(57)【要約】  本発明は加速された陽子によって放射性核種を生成するためのラジウムターゲットの製法に関するものである。その方法によって、水性−有機性溶液からの少なくとも１種類のラジウム含有物質又はそのような物質の懸濁液を分散装置によってある表面に塗布し、その際上記分散装置と上記表面とが相対的に互いに近づき、上記溶媒は実質的に自発的に除去される。さらに本発明は１．５キュリーまでの活性をあらわすように作られたラジウムターゲットにも関係する。本発明によるラジウムターゲットは放射性核種２２５Ａｃの製造にも役立つ。上記核種２２５Ａは、特にその娘核種２１３Ｂｉの形で、核医学における癌治療に利用できる。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
加速された陽子によって放射性核種を生成するためのラジウムターゲットを製造する方法において、
少なくとも１種類のラジウム含有物質の水性−有機性溶液又は懸濁液からの少なくとも１種類のラジウム含有物質を分散装置によって表面上に塗布し、その際前記分散装置と前記表面とが相対的に近づくように移動し、前記溶媒が実質的に自発的に除去されるようにしたことを特徴とする方法。
【請求項２】
金属、特にアルミニウム、銅、チタン、金、金めっきステンレス鋼、セラミック材料、有機物質、炭素、珪素、炭化珪素及びにこれらの混合物からなる群から選択される表面を使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２２６Ｒａ化合物、特に硝酸塩、塩化物又は酸化物及び／又はこれらの混合物の溶液又は懸濁液を使用することを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
陽子がサイクロトロン又は直線加速器によって加速されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
サイクロトロン中で加速された陽子によって２２６Ｒａからから放射性核種２２５Ａｃが生成することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記金属表面及び／又は前記塗布されたラジウム含有層を前記ラジウム含有水性溶液又は懸濁液で１回、又は繰り返し展着し、前記溶媒が気化によって除去されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記展着が滴下塗布又は薄いフィルムの塗布によって起こることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
導入されたラジウム含有水性−有機性溶液又は懸濁液の溶媒が加熱によって、特にＩＲ光線によって気化することを特徴とする請求項６又は７記載の方法。
【請求項９】
前記ラジウム含有水性−有機性溶液又は懸濁液を減圧下で塗布し、前記溶媒の除去が所定の低下した沸点における気化によって起こることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
円筒形中空容器、特にビーカー又はカップ形物体が金属表面として使用されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記円筒形中空容器がその底部表面の外側端に溝型くぼみを示すことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記くぼみが約０．５〜１０ｍｍ、特に０．５〜３ｍｍの深さ及び約５．５〜１０ｍｍ、特に１〜３ｍｍの広さを有することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
２２６Ｒａ含有溶液又は懸濁液が一滴づつ塗布されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
使用する前記滴の直径が約１００〜１０００μｍ、特に約２００〜８００μｍ、より好ましくは約３００〜６００μｍの範囲、特に好ましくは約４５０μｍであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記カップ形物体の前記溝型くぼみの底部に展着するような仕方で、前記ラジウム含有水性−有機性溶液又は懸濁液が毛細管から塗布され、前記毛細管の末端と前記コーティングの積層成長物とが前記積層成長物の成長方向に沿って導かれることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記毛細管と前記金属表面及び／又は前記積層成長物との間の距離を検知し、センサー、特にオプティカルセンサーによって、より好ましくは反射光の走査センサーによって一定レベルに保持することを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
疎水性物質、特に弗素化ポリマー類、好ましくはテフロンからつくられた、より好ましくは安定化金属鞘と共につくられた毛細管を使用することを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記水性−有機性溶液又は懸濁液が少なくとも１種類のアルコールを含むことを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルコールが直鎖及び枝分かれＣ１ないしＣ５アルキルアルコール；エタノール、プロパノール−１、プロパノール−２、アセトン並びにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ラジウム含有層が中間支持体の表面上、特にアルミニウムホイルからつくられたものの表面上に形成されることを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記中間層を前記円筒形中空容器内に置くことができることを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記表面上のラジウム含有層を追加的に好ましくはＩＲ照射によって乾燥することを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記積層成長物の結晶水が少なくとも大部分は除去されることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
連続的に行われることを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
不活性ガス環境下で行われることを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法によって得られることを特徴とするラジウムターゲット。
【請求項２７】
ナノグラム範囲ないしグラム範囲内のラジウムを含むことを特徴とする請求項２７記載のラジウムターゲット。
