(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品，健康食品，化粧品，これらのいずれか又は複数の用途で用いられるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害化合物の提供。【解決手段】分子量が１００から２，０００未満である、エラスチンの分解物若しくはこれに相当する化学的に合成された化合物であって、以下のいずれかのアミノ酸配列で示されるＡＣＥ阻害化合物。（ＶＡＰＧＶＧ）ｎ１［ｎ１は１〜４の整数］；ＶＡＰＧＶＧＶＡＰＧＶＧ；ｎ２Ａ［ｎ２は２〜８の整数］；Ｘ１Ｘ２Ｐ［Ｘ１又はＸ２＝Ｉ，Ｃ，Ｍ，Ｄ，Ｎ，Ｅ，Ｑ，Ｈ，Ｋ，Ｆ，Ｙ，Ｗのいずれかで表されるアミノ酸］；ＧＸ３Ｘ４［Ｘ３又はＸ４＝Ａ，Ｉ，Ｓ，Ｔ，Ｃ，Ｍ，Ｄ，Ｎ，Ｅ，Ｑ，Ｈ，Ｋ，Ｒ，Ｆ，Ｙ，Ｗのいずれかで表されるアミノ酸］；Ｘ５ＡＡ［Ｘ５＝Ｖ，Ｉ，Ｔ，Ｃ，Ｍ，Ｎ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｆ，Ｙ，Ｗのいずれかで表されるアミノ酸］【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エラスチンの分解物もしくはこれに相当する化学的に合成された化合物であって，分子量が100から2,000未満であることを特徴とするACE阻害化合物。
【請求項２】
さらに分子量が，100から1,000以下である請求項１に記載のACE阻害化合物。
【請求項３】
前記請求項１に記載される化合物が，下記化１から３のいずれかのアミノ酸配列で表されるACE阻害化合物。
【化１】
2019112401.tif 000015
n1は，１から４の整数。
【化２】
2019112401.tif 000016
で表される配列から連続して選択される2から7の配列。
【化３】
2019112401.tif 000017
n2は，２から８の整数。
【請求項４】
前記化１において，n1が１又は２で表される請求項３に記載のACE阻害化合物。
【請求項５】
化合物番号11から18，もしくは化合物番号22から28のいずれかで表される請求項２に記載のACE阻害化合物。
【請求項６】
請求項３から５に示されるACE阻害化合物の誘導体であって，下記化４から６のいずれかで表されるACE阻害化合物。
【化４】
2019112401.tif 000018
（X1又はX2＝I， C， M， D， N， E， Q， H， K， F， Y， Wのいずれかで表されるアミノ酸）
【化５】
2019112401.tif 000019
（X3又はX4＝A， I， S， T， C， M， D， N， E， Q， H， K， R， F， Y， Wのいずれかで表されるアミノ酸）
【化６】
2019112401.tif 000020
（X5=V， I， T， C， M， N， E， H， R， F， Y， Wのいずれかで表されるアミノ酸）
【請求項７】
医薬品，健康食品，化粧品，これらのいずれか又は複数の用途で用いられる請求項１から６のいずれかに記載のACE阻害化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，アンジオテンシン変換酵素阻害化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシン変換酵素（以下，「ACE」）は，不活性体であるアンジオテンシンＩを，活性体であるアンジオテンシンIIに変換する反応を触媒する酵素である。
ACEの基本的な機能としては，この一連の変換を通じて血圧の制御を行うことである。すなわち，ACE阻害は，昇圧作用を有するアンジオテンシンIIの生成を抑制するとともに，ブラジキニン分解抑制による一酸化窒素の増加を介して末梢血管を拡張する。これらの作用によりACE阻害は，血圧を下げる効果を示すため，ACE阻害作用を有する化合物は，主として降圧剤の有効成分として用いられる。このACE阻害作用を有する化合物の一つとしてエラスチンが知られている。
【０００３】
エラスチンは，哺乳類，鳥類，魚類，爬虫類，両生類などの脊椎動物に広く分布し，特にこれらの動物の血管，靭帯，皮膚，肺，子宮などの組織の弾性機能を担う不溶性のタンパク質である。エラスチンは，アルカリ等の分解により，水溶性エラスチンが分解物として得られ，これがACE阻害作用を有することが知られている（特許文献１，２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０４６６２６号パンフレット
【特許文献２】特許第６０８３０８５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１には，分子量が約10,000〜30,000もしくは30,000〜300,000を有する高分子量水溶性エラスチンにかかる発明等が開示されており，本願発明者により完成された発明でもある。
