(57)【要約】      （修正有）【課題】慢性の咳の治療に有用な、新規Ｐ２Ｘプリン作動性受容体アンタゴニスト、特に、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３二重アンタゴニストの提供。【解決手段】下記式で表されるピリミジン化合物またはその塩を含む医薬組成物。2019112459.tif 000060（Ｒ１はＨ又は置換可Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ２はアルキル、アミノスルホニル、カルバモイル、カルボキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルキルアミノスルホニル等。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において慢性の咳を治療するための方法であって、有効量の式（
Ｉ）：
【化１】
2019112459.tif 000056
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
慢性の咳が、突発性または治療抵抗性の咳である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が約６００ｍｇで１日に２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が約２週間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が約６００ｍｇで１日に２回、約２週間投与される、請求項１に記載
の方法。
【請求項６】
慢性の咳が難治性の慢性の咳である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
慢性の咳が約７５％減少される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
咳が昼間の咳である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1が、水素またはメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ2が、ハロアルキル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル
またはカルボキシアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ2がハロアルキルであり、さらにアルキルがメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ2がアミノスルホニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ2がカルボキシアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ2がアルキルカルボニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、
【化２】
2019112459.tif 000057
から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、
【化３】
2019112459.tif 000058
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
有効量の式（Ｉ）：
【化４】
2019112459.tif 000059
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、急性、亜急性または慢
性の咳の原因となるニューロン過敏性を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づき、その開示が全体として参照に
より本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６１／８６９１７４号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体と関連する疾患を治療するための化合物および方
法に関し、より特定には、呼吸器の状態および障害における咳、慢性の咳および咳への衝
動を治療するためにＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３のアンタゴニストを使用する方
法に関する。
【背景技術】
【０００３】
呼吸器、または気道は、酸素摂取および二酸化炭素除去に対する要求を支持するための
ガス交換の生命維持過程に関与する。迷走神経性自律神経系の神経は、気管気管支樹の平
滑筋、したがって気道の内径、ならびに分泌物（粘液および体液）の放出および動きを制
御する。制御は、気道組織からの迷走神経の感覚シグナルの強烈な入力に依存して随意お
よび自律神経性の流出を調節する脳幹核内で調整されて、それが結果として意識性感覚を
伝えて自律神経性の反射を誘発する。迷走神経の感覚線維は主に、頸部および下神経節内
の細胞体から生じて、それらの活性は様々な化学物質により調節される（Ｃａｒｒおよび
Ｕｎｄｅｍ（２００３年）Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙ８巻（３号）：２９１〜３０１頁）。
そのような１つの物質はＡＴＰであり、それは迷走神経の求心性を敏感にして収束的な機
械的受容性の気道シグナルとして機能する（Ｗｅｉｇａｎｄ、ＦｏｒｄおよびＵｎｄｅｍ
（２０１２年）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５９０巻（１６号）：４１０９〜２０頁）。
【０００４】
ＡＴＰは、多くの生理学的および病理学的役割を媒介するプリン受容体（例えば、Ｐ２
Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３）を活性化する（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９３年）Ｄｒｕｇ  
Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２８巻：１９５〜２０６頁を参照されたい）。ＡＴＰは、感覚神経の末
端を刺激して敏感にし、疼痛、不快感、切迫感、掻痒感および衝動などの強力な感覚をも
たらし、さらに齧歯類およびヒトの組織および器官、特に中空の体腔内諸器官を刺激する
求心性神経線維に、Ｐ２Ｘ３受容体活性化を主に媒介とした感覚神経の放出における顕著
な増大をもたらす。
【０００５】
ＡＴＰは、膨脹、運動、圧力または炎症の結果として中空器官（気道、膀胱など）の上
皮細胞および間質性細胞から放出され得ることをデータが示唆している（Ｂｕｒｎｓｔｏ
ｃｋ（１９９９年）Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ１９４巻：３３５〜３４２頁；およびＦｅｒｇｕ
ｓｏｎら（１９９７年）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５０５巻：５０３〜５１１頁）。したがっ
て、ＡＴＰは、上皮のおよび上皮下の区画、例えば、上皮下の基底膜に位置する感覚ニュ
ーロンに情報を伝達することにおいて役割を果たす（Ｎａｍａｓｉｖａｙａｍら（１９９
９年）ＢＪＵ  Ｉｎｔｌ．８４巻：８５４〜８６０頁；Ｗｅｉｇａｎｄ、Ｆｏｒｄおよび
Ｕｎｄｅｍ（２０１２年）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５９０巻（１６号）：４１０９〜２０頁
）。
【０００６】
Ｕｎｄｅｍおよび共同研究者は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体は、広く発現され
て哺乳動物の気道における結節のおよび頸部の求心性線維の機能をモジュレートすること
を報告した（Ｗｅｉｇａｎｄ、ＦｏｒｄおよびＵｎｄｅｍ（２０１２年）Ｊ  Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．５９０巻（１６号）：４１０９〜２０頁）。それに加えて、クエン酸によって誘発
された咳のＡＴＰまたはヒスタミン増強作用のテンジクネズミモデルにおいて、Ｐ２Ｘサ
ブファミリー受容体は関与が立証されたが、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体の寄与は
推定されなかった（Ｋａｍｅｉ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｙｏｓｈｉｋａｗａ、Ｓａｉｔｏ
ｈ（２００５年）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２８巻（１５８〜１６１頁）；Ｋ
ａｍｅｉおよびＴａｋａｈａｓｈｉ．（２００６年）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
５４７巻：１６０〜１６４頁）。最終的に、咳および息切れを伴う気道疾患（喘息、ＣＯ
ＰＤまたは肺線維症など）を有する患者は、彼らの気道体液中に過剰のＡＴＰ濃度を有す
ること（Ｅｓｔｈｅｒ、ＡｌｅｘｉｓおよびＰｉｃｈｅｒ．（２０１１年）Ｓｕｂｃｅｌ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５５巻：７５〜９３頁；Ｌｏｍｍａｔｚｓｃｈら（２０１０年）Ａ
ｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１８１巻（９号）：９２８〜３４
頁）、ならびに霧化されたＡＴＰの喘息患者による吸入は、気道感覚を活性化して咳への
衝動をもたらし、咳そのものを促進する可能性があること（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら（１
９９６年）Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．８１巻（２号）：９６４〜７５頁；Ｂａｓｏ
ｇｌｕら（２００５年）Ｃｈｅｓｔ．１２８巻（４号）：１９０５〜９頁）がヒトの研究
で示されたが、ＡＴＰのこの効果の作用部位および関与する受容体は証明されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体により媒介される疾患、状態
および障害を治療する方法に対する必要性、ならびにＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体
のアンタゴニストを含むＰ２Ｘ受容体のモジュレーターとして作用する化合物に対する必
要性がある。そのような疾患および障害は、呼吸器疾患または障害と関連する咳を含む咳
、慢性の咳および咳への衝動を含むことが本明細書において示される。慢性の咳は、苦痛
を与えるものであり、機能的障害を引き起こすが、新規に認可された咳の治療は約５０年
出現していない。本発明は、他の必要性だけでなくこれらの必要性も満足させる。
【０００８】
本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体活性化により引き起こされ、または媒介
される疾患の治療に使用するための化合物に関し、さらにＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ
２／３受容体により媒介される疾患の共通の徴候、症状および病的状態の治療のための選
択的なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ３−Ｐ２Ｘ２／３のアンタゴニストとして使用する
ための化合物に特に関する。そのような化合物は、医薬の製造においても使用することが
できる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、Ｐ２Ｘ３受容体および／またはＰ２Ｘ３−Ｐ２Ｘ２／３の二重受容体のアン
タゴニストを使用して、咳に強く影響される呼吸器疾患の治療で使用するための化合物を
提供する。これらの化合物は、そのような疾患を治療するための医薬の製造においても使
用することができる。さらに具体的に、呼吸器疾患は、急性または亜急性の咳、咳への衝
動、および慢性の咳を含むことができる。これらの呼吸器疾患は、主としてＰ２Ｘ３を含
有する受容体（例えば、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３）の拮抗作用により治すことができ
る。その上、本明細書において例示される化合物（例えば、ジアミノピリミジンＰ２Ｘ３
／Ｐ２Ｘ２／３アンタゴニスト）は、急性および亜急性の咳、咳への衝動、ならびに慢性
の咳を含む多くの呼吸器疾患の咳が関係する症状を弱めることに非常に効果的である。
【００１０】
したがって、一態様において、本発明は、それを必要とする対象における呼吸器疾患と
関連する咳または咳への衝動を治療するための方法を目的とする。該方法は、それを必要
とする対象に有効量の式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2019112459.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含むことができる。
【００１２】
１つまたは複数の実施形態において、Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ
6アルキルである。１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロ
キシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カ
ルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである。
【００１３】
一態様において、本発明は、呼吸器疾患と関連する咳または咳への衝動について対象を
治療することにおいて使用するための化合物を提供し、該化合物は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2019112459.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１５】
一態様において、本発明は、それを必要とする患者において呼吸器疾患と関連する咳ま
たは咳への衝動を治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）：
【００１６】
【化３】
2019112459.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物の使用を提供する。
【００１７】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、慢性の咳は、突発性または
治療抵抗性の咳である。咳は昼間の咳であり得る。
【００１８】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約６
００ｍｇで１日に２回投与される。式（Ｉ）の化合物は、約２週間投与することができる
。例えば、式（Ｉ）の化合物は、約６００ｍｇで１日に２回、約２週間投与される。
【００１９】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、慢性の咳は難治性の慢性の
咳である。上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、慢性の咳は、約５
０〜９０％（例えば、約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５
％）減少される。
【００２０】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／
３アンタゴニストの化合物は、化合物１〜３８から選択される。例えば、該化合物は、化
合物６、７、１３、１６、２０、２７、３４および３７から選択することができる（例え
ば、該化合物は化合物１６であってもよい）。
【００２１】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ1は、水素またはメチル
である。
【００２２】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2は、ハロアルキル、ア
ミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルまたはカルボキシアルキルで
ある。
【００２３】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はハロアルキルであり
、さらにアルキルはメチルである。
【００２４】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はアミノスルホニルで
ある。
【００２５】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はカルボキシアルキル
である。上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はアルキルカル
ボニルである。
【００２６】
１つまたは複数の実施形態において、呼吸器の症状、状態または障害は、Ｐ２Ｘ３また
はＰ２Ｘ３−Ｐ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストにより弱められる。呼吸器疾患は、咳
過敏性が優性な多くの状態から選択することができ、原因不明の咳、または上部呼吸器感
染、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、もしくは突発性肺線維症と関連する咳を含み
得る。
【００２７】
１つまたは複数の実施形態において、咳は、亜急性もしくは慢性の咳、治療抵抗性の咳
、突発性慢性の咳、ウイルス感染後の咳、医原性の咳、後鼻漏と関連する咳、上部呼吸器
感染、喘息および／もしくはＣＯＰＤと関連する咳、間質性疾患と関連する咳、逆流性食
道炎（ＧＥＲＤ）と関連する咳および／もしくは喫煙と関連する咳または気管支炎の一形
態である。医原性の咳は、ＡＣＥ阻害剤により誘発され得る。それに加えて、間質性疾患
は肺線維症であり得る。
【００２８】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において慢性の咳を治療するため
の方法を目的とする。該方法は、有効量の式（Ｉ）：
【００２９】
【化４】
2019112459.tif 000005
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含むことができる。１つまた
は複数の実施形態において、Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル
である。
【００３０】
１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ
、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキ
ル、シアノまたはアルキルカルボニルである。
【００３１】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において慢性の咳の治療に使用す
るための化合物を提供し、該化合物は、式（Ｉ）：
【００３２】
【化５】
2019112459.tif 000006
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３３】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において慢性の咳を治療するため
の医薬を製造するための、式（Ｉ）：
【００３４】
【化６】
2019112459.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物の使用を提供する。
【００３５】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、慢性の咳は、突発性または
治療抵抗性の咳である。咳は昼間の咳であり得る。
【００３６】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約６
００ｍｇで１日に２回投与される。式（Ｉ）の化合物は、約２週間投与することができる
。例えば、式（Ｉ）の化合物は、約６００ｍｇで１日に２回、約２週間投与される。
【００３７】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、慢性の咳は難治性の慢性の
咳である。上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、慢性の咳は、約５
０〜９０％（例えば、約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５
％）減少される。
【００３８】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／
３のアンタゴニストの化合物は、化合物１〜３８から選択される。例えば、該化合物は、
化合物６、７、１３、１６、２０、２７、３４および３７から選択することができる（例
えば、該化合物は化合物１６であってもよい）。
【００３９】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ1は、水素またはメチル
である。
【００４０】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2は、ハロアルキル、ア
ミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルまたはカルボキシアルキルで
ある。
【００４１】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はハロアルキルであり
、さらにアルキルはメチルである。
【００４２】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はアミノスルホニルで
