(57)【要約】  本発明は、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターである、式（Ｉ）のような新規なビピリジンアミンおよびエーテル化合物2007504229.tif 000088（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは本明細書において定義されている）を対象とし、前記化合物は、これらに限定されないが、精神および気分障害（例えば、統合失調症、不安、抑うつ、双極性障害、およびパニック）を含めて、ｍＧｌｕＲ５が関与する疾患および病状の治療と予防において、ならびに、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、概日リズムおよび睡眠の障害（例えば、交代勤務誘発睡眠障害および時差ぼけ）、薬物中毒、薬物乱用、薬物離脱、肥満および他の疾患の治療において有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物を対象とする。さらに、本発明は、これらの新規なビピリジルアミンおよび／またはエーテル化合物および／またはこれらの化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、これらの疾患および病状の治療方法を提供する。
2007504229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2007504229.tif 000076
式中、Ｒ１は、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ１〜１０アルキル、
３）Ｃ２〜１０アルケニル、
４）Ｃ２〜１０アルキニル、
５）シクロアルキル、
６）ヘテロシクリル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
−ＮＲｄＲｅ、
−ＣＯ２Ｒｄ、
−ＯＲｄ、
−ＣＮ、および
ハロゲン、
（ここで、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１から４個の置換基により置換されており、および場合によっては、アリールおよびへテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ１〜１０アルキル、
３）Ｃ２〜１０アルケニル、
Ｃ２〜１０アルキニル、
シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
アリール、および
ヘテロアリール、
（ここで、場合によっては、アルキル、アルケニルおよびアルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基により置換されている）；
Ｒ３は以下から選択され：
１）Ｒｂ、
２）水素、
−Ｚ−アリール、
−Ｚ−ヘテロアリール、
（ここで、場合によっては、アリールおよびへテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基により置換されており、およびＺは、結合、Ｃ、Ｏ、ＳもしくはＮＲｄである）；
Ｒａは以下から選択され：
１）水素、
２）−ＯＲｄ、
３）−ＮＯ２、
４）ハロゲン、
５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
６）−ＳＲｄ、
７）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
８）−ＮＲｄＲｅ、
９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
１０）−ＣＯ２Ｒｄ、
１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
１２）−ＣＮ、
１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１６）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１８）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
１９）ＣＦ３、および
２０）−ＯＣＦ３；
Ｒｂは以下から選択され：
１）Ｒａから選択される基、
２）Ｃ１〜１０アルキル、
３）Ｃ２〜１０アルケニル、
４）Ｃ２〜１０アルキニル、
５）シクロアルキル、
６）ヘテロシクリル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール、
（ここで、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される基から選択される１から４個の置換基により置換されている）；
Ｒｃは以下から選択され：
１）水素、
２）アミノ、
３）カルボキシ、
４）シアノ、
５）Ｃ１〜４アルキル、
６）Ｃ１〜４アルコキシ、
７）アリール、
８）アリールＣ１〜４アルキル、
９）ヘテロアリール、
１０）ヒドロキシ、
１１）ＣＦ３、および
１２）アリールオキシ；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびＣｙから独立に選択され（ここで、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１から４個の置換基により置換されている）；
あるいは、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個の付加ヘテロ原子を含む４から７員の環を形成し；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールから独立に選択され；
ｍは、１もしくは２であり；
Ｘは、−ＮＲｄ−、−Ｏ−、もしくは、−Ｓ−であり；
Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−、もしくは、−Ｓ−である。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜１０アルキル（場合によっては、Ｒａから選択される１から４個の置換基により置換されている）であり、
Ｒ２がＣ１〜１０アルキル（場合によっては、Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基により置換されている）であり；
Ｘが、−ＮＲｄ−であり；および
Ｙが、−Ｏ−である；
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
以下の表から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化２】
2007504229.tif 000077
2007504229.tif 000078
2007504229.tif 000079
2007504229.tif 000080
【請求項４】
次の式により表される化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化３】
2007504229.tif 000081
式中、Ｒ３は以下から選択される：
【化４】
2007504229.tif 000082
2007504229.tif 000083
2007504229.tif 000084
2007504229.tif 000085
2007504229.tif 000086
2007504229.tif 000087
【請求項５】
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療に有効な量の請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
治療に有効な量の請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療に有効な量の請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、疼痛の治療または予防の方法。
【請求項１０】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛である疼痛障害の治療または予防の方法。
【請求項１１】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、不安、抑うつ、双極性障害、精神病、薬物離脱、タバコ離脱、記憶喪失、認知機能障害、認知症、アルツハイマー病、統合失調症もしくはパニックの治療または予防の方法。
【請求項１２】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、パーキンソン病の治療または予防の方法。
【請求項１３】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、不安障害の治療または予防の方法。
【請求項１４】
前記不安障害が、パニック発作、広場恐怖症もしくは特殊な恐怖症、脅迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、物質誘発性不安障害、または非特異的不安障害である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、神経障害性疼痛の治療または予防の方法。
【請求項１６】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、抑うつの治療または予防の方法。
【請求項１７】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、癲癇の治療または予防の方法。
【請求項１８】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、炎症性疼痛の治療または予防の方法。
【請求項１９】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、認知障害の治療または予防の方法。
【請求項２０】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、薬物中毒、薬物乱用および薬物離脱の治療または予防の方法。
【請求項２１】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、双極性障害の治療または予防の方法。
【請求項２２】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、概日リズムおよび睡眠の障害の治療または予防の方法。
【請求項２３】
前記概日リズムおよび睡眠の障害が交代勤務誘発睡眠障害もしくは時差ぼけである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療に有効な量、もしくは予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、肥満の治療または予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
哺乳動物の神経系における主な興奮性神経伝達物質はグルタミン酸分子であり、それはニューロンに結合することにより、細胞表面の受容体を活性化する。このような表面受容体は、イオンチャネル型あるいは代謝調節型のグルタミン酸受容体の何れかとして特徴付けられる。代謝調節型グルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）は、グルタミン酸と結合した時に細胞内第二メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役型受容体である。ｍＧｌｕＲの活性化により様々な細胞反応が生じる。特に、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は、ホスホリパーゼＣを活性化し、それに続いて、細胞内カルシウムが動員される。
【０００２】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は、神経系に影響を及ぼす疾患の治療において有用である（例えば、Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ．Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２２：３３１−３３７（２００１）、およびそれに引用されている参考文献を参照）。例えば、最新の証拠は、侵害受容過程におけるｍＧｌｕＲ５の関与と、ｍＧｌｕＲ５−選択的化合物を用いるｍＧｌｕＲ５の調節が、急性、持続性および慢性の疼痛［Ｋ．Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４０：１−９（２００１）；Ｆ．Ｂｏｒｄｉ、Ａ．Ｕｇｏｌｉｎｉ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、８７１：２２３−２３３（２００１）］、炎症性疼痛［Ｋ．Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４０：１０−１９（２００１）；Ｂｈａｖｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：４１７−４２３（２００１）］ならびに神経障害性疼痛［Ｄｏｇｒｕｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２９２：１１５−１１８（２０００）］を含めて、様々な疼痛状態の治療に有用であることを示している。
【０００３】
さらなる証拠は、精神障害および神経障害の治療における、ｍＧｌｕＲ５のモジュレーターの使用を支持している。例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）のようなｍＧｌｕＲ５選択的化合物は、不安および抑うつ［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ．Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９５：１２６７−１２７５（２０００）；Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３２：１４２３−１４３０（２００１）；Ａ．Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３２：１４２３−１４３０（２００１）］を含めて、気分障害の動物モデルにおいて効果がある。ヒトからの遺伝子発現データは、ｍＧｌｕＲ５が統合失調症の治療に有用であり得ることを示している［Ｔ．Ｏｈｎｕｍａ  ｅｔ  ａｌ、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．、５６：２０７−２１７（１９９８）；ｉｂｉｄ、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．、８５：２４−３１（２０００）］。複数の研究はまた、パーキンソン病のような運動障害の治療における、ｍＧｌｕＲ５の役割、および、ｍＧｌｕＲ５−モジュレーター化合物の潜在的な有用性を示している［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ  Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０６：４０３−４１０（２０００）；Ｈ．Ａｗａｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００）；Ｋ．Ｏｓｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）］。他の研究は、認知障害［Ｇ．Ｒｉｅｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１９４３−１９５１（２０００）］、癲癇［Ａ．Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１５６７−１５７４（２０００）］および神経保護［Ｖ．Ｂｒｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：２２２３−２２３０（２０００）］の治療におけるｍＧｌｕＲ５の調節の役割を支持している。ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウスとＭＰＥＰによる研究もまた、これらの受容体の調節が薬物中毒、薬物乱用および薬物離脱の治療において有用であり得ることを示唆している［Ｃ．Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）］。
【０００４】
国際特許出願のＷＯ０１／１２６２７およびＷＯ９９／２６９２７は、複素多環化合物と、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を記載する。
【０００５】
米国特許第３６４７８０９号は、ピリジル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を記載する。米国特許第４０２２９０１号は、３−ピリジル−５−イソチオシアノフェニルオキサジアゾールを記載する。国際特許出願のＷＯ９８／１７６５２はオキサジアゾールを記載し、ＷＯ９７／０３９６７は、様々な置換芳香族化合物を記載し、特開平１３−２３３７６７およびＷＯ９４／２２８４６は様々な複素環式化合物を記載する。
【０００６】
環系を含む化合物は、様々な研究者により、様々な薬物療法と用途で効果があると記載されている。例えば、国際特許出願のＷＯ９８／２５８８３は、カルパイン阻害剤として、ケトベンズアミドを記載し、欧州特許出願のＥＰ８１１６１０および米国特許第５６７９７１２号、米国特許第５６９３６７２号、および米国特許第５７４７５４１号は、置換ベンゾイルグアニジンのナトリウムチャネル遮断薬を記載し、また、米国特許第５７３６２９７号は、感光性組成物として有用な環系を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、治療において最少限の副作用でｍＧｌｕＲ５を阻害する新規な化合物および組成物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化５】
