(57)【要約】  本発明は、オメプラゾール及びエソメプラゾールのそれぞれの新規な塩、すなわち5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール及びその(S)−エナンチオマーの塩に関する。より具体的には、本発明は、オメプラゾール及びエソメプラゾールのそれぞれとアダマンタンアミンとの反応により形成された上記化合物のアダマンタンアンモニウム塩に関する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、医薬組成物、及び本発明の化合物の投与による胃酸関連障害の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール（オメプラゾール）及び(S)−5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール（エソメプラゾール）のアダマンタンアンモニウム塩。
【請求項２】
塩がオメプラゾールの1−アダマンタンアンモニウム塩である請求項１に記載のアダマンタンアンモニウム塩。
【請求項３】
塩がエソメプラゾールの1−アダマンタンアンモニウム塩である請求項１に記載のアダマンタンアンモニウム塩。
【請求項４】
塩がオメプラゾールの2−アダマンタンアンモニウム塩である請求項１に記載のアダマンタンアンモニウム塩。
【請求項５】
塩がエソメプラゾールの2−アダマンタンアンモニウム塩である請求項１に記載のアダマンタンアンモニウム塩。
【請求項６】
化合物が結晶性であることを特徴とする、請求項１〜５の何れかに記載のアダマンタンアンモニウム塩。
【請求項７】
下記の段階：
ａ）オメプラゾール又はエソメプラゾールを有機溶剤に溶解し；
ｂ）アダマンタンアミンを加え、そして所望の塩を沈殿させ；
ｃ）得られたオメプラゾール又はエソメプラゾールの塩を単離し、そして乾燥する
ことを含む、請求項１〜６の何れかに記載のオメプラゾール及びエソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩の製造方法。
【請求項８】
有機溶剤がアセトニトリル、酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル及びメタノール、又はそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有機溶剤がアセトニトリル、酢酸エチル及びメタノール、又はそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
オメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩が得られる、請求項７〜９の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
エソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩が得られる、請求項７〜９の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
活性成分として請求項１〜６の何れかに記載のオメプラゾール又はエソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩を、製薬上許容される賦形剤及び場合により他の治療成分と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
胃酸関連症状の治療に用いられる医薬を製造するための、請求項１〜６の何れかに記載のオメプラゾール又はエソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩の使用。
【請求項１４】
胃酸関連症状を患う患者に請求項１〜６の何れかに記載のオメプラゾール又はエソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩の治療有効量を投与することを含む、胃酸関連
症状の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールの新規な塩、又は純粋かつ単離された形態にあるその単独エナンチオマーの塩に関する。具体的には、本発明は、これらの化合物のアダマンタンアンモニウム塩に関する。本発明はまた、純粋かつ単離された形態にあるオメプラゾール及びエソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩の製造方法、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オメプラゾールの一般名を有する5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール、及びその治療上許容される塩は、EP 0 005 129に記載されている。
【０００３】
オメプラゾールはスルホキシドであり、そしてキラル化合物であり、その硫黄原子は立体中心である。このように、オメプラゾールはその二つの単独エナンチオマー、すなわちオメプラゾールの(R)−及び(S)−エナンチオマーのラセミ混合物であり、これらは本明細書において(R)−オメプラゾール及び(S)−オメプラゾールと呼ばれ、後者はエソメプラゾールの一般名を有する。オメプラゾールのエナンチオマーの絶対配置は、(R)−エナンチオマーのＮ−アルキル化誘導体のＸ線研究により決定されている。
【０００４】
