(57)【要約】  本発明は、緑内障または患者の眼における眼内圧の上昇につながる他の状態を治療するための、構造式Ｉの強力なカリウムチャンネルブロッカー化合物またはこれらの処方に関する。本発明は、哺乳動物種、特に、ヒトの眼に神経保護効果をもたらすためのこのような化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2007504236.tif 000056
（式中、
Ｒは水素、もしくはＣ１−６アルキルを表し；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはハロを表し；
ＲｅはＮもしくはＯを表し；
Ｘは−（ＣＨＲ７）ｐ−、−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−を表し；
Ｙは−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＲ）−を表し；
ＱはＮ、もしくはＯを表し、ここで、ＱがＯであるときＲ２は存在せず；
ＲｗはＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールはＲａから選択される１−３個の基で場合により置換され；
Ｒ３は水素，Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノもしくはハロゲンを表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルもしくはアリールは１−３個のＲａの基で場合により置換され；
または、Ｒ２およびＲ３は間にあるＱと共に、１−２原子のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲが場合により挟まり、および１−４の二重結合を場合により有し、およびＲａから選択される１−３個の基で場合により置換される３−１０員の炭環式もしくは複素環式炭素環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはハロゲンを表し；
【化２】
2007504236.tif 000057
はＣ６−１０アリールもしくはＣ３−１０複素環を表し、前記アリールもしくは複素環はＲａから選択される１−３個の基で場合により置換され；
Ｚは（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）（ＯＲ＊）を表し；
Ｒ＊は水素、もしくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールはＲａから選択される１−３個の基で場合により置換され；
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択される１−３個の基で場合により置換され；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２、もしくはＳを表し；
ｇは０−１であり；
ｍは０−３であり；
ｎは０−３であり；並びに
ｐは０−３である）
の化合物またはこれらの医薬適合性の塩、生体内加水分解性エステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項２】
ｐが１−３であり、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ＱがＮであり、Ｘが−（ＣＨＲ７）ｐ−、または−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱがＯであり、およびＲ２が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＰＯ（ＯＲ）（ＯＲ＊）であり、Ｒ２がＣ１−１０アルキルまたはＣ１−６アルキルＯＨであり、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、およびＲ３が（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルであり、前記へテロシクリルおよびアルキルが１から３個のＲａの基で場合により置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
【化３】
2007504236.tif 000058
がＲａから選択される１−３個の基で場合により置換される６員のヘテロアリールまたはフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化４】
2007504236.tif 000059
がＲａから選択される１−３個の基で場合により置換されるピリジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ナトリウムまたは二ナトリウム塩の形態にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化５】
2007504236.tif 000060
で表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩、生体内加水分解性エステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項９】
高眼圧または緑内障を治療するための医薬の製造のための請求項１における式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭血液速度の増加、網膜および視神経酸素圧の増加の治療、並びに／または神経保護効果のための医薬の製造のための請求項１における式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
カリウムチャンネルを含む哺乳動物細胞の再分極もしくは過分極を防止するための、またはアルツハイマー病、うつ病、認知障害、および／または不整脈障害を治療するための医薬の製造のための請求項１における式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
糖尿病を治療するための医薬の製造のための請求項１における式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１における式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含有する組成物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が局所処方として適用される、請求項１３に記載の組成物であって、前記局所処方が溶液または懸濁液として投与され、並びにキサンタンガムおよびゲランガムを場合により含む組成物。
【請求項１５】
β−アドレナリン遮断剤、副交感神経作動性薬剤、交感神経作動性薬剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ＥＰ４アゴニスト、プロスタグランジンもしくはこれらの誘導体、降圧性脂質、神経保護剤、および／または５−ＨＴ２受容体アゴニストからなる群に属する１種類以上の活性成分が場合により添加される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
β−アドレナリン遮断剤がチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、もしくはレボブノロールであり；副交感神経作動性薬剤がピロカルピンであり；交感神経作動性薬剤がエピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジン、もしくはパラ−アミノクロニジンであり、炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾールアミド、アセタゾラアミド、メタゾラアミドもしくはブリンゾラアミドであり；プロスタグランジンがラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスクラ、もしくはＳ１０３３であり、降圧性脂質がルミガンであり、神経保護剤がエリプロジル、Ｒ−エリプロジルもしくはメマンチンであり；および５−ＨＴ２受容体アゴニストが１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−６−オールフマレートもしくは２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾル−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月４日出願の米国仮出願第６０／５００，０９０号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ１１９（ｅ）の下での利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、眼内圧が正常な眼の機能を可能とするには高すぎる眼の変性疾患である。結果として、視神経乳頭に対する損傷が生じ、視覚機能の不可逆的な喪失を生じることがある。治療せずにいると、緑内障は最終的に盲目につながる可能性がある。高眼圧、すなわち、視神経乳頭損傷または特徴的な緑内障の視野欠陥を伴わない高眼内圧の状態は、今や、大部分の眼科学者が、完全に緑内障の発症の最初期相を表すものと信じている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
緑内障および高眼内圧を治療するための幾つかの治療が存在するが、これらの薬剤の効力および副作用プロフィールは理想的ではない。近年、カリウムチャンネルブロッカーが眼内圧を低下させることが見出され、したがって、高眼圧症およびこれらに関連する変性性眼状態の治療に対するもう１つのアプローチを提供する。カリウムチャンネルのブロッカーは流体分泌を減少させることができ、幾つかの環境下では、平滑筋収縮を増加させ、並びにＩＯＰを低下させ、および眼における神経保護効果を有することが期待される（米国特許第５，５７３，７５８号および第５，９２５，３４２号；Ｍｏｏｒｅ，ら，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ  ３８，  １９９７；ＷＯ８９／１０７５７、ＷＯ９４／２８９００、およびＷＯ９６／３３７１９を参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要約
本発明は、緑内障および患者の眼における高眼内圧に関連する他の疾患の治療における強力なカリウムチャンネルブロッカーまたはこれらの処方の使用に関する。本発明は、このような化合物を用いて哺乳動物種、特に、ヒトの眼に神経保護効果をもたらすことにも関する。特に、本発明は、構造式Ｉを有する新規ホスフェート含有インダゾール化合物またはその医薬適合性の塩、生体内加水分解性エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはこれらの混合物を用いる緑内障および／または高眼圧症（高眼内圧）の治療に関する：
【０００５】
【化６】
2007504236.tif 000002
（式中、
Ｒは水素、もしくはＣ１−６アルキルを表し；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはハロを表し；
ＲｅはＮもしくはＯを表し；
Ｘは−（ＣＨＲ７）ｐ−、−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−を表し；
Ｙは−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２、または−ＣＨ（ＯＲ）−を表し；
ＱはＮ、もしくはＯを表し、ここで、ＱがＯであるときＲ２は存在せず；
ＲｗはＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールはＲａから選択される１−３個の基で場合により置換され；
Ｒ３は水素，Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノもしくはハロゲンを表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルもしくはアリールは１−３個のＲａの基で場合により置換され；