【請求項２８】
２２６Ｒａの約１ｎＣｉ〜１．５Ｃｉの放射能、好ましくは約５００ｍＣｉの放射能をあらわす請求項２６又は２７記載のラジウムターゲット。
【請求項２９】
アルミニウムビーカー又はカップとして存在することを特徴とし、前記ラジウムコーティングが特に溝型くぼみ領域に、好ましくは前記アルミニウムビーカー又はカップの外壁の内側にある前記溝型くぼみ領域にリング状の形で存在することを特徴とする請求項２６〜２８のいずれか１項に記載のラジウムターゲット。
【請求項３０】
前記表面、特にアルミニウム表面に塗布されるラジウム化合物が例えばバリウム塩のような支持物質をほとんど含まないことを特徴とする請求項２６〜２９のいずれか１項に記載のラジウムターゲット。
【請求項３１】
防水性及び防ガス性に密封されることを特徴とする請求項２６〜３０のいずれか１項に記載のラジウムターゲット。
【請求項３２】
溝型くぼみを有するアルミニウムカップ及びそこに沈着したラジウムコーティング並びにこれらと共に同時にスクリューされるセンターピース及びリング型カバーを呈し、前記センターピースの外壁はＯ−リングによって、前記アルミニウムビーカーの外壁の内側に対してシールされ、前記センターピースは前記ビーカーの中に位置し；
前記リング型カバーは前記センターピースと共にＯ−リング及び段リングによってスクリューされ、その結果前記センターピースの内壁に対して軸方向及び半径方向にＯ−リングシーリングが置かれ、前記ターゲットが密封されて防ガス及び防水性になっていることを特徴とする請求項３１記載のラジウムターゲット。
【請求項３３】
毛細管及び距離センサーを有する少なくとも１つの分散装置と；
前記毛細管の供給動作及び毛細管とラジウム含有物質及び／又はその上のラジウム含有積層成長物との間の相対的移動を実現するためのマニプレータ装置と
を含み、
防ガス性で、放射性照射に対して遮断されているケーシング中に配置され、
物質を閉じ込めたり締め出したりする少なくとも１つのハッチを含む
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法を実施するための装置。
【請求項３４】
積層成長物として形成されることを特徴とする請求項３３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は請求項１の前文による加速された陽子によって放射性核種を製造するためのラジウムターゲットの製法に関連する。さらに、本発明は請求項２６に記載のラジウムターゲット並びに請求項３３に記載の方法を実施するための装置にも関連する。
【０００２】
特に本発明によるターゲット類は放射性核種２２５Ａｃを製造するために利用される。上記核種２２５Ａｃは、特にその娘核種２１３Ｂｉの形で、腫瘍特異的抗体に関連する核医学において癌治療に関する種々の臨床試験に上首尾に使用されている。
【０００３】
すでに１９９３年に、免疫療法のための放射性核種、α−エミッター及びβ−エミッターを選択するための基準がＧＥＥＲＬＩＮＧＳ（ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．（１９９３）：Ｉｎｔ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ，８，１８０−１８６：“Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”）によって始めて提出された。その基準では、もしも同じ効果を得るのが目的ならば、適用すべきα−エミッターの量は、エネルギーの差によってβ−エミッターの量の１０００分の１以下であることが判明した。
【０００４】
その上、１９９３年のＧＥＥＲＬＩＮＧＳの研究において、α−エミッティング放射性核種２２５Ａｃ及びその娘同位体２１３Ｂｉは、原則的には有用であるが比較的手に入りにくいか或いは不安定な抗体結合物を生成するα−エミッター：２１１Ａｔ、２５５Ｆｍ、２１２Ｂｉ／２１２Ｐｂ、２２４Ｒａ、２３３Ｒａと比べて、放射性免疫治療の目的には非常に有望であることが判明した。
【０００５】
α−エミッターによる放射性免疫治療を確立するための基礎研究の一つはＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．，ＫＡＳＰＥＲＳＥＮ，Ｆ．Ｍ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ；Ｃ．ａｎｄ  ＶＡＮ  ＤＥＲ  ＨＯＵＴ，Ｒ．（１９９３）：Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １４，１２１−１２５，“Ｔｈｅ  ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ２２５Ａｃ  ａｓ  ａ  ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  α−ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”に開示されている。ここには２２９Ｔｈから生成した２２５Ａｃ及び２２５Ａｃの娘同位体、すなわち２１３Ｂｉが、α−エミッターによる放射性免疫治療のための同位体として適することが記載されている。特に癌治療及び悪性腫瘍の微小転移の処置において、α−エミッターの担体として腫瘍特異的モノクローナル抗体の使用が記載されている。
【０００６】
ＫＡＳＰＥＲＳＥＮ，Ｆ．Ｍ．，ＢＯＳ，Ｅ．，ＤＯＯＲＮＭＡＬＥＮ，Ａ．Ｖ．，ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ，Ｃ．ａｎｄ  ＭＯＬＩＮＥＴ，Ｒ．（１９９５）：Ｎｕｃｌｅａｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１６，４６８−４７６：“Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ２１３Ｂｉ−ａｎｄ  ２２５Ａｃ−ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”はヒト類上皮腫細胞系Ａ４３１を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験において２１３Ｂｉ及び２２５Ａｃの細胞傷害効果を確認し、定量している。
【０００７】
その上、血液系の悪性疾患の処置のために２１３Ｂｉを使用することが示唆されている。
【０００８】
さらに、ＫＡＳＰＥＲＳＥＮら（１９９５）によって、２１３Ｂｉ及び２２５Ａｃのために適したキレータに抗体を化学的に結合する方法が見いだされた。例えばｐ−イソチオシアネートベンジル−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート（ベンジル−ＤＴＰＡ）が特に適切であることが証明された。
