(57)【要約】  式Ｉ：  【化１】2007506724.tif 000149（ここでR1、R2、R3およびArは本明細書中に定義されるとおりである）の化合物またはその医薬上許容しうる塩および塩、ならびに上記化合物を含有する医薬組成物が製造される。それらは治療、特に疼痛の処置に有用である。
2007506724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007506724.tif 000146
（式中、
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され;
R3は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され；そして
ArはC6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールから選択され、ここで該C6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールはC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノカルボニルおよびハロゲンから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C46シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C46シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、ヒドロキシおよびアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され; 
R3が-HおよびC1-3アルキルから選択され；そして
ArがフェニルおよびC3-6ヘテロアリールから選択され、ここで該フェニルおよびC3-6ヘテロアリールはメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がシクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピルメチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、テトラヒドロピラニル-メチル、テトラヒドロフラニル-メチル、モルホリニル-メチル、ピペリジニルエチル、N-メチル-ピペリジニル-メチルおよびピペリジニル-メチルから選択され;
R2がt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、イソペンチル、2-ヒドロキシ-プロピル、2-メトキシ-2-プロピル、1-メチル-プロピル、1,1-ジメチル-プロピル、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、エチル、および2-プロピルから選択され; 
R3が-Hおよびメチルから選択され；そして
Arがフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択され、ここで該フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルはメチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1がシクロへキシル-メチル、テトラヒドロピラニルメチルおよび4,4-ジフルオロシクロへキサンメチルであり;
R2がt-ブチルおよび1,1-ジフルオロエチルであり; 
R3が-Hおよびメチルから選択され；そして
Arがフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択され、ここで該フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルは１またはそれ以上のメチル基で場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
以下: 
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]チオフェン-2-スルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-(1-ベンジル-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,3,5-トリメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1,2-トリメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1,3,5-テトラメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]- ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチル-3-ブテニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]- ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1-[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロブチルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロプロピルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド; 
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド;
N-(5-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド; 
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1,2-トリメチル-1H-イミダゾール-5-スルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1,2-トリメチル-1H-イミダゾール-5-スルホンアミド;
エチル 4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(2-シクロへキシルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-エチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-エチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
N-メチル-N-[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1-シアノ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-メチル-N-[2-プロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
から選択される化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
不安症の治療のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、癌、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害および心血管障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
疼痛の治療を必要とする温血動物に、治療的有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を投与する工程からなる、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項１２】
式Ｉ
【化２】
2007506724.tif 000147
の化合物の製造方法であって、該方法は、
式II
【化３】
2007506724.tif 000148
の化合物をR2COXの化合物と、塩基、例えばアルキルアミン、および場合によりカップリング試薬、例えばHATU、EDCの存在下で反応させることからなり;
ここで
ＸはCl、Br、ＦおよびOHから選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され;
R3は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され;そして
ArはC6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールから選択され、ここで該C6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールはC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノカルボニルおよびハロゲンから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療化合物、この化合物を含んでなる医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、多発性硬化症、パーキンソン病、癌、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および／または心血管障害の治療に有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の処置は、長年研究されてきた。アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含めたカンナビノイド受容体(例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンドは、CB1および／またはCB2受容体と相互作用することによって、種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減することがよく知られている。一般に、CB1受容体は、主に中枢神経系に位置するのに対して、CB2受容体は、主として末梢に位置し、主として免疫系から誘導される細胞および組織に限定される。
【０００３】
CB1受容体アゴニスト、例えばΔ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)およびアナダミドは、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、それらは、望ましくないCNS副作用、例えば精神に影響を及ぼす副作用、潜在的な濫用、薬物依存および耐性、等を生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、CNSに位置するCB1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位でまたは限定されたCNS曝露により作用するCB1アゴニストは、全体として非常に改善された生体内プロファイルでヒトまたは動物の疼痛を処置できることを示唆する根拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、新しいCB1受容体リガンド、例えば疼痛の処置または他の関連症状または疾患の治療に有用であり、望ましくないCNS副作用が減少したまたは最小限化されるアゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛および／または他の関連症状または疾患の治療に有用でありうるCB1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書において使用される命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, FおよびH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、化学構造の命名におけるその典型的な化学構造の名称および原則について本明細書に参照により組み込まれている。
【０００７】
「CB1／CB2受容体」は、CB1および／またはCB2受容体を意味する。
【０００８】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Cm-n」または「Cm-n基」は、m〜n個の炭素原子を有するいずれかの基のことである。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子が14個までの炭素および水素原子のみからなるいずれかの構造のことである。単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から1つまたはそれ以上の水素を除去して得られるいずれかの構造のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、1〜約12個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。特に明記しない限り、「アルキル」は、一般に飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両方を含む。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、1〜約12個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに働く。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、そして少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。シクロアルキル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルケニル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、約7個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルキニル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する1つまたはそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、5個から約14までの炭素原子を含む炭化水素基のことであり、その際、基は芳香族環の炭素上に位置する。
【００１８】
単独で、接尾辞としてまたは接頭辞として使用される用語「非芳香族の基」または「非芳香族の」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する環を含まない化学基または基のことである。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する1つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、5個から約14個までの炭素原子を含む二価の炭化水素基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部として、N、O、PおよびSから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、環中に少なくとも3個から約20個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は、飽和していてもよいし、または1つまたはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含んでいてもよい。複素環が複数の環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に少なくとも2つの環がその間で2個の原子を共有する環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有してなくてもよい。
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの1つまたはそれ以上の炭素原子が、N、O、PおよびSから選ばれる1つまたはそれ以上のヘテロ原子で置き換えられて形成された基のことである。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてN、O、PおよびSから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも3個から約20個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、そこから1つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環炭素から1つの水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から2個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに働く。
【００２６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことであり、その際、ヘテロシクリルの基は、ヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に位置している。ヘテロアリールは、その中に芳香族および非芳香族の両方の環を含むことができる。これらの環は縮合していてもよいし、または一緒に結合していてもよい。
【００２７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリルのことである。
【００２８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
【００２９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００３０】
接頭辞として使用される用語「6員」は、6個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「5員」は、5個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００３１】
5員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選ばれる、5個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
典型的な5員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルである。
【００３２】
6員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選ばれる、6個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
典型的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３３】
接頭辞として使用される用語「置換された」は、1つまたはそれ以上の水素が、1つまたはそれ以上のC1-12炭化水素基、またはN、O、S、F、Cl、Br、IおよびPから選ばれる1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む1つまたはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、ヘテロシクリル、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)およびオキシイミノ(=N-OR)が含まれ、ここにおいて、各「R」は、C1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等のことであってよく、その際、フェニル環上のいずれかの適切な水素は、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基で置き換えられていてもよい。
【００３４】
1つまたはそれ以上の化学基の名称が後に続く第1の構造、分子または基の接尾辞として使用される用語「置換された」は、第1の構造、分子または基の1つまたはそれ以上の水素が1つまたはそれ以上の命名された化学基で置き換えられて得られた第2の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
【００３５】
用語「場合により置換された」は、置換された基、構造または分子および置換されてない基の両方のことである。
【００３６】
複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピンホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００３７】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾールが含まれる。
【００３８】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ-ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００３９】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、2つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の2個を超える原子が含まれる多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
【００４０】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。さらに、ヘテロシクリルには芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルが含まれる。
【００４１】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００４２】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、2つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の2個を超える原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋されたヘテロシクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル；および7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれる。
【００４３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式-O-Rの基のことであり、ここにおいて、-Rは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリールオキシ」は、一般式-O-Arの基のことであり、ここにおいて、-Arはアリールである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、一般式-O-Ar'の基のことであり、ここにおいて、-Ar'はヘテロアリールである。
【００４５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式-NRR'の基のことであり、ここにおいて、RおよびR'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
【００４６】
単独で、接頭辞または接尾辞として使用される「アシル」は、-C(=O)-Rを意味し、ここにおいて、-Rは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルが含まれる。
【００４７】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４８】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の1つまたはそれ以上の水素が1つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００４９】
「RT」またはrtは、室温を意味する。
【００５０】
第2の環基と「縮合した」第1の環基は、第1の環および第2の環が、それらの間の少なくとも2個の原子を共有することを意味する。
【００５１】
「結合」、「結合された」または「結合している」は、特に明記しない限り、共有結合または結合していることを意味する。
【００５２】
第1の基、構造または原子が第2の基、構造または原子に「直接結合された」場合、第1の基、構造または原子の少なくとも1つの原子は、第2の基、構造または原子の少なくとも1つの原子と化学結合を形成する。
【００５３】
「飽和炭素」は、この炭素原子に結合する全ての結合が単結合である構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する二重または三重結合はなく、そしてこの炭素原子は、一般にsp3原子軌道混成をとる。
