(57)【要約】  本明細書で開示されるのは、新規のジ−フェニル化合物並びにエストロゲン受容体に関連する疾病及び疾患を治療する及び予防するための種々のジ−フェニル化合物の使用方法である。【選択図】図１
2007536238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉである化合物、又はその薬学上許容可能な塩もしくはプロドラッグ
【化１】
2007536238.tif 000047
（式中、
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、適宜一緒に結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から別々に選択され；
ただし、前記化合物は以下から成る群から選択される化合物ではない）。
【化２】
2007536238.tif 000048
【化３】
2007536238.tif 000049
【化４】
2007536238.tif 000050
【化５】
2007536238.tif 000051
【化６】
2007536238.tif 000052
【化７】
2007536238.tif 000053
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
ｎが、３、４、及び５から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル及び置換又は非置換のアリールから成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃが、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３がそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から選択され、又は存在せずに二重結合を提供し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃがそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−ＯＣＦ３及びパーハロアルキルから成る群から選択される、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
ｎが３であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、置換又は非置換のアリールから成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃがそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３がそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、又は存在せずに二重結合を提供し；
各Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃがそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３及びＣＦ３から成る群から選択される、化合物。
【請求項４】
以下から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物、
【化８】
2007536238.tif 000054
【化９】
2007536238.tif 000055
【化１０】
2007536238.tif 000056
又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
薬学上許容可能な量の請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
疾患を治療する又は予防する方法であって、
前記疾患が、炎症性大腸症候群；クローン病；潰瘍性直腸炎又は大腸炎；前立腺肥大；子宮筋腫；乳癌；子宮内膜癌；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜ポリープ；良性乳房疾患；腺筋症；卵巣癌；黒色腫；前立腺癌；結腸癌；膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍；間質性膀胱炎；骨粗鬆症又は骨減少症を含む骨密度の喪失；異コレステロール血症；異脂肪血症；循環器疾患；アテローム性硬化症；高血圧症；末梢血管疾患；再狭窄；血管痙攣；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含む神経変性疾患；認知低下；卒中；不安症；膣萎縮；膣前庭萎縮；萎縮性膣炎；膣乾燥症；掻痒；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染；顔面紅潮又はほてりを含む血管運動症状；関節リウマチ、変形性関節症又は関節症子宮内膜症を含む関節炎；乾癬；皮膚炎；喘息；肋膜炎；多発性硬化症；全身性エリスマトーシス；ブドウ膜炎；敗血症；出血性ショック；ＩＩ型糖尿病；急性又は慢性の炎症；喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患；緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含む眼科疾患；遊離のラジカルが誘発する疾病状態から成る群から選択され、
前記方法が、前記治療又は予防を必要とする対象を同定すること；及び薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
【化１１】
2007536238.tif 000057
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【請求項７】
前記疾患が、炎症性大腸症候群、クローン病、及び潰瘍性直腸炎又は大腸炎から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項８】
前記疾患が、前立腺肥大、子宮筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌；及び膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項９】
前記疾患が、前立腺炎及び間質性膀胱炎から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項１０】
前記疾患が、骨粗鬆症又は骨減少症を含む骨密度の喪失である請求項６の方法。
【請求項１１】
前記疾患が、異コレステロール血症及び異脂肪血症から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項１２】
前記疾患が、循環器疾患、アテローム性硬化症、高血圧症、末梢血管疾患、再狭窄及び血管痙攣から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項１３】
前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含む神経変性疾患である請求項６の方法。
【請求項１４】
前記疾患が、認知低下、卒中及び不安症から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項１５】
前記疾患が、膣萎縮；膣前庭萎縮；萎縮性膣炎；膣乾燥症；掻痒；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、顔面紅潮又はほてりを含む１以上の血管運動症状である請求項６の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、子宮内膜症である請求項６の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症又は関節症を含む関節炎である請求項６の方法。
【請求項１９】
前記疾患が、乾癬及び皮膚炎から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項２０】
前記疾患が、喘息及び肋膜炎から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項２１】
前記疾患が、多発性硬化症、全身性エリスマトーシス、ブドウ膜炎、敗血症及び出血性ショックから成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病である請求項６の方法。
【請求項２３】
前記疾患が、急性又は慢性の炎症から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項２４】
前記疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患である請求項６の方法。
【請求項２５】
前記疾患が、緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含む眼科疾患である請求項６の方法。
【請求項２６】
前記疾患が、遊離のラジカルが誘発する疾病状態である請求項６の方法。
【請求項２７】
前記疾患が、急性又は慢性の疼痛である請求項６の方法。
【請求項２８】
ホルモン置換療法の方法であって、
ホルモン置換を必要とする対象を同定すること、及び薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
【化１２】
2007536238.tif 000058
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは別々に存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される方法。
【請求項２９】
コレステロール、トリグリセリド又はＬＤＬのレベルを低下させる方法であって、
前記低下を必要とする対象を同定すること、及び薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
【化１３】
2007536238.tif 000059
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【請求項３０】
損なわれた認知力を治療する又は神経保護を提供する方法であって、
前記治療又は神経保護を必要とする対象を同定すること、及び薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
【化１４】
2007536238.tif 000060
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【請求項３１】
受胎を妨げる方法であって、薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法
【化１５】
2007536238.tif 000061
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【請求項３２】
１以上のエストロゲン受容体を変調する又は特異的に作動する方法であって、前記変調又は作動を必要とする対象を同定すること、及び薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
【化１６】
2007536238.tif 000062
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【請求項３３】
前記化合物が以下の群から選択される化合物、
【化１７】
2007536238.tif 000063
【化１８】
2007536238.tif 000064
【化１９】
2007536238.tif 000065
【化２０】
2007536238.tif 000066
【化２１】
2007536238.tif 000067
【化２２】
2007536238.tif 000068
【化２３】
2007536238.tif 000069
【化２４】
2007536238.tif 000070
又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグである、請求項６、２８、２９、３０、３１又は３２の方法。
【請求項３４】
前記化合物が以下から成る群から選択される化合物ではない、請求項６、２８、２９、３０、３１又は３２の方法。
【化２５】
2007536238.tif 000071
【化２６】
2007536238.tif 000072
【化２７】
2007536238.tif 000073
【化２８】
2007536238.tif 000074
【化２９】
2007536238.tif 000075
【化３０】
2007536238.tif 000076
【請求項３５】
式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、疾患を治療する又は予防するための薬物の調製のため使用であって、
前記疾患が、炎症性大腸症候群；クローン病；潰瘍性直腸炎又は大腸炎；前立腺肥大；子宮筋腫；乳癌；子宮内膜癌；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜ポリープ；良性乳房疾患；腺筋症；卵巣癌；黒色腫；前立腺癌；結腸癌；膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍；間質性膀胱炎；骨粗鬆症又は骨減少症を含む骨密度の喪失；異コレステロール血症；異脂肪血症；循環器疾患；アテローム性硬化症；高血圧症；末梢血管疾患；再狭窄；血管痙攣；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含む神経変性疾患；認知低下；卒中；不安症；膣萎縮；膣前庭萎縮；萎縮性膣炎；膣乾燥症；掻痒；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染；顔面紅潮又はほてりを含む血管運動症状；関節リウマチ、変形性関節症又は関節症子宮内膜症を含む関節炎；乾癬；皮膚炎；喘息；肋膜炎；多発性硬化症；全身性エリスマトーシス；ブドウ膜炎；敗血症；出血性ショック；ＩＩ型糖尿病；急性又は慢性の炎症；喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患；緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含む眼科疾患；遊離のラジカルが誘発する疾病状態から成る群から選択されるである、使用
【化３１】
2007536238.tif 000077
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【請求項３６】
式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、ホルモン置換療法のための薬物を調製するための使用
【化３２】
2007536238.tif 000078
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【請求項３７】
式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、コレステロール、トリグリセリド又はＬＤＬのレベルを低下させるための薬物を調製するための使用
【化３３】
2007536238.tif 000079
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【請求項３８】
式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、損なわれた認知力を治療する又は神経保護を提供するための薬物を調製するための使用
【化３４】
2007536238.tif 000080
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【請求項３９】
式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、受胎を妨げるために薬物を調製するための使用
【化３５】
2007536238.tif 000081
（式中
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学、薬学化学、生化学、分子生物学及び医学の分野に関する。特に、本発明は、エストロゲン受容体の活性を変調する化合物及びエストロゲンβ受容体に関連する疾病及び疾患の治療及び予防のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は核内ホルモン受容体のファミリーに属する。核内ホルモン受容体は、リガンドで活性化される転写因子のスーパーファミリーを規定する（Evans, 1988, Science 240:889）。このファミリーのメンバーは通常、保存されたモジュラードメイン；ＤＮＡ部位での特異的な反応要素との受容体の相互作用を誘因するジンクフィンガー結合ドメイン（ＤＢＤ）、ＤＢＤに隣接するリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)及びそれぞれ、リガンド非依存性及びリガンド依存性の２つの転写活性化ドメインＡＦ−１及びＡＦ−２の存在を特徴とする（Nilsson, SERMs: Research and clinical application Eds: Human Press Inc, 3, 2002）。リガンドが受容体に結合する際、ＬＢＤ内で立体配座の変化が生じ、極めて近傍にＡＦ−２をもたらし、活性化補助因子の動員をすることができる。活性化補助因子は、核内ホルモン受容体と転写装置の成分との間の物理的相互作用を創出し、標的遺伝子の転写変調を確立する。
【０００３】