2007504229.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは本明細書において定義されている）のような、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターである新規なビピリジルアミンおよびエーテル化合物を対象とするものであり、前記化合物は、これらに限定されないが、精神および気分障害（例えば、統合失調症、不安、抑うつ、双極性障害、およびパニック）を含めて、ｍＧｌｕＲ５が関与する疾患および病状の治療と予防において、ならびに、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、概日リズムおよび睡眠の障害（例えば、交代勤務睡眠障害および時差ぼけ）、薬物中毒、薬物乱用、薬物離脱、肥満および他の疾患の治療において有用である。
本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物もまた対象とする。さらに、本発明は、これらの新規なビピリジルアミンおよび／またはエーテル化合物および／または、これらの化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、これらの疾患および病状の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉの新規な化合物：
【００１１】
【化６】
2007504229.tif 000004
あるいは、薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、
Ｒ１は、以下から選択される：
１）水素、
２）Ｃ１〜１０アルキル、
３）Ｃ２〜１０アルケニル、
４）Ｃ２〜１０アルキニル、
５）シクロアルキル、
６）ヘテロシクリル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
−ＮＲｄＲｅ、
−ＣＯ２Ｒｄ、
−ＯＲｄ、
−ＣＮ、および
ハロゲン、
（ここで、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１から４個の置換基により置換されており、場合によっては、アリールおよびへテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は以下から選択される：
１）水素、
２）Ｃ１〜１０アルキル、
３）Ｃ２〜１０アルケニル、
Ｃ２〜１０アルキニル、
シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
アリール、および
ヘテロアリール、
（ここで、場合によっては、アルキル、アルケニルおよびアルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル、アリール、およびへテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基により置換されている）；
Ｒ３は以下から選択される：
１）Ｒｂ、
２）水素、
３）−Ｚ−アリール、
−Ｚ−ヘテロアリール、
（ここで、場合によっては、アリールおよびへテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基により置換されており、Ｚは、結合、Ｃ、Ｏ、ＳもしくはＮＲｄである）；
Ｒａは以下から選択される：
１）水素、
２）−ＯＲｄ、
３）−ＮＯ２、
４）ハロゲン、
５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
６）−ＳＲｄ、
７）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
８）−ＮＲｄＲｅ、
９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
１０）−ＣＯ２Ｒｄ、
１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
１２）−ＣＮ、
１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１６）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１８）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
１９）ＣＦ３、および
２０）−ＯＣＦ３；
Ｒｂは以下から選択される：
１）Ｒａ、
２）Ｃ１〜１０アルキル、
３）Ｃ２〜１０アルケニル、
４）Ｃ２〜１０アルキニル、
５）シクロアルキル、
６）ヘテロシクリル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール、
（ここで、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される基から選択される１から４個の置換基により置換されている）；
Ｒｃは以下から選択される：
１）水素、
２）アミノ、
３）カルボキシ、
４）シアノ、
５）Ｃ１〜４アルキル、
６）Ｃ１〜４アルコキシ、
７）アリール、
８）アリールＣ１〜４アルキル、
９）ヘテロアリール、
１０）ヒドロキシ、
１１）ＣＦ３、および
１２）アリールオキシ；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびＣｙから独立に選択され、ここで、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１から４個の置換基により置換されている；
あるいは、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個の付加ヘテロ原子を含む４から７員の環を形成する；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールから独立に選択される；
ｍは、１もしくは２である；
Ｘは、−ＮＲｄ、−Ｏ−、もしくは、−Ｓ−である；また
Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−、もしくは、−Ｓ−である。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含み、
式中、Ｒ１がＣ１〜１０アルキル（Ｒａから選択される１から４個の置換基により、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ２がＣ１〜１０アルキル（Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基により、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅおよびｍは、前記の通りであり；
Ｘが、−ＮＲｄ−であり；また
Ｙが、−Ｏ−である。
【００１３】
本明細書では、「アルキル」ならびに「アル＋カ行（ａｌｋ）」の接頭語をもつ他の基（例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなど）は、線状もしくは分岐状あるいはこれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語には、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖が含まれる。
【００１４】
「Ｃ０〜１０アルキル」という用語には、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１個の炭素原子を含むか、あるいは炭素原子を含まないアルキルが含まれる。炭素原子を含まないアルキル基（すなわちＣ０）は、アルキルが末端基である場合は水素原子置換基であり、アルキルが架橋基である場合は直接の結合を表す。
【００１５】
「シクロアルキル」という用語はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、それには、１環、２環および３環の飽和炭素環、ならびに縮合環系が含まれる。このような縮合環系は、部分的もしくは完全に不飽和である１つの環（例えばベンゼン環）を含んでいて、縮合環系（例えばベンゾ縮合炭素環）をなしていてもよい。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含んでおらず、少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、それには、１環、２環および３環の部分飽和炭素環、ならびにベンゾ縮合シクロアルケンが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロへキセニル、インデニルなどが含まれる。シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、合わせて、「シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）」として知られている。
【００１６】
「アリール」という用語は、単環あるいは縮合した多環である芳香族置換基を意味する。多環からなる場合、構成する環の少なくとも１つは芳香族である。あり得るアリール置換基には、フェニルおよびナフチル基が含まれる。
【００１７】
「シクロアルキルオキシ」という用語には、ほかに明確な記載がなければ、短いＣ１〜２アルキルを介してオキシ結合原子に結合しているシクロアルキル基が含まれる。
【００１８】
「ヘテロ」という用語には、ほかに明確な記載がなければ、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子の１個または複数が含まれる。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環内に、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子の１個または複数（このような原子の混合も含まれる）を含む環系が含まれる。ヘテロ原子が環内炭素原子に置き換わっている。こうして、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは、４個から０個の炭素原子を含む５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルが含まれる。
【００１９】
同様に、「ヘテロＣ０〜４アルキル」という用語は、３、２、１、もしくは０個の炭素原子を含むヘテロアルキルを意味する。しかし、少なくとも１個のヘテロ原子が存在していなければならない。こうして、例として、炭素原子を含まないが、１個の窒素原子を含むヘテロＣ０〜４アルキルは、架橋基であれば、−ＮＨ−であり、末端基であれば、−ＮＨ２であろう。ヘテロ原子がＯまたはＳの場合、同様の架橋基もしくは末端基は明らかである。
【００２０】
「アミン」という用語には、ほかに明確な記載がなければ、Ｃ０〜６アルキルにより置換された、第１級、第２級および第３級アミンが含まれる。
【００２１】
「カルボニル」という用語には、ほかに明確な記載がなければ、カルボニルが末端である場合、Ｃ０〜６アルキル置換された基が含まれる。
【００２２】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の原子が含まれる。
【００２３】
「場合によっては置換されている」という用語には、置換されている、および、置換されていない、の両方が含まれると想定されている。こうして、例えば、場合によっては置換されているアリールにより、ペンタフルオロフェニルあるいはフェニル環を表すことができるであろう。さらに、場合によっては置換されている、例えば、アルキルアリールのような複合基は、そのアルキルもしくはアリール基が場合によっては置換されていることを意味すると想定されている。複合基の１つだけが場合によっては置換されている場合には、「アルキルアリール、このアリール基はハロゲンもしくはヒドロキシにより場合によっては置換されている」というように具体的に挙げられるであろう。
【００２４】
本明細書において記載されている化合物は、１つまたは複数の二重結合を含んでいるので、シス／トランスの異性体、ならびに、他の配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）を生じる可能性がある。本発明は、このようなあり得る異性体の全て、ならびに、このような異性体の混合物を含む。
【００２５】
本明細書において記載されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得るので、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、このようなあり得るジアステレオマーの全て、さらに、それらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割後のエナンチオマー、あり得る幾何異性体の全て、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩を含む。上の式Ｉは、特定の位置での明示的な立体化学なしに示されている。本発明は、式Ｉの立体異性体の全てと、薬学的に許容されるそれらの塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体もまた含まれる。このような化合物を調製するために用いられる合成手順の途中において、あるいは、当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化の手順を用いると、このような手順による生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００２６】
これらのジアステレオマーの単独合成、あるいはそれらのクラマトグラフィーによる分離は、当技術分野において知られているように、本明細書に開示されている方法の適切な変更によって実現され得る。それらの絶対立体化学は、必要であれば既知の絶対構造の不斉中心を含む試薬を用いて誘導された結晶性生成物あるいは結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定され得る。
【００２７】
望まれる場合には、化合物のラセミ体は分離されて、個々のエナンチオマーは単離され得る。この分離は、当技術分野においてよく知られている方法（例えば、化合物のラセミ体を、エナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマーの混合物にして、その後、分別結晶またはクロマトグラフィーのような標準的な方法によって、個々のジアステレオマーを分離すること）によって実施され得る。カップリング反応は、エナンチオマーとして純粋な酸または塩基を用いる塩の生成であることが多い。この場合、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換される。化合物のラセミ体を、キラルな固定相を用いるクロマトグラフィー法によってもまた直ちに分離することができ、この方法は当技術分野においてよく知られている。
【００２８】
別法として、化合物のどのエナンチオマーも、当技術分野においてよく知られている方法によって、光学的に純粋な出発物質あるいは既知の構造の試薬を用いる立体選択的合成により得ることができる。
【００２９】
本明細書において、「薬学的に許容される」という句は、妥当な医学的判断の範囲内で、理に適った利益／危険（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ）比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または複雑な状態なしに、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適する化合物、物質、組成物および／または投薬形態を表すために用いられている。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、毒性がなく薬学的に許容される塩基または酸から調製された塩を表す。本発明の化合物が酸性である場合、対応するその塩は、毒性がなく薬学的に許容される塩基（無機塩基および有機塩基が含まれる）から都合よく調製され得る。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一および第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第一および第二）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。本発明の特定の実施形態において、前記の塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。毒性がなく薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級、および第３級アミン、ならびに、環状アミンと、天然に産するアミンおよび合成された置換アミンのような置換されたアミンの塩が含まれる。塩を生成させ得る他の毒性がなく薬学的に許容される有機塩基には、例えば、イオン交換樹脂、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００３１】
