(57)【要約】  本発明は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、前記組成物がポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコールから選択されるポリマーコーティングと、水素化植物油を含む疎水性成分を含み、前記塩がメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩から選択され、前記クロピドグレルが被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態である組成物を提供する。別の側面において、本発明は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する錠剤の製造方法であって、前記方法がａ）クロピドグレルを無水又は実質的無水成分と共に圧縮し、凝集体を形成する段階と、ｂ）凝集体を粉砕し、顆粒又は粒子を形成する段階と、ｃ）場合により顆粒又は粒子を少なくとも１種の別の成分と混合する段階と、ｄ）こうして形成された顆粒又は粒子を錠剤に圧縮する段階を含み、前記クロピドグレルがメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩形態で使用され、前記方法が更に脱水剤を凝集体、顆粒又は粒子と混合する段階を含む方法を提供する。段階ｂ）の後又は段階ｃ）を実施する場合にはその後で段階ｄ）の前に顆粒又は粒子コーティング段階を加えてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、前記組成物が
−ポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコールから選択されるポリマーコーティングと、
−水素化植物油を含む疎水性成分を含み、
前記塩がメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩から選択され、前記クロピドグレルが被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態である前記組成物。
【請求項２】
錠剤、サシェ剤又はカプセル剤の形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
被覆粒子、顆粒又は凝集体がＨＰＭＣを含まないか又は実質的に含まない請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する錠剤の製造方法であって、
ａ）クロピドグレルを無水又は実質的無水成分と共に圧縮し、凝集体を形成する段階と、
ｂ）凝集体を粉砕し、顆粒又は粒子を形成する段階と、
ｃ）場合により顆粒又は粒子を少なくとも１種の別の成分と混合する段階と、
ｄ）こうして形成された顆粒又は粒子を錠剤に圧縮する段階を含み、
前記クロピドグレルがメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩の形態で使用され、前記方法が更に脱水剤を凝集体、顆粒又は粒子と混合する段階を含む前記方法。
【請求項５】
疎水性滑沢剤を添加する段階を更に含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
低湿又は超低湿環境で実施される請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
ローラー圧縮を使用して段階ａ）を実施する請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
段階ｂ）の後、又は段階ｃ）を実施する場合にはその後で、段階ｄ）の前に顆粒又は粒子のコーティング段階を更に含む請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
疎水性ポリマー、水素化植物油又はシクロデキストリンを使用してコーティングを実施する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項４から９のいずれか一項に記載の方法により製造された錠剤。
【請求項１１】
ＨＰＭＣを含まないか又は実質的に含まない請求項１０に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はクロピドグレルを含有する医薬組成物と前記組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロピドグレルは血小板凝集を抑制する公知抗血栓薬である。Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｎｔｒｙ  ２４５７参照。クロピドグレルは現在フィルムコート錠として二リン酸塩形態で投与されている。
