(57)【要約】  本発明は、送達剤および湿性ヘパリンを含む(固体剤形などの)固体薬剤組成物に関する。その固体薬剤組成物中に非湿性ヘパリンではなく湿性ヘパリンを含めた結果、ヘパリンの送達が向上する。特定の理論に拘泥するものではないが、湿性ヘパリンのポリマー鎖はすでに「開いた」形態であるが、非湿性ヘパリンはそうではないので、消化管中で分解される湿性ヘパリンが少なく、それが胃の中でより容易に吸収されると考えられる。
2007536268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)送達剤と、
(b)湿性ヘパリンと
を含む固体薬剤組成物。
【請求項２】
送達剤が、次式
【化１】
2007536268.tif 000050
[式中、
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に、水素、-OH、-NR6R7、ハロゲン、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり、
R5は、置換または非置換のC2〜C16アルキレン、置換または非置換のC2〜C16アルケニレン、置換または非置換のC1〜C12アルキル(アリーレン)、あるいは置換または非置換のアリール(C1〜C12アルキレン)であり、
R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、酸素、またはC1〜C4アルキルである]
である、請求項1に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３】
送達剤が、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸、8-(N-2-ヒドロキシ-5-クロロベンゾイル)アミノカプリル酸、8-(N-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイル)アミノカプリル酸、4-[(4-クロロ,2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸、製剤上許容されるその塩、およびその混合物から選択される、請求項2に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４】
送達剤が、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸または製剤上許容されるその塩である、請求項3に記載の固体薬剤組成物。
【請求項５】
送達剤が、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸一ナトリウムである、請求項4に記載の固体薬剤組成物。
【請求項６】
送達剤が、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸、または製剤上許容されるその塩である、請求項4に記載の固体薬剤組成物。
【請求項７】
湿性ヘパリン中のヘパリンが、非分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、およびその混合物から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項８】
湿性ヘパリン中のヘパリンが非分画ヘパリンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項９】
湿性ヘパリン中のヘパリンが低分子量ヘパリンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０】
湿性ヘパリン中のヘパリンが極低分子量ヘパリンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１１】
湿性ヘパリン中のヘパリンが超低分子量ヘパリンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１２】
湿性ヘパリン中での、ヘパリンに対する送達剤の比(USPヘパリン単位に対するmg)が約1:20〜約1:400である、請求項1から11のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１３】
送達剤と湿性ヘパリンが一緒にゲル化している、請求項1から12のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１４】
ゲル化剤をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１５】
送達剤と湿性ヘパリンのゲル化を引き起こすのに十分な量の送達剤を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１６】
湿性ヘパリンがヘパリンおよび湿潤剤を含む、請求項1から13および15のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１７】
送達剤が湿潤剤によって部分的に可溶化されている、請求項16に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項1から17のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物を含む固体剤形。
【請求項１９】
固体剤形が錠剤である、請求項18に記載の固体剤形。
【請求項２０】
固体剤形がカプセルである、請求項18に記載の固体剤形。
【請求項２１】
固体剤形が軟ゼラチンカプセルである、請求項20に記載の固体剤形。
【請求項２２】
固体剤形が硬ゼラチンカプセルである、請求項20に記載の固体剤形。
【請求項２３】
ヘパリンの投与量が約150,000IUを超える、請求項1から22のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項２４】
ヘパリンの投与量が約15,000IU〜約150,000IUである、請求項23に記載の固体薬剤組成物。
【請求項２５】
ヘパリンの投与量が約25,000IU〜約90,000IUである、請求項24に記載の固体薬剤組成物。
【請求項２６】
ヘパリンの投与量が約30,000IU〜約80,000IUである、請求項25に記載の固体薬剤組成物。
【請求項２７】
ヘパリンの投与量が約37,500IU〜約75,000IUである、請求項26に記載の固体薬剤組成物。
【請求項２８】
ヘパリンの投与量が約37,500IUである、請求項27に記載の固体薬剤組成物。
【請求項２９】
ヘパリンの投与量が約40,000IUである、請求項27に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３０】
ヘパリンの投与量が約50,000IUである、請求項27に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３１】
ヘパリンの投与量が約60,000IUである、請求項27に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３２】
ヘパリンの投与量が約75,000IUである、請求項27に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３３】
SNACの投与量が約2.4g未満である、請求項1から32に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３４】
SNACの投与量が約2.2g未満である、請求項33に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３５】
SNACの投与量が約1.8g未満である、請求項34に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３６】
SNACの投与量が約1.2g未満である、請求項35に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３７】
SNACの投与量が約1g未満である、請求項36に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３８】
SNACの投与量が約0.9g未満である、請求項37に記載の固体薬剤組成物。
【請求項３９】
SNACの投与量が約0.8g未満である、請求項38に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４０】
SNACの投与量が約0.7g未満である、請求項39に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４１】
SNACの投与量が約0.6g未満である、請求項40に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４２】
SNACの投与量が約0.5g以下である、請求項41に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４３】
SNACの投与量が約50mg〜約2.4gである、請求項1から32に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４４】
SNACの投与量が約100mg〜約1.2gである、請求項43に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４５】
SNACの投与量が約900mg〜約1.2gである、請求項44に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４６】
SNACの投与量が約1.15gである、請求項45に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４７】
SNACの投与量が約125mg〜約1gである、請求項44に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４８】
SNACの投与量が約250mg〜約750mgである、請求項47に記載の固体薬剤組成物。
【請求項４９】
SNACの投与量が約400mg〜約600mgである、請求項48に記載の固体薬剤組成物。
【請求項５０】
SNACの投与量が約500mgである、請求項49に記載の固体薬剤組成物。
【請求項５１】
請求項1から50のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物または固体剤形を投与するステップを含む、動物にヘパリンを投与する方法。
【請求項５２】
請求項1から50のいずれか一項に記載の抗血栓症有効量の固体薬剤組成物または固体剤形を経口投与するステップを含む、動物において血栓症を治療または予防する方法。
【請求項５３】
血栓症が深部静脈血栓症または肺塞栓症である、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
前記有効量が、同じ対象の治療していない状態と比較して少なくとも約100%aPTTを延長させるのに十分である、請求項51または52に記載の方法。
【請求項５５】
前記有効量が、同じ対象の治療していない状態と比較して少なくとも約150%aPTTを延長させるのに十分である、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
前記有効量が、同じ対象の治療していない状態と比較して少なくとも約165%aPTTを延長させるのに十分である、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記有効量が、同じ対象の治療していない状態と比較して少なくとも約200%aPTTを延長させるのに十分である、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記有効量が、約0.05〜約0.4IU/mlまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項51から57に記載の方法。
【請求項５９】
前記有効量が、約0.15〜約0.35IU/mlまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記有効量が、約0.15〜約0.20IU/mlまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
前記有効量が、約0.2IU/mlまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記有効量が、約0.05IU/mlを超えるまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項51から57に記載の方法。
【請求項６３】
前記有効量が、約0.1IU/mlを超えるまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
前記有効量が、約0.15IU/mlを超えるまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
湿性ヘパリンの固体剤形を調製する方法であって、
(a)送達剤およびヘパリンを調合するステップと、
(b)送達剤およびヘパリンを湿潤剤に添加して、湿性ヘパリンを含む組成物を得るステップと
を含む方法。
【請求項６６】
湿性ヘパリン中のヘパリンが、非分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、およびその混合物から選択される、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
湿性ヘパリン中のヘパリンが非分画ヘパリンである、請求項65に記載の方法。
【請求項６８】
湿性ヘパリン中のヘパリンが低分子量ヘパリンである、請求項65に記載の方法。
【請求項６９】
湿性ヘパリン中のヘパリンが極低分子量ヘパリンである、請求項65に記載の固体剤形。
【請求項７０】
湿性ヘパリン中のヘパリンが超低分子量ヘパリンである、請求項65に記載の方法。
【請求項７１】
(a)剤形中の非湿性ヘパリンを湿性ヘパリンと置換するステップ
を含む、非湿性ヘパリンを含む固体ヘパリン剤形のバイオアベイラビリティーを向上させる方法。
【請求項７２】
湿性ヘパリン中のヘパリンが、非分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、およびその混合物から選択される、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
湿性ヘパリン中のヘパリンが非分画ヘパリンである、請求項71に記載の方法。
【請求項７４】
湿性ヘパリン中のヘパリンが低分子量ヘパリンである、請求項71に記載の方法。
【請求項７５】
湿性ヘパリン中のヘパリンが極低分子量ヘパリンである、請求項71に記載の方法。
【請求項７６】
湿性ヘパリン中のヘパリンが超低分子量ヘパリンである、請求項71に記載の方法。
【請求項７７】
請求項1から50のいずれか一項に記載の抗血栓症有効量の固体薬剤組成物または固体剤形を経口投与するステップを含む、動物において血栓症を予防する方法。
【請求項７８】
血栓症が深部静脈血栓症または肺塞栓症である、請求項77に記載の方法。
【請求項７９】
前記有効量が、同じ患者の治療していない状態と比較して約10%以下の差でaPTTを延長させるのに十分である、請求項77または78に記載の方法。
【請求項８０】
前記有効量が、約10%aPTTを延長させるのに十分である、請求項79に記載の方法。
【請求項８１】
治療していない患者と比較して血栓症が認められず、またはその数の減少が認められる、請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
前記有効量が、同じ患者の治療していない状態と比較して約10%を超えてaPTTを延長させるのに十分である、請求項77または78に記載の方法。
【請求項８３】
前記有効量が、約0.05〜約0.4IU/mlまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項77から82に記載の方法。
【請求項８４】
前記有効量が、約0.15〜約0.35IU/mlまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項83に記載の方法。
【請求項８５】
前記有効量が、約0.25IU/mlまで抗第Xa因子を増加させるのに十分である、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
前記動物が哺乳動物である、請求項1から85のいずれか一項に記載の動物において血栓症を治療する方法。
【請求項８７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項86に記載の哺乳動物において血栓症を治療する方法。
【請求項８８】
前記動物が哺乳動物である、請求項1から87のいずれか一項に記載の動物において血栓症を予防する方法。
【請求項８９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項88に記載の哺乳動物において血栓症を予防する方法。
【請求項９０】
(a)SNACと、
(b)湿性ヘパリンと
を含む固体薬剤組成物であって、