特許文献２には，分子量が2,000〜20,000もしくは5,000〜50,000を有するエラスターゼ加水分解物にかかる発明等が開示されている。
【０００６】
これら先行技術は，アルカリ加水分解により得られる，所定の分子量を有する水溶性エラスチンがACE阻害作用を有し，種々の用途に用いられる点において有用である。
しかるに先行技術においては，比較的分子量が大きいことから，薬剤ないし食品等の有用成分として使用を行う場合，やや取り扱いが難しいという課題を有する。加えて，特許文献２に関する技術については，実施例等の結果を見れば，分子量が2,000〜20,000もしくは5,000〜50,000を有するエラスターゼ加水分解物ではACE阻害作用がそれほど強いものではなく，水溶性エラスチンとして発明の本質をとらえていないと発明者は考えたものである。
【０００７】
上記事情を背景として本発明では，水溶性エラスチンの有用成分に関する研究をさらに深化させるとともに，これにより得られた知見を用いた水溶性エラスチンの有用成分等の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明者は，驚くべきことに，水溶性エラスチンのうち，分子量2,000に満たない分解物が，ACE阻害作用に優れることを見出し，発明を完成させたものである。合わせて，かかる知見から，ACE阻害作用を有する低分子ペプチドに関する発明を完成させたものである。
【０００９】
本発明は，以下の構成からなる。
本発明の第一の構成は，エラスチンの分解物もしくはこれに相当する化学的に合成された化合物であって，分子量が100から2,000未満であることを特徴とするACE阻害化合物である。
本発明の第二の構成は，さらに分子量が，100から1,000以下である第一の構成に記載のACE阻害化合物である。
【００１０】
本発明の第三の構成は，第一の構成に記載される化合物が，下記化１から３のいずれかのアミノ酸配列で表されるACE阻害化合物である。
【化１】
2019112401.tif 000003
n1は，１から４の整数。
【化２】
2019112401.tif 000004
で表される配列から連続して選択される2から7の配列。
【化３】
2019112401.tif 000005
n2は，２から８の整数。
本発明の第四の構成は，前記化１において，n1が１又は２で表される第三の構成に記載のACE阻害化合物である。
本発明の第五の構成は，化合物番号11から18，もしくは化合物番号22から28のいずれかで表される第二の構成に記載のACE阻害化合物である。
【００１１】
本発明の第六の構成は，第三から第五の構成に示されるACE阻害化合物の誘導体であって，下記化４から６のいずれかで表されるACE阻害化合物である。
【化４】
2019112401.tif 000006
（X1又はX2＝I， C， M， D， N， E， Q， H， K， F， Y， Wのいずれかで表されるアミノ酸）
【化５】
2019112401.tif 000007
（X3又はX4＝A， I， S， T， C， M， D， N， E， Q， H， K， R， F， Y， Wのいずれかで表されるアミノ酸）
【化６】
2019112401.tif 000008
（X5=V， I， T， C， M， N， E， H， R， F， Y， Wのいずれかで表されるアミノ酸）
本発明の第七の構成は，医薬品，健康食品，化粧品，これらのいずれか又は複数の用途で用いられる第一から第六の構成に記載のACE阻害化合物である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により，水溶性エラスチンに関する新たな知見が得られ，これに伴う有用な化合物の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】トロポエラスチンの配列を示した図
【図２】各試験サンプルを用いてACE阻害実験を行った結果を示した図
【図３】各試験サンプルを用いてACE阻害実験を行った結果を示した図
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のACE阻害化合物について説明を行う。
【００１５】
本発明のACE阻害化合物は，図１に示されるエラスチン配列（トロポエラスチン，配列番号１）の分解物もしくはこれに相当する化学的に合成された化合物であって，分子量が100から2,000未満であり，より好ましくは分子量が100から1,000未満であることを特徴とする。
また，本発明のACE阻害化合物の別の態様として，エラスチン分解物の誘導体化合物（１又は２つのアミノ酸置換化合物）であり，分子量が100から500未満の化合物である。
