(57)【要約】  本発明は、うつ病およびその他の情動障害の治療のために、アモキサピンおよびセロトニン再取り込み阻害剤 (SRI)または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物を組み合わせて使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物と組み合わせて使用される医薬調合物を製造するために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法。
【請求項２】
セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物の治療効果のより速い発現を増強および／または提供するのに有用な医薬調合物を製造するために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法。
【請求項３】
セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こす化合物がうつ病、不安障害、その他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症および統合失調性感情障害を含む精神病、および薬物乱用の治療に使用される、請求項1または2のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項４】
セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こす化合物が全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害を含む不安傷害の治療に使用される、請求項3記載の使用方法。
【請求項５】
セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こす化合物がうつ病の治療に使用される、請求項3記載の使用方法。
【請求項６】
セロトニン再取り込み阻害剤がシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項７】
セロトニン再取り込み阻害剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項８】
製造される医薬調合物が活性成分の同時投与に適合する、請求項1〜7のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項９】
活性成分が同一の単位剤形に含まれる、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
製造される医薬調合物が活性成分の連続投与に適合する、請求項1〜7のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１１】
アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤である化合物または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物、および場合により薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物。
【請求項１２】
セロトニン取り込み阻害剤がシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする、請求項11記載の医薬調合物。
【請求項１３】
活性成分の同時投与に適合する、請求項11または12のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項１４】
活性成分が同一の単位剤形に含まれる、請求項13記載の医薬調合物。
【請求項１５】
アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤である化合物または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物、および場合により薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含むキット。
【請求項１６】
セロトニン取り込み阻害剤がシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする、請求項15記載のキット。
【請求項１７】
活性成分の同時投与に適合する、請求項15または16のいずれか1つに記載のキット。
【請求項１８】
活性成分の連続投与に適合する、請求項13に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病およびその他の情動障害を治療するためにアモキサピン、およびセロトニン再取り込み阻害剤（SRI）または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物を組み合わせて使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（本明細書においてはSSRIsと呼ぶ）は、うつ病、特定の形態の不安および対人恐怖症の治療における第一選択の治療になっており、なぜならこれらは効果的で、良く許容され、そして古典的な三環系抗うつ剤と比較して良好かつ安全なプロファイルを有するからである。
【０００３】
しかし、うつ病および不安障害の臨床研究においては、SSRIsに対する非応答が30%に至るほどの相当な数であることが示されている。しばしば軽視されてしまう抗うつ治療におけるもう1つの要素はコンプライアンス（compliance）であり、これは薬物治療を続けるための患者の動機付けに非常に大きな影響を有する。
【０００４】
まず第一に、SSRIsの治療効果における遅延がある。時折、治療の第一週の間でも症状が悪化することさえある。第二に、全てのSSRIsに共通の副作用として性機能障害がある。これらの問題に対処せずに、うつ病および不安障害の薬物治療における本当の進展は生じ得ない。
