(57)【要約】  本発明は、心臓不整脈などを治療するカリウムチャネル阻害剤として有用な構造（Ｉ）を有する化合物に関する。2007506740.tif 000046
2007506740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2007506740.tif 000042
の化合物又は薬剤として許容される塩、結晶形若しくは水和物。（式中、
Ａは、
ａ）  アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）  Ｃ≡ＣＲ４６、
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、若しくは
２２）  オキソ
で置換されている。）、又は
ｂ）  Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員環不飽和単環式環、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子環原子を有する６員環不飽和単環式環、及び
Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子環原子を有する９若しくは１０員環不飽和二環式環
からなる群から選択されるヘテロアリール環（任意の安定なＳヘテロアリール環原子は、非置換であり又はオキソで一置換若しくは二置換されており、任意の安定なＣ又はＮヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）  Ｃ≡ＣＲ４６、
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、若しくは
２２）  オキソ
で置換されている。）
であり、
Ｒ１は、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０
３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  Ｃ３−８シクロアルキル、
８）  （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、
１０）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１１）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）
からなる群から選択され、
Ｒ５は−ＣＨ２Ｒ２２であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＮＯ２、
４）  ＣＮ、
５）  ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）  Ｃ＝ＣＲ４３、
７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５）  Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）  Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び
２２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から独立に選択され、
或いは、Ｒ２及びＲ８は独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に環
【化２】
2007506740.tif 000043
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  ハロゲン、
４）  アリール、
５）  Ｒ８０、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）  ＯＲ４
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ７で一置換されており、Ｒ７及びＲ１５で二置換されており、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されており、又はＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）  アリール、
５）  Ｒ８１、
６）  ＣＦ３、
７）  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８）  Ｃ２−Ｃ６アルキニル
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ１８で一置換され、Ｒ１８及びＲ１９で二置換され、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換され、又はＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２及びＲ６３は、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  アリール、
３）  Ｒ８３、及び
４）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ２６で一置換され、Ｒ２６及びＲ２７で二置換され、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換され、又はＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ５１、
４）  ＣＦ３、
５）  アリール、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）  Ｒ８４、
８）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）  Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）  ＣＮ、
１２）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）  Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５）  ＮＯ２、及び
１６）  Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ２２は、
１）  ＯＲ５３、
２）  ＳＲ５３、
３）  Ｓ（Ｏ）０−２（Ｒ５３Ｒ５４）、及び
４）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２
からなる群から選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８３及びＲ８４は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子環原子を有する３から６員環不飽和又は飽和単環式環並びにＮ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する９又は１０員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは独立に０、１、２、３、４、５又は６である。）
【請求項２】
Ａが、請求項１に記載の非置換又は置換フェニルから選択されるアリール環、或いはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される請求項１に記載の非置換又は置換ヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ４３、及び
４）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立に選択され、
或いは、Ｒ２及びＲ８が独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０が、それらが結合している原子と一緒に環
【化３】
2007506740.tif 000044
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成し、
Ｒ１が、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｒ４０
３）  （ＣＲａＲｂ）１−２ＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、及び
９）  シクロプロピル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素及び（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３からなる群から独立に選択される、請求項２に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０である、請求項３に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが非置換アリール環である、請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５が−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、
【化４】
2007506740.tif 000045
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
６−メトキシ−３−（メトキシメチル）−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［（２−アミノエトキシ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルホニル）エトキシ］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−３−｛［（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ］メチル｝−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１−オキシドピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［（オキシラン−２−イルメトキシ）メチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−［（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−［（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−３−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−｛［（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、Ｋｖ１．５阻害によって実施又は促進される、哺乳動物における症状を治療する方法。
【請求項９】
前記症状が心臓不整脈である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記心臓不整脈が心房細動である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心臓不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、Ｋｖ１．５阻害によって実施又は促進される、哺乳動物における症状を予防する方法。
【請求項１３】
前記症状が心臓不整脈である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記心臓不整脈が心房細動である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記心臓不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記症状が血栓塞栓性事象である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記血栓塞栓性事象が発作である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記症状がうっ血性心不全である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
薬剤として許容される担体と請求項１に記載の化合物或いは薬剤として許容されるその結晶形又は水和物とを含む薬剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを組み合わせることによって調製される薬剤組成物。
