(57)【要約】  本発明は、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）等の重合体状材料を含んでなる、耐酸化性の医療機器の製造方法に関する。本発明は、酸化防止剤が添加された医療用インプラントの製造方法、例えば架橋されたＵＨＭＷＰＥを含む医療機器に、拡散により、ビタミンＥを添加し、添加後にアニーリングする方法、およびその方法に使用される材料も提供する。
2007536998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用インプラントの製造方法であって、
ａ）重合体状材料を用意し、
ｂ）前記重合体状材料を固化させ、
ｃ）前記固化した重合体状材料に電離放射線を照射することにより、固化および架橋された重合体状材料を形成し、
ｄ）前記固化および架橋された重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、
ｅ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成し、そして
ｆ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体環境中においてアニーリングする、
ことを含んでなる、方法。
【請求項２】
前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを包装し、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、無菌かつ架橋された医療用インプラントを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記重合体状材料を、別の部品または医療用インプラントに圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記固化した重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記添加が、前記医療用インプラントを、酸化防止剤中に約１時間または２４時間浸漬することにより、行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記酸化防止剤が約１０５℃または約１１０℃に加熱され、前記添加が１０５℃または約１１０℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記酸化防止剤が略室温に加熱され、前記添加が室温で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記架橋された重合体状材料が、前記固化かつ架橋された重合体状材料の溶融状態よりも低いまたは高い温度で、アニーリングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記重合体状材料が、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエーテルケトン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリオレフィンが、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、またはそれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記インプラントが、寛骨臼ライナー、肩関節窩、膝蓋骨成分、指関節成分、踝関節成分、肘関節成分、手首関節成分、足指関節成分、二極人工股関節、頸骨膝挿入物、補強金属とポリエチレンポストとを備えた頸骨膝挿入物、椎間板、縫合、腱、心臓弁、ステント、血管移植片からなる群から選択される医療機器を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記重合体状材料が、重合体状樹脂粉末、重合体状フレーク、重合体状粒子等または、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記照射が、約１％〜約２２％の酸素を含む雰囲気中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記照射が不活性雰囲気中で行われ、前記不活性雰囲気が、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン等、またはそれらの組合せからなる群から選択されるガスを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記照射が真空中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記架橋された重合体状材料が、約１％〜約２２％の酸素を含む雰囲気中で加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記照射線量が約２５〜約１０００ｋＧｙである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記照射線量が約６５ｋＧｙ、約８５ｋＧｙ、または約１００ｋＧｙである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記放射線がガンマ線照射である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記放射線が電子線照射である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記架橋された重合体状材料中のフリーラジカルの低減が、前記重合体状材料を非酸化性媒体と接触させて加熱することにより、達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記架橋された重合体状材料中のフリーラジカルの低減が、非酸化性媒体と接触させて、前記媒体を、前記架橋された重合体状材料の融解温度よりも高い温度に加熱することにより、達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記非酸化性媒体が不活性ガスである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記非酸化性媒体が不活性流体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記媒体が、アセチレン等のアセチレン系炭化水素、ブタジエンおよび（メタ）アクリレートモノマー等の共役または非共役オレフィン系炭化水素、ならびに、クロロ−トリ−フルオロエチレン（ＣＴＦＥ）またはアセチレンを有する一塩化硫黄からなる群から選択されるポリ不飽和炭化水素である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記架橋された重合体状材料中のフリーラジカルの低減が、前記重合体状材料を、前記架橋された重合体状材料の融点以上に加熱することにより、達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記医療用インプラントが、約５０重量％の酸化防止剤を含むエタノール溶液で浸漬される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記医療用インプラントに、超臨界流体中で酸化防止剤を拡散させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記超臨界流体がＣＯ２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記酸化防止剤がビタミンＥである、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記酸化防止剤がα−トコフェロールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記医療用インプラントが、非永続性の医療機器である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記非永続性医療機器が、カテーテル、バルーンカテーテル、チューブ、静脈内チューブ、または縫合である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
医療用インプラントの製造方法であって、
ａ）重合体状材料を用意し、
ｂ）前記重合体状材料を固化させ、
ｃ）前記固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、
ｄ）前記医療用インプラントに電離放射線を照射することにより、架橋された医療用インプラントを形成し、
ｅ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成し、そして
ｆ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体環境中においてアニーリングする、
ことを含んでなる、方法。
【請求項３５】
照射され、かつ酸化防止剤が添加された前記医療用インプラントを包装し、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、無菌かつ架橋された医療用インプラントを形成する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記重合体状材料を、別の部品または医療用インプラントに圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記固化した重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記添加が、前記医療用インプラントを、ビタミンＥ中に約１時間または約２４時間浸漬することにより、行われる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記ビタミンＥが約１０５℃または約１１０℃に加熱され、前記添加が約１０５℃または約１１０℃で行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ビタミンＥが略室温に加熱され、前記添加が室温で行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
医療用インプラントの製造方法であって、
ａ）重合体状材料を用意し、
ｂ）前記重合体状材料を固化させ、
ｃ）前記固化した重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、
ｄ）前記酸化防止剤が添加された、固化した重合体状材料を、液体環境中においてアニーリングし、
ｅ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、機械加工することにより、酸化防止剤が添加された重合体状材料を形成し、そして
ｆ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成する、
ことを含んでなる、方法。
【請求項４２】
照射され、かつ酸化防止剤が添加された前記医療用インプラントを包装し、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、無菌かつ架橋された医療用インプラントを形成する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記重合体状材料を、別の部品または医療用インプラントに圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記固化した重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記添加が、前記医療用インプラントをビタミンＥ中に約１時間または約２４時間浸漬することにより、行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記ビタミンＥが約１００℃または約１３５℃または約１８０℃に加熱され、前記添加が１００℃または約１３５℃または約１８０℃で行われる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ビタミンＥが略室温に加熱され、前記添加が室温で行われる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
医療用インプラントの製造方法であって、
ａ）重合体状材料を用意し、
ｂ）前記重合体状材料を固化させ、
ｃ）前記固化した重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、
ｄ）前記酸化防止剤が添加された、固化した重合体状材料を、液体環境中においてアニーリングし、
ｅ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料に電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を形成し、そして
ｆ）前記架橋された重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成する、
ことを含んでなる、方法。
【請求項４９】
照射され、かつ酸化防止剤が添加された前記医療用インプラントを包装し、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、無菌かつ架橋された医療用インプラントを形成する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記重合体状材料を、別の部品または医療用インプラントに圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記固化した重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記添加が、前記医療用インプラントを、ビタミンＥ中に約１時間または約２４時間浸漬することにより、行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記ビタミンＥが約１００℃または約１３５℃または約１８０℃に加熱され、前記添加が１００℃または約１３５℃または約１８０℃で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ビタミンＥが略室温に加熱され、前記添加が室温で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
医療用インプラントの製造方法であって、
ａ）重合体状材料を用意し、
ｂ）前記重合体状材料を固化させ、
ｃ）前記固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、
ｄ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを形成し、
ｅ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、液体環境中においてアニーリングし、
ｆ）前記医療用インプラントを包装し、そして
ｇ）前記包装された医療用インプラントに電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された、無菌の医療用インプラントを形成する、
ことを含んでなる、方法。
【請求項５６】
前記重合体状材料を、別の部品または医療用インプラントに圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記放射線量が約２５ｋＧｙ〜約１５０ｋＧｙである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記固化した重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記添加が、前記医療用インプラントを、ビタミンＥ中に約１時間または約２４時間浸漬することにより、行われる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記ビタミンＥが約１０５℃または約１１０℃に加熱され、前記添加が１０５℃または約１１０℃で行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ビタミンＥが略室温に加熱され、前記添加が室温で行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
医療用インプラントの製造方法であって、
ａ）重合体状材料を用意し、
ｂ）前記重合体状材料を圧縮成形することにより、医療用インプラントを形成し、
ｃ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを形成し、
ｄ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、液体環境中でアニーリングし、
ｅ）前記医療用インプラントを包装し、そして
ｆ）前記包装された医療用インプラントに電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された、無菌の医療用インプラントを形成する、
ことを含んでなる、方法。
【請求項６３】
前記重合体状材料を、別の部品または医療用インプラントに圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記放射線量が約２５ｋＧｙ〜約１５０ｋＧｙである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記添加が、前記医療用インプラントを、ビタミンＥ中に約１時間または約２４時間浸漬することにより、行われる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記ビタミンＥが約１０５℃または約１１０℃に加熱され、前記添加が１０５℃または約１１０℃で行われる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ビタミンＥが略室温に加熱され、前記添加が室温で行われる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記連結ハイブリッド材料が、前記架橋された重合体状材料の溶融状態よりも低いまたは高い温度で、アニーリングされる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
前記重合体状材料が、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエーテルケトン、またはそれらの混合物である、請求項６２に記載の方法。
【請求項７０】
前記ポリオレフィンが、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、またはそれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項６２に記載の方法。
【請求項７１】
前記インプラントが、寛骨臼ライナー、肩関節窩、膝蓋骨成分、指関節成分、踝関節成分、肘関節成分、手首関節成分、足指関節成分、二極人工股関節、頸骨膝挿入物、補強金属とポリエチレンポストとを備えた頸骨膝挿入物、椎間板、縫合、腱、心臓弁、ステント、血管移植片からなる群から選択される医療機器を含んでなる、請求項６２に記載の方法。
【請求項７２】
前記重合体状材料が、重合体状樹脂粉末、重合体状フレーク、重合体状粒子等、またはそれらの混合物である、請求項６２に記載の方法。
【請求項７３】
前記部品が、金属性または非金属性である、請求項６２に記載の方法。
【請求項７４】
前記部品が、金属、セラミック、または重合体である、請求項６２に記載の方法。
【請求項７５】
前記界面が、金属−重合体である、請求項６２に記載の方法。
【請求項７６】
前記界面が、金属−セラミックである、請求項６２に記載の方法。
【請求項７７】
医療用インプラントの製造方法であって、
ａ）固化した重合体状材料を用意し、
ｂ）前記固化した重合体状材料に電離放射線を照射することにより、固化した、架橋された重合体状材料を形成し、
ｃ）前記固化し、架橋された重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、
ｄ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成し、そして
ｅ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体環境中でアニーリングする、
ことを含んでなる、方法。
【請求項７８】