本発明の化合物が塩基性である場合、対応するその塩は、毒性がなく薬学的に許容される酸（無機および有機の酸が含まれる）から都合よく調製され得る。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。いくつかの実施形態において、対応する塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸の塩である。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉにより表される化合物（もしくは、薬学的に許容されるその塩）、薬学的に許容される担体および、場合よっては他の治療薬物成分またはアジュバントを含む。このような追加の治療薬物成分には、例えば、ｉ）オピエートアゴニストもしくはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘ）ドーパミンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ｘｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）、および／または、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｉｘｘ）ニューロンティン（ガバペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチン性アゴニストもしくはアンタゴニスト（ニコチンを含む）、ｘｘｉｉ）ムスカリン性アゴニストもしくはアンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ヘロイン代替薬物、例えば、メタドン、ｌｅｖｏ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソン、ならびに、ｘｘｉｖ）ジスルフィラムおよびアカンプロセート、が含まれる。本発明の組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内が含まれる）投与に適する組成物が含まれるが、指定の場合における最も適切な経路は、特定の受容者と、活性成分が投与されている病状の性質と重篤度に応じて決まるであろう。本発明の医薬組成物は、都合よくは、単位投薬形態として提供され、製剤技術の分野においてよく知られている方法の何れかによって調製され得る。
【００３３】
薬剤を一緒に組み合わせることが、それぞれの薬剤単独より安全で効果的である場合、式Ｉの化合物または他の薬剤が有用であり得る疾患もしくは病状の治療、予防、制御、改善、または危険の低減において、本発明の化合物を１種または複数の他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような他の（複数の）薬剤は、それが普通使用される経路によって、またそのような量として、式Ｉの化合物と同時に、あるいは、逐次的に投与され得る。式Ｉの化合物が１種または複数の他の薬剤と同時に用いられる場合、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含む単位投薬形態の医薬組成物を用いることができる。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物と１種または複数の他の薬剤とが、時期は互いに重なるが別々の投薬計画で投与される薬物療法もまた含まれる。１種または複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物と他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合より少ない投薬量で使用され得るということもまた想定されている。このように、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１種または複数の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００３４】
前記の組合せには、本発明の化合物と、他の１種の活性成分との組合せだけでなく、２種以上の他の活性成分との組合せもまた含まれる。同様に、本発明の化合物が有用である疾患または病状の予防、治療、制御、改善、もしくは危険の低減において用いられる他の薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を用いてもよい。このような他の薬剤は、それが普通使用される経路によって、またそのような量として、本発明の化合物と同時に、あるいは、逐次的に投与され得る。本発明の化合物が１種または複数の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物以外にこのような他の薬剤を含む医薬組成物が使用され得る。このように、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物以外に、１種または複数の他の活性成分もまた含む組成物が含まれる。
【００３５】
式Ｉの化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、もしくは懸濁液が局所使用に用いられ得る。本発明では、マウスウォッシュと、うがい薬は、局所使用の範囲内に含まれる。
【００３６】
全ての方法は、活性成分を、１種または複数の補助的な成分をなす担体に結び付けるステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体または細かく砕かれた固体担体、あるいはこれらの両方と、均一に、密接に結び付けて、次に、必要であれば、望まれる製剤に生成物を成形することにより調製される。医薬組成物において、活性化合物は、疾患の進行または病状に望まれる効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書では、「組成物」という用語は、指定された量で指定された成分を含む製品、ならびに、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に得られる製品を包含すると想定されている。
【００３７】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロプ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシル剤であり得る。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造技術分野に知られている何れかの方法により調製され、このような組成物は、医薬品として洗練されており口に合う調合薬を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適しており、毒性がなく薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、もしくはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア）、ならびに、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク）であり得る。錠剤は、被覆されていなくても、あるいは、胃腸管における崩壊と吸収を遅らせることにより長期間に渡り作用を持続させるように、知られている方法により被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延用物質を用いることができる。それらはまた、制御放出のための浸透性治療錠剤とするために、米国特許第４２５６１０８号、米国特許第４１６６４５２号、および米国特許第４２６５８７４号に記載されている方法により被覆されていてもよい。経口錠剤はまた、速くとろける錠剤もしくはウエファー、迅速に溶ける錠剤もしくは速く溶けるフィルムのように、直ちに放出されるように処方されてもよい。
【００３８】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物として含んでいる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアガムであり；分散剤もしくは湿潤剤は、天然に産するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）である。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の芳香剤、ならびに、１種または複数の甘味剤（例えば、スクロースもしくはサッカリン）も含み得る。
【００３９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）、あるいはミネラル油（例えば液体パラフィン）に懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、高粘度（ｈａｒｄ）パラフィンもしくはセチルアルコールを含み得る。前記のような甘味剤、および芳香剤を、経口調合薬を口に合うようにするために添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存され得る。
【００４０】
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種または複数の保存剤との混合物として提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、すでに上に記載されたものにより例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤および着色剤もまた含まれ得る。
【００４１】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方され得る。このような製剤はまた、粘滑薬（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、保存剤および芳香剤および着色剤を含み得る。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、知られている技術に従って、上で挙げられた適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて処方され得る。滅菌した注射可能な調合薬はまた、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のように、毒性がない非経口的に許容される稀釈剤または溶剤の、滅菌した注射可能な溶液もしくは懸濁液でもあり得る。許容されるビヒクルと使用され得る溶剤の中には特に、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌した不揮発性油（ｆｉｘｅｄ  ｏｉｌ）が溶剤または懸濁媒体として都合よく用いられる。この目的では、合成モノ−、もしくはジグリセリドを含めて、口当たりのよい不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能医薬品の調製に使用されている。
【００４３】
１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬レベル（あるいは代わりに、１人の患者に１日当たり約０．５ｍｇから約７ｇ）が、精神および気分障害、例えば、統合失調症、不安、抑うつ、パニック、双極性障害、および概日リズム障害の治療において有用であり、また同様に、ｍＧｌｕＲ５の阻害に反応する疼痛の治療においても有用である。例えば、統合失調症、不安、抑うつ、およびパニックは、体重１ｇ当たり１日に約０．０１ｍｇから７５ｍｇの化合物（あるいは代わりに、１人の患者に１日当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇ）の投与により効果的に治療され得る。疼痛は、体重１ｇ当たり１日に約０．０１ｍｇから１２５ｍｇの化合物（あるいは代わりに、１人の患者に１日当たり約０．５ｍｇから約５．５ｇ）の投与により効果的に治療され得る。さらに、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害性化合物は、上に挙げられた病状を予防するために、予防に有効な投薬レベルで投与され得ると理解されている。
【００４４】
しかし、特定の患者に対する具体的な投薬レベルと投薬頻度は変わり、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の形態と時間、排泄速度、薬剤の組合せ、特定の病状の重篤度、ならびに、治療の受容者を含めて、様々な要素に応じて決まるであろうと理解されている。
【００４５】
単一投薬形態とするために担体物質と一緒にされ得る活性成分の量は、治療されている受容者と特定の投与形態に応じて変わるであろう。例えば、都合よくは、ヒトへの経口投与を意図する処方では、適切で都合のよい量の担体物質（全組成物の約５から約９５パーセントまで変動し得る）と調合された約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を含み得る。単位投薬形態は、一般に、約１ｍｇから約１０００ｍｇの間の活性成分（典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ）を含むであろう。
【００４６】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な投薬レベルは、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せ、および、治療を受けている特定の疾患の重篤度を含めて、様々な要素に応じて決まるであろうと理解されている。
【００４７】
実際には、式Ｉにより表される本発明の化合物、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩は、通常の医薬品調合技術によって、よく混ざった混合物における活性成分として、医薬担体と一緒にされ得る。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内が含まれる）に望まれる調合薬の形態に応じて様々な形態を取り得る。こうして、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含む、経口投与に適するバラバラの単位として、例えば、カプセル、カシェ剤もしくは錠剤として提供され得る。さらに、本発明の組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体の懸濁液として、水性でない液体として、水中油エマルジョンとして、もしくは油中水エマルジョンとして提供され得る。前記の普通の投薬形態以外に、式Ｉにより表される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩はまた、制御放出手法および／またはデリバリ技法によっても投与され得る。本発明の組成物は、どの製剤方法よっても調製され得る。一般に、このような方法は、活性成分を、１種または複数の必要な成分をなす担体と結び付けるステップを含む。一般に、本発明の組成物は、活性成分を、液体担体または細かく砕かれた固体担体、あるいはこれらの両方と、均一によく混合することにより調製される。次に、生成物を、望まれる体裁に都合よく形作ってもよい。
【００４８】
このように、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含み得る。式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩はまた、医薬組成物に、１種または複数の他の治療薬物として活性な化合物と組み合わせて含められ得る。
【００４９】
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００５０】
経口投薬形態の組成物の調製においては、任意の好都合な医薬媒体を用いてもよい。例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などが、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体調合薬とするために使用され得る。他方、デンプン、糖、マイクロクリスタリンセルロース、稀釈剤、顆粒化剤、滑剤、バインダ、崩壊剤などのような担体が、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固形調合薬とするのに使用され得る。それらが投与し易いために、錠剤およびカプセルが通常の経口投薬単位であり、それには、固体医薬担体が用いられる。場合によっては、錠剤を、水性または水性でない標準的な技術によって被覆してもよい。
【００５１】
本発明の組成物を含む錠剤は、１種または複数の補助的な成分またはアジュバントを場合によっては用いて、圧縮または成形により調製され得る。圧縮錠剤は、バインダ、滑剤、不活性稀釈剤、界面活性剤もしくは分散剤と場合によっては混合されている、粉末もしくは顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体稀釈剤により湿らされた粉末成形材料（ｐｏｗｄｅｒｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）混合物を、適切な機械で成形することにより製造され得る。各錠剤は約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含み、各カシェ剤もしくはカプセルは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含み得る。このように、錠剤、カシェ剤、またはカプセル（毎日、１、２、もしくは３回、１または２個の錠剤、カシェ剤、またはカプセルが服用される）は、都合よくは、０．ｌｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、もしくは５００ｍｇの活性成分を含む。
【００５２】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として調製され得る。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適切な界面活性剤を含めてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および、油中のこれらの混合物における分散体もまた調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防ぐために、保存剤が含まれうる。
【００５３】
