(57)【要約】  本発明は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／または該化合物の生理学的に受容可能な塩と、少なくとも１つの抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物との組合せ調製物に関する。本発明は、癌の治療での該組合せ調製物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／またはその生理学的に受容可能な塩と、少なくとも１つの抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物とを含む組合せ調製物。
【請求項２】
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／またはその生理学的に受容可能な塩を含有する薬学的処方物と、少なくとも１つの抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物を含有する少なくとも１つの他の薬学的処方物とを含む、請求項１に記載の組合せ調製物。
【請求項３】
少なくとも１つの生理学的に受容可能なキャリア、添加剤、助剤、および／または溶媒をさらに含む、請求項１または２に記載の組合せ調製物。
【請求項４】
前記抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物が、アルキル化剤、細胞増殖抑制特性を有する抗生物質、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金含有化合物、アルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、ホルモン、免疫調整剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達因子（シグナル伝達分子）、およびサイトカインを含むクラスから選択され得る、請求項１から３のいずれかに記載の組合せ調製物。
【請求項５】
前記アルキル化剤、細胞増殖抑制性を有する抗生物質、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金含有化合物、アルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、ホルモン、免疫調整剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達因子（シグナル伝達分子）、およびサイトカインが、クロレタミン、シクロホスファミド、トロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、トレオサルファン、エストラムスチン、ニムスチン、ダウノルビシンおよびリポソームダウノルビシン、ドキソルビシン、アドリアマイシンおよびリポソームアドリアマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、エピルビシン（４−エピ−アドリアマイシン）、イダルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン、アムサクリン、アクチノマイシンＤ、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、シタラビン、アザチオプリン、ラルチトレキセド、カペシタビン、シトシンアラビノシド、チオグアニン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ビンカアルカロイド、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）、イマチニブ、ミルテホシン、アムサクリン、トポテカン（トポイソメラーゼＩ型阻害剤）、ペントスタチン、ベキサロテン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、グルココルチコイド（プレドニゾン）、エストロゲン（ホスフェストロール、エストラムスチン）、ＬＨＲＨ（ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン）、フルタミド、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、トレミフェン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、インターロイキン−２、インターフェロン−α、エリスロポエチン、Ｇ−ＣＳＦ、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲフィチニブ、イブリツモマブ、レバミソール、およびレチノイドを含む群から選択される、請求項４に記載の組合せ調製物。
【請求項６】
前記アルキル化剤、細胞増殖抑制性を有する抗生物質、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金含有化合物、アルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、ホルモン、免疫調整剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達因子（シグナル伝達分子）、およびサイトカインが、シスプラチン、テモゾロミド、およびビンクリスチンを含む群から選択される、請求項５に記載の組合せ調製物。
【請求項７】
腫瘍および癌の予防および／または治療のための、請求項１から５のいずれかに記載の組合せ調製物の使用。
【請求項８】
前記腫瘍および癌が、急性および慢性の骨髄性白血病、急性および慢性のリンパ性白血病、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、小細胞性および非小細胞性気管支癌、バーキットリンパ腫、ＣＵＰ症候群、小腸腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、ユーイング腫、胆嚢胆管癌、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移癌、精巣癌、ホジキン病、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞腫、骨癌、頭頚部腫瘍、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口内部および唇部の癌、肝細胞癌、肝転移癌、眼瞼腫瘍、胃癌、悪性黒色腫、乳癌、髄芽細胞腫、髄膜腫、菌状息肉症、神経鞘腫、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、乏突起神経膠腫、食道癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、直腸癌、網膜芽腫、甲状腺癌、棘細胞腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道癌、尿路上皮癌、外陰部癌、疣贅出現、軟組織腫瘍、ウィルムス腫瘍、頚部癌、および舌癌である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
