(57)【要約】  本発明の好ましい実施形態は、肺動脈高血圧症の治療のための新規な治療的薬剤の併用物および方法に関する。より具体的には、本発明の態様は、イロプロストと、エンドセリン受容体拮抗剤およびＰＤＥ阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一種類の添加剤との併用物を使用することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタサイクリンと、エンドセリン受容体拮抗剤、ＰＤＥ阻害剤およびカルシウムチャンネル遮断剤からなる群より選ばれる少なくとも一種類の添加剤とを含み、
ＰＡＨに伴う少なくとも一種の症状を改善するのに十分な投薬量で、該プロスタサイクリンと該少なくとも一種類の添加剤とを投与するＰＡＨ治療用の治療用併用物。
【請求項２】
前記プロスタサイクリンは、イロプロスト、トレプロスティノール及びベラプロストからなる群より選ばれる請求項１記載の治療用併用物。
【請求項３】
前記エンドセリン受容体拮抗剤は、ボセンタン、シタキセンタン及びアムブリセンタンからなる群より選ばれる請求項１記載の治療用併用物。
【請求項４】
前記プロスタサイクリンはイロプロストであり、
前記少なくとも一種類の添加剤はボセンタンである請求項１記載の治療用併用物。
【請求項５】
前記イロプロストはエーロゾル化されている請求項４記載の治療用併用物。
【請求項６】
前記少なくとも一種類の添加剤は、シルデナフィル（登録商標バイアグラ）、タダラフィル（登録商標シアリス）及びバルデナフィル（登録商標レビトラ）からなる群より選ばれるＰＤＥ阻害剤を含む請求項１記載の治療用併用物。
【請求項７】
プロスタサイクリンと、エンドセリン受容体拮抗剤、ＰＤＥ阻害剤およびカルシウムチャンネル遮断剤からなる群より選ばれる少なくとも一種類の添加剤とを含む治療用併用物の有効量を投与することを含むＰＡＨを治療する方法。
【請求項８】
前記プロスタサイクリンは、イロプロスト、トレプロスティノール及びベラプロストからなる群より選ばれる請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記エンドセリン受容体拮抗剤は、ボセンタン、シタキセンタン及びアムブリセンタンからなる群より選ばれる請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記プロスタサイクリンはイロプロストであり、
前記少なくとも一種類の添加剤はボセンタンである請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記イロプロストはエーロゾル化されている請求項７記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも一種類の添加剤は、シルデナフィル（登録商標バイアグラ）、タダラフィル（登録商標シアリス）及びバルデナフィル（登録商標レビトラ）からなる群より選ばれるＰＤＥ阻害剤を含む請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、肺動脈高血圧症を治療および／または予防するために、一種以上の添加剤、好ましくは、エンドセリン受容体拮抗剤および／またはＰＤＥ阻害剤と併用して、イロプロストを使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
肺動脈高血圧症は、肺血管抵抗が増加し、右心不全および死亡に至ることで特徴づけられる衰弱性疾患である。明白な原因がない肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）と呼ばれる。近年、血管収縮、血管再構築（すなわち、肺抵抗血管の中膜および脈管内膜の増殖）及びｉｎ  ｓｉｔｕ血栓症を含む原発性肺高血圧症に伴う様々な病態生理的変化の特徴が記述されている（例えば、Ｄ’Ａｌｏｎｚｏ，Ｇ．Ｅ．ら著、１９９１年刊、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ誌、第１１５巻、第３４３〜３４９頁；Ｐａｌｅｖｓｋｙ，Ｈ．Ｉ．ら著、１９８９年刊、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ誌、第８０巻、第１２０７〜１２２１頁；Ｒｕｂｉｎ，Ｌ．Ｊ．著、１９９７年刊、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ誌、第３３６巻、第１１１〜１１７頁；Ｗａｇｅｎｖｏｏｒｔ，Ｃ．Ａ．及びＷａｇｅｎｖｏｏｒｔ，Ｎ．著、１９７０年刊、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ誌、第４２巻、第１１６３〜１１８４頁；Ｗｏｏｄ，Ｐ．著、１９５８年刊、Ｂｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ誌、第２０巻、第５５７〜５７０頁）。