【００１６】
本発明のACE阻害化合物について，エラスチンを分解して製造する場合は，公知の方法を用いて製造することができる（特許文献１）。
すなわち，豚，馬，牛，羊などの哺乳動物から得られる大動脈血管などの生体組織を原料として用いるが，鳥類の動脈血管や魚類の動脈球などの生体組織を原料として用いても良い。まずこれらの生体組織をホモジナイズ等することにより細分化する。続いて，細分化試料についてアルカリ性溶液等を用いてコラーゲン等の除去を行い，不溶性エラスチンを得る。さらに，不溶性エラスチンについて，酸もしくはアルカリ等により加水分解処理を行い，この処理溶液について分離作業を行い，水溶性エラスチンを得ることができる。この分離作業の際に，膜分離やゲルろ過によるカラム精製などを行い，100から2,000未満の分子量の画分を得ることができる。
【００１７】
本発明のACE阻害化合物（エラスチン分解物の誘導体化合物を含む）については，化学的に合成することもできる。すなわち，本発明のACE阻害化合物は，ペプチドとして構成されていることから，ペプチド合成装置などにより化学合成することができる。
【００１８】
本発明のACE阻害化合物について，下記化１から３のいずれかのアミノ酸配列で表される化合物を用いることが好ましい。これにより，ACE阻害化合物の化学的合成が容易になり，本発明のACE阻害化合物を高純度かつ再現性高く得ることができる効果を有する。
なお，これら化１から３で示される具体的な化合物は図２の化合物番号1から10および図３の化合物番号19から21に例示される化合物であり，また，これらの化合物は，アミノ酸の一文字表記で表され，左側がN末端，右側がC末端である。
【化１】
2019112401.tif 000009
n1は，１から４の整数。
【化２】
2019112401.tif 000010
で表される配列（配列番号３）から連続して選択される2から7の配列。
【化３】
2019112401.tif 000011
n2は，２から８の整数。
【００１９】
前記化１においては，n1が１又は２（n1=1が配列番号6，n1=2が配列番号3で表される化合物）で表されるACE阻害化合物とすることが好ましい。これにより，分子量を1,000未満とすることができ，化合物としての取り扱いにより優れる効果を有する。加えて，より優れたACE阻害作用を期待することができ，化合物としての性能を向上させる効果を有する。
【００２０】
前記化２においては，12のアミノ酸残基で示される配列のうち，連続して選択される任意の２から７のアミノ酸配列を用いる。また，このうち，図２において示される化合物番号２から１０で表される化合物を用いることが好ましい。これにより，より優れたACE阻害作用を期待することができ，化合物としての性能を向上させる効果を有する。
【００２１】
前記化３においては，n2が４で表されるACE阻害化合物（化合物番号19，もしくは配列番号８）とすることが好ましい。これにより，より優れたACE阻害作用を期待することができ，化合物としての性能を向上させる効果を有する。
【００２２】
また，化１ないし化３で表される化合物を，化合物番号6，10，もしくは化合物番号20のいずれかとすることが好ましい。これにより，分子量を400未満としつつ，より優れたACE阻害作用を期待することができ，化合物としての取扱性ならびに性能を向上させる効果を有する。
【００２３】
本発明の第六の構成は，第三から第五の構成に示されるACE阻害化合物の誘導体であって，下記化４から６のいずれかで表されるACE阻害化合物である。
すなわち，下記化４から６のいずれかで表されるACE阻害化合物は，化１ないし化３で表されるエラスチン由来のACE阻害化合物（化合物番号6，10，20）を用いて，これらのアミノ酸配列が置換されたエラスチン由来の複数の化合物（化合物番号11から18および22から28）がACE阻害活性を示すことから，アミノ酸配列における置換可能部位を特定することにより，発明者らにより見い出された化合物である。
なお，当然のことではあるが，これら化４から６の化合物は，誘導体化合物であることから，図２ないし図３に示される化合物群（化合物番号6，10，11から18，20，22から28）は含まれないものである。
【化４】
2019112401.tif 000012
（X1又はX2＝I， C， M， D， N， E， Q， H， K， F， Y， Wのいずれかで表されるアミノ酸）
【化５】
2019112401.tif 000013
（X3又はX4＝A， I， S， T， C， M， D， N， E， Q， H， K， R， F， Y， Wのいずれかで表されるアミノ酸）
【化６】
2019112401.tif 000014
（X5=V， I， T， C， M， N， E， H， R， F， Y， Wのいずれかで表されるアミノ酸）
【００２４】