ある。
【００４３】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はカルボキシアルキル
である。上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はアルキルカル
ボニルである。
【００４４】
別の態様において、本発明は、急性、亜急性または慢性の咳の原因となるニューロン過
敏性を治療する方法を提供する。該方法は、有効量の式（Ｉ）：
【００４５】
【化７】
2019112459.tif 000008
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００４６】
１つまたは複数の実施形態において、Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ
6アルキルである。１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロ
キシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カ
ルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである。
【００４７】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において急性、亜急性、または慢
性の咳の原因となるニューロン過敏性の治療に使用するための化合物を提供し、該化合物
は、式（Ｉ）：
【００４８】
【化８】
2019112459.tif 000009
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００４９】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において急性、亜急性または慢性
の咳の原因となるニューロン過敏性を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【００５０】
【化９】
2019112459.tif 000010
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物の使用を提供する。
【００５１】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、慢性の咳は、突発性または
治療抵抗性の咳である。咳は昼間の咳であり得る。
【００５２】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約６
００ｍｇで１日に２回投与される。式（Ｉ）の化合物は、約２週間投与することができる
。例えば、式（Ｉ）の化合物は、約６００ｍｇで１日に２回、約２週間投与される。
【００５３】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、慢性の咳は難治性の慢性の
咳である。上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、慢性の咳は、約５
０〜９０％（例えば、約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５
％）減少される。
【００５４】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／
３のアンタゴニストの化合物は、化合物１〜３８から選択される。例えば、該化合物は、
化合物６、７、１３、１６、２０、２７、３４および３７から選択することができる（例
えば、該化合物は化合物１６であってもよい）。
【００５５】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ1は、水素またはメチル
である。
【００５６】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2は、ハロアルキル、ア
ミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルまたはカルボキシアルキルで
ある。
【００５７】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はハロアルキルであり
、さらにアルキルはメチルである。
【００５８】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はアミノスルホニルで
ある。
【００５９】
上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はカルボキシアルキル
である。上の態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態において、Ｒ2はアルキルカル
ボニルである。
【００６０】
１つまたは複数の実施形態において、本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状および
咳への衝動を、式（Ｉ）の化合物を投与することにより治療するための方法に関する。本
発明は、それを必要とする対象における呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動
を治療することにおいて式（Ｉ）の化合物を使用するための化合物にも関する。本発明は
、それを必要とする対象における呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動を治療
するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。例えば、本発明は
、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患また
は障害と関連する慢性の咳の症状および／または咳への衝動を、式（Ｉ）の化合物を投与
することにより治療する方法に関する。本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体の
アンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患または障害と関連する慢性の咳の症状および
／または咳への衝動を治療するために使用するための式（Ｉ）の化合物にも関する。本発
明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患
または障害と関連する慢性の咳の症状および／または咳への衝動を治療するための医薬の
製造における式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００６１】
１つまたは複数の実施形態において、本発明は、突発性／治療抵抗性の慢性の咳におけ
る昼間の慢性の咳を減少させるための方法に関する。本発明は、慢性の咳の原因となるニ
ューロン過敏性を治療する方法にも関する。本発明は、突発性／治療抵抗性の慢性の咳に
おける昼間の慢性の咳を減少させることに使用するための、および慢性の咳の原因となる
ニューロン過敏性を治療するための式（Ｉ）の化合物にも関する。本発明は、突発性／治
療抵抗性の慢性の咳における昼間の慢性の咳を減少させるための、および慢性の咳の原因
となるニューロン過敏性を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に
も関する。
【００６２】
１つまたは複数の実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする患者において
、本明細書に記載された呼吸器疾患および障害または本明細書に記載されたそれらの症状
を、化合物１〜３９から選択された化合物を投与することにより治療、予防または改善す
ることに関する。例えば、該化合物は、化合物６、７、１３、１７、２１、２８、３５お
よび３８から選択される。例えば、該化合物は化合物１６である。本発明は、本明細書に
記載された呼吸器疾患および障害を治療、予防または改善するための化合物１〜３９から
選択された化合物の使用にも関する。本発明は、本明細書に記載された呼吸器疾患および
障害を治療、予防または改善するための医薬の製造における化合物１〜３９から選択され
た化合物の使用にも関する。例えば、該化合物は、化合物６、７、１３、１７、２１、２
８、３５および３８から選択される。例えば、該化合物は化合物１６である。
【００６３】
本発明は、本発明の化合物の医薬組成物およびそれを調製する方法も提供する。
【００６４】
下の詳細な説明で述べるように、本発明は、慢性の咳を含む咳および咳への衝動を治療
または軽減するためのＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３のアンタゴニストのクラスを特徴とす
る。本発明は、症状を知覚する中枢神経系のモジュレートを単に抑制するのではなくて、
これらの病気において咳過敏性を引き起こす根本原因に対処する利点を有する。例えば、
本発明は、感作された対象（例えば、ヒト）において持続性のおよび不適当な咳への衝動
を最終的に誘発する求心性神経の活性を低下させる方法を提供する。本発明は、高度に選
択的なＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３のアンタゴニストを与える利点も有する。さらなる特
徴および利点は、下の詳細な説明で述べられ、当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】治療抵抗性の慢性の咳の患者において他覚的に記録された昼間の咳の頻度（１時間当たりの咳）に対する化合物１６の効果を描くグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
定義
特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の
用語は、下で与えられる定義を有する。明細書および添付された特許請求の範囲で使用さ
れるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」
は、文脈が明確に他のように指示していない限り、複数の指示対象を含むことが注意され
なければならない。
【００６７】
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強させる化合物を指す。
【００６８】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１から１２個の炭素原子を有
する１価の線状または分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、炭素原子
が１から６個のアルキル基、すなわちＣ1〜Ｃ6アルキルを指す。アルキル基の例として、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、およびドデシルなどが含まれるが、これらに
限定されない。
【００６９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、炭素原子が２から６個の線
状で１価の炭化水素ラジカルまたは炭素原子が３から６個の分岐した１価の炭化水素ラジ
カル、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００７０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、炭素原子が２から６個の線
状で１価の炭化水素ラジカルまたは炭素原子が３から６個の分岐した１価の炭化水素ラジ
カル、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００７１】
「アルキレン」は、炭素原子が１から６個の線状の飽和した２価の炭化水素ラジカルま
たは炭素原子が３から６個の分岐した飽和した２価の炭化水素ラジカル、例えば、メチレ
ン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレ
ン、ペンチレンなどを意味する。
【００７２】
「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、Ｒは本明細書において定義されたアルキ
ル部分である。アルコキシ部分の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが
含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒa−Ｏ−Ｒb−の部分を意味し、Ｒaは本明細書におい
て定義されたアルキルであり、Ｒbはアルキレンである。典型的なアルコキシアルキル基
は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシ
エチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および1−（２−メトキ
シエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００７４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、Ｒ’は（Ｃ＝Ｏ）であ
り、Ｒ’’は本明細書において定義されたアルキルである。
【００７５】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、Ｒ’は−ＳＯ2−であ
り、Ｒ’’は本明細書において定義されたアルキルである。
【００７６】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’−Ｒ’’’の部分を意味し、Ｒ
’はアルキレンであり、Ｒ’’は−ＳＯ2−であり、Ｒ’’’は本明細書において定義さ
れたアルキルである。
【００７７】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、Ｒは、水素またはアルキルで
あり、Ｒ’は本明細書において定義されたアルキルである。
【００７８】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの部分を意味し、Ｒは本明細書において定義さ
れたアルキルである。
【００７９】
「アミノ」は、式−ＮＨＲの部分を意味し、Ｒは、水素またはアルキルであってもよい
。
【００８０】
「アミド」は、式−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ’−の部分を意味し、ＲおよびＲ’は、Ｈまたは本
明細書において定義されたアルキルであってもよい。
【００８１】
「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの部分を意味する。
【００８２】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、Ｒは本明細書において定義されたハロ
アルキル基である。
【００８３】
「ニトロ」は、式−ＮＯ2の基を意味する。「アルキルカルボニル」は、式−（ＣＯ）
Ｒの基を指し、Ｒは本明細書において定義されたアルキル基である。
【００８４】
「アミノアルキル」は、−Ｒ−Ｒ’基を意味し、Ｒ’は本明細書において定義されたア
ミノであり、Ｒはアルキレンである。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチ
ル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ
部分は、アルキルで１度または２度置換されていてもよく、それぞれ「アルキルアミノア
ルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を提供する。「アルキルアミノアルキル」
は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、およびエチルア
ミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメ
チルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、およびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチ
ルなどを含む。
【００８５】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ2−ＮＲＲ’基を意味し、ＲおよびＲ’は、各々独立
に水素または本明細書において定義されたアルキルである。
【００８６】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ2−Ｒの部分を意味し、Ｒはアルキ
ルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである。
【００８７】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、Ｒは本明細書において
定義されたアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである。
【００８８】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水
素部分を意味する。アリール基は、任意選択で本明細書において定義されたように置換さ
れていてもよい。アリール部分の例には、任意選択で置換されたフェニル、ナフチル、フ
ェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニ
ル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジ
フェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニ
ル、ベンゾピペラジニル（ｂｅｎｚｏｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ベンゾピペラジニル、
ベンゾピロジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシ
フェニルなど、および部分的に水素化されたそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定
されない。
【００８９】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ2−Ｒの基を意味し、Ｒは本明細書において定義
されたアリールである。
【００９０】
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を弱めるかまたは妨げる化
合物を指す。
【００９１】
「シアノアルキル」は式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、Ｒ’は本明細書において定義
されたアルキレンであり、Ｒ’’は、シアノまたはニトリルである。
【００９２】
互換的に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、置換基
フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００９３】
「ハロアルキル」は、１個または２個以上の水素原子が、同じかまたは異なったハロゲ
ンで置換された本明細書において定義されたアルキルを意味する。典型的なハロアルキル
には、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、およびパーフルオロアルキル（例
えば、−ＣＦ3）などが含まれる。
【００９４】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、Ｒは本明細書において定義さ
れたヒドロキシアルキルである。
【００９５】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、Ｒは、水素または
アルキルであり、Ｒ’は本明細書において定義されたヒドロキシアルキルである。
【００９６】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’の部分を意味し、
Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒ’’は本明細書において
定義されたヒドロキシアルキルである。
【００９７】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ
）−ＯＨの基を意味し、Ｒは本明細書において定義されたアルキレンである。
【００９８】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカル
ボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、各Ｒはアルキレン
であり、同じであっても異なっていてもよい。
【００９９】
「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個以上、好ましくは１、２または３個のヒド
ロキシ基で置換された、本明細書において定義されたアルキル部分を意味するが、ただし
、同じ炭素原子が、２個以上のヒドロキシ基を担持することはない。代表的な例には、ヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロ
ピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒ
ドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシ
ブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれるが、これら
に限定されない。
【０１００】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【０１０１】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ2−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、Ｒ’およびＲ’’は
