(57)【要約】  ヒドロキシ置換ピラジノピロロピリダジンジオン化合物はＨＩＶインテグラーゼの阻害剤であり、ＨＩＶ複製の阻害剤である。ある実施形態において、このジオン化合物は、式（Ｉ）2007536236.tif 000139（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は本明細書中で定義される。）である。本化合物は、ＨＩＶによる感染の予防及び治療、ＡＩＤＳの予防、発症遅延及び治療おいて有用である。化合物それ自体として、又は医薬適合性の塩の形態で、本化合物をＨＩＶ感染及びＡＩＤＳに対して使用する。医薬組成物中の成分として、場合によってはその他の抗ウイルス剤、免疫調整剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて、本化合物及びそれらの塩を使用することができる。
2007536236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩：
【化１】
2007536236.tif 000123
（式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）Ｃ３−８シクロアルキルで置換されている−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−８シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）ヘテロアリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において下記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である、１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（６）ＲＪで置換されている−Ｃ１−６アルキル（ＲＪは、
（Ａ）アリール（該アリールは、
（ｉ）それぞれが独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで場合によっては置換されている。）、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）−ＣＯ２ＲＡ、
（１３）−ＳＲＡ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）−ＳＯ２ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
である１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、及び
（ｉｉ）それぞれが独立に、
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）−Ｃ１−６アルキル（アリール、−Ｃ３−８シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＢで置換されている。）、
（４）−ＨｅｔＡ、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（６）−ＨｅｔＢ；
（ここで、各シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で、場合によっては置換されており、
各アリールは、それぞれが独立に、ＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である、１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、
各ＨｅｔＡは、独立に（ｉ）−Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはオキサシクロアルキルもしくはチアシクロアルキル又は（ｉｉ）−Ｃ３−６ジアザシクロアルキルもしくはオキサザシクロアルキルもしくはチアザシクロアルキル（ここで、該チアシクロアルキル又はチアザシクロアルキルのＳは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳＯ２に酸化されており、（ｉ）又は（ｉｉ）で定義される環のいずれも、それぞれが独立にオキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ又は−Ｓ（Ｏ）２ＲＡである１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
各ＨｅｔＢは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、５又は６員の複素環式芳香環である（ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に、ＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において下記で定義される置換基（１）から（２６）の何れか１個である、１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）。）である１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）：又は
（Ｂ）ヘテロアリール（該へテロアリールは、
（ｉ）それぞれが独立に、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）−オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＮＯ２、
（１１）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−ＳＲＡ、
（１８）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は
（２６）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである１個から６個の置換基で、場合によっては置換されており、及び；
（ｉｉ）それぞれが独立に、
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）−Ｃ１−６アルキル（アリール、−Ｃ３−８シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＢで置換されている。）、
（４）−ＨｅｔＡ、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（６）−ＨｅｔＢ；
（ここで、各シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で、場合によっては置換されており、
各アリールは、それぞれが独立にＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である、１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、
各ＨｅｔＡは、独立にＲＪの定義のパート（Ａ）（ｉｉ）で定義されるとおりであり；
各ＨｅｔＢは、独立にＲＪの定義のパート（Ａ）（ｉｉ）で定義されるとおりである。）である１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）である。）、
（７）アリール（それぞれが独立に、ＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される置換基（１）から（２１）の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり、
Ｒ２は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）又は
（５）−Ｃ１−６アルキル（ＨｅｔＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＣ、−ＳＯ２−ＨｅｔＣ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＣ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＣで置換されている。）
（ここで、ＨｅｔＣは、１個から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子（該Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されている。）から独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する４から７員の、飽和又は単不飽和複素環であり、ただし、該環は環Ｎ原子を介して分子の残りの部分に結合しており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）であるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合する環窒素及びＲ２が結合する環炭素と一緒に、５から７員の飽和複素環を形成し、Ｒ１及びＲ２から形成される該環の一部が３から５員のメチレン鎖であり、該メチレン部分の１個は、Ｎ（Ｈ）で場合によっては置換されており、該鎖は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又はオキソである１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（５）−Ｃ１−６アルキル（ＨｅｔＤ、−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＤ、−ＳＯ２−ＨｅｔＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＤで置換されている。）、
（６）ＣｙｃＭ、ＡｒｙＭもしくはＨｅｔＭ又は
（７）ＣｙｃＭ、ＡｒｙＭもしくはＨｅｔＭで置換されている−Ｃ１−６アルキル
（ここで、ＨｅｔＤは、独立に、ＨｅｔＣと同様の定義を有し；
ＣｙｃＭは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ３−８シクロアルキルであり；
ＡｒｙＭは、アリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＭは、ヘテロアリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）である。）
であるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する炭素原子と一緒に、
（ｉ）３から８員の飽和炭素環（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（ｉｉ）ベンゼン環（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、４から７員の、飽和又は単不飽和複素環（ここで、各Ｓは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（ｉｖ）５もしくは６員の複素環式芳香環（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）を形成し
（ここで、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合する炭素原子と一緒にベンゼン環又は複素環式芳香環を形成する場合、Ｒ６及びＲ７は存在しない。）；
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（５）−ＯＨ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＮＯ２、
（１０）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）−ＣＯ２ＲＡ、
（１４）−ＳＲＡ、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２ＲＡ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）ハロゲン、
（２６）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２７）−Ｎ＝Ｃ（ＲＡ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２９）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６ハロアルキル、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６ハロアルキル、
（３２）−Ｎ（ＳＯ２ＲＡ）−Ｖ、
（３３）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＲＡ］−Ｖ、
（３４）−Ｃ１−６アルキル（ＨｅｔＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＥ、−ＳＯ２−ＨｅｔＥ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＥ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＥで置換されている。）、
（３５）−Ｃ１−６アルキル（ＣｙｃＬ、ＡｒｙＬ、ＨｅｔＬもしくはＨｅｔＳで置換されている。）又は
（３６）−Ｔ−ＲＬ
（ここで、Ｔは、単結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２又はＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）であり；
Ｖは、（ｉ）−ＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル又は（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、ＣｙｃＬ、ＡｒｙＬ、ＨｅｔＬもしくはＨｅｔＳで置換されている。）であり、
ＲＬは、ＣｙｃＬ、ＡｒｙＬ、ＨｅｔＬ又はＨｅｔＳである。）であり；
ＣｙｃＬは、−Ｃ３−８シクロアルキル（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＡｒｙＬは、アリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＥは、独立に、ＨｅｔＣと同様の定義を有し；
ＨｅｔＬは、ヘテロアリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＳは、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子とを含有する４から７員の、飽和又は単不飽和複素環であり（各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されており、ただし、ＨｅｔＳは、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ３−８シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）で置換されている。）、
（５）ヘテロアリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である、１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（６）ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキル（ここでＲＫは、独立に、Ｒ１の定義において上述したＲＪと同様の定義を有する。）又は
（７）アリール（それぞれが独立に、ＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ただし、Ｒ１が、ＲＪで置換されているＣ１−６アルキル以外である場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは、
Ｒ３及びＲ７は、これらが結合する炭素原子と一緒に、
（ｉ）３から８員の飽和炭素環（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、４から７員の、飽和又は単不飽和複素環（ここで、各Ｓは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を形成し、
各アリールは独立に、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）９から１０員の二環式、縮合炭素環系（ここで、少なくとも１個の環が芳香環である。）又は（ｉｉｉ）１１から１４員の、三環式、縮合炭素環系（ここで、少なくとも１個の環が芳香環である。）であり；
各ヘテロアリールは、独立に、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（各Ｎは、場合によってはオキシドの形態である。）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、９又は１０員の二環式、縮合環系（該環の１個又は両方がヘテロ原子１又は複数を含有し、少なくとも１個の環が芳香環であり、各Ｎは、場合によってはオキシドの形態であり、芳香環ではない環中の各Ｓは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である。）であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＣは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは、
ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮと一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、並びに場合によってはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から２個のさらなるヘテロ原子を含有する４から７員の、飽和又は単不飽和複素環（ここで、各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を形成する。）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩：
（式中、Ｒ１は、
（１）−Ｃ１−４アルキル又は
（２）ＲＪで置換されている−Ｃ１−４アルキルであり（ここで、ＲＪは、
（Ａ）式：
【化２】
2007536236.tif 000124
の、場合によっては置換されているフェニルであるか（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｘ１及びＸ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）又は、
（Ｂ）ヘテロアリール（該へテロアリールは、
（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は、
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は不飽和複素環に縮合するベンゼン環（ここで、縮合二環式環系は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ又は−ＯＨである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）である。）である。）；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）−Ｃ３−７シクロアルキルで置換されている−Ｃ１−４アルキル（該−Ｃ３−７シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（６）ＲＫで置換されている−Ｃ１−４アルキル（ＲＫは、
（Ａ）式：
【化３】
2007536236.tif 000125
の、場合によっては置換されているフェニルであるか（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｙ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）又は
（Ｂ）ヘテロアリールである（該へテロアリールは、
（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であるか、又は
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は不飽和複素環に縮合するベンゼン環（ここで該縮合二環式環系は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ又は−ＯＨである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）である。）。）であり；
各ＨｅｔＢは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ただし、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されている−Ｃ１−４アルキルである。）。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物又はそれらの医薬適合性の塩：（式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｃ１−４アルキル又は
（２）−ＣＨ２−ＲＪであり；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）１−３−Ｑ（式中、Ｑは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。）、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル（ここで、該−Ｃ３−７シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（６）−ＣＨ２−ＲＫであり、
ただし、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、−ＣＨ２−ＲＫである。）。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４】
2007536236.tif 000126
の化合物である、請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＲＪであり、ここでＲＪは、
（Ａ）式：
【化５】
2007536236.tif 000127
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｘ１及びＸ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）であるか、又は、
（Ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する９又は１０員のベンゾ縮合複素環であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）１−３−Ｑ（ここでＱは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。）、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル（ここで該−Ｃ３−７シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（ここで該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（６）−ＣＨ２−ＲＫ（ＲＫは、
（Ａ）式：
【化６】
2007536236.tif 000128
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｙ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）であるか、又は、
（Ｂ）ヘテロアリール（該へテロアリールは、
（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であるか、又は
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する９又は１０員のベンゾ縮合飽和又は不飽和複素環である。）である。）であり；
各ＨｅｔＢは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＣは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、
ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮと一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、１又は２個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５又は６員の飽和複素環を形成する。）。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩：
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−４アルキル又は、−Ｃ３−６シクロアルキルで置換されている−Ｃ１−４アルキル（ここで該シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合する環窒素及びＲ２が結合する環炭素と一緒に、５から７員の飽和複素環を形成し、ここで、Ｒ１及びＲ２から形成される該環の一部は、式（ＣＨ２）３−５のメチレン鎖であり、該メチレン鎖は、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ又はオキソで場合によっては置換されており；
Ｒ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル又は
（３）−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ又は−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢで置換されている。）であるか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する炭素と一緒に、
（ｉ）３から６員の飽和炭素環（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から２個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（ｉｉ）ベンゼン環（それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（ｉｉｉ）合計１個から２個のＮ原子を含有する６員の複素環式芳香環（ここで、該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）
を形成し、
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合する炭素と一緒にベンゼン環又は複素環式芳香環を形成する場合、Ｒ７は存在せず；
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（５）−ＯＨ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＮＯ２、
（１０）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）−ＣＯ２ＲＡ、
（１４）−ＳＲＡ、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２ＲＡ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２１）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）ハロゲン、
（２４）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２５）−Ｎ＝Ｃ（ＲＡ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２９）−Ｎ（ＳＯ２ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＲＡ］−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３１）−Ｎ（ＳＯ２ＲＡ）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
（３２）−Ｎ（ＳＯ２ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＬ、
（３３）ＨｅｔＥで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３４）ＣｙｃＬ、ＡｒｙＬ、ＨｅｔＬもしくはＨｅｔＳで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３５）ＨｅｔＬもしくはＨｅｔＳ、
（３６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＬ、
（３７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＡｒｙＬ（ただし、ＡｒｙＬはジヒドロインデニルもしくはテトラヒドロナフチルであり、非芳香環炭素を介して分子の残りと結合する。）、
（３８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＬ、
（３９）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−ＡｒｙＬ、
（４０）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）２−ＡｒｙＬ、
（４１）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２−ＣｙｃＬ又は
（４２）−ＳＯ２−ＣｙｃＬであり；
ＣｙｃＬは、−Ｃ３−６シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１個から２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＡｒｙＬは、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル又はフェニル（ここで、該ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル又はフェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＥは、１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環（該Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されている。）であり（ただし、該環は、環Ｎ原子を介して分子の残りに結合する。）、ここで該飽和複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ又は−Ｓ（Ｏ）２ＲＡである１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
ＨｅｔＬは、０から４個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＯＨ又は−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＳは、飽和又は単不飽和の５又は６員の複素環（該環は、１個から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１個から３個のヘテロ原子を含有し、該Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されている。）（ただし、ＨｅｔＳは、環炭素原子を介して分子の残りと結合し、該複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ又は−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ５は、（ＣＨ２）１−２−ＲＫ又は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＲＫであり、ここで、ＲＫは、
（Ａ）式：
【化７】
2007536236.tif 000129
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｙ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）であるか、又は
（Ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する９又は１０員のベンゾ縮合複素環であり；
Ｒ６は、−Ｈであり；
Ｒ７は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいは、
Ｒ３及びＲ７は、これらが結合する炭素原子と一緒に、１個から２個のＣ１−４アルキルで場合によっては置換されている、３から６員の飽和炭素環を形成し；
ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＣは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、
ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮと一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、１又は２個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５又は６員の飽和複素環（該Ｓ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されており、該飽和複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を形成する。）。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩：
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−４アルキル又は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ２は、−Ｈであるか；あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合する環窒素及びＲ２が結合する環炭素と一緒に、５又は６員の飽和複素環を形成し（Ｒ１及びＲ２から形成される該環の一部は、（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４である。）；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３であるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する炭素と一緒に３員の炭素環を形成し；
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−３アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−（ＣＨ２）１−２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３又は−（ＣＨ２）１−２ＳＯ２ＣＨ３、
（４）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（５）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（６）
【化８】
2007536236.tif 000130
（式中、＊は、分子の残り部分への結合点を示す。）、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（８）
【化９】
2007536236.tif 000131
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（１１）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（１２）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１３）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（１８）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（１９）−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｆ、
（２０）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２１）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又は−Ｎ＝Ｃ（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２３）
【化１０】
2007536236.tif 000132
（２４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、
（２５）−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２６）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル］−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２７）−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
（２８）−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル）−ＣＨ２−ＣｙｃＬ、
（２９）
【化１１】
2007536236.tif 000133
（３０）−ＣＨ２−ＨｅｔＬ、
（３１）ＨｅｔＬ、
（３２）
【化１２】
2007536236.tif 000134
（３３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣｙｃＬ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−ＣｙｃＬ、
（３４）
【化１３】
2007536236.tif 000135
（３５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＡｒｙＬ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＡｒｙＬ、
（３６）−ＣＨ２−Ｓ−ＡｒｙＬ、
（３７）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＡｒｙＬ、
（３８）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２−ＣｙｃＬ又は
（３９）−ＳＯ２−ＣｙｃＬであり、
ＣｙｃＬは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
ＡｒｙＬは、それぞれが独立に−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
ＨｅｔＬは、（ｉ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択される５又は６員の複素環式芳香環（ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ又は（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２である１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）、（ｉｉ）２−オキソ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル、（ｉｉｉ）４−シアノ−２−オキソ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル、（ｉｖ）１−（Ｃ１−４アルキル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル又は（ｖ）１−｛［（ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ）カルボニル］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルであり；
Ｒ５は、
【化１４】
2007536236.tif 000136
であり（式中、星印＊は、化合物の残りの部分への結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｙ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。）；
Ｒ６は、−Ｈであり；
Ｒ７は、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルである。）。
【請求項７】
式ＩＩの化合物である、請求項５に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩：
【化１５】
2007536236.tif 000137
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−ＲＫであり、ここでＲＫは、
（Ａ）式：
【化１６】
2007536236.tif 000138
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｙ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）であるか、又は
（Ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する９又は１０員のベンゾ縮合複素環であり；
Ｒ７は、−Ｈであり；
ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＣは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、
ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮと一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、１又は２個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する５又は６員の飽和複素環を形成する。）。
【請求項８】
請求項５に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ５は、４−フルオロベンジル又は３−クロロ−４−フルオロベンジルであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈでである。）。
【請求項９】
次の化合物からなる群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩：