【０００３】
クロピドグレル塩には製剤化しにくいものがあることが知られている。本発明者らは塩基又は塩形態（例えばメシル酸塩又は塩酸塩）のクロピドグレルを例えば錠剤として製剤化するには問題があるが、その主因は吸湿性にあることを見いだした。更に、本発明者らはクロピドグレル錠剤が保存中に分解することを見いだした。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは従来公知のクロピドグレル組成物の問題を解決しようとした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、１側面において、本発明は塩基又は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、ポリマーコーティングを含む組成物を提供する。
【０００６】
ポリマーコーティングはポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコールを含むことができる。
【０００７】
本発明のこの側面及び以下に記載する他の側面において、塩形態の場合にはクロピドグレルはメシル酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩から選択することができる。
【０００８】
別の側面において、本発明は塩基又は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、疎水性成分を含む組成物を提供する。
【０００９】
適切な疎水性成分としては水素化植物油が挙げられる。
【００１０】
本発明の疎水性成分含有組成物はポリマーコーティング（例えばポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコール）を含むことができる。１好適側面において、疎水性成分は存在する場合にコーティングされていない。
【００１１】
別の側面において、本発明は被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態のクロピドグレルを提供する。
【００１２】
別の側面において、本発明は塩基又は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、クロピドグレルが被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態である組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
１好適側面において、本発明は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、前記組成物がポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコールから選択されるポリマーコーティングと、水素化植物油を含む疎水性成分を含み、前記塩がメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩から選択され、前記クロピドグレルが被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態である組成物を提供する。
【００１４】
粒子、顆粒、又は凝集体コーティングは疎水性ポリマー（例えばポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコール）、水素化植物油又はシクロデキストリンを含むことができる。
【００１５】
本発明の組成物で使用される好適ポリマーコーティングは酢酸セルロース、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ）、及びエチルセルロースから選択される。
【００１６】
適切な植物油としては水素化綿実油（例えばＬｕｂｒｉｔａｂ又はＳｔｅｒｏｔｅｘとして市販されているもの）、水素化パーム油（例えばＳｏｆｔｉｓａｎ  １５４又はＤｙｎａｓａｎ  Ｐ６０として市販されているもの）、水素化大豆油（例えばＳｔｅｒｏｔｅｘ  ＨＭとして市販されているもの）が挙げられる。
【００１７】
疎水性成分はセチルアルコール、ケトステアリルアルコール、コレステロール、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル及びステアリン酸から選択することができる。
【００１８】
シクロデキストリンはα−、β−又はγ−シクロデキストリンを含むことができる。
【００１９】
本明細書に記載する組成物は錠剤、サシェ剤、又はハードもしくはソフトゼラチンカプセル剤の形態で投与することができる。コート錠が好ましい。