注射して使用するのに適する本発明の医薬組成物には、滅菌された水溶液または分散体が含まれる。さらに、この組成物は、このような滅菌された注射可能な溶液もしくは懸濁液を必要に応じて調製するための滅菌された粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終の注射可能な形態は、滅菌されていなければならず、注射器で容易に扱えるように、実用的な流動性をもたなければならない。この医薬組成物は、製造および保管の条件の下で安定でなければならず、バクテリアおよび菌類のような微生物の汚染作用に抗して保存され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリプロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、ならびに、これらの適切な混合物を含む溶剤あるいは分散媒体であり得る。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布粉末などのような局所使用に適する形態であり得る。さらに、この組成物は、経皮用考案物において使用するのに適する形態であり得る。これらの製剤は、式Ｉにより表される本発明の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を用いて、通常の処理方法により調製され得る。例として、クリームまたは軟膏は、約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の本発明の化合物と一緒に親水性物質と水を混合して、望まれるコンシステンシーをもつクリームまたは軟膏とすることにより調製される。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適する形態（この場合担体は固体である）であり得る。この混合物は投薬単位の座薬をなし得る。適切な担体には、ココアバターと、当技術分野において普通に使用される他の物質が含まれる。この座薬は、最初に前記組成物と軟化または溶融した（複数の）担体とを混合し、次に、モールドにおいて冷却し、形作ることにより、都合よく成形され得る。
【００５６】
上に挙げられた担体成分以外に、前記の医薬組成物は、適切に、１種または複数のさらなる担体成分、例えば、稀釈剤、バッファ、芳香剤、バインダ、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤（抗酸化剤が含まれる）などを含み得る。さらに、想定される受容者の血液と製剤を等張にするために、他のアジュバントを含めてもよい。式Ｉにより記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物はまた、粉末もしくは液体のコンセントレートの形態としても調製され得る。
【００５７】
本発明の化合物および医薬組成物は、ｍＧｌｕＲ５阻害剤としての生物活性を示すことが見出されている。こうして、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物の投与による、例えば、統合失調症、不安（パニック、広場恐怖症もしくは他の特殊な恐怖症、脅迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、物質誘発性不安障害、非特異的不安障害が含まれる）、抑うつ、双極性障害、認知症、精神病、概日リズム障害および睡眠障害、疼痛（急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛もしくは神経障害性疼痛）、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害、癲癇、肥満、薬物中毒、薬物乱用および薬物離脱（タバコ離脱が含まれる）−ｍＧｌｕＲ５の阻害を通じて改善され易い病気−の哺乳動物における治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒト、ならびに他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、およびウシが含まれる。したがって、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの苦痛である上に挙げられた例のものに臨床的に関連する苦痛の治療であると理解されている。
【００５８】
さらに、前記のように、本発明の化合物は、他の治療化合物と組み合わせて使用され得る。特に、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害化合物の組合せは、以下との組合せとして有利に使用され得る：ｉ）オピエートアゴニストもしくはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘ）ドーパミンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ｘｉ）選択的セレトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）、および／または、選択的セレトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖ）バスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｖｉｉｉ）ニューロンティン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチン性アゴニストもしくはアンタゴニスト（ニコチンが含まれる）、ｘｘｉ）ムスカリン性アゴニストもしくはアンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヘロイン代替薬（例えば、メタドン、ｌｅｖｏ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソン）、ならびに、ｘｘｉｉｉ）ジスルフィラムおよびアカンプロセート。
【００５９】
本発明の化合物と他の（複数の）活性成分との重量比は変わり、各成分の有効投薬量に応じて決まるであろう。通常、それぞれの有効投薬量が用いられるであろう。こうして、例えば、本発明の１種の化合物が別の薬剤と組み合わせられる場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、通常、約１０００：１から約１：１０００、あるいは、約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明の１種の化合物と他の複数の活性成分との組合せもまた、通常、前記の範囲内にあるであろうが、それぞれの場合において、各活性成分の有効投薬量が使用されるべきである。
【００６０】
このような組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性薬剤は、独立に、あるいは、連係させて投与され得る。さらに、１つの要素の投与は、他の（複数の）薬剤の投与の前、それと同時、あるいは、それの後で、また、同じもしくは異なる投与経路を通じてであり得る。
【００６１】
本発明の主題の化合物は、そのよう拮抗作用を必要としている哺乳動物のような患者において、有効量の本発明の化合物の投与を含む、ｍＧｌｕＲ５を調節する方法において有用である。本発明は、ｍＧｌｕＲ５のモジュレーターとしての、本明細書において開示されている化合物の使用を対象とする。霊長類（特にヒト）以外に、様々な他の哺乳動物を、本発明の方法により治療することができる。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、ｍＧｌｕＲ５のモジュレーターである化合物の治療に有効な量を患者に投与することを含む、患者においてｍＧｌｕＲ５が関与する疾患または障害の治療、制御、改善、危険の低減のための方法を対象とする。
【００６３】
さらに、本発明は、本発明の化合物と医薬担体もしくは希釈剤とを一緒にすることを含む、ヒトおよび動物におけるｍＧｌｕＲ５受容体活性の調節のための治療薬の製造方法を対象とする。
【００６４】
「治療に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医者または他の臨床医により得ようとされている、組織、系、動物もしくはヒトの生体反応または治癒反応を引き出すはずである、本発明の主題の化合物の量を意味する。本明細書では、「治療」という用語は、前記の病状の（特に、このような疾患もしくは障害に罹る傾向のある患者における）治療と、予防もしくは予防投与療法の両方を表す。
【００６５】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定された量で指定された成分を含む任意の製品、ならびに、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に得られる製品を包含すると想定されている。医薬組成物に関連してのこのような用語は、（複数の）活性成分と、担体をなす（複数の）不活性成分とを含む製品、ならびに、２種以上の任意の成分の組合せ、複合化もしくは凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）から、あるいは、１種または複数の成分の解離（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）から、あるいは、１種または複数の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接もしくは間接的に得られる任意の製品を包含すると想定されている。このように、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体との混合により製造される如何なる組成物も包含される。「薬学的に許容される」により、担体、稀釈剤または賦形剤が、処方の他の成分と適合性があり、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００６６】
化合物の「投与」または化合物を「投与する」という用語は、治療を必要としている個人に、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを供用することを意味すると理解されるべきである。
【００６７】
本発明の化合物がｍＧｌｕＲ５モジュレーターとして作用できることにより、それらは、ヒトおよび動物、特にヒトにおけるｍＧｌｕＲ５が関与する障害にとって有用な薬剤となっている。
【００６８】
さらに、本発明の主題の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前記の疾患、障害および病状の予防、治療、制御、改善、または危険の低減をする方法において有用である。
【００６９】
（生物活性を実証するアッセイ）
本発明の化合物を、マウス繊維芽Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞系）において安定的に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して試験し、活性を、Ｃａ＋＋−感受性蛍光染料であるｆｕｒａ−２を用いて測定した［Ｃａ＋＋］ｉの変化により検出した。ＩｎｓＰアッセイを、安定的にｈｍＧｌｕＲ５ａを発現するマウス繊維芽Ｌｔｋ−細胞（ＬＭ５ａ細胞系）で実施した。国際特許出願ＷＯ０１１６１２１に記載されているアッセイを用いることができる。
【００７０】
（カルシウムフラックスアッセイ）
化合物の活性を、ヒト胚腎細胞（ＨＥＫ２９３）（ｈｍ５ａと呼ばれるｈｍＧｌｕＲ５ａ細胞系）において安定的に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して調べた。概略的には、Ｄａｇｇｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：８７１−８８６（１９９５）を参照。受容体活性を、感受性蛍光染料であるｆｕｒａ−２を用いて測定した細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の変化により検出した。ｈｍ５ａ細胞を９６ウェルプレート上で培養し、３μＭのｆｕｒａ−２を１時間取り込ませた。取り込まれなかった染料を細胞から洗い流し、細胞プレートを、完全自動プレートハンドリング・液体デリバリシステムに一体化された９６チャネル蛍光分光計（ＳＩＢＩＡ−ＳＡＬＣ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、カリフォリニア州）に移した。細胞を、光学フィルタと組み合わせたキセノン光源により３５０および３８５ｎｍで励起した。試料からの発光をダイクロイックミラーおよび５１０ｎｍ干渉フィルタを通して集め、冷却したＣＣＤカメラ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に導いた。画像のペアをほぼ１秒毎に捕捉し、バックグラウンドを差し引いた後、比の画像を生成させた。２０秒間で基礎値を読み取った後、ＥＣ８０の濃度のグルタミン酸（１０μＭ）をウェルに加え、別の６０秒間に反応を評価した。スクリーニング化合物の存在下においてグルタミン酸が引き起こした［Ｃａ’］ｉの増加をグルタミン酸だけによる反応（ポジティブコントロール）と比較した。
【００７１】
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＰＩ）アッセイ
イノシトールリン酸アッセイを、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ等により記載されたものを僅かに変更して実施した［Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６：５８７−５９５０（１９８２）；および、Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２４３７−２４４２（１９９２）］。ｈｍＧｌｕＲ５を発現するマウス繊維芽Ｌｔｋ細胞（ｈｍＧｌｕＲ５／Ｌ３８−２０細胞）を、８×１０５細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレートに播種した。１μＣｉの［３Ｈ］−イノシトール（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＰＴ６−２７１；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＩＩ．；比活性＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を各ウェルに加え、３７℃で１６時間インキュベートした。細胞を、０．５ｍＬの標準Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ；１２５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣＩ、０．６２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４まで）中で、２回洗い、４５分間インキュベートした。細胞を、１０ｍＭのＬｉＣｌを含むＨＢＳで洗い、４００μＬの緩衝液を各ウェルに加えた。細胞を、３７℃で２０分間インキュベートした。試験のために、５０μＬの、本発明の実施において使用される１０倍量の化合物（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ（１００ｍＭ）中）を加え、１０分間インキュベートした。１００μＭのグルタミン酸を加えることにより細胞を活性化し、プレートを３７℃で１時間放置した。インキュベーションを、１ｍＬの氷で冷やしたメタノールを各ウェルに加えることにより終えた。イノシトールリン酸（ＩＰ）を単離するために、細胞をウェルから取り出し、番号を付けたガラス試験管に入れた。１ｍＬのクロロホルムを各試験管に加え、試験管を混ぜ、遠心により相分離させた。ＩＰを、Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換樹脂カラム（ＡＧ  １−Ｘ８、１００〜２００メッシュのホルメート型）で分離した。上側の水性層（７５０μＬ）をＤｏｗｅｘカラムに入れ、カラムを３ｍＬの蒸留水で溶離した。溶離液を棄て、カラムを、ギ酸アンモニウム（６０ｍＭ）／硼砂（５ｍＭ）の１０ｍＬで洗い、それもまた廃棄物として棄てた。最後に、カラムを、ギ酸アンモニウム（８００ｍＭ）／ギ酸（０．１Ｍ）の４ｍＬで溶離し、試料をシンチレーションバイアルに捕集した。各バイアルにシンチレーション液を加え、バイアルを振盪し、２時間後に、シンチレーションカウンタで計測した。特定の例示的な化合物により処理した細胞におけるホスファチジルイノシトールの加水分解を、化合物が無くアゴニストだけで処理した細胞におけるホスファチジルイノシトールの加水分解と比較した。
【００７２】
一般に、本出願の化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおいて、１０μＭ未満の、ＩＣ５０値により示されるｍＧｌｕＲ５阻害活性をもち、あるいはＰＩアッセイにおいて１００μＭの濃度で阻害する。これらの化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０値を、また、ＰＩアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０値をもつはずである。あるいは、これらの化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおいて５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を、また、ＰＩアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０値をもつはずである。
【００７３】
実施例１から５５に記載されている化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおける１０μＭ以下での、あるいは、ＰＩアッセイにおける１００μＭ以下での阻害により示される、ｍＧｌｕＲ５阻害活性をもつ。これらの化合物の多くは、カルシウムフラックスアッセイにおいて１０μＭ以下で、あるいは、ＰＩアッセイにおいて１００μＭ以下で阻害を示す。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示しようとするものであり、本発明の限定を意味しない。