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２−エチル−４−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２−ベンジル−４−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−４−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２−シアノエチル−４−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２−ヒドロキシエチル−４−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３，４−ジクロロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−クロロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−メチルベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（２−シアノベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−メチルベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−メトキシルベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（ベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロ−２−メチルアミノカルボニルベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（２，３−ジクロロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（２−メトキシベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（２−メチルベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３，４−ジメチルベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−６−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，６，８−トリメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
４−アミノ−８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
４−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
４−アミノ−２−ベンジル−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−４，１０−ジヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−８−メチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−イソプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−エトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−８−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−イソプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−８−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，６，８−トリメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
（＋）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，６，８−トリメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
（−）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，６，８−トリメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
（６ａＲ）−２−（４−フルオロベンジル）−１２−ヒドロキシ−４−メチル-６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１’’，２’’：４’，５’］ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，１１（２Ｈ）−ジオン；
（６ａＳ）−２−（４−フルオロベンジル）−１２−ヒドロキシ−４−メチル-６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１’’，２’’：４’，５’］ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，１１（２Ｈ）−ジオン；
８−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−メチル−６−［（メチルチオ）メチル］−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−メチル−６−［（メチルスルホニル）メチル］−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−イソプロピル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−イソプロピル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
エチル２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキシレート；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，８−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ，８-ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，８−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−［（４−アリルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−Ｎ−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−Ｎ−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，８−ジエチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−６−メチル−１，９−ジオキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソブチル−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−２−（２−フェニルエチル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（２-オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−{［エチル）メチル）アミノ］メチル｝−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（メチルチオ）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（メチルスルホニル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（フェニルチオ）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［１−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）エチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１−モルホリン−４−イルエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
４−アセチル−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
メチル［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］アセテート；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−３−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
（６Ｓ）−４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
（６Ｓ）−４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
（６Ｓ）−４−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルボニルメチル）−２−メチルプロパンアミド；
［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル尿素；
Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ’−メチル尿素；
Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル尿素；
Ｎ’−［（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド；
Ｎ’−［（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；
Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−４−フルオロ−１０−ヒドロキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−４−（１，１−ジオキシドイソチアジナン−２−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ２−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ２−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１，１−ジオキシドイソチアジナン−２−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１，１−ジオキシドイソチアジナン−２−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
Ｎ−［（６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
４−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（イソプロピルスルホニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（シクロペンチルスルホニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−４−（エチルスルホニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−４−（イソプロピルスルホニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（２−オキソピリジニル−１（２Ｈ）−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−４−シアノピリジニル−１（２Ｈ）−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−ピリミジン−５−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（６-メトキシピリジン−３−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（６-メトキシピリジン−３−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
５−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（５-メチル−２−チエニル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−［５−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−ピラジン−２−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（４-メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−スルホンアミド；
Ｓ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］ジエチルチオカルバメート；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−イソプロピル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−イソプロピル−８−エチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６，６−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６，６−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
Ｎ−{［８−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；及び
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−エチル−１ａ，９１−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［５’，６’］ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン。
【請求項１０】
次の化合物からなる群から選択される請求項８に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩：
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，６，８−トリメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
８−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−Ｎ−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−Ｎ−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−Ｎ，Ｎ，６，−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
Ｎ−［（６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−４−（エチルスルホニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−イソプロピル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；及び
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン。
【請求項１１】
請求項１から請求項１０の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の有効量と、医薬適合性の担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害することを必要とする対象に、請求項１から請求項１０の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む、該対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【請求項１３】
ＨＩＶによる感染を予防もしくは治療する方法又はＡＩＤＳを予防し、治療し、もしくはその発症を遅延させることを必要とする対象に、請求項１から請求項１０の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む、該対象において、ＨＩＶによる感染を予防もしくは治療する方法又はＡＩＤＳを予防、治療するか、又はその発症を遅延させる方法。
【請求項１４】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害を必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための、請求項１から請求項１０の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１５】
ＨＩＶによる感染を予防もしくは治療すること、又はＡＩＤＳを予防、治療又は発症遅延させることを必要とする対象において、ＨＩＶによる感染を予防もしくは治療するための、又はＡＩＤＳを予防、治療又は発症遅延させるための、請求項１から請求項１０の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害することを必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬品の調製における使用のための、請求項１から請求項１０の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
ＨＩＶによる感染を予防又は治療すること又はＡＩＤＳを予防し、治療し、もしくはその発症を遅延させることを必要とする対象においてＨＩＶによる感染を予防又は治療し、又はＡＩＤＳを予防し、治療し、もしくはその発症を遅延させるための医薬品の調製における使用のための、請求項１から請求項１０の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
（ｉ）請求項１から１０の何れか１項に記載の化合物又は医薬適合性のその塩及び（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤であり、その組み合わせがＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効なものとなる量で、（ｉ）の化合物又は医薬適合性のその塩及び（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤がそれぞれ使用される、医薬の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願第６０／５６９，１５０（２００４年５月７日提出）（参照によりこの開示の全体を本明細書中に組み込む。）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ヒドロキシ−置換ピラジノピロロピリダジンジオン化合物及び医薬的に許容可能なその塩、それらの合成及びＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物及び医薬的に許容可能なその塩は、ＨＩＶによる感染の予防又は治療及びＡＩＤＳの治療、発症遅延又は予防に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶタイプＩ（ＨＩＶ−１）ウイルス及びＨＩＶタイプＩＩ（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られている株は、進行性の免疫系破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性を含む複雑な疾患の病原体である。このウイルスは、以前ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通した特徴は、ウイルスによってコードされたインテグラーゼによってプロウイルスＤＮＡが宿主細胞ゲノム中に挿入されることであり、これは、ヒトＴリンパ球様細胞及び単球様細胞中でのＨＩＶ複製に必要な段階である。組込みには、３段階でインテグラーゼが介在すると考えられる（すなわち、安定な核タンパク質複合体とウイルスＤＮＡ配列のアセンブリー、線状プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２個のヌクレオチドの切断、宿主標的部位で作られた段違い切断（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｃｕｔ）におけるプロウイルスＤＮＡの３’ＯＨ陥凹末端の共有結合）。このプロセスの第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われる。
【０００４】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定によって、１個のオープンリーディングフレーム中にｐｏｌ遺伝子が存在することが分かっている［Ｒａｔｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，１９８５，３１３，２７７］。アミノ酸配列相同性から、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードする証拠が得られる［Ｔｏｈら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９８５，４，１２６７；Ｐｏｗｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８６，２３１，１５６７；Ｐｅａｒｌら、Ｎａｔｕｒｅ，１９８７，３２９，３５１］。３個の酵素は全てＨＩＶの複製に必須であることが分かっている。
【０００５】
アジドチミジン（ＡＺＴ）、エファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤及びインジナビル及びネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を含め、ＨＩＶ複製阻害剤として作用する一部の抗ウイルス性化合物は、ＡＩＤＳ及び類似疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤及びＨＩＶ複製阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼ阻害及び細胞中でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞中で組換えインテグラーゼによりインビトロで触媒される鎖転移反応の阻害の直接的な結果である。本発明の特別な長所は、ＨＩＶインテグラーゼ及びＨＩＶ複製をきわめて特異的に阻害することである。
【０００６】
以下の参考文献は、背景として重要である。
【０００７】
ＵＳ  ６３８０２４９、ＵＳ  ６３０６８９１及びＵＳ  ６２６２０５５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である２，４−ジオキソ酪酸及び酸エステルを開示する。
【０００８】
ＷＯ０１／００５７８は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である１−（芳香族又は複素環式芳香族置換）−３−（複素環式芳香族置換）−１，３−プロパンジオンを開示する。
【０００９】
ＵＳ２００３／００５５０７１（ＷＯ０２／３０９３０に対応する）、ＷＯ０２／３０４２６及びＷＯ０２／５５０７９は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドをそれぞれ開示する。
【００１０】
ＷＯ０２／０３６７３４は、ある種のアザ及びポリアザナフタレニルケトンがＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であることを開示する。
【００１１】
ＷＯ０３／０１６２７５号は、インテグラーゼ阻害活性を有するある種の化合物を開示する。
【００１２】
ＷＯ０３／３５０７６は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドを開示しており、ＷＯ０３／３５０７７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを開示する。
【００１３】
ＷＯ０３／０６２２０４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、ある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示する。
【００１４】
ＷＯ２００４／００４６５７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、ある種のヒドロキシピロール誘導体を開示する。
【００１５】
ＷＯ２００４／０３５５７６及びＷＯ２００４／０３５５７７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、ある種の三環式化合物を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ヒドロキシ−置換ピラジノピロロピリダジンジオン化合物に関する。これらの化合物及び医薬的に許容可能なその塩は、化合物として、又はそれらの医薬適合性の塩としてのいずれかで、又は医薬組成物成分として、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと組み合わせるか、又は組み合わせずに、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療並びにＡＩＤＳの予防、治療及び発症遅延に有用である。より具体的には、本発明は、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含む：
【００１７】
【化１７】
2007536236.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）Ｃ３−８シクロアルキルで置換されている−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−８シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）ヘテロアリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において下記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である、１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（６）ＲＪで置換されている−Ｃ１−６アルキル（ＲＪは、
（Ａ）アリール（該アリールは、
（ｉ）それぞれが独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで場合によっては置換されている。）、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）−ＣＯ２ＲＡ、
（１３）−ＳＲＡ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）−ＳＯ２ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
である１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、及び
（ｉｉ）それぞれが独立に、
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）−Ｃ１−６アルキル（アリール、−Ｃ３−８シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＢで置換されている。）、
（４）−ＨｅｔＡ、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（６）−ＨｅｔＢ；
（ここで、各シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で、場合によっては置換されており、
各アリールは、それぞれが独立に、ＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である、１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、
各ＨｅｔＡは、独立に（ｉ）−Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはオキサシクロアルキルもしくはチアシクロアルキル又は（ｉｉ）−Ｃ３−６ジアザシクロアルキルもしくはオキサザシクロアルキルもしくはチアザシクロアルキル（ここで、該チアシクロアルキル又はチアザシクロアルキルのＳは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳＯ２に酸化されており、（ｉ）もしくは（ｉｉ）で定義される環のいずれも、それぞれが独立にオキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＲＡである１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
各ＨｅｔＢは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、５又は６員の複素環式芳香環である（ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に、ＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において下記で定義される置換基（１）から（２６）の何れか１個である、１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）。）である１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（Ｂ）ヘテロアリール（該へテロアリールは、
（ｉ）それぞれが独立に、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）−オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＮＯ２、
（１１）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−ＳＲＡ、
（１８）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は
（２６）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである１個から６個の置換基で場合によっては置換されており、及び；
（ｉｉ）それぞれが独立に、
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）−Ｃ１−６アルキル（アリール、−Ｃ３−８シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＢで置換されている。）、
（４）−ＨｅｔＡ、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（６）−ＨｅｔＢ；
（ここで、各シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で、場合によっては置換されており、
各アリールは、それぞれが独立にＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である、１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、
各ＨｅｔＡは、独立にＲＪの定義のパート（Ａ）（ｉｉ）で定義されるとおりであり；
各ＨｅｔＢは、独立にＲＪの定義のパート（Ａ）（ｉｉ）で定義されるとおりである。）である１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）である。）、
（７）アリール（それぞれが独立に、ＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される置換基（１）から（２１）の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり、
Ｒ２は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）又は
（５）−Ｃ１−６アルキル（ＨｅｔＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＣ、−ＳＯ２−ＨｅｔＣ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＣ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＣで置換されている。）
（ここで、ＨｅｔＣは、１個から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子（該Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されている。）から独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する４から７員の、飽和又は単不飽和複素環であり、ただし、該環は環Ｎ原子を介して分子の残りの部分に結合しており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）であるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合する環窒素及びＲ２が結合する環炭素と一緒に、５から７員の飽和複素環を形成し、Ｒ１及びＲ２から形成される該環の一部が３から５員のメチレン鎖であり、該メチレン部分の１個は、Ｎ（Ｈ）で場合によっては置換されており、該鎖は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又はオキソである１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（５）−Ｃ１−６アルキル（ＨｅｔＤ、−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＤ、−ＳＯ２−ＨｅｔＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＤで置換されている。）、
（６）ＣｙｃＭ、ＡｒｙＭもしくはＨｅｔＭ又は
（７）ＣｙｃＭ、ＡｒｙＭもしくはＨｅｔＭで置換されている−Ｃ１−６アルキル
（ここで、ＨｅｔＤは、独立に、ＨｅｔＣと同様の定義を有し；
ＣｙｃＭは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ３−８シクロアルキルであり；
ＡｒｙＭは、アリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＡの（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＭは、ヘテロアリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）である。）
であるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する炭素原子と一緒に、
（ｉ）３から８員の飽和炭素環（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（ｉｉ）ベンゼン環（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＡの（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、４から７員の、飽和又は単不飽和複素環（ここで、各Ｓは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくは−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（ｉｖ）５もしくは６員の複素環式芳香環（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）を形成し
（ここで、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合する炭素原子と一緒にベンゼン環又は複素環式芳香環を形成する場合、Ｒ６及びＲ７は存在しない。）；
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（５）−ＯＨ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＮＯ２、
（１０）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）−ＣＯ２ＲＡ、
（１４）−ＳＲＡ、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２ＲＡ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）ハロゲン、
（２６）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２７）−Ｎ＝Ｃ（ＲＡ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２９）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６ハロアルキル、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６ハロアルキル、
（３２）−Ｎ（ＳＯ２ＲＡ）−Ｖ、
（３３）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＲＡ］−Ｖ、
（３４）−Ｃ１−６アルキル（ＨｅｔＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＥ、−ＳＯ２−ＨｅｔＥ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＥ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＥで置換されている。）、
（３５）−Ｃ１−６アルキル（ＣｙｃＬ、ＡｒｙＬ、ＨｅｔＬもしくはＨｅｔＳで置換されている。）又は
（３６）−Ｔ−ＲＬ
（ここで、Ｔは、単結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２もしくはＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）であり；
Ｖは、（ｉ）−ＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル又は（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、ＣｙｃＬ、ＡｒｙＬ、ＨｅｔＬもしくはＨｅｔＳで置換されている。）であり、
ＲＬは、ＣｙｃＬ、ＡｒｙＬ、ＨｅｔＬ又はＨｅｔＳである。）であり；
ＣｙｃＬは、−Ｃ３−８シクロアルキル（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＡｒｙＬは、アリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＡの（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＥは、独立に、ＨｅｔＣと同様の定義を有し；
ＨｅｔＬは、ヘテロアリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＳは、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子とを含有する４から７員の、飽和又は単不飽和複素環であり（該Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されており、ただし、ＨｅｔＳは、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）Ｃ３−８シクロアルキルで置換されている−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−８シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）ヘテロアリール（それぞれが独立にＲＪの定義のパートＢのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２６）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（６）ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキル（ここでＲＫは、独立に、Ｒ１の定義において上述したＲＪと同様の定義を有する。）又は
（７）アリール（それぞれが独立に、ＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ただし、Ｒ１が、ＲＪで置換されているＣ１−６アルキル以外である場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは、
Ｒ３及びＲ７は、これらが結合する炭素原子と一緒に、
（ｉ）３から８員の飽和炭素環（それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、４から７員の、飽和又は単不飽和複素環（ここで、各Ｓは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を形成し、
各アリールは独立に、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）９から１０員の二環式、縮合炭素環系（ここで、少なくとも１個の環が芳香環である。）又は（ｉｉｉ）１１から１４員の、三環式、縮合炭素環系（ここで、少なくとも１個の環が芳香環である。）であり；
各ヘテロアリールは、独立に、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（各Ｎは、場合によってはオキシドの形態である。）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、９又は１０員の二環式、縮合環系（該環の１個又は両方がヘテロ原子１又は複数を含有し、少なくとも１個の環が芳香環であり、各Ｎは、場合によってはオキシドの形態であり、芳香環ではない環中の各Ｓは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である。）であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＣは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは、
ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮと一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、場合によってはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から２個のさらなるヘテロ原子を含有する４から７員の、飽和又は単不飽和複素環（ここで、各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を形成する。）。
【００１８】
本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物及びこのような医薬組成物を調製する方法も含む。本発明はさらに、ＡＩＤＳを治療する方法、ＡＩＤＳの発症を遅延させる方法、ＡＩＤＳを予防する方法、ＨＩＶによる感染を予防する方法及びＨＩＶによる感染を治療する方法を含む。