２つのエストロゲン受容体サブタイプが定義されている：ＥＲアルファ（ＥＲα、ＮＲ３Ａ１）（Green, Nature 230:134, 1986; Green, Science 231:1150, 1986）及びＥＲベータ（ＥＲβ、ＮＲ３Ａ２）（Kuiper, PNAS 93:5925, 1996）である。双方の受容体は、匹敵する高親和性で内因性の天然のリガンド、１７βエストラジオールに結合し、古典的なエストロゲン反応要素を介して標的遺伝子の転写活性を変調する（Nilsson, Gas Clin. Pharm.Tox, 96:15, 2005に概説）。さらに最近、エストロゲン受容体は、非古典的な作用（Osbornem J. Clin. Oncol., 8:1616, 2005で概説）：（１）ＥＲが代替的調節性ＤＮＡ配列に対して活性化補助因子として機能する非古典的転写調節、（２）ＥＲが急速な細胞質シグナル伝達を引き起こす非ゲノム性の又は膜で開始されるステロイドのシグナル伝達及び（３）受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)とのクロストーク、に介在することが明らかにされている。十分興味深いことに、それらのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）が、たった５６％のアミノ酸同一性しか共有しておらず、このことは、それらが異なったリガンドを収容するので、異なった効果又は反対の効果にさえ介在する可能性があることを示唆している（Kuiper, FEBS Letter, 410:87, 1997）。さらに、２つの受容体の分布パターンは全く異なっている（Mathews, Mol. Interv., 3:281, 2003で概説）。双方のＥＲは、末梢及び脳内の双方に広く分布し、種々の組織で異なった、及び時には重なり合ったパターンを示す。ＥＲαは、主として子宮、肝臓、腎臓及び心臓に発現している。他方、ＥＲβは、主として卵巣、前立腺、肺、消化器、膀胱、造血系及び中枢神経系（ＣＮＳ）に存在する。ＣＮＳにおけるＥＲβの特異的な局在には、海馬及び視床が挙げられる（Osterlund, Prog. Neurobiol., 64:251, 22001; Ostlund, Ann. NYAcad Sci., 1007:54, 2003）。ＥＲα及びＥＲβは、乳腺、表皮、甲状腺、副腎、骨および脊髄の後根神経節及び脳の脳皮質で共発現している。
【０００４】
ＥＲα及びＥＲβを欠くマウスの性状分析は、エストロゲン受容体の生理学に見識を提供した（Hewitt, Breast Cancer Res. 2:345, 2000; Couse, Endoc. Rev., 20:358, 1999で概説）。ＥＲα欠損のオス及びメスのマウス双方は、それぞれ、精子形成及び排卵の機能不全のために不妊である。さらに、欠損メスは、性行動を欠き、攻撃性と子殺しが増加する。欠損オスは、正常なマウンティング行動を示すが、挿入及び射精を完全に欠く。彼らの攻撃性は低下する。それに対して、ＥＲβ欠損メスマウスは、同腹仔は減るが、ほぼ妊性はある。相当するオスは、生殖器に明らかな欠陥は見られない。欠陥を示さないＥＲβ欠損マウスに比べて、ＥＲα欠損マウスでは、神経内分泌系が有意に変化する。さらに、ＥＲαノックアウトマウスは、乳房組織の発達がなく、低い骨密度及び損傷した耐糖能を招く。ＥＲβのノックアウト試験は、一部の試験では、骨密度への影響は見られないが（Lindberg, J. Bone Min Res., 17:555, 2002）、別の報告では、骨吸収の低下によってのみメスで小柱の骨容積が増えることを示唆する（Windahl, Trends Endoc. Metab., 13:195, 2002）矛盾する結果を招いた。十分興味深いことに、ＥＲβを欠くマウスの脳における形態的な変化は、損傷したニューロンの生き残りと関連して（Wang, PNAS 100:73, 2003）明らかであり（Wang, PNAS 98:2792, 2001）、ＥＲβは、アルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患から保護する上で、並びに障害及び循環器の損傷のこれらの結果から潜在的に保護する上で重要な役割を有しうることを推測することにつながる。このことは、エストロゲンに関する神経栄養性の及び神経保護性の役割を示す実験的試験によってもさらに支持される（Wise, Trends Endcrinol. Metab., 13:229, 2002; Behl, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 83:195, 2003）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
更に最近、相対的に選択的なＥＲβ作動物質の使用によって、このサブタイプに関する炎症における顕著な役割が明らかにされている（Harris, Endoc., 144:4241, 2003）。炎症性大腸炎及びアジュバント誘発の関節炎の動物モデルにおいて有益な効果が見られた。実際、ＥＲβは、小腸及び免疫細胞の双方に発現されている。さらに、ＥＲβ欠損試験は、肺の炎症（Patrone, Mol. Cell Biol., 25:8542, 2003）と同様に胸腺の機能（Erlandsson, Immunol., 103:17, 2001）における役割を示唆している。十分に興味深いことに、このＥＲβ作動物質の使用を介して、古典的なエストロゲンの機能に関連する効果は明らかではなかった（Harris, Endoc., 144:4241, 2003）。特に、向乳腺性の、骨密度の及び排卵の生体内アッセイでは、そのリガンドは不活性であった。このデータは、骨及び排卵の恒常性におけるＥＲβの役割について論争する、ヒトでの多型現象、ノックアウト動物、組織分布を含む種々の試験とある程度対照的である。前立腺癌及び乳癌、自己免疫疾患、結腸癌、免疫系の悪性腫瘍、神経変性、循環器機能、骨機能を含む、選択的ＥＲβ作動物質に関するそのほかの治療的役割が提案されている（Koehler, Endocr. Reviews, DOI 10.1210, 2005で概説）。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書で開示される実施態様の１つは式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007536238.tif 000003
又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグであり、
式中、ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択され；
ただし、該化合物は以下から成る群から選択される化合物ではない。
【化２】
2007536238.tif 000004
【化３】
2007536238.tif 000005
【化４】
2007536238.tif 000006
【化５】
2007536238.tif 000007
【化６】
2007536238.tif 000008
【０００７】
式Ｉの化合物の実施態様の１つでは、ｎは、３、４、及び５から成る群から選択される整数であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル及び置換又は非置換のアリールから成る群から選択され；Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６及び−ＳＲ６から成る群から選択され；各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、又は存在せずに二重結合を提供し；Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；並びにＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−ＯＣＦ３及びパーハロアルキルから成る群から選択される。
【０００８】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、ｎは３であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、置換又は非置換のアリールから成る群から選択され；Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６及び−ＳＲ６から成る群から選択され；各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、又は存在せずに二重結合を提供し；各Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；並びにＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３及びＣＦ３から成る群から選択される。
【０００９】
種々の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下：
【化７】
2007536238.tif 000009
【化８】
2007536238.tif 000010
【化９】
2007536238.tif 000011
又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグから成る群から選択される。
【００１０】
本明細書で開示される別の実施態様は、薬学上許容可能な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００１１】
本明細書で開示される別の実施態様は、炎症性大腸症候群；クローン病；潰瘍性直腸炎又は大腸炎；前立腺肥大；子宮筋腫；乳癌；子宮内膜癌；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜ポリープ；良性乳房疾患；腺筋症；卵巣癌；黒色腫；前立腺癌；結腸癌；膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍；間質性膀胱炎；骨粗鬆症又は骨減少症を含む骨密度の喪失；異コレステロール血症；異脂肪血症；循環器疾患；アテローム性硬化症；高血圧症；末梢血管疾患；再狭窄；血管痙攣；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含む神経変性疾患；認知低下；卒中；不安症；膣萎縮；膣前庭萎縮；萎縮性膣炎；膣乾燥症；掻痒；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染；顔面紅潮又はほてりを含む血管運動症状；関節リウマチ、変形性関節症又は関節症子宮内膜症を含む関節炎；乾癬；皮膚炎；喘息；肋膜炎；多発性硬化症；全身性エリスマトーシス；ブドウ膜炎；敗血症；出血性ショック；ＩＩ型糖尿病；急性又は慢性の炎症；喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患；緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含む眼科疾患；遊離のラジカルが誘発する疾病状態から成る群から選択される疾患を治療する又は予防する方法であり、
該方法は、治療すること又は予防することを必要とする対象を同定すること；及び
薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩もしくはプロドラッグを対象に投与することを含み；
【化１０】
2007536238.tif 000012
式中、
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
【００１２】
一部の実施態様では、疾患は、炎症性大腸症候群、クローン病、及び潰瘍性直腸炎又は大腸炎から成る群から選択される。
【００１３】
一部の実施態様では、疾患は、前立腺肥大、子宮筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、及び膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍から成る群から選択される。
【００１４】
一部の実施態様では、疾患は、前立腺炎及び間質性膀胱炎から成る群から選択される。
【００１５】
一部の実施態様では、疾患は、骨粗鬆症又は骨減少症を含む骨密度の喪失から成る群から選択される。
【００１６】
一部の実施態様では、疾患は、異コレステロール血症及び異脂肪血症から成る群から選択される。
【００１７】
一部の実施態様では、疾患は、循環器疾患、アテローム性硬化症、高血圧症、末梢血管疾患、再狭窄及び血管痙攣から成る群から選択される。
【００１８】
一部の実施態様では、疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含む神経変性疾患から成る群から選択される。
【００１９】
一部の実施態様では、疾患は、認知低下、卒中及び不安症から成る群から選択される。
【００２０】
一部の実施態様では、疾患は、膣萎縮、膣前庭萎縮、萎縮性膣炎、膣乾燥症、掻痒、性交疼痛症、頻尿、尿失禁及び尿路感染から成る群から選択される。
【００２１】
一部の実施態様では、疾患は、顔面紅潮又はほてりを含む１以上の血管運動症状である。
【００２２】
一部の実施態様では、疾患は、子宮内膜症である。
【００２３】
一部の実施態様では、疾患は、関節リウマチ、変形性関節症又は関節症を含む関節炎である。
【００２４】
一部の実施態様では、疾患は、乾癬及び皮膚炎から成る群から選択される。
【００２５】
一部の実施態様では、疾患は、喘息及び肋膜炎から成る群から選択される。
【００２６】
一部の実施態様では、疾患は、多発性硬化症、全身性エリスマトーシス、ブドウ膜炎、敗血症及び出血性ショックから成る群から選択される。
【００２７】
一部の実施態様では、疾患は、ＩＩ型糖尿病である。
【００２８】
一部の実施態様では、疾患は、急性及び慢性の炎症から成る群から選択される。
【００２９】
一部の実施態様では、疾患は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患である。
【００３０】
一部の実施態様では、疾患は、緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含む眼科疾患である。
【００３１】
一部の実施態様では、疾患は、遊離のラジカルが誘発する疾病状態である。
【００３２】
本明細書で開示される別の実施態様は、ホルモン置換療法の方法であって、
ホルモン置換を必要とする対象を同定すること；及び
薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを該対象に投与することを含み、
【化１１】
2007536238.tif 000013
式中、
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
【００３３】
本明細書で開示される別の実施態様は、コレステロール、トリグリセリド又はＬＤＬのレベルを低下させる方法であって、
低下させることを必要とする対象を同定すること；及び
薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを該対象に投与することを含み、
【化１２】
2007536238.tif 000014
式中、
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
【００３４】
本明細書で開示される別の実施態様は、損なわれた認知力を治療し、神経保護を提供する方法であって、
治療又は神経保護を必要とする対象を同定すること；及び
薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを該対象に投与することを含み、
【化１３】
2007536238.tif 000015
式中、
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
【００３５】
本明細書で開示される別の実施態様は、受胎を妨げる方法であって、薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを対象に投与することを含み、
【化１４】
2007536238.tif 000016
式中、
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
【００３６】
本明細書で開示される別の実施態様は、１以上のエストロゲン受容体を変調する又は特異的に作動する方法であって、
変調又は作動を必要とする対象を同定すること；及び
薬学上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを該対象に投与することを含み、
【化１５】
2007536238.tif 000017
式中、
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｚ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
【００３７】
上述の方法の種々の実施態様では、化合物は、以下から成る群から選択される。
【化１６】
2007536238.tif 000018
【化１７】
2007536238.tif 000019
【化１８】
2007536238.tif 000020
【化１９】
2007536238.tif 000021
【化２０】
2007536238.tif 000022
【化２１】
2007536238.tif 000023
【化２２】
2007536238.tif 000024
【化２３】
2007536238.tif 000025
【００３８】
上述の方法のそのほかの実施態様では、化合物は、以下から成る群から選択されない。
【化２４】
2007536238.tif 000026
【化２５】
2007536238.tif 000027
【化２６】
2007536238.tif 000028
【化２７】
2007536238.tif 000029