細胞増殖抑制剤の効力を増大させるための２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／またはその生理学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１０】
前記細胞増殖抑制剤が、アルキル化剤、細胞増殖抑制性を有する抗生物質、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金含有化合物、アルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、ホルモン、免疫調整剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達因子（シグナル伝達分子）、およびサイトカインを含む群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記アルキル化剤、細胞増殖抑制性を有する抗生物質、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金含有化合物、アルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、ホルモン、免疫調整剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達因子（シグナル伝達分子）、およびサイトカインが、クロレタミン、シクロホスファミド、トロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、トレオサルファン、エストラムスチン、ニムスチン、ダウノルビシンおよびリポソームダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）およびリポソームアドリアマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、エピルビシン（４−エピ−アドリアマイシン）、イダルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン、アムサクリン、アクチノマイシンＤ、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、シタラビン、アザチオプリン、ラルチトレキセド、カペシタビン、シトシンアラビノシド、チオグアニン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ビンカアルカロイド、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）、イマチニブ、ミルテホシン（登録商標）、アムサクリン、トポテカン（トポイソメラーゼＩ型阻害剤）、ペントスタチン、ベキサロテン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、グルココルチコイド（プレドニゾン）、エストロゲン（ホスフェストロール、エストラムスチン）、ＬＨＲＨ（ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン）、フルタミド、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、トレミフェン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、インターロイキン−２、インターフェロン−α、エリスロポエチン、Ｇ−ＣＳＦ、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲフィチニブ、イブリツモマブ、レバミソール、およびレチノイドを含む群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／またはその生理学的に受容可能な塩と、少なくとも１つの抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物との組合せ調製物に関する。本発明は、さらに、癌の治療のためのこれらの組合せ調製物の使用、ならびに、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のさらなる投与による抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物の効力の増大に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の合成は、ＤＥ−ＯＳ  ２１  １６  ６２９から周知である。ＥＰ  ０  ９６９  ８３４  Ｂ１は、粘液溶解剤としての２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の使用を開示し、ＥＰ  ９８  ９１６  ８０９は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパラセタモールとの組合せ調製物を記載し、そしてＥＰ  ０１  ９１５  ０２３は、感染性疾患、特にＨＩＶの治療のための２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の使用を議論している。
【０００３】
欧州特許ＥＰ  １  ２５５  ５３８  Ｂ１は、癌の治療および予防のための２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の使用を開示している。この特許では、細胞増殖抑制剤の望ましくない副作用の防止および／または減少のための薬物を調製するために２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を使用することもまた記載されている。
【０００４】
