(57)【要約】  耐性防止および多剤耐性レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬が提供される。このような化合物を含んでなる医薬組成物、および哺乳類のHIV感染症を治療するための前記化合物の使用方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式によって表されるHIVプロテアーゼ阻害薬：
X-A-B-A'-X'
[前記式中、
Xは5-7員の非芳香族単環性複素環であり、前記複素環は場合によって一個以上の3-7員の非芳香族単環性複素環と融合または架橋して多環系を形成し、前記複素環系のいずれかがO、N、S、またはPから選択される一個以上のヘテロ原子を含み、複素環の任意の窒素形成部は場合によってR2、R3、R6、R7、またはOによって置換されていてもよく、任意の硫黄は場合によって一または二の酸素原子により置換されていてもよく、任意のPは場合によってO、NR2、またはSの一個以上によって置換されていてもよく、前記環系のいずれかはR2、R3、R5、およびR6からなる群から選択される1-6個の置換基を含み、
AはZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NHであり、ZはNR2、O、S、またはC(R2)2であり、VはOR2またはNR2であり、
Bは
【化１】
2007536271.tif 000090
(前記式中、
Dは場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6、またはNHR6から選択される一個以上の基によって置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルから選択される)
であり、
A'はN(D')E'
(前記式中、
D'は場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、O-アルキル、またはS-アルキルによって置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルから選択され、E'は-CO-または-SO2-である)
であり、
X'は
【化２】
2007536271.tif 000091
(前記式中、
G1はNHまたはOであり、
G2はCZ"またはNであり、
Z"はハロゲン、R2、R3、またはR6からなる群から選択され、
Z'''は、場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基で置換されているHであるか、またはR2、R3、R6、ハロ、ハロアルキル、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2Rからなる群から選択される)
であり、
X'は場合によって下記の
(a)  OR3、OR6、OR7、OR2、
(b)  R3、R5、R6によって置換されたアルキル、
(c)  C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクリルであって、場合によってR5から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい基、
(d)  アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたは前記ヘテロアリール、
(e)  R2、R3、R5、またはR6によって置換されたC3-C7シクロアルキル、
(f)  CO2HまたはR7、
(g)  NR8R8、NR7R8、NR7R7、および
(h)  SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8であり、nが1または2であるもの
(a)-(h)からそれぞれ独立して選択される一個以上の置換基によって置換されており、
RはHであるか、またはアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールであって場合によってハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アミノ、またはモノ-アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、モノ-アリールアミノまたはジアリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノまたはジ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノまたはジ-ヘテロアリールアミノ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、カルボキサミド、モノ-アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド、モノ-アリールカルボキサミドまたはジアリールカルボキサミド、スルホンアミド、モノ-アルキルスルホンアミドまたはジアルキルスルホンアミド、モノ-アリールスルホンアミドまたはジアリールスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルによって置換されているものからなる群から選択され、
R2はHであるかまたはC1-C6アルキルであって、場合によってC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、ヘテロシクロによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はC1-C6アルキルであって、アリールまたはヘテロアリールによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はC1-C6アルキルであって、場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)によって置換されており、
R3はC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、場合によってハロ、OR2、R2-OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、オキソ、=N-OR2、=N-N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、または=NNR2S(O)n(R2)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい前記基であり、
R4はハロ、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、およびOPOn(R8)2からなる群から選択され、
R5はOR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、ハロ、NO2、SR8、オキソ、=N-OH、=N-OR8、=N-N(R8)2、=NR8、=NNR8C(O)N(R8)2、=NNR8C(O)nR8、=NNR8S(O)nN(R8)2、または=NNR8S(O)n(R8)、およびR3からなる群から選択され、
R6はアリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリールであり、
R7はC(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、およびS(O)nN(R8)2からなる群から選択され、
R8はR2、R3、またはR6であり、
R9は場合によってR3、R5、R6によって置換されているアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクロであって、場合によって-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2、またはNR2C(O)R2、R5、およびR7からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい基、アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール、場合によってR2、R3、R5、R6によって置換されているC3-C7シクロアルキル、CO2HまたはR7、NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2、SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8、およびnは1または2、SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7、S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6、およびmは0、1、または2であり、および
それぞれのnは独立して1または2である]。
【請求項２】
Xが下記式である請求項1に記載の化合物：
【化３】
2007536271.tif 000092
(前記式中、
YはO、NH、またはSであり、
ZはO、NH、またはSであり、
任意の環炭素場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されていてもよい)。
【請求項３】
Xが下記式である請求項1に記載の化合物：
【化４】
2007536271.tif 000093
(前記式中、
GはC、O、NR2、またはSであり、
nは1-2の整数であり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている)。
【請求項４】
Xが下記式である請求項1に記載の化合物：
【化５】
2007536271.tif 000094
(前記式中、
Jは独立してCH2、またはOであり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている)。
【請求項５】
Xが下記式である請求項1に記載の化合物：
【化６】
2007536271.tif 000095
(前記式中、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている)。
【請求項６】
Xが下記式である請求項1に記載の化合物：
【化７】
2007536271.tif 000096
(前記式中、
それぞれのLは独立してH、低級アルキル、オキソであるか、またはLはMと共に炭素環または複素環を形成し、
それぞれのMは独立してH、OH、クロロ、フルオロであるか、またはMはQと共に炭素環または複素環を形成し、但し、一方のMがOHである場合には、他方のMはOHではなく、
QはH、OH、アミノ、低級アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロであるか、またはTと共に3-7員の炭素環または複素環を形成し、
それぞれのFは独立してH、OH、低級アルキル、ハロ、またはスピロシクロプロピルであり、但し一方のRがOHである場合には、他方のRはOHではなく、
TはHまたはFであるか、またはTはFと共に炭素環または複素環を形成する)。
【請求項７】
Xがテトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラノジヒドロフラニルであり、
AはOCONHであり、
Bは
【化８】
2007536271.tif 000097
(前記式中、
Dは場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6、またはNHR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルからなる群から選択される)であり、
A'はN(D')E'
(前記式中、
D'は場合によってアルキル、ハロ、またはCF3によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルであり、かつE'は-SO2-である)
である、請求項1に記載のHIVプロテアーゼ阻害薬。
【請求項８】
Xがテトラヒドロフロテトラヒドロフラニルであり、
AはOCONHであり、
Bは
【化９】
2007536271.tif 000098
(前記式中、Dはベンジルである)
であり、
A'はN(D')E'
(前記式中、D'はイソブチルであり、E'は-SO2-である)
である、請求項1に記載のHIVプロテアーゼ阻害薬。
【請求項９】
Xが下記式である請求項1に記載のHIVプロテアーゼ阻害薬：
【化１０】
2007536271.tif 000099
または
【化１１】
2007536271.tif 000100
(前記式中、
A2、B2、およびC'はそれぞれ独立してO、NR2、またはSであり、
D2はCHまたはNであり、
nは1および2の整数である)。
【請求項１０】
Xが下記式である請求項1に記載のHIVプロテアーゼ阻害薬：
【化１２】
2007536271.tif 000101
(前記式中、
A3はH、F、またはアルコキシであり、
B3はF、アルコキシ、低級アルキルであるか、またはA3とB3は3-7員の複素環を形成することができ、
Z'はO、NR2、またはSであり、
nは1-3の整数である)。
【請求項１１】
Xが下記式から選択される、請求項1に記載のHIVプロテアーゼ阻害薬：
【化１３】
2007536271.tif 000102
[前記式中、
これらの基は場合によって一個以上の下記の基:
オキソ、ハロ、OR3、OR6、OR7、OR2(但し、R2はHまたは未置換アルキルではない)、
場合によってR3、R5、R6によって置換されたアルキル(但し、R5はハロではない)、
C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクロであって、場合によってR5から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい基、
アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい、前記アリールまたはヘテロアリール、
R2、R3、R5、R6によって置換されたC3-C7シクロアルキル(但し、R2はHではない)、
CO2HまたはR7(但し、R8はHまたは未置換アルキルではない)、
NR8R8、NR7R8、NR7R7(但し、R8はHまたは未置換アルキルではない)、および
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8(但し、R8はHまたはメチルではなく、nは1または2である)
によって置換されている]。
【請求項１２】
Z'''がHであり、Z"がCH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、またはCH2N(R)CO2Rである、請求項1に記載のHIVプロテアーゼ阻害薬。
【請求項１３】
RがHまたはC1-C6アルキルである、請求項12に記載の阻害薬。
【請求項１４】
Z"がHであり、Z'''がH、C(R2)2-ハロ、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[=N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2、およびC(R2)2SOnN(R)2からなる群から選択される、請求項1に記載のHIVプロテアーゼ阻害薬。
【請求項１５】
Z"がHであり、Z'''がH、C(R2)2-ハロ、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[=N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2、およびC(R2)2SOnN(R)2からなる群から選択される、請求項8に記載のHIVプロテアーゼ阻害薬。
【請求項１６】
Z'''がH、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-モルホリノ、CH2-1-ピペリジノ、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-ピリジル、CH2NHCO-3-ピリジル、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-フラニル、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NMeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-イミダゾール、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NHシクロペンチル、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-ピロリジン-2-オン、CH2NHCH2シクロヘキシル、CH2NHCH2-2-ピリジル、CH2NHCH2-4-(2メチルチアゾール)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3、およびCH2NHCH2-5-ベンゾフラニルからなる群から選択される、請求項15に記載のHIVプロテアーゼ阻害薬。
【請求項１７】
前記化合物が図1-3の化合物の群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物がHIV-1プロテアーゼの野生型または薬剤耐性突然変異体形態と複合体として結合している、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1に記載の阻害薬の有効量と、薬学上許容可能な添加剤、賦形剤、または希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項1に記載の有効量の阻害薬と、別の抗レトロウイルス薬を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項1に記載の阻害薬の有効量と、第二のHIV阻害薬を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
前記第二のHIV阻害薬がHIVプロテアーゼ阻害薬である、請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
前記第二のHIV阻害薬がHIV逆転写酵素阻害薬である、請求項21に記載の組成物。
【請求項２４】
HIV感染症に罹っている患者の治療方法であって、前記患者に請求項19に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２５】
前記患者が多剤耐性HIV感染症に罹っている、請求項24に記載の治療方法。
【請求項２６】
レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬で治療を受けている患者における前記阻害薬の代謝分解を阻害する方法であって、患者に請求項1に記載の化合物の分解阻害量を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２７】
前記化合物を前記阻害薬と実質的に同時に投与する、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物を前記阻害薬の投与前に投与する、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
下記構造を有するHIVプロテアーゼ阻害薬：
【化１４】
2007536271.tif 000103
(前記式中、
それぞれのR2は同一であるかまたは異なり、R2はHであるかまたはC1-C6アルキルであって、場合によってC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、ヘテロシクロによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はC1-C6アルキルであって、アリールまたはヘテロアリールによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はC1-C6アルキルであって、場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)によって置換されており、
D'はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびアラールキルからなる群から選択され、場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、ハロ-C1-C6-アルキル、O-アルキル、またはS-アルキルによって置換されている)。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本出願は、2004年5月7日出願の米国仮出願第60/568,935号の優先権を主張し、この内容はその開示の一部として本明細書に引用される。
【０００２】
本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬に関し、さらに詳細にはレトロウイルスプロテアーゼを阻害する化合物、組成物、および方法に関する。本発明は特にHIV感染症、特に一以上の種の薬剤耐性HIV株によって引き起こされる感染症の治療を目的とする耐性防止HIVプロテアーゼ阻害薬、組成物、およびそれらの使用に関する。本発明はさらにイン・ビボでの分解に耐性でありかつ他のプロテアーゼ阻害薬の分解を阻害する化合物も開示される。
【０００３】
発明の背景
後天性免疫不全症候群(AIDS)は致命的な疾患であり、その症例報告数は過去数年間に劇的に増加している。最近の症例報告数の推定値も、劇的に上昇し続けている。したがって、AIDSに効力のある(combat)薬剤やワクチンの開発が強く求められている。
【０００４】
AIDSウイルスは、1983年に最初に同定された。これは、数種類の名称および頭字語によって知られている。これは第三の既知のTリンパ球ウイルス(HTLV-III)であり、免疫系の細胞中で複製する能力を有し、甚大な細胞破壊を生じる。AIDSウイルスは、レトロウイルス、すなわち複製の際に逆転写酵素を用いるウイルスである。この特定のレトロウイルスは、リンパ節腫症関連ウイルス(LAV)、AIDS関連ウイルス(ARV)として、またごく最近ではヒト免疫不全ウイルス(HIV)としても知られている。HIVの二つの別個なファミリー、すなわちHIV-1およびHIV-2は今日までに報告されている。HIVという頭字語を、以後においてHIVウイルスを包括的に表すのに用いる。
【０００５】
具体的には、HIVはCD4+ヘルパー/インデューサーT細胞に大きな細胞変性効果を発揮することによって、免疫系を激しく傷付けることが知られている。HIV感染症は神経学的変質を生じ、最後には感染個体の死を招く。
【０００６】
ウイルス化学療法薬の分野は、レトロウイルス、特にHIVに対して有効な薬剤の要求に応えて発展してきた。理論的には、ある薬剤が抗レトロウイルス活性を発揮できる多くの様式がある。HIVゲノムは、逆転写酵素(RT)、インテグラーゼ、およびプロテアーゼ(PR)のような数種類のウイルス特異的酵素、tat、rev、nefおよびvifのようなウイルス特異的調節タンパク質、およびカプシド、ヌクレオカプシド、マトリックス、およびエンベロープタンパク質のような多数のウイルス特異的構造タンパク質をコードする。これらのタンパク質の多くは、ウイルス複製に欠くことはできないものである。したがって、理論的にはウイルス複製はウイルス複製に関与するタンパク質のいずれか一個または全てを阻害することによって阻害され得る。しかしながら、実際には、RTおよびPRの阻害薬のみが現在のところ抗ウイルス治療に利用可能である。
【０００７】
3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシシチジン(ddC)、および2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)のようなヌクレオシド類似体(NRTI)が、HIVのRTを阻害することが知られている。ネビラピンおよびエファビレンツのようなHIV-1のRTに特異的な非ヌクレオシド阻害薬(NNRTI)もある。
【０００８】
レトロウイルスPR阻害薬(PI)は、抗レトロウイルス薬の一クラスとしても同定されている。レトロウイルスPRは、ポリプロテイン前駆体をウイルス構造タンパク質および複製酵素に加工処理する。この加工処理は、完全に感染性のウイルス粒子(virions)の集合および成熟に本質的なものである。したがって、PRを選択的に阻害するPIの設計は、HIV感染症およびAIDSの治療における重要な治療目標となってきた。HIV PIの設計に用いられる方法としては、基質に基づく、擬似ペプチド的(peptidomimetic)、遷移状態に基づくおよび構造に基づく薬剤設計が挙げられる(Wlodawer & Erickson, Ann. Rev. Biochem., 62, 543-585 (1992))。