血管および内皮恒常性の障害は、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の合成量の減少、トロンボキサンの生産量の増加、一酸化窒素の形成の低下およびエンドセリン−１の合成量の増加から証明されている（Ｇｉａｉｄ，Ａ．及びＳａｌｅｈ，Ｄ．著、１９９５年刊、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ誌、第３３３巻、第２１４〜２２１頁；Ｘｕｅ，Ｃ及びＪｏｈｎｓ，Ｒ．Ａ．著、１９９５年刊、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ誌、第３３３巻、第１６４２〜１６４４頁）。ＰＰＨの場合は、肺動脈の血管平滑筋細胞の細胞内遊離カルシウム濃度が上昇することが報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
肺高血圧症の現在の治療法は不十分である。一般的に、現在の方法は、カルシウムチャンネル拮抗剤、プロスタサイクリン、エンドセリン受容体拮抗剤および抗凝血剤による長期の治療を伴う。しかしながら、これらの個々の治療方法には限界および副作用がある。
【０００４】
このため、ＰＡＨを治療するための新しい併用薬剤、好ましくは、副作用が少ないか無く（すなわち、低毒性）、ＰＡＨの種々の段階の患者で有効性の面において好ましい特性を示す活性な薬剤をより低い量で使用するものが長い間求められてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施形態によれば、ＰＡＨ治療用の治療用併用物が開示される。好ましくは、その治療用併用物は、プロスタサイクリンと、エンドセリン受容体拮抗剤、ＰＤＥ阻害剤およびカルシウムチャンネル遮断剤からなる群より選ばれる少なくとも一種類の添加剤とを含み、ＰＡＨに伴う少なくとも一種の症状を改善するのに十分な投薬量で、該プロスタサイクリンと該少なくとも一種類の添加剤とが投与される。
【０００６】
ある実施形態では、前記プロスタサイクリンは、イロプロスト、トレプロスティノール及びベラプロストからなる群より選ばれる。他の実施形態では、前記エンドセリン受容体拮抗剤は、ボセンタン、シタキセンタン及びアムブリセンタンからなる群より選ばれる。また他の実施形態では、前記プロスタサイクリンはイロプロストであり、前記少なくとも一種類の添加剤はボセンタンである。更に他の実施形態では、前記イロプロストはエーロゾル化されている。更にまた他の実施形態では、前記少なくとも一種類の添加剤は、シルデナフィル（登録商標バイアグラ）、タダラフィル（登録商標シアリス）及びバルデナフィル（登録商標レビトラ）からなる群より選ばれるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０００７】
ＰＡＨを治療する方法が開示される。その方法は、プロスタサイクリンと、エンドセリン受容体拮抗剤、ＰＤＥ阻害剤およびカルシウムチャンネル遮断剤からなる群より選ばれる少なくとも一種類の添加剤とを含む治療用併用物の有効量を投与することを含む。ある好ましい実施形態では、その方法は、ボセンタン、シタキセンタン、アムブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルからなる群より選ばれる少なくとも一種類の添加剤と併用してイロプロストを投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の一実施形態では、肺動脈高血圧症を治療するための併用療法が開示される。ある実施形態では、その併用療法は、一種類以上の添加剤と併用して、有効量のプロスタサイクリン（ＰＧＩ２、その安定な類似物質（例えば、イロプロスト）、または、その誘導物質（例えば、シクレタニン））、好ましくはエポプロステノール類似物質、最も好ましくはイロプロストを投与することを伴う。一種類以上の添加剤は、例えば一つのタブレットまたはカプセルで、プロスタサイクリンと共に投与することもでき、または、添加剤をプロスタサイクリンと別に投与することもできる。ある好ましい実施形態では、プロスタサイクリンはエーロゾル化される。また、ある実施形態では、イロプロストとは異なる機構により、血管の状態（例えば、血管拡張）を調節する、エンドセリン受容体拮抗剤などの第二の薬剤が使用される。好ましくは、エンドセリン受容体拮抗剤は、ボセンタン（商標トラクリア、アクテリオン社）、アムブリセンタン（ミオゲン社）及びシタキセンタン（エンサイシブ  ファーマシューティカルズ社）からなる群より選ばれる。他の実施形態では、プロスタサイクリン活性、生物学的利用能および半減期を調節するか、プロスタサイクリンの望ましくない副作用を改善する第二の薬剤が使用される。ある好ましい実施形態では、第二の薬剤は、プロスタサイクリン活性の上昇に適したＰＤＥ阻害剤であり、好ましくは、エノキシモン、ミルリノン（登録商標プリマコール）、アムリノン（登録商標イノコール）、シルデナフィル（登録商標バイアグラ）、タダラフィル（登録商標シアリス）及びバルデナフィル（登録商標レビトラ）からなる群より選ばれる。