細胞増殖抑制剤は、核および／または細胞質の分裂（各々、有系核分裂または細胞質分裂）の開始を妨害または相当に遅延させ、そしてその周期を中断または撹乱する物質をいう。それらは、ＤＮＡの倍加もしくは転写、またはその輸送構造体の形成および分離のいずれかを妨害し、そして分裂が乱れている染色体異常を生じるか、または紡錘体器官の形成を抑制しそして機能を妨害する（ほぼ常に変異によるものである）。より広い意味において、細胞増殖抑制剤は、核タンパク質合成または紡錘体機能に必要なエネルギーの提供を撹乱する物質および妨害する物質をもいう。一般に、それらは、それらの作用態様に従って、代謝拮抗剤、アルキル化剤、細胞増殖抑制活性抗生物質、および有糸分裂阻害剤に分類される（Roche Lexikon Medizin, 第４版；（版権）Urban & Fischer Verlag, Munchen 1984/1987/1993/1999）。
【０００５】
おそらく、パクリタキセル（タキソール（登録商標））は、最も研究されている細胞増殖抑制剤の１つである。
【０００６】
ＥＰ  １  ２５５  ５３８  Ｂ１は、細胞増殖抑制剤の望ましくない副作用の減少のための２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の使用を開示している。したがって、ＥＰ  １  ２５５  ５３８  Ｂ１は、細胞増殖抑制剤の望ましくない副作用を減少させるという課題に対する解決を示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、本発明の目的は、細胞増殖抑制剤の効果、すなわち、効力および／または活性を増大させることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、独立請求項による技術教示によって解決される。本発明の好適な実施態様は、従属請求項、明細書の説明、および実施例に示される。
【発明の効果】
【０００９】
驚くべきことに、細胞増殖抑制剤の上記効果は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の投与によって増大され得ることが示された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
したがって、本発明は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／またはその生理学的に受容可能な塩と、少なくとも１つの抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の活性な化合物とを含む組合せ調製物に関する。
【００１１】
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸は、２つの不斉中心を有する化学化合物であり、４位がＲ配置であることが特に好ましい。２位の不斉中心は、好ましい配置を有しない。
【００１２】
用語「２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸」とは、ジアステレオマー化合物（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、ならびに（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸をいう。（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の場合、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸と（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とのモル比が、９０：１０から１０：９０の範囲であり得、好ましくは、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の割合が優勢である。
【００１３】
さらに、用語「２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸」は、遊離酸だけでなく、生理学的に受容可能な塩も含む。したがって、化合物２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物が、遊離酸として、および／または薬理学的に受容可能な塩の形態で投与され得る。これらの塩の適切な例は、酸付加塩およびアルカリ金属塩を含む。したがって、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、および／またはアルキルアンモニウム塩のようなアルカリ金属塩が用いられ得る。酸付加塩を形成する酸としては、以下の酸が挙げられ得る：硫酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、亜硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、塩酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸（グリコン酸、デキストロン酸）、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸（ヒドロキシマロン酸、ヒドロキシプロピオン二酸）、フマル酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、（ｏ，ｍ，ｐ）−トルイル酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ナフチルアミンスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、キナ酸（キナ酸）、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸（２，４，６−トリニトロフェノール）、アジピン酸、およびＤ−ｏ−トリル酒石酸。アミノ酸もまた、塩形成のために使用され得、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、およびプロリンが挙げられ、メチオニン、トリプトファン、リジン、およびアルギニンのようなアミノ酸が好ましい。
【００１４】
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、すなわち、遊離酸または塩として２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の少なくとも１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーと、少なくとも１つの抗血管新生性化合物および／または少なくとも１つの細胞傷害性化合物および／または少なくとも１つの細胞増殖抑制性化合物とを含有する組合せ調製物が、１つの薬学的処方物中に両活性因子を必ずしも含む必要はない。
【００１５】