【０００９】
PRの多種類の強力なペプチド性阻害薬が、前駆体であるポリプロテインの天然の開裂部位を出発点として用いて設計されてきた。これらの阻害薬は、典型的には切断しやすいP1-P1'アミド結合が四面体形状を有する非加水分解性アイソスター(isostere)によって置換されているペプチド基質類似体である(Moore et al., Perspect. Drug Dis. Design, 1, 85 (1993)、 Tomasselli et al., Int. J. Chem. Biotechnology, 6 (1991)、 Huff, J. Med. Chem., 34, 2305 (1991)、Norbeck et al., Ann. Reports Med. Chem., 26, 141 (1991)、 Meek, J. Enzyme Inhibition, 6, 65 (1992))。
【００１０】
遷移状態の模倣概念に基づくHIV-1 PIの設計により、イン・ビトロでのウイルス複製に対して活性の高い様々なペプチド誘導体が生成されている(Erickson et al.,Science、 249, 527-533 (1990)、 Kramer et al.,Science, 231, 1580-1584 (1986)、 McQuade et al.,Science, 247, 454-456 (1990)、 Meek et al.,Nature(London)、343, 90-92 (1990)、 Roberts et al.,Science, 248, 358-361 (1990))。これらの活性薬剤は、ヒドロキシエチレン(McQuade et al., 前記引用、 Meek et al.,Nature (London)、343, 90-92 (1990)、 Vacca et al., J. Med. Chem., 34, 1225-1228 (1991))またはヒドロキシエチルアミン(Rich et al., J. Med. Chem., 33, 1285-1288 (1990)、 Roberts et al.,Science, 248, 358-361 (1990))のような非加水分解性ジペプチドアイソスター(isostere)をアスパラギン酸プロテアーゼによって触媒される反応の推定遷移状態によく似ている活性残基として含んでいる。
【００１１】
HIVプロテアーゼの二つ折りの(Two-fold)(C2)左右対称阻害剤は、酵素活性部位の三次元対称性に基づいてEricksonらによって作製された他の種類の強力なHIV PIを表す(Erickson et al.,前記引用)。
【００１２】
典型的には、AIDSの治療における現在利用可能なHIV PIの有用性は、血漿中半減期が比較的短く、経口生物学的利用能(bioavailability)が良くなく、スケールアップ合成が技術的に困難であることによって限定されている(Meek et al. (1992),前記引用)。これらの阻害薬はレトロウイルスPRが機能するのを防止するのに有効ではあるが、これらの阻害薬はいくつかの独特な欠点を有している。一般に、擬似ペプチド(peptidomimetics)は、潜在的に有害な薬物特性、すなわち経口吸収が良くなく、安定性が良くなく、速やかに代謝されてしまうため、良好な薬剤とならない(Plattner et al., 「薬剤発見法(Drug Discovery Technologies)」, Clark et al.監修, Ellish Horwood,チチェスター,英国(1990))。さらに、PRの活性部位は妨げられているので、すなわちPRの残りの部位と比較して接近が困難であるので、阻害薬がPRの活性部位に接近して結合する能力が損なわれる。結合するこれらの阻害薬は一般に水溶性が良くなく、処方および薬剤送達に独特な問題を引き起こす。
【００１３】
現在のところ、FDAによって臨床使用が承認されている六種類のPI、すなわちサキナビル、リトナビル、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、およびロピナビルがある。単独でまたはRT阻害薬と併用するときには、PIはHIVに感染した個体でのウイルス複製を劇的に抑制する。したがって、PIはHIV-1(HIV)感染症を制御するための「最も重要な」抗ウイルス薬となっており、ほとんどの高活性抗レトロウイルス療法(HAART)の養生法で広く用いられている(Boden & Markowitz, Antimicrob. Agents Chemo., 42, 2775-2783, (1998))。その成功にもかかわらず、PIが広汎に用いられるようになったことによって、数千の遺伝学的に異なる薬剤耐性HIV変異体であって、それらの多くが一分類としてのPIに交差耐性であるものが出現するに至った(Richman, Adv. Exp. Med. Biol., 392, 383-395 (1996)、 Boden & Markowitz (1998),前記引用、Shafer et al. Ann. Intern. Med., 128, 906-911 (1998))。
【００１４】
最初に有望なウイルス抑制を検知し得ない水準まで達成している患者の40-50%が治療の失敗を経験していることから、HIV-1感染症に対して有効な長期抗レトロウイルス療法を提供するHAARTの能力は、複雑な問題となっている(Grabar et al., AIDS, 14, 141-149 (1999)、 Wit et al., J. Infect. Dis., 179, 790-798 (1999))。さらに、HIV-1に感染した抗ウイルス療法を受けたことがない個体の10-40%には、恐らくは薬剤耐性HIV-1変異体の伝染により(Wainberg and Friedland, JAMA, 279, 1977-1983 (1998))HAART下で持続的なウイルス複製が見られている(血漿HIV RNA>500個/ml)(Gulick et al.,N. Engl. J. Med., 337, 734-739 (1997)、Staszewski et al.,N. Engl. J. Med., 341, 1865-1873 (1999))。加えて、これらの抗HIV薬を用いたときのみ、進行したHIV-1感染症の患者では部分的免疫学的再構築が達成されることは明らかである。
【００１５】
薬剤耐性の臨床的な現れは、薬剤の継続的存在下でのウイルスRNAのリバウンドとCD4細胞数の減少である。臨床的耐性症例の大半は、PRおよびRT遺伝子における突然変異の発生および選択を介するウイルス適合によるものである。突然変異体ウイルスはウイルスRNA、ウイルスRNA合成、および組換え事象の逆転写における過誤によって生じる可能性がある(Coffin,「レトロウイルス(Retroviruses)」pp. 143-144, ColdSpring Harbor Laboratory Press, Plainview (1997))。臨床的薬剤耐性を付与するプロテアーゼ遺伝子中の突然変異は、FDAによって承認されたHIV PR阻害薬の全ての薬剤で現れた。新たに感染した個体に対する薬剤耐性HIV株の伝染性と組み合わせたPIに対する薬剤耐性の速やかな発生により、多剤耐性AIDS(mdrAIDS)の新たな流行病が出現することとなった。多剤耐性AIDSは、現在利用可能な治療法のほとんどまたは全ての形態に耐性を有する遺伝学的に異なる感染性の新たなHIV株の複雑なスペクトルによって引き起こされる。
【００１６】
したがって、薬剤耐性HIV株は治療上の観点から独特な感染性のものを表し、薬剤設計並びに存在する感染症の薬剤治療に新たな難問を投げかける。プロテアーゼ阻害薬治療に応じてHIVプロテアーゼモノマーの99個のアミノ酸の45以上に置換が報告されている(Mellors, et al., International AntiviralNews, 3, 8-13 (1995)、 Eastman, et al., J. Virol., 72, 5154-5164 (1998)、 Kozal, et al.,Nat. Med., 2, 753-759 (1996))。PIによって選択された突然変異の特定の配列およびパターンは幾分薬剤特異的でありかつ患者特異的であることが多いと思われるが、高水準の耐性はPIの全てに交差耐性を生じるプロテアーゼ遺伝子における多重突然変異によって典型的に表される。
【００１７】
薬剤耐性に取り組む問題は、典型的なHIV感染症の原動力(dynamics)を考慮することによって最も良く表されると思われる。約1012個のウイルス粒子(virions)が、HIVに感染した個体に毎日産生される。HIVの突然変異率はゲノム当たり約1であり、これは104個のヌクレオチド塩基に達する。したがって、ゲノム中のあらゆるヌクレオチドは、患者での複製の繰り返し当たり108回突然変異する。これは、全ての可能な単一部位突然変異が少なくとも0.01%の水準で存在することを意味する。このために、野生型からの単一突然変異により無効にすることができる薬剤は、単一療法(monotherapy)設定では有効寿命が最も短い。可能な突然変異経路、可能な組合せ突然変異、および分類(class)特異的交差耐性を生じる危険性の数が見かけ上大きいことにより、次の「サルベージ療法」のためのプロテアーゼ阻害薬を含む組合せ養生法の選択が極めて複雑で危険の多いものと思われるようになる。治療、いわゆる「第一線の」治療を開始するに際してのプロテアーゼ阻害薬を選択でさえ、望ましくない耐性経路を偶然に選択することがある危険な計画となる可能性がある。薬剤を投与されていないHIVに感染した個体は、第一線の治療に対して耐性を発現させる危険性をさらに一層引き起こす。
【００１８】
前記の理由により、新たな抗HIV-1治療薬の開発では、薬剤作用の有効性、薬理、安全性および機構の通常の問題点の他に、特に選択圧力機構の考察に関して第一線の薬剤の設計におけるものとは異なる厖大な量の問題が提示される。実際に、HIV-1は、明らかに任意の存在する抗HIV-1治療薬に対する耐性を生じる可能性がある。特に、RTIおよびPIの特異性および効力に寄与するその特徴がウイルスに耐性を生じる方法を提供し(Erickson and Burt, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36, 545-571 (1996)、 Mitsuya and Erickson, 「AIDS薬教本(Textbook of AIDS Medicine)」, pp. 751-780, Williams and Wilkins, Baltimore (1999))、この耐性の問題はこの先何年も問題を含んだままとなると思われる。
【００１９】
PIに対する薬剤耐性の多数の研究にもかかわらず、薬剤耐性HIVを直接標的とした阻害薬を設計する方法は成功していない。代わりに、野生型ウイルスに対する効力が増加しかつ薬理学的半減期が長くなった薬剤(例えば、アンプレナビル)を突き止めることに努力が向けられてきた。もう一つの方法は、リトナビルを用いる薬理学的「増強(boosting)」に感度が高いPI、すなわちチトクローム酵素の強力な阻害薬でもあるPIを開発することであった。後者の方法は、カレトラ(Kaletra)(ロピナビル/リトナビル配合薬)によって典型的に示される。いくつかの他のPIは、血漿中半減期および生物学的利用能(bioavailability)を向上させる努力に基づいて確認されている。例えば、2,5-ジアミノ-3,4-二置換-1,6-ジフェニルヘキサンアイソスティア(isostere)を組込んでいるPIは、Ghosh et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 687-690 (1998)および米国特許第5,728,718号(Randad et al.)に記載されており、前記文献の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。ヒドロキシエチルアミンアイソスティア(isostere)を組込んでいるHIV PIは米国特許第5,502,060号(Thompson et al.)、第5,703,076号(Talley et al.)、および第5,475,027号(Talley et al.)に記載されている。
【００２０】
最近の研究により、HIVのPR遺伝子における突然変異がPIの存在下で薬剤耐性を付与する構造的および生化学的機構が明らかにされてきた。PIに対する耐性の徴候の本質から得られる重要な結論は、第一線のPIに対して交差耐性を示すHIV変異体は特有な感染性病原体と考えるべきであるということである。多剤耐性ウイルスの患者の有効なプロテアーゼ阻害薬に基づく治療法を開発するためには、薬剤を見出すための新たな方法を調べる必要がある。HIVプロテアーゼは、感染性疾患の歴史において最も詳細に検討された分子標的の一つである。
【００２１】
さらに最近、多数の構造的に異なっている実験的なHIV PIおよび化学療法用のHIV PIに耐性のHIVの新たな突然変異株が現れてきた。このようなmdrHIV株は、典型的にはPI同士の組合せまたは一連の異なるPIで治療を行った感染患者に見られている。mdrHIVに感染した患者の報告症例数は確実に増加している。これらの患者にとって悲劇的なことには、AIDS化学療法および/またはHIV の管理に利用可能な選択肢は極めて限定されており、あるいは全く存在しないのである。
【００２２】
生化学的適合性プロファイリング法を最近用いて、mdrHIVに対して広汎な活性を有する強力なPIの新規サブクラスが明らかにされるようになってきた(Gulnik et al., (1995)前記引用、 Erickson et al., WO 99/67254号、 Erickson et al., WO 99/67417号)。
【００２３】
前記の問題点のため、薬剤耐性およびmdrHIV株に対する阻害薬が求められている。さらに、薬剤耐性および多剤耐性HIVプロテアーゼ(mdrPR)に対する阻害薬が求められている。さらにまた、感染個体における薬剤耐性およびmdrHIV株の出現を防止しまたは遅らせることができるHIVの阻害薬も求められている。mdrHIV株を阻害し、野生型HIV感染症における薬剤耐性株の出現を遅らせる能力を有する阻害薬は、「耐性防止」阻害薬と定義される。「耐性防止」阻害薬を設計するのに用いることができる確固たる方法も求められている。
【発明の概要】
【００２４】
本明細書では、mdrPRの耐性防止阻害薬、これらの化合物を含む組成物、サルベージ療法および第一線の治療様式においてmdrHIVおよびwtHIV感染症を治療するためのそれらの使用方法が提供される。
【００２５】
さらに具体的には、本発明は式Iによって表されるHIVプロテアーゼ阻害薬を提供する：
X-A-B-A'-X'            I
(前記式中、
XはHIVプロテアーゼの残基29および30の主鎖NH原子と相互作用することができる二個以上の水素原子受容体を含む部分であり、Aはフラップ水(flap water)と相互作用する少なくとも一個の水素結合受容体と、残基27の主鎖CO原子と相互作用する一個の水素結合供与体を含む2-6原子リンカーであり、Bは前記プロテアーゼのAsp25およびAsp125のいずれか一方または両方のカルボキシレート側鎖酸素と水素結合を形成することができる1-3個の原子を含み、A'はフラップ水(flap water)と相互作用する少なくとも一個の水素結合受容体を含む2-6原子リンカーであり、X'は残基129および/または130の主鎖NH原子と一個以上の水素結合を形成することができる部分であり、但し、式Iの化合物はJ. Med. Chem. 39:3278-3290 (1996)、in Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:687-690 (1998)、またはBioorg. Med. Chem. Lett. 8:979-982 (1998)に記載の化合物のいずれでもない)。
【００２６】
本発明はHIV-1プロテアーゼの野生型または薬剤耐性突然変異体形態と複合体で結合した前記のような化合物も提供する。
【００２７】
本発明は前記のような阻害薬を薬学上許容可能な添加剤、賦形剤、または希釈剤と共に含んでなる医薬組成物をも提供する。この組成物は追加のHIVプロテアーゼ阻害薬および/またはHIV逆転写酵素阻害薬を含んでなることもある。
【００２８】
具体的には、本発明は式によって表されるHIVプロテアーゼ阻害薬を提供する：
X-A-B-A'-X'
[前記式中、
Xは5-7員の非芳香族単環性複素環であり、前記複素環は場合によって一個以上の3-7員の非芳香族単環性複素環と融合または架橋して多環系を形成し、前記複素環系のいずれかがO、N、S、またはPから選択される一個以上のヘテロ原子を含み、複素環の任意の窒素形成部は場合によってR2、R3、R6、R7、またはOによって置換されていてもよく、任意のPは場合によってO、NR2、またはSの一個以上によって置換されていてもよく、環系のいずれかはR2、R3、R5、およびR6からなる群から選択される1-6個の置換基を含み、
AはZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NHであり、ZはNR2、O、S、またはC(R2)2であり、VはOR2またはNR2であり、
Bは
【化１】
2007536271.tif 000002
(前記式中、
Dは場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6、またはNHR6から選択される一個以上の基によって置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルから選択される)
であり、
A'はN(D')E'
(前記式中、
D'は場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、O-アルキル、またはS-アルキルによって置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルから選択され、E'は-CO-または-SO2-である)
であり、
X'は
【化２】
2007536271.tif 000003
(前記式中、
G1はNHまたはOであり、
G2はCZ"またはNであり、
Z"はハロゲン、R2、R3、またはR6からなる群から選択され、
Z'''は、場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基で置換されているHであるか、またはR2、R3、R6、ハロ、ハロアルキル、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2Rからなる群から選択される)
であり、
X'は場合によって下記の
(a)  OR3、OR6、OR7、OR2、
(b)  R3、R5、R6によって置換されたアルキル、
(c)  C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクリルであって、場合によってR5から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい基、
(d)  アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール、
(e)  R2、R3、R5、R6によって置換されたC3-C7シクロアルキル、
(f)  CO2HまたはR7、
(g)  NR8R8、NR7R8、NR7R7、および
(h)  SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8 であり、nが1または2であるもの
(a)-(h)からそれぞれ独立して選択される一個以上の置換基によって置換されており、
RはHであるか、またはアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールであって場合によってハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アミノ、またはモノ-またはジアルキルアミノ、モノ-またはジアリールアミノ、モノ-またはジ-シクロアルキルアミノ、モノ-またはジ-ヘテロアリールアミノ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、カルボキサミド、モノ-アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド、モノ-アリールカルボキサミドまたはジアリールカルボキサミド、スルホンアミド、モノ-アルキルスルホンアミドまたはジアルキルスルホンアミド、モノ-アリールスルホンアミドまたはジアリールスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルによって置換されているものからなる群から選択され、
R2はHであるかまたはC1-C6アルキルであって、場合によってC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、ヘテロシクロによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はC1-C6アルキルであって、アリール、またはヘテロアリールによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はC1-C6アルキルであって、場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)によって置換されており、
R3はC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、場合によってハロ、OR2、R2-OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、オキソ、=N-OR2、=N-N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、または=NNR2S(O)n(R2)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい前記基であり、
R4はハロ、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、およびOPOn(R8)2からなる群から選択され、
R5はOR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、ハロ、NO2、SR8、オキソ、=N-OH、=N-OR8、=N-N(R8)2、=NR8、=NNR8C(O)N(R8)2、=NNR8C(O)nR8、=NNR8S(O)nN(R8)2、または=NNR8S(O)n(R8)、およびR3からなる群から選択され、
R6はアリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい前記アリールまたは前記ヘテロアリールであり、
R7はC(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、およびS(O)nN(R8)2からなる群から選択され、
R8はR2、R3、またはR6であり、
R9は場合によってR3、R5、R6によって置換されているアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクロであって、場合によって-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2、またはNR2C(O)R2、R5、およびR7からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい基、アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール、場合によってR2、R3、R5、R6によって置換されているC3-C7シクロアルキル、CO2HまたはR7、NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2、SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8、およびnは1または2、SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7、S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6、およびmは0、1、または2であり、および
それぞれのnは、独立して1または2である]。
【００２９】
一態様では、Xは下記式である：
【化３】
2007536271.tif 000004
(前記式中、
YはO、NH、またはSであり、
ZはO、NH、またはSであり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されていてもよい)。
【００３０】
もう一つの態様では、Xは下記式である：