前記アニーリングする前の、酸化防止剤の添加が、酸化防止剤−エマルション中または酸化防止剤−溶液中において行われる、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、または７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントまたは重合体状材料、のアニーリングが、水中、酸化防止剤−エマルション中、または、酸化防止剤−溶液中において、室温と、水、前記エマルションの親水性成分、または前記酸化防止剤溶液に使用する溶剤の沸点と、の間の温度で行われる、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントまたは重合体状材料の、アニーリングが、水中、酸化防止剤−エマルション中、または酸化防止剤−溶液中において、約５０℃〜約１００℃の温度で行われる、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントまたは重合体状材料の、アニーリングが、沸騰水中、沸騰している酸化防止剤−エマルション中、または沸騰している酸化防止剤−溶液中において行われる、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８に記載の方法。
【請求項８２】
前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントまたは重合体状材料の、アニーリングが、沸騰水中、沸騰している酸化防止剤−エマルション中、または沸騰している酸化防止剤−溶液中において、大気圧下で行われる、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８に記載の方法。
【請求項８３】
前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントまたは重合体状材料の、アニーリングが、沸騰水中、沸騰している酸化防止剤−エマルション中、または沸騰している酸化防止剤−溶液中において、加圧下で行われる、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８に記載の方法。
【請求項８４】
前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントまたは重合体状材料の、アニーリングが、水中、酸化防止剤−エマルション中、または酸化防止剤−溶液中において、約１分間〜約３０日間行われる、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８に記載の方法。
【請求項８５】
前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントまたは重合体状材料の、アニーリングが、沸騰水中、沸騰している酸化防止剤−エマルション中、または沸騰している酸化防止剤−溶液中において、約２４時間行われる、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８に記載の方法。
【請求項８６】
前記酸化防止剤が添加された医療用インプラント、医療機器、または、重合体状材料が、ガンマ線、ガスプラズマ、または、エチレンオキシドガスにより滅菌される、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８に記載の方法。
【請求項８７】
前記添加が、前記医療用インプラント、医療機器、または、重合体状材料を、前記酸化防止剤中に少なくとも１時間浸漬することにより、行われる、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８に記載の方法。
【請求項８８】
非酸化性の、架橋された、検出可能な残留フリーラジカルを含有する重合体状材料、を含んでなる医療用インプラントであって、前記医療用インプラントが、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８により製造される、医療用インプラント。
【請求項８９】
非酸化性の、架橋された、検出可能な残留フリーラジカルを含有する重合体状材料、を含んでなり、酸化防止剤の濃度勾配を有する医療用インプラントであって、前記医療用インプラントが、請求項１、３４、４１、４８、５５、６２、７７、または７８により製造される、医療用インプラント。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、米国特許仮出願第６０／５６９，６２４号（２００４年５月１１日提出）の利益を主張するものであり、当前記出願は引用されることにより、本願明細書の開示の一部とされる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、重合体状材料含んでなる、耐酸化性の医療機器の製造方法に関する。本発明は、ポリエチレンに酸化防止剤（例えばビタミンＥ）を添加する方法、添加後のアニーリング方法、および、その方法に使用される材料、も提供する。
【発明の背景】
【０００３】
耐酸化性の架橋された重合体状材料、例えば超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、は、機器の耐摩耗性を著しく増加させことから、医療機器に望ましい。架橋の好ましい方法は、ＵＨＭＷＰＥを電離放射線で露光することによるものである。しかしながら、電離放射線は、架橋に加えて残留フリーラジカルも発生させ、これが、酸化により誘発される脆化の前駆体となる。照射中または照射後に融解させて結晶を除去することが行われ、それにより、残留フリーラジカルが互いに再結合する。残留フリーラジカルによる副次的な酸化の可能性を低減するため、照射とともにその後に融解することが行われる。しかしながら、融解によってＵＨＭＷＰＥの結晶化度が低下するため、ＵＨＭＷＰＥの降伏強度、極限引張強度、モジュラス、および、疲労強度が低下する。このような高度に架橋されたＵＨＭＷＰＥ（すなわち、照射および融解させたもの）は、長期間における疲労破損が医療機器の性能を犠牲にすることがあるので、高い疲労強度を必要とする特定の用途には、好適ではない場合がある。したがって、残留フリーラジカルを無くすか、または融解させずに、残留フリーラジカルの酸化作用を排除する必要がある。このような方法は、照射されたＵＨＭＷＰＥの結晶化度を保ち、機械的特性および疲労耐性も維持されるであろう。
【０００４】
一般的に、ポリエチレン粉末を、固化する前に酸化防止剤と混合することにより、ポリエチレン材料の耐酸化性を改善できることが知られている。何人かの研究者は、耐摩耗性を改良するため、ビタミンＥおよびβ−カロテン等の酸化防止剤を、ＵＨＭＷＰＥの粉末または粒子と混合することが、何人かの研究者らが試みている（Moriら, p.1017, the 47th Annual Meeting, Orthopaedic Res Soc, February 25-28, 2001, San Fransisco, CAで発表; McKellopらの国際特許公開ＷＯ ０１／８０７７８; Schaffnerらの 欧州特許第０９９５４５０号; Hahn D.の 米国特許第５，８２７，９０４号; Lidgenらの 米国特許第６，４４８，３１５号を参照）。Moriらは、照射によっては、酸化防止剤を添加されたポリエチレンの耐酸化性が低下しないことも開示している。これらの研究者（McKellopらの.国際特許公開ＷＯ ０１／８０７７８; Schaffnerらの 欧州特許第０９９５４５０号; Hahn D.の 米国特許第５，８２７，９０４号; Lidgenらの米国特許６，４４８，３１５号を参照）は、ポリエチレン粉末を酸化防止剤と混合し、次いで、酸化防止剤−粉末混合物を固化させて、耐酸化性ポリエチレンを得ることを記載している。樹脂粉末、フレーク、または、粒子を、ビタミンＥと混合し、その後に固化させることにより、重合体状材料の色が黄変する（例えば、米国特許第６，４４８，３１５号参照）。さらに、照射の前に酸化防止剤をＵＨＭＷＰＥに加えることにより、照射の最中にＵＨＭＷＰＥが架橋するのを抑制することができる。しかしながら、重合体の耐摩耗性を増加するには架橋が必要である。したがって、固化した固体形態、例えば原料に、酸化防止剤を添加し、続いてアニーリングした、医療用インプラントまたはその重合体状部品、機械加工した部品または成形した部品が望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、一般的には、一種以上の重合体状材料を含んでなる耐酸化性医療機器の製造方法、およびその方法により製造された材料に関する。より詳細には、本発明は、架橋されたポリエチレン、例えば架橋された超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、を含む、酸化防止剤が添加された医療機器の製造方法、およびその方法に使用される材料、ならびにその方法により製造された材料に関する。より詳細には、本発明は、酸化防止剤が添加された、残留フリーラジカルを含む架橋されたポリエチレン、例えば照射された超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、を含む非酸化性医療機器の製造方法、およびその方法に使用される材料、ならびにその方法により製造された材料に関する。
【０００６】
一実施態様において、本発明は、架橋された重合体状材料の製造方法であって、ａ）電離放射線を照射して、固化かつ架橋された重合体状材料を用意し、ｂ）前記固化かつ架橋された重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、そしてｃ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすることを含んでなる方法を提供する。これらの方法により得られる架橋された重合体状材料も提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料の製造方法であって、ａ）電離放射線を照射して、固化かつ架橋された重合体状材料を用意し、ｂ）前記固化かつ架橋された重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｃ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｄ）前記固化かつ架橋された重合体状材料を、前記固化かつ架橋された重合体状材料の融点未満の温度に加熱することを含んでなる方法を提供する。これらの方法により得られる架橋された重合体状材料も提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料の製造方法であって、架橋された重合体状材料を、約５０重量％の酸化防止剤を含むアルコール溶液、例えばエタノール溶液中に浸漬し、前記架橋された重合体状材料に、超臨界流体中、例えばＣＯ２中で、酸化防止剤を拡散させる方法を提供する。この方法により得られる架橋された重合体状材料も提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化かつ架橋された重合体状材料を、圧力チャンバー中に入れ、ｂ）前記チャンバーに、希釈していない状態の酸化防止剤（約１００％）、または酸化防止剤とアルコールと５０％混合液等の溶液を充填し、ｃ）前記チャンバーを加圧して、固化かつ架橋された重合体状材料中への酸化防止剤の拡散を促進させ、そしてｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングする工程を含んでなる方法を提供する。これらの方法により得られる架橋された重合体状材料も提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料の製造方法であって、ａ）前記固化した重合体状材料を拡散により酸化防止剤を添加する工程、ｂ）前記酸化防止剤を添加された重合体状材料を液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下で、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記固化した重合体状材料に電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された重合体状材料を形成し、そしてｄ）前記固化かつ架橋された重合体状材料を、前記固化かつ架橋された重合体状材料の溶融状態よりも低いまたは高い温度で、アニーリングする、ことを含んでなる方法を提供する。この方法により得られる架橋された重合体状材料も提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料の製造方法であって、ａ）重合体状材料を固化させ、ｂ）前記重合体状材料に電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された重合体状材料を形成し、ｃ）前記固化かつ架橋された重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｅ）前記固化かつ架橋された重合体状材料を、前記固化かつ架橋された重合体状材料の融点未満の温度に加熱すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる架橋された重合体状材料も提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料を固化させ、ｃ）前記固化した重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された重合体状材料を形成し、ｄ）前記固化かつ架橋された重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｅ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成し、そしてｆ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を用意し、ｂ）前記固化した重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された重合体状材料を形成し、ｃ）前記固化かつ架橋された重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｄ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成し、そしてｅ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された重合体状材料を形成し、ｂ）前記固化かつ架橋された重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｃ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、そしてｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに、拡散により酸化防止剤を添加し、ｃ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下において、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｄ）前記医療用インプラントに照射することにより、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）前記重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された重合体状材料を形成し、ｂ）前記架橋された重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加して、前記架橋された重合体状材料を、固化かつ架橋された重合体状材料の溶融状態よりも低いまたは高い温度で、アニーリングし、そしてｃ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成し、ｂ）前記連結ハイブリッド材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された、連結ハイブリッド材料を形成し、ｃ）前記架橋された、連結ハイブリッド材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、そしてｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された、連結ハイブリッドを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成し、ｂ）前記連結ハイブリッド材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｃ）前記酸化防止剤が添加された、連結ハイブリッドを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｄ）前記連結ハイブリッド材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された、連結ハイブリッド材料を形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する無菌医療用インプラントの製造方法であって、ａ）前記重合体状材料を、直接圧縮成形することにより、医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに照射して、前記重合体状材料を架橋させ、ｃ）前記照射された医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｅ）前記照射された、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、包装し、そしてｆ）前記包装された、照射かつ酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、架橋された、無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する、無菌医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに照射することにより、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントを形成し、ｃ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｅ）前記照射された、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを包装し、そしてｆ）前記包装された医療用インプラントを、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、架橋された、無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる、医療用インプラントも提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）前記重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成し、そしてｄ）連結ハイブリッド材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された、連結ハイブリッド材料を形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）前記重合体状材料を直接圧縮成形することにより、医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された医療用インプラントを形成し、ｃ）前記固化かつ架橋された医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、そしてｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに照射することにより、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントをし、ｃ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、そしてｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下で、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングする工程を含んでなる方法を提供する。これらの方法により得られる、酸化防止剤を添加された、架橋された重合体状材料を含む医療用インプラントも提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含む医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を直接圧縮成形することにより、医療用インプラントを形成する工程、ｂ）前記医療用インプラントを拡散により酸化防止剤を添加する工程、ｃ）前記酸化防止剤を添加された医療用インプラントを液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下で、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングする工程、ｄ）前記医療用インプラントを包装する工程、ｅ）前記包装された医療用インプラントを電離放射線により照射することにより、固化し、架橋された、無菌の医療用インプラントを形成する工程を含んでなる方法を提供する。