【００７５】
ほかに明確な記載がない限り、以下の条件の下に実験手順は実施された。全ての操作は、室温または周囲温度で−すなわち１８〜２５℃の範囲で−実施された。溶剤の蒸発は、ロータリーエバポレータを用いて、減圧下に（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）６０℃までの浴温度で実施された。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡され、反応時間は単なる例として記載されている。全ての最終生成物の構造と純度は、次の方法の少なくとも１つにより確認された：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光またはＨＰＬＣ分析。収量は、記載されている場合、単なる例示にすぎない。記載されている場合、ＮＭＲデータは、示された溶剤を用いて５００ＭＨｚで求められた、分析に役立つ主なプロトンのデルタ（δ）値（内部標準としてのトリメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられている）として記載されている。シグナルの形状に使用される通常の略記法は次の通りである：ｓ  １重線；ｄ  ２重線；ｔ  ３重線；ｍ  多重線；ｂｒ  広い；など。化学記号は通常の意味をもつ。次の略記法が用いられている：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００７６】
（合成方法）
本発明の化合物を以下の方法により調製することができる。置換基は、別に定義されるか、あるいは当業者にとって明らかである場合を除いて、式Ｉにおけるものと同じである。
【００７７】
下に記載されるスキームにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、上で定義された通りである。他の変数は、それらが使用されている文脈によって、当業者に理解されるものである。
【００７８】
【化７】
2007504229.tif 000005
このように、スキーム１において、ハロゲン原子Ｚ（Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を含む適切に置換されたピリジンと、適切に官能化された２−アミノピリジンとを、化学量論的量または触媒量のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなど）の存在下にカップリングさせることができる。通常、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）もまた存在し、反応は適切な溶剤（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施されるであろう。さらに、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシンなどのようなリガンドを加えてもよい。この反応は、不活性雰囲気（Ｎ２またはアルゴン）の下で、５０〜１２０℃の間の温度で実施される。この場合、反応混合物は、約２から４８時間までの範囲の時間（通常は１２時間で十分である）、適切な温度に保たれる（例えば、Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｈ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６、１２５−４６、および、Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｔｏｍｏｒｉ，Ｈ．；Ｓａｄｉｇｈｉ，Ｊ．Ｐ．；Ｙｉｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、１１５８−１１７４を参照）。別法として、反応を封管内において、マイクロ波を照射して実施してもよい。これらの反応は、通常、１１０〜１８０℃の温度で、５分から２時間（通常は２０分で十分である）実施される。反応による生成物は、溶剤抽出、クロマトグラフィー、晶析、蒸留などのような標準的な方法を用いて単離され、精製され得る。
【００７９】
【化８】
2007504229.tif 000006
本発明の別の実施形態がスキーム２に示されている。この場合、金属触媒によるクロスカップリング条件の下で、このビアリールアミン生成物をＲ２−基とカップリングさせることができ、Ｍは、金属触媒によるクロスカップリング反応を受けられる金属もしくはメタロイド化学種（例えば、Ｂ（ＯＲ）２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３など）である。このカップリングは、適切な溶剤（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような均一触媒により、あるいは、カーボン上のＰｄのような不均一触媒により促進され得る。通常、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３などのような塩基もまた反応混合物中に存在するであろう。ＣｓＦのような他の促進剤もまた使用され得る。反応混合物は室温に保たれるか、あるいは、３０℃から１５０℃の間の温度まで加熱される。この場合、反応混合物は、適切な温度に、約４から４８時間までの範囲の時間（通常は約１８時間で十分である）保たれる（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７−２４８３を参照）。別法として、この反応を、封管内においてマイクロ波を照射して実施してもよい。これらの反応は、通常、１１０〜１８０℃の温度で、５分から２時間（通常は２０分で十分である）実施される。反応による生成物は、溶剤抽出、クロマトグラフィー、晶析、蒸留などのような標準的な方法を用いて単離され、精製され得る。
【００８０】
本発明の別の実施形態がスキーム３に示されている。このように、適切に置換された２−ハロピリジンが、適切に官能化された２−アミノピリジンと、化学量論的量または触媒量のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなど）の存在下にカップリングされる。通常、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）もまた存在し、反応は適切な溶剤（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施されるであろう。さらに、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシンなどのようなリガンドを加えてもよい。この反応は、不活性雰囲気（Ｎ２またはアルゴン）の下で、５０〜１２０℃の間の温度で実施される。この場合、反応混合物は、約２から４８時間までの範囲の時間（通常は１２時間で十分である）、適切な温度に保たれる。別法として、この反応を、封管内においてマイクロ波を照射して実施してもよい。これらの反応は、通常、１１０〜１８０℃の温度で、５分から２時間（通常は２０分で十分である）実施される。反応による生成物は、溶剤抽出、クロマトグラフィー、晶析、蒸留などのような標準的な方法を用いて単離され、精製され得る。
【００８１】
【化９】
2007504229.tif 000007
【００８２】
本発明の別の実施形態がスキーム４に示されており、ここでＺはハロゲン原子である。この場合、金属触媒によるクロスカップリング条件の下で、このビアリールアミン生成物をＲ３−基とカップリングさせることができ、Ｍは、金属触媒によるクロスカップリング反応を受けられる金属もしくはメタロイド化学種（例えば、Ｂ（ＯＲ）２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３など）である。このカップリングは、適切な溶剤（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような均一触媒により、あるいは、カーボン上のＰｄのような不均一触媒により促進され得る。通常、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３などのような塩基もまた、反応混合物中に存在するであろう。ＣｓＦのような他の促進剤もまた使用され得る。反応混合物は室温に保たれるか、あるいは、３０℃から１５０℃の間の温度まで加熱される。この場合、反応混合物は、適切な温度に、約４から４８時間までの範囲の時間（通常は約１８時間で十分である）保たれる。別法として、この反応を、封管内においてマイクロ波を照射して実施してもよい。これらの反応は、通常、１１０〜１８０℃の温度で、５分から２時間（通常は２０分で十分である）実施される。この反応による生成物は、溶剤抽出、クロマトグラフィー、晶析、蒸留などのような標準的な方法を用いて単離され、精製され得る。
【００８３】
【化１０】
2007504229.tif 000008
【００８４】
本発明の別の実施形態において、適切に置換された２−ヒドロキシピリジンが、適切に官能化された２−ハロピリジンとカップリングされる（スキーム５）。この反応は、１６０〜２００Ｃの温度範囲において加熱して実施される。通常、この反応は、適切な溶剤（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣなど）中で、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在の下で実施され、１時間から約７２時間（通常、１８時間で十分である）かかる（例えば、Ｃｈｅｒｎｇ，Ｙｉｅ−Ｊｉａ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２  ５８（２４）、４９３１−４９３６；Ｈｉｌｌ，Ａ．Ｊ．；ＭｃＧｒａｗ，Ｗ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４９、１４、７８３−５を参照）。反応による生成物は、溶剤抽出、クロマトグラフィー、晶析、蒸留などのような標準的な方法を用いて単離され、精製され得る。
【００８５】
【化１１】
2007504229.tif 000009
【００８６】
本発明の例となるのは、実施例および本明細書に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には、以下の実施例において開示される化合物と、薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに、それらのジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００８７】
（実施例１）
３−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【００８８】
【化１２】
2007504229.tif 000010
【００８９】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．７ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃に２時間加熱した。次に、溶剤を真空で除去し、暗色の残留物を、ＥｔＯＡｃと塩水（ｂｒｉｎｅ）の間で分配させた。有機層を塩水で洗い（２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、２−ブロモ−３−メトキシピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
一般的手順Ａ：マイクロ波を用いるＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化反応
トルエン（４ｍＬ）中、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−２−アミン（１７２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、マイクロ波（モデル  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）を照射しながら１３０℃で１０分間加熱した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。残留物を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物により溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１６（Ｍ＋＋１）。
【００９１】
（実施例２）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【００９２】
【化１３】
2007504229.tif 000011
【００９３】
手順Ａに従い、６−メチルピリジン−２−アミンおよび３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジン（２−ブロモ−３−メトキシピリジンについて記載したようにして、臭化ベンジルを用いて合成した）を用いて、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｂｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
（実施例３）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【００９５】
【化１４】
2007504229.tif 000012
【００９６】
手順Ａに従い、６−メトキシピリジン−２−アミンおよび２−ブロモ−３−エトキシピリジン（２−ブロモ−３−メトキシピリジンについて記載したようにして、ヨウ化エチルを用いて合成した）を用いて、３−エトキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｂｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
（実施例４）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【００９８】
【化１５】
2007504229.tif 000013
【００９９】
手順Ａに従い、６−メチルピリジン−２−アミンおよび２−ブロモ−３−エトキシピリジンを用いて、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｂｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
（実施例５）
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−プロポキシピリジン−２−アミン
【０１０１】
【化１６】
2007504229.tif 000014
【０１０２】
手順Ａに従い、６−メチルピリジン−２−アミンおよび２−ブロモ−３−プロポキシピリジン（２−ブロモ−３−メトキシピリジンについて記載したようにして、ヨウ化プロピルを用いて合成した）を用いて、Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−プロポキシピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８３６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｂｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
（実施例６）
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−アミン
【０１０４】
【化１７】
2007504229.tif 000015
【０１０５】
手順Ａに従い、６−メチルピリジン−２−アミンおよび７−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジンを用いて、Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
（実施例７）
３−エトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−アミン
【０１０７】
【化１８】
2007504229.tif 000016
【０１０８】
手順Ａに従い、２−アミノピリジンおよび２−ブロモ−３−エトキシピリジンを用いて、３−エトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、１．５１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
（実施例８）
６−［（３−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
【０１１０】
【化１９】
2007504229.tif 000017
【０１１１】
手順Ａに従い、６−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルおよび２−ブロモ−３−エトキシピリジンを用いて、６−［（３−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．８３（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
（実施例９）
４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン
【０１１３】
【化２０】
2007504229.tif 000018
【０１１４】
