(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007527890.tif 000045の新規な化合物またはその医薬上許容される塩、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および治療における、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、例えば、薬物依存の種々の態様を治療するための薬剤として、または抗精神病剤としてのその使用に関する。
2007527890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007527890.tif 000037
［式中、
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−ＮＲ’−（ここに、Ｒ’は水素またはＣ１−４アルキルである）、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、基Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒまたはＲ１１Ｒ１２ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒ（ここに、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１１およびＲ１２の各々は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または基Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒおよびＲ１１Ｒ１２ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒにおいて、Ｒ１１ＣＯＮＲ１２またはＲ１１Ｒ１２Ｎは一緒になって、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基であって、１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、３−８個の炭素原子（アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する）を有するアザサイクリック基を形成する）からなる群から選択され；ここに、アリール基を含有するいずれの基においても、該アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ（ここに、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３Ｒ１４Ｎは一緒になって、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基であって、１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、３−８個の炭素原子（アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する）を有するアザサイクリック基を形成する）からなる群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよく；
ＡおよびＢは、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、式（ａ）または（ｂ）：
【化２】
2007527890.tif 000038
（式中、
Ｚは、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の複素環式芳香環あるいは８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれもがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ１７ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＳＯ２−、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣＯ−、Ｒ１７ＣＯＮＲ１８−、および１または２個のＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルまたはＲ１７Ｒ１８Ｎ−（ここに、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ１７およびＲ１８は一緒になって、Ｃ３−６アルキレンを形成する）で置換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香環からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；ここに、互いにオルト位に配置される置換基が連結して、５−または６−員環を形成していてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｔは、１、２、３または４であるか、あるいは−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ−は、Ｃ３−６シクロアルキレン連結基を形成する）
で示される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル）、ハロＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ）、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＳＯ２（ここに、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ１１Ｒ１２Ｎは一緒になって、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基であって、１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、３−８個の炭素原子を有するアザサイクリック基を形成する）（例えば、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニルまたは１，４−モルホリン−４−イルスルホニル）、５−もしくは６−員の複素環式芳香族基またはヘテロシクリルであり、その各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、ハロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がブロモ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、１，４−モルホリン−４−イルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−５−イル）、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−オキサゾール−２−イルまたは５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ４の両方が水素である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＡおよびＢがどちらも窒素である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が全て水素である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９がメチルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が式（ａ）の基である請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
式（ａ）中、Ｚがフェニル、フルオロフェニルまたはキノリニルであり、その各々が、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロＣ１−４アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ２−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、メチルスルホニル、ハロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）、Ｃ１アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ）、Ｃ１アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル）、Ｃ１アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ）およびＣ１アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル）から選択される１以上の置換基によって置換されている請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＡ）：
【化３】
2007527890.tif 000039
［式中、
Ａ、ＢおよびＲ９は、請求項１に記載のとおりであり；
Ｘは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、フルオロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ２アルカノイルアミノ、フルオロＣ１アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香環であり；
Ｙは、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の複素環式芳香環あるいは８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、Ｃ２−３アルカノイル、Ｃ２アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロＣ１アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
式（ＩＢ）：
【化４】
2007527890.tif 000040
［式中、
Ｘは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、フルオロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ２アルカノイルアミノ、フルオロＣ１アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリルまたはピラゾリル環であり；
Ｙは、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の複素環式芳香環あるいは８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、Ｃ２−３アルカノイル、Ｃ２アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロＣ１アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−６−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
３−（２−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−［２−（｛４−メチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
３−（２−｛［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
