(57)【要約】【課題】  工業的に実施可能な条件で、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを製造する方法を提供することを課題とする。【解決手段】  特定のルテニウム触媒と、ギ酸、ギ酸塩、水素（Ｈ2）等の水素供与性物質の存在下、１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンを、工業的に実施可能な条件で不斉水素化反応させることで、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを容易に製造できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］：
【化１】
2019127449.tif 000016
［式中、Ｒは炭素数１〜１８の直鎖状、炭素数３〜１８の分岐状、炭素数３〜１８の環状の、非置換もしくは置換アルキル基、
または
炭素数６〜１８の非置換もしくは置換芳香環基を表す。
ｎは１または２であり、＊は不斉炭素を、Ｐｈはフェニル基を表す。］
で表されるルテニウム触媒と、水素供与性物質との存在下、
式［２］：
【化２】
2019127449.tif 000017
で表される１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンを不斉水素化反応させることにより、式［３］：
【化３】
2019127449.tif 000018
［式中、＊は不斉炭素を表す。］
で表される、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを製造する方法。
【請求項２】
一般式［１］で表されるルテニウム触媒のＲがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｐ−トリル基、フェニル基またはナフチル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式［１］で表されるルテニウム触媒のＲがｐ−トリル基またはメチル基で、かつｎが１である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
水素供与性物質が水素（Ｈ2）、ギ酸（ＨＣＯ2Ｈ）もしくはギ酸と無機塩基との塩類、ギ酸と有機塩基との塩類、シクロヘキサジエンまたは亜リン酸である、請求項１乃至３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
ギ酸と無機塩基との塩類が、ギ酸のアルカリ金属塩、ギ酸のアルカリ土類金属塩またはギ酸のアンモニウム塩である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ギ酸と有機塩基との塩類における有機塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，４，６−コリジン、２，５，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
炭化水素系、エーテル系、ニトリル系、アミド系、エステル系、ハロゲン系及びアルコール系からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いて不斉水素化反応を行う、請求項１乃至６の何れかに記載の製造方法。
【請求項８】
相間移動触媒を添加して不斉水素化反応を行う、請求項１乃至７の何れかに記載の製造方法。
【請求項９】
相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムフルオリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨージド及びテトラプロピルアンモニウムヒドロキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性含フッ素イソプロピルアルコールは種々の医農薬中間体として重要な化合物である。光学活性含フッ素アルキルイソプロピルアルコールの一般的な製造方法として、特許文献１に、１，１−ジフルオロアセトン類の不斉水素化による光学活性１，１−ジフルオロイソプロピルアルコールの製造方法が、非特許文献１に２，２−ジフルオロアセトフェノンの不斉水素化が開示されている。
【０００３】
また、クロロメチル基を有するケトン類の不斉水素化の例として、アルキルクロロメチルケトンやアリールクロロメチルケトンの不斉水素化による光学活性クロロメチルアルコールまたはアリールクロロメチルアルコールの製造法が報告されている（非特許文献２、３、４）。
【０００４】
一方、本発明の出発原料である１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンに対し不斉水素化反応を行うことで、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを効率的に得る製造方法はこれまでに知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１２−００６８８８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  ２０１１年，６７号，ｐ．５６４２−５６５０．
【非特許文献２】Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００７年，１２８号，ｐ．８４４−８５０．
【非特許文献３】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７年，９号，ｐ．２５５−２５７．
【非特許文献４】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１年，１３３号，  ｐ．１４９６０−１４９６３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールの工業的な製造法を提供することである。
【０００８】
特許文献１や非特許文献１〜４に記載の方法によれば、光学活性含フッ素イソプロピルアルコールを製造できる。従って、本発明の対象である光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールの製造についても、これらの従来技術を参考に容易に製造可能であると当初予想していた。
