(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグに関し、式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１に示す意味を有する。これらは、医薬製造に用いることができる。
2007506667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007506667.tif 000064
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ8−Ｏ−（Ｎ＝）ＣＲ6−、アルキルスルファニル又はハロゲンで置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキル−ＳＯ2−又はアラルコキシアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル又はＲ7−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ｒ5は、アルキルであり；
Ｒ6は、水素又はアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルである）
により表わされる化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、アルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアルコキシアルコキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式：
【化２】
2007506667.tif 000065
により表わされ、そして式中、Ｒ1〜Ｒ5が、請求項１〜４のいずれか１項記載と同義である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式：
【化３】
2007506667.tif 000066
により表わされ、式中、Ｒ5が結合した炭素原子Ｃ＊が、Ｒ立体配置であり、そしてＲ1〜Ｒ5が、請求項１〜６記載のいずれか１項記載と同義である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8が、メチルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１−（Ｓ）−［（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル］−エタノール及び
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
から選択される、請求項１〜１１記載のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
以下の反応：
ａ）式Ｉにより表わされる化合物を得るための、式Ｉｄにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【化４】
2007506667.tif 000067
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１記載と同義である）；
ｂ）式IIにより表わされる化合物を得るための、式Ｂにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【化５】
2007506667.tif 000068
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１記載と同義であり、そしてＲａは、アルキルである）
のうちの１つを含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
治療上の活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
５−ＨＴ2受容体に関連する疾患により引き起こされる病気の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物及び治療上の不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
II型糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器系疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型的うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前の緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器系疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２４】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会性恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前の緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性から選択される疾患の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
II型糖尿病の治療及び予防のための請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ヒトへ請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の治療上有効量及びリパーゼ阻害剤の治療上有効量を投与することを含む、このような治療を必要とするヒトの肥満症の治療方法。
【請求項２９】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
同時に、別々に又は続けて投与するための、請求項２８又は２９記載の方法。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
リパーゼ阻害剤での治療も受けている患者におけるII型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３１、３２及び３３記載の使用。
【請求項３５】
さらにリパーゼ阻害剤の治療上有効量を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項３６】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピぺラジン誘導体、その調製方法及び中間体、それらを含む医薬組成物並びにそれらの医薬としての使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症及びその他の疾患の治療に有用である。
【０００２】
本発明は、特には式Ｉ：
【０００３】
【化６】
2007506667.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ8−Ｏ−（Ｎ＝）ＣＲ6−、アルキルスルファニル又はハロゲンで置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキル−ＳＯ2−又はアラルコキシアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル又はＲ7−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ｒ5は、アルキルであり；
Ｒ6は、水素又はアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；そして
Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルである）
により表わされる化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００５】
肥満症は、環境要因に影響される疾患過程であって、食事及び運動の慣用の減量方法は、治療薬によって補強されるのを必要とすることが認識されている（S.Parker、「Obesity: Trends and Treatments」、Scrip Reports、PJB Publications Ltd、1996年）。
【０００６】
過剰体重又は肥満症として分類するか否かは、一般的には、体格指数（ＢＭＩ）に基づいて決定するが、それは、体重（kg）を身長の２乗（ｍ2）で割って計算する。このように、ＢＭＩの単位はkg／ｍ2であり、そして１０年毎の寿命における最小死亡率に関するＢＭＩの範囲を計算することが可能である。過剰体重は、範囲２５〜３０kg／ｍ2のＢＭＩとして定義され、そして肥満症は３０kg／ｍ2より大きいＢＭＩとして定義される。この定義には、脂肪（脂肪組織）に対する筋肉である体重の割合が考慮に入れられていないという点で、問題がある。これを考慮するために、肥満症を、男女で、それぞれ２５％及び３０％より大きい体脂肪率の基準に基づいて定義することもできる。
【０００７】
ＢＭＩが増大するにつれ、他の危険因子とは独立した種々の理由から死亡のリスクが増大する。肥満症に最も共通する疾患は、循環器疾患（特に、高血圧症）、糖尿病（肥満症は糖尿病の進行を悪化する）、胆嚢疾患（特に、癌）及び生殖障害である。研究では、体重における適度な減少ですら、冠動脈心疾患の危険性の有意な減少に対応しうると、示している。
【０００８】
抗肥満症剤として注目される化合物としては、オルリスタット（Orlistat、XENICAL（登録商標））及びシブトラミン（Sibutramine）が挙げられる。オルリスタット（リパーゼ阻害剤）は、脂肪の直接吸収を阻害し、そして下痢などの望ましくない（されど比較的無害な）副作用を高頻度に起こす傾向がある。シブトラミン（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）は、一部の患者で血圧及び心拍数を上昇させることがある。セロトニン放出物質／再取り込み阻害剤であるフェンフルラミン（Pondimin（登録商標））及びデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine、Redux（商標））は、長期間にわたって（６月より長く）食物摂取量及び体重を減少させると、報告されている。しかし、両生成物とも、その使用に関する心臓弁の異常についての予備的な証拠の報告後に回収された。従って、安全な抗肥満症剤の開発の必要がある。
【０００９】
本発明の目的は、治療上の使用のための、そして特には抗肥満症剤としての使用のための、選択的で、直接的に作用する５ＨＴ2受容体リガンドを提供することである。さらに本発明の目的は、治療上の使用のための、そして特には抗肥満症剤としての使用のための、５−ＨＴ2Ｂ及び／又は５−ＨＴ2Ｃ受容体について、選択的で、直接的に作用するリガンドを提供することである。さらに本発明の目的は、治療上の使用のための、そして特には抗肥満症剤としての使用のための、選択的で、直接的に作用する５−ＨＴ2Ｃ受容体リガンド、好ましくは５−ＨＴ2Ｃ受容体アゴニストを提供することである。
【００１０】
式（Ｉ）により表わされる化合物は、血漿血液グルコースの上昇、特には真性糖尿病（II型すなわち非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型すなわちインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）；及びIII型すなわち栄養不良に関連した糖尿病が挙げられる）を含む疾患の治療及び／又は予防に有用である。糖尿病は、膵臓疾患に続発した糖尿病；又はステロイドの使用に関連した糖尿病であってもよい。式（Ｉ）により表わされる化合物は、高血糖の続発症の治療及び／又は予防；糖尿病の合併症の治療及び／又は予防；並びにインスリン抵抗性の処置においても、有用である。
【００１１】
本発明は、特に真性糖尿病（II型すなわち非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型すなわちインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）；及びIII型すなわち栄養不良に関連する糖尿病が挙げられる）の治療又は予防における、そして特にII型糖尿病の治療又は予防における、特別な使用である。
【００１２】
本発明は、血漿血液グルコースの上昇といった疾患の急性及び／又は慢性の治療及び／又は予防、特には血漿血液グルコースの上昇といった疾患の急性及び／又は慢性の治療、そして特別には血漿血液グルコースの上昇といった疾患の急性の治療のための、式（Ｉ）により表わされる化合物の使用を包含する。
【００１３】
糖尿病は、患者の血液中のグルコースレベルをコントロールする能力が損なわれた疾患であり、インスリン作用に適切に応答する能力を部分的に失ったことによる。先進国の全糖尿病患者の８０〜９０％を悩まし、しばしば非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として参照される、II型糖尿病では、膵臓のランゲルハンス島はなおもインスリンを産生している。しかし、ターゲットの臓器、主に筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に深刻な耐性を示し、そのため体は異常に高レベルのインスリン産生することにより補っている。しかし、糖尿病の末期では、インスリン分泌が膵臓疲労により減少する。
【００１４】
糖尿病のための現在の最初のラインでの治療は、一般的に脂肪及びグルコースが少ない食事の採用、並びに定期的な運動の実施を含む。しかし、順守を和らげることもでき、そして疾患が進行するにつれて、低血糖薬、例えばスルホニル尿素又はメトホルミンでの治療が必要になる。自身のインスリンに患者を再感作する（インスリン増感剤）として、期待できる新規のクラスの医薬が最近導入されたが、それによれば血液グルコース及びトリグリセリドレベルを正常に戻し、そうして外因性インスリンの要求を消滅、又は少なくとも軽減する。トログリタゾン（ResulinTM）及びロシグリタゾン（AvandiaTM）は、ＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスに属し、そして数カ国でＮＩＤＤＭ治療に承認されたクラスの第１の代表である。しかし、これらの化合物は、まれではあるが、重篤な肝臓毒性（トログリタゾンに見られるような）を含む副作用、そしてヒトでは体重の増加に苦しむ。従って、高血糖、特にはＮＩＤＤＭに関する状態の治療のための、新規でよりよく、そしてより効果的な医薬が早急に必要である。近年の研究では、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの共作動が治療上のポテンシャルを高める、すなわちグルコース及びインスリンレベルの正常化に加えて、脂質プロフィールの効果を高める化合物となる証拠が提示された（Keller及びWahli: Trends Endocrin. Metab. 1993年;4:291〜296、Macdonald及びLane: Current Biology Vol.5 pp.618〜621(1995年)）。本発明の新規化合物は、糖尿病、特には非インスリン依存性真性糖尿病の治療及び予防のための効果的な医薬として用いることができる。
【００１５】
本明細書においては、用語「アルキル」とは、単独で又は組合せにおいて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。特に好ましくは、メチル及びエチルである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」とは、単独で又は組合せにおいて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピル及びシクロペンチルであり、特にはシクロプロピルである。
【００１７】
用語「アルコキシ」とは、単独で又は組合せにおいて、用語「アルキル」が前記意味を有するような、式：アルキル−Ｏ−の基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
【００１８】
用語「シクロアルコキシ」とは、単独で又は組合せにおいて、用語「シクロアルキル」が前記意味を有するような、式：シクロアルキル−Ｏ−の基を意味する。
【００１９】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、単独で又は組合せにおいて、１〜数個の水素原子、好ましくは１個の水素原子がヒドロキシル基に置換された、前記アルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルである。
【００２０】
用語「ハロゲンで置換されたアルキル」とは、単独で又は組合せにおいて、１〜数個の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子がハロゲンに置換された、前記アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル及びトリクロロメチルである。好ましい例は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。特に好ましくは、フルオロメチル及びジフルオロメチルである。
【００２１】
用語「カルボニル」とは、式：−Ｃ（Ｏ）−の基を言う。
【００２２】
用語「アリール」とは、単独で又は組合せにおいて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロなどからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基を場合により担持するフェニル又はナフチル基を意味し、例えばフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルである。好ましくは、フェニルである。
【００２３】
用語「アラルキル」とは、単独で又は組合せにおいて、１〜数個、好ましくは１個の水素原子が前記アリール基に置換された、アルキル又はシクロアルキル基、好ましくは前記アルキル基を意味する。好ましくは、ベンジルである。
【００２４】
用語「アラルコキシ」とは、単独で又は組合せにおいて、用語「アラルキル」が前記意味を有するような、式：アラルキル−Ｏ−の基を意味する。
【００２５】
用語「アミノ」とは、単独で又は組合せにおいて、窒素原子を介して結合した一級、二級又は三級アミノ基を意味するが、二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を担持し、そして三級アミノ基は２個の同様の又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基又は共に環を形成する２個の窒素置換基を担持し、例えば−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジニルなどであり、好ましくはアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、特には一級アミノである。
【００２６】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、そして好ましくはフッ素、塩素又は臭素を、そして特にはフッ素及び塩素を意味する。
【００２７】
用語「カルボキシ」とは、単独で又は組合せで、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２８】
用語「シアノ」とは、単独で又は組合せで、−ＣＮ基を意味する。
【００２９】
用語「アルキルスルファニル」とは、単独で又は組合せで、アルキルが前記と同義である、アルキル−Ｓ−基をする。
【００３０】
用語「薬学的に許容しうる塩」とは、生物学的有効性、及び遊離塩基又は遊離酸の性質を保持する塩をいい、それらは生物学的に又はその他に望ましくないものではない。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸を用いて形成される。さらに、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への添加から調製してもよい。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂の塩などが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉにより表わされる化合物は、両性イオンの形式で存在してもよい。
【００３１】
本発明は、特に式Ｉにより表わされる化合物の薬学的に有用な溶媒和物を含む。式Ｉにより表わされる化合物は、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、例えば式Ｉにより表わされる最初の無水化合物の吸湿性質の結果として、製造過程の経過で達成することができるか、行なうことができる（水和）。用語、薬学的に許容しうる塩とは、薬学的に有用な溶媒和物も含む。
【００３２】
「薬学的に許容しうるエステル」とは、一般式（Ｉ）により表わされる化合物が官能基で誘導体化されて、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物へ戻ることができる誘導体を提供することを意味する。このような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、そして代謝的に不安定なエステル誘導体、例えばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。さらに、一般式（Ｉ）により表わされる化合物の全ての生理学的に許容しうる等価物であって、代謝的に不安定なエステルと同様に、ｉｎ  ｖｉｖｏで一般式（Ｉ）により表わされる親化合物を産生することができるものが、本発明の範囲内である。
【００３３】
より詳細には、例えば、式Ｉにより表わされる化合物のＣＯＯＨ基を、エステル化してもよい。アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。さらに、薬学的に有用なエステルの例は、式Ｉにより表わされる化合物であって、ヒドロキシ基がエステル化したものである。このようなエステルの例は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、２−メチル酪酸塩、イソ吉草酸塩及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸塩である。好ましいエステルは、酢酸塩及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸塩である。
【００３４】
本発明は、特には式Ｉにより表わされる化合物のプロドラッグを含む。
【００３５】
用語「リパーゼ阻害剤」とは、リパーゼ、例えば胃及び膵臓のリパーゼの作用を阻害することができる化合物をいう。例えば、米国特許第４，５９８，０８９に記載されるようなオルリスタット及びリプスタティン（lipstatin）が、効き目のあるリパーゼ阻害剤である。リプスタティンは、微生物由来の天然産物であり、そしてオルリスタットは、リプスタティンの水素化の結果である。他のリパーゼ阻害剤としては、パンクリシン（panclicins）と共通して称する化合物のクラスが挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutohら、1994年）。用語「リパーゼ阻害剤」とは、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されるポリマーが結合したリパーゼ阻害剤にも、適用される。これらのポリマーは、１個以上のリパーゼを阻害する基で置換されているという点で特徴づけられる。用語「リパーゼ阻害剤」とは、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはオルリスタットを言う。
【００３６】
オルリスタットは、肥満症及び高脂血症のコントロール又は予防に有用な既知化合物である。１９８６年７月１日に発行された米国特許第４，５９８，０８９号を参照すると、オルリスタットを調製する方法も開示されており、そして米国特許第６，００４，９９６号には、適切な医薬組成物が開示されている。さらに適切な医薬組成物は、例えば国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットのさらなる調製方法は、欧州特許出願公開第１８５，３５９、１８９，５７７、４４３，４４９号及び５２４，４９５号に開示されている。
【００３７】
オルリスタットは、好ましくは１日当たり２〜３回に分包して、１日当たり６０〜７２０mgを経口投与する。好ましくは、１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼ阻害剤を、好ましくは１日当たり２回、特には３回に分包し、被検者に投与する。被検者は、好ましくは肥満症又は過剰体重のヒト、すなわち２５以上の体格指数を有するヒトである。一般には、リパーゼ阻害剤を脂肪を含有する食事の摂取から約１又は２時間以内に投与することが好ましい。一般には、前記リパーゼ阻害剤を投与するについては、治療を、肥満症の強い家族歴を有し、そして２５以上の体格指数を有するヒトへ施すことが好ましい。
【００３８】
オルリスタットは、ヒトへ従来の経口組成物、例えば錠剤、被覆錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、乳濁剤又は懸濁剤において、投与することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に用いることができる担体の例は、ラクトース、他の糖類、並びにソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンといった糖アルコール、又は他の充填剤：ラウリル硫酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ９６又はＴｗｅｅｎ８０といった界面活性剤；グリコール酸ナトリウムデンプン、トウモロコシデンプン又はその誘導体といった崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンといったポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩などである。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂質、半固形及び液体ポリオールなどである。さらに、薬学的製剤は、保存料、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、コーティング剤及び抗酸化剤を含有してもよい。また、さらに他の治療上有用物質を含んでもよい。製剤は、従来の単位投与形で提供され、そして薬学分野で既知の全ての方法により調製することができる。好ましくは、オルリスタットは、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号にそれぞれ示される剤形に従って、投与される。
【００３９】
本出願で用いる命名法では、式Ｉにより表わされる化合物の基本の環系の炭素原子を、以下のように番号付けしている：
【００４０】
【化７】
2007506667.tif 000004
【００４１】
式中、Ｒ1は、６位に付き、Ｒ2は、７位に付き、Ｒ3は、８位に付き、そしてＲ5は、４位に付いている。
【００４２】
式Ｉ中の点線は（＊で印した）、一重又は二重結合を表わす。
【００４３】
【化８】
2007506667.tif 000005
【００４４】
従って、式（Ｉ）により表わされる化合物は、以下の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
【００４５】
【化９】
2007506667.tif 000006
【００４６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、前記と同義である）のうちの１つである。
【００４７】
式Ｉにより表わされる好ましい化合物は、式Ｉｂにより表わされる化合物である。特に好ましくは、式Ｉａにより表わされる式Ｉの化合物である。
【００４８】
式Ｉにより表わされる化合物は、数個の不斉中心を含み、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、又はジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形で存在しうる。光学活性な形態は、例えばラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィーにより（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）、得ることができる。
【００４９】
用語「不斉炭素原子（Ｃ＊）」とは、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置であればよい。
【００５０】
好ましくは、式（Ｉａ）により表わされるキラルな化合物であり、式中、炭素原子の番号９ａは、Ｒ立体配置を有する。
【００５１】
好ましくは、式（Ｉｃ）により表わされるキラルな化合物：
【００５２】
【化１０】
2007506667.tif 000007
【００５３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、前記と同義である）である。式（Ｉｃ）は、不斉炭素原子Ｃ＊がＲ立体配置の、
【００５４】
【化１１】
2007506667.tif 000008
【００５５】
であり、そしてＲ1〜Ｒ5は、前記と同義であることを意味する。
【００５６】
さらに好ましい式（Ｉ）により表わされる化合物は、式中、Ｃ＊が、Ｒ立体配置のものであり、そしてＲ5が、アルキルを表わす化合物である。
【００５７】
好ましくは、式Ｉにより表わされる化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。特に好ましくは、式Ｉにより表わされる化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。好ましい塩は、塩酸塩である。
【００５８】
好ましくは、式Ｉにより表わされる化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ8−Ｏ−（Ｎ＝）ＣＲ6−、アルキルスルファニル又はハロゲンで置換されたアルキルであるものである。特に好ましい式Ｉにより表わされる化合物は、式中、Ｒ1が、水素、アルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルのものである。
【００５９】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉにより表わされる化合物であって、式中、Ｒ2が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキル−ＳＯ2−又はアラルコキシアルキルであるものである。特に好ましくは、式Ｉにより表わされる化合物であって、式中、Ｒ2が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアルコキシアルコキシであるものである。
【００６０】
本発明のさらに好ましい観点は、式Ｉにより表わされる化合物であって、式中、Ｒ3が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はＲ7−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−であるものである。特に好ましくは、式Ｉにより表わされる化合物であって、式中、Ｒ3が、水素であるものである。
【００６１】
さらに好ましくは、式Ｉにより表わされる化合物であって、化合物が、式：
【００６２】
【化１２】
2007506667.tif 000009
【００６３】
により表わされ、そして式中、Ｒ1〜Ｒ5が、前記と同義であるものである。
【００６４】
本発明のさらに好ましい観点は、式Ｉにより表わされる化合物であって、式中、Ｒ4が、水素であるものである。
【００６５】
式Ｉにより表わされる他の好ましい化合物は、化合物が、式：
【００６６】
【化１３】
2007506667.tif 000010
【００６７】
（式中、Ｒ5が付いた炭素原子Ｃ＊は、Ｒ立体配置のものであり、そしてＲ1〜Ｒ5は、前記と同義である）により表わされるものである。
【００６８】
式Ｉにより表わされる化合物で、Ｒ5がメチルであるのも好ましい。
【００６９】
式Ｉにより表わされる化合物で、Ｒ6が水素又はメチルであるのが、さらに好ましい。
【００７０】
式Ｉにより表わされる他の好ましい化合物は、Ｒ7が水素又はアルキルであり、特に好ましくは水素又はメチルのものである。
【００７１】
式Ｉにより表わされる化合物で、Ｒ8がアルキルであるものがさらに好ましい。特に好ましくは。Ｒ8がメチルのものである。
【００７２】
式Ｉにより表わされる好ましい化合物の例は：
１．（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２．（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３．（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４．（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
５．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７．（４Ｒ，９ａＲ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−７−オール；
８．（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