【００１９】
本発明の他の実施形態、局面及び特徴は、以下の記述、実施例及び添付された特許請求の範囲にさらに詳細に記載されているか、又はそれらから明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、上記式Ｉのヒドロキシ−置換ピラジノピロロピリダジンジオンを含む。これらの化合物及び医薬的に許容可能なその塩は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ＨＩＶ複製を阻害する。
【００２１】
第一の本発明の実施形態は、式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、
【００２２】
【化１８】
2007536236.tif 000004
式中、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、上記で当初定義したとおりである（即ち、本発明の要約において定義したとおりである。）。
【００２３】
本発明の第二の実施形態は、式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）Ｃ３−８シクロアルキルで置換されている−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ３−８シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）ヘテロアリール（それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ又は−ＯＨである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（６）ＲＪで置換されている−Ｃ１−６アルキル（ＲＪは、
（Ａ）アリール（該アリールは、
（ｉ）それぞれが独立に、当初ＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義した（１）から（２１）の置換基の何れか１個である、１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、及び
（ｉｉ）それぞれが独立に（１）アリール、（２）アリールデ置換されている−Ｃ１−６アルキル、（３）−ＨｅｔＡ、（４）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ又は（５）−ＨｅｔＢである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されており、
ここで各ＨｅｔＡは、独立に−Ｃ４−７アザシクロアルキル又は−Ｃ３−６ジアザシクロアルキルであり、それぞれが独立にオキソ又はＣ１−６アルキルである１個から３個の置換基で場合によっては置換されており、
各ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環で（該複素環式芳香環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル又はヒドロキシである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）あるか；又は
（Ｂ）ヘテロアリール（該へテロアリールは、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ又は−ＯＨである１個から４個の置換基で場合によっては置換されおり；及び
（ｉｉ）それぞれが独立にアリール又はアリールで置換されているＣ１−６アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）である。）又は
（７）アリール（それぞれが独立に、当初ＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義した置換基（１）から（２１）の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、（１）−Ｈ、（２）Ｃ１−６アルキル、（３）Ｃ１−６ハロアルキル又は（４）Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）であり；
Ｒ４は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−６アルキル、（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、（４）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、（５）−ＯＨ、（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（７）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、（８）−ＣＮ、（９）−ＮＯ２、（１０）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（１２）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１３）−ＣＯ２ＲＡ、（１４）−ＳＲＡ、（１５）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、（１６）−ＳＯ２ＲＡ、（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１８）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、（１９）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、（２０）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（２２）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（２３）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は（２４）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）Ｃ３−８シクロアルキルで置換されている−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−８シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６ハロアルキルである１個から６個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）ヘテロアリール（それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル又は−ＯＨである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（６）ＲＫで置換されているＣ１−６アルキル（ここでＲＫは、独立に、Ｒ１の定義において上述したＲＪと同様の定義を有する。）又は
（７）アリール（それぞれが独立に、ＲＪの定義のパートＡのパート（ｉ）において上記で定義される（１）から（２１）の置換基の何れか１個である１個から５個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ただし、Ｒ１が、ＲＪで置換されているＣ１−６アルキル以外である場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されているＣ１−６アルキルであり；
各アリールは独立に、（ｉ）フェニル又は（ｉｉ）９から１０員の二環式、縮合炭素環系（ここで、少なくとも１個の環が芳香環である。）であり；
各ヘテロアリールは、独立に、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（各Ｎは、場合によってはオキシドの形態である。）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、９又は１０員の二環式、縮合環系（該環の１個又は両方がヘテロ原子１又は複数を含有し、少なくとも１個の環が芳香環であり、各Ｎは、場合によってはオキシドの形態であり、芳香環ではない環中の各Ｓは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である。）であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；各ＲＣは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；各ＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは、
ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮと一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、場合によってはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から２個のさらなるヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環を形成する。
【００２４】
本発明の第三の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−４アルキル又は
（２）ＲＪで置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、ＲＪは、
（Ａ）式：
【００２５】
【化１９】
2007536236.tif 000005
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｘ１及びＸ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）であるか、又は、
（Ｂ）ヘテロアリール（該へテロアリールは、
（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は、
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は不飽和複素環に縮合するベンゼン環（ここで、縮合二環式環系は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソもしくは−ＯＨである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）である。）であり、
他の全ての可変要素は、上記で当初定義されたとおりであり；ただし、Ｒ１がＣ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキルである。
【００２６】
本発明の第四の実施形態は、式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１は、第三の実施形態において定義されるとおりであり、他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義されるとおりであり、ただし、Ｒ１がＣ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキルである。
【００２７】
本発明の第五の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ１は、（１）−Ｃ１−４アルキル又は（２）−ＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪは、当初定義したとおりであるか、又は第三の実施形態において定義したとおりであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであり；ただし、Ｒ１がＣ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキルである。
【００２８】
本発明の第六の実施形態は、式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、式中、Ｒ１は、（１）−Ｃ１−４アルキル又は（２）−ＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪは、第二の実施形態において定義したとおりであるか、又は第三の実施形態において定義したとおりであり；他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義したとおりであり；ただし、Ｒ１がＣ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキルである。
【００２９】
先行する実施形態のそれぞれの局面において、ＲＪの定義中のヘテロアリール（Ｂ）は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立にＣ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の、飽和又は不飽和複素環に縮合するベンゼン環（該縮合二環式環系は、置換されていない。）である。
【００３０】
先行する実施形態のそれぞれの別の局面において、ＲＪの定義中のヘテロアリール（Ｂ）は、（ｉ）で場合によっては置換されている、先行する局面で定義されるとおりの５又は６員の複素環式芳香環又は（ｉｉ）１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾピペリジニルからなる群から選択されるベンゾ縮合環系である。
【００３１】
本発明の第七の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪは、フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−カルボキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−フルオロ−２−（メチルアミノカルボニル）フェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（メチルアミノカルボニル）フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル又は１，３−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）であり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりである。この実施形態の局面において、ＲＪは、４−フルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルである。この実施形態の別の局面において、ＲＪは、４−フルオロフェニルである。この実施形態のさらに別の局面において、ＲＪは、３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【００３２】
本発明の第八の実施形態は、式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪは、第七の実施形態において定義したとおりであり；他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義したとおりである。この実施形態の局面において、ＲＪは、４−フルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルである。この実施形態の別の局面において、ＲＪは、４−フルオロフェニルである。この実施形態のさらに別の局面において、ＲＪは、３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【００３３】
本発明の第九の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ１は、−Ｃ１−４アルキルであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであり；ただし、Ｒ５は、ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキルである。
【００３４】
本発明の第十の実施形態は、式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ１は、−Ｃ１−４アルキルであり；他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義したとおりであり；ただし、Ｒ５は、ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキルである。
【００３５】
本発明の第十一の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ１は、メチル又はエチルであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであり； ただし、Ｒ５は、ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキルである。
【００３６】
本発明の第十二の実施形態は、式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ１は、メチル又はエチルであり；他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義したとおりであり；ただし、Ｒ５は、ＲＫで置換されている−Ｃ１−６アルキルである。
【００３７】
本発明の第十三の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。この実施形態の局面において、化合物は、式ＩＩの化合物であり、他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義したとおりである。
【００３８】
本発明の第十四の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキル（即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）であり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである（例えば第二の実施形態）。この実施形態の局面において、Ｒ２は−Ｈであり；Ｒ３は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は−Ｈであり；Ｒ３は−Ｈ、メチル又はイソプロピルである。
【００３９】
本発明の第十五の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ２及びＲ３は、両方とも−Ｈであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである（例えば、第二の実施形態）。
【００４０】
本発明の第十六の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである（例えば、第二の実施形態）。
【００４１】
本発明の第十七の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル（即ち、
【００４２】
【化２０】
2007536236.tif 000006
（式中、星印＊は、結合点を示す。）である。）又は４−チオモルホリニルであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである（例えば、第二の実施形態）。
【００４３】
本発明の第十八の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ４は、−Ｃ１−４アルキルであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである（例えば、第二の実施形態）。
【００４４】
本発明の第十九の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、ＮＨ２又は４−モルホリニルであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。
【００４５】
本発明の第二十の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ５は：
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）−Ｃ３−７シクロアルキルで置換されている−Ｃ１−４アルキル（該−Ｃ３−７シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（６）ＲＫで置換されている−Ｃ１−４アルキル（ＲＫは、
（Ａ）式：
【００４６】
【化２１】
2007536236.tif 000007
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｙ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）又は
（Ｂ）ヘテロアリールである（該へテロアリールは、
（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であるか、又は
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は不飽和複素環に縮合するベンゼン環（ここで該縮合二環式環系は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ又は−ＯＨである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）である。）。）であり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。
【００４７】
本発明の第二十一の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ５は：
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）１−３−Ｑ（式中、Ｑは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。）、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル（ここで、該−Ｃ３−７シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（６）−ＣＨ２−ＲＫであり；
ＲＫは、当初定義したとおりであるか、又は第二十の実施形態で定義したとおりであり； 他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。
【００４８】
本発明の第二十二の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ５は：
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、
（４）（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）−ＣＨ２−ＲＫ（ＲＫは、フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−カルボキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−フルオロ−２−（メチルアミノカルボニル）フェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（メチルアミノカルボニル）フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル又は１，３−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）である。）であり；
他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。
【００４９】
本発明の第二十三の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、Ｒ５は、−ＣＨ２−ＲＫであり、ＲＫは、当初定義したとおりであるか、又は第二十の実施形態もしくは第二十二の実施形態で定義したとおりであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。
【００５０】
第二十、二十一及び二十二の実施形態におけるＲ５の定義は、Ｒ１が、ＲＪで置換されているＣ１−６アルキル以外である場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されているＣ１−６アルキルであるという条件に従うと理解されたい。
【００５１】
第二十、二十一及び二十三の実施形態のそれぞれの局面において、ＲＫの定義中のヘテロアリール（Ｂ）は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立にＣ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の、飽和又は不飽和複素環に縮合するベンゼン環（該縮合二環式環系は、置換されていない。）である。
【００５２】
第二十、二十一及び二十三の実施形態のそれぞれの別の局面において、ＲＫの定義中のヘテロアリール（Ｂ）は、（ｉ）先行する局面で定義されるとおりの５又は６員の複素環式芳香環又は（ｉｉ）１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾピペリジニルからなる群から選択されるベンゾ縮合環系である。
【００５３】
本発明の第二十四の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、各ＲＡ及びＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。
【００５４】
本発明の第二十五の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、各ＲＡ及びＲＢは、独立に−Ｈ又はメチルであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。
【００５５】
本発明の第二十六の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、各ＲＣ及びＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮ原子と一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、１又は２個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５又は６員の飽和複素環を形成し；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。この実施形態の局面において、各ＲＣ及びＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮ原子と一緒に、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホンリニル又は４−チオモルホリニルを形成する。
【００５６】
本発明の第二十七の実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、各ＲＣ及びＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいはＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮ原子と一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、１又は２個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５又は６員の飽和複素環（該Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されており、該飽和複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を形成し；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか１つで定義したとおりである。
【００５７】
本発明の第一のクラスは、式ＩＩの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ１は、第三の実施形態において定義したとおりであり；Ｒ５は、第二十の実施形態で定義したとおりであり；各ＨｅｔＢは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義したとおりであり；ただし、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されているＣ１−４アルキルである。
【００５８】
本発明の第二のクラスは、式ＩＩの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−４アルキル又は
（２）ＣＨ２−ＲＪであり；
Ｒ５は、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）（ＣＨ２）１−３−Ｑ（式中、Ｑは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。）、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル（ここで、該−Ｃ３−７シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（６）−ＣＨ２−ＲＫであり；
他の全ての可変要素は、第一のクラスで定義したとおりであり；ただし、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、−ＣＨ２−ＲＫである。
【００５９】
第二のクラスのサブクラスは、式ＩＩの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ１は、ＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪは、４−フルオロフェニルであり；他の全ての可変要素は、第二のクラスで定義したとおりである。
【００６０】
本発明の第三のクラスは、式ＩＩの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＲＪであり、ここでＲＪは、
（Ａ）式：
【００６１】
【化２２】
2007536236.tif 000008
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｘ１及びＸ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）であるか、又は、
（Ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員のベンゾ縮合複素環であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）１−３−Ｑ（ここでＱは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。）、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（４）−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル（ここで該−Ｃ３−７シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（５）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（ここで該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（６）−ＣＨ２−ＲＫ（ＲＫは、
（Ａ）式：
【００６２】
【化２３】
2007536236.tif 000009
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｙ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）であるか、又は、
（Ｂ）ヘテロアリール（該へテロアリールは、
（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であるか、又は
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する９又は１０員のベンゾ縮合飽和又は不飽和複素環である。）である。）であり；
各ＨｅｔＢは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＣは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、
ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮと一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、１又は２個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５又は６員の飽和複素環を形成する。
【００６３】
第三のクラスのサブクラスは、式ＩＩの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ１は、４−フルオロベンジルであり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、−ＯＨ、メトキシ、ＮＨ２又は４−モルホリニルであり；Ｒ５は：
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、
（４）（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）−ＣＨ２−ＲＫ（ＲＫは、フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−カルボキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−フルオロ−２−（メチルアミノカルボニル）フェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（メチルアミノカルボニル）フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル又は１，３−ベンゾジオキソリルである。
【００６４】
本発明の第四のクラスは、式ＩＩの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−ＲＫであり、ここでＲＫは、
（Ａ）式：
【００６５】
【化２４】
2007536236.tif 000010
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｙ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）であるか、又は
（Ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する９又は１０員のベンゾ縮合複素環であり；
ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＣは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、
ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮと一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、１又は２個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５又は６員の飽和複素環を形成する。
【００６６】
第四のクラスのサブクラスは、式ＩＩの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、−ＯＨ、メトキシ、ＮＨ２又は４−モルホリニルであり；Ｒ５は、−ＣＨ２−ＲＫであり、ここでＲＫは、ＲＫは、フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−カルボキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−フルオロ−２−（メチルアミノカルボニル）フェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（メチルアミノカルボニル）フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル又は１，３−ベンゾジオキソリルである。
【００６７】
本発明の第五のクラスは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ１は、第三の実施形態において定義したとおりであり；Ｒ５は、第二十の実施形態で定義したとおりであり；各ＨｅｔＢは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであり；ただし、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、ＲＫで置換されているＣ１−４アルキルである。
【００６８】
本発明の第六のクラスは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ１及びＲ５は、それぞれ第二のクラスで定義したとおりであり；他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであり；ただし、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ５は、−ＣＨ２−ＲＫである。
【００６９】
本発明の第七のクラスは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−４アルキル又は、−Ｃ３−６シクロアルキルで置換されている−Ｃ１−４アルキル（ここで該シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合する環窒素及びＲ２が結合する環炭素と一緒に、５から７員の飽和複素環を形成し、ここで、Ｒ１及びＲ２から形成される該環の一部は、式（ＣＨ２）３−５のメチレン鎖であり、該メチレン鎖は、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ又はオキソで場合によっては置換されており；
Ｒ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル又は
（３）−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ又は−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢで置換されている。）であるか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する炭素と一緒に、
（ｉ）３から６員の飽和炭素環（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から２個の置換基で場合によっては置換されている。）、
（ｉｉ）ベンゼン環（それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）又は
（ｉｉｉ）合計１個から２個のＮ原子を含有する６員の複素環式芳香環（ここで、該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＨである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）
を形成し、
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合する炭素と一緒にベンゼン環又は複素環式芳香環を形成する場合、Ｒ７は存在せず；
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている。）、
（５）−ＯＨ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＮＯ２、
（１０）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）−ＣＯ２ＲＡ、
（１４）−ＳＲＡ、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２ＲＡ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２１）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）ハロゲン、
（２４）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２５）−Ｎ＝Ｃ（ＲＡ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２９）−Ｎ（ＳＯ２ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＲＡ］−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３１）−Ｎ（ＳＯ２ＲＡ）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
（３２）−Ｎ（ＳＯ２ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＬ、
（３３）ＨｅｔＥで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３４）ＣｙｃＬ、ＡｒｙＬ、ＨｅｔＬもしくはＨｅｔＳで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３５）ＨｅｔＬもしくはＨｅｔＳ、
（３６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＬ、
（３７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＡｒｙＬ（ただし、ＡｒｙＬはジヒドロインデニルもしくはテトラヒドロナフチルであり、非芳香環炭素を介して分子の残りと結合する。）、
（３８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＬ、
（３９）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−ＡｒｙＬ、
（４０）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）２−ＡｒｙＬ、
（４１）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２−ＣｙｃＬもしくは
（４２）−ＳＯ２−ＣｙｃＬであり；
ＣｙｃＬは、−Ｃ３−６シクロアルキル（それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１個から２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＡｒｙＬは、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチルもしくはフェニル（ここで、該ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチルもしくはフェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＥは、１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環（該Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されている。）であり（ただし、該環は、環Ｎ原子を介して分子の残りに結合する。）、ここで該飽和複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ又は−Ｓ（Ｏ）２ＲＡである１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