これらの方法により得られる、架橋された重合体状材料を含む医療用インプラントも提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含む医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成する工程、ｂ）前記医療用インプラントを拡散により酸化防止剤を添加する工程、ｃ）前記酸化防止剤を添加された医療用インプラントを液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｄ）前記医療用インプラントを包装し、そしてｅ）前記包装された医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された、無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化し、架橋された重合体状材料を圧力チャンバーに入れる工程、ｂ）前記チャンバーを酸化防止剤で満たす工程、ｃ）前記チャンバーを加圧し、前記固化し、架橋された重合体状材料中への前記酸化防止剤の拡散を強化する工程、およびｄ）前記酸化防止剤を添加された、架橋された重合体状材料を液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下で、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングする工程を含んでなる方法を提供する。これらの方法により得られる酸化防止剤を添加された、架橋された重合体状材料を含む医療用インプラントも提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療機器の製造方法であって、ａ）製造された、固化した重合体状材料からなる医療機器に、電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された重合体状材料を形成し、ｂ）前記固化かつ架橋された重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を形成し、ｃ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる架橋された重合体状材料を含有する医療機器も提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、滅菌または架橋する放射線量の電離放射線を照射して、耐酸化性の医療機器用包装物を製造する方法であって、ａ）前記包装材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された包装材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記包装材料中に、医療機器を挿入し、ｄ）前記医療機器を含有する前記包装材料を密封することにより、包装された医療機器を形成し、そしてｄ）前記包装された医療機器に、電離放射線を照射するか、またはガス滅菌すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療機器も提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、滅菌または架橋する放射線量の電離放射線を照射して、耐酸化性の医薬化合物用包装物を製造する方法であって、ａ）前記包装材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された包装材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記包装材料中に医薬化合物を挿入し、ｄ）前記医薬化合物を含有する前記包装材料を密封することにより、包装された医薬化合物を形成し、そしてｅ）前記包装された医薬化合物に、電離放射線を照射するか、またはガス滅菌すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる包装材料も提供する。
【００３０】
さらに別の態様においては、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、前記インプラントが、寛骨臼ライナー(acetabular liner)、肩関節窩(shoulder glenoid)、膝蓋骨成分(patellar component)、指関節成分、踝関節成分、肘関節成分、手首関節成分、足指関節成分、二極人工股関節、頸骨膝挿入物(tibial knee insert)、補強金属とポリエチレンポストとを備えた頸骨膝挿入物、椎間板、心臓弁、腱、ステント、および血管移植片を包含する医療機器を含んでなり、前記重合体状材料が、重合体状樹脂粉末、重合体状フレーク、重合体状粒子等、またはそれらの混合物である、方法を提供する。これらの方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する、非永続性インプラントを包含する、医療用インプラントの製造方法であって、前記インプラントが、バルーンカテーテル、縫合、管、および静脈内管を包含する医療機器を含んでなり、前記重合体状材料が、重合体状樹脂粉末、重合体状フレーク、重合体状粒子等、またはそれらの混合物である、方法を提供する。本明細書に記載するように、重合体状バルーン、例えばポリエーテル−ブロックコ−ポリアミド重合体(PeBAX（登録商標）)、ナイロン、およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）バルーンに、ビタミンＥを添加するとともに、添加前、添加中、または添加後に照射する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、電離放射線またはガス滅菌による滅菌に付して、耐酸化性の医療機器用包装物を製造する方法を提供する。前記包装物は、バリヤー材料、例えばブロー成形したブリスターパック、熱収縮性包装物、熱密封された包装物等、またはそれらの組合せを包含する。この方法により得られる医療機器用の包装材料も提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）前記固化した重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｃ）前記重合体状材料に電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された重合体状材料を形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００３４】
一態様においては、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを包装し、電離放射線またはガス滅菌により滅菌し、無菌の架橋された医療用インプラントを得る。
【００３５】
別の態様において、本発明の重合体状材料は、重合体状樹脂粉末、重合体状フレーク、重合体状粒子等、またはそれらの混合物であり、照射を、約１％〜約２２％の酸素を含む雰囲気中で行い、放射線量が約２５ｋＧｙ〜約１０００ｋＧｙである。
【００３６】
別の態様において、本発明の重合体状材料は、重合体状樹脂粉末、重合体状フレーク、重合体状粒子等、またはそれらの混合物であり、前記重合体状材料の固化の後に、ガス、例えば窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン等、またはそれらの組合せを含む雰囲気中で、前記重合体状材料に照射し、放射線量が約２５ｋＧｙ〜約１０００ｋＧｙである。
【００３７】
別の態様において、本発明の重合体状材料は、固化した重合体状材料であり、前記固化を圧縮成形により行い、スラブを形成し、そのスラブから医療機器を機械加工することができる。
【００３８】
別の態様において、本発明の重合体状材料は、固化した重合体状材料であり、前記固化を直接圧縮成形により行い、最終的な医療機器を形成することができる。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明の重合体状材料は、固化した重合体状材料であり、前記固化を、別の部品への圧縮成形により行い、界面および連結ハイブリッド材料を形成することができる。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面および連結ハイブリッド材料を形成し、ｂ）前記連結ハイブリッド材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された、連結ハイブリッド材料を形成し、ｃ）前記架橋された、連結ハイブリッド材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、そしてｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された、連結ハイブリッド材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。これらの方法により得られる架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００４１】
一態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、重合体状材料を、別の部品、例えば金属、セラミック、または重合体等の金属性または非金属性の部品に圧縮成形することにより、界面および連結ハイブリッド材料を形成することを含んでなり、前記界面が、金属−重合体または金属−セラミック界面である、方法を提供する。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面および連結ハイブリッド材料を形成し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された、連結ハイブリッド材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記連結ハイブリッド材料に、拡散により、酸化防止剤、例えばビタミンＥ等のα−トコフェロール、を添加し、そしてｄ）前記連結ハイブリッド材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された、連結ハイブリッド材料を形成することを含んでなる方法を提供する。この方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を圧縮成形することにより、医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに照射して、前記重合体状材料を架橋させ、ｃ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｄ）前記照射された医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｅ）前記照射された、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、包装し、そしてｆ）前記包装され、照射された、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００４４】
さらに別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに照射して、前記重合体状材料を架橋させ、ｃ）前記照射された医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下も沸騰水中で、アニーリングし、ｅ）前記照射され、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、包装し、そしてｆ）前記包装され、照射された、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、界面および連結ハイブリッド材料を形成し、ｂ）前記連結ハイブリッド材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｃ）前記酸化防止剤が添加された、連結ハイブリッド材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｄ）前記連結ハイブリッド材料に電離放射線を照射することにより、架橋された、連結ハイブリッド材料重合体状材料を形成する、ことを含んでなる方法を提供する。この方法により得られる架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を直接圧縮成形することにより医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された医療用インプラントを形成し、ｃ）前記固化かつ架橋された医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、そしてｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された医療用インプラントを形成し、ｃ）前記固化かつ架橋された医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、そしてｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。これらの方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料を固化させ、ｃ）前記固化した重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｅ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を形成し、そしてｆ）前記架橋された重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を用意し、ｂ）前記固化した重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｃ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｄ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を形成し、そしてｅ）前記架橋された重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。この方法により得られる医療用インプラントも提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料を固化させ、ｃ）前記固化した重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｅ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された重合体状材料を形成し、そしてｆ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を用意し、ｂ）前記固化した重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｃ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｄ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された重合体状材料を形成し、そしてｅ）前記酸化防止剤が添加された架橋された重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を直接圧縮成形することにより、医療用インプラントを形成し、ｂ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｃ）前記医療用インプラントを包装し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｅ）前記包装された医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料を固化させ、ｃ）前記固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｄ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを形成し、ｅ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｆ）前記医療用インプラントを包装し、そしてｇ）前記包装された医療用インプラントに電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００５４】
さらに別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を用意し、ｂ）前記固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｃ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを形成し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｅ）前記医療用インプラントを包装し、そしてｆ）前記包装された医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料を固化させ、ｃ）前記固化した重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された重合体状材料を形成し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｅ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｆ）前記医療用インプラントを包装し、そしてｇ）前記包装された医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００５６】
さらに別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を用意し、ｂ）前記固化した重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された重合体状材料を形成し、ｃ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｄ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を機械加工することにより医療用インプラントを形成し、ｅ）前記医療用インプラントを包装し、そしてｆ）前記包装された医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する無菌医療用インプラントを製造する方法であって、ａ）固化した重合体状材料に照射することにより、架橋された重合体状材料を形成し、ｂ）前記固化かつ架橋された重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｃ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｅ）前記照射された、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを包装し、そしてｆ）前記包装された医療用インプラントを、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する無菌医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料に、酸化防止剤を添加し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を固化させ、ｄ）前記固化した、酸化防止剤が添加された重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを形成し、ｅ）前記医療用インプラントに照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントを形成し、ｆ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを包装し、そしてｇ）前記包装された医療用インプラントを、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する無菌医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料に、酸化防止剤を添加し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を固化させ、ｄ）前記固化した重合体状材料に照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を形成し、ｅ）前記固化かつ架橋された重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントを形成し、ｆ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを包装し、そしてｇ）前記包装された医療用インプラントを、電離放射線またはガス滅菌により滅菌することにより、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された、酸化防止剤が添加された重合体状材料を形成し、そしてｄ）前記架橋された、酸化防止剤が添加された重合体状材料を、別の部品に圧縮成形することにより、架橋された、連結ハイブリッド材料を形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、固化かつ架橋された重合体状材料を形成し、ｂ）前記重合体状材料を直接圧縮成形することにより、固化かつ架橋された医療用インプラントを形成し、ｃ）前記固化かつ架橋された重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加し、そしてｄ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料に、酸化防止剤を添加し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を固化させ、ｄ）前記固化した、酸化防止剤が添加された重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを形成し、そしてｅ）前記医療用インプラントに照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料に、酸化防止剤を添加し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を固化させ、ｄ）前記固化した重合体状材料に照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を形成し、そしてｅ）前記固化かつ架橋された重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。