【０００５】
非応答に対処するために、精神科医は時々増強戦略を用いる。抗うつ治療の増強は、炭酸リチウムまたはトリヨードチロニンのような気分安定薬の共投与を通して、または電気ショックの使用により達成される。
【０００６】
1993年には、Artigas 等による非特許文献1にピンドロールを用いた増強戦略が記載された。Artigasの考えは動物における脳内の微小透析実験に基づいている。実際に、Blierおよび共同研究者による脱感作仮説を基礎とする最近の神経科学研究では、抗うつ剤の治療効果における遅延は5-HT自己受容体の段階的な脱感作に関連していると述べられている（非特許文献2）。これらの仮説の要点は、放出制御細胞体樹状突起の（somatodendritic）自己受容体（5-HT1A）におけるSSRIsの効果が、終末領域における5-HTの放出およびそれらの領域における5-HT取り込み阻害の効果を制限するということである。これは、単一用量のSSRIにより誘導される細胞外5-HTの増加が、5-HT1A自己受容体アンタゴニストの共投与により増強されることを示す、ラットにおける微小透析実験により支持される（非特許文献3および非特許文献4）。
【０００７】
セロトニンの再取り込みを阻害する化合物および5-HT1A受容体アンタゴニストの併用投与の効果は、いくつかの研究において評価されている（非特許文献5および非特許文献6、非特許文献7）。これらの研究において、5-HT1A受容体アンタゴニストはセロトニン再取り込み阻害剤により誘導される5-HT神経伝達における初期の抑制を取り除き、従って5-HT神経伝達の迅速な促進および治療作用の急速な発現を引き起こすことが見出された。
【０００８】
うつ病を治療するための5-HT1Aアンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の併用使用をカバーするいくつかの特許出願が出願されている（例えば特許文献1および特許文献2参照）。 
【０００９】
終末5-HTを増加させるためのもう1つのアプローチは、5-HT1 B自己受容体の遮断を介するものである。ラットにおける微小透析実験により、シタロプラムによる海馬5-HTの増加が 5-HT1B受容体アンタゴニストであるGMC 2-29により増強されることが実際に示されている。
【００１０】
SSRIおよび5-HT1Bアンタゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用をカバーする特許出願もまたいくつか出願されている（特許文献3、特許文献4、特許文献5および特許文献6）。
【特許文献１】欧州特許出願公開（EP-A2）第687 472号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開（EP-A2）第714 663号明細書
【特許文献３】国際公開（WO）第97/28141号明細書
【特許文献４】国際公開（WO）第96/03400号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開（EP-A）第701819号明細書
【特許文献６】国際公開（WO）第99/13877号明細書
【非特許文献１】Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, p 262-263
【非特許文献２】Blier et al. J. Clin. Psycipharmacol. 1987, 7 suppl. 6, 24S-35S
【非特許文献３】Invernizzi et al. Brain Res, 1992, 584, p 322-324
【非特許文献４】Hjorth, S., J. Neurochem, 1993, 60, p 776-779
【非特許文献５】Innis, R.B. et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, p. 1095-204
【非特許文献６】Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol, 1995, 115, p 1064-1070
【非特許文献７】Blier, P. et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
今回驚くべきことに、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩がセロトニン再取り込み阻害剤の治療効果のより速い発現を増強および提供するのに使用できることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
1つの態様において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物と組み合わせて使用される医薬調合物の製造のために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【００１３】
もう1つの態様において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物の治療効果のより速い発現を増強および／または提供するのに有用な医薬調合物の製造のために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【００１４】
さらなる態様において本発明は、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤である化合物または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物、および場合により薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む、医薬調合物またはキットに関する。
【００１５】
さらなる態様において本発明は、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こす化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物に応答する疾患または障害を治療する方法に関する。