９．（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１０．（４Ｒ，９ａＲ）−７−イソプロポキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１１．（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１２．（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１３．（４Ｒ，９ａＲ）−２−（４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−７−イルオキシ）−１−エタノール；
１４．（４Ｒ，９ａＲ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１５．（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシメチル−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１６．（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１７．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１８．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１９．（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２０．（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２１．（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシメチル−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２２．（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２３．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２４．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２５．（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２６．（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２７．（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２８．（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２９．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３０．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３１．（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３２．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３３．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３４．（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３５．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３６．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３７．（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３８．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３９．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４０．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４１．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−７−オール；
４２．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４３．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４４．（４Ｒ，９ａＲ）−７−エタンスルホニル−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４５．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４６．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４７．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４８．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４９．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−７−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
５０．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
５１．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
５２．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
５３．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−７−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
５４．（Ｒ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
５５．（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
５６．（４Ｒ，９ａＲ）−（７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−メタノール；
５７．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
５８．（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム；
５９．１−（Ｓ）−［（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル］−エタノール；
６０．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６１．（Ｅ）−［４Ｒ，９ａＲ］−１−（７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エタノンＯ−メチル−オキシム；
６２．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６３．（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６４．（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６５．（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシメチル−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６６．（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−４−メトキシフェニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６７．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エチルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６８．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−プロパンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６９．（４Ｒ，９ａＲ）−１−（ＲＳ）−（７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−１−エタノール；
７０．（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７１．（４Ｒ，９ａＲ）−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７２．（４Ｒ，９ａＲ）−７−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７３．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７４．（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７５．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７６．（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７７．（４Ｒ，９ａＲ）−７−ベンジルオキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７８．（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
７９．（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
８０．（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４，８−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
８１．（４Ｒ，９ａＲ）−（７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−８−イル）−メタノール；
８２．（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
８３．（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−８−カルバルデヒドオキシム；及び
８４．（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−８−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム
である。
【００７３】
式Ｉにより表わされる特に好ましい化合物の例は：
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１−（Ｓ）−［（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル］−エタノール及び
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
である。
【００７４】
式Ｉにより表わされる化合物の製造方法は、本発明の目的である。以下のスキームにおける置換基及び指数は、そうでないことを示していない限りは、前記意味を有する。
【００７５】
ヒドロキシ基は、以下の反応で、当該技術分野で既知の方法、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルにより保護することができる。
【００７６】
【化１４】
2007506667.tif 000011
【００７７】
式IIの１，２，３，４−テトラヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレンは、スキーム１に従って、式Ａの７−アザ−インドール−２−カルボキシレートを最初にα−ハロアルカンニトリル（例えば、２−ブロモプロピオニトリル）と、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて反応させる工程により、調製することができる。式IIの化合物は、Ｒ4が水素である、式Ｉの化合物に対応する。中間体Ｂを、適切な還元剤を用いて、適切な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中ＬｉＡｌＨ4）で反応することにより、テトラヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレンIIへ還元し、そして環化する。スキーム１のＲａは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【００７８】
式Ａの化合物の調製：
【００７９】
式Ａの化合物であって、式中、Ｒ1が水素又はハロゲン、好ましくは塩素であり、Ｒ2が水素、好ましくは塩素であり、そしてＲ3が水素であるものは、ＷＯ  ００４４７５３に記載されている。
【００８０】
式Ａの化合物であって、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義であるが、ただしＲ1及びＲ2が水素でないものは、ＷＯ  ００４４７５３に記載の類似工程により得ることができ、例えばジクロロメタン中のメタクロロ過安息香酸のような適切な酸化条件下、ピリジン窒素のＮ−オキシドへの酸化、及び例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、例えばヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基存在下で、Ｎ−オキシドを、ストレートの無水酢酸又は臭化ベンゾイル（benzoic acid bromide）のような求核系を用い、処理することにより、得ることができる。インドール窒素を、この工程中場合により、好ましくはＢｏｃ基で、保護してもよい。
【００８１】
式Ａの化合物であって、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義であるが、ただしＲ1、Ｒ2及びＲ3がハロゲンでないものは、Synthesis、1996年の877ページに記載された類似工程により、Ｎ−保護（好ましくはＢｏｃ）３−アルキル−２−アミノピリジンから、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムのような塩基を用いての二重脱プロトン化、次いでシュウ酸ジエチルを用いた中間体の処理、及び例えばエタノールのような適切なアルコール中での、例えば塩酸を用いた酸性条件下で得られた付加物の脱水を通じて、得ることができる。
【００８２】
α−ハロアルカンニトリルは、市販品を購入しても、例えばアクリロニトリルとブロモアルカンとの、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン及び塩化銅（Ｉ）のような適切な触媒の存在下、ＵＶ照射での反応により（J.Am.Chem.Soc. 1983年、105(22)、6719に記載と同様の過程）、合成してもよい。α−ハロアルカンニトリルは、アルコキシアセトニトリル誘導体を、例えばテトラヒドロフラン中のＮ−ブロモスクシンイミドのような適切な臭素化剤の存在下で照射する工程により、調製することができる（J.Org.Chem. 1976年、14(17)、2846に記載と同様の過程）。Ｒ5がヒドロキシメチルである場合は、遊離ＯＨを保護する。
【００８３】
【化１５】
2007506667.tif 000012
【００８４】
また、式IIの１，２，３，４−テトラヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレンは、スキーム２に従って、式Ａの７−アザ−インドール−２−カルボキシレートを、まずＢｏｃ−スルファミダートIXと、適切な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート又は水素化ナトリウム）を有する適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で反応させ、その後Ｂｏｃ保護基（Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する）を、適切な試薬、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて除去し、そして塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で環閉鎖して、調製すればよい。Ｂｏｃ−スルファミダートIXのＲ5に付いた炭素原子の立体化学は、この反応シークエンスにおいて反転する（＞９０％e.e.）。中間体のアミドＤを、適切な還元剤を用いて、適切な溶媒中（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中のＬｉＡｌＨ4又はテトラヒドロフラン中のボラン−ジメチルスルフィド錯体）で、還元する。スキーム２のＲａは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。化合物IIは、スキーム１の記載と同義である。
【００８５】
式IIにより表わされるキラルな化合物を、例えば以下のように：
【００８６】
【化１６】
2007506667.tif 000013
【００８７】
得るとよい。ラセミＢｏｃ−スルファミダートIXをこの工程で用いる場合は、中間体Ｄのエナンチオマーを、当該技術分野で既知の方法、例えば分取用キラルＨＰＬＣにより得ることができる。
【００８８】
【化１７】
2007506667.tif 000014
【００８９】
１，２，３，４−テトラヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレンIIのエナンチオマーは、キラルなスルファミダートIXを用いて、又は分取用キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、又は適切なキラルな酸を用いた結晶化、ジアステレオマーの塩の分離及びこれらの塩からのエナンチオマーの単離により、得ることができる。１，２，３，４−テトラヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレンIIのエナンチオマーの代替的な入手手段としては、例えば分取用キラルＨＰＬＣにより、前駆体Ｃのエナンチオマーの分離がある。
【００９０】
【化１８】
2007506667.tif 000015
【００９１】
７−アザ−インドール誘導体Ｈは、スキーム５に従って、場合により保護されたｏ−ヨードアニリン類、２−アミノ−３−ヨードピリジン（ＰＧ1は、例えばＮ−メトキシカルボニルのような適切な保護基を意味する）から出発して、適切に置換し、そして場合により保護されたカルビノール（好ましくは、保護基ＰＧ2はシリルエーテル、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルである）とのクロスカップリングにより、調製することができる。反応は、適切な触媒（例えば、共触媒として二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中で進行させる。中間体Ｅは、塩基（例えば、テトラヒドロフラン／水中のＬｉＯＨ）で処理して、インドール誘導体Ｆを生成する。あるいは、中間体Ｅ中のアミンが保護されていない場合には（ＰＧ1は、水素である）、中間体Ｆは、中間体Ｅを無水トリフルオロ酢酸と処理して、次に例えば、酢酸パラジウム（II）のような適切な触媒との反応、及び適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中での反応混合物の加熱により、得ることができる。適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中での（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムによる）脱保護の後、得られたアルコールを（例えば、ジクロロメタン中の二酸化マグネシウムを用いて）酸化して、インドール誘導体Ｇを生成する。ＧのＢｏｃ−スルファミダートＸとの適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブチラート）存在下でのアルキル化により、中間体Ｈに至る。Ｂｏｃ−スルファミダートIXのＲ5に付いた炭素原子の立体化学は、この反応シークエンスで反転する（＞９０％e.e.）。あるいは、中間体Ｆを、Ｂｏｃ−スルファミダートIXとの、ＧからＨへの変換で前記したのと同様のアルキル化に供して、中間体Ｉを与え、それをＦからＧへの変換で記載したような脱保護及び酸化により中間体Ｈへ変換することができる。
【００９２】
あるいは、式Ｈの化合物をスキーム６：
【００９３】
【化１９】
2007506667.tif 000016
【００９４】
に従って、調製することができる
【００９５】
７−アザ−インドール誘導体Ｈを、スキーム６に従って、保護したｏ−ヨードアニリン類（適切な保護基、ＰＧは、例えばＮ−メトキシカルボニルである）から出発して、プロパルギルアルコール誘導体と、適切な触媒（例えば、共触媒として、二塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム及びヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中でクロスカップリング反応し、その後、塩基（例えば、テトラヒドロフラン／水中のＬｉＯＨ）で処理することにより、調製することもできる。アルコール中間体を、例えばジクロロメタン中の二酸化マンガンを用いて酸化し、インドール誘導体Ｇを生成する。ＧのＢｏｃ−スルファミダートIXとの、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、適切な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート又は水素化ナトリウム）の存在下でのアルキル化は、中間体Ｈをもたらす。Ｂｏｃ−スルファミダートIXのＲ5に付いた炭素原子の立体化学は、この反応シークエンスで反転する（＞９０％e.e.）。
【００９６】
【化２０】
2007506667.tif 000017
【００９７】
スキーム７に記載したように、式Ｈの中間体を、さらに式IIの化合物へ、Ｂｏｃ保護基を（例えば、トリフルオロ酢酸を用いて）除去して、単離せず、水素化リチウムアルミニウムと直接的に還元するイミン中間体を生成し、エピマーの分離可能な混合物としてIIを生成するか、又は（適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、水素化トリアセトキシボロナトリウム、モレキュラーシーブス及び酢酸を用いて）直接的な還元的アミノ化により化合物IIIを生成し、その後（例えば、酢酸エチル中の塩酸を用いて）保護基を除去することにより、処理してもよい。
【００９８】
【化２１】
2007506667.tif 000018
【００９９】
置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の多様性、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレン合成について記載した方法を許容しないそれらの官能基を、スキーム８に記載された１，２，３，４−テトラヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレンIIから出発して、導入してもよい。その終わりに、IIのアミン窒素を、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートのように保護して、式IIIの化合物を産生してもよい。
【０１００】
【化２２】
2007506667.tif 000019
【０１０１】
Ｒ3がメチル置換基である、式IIの１，２，３，４−テトラヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレンも、スキーム９に表わしたように、中間体IIIから、アルデヒド部分をまず、例えばVilsmeier-Haackホルミル化反応により導入し、続いてホルミル中間体を適切な条件下（例えば、ジクルロメタン中のトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸）で還元する２つの工程により、調製することもできる。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル基である場合は、これらの条件下で、保護基を開裂してもよい。
【０１０２】
【化２３】
2007506667.tif 000020
【０１０３】
式Ｖのヘキサヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレン誘導体は、スキーム１０に記載のように、式IIの化合物から（ＷＯ  ００４４７５３と同様に）、適切な溶媒又は溶媒混合物中の適切な還元剤（例えば、それぞれテトラヒドロフラン／ＴＦＡ中の水素化ホウ素ナトリウム又は酢酸中のＮａＣＮＢＨ3）で還元することにより、調製することができる。式Ｖの化合物は、式IIIの化合物から（ＷＯ  ００４４７５３と同様に）、適切な還元剤を用いて適切な酸性溶媒又は溶媒混合物中（例えば、テトラヒドロフラン／ＴＦＡ）で、同時に還元及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護するか、又は順に中間体IIIを適切な溶媒中で適切な還元剤（例えば酢酸中の、例えばシアノホウ化水素）により還元して得ることができる中間体IVから保護基の除去を介して調製してもよい。
【０１０４】
式Ｉａの化合物は、スキーム１１に示すように調製することができる。
【０１０５】
【化２４】
2007506667.tif 000021
【０１０６】
また、式Ｉａの、ただしＲ1、Ｒ2及びＲ3が臭素ではない、ヘキサヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレン誘導体は、スキーム１１に表わしたように、中間体Ｊから調製することができ、インドール部分をメタノール中のマグネシウムを用いて還元して、インドリン−アミドＫを生成し、次に適切な条件下（例えば、ジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ4）で還元する。化合物Ｊは、スキーム２に従って（Ｒ4は、水素である）得ることができる。Ｒ4がアルキルである場合は、化合物Ｊを、例えば化合物Ｄのアルキル−Ｂｒを用いた塩基性条件下での還元により得ることができる。
【０１０７】
【化２５】
2007506667.tif 000022
【０１０８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が臭素でない化合物Ｖは、あるいはスキーム１２に表わされるように調製してもよい。インドール中間体Ｌを、適切な還元剤（例えば、メタノール中のマグネシウム）を用いて還元する。インドリン中間体Ｍを、アルキル化剤、例えばスルファミダートIXを用いて、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、アルキル化する。中間体Ｋを、中間体Ｎの酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、その後の塩基、例えばメタノール中の炭酸カリウムを用いた連続した処理により、調製するとよい。中間体Ｋの、水素化リチウムアルミニウムのような適切な還元剤を用いた、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中での還元により、誘導体Ｖを生成する。
【０１０９】
【化２６】
2007506667.tif 000023
【０１１０】
式IVの中間体は、スキーム１３に従って、中間体VIIから、当該技術分野の当業者に既知の方法により調製することができる。中間体VIIは、順に中間体VIの、適切なハロゲン化剤（例えば、Ｈａｌ＝Ｂｒについては、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を用いた、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でのハロゲン化により得ることができる。
【０１１１】
また、Ｒ1及びＲ2が前記と同義であり、そしてＲ3が水素である中間体IVは、Ｒ1及びＲ2が前記と同義であり、Ｒ3が水素である中間体VIIから、スキーム１３と同様に、スキーム１４及び１５に従って、ヘキサヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレン誘導体VIIIを出発物質として用いて合成される中間体Ｐ〜Ｓ及びＷを用いて得ることができる。
【０１１２】
中間体VIIIは、スキーム２、そして続いてスキーム１０に従った還元により、得ることができる。
【０１１３】
【化２７】
2007506667.tif 000024
【０１１４】
ＰＧは、化学変換と共存できる保護基、例えばT.W.Greene及びP.G.M.Wuts、Protective groups in organic synthesis、第2版、pp.309に記載されたようなものであり、好ましくはＢｏｃを意味する。
【０１１５】
Ｒａは、前記と同義であり、そしてＲ8、Ｒ9及びＲ10は、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルコキシアルキル又はアリールオキシアルキルである。
【０１１６】
式VIIIによる化合物は、スキーム２、そして続いてスキーム１０に従った還元により得ることができる。
【０１１７】
化合物VIIIの合成のいくつかの例を、スキーム１４及び１５に強調する。
ａ）アルキル／アリールオキシ置換誘導体Ｐは、エステル置換中間体Ｏから（例えば、臭素−リチウム交換、リチウム中間体を二酸化炭素でクエンチング、及び酸のエステル化を介して）、又はカルボニル化反応を介して（例えば、一酸化炭素雰囲気下で適切なアルコール、例えばメタノール又はエタノール中の、適切な触媒、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を用いて、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下）、得ることができる。中間体Ｏを還元してベンジル型アルコール（Ｐ、Ｒ8＝Ｈ）とし、後者を再度、当該技術分野の技術者に既知の方法により、アルキル化又はアリール化するとよい。
ｂ）アルキル、トリフルオロメチル又はシクロプロピル誘導体Ｓ（例えば、メチル基をトリメチルボロキシンと、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒、及び例えば炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えばジメトキシエタンと水のような溶媒混合物中で、クロスカップリング反応させることにより導入することができる。トリフルオロメチル置換基を、中間体VIIIの、例えばトリフルオロ酢酸塩及びヨウ化銅（Ｉ）との、例えば１−メチル−２−ピロリドンのような適切な溶媒中での反応により、導入することができる。シクロプロピル置換基を、例えばVIIIの、予備形成した９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンと臭化プロパルギルとの錯体を用いた、例えば水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中での、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））反応により、導入してもよい。
ｃ）アルキルスルファニル誘導体Ｑ。アルキルスルファニル誘導体を形成するための、臭化アリールのメタル化反応及び二硫化アルキルとの反応を記載した手順が、Heterocycles、1992年、34、1169〜1175に記載されている。
ｄ）アルコキシ誘導体Ｒ。中間体VIIIを、適切なアルコールと、例えばトルエンのような溶媒中で、例えば（Ｓ）−ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ及びＰｄ（ｄｂａ）3のような適切な触媒系、及び例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、反応させる。
【０１１８】
【化２８】
2007506667.tif 000025
【０１１９】