３−（２−｛［５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−［２−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
３−（２−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
３−（２−｛［１−（１−メチルエチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］チオ｝エチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化５】
2007527890.tif 000041
［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007527890.tif 000042
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）Ｒ２がアリールである式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＩＶ）：
【化７】
2007527890.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ１０、ＡおよびＢは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｗは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、あるいはＷは、ホウ素誘導体（例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）２）または金属官能基、例えば、トリアルキルスタンニル（例えば、ＳｎＢｕ３）、ハロゲン化亜鉛もしくはマグネシウムから選択される基Ｍである］
で示される化合物を化合物アリール−Ｗ１（ここに、アリールは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｗが基Ｍであるとき、Ｗ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、あるいはＷがハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるとき、Ｗ１は、上記の基Ｍである）と反応させるか；または
（ｃ）Ｒ２がアリールオキシまたはアリールチオである式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｖ）：
【化８】
2007527890.tif 000044
［式中、Ｇは、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ１０、ＡおよびＢは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物を、アリール基を導入するように働く試薬と反応させる
工程を含み、次いで、工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後、
・いずれかの保護基を除去する；および／または
・塩を形成する；および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する
工程を含んでいてもよい請求項１記載の化合物の製法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の有効量を治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを特徴とする、ドーパミンＤ３受容体の変調が有益な病態を治療する方法。
【請求項１６】
病態が物質濫用および／または薬物依存である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
病態が濫用物質に対する渇望および／または薬物探索行動および薬物服用行動の再発である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ドーパミンＤ３受容体の変調が有益な哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
病態が物質濫用および／または薬物依存である請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
病態が濫用物質に対する渇望および／または薬物探索行動および薬物服用行動の再発である請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
治療における使用のための請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
ドーパミンＤ３受容体の変調が有益な哺乳動物における病態の治療における使用のための請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
物質濫用および／または薬物依存の治療における使用のための請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
濫用物質に対する渇望および／または薬物探索行動および薬物服用行動の再発の治療における使用のための請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、例えば、薬物依存の種々の態様を治療するための薬剤または抗精神病剤としての新規な化合物、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ３受容体において活性を有するある種のベンゾアゼピン化合物を開示する。
【０００３】
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する化合物の新規なクラスが見出された。これらの化合物は、Ｄ３受容体の変調、特に拮抗／阻害が有益な病態の治療における可能性、例えば、抗精神病剤としての、または薬物依存を治療するための可能性を有する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2007527890.tif 000003
【０００５】
［式中、
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−ＮＲ’−（ここに、Ｒ’は  水素またはＣ１−４アルキルである）、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、基Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒまたはＲ１１Ｒ１２ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒ（ここに、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１１およびＲ１２の各々は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または基Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒおよびＲ１１Ｒ１２ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒにおいて、Ｒ１１ＣＯＮＲ１２またはＲ１１Ｒ１２Ｎは一緒になって、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基であって、１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、３−８個の炭素原子（アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する）を有するアザサイクリック基を形成する）からなる群から選択され；ここに、アリール基を含有するいずれの基においても、該アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ（ここに、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３Ｒ１４Ｎは一緒になって、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基であって、１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、３−８個の炭素原子（アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する）を有するアザサイクリック基を形成する）からなる群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよく；
ＡおよびＢは、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、式（ａ）または（ｂ）：
【０００６】
【化２】
2007527890.tif 000004
【０００７】
（式中、
Ｚは、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の複素環式芳香環あるいは８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれもがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ１７ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＳＯ２−、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣＯ−、Ｒ１７ＣＯＮＲ１８−、および１または２個のＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルまたはＲ１７Ｒ１８Ｎ−（ここに、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ１７およびＲ１８は一緒になって、Ｃ３−６アルキレンを形成する）で置換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香環からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；ここに、互いにオルト位に配置される置換基が連結して、５−または６−員環を形成していてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｔは、１、２、３または４であるか、あるいは−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ−は、Ｃ３−６シクロアルキレン連結基を形成する）
で示される基である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００８】
式（Ｉ）中、「−Ｓ−」はチオ（硫黄）を意味する。
【０００９】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性形態において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルをいう。
【００１０】
「アルキレン」なる語は、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をいう。Ｃ１−３アルキレン基の例は、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンを包含する。「Ｃ１−４アルキレン」の例は、上記のほかに、ｎ−ブチレンを包含する。
【００１１】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（またはアルキルオキシ）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシをいう。