(1)固体薬剤組成物をヒトに経口投与してから120分後、ヒトが、湿性ヘパリンの代わりに非湿性ヘパリンを含む同一の組成物を経口投与してから120分後より統計上有意に大きい血漿aPTT、抗第IIa因子血漿濃度、抗第Xa因子血漿濃度、または前記の任意の組合せを示し、あるいは
(2)固体薬剤組成物をヒトに経口投与した後、ヒトが、湿性ヘパリンの代わりに非湿性ヘパリンを含む同一の組成物を経口投与した後より統計上有意に大きいaPTTのEmax、aPTTのEAUC(0〜無限大時間)、抗第IIa因子のEmax、抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)、抗第Xa因子のEmax、抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)、または前記の任意の組合せを示し、あるいは
(3)その両方を示す、
固体薬剤組成物。
【請求項９１】
湿性ヘパリン中のヘパリンが、非分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、およびその混合物から選択される、請求項90に記載の固体薬剤組成物。
【請求項９２】
湿性ヘパリン中のヘパリンが非分画ヘパリンである、請求項90に記載の固体薬剤組成物。
【請求項９３】
湿性ヘパリン中のヘパリンが低分子量ヘパリンである、請求項90に記載の固体薬剤組成物。
【請求項９４】
湿性ヘパリン中のヘパリンが極低分子量ヘパリンである、請求項90に記載の固体薬剤組成物。
【請求項９５】
湿性ヘパリン中のヘパリンが超低分子量ヘパリンである、請求項90に記載の固体薬剤組成物。
【請求項９６】
(a)SNACと、
(b)湿性ヘパリンと
を含む固体薬剤組成物であって、
(1)固体薬剤組成物をヒトに経口投与してから120分後、ヒトが、
(i)少なくとも約38秒の血漿aPTT、
(ii)少なくとも0.11IU/mlの抗第IIa因子血漿濃度、または
(iii)少なくとも0.1IU/mlの抗第Xa因子血漿濃度
のうち1つまたは複数を示し、
(2)固体薬剤組成物をヒトに経口投与した後、ヒトが、
(i)少なくとも約50IU/mlのaPTTのEmax、
(ii)少なくとも約80IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)、
(iii)少なくとも約0.35IU/mlの抗第IIa因子のEmax、
(iv)少なくとも約0.7IU*時間/mlの抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)、
(v)少なくとも約0.35IU/mlの抗第Xa因子のEmax、
(vi)少なくとも約0.68IU*時間/mlの抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)
のうち1つまたは複数を示し、あるいは
(3)その両方を示す、
固体薬剤組成物。
【請求項９７】
ヒトが、少なくとも約39秒の血漿aPTTを示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項９８】
ヒトが、少なくとも約50秒の血漿aPTTを示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項９９】
ヒトが、少なくとも約0.2IU/mlの抗第IIa因子血漿濃度を示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１００】
ヒトが、少なくとも約0.2IU/mlの抗第Xa因子血漿濃度を示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０１】
ヒトが、少なくとも約100IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０２】
ヒトが、少なくとも約150IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０３】
ヒトが、少なくとも約180IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０４】
ヒトが、少なくとも約0.4IU/mlの抗第IIa因子のEmaxを示す、請求項81に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０５】
ヒトが、少なくとも約1.0IU*時間/mlの抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０６】
ヒトが、少なくとも約0.4IU/mlの抗第Xa因子のEmaxを示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０７】
ヒトが、少なくとも約1.0IU*時間/mlの抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項96に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０８】
湿性ヘパリン中のヘパリンが、非分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、およびその混合物から選択される、請求項96から107のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１０９】
湿性ヘパリン中のヘパリンが非分画ヘパリンである、請求項96から107のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１１０】
湿性ヘパリン中のヘパリンが低分子量ヘパリンである、請求項96から107のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１１１】
湿性ヘパリン中のヘパリンが極低分子量ヘパリンである、請求項96から107のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１１２】
湿性ヘパリン中のヘパリンが超低分子量ヘパリンである、請求項96から107のいずれか一項に記載の固体薬剤組成物。
【請求項１１３】
その必要があるヒトにおいてDVTを治療または予防する方法であって、SNACおよび湿性ヘパリンを含む1つまたは複数の固体薬剤組成物を経口投与するステップを含み、
(1)固体薬剤組成物をヒトに経口投与してから120分後、ヒトが、
(i)少なくとも約38秒の血漿aPTT、
(ii)少なくとも約0.11IU/mlの抗第IIa因子血漿濃度、または
(iii)少なくとも約0.1IU/mlの抗第Xa因子血漿濃度
のうち1つまたは複数を示し、
(2)固体薬剤組成物をヒトに経口投与した後、ヒトが、
(i)少なくとも約50IU/mlのaPTTのEmax、
(ii)少なくとも80IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)、
(iii)少なくとも約0.35IU/mlの抗第IIa因子のEmax、
(iv)少なくとも約0.7IU*時間/mlの抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)、
(v)少なくとも約0.35IU/mlの抗第Xa因子のEmax、
(vi)少なくとも約0.68IU*時間/mlの抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)
のうち1つまたは複数を示し、あるいは
(3)その両方を示す、
方法。
【請求項１１４】
ヒトが、少なくとも約39秒の血漿aPTTを示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１１５】
ヒトが、少なくとも約50秒の血漿aPTTを示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１１６】
ヒトが、少なくとも約0.2IU/mlの抗第IIa因子血漿濃度を示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１１７】
ヒトが、少なくとも約0.2IU/mlの抗第Xa因子血漿濃度を示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１１８】
ヒトが、少なくとも約100IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１１９】
ヒトが、少なくとも約150IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１２０】
ヒトが、少なくとも約180IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１２１】
ヒトが、少なくとも約0.4IU/mlの抗第IIa因子のEmaxを示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１２２】
ヒトが、少なくとも約1.0IU*時間/mlの抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１２３】
ヒトが、少なくとも約0.4IU/mlの抗第Xa因子のEmaxを示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１２４】
ヒトが、少なくとも約1.0IU*時間/mlの抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)を示す、請求項113に記載の方法。
【請求項１２５】
湿性ヘパリン中のヘパリンが、非分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、およびその混合物から選択される、請求項113から124のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
湿性ヘパリン中のヘパリンが非分画ヘパリンである、請求項113から124のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
湿性ヘパリン中のヘパリンが低分子量ヘパリンである、請求項113から124のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
湿性ヘパリン中のヘパリンが極低分子量ヘパリンである、請求項113から124のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
湿性ヘパリン中のヘパリンが超低分子量ヘパリンである、請求項113から124のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2004年5月6日に出願した米国仮出願第60/569,475号、2004年5月19日に出願した米国仮出願第60/572,679号、および2004年8月4日に出願した米国仮出願第60/598,978号の利益を主張するものであり、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、固体剤形の湿性ヘパリンおよび送達剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヘパリンは、深部静脈血栓症(DVT)および肺塞栓症(PE)を含む静脈血栓塞栓症の予防および初期治療に最も広く使用される抗凝固剤である。米国単独で、PEによって1年当たりに300,000例を超える入院例が生じることが推定され、PEは1年間で約50,000〜250,000例の死亡例の原因である。分画ヘパリン製品と非分画ヘパリン製品の両方の使用を伴う、承認されている適用および承認されていない適用が多数存在する。通常、その療法の目標は、血栓事象を治療または予防することである。
【０００４】
ヘパリンは強力な抗凝固剤であり、その化学組成は、グルコサミンおよびL-イズロン酸又はD-グルクロン酸からなる反復ジサッカリド単位の混合物を含む。ヘパリンは、雌ウシ肺およびブタ小腸の粘膜から商業的に最も頻繁に単離される、天然に存在するグリコサミノグリカンである。それは、硫酸化され、陰イオン性であり、かつ強酸性である。
【０００５】
ヘパリンは、血液の凝固、および血栓としても知られるフィブリン塊の形成を誘導する反応を阻害する。それは、血漿プロテアーゼ阻害因子のアンチトロンビンIIIと結合することによって、いくつかの活性化凝固因子、具体的には第Xa因子および第IIa因子を阻害する。それは、脱硫化および脱重合化によって部分的に代謝される。
【０００６】
ヘパリンは、非分画化ヘパリンと、低分子量ヘパリン、例えばダルテパリンナトリウム、エノキサパリン、チンザパリンの両方を含む。ヘパリンは、不安定狭心症および無Q波性心筋梗塞における虚血性の合併症の予防、股関節部または膝関節部の置換手術後の患者における深部静脈血栓症(DVT)の予防、ならびに血栓塞栓症の合併症のリスクがある患者の中で腹部手術を行った後の患者におけるDVTの予防に適用される。リスクがある腹部手術患者には、40歳を過ぎている患者、肥満の患者、30分より長く続く全身麻酔下で手術を受けている患者、あるいは悪性腫瘍やDVTまたは肺塞栓症の病歴などのさらなるリスクファクターを有する患者がある。ヘパリンはまた、急性疾患中に移動が厳しく制限された内科患者におけるDVTの予防、および肺塞栓症を伴うまたは伴わないDVTの治療にも適用される。
【０００７】
ヘパリンの抗凝固効果は、トロンビンとの1:1の複合体の形成を促進するアンチトロンビンIIIの存在を必要とする。トロンビン-アンチトロンビンIII複合体の形成の速度は、その阻害因子とトロンビンの両方と結合する触媒性鋳型として働くヘパリンによって1,000倍に増大する。ヘパリンの結合はまた、アンチトロンビンの構造変化をも誘導し、それによってトロンビンがより到達しやすい反応性部位が形成される。アンチトロンビンは、約30%のヘパリン分子中で認められる特定のペンタサッカリド配列上で硫酸基を介してヘパリンと結合する。ヘパリン-アンチトロンビンIII複合体はまた、活性化した第IX、X、XI、およびXII因子を阻害することもできる。トロンビンがアンチトロンビンと結合した後、ヘパリン分子は、その複合体から遊離する。例えば、血漿中のヘパリンの濃度が約0.1〜1.0IU/mLであるとき、トロンビン、第IIa因子、および第Xa因子は、アンチトロンビンIIIによって迅速に阻害される。その結果、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)、トロンビン時間、抗第IIa因子活性、および抗第Xa因子活性によって測定される血液凝固時間が延長する。
【０００８】
現在のところ、ヘパリンは、連続的または断続的な静脈内注入、あるいは深部皮下注射によって非経口投与される。ヘパリンは、単独では消化管を介して十分に吸収されない。
【０００９】
米国特許第6,458,383号は、親水性の薬物を経口投与するための徐放性の薬剤剤形を開示する。その剤形は、低分子量ヘパリン、胆汁塩または胆汁酸、ならびに親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびその混合物から選択される少なくとも1つの界面活性剤を含む。
【００１０】
経口投与し、ヘパリン反応の上昇をもたらすことができるヘパリン薬剤組成物、すなわち消化管を越えて、バイオアベイラビリティーの上昇をもたらすことができる経口ヘパリン投与物が依然として必要である。そのような組成物によって、ヘパリンを投与される患者にとってより好都合な投与法がもたらされる。経口ヘパリンによって、特に大きな静脈血栓塞栓事象を予防する予防療法を必要とする患者について患者の服薬遵守も高まる。注射および針を必要としないことは、患者にとって魅力的であり、そのことによって、注射により皮膚の完全性が崩壊することによる感染を減少させることができる。
【特許文献１】米国仮出願第60/569,475号
【特許文献２】米国仮出願第60/572,679号
【特許文献３】米国仮出願第60/598,978号
【特許文献４】米国特許第6,458,383号
【特許文献５】米国仮出願第60/569,476号
【特許文献６】米国仮出願第60/619,418号
【特許文献７】米国特許第5,650,386号
【特許文献８】米国特許第5,866,536号
【特許文献９】米国特許出願公開第2002/0065255号
【非特許文献１】Remington's, The Science and Practice of Pharmacy」(Gennaro, A.R.編、第20版、2003、Mack Pub. Co.)
【特許文献１０】米国特許第6,605,298号
【特許文献１１】米国特許第6,261,601号
【特許文献１２】米国特許第5,714,477号
【特許文献１３】米国特許第3,510,561号
【特許文献１４】米国特許出願公開第2003/0077303号
【特許文献１５】米国特許出願公開第2001/0024658号
【特許文献１６】国際公開WO 88/10117
【非特許文献２】Drug Information、American Society of Health System Pharmacists、2005
【非特許文献３】Physicians' Desk Reference(第58版、2004、Medical Economics Company, Inc.、ニュージャージー州Montvale)
【特許文献１７】国際公開WO 01/34114