【化２８】
2007536238.tif 000030
【化２９】
2007536238.tif 000031
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
種々の実施態様では、式（Ｉ）を有する化合物及びエストロゲン受容体に関連する疾患を治療するためのこれら化合物の使用方法が提供される。
【化３０】
2007536238.tif 000032
一部の実施態様では、式Ｉの化合物の薬学上許容可能な塩又はプロドラッグが提供される。式Ｉの化合物では、
ｎは、３、４、５及び６から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ脂環式スルホニル、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６及び−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から別々に選択され、又は存在せずに二重結合を提供し；
２つのＲ３基が、結合して、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ９のヘテロアリシクリルを形成してもよく；
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ６ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６Ｎ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６ａ）＝ＮＲ６ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｚ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ６ｂＲ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から別々に選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＯＲ６及びパーハロアルキルから成る群から選択され；
Ｚは、酸素又はイオウであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
一部の実施態様では、化合物は式Ｉに従って提供されるが、以下から成る群から選択される化合物を除外する。
【化３１】
2007536238.tif 000033
【化３２】
2007536238.tif 000034
【化３３】
2007536238.tif 000035
【化３４】
2007536238.tif 000036
【化３５】
2007536238.tif 000037
【００４０】
式Ｉの化合物の一部の実施態様では、
ｎは、３、４、及び５から成る群から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル及び置換又は非置換のアリールから成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
各Ｒ３はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＲ６から成る群から選択され、又は存在せずに二重結合を提供し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ６、スルホニル、−ＯＣＦ３及びパーハロアルキルから成る群から選択される。
【００４１】
式Ｉの化合物のそのほかの実施態様では、
ｎは３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、置換又は非置換のアリールから成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
各Ｒ３はそれぞえ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、−ＣＮ、及び−ＯＲ６から成る群から選択され、又は存在せずに二重結合を提供し；
各Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ及び−ＳＲ６から成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３及びＣＦ３から成る群から選択される。
【００４２】
一部の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下から成る群から選択される。
【化３６】
2007536238.tif 000038
【化３７】
2007536238.tif 000039
【化３８】
2007536238.tif 000040
【００４３】
（定義）
特定しない限り、たとえば、制限なく、Ｒ、Ｒａ及びＲｂのような「Ｒ」基は、これらの基が本明細書で定義されるとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素原子で指示された基に結合する）及びヘテロアリシクリル（同様に、環の炭素原子で指示された基に結合する）から成る群から独立して選択される。２つの「Ｒ」基が同一の原子に共有結合していれば、そのときは、それらは、シクロアルキル基又はヘテロアリシクリル基を形成するように一緒に結合してもよい。
【００４４】
特定しない限り、置換基が「適宜置換される」ように判断される場合、該置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリーロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホアミド、Ｎ−スルホアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、並びに一置換及び二置換のアミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護された誘導体から個々に且つ独立して選択される１以上の基で置換されてもよい基であることを意味する。上記置換基の保護誘導体を形成してもよい保護基は、当業者に既知であり、Greene and Wuts, protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999のような参考文献中に見い出されてもよく、その全体を本明細書に組み入れる。
【００４５】
本明細書で使用するとき、「ｍ」及び「ｎ」が整数である「Ｃｍ〜Ｃｎ」は、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基における炭素原子の数又はアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基の炭素原子の数を言う。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環又はシクロアルケニルの環は、「ｍ」〜「ｎ」の炭素原子を含有することができる。従って、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４のアルキル」は、１〜４の炭素を有するアルキル基すべてを言い、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３ＣＨ−を言う。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基に関して「ｍ」及び「ｎ」が示されていなければ、これらの定義で記載される最も広い範囲を想定するものとする。
【００４６】
本明細書で使用するとき、「アリール」は、完全に非局在化されたｐｉ電子系を有する炭素環式（すべて炭素）の環又は２以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）を言う。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及びイオウから成る群から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、完全に非局在化されたｐｉ電子系を有する環又は２以上の縮合環を言う。ヘテロアリールの例には、フラン、チオフェン、フタラジノン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の完全に飽和された（二重結合又は三重結合がない）炭化水素基を言う。本発明のアルキル基は１〜２０の炭素原子を含んでもよく、すなわち、ｍ＝１及びｎ＝２０である。本明細書のアルキル基は、１〜１０の炭素原子を有する中程度のサイズであってもよい。本明細書のアルキル基は、１〜５の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基の例には、制限なく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。
【００４９】
本発明のアルキル基は置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アリーロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホアミド、Ｎ−スルホアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ＮＲａＲｂ及び保護されたアミノから独立して選択される１以上の基である。
【００５０】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖中に１以上の二重結合を含有するアルキル基を言う。本発明のアルケニル基は置換されなくてもよく、又は置換されてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基の置換基に関して上記で開示された同一の基から選択してもよい。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖中に１以上の三重結合を含有するアルキル基を言う。本発明のアルキニル基は置換されなくてもよく、又は置換されてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基の置換基に関して上記で開示された同一の基から選択してもよい。
【００５２】
本明細書で使用するとき、「アシル」は、上記と同義のＲを持つ「ＲＣ（＝Ｏ）−」基を言う。
【００５３】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和された（二重結合がない）炭化水素環を言う。本発明のシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ８の範囲内であってもよい。シクロアルキル基は、置換されなくてもよく、又は置換されてもよい。置換されるのならば、置換基は、アルキル基の置換基に関して上で指示されたものから選択してもよい。
【００５４】
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、１より多くあれば、それらは、環において完全に非局在化されたｐｉ電子系を形成することができないが、環において１以上の二重結合を含有するシクロアルキル基を言う（さもなければ、本明細書で定義されるように、基は「アリール」である）。本発明のシクロアルケニル基は置換されなくてもよく、又は置換されてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基の置換基に関して上記で開示された同一の基から選択してもよい。
【００５５】
用語「アルキレン」は、ビラジカルであり、２つの別の部分に接続される、ここで定義されるようなアルキル基を言う。従って、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（ＣＨ２ＣＨ２Ｈ２−）、イソプロピレン（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）及びイソブチレン（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）は、制限なしで、アルキレン基の例である。同様に、用語「シクロアルキレン」は、同様に２つのほかの部分に結合する、ここで定義するようなシクロアルキル基を言う。アルキル基及びシクロアルキル基が不飽和の炭素を含有すれば、用語「アルキレン」及び「シクロアルキレン」が使用される。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリシクリック」又は「ヘテロアリシクリル」は、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を環系に有する環又は１以上の縮合環を言う。環は、それらが環において完全に非局在化されたｐｉ電子系を形成しないという条件で１以上の二重結合を含有してもよい。本発明のヘテロアリシクリル基は、置換されなくてもよく、又は置換されてもよい。置換される場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシロキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保護されたアミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、アルキルスルホンアミド及びトリフルオロメタンスルホンアミドから成る群から独立して選択される１以上の基であってもよい。
【００５７】
「Ｏ−カルボキシ」基は、上記と同義のＲを持つ「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を言う。
【００５８】
「Ｃ−カルボキシ」基は、上記と同義のＲを持つ「−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」基を言う。
【００５９】
「アセチル」基は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−基を言う。
【００６０】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を言う。
【００６１】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を言う。
【００６２】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を言う。
【００６３】
「チオシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を言う。
【００６４】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を言う。
【００６５】
「スルフィニル」基は、上記と同義のＲを持つ「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を言う。
【００６６】
「スルホニル」基は、上記と同義のＲを持つ「ＳＯ２Ｒ」基を言う。
【００６７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、上記と同義のＲａ及びＲｂを持つ「−ＳＯ２ＮＲａＲｂ」基を言う。
【００６８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、上記と同義のＲ及びＲａを持つ「ＲＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−」基を言う。
【００６９】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、ハロゲンとしてのＸ及び上記と同義のＲを持つ「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）−」基を言う。
【００７０】
「Ｏ−カルバミル」基は、上記と同義のＲａ及びＲｂを持つ「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ」基を言う。
【００７１】
「Ｎ−カルバミル」基は、上記と同義のＲ及びＲａを持つ「−ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−」基を言う。
【００７２】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、上記と同義のＲａ及びＲｂを持つ「−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ」基を言う。
【００７３】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、上記と同義のＲ及びＲａを持つ「ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＲａ−」基を言う。
【００７４】
「Ｃ−アミド」基は、上記と同義のＲａ及びＲｂを持つ「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ」基を言う。
【００７５】
「Ｎ−アミド」基は、上記と同義のＲ及びＲａを持つ「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−」基を言う。
【００７６】
用語「パーハロアルキル」は、水素原子がすべてハロゲン原子で置換されるアルキル基を言う。
【００７７】
本明細書で使用するとき、「エステル」は、上記と同義のＲを持つ「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を言う。
【００７８】
本明細書で使用するとき、「アミド」は、上記と同義のＲａ及びＲｂを持つ「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ」基を言う。