オメプラゾール及びエソメプラゾールはプロトンポンプ阻害剤であり、そして抗潰瘍剤として有用である。より一般的な意味では、オメプラゾール及びエソメプラゾールは、哺乳類及び特にヒトにおける胃酸関連疾患の予防及び治療に使用することができる。
【０００５】
オメプラゾールの特定のアルカリ性塩は、EP 0 124 495に開示されている。そこにはオメプラゾールの第四級アンモニウム塩及びグアニジン塩が開示されている。文献WO 97/41114は、オメプラゾールのマグネシウム塩を包含するベンゾイミダゾールのマグネシウム塩の製造方法を開示している。しかしながら、第一級アミンから製造されたオメプラゾールの塩は、これらの文献では言及されていない。
【０００６】
オメプラゾールの単独エナンチオマーのある種の塩及びそれらの製造は、WO 94/27988に開示されており、例えば、エソメプラゾールの第四級アンモニウム塩が言及されている。しかしながら、第一級、第二級又は第三級アミンを用いた塩は、開示も示唆もされていない。記載されたエソメプラゾールの塩は、改善された薬物動態及び代謝特性を有し、これらは改善された治療プロフィール、例えばより低い程度の個人間変動を与えるだろう。WO 96/02535及びWO 98/54171は、エソメプラゾール及びその塩の好ましい製造方法を開示している。さらに、第一級アミン塩は、WO 03/074514に開示されている。
【０００７】
薬剤組成物の製剤において、活性医薬成分は、それを都合よく取り扱い及び加工できる形態にあることが重要である。これは、商業的に実現可能な製造方法を得る観点からだけでなく、活性医薬成分を含む医薬製剤（例えば錠剤のような投与形態）をその後に製造する観点からも重要である。
【０００８】
さらに、経口医薬組成物の製造において、患者への投与後に活性医薬成分の確実な、再現可能な及び一定の血漿濃度プロフィールが与えられることが重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
活性医薬成分の化学的安定性、固体状態安定性及び「貯蔵寿命」は、医薬活性化合物にとって重要な特性である。活性医薬成分及びそれを含有する組成物は、活性医薬成分の物理化学的特性、例えばその化学的組成、密度、吸湿性及び溶解性の著しい変化を示すことなく、かなりの期間にわたって貯蔵できるべきである。このように、商業的に実現可能でありそして製薬上許容される薬剤組成物の製造において、可能な限り、結晶性でありかつ安定な形態にある活性医薬成分を提供することが重要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃを包含する下記式Ｉを有する新規なアダマンタンアンモニウム塩に関する：
【化１】
2007504222.tif 000002
式Ｉａ：ラセミオメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩
式Ｉｂ：オメプラゾールの(S)−エナンチオマーのアダマンタンアンモニウム塩
式Ｉｃ：オメプラゾールの(R)−エナンチオマーのアダマンタンアンモニウム塩
式中、Ｒはアダマンタン基と定義される。アダマンタンアミン、Ｈ2Ｎ−Ｒは、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−アミン及びトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−2−アミンから選択される。
【００１１】
本発明の化合物は、溶媒和物、水和物及び無水物の形態で製造することができる。
【００１２】
化学名5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールアダマンタンアンモニウム塩及び化学名(S)−5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールアダマンタンアンモニウム塩；化学名5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール1−アダマンタンアンモニウム塩及び化学名(S)−5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール1−アダマンタンアンモニウム；並びに化学名5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール2−アダマンタンアンモニウム塩及び化学名(S)−5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール2−アダマンタンアンモニウム塩は、ベンゾイミダゾール部分のメトキシ基が５位にあることを必ずしも意味するのではなく、６位にあってもよく、又はそれらの混合物であってもよい。
【００１３】
もう一つの態様において、本発明は、オメプラゾール及びエソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩の製造方法を提供する。驚くべきことに、オメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩並びにそれらの(R)−及び(S)−エナンチオマーのアダマンタンアンモニウム塩を、明確な結晶状態で得ることができることを見出した。より具体的には、本発明に係る化合物オメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩及びエソメプラゾールのア
