(57)【要約】  本発明は、陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）に有用な新規15Ｏ標識モノサッカリドおよびその製造方法に関する。１つの局面において、本発明は、そのモノサッカリド分子のヒドロキシメチル基にて15Ｏで標識されている、15Ｏ標識モノサッカリドを提供する。別の局面において、本発明は、15Ｏモノサッカリドを製造するための方法を提供し、この方法は、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基のヒドロキシル基がハロゲンで置換されているモノサッカリドを、有機スズ化合物および還元剤の存在下で15Ｏ酸素と反応させる工程を包含し、ここで、該反応は、ラジカル開始剤の非存在下または該ハロゲン化モノサッカリドベースで０．３当量以下のラジカル開始剤の存在下で行い、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基が15Ｏで標識されている15Ｏ標識モノサッカリドを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
15Ｏ標識モノサッカリドであって、該モノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基が15Ｏで標識されている、15Ｏ標識モノサッカリド。
【請求項２】
前記モノサッカリドがヘキソースまたはペントースである、請求項１に記載の15Ｏ標識モノサッカリド。
【請求項３】
前記モノサッカリドがＤ−グルコースまたは２−デオキシ−Ｄ−グルコースである、請求項１に記載の15Ｏ標識モノサッカリド。
【請求項４】
15Ｏ標識モノサッカリドを製造するための方法であって、該方法は、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基のヒドロキシルがハロゲンで置換されているモノサッカリドを、有機スズ化合物および還元剤の存在下で15Ｏ酸素と反応させる工程を包含し、ここで、該反応は、ラジカル開始剤の非存在下または該ハロゲン化モノサッカリドベースで０．３当量以下のラジカル開始剤の存在下で行い、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基が15Ｏで標識されている15Ｏ標識モノサッカリドが提供される、方法。
【請求項５】
前記モノサッカリドがヘキソースまたはペントースである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記モノサッカリドがＤ−グルコースまたは２−デオキシ−Ｄ−グルコースである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ハロゲンがヨードである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記有機スズ化合物の量が前記ハロゲン化モノサッカリドベースで２．０〜５．０当量である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記有機スズ化合物が有機スズヒドリドである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機スズ化合物がトリアルキルスズヒドリドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記還元剤がホスフィンである、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記還元剤がトリフェニルホスフィンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応工程において、15Ｏ酸素の導入前に、16Ｏ2を含むガスを該反応中に導入して、ラジカル反応を開始させる、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記ガス中の16Ｏ2の量が少なくとも１．５％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
被験体の全身、器官または組織を診断する方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の15Ｏ標識モノサッカリドを被験体に投与し、該被験体中の15Ｏ標識モノサッカリドの代謝を測定する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
前記測定が陽電子放出断層撮像法によって行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記器官が脳または心臓である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記組織が腫瘍組織である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記15Ｏ標識モノサッカリドの代謝の日内変動が経時的に前記被験体において測定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