【化４】
2007536271.tif 000005
(前記式中、
GはC、O、NR2、またはSであり、
nは1-2の整数であり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されていてもよい)。
【００３１】
さらにもう一つの態様では、Xは下記式である：
【化５】
2007536271.tif 000006
(前記式中、
Jは独立してCH2またはOであり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されていてもよい)。
【００３２】
さらにもう一つの態様では、Xは下記式である：
【化６】
2007536271.tif 000007
(前記式中、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されていてもよい)。
【００３３】
もう一つの態様では、Xは下記式である：
【化７】
2007536271.tif 000008
(前記式中、
それぞれのLは独立してH、低級アルキル、オキソであるか、またはLはMと共に炭素環または複素環を形成し、
それぞれのMは独立してH、OH、クロロ、フルオロであるか、またはMはQと共に炭素環または複素環を形成し、但し、一方のMがOHである場合には他方のMはOHではなく、
QはH、OH、アミノ、低級アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロであるか、またはTと共に3-7員の炭素環または複素環を形成し、
それぞれのFは独立してH、OH、低級アルキル、ハロ、またはスピロシクロプロピルであり、但し、一方のRがOHである場合には、他方のRはOHではなく、
TはHまたはFであるか、またはTはFと共に炭素環または複素環を形成する)。
【００３４】
特定の態様では、Xはテトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラノジヒドロフラニルであり、
AはOCONHであり、
Bは
【化８】
2007536271.tif 000009
(前記式中、
Dは場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6、またはNHR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルからなる群から選択される)であり、
A'は、N(D')E'
(前記式中、
D'は場合によってアルキル、ハロ、またはCF3によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルであり、かつE'は-SO2-である)である。
【００３５】
さらにもう一つの態様では、Xはテトラヒドロフロテトラヒドロフラニルであり、
AはOCONHであり、
Bは
【化９】
2007536271.tif 000010
(前記式中、Dはベンジルである)
であり、
A'はN(D')E'
(前記式中、D'はイソブチルであり、E'は-SO2-である)
である。
【００３６】
もう一つの態様では、Xは下記式である：
【化１０】
2007536271.tif 000011
または
【化１１】
2007536271.tif 000012
(前記式中、
A2、B2、およびC'はそれぞれ独立してO、NR2、またはSであり、
D2はCHまたはNであり、
nは1および2の整数である)。
【００３７】
あるいは、Xは下記式である：
【化１２】
2007536271.tif 000013
(前記式中、
A3はH、F、またはアルコキシであり、
B3はF、アルコキシ、低級アルキルであるか、またはA3とB3は3-7員の複素環を形成することができ、
Z'はO、NR2、またはSであり、
nは1-3の整数である)。
【００３８】
別態様では、Xは下記式から選択される：
【化１３】
2007536271.tif 000014
[前記式中、
これらの基は場合によって一個以上の下記の基:
オキソ、ハロ、OR3、OR6、OR7、OR2(但し、R2はHまたは未置換アルキルではない)、
場合によってR3、R5、R6によって置換されたアルキル(但し、R5はハロではない)、
C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクロであって、場合によってR5から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい基、
アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール、
R2、R3、R5、R6によって置換されたC3-C7シクロアルキル(但し、R2はHではない)、
CO2HまたはR7(但し、R8はHまたは未置換アルキルではない)、
NR8R8、NR7R8、NR7R7(但し、R8はHまたは未置換アルキルではない)、および
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8(但し、R8はHまたはメチルではなく、nは1または2である)によって置換されている]。
【００３９】
前記態様において、Z'''はHであることができ、かつZ''はCH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR、またはCH2N(R)CO2Rであることができる。RはHまたはC1-C6アルキルであることができる。
【００４０】
前記態様において、Z''はHであることができ、かつZ'''はH、C(R2)2-ハロ、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[=N(R)]N(R2)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2、およびC(R2)2SOnN(R)2からなる群から選択されてもよい。
【００４１】
特定の態様では、Z'''はH、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-モルホリノ、CH2-1-ピペリジノ、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-ピリジル、CH2NHCO-3-ピリジル、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-フラニル、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NMeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-イミダゾール、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N(CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NHシクロペンチル、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-ピロリジン-2-オン、CH2NHCH2シクロヘキシル、CH2NHCH2-2-ピリジル、CH2NHCH2-4-(2-メチルチアゾール)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3、およびCH2NHCH2-5-ベンゾフラニルからなる群から選択されてもよい。
【００４２】
阻害薬は図1-3の化合物の群から選択することができる。
【００４３】
本発明は野生型または薬剤耐性突然変異体形態のHIV-1プロテアーゼと複合体として結合した前記のような化合物も提供する。
【００４４】
本発明は前記阻害薬の有効量と薬学上許容可能な添加剤、賦形剤、または希釈剤を含んでなる医薬組成物も提供する。この組成物は第二のHIV阻害薬のような別の抗レトロウイルス薬を含んでなることもできる。追加の(複数の)HIV阻害薬はHIVプロテアーゼ阻害薬、および/またはHIV逆転写酵素阻害薬であってもよい。
【００４５】
本発明は前記のような化合物または組成物をHIV感染症、例えば、多剤耐性HIV感染症の患者に投与することを含んでなる、該患者の治療方法も提供する。25.患者がに罹っている、請求項24に記載の治療方法。
【００４６】
本発明は逆転写酵素阻害薬を投与されている患者における阻害薬の代謝的分解を阻害する方法であって、患者に前記のような化合物の分解阻害量を投与することを含んでなる、方法も提供する。この化合物は阻害薬と実質的に同時におよび/または阻害薬を投与する前に投与することができる。
【００４７】
本発明は下記構造を有するHIVプロテアーゼ阻害薬も提供する:
【化１４】
2007536271.tif 000015
(前記式中、
それぞれのR2は同一であるかまたは異なり、R2はHであるかまたはC1-C6アルキルであって、場合によってC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、ヘテロシクロによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はC1-C6アルキルであって、アリールまたはヘテロアリールによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はC1-C6アルキルであって、場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)によって置換されており、
D'はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびアラールキルからなる群から選択され、場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、ハロ-C1-C6-アルキル、O-アルキル、またはS-アルキルによって置換されている)。
【発明の具体的説明】
【００４８】
詳細な説明
本発明は新規な「耐性防止」レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬、およびレトロウイルスプロテアーゼ阻害薬の代謝分解を阻害する化合物を提供する。さらに具体的には、本発明はHIV株の幅広い断面に対して活性である化合物を提供する。本発明はさらにHIVプロテアーゼを阻害するだけでなく、イン・ビボでのプロテアーゼ阻害薬を分解する代謝酵素の一種類以上をも阻害する化合物を提供する。これらの化合物はHIV/AIDSの治療に単独でまたは他の抗HIV薬剤と組み合わせて用いることができる。特に、プロテアーゼ阻害薬の分解を阻害する化合物を、唯一のプロテアーゼ阻害薬として、または一種類以上の異なるプロテアーゼ阻害薬と組み合わせて用い、他の(複数の)阻害薬の分解を阻害し、これにより(複数の)プロテアーゼ阻害薬の細胞内濃度を持続期間の治療レベルに保持することができる。好都合なことには、このような療法で治療を受ける患者は逆転写酵素阻害薬、細胞融合阻害薬などのような他の抗HIV薬剤の治療投与量を受ける。
【００４９】
「耐性防止」プロテアーゼ阻害薬(「PI」)は関連してはいるが全く同一ではないレトロウイルスプロテアーゼの広汎なスペクトルにわたって阻害活性または能力を保持している化合物である。耐性防止PIの例としては任意のクレードBウイルス由来の野生型HIV-1プロテアーゼと、1)HIV-2プロテアーゼのような一種類以上の異なるレトロウイルス由来の野生型レトロウイルスプロテアーゼ、または2)残基30、82、および84に単一活性部位突然変異を有する突然変異体HIV-1プロテアーゼ、または3)残基47、48、および50に単一活性部位突然変異を有する突然変異体HIV-1プロテアーゼ、または4)残基82および84に二重活性部位突然変異を有する突然変異体HIV-1プロテアーゼ、または5)残基47および48、47および50、または48および50に二重活性部位突然変異を有する突然変異体HIV-1プロテアーゼ、または6)残基48および82、48および90、または82および90に二重活性部位突然変異を有する突然変異体HIV-1プロテアーゼ、または7)残基32、47、48、50、82、84、または90に三個以上の活性部位突然変異を任意の組合せで有する突然変異体HIV-1プロテアーゼを阻害するPIが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「薬学上有効量」という用語は単一療法(monotherapy)または他の薬剤との併用での患者におけるウイルス感染症、例えばHIV感染症の治療に有効な量を表す。本明細書で用いられる「治療する」という用語は患者における特定の障害の徴候の緩和、または特定の障害と関連した確かめることができる測定値の改良を表す。「予防上有効量」という用語は患者におけるウイルス感染症、例えばHIV感染症の予防に有効な量を表す。本明細書で用いられる「患者」という用語はヒトを包含する哺乳類を表す。
【００５１】
本出願人らは、一般式Iを有する化合物が、多種多様なPI耐性HIV株に対して有効であることを見出した：
X-A-B-A'-X'          I
(前記式中、
XはHIVプロテアーゼの残基29および30の主鎖NH原子と相互作用することができる二個以上の水素結合受容体を含む部分であり、
Aはフラップ水(flap water)と相互作用する少なくとも一個の水素結合受容体と、残基27の主鎖CO原子と相互作用する一個の水素結合供与体を含む2-6原子リンカーであり、
Bは前記プロテアーゼのAsp25およびAsp125のいずれか一方または両方のカルボキシレート側鎖酸素と水素結合を形成することができる1-3個の原子を含み、
A'はフラップ水(flap water)と相互作用する少なくとも一個の水素結合受容体を含む2-6原子リンカーであり、
X'は残基129および/または130の主鎖NH原子と一個以上の水素結合を形成することができる部分である)。
この一般式に一致するいくつかの化合物が報告されており、本発明は特にこれらの化合物を除外する。
【００５２】
耐性防止PIはまた、一般に関連してはいるが全く同一ではないレトロウイルスプロテアーゼの広汎なスペクトルにわたって阻害活性または能力を保持しているものである。特に、耐性防止PIはクレードB由来の一種類以上の「野生型」株によって代表されるHIV-1 pol遺伝子のプロテアーゼ領域の遺伝子配列を含む全てのHIV-1ウイルス株と、1)野生型の非クレードBウイルス由来のHIV-1 pol遺伝子のプロテアーゼ領域の遺伝子配列を含むHIV-1ウイルス株、または2)野生型HIV-2ウイルス株、または3)プロテアーゼ遺伝子に突然変異を含むHIV-1に感染している患者由来のHIV-1ウイルス株を阻害するものである。
【００５３】
好ましい態様では、本発明は下記式によって表されるHIVプロテアーゼ阻害薬を提供する：
X-A-B-A'-X'
(前記式中、
Xは前記プロテアーゼの残基29および30の主鎖NH原子と相互作用することができる二個以上の水素結合受容体を含む部分であり、
Aはフラップ水(flap water)と相互作用する少なくとも一個の水素結合受容体と、前記プロテアーゼの残基27の主鎖CO原子と相互作用する一個の水素結合供与体を含む2-6原子リンカーであり、
Bは前記プロテアーゼのAsp25およびAsp125のいずれか一方または両方のカルボキシレート側鎖酸素と水素結合を形成することができる1-3個の原子を含み、
A'は前記プロテアーゼのフラップ水(flap water)と相互作用する少なくとも一個の水素結合受容体を含む2-6原子リンカーであり、
X'は前記プロテアーゼの残基129および/または130の主鎖NH原子と一個以上の水素結合を形成することができる部分である)。
好都合なことには、X'は置換または未置換ベンゾフラン、ベンゾフラノン、ベンズイソオキサゾール、ベンズインダゾール、クロマン-4-オン、およびインダゾールである二環性部分を含んでなる。
【００５４】
特定の態様では、本発明は式Iによって表されるHIVプロテアーゼ阻害薬を提供する：
X-A-B-A'-X'          I
(前記式中、
XはHIVプロテアーゼの残基29および30の主鎖NH原子と相互作用することができる二個以上の水素結合受容体を含む部分であり、
Aは前記プロテアーゼのフラップ水(flap water)と相互作用する少なくとも一個の水素結合受容体と、前記プロテアーゼの残基27の主鎖CO原子と相互作用する一個の水素結合供与体を含む2-6原子リンカーであり、
Bは前記プロテアーゼのAsp25およびAsp125のいずれか一方または両方のカルボキシレート側鎖酸素と水素結合を形成することができる1-3個の原子を含み、
A'は前記プロテアーゼのフラップ水(flap water)と相互作用する少なくとも一個の水素結合受容体を含む2-6原子リンカーであり、
X'は前記プロテアーゼの残基129および/または130の主鎖NH原子と一個以上の水素結合を形成することができる部分である)。
好都合なことには、X'は置換または未置換ベンゾフラン、ベンゾフラノン、ベンズイソオキサゾール、ベンズインダゾール、クロマン-4-オン、およびインダゾールである二環性部分を含んでなる。
【００５５】
もう一つの態様では、本発明は下記式によって表されるHIVプロテアーゼ阻害薬、その立体異性形態、およびその薬学上許容可能な塩を提供する：
X-A-B-A'-X'
(前記式中、
Xは5-7員の非芳香族単環性複素環であって、前記複素環は場合によって一個以上の3-7員の非芳香族単環性複素環と融合しまたは架橋して多環系を形成し、前記複素環系のいずれかはO、N、S、またはPから選択される一個以上のヘテロ原子を含み、複素環の任意の窒素形成部分は場合によってR2、R3、R6、R7、またはOによって置換されていてもよく、任意の硫黄は場合によって一または二個の酸素原子によって置換されていてもよく、任意のPは場合によってO、NR2、またはSの一個以上によって置換されていてもよく、前記環系のいずれかは場合によってR2、R3、R5、およびR6からなる群から選択される1-6個の置換基を含み、
AはZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NHであって、ZはNR2、O、S、またはC(R2)2であり、VはOR2またはNR2であり、
Bは
【化１５】
2007536271.tif 000016
(前記式中、
Dは場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6、またはNHR6から選択される一個以上の基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルから選択される)
であり、
A'はN(D')E'
(前記式中、
D'は場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、O-アルキル、またはS-アルキルによって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルから選択され、E'は-CO-または-SO2-である)
であり、
X'はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは場合によって下記の
オキソ、ハロ、OR3、OR6、OR7、OR2であり、但しR2はHまたは未置換アルキルではなく、
場合によってR3、R5、R6によって置換されているアルキルであり、但しR5はハロではなく、
C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクロであって、これらの基は場合によってR5から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、
アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよく、
R2、R3、R5、R6によって置換されているC3-C7シクロアルキルであって、但し、R2はHではなく、
CO2HまたはR7であり、但し、R8はHまたは未置換アルキルではなく、
NR8R8、NR7R8、NR7R7であり、但し、R8はHまたは未置換アルキルではなく、
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8であり、但し、R8はHまたはメチルではなく、
nは1または2である
基の一個以上によって置換されており、
RはHであるか、またはアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであって、場合によってハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アミノ、またはモノ-アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、モノ-アリールアミノまたはジアリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノまたはジ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノまたはジ-ヘテロアリールアミノ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、カルボキサミド、モノ-またはジアルキルカルボキサミド、モノ-アリールカルボキサミドまたはジアリールカルボキサミド、スルホンアミド、モノ-アルキルスルホンアミドまたはジアルキルスルホンアミド、モノ-アリールスルホンアミドまたはジアリールスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルによって置換されており、
R2はHであるか、またはC1-C6アルキルであって、場合によってC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、ヘテロシクロによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、=NNRS(O)n(R)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または一緒になった二個のR基は、場合によって一個のO、S、NH、N-(アリール)、N-(アリール(低級アルキル))、N-(カルボキシ(低級アルキル))またはN-(場合によって置換されているC1-2アルキル)基によって割り込まれている-(CH2)4-6-であり、または
R2はアリールまたはヘテロアリールによって置換されたC1-C6アルキルであり、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)によって置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであって、これらの基は場合によってハロ、OR2、R2-OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、オキソ、=N-OR2、=N-N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、または=NNR2S(O)n(R2)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、
R4はハロ、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、OPOn(R8)2であり、
R5はOR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、CN、COnR8(但し、n=2の場合、R8はHではない)、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、ハロ、NO2、SR8、オキソ、=N-OH、=N-OR8、=N-N(R8)2、=NR8、=NNR8C(O)N(R8)2、=NNR8C(O)nR8、=NNR8S(O)nN(R8)2、または=NNR8S(O)n(R8)であるか、またはR3であり、
R6はアリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、
R7はC(O)nR8(但し、n=2の場合、R8はHではない)、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、S(O)nN(R8)2であり、
R8はR2、R3、またはR6であり、
それぞれのnは独立して1または2である]。
【００５６】
一変化態様では、Xは下記式である：
【化１６】
2007536271.tif 000017
(前記式中、
YはO、NH、またはSであり、
ZはO、NH、またはSであり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている)。
【００５７】
もう一つの変化態様では、Xは下記式である：
【化１７】
2007536271.tif 000018
(前記式中、
GはC、O、NR2、またはSであり、
nは1-2の整数であり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている)。