上記の方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、架橋された重合体状材料を含有する非永続性医療機器を製造する方法であって、ａ）固化した重合体状材料を含有する、製造された医療機器に、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された重合体状材料を形成し、ｂ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｃ）前記医療機器に、電離放射線を照射することにより、架橋された重合体状材料を形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、検出可能な残留フリーラジカルを含有する非酸化性の架橋された重合体状材料を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、検出可能な残留フリーラジカルを含有する、永続性および非永続性の医療機器を包含する、非酸化性の架橋された医療用インプラントを提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、検出可能な残留フリーラジカルを含有し、酸化防止剤の濃度勾配を有する、永続性および非永続性の医療機器を包含する、非酸化性の架橋された医療用インプラントを提供する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料を固化させ、ｃ）前記固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｄ）前記医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、架橋された医療用インプラントを形成し、ｅ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成し、そしてｆ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。
【００６９】
さらに別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を用意し、ｂ）前記固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｃ）前記医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成し、ｄ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成し、そしてｅ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングすること、を含んでなる方法を提供する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料を固化させ、ｃ）前記固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｄ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤を添加された医療用インプラントを形成し、ｅ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｆ）前記医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００７１】
さらに別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を用意し、ｂ）前記固化した重合体状材料を機械加工することにより、医療用インプラントを形成し、ｃ）前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを形成し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｅ）前記医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料を固化させ、ｃ）前記重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された重合体状材料を形成し、ｄ）前記重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を形成し、ｅ）前記酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｆ）前記重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００７３】
さらに別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料に、電離放射線を照射することにより、架橋された重合体状材料を形成し、ｃ）前記重合体状材料に、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を形成し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された重合体状材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、そしてｅ）前記重合体状材料を機械加工することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）重合体状材料を用意し、ｂ）前記重合体状材料を圧縮成形することにより、医療用インプラントを形成し、ｃ）界面または連結ハイブリッド材料を含む前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを形成し、ｄ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｅ）前記医療用インプラントを包装し、そしてｆ）前記包装された医療用インプラントに、電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。別の態様においては、重合体状材料を、別の部品または医療用インプラントに圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントの製造方法であって、ａ）医療用インプラントを形成する圧縮成形された重合体状材料を用意し、ｂ）界面または連結ハイブリッド材料を含む前記医療用インプラントに、拡散により、酸化防止剤を添加することにより、酸化防止剤が添加された医療用インプラントを形成し、ｃ）前記酸化防止剤が添加された医療用インプラントを、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中で、アニーリングし、ｄ）前記医療用インプラントを包装し、そしてｅ）前記包装された医療用インプラントに電離放射線を照射することにより、酸化防止剤が添加された、架橋された無菌医療用インプラントを形成すること、を含んでなる方法を提供する。別の態様においては、重合体状材料を、別の部品または医療用インプラントに圧縮成形することにより、界面または連結ハイブリッド材料を形成する。
【００７６】
上記した全ての方法により得られる、架橋された重合体状材料を含有する医療用インプラントも提供する。
【００７７】
本発明の別の態様においては、酸化防止剤が添加された重合体状材料を、前記添加された重合体状材料の融点未満でアニーリングすることにより、重合体状材料中の添加された酸化防止剤の均質性を向上させる方法を提供するものであり、例えば、液体または気体環境において、種々の温度および圧力条件下、例えば大気圧下の沸騰水中、または、１００℃以上、かつＵＨＭＷＰＥの融点未満でアニーリングするために、加圧下の沸騰水中で、アニーリングする。別の態様においては、重合体状材料を機械加工する前の、添加またはアニーリングを、重合体状材料の融点よりも高い温度、例えば１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃以上で行うことができる。
【００７８】
本発明の別の態様においては、酸化防止剤が添加された重合体状材料を、前記添加された重合体状材料の融点よりも高い温度でアニーリングすることにより、重合体状材料中の添加された酸化防止剤の均質性を向上させる方法を提供する。
【００７９】
本発明の別の態様により、上記の酸化防止剤が添加された重合体状材料、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料、または酸化防止剤が添加された医療用インプラント、のアニーリングは、水または鉱油等の流体中で、加圧下、１００℃よりも低いまたは高い温度であって、かつ重合体状材料の融点未満の温度において、行うことができる。
【００８０】
本発明の別の態様により、上記の、医療用インプラント、または重合体状材料若しくは架橋された重合体状材料への酸化防止剤の添加は、酸化防止剤−エマルション中、酸化防止剤−ＮａＣｌ溶液等の酸化防止剤−溶液中、またはその混合物中で行うことができる。
【００８１】
本発明の別の態様により、上記の酸化防止剤が添加された重合体状材料、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料、または酸化防止剤が添加された医療用インプラント、のアニーリングは、酸化防止剤−エマルション中、酸化防止剤−ＮａＣｌ溶液等の酸化防止剤−溶液中、またはその混合物中、大気圧または加圧下、１００℃よりも低いまたは高い温度で、かつ重合体状材料の融点未満の温度において、約１分間〜約３０日間、行うこともできる。別の態様においては、酸化防止剤が添加された重合体状材料、酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料を機械加工する前のアニーリングを、重合体状材料の融点よりも高い温度、例えば１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃以上、で行うことができる。
【発明の詳細な説明】
【００８２】
本発明は、永続性および非永続性の機器を包含する医療機器、を含んでなる耐酸化性の医療用インプラント、およびポリエチレン等の重合体状材料を含んでなる包装物の製造方法を提供する。本発明は、固化したＵＨＭＷＰＥ等のポリエチレンに、その固化したポリエチレンを架橋させる前、架橋の最中、または架橋させた後に、酸化防止剤を添加し、続いて、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下で、アニーリングする方法に関する。
【００８３】
本発明の一態様において、固化したポリエチレンへの添加は、酸化防止剤、例えばビタミンＥ等のα−トコフェロールを、拡散させることにより行うことができる。本発明の別の態様においては、酸化防止剤の拡散を、温度および／または圧力の増加により促進する。
【００８４】
別の態様においては、酸化防止剤が添加された、固化したポリエチレンを、続いて液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下でアニーリングする。
【００８５】
本発明の別の態様においては、純粋なビタミンのような純粋な形態、または溶剤に溶解させた形態を包含する、種々の形態において、酸化防止剤を送達する。
【００８６】
本発明の別の態様においては、ポリエチレン中への酸化防止剤の拡散速度を、ビタミンＥ溶液等の酸化防止剤溶液の濃度を増加することにより、増加させる。
【００８７】
本発明の別の態様においては、超臨界ＣＯ２等の超臨界流体中で、すなわち温度を３１．３℃の超臨界温度よりも高くして、圧力を７３．８バールの超臨界圧よりも高くして、固化したポリエチレンを膨潤させることにより、ポリエチレン中への酸化防止剤の拡散速度を増加させる。
【００８８】
酸化防止剤として、例えばビタミンＥを用いた場合、樹脂粉末、フレーク、粒子、またはそれらの混合物を、ビタミンＥと混合した後で固化させると、一般的に、重合体状材料の色が黄変する。本発明よれば、固化の後に添加することにより、ビタミンＥが固化の高い温度および圧力に暴露されることがなく、重合体状材料の変色を防ぐことができる。本発明は、酸化防止剤に対する熱的影響も低減される。酸化防止剤の熱的影響により、重合体状材料を酸化から保護する効果が低減することがある。
【００８９】
固化した状態で添加することにより、固化した重合体状材料中に、酸化防止剤の濃度勾配をつくることもできる。摩耗の観点で、医療機器における重合体状材料の酸化が問題となる特定の表面層厚さに、添加することができる。これは、完成した機器、例えば完成した医療用インプラントを、純粋なビタミンＥ中、またはビタミンＥの溶液中若しくはビタミンＥのエマルション中に、特定の温度で特定の時間、単純に浸漬することにより、達成することができる。
【００９０】
架橋の後に添加することにより、酸化防止剤濃度を表面近傍で高くすることができ、酸化防止剤がポリエチレンから拡散する場合に、表面および表面近くのポリエチレンの酸化安定性を向上させることができる。一般的に、酸化防止剤（例えばビタミンＥ）は、貯蔵中および／または生体内で使用中に、ポリエチレンから拡散し、そのために、表面区域の酸化防止剤が欠乏し、表面の耐酸化性が低下する。ポリエチレン粉末を固化の前に酸化防止剤と混合すると、酸化防止剤の量を増加させ、表面の欠乏を防ぐことができる。しかしながら、混合物中の酸化防止剤濃度が高くなると、架橋密度のレベルが低下し、従って、摩耗速度が増加する恐れがある。本発明によれば、酸化防止剤の表面濃度を、全体よりも高くなるように、適切に調整することができる。従って、酸化防止剤がポリエチレンから拡散しても、酸化防止剤がそれほど欠乏せず、耐酸化性が維持される。
【００９１】
ビタミンＥのエマルションは、水とビタミンＥとの混合物、および／またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とビタミンＥとの混合物、鉱油または他の親水性流体とビタミンＥとの混合物であってよい。エマルションは、攪拌により維持することができる。エマルション中での添加は、どのような温度で、どのような時間で行ってもよく、その両方を変化させて、ＵＨＭＷＰＥ試料またはインプラント中へのビタミンＥの特定の浸透レベルを達成することができる。エマルション中のビタミンＥ濃度は、約１％〜９９％（体積基準）で変えることができる。好ましくは、３０％（体積基準）のビタミンＥを使用することができる。エマルションは、ビタミンＥを親水性流体の混合物、例えば水および／またはＤＭＳＯの混合物中に加えることにより、形成することもできる。エマルションは、ビタミンＥの溶液、例えばビタミンＥ／エタノール混合物を、親水性流体または親水性流体の混合物中に加えることにより、形成することもできる。使用するビタミンＥの溶液は、溶剤の混合物により形成することもできる。エマルションは、エマルション成分を個別に加熱し、加熱された成分を一緒に混合することによって調製することもでき、例えば水を約１００℃に加熱し、ビタミンＥを約１００℃に加熱し、次いでこれらの加熱された２種類の材料を一緒に混合することにより、エマルションを調製することができる。
【００９２】
本明細書に記載する方法により、ビタミンＥ等の酸化防止剤は、照射の前、照射中、または照射後に、重合体状材料中に添加することができる（例えば図４および５参照）。
【００９３】
添加された酸化防止剤は、使用前の貯蔵中または生体内使用中に、医療用インプラントまたは医療機器の製造に使用する重合体状材料から浸出することがある。永続的な医療機器においては、生体内持続時間は、患者の残余寿命全体にわたることがあり、これは機器を植え込んでから患者が死亡するまでの、例えば１〜１２０年間、典型的には５〜３０年間の長さである。酸化防止剤の浸出が問題になる場合、酸化防止剤を添加した後、医療用インプラント若しくは医療機器、またはそれらのいずれかの部分に照射することができる。これによって、ホスト重合体に、共有結合により酸化防止剤を架橋し、医療用インプラントまたは機器から酸化防止剤が浸出するのを確実に防止することができる。あるいは、酸化防止剤の浸出により、酸化防止剤の存在により得られるポリエチレンの耐酸化性および／または他の望ましい特性が悪影響受けないように、酸化防止剤の表面濃度を十分に高く維持することができる。本発明の一態様においては、アニーリング工程の後に、インプラントに、２回目の添加を行い、酸化防止剤の表面濃度レベルを増加することができる。
【００９４】
本発明の別の態様においては、樹脂粉末、フレーク、粒子、またはそれらの混合物等である重合体状材料を、酸化防止剤と混合し、次いでその混合物を固化させる。固化した、酸化防止剤が添加された重合体状材料を、機械加工して、医療用インプラント中の部品として、または医療機器として使用する。
【００９５】
本発明の別の態様においては、固化した樹脂粉末、成形されたシート、ブロー成形されたフィルム、チューブ、バルーン、フレーク、粒子、またはそれらの組合せ等である、固化した重合体状材料に、拡散により、α−トコフェロールの形態にあるビタミンＥ等の酸化防止剤を添加することができる。固化した重合体状材料、例えば固化したＵＨＭＷＰＥを、１００％ビタミンＥ中に、あるいは、α−トコフェロールの、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール溶液中に、またはビタミンＥと水および／またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とのエマルション若しくは混合物中に、浸漬することができる。約５０重量％α−トコフェロールのエタノール溶液を使用し、ＣＯ２等の超臨界流体と接触しているＵＨＭＷＰＥ中に、拡散させることができる。バルーン、例えばPeBAX（登録商標）、ナイロン、およびＰＥＴバルーンに、ビタミンＥを添加し、添加の前、添加中、または添加後に、照射することができる。
【００９６】
別の態様においては、酸化防止剤が添加された、固化した重合体状材料を、続いて液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下でアニーリングする、例えば大気圧下の沸騰水中、または、１００℃以上、かつＵＨＭＷＰＥの融点未満でアニーリングするために、加圧下の沸騰水中で、アニーリングする。別の態様においては、酸化防止剤が添加された、固化した重合体状材料、または酸化防止剤が添加された、固化かつ架橋された重合体状材料の、機械加工前のアニーリングを、重合体状材料の融点よりも高い温度、例えば１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃以上で行うことができる。
【００９７】
本発明は、高度に架橋されたポリエチレンから製造される、金属片を含む医療機器、例えば二極人工股関節、補強金属とポリエチレンポストとを備えた頸骨膝挿入物、椎間板系、およびガス滅菌方法により容易に滅菌できない表面を含む全てのインプラント、を製造するための下記の処理工程にも関連する。
【００９８】
本発明の一態様においては、医療用インプラントのポリエチレン成分は、別の材料、例えば金属製メッシュ若しくはバック、非金属製メッシュ若しくはバック、頸骨トレー、膝蓋骨トレー、または寛骨臼シェルと緊密に接触し、その際、樹脂粉末、フレークおよび粒子等のポリエチレンを、これらの対向面に直接圧縮成形する。例えば、ポリエチレン頸骨インプラントは、ポリエチレン樹脂粉末を、頸骨トレーに、金属製メッシュ若しくはバックに、または非金属製メッシュ若しくはバックに、圧縮成形することにより、製造される。後者の場合、メッシュは、成長骨(bony in-growth)を通して、またはポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）骨セメント等の接着剤の使用により、骨との固定界面として役立つように成形する。これらの形状は、寛骨臼ライナー、全またはユニコンパートメント膝インプラント用の頸骨トレー、膝蓋骨トレー、および関節窩成分、踝、肘、または指成分を包含する種々の形態を有する。本発明の別の態様においては、成形されたポリエチレンと、インプラントの一部を形成する、金属または非金属片等の他の断片との機械的な連結（インターロック）に関する。