【００１２】
「ハロゲン」なる語およびその略語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。「ハロ」なる語が別の基の前に使用される場合、該基が１、２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルのような基、および上記のＣ１−４アルキル基から誘導される他の基をいい、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ１−４アルコキシ基から誘導される他の基をいう。
【００１３】
「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ１−４アルキレン基を介して結合したＣ１−４アルコキシ基、例えば、上記のＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキル基から誘導されるメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなどをいう。
【００１４】
「Ｃ１−４アルキルチオ」なる語は、硫黄原子（−Ｓ−）を介して結合したＣ１−４アルキル基をいう。Ｃ１−４アルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオを包含する。
【００１５】
「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルをいう。「Ｃ３−６シクロアルキレン」なる語は、二価のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、およびシクロヘキシレンをいう。
【００１６】
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ１−４アルキレン基を介して結合したシクロアルキル基、例えば、上記のＣ３−６シクロアルキル基およびＣ１−４アルキル基から誘導されるシクロプロピルメチル、シクロブチルエチルなどをいう。
【００１７】
「アリール」なる語は、フェニルまたは５−もしくは６−員の複素環式芳香環をいう。５−もしくは６−員の複素環式芳香環の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルを包含する。
【００１８】
「アリールＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ１−４アルキレン基を介して結合したアリール基をいう。Ｃ１−６アルキレン基は、いずれかの適当な異性形態であってもよい。アリールＣ１−４アルキルの例は、上記のアリール基およびＣ１−４アルキル基から誘導されるベンジル、フェネチル（フェニル−ＣＨ２ＣＨ２−およびフェニル−Ｃ（ＣＨ３）−を包含する）などを包含する。
【００１９】
「アリールＣ１−４アルコキシ」なる語は、Ｃ１−４アルコキシ基を介して結合したアリール基をいう。アリールＣ１−４アルコキシの例は、ベンジルオキシ（フェニル−ＣＨ２Ｏ−）およびフェニルエトキシを包含する。
【００２０】
「スルホニル」なる語は、基−ＳＯ２−をいう。かくして、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」なる語は、上記のＣ１−４アルキル基から誘導されメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを包含する。「ハロＣ１−４アルキルスルホニル」なる語は、トリフルオロメタンスルホニルおよびペンタフルオロエチルスルホニルなどの基をいう。「アリールスルホニル」なる語は、上記のアリールから誘導されるフェニルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどを包含する。
【００２１】
「アリールカルボキサミド」なる語は、上記のアリール基から誘導されるフェニルカルボキサミドおよびピリジニルカルボキサミドなどをいう。
「Ｃ１−４アルキレンジオキシ」なる語は、上記のＣ１−４アルキルから誘導されるメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどをいう。
【００２２】
「５−または６−員の複素環式芳香族基」なる語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４子のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式５−または６−員の複素環式基をいう。該基が２〜４子のヘテロ原子を含有する場合、１つはＯ、ＮおよびＳから選択され、残りのヘテロ原子はＮであってもよい。５−および６−員の複素環式芳香族環の例は、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、チアジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。
【００２３】
「８−ないし１１−員の二環式基」なる語は、全部で８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、該炭素原子のうち１、２、３または４または５個がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環系をいう。該用語は、両方の環が芳香族である二環系、ならびに１方の環が部分的または完全に飽和されている二環系を包含する。両方の環が芳香族である８−ないし１１−員の二環式基の例は、インデニル、ナフチニルおよびアズレニルを包含する。両方の環が芳香族である１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８−ないし１１−員の二環式基の例は、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾリル、例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびイソキノリルを包含する。１方の環が部分的または完全に飽和されている１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８〜１１員の二環式基の例は、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルを包含する。
【００２４】
「ヘテロシクリル」なる語は、炭素原子のうち１、２、３、４または５個がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており、且つ、部分的または完全に飽和された５または６員の単環式あるいは８〜１１員の二環式基をいう。完全に飽和された５または６員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルを包含する。部分的に飽和された５または６員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルを包含する。完全に飽和された８〜１１員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルを包含する。部分的に飽和された８〜１１員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルを包含する。
【００２５】
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で該分子の残部に結合しうる。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第４級アミン塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比して高い水溶性のために、医学的用途に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など、あるいは有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（embonic）酸（パモン（pamoic）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の製法に有用な中間体として、および／または非治療的、例えば、イン・ビトロでの使用目的で本発明の範囲内にある。
【００２７】
Ｒ２またはＲ３がアリール基を含有する場合、すなわち、Ｒ２またはＲ３がアリール、アリールＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−ＮＲ’−、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイルＣ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルカノイルである場合、該アリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、フルオロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、フルオロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。例えば、該アリール基は、１または２個のメチルで置換されていてもよい。
【００２８】
Ｒ２またはＲ３が基Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒまたはＲ１１Ｒ１２ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒであり、Ｒ１１ＣＯＮＲ１２またはＲ１１Ｒ１２Ｎが一緒になって、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する場合、これは、（ｉ）１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を該アザサイクルに含有すること、例えば、該アザサイクリック基が１，４−モルホリン−４−イルであること、および／または（ｉｉ）１または２個の任意のＣ１−２アルキル置換基を有すること（その炭素原子は、該アザサイクリック基の３−８個の炭素原子に含まれる）によって特徴付けられる。所望により、１、２またはそれ以上のＦ原子を該複素環の炭素原子の置換基として含むことができる。「アザサイクリック基」なる語は、安定なアザサイクルだけを、例えば、１，４−モルホリンおよびピペラジンを包含し、例えば、１，３−モルホリンを包含しないと解釈されるべきである。一の態様において、本発明は、飽和されたアザサイクル、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、１，４−モルホリニルを提供し、それらは、対応するα−オキソ−アザサイクルＲ１１ＣＯＮＲ１２を包含する。
【００２９】
一の具体例において、Ｒ２またはＲ３は、ハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｒ１１Ｒ１２ＮＳＯ２（ここに、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ１１Ｒ１２Ｎは一緒になって、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基であって、１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、３−８個の炭素原子を有するアザサイクリック基を形成する）、ヘテロシクリル、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、ハロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５−もしくは６−員の複素環式芳香環である。
【００３０】
一の具体例において、Ｒ３は水素である。
【００３１】