【０００９】
しかしながら、実際に、特許文献１、非特許文献１及び非特許文献４に記載の方法を参考に、発明者らが１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンに対し、下記式に示す触媒を用いて不斉水素化反応を検討したところ、目的化合物（１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコール）を高い光学純度で製造することができなかった（下記式；後述の比較例４〜６、式中、e.e.はエナンチオマー過剰率（enantiometric excess）の略称である）。
【００１０】
【化１】
2019127449.tif 000002
【００１１】
【化２】
2019127449.tif 000003
【００１２】
【化３】
2019127449.tif 000004
【００１３】
このように、従来技術で開示している条件では光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを製造するのが困難であることが分かった。
【００１４】
本発明では、工業的に実施可能な条件で、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、前述した課題を踏まえ、鋭意検討を行った。その結果、出発原料の種類により、不斉水素化反応における選択性が大きく変化すると言う事実を見出した。
【００１６】
すなわち、特許文献１や非特許文献４に記載のある触媒を用い、１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンに対し不斉水素化反応を行うことでスクリーニングを開始したところ、光学純度は１．０〜９．３％ｅｅとなり、いずれにおいても低い光学純度となった（後述の比較例１〜４）が、一方、比較対照として、１−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノンに対し、同様の触媒で同様の不斉水素化反応を行ったところ、驚くべきことに、光学純度は５６．９〜９３．０％ｅｅとなり、比較的高い光学純度を与えることが分かった（比較例７〜１０）。
【００１７】
【化４】
2019127449.tif 000005
【００１８】
【表１】
2019127449.tif 000006
【００１９】
この結果は、出発原料のジフルオロメチル基がトリフルオロメチル基に変わることで、基質が持つ何らかの因子が働き、それが光学純度に影響を及ぼしているものと推測される。
【００２０】
そこで本発明者らは、更に鋭意検討を行ったところ、ギ酸、ギ酸塩または水素を水素供与性物質とした還元反応において、１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンを効果的に不斉水素化できる触媒を見出した。そのことにより、工業的に採用可能な反応条件で光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを製造できる知見を得、本発明を完成させた。
【００２１】
本発明は、操作に負荷がかからず、スケールアップも容易である。工業的な製造方法として優位性は高い。
【００２２】
すなわち、本発明は、以下の［発明１］−［発明９］に記載する、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールの製造方法を提供する。
［発明１］
一般式［１］：
【００２３】
【化５】
2019127449.tif 000007
【００２４】
［式中、Ｒは炭素数１〜１８の直鎖状、炭素数３〜１８の分岐状、炭素数３〜１８の環状の、非置換もしくは置換アルキル基、
または
炭素数６〜１８の非置換もしくは置換芳香環基を表す。
ｎは１または２であり、＊は不斉炭素を、Ｐｈはフェニル基を表す。］
で表されるルテニウム触媒と、水素供与性物質との存在下、
式［２］：
【００２５】
【化６】
2019127449.tif 000008
【００２６】
で表される１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンを不斉水素化反応させることにより、式［３］：
【００２７】
【化７】
2019127449.tif 000009
【００２８】
［式中、＊は不斉炭素を表す。］
で表される、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを製造する方法。
［発明２］
一般式［１］で表されるルテニウム触媒のＲがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｐ−トリル基、フェニル基またはナフチル基である、発明１に記載の方法。
［発明３］
一般式［１］で表されるルテニウム触媒のＲがｐ−トリル基またはメチル基で、かつｎが１である、発明１または２に記載の方法。
［発明４］
水素供与性物質が水素（Ｈ2）、ギ酸（ＨＣＯ2Ｈ）もしくはギ酸と無機塩基との塩類、ギ酸と有機塩基との塩類、シクロヘキサジエンまたは亜リン酸である、発明１乃至３の何れかに記載の方法。
［発明５］
ギ酸と無機塩基との塩類が、ギ酸のアルカリ金属塩、ギ酸のアルカリ土類金属塩またはギ酸のアンモニウム塩である、発明４に記載の方法。
［発明６］
ギ酸と有機塩基との塩類における有機塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，４，６−コリジン、２，５，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明４に記載の製造方法。
［発明７］
炭化水素系、エーテル系、ニトリル系、アミド系、エステル系、ハロゲン系及びアルコール系からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いて不斉水素化反応を行う、発明１乃至６の何れかに記載の方法。
［発明８］
相間移動触媒を添加して不斉水素化反応を行う、発明１乃至７の何れかに記載の方法。
［発明９］