【０００９】
もう一つのキレータ、すなわちシクロヘキシル−ＤＴＰＡは、ＮＩＫＬＡ，Ｔ．Ｋ．，ＭｃＤＥＶＩＴＴ，Ｍ．Ｒ．，ＦＩＮＮ，Ｒ．Ｄ．，ＷＵ，Ｃ．，ＫＯＳＡＫ，Ｒ．Ｗ．，ＧＡＲＭＥＳＴＡＮＩ，Ｋ．，ＢＲＥＣＨＢＩＥＬ，Ｍ．Ｗ．，ＣＵＲＳＩＯ，Ｍ．Ｊ．，ＰＩＰＰＩＮ，Ｃ．Ｇ．，ＴＩＦＦＡＮＹ−ＪＯＮＥＳ，Ｌ．，ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．，Ｓｒ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ，Ｃ．，ＭＯＬＩＮＥＴ，Ｒ．ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．，Ｊｒ．，ＧＡＮＳＯＷ，Ｏ．Ａ．，ＡＮＤ  ＳＣＨＥＩＮＢＥＲＧ，Ｄ．Ａ．（１９９９）：Ｊ  Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１６６−１７６：“Ａｌｐｈａ−Ｅｍｉｔｔｉｎｇ  Ｂｉｓｍｕｔｈ  Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｂｅｎｚｙｌ  ＤＴＰＡ  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ａｎｔｉ−ＣＤ３３  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”などに記載されている。
【００１０】
キレータ類の化学の概観は例えばＨＡＳＳＦＪＥＬＬ，Ｓ．ａｎｄ  ＢＲＥＣＨＢＩＥＬ，Ｗ．（２００１）：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１，２０１９−２０３６：“Ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  α−Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｅｍｉｔｔｉｎｇ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ  ２１２Ｂｉ  ａｎｄ  ２１３Ｂｉ，ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｃａｙ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ，Ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”に見いだされる。
【００１１】
その間、異なるステージの臨床試験において２２５Ａｃ及び２１３Ｂｉで癌を処置する種々の放射性免疫治療アプローチが行われている。
【００１２】
本発明の内科診療的重要性は、例えば、次の２つの有望なセラピー治療的アプローチから明らかになろう。
【００１３】
その一つとして、ＪＵＲＣＩＣ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｍ．，Ｓｇｏｕｒｏｓ，Ｇ．，ＭｃＤＥＶＩＴＴ，Ｍ．Ｒ．，ＦＩＮＮ，Ｒ．Ｄ．，ＤＩＶＧＩ，Ｃ．Ｒ．ｓｅ，Ｍ．Ｂ．：ＨＡＭＡＣＨＥＲ，Ｋ．Ａ．：ＤＡＮＧＳＨＥ，Ｍ．，ＨＵＭＭ，Ｊ．Ｌ．．ＢＲＥＣＨＢＩＥＬ，Ｍ．Ｗ．ＭＯＬＩＮＥＴ，Ｒ．ＳＣＨＥＩＮＢＥＲＧ，Ｄ．Ａ．（２００２）ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ，１００，１２３３−１２３９は、ヒトの医療のために開発されたモノクローナル抗ＣＤ３３抗体組成物であるＨｕＭ１９５と結合する２１３Ｂｉを使用することによって急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者の処置において顕著な治療的成功を収めたことを報告している。この研究は、腫瘍特異的細胞ターゲットに運搬されるα−エミッターを含む全身的放射性免疫治療によって人を治療できるという概念が証明された最初であった。
【００１４】
他方、ＨＵＢＥＲ，Ｒ．，ＳＥＩＤＬ，Ｃ．，ＳＣＨＭＩＤ，Ｅ．，ＳＥＩＤＥＮＳＣＨＷＡＮＧ，Ｓ．，ＢＥＣＫＥＲ；Ｋ．−Ｆ．，ＳＣＨＵＭＡＣＨＥＲ，ｃ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ，Ｃ．，ＮＩＫＵＬＡ，Ｔ．，ＫＲＥＭＭＥＲ，Ｅ．，ＳＣＨＷＡＩＧＥＲ，Ｍ．ａｎｄ  ＳＥＮＥＫＯＷＩＴＳＣＨ−ＳＣＨＭＩＤＴＫＥ，Ｒ．（２００３）：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｕｐｐｌ．）９，１ｓ−６ｓ：“Ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ  α−Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ”は低い骨髄毒性を有する２１３Ｂｉ−ｄ９ＭＡＢの治療的活性、並びにｄ９−Ｅ−カドヘリンを発現する胃癌患者のために局所領域治療の可能性を報告している。
【００１５】
この問題における多くの研究結果及び部分的局面が次の報告に記載されている：Ｒｏｓｗｉｔｈａ  ＨＵＢＥＲ，ｄｏｃｔｏｒａｔｅ  ｄｅｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｌｕｄｗｉｇ−Ｍａｘｉｍｉｌｉａｎｓ−Ｕｎｉｂｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｕｎｉｃｈ，Ｊｕｌｙ  １８，２００３：“Ｂｅｗｅｒｔｕｎｇ  ｄｅｒ  ｌｏｋｏｒｅｇｉｏｎａｌｅｎ  Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅ  ｄｉｓｓｅｍｉｎｉｅｒｔｅｒ  Ｔｕｍｏｒｚｅｌｌｅｎ  ｄｅｓ  ｄｉｆｆｕｓｅｎ  Ｍａｇｅｎｋａｒｚｉｎｏｍｓ  ｍｉｔ  ｅｉｎｅｍ  ２１３Ｂｉ  ｇｅｋｏｐｐｅｌｔｅｎ  ｔｕｍｏｒｓｐｅｚｉｆｉｓｃｈｅｎ  Ａｎｔｉｋｏｅｒｐｅｒ  ｉｍ  Ｍａｕｓｍｏｄｅｌｌ”（マウスモデルにおけるび慢性胃癌のはん種性腫瘍細胞に対する２１３Ｂｉ結合腫瘍特異的抗体による移動領域的放射性免疫治療の評価）。
【００１６】