式Ｗの中間体は、スキーム１５に従って、調製することができる。ケトンＵ（Ｒ11が水素である場合は、アルデヒド）の形成は、式中、Ｒ11が水素、ハロアルキル、アルコキシアルキル、チアゾリル又はアルキルであり、好ましくは低級アルキルである場合、臭化物VIIIから直接、例えば三級ブチルリチウムとの、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中でのメタル化反応、及びアミド、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルアミド、例えばジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミドのようなＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミドとの反応により、達成することができる。あるいは、有機金属又は金属水素化物試薬、例えばグリニャール試薬、有機リチウム試薬又は水素化ジイソブチルアルミニウムの、アミドＴとの反応（好ましくはＲ13＝メチル、Ｒ14＝メトキシ）により、ケトンＵを提供することもできる。Ｒ12がアルキルであるアルコールＶは、ケトンＵから、有機金属試薬、例えばグリニャール試薬又は有機リチウム試薬との反応により得ることができる。Ｒ12が水素であるアルコールＶは、ケトンＵから、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムとの処理により得ることができる。Ｒ11≠Ｒ12である式Ｖのアルコールについては、エナンチオマーを、当該技術分野の技術者に既知の方法、例えばＨＰＬＣにより、場合によりキラルカラムを用いて分離してもよい。あるいは、Ｒ11≠Ｒ12である式Ｖのホモキラルなアルコールを、ケトンＵから直接、既知の手順、例えばJ.Am.Chem.Soc.、1987年、109(18)、5551〜5553及び同、1987年、109(25)、7925〜7926に従って、得てもよい。
【０１２０】
Ｒ8が前記と同義である式Ｗのエーテルは、アルコールＶから、当該技術分野の技術者に既知の方法に従って、得てもよい。
【０１２１】
【化２９】
2007506667.tif 000026
【０１２２】
中間体Ｘを、適切な塩基（例えば、アルキルリチウム、特にはｓｅｃ−ブチルリチウム）により、トルエンのような不活性な溶媒中で脱プロトン化し、そしてヨウ化メチルのような求電子試薬を用いて反応させて、中間体Ｙを与え、又はジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドと反応させて、中間体Ｚ（Ｒ15＝Ｈ又はＣＨ3）を与えてもよい。スキーム１５に示したように、中間体Ｚを、アルコールＡＡに変換し、そしてさらに前記スキーム１５に記載した手順に従って、ＢＢに変換することができる。Ｒ15≠Ｒ16である式ＡＡのアルコールについては、エナンチオマーを、当該技術分野の技術者に既知の方法、例えばＨＰＬＣにより、場合によりキラルカラムを用いて分離するとよい。あるいは、Ｒ15≠Ｒ16である式ＡＡのホモキラルなアルコールを、ケトンＺから直接に、既知の手順、例えばJ.Am.Chem.Soc.、1987年、109(18)、5551〜5553及び同1987年、109(25)、7925〜7926に従って、得るとよい。
【０１２３】
【化３０】
2007506667.tif 000027
【０１２４】
式Ｉｃにより表わされる化合物であって、式中、ＰＧが保護基、好ましくはＢｏｃを表わす化合物における保護基の開裂は、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸を用いて、酢酸エチルのような適切な溶媒中で実施して、式Ｉｄの化合物を得ることができる。
【０１２５】
【化３１】
2007506667.tif 000028
【０１２６】
式Ｉｂ及びＩａのテトラ−及びヘキサヒドロ［２，４ａ，５］トリアザ−フルオレンは、式II及びIVの化合物から、それぞれ当該技術分野で既知の方法（例えば、March、Advanced Organic Chemistry、第4版、411ff、768ff、898ff、900ff、1212ff頁）、例えばアルキル化反応（例えば、塩基性条件下Ｒ4−Ｂｒを用いる）、Mannich反応又はアシル化、その後に還元などにより、調製することができる。
【０１２７】
【化３２】
2007506667.tif 000029
【０１２８】
Ｂｏｃ−スルファミダートIXは、スキーム１９に従って、Ｂｏｃ−保護エタノールアミン誘導体を、塩化チオニルを用いて、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は酢酸エチル中で、適切な塩基、例えばトリエチルアミン又はイミダゾールの存在下、処理し、そして中間体を適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）中で（例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウム及び酸化ルテニウム（IV）を用いて）酸化することにより調製することができる。Ｒ5が水素でなければ、Ｒ5へ付いた炭素原子の立体化学は、このシークエンスでは変化しない（e.e.＞９７％）。
【０１２９】
さらに本発明の目的は、治療上の有効物質として使用するための、式Ｉにより表わされる化合物を提供することである。
【０１３０】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ2受容体、５−ＨＴ2Ａ、５−ＨＴ2Ｂ及び５−ＨＴ2Ｃサブタイプ、特に５−ＨＴ2Ｃサブタイプに関連する疾患により引き起こされる病気の予防及び治療用の医薬の製造のための、前記式Ｉの化合物を提供することである。
【０１３１】
同様に本発明の目的は、式Ｉの化合物及び治療上の不活性な担体を含む医薬組成物を提供することである。
【０１３２】
さらに本発明の目的は、摂食障害及び肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における使用のための、式Ｉにより表わされる化合物を提供することである。
【０１３３】
また好ましくは、真性糖尿病（ＤＭ）、例えばＩ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造のための、式Ｉにより表わされる化合物の使用である。
【０１３４】
特に好ましくは、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の処置用の医薬の製造のための、式Ｉにより表わされる化合物の使用である。
【０１３５】
さらに特に好ましい本発明の目的は、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置用の医薬の製造のための、式Ｉにより表わされる化合物を提供することである。
【０１３６】
本発明の目的は、中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防用の医薬の製造のための、式Ｉにより表わされる化合物の使用である。
【０１３７】
特に本発明の目的は、中枢神経系疾患が、うつ病、非定型的うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、前記使用である。
【０１３８】
さらに好ましい本発明の実施態様は、循環器疾患が血栓症である、式Ｉにより表わされる化合物の前記使用である。
【０１３９】
また、消化器疾患が胃腸運動の機能障害である、式Ｉにより表わされる化合物の前記使用が好ましい。
【０１４０】
さらなる本発明の目的は、本明細書に記載する方法に従って製造される、式Ｉにより表わされる化合物である。
【０１４１】
さらなる本発明の実施態様は、中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防の方法であって、該方法が前記式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【０１４２】
この方法は、好ましくは中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会性恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前の緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される。
【０１４３】
さらなる本発明の目的は、性的機能障害の治療及び予防の方法であって、該方法が前記式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【０１４４】
真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防のための方法であって、該方法が式Ｉにより表わされる化合物の有効量を投与することを含む方法が、好ましい。
【０１４５】
真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防のための方法であって、該方法が式Ｉにより表わされる化合物の有効量を投与することを含む方法が、特に好ましい
【０１４６】
好ましい本発明の目的は、摂食障害及び肥満症の治療及び予防のための方法であって、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供することである。
【０１４７】
好ましい本発明の目的は、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療及び予防のための方法であって、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供することである。
【０１４８】
さらに好ましい本発明の目的は、式Ｉにより表わされる化合物の治療上有効量及びリパーゼ阻害剤の治療上有効量を投与することを含むヒトの肥満症の処置方法であって、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、同時に、別々に又は続けて投与するための前記方法である。
【０１４９】
さらに好ましい目的は、式Ｉにより表わされる化合物の治療上有効量及びリパーゼ阻害剤の治療上有効量を投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置方法であって、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、同時に、別々に又は続けて式Ｉにより表わされる化合物及びリパーゼ阻害剤、特にオルリスタットを投与するための前記方法である。
【０１５０】
さらに好ましい本発明の目的は、式Ｉにより表わされる化合物の治療上有効量及びリパーゼ阻害剤の治療上有効量を投与することを含む、ヒトの真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の処置方法であって、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、同時に、別々に又は続けて式Ｉにより表わされる化合物及びリパーゼ阻害剤、特にオルリスタットを投与するための前記方法を提供することである。
【０１５１】
さらに特に好ましい本発明の目的は、式Ｉにより表わされる化合物の治療上有効量及びリパーゼ阻害剤の治療上有効量を投与することを含む、ヒトの真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の処置方法であって、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、同時に、別々に又は続けて式Ｉにより表わされる化合物及びリパーゼ阻害剤、特にオルリスタットを投与するための前記方法を提供することである。
【０１５２】
さらに本発明の目的は、リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用であって、特には該リパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用である。
【０１５３】
さらなる本発明の目的は、患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用であって、該患者が以下のリスト：神経成長因子アゴニスト（例えば、アクソキン（axokine））、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）、アドレナリン取り込み阻害剤（例えば、ＧＷ−３２０６５９）、５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、Prozac）、５−ＨＴ／ＮＡ再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、ＤＡ再取り込み阻害剤（例えば、Buproprion）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤａ再取り込みブロッカー、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、ＮＰＹ１又は５アンタゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、ＣＣＫＡアゴニスト、ＭＣＨアンタゴニスト（例えば、ＳＮＡＰ７９４１）、Ｈ３受容体アンタゴニスト、Ｈ１アゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、脱共役タンパク質、オレキシンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＮＮ２２１１及びエキセンディン−４アゴニストから選択される化合物での治療も受けている使用である。
【０１５４】
さらなる本発明の目的は、リパーゼ阻害剤での治療も受けている患者のII型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療及び予防用の医薬の製造にける、式Ｉの化合物の使用であって、該リパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用である。
【０１５５】
さらに好ましい本発明の目的は、リパーゼ阻害剤での治療も受けている患者の真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉにより表わされる化合物の使用であって、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用である。
【０１５６】
さらに特に好ましい本発明の目的は、リパーゼ阻害剤での治療も受けている患者の真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉにより表わされる化合物の使用であって、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用である。
【０１５７】
さらなる本発明の目的は、性的機能障害の処置用の医薬の製造における、式Ｉにより表わされる化合物の使用である。
【０１５８】
また本発明の目的は、式Ｉの化合物、治療上不活性な担体及びリパーゼ阻害剤の治療上有効量を含む医薬組成物であって、特に該リパーゼ阻害剤がオルリスタットである医薬組成物を提供することである。
【０１５９】
考えられる他の組合せとしては、シブトラミンを含む組合せがある。
【０１６０】
式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含む、血糖濃度の低下が有利となるほ乳類の疾患の治療及び／又は予防の方法を提供することも、本発明の好ましい目的である。前記疾患が血漿血糖の上昇に関する疾患である、本使用又は方法が特に好ましい。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ2受容体機能に関する疾患の治療（予防的治療を含む）に用いてもよい。化合物は、受容体アゴニスト又はアンタゴニストとして作用するであろう。好ましくは、化合物を５−ＨＴ2Ｂ及び／又は５−ＨＴ2Ｃ受容体機能に関する疾患の治療（予防的治療を含む）に用いるとよい。好ましくは、５−ＨＴ2Ｃ受容体アゴニストが要求される疾患の治療（予防的治療を含む）に用いるとよい。
【０１６２】
さらに好ましい本発明の実施態様は、以下の反応：
ａ）式Ｉにより表わされる化合物を得るための、式Ｉｄにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【０１６３】
【化３３】
2007506667.tif 000030
【０１６４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、前記と同義であり、式Ｉｄ及びＩの点線は、一重又は二重結合を表わす）であって、好ましい還元剤は、例えばＬｉＡｌＨ4であり、好ましい溶媒がエーテル、特にはテトラヒドロフラン及びジエチルエーテルである反応、
ｂ）式IIにより表わされる化合物を得るための、式Ｂにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【０１６５】
【化３４】
2007506667.tif 000031
【０１６６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１記載と同義であり、そしてＲａは、アルキル、好ましくはメチル又はエチルである）であって、好ましい還元剤が、例えばＬｉＡｌＨ4であり、好ましい溶媒がエーテル、特にはテトラヒドロフラン及びジエチルエーテルである反応、
のうちの１つを含む、式Ｉの化合物の製造方法である。
【０１６７】
本発明の別の好ましい観点は、以下の中間体：
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド及び
５−ベンゾイルオキシ−６−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
である。
【０１６８】
前記手順は、遊離塩基又は酸付加塩の形の本発明の化合物を与えるために、行なってもよい。本発明の化合物を酸付加塩として得た場合は、酸付加塩の溶液を塩基性化することにより遊離塩基を得ることができる。逆に、手順の生成物が遊離塩基である場合は、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、そして溶液を酸で処理することにより、酸付加塩を塩基性化合物から調製する従来の手順に従って、酸付加塩、特には薬学的に許容しうる酸付加塩を、得ることができる。
【０１６９】
本発明の組成物は、従来の様式で、一以上の薬学的に許容しうる担体を用いて処方するとよい。従って、本発明の活性化合物を、経口、口腔、経鼻、非経口（例えば、静脈内、筋内又は皮下）、経皮投与若しくは直腸投与のために処方するか、又は吸入又は吹送による投与のために適切な形態に処方するとよい。
【０１７０】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば薬学的に許容しうる添加剤、例えば結合剤（例えば、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶質セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、スタリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製される錠剤又はカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、当該分野で周知の方法によってコーティングされてもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとるか、又は使用する前に、水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。このような液体製剤は、薬学的に許容しうる添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製するとよい。
【０１７１】
口腔投与のためには、この組成物は、従来の様式において処方される錠剤又はトローチ剤の形態をとってもよい。
【０１７２】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術又は注入を使用することを含む注射による非経口投与のために処方してもよい。注射のための処方は、防腐剤を添加した状態で、例えば、アンプルにおける単位投薬形態又は複数用量容器で提供されてもよい。この組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳化液のような形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでもよい。
【０１７３】
あるいは、活性成分は、使用の前に適切なビヒクル、例えば発熱物質が存在しない滅菌水を用いて、再構成するための粉末形態であってもよい。
【０１７４】
本発明の活性化合物はまた、例えば、ココアバター又はその他のグリセリドのような従来の座剤用基剤を含む、座剤又は保留浣腸（retention enemas）のような直腸組成物に処方してもよい。
【０１７５】
経鼻投与又は吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、患者によって絞り出されるか又は押し出されるポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは加圧容器又は噴霧器からのエアゾルスプレー調製物として、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適切な気体の使用を伴って、首尾よく送達する。加圧エアロゾルの場合において、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定してもよい。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでもよい。吸入器又は注入器において使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンで作製される）は、本発明の化合物の粉末混合物及び適切な粉末基材、例えばラクトース又はデンプンを含んで処方してもよい。
【０１７６】
前記に参照される状態（例えば、肥満症）の処置のための、平均的な成人に対する経口、非経口又は口腔投与のための本発明の活性化合物に提案する用量は、単位用量あたり活性成分０．１〜５００mgであり、例えば１〜４回／日投与することができる。
【０１７７】
本発明を、以下の実施例を参照して詳細に記載する。本発明が、例としてのみ記載され、詳細の改変は、本発明の範囲から逸脱することなくなされると、理解されるであろう。
【０１７８】
アッセイの手順
１．セロトニン受容体との結合
式（Ｉ）の化合物のセロトニン受容体との結合を、標準的な方法によってｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定した。調製物を、以下に示すアッセイに従って調べた。
【０１７９】
方法（ａ）：５−ＨＴ2Ｃ受容体との結合については、５−ＨＴ2Ｃ受容体を、［3Ｈ］−５−ＨＴで放射線標識化した。ＣＨＯ細胞系における５−ＨＴ2Ｃ受容体に対する化合物の親和性を、D.Hoyer、G.Engel及びH.O.Kalkman、European J.Pharmacol.、1985年、118、13〜23の手順に従って測定した。
【０１８０】
方法（ｂ）：５−ＨＴ2Ｂ受容体との結合については、５−ＨＴ2Ｂ受容体を、［3Ｈ］−５−ＨＴで放射線標識化した。ＣＨＯ細胞系におけるヒト５−ＨＴ2Ｂ受容体に対する化合物の親和性を、K.Schmuck、C.Ullmer、P.Engels及びH.Lubbert、FEBS Lett.、1994年、342、85〜90の手順に従って測定した。
【０１８１】
方法（ｃ）：５−ＨＴ2Ａ受容体との結合については、５−ＨＴ2Ａ受容体を、［125Ｉ］−ＤＯＩで放射線標識化した。ＣＨＯ細胞系における５−ＨＴ2Ａ受容体に対する化合物の親和性を、D.J.McKenna及びS.J.Peroutka、J.Neurosci.、1989年、9、3482〜90の手順に従って測定した。
【０１８２】
こうして決定された実施例の化合物の活性を、表１に示す。
【０１８３】
【表１】
2007506667.tif 000032
【０１８４】
好ましい前記式（Ｉ）の化合物は、１００００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し；特に好ましい化合物は、１０００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し、特に好ましい化合物は、１００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有する。最も好ましい化合物は、３０nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有する。
【０１８５】
２．機能的活性
式（Ｉ）の化合物の機能的活性を、蛍光測定用造影プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いてアッセイした。ヒト５−ＨＴ2Ｃ又はヒト５−ＨＴ2Ａ受容体を発現するＣＨＯ細胞を計数し、標準的な９６穴マイクロタイタープレートに試験の前日に播種して、密集した単層を得た。次いで、この細胞にカルシウム感受性染料のＦｌｕｏ−３−ＡＭを染着させた。取り込まれなかった染料は、自動細胞洗浄装置を用いて除去して、アッセイ緩衝液（２０mMＨＥＰＥＳ及び２．５mMプロベネシドを含有するハンクス均衡塩類溶液）１００μl／ウェルの総容量とした。薬物（アッセイ緩衝液５０μlに溶解）は、蛍光測定の際に、ＦＬＩＰＲ９６穴プレートの各ウェルに７０μl／秒の速度で加えた。測定は、１秒間隔で実施し、最大蛍光シグナルを測定し（薬物添加後約１０〜１５秒）、１０μM５−ＨＴによって生成する反応（１００％と定義）と比較し、これに対する反応百分率として表わした（相対的薬効）。Graphpad Prism（Graph Software Inc.）を用いて、用量反応曲線を構成した。
【０１８６】
【表２】
2007506667.tif 000033
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物は、１０，０００〜０．１nMの範囲でｈ５−ＨＴ2Ｃ受容体においての活性を有した。
【０１８８】
前記式Ｉの好ましい化合物は、１００００nM未満、特に好ましい化合物は、１０００nM未満、特に好ましい化合物は、１００nM未満のｈ５−ＨＴ２Ｃ受容体での活性を有する。最も好ましい化合物は、３０nM未満のｈ５−ＨＴ2Ｃ受容体での活性を有する。
【０１８９】
３．摂食行動の調節
式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を、絶食した動物における摂食量を記録することによって、摂食行動を調節する能力に関してアッセイした。
【０１９０】
ラットを１日当たり２時間、餌へ接触するようにトレーニングし、そして２２時間絶食させた。この計画でトレーニングすると、これらの２時間の摂食セッションにおける毎日の摂食量は、毎日一定した。
【０１９１】
５−ＨＴ2Ｃ受容体アゴニストの摂食減退の能力を試験するため、８匹の動物を交差研究に用いた。ラットを床に格子のあるプレキシガラスボックスで個別飼育し、全ての排泄物を集めるために、ケージの床下に紙を敷いた。予め計量した量の餌を入れた給餌器（ｂｅｃｈｅｒ）を、それらに２時間供給した。摂食セッションの終わりに、ラットをそのホームケージに戻した。各ラットは実験開始前に計量し、そしてこの２時間の摂食セッションに消費した餌の量を記録した。試験化合物又はビヒクルのいずれかの種々の用量を、２時間の摂食セッションの６０分前に経口投与した。陽性対照シブトラミンを、この実験に含めた。
【０１９２】
反復測定をする分散分析を用いて、posthoc試験Student Neumann-Keulsをした。食塩水で処置したラットに比較して、＊Ｐ＞０．０５であった。
【０１９３】
最小有効量（ｍ．ｅ．ｄ）を、摂食での統計的に有意な減退を示す最低用量とした。式Ｉの選択した特に好ましい化合物についての最小有効量は、３０mg／kgｐ．ｏ．以下である。
【０１９４】
実施例
実施例１
６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
３mLのジクロロメタン中の０．１２ｇ（０．３３mmol）の（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１．５mL（２．２３ｇ、１９．６mmol）のトリフルオロ酢酸を加えた。１時間後、揮発性成分を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（０．０３〜０．０６３mm）での、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１９：１：０．１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固体である所望とする化合物を得た（８９．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０１９５】
中間体
ａ）５−ベンゾイルオキシ−７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
この化合物を、実施例３、中間体ｂ）と同様に、５−ベンゾイルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルステル（実施例３、中間体ｃ）及びｍ−クロロ過安息香酸から、調製した。
無色固体（２５．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０１９６】
ｂ）５−ベンゾイルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
この化合物を、実施例３、中間体ｈ）と同様に、５−ベンゾイルオキシ−７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル、クロロギ酸エチル及びヘキサメチルジシラザンから、調製した。
無色油状物（５４．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０１９７】
ｃ）６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｄ）と同様に、５−ベンゾイルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル及び炭酸カリウムから、調製した。
無色固体（９１．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０１９８】
ｄ）６−クロロ−５−エトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
２０mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．０ｇ（２．９３mmol）の６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの溶液に、０．１４ｇ（３．２３mmol）の水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散）を加えた。３０分後、０．４４mL（０．６４ｇ、５．８７mmol）の臭化エチルを加え、そして懸濁液を１時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶固体である生成物を得た（９３．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０１９９】
ｅ）６−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
２０mLのジクロロメタン中の１．０ｇ（２．７１mmol）の６−クロロ−５−エトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの溶液を０℃に冷却し、１０mL（１４．９ｇ、０．１３mol）のトリフルオロ酢酸を加え、そして次に冷却浴を外した。１時間後、揮発性成分を除去し、そして残渣を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られた白色固体（１００％）を、さらに精製することなく用いた。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２００】
ｆ）（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｊ）と同様に、６−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（１００％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２０１】
ｇ）（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
この化合物は、実施例３、中間体ｋ）と同様に、（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、調製した。
白色固体（６６．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２０２】
ｈ）（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の０．５１ｇ（１．８２mmol）の（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン及び０．２８ｇ（７．３０mmol）の水素化リチウムアルミニウムからなる懸濁液を、還流して１時間加熱した。室温へ冷却後、反応混合物を１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。そのようにして得た粗６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを１０mLのジクロロメタンに溶解し、そして０．４８ｇ（２．１９mmol）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート及び２２．３mg（０．１８mmol）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固体である生成物を得た（６３．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２０３】
実施例２
（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から、調製した。