【００９９】
ポリエチレンは、固化した形状で、その幾何学的構造を取るため、界面の幾何学的構造は、極めて重要である。ポリエチレンは、高密度の物理的絡み合いを生じる非常に高い分子量を有するために、「形状記憶」の顕著な特性を有する。固化に続く塑性変形により、恒久的形状が変化し、融解時の好ましい高エントロピー形状を達する。この、もとの固化形状に回復するのは、ポリエチレンを固化させた時に達成される「形状記憶」によるものである。
【０１００】
残留フリーラジカルを消失させるためにアニーリング付した際の重合体状材料の回復も、高度の配向を有する医療機器においては、問題である。バルーンカテーテルにおいては、高分子鎖を軸方向および半径方向に意図的に整列させることがよく行われる。ポリエチレン製のバルーンカテーテルは、架橋により耐摩耗性が改良されているために、ステントと共に使用した時に有利である。さらに、薬物被覆されたカテーテルおよびステントの使用は、場合によりエチレンオキシド滅菌を阻害し、従って、電離放射線を使用する必要があるため、バルーンカテーテルを、フリーラジカルにより誘発される酸化の有害な影響から保護しなければならない。これらの材料を溶融転移温度近傍でアニーリングすると、材料全体の鎖運動が起こり、部品の寸法公差が失われることがある。架橋または滅菌のために電離放射線で露光する前、露光中、または露光後に、１００％のビタミンＥ、またはα−トコフェロールの、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール溶液を、バルーンカテーテル等の医療機器の中に拡散させることにより、照射後の酸化に関する問題を、熱処理を行わずに、回避することができる。本明細書に記載するように、バルーン、例えばPeBAX（登録商標）、ナイロン、およびＰＥＴバルーンに、ビタミンＥを添加し、添加前、添加中、または添加後に、照射することができる。
【０１０１】
本発明の別の態様においては、ポリエチレンを、機械的に噛み合わせながら対向面に圧縮成形した後、所望の線量レベル、例えば約２５ｋＧｙ〜役１０００ｋＧｙ、好ましくは約３０ｋＧｙ〜約１５０ｋＧｙ、より好ましくは約５０ｋＧｙ〜約１００ｋＧｙの電離放射線を使用して、ハイブリッド成分に照射する。本発明の別の態様においては、照射工程によって残留フリーラジカルが発生するため、その後に融解工程を導入し、残留フリーラジカルを消滅させる方法を開示する。ポリエチレンを界面の形状に固化させることにより、重合体の「形状記憶」を設定するので、ポリエチレンは対向面から分離することがない。
【０１０２】
本発明の別の態様においては、ポリエチレンを架橋させて、ポリエチレンを基材とする医療機器を形成する方法であって、前記機器を、不活性ガスまたは不活性流体等の非酸化性媒体中に浸漬し、前記媒体を、照射されたポリエチレンに融点よりも高い温度（例えば、ＵＨＭＷＰＥの融点約１３７℃を超える温度）に加熱して、結晶性物質を除去し、残留フリーラジカルを再結合／除去する方法を提供する。圧縮成形された重合体を、機械的に連結した界面において形状記憶させて、その記憶を架橋工程により強化するため、ポリエチレンと対向面との間の界面で甚大な分離は起こらない。
【０１０３】
本発明の別の態様においては、上記したフリーラジカル除去工程に続く照射の際に、高レベルの照射線量が使用されるため、金属と重合体との間の界面が無菌になる。フリーラジカル除去または照射工程の際に、それに誘発されてポリエチレンの外側表面上が酸化された場合、機器表面をさらに機械加工し、酸化された表面層を除去することができる。本発明の別の態様においては、インプラントの融解後に機械加工する場合、融解工程を不活性ガスの存在下で行うことができる。
【０１０４】
本発明の別の態様においては、製造された機器を滅菌する方法であって、界面は無菌であるが、それ以外の部品が無菌ではない場合、前記機器を、エチレンオキシド、ガスプラズマ、または他のガスでさらに滅菌する、方法を包含する。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、圧縮成形されたインプラントまたは機器を包含する、照射された、酸化防止剤を添加された医療用インプラントまたは機器を包装する方法であって、インプラントまたは機器を、電離放射線またはガス滅菌により滅菌し、無菌の架橋された医療用インプラントまたは医療機器を得る方法を開示する。
【０１０６】
添加条件
本発明の一態様において、ビタミンＥを添加する工程は、ＵＨＭＷＰＥ製品、インプラント、原料（照射された、または未照射の）を、ビタミンＥ中、またはビタミンＥの溶液中若しくはビタミンＥのエマルション中に、浸漬することにより、行うことができる。ビタミンＥを添加の際、異なった温度サイクルに付すことができる。例えば、ビタミンＥを先ずピーク温度に加熱し、次いで最低温度に冷却し、次いで再度加熱することができる。ピーク温度は、約５０℃〜約３００℃、または約７０℃〜約１５０℃、または約１１０℃、または約１０５℃、または約１００℃でよい。最低温度は常にピーク温度より低い。最低温度は、約０℃〜約３００℃、または約２０℃〜約９０℃、または約８０℃、または約７０℃、または約５０℃、または約２５℃でよい。ＵＨＭＷＰＥを、各ピーク温度または最低温度に、種々の時間保持することができる。各ピーク温度のサイクルを、約１分間〜約３０日間、好ましくは約１時間〜約３日間、より好ましくは約２時間〜約２４時間、さらに好ましくは約１２時間、保持することができる。各最低温度を、約１分間〜約３０日間、好ましくは約１時間〜約３日間、より好ましくは２時間〜２４時間、さらに好ましくは約２時間、保持することができる。サイクル間の冷却および加熱速度は、約１℃／分〜約１００℃／分、好ましくは約１０℃／分であってよい。加熱−冷却サイクルは、段階関数、正弦波関数、または他の関数とすることができる。添加サイクルは、少なくともピーク温度まで加熱する１工程、ピーク温度に保持する１工程、最低温度に冷却する１工程、または最低温度に保持する１工程であってよい。あるいは、工程数を増加して、ＵＨＭＷＰＥ中にビタミンＥを所望のレベルまで浸透させることができる。これらの工程は、最低とピーク温度との間の連続サイクルにすることができる。例えば、３０℃で１時間浸漬し、１０℃／分で１０５℃または１１０℃に加熱し、１０５℃または１１０℃で１時間浸漬し、１０℃／分で３０℃に冷却し、同じ浸漬−加熱−浸漬−冷却サイクルを２４回繰り返す。あるいは、サイクルを繰り返し、異なった温度で異なった時間、連続的に保持することもできる。例えば、３０℃で１時間浸漬し、１０℃／分で９０℃に加熱し、９０℃で１時間浸漬し、１０℃／分で３０℃に冷却し、同じ浸漬−加熱−浸漬−冷却サイクルを２４回、ただし、サイクルごとに、９０℃〜１１０℃の種々のピーク温度で繰り返す。
【０１０７】
上記の温度サイクルは、添加されたＵＨＭＷＰＥ試料またはインプラントを、水、空気または他の媒体中でアニーリングする工程においても、行うことができる。
【０１０８】
上記の温度サイクルは、添加されたＵＨＭＷＰＥ試料またはインプラントの、酸化防止剤／親水性溶剤の溶液またはエマルション媒体によるアニーリング工程においても、行うことができる。例えば、約３０％のビタミンＥと、約７０％の水若しくは約７０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合液、または、約７０％のビタミンＥと約３０％の水若しくは３０％のＤＭＳＯと混合液を使用できる。混合物液の水は、ＮａＣｌを含んでいてもよい。
【０１０９】
添加は、ビタミンＥ溶液中またはビタミンＥ−エマルション中で一回浸漬させることで完了させてもよく、例えば浸漬を室温で、または高温で、例えば約１００℃で行うことができる。
【０１１０】
ビタミンＥエマルションは、ビタミンＥと親水性溶剤、例えば水および／またはジメチルスルホキシドおよび／またはＮａＣｌ等との混合液でよい。ビタミンＥエマルションは、ビタミンＥ濃度が約１％〜約９９％でよい。ビタミンＥエマルションは、親水性流体の混合液、例えば水および／またはＤＭＳＯの混合液に、ビタミンＥを入れて混合することにより、調製することもできる。ビタミンＥエマルションは、ビタミンＥの溶液を、親水性流体、または親水性流体の混合物若しくは親水性流体とＮａＣｌとの混合液の中に加えることにより、調製することもできる。
【０１１１】
重合体への添加は、ビタミンＥエマルション中で、室温、または室温から親水性流体の沸点までの温度において、行うことができる。
【０１１２】
ビタミンＥエマルションに、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を親水性流体に加えて塩添加することにより、添加を、塩添加したエマルション中で行うことができる。塩添加は、親水性流体の沸点を上昇させることができるため、塩添加していない親水性流体の沸点よりも高い温度で添加を行うこともできる。
【０１１３】
ビタミンＥエマルションを高圧で添加して、エマルションの親水性流体成分の沸点を増加させることができる。
【０１１４】
ビタミンＥエマルションに水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を混合して、添加をアルカリ性エマルション中で行うことができる。ＮａＯＨの添加により、親水性流体の沸点を上昇させることができるため、親水性流体の沸点よりも高い温度で添加を行うこともできる。ビタミンＥエマルションまたは混合液の親水性成分の沸点を高くすることができるため、親水性成分の沸点よりも高い温度で添加を行うことができ、例えば沸騰しているビタミンＥ−水エマルションの添加温度を、１００℃よりも高く、例えば約１０５℃または約１１０℃にすることができる。
【０１１５】
重合体を、ビタミンＥ中、ビタミンＥ溶液中、若しくはビタミンＥエマルション中、またはそれらの混合液中に浸漬することにより、添加を高圧で行うこともできる。
【０１１６】
添加および添加後のアニーリング
図６Ａおよび６Ｂを参照すると、ＵＨＭＷＰＥ中へのビタミンＥの浸透深度は、添加温度の増加に伴い、増加している。添加に続いて沸騰水中でアニーリングすることにより、ＵＨＭＷＰＥ中へのビタミンＥの浸透深度が増加した。これによって、ビタミンＥの表面濃度も低下した。ＵＨＭＷＰＥ中のビタミンＥ分布の均一性を高めるために、沸騰水中でアニーリングする方法用いることができる。所望により、アニーリングの後に、追加のビタミンＥ添加サイクルを実施することにより、表面近傍で低下したビタミンＥ濃度を増加させることができる。所望により、追加の添加サイクルの後に、例えば沸騰水中でアニーリングサイクルを実施してもよい。
【０１１７】
酸化防止剤が添加されたＵＨＭＷＰＥのアニーリングは、水中において、他の温度で、例えば室温と水の沸点との間で行うこともできる。あるいは、水は、蒸気または液体の形態で、より高い温度にすることもできる。圧力を増加させて、通常の沸点よりも高い温度において、水を液体の形態とすることができる。水を、液体または蒸気／気体状態に保持しておくため、照射された、酸化防止剤が添加されたＵＨＭＷＰＥを、圧力チャンバー中の水中において、高温かつ高圧でアニーリングすることができる。
【０１１８】
図７Ａおよび７Ｂを参照すると、ビタミンＥ感度指数（sensVitE）の深度プロファイルは、ビタミンＥエマルション中１００℃でＵＨＭＷＰＥ立方体に添加した方が、ビタミンＥ単独中で添加した場合よりも、ビタミンＥ表面濃度がより高く、かつビタミンＥの浸透がより深くなることを示している。ビタミンＥエマルション中１００℃で２４時間添加することにより、ビタミンＥ単独中で７２時間添加したのと同等の拡散プロファイルが得られた（図７Ｂ参照）。
【０１１９】
ビタミンＥエマルション添加されたＵＨＭＷＰＥの、添加後の沸騰水中でのアニーリングにより、ＵＨＭＷＰＥ中への浸透深度を増加させることができる。これによって、ビタミンＥの表面濃度も下げることができる。ビタミンＥエマルション添加されたＵＨＭＷＰＥを沸騰水中でアニーリングする方法は、ＵＨＭＷＰＥ中のビタミンＥ分布の均一性を増加させるのに使用できる。所望により、アニーリングに続いて、追加のビタミンＥまたはビタミンＥエマルション添加サイクルを実施することにより、表面近傍で低下したビタミンＥ濃度を増加させることができる。所望により、追加の添加サイクルの後に、例えば沸騰水中で、または沸騰しているビタミンＥエマルション中で、アニーリングサイクルを行うこともできる。
【０１２０】
酸化防止剤−エマルション添加されたＵＨＭＷＰＥのアニーリングは、酸化防止剤−エマルション中で、他の温度、例えば室温からエマルションの親水性成分の沸点までの間の温度において、行うこともできる。あるいは、酸化防止剤−エマルションは、蒸気または液体の形態で、より高い温度にすることもできる。例えば、圧力を増加させることにより、エマルションの親水性成分を、通常の沸点よりも高い温度において液体の形態とすることができる。照射された、酸化防止剤−エマルション添加されたＵＨＭＷＰＥを、エマルションを含む圧力チャンバー中において、高温かつ高圧でアニーリングすることができる。
【０１２１】
上記のアニーリング方法は、完成した製品、例えば医療用インプラントにも適用することができる。照射されたＵＨＭＷＰＥを機械加工してインプラントを得ることもできる。あるいは、ＵＨＭＷＰＥ粉末から直接圧縮成形し、次いで照射して、インプラントを得るｋともできる。インプラントに、ビタミンＥまたはビタミンＥエマルションを添加し、続いてアニーリングしてもよい。別の態様においては、添加は、室温〜約１４５℃、好ましくは約５０℃〜約１４０℃、より好ましくは約９０℃〜約１２０℃、さらに好ましくは約１０５℃または約９０℃に加熱した、ビタミンＥ中、ビタミンＥエマルション中、またはビタミンＥ溶液中に、インプラントを浸漬することにより、行うことができる。添加は、約１分間〜約３０日間、好ましくは約１時間〜約３日間、より好ましくは約１０時間〜約３日間、さらに好ましくは約２４時間、行うことができる。添加に続いて、水、鉱油、ビタミンＥエマルション、ビタミンＥ溶液等の液体媒体中で、アニーリングを行うことができる。アニーリングは、水中またはビタミンＥエマルション中、もしくはビタミンＥ溶液中等の液体媒体中、略室温〜約１００℃、より好ましくは約５０℃〜約１００℃、さらに好ましくは約１００℃の高温で、インプラントを浸漬することにより、行うことができる。水またはビタミンＥエマルション等の液体媒体中でのアニーリングは、種々の温度で、蒸気中において、行うこともできる。アニーリングは、約１分間〜約３０日間、好ましくは約１時間〜約３日間、より好ましくは約１０時間〜約３日間、さらに好ましくは約２４時間、行うことができる。
【０１２２】
添加後の、例えば沸騰水中でのアニーリングにより、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ等のα−トコフェロール）が、照射されたＵＨＭＷＰＥ中により深く浸透する。酸化防止剤がより深く浸透することは、多くの点で有利である。酸化防止剤がより深く浸透することにより、ポリエチレンのより厚い表面層が酸化から保護される。浸透が十分に深ければ、照射されたＵＨＭＷＰＥ全体の酸化防止剤濃度を最小限にでき、かつ照射されたＵＨＭＷＰＥ全体に耐酸化性が付与される場合もある。
【０１２３】
アニーリングに続いて、ビタミンＥまたはビタミンＥエマルションを用いてインプラントにさらに添加を行い、アニーリングサイクル中で低下していることがあるビタミンＥの表面濃度を増加させることができる。
【０１２４】
アニーリングサイクルに続いて、工業的な洗浄サイクル、例えば食器洗浄機サイクルを実施することができる。この洗浄サイクルは、アニーリングサイクルと考えることもできる。
【０１２５】
添加された重合体状材料のアニーリングは、いずれかの好適な液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下行うことができ、例えば大気圧下の沸騰水中、または、１００℃以上、かつＵＨＭＷＰＥの融点未満でアニーリングするために、加圧下の沸騰水中で、アニーリングを行うことができる。別の態様においては、酸化防止剤が添加された重合体状材料、または酸化防止剤が添加された架橋された重合体状材料の、機械加工前のアニーリングは、重合体状材料の融点よりも高い温度、例えば１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃以上で行うことができる。
【０１２６】
添加された重合体状材料のアニーリングは、水、ビタミンＥエマルション、ビタミンＥ溶液、または鉱油等の流体中において、加圧下、１００℃よりも高く、重合体状材料の融点よりも低い温度で、または、機械加工の前は重合体状材料の融点よりも高い温度で、例えば１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃以上で行うことができる。
【０１２７】
添加および添加後のアニーリング工程は、上記したように、添加前アニーリング工程と共に行うことができ、例えば、重合体状材料または医療用インプラントを水中で煮沸し、次いで添加するか、または、水中で煮沸し、次いで添加およびアニーリングすることができる。
【０１２８】
上記の添加および添加後のアニーリング技術は、あらゆる酸化防止剤またはあらゆる他の添加剤と共に使用することができる。
【０１２９】
添加、添加後のアニーリング、および耐酸化性重合体状材料製造の方法は、米国特許出願第１０／７５７，５５１号（２００４年１月１５日提出）にも記載されており、この文献は引用されることにより、本明細書の開示の一部とされる。
【０１３０】
定義
本発明の態様を説明するため、本願において使用する種々の用語の定義を記載する。
【０１３１】
「酸化防止剤」とは、当該分野で公知の内容を意味する（例えば、国際特許第ＷＯ０１／８０７７８号、米国特許第６，４４８，３１５号参照）。アルファ−およびデルタ−トコフェロール、プロピル、オクチル、またはドデシルガレート、乳酸、クエン酸、および酒石酸、ならびにそれらの塩、オルトホスフェート、トコフェロールアセテートである。好ましくはビタミンＥである。
【０１３２】
「酸化防止剤−エマルション」または「酸化防止剤−溶液」、例えば「ビタミンＥ−エマルション」または「ビタミンＥ−溶液」の用語は、ビタミンＥ（α−トコフェロール）と水、鉱油、または他の親水性流体、および／またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および／またはＮａＣｌおよび／またはＮａＯＨ、またはそれらの混合物、との混合物または溶液を意味する。この混合物は、ビタミンＥ等の酸化防止剤を、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール、親水性流体または親水性流体の混合物、添加した混合物でよい。エマルション中のビタミンＥ等の酸化防止剤の濃度は、約１％（体積基準）〜９９％（体積基準）でよい。
【０１３３】
「超臨界流体」とは、当該分野で公知である、超臨界プロパン、アセチレン、二酸化炭素（ＣＯ２）等を意味する。これに関して、臨界温度とは、その温度を超えると、圧力のみではガスが液化できない温度である。臨界温度において、ある圧力未満で、ある物質がその液体と平衡状態にあるガスとして存在し得る場合、その圧力が臨界圧である。超臨界流体状態とは、一般的に、流体が、超臨界流体や超臨界流体混合物が得られるような温度および圧力にあることを意味し、その温度は超臨界温度よりも高く、ＣＯ２では３１．３℃であり、その圧力は超臨界圧よりも高く、ＣＯ２では７３．８バールである。より詳細には、超臨界条件とは、高温かつ高圧で、例えばＵＨＭＷＰＥと酸化防止剤とを混合する条件を意味し、超臨界流体混合物が形成された後、その混合物からＣＯ２が蒸発すると、酸化防止剤が添加されたＵＨＭＷＰＥが得られる（例えば、米国特許第６，４４８，３１５号および国際特許第ＷＯ０２／２６４６４号を参照）。
【０１３４】
本明細書において使用する用語「圧縮成形」とは、一般的には、当該分野で公知の内容、とりわけ重合体状材料を高温成形することに関連する内容を意味し、粉末形態を包含する、いずれかの物理的状態にある重合体状材料は、スラブ形態、または、頸骨挿入物、寛骨臼ライナー、関節窩ライナー、膝蓋骨、またはユニコンパートメントインプラント等の医療用インプラントの金型内で圧縮され、機械加工される。
【０１３５】
本明細書において使用する用語「直接圧縮成形」とは、一般的には、当該分野で公知の内容、とりわけポリエチレンを基材とする医療用インプラント等の機器に適用できる成形を意味し、粉末形態を包含するいずれかの物理的状態にあるポリエチレンは、個体の支持体、例えば金属製バック、金属製メッシュ、または溝、刻み目若しくは切り取り部を含む金属表面へ押圧される。圧縮成形には、ポリエチレンを、樹脂粉末、フレークおよび粒子を包含する種々の状態で、高温圧縮成形し、頸骨挿入物、寛骨臼ライナー、関節窩ライナー、膝蓋骨、またはユニコンパートメントインプラント等の医療用インプラントを形成することも、含まれる。
【０１３６】
用語「機械的に連結」とは、一般的には、ポリエチレンとその対向面とが連結していることを意味し、これは、圧縮成形、熱、および照射を包含する種々の方法で行われ、それによって、連結する界面を形成し、連結したポリエチレンを「形状記憶」させる。そのような連結した界面を有する機器の成分を「ハイブリッド材料」と呼ぶことができる。そのようなハイブリッド材料を有する医療用インプラントは、実質的に無菌の界面を含む。
