(57)【要約】  式(I)のクロロプリン化合物またはその誘導体の調製方法であって、触媒酸および少なくとも1当量のギ酸エステル誘導体の存在中での式(VII)の化合物またはその誘導体の閉環を含む方法。2007504196.tif 000016
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のクロロプリン化合物またはその誘導体
【化１】
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の調製方法であって、触媒酸および少なくとも1当量のギ酸エステル誘導体の存在中での式(VII)の化合物またはその誘導体
【化２】
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の閉環を含む方法。
【請求項２】
酸が硫酸、塩酸、またはアルキルもしくはアリールスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸が式(VII)の化合物の量を基礎として0.05〜0.1モル当量存在する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ギ酸エステル誘導体がオルトギ酸トリエチルである、前項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ギ酸エステル誘導体が式(VII)の化合物の量を基礎として1〜1.5モル当量存在する、前項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式(VII)の化合物またはその誘導体を、塩基の存在中での式(IV)のアミノアルコールまたはその誘導体
【化３】
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と式(VIII)の化合物またはその誘導体
【化４】
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との縮合によって調製する、前項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
縮合反応をn-ブタノール中、炭酸水素ナトリウムの存在中で実施する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
縮合反応をn-ブタノール中、無水炭酸カリウムの存在中で実施する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
閉環反応によって調製した式(I)のクロロプリン化合物またはその誘導体をアバカビルまたはその誘導体にin situで転換する、前項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
実施例を参照して実質的に前記の定義にしたがう、前項のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式(I)のクロロプリン化合物またはその誘導体の新規調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(1S,4R)-cis-4-[2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールである、式(I)のクロロプリン化合物
【化１】
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【０００３】
は英国特許第0 325 460号に記載されており、これはアバカビル((1S,4R)-cis-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール)である、式(II)の2-アミノプリンヌクレオシド化合物
【化２】
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【０００４】
の製造における中間体として使用することができる。
【０００５】
アバカビルの、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)の治療における抗ウイルス用の使用は、英国特許第0 434 450号に記載されており、国際特許出願 WO98/52949に記載されているアバカビルのヘミ硫酸塩が、HIVの治療用に商標名ZIAGEN(登録商標)として、GlaxoSmithKlineから市販されている。
【０００６】
アバカビルおよびアバカビルの合成に有用な中間体の調製方法は、例えば以下に記載されている：Dalugeら、Nucleosides, Nucleotides & Nucleic acids, 19 (1&2), 2000, 297-327。国際特許出願 WO99/19327には式(I)のクロロプリン化合物のin situ調製方法が記載されている。当該方法は、式(III)の化合物
【化３】
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【０００７】
[式中、Pは保護基である]
を酸の存在中で加水分解し、形成された式(IV)の生成物
【化４】
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【０００８】
を塩基の存在中で式(V)の化合物
【化５】
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【０００９】
[式中、RはCHOまたはHである]
とin situで縮合させ、その後、生成した式(VI)の中間体
【化６】
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【００１０】
をin situで閉環させることを含む。
【００１１】
WO99/19327によれば、閉環反応は好ましくは約1.5〜3モル当量の塩酸および大過剰のオルトギ酸トリエチルの存在中で実施され、その結果式(I)のクロロプリン化合物の塩酸塩が沈殿する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
アバカビルはHIV感染の治療用の処方薬として販売されているので、この化合物を大量に調製するためのより有効な方法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