【００５４】
「不飽和炭素」は、この炭素原子に結合する少なくとも1つの結合が単結合ではない構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する少なくとも1つの二重または三重結合があり、そしてこの炭素原子は、一般にspまたはsp2原子軌道混成をとる。
【００５５】
一態様において、本発明の実施態様は、式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはそれらの混合物を提供する。
【化１】
2007506724.tif 000003
【００５６】
式中、
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、およびアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R3は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され;そして
ArはC6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールから選択され、ここで該C6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールはC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノカルボニルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００５７】
別の実施形態において、本発明の化合物は式Iの化合物であり、ここで
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、ヒドロキシおよびアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシおよびヒドロキシから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され; 
R3は-HおよびC1-3アルキルから選択され;そして
ArはフェニルおよびC3-6ヘテロアリールから選択され、ここで該フェニルおよびC3-6ヘテロアリールはメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００５８】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は式Iの化合物であり、
ここでR1はシクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シ
クロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、テトラヒドロピラニル-メチル、テトラヒドロフラニル-メチル、モルホリニル-メチル、ピペリジニルエチル、N-メチル-ピペリジニル-メチルおよびピペリジニル-メチルから選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、イソペンチル、2-メトキシ-2-プロピル、2-ヒドロキシ-プロピル、1-メチル-プロピル、1,1-ジメチル-プロピル、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、エチル、および2-プロピルから選択され; 
R3は-Hおよびメチルから選択され;そして
Arはフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択され、ここで該フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルはメチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００５９】
またさらに別の実施形態において、本発明の化合物は式Iの化合物であり、ここで
R1はシクロへキシル-メチル、テトラヒドロピラニル-メチルおよび4,4-ジフルオロシクロへキサンメチルであり;
R2はt-ブチルおよび1,1-ジフルオロエチルであり; 
R3は-Hおよびメチルから選択され;そして
Arはフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択され、ここで該フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルは1またはそれ以上のメチルおよびフルオロ基で場合により置換される。
【００６０】
本発明の化合物が1つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態またはラセミ混合物で存在し、そしてそれらとして単離することができることが理解される。本発明は、式Ｉの化合物の、任意の可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載する方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００６１】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのEおよびZ異性体として存在できることがわかる。本発明は、式Ｉの化合物の任意の幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００６２】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【００６３】
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを提供するための適切な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩の製造は、水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを1当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後の慣用の精製技術によって可能でありうる。
【００６４】
一実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００６５】
この度、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばCB1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等を軽減する治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、CB1受容体の機能不全があるかまたは関与する他の疾患状態に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、癌、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心血管障害を治療するために使用することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的な必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するための免疫調節物質として有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の退行変性または機能不全があるかまたはその範例に関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術および画像診断用途、例えば陽電子射出断層撮影法(PET)における本発明の化合物の同位元素的に標識化されたバージョンの使用が含まれうる。
【００６８】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連の障害、例えば心的外傷後ストレス障害、恐慌性障害、全般性不安障害、社会恐怖および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸の障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、脊髄損傷およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒、および交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００６９】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質の薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば健忘症、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)を維持するために必要な効果のバランスを保つためにしばしば使用される。吸入麻酔剤、催眠剤、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせに含まれる。
【００７０】
また、上記議論された状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかを患う被験者の治療方法であって、それによって、上記式Ｉの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与する。
【００７２】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物または医薬上許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
【００７３】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００７４】
本明細書の文脈において、特に他に明記しない限り、用語「治療」には「予防」が含まれる。用語「治療の」および「治療上の」は、それに応じて解釈すべきである。本発明の文脈における用語「治療」は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
【００７５】
本発明の化合物は、治療、特にさまざまな疼痛状態の治療に有用であり、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるがこれらに限定されない。
【００７６】
温血動物、例えばヒトの治療の使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含めたすべての経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
【００７７】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋内であることができる。
【００７８】
用量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適当な個別の処方計画および用量レベルを決定するときに主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
【００７９】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００８０】
固形担体は、1つまたはそれ以上の物質であってもよく、それらは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；また、封入材料であってもよい。
【００８１】
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と共に適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【００８２】
坐剤組成物を製造するには、低融点のロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型中へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００８３】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点のロウ、カカオ脂、等である。
【００８４】
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は担体(他の担体と共にまたはなしで)によって囲まれ、会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００８５】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００８６】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤中に処方することができる。
【００８７】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００８８】
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物0.05％〜99％w(質量パーセント)、より好ましくは0.10〜50％wを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【００８９】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた知られている基準を用いて決定することができ、当業者によって治療されるかまたは予防される疾患の範囲内で判断される。
【００９０】
医薬を製造するための上記定義されたいずれかの式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９１】
また、疼痛の治療の医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９２】
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるが、これらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、上記状態のいずれかを患う被験者の治療方法であり、それによって上記式Ｉの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与する。
【００９４】
さらに、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９５】
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９６】
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ
【化２】
2007506724.tif 000004
の化合物の製造方法を提供し、該方法は、
式II
【化３】
2007506724.tif 000005
の化合物をR2COXの化合物と、塩基、例えばアルキルアミン、および場合によりカップリング試薬、例えばHATU、EDCの存在下で反応させることからなり;
【００９９】
ここで
XはCl、Br、FおよびOHから選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロア
ルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、およびアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R3は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択され;そして
ArはC6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールから選択され、ここで該C6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールはC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノカルボニルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換される。
【０１００】
また、本発明の化合物は、スキーム１〜３に記載された合成経路に従って製造することができる。
【０１０１】
【化４】
2007506724.tif 000006
【０１０２】
【化５】
2007506724.tif 000007
【０１０３】
【化６】
2007506724.tif 000008
【０１０４】
生物学的評価
hCB1およびhCB2受容体の結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)またはBioSignalからのヒトCB2受容体(hCB2)の膜を37℃で解凍し、25-ゲージブラントエンド型ニードルに3回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(50 mM トリス，2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2および0.5 mg/ml BSA  脂肪酸を含まない，pH7.4)中で希釈し、そしてタンパク質の適当な量を含むアリコートを96穴プレート中に分配する。hCB1およびhCB2における本発明の化合物のIC50は、最終容積300μl中、穴当たり20000〜25000 dpm(0.17〜0.21 nM)で3H-CP55,940を用いて行った10点用量応答曲線から評価した。それぞれ0.2μMのHU210の不存在下および存在下で合計および非特異的結合を測定した。プレートをかき混ぜ、室温で60分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50 mMトリス，5 mM MgCl2，0.5 mg BSA pH7.0)3 mLを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(0.1％ポリエチレンイミン中に予め浸した)に通して濾過した。フィルタを55℃で1時間乾燥させた。MS-20シンチレーション液65μl/穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。
【０１０５】
hCB1およびhCB2 GTPγSの結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)またはヒトCB2受容体 (BioSignal)の膜を37℃で解凍し、25-ゲージのブラントエンド型ニードルに3回通過させ、GTPγS結合緩衝液(50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH7.4, 0.1％BSA)中に希釈した。本発明の化合物のEC50およびEmaxは、穴当たり適当な量の膜タンパクおよび100000〜130000 dpmのGTPg35S(0.11〜0.14 nM)の入った300 μl中で行った10点用量応答曲線から評価した。刺激された結合の基底および最大を、それぞれ1μM(hCB2)または10μM(hCB1)のWin 55,212-2の不存在下および存在下で測定した。プレート中に分配する前に膜を56.25μM(hCB2)または112.5μM(hCB1)GDPで5分間プレインキューベートした(最終的に15 μM(hCB2)または30 μM(hCB1) GDP)。プレートをかき混ぜ、室温で60分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50mMトリス, 5 mM MgCl2，50 mM NaCl，pH7.0) 3 mlを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを55℃で1時間乾燥させた。MS-20シンチレーション液65 μl/穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount(Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆反応研究は、(a)アゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアンタゴニストの存在下で行った、または(b)アンタゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアゴニストの存在下で行ったことを除いて同じ方法で行った。
【０１０６】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数(Ki)を以下の式を用いて測定した：
Ki＝IC50／（１＋[rad]／Kd）
ここにおいて、IC50は、50％の置き換えが観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad] は、その時の標準または参照放射性リガンドの濃度であり；そして
Kdは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１０７】
上記のアッセイを用いて、本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するKiは、1.7〜5000 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB2受容体に対するKiは、約0.5〜22.2 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEC50は、約4.7〜10000 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEmaxは、約22.3〜130％の範囲にあることが測定された。
【０１０８】
一実施態様において、本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するKiは、1.7〜50 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB2受容体に対するKiは、約0.5〜15 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEC50は、約4.7〜100 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEmaxは、約60〜113％の範囲にあることが測定された。
【実施例】
【０１０９】
本発明を、さらに以下の実施例によってより詳細に説明し、これは方法を記載しており、それによって本発明の化合物を、製造、精製、分析および生物学的に試験することができるが、本発明を制限するものとして解釈されない。
【０１１０】
実施例１
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
【化７】
2007506724.tif 000009
【０１１１】
工程A. N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
【化８】
2007506724.tif 000010
N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝チオフェン-2-スルホンアミド(55 mg, 0.150 mmol)(製造については、以下の工程B、CおよびD参照)を、TEA(0.030 mL, 0.225 mmol)を含む1,2-ジクロロエタン3 mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.020 mL, 0.165 mmol)を滴加し、溶液を室温で1時間撹拌した。氷AcOH(1 mL)および数滴の濃HClを加え、溶液を80℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をEtOAcに溶解し、2M NaOH水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物を、20-80％ CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：10 mg(15％);1H NMR(400 MHz, メタノール-D4)δ1.19 (m, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 4.37 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.02 (dd, J=4.98, 3.81Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.52 (dd, J=3.71, 1.37Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.08, 1.37Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.98Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+432.1;C22H29N3O2S2+1.4TFA+0.6H2Oに対する計算値:C,49.48;H,5.29;N,6.98. 実測値:C,49.47;H,5.36;N,6.83.