【００５８】
もう一つの変化態様では、 Xは下記式である：
【化１８】
2007536271.tif 000019
(前記式中、
Jは独立してCH2またはOであり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている)。
【００５９】
さらにもう一つの変化態様では、Xは下記式である：
【化１９】
2007536271.tif 000020
(前記式中、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている)。
【００６０】
もう一つの変化態様では、Xは下記式である：
【化２０】
2007536271.tif 000021
(前記式中、
それぞれのLは独立してH、低級アルキル、オキソであるか、またはLはMと共に炭素環または複素環を形成し、
それぞれのMは独立してH、OH、クロロ、フルオロであるか、またはMはQと共に炭素環または複素環を形成し、但し、一方のMがOHである場合には、他方のMはOHではなく、
QはH、OH、アミノ、低級アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロであるか、またはTと共に3-7-員の炭素環または複素環を形成し、
それぞれのFは独立してH、OH、低級アルキル、ハロ、またはスピロシクロプロピルであり、但し、一方のRがOHであるときには、他方のRはOHではなく、
TはHまたはFであるか、またはTはFと共に炭素環または複素環を形成する)。
【００６１】
もう一つの変化態様では、Xはテトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラノジヒドロフラニルであり、
AはOCONHであり、
Bは下記式である：
【化２１】
2007536271.tif 000022
〔(前記式中、
Dは場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6、またはNHR6から選択される一個以上の基によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルから選択される）、
A'は、N(D')E'
(前記式中、
D'は場合によってアルキル、ハロ、またはCF3によって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルアリール、シクロアルキル、またはアラールキルであり、
E'は-SO2-である)〕。
【００６２】
もう一つの変化態様ではXはテトラヒドロフロテトラヒドロフラニルであり、
AはOCONHであり、
Bは下記式である：
【化２２】
2007536271.tif 000023
〔(前記式中、Dはベンジルである)
であり、
A'はN(D')E'
(前記式中、D'はイソブチルであり、E'は-SO2-である)〕。
【００６３】
もう一つの変化態様によれば、Xは下記式である：
【化２３】
2007536271.tif 000024
または
【化２４】
2007536271.tif 000025
(前記式中、
A2、B2、およびC'はそれぞれ独立してO、NR2、またはSであり、
D2はCHまたはNであり、
nは1および2の整数である)。
【００６４】
もう一つの変化態様によれば、Xは下記式である：
【化２５】
2007536271.tif 000026
(前記式中、
A3はH、F、またはアルコキシであり、
B3はF、アルコキシ、低級アルキルであるか、またはA3とB3が3-7員の複素環を形成することができ、
Z'はO、NR2、またはSであり、
nは1-3の整数である)。
【００６５】
一態様では、X'は下記式を含んでなる基から選択される：
【化２６】
2007536271.tif 000027
(前記式中、
前記の基は場合によって下記の
オキソ、ハロ、OR3、OR6、OR7、OR2であって、但し、R2はHまたは未置換アルキルではなく、
場合によってR3、R5、R6によって置換されたアルキルであり、但し、R5はハロではなく、
C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクロであって、場合によってR5から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい基、アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール、
R2、R3、R5、R6によって置換されたC3-C7シクロアルキルであって、但し、R2はHではなく、
CO2HまたはR7であって、但し、R8はHまたは未置換アルキルではなく、
NR8R8、NR7R8、NR7R7であって、但し、R8はHまたは未置換アルキルではなく、
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8であって、但し、R8はHまたはメチルではなく、nは1または2である基の一個以上によって置換されている)。
【００６６】
もう一つの態様では、X'は下記式である：
【化２７】
2007536271.tif 000028
または
【化２８】
2007536271.tif 000029
(前記式中、
G'およびR'は両方共にHとなることはできず、
G'およびR'はそれぞれ独立して
Hであるか、またはR3、R5、R6によって置換されたアルキルであって、但しR5はハロではなく、
C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニルおよびヘテロシクロであって、場合によって-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2またはNR2C(O)R2、R5、およびR7からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい前記基、アリールまたはヘテロアリールであって、アリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール、
R2、R3、R5、R6によって置換されたC3-C7シクロアルキルであって、但しR2はHではなく、
CO2HまたはR7であって、但しR2はHまたは未置換アルキルではなく、
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8であって、但し、R8はHまたはメチルではなく、nは1または2である。）。
【００６７】
特定の化合物は図1-3における化合物の群から選択される。
【００６８】
もう一つの変化態様では、好ましくは、Xは下記式である：
【化２９】
2007536271.tif 000030
または
【化３０】
2007536271.tif 000031
(前記式中、
A2、B2、およびCはそれぞれ独立してO、NR2、またはSであり、
D2はCHまたはNであり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている。)。
【００６９】
好ましくは、Xは下記式である：
【化３１】
2007536271.tif 000032
(前記式中、
A3はH、F、またはアルコキシであり、
B3はF、アルコキシ、低級アルキルであるか、またはAおよびBが3-7員の複素環を形成することができ、
ZはO、NR2、またはSであり、
nは1-3の整数であり、
任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、R6によって置換されている。)。
【００７０】
Xに関して、Xは5-7員の非芳香族単環性複素環であってもよく、前記複素環は場合によって一個以上の3-7員の非芳香族単環性複素環と融合しまたは架橋して多環系を形成し、前記複素環系のいずれかはO、N、S、またはPから選択される一個以上のヘテロ原子を含み、複素環の任意の窒素形成部分は場合によってR2、R3、R6、R7、またはOによって置換されていてもよく、任意の硫黄は場合によって一または二個の酸素原子によって置換されていてもよく、任意のPは場合によって一個以上のO、NR2、またはSによって置換されていてもよく、前記環系のいずれかは場合によってR2、R3、R5、およびR6からなる群から選択される1-6個の置換基を含んでいる。
【００７１】
Xは下記式でもよい：
【化３２】
2007536271.tif 000033
(前記式中、YはO、NHまたはSであり、ZはO、NH、またはSであり、任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている。)。
【００７２】
Xは下記式でもよい：
【化３３】
2007536271.tif 000034
(前記式中、GはC、O、NR2、またはSであり、nは1-2の整数であり、任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている。)。
【００７３】
Xは下記式でもよい：
【化３４】
2007536271.tif 000035
(前記式中、Jは独立してCH2またはOであり、任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている。)。
【００７４】
Xは下記式でもよい：
【化３５】
2007536271.tif 000036
(前記式中、任意の環炭素は場合によってR2、R3、R5、またはR6によって置換されている。)。
【００７５】
Xは下記式でもよい：
【化３６】
2007536271.tif 000037
(前記式中、それぞれのLは独立してH、低級アルキル、オキソであるか、またはLはMと共に炭素環または複素環を形成し、それぞれのMは独立してH、OH、クロロ、フルオロであるか、またはMはQと共に炭素環または複素環を形成し、但し一方のMがOHであるときには、他方のMはOHではなく、QはH、OH、アミノ、低級アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロであるか、またはTと共に3-7員の炭素環または複素環を形成し、それぞれのFは独立してH、OH、低級アルキル、ハロ、またはスピロシクロプロピルであり、但し一方のRがOHであるときには、他方のRはOHではなく、TはHまたはFであるか、またはTはFと共に炭素環または複素環を形成する)。
【００７６】
Xは下記式でもよい：
【化３７】
2007536271.tif 000038
または
【化３８】
2007536271.tif 000039
(前記式中、A2、B2、およびC'はそれぞれ独立してO、NR2、またはSであり、D2はCHまたはNであり、nは1および2の整数である)。
【００７７】
Xは下記式でもよい：
【化３９】
2007536271.tif 000040
(前記式中、A3はH、F、またはアルコキシであり、B3はF、アルコキシ、低級アルキルであるか、またはA3およびB3が3-7員の複素環を形成することができ、Z'はO、NR2、またはSであり、nは1-3の整数である。)。
【００７８】
Xは好ましくはテトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロフロ-テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノ-テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラノジヒドロフラニルである。さらに好ましくは、Xはテトラヒドロフロテトラヒドロ-フラニルである。
【００７９】
Aに関しては、AはZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH(前記式中、ZはNR2、O、S、またはC(R2)2であり、VはOR2またはNR2である)あってもよい。Aは好ましくはOCONHである。
【００８０】
Bに関しては、Bは下記式であってもよい：
【化４０】
2007536271.tif 000041
(前記式中、Dは場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6、またはNHR6から選択される一個以上の基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルから選択され、
【００８１】
A'に関しては、A'はN(D')E'(前記式中、D'は場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、O-アルキル、またはS-アルキルによって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアラールキルから選択され、E'は-CO-または-SO2-である)であってもよい。好ましくは、D'は場合によってアルキル、ハロ、またはCF3によって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルアリール、シクロアルキル、またはアラールキルであり、E'は-SO2-である。さらに好ましくは、D'はイソブチルであり、E'は-SO2-である。
【００８２】
X'に関しては、X'は置換または未置換ベンゾフラン、ベンゾフラノン、ベンズイソオキサゾール、ベンズインダゾール、クロマン-4-オン、およびインダゾールからなる群から選択される。置換基を有する場合には、X'は-Me、-CH2NH2、-CH2NHCOMe、-CH2-モルホリン、-CH2-ピペリジン、-CH2NHBoc、-CH2SO-Bu、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCOPh、-CH2NHCBz、-CH2NH(CH2)2-2-ピリジン、-NH2、-CH2NH-イソプロピル、-CH2NHSO2-イソプロピル、-CH2OAc、-CH2CH(Me)CO2Et、-CH2NSO2Me、-CH2SOBu、-CH2S-イソプロピル、-CH2NMeSO2Me、-CH2NMeTs、-NH(2-ブチル)、-NH(2-アミル)、-NH-シクロヘキシル、-NH-プロピル、-NHCH2Ph、-NH-3-アミル、-NH-ブチル、および-NHCH2-t-ブチルで置換されていてもよい。
【００８３】
さらに置換基を有する場合には、X'はアリールおよびヘテロアリールであってもよい、これらは一個以上の下記の
OR3、OR6、OR7、OR2(但し、R2はHまたは未置換アルキルではない)、
R3、R5、R6によって置換されているアルキル(但し、R5はハロではない)、
C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクロであって、場合によってR5から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい基、
アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたは前記ヘテロアリール、
R2、R3、R5、R6によって置換されているC3-C7シクロアルキル(但し、R2はHではない)、
CO2HまたはR7(但し、R8はHまたは未置換アルキルではない)、
NR8R8、NR7R8、NR7R7(但し、R8はHまたは未置換アルキルではない)、
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8(但し、R8はHまたはメチルではなく、nは1または2である)。
【００８４】
好ましくは、RはHであるか、または場合によってハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アミノまたはモノ-アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、モノ-アリールアミノまたはジアリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノまたはジ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノまたはジ-ヘテロアリールアミノ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、カルボキサミド、モノ-アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド、モノ-アリールカルボキサミドまたはジアリールカルボキサミド、スルホンアミド、モノ-アルキルスルホンアミドまたはジアルキルスルホンアミド、モノ-アリールスルホンアミドまたはジアリールスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルによって置換されているアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールである。
【００８５】
好ましくは、R2はHであるか、またはC1-C6アルキルであって、場合によってC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、ヘテロシクロによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、またはR2はアリールまたはヘテロアリールによって置換されたC1-C6アルキルであり、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、またはR2は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)によって置換されたC1-C6アルキルである。
【００８６】
好ましくは、R3はC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであって、これらの基は場合によってハロ、OR2、R2-OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、オキソ、=N-OR2、=N-N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、または=NNR2S(O)n(R2)からなる群から選択される一個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
好ましくは、R4はハロ、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、OPOn(R8)2である。
【００８８】
好ましくは、R5はOR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、CN、COnR8(但し、n = 2の場合には、R8はHではない)、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、ハロ、NO2、SR8、オキソ、=N-OH、=N-OR8、=N-N(R8)2、=NR8、=NNR8C(O)N(R8)2、=NNR8C(O)nR8、=NNR8S(O)nN(R8)2、または=NNR8S(O)n(R8)であるか、またはR3である。
【００８９】
好ましくは、R6はアリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい。
【００９０】
好ましくは、R7はC(O)nR8(但し、n = 2である場合には、R8はHではない)、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、S(O)nN(R8)2である。
【００９１】
好ましくは、R8はR2、R3、またはR6であり、ZはN、O、またはSである。
【００９２】
もう一つの態様では、本発明は野生型または薬剤耐性突然変異体形態のHIV-1プロテアーゼと複合体として結合している本発明の化合物も提供する。
【００９３】
さらにもう一つの態様では、本発明は本発明による阻害薬と薬学上許容可能な添加剤、賦形剤、または希釈剤を含んでなる組成物も提供する。
【００９４】
さらにもう一つの態様では、本発明は本発明による阻害薬ともう一つの抗レトロウイルス薬を含んでなる医薬組成物も提供する。
【００９５】
もう一つの態様では、本発明は本発明による阻害薬と第二のHIV阻害薬を含んでなる組成物も提供する。
【００９６】
さらにもう一つの態様では、本発明は本発明による阻害薬と追加のHIVプロテアーゼ阻害薬も提供する。
【００９７】
さらにもう一つの態様では、本発明は本発明による阻害薬とHIV逆転写酵素阻害薬も提供する。
【００９８】
さらにもう一つの態様では、本発明はHIV感染症に罹っている患者の治療方法であって、本発明による一種類以上の化合物および/または組成物を患者に投与することを含んでなる、方法も提供する。患者は多剤耐性HIV感染症に罹っていてもよい。。
【００９９】
もう一つの態様では、レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬による治療を受けている患者における前記阻害薬の代謝分解を阻害する方法であって、前記患者に前記態様および変化態様による化合物の分解阻害量を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１００】
他の態様では、X'は下記式である：
【化４１】
2007536271.tif 000042
(前記式中、
G1はNHまたはOであり、
G2はCZ"またはNであり、
Z"はハロゲン、R2、R3、またはR6からなる群から選択され、
Z'''はHであるか、または場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されたR2、R3、R6、ハロ、ハロアルキル、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2Rからなる群から選択される)
であり、
X'は場合によって下記の
(a)  OR3、OR6、OR7、OR2、
(b)  R3、R5、R6によって置換されたアルキル、
(c)  C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクリルであって、場合によってR5から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい前記基、
(d)  アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたは前記ヘテロアリール、
(e)  R2、R3、R5、またはR6によって置換されているC3-C7シクロアルキル、
(f)  CO2HまたはR7、
(g)  NR8R8、NR7R8、NR7R7、および
(h)  SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8であり、nは1または2であるもの
(a)-(h)からそれぞれ独立して選択される一個以上の置換基によって置換されており、
RはHであるか、またはアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールであって、場合によってハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アミノ、またはモノ-アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、モノ-アリールアミノまたはジアリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノまたはジ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノまたはジ-ヘテロアリールアミノ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、カルボキサミド、モノ-アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド、モノ-アリールカルボキサミドまたはジアリールカルボキサミド、スルホンアミド、モノ-アルキルスルホンアミドまたはジアルキルスルホンアミド、モノ-アリールスルホンアミドまたはジアリールスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルによって置換されているものからなる群から選択され、
R2はHであるかまたはC1-C6アルキルであって、場合によってC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、ヘテロシクロによって置換されており、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はアリールまたはヘテロアリールによって置換されたC1-C6アルキルであって、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)によって置換されているC1-C6アルキル