手順Ａに従い、２−ブロモ−６−メチルピリジンおよび４−メチル−３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミンを用いて、４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．８３（ｂｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
（実施例１０）
（｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）アセトニトリル
【０１１６】
【化２１】
2007504229.tif 000019
【０１１７】
手順Ａに従い、６−メチルピリジン−２−アミンおよび［（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］アセトニトリル（２−ブロモ−３−メトキシピリジンについて記載したようにして、ブロモアセトニトリルを用いて合成した）を用いて、（｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）アセトニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｂｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
（実施例１１）
Ｎ３−エチル−Ｎ２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０１１９】
【化２２】
2007504229.tif 000020
【０１２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中、２−ブロモピリジン−３−アミン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７６ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびエチル（ジイソプロピル）アミン（２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。溶剤を真空で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（２−ブロモピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｂｓ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（２−ブロモピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（０．１４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１８時間加熱した。溶剤を真空で除去し、残留物を酢酸エチルと塩水の間で分配させた。有機層を塩水で洗い（２×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（２−ブロモピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，７Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０１２２】
手順Ａに従い、６−メチルピリジン−２−アミンおよび（２−ブロモピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、Ｎ３−エチル−Ｎ２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミンを得た（Ｂｏｃ基は反応中に開裂された）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｂｓ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，１Ｈ）、３．６４（ｂｓ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
（実施例１２）
３−エトキシ−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１２４】
【化２３】
2007504229.tif 000021
【０１２５】
ａｑ．ＮａＯＨ（５０ｍＬ、４Ｍ）中の３−ヒドロキシピリジン（９．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液（−２０℃）に、ａｑ．ＮａＯＨ（１７５ｍＬ、２．７Ｍ）中のＢｒ２（１０．５ｍＬ、０．２ｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分後に、ｃｏｎｃ．ＨＣｌにより、約ｐＨ５になるまで反応混合物を酸性にした。析出物を濾過により除去し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌにより濾液を約ｐＨ２に調節した。水性層を酢酸エチルで抽出し（５×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してオレンジ色の固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏで洗い、洗浄液を真空で濃縮して、望みの２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシピリジン（主）および２−６−ジブロモ−３−ヒドロキシピロジン（少量）の異性体混合物を得た。この混合物を、さらに精製することなく使用した。
【０１２６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、未精製の二臭化物（２ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモエタン（０．８８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に９０分間加熱し、冷却し、Ｈ２Ｏで稀釈し、酢酸エチルで抽出した（４×）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。未精製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して、２，４−ジブロモ−３−エトキシピリジンを黄色の油として得た（１Ｈ  ＮＭＲ分析により約７５％の純度であると判定された）。
【０１２７】
一般的手順Ａに従い、６−メチルピリジン−２−アミンおよび２，４−ジブロモ−３−エトキシピリジンを用いてビピリジルアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．１９（ｑ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋）。
【０１２８】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中、この臭化物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、手順Ｂにおいて記載されているようにして反応させた。未精製混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−エトキシ−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１１（ｂｓ  １Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｂｓ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
（実施例１３）
３−エトキシ−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］イソニコチノニトリル
【０１３０】
【化２４】
2007504229.tif 000022
【０１３１】
ＣＨ３ＣＮ中、４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波（モデル  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）を照射しながら１８０℃で６０分間加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。未精製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−エトキシ−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］イソニコチノニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９９（ｂｓ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
（実施例１４）
３−エトキシ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン
【０１３３】
【化２５】
2007504229.tif 000023
【０１３４】
Ｐｄ／Ｃの存在の下での、３−エトキシ−２−ニトロピリジン（２−ブロモ−３−メトキシピリジンについて記載したようにして、２−ニトロピリジン−３−オールおよびヨウ化エチルを用いて合成した）の水素化により、３−エトキシピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｔ，１Ｈ）、４．６４（ｂｓ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【０１３５】
手順Ａに従い、３−エトキシピリジン−２−アミンおよび２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、３−エトキシ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、１．５５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
（実施例１５）
５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１３７】
【化２６】
2007504229.tif 000024
【０１３８】
３−エトキシピリジン−２−アミン（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、Ｂ２（０．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗色の混合物を室温で１．２５時間攪拌し、固体のＮａＨＣＯ３（４．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに１時間攪拌し、その後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。層分離させ、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、５−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
トルエン（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−アミン（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（１．３２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、１１０℃で１８時間加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｑ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
（実施例１６）
５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−アミン
【０１４１】
【化２７】
2007504229.tif 000025
【０１４２】
一般的手順Ｂ：マイクロ波を用いる鈴木カップリング：
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、２ｍｌ）中、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、マイクロ波（モデル  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）を照射しながら１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ２Ｏで洗った（２×）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物により溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ，２Ｈ）、８．４２（ｂｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０７（Ｍ＋＋１）。
【０１４３】
（実施例１７）
５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０１４４】
【化２８】
2007504229.tif 000026
【０１４５】
手順Ｂに従い、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−ピリジルボロン酸を用いて、５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）。８．３７（ｂｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔｄ，１Ｈ）、７．２９（ｔｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
（実施例１８）
３−エトキシ−５−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１４７】
【化２９】
2007504229.tif 000027
【０１４８】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、手順Ｂにおいて記載されているようにして反応させた。未精製混合物を逆相分取（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣにより精製して、１１ｍｇの３−エトキシ−５−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．９７（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｔ，３Ｈ）。
【０１４９】
（実施例１９）
３−エトキシ−Ｎ２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【０１５０】
【化３０】
2007504229.tif 000028
【０１５１】
手順Ａに従い、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび１，１−ジフェニルメタンイミンを用いて、Ｎ５−（ジフェニルメチレン）−３−エトキシ−Ｎ２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミンを得た。
【０１５２】
ＭｅＯＨ中、Ｎ５−（ジフェニルメチレン）−３−エトキシ−Ｎ２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物を室温で１８時間攪拌した。溶剤を真空で除去して、残留物を、酢酸エチルと、１ＭのＨＣｌ水溶液との間で分配させた。有機層を、さらなる１ＭのＨＣｌで抽出した（２×）。合わせた酸性抽出物を、５ＭのＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し（３×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−エトキシ−Ｎ２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６７＊ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
（実施例２０）
５−エトキシ−６−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ニコチノニトリル
【０１５４】
【化３１】
2007504229.tif 000029
【０１５５】
ＣＨ３ＣＮ中、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波（モデル  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）を照射しながら１８０℃で１時間加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。未精製残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−エトキシ−６−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ニコチノニトリルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３６（ｂｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
（実施例２１）
５’−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
【０１５７】
【化３２】
2007504229.tif 000030
【０１５８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルピリジン（１７７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に１５時間加熱した。セライトを通して得られた黒色混合物を濾過し、濃縮した。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５’−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミンを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