、各々独立に水素またはアルキルである。
【０１０２】
「任意選択で置換された」とは、例えば、用語アルキルと共に使用される場合、本明細
書において定義された置換基のいずれかから選択された１から３個の置換基、好ましくは
１個または２個の置換基、例えばアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、
ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフ
ェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）n−ＣＯＯＲ（ｎは０から５の整数であり
、Ｒ’およびＲ’’は、独立に水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、また
は−（ＣＲ’Ｒ’’）n−ＣＯＮＲaＲb（ｎは０から５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’
は、独立に水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立に、水素、アルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）
により、任意選択で独立に置換されたアルキル基を意味する。
【０１０３】
「脱離基」とは、合成有機化学においてそれと従来関連する意味を有する基、すなわち
、置換反応条件下で置き換えられ得る原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲ
ン、アルカンスルホニルオキシまたはアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシ
ルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、任意選択で置換された
ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、ならびにアシルオキシなどが含まれるが、これら
に限定されない。
【０１０４】
「モジュレーター」とは、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書
において定義されたアゴニストおよびアンタゴニストなどを含むが、これらに限定されな
い。
【０１０５】
「任意選択の」または「任意選択で」とは、その後で記載される事象または状況が起こ
るかもしれないが、起こる必要がないこと、および該記載が該事象または状況が起こる場
合および起こらない場合を含むことを意味する。
【０１０６】
「疾患」および「疾患状態」とは、任意の疾患、状態、症状、障害または適応症を意味
する。
【０１０７】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、該溶媒がそれと関連して記載される反
応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンま
たはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール、ジオキサン、およびピリジンなどを含む。反対に特定されない限り、本発
明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【０１０８】
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で、無毒性であり、生物学的にも他の意味
でも望ましくないことがなく医薬組成物の調製に有用であることを意味し、それが獣医学
的なならびにヒトの薬学的使用のために許容されることを含む。
【０１０９】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、本明細書において定義された薬学的に許容さ
れ、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩として、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、
安息酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプト
ン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒
石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸で形成された酸付加塩；あ
るいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン
、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられたか；または有
機もしくは無機塩基と配位している場合に形成された塩が含まれる。許容される有機塩基
は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールア
ミン、およびトロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水
酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【０１１０】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸
、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネ
シウムから形成された塩である。
【０１１１】
薬学的に許容される塩への全ての言及は、溶媒添加形（溶媒和物）または同じ酸付加塩
の本明細書において定義された結晶形（多形）を含むことが理解されるべきである。
【０１１２】
「保護基（protective group）」または「保護基（protecting group）」とは、合成化
学においてそれが関連する型通りの意味で、化学反応が別の保護されていない反応性部位
で選択的に実施され得るように、多官能性化合物中の１つの反応性部位を選択的に封鎖す
る基を意味する。本発明のある工程は、反応物中に存在する反応性窒素原子および／また
は酸素原子を封鎖する保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保
護基」は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中に望ましくない反応に対して
窒素原子を保護することを意図されるこれらの有機基を指す。典型的な窒素保護基として
、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル
（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含
まれるが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さおよび以降の反応に耐える能
力について、基をどのように選択するべきかを知っているであろう。
【０１１３】
「溶媒和物（単数）」または「溶媒和物（複数）」とは、化学量論量または非化学量論
量のいずれかで溶媒を含有する溶媒添加形を意味する。幾つかの化合物は、固定されたモ
ル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捕捉して、そのようにして溶媒和物を形成する傾向を
有する。溶媒が水であれば形成された溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールである
場合には、形成された溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１分子または２分子以
上の水と、その中で水がその分子の状態をＨ2Ｏとして保持する物質の１つとの組合せに
より形成され、そのような組合せは１種または２種以上の水和物を形成することができる
。
【０１１４】
「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー
および他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、および
ブタなどの飼育動物；ウサギ、イヌ、およびネコなどの家畜；ラット、マウス、およびテ
ンジクネズミなどの齧歯類を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない哺乳綱の
任意の構成員を意味する。非哺乳動物の例としては鳥類などが含まれるが、これらに限定
されない。用語「対象」は、特定の年齢または性別を表さない。
【０１１５】
「咳が関係する呼吸器の障害」または「呼吸器疾患」は、限定されないが、咳過敏性症
候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを指す。呼吸器障害として
、例えば、亜急性または慢性の咳、治療抵抗性の咳、突発性慢性の咳、上部呼吸器の感染
と関連した咳、ウイルス感染後の咳、医原性の咳（例えば、ＡＣＥ阻害剤により誘発され
たような）、突発性肺線維症もしくは喫煙と関連する咳または気管支炎の形態が含まれる
。呼吸器障害は、任意の呼吸器疾患と関連する咳への衝動、例えば慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）、咳変形喘息、間質性肺疾患と関連する咳、またはゼイゼイいう咳への衝動を含
むことができる。
【０１１６】
「急性の咳」とは、期間にして２週間まで続く咳を意味すると理解される。例えば、急
性の咳は、風邪またはインフルエンザなどの急性疾患の結果であり得る。急性の咳は、原
因となる要因（例えば、風邪またはインフルエンザ）が排除されたときに消失するであろ
う。
【０１１７】
「亜急性の咳」は、２から８週間の間続く咳を意味すると理解される。幾つかの場合に
、亜急性の咳は、対象が疾患（例えば、風邪またはインフルエンザ）に感染している期間
に続いて起こる。亜急性の咳は、原因となる要因が除去された後もしばしばとどまる咳で
ある。例えば、亜急性の咳は、感染後（例えばウイルス感染後）に現れる。
【０１１８】
「慢性の咳」とは、明白な原因となる要因を有しないことがある８週間を超えて長く続
く持続性または難治性の咳を指し、喘息またはＣＯＰＤ（すなわち、突発性）などの他の
呼吸器疾患と関連しないこともある。慢性の咳は、他の呼吸器疾患（例えばＣＯＰＤ）と
は対照的に、それを定義および診断するための顕著な特徴がないことも特徴とする。慢性
の咳の別の特性は、慢性の咳に悩む対象が他の大部分の点では一見正常であってもよいこ
とである。慢性の咳は、頻繁な咳込み（例えば、昼間の１時間当たり少なくとも５〜１０
回の咳）および睡眠中のうるさい咳込みを特徴とする。慢性の咳は、十年を超えることを
含む、数年の期間継続し得る。
【０１１９】
対象が慢性の咳により悩まされているかどうかを決定するために、開業医または臨床医
は、３ステップの試験を実施することができる。第１に、対象を、推定上の後鼻漏につい
て治療することができる。幾つかの場合に、そのような治療は、抗ヒスタミンの形態を取
る。第２に、対象を、プロトンポンプ阻害剤で治療することができる（例えば、逆流性疾
患などの推定上の胃食道疾患を治療するために）。第３に、対象を、ステロイドで治療す
ることができる（例えば、推定上の喘息の場合を治療するために）。
【０１２０】
対象が上の３ステップの治療措置後も慢性の咳を示し続けるならば、その咳は慢性の咳
と言われるべきであり、恐らく難治性である。難治性の咳に悩む患者は、慢性の咳と診断
される前に急性および亜急性の咳の両方に悩まされていたことが多いことが理解される。
【０１２１】
「治療的有効量」とは、疾患状態を治療するために対象に投与されたときに、該疾患状
態のためのそのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量
」は、化合物、治療される疾患状態、重症度または治療される疾患、対象の年齢および相
対的健康、投与の経路および形態、診察する開業医または開業獣医の判断、ならびに他の
要因に依存して変わるであろう。
【０１２２】
用語「上で定義されたもの」および「本明細書において定義されたもの」は、可変性の
ものについて言及される場合、その可変性のものの広い定義に加えて、存在するのであれ
ば好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義もその言及により包含する。
【０１２３】
「治療すること」または疾患状態の「治療」は、
（ｉ）疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状の発症を阻
止すること、または
（ｉｉ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状の一時的
または永続性退行を起こさせること
を含む。
【０１２４】
「予防すること」または疾患状態の「予防」は、疾患状態の臨床的症状を、疾患状態に
さらされるかまたは罹患しやすくされ得るが、疾患状態の症状を未だ経験しておらずまた
は示していない対象で発症しないようにすることを含む。例えば、呼吸器疾患または障害
を治療または予防することは、呼吸器疾患と関連する咳および／または咳への衝動などの
障害の症状を治療または予防することを含む。
【０１２５】
化学反応に言及する場合、用語「処理すること」、「接触すること」および「反応させ
ること」は、指示されたおよび／または所望の生成物を生成させるために、適当な条件下
で２種以上の試薬を添加または混合することを意味する。指示されたおよび／または所望
の生成物を生成する反応が、必ず最初に添加された２種の試薬の組合せから直接生じなく
てもよい、すなわち、指示されたおよび／または所望の生成物の形成に最終的に結びつく
混合物中で生成された１種または２種以上の中間体があってもよいことが認識されるべき
である。
【０１２６】
命名法および構造
一般的に、本願において使用される命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０；Ｉ
ＵＰＡＣの系統的命名法を作成するためにＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅがコ
ンピューター化したシステムに基づく。本明細書で示した化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商
標）バージョン２．２を使用して調製された。本明細書中における構造中の炭素、酸素ま
たは窒素原子に現れる任意の開放原子価は、水素原子の存在を示す。
【０１２７】
本明細書中で同定された全ての特許および出版物は、それらの全体で参照により本明細
書に組み込まれる。
【０１２８】
方法
本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸
器疾患を治療するための化合物および方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象
に有効量の式（Ｉ）：
【０１２９】
【化１０】
2019112459.tif 000011
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物を投与することを含む。
【０１３０】
本発明は、それを必要とする患者においてＰ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアンタ
ゴニストにより媒介される呼吸器疾患の治療に使用するための化合物を提供し、該化合物
は、式（Ｉ）：
【０１３１】
【化１１】
2019112459.tif 000012
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３２】
本発明は、それを必要とする患者においてＰ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアンタ
ゴニストにより媒介される呼吸器疾患を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【０１３３】
【化１２】
2019112459.tif 000013
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物の使用を提供する。
【０１３４】
本発明の化合物および方法で治療可能な典型的呼吸器疾患には、急性、亜急性もしくは
慢性の咳、治療抵抗性の咳、突発性慢性の咳、ウイルス感染後の咳、ゼイゼイいう咳、医
原性の咳（例えば、ＡＣＥ阻害剤により誘発されたような）、突発性肺線維症もしくは喫
煙と関連する咳または気管支炎の形態が含まれる。本発明により治療可能な疾患には、何
らかの呼吸器疾患と関連する咳への衝動、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘
息と関連する咳への衝動が含まれる。例えば、本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状
および咳への衝動を治療するための方法に関する。本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の
症状および咳への衝動の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物にも関する。本発明は、
呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動を治療するための医薬を製造するための
式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０１３５】
例えば、本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストにより媒介さ
れる呼吸器疾患または障害と関連する咳の症状および／または咳への衝動の治療方法にも
関する。本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストにより媒介され
る呼吸器疾患または障害と関連する咳の症状および／または咳への衝動の治療に使用する
ための式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアン
タゴニストにより媒介される呼吸器疾患または障害と関連する咳の症状および／または咳
への衝動を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３６】
本発明は、呼吸器の症状がＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体の活性化により
媒介される呼吸器疾患の治療方法も提供する。本発明は、呼吸器の症状がＰ２Ｘ３および
／またはＰ２Ｘ２／３受容体の活性化により媒介される呼吸器疾患の治療に使用するため
の式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、呼吸器の症状がＰ２Ｘ３および／またはＰ２
Ｘ２／３受容体の活性化により媒介される呼吸器疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の
使用を提供する。
【０１３７】
方法は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含むことができる。該方法
は、式（Ｉ）の本明細書において説明した実施形態のいずれかを投与することを含むこと
ができる。使用するための式（Ｉ）の化合物は、有効量で使用することができる。式（Ｉ
）の化合物は、医薬を製造するための有効量で使用することができる。
【０１３８】
本発明は、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体の活性化により媒介される呼吸
器の症状（例えば、咳または慢性の咳）の治療に使用するための化合物も提供する。本発
明は、本発明の化合物が、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体の活性化および感
作により媒介される呼吸器疾患（例えば、咳または慢性の咳）の治療に使用するための医
薬の製造に使用され得ることも提供する。
【０１３９】
本発明のある特定の実施形態において、治療または予防されるべき呼吸器疾患は、慢性
の咳であってもよい。例えば、本発明は、突発性／治療抵抗性の慢性の咳における昼間の
咳を減少させるための方法に関する。幾つかの実施形態において、慢性の咳を有する対象
は、２４時間の期間にわたって１時間当たり４０回以上の多くの咳を有する（例えば、１
時間当たり少なくとも２５回の咳）。幾つかの実施形態において、慢性の咳は、原因とな
る疾患または慢性的な軽い病気により引き起こされるのか明らかでない。例えば、慢性の
咳は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体の持続的な内因性の過活性化により引き起こさ
れ得る。そのような活性化は、単独の慢性的な軽い病気の結果でないこともある。本発明
のある特定の実施形態において、治療されるべき症状または障害は、慢性の咳の原因とな
るニューロン過敏性である。
【０１４０】
いかなる特定の理論にもとらわれることは望まず、幾つかの実施形態において、本発明
は、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体の活性に拮抗し、最終的にモジュレート
する（例えば、減少させる）ことにより役に立つことができる。これは結果として哺乳動
物の気道中の結節性のおよび頸部の求心性線維の機能をモジュレートする（例えば、下方
に調節する）効果を有し得る。この過程は、例えば、急性、亜急性または慢性の咳に悩む
患者において、咳への衝動を誘発するニューロンのシグナルを減少させる総体的な効果を
有し得る。いかなる理論にもとらわれることは望まず、化合物１６は、慢性の咳込みに対
する有効な治療であり得る。さらに理論にとらわれることは望まず、本明細書に記載され
たＰ２Ｘ３受容体のモジュレーターは、慢性の咳の原因となるニューロン過敏性を調節し
および／または弱めることができる。
【０１４１】