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、送達剤および湿性ヘパリンを含む固体薬剤組成物に関する。その固体薬剤組成物中に非湿性ヘパリンではなく湿性ヘパリンを含めた結果、ヘパリンの送達が向上する。特定の理論に拘泥するものではないが、湿性ヘパリンのポリマー鎖はすでに「開いた」形態であるが、非湿性ヘパリンはそうではないので、消化管中で分解される湿性ヘパリンが少なく、それが胃の中でより容易に吸収されると考えられる。固体薬剤組成物は、錠剤、カプセル、経口崩壊性の錠剤および細片、顆粒、粉末包や貼布などの単位剤形でもよい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
好ましい一実施形態によれば、固体薬剤組成物は、(i)N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)-アミノ]カプリル酸および製剤上許容されるその塩(その一ナトリウム塩など)(以下集合的に「SNAC」と称する)から選択される送達剤、ならびに(ii)湿性ヘパリンを含む。湿性ヘパリンは、ヘパリンおよび溶媒を含む。好ましくは、溶媒はSNACを部分的に可溶化する。可溶化されないSNACは、SNACと湿性ヘパリンを一緒にゲル化する良好なゲル化剤として働くことが判明している。固体薬剤組成物は、ヘパリンの経口送達を促進し、等量の非湿性ヘパリンおよびSNACを含む錠剤の投与と比較してバイオアベイラビリティーが高い。
【００１３】
本発明のさらに他の実施形態は、本発明の固体薬剤組成物を経口投与することにより、その必要がある対象においてヘパリンを投与し、またはその送達を促進する方法である。
【００１４】
さらに他の実施形態は、抗血栓症有効量の本発明の固体薬剤組成物を経口投与することにより、その必要がある対象において血栓症を治療または予防する方法である。それだけに限らないが、深部静脈血栓症(DVT)および肺塞栓症(PE)を含めた任意の型の血栓症を、その薬剤組成物で治療または予防することができる。
【００１５】
さらに他の実施形態は、抗血栓症有効量の本発明の固体薬剤組成物を経口投与することにより、その必要がある対象において大きな静脈血栓塞栓事象を予防する方法である。そのような患者には、最近(例えば、約1週間または2週間以内に)股関節部もしくは膝関節部の置換手術または腹部手術を受けた患者、特に40歳を過ぎている患者、あるいは肥満の患者、あるいは30分より長く続く全身麻酔下で手術を受けた患者、あるいは悪性腫瘍やDVTまたはPEの病歴などのさらなるリスクファクターを有する患者がある。
【００１６】
さらに他の実施形態は、送達剤、ヘパリン、および湿潤剤を混合して、半固体またはゲルの組成物を形成することによって、本発明の固体薬剤組成物を調製する方法である。例えば、送達剤およびヘパリンの調合物を、(個々にまたは一括して)湿潤剤溶液に添加して、半固体またはゲルの組成物を形成することができる。カプセル中にその組成物を詰め込むことなどによって、固体薬剤組成物を単位剤形へとさらに製剤することができる。
【００１７】
さらに他の実施形態は、送達剤(例えば、SNAC)、および湿性ヘパリンを含む固体薬剤組成物であり、
(1)固体薬剤組成物をヒトに経口投与してから約120分後、ヒトが、湿性ヘパリンの代わりに非湿性ヘパリンを含む同一の組成物を経口投与してから約120分後より統計上有意に大きい血漿aPTT、抗第IIa因子血漿濃度、抗第Xa因子血漿濃度、または前記の任意の組合せを示し、
(2) 固体薬剤組成物をヒトに経口投与した後、ヒトが、湿性ヘパリンの代わりに非湿性ヘパリンを含む同一の組成物を経口投与した後より統計上有意に大きいaPTTのEmax、aPTTのEAUC(0〜無限大時間)、抗第IIa因子のEmax、抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)、抗第Xa因子のEmax、抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)、または前記の任意の組合せを示し、あるいは
(3)その両方を示す。
【００１８】
さらに他の実施形態は、SNACおよび湿性ヘパリンを含む固体薬剤組成物であり、
(1)固体薬剤組成物をヒトに経口投与してから約120分後、ヒトが、
(i)少なくとも約38秒の血漿aPTT、
(ii)少なくとも約0.11IU/mlの抗第IIa因子血漿濃度、または
(iii)少なくとも約0.1IU/mlの抗第Xa因子血漿濃度
のうち1つまたは複数を示し、
(2)固体薬剤組成物をヒトに経口投与した後、ヒトが、
(i)少なくとも約50IU/mlのaPTTのEmax、
(ii)少なくとも約80IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)、
(iii)少なくとも約0.35IU/mlの抗第IIa因子のEmax、
(iv)少なくとも約0.7IU*時間/mlの抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)、
(v)少なくとも約0.35IU/mlの抗第Xa因子のEmax、
(vi)少なくとも約0.68IU*時間/mlの抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)
のうち1つまたは複数を示し、あるいは
(3)その両方を示す。
【００１９】
好ましくは、投与してから約120分後、ヒトが、(i)少なくとも約39秒または約50秒の血漿aPTT、(ii)少なくとも約0.2IU/mlの抗第IIa因子血漿濃度、(iii)少なくとも約0.2IU/mlの抗第Xa因子血漿濃度、あるいはその任意の組合せを示す。好ましくは、投与した後、ヒトが、(i)少なくとも約100、150、または180IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)、(ii)少なくとも約0.4IU/mlの抗第IIa因子のEmax、(iii)少なくとも約1.0IU*時間/mlの抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)、(iv)少なくとも約0.4IU/mlの抗第Xa因子のEmax、(v)少なくとも約1.0IU*時間/mlの抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)、あるいはその任意の組合せを示す。
【００２０】
さらに他の実施形態は、SNACおよび湿性ヘパリンを含む1つまたは複数の固体薬剤組成物を経口投与することにより、その必要があるヒトにおいてDVTを治療または予防する方法であり、
(1)固体薬剤組成物をヒトに経口投与してから約120分後、ヒトが、
(i)少なくとも38秒の血漿aPTT、
(ii)少なくとも約0.11IU/mlの抗第IIa因子血漿濃度、または
(iii)少なくとも約0.1IU/mlの抗第Xa因子血漿濃度
のうち1つまたは複数を示し、
(2)固体薬剤組成物をヒトに経口投与した後、ヒトが、
(i)少なくとも約50IU/mlのaPTTのEmax、
(ii)少なくとも約80IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)、
(iii)少なくとも約0.35IU/mlの抗第IIa因子のEmax、
(iv)少なくとも約0.7IU*時間/mlの抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)、
(v)少なくとも約0.35IU/mlの抗第Xa因子のEmax、
(vi)少なくとも約0.68IU*時間/mlの抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)
のうち1つまたは複数を示し、あるいは
(3)その両方を示す。
【００２１】
好ましくは、投与してから約120分後、ヒトが、(i)少なくとも約39秒または50秒の血漿aPTT、(ii)少なくとも約0.2IU/mlの抗第IIa因子血漿濃度、(iii)少なくとも約0.2IU/mlの抗第Xa因子血漿濃度、あるいはその任意の組合せを示す。好ましくは、投与した後、ヒトが、(i)少なくとも約100、150、または180IU*時間/mlのaPTTのEAUC(0〜無限大時間)、(ii)少なくとも約0.4IU/mlの抗第IIa因子のEmax、(iii)少なくとも約1.0IU*時間/mlの抗第IIa因子のEAUC(0〜無限大時間)、(iv)少なくとも約0.4IU/mlの抗第Xa因子のEmax、(v)少なくとも約1.0IU*時間/mlの抗第Xa因子のEAUC(0〜無限大時間)、あるいはその任意の組合せを示す。
【００２２】
本発明のさらに他の実施形態は、送達剤および湿性ヘパリンを含む固体ヘパリン薬剤組成物であり、周囲条件で貯蔵してから15日後に組成物を経口投与した後、達する最大抗第Xa因子濃度が、貯蔵前の組成物で達する濃度の少なくとも66%または75%である。
【００２３】
本発明はまた、非湿性ヘパリンが約180ミクロン未満、または約120ミクロン未満、または約80ミクロン未満の粒子サイズを有する、送達剤および湿性ヘパリンを含む固体薬剤組成物にも関する。約180ミクロン未満、または約120ミクロン未満、または約80ミクロン未満の平均粒子サイズを有するヘパリン、湿潤剤、および送達剤を混合するステップを含む、固体薬剤組成物を調製する方法も提供される。
【００２４】
本発明はまた、懸濁物中に送達剤および湿性ヘパリンを含む固体薬剤組成物にも関し、その懸濁物の粒子の平均粒子サイズは、約180ミクロン未満、または約120ミクロン未満、または約80ミクロン未満である。湿性ヘパリンおよび送達剤を混合して溶媒中の懸濁物を形成するステップと、その懸濁物を粉砕して、平均粒子サイズが約180ミクロン未満、または約120ミクロン未満、または約80ミクロン未満である懸濁物にするステップとを含む、固体薬剤組成物を調製する方法も提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
定義
本明細書および添付した特許請求の範囲において、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、前後関係で別段にはっきりと示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子(a molecule)」の指すものは、1つまたは複数のそのような分子を含み、「試薬(a reagent)」は、1つまたは複数のそのような異なる試薬を含み、「その方法(the method)」の指すものは、本明細書に記載の方法について改変または置換することができる、当業者に知られている同等のステップおよび方法の指すものを含む。
【００２６】
本明細書において、「湿性ヘパリン」という用語は、個々のヘパリンの粒子または分子が、完全にまたは部分的に、溶媒または溶媒の混合物(「湿潤剤」とも呼ばれる)に囲まれたヘパリンの形態を指す。ヘパリンは、湿潤剤中に溶解していてもよく、あるいは溶解していなくてもよい。特定の理論に拘泥するものではないが、湿潤剤が(必ずしもヘパリンを溶解することなく)湿性ヘパリン中のヘパリンポリマー鎖の隙間内に残存し、それによって、投与後にヘパリンが速く溶解することが考えられる。好ましくは、送達剤は、固体薬剤組成物中で湿性ヘパリンと密接に接触している。
【００２７】
本明細書において、「ヘパリン」という用語は、それだけに限らないが、非分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン(例えば、チンザパリン(チンザパリンナトリウムを含む))、極低分子量ヘパリン、および超低分子量ヘパリンを含めたすべての形態のヘパリンを指す。非限定的な例には、ヘパリンナトリウム(例えば、ウィスコンシン州WaunakeeのScientific Protein Labsから入手可能なヘパリンナトリウムUSP)などの非分画ヘパリンがある。ヘパリンは一般に、約1,000または5,000〜約30,000ダルトンの分子量を有する。「低分子量ヘパリン」という用語は一般に、ヘパリンの少なくとも約80(重量)%が約3000〜約9000ダルトンの分子量を有するヘパリンを指す。低分子量ヘパリンの非限定的な例には、チンザパリン、エノキサプリン(enoxaprin)、およびダルチパリン(daltiparin)がある。チンザパリンは、ワーファリンナトリウムと併用して投与するときの、肺塞栓症を伴うまたは伴わない急性症候性深部静脈血栓症の治療用に、米国食品医薬品局(U.S. Food & Drug Administration)によって承認されている。チンザパリンのナトリウム塩は、Innohep(商標)という商標下で、コロラド州BoulderのPharmion Corporationから入手可能である。「極低分子量ヘパリン」という用語は一般に、ヘパリンの少なくとも約80(重量)%が約1500〜約5000ダルトンの分子量を有するヘパリンを指す。極低分子量ヘパリンの非限定的な例は、ベミパリン(bemiparin)である。「超低分子量ヘパリン」という用語は一般に、ヘパリンの少なくとも約80(重量)%が約1000〜約2000ダルトンの分子量を有するヘパリンを指す。超低分子量ヘパリンの非限定的な例は、フォンディパリナックス(fondiparinux)である。
【００２８】
「多形体」という用語は、結晶学的に異なる形態の物質を指す。
【００２９】
本明細書において、「水和物」という用語には、それだけに限らないが、(i)その分子形態の中に結合した水を含む物質、および(ii)結晶化した水分子を1つまたは複数含む結晶物質あるいは遊離水を含む結晶物質がある。
【００３０】
別段指定しない限り、本明細書において「SNAC」という用語は、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸、およびその一ナトリウム塩を含めた製剤上許容されるその塩を指す。「SNAC遊離酸」という用語は、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸を指す。別段言及しない限り、「SNAC」という用語は、2004年5月6日に出願の米国仮出願第60/569,476号および2004年10月15日に出願の米国仮出願第60/619,418号に記載のものなど、無定形および多形性の形態のSNACをすべて含めたすべての形態のSNACを指す。
【００３１】
本明細書において、「SNAD」という用語は、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸、およびその一ナトリウム塩を含めた製剤上許容されるその塩を指す。別段言及しない限り、「SNAD」という用語は、無定形および多形性の形態のSNADをすべて含めたすべての形態のSNADを指す。
【００３２】
本明細書において、「SNAC三水和物」という用語は、水3分子がSNACの各分子と結合している結晶型のSNAC一ナトリウムを指す。
【００３３】
本明細書において、「溶媒和物」という用語には、それだけに限らないが、送達剤の分子またはイオンを有する溶媒の分子またはイオンの分子またはイオン複合体がある。
【００３４】
「送達剤」という用語は、製剤上許容されるその塩を含めて、参照により本明細書で開示され、またはそれに組み込まれている任意の送達剤の化合物を指す。
【００３５】
「有効量のヘパリン」とは、対象における状態の治療または予防に有効であり、その対象にそれをいくらかの期間にわたって投与し、例えば、所望の投与間隔の間で治療的効果をもたらすヘパリンの量である。有効投与量は、当業者に認識されているように、賦形剤の使用、および状態の治療用の他の作用物質と同時に使用する可能性に応じて様々となる。
【００３６】
「有効量の薬剤組成物」とは、対象における状態の治療または予防に有効であり、その対象にそれをいくらかの期間にわたって投与し、例えば、所望の投与間隔の間で治療的効果をもたらす、記載の薬剤組成物の量である。
【００３７】
「治療する(treat)」、「治療している(treating)」、または「治療した(treated)」という用語は、予防的に、状態(例えば、疾患)、その状態の症状、またはその状態の素因を予防し、治癒させ、回復させ、緩和し、軽減し、変化させ、矯正し、改善し、向上させ、またはそれに影響を及ぼすことを指す。
【００３８】
「有効量の送達剤」とは、所望される量のヘパリンの吸収を促進する送達剤の量である。
【００３９】
「対象」という用語には、げっ歯類、雌ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、特にヒトなどの哺乳動物が含まれる。
【００４０】
本明細書において、「AUC」という用語は、完全な投与間隔、例えば、24時間間隔にわたって、台形公式によって算出される血漿濃度時間曲線下面積を意味する。
【００４１】
「平均(mean)」という用語は、薬物動態学的な値(例えば、平均ピーク)に先行するとき、別段指定しない限りその薬物動態学的な値の算術的な平均値を意味する。
【００４２】
本明細書において、「約」という用語は、所与の値の10%以内、好ましくは5%以内、より好ましくは所与の値の1%以内を意味する。あるいは、「約」という用語は、値がその種類の値について科学的に許容される誤差範囲に入り得ることを意味し、その範囲は、利用可能な手段によってどの程度定量的な測定値が得られるかどうかによって決まる。
【００４３】
「適用」とは、薬物を投与して状態を予防または治療する使用を意味し、「治療する」、「治療した」、または「治療している」と同義的にそれを使用することができる。
【００４４】