【０１３７】
用語「実質的に無菌」とは、界面材料若しくはハイブリッド材料、または界面を含む医療用インプラント等の物体において、その界面が、医療用として許容できる程度に十分無菌である状態、すなわち感染を引き起こさないか、または修復手術を必要としない、状態を意味する。
【０１３８】
「金属製メッシュ」とは、種々の細孔径、例えば０．１〜３ｍｍの多孔質金属表面を意味する。多孔質表面は、いくつかの異なった方法により得られ、例えば金属粉末を結合剤と共に焼結させ、次いでこの結合剤を除去して多孔質表面を残すか、直径０．１〜３ｍｍの短い金属繊維を焼結させるか、または異なったサイズの金属製メッシュを重ね合わせて、連続開気孔構造を得る。
【０１３９】
「骨セメント」とは、当該分野で公知の、医療機器を骨に結合させるのに使用する接着剤を意味する。典型的には、骨セメントは、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）から製造される。
【０１４０】
「高温圧縮成形」とは、樹脂粉末、フレーク、または粒子のような、いずれかの形態にあるポリエチレンに、圧力および温度をかけて圧縮成形し、新しい幾何学的構造を付与することを意味する。高温（ポリエチレンの融点より高い）圧縮成形の際、ポリエチレンをその融点よりも高い温度に加熱し、所望の形状を有する型の中に押し込み、加圧下で冷却して、所望の形状を保持する。
【０１４１】
「形状記憶」とは、当該分野で公知のように、ＵＨＭＷＰＥ等のポリエチレンが融解した時に、好ましい高エントロピー形状を取る特性を意味する。樹脂粉末を圧縮成形して固化させた時に、好ましい高エントロピー形状となる。
【０１４２】
「検出可能な残留フリーラジカルが実質的に無い」とは、ポリエチレン成分の、酸化的な劣化を避けるのに十分なフリーラジカルを排除した状態を意味し、これは電子スピン共鳴（ＥＳＲ）により評価できる。「検出可能な残留フリーラジカル」とは、ＥＳＲにより検出可能なフリーラジカルの最低レベル以上であることを意味する。現状技術水準の計器で検出可能なフリーラジカルの最低レベルは、約１０１４スピン／グラムであり、従って、用語「検出可能な」とは、ＥＳＲによる１０１４スピン／グラムの検出限界を意味する。
【０１４３】
数値および範囲における用語「約」または「およそ」とは、本発明を意図した通りに実施できるように記載された値または範囲、例えば本明細書に含まれる開示から当業者には明らかなように、所望の程度の結晶化度または架橋を有する、および／または所望の程度にフリーラジカルが少なくなるように記載された値または範囲に、近似するかまたはそれに近い値または範囲であることを意味する。これは、少なくとも部分的に、重合体組成物の特性が異なることに起因する。従って、これらの用語は、系統的な誤差から生じる値を超える値を包含する。
【０１４４】
重合体状材料  超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）とは、分子量が約５００，０００を超える、好ましくは約１，０００，０００を超える、より好ましくは約２，０００，０００を超える、直鎖状の、分岐していないエチレン鎖を意味する。分子量は、約８，０００，０００以上に達する場合が多い。初期平均分子量とは、照射前のＵＨＭＷＰＥ出発材料の平均分子量を意味する。米国特許第５，８７９，４００号、ＰＣＴ／ＵＳ９９／１６０７０／号（１９９９年７月１６日提出）、およびＰＣＴ／ＵＳ９７／０２２２０／号（１９９７年２月１１日提出）を参照。
【０１４５】
本発明の製品および方法は、種々の種類の重合体状材料、例えば、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、またはそれらの混合物を含む、すべてのポリオレフィンにも適用される。重合体状材料は、本明細書において使用するように、種々の形態のポリエチレン、例えば樹脂粉末、フレーク、粒子、粉末、若しくはそれらの混合物、または上記のいずれかに由来する固化した形態にも適用される。
【０１４６】
架橋性ポリエチレン重合体状材料
ＵＨＭＷＰＥ等の重合体状材料は、架橋薬品（例えば過酸化物および／またはシラン）および／または照射を使用する方法を含む、種々の手法により、架橋させることができる。架橋させるための好ましい手法としては、照射が挙げられる。架橋されたＵＨＭＷＰＥは、米国特許第５，８７９，４００号、第６，６４１，６１７号、およびＰＣＴ／ＵＳ９７／０２２２０／号の教示により得ることができる。
【０１４７】
固化した重合体状材料
「固化した重合体状材料」とは、固体の、固化した棒状原料、原料から機械加工した固体材料、または、固化させることができるいずれかの形態、例えば樹脂粉末、フレーク、粒子、またはそれらの混合物等の本明細書に記載したようないずれかの形態から得られる半固体形態の重合体状材料を意味する。固化した重合体状材料は、スラブ、ブロック、固体の棒状原料、機械加工した部品、フィルム、チューブ、バルーン、プリフォーム、インプラント、または完成した医療機器の形態でもよい。
【０１４８】
「非永続性機器」の用語は、当該分野で公知の、数ヶ月よりも短い期間において体内にインプラントされることを意図した機器を意味する。非永続性機器の中には、体内に数秒間〜数分間存在するものもあれば数日、数週間、または数ヶ月までインプラントすることができるものもある。非永続性装置としては、例えばカテーテル、チューブ、静脈内チューブ、および縫合がある。
【０１４９】
「医薬化合物」とは、本明細書において使用するように、粉末、懸濁液、エマルション、粒子、フィルム、ケーキ、または成形された形態にある薬物を意味する。薬物は、独立していても、医療機器の成分として組み込まれたものでもよい。
【０１５０】
「圧力チャンバー」の用語は、内部圧力を大気圧よりも高いレベルに加圧できる容器またはチャンバーを意味する。
【０１５１】
「包装物」の用語は、医療機器を中に入れて包装および／または輸送する容器を意味する。包装物としては、バッグ、ブリスターパック、熱収縮包装物、箱、アンプル、ビン、チューブ、トレー等、またはそれらの組合せを挙げることができる。一つの部品を複数の個々の種類の包装物で輸送することができ、例えば部品をバッグに入れ、それをトレーに載せ、それを箱に入れることができる。その組立構造全体を滅菌し、輸送することができる。包装物材料としては、植物性羊皮紙、多層ポリエチレン、ナイロン６、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、およびポリ塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体フィルム、ポリプロピレン、ポリスチレン、およびエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体があるが、これらに限定されるものではない。
【０１５２】
「密封」の用語は、チャンバーまたは包装物中の開口部を閉鎖することにより、チャンバーまたは包装物を外部環境から隔離する工程を意味する。密封は、熱の作用（例えば熱的密封）、接着剤の使用、折り曲げ、冷間成形、打ち抜き、または圧力作用を包含する種々の手段により、行うことができる。
【０１５３】
「ブリスターパック」の用語は、硬質プラスチックボウルと、剥がすか破いて、包装された内容物を取り出す蓋とを含んでなる包装物を意味する。蓋は、アルミニウム、またはTyvek等のガス透過性メンブランから製造される場合が多い。ブリスターパックは、ブロー成形、すなわち、プラスチックをその変形温度よりも高い温度に加熱して、加圧ガスによりプラスチックを必要な形状に変形させる製法により、製造されることが多い。
【０１５４】
「熱収縮性包装物」の用語は、内部に高度の配向を有するプラスチックフィルム、バッグ、またはチューブを意味する。熱を作用させることにより、配向した鎖が縮むにつれて包装物が収縮し、医療機器の周囲を緊密に包み込む。
【０１５５】
「椎間板系」の用語は、脊柱の中で脊椎を分離する人造円盤を意味する。この系は、一種類の材料から構成されていても、複合材料構造、例えば金属縁部を含む架橋されたＵＨＭＷＰＥであってもよい。
【０１５６】
「バルーンカテーテル」の用語は、当該分野で公知の、血管または類似物の内側空間を拡張するために使用される機器を意味する。バルーンカテーテルは、通常、膨脹可能な先端を有する薄壁重合体機器であり、閉塞した動脈、ステントを広げることができるか、または血圧測定に使用できる。一般的に使用される重合体バルーンとしては、例えばポリエーテル−ブロックコ−ポリアミド重合体(PeBAX（登録商標）)、ナイロン、およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）バルーンがある。バルーンおよびカテーテルに一般的に使用される重合体材料としては、例えばポリエーテルとポリアミドの共重合体（例えばPeBAX（登録商標））、ポリアミド、ポリエステル（例えばＰＥＴ）、およびカテーテル製造に使用されるエチレンビニルアルコール（ＥＶＡ）がある。
【０１５７】
医療機器チューブ
静脈内チューブを包含する医療機器チューブに使用される材料としては、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン、ポリオレフィン、およびブレンドまたはアロイ、例えば熱可塑性エラストマー、ポリアミド／イミド、ポリエステル、ポリカーボネート、または各種のフルオロポリマーがある。
【０１５８】
「ステント」の用語は、当該分野で公知の、血管等の体内管を開いた状態に保持するのに使用される、金属製または重合体製の籠状の機器である。ステントは、通常、体内に潰れた状態で導入され、体内の所望の位置でバルーンカテーテルにより拡張され、そこにとどまる。
【０１５９】
「溶融転移温度」とは、材料中のすべての結晶性領域が消失する、最低温度を意味する。
【０１６０】
本発明における用語「界面」とは、インプラントが、ある部品と別の断片（例えば金属または非金属成分）とが接触した配置にある場合に形成される、医療機器中の隙間として定義され、重合体と、金属または別の重合体状材料との間に界面が形成される。例えば、重合体−重合体、または重合体−金属の界面は、医療用補欠物、例えば義関節および骨置換部品、例えば股、膝、肘または踝置換物中にある。
【０１６１】
工場で組み立てられた部品とポリエチレンとが緊密に接触した医療用インプラントには、界面が形成される。ガス滅菌工程の際、エチレンオキシドガスまたはガスプラズマが界面に容易に入り込むことはない。
【０１６２】
照射
本発明の一態様においては、好ましくはイオン化する種類の放射線を使用する。本発明の別の態様により、使用する電離放射線の線量は約２５ｋＧｙ〜約１０００ｋＧｙである。放射線量は、約２５ｋＧｙ、約５０ｋＧｙ、約６５ｋＧｙ、約７５ｋＧｙ、約８５ｋＧｙ、約１００ｋＧｙ、約１５０ｋＧｙ、約２００ｋＧｙ、約３００ｋＧｙ、約４００ｋＧｙ、約５００ｋＧｙ、約６００ｋＧｙ、約７００ｋＧｙ、約８００ｋＧｙ、約９００ｋＧｙ、若しくは約１０００ｋＧｙ、または約１０００ｋＧｙを超える、あるいはそれらの値近傍の若しくはその間のすべての整数でよい。好ましくは、放射線量は、約２５ｋＧｙ〜約１５０ｋＧｙまたは約５０ｋＧｙ〜約１００ｋＧｙでよい。ガンマ線および／または電子線を包含するこれらの種類の放射線が、細菌、ウイルス、または他の、界面を含む医療用インプラントを汚染する可能性がある微生物剤を殺すか、または不活性化させて、製品を無菌化する。本発明に応じて電子線またはガンマ線でよい照射は、酸素を含む空気雰囲気中で行うことができ、その際、雰囲気中の酸素濃度は少なくとも１％、２％、４％、または約２２％まで、もしくはそれらの値の近傍またはその間のすべての整数である。別の態様においては、照射を不活性雰囲気中で行うことができ、その際、雰囲気は、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン等、またはそれらの組合せからなる群から選択されるガスを含む。照射は、真空中で行うこともできる。
【０１６３】
本発明の好ましい態様においては、照射は、増感性雰囲気中で行うことができる。増感性雰囲気は、重合体中に拡散する十分に小さい分子サイズを有し、かつ照射によって、多官能性グラフト化部分として作用する、気体状物質を含んでなることができる。例としては、置換または未置換のポリ不飽和炭化水素、例えばアセチレン等のアセチレン系炭化水素、ブタジエンおよび（メタ）アクリレートモノマー等の共役または非共役オレフィン系炭化水素、一塩化硫黄が挙げられ、クロロ−トリ−フルオロエチレン（ＣＴＦＥ）またはアセチレンが特に好ましい。「気体状」とは、本明細書においては、増感性雰囲気が、照射温度で、その臨界温度よりも高温または低温で、気相にあることを意味する。
【０１６４】
金属断片
本発明においては、重合体状材料との界面を形成する断片は、例えば金属である。本発明により、ポリエチレンと機能的な関係にある金属断片は、例えばコバルトクロム合金、ステンレス鋼、チタン、チタン合金、またはニッケルコバルト合金から製造することができる。
【０１６５】
非金属断片
本発明においては、重合体状材料との界面を形成する断片は、例えば非金属である。本発明により、ポリエチレンと機能的な関係にある非金属断片は、例えばセラミック材料から製造することができる。
【０１６６】
「不活性雰囲気」の用語は、酸素含有量が１％以下である環境、より好ましくは滅菌処理の際に、重合体状材料中のフリーラジカルが酸化しないで架橋を形成できるような、酸素フリーの条件、を意味する。不活性雰囲気は、重合体状材料、例えばＵＨＭＷＰＥを含んでなる医療機器を酸化させる恐れがあるＯ２を避けるために使用する。不活性雰囲気条件、例えば窒素、アルゴン、ヘリウム、またはネオンは、電離放射線により重合体状医療用インプラントを滅菌処理するのに使用される。
【０１６７】
不活性雰囲気条件、例えば窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオンまたは真空は、電離放射線により医療用インプラント中の、重合体−金属および／または重合体−重合体の界面を滅菌処理することにも使用される。
【０１６８】
不活性雰囲気条件は、窒素ガスまたはシリコーン油等の、不活性ガス、不活性流体または不活性液体媒体も意味する。
【０１６９】
「無酸素環境」とは、酸素含有量が２１％〜２２％未満、好ましくは酸素含有量が２％未満の窒素等のガスを含む環境を意味する。無酸素環境中の酸素濃度は、少なくとも１％、２％、４％、６％、８％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、または約２２％まで、あるいはその値の近傍またはその値の間のすべての整数でもよい。
【０１７０】
「真空」の用語は、滅菌処理の際に、重合体状材料中のフリーラジカルが酸化せずに架橋を形成できるような、感知できる量のガスを含まない環境を意味する。真空は、重合体状材料、例えばＵＨＭＷＰＥを含んでなる医療機器を酸化する恐れがあるＯ２を避けるために使用する。真空条件は、電離放射線により重合体状医療用インプラントを滅菌処理するのに使用される。
【０１７１】
市販の真空ポンプを使用して真空条件とすことができる。真空条件は、電離放射線により、医療用インプラント中の重合体−金属および／または重合体−重合体の界面を滅菌処理する時にも、使用される。
【０１７２】
残留フリーラジカル
「残留フリーラジカル」とは、重合体を、ガンマ線またはｅ線照射等の電離放射線で露光した時に発生するフリーラジカルを意味する。フリーラジカルの中には、互いに再結合して架橋を形成するものもあれば、結晶性領域中に捕獲されるものもある。捕獲されたフリーラジカルは、残留フリーラジカルと呼ばれる。
【０１７３】
本発明の一態様によれば、電離放射線（例えばガンマ線または電子線）照射の際に発生した、重合体中の残留フリーラジカルのレベルは、好ましくは、電子スピン共鳴を使用して測定し、適切に処理し、フリーラジカルを減少させる。
【０１７４】
滅菌
本発明の一態様においては、架橋されたＵＨＭＷＰＥ等の重合体状材料を含む医療用インプラントの滅菌方法を開示する。本方法は、例えば、線量レベルが約２５〜７０ｋＧｙのガンマ線または電子線放射でイオン化滅菌することにより、あるいはエチレンオキシドまたはガスプラズマでガス滅菌することにより、医療用インプラントを滅菌することを含んでなる。
【０１７５】
本発明の別の態様においては、架橋されたＵＨＭＷＰＥ等の重合体状材料を含む医療用インプラントの滅菌方法を開示する。本方法は、例えば、線量レベルが約２５〜２００ｋＧｙのガンマ線または電子線放射で、イオン化滅菌することにより、医療用インプラントを滅菌することを含んでなる。この滅菌の線量レベルは、照射に使用する標準的なレベルよりも高い。これは、滅菌の際に医療用インプラントを架橋させるか、またはさらに架橋させるためである。
【０１７６】
別の態様において、本発明は、別の部品への圧縮成形により固化した重合体状材料を含む、別の部品と接触している、架橋されたＵＨＭＷＰＥ等の重合体状材料を含み、それによって、界面および連結したハイブリッド材料を形成する医療用インプラントの滅菌方法であって、界面を電離放射線により滅菌し、媒体を照射されたＵＨＭＷＰＥの融点より高い温度（約１３７℃を超える）に加熱して、結晶性物質を除去し、残留フリーラジカルを再結合／排除し、そして医療用インプラントを、エチレンオキシドまたはガスプラズマ等のガスで滅菌する、ことを含んでなる、方法を開示する。
【０１７７】
加熱
本発明の一態様においては、製造の際に、医療用インプラントの重合体状部品における、添加された酸化防止剤の均一性を、重合体状材料の融解温度に応じた時間加熱することにより、高める方法を開示する。例えば、好ましい温度は約１３７℃以下である。本発明の別の態様においては、空気中の酸素濃度が、少なくとも１％、２％、４％、または約２２％まで、あるいはそれらの値の近傍またはそれらの値の間のすべての整数である、酸素を含む雰囲気中で行うことができる加熱工程を開示する。別の態様において、本発明は、不活性雰囲気とインプラントとが接触させて実施できる加熱工程を開示するものであり、不活性雰囲気は、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン等、またはそれらの組合せからなる群から選択されるガスを含む。別の態様において、本発明は、酸素含有量が１％以下である、不活性流体媒体等の非酸化性媒体と、インプラントとを接触させて実施し得る加熱工程を開示する。別の態様において、本発明は、インプラントが真空中にある間に実施得る加熱工程を開示する。
【０１７８】
別の態様において、本発明は、酸化防止剤の均一性を増減する、インプラントの加熱方法を記載する。ＵＨＭＷＰＥ等の重合体状原料を含んでなる医療機器を、酸化防止剤を添加した後に、通常、約１３７℃以下の温度に加熱する。酸化防止剤が所望の均一性になるまで、医療機器を不活性媒体中で加熱する。
【０１７９】
「融点未満」または「溶融状態より低い温度」の用語は、ＵＨＭＷＰＥ等のポリエチレンの融点よりも低い温度を意味する。「融点未満」または「溶融状態より低い温度」の用語は、１４５℃未満であり、これはポリエチレンの融解温度によって異なり、例えば１４５℃、１４０℃または１３５℃であり、処理しているポリエチレンの特性、例えば平均分子量および分子量範囲、バッチ変動等によっても異なる。融解温度は、典型的には示差走査熱量測定器（ＤＳＣ）を使用し、毎分１０℃の昇温速度で測定する。このようにして測定されるピーク融解温度を融点と呼び、あるグレードのＵＨＭＷＰＥでは約１３７℃になる。融解温度を測定し、照射およびアニーリング温度を決定するために、出発ポリエチレン材料に対して融解試験を行うのが好ましい場合がある。
【０１８０】
「アニーリング」の用語は、重合体をそのピーク融点よりも低い温度に加熱することを意味する。アニーリング時間は、少なくとも１分間〜数週間まで長くてよい。一態様においては、アニーリング時間は約４時間〜約４８時間、好ましくは２４〜４８時間、より好ましくは約２４時間である。「アニーリング温度」は、本発明によるアニーリングのための熱的条件を指す。
【０１８１】
「アニーリング」の用語は、酸化防止剤が添加された、または酸化防止剤−エマルションで添加された、重合体状材料またはＵＨＭＷＰＥ系材料を、液体または気体状環境において、種々の温度および圧力条件下加熱することも意味する。例えば、アニーリングは、水中または酸化防止剤−エマルション中若しくは酸化防止剤−溶液中で、室温から、大気圧下での水またはエマルションの親水性成分の沸点まで、または、加圧下において、１００℃以上、かつ重合体状材料の融点未満の温度で行うことができる。酸化防止剤が添加された重合体状材料、または酸化防止剤が添加された、架橋された重合体状材料の、機械加工前のアニーリングも、重合体状材料の融点よりも高い温度、例えば１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、２００℃以上で、行うことができる。
【０１８２】
液体または気体状環境におけるアニーリングは、約１分間〜約３０日間、好ましくは約１時間〜約３日間、より好ましくは約１０時間〜約３日間、さらに好ましくは約２４時間行うことができる。
【０１８３】
重合体状材料またはＵＨＭＷＰＥ系材料のアニーリングも、加圧下にある流体中で、１００℃以上、かつ重合体状材料の融点未満の温度で行うことができる。重合体状材料またはＵＨＭＷＰＥ系材料の、機械加工前のアニーリングも、材料の融点よりも高い温度、例えば１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、２００℃以上で、行うことができる。