【請求項２１】
Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的ベータ遮断薬、エンドセリン拮抗物質、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択的ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗物質、５ＨＴ受容体拮抗物質、インテグリン受容体拮抗物質、トロンボキサン受容体拮抗物質、ＴＡＦＩ阻害剤並びにＰ２Ｔ受容体拮抗物質からなる化合物クラスの１つから選択される化合物と一緒に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、心臓不整脈を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を用いて心房細動患者を治療することを含む、前記患者において正常洞調律の状態を誘発する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と併せて抗頻脈装置を用いて患者を治療することを含む、前記患者における頻脈を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に関する。このクラスの化合物は、心臓不整脈などを治療及び予防するためのＫｖ１．５拮抗物質として、また、免疫抑制、自己免疫疾患などの治療のためのＫｖ１．３阻害剤として有用となり得る。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型カリウムチャネル（Ｋｖ）は、４個のαサブユニットで構成された多量体膜タンパク質であり、補助的なβサブユニットを伴うことが多い。Ｋｖチャネルは、一般に、静止膜電位で閉じているが、膜脱分極によって開く。Ｋｖチャネルは、活動電位の再分極に関与し、したがって神経及び筋線維の電気的興奮性関与する。カリウムチャネルのＫｖ１クラスは、Ｋｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５など少なくとも７個のファミリーメンバーからなる。機能的電位開口型Ｋ＋チャネルは、同一のサブユニットで構成されるホモオリゴマー又は異なるサブユニット組成のヘテロオリゴマーとして存在することができる。この現象がカリウムチャネルの多様性の原因と考えられる。しかし、自然のＫ＋チャネルのサブユニット構成及び個々のチャネルが果たす生理的役割は明らかになっていない場合がほとんどである。
【０００３】
Ｋｖ１．３電位開口型カリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びＴリンパ球中にある。Ｋｖ１．３阻害による膜脱分極は、Ｔ細胞増殖を防止する有効な方法であることが判明しており、したがって多数の自己免疫症状に応用されてきた。ヒトＴリンパ球の原形質膜におけるＫ＋チャネルの阻害は、Ｔ細胞活性化に重要であることが見出された細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調節することによって、免疫抑制応答を誘導する役割を果たすとみなされている。Ｋｖ１．３チャネルの遮断は、免疫抑制応答を誘導する新規機序として提案されている（Ｃｈａｎｄｙ等、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １６０：３６９、１９８４；Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙ等、Ｎａｔｕｒｅ、３０７：４６５、１９８４）。しかし、これらの初期の研究に使用されたＫ＋チャネル遮断薬は非選択的であった。その後の研究において、Ｔ細胞中のＫｖ１．３のみを遮断するＭａｒｇａｔｏｘｉｎは、インビトロとインビボの両方のモデルにおいて免疫抑制活性を示すことが判明した。（Ｌｉｎ等、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ、１７７：６３７、１９９３）。しかし、この化合物の治療上の有用性は、その強力な毒性のために限られている。最近、上述の薬物の魅力的な代替となり得る化合物クラスが報告された（米国特許第５，６７０，５０４号、同５，６３１，２８２号、同５，６９６，１５６号、同５，６７９，７０５号及び同５，６９６，１５６号）。これらの化合物は、以前の薬物の活性／毒性問題のいくつかに対処するものの、分子量が大きい傾向にあり、天然物の合成操作によって一般に製造され、その単離は厄介であり労働集約的である。
【０００４】
心房細動（ＡＦ）は、臨床実務において最も一般的な持続性心臓不整脈であり、人口の高齢化に伴って罹患率が増加する可能性がある。控えめに推定しても、ＡＦは、２百万人を超える米国人が罹患しており、循環器病の全入院患者の５％を超え、発作のリスクが３から５倍になる（Ｋａｎｎｅｌ等、Ａｍ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、８２：２Ｎ−９Ｎ、１９９８）。ＡＦは致命的であることは稀であるが、心臓機能を損ない、うっ血性心不全、血栓塞栓症又は心室細動の発生などの合併症をもたらす恐れがある。
【０００５】
リエントリー性興奮（リエントリー）は、ヒトにおいて上室性不整脈を生じる顕著な機序であることが示された（Ｎａｔｔｅｌ，Ｓ．、Ｎａｔｕｒｅ、４１５：２１９−２２６、２００２）。リエントリー性興奮には、共存しＡＦを持続させる複数のリエントリー回路の惹起及び維持を可能にする遅い伝導速度と十分に短い不応期との極めて重要なバランスが必要である。活動電位持続時間（ＡＰＤ）の延長によって心筋の不応性が増大すると、興奮回帰性不整脈が防止され、および／又は停止する。活動電位持続時間は、再分極カリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓ及びＩＫｕｒ並びに一過性外向き電流Ｉｔｏの寄与によって決まる。したがって、これらの電流のいずれか１つの遮断薬は、ＡＰＤを延長し、抗不整脈効果をもたらすと予想される。
【０００６】
現在利用可能な抗不整脈剤は、心室及び心房／上室性不整脈の治療用に開発された。悪性心室性不整脈は、即座に生命にかかわり、救急治療を要する。心室性不整脈の薬物療法としては、クラスＩａ（例えば、プロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩＩ（アミオダロン）薬剤などが挙げられ、これらは催不整脈作用のかなりのリスクを招く。これらのクラスＩ及びＩＩＩ薬物は、ＡＦを洞リズムに変換し、ＡＦの再発を防止することが判明したが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ、ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２：２６６５−２６７０）、場合によっては致死的な心室性催不整脈作用の容認できないリスクを招き、したがって死亡率を増加させる恐れがある（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ、Ｍｏｙｅ，ＬＡ、Ａｍ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、６５：２０Ｂ−２９Ｂ、１９９０；Ｗａｌｄｏ等、Ｌａｎｃｅｔ、３４８：７−１２、１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ等、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ、９：２６９５−２７０４、２０００）。これらの観察は、心房性不整脈治療用のより安全でより効果的な薬物を開発する明確で満たされていない医学的必要性を示している。
【０００７】
クラスＩＩＩ抗不整脈剤は、心臓の伝導又は収縮機能を大きく抑圧することなくＡＰＤを選択的に延長させる。心房細動における臨床用に承認されている唯一の選択的クラスＩＩＩ薬物はドフェチリドである。これは、ヒトの心房と心室の両方において見られるＩＫの急速活性化成分であるＩＫｒを遮断することによってその抗不整脈効果を媒介する（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ、ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２：２６６５−２６７０）。ＩＫｒ遮断薬は、伝導自体に影響を及ぼさずに心房と心室の両方におけるＡＰＤ及び不応状態を延長し、理論的には、ＡＦのような不整脈の治療に潜在的に有用な薬剤である（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ等、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ、９：２６９５−２７０４、２０００）。しかし、これらの薬剤は、低心拍数において催不整脈作用のリスクを高める重大な障害がある。例えば、これらの化合物を利用すると多形性心室頻度が観測される（Ｒｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ  Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ”、Ａｍ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、７２：４４Ｂ−４９Ｂ、１９９３）。低心拍数におけるこの悪化された作用は「逆頻度依存性」と称し、頻度非依存又は順頻度依存作用と対照的である（Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ，Ｌ．Ｍ．  ”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ  Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ”．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ１７−Ｓ２２）。アミオダロンは、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが示されたが（Ｓｉｎｇｈ  Ｂ．Ｎ．、Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ．Ｍ．  ”Ａ  Ｔｈｉｒｄ  Ｃｌａｓｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉ−Ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｏｎ  Ａｔｒｉａｌ  Ａｎｄ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  Ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｏｎｓ  Ｏｎ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｍｕｓｃｌｅ，  ｏｆ  ＭＪ  １９９９  ａｎｄ  ＡＨ  ３７４７”  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９：６７５−６８９、１９７０；Ｓｉｎｇｈ  Ｂ．Ｎ．、Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ．Ｍ、  ”Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｏｆ  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ，  Ａ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉ−Ａｎｇｉｎａｌ  Ｄｒｕｇ，  Ｏｎ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｍｕｓｃｌｅ”、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９：６５７−６６７、１９７０）、これは選択的クラスＩＩＩ薬剤ではない。というのは、これは複数のイオンチャネルを生じるからである。さらに、その使用はその副作用プロファイルのために厳しく制限されている（Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ｋ．  ”Ｔｈｅ  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  Ｏｄｙｓｓｅｙ”．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０：１０６３−１０６５、１９９２；Ｆｕｓｔｅｒ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０４：２１１８−２１５０、２００１；Ｂｒｉｌ，Ａ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２：１５４−１５９、２００２）。したがって、アミオダロンなどの現在利用可能な薬剤及びクラスＩＩＩ薬物は、場合によっては致��的な心室性催不整脈作用の発生を含めてかなりの有害作用リスクがある。