明黄色油状物（８４．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２０４】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６mLの酢酸中の０．３０ｇ（０．８２mmol）の（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．２６ｇ（４．１０mmol）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１時間後、反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルでの、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色油状物である生成物を得た（９６．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２０５】
実施例３
（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
２mLのジクロロメタン中の０．２０ｇ（０．５９mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．９１mL（１．３５ｇ、１１．８mmol）のトリフルオロ酢酸を加えた。３０分後、全ての揮発性成分をロータリー・エバポレータで除去し、そして残渣をシリカゲルでの、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１９：１：０．１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物である所望とする化合物を得た（９５．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２０６】
中間体
ａ）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
１８００mLのアセトニトリル中の８０．９ｇ（０．４３mol）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１１１．４ｇ（０．５１mol）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを、次に２．６０ｇ（０．０２mol）の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒をロータリー・エバポレータで蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物である生成物を得た（９６．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２０７】
ｂ）７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
１６００mLのジクロロメタン中の８８．７ｇ（０．３１mol）のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの溶液に、１５０．５ｇ（０．６１mol）の３−クロロ過安息香酸を加えた。７時間後、もう一度１５０．５ｇ（０．６１mol）の３−クロロ過安息香酸を加えた。２４時間後、反応混合物を９６０mLの飽和炭酸カリウム水溶液へ注いだ。水及びジクロロメタン（１７５０mL、１：１ｖ／ｖ）を加え、５分後、水相を分離し、そして９００mL部分のジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を１０００mLの水及び１０００mLのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒をロータリー・エバポレータで、白色懸濁液が形成されるまで除去した。これに、１５０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、そして懸濁液を濾過した。白色固体を７０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、無色固体である所望とする生成物を得た（５９．５％）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．２（［Ｍ］）
【０２０８】
ｃ）５−ベンゾイルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
５０．０ｇ（０．１６mol）の７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの溶液を、４００mLのトルエン中の４９．０mL（７５．５ｇ、０．４１mol）の臭化ベンゾイル及び４００mLのトルエン中の３４．２mL（２６．３ｇ、０．１６mol）のヘキサメチルジシラザンの溶液で同時に処理した。２時間後、黄色混濁溶液を１Ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、そして１Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで２回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残りの橙色油状物をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）で、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの勾配（１：２０〜１：６）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を５００mLのジクロロメタンに溶解し、そして５００mLの１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、無色泡状物として生成物を得た（９．７％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２０９】
ｄ）５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
２０mLのメタノール中の２．２０ｇ（５．３６mmol）の５−ベンゾイルオキシピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの溶液に、０．８１ｇ（５．９０mmol）の炭酸カリウムを加えた。１時間後、反応物を酢酸エチルへ注ぎ、そして１０％クエン酸水溶液で抽出した。相を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物である生成物を得た（１００％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１０】
ｅ）５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
１００mLのジクロロメタン中の４．０ｇ（１３．１mmol）５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの溶液を０℃に冷却し、そして２．２mL（１．６ｇ、１５．７mmol）のトリエチルアミン及び２．６mL（４．４ｇ、１５．７mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた。０℃で２時間後、反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を１００mLのテトラヒドロフランに溶解し、そして０．７５ｇ（０．６５mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び１３．１mLのトリメチルアルミニウム（ｎ−ヘプタン中２Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温へ冷却後、酢酸エチル及び水へ注ぎ、ｓｐｅｅｄｅｘを通して濾過し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固体である生成物を得た（６４．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１１】
ｆ）５−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
２０mLのジクロロメタン中の１．１５ｇ（５．６mmol）の５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．４７ｇ（６．７６mmol）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート及び６８．８mg（０．５６mmol）の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。２時間後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物である生成物を得た（８６．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１２】
ｇ）５−メトキシ−７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
４mLのジクロロメタン中の０．２０ｇ（０．６６mmol）の５−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの溶液に、３２４mg（１．３１mmol；７０％）のメタ−クロロ過安息香酸を加えた。５．５時間後、もう一度３２４mg（１．３１mmol；７０％）のメタ−クロロ過安息香酸を加え、そして反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンでさらに水相に生成物が検出されなくなるまで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの勾配（１：１００〜１：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固体である生成物を得た（３５．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１３】
ｈ）６−クロロ−５−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
０．２０ｇ（０．６２mmol）の５−メチル−７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルを１２mLのテトラヒドロフランに溶解し、そして０．１３mL（０．１０ｇ、０．６２mmol）のヘキサメチルジシラザン及び０．１２mL（０．１５ｇ、１．５６mmol）のクロロギ酸エチルを加えた。２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：７）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固体である生成物を得た（７１．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１４】
ｉ）６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
８mLのジクロロメタン中の０．５３ｇ（１．５６mmol）の６−クロロ−５−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの溶液を、０℃に冷却し、１．４４mL（２．１４ｇ、１８．８mmol）のトリフルオロ酢酸を加え、そして冷却浴を外した。２時間後、揮発性成分を除去し、そして残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られたオフホワイトの固体（９１．１％）を、さらに精製することなく用いた。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１５】
ｊ）（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
７mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．３４ｇ（１．４２mmol）の６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの撹拌溶液を、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７ｇ、１．５０mmol）を加え、そして３０分後、０．３７ｇ（１．５７mmol）の（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え、そして冷却浴を外した。３時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体である生成物を得た（８７．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１６】
ｋ）（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
６mLのジクロロメタン中の０．５０ｇ（１．２５mmol）の（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの氷冷溶液に、１．９１mL（２．８５ｇ、２５．０mmol）のトリフルオロ酢酸を加え、完全に添加した後、冷却浴を外した。４５分後、揮発性成分を除去し、そして残渣を３mLのメタノールに溶解し、次に０．７０ｇ（５．０mmol）の炭酸カリウムで注意深く処理した。２時間後、反応混合物を水及び酢酸エチルへ注ぎ、そして分離した水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をジクロロメタン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、減圧下で懸濁液となるまで蒸発させ、次に０℃に冷却した。氷冷した懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、無色固体である生成物を得た（７３．７％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１７】
ｌ）（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
５mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び０．１４ｇ（３．６８mmol）の水素化リチウムアルミニウムの撹拌懸濁液に、０．２３ｇ（０．９２mmol）の（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オンを加えた。懸濁液を還流して１５分間撹拌し、室温に冷却後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。Ｓｐｅｅｄｅｘでの濾過後、相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。そのようにして得た生成物を、さらなる精製をすることなく用いた。
明黄色固体（９９．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１８】
ｍ）（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２mLのジクロロメタン中の０．２１ｇ（０．８９mmol）の（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンの溶液に、０．２３ｇ（１．０７mmol）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート及び５４．０mg（０．０４mmol）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色泡状物である生成物を得た（８９．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２１９】
ｎ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mLの酢酸中の０．２６ｇ（０．７７mmol）の（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．２４ｇ（３．８７mmol）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。２時間後、揮発性成分をロータリー・エバポレータで除去し、残渣を酢酸エチルにとり、そして３２％水酸化ナトリウム水溶液でpHが１１となるまで処理した。水相を酢酸エチルで２回抽出して、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：７）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物である生成物を得た（８０．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２０】
実施例４
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン塩酸塩
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−７−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。遊離塩基を、塩酸を用いた遊離塩基の酢酸エチル溶液の処理（酢酸エチル中２Ｍ；１．１molｅ当量）、懸濁液の濾過、そして沈殿物のエーテル：ｎ−ヘキサン（１：１）での洗浄により、その塩酸塩へ変換した。
黄色固体（８９．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２１】
中間体
ａ）５−ベンゾイルオキシ−６−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
８mLのテトラヒドロフラン中の０．３０ｇ（０．７０mmol）の５−ベンゾイルオキシ−７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（実施例２、中間体ｂ）の溶液に、０．１５mL（０．１１ｇ、０．７０mmol）のヘキサメチルジシラザン及び４mLのテトラヒドロフラン中の０．１４mL（０．２１ｇ、１．１６mmol）の臭化ベンゾイルを同時に加えた。２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物である化合物を得た（６２．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２２】
ｂ）６−ブロモ−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｄ）と同様に、５−ベンゾイルオキシ−６−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル及び炭酸カリウムから、調製した。
明黄色固体（９６．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２３】
ｃ）６−ブロモ−５−エトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、調製した。
無色固体（７７．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２４】
ｄ）６−ブロモ−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｅ）と同様に、６−ブロモ−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及びトリフルオロ酢酸から、調製した。
オフホワイトの固体（９６．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２５】
ｅ）（Ｒ）−６−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｊ）と同様に、６−ブロモ−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色泡状物（１００％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２６】
ｆ）（Ｒ）−６−ブロモ−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
この化合物は、実施例３、中間体ｋ）と同様に、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、調製した。
無色固体（９２．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２７】
ｇ）（Ｒ）−６−ブロモ−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｈ）と同様に、（Ｒ）−６−ブロモ−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、水素化リチウムアルミニウムから、そして続いてアミンとジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンとの反応から、調製した。
黄色固体（７４．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２８】
ｈ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−７−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例２、中間体と同様に、（Ｒ）−６−ブロモ−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから、調製した。
淡黄色固体（９８．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２２９】
実施例５
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色固体（９０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３０】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２mLのテトラヒドロフラン中の０．２０ｇ（０．６６mmol）の（Ｒ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、９２．１μｇ（０．６９mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ジクロロメタン（１：１９）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、精製した。
明黄色固体（８１．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３１】
ｂ）（Ｒ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８００mLの１，２−ジメトキシエタン中の１９．５ｇ（０．０５３mol）の（４Ｒ，１０ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１２．２ｇ（０．０１mol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、そして懸濁液を３０分間、室温で撹拌した。次に、４００mLの水、１６．８ｇ（０．１６mol）の炭酸ナトリウム及び１３．３ｇ（０．１０mol）のトリメチルボロキシンを加え、そして反応混合物を３時間、還流して撹拌した。懸濁液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルへ注ぎ、そして相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色油状物である化合物を得た（５２．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３２】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例２、中間体と同様に、（４Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから、調製した。
無色固体（８２．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３３】
ｄ）（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｈ）と同様に、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン及びジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートから、調製した。
明黄色泡状物（９７．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３４】
ｅ）（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
この化合物は、実施例３、中間体ｋ）と同様に、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、調製した。
無色固体（７３．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．０（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３５】
ｆ）（Ｒ）−６−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｊ）と同様に、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色ガム状物（９３．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３６】
ｇ）６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
１６５mLのジクロロメタン中の１８．４ｇ（０．０５mol）の６−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの撹拌溶液を、０℃に冷却し、次に３８．０mLのトリフルオロ酢酸を５分かけて加えた。冷却浴を外し、そして室温で２時間後、反応混合物を５００mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注いだ。有機層を１５０mL部分のジクロロメタンで３回抽出し；合わせた有機相を２００mLのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥して、無色固体である所望とする生成物を１２．０ｇ得た（９５．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３７】
ｈ）６−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
トルエン中の３０．０ｇ（０．０９８mol）の７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（実施例３、中間体ｂ）の撹拌溶液に、４２０mLのトルエン中の２０．５mL（１５．８ｇ、０．０９８mol）のヘキサメチルジシラザン及び４２０mLのトルエン中の２９．４mL（４５．３ｇ、０．２４mol）の臭化ベンゾイルの溶液を同時に１時間かけて加えた。さらに１時間後、反応混合物を４００mLの１０％炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、そして相を分離した。水相を５００mLの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を６００mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで２回洗浄した。溶媒の濾過及び除去の後、残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液としてｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（２４：１、次に１９：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体である生成物を得た（５０．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３８】
実施例６
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色固体（９４．８％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．０（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２３９】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２mLのテトラヒドロフラン中の０．２０ｇ（０．６６mmol）の（Ｒ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ））の撹拌溶液に、０．１２ｇ（０．６９mmol）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、反応物を１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ジクロロメタン（１：１９）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
無色泡状物（７９．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４０】
実施例７
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−７−オール
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色泡状物（８５．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４１】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３５０mLのジエチルエーテル中の５．４０ｇ（１４．１mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの撹拌溶液を、−１００℃に冷却し、そして６．３０mL（５．１３ｇ、２７．７mmol）のホウ酸トリイソプロピルを加えた。この溶液に、１１．３mL（１６．９mmol）のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン中１．５Ｍ）を滴下して加え、そして反応物をこの温度でさらに１５分間撹拌した。反応物を−７５℃に温めてさらに１５分間撹拌し、０℃に温めて再度１５分間撹拌し、次に６．８５mLの酢酸（水中５０％）及び０．１２ｇの３５％過酸化水素溶液を引き続いて加えた。冷却浴を外し、そして反応物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸塩水溶液で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒をロータリー・エバポレータで除去し、そして残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固体を得た（７５．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４２】
実施例８
（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（６８．８％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４３】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．０mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９０．０mg（０．２８mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７、中間体）の撹拌溶液に、１４．８mg（０．３４mmol）の水素化ナトリウム（油中５５〜６５％分散）を加え、そして反応物を３０分間撹拌した。次に、３５μl（８０．０mg、０．５６mmol）のヨウ化メチルを加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒をロータリー・エバポレータで除去し、そして残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
明黄色油状物（６０．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４４】
実施例９
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン塩酸塩
この化合物は、実施例４と同様に、（４Ｒ，１０ａＲ）−７−エトキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色固体（６６．８％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４５】
中間体
（４Ｒ，１０ａＲ）−７−エトキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７、中間体）、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、調製した。