15Ｏ標識モノサッカリドを製造するためのキットであって、該キットは、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基のヒドロキシルがハロゲンで置換されているモノサッカリド、有機スズ化合物および還元剤を備え、該キットは、該有機スズおよび還元剤の存在下で該ハロゲン化モノサッカリドを15Ｏ酸素と反応させて、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基が15Ｏで標識されている15Ｏ標識モノサッカリドを製造するために使用される、キット。
【請求項２１】
前記モノサッカリドがヘキソースまたはペントースである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記モノサッカリドがＤ−グルコースまたは２−デオキシ−Ｄ−グルコースである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記ハロゲンがヨードである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２４】
前記有機スズ化合物の量が前記ハロゲン化モノサッカリドベースで２．０〜５．０当量である、請求項２０に記載のキット。
【請求項２５】
前記有機スズ化合物が有機スズヒドリドである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２６】
前記有機スズ化合物がトリアルキルスズヒドリドである、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記還元剤がホスフィンである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２８】
前記還元剤がトリフェニルホスフィンである、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
前記ハロゲン化モノサッカリドベースで０．３当量以下のラジカル開始剤をさらに備える、請求項２０に記載のキット。
【請求項３０】
請求項２０に記載のキットであって、該キットは反応容器をさらに備え、該容器中で前記反応を行って15Ｏ標識モノサッカリドを製造し得る、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）に有用な新規15Ｏ標識モノサッカリドおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）は、非侵襲性の生体画像化技術であり、これは、脳および心臓等の種々の器官の機能または疾患を診断するために使用され得る。ＰＥＴでは、放射活性トレーサーを被験体に投与し、その被験体体内におけるトレーサーの分布を測定する。今日まで、［18Ｆ］２−フルオロ−２−デオキシグルコース（ＦＤＧ）が最も有用なＰＥＴトレーサーとして使用されてきた。ＦＤＧは、糖代謝を定量的に測定するために使用され得、脳の研究や癌の診断のために発展的な改良がなされている。しかし、１日当たりのＰＥＴ測定の回数は、18Ｆの長い半減期（１１０分）に起因して制限される。さらに、18Ｆ標識化合物は非天然のものであるため、体内の18Ｆ標識化合物の挙動は、その対応する天然の化合物の挙動と異なる。さらに、Ｃ１位において15Ｏで標識したグルコースの合成が試みられてきたが、このような15Ｏ標識グルコースは合成することができなかった。さらに、グルコース分子のＣ１位のＯＨ基は、不安定であり、血中で容易にＨ2Ｏと交換反応に供される。従って、このような標識グルコースは、ＰＥＴ測定に適切なものでなかった。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９８／３４９８３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、このようなＰＥＴ用の従来の標識化合物の欠点を克服するために、新規15Ｏ標識モノサッカリドおよびその製造方法を確立した。本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを製造する方法は、ＷＯ９８／３４９８３に記載のアルコール製造法に一部基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１つの局面において、本発明は、そのモノサッカリド分子のヒドロキシメチル基にて15Ｏで標識されている、15Ｏ標識モノサッカリドを提供する。
【０００５】
別の局面において、本発明は、15Ｏモノサッカリドを製造するための方法を提供し、この方法は、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基のヒドロキシルがハロゲンで置換されているモノサッカリドを、有機スズ化合物および還元剤の存在下で15Ｏ酸素と反応させる工程を包含し、ここで、該反応は、ラジカル開始剤の非存在下または該ハロゲン化モノサッカリドベースで０．３当量以下のラジカル開始剤の存在下で行い、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基が15Ｏで標識されている15Ｏ標識モノサッカリドを提供する。
【０００６】
別の局面において、本発明は、被験体の全身、器官または組織を診断する方法を提供し、該方法は、上記15Ｏ標識モノサッカリドを被験体に投与して、該被験体中の15Ｏ標識モノサッカリドの代謝を測定する工程を包含する。
【０００７】