【００７９】
当業者に周知の技法を用いて、本明細書の化合物における非置換の又は一置換のアミン基をアミドに変換することができ、ヒドロキシル基をエステルに変換することができ、カルボキシル基をアミド又はエステルのいずれかに変換することができる（たとえば、Greene and Wuts, protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999を参照のこと）。
【００８０】
２つの置換基が本明細書で適宜一緒に結合することとされる場合、基が連結してシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアリシクリル基を形成してもよいことを意味する。たとえば、制限なく、ＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが適宜一緒に結合するように示されれば、それらが、互いにその末端原子で結合して環を形成することを意味する。
【化３９】
2007536238.tif 000041
【００８１】
１以上の不斉中心を有する本発明の化合物において、絶対的な化学量論が明白に示されていなければ、各中心は、独立してＲ又はＳ又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。さらに、Ｅ又はＺと定義することができる幾何異性体を生成する１以上の二重結合を有する本発明の化合物において、各二重結合は、独立してＥ又はＺ、これらの混合物であってもよい。
【００８２】
本明細書で使用するとき、「薬学上許容可能な塩」は、それが投与される患者に有意な刺激を引き起こさない及び化合物の生物活性及び特性をなくさない、化合物の塩を言う。医薬用の塩は、本明細書で開示される化合物の酸又は塩基との反応によって得ることができる。塩基が形成する塩には、制限なく、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）；アルカリ金属塩、たとえば、制限なく、ナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類塩、たとえば、制限なく、カルシウム塩又はマグネシウム塩；有機塩基の塩、たとえば、制限なく、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン；たとえば、制限なく、アルギニン及びリジンのようなアミノ酸のアミノ基との塩が挙げられる。有用な酸形成の塩には、制限なく、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びサリチル酸塩が挙げられる。
【００８３】
「プロドラッグ」は、生体内で母型薬剤に変換される作用剤を言う。プロドラッグは、場合によっては、母型薬剤よりも容易に投与できるので、有用なことが多い。それらは、たとえば、経口投与によって生物が利用可能であってもよいが、母型はそうではない。プロドラッグは、たとえば、Ｏ−グルクロン化及び／又はＯ−硫酸化を低減することによって代謝分解の比率を下げてもよい。プロドラッグは、母型薬剤よりも医薬組成物において溶解性を改善してもよい。プロドラッグの例は、制限なく、エステル（プロドラッグ）として投与され、水溶解性が移動に不利である細胞膜での吸収を促進し、水溶解性が有益である細胞内にいったん入ると代謝的に活性実体であるカルボン酸に加水分解される、本明細書で開示される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を示す、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。
【００８４】
合成
本発明の化合物に対する一般的な合成経路をスキーム１〜５に示す。示される経路は、単に説明的なものであって、いかなる様態においても本発明の範囲を制限することを意図するものでもなければ、それらをそのように解釈するものでもない。当業者は、開示された合成の改変を認識することができ、本明細書の開示に基いて代替経路を考案することができるが、そのような改変及び代替経路はすべて本発明の範囲内である。
【化４０】
2007536238.tif 000042
【化４１】
2007536238.tif 000043
【００８５】
式Ｉに関して上述されたように、上記スキームにおいて、以下の部分
【化４２】
2007536238.tif 000044
は、以下の部分
【化４３】
2007536238.tif 000045
と同一である。
【００８６】
また、本明細書で開示されるのは、エストロゲン受容体の機能が変化する臨床症状を治療する方法であり；炎症性大腸症候群、クローン病、潰瘍性直腸炎又は大腸炎を治療する又は予防する方法であり；前立腺肥大、子宮筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌；膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍を治療する又は予防する方法であり；前立腺炎及び間質性膀胱炎を治療する又は予防する方法であり；ホルモン置換療法の方法であり；骨粗鬆症又は骨減少症を含む骨密度の喪失を治療する又は予防する方法であり；コレステロール、トリグリセリド又はＬＤＬのレベルを低下させる方法であり；異コレステロール血症及び異脂肪血症を治療する又は予防する方法であり；循環器疾患、アテローム性硬化症、高血圧症、末梢血管疾患、再狭窄又は血管痙攣を治療する又は予防する方法であり；損なわれた認知力を治療し、神経保護を提供する方法であり；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含む神経変性疾患を治療する又は予防する方法であり；認知低下、卒中又は不安症を治療する又は予防する方法であり；遊離のラジカルが誘発する疾病状態を治療する又は予防する方法であり；膣萎縮、膣前庭萎縮、萎縮性膣炎、膣乾燥症、掻痒、性交疼痛症、頻尿、尿失禁又は尿路感染を治療する又は予防する方法であり；顔面紅潮又はほてりを含む血管運動症状を治療する又は予防する方法であり；受胎を防ぐ方法であり；子宮内膜症を治療する又は予防する方法であり；関節リウマチ、変形性関節症又は関節症を含むがこれらに限定されない関節炎を治療する又は予防する方法であり；乾癬又は皮膚炎を治療する又は予防する方法であり；喘息又は肋膜炎を治療する又は予防する方法であり；多発性硬化症、全身性エリスマトーシス、ブドウ膜炎、敗血症又は出血性ショックを治療する又は予防する方法であり；ＩＩ型糖尿病を治療する又は予防する方法であり；いかなる型の急性及び慢性の炎症を治療する又は予防する方法であり；喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患を治療する又は予防する方法であり；緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含むがこれらに限定されない眼科疾患を治療する又は予防する方法であり；並びに１以上のエストロゲン受容体を変調する又は特異的に作動する方法であり、その際、方法は、治療又は予防を必要とする対象を同定すること及び対象に薬学上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８７】
別の実施態様は、対象において炎症を緩和する化合物を同定する方法であり、該方法は、炎症に苦しむ対象を同定すること、本明細書で定義されるような式Ｉの少なくとも１つの化合物を対象に提供すること及び少なくとも１つの該化合物が対象において炎症を軽減するかどうかを判定することを含む。
【００８８】
用語「対象」は、治療、観察及び実験の対象である、動物、好ましくは哺乳類及び最も好ましくはヒトを言う。哺乳類は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、たとえば、サル、チンパンジー及び類人猿、及びヒトのような霊長類から成る群から選択されてもよい。
【００８９】
用語「治療上の有効量」は、指示される生物反応又は医学的反応を引き出す、活性化合物又は医薬剤の量を示すのに使用される。この反応は、研究者、獣医、医者又はそのほかの臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトにおいて生じ、治療される疾患の症状の緩和が含まれる。
【００９０】
別の実施態様は、エストロゲン受容体を発現する細胞を培養し、本明細書で定義される式Ｉの少なくとも１つの化合物と共に該細胞をインキュベートし、エストロゲン受容体の活性を調節する式Ｉの化合物を同定できるようにエストロゲン受容体の活性における変化を測定することによってエストロゲン受容体の活性を調節する化合物を同定する方法である。
【００９１】
そのほかの実施態様では、式Ｉの１以上の化合物を投与することによって疾病を緩和するために方法が提供される。これらの方法には、エストロゲン受容体の機能が変化する臨床症状を治療する方法；炎症性大腸症候群、クローン病、潰瘍性直腸炎又は大腸炎を治療する又は予防する方法；前立腺肥大、子宮筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌；膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍を治療する又は予防する方法；前立腺炎及び間質性膀胱炎を治療する又は予防する方法；ホルモン置換療法の方法；骨粗鬆症又は骨減少症を含むが、これらに限定されない骨密度の喪失を治療する又は予防する方法；コレステロール、トリグリセリド又はＬＤＬのレベルを低下させる方法；異コレステロール血症及び異脂肪血症を治療する又は予防する方法；循環器疾患、アテローム性硬化症、高血圧症、末梢血管疾患、再狭窄又は血管痙攣を治療する又は予防する方法；損なわれた認知力を治療し、神経保護を提供する方法；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含むが、これらに限定されない神経変性疾患を治療する方法；認知低下、卒中又は不安症を治療する又は予防する方法；遊離のラジカルが誘発する疾病状態を治療する又は予防する方法；膣萎縮、膣前庭萎縮、萎縮性膣炎、膣乾燥症、掻痒、性交疼痛症、頻尿、尿失禁又は尿路感染を治療する又は予防する方法；顔面紅潮又はほてりを含むが、これらに限定されない血管運動症状を治療する又は予防する方法；受胎を防ぐ方法；子宮内膜症を治療する又は予防する方法；関節リウマチ、変形性関節症又は関節症を含むが、これらに限定されない関節炎を治療する又は予防する方法；乾癬又は皮膚炎を治療する又は予防する方法；喘息又は肋膜炎を治療する又は予防する方法；多発性硬化症、全身性エリスマトーシス、ブドウ膜炎、敗血症又は出血性ショックを治療する又は予防する方法；ＩＩ型糖尿病を治療する又は予防する方法；いかなる型の急性及び慢性の炎症を治療する又は予防する方法；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患を治療する又は予防する方法；並びに、緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含むがこれらに限定されない眼科疾患を治療する又は予防する方法のような方法が挙げられるが、これらに限定されない。そのほかの実施態様では、有効量の式Ｉの化合物を投与することによってエストロゲン受容体を変調する又は特異的に作動する方法が提供される。
【００９２】
別の実施態様は、上述のような式Ｉの化合物及び薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤又はこれらの組み合わせを含む医薬組成物である。
【００９３】
用語「医薬組成物」は、本明細書で開示される化合物と希釈剤又はキャリアのようなそのほかの化学成分との混合物を言う。医薬組成物は、化合物の生物への投与を円滑にする。当該技術では、経口投与、注射投与、噴霧投与、非経口投与及び局所投与を含むが、これらに限定されない化合物の複数の投与法が存在する。たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸などのような無機酸又は有機酸と化合物を反応させることによっても医薬組成物を得ることができる。
【００９４】
用語「キャリア」は、化合物の細胞又は組織への取り込みを円滑にする化合物を定義する。たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞又は組織への有機化合物の取り込みを円滑にするので、一般的に利用される。
【００９５】
用語「希釈剤」は、当該化合物を溶解すると共に化合物の生物学的に活性のある形態を安定化する水に希釈される化合物を定義する。当該技術では、緩衝溶液に溶解された塩が希釈剤として利用される。汎用される緩衝溶液の１つは、ヒト血液の塩条件を模倣するので、リン酸緩衝化生理食塩水である。緩衝液の塩は、低濃度で溶液のｐＨを制御することができるので、緩衝化された希釈剤は、まれに化合物の生物活性を改変することがある。
【００９６】
用語「生理学的に許容可能な」は、化合物の生物活性及び特性をなくさないキャリア又は希釈剤を定義する。
【００９７】
本明細書で記載される医薬組成物はヒト患者自身に投与することができ、或いは、併用療法としてそれらが他の成分と混合されている医薬組成物で、又はそれらが好適なキャリア若しくは賦形剤と混合されている医薬組成物で投与することができる。例となる適用の化合物の処方及び投与に関する技法は、「レミングトンの薬学科学」Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th ed., 1999に見い出されてもよく、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。
【００９８】
投与の好適な経路は、たとえば、経口、直腸、経粘膜、又は腸管投与；筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射を含む非経口送達、並びに、くも膜下注入、直接脳室内注入、腹腔内注射、鼻内注入、眼内注入或いは噴霧吸入が挙げられる。
【００９９】
或いは、たとえば、痛み又は炎症の領域に化合物を直接注入することを介して、多くはデポー又は徐放性の剤形で、全身性ではなく局所性に化合物を投与することができる。さらに、標的薬剤送達システム、たとえば、組織特異的な抗体で被覆されたリポソームで薬剤を投与することができる。リポソームが選択的に臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。
【０１００】
本明細書で開示される医薬組成物は、それ自体既知の方法、たとえば、従来の混合すること、溶解すること、顆粒化すること、糖衣錠を作ること、すりつぶすこと、乳化すること、カプセル化すること、封入すること又は錠剤化することの工程によって製造されてもよい。
【０１０１】
従って、本開示に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物の製剤への加工を円滑にし、薬学上使用することができる賦形剤及び補助剤を含む１以上の生理学的に許容可能なキャリアを用いて従来の方法で製剤化されてもよい。適切な剤形は、選択される投与の経路に依存する。当該技術で理解されているように、たとえば、上で引用した「レミングトンの薬学科学」で開示されているように、いかなる周知の技法、キャリア及び賦形剤も好適に使用してもよい。
【０１０２】
注射用には、本明細書で開示される作用剤を、水溶液、好ましくは、ハンクス溶液、リンガー溶液又は生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合可能な緩衝液中で製剤化してもよい。経筋投与については、浸透すべきバリアに適当な浸透剤を剤形中で使用する。そのような浸透剤は、当該技術で一般的に既知である。
【０１０３】
経口投与については、当該技術で周知の薬学上許容可能なキャリアと活性化合物を組み合わせることによって容易に組成物を製剤化することができる。そのようなキャリアによって、本明細書で開示される化合物を、治療される患者によって経口摂取されるための錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能になる。経口利用のための医薬製剤は、１以上の固形賦形剤を本明細書で開示される医薬組成物と混合し、得られた混合物を適宜粉砕し、好適な補助剤を添加した後、顆粒混合物を加工して、所望であれば、錠剤又は糖衣錠の核を得る。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖；たとえば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシセルロースナトリウムのようなセルロース調製物及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような充填剤である。所望であれば、たとえば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくは、アルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤も添加してもよい。
【０１０４】
糖衣錠の核には好適なコーティングが提供される。この目的で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールジェル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を適宜含有してもよい濃縮糖溶液を使用してもよい。同定のため又は活性化合物の用量の異なった組み合わせを特徴づけるために錠剤又は糖衣錠のコーティングに染料又は顔料を添加してもよい。
【０１０５】