【０１１２】
工程B. N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
【化９】
2007506724.tif 000011
4-フルオロ-3-ニトロアニリン(1.00 g, 6.41 mmol)および2-チオフェンスルホニルクロリド(1.75 g, 9.62 mmol)を、DMAP(1.17 g, 9.62 mmol)を含むジクロロメタン(150 mL)中、室温で24時間撹拌した。溶液を5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製して標題生成物を得た。収量：425mg(22％);1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ6.90 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 5.08, 3.91Hz, 1H), 7.26 (t, J = 10.35Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 3.71, 1.37Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.08, 1.37Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.35, 2.83Hz, 1H). 
【０１１３】
工程C. N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝チオフェン-2-スルホンアミド
【化１０】
2007506724.tif 000012
ＴEＡ(0.050 mL, 0.361 mmol)を含むEtOH(3 mL)中で、N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(73 mg, 0.241 mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(0.040 mL, 0.289 mmol)を、75℃で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をEtOAcに溶解し、5％KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル上で2：1／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：60 mg(63％)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ1.03 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 6.64, 5.47Hz, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.18Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 4.98, 3.81Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.18, 2.54Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 3.71, 1.37Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.08, 1.37Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.73Hz, 1H), 8.17 (m, 1H).
【０１１４】
工程D. N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝チオフェン-2-スルホンアミド
【化１１】
2007506724.tif 000013
N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-チオフェン-2-スルホンアミド(60 mg, 0.152 mmol)を、窒素下でDMF(5 mL)中に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(170 mg, 0.760 mmol)を加え、溶液を室温で6時間撹拌した。さらに塩化スズ(II)二水和物(170 mg, 0.760 mmol)を加え、溶液を室温で一夜撹拌した。0℃で飽和NaHCO3溶液を添加することによって反応混合物を急冷した。次いで、溶液をEtOAcで抽出(2ｘ)し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物をさらに精製することなく工程Aに直接用いた。収量：55 mg(99％)；MS(ESI)(M+H)+366.14
【０１１５】
実施例２
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
【化１２】
2007506724.tif 000014
【０１１６】
工程A. N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
【化１３】
2007506724.tif 000015
DCE３ mL中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(115 mg, 0.303 mmol)(製造については、以下の工程B、CおよびD参照)およびトリメチルアセチルクロリド(0.041 mL, 0.333 mmol)を用いて実施例１の工程Aの手順に従った。生成物を、20-80％CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：65 mg(38％)；1H NMR(400 MHz, メタノール-D4)δ1.22 (m, 5H), 1.61 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.43 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.15 (dd, 
J=5.08, 3.71Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.40 (dd, J=3.71, 1.37Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.08, 1.37Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.98Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+446.1；C23H31N3O2S2＋1.5TFA＋0.1H2Oに対する計算値：C，50.49；H，5.33；N，6.79.実測値：C，50.55；H，5.39；N，6.76.
【０１１７】
工程B. N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
【化１４】
2007506724.tif 000016
MDF(1 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(100 mg, 0.331 mmol)の溶液を、窒素下でNaH(油中60％のディスパージョン)(20 mg, 0.496 mmol)の撹拌している冷(0℃)DMF溶液(2 mL)に加えた。溶液を0℃で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.060 mL, 0.993 mmol)を滴加し、溶液を室温で3時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液をゆっくりと添加することによって反応混合物を0℃で急冷した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄して無水MgSO4で乾燥させた。生成物を、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題生成物を得た。収量：78 mg(74％)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ3.22 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 4.98, 3.81Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 3.91, 1.37Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 5.08, 1.37Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.44, 2.73Hz, 1H).
【０１１８】
工程C. N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
【化１５】
2007506724.tif 000017
EtOH(3 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(3)(100 mg, 0.316 mmol)、メチルシクロヘキシルアミン(0.050 mL, 0.379 mmol)およびＴEＡ(0.050 mL, 0.474 mmol)を用いて実施例１の工程Cの手順に従った。生成物をカラムクロマトグラフィ精製することなく次の工程に直接用いた。収量：130 mg(99％)；1H
NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ0.98 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.81 (d, J = 12.50Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 6.80 (d, J = 9.37Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 4.98, 3.81Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.81, 1.27Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.28, 2.64Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.98, 1.27Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.54Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
【０１１９】
工程D. N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
【化１６】
2007506724.tif 000018
N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(125 mg, 0.305 mmol)および塩化スズ(II)二水和物(2×345 mg, 2×1.52 mmol)を用いて実施例１の工程Ｄの手順に従った。生成物をさらに精製することなく工程Aに直接用いた。収量：115 mg(99％)；MS(ESI)(M+H)+379.97
【０１２０】
実施例３
N-(1-ベンジル-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2007506724.tif 000019
【０１２１】
工程A. N-(1-ベンジル-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2007506724.tif 000020
ジクロロメタン5 mL中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(88 mg, 0.239 mmol)、トリメチルアセチルクロリド(0.032 mL, 0.262 mmol)およびDMAP(7.0 mg, 0.060 mmol)を用いて実施例１の工程Aの手順に従った。生成物を、20-80％CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：38 mg(29％)；1H NMR(400 MHz, メタノール-D4)δ1.62 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 7.57 (dd, J=1.95, 0.59Hz, 1H), 7.62 (m, 1H);MS(ESI)(M+H)+434.1；C25H27N3O2S＋1.4TFA＋0.2H2Oに対する計算値：C，55.95；H，4.86；N，7.04.実測値：C，55.90；H，4.85；N，7.06.
【０１２２】
工程B. N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2007506724.tif 000021
4-フルオロ-3-ニトロアニリン(2.00 g, 12.8 mmol)を、触媒量のDMAPを含むピリジン50 mLに溶解した。ベンゼンスルホニルクロリド(1.96 mL, 15.36 mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をEtOAcに溶解し、5％KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物を、シリカゲル上で2:1／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：3.40ｇ(90％)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ7.09 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 9.96, 8.98Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 6.25, 2.73Hz, 1H), 7.76 (m, 2H).
【０１２３】
工程C. N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2007506724.tif 000022
DMF(25 mL)中のN-(4フルオロ-3-ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.00 g, 3.38 mmol)、NaH(油中60％のディスパージョン)(160 mg, 4.06 mmol)およびヨウ化メチル(0.315 mL, 5.07 mmol)を用いて実施例２の工程Bの手順に従った。生成物を、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：815 mg(78％)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ3.19 (s, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.65 (m, 2H).
【０１２４】
工程D. N-[4-(ベンジルアミノ)-3-ニトロフェニル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2007506724.tif 000023
EtOH(3 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(71 mg, 0.229 mmol)、ベンジルアミン(0.030 mL, 0.275 mmol)およびＴEＡ(0.050 mL, 0.344 mmol)を用いて実施例１の工程Cの手順に従った。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。収量：99 mg(99％)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ3.12 (s, 3H), 4.56 (d, J = 5.47Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.18Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 4.30, 1.95Hz, 1H), 8.47 (m, 1H).
【０１２５】
工程E. N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2007506724.tif 000024
N-[4-(ベンジルアミノ)-3-ニトロフェニル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(95 mg, 0.239 mmol)を、触媒量の10％Pd/Cを含むEtOAc15 mL中に溶解した。溶液をParr水素化装置中H2雰囲気(40psi)下、室温で4時間、振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく工程Aに直接用いた。収量：88 mg(99％)；MS(ESI)(M+H)+367.97
【０１２６】
実施例４
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,3,5-トリメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド
【化２３】
2007506724.tif 000025
【０１２７】
工程A. N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,3,5-トリメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド
【化２４】
2007506724.tif 000026
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(35 mg, 0.117 mmol)(製造については、以下の工程B、C、Ｄ、EおよびＦ参照)および3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-スルホニルクロリド(0.030 mg, 0.140 mmol)を、触媒量のDMAPを含むジクロロメタン3 mL中、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、20-80％CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：49 mg(73％)；1H NMR(400 MHz, メタノール-D4)δ1.21
(m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.65 (s, 10H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 2.08 (m, 1H),
2.33 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.46 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.98Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+459.2；C24H34N4O3S＋1.6TFA＋0.2H2Oに対する計算値：C，50.68；H，5.63；N，8.69.実測値：C，50.70；H，5.65；N，8.81.
【０１２８】
工程B.メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化２５】
2007506724.tif 000027
クロロギ酸メチル(13.2 mL, 170.2 mmol)を、4-フルオロ-3-ニトロアニリン(24.15 g, 154.7 mmol)およびＤＩＰEＡ(35 mL, 201 mmol)の冷(0℃)ジクロロメタン(200 mL)溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン200 mLで希釈し、2M HCl、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。収量：35.5ｇ(99％)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.59Hz, 1H),
8.17 (dd, J=6.35, 2.64Hz, 1H).
【０１２９】
工程C. メチル｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート
【化２６】
2007506724.tif 000028
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(1.00 g, 4.67 mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(0.730 mL, 5.60 mmol)を、ＴEＡ(1.0 mL, 7.00 mmol)を含むEtOH(20 mL)中、75℃で24時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、5％KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル上で4:1／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：1.05ｇ(73％)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ1.04 (ddd, J = 24.02, 12.11, 2.93Hz, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.44, 5.66Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.37Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.54Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).