別の局面において、本発明は、15Ｏ標識モノサッカリドを製造するためのキットを提供し、該キットは、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基のヒドロキシルがハロゲンで置換されているモノサッカリド、有機スズ化合物および還元剤を備え、該キットは、該有機スズおよび還元剤の存在下で該ハロゲン化モノサッカリドを15Ｏ酸素と反応させて、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基が15Ｏで標識されている15Ｏ標識モノサッカリドを製造するために使用される。
【０００８】
本発明の方法を使用して、迅速かつ高収率で15Ｏ標識モノサッカリドを製造することが可能である。15Ｏは短い半減期（２分）を有しているので、本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを使用して、被験体に対して１日当たり１回より多くの、かつ、その被験体に曝露される放射用量が極めて少量で、ＰＥＴ測定を行うことが可能である。さらに、体内での本発明の15Ｏ標識モノサッカリドの挙動は、18Ｆ標識化合物の挙動よりも、天然の化合物の挙動に類似する。さらに、本発明の15Ｏ標識モノサッカリドは、モノサッカリド分子のヒドロキシメチル基（すなわち、ヘキソースのＣ６位またはペントースのＣ５位
）が15Ｏで標識されているので、Ｃ１位が15Ｏで標識されているモノサッカリドよりも、体内でより安定である。従って、本発明の15Ｏ標識モノサッカリドをＰＥＴ測定において使用して、より首尾よい画像化を達成することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明を、以下に詳細に記載する。
本発明に有用な「モノサッカリド」としては、当該分野で公知の任意のモノサッカリドおよびその誘導体が挙げられる。好ましくは、本発明に有用な「モノサッカリド」は、ヘキソースまたはペントースである。本発明に有用なヘキソースとしては、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マンノース、Ｄ−フルクトースおよびそれらの誘導体が挙げられる。本発明に有用なペントースとしては、Ｄ−キシロース、Ｄ−リボース、Ｄ−デオキシリボース、Ｄ−アラビノースおよびそれらの誘導体が挙げられる。好ましくは、本発明に有用な「モノサッカリド」は、Ｄ−グルコースまたはその誘導体、そして最も好ましくは、Ｄ−グルコースまたは２−デオキシ−Ｄ−グルコースである。
【００１０】
用語「そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基が15Ｏで標識されている」とは、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ）基が15Ｏで標識され、−ＣＨ215［Ｏ］Ｈ基を形成していることを意味する。より詳細には、この用語は、例えば、そのモノサッカリドがヘキソースである場合、該ヘキソースのＣ６炭素上の遊離ヒドロキシルが15Ｏで標識されていることを意味し、そのモノサッカリドがペントースである場合、該ペントースのＣ５炭素上の遊離ヒドロキシルが15Ｏで標識されていることを意味する。
【００１１】
本発明における「ハロゲンで置換されているモノサッカリド」または「ハロゲン化モノサッカリド」は、本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを製造する方法において前駆体として使用される。これら各々の用語は、そのモノサッカリド分子中のヒドロキシメチル基のヒドロキシルをハロゲンで置換することによって形成されるハロゲン化メチル基（−ＣＨ2Ｘ、Ｘはハロゲン原子）を有する、モノサッカリドをいう。
【００１２】
本発明に使用されるハロゲン化モノサッカリド中の「ハロゲン」としては、クロロ、ヨード、ブロモなどが挙げられ、ヨードが本発明の目的のための最も好ましいハロゲンである。
【００１３】
本発明に有用な「有機スズ化合物」としては、有機スズヒドリド（例えば、トリアルキルスズヒドリドおよびトリアリールスズヒドリド）ならびに有機スズハライド（例えば、トリブチルスズクロリド、ジブチル（ｔ−ブチル）スズクロリドおよびトリアリールスズハライド（例えば、トリフェニルスズクロリド））が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、有機スズ化合物としては、トリアルキルスズヒドリドが挙げられる。最も好ましい有機スズ化合物は、トリブチルスズヒドリドである。
【００１４】
本発明に使用される有機スズ化合物の量は、触媒量でよく、好ましくは、基質ハロゲン化モノサッカリドベースで、１．０〜６．０当量、より好ましくは、２．０〜５．０当量である。
【００１５】
本発明に有用な「還元剤」としては、当該分野で公知の還元剤、例えば、ホスフィン、スルフィド、セレニド、テルニド、アルシン、スチバン、ビスムタンまたはそれらの誘導体、水素化ホウ素化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明における使用に好ましい還元剤は、トリフェニルホスフィンである。
【００１６】
本発明に使用される還元剤の量は、反応中に生成される過酸化物を還元するのに十分な量であり、好ましくは、基質ハロゲン化モノサッカリドベースで少なくとも１当量である。
【００１７】