【０１８４】
「流体」の用語は、鉱油、水、アルコール、およびジメチルスルホキシド、スチーム、蒸気、エーロゾル、エマルション、溶液、混合物等を包含する、液体または気体を意味する。
【０１８５】
「接触した」の用語は、増感剤がその意図する機能を果たせるような、物理的な近傍または接触を包含する。好ましくは、ポリエチレン組成物またはプリフォームを、増感剤が浸漬されるように十分に接触さることにより、十分な接触が確保される。浸漬は、試料を特殊な環境中に十分な時間、適切な温度で、配置することとして定義され、例えば試料を酸化防止剤溶液中に浸漬する。この環境を、室温〜材料の融点よりも低い温度に加熱する。接触時間は、少なくとも約１分間〜数週間であり、この持続時間は、環境の温度によって異なる。
【０１８６】
「非酸化性」の用語は、重合体状材料を、空気中、８０℃の加熱炉で５週間エージングさせた後の酸化指数（Ａ．Ｕ．）が、約０．５未満である重合体状材料の状態を意味する。例えば、非酸化性の架橋された重合体状材料は、一般的に、エージング期間の後、約０．５未満の酸化指数（Ａ．Ｕ．）を示す。
【０１８７】
「添加」の用語は、当該分野で周知の（例えば米国特許第６，４４８，３１５号および第５，８２７，９０４号を参照）、上記した過程である。これに関して、添加は、一般的に、本明細書で記載するように、重合体状材料または重合体状材料を含む医療用インプラントを酸化防止剤と特定の条件下で接触させることを意味し、例えばＵＨＭＷＰＥに、超臨界条件下で酸化防止剤を添加する。
【０１８８】
より詳しくは、固化した重合体状材料は、材料を酸化防止剤の溶液中に浸漬することにより、酸化防止剤を添加することができる。これによって、酸化防止剤を重合体中に拡散させることができる。例えば、材料を１００％酸化防止剤中に浸漬することができる。また、材料を酸化防止剤溶液中に浸漬することもでき、その際、キャリヤー溶剤を使用して酸化防止剤濃度を希釈することができる。酸化防止剤の拡散深度を増加させるために、より長時間、より高温で、より高圧で、および／または超臨界流体の存在下で、材料に添加することができる。
【０１８９】
添加工程は、重合体状材料、医療用インプラント、または機器を、ビタミンＥ等の酸化防止剤中に、約１時間〜数日間、好ましくは少なくとも約１時間〜２４時間、より好ましくは少なくとも１時間〜１６時間、浸漬すること含んでもよい。酸化防止剤を室温から約１６０℃まで加熱することができ、添加を室温から約１６０℃までで行うことができる。好ましくは、酸化防止剤を１０５℃または１１０℃に加熱し、添加を１０５℃または１１０℃で行うことができる。
【０１９０】
添加工程に続いて、空気中または無酸素環境において加熱工程を実施し、重合体状材料、医療用インプラント、または機器中の酸化防止剤の均一性を改善することができる。加熱は、ピーク融点で、またはそれよりも上または下で行うことができる。例えば、重合体状材料の、機械加工前の添加は、重合体状材料の融点よりも高い温度、例えば１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、２００℃以上で、行うことができる。
【０１９１】
本発明の別の態様においては、医療機器を洗浄してから包装および滅菌する。
【実施例】
【０１９２】
下記の、本発明を全く制限しない例により、本発明をさらに説明する。
ビタミンＥ  他に指示がない限り、本明細書に記載する実験には、ビタミンＥ（Acros（商品名）９９％Ｄ−α−トコフェロール、Fisher Brand）を使用した。使用したビタミンＥは、色が非常に明るい黄色であり、室温で粘性の液体である。その融点は２〜３℃である。
【０１９３】
例１  ビタミンＥと混合したＵＨＭＷＰＥの固化
ビタミンＥをエタノールに溶解させ、ビタミンＥ濃度１０％（ｗ／ｖ）の溶液を形成した。次いで、このビタミンＥ−エタノール溶液をGUR 1050超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）樹脂と乾燥ブレンドした。２つのバッチ、一方はビタミンＥ濃度０．１％（ｗ／ｖ）、他方が０．３％（ｗ／ｖ）、を調製した。ビタミンＥ濃度は、エタノールを蒸発させた後に測定した。次いで、両バッチをClaver実験室用ベンチプレスで、空気中、温度２３０℃で固化させた。固化したブロックは変色した。０．１％（ｗ／ｖ）溶液は暗黄色を呈し、０．３％（ｗ／ｖ）溶液は褐色であった。この変色は固化したＵＨＭＷＰＥブロック全体にわたっていた。
【０１９４】
変色は、酸素の存在下でビタミンＥが分解した結果であると考えられた。
【０１９５】
例２  空気中または真空中で熱に暴露した時のビタミンＥの変色
ビタミンＥを高温で空気に暴露することにより変色するか、そして、ビタミンＥを真空中で加熱することにより、変色を回避できるか、を確認するための実験を行った。
【０１９６】
上記のビタミンＥ溶液一滴を実験室用スライドガラス上に置いた。次いで、このスライドガラスを、１８０℃の空気対流式加熱炉中で、空気中で１時間加熱した。ビタミンＥは暗褐色に変色した。この変色は、ビタミンＥの分解によるものである可能性が最も高い。
【０１９７】
ビタミンＥ溶液一滴を実験室用スライドガラス上に置いた。次いで、このスライドガラスを、１８０℃の真空熱炉に入れ、真空中で１時間加熱した。空気中加熱と対照的に、ビタミンＥは、真空中加熱に続いて、認識できる変色を示さなかった。従って、空気が存在しない場合、ビタミンＥの熱処理は、認識できる変色を起こさない。
【０１９８】
例３  無酸素環境におけるＵＨＭＷＰＥ／ビタミンＥの固化
ビタミンＥをエタノールに溶解させ、溶液を形成した。次いで、GUR 1050ポリエチレン樹脂を真空中で脱気するか、または無酸素環境中に保持し、溶解している酸素を実質的に除去する。次いで、ビタミンＥ−エタノール溶液をGUR 1050ポリエチレン樹脂と乾燥ブレンドする。２つのバッチ、一方は脱気したGUR 1050、他方は受領した状態のGUR 1050ポリエチレン樹脂、を調製した。次いで、乾燥ブレンドした混合物をClaver実験室用ベンチプレスで個別に固化させる。固化を無酸素環境で行い、固化した原料の変色を最少に抑えることができる。
【０１９９】
例４  ０．１％および０．３％のビタミンＥで処理したピンのピン−オン−ディスク（ＰＯＤ）摩耗試験
ＵＨＭＷＰＥの架橋効率に対するビタミンＥの影響を確認するための実験を行った。ビタミンＥ（α−トコフェロール）をGUR 1050ＵＨＭＷＰＥ粉末と、２種類の濃度、例えば０．１および０．３重量／体積％、で混合し、固化させた。ＵＨＭＷＰＥは、圧縮成形によりブロックに固化させた。比較試料として使用するために、追加の固化を、ビタミンＥを加えずに行った。３種類の固化したブロックを半分に機械加工し、それぞれの半分１個を、真空中で包装し、ガンマ放射線(Steris, Northborough, MA)で１００ｋＧｙに照射した。
【０２００】
直径９ｍｍ、長さ１３ｍｍの円筒形ピンを照射したブロックから切り出した。これらのピンを、先ず空気中、８０℃で５週間の促進エージングにかけ、続いて、二方向ピン−オン−ディスク（ＰＯＤ）で試験した。ＰＯＤ試験は、合計２百万サイクル行い、５０万サイクル毎に摩耗の重量評価を行った。試験は、子牛血清を潤滑剤として使用し、頻度２Ｈｚで行った。
【０２０１】
放射線を照射せず、ビタミンＥを添加しなかったＵＨＭＷＰＥの典型的な摩耗速度は、百万サイクルあたり約８．０ミリグラムである。ビタミンＥを加え、１００ｋＧｙ照射したピンは、ビタミンＥ濃度０．１％および０．３％に対して、それぞれ百万サイクルあたり２．１０±０．１７および５．０１±０．７６ミリグラムであった。ビタミンＥ含有量が高い程、耐摩耗性の低下が少ない。
【０２０２】
ビタミンＥ含有量を増加することにより、放射線により誘発されるポリエチレンの長期間における酸化不安定性を低下させることができる。換言すると、ビタミンＥとブレンドすることにより、ＵＨＭＷＰＥの照射後の耐酸化性を改良することができる。しかし、高照射線量により達成されるＵＨＭＷＰＥの架橋密度は、混合物中に含まれるビタミンＥの濃度増加と共に減少する。
【０２０３】
例５  固化したポリエチレン中へのビタミンＥ拡散
固化したGUR 1050ＵＨＭＷＰＥの機械加工した表面上に空気中でビタミンＥ一滴を置いた。６時間以内に、機械加工した表面上にビタミンＥの滴は最早見られず、ポリエチレン中に拡散したことを示している。
【０２０４】
例６  照射したポリエチレン中へのビタミンＥ拡散
圧縮成形したGUR 1050ＵＨＭＷＰＥ(Perplas, Lancashire, UK)を、ガンマ放射線を使用し、線量レベル１００ｋＧｙで照射した。直径９ｍｍおよび高さ１３ｍｍの円筒形ピン（ｎ＝１０）を照射した原料から機械加工した。５本のピンの（ｎ＝５）基底表面の一方をビタミンＥで濡らした。他の５本のピンは比較用試料として使用した。２グループのピンを空気中、室温で１６時間放置した。次いで、これらのピンを８０℃の対流加熱炉中に入れ、空気中で促進エージングにかけた。
【０２０５】
５週間後に、エージングしたピンを加熱炉から取り出し、酸化の程度を確認した。これらのピンを先ず円筒の軸に沿って半分に切断した。次いで、切断された表面の一方をマイクロトーム処理（１５０〜２００マイクロメートル）し、BioRad UMA 500赤外顕微鏡を使用し、円筒の基底表面の一方に対応する縁部から離れる距離の関数として、赤外スペクトルを測定した。ビタミンＥ処理したピンの場合、酸化レベルを、ビタミンＥで濡らした基底表面から定量的した。
【０２０６】
対応する基底線を差し引いた後、カルボニル振動（１７４０ｃｍ-1）下にある面積を、１３７０ｃｍ-1におけるメチレン振動下にある面積に対して正規化することにより、酸化指数を計算した。
【０２０７】
照射されたポリエチレンの表面上にビタミンＥを塗布することにより、酸化レベルが実質的に低下した。従って、この方法は、照射されたポリエチレン、例えば重合体状材料を含む医療機器、の長期間の酸化安定性を改良するのに使用できる。
【０２０８】
例７  ポリエチレン中へのビタミンＥ拡散に続く照射
圧縮成形したGUR 1050ＵＨＭＷＰＥ(Perplas, Lancashire, UK)を、一片が１９ｍｍの立方体（ｎ＝４）に機械加工した。２個の立方体の表面をビタミンＥで濡らし、室温で１６時間放置した。他の２個の立方体はビタミンＥを添加しなかった。ビタミンＥを含む、または含まない各グループの立方体１個を無酸素環境（例えば酸素約２％）で包装し、残りの各グループの立方体５個を空気中で包装した。これらの立方体を、ガンマ放射線を使用し、線量レベル１００ｋＧｙで、それぞれの包装物中で照射した。
【０２０９】
照射された立方体を包装物から取り出し、８０℃の加熱炉中に入れ、空気中で促進エージングを行った。
【０２１０】
５週間後に、エージングした立方体を加熱炉から取り出し、酸化の程度を確認した。これらの立方体を先ず半分に切断した。次いで、切断された表面の一方をマイクロトーム処理（１５０〜２００マイクロメートル）し、BioRad UMA 500赤外顕微鏡を使用し、縁部の一方から離れる距離の関数として、赤外スペクトルを測定した。
【０２１１】
対応する基底線を差し引いた後、カルボニル振動（１７４０ｃｍ-1）下にある面積を、１３７０ｃｍ-1におけるメチレン振動下にある面積に対して正規化することにより、酸化指数を計算した。
【０２１２】
空気または無酸素環境中で照射する前にポリエチレンの表面上にビタミンＥを塗布することにより、酸化レベルが実質的に低下した。従って、この方法は、ポリエチレンの長期間の酸化安定性を改良するのに使用でき、そのポリエチレンを続いて照射し、重合体状材料、例えば重合体状材料を含む医療機器、を滅菌する／架橋させることができる。
【０２１３】
例８  高度に架橋した医療機器の製造
頸骨膝インプラントを、圧縮成形したGUR 1050ＵＨＭＷＰＥから機械加工する。次いで、この挿入物を１００％ビタミンＥまたはビタミンＥ溶液に浸漬する。挿入物中へのビタミンＥの拡散は、温度および／または圧力を増加することにより、促進することができ、これは空気中または不活性もしくは無酸素環境中で行うことができる。所望レベルのビタミンＥ拡散に達した後、挿入物を空気中または不活性もしくは無酸素環境中で包装する。次いで、包装した挿入物を１００ｋＧｙ線量に照射する。照射は、二つの目的、すなわち（１）ポリエチレンを架橋させ、耐摩耗性を改良すること、および（２）インプラントを滅菌することに役立つ。
【０２１４】
この例では、ポリエチレンインプラントは、他の材料、例えば金属、に突き合わせた界面を含む装置を包含する、全てのポリエチレン医療機器でよい。この一例は、全関節形成術(total joint arthroplasty)に使用する非モジュール式の、金属で裏打ちしたポリエチレン部品である。
【０２１５】
例９  ポリエチレンにおけるビタミンＥの拡散
合成ビタミンＥ（ＤＬ−α−トコフェロール）のＵＨＭＷＰＥ中への拡散を調査するため実験を行った。固化したGUR 1050ＵＨＭＷＰＥ(Perplas Ltd., Lancashire, UK)を２ｃｍ立方体に機械加工した。これらの立方体をα−トコフェロール(Fisher Scientific, Houston, TX)に浸漬して添加した。添加は、窒素掃気している加熱炉中で行った。立方体を、２５℃、１００℃、１２０℃、または１３０℃で１６時間、０．５〜０．６気圧の窒素圧下で添加したが、その際、窒素は、先ず加熱炉を窒素掃気し、次いで真空を作用させ、さらに窒素量を調節した（空気中、常圧で行った２５℃を除く全てにおいて）。添加の後、試料をエタノールですすぎ、過剰のα−トコフェロールを立方体の表面から除去した。ポリエチレン中へのα−トコフェロール拡散の程度は、赤外線顕微鏡を使用し、α−トコフェロールの特徴的吸収を、自由表面から離れる深度との関係で測定することにより、定量した。
【０２１６】
α−トコフェロールで添加した立方体を半分に機械加工し、LKB Sledge Microtome (Sweden)を使用して分割した（薄さ約１００μｍの断片）。これらの薄い断片を、BioRad UMA 500赤外顕微鏡(Natick, MA)を使用して分析した。赤外線スペクトルは、開口サイズ５０ｘ５０μｍで、立方体の自由表面と一致する縁部から離れる深度の関数として測定した。スペクトルは、ビタミンＥにより典型的に発生する吸収、すなわち１２２６〜１２７５ｃｍ-1、を定量することにより、解析した。この吸収の下にある面積を積分し、１８５０〜１９８５ｃｍ-1に位置する基準吸収ピークの下にある面積に対して正規化した。ビタミンＥ吸収と基準吸収の両方の積分は、それぞれの基底線を除外した。この正規化された値をビタミンＥ指数と呼ぶ。
【０２１７】
図１は、４種類の異なった温度（２５℃、１００℃、１２０℃および１３０℃）で添加したポリエチレン立方体の拡散プロファイルを示す。ポリエチレン中のα−トコフェロール拡散の深度は、常圧で、温度と共に、２５℃における４００μｍから１３０℃における３ｍｍまで増加した。
【０２１８】
酸化防止剤、この場合はビタミンＥ、の拡散深度および一様性は、添加温度を変えることにより、変化させることができる。
【０２１９】
例１０  ビタミンＥを含む、および含まないＵＨＭＷＰＥの人工エージング
照射されたＵＨＭＷＰＥの熱−酸化安定性に対するビタミンＥの効果を調査するための実験を行った。２個の等しい円筒形ピン（直径９ｍｍ、高さ１３ｍｍ）を、ガンマ放射線で１００ｋＧｙに照射したＵＨＭＷＰＥブロックから機械加工した。これらの円筒形ピンの一つの一方の基底部に天然ビタミンＥ（ＤＬ−α−トコフェロール）を塗布し、他方のピンは清浄なまま残した。次いで、両方のピンを加熱炉中、８０℃で５週間の促進エージングにかけた。エージングに続いて、これらのピンをマイクロトーム処理し、両方の円筒形基底部に対して直角に薄さ２００μｍの断片を調製した。次いで、マイクロトーム処理した断片（各２００μｍ）を、BioRad UMA 500赤外顕微鏡で分析した。マイクロトーム処理した断片の、ビタミンＥに露出した円筒形基底部に対応する縁部から離れる深度の関数として赤外線スペクトルを測定した。これらのスペクトルを、１６８０〜１７８０ｃｍ-1波数のカルボニル吸収を定量することにより、解析した。この吸収の下にある面積を積分し、１３３０〜１３９０ｃｍ-1に位置する基準吸収ピークの下にある面積に対して正規化した。カルボニル吸収と基準吸収の両方の積分は、それぞれの基底線を除外した。この正規化された値を酸化指数と呼ぶ。
【０２２０】
清浄なＵＨＭＷＰＥは、ビタミンＥ処理したピンの酸化指数より約６倍高い酸化指数を示した。
【０２２１】
例１１  ビタミンＥ添加により改良された耐酸化性
圧縮成形されたGUR 1050ＵＨＭＷＰＥブロック(Perplas Ltd., Lancashire, UK)（直径３インチ）を、真空中で１１１ｋＧｙにガンマ線照射した(Steris Isomedix, Northborough, MA)。照射されたブロックを寸法約２ｃｍｘ２ｃｍｘ１ｃｍの半立方体に機械加工した。
【０２２２】
４グループの半立方体をα−トコフェロール（α−Ｄ，Ｌ−Ｔ、Fisher Scientific, Houston, TX）中に浸漬して添加した。グループＲＴ１の半立方体は、室温で１時間浸漬した。グループＲＴ１６の半立方体は、室温で１６時間浸漬した。グループ１００Ｃ１の半立方体は、１００℃で１時間浸漬した。グループ１００Ｃ１６の半立方体は、１００℃で１６時間浸漬した。各グループに合計３個の半立方体があった。さらに、３グループの熱的比較試料を、各グループで３個の半立方体で調製した。グループＴＣＲＴは、照射されたブロックの一つから機械加工された半立方体からなる。グループＴＣ１００Ｃ１は、空気中で１００℃に１時間加熱した半立方体からなる。グループＴＣ１００Ｃ１６は、空気中で１００℃に１６時間加熱した半立方体からなる。
【０２２３】
次いで、上記の浸漬した、および熱的比較用半立方体を食器洗浄機で洗浄した。この洗浄は、持ち運び可能なKenmore食器洗浄機(Sears Inc., Hoffman Estates, IL)により、濯ぎおよび熱乾燥を含む通常サイクルで行った。クリーニングの際、すべての半立方体試験試料を、直径２”の円筒形非弾性ポリエチレンメッシュ中に入れ、末端を閉鎖した。これによって、確実に、試料は動き回らないが、洗浄媒体は中に入れるようにした。洗浄剤として、Electrasol（商品名）(Reckitt Benckiser Inc., Berkshire, UK)を使用した。
【０２２４】
洗浄に続いて、試料を促進エージングにかけ、照射されたＵＨＭＷＰＥの酸化安定性に対する、種々の条件下での、トコフェロール添加の効果を確認した。促進エージングは、試料を８０℃の加熱炉中に、空気中で５週間入れることにより、行った。
【０２２５】
エージングに続いて、半立方体を半分に切断し、マイクロトーム処理し、２ｃｍｘ２ｃｍ表面の一方に対して直角に薄さ２００μｍの断片を調製した。マイクロトーム処理した断片（各２００μｍ）を、BioRad UMA 500赤外顕微鏡で分析した。マイクロトーム処理した断片の、トコフェロールに浸漬し、エージングの際に空気にも露出した表面に対応する縁部から離れる深度の関数として赤外線スペクトルを測定した。これらのスペクトルを、１６８０〜１７８０ｃｍ-1波数のカルボニル吸収を定量することにより、解析した。この吸収の下にある面積を積分し、１３３０〜１３９０ｃｍ-1に位置する基準吸収ピークの下にある面積に対して正規化した。カルボニル吸収と基準吸収の両方の積分は、それぞれの基底線を除外した。この正規化された値を酸化指数と呼ぶ。
【０２２６】
各マイクロトーム処理した断片の最大酸化値を計算し、上記の各グループから得た３個の断片の平均を表１に示す。トコフェロールで室温で添加したＵＨＭＷＰＥに対する、１１１ｋＧｙ照射し、洗浄し、エージングした試料に対する熱的比較試料は、高レベルの酸化を示した。照射し、トコフェロール添加し、洗浄し、エージングした試料における、１時間および１６時間に対する平均最大酸化レベルは、それぞれの、添加しなかったが、同じ熱履歴を有する熱的比較試料より低かった。
【０２２７】
トコフェロールで１００℃で１時間添加したＵＨＭＷＰＥに対する、１１１ｋＧｙ照射し、洗浄し、エージングした試料に対する熱的比較試料（グループＴＣ１００Ｃ１）は、対応するトコフェロール添加した試験試料（グループ１００Ｃ１）より、高レベルの酸化を示した。同様に、トコフェロールで１００℃で１６時間添加したＵＨＭＷＰＥに対する、１１１ｋＧｙ照射し、洗浄し、エージングした試料に対する熱的比較試料（グループＴＣ１００Ｃ１６）は、トコフェロール添加した試験試料（グループ１００Ｃ１６）より、高レベルの酸化を示した。熱的比較試料および試験試料の酸化レベルは、１時間と１６時間の浸漬時間の間で大きな差を示さなかった。１００℃で添加した試料の酸化レベルは、室温で添加した試料よりも低かった。
【０２２８】
【表１】
2007536998.tif 000003
【０２２９】
図２は、試験した各グループ（グループＴＣＲＴ、グループＲＴ１、グループＲＴ１６、グループＴＣ１００Ｃ１６、グループ１００Ｃ１、グループＴＣ１００Ｃ１、およびグループ１００Ｃ１６）の代表的なエージングした立方体の一つ中への深度と酸化指数の関係を示す。
【０２３０】
これらの結果は、洗浄による清浄化および乾燥により、ＵＨＭＷＰＥ中に拡散したトコフェロールを除去されず、トコフェロールは、厳しいエージング条件下で、高線量照射されたＵＨＭＷＰＥを酸化から保護することができることを示している。
【０２３１】