ＨｅｔＬは、０から４個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＯＨ又は−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
ＨｅｔＳは、飽和又は単不飽和の５又は６員の複素環（該環は、１個から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１個から３個のヘテロ原子を含有し、該Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されている。）（ただし、ＨｅｔＳは、環炭素原子を介して分子の残りと結合し、該複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ又は−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ５は、（ＣＨ２）１−２−ＲＫ又は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＲＫであり、ここで、ＲＫは、
（Ａ）式：
【００７０】
【化２５】
2007536236.tif 000011
の、場合によっては置換されているフェニル（式中、星印＊は、本化合物の残りの部分に対する結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｙ３は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又はＨｅｔＢである。）であるか、又は
（Ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する９又は１０員のベンゾ縮合複素環であり；
Ｒ６は、−Ｈであり；
Ｒ７は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいは、
Ｒ３及びＲ７は、これらが結合する炭素原子と一緒に、１個から２個のＣ１−４アルキルで場合によっては置換されている、３から６員の飽和炭素環を形成し；
ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＣは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＤは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいは、
ＲＣ及びＲＤは、これらの両方が結合するＮと一緒に、これらの両方が結合するＮを含有し、１又は２個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５又は６員の飽和複素環を形成し（該Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に場合によっては酸化されている。）、該飽和複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。
【００７１】
本発明の第八のクラスは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−４アルキル又は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ２は、−Ｈであるか；あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合する環窒素及びＲ２が結合する環炭素と一緒に、５又は６員の飽和複素環を形成し（Ｒ１及びＲ２から形成される該環の一部は、（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４である。）；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３であるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する炭素と一緒に３員の炭素環を形成し（即ち、三環式環コアに縮合するシクロプロピル（Ｒ２及びＲ３は一緒にメチレンを形成する。）；
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−３アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−（ＣＨ２）１−２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３又は−（ＣＨ２）１−２ＳＯ２ＣＨ３、
（４）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（５）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（６）
【００７２】
【化２６】
2007536236.tif 000012
（式中、＊は、分子の残り部分への結合点を示す。）、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（８）
【００７３】
【化２７】
2007536236.tif 000013
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（１１）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（１２）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１３）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（１８）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（１９）−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｆ、
（２０）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２１）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又は−Ｎ＝Ｃ（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２３）
【００７４】
【化２８】
2007536236.tif 000014
（２４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、
（２５）−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２６）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル］−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２７）−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
（２８）−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル）−ＣＨ２−ＣｙｃＬ、
（２９）
【００７５】
【化２９】
2007536236.tif 000015
（３０）−ＣＨ２−ＨｅｔＬ、
（３１）ＨｅｔＬ、
（３２）
【００７６】
【化３０】
2007536236.tif 000016
（３３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣｙｃＬ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−ＣｙｃＬ、
（３４）
【００７７】
【化３１】
2007536236.tif 000017
（３５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＡｒｙＬ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＡｒｙＬ、
（３６）−ＣＨ２−Ｓ−ＡｒｙＬ、
（３７）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＡｒｙＬ、
（３８）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２−ＣｙｃＬ又は
（３９）−ＳＯ２−ＣｙｃＬであり、
ＣｙｃＬは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
ＡｒｙＬは、それぞれが独立に−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
ＨｅｔＬは、（ｉ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択される５又は６員の複素環式芳香環（ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ又は（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２である１個から３個の置換基で場合によっては置換されている。）、（ｉｉ）２−オキソ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル、（ｉｉｉ）４−シアノ−２−オキソ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル、（ｉｖ）１−（Ｃ１−４アルキル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル又は（ｖ）１−｛［（ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ）カルボニル］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルであり；
Ｒ５は、
【００７８】
【化３２】
2007536236.tif 000018
であり（式中、星印＊は、化合物の残りの部分への結合点を示し、
Ｙ１及びＹ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｙ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。）；
Ｒ６は、−Ｈであり；
Ｒ７は、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルである。
【００７９】
第八のクラスのサブクラスは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ５は、４−フルオロベンジル又は３−クロロ−４−フルオロベンジルであり；他の全ての可変要素は、第八のクラスで定義したとおりである。第八のクラスの別のサブクラスは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ５は、４−フルオロベンジルであり；他の全ての可変要素は、第八のクラスで定義したとおりである。第八のクラスのさらに別のサブクラスは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ５は、３−クロロ−４−フルオロベンジルであり；他の全ての可変要素は、第八のクラスで定義したとおりである。
【００８０】
本発明の第九のクラスは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ５は、４−フルオロベンジル又は３−クロロ−４−フルオロベンジルであり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈでである。第九のクラスのサブクラスは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ３は、
【００８１】
【化３３】
2007536236.tif 000019
であり；他の全ての可変要素は、第九のクラスで定義したとおりである。
【００８２】
本発明のさらなる実施形態には、これらに限定されないが、式Ｉ又は式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の２又は３以上のそれぞれは、上述の、先行する実施形態、局面、クラス又はサブクラスの１つに従い独立に定義される。）が含まれると理解されたい。式Ｉ及びＩＩにおけるこれらの可変要素の何らかの、及び全ての可能な組合せは、本発明の範囲内である。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、実施例１から実施例２０９で述べる化合物からなる群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。本発明の別の実施形態は、下記の実施例１から実施例４４及び実施例４７で述べる化合物からなる群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。本発明のさらに別の実施形態は、実施例３７、５０、５６、６２、６９、８６、８７、８８、１５１、１５３、１５９−Ａ、１５９−Ｂ、１６６、１８９、１９３及び２０５で述べる化合物からなる群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００８４】
本発明の別の実施形態は以下を含む。
【００８５】
（ａ）式（Ｉ）の化合物の有効量と医薬適合性の担体とを含む医薬組成物。
【００８６】
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の有効量と医薬適合性の担体とを組み合わせる（例えば、混合する）ことにより調製された生成物を含む医薬組成物。
【００８７】
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬／予防薬の有効量をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物。
【００８８】
（ｄ）ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｃ）の医薬組成物。
【００８９】
（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物及び（ｉｉ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬／予防薬であり、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に対してその組み合わせが有効なものとなる量で、式Ｉの化合物及びＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬／予防薬が各々使用される、医薬の組み合わせ。
【００９０】
（ｆ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬／予防薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｅ）の組み合わせ。
【００９１】
（ｇ）式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【００９２】
（ｈ）式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＨＩＶによる感染を予防又は治療することを必要とする対象においてＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法。
【００９３】
（ｉ）式Ｉの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１個の抗ウイルス剤の有効量と組み合わされて投与される、（ｈ）の方法。
【００９４】
（ｊ）式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＡＩＤＳを予防し、治療し、又はその発症を遅延させることを必要とする対象においてＡＩＤＳを予防し、治療し、又はその発症を遅延させる方法。
【００９５】
（ｋ）式Ｉの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１個の抗ウイルス剤の有効量と組み合わされて投与される、（ｊ）の方法。
【００９６】
（ｌ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【００９７】
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶによる感染を予防又は治療することを必要とする対象においてＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法。
【００９８】
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＡＩＤＳを予防し、治療し、又はその発症を遅延させることを必要とする対象においてＡＩＤＳを予防し、治療し、又はその発症を遅延させる方法。
【００９９】
本発明は、（ｉ）（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療又は（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延における使用のための、（ｉｉ）（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療又は（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延のための医薬品としての使用のための、又は（ｉｉｉ）（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療又は（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延のための医薬品の調製における使用のための、本発明の化合物も含む。これらの使用において、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染薬及び免疫調節物質から選択される１又は複数のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬／予防薬と、本発明の化合物を場合によっては併用することができる。
【０１００】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）から（ｎ）で示す、医薬組成物、組み合わせ及び方法並びに先行段落で示す使用を含み、そこで使用する本発明の化合物は、上記化合物の、実施形態、局面、クラス、サブクラス又は特徴の１つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、本化合物を医薬適合性の塩の形で場合によっては使用し得る。
【０１０１】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有するあらゆる直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全て、並びに、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを表す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル−」は、Ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、Ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを表す。
【０１０２】
「アルキレン」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有するあらゆる直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を指す（即ち、二価アルカン基又は「アルカンジイル」）。つまり、例えば「−Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１からＣ６の、直鎖又は分枝鎖アルキレンの何れかを指す。本発明に関して特に関心のあるアルキレンのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に関心のあるサブクラスには、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−が含まれる。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−にもまた関心がある。
【０１０３】
「Ｃ（Ｏ）」という用語は、カルボニルを表す。「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」という用語は、それぞれ、スルホニルを表す。「Ｓ（Ｏ）」という用語は、スルフィニルを指す。「＊」及び「〜」という記号はそれぞれ、官能基又は他の化学部分が、これらがその一部となっている分子の残りの部分に結合する点を指す。
【０１０４】
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有するアルカンのあらゆる環式の環を表す。したがって、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを表す。
【０１０５】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも表される。）を指す。
【０１０６】
「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１又は複数がハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）で置換されている、上記で定義するアルキル基を表す。したがって、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１又は複数のハロゲン置換基を有する、上記で定義するＣ１からＣ６の、直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されていることを除き、同様の意味を有する。適切なフルオロアルキル基には、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（即ち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が含まれる。
【０１０７】
「Ｃ４−７アザシクロアルキル」（又は「Ｃ４−Ｃ７アザシクロアルキル」）という用語は、１個の窒素及び４個から７個の炭素原子からなる飽和環式環（即ち、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル又はオクタヒドロアゾシニル）を意味する。「Ｃ４−７オキサシクロアルキル」（又は「Ｃ４−Ｃ７オキサシクロアルキル」）という用語は、１個の酸素及び４個から７個の炭素原子からなる飽和環式環を意味する。「Ｃ４−７チアシクロアルキル」（又は「Ｃ４−Ｃ７チアシクロアルキル」）という用語は、１個のイオウ及び４個から７個の炭素原子からなる飽和環式環を意味する。
【０１０８】
「Ｃ３−６ジアザシクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ６ジアザシクロアルキル」）という用語は、２個の窒素及び３個から６個の炭素原子からなる飽和環式環（例えば、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル又はピペラジニル）を意味する。「Ｃ３−６オキサザシクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ６オキサザシクロアルキル」）という用語は、１個の酸素、１個の窒素及び３個から６個の炭素原子からなる飽和環式環を意味する。「Ｃ３−６チアザシクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ６チアザシクロアルキル」）という用語は、１個のイオウ、１個の窒素及び３個から６個の炭素原子からなる飽和環式環を意味する。
【０１０９】
「アリール」という用語は、（ｉ）フェニル又は（ｉｉ）９又は１０員の二環式、縮合炭素環系（ここで少なくとも１個の環が芳香環である。）を表す。本発明での使用に適切なアリールのクラスは、フェニル、ナフチル及びインデニルである。適切なアリールの別のクラスは、フェニル及びナフチルである。特に適切なアリールは、フェニルである。
【０１１０】
「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式芳香環（ここで各Ｎは、場合によってはオキシドの形態である。）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、９又は１０員の二環式、縮合環系（これらの環の１個又は両方がヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の環が芳香環であり、各Ｎは、場合によってはオキシドの形態であり、芳香環ではない環中の各Ｓは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である。）を意味する。適切なヘテロアリールには、例えば、ピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピペリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち、
【０１１１】
【化３４】
2007536236.tif 000020
である。）、ベンゾ−１，３−ジオキソリル（即ち、
【０１１２】
【化３５】
2007536236.tif 000021
である。）、チアゾリル及びイソチアゾリルが含まれる。
【０１１３】
本発明での使用に適切なヘテロアリールのクラスは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、５及び６員の複素環式芳香環からなる（ここで、各Ｎは、場合によってはオキシドの形態である。）。適切なヘテロアリールの別のクラスは、０から４個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５及び６員の複素環式芳香環からなる（ここで各Ｎは、場合によってはオキシドの形態である。）。このクラスに属するヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びキサジアゾリルが含まれる。
【０１１４】
別段の記載がない限り（例えばＨｅｔＳの定義を参照）、本明細書中で定義する様々なアリール及びヘテロアリール基のいずれも、結果として安定な化合物になるという条件で、あらゆる環原子（即ち、あらゆる炭素原子又はあらゆるヘテロ原子）において本化合物の残りの部分に結合する。
【０１１５】
別段の記載がない限り、本明細書中で挙げる全ての値域は、包括的なものである。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記述される複素環式環は、該環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。本明細書中で挙げるあらゆる値域は、その範囲に、その値域内のサブ値域（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）の全てを含むものと理解されたい。したがって、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記述された複素環は、その局面として、２から４個のヘテロ原子、３又は４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２又は３個のヘテロ原子、１又は２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子及び４個のヘテロ原子を含有する複素環を含むものとする。
【０１１６】
いずれの変数（例えば、ＲＡ、ＲＢ１及びＨｅｔＢ）も、本発明の化合物を表し、記述する、あらゆる構成物、式Ｉ又は他のあらゆる式中に複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他のどの出現における定義とも無関係である。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
【０１１７】
「置換」という用語は（例えば、「１から５個の置換基で場合によっては置換されている」におけるように）、指定された置換基による一置換及び多置換を、このような一置換及び多置換（同じ部位における多置換を含めて）が化学的に許容される程度に含む。別段の記載がない限り、指定された置換基による置換は、このような環置換が化学的に許容され、結果として安定な化合物が得られることを条件に、環（例えば、シクロアルキル、アリール、複素環式芳香環又は飽和複素環）中のあらゆる原子上で行うことができる。
【０１１８】
ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基がヘテロアリール（例えば複素環式芳香環）において許され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、置換基は、ヒドロキシピリジニル置換基に対して本明細書中で例示するように、ケト形態で全体又は一部として実際に存在し得ると理解されたい。
【０１１９】
【化３６】
2007536236.tif 000022
【０１２０】
複素環式芳香環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性ケト形態のみ（即ちオキソ置換基）が存在する化合物及びケト及びエノール形態が両方とも存在する化合物を含むと理解されたい。
【０１２１】
先行する段落で述べるようなケト−エノール互変異性によるオキソ置換基の存在に加えて、オキソ置換基はまた、ヘテロアリール基に存在する飽和環原子においても許容される（例えば、ベンゾ縮合二環式環系の飽和複素環において。）。オキソ置換ヘテロアリールにはまた、窒素含有ヘテロアリール（これのＮ原子が三級の原子であり（即ちこのＮは３個の炭素原子と結合する。）、該オキソ基が次に挙げるオキソピリジニルにより例示されるように環炭素原子に結合する。）が含まれる。
【０１２２】
【化３７】
2007536236.tif 000023
【０１２３】
「安定な」化合物とは、調製することができ、単離することができる化合物であり、その構造及び特性は、本明細書中で記載した目的（例えば、対象への治療的投与又は予防的投与）に該化合物を使用できるよう十分な期間、本質的に不変であるか、又は本質的に不変とすることができる。
【０１２４】
置換基及び置換パートナー選択の結果として、ある一定の本発明の化合物が不斉中心を有し得、立体異性体の混合物として生じ得るか、又は個々のジアステレオマー又は鏡像異性体として生じ得る。これらの化合物の異性体形態は全て、個別であれ混合物であれ、本発明の範囲内に存在する。
【０１２５】
当業者により認められるように、本発明の化合物は次のような互変異性体として存在し得る：
【０１２６】
【化３８】
2007536236.tif 000024
【０１２７】
本発明は、個別及び混合物において、全ての互変異性形態を含む。
【０１２８】
本発明の化合物のある一定のものは、結合周囲の自由回転を妨げる嵩張った置換基の存在の結果生じるキラリティーを示し得る。これらの回転性鏡像異性体は、アトロプ異性体と呼ばれ、十分遅い速度で相互変換が起こるので、それらの分離及び特性決定が可能である。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐｐ．１０１−１０２；及びＡｈｍｅｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，１３２７７を参照のこと。例えば、Ｒ４が（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ（ＲＣ及びＲＤの少なくとも１個がアルキルであるか、又はＲＣ及びＲＤが環を形成するか、又は（ｉｉ）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ（ＲＡ及びＲＢの少なくとも１個がアルキルである。）である、本発明の化合物のある一定のものは、Ｒ３がＨ以外（例えばＲ３＝アルキル又は置換アルキル）である場合、分子の三環式コアへのＲ４の結合に沿って回転が十分に妨げられるので、例えばキラル固定相でのカラムクロマトグラフィーを用いて鏡像異性体の分離が可能となる。本発明は、単独で、又は混合物において、式Ｉにより受け入れられる化合物のアトロプ異性体を含む。
【０１２９】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療及びＡＩＤＳなどの結果として起こる病態の、予防、治療又は発症遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延又はＨＩＶによる感染の予防もしくは治療は、これらに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様の状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ＨＩＶに対する、症候性及び無症候性の、実際的又は潜在的曝露の治療を含むものとして定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的針刺し又は手術中の患者血液への曝露などの経路により過去にＨＩＶに曝露された疑いがある場合、その後のＨＩＶによる感染の治療に有用である。
【０１３０】
本発明の化合物は、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物に対する優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウイルス剤の結合部位を確立又は決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される市販品である。
【０１３１】
多くの臨床ＨＩＶ分離株は、現在臨床での使用が認可されている抗ウイルス剤に対するそれらの感受性を低下させる突然変異を含有し、したがって、薬剤耐性分離株として知られている。このような分離株は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ｇｐ４１阻害剤又は何らかのそれらの組合せに対して耐性があり得る。本発明の化合物は、現在臨床での使用が認可されている抗ウイルス剤に耐性のあるＨＩＶ分離株の複製を効率的に阻害する。したがって、これらの化合物は、薬剤耐性ウイルスを有するＨＩＶ感染患者に対して治療の選択肢を与える。
【０１３２】
非臨床ＨＩＶ分離株は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤に対して耐性があることが分かっており、これは、現在、臨床での使用が認可されているＨＩＶインテグラーゼ阻害剤がないという事実を反映するものと考えられる。前臨床の実験室レベルの研究において、ジケト酸、ナフチリジンカルボキサミド及びジヒドロピリミジンカルボキサミドなど、本発明により受け入れられるもの以外の構造クラスにおけるインテグラーゼ阻害剤に対して耐性を有するウイルスを選択することが可能となっている。このような化合物に対して耐性を与えるインテグラーゼ遺伝子における突然変異（本明細書中で、感受性が十分の一以下に低下することとして定義する。）には、Ｔ６６Ｉ／Ｓ１５３Ｙ、Ｎ１５５Ｓ及びＦ１２１Ｙが含まれる。本発明のある一定の化合物の場合、これらの突然変異及び他のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性と関連するその他の突然変異を含有するウイルスに対して感受性が１０分の一までは低下せず、したがって、このようなウイルスの効果的な阻害剤であり得る。このようなウイルスに対して有効な本発明の化合物には、例えば、実施例３７、５０、５６、６２、６９、８６、８７、８８、１５１、１５３、１５９−Ａ、１５９−Ｂ、１６６、１８９、１９３及び２０５が含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物は、医薬適合性の塩の形で投与することができる。「医薬適合性の塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、その受容者に対して毒性もなく有害でもない）塩を指す。適切な塩としては、本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などの医薬適合性の酸の溶液と混合することによって例えば形成することができる酸付加塩などが挙げられる。本発明の化合物の多くは酸性部分を有し、その場合には、医薬適合性の適切なその塩として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）及び第４級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成された塩などが挙げられる。また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、医薬適合性のエステルを使用して、化合物の溶解性又は加水分解性を変化させることができる。
【０１３４】
本発明の化合物に関連する「投与」という用語及びその変形（例えば、化合物を「投与する」。）は、治療又は予防を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１又は複数の他の活性物質（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療もしくは予防に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその変形は、本化合物又はプロドラッグと他の薬剤との同時及び逐次投与を含むとそれぞれ理解されたい。
【０１３５】
本明細書中で使用する場合、「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物ならびに、指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られるあらゆる生成物を包含するものとする。
【０１３６】
「医薬適合性」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合し、かつその受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１３７】
本明細書中で使用する場合、「対象」という用語は、治療、観察又は実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。
【０１３８】
本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。ある実施形態において、有効量は、治療する疾患又は症状の症候の軽減のための「治療的有効量」である。別の実施形態において、有効量は、予防を行う疾患又は症状の症候の予防に対する「予防的有効量」である。この用語は、本明細書中では、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、求められる応答をそれによって誘発するのに十分な活性化合物の量（即ち「阻害有効量」）も含む。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量に対する表記は、該化合物の遊離酸又は遊離塩基に対するものである。
【０１３９】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害する、ＨＩＶ感染を予防もしくは治療する、又はＡＩＤＳを予防する、治療する、発症遅延させる目的のために、本発明の化合物（場合によっては塩の形態で）を、活性成分と作用の病原体部位との接触を生じる何らかの手段で投与することができる。個別の治療剤として、又は治療剤の組合せにおいての何れかで、医薬品と組み合わせての使用に対して利用可能なあらゆる従来の手段により、これらを投与することができる。これらを単独で投与することができるが、通常、選択した投与経路及び標準的な医薬の実務に基づき選択する医薬担体とともに投与する。例えば、本発明の化合物を、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。）により、吸入スプレーにより、又は直腸投与で、本化合物の有効量及び従来の非毒性医薬適合性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する医薬組成物の単位剤形で投与することができる。当技術分野で公知の技術に従い、経口投与に適切な液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）を調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の溶媒の何れかを用いることができる。当技術分野で公知の技術に従い、経口投与に適切な固体製剤（例えば粉末、ピル、カプセル及び錠剤）を調製することができ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することができる。当技術分野で公知の技術に従い、非経口組成物を調製することができ、通常、担体として滅菌水を用い、場合によってはその他の成分、例えば溶解補助剤を使用する。当技術分野で公知の技術に従い、注射用溶液を調製することができ、担体としては、食塩水溶液、グルコース溶液又は、食塩及びグルコースの混合物を含有する溶液が挙げられる。本発明の医薬組成物の調製に使用するのに適切な方法及び該組成物における使用に適切な成分のさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０で述べられている。
【０１４０】
本発明の化合物は、単回投与又は分割投与で、０．００１から１，０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の用量範囲で経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、経口で、単回投与又は分割投与で、０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい用量範囲は、経口で、単回投与又は分割投与で、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合には、治療する患者に対する症状に合わせて調整するために、本組成物は、活性成分１．０から５００ミリグラム、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ミリグラムを含む錠剤又はカプセル剤の形で提供することができる。いずれの特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度も変化し得、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物の併用、特定症状の重症度並びに治療を受けるホストを含む様々な要因によって決まる。
【０１４１】