または、Ｒ２およびＲ３は間にあるＱと共に、１−２原子のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲが場合により挟まり、および１−４の二重結合を場合により有し、およびＲａから選択される１−３個の基で場合により置換される３−１０員の炭環式もしくは複素環式炭素環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはハロゲンを表し；
【０００６】
【化７】
2007504236.tif 000003
はＣ６−１０アリールもしくはＣ３−１０複素環を表し、前記アリールもしくは複素環はＲａから選択される１−３個の基で場合により置換され；
Ｚは（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）（ＯＲ＊）を表し；
Ｒ＊は水素、もしくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールはＲａから選択される１−３個の基で場合により置換され；
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択される１−３個の基で場合により置換され；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２、もしくはＳを表し；
ｇは０−１であり；
ｍは０−３であり；
ｎは０−３であり；並びに
ｐは０−３である）。
【０００７】
本発明のこの側面および他の側面は本発明を全体として精査することで明確に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は式Ｉの新規カリウムチャンネルブロッカーに関する。ここで上述される式Ｉのカリウムチャンネルブロッカーおよび医薬適合性の担体を含有する組成物の投与、好ましくは、局所またはカマル内（ｉｎｔｒａ−ｃａｍａｒａｌ）投与によって高眼内圧を低下させ、または緑内障を治療するための方法にも関する。本発明は、高眼圧または緑内障の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【０００９】
ｐが１−３である化合物が本発明の化合物の一実施態様のうちにある。
【００１０】
本発明の一実施態様は、ＱがＮであり、および他のすべての変数が初めに記載される通りであるときに実現される。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、ＱがＯであり、Ｒ２が存在せず、および他のすべての変数が初めに記載される通りであるときに実現される。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、および他のすべての変数が初めに記載されるとおりであるときに実現される。本発明の下位実施態様はｎが０であるときに実現される。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、ＹがＣＨ（ＯＲ）であり、および他のすべての変数が初めに記載される通りであるときに実現される。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、ＺがＰＯ（ＯＲ）（ＯＲ＊）であり、並びにＲおよびＲ＊がＨであるときに実現される。本発明の下位実施態様は、ＲおよびＲ＊がＣ１−６アルキルであるときに実現される。
【００１５】
別の実施態様において、ＲｗはＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択され、並びに他のすべての変数は初めに記載される通りである。
【００１６】
別の実施態様において、Ｘは−（ＣＨＲ７）ｐ−であり、ｐは１−３であり、および他のすべての変数は初めに記載される通りである。
【００１７】
別の実施態様において、Ｘは−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、ｐは１−３であり、および他のすべての変数は初めに記載される通りである。
【００１８】
別の実施態様において、
【００１９】
【化８】
2007504236.tif 000004
は、Ｒａから選択される１−３個の基で場合により置換される６員のヘテロアリールまたはフェニルである。本発明の下位実施態様は、ヘテロアリールがピリジルであるときに実現される。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり、および他のすべての変数が初めに記載される通りであるときに実現される。
【００２１】
本発明のさらに別の実施態様は、ＺがＰＯ（ＯＲ）（ＯＲ＊）であり、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−６アルキルＯＨであり、並びにＹが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであるときに実現される。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、ＲａがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択されるときに実現され、該アルキルおよびアルケニルはＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣＯＯＲから選択される１−３個の基で場合により置換される。
【００２３】
構造式Ｉの化合物の例は表１に見出される：
【００２４】
【化９】
2007504236.tif 000005
またはこれらの医薬適合性の塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。本発明の下位実施態様は、これらの化合物が一ナトリウムまたは二ナトリウム塩の形態にあるときに実現される。
【００２５】
本発明を、他に指定されない限り以下に定義される用語を用いて、ここで詳細に説明する。
【００２６】
本発明の化合物は不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることができ、光学異性体を含むすべての可能な異性体が本発明に含まれる（Ｅ．Ｌ．  ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）、特に、１１１９−１１９０頁を参照）。
【００２７】
いかなる変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ６等）がいかなる構成要素において２回以上現れるときも、各々の出現に対するこの定義は他のすべての出現からは独立している。この上、置換基／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００２８】
「アルキル」という用語は、他に定義されない限り、１から１０個の炭素原子を含む一価アルカン（炭化水素）由来基を指す。これは直鎖であっても、分岐鎖であっても、または環状であってもよい。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。アルキル基がアルキル基で置換されると言われる場合、これは「分岐アルキル基」と交換可能に用いられる。
【００２９】
シクロアルキルは、他に定義されない限り、炭素原子間の交互または共鳴二重結合を伴うことなしに、３から１５個の炭素原子を含むアルキルの種である。これは融合する１から４の環を含むことができる。このようなシクロアルキル要素の例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００３０】
アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【００３１】
アルコキシは、酸素架橋を介して結合する、示された数の炭素原子のアルキル基を指し、このアルキル基はここで説明されるように場合により置換される。これらの基は直鎖または分岐鎖配置のいずれかであり、指定された長さの基であり、長さが炭素原子２個以上である場合、二重または三重結合を含むことができる。このようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等である。
【００３２】
ハロゲン（ハロ）は塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を指す。
【００３３】
アリールは、芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニル等に加えて、融合している環、例えば、ナフチル、フェナントレニル等を指す。したがって、アリール基は少なくとも６個の原子を有する環を少なくとも１つ含み、５つまでのこのような環が存在し、そこには２２個までの原子が含まれ、隣接する炭素原子または適切なヘテロ原子間に交互（共鳴）二重結合を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルおよびフェナントレニル、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。アリール基は、同様に、定義されるように置換されていてもよい。好ましい置換アリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００３４】
ヘテロシクリルまたは複素環という用語は、ここで用いられる場合、上述の複素環のいずれかがベンゼン環に融合するあらゆる二環式基を含めて、飽和もしくは不飽和であり、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子と炭素原子からなる、安定な３から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環を表す。複素環は、安定な構造の創出を生じるいかなるヘテロ原子または炭素原子でも結合することができる。融合複素環系は炭素環式環を含むことができ、唯１つの複素環を含む必要がある。ヘテロシクリルまたは複素環という用語はヘテロアリール部分を含む。このような複素環要素の例には、これらに限定されるものではないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルが含まれる。好ましくは、複素環は２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、およびチエニルから選択される。
【００３５】
「ヘテロ原子」という用語はＯ、ＳまたはＮを意味し、これらは独立して選択される。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、５もしくは６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、または少なくとも１つのヘテロ原子、Ｏ、ＳもしくはＮを含む８から１０個の原子を有し、炭素もしくは窒素原子が結合点であり、および１もしくは２個のさらなる炭素原子がＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で場合により置換され、および１から３個のさらなる炭素原子が窒素ヘテロ原子で場合により置換される二環式芳香族基を指し、該ヘテロアリール基はここで説明されるように場合により置換される。このような複素環要素の例には、これらに限定されるものではないが、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが含まれる。さらなる窒素原子が第１窒素および酸素またはイオウと共に存在していてもよく、これは、例えば、チアジアゾールをもたらす。
【００３７】