【００１６】
さらなる態様において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物の治療効果に応答する疾患または障害治療用の医薬調合物を製造するために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤である化合物または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物を使用する方法に関する。
【００１７】
さらなる態様において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物の治療効果に応答する疾患または障害治療用のキットを製造するために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤である化合物または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物を使用する方法に関する。
【００１８】
さらなる態様において本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物で治療されるまたは治療を受ける個体に、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物の治療効果のより速い発現を増強および／または提供する方法に関する。
【００１９】
1つの実施態様において、前記セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こす化合物は、うつ病、不安障害およびその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害および薬物乱用、特にうつ病の治療に使用される。
【００２０】
さらなる実施態様において、前記セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こす化合物は、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害を含む不安障害の治療に使用される。
【００２１】
さらなる実施態様において、前記セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こす化合物は、統合失調症および統合失調性感情障害を含む精神病の治療に使用される。
【００２２】
さらなる実施態様において、前記セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。前記のセロトニン再取り込み阻害剤のそれぞれが、個々の実施態様となり得る。従って、それらの各々およびその使用方法が個々に特許請求され得る。
【００２３】
さらに好ましい実施態様において、前記セロトニン再取り込み阻害剤はエスシタロプラムである。
【００２４】
さらに好ましい実施態様において、前記セロトニン再取り込み阻害剤はシタロプラムである。
【００２５】
さらなる実施態様において、前記セロトニン再取り込み阻害剤は選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）である。
【００２６】
さらなる実施態様において、製造される医薬調合物またはキットは、活性成分の同時投与に適合する。1つの実施態様において、前記活性成分は同一の単位剤形（same unit dosage form）に含まれる。
【００２７】
さらなる実施態様において、製造される医薬調合物またはキットは、活性成分の連続投与に適合する。1つの実施態様において、前記活性成分は別々の単位剤形に含まれる。
【００２８】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物と組み合わせて使用するための医薬調合物を製造するために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【００２９】
特に本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物の治療効果のより速い発現を増強および／または提供するのに有用な医薬調合物の製造のために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【００３０】
さらにとりわけ、本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こす化合物と組み合わせて、うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症および統合失調性感情障害を含む精神病、および薬物乱用、特にうつ病を治療するためにアモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を上述のように使用する方法に関する。
【００３１】
前記不安障害には、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害が含まれる。
【００３２】
本明細書で用いられる場合に、増強（augmenting）という語句は、SRIまたは細胞外5-HTのレベル上昇を引き起こす化合物の治療効果を改善すること、および／または前記治療効果を強化することに及ぶ。
【００３３】
さらなる実施態様において本発明は、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤である化合物または細胞外セロトニンのレベル上昇を引き起こす化合物を、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物の治療効果に応答する疾患または障害治療用の医薬調合物を製造するために使用する方法に関する。
【００３４】