本発明の多くの実施形態において、治療または予防されるべき障害は、呼吸器疾患と関
連する咳への衝動である。
【０１４２】
例えば、本発明は、それを必要とする患者において、本明細書に記載された呼吸器疾患
および障害、または本明細書に記載されたそれらの症状を、化合物１〜３９から選択され
た化合物を投与することにより、治療、予防または改善することに関する。例えば、該化
合物は、化合物６、７、１３、１７、２１、２８、３５および３８から選択される。例え
ば、該化合物は化合物１６である。
【０１４３】
幾つかの場合に、１つの群からの好ましい実施形態を、別の群からの好ましい実施形態
と組み合わせることができる。例えば、１つの好ましい実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3
である。別の好ましい実施形態において、Ｒ2は−ＳＯ2ＮＨ2である。本発明により、上
で開示された２つの好ましい実施形態が組み合わされて、Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−
ＳＯ2ＮＨ2である好ましい化合物を生ずることができる。
【０１４４】
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、Ｒ1はメチルである。
【０１４５】
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、Ｒ1は水素である。
【０１４６】
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、Ｒ2は、ハロアルキル、アミノスルホニル、
アルキルスルホニル、アルキルカルボニルまたはカルボキシアルキルである。
【０１４７】
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、Ｒ2はハロアルキルであり、アルキルはメチ
ルである。
【０１４８】
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、Ｒ2はアミノスルホニルである。
【０１４９】
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、Ｒ2はカルボキシアルキルである。
【０１５０】
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、Ｒ2はアルキルカルボニルである。
【０１５１】
Ｒ1またはＲ2が、アルキルであるかまたはアルキル部分を含有する場合、そのようなア
ルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ1〜Ｃ6アルキルであり、より好ましくは
Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
【０１５２】
本発明による代表的な化合物を表１に示す。
【０１５３】
【表１】
2019112459.tif 000014
2019112459.tif 000015
2019112459.tif 000016
2019112459.tif 000017
2019112459.tif 000018
2019112459.tif 000019
2019112459.tif 000020
【０１５４】
合成
本発明の化合物は、下に示して説明した例示の合成反応のスキームに描いた種々の方法
により作製することができる。本発明で使用するための化合物の合成は、例えば、本明細
書に各々その全体で特に組み込まれる米国特許第７，８５８，６３２号、第８，００８，
３１３号、第８，００３，７８８号、第７，５３１，５４７号、第７，７４１，４８４号
および第７，７９９，７９６号で提供された教示により実施することもできる。
【０１５５】
これらの化合物の調製に一般的に使用される出発原料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの市販の供給業者から入手できるか、またはＦｉｅｓｅｒ
およびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年、１〜１５巻；ＲｏｄｄのＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年、１〜５巻および補足資料；ならびにＯｒ
ｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１
年、１〜４０巻などの参考文献で説明されている手順に従って当業者に知られた方法によ
り調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成す
ることができる幾つかの方法の単なる例示にすぎず、これらの合成反応スキームに種々の
改変を施すことが可能であり、それらの改変は本願に含まれる開示を参照した当業者への
示唆となると予想される。
【０１５６】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、所望であれば、濾過、蒸溜、結晶化、ク
ロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技法を使用して、単離およ
び精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルのデータを含む
従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０１５７】
反対のことが明記されない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、不活性雰
囲気下の大気圧で、約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃の
反応温度範囲、最も好ましくはおよび便利にはおよそ室温（または周囲温度）、例えば、
約２０℃で実施される。
【０１５８】
下のスキームＡに、上記式（Ｉ）の特定の化合物を調製するために使用され得る別の合
成手順を例示し、Ｒ3、Ｒ4、ＲdおよびＲeは、本明細書において定義される通りである。
【０１５９】
【化１３】
2019112459.tif 000021
【０１６０】
スキームＡのステップ１において、Ｏ−アルキル化は、フェノールｊとヨードアセトニ
トリルｋなどのハロアセトニトリルとの反応により実施されて、シアノエーテルｌを生ず
る。多置換フェノールｊは、市販されているかまたはステップ１で使用するために当技術
分野において周知の技法により調製できるかのいずれかである。例えば、置換されたアル
デヒドは、下の試験例で例示したように、ｍＣＰＢＡなどの過酸を使用してバイヤービリ
ガー酸化により、対応するフェノールｊに変換することができる。ステップ１のアルキル
化は、極性の非プロトン性溶媒の条件下において温和な塩基の存在下で行うことができる
。
【０１６１】
ステップ２において、シアノエノールエーテル化合物ｎが、シアノエーテルｌの水素化
ナトリウムなどの強塩基による処理と、それに続くエステルｍの導入によるエノレートの
形成と（示していない）、それが結果としてヨードメタンまたは他のハロゲン化アルキル
の添加によりアルキル化されることにより形成される。このステップは、極性の非プロト
ン性溶媒の条件下で実施することができる。
【０１６２】
ステップ３において、シアノエノールエーテルｎが、グアニジン化合物ｏと、極性の非
プロトン性の条件下における塩基の存在下で反応して、ジアミノピリミジン（ｐ）を生ず
る。該ジアミノピリミジン（ｐ）が、本発明の方法で使用され得る式（Ｉ）の化合物であ
る。
【０１６３】
スキームＡの手順においては多数の変形が可能であり、当業者には自明であろう。
【０１６４】
本発明の化合物を製造するための特定の詳細を下の実施例の部に記載する。
【０１６５】
使用
本発明は、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾
患を治療するための方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ
）の化合物を投与することを含む。本発明は、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体のアンタゴ
ニストにより媒介される呼吸器疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物も提供する
。本発明は、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾
患を治療するための医薬の製造において式（Ｉ）の化合物も提供する。
【０１６６】
本発明により治療可能な典型的呼吸器疾患は、亜急性もしくは慢性の咳、治療抵抗性の
咳、突発性慢性の咳、ウイルス感染後の咳、医原性の咳（例えば、ＡＣＥ阻害剤により誘
発されるような）、突発性肺線維症もしくは喫煙と関連する咳または気管支炎の形態を含
む。本発明により治療可能な疾患には、何らかの呼吸器疾患と関連する咳への衝動、例え
ば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息または気管支痙攣と関連する咳への衝動が含まれ
る。
【０１６７】
本発明のある特定の実施形態において、呼吸器疾患は慢性の咳であってもよい。
【０１６８】
本発明の多くの実施形態において、該疾患は呼吸器疾患と関連する咳への衝動である。
【０１６９】
１つまたは複数の実施形態において、本発明の化合物は、慢性の咳（例えば、難治性の
慢性の咳）を有する対象における他覚的な昼間の咳の回数の減少をもたらすことができる
。例えば、本発明の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、それを必要とする対
象に投与することにより、他覚的な昼間の咳の回数を１％から９９％の間で減少させる結
果をもたらすことができる。例えば、他覚的な昼間の咳の回数を５０％から９０％の間で
減少させることができ、または咳の回数を７５％減少させることができる。それに加えて
、昼間の、および合計して２時間の咳の回数頻度、ならびに咳重症度スコアにおける有意
の減少もあり得る。
【０１７０】
投与および医薬組成物
例えば、本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動を、式（Ｉ）の化
合物を投与することにより治療するための方法に関する。本発明は、呼吸器疾患と関連す
る咳の症状および咳への衝動の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物にも関する。本発
明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動を治療するための医薬の製造にお
ける式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０１７１】
例えば、本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストにより媒介さ
れる呼吸器疾患または障害と関連する咳の症状および／または咳への衝動を、式（Ｉ）の
化合物を投与することにより治療する方法に関する。本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２
／３受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患または障害と関連する咳の症状
および／または咳への衝動の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は
、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患また
は障害と関連する咳の症状および／または咳への衝動を治療するための医薬の製造におけ
る式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７２】
例えば、本発明は、突発性／治療抵抗性の慢性の咳における昼間の咳を減少させるため
の方法に関する。本発明は、慢性の咳の原因となるニューロン過敏性を治療する方法にも
関する。本発明は、突発性／治療抵抗性の慢性の咳における昼間の咳を減少させることに
、または慢性の咳の原因となるニューロン過敏性のために使用するための式（Ｉ）の化合
物に関する。本発明は、突発性／治療抵抗性の慢性の咳における昼間の咳を減少させるた
め、または慢性の咳の原因となるニューロン過敏性のための医薬の製造における式（Ｉ）
の化合物の使用に関する。
【０１７３】
例えば、本発明は、本明細書に記載された呼吸器疾患および障害、または本明細書に記
載されたそれらの症状を、それを必要とする患者に、化合物１〜３９から選択された化合
物を投与することにより治療、予防または改善することに関する。例えば、該化合物は、
化合物６、７、１３、１７、２１、２８、３５および３８から選択される。例えば、該化
合物は化合物１６である。
【０１７４】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミも
しくは非ラセミ混合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なく
とも１種の薬学的に許容される担体、ならびに任意選択で他の治療のおよび／または予防
的含有成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１７５】
一般的に、本発明の化合物は、同様な役に立つ活性剤のための許容される投与様式のい
ずれかにより治療的有効量で投与するのに適する。適当な投薬量の範囲は、治療されるべ
き疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路お
よび形態、投与が指示される適応症、ならびに関与する開業医の選好および経験などの多
数の要因に依存して、典型的には１〜１０００ｍｇを１日に１回または２回、好ましくは
１００〜９００ｍｇを１日に１回または２回、最も好ましくは５００〜７００ｍｇを１日
に１回または２回である。適当な投薬量の範囲は、１日に１〜１０００ｍｇの複数回（例
えば、３〜４回）を含む投薬量を含むことができる。
【０１７６】
例えば、幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、約６００ｍｇを１日に２回の
投薬量で投与することができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、約１０
０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６５０ｍｇ、
７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇを１日に２回の投薬量で投与
することができる。
【０１７７】
治療期間は、数日、数週間、数か月または数年の間継続し得る。幾つかの実施形態にお
いて、治療（例えば、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与）は、２週
間継続する。幾つかの実施形態では、治療は１か月継続する。幾つかの実施形態では、治
療は、無期限で続行することができる。本発明の幾つかの実施形態では、対象を式（Ｉ）
の化合物により６００ｍｇを１日に２回の投薬量で２週間治療することができる。
【０１７８】
上記のような疾患を治療する当業者は、過度の実験をせずに自分の知識および本願の開
示をよりどころに、所与の疾患のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることが
できるであろう。
【０１７９】
本発明の化合物は、経口（バッカルおよび舌下を含む）、直腸内、鼻内、局所、肺内、
膣内、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下および静脈内を含む）投与に適し
た剤形を含む医薬配合物として、または吸入もしくは吹入による投与に適した形態で投与
することができる。好ましい投与様式は、一般的に、苦痛の程度により調節することがで
きる便利な毎日の投薬量の治療計画を使用する経口である。
【０１８０】
本発明の化合物（単数）または化合物（複数）は、１種または２種以上の在来型の補助
剤、担体、または希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位投薬量の形態に入れることがで
きる。医薬組成物および単位剤形は、追加の有効化合物または有効薬剤成分を添加されま
たは添加されずに、在来型の含有成分を従来の比率で含むことができて、単位剤形は、使
用されるべき意図される毎日の投薬量の範囲と同一量の任意の適当な有効量の有効含有成
分を含有することができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填されたカプセル剤、半固体
、散剤、徐放性配合物などの固体、または溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、エリキシ
ル、もしくは充填されたカプセル剤などの経口使用ための液体として；あるいは直腸内ま
たは膣内投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口的使用のための滅菌注射用溶液剤の
形態で使用することができる。したがって、１錠剤当たり約１ミリグラムまたは、より広
範には約０．０１から約１００ミリグラムの有効含有成分を含有する配合物が、適当な代
表的単位剤形である。
【０１８１】
本発明の化合物は、広範囲の経口投与の剤形に製剤化することができる。医薬組成物お
よび剤形は、有効成分として本発明の１種または２種以上の化合物またはそれらの薬学的
に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体または液体のどち
らであってもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、ピル、カプセル剤、カシェ剤、坐剤
、および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤
、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としてもはたらき得る１種または
２種以上の物質であってもよい。散剤では、担体は、一般的に、微細化された固体であり
、それは微細化された有効成分との混合物である。錠剤では、有効成分は、一般的に、適
当な比率で必要な結合能力を有する担体と混合されて、所望の形状およびサイズに詰めら
れる。散剤および錠剤は、好ましくは、約１から約７０パーセントの有効化合物を含有す
る。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラク
トース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む
が、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体としてのカプセル化材料による有効化
合物の配合物を含むことを意図され、担体を含むかまたは含まない有効成分が、それと共
にある担体により取り囲まれたカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤およびロゼンジ
が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に
適した固体形態であることができる。
【０１８２】
経口投与に適した他の形態は、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル、水溶液剤、
水性懸濁液剤を含む液体形態の製剤、または使用直前に液体形態の製剤に変換されること
を意図される固体形態の製剤を含む。エマルション剤は、溶液で、例えば、プロピレング
リコール水溶液で調製することができ、または例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエ
ートなどの乳化剤、もしくはアラビアゴムを含有することができる。水溶液剤は、有効成
分を水に溶解して、適当な着色剤、着香剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより
調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化された有効成分を、天然または合成ゴム
、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の
懸濁剤などの粘性材料を添加した水に分散させることにより調製することができる。液体
形態の製剤は、溶液剤、懸濁液剤、およびエマルション剤を含み、有効成分に加えて、着
色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤など
を含有することができる。
【０１８３】
本発明の化合物は、表皮に局所投与するために、軟膏、クリーム剤もしくはローション
剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏およびクリーム剤は、
例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加された水性または油性基剤を用いて
製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化すること
ができ、一般的には１種または２種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、ま
たは着色剤も含有するであろう。口腔内への局所投与に適した配合物には、着香された基
剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に有効な活性剤を含むロゼ
ンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤
中に有効含有成分を含むトローチ、ならびに適当な液体担体中に有効含有成分を含む口内
洗浄薬が含まれる。
【０１８４】
主題の化合物は、鼻内投与のために製剤化することができる。該溶液剤または懸濁液剤
は、鼻内空洞に従来の手段により、例えば、スポイト、ピペットまたはスプレーを用いて