【０１３０】
工程D. メチル｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化２７】
2007506724.tif 000029
メチル｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート(1.05 g, 3.42 mmol)を、触媒量の10％Pd/Cを含むEtOAc30 mL中に溶解した。溶液をParr水素化装置中のH2雰囲気下(40psi)、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。収量：950 mg(99％)  MS(ESI)(M+H)+277.9
【０１３１】
工程E.メチル[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート
【化２８】
2007506724.tif 000030
メチル｛3-アミノ-4- [(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(950 mg, 3.43 mmol)およびDMAP(100 mg, 0.858 mmol)をジクロロメタン25 mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.460 mL, 3.77 mmol)を滴加し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を2つの部分に分け、それらをそれぞれ密閉管中で氷AcOH(3 mL)中に溶解した。溶液を、Personal Chemistry Smith シンセサイザーマイクロ波機器を用いて150℃で30分間のインターバルで3回(3×30分)加熱した。2つの管の内容物を合わせて溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、3:1／ジクロロメタン：ジエチルエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：656 mg(56％)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ1.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 5.96, 3.22Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.42Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.79Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.76Hz, 1H).
【０１３２】
工程Ｆ.2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化２９】
2007506724.tif 000031
メチル[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート(650 mg, 1.89 mmol)を窒素下、0℃でTHF20 mL中に溶解した。1M HCl／エーテル(2.65 mL, 2.65 mmol)を滴加し、溶液を0℃で15分撹拌した。次いで、LiAlH4(360 mg, 9.45 mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。MeOH(5 mL)続いて水(10 mL)を添加することによって反応混合物を0℃で急冷した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物をさらに精製することなく工程Aに直接用いた。収量：544 mg(96％).1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D)δ 1.08 (s, 2H) 1.17 (m, 3H) 1.54 (s, 9H) 1.64 (m, 2H) 1.67 (m, 2H) 1.72 (m, 2H) 2.02 (m, 1H) 2.87 (s, 3H) 4.06 (d, J=7.62Hz, 2H) 6.60 (dd, J=8.69, 2.25Hz, 1H) 7.00 (d, J=1.76Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.59Hz, 1H).
【０１３３】
実施例５
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1,2-トリメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
【化３０】
2007506724.tif 000032
ジクロロメタン3 mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン (36 mg, 0.120 mmol)、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホニルクロリド(30 mg, 0.144 mmol)およびDMAP(触媒量)を用いて実施例４の工程Aの手順に従った。生成物を、20-80％CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：47 mg(69％)；1H NMR(400 MHz, メタノール-D4)δ1.22 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m,
2H), 2.09 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.43 (d, J=7.62Hz,
2H), 7.43 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.18Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+458.2；C24H35N5O2S＋1.7TFA＋0.1H2Oに対する計算値：C，50.38；H，5.69；N，10.72.実測値：C，50.39；H，5.73；N，10.73.
【０１３４】
実施例６
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1,3,5-テトラメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
【化３１】
2007506724.tif 000033
ジクロロメタン3 mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン (36 mg, 0.120 mmol)、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(30 mg, 0.144 mmol)およびDMAP(触媒量)を用いて実施例４の工程Aの手順に従った。生成物を、20-80％CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：49 mg(70％)；1H NMR(400 MHz, メタノール-D4)δ1.20 (m, 5H), 1.56 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.44 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.98Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+472.2；C25H37N5O2S＋1.2TFA＋0.4H2Oに対する計算値：C，53.45；H，6.38；N，11.37.実測値：C，53.50；H，6.38；N，11.29.
【０１３５】
実施例７
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2007506724.tif 000034
【０１３６】
工程A. N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2007506724.tif 000035
DMAP(44.0 mg, 0.36 mmol)、次いで0℃でトリメチルアセチルクロリド(199.0 mg, 1.65 mmol)をジクロロメタン(40 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(540.1 mg, 1.5 mmol)(製造については、以下の工程B、CおよびD参照)の溶液に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を5本のテフロンふた付き試験管中の1,2-ジクロロエタン(5ｘ5 mL)中に溶解した。容器を170℃で2時間、マイクロ波に照射した。合わせた反応混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、2N NaOH(10 mL)、飽和NaCl(10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過して蒸発させた後、残留物をMPLC(シリカゲル上でヘキサン／EtOAc1：1)によって精製し、標題化合物として白色固形物568.2 mg(89％)を得た。生成物の一部をTFA塩に転化した。1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.18 (m, 5H), 1.55 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 4.34 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.42Hz, 2H).MS(ESI)(M+H)+＝426.1.C24H31N3O2S＋1.10TFA＋0.10H2Oに対する計算値：C，56.92；H，5.89；N，7.60.実測値：C，56.95；H，5.92；N，7.56.
【０１３７】
工程B.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2007506724.tif 000036
ベンゼンスルホニルクロリド(5.61 mL, 7.74 g, 44 mmol)を、0℃のピリジン(40 mL)中の4-フルオロ-3-ニトロ-アニリン(6.24 g, 40 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を2日間、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させてすぐ、残留物をEtOAc (500 mL)中に溶解し、水(50 mL)、2N HCl (2x50 mL)、水(50 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2x50 mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(2x50 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、褐色固体12.1 g (100％)を表題化合物として得た。1HNMR (400 MHz, CD3Cl): δ7.20 (m, 2 H), 7.44 (m, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.61 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=6.25, 2.73 Hz, 1 H), 7.81 (m, 2 H).
【０１３８】
工程C：N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2007506724.tif 000037
シクロヘキシルメチルアミン(3.48 mL, 3.03 g, 26.7 mmol)を、室温でEtOH-H2O (1:1V/V)60 mL中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(3.60 g, 12.1 mmol)混合物に加えた。反応混合物を60℃で48時間加熱し、室温にさまし、濃縮して小体積にしてからEtOAcで抽出した。粗生成物を、シリカゲルの上でヘキサン／EtOAc(4:1)を用いてMPLCによって精製し、標題化合物として橙赤色の固形物3.75ｇ(79％)を得た。1HNMR(400MHｚ，CD3Cl)：δ1.05 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.72 (m, 6H), 3.12 (dd, J=6.64, 5.47Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.79 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.08, 2.64Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.63 (d, J=2.54Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).
【０１３９】
工程D：N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2007506724.tif 000038
N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝ベンゼンスルホンアミド(3.75 g, 9.63 mmol)を、Parr振盪機中30-40psiのH2で10％Pd/C(0.5ｇ)によって触媒される酢酸エチル(200 mL)中、室温で20時間水素化した。セライトに通して濾過し、濃縮した後、標題化合物として4.0ｇ(100％)の薄い黄色の固形物を得、これをさらに精製することなく工程Aに用いた。1HNMR(400MHｚ，CD3Cl)：δ0.88 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 1.23 (m,
3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 2.86 (d, J=6.64Hz, 2H), 3.33 (s broad, 3H), 6.30 (s broad, 1H), 6.33 (dd, J=8.30, 2.44Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.56 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.41 (m, 2H) 7.52 (m, 1H), 7.70 (m, 2H).MS(ESI)(M-H)+：359.89
【０１４０】
実施例８
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2007506724.tif 000039
DMAP(15.0 mg, 0.12 mmol)、次いでプロピオニルクロリド(50.9 mg, 0.55 mmol)を、0℃でジクロロメタン(15 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(180.3 mg, 0.5 mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸(10 mL)中に溶解し、次いで80℃で20時間加熱した。濃縮して、残留物をEtOAc(100 mL)で希釈し、2N NaOH(10 mL)、飽和NaCl(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をMPLC(シリカゲル上でヘキサン／EtOAc1：9)によって精製し、標題化合物として白色固形物157.7 mg(79％)を得た。生成物の一部をTFA塩に転化した。1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.12 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.48 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 3.18 (q, J=7.49Hz, 2H), 4.19 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.79 (m, 2H).MS(ESI)(M+H)+＝398.1.
【０１４１】
実施例９
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2007506724.tif 000040
N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(182.1 mg, 0.5 mmol)、DMAP(15.0 mg, 0.12 mmol)およびイソブチリルクロリド(50.2 mg, 0.56 mmol)、CH2Cl2 (15 mL)を用いて実施例８の手順に従った。粗生成物をMPLC(ヘキサン／EtOAc1:1)によって精製した。収量：178.4 mg(86％).1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.17 (m, 5H), 1.47 (d, J=6.83Hz, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.25 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.80 (m, 2H).MS(ESI)(M+H)+＝412.1 
【０１４２】
実施例10
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2007506724.tif 000041
ジイソプロピルエチルアミン(104.7 mg, 0.81 mmol)を、0℃でDMF(5 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(195.6 mg, 0.543 mmol)および1-メチルシクロプロパンカルボン酸(59.8 mg, 0.6 mmol)の溶液に加えた。20分間撹拌した。HATU(246.4 mg, 0.65 mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、水(100 mL)で希釈し、EtOAc(2×50 mL)で抽出した。合わせた有機相をNaCl(20 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物を酢酸(10 mL)中に溶解し、80℃で20時間加熱した。溶媒を蒸発させて、酢酸塩93.7 mgを凍結乾燥させ、残余をEtOAc(100 mL)で希釈し、2N NaOH(10 mL)、飽和NaCl(2ｘ10 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、標題化合物として遊離アミン144.9 mgを得た。全収率：99％  1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ0.89 (m, 2H), 1.10 (m, 4H), 1.21 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.55 (d, 2H), 1.69 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.01 (dd, J=8.79, 1.95Hz, 1H,) 7.25 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.62Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.42Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.42Hz, 2H).MS(ESI)(M+H)+＝424.1  C24H29N3O2S＋0.4AcOH＋0.10H2Oに対する計算値：C，65.92；H，6.98；N，9.45.実測値：C，66.01；H，6.89；N，9.09.