黄色泡状物（６７．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４６】
実施例１０
（４Ｒ，９ａＲ）−７−イソプロポキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−イソプロポキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色油状物（８７．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４７】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−イソプロポキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７、中間体）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから、調製した。
明黄色油状物（８５．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４８】
実施例１１
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８６．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２４９】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７、中間体）、水素化ナトリウム及び（ブロモメチル）シクロプロパンから、調製した。
明黄色油状物（８１．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５０】
実施例１２
（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８０．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５１】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７、中間体）、水素化ナトリウム及び２−ブロモエチルメチルエーテルから、調製した。
明黄色油状物（６７．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５２】
実施例１３
（４Ｒ，９ａＲ）−２−（４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−７−イルオキシ）−エタノール
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８８．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５３】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３．０mLのメタノール中の０．２０ｇ（０．４５mmol）の（４Ｒ，１０ａＲ）−４，６−ジメチル−７−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの撹拌溶液に、０．１７ｇ（０．８９mmol）のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。３０分後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３ｍ）での、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１９：１：０．１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
明黄色泡状物（８３．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５４】
ｂ）（４Ｒ，１０ａＲ）−４，６−ジメチル−７−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７、中間体）、水素化ナトリウム及び２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、調製した。
明黄色油状物（４３．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５５】
実施例１４
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−４，６，７−トリメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色固体（６６．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５６】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６，７−トリメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５mLのジメトキシエタン中の０．３０ｇ（０．７８mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６、中間体）の溶液に、９mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。２０分後、８mLの水中の０．２５ｇ（２．３５mmol）の炭酸ナトリウム及び１３２μl（０．９４mmol）のトリメチルボロキシンを加え、そして反応物を１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温へ冷却し，次に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルでの、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色油状物である生成物を得た（６６．０％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５７】
実施例１５
（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシメチル−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシメチル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色油状物（９９．８％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５８】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシメチル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルから、調製した。
明褐色油状物（５３．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２５９】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１mLのメタノール中の９０．０mg（０．２７mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、６．２mg（０．１６mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒をロータリー・エバポレータで除去し、そして残渣を高真空下で乾燥して、明褐色泡状物である化合物を得、それをさらに精製することなく用いた（９９．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６０】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２８mLのジエチルエーテル中の０．４１ｇ（１．０７mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６、中間体）の溶液を、−１００℃に冷却し、そして０．８０mL（１．１８mmol）のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン中１．５Ｍ溶液）で処理した。１５分後、０．１２mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、そして温度を−７８℃に上げた。４５分後、溶液を１０％塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒をロータリー・エバポレータで除去し、そして残渣をシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状物である化合物を得た（８０．２％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６１】
実施例１６
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色油状物（８０．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６２】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５、中間体ｂ）、水素化ナトリウム及び（ブロモメチル）シクロプロパンから、調製した。
明黄色油状物（７２．８％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６３】
実施例１７
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色油状物（８７．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６４】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例５、中間体と同様に、（４Ｒ，１０ａＲ）−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−クロロスクシンイミドから、調製した。
黄色固体（７２．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６５】
ｂ）（４Ｒ，１０ａＲ）−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１４mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．７０ｇ（１．９０mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５、中間体ｃ）の溶液に、７３．０mgの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロルパラジウム（II）を加え、そして１５分後、４．８mLの１Ｍトリエチルボラン／テトラヒドロフラン溶液及び０．７９ｇ（５．７０mmol）の炭酸カリウムを加えた。４時間後、さらに２．４mLのトリエチルボラン溶液を加え、そして反応混合物を一晩６５℃で撹拌した。懸濁液を水へ注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液としてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ｎ−ヘキサン（１：４）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物である生成物を得た（８９．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６６】
実施例１８
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色油状物（９２．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６７】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例６、中間体と同様に、（４Ｒ，１０ａＲ）−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７、中間体ｂ）及びＮ−ブロモスクシンイミドから、調製した。
無色固体（９２．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６８】
実施例１９
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色固体（９２．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２６９】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１４、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色固体（９２．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７０】
実施例２０
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色固体（７６．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７１】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルから、調製した。
黄色油状物（４５．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７２】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１５、中間体ｂと同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び水素化ホウ素ナトリウムから、調製した。
褐色固体（９６．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７３】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１５、中間体ｃと同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色固体（５９．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７４】
実施例２１
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシメチル−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシメチル−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色油状物（８８．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７５】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシメチル−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２０、中間体ｂ）、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、調製した。
無色固体（３９．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７６】
実施例２２
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色油状物（８３．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７７】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び（ブロモメチル）シクロプロパンから、調製した。
黄色油状物（２８．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７８】
実施例２３
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色油状物（８４．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２７９】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例５、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−クロロスクシンイミドから、調製した。
明黄色固体（８６．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８０】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３mLのジクロロメタン中の８３．０μl（０．１０ｇ、０．６３mmol）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄の溶液に、３mLのジクロロメタンに溶解した（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を加え、反応物を室温で５．５時間撹拌し、次に加熱還流した。還流温度での１時間後、反応物を室温へ冷却し、水へ注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、明褐色油状物である所望とする化合物を得た（２８．１％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８１】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５mLのテトラヒドロフラン中の２．０ｇ（５．４３mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５、中間体ｃ）の溶液を、−７５℃に冷却し、そして４．４０mL（０．６５mmol）のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン中１．５Ｍ溶液）で処理した。３０分後、０．６０mL（０．６３ｇ、８．１５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下して加えた。２．５時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留する残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物である所望とする化合物を得た（４０．１％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８２】
実施例２４
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色油状物（９１．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８３】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例６、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２３、中間体ｂ）及びＮ−ブロモスクシンイミドから、調製した。
明褐色泡状物（９２．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８４】
実施例２５
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色固体（９４．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８５】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１４、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４、中間体）から、調製した。
無色油状物（６３．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８６】
実施例２６
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色油状物（８４．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８７】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルから、調製した。
無色油状物（３１．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８８】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１５、中間体ｂ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び水素化ホウ素ナトリウムから、調製した。
黄色固体（９８．８％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２８９】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１５、中間体ｃ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４、中間体ｂ）から、調製した。
黄色固体（６９．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９０】
実施例２７
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色油状物（８９．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９１】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２６、中間体ｂ）、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、調製した。
無色油状物（３１．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９２】
実施例２８
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色油状物（９０．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９３】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシメチル−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２６、中間体ｂ）、水素化ナトリウム及び（ブロモメチル）シクロプロパンから、調製した。
明黄色油状物（４７．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９４】
実施例２９
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色油状物（９８．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９５】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例５、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−クロロスクシンイミドから、調製した。
無色泡状物（４８．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９６】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．２５ｇ（０．８２mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、４０mg（０．９０mmol）の水素化ナトリウム（油中５５〜６５％分散）を加えた。３０分後、０．１０mL（０．２３ｇ、１．６４mmol）のヨウ化メチルを加えた。１時間後、反応混合物を水へ注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで２回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発の後、生成物をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
無色油状物（８０．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９７】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３０mLのメタノール：酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）中の３．９０ｇ（９．８６mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンジルオキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．２０ｇの１０％パラジウム炭を加え、反応物を大気圧での水素下で２時間撹拌した。dicalite speed plusで濾過後、濾液を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色泡状物である所望とする化合物を得た（８２．０％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９８】
ｄ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンジルオキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３０mLのトルエン中の３．０ｇ（８．１５mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５、中間体ｃ））の溶液に、０．２０ｇ（０．２９mmol）の（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナルフチル及び０．１２ｇ（０．１２mmol）のジ−パラジウム−トリス（ジベンジリデンアセトン）クロロホルム錯体を加えた。３０分後、１．０mL（１．０６ｇ、９．８０mmol）のベンジルアルコール及び０．７０ｇ（１６．０mmol）の水素化ナトリウム（油中５５〜６５％分散）を加え、そして反応混合物を３．５時間、７０℃で撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。揮発性成分の蒸発後、残留する残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
黄色油状物（６２．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０２９９】
実施例３０
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色油状物（７７．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３００】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例６、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２９、中間体ｂ）及びＮ−ブロモスクシンイミドから、調製した。
無色泡状物（９５．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３０１】
実施例３１
（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（７１．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３０２】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１４、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３０、中間体）から、調製した。
無色油状物（３４．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３０３】
実施例３２
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色油状物（９９．８％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３０４】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例５、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−クロロスクシンイミドから、調製した。
黄色油状物（５１．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３０５】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２９、中間体ｃ）、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、調製した。
無色油状物（６４．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３０６】
実施例３３
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色油状物（３３．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３０７】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例６、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３２、中間体ｂ）及びＮ−ブロモスクシンイミドから、調製した。
無色油状物（７８．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３０８】
実施例３４
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色油状物（８１．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３０９】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１４、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色油状物（３１．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１０】
実施例３５
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８９．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１１】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例５、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−クロロスクシンイミドから、調製した。
明黄色油状物（７０．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１２】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，１０ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、調製した。
明黄色油状物（６９．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１３】
ｃ）（４Ｒ，１０ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００mLのテトラヒドロフラン中の４．２ｇ（１２．１mmol）の（４Ｒ，１０ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，６−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステルの溶液を、０℃に冷却し、そして４８．４mLの水素化ジイソブチルアルミニウム（４８．４mmol；テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）で滴下処理した。冷却浴を外し、そして室温で１時間後、反応物を１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、次に酢酸エチルを加えた。２相の系をdecalite speed plus床を通して濾過し；濾液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び蒸発後、残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６２mm）での、溶離液として酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより精製して、明黄色泡状物である所望とする生成物を得た（６７．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１４】