上記で述べたように、本発明は、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物をＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な１又は複数の薬剤と併用することにも関する。例えば、本発明の化合物は、ＷＯ０１／３８３３２の表１又はＷＯ０２／３０９３０の表に開示されたものなど、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用である１又は複数の、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンの有効量と組み合わせて、曝露前及び／又は曝露後のいずれでも、有効に投与することができる。本発明化合物と併用して使用するための適切なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤には、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（例えばインジナビル、アタザナビル、ロピナビル（場合によってはリトナビル、サキナビル又はネルフィナビルと併用））、ヌクレオシドＨＴＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）又はテノフォビル）及び非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えばエファビレンズ又はネビラピン）が含まれる。本発明の化合物と、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンとの組み合わせの範囲は、先行物質又は、ＷＯ０１／３８３３２及びＷＯ０２／３０９３０の上記で示した表のリストに限定されず、ＡＩＤＳの治療に有用であるあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを原則的には含むことを理解されたい。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤及び他の薬剤は、一般に、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，２００３に記載された投与量を含めて、当分野で報告されているそれらの従来の投与量範囲及び投薬計画で、これらの組み合わせにおいて使用することができる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の投与量範囲は、上述のものと同じである。本発明の化合物及び／又は他の薬剤の医薬適合性の塩（例えば硫酸インジナビル）も使用することができることを理解されたい。
【０１４２】
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用する略語としては以下のものが挙げられる。
【０１４３】
ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＡＲＣ＝エイズ関連症候群；Ｂｎ＝ベンジル；ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ（あるいは、ベンジルオキシカルボニル）；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸；ＥＳ−ＭＳ＝電子スプレー質量分析；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全症ウイルス；ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｉ−Ｂｕ＝イソブチル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｍｅ＝メチル；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｐｈ＝フェニル；Ｔｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１４４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び従来の合成手段を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はその変法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にそれ自体が知られているが、あまり詳細には述べられていない変形物を利用することもできる。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法も、以下の反応スキーム及び実施例に照らして、当業者にとって容易に明らかとなるはずである。別段の断りがない限り、全ての変数は上で定義されたとおりである。
【０１４５】
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１から５で示すように調製することができる。スキーム１は、式（Ｉ）により受け入れられる本発明化合物の調製のための一般的方法を与え、このスキームにおいて、無水の非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ又はＴＨＦ）中で約０℃から８０℃の範囲の温度にて、ピペラジン−２−オン１−１をジアルキルアルコキシメチレンマロネート１−２で処理し、次いで脱プロトン化剤（例えば、Ｌｉ又はＮａビス（トリメチルシリル）アミド又は水素化Ｎａ）で処理して、アルキル８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロピラジン−７−カルボキシレート１−４を得る。中間体１−４におけるフェノールヒドロキシル基に対して適切な保護基（例えばベンジル、メチル又はトルエンスルホニル）でキャップし、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素）中で臭素化剤（例えば、臭素又はＮ−ブロモスクシニミド）を用いてハロゲン化して、臭化物１−６を得る。ビニルアルキルエーテル（Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，６９８９；Ｃａｂｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，１７５３）との、又は適切に置換されたトリアルキル（ビニル）スズ１−８とのパラジウム触媒カップリング反応を行い、次いでビニル基の酸化（Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，６３４３；Ｌｅｙら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００３，１８５）を行うことにより、臭化物１−６を対応するカルボニル誘導体１−７又は１−９へと変換することができる。適切に置換されたヒドラジンと反応させて第三のピリダジン環を形成することにより、１−７又は１−９を式Ｉの化合物へとさらに変化させることができる。あるいは、１−７又は１−９をヒドラジンと反応させ、その後適切なアルキル化剤を用いてアルキル化を行うことにより、１−１０もまた得ることができる。フェノールヒドロキシ基における保護基は、三環式系の形成の前又は後に除去することができる。本発明での使用に適切な保護基及びヒドロキシ基へのそれらの結合及びヒドロキシ基からの切断の方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第三版、１９９９及び第二版、１９９１で述べられている。
【０１４６】
１−２として使用するためのジアルキルアルコキシメチレンマロネートのある一定のもの（例えば、ジエチルエトキシメチレンマロネート又はジメチルメトキシメチレンマロネート）は、市販品を入手することができる。他のものは、当技術分野で公知の調製法により得ることができる。例えば、Ｂｏｇｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９８８，３４０８に記載の方法又はその通常の変法により、複素環アルキルオキシメチレンマロネートを調製することができる。
【０１４７】
【化３９】
2007536236.tif 000025
2007536236.tif 000026
【０１４８】
スキーム２のパートＡで示されるように、及びＣｈｏｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｌｉｅｎｔ，１９９９，３６４７；Ｎａｊｍａｎ−Ｂｒｏｎｚｅｗｓｋａら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  １９９７，１９８；Ｆｒｙｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３７１５,Ｄｉｎｓｍｏｒｅら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐ．＆Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２００２，３６９で述べられているように、又はその通常の変法に従い、アミン保護化ピペラジン−２−オン２−１をアルキル化し、次いで脱保護することにより、ピペラジン−２−オン１−１を得ることができる。あるいは、スキーム２のパートＢで述べるように、及びＤｉＭａｉｏら、ＪＣＳ  Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９８９，１６８７及びＫｉｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｌｉｅｎｔ，２００１，２４３８で述べられているように、ジアルキルアセタール前駆体２−３を環化し、次いで環状生成物２−４を接触水素化することからピペラジン−２−オン１−１を得ることができる。アルコール（例えばメタノール又はエタノール）などの適切なプロトン性溶媒中で、水素ガス雰囲気下にて、オレフィンの連続水素化（例えばＰｄ又はＰｔ触媒（チャコール担持Ｐｔなど））を行い、次いでＣＢＺ保護基（例えばチャコール担持Ｐｄ又はチャコール担持水酸化Ｐｄ）を切断することにより、所望するピペラジン−２−オン１−１を得た。同様に、スキーム２のパートＣで示されるように、及びＷｉｌｆｒｅｄら、ＪＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍ．，１９８０，３３４で述べられているように、ピルビン酸アルデヒドとのグリシンアミド２−５の反応により重要なピラジノン２−６を得て、これに対して水素化を行うことにより、ピペラジン−２−オン１−１を得た。Ｚｈａｎｇら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ，２００３，３０２９及びＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，３４２５で述べられているものと同様の方法で、適切な触媒、キラル配位子及び添加剤存在下での水素化により、光学的に濃縮されたピペラジン−２−オン１−１を得た。あるいは、適切に置換されたアミンを用いてアルデヒド２−７を段階的に還元アルキル化し、得られた物質をハロアセチルハロゲン化物（塩化クロロアセチル又は臭化ブロモアセチルなど）で処理することにより、中間体２−８を得た。スキーム２のパートＤで示されるように、及びＷｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，３７７９及びＬｅｗｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，９２３で述べられているように、塩基性誘導環化（ｂａｓｅｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）を行い、次いでアミの基の脱保護を行うことにより、ピペラジン−２−オン１−１を得た。あるいは、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を用いてＮ−Ｂｏｃアミノ酸カルボキサミド２−９を段階的に還元し、得られたアミンをハロ酢酸とカップリングさせることにより、中間体アミド２−１０を得ることができる。スキーム２のパートＥで示すように、及びＳｃｈａｎｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９４，２５５３及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，８３３；Ｐｏｈｌｍａｎｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，１０１６で述べられているように、塩基性誘導環化を行い、次いでアミノ基の脱保護を行うことにより、ピペラジン−２−オン１−１を得た。あるいは、Ｂｅｒｎｏｔａｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，７３３９；Ｓａａｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２５９０；Ｓｕｇｉｈａｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４８９、Ｄｉｎｓｍｏｒｅら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐ．＆Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２００２，３６９に記載の方法又は通常のその変法を用いてピペラジン−２−オン１−１を調製することもできる。
【０１４９】
【化４０】
2007536236.tif 000027
2007536236.tif 000028
【０１５０】
式Ｉにより受け入れられる本発明の化合物の調製のための代替法をスキーム３で示すが、ここでは、無水、非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中でジブロモピリダジノン３−１を塩基及びアルキル化剤で処理し、アルキルジブロモピリダジノン３−２を生成させる。溶媒（例えば、エタノールなどのアルキルアルコール）中で二臭化物をピペラジノン１−１と反応させ、さらなる生成物３−３を得る（Ｂｅｔｔｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，３５５５）。対応する三環式生成物への臭化物３−３の変換は、パラジウム触媒カルボニル化を行い、次いで塩基触媒環化を行うことにより達成することができる（Ｚｈｕａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４５３）。
【０１５１】
【化４１】
2007536236.tif 000029
【０１５２】
三環式系に直接結合するアミノ基をＲ４置換基が有する、式Ｉの化合物の調製のための一般的方法をスキーム４で示すが、ここでは、Ｍａｄｄａｆｏｒｄ  Ｓ．Ｐ．ら、ＳｙｎＬｅｔｔ，２２３６，２００３で述べられているように、パラジウム触媒存在下にて、二環式ブロモエステル１−６をシアン化亜鉛で処理し、対応するニトリル４−１を得る。ニトリル４−１を置換ヒドラジンと反応させることにより、三環式中間体４−２を得る。保護基を除去することにより、化合物４−３を得る。４−２の、アルキル化／アシル化又はアルキル化／アリル化又はビスアルキル化を適切な順番で行うことにより、４−４が生成し、次いで脱保護を行うと４−５が得られる。Ｒ５がベンジル又は置換ベンジルである場合、ニトリル４−１を代替的に、及び好ましくは、ヒドラジンで処理して、対応する三環式中間体４−６を得て、これを位置選択的にベンジル化し、中間体４−２を得る（スキーム４Ａ参照。）。
【０１５３】
【化４２】
2007536236.tif 000030
【０１５４】
三環式系に結合する酸素リンカーをＲ４置換基が有する、式Ｉの化合物の調製のための一般的方法をスキーム５で示すが、ここでは、二環式エステル１−５を対応する酸に加水分解し、対応する酸塩化物５−１に変換する。適切に置換されたヒドラジンでこの酸塩化物を処理することにより、必要とするヒドラジンアミド５−２を得る（Ｆａｓｓｌｅｒ  Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３２０３−２３１６）。５−２の臭素化及びヒドラジンアミドにおける選択的な保護基除去により、中間体５−３を得る。パラジウム（０）触媒カルボニル化及び環化により、三環式中間体５−４を得る。保護基を除去することにより、アナログ５−５が導かれる。アルキル化剤／塩基又はジアゾアルカンで処理することにより、三環式中間体５−４をさらに変化させ、Ｏ−及びＮ−アルキル化生成物の混合物を得ることができる。このＯ−アルキル化生成物を分離することができ、保護基を除去してアナログ５−７を得る。
【０１５５】
【化４３】
2007536236.tif 000031
2007536236.tif 000032
【０１５６】
スキーム６は、Ｒ４置換基がカルボキシル誘導体（アミド又はエステルなど）である式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示しており、ここで、Ｅｎｇｌｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，２６６１で述べられているものと同様の方法で、二環式臭化物１−６に対してアルキルリチウムを用いてリチウム付加し、次いでシュウ酸ジアルキルで処理して、対応するケトエステル６−１を得る。Ｂｅｔｈｕｎｅら、ＪＣＳ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇ＆Ｂｉｏ−Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９９４，１９２５で述べられているものと同様の条件を用い、ヒドラジンでケトエステルを処理して、対応する三環式ヒドラジンアミド６−２を得る。アルコール又はアミン存在下でのヒドラジンカルボキサミドの酸化的活性化により、Ｃｈｅｕｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３１５及びＷｏｌｍａｎら、ＪＡＣＳ．，１９６２，１８８９で述べられているものと同様の手段及び条件を用いて、それぞれ、対応するエステル又はアミド６−３を得る。続く選択的アルキル化により、三環式中間体６-４を得る。保護基の除去により、所望するアナログ６−５が導かれる。
【０１５７】
【化４４】
2007536236.tif 000033
2007536236.tif 000034
【０１５８】
スキーム７は、Ｒ４が、三環式コアにメチレン又は置換メチレンリンカーを介して結合している、複素環、スルフィド又はスルホンである、式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示すものであり、ここで、Ｂｅｔｈｕｎｅら、ＪＣＳ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇ＆Ｂｉｏ−Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，１９９４，１９２５で述べられているものと同様の条件を用いて、氷酢酸中で二環式ケトエステル６−１をヒドラジンアセテートで処理して対応する三環式エステル７−１を得る。エステル７−１をアルキル化して、三環式中間体７−２を得ることができ、これを選択的に還元して、対応するアルコール７−３を得ることができる（Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，３２６１）。アルコール７−３を塩化チオニルで処理して、対応する塩化物７−５を得る（Ｒｙ＝Ｈ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７０，２９３１；１９７１，７１）。酸化（Ｓｗｅｒｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７８，１６５１）／一連のグリニャ−ル反応（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第四版、ｐ９２０、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）により、第一級アルコール７−３を対応する第二級アルコール７−４に容易に変換することができる。同様に、第二級アルコール７−４を塩化チオニルで処理して、対応する第二の塩化物７−５（ＲＹ＝ＲＸ）を得ることができる。塩基存在下において、様々な複素環又はチオールアルコールを塩化物７−５と反応させることにより、対応する三環式中間体７−６を得る。ｍ−クロロ安息香酸などの酸化剤を用いて、スルフィドアナログを対応するスルホンへと酸化することができる（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第四版、ｐ１２０１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。保護基を除去することによって、所望するアナログ７−７を得る。
【０１５９】
【化４５】
2007536236.tif 000035
【０１６０】
スキーム８は、Ｒ４が、メチレンリンカーを介して三環式コアに結合する複素環である、式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示しており、ここでは、氷酢酸中で二環式ケトン１−７を臭素及び臭化水素で処理し、対応するブロモケトン８−１を得る（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第四版、ｐ５８７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。適切な塩基存在下での複素環との臭化物の反応により、対応する置換ケトン８−２を得る。ケトン８−２をヒドラジンと反応させ、三環式中間体８−３を得ることができ（Ｂｅｔｈｕｎｅら、ＪＣＳ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇ＆Ｂｉｏ−Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，１９９４，１９２５で述べられている条件を適用）、これを選択的にアルキル化して、化合物８−４を得る。保護基の除去により、所望のアナログ８−５が導かれる。
【０１６１】
【化４６】
2007536236.tif 000036
【０１６２】
スキーム９は、Ｒ４置換基が、第二級又は第三級アルコールである式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示し、ここで、第一級アルコール７−３を酸化して（例えば（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いる。）、対応するアルデヒド９−１を得る（Ｓｗｅｒｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，，１９７８，１６５１）。このアルデヒドを適切なグリニャール試薬又はアルキルリチウムと反応させて、対応する第二級アルコール９−２を得ることができる（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第四版、ｐ９２０、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。９−２から保護基を除去することにより、所望するアナログ９−３が導かれる。９−２を用いて同じ一連の段階を繰り返すことで、所望する第三級アルコール９−４を得ることができる。
【０１６３】
【化４７】
2007536236.tif 000037
【０１６４】
スキーム１０は、Ｒ４が、複素環、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアミンである式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示し、ここで、臭化銅（ＩＩ）存在下で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて（Ｄｏｙｌｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２５７０）、又はフッ化水素−ピリジン存在下で亜硝酸ナトリウムを用いて（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２４５３）、アミノ中間体４−２をジアゾ化することで、対応する臭化物又はフッ化物１０−１をそれぞれ得る。パラジウム触媒存在下で臭化物を適切なヘテロボロン酸と反応させて、対応する複素環置換中間体１０−２を得る（Ｌｉｔｔｋｅら、ＪＡＣＳ．，２０００，４０２０）。保護基の除去により、アナログ１０−３が導かれる。アミン、ナトリウムチオラート、複素環などの求核試薬を用いて、ヨウ化銅（Ｉ）又はパラジウム触媒の添加あり、又はなしで、臭化物１０−１を処理することにより（Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００３，３３８５；Ｓｔｅｉｎｈｕｅｂｅｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，３３０５）、適切に置換された中間体１０−２を得る。中間体スルフィドを対応するスルホンに酸化することができる（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第四版、ｐ１２０１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの化合物の一部はまた、塩基存在下でフッ化物１０−１を求核複素環系で処理することにより調製することもできる。保護基の除去により、所望するアナログ１０−３が導かれる。
【０１６５】
【化４８】
2007536236.tif 000038
【０１６６】
Ｒ４置換基が、三環式系に結合する複素環である式Ｉの化合物を調製するための一般的方法をスキーム１１で示すが、ここで、アルキルリチウムを用いて二環式臭化物１−６に対してリチウム付加を行い、次いで複素環カルボキシルエステルで処理して、対応するケトエステル１１−１を得る（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第四版、ｐ４８８、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。このケトエステルをヒドラジンで処理し、対応する三環式中間体１１−２を得て（Ｂｅｔｈｕｎｅら、ＪＣＳ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇ＆Ｂｉｏ−Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，１９９４，１９２５で述べられている条件を適用）、これを選択的にアルキル化し、次いで脱保護して所望するアナログ１１−３を得ることができる。
【０１６７】
【化４９】
2007536236.tif 000039
2007536236.tif 000040
【０１６８】
スキーム１２は、Ｒ４が、直接又はカルボキシメチルリンカーを介して三環式コアと結合する複素環である式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示す。パラジウム触媒存在下で、臭化物１０−１をトリアルキル（１−アルコキシビニル）スズで処理し、次いで酸性水溶液加水分解を行い、対応するメチルケトン１２−１を得る（Ｍｕｒａｌｉ  Ｄｈａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２１２７）。中間体１２−１を臭素化して、ブロモメチルケトン１２−２を得ることができる（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第四版、ｐ５８７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。アミン、ナトリウムチオラート又は複素環などの求核試薬で臭化物１２−２を処理し、次いで脱保護して、適切に置換された目的化合物１２−３を得ることができる。特異的な条件下でこれらの中間体のうち一部をさらに代替的な複素環系へと変化させることができる（Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔら、ＪＣＳ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇ＆Ｂｉｏ−Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，２００１，２４９１）。
【０１６９】
【化５０】
2007536236.tif 000041
【０１７０】
スキーム１３は、Ｒ４が、スルホンアミドである式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示す。Ｄｕｒｅｊａら、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９８０，１０１７で述べられているものと同様の方法で、臭化物１０−１を銅（ＩＩ）ジアルキルジチオカルバメートで処理して、対応する三環式カルバメート１３−１を得る。１３−１を酸化して、対応するスルホン酸１３−２を得る（Ｓａｒｔｏｒｉら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７９，２０１）。スルホン酸１３−２を塩化チオニルで処理し、次いでアミン溶液を添加して、次に脱保護し、適切に置換された目的とするスルホンアミド１３−３を得る（Ｉｋｅｍｏｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，１３１７）。
【０１７１】
【化５１】
2007536236.tif 000042
【０１７２】
以下の実施例は、本発明及びその実施を説明するためにのみある。これらの実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
【０１７３】
（実施例１）
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０１７４】
【化５２】
2007536236.tif 000043
【０１７５】
段階１：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン
メタノール（２．５Ｌ）中の、４−フルオロベンズアルデヒド（２２７．６ｇ、１．８３ｍｏｌ）及びジメトキシエチルアミン（１９２．６ｇ、１．８３ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１．５時間加熱した。溶液を一晩室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４７．６ｇ、１．２６ｍｏｌ）で２時間にわたり分割して処理した。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、水（１Ｌ）を用いて反応停止させた。生成混合物を約１Ｌに濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。エーテル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、黄色の油として表題化合物を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２１４
【０１７７】
段階２：Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−グリシンアミド
無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン（５０．６ｇ、２３７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（５４．６ｇ、２６０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５０．０ｇ、２６０．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、この溶液がｐＨ約７になるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（〜１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｌ）と水（２５０ｍｌ）との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ−ＯＣＨ３＝３７４
【０１７８】
段階３：４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン
トルエン（４５０ｍｌ）中の、Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）グリシンアミド（６１．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３ｇ）の溶液を７５℃で５日間撹拌した。毎日、トルエンスルホン酸さらに３ｇを添加した。生じた反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン中で溶解させた。有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣固体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、最初にジクロロメタンで、次いでジクロロメタン中の５％酢酸エチルで溶出した。適切な分画を回収し、真空濃縮した。残った酢酸エチル及びジクロロメタンをその後の水素化のため、トルエンを用いて３回共蒸発させることにより回収した。残渣をヘキサンとともに摩砕し、ろ過して、灰白色の固体として環化生成物を得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．３７（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１／２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３４１
【０１８０】
段階４：１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン
メタノール（２５ｍｌ）中の、４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒（２６ｍｇ；炭素担持２０％水酸化パラジウム）の混合物を室温で一晩、水素（１気圧）の雰囲気下で撹拌した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過した後、真空濃縮し、１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オンを得た。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２０９
【０１８２】
段階５：エチル２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
トルエン（２５０ｍｌ）中の、１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）及びジエチルエトキシメチレンマロネート（１０．９ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の混合物を密封試験管中で８０℃にて４時間加熱した。生じた混合物を真空濃縮した。残渣を無水ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中で溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、５７．４ｍｌ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、沈殿した固体をろ過して、表題化合物を得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３３
【０１８４】
段階６：エチル８−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のエチル２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（８．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３．２ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと塩水との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題物質を得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４２３．２
【０１８６】
段階７：エチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
室温のジクロロメタン１００ｍｌ中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（８．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（４．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の臭素（３．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題物質を得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５０１，５０３（１：１）
【０１８８】
段階８：エチル６−アセチル−８−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
ジオキサン（１ｍｌ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（０．２０ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、ｎ−ブチルビニルエーテル（０．８３ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）二パラジウム（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０６５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２日間撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムと塩水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題物質を得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４６５．２
【０１９０】
段階９：エチル６−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
エタノール（２０ｍｌ）中の、６−アセチル−８−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレートエチル（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒（５．０ｍｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）の混合物を水素ガス（１気圧）雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題生成物を得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７５．２
【０１９２】
段階１０：８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
エタノール（４ｍｌ）中の、エチル６−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン（４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴の混合物を密封試験管中で１０５℃にて一晩加熱した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をメタノールから再結晶化して、表題生成物を得た。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５７
【０１９４】
（実施例２から６）
メチルヒドラジンの代わりに適切なヒドラジンを使用して、実施例１に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０１９５】
【表１】
2007536236.tif 000044
【０１９６】
（実施例７）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０１９７】
【化５３】
2007536236.tif 000045
【０１９８】
段階１：Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド
無水ＤＭＦ（１２Ｌ）中の、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（７６０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（１３３７．６ｇ、６，３９ｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２２５．８ｇ、６．３９ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１０７．７ｇ、０．７０ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７２ｍｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２４Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３１１
【０１９９】
段階２：４−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン
トルエン（２９．４Ｌ）中の、Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド（１．９ｋｇ、６．１ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７０ｇ）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。生じた反応混合物を室温に冷却し、水（４ｘ２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残余固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘプタン−酢酸エチルで溶出した。分画を適切に濃縮することにより、灰白色の固体として環化生成物を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１／２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２４７
【０２０１】
段階３：１−メチルピペラジン−２−オン
エタノール（１２Ｌ）中の、４−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（５１０ｇ、２．１ｍｏｌ）及び１０％Ｐｔ／Ｃ（４０ｇ）の混合物を水素（１気圧）雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒（５０ｇ；Ｃ担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）を添加し、水素ガス雰囲気下でさらに２４時間撹拌した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過した後、真空濃縮し、１−メチルピペラジン−２−オンを得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＲＭ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
段階４：エチル８−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
トルエン（１２Ｌ）中の、１−メチルピペラジン−２−オン（１８３ｇ、１．６ｍｏｌ）及びジエチルエトキシメチレンマロネート（３４６ｇ、１．６ｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱した。生じた混合物を真空濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（８Ｌ）中で溶解させ、窒素雰囲気下で還流させ、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ、１．０５当量）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を塩化メチレンと希ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルとともに摩砕し、−２０℃に冷却し、沈殿した固体をろ過して、表題化合物を得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２３９
【０２０５】