確かに、抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物と共に２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を含有する薬学的処方物が提供され得る。しかしながら、好ましい調製物は、２つの別個の薬学的処方物を含む組合せ調製物である。すなわち、一方の処方物が、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の処方物であり、もう一方の処方物が、少なくとも１つの抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物の処方物である。これは、活性剤は同時に投与し得るが、両化合物の投与量および両化合物の特定適用時間が変更できるので、有利である。さらに、抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物の投与の前、同時、または後に、単に低い副作用となるように化合物２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を投与することが、有利である。抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物の投与の前とは、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、４８時間、５４時間、または６０時間前を意味し得る。用語「同時に」とは、単一の処方物中の両活性剤を投与すること、および１つの活性剤の投与の１時間後までに投与することの両方をいう。抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物の投与後とは、その６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、４８時間、５４時間、または６０時間後を意味し得る。抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物の投与後に２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を投与することが好ましく、２４時間後または４８時間後が特に好ましい。
【００１６】
したがって、組合せ調製物は、好ましくは、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／またはその生理学的に受容可能な塩を含有する薬学的処方物と、少なくとも１つの抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物を含有する少なくとも１つの他の薬学的処方物とを含む。
【００１７】
とりわけ、以下が、抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物、すなわち、抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の特性を有する化学化合物として用いられ得る：アルキル化剤、細胞増殖抑制特性を有する抗生物質、代謝拮抗剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤、白金含有化合物、および他の細胞増殖抑制剤（細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性の活性剤、例えば、アスパラギナーゼ、トレチノイン、アルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、およびミルテホシン（登録商標））。
【００１８】
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／またはその生理学的に受容可能な塩と、他の腫瘍治療剤（例えば、ホルモン、免疫調整剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達因子（シグナル伝達分子）、およびサイトカイン）との組み合わせもまた、本発明に従って適用され得る。
【００１９】
アルキル化剤の例は、とりわけ、クロレタミン、シクロホスファミド（サイトキサン）、トロホスファミド、イホスファミド（イフェクス(Ifex)）、メルファラン（アルケラン）、塩酸メクロレタミン（マスタージェン(Mustargen)）、クロラムブシル（ロイケラン）、ブスルファン（ミレラン）、チオテパ、カルムスチン、シスプラチン（プラチノール）、カルボプラチン（パラプラチン）、ロムスチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、プロカルバジン、テモゾロミド、トレオサルファン、エストラムスチン、およびニムスチンである。
【００２０】
細胞増殖抑制特性を有する抗生物質の例は、ダウノルビシンおよびリポソームダウノルビシン（ダウノマイシン、セルビジン(Cerubidine)）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）およびリポソームアドリアマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン（ブレノキサン）、エピルビシン（４−エピ−アドリアマイシン）、イダルビシン（イダマイシン）、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン）、ミトキサントロン（ノバントロン）、マイトマイシンＣ（マイトマイシン）、プリカマイシン（マイトラシン(Mithracin)）、アムサクリン、およびアクチノマイシンＤである。
【００２１】
メトトレキセート（ＭＴＸ、メキセート(Mexate)）、５−フルオロウラシル（フルオラシル、５−ＦＵ）、６−チオグアニン（チオグアニン、６−ＴＧ）、６−メルカプトプリン、フルダラビン（フルダラ）、フロキシウリジン（ＦＵＤＲ）、クラドリビン、ペントスタチン、ゲムシタビン（ジェムザール）、シタラビン、アザチオプリン、ラルチトレキセド、カペシタビン（ゼローダ）、シトシンアラビノシド、デオキシコホルマイシン（ペントスタチン、ナイペント(Nipent)）、チオグアニン、およびメルカプトプリン（６−ＭＰ、プリネソール(Purinethol)）が、代謝拮抗剤（抗代謝性活性物質）の例として挙げられ得る。
【００２２】