ｄ）（４Ｒ，１０ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，６−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
６０mLのメタノール中の６．０ｇ（１６．３mmol）の（４Ｒ，１０ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５、中間体ｃ）の溶液に、０．５７ｇ（０．５０mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィニル）パラジウム及び３．４mL（２．５ｇ、２４．４mmol）のトリエチルアミンを加え、そして反応混合物を８０℃で２４時間、４０ｂａｒの一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、水、酢酸エチル及びブラインの混合物へ注ぎ、そしてさらに酢酸エチルの部分で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色泡状物である生成物を得た（７４．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１５】
実施例３６
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（７９．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１６】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例６、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−ブロモスクシンイミドから、調製した。
明黄色油状物（６８．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１７】
実施例３７
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８３．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１８】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
明黄色油状物（７６．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３１９】
実施例３８
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８７．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２０】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例５、中間体と同様に、（４Ｒ，１０ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，１０ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３５、中間体ｃ）、水素化ナトリウム及び（ブロモメチル）シクロプロパンから合成）及びＮ−クロロスクシンイミドから、調製した。
明黄色油状物（４９．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２１】
実施例３９
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８９．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２２】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例６、中間体と同様に、（４Ｒ，１０ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−ブロモスクシンイミドから、調製した。
明黄色油状物（７４．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２３】
実施例４０
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色固体（９１．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２４】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１４、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３９、中間体）から、調製した。
明黄色油状物（７１．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２５】
実施例４１
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−７−オール
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（５８．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２６】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例７、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３９、中間体）から、調製した。
明黄色固体（２０．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２７】
実施例４２
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８０．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２８】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４１、中間体）、ヨウ化メチル及び水素化ナトリウムから、調製した。
明黄色油状物（５３．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３２９】
実施例４３
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８４．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３０】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４１、中間体）、臭化エチル及び水素化ナトリウムから、調製した。
明黄色油状物（５３．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３１】
実施例４４
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エタンスルホニル−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−エタンスルホニル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色油状物（５６．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３２】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−エタンスルホニル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mLのメタノール中の０．２７ｇ（０．７４mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−７−エチルスルファニル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、２．５mLの水中の１．７７ｇ（１．１１mmol）の過マンガン酸カリウムの溶液で処理した。２時間後、ジクロロメタン及び水を加え、そして懸濁液をdicalite speedexを通して濾過した。相を分離して、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物である生成物を得た（１７．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３３】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−エチルスルファニル−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３０mLのジエチルエーテル中の０．５０ｇ（１．３１mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６、中間体）の溶液を、−１００℃に冷却し、そして１．０５mLのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５７mmol；ｎ−ペンタン中１．５Ｍ溶液）を滴下して加えた。１５分後、二硫化ジエチルを加え、そして反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固体である生成物を得た（５７．２％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３４】
実施例４５
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（７８．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３５】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，７−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル
１５mLのＭｅＯＨ中の１．５ｇ（３．３１mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．１１ｇ（０．５０mmol）の酢酸パラジウム（II）、０．６８ｇ（１．６６mmol）の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン及び１．４mL（１．０ｇ、１０．０mmol）のトリエチルアミンの混合物を、４８時間１００℃で、一酸化炭素雰囲気下（５０ｂａｒ）で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして酢酸エチルと水との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物である化合物を得た（８７％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３６】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例３５、中間体ｃ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，７−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル及び水素化ジイソブチルアルミニウムから、調製した。
明黄色油状物（４３．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３７】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、調製した。
明黄色油上物（３９．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３８】
実施例４６
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例２と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色固体（８９．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３３９】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例５、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−クロロスクシンイミドから、調製した。
明黄色固体（４９．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４０】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，.５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．７５ｇ（２．２５mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．１２ｇ（２．７０mmol）の水素化ナトリウム（油中５５〜６５％分散）を加えた。３０分後、０．２８mL（０．６４ｇ、４．５０mmol）のヨウ化メチルを加え、そして反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：２）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
黄色油状物（８９．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４１】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mLのジクロロメタン中の０．６８ｇ（２．９１mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．７０ｇ（０．３２mmol）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート及び１７．８mg（０．１５mmol）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：２）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
無色泡状物（７７．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４２】
ｄ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３３mLのジクロロメタン中の３．０９ｇ（９．２７mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、０℃に冷却し、そして８．８mL（１２．７ｇ、０．１１mol）のトリフルオロ酢酸で処理した。冷却浴を外し、そして揮発性成分をロータリー・エバポレータで除去した。残留する残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１９：１：０．１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留する油状物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配し、そしてジクロロエタンで全ての生成物が水相から除去されるまで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留する明褐色油状物をChiralpak-ADカラムでの、７％エタノール／ｎ−ヘプタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、明褐色固体である所望とする化合物を得た（３６．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４３】
ｅ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５０mLのジエチルエーテル中の６．０ｇ（１６．３mmol）の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５、中間体ｃ））の溶液を、−１００℃に冷却し、そして１１．９mL（１７．９mmol）のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン中１．５Ｍ）で処理した。１５分後、１．０mL（０．７９ｇ、１７．９mmol）のアセトアルデヒドを加え、そして反応物を４０分間、室温で撹拌した。−７５℃に温めた後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：３）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、初回のバッチ化合物を得た。残留する生成物含有画分を集め、そして再度のカラムクロマトグラフィーにより２回目のバッチ化合物を得た（全体で５６．９％）。
明褐色油状物
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４４】
実施例４７
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色固体（８６．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４５】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例６、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６、中間体ｂ）及びＮ−ブロモスクシンイミドから、調製した。
黄色油状物（９８．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４６】
実施例４８
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色固体（９４．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４７】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１４、中間体ｃ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４７、中間体）から、調製した。
黄色固体（７５．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４８】
実施例４９
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−７−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色固体（８２．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３４９】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルから、調製した。
黄色油状物（６３．３％）
ＩＰＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５０】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１５、中間体ｂ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び水素化ホウ素ナトリウムから、調製した。
明黄色固体（９２．８％）
ＩＰＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５１】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１５、中間体ｃ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色泡状物（６７．７％）
ＩＰＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５２】
実施例５０
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色固体（８３．４％）
ＩＰＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５３】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例５、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６、中間体ａ）〜ｅ）と同様に調製；（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマーは、中間体ｄ）に記載したキラルクロマトグラフィーで得られる）及びＮ−クロロスクシンイミドから、調製した。
黄色固体（７６．１％）
ＩＰＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５４】
実施例５１
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色固体（８９．８％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５５】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例６と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４０、中間体ｂ）及びＮ−ブロモスクシンイミドから、調製した。
明褐色油状物（８２．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５６】
実施例５２
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色固体（８８．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．１（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５７】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１４、中間体と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
黄色油状物（７６．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５８】
実施例５３
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−７−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色固体（８４．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３５９】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−７−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルから、調製した。
明褐色固体（８５．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３６０】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１５、中間体ｂ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び水素化ホウ素ナトリウムから、調製した。
明黄色固体（９５．９％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３６１】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１５、中間体ｃ）と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５１、中間体）から、調製した。
黄色泡状物（６７．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３６２】
実施例５４
（Ｒ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン塩酸塩
０．１５２ｇのＲ−［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び酢酸エチル中２．３Ｍの塩酸溶液２mLの混合物を、室温で５時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥して０．１２ｇの（Ｒ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン塩酸塩（１００％ｔｈ）を得た。m.p.：２３５〜２３７℃
【０３６３】
実施例５５
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
１．５mLのトリフルオロ酢酸中の０．１３８ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、室温で１時間保った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ジクロロメタン：メタノール：飽和アンモニア（９：１：０．１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄色味を帯びた油状物である０．０７０ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３６４】
実施例５６
（４Ｒ，９ａＲ）−（７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−メタノール
ジオキサン中の２Ｎ塩酸中、０．０２０ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、室温で１８時間保った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ジクロロメタン：メタノール：飽和アンモニア（９：１：０．１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、褐色がかった結晶である０．０１１ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−（７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−メタノールを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３６５】
実施例５７
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
３．３mLのジメチルホルムアミド中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．１００ｇの水素化ナトリウム（油中５５％）及び０．２７ｇの臭化シクロプロピルを分けて加え、そして混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、そして濃縮した有機相をシリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製して、０．１４４ｇの黄色味を帯びた油状物を得、それを１．５mLのトリフルオロ酢酸にとり、そして室温で１時間保った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ジクロロメタン：メタノール：飽和アンモニア（９：１：０．１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄橙色油状物である０．０９５ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３６６】
実施例５８
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム
１mLのエタノール中の０．０４７ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．０１４ｇのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、そして混合物を常温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次に濃縮し、そしてシリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いたクロマトグラフィーにより精製した。生成物を１mLのトリフルオロ酢酸を用いて、室温で３０分間処理した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ジクロロメタン：メタノール：飽和アンモニア（９：１：０．１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固体である０．０２７ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシムを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３６７】
実施例５９
１−（Ｓ）−［（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル］−エタノール
１mLのジオキサン中の０．０１０ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び０．１mLの２Ｍ塩酸の溶液を、室温で３０分間保った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物である０．００５ｇの１−（Ｓ）−［（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル］−エタノールを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３６８】
実施例６０
（４Ｒ，９ａＲ）−６−［１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル］−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例５７と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、橙色味を帯びた油状物として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３６９】
実施例６１
（Ｅ）−［４Ｒ，９ａＲ］−１−（７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エタノンＯ−メチル−オキシム
この化合物は、実施例５８と同様に、［４Ｒ，９ａＲ］−６−アセチル−７−フルオロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、ベージュ色の結晶粉末として得た。；m.p.：１２８〜１３０℃
【０３７０】
中間体（実施例５４〜６１）
ａ）Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２００mLのジクロロメタン中の３３．６mLのトリエチルアミン及び２２．５の２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．２０１mol）の溶液に、５０mLのジクロロメタン中の２８mLの塩化ピバロイルの溶液（０．２０１mol）を、温度が１５℃を超えないような速度で滴下して加えた（氷浴冷却）。次に、混合物を一晩室温まで次第に暖めながら撹拌した。得られた褐色〜黒色懸濁液に、５ｇの炭を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてdicaliteを通して濾過した。橙色〜黄色の母液をシリカゲル層（４００ｇ）での、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１を用いた濾過により精製した。黄色味を帯びた生成物画分を蒸発させ、そして油状残渣をkugelrohr装置内で、１００℃及び０．５mbarで蒸留した。化合物を室温に放置して結晶化させた。
収率：無色結晶である３３．４００ｇのＮ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８４．８％）；m.p.：３３．４〜３５．２℃
【０３７１】
ｂ）Ｎ−（５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
５００mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の３３ｇの蒸留したばかりのＮ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．１６８mol）の溶液に、−７８℃で、シクロヘキサン中約１．３ＭｓｅｃＢｕＬｉ溶液３２３mL（０．４２mol）を、温度が−６０℃を超えない速度で滴下して加えた（液体窒素冷却；約５分）。混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。得られた明黄色懸濁液に、１５０mLのテトラヒドロフラン中の１０７ｇのヨウ素（０．４２０mol）の溶液を、温度が−６５℃を超えない速度で滴下して加えた（液体窒素冷却：約５分）。次に、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液に、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８００mL）を加え、そして相を分離した。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてアスピレーターでの減圧下濃縮し、それにより結晶を生じさせた。固体を濾過により回収し、そしてシクロヘキサンで洗浄し、定重量となるまで空気乾燥した。