段階５：エチル８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の、エチル８−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（２５．０ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（５８ｇ、４２０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１４．９ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと塩水との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出して、表題物質を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２９
【０２０７】
段階６：エチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
０℃のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１９．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン中の臭素の溶液（０．５Ｍ、３２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−酢酸エチルの勾配で溶出して、表題生成物を得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４０７，４０９（１：１）
【０２０９】
段階７：エチル６−アセチル−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（０．４２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸タリウム（０．３４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６０ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（０．６７ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間パージした。混合物を密封し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出して、表題生成物を得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７１
【０２１１】
段階８：１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ−［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
トルエン（４０ｍｌ）中の、６−アセチル−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレートエチル（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルヒドラジン（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び酢酸（３滴）の混合物を密封試験管中で１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中の１％から５％のメタノールの勾配で溶出して、表題生成物を得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４６７
【０２１３】
段階９：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
エタノール（２０ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ−［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１７ｍｇ、３８μｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒（６．０ｍｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）の混合物を水素ガス（１気圧）雰囲気下で室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をメタノール及びジエチルエーテルの混合物とともに摩砕した。固体沈殿物をろ過により得て、表題化合物を得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５７
【０２１５】
（実施例８）
２−（３，４−ジクロロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２１６】
【化５４】
2007536236.tif 000046
【０２１７】
段階１：１０−（ベンジルオキシ）−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
氷酢酸（２ｍｌ）中の、エチル６−アセチル−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（０．４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ；実施例７、段階７参照）及びヒドラジン一水和物（０．３７ｍｌ、１１．９ｍｏｌ）の溶液を電子レンジで１８０℃にて２０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題のジオンを得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３９
【０２１９】
段階２：２−（３，４−ジクロロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１０−（ベンジルオキシ）−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で５分間撹拌した。発泡が止まったら、塩化３，４−ジクロロベンジル（０．０２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を酢酸（２ｍｌ）中の３３％ＨＢｒ溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水で処理し、沈殿した固体をろ過により回収し、白色固体として表題化合物を得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４０７．０６４０（実測値）；４０７．０６７０（計算値）
【０２２１】
（実施例９から３２）
適切なベンジルヒドラジンを使用して、実施例８に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０２２２】
【表２】
2007536236.tif 000047
2007536236.tif 000048
2007536236.tif 000049
2007536236.tif 000050
2007536236.tif 000051
【０２２３】
（実施例３３）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２２４】
【化５５】
2007536236.tif 000052
【０２２５】
段階１：１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
水（２５０ｍｌ）中の、Ｎ’−メチルグリシンアミド（６．３４ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）、ピルビン酸アルデヒド（４０重量％水溶液、１２．９ｍｌ、７１．９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．８８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間加熱した。溶液を０℃に冷却し、固体塩化ナトリウムで飽和させた。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（１Ｈ，ｓ）；  ６．９３（１Ｈ，ｓ）；３．５０（３Ｈ，ｓ）；２．２８（３Ｈ，ｓ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝１２５
【０２２７】
段階２：１，５−ジメチルピペラジン−２−オン
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の、１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（５．７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）及び酸化白金（０．５７ｇ）の混合物を水素（１気圧）雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過し、真空濃縮して、１，５−ジメチル−ピペラジン−２−オンを得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．０７−３．１９（３Ｈ，ｍ）；２．９５（３Ｈ，ｓ）；１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝１２９
【０２２９】
段階３：エチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
実施例７の段階４から６に記載の手段に従い、１−メチルピペラジン−２−オンを１，５−ジメチルピペラジン−２−オンと置き換えて、表題のカルボキシレートを調製した。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１３Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４２１，４２３
【０２３１】
段階４：エチル８−（ベンジルオキシ）−２，４−ジメチル−１−オキソ−６−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
トルエン（６ｍｌ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（０．４６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２分間パージし、密封した。この混合物を電子レンジで１００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題生成物を得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），６，９７（１Ｈ，ｄｄ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ），５．２２（２Ｈ，ｑ），４．６０−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１３Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６９
【０２３３】
段階５：エチル８−（ベンジルオキシ）−２，４−ジメチル−１−オキソ−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
ＴＨＦ水溶液（６ｍｌ、１：２ｖ／ｖ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−２，４−ジメチル−１−オキソ−６−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、四酢酸オスミウム（ｔ−ブタノール中の２．５％、０．５９ｍｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題生成物を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ），５．４０−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１３Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７１
【０２３５】
段階６：１０−（ベンジルオキシ）−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
氷酢酸（２ｍｌ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−２，４−ジメチル−１−オキソ−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．２０ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を電子レンジで１００℃にて５分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題のジオンを得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３５（３Ｈ，ｍ），５．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，２４Ｈｚ），４．６９−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３９
【０２３７】
段階７：１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ−［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、臭化４−フルオロベンジル（６３μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルとクエン酸水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題のジオンを得た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、メタノール−クロロホルム勾配で溶出して、表題生成物を得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．５９（２Ｈ），５．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４４７
【０２３９】
段階８：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
メタノール（２ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］ピロロ−［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒（２０ｍｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）の混合物を水素ガス（１気圧）雰囲気下で室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルとともに摩砕した。沈殿した固体をろ過により得て、表題生成物を得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．３２（２Ｈ）；４．５７−４．６０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５７．１３５５（実測値）；３５７．１３６３（計算値）
【０２４１】
（実施例３４から３５）
実施例３４及び実施例３５において臭化４−フルオロベンジルの代わりに適切な臭化３−クロロ−４−フルオロベンジルを使用して、また、１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オンの替わりに１−エチル−５−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、実施例３３に記載の手段に従い、以下の表にある化合物を調製した。
【０２４２】
【表３】
2007536236.tif 000053
【０２４３】
（実施例３６）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２４４】
【化５６】
2007536236.tif 000054
【０２４５】
段階１：４，５−ジブロモ−２−（４−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、臭化４−フルオロベンジル（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を塩水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ジクロロメタンとヘキサンとの混合物とともに残渣を摩砕した。沈殿した固体をろ過により得て、表題の二臭化物を得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６１．１，３６３．１，３６５．１
【０２４７】
段階２：４−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
無水エタノール（３ｍｌ）中の、４，５−ジブロモ−２−（４−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン−２−オン（０．３３、２．８７ｍｍｏｌ；実施例７、段階３参照）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃の油浴中の密封試験管において一晩加熱した。この混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと塩水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出し、表題物質を得た。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３９５．２，３９７．２
【０２４９】
段階３：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水メタノール（５ｍｌ）中の、４−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びビス−（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃の油浴中、一酸化炭素（２５０ｐｓｉ）雰囲気下で、ステンレス鋼圧力容器中にて一晩加熱した。生じた混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残った油状物質をメタノールとともに摩砕した。沈殿した白色固体をろ過して、表題のジオンを得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６ＤＭＳＯ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３４３．３。
【０２５１】
（実施例３７）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，６，８−トリメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２５２】
【化５７】
2007536236.tif 000055
【０２５３】
エチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレートの代わりにエチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレートを用いて、実施例３３、段階１から３及び実施例７、段階７に記載の手段に従い、及び実施例８、段階１から２に記載の手段に従い、表題のジオンを調製した。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｄｄ），４．８１−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７１．１４９３（実測値）；３７１．１５１９（計算値）
【０２５５】
（実施例３８）
８−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２５６】
【化５８】
2007536236.tif 000056
【０２５７】
１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−エチル−５−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、実施例３７に記載の手段に従い表題化合物を調製した。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．７８−４．８４（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），３．５０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８５．１６６８（実測値）；  ３８５．１６７６（計算値）
【０２５９】
（実施例３９）
４−アミノ−８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２６０】
【化５９】
2007536236.tif 000057
【０２６１】
段階１：エチル８−（ベンジルオキシ）−６−シアノ−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
ＤＭＦ（４．５ｍｌ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（１．４０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ；実施例１、段階７）、シアン化亜鉛（０．２６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージした。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、真空濃縮した。反応混合物をジクロロメタンと塩水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中０から１０％メタノールで溶出して、表題生成物を得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）  ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４４８
【０２６３】
段階２：４−アミノ−８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２-メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
エタノール（１２ｍｌ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−６−シアノ−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（０．３０ｍｌ、５．５９ｍｍｏｌ）及び酢酸の滴の混合物を密封試験管中で１０５℃にて一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥することで、中間体アミノピリダジンを得た。エタノール−ＴＨＦ（１２ｍｌ、１：１ｖ／ｖ）中の、このアミノピリダジン（１１３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒（５ｍｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）の混合物を水素ガス（１気体）雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルとともに摩砕した。沈殿した固体をろ過により得て、表題生成物を得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５８．１３０８（実測値）；  ３５８．１３１０（計算値）
【０２６５】
（実施例４０）
８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２６６】
【化６０】
2007536236.tif 000058
【０２６７】
段階１：１０−（ベンジルオキシ）−８−（４−フルオロベンジル）−２-メチル−４−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
エタノール（１２ｍｌ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−６−シアノ−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ；実施例３９、段階１）及びメチルヒドラジン（０．３０ｍｌ、５．５９ｍｍｏｌ）及び酢酸の滴の混合物を密封試験管中で１０５℃にて一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な分画を回収し凍結乾燥することにより、中間体アミノピリダジンを得た。アセトニトリル中の溶液からの濃縮の後、真空下でベンゼンから濃縮することにより、このアミノピリダジン試料中の残余水及びＴＦＡを除去した。窒素雰囲気下で室温の無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のこのアミノピリダジン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液、ＴＨＦ（０．６７ｍｌ、１Ｍ）中のナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）の溶液を添加した。室温で３０分間撹拌した後、２−ブロモエチルエーテル（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン中８０から１００％の酢酸エチルの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５１８
【０２６８】
段階２：８−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−２-メチル−４−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
メタノール（２０ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−８−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒（２ｍｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）の混合物を水素ガス（１気圧）雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題生成物を得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｔ，８Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４２８
【０２７０】
（実施例４１）
４−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２７１】
【化６１】
2007536236.tif 000059
【０２７２】
段階１：４−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−１０−（ベンジルオキシ）−８-メチル−７，８−ジヒドロ−ピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例３９に記載の手段に従い、段階１においてエチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレートの代わりにエチル８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（実施例７、段階６）を用いて、段階２においてメチルヒドラジンの代わりに４−フルオロベンジルヒドラジンを用いて、表題のジオンを調製した。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４４８
【０２７３】
段階２：４−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−１０−（ベンジルオキシ）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
０℃のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−１０−（ベンジルオキシ）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ[１’，２’：１，５]−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（０．７ｍｌ、１Ｍ）を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５８
【０２７５】
（実施例４２）
４−アミノ−２−ベンジル−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２７６】
【化６２】
2007536236.tif 000060
【０２７７】
４−フルオロベンジルヒドラジンの代わりにベンジルヒドラジンを使用して、実施例４１に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３４０
【０２７８】
（実施例４３）
２−（４−フルオロベンジル）−４，１０−ジヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２７９】
【化６３】
2007536236.tif 000061
【０２８０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロベンジル）−２−［（８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキシレート（７．３０ｇ、３０．３７ｍｍｏｌ；Ｆａｓｓｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９６，３２０３参照）及びジイソプロピルエチルアミン（１０．７０ｇ、８２．８２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ジクロロメタン中の８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニルクロリド（８．８０ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ；室温でＤＭＦの触媒量の存在下で、ジクロロメタン中の塩化オキサリルにより対応する酸を処理することにより得られる。）の溶液を添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。生じた混合物を塩化アンモニウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題のアミドを得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−６．８７（ｍ，１０Ｈ），５．２０（ｂｒ  シグナル，４Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５２３
【０２８２】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロベンジル）−２−［（８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロベンジル）−２−［（８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（１４．４３ｇ、２７．６１ｍｏｌ）及び固体の重炭酸ナトリウム（２５ｇ）の混合物に、ジクロロメタン中の臭素の溶液（７７ｍＬ、０．５Ｍ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン−酢酸エチル勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題の臭化物を得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−６．８７（ｍ，９Ｈ），５．２０（ｂｒ  シグナル，４Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５２３
【０２８４】
段階３：１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロベンジル）−２−［（８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（１２．３０ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）を無水ＨＣｌガスで飽和させた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をベンゼン中で溶解させ、真空濃縮した。残った白色固体をさらに精製せずに使用した。無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の、前述の８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボヒドラジド（５．２０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルメチルアミン（３．０３ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間パージした。ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃の油浴中で、一酸化炭素（４００ｐｓｉ）雰囲気下にて、ステンレス容器中で混合物を一晩加熱した。混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒の〜８０ｍｌを除去した。残渣をジクロロメタン（６００ｍｌ）と希ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。溶液を約２０ｍｌまで濃縮し、この溶液を氷水浴中で冷却した。沈殿した固体をろ過し、冷ジクロロメタン（０℃）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４４９
【０２８６】
段階４：２−（４−フルオロベンジル）−４，１０−ジヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
メタノール（１０ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒（２５ｍｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）の混合物を水素ガス（１気圧）雰囲気下で室温にて４５分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（１０％ｄ６ＤＭＳＯによる））δ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５９
【０２８８】
（実施例４４）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２８９】
【化６４】
2007536236.tif 000062
【０２９０】
段階１：１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
室温の、ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）の混合液中の１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液で処理した。３０分間撹拌した後、生じた均一な溶液を酢酸数滴で処理し、混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルムと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中の２％メタノールで溶出した。先に溶出される主要生成物を回収、濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４６３
【０２９１】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ−［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
メタノール（２０ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒［２３ｍｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２］を水素ガス（１気体）の雰囲気下で室温にて２５分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７３
【０２９３】
（実施例４５から４６）
実施例４４に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０２９４】
【表４】
2007536236.tif 000063
【０２９５】
（実施例４７）
６（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−イソプロピル−４，８−ジメチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０２９６】
【化６５】
2007536236.tif 000064
【０２９７】
１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（５Ｓ）−１−メチル−５−イソプロピルピラジン−２（１Ｈ）−オンを用いて（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，３７７９）、実施例３７に記載の手段に従い表題化合物を調製した。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３９９．１８２６（実測値）；３９９．１８２７（計算値）
【０２９９】
（実施例４８から５８）
実施例４７に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０３００】
【表５】
2007536236.tif 000065
2007536236.tif 000066
【０３０１】
（実施例５９）
４−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３０２】
【化６６】
2007536236.tif 000067
【０３０３】
段階１：エチル８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−６−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１７ｍｌ）中のエチル６−アセチル−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ；実施例７、段階７）の冷却溶液（−７８℃）に、ＭＴＢＥ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９４ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ヨードメタン（０．１２ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温へとゆっくりと温め、この温度で一晩撹拌した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルムと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＣ−１８固定相での分取ＨＰＬＣに供し、酢酸アンモニウム（１ｇ／Ｌ）を含有するメタノール水の勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。対応するビスメチル化ケトンも単離し、実施例６０及び６１の調製のために使用した。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８５
【０３０４】
段階２：４−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例７、段階８から９に記載の手段に従い表題化合物を調製した。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７１
【０３０６】
（実施例６０から６１）
実施例５９に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０３０７】
【表６】
2007536236.tif 000068
2007536236.tif 000069
【０３０８】
（実施例６２）
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド
【０３０９】
【化６７】
2007536236.tif 000070
【０３１０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（エチルアミノ）−１−メチルエチル］カルバメート
無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（４００ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（１５．６ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、固体の水素化アルミニウムリチウム（５．１ｇ、１３４．３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり少量ずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し戻した。反応物を硫酸水素カリウムの水溶液（２５０ｍＬ、１Ｍ）で慎重に処理した。生じた混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機抽出物を希塩酸及び塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、対応するアルデヒドを無色の固体として得た。さらに精製せずに、メタノール（７２ｍｌ）中の、中間体アルデヒド（１０．７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）及びエチルアミン塩酸塩（１０．１ｇ、１２３．５ｍｍｏｌ）の冷却撹拌溶液（０℃）を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７．２ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を室温に温めた。室温で一晩撹拌した後、溶液を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルと冷水酸化ナトリウム水溶液（１．５Ｍ）との間で分配した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），２．６２（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２０３
【０３１２】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（ブロモアセチル）エチルアミノ］−１−メチルエチル｝カルバメート
酢酸エチル（１０７ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（６５ｍＬ）の混合液中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（エチルアミノ）−１−メチルエチル］カルバメート（１１．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の冷却撹拌溶液（０℃）に、臭化ブロモアセチル（１２．１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。混合物を３．５時間にわたり室温に温めた。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で連続して洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣を真空下でトルエン中の溶液として濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２３，３２５