R3はC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、場合によってハロ、OR2、R2-OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、オキソ、=N-OR2、=N-N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、または=NNR2S(O)n(R2)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい前記基であり、
R4はハロ、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、およびOPOn(R8)2からなる群から選択され、
R5はOR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[=N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-ハロ、R3-ハロ、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、S(O)nN(R8)2、ハロ、NO2、SR8、オキソ、=N-OH、=N-OR8、=N-N(R8)2、=NR8、=NNR8C(O)N(R8)2、=NNR8C(O)nR8、=NNR8S(O)nN(R8)2、または=NNR8S(O)n(R8)、およびR3からなる群から選択され、
R6はアリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2-ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリールであり、
R7はC(O)nR8、C(S)nR8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、およびS(O)nN(R8)2からなる群から選択され、
R8はR2、R3、またはR6であり、
R9は場合によってR3、R5、R6によって置換されているアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクロであって、場合によって-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2、またはNR2C(O)R2、R5、およびR7からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい基、アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたは前記ヘテロアリール、場合によってR2、R3、R5、R6によって置換されているC3-C7シクロアルキル、CO2H、またはR7、NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2、SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8、およびnは1または2、SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7、S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6、およびmは0、1、または2であり、および
それぞれのnは独立して1または2である。）。
【０１０１】
他の態様では、X'は下記式から選択される：
【化４２】
2007536271.tif 000043
[前記式中、
これらの基は場合によって一個以上の下記の基
オキソ、ハロ、OR3、OR6、OR7、OR2(但し、R2はHまたは未置換アルキルではない)、
場合によってR3、R5、R6によって置換されているアルキル(但し、R5はハロではない)、
C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、およびヘテロシクロであって、場合によってR5から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよい前記基、
アリールまたはヘテロアリールであって、場合によってアリール、ヘテロアリール、R2、R3、R4、およびR6からなる群から選択される一個以上の基によって置換されていてもよい前記アリールまたは前記ヘテロアリール、
R2、R3、R5、R6によって置換されているC3-C7シクロアルキル(但し、R2はHではない)、
CO2HまたはR7(但し、R8はHまたは未置換アルキルではない)、
NR8R8、NR7R8、NR7R7(但し、R8はHまたは未置換アルキルではない)、および
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8(但し、R8はHまたはメチルではなく、nは1または2である)の一個以上によって置換されている]
から選択される。
【０１０２】
前記の態様において、Z'''はHでよく、Z"はCH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、またはCH2N(R)CO2Rでよい。RはHまたはC1-C6アルキルであることができる。
【０１０３】
前記の態様において、Z"はHでよく、Z'''はH、C(R2)2-ハロ、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[=N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2、およびC(R2)2SOnN(R)2からなる群から選択することができる。
【０１０４】
具体的態様では、Z'''はH、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-モルホリノ、CH2-1-ピペリジノ、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-ピリジル、CH2NHCO-3-ピリジル、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-フラニル、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NMeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-イミダゾール、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NHシクロペンチル、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-ピロリジン-2-オン、CH2NHCH2シクロヘキシル、CH2NHCH2-2-ピリジル、CH2NHCH2-4-(2-メチルチアゾール)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3、およびCH2NHCH2-5-ベンゾフラニルからなる群から選択することができる。
【０１０５】
阻害薬は図1-3の化合物の群から選択することができる。
【０１０６】
本発明は野生型または薬剤耐性突然変異体形態のHIV-1プロテアーゼと複合体として結合した前記化合物も提供する。
【０１０７】
本発明は、前記阻害薬の有効量と薬学上許容可能な添加剤、賦形剤、または希釈剤を含んでなる医薬組成物も提供する。この組成物は第二のHIV阻害薬のような別の抗レトロウイルス薬を含んでなることもできる。追加の(複数の)HIV阻害薬はHIVプロテアーゼ阻害薬および/またはHIV逆転写酵素阻害薬であることができる。
【０１０８】
本発明はHIV感染症、例えば多剤耐性HIV感染症に罹っている患者の治療方法であって、患者に前記化合物または組成物を投与することを含んでなる方法も提供する。25.患者がに罹っている、請求項24に記載の治療方法。
【０１０９】
本発明はさらにレトロウイルスプロテアーゼ阻害薬で治療を受けている患者における阻害薬の代謝分解を阻害する方法であって、患者に前記化合物の分解阻害量を投与することを含んでなる方法を提供する。この化合物は阻害薬と実質的に同時におよび/または阻害薬の投与前に投与することができる。
【０１１０】
本発明は下記構造を有するHIVプロテアーゼ阻害薬も提供する：
【化４３】
2007536271.tif 000044
(前記式中、それぞれのR2は同一であるかまたは異なっていてもよく、R2はHであるか、または場合によってC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、ヘテロシクロによって置換されているC1-C6アルキルであり、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)からなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2はアリールまたはヘテロアリールによって置換されているC1-C6アルキルであり、これらの基は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群から選択される一個以上の置換基によって置換されていてもよく、または
R2は場合によってハロ、OR、ROH、R-ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、または=NNRS(O)n(R)によって置換されているC1-C6アルキルであり、
D'はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびアラールキルからなる群から選択され、かつ場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、ハロ-C1-C6アルキル、O-アルキル、またはS-アルキルによって置換されている)。
【０１１１】
本明細書で用いられる化合物の薬学上許容可能な誘導体としてはその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は前記の誘導体形成の既知の方法を用いて当業者が容易に調製することができる。生成した化合物は実質的に毒性効果なしに動物またはヒトに投与することができ、いずれも薬学上活性であるかまたはプロドラッグである。薬学上許容可能な塩としては、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチル-ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのようなこれらに限定されないアミン塩、リチウム、カリウム、およびナトリウムのようなこれらに限定されないアルカリ金属塩、バリウム、カルシウム、およびマグネシウムのようなこれらに限定されないアルカリ土類金属塩、亜鉛のようなこれに限定されない遷移金属塩、およびリン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムのようなこれらに限定されない他の金属塩が挙げられ、また硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などこれらに限定されないもの、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、および硫酸塩のようなこれらに限定されない鉱酸の塩、および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、およびフマル酸塩のようなこれらに限定されない有機酸の塩も挙げられる。薬学上許容可能なエステルとしては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、およびボロン酸などこれらに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。薬学上許容可能なエノールエーテルとしては、式C=C(OR)（式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。薬学上許容可能なエノールエステルとしては、式C=C(OC(O)R)（式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。薬学上許容可能な溶媒和物および水和物は、化合物と一種類以上の溶媒または水分子との、または1-約100種類、または1-約10種類、または1-約2、3、または4種類の溶媒または水分子との複合体である。
【０１１２】
本明細書で用いられるプロドラッグはイン・ビボ投与したときに、一以上の段階または工程によって代謝され、あるいは化合物の生物学上、薬学上、または治療上活性な形態に転換される化合物である。プロドラッグを生成するには薬学活性化合物を活性化合物が代謝過程によって再生するように修飾する。プロドラッグは薬剤の代謝安定性または輸送特性を変更し、副作用または毒性を遮蔽し、薬剤のフレーバーを改良し、または薬剤の他の特徴または特性を変更するように設計することができる。イン・ビボでの薬力学的過程および薬剤代謝の知識に基づいて、当業者は一旦薬学活性化合物が知られているならば、その化合物のプロドラッグを設計することができる(例えば、Nogrady著(1985)「薬化学: 生化学的方法（Medicinal Chemistry A Biochemical Approach）」, Oxford University Press, ニューヨーク, 388-392頁参照)。本明細書で用いられるプロドラッグとしてはホスホン酸塩が挙げられる。
【０１１３】
本願明細書には一種類以上の様々な多形の化合物も包含される。本願明細書に開示される結晶性化合物は単一のまたは複数の多形を有することができ、これらの多形は本願明細書に記載の化合物として包含されるものと解釈される。また、単一多形が言及される場合にはこの多形は一種類以上の異なる多形に変化または相互転換することができ、このような多形または多形混合物は本願明細書に包含される。本明細書で提供される化合物はキラル中心を含むことがあることを理解すべきである。このようなキラル中心は(R)配置または(S)配置であることができ、またはそれらの混合物であってもよい。したがって、本明細書で提供される化合物は鏡像異性的に純粋であるか、または立体異性体またはジアステレオ異性体混合物であってもよい。アミノ酸残基の場合には、このような残基はL-型またはD-型のいずれでもよい。天然に存在するアミノ酸残基の配置は通常はLである。特に指定しないときには残基はL型である。本明細書で用いられる「アミノ酸」という用語はラセミ体であるか、またはD-配置またはL-配置のいずれかであるα-アミノ酸を表す。アミノ酸の名称の前の「d」という名称(例えば、dAla、dSer、dValなど)はアミノ酸のD-異性体を表す。アミノ酸の名称の前の「dl」という名称(例えば、dlPip)はアミノ酸のL-異性体およびD-異性体の混合物を表す。本明細書で提供される化合物のキラル中心はイン・ビボでエピマー化することがあることを理解すべきである。それ自体は当業者であれば(R)型での化合物の投与はイン・ビボでエピマー化する化合物にとってはその(S)型での化合物の投与と同等であることを理解するであろう。
【０１１４】
本発明で提供される化合物は互変異性形態を有することがあることも理解すべきである。全ての前記互変異性形態は本発明の開示の範囲内に包含される。例えば、エナミンのアミノ基が水素置換基を有する3-エナミノ-2-オキシインドールは3-イミノ-2-ヒドロキシインドールの互変異性形態を有する。
【０１１５】
「アルキル」という用語は単独でまたは任意の他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子、または数が特定されていない場合には、好ましくは1-約15、さらに好ましくは1-約10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
「アルケニル」という用語は単独でまたは任意の他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子、または数が特定されていない場合には、好ましくは2-10個の炭素原子、さらに好ましくは2-6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖状のモノ-不飽和脂肪族炭化水素基またはポリ-不飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルケニル基の例としてはエテニル、E-プロペニルおよびZ-プロペニル、イソプロペニル、E-ブテニルおよびZ-ブテニル、E-イソブテニルおよびZ-イソブテニル、E-ペンテニルおよびZ-ペンテニル、E-ヘキセニルおよびZ-ヘキセニル、E,E-ヘキサジエニル、E,Z-ヘキサジエニル、Z,E-ヘキサジエニル、およびZ,Z-ヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
「アルキニル」という用語は単独でまたは任意の他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子、または数が特定されていない場合には、好ましくは2-約10個の炭素原子を含む一個以上の三重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭化水素基を表す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
「アルコキシ」という用語はアルキルエーテル基であって、「アルキル」という用語が前記に定義されているものを表す。適当なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
「アリール」という用語は単独でまたは任意の他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子、好ましくは6-15個の炭素原子、さらに好ましくは6-10個の炭素原子を含み、場合によってアルキル、アルコキシ(例えば、メトキシ)、ニトロ、ハロゲン(例えば、クロロ)、アミノ、カルボキシレート、およびヒドロキシから選択される一個以上の置換基で置換されている炭素環式芳香族基（フェニルまたはナフチルなど）を表す。アリール基の例としては、フェニル、p-トリル、4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
「アラールキル」という用語は単独でまたは組み合わせて、前記で定義した通りのアルキル基であって、一個の水素原子がフェニル、ベンジル、2-フェニルエチニルなどであるものを意味する。
【０１２１】
「アラールコキシカルボニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、式-C(O)-O-アラールキル（式中、「アラールキル」という用語は、前記の意味を有する）の基を意味する。アラールコキシカルボニル基の一例はベンジルオキシカルボニルである。
【０１２２】
「アリールオキシ」という用語は単独でまたは組み合わせて、式アリール-O-（式中、「アリール」という用語は前記の意味を有する）の基を意味する。
【０１２３】
「アルカノイル」という用語は単独でまたは組み合わせて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例としてはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリルなどが挙げられる。
【０１２４】
「アリールオキシアルカノイル」という用語は式アリール-O-アルカノイル（式中、アリールおよびアルカノイルは前記の意味を有する）のアシル基を意味する。
【０１２５】
「アラールカノイル」という用語はフェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、4-フェニルブチリル、(1-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、4-メトキシヒドロシンナモイルなどのようなアリール置換したアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
【０１２６】
「アロイル」という用語は芳香族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。このような基の例としては、芳香族カルボン酸、場合によって置換された安息香酸またはナフトエ酸、例えばベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-（ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2-ナフトイル、6-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-2-ナフトイル、3-ヒドロキシ-2-ナフトイル、3-(ベンジルオキシホルムアミド)-2-ナフトイルなどが挙げられる。
【０１２７】
「アミノカルボニル」という用語は単独でまたは組み合わせて、アミノ置換カルボン酸から誘導されるアミノ置換カルボニル(カルバモイル)基であって、水素、アルキル、アリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選択される置換基を含む第一アミノ基、第二アミノ基、または第三アミノ基であることができるものを意味する。
【０１２８】
「アミノアルカノイル」という用語はアミノ置換アルカンカルボン酸であって、アミノ基が水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などからなる群から選択される置換基を含む第一アミノ基、第二アミノ基、または第三アミノ基であることができるものから誘導されるアシル基を意味し、それらの例としてはN,N-ジメチルアミノアセチルおよびN-ベンジルアミノアセチルが挙げられる。
【０１２９】
「炭素環」という用語は、飽和、モノ不飽和、またはポリ不飽和でよい非芳香族性の安定な3-8員の炭素環を表す。炭素環は安定な構造を生じる任意のエンド環炭素原子に結合していてもよい。好ましい炭素環は5-7個の炭素を有する。
【０１３０】
「シクロアルキル」という用語は単独でまたは組み合わせて約3-約8個の炭素原子を含みかつ環状であるアルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０１３１】
「シクロアルキルアルキル」という用語は前記で定義されたようなアルキル基であって、約3-約8個、好ましくは約3-約6個の炭素原子を含むシクロアルキル基によって置換されているものを意味する。
【０１３２】
「シクロアルキルカルボニル」という用語はシクロプロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニルなどのような単環性または架橋したシクロアルカンカルボン酸から、または場合によって例えば1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、2-アセタミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイルのようなアルカノイルアミノによって置換されているベンズ融合した単環性シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
【０１３３】
「シクロアルキルアルコキシカルボニル」という用語は式シクロアルキルアルキル-O-COOH （式中、シクロアルキルアルキルは前記の意味を有する）のシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
【０１３４】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は安定な3-7員の単環性複素環または8-11員の二環性複素環であって、飽和または部分不飽和でありかつ単環性の場合には場合によってベンゾ融合していてもよく、かつ場合によって一個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどによって、および/または第二窒素原子（すなわち、-NH-)上でアルキル、アラールコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフェニルアルキル、または第三窒素原子(すなわち、+N-)上でオキシドによって置換されており、かつ炭素原子を介して結合しているものを表す。それぞれの複素環は一個以上の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1-4個のヘテロ原子とからなっている。本明細書で用いられる「窒素および硫黄ヘテロ原子」という用語は任意の酸化された形態の窒素および硫黄、および四級化した形態の任意の塩基性窒素を包含する。ヘテロシクリル基は任意のエンド環炭素またはヘテロ原子で結合し、安定な構造を生成することができる。好ましい複素環としては5-7員の単環性複素環および8-10員の二環性複素環が挙げられる。このような基の例としてはイミダゾリノイル、イミダゾリジニル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、テトラヒドロチエニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル、およびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。