【０００８】
超急速遅延整流性Ｋ＋電流ＩＫｕｒは、ヒトの心房において特異的に観測され、心室では観測されない。ヒト心房におけるＩＫｕｒの分子相関物（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ）は、Ｋｖ１．５と称するカリウムチャネルである。Ｋｖ１．５  ｍＲＮＡ（Ｂｅｒｔａｓｏ、Ｓｈａｒｐｅ、Ｈｅｎｄｒｙ及びＪａｍｅｓ、Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、９７：４２４−４３３、２００２）及びタンパク質（Ｍａｙｓ、Ｆｏｏｓｅ、Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ及びＴａｍｋｕｎ、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、９６：２８２−２９２、１９９５）は、ヒトの心房組織において検出された。無傷のヒト心房筋細胞においては、持続性外向き電流Ｉｓｕｓ又はＩｓｏとしても知られる超急速活性化遅延整流性Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が確認された。この電流は、ヒトＫ＋チャネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）［Ｗａｎｇ、Ｆｅｒｍｉｎｉ及びＮａｔｔｅｌ、Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．、７３：１０６１−１０７６、１９９３；Ｆｅｄｉｄａ等、Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  ７３：２１０−２１６、１９９３；Ｓｎｙｄｅｒｓ、Ｔａｍｋｕｎ及びＢｅｎｎｅｔｔ、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１０１：５１３−５４３、１９９３］及びラットの脳由来の類似のクローン（Ｓｗａｎｓｏｎ等、Ｎｅｕｒｏｎ、４：９２９−９３９、１９９０）によって発現されるものと同一の諸特性及び動力学を有する。また、ＩＫｕｒは、活性化が速く、不活性化が遅いために、ヒトの心房における再分極に大きく寄与すると考えられる。その結果、Ｋｖ１．５を遮断する化合物である特異的ＩＫｕｒ遮断薬は、現行のクラスＩＩＩ薬物による治療中に観察される催不整脈性後脱分極及び後天性ＱＴ延長症候群を引き起こす心室性再分極を遅延させることなく、ヒト心房における再分極を遅延させて不応状態を延長させることによって他の化合物の欠点を克服する。これらの諸特性を示すＫｖ１．５遮断薬はすでに記述されている（Ｐｅｕｋｅｒｔ等、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、４６：４８６−４９８、２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈ等、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３６６：４８２−２８７、２００２；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．  国際公開第０２２４６５５号、２００２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明において記載される化合物は、Ｋｖ１．５拮抗物質の新規構造クラスである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一般構造式Ｉのカリウムチャネル阻害剤に関する。
【００１１】
【化５】
2007506740.tif 000003
【００１２】
本発明の化合物は心臓不整脈などの治療及び予防に有用である。式Ｉの化合物と薬剤担体とを含む薬剤も本発明の範囲内である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物或いは薬剤として許容される塩、結晶形又は水和物である。
【００１４】
【化６】
2007506740.tif 000004
式中、Ａは
ａ）  アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）  Ｃ≡ＣＲ４６、
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、又は
２２）  オキソ
で置換されている。）、或いは
ｂ）  Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する５員環不飽和単環式環、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する６員環不飽和単環式環、及び
Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する９又は１０員環不飽和二環式環
からなる群から選択されるヘテロアリール環（任意の安定なＳヘテロアリール環原子は、非置換であり或いはオキソで一置換又は二置換されており、任意の安定なＣ又はＮヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）  Ｃ≡ＣＲ４６、
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、又は
２２）  オキソ
で置換されている。）
であり、
Ｒ１は、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０
３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  Ｃ３−８シクロアルキル、
８）  （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、
１０）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１１）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）
からなる群から選択され、
Ｒ５は−ＣＨ２Ｒ２２であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＮＯ２、
４）  ＣＮ、
５）  ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）  Ｃ＝ＣＲ４３、
７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５）  Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）  Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び
２２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から独立に選択され、
或いは、Ｒ２及びＲ８は独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に環
【００１５】
【化７】
2007506740.tif 000005
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  ハロゲン、
４）  アリール、
５）  Ｒ８０、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）  ＯＲ４
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ７で一置換されており、Ｒ７及びＲ１５で二置換されており、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されており、又はＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）  アリール、
５）  Ｒ８１、
６）  ＣＦ３、
７）  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８）  Ｃ２−Ｃ６アルキニル
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ１８で一置換され、Ｒ１８及びＲ１９で二置換され、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換され、又はＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２及びＲ６３は、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  アリール、
３）  Ｒ８３、及び
４）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ２６で一置換され、Ｒ２６及びＲ２７で二置換され、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換され、又はＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ５１、
４）  ＣＦ３、
５）  アリール、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）  Ｒ８４、
８）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）  Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）  ＣＮ、
１２）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）  Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５）  ＮＯ２、及び
１６）  Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ２２は、
１）  ＯＲ５３、
２）  ＳＲ５３、
３）  Ｓ（Ｏ）０−２（Ｒ５３Ｒ５４）、及び
４）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２
からなる群から選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８３及びＲ８４は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子環原子を有する３から６員環不飽和又は飽和単環式環並びにＮ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する９又は１０員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは独立に０、１、２、３、４、５又は６である。
【００１６】
本発明の一化合物クラス又は薬剤として許容されるその塩において、
Ａは、上記非置換又は置換フェニルから選択されるアリール環、或いはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される上記非置換又は置換ヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ４３、及び
４）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立に選択され、
或いは、Ｒ２及びＲ８は独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に環
【００１７】
【化８】
2007506740.tif 000006
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成し、
Ｒ１は、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｒ４０
３）  （ＣＲａＲｂ）１−２ＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、及び
９）  シクロプロピル
からなる群から選択される。
【００１８】
前記化合物クラスの一サブクラス又は薬剤として許容されるその塩においては、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素及び（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３からなる群から独立に選択される。