【００２０】
本発明の組成物において、クロピドグレルは組成物の総重量を基にして５０重量％まで、例えば１０〜４５％、例えば２０〜４０％、例えば２５〜３５重量％の量で存在することができる。
【００２１】
従って、本発明の組成物の成分は以下のものを含むことができる。
−添加する場合には組成物の総重量を基にして６０重量％まで、例えば２０〜５０％、例えば２５〜４０重量％の糖（例えばラクトース）。本発明の組成物ではラクトースＤＣＬ  １１が適切なグレードである；
−添加する場合には組成物の総重量を基にして４０重量％まで、例えば５〜３５％、例えば８〜２５％、例えば１０〜２０重量％の微結晶セルロース。Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １１２が本発明の組成物で使用するのに適したグレードである；
−添加する場合には組成物の総重量を基にして４０重量％まで、例えば５〜３５％、例えば８〜２０％、例えば１０〜１７重量％の澱粉。澱粉１５００  ＬＭが本発明の組成物で使用するのに適したグレードである；
−乾燥剤（例えば商標名Ｓｙｌｏｉｄ  ＡＬで市販されている粉末無水シリカ）。この成分を添加する場合には組成物の８重量％まで、例えば０．５〜６％、例えば１〜４重量％とすることができる；
−添加する場合には組成物の重量を基にして約１５重量％まで、例えば１〜１０％、例えば２〜７重量％の水素化植物油。水素化植物油は例えば商標名Ｓｔｅｒｏｔｅｘで市販されている；
−添加する場合には組成物の重量を基にして約１０重量％まで、例えば２〜８％、例えば４〜６重量％のポリマーコーティング。このようなコーティングは例えば商標名Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢで市販されている；
−添加する場合には組成物の総重量を基にして８０重量％まで、例えば５〜７５％、例えば１０〜６５％、例えば１５〜５０重量％の充填剤。マンニトールとキシリトールが本発明の組成物で適切な充填剤の例である。
【００２２】
他の成分としては二酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びプロピレングリコールが挙げられる。
【００２３】
本発明の組成物は従来公知の組成物よりも製剤化が簡単である。本発明者らは固体クロピドグレル組成物の公知製造方法よりも容易に成分を加工して例えば錠剤を形成できることを見いだした。
【００２４】
本発明の組成物は貯蔵安定性である。従って、周囲条件で数日間、数週間及び数カ月間保存しても分解は全く又は殆ど観察されない。
【００２５】
本発明の組成物及び方法で使用されるクロピドグレルはラセミ化合物形態でもよいし、一部又は全体が高純度のジアステレオマー形態でもよい。従って、クロピドグレルは純粋又は実質的な純粋なジアステレオマー形態とすることができ、公知方法を使用して測定した場合に例えば＞９０％、例えば９３％、９４％、９５％又は＞９５％、例えば９６％、９７％以上のジアステレオマーを含む。
【００２６】
別の側面において、本発明は塩基又は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する錠剤の製造方法であって、
ａ）クロピドグレルを無水又は実質的無水成分と共に圧縮し、凝集体を形成する段階と、
ｂ）凝集体を粉砕し、顆粒又は粒子を形成する段階と、
ｃ）場合により顆粒又は粒子を少なくとも１種の別の成分と混合する段階と、
ｄ）こうして形成された顆粒又は粒子を錠剤に圧縮する段階を含む方法を提供する。
【００２７】
圧縮は例えばローラー圧縮機を使用して実施することができる。
【００２８】
本発明者らはローラー圧縮とは高圧凝集の１形態であると理解している。即ち、ローラープレスは例えば２個以上の逆方向に回転するローラー間で加圧しながら粉末又は他の乾燥バルク材料に機械的圧力を加える。ローラー圧縮機内の条件は一般に材料を圧縮物に圧縮した後にミルに通して顆粒を生成するように選択する。
【００２９】
本発明者らはＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ圧縮機がローラー圧縮に適した市販圧縮機であることを見いだした。従って、ローラー速度は１〜１０ｒｐｍ、例えば２〜８、例えば３、４又は５ｒ．ｐ．ｍ．とすることができる。材料に加えるローラー圧は３００〜８００ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、例えば３５０（２４．６０ｋｇ／ｃｍ２）〜７００（４９．２１ｋｇ／ｃｍ２）、例えば５００（３５．１３ｋｇ／ｃｍ２）、５５０又は６００ｐｓｉとすることができる。
【００３０】
乾燥剤（例えば無水シリカ）を凝集体又は顆粒と混合してもよい。この結果、加工後の混合物の安定性と流動性が改善する。