【０００９】
エポプロステノール誘導体
プロスタサイクリン（登録商標フローラン、グラクソスミスクライン社）の持続静注は、重度の肺高血圧症患者に関する対照試験において死亡率を低下させることが見出された最初の療法である。しかしながら、プロスタサイクリンの使用には、多くの重大な不利益が伴う（Ｂａｒｓｔ，Ｒ．Ｊ．ら著、１９９６年刊、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ誌、第３３４巻、第２９６〜３０１頁；Ｂａｄｅｓｃｈ，Ｄ．Ｂ．ら著、２０００年刊、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ誌、第１３２巻、第４２５〜４３４頁）。肺に対して選択的に作用する訳ではないので全身性の副作用が生じ、耐性のために投薬量を漸進的に増加する必要があり、静脈内カテーテルの反復性感染の可能性もある。代替としての一酸化窒素吸入療法は肺に対する選択性を有するが、肺血管系中ではプロスタサイクリンほど有効ではない。さらに、一酸化窒素の連続的な吸入を中断すると、肺高血圧症の揺り戻しが起こる可能性がある。プロスタサイクリンの有益な効果を吸入投与の有益な効果と組み合わせることを目的として、噴霧化されたプロスタサイクリンが急性呼吸不全の患者において強力な肺血管拡張剤であり、よく換気された肺領域で優先的に血管を拡張させることが見出された（Ｗａｌｍｒａｔｈ，Ｄ．ら著、１９９３年刊、Ｌａｎｃｅｔ誌、第３４２巻、第９６１〜９６２頁；Ｗａｌｍｒａｔｈ，Ｄ．ら著、１９９５年刊、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ誌、第１５１巻、第７２４〜７３０頁；Ｗａｌｍｒａｔｈ，Ｄ．ら著、１９９６年刊、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ誌、第１５３巻、第９９１〜９９６頁；Ｚｗｉｓｓｌｅｒ，Ｂ．ら著、１９９６年刊、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ誌、第１５４巻、第１６７１〜１６７７頁）。自発呼吸している肺線維症および重度の肺高血圧症の患者においても、同様の結果が得られた（Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ．ら著、１９９９年刊、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ誌、第１６０巻、第６００〜６０７頁）。
【００１０】
三種類のエポプロステノール類似体、すなわち、トレプロスティノール（登録商標レモデュリン、ユナイテッド  セラピューティクス社）、ベラプロスト及びイロプロストがＰＡＨの治療において研究されてきた。トレプロスティノールはエポプロステノールの安定な類似体であり、継続的に皮下投与される。しかしながら、注入部位の激痛のため、投与量の増加は制限されてきた。従って、多くの患者が治療用量の投与を受けている訳ではない。ベラプロストは経口で有効であり、ＰＡＨの試験において３ヶ月および６ヶ月の時点では効果を示すが、９ヶ月または１２ヶ月の時点では効果を示さない（Ｂａｒｓｔ，ＲＪ著、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ誌、２００３年６月１８日刊、第４１巻（１２号）、第２１１９〜２５頁）。イロプロストは、静脈内投与、または噴霧器により投与することができる。噴霧器送達法の利点は、少量の薬剤しか体循環に到達しないことである（“擬似選択的”肺血管拡張剤）。一般にイロプロストは一日に６回から９回投与され、患者の生活様式を乱す可能性がある。しかしながら、異なる機構により肺高血圧症に対して治療効果があり、可能であれば相乗的に作用する薬剤をイロプロストと併用することにより、イロプロストの投与回数を減少することができる。
【００１１】
イロプロスト
イロプロスト（米国特許第４，６９２，４６４号参照；これを引用することにより、この文献の全体を本明細書に取り込む）はプロスタサイクリンの安定な類似体であり、より長時間、血管を拡張する（Ｆｉｔｓｃｈａ，Ｐ．ら著、１９８７年刊、Ａｄｖ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ  Ｌｅｕｋｏｔ  Ｒｅｓ誌、第１７巻、第４５０〜４５４頁）。肺高血圧症の患者にイロプロストを噴霧により投与する場合、その肺血管拡張能はプロスタサイクリンと同様であるが、プロスタサイクリンの効果は１５分しか持続しないのに比較して、イロプロストの効果は３０〜９０分持続する（Ｈｏｅｐｅｒ，Ｍ．Ｍ．ら著、２０００年刊、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ誌、第３５巻、第１７６〜１８２頁；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ．ら著、１９９９年刊、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ誌、第１６０巻、第６００〜６０７頁；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ．ら著、１９９６年刊、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ誌、第１２４巻、第８２０〜８２４頁；Ｇｅｓｓｌｅｒ，Ｔ．ら著、２００１年刊、Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ誌、第１７巻、第１４〜１９頁；Ｗｅｎｓｅｌ，Ｒ．ら著、２０００年刊、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ誌、第１０１巻、第２３８８〜２３９２頁）。重度の肺高血圧症患者における非盲検の一般試験の幾つかで、噴霧化されたイロプロストの長期使用により実質的な臨床的改善がもたらされることが示唆された（Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ．ら著、１９９９年刊、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ誌、第１６０巻、第６００〜６０７頁；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ．ら著、１９９６年刊、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ誌、第１２４巻、第８２０〜８２４頁；Ｈｏｅｐｅｒ，Ｍ．Ｍ．ら著、２０００年刊、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ誌、第３４２巻、第１８６６〜１８７０頁；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ．ら著、１９９８年刊、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ誌、第２４巻、第６３１〜６３４頁；Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，Ｈ．ら著、１９９９年刊、Ｓｃｈｗｅｉｚ  Ｍｅｄ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ誌、第１２９巻、第９２３〜９２７頁；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ．ら著、２０００年刊、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ誌、第１３２巻、第４３５〜４４３頁；Ｂｅｇｈｅｔｔｉ，Ｍ．ら著、２００１年刊、Ｈｅａｒｔ誌、第８６巻、Ｅ１０−Ｅ１０）。重度のＰＡＨ患者における多中心無作為プラシーボ対照試験により、プラシーボを投与された患者に対し、イロプロストを投与された患者において運動能力が向上することが示された（Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ．ら著、２００２年刊、ＮＥＪＭ誌、第３４５巻、第３２２〜９頁）。
【００１２】
エンドセリン受容体拮抗剤（ＥＴＲＡ）
肺動脈高血圧症においてエンドセリン−１が病原性の役割を担っていること、およびエンドセリン受容体の遮断が有効である可能性があることの証拠が増えつつある。エンドセリン−１は強力な内因性血管収縮剤および平滑筋有糸分裂促進剤であり、肺動脈高血圧症患者の血漿および肺組織中で過剰に発現される。エンドセリン受容体には二種類ある。すなわち、エンドセリンＡ、即ちＥＴ−Ａ、およびエンドセリンＢ、即ちＥＴ−Ｂ受容体であり、血管の直径の調整において極めて異なった役割を果たす。平滑筋細胞に存在するＥＴ−Ａ受容体にエンドセリンが結合すると、血管収縮が引き起こされる。それに対して、血管内皮に存在するＥＴ−Ｂ受容体にエンドセリンが結合すると、一酸化窒素の生産を通じて血管拡張が引き起こされる。後者のＥＴ−Ｂ受容体の活性は反対制御と考えられ、過剰な血管収縮から保護する。
【００１３】
従って、肺高血圧症の治療に対する他の興味深い取り組み方は、これらのエンドセリン受容体を遮断することであった。このため、二種類のＥＴＲＡが開発されてきた。すなわち、ＥＴ−Ａ及びＥＴ−Ｂの両方のエンドセリン受容体を遮断する二重ＥＴＲＡと、ＥＴ−Ａ受容体のみを遮断する選択的ＥＴＲＡとである。
【００１４】
ａ）二重エンドセリン受容体拮抗剤