さらなる実施態様において本発明は、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤である化合物または細胞外セロトニンのレベル上昇を引き起こす化合物を、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物の治療効果に応答する疾患または障害治療用の成分一式（キット）を製造するために使用する方法に関する。
【００３５】
セロトニン再取り込み阻害剤に応答する疾患には、うつ病、不安障害およびその他の不安障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症および統合失調性感情障害を含む精神病、および薬物乱用、特にうつ病が含まれる。
【００３６】
不安障害という語句は上述に定義したとおりである。
【００３７】
1つの実施態様において本発明は、活性成分の同時投与に適合する上述のような医薬調合物を製造するために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。特に前記医薬調合物は、同一の単位剤形、例えば同一の錠剤またはカプセル剤中に活性成分を含むことができる。前記単位剤形は、均一な混合物として、または単位剤形の別々の区分において活性成分を含むことができる。
【００３８】
もう1つの実施態様において本発明は、活性成分の連続投与に適合する上述したような医薬調合物またはキットを製造するために、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。特に前記医薬調合物は、別々の単位剤形、例えば活性成分のいずれかを含む別々の錠剤またはカプセル剤で、活性成分を含むことができる。これらの別々の単位剤形は、同一の容器またはパッケージ、例えばブリスターパックに含まれていてもよい。
【００３９】
本明細書において使用されるキットという語句は、それぞれの活性成分を含むが、別々の単位剤形で含む医薬調合物を意味する。
【００４０】
本発明はまた、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤である化合物または細胞外5-HTの上昇を引き起こすその他の化合物、および場合により薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物またはキットに関する。
【００４１】
本発明の医薬調合物またはキットは、上述に記載されるような活性成分の同時投与に、または活性成分の連続投与に適合することができる。
【００４２】
最後に本発明は、アモキサピンまたはその薬学的に許容される塩、およびセロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンのレベル上昇を引き起こす化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンのレベル上昇を引き起こすその他の化合物に応答する疾患または障害を治療する方法に関する。
【００４３】
特に本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすその他の化合物で治療されるまたは治療を受ける個体にアモキサピンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外セロトニンのレベル上昇を引き起こすその他の化合物の治療効果のより速い発現を増強および／または提供する方法に関する。
【００４４】
うつ病、不安障害およびその他の情動障害、精神病、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、月経前症候群、気分変調、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害および薬物乱用、特にうつ病を患う前記個体が、上述のような併用を用いる治療により恩恵を得ることができる。
【００４５】
上述のように、不安障害には、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害が含まれる。
【００４６】
精神病には統合失調症および統合失調性感情障害が含まれるが、それらに限定されない。
【００４７】
アモキサピンおよびセロトニン再取り込み阻害剤は、上述のように同時に投与することができる。
【００４８】
あるいは、活性成分は、例えば上述のような2つの別々の単位剤形で連続的に投与することができる。
【００４９】
驚くべきことに、アモキサピンおよびセロトニン再取り込み阻害剤を共投与することにより、抗うつ効果の予測動物モデル、5-HT微小透析モデルにおいて、応答がセロトニン再取り込み阻害剤単独での投与と比較して有意に増加した。アモキサピン単独の投与は該実験において有意な効果を引き起こさない。
【００５０】
上述のように、セロトニン再取り込み阻害剤では作用発現の遅延が見られる。SSRIsに対して応答する者においてさえ、症状の緩和に達するには数週間の治療が必要である。アモキサピンは、セロトニン再取り込み阻害剤の治療効果のより速い発現を提供する。
【００５１】
アモキサピンおよびセロトニン再取り込み阻害剤を組み合わせて使用することにより、うつ病およびその他の情動障害の治療に必要なセロトニン再取り込み阻害剤の量を大幅に減らすことができ、従ってセロトニン再取り込み阻害剤により生じる副作用を減らすことができる。特に、低量のSRIとアモキサピンとの併用は、SSRIに誘導される性機能不全および睡眠障害のリスクを減少させることができる。
【００５２】
アモキサピンおよびセロトニン再取り込み阻害剤の共投与は、難治性うつ病、すなわちセロトニン再取り込み阻害剤単独の投与では適当に治療することができないうつ病の治療にも有用である。典型的にはアモキサピンは、SRIを用いた治療の最初の6週間で、症状の少なくとも40〜60%の減少が達成されない患者において、SRIsへの応答を増強させるための追加治療として使用することができる。
【００５３】
多くのセロトニン再取り込み阻害効果を有する抗うつ剤が文献に記載されている。CNSにおけるセロトニン再取り込み阻害を通してその治療効果を主にまたは部分的に発揮する薬学的に活性な化合物はいずれも、アモキサピンを用いた増強により恩恵を受けることができる。