（実施例２２）
５−エトキシ−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０１６０】
【化３３】
2007504229.tif 000031
【０１６１】
手順Ｂに従い、３−（４−メトキシ）−ピリジルボロン酸を用いて、５−エトキシ−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．４２（ｂｍ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｂｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
（実施例２３）
３−｛５−エトキシ−６−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル
【０１６３】
【化３４】
2007504229.tif 000032
【０１６４】
手順Ｂに従い、３−シアノフェニルボロン酸を用いて、３−｛５−エトキシ−６−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
（実施例２４）
３−エトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１６６】
【化３５】
2007504229.tif 000033
【０１６７】
手順Ｂに従い、３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、３−エトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｂｓ．Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｔｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
（実施例２５）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミン
【０１６９】
【化３６】
2007504229.tif 000034
【０１７０】
一般的手順Ｃ：熱スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｍｅ６Ｓｎ２（６３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で、６０℃で１０時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。層分離させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った（２×）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２９７ｍｇの３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３９２（Ｍ＋）。
【０１７１】
（実施例２６）
５’−エトキシ−６’−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル
【０１７２】
【化３７】
2007504229.tif 000035
【０１７３】
手順Ｃに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモニコチノニトリルを用いて、５’−エトキシ−６’−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｔ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
（実施例２７）
５−エトキシ−２’−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０１７５】
【化３８】
2007504229.tif 000036
【０１７６】
手順Ｃに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタリニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモ−２−メチルピリジンを用いて、５−エトキシ−２’−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．８２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
（実施例２８）
５−エトキシ−６’−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０１７８】
【化３９】
2007504229.tif 000037
【０１７９】
一般的手順Ｄ：マイクロ波を用いるスティルカップリング
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルピリジン（１３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、マイクロ波（モデル  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）を照射しながら１４０℃で１５分間加熱した。得られた黄色の溶液を、酢酸エチルで稀釈し、Ｈ２Ｏで洗った（２×）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ、１：２）に溶かし、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中、１Ｍ）で処理して、５−エトキシ−６’−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンのＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｔ．１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（実施例２９）
５−エトキシ−５’−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０１８１】
【化４０】
2007504229.tif 000038
【０１８２】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモ−５−メチルピリジンを用いて、５−エトキシ−５’−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ．１Ｈ）、４．４８（ｑ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
（実施例３０）
５−エトキシ−４’−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０１８４】
【化４１】
2007504229.tif 000039
【０１８５】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモ−４−メチルピリジンを用いて、５−エトキシ−４’−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
（実施例３１）
５−エトキシ−２’，６’−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０１８７】
【化４２】
2007504229.tif 000040
【０１８８】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンを用いて、５−エトキシ−２’，６’−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
（実施例３２）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−キノリン−３−イルピリジン−２−アミン
【０１９０】
【化４３】
2007504229.tif 000041
【０１９１】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモキノリンを用いて、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−キノリン−３−イルピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．７７（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｔ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｑ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（実施例３３）
３−エトキシ−５−イソキノリン−４−イル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１９３】
【化４４】
2007504229.tif 000042
【０１９４】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび４−ブロモイソキノリンを用いて、３−エトキシ−５−イソキノリン−４−イル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，３Ｈ）、８．２０（ｔ，１Ｈ）、８．１５（ｂｔ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
（実施例３４）
５’−エトキシ−６’−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル
【０１９６】
【化４５】
2007504229.tif 000043
【０１９７】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモニコチン酸エチルを用いて、５’−エトキシ−６’−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、９．３７（２ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｑ，２Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｔ，３Ｈ）、１．４７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
（実施例３５）
５，５’−ジエトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０１９９】
【化４６】
2007504229.tif 000044
【０２００】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモ−５−エトキシピリジンを用いて、５，５’−ジエトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｔ，３Ｈ）、１．５２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
（実施例３６）
５−エトキシ−６’−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０２０２】
【化４７】
2007504229.tif 000045
【０２０３】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いて、５−エトキシ−６’−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
（実施例３７）
５’−ブロモ−５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０２０５】
【化４８】
2007504229.tif 000046
【０２０６】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３，５−ジブロモピリジンを用いて、５’−ブロモ−５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｂｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
（実施例３８）
５’−エトキシ−６’−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−２−カルボニトリル
【０２０８】
【化４９】
2007504229.tif 000047
【０２０９】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを用いて、５’−エトキシ−６’−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−２−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
（実施例３９）
５−エトキシ−５’−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０２１１】
【化５０】
2007504229.tif 000048
【０２１２】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモ−５−メトキシピリジンを用いて、５−エトキシ−５’−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
（実施例４０）
５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５’−フェニル−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０２１４】
【化５１】
2007504229.tif 000049
【０２１５】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモ−５−フェニルピリジンを用いて、５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５’−フェニル−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、４．５１（ｑ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
（実施例４１）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミン
【０２１７】
【化５２】
2007504229.tif 000050
【０２１８】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび２−ヨードピラジンを用いて、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｔ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
（実施例４２）
５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５’−（フェニルスルホニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０２２０】
【化５３】
2007504229.tif 000051
【０２２１】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）ピリジンを用いて、５−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５’−（フェニルスルホニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．３４（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
（実施例４３）
５’−エトキシ−６’−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−スルホンアミド
【０２２３】
【化５４】
2007504229.tif 000052
【０２２４】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドを用いて、５’−エトキシ−６’−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．７３（ｂｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
（実施例４４）
５−エトキシ−Ｎ６’，Ｎ６’−ジメチル−Ｎ６−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６，６’−ジアミン
【０２２６】
【化５５】
2007504229.tif 000053
【０２２７】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンを用いて、５−エトキシ−Ｎ６’，Ｎ６’−ジメチル−Ｎ６−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６，６’−ジアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、４．４４（ｑ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
（実施例４５）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−アミン
【０２２９】
【化５６】
2007504229.tif 000054
【０２３０】