【０１４３】
実施例11
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2007506724.tif 000042
DMF(5 mL)中、次いで酢酸(10 mL)中でN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(180.3 mg, 0.50 mmol)、2,2-ジメチル酪酸(63.9 mg, 0.55 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(96.6 mg, 0.75 mmol)およびHATU(228.1 mg, 0.60 mmol)を用いて実施例10の手順に従った。粗生成物を、30-80％CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、標題化合物として白色固形物39.9 mg(14％)を得た。1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ0.81 (t, J=7.52Hz, 3H), 1.20 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.97 (q, J=7.62Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 4.37 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.80 (m, 2H).MS(ESI)(M+H)+＝440.2.C25H33N3O2S＋1.0TFA＋0.60H2Oに対する計算値：C，57.45；H，6.29；N，7.44.実測値：C，57.49；H，6.39；N，7.35.
【０１４４】
実施例12
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチル-3-ブテニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2007506724.tif 000043
DMF(5 mL)中、次いで酢酸(10 mL)中でN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(180.3 mg, 0.50 mmol)、2,2-ジメチル-4-ペンテン酸(70.5 mg, 0.55 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(96.6 mg, 0.75 mmol)およびHATU(228.1 mg, 0.60 mmol)を用いて実施例10の手順に従った。粗生成物を、30-80％CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、標題化合物として白色固形物38.2 mg(14％)を得た。1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.19 (m, 5H), 1.59 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.67 (d, J=7.42Hz, 2H), 4.40 (d, J=7.62Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.59 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.80 (m, 2H).MS(ESI)(M+H)+＝452.2  C26H33N3O2S＋1.2TFAに対する計算値：C，57.97；H，5.86；N，7.14.実測値：C，58.00；H，5.74；N，7.06.
【０１４５】
実施例13
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2007506724.tif 000044
NaH(54.0 mg, 60％，1.34 mmol)を、0℃でTHF(15 mL)中のN-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(258.5 mg, 0.607 mmol)の溶液に加えた。1時間撹拌した後、MｅＩ(259.8 mg, 1.83 mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、飽和NaHCO3(5 mL)で急冷した。二相を分離した。水性相をEtOAc(3ｘ20ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3(2×10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、残留物を、シリカゲル上でヘキサン／EtOAc(1:1)を用いてMPLCによって精製し、標題生成物216.5 mg(81％)を得、TFA塩に転化して白色固形物を得た。1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.20 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.42 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (d, J=9.18Hz, 1H).MS(ESI)(M+H)+＝440.2.C25H33N3O2S＋1.20TFAに対する計算値：C，57.09；H，5.98；N，7.29.実測値：C，57.07；H，6.01；N，7.25.
【０１４６】
実施例14
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2007506724.tif 000045
THF(10 mL)中のN-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(91.3 mg, 0.23 mmol)、水素化ナトリウム(28.2 mg, 60％，0.71 mmol)および、ヨードメタン(97.9 mg, 0.69 mmol)を用いて実施例13の手順に従った。収量：69.7 mg(74％)；TFA塩については白色固形物。1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.20 (m, 5H), 1.51 (t, J=7.52Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 3.22 (q, J=7.62Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 4.26 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.98Hz, 1H).MS(ESI)(M+H)+＝412.1
【０１４７】
実施例15
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2007506724.tif 000046
THF(15 mL)中のN-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(81.8 mg, 0.199 mmol)、水素化ナトリウム(24.0 mg, 60％，0.596 mmol)およびヨードメタン(84.7 mg, 0.597 mmol)を用いて実施例13の手順に従った。収量：80.1 mg(95％)；標題化合物をTFA塩として白色固形物に転化した。1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.20 (m, 5H), 1.51 (d, J=6.83Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 4.31 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.98Hz, 1H).MS(ESI)(M+H)+＝426.1
【０１４８】
実施例16
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2007506724.tif 000047
THF(15 mL)中のN-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(144.9 mg, 0.342 mmol)、水素化ナトリウム(30.0 mg, 60％，0.752 mmol)および、ヨードメタン(145.7 mg, 1.03 mmol)を用いて実施例13の手順に従った。収量：72.3 mg(48％)；化合物をTFA塩として白色固形物に転化した。1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.19 (m, 4H), 1.26 (m, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.71 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 4.38 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.29 (dd,
J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.52 (m, 1H) 7.55 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.98Hz, 1H).MS(ESI)(M+H)+＝438.2.  C25H31N3O2S＋1.2TFA＋0.10H2Oに対する計算値：C，57.11；H，5.67；N，7.29.実測値：C，57.19；H，5.74；N，7.22.
【０１４９】
実施例17
N-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2007506724.tif 000048
【０１５０】
工程A.  N-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2007506724.tif 000049
0℃のCH2Cl2(100 mL)中のN-[3-アミノ-4-[[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ] フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(705.2 mg, 1.95 mmol)(製造について、工程B、CおよびDを参照)の撹拌溶液に、触媒量のDMAPを１回で加え、そしてピバロイルクロリド(0.26 mL, 1.1当量)を連続して滴下して添加した。溶液を2時間撹拌し、次いで溶媒を濃縮し、そして残留物をAcOH (2 mL)中に再溶解した。生じた溶液を150℃で1800秒間、マイクロ波照射を用いて加熱し、次いで溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに再溶解し、1N NaOH (2X)およびブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。EtOAcを用いたMPLC、引き続きH2O中の10-90％ MeCNを用いた逆相HPLCによる精製により、無色固体として表題化合物を得た(16.3 mg, 2％収率); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46-1.55 (m, 4 H), 1.62 (s, 9 H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 3.30-3.34 (m, 2 H), 3.88-3.92 (m, 2 H), 4.43 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 7.52-7.56 (m, 1 H), 7.60 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.75-7.80 (m, 3 H); MS (ESI)(M+H)+ = 428.0. 
【０１５１】
工程B.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)- ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2007506724.tif 000050
0℃のピリジン(52 mL)中の4-フルオロ-3-ニトロアニリン(10 g, 64.1 mmol)の撹拌溶液に、触媒量のDMAPを１回で加え、そしてベンゼンスルホニルクロリド(9.82 mL, 1.2当量)を連続して滴下により添加した。溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に徐々に温めた。室温で3時間後、溶液をEtOAc (15 mL)で希釈し、そして有機層がピリジンを含まなくなるまで（TLC (CH2Cl2)により確認）水で洗浄した。溶液を無水Na2SO4で乾燥させた。CH2Cl2を用いたMPLCによる精製により、淡黄色固体として表題化合物を得た(13.6 g, 71％収率); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (dd, J=10.15, 8.98 Hz, 1 H), 7.32-7.36 (brs, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.62 (m, 1 H), 7.77 (dd, J=6.25, 2.93 Hz, 1 H), 7.82 (m, 2 H).
【０１５２】
工程C. N-[3-ニトロ-4-[[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2007506724.tif 000051
EtOH(0.5 mL)中の4-テトラヒドロピランメチルアミン(468 mg, 1.2当量)を室温でEtOH:H2O 4:1(15 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-ベンゼンスルホンアミド(1.0 g, 3.38 mmol)およびトリエチルアミン(0.47 mL, 1当量)の撹拌溶液に加えた。溶液を60℃で一夜加熱してから室温にさました。さました溶液をH2Oへ注ぎ、EtOAcで抽出した(3Ｘ)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、1:1ヘプタン：EtOAcを用いてMPLCによって精製し、標題化合物を明るい赤色の固形物(767.5 mg, 58％)として得た；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.41-1.46 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.80 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.28, 2.64Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.69 (d, J=2.54Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 8.10 (m, 1H).
【０１５３】
工程D. N-[3-アミノ-4-[[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2007506724.tif 000052
EtOAc(50 mL)中のN-[3ニトロ-4-[[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(767.5 mg, 1.96 mmol)および触媒量の10％Pd/Cを用いて実施例３の工程Eの手順に従った。LC/MS分析は、化合物が工程Aに直接用いるのに十分な純度(＞95％)であることを示した。収量：705.2 mg(100％)；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.33-1.44 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.95 (d, J=6.64Hz, 2H), 3.37-3.43 (m, 5H), 3.99 (dd, J=10.84, 3.42Hz, 2H), 6.27-6.31 (br. s., 1H), 6.34-6.36 (m, 1H), 6.42-6.44 (m, 1H), 6.58 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H).