【０１３５】
ヘテロアリールという用語は安定な5-6員の単環性または8-11員の二環性芳香族複素環であって、複素環が前記で定義した通りのものを表す。このような基の例としてはイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノオキソリル、ピラニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサチオリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
「ヘテロシクリルアルカノイル」という用語はヘテロシクリル置換したアルカンカルボン酸であって、ヘテロシクリルが前記の意味を有するものから誘導されるアシル基である。
【０１３７】
「ヘテロシクリルオキシカルボニル」という用語はヘテロシクリル-O-COOH（式中、ヘテロシクリルは前記で定義した通りである）から誘導されるアシル基を意味する。
【０１３８】
「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」という用語はヘテロシクリル置換アルカン-O-COOH(式中、ヘテロシクリルは前記の意味を有する)から誘導されるアシル基を意味する。
【０１３９】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」という用語はヘテロアリール-O-COOH （式中、ヘテロアリールは前記の意味を有する）によって表されるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
【０１４０】
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【０１４１】
ハロアルキルという用語は一個以上の水素がハロゲンによって置換されているアルキルを意味する。ハロアルキルはペルハロアルキル基または部分ハロゲン化アルキル基、例えば、ハロ-C1-C6アルキル基なども包含する。ハロアルキルの例としては-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
「チオアルキル」という用語は少なくとも一個の硫黄原子を有するアルキル基であって、アルキルが前記の意味を有するものを意味する。チオアルキルの一例はCH3SCH3である。このチオアルキルの対応するスルホキシドおよびスルホンはそれぞれCH3S(O)CH3およびCH3S(O)2CH3である。特に断らない限り、本発明で用いられる「-SO2-」および「-S(O)2-」という用語はスルホンまたはスルホン誘導体(すなわち、いずれの添加基もSに連結している）を表し、スルフィネートエステルを表さない。
【０１４３】
「置換」という用語は「場合によって」という用語が前にあってもまたはなくとも、および本発明の式に含まれる置換は、所定の構造における一個以上の水素基が特定の置換基の基によって置換されていることを表す。置換基の例としてはアルデヒド、脂肪族、(C1-10)アルキル、(C1-10)アルキレン、アミノ、アミド、アリール、ビシクロアルキル、カルボキシル、カルボニル基、エステル基、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、ニトロなどが挙げられるがこれらに限定されない。また、これらの置換基のそれぞれはさらに置換されていることもある。所定構造における一つ以上の位置が特定の群から選択される一個以上の置換基によって置換されていることがある場合には、これらの置換基はそれぞれの位置（例えば、残基-N(R2)(R2))で同一でもまたは異なっていてもよい。典型的にはある構造が場合によって置換されていることがある場合には、0-3個の置換が好ましく、0-1個の置換が一層好ましい。最も好ましい置換基は許容性哺乳類細胞または不朽化哺乳類細胞系においてプロテアーゼ阻害活性または細胞内抗ウイルス活性を増強し、または未置換化合物と比較して溶解特性を増強しまたは薬物動態または薬力学的プロファイルを増強することによって送達可能性(deliverability)を増強する置換基である。本発明によって想像される置換基と変量(variables)の組合せは安定な化合物を形成するものだけである。本明細書で用いられる「安定な」という用語は当該技術分野で知られている方法によって製造して哺乳類に投与するのに十分な安定性を有する化合物を表す。典型的にはこのような化合物は水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で少なくとも一週間、40℃以下の温度で安定である。
【０１４４】
本発明は本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の第四級化も構想している。塩基性窒素は例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルのようなハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、および臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラールキルなどの当業者に知られている任意の薬剤を用いて四級化することができる。水または油溶性または分散性生成物を前記のような四級化によって得ることができる。
【０１４５】
式 I の化合物などの本明細書で用いられる本発明の化合物はその薬学上許容可能な誘導体またはプロドラッグを包含すると定義される。「薬学上許容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは被受容者に投与した場合に本発明の化合物またはその阻害活性代謝物または残基を(直接または間接的に)提供することができる本発明の化合物の任意の薬学上許容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは(例えば、経口投与化合物を血中に一層容易に吸収されるようにすることによって)前記化合物を哺乳類に投与するときに本発明の化合物の生物学的利用能(bioavailability)を増加させる、または親の種に比較して生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物の輸送を高めるものである。
【０１４６】
適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN-(C1-4アルキル)4+塩が挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物は一個以上の不斉炭素原子を含み、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、および個々のジアステレオ異性体として存在する。これらの化合物の全ての前記異性形態は特に本発明に包含される。それぞれの立体原性炭素(stereogenic carbon)はR配置またはS配置のものでよい。本願明細書に例示されている特定の化合物は特定の立体化学的配置で表すことができるが、任意の所定のキラル中心に反対の立体化学を有する化合物またはその混合物も構想される。
【０１４８】
本発明の化合物は例えばHale et al.の米国特許第6,319,946号およびJ. Med. Chem. 36, 288-291 (93)に記載の合成法に準じて調製することができ、前記文献の内容は下記の種類の手順と共にその開示の一部として本明細書に引用される。
【０１４９】
X'の変化態様を調製する場合には典型的な合成を用いることができる。ここではスルホニル化を行う代わりに、アミノアルコール2をPを除去することによって除去されない基によってN-保護することができ、例えばPはBocであり、P'はカルボベンジルオキシである。二箇所を保護された7を次に脱保護して、8を得て、これを前記と同様に反応させて9を得る。9の脱保護の後、様々なX'基を前記と同様な方法で活性化スルホニル誘導体を介して導入することができる。
【化４４】
2007536271.tif 000045
【０１５０】
第三の融合環を有するXの合成の一例を下記に示す。このオレフィン性三環系はMcElvain, et al. JACS 77,5601 (1955)によって既に報告されている。標準的条件を用いる二重結合への水のアンチ-マルコニコフ付加により、標的アルコールを得ることができる。これらの著者が、未置換三環系が著しい酸安定性を有し、これにより本発明者らの標的化合物の活性を長くすることができることを示したことは重要である。
【化４５】
2007536271.tif 000046
【０１５１】
ビシクロ[2.2.0]系の合成は同族類似体についてPadias, et al. J. O.℃ 52, 5305(1987)に記載されているのと同様な方法で行うことができる。RはHであるか、または後で標準的条件下で除去することができるベンジルのような保護基であることができる。プロトン酸(例えば、トルエンスルホン酸)またはルイス酸(例えば、スカンジウムトリフレート)を用いて、縮合を行うことができる。
【化４６】
2007536271.tif 000047
【０１５２】
本明細書に記載の典型的なリン含有二環の合成。同様な化学反応はArnold, et al. Ang. Chem. 70, 539 (1958)およびDankiewicz, et al. in JACS 101, 7712 (1979)によって報告されている。示された標的のR基はHであるか、またはベンジルのような後で除去することができる保護基であってもよい。
【化４７】
2007536271.tif 000048
【０１５３】
本発明の化合物を調製するための追加の合成方法を下記に示す。
【０１５４】
医薬組成物
本発明の化合物を無機酸または有機酸から誘導される薬学上許容可能な塩の形態で用いてもよい。このような酸塩としては例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０１５５】
他の薬学上許容可能な塩としては無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。本発明の薬学上許容可能な塩を形成する無機塩基としてはナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属、またはアルミニウムおよびアンモニアが挙げられる。本発明の薬学上許容可能な塩を形成する有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンが挙げられる。本発明の薬学上許容可能な塩を形成する無機塩基としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。塩を形成するのに適する有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸が挙げられる。塩を形成するための塩基性アミノ酸としてはアルギニン、リシン、およびオルニチンが挙げられる。塩を形成するための酸性アミノ酸としてはアスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【０１５６】
本発明はこれらの有効成分を個々にまたは同時に薬学上許容可能な担体(carriers)、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル、シロップ剤、座剤、注射薬、乳剤、エリキシル、懸濁剤、または溶液の形態で経口投与または非経口投与することができる組成物も考えている。
【０１５７】
本発明の化合物はHIVに感染した個体の治療およびこれらの個体の予防に有用である。本発明は存在がプロテアーゼ酵素によって影響されまたは依存しているウイルスに感染した哺乳類の治療に有用なことがある。本発明の化合物によって予防しまたは治療することができる疾患、特にHIVおよび他の病原性レトロウイルスに関連した疾患としては、AIDS、AIDS関連合併症(ARC)、進行性の全身性リンパ節腫(POL)、並びにレトロウイルスによって引き起こされる慢性CNS疾患、例えばHIV性認知症および多発性硬化症が挙げられる。
【０１５８】
経口投与用の固形処方物としては本発明の組成物は散剤、顆粒剤、錠剤、ピル、およびカプセルの形態であることができる。これらの場合には本発明の化合物は少なくとも一種類の添加剤、例えばスクロース、ラクトース、セルロース糖(cellulose sugar)、マンニトール、マルチトール、デキストラン、澱粉、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマー、またはグリセリドと混合することができる。これらの処方物は通常の場合と同様に、さらなる添加剤、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤、パラベンまたはソルビン酸のような防腐剤、アスコルビン酸、トコフェロール、またはシステインのような酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、フレーバー剤、および芳香剤を含むことができる。錠剤およびピルは腸溶コーティングを用いて調製することもできる。
【０１５９】
本明細書で用いられる「非経口」としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、または点滴注入が挙げられる。注射可能な製剤、例えば滅菌した注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液は、関連分野における既知の方法によって適当な分散剤、または湿潤剤、および懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射は、例えば溶液または懸濁液でよく、これは水性溶液のような非経口投与可能な毒性のない希釈剤を用いてまたは滅菌注射に用いることができる溶媒を用いて調製される。使用可能なビヒクルまたは許容可能な溶媒の例としては水、リンゲル溶液、および等張食塩水溶液が挙げられる。さらに、滅菌した不揮発性油性物は、溶媒または懸濁剤として通常用いることができる。不揮発性油性物および脂肪酸をこの目的に用いることができ、天然または合成または半合成脂肪酸油または脂肪酸、および天然または合成モノ-グリセリド、ジ-グリセリド、またはトリ-グリセリドが挙げられる。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は鼻内エアゾールまたは吸入用に処方することができ、食塩水、およびベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収促進剤、フッ化炭素、または可溶化または分散剤の溶液として調製することができる。
【０１６１】
直腸座薬は薬剤を適当なビヒクル、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールであって、常温では固形状態であるが腸管中の温度では液体状態であり融解して薬剤を放出するものと混合することによって調製することができる。
【０１６２】
経口投与用の液体製剤の例としては、薬学上許容可能な乳剤、シロップ剤、エリキシル、懸濁液、および溶液であって、不活性希釈剤、例えば水を含むことがあるものが挙げられる。
【０１６３】
医薬組成物は鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックスおよび水などの担体(carrier)に懸濁または溶解した一種類以上の本発明の化合物を含む適当な軟膏で局所投与用に容易に処方することができる。さらに、局所処方物は担体(carrier)に懸濁または溶解した活性化合物を含むローションまたはクリームで処方することができる。適当な担体(carrier)としては鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セトアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
【０１６４】
本発明の化合物の投薬量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与間隔、投与経路、排泄速度、薬剤と治療を行う疾患の状態との組合せによって、これらおよび他の必要な要因を考慮していても変化する。一般に約10μg/日-約5,000mg/日、好ましくは約100mg/日-約1,000mg/日の化合物の投薬量水準が、HIV感染症などのウイルス感染症の予防および治療に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は約1-約5回/日、あるいは連続輸液として投与される。このような投与は慢性治療または急性治療として用いることができる。
【０１６５】
担体(carrier)材料と組み合わせて単一投薬量形態を生成することができる活性成分の量は治療を行う宿主と特定の投与様式によって変化する。典型的製剤は約5%-約95%の活性化合物(w/w)を含む。好ましくは、このような製剤は約20%-約80%の活性化合物を含む。
【０１６６】
これらの投薬量範囲は前記のように一日用量を分割するのに必要な単位ベースによって調節することができるが、このような用量は治療を行おうとする疾患、前記の疾患の状態、次に治療を行う患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投薬間隔、投与経路、排泄速度、および薬剤の組合せにより、他の必要な要因を考慮しながら決定される。例えば、典型的な製剤は約0.05%-約95%の活性化合物(w/w)を含む。好ましくは前記製剤は約10%-約80%の活性化合物を含む。本発明の組成物の所望な単位用量を一日一回または複数回投与する。
【０１６７】
したがって、好ましい態様では本発明は一種類以上の本発明の化合物を一種類以上の他のHIVプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬と組み合わせてなる組成物および処方物も意図している。
【０１６８】
本発明の化合物は未感染またはHIV感染患者に単一薬剤としてまたはHIVの複製サイクルを妨げる他の抗ウイルス薬との組合せ療法で投与して、これらの化合物の治療効果を増加させることができる。したがって、本発明はレトロウイルス感染症の治療、特に多剤耐性レトロウイルスによる感染症の治療において同時に、単独に、または逐次的に使用するための組合せ製剤としての本発明の化合物および別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる組成物にも関する。したがって、HIV感染症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、またはAIDS関連合併症(ARC)のようなHIV感染症と関連した感染症および疾患に効く(combat)または治療を行うために、本発明の化合物をデキストラン硫酸塩、スラミン、ポリアニオン、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806などの結合阻害薬、T20、T1249、5-へリックス、D-ペプチドADS-Jiなどの融合阻害薬、AMD3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(ビシクラムス)、TAK 779などのコレセプター結合阻害薬、フォスカルネットおよびプロドラッグなどのようなSHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140RT阻害薬、AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、アバカビル、FTC、DAPD、dOTC、DPC 817などのヌクレオシドRTI、PMEA、PMPA(テノフォビル)などのヌクレオチドRTI、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、8-ClTIBOおよび9-ClTIBO(ティビラピン)、ロビリド、TMC-125、ダピビリン、MKC-442、UC781、UC782、カプラビリン、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、カラノリドA、SJ-1366、TSAO、4"-脱アミノ化TSAO、MV150、MV026048などのNNRTI、SPI093V、PD126338などのRNアーゼH阻害薬、RO-5-3335、K12、K37などのTAT阻害薬、L708906、L731988、S-1360などのインテグラーゼ阻害薬、アンプレナビールおよびプロドラッグGW908、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、BMS186316、アタザナビル、DPC681、DPC684、チプラナビル、AG1776、モゼナビル、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC114、マスリン酸、U-140690などのプロテアーゼ阻害薬、カスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンなどのグリコシル化阻害薬と組み合わせて同時投与することができる。
【０１６９】
この組合せはいくつかの場合には相乗効果を示すことがあり、これによってウイルス感染性およびその関連症状を予防し、実質的に減少し、または完全に除去することができる。
【０１７０】
本発明の化合物は免疫調節剤(例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、HE-2000、およびナルトレキソン)、抗生物質(例えば、ペンタミジンイソチオレート)、サイトカイン(例えば、Th2)、サイトカイン、ケモカインまたはその受容体のモジュレーター(例えば、CCR5)、またはホルモン(例えば、成長ホルモン)と組み合わせて投与し、HIV感染症およびその症状を改善し、HIV感染症およびその症状に効力があり(combat)、またはを除去することもできる。
【０１７１】
異なる処方物におけるこのような組合せ療法は同時に、別々に、または逐次的に投与してもよい。あるいはこのような組合せを単一処方物として投与することによって、活性成分を同時にまたは別々に放出させることができる。
【０１７２】
本発明の化合物は薬剤の個体への適用に続いて代謝のモジュレーターと組み合わせて投与してもよい。これらのモジュレーターとしてはチトクロームP450のような、チトクロームで代謝を妨げる化合物が挙げられる。いくつかのモジュレーターはチトクロームP450を阻害する。数種類のイソ酵素がチトクロームP450に存在し、その一つがチトクロームP450 3A4であることが知られている。リトナビルはチトクロームP450を介する代謝のモジュレーターの一例である。様々な処方物におけるこのような組合せ療法は同時に、別々に、または逐次的に投与することができる。あるいはこのような組合せを単一処方物として投与することによって、活性成分を同時にまたは別々に放出させることができる。このようなモジュレーターは本発明の化合物と同じまたは異なる比率で投与してもよい。好ましくは、前記モジュレーター対本発明の化合物の重量比(モジュレーター:本発明の化合物)は1:1以下であり、さらに好ましくは、この比率は1:3であり、好都合にはこの比率は1:10以下であり、さらに好都合にはこの比率は1:30以下である。
【０１７３】
医薬組成物における式 I の化合物の溶解度および/または安定性を増大させるために、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、またはγ-シクロデキストリンまたはそれらの誘導体を用いることができる。また、アルコールのような共溶媒は医薬組成物における式 I の化合物の溶解度および/または安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の付加塩が水溶解度が増加するため一層適当であることがある。
【０１７４】
