(57)【要約】本発明は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に関する医薬的使用を提供する。本化合物の投与は、ヒト、特に、年配のヒトの平均余命を増大する。具体的には、それはエストロゲンが欠如している女性、特に閉経後の女性の生存率を増大させ、そして男性及び女性の両者における悪性腫瘍の自然発症に起因する致死率を減少する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2007506736.tif 000005
を有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の有効量をヒトに投与することを含む、ヒトの平均余命を増加する方法。
【請求項２】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を経口で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を非経口で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を経皮で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を０．１μｇないし１００μｇ／日の量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
以下の式：
【化２】
2007506736.tif 000006
を有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の有効量を女性のヒトに投与することを含む、エストロゲンを欠如している女性のヒトの平均余命を増加する方法。
【請求項７】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記女性のヒトが閉経後の女性のヒトである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
癌の治療における腫瘍形成を阻害する方法であって、以下の式：
【化３】
2007506736.tif 000007
を有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の有効量を癌を患っている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が約０．０１μｇ／日ないし１００μｇ／日の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が白血病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が大腸癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が乳癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が前立腺癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が皮膚癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が肺癌である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ビタミンＤ化合物類に関し、そして、より具体的には、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の医薬的使用に関する。
【０００２】
天然のホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及びそのエルゴカルシフェロール系列の類似体、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物及びヒトのカルシウム恒常性の非常に強力な制御剤として知られ、そして、より最近では、細胞分化におけるその活性が確立されている（Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７））。これらの代謝物の多くの構造的類似体は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、各種の側鎖ホモログ化ビタミン及びフッ素化類似体を含み調製され、そして試験されている。これらの化合物のいくつかは、細胞分化及びカルシウム制御における興味ある別々の活性を提示する。この活性の差は、腎性骨異栄養症、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、及びある種の悪性腫瘍のような各種の疾患の治療において有用であることができる。
【０００３】
最近になって、ビタミンＤ類似体の相対的に新しい群、即ちビタミンＤ系の典型におけるＡ環の環外メチレン基（炭素１９）の、二つの水素原子による置き換えによって特徴付けられる、いわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発見された。このような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３）の生物学的試験は、細胞分化を誘導することにおける高度の効力、及び非常に低いカルシウム移動活性を伴なう選択的活性の特性を明らかにした。従って、これらの化合物は、悪性腫瘍の治療、又は各種の皮膚障害の治療のための治療剤として潜在的に有用である。このような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成の二つの異なった方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００４】
米国特許第４，６６６，６３４号において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２β−ヒドロキシ及びアルコキシ（例えば、ＥＤ−７１）類似体が、Ｃｈｕｇａｉグループによって、骨粗鬆症に対する潜在的薬物として、そして抗腫瘍剤として記載され、そして試験されている。更にＯｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１９８９）も参照されたい。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の、他の２−置換された（ヒドロキシアルキルで、例えば、ＥＤ−１２０、及びフルオロアルキル基で）Ａ環類似体も更に調製され、そして試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；Ｎｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９０（１９９３）；Ｐｏｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７８５５（１９９４）、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１７（１９９５））。
【０００５】
最近になって、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−置換された類似体、即ち２位においてヒドロキシ又はアルコキシ基で置換された化合物（ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号）も合成され、これらは、興味ある、そして選択的な活性の特性を示す。全てのこれらの研究は、ビタミンＤ受容体の結合部位が、合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２における異なった置換基を受け入れることができることを示す。