【００５４】
以下のリスト：シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、R-フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、デシプラミン、ピランダミン、ダゼピニル、ネフォパム、ベフラリン、フェゾラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、シアノイミプラミン、リトキセチン、セリクラミン、セプロキセチン、WY 27587、WY 27866、イメルジン（imeldine）、イホキセチン、チフルカルビン、ビクァリン、ミルナシプラン、バジナプリン、YM 922、S 33005、F 98214-TA、OPC 14523、アラプロクラート、シアノドセピン（cyanodothepine）、トリミプラミン、キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン（nitroxazepine）、McN 5652、McN 5707、Ol 77、Org 6582、Org 6997、Org 6906、アミトリプチリン、アミトリプチリンN-オキシド、ノルトリプチリン、CL 255.663、ピルリンドール、インダトラリン、LY 113.821、LY 214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、ナパメゾール、ジクロフェンシン、トラゾドン、EMD 68.843、BMY 42.569、NS 2389、セルクロレミン（sercloremine）、ニトロキパジン（nitroquipazine）、アデメチオニン、シブトラミンおよびクロボキサミンにはアモキサピンを用いた増強から恩恵を受け得る多くのセロトニン再取り込み阻害剤が含まれる。上述の化合物はまた、その塩基または薬学的に許容される酸付加塩を使用することができる。上述に記載された各セロトニン再取り込み阻害剤は、個々に実施態様となり得る。従ってそれらの各々およびその使用方法が、個々に特許請求され得る。
【００５５】
典型的には、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、R-フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン（desmethylvenlafaxine）、デュロキセチン、ダポキセチン、ヴィラゾドン（vilazodone）、ネファゾドン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、デシプラミン、ピランダミン、ダゼピニル、ネフォパム、ベフラリン、フェゾラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、シアノイミプラミン、リトキセチン、セリクラミン、セプロキセチン、イメルジン、イホキセチン、インデロキサジン、チフルカルビン、ビクァリン、ミルナシプラン、バジナプリン、アラプロクラート、シアノドセピン、トリミプラミン、キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン、ロキシンドール、アミトリプチリン、アミトリプチリンN-オキシド、ノルトリプチリン、ピルリンドール、インダトラリン、ナパメゾール、ジクロフェンシン、トラゾドン、セルクロレミン、ニトロキパジン、アデメチオニン、シブトラミン、デスメチルスビトラミン（desmethylsubitramine）、ジデスメチルスビトラミン（didesmethylsubitramine）、クロボキサミンヴィラゾドン、
N-[( 1-[(6-フルオロ-2-ナフタレニル)メチル]- 4-ピペリジニル]アミノ]カルボニル]-3-ピリジンカルボキサミド (WY 27587), 
[トランス-6-(2-クロロフェニル)-1,2,3,5,6,10b-ヘキサヒドロピロロ- (2,1-a)イソキノリン] (McN 5707),
(dl-4-exo-アミノ-8-クロロ-ベンゾ-(b)-ビシクロ[3.3.1]ノナ-2-6 アルファ(10 アルファ)-ジエンヒドロクロリド)(Org 6997), 
(dl)-(5 アルファ,8 アルファ,9 アルファ)-5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9- メタノベンゾシクロオクテン-8-アミンヒドロクロリド (Org 6906), 
-[2-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル]エチル]-3-イソプロピル-6-(メチルスルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-2,1,3-ベンゾチアジアジン-2,2-ジオキシド (LY393558), [4-(5,6-ジメチル-2-ベンゾフラニル)-ピペリジン] (CGP 6085),
ジメチル-[5-(4-ニトロ-フェノキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-7-イル]-アミン (RU 25.591),
【００５６】
【化１】
2007504180.tif 000002
【００５７】
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【００５８】
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【００５９】
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【００６３】
のような化合物がSRIsとして適している。上述の化合物は、その塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態で使用することができる。上述に記載されるような各セロトニン再取り込み阻害剤は、個々に実施態様となり得る。従ってそれらの各々およびその使用方法が個々に特許請求され得る。
【００６４】