適当なシクロデキストリンは、α-シクロデキストリン(CD)、β-シクロデキストリン、またはγ-シクロデキストリンまたはエーテルおよびそれらの混合エーテルであって、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の一個以上のヒドロキシ基がメチル、エチルまたはイソプロピルのようなC1-C6アルキルで置換されている、例えば無作為にメチル化したβ-CD、ヒドロキシC16アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、またはヒドロキシブチル、カルボキシC1-C6アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチル、C1-C6アルキルカルボニル、特にアセチル、C1-C6アルキルオキシカルボニルC1-C6アルキルまたはカルボキシC16アルキルオキシC1-C6アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル、Cl-C6アルキルカルボニルオキシC1-C6アルキル、特に2-アセチルオキシプロピルで置換されているものである。錯化促進剤(complexant)および/または可溶化剤として特に注目すべきものは、β-CD、無作為にメチル化したβ-CD、2,6-ジメチル-β-CD、2-ヒドロキシエチル-β-CD、2-ヒドロキシエチル-γ-CD、ヒドロキシ-プロピル-γ-CD、および(2-カルボキシメトキシ)プロピル-β-CD、および特に2-ヒドロキシ-プロピル-β-CD (2-HP-β-CD)である。
【０１７５】
混合エーテルという用語はシクロデキストリン誘導体であって、少なくとも二個のシクロデキストリンヒドロキシ基がヒドロキシ-プロピルおよびヒドロキシエチルなどのような異なる基でエーテル化されているものを表す。
【０１７６】
本発明の化合物はEP-A-721,331号に記載の通りシクロデキストリンまたはその誘導体と組み合わせて処方することができる。前記明細書に記載の処方物は抗真菌活性成分を用いるものであるが、それらはまた本発明の化合物の処方にも関連している。前記明細書に記載の処方物は経口投与に特に適しており、活性成分として抗真菌薬、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリンまたはその誘導体、バルク液体担体(carrier)として酸性の水性媒質、および組成物の調製を大幅に簡略化するアルコール性共溶媒を含んでなる。これらの処方物は薬学上許容可能な甘味料および/またはフレーバーを添加することによって一層嗜好に合うようにすることもできる。
【０１７７】
医薬組成物において本発明の化合物の溶解度を増大するための他の好都合な方法はWO 94/05263号、WO 98/42318号、EP-A-499,299号、およびWO 97/44014号に記載されており、前記の内容はその開示の一部として本明細書に引用される。
【０１７８】
さらに詳細には本発明の化合物は式 I の化合物を含んでなる固形分散体からなる治療上有効量の粒子と一種類以上の薬学上許容可能な水溶性ポリマーとを含んでなる医薬組成物において処方してもよい。
【０１７９】
「固形分散体」という用語は少なくとも二成分を含んでなる固形状態の系であって、一成分が他の成分または複数成分中に事実上均一に分散されているものを定義するものである。これらの成分の前記分散体が、系が化学的および物理的に完全に均一または均質であるか、または熱力学で定義した通り一つの相からなるようなものである場合には、このような固形分散体は「固溶体」と呼ばれる。前記固溶体はその成分は通常はこれを投与する生体にとって容易に生物学的に利用可能であることから、好ましい物理系である。
【０１８０】
「固形分散体」という用語は固溶体より全体にわたって均質でない分散体をも含んでなる。このような分散体は化学的および物理的に完全に均一ではなく、または二以上の相を含んでなる。
【０１８１】
粒子中の水溶性ポリマーは好都合には20℃の2%水性溶液に溶解した場合に見かけ粘度が1-100mPa.sであるポリマーである。
【０１８２】
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。メトキシ置換度が約0.8-約2.5でありかつヒドロキシプロピルモル置換が約0.05-約3.0であるHPMCは一般的に水溶性である。メトキシ置換度はセルロース分子の無水グルコース単位当たりに含まれるメチルエーテル基の平均数を表す。ヒドロキシプロピルモル置換はセルロース分子のそれぞれの無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を表す。
【０１８３】
前記で定義した粒子は最初に成分の固形分散体を調製した後、その分散体を場合によって摩砕または微粉砕することによって調製することができる。溶融押出、噴霧乾燥、および溶液蒸発など固形分散体を調製するための様々な手法がある。
【０１８４】
有効平均粒度を1000nm未満に維持するのに十分な量で表面改質剤を表面に吸着させたナノ粒子の形状の本発明の化合物を処方するのが好都合なこともある。有用な表面改質剤は抗レトロウイルス薬の表面に物理吸着するが抗レトロウイルス薬に化学結合しないものを包含すると考えられる。
【０１８５】
適当な表面改質剤は好ましくは既知の有機薬学賦形剤および無機薬学賦形剤から選択することができる。このような賦形剤としては様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としてはノニオン性界面活性剤およびアニオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物は親水性ポリマーに組込み、多数の小ビーズ上にフィルムとして適用することによって好都合に製造することができかつ経口投与用の薬学投薬量形態を調製するのに適当な良好な生物学的利用能(bioavailability)を有する組成物を得ることもできる。ビーズは中心の丸めたまたは球形の核と、親水性ポリマーのコーティングフィルム、および抗レトロウイルス薬、およびシールコーティングポリマー層を含んでなる。核として用いるのに適当な材料は薬学上許容可能でありかつ適当な大きさと堅さを有している。このような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質、糖類、およびそれらの誘導体である。投与経路は患者の状態、共薬剤などによって変化することがある。
【０１８７】
本発明の化合物および組成物は関連があるが全く同一ではないレトロウイルスプロテアーゼの広汎なスペクトルにわたって阻害活性または効果を保持している。したがって、もう一つの好ましい態様では本発明はウイルス感染症を治療しまたは予防する方法を包含する。治療または予防とは哺乳類、特にヒトのような感染した動物におけるウイルス感染症の症状または影響を緩和しまたは妨げることを表す。治療はウイルス感染症またはウイルス感染症の症状の予防並びに治療を包含する。本発明の方法は本発明の化合物または組成物の治療上有効量で動物を治療することを含んでなる。好ましい態様によれば、ウイルス感染症はHIV感染症であり、好ましくはmdrHIV感染症である。
【０１８８】
さらに、本発明の化合物および組成物は薬剤耐性およびmdrHIV株、および多剤耐性HIVプロテアーゼ(mdrPR)に対する阻害薬として特に有効である。したがって、もう一つの好ましい態様では本発明は本出願による化合物または組成物の治療上有効量を用いてHIVプロテアーゼ、特に薬剤耐性および多剤耐性HIVプロテアーゼ(mdrPR)を阻害する方法を提供する。
【０１８９】
前記に関連して、本発明の化合物をウイルス、具体的にはmdrHIV感染症から個体を防御するワクチンに用いることができる。その意味で本発明の化合物はワクチンに通常用いられるのと同様にプロテアーゼ阻害薬として用いることができる。これに関して一個以上の本発明の化合物をワクチンに通常用いられる薬学上許容可能なアジュバントと組み合わせ、予防上有効量で投与して、個体を長期間HIV感染症から防御することができる。
【０１９０】
本発明はチトクロームP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬剤の薬物動態を改良するための新規組成物および方法にも関する。さらに、本発明はレトロウイルスプロテアーゼを阻害し、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼを阻害する新規組成物および方法、およびレトロウイルス感染症、特にHIV感染症を阻害する方法に関する。
【０１９１】
本発明の化合物の「増強」ための使用
意外なことには本発明のある種の化合物はHIVプロテアーゼの強力な阻害薬であるだけでなく、HIVプロテアーゼ阻害薬の酸化的分解に主として関与するチトクロームP450アイソザイム(CYP3A4)も強力に阻害することが見出された。特に、ベンゾフラン残基を有する化合物はCYP3A4の強力な阻害薬である。この活性を考慮すればこれらの化合物はゆっくりしか分解されず、イン・ビボで長時間の作用を有する。さらに、これらの化合物はこれらの阻害薬のCYP3A4依存性分解を阻害することによって他のHIVプロテアーゼ阻害薬の活性を「増強」するのに有用である。
【０１９２】
これに関して、本発明はチトクロームP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬剤(または薬学上許容可能なその塩)の薬物動態を改良する方法であって、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩を同時投与してなる方法を提供する。組み合わせて投与する場合には、二種類の治療薬は同時にまたは異なる時間に投与される別々の組成物として処方することができ、または二種類の治療薬を単一組成物として投与することができる。一態様では治療薬を組合せ投与する場合には用いられる投薬量は治療用量または副治療用量であることがある。
【０１９３】
チトクロームP450モノオキシゲナーゼによって代謝されかつ本発明の化合物との同時投与により有利になる薬剤としては、リトナビル、免疫抑制薬シクロスポリン、FK-506およびラパマイシン、化学療法薬タキソールおよびタキソテレ(taxotere)、抗生物質クラリトロマイシン、およびHIVプロテアーゼ阻害薬A-77003、A-80987、MK-639、サキナビル、VX-478、AG1343、DMP-323、XM-450、BILA2011BS、BILA1096BS、BILA2185BS、BMS186,318、LB71262、SC-52151、SC-629(N,N-ジメチルグリシル-N-(2-ヒドロキシ-3-(((4-メトキシフェニル)スルホニル)(2-メチルプロピル)アミノ)-l-(フェニルメチル)プロピル)-3-メチル-L-バリナミド)、KNI-272、CGP53437、CGP57813、およびU-103017が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本発明の好ましい態様ではチトクロームP450モノオキシゲナーゼによって代謝されるHIVプロテアーゼ阻害薬(または薬学上許容可能なその塩)の薬物動態を改良する方法であって、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩を同時投与してなる方法が開示される。本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩とチトクロームP450モノオキシゲナーゼによって代謝されるHIVプロテアーゼ阻害薬または薬学上許容可能なその塩とのこのような組合せは、ヒトにおけるHIVプロテアーゼの阻害に有用であり、かつヒトのHIV感染症またはAIDS(後天性免疫不全症候群)の阻害、治療、または予防にも有用である。組み合わせて投与する場合には、これら二種類の治療薬は同時にまたは異なる時間に投与される別々の組成物として処方することができ、または二種類の治療薬を単一組成物として投与することができる。
【０１９５】
塩化スルホニルの調製
【化４８】
2007536271.tif 000049
【０１９６】
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-塩化スルホニル
特許EP 0583960A2号に記載の通り市販の2,3-ジヒドロベンゾフランから調製。
【０１９７】
2,3-ジヒドロベンゾフラン3.56g(29.6ミリモル)を1,2-ジクロロエタン12ml中、三酸化硫黄-N,N-ジメチルホルムアミド複合体5.44g(35.5ミリモル)のスラリーにアルゴン下にて加えた。反応を85℃で一時間加熱した後、室温まで冷却した。塩化チオニル(2.6ml, 35.5ミリモル, 1.2当量)を滴加し、反応を一時間にわたって徐々に加熱し、その時間までに75℃に到達した。混合物を室温まで放冷し、塩化メチレン100mlと水100mlを加えた。有機抽出物を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、蒸発させ、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-塩化スルホニル6.56g(100%)を黄褐色油状生成物として得た(TLC Rfクロロホルム/ヘキサン=1/1)。
【０１９８】
ベンゾフラン-5-塩化スルホニル
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-塩化スルホニル300mg(1.37ミリモル)をベンゼン2mlに溶解した。N-ブロモスクシンイミド244mg(1.37ミリモル)およびAIBN 3mgを溶液に加え、反応を80℃で一時間加熱した。反応を室温まで放置し、濾過して、ベンゼンを真空留去した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーによってヘキサン/塩化メチレン=2/1を用いて精製し、純粋な材料237mg(80%)を得た(TLC)。最終生成物はエーテル/ヘキサンから再結晶させ、融点が48.5-50.6℃の無色結晶を得ることができる。
【化４９】
2007536271.tif 000050
【０１９９】
3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフランを2-インドフェノールから出発して文献に記載の方法で合成した(Organic Synthesis, CV3, 418、 L.W. Menapace and H.G. Kuivila, J. Amer. Chem. Soc., 86, 3047 (1964)、および前記文献に引用される文献)。
【０２００】
3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-塩化スルホニル
特許EP 0583960A2号に記載の3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフランから調製。
3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン12.03g(90.4ミリモル)を1,2-ジクロロエタン25ml中、三酸化硫黄-N,N-ジメチルホルムアミド複合体15.22g(99.5ミリモル)のスラリーにアルゴン下にて加えた。反応を85℃で一時間加熱し、室温まで冷却した。塩化チオニル(7.9ml, 108.5ミリモル)を滴加し、反応を一時間にわたって徐々に加熱し、その時間までに反応は75℃に到達した。混合物を室温まで放冷し、塩化メチレン150mlと水150mlを加えた。水相を塩化メチレン(2x30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて水100mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して蒸発させ、TLC(クロロホルム/ヘキサン=1/1)により純粋な黄褐色油状生成物20.4g(97%)を得た。
【０２０１】
2-ブロモ-3-ブロモメチル-ベンゾフラン-5-塩化スルホニル
3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-塩化スルホニル(5.0g, 21.5ミリモル)を1,2-ジクロロエタン(75ml)に溶解した。これにN-ブロモスクシンイミド(NBS)(11.5g, 64.5ミリモル)を加えた後、アゾイソブチロニトリル(106mg, 0.6ミリモル)を加えた。反応混合物を40℃に加熱した。1.5時間後さらに3.8gのNBSを加えた。40℃でさらに三時間後反応混合物を75mlの冷水に入れた。水相をジクロロメタン(2x10ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を5%チオ硫酸ナトリウム、水、および塩水で洗浄した。有機層を濃縮した後、酢酸エチル/ヘキサンから結晶させ、白色結晶性固形物として生成物6.0g(73%)を得た。融点128.6-129.8℃、TLC (クロロホルム/ヘキサン=1/1)。
【化５０】
2007536271.tif 000051
【０２０２】
3-ブロモメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール
(Mohareb et al., Z. Naturforsch. B 1067 (1990)、 Henke, et al., J. Med. Chem. 2706 (1997))
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-ブロモ-酢酸[(J. Med. Chem. 5428 (2003)、 Chem. Pharm. Bull, 3498 (1978)]をアルゴン下にて攪拌を行いながら130℃まで徐々に加熱し、その温度に30分間保持した。この時間中に多量のガス発生が観察された。反応を室温まで冷却し、生成する褐色結晶生成物を濾別し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン)によって精製した(2.3g, 収率70%)。
【０２０３】
3-ブロモメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-塩化スルホニル
クロロスルホン酸(1.5ml, 22ミリモル)をRTでアルゴン下にて3-ブロモメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール(1.0g, 4.7ミリモル)に徐々に加えた。反応を90℃で12時間加熱した後、RTにて6時間放置した。生成する粘稠な油状生成物を氷上で急冷させ、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して褐色油状生成物(1.17g, 収率80%)とした。
【化５１】
2007536271.tif 000052
【０２０４】
1-(3-メチル-インダゾール-1-イル)-エタノン[Chem. Ber. 53、 1204 (1920)]
3-メチルインダゾール(1.00g, 7.6ミリモル)(J. Med. Chem. 2706 (1997)]をTHF 10mlに溶解し室温でアルゴン雰囲気下にて攪拌した。ピリジン(0.64ml, 7.9ミリモル)を加えた後、Ac2O(0.79ml, 8.3ミリモル)および触媒のDMAP(90mg, 0.7ミリモル)を加えた。反応を二時間継続した後、 1N HClとジクロロメタンとに分配した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、黄褐色固形生成物(1.2g, 収率91%)とした。
【０２０５】
3-メチル-lH-インダゾール-5-塩化スルホニル
氷槽中アルゴン雰囲気下のクロロスルホン酸(0.38ml, 5.7ミリモル)に1-(3-メチル-インダゾール-1-イル)-エタノン(200mg, 1.1ミリモル)を加えた。反応を室温まで加温した後、70℃で45分間加熱した。反応を室温まで冷却し、氷上で徐々に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、黄褐色固形生成物(160mg, 0.7ミリモル, 収率61%)とした。TLC: Rf 0.2 (1:4酢酸エチル:ヘキサン)。MS 229 MH+。
【化５２】
2007536271.tif 000053
【０２０６】
3-第三ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-イソブチル-カルバミン酸ベンジルエステル 16.
(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-イソブチルアミノ-プロピル)-カルバミン酸第三ブチルエステル2 15 (94g, 0.279モル)をTHF 600mlに溶解したものに、Na2CO3 (32.5g, 0.307モル)をH2O 200mlに溶解したものを加えた。Cbz-クロリド(52.4g, 0.307モル, 1.1当量)をTHF(100ml)に溶解したものを前記混合物に5-10℃(氷槽)で一時間かけて滴加した後、混合物を10℃でさらに二時間攪拌した。次に、酢酸エチル(1000ml)を反応混合物に加え、有機層を分離し、水性NaHCO3、KHSO4、および塩水で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。油状残渣がEtOAc/ヘキサンから結晶し、3-第三ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-イソブチル-カルバミン酸ベンジルエステル 16 (101g, 77%)を白色固形生成物として得た。融点79-81℃。
2. Ghosh, et al. J. Org. Chem. 63、 18、 6146-6152 (1998).
【化５３】
2007536271.tif 000054
【０２０７】
[3-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル]-イソブチル-カルバミン酸ベンジルエステル 18.
ジオキサン中で(3-第三ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-イソブチル-カルバミン酸ベンジルエステル 16 (7.54g, 15ミリモル)および4M HCl 35mlをアルゴン雰囲気下にて30分間攪拌した。混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンを用いて二回共沸させた。残渣をジクロロメタン(50ml)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.1ml, 35ミリモル)に溶解し、炭酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル 17 (4.88g, 18ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、塩水、10%KHSO4、塩水、飽和NaHCO3、および塩水で順次洗浄した後、MgSO4上で乾燥し真空濃縮した。油状残渣フラッシュクロマトグラフィーによって70:30酢酸エチル-ヘキサン溶離剤として用いて精製し、[3-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル]-イソブチル-カルバミン酸ベンジルエステル 18 (5.8g, 73%)を白色固形生成物として得た。TLC: Rf 0.56 (7:3酢酸エチル:ヘキサン)。MS 527(MH)+。
関連手順: Ghosh, et al. BMCL 687 (1998)。
【化５４】
2007536271.tif 000055
【０２０８】
(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-イソブチルアミノ-プロピル)-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル 19.
[3-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル]-イソブチル-カルバミン酸ベンジルエステル 18 (5.5g, 10.4ミリモル)と10% Pd/C 550mgをエタノール130ml中で混合したものを水素雰囲気下にて一晩攪拌した。触媒をCelite(登録商標)を用いる濾過によって除去し、溶液を蒸発乾固させ、(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-イソブチルアミノ-プロピル)-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b] フラン-3-イルエステル 19 (4.0g, 97%)を白色固形生成物として得た。TLC: Rf 0.36 (5:15:85 トリエチルアミン:メタノール:酢酸エチル)。MS 393(MH)+。
【０２０９】
標的化合物の調製
方法1.
塩化スルホニルを塩化メチレンと水性NaHCO3中で(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-イソブチルアミノ-プロピル)-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル 19と反応させ、反応が完結するまで室温で攪拌した。
【化５５】
2007536271.tif 000056
【０２１０】
{3-[(ベンゾフラン-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ ]-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル.