本発明のACE阻害化合物は，上記のとおりの化学構造を有するものであるが，これに限定する趣旨ではない。
すなわち，上記で示された化学構造を有する化合物によりACE阻害作用を発揮するという本発明の趣旨に鑑み，化合物そのものがACE阻害作用を発揮する場合に加え，体内における様々な代謝を受けて本発明の化合物構造となりACE阻害作用を発揮する，いわゆるDDS化された化合物を含んでもかまわない。この意味において，本発明のACE阻害化合物は，部分的な化学的修飾を受けていてもよい。
【００２５】
本発明のACE阻害化合物は，ACE阻害作用を発揮しうる限り特に限定する必要はなく種々の用途で用いることができる。このような用途として，例えば，医薬品，健康食品，化粧品，これらのいずれか又は複数の用途で用いることができる。
【実施例】
【００２６】
本発明のACE阻害化合物について，実験例を用いてさらに説明を行う。
【００２７】
＜＜エラスチン由来のオリゴペプチドによるACE阻害試験＞＞
＜実験概要＞
ACE活性試験は，Nakanoらの方法（Nakano et al, Biosci. Biotechnol. Biochem., 70, 1118-1126 (2006)）の方法に基づき，基質（Hippuryl-His-Leu）からACEにより分解されるジペプチドをオルトフタルアルデヒドにより蛍光化した後，反応物の蛍光強度を測定することで実施した。ACE活性阻害は試験溶液を加えない未処置溶液（コントロール：C）の活性を100％とした場合の相対活性をもとに評価した。
【００２８】
＜実験方法＞
化合物を0.1M HEPES緩衝液（pH8.3）にて終濃度が80μM及び320μMになるように濃度調製し，試験溶液(試験サンプル：S)とした。0.1M HEPES緩衝液（pH8.3）(未処置溶液)または試験溶液を96穴マイクロプレートに25μl加え，20mU/ml ACE溶液を25μl加えて37℃で5分間インキュベートした。8mM Hippuryl-His-Leu溶液を25μl加え，37℃で30分間反応した。その後，0.1M水酸化ナトリウム溶液を25μl加えて反応停止し，1％オルトフタルアルデヒド溶液を25μl加え，室温で20分間放置した。さらに，0.1M塩酸を25μl入れて室温で10分間放置し，マイクロプレートリーダーで蛍光強度（励起波長：355nm，蛍光波長：460nm）を測定した。なおブランク（B）は20mU/ml ACEの代わりにPBSを用いて同様に試験した。
【００２９】
以下の算出式を基に，ACE阻害率（％）を算出した。
ACE活性（％）=(S蛍光強度) − (SB蛍光強度) / (C蛍光強度) − CB蛍光強度）x100
ACE阻害率（％）= 100 − ACE活性（％）
S : 試験サンプル， SB : 試験サンプルブランク， C : コントロール， CB : コントロールブランク
【００３０】
各試験サンプルについては下記の由来である。図1にブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンの全アミノ酸配列（シグナルペプチド26残基が除かれた1番目のGly残基から744番目のLys残基までの配列，配列番号１）を示す。なお，シグナルペプチドを含む図１の配列全体は，配列番号９として示す。
【００３１】
1．化合物番号1〜18については下記の由来である。
(1)  化合物番号1から10については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の492番目のVal残基から515番目のGly残基のVAPGVG繰り返し配列（VAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVG）由来に含まれる。
(2)  化合物番号11については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の249番目のGly残基から251番目のPro残基，283番目のGly残基から285番目のPro残基，306番目のGly残基から308番目のPro残基，468番目のGly残基から470番目のPro残基，531番目のGly残基から533番目のPro残基由来のGAP配列である。
(3)  化合物番号12については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の370番目のVal残基から372番目のPro残基，659番目のVal残基から661番目のPro残基由来のVSP配列である。
(4)  化合物番号13については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の421番目のLeu残基から423番目のPro残基，698番目のLeu残基から700番目のPro残基由来のLSP配列である。