経口で使用することができる医薬製剤には、ゼラチンで出来た押し込み型カプセル、並びにゼラチンとグリセロールやソルビトールのような可塑剤で出来た軟質密封カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び適宜、安定剤との混合物で有効成分を含有することができる。軟質カプセルでは、好適な液体、たとえば、脂肪油、流動パラフィン又は液状ポリエチレングリコールに活性化合物を溶解してもよく又は懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与用の剤形はすべて、そのような投与に好適な投与量とすべきである。
【０１０６】
頬内投与については、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態を利用してもよい。
【０１０７】
吸入による投与については、本開示に従って使用するための組成物は、好適な高圧気体、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はそのほかの好適な気体の使用と共に、加圧包装又はネブライザーからのエアゾール噴霧の形態で従来のように送達される。加圧エアゾールの場合、弁を提供して計測量を送達することによって投与量単位を決定してもよい。吸入器又は吸入具で使用するための、たとえば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、たとえば、ラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化してもよい。
【０１０８】
注射、たとえば、ボーラス注射又は連続点滴のよる非経口投与のために化合物を製剤化してもよい。注射用剤形は、添加された保存剤と共に、単位投与量形態、たとえば、アンプル又は複数用量容器で提示されてもよい。組成物は、油性媒体又は水性媒体における懸濁液、溶液又はエマルションとしてのそのような形態を利用してもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。
【０１０９】
非経口投与のための医薬剤形には、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、適当な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁液を調製してもよい。好適な親油性の溶媒又は媒体には、ゴマ油のような脂肪油又は、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリドのような合成の脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランのような、懸濁液の粘度を上げる物質を含有してもよい。適宜、懸濁液は、好適な安定剤又は組成物の溶解性を上げて高度に濃縮した溶液の調製ができる作用剤も含有してもよい。
【０１１０】
或いは、有効成分は、使用前に、好適な媒体、たとえば、無菌の、発熱物質を含まない水で構成するために、粉末の形態であってもよい。
【０１１１】
たとえば、ココアバター又はそのほかのグリセリドのような従来の座薬基剤を含有する座薬や直腸浣腸のような直腸組成物で化合物を製剤化してもよい。
【０１１２】
前に記載した剤形に加えて、デポー製剤として化合物を製剤化してもよい。そのような長く作用する剤形は、埋め込みによって（たとえば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与してもよい。従って、たとえば、好適なポリマー又は疎水性材料（たとえば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、或いは、やや溶けにくい誘導体、たとえば、やや溶けにくい塩として、化合物を製剤化してもよい。
【０１１３】
本明細書で開示される疎水性化合物のための医薬キャリアは、ベンジルアルコール、非極性の界面活性剤、水混和性の有機ポリマー及び水性相を含む共溶媒系である。使用される共通の共溶媒系は、３重量％のベンジルアルコール、８重量％の非極性の界面活性剤ポリソルベート８０（商標）及び６５重量％のポリエチレングリコール３００、残りは無水エタノールの溶液であるＶＰＤ−共溶媒系である。当然のことながら、共溶媒の比率は、その溶解性を壊すことなく、毒性の性質なしでかなり変化してもよい。さらに、共溶媒の独自性も変化してもよく、たとえば、ポリソルベート８０（商標）の代わりに低毒性の非極性界面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えてもよく、ほかの生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、たとえば、ポリビニルピロリドンを置き変えてもよい。或いは、疎水性医薬化合物のためのほかの送達システムを採用してもよい。リポソーム及びエマルションは、疎水性薬剤の送達媒体又はキャリアの周知の例である。ジメチルスルホキシドのような特定の有機溶媒が、普通さらに大きな毒性を代償にして採用されてもよい。さらに、治療剤を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリクスのような徐放性システムを用いて化合物を送達してもよい。種々の徐放性材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質にもよるが、数週間〜１００日を超えるまで化合物を放出してもよい。治療剤の化学的性質及び生物学的安定性によって、タンパク質を安定化させる追加の戦略が採用されてもよい。
【０１１４】
本明細書で開示される医薬組成物で使用される化合物の多くは、薬学上適合可能な対イオンとの塩として提供されてもよい。薬学上適合可能な塩は、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが、これらに限定されない多数の酸とともに形成されてもよい。塩は、相当する遊離の酸又は塩基の形態よりも、水性溶媒又はそのほかのプロトン溶媒においてさらに溶解性となる傾向がある。
【０１１５】
本明細書で開示される方法において使用するのに好適な医薬組成物には、意図する目的を達成するのに有効な量で有効成分を含有する組成物が挙げられる。さらに具体的には、治療上の有効量は、治療される患者の疾患の症状を予防する、緩和する又は改善する或いは、生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療上の有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示を鑑みれば、当業者の力量の十分な範囲内である。
【０１１６】
本明細書で開示される医薬組成物の正確な剤形、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の内科医が選択することができる（たとえば、その全体を参照によって本明細書に組み入れるFingl et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" の第１章を参照のこと）。通常、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重ｋｇ当たり約０．５〜１０００ｍｇ、又は１〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は１０〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は患者の体重ｋｇ当たり５０〜１００ｍｇであることができる。投与量は、患者の必要に応じて、１日以上の間で与えられる単回又は２回以上のシリーズであってもよい。ヒト用の投与量が確立されていない場合、動物における毒性試験及び薬効試験によって定量されるように、試験管内又は生体内の試験に由来するＥＤ５０又はＩＤ５０又はそのほかの適当な値から、好適なヒト用投与量を推測することができる。
【０１１７】
正確な投与量はほとんどの場合、薬剤ごとを基本として決定されるが、投与量に関して多少の一般化を行うことができる。ヒト成人患者に対する毎日の投与量計画は、たとえば、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、たとえば、５〜２００ｍｇの間の各成分の経口用量、又は、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間の各成分の静脈内、皮下又は筋肉内の用量、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇの間、たとえば、１〜４０ｍｇの、本明細書で開示される医薬組成物又は遊離の塩基として算出される薬学上許容可能なその塩の各成分であってもよく、組成物は１日当たり１〜４回投与される。或いは、好ましくは１日当たり４００ｍｇまでの各成分の用量で、連続的な静脈内点滴によって本明細書で開示される組成物を投与してもよい。従って、各成分の経口投与による１日の総投与量は通常、１〜２０００ｍｇの範囲内であり、非経口投与による１日の総投与量は通常、０．１〜４００ｍｇの範囲内である。一部の実施例では、たとえば、１週間以上、又は何ヵ月も又は何年も、連続療法の期間の間、化合物を投与する。
【０１１８】
投与量及び投与間隔を個々に調整して、変調効果又は最低有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供してもよい。ＭＥＣは各化合物で異なるが、試験管内のデータから概算することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
【０１１９】
ＭＥＣの値を用いて投与間隔も決定することができる。時間の１０〜９０％の間、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間、ＭＥＣより高く血漿レベルを維持する投与計画を用いて組成物を投与すべきである。
【０１２０】
局所投与又は選択的取り込みの場合、薬剤の有効な局所濃度は、血漿濃度に関係しなくてもよい。
【０１２１】
投与される組成物の量は、当然、治療される対象、対象の体重、苦しみの重症度、投与の方式及び処方医の判断に依存する。
【０１２２】
所望であれば、組成物は、有効成分を含有する１以上の単位投与形態を含有してもよい包装又は分配装置で提示されてもよい。包装は、たとえば、ブリスター包装のように、金属又はプラスチックホイルを含んでもよい。包装又は分配装置は、投与のための指示書を伴ってもよい。包装又は分配装置は、医薬の製造、使用及び販売を規制する政府当局により指示された形態で容器に関連した注意書きを伴ってもよく、注意書きは、ヒト又は家畜への投与に関する薬剤の形態の当局による認可を反映する。そのような注意書きは、たとえば、処方薬剤又は認可製品の挿入物に対する米国食品医薬品局により認可された標識であってもよい。適合可能な医薬キャリア中で製剤化された本明細書で開示される化合物を含む組成物も調製されてもよく、適応症状の治療について標識されてもよい。
【０１２３】
本開示の精神から逸脱することなく多数の且つ種々の改変を行うことができることは当業者によって理解されるであろう。従って、本明細書で開示された形態は、単に説明的なものであって、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことが明瞭に理解されるべきである。
【実施例】
【０１２４】
以下の実施例において本発明の実施態様がさらに詳細に説明されるが、それらは、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【０１２５】
（実施例１）一般的な分析用ＬＣ−ＭＳの手順
手順１（ＡＰ１）：電子スプレーイオン化インターフェースを装備したＺＭＤ単一四極質量分析装置から成る調製用／分析用併用のウォーターズ／マイクロマスシステムで分析を行った。ＨＰＬＣシステムは、オンライン脱気、２７００試料のマネージャー及び９９６ＰＤＡ検知器付きのウォーターズ６００勾配ポンプから成った。
【０１２６】
Ｘ−ＴｅｒｒａＭＳ  Ｃ１８，５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍのカラムで分離を行った。緩衝液Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、緩衝液Ｂ：アセトニトリル／水（９５／５）における１０ｍＭの酢酸アンモニウム。勾配は、３０％のＢから１００％のＢに１０分間で行い、１分間１００％Ｂにとどまり、６分間再平衡を行った。システムは１ｍＬ／分で操作した。
【０１２７】
手順２（ＡＰ２）：電子スプレーイオン化インターフェースを装備したＺＭＤ単一四極質量分析装置から成る調製用／分析用併用のウォーターズ／マイクロマスシステムで分析を行った。ＨＰＬＣシステムは、オンライン脱気、２７００試料のマネージャー及び９９６ＰＤＡ検知器付きのウォーターズ６００勾配ポンプから成った。
【０１２８】
Ｘ−ＴｅｒｒａＭＳ  Ｃ１８，５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍのカラムで分離を行った。緩衝液Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、緩衝液Ｂ：アセトニトリル／水（９５／５）における１０ｍＭの酢酸アンモニウム。勾配は、３０％のＢから１００％のＢに７分間で行い、１分間１００％Ｂにとどまり、５．５分間再平衡を行った。システムは１ｍＬ／分で操作した。
【０１２９】
（実施例２）一般的なガスクロマトグラフィ（ＧＣ）の手順
ＧＣ方法５０を用いた。方法５０は、５０℃で開始し、２０℃／分で２５０℃まで勾配を有し、次いで５分間温度を保持する。キャピラリーＳ／ＳＬ吸気口及びＥＰＣ設定でのＦＩＤを付けたアグリエント６８５０シリーズＧＣシステムで分析を行った。カラムは、３０ｍｘ０．３２ｍｍｘ０．２５μｍのＨＰ５カラムだった。
【０１３０】
（実施例３）トリフルオロメタンスルホネートの合成、一般的手順（ＧＰ１）
McMurry and Scott (McMurry J.E. Scott W.J., tetrahedron Letters 1983, 979-982）による文献的手順に従ってトリフルオロメタンスルホネートを調製した。
４−イソプロピル−シクレヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート
【０１３１】
ＧＰ１に従って、４−イソプロピルシクロヘキサノン（１０．０ｇ、７１ミリモル）から標題の化合物を調製した。粗収量：１４．１ｇ；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ５．７８−５．６９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），（１．６０−１．２（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，６Ｈ）。
１−シクロヘキセニル−トリフルオロメタンスルホネート
【０１３２】
ＧＰ１に従って、シクロヘキサノン（９．８ｇ、１００ミリモル）から標題の化合物を調製した。粗収量：１４．０ｇ；（１Ｈ−ＮＭＲによる純度：８３％）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ５．７９−５．７３（ｍ、１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
４−トリフルオロメチル−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート
【０１３３】
ＧＰ１に従って、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（３．０ｇ、１８ミリモル）から標題の化合物を調製した。粗収量：１．９ｇ。ＧＣ−ＦＩＤ  Ｒｔ：１．１６分（方法５０）。
１−シクロヘプテニル−１−トリフルオロメタンスルホネート
【０１３４】
ＧＰ１に従って、シクロヘプタノン（２．２ｇ、２０ミリモル）から標題の化合物を調製した。粗収量：３．７ｇ。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ５．８６−５．７４（ｍ、１Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．４９（ｍ，６Ｈ）。
【０１３６】
（実施例４）スズキカップリング、一般的手順（ＧＰ−２）
適当なボロン酸（４．４ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、シクロヘキセニルトリフレート（４．０ミリモル）及びＫＦ（１３．２ミリモル）を加えた。溶液を脱気し、アルゴンのもとに保持し、ＰｂＣｌ２（ｄｐｐｔ）（６５．３ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。反応物を室温で振盪し、その後、セライトを介してろ過し、ＥｔＯＡｃですすいで、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン）に供した。
２，６−ジフルオロフェニルシクロヘキセン
【０１３７】
ＧＰ２に従って、標題の化合物を調製した。粗収量：５５１ｍｇ（２．８４ミリモル、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．１７−７．１０（ｍ、１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，４Ｈ）。ＧＣ分析：Ｒｔ＝２．５５分（方法５０）９７％。
【０１３８】
２，５−ジフルオロフェニルシクロヘキセン
ＧＰ２に従って、標題の化合物を調製した。粗収量：５９６ｍｇ（３．０７ミリモル、７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ６．８８−６．８１（ｍ、２Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ、１Ｈ），５．８８（ｍ、１Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ、２Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ、２Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ、２Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ、２Ｈ）。ＧＣ分析（方法５０）：Ｒｔ＝２．７７分、９１％。