この論文はミュンヘンのＮｕｋｌｅａｒｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｋｌｉｎｉｋ  ａｎｄ  Ｐｏｌｉｋｌｉｎｉｋ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｕｎｉｃｈ，ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｈｏｓｐｉｔａｌ  “Ｋｌｉｎｉｋｕｍ  ｒｅｃｈｔｓ  ｄｅｒ  Ｉｓａｒ”（院長はＰｒｏｆ．Ｄｒ．Ｍ．Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ）から提出された。上記論文はＰｒｏｆ．Ｄｒ．ｍｅｄ．Ｄｒ．ｐｈｉｌ．Ｒｅｉｎｇａｒｄ  Ｓｅｎｅｋｏｗｉｔｓｃｈ−Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅの指導下で作成され、Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．ｍｅｄ．ｖｅｔ．Ｋ．Ｔｅｍｐｅｌ（ミュンヘンのルドウィッヒ−マキシミリアンズ大学の薬理学、毒物学並びに薬物学研究所、部長：Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．ｍｅｄ．ｖｅｔ．Ｒ．Ｓｃｈｕｌｚ）によって獣医学部に提出された。
【００１７】
ＨＵＢＥＲ（２００３）によると、胃癌の発生はドイツでは１０００００人あたり毎年１８人に過ぎない。日本では１０００００人中１２６人に発生する。これは日本における１年間の胃癌発生数が約１５６０００であることを意味する。中国と同様、台湾及び韓国でも、胃癌は腫瘍の結果としての最も頻度の高い死亡原因の一つである。腹腔の腫瘍細胞のび慢性拡がりの結果である腹腔癌と診断されたとき、患者の生存寿命は約１２カ月である。これは、切除可能な胃癌であっても、まだ散らばっておらず、リンパ節に関する診断的所見が陰性である癌の３年間再発しない生存率は約４５％に過ぎないことを意味する。
【００１８】
現在までのところ、化学療法の範囲内での細胞増殖阻止剤の適用が最も有望な治療法であるようにみえる。
【００１９】
しかしその副作用は、免疫抑制、代謝性無酸素症、粘膜炎及び高尿酸血症から、細胞増殖抑制剤に起因する二次腫瘍の危険性までいろいろある。ここで骨髄、及び胃腸管並びに口腔粘膜の上皮のような速やかに増殖する組織が特に影響を受ける。
【００２０】
これとは対照的に、放射性免疫治療は膜上の蛋白構造を使用する。これらの蛋白構造は腫瘍細胞系によって発現し、担体を介して細胞傷害性活性物質類に結合する。主として、腫瘍細胞における結合分子の過剰発現が放射性免疫治療にとって重要である。生体の生理学的細胞においても腫瘍関連性抗体のターゲット分子が少量は発現する。これは、放射線治療のためのいかなる治療剤もこれらの細胞に結合することを意味する。
【００２１】
特に急性又は慢性骨髄性白血病を処置する際に、適切なα−エミッター、すなわち壊変反応によって娘核種２１３Ｂｉを生成する２２５Ａｃを製造するために本発明は重要である。これは約４５ｍｉｎの半減期を示し、たとえば腫瘍特異的抗体に結合する。
【００２２】
２１３Ｂｉ原子はβ−崩壊によって２１３Ｐｏに壊変し、それは崩壊する際に距離８０μｍ内の組織において４μｓの崩壊時間で瞬時に８，４ＭｅＶのα−崩壊エネルギーを放出し、その高い直線エネルギー移入によって直ぐ近くの細胞を効果的に死滅させる。
【００２３】
このいわゆる局所領域適用は、２１３Ｂｉ結合腫瘍特異的抗体と腫瘍抗原との速やかな結合を可能にし、最高の治療効果と最低の毒性をもたらす。
【００２４】
８０年代後期前には放射性免疫治療のためのα−エミッター２１３Ｂｉは発見されておらず、その後ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ（１９９３）によって研究された。しかしＳｃｈｉｃｈａ及びＳｃｈｏｂｅｒの標準的テキストブック、１９９７、“Ｎｕｋｌｅａｒｍｅｄｉｚｉｎ−Ｂａｓｉｓｗｉｓｓｅｎ  ｕｎｄ  ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ  Ａｎｗｅｎｄｕｎｇ”（ｎｕｃｌｅａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ−ｂａｓｉｃ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）には次のように書かれている：α−線の直線エネルギー移動は非常に大きいため、照射により損傷が発生する可能性が治療効果よりも大きい。この理由で、α−線を放出する核種は核医学には応用されない・・・・”（“Ｄｅｒ  ｌｉｎｉｅａｒｅ  Ｅｎｅｒｇｉｅｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｓｔ  ｂｅｉ  α−Ｓｔｒａｈｌｅｎ  ｓｏ  ｇｒｏｓｓ、ｄａｓｓ  ｄｉｅ  Ｗａｈｒｓｃｈｅｉｎｌｉｃｈｋｅｉｔ  ｆｕｅｒ  ｄｉｅ  Ｅｒｚｅｕｇｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｓｔｒａｈｌｅｎｓｃｈａｅｄｅｎ  ｇｒｏｅｓｓ  ｉｓｔ  ａｌｓ  ｅｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅｒ  Ｅｆｆｅｋｔ．Ａｕｓ  ｄｉｅｓｅｍ  Ｇｒｕｎｄｅ  ｗｅｒｄｅｎ  Ｎｕｋｌｉｄｅ，ｄｉｅ  α−Ｓｔｒａｈｌｅｎ  ｅｍｉｔｔｉｅｒｅｎ，ｉｎ  ｄｅｒ  Ｎｕｋｌｅａｒｍｅｄｉｚｉｎ・・・・ｎｉｃｈｔ  ｅｉｎｇｅｓｅｔｚｔ．”）
【００２５】
しかし、腫瘍特異的抗体と組み合わせたこのようなα−エミッターの臨床的使用において、全く反対のことが真実であることが証明された（ＪＵＲＣＩＣら、２００２）。そのため、どの同位体を使用するのが最善であるかという問題、またそれを確実に、継続的に製造し得る方法の問題が生じた。
【００２６】
使用できる１００以上のα−エミッターの大部分は、すでに実際的理由でｉｎ  ｖｉｖｏ使用から除外できる（ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ  １９９３を参照）。これらのα−エミッターは十分な化学的及び物理的純度、経済的入手性及び適切な半減期のような要求に合致しなければならない。後者は上記抗体との結合及び生物学的配分のために十分長くなければならず、患者が過剰の放射線被曝による不必要なリスクに置かれないために十分短くなければならない。
【００２７】
これらの基準を満たす少数の核種のうちの一つは（ＧＲＥＥＲＩＮＧＳ１９９３）、半減期４５．６ｍｉｎを有する（２１３Ｂｉ）核種対２１３Ｂｉ／２１３Ｐｏである。２１３Ｂｉの４４０ＫｅＶを有する光子放射による患者のｉｎ  ｖｉｖｏシンチスキャン並びにα−線カウンターを用いる活性測定が可能である。
【００２８】
その上、放射の安全性のために、放射が容易に検出できることが重要である。さらに、２２５Ａｃ／２１３Ｂｉのその他の娘核種、例えば２２１Ｆｒ又は２０９Ｐｂの痕跡量も新しい測定法によって検出でき、品質管理と並んで線量測定にも含まれている。
【００２９】