Ｒ２の例は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル）、ハロＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ）、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＳＯ２（ここに、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ１１Ｒ１２Ｎは一緒になって、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基であって、１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、３−８個の炭素原子を有するアザサイクリック基、例えば、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニルまたは１，４−モルホリン−４−イルスルホニルを形成する）、５−または６−員の複素環式芳香族またはヘテロシクリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、ハロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）を包含する。
【００３２】
適当には、Ｒ２は、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、１，４−モルホリン−４−イルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−５−イル）、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−オキサゾール−２−イルまたは５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである。
【００３３】
一の具体例において、Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは水素である。例えば、Ｒ１およびＲ４のどちらも水素であるか、またはＲ１、Ｒ３およびＲ４の全てが水素である。
一の具体例において、ＡおよびＢの少なくとも１つは窒素である。例えば、ＡおよびＢのどちらも窒素であってもよい。
【００３４】
一の具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は全て、水素である。
一の具体例において、Ｒ９はメチルである。
【００３５】
Ｒ１０は、式（ａ）または（ｂ）の基であってもよい。式（ａ）および（ｂ）の場合、一の具体例において、Ｚは、置換されていてもよいフェニル、例えば、３，４−ジフルオロフェニル、置換されていてもよい単環式基、例えば、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、または置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−、３−、４−、５−または６−キノリニル）、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フリル（例えば、２−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、ピリジル（例えば、４−ピリジル）、インドリル、ピラゾピラゾロピリミジル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル）、シンノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、チエノピリジンまたはピロロピリジルであってもよい。Ｚの例は、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フリル（例えば、２−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、ピリジル（例えば、４−ピリジル）、２−メチルキノリニル（例えば、２−メチルキノリン−５−イル）、５−メチル−２−ピラジニル、３，４−ジフルオロフェニル、および４−メチル，３−オキサゾール−５−イルを包含する。
【００３６】
Ｒ１０が式（ｂ）の基であり、Ｒ１２およびＲ１３が独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｔが１、２、３または４である場合、その例は、−（ＣＨ２）−Ｚおよび−（ＣＨＣＨ３）−Ｚを包含する。式（ｂ）中の基−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ−がＣ３−６シクロアルキレン連結基を形成する場合、その例は、
【化３】
2007527890.tif 000005
などの基を包含する。
【００３７】
一の具体例において、Ｚは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロＣ１−４アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ２−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、メチルスルホニル、ハロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）、Ｃ１アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ）、Ｃ１アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル）、Ｃ１アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ）およびＣ１アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル）からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。
【００３８】
一の具体例において、Ｒ１０は、式（Ｉ）において定義されたとおりの式（ａ）の基である。例えば、Ｒ１０は、置換されていてもよいフェニル、例えば、非置換フェニルまたはフルオロフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）、置換されていてもよいキノリニル（例えば、６−キノリニル）であってもよい。
【００３９】
一の具体例において、式（ＩＡ）：
【化４】
2007527890.tif 000006
［式中、
Ａ、ＢおよびＲ９は、式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
Ｘは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、フルオロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ２アルカノイルアミノ、フルオロＣ１アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香環であり；
Ｙは、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の複素環式芳香環あるいは８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、Ｃ２−３アルカノイル、Ｃ２アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロＣ１アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩が提供される。
式（Ｉ）の全ての具体例および特徴は、式（ＩＡ）に適用される。
【００４０】
別の具体例において、式（ＩＢ）：
【化５】
2007527890.tif 000007
［式中、
Ｘは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、フルオロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ２アルカノイルアミノ、フルオロＣ１アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリルまたはピラゾリル環であり；
Ｙは、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の複素環式芳香環あるいは８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、Ｃ２−３アルカノイル、Ｃ２アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロＣ１アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩が提供される。
式（Ｉ）の全ての具体例および特徴は、式（ＩＢ）に適用される。
【００４１】
本発明の化合物の例は、
１．  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
２．  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
３．  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
４．  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−６−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
５．  ７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
６．  ７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
７．  ３−（２−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
８．  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
９．  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
１０．  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−［２−（｛４−メチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
１１．  ３−（２−｛［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
１２．  ３−（２−｛［５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
１３．  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−［２−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
１４．  ３−（２−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
１５．  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
１６．  ３−（２−｛［１−（１−メチルエチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］チオ｝エチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００４２】