例１２  バルーンカテーテルのイオン化滅菌
バルーンおよびステント上への薬物被覆が増加するにつれて、多くの場合、エチレンオキシド滅菌の使用が妨げられている。さらに、金属製ステントを拡張するために使用されるバルーンには、改良された摩耗挙動が望まれている。ポリエチレンバルーンをビタミンＥ中に室温および加圧下で１６時間浸漬する。ついで、このバルーンを、電離放射線に２５ｋＧｙ〜１００ｋＧｙの線量レベルで露出する。この放射線は、薬物に影響を及ぼさずに部品を滅菌し、ポリエチレンを架橋させ、摩耗挙動を改良する。残留フリーラジカルによる酸化は、ビタミンＥの存在下で最少に抑えられる。
【０２３２】
例１３  包装材料の改良された耐酸化性
ポリエチレンフィルムから製造された包装物をビタミンＥ中に、室温で浸漬し、１６時間加圧下に保持する。次いで包装物を電離放射線により線量２５〜４０ｋＧｙで滅菌する。この包装物は、包装物の機械的一体性およびガスバリヤー特性の両方に影響を及ぼすことがある、酸化により誘発される脆化から保護される。
【０２３３】
例１４  ＵＨＭＷＰＥの照射および添加
下記のように、すなわち（１）６５ｋＧｙにガンマ線照射、（２）１００ｋＧｙにガンマ線照射、および（３）未照射、処理したGUR 1050ＵＨＭＷＰＥから製造された３種類の異なったバー原料から立方体を機械加工した。ついで、これらの立方体を、ビタミンＥ（ＤＬ−α−トコフェロール）に室温で１６時間浸漬して添加した。２グループの立方体、一方は６５ｋＧｙ照射した原料から、他方は１００ｋＧｙ照射した原料から機械加工、を、ビタミンＥ添加に続いて包装し、再度ガンマ線で線量レベル２５〜４０ｋＧｙで照射し、滅菌した。もう一つの、未照射原料から機械加工した立方体グループを、ビタミンＥ添加に続いて包装し、再度ガンマ線で線量レベル１２５〜１４０ｋＧｙで照射し、架橋させ、滅菌した。
【０２３４】
例１５  照射し、ビタミンＥ添加したＵＨＭＷＰＥの、エージング前後のピン−オン−ディスク（ＰＯＤ）摩耗挙動
固化したGUR 1050ＵＨＭＷＰＥバー原料を６５ｋＧｙおよび１００ｋＧｙで照射した。
ＰＯＤ摩耗試験用の円筒形ピン（直径９ｍｍ、長さ１３ｍｍ）試料を照射したバー原料から機械加工した。これらの試料を、ビタミンＥ（α−トコフェロール）で、空気中、室温で１６時間添加した。添加に続いて、試料を、線量２７ｋＧｙでさらにガンマ線滅菌した。これらの２グループを、それぞれ総放射線量９２ｋＧｙおよび１２７ｋＧｙの、α−Ｔ−９２およびα−Ｔ−１２７と呼ぶ。
【０２３５】
円筒形試料の半分を空気中、８０℃で５週間の促進エージングにかけた。エージングしていない、およびエージングした試料の両方をＰＯＤ摩耗試験にかけた。ピンの摩耗挙動は、特注二方向ピン−オン−ディスク（ＰＯＤ）摩耗試験機を使用し、頻度２Ｈｚで、ピンをインプラント仕上げのコバルト−クロム対向面に対して、長方形摩耗経路で擦ることにより、試験した(Muratogluら, Biomaterials, 20(16)p. 1463-1470, 1999)。試験中のピーク接触応力は６ＭＰａであった。子牛血清を潤滑剤として使用し、摩耗を重量的に０．５百万サイクル間隔で定量した。最初に、ピンを２００，０００サイクルのＰＯＤ試験にかけ、表面上の拡散または粗さと無関係の定常状態摩耗速度を達成した。その後、各グループから３個のピンを合計２百万サイクル試験した。摩耗速度は、０．２〜２百万サイクルまでの摩耗対サイクル数の直線回帰として計算した。添加し、エージングした、架橋されたポリエチレンの摩耗速度を表２に示す。
【０２３６】
【表２】
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【０２３７】
添加した試料の摩耗挙動は、エージングの前後で同等であり、拡散により取り込まれた酸化防止剤の存在が、照射されたポリエチレンを酸化から保護し、エージング後の摩耗増加を阻止していることを示している。典型的には、１００ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥの摩耗速度は、百万サイクルあたり約１ミリグラムである(Muratogluら, Biomaterials, 20(16)p. 1463-1470, 1999)。１０５ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥのエージングは、その摩耗速度を、２０ミリグラム／サイクル強に増加し得る(Muratogluら, Clinical Orthopaedics & Related Research, 417:253-262, 2003)。
【０２３８】
例１６  ポリエーテル−ブロック  コ−ポリアミドバルーンの酸化安定化
ポリエーテル−ブロック  コ−ポリアミド重合体（PeBAX（登録商標））から製造されたバルーンを、包装した後で、ガンマまたは電子線で滅菌する。これらの材料では、フリーラジカル発生による酸化性脆化が問題となるので、長期間の貯蔵寿命（例えば３年間の貯蔵寿命）を確保するには、フリーラジカルを消滅させることが不可欠である。これらの材料は、高温に露出すると、高度に整列した重合体鎖が弛緩し、半径方向および軸方向で収縮するので、照射に続いて熱処理することができない。
【０２３９】
ポリエーテル−ブロック  コ−ポリアミドバルーンを、ビタミンＥ中に、またはビタミンＥと溶剤、例えばアルコール、の溶液中に浸漬する。これらのバルーンを包装し、次いで線量２５〜７０ｋＧｙの滅菌にかける。より高い放射線量は、二倍の滅菌線量により得られる。滅菌は、空気中または低酸素雰囲気中で行うことができる。ビタミンＥは、滅菌工程中に導入された残留フリーラジカルの酸化性挙動を最少に抑え、好ましくない架橋も低下させることができる。
【０２４０】
例１７  ナイロンバルーンの酸化安定化
ナイロン重合体から製造されたバルーンを、包装した後で、ガンマまたは電子線で滅菌する。これらの材料では、フリーラジカル発生による酸化性脆化が問題となるので、３年間の貯蔵寿命を確保するには、フリーラジカルを消滅させることが不可欠である。これらの材料は、高温に露出すると、高度に整列した重合体鎖が弛緩し、半径方向および軸方向で収縮するので、照射に続いて熱処理することができない。
【０２４１】
ナイロンバルーンを、ビタミンＥ中に、またはビタミンＥと溶剤、例えばアルコール、の溶液中に浸漬する。これらのバルーンを包装し、次いで線量２５〜７０ｋＧｙの滅菌にかける。より高い放射線量は、二倍の滅菌線量により得られる。滅菌は、空気中または低酸素雰囲気中で行うことができる。ビタミンＥは、滅菌工程中に導入された残留フリーラジカルの酸化性挙動を最少に抑え、好ましくない架橋も低下させることができる。
【０２４２】
例１８  ポリエチレンテレフタレートバルーンの酸化安定化
ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）重合体から製造されたバルーンを、包装した後で、ガンマまたは電子線で滅菌する。これらの材料では、フリーラジカル発生による酸化性脆化が問題となるので、長期間の貯蔵寿命（例えば３年間の貯蔵寿命）を確保するには、フリーラジカルを消滅させることが不可欠である。これらの材料は、高温に露出すると、高度に整列した重合体鎖が弛緩し、半径方向および軸方向で収縮するので、照射に続いて熱処理することができない。
【０２４３】
ＰＥＴバルーンを、ビタミンＥ中に、またはビタミンＥと溶剤、例えばアルコール、の溶液中に浸漬する。これらのバルーンを包装し、次いで線量２５〜７０ｋＧｙの滅菌にかける。より高い放射線量は、二倍の滅菌線量により得られる。滅菌は、空気中または低酸素雰囲気中で行うことができる。ビタミンＥは、滅菌工程中に導入された残留フリーラジカルの酸化性挙動を最少に抑え、好ましくない架橋も低下させることができる。
【０２４４】
例１９  多成分バルーンの酸化安定化
ポリエチレン、ＰＥＴ、ポリエーテル−ブロック  コ−ポリアミド、ポリ酢酸ビニル、およびナイロンを包含する、重合体の組合せから製造されたバルーンを、包装した後で、ガンマまたは電子線で滅菌する。これらの材料では、フリーラジカル発生による酸化性脆化が問題となるので、長期間の貯蔵寿命（例えば３年間の貯蔵寿命）を確保するには、フリーラジカルを消滅させることが不可欠である。これらの材料は、高温に露出すると、高度に整列した重合体鎖が弛緩し、半径方向および軸方向で収縮するので、照射に続いて熱処理することができない。
【０２４５】
多成分バルーンを、ビタミンＥ中に、またはビタミンＥと溶剤、例えばアルコール、の溶液中に浸漬する。これらのバルーンを包装し、次いで線量２５〜７０ｋＧｙの滅菌にかける。より高い放射線量は、二倍の滅菌線量により得られる。滅菌は、空気中または低酸素雰囲気中で行うことができる。ビタミンＥは、滅菌工程中に導入された残留フリーラジカルの酸化性挙動を最少に抑え、好ましくない架橋も低下させることができる。
【０２４６】
例２０  ポリプロピレン製医療機器の滅菌
ポリプロピレンは、医療工業で、注射器、バイアル、その他多くの装置を、多くの場合、射出成形により製造するのに、広く使用されている。ポリプロピレンは、ガンマ線または電子線によるイオン化滅菌、またはエチレンオキシドまたはガスプラズマによるガス滅菌にかけた時に、酸化性劣化を示すことが知られている。
【０２４７】
ポリプロピレン製注射器を、ビタミンＥ中に、またはビタミンＥと溶剤、例えばアルコール、の溶液中に浸漬する。これらの注射器を包装し、次いで線量２５〜７０ｋＧｙの滅菌にかける。より高い放射線量は、二倍の滅菌線量により得られる。滅菌は、空気中または低酸素雰囲気中で行うことができる。ビタミンＥは、滅菌工程中に導入された残留フリーラジカルの酸化性挙動を最少に抑え、好ましくない架橋も低下させることができる。
【０２４８】
例２１  可撓性ポリ塩化ビニルチューブの滅菌
可撓性ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）は、チューブを包含する種々の医療機器に使用されている。以前はエチレンオキシドで滅菌していたが、多くの製造業者が、ガンマ線または電子線を使用して滅菌している。電離放射線に露出すると、これらの材料は暗色になり、黄変することが多いが、これは酸化によるものであると考えられている(Medical Plastics and Biomaterials Magazine, March, 1996, Douglas W. Luther and Leonard A. Linsky)。機械的ミキサーまたは押出機で酸化防止剤をＰＶＣ中に混合することにより、黄変は低下する。
【０２４９】
ＰＶＣチューブを、ビタミンＥ中に、またはビタミンＥと溶剤、例えばアルコール、の溶液中に浸漬する。これらの注射器を包装し、次いで線量２５〜７０ｋＧｙの滅菌にかける。より高い放射線量は、二倍の滅菌線量により得られる。滅菌は、空気中または低酸素雰囲気中で行うことができる。ビタミンＥは、滅菌工程中に導入された残留フリーラジカルの酸化性挙動を最少に抑え、ＰＶＣ成分の色を安定化させると共に、貯蔵寿命を改善する。
【０２５０】
例２２  添加後のアニーリング
添加後のアニーリングを使用し、より一様な酸化防止剤分布を達成することができる。未照射ＵＨＭＷＰＥ立方体を、希釈していないα−トコフェロール中に、１３０℃で９６時間浸漬することにより、添加した。１個の立方体を半分に機械加工し、マイクロトーム処理した。マイクロトーム処理した断片を、上記の例９に記載したように、赤外線顕微鏡法を使用して分析し、表面の、添加の際に自由であった一方から離れる深度の関数としてビタミンＥ指数を測定した。添加に続いて、他の添加した立方体を１３０℃で、時間を増加してアニーリングした。添加し、アニーリングした立方体も、赤外線顕微鏡を使用して分析し、アニーリング時間とビタミンＥ指数プロファイルの変化の関係を確認した。図３は、添加した、および添加し、アニーリングした立方体で測定した拡散プロファイルを示す。アニーリングしていない試料では、表面濃度が、材料全体に対する濃度よりも、はるかに高いが、同じ温度で１００時間アニーリングした試料は、ほとんど一様なプロファイルを示した。従って、添加後のアニーリングを使用することにより、ホスト重合体全体にわたる酸化防止剤分布の一様性を高めることができる。アニーリングの温度および時間は、本明細書に記載するパラメータ解析を行うことにより、適切に調整することができる。
【０２５１】
例２３  ＵＨＭＷＰＥを処理する手順
ＵＨＭＷＰＥは、例えば図４および５に示すように、種々の段階で、酸化防止剤を添加することができる。
【０２５２】
例２４  添加後の、沸騰水中でのアニーリング
ＵＨＭＷＰＥをガンマ線で１００ｋＧｙに照射した。照射したＵＨＭＷＰＥから６個の立方体（一片が２０ｍｍ）を機械加工した。次いで、これらの立方体をビタミンＥ（α−トコフェロール）中に種々の温度で浸漬した。２個の立方体は１００℃でビタミンＥ中に２４時間浸漬し、他の２個は１０５℃でビタミンＥ中に２４時間浸漬し、残りの２個は１１０℃でビタミンＥ中に２４時間浸漬した。ビタミンＥ添加に続いて、各温度グループの立方体１個を半分に切断し、薄さ２００μｍの断片をマイクロトーム処理した。次いでこの薄い断片を、BioRad UMA 500赤外顕微鏡を使用し、立方体表面の、添加の際にビタミンＥに露出した方に対応する縁部から離れる深度の関数として分析した。各温度グループの他の立方体は、沸騰水中に２４時間浸漬した。続いて、これらの沸騰水中に浸漬した立方体もマイクロトーム処理し、上記の用に赤外線顕微鏡で分析した。薄い断片から集めた赤外線スペクトルを解析し、
sensVitE＝（１２４５〜１２７５ｃｍ−１を限度とする吸収ピークの下にある面積）／（１８５０〜１９８５ｃｍ−１を限度とする吸収ピークの下にある面積）
として定義されるビタミンＥ感度指数（sensVitE）を計算した。
【０２５３】
波数１２４５および１２７５ｃｍ−１を限度とする吸収ピークは、ビタミンＥの特徴的ピークである。この吸収ピークの強度は、ＵＨＭＷＰＥ中のビタミンＥ含有量の増加と共に増加する。
【０２５４】
各立方体に対するsensVitEの深度プロファイルを図６Ａおよび６Ｂに示す。図６Ａは、１００ｋＧｙ照射されたＵＨＭＷＰＥから機械加工したビタミンＥ添加された立方体で得たビタミンＥプロファイル（黒色記号）、および沸騰水中でアニーリングした後の添加された立方体のビタミンＥプロファイル（白色記号）を示す。沸騰水中でアニーリングすることにより、照射されたＵＨＭＷＰＥ中へのビタミンＥの浸透深度が改良された（図６Ａ参照）。
【０２５５】
図６Ｂは、より高い分解能におけるビタミンＥ浸透プロファイルを示す。この結果から、両方とも１００〜１０５℃の高温に合計４８時間あったにもかかわらず、１０５℃で２４時間の添加および１００℃で２４時間は、１０５℃で４８時間添加した試料よりも多くの浸透を示したことが分かる。
【０２５６】
例２５  照射したＵＨＭＷＰＥのビタミンＥエマルション中での添加
２個のＵＨＭＷＰＥ原料を１００および１１０ｋＧｙにガンマ線で照射した。照射したＵＨＭＷＰＥ原料から４個の立方体（一片が２０ｍｍ）を機械加工した。次いで、立方体一個（１００ｋＧｙ）を、３０％ビタミンＥ（α−トコフェロール）と７０％脱イオン水の混合物中に１００℃で２４時間浸漬した。残りの立方体３個（１１０ｋＧｙ）を１００％ビタミンＥ中に約１００℃で浸漬した。１００％ビタミンＥ浴から２４、５０および７２時間の浸漬後に、立方体１個を取り出した。添加工程に続いて、すべての立方体を半分に切断し、薄さ２００μｍの断片をマイクロトーム処理した。次いでこの薄い断片を、BioRad UMA 500赤外顕微鏡を使用し、立方体表面の、添加の際にビタミンＥまたはビタミンＥエマルションに露出した方に対応する縁部から離れる深度の関数として分析した。薄い断片から集めた赤外線スペクトルを解析し、ビタミンＥ感度指数（sensVitE）を計算した。
【０２５７】
sensVitEの深度プロファイルを図７Ａおよび７Ｂに示す。図７Ａは、２４時間添加された立方体から得たビタミンＥプロファイルを示す。ビタミンＥエマルション中１００℃で添加することにより、１００％ビタミンＥ中で添加した立方体より、ビタミンＥの表面濃度が高くなり、ビタミンＥ浸透が深くなった。図７Ｂは、種々の時間添加した立方体のビタミンＥプロファイルを示す。ビタミンＥエマルション中、１００℃で添加することにより、１００％ビタミンＥ中、１００℃で７２時間の添加と同等の拡散プロファイルが得られた。従って、ビタミンＥのエマルション中における添加は、純粋なビタミンＥ中における添加よりも、効果が高い。
【０２５８】
照射下ＵＨＭＷＰＥの添加に続く、沸騰水中または沸騰ＮａＣｌ水溶液中アニーリング
ＵＨＭＷＰＥ原料を１００ｋＧｙにガンマ線で照射した。照射したＵＨＭＷＰＥ原料から３個の立方体（一片が２０ｍｍ）を機械加工した。次いで、３個の立方体全てを１００％ビタミンＥ（α−トコフェロール）中に１０５℃で２４時間浸漬した。次いで、立方体の１個を室温に冷却し、還流チャンバー中で、沸騰している８モル塩化ナトリウム水溶液中に２４時間浸漬した。残りの２個の立方体一つを、還流チャンバー中で、沸騰している脱イオン水中に２４時間浸漬した。第三の立方体は、最初のビタミンＥ添加工程の後、処理しなかった。次いで、３個の立方体すべてを半分に切断し、薄さ２００μｍの断片をマイクロトーム処理した。次いでこの薄い断片を、BioRad UMA 500赤外顕微鏡を使用し、立方体表面の、添加の際にビタミンＥまたはビタミンＥエマルションに露出した方に対応する縁部から離れる深度の関数として分析した。薄い断片から集めた赤外線スペクトルを解析し、ビタミンＥ感度指数（sensVitE）を計算した。
【０２５９】
sensVitEの深度プロファイルを図８に示す。ビタミンＥ浸透の深度は、添加後の沸騰水中アニーリングと共に増加し、同じことが沸騰しているＮａＣｌ溶液を使用した時にも当てはまる。ビタミンＥの表面濃度は、沸騰水によるよりも、沸騰しているＮａＣｌ溶液に依存した。ビタミンＥ添加されたＵＨＭＷＰＥを沸騰水中でアニーリングすることは、ビタミンＥの浸透深度を増加するのに有利である。同様に、ビタミンＥ添加されたＵＨＭＷＰＥを沸騰しているＮａＣｌ水溶液中でアニーリングすることも、ビタミンＥの浸透深度を増加するのに有利である。ビタミンＥ添加されたＵＨＭＷＰＥを沸騰しているＮａＣｌ水溶液中でアニーリングすることは、ビタミンＥの表面濃度を高く維持しながら、ビタミンＥの浸透深度を増加するのに有利である。
【０２６０】
無論、本説明、具体例およびデータは、代表的な実施態様を示しているが、説明のために記載するのであって、本発明を制限するものではない。本明細書に含まれる考察、開示およびそこに含まれるデータから、種々の変形および修正が当業者には明らかであり、従って、本発明の一部と考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０２６１】
【図１】室温、１００℃、１２０℃、および１３０℃における、ＵＨＭＷＰＥ中へのビタミンＥの浸透深度を示したものである。
【図２】試験した７つのグループ（グループＴＣＲＴ、グループＲＴ１、グループＲＴ１６、グループＴＣ１００Ｃ１６、グループ１００Ｃ１、グループＴＣ１００Ｃ１、およびグループ１００Ｃ１６）の、エージングした立方体中への深度と酸化指数の関係を示したものである。立方体は全て、照射されたポリエチレンから加工し、その中の４個は、種々の条件下でビタミンＥで添加されている。熱的比較用立方体は、ビタミンＥで処理していない。ビタミンＥ添加された立方体は、それらの対応する熱的比較試料よりも、試料の表面および全体における酸化が少なかった。
【図３】１３０℃で９６時間添加した、照射していないＵＨＭＷＰＥ全体への、ビタミンＥの拡散プロファイルと、その後の１３０℃におけるアニーリング時間との関係を示したものである。
【図４】ＵＨＭＷＰＥ処理手順、および種々の工程における添加の例を、図式的に示したものである。
【図５】ＵＨＭＷＰＥ処理手順、および種々の工程における添加の例を、図式的に示したものである。
【図６Ａ】ビタミンＥ添加されたＵＨＭＷＰＥに対するビタミンＥ感度指数（sensVitE）と深度の関係を示したものである。図６Ａは、１００ｋＧｙ照射されたＵＨＭＷＰＥから機械加工したビタミンＥ添加された立方体で得たビタミンＥプロファイル（黒色記号）、および沸騰水中でアニーリングした後の添加された立方体のビタミンＥプロファイル（白色記号）を示したものである。
【図６Ｂ】ビタミンＥ添加されたＵＨＭＷＰＥに対するビタミンＥ感度指数（sensVitE）と深度の関係を示したものである。図６Ｂは、より高い分解能におけるビタミンＥ浸透プロファイルを示したものである。
【図７Ａ】ビタミンＥ添加されたＵＨＭＷＰＥ立方体およびビタミンＥ−水混合物で添加されたＵＨＭＷＰＥ立方体に対するビタミンＥ感度指数（sensVitE）と深度の関係を示したものである。図７Ａは、２４時間添加された立方体から得たビタミンＥプロファイルを示したものである。
【図７Ｂ】ビタミンＥ添加されたＵＨＭＷＰＥ立方体およびビタミンＥ−水混合物で添加されたＵＨＭＷＰＥ立方体に対するビタミンＥ感度指数（sensVitE）と深度の関係を示したものである。１００℃で種々の時間添加された立方体のsensVitEプロファイルを示したものである。
【図８】ビタミンＥ添加されたＵＨＭＷＰＥ立方体に対するビタミンＥ感度指数（sensVitE）、および沸騰水および沸騰ＮａＣｌ溶液中で２４時間の添加後アニーリングにかけたＵＨＭＷＰＥ立方体のsensVitEと深度の関係を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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