その間、２１３Ｂｉは、例えばＥＰ０７５２７０９Ｂ１及びＥＰ０９６２９４２Ａ１による２２５Ａｃ生産によって、特に米国特許第５３５５３９４によるいわゆる“トリウム・カウ”によって手に入るようになった。しかし上記の“トリウム・カウ”による製造には非常にお金がかかる、なぜならばそれは２２６Ｒａ照射から数年かけて誘導されるものであり、そのため最後には特２２８Ｔｈと２２９Ｔｈとの同位体混合物が生成し、２２９Ｔｈは再び２２５Ｒａを経て２２５Ａｃに壊変し、それは２１３Ｂｉに壊変する。
【００３０】
したがって上記母娘核種対２２５Ａｃ／２１３Ｂｉは原則として継続的に十分量得ることも、容認できる価格で手に入れることもできない。しかし最初に述べたように、ＨｕＭ１９５、ヒト化抗ＣＤ３３モノクローナル抗体に結合した２２５Ａｃ／２１３Ｂｉに関する最初の研究は骨髄性白血病に対して非常に成功している。２１３Ｂｉ−ＨｕＭ１９５に関する最初の第１期臨床試験はニューヨークのＭｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒで白血病患者に対して行われ、すぐれた治療結果を示した（ＪＵＲＩＣＩＣら、２００２）。
【００３１】
１９３１年に第１号が製造されたサイクロトロンでは、帯電粒子が高周波電場を通過してらせん形軌道上で加速される。
【００３２】
特に、陽子は十分に高い電流を有するサイクロトロンによって加速され、定量的規模の実験及び応用核物理に利用できるほどの高エネルギーを有するようになる。
【００３３】
例えばＥＰ０７５２７０９Ｂ１はラジウム２２６からアクチニウム２２５をつくる次のような特徴を有する方法を記載している：すなわちサイクロトロン中で加速された陽子がサイクロトロン中のラジウム２２６ターゲットに衝突し、不安定な化合物核２２７Ａｃはアクチニウム２２５に変換し、その間２個の中性子を放出し（ｐ，２ｎ−反応）、１つの中性子の放出によって同時に形成されたアクチニウム２２６はかなり短い半減期を有するため待機時間中に大部分が壊変し、アクチニウムは化学的に分離され、ほとんど完全に純粋な同位体Ａｃ−２２５が得られる。
【００３４】
ＥＰ０７５２７０９Ｂ１の方法によって使用される上記２２６Ｒａターゲットは詳細には明記されていない。
【００３５】
ＥＰ０９６２９４２Ａ１も、サイクロトロン中で１０〜２０ＭｅＶのエネルギーに加速された陽子で２２６Ｒａを照射することによってＡｃ−２２５を製造する方法を記載している。
【００３６】
ＥＰ０９６２９４２Ａ１の先行技術によるとターゲット核種２２６ＲａがＲａＣｌ２の形で使用される。それは例えば濃ＨＣｌ又は炭酸ラジウム（ＲａＣＯ３）による沈殿によって得ることができる。これらのラジウム物質をその後圧縮し、ターゲットペレットにする。上記ラジウム塩を陽子で照射する前に、上記ペレットを約１５０℃に加熱し、結晶水を放出させ、その後銀カプセル中に入れて密閉する。そのカプセルをその後フレーム様支持体上に載せ、水冷回路に結合する。ターゲットそれ自体には窓があり、その窓は、陽子ビームがその窓を通ってターゲットに当たるように配置されている。ＥＰ０９６２９４２Ａ１によると上記ターゲットは約１ｃｍ２の表面を有する。
【００３７】
ＥＰ０９６２９４２Ａ１による上記ターゲットで高いアクチニウム２２５−収率を得ることはすでに可能であるとはいえ、実際にはこのターゲット構造はある条件下ではその陽子ビームによってそれ自体加熱され、上記銀カプセルが引き裂かれ、そのため両方が上記ターゲットを破壊し、上記サイクロトロン及び周辺コンポーネントが汚染される。
【００３８】
その結果、本発明の目的は、ＥＰ０９６２９４２Ａ１の先行技術に基づいて加速された陽子によって放射性核種を製造するための改良ラジウムターゲットを提供することである。
【００３９】
方法に関しては、上記の目的は請求項１の特徴的特性によって達成される。
【００４０】
ラジウムターゲットに関しては、上記の目的は請求項２６の特徴的特性によって達成される。
【００４１】
特に、本発明は加速された陽子によって放射性核種を生産するためのラジウムターゲットを製造する最初の方法に関連する。その方法において、ラジウム含有物質の水性−有機性溶液又は懸濁液から少なくとも１種類のラジウム含有物質を分散装置によって一表面に塗付し、その際上記分散装置と上記表面とは互いに接近するように移動し、溶媒は自発的にほとんど除去されるようになる。
【００４２】
サイクロトロン中では高エネルギーイオン流によって諸物質は放射化学的に変化する。前記諸物質を変化させるために、それらをいわゆるターゲットに組み込まなければならない。そのターゲットはイオン流に入り、含まれる諸物質は上記イオン流にさらされる。大きい冷却装置が上記ターゲットの過熱を阻止する。
【００４３】
サイクロトロンターゲットの製造装置の開発の過程において、例えばラジウムのような放射性物質は特に、カップ形の物体に入れなければならなかった。金属型のラジウムは非常に反応性である。したがってラジウムコンポーネント類を使用するのが望ましい。
【００４４】
提案される一般的沈着メカニズムは次のようである：
・放射すべき物体を含む液体の少量をカップ中又は中間担体上、例えば上記カップ内に置かれたアルミニウムホイル上に置く。
・物理的又は化学的反応によって上記照射すべき物体を上記液から分離し、耐久性の固体層を形成する。
・上記層が所望の厚さに達するまで上記方法を繰り返す。
・上記ターゲットをサイクロトロン中で照射し、上記所望物質をつくる。
・照射後、上記層を物理的又は化学的方法によってカップ又は担体から分離し、所望物質類を副産物から分離する。
【００４５】
本発明に使用する沈着法は、放射性組成物類又はその他の物質類が例えば水又はイソプロピルアルコールのような溶媒中に溶解又は懸濁している好ましい方法である。上記溶媒はその後熱をかけることによって非常に容易に気化し、放射性コンポーネント類又はその他の物質類は被覆すべき表面上に固体積層成長物の形で残る。
【００４６】
したがって本発明による方法では、溶解性又は懸濁性ラジウム含有物質の任意量を表面の所望位置に沈着させることができる。
【００４７】
その他の方法、例えば電折法などでは得ることができない驚くべき多量に加えて、この方法は現在まで使用されている諸方法と比べてさらにその他の有益性を提供する：
・公知のアプローチの第一は、ターゲットにおいて照射すべき物質をプレスすることである。この方法では粉末状物質を上記ターゲットに導入し、例えば加圧ピストンによって圧縮する。一つの欠点は粉末状物質の取り扱いが難しいことであり、もしも放射性物質を使用する際には取り扱いにくいダストのために、環境汚染の危険性がある。少量の粉末状材料を使用する場合は、その体積が非常に小さいため、そのような少量の粉末状物質の圧縮は困難かも知れない。