アルカロイドおよびポドフィロトキシンのクラスの中では、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、およびテニポシドが考慮される。さらに、白金含有化合物が、本発明に従って用いられ得る。白金含有化合物としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが挙げられる。微小管阻害剤の中では、例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）のようなアルカロイドが考慮される。トポイソメラーゼ阻害剤の中には、例えば、エトポシド（ＶＰ−１６、エトポフォス、ベプシド）、およびテニポシド（ＶＭ−２６、ビューモン(Vumon)）があり、そしてカンプトテシンの中には、トポテカン（ハイカムチン）およびイリノテカン（カンプトサール）があり、そしてニトロソ尿素化合物の中には、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、およびストレプトゾシン（ザノザール）がある。例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、およびイリノテカンは、トポイソメラーゼ阻害剤と考えられる。
【００２３】
パクリタキセルおよびドセタキセルは、タキサンの化合物クラスの例であり、そして他の細胞増殖抑制活性剤（他の細胞増殖抑制剤）の中には、例えば、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）、イマチニブ、ミルテホシン（登録商標）、アムサクリン、トポテカン（トポイソメラーゼＩ型阻害剤）、ペントスタチン、ベキサロテン、トレチノイン、およびアスパラギナーゼがあると考慮される。モノクローナル抗体の化合物クラスの代表例は、とりわけ、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）としても公知）、アレムツズマブ（マブキャンパス(MabCampath)（登録商標）としても公知）、およびリツキシマブ（マブセラ（登録商標）としても公知）である。
【００２４】
本発明によれば、グルココルチコイド（プレドニゾン）、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン（デカドロン）、エストロゲン［ホスフェストロール、エストラムスチン（エムシット(Emcyt)）、クロロトリアニセン（ＴＡＣＥ）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）］、アロマターゼ阻害剤［アナストロゾール（アリミデクス）］、ＬＨＲＨ（ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン）、フルタミド（ユーレキシン(Eulexin)）、ビカルタミド（カソデックス）、ロイプロリド（リュープロン）、酢酸ゴセレリン（ゾラデックス）、酢酸シプロテロン、プロゲスチン（酢酸メドロキシプロゲステロン）［（デポプロベラ）］、酢酸メゲストロール（メゲース）、タモキシフェン、トレミフェン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、エキセメスタン、レトロゾール、およびアナストロゾールのようなホルモンもまた、用いられ得る。免疫調整剤、サイトカイン、抗体、およびシグナル伝達因子のクラスの中では、インターロイキン−２、インターフェロン−α、エリスロポエチン、Ｇ−ＣＳＦ、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、リツキシマブ（マブセラ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、イブリツモマブ（ゼバリン（登録商標））、レバミソール、およびレチノイドが考慮される。本発明に従って用いられ得るさらなる活性物質は、アスパラギナーゼ（エルスパー(Elspar)）、ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー）、ヒドロキシ尿素（ハイドレア、マイロセル(Mylocel)）、プロカルバジン（ナツラン(Matulane)）、およびメシル酸イマチニブ（グリベック）である。
【００２５】
さらに、本明細書中に記載の組合せおよび組合せの使用が好ましく、これらの組合せは、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／または２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩と抗血管新生性活性物質とを組み合わせた細胞増殖抑制剤からなる。
【００２６】
抗血管新生性活性物質の中では、血管の形成を妨害または阻害するような物質が主として考えられる。したがって、抗血管新生性活性物質は、特に、内皮細胞の血管への配置、遊走、増殖、および組織化を妨害または阻害する薬理学的に活性な物質である。抗血管新生性物質は、特に、少なくとも１つの試験法（例えば、ＣＡＭアッセイ）によってそれらの抗血管新生特徴が示された場合、抗血管新生性であると言われる。
【００２７】
抗血管新生性活性物質は、例えば、それらの作用態様に従って分類され、そして、血管新生阻害剤および調整剤とも言われる。それらの作用態様に従って分類された以下の抗血管新生性活性物質が、本発明に従って用いられ得る：
１．マトリックス分解の阻害剤（ＭＭＰ阻害剤：ネオバスタット、プラスミン阻害剤）；
２．内皮細胞増殖の阻害剤
−  ＶＥＧＦ阻害剤：ベバシズマブ(bevamizumab)、アバスチン、アンギオザイム(angiozyme)
−  ＰＤＧＦ阻害剤：グリベック
−  プラスミノーゲン／コラーゲンXVIII阻害剤：エンドスタチン、アンギオスタチン
−  抗血管物質：コンブレタスタチン(combrestatin)
−  インテグリン阻害剤：バイタクシン
３．上流調整剤（トラスツズマブ、セツキシマブ）
４．態様不明の物質：
−  カルシウムチャネル遮断剤：カルボキサミド−チアゾール；
−  ＣＯＸ−２阻害剤：セレコキシブ；
−  低酸素物質：チラパザミン；
−  ＮＦｋＢ調整剤
−  サリドマイド。
【００２８】
抗血管新生性物質の中には、抗有糸分裂作用物質、タキサン（パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体（タキソール（登録商標）））およびビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン）、アドリアマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、５−フルオロウラシル、エトポシド、プロタミン、メトトレキセート、エトレチネート、デキサメタゾン、およびサリドマイド（コンテルガン（登録商標）、化学名：（±）−Ｎ−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）フタルアミド）が特に考えられる。
【００２９】