本発明に従う反応は、その反応を干渉しない種々の溶媒を使用して行われ得る。このような溶媒としては、フッ素溶媒（例えば、ベンゾフルオリド、ベンゾトリフルオリド、ペルフルオロデカリンなど）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノールなど）、ＢＴＸ、およびエーテル（例えば、テトラヒドロフランなど）、並びにそれらの混合物などが挙げられる。当業者は、例えば、その反応系中のハロゲン化モノサッカリドや15Ｏ酸素の溶解度に基づいて、反応に適切な溶媒を選択し得る。好ましい溶媒は、フッ素溶媒とアルコールとの混合物である。
【００１８】
本発明に使用される反応温度は、そのラジカル反応が進行可能な限り、特に限定されないが、その反応は、好ましくは、５０℃以上、より好ましくは、７５〜８５℃で行われる。
【００１９】
本発明に使用される15Ｏ酸素は、例えば、16Ｏ2および15Ｎ2を含むターゲットガスに対するサイクロトロンからのプロトン照射による核反応15Ｎ（ｐ、ｎ）15Ｏを発生させることによって、または、16Ｏ2および15Ｎ2を含むターゲットガスに対するサイクロトロンからの重水素照射による核反応15Ｎ（ｐ、ｎ）15Ｏを発生させることによって、生成され得る。次いで、生成された15Ｏ酸素を含むターゲットガスを、コールドキャリアガスと混合し、反応系に導入する（図３）。
【００２０】
好ましくは、反応系中の15Ｏ酸素の導入の前に、酸素（16Ｏ2）を含むキャリアガスを反応系に導入し、ラジカル反応を開始させる。好ましくは、ラジカル反応の開始をモニターし、反応系への15Ｏ酸素の導入を、ラジカル反応の開始と同時に開始させる。ラジカル反応の開始は、当該分野で公知の分析技術（例えば、ＴＬＣ）を使用して、当業者に容易にモニターされ得る。
【００２１】
反応系中に導入してラジカル反応を開始させるコールドキャリアガス中の16Ｏ2の濃度は、好ましくは、少なくとも１．５％、より好ましくは、１．５％〜５．０％であるが、この濃度は、例えば、ラジカル反応の誘導時間のような反応条件に基づいて、当業者によって適切に調整される。ターゲットガス中の16Ｏ2の濃度は、好ましくは、コールドキャリアガス中の16Ｏ2の濃度と等量であるが、例えば、製造される15Ｏ標識モノサッカリドの収率に基づいて、当業者に適切に調整される。
【００２２】
本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを製造する方法において、ラジカル反応は、「ラジカル開始剤」を実質的に使用することなく誘導され得る。しかし、「ラジカル開始剤」を、反応を促進させるために、または、副生成物として還元体の生成を抑制するために、反応系に導入してもよい。「ラジカル開始剤」を本発明の方法において使用する場合、「ラジカル開始剤」の量は、ハロゲン化モノサッカリドベースで、好ましくは、０．３当量以下、より好ましくは、０．０３当量以下である。
【００２３】
本発明において使用するための「ラジカル開始剤」としては、ＡＩＢＮおよびジベンゾイルペルオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを製造する方法は、当該分野で公知の任意の反応容器を使用してか、または、当該分野で公知の任意の実験器具（例えば、ガラスフィルター）を使用して当業者に容易に作製され得る反応容器を使用して、実行され得る。例えば、本発明の方法に有用な好ましい反応容器は、以下の実施例に示されるような、底部にガラスフィルターを備える反応容器であり、そこでは、混合ガス中の15Ｏ酸素が、反応容器中に非常に均等にバブリングされ得る。このような反応容器は、本明細書中の教示を参照して、当業者に作製され得る。好ましくは、反応容器は、反応系中で15Ｏ酸素を十分に溶解させるために、長手方向に長い形態を有する。
【００２５】
本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを製造するためのキットは、ハロゲン化モノサッカリド、有機スズ化合物および還元剤を備え、該キットは、該有機スズ化合物および還元剤の存在下で該ハロゲン化モノサッカリドを15Ｏ酸素と反応させて、本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを製造するために使用される。15Ｏ酸素は、例えば、被験体の診断が実施される施設（例えば、病院）に備えられたサイクロトロンから供給され得る。好ましくは、本発明のキットは、ハロゲン化モノサッカリドベースで、０．３当量以下のラジカル開始剤をさらに備える。１つの実施形態において、本発明のキットは、その中で反応を行い15Ｏ標識モノサッカリドを製造し得る、反応容器をさらに備える。好ましくは、この反応容器は、当該分野で公知の使い捨て可能なカセット形式の容器であり得、15Ｏ標識モノサッカリドを簡易かつ迅速に製造し得る。
【００２６】
本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを使用して、被験体の全身、器官または組織を診断し得る。該診断方法は、本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを被験体に投与し、被験体中の15Ｏ標識モノサッカリドの代謝を測定する工程を包含する。このような測定は、陽電子放出断層撮像法のような、当該分野で公知の任意の医用画像化方法を使用して実施され得る。本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを使用して診断される器官または組織としては、グルコースを活発に代謝する、脳、心臓または腫瘍組織が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、18Ｆの半減期より15Ｏの半減期がはるかに短いことに起因して、本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを使用して、１人の被験体において経時的に糖代謝の日内変動を測定し得る。