【００１９】
前記化合物サブクラスの一グループ又は薬剤として許容されるその塩においては、Ｒ１は（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０である。
【００２０】
前記化合物グループの一サブグループ又は薬剤として許容されるその塩においては、Ａは非置換アリール環である。
【００２１】
前記化合物サブグループの一ファミリー又は薬剤として許容されるその塩においては、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、
【００２２】
【化９】
2007506740.tif 000007
からなる群から選択される。
【００２３】
好ましい実施態様は、
６−メトキシ−３−（メトキシメチル）−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛２−［（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［（２−アミノエトキシ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルホニル）エトキシ］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−３−｛［（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ］メチル｝−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１−オキシドピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［（オキシラン−２−イルメトキシ）メチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−［（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−［（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−３−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−｛［（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２４】
上記化合物は、下記Ｋｖ１．５アッセイの１つ以上において活性である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物のＫｖ１．５の阻害に有効な量を投与することを含む、哺乳動物における症状の治療又は予防がＫｖ１．５阻害によって実施又は促進される、治療又は予防方法である。
【００２６】
好ましい実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における心臓不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍を治療又は予防する方法である。
【００２７】
別の好ましい実施態様は、発作などの血栓塞栓性事象を予防する方法である。
【００２８】
別の好ましい実施態様は、うっ血性心不全を予防する方法である。
【００２９】
別の好ましい実施態様は、ＡＩＤＳなどの免疫抑制又は免疫抑制を含めた障害、癌、老年痴呆、（創傷治癒、手術及び発作を含めた）外傷  慢性細菌感染、ある種の中枢神経系障害、及び器官又は組織の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病を含めた症状を治療又は予防する方法である。本発明の化合物を免疫抑制化合物と一緒に投与することによって免疫抑制を治療又は予防する方法は、この実施態様に含まれる。
【００３０】
別の好ましい実施態様は、悪性度のより低い神経こう腫及びより高い神経こう腫、好ましくは悪性度のより高い神経こう腫を含めて、神経こう腫を治療又は予防する方法である。
【００３１】
別の好ましい実施態様は、本発明の化合物を用いて患者を治療することを含む、患者と体格及び年齢特性が類似した個体に対して正常とみなせるリズムに相当するリズムを誘導する、心房細動患者における正常洞調律の状態を誘導する方法である。
【００３２】
別の好ましい実施態様は、請求項１に記載の化合物と併せて、抗頻脈装置（例えば、除細動器又はペースメーカー）を用いて患者を治療することを含む、患者の頻脈（すなわち、速い心拍数、例えば、１００回／分）を治療する方法である。
【００３３】
本発明は、薬剤として許容される担体と式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその結晶形又は水和物とを含む薬剤も包含する。好ましい実施態様は、第２の薬剤をさらに含む式Ｉの化合物の薬剤組成物である。
【００３４】
本発明の化合物は不斉中心又は対称軸を有することができ、本発明はその光学異性体及び混合物のすべてを含む。特に示さない限り、一方の異性体についての表記は両方の異性体に適用される。
【００３５】
また、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型でもＥ型でも存在することができ、本化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【００３６】
特段の記載がある場合を除いて、本明細書では、「アルキル」は、全異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。本明細書を通して、アルキル基の一般に使用される略語が使用される。例えば、メチルは「Ｍｅ」又はＣＨ３と表すことができ、エチルは「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３と表すことができ、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表すことができる。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、全異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体のすべて、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを意味する。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合する示された数の炭素原子の線状又は分枝アルキル基を表す。
【００３７】
「アルケニル」という用語は、二重結合によって連結された少なくとも２個の炭素原子を含む、分岐鎖と直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルケンのエチレンは、例えば、「ＣＨ２ＣＨ２」又は「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」と表される。例えば、「Ｃ２−５アルケニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、２個から５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体のすべて、並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
【００３８】
「アルキニル」という用語は、三重結合によって連結された少なくとも２個の炭素原子を含む、分岐鎖と直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルキンのアセチレンは、例えば、「ＣＨＣＨ」又は「ＨＣ≡ＣＨ」と表される。例えば、「Ｃ２−５アルキニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）は、２個から５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味し、ペンチニル異性体のすべて、並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（又はアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
【００３９】
他に断らない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、非置換であり、又は各炭素原子上の１個から３個の置換基で、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【００４０】
「−Ｃ０−６アルキル−」などの表現に使用される「Ｃ０」という用語は、直接的な共有結合を意味する。同様に、基中のある数の原子の存在を規定する整数が０であるときには、それに隣接する原子が結合によって直接的に連結されていることを意味する。
例えば、構造
【００４１】
【化１０】
2007506740.tif 000008
（ｗは０、１又は２に等しい整数である）においては、ｗが０である構造は
【００４２】
【化１１】
2007506740.tif 000009
である。
【００４３】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３個から８個の炭素原子を有するアルカン環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などという用語は類似の意味を有する。
【００４４】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（或いはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）とも呼ばれる）を指す。
【００４５】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（或いは、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」又は「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」と呼ばれることもある）という用語は、１個以上のハロゲン置換基を有する上記Ｃ１からＣ６線状又は分枝アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は類似の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似した意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などが挙げられる。
【００４６】
本明細書では、別段の記載がない限り、「炭素環」（及び「炭素環式」、「カルボシクリル」などのその変形）という用語は、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式、飽和又は不飽和環、或いは（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和又は不飽和環構造を指す。（ｉｉ）の各環は他方の環と独立であり又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は、分子の残部の任意の炭素原子に結合して、安定な化合物を生成することができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の一サブセットである。すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各環が飽和又は不飽和であり２個の隣接炭素原子が環構造中の環の各々によって共有されるＣ７からＣ１０二環式環構造を指す。一方の環が飽和であり他方の環が飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり他方の環が飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり他方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和環構造である。飽和炭素環は、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも称する。他に断らない限り、炭素環は、非置換であり、或いはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２又はＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の一サブセットは、一方の環がベンゼン環であり他方の環が飽和又は不飽和であり、安定な化合物を生成する任意の炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。このサブセットの代表例としては以下のものが挙げられる。