相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムフルオリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨージド及びテトラプロピルアンモニウムヒドロキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明８に記載の方法。
【発明の効果】
【００２９】
本発明は、工業的に実施可能な条件で、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを製造できるという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明を詳細に説明する。以下、本発明の実施態様について説明するが、本発明は以下の実施の態様に限定されるものではなく、本発明の趣旨を損なわない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、適宜実施することができる。
【００３１】
式［２］で表される１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンは公知の化合物であり、例えば、特開２０１７−８００６号公報に記載の方法で製造できる。
【００３２】
一般式［１］で表されるルテニウム触媒の＊は不斉炭素を表し、Ｒは炭素数１〜１８の直鎖状、炭素数３〜１８の分岐状、炭素数３〜１８の環状の、非置換もしくは置換アルキル基、
または
炭素数６〜１８の非置換もしくは置換芳香環基を表す。
【００３３】
式［１］で表されるルテニウム触媒のＲのうち、直鎖状、分岐状及び環状の非置換のアルキル基については、炭素数１〜１０のものが好ましい。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００３４】
式［１］で表されるルテニウム触媒のＲのうち、非置換の芳香環基については、炭素数６〜１０のものが好ましい。具体的にはフェニル基、ナフチル基等が好ましい。
【００３５】
前述したＲのうち、置換アルキル基（直鎖状、分岐状及び環状の置換アルキル基に対応）及び置換芳香環基の、それぞれにおける置換基は、ハロゲン原子、芳香環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−シクロヘキシル基、ベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、フェニル基、ナフチル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基等が挙げられる。
【００３６】
式［１］で表されるルテニウム触媒のＲのうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｐ−トリル基（４−メチルフェニル基）、フェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、ナフチル基が好ましく、メチル基、ｐ−トリル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基が特に好ましい。
【００３７】
ｎは１または２を表し、特には１が好ましい。さらに、前述のＲがｐ−トリル基またはメチル基であり、かつｎが１の組み合わせが極めて好ましい。
【００３８】
一般式［１］で表されるルテニウム触媒の不斉炭素は２つである為、鏡像異性体｛（Ｒ，Ｒ体）、（Ｓ，Ｓ体）｝が存在する。本発明では、当該ルテニウム触媒の立体配置の違いにより、得られる目的物（１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコール）の立体配置が異なってくる。例えば、Ｒ体の１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコール（不斉炭素の立体が「Ｒ」配置のもの）を得るためには、立体配置として（Ｓ、Ｓ）体のルテニウム触媒が必要であり、逆にＳ体の生成物を得るには（Ｒ、Ｒ）体のルテニウム触媒が必要である。
【００３９】
なお、一般式［１］で表されるルテニウム触媒は公知であり、市販されているものを利用することも可能であるが、例えば、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２０１４年，３３号，ｐ．５５１７−５５２４．等の文献に記載の方法を基に、当業者が合成することも可能である。
【００４０】
一般式［１］で表されるルテニウム触媒の量は、該触媒のモル比に対する、式［２］で表される１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンのモル比を、「Ｓ／Ｃ（Ｓは基質（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）、Ｃは触媒（Ｃａｔａｌｙｓｔ））」と表すと、Ｓ／Ｃが１０〜１０，０００の範囲で用いることができる。
【００４１】
反応効率や経済性の観点から１０〜５，０００の範囲で用いることが好ましく、５０〜２，０００がさらに好ましい。
【００４２】
本発明では、一般式［１］で表されるルテニウム触媒と、水素供与性物質の存在下、不斉水素化反応を行うことで光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールを製造する。ここで用いる水素供与性物質は、不斉水素化反応において水素原子を供給できる物質であれば、特に制限なく用いることができる。例えば、水素ガス、ギ酸（ＨＣＯ2Ｈ）もしくはギ酸と無機塩基との塩、ギ酸と有機塩基との塩、ギ酸とアンモニアとの塩、シクロヘキサジエンまたは亜リン酸等が挙げられる。
【００４３】
ギ酸と無機塩基との塩としては、ギ酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が挙げられる。ここで言うアルカリ金属とはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等が、また、アルカリ土類金属とはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等である。なお、ギ酸と無機塩基における無機塩基は、アルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩及びアルカリ土類金属の炭酸塩等であり、これらの具体的な化合物は、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウム等である。