本発明は、高眼圧症または緑内障を治療する組成物および、これらを必要とする患者に式Ｉの化合物のうちの１種類を単独で、または以下の活性成分のうちの１種類以上と組み合わせて、β−アドレナリン遮断剤、例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、副交感神経作動薬、例えば、エピネフリン、アイオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジン、炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、ドルゾラアミド、アセタゾラアミド、メタゾラアミドもしくはブリンゾラアミド、ＥＰ４アゴニスト（例えば、ＷＯ０２／２４６４７、ＷＯ０２／４２２６８、ＥＰ  １１１４８１６、ＷＯ０１／４６１４０、ＰＣＴ出願ＣＡ２００４０００４７１、およびＷＯ０１／７２２６８に記載されるもの）、プロスタグランジン、例えば、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスクラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号；第５，２９６，５０４号；第５，４２２，３６８号；および第５，１５１，４４４号に記載される化合物）；降圧性脂質、例えば、ルミガンおよび米国特許第５，３５２，７０８号に記載される化合物；米国特許第４，６９０，９３１号に開示される神経保護物質、特に、メマンチンを含む、ＷＯ９４／１３２７５に記載されるエリプロジルおよびＲ−エリプロジル；ＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載される５−ＨＴ２受容体のアゴニスト、特に、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−オールフマレートおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾル−１−イル）−１−メチル−エチルアミンもしくはこれらの混合物と組み合わせて投与することによる方法にも関する。降圧性脂質（基本プロスタグランジン構造のα−鎖連結上のカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基で置換されている）の例は、カルボン酸基がＣ１−６アルコキシ基、例えば、ＯＣＨ３で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ１−ＯＣＨ３）またはヒドロキシ基で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ１−ＯＨ）である。
【００３８】
好ましいカリウムチャンネルブロッカーはカルシウム活性化カリウムチャンネルブロッカーである。より好ましいカリウムチャンネルブロッカーは高伝導性カルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルブロッカーである。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルは、ニューロン、平滑筋および上皮組織に一般的であり、膜タンパク質および細胞内Ｃａ２＋によって開閉するイオンチャンネルの一ファミリーである。
【００３９】
本発明は、ｍａｘｉ−Ｋチャンネルが、ブロックされている場合、正味の溶質およびＨ２Ｏ流出を阻害することによって水性体液の産生を阻害し、したがって、ＩＯＰを低下させるという発見に基づく。この発見は、ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーが他の眼科学的機能不全、例えば、黄斑浮腫および黄斑変性の治療に有用であることを示唆する。ＩＯＰの低下が網膜および視神経への血流を促進することは公知である。したがって、本発明の化合物は黄斑浮腫および／または黄斑変性の治療に有用である。本発明は、黄斑浮腫および／または黄斑変性を治療するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００４０】
ＩＯＰを低下させるｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーは神経保護効果をもたらすことに有用であるものと信じられる。この上、これらは、ＩＯＰを低下させることによって網膜および視神経乳頭血液速度の増加並びに網膜および視神経酸素の増加に有効であるものと信じられ、これらは、合わされたとき、視神経の健康に役立つ。結果として、本発明は、さらに、網膜および視神経乳頭血液速度を増加させ、網膜および視神経酸素圧を増加させることに加えて、神経保護効果またはこれらの組み合わせを提供するための方法に関する。本発明は、これらの疾患を治療するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００４１】
多くの市販薬物はカリウムチャンネルアンタゴニストとして機能する。これらのうち最も重要なものには化合物グリブリド、グリピジドおよびトルブタミドが含まれる。これらのカリウムチャンネルアンタゴニストは抗糖尿病薬として有用である。本発明の化合物はこれらの化合物の１種類以上と組み合わせて糖尿病を治療することができる。
【００４２】
カリウムチャンネルアンタゴニストは、クラス３抗不整脈薬として、ヒトにおける急性梗塞の治療にも用いられる。アパミン、イベリオトキシン、キャリブドトキシン、ノキシウストキシン、カロトキシン、デンドロトキシン（類）、肥満細胞脱顆粒化（ＭＣＤ）ペプチド、およびβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）を含む多くの天然毒素はカリウムチャンネルをブロックすることが公知である。本発明の化合物はこれらの化合物の１種類以上と組み合わせて不整脈を治療することができる。本発明は、不整脈を治療するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００４３】
うつ病は神経伝達物質放出の減少に関連する。うつ病の現在の治療には、神経伝達物質取込のブロッカーおよび、神経伝達物質の存続期間を長期化するように作用する、神経伝達物質分解に関与する酵素の阻害剤が含まれる。
【００４４】
アルツハイマー病も神経伝達物質放出の減少を特徴とする。３つのクラスの薬物、コリン作動性増強剤、例えば、抗コリンエステラーゼ薬（例えば、フィソスチグミン（エセリン）、およびタクリン（テトラヒドロアミノクリジン））；ニューロン代謝に影響を及ぼし他所での効果はほとんどない向知性薬（例えば、ピラセタム、オキシラセタム）；並びに脳脈管構造に影響を及ぼす薬物、例えば、エルゴロイドメシレートと、ニモジピンを含むカルシウムチャンネルブロック薬との混合物がアルツハイマー病の治療について研究されている。伝えられるところによると、セレギリン、脳のドーパミンおよびノルエピネフリンを増加させるモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤が幾人かのアルツハイマー患者において穏やかな改善を生じている。アルツハイマー病がアルミニウムの毒性によるものであると信じる者にはアルミニウムキレート剤が関心の的になっている。神経遮断薬を含む挙動に影響を及ぼす薬物および抗不安薬が用いられている。マイルドトランキライザーである抗不安薬は神経遮断薬よりも有効性に劣る。本発明はカリウムチャンネルアンタゴニストとして有用である新規化合物に関する。本発明は、うつ病および／またはアルツハイマー病を治療するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００４５】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療において、抗コリンエステラーゼ薬、例えば、フィソスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）、向知性薬、例えば、ピラセタム、オキシラセタム、エルゴロイドメシレート、選択的カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ニモジピン、またはモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、例えば、セレギリンと組み合わせることができる。本発明の化合物は、不整脈の治療において、アパミン、イベリオトキシン、キャリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン（類）、肥満細胞脱顆粒化（ＭＣＤ）ペプチド、β−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）またはこれらの組み合わせと組み合わせることもできる。本発明の化合物は、さらに、グリブリド、グリピジド、トルブタミドまたはこれらの組み合わせと組み合わせて糖尿病を治療することができる。本発明は糖尿病を治療するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００４６】
ここでの例は請求される発明を説明するが、これらを限定するものではない。請求される化合物の各々はカリウムチャンネルアンタゴニストであり、したがって、細胞を脱分極状態に維持して最大神経伝達物質放出を達成することが望ましい、記載される神経学的障害において有用である。本発明において生成される化合物は、ヒトを含む哺乳動物に投与して有効なカリウムチャンネル遮断を達成することができる組成物を生成するため、適切で公知の医薬適合性の賦形剤と容易に組み合わせることができる。
【００４７】
医薬において用いるには、式Ｉの化合物の塩は医薬適合性の塩である。しかしながら、他の塩が本発明による化合物またはこれらの医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性の非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。好ましい医薬適合性の塩はナトリウムおよびカリウム塩である。しかしながら、調製中の塩の単離を促進するため、医薬適合性のものであろうとなかろうと、選択される溶媒中での可溶性に劣る塩が好ましいものであり得る。
【００４８】
本発明の化合物が塩基性であるとき、無機および有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から塩を調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいものはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００４９】
上述の医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，  「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７：６６：  １−１９によってより十分に記載されている。
【００５０】
生体内加水分解性エステルは、ヒト体内で加水分解して親化合物を生成する医薬適合性のエステルである。このようなエステルは、試験動物に試験中の化合物を例えば、静脈内投与した後、この試験動物の体液を検査することによって同定することができる。
【００５１】
ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含有する生成物に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に生じるあらゆる生成物を包含しようとするものである。
【００５２】
本発明による化合物がヒト被験者に投与されるとき、１日投与量は、通常、処方医によって決定され、この投与量は、一般には、個々の患者の年齢、体重、性別および応答の他に患者の症状の重症度に従って変化する。
【００５３】
用いられるｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーは、治療上有効な量で、静脈内、皮下、局所、経皮、非経口または当業者に公知の他のあらゆる方法で投与することができる。
【００５４】
眼用医薬組成物は、好ましくは、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態での、または固体挿入物としての眼への局所投与に適合する。この化合物の眼用処方は０．０１ｐｐｍから１％、特に、０．１ｐｐｍから１％の医薬を含有することができる。眼内圧の低下、緑内障の治療、血流速度または酸素圧の増加において有効であるならば、例えば、約１０％のような高投薬量または低投薬量を用いることができる。１回の投与について、０．１ｎｇから５０００ｕｇ、好ましくは、１ｎｇから５００ｕｇ、特に、１０ｎｇから１００ｕｇの化合物をヒトの眼に適用することができる。
【００５５】