アモキサピンを用いた増強により恩恵を受けるその他の治療用化合物には、セロトニン再取り込み阻害剤ではないけれどもシナプス間隙における5-HTの細胞外レベル上昇を引き起こす化合物が含まれる。前記化合物の1つはティアネプチンである。
【００６５】
セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニンの細胞外レベル上昇を引き起こすその他の化合物に関する前記リストは、それによる限定を意図するものではない。
【００６６】
1つの実施態様において、SRIsはシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択される。これらのSRIs各々は個々に実施態様を構成し、個々の請求項の対象になることができる。
【００６７】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）という語句は、ドーパミンおよびノルアドレナリントランスポーターよりもセロトニントランスポーターにおいてより強力な阻害効果を有するモノアミントランスポーターの阻害剤を意味する。
【００６８】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRIs）は、本発明において使用される最も好ましいセロトニン再取り込み阻害剤の1つである。従ってさらなる実施態様において、SRIはシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリンまたはパロキセチンのようなSSRIsから選択される。
【００６９】
本発明の活性成分、すなわちアモキサピンおよびSRIまたは細胞外セロトニンレベル上昇を引き起こす化合物は、遊離塩基の形態で、またはその薬学的に許容される酸付加塩の形態で使用することができ、後者は前記塩基形態を適当な酸と反応させることにより得ることができる。
【００７０】
好ましくはシタロプラムは臭化水素酸塩の形態で、または塩基として、エスシタロプラムはシュウ酸塩の形態で、フルオキセチン、セルトラリンおよびパロキセチンは塩酸塩の形態で、そしてフルボキサミンはマレイン酸塩の形態で使用される。
【００７１】
上述のように、アモキサピンとセロトニン再取り込み阻害剤との併用は予想外に中枢神経系（CNS）における相乗効果を示す。結果として、アモキサピンおよび単剤療法において通常使用されるよりも低用量のセロトニン再取り込み阻害剤を用いる併用療法は効果的であり、単剤療法において使用される多量のセロトニン再取り込み阻害剤に伴う副作用は減少するか、または完全に抑制される。
【００７２】
さらに、通常用量のセロトニン再取り込み阻害剤を用いるアモキサピンとの併用療法は、SSRIsを用いる慣用の単剤療法に対しては応答しない多数の患者において、多くの場合に有効なCNS効果を得ることができるという利点を有する。
【００７３】
併用療法において使用されるアモキサピンの量は、約0.001〜約0.1 mg/日、約0.1〜約1 mg/日、約1 mg/日〜約10 mg/日、約10  mg/日〜約100 mg/日および約100 mg/日〜約1 g/日のような、約0.001〜約1 g/日の範囲内でよい。
【００７４】
具体的に上述されるSSRIsを含むセロトニン再取り込み阻害剤は、分子量および活性の両方において相違する。結果として、併用療法で使用されるセロトニン再取り込み阻害剤の量は、前記セロトニン再取り込み阻害剤の性質に依存する。本発明の1つの実施態様において、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外5-HTレベルの上昇を引き起こす化合物は、化合物が単独で使用される場合に必要な量よりも低用量で投与される。もう1つの実施態様において、セロトニン再取り込み阻害剤または細胞外5-HTレベルの上昇を引き起こす化合物は、通常の用量で投与される。
【００７５】
本発明の医薬調合物を製造するために、塩形態または塩基形態である適当な量の活性成分が、投与に求められる調合物の形態に依存して多様な形態を取ることができる薬学的に許容されるキャリアーとともに、密な混合物（intimate admixture）に組み込まれる。これらの医薬調合物は好ましくは、経口的な、経直腸的な、経皮的なまたは非経口注射による投与に適した一体的な剤形である。例えば、経口剤形での調合物の製造では、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシルおよび液剤のような経口用の液体調合物の場合には、水、グリコール、油、アルコール等；散剤、丸剤（pills）、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等のような固体のキャリアーのようないずれの通常の薬学的媒体も使用することができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態（dosage unit form）であり、その場合には当然に固体の薬学的キャリアーが使用される。
【００７６】
投与の容易さおよび用量の均一性のために、投与単位形態で前記医薬調合物を製剤化することが特に有利である。本明細書および請求項において用いられる場合、単位剤形は、単一用量として適当な物理的に別個の単位を表し、各単位は必要な薬学的キャリアーと合わせて、予め決められ、所望の治療効果を実現するために計算された量の活性成分を含む。前記投与単位形態の例は、錠剤（分割錠および被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット（powder packets）、ウエハース（wafers）、注射用溶液または懸濁剤、ティースプーンフル（teaspoonfuls）、テーブルスプーンフル（tablespoonfuls）等、およびそれらの分離した複合物（segregated multiples）である。
【００７７】