収率：白色結晶である４３．５０ｇ（８０％）のＮ−（５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；m.p.：１４１〜１４２．８℃
【０３７２】
ｃ）５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン
４００mLの２Ｎ硫酸中の４３．００ｇ（０．１３３mol）のＮ−（５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの混合物を、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そしてジクロロメタンで抽出した。水相をジクロロメタンと混合し、そして２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを１２に調整した。相を分離し、そして有機相を半分に濃縮したブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固させた。
収率：白色結晶である３１．３ｇの５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（９８％ｔｈ）；m.p.：７５．７〜７７．５℃
【０３７３】
ｄ）２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５mLのジクロロメタン中の０．２９ｇの５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（０．００１２mol）の溶液に、０℃で、０．３０mLの無水トリフルオロ酢酸（０．００１４５mol）を滴下して加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンとpH７．００の緩衝液（Merck titrisol）との間に分配し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固させ、白色結晶固体であるトリフルオロ酢酸塩（２７５mg）を得た。５mLのトリエチルアミン中の０．００４ｇのヨウ化銅（０．００００２mol）及び０．００７ｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００１mol）の混合物を、アルゴン下、３０分間加熱還流した。得られた黄色溶液を室温に冷却し、そして結晶トリフルオロ酢酸塩及び０．２６４ｇのジメチル−プロプ−２−イニルオキシ−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラン（０．００１３mol）を一度に加え、そして還流下に加熱を４時間続けた。暗色反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルとの間に分配し、そして有機相をシリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチル＝３：１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、次にメタノールから結晶化して白色結晶である０．１７６ｇの２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；m.p.：５６．６〜５８．４℃を得た。
【０３７４】
ｅ）（Ｒ）−（２−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mLのジメチルホルムアミド中の０．３１ｇの２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．００１mol）の溶液に、油中５５％の０．０４８の水素化ナトリウム（０．００１１mol）を加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。黄色味を帯びた溶液に、０．２８６ｇの（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−２［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．００１２mol）を加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル及び１０％クエン酸水溶液で希釈した。相を分離し、そして有機相を重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチル＝３：１を用いたクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物である０．４２６ｇのＲ−（２−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１％）を得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３７５】
ｆ）Ｒ−［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０mLのメタノール中の０．４２ｇのＲ−（２−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び０．４２ｇのフッ化アンモニウムの混合物を、１８時間加熱還流した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させ、そしてシリカゲルでの、溶離液としてヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物である０．２８０ｇのＲ−［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６％）を得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．５（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３７６】
ｇ）（Ｒ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５５mLのジクロロメタン中の５．４ｇの（Ｒ）−［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、７．４０ｇの二酸化マンガンを加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。さらに７．４０ｇの二酸化マンガンを加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。固体を、dicaliteでの濾過により除去した。母液を蒸発させ、そして残渣を５０mLのジクロロメタン中にとり、そして３．０mLの酢酸及び１０．６２ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。同時にガス放出を行ない、そして混合物を約３５℃に温めた。混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物に、５０mLの水を加えた。著しいガスが発生した。混合物を、室温で１５分間撹拌した。相を分離し、そして有機相を蒸発乾固させ、そしてシリカゲルでの、溶離液としてヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄色味を帯びた油状物を得、それを放置して結晶化させ、黄色味を帯びた結晶である３．８０ｇの（Ｒ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；m.p.：８５〜８７℃を得た。
【０３７７】
ｈ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１２mLの氷酢酸中の０．９０７ｇの（Ｒ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．００３０mol）の溶液に、２回に分けて０．９３６ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５mol）を冷却しながら加えた。次に、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水（水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを１０〜１１に調整した）とジクロロメタンとの間に分配した。有機相を蒸発乾固させ、次にシリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチル（２：１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄色味を帯びた油状物を得、それを放置して固化し、黄色味を帯びた結晶である０．８５２ｇの［４Ｒ，９ａＲ］−７−フルオロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４％ｔｈ）；m.p.：５６．６〜５８．４℃を得た。
【０３７８】
ｉ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６０mLのトルエン中の２．８８５ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、−７８℃で、シクロヘキサン中のｓｅｃ．ブチルリチウムの約１．３Ｍ溶液８．７２mLを１０分かけて加えた。橙色混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。得られた粘性溶液に、１．００mLのジメチルホルムアミドを加え、そして混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に、１０％クエン酸水溶液を１００mL加えた。相を分離し、有機相を蒸発乾固させ、そしてシリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄色〜橙色結晶である０．５８５ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；m.p.：１３９〜１４０℃及び０．８００ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３７９】
ｊ）［４Ｒ，９ａＲ］−６−アセチル−７−フルオロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前記と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−６−アセチル−７−フルオロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミドをジメチルアセトアミドに代えて、調製した。生成物を、黄色結晶；m.p.：１７８〜１８０℃として得た。
【０３８０】
ｋ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０mLのテトラヒドロフラン中の０．５８ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．０３８ｇの水素化ホウ素リチウムを加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間に分配した。相を分離し、そして有機相を蒸発乾固させ、シリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄色がかった結晶である０．４６８ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；m.p.：９１〜９３℃を得た。
【０３８１】
実施例６２
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
【０３８２】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２５mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６１ｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（４：１）］により精製して、黄色油状物（０．８４ｇ）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３８３】
【表３】
2007506667.tif 000034
【０３８４】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ）、トリフルオロ酢酸（１mL）及びジクロロメタン（１mL）の混合物を、１時間放置し、次に減圧下で濃縮して、橙色油状物（０．０７３ｇ）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３８５】
【表４】
2007506667.tif 000035
【０３８６】
実施例６３
（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
５mLのトルエン中の０．２３ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５４〜６１の中間体ｈ）の溶液に、−７８℃で、ペンタン中、約１．３Ｍ溶液のｔ−ブチルリチウム１．４mLを滴下して加えた。混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に０．３ｇのヘキサクロロエタンを加え、そして混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に０℃へ約３０分かけて暖めた。反応物を１０％クエン酸でクエンチし、そして有機相を分離し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチル（４：１）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。２つの異性体及び数種の出発材料を含有する生成物画分を蒸発させ、そして残渣を１mLのトリフルオロ酢酸にとり、そして室温で３０分間保った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。より極性の異性体を含有する生成物画分を回収して蒸発させ、高真空下で乾燥して、明褐色ガム状物である０．０１６ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０３８７】
実施例６４
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロフラン（２mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６mg）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４４mg）を加えた。混合物を２４時間震盪し、次にさらにＮ−ヨードスクシンイミドの部分（２２mg）を加えた。混合物を２４時間震盪し、次に減圧下濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５mL）に溶解した。得られた溶液を、さらに酢酸エチル（５mL）で洗浄しながら、シリカ（１ｇ）のパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（２mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解し、１時間放置し、次に減圧下濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６μm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、黄色油状物（１３mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３８８】
【表５】
2007506667.tif 000036
【０３８９】
実施例６５
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
【０３９０】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−ホルミル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中のｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（２．５Ｍ、０．４４mL）の撹拌溶液に、−７８℃不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ）の溶液を滴下して加えた。混合物を４５分間撹拌し、次にジメチルホルムアミド（０．７８mL）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に室温に温め、そしてさらに２時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム水溶液（３０mL）と酢酸エチル（５０mL）との間に分配した。有機相を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（４：１）→（３：１）］により精製して、（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−ホルミル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８０ｇ）を得た。
【０３９１】
【表６】
2007506667.tif 000037
【０３９２】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（２mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−ホルミル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８０ｇ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９mg）を加えた。混合物を９０分間撹拌し、次に水（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により精製して、白色固体（０．０５４ｇ）である（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３９３】
【表７】
2007506667.tif 000038
【０３９４】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２７ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．００３５ｇ）を加えた。混合物を２５分間震盪し、次にヨードエタン（０．０１２mL）を加えた。次に、混合物を２４時間震盪し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）との間に分配した。有機相を減圧下濃縮し；残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６mm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、淡黄色油状物（０．０１３ｇ）を得た。油状物をジクロロメタン（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解し、そして１時間放置した。混合物を減圧下濃縮して、黄色油状物（０．０２９ｇ）である（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３９５】
【表８】
2007506667.tif 000039
【０３９６】
実施例６６
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−４−メトキシフェニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−塩酸塩
ジメトキシエタン（２mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４mg）を加えた。混合物を５分間放置し、次に炭酸ナトリウム水溶液（０．４Ｍ、１mL）及び４−メトキシフェニルボロン酸（０．０３８ｇ）を加えた。混合物を１６０℃に４分間、マイクロ波照射下加熱し、次に室温に冷却した。混合物を、ジクロロメタン（１０mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）との間に分配した。有機層を、減圧下濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６μm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、黄色固体（０．０２３ｇ）を得た。固体を、ジクロロメタン（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解した。混合物を１時間放置し、次に減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（２mL）に溶解し、得られた溶液をアンモニア水溶液で洗浄し、減圧下濃縮し、そし逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６μm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製した。残渣をＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、０．１mL）に溶解し、次に減圧下濃縮して、黄色固体（０．０２２ｇ）である（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−７−４−メトキシフェニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−塩酸塩を得た。
【０３９７】
【表９】
2007506667.tif 000040
【０３９８】
実施例６７
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エタンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０３９９】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチルスルファニル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５mL）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５mL、０．８mmol）の溶液を、−７８℃で５分間、アルゴン雰囲気下撹拌した。テトラヒドロフラン（５mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５４mmol）の混合物を、温度を−７０℃未満に維持しながら、滴下して加えた。得られた暗赤色溶液を、−７８℃で３０分間撹拌させ、次いで二硫化エチル（０．１３mL、１．０８mmol）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌させ、つぎに２時間にわたって室温に温まるままにした。水（１mL）を加え、そして混合物をisolute HM-N SPEカートリッジ上に注ぎ、そして酢酸エチル（１０mL）で溶出した。溶離液を減圧下蒸発させ、そして粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６mm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、淡黄色油状物である表題化合物（０．０７１ｇ、５３％収率）：ｍ／ｚ Ｍ＋３５０．１４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（５０〜８０％勾配［９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム］２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２．０mL／分）６．２１分、を得た。
【０４００】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エタンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−エタンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０mg）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．５mL）中のＮ−ブロモスクシンイミド（５．３mg）の溶液を加えた。混合物を１８時間震盪し、次にジクロロメタン（３mL）と水（２mL）との間に分配した。有機層をＰＴＦＥフリットを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６μm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、黄色油状物（４．２mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エタンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４０１】
【表１０】
2007506667.tif 000041
【０４０２】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エタンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
ジクロロメタン（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−エタンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を１８時間震盪し、次に減圧下濃縮した。残渣をメタノール（１mL）に溶解し、そしてイオン交換カラム（ＳＣＸ−２、１ｇ）にのせた。カラムをメタノール（５mL）で、次にメタノールアンモニア溶液（７Ｎ、５mL）で洗浄した。アンモニア洗浄を減圧下濃縮して、褐色油状物（１．８mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−エタンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを得た。
【０４０３】
【表１１】
2007506667.tif 000042
【０４０４】
実施例６８
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−プロパンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０４０５】
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−プロピルスルファニル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
これは、実施例６７に記載した方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び二硫化プロピルを用いて調製して、淡黄色油状物である生成物を０．０５３ｇ（２７％収率）：ｍ／ｚ Ｍ＋３６４．２４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配［９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmolの酢酸アンモニウム］２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２．０mL／分）６．９４分、で得た。
【０４０６】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−プロパンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−プロパンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（４Ｒ，９ａＲ）−６−プロパンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン（１０mg）及びＮ−ブロモスクシンイミド（５．３mg）から、実施例６７に記載の方法に従って調製し、褐色油状物（４．８mg）である生成物を得た。
【０４０７】
【表１２】
2007506667.tif 000043
【０４０８】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−プロパンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−プロパンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−プロパンスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２mg）及びトリフルオロ酢酸（１mL）から、実施例６７に記載の方法に従って調製し、褐色油状物（２．４mg）である生成物を得た。
【０４０９】
【表１３】
2007506667.tif 000044
【０４１０】
実施例６９
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１（ＲＳ）−エタノール）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０４１１】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１（ＲＳ）−エタノ−ル）−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）の撹拌溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下で、ヘキサン中のブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、１．２mL）を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、次にアセトアルデヒド（０．３１mL）を滴下して加えた．混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（５０mL）と塩化アンモニウム水溶液（５０mL）との間に分配した。有機層を洗浄し（水）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．５ｇ）で処理し、３０分間放置して、次に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（９：１）→（１：１）］により精製して、無色油状物（０．４３ｇ）である（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１（ＲＳ）−エタノール）−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４１２】
【表１４】
2007506667.tif 000045
【０４１３】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１（ＲＳ）−エタノール）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１（ＲＳ）−エタノール）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．５４ｇ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、次に酢酸エチル（３０mL）とメタ重硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０mL）との間に分配した。有機層を洗浄し（水、ブライン）、そして減圧下濃縮した．残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（９：１）→（１：１）］により精製して、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１（ＲＳ）−エタノール）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ）を得た。
【０４１４】
【表１５】
2007506667.tif 000046
【０４１５】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１（ＲＳ）−エタノール）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１（ＲＳ）−エタノール）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１２ｇ）、ジクロロメタン（０．５mL）及びトリフルオロ酢酸（０．５mL）の混合物を２時間撹拌し、次にジクロロメタン（５mL）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０mL）との間に分配した。有機層をＰＴＦＥ膜を通して濾過し、そして減圧下濃縮して、無色油状物（０．０１１ｇ）である（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１（ＲＳ）−エタノール）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを得た。
【０４１６】