直接適用される。この配合物は単回または複数回投与のための剤形で提供することができ
る。スポイトまたはピペットの後者の場合に、これは、適当な、所定の体積の溶液剤また
は懸濁液剤を投与する患者により達成することができる。スプレーの場合、これは、例え
ば、計量霧化スプレーポンプにより達成することができる。
【０１８５】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む特に呼吸器へのエアロゾル投与のために製剤化す
ることができる。該化合物は、一般的に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さい粒
子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野において知られた手段
により、例えばマイクロ化により得ることができる。有効含有成分は、クロロフルオロカ
ーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、も
しくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適当なガスなどの適
当な噴射剤と共に加圧パック中に提供される。エアロゾル剤は、レシチンなどの界面活性
剤も便利に含有することができる。薬剤の用量は、計量バルブにより制御することができ
る。あるいは有効含有成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など
の適当な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は、
鼻内空洞でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばカプセル、またはそれから散
剤を吸入器により投与することができる例えばゼラチンのカートリッジもしくはブリスタ
ーパック中の単位用量形態で提供することができる。
【０１８６】
薬学的製剤は、単位剤形であってもよい。そのような形態で、製剤は、適当量の有効成
分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、パッケージされた製剤、パックされ
た錠剤、カプセル剤、および瓶中の散剤またはアンプルなどの製剤の離散的量を含有する
パッケージであってもよい。単位剤形は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、経口
テープもしくはロゼンジであることもでき、またはそれは、適当な数のパッケージされた
形態にあるこれらのいずれかであることができる。
【０１８７】
他の適当な薬学的担体およびそれらの配合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５年、Ｅ．Ｗ．
Ｍａｒｔｉｎ編、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓ
ｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的
な医薬配合物を下に記載する。
【実施例】
【０１８８】
以下の製剤および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して実行することを可能
にするように与えられる。それらは本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、
単にそれらの例示のおよび代表例であるとみなされるべきである。
【実施例１】
【０１８９】
５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，
４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順の概略を、スキームＢに示す。
【０１９０】
【化１４】
2019112459.tif 000022
【０１９１】
ステップ１．  ２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノール
３７ｍＬのＣＣｌ4中の３−イソプロピルフェノール（４．９７５ｇ、３６．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を−２０℃に冷却した。臭素（１．９ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬ
のＣＣｌ4に溶解して、内部温度が−１０℃未満に維持されるような速度で滴下した。こ
の混合物をそのまま室温に温めた。１２時間後、この混合物を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に
溶解させて、Ｈ2Ｏでおよび次にブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で脱
水して濾過し、真空で濃縮して、２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノールと４−ブロ
モ−５−イソプロピルフェノールの１：１混合物８．６６３ｇを暗色の油状物として得た
。これらの２種の異性体は分離不能であり、下のステップ２で一緒に使用した。
【０１９２】
ステップ２．  １−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン
５０ｍＬのＤＭＦ中のステップ１からの２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノールと
４−ブロモ−５−イソプロピルフェノール（８．６６３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ2Ｃ
Ｏ3（１６．７１０ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（３．０ｍＬ、
４８．３ｍｍｏｌ）を機械的に攪拌しながら加えた。この混合物を４時間で５０℃に加温
した。室温に冷却した後、３００ｍＬのＨ2Ｏを加えてこの溶液をジエチルエーテル（Ｅ
ｔ2Ｏ）で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄してブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で
脱水し濾過して真空で濃縮し、１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン
および１−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（６．６２１ｇ、７２％
）を１：１の分離不能の混合物として、淡黄色の油状物の形態で得た。この位置異性体の
混合物を、下のステップ３でそのまま使用した。
【０１９３】
ステップ３．  ５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
１００ｍＬの１，２ジクロロエタン中のステップ２からの１−ブロモ−４−イソプロピ
ル−２−メトキシ−ベンゼンおよび１−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベン
ゼン（６．６２１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ4（６．３ｍＬ、５７．８
ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後に、ジクロロメトキシメタン（Ｃｌ2ＣＨＯＭｅ）
（２．６ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えて混合物を加温して還流させた。３時間後に、
この混合物を冷却して氷上に注ぎ、５０ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。生じたスラリ
ーをＣＨ2Ｃｌ2で抽出して、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で脱水し
て濾過し、真空で濃縮して暗緑色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９６
：４のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メ
トキシ−ベンズアルデヒドおよび５−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズ
アルデヒド（２．８７６ｇ、３９％；６．６２１ｇ、７２％）を、分離不能の異性体の１
：１混合物として橙色の油状物の形態で得、それをステップ４でそのまま使用した。
【０１９４】
ステップ４．  ５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のステップ３からの５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メト
キシ−ベンズアルデヒドおよび５−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズア
ルデヒド（２．８７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．３１ｇ、１３．
４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、この混合物を１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ
て、飽和ＮａＨＣＯ3でおよび次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で
脱水して濾過し、真空で濃縮して油状物を得、それを５０ｍＬのＭｅＯＨおよび３０ｍＬ
の４Ｍ  ＮａＯＨに溶解させた。２時間後に、この混合物を蒸発させて、水で希釈し、濃
ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出して
、１００ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で脱水して濾過し、蒸
発させ、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノールと２−ブロモ−５−
イソプロピル−４−メトキシ−フェノールの混合物を橙色残渣として得た。これらの位置
異性体はフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン、７：３、１：１のヘキサン／
ＣＨ2Ｃｌ2）により分離可能であり、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フ
ェノール（０．９２９、３４％）を黄色の油状物として（それを以下のステップで使用し
た）、および２−ブロモ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．４０４ｇ
、１５％）を黄色固体として得た。
【０１９５】
ステップ５．  （５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセト
ニトリル
１７ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のステップ４からの５−ブロモ−２−イ
ソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．８３１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（
０．５６２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物にヨードアセトニトリル（０．５９４ｇ、３．
６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃に３０分間加温して次に室温に冷えるに任せ
た。室温に冷却した後、この混合物を５０ｍＬのＨ2Ｏに溶解させ、１：１のトルエン／
酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏでおよび次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で脱水し濾過して、真空で濃縮し、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（
１：１のヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−
メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（０．６１１ｇ、６３％）を白色固体として得
た。
【０１９６】
ステップ６．  ２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３
−メトキシ−アクリロニトリル
水素化ナトリウム（０．１２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）を乾燥ヘキサンで
洗浄して窒素気流下で蒸発させた。１０ｍＬのＴＨＦを加えてこの混合物を０℃に冷却し
た。（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（
０．５７７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。３０分後にギ酸エチル（４．９
ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を加えてこの溶液を８０℃に加温した。４．５時間後に、この
混合物を冷却して５．０ｍＬのヨードメタンを一度に加えた。１６時間後に、この溶液の
反応をＨ2Ｏで停止させて、真空で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄して次にブ
ラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し濾過して、真空で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−（
５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロ
ニトリル（０．３１９ｇ、４８％）を白色固体として得た。
【０１９７】
ステップ７．  ５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−２，４−ジアミン
１０．０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２−（５−ブロモ−２−イソプ
ロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．２８２ｇ
、０．９ｍｍｏｌ）およびグアニジンカーボネート（０．０７８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の
溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１．０Ｍ）を加えた。この混合
物を１２０℃に加温した。メタノールを短路の凝縮器により収集した。３時間後に、この
混合物を冷却して真空で濃縮し、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９５
：５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、１７（０．２４６ｇ、７７％）をピンク
の固体として得た。質量スペクトルＭ＋Ｈ＝３５２。上の手順は、ステップ１における種
々の異なったフェノールで、および／またはステップ７における置換されたグアニジンで
本質的に同じ反応条件下で使用することができて、追加の化合物を生成させる。実施例１
の手順により作製された追加の化合物を表１に示す。
【実施例２】
【０１９８】
５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−２，４−ジアミン
【０１９９】
【化１５】
2019112459.tif 000023
実施例２に従って調製された５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸無
水物（０．８１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（０
．４５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応
混合物を氷水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化してジクロロメタン中に抽出し
、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し濾過して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィーによりシリカゲル（０．１％ＮＨ4ＯＨを添加したＣＨ2Ｃｌ2中３％のＣＨ3ＯＨ）
で精製して、５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体（０．２４８ｇ、９０％；０．１０７ｇ
）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５３。
【実施例３】
【０２００】
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，
４−ジアミン
【０２０１】
【化１６】
2019112459.tif 000024
氷酢酸（４ｍｌ）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−２，４−ジアミン（０．４０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、氷酢酸溶液
（４ｍｌ）中の一塩化ヨウ素（０．２８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。水（６
ｍｌ）も加えて、反応物を１６時間攪拌して、その後、さらなる分の氷酢酸（４ｍｌ）中
の一塩化ヨウ素（０．４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をさらに１時間
室温で攪拌した。該酸性混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化してジクロロメタン中
に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを添加したＣＨ2ＣＬ2中５％のＣＨ3ＯＨ）により
精製して、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−２，４−ジアミンをベージュに着色した固体（０．５３６ｇ、９２％）として得た
。Ｍ＋Ｈ  ４００。
【実施例４】
【０２０２】
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メト
キシ−ベンゾニトリル
【０２０３】
【化１７】
2019112459.tif 000025
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３７ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（
０．１２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。水（１００ｍｌ
）を加えて沈殿を収集した。メタノール性ジクロロメタン（０．１％ＮＨ4ＯＨを添加し
たＣＨ2Ｃｌ2中１０％のＣＨ3ＯＨ）を加えて残渣を粉砕し、生成物をその銅錯体から遊
離させて濾過した。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨ
を添加したＣＨ2Ｃｌ2中３％のＣＨ3ＯＨ）により精製し、５−（２，４−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリルを白色
固体（０．１２ｇ、４４％）として得た。Ｍ＋Ｈ  ３００。
【実施例５】
【０２０４】
１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２
−メトキシ−フェニル］−エタノンおよび１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル］−エタノン
【０２０５】
【化１８】
2019112459.tif 000026
無水ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．７７
ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．３１ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）、および三塩化アルミニ
ウム（５８３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）に加えた。２２時間室温で攪拌した後、水（１．
２ｍＬ）を反応物に０℃で加えた。この混合物を無水硫酸ナトリウムを使用して脱水して
真空で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｍ、１０ｍＬ）を残渣に加えて、この
混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン層を無水硫酸マグネシウムを使用して脱水し、濃縮して、９６／４／０．１ジ
クロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−
４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（７２ｍｇ、３１％）をオフホ
ワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７。１−［５−（２，４−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル］−エタノ