【０００６】
薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノル群を開発する継続する努力において、炭素２（Ｃ−２）におけるメチレン置換基の存在によって特徴付けられる類似体が合成され、そして試験されている。特に興味あるのは、炭素２０（Ｃ−２０）におけるメチル基の非天然の配置によって特徴付けられる類似体、即ち、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である。このようなビタミンＤ類似体は、Ｃ−２における比較的小さいメチレン基が、ビタミンＤ受容体に妨害される筈がないために興味ある標的と見受けられた。更に、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミン類モデルにおいて実行された分子機構の研究は、このような分子の修飾がシクロヘキサンジオール環Ａのコンホメーションを実質的に変化しないことを示す。しかしながら、２−メチレン基の１９−ノル−ビタミンＤの炭素骨格への導入は、その１α−及び３β−のＡ環ヒドロキシルの特徴を変化する。両ヒドロキシルとも天然のホルモン、１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の分子中の１α−ヒドロキシ基（生物学的活性に対して非常に重要）と同様に、環外メチレン基にアリル的である。
【０００７】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ヒドロキシビタミンＤ３は知られ、そして、この化合物は、所望の、及び非常に有利な生物学的パターンを提示し、ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，８４３，９２８号に報告されている。この化合物は、腸内カルシウム運搬活性によって特徴付けられ、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に類似するが、しかし、カルシウムの骨から移動する能力において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、非常に高い活性を提示する。それ故に、この化合物は、そのカルセミック活性において非常に特異的である。骨からのカルシウム移動におけるその優先的な活性は、骨の喪失が主要な関心事である代謝性骨疾患の治療のためのこの化合物のインビボの投与を可能にする。骨におけるその優先的な活性のために、この化合物は、骨粗鬆症、特に低骨代謝回転性骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、並びに骨軟化症及び腎性骨形成異常症のような骨形成が所望される疾患の治療のための好ましい治療剤であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の概要
本発明は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の各種の医薬的使用に関する。（式Ｉを参照し、本明細書において、以下「２−ＭＤ」と称する。）特に、本発明は、２−ＭＤの投与がヒト、特に、年配のヒトの平均余命を実質的に増加するであろう。より具体的には、２−ＭＤは、エストロゲンを欠如している女性（例えば、閉経後の女性）の生存を増加し、そして、皮膚癌、肺癌、白血病、大腸癌、乳癌又は前立腺癌のような癌の治療における腫瘍形成を阻害することによって、ヒト（男性及び女性の両方）における悪性腫瘍に起因する致死率を減少する。
【０００９】
構造的には、この１９−ノル類似体は、以下に示す一般式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2007506736.tif 000002
【００１１】
によって特徴付けられる。
【００１２】
Ｃ−２０でのメチル置換基に対するくさび形の実線は、炭素２０がＳ配置を有することを示す。化合物は、組成物中に約０．１μｇ／グラムないし約５０μｇ／グラム組成物の量で存在していてもよく、そして、約０．１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の量で投与してもよい。治療は、経皮的、経口的又は非経口的であってもよい。
【００１３】
上記の化合物は、高い細胞分化活性によって特徴付けられる。つまり、この化合物はまた悪性腫瘍の治療用の治療剤、特に、皮膚癌、肺癌、白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に悩まされている患者における腫瘍形成を阻害するための抗腫瘍剤として提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の詳細な説明
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（本明細書では２−ＭＤと称する）が合成され、そして、試験された。構造的に、この１９−ノル類似体は、本明細書で前述した一般式Ｉによって特徴付けられる。
【００１５】
基本構造Ｉを有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の調製は、普通の一般的な方法、即ち、以下の式：
【００１６】
【化２】
2007506736.tif 000003
【００１７】
の二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩの、アリル的ホスフィンオキシドＩＩＩとの、対応する２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体ＩＶへの縮合、それに続く後者の化合物のＣ−１及びＣ−３における脱保護によって達成することができる。構造ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶにおいて、基Ｙ１及びＹ２は、ヒドロキシ保護基であり、縮合反応に敏感であるか、又はそれを妨害することができるいずれもの官能基が、当該技術分野において周知であるように適当に保護されることも更に理解されることである。先に示した方法は、収斂合成の概念の適用を表し、これは、ビタミンＤ化合物の調製のために有効に適用されている［例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００１８】
一般的な構造ＩＩのヒドリンダノンは、既知の方法によって調製することができる。
【００１９】
必要な一般構造ＩＩＩのホスフィンオキシドの調製のために、市販の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から、Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号によって記載されているように容易に得られるキナ酸メチル誘導体から出発する、新しい合成経路が開発されている。
【００２０】
化合物Ｉの合成の全過程は、１９９８年１２月１日に発行され、そして「２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物」と題する米国特許第５，８４３，９２８号により完成に図解され、及び記載されており、参照により具体的に本明細書に援用される。２−ＭＤの生物学的活性は、２０００年７月１４日に出願された米国特許出願第０９／６１６，１６４号に報告され、その明細書はまた参照により具体的に本明細書に援用される。