【００４４】
一方、ギ酸と有機塩基との塩における有機塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，４，６−コリジン、２，５，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等が挙げられる。
【００４５】
これらのうち、水素供与性物質として、生成物との分離が容易であるとの観点から、水素ガス、ギ酸の無機塩基との塩、ギ酸と有機塩基との塩及びギ酸のアンモニアとの塩を用いるのが好ましい。
【００４６】
好ましい水素供与性物質の具体例としては、水素ガス、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸セシウム、ギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウム、ギ酸／トリメチルアミン（ここで言う、「ギ酸／トリメチルアミン」における「／」の記載は、ギ酸と有機塩基（ここではトリメチルアミンを表す）との「塩」を意味する。以下、本明細書で同じ。）、ギ酸／トリエチルアミン、ギ酸／トリ−ｎ−プロピルアミン、ギ酸／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ギ酸／１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、及びギ酸アンモニウム等である。
【００４７】
その中でも、水素ガス、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸／トリメチルアミン、ギ酸／トリエチルアミン及びギ酸アンモニウムが好ましく、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム及びギ酸／トリエチルアミンが特に好ましい。なお、これらの水素供与性物質は、１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４８】
本発明で用いる水素供与性物質の使用量は、式［２］で表される１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンに対して、１から２０当量であり、好ましくは１から１５当量であり、特に好ましくは２から１０当量である。
【００４９】
なお、水素供与性物質として水素ガスを用いて不斉水素化反応を行う場合は、水素雰囲気下であれば良く、水素の圧力は特に制限はない。通常、０．１ＭＰａ以上（絶対圧。以下、本明細書で同じ）で反応は進行するが、不斉水素化反応の進行具合を見ながら調整するのが好ましい。工業的スケールで製造する上での経済性等を考慮し、通常、１．０〜１５．０ＭＰａ、好ましくは１．０〜１０．０ＭＰａ、特に好ましくは１．０〜５．０ＭＰａの圧力範囲で行うと良い。
【００５０】
本反応で使用する溶媒としては、一般式［１］で表されるルテニウム触媒および水素供与性物質を溶解し得る溶媒であれば種類を問わず、例えば、水、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、エステル系溶媒、ハロゲン系溶媒、アルコール系溶媒が好ましい。具体的な化合物としてはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、１，３−ジフルオロベンゼン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｔ−ブチル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール及びシクロヘキサノール等が挙げられ、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，３−ジフルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンが好ましく、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，３−ジフルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールが特に好ましい。これらの溶媒を単独もしくは組み合わせて使用しても良い。
【００５１】
本発明は、必要に応じ、相間移動触媒を添加して不斉水素化反応を行うことができる。用いる相間移動触媒の具体例は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムフルオリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド等である。これらのうち、１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５２】
添加する相間移動触媒の量は、式［２］で表される１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノン１モルに対して、０〜１０当量の範囲であればよい。好ましくは０．０１〜８当量であり、０．０５〜５当量が特に好ましい。相間移動触媒の添加により、３−クロロ−１，１−ジフルオロ−２−プロパノンの反応性（変換率）やエナンチオ選択性を向上させることができる。
【００５３】
不斉水素化反応における反応温度は特に制限はないが、式［２］で表される１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンの沸点（５６℃／１１ｋＰａ）を考慮すると７０℃以下で行えばよく、好ましくは５〜６０℃であり、さらに好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。
【００５４】
本発明における反応容器については、ステンレス鋼（ＳＵＳ）等の材質でできた耐圧反応容器や耐食性能を有するテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等の樹脂で内部がライニングされた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。
【００５５】