・第二のアプローチは本出願の、２００３年１０月１３日に出願された平行ドイツ特許出願ＤＥ１０３４７４５９．５に記載されている或る種のエレクトロポレーションである。照射される物体が液体中でイオンをつくり出す場合、アルミニウムホイルのような導電性物質上に電圧をかけることによってこれらを沈着できる。しかしこの方法は原理的には非常に有効にはたらくとはいえ、実際に実施するのは少し難しいという欠点がある。さらにこの収率は本発明のそれと比べて小さい。その理由は、すでに沈着が起きている層では抵抗が変化し、表面特性も変化し、原則として沈着度は層の厚さの増加と共に減少するからである。もう一つの問題は小さかった照射容積に担体物質が追加的に加えられることである。この場合、効果的に使用できる量がさらに減少する。追加的物質は照射によって不利益な同位体を形成し、それは支持体上に固定された照射すべき物質のその後の処理をより難しくする。
・現在の技術的状態におけるその他の多くの方法とは異なり、内壁を被覆することもできる。特にシリンダ形ターゲットでは、連続回転によって上部表面領域のコーティングが可能になる。こうして照射すべき物質の密度がターゲットの外壁において高まり、効果的照射量がより良く利用される。
【００４８】
ラジウム含有物質を塗布するための表面として、加速されたプロトンで照射された際に不都合な副作用を起こさない物質の任意の表面が利用できる。それらは特に：金属、特にアルミニウム、銅；チタン；金、金めっきステンレス鋼；セラミック材料；有機物質；炭素；珪素及び炭化珪素並びにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４９】
２２６Ｒａ塩、特に硝酸塩、炭酸塩、塩化物又は酸化物及び／又はこれらの混合物の溶液又は懸濁液を使用する方法がより好ましい。硝酸塩が特に適していることが証明された。
【００５０】
陽子はサイクロトロン又は直線加速器によって加速するのが好ましい。
【００５１】
上記放射性免疫治療に利用するために、本発明の方法でサイクロトロン中で加速された陽子によって２２６ラジウムから放射性核種２２５アクチニウムをつくり、利用可能な２２５Ａｃの連続的ソースを高収率で提供することが本発明の特に好ましい実施形態である。
【００５２】
好ましくは、上記塗布ラジウム含有層の１回又は反復展着によって２２６ラジウム含有溶液又は懸濁液を塗布することが好ましく、その際溶媒は気化によって除去される。
【００５３】
本発明によると、コーティングすべき表面へのラジウム含有物質の塗布は例えば滴下又は薄層コーティングによって行われる。
【００５４】
一方で塗布は、回転する表面、例えばアルミニウム表面上に固定分散装置によって塗布するという方法で行われる。
【００５５】
他方、コーティングすべき表面上で上記分散装置を移動させることもできる。
【００５６】
両方法の利点は、第一に、これによって均質な層が形成されるということである。第二に、遠心力を使用して、例えば遠心加速のベクトルに斜めに置かれた表面に上記層を塗布できることである。
【００５７】
さらに、構成的理由から、その他の構成法のいずれかを使用することも必要でありまた有益である。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態は、ラジウム含有水性−有機性溶液又は懸濁液を滴下又は薄層塗布の形で加熱アルミニウム表面に適用する。これによって、上記表面が十分熱く、上記滴が十分に小さいか又は上記層が十分薄い場合は溶媒は自発的に気化し、ラジウム含有コンポーネントが固体層として残る。この方法は、多くの技術的努力をせずに特に容易に実施できるという利点を有する。
【００５９】
さらに好ましい実施形態はアルミニウム表面などの表面にラジウム含有水性−有機性溶液又は懸濁液を適用することであり、その際ＩＲ照射によって溶媒は自発的に気化する。この方法で、塗布された層には高品質の表面が形成される。
【００６０】
本発明のさらに好ましい実施形態は、ラジウム含有水性−有機性溶液又は懸濁液を減圧下で塗布することによって本発明の方法を実施することであり、その際気化による溶媒除去が所定の低沸点で起こる。
【００６１】
シリンダ形中空容器、特にビーカー−又はカップ形物体を表面として使用することは、核反応産物、特に２２５Ａｃが上記中空容器から容易に放出されるため、汚染の危険性がかなり減少するという利点を有する。アルミニウムはこの関係において特に適していることが判明した。
【００６２】
使用するシリンダ形中空容器がその底部の表面の外側端に溝型のくぼみを有することが有益である。このくぼみによって第一に、形成された２２５Ａｃ層が幾何学的に正確に輪郭づけられる。第二に、この実施形態は陽子ビームに対してラジウム含有物質を理想的に配置し、それによって陽子照射時に２２５Ａｃ収率を高めることができる。
【００６３】
本発明を実際に実施している間に、約０．５〜１０、特に約０．５〜３ｍｍの深さと、約０．５〜１０ｍｍ、特に１〜３ｍｍの幅を有するくぼみを利用することが有益であることが判明した。
【００６４】
２２６Ｒａ含有溶液又は懸濁液の定量塗布のための好ましい方法は滴下塗布である。必要ならば上記溶液はスプレーなどによる微細な煙霧の形で塗布できるのはもちろんである。
【００６５】
実際、使用する上記滴の直径が約１００〜１０００μｍ、特に約２００〜８００μｍ、より好ましくは約３００〜６００μｍの範囲、特に好ましくは約４５０μｍであるのが有益であることが明らかになった。
【００６６】
例えば毛細管による底部の展着がラジウム含有水性−有機性溶液又は懸濁液の塗布のさらにすぐれた方法であることが明らかになった。上記毛細管の末端は、上記コーティングの積層成長にしたがって、前記積層成長物の成長方向に沿って導かれる。この技術では、滴下塗布によって生ずることがある捕獲空気は可能な限り回避される。
【００６７】
表面温度、特に使用したアルミニウムの表面温度は好ましくは約４０℃〜１００℃、より好ましくは約６０℃〜９０℃の範囲、特に約８５℃である。
【００６８】
上記毛細管及び上記表面及び／又は上記積層成長物との間の距離が測定され、センサー、特にオプティカルセンサーによって、好ましくは反射光の走査センサーによって一定レベルに維持される。これによって均質なフィルムが沈着できる。
【００６９】
疎水性材料、特に弗素化ポリマー、好ましくはテフロン、特に好ましくは安定化金属鞘を有するこれらから作られる毛細管の使用がさらに好ましい。この際、疎水性界面で逃げる疎水性液の表面張力は好都合に変化し、それによって得られる液体フィルムが均質になるという利点が得られる。
【００７０】
水性−有機性溶液又は懸濁液が少なくとも１種類のアルコールを含むのが有益である。なぜならば上記溶媒の気化温度が低下するからである。
【００７１】
これに関連して、本発明の目的のための最良の結果が、直鎖及び枝分かれＣ１ないしＣ５アルキルアルコール；エタノール、プロパノール−１、プロパノール−２、アセトン並びにこれらの混合物からなる群から選択されるアルコールで得られることが判明した。
【００７２】