今回我々は、環化ステップで使用する酸およびギ酸エステル誘導体の両方の量が顕著に低下する、式(I)のクロロプリン化合物またはその誘導体の調製方法を発見した。こうして、本発明にしたがう方法によって、ろ別することが困難になりがちな高度に毒性の式(I)のクロロプリン化合物の塩酸塩を単離することなく、アバカビルおよびその誘導体を調製することができ、そして気体の塩化水素の取り扱いに伴う問題を回避することができる。その結果、本発明にしたがう方法はより安全な方法であって、使用する溶媒の量が低下することで廃棄物および環境影響が最少となり、サイクル時間が減少し、この方法の処理量および全体としての収量が増加する。
【００１４】
したがって、本発明は、式(I)のクロロプリン化合物またはその誘導体
【化７】
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【００１５】
の調製方法であって、触媒酸および少なくとも1当量のギ酸エステル誘導体の存在中での式(VII)の化合物またはその誘導体
【化８】
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【００１６】
の閉環を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の方法での使用に好適な酸として、濃縮水性および無水鉱酸、例えば硫酸、塩酸、またはアルキルもしくはアリールスルホン酸が含まれる。好ましくは、酸は硫酸である。閉環を効果的にするために、酸を触媒量存在させる。典型的には、式(VII)の化合物の量を基礎として、酸を0.2モル当量まで、例えば0.1モル当量まで存在させる。1実施形態中、酸を0.05〜0.1当量存在させる。別の実施形態中、酸を0.01〜0.05当量存在させる。さらに別の実施形態中、酸を約0.05当量存在させる。
【００１８】
本発明の方法での使用に好適なギ酸エステル誘導体として、オルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルなどのオルトギ酸トリアルキル、および酢酸ジエトキシメチルが含まれる。好ましくは、ギ酸エステル誘導体はオルトギ酸トリエチルである。本発明の方法中、式(VII)の化合物の量を基礎として、ギ酸エステル誘導体を少なくとも1モル当量、好ましくは1〜5当量、さらに好ましくは1〜2当量、最も好ましくは1〜1.5当量存在させる。
【００１９】
閉環反応は好ましくは、無水極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、無水ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、またはアルカノール溶媒（メタノール、エタノール、n-ブタノール、イソプロパノール(IPA)もしくは工業用変性アルコール(IMS)など）、特にn-ブタノール中で実施する。反応混合物を一般的には20〜100℃、好ましくは40〜80℃、さらに好ましくは60〜70℃の温度で、少なくとも3時間加熱する。
【００２０】
式(VII)の化合物は、塩基の存在中での前記定義の式(IV)のアミノアルコールまたはその誘導体と式(VIII)の化合物またはその誘導体
【化９】
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【００２１】
との縮合によって調製することができる。
【００２２】
塩基は一般的にトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンまたは炭酸もしくは炭酸水素のカリウムもしくはナトリウム塩などの炭酸もしくは炭酸水素アルカリ金属塩である。好ましくは、塩基は炭酸水素カリウムもしくはナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩、特に 炭酸水素ナトリウムである。塩基は少なくとも縮合反応で生成する酸を中和するのに十分な量を存在させる。一般的には、式(IV)の化合物の量を基礎として少なくとも2モル当量の塩基となり、好ましくは2.2〜5当量、さらに好ましくは約2.5当量となる。
【００２３】
式(IV)の化合物と式(VIII)の化合物間の縮合反応は、以下のような極性溶媒中、還流下で実施することができる：アルカノール（例えばメタノール、エタノール、n-ブタノール、IPAもしくはIMS）、酢酸エチルまたはアセトニトリル。好ましくは、縮合反応をn-ブタノール中で実施する。一般的に、反応混合物を60〜110℃、好ましくは80〜110℃、さらに好ましくは90〜100℃の温度で少なくとも8時間実施する。
【００２４】
縮合反応が完了した後、反応混合物を希釈し、少なくとも70℃の温度でろ過する。1実施形態中、反応混合物を木炭でろ過する。ろ液を濃縮して、それ以上の精製をしないで閉環反応に使用してもよい。
【００２５】
本発明の好ましい1実施形態中、縮合反応をn-ブタノール中、炭酸水素ナトリウムの存在中で実施する。好ましくは、縮合反応が完了後、反応混合物を希釈し、ろ過し、その後濃縮する。1実施形態中、溶媒の容積を少なくとも50%、例えば50〜60%減少させる。別の実施形態中、溶媒の容積を少なくとも10%、例えば10〜30%減少させる。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態中、縮合反応をn-ブタノール中、無水炭酸カリウムの存在中で実施する。炭酸カリウムは溶液から遊離した水を除去するので、濃縮ステップの必要がなくなる。
【００２７】
式(IV)の化合物はWO99/19327に記載された操作法によって調製することができ、式(VIII)の化合物はWO95/21161およびWO99/19327に記載された操作法によって調製することができる。
【００２８】
本発明の方法によれば、閉環反応の結果、式(I)のクロロプリン化合物またはその誘導体が生成する。閉環反応で使用する酸は触媒量のみしか存在しないので、クロロプリン化合物は塩として沈殿しないで、溶液中に残る。したがって、このクロロプリン化合物をアバカビルまたはその誘導体にin situで転換させることができる。
【００２９】
1実施形態中、シクロプロピルアミンでの反応混合物の処理によって、式(I)のクロロプリン化合物またはその誘導体を、アバカビルまたはその誘導体に転換させる。反応混合物から、例えばグルタル酸を添加してグルタル酸塩を形成させることによって、アバカビルまたはその誘導体を単離することができる。単離したアバカビルまたはその誘導体を次に、例えばWO98/52949に記載された操作法によって、ヘミ硫酸アバカビルに転換することができる。
【００３０】