この化合物を含有する医薬調製品は非毒性の医薬有機担体、または非毒性の医薬無機担体と都合よく混合することができる。医薬適合性の担体の典型は、例えば、水、水および水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールもしくはアラルカノールの混合液、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルおよび他の通常用いられる許容し得る担体である。医薬調製品は非毒性の補助物質、例えば、乳化剤、保存剤、湿潤剤、粘度付与剤等、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カルボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００、抗菌性成分、例えば、四級アンモニウム化合物、低温滅菌特性を有することが公知であり、および使用上非傷害性であるフェニル第二水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝成分、例えば、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝剤、並びに他の通常の成分、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等を含有することもできる。加えて、通常のリン酸バッファビヒクル系、等張性ホウ酸ビヒクル、等張性塩化ナトリウムビヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムビヒクル等を含む適切な眼用ビヒクルを本目的のための担体媒体として用いることができる。医薬調製品は微粒子処方の形態であってもよい。医薬調製品は固体挿入物の形態であってもよい。例えば、固体水溶性ポリマーを医薬の担体として用いることができる。挿入物の形成に用いられるポリマーはあらゆる水溶性非毒性ポリマー、例えば、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；アクリレート、例えば、ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクチルアミド；天然生成物、例えば、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、カラギーナン（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、寒天、アラビアゴム；デンプン誘導体、例えば、酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンに加えて、他の合成誘導体、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポールおよびキサンタンガム、ゲランガム、および該ポリマーの混合物であり得る。
【００５６】
本発明の処方の投与に適する被検体には、霊長類、ヒトおよび他の動物、特に、ヒトおよび家庭内動物、例えば、ネコおよびイヌが含まれる。
【００５７】
医薬調製品は非毒性の補助物質、例えば、使用時に非傷害性である抗菌成分、例えば、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、またはフェニルエタノール；緩衝成分、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはグルコン酸バッファ；並びに他の通常の成分、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エチレンジアミン四酢酸等を含有することができる。
【００５８】
眼用溶液または懸濁液は、眼において許容し得るＩＯＰレベルを維持するのに必要な限り何度でも投与することができる。哺乳動物の眼への投与は１日約１回または２回であることが意図される。
【００５９】
局所的な眼への投与には、本発明の新規処方は、単位投薬量が治療上有効な量の活性成分または、組み合わせ療法の場合には、これらの数倍を含むように処方される、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液または固体挿入物の形態をとることができる。
【００６０】
説明の目的で示される以下の例は本発明の実証である。
【００６１】
これらの例において用いられる用語の定義は以下の通りである：
ＳＭ  −  出発物質、
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド、
ＴＬＣ  −  簿層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ  −  シリカゲルクロマトグラフィー、
ＰｈＭｇＢｒ  −  臭化フェニルマグネシウム、
ｈ  ＝  ｈｒ  ＝  時間、
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド、
ｍｉｎ  −  分、
ＬＣ／ＭＳ  −  液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＨＰＬＣ  −  高速液体クロマトグラフィー、
ＰｙＢＯＰ  −  ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ｅｑｕｉｖ  ＝  ｅｑ  ＝  当量、
ＮＢＳ  −  Ｎ−ブロモスクシンアミドおよび
ＡＩＢＮ  −  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル。
【００６２】
本発明の化合物は、適切である場合には修正を施して、スキーム１から３に従って作製することができる。
【００６３】
【化１０】
2007504236.tif 000006
【００６４】
【化１１】
2007504236.tif 000007
【００６５】
【化１２】
2007504236.tif 000008
【００６６】
中間体１
【００６７】
【化１３】
2007504236.tif 000009
【００６８】
工程Ａ
【００６９】
【化１４】
2007504236.tif 000010
【００７０】
酢酸中の二臭化塩（２３．２ｇ、実施例１、工程−３の副生物）の溶液に酢酸ナトリウム（２２．５ｇ）を添加した。この混合物を油浴に入れ、反応が完了するまで２時間還流させた。混合物を室温に冷却した後、氷／水に注ぎ入れて所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。この固体を濾過によって単離し、窒素雰囲気で乾燥させた。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｄｄ）；６．９６（１Ｈ，ｄ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）。
【００７２】
工程Ｂ：
【００７３】
【化１５】
2007504236.tif 000011
【００７４】
工程Ａからの中間体にトリエチルオルトホルメート（４０ｍｌ）を添加し、１３０℃に２時間加熱した。生じる混合物を濃縮乾燥させ、表題の化合物を褐色固体として得た（１１．９ｇ）。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．０８（１Ｈ，ｓ）；７．９８（１Ｈ，ｄ）；７．２５（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｄｄ）；６．８１（１Ｈ，ｓ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．５２（４Ｈ，ｑ）；１．１１（６Ｈ，ｔ）。
【００７６】
中間体２
【００７７】
【化１６】
2007504236.tif 000012
【００７８】
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中１．９９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の臭化ブロモ酢酸の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＥＡ（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を２０分間攪拌した後、ジブチルアミン（１．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応が完了した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色油を得た。この物質をさらなる精製なしで用いた。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｍ），１．３５（４Ｈ，ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ）。
【００８０】
中間体３
【００８１】
【化１７】
2007504236.tif 000013
【００８２】
この中間体は中間体２において説明されるように調製したが、ジブチルアミンの代わりにジプロピルアミンを用いた。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ），３．２５（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ）。
【００８４】
中間体４
【００８５】
【化１８】
2007504236.tif 000014
【００８６】
この中間体は中間体２において説明されるように合成したが、ジブチルアミンの代わりにジイソアミルアミンを用いた。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（１２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ）。
【００８８】
中間体５
【００８９】
【化１９】
2007504236.tif 000015
【００９０】
この中間体は中間体２において説明されるように合成したが、ジブチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−エチルブチルアミンを用いた。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−０．９９（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ）。
【００９２】
中間体６
【００９３】
【化２０】
2007504236.tif 000016
【００９４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−２−クロロピリジン（２．５６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒＭｇＢｒを滴下により−７８℃で添加した。この反応物を１時間攪拌した後、中間体１（１．７１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として添加した。２時間後、１Ｎ  ＮａＯＨで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製生成物のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液にＭｎＯ２（２．１７３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応が完了し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを滴下により添加した。この反応物をＴＬＣ分析が完了を示すまでＲＴで攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿を集めた（１．１３１ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．９００（３Ｈ，ｓ），７．０１３（１Ｈ，ｄ），７．０６２（１Ｈ，ｓ），７．６２７（１Ｈ，ｄ），８．６７２（１Ｈ，ｄ），９．３０６（１Ｈ，ｓ）。
【００９５】
中間体７
【００９６】
【化２１】
2007504236.tif 000017