第一世代のＥＴＲＡは非選択的で、ＥＴ−Ａ及びＥＴ−Ｂの両方のエンドセリン受容体を遮断する。ボセンタン（商標トラクリア）が最初にＦＤＡに認可されたＥＴＲＡである（米国特許第５，２９２，７４０号参照；これを引用することにより、この文献の全体を本明細書に取り込む）。ボセンタンに関する二種類のプラシーボ対照試験（エンドセリン受容体Ａ及びＢ拮抗剤）が行なわれた（Ｃｈａｎｎｉｃｋ，Ｒ．Ｎ．ら著、２００１年刊、Ｌａｎｃｅｔ誌、第３５８巻、第１１１９〜１１２３頁；Ｒｕｂｉｎ，Ｌ．Ｊ．ら著、２００２年刊、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ誌、第３４６巻、第８９６〜９０３頁）。全てのグループで６分間の歩行試験の結果が改善されたが、この薬物をより高用量で使用した場合、より改善された。しかしながら、高用量にした時、肝毒性が生じた。
【００１５】
ｂ）選択的エンドセリン受容体拮抗剤
第二世代のＥＴＲＡは、ＥＴ−Ｂ受容体よりもＥＴ−Ａ受容体に優先的に結合する。現在、二種類の選択的ＥＴＲＡ、すなわちシタキセンタン及びアムブリセンタン（ＢＳＦ２０８０７５）が臨床試験の段階にある。純エンドセリンＡ拮抗剤、シタキセンタンが予備的な一般試験で使用されてきた。この結果、６分間の歩行試験の結果が改善され、肺血管抵抗が３０％減少することが示された（Ｂａｒｓｔ，Ｒ．Ｊ．ら著、２０００年刊、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ誌、第１０２巻、ＩＩ−４２７頁）。
【００１６】
より強力なエンドセリン化合物、ＴＢＣ３７１１（エンサイシブ  ファーマシューティカルズ社）が、２００１年１２月に第一相試験に入った。この薬剤は、慢性心不全および本態性高血圧症を治療できる可能性を有している。
【００１７】
肺高血圧症を治療するために他の薬物の投与を既に受けている患者に対してボセンタンを使用する小規模な臨床試験が行なわれている（Ｈｏｅｐｅｒ，Ｍ．Ｍ．ら著、２００３年刊、「Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ」中、要旨Ａ２７５、２００３年５月１８日；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｒｏｕｎｄｔａｂｌｅ誌、２００２年刊、２００２年春ＰＨ中、Ｐｈａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．ｏｒｇ／ｍｅｄｉｃａｌ／ａｄｖａｎｃｅｓ）。本発明の好ましい実施形態では、併用療法は、イロプロスト及びボセンタンが異なる作用機構により共同で、好ましくは相乗的に作用し、肺高血圧症を治療する。また別の好ましい実施形態では、イロプロストをシタキセンタンと併用する。更に別の実施形態では、イロプロストをアムブリセンタンと併用する。更に他の実施形態では、イロプロストを噴霧化し、ボセンタン、シタキセンタンまたはアムブリセンタンと併用する。他の実施形態では、肺高血圧症の併用療法において、イロプロストをＴＢＣ３７１１と併用する。
【００１８】
一酸化窒素の生産
肺高血圧症では、エンドセリンが関与する一酸化窒素の生産が減少するため、この不具合を好転させる試みが、一酸化窒素の連続吸入（この方法は有効だが投薬が難しい）または一酸化窒素の基質であるＬ−アルギニンを増加させることで推進されている（Ｎａｇａｙａ，Ｎ．ら著、２００１年刊、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ誌、第１６３巻、第８８７〜８９１頁）。現在、Ｌ−アルギニンの補給の試験が進行中である。
【００１９】
ＰＤＥ阻害剤
一酸化窒素の供給を増加させることに加え、平滑筋細胞内の環状ヌクレオチド二次メッセンジャーレベルを直接増加させることが試みられてきた。勃起障害に使用されるシルデナフィルは、陰茎海綿体そしてまた肺に存在する酵素、ホスホジエステラーゼタイプ５を遮断する。このため、ホスホジエステラーゼ阻害剤、好ましくはシルデナフィルなどのＰＤＥタイプ５阻害剤が比較的選択的な肺血管拡張剤となりうる可能性がある。経験的な証拠からも、併用療法におけるターゲット化合物としてのＰＤＥ阻害剤の発明者の選択は支持されている（例えば、Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ，Ｅ．ら著、２００２年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ誌、第１０５巻、第２３９８〜２４０３頁；Ｇｈｏｆｒａｎｉ，Ｈ．ら著、２００２年、Ｌａｎｃｅｔ誌、第３６０巻、第８９５〜９００頁を参照；参照により、これらの開示内容の全体が本明細書に取り込まれる）。
【００２０】