当然のことながら、医学的使用の場合、本発明の化合物の塩は、医薬上（すなわち、生理学上）許容されなければならない。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を包含する。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸は、例えば、本発明の化合物の単離において使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、本発明の範囲内には、本発明の化合物の溶媒和物、水和物、錯体およびプロドラッグも包含される。
【００４３】
ある種の本発明の化合物は、１当量未満の酸または１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
【００４４】
本発明において包含されるある種の基／置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式（Ｉ）の化合物に包含されるある種の置換された複素環式芳香族環は、１以上の互変形態において存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変形態の全てを包含する。
【００４５】
一の態様において、本発明は、分子量８００以下の化合物を提供される。別の態様において、本発明は、６００以下の分子量を有する化合物を提供する。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有していてもよく、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有していてもよい。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基化合物のものをいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、イン・ビボで開裂されるプロドラッグ分子部分などによって寄与されるいずれの分子量も除外される。
【００４６】
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、科学者に既知である。しかしながら、エクス・ビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。
【００４７】
本発明は、また、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化６】
2007527890.tif 000008
［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化７】
2007527890.tif 000009
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物と反応させるか；または
【００４８】
（ｂ）Ｒ２がアリールである式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＩＶ）：
【化８】
2007527890.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ１０、ＡおよびＢは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｗは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、あるいはＷは、ホウ素誘導体（例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）２）または金属官能基、例えば、トリアルキルスタンニル（例えば、ＳｎＢｕ３）、ハロゲン化亜鉛もしくはマグネシウムから選択される基Ｍである］
で示される化合物を化合物アリール−Ｗ１（ここに、アリールは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｗが基Ｍであるとき、Ｗ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、あるいはＷがハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるとき、Ｗ１は、上記の基Ｍである）と反応させるか；または
【００４９】
（ｃ）Ｒ２がアリールオキシまたはアリールチオである式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｖ）：
【化９】
2007527890.tif 000011
［式中、Ｇは、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ１０、ＡおよびＢは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物を、アリール基を導入するように働く試薬と反応させる
工程を含み、次いで、工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後、
【００５０】
・いずれかの保護基を除去する；および／または
・塩を形成する；および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する
工程を含んでいてもよい式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。
【００５１】
工程（ａ）は、チオエーテルの形成のための常法を用いて行ってもよい。脱離基Ｌは、ハロゲン、例えば、塩素であることができる。別法では、Ｌは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはＡＲ’−スルホニルオキシ（ここに、ＡＲ’は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、どの場合も、該任意の置換基は、１以上のＣ１−２アルキル基でり；例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシである）であることができる。Ｌがハロゲンである場合、該反応は、水酸化リチウムのような塩基を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行ってもよい。
【００５２】
工程（ｂ）における反応、および工程（ｄ）における反応は、遷移金属、例えば、パラジウム触媒、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物またはテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下で行ってもよい。Ｍがボロン酸官能基、例えば、Ｂ（ＯＨ）２である場合、該反応は、塩基性条件下、例えば、水性炭酸ナトリウムを用いて、ジオキサンなどの適当な溶媒中で行ってもよい。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、該反応は、キシレンまたはジオキサンなどの不活性溶媒中、所望により、ＬｉＣｌの存在下で行ってもよい。Ｍがハロゲン化亜鉛またはマグネシウムである場合、該反応は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で行ってもよい。置換基Ｗは、好ましくは、ハロゲン、例えば、臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであり、Ｗ１は、好ましくは、基Ｍ、例えば、トリアルキルスタンニルまたはＢ（ＯＨ）２である。
【００５３】
工程（ｃ）において、アリール基を導入するための試薬は、好ましくは、式  アリール−Ｈａｌ（ここに、Ｈａｌはハロゲンである）で示される化合物である。該反応は、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行ってもよい。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、それ自体、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2007527890.tif 000012
式（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、上記のとおりである］
で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
Ｌ’ＣＨ２ＣＨ２Ｌ
式（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｌは上記のとおりであり、Ｌ’は脱離基、例えば、臭素原子である］
で示される化合物、あるいは式（ＩＸ）：
ＯＨＣＣＨ２Ｌ
式（ＩＸ）
［式中、Ｌは上記のとおりである］
で示される化合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物供給源の存在下で反応させることによって調製されうる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の適当な方法、例えば、
（ｉ）１以上のＲ１〜Ｒ４のアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシルへの変換、
（ｉｉ）１以上のＲ２〜Ｒ３のヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換
によって、式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３受容体に対してアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の変調が必要な病態、例えば、精神病的状態の治療において有用であることが予測される。
かかるアフィニティーは、典型的に、放射能標識したリガンドの５０％を該受容体から置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から計算され、等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌ＝放射性リガンド、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー］
によって計算されるＫｉ値として報告される（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００５７】
本発明の文脈において、ｐＫｉ（Ｋｉの逆対数に相当する）をＫｉの代わりに用い、本発明の化合物は、典型的に、７より大きいｐＫｉを示す。一の態様において、本発明は、ｐＫｉ７〜８を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、ｐＫｉ８〜９を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。式（Ｉ）の化合物は、また、Ｈ１受容体に対して低アフィニティーを示すことが見出された。Ｈ１受容体に対する低アフィニティーは、一般に、（１）鎮静、催眠、および疲労；（２）心臓毒性；（３）オピオイド誘導性鎮静作用および呼吸抑制の強化；（４）短期体重増加；（５）認識障害（記憶、空間認識、注意、追跡機能）；（６）これらの影響に対する迅速な耐性を包含する精神運動機能の障害、および（７）プロラクチンおよび他の可能性のあるホルモンの神経内分泌調節変化の回避を導く。
【００５９】