【００２７】
本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを診断剤として使用する場合、好ましくは、反応生成物を精製し、反応混合物中の有機スズ化合物および還元剤が除去される。このような精製方法としては、シリカゲルカラム（例えば、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８）やＨＰＬＣを使用する固相抽出法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明の反応条件は上記に記載される。特定の反応を実施する場合、ハロゲン化モノサッカリドの構造や、有機スズ化合物の種類や量、その他の変数に従って反応条件を最適化する必要があるが、このような最適化は、当業者によって容易になされ得る事項である。さらに、本発明の15Ｏ標識モノサッカリドを製造する方法は、その分子中のヘキソース残基のＣ６炭素またはペントース残基のＣ５炭素上に遊離のヒドロキシル基を有する限り、ジサッカリド（例えば、マルトース、スクロース、ラクトース）およびオリゴサッカリドに対しても適用可能である。
以下の実施例で、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００２９】
（材料）
特に記載しない限り、化合物はそのままで使用した。
２−ブタノール（関東化学）は、使用前にＣａＨ2から蒸留した。ベンゾトリフルオリド、ペルフルオロデカリンおよびＡＩＢＮを、Ａｃｒｏｓ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．および和光純薬株式会社からそれぞれ購入した。ｎ−Ｂｕ3ＳｎＨは、Ａｌｄｒｉｃｈより入手し、さらなる精製を行わずに使用した。Ｎ2／Ｏ2ガス（９８．５／１．５）は、日本酸素株式会社から入手した。
【００３０】
（装置）
２，６−ジデオキシ−６−ヨード−Ｄ−グルコースおよび６−ヨード−６−デオキシ−Ｄ−グルコースのヒドロキシル化を、図１に示すガラスフィルター反応器で行った。Ｓｅｐ−ＰａｋカートリッジをＷａｔｅｒｓから購入した。サイクロトロンは、ＯＳＣＡＲ−１２（ＮＫＫ／Ｏｘｆｏｒｄ）である。ターゲットガスは、15Ｎ2中の１．５％Ｏ2から構成した。ＰＥＴスキャンを、Ｐｌａｎａｒ  Ｐｏｓｉｔｏｒｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（平面陽電子放出断層撮像法システム）（浜松ホトニクス株式会社）で得た。
【００３１】
（実施例１：２，６−ジデオキシ−６−ヨード−Ｄ−グルコースの合成）
【化１】
2007536207.tif 000002
２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をフラスコに導入し、メタノール中のＨＣｌ溶液（１０％、６０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、炭酸銀を添加し、混合物を、ＣＯ2ガスの生成が終了するまで、激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（セライト）に通してろ過し、得られた溶液をエバポレートした。トルエン（２０ｍｌ）をこの溶液に添加し、得られた混合物をエバポレートし、残留メタノールを除去した。トルエン（２５０ｍｌ）を、その濃縮残渣に添加し、溶解させ、イミダゾール（６．１２ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１１．５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。再度、トルエン（２００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、７０℃、Ｎ2フロー下で、２．５時間激しく攪拌した。反応が完了した後、反応容器中の上清を別の容器に移して、エバポレートした。他方、クロロホルムを、反応容器中のその粘着性固体成分に添加し、懸濁液を得て、その懸濁液をセライトに通してろ過した。ろ液をエバポレートし、そして先に得られた濃縮上清溶液と合わせた。合わせた溶液をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１、２回）に供し、５．９ｇの化合物３を得た。収率は、化合物１ベースで６８％であった。
【００３２】
化合物３（５．９ｇ）をフラスコに入れ、硫酸（０．５Ｍ水溶液、２００ｍｌ）を添加した。この溶液を、８０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、炭酸水素ナトリウムをこの酸性溶液に一部ずつ注意深く添加し、この溶液を中和した。次いで、得られた混合物を、直接エバポレート（水浴温度４０℃以下）した。溶液の量が約１０〜２０ｍｌに減少した時点で、エバポレーションを停止した。メタノール（１００ｍｌ）を得られた濃縮溶液に添加し、硫酸ナトリウムの白色固体を形成させた。この溶液をセライトに通してろ過し、ろ液を３０℃以下でエバポレートした。濃縮された残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）に繰り返し供し、４．２ｇの２，６−ジデオキシ−６−ヨード−Ｄ−グルコース（化合物４）を得た。収率は、化合物１ベースで５１％である。