「血栓」とは、in vivoまたはin vitroでの多数の事象のいずれかによって引き起こされる凝血塊、または凝血塊を形成する傾向を指す。
【００４５】
「血栓事象」および「血栓塞栓症の合併症」とは、血栓の形成を指す。
【００４６】
「抗脂血薬」とは、すべての形態の血清コレステロールおよび/またはトリグリセリドを低下させることができる任意の薬物または作用物質である。
【００４７】
「対照aPTT値」とは、患者の血清aPTT値を無治療での値と比較するのに当業者によって使用される秒単位のaPTT値を意味する。
【００４８】
送達剤
本発明の薬剤組成物中で使用することができる送達剤には、下記の式:
【００４９】
【化１】
2007536268.tif 000003
【００５０】
[式中、
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に、水素、-OH、-NR6R7、ハロゲン、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり、
R5は、置換または非置換のC2〜C16アルキレン、置換または非置換のC2〜C16アルケニレン、置換または非置換のC1〜C12アルキル(アリーレン)、あるいは置換または非置換のアリール(C1〜C12アルキレン)であり、
R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、酸素、またはC1〜C4アルキルである]
を有するものがある。
【００５１】
本明細書において「置換の(substituted)」という用語には、それだけに限らないが、下記の置換基:ハロゲン、水酸化物、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシのいずれかまたは任意の組合せとの置換が含まれる。
【００５２】
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキル(アリーレン)」、および「アリール(アルキレン)」という用語には、それだけに限らないが、直鎖および分枝のアルキル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン、アルキル(アリーレン)、およびアリール(アルキレン)基がそれぞれ含まれる。
【００５３】
好ましい送達剤には、それだけに限らないが、SNAC、SNAD、8-(N-2-ヒドロキシ-5-クロロベンゾイル)アミノカプリル酸、8-(N-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイル)アミノカプリル酸、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸、および製剤上許容されるその塩がある。
【００５４】
本発明に適した他の送達剤は、米国特許第6,846,844号、第6,699,467号、第6,693,208号、第6,693,073号、第6,663,898号、第6,663,887号、第6,646,162号、第6,642,411号、第6,627,228号、第6,623,731号、第6,610,329号、第6,558,706号、第6,525,020号、第6,461,643号、第6,461,545号、第6,440,929号、第6,428,780号、第6,413,550号、第6,399,798号、第6,395,774号、第6,391,303号、第6,384,278号、第6,375,983号、第6,358,504号、第6,346,242号、第6,344,213号、第6,331,318号、第6,313,088号、第6,245,359号、第6,242,495号、第6,221,367号、第6,180,140号、第5,541,155号、第5,693,338号、第5,976,569号、第5,643,957号、第5,955,503号、第6,100,298号、第5,650,386号、第5,866,536号、第5,965,121号、第5,989,539号、第6,001,347号、第6,071,510号、および第5,820,881号に記載されている。本発明の送達剤は、米国特許出願公開第20050009748号、第20040110839号、第20040106825号、第20040068013号、第20040062773号、第20040022856号、第20030235612号、第20030232085号、第20030225300号、第20030198658号、第20030133953号、第20030078302号、第20030072740号、第20030045579号、第20030012817号、第20030008900号、第20020155993号、第20020127202号、第20020120009号、第20020119910号、第20020102286号、第20020065255号、第20020052422号、第20020040061号、第20020028250号、第20020013497号、第20020001591号、第20010039258、および第20010003001にも記載されている。本発明の送達剤は、国際公開WO 2005/020925、WO 2004/104018、WO 2004/080401、WO 2004/062587、WO 2003/057650、WO 2003/057170、WO 2003/045331、WO 2003/045306、WO 2003/026582、WO 2002/100338、WO 2002/070438、WO 2002/069937、WO 02/20466、WO 02/19969、WO 02/16309、WO 02/15959、WO 02/02509、WO 01/92206、WO 01/70219、WO 01/51454、WO 01/44199、WO 01/34114、WO 01/32596、WO 01/32130、WO 00/07979、WO 00/59863、WO 00/50386、WO 00/47188、WO 00/40203、およびWO 96/30036にも記載されている。上記に列挙した米国特許、ならびに米国公開および国際公開出願はそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれている。これらの送達剤は、上記の特許および公開特許出願中に記載のものなど、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、SNACは、米国特許第5,650,386号および第5,866,536号、並びに米国特許出願公開第2002/0065255号に記載のものなど、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【００５５】
送達剤は、単独のまたは直列に連結した、1つまたは複数の固体クロマトグラフィー支持体上で、再結晶化によって、または分画化によって精製することができる。適切な再結晶化溶媒系には、それだけに限らないが、アセトニトリル、メタノール、およびテトラヒドロフランがある。分画化は、(i)メタノール/n-プロパノール混合物を移動相として使用する、酸化アルミニウムなどの適切なクロマトグラフィー支持体上で、(ii)トリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を移動相として使用する逆相クロマトグラフィーによって、あるいは(iii)水または適当な緩衝液を移動相として使用する、イオン交換クロマトグラフィーによって行うことができる。陰イオン交換クロマトグラフィーを行うとき、好ましくは、0〜500mMの塩化ナトリウム勾配を使用する。
【００５６】
さらに、本発明の送達剤は、塩の形態でもよい。製剤上許容される塩の非限定的な例には、ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、臭化水素酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、および炭酸カリウムがある。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、ナトリウム塩は、エタノール中に送達剤を溶解し、水性の水酸化ナトリウムを添加することによって調製することができる。
【００５７】
固体薬剤組成物中での送達剤の量は、送達剤の有効量であり、特定のヘパリン組成物について、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【００５８】
本発明の一実施形態によれば、薬剤組成物は、SNACを約50〜約500mg含む。他の実施形態によれば、薬剤組成物は、SNACを約215〜約245mg含む。
【００５９】
薬剤組成物中でのヘパリンに対する送達剤の比(USPヘパリン単位に対するmg)は一般に、約1:20〜約1:400である。好ましい実施形態によれば、その比は、約1:65〜約1:150である。
【００６０】
薬剤組成物中での送達剤に対するヘパリンの重量比は一般に、約1:1〜約1:10である。好ましい実施形態によれば、その重量比は、ヘパリン:送達剤で約1:1または1:2.5〜約1:5または約1:7.5、あるいは約1:2.5〜約1:10、あるいは約1:5〜約1:10である。
【００６１】
ヘパリン
薬剤組成物は、治療有効量のヘパリンを含むことができる。あるいは、その量は、(i)複数の薬剤組成物を含む剤形を使用するとき、または(ii)複数の薬剤組成物を同時に投与するつもりであり、それが全体として治療有効量を含むときには治療量未満でもよい。
【００６２】
使用するヘパリンの合計量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。しかし、本発明の組成物は、単独でヘパリンを含む他の1つまたは複数の組成物より効率よくヘパリンを送達することができるので、同じ血液レベルおよび/または治療効果を依然として実現しながら、以前の単位剤形または送達系で使用されるものより少ない量のヘパリンを対象に投与することができる。
【００６３】
本発明の一実施形態では、薬剤組成物は、ヘパリンを約10〜約500mg含む。他の実施形態では、薬剤組成物は、ヘパリンを約100〜約115mg含む。さらに他の実施形態によれば、薬剤組成物は、約2,000〜約50,000USPヘパリン単位を含む。さらに他の実施形態によれば、薬剤組成物は、約10,000〜約20,000USPヘパリン単位を含む。さらに他の実施形態によれば、薬剤組成物は、約12,000〜約18,000USPヘパリン単位を含む。
【００６４】
好ましい型のヘパリンは、非分画ヘパリンである。
【００６５】
湿潤剤
湿潤剤は、ヘパリンを可溶化し、ヘパリンのポリマー鎖の隙間内に存在する液体でもよい。そのような湿潤剤がヘパリンを可溶化するので、それは薬剤組成物中の溶媒でもある。好ましい一実施形態では、薬剤組成物は、送達剤を部分的に可溶化するのに十分な量の湿潤剤を含む。他の実施形態によれば、湿潤剤および溶媒または可溶化剤は、異なる作用物質でもよく、あるいはそれらは同じものでもよい。
【００６６】
適切な湿潤剤には、それだけに限らないが、アルコール、ポリオール、ヒドロキシル化脂肪酸エステル(すなわち、1個または複数個のヒドロキシ基を有する脂肪酸エステル)、および非ヒドロキシル化脂肪酸エステル(すなわち、ヒドロキシ基を有さない脂肪酸エステル)がある。適切な溶媒の非限定的な例には、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスキュトール(transcutol)、ジメチルイソソルビド、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、PEG-40硬化ヒマシ油(Cremophor(登録商標) RH 40として、ドイツLudwigshafenのBASF Agから入手可能)、中鎖(C8〜C10脂肪酸)トリグリセリド(Labrafac(登録商標)CCとして、ニュージャージー州ParamusのGattefosse Corporationから入手可能)、オレオイルマクロゴール-6グリセリド(Gattefosse Corporationから入手可能なLabrafil(登録商標)M 1944 CS)、リノレオイルマクロゴール-6グリセリド(Gattefosse Corporationから入手可能なLabrafil(登録商標)M 2125 CS)、モノラウリン酸プロピレングリコール(Gattefosse Corporationから入手可能なLauroglycol(登録商標)90)、(カプリル/カプリン酸)グリセリド(ドイツWittenのSasol Germany GmbHから入手可能なImwitor(登録商標)742)、グリセリルココエート(Sasol Germany GmbHから入手可能なImwitor(登録商標)928)、カプリル酸グリセリル(Sasol Germany GmbHから入手可能なImwitor(登録商標)988)、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(ニュージャージー州CranfordのCondea Vista Co.から入手可能なMiglyol(登録商標)840)、リシノール酸グリセリル(glyceryl ricinoleate)(Sasol Germany GmbHから入手可能なSoftigen(登録商標)701)、PEG-6(カプリル/カプリン酸)グリセリド(Sasol Germany GmbHから入手可能なSoftigen(登録商標)767)、ビスジグリセリルポリアシルアジペート(Sasol Germany GmbHから入手可能なSoftigen(登録商標)645)、PEG-25トリオレエート(バージニア州HopewellのGoldschmidt Chemical Corpから入手可能なTagat(登録商標)TO)、ポリソルベート80(Tween 80)、約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル(テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール(ドイツLudwigshafenのBASF、Tetraglycol(商標)の商標下))や、メトキシPEG(ミシガン州MidlandのUnion Carbide)など)、アミドおよび他の窒素含有化合物(2-ピロリドン、2-ピペリドン、Σ-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキル-ピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドや、ポリビニル-ピロリドンなど)、エステル(プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、Σ-カプロラクトンおよびその異性体、Δ-バレロラクトンおよびその異性体や、β-ブチロラクトンおよびその異性体など)、当技術分野で知られている他の可溶化剤(ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン(monooctanoin)や、ジメチレングリコールモノエチルエーテルなど)、ならびにその混合物がある。他の適切な湿潤剤は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,458,383号中で可溶化剤と呼ばれている。
【００６７】
好ましい湿潤剤には、それだけに限らないが、約800ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール-300)、モノカプリル酸プロピレングリコール(オハイオ州ColumbusのAbitec CorporationのCapmul(登録商標)PG8(GLCによる脂肪酸分布:<1.0%C6、>98.0%C8、<2.0%C10、および<1.0%C12以上)や、Gattefosse Corp.、ニュージャージー州ParamusのCapryol 90(モノエステルを90%含む)など)、およびその混合物がある。水と接触した後溶解するカプセルを使用するとき、カプセル内の薬剤組成物は、好ましくは、実質的に水を含まず(例えば、(薬剤組成物の合計量100%に基づいて)水を約8、約5、または約1重量%未満しか含まない)、または水を含まない。
【００６８】
一実施形態によれば、薬剤組成物は、ポリエチレングリコール-300を含む。
【００６９】
他の実施形態によれば、薬剤組成物は、ポリエチレングリコール-300およびモノカプリル酸プロピレングリコールの混合物を含む。
【００７０】
さらに他の実施形態では、薬剤組成物は、約100〜約500mgのポリエチレングリコール-300、および約20〜約250mgのモノカプリル酸プロピレングリコールを含む。さらに他の実施形態では、薬剤組成物は、約210〜約240mgのポリエチレングリコール-300、および約90〜約110mgのモノカプリル酸プロピレングリコールを含む。
【００７１】
一般に、薬剤組成物中でのヘパリンに対する湿潤剤の比(USPヘパリン単位に対するmg)は、約1:10〜約1:100である。好ましい実施形態によれば、その比は、約1:25〜約1:60である。
【００７２】
薬剤組成物中での送達剤に対するヘパリンの重量比は一般に、約1:1〜約1:10である。好ましい実施形態によれば、その重量比は、約1:1または1:2.5〜約1:5、あるいは約1:2.5〜約1:10である。
【００７３】