【０１３９】
２，４−ジフルオロフェニルシクロヘキセン
ＧＰ２に従って、標題の化合物を調製した。粗収量：２９０ｍｇ（１．４９ミリモル、３７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．１２(ｄｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ），６．７７−６．６８（ｍ、２Ｈ），５．８２（ｍ、１Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ、２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ、２Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ、４Ｈ）。ＧＣ分析（方法５０）：Ｒｔ＝２．６２分、９８％。
【０１４０】
５−クロロ−２−フルオロフェニルシクロヘキセン
ＧＰ２に従って、標題の化合物を調製した。粗収量：７０１ｍｇ（３．３２ミリモル、８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．１５(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２．７４Ｈｚ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，８．７０Ｈｚ），５．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＧＣ分析：Ｒｔ＝３．８８分、９４％。
【０１４１】
（実施例５）ネギシカップリング、一般的手順（ＧＰ３）
１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−メトキシ−ベンゼン
乾燥し、アルゴンで置換した２口フラスコにて、トリス（ジベンジリデデアセトン）ジパラジウム（２７５ｍｇ、０．３ミリモル）及びトリ−２−フリルホスフィン（２７８ｍｇ、１．２ミリモル）をＮ−メチルピロリドンに溶解した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．２１ｇ、６．０ミリモル）及び１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（１．８５ｇ、６．０ミリモル）を反応混合物に加え、次いで、臭化フェニル亜鉛（１２ｍＬ、１．０Ｍ、１２ミリモル）を加え、室温で一晩、反応混合物を撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液にて反応を止めた。セライトを介して生成物をろ過し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を得、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。収量：７００ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８−６．１７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
４−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル−ベンゼン
【０１４２】
ＧＰ３に従って、４−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（４７５ｍｇ、１．６ミリモル）及び臭化フェニル亜鉛（３．２ｍＬ，１．０Ｍ、３．２ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン）で生成物を精製した。収量：２８４ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１５（ｍ、５Ｈ），６．０１−５．９８（ｍ、１Ｈ），２．５８−２．０７（ｍ、６Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ、１Ｈ）。
１−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン
【０１４３】
ＧＰ３に従って、４−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（４７５ｍｇ、１．６ミリモル）及び臭化４−フルオロフェニル亜鉛（３．２ｍＬ，１．０Ｍ、３．２ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン）で生成物を精製した。収量：２７１ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．３２（ｍ、２Ｈ），７．０７−６．９８(ｍ、２Ｈ），６．０２−５．９９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．１７(ｍ、６Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
１−フルオロ−３−［４−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン
【０１４４】
ＧＰ３に従って、４−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（４７５ｍｇ、１．６ミリモル）及び臭化３−フルオロフェニル亜鉛（３．２ｍＬ，１．０Ｍ、３．２ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン）で生成物を精製した。収量：３６３ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−６．９２（ｍ、４Ｈ），６．１５−６．１１（ｍ、１Ｈ），２．６２−２．１５（ｍ、６Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０１４５】
１−（シクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロベンゼン
ＧＰ３に従って、１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（１．８４ｇ、８．０ミリモル）及び臭化２−フルオロフェニル亜鉛（１６ｍＬ，１．０Ｍ、３２ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン）で生成物を精製した。収量：６７８ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−６．９７（ｍ、４Ｈ），５．９６−５．９０（ｍ、１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ、２Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ、２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ、２Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ、２Ｈ）。
４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
【０１４６】
ＧＰ３に従って、１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（１．８４ｇ、８．０ミリモル）及び臭化３，４−ジフルオロフェニル亜鉛（３２ｍＬ，０．５Ｍ、１６ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン）で生成物を精製した。収量：１．３１ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２０−７．００（ｍ、３Ｈ），６．０７−６．００（ｍ、１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ、２Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ、２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ、４Ｈ）。
【０１４７】
１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３，５−ジフルオロ−ベンゼン
ＧＰ３に従って、１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（１．８４ｇ、８．０ミリモル）及び臭化３，５−ジフルオロフェニル亜鉛（３２ｍＬ，０．５Ｍ、１６ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン）で生成物を精製した。収量：９３４ｍｇ。ＧＣ−ＦＩＤ  Ｒｔ：２．９６分（方法５０）。
【０１４８】
１−フルオロ−２−［４−（１−ｉ−プロピル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン
ＧＰ３に従って、４−（１−ｉ−プロピル）−１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（２．１８ｇ、８．０ミリモル）及びヨウ化２−フルオロフェニル亜鉛（３２ｍＬ，０．５Ｍ、１６ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン）で生成物を精製した。収量：１．１５ｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．０１（ｍ、４Ｈ），５．９７−５．９３（ｍ、１Ｈ），２．５１−１．３４（ｍ、８Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０１４９】
１−フルオロ−３−［４−（１−ｉ−プロピル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン
ＧＰ３に従って、４−（１−ｉ−プロピル）−１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（２．１８ｇ、８．０ミリモル）及びヨウ化３−フルオロフェニル亜鉛（３２ｍＬ，０．５Ｍ、１６ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン）で生成物を精製した。収量：９０２ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．１２（ｍ、３Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ、１Ｈ），６．１８−６．１２（ｍ、１Ｈ），２．５１−１．３５（ｍ、８Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ、６Ｈ）。
【０１５０】
１−メトキシ−３−［４−（１−ｉ−プロピル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン
ＧＰ３に従って、４−（１−ｉ−プロピル）−１−シクロヘキセニル−１−トリフルオロメタンスルホネート（２．１８ｇ、８．０ミリモル）及び臭化２−メトキシフェニル亜鉛（１６ｍＬ，１．０Ｍ、１６ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン）で生成物を精製した。収量：１．６３ｇ。ＧＣ−ＦＩＤ  Ｒｔ：６．０７分（方法５０）。
【０１５１】
（実施例６）ビニル芳香族化合物、一般的手順（ＧＰ４）
シクロヘプタノン及び塩化フェニルマグネシウムを用いて以下に例示するようにビニル芳香族化合物を調製した。
１−フェニルシクロヘプタン、一般的手順４（ＧＰ４）
【０１５２】
０℃にて、シクロヘプタノン（２．０ｇ、１７．８ミリモル）とジフェニルクロロホスフェート（１．１当量）のＴＨＦ(５ｍＬ）溶液に、臭化メシチルマグネシウム（１８．０ｍＬ、１８．０ミリモル、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を１５分かけて添加した。０℃にて３０分間溶液を撹拌し、その後、溶液を室温にした。溶液を３０分間撹拌した後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２６ｍｇ、１モル％）を加え、溶液を６５℃に温めた。塩化フェニルマグネシウム（１０．８ｍＬ、ＴＨＦ中で１．２当量）を１０分かけて加え、溶液の穏やかな還流を生じた。６５℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、３ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）とペンタン（３０ｍＬ）の混合物に注いだ。相を分離し、水性部分をペンタン（３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、３ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬで２回）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、クーゲルロール装置（オーブンの温度１００〜１４０℃、０．０６５トール）を用いて蒸留し、１−フェニルシクロヘプタン（１．２９ｇ、４３％）を得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２０（ｍ、５Ｈ），６．１１（ｔ、１Ｈ），２．６５（ｍ、２Ｈ），２．３０（ｍ、２Ｈ），１．８８（ｍ、２Ｈ），１．７０（ｍ、２Ｈ），１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０１５４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４５．２、１４０．５、１３０．５、１２８．３（２Ｃ）、１２６．５、１２６．０（２Ｃ）、３３．０、３２．９、２９．０、２７．１及び２７．０。
【０１５５】
ＧＰ３に従って、１−フェニルシクロヘプテンも合成した。
【０１５６】
１−（３−フルオロフェニル）−シクロヘプテン
上述のＧＰ４及びＧＰ３に従って、１−（３−フルオロフェニル）−シクロヘプテンを調製し、カラムクロマトグラフィにより単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ），７．１０（ｍ、１Ｈ），７．０（ｍ、１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ、１Ｈ），６．１０（ｔ、１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６（ｍ、２Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ、２Ｈ），１．８９−１．８（ｍ、２Ｈ），１．７−１．５（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．０（ｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ），１４７．７（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ），１４４．３、１３１．７、１２９．７（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ），１２１．５、１１３．１（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ），１１２．７（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ），３２．９、３２．８、２９．０、２７．０、２６．９。
１−（２−フルオロフェニル）−シクロヘプテン
【０１５７】
上述のＧＰ４及びＧＰ３に従って、１−（２−フルオロフェニル）−シクロヘプテンを調製し、カラムクロマトグラフィにより単離した。Ｒｆ＝０．８５（ヘプタン）。
【０１５８】
１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘプテン
上述のＧＰ４及びＧＰ３に従って、１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘプテンを調製し、カラムクロマトグラフィにより単離した。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２５（ｍ、２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ、２Ｈ），６．０５（ｔ、１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６０（ｍ、２Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ、２Ｈ），１．９０−１．８０(ｍ、２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１６０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６１．９（ｄ、Ｊ＝２４４Ｈｚ），１４４．２、１４１．３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ），１３０．５、１２７．４（ｄ、２Ｃ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１５．０（ｄ、２Ｃ，Ｊ＝２１Ｈｚ），３３．２、３２．９、２９．０、２７．１、２７．０。