【００４７】
【化１２】
2007506740.tif 000010
【００４８】
「アリール」という用語は、芳香族単環及び多環炭素環構造を指す。多環構造中の個々の炭素環は縮合しており、又は単結合によって互いに結合している。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニレニルなどが挙げられる。
【００４９】
「複素環」（及び「複素環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形）という用語は、概して、（ｉ）安定な４から８員環飽和又は不飽和単環式環、或いは（ｉｉ）安定な７から１２員環二環式環構造を指す。（ｉｉ）の各環はそれ以外の環と独立であり又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。単環式環又は二環式環構造は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１個から６個のヘテロ原子又は１個から４個のヘテロ原子）と残りの炭素原子とを含む（単環式環は一般に少なくとも１個の炭素原子を含み、環構造は一般に少なくとも２個の炭素原子を含む）。窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意の１個以上は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の１個以上は場合によっては第四級であってもよい。複素環は、結合によって安定な構造が生成されることを前提に、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合することができる。複素環が置換基を有するときには、その置換基は、安定な化学構造が生成されることを前提に、ヘテロ原子でも炭素原子でも環中の任意の原子に結合することができることを理解されたい。
【００５０】
本明細書では、「置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」及び「置換複素環」という用語は、化合物の残部に対する結合点に加えて１個から３個の置換基を含む環式基を含むものとする。置換基は、これらだけに限定されないが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択されることが好ましい。
【００５１】
飽和複素環式は複素環の一サブセットを形成する。すなわち、「飽和複素環式」という用語は、一般に、（単環でも多環式でも）環構造全体が飽和である上記複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる４から８員環飽和単環式環又は安定な７から１２員環二環式環構造を指す。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００５２】
複素環式芳香族は、複素環の別のサブセットを形成する。すなわち、「複素環式芳香族」（又は「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、（単環でも多環式でも）環構造全体が芳香族環構造である上記複素環を指す。「芳香族複素環」という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる５又は６員環単環式芳香環或いは７から１２員環二環式環を指す。芳香族複素環の代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルが挙げられる。
【００５３】
二環式複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００５４】
【化１３】
2007506740.tif 000011
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち、
【００５５】
【化１４】
2007506740.tif 000012
）及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００５６】
【化１５】
2007506740.tif 000013
）が挙げられる。本明細書におけるある状況においては、
【００５７】
【化１６】
2007506740.tif 000014
は、２個の隣接炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと別称される。
【００５８】
特段の記載がない限り、「不飽和」環は部分不飽和環又は完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを指す。
【００５９】
特段の記載がない限り、本明細書に引用されるすべての範囲は両端を含むものである。例えば、「１個から４個のヘテロ原子」を含むと記述される複素環は、複素環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。
【００６０】
任意の可変要素が、本発明の化合物を描き記述する任意の構成要素又は任意の式において２回以上現れるときには、各出現のその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
【００６１】
（例えば、「１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリール．．．」のように）「置換」という用語は、指定された置換基による一置換及び多置換を、かかる単一及び（同じ部位における多置換を含めて）複数の置換が化学的に許容される程度に含む。
【００６２】
ピリジルＮ−酸化物部分を有する本発明の化合物においては、ピリジルＮ−酸化物部分は、
【００６３】
【化１７】
2007506740.tif 000015
などの従来の表現を用いて構造的に描かれる。これらは、同じ意味を有する。
【００６４】
用語が繰り返され、可変の定義を含む用語、例えば、ｒが整数２であり、Ｒｉが定義済みの変数であり、Ｒｊが定義済みの可変要素である（ＣＲｉＲｊ）ｒでは、Ｒｉの値はそれが出現するごとに異なることができ、Ｒｊの値はそれが出現するごとに異なることができる。例えば、Ｒｉ及びＲｊが、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から独立に選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００６５】
【化１８】
2007506740.tif 000016
とすることができる。
【００６６】
薬剤として許容される塩としては、金属（無機）塩と有機塩の両方が挙げられる。その一覧はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐｇ．１４１８（１９８５）にある。適切な塩の形が、物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性（ｈｙｄｒｏ−ｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）並びに溶解性に基づいて選択されることは当業者に周知である。当業者には理解されるように、薬剤として許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などの無機酸の塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はパルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩などの有機酸の塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。同様に薬剤として許容される陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、アンモニウム（特に、第二級アミンとのアンモニウム塩）などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記理由のため、本発明の好ましい塩としては、カリウム、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム塩などが挙げられる。式Ｉの化合物の結晶形、水和物及び溶媒和化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００６７】
本発明の化合物を調製する方法を以下のスキームに示す。ここで、可変要素Ｒ１、Ｒ９、Ｒ５３及びＲ６２は上で定義したとおりであり、可変要素Ｒ３は、Ａが置換アリール環であるときに、可能な置換基として上記置換基の群から選択される置換基である。他の合成プロトコルは、当業者には容易に明らかになるはずである。
スキーム１
【００６８】
【化１９】
2007506740.tif 000017
2007506740.tif 000018
【００６９】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の調製を説明するものであって、添付された特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【００７０】
６−メトキシ−３−（メトキシメチル）−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【００７１】
【化２０】
2007506740.tif 000019
【００７２】
段階Ａ：３−（ブロモメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
標記化合物は、国際公開第０２／２４６５５号に報告された合成手順を用いて調製された。
【００７３】
段階Ｂ：６−メトキシ−３−（メトキシメチル）−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メタノール（０．０５７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の２ｍＬジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（４５ｍｇ、６０％鉱物油分散、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、３−（ブロモメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを添加した（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｍＬでクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけＳｉＯ２（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）に通して精製して白色固体の標記生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７５、（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）  ｐｐｍ．  ＥＳＩ＋  ＭＳ：３１０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００７４】
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【００７５】
【化２１】
2007506740.tif 000020
【００７６】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを２，２，２−トリフルオロエタノールで置換して標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３７８．１３１２。実測値３７８．１３１６。
【実施例３】
【００７７】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【００７８】
【化２２】
2007506740.tif 000021
【００７９】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを（±）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランで置換して標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３６６．１６９９。実測値３６６．１７１９。
【実施例４】
【００８０】
２−｛２−［（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【００８１】