ラジウム含有層がシリンダ形中空容器のような固体アルミニウムカップに固定される際には、形成されるターゲット層の剥離又はフレーク状分離は大幅に阻止され、空気中放射性ダストが劇的に減少するため汚染の危険性も減少する。
【００７３】
照射された層の遊離を容易にするために、コーティングする前に中間支持体、例えばアルミニウムホイルを挿入することを薦める。こうして上記コーティングはターゲットカップにしっかりと結合することなく、容易に遊離できる。さらに、中間支持体は、照射中に上記ターゲットカップから上記コーティングに忍び込む汚染を遮断する。
【００７４】
本発明による方法を連続的に実施することがさらに好ましい。なぜならばそうすることによって、先ず一に均質な２２６ラジウム含有層が得られ、第二にターゲット類は少なくとも短い保存時間で生産され、それは医学薬物学的用途には重要なことだからである。
【００７５】
沈着したラジウム含有物質の水分含有量を例えばＩＲ照射によって低下させるために、追加的乾燥及び結晶水の実質的除去は合理的である。この測定値は合理的である。なぜならばそうしなければ陽子ビームに依然として含まれていたはずの結晶水が層を膨潤し、不均一並びに汚染に導くことがあるからである。
【００７６】
必要ならば、本発明による方法を不活性ガス環境下の好ましい実施形態で行ってもよい。
【００７７】
本発明による方法によって得られるラジウムターゲットはナノグラム範囲ないしグラム範囲の２２６ラジウムを含む。
【００７８】
本発明によるラジウムターゲットにおける放射能量は好ましくは約１ｎＣｉ〜１．５Ｃｉ、より好ましくは約５００ｍＣｉの２２６Ｒａである。
【００７９】
本発明のラジウムターゲットは好ましくはアルミニウムビーカー又はアルミニウムカップ形であり、それによって上記ラジウムコーティングは好ましくは上記アルミニウムビーカー又はカップの外壁の内側にある溝型くぼみ領域にリング型の形で存在する。これは照射窓内の最適幾何学的位置であり、特に有益である。
【００８０】
本発明の方法によると、ラジウムターゲットのラジウム塩には例えばバリウム塩のような担体物質は実質的には含まれない。したがって、核反応実施後の精製は、２２５Ａｃをいかなる担体物質からも分離する必要がないため、実質的により簡単になる。
【００８１】
本発明によると、２２６Ｒａ塩、特に硝酸塩の溶液を使用することがより好ましい。なぜならばこれらの塩は水性−アルコール性溶液、例えば７０−９０％イソプロピルアルコールに溶解できるからである。
【００８２】
しかし２２６Ｒａ塩化物、２２６Ｒａ炭酸塩又は２２６Ｒａ酸化物も出発原料として使用できる。
【００８３】
ラジウムターゲットは防水性並びに防ガス性に密封できるのが好ましい。これが必要なのは、第一に、上記ターゲットは照射中に水で冷却されるからであり、第二にガス状又はダスト様反応産物をターゲットから散逸させてはいけないからである。
【００８４】
典型的ラジウムターゲットは次のような特徴を有する；上記ターゲットは溝型くぼみと、そこに沈着したラジウムコーティングとを有するアルミニウムカップ、並びにそれらと共にスクリューできるセンターピース及びリング型カバーを有し、上記センターピースの外壁は上記アルミニウムビーカーの外壁の内側に対してｏ−リングでシールされ、上記センターピースは前記ビーカーの内側に置かれている；
【００８５】
上記リング型カバーはｏ−リング及び段リングによって上記センターピースと共にスクリューされ、上記ｏ−リングシーリングが上記センターピースの内壁に対して軸方向及び半径方向に置かれ、上記ターゲットはシールされて防ガス及び防水性なる。
【００８６】
さらに、本発明は上記の方法を実施するための装置に関し、この装置は、
毛細管及び距離センサーを有する少なくとも１つの分散装置；
上記毛細管の供給動作、及び毛細管と、ラジウム含有物質及び／又はその上のラジウム含有積層成長物でコーティングされる一つの表面との間の相対的運動を実現するための少なくとも１つのマニプレータ装置；
を備え；
またこの装置は、防ガス性で放射線照射から遮断されているケーシング中に配置されており、物質を閉じ込めたり締め出したりするための少なくとも１つのハッチを含む。
【００８７】
上記装置を積層成長物として形成し、放射能領域において一般的に安全な状態で放射性物質を取り扱うために完全に利用できるようにすることが本発明による装置の好ましい実施形態である。
【００８８】
本発明により、放射性核種２２５Ａｃはサイクロトロン中又は直線加速器で加速された陽子によって２２６Ｒａから生成するのが好ましい。なぜならば本発明によるターゲットを用いて、先ず第一に癌及び転移を放射性免疫治療するための放射性免疫治療化合物類、例えば２２５Ａｃ及び２１３Ｂｉ標識抗体、特にモノクローナル抗体をつくるために連続的にアクチニウム−２２５を生産できるからである。
【００８９】
これらの放射性免疫化学的方法は、例えば序文に既述したＨＵＢＥＲ（ミュンヘン２００３）の博士論文に核医学的並びに臨床的にまとめられている。
【００９０】
放射線治療の効果は本質的にはアクチニウム−２２５の娘同位体、すなわちアクチニウム−２２５から形成されたビスマス−２１３及びポロニウム−２１３によるものであり、これらは腫瘍を高度に特異的に、局所限定的に照射するためのα−エミッターとして特に適している。
【００９１】
本発明による方法が連続的に行われるならばそれは非常に有益である、なぜならばそうすることによって治療目的の放射性免疫抗体を連続生産するためのより多量の２２６Ｒａターゲットが工業的又は半工業的プロセスで生産でき、それらは少なくとも短期間は保存されるからである。
【００９２】
所望の２２５Ａｃを得るために、本発明の方法を使用して得られるラジウムターゲットをその後サイクロトロン又は直線加速器中で例えば１０〜２５Ｍｅｖ、より好ましくは１８〜２３Ｍｅｖの高エネルギー陽子照射にかける。
【００９３】
放射性核種それ自体の生産のためにはＥＰ０７５２７０９Ｂ１及びＥＰ０９６２９４２Ａ１の教示を参照されたい。これらは参考として本明細書に組み込まれる。
【００９４】
このようにして得られた２２５Ａｃを射性免疫治療のための例えば抗体類に結合させる。このようなカップリング法は当業者には公知であり、例えばＫＡＳＰＥＲＳＯＮ  ｅｔ．ａｌ．，１９９５並びにＨＵＢＥＲ、２００３に見いだされる。
【００９５】
本発明によるラジウムターゲットの特別な有益性は、それらのラジウム含有塗膜において基本的に純粋なラジウム物質を示すことである。それによって、上記ターゲットには担体又は希釈剤、例えば、ラジウム含有物質を均質化するために先行技術の一般的ラジウムターゲット、すなわち序文に記載したターゲットペレットには混じっていたバリウム塩などは含まれない。バリウム化合物のような担体物質を使わずに作業できることにより、生成した２２５Ａｃの化学的分離及び精製は実質的により簡単になり、照射収率は最適化される。なぜならば例えばバリウム核で起こるような競合的核反応が起こり得ないからである。