本明細書で使用する用語「医薬として許容される」とは、医薬としての用途に好適な誘導体を意味する。医薬中での使用に好適な塩および溶媒和物とは、その対イオンまたは会合する溶媒が医薬として許容されるものである。しかし、医薬として許容されない対イオンまたは会合する溶媒を持つ塩および溶媒和物は、例えば別の誘導体の調製における中間体としての使用のためとして、本発明の範囲内である。
【００３１】
本明細書で使用する用語「医薬として許容される誘導体」とは、受容体に投与したとき、(直接または間接的に)当該化合物、またはその活性代謝物もしくは残基を提供することができる、あらゆる医薬として許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えばエステルを意味する。こうした誘導体は繁雑な実験をすることなく、当業者が認識することができるものである。しかし、以下の教示を参照することができる：Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice。こうした誘導体の教示の範囲について、これを参照として本明細書に組み込む。好ましい医薬として許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬として許容される誘導体は塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬として許容される誘導体は塩およびエステル、特に塩である。
【００３２】
本発明で使用する用語「誘導体」とは、本発明の方法での使用に好適なあらゆる医薬として許容される誘導体または医薬として許容されない誘導体である。当業者であれば、医薬として許容されない誘導体を使用して、医薬としての使用に好適な化合物および誘導体を調製できることを理解できるはずである。1実施形態中、本発明にしたがって使用または調製する誘導体は、医薬として許容される誘導体である。
【００３３】
本発明の方法を使用して調製する化合物は、医薬として許容される塩の形態であって、そのままの形態で投与するか、または医薬として許容される塩の形態にした後に投与することができる。好適な塩の総説については、Bergeら、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19、を参照されたい。
【００３４】
典型的には、医薬として許容される塩は、場合に応じて所望の酸または塩基を使用することによって、容易に調製することができる。その塩は、溶液から沈殿させてろ過によって回収するか、または溶媒の蒸発によって再生することができる。
【００３５】
本発明の方法を使用して調製する塩は、例えば酸と塩基性窒素原子との反応の結果である酸付加塩である。用語「医薬として許容される塩」に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性塩である。好適な付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成され、その例は以下のものの塩である：酢酸、p-アミノ安息香酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素酸、ビスメチレンサリチル酸、重硫酸、重酒石酸、ホウ酸、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、塩化物、クラブラン酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、二塩酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル酸、エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘミ硫酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、リン酸水素、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、イタコン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、メチル臭化物、メチル硝酸、メチル硫酸、マレイン酸一カリウム、粘液酸、ナプシル酸、硝酸、N-メチルグルカミン、シュウ酸、オキサロ酢酸、パモ酸(エンボン酸)、パルム酸、パルミチン酸、パントテン酸、リン酸/二リン酸、ピルビン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サッカル酸、サリチル酸、ステアリン酸、次酢酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トシル酸、トリエトヨウ化物、トリフルオロ酢酸、および吉草酸。本発明にしたがって調製される好ましい塩として、コハク酸、グルタル酸およびヘミ硫酸の塩が含まれる。
【００３６】
有機化学の専門家であれば、多くの有機化合物がその中で反応させるか、その中から沈殿もしくは結晶化させる溶媒と、複合体を形成することがあることを理解できるはずである。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。溶媒和物は本発明の範囲内である。本発明は多様な量の水を含有する化合物と同様に化学量論的水和物をその範囲内に含む。
【００３７】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」とは、体内で、例えば血液中の加水分解によって、医薬効果がある活性形態に転換される化合物を意味する。医薬として許容されるプロドラッグは以下に記載されている：T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed.; Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130。これらのそれぞれを参照として本明細書に組み入れる。
【００３８】
プロドラッグは、患者にこうしたプロドラッグを投与したとき、in vivoで化合物を放出する、任意の共有結合キャリアである。プロドラッグは一般的に、官能基を修飾することによって調製するものであって、その修飾が常套的な操作によるか、in vivoで切断されて親化合物を生成するようにしたものである。プロドラッグとして例えば、化合物中のアミン基が、患者に投与したときに切断されてそのアミン基を形成する、任意の基と結合している化合物が含まれる。こうして、プロドラッグの代表的な例として(限定するわけではないが)アミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸エステル誘導体が含まれる。