【０１６１】
１−フェニルシクロオクテン
上述のＧＰ４及びＧＰ３に従って、１−フェニルシクロオクテンを調製し、クーゲルロール蒸留（オーブン温度１２０〜１４０℃、０．０６５トール）によって単離した。収量：１．５ｇ（６０％）。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ、３Ｈ），６．０１（ｔ、１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６７−２．６１（ｍ、２Ｈ），２．３４−２．２６(ｍ，２Ｈ)，１．７０−１．５０（ｍ，８Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４３．４、１４０．５、１２８．４（２Ｃ）、１２８．２、１２６．６、１２６．０（２Ｃ）、３０．２、２９．７、２８．７、２７．６、２７．１、２６．４。
【０１６３】
１−メトキシ−４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ベンゼン、手順Ａ
ＡｕＣｌ３（７．６ｍｇ、０．０２５ミリモル）とＡｇＯＴｆ（１９．３ｍｇ、０．０７５ミリモル）の混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）中で３０分間撹拌した。次いで、アニソール（５４ｍｇ、０．５ミリモル）と１−フェニル−１−シクロヘキセン（１５８ｍｇ、１ミリモル）を順次加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて１３０ｍｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：酢酸エチル９５：５）により９０ｍｇの無色の油状物を得た。Ｒｆ＝０．３３（ヘプタン：酢酸エチル９５：５）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０１６４】
１−メトキシ−４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ベンゼン、手順Ｂ
４−（１−フェニルシクロヘキシル）フェノール（２０ｍｇ、０．０８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。油中のＮａＨの懸濁液（６０％、５ｍｇ、０．１２５ミリモル）を加えた。５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０５ｍＬ、０．８ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し（出発物質の完全な変換を示す）、次いで、水(１０ｍＬ)で反応を止めた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を振盪し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シロップに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：ジクロロメタン）による後処理の後、標題の生成物を得た。収量：定量的に２０ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／−。Ｒｔ：６．４８分。１Ｈ−ＮＭＲのデータは、上記のデータに合致した。
【０１６５】
（実施例７）一般的手順５（ＧＰ５）
４−（１−フェニルシクロヘキシル）フェノール（ＥＲＢ−００２）
１−フェニル−１−シクロヘキセン（１ｇ、３．６ミリモル）とフェノール（１．５ｇ、１５．９ミリモル）とＢＦ３Ｈ３ＰＯ４（０．０５ｍＬ）とを混合し、８０℃で一晩振盪した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。メタノールと水の混合物から標題の化合物を結晶化した。収量：１０４０ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１５３．２５、１４９．１５、１４１．２２、１２８．６３、１２８．３９、１２７．２９、１２５．５５、１１５．２１、４５．８９、３７．５０、２６．６３、２３．１４。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：５．０７分。Ｍ−１：２５１．６２。
【０１６６】
４−（１−（２−フルオロフェニルシクロヘキシル）フェノール（ＥＲＢ−００３）
ＧＰ５に従って、１−（シクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロベンゼン（４００ｍｇ、１．９９ミリモル）から標題の化合物を調製した。収量：０．４８８ｇ、白色粉末。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（ｄｄｄ，２．３Ｈｚ，８．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，２．３Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：４．９８分。Ｍ−１：２６９．１６。
【０１６７】
４−（１−（３、５−ジフルオロ−フェニルシクロヘキシル）フェノール（ＥＲＢ−００８）
ＧＰ５に従って、１−（シクロヘキセン−１−イル）−３，５−ジフルオロベンゼン（４００ｍｇ、１．９９ミリモル）から標題の化合物を調製した。収量：３３０ｍｇ、白色粉末。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：５．０８分。Ｍ−１：２８７．１７。
【０１６８】
４−（１−（３、４−ジフルオロフェニルシクロヘキシル）フェノール（ＥＲＢ−００９）
ＧＰ５に従って、１−（シクロヘキセン−１−イル）−３，４−ジフルオロベンゼン（４００ｍｇ、１．９９ミリモル）から標題の化合物を調製した。収量：２３０ｍｇ、白色粉末。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．４０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：５．０８分。Ｍ−１：２８７．２２。
【０１６９】
４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−フェノール（ＥＲＢ−０１０）
ＧＰ５に従って、１−（シクロヘキセン−１−イル）−２，６−ジフルオロベンゼン（２００ｍｇ、１．０ミリモル）から標題の化合物を調製した。収量：２１８ｍｇ、白色粉末。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：５．０８分。Ｍ−１：２８７．６０。
【０１７０】
４−（１−フェニル［４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル］−フェノール(ＥＲＢ−０３０）
ＧＰ５に従って、［４−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン（２００ｍｇ、１．０ミリモル）から標題の化合物を調製した。収量：２２８ｍｇ。
【０１７１】
ＥＲＢ０３０：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．０８（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。Ｒｔ：９．１６分。Ｍ−１：３１９．１９。
【０１７２】
ＥＲＢ−０３０の異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。Ｒｔ：９．２１分。Ｍ−１：３１９．１９。
【０１７３】
４−（１−（４−フルオロフェニル）−［４−（トリフルオロメチル)−シクロヘキシル］−フェノール（ＥＲＢ−０３１）
ＧＰ５に従って、４−フルオロ−［４−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン（２００ｍｇ、１．０ミリモル）から標題の化合物を調製した。収量：２２１ｍｇ。
【０１７４】
ＥＲＢ−０３１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：９．２８分。Ｍ−１：３３７．１７。
【０１７５】
ＥＲＢ０３１の異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：９．２４分。Ｍ−１：３３７．１７。
【０１７６】
４−（１−（３−フルオロフェニル）−［４−（トリフルオロメチル)−シクロヘキシル］−フェノール（ＥＲＢ−０３２）
ＧＰ５に従って、４−フルオロ−［４−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン（２００ｍｇ、１．０ミリモル）から標題の化合物を調製した。収量：２２１ｍｇ。フラッシュクロマトグラフィによりジアステレオマーを分離した。
【０１７７】
ＥＲＢ−０３２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ、２Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ、２Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ、１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ、２Ｈ），４．７３（ｂｒ，ｓ１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：９．２１分。Ｍ−１：３３７．１７。
【０１７８】
ＥＲＢ−０３２の異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：９．２８分。Ｍ−１：３３７．１７。
【０１７９】
４−［１−(２−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−シクロヘキシル］−フェノール（ＥＲＢ−０３９）
ＧＰ５に従って、１−フルオロ−２−［４−（１−ｉ−プロピル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン（２００ｍｇ、１．０ミリモル）から標題の化合物を調製した。収量：１８０ｍｇ。フラッシュクロマトグラフィによりジアステレオマーを分離した。
【０１８０】
ＥＲＢ−０３９：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｄ，６Ｈ，７Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：６．１０分。Ｍ−１：３１１．５１。
【０１８１】
ＥＲＢ−０３９の異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１２（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｄ，６Ｈ，７Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／８６％。Ｒｔ：６．１６分。Ｍ−１：３１１．５２。
【０１８２】
４−［１−(３−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−シクロヘキシル］−フェノール（ＥＲＢ−０３７）
ＧＰ５に従って、１−フルオロ−３−［４−（１−ｉ−プロピル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン（２００ｍｇ、１．０ミリモル）から標題の化合物を調製した。収量：１５０ｍｇ。フラッシュクロマトグラフィによりジアステレオマーを分離した。
【０１８３】
ＥＲＢ−０３７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｄ，６Ｈ，７Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／−。Ｒｔ：６．８７分。Ｍ−１：３１１。
【０１８４】
ＥＲＢ−０３７の異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８２ｖ（ｄ，６Ｈ，７Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：６．１６分。Ｍ−１：３１１。
【０１８５】
４−［４−イソプロピル−(３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−フェノール
（ＥＲＢ−０３８）
ＧＰ５に従って、１−メトキシ−３−［４−（１−ｉ−プロピル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−ベンゼン（２００ｍｇ、１．０ミリモル）から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィによりジアステレオマーを分離した。
【０１８６】
ＥＲＢ−０３８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６２（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｄ，６Ｈ，７Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。Ｒｔ：６．８７分。Ｍ−１：３２３。
【０１８７】
ＥＲＢ−０３８の異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｄ，６Ｈ，７Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：６．１６分。Ｍ−１：３２３。
【０１８８】
４−（１−フェニル−シクロヘプチル）−フェノール（ＥＲＢ−０１２）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：５．３５分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５５（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１８９】
４−［１−(４−フルオロ−フェニル）−シクロヘプチル］−フェノール（ＥＲＢ−０１３）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：９．８９分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．４０（ｍ，８Ｈ）。
【０１９０】
４−［１−(４−フルオロ−フェニル）−シクロヘプチル］−ベンゼン−１，２−ジオール（ＥＲＢ−０１４）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：８６／１００％。Ｒｔ：９．０５分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．７０（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），５．１５−４．８５（ｍ，２−３Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，８Ｈ）。
【０１９１】
４−［１−(３−フルオロ−フェニル）−シクロヘプチル］−フェノール（ＥＲＢ−０１５）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：９９／９３％。Ｒｔ：９．８８分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−６．６８（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５５（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
４−［１−(２−フルオロ−フェニル）−シクロヘプチル］−フェノール（ＥＲＢ−０１６）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．５２（ｍ，８Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６１．７（ｄ，Ｊ＝２４９Ｈｚ），１５３．２、１４３．２、１３７．４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１２８．０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２７．９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２７．７（２Ｃ），１２３．５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１６．８（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），１１４．９（２Ｃ），４８．７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３９．４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３０．６，２４．６。
【０１９３】
４−（１−フェニル−シクロオクチル）−フェノール（ＥＲＢ−０１７）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．３４−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０１９４】
４−（１−フェニル−シクロヘプチル）−ベンゼン−１，２−ジオール（ＥＲＢ−０３５）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８−１．４（ｍ，８Ｈ）。