上記の湿潤剤は、水、カプリル酸/カプリン酸グリセリル(Capmul(登録商標)MCMとして、オハイオ州ColumbusのAbitec Corporationから入手可能)、ポリソルベート20、ラウロリルマクロゴール-32グリセリド(Gattefosse Corp.、ニュージャージー州Paramusから入手可能なGelucire(登録商標)44/14)、ステアロイルマクロゴール-32グリセリド(Gattefosse Corp.から入手可能なGelucire(登録商標)50/13)、トリ(カプリル/カプリン酸)グリセリル(Akomed EおよびAkomed RとしてスウェーデンKarlshamnのKarlshamns ABから; Captex(登録商標)355としてオハイオ州ColumbusのAbitec Corporationから;Miglyol(登録商標)810および812としてニュージャージー州CranfordのCondea Vista Co.から入手可能)やその混合物などの補助的な湿潤剤と組み合わせて使用することができる。
【００７４】
さらなる有効成分および添加剤
さらなる活性剤
適切なさらなる活性剤には、それだけに限らないが、ワーファリンナトリウムがある。他の適切な有効成分には、それだけに限らないが、個々でのまたは併用でのアセチルサリチル酸(ASAまたはアスピリン)、腸溶性ASA、チクロジピン、クロピドグレル、ペントキシフィリン、シロスタゾール、ジピリダモール、ER-ジピリダモール、アブシキシマブ、シロスタゾール、エプチフィバチド、またはチロフィバンがある。他の適切な活性剤には、それだけに限らないが、単独または併用での、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(tenecteplase)やウロキナーゼなどの血栓溶解剤がある。他の適切な活性剤には、それだけに限らないが、個々でのまたは併用での、ロバスタチン、アトルボスタチンやプラバスタチンなどのスタチンを含むがそれだけに限らない抗脂血薬がある。それだけに限らないが、薬理作用物質および治療用作用物質を含めた他の生物学的に有効な作用物質および化学的に有効な作用物質を、本発明の固体剤形に加えることができる。
【００７５】
生物学的かつ化学的に有効である適切な作用物質には、それだけに限らないが、タンパク質;ポリペプチド;ペプチド;ホルモン;多糖、ムコ多糖、特にムコ多糖の混合物;炭水化物;脂質;極性有機小分子(すなわち、500ダルトン以下の分子量を有する極性有機分子);他の有機化合物;特に、それだけでは胃腸の粘膜を通過せず(または投与した量のわずかしか通過せず)、かつ/または胃腸管中の酸および酵素による化学的切断に感受性である化合物;あるいはその任意の組合せがある。
【００７６】
生物学的に有効である適切な作用物質のさらなる例には、それだけに限らないが、その合成の、天然の、または組換えの供給源を含めて、下記のものがある:ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長(hGH)、ウシ成長ホルモン、およびブタ成長ホルモンを含めた成長ホルモン;成長ホルモン放出ホルモン;成長ホルモン放出因子(例えば、GRF類似体g);α、βおよびγを含めたインターフェロン;インターロイキン-1;インターロイキン-2;ブタ、ウシ、ヒト、およびヒト組換えのものを含めた、場合によっては亜鉛、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウムを含めた対イオンを有するインスリン;IGF-1を含めたインスリン様成長因子;非分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、および超低分子量ヘパリンを含めたヘパリン;サケ、ウナギ、ブタおよびヒトのものを含めたカルシトニン;エリスロポエチン;心房性ナトリウム利尿因子;抗原;モノクローナル抗体;ソマトスタチン;プロテアーゼ阻害因子;副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン;オキシトシン;黄体形成ホルモン放出ホルモン;卵胞刺激ホルモン;グルコセレブロシダーゼ;トロンボポエチン;フィルグラスチム;プロスタグランジン;シクロスポリン;バソプレッシン;クロモリンナトリウム(クロモグリク酸ナトリウムまたはクロモグリク酸二ナトリウム);バンコマイシン;デスフェリオキサミン(DFO);アレンドロネート、チルドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、およびインカドロネートを含めたビスホスホネート;その断片を含めた副甲状腺ホルモン(PTH);BIBN-4096BSおよび他のカルシトニン遺伝子関連タンパク質アンタゴニストなどの抗偏頭痛薬;抗生物質(ダプトマイシンを含めた、グラム陽性菌作用性、殺菌性、リポペプチド性および環状ペプチド性の抗生物質を含む)、抗細菌薬および抗真菌薬を含めた抗菌薬;ビタミン;これらの化合物の類似体、断片、模倣物質またはポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体;あるいはその任意の組合せ。
【００７７】
さらなる例には、それだけに限らないが、その合成の、天然の、または組換えの供給源を含めて、その化合物の分泌促進物質、類似体、断片、模倣物質またはポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体;あるいはその任意の組合せを含めた下記の化合物がある:
【００７８】
【表１Ａ】
2007536268.tif 000004
【表１Ｂ】
2007536268.tif 000005
【００７９】
薬剤組成物は、治療有効量の任意のさらなる(複数の)活性剤を含むことができる。あるいは、その量は、(i)複数の薬剤組成物を含む剤形を使用するとき、または(ii)複数の薬剤組成物を同時に投与するつもりであり、それが全体として治療有効量を含むときには治療量未満でもよい。
【００８０】
使用する活性剤の合計量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。しかし、本発明の組成物は、単独で活性剤を含む他の1つまたは複数の組成物より効率よく活性剤を送達することができるので、同じ血液レベルおよび/または治療効果を依然として実現しながら、以前の単位剤形または送達系で使用されるものより少ない量の活性剤を対象に投与することができる。
【００８１】
添加剤
本発明の固体薬剤組成物および単位剤形は、賦形剤、担体、希釈剤、安定化剤、可塑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、薄膜形成剤、着香料、矯味剤、糖、甘味料、保存剤、投与媒体、界面活性剤や、任意の前述したものの任意の組合せなど、他の活性剤および製剤上許容される添加剤を含むことができる。好ましくは、これらの添加剤は、参照により本明細書に組み込まれている、「Remington's, The Science and Practice of Pharmacy」(Gennaro, A.R.編、第20版、2003、Mack Pub. Co.)に記載のものなど、製剤上許容される添加剤である。
【００８２】
本発明の一実施形態では、薬剤組成物または固体単位剤形は、実質的にまたは完全にカルボマーを含まない。他の実施形態によれば、薬剤組成物または固体剤形は、実質的にまたは完全に、Carbopol(登録商標)および/またはカルボマーCarbopol(登録商標)934Pを含まない。
【００８３】
適切な結合剤には、それだけに限らないが、デンプン、ゼラチン、糖(スクロース、糖蜜およびラクトース)、第二リン酸カルシウム二水和物、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ならびに蝋がある。
【００８４】
適切な流動促進剤には、それだけに限らないが、滑石および二酸化ケイ素(シリカ)(例えば、ヒュームドシリカおよびコロイド状二酸化ケイ素)がある。
【００８５】
適切な崩壊剤には、それだけに限らないが、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、粘土、セルロース(精製セルロース、メチルセルロースやカルボキシメチルセルロースナトリウムなど)、アルギン酸塩、α化トウモロコシデンプン、およびゴム(寒天、グアル、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンやトラガカントゴムなど)がある。好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【００８６】
適切な充填剤には、それだけに限らないが、デンプン(コメデンプンなど)、微結晶性セルロース、ラクトース(例えば、ラクトース一水和物)、スクロース、デキストロース、マンニトール、硫酸カルシウム、硫酸二カルシウム、および硫酸三カルシウムがある。
【００８７】
適切な潤滑剤には、それだけに限らないが、ステアリン酸、ステアリン酸塩(ステアリン酸カルシウムやステアリン酸マグネシウムなど)、滑石、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、硬化綿実油およびヒマシ油がある。
【００８８】
適切な界面活性剤には、それだけに限らないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシル化ダイズレシチン、ポリソルベート、ならびにプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーがある。
【００８９】
参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,458,383号に記載の親水性非イオン性界面活性剤および親油性界面活性剤を、薬剤組成物および剤形中に含めることができる。適切な親水性非イオン性界面活性剤には、それだけに限らないが、アルキルグルコシド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル;ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール;ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルやポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル;グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも1つの構成要素とのポリオールの親水性エステル交換産物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体;ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ならびにその混合物がある。
【００９０】
より具体的には、本発明で使用することができる親水性界面活性剤には、それだけに限らないが、PEG-10ラウレート、PEG-12ラウレート、PEG-20ラウレート、PEG-32ラウレート、PEG-32ジラウレート、PEG-12オレエート、PEG-15オレエート、PEG-20オレエート、PEG-20ジオレエート、PEG-32オレエート、PEG-200オレエート、PEG-400オレエート、PEG-15ステアレート、PEG-32ジステアレート、PEG-40ステアレート、PEG-100ステアレート、PEG-20ジラウレート、PEG-25グリセリルトリオレエート、PEG-32ジオレエート、PEG-20グリセリルラウレート、PEG-30グリセリルラウレート、PEG-20グリセリルステアレート、PEG-20グリセリルオレエート、PEG-30グリセリルオレエート、PEG-30グリセリルラウレート、PEG-40グリセリルラウレート、PEG-40パーム核油、PEG-50硬化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40硬化ヒマシ油、PEG-60硬化ヒマシ油、PEG-60トウモロコシ油、PEG-6(カプリル/カプリン酸)グリセリル、PEG-8(カプリル/カプリン酸)グリセリル、ポリグリセリル-10ラウレート、PEG-30コレステロール、PEG-25植物ステロール、PEG-30ダイズステロール、PEG-20トリオレエート、PEG-40ソルビタンオレエート、PEG-80ソルビタンラウレート、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルPEG-100スクシネート、PEG-24コレステロール、ポリグリセリル-10オレエート、Tween 40、Tween 60、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、PEG10〜100ノニルフェノール系、PEG15〜100オクチルフェノール系、およびポロキサマーがある。
【００９１】
親油性界面活性剤には、それだけに限らないが、脂肪族アルコール;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロールおよびステロール誘導体;ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エステル;糖エーテル;モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸誘導体;グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1つの構成要素とのポリオールの疎水性エステル交換産物;脂溶性ビタミンおよびビタミン誘導体;ならびにその混合物がある。例えば、親油性界面活性剤は、1つまたは複数のグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、またはその混合物、あるいは1つまたは複数の、植物油、硬化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも1つの構成要素とのポリオールの疎水性エステル交換産物でもよい。
【００９２】
親油性エステル交換産物の中で、エチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコールやソルビトールなどのポリオールのエステル交換産物を使用することができる。当技術分野で知られているように、アルコールまたは多価アルコールと様々な天然油および/または硬化油の反応によって、疎水性または親水性の程度が異なる多数の界面活性剤を調製することができる。最も一般的には、使用される油は、ヒマシ油または硬化ヒマシ油、あるいはトウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、杏仁油や扁桃油などの食用植物油である。アルコールには、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトール、ソルビトール、およびペンタエリスリトールがある。これらのアルコール-油のエステル交換界面活性剤の中で、疎水性界面活性剤には、PEG-5硬化ヒマシ油、PEG-7硬化ヒマシ油、PEG-9硬化ヒマシ油、PEG-6トウモロコシ油(ニュージャージー州ParamusのGattefosse Corporationから入手可能なLabrafil(登録商標)M 2125 CS)、PEG-6扁桃油(Labrafil(登録商標)M 1966 CS)、PEG-6杏仁油(Labrafil(登録商標)M 1944 CS)、PEG-6オリーブ油(Labrafil(登録商標)M 1980 CS)、PEG-6ピーナッツ油(Labrafil(登録商標)M 1969 CS)、PEG-6硬化パーム核油(Labrafil(登録商標)M 2130 BS)、PEG-6パーム核油(Labrafil(登録商標)M 2130 CS)、PEG-6トリオレイン(Labrafil(登録商標)M 2735 CS)、PEG-8トウモロコシ油(Labrafil(登録商標)M WL 2609 BS)、PEG-20トウモロコシグリセリド(Crovol M40)、およびPEG-20扁桃グリセリド(Crovol A40)がある。
【００９３】
薬剤組成物および剤形は、1つまたは複数の酵素阻害因子を含むこともできる。そのような酵素阻害因子には、それだけに限らないが、アクチノニン(actinonin)またはエピアクチノニン(epiactinonin)およびその誘導体などの化合物がある。他の酵素阻害因子には、それだけに限らないが、アプロチニン(Trasylol)およびBowman-Birk阻害因子がある。
【００９４】
剤形
湿性ヘパリンおよび送達剤を含む本発明の固体薬剤組成物は、固体単位剤形として製剤することができる。その剤形は、例えば、錠剤、サシェ、または硬ゼラチンカプセルや軟ゼラチンカプセルなどのカプセルでもよい。その剤形によって、送達剤、ヘパリン、および場合によってはさらなる活性剤の即時型、持続型、または制御型の放出をもたらすことができる。
【００９５】
本発明の固体薬剤組成物および固体単位剤形は、下記のように調製することができる。固体の形態の送達剤を(35-メッシュスクリーン(35-mesh screen)を介した粉砕などによって)処理して、比較的小さく、好ましくは一様な粒子サイズを有する粉末にする。次いでその送達剤を、例えばV-ブレンダーまたは類似の装置で、ヘパリン、ならびに場合によっては充填剤および/または湿潤剤と調合して、粉末調合物にする。
【００９６】