【０３１３】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−エチル−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（８００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．７ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（ブロモアセチル）エチルアミノ］−１−メチルエチル｝カルバメート（１７．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水浴中で冷却し、クエン酸水溶液（８０ｍｌ、１Ｍ）を滴下添加することにより反応停止させた。混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中０から１５％のアセトニトリルの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２４３。
【０３１５】
段階４：（５Ｓ）−１−エチル−５−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩
酢酸エチル（２５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−エチル−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、窒素下で乾燥塩化水素ガスを泡立て通気した。この溶液を塩化水素で飽和させた後、反応混合物を氷水浴中で３０分間撹拌した。生成混合物を窒素でパージし、真空濃縮し、淡黄色の固体として表題の塩化水素を得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２９（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１７】
段階５：エチル（４Ｓ）−２−エチル−８−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
クロロホルム中の（５Ｓ）−１−エチル−５−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩（５．８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、乾燥アンモニアガスを３０分間泡立て通気した。生じたスラリーをろ過し、真空濃縮した。残った油状物質をトルエン中の溶液として真空濃縮し、トルエン（１２０ｍｌ）中で再溶解させ、ジエチルエトキシメチレンマロネート（７．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃の油浴中の密封フラスコ中で一晩加熱した。生じた溶液を真空濃縮した。残った油状物質をトルエン中の溶液として真空濃縮し、対応するジエチル｛［（２Ｓ）−４−エチル−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］メチレン｝マロネートを得た。さらに精製せずに、窒素雰囲気下で６５℃の外部油浴で温めている無水ＴＨＦ（３３０ｍｌ）中の上述のマロネート（１０．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３５．１ｍＬ、１Ｍ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を同一温度で１時間加熱し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと塩酸（１Ｍ）との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ジエチルエーテルとともに残渣を摩砕した。沈殿した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、薄茶色の固体として表題化合物を得た。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．３５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２６７
【０３１９】
段階６：エチル（４Ｓ）−２−エチル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１２３ｍｌ）中の、エチル（４Ｓ）−２−エチル−８−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（６．６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、３２５メッシュ）及びヨードメタン（４．２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をろ過し、真空濃縮した。残渣をクロロホルムと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中０から３％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。そのトルエン溶液から真空濃縮することにより、残ったメタノールを除去した。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．３２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２８１
【０３２１】
段階７：エチル（４Ｓ）−６−ブロモ−２−エチル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
０℃でのジクロロメタン（５００ｍｌ）中の、エチル（４Ｓ）−２−エチル−８−（メトキシ）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（６．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２０．０ｇ、２３８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン中の臭素の溶液（２４．２ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を６０分間にわたり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、対応する臭化物を得た。そのベンゼン溶液から真空濃縮することにより、残った酢酸エチルを除去した。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５９，３６１
【０３２３】
段階８：エチル（４Ｓ）−２−エチル−８−（メトキシ）−６−［メトキシ（オキソ）アセチル］−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
乾窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（８００ｍｌ）中のエチル（４Ｓ）−６−ブロモ−２−エチル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（８．５１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１０．５ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加した。生じた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のシュウ酸ジメチル（６．４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ；真空下でのベンゼンからの濃縮物から乾燥させた。）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、−５℃から−３５℃に維持した硫酸水溶液（２４０ｍＬ、２Ｍ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合液にカニューレで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、４０から１００％の酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６７
【０３２５】
段階９：（６Ｓ）−８−エチル−１０−メトキシ−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボヒドラジド
メタノール（４００ｍｌ）中の、エチル（４Ｓ）−２−エチル−８−（メトキシ）−６−［メトキシ（オキソ）アセチル］−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（３．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び無水ヒドラジン（１．７ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をトルエンから濃縮した。生じた粘性の高い固体をメタノール（２０ｍｌ）で処理した。生じたスラリーにジエチルエーテルを添加し、ろ過して、白色固体として表題化合物を得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３５
【０３２７】
段階１０：（６Ｓ）−８−エチル−１０−メトキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド
室温の水浴中にある無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の、（６Ｓ）−８−エチル−１０−メトキシ−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボヒドラジド（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液に、ジクロロメタン中のヨウ素（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加終了後、亜硫酸ナトリウムの水溶液を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。有機相を分離し、クロロホルムで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。エタノール（７ｍｌ）及びジエチルエーテル（２５ｍｌ）の混合液とともに残渣を摩砕した。沈殿した白色固体をろ過によって得、そのトルエン溶液から真空下で乾燥させた。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３４
【０３２９】
段階１１：（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−メトキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の（６Ｓ）−８−エチル−１０−メトキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド（１．５８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．９７ｍｌ、４．９７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）の溶液を添加した。同一温度で２５分間撹拌した後、３−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（１．２７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をクロロホルムと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中１から５％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  シグナル，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４７６
【０３３１】
段階１２：（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（８００ｍｌ）中の（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−メトキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド（１．１５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（３．１４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ；１Ｍ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、反応混合物を無水メタノールで処理し、３０分間撹拌し、真空濃縮した。この手順を２回繰り返した。メタノール及びアセトニトリルの混合液中で残渣を溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液で処理した。混合物を分取逆相高圧カラムクロマトグラフィーでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、白色の無定形固体として表題化合物を得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４６２
得られた無定形生成物を沸騰メタノール中で溶解させた（１．４ｇ／２００ｍｌ）。氷水浴中での冷却時に、形成された沈殿をろ過により得て分離し、白色の結晶性固体を得た。
【０３３３】
アセトニトリル水溶液中の（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド（９２０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１．０３当量）で処理し、次いで生じた溶液を凍結乾燥して、対応するナトリウム塩を調製した。
【０３３４】
（５Ｓ）−１−エチル−５−メチルピペラジン−２−オンを次のように代替的に調製した。
【０３３５】
段階１：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−エチルグリシンアミド
エチルアミン（３７ｇ、０．８２ｍｏｌ）を０℃の圧力容器へ入れて凝縮した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステル（５０ｍｌ、０．３４ｍｏｌ）を添加した。この容器を密封し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルのパッドに通し、酢酸エチルで溶出させた。溶液を真空濃縮して、透明な油状物質として表題化合物を得た。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３７】
段階２：１−エチル−５−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のＮ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−エチルグリシンアミド（６８．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）を乾燥塩化水素ガスで飽和させた。同一温度で１．５時間撹拌した後、この溶液にさらなる塩化水素ガスを添加し、さらに１５分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をメタノール中で溶解させ、トルエンで希釈し、真空濃縮し、中間体Ｎ−エチルグリシンアミドＨＣｌ塩を得た。これを真空下で一晩保存し、さらに精製せずに使用した。Ｎ−エチルグリシンアミドＨＣｌ塩（４４．２ｇ、０．３２ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（６４０ｍｌ、１Ｍ）、水（３５０ｍｌ）、ピルビン酸アルデヒド（２０．９ｍｌ、４０％水溶液）の溶液を１２０℃の油浴中で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体の塩化ナトリウムで飽和させた。混合物をクロロホルムで抽出した（４ｘ２５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲルのプラグに通した。このシリカゲルを酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の２％メタノールで連続してすすいだ。溶出した分画を合わせ、真空濃縮した。残った固体をジエチルエーテルから再結晶化させ、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３９】
段階３：（５Ｓ）−１−エチル−５−メチルピペラジン−２−オン
１：２のトルエンとメタノールとの混合液（１００ｍｌ；  窒素で１５分間パージした。）中の、クロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）二量体（３４ｍｇ、５１μｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィノ］フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（４４ｍｇ、５１μｍｏｌ；Ｓｏｌｖｉａｓ  ＡＧ，ＳＬ−Ｊ００６−２）の混合物を窒素雰囲気下で１５分間超音波処理した。生じた混合物に、ヨウ素（０．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び１−エチル−５−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（７．０ｇ、５０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃の油浴中で８００ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で４８時間加熱した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。アンモニアガスで飽和させたクロロホルム（１００ｍｌ）を用いて残渣を処理した。生じた懸濁液をセライトのパッドに通してろ過し、アンモニアガスで飽和させたクロロホルムですすいだ。合わせたろ液を真空濃縮した。その後の反応のために、残渣をトルエン溶液として濃縮した。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１，１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４１】
（実施例６３から９４）
実施例６２に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０３４２】
【表７】
2007536236.tif 000071
2007536236.tif 000072
2007536236.tif 000073
2007536236.tif 000074
【０３４３】
（実施例９５から９６）
実施例６２に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０３４４】
【表８】
2007536236.tif 000075
【０３４５】
（実施例９７）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３４６】
【化６８】
2007536236.tif 000076
【０３４７】
段階１：メチル１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキシレート
氷酢酸（８ｍｌ）中のエチル２−メチル−８−（メトキシ）−６−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（１．２８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ；１−メチルピペラジン−２−オン（実施例７、段階１から３）及びヒドラジンアセテート（１．０５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）で出発して、実施例６２、段階５から８に記載のものと同様の方法で調製する。）の溶液を電子レンジで１６０℃にて２０分間加熱した。混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルムと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。エタノールとジエチルエーテルとの４：１混合液中で残渣を摩砕した。沈殿をろ過して表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２１
【０３４８】
段階２：メチル２−（４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキシレート
実施例６２、段階１１に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４１５
【０３４９】
段階３：２−（４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
メタノール（４ｍｌ）中のメチル２−（４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、容積の半分になるまで反応混合物を真空濃縮した。沈殿した白色固体をろ過し、風乾して、表題のアルコールを得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８７
【０３５１】
段階４：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中の２−（４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ[１’，２’：１，５]ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２７ｍｇ、７０μｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（９０μｌ、９０μｍｏｌ；１Ｍ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を無水メタノール（２ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌し、真空濃縮した。この手順を２回繰り返した。分取逆相高圧カラムクロマトグラフィーでの精製に残渣を供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７３
【０３５３】
（実施例９８）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３５４】
【化６９】
2007536236.tif 000077
【０３５５】
段階１：エチル６−（ブロモアセチル）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
クロロホルム（１５ｍｌ）中の、エチル６−アセチル−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ；実施例、段階７）、臭素（０．２４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１０滴）中の３３％臭化水素酸の溶液を室温で６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで希釈した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中の２０から８０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４０７，４０９
【０３５６】
段階２：エチル８−（ベンジルオキシ）−６−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）アセチル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ中のエチル６−（ブロモアセチル）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中２０から１００％の酢酸エチルの勾配で溶出し、表題化合物を得た。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５０４
【０３５８】
段階３：８−（ベンジルオキシ）−４−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
エタノール（９ｍｌ）中の、エチル８−（ベンジルオキシ）−６−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）アセチル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、９９μｍｏｌ）及びヒドラジン（２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を電子レンジで１４０℃にて４５分間加熱した。混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体をろ過して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４７２
【０３５９】
段階４：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例９７に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４９０
【０３６１】
（実施例９９）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３６２】
【化７０】
2007536236.tif 000078
【０３６３】
実施例９８に記載の手段に従い、段階２において１，２−チアジナン１，１−ジオキシドの代わりにピリジノンを用いて、表題化合物を調製した。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４５０
【０３６４】
（実施例１００）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３６５】
【化７１】
2007536236.tif 000079
【０３６６】
段階１：２−（４−フルオロベンジル）−４−（クロロメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
２−（４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ；実施例９７）を０℃にて塩化チオニル（４．８ｍｌ）中で溶解させた。溶液をゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をそのベンゼン溶液から濃縮し、表題の塩化物を得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４０５
【０３６８】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
２−プロパノール（１ｍｌ）中の、２−（４−フルオロベンジル）−４−（クロロメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１時間加熱した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、アルキル化中間体を得た。さらに精製せずに、無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中で残渣を溶解させ、０℃に冷却し、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（０．２５ｍｌ、１Ｍ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、無水メタノール（５ｍｌ）で処理し、真空濃縮した。残渣を分取逆相高圧カラムクロマトグラフィーでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ  シグナル，４Ｈ），３．８６（ｂｒ  シグナル，４Ｈ），３．８０（ｂｒ  シグナル，２Ｈ），３．１３（幅広のシグナル，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４４２
【０３７０】
（実施例１０１から１１２）
実施例１００に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０３７１】
【表９】
2007536236.tif 000080
2007536236.tif 000081
【０３７２】
（実施例１１３）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３７３】
【化７２】
2007536236.tif 000082
【０３７４】
段階１：２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１０−メトキシ−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキシアルデヒド
窒素雰囲気下の、無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．２５ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の無水ＤＭＳＯ（０．２１ｍｌ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物を同一温度で１０分間撹拌した。無水ジクロロメタン（３ｍｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合液中の２−（４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．４７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。同一温度で２時間撹拌した後、反応混合物を−３５℃に温め、トリエチルアミン（８ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温に温め、水（４０ｍｌ）へと注いだ。生成混合物をジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残った油状物質をヘキサンで処理し、０℃に冷却した。沈殿した固体をろ過し、真空乾燥して、表題生成物を得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７３（Ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８５
【０３７６】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１０−メトキシ−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピラジン−４−カルボキシアルデヒド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液（０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ；  １Ｍ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、反応混合物を希塩酸で処理し、ジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、黄色の固体として表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４０１
【０３７７】
段階３：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８７
【０３７９】
（実施例１１４）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［１−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）エチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３８０】
【化７３】
2007536236.tif 000083
【０３８１】
段階１：２−（４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−４−（１−クロロエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
塩化チオニル（３．３ｍｌ）中の２−（４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。ベンゼン溶液から残渣を真空濃縮し、ジエチルエーテルとともに摩砕した。沈殿した固体をろ過し、真空乾燥して、表題化合物を得た。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４１９
【０３８３】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−４−［１−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）エチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
窒素雰囲気下の、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１，２−チアジナン１，１−ジオキシド（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．１８ｍＬ、１Ｍ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、固体の２−（４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−４−（１−クロロエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５１８
【０３８４】
段階３：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［１−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）エチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（Ｍ，１Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５０４
【０３８６】
（実施例１１５）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１−モルホリン−４−イルエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３８７】
【化７４】
2007536236.tif 000084
【０３８８】
実施例１１４に記載の手段に従い、段階２において１，２−チアジナン１，１−ジオキシドのかわりにモルホリンを用いて、表題化合物を調製した。
【０３８９】
（実施例１１６）
４−アセチル−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３９０】
【化７５】
2007536236.tif 000085
【０３９１】
実施例１１３、段階１、２に記載の手段に従い、段階１で２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンで出発して、表題化合物を調製した。あるいは、実施例１８５、段階１に記載されるとおりにして、ケトン中間体を調製することができる。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４１９
【０３９３】
（実施例１１７）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３９４】
【化７６】
2007536236.tif 000086
【０３９５】
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンで出発して、実施例１１３、段階１、２に記載の手段に従い、次に再度段階１及び２に従い、表題化合物を調製した。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４３５
【０３９７】
（実施例１１８）
メチル［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］アセテート
【０３９８】
【化７７】
2007536236.tif 000087
【０３９９】
段階１：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（シアノメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（クロロメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ；  実施例１００）及びシアン化ナトリウム（３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を密封試験管中で室温にて一晩加熱した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと塩水との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中０から１０％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４３０
【０４０１】
段階２：メチル［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピラジン−４−イル］アセテート
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い表題化合物を調製した。２−（４−フルオロベンジル）−４−（シアノメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンをジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理した後、メタノールを添加し、フェノールヒドロキシ基を脱保護することに加えて、ニトリル基も対応するメチルエステルに変換した。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４４９
【０４０３】
（実施例１１９）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−３−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４０４】
【化７８】
2007536236.tif 000088
【０４０５】
段階１：メチル３−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピラジン−４−イル］−３−シアノプロパノアート
無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（シアノメチル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ；実施例１１８、段階１）の冷却溶液（０℃）に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ；１Ｍ）を５分間にわたり添加した。反応溶液を同一温度で３０分間撹拌し、ブロモ酢酸メチル（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、生成混合物を真空濃縮した。ジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中０から１０％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５０２
【０４０７】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−４−（５−オキソピロリジン−３−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピラジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水エタノール（３５ｍｌ）中の、メチル３−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−３−シアノプロパノアート（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２００ｍｇ；ｐＨ試験紙が中性になるまで脱イオン水で連続洗浄し、無水エタノールで３回洗浄した。）の混合物を、室温のＰａｒｒ水素添加容器中の５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下に４８時間入れた。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４７４
【０４０８】
段階３：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−３−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．６４から２．５２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４６０
【０４１０】
（実施例１２０）
（６Ｓ）−４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４１１】
【化７９】
2007536236.tif 000089
【０４１２】
段階１：エチル（４Ｓ）−６−シアノ−２−エチル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−a］ピラジン−７−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、エチル（４Ｓ）−６−ブロモ−２−エチル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（４．１ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ；実施例６２、段階７）、亜鉛末（０．１５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１１ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１．５７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンガスで１５分間パージした。１４０℃の油浴中の密封試験管において混合物を一晩加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。クロロホルムとＥＤＴＡ一ナトリウム塩水溶液との間で残渣を分配した。混合物を室温で３０分間撹拌した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中０から４０％の酢酸エチルの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題のニトリルを得た。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３０６
【０４１４】