【００３１】
疎水性滑沢剤（例えば水素化植物油）を加えてもよい。この結果、従来の滑沢剤を使用して観察されるよりも安定性が改善する。
【００３２】
方法は低湿又は超低湿環境で実施することができる。
【００３３】
本発明者らは方法段階ａ）から得られた圧縮ブレンドを微粉砕ミル（例えば振動式造粒機、ｑｕａｄｒｏｃｏｍｉｌｌ又はハンマーミル）に通すことにより顆粒又は粒子状に粉砕できることを見いだした。従って、段階ｂ）は凝集体を粉砕してサイズを低減することができる。
【００３４】
１好適側面において、方法段階ｂ）は粒子比率が低いか又は僅少である顆粒を形成するように実施することができる。従って、段階ｂ）の生成物は顆粒／粒子混合物中の顆粒を８０％以上、例えば８５％、９０％、９５％以上、例えば９８％、９９％又は１００％にすることができる。
【００３５】
別の側面において、本発明は被覆クロピドグレル粒子又は顆粒の製造方法として、適切な溶媒中でクロピドグレルとポリマー、水素化植物油、又はシクロデキストリンの溶液を調製する段階と、溶液を噴霧乾燥する段階を含む方法を提供する。
【００３６】
溶媒は水性もしくは有機溶媒又は有機溶媒混合物を含むことができる。水性溶媒を使用する場合には、１００重量％まで、例えば５〜８０％、例えば１０〜６０重量％の水分を含有することができる。
【００３７】
こうしてコーティング又は封入された粒子又は顆粒を更に加工し、例えば圧縮を使用して錠剤にすることができる。
【００３８】
クロピドグレル粒子のコーティングは例えば流動層（例えばＷｕｒｓｔｅｒ）を使用するか、又は油中水もしくは水中油相分離又はコアセルベーション封入法により実施することができる。
【００３９】
従って、別の側面において、クロピドグレル顆粒又は粒子のコーティングは方法段階ｂ）の後又は段階ｃ）を実施する場合にはその後で段階ｄ）の前に実施することができる。
【００４０】
特定の理論的作用メカニズムに結び付けるものではないが、本発明者らは疎水性ポリマーが粒子又は錠剤の周囲に有効な水分バリヤーを形成することができると考える。
【００４１】
本発明で使用する粒子の典型的寸法は公知方法を使用して観察した場合に５０ミクロン〜１５０ミクロンである。本発明の顆粒の７５％は１００ミクロン〜５００ミクロンとすることができ、本発明の凝集体の７５％は５００ミクロン〜２０００ミクロンの粒度範囲とすることができる。
【００４２】
本発明の１好適側面は被覆粒子、顆粒、凝集体又は錠剤の形態の本明細書に記載するクロピドグレル組成物であり、コーティングはＨＰＭＣを含まないか又は実質的に含まない。
【００４３】
クロピドグレルは患者の体重と他の状況に応じてクロピドグレル塩基として薬剤物質１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの用量で投与することができる。この用量を毎日投与することができる。錠剤形態で投与する場合には、錠剤重量は例えば合計５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇとすることができる。
【００４４】
クロピドグレル塩基、メシル酸塩及びヨウ化水素酸塩はＴｏｒｒｅｎｔ社から市販されている。
【００４５】
塩酸クロピドグレルは公開特許出願ＥＰ  ０  ２８１  ４５９及びＷＯ９８／５１６８２に開示されている方法と同様の方法により製造することができる。
【００４６】
臭化水素酸クロピドグレルは周囲温度でクロピドグレル塩基の有機溶液（例えばトルエン溶液）にＨＢｒガスをに通すことにより製造することができる。臭化水素酸クロピドグレル塩が沈殿したら、濾過し、例えばトルエン等の有機溶媒で洗浄すればよい。塩の湿潤ケーキを高温（例えば５０〜８０℃、例えば７０〜７５℃）で減圧乾燥すると、クロピドグレルＨＢｒがオフホワイト固体として得られる。
【００４７】
１側面において、本発明は実施例に関して本明細書に実質的に記載する組成物又は方法を提供する。別の側面において、本発明は本発明の方法を使用して製造された組成物を提供する。本発明の方法により製造された組成物（例えば錠剤）はＨＰＭＣを含まないか又は実質的に含まないようにすることができる。
【００４８】
以下、本発明の組成物と方法を単に例示として記載する。
【実施例１】
【００４９】
【表１】
2007527414.tif 000002
【００５０】
成分（全て無水）を混合し、乾燥ローラー圧縮を使用して凝集体に加工し、顆粒に圧縮し、錠剤に成形した。加工は低湿環境で実施した。１０００錠を製造し、１００錠ずつ１０ロットに分割した。全１０ロットを周囲条件で保存し、毎日検査した。
【００５１】
１０日後に目視検査により分解は検出されなかった。２カ月後に極僅かな分解が観察された。
【実施例２】
【００５２】
メシル酸塩の代わりにヨウ化水素酸クロピドグレルを、クロピドグレル塩基７５ｍｇに等価のモル量使用して実施例１を繰返した。安定な錠剤が製造された。