現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。理論に縛られることを望まないが、近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６  １５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して高いアフィニティー（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）を有する本発明の化合物が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定することができる（本明細書参照））。該化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、濫用薬物、例えば、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、アヘン、ベンゾジアゼピン、吸入薬からの離脱症状の再発の予防および該離脱症状の軽減ならびにオピオイドによって誘導される耐性の阻害を包含する薬物依存の全ての態様の治療に使用されうる。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用され、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および保持には、３つの主要な要因が関与する。（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に導く。（２）薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激がより強力になる（増感）。（３）薬物が有する気持ちのいい効果を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の保持、ならびに薬物探索行動および薬物服用行動の再発または復活の可能性に有意に寄与する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病的鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２参照）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質乱用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（dyskinetic disorder）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；摂食障害；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００６２】
本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００６３】
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００６４】
本発明の文脈内では、「物質関連障害」なる語は、
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
【００６５】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調（特に拮抗／阻害）が有益な病態を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。かかる病態は、特に、精神病／精神病的状態、例えば、統合失調症、および物質濫用および／または薬物依存を包含する。例えば、治療されるべき病態は、濫用物質に対する渇望および／または薬物探索行動および薬部服用行動の再発であってもよい。
【００６６】
本発明は、また、哺乳動物におけるドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調（特に拮抗／阻害）が有益な病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６７】
本発明は、また、哺乳動物におけるドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調（特に拮抗／阻害）が有益な病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６８】
一の具体例において、本発明のＤ３アンタゴニストは、精神病、例えば、統合失調症の治療において、または物質濫用および／または薬物依存の治療において使用される。
【００６９】
かくして、またさらなる態様において、本発明は、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする精神病的状態（例えば、統合失調症）または物質濫用および／または薬物依存の治療法を提供する。
また、哺乳動物における精神病的状態（例えば、統合失調症）または物質濫用および／または薬物依存の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００７０】
また、哺乳動物における精神病的状態（例えば、統合失調症）または物質濫用および／または薬物依存の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
また、例えば本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用な、哺乳動物において活性な治療物質として有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００７１】
「治療」なる語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される誘導体および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与され、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【００７３】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物またはその医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【００７４】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００７５】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００７６】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（pastille）を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
【００７７】
一の具体例において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、例えば、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩を含有する。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【００７８】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
【００７９】
細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
１０−６Ｍ  ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６Ｍペプステイン（Ｐｅｐｓｔａｉｎ）Ａ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【００８０】
クラスＩＩバイオハザード・キャビネット中において、細胞を１リットルのガラスワーリングブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。得られた懸濁を５００ｇで２０分間スピンする（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）。上清を２５ｍｌピペットで回収し、予め冷やした遠心管にアリコートし、４８，０００ｇでスピンしてペレット膜フラグメントを得る（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ１２７０：２３，０００ｒｐｍ、３０分）。最終４８，０００ｇのペレットをホモジナイゼーションバッファー中に再懸濁する（最初の細胞ペレットの４倍容量）。４８，０００ｇペレットを５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中、１０−１５ストロークでホモジナイズする。該調製物をポリプロピレンチューブ中、適当なサイズのアリコート（２００−１０００μｌ）に分配し、−８０℃で保管する。膜調製物中のタンパク質含量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイで評価する。
【００８１】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンする。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後２〜６時間の間にカウントする。
【００８２】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られた５−ＨＴ  ＥＣ５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【００８３】
上記に列挙された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて７．５−９．５のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、正確に言うと、たった約±０．３−０．５と判断される。
上記に列挙された本発明の化合物は、３０より大きいＤ２を超える選択性を有する。
【００８４】
ヒトヒスタミンＨ１受容体活性
ヒトヒスタミンＨ１受容体における活性は、例えば、Ｓｍａｒｔら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９）１２８，１−３に記載されるような一般的な培養およびアッセイ条件を用いて測定することができる。
【実施例】
【００８５】
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
【００８６】
調製例１：３−（２−クロロエチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
【化１１】
2007527890.tif 000013
ジクロロエタン（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合液中における７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（ＷＯ０２４０４７１Ａ２）（０．２１ｇ，０．９２ｍｏｌ）の溶液に、室温にて、クロロアセトアルデヒド（０．２３ｍＬ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過および蒸発により、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：シクロヘキサン  ２：８）によって精製して、標題化合物を得た（０．１１ｇ，収率４１％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
【００８７】
実施例１：７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩
【化１２】
2007527890.tif 000014
３−（２−クロロエチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（０．０３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ＷＯ０２４０４７１Ａ２）（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＬｉＯＨ（０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過および蒸発により、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。該物質のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中溶液に、０．１４ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（３４ｍｇ，収率７０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＤ）：δ８．４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），４．０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．２［ＭＨ］＋