ン（４３ｍｇ、２０％）も淡黄色固体として回収された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３。
【実施例６】
【０２０６】
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メト
キシ−安息香酸
【０２０７】
【化１９】
2019112459.tif 000027
エタノール（１ｍＬ）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−
４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施
例１５から）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（１７４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１ｍＬの
水に溶解）を加えた。終夜還流させた後、反応物を氷浴中で冷却した。塩酸水溶液（３Ｍ
）を反応物のｐＨが７になるまで加えた。白色固体沈殿を収集し、少量の水およびジクロ
ロメタンで洗浄して、乾燥すると、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキ
シ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸（５１ｍｇ、９６％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＝３１９）が得られ、それを塩酸塩に変換した。
【実施例７】
【０２０８】
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メト
キシ−ベンズアミド
【０２０９】
【化２０】
2019112459.tif 000028
エタノール（１ｍＬ）に懸濁した５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキ
シ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ
、実施例１５から）に、水酸化ナトリウム（６４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１ｍＬの水に
溶解）を加えた。該反応物を１１０℃で５時間加熱し、冷却してジクロロメタン（２５ｍ
Ｌ）で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮して、分取用ＴＬＣプレート（９２／８／０．
５ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、５−（２，４−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズア
ミドを白色固体（９ｍｇ、１７％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１８）として得て、それを塩酸塩
に変換した。
【実施例８】
【０２１０】
［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メ
トキシ−フェニル］尿素
ステップ１．  ５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−２，４−ジアミン
【０２１１】
【化２１】
2019112459.tif 000029
Ｐａｒｒボンベ中でエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁した５−（２−イソプロピル−４
−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．１ｇ、６
．５８ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム／チャーコール（２１０ｍｇ）を加えた。Ｐａｒ
ｒ水素化反応器中で、終夜３５ｐｓｉで水素化した後、反応物をセライトを通して濾過し
た。セライトパッドをエタノールおよび酢酸エチルで洗浄して、濾液を濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（９２／８／０．１ジクロロメタン／メタノール／水酸化
アンモニウム）で精製して、５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを淡橙色固体（４６８ｍｇ、２５％、（Ｍ＋Ｈ
）+＝２９０）として得て、それを塩酸塩に変換した。
【０２１２】
ステップ２．  ［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプ
ロピル−２−メトキシ−フェニル］−尿素
【０２１３】
【化２２】
2019112459.tif 000030
水（３ｍＬ）に懸濁した５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、酢酸（０
．２５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。全ての固体が溶解したら、シアン酸ナトリウ
ム（７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５ｍＬの水に溶解）を滴下した。３０分後に、反
応物を濃縮して、９２／８／０．１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［５−（２，４−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−尿素を
オフホワイトの固体（２４４ｍｇ、６８％、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３）として得て、それを
塩酸塩に変換した。
【実施例９】
【０２１４】
Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２
−メトキシ−フェニル］アセトアミド
【０２１５】
【化２３】
2019112459.tif 000031
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４
−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍ
ｏｌ、実施例１７から）に、無水ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた
。この反応混合物に０℃で塩化アセチル（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で１時間攪拌した後、反応物を濃縮して分取用ＴＬＣ（９３／７／０．５ジクロロメ
タン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、オフホワイトの固体（７４ｍｇ、
ビス−およびトリアセチル化生成物の混合物）を得た。この固体に水酸化ナトリウム水溶
液（０．２Ｍ、２ｍＬ）を加えて、この混合物を１時間還流させて冷却し、ジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムを使用して脱水し
、真空で濃縮してＮ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−
イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−アセトアミドを白色固体（５３ｍｇ、４６％
、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３２）として得て、それを塩酸塩に変換した。
【実施例１０】
【０２１６】
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，
４−ジアミン
この実施例で使用した合成手順の概略をスキームＤに示す。
【０２１７】
【化２４】
2019112459.tif 000032
【０２１８】
ステップ１．  ２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノー
ル
８００ｍｌのＴＨＦ中のメチルマグネシウム臭化物（２２１ｍｌ、６６５ｍｍｏｌ）の
溶液に、０℃で１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（２０．２
１ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を小分けして３０分かけて加えた。この混合物をそのまま室温に
温めた。１６時間後にこの混合物に１０％ＮＨ4Ｃｌをゆっくり添加することにより反応
を停止させ、濃ＨＣｌで注意深くｐＨ＝１に酸性化し（ゆっくり添加）、Ｅｔ2Ｏで抽出
した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4で脱水し濾過し
て真空で濃縮し、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノ
ール（５０．５７ｇ、１００％）を渋色の固体として得た。
【０２１９】
ステップ２．  ２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
５５０ｍｌのＡｃＯＨ中の２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキ
シ−フェノール（５０．５７ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｌ
のＨ2Ｏ中のスラリーとして）を加えた。ギ酸アンモニウム（８７．５２ｇ、１３８８ｍ
ｍｏｌ）を小分けして加えた。この混合物を１００℃に１時間加温して、冷却し、セライ
トのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。母液をＨ2Ｏと
混合して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄して
、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し濾過して、真空で濃縮し、２−イソプロピル−４−メトキシ−フェ
ノール（４４．７４ｇ、９７％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２２０】
ステップ３．  トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエ
ステル
７５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（５６．９
１ｇ、３４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７．３．０ｍｌ、４１１ｍｍｏｌ）の溶
液を、０℃に冷却した。２５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（６８
．５４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に維持された速度で滴下した。こ
の混合物をそのまま室温に温めた。１６時間後に、Ｈ2Ｏを加えて混合物をＣＨ2Ｃｌ2で
抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し濾過し、真空で濃
縮して、粗固体を得た。ヘキサンから再結晶すると、トルエン−４−スルホン酸２−イソ
プロピル−４−メトキシ−フェニルエステル（８１．６７ｇ、７４％）が白色針状物とし
て得られた。
【０２２１】
ステップ４．  トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ
−フェニルエステル
１１８ｍＬのＡｃＯＨ中のトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ
−フェニルエステル（１９．００ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２３６ｍｌの発煙ＨＮＯ
3を２０分かけて加えた。１６時間後にこの溶液を、２Ｌの氷／Ｈ2Ｏの急速に攪拌されて
いるスラリー中に注いだ。１５分後に、沈殿を濾過してＨ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥し
て（５０℃）、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ
−フェニルエステル（２１．２７ｇ、９８％）およびトルエン−４−スルホン酸２−イソ
プロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステルを淡黄色固体（７：１の分離不
能の混合物）として得た。
【０２２２】
ステップ５．  ２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノール
３５０ｍＬのＥｔＯＨ中のトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ
−５−ニトロ−フェニルエステルおよび２−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−
フェニルエステル（２１．２０ｇ、５８ｍｍｏｌ）および１７５ｍＬの２Ｍ  ＫＯＨの溶
液を、１００℃に加温した。４５分後に、この混合物を冷却して蒸発させ、１Ｌの水に溶
解させた。この溶液を１２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化して酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機物をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過して真空で濃縮
した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：９５：５から４：１のヘキサン
／酢酸エチル）により精製して、３−アミノ−２−イソプロピル−５−ニトロ−フェノー
ル（１０．０３ｇ、８１％）を黄色固体として、および３−アミノ−２−イソプロピル−
３−ニトロ−フェノール（１．３２ｇ、１１％）を黄色の油状物として得た。
【０２２３】
ステップ６．  （２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセト
ニトリル
５００ｍＬのＤＭＦ中の３−アミノ−２−イソプロピル−５−ニトロフェノール（９．
９４ｇ、４７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３．００ｇ、９４ｍｍｏｌ）とトルエンスルホン
酸シアノメチルエステル（１０．９３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加温した。
１６時間後に、この混合物を冷却して、５００ｍＬのＨ2Ｏ中に注ぎ、トルエン／酢酸エ
チル（１：１）で抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄して、濾
過して真空で濃縮した。粗固体をＥｔＯＨから再結晶して、（２−イソプロピル−４−メ
トキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル（８．９５ｇ、７６％）を黄色結晶
性固体として得た。
【０２２４】
ステップ７．  ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピ
リミジン−２，４−ジアミン
（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル（８
．７８５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）とＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（１４．６ｍＬ、７０．９ｍ
ｍｏｌ）の混合物を１００℃に加温した。４５分後に、この混合物を減圧下で（５０℃、
５０ｍｔｏｒｒ）蒸発させて、橙色固体を得た。該固体を１５０ｍＬのＥｔＯＨ中のアニ
リン塩酸塩（９．１９ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を加温して還
流させた。１６時間後に、追加のアニリン塩酸塩（４．５９６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を
加えて、混合物の還流を４時間継続した。この溶液を真空で濃縮してＨ2Ｏ中に注いだ。
この混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で
脱水し、真空で濃縮して黄緑色固体を得た。この粗生成物を２００ｍＬのＮＭＰとグアニ
ジンカーボネート（１７．７０ｇ、９８ｍｍｏｌ）の混合物に加えて１３０℃に加温した
。５時間後にこの混合物を冷却してから２Ｌの氷／Ｈ2Ｏ混合物中に注いだ。生じた沈殿
を濾過して、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した（５０℃）。粗固体をＥｔＯＨから再結
晶して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２，４−ジアミン（８．１４ｇ、６３％、３ステップ）を黄色結晶性固体（ＥｔＯＨ
と１：１で溶媒和）として得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝３２０。
【実施例１１】
【０２２５】
１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２
−メトキシ−フェニル］−３−エチル−尿素
ステップ１．  ５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−２，４−ジアミン
【０２２６】
【化２５】
2019112459.tif 000033
２５０ｍＬのＥｔＯＨおよび２５ｍＬのＡｃＯＨ中の５−（２−イソプロピル−４−メ
トキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．９５３ｇ、９
．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物を、Ｐａｒｒ水素化反応
器により５０ｐｓｉのＨ2の下に置いた。２．５時間後に、混合物を、セライトのパッド
を通して濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄してこの溶液を一部真空で濃縮した。残渣
を５００ｍＬのＨ2Ｏに溶解させて、０℃に冷却した。この溶液を５０％ＮａＯＨでｐＨ
＝１２に調節して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで
洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水して濾過し、真空で濃縮して、５−（５−アミノ−２−イソ
プロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．１５６ｇ
、８２％）を暗橙色の固体として得た。
【０２２７】
ステップ２．  １−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イ
ソプロピル−２−メトキシ−フェニル］３−エチル−尿素
【０２２８】
【化２６】
2019112459.tif 000034
４ｍＬのトルエン中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびエチルイ
ソシアネート（０．０３４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を封管中で１００℃に加熱した。
５時間後に、この溶液を冷却して真空で濃縮し、褐色固体を得た。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９７：３）により精製して、１−［５−（２，４−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−
３−エチル−尿素（０．１２０ｇ、８３％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３６１
。
【実施例１２】
【０２２９】
１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２
−メトキシ−フェニル］３−フェニル−尿素
【０２３０】
【化２７】
2019112459.tif 000035
５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２
，４−ジアミン（０．３０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を上の手順に記載したようにして、１
−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−
メトキシ−フェニル］−３−フェニル−尿素（０．１２２ｇ、２８％）に白色固体として
変換した。［ＭＨ］+＝４０８。
【０２３１】
５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２
，４−ジアミン（０．３１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２，５−ヘキサンジオン（０．
１４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）から５−［５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）
−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、（
０．２５９ｇ、６４％）を同様に調製した。（Ｍ＋Ｈ）＝３６８。
【実施例１３】
【０２３２】