【００３３】
（実施例２：６−ヨード−６−ジデオキシ−Ｄ−グルコースの合成）
【化２】
2007536207.tif 000003
Ｄ−グルコース（２０．０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）を、１０００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ピリジン（３００ｍｌ）を添加した。いくらかのグルコースは、溶解されずに残っていた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。１１時間の攪拌後、無水酢酸（８０ｍｌ、０．８３ｍｏｌ）を一度に添加した。穏やかな発熱反応が生じた。１．５時間の攪拌後、混合物をエバポレートした。エタノール（２００ｍｌ）を、残留油状物に添加した。この油状物は溶解し、すぐに白色結晶が現れた。この混合物を、２７時間、−１０℃で静置し、結晶をガラスフィルター上に収集し、冷エタノール（２５ｍｌ、２回）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。６−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコース（化合物５）を、３３％の収率（１８．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）で得た。
【００３４】
６−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコース（５、１８．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。アセトン（２００ｍｌ）およびヨウ化ナトリウム（１８．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２０時間、還流加熱した。反応は、徐々に進行した。混合物を、１０００ｍｌの水に注ぎ、得られた固体をガラスフィルターでろ過した。エタノールからの再結晶化により、６−デオキシ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコース（化合物６）を、６５％の収率（１１．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）で得た。
【００３５】
６−デオキシ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコース（６、６．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。硫酸（０．５Ｍ水溶液、１５０ｍｌ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）を６に添加し、混合物を６．５時間、８０℃で加熱した。室温に冷却後、炭酸水素ナトリウムを、この酸性溶液に注意深く一部ずつ添加した。中和を試験紙でチェックし、次いで、混合物を直接エバポレート（水浴４０℃）した。溶媒の完全な除去前に（約１０〜２０ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）をフラスコに添加し、白色沈殿物が生成された。セライトでろ過し、ろ液を濃縮（水浴３０℃）し、そしてシリカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝３：１）して、６−デオキシ−６−ヨード−Ｄ−グルコース（化合物７）（２．１６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【００３６】
（実施例３：ガラスフィルター反応器中での２，６−ジデオキシ−６−ヨード−Ｄ−グルコースのラジカルヒドロキシル化（１））
【化３】
2007536207.tif 000004
実施例１で得られた２，６−ジデオキシ−６−ヨード−Ｄ−グルコース（４）（１６２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬバイアルに入れた。２−ブタノール（１．８ｍｌ）を添加し、そして４を溶解させた。次いで、ベンゾトリフルオリド（１２．０ｍｌ）およびペルフルオロデカリン（２．７ｍｌ）を添加した。トリブチルスズヒドリド（４８５μｌ、１．８０ｍｍｏｌ）を、マイクロシリンジで導入した。通常のシリンジで添加すると、バブリング前に反応が開始し、化合物８のみが生じる可能性があるので留意する。この均質な溶液をパスツールピペットでガラスフィルター反応器に移した。次いで、この反応器を、混合ガス（Ｎ2／Ｏ2＝９８．５／１．５、２００ｍｌ／分）をバブリングしながら、油浴（８０℃）中に浸した。ガラスフィルターは、非常に微細な気泡を生じた。ＴＬＣ分析を３０秒毎に行い、反応が、実際には、加熱開始後１．５分の時点で開始し、４．０分の時点で完了したことが示された。７．０分後、この反応混合物を、トルエン（１．５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に移した。反応器を１０ｍｌのエタノールで１回リンスした。減圧下で濃縮して、油状の粘性残渣の混合物が得られた。トルエン（１０ｍｌ）を添加し、得られた上清を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅシリカ（長型、使用前に１０ｍｌトルエンで馴化）に通した。