【００９７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（７３６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液にｎＢｕＬｉ（２．１５６ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下により−７８℃で添加した。反応物を１ｈ攪拌した後、中間体１（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として添加した。出発物質は２時間後に消費され、１Ｎ  ＮａＯＨで反応を停止させてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製生成物のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液にＭｎＯ２（０．４１４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、反応が完了し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をＴＨＦに溶解し、４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを滴下により添加した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿を集めた（３８０ｍｇ、４０．０％）。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２．５５３（３Ｈ，ｓ），３．８３２（３Ｈ，ｓ），７．０００（１Ｈ，ｄ），７．０８９（１Ｈ，ｓ），７．４５１（１Ｈ，ｄ），８．１００（１Ｈ，ｄ），８．４３０（１Ｈ，ｄ），９．２２０（１Ｈ，ｓ）。
【００９９】
中間体８
【０１００】
【化２２】
2007504236.tif 000018
【０１０１】
工程Ａ：
【０１０２】
【化２３】
2007504236.tif 000019
【０１０３】
エタノール中の２−ピリジン酢酸、５−ブロモ−α，α−ジフルオロ−、エチルエステル（１３．４ｇ；「Ｅｒｏ，  Ｈ．；  Ｈａｎｅｋｏ，  Ｙ．；  Ｓａｋａｍｏｔｏ，  Ｔ．  Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ２０００，  ４８，  ９８２．」に従って調製）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）を少しずつ０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨａｑ、ブラインで洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製アルコールを得た。塩化メチレン中の粗製アルコールにイミダゾール（４．１ｇ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（８．３ｇ）を０℃で添加した。この混合物を１時間攪拌した。反応物を０．１Ｎ  ＨＣｌａｑに注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残滓をシリカゲル（１００％塩化メチレン）によって精製し、所望の化合物を無色の油として得た（１３．５ｇ）。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；４．２０（２Ｈ，ｔ）；０．８２（９Ｈ，ｓ）；０．０２（６Ｈ，ｓ）。
【０１０５】
工程Ｂ：
【０１０６】
【化２４】
2007504236.tif 000020
【０１０７】
中間体７について説明されるものに類似する手順によって所望の化合物を調製した。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．３５（１Ｈ，ｄ）；８．６５（１Ｈ，ｄｄ）；８．１４（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．１０（１Ｈ，ｄ）；７．０３（１Ｈ，ｄｄ）；４．０５（２Ｈ，ｔ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４．２。
【０１０９】
工程Ｃ：
【０１１０】
【化２５】
2007504236.tif 000021
【０１１１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の工程Ｂからの中間体（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８６ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）の溶液にブロモ酢酸エチル（０．１３４ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、反応が完了し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質をさらに精製することなしに用いた。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８６（３Ｈ，ｍ），３．９１５（３Ｈ，ｓ），４．２９６（４Ｈ，ｍ），５．２０９（２Ｈ，ｓ），６．７３８（１Ｈ，ｓ），７．０６３（１Ｈ，ｄ），７．８７１（１Ｈ，ｄ），８．３１０（１Ｈ，ｄ），８．７０８（１Ｈ，ｄ），９．５２７（１Ｈ，ｓ）。
【０１１３】
工程Ｄ：
【０１１４】
【化２６】
2007504236.tif 000022
【０１１５】
工程Ｃからの中間体の溶液に１２ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）を添加した後、１５０ｍｇのＮａＯＨを添加した。１時間後、反応が完了し、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃを真空中で除去した。水層をエーテルで抽出し、ｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製生成物をさらに精製することなしに用いた。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９０９（３Ｈ，ｓ），４．１５７（２Ｈ，ｔ），５．３７４（２Ｈ，ｓ），７．０２７（１Ｈ，ｄ），７．１０３（１Ｈ，ｓ），７．８８１（１Ｈ，ｄ），８．２０１（１Ｈ，ｄ），８．７６４（１Ｈ，ｄ），９．４６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１１７】
中間体９
【０１１８】
【化２７】
2007504236.tif 000023
【０１１９】
ＣＨ３Ｎ中の中間体７（２７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＥＡ（０．１６９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、および無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈してＨ２Ｏ、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。この粗製物質に過酢酸（０．１５９ｍＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１．５時間後にＴＬＣが反応の完了を示し、反応混合物を真空中で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。このＮ−オキシドをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡＡを滴下により０℃で添加した。反応物をＲＴまで暖め、一晩攪拌した。完了した反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１３−１４に調整した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物を得た（５２ｍｇ、１８％）。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），９．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
中間体１０
【０１２２】
【化２８】
2007504236.tif 000024
【０１２３】
工程Ａ：
【０１２４】
【化２９】
2007504236.tif 000025
【０１２５】
トルエン中の２，５−ジブロモピリジン（２．４ｇ）の溶液にトリブチルアリルスズ（３．４ｍｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を２時間還流し、減圧下で濃縮した。残滓を「湿潤エーテル」に再溶解し、ＤＢＵ（３ｍｌ）を徐々に添加して濁った溶液を得た。この混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濃縮した。この残滓を塩化メチレン／メタノール＝１／１溶液に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液を反応混合物が青色になるまでオゾンで泡立てた。反応物を０℃に暖め、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を少しずつ添加した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨａｑ、ブラインで洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製アルコールをえた。このアルコールをシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して所望のアルコールを得た。塩化メチレン中のアルコールの溶液にイミダゾール（０．４ｇ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（０．８ｇ）を０℃で添加した。この混合物を１時間攪拌した。反応物を０．１Ｎ  ＨＣｌａｑに注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残滓をシリカゲル（１００％塩化メチレン）によって精製し、所望の化合物を得た（１．０５ｇ）。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（１Ｈ，ｄ）；７．７３（１Ｈ，ｄｄ）；７．１４（１Ｈ，ｄ）；３．９７（２Ｈ，ｔ）；２．９６（２Ｈ，ｔ）；０．８６（９Ｈ，ｓ）；−０．０２（６Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
工程Ｂ：
【０１２８】
【化３０】
2007504236.tif 000026
【０１２９】
中間体７について説明されるものに類似する手順によって中間体１０を調製した。所望の中間体１０はｐＨ＞１０で沈殿させた。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．２３（１Ｈ，ｄ）；８．４３（１Ｈ，ｄｄ）；８．１１（１Ｈ，ｄ）；７．４６（１Ｈ，ｄ）；７．０４（１Ｈ，ｄｄ）；６．９９（１Ｈ，ｄ）；４．８５（２Ｈ，ｔ）；３．８３（３Ｈ，ｓ）；２．９７（２Ｈ，ｔ）。
【０１３１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．４
【実施例１】
【０１３２】
【化３１】
2007504236.tif 000027
【０１３３】
工程Ａ：
【０１３４】
【化３２】
2007504236.tif 000028
【０１３５】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の中間体６（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０２８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に中間体２（８０９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。３５分後、反応が完了し、氷水に注ぎ入れた。固体沈殿を集め、９５０ｍｇの所望の生成物を得た（定量的）。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１９（３Ｈ，ｔ），０．９７５（３Ｈ，ｔ），１．３２７（４Ｈ，ｍ），１．５９６（４Ｈ，ｍ），３．４０８（４Ｈ，ｍ），３．９２６（３Ｈ，ｓ），５．２７５（２Ｈ，ｓ），６．８６４（１Ｈ，ｓ），７．０５３（１Ｈ，ｄ），７．４９１（１Ｈ，ｄ），８．３２１（１Ｈ，ｄ），８．５６３（１Ｈ，ｄ），９．４２５（１Ｈ，ｄ）。
【０１３７】
工程Ｂ：
【０１３８】
【化３３】
2007504236.tif 000029
【０１３９】