(5)  化合物番号14については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の21番目のGly残基から23番目のGly残基，24番目のGly残基から26番目のGly残基，48番目のGly残基から50番目のGly残基，52番目のGly残基から54番目のGly残基，86番目のGly残基から88番目のGly残基，95番目のGly残基から97番目のGly残基，485番目のGly残基から487番目のGly残基，641番目のGly残基から643番目のGly残基，646番目のGly残基から648番目のGly残基，674番目のGly残基から676番目のGly残基，699番目のGly残基から671番目のGly残基由来のGLG配列である。
(6)  化合物番号15については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の213番目のGly残基から215番目のGly残基，311番目のGly残基から313番目のGly残基，487番目のGly残基から489番目のGly残基，523番目のGly残基から525番目のGly残基由来のGPG配列である。
(7)  化合物番号16については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の586番目のGly残基から588番目のLeu残基由来のGPL配列である。
(8)  化合物番号17については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の682番目のThr残基から684番目のPro残基由来のTRP配列である。
(9)  化合物番号18については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の692番目のPro残基から694番目のPro残基由来のPRP配列である。
【００３２】
2．化合物番号19〜28については下記の由来である。
(1)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の72番目のAsp残基から81番目のAla残基間の配列に，化合物番号19，20，21，24及び26の化合物配列が含まれる。
(2)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の234番目のGln残基から246番目のAla残基間の配列に，化合物番号19，20，21，24及び25の化合物配列が含まれる。
(3)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の285番目のPro残基から295番目のAla残基間の配列に，化合物番号19，20，21，24及び27の化合物配列が含まれる。
(4)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の372番目のPro残基から383番目のAla残基間の配列に，化合物番号19，20，21，24及び27の化合物配列が含まれる。
(5)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の423番目のPro残基から434番目のAla残基間の配列に，化合物番号19，20，21，24，25及び27の化合物配列が含まれる。
(6)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の471番目のPro残基から482番目のAla残基間の配列に，化合物番号19，20，21，24及び27の化合物配列が含まれる。
(7)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の533番目のPro残基から544番目のAla残基間の配列に，化合物番号20，21，23，24及び27の化合物配列が含まれる。
(8)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の588番目のLeu残基から594番目のAla残基間の配列に，化合物番号20，21，22及び24の化合物配列が含まれる。
(9)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の622番目のPro残基から632番目のAla残基間の配列に，化合物番号20，21，24及び27の化合物配列が含まれる。
(10)  ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の661番目のPro残基から668番目のAla残基間の配列に，化合物番号19，20，21，24及び27の化合物配列が含まれる。