湿潤剤、ヘパリンおよび送達剤を混合することにより、別々に湿潤剤混合物を調製する。その混合物は、例えば、水を含んでもよい。湿潤混合物の製剤は、上記の粉末調合物と混合したときにヘパリンが湿るように選択する。好ましい一実施形態によれば、湿潤剤混合物はまた、粉末調合物と混合したときに送達剤が部分的に可溶化するようにも製剤する。
【００９７】
粉末調合物を、継続して混合する中で少しずつ増やしながら湿潤剤混合物に加える。粉末調合物をすべて加えて一様な組成物を得た後、混合を十分な時間(例えば15分間)継続する。得られた組成物は通常、半固体、ゲル、または液体である。
【００９８】
次いで、当技術分野で知られている方法によってその組成物をカプセルなどの剤形中に製剤することができる。好ましい一実施形態によれば、得られた組成物を軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセル中に詰め込む(例えば、Size 0 Licap Capsugel硬ゼラチンカプセル)。他の適切な方法は、米国特許第6,605,298号、第6,458,383号、第6,261,601号、第5,714,477号および第3,510,561号;米国特許出願公開第2003/0077303号および第2001/0024658号;ならびに国際公開WO 88/10117に記載され、これらはすべて参照により組み込まれている。
【００９９】
使用
本発明は、対象に本発明の固体薬剤組成物を投与することによって、動物にヘパリンを投与し、またはその送達を促進する方法を提供する。その対象は、好ましくはヒトである。その個人は、好ましくはその必要があるヒト、またはヘパリンの投与から利益が得られるヒトである。
【０１００】
他の実施形態は、抗血栓症有効量の本発明の固体薬剤組成物を対象に経口投与することにより、その必要がある対象において血栓症を治療または予防する方法である。それだけに限らないが、深部静脈血栓症(DVT)および肺塞栓症(PE)を含めた任意の型の血栓症を、その薬剤組成物で治療または予防することができる。
【０１０１】
他の実施形態は、抗血栓症有効量の本発明の固体薬剤組成物を対象に経口投与することにより、その必要がある対象において不安定狭心症および/または無Q波性心筋梗塞における虚血性の合併症を治療または予防する方法である。
【０１０２】
他の実施形態は、抗血栓症有効量の本発明の固体薬剤組成物を対象に経口投与することにより、股関節部または膝関節部の置換手術後の患者における深部静脈血栓症(DVT)を治療または予防する方法である。さらに、他の実施形態は、抗血栓症有効量の本発明の固体薬剤組成物を対象に経口投与することにより、血栓塞栓症の合併症のリスクがある患者において腹部手術を行った後のDVTを治療または予防する方法である。リスクがある腹部手術患者には、それだけに限らないが、40歳を過ぎている患者、肥満の患者、30分より長く続く全身麻酔下で手術を受けている患者、あるいは悪性腫瘍やDVTまたは肺塞栓症の病歴などのさらなるリスクファクターを有する患者がある。
【０１０３】
他の実施形態は、抗血栓症有効量の本発明の固体薬剤組成物を対象に経口投与することにより、移動が厳しく制限された対象におけるDVTを治療または予防する方法である。さらなる実施形態には、それだけに限らないが、機械と死体の両方の心臓弁置換物の治療;心内膜炎の治療;それだけに限らないが、悪性脳腫瘍の切除などの神経学的処置を受けている患者における予防;急性脊髄損傷を有する患者、それだけに限らないが、虚血性発作または移動制限を伴うもの、癌、心筋梗塞、癌、うっ血性心不全や重度の肺疾患などの血栓塞栓症に関連する病状を有する患者における予防;妊娠中の静脈血栓塞栓症の二次予防について、または血栓形成傾向の遺伝的原因(例えば、トロンビンIII、プロテインC、プロテインS、第V因子の欠損、Leiden突然変異、プロトロンビン多型、高ホモシステイン血症)を有する妊娠女性における一次予防についてのもの;心房細動に関連する塞栓症、または人工弁と心房細動が並存した塞栓症についてのもの;心房細動または心房粗動の電気的除細動についてのもの;播種性血管内凝固症候群についてのもの;経皮的冠動脈インターベンション、経皮経管冠動脈形成術、関節切除術、冠動脈または他の血管のステント移植、虚血性脳血管性の偶発症候、血液透析、末梢血管インターベンション、急性心筋梗塞;不安定狭心症および無ST部分上昇性心筋梗塞;脳血栓塞栓症;それだけに限らないが、胎児消失、胎児死亡または胎児流産を伴うまたは伴わない、抗リン脂質抗体/抗リン脂質症候群の病歴を有する女性における妊娠消失を含めた妊娠の合併症を経験している患者における合併症のリスクを低下させるためのものがある。ヘパリンの他の使用は、参照により本明細書に組み込まれているDrug Information、American Society of Health System Pharmacists、2005中に認めることができる。
【０１０４】
一実施形態によれば、(本発明の組成物または剤形において)約50,000〜約90,000単位のヘパリンを1日1〜5回(例えば1日3回)投与して、血栓症を治療する。好ましい一実施形態によれば、各組成物は約250mg〜約2.3gのSNACを含む。
【０１０５】
本発明のさらに他の実施形態は、本発明の薬剤組成物を投与することにより、動物において疾患を治療または予防し、あるいは下記の表中に列挙したものなどの所望の生理的効果を実現する方法である。薬剤組成物は、下記に列挙した適当な活性剤を含む。活性剤の特定の適用は、参照により本明細書に組み込まれているPhysicians' Desk Reference(第58版、2004、Medical Economics Company, Inc.、ニュージャージー州Montvale)中に認めることができる。下記の表中の活性剤は、その類似体、断片、模倣物質、およびポリエチレングリコール修飾誘導体を含む。
【０１０６】
【表２Ａ】
2007536268.tif 000006
【表２Ｂ】
2007536268.tif 000007
【表２Ｃ】
2007536268.tif 000008
【０１０７】
下記の実施例は、限定することなく本発明を例示するものである。百分率はすべて、別段指定しない限り重量百分率である。
【０１０８】
(実施例)
(実施例1)
ヘパリン/SNACカプセルの調製
下記の表1中のSNAC/ヘパリン製剤を下記の通りに調製した。
【０１０９】
【表３】
2007536268.tif 000009
【０１１０】
モノカプリル酸プロピレングリコールは、Capmul(登録商標)PG8として、オハイオ州ColumbusのAbitec Corporationから入手可能である。
【０１１１】
35-メッシュスクリーン同等物を装備した、オンタリオ州WaterlooのQuadro Engineering Inc.から入手可能なQuadro Comil(商標)粉砕機を使用して、SNACを粉砕した。粉砕したSNACおよびヘパリンナトリウムUSPを35-メッシュスクリーンに通過させた。ラウリル硫酸ナトリウムを加え、4クォート(約3.784L)のV-ブレンダーシェル(V-blender shell)を使用して混合物を15分間調合した。ポリエチレングリコール300およびモノカプリル酸プロピレングリコールを、ステンレス製のKitchen Aid(商標)ミキサー中で別々に15分間混合した。SNAC/ヘパリンナトリウムUSP/ラウリル硫酸ナトリウム調合物をPEG300/モノカプリル酸プロピレングリコール混合物に少しずつ増やしながら加えて、混合を継続した。粉砕したSNAC/ヘパリンナトリウムUSP/ラウリル硫酸ナトリウム調合物をすべて加えた後15分間混合を継続した。
【０１１２】
得られた製剤でSize 0 Licap Capsugel硬ゼラチンカプセル(ニュージャージー州Morris PlainsのCapsulgelから入手可能)を手作業で充填した。
【０１１３】
比較例1
微結晶性セルロース200(±3)mgを、Size 0 Licap Capsugel硬ゼラチンカプセル中に充填し、プラセボとして使用した。
【０１１４】
比較例2
凍結乾燥チンザパリン錠剤
表2中に示す製剤を有する錠剤を下記の通りに調製した。
【０１１５】
35-メッシュスクリーンを装備したQuadro Comilを使用して、SNACを粉砕した。VirTis凍結乾燥機(ニューヨーク州GardinerのVirTisから入手可能)を使用して、下記の通りにチンザパリンを凍結乾燥させた。チンザパリンを精製水中に溶解して、濃度約100mg/mLの溶液を作製した。凍結乾燥機の棚を予め-40℃に冷却した。次いで、チンザパリン溶液を3つのトレイに移し、各トレイに溶液を約1.6kg入れた。そのトレイを凍結乾燥機に移し、凍結乾燥させて乾燥粉末を得た。次いでその乾燥粉末をチンザパリン含量についてアッセイし、錠剤製造用に使用した。
【０１１６】
錠剤は、下記の通りに製造した。必要量の凍結乾燥チンザパリンナトリウムUSP、SNAC、第二リン酸カルシウム脱水物USPおよびラウリル硫酸ナトリウムを計量し、16クォート(約15.136L)のV-ブレンダーシェル中に入れた。その材料を15分間調合した。得られた調合物を顆粒化用に3つのサブロットに分割した。各サブロットをKey Instruments KG5高剪断力造粒機(ニュージャージー州EnglishtownのKey Instruments, Inc.)の5L鉢中に移し、水を顆粒化用液体として顆粒化した。3つすべてのサブロットを顆粒化した後、その湿性顆粒化物をトレイに移し、真空オーブン中で、50℃、≦5.0Hg(真空)で、水分含量が15%未満になるまで乾燥させた。35メッシュスクリーンを装備したミルを使用して、乾燥させた顆粒を粉砕した。粉砕した顆粒化物を、SNACおよびチンザパリン含量についてアッセイした。顆粒化物のチンザパリンアッセイに基づいて、顆粒外の賦形剤について算出した。
【０１１７】
顆粒外の賦形剤である第二リン酸カルシウム脱水物、ヒュームドシリカおよびステアリン酸マグネシウムを、35メッシュスクリーンに通して篩にかけ、その必要量を計量した。粉砕し乾燥させたSNAC/チンザパリン顆粒化物を、第二リン酸カルシウム脱水物およびヒュームドシリカと一緒に8クォート(約7.568L)のV-ブレンダーシェルに移し、15分間調合した。調合の均一性を試験した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、3分間調合した。EK-O一地点打錠機(Korsch AG、ドイツ、Berlin)を使用して、得られた調合物を固めて錠剤にした。目標の錠剤重量は1100mgでその許容範囲は1067〜1133mgであり、一方、目標の錠剤の厚さは15kPでその許容範囲は10〜20kPであった。
【０１１８】
【表４】
2007536268.tif 000010
【０１１９】
比較例3
非凍結乾燥ヘパリン錠剤
ヘパリンを凍結乾燥しなかったこと以外は比較例2中に記載の手順により、表3中に示す製剤を有する錠剤を調製した。
【０１２０】
【表５】
2007536268.tif 000011
【０１２１】
比較例4
凍結乾燥ヘパリン錠剤
比較例2中に記載の手順により、表4中に示す製剤を有する錠剤を調製した。
【０１２２】
【表６】
2007536268.tif 000012
【０１２３】
(実施例2)
実施例1および比較例1〜4の製剤のデータ
それぞれが72時間の洗い出し期間で分離された6つの期間において、ヒト試験対象15名に、実施例1および比較例1〜4に記載の各製剤を投与した。すべての期間で、対象は、投与日前の夕方に診療所に入って、午後10時から8時間の絶食を開始した。朝に絶食状態で製剤を投与した。表5は、投与した6つの期間および製剤をまとめたものである。
【０１２４】
【表７】
2007536268.tif 000013
【０１２５】
各期間で、投与する15分および5分前、ならびに投与してから5分、15分、30分、45分、60分、90分、および120分後に採取した血液試料から、抗第Xa因子および抗第IIa因子の活性を測定した。抗第Xa因子および抗第IIa因子の活性ならびにaPTT時間は、ヘパリン反応の指標であり、それぞれの製剤のバイオアベイラビリティーを比較する基礎をもたらすものである。
【０１２６】
各試料期間について対象15名の結果を平均し、下記の表中にそれを示す。
【０１２７】
【表８】
2007536268.tif 000014
【０１２８】
【表９】
2007536268.tif 000015
【０１２９】
【表１０】
2007536268.tif 000016
【０１３０】
【表１１】
2007536268.tif 000017
【０１３１】
【表１２】
2007536268.tif 000018
【０１３２】
【表１３】
2007536268.tif 000019
【０１３３】
【表１４】
2007536268.tif 000020
【０１３４】
【表１５】
2007536268.tif 000021
【０１３５】
【表１６】
2007536268.tif 000022
【０１３６】
表6および8ならびに図1および2で示すように、湿性ヘパリン製剤は一般に、プラセボ(期間1)および非湿性ヘパリン/SNAC錠剤(期間3、5、および6)より高い抗第Xa因子活性および抗第IIa因子活性(期間2および4)を示した。表13で示すように、湿性ヘパリン製剤は一般に、プラセボおよび非湿性ヘパリン/SNAC錠剤より長い血漿aPTT時間を示した。
【０１３７】
(実施例3)
表15a、15b、および15c中に示す製剤を有する軟ゼラチンカプセルを下記に記載のように調製した。
【０１３８】
【表１７】
2007536268.tif 000023
【０１３９】
【表１８】
2007536268.tif 000024
【０１４０】
【表１９】
2007536268.tif 000025
【０１４１】
ゲル塊の調製
カプセル用のゲル塊は、下記の表16中に示す製剤を有し、下記の通りに調製した。ゲル保持槽を55℃まで予め加熱した。ゲル融解装置の温水ジャケット加熱器を作動させ、温度調節器を90℃に設定した。必要量の精製水USPを計量し、ゲル融解装置中に入れ、ミキサーを作動させた。必要な精製水USP約3kgを、色を移すための別々の容器中に確保した。必要量の99.7%グリセリンUSPをゲル融解装置中に入れ、その後容器を掻いて確実に全部を移した。必要量の無水化(anhydrized)液体ソルビトールUSPをゲル融解装置中に入れ、容器を掻いて確実に全部を移した。次いで、ゲル融解装置のドーム上の点検蓋およびすべての放出弁を閉じ、温度が80℃以上になるまで加熱した。ゲル融解装置の点検蓋および放出弁を開き、必要量のゼラチンNFをゲル融解装置中に入れ、添加を終了した後ミキサーを止めた。点検蓋および放出弁を閉じ、ミキサーを作動させ、温水ジャケット加熱器の調節器を85℃に設定した。温度が少なくとも80℃に達した後で、混合および加熱を75±10分間継続した。ゲル塊を(ゲル塊に生じた溶解していない粒子が視覚的に認められるかどうか)点検した。真空ポンプ水ホースを蛇口につなぎ、冷水を出し真空ポンプを作動させた。ゲル塊に空気泡が視覚的に認められなくなった後で、ゲル塊を脱気し、ミキサーおよび真空ポンプを止めた。
【０１４２】
White Opatint G-18000を、その元の容器中で、ステンレス鋼製のヘラで完全に混合し、必要量を計量した。FD&C Green No. 3およびD&C Yellow No. 10を計量し、確保した水の約4分の1(1/4)中に溶解した。
【０１４３】
ゲル融解装置の点検蓋を開き、ミキサーを作動させながらOpatintおよび色素混合物をゆっくりと加えた。次いで、放出弁および点検蓋を閉じ、真空ポンプを作動させた。着色したゲル塊を10±5分間脱気し、その後弁をすべて開放し、ミキサーおよび真空ポンプを止めた。試料を採取して、粘性および含水量を決定した。26%未満である場合は水を加え、または26%を上回る場合はさらに加熱することによって、ゲル塊の含水量を約26%に調整した。予め加熱し、予め計量したゲル保持槽にゲル塊を移し、温度を約55℃で維持した。
【０１４４】
【表２０】
2007536268.tif 000026
【０１４５】
ヘパリン/SNAC軟ゼラチンカプセルの調製
円形の羽根車およびComil Screen 2A006R04227587(80メッシュ)を装備したQuadro Comil(登録商標)197を使用して、必要量のヘパリンナトリウムUSPを180μm以下の粒子サイズに粉砕した。必要量のポリエチレングリコール300、NF(PEG300)、Capmul(登録商標)PG8、精製水USP、およびダイズ油USPを計量し、適当なサイズのステンレス鋼製容器に移した。オーバーヘッド型撹拌器を混合物中に入れ、容器を加熱板上に置いた。次いで混合および加熱を開始した。混合物の温度が40±10℃に達するまで加熱を継続し、その後混合物に窒素を行き渡らせた。
【０１４６】
250mg/37,500IUの製剤では、撹拌しながらSNACを混合物中に入れた。SNACが十分に分散するまで混合を継続した。継続して撹拌しながらヘパリンナトリウムUSPを混合物中に入れた。ヘパリンが十分に分散するまで混合を継続した。次いでミキサーを止め、ミキサーの刃および軸を掻いてきれいにした。
【０１４７】
383mg/25,000の製剤では、SNACおよび粉砕したヘパリンを袋の中で約1分間調合した。得られた調合物を溶媒系に入れ、ヘパリン/SNAC調合物が十分に分散するまで混合を継続した。次いでミキサーを止め、ミキサーの刃および軸を掻いてきれいにした。
【０１４８】