上述の通り、噴霧化されたプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）が選択的肺血管拡張剤として提案されてきたが、噴霧療法を終了した後、その効果は急速に低下する。噴霧化ＰＧＩ２に対する血管拡張反応を増幅させる方策として、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害により第二メッセンジャーｃＡＭＰを安定化させることが示唆されてきた。特定のＰＤＥ阻害剤を閾値下の量で血管内投与または経気管支投与することで、肺ＰＤＥ３／４を阻害でき、この阻害は吸入されたＰＧＩ２に対する肺血管拡張反応を相乗的に増幅し、同時に換気血流均等が改善し、肺水腫の形成が減少する。従って、噴霧化ＰＧＩ２とＰＤＥ３／４阻害の組み合わせにより、呼吸不全および肺高血圧症におけるガス交換が維持され、選択的肺血管拡張に関する新たな考え方が提案されるであろう（Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙ，Ｒ．Ｔ．ら著、２０００年刊、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ誌、第２９２巻、第５１２〜２０頁）。このような併用療法が肺高血圧症の治療に効果的である可能性を示す小規模な臨床試験が幾つか報告されている（Ｇｈｏｆｒａｎｉら著、２００２年刊、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ誌、第３０巻、第２４８９〜９２頁；Ｇｈｏｆｒａｎｉら著、２００３年刊、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ誌、第４２巻、第１５８〜１６４頁；Ｇｈｏｆｒａｎｉら著、２００２年刊、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ誌、第１３６巻、第５１５〜２２頁）。
【００２１】
環状−３’，５’−ヌクレオチド  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）のアイソザイムは、環状−３’，５’−アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）のシグナル伝達経路の極めて重要な構成要素である。ＰＤＥアイソザイムの上位群は少なくとも９個の遺伝子群（型）、すなわちＰＤＥ１〜ＰＤＥ９より成る。幾つかのＰＤＥ群は非常に多様で、数種の亜型および多数のＰＤＥイソ型スプライス変異型よりなる。それらのＰＤＥアイソザイムは、分子構造、触媒特性、細胞内調節および局在性、選択的阻害剤に対する感受性、そして様々な細胞型における特異的発現性が異なる。
【００２２】
ここで、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤は、環状ＡＭＰの不活性化を遮断することで機能し、肺動脈高血圧症の治療に使用されるあらゆる薬剤と定義する。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）には、５種類の主な亜型が存在する。医療上、最も一般的に使用されるのは、エノキシモン（ＰＤＥ  ＩＶを阻害する）及びミルリノン（登録商標プリマコール）（ＰＤＥ  ＩＩＩｃを阻害する）である。他のホスホジエステラーゼ阻害剤は、心筋機能、肺および全身の血管拡張の改善に使用されるアムリノン（登録商標イノコール）、およびシルデナフィル（登録商標バイアグラ）、タダラフィル（登録商標シアリス）及びバルデナフィル（登録商標レビトラ）  −  選択的ホスホジエステラーゼＶ阻害剤などである。
【００２３】
ビジネスワイヤーウェブサイト（webbox/bw.042803/231185439.htm）には、タダラフィルに関する臨床データが報告されており、それには、プラシーボ治療を受けた人で１９パーセントであったのに比較して、臨床試験に参加した、勃起障害（ＥＤ）の多様な種族的出身の米国人男性の７９パーセントが、治験薬による治療後、勃起が改善されたことを報告したことが示されている。米国およびプエルトリコで行われた、この新しい試験の結果は、シカゴで開催された米国泌尿器科協会の第９８回年会で本日発表された。ＥＤは、全世界で推定１億５２００万人の男性が冒されている障害である。
【００２４】
タダラフィル（登録商標シアリス）は、勃起障害を治療するためにリリー・アイコス社によって開発されたＰＤＥ５阻害剤である。タダラフィルは、欧州、オーストラリア、ニュージランド及びシンガポールでは医師の処方により入手でき、米国においては最近ＦＤＡにより認可された。
【００２５】
クリーブランド大学病院泌尿器科準教授で研究立案者のアレン  セフテル医学博士は「シアリスによる治療により、性交渉の成功回数の増加や勃起改善などの勃起障害が著しく改善された」と述べた。「軽度から重度のＥＤの多様な種族的出身の米国男性で許容できる特性が確認できたことは喜ばしいことである」とも述べた。
【００２６】
軽度から重度のＥＤ男性に対してシアリスの有効性および安全性を評価するために企画された無作為プラシーボ対照試験では、米国およびプエルトリコにおいて２０７人の参加者が、１２週間、シアリスまたはプラシーボの一方を用量２０ｍｇで投与されるよう指定された。勃起能の基準を決定するため、４週間の無治療期間の後、治療時期にした。患者は、性活動に先立ち適当な時に、必要に応じて薬を服用するよう言われており、シアリスは３６時間まで有効であるとも知らされていた。この試験では、脂肪分に関して規制されることなく普通食を取ってもよいことも知らされていた。