８００ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液）をヘキサンで３×洗浄し、窒素の下で乾燥させた。エチレングリコール（１４ｍＬ）を乾燥ＮａＨに添加し、この反応物を５０℃で２０分間攪拌した。この反応混合物に前行程からの中間体（９１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液として添加した。反応物を５０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体沈殿を集めた。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（６８８ｍｇ、７１．１％）。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０３（３Ｈ，ｍ），０．９８７（３Ｈ，ｍ），１．３７２（４Ｈ，ｍ），１．５８４（４Ｈ，ｍ），３．４０５（４Ｈ，ｍ），３．９２２（３Ｈ，ｓ），４．０２８（２Ｈ，ｍ），４．６４０（２Ｈ，ｍ），５．２８８（２Ｈ，ｓ），６．８５８（１Ｈ，ｓ），６．９５３（１Ｈ，ｄ），７．０５０（１Ｈ，ｄ），８．３０２（１Ｈ，ｄ），８．５７９（１Ｈ，ｄ），９．３６０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２】
【０１４１】
【化３４】
2007504236.tif 000030
【０１４２】
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の実施例１、工程Ｂからの中間体（４３８ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液にテトラゾール（３．０２ｍＬ、１．３６２ｍｍｏｌ、０．４５Ｍ／ＣＨ３ＣＮ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホラミダイト（０．３０２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。０．５時間後、反応が完了し、過酢酸（０．２２７ｍＬ、１．８１６ｍｍｏｌ）を０℃で０．５ｈ添加した。この反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウムで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で乾燥するまで蒸発させた。この粗製残滓をＳｉＯ２でクロマトグラフィー処理し、３９８ｍｇの純粋生成物を得た。ＥｔＯＡｃに溶解したこのリン酸エステルを０℃で飽和するまで９９％ＨＣｌ（ｇ）で泡立てた。固体沈殿を集め、１７０ｍｇの最終生成物を得た。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの母液のさらなる再結晶化でさらに１４０ｍｇの最終生成物を得た。３１０ｍｇが集められた（收率８２％）。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９２２（３Ｈ，ｔ），１．００４（３Ｈ，ｔ），１．３１２（２Ｈ，ｍ），１．４０８（２Ｈ，ｍ）１．５５４（２Ｈ，ｍ），１．６５１（２Ｈ，ｍ），３．３８６（２Ｈ，ｔ），３．５１６（２Ｈ，ｔ），３．９０４（３Ｈ，ｓ），４．３３５（２Ｈ，ｍ），４．６２９（２Ｈ，ｍ），５．４８７（２Ｈ，ｓ），６．９３３（１Ｈ，ｄ），６．９９８（１Ｈ，ｄ），７．０４０（１Ｈ，ｓ），８．１９６（１Ｈ，ｄ），８．５６６（１Ｈ，ｄ），９．２１５（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３】
【０１４４】
【化３５】
2007504236.tif 000031
【０１４５】
工程Ａ：
【０１４６】
【化３６】
2007504236.tif 000032
【０１４７】
表題の化合物を実施例１の工程Ａにおいて説明されるように調製したが、中間体２の代わりに中間体３を用いた。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３２（３Ｈ，ｔ），０．９９２（３Ｈ，ｔ），１．６６７（４Ｈ，ｍ），３．３８４（４Ｈ，ｍ），３．８６６（３Ｈ，ｓ），５．２１８（２Ｈ，ｓ），６．７７７（１Ｈ，ｓ），６．９３７（１Ｈ，ｄ），７．３６５（１Ｈ，ｍ），８．１７８（１Ｈ，ｄ），８．４９５（１Ｈ，ｄ），９．３７７（１Ｈ，ｓ）。
【０１４９】
工程Ｂ：
【０１５０】
【化３７】
2007504236.tif 000033
【０１５１】
この化合物は実施例１の工程Ｂにおいて説明されるように調製した。ＳｉＯ２調製用プレート（１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４３（３Ｈ，ｔ），０．９７５（３Ｈ，ｔ），１．６１９（４Ｈ，ｍ），３．４００（４Ｈ，ｍ），３．９１７（３Ｈ，ｓ），４．０１０（２Ｈ，ｍ），４．１０９（２Ｈ，ｍ），５．２９１（２Ｈ，ｓ），６．８５８（１Ｈ，ｓ），６．９２７（１Ｈ，ｄ），７．０４６（１Ｈ，ｄ），８．３１８（１Ｈ，ｄ），８．５６９（１Ｈ，ｄ），９．３３０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４】
【０１５３】
【化３８】
2007504236.tif 000034
【０１５４】
この化合物は実施例２において説明されるように調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の１０−９０％アセトニトリル）で精製。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８７６（３Ｈ，ｍ），１．００３（３Ｈ，ｍ），１．５９９（２Ｈ，ｍ），１．７０５（２Ｈ，ｍ），３．０２８（２Ｈ，ｂｓ），３．４６０（２Ｈ，ｂｓ），３．８８２（３Ｈ，ｓ），４．２８６（２Ｈ，ｂｓ），４．５８５（２Ｈ，ｂｓ），５．４４１（２Ｈ，ｓ），６．９９０（３Ｈ，ｍ），８．１４３（１Ｈ，ｄ），８．５２０（１Ｈ，ｄ），９．１４６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例５】
【０１５６】
【化３９】
2007504236.tif 000035
【０１５７】
工程Ａ：
【０１５８】
【化４０】
2007504236.tif 000036
【０１５９】
この化合物は実施例１の工程Ａにおいて説明されるように調製したが、中間体２の代わりに中間体４を用いた。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５７（６Ｈ，ｄ），０．９４３（６Ｈ，ｄ），１．３８０−１．６０４（６Ｈ，ｍ），３．３３８（４Ｈ，ｍ），３．８３４（３Ｈ，ｓ），５．１９６（２Ｈ，ｓ），６．７４８（１Ｈ，ｓ），６．９７４（１Ｈ，ｄ），７．４００（１Ｈ，ｄ），８．２０８（１Ｈ，ｄ），８．５０３（１Ｈ，ｄ），９．３３６（１Ｈ，ｓ）。
【０１６１】
工程Ｂ：
【０１６２】
【化４１】
2007504236.tif 000037
【０１６３】
この化合物は実施例１の工程Ｂにおいて説明されるように調製した。ＳｉＯ２調製用プレート（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０９（６Ｈ，ｄ），０．９７５（６Ｈ，ｄ），１．５０３−１．６２４（６Ｈ，ｍ），３．４４１（４Ｈ，ｍ），３．９２５（３Ｈ，ｓ），４．０３２（２Ｈ，ｍ），４．６１０（２Ｈ，ｍ），５．２８２（２Ｈ，ｓ），６．８６３（１Ｈ，ｓ），６．９５４（１Ｈ，ｄ），７．０５４（１Ｈ，ｄ），８．３２４（１Ｈ，ｄ），８．５８５（１Ｈ，ｄ），９．３５４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例６】
【０１６５】
【化４２】
2007504236.tif 000038
【０１６６】
この化合物は実施例２において説明されるように調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の１０−９０％アセトニトリル）で精製。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９２２（６Ｈ，ｄ），０．９７１（６Ｈ，ｄ），１．４６２（２Ｈ，ｍ），１．５６３（４Ｈ，ｍ），３．４１４（２Ｈ，ｍ），３．５０３（２Ｈ，ｍ），３．９０７（３Ｈ，ｓ），４．３４０（２Ｈ，ｂｓ），４．６２９（２Ｈ，ｂｓ），５．４７４（２Ｈ，ｓ），６．９５２（１Ｈ，ｄ），７．０００（１Ｈ，ｄ），７．０５８（１Ｈ，ｓ），８．１９７（１Ｈ，ｄ），８．５４６（１Ｈ，ｄ），９．２１１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例７】
【０１６８】
【化４３】
2007504236.tif 000039
【０１６９】
工程Ａ：
【０１７０】
【化４４】
2007504236.tif 000040
この化合物は実施例１の工程Ａにおいて説明されるように調製したが、中間体２の代わりに中間体４を用いた。
【０１７１】
工程Ｂ：
【０１７２】
【化４５】
2007504236.tif 000041
【０１７３】
この化合物は実施例１の工程Ｂにおいて説明されるように調製した。ＳｉＯ２調製用プレート（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１９（ｍ，３Ｈ），１．１４８−１．３７０（５Ｈ，ｍ），１．５７２（２Ｈ，ｍ），３．４４５（４Ｈ，ｍ），３．９１４（３Ｈ，ｓ），４．００８（２Ｈ，ｍ），４．６０３（２Ｈ，ｍ），５．２７５（２Ｈ，ｓ），６．８４８（１Ｈ，ｄ），６．９１６（１Ｈ，ｄ），７．０１９（１Ｈ，ｄ），８．２９０（１Ｈ，ｄ），８．５４２（１Ｈ，ｍ），９．３１６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例８】
【０１７５】
【化４６】
2007504236.tif 000042
【０１７６】
中間体９を用いて、この化合物を実施例１の工程Ａにおいて説明されるように調製したが、中間体２の代わりに中間体５を用いた。ＳｉＯ２調製用プレートクロマトグラフィーで精製。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２４（３Ｈ，ｍ），１．１５８−１．４４０（７Ｈ，ｍ），３．４４２（４Ｈ，ｍ），３．９３２（３Ｈ，ｓ），４．９５６（２Ｈ，ｓ），５．３１０（２Ｈ，ｓ），６．８７１（１Ｈ，ｓ），７．０８１（１Ｈ，ｄ），７．５５９（１Ｈ，ｄ），８．３１４（１Ｈ，ｄ），８．７１２（１Ｈ，ｄ），９．６７３（１Ｈ，ｓ）。
【実施例９】
【０１７８】
【化４７】
2007504236.tif 000043
【０１７９】
中間体９を用いて、この化合物を実施例１の工程Ａにおいて説明されるように調製したが、中間体２の代わりに中間体３を用いた。ＳｉＯ２調製用プレートクロマトグラフィーで精製。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９５（３Ｈ，ｔ），０．９９３（３Ｈ，ｔ），１．６５３（４Ｈ，ｍ），３．３３５（４Ｈ，ｍ），３．９２６（３Ｈ，ｓ），４．９４２（ｓ，２Ｈ），５．３１０（２Ｈ，ｓ），６．８５９（１Ｈ，ｓ），７．０７７（１Ｈ，ｄ），７．５１９（１Ｈ，ｄ），８．３１２（１Ｈ，ｄ），８．６９４（１Ｈ，ｄ），９．６５１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１０】
【０１８１】
【化４８】
2007504236.tif 000044
【０１８２】
中間体９を用いて、この化合物を実施例１の工程Ａにおいて説明されるように調製した。ＳｉＯ２調製用プレートクロマトグラフィーで精製。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１６（３Ｈ，ｔ），０．９６５（３Ｈ，ｔ），１．３７９（４Ｈ，ｍ），１．５８９（４Ｈ，ｍ），３．４１４（４Ｈ，ｍ），３．９２５（３Ｈ，ｓ），４．８９６（２Ｈ，ｍ），５．２８５（２Ｈ，ｓ），６．８６５（１Ｈ，ｓ），７．０４５（１Ｈ，ｄ），７．４４３（１Ｈ，ｄ），８．３１１（１Ｈ，ｄ），８．６１５（１Ｈ，ｄ），９．５７８（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１１】
【０１８４】
【化４９】
2007504236.tif 000045
【０１８５】
中間体９を用いて、この化合物を実施例１の工程Ａにおいて説明されるように調製したが、中間体２の代わりに中間体４を用いた。ＳｉＯ２調製用プレートクロマトグラフィーで精製。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１０（６Ｈ，ｄ），０．９９２（６Ｈ，ｄ），１．４５０−１．７００（６Ｈ，ｍ），３．４１１（４Ｈ，ｍ），３．９３３（３Ｈ，ｓ），４．９７３（２Ｈ，ｓ），５．２９７（２Ｈ，ｓ），６．８４７（１Ｈ，ｓ），７．０８２（１Ｈ，ｄ），７．５６８（１Ｈ，ｂｓ），８．３３２（１Ｈ，ｄ），８．７４４（１Ｈ，ｂｓ），９．７０１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１２】