したがって、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸と抗血管新生性物質および以下を含む群から選択される活性物質との組合せである：クロレタミン、シクロホスファミド、トロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、トレオサルファン、エストラムスチン、ニムスチン、ダウノルビシンおよびリポソームダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）およびリポソームアドリアマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、エピルビシン（４−エピ−アドリアマイシン）、イダルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン、アムサクリン、アクチノマイシンＤ、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、シタラビン、アザチオプリン、ラルチトレキセド、カペシタビン、シトシンアラビノシド、チオグアニン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ビンカアルカロイド、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）、イマチニブ、ミルテホシン（登録商標）、アムサクリン、トポテカン（トポイソメラーゼＩ型阻害剤）、ペントスタチン、ベキサロテン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、グルココルチコイド（プレドニゾン）、エストロゲン（ホスフェストロール、エストラムスチン）、ＬＨＲＨ（ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン）、フルタミド、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、トレミフェン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、インターロイキン−２、インターフェロン−α、エリスロポエチン、Ｇ−ＣＳＦ、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、リツキシマブ（マブセラ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、イブリツモマブ（ゼバリン（登録商標））、レバミソール。シスプラチン、テモゾロミド、およびビンクリスチンが特に好ましい。
【００３０】
これらの３種での組合せ中の好ましい抗血管新生性物質は、パクリタキセルである。以下の３種での組合せが特に好ましい：２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパクリタキセルおよびシスプラチン；２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパクリタキセルおよびテモゾロミド；２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパクリタキセルおよびビンクリスチン。
【００３１】
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および／または２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩とシスプラチン、テモゾロミド、および／またはビンクリスチンの組合せが、特に好ましい。
【００３２】
本発明による組合せ調製物、ならびに２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を含む薬学的処方物および少なくとも１つの抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物を含む薬学的処方物は、少なくとも１つの生理学的に受容可能なキャリア、添加剤、助剤、および／または溶媒をさらに含み得る。
【００３３】
本発明による組合せ調製物、ならびに本発明による組合せ調製物の薬学的処方物は、従来の固体または液体のキャリア剤または希釈剤とともに、および適切な投薬量を有する意図された剤形に関して適切に選択された従来用いられる薬学的助剤とともに、従来の製剤実務に従って調製される。このような剤形は、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、多層錠、糖衣錠、カプセル、マイクロカプセル、マイクロペレットおよびペレット、丸剤、顆粒剤、散剤、混和散剤、水剤、分散液、懸濁剤、坐剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、シロップ剤、または持続放出処方物、または吸入用溶液もしくはその粉末である。さらに、本発明によれば、薬学的組成物は、活性剤の制御されたおよび／または連続的な放出のための多層錠、および特殊な剤形としてのマイクロカプセル化のような処方物を含む。
【００３４】
このような組成物は、例えば、吸入、静脈内投与、腹腔内投与、筋内投与、皮下投与、経口投与、直腸投与、経皮(transdermale)投与、局所投与、皮内(intradermale)投与、胃内投与、皮内(intrakutane)投与、膣内投与、鼻腔内投与、口内投与、経皮(perkutane)投与、または舌下投与に適している。
【００３５】
特に好適な投与形態は、経口適用および局所適用、注射、ならびに吸入である。
【００３６】
対応する錠剤は、例えば、本発明によって意図されるように適用可能な化合物および／またはその塩と、公知の助剤、例えば、不活性希釈剤（例えば、デキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプンまたはゼラチン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク）、および／または持続放出効果を達成するための薬剤（例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニル）とを混合することによって得られ得る。錠剤は、より多くの層からなり得る。
【００３７】
したがって、糖衣錠は、糖衣において従来用いられる物質（例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン、または糖）で、錠剤と同様に調製されるコアをコーティングすることによって調製され得る。したがって、フィルムコーティングもまた、より多くの層からなり得、錠剤の場合、上記の助剤が用いられ得る。
【００３８】