【化２３】
2007506740.tif 000022
【００８２】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールをＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドで置換して標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：４６９．１７５８。実測値４６９．１７５３。
【実施例５】
【００８３】
６−メトキシ−２−メチル−３−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【００８４】
【化２４】
2007506740.tif 000023
【００８５】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールをＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンで置換して標記化合物を得た。生成物をジクロロメタンにとり、過剰のエーテルＨＣｌで処理し、減圧濃縮してオフホワイト泡状のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８、８，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．７３、（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）  ｐｐｍ．  ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）に対して計算される正確な質量：４３１．１９４１。実測値４３１．１９３４。
【実施例６】
【００８６】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【００８７】
【化２５】
2007506740.tif 000024
【００８８】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを（±）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシピペリジンで置換して標記化合物を得た。生成物をジクロロメタンにとり、過剰のエーテルＨＣｌで処理し、減圧濃縮してオフホワイト泡状のＨＣｌ塩を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：４１５．１９９２。実測値４１５．１９８０。
【実施例７】
【００８９】
３−［（２−アミノエトキシ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【００９０】
【化２６】
2007506740.tif 000025
【００９１】
２−｛２−［（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の５ｍＬエタノール溶液にヒドラジン（０．４７２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を６０℃で４５分間撹拌した。その混合物を室温に冷却後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた生成物をジクロロメタンにとり、過剰のエーテルＨＣｌで処理し、減圧濃縮して淡黄色泡状のＨＣｌ塩を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３３９．１７０３。実測値３３９．１７０７。
【実施例８】
【００９２】
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【００９３】
【化２７】
2007506740.tif 000026
【００９４】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを４−（ヒドロキシメチル）ピリジンで置換して標記化合物を得た。生成物をジクロロメタンにとり、過剰のエーテルＨＣｌで処理し、減圧濃縮して白色泡状のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．８０、（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、ｐｐｍ．  ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３８７．１７０３。実測値３８７．１６９９。
【実施例９】
【００９５】
６−メトキシ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルホニル）エトキシ］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【００９６】
【化２８】
2007506740.tif 000027
【００９７】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンで置換して標記化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：４０２．１３７０。実測値４０２．１３７１。
【実施例１０】
【００９８】
３−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【００９９】
【化２９】
2007506740.tif 000028
【０１００】
標記生成物は実施例９に記載の反応物から単離された。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：２９５．１２０８。実測値２９５．１２０４。
【実施例１１】
【０１０１】
６−メトキシ−３−｛［（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ］メチル｝−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１０２】
【化３０】
2007506740.tif 000029
【０１０３】
標記生成物は実施例９に記載の反応物から単離された。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ３６Ｈ３３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：５７３．２３８４。実測値５７３．２３７７。
【実施例１２】
【０１０４】
６−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１−オキシドピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１０５】
【化３１】
2007506740.tif 000030
【０１０６】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを３−ヒドロキシピリジン−Ｎ−酸化物で置換して標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３８９．１４９６。実測値３８９．１４９５。
【実施例１３】
【０１０７】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［（オキシラン−２−イルメトキシ）メチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
【０１０８】
【化３２】
2007506740.tif 000031
【０１０９】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを（±）−グリシドールで置換して標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３５２．１５４４。実測値３５２．１５４８。
【実施例１４】
【０１１０】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１１１】
【化３３】
2007506740.tif 000032
【０１１２】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを２−メチル−２−プロパノールで置換して標記化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３５２．１９０７。実測値３５２．１８７３。
【実施例１５】
【０１１３】
（±）−３−［（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【０１１４】
【化３４】
2007506740.tif 000033
【０１１５】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［（オキシラン−２−イルメトキシ）メチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４８．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の２ｍＬイソプロパノール溶液にピペリジン（０．０４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を６０℃で４時間撹拌した。その混合物を室温に冷却後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた生成物をジクロロメタンにとり、過剰のエーテルＨＣｌで処理し、減圧濃縮して白色固体のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７７、（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．６１（４Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）  ｐｐｍ．  ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：４３７．２４３５。実測値４３７．２４４９。
【実施例１６】
【０１１６】
（±）−３−［（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【０１１７】
【化３５】
2007506740.tif 000034
【０１１８】
実施例１５に記載の手順に従って、ピペリジンをモルホリンで置換して標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：４３９．２２２８。実測値４３９．２２３７。
【実施例１７】
【０１１９】
（±）−３−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【０１２０】
【化３６】
2007506740.tif 000035
【０１２１】
実施例１５に記載の手順に従って、ピペリジンをジメチルアミン塩酸塩（５当量）とトリエチルアミン（５当量）で置換し、フラッシュクロマトグラフィーにかけＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に通して精製して標記化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３９７．２１２２。実測値３９７．２０９７。
【実施例１８】
【０１２２】
６−メトキシ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１２３】
【化３７】
2007506740.tif 000036
【０１２４】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを２−メトキシエタノールで置換して標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３５４．１７００。実測値３５４．１７１１。
【実施例１９】
【０１２５】
６−メトキシ−３−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１２６】
【化３８】
2007506740.tif 000037
【０１２７】
実施例１の段階Ｂに記載の手順に従って、メタノールを２−［２−メトキシ）エトキシ］エタノールで置換して標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３９８．１９６２。実測値３９８．１９７６。
【実施例２０】
【０１２８】
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１２９】
【化３９】
2007506740.tif 000038
【０１３０】