ダマンタンアンモニウム塩は、明確な構造を有する結晶であることを特徴としている。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、オメプラゾールの1−アダマンタンアンモニウム塩である。本発明のこの化合物は、図１の通りのＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴としており、実質的に下記のｄ値及び強度を示す：
【表１】
2007504222.tif 000003
【００１５】
Braggの式から計算したｄ値及び強度で確認されるピークは、オメプラゾールの１−アダマンタンアンモニウム塩の回折像から抽出した。
相対強度は信頼性が低いので、数値の代わりに、ピークに相当する相対強度は強い（ｓ）、中位（ｍ）又は弱い（ｗ）と表示される。
表に示したピークに加えて、回折像は多くの極めて弱いピークを含有する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、エソメプラゾールの１−アダマンタンアンモニウム塩である。本発明のこの化合物は、図２の通りのＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴としており、実質的に下記のｄ値及び強度を示す：
【表２】
2007504222.tif 000004
【００１７】
Braggの式から計算したｄ値及び強度で確認されるピークは、エソメプラゾールの1−アダマンタンアンモニウム塩の回折像から抽出した。
相対強度は信頼性が低いので、数値の代わりに、ピークに相当する相対強度は強い（ｓ）、中位（ｍ）又は弱い（ｗ）と表示される。
表に示したピークに加えて、回折像は多くの極めて弱いピークを含有する。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、エソメプラゾールの２−アダマンタンアンモニウム塩である。本発明のこの化合物は、図３の通りのＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴としており、実質的に下記のｄ値及び強度を示す：
【表３】
2007504222.tif 000005
【００１９】
Braggの式から計算したｄ値及び強度で確認されるピークは、エソメプラゾールの2−アダマンタンアンモニウム塩の回折像から抽出した。
相対強度は信頼性が低いので、数値の代わりに、ピークに相当する相対強度は強い（ｓ）、中位（ｍ）又は弱い（ｗ）と表示される。
【００２０】
表に示したピークに加えて、回折像は多くの極めて弱いピークを含有する。
相対強度は可変スリットを用いて測定した回折像から得られた。XRPD間隔値は、最後の小数位において±２の範囲で変動することがある。
【００２１】
Ｘ線粉末回折（XRPD）分析は、オメプラゾールの１−アダマンタンアンモニウム塩、エソメプラゾールの１−アダマンタンアンモニウム塩、及びエソメプラゾールの２−アダマンタンアンモニウム塩のサンプルについて、標準的方法、例えば、Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London;又はKlug, H. P.& Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New Yorkに記載された方法により行った。Ｘ線分析はSiemens D5000回折計を用いて行った。
【００２２】
本発明の化合物は、Ｘ線粉末回折像におけるピークの位置及び強度を特徴としている。さらに、本発明の化合物は、1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＦＴＩＲ及びラマン分光法により特性決定することができる。
【００２３】
もう一つの態様において、本発明は、オメプラゾール及びエソメプラゾールのそれぞれのアダマンタンアンモニウム塩の製造方法を提供する。塩形成の好適な方法は、温度誘発結晶化、高められた温度での急速結晶化、室温での緩徐結晶化、熱再結晶化、アンチソル
ベント（antisolvent）誘発結晶化及び蒸発による結晶化である。
【００２４】
もう一つの態様において、本発明は、次の段階：オメプラゾール又はエソメプラゾールを好適な溶剤、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル及びメタノール、又はそれらの混合物に溶解するか又は該溶剤中、その場で形成することを含む、オメプラゾール又はエソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩の製造方法を提供する。アダマンタンアミンを攪拌中に加える。塩化合物の沈殿が生成し、そして沈殿を濾過により分離する。得られた化合物を溶剤で洗浄し、そして得られた結晶を乾燥する。
【００２５】
本発明のさらにもう一つの態様は、新規化合物が他の化合物、例えばオメプラゾール及びエソメプラゾールのマグネシウム塩（これらは商品名Losec（登録商標）、MUPS（登録商標）及びNexium（登録商標）を有する製品の医薬活性成分である）の合成における中間体として重要でありうることである。Nexium（登録商標）の活性成分、すなわちエソメプラゾールのマグネシウム塩の合成中に、塩形成段階に先立つ酸化段階にチタン触媒を用いることができる。合成は、１価水酸化物又はアルコキシドの添加によるエソメプラゾールの１価塩の形成を伴って通常進行する。エソメプラゾールのこの１価塩、例えばナトリウム又はカリウム塩は、その後にマグネシウム塩に変換される。不溶性の無機チタン塩、例えば酸化チタンは、チタン触媒の溶液にナトリウム又はカリウムアルコキシドのような強塩基を加える場合に生成する。塩形成剤として、ナトリウム又はカリウム含有塩基を用いるよりはむしろ、アダマンタンアミンを用いることは、無機チタン塩が所望の塩と共沈殿するのを回避する。たとえチタン触媒がアダマンタンアミンと反応したとしても、アダマンタンアミン及びチタンの可溶性錯体が生成し、これはベンゾイミダゾール化合物の所望のアダマンタンアンモニウム塩を濾別する間に溶液中に留まることができる。