(11)  化合物番号28については，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の218番目のGly残基から220番目のAla残基，298番目のGly残基から300番目のAla残基，418番目のGly残基から420番目のAla残基，437番目のGly残基から439番目のAla残基，597番目のGly 残基から599番目のAla残基，671番目のGly残基から673番目のAla残基由来のGAA配列である。
【００３３】
＜実験結果＞
1．結果を図2及び3に示す。
(1)  検討を行った化合物番号1から28の全てにおいてACE阻害効果を有する化合物であることが分かった。化合物の濃度が80μMのときのACE阻害率は1〜99％を示し，化合物の濃度が320μMのときのACE阻害率は12〜99％を示した。
(2)  特に，化合物番号6，12，13，16，17及び22においては，いずれも100％近いACE阻害効果を示し，また分子量はいずれも400に満たないものであることから，ACE阻害能を有する比較的小さい分子量の化合物であることが分かった。
【００３４】
2．これらの結果より，下記が考えられる。
(1)  化合物番号4のVAPGVG，化合物番号1のVAPGVGVAPGVG（VAPGVGの2回繰り返し）のいずれもACE阻害活性を示すことから，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の492番目のVal残基から515番目のGly残基のVAPGVG繰り返し配列中にあるVAPGVGVAPGVGVAPGVG (VAPGVGの3回繰り返し：分子量1460)及びVAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVG (VAPGVGの4回繰り返し：分子量1940)もACE阻害活性を有することが推認された。
【００３５】
(2)  化合物番号19〜21のAAAA（Aの4回繰り返し），AAA（Aの3回繰り返し），AA（Aの2回繰り返し）のいずれもACE阻害活性を示すことから，ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の234番目のGln残基から246番目のAla残基間に含まれるAAAAAAAA（Aの8回繰り返し），285番目のPro残基から295番目のAla残基間に含まれるAAAAAAA（Aの7回繰り返し），471番目のPro残基から482番目のAla残基間に含まれるAAAAA (Aの5回繰り返し)などAの5回から8回繰り返しのペプチドもACE阻害活性を有することが推認された。
【００３６】
(3)  化合物番号6のVAPが100％近いACE阻害効果を有し，そのVAPのVがGに置き換わっている化合物番号11のGAP，そのVAPのAがSに置き換わっている化合物番号12のVSP，そのVAPのVと AがそれぞれLとSに置き換わっている化合物番号13のLSP，そのVAPのVと AがそれぞれTとRに置き換わっている化合物番号17のTRP，そのVAPのVと AがそれぞれPとRに置き換わっている化合物番号18のPRPのいずれも高いACE阻害効果を示していることより，VAPのVをXに，AをZに置き換えたX1X2P（X1又はX2＝I， C， M， D， N， E， Q， H， K， F， Y， W）もACE阻害活性を有することが推認された。
【００３７】
(4)  化合物番号10，14，15及び16のそれぞれのGVG，GLG（GVGのVがLに置き換わったもの），GPG（GVGのVがPに置き換わったもの）及びGPL（GVGのVとGがそれぞれPとLに置き換わったもの）がACE阻害活性を示していることより，GVGのVをX3に，GをX4に置き換えたG X3X4（X3又はX4＝A， I， S， T， C， M， D， N， E， Q， H， K， R， F， Y， W）もACE阻害活性を有することが推認された。
【００３８】
(5)  化合物番号20，22，23，24，25，26，27及び28のそれぞれのAAA， LAA（AAAのAがLに置き換わったもの）， SAA（AAAのAがSに置き換わったもの）， KAA（AAAのAがKに置き換わったもの），  QAA（AAAのAがQに置き換わったもの）， DAA（AAAのAがDに置き換わったもの）， PAA（AAAのAがPに置き換わったもの）， GAA（AAAのAがGに置き換わったもの）がACE阻害活性を示すことより，AAAのAをX5に置き換えたX5AA（X5=V， I， T， C， M， N， E， H， R， F， Y， W）もACE阻害活性を示すことが推認された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
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