【００９６】
本発明はさらに、開示された一つ一つの特徴の全ての組み合わせを、それらのＡＮＤ−又はＯＲ−リンケージとは無関係に含む。
【００９７】
より詳細な利点及び特徴は本発明の実施形態の説明並びに図面から明らかとなろう。
【００９８】
［実施例１］
【００９９】
図１には、基底部２の外側端に溝型くぼみ３を有する、壕に類似したアルミニウムターゲットカップが１として示される。
【０１００】
図２は、組み込まれたセンターピース５を有する図１のターゲットカップの縦断面図である。
【０１０１】
２２６Ｒａターゲットを製造するために飽和ラジウム塩イオンを使用する（溶液１ｍｌあたりＲａ約１０ｍｇ）。ターゲットカップ１の溝型くぼみ３を満たすために必要な溶液は１００ｍｌ未満である。
【０１０２】
ターゲットカップ１は回転加熱盤上に置かれ、加熱される。カップ１の端周囲にはくぼみ３があり、照射すべき物質類がそこに導入される。このくぼみ３の測定値はミリメータの範囲である。
【０１０３】
小滴分配装置によって少量の液を細い毛細管（直径約０．５ｍｍ）から一滴づつ分配する（試験では接着剤のための時間−圧−分配器が使用された）。我々の実施例では、毛細管の末端と溝型くぼみとの距離は、反射光の走査センサーによって約５μｍに保持される。
【０１０４】
液体の溶媒が気化し、それによって一様な層が形成するように、上記装置の温度（８０℃）並びに滴の量及び滴下頻度（１秒間に２滴）を調整する。
【０１０５】
ターゲットカップ１に入る滴が上から下へ導かれず、内部外壁に層が形成されるように横から導入されるという改変装置も考えられる：これはサイクロトロンにおける照射プロセスには好都合である。さらに、コーティングは速い円周速度を有するターゲットカップ１で行われ、遠心力が上記物質をカップ１の外壁へさらに圧しつける。
【０１０６】
また別の改変はターゲットカップを固定したままにし、分配装置の毛細管又は針がラジウム含有物質を含む溝型くぼみの表面を充填するように上記分配装置を回転させるというものである。
【０１０７】
その後、必要ならば、２２６Ｒａ層を含むターゲットカップ１を、重量が一定になるまで赤外線ランプで乾かし、ラジウム含有塗膜を、任意に結晶水も含めてできるだけ脱水する。
【０１０８】
その後上記ターゲットカップ１を秤量し、２２６Ｒａ含有層の正味量を測定し、収率を計算する。
【０１０９】
秤量に代わる、上記塗布層の収率を検定するもう一つの方法は、高解析ｙ−分光光度測定装置で２２６Ｒａのｙ−活性を測定することである。
【０１１０】
それらを防ガス及び防水性になるように密封した後、得られたターゲットカップ１をラジウムターゲットとしてサイクロトロンの陽子ビーム中に配置し、核変換して２２５Ａｃを生成する。
【０１１１】
安全性の理由で、くぼみ３は図５に示すようにシール４及びセンターピース５によって覆われる。
【０１１２】
［実施例２］
【０１１３】
この実施例ではラジウム含有物質の滴下分配に代わって、実施例１のターゲットカップのコーティングのために液体フィルムを使用する。金属鞘によって導かれる直径０．１ｍｍのテフロン針を毛細管として用いる。
【０１１４】
この実施例ではアルミニウムターゲットカップ１は回転しており、これを上記カップを照射できるＩＲ照射装置によって約８０℃の温度に加熱する。その後テフロン針はマニプレータ装置によってカップ１の溝型くぼみ３上に導かれる。上記テフロン針を上記くぼみ３に降下させ、上記針の末端とくぼみ３の底部との距離を反射光走査センサーによって連続的に測定する。降下操作は所望距離まで、この場合は約５μｍになるまで行われ、一定に保持される。その後、制御ユニットが２２６Ｒａ含有物質の運搬をトリガーし、上記２２６Ｒａ含有物質は供給容器からポンプで注入される。上記液は薄層となって上記加熱表面に当たり、溶媒は直ちに気化し、固体積層成長物が表面に沈着する。
【０１１５】
同時に連続的に測定される温度が或る所望レベル以下に低下すると直ちにコーティングプロセスは中断され、その後のコーティングのためにカップ１は再加熱される。
【０１１６】
コーティングプロセスが終了すると、上記アルミニウムターゲットカップは上記装置のさらに遮蔽された部分に運搬され、そこで防水及び防ガス性に密封され、その後外に出されて核変換に利用される。
【０１１７】
全コーティング操作の安全性を保障するために、上記装置はグローブボックスとして形成される。
【０１１８】
上記操作の連続的自動制御のために、センサー類を備えた中心制御ユニットによって全工程が制御され、実施される。
【０１１９】
本発明による方法により、種々の２２６Ｒａ含有量を有する非常に強力な２２６Ｒａターゲット類を得ることができる。
【０１２０】
特に本発明による方法は、十分に均質な層をアルミニウム−２２６Ｒａターゲット上に沈着させることができる。これはサイクロトロン中で上記ターゲットを照射するために特に重要である。なぜならばラジウムの原子核は均質に陽子流にさらされるからである。
【０１２１】
２２６Ｒａのための基質としてアルミニウムを使用することは、サイクロトロン中での照射及び照射されたターゲットのその後の放射化学的再生のために種々の有益性をもたらす。アルミニウムの有益性はアルミニウムの核物理及び化学的特性にある。
【０１２２】
核特性：アルミニウムはたった一つの安定同位体である。アルミニウムから形成される活性生成物は非常に短命である。アルミニウムの短命放射性核種の形成はＡｃ−２２５の放射化学的精製を容易にし、照射後の上記ターゲットの冷却時間を低減する。アルミニウム中の陽子エネルギーの喪失は非常に低いので、陽子エネルギーの実質的減少を伴わずに幾つかのアルミニウム薄層を使用することができる。
【０１２３】
物理的特性：アルミニウムは良い熱及び電気伝導性を有する軽金属である。それは取り扱いやすく、必要な幾何学的形に適合しやすい。
【０１２４】
化学的特性：アルミニウムは鉱酸に溶け易く、生成したアクチニウムから容易に分離される。化学的高純度のアルミニウムホイルが合理的な価格で入手できる。
【０１２５】
実際に、良い接着性を有する約３〜５ｇ／ｃｍ２ ２２６Ｒａがアルミニウム表面に沈着することが判明した。
【０１２６】
上記方法はターゲット製造プロセスの来るべき自動制御を容易にする。この局面は放射能の安全性及びプロセスの連続性のために非常に重要である。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】本発明によるカップ状ラジウムターゲットの斜視図である。
【図２】本発明によるラジウムターゲットの断面図である。
【図１】
2007536533.tif 000002
【図２】
2007536533.tif 000003
【国際調査報告】
2007536533.tif 000004
2007536533.tif 000005
2007536533.tif 000006