【０１５４】
実施例18
N-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1-[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2007506724.tif 000053
【０１５５】
工程A. N-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1-[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2007506724.tif 000054
N-[3-アミノ-4-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(597.2 mg, 1.72 mmol)(製造については、以下の工程BおよびC参照)、CH2Cl2 (30 mL)、触媒量のDMAPおよびピバロイルクロリド(0.23 mL, 1.1当量)、続いてAcOH(3 mL)を用いて実施例17の工程Aの手順に従った。粗生成物を、4:1EtOAc：ヘキサンを用いてMPLCによって精製し、対応するTFA塩に転化し、凍結乾燥させた。TFA塩として標題生成物の収量：182.3 mg(17％)；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ1.60 (s, 9H), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 7.21 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.59 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 3H);MS(ESI)(M+H)+＝414.0
【０１５６】
工程B. N-[3-ニトロ-4-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2007506724.tif 000055
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-ベンゼンスルホンアミド(1.0 g, 3.38 mmol)、テトラヒドロフリルアミン(0.42 mL, 1.2当量)、EtOH(12 mL)およびH2O (3 mL)を用いて実施例20の工程Cの手順に従った。粗生成物を、1:1ヘプタン：EtOAcを用いてMPLCによって精製し、標題化合物を明るい赤色の固形物(749.7 mg, 59％)として得た；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.62-1.73 (m, 1H), 1.94-2.13 (m, 3H), 3.27-3.47 (m, 2H), 3.80-3.98 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.81 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.98, 2.54Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.63 (d, J=2.73Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H).
【０１５７】
工程C. N-[3-アミノ-4-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2007506724.tif 000056
EtOAc(50 mL)中のN-[3-ニトロ-4-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(749.7 mg, 2 mmol)および触媒量の10％Pd/Cを用いて実施例３の工程Eの手順に従った。LC/MS分析は、標題化合物が次の工程に直接用いるのに十分な純度(>95％)であることを示した。収量：597.2 mg(86％)；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.61-1.70 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.01-2.09(m, 1H), 2.97-3.02 (m,1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.34-3.59 (m, 3H), 3.74-3.90 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.33 (dd, J=8.20, 2.34Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.40Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H).
【０１５８】
実施例19
N-[1-(シクロブチルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2007506724.tif 000057
【０１５９】
工程A. N-[1-(シクロブチルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2007506724.tif 000058
N-[3-アミノ-4-[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(763.8 mg, 2.30 mmol)(製造については、以下の工程BおよびC参照)、CH2Cl2 (40 mL)、触媒量のDMAPおよびピバロイルクロリド(0.31 mL, 1.1当量)、続いてAcOH(9 mL)を用いて実施例17の工程Aの手順に従った。粗生成物を、1:1ヘキサン：EtOAcを用いてMPLCによって、続いてH2O中の20-65％MeCNを用いて逆相HPLCによって精製した。化合物を凍結乾燥させて標題化合物をそのTFA塩(226.8 mg, 19％)として得た；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ1.60 (s, 9H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 1H), 4.55 (d, J=6.44Hz, 2H), 7.22 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.59 (dd, J=1.95, 0.59Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.98, 0.59Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H);MS(ESI)(M+H)+＝398.0
【０１６０】
工程B. N-[4-[(シクロブチルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2007506724.tif 000059
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-ベンゼンスルホンアミド(1.0 g, 3.38 mmol)、シクロブチルメチルアミン(345.7 mg, 1.2当量)、EtOH(12 mL)およびH2O (5 mL)を用いて実施例17の工程Cの手順に従った。粗生成物を、7:3ヘキサン：EtOAcを用いてMPLCによって精製し、標題化合物を明るい橙色の固形物(857.7 mg, 70％)として得た；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.73-1.78 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.78 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.08, 2.44Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.66 (d, J=2.73Hz, 1H) 7.72-7.74 (m, 2H), 7.93-7.98 (br s, 1H).
【０１６１】
工程C. N-[3-アミノ-4-[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2007506724.tif 000060
EtOAc(25 mL)中のN-[4-[(シクロブチルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-ベンゼンスルホンアミド(857.7 mg, 2.37 mmol)および触媒量の10％Pd/Cを用いて実施例３の工程Eの方法に従い、そして48時間振盪した。LC/MS分析は、標題化合物が次の工程に直接用いるのに十分な純度(＞95％)であることを示した。収量：763.8 mg(97％)；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.68-1.78 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.04 (d, J=7.42Hz, 2H), 3.11-3.42 (brs, 2H), 6.28-3.31 (br. s., 1H), 6.33 (dd, J=8.40, 2.34Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.40Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H).
【０１６２】
実施例20
N-[1-(シクロプロピルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2007506724.tif 000061
【０１６３】
工程A. N-[1-(シクロプロピルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2007506724.tif 000062
N-[3-アミノ-4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(736.4 mg, 2.32 mmol)(製造については、以下の工程BおよびC参照)、CH2Cl2(50 mL)、触媒量のDMAPおよびピバロイルクロリド(0.31 mL, 1.1当量)、続いてAcOH(10 mL)を用いて実施例17の工程Aの手順に従った。粗生成物を、H2O中15-45％MeCNを用いて逆相HPLCによって精製した。化合物を凍結乾燥させて標題化合物をそのTFA塩(50 mg, 4.2％)として得た；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ0.57-0.61 (m, 2H), 0.65-0.70 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 4.47 (d, J=6.44Hz, 2H), 7.23 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.62 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H);MS(ESI)(M+H)+＝384.0
【０１６４】
工程B. N-[4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2007506724.tif 000063
EtOH(12 mL)およびH2O (5 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-ベンゼンスルホンアミド(1.0 g, 3.38 mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(0.4 mL, 1.2当量)を用いて実施例17の工程Cの手順に従った。粗生成物を、シリカゲル上で7:3ヘキサン：EtOAcを用いてMPLCによって精製し、標題化合物を明るい橙色の固形物(828.3 mg, 71％)として得た；1H NMR(400MHz, CDCl3):δ0.29-0.33 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H), 1.14-1.19 (m, 1H), 3.13 (dd, J=7.03, 4.88Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.76 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.18, 2.54Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.67 (d, J=2.54Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.07-8.13 (m, 1H).
【０１６５】
工程C. N-[3-アミノ-4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2007506724.tif 000064
EtOAc(30 mL)中のN-[4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-ベンゼンスルホンアミド(828.3 mg, 2.38 mmol)、触媒量の10％Pd/Cを用いて実施例３の工程Eの手順に従った。LC/MS分析は、標題化合物が次の工程に直接用いるのに十分な純度(＞95％)であることを示した。収量：736.4 mg(100％)；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.20-0.24 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 1H), 2.87 (d, J=7.03Hz, 2H), 3.28-3.48 (br. s., 2H), 6.27-6.31 (br. s., 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.39-6.41 (m, 1H), 6.57 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H).
【０１６６】
実施例21
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2007506724.tif 000065
【０１６７】
工程A. N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2007506724.tif 000066
DCM(3 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(109 mg, 0.290 mmol)(製造について、以下の工程BおよびCを参照)、トリメチルアセチルクロリド(0.039 mL, 0.319 mmol)およびDMAP(7 mg, 0.058 mmol)を用いて、実施例４の工程Eの手順に従った。第2工程を氷酢酸2 mL中で実施した。最終生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:60 mg (37％); 1H NMR (400 MHz,
メタノール-D4): δ1.55 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.37 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 11.57, 2.64Hz, 2H), 3.93 (d, J=3.52Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.98, 1.95Hz, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.98Hz, 1H); MS (ESI)(M+H)+ 442.3.
【０１６８】
工程B. N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2007506724.tif 000067
EtOH(3 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(100 mg, 0.322 mmol)(製造について、実施例３、工程BおよびCを参照)、4-アミノメチルテトラヒドロピラン(45 mg, 0.386 mmol)およびTEA (0.070 mL, 0.483 mmol)を用いて、実施例1の工程Cの手順に従った。残留物をEtOAc中に溶解し、そして5％KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、30-50％ EtOAc／ヘキサンの直線勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:123 mg (94％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.44 (m,
2H), 1.74 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 6.74, 5.57Hz, 2H), 3.43 (ddd, J = 11.81, 2.15, 2H), 4.40 (dd, J = 11.13, 3.91Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.18Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.61 (m, 3H), 8.21 (m, 1H).
【０１６９】
工程C. N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2007506724.tif 000068
EtOAc(20 mL)中のN-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(118 mg, 0.291 mmol)および触媒量の10％ Pd/Cを用いて、実施例３の工程Eの手順に従った。収率:109 mg (99％); MS (ESI)(M+H)+ 376.16.
【０１７０】
実施例22
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2007506724.tif 000069
【０１７１】
工程A.  N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2007506724.tif 000070
DCM(3 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(47 mg, 0.125 mmol)(製造について、以下の工程BおよびCを参照)、トリメチルアセチルクロリド(0.017 mL, 0.138 mmol)およびDMAP(3 mg, 0.025 mmol)を用いて、実施例４の工程Eの手順に従った。第2工程を氷酢酸2
mL中で実施した。最終生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:33 mg (48％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.50 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.67 (s, 9H), 1.88 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 11.47, 2.64Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.08, 2.05Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.98Hz, 1H); MS (ESI)(M+H)+ = 442.3.  C24H31N3O3S+1.5 TFA + 0.1 H2Oに対する計算値: C, 52.78; H, 5.36; N, 6.84. 実測値: C, 52.83; H, 5.37; N, 6.90.