【００２６】
溶解しかつイオン化した、オメプラゾールのアルキルアンモニウム塩又はエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩を含有する溶液は、オメプラゾール及びエソメプラゾールの既知のナトリウム及びカリウム塩で作った相当する溶液よりも低いｐＨを有する。より塩基性が低い溶液は、静脈内投与にとって有利である。
【００２７】
例証したオメプラゾール及びエソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩は、それぞれ結晶性形態にある。それらは有利な特性、例えば都合よい取り扱い並びに化学的及び固体状態安定性を示す。本発明により得られた生成物は明確な結晶性生成物である。このような結晶性生成物は、好適な投与形態の製造中に容易に加工可能である。結晶性生成物は、粉砕、濾過及び製錠中の取り扱いが容易である。これらの操作は再現性が高い。また、安定性は、化合物の明確な結晶形態が得られる場合に改善される。これらの特性は、例えば錠剤のような投与形態を考慮すると、大きな価値を有する。
【００２８】
これらの活性物質は、哺乳類及びヒトにおける胃酸分泌の抑制に有用である。より一般的な意味では、それらは哺乳類及びヒトにおける、例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を包含する胃酸関連疾患の予防及び治療に使用することができる。さらに、それらは、例えばＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）療法を受けている患者、非潰瘍性消化不良の患者、症候性及び非症候性の胃−食道逆流性疾患の患者、並びにガストリノーマの患者において胃酸抑制効果が望ましい他の胃腸障害の治療に使用することができる。それらはまた、集中治療状況の患者、急性上部消化管出血の患者において、術前及び術後に胃酸の酸吸引を予防するため、そしてストレス性潰瘍を予防及び治療するために使用することができる。さらに、それらは、過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBS）、潰瘍性大腸炎（IBD）、クローン病、喘息、喉頭炎、バレット症候群、睡眠時無呼吸症、睡眠障害、乾癬の予防及び治療に有用なことがあり、並びにヘリコバクター感染及び上記の症状に関連する疾患の予防及び治療に有用である。
【００２９】
疑念を回避するために、「治療」とは、症状の治療的処置及び予防を包含することを意味する。
【００３０】
本発明に係るオメプラゾール又はエソメプラゾールのアダマンタンアンモニウム塩の有効量を患者に与えるために、任意の好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口又は非経口製剤などを用いることができる。投与形態は、カプセル、錠剤、分散液、懸濁液などを包含する。
【００３１】
さらに、活性成分として本発明に係る化合物を、製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤及び場合により他の治療成分と共に含む医薬組成物が提供される。他の治療成分を含む組成物は、ヘリコバクター感染の治療において特に興味深いものである。本発明はまた、胃酸関連症状の治療に使用するための医薬の製造における化合物の使用、及び胃酸関連症状を患う被験者に本発明に係る化合物の治療有効量を投与することを含む胃酸関連症状の治療方法を提供する。
【００３２】
本発明の組成物は、経口又は非経口投与に適する組成物を包含する。最も好ましい経路は経口経路である。組成物は、好都合には単位用量形態で存在することができ、そして製薬学の技術分野で公知の任意の方法により製造することができる。
【００３３】
本発明の実施において、本発明に係る化合物の最も好適な投与経路及び治療量の大きさは、いずれにせよ治療すべき疾患の性質及び重症度に依存するだろう。投与量及び投与頻度は、個々の患者の年齢、体重及び応答により変動することができる。ゾリンジャー−エリソン症候群を有する患者に対しては、特別な要件が必要なことがあり、例えば平均的患者よりも高い投与量を必要とすることがある。小児及び肝臓疾患の患者は、平均よりも幾分低い投与量の恩恵を受けるだろう。このように、ある条件において、以下に述べる範囲外の投与量の使用が必要なことがあり、例えば長期治療はより低い投与量を必要とすることがある。このようなより高い投与量及びより低い投与量は、本発明の範囲内にある。このような１日量は、５mg〜３００mgで変動することができる。
【００３４】
一般的に、本発明の化合物の好適な経口投与形態は、５mg〜３００mgの全１日量の投
与量範囲に及ぶことができ、１回の単一投与量又は一様の分割投与量で投与される。好ましい投与量範囲は１０mg〜８０mgである。
【００３５】
本発明の化合物は活性成分として、従来技術により製薬用担体との密接な混合物に、例えばWO 96/01623及びEP 0 247 983（これらの開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる）に記載された経口製剤に組み合わせることができる。