３−（ブロモメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の５ｍＬジメチルホルムアミド溶液に２−ヒドロキシエタンチオール（０．０２７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２７ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃ／へキサンから再結晶させて精製して標記生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３、（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）  ｐｐｍ．  ＥＳＩ＋  ＭＳ：３５６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２１】
【０１３１】
３−｛［（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オントリフルオロアセタート
【０１３２】
【化４０】
2007506740.tif 000039
【０１３３】
実施例２０に記載の手順に従って、２−ヒドロキシエタンチオールを２−（ジメチルアミノ）エタンチオールで置換し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して白色固体の標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＥＳＩ＋  ＭＳ：３８３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【０１３４】
（±）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１３５】
【化４１】
2007506740.tif 000040
【０１３６】
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液にメタ−クロロ過安息香酸（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと２Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して標記生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８４、（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、ｐｐｍ．  ＥＳＩ＋  ＭＳ：３７２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０１３７】
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１３８】
【化４２】
2007506740.tif 000041
【０１３９】
実施例２２に記載の手順に従って、メタ−クロロ過安息香酸３．２当量を用い、反応物を３時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（５０から１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して白色固体の標記化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。ＥＳＩ＋  ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
下記方法を用いて、本発明の代表的化合物が評価され、Ｋｖ１．５アッセイにおいて活性を示すことが見出された。これによって、Ｋｖ１．５阻害剤及び抗不整脈薬としての本発明の化合物の有用性が実証され確認された。このタイプの化合物は、順方向の速度依存性を示し、脱分極又は心拍数が速いほど外向きＫ＋電流をより大きく又は優先的に遮断することができる。かかる化合物は、以下に示す電気生理学的研究において特定することができた。例えば、周波数１Ｈｚ及び３Ｈｚで送達された一連の脱分極中に、３Ｈｚで１０秒間に観測される遮断量が１Ｈｚにおけるそれよりも大きい場合に、その遮断は「速度依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は使用依存性を示すこともあり、外向きＫ＋電流の遮断は使用と共に、又は心臓細胞の脱分極を繰り返すうちに増加する。遮断の使用依存性は、所与の速度又は周波数の一連又は一続きのパルス又は脱分極における連続的な各脱分極と共により大きくなる。例えば、周波数１Ｈｚにおける一連の１０回の脱分極中に、１０回目のパルスの遮断量がその一連のパルスよりも大きい場合にはその遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は、使用依存性と速度依存性の両方を示すこともある。
【０１４１】
Ｋｖ１．５遮断薬は、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモット又はヤギを含めて、ただしこれらだけに限定されないさまざまな種からの心筋細胞又は他の組織を用いた自然のＩＫｕｒの電気生理学的研究によって特定することもできる。自然の組織において、Ｋｖ１．５は、ホモオリゴマー又はヘテロオリゴマーとして他のＫｖファミリーメンバーと一緒に存在することができ、又はβ−サブユニットとの複合体として存在することができる。本発明の化合物は、Ｋｖ１．５ホモ又はヘテロオリゴマー或いはβ−サブユニットとの複合体のＫｖ１．５を遮断することができる。
【０１４２】
Ｋｖ１．５アッセイ
ハイスループットＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。このアッセイは、活性を確認し、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的な影響を及ぼす薬剤の効力の機能的な程度を与える。Ｋｉｓｓ等（Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｔｅｃｈ．、１（１−２）：１２７−１３５、２００３）及びＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等（Ｊ．  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．、８（１）；５０−６４、２００３）は、Ｋｖ１．５及び他の電位開口型イオンチャネルにこの装置を使用することを記載している。
【０１４３】
ヒトの心臓からクローン化され、ヒトＫｖ１．５カリウムチャネルアルファサブユニットを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）は、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍｌ  Ｇ−４１８硫酸塩が補充されたＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中で９０から１００％コンフルエントまで増殖される。細胞はＶｅｒｓｅｎｅで処理され継代培養されて、次いでリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に懸濁され、遠心分離される。細胞ペレットはＰＢＳに再懸濁され、生成した懸濁液はＩｏｎＷｏｒｋｓ（商標）ＨＴ装置の細胞貯蔵器に入れられる。
【０１４４】
電気生理学的記録は、グルコン酸Ｋ  １００、ＫＣｌ  ４０、ＭｇＣｌ２  ３．２、ＥＧＴＡ  ３、Ｎ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）５（ｍＭ）を含み、ｐＨ７．３に調節された細胞内液を用いて実施される。アンホテリシン（Ｓｉｇｍａ）は、３０ｍｇ／ｍｌ原液として調製され、０．１ｍｇ／ｍｌの内部緩衝溶液の最終作用濃度に希釈される。外部溶液はダルベッコＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、ＣａＣｌ２  ０．９０、ＫＣｌ  ２．６７、ＫＰＯ４  １．４７、ＭｇＣｌ２  ０．５０、ＮａＣｌ  １３８、ＮａＰＯ４  ８．１０（ｍＭ）を含み、ｐＨ７．４である。すべての化合物は１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液溶液として調製される。化合物は外部緩衝剤で希釈され、次いで実験中に薬物プレートからＰａｔｃｈｐｌａｔｅに移される（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６％ｖｏｌ．）。
【０１４５】
Ｋｖ１．５イオン電流は室温で記録される。膜電流は増幅（ＲＭＳ約１０ｐＡ）され、１０ｋＨｚでサンプリングされる。漏洩の減算は、試験パルス前に１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）前パルス２００ｍｓを印加して漏洩コンダクタンスを測定することによってすべての実験で実施された。パッチクランプ刺激プロトコルは以下のとおりである。
【０１４６】
１．  Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅウェルに外部緩衝剤３．５μＬを充填する。
２．  平面マイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）は、１０ｍＶ、１６０ｍｓの電位差を各穴に印加することによって測定される（ホール試験）。
３．  細胞をピペットによりＰａｔｃｈｐｌａｔｅに移し、各Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅウェルの底に１から２μｍの穴を有する高抵抗シールを形成する。シール試験スキャンは、シールを形成した細胞を有するＰａｔｃｈｐｌａｔｅウェルの個数を測定するために実施される。
４．  細胞への導通を確保するために、アンホテリシンを含む細胞内液をＰａｔｃｈｐｌａｔｅの底部側に４分間循環させる。
５．  化合物添加前試験パルスをＰａｔｃｈｐｌａｔｅの各ウェルに印加する。プロトコル：細胞は、膜保持電位−８０ｍＶで１５秒間電位固定される。続いて、５Ｈｚ連続刺激（ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｔｒａｉｎ）（＋４０ｍＶへの２７回の１５０ｍｓ脱分極）がかけられる。＋４０ｍＶへの段階的な膜電位によって、外向き（正）のイオン電流が誘起される。
６．  化合物をＰａｔｃｈｐｌａｔｅの各ウェルに添加する化合物を５分間インキュベートする。
７．  化合物添加後試験パルスプロトコルを適用する。プロトコル：細胞は、膜保持電位−８０ｍＶで１５秒間電位固定される。続いて、５Ｈｚ連続刺激（＋４０ｍＶへの２７回の１５０ｍｓ脱分極）がかけられる。
【０１４７】
データ分析はオフラインで実施される。薬物添加前と薬物添加後の一対比較法を使用して各化合物の阻害効果が求められる。（連続した５Ｈｚにおける）＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中のピーク制御電流の％阻害を拮抗物質濃度の関数としてプロットする。電流を５０％阻害するのに必要な薬物濃度（ＩＣ５０）は、濃度応答データにヒルの式をあてはめて求められる：制御％＝１００×（１＋（［薬物］／ＩＣ５０）Ｐ）−１。
【０１４８】
各細胞に対して、４つの算術量が得られる。
【０１４９】
１）  シール抵抗
２）  ベースライン計量値（＋４０ｍＶへの１回目の脱分極前の−７０ｍＶにおける５から４５ｍｓの平均電流）
３）  電流ランナップ計量値（＋４０ｍＶへの１回目の脱分極中の化合物前（ｐｒｅ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）平均電流振幅  −  ＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の化合物前平均電流振幅）
４）  ピーク電流（連続した５Ｈｚ中の＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の最大電流振幅）。
【０１５０】
すべての計量値は、化合物添加前及び化合物添加後の追跡中に得られる。以下の場合、細胞はさらなる分析から除外される。
【０１５１】
１）  シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２）  化合物前中のベースライン計量値が＞±１００ｐＡである。
３）  電流ランナップ計量値が＞−０．２ｎＡである。
４）  先読み（ｐｒｅ−ｒｅａｄ）ピーク計量値が＜４００ｐＡである。
【０１５２】
上記化合物は、上記ハイスループットＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイにおいて３３μＭ以下の濃度で≧２０％阻害を示す。
【０１５３】
原子吸光分析プロトコル：