手順Ｄに従い、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモピリミジンを用いて、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｔ，３Ｈ）。
【０２３１】
（実施例４６）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−２−アミン
【０２３２】
【化５７】
2007504229.tif 000055
【０２３３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、９０℃に１８時間加熱した。得られた黒色の混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。未精製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３１（ｂｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
（実施例４７）
５−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０２３５】
【化５８】
2007504229.tif 000056
【０２３６】
３−ヒドロキシ−５−クロロピリジン（５ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｉ２（１３．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液を、ｃｏｎｃ．ＨＣｌにより約ｐＨ４まで酸性にし、得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗った。６０％のａｑ．ＥｔＯＨから未精製残留物を晶析させて、２−ヨード−３−ヒドロキシ−５−シクロピリジンを明黄色の固体として得て、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２３７】
このフェノールを、ブロモメタンおよびＫ２ＣＯ３によりアルキル化し、次に、一般的手順Ａに従って、６−メチルピリジン−２−アミンとカップリングさせて、表題の化合物を薄い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｔ，３Ｈ）。
【０２３８】
（実施例４８）
５−クロロ−３−エトキシ−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピリジン
【０２３９】
【化５９】
2007504229.tif 000057
【０２４０】
２−ヨード−３−ヒドロキシ−５−クロロピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で１７０℃に１６時間加熱し、冷却し、水に入れて急冷した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（４×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。未精製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）、次に、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｔ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６５（Ｍ＋）。
【０２４１】
（実施例４９）
５−エトキシ−６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−３，３’−ビピリジン
【０２４２】
【化６０】
2007504229.tif 000058
【０２４３】
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．７３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中で、８５℃に１６時間加温し、次に、冷却した。反応物を酢酸エチルで稀釈し、層分離させた。水性層を酢酸エチルで抽出し（２×）、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、５−（ベンジルオキシ）−３，３’−ビピリジンを無色の固体として得て、さらなる精製なしにそれを用いた。
【０２４４】
酢酸エチル中、この生成物（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃの混合物を、Ｔ．Ｌ．Ｃ．分析により判断して出発物質が消費されるまで、Ｈ２雰囲気の下で、室温で攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。未精製の黄色の油（４５０ｍｇ）をさらなる精製なしに用いた。
【０２４５】
実施例４７に記載されている手順に従って、この未精製フェノールをヨウ素化し、ＥｔＢｒによりアルキル化して、５−エトキシ−６−ヨード−３，３’−ビピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２７（Ｍ＋Ｈ）
５−エトキシ−６−ヨード−３，３’−ビピリジン（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とのカップリングを実施例４８に記載されている手順に従って実施した。分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋）。
【０２４６】
（実施例５０）
３−エトキシ−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−５−フェニルピリジン
【０２４７】
【化６１】
2007504229.tif 000059
【０２４８】
トルエン（２ｍＬ）中、実施例４８による化合物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（０．０８ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、マイクロ波（モデル  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）を照射しながら１６０℃で１０分間加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を薄い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１８〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ＋）。
【０２４９】
（実施例５１）
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
【０２５０】
【化６２】
2007504229.tif 000060
【０２５１】
３−ヒドロキシ−２−ブロモピリジン（０．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液（０℃）に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（１．１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を放置して一夜で室温まで温めた。１６時間後に、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−３−トリフルオロエトキシピリジンを無色の油として得た。
【０２５２】
一般的手順Ａに従い、６−メチルピリジン−２−アミンおよび２−ブロモ−３−トリフルオロエトキシピリジンを用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
（実施例５２）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
【０２５４】
【化６３】
2007504229.tif 000061
【０２５５】
水酸化ナトリウム（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を４等分して、Ｎ２の下で、５−クロロピリジン−３−オール（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に室温で加えた。１５分後に、ヨウ化エチル（３．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間、次に、４０℃で３０分攪拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２５ｍＬ×４）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２．７ｇの３−クロロ−５−エトキシピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【０２５６】
硝酸（２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−エトキシピリジン（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）および硫酸（１５ｍＬ）の溶液に、室温で１分かけて加えた。得られた溶液を６０℃で１時間加熱し、６ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に０℃でゆっくりと注ぎ、次に、クロロホルム（１５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２．８ｇの５−クロロ−３−エトキシ−２−ニトロピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，３Ｈ）。
【０２５７】
５−クロロ−３−エトキシ−２−ニトロピリジン（０．４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−オール（０．６０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を、Ｎ２の下で、８０℃で２０分間、１００℃で２時間、次に、１２０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を水（１２５ｍＬ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ×４）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３−エトキシ−２−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジンを得た。
【０２５８】
ヒドラジン（Ｈ２Ｏ中５１％、０．５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、３−エトキシ−２−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌのＰｄ）、およびエタノール（８ｍＬ）の混合物に、室温で１分かけて加えた。反応物を２時間加熱還流し、セライトを通して濾過し、次に、濃縮して、０．２７ｇの３−エトキシ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【０２５９】
３−エトキシ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌのＰｄ）、ＢＩＮＡＰ（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を、３０分間、窒素のバブリングにより脱気した。次に、反応容器を密封して、マイクロ波（モデル  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）を照射しながら１３０℃で１５分間加熱した。得られた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．１１ｇの３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３５〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）７．２８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
（実施例５３）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−フェノキシピリジン−２−アミン
【０２６１】
【化６４】
2007504229.tif 000062
【０２６２】
実施例５２に従って、ピリジン−３−オールの代わりにフェノールを用いて、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−フェノキシピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
（実施例５４）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
【０２６４】
【化６５】
2007504229.tif 000063
【０２６５】
硝酸（０．２５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を、５−フルオロピリジン−３−オール（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および硫酸（３ｍＬ）の溶液（７０℃）に、１分間かけて加えた。２０分後に、硝酸の第２アリコート（０．２５ｍＬ）を、１分間かけて加えた。４０分経過後に、反応物を０℃まで冷却した。水（２５ｍＬ）を加え、その後、１０ＮのＮａＯＨ（１３ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。この溶液を１ＮのＨＣｌで中和し、濃縮して、５−フルオロ−２−ニトロピリジン−３−オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５８．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
５−フルオロ−２−ニトロピリジン−３−オール（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２の下で、１００℃に加熱した。５時間後、アセトニトリルを真空で除去し、残留物を、水（２００ｍＬ）とクロロホルム（１００ｍＬ）の間で分配させた。水性層をクロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．１９ｇの３−エトキシ−５−フルオロ−２−ニトロピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）、１．５１（ｔ，３Ｈ）。
【０２６７】
３−エトキシ−５−フルオロ−２−ニトロピリジン（６９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−オール（０．１５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２の下で、室温で１５時間攪拌し、次に、５０℃で加熱した。さらに１０時間経過後に、ＤＭＦを真空で除去し、残留物を、水（２５ｍＬ）とクロロホルム（２５ｍＬ）の間で分配させた。水性層をクロロホルム（２５ｍＬ×２）で、次に、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．１３ｇの３−エトキシ−２−ニトロ−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
実施例５２に記載されている最後の２つの手順に従って、３−エトキシ−２−ニトロ−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジンを、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミンに変換し、次に、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．１７（ｔ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｔ，１Ｈ）４．３３（ｑ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
（実施例５５）
３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
【０２７０】
【化６６】
2007504229.tif 000064
【０２７１】
実施例５４に従って、ピリジン−２−オールの代わりにピリジン−４−オールを用いて、３−エトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
（実施例５６〜１９９）
以下の実施例に記載されている化合物は、上に概略が示されている方法と手順により合成される。有機合成の当業者は、必要とされる化合物を得るために必要なように、これらの方法を修正できるであろう。
【０２７３】
実施例５６〜１９９は次の構造に基づいている：
【０２７４】
【表１】
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2007504229.tif 000074
【０２７５】
（実施例２００〜２０４）
以下の実施例に記載されている化合物は、上に概略が示されている方法と手順により合成される。有機合成の当業者は、必要とされる化合物を得るために必要なように、これらの方法を修正できるであろう。
【０２７６】
【化６７】
2007504229.tif 000075
【０２７７】
他の変形および修正（当業者には明らかであろう）は本発明の範囲と教示内にある。本発明は、特許請求の範囲に記載されているもの以外によって制限されるべきではない。
【国際調査報告】
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