【００３６】
本発明の化合物及び他の活性成分を含む組み合わせ調製物も使用できる。このような活性成分の例は、抗菌化合物、非ステロイド性抗炎症剤（アセチルサリチル酸（ASA）を包含する）、制酸剤、アルギネート、消化管運動促進剤（prokinetic agent）、ヒスタミンＨ2−受容体拮抗剤、ビスホスホネート、及びＧＡＢＡｂ作用剤、例えばバクロフェン並びにWO 01/42252及びWO 01/41743に開示されたものを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
以下の実施例は、異なる処理経路による本発明の化合物（新規な中間体を包含する）の製造をさらに説明する。これらの実施例は、上記で定義した通りの又は特許請求した通りの本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例】
【００３８】
〔実施例１〕
5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール1−アダマンタンアンモニウム塩
オメプラゾール（1.0ｇ、2.9mmol）をアセトニトリル（10ml）及びメタノール（２ml）に４０〜５０℃で溶解した。1−アダマンタンアミン（0.86ｇ、5.7mmol）を加え、次いでこの混合物を室温に冷却した。これらの条件で、スラリーを得た。このスラリーをさらに２時間攪拌するとすぐに沈殿を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。表題の化合物１ｇ（73％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): 1.5 (bs, 18H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.49 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 6.84-6.91 (dd, 1H), 6.99 (bs, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.14 (s, 1H)。
製造した化合物をXRPDにより分析して、図１に示す回折像を得た。
【００３９】
〔実施例２〕
(S)−5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール1−アダマンタンアンモニウム塩
エソメプラゾール（1.0ｇ、2.9mmol）をアセトニトリル（20ml）に室温で溶解した。この溶液に1−アダマンタンアミン（0.86ｇ、5.7mmol）を加えるとすぐに白色固体が沈殿した。反応スラリーを室温でさらに２時間攪拌した。生成した沈殿を濾別し、アセトニトリル（10ml）で洗浄し、乾燥した。表題の化合物1.13ｇ（83％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): 1.48 (bs, 18H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.46 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)。
製造した化合物をXRPDにより分析して、図２に示す回折像を得た。
【００４０】
〔実施例３〕
(S)−5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール2−アダマンタンアンモニウム塩
エソメプラゾール（0.5ｇ、1.4mmol）を、酢酸エチル（10ml）及び2−アダマンタンアミン（0.44ｇ、2.9mmol）の溶液に溶解した。得られた溶液を約４mlに濃縮し、アセトニトリル（10ml）を加えた。得られた混合物を再び約半量に濃縮するとすぐに白色固体が沈殿し始めた。反応スラリーを室温で一夜攪拌した。沈殿した生成物を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。表題の化合物0.1ｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.64 (d, 2H), 1.77-1.88 (m, 8H), 1.93 (d, 2H), 2.02 (d,
2H), 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.10 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)。
製造した化合物をXRPDにより分析して、図３に示す回折像を得た。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】オメプラゾールの１−アダマンタンアンモニウム塩のＸ線粉末回折像である。
【図２】エソメプラゾールの１−アダマンタンアンモニウム塩のＸ線粉末回折像である。
【図３】エソメプラゾールの２−アダマンタンアンモニウム塩のＸ線粉末回折像である。
【図１】
2007504222.tif 000006
【図２】
2007504222.tif 000007
【図３】
2007504222.tif 000008
【国際調査報告】
2007504222.tif 000009
2007504222.tif 000010
2007504222.tif 000011
2007504222.tif 000012
2007504222.tif 000013