いずれかの製剤では、得られた懸濁物を加熱板から取り出し、ホッパーの付いた垂直型コロイドミルを使用して粉砕した。粒ゲージの細度を使用して、粉砕前後での懸濁物の凝集物サイズを決定した。凝集物サイズが180μm未満になるまで粉砕を継続した。粉砕終了後、懸濁物の温度を測定した。必要な場合には、30〜50℃まで懸濁物を再加熱した。次いで、懸濁物を真空槽中に入れ、泡が観察されなくなるまで脱気した。次いで、ヘパリン/SNAC懸濁物の工程中の試料を収集した。ヘパリン/SNAC懸濁物に覆いをかけ、継続してゆっくりと混合しながら30〜50℃で維持した。
【０１４９】
Bochangカプセル封入機を使用して、上記に記載のように調製したゲル塊をカプセル封入してヘパリン/SNAC軟ゼラチンカプセル製剤にした。Miglyol 812(トリ(カプリル/カプリン酸)グリセリル)を含む1% w/wのダイズレシチン溶液をカプセル封入機の潤滑剤として使用した。ヘパリン/SNAC懸濁物をカプセル封入機のホッパー中に入れ、継続して撹拌した。目標カプセル充填重量が1267mgでその許容範囲が1204〜1330mgとなり、後縁の継ぎ目の厚さの許容限界が少なくとも0.25mmとなり、リボンの厚さの目標が0.81±0.05mmとなるように装置を設定した。カプセル封入後、ゲル殻の水分含量が8%以下になり、充填材料(ヘパリン/SNAC懸濁物)の含水量が9%以下になるまでカプセルを乾燥させた。乾燥後、試料を発売試験に送った。次いで、小児が開封できない(Child Resistant)、箔で裏打ちした、誘導に適した38mm密封用蓋、および水分の少ない綿コイル(cotton coil)を有する100ccの白色HDPE広口瓶中にカプセルを詰めた。1瓶当たりに30個のカプセルを充填した。
【０１５０】
(実施例4)
ヘパリン15,000IU、SNAC250mg、15%(w/w)のCapmul(登録商標)PG8(モノカプリル酸プロピレングリコール)またはCapmul(登録商標)MCM((カプリル/カプリン酸)グリセリル)(オハイオ州ColumbusのAbitec Corp.から入手可能)、37%のPEG300、および1%のラウリル硫酸ナトリウムを含む硬ゼラチンカプセルを、下記に記載のように調製した。硬ゼラチンカプセルはまた、SNACを含まず、または2%のCarbopol(登録商標)934P(オハイオ州ClevelandのNoveonから入手可能)を含む上記の製剤を用いて調製した。
【０１５１】
最初に、液体賦形剤(例えば、Capmul(登録商標)PG8またはCapmul(登録商標)MCMおよびPEG-300)を乳鉢中で混合して、均一な液体混合物を得た。この混合物に、種々の固体構成成分を、ペースト(または懸濁物)の均一な混合物の粘稠度が得られるまでバランスを取ってゆっくりと加えた。これらの固体材料には、SNAC、ヘパリン、ラウリル硫酸ナトリウム、および場合によってはCarbopol(登録商標)934Pがあった。確実にペースト(または懸濁物)が均一になった後、混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に手作業で充填した。充填したカプセルを、体部と蓋の間の継ぎ目で、体部の縁をエチルアルコールおよび精製水の50:50(% v/v)混合物で湿らせることによって密封した。カプセルは、使用するまで-20℃で冷凍して貯蔵した。
【０１５２】
(実施例5)
実施例3に記載のように調製した表15a中に示す製剤を有する軟ゼラチンカプセルを、下記の通りに雄アカゲザル4匹に投与した。体重が3.5〜5.0kgのアカゲザルを実験前に1晩絶食させ、固体を投与してから約2時間後に元通り食物を与えた。投与する30分前から投与してから30分後までは、投与に使用した量の水以外には水を与えずにおいた。投薬銃を使用して、各剤形を口の裏側に送達した。剤形を送り込んだ後、逆浸透水5mlを口腔中に投与して飲み込みを促した。送達後口腔を点検して、固体を確実に飲み込ませた。
【０１５３】
表1中に示す製剤を有し、実施例1に記載のように調製した硬ゼラチンカプセルを、上記に記載のように雄アカゲザル7匹に投与した。
【０１５４】
血液試料の抗第Xa因子を400分にわたって測定した。各群について結果を平均し、図3中に示す。
【０１５５】
(実施例6)
実施例4に記載の製剤を有する(ヘパリン15,000IU、SNAC250mg、15%(w/w)のCapmul(登録商標)PG8、37%のPEG300、および1%のラウリル硫酸ナトリウム)、2%のCarbopol(登録商標)934Pを含む硬ゼラチンカプセルおよびそれを含まない硬ゼラチンカプセルを調製した。実施例4に記載の製剤を有するがSNACを含まない硬ゼラチンカプセルも調製した。
【０１５６】
SNACおよびヘパリンを含み、Carbopolを含むまたは含まないカプセルを、下記の手順によってカニクイザル8匹に投与した。カニクイザルを投与前少なくとも24時間絶食させた。カプセル1個を管の先端に挿入し、空気をかけてカプセルを胃へと放出した。投与してから約2時間後に元通り食物を与えた。水は常に得られるようにした。投与前および投与後400分にわたって全血約1.3mlをクエン酸塩添加管中に収集した。血液試料の抗第Xa因子を測定した。
【０１５７】
SNACを含まないカプセルを、上記に記載のようにカニクイザル4匹に投与した。
【０１５８】
3群それぞれについて結果を平均し、図4中に示す。
【０１５９】
(実施例7)
表17中に示す製剤を有し、実施例1に記載のように調製した硬ゼラチンカプセルを用意した。実施例5に記載の手順によって、カプセルをアカゲザル8匹の群に投与した(サル1匹当たり1カプセル)。
【０１６０】
【表２１】
2007536268.tif 000027
【０１６１】
血液試料の抗第Xa因子を6時間にわたって測定した。結果を平均し、図5中に示す。
【０１６２】
(実施例8)
表18中に示す製剤を有する硬ゼラチンカプセルを実施例1に記載のように調製した。カプセルをアカゲザル8匹の群に投与した。
【０１６３】
【表２２】
2007536268.tif 000028
【０１６４】
Capmul(登録商標)MCMは、オハイオ州ColumbusのAbitec Corporationから入手可能である。この製剤は、Capmul(登録商標)PG8をCapmul(登録商標)MCMと置換した以外は実施例7のものと同一である。
【０１６５】
血液試料の抗第Xa因子を6時間にわたって測定した。結果を平均し、図6中に示す。
【０１６６】
実施例7および8の結果(図5および6)を図7中で重ね合わせて示す。
【０１６７】
(実施例9)
表1中に示す製剤を有し、実施例1に記載のように調製した硬ゼラチンカプセルを、実施例5に記載の手順によってアカゲザル4匹に投与した(サル1匹当たり1カプセル)。投与後約400分の期間にわたって抗第Xa因子を測定した。
【０１６８】
結果を平均し、図8中に示す。
【０１６９】
(実施例10)
表1中に示す製剤を有し、実施例1に記載のように調製した硬ゼラチンカプセルを、実施例5に記載の手順によってアカゲザル4匹の群に投与した(サル1匹当たり1カプセル)。
【０１７０】
抗第Xa因子活性およびaPTTを400分にわたって測定した。結果を平均し、図9中に示す。
【０１７１】
(実施例11)
表19中に示す製剤を有する硬ゼラチンカプセルを実施例1に記載のように調製した。実施例5に記載の手順によって、カプセルをアカゲザル4匹に投与した(サル1匹当たり1カプセル)。
【０１７２】
【表２３】
2007536268.tif 000029
【０１７３】
表19の製剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを除外した以外は表1の製剤と同一である。抗第Xa因子活性およびAPTTを400分にわたって測定した。結果を平均し、図10中に示す。
【０１７４】
(実施例12)
実施例1の製剤を有するが、SNACの量が様々であり、その結果SNAC:ヘパリンの比が0.5:1〜1:1、2:1、および2.5:1となる硬ゼラチンカプセルを調製した。(実施例1では、SNAC:ヘパリンの比は約2.5:1であった)。実施例5に記載の手順によって、カプセルをアカゲザルに投与した(サル1匹当たり1カプセル)。0.5:1、1:1、2:1、2.5:1のSNAC:ヘパリンを含む製剤を、それぞれ4匹、4匹、4匹、および7匹のサルに投与した。
【０１７５】
約400分の期間にわたって血液試料の抗第Xa因子活性を測定した。4群についての平均を図11中に示す。
【０１７６】
(実施例13)
実施例1に記載の硬ゼラチンカプセルに対する安定性試験を実施した。実施例5に記載の手順によって、カプセルをアカゲザルに投与した。40℃、相対湿度75%で、または25℃、相対湿度60%で15日間カプセルを貯蔵した。次いでカプセルをアカゲザルの2群に投与した。各投与について抗第Xa因子活性およびaPTTを約400分にわたって測定した。
【０１７７】
これらの結果を平均し、図12および13中に示す。
【０１７８】
図14は、実施例1に記載され、製剤した日(t=0)、および25℃/60%RHで15日後(t=15日)に投与した半固体カプセルの平均抗第Xa因子活性を比較するものである。図15は、実施例1に記載され、製剤した日(t=0)、および25℃/75%RHで15日後(t=15日)に投与した半固体カプセルの平均抗第Xa因子活性を比較するものである。実施例5に記載の手順によって、カプセルをアカゲザルに投与した。
【０１７９】
比較例5
(ヘパリンを含まない)錠剤の調製
表20中に記載の製剤を有する錠剤を下記に記載のように調製した。
【０１８０】
【表２４】
2007536268.tif 000030
【０１８１】
SNACおよび一部の顆粒内Emcompress(商標)(ニューヨーク州PattersonのJRS Pharmaから入手可能)を計量し、16クォートのステンレス鋼製V-ブレンダーシェルに移し、15分間調合した。次いで、得られた調合物を顆粒化用に4つのサブロットに分割した。各サブロットの顆粒化では、SNAC調合物をKey Instruments KG-5高剪断力造粒機(ペンシルバニア州TrevoseのKey Instrumentsから入手可能)の5L鉢に移した。必要量のCapmul(登録商標)PG8およびプロピレングリコールの混合物を顆粒化用液体として使用して顆粒化を最初に行い、その後必要量のポビドンK90水溶液(BASF、ドイツLudwigshafenから入手可能)を顆粒化用液体として行った。精製水を最終の顆粒化用液体として顆粒化を終了した。得られた顆粒化物を工程中貯蔵用のポリエチレン裏打ち容器に移した。他の3つのサブロットも同様にして顆粒化し貯蔵した。顆粒化物をステンレス鋼製トレイに移し、真空オーブン中で、約40℃で少なくとも4時間乾燥させた。乾燥させた顆粒をポリエチレン袋中に移し、1分以内で調合した。35メッシュスクリーンを装備したVector Granul Mill Jr.ミル(Vector Corp、アイオワ州Marionから入手可能)を使用して、調合した顆粒を粉砕した。カールフィッシャー電量計を使用して、粉砕した顆粒の水分含量を決定した。水分含量が10% w/w以下である場合に顆粒を乾燥したとみなした。水分含量が10% w/wを超える場合、許容可能な水分含量が得られるまで乾燥を継続した。顆粒化物の水分含量を計算に使用して、顆粒化物に加える顆粒外の無水Emcompress(商標)の量を調整した。乾燥させた顆粒を工程中貯蔵用のポリエチレン裏打ち容器に移した。
【０１８２】
必要量のAerosil(登録商標)200 VV Pharma(Degussa AG、ドイツWolfgangから入手可能)を、35メッシュスクリーンに通して篩にかけた。残っている部分の無水Emcompress(商標)の量も計量した。次いで、乾燥させた顆粒を16クォートのステンレス鋼製V-ブレンダーシェルに移した。Aerosil(登録商標)200 VV Pharmaおよび無水Emcompress(商標)を同じV-ブレンダーシェルに移した。シェルをPatterson-Kelly V-ブレンダー駆動ユニット(Patterson-Kelly Co.、ペンシルバニア州East Stroudsburgから入手可能)のヨーク(Yoke)上に搭載し、15分間調合した。調合の均一性試験が成功した後、必要量のステアリン酸マグネシウムを計量し、35メッシュスクリーンに通してスクリーニングし、V-ブレンダーシェルに移した。材料を3分間調合した。幅16.5mm長さ7.5mmの卵型の成型器具を装備したKorsch EK-O(Mori Machinery Co.、日本国Okayamaから入手可能)一地点打錠機を使用して、得られた調合物を固めて錠剤にした。固める間、破砕性、錠剤の硬度、錠剤重量、錠剤の厚さおよび崩壊性について工程中の試験を行った。目標の錠剤重量は800mgでその許容範囲は776〜824mgであり、目標の錠剤の硬度は8Kpでその許容範囲は5〜11KPであった。発売試験の後、製剤用コイル(pharmaceutics coil)、小児が開封できない蓋および誘導用密封性裏地(induction seal liner)の付いた、30個入るHDPE瓶中に錠剤を詰めた。
【０１８３】
比較例6
ヘパリン/SNAC錠剤(25,000/383)の調製
表21に記載の製剤を有するヘパリン/SNAC錠剤を、下記に記載のように調製した。
【０１８４】
【表２５】
2007536268.tif 000031
【０１８５】
必要量のヘパリンナトリウムUSPおよび粉砕したSNACを計量し、16クォートのステンレス鋼製V-ブレンダーシェルに移し、15分間調合した。得られた調合物を顆粒化用に4つのサブロットに分割した。各サブロットの顆粒化では、ヘパリン/SNAC調合物をKey Instruments KG-5高剪断力造粒機の5L鉢に移した。必要量のCapmul(登録商標)PG8およびプロピレングリコールの混合物を顆粒化用液体として使用して顆粒化を最初に行い、その後必要量のポビドンK90水溶液を顆粒化用液体として行った。精製水USPを最終の顆粒化用液体として顆粒化を終了した。得られた顆粒化物を工程中貯蔵用のポリエチレン裏打ち容器に移した。他の3つのサブロットも同様にして顆粒化し貯蔵した。次いで、顆粒化物をステンレス鋼製トレイに移し、真空オーブン中で、約40℃で少なくとも4時間乾燥させた。乾燥させた顆粒をポリエチレン袋中に移し、1分以内で調合した。35メッシュスクリーンを装備したVector Granul Mill Jr.ミルを使用して、調合した顆粒を粉砕した。カールフィッシャー電量計を使用して、粉砕した顆粒の水分含量を決定した。水分含量が10% w/w以下である場合に顆粒を乾燥したとみなした。水分含量が10% w/wを超える場合、乾燥を継続した。乾燥顆粒化物中のSNACおよびヘパリンのアッセイ用に試料を採取した。ヘパリンアッセイを(そのまま)計算に使用して、顆粒化物に加える顆粒外の無水Emcompress(商標)の量を調整した。乾燥させた顆粒を工程中貯蔵用のポリエチレン裏打ち容器に移した。
【０１８６】
必要量のAerosil(登録商標)200 VV Pharmaを、35メッシュスクリーンに通して篩にかけた。必要量の無水Emcompress(商標)も計量した。乾燥させた顆粒を16クォートのステンレス鋼製V-ブレンダーシェルに移した。Aerosil(登録商標)200 VV Pharmaおよび無水Emcompressを同じV-ブレンダーシェルに移した。シェルをPatterson-Kelly V-ブレンダー駆動ユニットのヨーク上に搭載し、15分間調合した。調合の均一性試験用の試料を採取した。顆粒化物の調合の均一性試験が成功した後、必要量のステアリン酸マグネシウムを計量し、35メッシュスクリーンに通してスクリーニングし、V-ブレンダーシェルに移した。材料を3分間調合し、幅16.5mm長さ7.5mmの卵型の成型器具を装備したKorsch EK-O一地点打錠機を使用して、それを固めて錠剤にした。固める間、破砕性、錠剤の硬度、錠剤重量、錠剤の厚さおよび崩壊性について工程中の試験を行った。目標の錠剤の重量は780mgでその許容範囲は756.6〜803.4mgであり、目標の錠剤の硬度は8Kpでその許容範囲は5〜11KPであった。発売試験の後、製剤用コイル、小児が開封できない蓋および誘導用密封性裏地の付いた、30個入るHDPE瓶中に錠剤を詰めた。
【０１８７】
比較例7
ヘパリン/SNAC錠剤(37,500/250)の調製
表22に記載の製剤を有するヘパリン/SNAC錠剤を、比較例6に記載の手順によって調製した。
【０１８８】
【表２６】
2007536268.tif 000032
【０１８９】
比較例8
液体ヘパリン/SNACの調製
参照により本明細書に組み込まれている国際公開WO 01/34114の実施例1に記載のSNAC/ヘパリン溶液18mLを調製した。その溶液は、ヘパリン90,000IUおよびSNAC2430mgを含んでいた。
【０１９０】
(実施例14)
それぞれが72時間の洗い出し期間で分離された6つの期間において、ヒト試験対象15名に、下記のチャート中に記載の製剤を投与した。すべての期間で、対象は、投与日前の夕方に診療所に入って、午後10時から8時間の絶食を開始した。朝に絶食状態で製剤を投与した。表23は、投与した期間および製剤をまとめたものである。
【０１９１】
【表２７】
2007536268.tif 000033
【０１９２】
各期間で、投与する10分前、投与直後、ならびに投与してから15分、30分、45分、60分、90分、120分、および480分後に採取した血液試料から、抗第XaおよびIIa因子の活性ならびにaPTT時間を測定した。抗第XaおよびIIa因子の活性ならびにaPTT時間は、ヘパリン反応の指標であり、それぞれの製剤のバイオアベイラビリティーを比較する基礎をもたらすものである。
【０１９３】
各試料期間について対象15名のAPTTならびに抗第IIaおよびXa因子の結果を平均し、下記にそれを示す。
【０１９４】
【表２８】