【００３９】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、6炭素原子までを含有する直鎖および分枝基である。こうした基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用する用語「アリール」は、別に指定する以外は、好適には各環内に4〜7、好ましくは5〜6環内原子を含有する単環または融合芳香環である。融合環系として脂肪族環が含まれ、芳香族環1個を含んでいればよい。好適なアリール環の例として、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用する用語「アルカノール」は、C1-9アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、工業用メチル化アルコール(IMS)、n-プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n-ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールまたはノナノール、特にメタノール、エタノール、IMS、IPAまたはn-ブタノールである。
【００４２】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例】
【００４３】
以下の条件を使用して、HPLCを実施した:
Luna 3μm C18 50mm x 2.0mm 逆相カラム
溶媒A = 水/0.05%TFA
溶媒B =アセトニトリル/0.05%TFA
勾配プロフィル、0.00分 = 0%溶媒B; 8.00分 = 95%溶媒B
流速 = 1.0 ml/分
温度 = 40℃
注入容積 = 1.0μl
実施例１
DADCP(2,5-ジアミノ-4,6-ジクロロピリミジン)(400g, 1.0当量)、[(1S,4R)-4-アミノ-2-シクロペンテン-1-イル]メタノール塩酸(アミノアルコール.HCl)(336g, 1.0当量)、炭酸水素ナトリウム(644g, 3.5当量)およびn-ブタノール(3.2L)をともに95-100℃で8時間加熱した。混合物をn-ブタノール 6.8Lで希釈し、75-80℃に冷却し、無機物をろ過によって除去した。ケークをn-ブタノール(2 x 600ml)で洗浄した。
【００４４】
まとめたろ液を約4Lに濃縮し、次にn-ブタノール(2.4L)で希釈した。オルトギ酸トリエチル(368ml, 1.2当量)および触媒としての硫酸(4ml, 0.05当量)を添加し、混合物を65-70℃で6時間加熱した。
【００４５】
シクロプロピルアミン(648ml, 4.2当量)を約40-45℃で添加し、混合物を65-70℃で5時間加熱した。反応混合物を20-25℃に冷却し、次に無水炭酸ナトリウム(480g, 2当量)を添加し、スラリーを1時間撹拌した。無機物をろ過によって除去し、ケークをブタノール(2 x 800ml)で洗浄した。ろ液を約7.5Lまで濃縮して、過剰のシクロプロピルアミンを除去し、その後110-115℃に加熱した。温度を>105℃に維持しながら、ブタノール(2L)中のグルタル酸(296g)の溶液を5分間で添加した。100-105℃に冷却し、その後真正のグルタル酸アバカビルを析出させた。生成したスラリーを少なくとも2時間かけて2-5℃に冷却し、その後2-5℃で18時間熟成させた。生成物を真空ろ過によって回収し、ケークを冷IPA(3 x 800ml)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、グルタル酸アバカビル(82%, HPLCによる純度 98.0%a/a)を取得した。LCMS MH+ 287、保持時間 2.46分。
【００４６】
実施例２
DADCP(1重量, 1.0当量)、[(1S,4R)-4-アミノ-2-シクロペンテン-1-イル]メタノール塩酸(アミノアルコール.HCl)(0.88重量, 1.05当量)、炭酸水素ナトリウム(1.17重量, 2.5当量)およびn-ブタノール(6容量)をともに95-100℃で約10時間加熱した。一般的LCによる分析用に、反応混合物からサンプルを採った(220nmで残存DADCPが<0.5%a/aになったとき、完了)。混合物をブタノール(10容量)で希釈し、その後85-90℃に冷却し、無機物質をろ過によって除去した。熱ろ液(>70℃)を、Charcoal(Norit A Supra Eur, 0.04重量)を含有するジャケットつきCunoフィルターを通過させた。温度を>70℃に確保しながら、ケークを熱n-ブタノール(2 x 2容量)で洗浄した。
【００４７】
まとめたろ液を真空蒸留によって約8容量まで濃縮して水を除去(約12容量を回収)し、温度を65-70℃に調整し、その後オルトギ酸トリエチル(1.01容量, 1.1当量)および硫酸(0.01容量, 0.05当量)を添加した。混合物を65-70℃で3時間加熱し、その後一般的LCによる分析用にサンプルを採った。
【００４８】
反応混合物を45-50℃に冷却し、シクロプロピルアミン(1.62容量, 4.2当量)を添加し、混合物を85-90℃まで加熱し、この時2時間撹拌した。一般的LCによる分析用に、反応混合物からサンプルを採った(220nmで残存クロロプリンが<0.5%a/aになったとき、完了)。ブタノール(4容量)を添加し、反応物を約7.5容量まで濃縮して過剰のシクロプロピルアミンを除去し(必要に応じて希釈して反復し)、ブタノール(10容量)で希釈し、その後75-80℃まで加熱した。ブタノール(5容量)中のグルタル酸(0.74重量)の溶液を75℃に加熱し、温度を>75℃に維持しながら、5分間で添加した。真正のグルタル酸アバカビルを析出させ、生成したスラリーを少なくとも2時間かけて2-5℃に冷却し、その後2-5℃で少なくとも1時間熟成させた。生成物を真空ろ過によって回収し、ケークを冷IPA(1 x 4容量、その後2 x 3容量)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、グルタル酸アバカビル(85%, HPLCによる純度 98.7%a/a)を取得した。LCMS MH+ 287、保持時間 2.46分。
【国際調査報告】
2007504196.tif 000017
2007504196.tif 000018
2007504196.tif 000019
2007504196.tif 000020