【表１６】
2007506667.tif 000047
【０４１７】
実施例７０
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明黄色油状物（８４．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４１８】
中間体
ａ）５−エトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｄ）と同様に、５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（実施例３、中間体ｄ）、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、調製した。
明黄色固体（６８．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４１９】
ｂ）５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｅ）と同様に、５−エトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル及びトリフルオロ酢酸から、調製した。
明黄色固体（４４．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２０】
ｃ）（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｊ）と同様に、５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色油状物（５９．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２１】
ｄ）７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
この化合物は、実施例３、中間体ｋ）と同様に、（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、調製した。
明黄色固体（７３．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２２】
ｅ）（Ｒ）−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１、中間体ｈ）と同様に、７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン及び水素化リチウムアルミニウムから、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンでの遊離アミンの保護により、調製した。
無色油状物（６５．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２３】
ｆ）（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｉ）と同様に、（Ｒ）−７−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから、調製した。
無色固体（７０．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２４】
実施例７１
（４Ｒ，９ａＲ）−４，７−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例１と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
明褐色油状物（８６．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４．０（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２５】
中間体
ａ）１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｊ）と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例３、中間体ｅ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、調製した。
無色固体（７５．１％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２６】
ｂ）（Ｒ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
この化合物は、実施例３、中間体ｋ）と同様に、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、調製した。
無色固体（５５．５％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１６．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２７】
ｃ）（Ｒ）−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
この化合物は、実施例３、中間体ｌ）と同様に、（Ｒ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン及び水素化リチウムアルミニウムから、調製した。生成物をシリカゲル（０．０３０〜０．０６３mm）での、溶離液として酢酸エチル：メタノール（９：１、次に３：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
淡黄色固体（５１．２％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０２．０（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２８】
ｄ）（Ｒ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は，実施例３、中間体ｍ）と同様に、（Ｒ）−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンから、調製した。
黄色油状物（７１．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４２９】
ｅ）（４Ｒ，９ａＲ）−４，７−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例３、中間体ｎ）と同様に、（Ｒ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから、調製した。
無色油状物（７８．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４３０】
実施例７２
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロフラン（１mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５mg）の溶液に、テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２Ｍ、０．２３mL）を滴下して加えた。混合物を３０分間震盪し、次にヨウ化銅（Ｉ）（４mg）を加えた。混合物を、１時間震盪した。ヨードエタン（０．０５mL）を加え、そして混合物を１８時間震盪した。混合物を、塩化アンモニウム水溶液（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）との間に分配した。有機相を減圧下濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６μm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、淡黄色油状物（１５mg）を得た。油状物を、ＤＣＭ（１mL）及びＴＦＡ（１mL）に溶解した。混合物を１時間放置し、次に減圧下濃縮して、黄色ガム状物（２１mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０４３１】
【表１７】
2007506667.tif 000048
【０４３２】
実施例７３
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０４３３】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０mg）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．５mL）中のＮ−ブロモスクシンイミド（５．３mg）の溶液を加えた。混合物を１８時間震盪し、次にジクロロメタン（３mL）と水（２mL）との間に分配した。有機層をＰＴＦＥフリットを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６μm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、黄色油状物（４．７mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４３４】
【表１８】
2007506667.tif 000049
【０４３５】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
ジクロロメタン（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、１８時間震盪し、次に減圧下濃縮した。残渣をメタノール（１mL）に溶解し、そしてイオン交換カラム（ＳＣＸ−２、１ｇ）にのせた。カラムをメタノール（５mL）で、次にメタノールアンモニア（methanolic ammonia）溶液（７Ｎ、５mL）で洗浄した。アンモニア洗浄を減圧下で濃縮して、褐色油状物（２．５mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを得た。
【０４３６】
【表１９】
2007506667.tif 000050
【０４３７】
実施例７４
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０４３８】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０mg）及びＮ−クロロスクシンイミドから、実施例７３に記載の方法に従って調製し、黄色油状物（２．１mg）である生成物を得た。
【０４３９】
【表２０】
2007506667.tif 000051
【０４４０】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを、（４Ｒ，９ａＲ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例７３に記載の方法に従って調製し、褐色油状物（０．９mg）である生成物を得た。
【０４４１】
【表２１】
2007506667.tif 000052
【０４４２】
実施例７５
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０４４３】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０mg）及びＮ−ヨードスクシンイミドから、実施例７３に記載の方法に従って調製し、黄色油状物（２．３mg）である生成物を得た。
【０４４４】
【表２２】
2007506667.tif 000053
【０４４５】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例７３に記載の方法に従って調製し、褐色油状物（１．０mg）である生成物を得た。
【０４４６】
【表２３】
2007506667.tif 000054
【０４４７】
実施例７６
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
【０４４８】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヨード−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７５mg）の撹拌溶液に、アルゴン下、テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２Ｍ、１．３９mL）を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド（０．３０mL）を滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液（２０mL）と酢酸エチル（２×２０mL）との間に分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（３：１）］により精製して、黄色泡状物（３４７mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４４９】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１０mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４７mg）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４３mg）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次に水（２０mL）とジクロロメタン（２×２０mL）との間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル］により精製して、淡黄色泡状物（２２１mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４５０】
【表２４】
2007506667.tif 000055
【０４５１】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０mg）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、６mg）を加えた。混合物を２５分間震盪し、次にヨウ化エチル（０．０１５mL）を加えた。混合物を１８時間震盪し、次にさらに水素化ナトリウムの部分を加えた（６mg）。混合物を６０℃に加熱し、そして１８時間震盪した。混合物を室温に冷却し、次にブライン（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）との間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム水溶液で洗浄し、そして減圧下濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６μm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、黄色油状物（１３mg）を得た。油状物を、ＤＧＭ（１mL）及びＴＦＡ（１mL）に溶解した。混合物を２時間放置し、次に減圧下濃縮して、黄色ガム状物（３５mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０４５２】
【表２５】
2007506667.tif 000056
【０４５３】
実施例７７
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ベンジルオキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ベンジルオキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩を、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０mg）及び臭化ベンジル（０．０２２mL）から、実施例７６に記載の手順に従って調製し、黄色ガム状物（３６mg）である生成物を得た。
【０４５４】
【表２６】
2007506667.tif 000057
【０４５５】
実施例７８
（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（３mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０mg）の撹拌溶液に、０℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０６６mL）を滴下して加えた。混合物を３時間撹拌し、次にさらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄の部分を加えた（０．０３３mL）。混合物を３０分間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６μm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、淡黄色油状物（１５mg）を得た。油状物をＤＣＭ（１mL）及びＴＦＡ（１mL）に溶解し、１時間放置し、次に減圧下濃縮して、黄色油状物（２５mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０４５６】
【表２７】
2007506667.tif 000058
【０４５７】
実施例７９
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
【０４５８】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エーテル（３５mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ）の撹拌溶液に、−１００℃で窒素下、トリイソプロピルホウ酸塩（０．６０７mL）、次にｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（１．５Ｍ、１．０４mL）を続けて滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、−７８℃に温め、そして１０分間撹拌し、次に−２０℃に温めた。酢酸（０．３３mL）及び水（０．３３mL）の混合物、その後過酸化水素水（２７％、０．２５mL）を滴下して加えた。混合物を室温で温め、２時間撹拌し、次にメタ重硫酸ナトリウム水溶液（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−イソヘキサン（１：１）→（３：２）］により精製して、黄色泡状物（０．２１ｇ）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４５９】
【表２８】
2007506667.tif 000059
【０４６０】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１mg）の溶液に、水素化ナトリウム（６０ｇ、１４mg）を加えた。混合物を２分間震盪し、次に臭化シクロプロピルメチル（０．０３３mL）を加えた。混合物を１８時間震盪し、次にジクロロメタン（５mL）と塩化アンモニウム水溶液（５mL）との間に分配した。有機層を、減圧下濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak HR C18  ６μm  ６０Å  ３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmolの酢酸アンモニウム、勾配５０％メタノールから１００％、０〜１０分、次に１００％メタノールを１３分まで、２０mL／分）により精製して、黄色油状物（１３mg）を得た。油状物を、ＤＣＭ（１mL）及びＴＦＡ（１mL）に溶解した。混合物を１時間放置し、次に減圧下濃縮して、褐色油状物（３０mg）である（４Ｒ，９ａＲ）−７−シクロプロピルメトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンジ−トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０４６１】
【表２９】
2007506667.tif 000060
【０４６２】
実施例８０
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４，８−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
３mLのジクロロメタン中の０．０６８ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．０９９５ｇのテトラブロモメタン及び０．０７８６ｇのトリフェニルホスフィンを加え、そして混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、０．０６９５ｇの黄色味を帯びた油状物を得た。この油状物を１mLのテトラヒドロフランに溶解し、そして３．０mgの酢酸パラジウムを加えた。得られた混合物に、０．０５mLのポリメチルヒドロシロキサンを加え、そして混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を０．６０mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、そして室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（水中２５％）（９：１：０．１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄色味を帯びた油状物である０．０３２ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４，８−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４６３】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５mLのテトラヒドロフラン中の０．８００ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｉ、実施例５４〜６１）の溶液に、０．０５２ｇの水素化ホウ素リチウムを加え、そして混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルでの、塩化メチレン：酢酸エチル（３：２）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、無色泡状物である０．５６ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．２（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４６４】
実施例８１
（４Ｒ，９ａＲ）−（７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−８−イル）−メタノール
ジオキサン中２Ｍ塩酸溶液１mL中の０．０４０ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、室温で１８時間保った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（水中２５％）（９：１：０．１）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、そして蒸発させて０．０２１５ｇの黄色がかった泡状物を得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４６５】
実施例８２
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
２mLのジメチルホルムアミド中の０．１１６ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．０５０ｇの水素化ナトリウム（油中５５％懸濁）及び０．１４６ｇのヨウ化メチルを加えた。混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ヘプタン：酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより精製して、０．１１３ｇの黄色がかった油状物を得た。油状物を１mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、そして室温で１時間保った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでの、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（水中２５％）（９：１：０．１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物である０．０７４ｇの（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレンを得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４６６】
実施例８３
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−８−カルバルデヒドオキシム
実施例５８と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び塩酸ヒドロキシアミンから出発して、（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−８−カルバルデヒドオキシムを調製した。m.p.：１９４．６〜１９６．７℃
【０４６７】
実施例８４
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−８−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム
実施例５８と同様に、（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−８−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び塩酸Ｏ−メチルヒドロキシアミンから出発して、（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−８−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシムを調製した。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．３（［Ｍ＋Ｈ＋］）
【０４６８】
実施例Ａ
以下の成分を含有する錠剤を、従来の方法で、製造できる。
【０４６９】
【表３０】
2007506667.tif 000061
【０４７０】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を、従来の方法で、製造できる。
【０４７１】
【表３１】
2007506667.tif 000062
【０４７２】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成物を有することができる。
【０４７３】
【表３２】
2007506667.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月24日(2006.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007506667.tif 000069
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ8−Ｏ−（Ｎ＝）ＣＲ6−、アルキルスルファニル又はハロゲンで置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキル−ＳＯ2−又はアラルコキシアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル又はＲ7−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ｒ5は、アルキルであり；
Ｒ6は、水素又はアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルである）
により表わされる化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、アルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアルコキシアルコキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式：
【化２】
2007506667.tif 000070
により表わされ、そして式中、Ｒ1〜Ｒ5が、請求項１〜４のいずれか１項記載と同義である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式：
【化３】
2007506667.tif 000071
により表わされ、式中、Ｒ5が結合した炭素原子Ｃ＊が、Ｒ立体配置であり、そしてＲ1〜Ｒ5が、請求項１〜６記載のいずれか１項記載と同義である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8が、メチルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１−（Ｓ）−［（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル］−エタノール及び
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
から選択される、請求項１〜１１記載のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
以下の反応：
ａ）式Ｉにより表わされる化合物を得るための、式Ｉｄにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【化４】
2007506667.tif 000072
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１記載と同義である）；
ｂ）式IIにより表わされる化合物を得るための、式Ｂにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【化５】
2007506667.tif 000073
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１記載と同義であり、そしてＲａは、アルキルである）
のうちの１つを含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
治療上の活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
５−ＨＴ2受容体に関連する疾患により引き起こされる病気の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物及び治療上の不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
II型糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器系疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型的うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前の緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器系疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２４】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会性恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前の緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２６】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性から選択される疾患の治療及び予防のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２７】
II型糖尿病の治療及び予防のための請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の治療上有効量及びリパーゼ阻害剤の治療上有効量を含む、肥満症の治療用のキット。
【請求項２９】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項２８記載のキット。
【請求項３０】
同時に、別々に又は続けて投与するための、請求項２８又は２９記載のキット。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
リパーゼ阻害剤での治療も受けている患者におけるII型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３１、３２及び３３記載の使用。
【請求項３５】
さらにリパーゼ阻害剤の治療上有効量を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項３６】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３５記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2007506667.tif 000074
2007506667.tif 000075