2007536268.tif 000034
【０１９５】
これらの結果を図16中に示す。
【０１９６】
【表２９】
2007536268.tif 000035
【０１９７】
【表３０】
2007536268.tif 000036
【０１９８】
表24および図16中に示すように、最も長いaPTTが下記の降順で生じた:比1:2.5の軟ゼラチンカプセル(治療選択肢E)、比1:1の軟ゼラチンカプセル(治療選択肢B)、比1:2.5の錠剤(治療選択肢C)、液体SNAC/ヘパリン投与(治療選択肢F)、比1:1の錠剤(治療選択肢D)、およびSNAC対照投与(治療選択肢A)。aPTTの延長は、比1:2.5の軟ゼラチンカプセルで比1:2.5の錠剤より約2.4倍大きく、液体SNAC/ヘパリン投与より約3倍大きかった。
【０１９９】
表26中に示すように、最小二乗平均分析下でのaPTTの結果の差に関する90%信頼区間に基づいて、EAUC(0〜最終時間)について統計上有意な差を示す製剤の比較は、SNAC対照投与(治療選択肢A)に対する比1:2.5の軟ゼラチンカプセル(治療選択肢E)、液体基準投与(治療選択肢F)に対する比1:2.5のカプセル(治療選択肢E)、比1:1のカプセル(治療選択肢B)に対する比1:2.5のカプセル(治療選択肢E)、比1:2.5の錠剤(治療選択肢C)に対する比1:2.5のカプセル(治療選択肢E)、および比1:1の錠剤(治療選択肢D)に対する比1:1のカプセル(治療選択肢B)であった。Emaxについて統計上有意な差を示す製剤の比較は下記の通りであった:SNAC対照投与(治療選択肢A)に対する比1:2.5のカプセルおよび錠剤(治療選択肢EおよびC)、液体基準投与(治療選択肢F)に対する比1:2.5および比1:1のカプセル(EおよびB)、比1:1のカプセル(治療選択肢B)に対する比1:2.5のカプセル(E)、比1:2.5の錠剤(治療選択肢C)に対する比1:2.5のカプセル(E)、比1:1の錠剤(治療選択肢D)に対する比1:1のカプセル(治療選択肢B)、ならびに比1:1の錠剤(治療選択肢D)に対する比1:2.5の錠剤(治療選択肢C)。
【０２００】
【表３１】
2007536268.tif 000037
【０２０１】
120分にわたる上記の結果を図17中に示す。
【０２０２】
【表３２】
2007536268.tif 000038
【０２０３】
【表３３】
2007536268.tif 000039
【０２０４】
表27および図17中に示すように、抗第IIa因子の最も高い平均濃度が下記の降順で生じた:比1:2.5の軟ゼラチンカプセル(治療選択肢E)、比1:1の軟ゼラチンカプセル(治療選択肢B)、比1:2.5の錠剤(治療選択肢C)、液体SNAC/ヘパリン投与(治療選択肢F)、比1:1の錠剤(治療選択肢D)、およびSNAC対照投与(治療選択肢A)。抗第IIa因子と抗第Xa因子両方の平均濃度の上昇は、比1:2.5の軟ゼラチンカプセルで1:2.5の錠剤より約2倍大きく、液体基準投与より約2.5倍大きかった。
【０２０５】
表29中に示すように、最小二乗平均分析下での抗第IIa因子の結果の差に関する90%信頼区間に基づいて、EAUC(0〜最終時間)について統計上有意な差を示す製剤は、SNAC対照投与(治療選択肢A)、液体基準投与(F)および比1:2.5の錠剤(治療選択肢C)に対する比1:2.5のカプセル(治療選択肢E)であった。Emaxについて統計上有意な差を示す製剤の比較は下記の通りであった:SNAC対照投与(治療選択肢A)に対する比1:2.5のカプセルおよび錠剤(治療選択肢EおよびC)、液体基準投与(治療選択肢F)に対する比1:2.5および1:1のカプセル(治療選択肢EおよびB)、比1:2.5の錠剤(治療選択肢C)に対する比1:2.5のカプセル(治療選択肢E)、比1:1の錠剤(治療選択肢D)に対する比1:1のカプセル(治療選択肢B)、ならびに比1:1の錠剤(治療選択肢D)に対する比1:2.5の錠剤(治療選択肢C)。
【０２０６】
【表３４】
2007536268.tif 000040
【０２０７】
これらの結果を図18中に示す。
【０２０８】
【表３５】
2007536268.tif 000041
【０２０９】
【表３６】
2007536268.tif 000042
【０２１０】
表30および図18中に示すように、抗第Xa因子の最も高い平均濃度が下記の降順で生じた:比1:2.5の軟ゼラチンカプセル(治療選択肢E)、比1:1の軟ゼラチンカプセル(治療選択肢B)、比1:2.5の錠剤(治療選択肢C)、液体SNAC/ヘパリン投与(治療選択肢F)、比1:1の錠剤(治療選択肢D)、およびSNAC対照投与(治療選択肢A)。抗第Xa因子の平均濃度の上昇は、比1:2.5の軟ゼラチンカプセルで1:2.5の錠剤より約2倍大きく、液体基準投与より約2.5倍大きかった。
【０２１１】
最小二乗平均分析下での抗第Xa因子の結果の差に関する90%信頼区間に基づいて、EAUC(0〜最終時間)について統計上有意な差を示す製剤の比較は、SNAC対照投与(A)に対する比1:2.5の軟ゼラチンカプセル(E)、液体基準投与(F)に対する比1:2.5のカプセル(E)、比1:1のカプセル(B)に対する比1:2.5のカプセル(E)、比1:1の錠剤(D)に対する比1:2.5の錠剤(C)、比1:2.5の錠剤(C)に対する比1:2.5のカプセル(E)、および比1:1の錠剤(D)に対する比1:1のカプセル(B)であった。Emaxについて統計上有意な差を示す製剤の比較は下記の通りであった:SNAC対照投与(A)に対する比1:2.5の軟ゼラチンカプセル(E)および比1:2.5の錠剤(C)、液体基準投与(F)に対する比1:2.5および1:1のカプセル(EおよびB)、比1:1の錠剤(D)に対する比1:2.5の錠剤(C)、比1:2.5の錠剤(C)に対する比1:2.5のカプセル(E)、ならびに比1:1の錠剤(D)に対する比1:1のカプセル(B)。
【０２１２】
【表３７】
2007536268.tif 000043
【０２１３】
投与後8時間および2時間までの血漿SNAC濃度を、それぞれ図19および20中に示す。
【０２１４】
抗凝固活性の各マーカーにおいて、カプセル製剤によって、錠剤形態での同様の投与または液体基準投与(90,000単位/2430mg)より大きい抗凝固効果が生じた。カプセル製剤では、平均最大抗第Xa因子濃度は、比1:1および1:2.5の投与群でそれぞれ0.38および0.44IU/mLであり比較的類似していた。しかし、同じ投与群でのEAUC値はそれぞれ0.38および0.88IU*時間/mLであり、このことは、比1:2.5の投与群で観察された効果の持続時間の延長を説明するものである。
【０２１５】
軟ゼラチンカプセルによって、錠剤および液体の製剤より2〜3倍高いEmax値が得られた。
【０２１６】
SNAC対照投与による固有の抗凝固活性は示されなかった。治療はすべて、対象により十分な耐容性を示した。
【０２１７】
(実施例15)
表35aおよび35b中に示す製剤を、下記に示すこと以外は実施例3に記載の方法によって調製した。
【０２１８】
【表３８】
2007536268.tif 000044
【０２１９】
【表３９】
2007536268.tif 000045
【０２２０】
表35a中に記載の製剤では、ポリソルベート80を、モノカプリル酸プロピレングリコール、精製水、およびダイズ油と一緒にステンレス鋼製容器中に加え、ヘパリンを#140メッシュスクリーンの付いたビーズミルにより粉砕し、それによってヘパリンの粒子サイズを100ミクロン未満にした。また、表35aに記載の製剤中の凝集懸濁物を、MZ80/A Frymaコロイドミルにより粒子サイズが<180ミクロンになるまで粉砕した。
【０２２１】
表35bの製剤を調製するには、ポリソルベート80は、ポリエチレングリコール(PEG)300、モノカプリル酸プロピレングリコール(Capmul(登録商標)PG8)、精製水、およびダイズ油とともに加えなかった。また、ヘパリンを#80メッシュスクリーンで粉砕し、その懸濁物は、コロイドミルにより粉砕しなかった。表35aおよび表35bの製剤の粒子サイズ比較を、下記の表36中に示す。
【０２２２】
【表４０】
2007536268.tif 000046
【０２２３】
(実施例16)
3つの異なる媒質、すなわち精製水、pH1.2の0.1N HCl(ペプシンを含まない模擬胃液(Simulated Gastric Fluid w/o pepsin))および6.8リン酸緩衝液(pH6.8の模擬腸液(パンクレアチンを含まない))中での、実施例15と同様に調製した軟ゼラチンカプセルの崩壊性を、モデル65-2000加熱循環機を装備したVankel崩壊試験装置モデル#35-1000(ノースカロライナ州Cary)において、37+/-0.5℃で決定した。結果を下記に示す。
【０２２４】
【表４１】
2007536268.tif 000047
【０２２５】
37+/-0.5℃でpH6.8であるリン酸緩衝液(模擬腸液)中での、上記2つの製剤の溶解プロファイルが、75RPMの上記のVankel崩壊試験装置において得られた。表35a中に示す製剤の結果を図21中に示す。表35b中に示す製剤の結果を図22中に示す。
【０２２６】
(実施例17)
実施例15に記載のように調製した表35aおよび35b中に示す製剤を有する軟ゼラチンカプセルを、体重が約8kgのビーグル犬4匹に投与した。投与前少なくとも8時間イヌを絶食させ、固体を投与してから約4時間後に元通り食物を与えた。各剤形を口の裏側に手で送達した。剤形を送り込んだ後、逆浸透水5mlを口腔中に投与して飲み込みを促した。送達後口腔を点検して、固体を確実に飲み込ませた。交差する形式で試験を実施し、洗い出し期間は1週間であった。
【０２２７】
頚静脈、橈側皮静脈、または伏在静脈から得られた血漿試料から、投与後約240分の期間にわたって抗第Xa因子を測定した。試料採取部位は、周期的に変更した。
【０２２８】
結果を平均し、図23中に示す。
【０２２９】
(実施例18)
実施例15に記載のように調製した表35aおよび35b中に示す製剤を有する軟ゼラチンカプセルを、下記の手順によりアカゲザル4匹に投与した(サル1匹当たり1カプセル)。
【０２３０】
体重が5.3〜6.9kgのアカゲザルを実験前に1晩絶食させ、固体を投与してから約6時間後に元通り食物を与えた。投与チューン(dosing tune)を使用して、各剤形を口の裏側に送達した。剤形を送り込んだ後、逆浸透水5mlを口腔中に投与して飲み込みを促した。送達後口腔を点検して、固体を確実に飲み込ませた。交差する形式で試験を実施し、洗い出し期間は1週間であった。
【０２３１】
投与後約400分の期間にわたって抗第Xa因子を測定した。
【０２３２】
結果を平均し、図24中に示す。
【０２３３】
(実施例19)
洗い出し期間が1週間の交差計画試験で、実施例15に記載のように調製した表35aおよび35b中に示す製剤を有する軟ゼラチンカプセルをビーグル犬4匹に投与した。イヌを実験前に1晩絶食させ、固体を投与してから約2時間後に元通り食物を与えた。投薬銃を使用して、各剤形を口の裏側に送達した。剤形を送り込んだ後、逆浸透水5mlを口腔中に投与して飲み込みを促した。送達後口腔を点検して、固体を確実に飲み込ませた。
【０２３４】
約360分の期間にわたって抗第Xa因子活性を測定した。結果を下記の表38中に示す。
【０２３５】
【表４２】
2007536268.tif 000048
【０２３６】
240分にわたる平均抗第Xa因子濃度を図25中に示す。
【０２３７】
(実施例20)
洗い出し期間が1週間の交差計画試験で、実施例15に記載のように調製した表35aおよび35b中に示す製剤を有する軟ゼラチンカプセルをアカゲザル4匹に投与した。サルを実験前に1晩絶食させ、固体を投与してから約2時間後に元通り食物を与えた。投薬銃を使用して、各剤形を口の裏側に送達した。剤形を送り込んだ後、逆浸透水5mlを口腔中に投与して飲み込みを促した。送達後口腔を点検して、固体を確実に飲み込ませた。
【０２３８】
約360分の期間にわたって抗第Xa因子活性を測定した。結果を下記の表39中に示す。
【０２３９】
【表４３】
2007536268.tif 000049
【０２４０】
上記に挙げた特許、出願、試験方法、および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０２４１】
上記の詳細な説明に照らして、本発明の多数の変更が当業者には思い浮かぶであろう。そのような明らかな変更はすべて、添付した特許請求の範囲の完全に意図された範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【０２４２】
【図１】実施例1および比較例1〜4の各薬剤組成物を投与した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)のグラフである。
【図２】実施例1および比較例1〜4の各薬剤組成物を投与した後の時間に対する抗第IIa因子活性(IU/ml)のグラフである。
【図３】表15a(実施例3)または表1(実施例1)中に示す製剤を有するカプセルをアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)のグラフである。
【図４】実施例6に記載のカプセルをカニクイザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)のグラフである。
【図５】実施例7に記載のカプセルをアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)のグラフである。
【図６】実施例8に記載のカプセルをアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)のグラフである。
【図７】図5および6を重ね合わせた図である。
【図８】実施例9に記載のカプセルをアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)のグラフである。
【図９】実施例10に記載のカプセルをアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)およびaPTTのグラフである。
【図１０】実施例11に記載のカプセルをアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)およびaPTTのグラフである。
【図１１】実施例12に記載のカプセルをアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)のグラフである。
【図１２】実施例13に記載のカプセルを40℃、相対湿度75%で15日間貯蔵した後にアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)およびaPTTのグラフである。
【図１３】実施例13に記載のカプセルを25℃、相対湿度60%で(図13)15日間貯蔵した後にアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性(IU/ml)およびaPTTのグラフである。
【図１４】実施例13に記載のカプセルを40℃、相対湿度75%で、または25℃、相対湿度60%で15日間貯蔵する前後にアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性のグラフである。
【図１５】実施例13に記載のカプセルを40℃、相対湿度75%で、または25℃、相対湿度60%で15日間貯蔵する前後にアカゲザルに投与(サル1匹当たり1カプセル)した後の時間に対する抗第Xa因子活性のグラフである。
【図１６】実施例14に記載の治療選択肢を投与した健常雄についての、時間に対するaPTT時間、抗第IIa因子、抗第Xa因子、および血漿SNAC濃度のグラフである。
【図１７】実施例14に記載の治療選択肢を投与した健常雄についての、時間に対するaPTT時間、抗第IIa因子、抗第Xa因子、および血漿SNAC濃度のグラフである。
【図１８】実施例14に記載の治療選択肢を投与した健常雄についての、時間に対するaPTT時間、抗第IIa因子、抗第Xa因子、および血漿SNAC濃度のグラフである。
【図１９】実施例14に記載の治療選択肢を投与した健常雄についての、時間に対するaPTT時間、抗第IIa因子、抗第Xa因子、および血漿SNAC濃度のグラフである。
【図２０】実施例14に記載の治療選択肢を投与した健常雄についての、時間に対するaPTT時間、抗第IIa因子、抗第Xa因子、および血漿SNAC濃度のグラフである。
【図２１】表35aおよび35b中に示し、実施例15に記載のように調製した製剤の溶解プロファイルを示す図である。
【図２２】表35aおよび35b中に示し、実施例15に記載のように調製した製剤の溶解プロファイルを示す図である。
【図２３】表35aおよび35b中に記載され、実施例15に記載のように調製し、実施例17に記載のように投与した製剤を投与されたビーグル犬についての、時間に対する抗第Xa因子活性のグラフである。
【図２４】表35aおよび35b中に記載され、実施例15に記載のように調製し、実施例18に記載のように投与した製剤を投与されたアカゲザルについての、時間に対する抗第Xa因子活性のグラフである。
【図２５】表35aおよび35b中に記載され、実施例15に記載のように調製し、実施例19に記載のように投与した製剤を投与されたビーグル犬についての、時間に対する抗第Xa因子活性のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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