【実施例３】
【００５３】
メシル酸塩の代わりに塩酸クロピドグレルを、クロピドグレル塩基７５ｍｇに等価のモル量使用して実施例１を繰返した。安定な錠剤が製造された。
【実施例４】
【００５４】
【表２】
2007527414.tif 000003
【００５５】
無水成分を混合し、実施例１と同様に加工し、錠剤に成形した。Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢを使用して錠剤にコーティングした。
【００５６】
１０００錠を製造し、１００錠ずつ１０ロットに分割した。全１０ロットを周囲条件で保存し、毎日検査した。１０日後に目視検査により分解は検出されなかった。１カ月後に極僅かな分解が観察された。
【実施例５】
【００５７】
メシル酸塩の代わりにヨウ化水素酸クロピドグレルを使用して実施例４を繰返した。クロピドグレル塩基７５ｍｇに等価のモル量を使用した。安定な錠剤が製造された。
【実施例６】
【００５８】
メシル酸塩の代わりに塩酸クロピドグレル（塩基７５ｍｇに等価のモル量）を使用して実施例４を繰返した。安定な錠剤が製造された。
【００５９】
以下の実施例７及び９〜１２では充填剤としてマンニトールを含有する組成物を製造した。
【実施例７】
【００６０】
【表３】
2007527414.tif 000004
【００６１】
メシル酸クロピドグレル９９．７ｍｇはクロピドグレル塩基７５ｍｇに等価である。
【００６２】
組成物７ａ：クロピドグレル塩をマンニトール、微結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部とブレンドした。Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒローラー圧縮機を使用してブレンドを圧縮した。次に圧縮物を振動式造粒機微粉砕ミルに通すことにより顆粒状に粉砕した。顆粒を微結晶セルロースの一部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ＰＥＧ  ６０００及びＳｔｅｒｏｔｅｘとブレンドした。Ｋｏｒｓｃｈロータリーコンプレッサーを使用してブレンドを圧縮した。次にＨｉｃｏａｔｅｒ穴あきコーティングパンで錠剤にＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢをコーティングした。
【００６３】
同様の方法を使用して組成物７ｂ及び７ｃを製造した。
【実施例８】
【００６４】
臭化水素酸クロピドグレル
トルエン１０００ｍｌ中のクロピドグレル塩基１００ｇの溶液に周囲温度で臭化水素ガスを１５分間通した。クロピドグレルＨＢｒが沈殿した。沈殿したクロピドグレルＨＢｒ塩を濾過し、トルエン５００ｍｌで洗浄した。塩の湿潤ケーキを７０〜７５℃で一晩減圧乾燥すると、クロピドグレルＨＢｒがオフホワイト固体として得られた。
【００６５】
収量：８８．１ｇ（７０％）。
【実施例９】
【００６６】
【表４】
2007527414.tif 000005
【００６７】
臭化水素酸クロピドグレル９３．９ｍｇはクロピドグレル塩基７５ｍｇに等価である。組成物９ａ〜９ｃは７ａと同様に製造した。
【実施例１０】
【００６８】
【表５】
2007527414.tif 000006
【００６９】
ヨウ化水素酸クロピドグレル１０４．９ｍｇはクロピドグレル塩基７５ｍｇに等価である。組成物１０ａ〜１０ｃは７ａと同様に製造した。
【実施例１１】
【００７０】
【表６】
2007527414.tif 000007
【００７１】
塩酸クロピドグレル８３．５ｍｇはクロピドグレル塩基７５ｍｇに等価である。組成物１１ａ〜１１ｃは上記７ａと同様に製造した。
【実施例１２】
【００７２】
クロピドグレルＨＣｌ錠剤
【００７３】
【表７】
2007527414.tif 000008
「ｑｓ」：所望色相又は色を得るために十分な量。
【００７４】
組成物は上記実施例７ａと同様に製造したが、実施例１２ｂの組成物ではＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢコーティングを省略した。実施例１２ａの錠剤組成物は実施例１２ｂの錠剤組成物よりも高い安定性を示した。
【００７５】
ローラー圧縮の使用を含む本発明の方法は従来公知の組成物よりも安定で堅牢なクロピドグレル組成物を提供することができる。従って、高価なパッケージング材料が不要になる等の経済的利点がある。組成物は再現可能に簡単且つ経済的に製造することができる。特に、本発明はメシル酸クロピドグレル、ヨウ化水素酸クロピドグレル及び塩酸クロピドグレルの安定な固体経口剤形を提供する。
【国際調査報告】
2007527414.tif 000009
2007527414.tif 000010