４−クロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソ
プロピル−２−メトキシ−フェニル］ブチルアミド
【０２３３】
【化２８】
2019112459.tif 000036
１５ｍｌのＣＨＣｌ3およびＮａ2ＨＰＯ4（０．３９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）中の５−
（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−
ジアミン（０．４００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−クロロブチリル（０．１
９４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。４．５時間後に、Ｈ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2を加え
てこの混合物を１５分間攪拌した。この混合物を２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3で中和して、ＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過して
真空で濃縮し、４−クロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキ
シ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ブチルアミド（０．４９５ｇ、９
１％）を褐色発泡体として得た。［ＭＨ］+＝３９４。
【実施例１４】
【０２３４】
５−（２−イソプロピル−５−イソチオシアナト−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−２，４−ジアミン
【０２３５】
【化２９】
2019112459.tif 000037
１ｍｌのＨ2ＯおよびＴＦＡ（０．０４０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）中の５−（５−アミノ
−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０
．１００ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（０．０４０ｇ、０．４ｍｍｏｌ
）を加えた。１時間後にこの混合物を２Ｍ  ＮａＯＨで中和して、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
。合わせた有機物をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過して真空で濃縮し、
５−（２−イソプロピル−５−イソチオシアナト−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−２，４−ジアミン（０．０４２ｇ、３６％）を褐色発泡体として得た。［ＭＨ］+
＝３３４。
【実施例１５】
【０２３６】
２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２メ
トキシ−フェニル］プロパン−２−オール
【０２３７】
【化３０】
2019112459.tif 000038
８３ｍＬのＴＨＦ中のメチルマグネシウム臭化物（８３．４ｍｍｏｌ、２７．８ｍｌ、
Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ）の溶液に、０℃で１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（２．５２３
ｇ、８．３ｍｍｏｌ、実施例１６から）を小分けして加えた。１６時間後に、この混合物
を０℃に冷却して１０％ＮＨ4Ｃｌを添加することにより反応を停止させた。Ｈ2Ｏを加え
てこの混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗
浄して、ＮａＨＣＯ3で脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗固体を３１ｍｌのＤＭＦに
溶解させた。Ｋ2ＣＯ3（０．６５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０９８
ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加えてこの混合物を５０℃に加温した。追加分のヨードメタン
（０．０１９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を１、２および３時間目に加えた。１６時間後にこ
の混合物を冷却して、１０％ＮＨ4Ｃｌ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ
で洗浄し、ブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過して真空で濃縮し、２−［５
−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ
−フェニル］−プロパン−２−オール（収量０．７１１ｇ）を白色固体として得た。［Ｍ
Ｈ］+＝３３３。
【実施例１６】
【０２３８】
５−（２，５−ジイソプロピル−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミ
ン
【０２３９】
【化３１】
2019112459.tif 000039
１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ
）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（０．３５０
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルシラン（１．７ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に飽和Ｎａ
ＨＣＯ3を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗
浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過して真空で濃縮し、粗油状物を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（９６：４のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、５−（２，５−ジ
イソプロピル−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２２５ｇ
、６８％）を白色固体として得た。［ＭＨ］+＝３１７。
【実施例１７】
【０２４０】
１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２
−メトキシ−フェニル］−エタノール
【０２４１】
【化３２】
2019112459.tif 000040
１００ｍｌのＭｅＯＨ中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキ
シ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（２．５００ｇ、８．３
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（１．５６６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり
加えた。この溶液をそのまま室温に温めた。２０時間後に、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて、こ
の混合物を真空で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄して
、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（９：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノー
ル（１．６１３ｇ、６０％）を白色発泡体として得た。［ＭＨ］+＝３０１。
【実施例１８】
【０２４２】
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，
４−ジアミンおよび５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−エチ
ル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２４３】
【化３３】
2019112459.tif 000041
３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキ
シ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール（１．６１３ｇ、５．
３ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＤＡＳＴ（０．９３５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた
。１．５時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3を加えてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
。合わせた有機物をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過して真空で濃縮した
。シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，
４−ジアミン（０．０４４ｇ、３％）を発泡体として（［ＭＨ］+＝３０１）、および５
−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−
ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０７５ｇ、４％）を発泡体として得た。［ＭＨ］+
＝３０３。
【実施例１９】
【０２４４】
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メト
キシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド
ステップ１．  ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロ
ピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
【０２４５】
【化３４】
2019112459.tif 000042
２ｍｌのクロロスルホン酸中のピリミジン（０．４００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物
を２０分間攪拌した。この混合物を氷上に注いだ。沈殿を濾過して冷Ｈ2Ｏにより洗浄し
、真空下で乾燥して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イ
ソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．５１５ｇ、９５％）を白
色固体として得た。［ＭＨ］+＝３７３。
【０２４６】
ステップ２．  ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロ
ピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド
【０２４７】
【化３５】
2019112459.tif 000043
スクリューキャップをしたチューブ中の−７８℃の１０ｍｌのメチルアミンに、５−（
２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−
ベンゼンスルホニルクロリド（０．３００ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
そのまま室温に温めた。２０時間後にこの混合物を蒸発させてＨ2Ｏで洗浄し、真空下で
乾燥して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル
−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド（０．１７０ｇ、５７％）
を白色固体として得た。ｍｐ（ＨＣｌ塩）＝２５２．３〜２５２．９℃；［ＭＨ］+＝３
６７。
【０２４８】
メチルアミンをエチルアミンで置き換えて、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルオキシ）−Ｎ−エチル−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ド（０．１８６ｇ、６１％）を白色固体として同様に調製した。ｍｐ（ＨＣｌ塩）＝２６
０〜２６５℃；［ＭＨ］+＝３８２。
【実施例２０】
【０２４９】
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）４−イソプロピル−２−メトキ
シ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０２５０】
【化３６】
2019112459.tif 000044
無水ジクロロメタン（５．６ｍＬ）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏ
ｌ、実施例１７から）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ
）および次に塩化チオニル（０．３６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反
応物を濃縮した。残渣に無水ジクロロメタン（４．５ｍＬ）およびジメチルアミン（テト
ラヒドロフラン中の２Ｍ溶液の２．８４ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間室温
で攪拌した後、反応物を濾過して濃縮した。９５／５／０．１から９３／７／０．１ジク
ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）４−イ
ソプロピル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４０ｍｇ、２０％）を淡
黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４６。
【０２５１】
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを使用して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
（２３ｍｇ、１５％）を同様に淡黄色固体として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３２。
【実施例２１】
【０２５２】
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピ
ル−フェノール
【０２５３】
【化３７】
2019112459.tif 000045
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の０℃の冷懸濁
液に、ＢＢｒ3（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６
時間攪拌し、水で反応を停止させて飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性化した。不溶性固体を濾過
により収集した。濾液を水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過して真空で濃縮した。
合わせた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフにかけて（０．１％ＮＨ4ＯＨを
添加したジクロロメタン中３から５％のメタノール）精製し、所望の生成物（０．１７４
ｇ、８６％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３８７。
【実施例２２】
【０２５４】
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２５５】
【化３８】
2019112459.tif 000046
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解した４−（２，４−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（２００ｍ
ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および
塩化プロパルギル（０．０３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後
、該反応物をジクロロメタン、水およびブラインで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫
酸マグネシウムを使用して脱水し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５
／５／０．１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、５−
（５−ヨード−２−イソプロピル−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−２，４−ジアミンを白色固体（１３１ｍｇ、７１％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＝４２５。
【実施例２３】
【０２５６】
５−（５−エタンスルホニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−２，４−ジアミン
【０２５７】
【化３９】
2019112459.tif 000047
水（２０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（５４１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、５
−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキ
シ−ベンゼンスルホニルクロリド（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えて、該反応物
を８０℃で１時間加熱した。重炭酸ナトリウム（３６１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、５ｍＬ
の水に溶解）、ジオキサン（２０ｍＬ）、およびヨウ化エチル（０．１０ｍＬ、１．２９
ｍｍｏｌ）を加えて該反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、ジクロロメタ
ン（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリ
ウムを使用して脱水し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０
．１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、５−（５−エ
タンスルホニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４
−ジアミン（７７ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６７。
【実施例２４】
【０２５８】
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリ
ミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用した合成手順の概略をスキームＥに示す。
【０２５９】
【化４０】
2019112459.tif 000048
【０２６０】
ステップ１．  １−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−ス
ルホニル）−ベンゼン
ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中の２−イソプロピル−４−メトキシ−１−（トルエン−４−ス
ルホニル）−ベンゼン（１０ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）
およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）中のＩＣｌ（９．６ｇ、５９．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。
該反応混合物を室温で１６時間攪拌して飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化した。該水溶液
をＥｔＯＡｃ中に抽出し、それを水、ブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し
て真空で濃縮し、１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−
スルホニル）−ベンゼン（１２．３５ｇ、８９％）を得た。
【０２６１】
ステップ２．  １−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−
４−トリフルオロメチル−ベンゼン
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（ト
ルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ、ＫＦの