【実施例】
【００２１】
実施例１
本実施例は、卵巣切除されているメスのラットにおいて、５−７ｎｇ／ｋｇ／体重で毎日２−メチレン−１９−ノル−（２０Ｓ）−１，２５（ＯＨ）２−Ｄ３を経口で与えた場合、その生存が顕著に増加することを示す。つまり、実験は、下記のように行った：
４８匹の１２月齢の引退したメスの繁殖用ラットをＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。到着に応じて、動物を卵巣切除又は擬似手術した。これらの動物を個別につるした針金のゲージにおき、自由に水を与えた。食料消費は、１９−２１ｇ／日に制限した。０．４７％カルシウム及び０．３％リンを含有する、Ｓｕｄａら（Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９７０）によって記述された精製した食餌に動物を維持した。加えて、これらの動物は、Ｓｕｄａの論文に記載されるように、ビタミンＡ、Ｅ、Ｄ、及びＫの補助剤が与えられた。動物の半分は、０．１ｍｌのＷｅｓｓｏｎ  Ｏｉｌを毎日与えられ、一方、動物の残りの半分は、５又は７ｎｇ／２−ＭＤ／ｋｇ体重を含有する０．１ｍｌのＷｅｓｓｏｎ  Ｏｉｌを経口的に与えた。動物は、体重、全体的な健康及び生存について毎週監視した。これらの動物は、７．５ヶ月間続いた。この期間の過程中、補助なしの精製した食餌を与えられている２４匹の動物のうち４匹は、哺乳類の腫瘍の発生により大いに生存しなかった。他方、２−ＭＤを与えられているすべての動物は、全期間で生存し、良好な健康状態であった。
【００２２】
これらの結果は、２−ＭＤが老齢の、卵巣切除したメスのラットにおいて、生存率を１００％まで増加することを示す。メカニズムは、腫瘍形成の阻害のようであり、これは、生存しなかった少なくとも３つの対照群では腫瘍が発生しており、一方、第４番目は未知の原因で死んだ。表１における表計算のデータは、生存データを示し、そして、同様に最初と７と２分の１ヶ月での平均体重を提供する。
【００２３】
【表１】
2007506736.tif 000004
【００２４】
治療の目的のために、式Ｉによって定義される本発明の化合物は、無害な溶媒中の溶液として、又は適した溶媒若しくは担体中の乳液、懸濁液若しくは分散物として、又は丸薬、錠剤若しくはカプセルとして固体の担体といっしょに、当該技術分野において既知の慣用的方法によって医薬的適用のために処方することができる。いずれものこのような処方は、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化剤若しくは味覚改良剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することもできる。
【００２５】
化合物は、経口的に、局所的に、非経口的に又は経皮的に投与することができる。化合物は、適した滅菌溶液の注射又は静脈内注入によって、又は液体又は固体の投与の形態で消化環を経由して、又はクリーム、軟膏、貼布若しくは経皮適用に適した同様なベヒクルの形態で都合よく投与することができる。一日当り０．１μｇないし１００μｇの化合物の投与量が治療の目的に適当であり、このような投与量は、治療される疾患、その重度及び患者の反応によって、当該技術分野において十分に理解されているように調節される。本化合物が作用の特異性を示すために、異なった程度の骨のミネラルの移動及びカルシウム運搬刺激が好都合であることが見出される状況では、それぞれは、単独で、又はもう一つの活性なビタミンＤ化合物−−例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ２若しくはＤ３、又は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−−の段階的な投与量といっしょに、適当に投与することができる。
【００２６】
上述した悪性腫瘍の治療において使用するための組成物は、活性成分としての有効な量の上記の式Ｉによって定義されるような２−メチレン−２０（Ｓ）−１９−ノル−ビタミンＤ化合物及び適した担体を含んでなる。本発明によって使用するための有効な量のこのような化合物は、組成物のｇｍあたり、約０．０１μｇないし約５０μｇであり、そして局所的に、経皮的に、経口的に又は非経口的に、約０．１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与することができる。
【００２７】
化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル若しくは錠剤、又は医薬的に無害な、そして受容可能な溶媒又は油中の溶液、乳剤、分散物、若しくは懸濁液のような液体の形態として処方することができ、そしてこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に無害の若しくは利益のある成分を含有することができる。
【００２８】
化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化に影響するために十分な量で都合よく投与される。先に記載したような投与量が適しており、与えられた量が疾患の重度、並びに患者の症状及び反応によって、当該技術分野において十分に理解されているように調節されることは理解されることである。
【００２９】
したがって、本発明の処方は、活性成分を医薬的に受容可能な担体及び所望による他の治療成分と共に含んでなる。担体は、処方の他の成分と適合性であり、そしてその受容者にとって有害ではないという意味で“受容可能”でなければならない。
【００３０】
経口投与のために適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、錠剤若しくはロザンジのような別々の単位の形態；粉末若しくは顆粒の形態；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液の形態；又は水中油乳剤若しくは油中水乳剤の形態であることができる。
【００３１】
直腸投与のための製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組込んだ座薬の形態、又は浣腸の形態であることができる。
【００３２】
非経口投与のために適した製剤は、都合よくは、活性成分の滅菌油性又は水性製剤を含んでなり、これは好ましくは受容者の血液と等張である。
【００３３】
局所投与のために適した製剤は、リニメント、ローション、アプリカント、クリーム、軟膏若しくはペーストのような水中油若しくは油中水乳剤のような液体若しくは半液体製剤；又は滴剤のような溶液若しくは懸濁液；又は噴霧剤を含む。
【００３４】
喘息の治療のために、噴霧缶、ネブライザー又はアトマイザーに分配された、粉末の吸入、自己噴射又は噴霧製剤を使用することができる。製剤は、分配されるとき、好ましくは１０ないし１００μの範囲の粒子の大きさを有する。
【００３５】
製剤は、都合よくは投与量単位形態で与えることができ、そして薬学の技術の公知の方法のいずれかによって調製することができる。用語“投与量単位”によって、単一性、即ち活性成分をそのまま、又は固体若しくは液体の医薬的希釈剤若しくは担体とのその混合物のいずれかを含んでなる物理的及び化学的に安定な単位投与量として、患者に投与することが可能である単一の投与量を意味する。
【国際調査報告】
2007506736.tif 000008
2007506736.tif 000009
2007506736.tif 000010
2007506736.tif 000011