【００８８】
実施例２：７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩
【化１３】
2007527890.tif 000015
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２０ｍｇ）から収量２７ｍｇで、白色のわずかに吸湿性の固体として調製された（収率６１％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＤ）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），４．０−３．２（ｍ，１２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．２［ＭＨ］＋
【００８９】
実施例３  ７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩
【化１４】
2007527890.tif 000016
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２７ｍｇ）から収量３０ｍｇで、白色のわずかに吸湿性の固体として調製された（収率６１％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＤ）：δ８．８９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．２３（ｍ，１０Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［ＭＨ］＋
【００９０】
実施例４：７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−６−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩
【化１５】
2007527890.tif 000017
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−メチル−５−（２−メチル−６−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２７ｍｇ）から収量９ｍｇで、白色のわずかに吸湿性の固体として調製された（収率１８％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＤ）：δ８．８９（ｄ，１Ｈ），８．５２，（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．６５，３．７３，３．９−３．２３（ｓ，ｓ，ｂｍ，１５Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［ＭＨ］＋
【００９１】
実施例５、６および７への合成経路：
スキーム１
【化１６】
2007527890.tif 000018
【００９２】
調製例２：３−（１，１−ジメチルエチル）−７−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３，７−ジカルボキシレート（中間体２）
【化１７】
2007527890.tif 000019
１，１−ジメチルエチル−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボキシレート（３０ｇ）（ＷＯ／２００２４０４７１）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５１ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．２５ｇ）を窒素雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）およびメタノール（６８ｍｌ）中に溶解し、次いで、トリエチルアミン（２２．７４ｍｌ）を加えた。該溶液を一酸化炭素で１５分間パージし、一酸化炭素を満たしたリザーバーを備えた丸底フラスコ中、７０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温にし、次いで、ジクロロメタン（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を９０％シクロヘキサン−酢酸エチル溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を橙色油として得た（１５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【００９３】
調製例３：１，１−ジメチルエチル−７−｛３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）ヒドラゾノ］ブタノイル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボキシレート（中間体３）
【化１８】
2007527890.tif 000020
１，１−ジメチルエチル−１−メチル−２−（１−メチルエチリデン）−ヒドラジンカルボキシレート（１８．２ｇ）（調製例７）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中攪拌溶液に、０℃にて、窒素雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１５ｍｌ，１Ｍ／テトラヒドロフラン）を、温度を５℃未満に維持しながら０．５時間かけて加えた。さらに１時間攪拌後、反応混合物を３−（１，１−ジメチルエチル）−７−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３，７−ジカルボキシレート（１０ｇ）（調製例２）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中攪拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて、カニューレを介して加えた。２時間攪拌を続けた後、水（３００ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（８００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を７０％シクロヘキサン−酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）
【００９４】
調製例４：７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（中間体４）
【化１９】
2007527890.tif 000021
１，１−ジメチルエチル−７−｛３−［｛［（１，１ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）ヒドラゾノ］ブタノイル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボキシレート（０．５ｇ）（調製例３）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、よく攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に滴下した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、ｐＨ１２になるまで水酸化ナトリウム（１Ｎ）を加え、次いで、該混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて標題化合物を得た（０．２６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９−２．７（ｍ，８Ｈ），２．５（３Ｈ）
【００９５】
調製例５：３−（２−クロロエチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（中間体５）
【化２０】
2007527890.tif 000022
７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（０．６ｇ）（調製例４）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、３−クロロプロパナール（０．６４ｍｌ，５０ｗｔ％水溶液）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ）を続けて加えた。１時間攪拌後、反応物を濃縮水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発後、粗生成物を８０−２０％シクロヘキサン−酢酸エチル溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．４ｇ）。
【００９６】
調製例６：１，１−ジメチルエチル−１−メチルヒドラジンカルボキシレート（中間体６）
【化２１】
2007527890.tif 000023
５℃に冷却し、機械装置で攪拌したメチルヒドラジン（１００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中溶液に、該温度に維持しながら０．５時間、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４９８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中溶液を加えた。次いで、水（５００ｍｌ）を加え、次いで、酢酸エチル（２Ｌ）を加えた。有機相を水（２Ｌ）、ブライン（１．６Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発後、標題化合物を白色固体として得た（２３０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
【００９７】
調製例７：１，１−ジメチルエチル−１−メチル−２−（１−メチルエチリデン）ヒドラジンカルボキシレート（中間体７）
【化２２】
2007527890.tif 000024
１，１−ジメチルエチル−１−メチルヒドラジンカルボキシレート（１７９ｇ）（調製例６）のジエチルエーテル（２Ｌ）中攪拌溶液に、室温で、アセトン（１２６ｍｌ）、氷酢酸（７．７ｍｌ）および酢酸ナトリウム（１．２７ｇ）を加えた。一晩攪拌後、反応混合物を水でクエンチし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて標題化合物を無色油として得た（１８２．３８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
【００９８】
調製例８：４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体８）
【化２３】
2007527890.tif 000025
ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．８ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１ｇ）およびトリエチルアミンを０℃にて、２−メチル−５−キノリンカルボン酸（１０ｇ）および４−メチル−３−チオセミカルバジド（６．１ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中攪拌溶液に連続的に加えた。添加後、反応混合物を室温にし、攪拌を一晩続け、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水性水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ，０．５Ｎ）で処理し、該混合物を８０℃で３時間攪拌し、その後、該混合物を室温に冷却し、水性塩酸溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ６に調整し、得られた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）
【００９９】
調製例９：４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体９）
【化２４】
2007527890.tif 000026
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０８ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５３ｇ）を０℃にて、５−メチル−２−ピラジンカルボン酸（１ｇ）および４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．８４ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中攪拌溶液に連続的に加えた。添加後、反応混合物を室温にし、攪拌を一晩続け、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水性水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ，０．５Ｎ）で処理し、該混合物を８０℃で３時間攪拌し、その後、該混合物を室温に冷却し、水性塩酸溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ６に調整し、得られた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．３０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４（ｂｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０１００】
調製例１０：５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体１０）
【化２５】
2007527890.tif 000027
ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２２ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．９９ｇ）を０℃にて、３，４−ジフルオロ安息香酸（４．４９ｇ）および４−メチル−３−チオセミカルバジド（３．２８ｇ）のジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中攪拌溶液に連続的に加えた。添加後、反応混合物を室温にし、攪拌を一晩続け、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水性水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ，０．５Ｎ）で処理し、該混合物を８０℃で３時間攪拌し、その後、該混合物を室温に冷却し、水性塩酸溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ６に調整し、得られた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４．１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）
【０１０１】
実施例５：７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩
【化２６】
2007527890.tif 000028
３−（２−クロロエチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（０．１３ｇ）（調製例５）および４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．１１ｇ）（調製例８）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中攪拌溶液に、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ）を連続的に加えた。反応混合物を７０℃に加温し、３時間連続攪拌し、その後、該混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を１００−９５％ジクロロメタン−メタノール溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（０．０４０ｇ）を薄黄色固体として得た。該生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、室温で塩酸を滴下した（０．０７２ｍｌ，１Ｍ／エーテル）。溶媒蒸発後、標題化合物を黄色固体として得た（０．０４２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｂｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．１０（ｂｍ，６Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０１０２】
実施例６：７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩
【化２７】
2007527890.tif 000029
３−（２−クロロエチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（０．１３ｇ）（調製例５）および４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．０９ｇ）（調製例９）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中攪拌溶液に、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ）を連続的に加えた。反応混合物を７０℃に加温し、３時間連続攪拌し、その後、該混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を１００−９５％ジクロロメタン−メタノール溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを黄色固体として得た（０．０３６ｇ）。該生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、室温で塩酸を滴下した（０．０７６ｍｌ，１Ｍ／エーテル）。溶媒蒸発後、標題化合物を黄色固体として得た（０．０３８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６５（ｂｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｂｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｂｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）
【０１０３】
実施例７：３−（２−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩
【化２８】
2007527890.tif 000030
３−（２−クロロエチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（０．１３ｇ）（調製例５）および５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．１ｇ）（調製例１０）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中攪拌溶液に、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ）を連続的に加えた。反応混合物を７０℃に加温し、３時間連続攪拌し、その後、該混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を１００−９５％ジクロロメタン−メタノール溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを薄い白色の固体として得た（０．０５ｇ）。該生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、室温で塩酸を滴下した（０．１０ｍｌ，１Ｍ／エーテル）。溶媒蒸発後、標題化合物を黄色固体として得た（０．０５３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｂｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｂｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０１０４】
アレイの合成
【化２９】
2007527890.tif 000031
チオヘテロアリール（０．０６１ｍｍｏｌ）（ＷＯ／２００２４０４７１において報告されたのと同様に調製された）の乾燥アセトニトリル（１ｍｌ）中溶液に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（４１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間振盪させ、次いで、３−（２−クロロエチル）−７−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（調製例１）（１８ｍｇ）を加え、得られた混合物を７０℃で３時間振盪させた。冷却後、樹脂をろ過し、メタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  １０μｍ，３０ｘ１５０ｍｍカラムを用い、下記の条件を用いるマスディレクテッドＨＰＬＣを用いて精製を行った。
【０１０５】
【表１】
2007527890.tif 000032
Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．１％ギ酸
【０１０６】
次いで、溶媒を減圧下で除去して標題化合物をギ酸塩として得た。
【０１０７】
ＨＰＬＣ：
分析
カラム：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５ｍｍ，５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．２％ＨＣＯＯＨ
勾配：１０％（Ｂ）１分間、１２分で１０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）、９５％（Ｂ）３分間
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
質量範囲：１００−９００ａｍｕ
イオン化：ＥＳ＋
【０１０８】
【表２】
2007527890.tif 000033
2007527890.tif 000034
2007527890.tif 000035
2007527890.tif 000036
【国際調査報告】
2007527890.tif 000046
2007527890.tif 000047
2007527890.tif 000048
2007527890.tif 000049