【０１９５】
２−メチル−４−［１−（３−フルオロ−フェニル−シクロヘプチル］−フェノール（ＥＲＢ−０３６）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：９４／１００％。Ｒｔ：１０．３７分。
４−（１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル）−フェノール（ＥＲＢ−０１１）
【０１９６】
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０１９７】
４−（１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル）−フェノール（ＥＲＢ−０４４）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５０（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０１９８】
４−（１−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル）−フェノール（ＥＲＢ−０４５）
４０％〜７０％の収率で、ＧＰ５に従って、標題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５８（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，６Ｈ）。
【０１９９】
（実施例８）ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（１−フェニルシクロヘキシル）フェノキシ）カルボニル）−２−メチルプロピルカルバメート
室温で撹拌されている無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（１−フェニルシクロヘキシル）フェノール（３１１ｍｇ、１．２３ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解されたＢｏｃＶａｌＯＨ（２９５ｍｇ、１．３６ミリモル）を加えた。ＤＩＣ（２３１μＬ、１．４８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を一滴ずつ加え、数分後に沈殿を生じた。５分後、ＤＭＡＰ（１６６ｍｇ、１．３６ミリモル）を加え、撹拌を１９時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、０〜１０％）で精製して５１７ｍｇ（１．１４ミリモル、９３％）の無色の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：６．７７分。Ｍ＋１８：４６９．５３。
【０２００】
（実施例９）４−（１−フェニルシクロヘキシル）フェニル２−アミノ−３−メチルブタノエート
室温で撹拌されているｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（１−フェニルシクロヘキシル）カルボニル）−２−メチルプロピルカルバメート（１４２ｍｇ、０．３１ミリモル）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３００μＬ）を加えて、気体を発生させた。撹拌を継続した。１時間後、減圧下で反応混合物を濃縮して９６ｍｇ（０．２１ミリモル、６７％）の無色の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：９２／９７％。Ｒｔ：５．４５分。Ｍ＋１：３５２．４９。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１２（ｂｒ，ｓ），７．７６（ｂｒ，ｓ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．０８（ｍ，６Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１０）２（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−フェニルエステル
室温で撹拌されている無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＰＳ−カルボジイミド（１．２ｇ、１．３２ミリモル）と４−（シクロヘキシル−フェニル）メチル−ヒドロキシベンゼン（１５２ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解されたＢｏｃＶａｌＯＨ（２８５ｍｇ、０．９０ミリモル）を加えた。５分後、ＤＭＡＰ（８１ｍｇ、０．６６ミリモル）を加え、撹拌を４７時間継続した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜２５％）を用いたＣＣによって精製して２９７ｍｇ（０．５４ミリモル、９０％）の無色の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：８９／１００％。Ｒｔ：７．６１分。Ｍ＋１：５５１．５３。
【０２０２】
（実施例１１）２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−３−メチル−酪酸４−（１−フェニル−シクロヘキシル）フェニルエステル
室温で撹拌されている４’−（シクロヘキシル）−（フェニル）メチル−１’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［２−メチル］エチル）アセトキシベンゼン（２９７ｍｇ、０．５４ミリモル）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３００μＬ）を加えて、気体を発生させた。撹拌を継続した。１時間後、減圧下で反応混合物を濃縮し、異性体の混合物としても無色の油状物２４０ｍｇ（０．４３ミリモル、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／９８％。Ｒｔ：４．６４／４．９５分。Ｍ＋１：４５１．５６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５２（ｂｒ，ｓ），７．６３（ｂｒ，ｓ），７．２６−７．２９（ｍ，１３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７１−４．７４（，１Ｈ），４．６０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．４１（ｍ，１２Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，１２Ｈ），０．９８−１．０５（ｍ，２４Ｈ）。
【０２０３】
（実施例１２）２−ヨード−４−（１−フェニル−シクロヘキシル）フェノール（ＥＲＢ−０２６）
４−（１−フェニル−シクロヘキシル）フェノール（６００ｍｇ、２．３８ミリモル）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（５３７ｍｇ、２．３８ミリモル）を加えた。混合物を４時間撹拌し、コンビフラッシュ（１０ｇのカラム、ヘプタン中の０〜１０％の酢酸エチル）で後処理した。７１８ｍｇ（８０％）の所望の生成物、９０ｍｇ（７．５％）の２，６−ジヨード−４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−フェノール及び２０ｍｇ（３％）の出発材料が単離された。
【０２０４】
ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：６．３２／６．５４分。Ｍ−１：４７６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３４−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０２０５】
（実施例１３）２−ヨード−１−メトキシ−４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ベンゼン
氷冷した２−ヨード−４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−フェノール（４００ｍｇ、１．０６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６０ｍｇ、１．５０ミリモル）を加えた。ヨウ化メチル（１２５μＬ、２．０ミリモル）を加えた。反応温度を室温にした。混合物を２時間撹拌し、次いで、水１０ｍＬで反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬで２回）で抽出した。集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シロップ（４３０ｍｇ）の１Ｈ−ＮＭＲは、メチルエーテルへの完全な変換を示した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０２０６】
（実施例１４）２−フルオロ−１−メトキシ−４−(１−フェニル−シクロヘキシル）−ベンゼン
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、２−ヨード−１−メトキシ−４−(１−フェニル−シクロヘキシル）−ベンゼン（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）とＮ−フルオロ−ベンゼンスルホンイミド（３２０ｍｇ、１．０２ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ、１．６Ｍ、１．６ミリモル）を一滴ずつ加えた。−７８℃にて２時間、混合物を撹拌した。１時間後及び２時間後に行ったＧＣは、出発材料のさらなる変換はないことを示した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬで２回）で抽出し、集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで後処理した。単離した混合物の１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルに従って、およそ７５％の純度で所望の生成物を単離した。さらに精製することなく、混合物を次の反応に使用した。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，６Ｈ）。
【０２０８】
（実施例１５）２−フルオロ−４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−フェノール（ＥＲＢ−００６）
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、三臭化ボランのジクロロメタン溶液（１Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５ミリモル）に、粗精製した２−フルオロ−１−メトキシ−４−(１−フェニル−シクロヘキシル）−ベンゼン（１００ｍｇ、０．２５ミリモル、２ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬで２回）で抽出した。集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シロップに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン中、３０→８０％のジクロロメタン）による後処理によって収量５０ｍｇで標題の生成物を得た。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００％。Ｒｔ：５．１５／５．１９分。Ｍ−１：２６９．６。１Ｈ−ＮＭＲ：７．３１−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，６Ｈ）。
【０２１０】
（実施例１６）受容体の選択及び増幅技術アッセイ
その全体を参照によって本明細書に組み入れる米国特許第５，７０７，７９８号に記載されている手順から小さな変更を加えて、機能的受容体アッセイ、受容体の選択及び増幅技術（Ｒ−ＳＡＴ（商標））を用いて、エストロゲン受容体α及びβ（ＥＲα、ＥＲβ）での有効性について化合物をスクリーニングした。ローラーボトルにてＮＩＨ３Ｔ３細胞を７０〜８０％の集密度に増殖させた。次いで、製造者のプロトコールのように、ポリフェクト（キアゲン社）を用いて、１２〜１６時間、プラスミドＤＮＡで細胞に形質移入した。Ｒ−ＳＡＴアッセイは通常、３０μｇ／ボトルの受容体及び５０μｇ／ボトルのβ−ガラクトシダーゼのプラスミドＤＮＡを形質移入することによって行った。受容体及びヘルパー構築物はすべて哺乳類の発現ベクターに入れた。ヘルパーは、リガンド依存性及び／又はリガンド非依存性のＥＲ受容体の機能の双方を変調するシグナル分子、通常、補助活性化剤及びキナーゼとして定義される。１２〜１６時間、ＮＩＨ３Ｔ３細胞に形質移入し、次いで細胞をトリプシン処理し、ＤＭＳＯ中で凍結した。凍結した細胞を融解し、４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−フェノールを含有する９６穴プレートにウエル当たり１０，０００〜４０，０００個の細胞を入れた。次いで、５％ＣＯ２の湿った雰囲気で５日間、細胞を増殖させた。次いで、プレートから培養液を除き、β−ガラクトシダーゼの基質、ｏ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＯＮＰＧ、５％ＮＰ−４０とともにＰＢＳ中）の添加によってマーカー遺伝子の活性を測定した。得られる発色反応を分光光度プレートリーダー（タイターテック社）で４２０ｎｍにて測定した。データはすべて、コンピュータプログラムＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳｍ）を用いて解析した。
【０２１１】
これらの実験は、ヒトのエストロゲン受容体で調べた各作用剤について分子的特性又はフィンガープリントを提供した。表１及び図１に見られるように、４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−フェノール（ＥＲＢ−００２）は、エストロゲンα受容体（ＥＲα）に比べて、エストロゲンβ受容体（ＥＲβ）を選択的に活性化する。
【表１】
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有効性は、参照リガンド、エストロンを対照とする。
【０２１２】
（実施例１７）ＣＦＡ誘発の関節炎ラットのモデルでのアッセイ
未処理のスプラーグ・ドーリー系の雄ラット（２２５〜２５０ｇ、１群当たり６匹）を対象として用いた。５２℃のホットプレート試験を用いて、有害な温熱刺激に対する反応時間を測定した。ベースラインの反応を得た後、０．１ｍＬのフロインド完全アジュバント（ＣＦＡ）又はビヒクル（不活化ＣＦＡ（ｉＣＦＡ）を左後足の背面に注射した。温熱痛覚過敏が安定する時期である、ＣＦＡ（又はｉＣＦＡ）の投与の４日後、反応時間を再び測定した。ホットプレートへの反応時間の有意な低下は、温熱痛覚過敏の存在として解釈された。試験に続いて、注射部位での浮腫形成の可能性を定量するために、（マイクロメータを用いて）両後足の厚さを測定した。４日目の試験に続いて、及び試験後３日間毎日、種々の用量の４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−フェノール（ＥＲＢ−００２）（１．０、３．０若しくは１０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル（ＤＭＳＯ）を投与した（ｓ．ｃ．）。図２は、このモデルにおける温熱痛覚過敏の用量依存性の回復を説明する。図３は、このモデルにおける浮腫の用量依存性の回復を説明する。
【０２１３】
（実施例１８）生体内の子宮栄養性アッセイ
その全体を参照によって本明細書に組み入れるHarris et al., Endcrin., 143:4172, 2003の以前出版された方法に基づいて子宮重量に対するＥＲＢ−００２の効果を評価した。未処理のスプラーグ・ドーリー系の雌ラット（３０〜４０ｇ、１群当たり６匹）を対象として用いた。ビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）、選択的ＥＲα作動物質と報告されている（Stauffer, J. Med. Chem., 43:4934, 2000）ＰＰＴ（１．０ｍｇ／ラット）又は種々の用量（１０、３０、若しくは１００ｍｇ/ｋｇ）のＥＲＢ−００２を毎日、合計３日間、ラットに皮下注射で与えた。最後の注射のおよそ２４時間後、ラットを屠殺し、子宮を取り出し、付着物を除き、流体を除いて、次いで子宮の重量を測定した。以下の式：％ＴＢＷ＝［（子宮重量（ｍｇ）／１０００）／（体重（ｇ））］ｘ１００によって総体重の比率として子宮重量を標準化した。図４は、ＥＲＢ−００２は、未成熟な雌ラットの生体内で、子宮栄養性の特性を示さないことを説明する。
【図面の簡単な説明】
【０２１４】
【図１】受容体及び選択増幅の技術（Ｒ−ＳＡＴ）を用いて評価したときのエストロゲン受容体でのＥＲＢ−００２の作動的活性を示す。
【図２】ＥＲＢ−００２による温熱痛覚過敏の回復を説明するラット足のホットプレート反応時間を示すグラフである。
【図３】ＥＲＢ−００２による浮腫の回復を説明するラット足の厚さを示すグラフである。
【図４】ＥＲＢ−００２が未成熟ラットの生体内で子宮栄養性の特性を示さないことを説明する子宮重量を示す棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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