本発明の活性剤を有する水剤または懸濁剤は、風味剤（例えば、サッカリン、シクラメート、または糖）、ならびに香料（例えば、バニリンまたはオレンジエキス）をさらに含有し得る。それらは、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）または保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）をさらに含有し得る。活性成分を含有するカプセルは、例えば、活性物質と不活性キャリア（例えば、ラクトースまたはソルビット）とを混合して、ゼラチンカプセル中にそれらをカプセル化することによって製造され得る。
【００３９】
適切な坐剤は、例えば、中性脂質またはポリエチレングリコールあるいはそれらの誘導体のような基剤と混合することによって製造され得る。
【００４０】
このような処方物は、例えば、吸入、静脈内投与、腹腔内投与、筋内投与、皮下投与、経口投与、直腸投与、経皮(transdermale)投与、局所投与、皮内(intradermale)投与、胃内投与、皮内(intrakutane)投与、膣内投与、鼻腔内投与、口内投与、経皮(perkutane)投与、または舌下投与に適している。
【００４１】
薬理学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、ラクトース、デンプン、ソルビトール、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコールなどが用いられ得る。散剤および錠剤は、このようなキャリアを約５〜９５％含み得る。
【００４２】
結合剤としては、さらに、デンプン、ゼラチン、天然糖、天然および合成ガム（例えば、アカシアガムまたはグアーガム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびロウが用いられ得る。滑沢剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが用いられ得る。
【００４３】
さらに、崩壊剤、着色剤、香料、および／または結合剤が、薬学的組成物に添加され得る。
【００４４】
液体処方物は、非経口注射用の水またはプロピレングリコール水を基剤とする注射液のような、水剤、懸濁剤、噴霧剤、および乳剤を含む。
【００４５】
坐剤の調製のために、低融点ロウ、脂肪酸エステル、およびグリセリドが好ましく用いられる。
【００４６】
カプセルは、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたはデンプンから作製される。
【００４７】
崩壊剤としては、以下が用いられ得る：デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、天然および合成ガム（例えば、ローカストビーンガム、カラヤ、グアー、トラガカント）、および寒天、ならびにセルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース）、ならびにアルギン酸塩、クレー、およびベントナイト。これらの成分は、２〜３０質量％の範囲の量で用いられ得る。
【００４８】
結合剤としては、糖、コーンスターチ、コメまたはイモ由来のデンプン、天然ガム（例えば、アカシアガム）、ゼラチン、トラガカント、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムアンモニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ならびに無機化合物（例えば、珪酸アルミニウムマグネシウム）が添加され得る。結合剤は、１〜３０質量％の範囲の量で添加され得る。
【００４９】
滑沢剤としては、以下が用いられ得る：ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム）、ステアリン酸、高融点ロウ、ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール）、およびロイシンのようなアミノ酸。このような滑沢剤は、０．０５〜１５質量％の範囲の量で用いられ得る。
【００５０】
本発明による組合せ調製物は、特に、癌の治療において用いられる。特定の癌腫、腫瘍、または癌のタイプに限定されない。適応症は、特に、用いられる抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物のタイプ、すなわち、これらの抗血管新生性および／または細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の化合物がこれまで単独物質として用いられている癌のタイプに基づく。
【００５１】
本発明によれば、組合せ調製物は、以下の腫瘍または癌のタイプの場合に用いられ得る：急性および慢性の骨髄性白血病、急性および慢性のリンパ性白血病、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、小細胞性および非小細胞性気管支癌、バーキットリンパ腫、ＣＵＰ症候群、小腸腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、ユーイング腫、胆嚢胆管癌、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移癌、精巣癌、ホジキン病、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞腫、骨癌、頭頚部腫瘍、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口内部および唇部の癌、肝細胞癌、肝転移癌、眼瞼腫瘍、胃癌、悪性黒色腫、乳癌、髄芽細胞腫、髄膜腫、菌状息肉症、神経鞘腫、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、乏突起神経膠腫、食道癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、直腸癌、網膜芽腫、甲状腺癌、棘細胞腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道癌、尿路上皮癌、外陰部癌、疣贅出現、軟組織腫瘍、ウィルムス腫瘍、頚部癌、および舌癌。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
ヒト腫瘍細胞株での２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸およびＮ−アセチルシステインのインビトロでの細胞傷害性についての試験を実施した。
【００５３】
用いた物質：