【０１７２】
工程B.  N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2007506724.tif 000071
EtOH(3 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(50 mg, 0.161 mmol)、2-アミノメチルテトラヒドロピランヒドロクロリド(30 mg, 0.193 mmol)およびTEA (0.056 mL, 0.403 mmol)を用いて、実施例１の工程Cの手順に従った。残留物をEtOAc中に溶解し、そして5％KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として第1にDCM、次いでEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:58 mg (89％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.46 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.03Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.33, 2.93Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 6.83 (d, J = 9.37Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.37, 2.54Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.33 (m, 1H).
【０１７３】
工程C.  N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2007506724.tif 000072
EtOAc(15 mL)中のN-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(55 mg, 0.136 mmol)および触媒量の10％ Pd/Cを用いて、実施例３の工程Eの手順に従った。収率:47 mg (92％); MS (ESI)(M+H)+ 376.17.
【０１７４】
実施例23
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2007506724.tif 000073
ジイソプロピルエチルアミン(291.4 mg, 2.25 mmol)を、0℃のDMF (15 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(540.1 mg, 1.50 mmol)(製造について、実施例７の工程B、CおよびDを参照)および2-ヒドロキシイソ酪酸(171.8 mg, 1.65 mmol)の溶液に添加した。20分間撹拌し、HATU (684.4 mg, 1.80 mmol)を添加した。反応混合物を24時間、室温で撹拌し、水(100 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2x50 mL)で抽出した。合わせた有機相をNaCl (20 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物を密閉された管において酢酸(5 mL)中に溶解した。溶液をPersonal Chemistry Smith シンセサイザーマイクロ波機器を用いて、30分間、140℃で加熱した。溶媒を蒸発させてすぐ、残留物をEtOAc (100 mL)で希釈し、2N NaOH(10 mL)、飽和NaCl(2x10 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および蒸発後、残留物をMPLC (シリカゲルにおけるEtOAc)により精製し、表題化合物として白色固体364.6 mg (57％)を得た。生成物の一部をTFA塩に変換した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.17 (m, 5 H), 1.56 (m, 2 H), 1.70 (m, 3 H), 1.76 (s, 6 H), 2.09 (m, 1 H), 4.48 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.79 (m, 2 H);  MS (ESI)(M+H)+ = 428.0;  C23H29N3O3S+1.2TFAに対する計算値: C, 54.05; H, 5.39; N, 7.45. 実測値: C, 54.09; H, 5.50; N, 7.42.
【０１７５】
実施例24
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2007506724.tif 000074
水素化ナトリウム(31.2 mg, 0.78 mmol)を、0℃のTHF(10 mL)中のN-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド(111.0 mg, 0.26 mmol)(製造について、実施例23を参照)の溶液に添加した。30分間撹拌して、ヨウ化メチル(145.9 mg, 1.03 mmol)を添加した。反応混合物を24時間、室温で撹拌し、飽和NaHCO3 (2 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (2x50 mL)で抽出した。合わせた有機相をNaCl (20 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をMPLC (シリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1))により精製し、表題化合物として無色シロップ110.3mg (93％)を得て、これを白色固体としてTFA塩に変換した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.21 (m, 5 H), 1.62 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.79 (s, 6 H), 2.13 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 4.46 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.55 (m, 4 H), 7.67 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H) ;  MS (ESI)(M+H)+ = 456.0;  C25H33N3O3S+0.8TFA+0.6H2Oに対する計算値: C, 57.29; H, 6.33; N, 7.54. 実測値: C, 57.34; H, 6.31; N, 7.33.
【０１７６】
実施例25
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2007506724.tif 000075
THF(10 mL)中の水素化ナトリウム(25.0 mg, 0.63 mmol)、N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド(89.3 mg, 0.21 mmol)(製造について、実施例23を参照)およびヨウ化メチル(27.4 mg, 0.19 mmol)を用いて、実施例24と同じ手順に従う。所望の表題化合物をMPLC (シリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1))により精製し、無色シロップ34.8 mg (38％)を得て、これを白色固体としてTFA塩に変換した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ1.18 (m, 5 H), 1.59 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H), 1.74 (m, 2 H), 1.78 (s, 6 H), 2.09 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.42 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.58 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H) ;  MS (ESI)(M+H)+ = 442.0;  C24H31N3O3S+0.9TFA+0.5H2Oに対する計算値: C, 56.01; H, 5.99; N, 7.60. 実測値: C, 55.97; H, 6.00; N, 7.47.
【０１７７】
実施例26
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
【化７４】
2007506724.tif 000076
触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中の2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40 mg, 0.134 mmol)、1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニルクロリド(31 mg, 0.174 mmol)を用いて、実施例４の工程Aと同じ手順に従う。溶媒を蒸発させ、そして生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:62 mg (82％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.22 (m, 5 H), 1.62 (s, 2 H), 1.64 (s, 9 H), 1.67 (s, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.43 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.44 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 444.0; C23H33N5O2S + 2.0 TFA + 0.1 H2Oに対する計算値: C, 48.15; H, 5.27; N, 10.40.  実測値: C, 48.06; H, 5.21; N, 10.55.
【０１７８】
実施例27
N-(5-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド
【化７５】
2007506724.tif 000077
触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中の2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40 mg, 0.134 mmol)、2-アセトアミド-4-メチル-5-チアゾールスルホニルクロリド(44 mg, 0.174 mmol)を用いて、実施例４の工程Aと同じ手順に従う。溶媒を蒸発させ、そして生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:51 mg (60％). 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.21 (m, 6 H), 1.59 (m, 2 H), 1.65 (m, 11 H), 2.08 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.41 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 518.0; C25H35N5O3S2 + 1.6 TFA + 0.4 H2Oに対する計算値: C, 47.88; H, 5.33; N, 9.90.  実測値: C, 47.88; H, 5.28; N, 10.02.
【０１７９】
実施例28
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化７６】
2007506724.tif 000078
触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中の2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(65 mg, 0.217 mmol)、3-ピリジンスルホニルクロリドヒドロクロリド(70 mg, 0.325 mmol)を用いて、実施例４の工程Aと同じ手順に従う。溶媒を蒸発させ、そして生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:81 mg (67％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.23 (m, 5 H), 1.62 (m, 2 H), 1.66 (s, 9 H), 1.69 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.01, 4.88 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.02 (dt, J=8.15, 1.88 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 441.0; C24H32N4O2S + 2.0 TFA + 0.5 H2Oに対する計算値: C, 49.63; H, 5.21; N, 8.27.  実測値: C, 49.69; H, 5.20; N, 8.29.
【０１８０】
実施例29
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1,2-トリメチル-1H-イミダゾール-5-スルホンアミド
【化７７】
2007506724.tif 000079
触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中の2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40 mg, 0.134 mmol)、1,2-ジメチルイミダゾール-5-スルホニルクロリド(39 mg, 0.201 mmol)を用いて、実施例４の工程Aと同じ手順に従う。溶媒を蒸発させ、そして生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:65 mg (85％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.25 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.69 (s, 10 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 4.48 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 458.3; C24H35N5O2S + 3.0 TFA + 0.9 H2Oに対する計算値: C, 44.16; H, 4.92; N, 8.58.  実測値: C, 44.24; H, 5.00; N, 8.43.
【０１８１】
実施例30
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1,2-トリメチル-1H-イミダゾール-5-スルホンアミド
【化７８】
2007506724.tif 000080
【０１８２】
工程A: N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,1,2-トリメチル-1H-イミダゾール-5-スルホンアミド
【化７９】
2007506724.tif 000081
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(製造について以下の工程B、C、DおよびEを参照)(42 mg, 0.139 mmol)および1,2-ジメチルイミダゾール-5-スルホニルクロリド(33 mg, 0.167 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中、終夜、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を10-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:64 mg (80％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.50 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 3.33 (dt, J= 11.42, 2.34 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 3.90 - 3.93 (m, 1 H), 3.95 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.52 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 460.0; C23H33N5O3S + 2.1 TFA + 2.3 H2Oに対する計算値: C, 44.12; H, 5.40; N, 9.72.  実測値: C, 43.89; H, 5.02; N, 10.12.
【０１８３】
工程B: メチル｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化８０】
2007506724.tif 000082
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(2.0g, 9.32 mmol)および4-アミノメチル テトラヒドロピラン(1.28g, 11.2 mmol)をTEA(2.0 mL, 14.0 mmol)を含むEtOH(50 mL)中、75℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として1:1／ヘキサン : EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:2.53g (88％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.42 (ddd, J=25.24, 12.06, 4.49 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 1.76 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 3.22 (dd, J=6.74, 5.57 Hz, 2 H), 3.42 (td, J=11.86, 2.05 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.01 (d, J=4.30 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.48 (br.s, 1 H), 6.85 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.65 (br.s, 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 2 H).
【０１８４】
工程C: メチル｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化８１】
2007506724.tif 000083
メチル｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(2.53 g, 8.18 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(50 mL)中に溶解した。溶液を、H2雰囲気下(40 psi)、Parr水素化装置を用いて、終夜、室温で振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収率: 2.29 g (99％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.40 (ddd, J=25.09, 12.01, 4.49 Hz, 2 H), 1.70 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.77 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 2.99 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 3.34 (br.s, 2 H), 3.41 (dt, J=11.81, 2.15 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.99 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 4.02 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.38 (br.s, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.62 - 6.68 (m, 1 H), 6.95 (br.s, 1 H).