【００２７】
グローバル  アセスメント  クエスチョンによって決定されたように、この試験において、プラシーボでは１９パーセントであったのに比較して、シアリスで治療した患者の７９パーセントが勃起が改善されたことを報告した。さらなる研究結果から、セクシャル  エンカウンター  プロファイル  ダイアリーに記録されているように、プラシーボでは４３パーセントであったのに比較して、シアリスを服用した男性では膣挿入の試みの７７パーセントが成功したことが明らかになった（ｐ値は０．００１より小さい）。さらに、プラシーボを服用した男性では２３パーセントであったのに対して、シアリスを服用した男性は性交渉の試みの６４パーセントを行うことが可能であった（ｐ値は０．００１より小さい）。最後に、他の評価項目の全てについて、プラシーボに比較して、シアリスを服用した男性は統計的に有意の改善が達成できた。
【００２８】
この試験において、最も一般的に報告された（５パーセント以上）、治療により発生した有害事象は、頭痛、背痛および胃のむかつきであった。これらの有害事象のために試験を中止したシアリス服用患者の数は、プラシーボでは２パーセントであったのに比較して、５パーセントであった。
【００２９】
全世界の多数の国で行なわれたシアリスの第三相臨床試験に以前に登録されたＥＤの男性１，１７３人について、シアリスの長期安全性および許容性を評価するために企画された二回目の臨床試験が、米国泌尿器科協会の年会で発表された。これらの男性には、心血管疾患および糖尿病などのＥＤに伴う様々な合併症を有する人々が含まれていた。報告されたデータは、少なくとも一年間の治療を終了した患者から得られたものであった。評価期間の間、全ての試験参加者が、最初１０ｍｇのシアリスを投与され、これらの患者の８３パーセント（９７０人）の人が投薬量を２０ｍｇに増加した。患者は、性活動に先立ち、必要に応じて治療を受けるよう言われた。
【００３０】
他のシアリスの臨床試験と同様、この試験において、最も一般的に報告された、治療により発生した有害事象は、頭痛および胃のむかつきであった。副作用のために、５パーセントの患者が試験を中止した。個人的な有害事象による試験の中断率は１％未満であった。
【００３１】
バイエル社は、ウェブサイト上で、登録商標レビトラ（バルデナフィルの塩酸塩）が勃起障害（ＥＤ）の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）より認可されたことを報告した。レビトラは、全国的に薬局で入手することができる。
【００３２】
レビトラの研究者であり、男性の性的障害の分野において全国的に認知されている専門家であるマイロン  マードック医学博士は「臨床試験において、レビトラは迅速に効果を示した。さらに重要なこととして、レビトラは、これを初めて服用した段階で、大多数の男性で性的応答性が改善され、長時間にわたって常に効果があることが示された」と述べた。
【００３３】
バイエル社およびグラクソ・スミスクライン社は、５，７００人以上の男性が関与する５０以上の試験を含む広範な臨床試験計画でレビトラを評価した。第三相臨床試験の結果より、レビトラに関して以下のことが示された。
【００３４】
・男性が満足な性的行為に十分な勃起を実現でき、これを持続するのを助ける、
・多くの男性に対して初回で効果が現れ、勃起の質が確実に改善される、
・様々な年齢および人種の男性、糖尿病などの合併症を有する男性、前立腺を除去した男性に対して有効である、
・迅速に効果が現れ、適当な時に男性は性的状況を開始でき、これに反応できるようになる、
・食事に関係なく服用できるため、使用するのに便利である。
【００３５】
レビトラは、勃起障害（ＥＤ）を治療するため一日一回まで使用できる薬剤である。レビトラは、医師の処方によってのみ使用される。胸痛（狭心症としても知られている）を制御するため頻繁に使用される硝酸塩薬剤を服用している男性は、レビトラを服用してはいけない。また、高血圧または前立腺症のために処方されることのあるアルファ遮断薬を使用している男性も、レビトラを服用してはいけない。そのような併用により、血圧が危険なレベルにまで低下する恐れがある。最も一般的に報告される副作用は、頭痛、顔面紅潮、鼻詰まりまたは鼻水である。４時間以上勃起している男性は、直ちに医師の診察を受けなければいけない。
【００３６】
レビトラに関する詳細な情報についてはレビトラのウェブサイトを参照されたく、その開示内容の全体を引用により本明細書に取り込む。
【００３７】
カルシウムチャンネル遮断剤