不斉水素化反応の反応時間としては、特に制限はないが、通常、二つの原料を反応させた後、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の手段により、原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００５６】
また、本発明は、添加する水素供与性物質の酸性度を適切に変化させることで、ケトン基質の反応性（変換率）やエナンチオ選択性を向上させることができる。そのため、必要に応じて適切な酸性度を保つために酸または塩基を添加してもよい。添加する酸としては、特に限定されないが、例えば、ギ酸、酢酸などの有機酸類が挙げられ、また、塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基が挙げられる。これらの酸または塩基は、１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５７】
不斉水素化反応において、反応系内の、酸性／アルカリ性の度合いを示す値（ｐＨ、水素イオン指数）としては５．０から９．０であれば良いが、原料の１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンは、強塩基性条件下では不安定である為、６．０から８．０の範囲で調整するのが特に好ましい。
【００５８】
反応生成物の精製は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の公知の方法により任意に行うことができるが、溶媒で抽出することなく蒸留により取得する方法が最も好ましい。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ここで、分析値の「％」とは、ガスクロマトグラフ質量分析計によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。また、光学純度は、キラルガスクロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１］
２０ｍｌのガラス製の２口フラスコに、下記式：
【００６０】
【化８】
2019127449.tif 000010
【００６１】
で示されるルテニウム触媒（RuCl[(S,S)-C3-teth-Tsdpen]）（１．２４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、基質／触媒比（Ｓ／Ｃ）＝５００）と撹拌子を入れて系内を窒素で置換した。そこに、ギ酸を添加してｐＨを７に調整した２Ｍギ酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノン（１２８．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）を導入した。３０℃で２４時間撹拌を行うことで、変換率は９９％で１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールに変換され、光学純度は７４％ｅｅであった。反応後は２層分離により水層を取り除き、有機層を減圧にて蒸留することにより目的物を得た。目的物のＮＭＲデータを以下に示す。
1Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：ＣＤ3ＣＮ、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：３．６７（ｄｑ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄｔ、１Ｈ）、19Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：ＣＤ3ＣＮ、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを−１６２．２ｐｐｍと設定）、−１３０．５（ｄｄｄ、１Ｆ）、−１２８．６（ｄｄｄ、１Ｆ）。
［実施例２−９］
ルテニウム触媒、溶媒および水素供与性物質を変更した以外は、実施例１と同じ反応条件で水素化反応を実施した結果を以下の表に示す。
【００６２】
【表２】
2019127449.tif 000011
【００６３】
ここで、実施例２〜９で使用したルテニウム触媒の構造を以下に示す。
【００６４】
【化９】
2019127449.tif 000012
【００６５】
［比較例１〜６］
アルゴンガス雰囲気下、２０ｍＬのオートクレーブにルテニウム錯体（０．００８ｍｍｏｌ、基質／触媒比 ７００）、ギ酸カリウム（０．９６７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）（０．１８１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、水（０．５６ｍＬ）、ギ酸（０．６３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、使用ケトンに対し０．３当量）及び１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノン水和体（５．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器を密閉して３０℃で２１時間攪拌した。用いたルテニウム錯体ごとの変換率及び光学純度の測定結果を以下の表に示した。
【００６６】
【表３】
2019127449.tif 000013
【００６７】
使用したルテニウム触媒の構造を以下に示す。
【００６８】
【化１０】
2019127449.tif 000014
【００６９】
［比較例７〜１０］
比較例１の１−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−プロパノンの代わりに、１−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノンを使用し、同様の反応条件により不斉水素化反応を実施した結果を以下の表に示す。
【００７０】
【表４】
2019127449.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明で対象とする、光学活性１−クロロ−３，３−ジフルオロイソプロピルアルコールは、医農薬中間体として利用できる。