油浴温度１２０℃の熱混合物に、ヨウ化トリフルオロメチル（０．６４ｇ、４．４８ｍｍ
ｏｌ）を小分けして３０分かけて加えた。該反応混合物を４時間加熱してＨ2Ｏ（１００
ｍｌ）中に注いだ。濾過により収集した不溶性固体に塩化メチレンを加えて粉砕し、濾過
して濃縮し、１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４
−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４５ｇ、１００％）を固体として得た。
【０２６２】
ステップ３．  ２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノール
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）中の１−イソプロピル−５−メトキシ−２
−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４０ｇ、１
．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２
時間加熱した。冷却した反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、塩化メチレン中に抽出
した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水して、濾過し濃縮して、所望の２−イソプロピ
ル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノール（０．１９４ｇ、８１％）を油
状物として得た。
【０２６３】
ステップ４．  ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェ
ノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２の手順のステップ５〜７に従って、２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ト
リフルオロメチル−フェノールを、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフ
ルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＝
３４３
【実施例２５】
【０２６４】
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メト
キシ−チオベンズアミド
【０２６５】
【化４１】
2019112459.tif 000049
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）
−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実
施例５２の手順に従って調製）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．９６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ
）の混合物を室温で１６時間攪拌して真空で濃縮した。シリカでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（１％ＮＨ4ＯＨを添加した塩化メチレン中５％のＣＨ3ＯＨ）により、５−（２
，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−チ
オベンズアミド（０．２０１ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
【実施例２６】
【０２６６】
５−（４−エトキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−ｌ−フェノキシ）−ピリミジン−
２，４−ジアミン
【０２６７】
【化４２】
2019112459.tif 000050
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−
２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＥｔＢｒ（５７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。該反応混合物をＥｔＯＡ
ｃとＨ2Ｏの間に分配した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過して濃縮した。シリ
カでのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ4ＯＨを添加した塩化メチレン中３％の
ＭｅＯＨ）により、５−（４−エトキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）
−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１７ｇ、２８％）を黄色固体として得た。（Ｍ＋
Ｈ）＝４１５。
【実施例２７】
【０２６８】
配合物
種々の経路により送達するための薬学的製剤は、以下の表に示すように製剤化される。
これらの表で使用される「有効含有成分」または「有効化合物」は、式（Ｉ）の化合物の
１種または２種以上を意味する。
【０２６９】
【表２】
2019112459.tif 000051
【０２７０】
含有成分を混合して、各々約１００ｍｇを含有するカプセル中に分配する。１カプセル
は毎日の合計投薬量に近い。
【０２７１】
【表３】
2019112459.tif 000052
【０２７２】
含有成分を組み合わせて、メタノールなどの溶媒を使用して顆粒化する。次に配合物は
乾燥されて適当な錠剤成形機械で錠剤に成形される（約２０ｍｇの有効化合物を含有する
）。
【０２７３】
【表４】
2019112459.tif 000053
【０２７４】
含有成分が混合されて経口投与のための懸濁液を形成する。
【０２７５】
【表５】
2019112459.tif 000054
【０２７６】
水を除く全ての含有成分を組み合わせて攪拌しながら約６０℃に加熱する。次に約６０
℃の十分な量の水を激しく攪拌しながら加えて含有成分を乳化させ、次に水を約１００ｇ
になるまで適量で加える。
【０２７７】
鼻内スプレー用配合物
約０．０２５〜０．５パーセントの有効化合物を含有する数種の水性懸濁液が鼻内スプ
レー用配合物として調製される。この配合物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、デキストロ−スなどの不活性な含有成分を任意選択で含
有する。ｐＨを調節するためには塩酸を加えることができる。鼻内スプレー用配合物は、
鼻内スプレーの計量ポンプにより送達することができて、典型的には１回の作動当たり約
５０〜１００マイクロリットルの配合物を送達する。典型的な投薬スケジュールは、４〜
１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２７８】
化合物１６の錠剤
化合物１６は、１０、２０、３０、５０、１００または３００ｍｇの化合物１６を含有
する黄色で、フィルムでコートされた楕円形の錠剤に製剤化されて供給される。錠剤は、
表２に記載したＵＳＰ／ＮＦ公定書規格のラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、クロスカルメロースナトリウム、微結
晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、およびステアリン酸マグネシウムを用い
て製剤化される。錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）
でフィルムコートされており、子供に開けられないキャップおよびインダクションシール
を備えたＨＤＰＥ瓶中に梱包される。
【０２７９】
【表６】
2019112459.tif 000055
*:Opadry Yellowは、以下のUSP/NF賦形剤を含む:ヒプロメロース、二酸化チタン、タルク
、トリアセチンおよび黄色酸化鉄。
【実施例２８】
【０２８０】
Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３のＦＬＩＰＲ（蛍光撮像プレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞に、クローン化されたラットＰ２Ｘ３またはヒトＰ２Ｘ２／３の受容
体サブユニットをトランスフェクトさせてフラスコで継代接種した。ＦＬＩＰＲ実験の１
８〜２４時間前に、細胞をそれらのフラスコから遊離させて、遠心分離して栄養培地中に
２．５×１０5細胞／ｍｌで再懸濁した。細胞を黒色の壁を有する９６ウェルのプレート
中に５０，０００細胞／ウェルの密度で等分して、終夜５％ＣＯ2中３７℃でインキュベ
ートした。実験の日に、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウムを含ま
ないハンクス平衡塩類溶液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、２．５ｍＭプ
ロベネシド；ＦＢ）で洗浄した。各ウェルに１００μｌのＦＢおよび１００μｌの蛍光色
素Ｆｌｕｏ−３ＡＭ［２μΜ最終濃度］を入れた。色素を加えて３７℃で１時間インキュ
ベーション後に、細胞を４回ＦＢで洗浄して、最終の７５μｌ／ウェルのＦＢを各ウェル
に残した。
【０２８１】
試験化合物（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解してＦＢで段階的に希釈した）または媒質を
各ウェルに加え（４×溶液の２５μｌ）、２０分間室温で平衡に達させた。次にプレート
をＦＬＩＰＲに置いて１００μｌ／ウェルでアゴニストまたは媒質を添加する前にベース
ライン蛍光（４８８ｎｍで励起および５１０〜５７０ｎｍで発光）を１０秒間測定した。
アゴニストは、１μΜ（Ｐ２Ｘ３）または５μΜ（Ｐ２Ｘ２／３）の最終濃度を生ずるα
，β−ｍｅＡＴＰの２×溶液であった。蛍光を、アゴニスト添加後１秒間隔で追加の２分
間測定した。イオノマイシンの最後の添加（５μΜ、最終の濃度）をＦＬＩＰＲ試験プレ
ートの各ウェルに行って、細胞生存能力および色素が結合した細胞質のカルシウムの最大
蛍光を確定した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加への応答におけるピークの蛍光（試験化合物
の不在および存在において）を測定して、非線形回帰を使用して阻害曲線を発生させた。
ＰＰＡＤＳ、標準的Ｐ２Ｘアンタゴニストを陽性対照として使用した。
【０２８２】
上の手順を使用して、本発明の化合物はＰ２Ｘ３受容体に対する活性を示した。化合物
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピ
ル−フェノールは、上のアッセイを使用して、例えば、約８．３というｐＩＣ50を示した
。
【実施例２９】
【０２８３】
咳感作についてのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
Ｈａｒｔｌｅｙテンジクネズミを標準的な咳のプロトコルで研究する。簡単に説明する
と、テンジクネズミ（Ｎ＝４〜８／群）を、吸入されたヒスタミンまたはα，β−メチレ
ンＡＴＰで予め感作した後に霧化したクエン酸の吸入で処置して、経験のある調査員によ
り観察される咳込みノット（ｃｏｕｇｈｉｎｇ  ｎｏｔｓ）の発生についてモニターする
。動物は、ヒスタミンまたはα，β−メチレンＡＴＰとそれに続くクエン酸溶液の吸入に
よる刺激の３０〜６０分前に、媒質（経口または霧化された吸入により）または本発明の
化合物（１から１００ｍｇ／ｋｇ（経口）、または増加する霧化濃度で）を与えられる。
【０２８４】
次に咳に対する敏感さを、刺激による誘発後の頻度を計数することによりモニターして
、その結果、本発明の化合物が咳の応答頻度を阻害する大きさが計算できる。
【実施例３０】
【０２８５】
ＡＴＰ化されたＰ２Ｘ３チャンネルの化合物１６による阻害：
慢性の咳における効果的な抗咳機構
証拠により、Ｐ２Ｘ３受容体は、気道の迷走神経の求心性により発現されて、感覚ニュ
ーロンの興奮性亢進を助長することが示唆される。それ故、本発明者らは、慢性の咳（Ｃ
Ｃ）に至る咳反射を媒介する迷走神経の経路の感作におけるＰ２Ｘ３受容体の役割を探究
した。突発性／治療抵抗性の慢性の咳における昼間の咳を減少させることにおける化合物
１６の経口投与の効力を調べるために検討を行った。
【０２８６】
二重盲検無作為化プラセボ対照交差試験のこの検討において、２４名の対象（１９名の
女性、平均年齢５５歳）を、プラセボを対照とする二重盲検の２期間にわたる１日２回６
００ｍｇの化合物１６の交差研究に無作為化した。ベースラインおよび２週間治療後にお
ける外来の音響モニタリングシステムを使用して咳を評価した。主要エンドポイントで、
昼間の他覚的な咳の頻度（咳／時間）（ＶｉｔａｌｏＪＡＫ（商標））を；副次的エンド
ポイントで、咳重症度および咳への衝動（ＵＴＣ）の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）
、変化の総合的評点ならびに咳についての生活の質の質問票（ＣＱＬＱ）を評価した。
【０２８７】
化合物１６は、咳を顕著に減少させた（プラセボに対する平均の差）：昼間の咳／時間
−７５％（９５％ＣＩ−５０から−８８）、ｐ＜０．００１（図１）；咳の重症度ＶＡＳ
−２６ｍｍ（−１０から−４２）、ｐ＝０．００３；ＵＴＣ  ＶＡＳ−２１ｍｍ（−２か
ら−４１）、ｐ＝０．０３５；およびＣＱＬＱ−９（−２から−１７）、ｐ＝０．０１８
。化合物１６の患者２４人中１３人が、咳の改善と評価され、それと比較してプラセボの
処置では２２人中２人が改善と評価された。それ故、化合物１６は、プラセボに対して実
質的な抗咳効果を示した。実際に、化合物１６を用いる治療は、難治性の慢性の咳を有す
る患者において、驚くべきことに、他覚的な昼間の咳の回数で７５％の減少をもたらした
。
【０２８８】
本発明をそれらの特定の実施形態を参照して説明したが、本発明の真の精神および範囲
から逸脱することなく、種々の変化をなすことができること、および等価物で置換するこ
とができることが当業者により理解されるべきである。それに加えて、特定の状況、材料
、物質の組成、工程、工程のステップ（単数）またはステップ（複数）を、本発明の目的
の精神および範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。全てのそのような改変
は、ここに添付した特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【図１】
2019112459.tif 000061
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月25日(2019.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性の咳を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
【化１】
2019112459.tif 000062
（式中、
Ｒ1は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
慢性の咳が、突発性または治療抵抗性の咳である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が約６００ｍｇで１日に２回投与される、請求項１に記載の医薬組成
物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が約２週間投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が約６００ｍｇで１日に２回、約２週間投与される、請求項１に記載
の医薬組成物。
【請求項６】
慢性の咳が難治性の慢性の咳である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
慢性の咳が約７５％減少される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
咳が昼間の咳である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ1が、水素またはメチルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ2が、ハロアルキル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル
またはカルボキシアルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ2がハロアルキルであり、さらにアルキルがメチルである、請求項１に記載の医薬組
成物。
【請求項１２】
Ｒ2がアミノスルホニルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ2がカルボキシアルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ2がアルキルカルボニルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物が、
【化２】
2019112459.tif 000063
から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物が、
【化３】
2019112459.tif 000064
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化４】
2019112459.tif 000065
（式中、
Ｒ1は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、急性、亜急性または慢性の咳の原因と
なるニューロン過敏性を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
慢性の咳が、突発性または治療抵抗性の咳である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が約６００ｍｇで１日に２回投与される、請求項１７に記載の医薬組
成物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が約２週間投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が約６００ｍｇで１日に２回、約２週間投与される、請求項１７に記
載の医薬組成物。
【請求項２２】
慢性の咳が難治性の慢性の咳である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
慢性の咳が約７５％減少される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
咳が昼間の咳である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
それを必要とする患者において慢性の咳を治療するための化合物または薬学的に許容さ
れるその塩であって、該化合物が式
（Ｉ）：
【化５】
2019112459.tif 000066
（式中、
Ｒ1は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物である、前記化合物その塩。
【請求項２６】
それを必要とする患者において急性、亜急性または慢性の咳の原因となるニューロン過
敏性を治療するための化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物がが式
（Ｉ）：
【化６】
2019112459.tif 000067
（式中、
Ｒ1は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物である、前記化合物またはその塩。
【請求項２７】
それを必要とする患者において慢性の咳を治療するための医薬の製造における下記、式
（Ｉ）：
【化７】
2019112459.tif 000068
（式中、
Ｒ1は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
で表せられる化合物の使用。
【請求項２８】
それを必要とする患者において急性、亜急性または慢性の咳の原因となるニューロン過
敏性を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）：
【化８】
2019112459.tif 000069
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物の使用。
【請求項２９】
患者において呼吸器系疾患に関連する慢性の咳または切迫した咳を治療するための化合
物または薬学的に許容されるその塩であって、該化合物が
【化９】
2019112459.tif 000070
（式中、
Ｒ1は、水素または任意選択で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
である、前記化合物またはその塩。
【請求項３０】
それを必要とする患者において呼吸器系疾患に関連する咳または切迫した咳を治療する
ための医薬の製造における、下記、式（Ｉ）：
【化１０】
2019112459.tif 000071
（式中、
Ｒ1は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
で表せられる化合物の使用。
【請求項３１】
患者において呼吸器系疾患に関連する慢性の咳または切迫した咳を治療するための医薬
組成物であって、式（Ｉ）：
【化１１】
2019112459.tif 000072
（式中、
Ｒ1は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミ
ド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニル
である）
の化合物を含む前記医薬組成物。
【外国語明細書】
2019112459000001.pdf