【０１８７】
【化５０】
2007504236.tif 000046
【０１８８】
中間体８（２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３０．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジプロピルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、この混合物をＲＴで一晩攪拌した。完了後直ちに、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。最終生成物を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の２５−１００％アセトニトリル）によって精製した。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８２（３Ｈ，ｔ），１．０１（３Ｈ，ｔ），１．６５４（４Ｈ，ｍ），３．３６８（４Ｈ，ｍ），３．９２５（３Ｈ，ｓ），４．３１１（２Ｈ，ｔ），５．２９２（２Ｈ，ｓ），６．８５８（１Ｈ，ｓ），７．０６８（１Ｈ，ｄ），７．８６６（１Ｈ，ｄ），８．３１８（１Ｈ，ｄ），８．７２４（１Ｈ，ｄ），９．５３９（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１３】
【０１９０】
【化５１】
2007504236.tif 000047
【０１９１】
この化合物は実施例１２において説明されるように作製したが、ジプロピルアミンの代わりにＮ−Ｎ−エチルブチルアミンを用いた。生成物はシリカゲル調製用プレートクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製した。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２４（３Ｈ，ｍ），１．１５２−１．５９３（７Ｈ，ｍ），３．４５１（４Ｈ，ｍ），３．９２８（３Ｈ，ｓ），４．３０６（２Ｈ，ｔ），５．２７７（２Ｈ，ｓ），６．８７７（１Ｈ，ｄ），７．０８１（１Ｈ，ｄ），７．８８１（１Ｈ，ｄ），８．３１６（１Ｈ，ｄ），８．７３２（１Ｈ，ｄ），９．５３９（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１４】
【０１９３】
【化５２】
2007504236.tif 000048
【０１９４】
この化合物は実施例１２において説明されるように作製したが、ジプロピルアミンの代わりにジブチルアミンを用いた。生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製した。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５５（１Ｈ，ｄ）；８．７３（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．２９（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．３８（４Ｈ，ｍ）；１．６０（４Ｈ，ｍ）；１．４０−１．２８（４Ｈ，ｍ）；０．９７（３Ｈ，ｔ）；０．９２（３Ｈ，ｔ）。
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．７。
【実施例１５】
【０１９７】
【化５３】
2007504236.tif 000049
【０１９８】
この化合物は実施例１２において説明されるように作製したが、ジプロピルアミンの代わりにジイソアミルアミンを用いた。生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製した。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５５（１Ｈ，ｄ）；８．７３（１Ｈ，ｄｄ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄｄ）；６．８７（１Ｈ，ｄ）；５．２７（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｔ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；３．４０（４Ｈ，ｍ）；１．６７−１．４３（６Ｈ，ｍ）；０．９７（６Ｈ，ｄ）；０．９２（６Ｈ，ｄ）。
【０２００】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．３。
【実施例１６】
【０２０１】
【化５４】
2007504236.tif 000050
【０２０２】
ＤＭＦ中の中間体１０（１５０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ）の溶液に中間体３（１５０ｍｇ）を添加した。反応が完了した後、この混合物を氷／水に注ぎ入れて沈殿を得た。この化合物をシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５３（１Ｈ，ｄ）；８．５４（１Ｈ，ｄｄ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．３６（１Ｈ，ｄ）；７．０５（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．３０（２Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｔ）；３．９２（３Ｈ，ｓ）；３．４０（２Ｈ，ｔ）；３．３５（２Ｈ，ｔ）；３．１７（２Ｈ，ｍ）；１．６１（４Ｈ，ｍ）；０．９８（３Ｈ，ｔ）；０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０２０４】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３９．２。
【実施例１７】
【０２０５】
【化５５】
2007504236.tif 000051
【０２０６】
所望の化合物を、実施例１６において説明される手順により、中間体３の代わりに中間体２を用いて調製した。この化合物はシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５７（１Ｈ，ｄ）；８．５７（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．３９（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．３０（２Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．４２（２Ｈ，ｔ）；３．３８（２Ｈ，ｔ）；３．２０（２Ｈ，ｍ）；１．５７（４Ｈ，ｍ）；１．４０−１．２８（４Ｈ，ｍ）；０．９８（３Ｈ，ｔ）；０．９２（３Ｈ，ｔ）。
【０２０８】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．４。
【実施例１８】
【０２０９】
【化５６】
2007504236.tif 000052
【０２１０】
所望の化合物を、実施例１６において説明される手順により、中間体３の代わりに中間体４を用いて調製した。この化合物はシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）によって精製した。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５８（１Ｈ，ｄ）；８．５８（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．４１（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．２９（２Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．４０（４Ｈ，ｍ）；３．２２（２Ｈ，ｍ）；１．７４−１．４０（６Ｈ，ｍ）；０．９８（６Ｈ，ｔ）；０．９２（６Ｈ，ｔ）。
【０２１２】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．４。
【実施例１９】
【０２１３】
【化５７】
2007504236.tif 000053
【０２１４】
所望の化合物を、実施例１６において説明される手順により、中間体３の代わりに中間体５を用いて調製した。この化合物はシリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチル＝３／５）によって精製した。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：δ９．５１（１Ｈ，ｄ）；８．５１（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．３３（１Ｈ，ｄ）；７．０５（１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；５．２９（２Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｔ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；３．５３−３．３６（４Ｈ，ｍ）；３．１４（２Ｈ，ｍ）；１．５６（２Ｈ，ｍ）；１．３２（２Ｈ，ｍ）；１．２２（３／２Ｈ，ｔ）；１．１７（３／２Ｈ，ｔ）；０．９６（３／２Ｈ，ｔ）；０．９２（３／２Ｈ，ｔ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３９．４。
【実施例２０】
【０２１６】
【化５８】
2007504236.tif 000054
【０２１７】
この化合物は、実施例１８において合成された化合物から、実施例２において説明されるように調製した。この化合物はイソプロパノールから再結晶化した。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９０９（６Ｈ，ｄ），０．９９８（６Ｈ，ｄ），１．４７７（２Ｈ，ｍ），１．５９１（４Ｈ，ｍ），３．３８３（２Ｈ，ｍ），３．４８７（２Ｈ，ｍ），３．５２０（２Ｈ，ｍ），３．９１５（３Ｈ，ｓ），４．３８６（２Ｈ，ｍ），５．５１６（２Ｈ，ｓ），７．０３３（２Ｈ，ｍ），７．７６１（１Ｈ，ｄ），８．２１１（１Ｈ，ｄ），８．８２４（１Ｈ，ｄ），９．４７０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２１】
【０２１９】
【化５９】
2007504236.tif 000055
【０２２０】
この化合物は、実施例１７において合成された化合物から、実施例２において説明されるように調製した。この化合物はイソプロパノールから再結晶化した。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９１０（３Ｈ，ｔ），１．０００（３Ｈ，ｔ），１．３４５（２Ｈ，ｍ），１．４３１（２Ｈ，ｍ），１．５８４（２Ｈ，ｍ），１．７０８（２Ｈ，ｍ），３．４０３（４Ｈ，ｍ），３．５１９（２Ｈ，ｔ），３．９１４（３Ｈ，ｓ），４．４０２（２Ｈ，ｍ），５．５４４（２Ｈ，ｓ），７．０６５（２Ｈ，ｍ），７．９７１（１Ｈ，ｄ），８．２３２（１Ｈ，ｄ），９．０７９（１Ｈ，ｄ），９．５５５（１Ｈ，ｓ）。
【０２２２】
機能アッセイ
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル
これらの化合物の活性は以下のアッセイによって定量することができる。
【０２２３】
ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの阻害の同定は、ＨＥＫ−２９３細胞におけるこのチャンネルのアルファおよびベータ１サブユニットの両方のトランスフェクション並びにＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウム伝導を選択的に排除するカリウムチャンネルブロッカーとのインキュベーションの後、細胞静止電位を設定する発現したｍａｘｉ−Ｋチャンネルの能力に基づく。ｍａｘｉ−Ｋチャンネル阻害剤が存在しない状態で、トランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞はＥＫ（−８０ｍＶ）に近い、内部が負の、過分極膜電位を示し、これはｍａｘｉ−Ｋチャンネルの能力の結果である。ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーとのインキュベーションによるｍａｘｉ−Ｋチャンネルの遮断は細胞脱分極を生じる。膜電位の変化は、２種類の成分、供与体クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）および受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を用いる電位感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素対で決定することができる。
【０２２４】
オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜全体に分布する。正常条件下で、細胞の内側が外側に対して負であるとき、オキサノールは膜の外部小葉部に蓄積され、クマリンの励起がＦＲＥＴを生じさせる。膜脱分極につながる条件はオキサノールを細胞の内側に再分布させ、結果として、ＦＲＥＴを減少させる。したがって、膜脱分極の後に変化率（供与体／受容体）が増加し、これが、試験化合物がｍａｘｉ−Ｋチャンネルを活発にブロックするかどうかを決定する。
【０２２５】
ＨＥＫ−２９３細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、１２３０１  Ｐａｒｋｌａｗｎ  Ｄｒｉｖｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、２０８５２から受付番号ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３で得ることができる。微生物への公的接近に関するあらゆる制限は特許発行後直ちに不可逆的に除去される。
【０２２６】
ＨＥＫ−２９３細胞におけるｍａｘｉ−Ｋチャンネルのアルファおよびベータ１サブユニットのトランスフェクションは以下のように行った：ＨＥＫ−２９３細胞を１００ｍｍ組織培養処理皿に皿当たり３×１０６細胞の密度で入れ、合計で５皿を調製した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、１×Ｌ−グルタミン、および１×ペニシリン／ストレプトマイシンを補足したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）からなる培地において３７℃、１０％ＣＯ２で成長させた。Ｍａｘｉ−Ｋをトランスフェクトするため、ｈｏｃ（ｐＣＩｎｅｏ）およびＭａｘｉ−Ｋ  ｈβ１（ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ）ＤＮＡ、１５０μｌ  ＦｕＧＥＮＥ６（商標）を１０ｍｌの血清非含有／フェノールレッド非含有ＤＭＥＭに滴下により添加し、室温で５分間インキュベートした。この後、ＦｕＧＥＮＥ６（商標）溶液を、２５μｇの各プラスミドＤＮＡを含有するＤＮＡ溶液に滴下により添加し、室温で３０分間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、２ｍｌのＦｕＧＥＮＥ６（商標）／ＤＮＡ溶液を細胞の各プレートに滴下により添加し、上述のものと同じ条件下で細胞を２日間成長させた。第２日の終わりに、６００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８および０．７５μｇ／ｍｌプロマイシンの両者を補足したＤＭＥＭからなる選択培地の下に細胞を置いた。別々のコロニーが形成されるまで細胞を成長させた。５つのコロニーを集め、これらを６ウェル組織培養処理皿に移した。合計で７５のコロニーが集められた。集密単層が得られるまで細胞を成長させた。この後、１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆのチャンネルへの結合を監視するアッセイを用いて、細胞をｍａｘｉ−Ｋチャンネルアルファおよびベータ１サブユニットの存在について試験した。次に、１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆ結合活性を発現する細胞を、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ＡＢＳ技術をＶＩＰＲ装置で用いてトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞の膜電位を制御するｍａｘｉ−Ｋチャンネルの能力を監視する機能アッセイにおいて評価した。最も大きい信号対雑音比を示すコロニーに制限希釈を施した。このため、細胞を約５細胞／ｍｌで再懸濁させ、ウェル当たり約１細胞が加わるように２００μｌを９６ウェル組織培養処理プレートの個々のウェルに入れた。合計で２つの９６ウェルプレートを作製した。集密単層が形成されたとき、細胞を６ウェル組織培養処理プレートに移した。合計で６２ウェルを移した。集密単層が得られたとき、ＦＲＥＴ−機能アッセイを用いて細胞を試験した。最良の信号対雑音比を示すトランスフェクトした細胞を同定し、次の機能アッセイにおいて用いた。
【０２２７】
機能アッセイについて：
次に、トランスフェクトした細胞（２Ｅ＋０６細胞／ｍＬ）を９６ウェルポリ−Ｄ−リジンプレートに約１００，０００細胞／ウェルの密度で塗布し、約１６から約２４時間インキュベートする。培地を吸引して細胞を残し、細胞を１００μｌのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で１回洗浄する。ウェル当たり１００マイクロリットルのＤ−ＰＢＳ中約９μＭのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）−０．０２％  ｐｌｕｒｏｎｉｃ−１２７を添加し、ウェルを暗所で約３０分間インキュベートする。細胞を１００μｌのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、１００μｌの（ｍＭ）１４０ＮａＣｌ、０．１ＫＣｌ、２ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、２０ヘペス−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、１０グルコース中約４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を添加する。ＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウム伝導の阻害剤３マイクロモルを添加する。ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーを添加し（約０．０１マイクロモルから約１０マイクロモル）、細胞を室温、暗所で約３０分間インキュベートする。
【０２２８】
これらのプレートを電位／イオンプローブ・リーダー（ＶＩＰＲ）装置に装填し、ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ２（３）の両者の蛍光放射を１０秒間記録する。この時点で、１００μｌの高カリウム溶液（ｍＭ）：１４０ＫＣｌ、２ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、２０ヘペス−ＫＯＨ、ｐＨ７．４、１０グルコースを添加し、両色素の蛍光放射をさらに１０秒間記録する。高カリウム溶液を添加する前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は１に等しい。ｍａｘｉ−Ｋチャンネル阻害剤が存在しない状態で、高カリウム溶液を添加した後の比は１．６５−２．０の間を変化する。ｍａｘｉ−Ｋチャンネルが公知標準または試験化合物のいずれかによって完全に阻害されるとき、この比は１の間まである。したがって、この蛍光比の濃度依存性の変化を監視することにより、ｍａｘｉ−Ｋチャンネル阻害剤の活性を滴定することができる。
【０２２９】
本発明の化合物は、この蛍光比の濃度依存性の阻害を、約１ｎＭから約２０μＭ、より好ましくは、約１０ｎＭから約５００ｎＭの範囲のＩＣ５０で生じることが見出された。
【０２３０】
Ｂ．高伝導性カルシウム活性化カリウムチャンネルに影響を及ぼす化合物の電気生理学的アッセイ
方法：
高伝導性カルシウム活性化カリウム（ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルを流れる電流のパッチクランプ記録を、ｍａｘｉ−Ｋチャンネルのα−サブユニットを恒常的に発現するＣＨＯ細胞またはα−およびβ−サブユニットを恒常的に発現するＨＥＫ２９３細胞から切除した膜パッチから、通常の技術（Ｈａｍｉｌｌら，  １９８１，  Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ．  ３９１，  ８５−１００）を用いて室温で行った。ガラスキャピラリ管（Ｇａｒｎｅｒ  ＃７０５２またはＤｒｕｍｍｏｎｄカスタムホウケイ酸ガラス１−０１４−１３２０）を２段階で引き、直径が約１−２ミクロンのマイクロピペットを得た。ピペットに、典型的には、（ｍＭ）：１５０ＫＣｌ、１０ヘペス（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンメタンスルホン酸）、１Ｍｇ、０．０１Ｃａを含有し、ＫＯＨでｐＨ７．２０に調整した溶液を充填した。原形質膜とピペットの間に高抵抗（＞１０９オーム）シールを形成した後、ピペットを細胞から引き抜き、切除された裏返しの膜パッチを形成した。このパッチを、（ｍＭ）：１５０ＫＣｌ、１０ヘペス、５ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）、１−５μＭの遊離Ｃａ濃度を得るのに十分なＣａを含有し、ｐＨをＫＯＨで７．２に調整した浴溶液中に切り出した。例えば、４．１９３ｍＭ  Ｃａを添加して２２℃で１μＭの遊離濃度を得た。ＥＰＣ９増幅器（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ、Ｌａｍｂｒｅｃｔ、ドイツ）を電位の制御および膜パッチを横切って流れる電流の測定に用いた。ヘッドステージへの入力はＡｇ／ＡｇＣｌワイヤでピペット溶液に接続し、増幅器アース端子は、０．２Ｍ  ＫＣｌに溶解した寒天を充填した管で覆われたＡｇ／ＡｇＣｌワイヤで、浴溶液に接続した。ｍａｘｉ−Ｋ電流の素性は膜電位および細胞内カルシウム濃度に対するチャンネル開放可能性の感受性によって確認した。
【０２３１】
データ収集はＰＵＬＳＥソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ）によって制御し、ＰＵＬＳＥＦＩＴ（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ）およびＩｇｏｒ（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ、Ｏｓｗｅｇｏ、ＯＲ）ソフトウェアを用いる後の分析のため、ＭａｃＩｎｔｏｓｈコンピュータ（Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ）のハードドライブに保存した。
【０２３２】
結果：
本発明の化合物のｍａｘｉ−Ｋチャンネルに対する効果を、切除された裏返し膜パッチにおいて、浴溶液を一定灌流させて試験した。膜電位は−８０ｍＶで保持し、正膜電位（典型的には、＋５０ｍＶ）への短時間の（１００−２００ｍｓ）電位段差を１５秒毎に１回印加してｍａｘｉ−Ｋチャンネルを一時的に開放させた。各実験における陽性対照として、カルシウムを添加しない標準浴溶液に１ｍＭ  ＥＧＴＡを添加することによって作製した低濃度のカルシウム（＜１０ｎＭ）にパッチを一時的に晒した後、ｍａｘｉ−Ｋチャンネルをパルス電位で排除した。各実験において遮断されたチャンネルの割合を、膜パッチの内側に指定された化合物を適用することによって生じるピーク電流の減少から算出した。化合物は遮断の定常状態レベルが達成されるまで適用した。チャンネル遮断のＫＩ値は、各化合物濃度で得られた遮断割合をＨｉｌｌ式でフィットさせることによって算出した。本発明において説明される化合物によるチャンネル遮断のＫＩ値は０．０１ｎＭから１０μＭを上回るまでの範囲である。
【国際調査報告】
2007504236.tif 000061