段階２：（６Ｓ）−４−アミノ−８−エチル−１０−メトキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水エタノール（２５ｍｌ）中のエチル（４Ｓ）−６−シアノ−２−エチル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（１．１０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンガスで１５分間パージした。混合物をヒドラジン（１．１６ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ）及び２０滴の氷酢酸で処理し、１１０℃の油浴中の密封試験管において一晩加熱した。生成混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体をろ過により回収し、冷エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た。ろ液を真空濃縮し、残渣を分取高圧逆相カラムクロマトグラフィーに供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、さらなる生成物を得て、これをアセトニトリル及び無水ＤＭＦ中のその生成物の溶液から濃縮した後、次のベンジル化を実施した。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２９２
【０４１５】
段階３：（６Ｓ）−４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
窒素雰囲気下の、無水ＤＭＦ（３２ｍｌ）中の（６Ｓ）−４−アミノ−８−エチル−１０−メトキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’、２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．９４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（３．８７ｍＬ、１Ｍ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、４−フルオロ−３−クロロベンジルブロミド（０．７２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空濃縮した。クロロホルムと希塩酸との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中０から２０％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題物質を得た。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４３４
【０４１７】
段階４：（６Ｓ）−４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（６Ｓ）−４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（０．４３ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ；１Ｍ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を無水メタノールで処理し、３０分間撹拌し、真空濃縮した。この手順を２回繰り返した。残渣を分取逆相高圧カラムクロマトグラフィーでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８，９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ=１３．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１-３．３０（ｍ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４２０
【０４１９】
（実施例１２１から１２３）
実施例１２０に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０４２０】
【表１０】
2007536236.tif 000090
【０４２１】
（実施例１２４）
Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０４２２】
【化８０】
2007536236.tif 000091
【０４２３】
段階１：Ｎ−［１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］アセトアミド
無水クロロホルム（２ｍＬ）中の、４−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ベンジルオキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２１ｍｇ、４７μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、５６μｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（８μＬ、１０４μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空濃縮した。中間体のビスアセチル化生成物をメタノール中で溶解させ、室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題のモノアセチル化生成物を得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３３，２Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４９０
【０４２５】
段階２：Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−［１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］アセトアミド（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ヨードメタン（２５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をクロロホルムと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を脱ベンジル化した。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４１４
【０４２７】
（実施例１２５ないし１３０）
実施例１２４に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０４２８】
【表１１】
2007536236.tif 000092
2007536236.tif 000093
【０４２９】
（実施例１３１）
Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル尿素
【０４３０】
【化８１】
2007536236.tif 000094
【０４３１】
段階１：Ｎ−［１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ’−メチル尿素
無水１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中の、４−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−１０−ベンジルオキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（７５ｍｇ、１６８μｍｏｌ）及びメチルイソシアネート（２４ｍｇ、４１９μｍｏｌ）の混合物を、１００℃の油浴中の密封試験管中において一晩加熱した。生成混合物を真空濃縮した。中間体ジカルボンイミドジアミドをメタノール中で溶解させ、ＫＯＨ（０．１ｍｌ、２Ｍ）の水溶液で処理し、室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。クロロホルムと希塩酸との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５０５
【０４３２】
段階２：Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル尿素
実施例１２４、段階２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４２９
【０４３４】
（実施例１３２から１３４）
実施例１３１に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０４３５】
【表１２】
2007536236.tif 000095
【０４３６】
（実施例１３５）
Ｎ’−［（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド
【０４３７】
【化８２】
2007536236.tif 000096
【０４３８】
段階１：Ｎ’−［（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド
無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、（６Ｓ）−４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ；実施例１２０、段階３）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタル（０．３７ｍｌ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃の油浴中で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中０から５％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５０３
【０４４０】
段階２：Ｎ’−［（６Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４８９
【０４４２】
（実施例１３６から１３７）
実施例１３５に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０４４３】
【表１３】
2007536236.tif 000097
【０４４４】
（実施例１３８）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４４５】
【化８３】
2007536236.tif 000098
【０４４６】
段階１：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
トルエン（２ｍｌ）中の、４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、２４６μｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（３４ｍｇ、２９６μｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸（触媒量）の混合物を、１２０℃の油浴中の密封試験管において１時間加熱した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中０から３０％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４８４
【０４４８】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４７０
【０４５０】
（実施例１３９）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−４−フルオロ−１０−ヒドロキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４５１】
【化８４】
2007536236.tif 000099
【０４５２】
段階１：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−４−フルオロ−１０−メトキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ポリエチレン試験管中に入ったフッ化水素−ピリジン（９．５ｍｌ）中の４−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．５５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌冷却溶液（０℃）に、固体の亜硝酸ナトリウム（９６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成混合物を氷冷重炭酸ナトリウム飽和水溶液へと滴下添加した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題物質を得た。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４３７
【０４５４】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−４−フルオロ−１０−ヒドロキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４２３
【０４５６】
（実施例１４０）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−４−（１，１−ジオキシドイソチアジナン−２−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４５７】
【化８５】
2007536236.tif 000100
【０４５８】
段階１：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−メトキシ−４−（１，１−ジオキシドイソチアジナン−２−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＤＭＳＯ（９．５ｍｌ）中の、２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−４−フルオロ−１０−メトキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ；実施例１３９）、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃の油浴中で５時間加熱した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を逆相分取ＨＰＬＣ精製で精製した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題物質を得た。分析ＨＰＬＣから、この生成物が、６−メチル基の相対的な立体化学及び、スルタム環と三環式コアとの間の回転が制限されていることから生じる、２種類の異性体の１：１混合物であることが示された。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１／２Ｈ），５．３４（ｍ，１／２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１／２Ｈｚ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１４．２，１／２Ｈ），５．０７（ｍ，１／２Ｈ），４．１８（ｓ，１．５Ｈ），４．１６（ｓ，１．５Ｈ），４．１２−３．１７（ｍ），２．５８−２．００（ｍ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５５２
【０４６０】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−エチル−１０−ヒドロキシ−４−（１，１−ジオキシドイソチアジナン−２−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１．５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。分析ＨＰＬＣにより、この生成物が、６メチル基の相対的な立体化学及び、スルタム環と三環式コアとの間の回転が制限されていることから生じる、２種類の異性体の１：１混合物であることが示された。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｂｒ，ｓ＝１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１／２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２４（ｍ，１／２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１／２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１／２Ｈ），４．９９（ｍ，１／２Ｈ），４．１１−３．１７（ｍ），２．４５−１．５７（ｍ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５３８
【０４６２】
（実施例１４１から１５９）
実施例１４０に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０４６３】
【表１４】
2007536236.tif 000101
2007536236.tif 000102
2007536236.tif 000103
【０４６４】
（実施例１６０）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４６５】
【化８６】
2007536236.tif 000104
【０４６６】
段階１：１０−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
８２℃の油浴中で加熱している無水アセトニトリル（４ｍｌ）中の、臭化銅（ＩＩ）（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、固体１０−（ベンジルオキシ）−４−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたり添加した。生成混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。クロロホルム及びＥＤＴＡ二ナトリウム塩の飽和水溶液で残渣を処理し、室温で３０分間撹拌した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題の臭化物を得た。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５１１
【０４６８】
段階２：１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−４−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＤＭＦ（２．６ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。生成混合物を真空濃縮し、残渣をクロロホルムと希塩酸との間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４７９
【０４７０】
段階３：１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−４−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−４−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びｍ−クロロ過安息香酸（１１９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。生成混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をさらに精製せずにその後の段階において使用した。
【０４７１】
段階４：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４２１
【０４７３】
（実施例１６１から１６７）
実施例１６０に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０４７４】
【表１５】
2007536236.tif 000105
【０４７５】
（実施例１６８）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４７６】
【化８７】
2007536236.tif 000106
【０４７７】
１０−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例１６０、段階１）及び１−メチルピペラジン−２−オン（２ｍＬ）の混合物を、１００℃の油浴中の密封試験管において一晩加熱した。ベンジル保護基もこの過程において切断された。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４５５
【０４７９】
（実施例１６９から１７１）
実施例１６８に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０４８０】
【表１６】
2007536236.tif 000107
【０４８１】
（実施例１７２）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（２−オキソピリジニル−１（２Ｈ）−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４８２】
【化８８】
2007536236.tif 000108
【０４８３】
段階１：１０−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２．７ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−４−ブロモ−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシピリジン（５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃の油浴において３時間撹拌した。生じた混合物をろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中１から５％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５６０
【０４８４】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（２−オキソピリジニル−１（２Ｈ）−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
エタノール（２０ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びチャコール担持１０％パラジウム（１０ｍｇ）の混合物を水素ガスのバルーン下で室温にて３０分間撹拌した。生じた混合物をろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４７０
【０４８６】
（実施例１７３から１７４）
実施例１７２に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０４８７】
【表１７】
2007536236.tif 000109
【０４８８】
（実施例１７５）
２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−ピリミジン−５−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４８９】
【化８９】
2007536236.tif 000110
【０４９０】
段階１：１０−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−４−ピリミジン−５−イル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ジオキサン（３ｍｌ）中の、１０−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例１６０、段階１）、ピリミジン−５−ボロン酸（７３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２分間パージし、密封試験管中で８０℃にて一晩加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中０から２０％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題物質を得た。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５１１
【０４９２】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−ピリミジン−５−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ  シグナル，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  シグナル，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４２１
【０４９４】
（実施例１７６から１８２）
実施例１７５に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
【０４９５】
【表１８】
2007536236.tif 000111
2007536236.tif 000112
【０４９６】
（実施例１８３）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−ピラジン−２−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４９７】
【化９０】
2007536236.tif 000113
【０４９８】
段階１：エチル８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−６−（ピラジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート
乾燥窒素雰囲気下の、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のエチル６−ブロモ−８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレート（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ；実施例７、段階１から６、段階５において臭化ベンジルの代わりにヨードメタンを使用。）の冷却溶液（−７８℃）に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．８１ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。生じた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、メチルピラジン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に温め、希塩酸で処理し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中０から１０％のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５９
【０５００】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−ピラジン−２−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階９、１１及び１２に記載の手段に従い表題化合物を調製した。段階９において、エタノール中のヒドラジンを用いて、氷酢酸の触媒量とともに、密封試験管中で、エチル８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−６−（ピラジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボキシレートを１１０℃にて一晩処理した。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４５５
【０５０２】
（実施例１８４）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０５０３】
【化９１】
2007536236.tif 000114
【０５０４】
実施例１８３に記載の手段に従い、ピラジン−２−イルカルボニルピロロピラジンの代わりにピリジン−２−イルカルボニルアナログを用いて、表題化合物を調製した。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４５４
【０５０５】
（実施例１８５）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０５０６】
【化９２】
2007536236.tif 000115
【０５０７】
段階１：４−アセチル−１０−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ジオキサン（１０ｍｌ）中の、４−ブロモ−１０−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．７３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ、９２μｍｏｌ）の混合物を窒素で１５分間パージした。反応混合物を密封試験管中で１００℃にて一晩加熱した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中の酢酸エチルの１：１混合液で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、灰白色の固体として中間体エトキシビニルエーテルを得た。室温のアセトン中のエトキシビニルエーテル（０．７０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を塩酸（２ｍｌ、１Ｍ）で処理し、同一温度で３０分間撹拌した。生じた溶液を真空濃縮し、表題のケトンを得た。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５０８
【０５０９】
段階２：４−ブロモアセチル−１０−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
窒素雰囲気下の、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−アセチル−１０−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０８ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。同一温度で１５分間撹拌した後、臭素（０．２４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。この反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのさらなる溶液及び臭素を添加して反応を終了させた。さらに処理又は精製することなく、ＴＨＦ中の溶液として生じた臭化物を次の反応に使用した。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５８７
【０５１０】
段階３：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−（ベンジルオキシ）−４−（３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＴＨＦ中の、粗製４−ブロモアセチル−１０−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．２５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、塩酸セミカルバジド（０．３５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍｌ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を密封試験管中で１００℃にて３０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中で溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣ精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、中間体２−｛２−［１０−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−２−オキソエチル｝ヒドラジンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）幅広シグナルδ８．１６（１Ｈ），７．６３−７．４２（８Ｈ），６．６５（２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３３（２Ｈ），３．６８（２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５８２
無水エタノール（５ｍｌ）中の、前述のヒドラジンカルボキサミド（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．１ｍｌ）の溶液を、１００℃の油浴中の密封試験管において一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮した。クロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、対応する環化トラジニル中間体を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５６４
【０５１２】
段階４：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）幅広シグナルδ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．４７（２Ｈ），３．６５（２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４７４
【０５１４】
（実施例１８６）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−４−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセチル］−８−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０５１５】
【化９３】
2007536236.tif 000116
【０５１６】
実施例１８５に記載の手段に従い、段階３において塩酸セミカルバジドの代わりに１−メチルピペラジン−２−オンを使用して、表題化合物を調製した。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５３１
【０５１８】
（実施例１８７）
［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−スルホンアミド
【０５１９】
【化９４】
2007536236.tif 000117
【０５２０】
段階１：Ｓ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］ジエチルチオカルバメート
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、１０−（メトキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メチル−４−ブロモ−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びジエチルジチオカルバミン酸銅（ＩＩ）（１．９２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。生じた混合物を真空濃縮した。ジクロロメタンと塩水との間で残渣を分配した。有機抽出物をシリカゲルのカラムに直接載せ、クロロホルム中の１０％メタノールで溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５２２
【０５２２】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−スルホン酸
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の、Ｓ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］ジメチルチオカルバメート（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び酢酸中の３２％過酢酸（０．６２ｍｌ、９．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を真空濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４７１
【０５２４】
段階３：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−スルホンアミド
無水アセトニトリル（０．６ｍｌ）中の、２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−スルホン酸（３２ｍｇ、６８μｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１１μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．０５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間加熱した。生じた混合物を真空濃縮した。残渣を無水アセトニトリル（３ｍｌ）中で溶解させ、ＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液（１ｍｌ、２Ｍ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ、１Ｍ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、生成混合物を真空濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４９８
【０５２６】
段階４：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−スルホンアミド
実施例６２、１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４８４
【０５２８】
（実施例１８８）
Ｓ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］ジエチルチオカルバメート
【０５２９】
【化９５】
2007536236.tif 000118
【０５３０】
実施例１８７、段階１のＳ−［２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−メトキシ−８−メチル−１，９−ジオキソ−１，２，６，７，８，９−へキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］ジメチルチオカルバメートで出発し、実施例６２、段階１２に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５０８
【０５３２】
（実施例１８９）
６（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−８−エチル−６−メチル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−１，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０５３３】
【化９６】
2007536236.tif 000119
【０５３４】
１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（５Ｓ）−１−エチル−５−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６２、段階４）を用いて、実施例３３に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ,１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４０５
【０５３６】
（実施例１９０から２０９）
実施例１８９に記載の手段に従い、以下の表における化合物を、調製した。
【０５３７】
【表１９】
2007536236.tif 000120
2007536236.tif 000121
2007536236.tif 000122
【０５３８】
（実施例２１０）
カプセル封入経口組成物
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸３ｍｇを標準的なツーピースゼラチンカプセルそれぞれに充填することによって、カプセル製剤を調製する。実施例２から２０９の化合物のいずれか１つを含有するカプセル封入経口組成物を同様に調製することができる。
【０５３９】
（実施例２１１）
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼにより触媒される鎖移転
組換えインテグラーゼに関するＷＯ０２／３０９３０に従い、インテグラーゼの鎖移転活性についてアッセイを行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて鎖移転の阻害を示す。例えば、このインテグラーゼアッセイにおいて、実施例１から４４及び４７で調製した化合物を試験し、全ての化合物のＩＣ５０が０．１μＭ未満であることが分かった。さらに全般的には、このインテグラーゼアッセイにおいて、実施例１から２０９で調製した化合物のＩＣ５０値が１μＭ未満であることが分かった。
【０５４０】
組み立て済みの複合体を使用してこのアッセイを実施することに関しては、Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６，７０：１４２４−１４３２、Ｈａｚｕｄａほか、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１：７００５−７０１１、Ｈａｚｕｄａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９７，１５：  １７−２４及びＨａｚｕｄａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２８７：  ６４６−６５０でさらに述べられている。
【０５４１】
（実施例２１２）
ＨＩＶ複製の阻害に対するアッセイ
Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４，９１：４０９６に従い、Ｔリンパ球細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に対するアッセイを行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいてＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１から２０９で調製した化合物のＩＣ９５は、本アッセイにおいて１０μＭ未満であることが分かった。
【０５４２】
上記明細書は、説明の目的で提供される実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内の通常の変更、手直し及び／又は改変のすべてを包含する。
【国際調査報告】
2007536236.tif 000140