ここで、グリコシドからなる、このゴム状残渣は、トルエン中に溶解しなかった。スズとホスフィン化合物を含む溶出液が流れ出された。再度、トルエンをこのゴム状残渣に加え、トルエン層を同じカートリッジに通した。次いで、このカートリッジを、このトルエン溶液を吸い取るために使用した同じシリンジを使用して、メタノール（５ｍｌ＋５ｍｌ）で洗浄した。メタノール性の溶出液を、このゴム状のグリコシドに添加した。エバポレーションおよび1Ｈ  ＮＭＲ測定（内部標準として１，１，２，２−テトラクロロメタン）によって、微量のスズおよびホスフィン不純物と共に、０．１８２ｍｍｏｌの２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）（４ベースで３１％、ラジカル反応中に溶液に通されたＯ2ベースで５４％）および０．４０２ｍｍｏｌ（６７％）の８からなる混合物が得られた。
【００３７】
（実施例４：ガラスフィルター反応器中での２，６−ジデオキシ−６−ヨード−Ｄ−グルコースのラジカルヒドロキシル化（２））
本実施例で使用した方法は、実質的には、上記実施例３に示される方法と同じであった。α，α，α，−トリフルオロトルエン（２０．０ｍｌ）／ペルフルオロデカリン（４．５ｍｌ）／２−ブタノール（３．０ｍｌ）中の４（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリブチルスズヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2／Ｏ2を同時にバブリングしながら（９８．５／１．５、０分〜２分４０秒の間は１８０ｍｌ／分、２分４０秒〜６分２０秒の間は２００ｍｌ／分）、８０℃で加熱した。ＴＬＣ分析を３０秒毎に行い、反応が、実際には、加熱開始後３分２０秒の時点で開始し、６．５分の時点で完了したことが示された。７．０分後、トリフェニルホスフィン（１．０ｍｍｏｌ）でのワークアップにより、ヒドロペルオキシドを２−ＤＧに還元した。1Ｈ  ＮＭＲ測定によって、この混合物が、微量のスズおよびホスフィン不純物と共に、０．２８０ｍｍｏｌの２−ＤＧ（４ベースで２８％、ラジカル反応中に溶液に通されたＯ2ベースで７０％）および０．７２ｍｍｏｌ（７２％）の８を含んでいることが確認された。
【００３８】
（実施例５：ガラスフィルター反応器中での６−ヨード−６−ジデオキシ−Ｄ−グルコースのラジカルヒドロキシル化）
【化４】
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実施例２で得られた６−ヨード−６−ジデオキシ−Ｄ−グルコース（７）（２６１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（３．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬバイアルに入れた。２−ブタノール（３．５ｍｌ）を添加し、そして７を溶解させた。次いで、ベンゾトリフルオリド（１５．０ｍｌ）およびペルフルオロデカリン（２．０ｍｌ）を添加した。トリブチルスズヒドリド（４８４μｌ、１．８０ｍｍｏｌ）を、マイクロシリンジで導入した。この均質な溶液をパスツールピペットでガラスフィルター反応器に移した。次いで、この反応器を、混合ガス（Ｎ2／Ｏ2＝９８．５／１．５、２００ｍｌ／分）をバブリングしながら、油浴（８０℃）中に浸した。ＴＬＣ分析を３０秒毎に行い、反応が、実際には、加熱開始後２．０分の時点で開始し、５．０分の時点で完了したことが示された。７．０分後、この反応混合物を、トルエン（２．０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液に移した。反応器を１０ｍｌのエタノールで２回リンスした。実施例３に示されるようなワークアップ、精製、およびＮＭＲ分析により、この混合物が、微量のスズおよびホスフィン不純物と共に、０．１９８ｍｍｏｌのグルコース（７ベースで２２％、ラジカル反応中に溶液に通されたＯ2ベースで５０％）、０．５６９ｍｍｏｌ（６３％）の９および０．１３７ｍｍｏｌ（１５％）の７を含んでいることが確認された。
【００３９】
（実施例６：ガラスフィルター反応器中での２，６−ジデオキシ−６−ヨード−Ｄ−グルコースのヒドロキシル化およびその後の迅速な精製）
動物への投与のためには、生成された２−ＤＧを、スズ化合物およびホスフィン化合物から分離する必要がある。従って、本発明者らは、図２に示されるような精製系を構築し、この系を使用して、生成された２−ＤＧを精製した。
反応を実施例３で示されるように４分間行った後、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、２ｍｌのＰｈＣＦ3中０．６００ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、１０秒間バブリングを継続した。水（３ｍｌ）を添加し、バブリングを２０秒間継続した。全混合物をリザーバに移し、２０秒間静置して、フッ素有機層上に水層（約２．３ｍｌ）を浮遊させた。下層を、減圧下でＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジ（１０ｍｌのＰｈＣＦ3で馴化）に通して流し出した。溶出はこの２層の境界で停止させた。次いで、カートリッジの上側にある水層を、別のＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジ（１０ｍｌのメタノール、次いで、１０ｍｌの水で馴化）に通した。溶出液は、スズおよびホスフィンを含まない、２−ＤＧ（１７％、０．１０３ｍｍｏｌ）、４（微量）および８（４７％、０．２８０ｍｍｏｌ）の水溶液であった。