本発明の一実施形態によれば、プロスタサイクリン、好ましくはイロプロストが、カルシウムチャンネル遮断剤である第二の薬剤と組み合わせて投与される。カルシウムチャンネル遮断剤、または拮抗剤は、心臓および動脈の筋肉細胞へカルシウムが侵入するのを遮断することで、心臓の収縮を減少させ、動脈を拡張させるように作用する。動脈の拡張に伴い、動脈圧が低下し、心臓が血液を容易に送り出せるようになる。また、このため、心臓の酸素要求量が低下する。カルシウムチャンネル遮断剤は、ＰＰＨの治療に有用である。血圧を低下させる効果のため、カルシウムチャンネル遮断剤は高血圧の治療にも有用である。カルシウムチャンネル遮断剤は心拍数を遅くするため、心房細動のような高速心拍リズムの治療にも使用できる可能性がある。カルシウムチャンネル遮断剤はまた、心臓発作後の患者にも投与され、動脈硬化症の治療に有用な可能性もある。
【００３８】
本発明の範囲内であるカルシウムチャンネル遮断剤は、これらに限定されることはないが、アムロジピン（米国特許第４，５７２，９０９号）；ベプリジル（米国特許第３，９６２，２３８号）；クレンチアゼム（米国特許第４，５６７，１７５号）；ジルチアゼム（米国特許第３，５６２，２５７号）；フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号）；ガロパミル（米国特許第３，２６１，８５９号）；ミベフラジル（米国特許第４，８０８，６０５号）；プレニルアミン（米国特許第３，１５２，１７３号）；セモチアジル（米国特許第４，７８６，６３５号）；テロジリン（米国特許第３，３７１，０１４号）；ベラパミル（米国特許第３，２６１，８５９号）；アラニジピン（米国特許第４，４４６，３２５号）；バミジピン（米国特許第４，２２０，６４９号）；ベニジピン（欧州特許公開第１０６，２７５号）；シルニジピン（米国特許第４，６７２，０６８号）；エホニジピン（米国特許第４，８８５，２８４号）；エルゴジピン（米国特許第４，９５２，５９２号）；フェロジピン（米国特許第４，２６４，６１１号）；イスラジピン（米国特許第４，４６６，９７２号）；ラシジピン（米国特許第４，８０１，５９９号）；レルカニジピン（米国特許第４，７０５，７９７号）；マニジピン（米国特許第４，８９２，８７５号）；ニカルジピン（米国特許第３，９８５，７５８号）；ニフェジピン（米国特許第３，４８５，８４７号）；ニルバジピン（米国特許第４，３３８，３２２）；ニモジピン（米国特許第３，７９９，９３４号）；ニソルジピン（米国特許第４，１５４，８３９号）；ニトレンジピン（米国特許第３，７９９，９３４号）；シンナリジン（米国特許第２，８８２，２７１号）；フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号）；リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号）；ロメリジン（米国特許第４，６６３，３２５号）；ベンシクラン（ハンガリー特許第１５１，８６５号）；エタフェノン（独国特許第１，２６５，７５８号）；及びペルヘキシリン（英国特許第１，０２５，５７８号）等である。これら全ての特許および特許出願の開示内容は、引用により、本明細書に取り込まれるものとする。
【００３９】
好ましいカルシウムチャンネル遮断剤は、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン及びベラパミル、または、特定のカルシウムチャンネル遮断剤によっては、例えば、それらの薬剤として許容される塩などである。
【００４０】
併用される化合物を、薬剤として許容される塩として存在させることもできる。例えば、これらの化合物が少なくとも一つの塩基中心を有している場合は、酸付加塩を形成することができる。また、必要であれば、さらに塩基中心を有している、対応する酸付加塩を形成することもできる。少なくとも一つの酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有している化合物も、塩基により塩を形成することができる。さらに、例えば、カルボキシ及びアミノ基の両方を含む構造の化合物の場合、対応する分子内塩を形成することもできる。
【００４１】
本併用療法の一つの好ましい実施形態によれば、アムロジピンのような第二世代のカルシウム拮抗剤と共に、イロプロストが投与される。この併用剤は、徐放性製剤の形態で投薬することもできる。併用投薬および徐放形式は、高血圧患者の治療のために最適化されていることが好ましい。
【００４２】
多数の本発明の好ましい実施形態とその変形例を詳細に記載してきたが、ここで開示された治療用の併用物を用いる他の改変および方法は、当業者にとっては自明である。従って、種々の応用、改変および代替は均等物になり、本発明の精神あるいは請求項の範囲から外れることはないと理解されるべきである。さらに、本発明は、例示を目的として本明細書に記載された実施形態に制限されるものではないが、それぞれの構成要件に値する最大限の均等の範囲を含め、添付の請求項を公正に読むことでのみ定められると理解されるべきである。
【００４３】
なお、本明細書に引用した全ての文献は、それを引用することにより、その全体がここに取り込まれたものとする。
【国際調査報告】
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