このアッセイは、フレーム原子吸光分析（ＦＡＡＳ）を用いてＲｂ＋流出によって測定して、ＣＨＯ細胞中で異種的に発現されるヒトＫｖ１．５  Ｋ＋チャネルを特異的に遮断する薬剤を特定する。イオンチャネル活性を測定するためにＦＡＡＳを適用することはＴｅｒｓｔａｐｐｅｎ等、Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７２：１４９−１５５、１９９９から応用された。
【０１５４】
ヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞は、上述したように培養され、次いでトリプシン−ＥＤＴＡを用いて収集され、培地で洗浄される。
【０１５５】
１．  ４０，０００細胞／ウェルを９６ウェル細胞培養プレート（アッセイプレート）に蒔き、細胞を３７℃で４８時間増殖させる。
２．  培地を除去し、Ｒｂ  Ｌｏａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ）２００μＬを５％ＣＯ２下３７℃で３時間添加する。
３．  細胞をハンクス液（ＨＢＳＳ）２００μＬで５回洗浄し、続いて試験化合物又は０．５％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ  １００μＬを添加する。
４．  １０分後、１４０ｍＭ  ＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水１００μＬを添加し、プレートを静かに振とうしながら室温で５分間インキュベートする。
５．  その直後、上清１５０μｌを新しい９６ウェルプレートに移し、残留上清を吸引する。
６．  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ）１２０μｌをアッセイプレートに添加し、分析前に１０分間振とうする。
７．  ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ装置（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ）を用いて上清（ＳＵＰ）及び溶解物（ＬＹＳ）の試料中のＲｂ含量を測定する。
％ＦＬＵＸ＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。％ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））。式中、Ａは試験化合物の存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは１０ｍＭ塩化（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムの存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは０．２５％ＤＭＳＯの存在下での％ＦＬＵＸである。
【０１５６】
上記化合物は、上記ＡＡＳアッセイにおいて２５μＭ以下の濃度で≧２５％阻害を示す。
【０１５７】
本発明の化合物は、活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位と接触させる任意の手段によって、本発明に従って苦痛、疾患及び疾病の治療又は予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、（経皮を含めた）局所、眼球、頬、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、大槽内及び非経口とすることができる。本明細書では「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与形式を指す。
【０１５８】
本化合物は、個々の治療薬として又は治療薬と併用して、薬剤と組み合わせた使用に利用可能な従来の任意の手段によって投与することができる。本化合物は、単独で投与することができるが、一般には、選択された投与経路及び標準の製薬実務に基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。
【０１５９】
本開示では、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の１メンバーであり、哺乳動物及びトリを含む。
【０１６０】
投与量は、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、もしあれば併用治療の種類、治療頻度並びに所望の効果の性質によって決まる。通常、活性成分化合物の１日用量は約１から５００ミリグラム／日である。通常、１つ以上の適用例において１０から１００ミリグラム／日が、所望の結果を得るのに有効である。これらの投与量は、上記苦痛、疾患及び疾病、例えば、心房細動、心房粗動、心房性不整脈、上室性頻拍などの心臓不整脈、発作、うっ血性心不全などの血栓塞栓性事象及び免疫抑制の治療及び予防に対する有効量である。
【０１６１】
活性成分は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、顆粒剤、散剤などの固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、分散液剤、懸濁液剤などの液体剤形として経口投与することができる。活性成分は、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤などの無菌液体剤形として非経口投与することもできる。局所投与用軟膏剤、クリーム剤、滴薬、経皮貼付又は散剤として、眼球投与用点眼剤又は懸濁液形成物、すなわち、目薬として、吸入又は鼻腔内投与用エアゾール噴霧剤又は粉体組成物として、或いは直腸又は膣投与用クリーム剤、軟膏剤、噴霧剤又は坐剤としてやはり活性成分を投与するのに使用することができる他の投与剤形。
【０１６２】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分とラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含む。類似の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤のどちらも、数時間にわたって薬物を連続放出する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、糖又は膜で被覆して不快な食味を遮断し、錠剤を雰囲気から保護することができ、或いは消化管において選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることができる。
【０１６３】
経口投与用液体剤形は、患者の許容性を高めるために着色剤及び香味料を含むことができる。
【０１６４】
一般に、水、適切なオイル、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液並びに関係する糖液及びプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液用の適切な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤及び必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などの抗酸化剤は、単体でも組み合わせても適切な安定剤である。クエン酸及びその塩並びにナトリウムＥＤＴＡも使用することができる。また、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、クロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
【０１６５】
適切な薬剤担体は、この分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．  Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１６６】
吸入投与の場合、本発明の化合物は、加圧包装又はネブライザーからのエアゾール噴霧剤として好都合には送達することができる。本化合物は、処方することができる散剤として送達することもできる。粉体組成物は、吹き込み粉体吸入装置を用いて吸入することができる。好ましい吸入用送達システムは、式Ｉの化合物のフルオロ炭素、炭化水素などの適切な噴霧剤の懸濁液又は溶液として処方することができる定量吸入（ＭＤＩ）エアゾール剤である。
【０１６７】
眼球投与の場合、点眼薬は、適切な眼用ビヒクル中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセント溶液又は懸濁液を用いて処方することができる。その結果、化合物は、眼球表面と十分な長時間接触し続け、化合物が眼の角膜及び内部領域に浸透することができる。
【０１６８】
本発明の化合物の投与に有用な薬剤剤形としては、硬カプセル及び軟カプセル、錠剤、非経口注射剤、経口懸濁液剤などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１６９】
標準ツーピース硬カプセルの各々に活性成分粉末１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム及びステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによって多数の単位カプセル剤が調製される。
【０１７０】
大豆油、綿実油、オリーブ油などの可消化オイル中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチンに注入して活性成分１００ミリグラムを含む軟カプセルが形成される。カプセル剤は洗浄され乾燥される。
【０１７１】
単位用量が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム及びラクトース９８．８ミリグラムになるように多数の錠剤が従来の手順によって調製される。嗜好性を高め又は吸収を遅延させるために適切なコーティングを施すことができる。
【０１７２】
注射投与に適切な非経口組成物は、活性成分１．５重量％をプロピレングリコール１０体積％中で撹拌することによって調製されるこの溶液は注射用水で増量され（ｖｏｌｕｍｅ）、殺菌される。
【０１７３】
経口投与用水性懸濁液は、各５ミリリットルが、微粉化された活性成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．  １．０グラム及びバニリン０．０２５ミリリットルを含むように調製される。
【０１７４】
同じ剤形は、一般に、本発明の化合物が段階的に又は別の治療薬と組み合わせて投与されるときに使用することができる。各薬物を物理的に組み合わせて投与するときには、組み合わせる薬物の混和性に応じて剤形及び投与経路を選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、２種類の薬剤の同時又は逐次投与、或いは２種類の活性成分の一定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。
【０１７５】
本発明の化合物は、単独の活性成分として、或いはキニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の抗不整脈剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の化合物、又はベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのＡＣＥ阻害薬、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ拮抗物質、ジゴキシンなどの強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的ベータ遮断薬、免疫抑制化合物、エンドセリン拮抗物質、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどのアスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどのＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗物質、５ＨＴ受容体拮抗物質、インテグリン受容体拮抗物質、トロンボキサン受容体拮抗物質、ＴＡＦＩ阻害剤、Ｐ２Ｔ受容体拮抗物質など、ただしこれらだけに限定されない他の心血管作動薬を含めた第２の活性成分と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、単独の活性成分として、或いはペースメーカー又は除細動装置と組み合わせて投与することもできる。
【国際調査報告】
2007506740.tif 000047