【００４０】
（実施例７：15［Ｏ］２−デオキシ−Ｄ−グルコースを使用したＰＥＴ画像化）
【化５】
2007536207.tif 000006
ＰｈＣＦ3（２０．０ｍｌ）／Ｃ10Ｆ18（４．５ｍｌ）／２−ＢｕＯＨ（３．０ｍｌ）中の２，６−ジデオキシ−６−ヨード−Ｄ−グルコース（２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリブチルスズヒドリド（８０７μｌ、３．０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（４．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、自動合成装置（図３）上の反応器に入れた。ターゲットガスへのプロトン照射（ビーム流５０μＡ）を開始した（Ｎ2／Ｏ2＝９８．５／１．５、ターゲットガス圧＝６ｋｇ／ｃｍ2）。照射の開始を、便宜上、０秒と規定した。２分４０秒で、コールドガス（Ｎ2／Ｏ2＝１７７３／３、１８０ｍｌ／分）を供給し、温度制御空気（８０℃）での加熱を、同時に開始した。４分の時点で、ターゲットガスを、サイクロトロン系中のターゲットエリアから排出させた（２０ｍｌ／分）。ターゲットガスはコールドＮ2／Ｏ2ガス（ターゲットガス／Ｎ2／Ｏ2＝２０／１７７／３、２００ｍｌ／分）と混合され、次いで、この得られたガスを反応容器に供給した。４分４０秒の時点で、検出器のＲＩカウンターがホットガスの到達を示した。５分２０秒で、照射を停止させた。しかし、ターゲットガスの排出は継続させた。トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．５ｍｌのＰｈＣＦ3中１．０ｍｍｏｌ）を、６．０分の時点で添加した。６分１０秒の時点で、全ての混合物を、反応器からＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｖａｃ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジ（１０ｍｌのＰｈＣＦ3で馴化）（図３中のＡ）に移し、溶出物を除去した。続いて、生理食塩水（３．０ｍｌ）をこのＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｖａｃ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジに通した。溶出した水溶液を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジ（１０ｍｌのアセトニトリルで、次いで、１０ｍｌの生理食塩水で馴化）（図３中のＢ）に通し、スズおよびホスフィンを含有しない、15［Ｏ］２−デオキシ−Ｄ−グルコース（15［Ｏ］２−ＤＧ）の水溶液（約３ｍｌ、１５〜２０ｍＣｉ）を得た。
【００４１】
ラットの画像化のために、１ｍｌの15［Ｏ］２−ＤＧ溶液を、ラットの尾静脈から注射した。15［Ｏ］２−ＤＧのＰＥＴスキャンは、投与後３０分にわたって実行可能であった。１５分から３０分までの統合ＰＥＴ画像は、心臓、腎臓および膀胱中の15［Ｏ］２−ＤＧの蓄積を示した（図４Ａ）。15［Ｏ］２−ＤＧとの比較のために、18［Ｆ］ＦＤＧ−ＰＥＴスキャンも行い、同じ期間での統合ＰＥＴ画像は、15［Ｏ］２−ＤＧでの蓄積と同様の18［Ｆ］ＦＤＧ−ＰＥＴの蓄積を示した（図４Ｂ）。これらの画像は、15［Ｏ］Ｈ2Ｏの０秒から９０秒までの初期血流の画像（図４Ｃ）および１５分から３０分までの画像（図４Ｄ）と明らかに異なった。同様の結果が、マウスの画像化によっても得られた（図５）。これらの結果は、15［Ｏ］２−ＤＧが、18［Ｆ］ＦＤＧと同様に、ＰＥＴトレーサーとして使用可能であることを実証する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、実施例のハロゲン化グルコースのラジカルヒドロキシル化に使用した、ガラスフィルター反応器を示す。この図中の数は長さ（ｍｍ）である。
【図２】図２は、15［Ｏ］２−デオキシ−Ｄ−グルコースの精製に使用した精製系を示す。
【図３】図３は、15Ｏ酸素の生成および反応系へのその導入に使用した、サイクロトロン系を示す。
【図４】図４は、いくつかの標識化合物を使用することによって実施したラットのＰＥＴスキャンの結果を示す。図４Ａおよび４Ｂは、それぞれ、15［Ｏ］２−デオキシ−Ｄ−グルコースおよび18［Ｆ］ＦＤＧの投与後１５分から３０分の、統合ＰＥＴ画像を示す。図４Ｃおよび４Ｄは、それぞれ、［15Ｏ］Ｈ2Ｏ投与後０秒から９０秒の初期血流および１５分から３０分のＰＥＴ画像を示す。
【図５】図５は、いくつかの標識化合物を使用することによって実施したマウスのＰＥＴスキャンの結果を示す。図５Ａおよび５Ｂは、それぞれ、15［Ｏ］２−デオキシ−Ｄ−グルコースおよび18［Ｆ］ＦＤＧの投与後１５分から３０分の、統合ＰＥＴ画像を示す。図５Ｃおよび５Ｄは、それぞれ、［15Ｏ］Ｈ2Ｏ投与後０秒から９０秒の初期血流および１５分から３０分のＰＥＴ画像を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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