ベンゾフラン-5-塩化スルホニル148mg(0.68ミリモル)を塩化メチレン5mlに溶解した。(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-イソブチルアミノ-プロピル)-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル 19 (244mg, 0.62ミリモル)を加えた後、10%NaHCO3溶液0.63ml(0.75ミリモル)を加えた。反応を室温で16時間攪拌した。有機相を分離し、塩化メチレン中シリカゲルに装填した。過剰のベンゾフラン-5-塩化スルホニルを塩化メチレンで数回に分けて洗浄した。最終生成物は3/1酢酸エチル/塩化メチレンで溶出することによって得た。真空濃縮により、HPLC純度が>97% (220nm)の最終生成物350mg(収率98.5%)を得た。この生成物は酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、無色結晶生成物、融点122-124℃を得ることができる。MS 573(MH)+。
【化５６】
2007536271.tif 000057
【０２１１】
{1-ベンジル-3-[(2-ブロモ-3
-ブロモメチル-ベンゾフラン-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル
2-ブロモ-3-ブロモメチル-ベンゾフラン-5-塩化スルホニル(5) (1.75g, 4.5ミリモル)を塩化メチレン50mlに溶解した。(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-イソブチルアミノ-プロピル)-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ [2,3-b]フラン-3-イルエステル 19 (1.75g, 4.5ミリモル)を加えた後、10%NaHCO3溶液4.5ml(5.4ミリモル)を加えた。反応を室温で16時間攪拌した。有機相を塩化メチレン(150ml)と水(100ml)とに分配し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空濃縮した。最終生成物はシリカ上で1/1酢酸エチル/塩化メチレン溶離液を用いてクロマトグラフィー処理を行い、白色結晶生成物として生成物2.79g(83%)を得た(>95% HPLC)。MS 663,665 (M-H)。
【０２１２】
方法2.
ハロアルキル芳香族化合物をトリエチルアミンのような過剰塩基の存在下にて過剰アミンまたは別の求核試薬と反応させる。
【化５７】
2007536271.tif 000058
【０２１３】
{3-[(3-アミノメチル-2-ブロモ-ベンゾフラン-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル
ビス-THF-コア-2-ブロモ-3-ブロモメチル-ベンゾフラン-5-スルホニル (6) (2.02g, 2.71ミリモル)を塩化メチレン100mlに溶解し、7Nアンモニア/メタノール 100mlに4℃で滴加した。添加が完了した後、反応を室温で16時間攪拌した。HPLC分析では出発材料が残っていないことを示していた。揮発性成分を真空下にて除去し、残渣をさらに精製することなく次の段階で使用した。別の実験からの試料を調製用HPLCによって精製した。MS 680,682 (MH+)。
【０２１４】
方法3.
ヘテロ芳香族環上のブロモ置換基をトリエチルアミンの存在下にて10% Pd/C上で水素化によって除去する。
【化５８】
2007536271.tif 000059
{3-[(3-アミノメチル-ベンゾフラン-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル
前記反応からのビス-THF-コア-2-ブロモ-3-アミノメチル-ベンゾフラン-5-スルホニル (7)をテトラヒドロフラン150mlに溶解した。10%Pd/C (100mg)およびトリエチルアミン0.76mlを加えた。反応を水素下にて室温で攪拌した。反応に出発7が残ってなくなったならば(HPLC)、反応混合物を濾過して、真空濃縮した。最終生成物は直接次の段階で用いることができる。別の実験からの試料を調製用HPLCによって精製した。MS 602 (MH+)。
【０２１５】
方法4.
アミノアルキル置換化合物はトリエチルアミンのような塩基の存在下にて適当な活性化カルボン酸またはスルホン酸誘導体を用いてアシル化またはスルホニル化される。それらは活性化アルコール誘導体またはハロゲン化物を用いて、またはアルデヒドまたはケトンを用いる還元的アミノ化によってアルキル化することができる。
【化５９】
2007536271.tif 000060
【０２１６】
(3-{[3-(ベンゾイルアミノ-メチル)-ベンゾフラン-5-スルホニル]-イソブチル-アミノ}-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル
前記段階からの{3-[(3-アミノメチル-ベンゾフラン-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル(20mg, 33マイクロモル)をTHF 0.5mlに溶解した。塩化ベンゾイル5.8μl(50マイクロモル)とトリエチルアミン7μl(50マイクロモル)を加え、反応を室温で一時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル上で調製用TLCによって酢酸エチル/ヘキサン=2/1を用いて精製し、生成物12mg(17マイクロモル, 52%)を得た。MS 706 (MH+)。
【０２１７】
方法5.
複素環を適当に置換した芳香族環とヒドラジンまたはヒドロキシルアミンのような二座配位求核試薬(bidentate nucleophile)との縮合反応により形成する。
【０２１８】
段階1.
【化６０】
2007536271.tif 000061
{1-ベンジル-3-[(3-シアノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル
(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-イソブチルアミノ-プロピル)-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ [2,3-b]フラン-3-イルエステル 19をCH2Cl2(4ml)に溶解したものに、4-フルオロ-3-シアノベンゼン塩化スルホニル(92mg, 0.42ミリモル)を加えた後、NaHCO3 (40mg)および飽和NaHCO3 (0.4ml)を加えて、室温で一時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し濃縮して粗生成物(240mg)を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって1/1酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、生成物200mg(収率92%)を得た。
【０２１９】
段階2.
【化６１】
2007536271.tif 000062
{3-[(3-アミノ-1H-インダゾール-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル
{1-ベンジル-3-[(3-シアノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル(200mg, 0.35ミリモル)を、EtOH(6.0ml)およびCH2Cl2(4.0ml)に溶解した。ヒドラジン(0.066ml, 2.1ミリモル)を加え、反応を50℃で12時間加熱した。反応混合物を濃縮し、調製用TLCによってMeOH/CHCl3 (1/9)を用いて精製し、生成物(140mg, 収率70%)を得た。Rf 0.5 MeOH/CHCl3 (1/9)。MS 588(MH+)。
【０２２０】
方法6.
塩化スルホニルを方法1の条件を用いて最初に(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-イソブチルアミノ-プロピル)-カルバミン酸第三ブチルエステルと反応させた。次いでBoc基を酸性条件下で除去し、生成するアミンをジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下にて2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステルと反応させた。
【０２２１】
段階1.
【化６２】
2007536271.tif 000063
{1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-[イソブチル-(3-メチル-1H-インダゾール-5-スルホニル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸第三ブチルエステル
(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-イソブチルアミノ-プロピル)-カルバミン酸第三ブチルエステル 15 (60mg, 0.18ミリモル)と3-メチル-1H-インダゾール-5-塩化スルホニル(50mg, 0.22ミリモル)をジクロロメタン2mlに溶解したものに飽和NaHCO3の70μl溶液とNaHCO3 30mgを加えて一晩攪拌した。生成物を調製用TLCによって1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いて精製し、95mg生成物(収率99%)を得た。MS 531 (MH+)。
【０２２２】
段階2.
【化６３】
2007536271.tif 000064
{1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-[イソブチル-(3-メチル-1H-インダゾール-5-スルホニル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル
{1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-[イソブチル-(3-メチル-1H-インダゾール-5-スルホニル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸第三ブチルエステル (25mg, 0.047ミリモル)を、4N HClをジオキサン(0.25ml)に溶解したものに加えた。材料が析出したので、濃HCl 800μlを加え、反応を還流温度で二時間加熱した。生成する溶液を真空濃縮し、さらに二回1ml塩化メチレンから濃縮した。この粗製アミンを塩化メチレン0.5mlに溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン(80μl, 0.46ミリモル)を加えた。この溶液に炭酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル(16mg, 0.055ミリモル)を加え、反応を一晩攪拌した。反応を真空濃縮し、調製用HPLCによって精製した。MS 587 (MH+)。
【０２２３】
方法7.
スルフィドのような酸性基を有する側鎖を過酸化水素のような適当な試薬で酸化した。エステルのような還元基を有する側鎖はLAHのような還元剤で還元することができた。
【０２２４】
(1-ベンジル-3-([3-(ブタン-1-スルフィニルメチル)-ベンゾフラン-5-スルホニル]-イソブチルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル
【化６４】
2007536271.tif 000065
{1-ベンジル-3-[(3-ブチルスルファニルメチル-ベンゾフラン-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル (10mg, 14.8マイクロモル)をTHF 0.5mlに溶解させ、50%過酸化水素水溶液150μlを加えた。反応を室温で攪拌し、進行をHPLC分析によって観察した。3.5時間後、反応混合物中に出発材料残っていなかった。反応を酢酸エチル20mlと0.1Nチオ硫酸ナトリウム溶液20mlとに分配した。有機相を分離し、15ml塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過の後に真空濃縮を行い、最終的なHPLCで純粋な生成物10mg(97%)を得た。MS 691 (MH+)。
【０２２５】
HPLC条件:
Watersカラム YMC ODS-AQ S-3 120A 3.0x100mm
移動相A -水、0.1% TFA
移動相B -メタノール、0.1% TFA
流量0.75ml/分
グラディエント:
0-3分-20% B
3-16分-20-85% B
16-20分-85% B
222nmでUVによる検出
【０２２６】
【表１】
2007536271.tif 000066
2007536271.tif 000067
2007536271.tif 000068
2007536271.tif 000069
【０２２７】
【表２】
2007536271.tif 000070
2007536271.tif 000071
2007536271.tif 000072
2007536271.tif 000073
2007536271.tif 000074
2007536271.tif 000075
2007536271.tif 000076
【０２２８】
【表３】
2007536271.tif 000077
2007536271.tif 000078
【０２２９】
【表４】
2007536271.tif 000079
【０２３０】
【表５】
2007536271.tif 000080
2007536271.tif 000081
【０２３１】
【表６】
2007536271.tif 000082
2007536271.tif 000083
【０２３２】
【表７】
2007536271.tif 000084
【０２３３】
【表８】
2007536271.tif 000085
【０２３４】
下記の実施例により、本発明をさらに説明するが発明の範囲を制限するものと解釈すべきではないことは勿論である。
【実施例】
【０２３５】
実施例1:  ベンゾフラン-5-塩化スルホニルの調製
ベンゾフラン-5-塩化スルホニルは下記に示される臭素化-脱臭化水素化経路によって調製することができる。
【化６５】
2007536271.tif 000086
【０２３６】
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-塩化スルホニルは特許EP 0583960A2号に記載の市販の2,3-ジヒドロベンゾフランから調製した。
【０２３７】
ベンゾフラン-5-塩化スルホニルの調製
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-塩化スルホニル300mg(1.37ミリモル)をベンゼン2mlに溶解した。N-ブロモスクシンイミド244mg(1.37ミリモル)とAIBN 3mgを溶液に加え、反応を80℃で一時間加熱した。反応を室温に戻し、濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(30%CH2Cl2/ヘキサン)によって精製し、純粋な材料237mg(収率80%)を得た。
【化６６】
2007536271.tif 000087
【０２３８】
3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフランを2-インドフェノールから出発して文献に記載の方法で合成した(Organic Synthesis, CV3, 418、 L. W. Menapace and H. G. Kuivila, J. Amer. Chem. Soc., 86, 3047 (1964)、および前記文献に引用される文献)。
【０２３９】
3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-塩化スルホニルは、特許EP 0583960A2号に記載の方法で3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフランから調製した。
【０２４０】
2-ブロモ-3-ブロモメチル-ベンゾフラン-5-塩化スルホニル(5)の調製
3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-塩化スルホニル(615mg, 2.6ミリモル)をベンゼン15mlに溶解した。N-ブロモスクシンイミド(NBS)(471mg, 2.6ミリモル)とAIBN 10mgを溶液に加え、反応を80℃で一時間加熱した。反応を室温に戻し、さらに等量のNBSとAIBNを加え、反応を80℃さらに1時間加熱した。第三の等量のNBSとAIBNを加え、反応を80℃をさらに一時間攪拌した。反応を室温に戻しその時点で濾過して、溶媒を濾液から真空留去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(CH2Cl2-ヘキサン、グラディエント0-100%)によって精製し、最終生成物147mg(収率15%)を得た。
【０２４１】
この材料と核との反応の後、脂肪族臭素を求核試薬によって置換し、2-臭素は水素化によって除去することができる。
【０２４２】
実施例2:  インダゾール-5-塩化スルホニルの調製
インダゾール-5-塩化スルホニルは下記に示されるように保護されたインダゾールの直接クロロスルホニル化によって調製することができる。
【化６７】
2007536271.tif 000088
3-メチルインダゾール  J. Med. Chem.、 EN、 40、 17、 1997、 2706-2725
【０２４３】
1-(3-メチル-インダゾール-1-イル)-エタノン
3-メチルインダゾール(1.00g, 7.6ミリモル)をTHF 10mlに溶解し、室温でアルゴン雰囲気下にて攪拌した。ピリジン(0.64ml, 7.9ミリモル)を加えた後、Ac2O (0.79ml, 8.3ミリモル)と触媒のDMAP (90mg, 0.7ミリモル)を加えた。反応を二時間継続した後、1N HClとジクロロメタンとに分配した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、黄褐色固形生成物(1.2g, 収率91%)を得た。
参考文献: Chem. Ber.、 53、 1920、 1204。
【０２４４】
3-メチル-1H-インダゾール-5-塩化スルホニル(3)
クロロスルホン酸(0.38ml, 5.7ミリモル)に氷槽中アルゴン雰囲気下にて1-(3-メチル-インダゾール-1-イル)-エタノン(200mg, 1.1ミリモル)を加えた。反応を室温に戻した後、70℃で45分間加熱した。反応を室温に冷却し、氷上で徐々に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、黄褐色固形生成物(160mg, 0.7ミリモル, 収率61%)を得た。
【０２４５】
実施例3:  ベンズイソオキサゾール-5-塩化スルホニルの調製
ベンズイソオキサゾール-5-塩化スルホニルは下記に示されるように適当な置換ベンズイソオキサゾールの直接クロロスルホニル化によって調製することができる。
【化６８】
2007536271.tif 000089
【０２４６】
3-ブロモメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-ブロモ-酢酸(J. Med. Chem. 2003, 46、 5428-5436, Chem. Pharm. Bull.、 EN、 26、 1978、 3498-3503)をアルゴン雰囲気下にて攪拌しながら130℃まで徐々に加熱し、その温度に30分間保持した。この時間中に多量のガス発生が観察された。反応を室温まで冷却し、生成する褐色結晶生成物を濾別し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン)によって精製した(2.3g, 収率70%)。
【０２４７】
3-ブロモメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-塩化スルホニル
クロロスルホン酸(1.5ml, 22ミリモル)を、室温でアルゴン下にて3-ブロモメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール(1.0g, 4.7ミリモル)に徐々に加えた。反応を90℃で12時間加熱した後、室温にて6時間放置した。生成する粘稠な油状生成物を氷上で反応停止させ、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して褐色油状生成物(1.17g, 収率80%)とした。
【０２４８】
この材料と核の反応の後、脂肪族臭素を適当な求核試薬によって置換することができる。
【０２４９】
実験用HIV-1単離物のPIに対するイン・ビトロでの薬剤感受性
本発明の化合物に対するHIV-1単離物の感受性を以前に報告されている方法を若干変更を加えて測定した(Shiraska et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 2398-2402 (1995))。
【０２５０】
本発明の化合物のいずれかに対するあらゆる表示はその薬学上許容可能な塩も包含する。
【０２５１】
本発明の化合物のいずれかに対するあらゆる表示は、その立体異性体も包含する。
【０２５２】
他の置換、修飾、変更および省略は特許請求の範囲に記載されているように発明の精神から離反することなく好ましい態様の設計、操作条件、および配置に行うことができる。
【０２５３】
その他の利点、特徴、および修飾は当業者には容易に思いつく。したがって、本発明は一層広義では本明細書に示されかつ記載されている特定の詳細点や典型的な手段に限定されない。したがって、特許請求の範囲およびその同等なものに定義されている一般的発明概念の精神または範囲から離反することなく様々な修飾を加えることができる。
【０２５４】
特許明細書、特許出願明細書、および刊行物など本明細書に引用されている全ての参考文献の内容はその開示の一部として本明細書に引用される。
【０２５５】
特許請求の範囲は前記の特定の態様に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０２５６】
【図１】図１はベンゾフラン含有HIVプロテアーゼ阻害薬の選択物の構造を示す。
【図２】図２はベンズイソオキサゾール含有HIVプロテアーゼ阻害薬の構造を示す。
【図３】図３はインダゾール含有HIVプロテアーゼ阻害薬の構造を示す。
【図１】
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【図１】
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【図１】
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【図２】
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【図２】
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【図３】
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【図３】
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【国際調査報告】
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