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（ＭＴＤＣ）、Trommsdorff GmbH & Co. KG, Alsdorf製（ＭＴＤＣ：40mg/ml、蒸留水中)、
Ｎ−アセチルシステイン40mg/ml、水中、
テモゾロミド５mg/ml、ＤＭＳＯ中。
【００５４】
細胞培養：
細胞を、３７℃にて５％ＣＯ２雰囲気下、50ml細胞培養バイアル（Greiner）中の１０％ＦＣＳ（Sigma, Munich）を加えた培養培地RPMI1640（Sigma, Munich）中においた。
【００５５】
用いた細胞株：
神経膠腫細胞Ｈ４
膀胱癌細胞ＥＪ
【００５６】
細胞傷害性アッセイ：
腫瘍細胞の単層を、９６穴プレート（Greiner）中に２×106個の腫瘍細胞を分散させることにより調製した。２４時間インキュベートした後、この培地を、試験化合物を含有する培地に換えた。全てのアッセイを４回実施した。
【００５７】
７２時間後、生存細胞の量を、クリスタルバイオレットでの染色によって決定した。
【００５８】
その目的のために、培地をプレートの各穴から除去し、プレートをＰＢＳで２回洗浄し、細胞を１％のパラホルムアルデヒドを含有するＰＢＳによって固定し、そして室温にて１５分間乾燥させた。引き続き、プレートをＰＢＳで２回リンスし、室温にて乾燥させた。その後、細胞を１％クリスタルバイオレット水溶液で２分間染色し、水での洗浄後、光学密度を５９５ｎｍでＥＬＩＳＡ分光計によって測定した。全４つの並行試験について、平均値および平均値の標準偏差を決定した。
【００５９】
結果：
ヒト神経膠腫細胞Ｈ４では、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸は、顕著な細胞傷害効果を有した。9.66μg/mlのＩＣ５０値が見られた。しかし、Ｎ−アセチルシステインは、比較的高い濃度まで効果を有さなかった。
【００６０】
さらに、膀胱癌細胞株ＥＪの増殖は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸によって影響されなかった。
【００６１】
しかし、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を細胞増殖抑制剤テモゾロミドと一緒に投与した場合、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の存在下では、テモゾロミドとの試験に比較してテモゾロミドに対するＥＪ細胞の感度の顕著な増大が、示された。テモゾロミド単独でのＩＣ５０値は、1053.36μg/mlであった。200μg/mlの２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の存在下では、ＩＣ５０値は、96.58μg/mlに降下した。
【００６２】
対照的に、1000μg/mlのＮ−アセチルシステインの存在は、ＥＪ細胞に対するテモゾロミドの効果を増大しなかった（テモゾロミド単独でのＩＣ５０値：1053.36μg/ml；1000μg/mlのＮ−アセチルシステインの存在下でのテモゾロミドのＩＣ５０値：903.24μg/ml）。
【００６３】
これらの試験データは、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸と細胞増殖抑制剤との組合せの効力が、細胞増殖抑制剤単独の投与に比較して予想されなかった増大を示すこと、および、Ｎ−アセチルシステインによる細胞増殖抑制性または細胞傷害性または抗血管新生性の物質の効力に対する影響が全くないかまたは低いことを示している。
【００６４】
（実施例２）
用いた物質：
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のナトリウム塩（ＭＴＤＣ−Ｎａ）（Trommsdorff GmbH & Co. KG Arzneimittel）；
シスプラチン（Alfaから市販）；
テモゾロミド（Essex Pharmaから市販）；
ビンクリスチン（Medacから市販）。
【００６５】
以下のストック溶液を用いた：
ＭＴＤＣ−Ｎａ  40mg/ml（蒸留水に溶解）、
シスプラチン  0.5mg/ml（蒸留水に溶解）、
テモゾロミド  ５mg/ml（ＤＭＳＯに溶解）、
ビンクリスチン  １mg/ml（蒸留水に溶解）。
【００６６】
以下の細胞株を試験した：
神経膠腫細胞Ｈ４
膀胱癌細胞ＥＪ
前立腺癌ＤＵ１４５。
【００６７】
細胞培養：
細胞を、３７℃にて５％ＣＯ２雰囲気下、50ml細胞培養バイアル（Greiner）中の１０％ＦＣＳ（Sigma, Munich）を加えた培養培地RPMI1640（Sigma, Munich）中においた。
【００６８】
細胞傷害性アッセイ：
腫瘍細胞の単層を、９６穴プレート（Greiner）中に２×106個の腫瘍細胞を分散させるにより調製した。
【００６９】
３０時間のインキュベーション時間後（ｔ＝０）、この培地を、抗癌調製物を含有する培地に換えた。
【００７０】
さらに２４時間のインキュベーション時間後（ｔ＝＋２４時間）、抗癌剤を除去し、培地を換えた。
【００７１】
現培地をＭＴＤＣ−Ｎａを含有する新たな培地に交換することによって、ＭＴＤＣ−Ｎａを細胞に添加した。
【００７２】
全ての試験を３回実施した。
【００７３】
抗癌調製物は、以下の濃度で用いた：
テモゾロミド、濃度０〜1000μg/ml、
ビンクリスチン、濃度０〜200ng/ml、
シスプラチン、濃度０〜25μg/ml。
【００７４】
１２６時間のインキュベーション後、細胞を集め、そして生存細胞の量を、クリスタルバイオレットでの染色によって決定した。
【００７５】
その目的のために、培地を除去し、プレート穴をＰＢＳで２回洗浄し、そしてその後、細胞を１％のパラホルムアルデヒドを含有するＰＢＳ溶液によって室温にて１５分間固定した。その後、プレートをＰＢＳで２回リンスし、そして室温にて乾燥させた。細胞を１％クリスタルバイオレット水溶液で２分間染色した。
【００７６】
水での洗浄後、光学密度を５９５ｎｍでＥＬＩＳＡリーダーによって測定した。３つの試験系列について、平均値および平均値の標準偏差を決定した。
【００７７】
光学密度に対して活性剤濃度をプロットすることによって、ＩＣ５０値を決定した。
【００７８】
結果を表１に示す。
【００７９】
【表１】
2007536287.tif 000002
【国際調査報告】
2007536287.tif 000003
2007536287.tif 000004
2007536287.tif 000005
2007536287.tif 000006
2007536287.tif 000007
2007536287.tif 000008
2007536287.tif 000009
2007536287.tif 000010