アモキサピンは、アモキサピンの投与とセロトニン再取り込み阻害剤の投与との間の時間によって成分がCNSにおいて相乗的に作用することができるということを条件として、セロトニン再取り込み阻害剤の投与の前、投与の間、または投与の後に投与することができる。アモキサピンおよびセロトニン再取り込み阻害剤の同時投与を想定する場合には、セロトニン再取り込み阻害剤およびアモキサピンの両方を含む調合物が特に都合がよい。もう1つの方法として、アモキサピンおよびセロトニン再取り込み阻害剤は、適当な調合物の形態で別々に投与することができる。前記調合物は上述の記載のように製造することができる。
【００７８】
本発明はまた、精神医学の薬物療法において同時に、別々にまたは連続的に使用するための配合剤としてアモキサピンおよびセロトニン再取り込み阻害剤を含む生成物を含む。前記生成物は、例えば、アモキサピンを含む個別の単位剤形およびセロトニン再取り込み阻害剤を含む個別の単位剤形を含むキットであって、全てが同一の容器またはパック、例えばブリスターパックに含まれる前記キットを含むことができる。
【００７９】
上述の同時または連続投与のための調合物は、セロトニン再取り込み阻害剤の代わりに、細胞外5-HTレベルの上昇を引き起こす他の化合物を含むことができる。
【実施例】
【００８０】
＜動物＞
Wistar系の雄のアルビノラット（285〜320 g；Harlan社、ザイスト、オランダ）を実験に使用した。手術に当たっては、ラットを個々にプラスチックケージ（35 x 35 x 40 cm）において飼育し、飼料および水を自由摂取させた。動物は12時間の照明スケジュール（午前7:00に照明をつける）を維持した。実験はヘルシンキ宣言に一致しており、フローニンゲン大学の数学および自然科学部の動物管理委員会により承認された。
【００８１】
＜薬剤＞
以下の薬剤：エスシタロプラムシュウ酸塩および アモキサピン （Lundbeck A/S社、コペンハーゲン、デンマーク）を使用した。
【００８２】
＜手術＞
ポリアクリロニトリル／メチルスルホン酸ナトリウムコポリマーの透析ファイバー（i.d. 220 μm、o.d. 0.31 μm、AN 69、Hospal社、イタリア）で作られる自家製I型プローブを用いて、脳セロトニンレベルの微小透析を行った。手術に先立って、ラットはイソフルラン（O2/N2O; 300/300ml/min）を用いて麻酔された。10 % (m/v) のリドカイン-HClを局所麻酔に使用した。ラットを定位固定枠（Kopf社、USA）中に置き、プローブを腹側海馬（腹側海馬、L +4.8 μm、IA: +3.7 μm、V: -8.0 μm）に挿入した（PaxinosおよびWatson, 1982）。挿入後、プローブを歯科用セメントで固定した。
【００８３】
＜微小透析実験＞
ラットは少なくとも24時間回復させた。プローブは147 mMのNaCl、3.0 mMのKCl、1.2 mMのCaCl2および1.2 mMのMgCl2を含む人工脳脊髄液で1.5 μl / minの流速で潅流させた（Harvard apparatus社、サウスナティック、マサチューセッツ、USA）。セロトニン解析のために、15分間の微小透析サンプルを0.02 Mの酢酸を7.5 μl含むHPLCバイアルに回収した。
【００８４】
＜セロトニン解析＞
20μlの微小透析サンプルを自動注入装置（CMA/200冷却マイクロサンプラー、CMA社、スウェーデン）を通して100 x 2.0 mmのC18 Hypersil 3 μmカラム（Bester社、アムステルフェーン、オランダ）に注入し、5 g/Lのジアンモニウムサルフェート、500 mg/LのEDTA、50 mg/Lのヘプタンスルホン酸、4 %（v/v）のメタノールおよび 30 μl/Lのトリエチルアミン、pH  4.65からなる移動相を用いて0.4 ml/minの流速（Shimadzu製 LC-10 AD）で分離した。5-HTをAg/AgCl（Antec Leyden社、ライデン、オランダ）に対して500 mVのガラス状炭素電極で電流測定により検出した。検出限界は20 μlのサンプルあたり0.5 fmolであった（シグナル／ノイズ比は3）。
【００８５】
＜データの表示および統計＞
変動が20%以下である4つの連続的な微小透析サンプルをコントロールとして採用し、100%とした。データはコントロールレベルに対する割合（平均値+標準誤差）として表示される。統計解析はウィンドウズ(R)用のSigmastat（SPSS, Jandel社）を用いて行った。反復測定に対して、処理群を二元配置分散分析（ANOVA）、それに続くスチューデントニューマンクール検定を用いてコントロール群と比較した。反復測定に対して一元配置ANOVAを用いて薬剤効果を並べて評価した。有意水準はp<0.05に設定した。
＜結果＞
腹側海馬の5-HTレベルにおけるシタロプラムとアモキサピンとの共投与。
【００８６】
アモキサピン（1および10 μmol/kgを皮下注射）の両方の用量の投与では、海馬の5-HTレベルにおいて有意な効果を誘導しなかった（χ216=16.6 P=0.08, χ210=9.63, P=0.47）。
【００８７】
エスシタロプラム（1.5  μmol/kgを皮下注射）と皮下投与での1 μmol/kgのアモキサピンの共投与は、5-HTレベルにおいて有意なエスシタロプラムの増強効果を誘導しなかった（Treatment F(1,13)= 0.464, P=0.50）。1.5 μmol/kgのエスシタロプラムと皮下投与での10 μmol/kgのアモキサピンの共投与は、5-HTレベルの増加を有意に増強した（Treatment F(1,8)= 7.35, P=0.0265, Treatment versus time F(1,106)= 6.34, P<0.0001）。多重比較解析（Posthoc analysis）により注入後t= 75および90分において有意性が示された (図1参照)。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図1は、腹側海馬の5-HTレベルにおけるエスシタロプラムおよびアモキサピンの投与（単独または併用）の効果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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