【０１８５】
工程D: メチル [2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート
【化８２】
2007506724.tif 000084
メチル｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(2.29 g, 8.20 mmol)およびDMAP(0.20 g, 1.64 mmol)をDCM(75 mL)中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(1.10 mL, 9.02 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を室温で2時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。残留物をAcOH(25 mL)中に溶解し、そしてPersonal Chemistryマイクロ波装置を用いて、125℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として4:3／ヘキサン:アセトンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:1.81 g (64％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.48 - 1.54 (m, 4 H) 1.56 (s, 9 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.96 (t, J=2.93 Hz, 1 H) 3.99 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 6.63 (br.s, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.41 (br.s, 1 H) 7.61 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
【０１８６】
工程E: 2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化８３】
2007506724.tif 000085
メチル [2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート(1.80 g, 5.21 mmol)を0℃のTHF(75 mL)中に溶解した。1M HCl/エーテル(7.3 mL, 7.29 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を0℃で15分間撹拌した。LiAlH4 (988 mg, 26.1 mmol)をゆっくり添加し、そして溶液を室温で終夜撹拌した。反応を0℃で、MeOH (5 mL)、引き続き水(10 mL)の添加によりクエンチし、そして溶液を室温で30分間撹拌しておいた。無水Na2SO4 (10 g)を添加し、そして溶液を室温でさらに30分撹拌した。溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収率: 1.54 g (98％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.49 - 1.53 (m, 4 H), 1.53 - 1.57 (m, 9 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 3.95 (t, J=3.03 Hz, 1 H), 3.97 - 4.00 (m, 1 H), 4.13 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
【０１８７】
実施例31
エチル 4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート
【化８４】
2007506724.tif 000086
触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中の2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(42 mg, 0.139 mmol)、エチル 4-(クロロスルホニル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(44 mg, 0.167 mmol)を用いて、実施例30の工程Aと同じ手順に従う。生成物を10-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:61 mg (68％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.45 - 1.53 (m, 2 H), 1.53 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 2.04 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.35 (td, J=11.77, 2.05 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 4.28 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 4.54 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.42 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 531.2; C27H38N4O5S + 1.4 TFA + 0.6 H2Oに対する計算値: C, 51.05; H, 5.84; N, 7.99.  実測値: C, 51.07; H, 5.91; N, 7.88.
【０１８８】
実施例32
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化８５】
2007506724.tif 000087
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(35 mg, 0.116 mmol)および4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(29 mg, 0.139 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中、室温で2時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をMeOH (5 mL)中に溶解し、そしてNaCNBH3 (20 mg, 0.298 mmol)を添加した。溶液を終夜、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:55 mg (78％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)(TFA塩): δ1.50 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 2.31 - 2.41 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (td, J=11.57, 2.64 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=3.32 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.50 (s, 4 H), 7.54 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 472.0; C25H33N3O4S + 1.5 TFA + 0.3 H2Oに対する計算値: C, 51.89; H, 5.46; N, 6.48.  実測値: C, 51.94; H, 5.48; N, 6.31.
【０１８９】
実施例33
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2007506724.tif 000088
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(55mg, 0.117 mmol)およびTEA (0.025 mL, 0.176 mmol)を0℃のDCM(5 mL)中に溶解した。メタンスルホニルクロリド(0.011 mL, 0.140 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を室温で3時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をDMF(2 mL)中に溶解し、そしてKI (19 mg, 0.117 mmol)、引き続き1H-1,2,3-トリアゾール(0.135 mL, 2.34 mmol)を添加した。溶液を80℃、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を10-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:35 mg (47％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.50 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (td, J=11.57, 2.64 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=3.32 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 7.31 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 523.0; C27H34N6O3S + 2.4 TFAに対する計算値: C, 47.96; H, 4.61; N, 10.55.
実測値: C, 48.02; H, 4.72; N, 10.22.
【０１９０】
実施例34
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2007506724.tif 000089
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(58 mg, 0.192 mmol)および4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(47 mg, 0.230 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(5 mL)中、室温で3時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物を数滴のAcOHおよび3Åモレキュラーシーブを含むMeOH (5 mL)中に溶解した。エタノールアミン(0.057 mL, 0.960 mmol)を添加し、そして溶液を室温で30分間撹拌した。NaCNBH3 (36 mg, 0.576 mmol)を添加し、そして溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:48 mg (40％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.49 - 1.55 (m, 2 H), 1.55 - 1.61 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 3.15 - 3.18 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.34 (dt, J=11.47, 2.64 Hz, 2 H), 3.81 (dd, J=5.96, 4.39 Hz, 2 H), 3.92 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.28 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 4 H), 7.85 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 515.2; C27H38N4O4S + 2.7 TFA + 0.9 H2Oに対する計算値: C, 46.40; H, 5.11; N, 6.68.  実測値: C, 46.41; H, 5.05; N, 6.75.
【０１９１】
実施例35
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2007506724.tif 000090
【０１９２】
工程A: N-[2-tert-ブチル-1-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2007506724.tif 000091
N-｛3-アミノ-4-[(シクロペンチルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について以下の工程BおよびCを参照)(50 mg, 0.139 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.019 mL, 0.153 mmol)を室温で1時間、触媒量のDMAPを含むDCM(2 mL)中で撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をAcOH(2 mL)中に溶解し、そして150℃、40分間、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:26 mg (35％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.47 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 1.78 (m, 4 H), 2.51 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 4.61 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.54 (m, 5 H), 7.68 (m, 1 H), 7.87 (d, J=9.18 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 426.2; C24H31N3O2S + 1.5 TFA + 0.9 H2Oに対する計算値: C, 52.92; H, 5.64; N, 6.96.  実測値: C, 52.80; H, 5.51; N, 7.35.
【０１９３】
工程B: N-｛4-[(シクロペンチルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９０】
2007506724.tif 000092
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、実施例３、工程BおよびCを参照)(50 mg, 0.161 mmol)およびシクロペンチルメチルアミン(0.062 mL、1g／3 mL溶液, 0.209 mmol)をTEA (0.025 mL, 0.241 mmol)を含むEtOH(2 mL)中、75℃で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして5％KHSO4水溶液、NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として3:1／ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:57 mg (91％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.31 (m, 3 H), 1.66 (m, 4 H), 1.91 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.24 (dd, J=7.23, 5.08 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=9.28, 2.64 Hz, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.60 (m, 3 H), 8.17 (m, 1 H).
【０１９４】
工程C: N-｛3-アミノ-4-[(シクロペンチルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９１】
2007506724.tif 000093
N-｛4-[(シクロペンチルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(55 mg, 0.141 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(15 mL)中に溶解した。溶液をH2雰囲気下(40 psi)、室温で3時間振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収率: 51 mg (99％).  MS (ESI)(M+H)+ 360.26.
【０１９５】
実施例36
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９２】
2007506724.tif 000094
【０１９６】
工程A: N-[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９３】
2007506724.tif 000095
触媒量のDMAPを含むDCM(2 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、以下の工程BおよびCを参照)(53 mg, 0.153 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.021 mL, 0.168 mmol)を用いて、実施例35の工程Aに用いられるのと同じ手順に従う。生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:43 mg (53％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.66 (s, 9 H), 1.92 (m, 2 H), 2.10 (m, 4 H), 2.87 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 4.65 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.53 (m, 5 H), 7.68 (m, 1 H), 7.81 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 412.3; C23H29N3O2S + 1.4 TFA + 0.8 H2Oに対する計算値: C, 52.92; H, 5.51; N, 7.18.  実測値: C, 52.91; H, 5.46; N, 7.11.
【０１９７】
工程B: N-｛4-[(シクロブチルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2007506724.tif 000096
TEA (0.025 mL, 0.242 mmol)を含むEtOH(2 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、実施例３、工程BおよびCを参照)(50 mg, 0.161 mmol)、シクロブチルメチルアミン(5.3M溶液0.040 mL /MeOH, 0.209 mmol)を用いて、実施例35、工程Bに用いられるのと同じ手順に従う。粗製生成物を、溶出剤として3:1／ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:61 mg (99％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.56 (s, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.33 (dd, J=7.23, 5.08 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=9.18, 2.54 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.61 (m, 3 H), 8.04 (m, 1 H).
【０１９８】
工程C: N-｛3-アミノ-4-[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９５】
2007506724.tif 000097
触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(15 mL)中のN-｛4-[(シクロブチルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(58 mg, 0.154 mmol)を用いて、実施例35の工程Cに用いられるのと同じ手順に従う。収率:53 mg (99％).  MS (ESI)(M+H)+ 346.20.
【０１９９】
実施例37
N-[2-tert-ブチル-1-(2-シクロへキシルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2007506724.tif 000098
【０２００】
工程A: N-[2-tert-ブチル-1-(2-シクロへキシルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2007506724.tif 000099
触媒量のDMAPを含むDCM(2 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(2-シクロへキシルエチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、以下の工程BおよびCを参照)(56 mg, 0.145 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.020 mL, 0.160 mmol)を用いて、実施例35の工程Aに用いられるのと同じ手順に従う。生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:37 mg (45％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.11 (ddd, J=23.92, 12.11, 2.83 Hz, 2 H), 1.34 (m, 3 H), 1.60 (m, 1 H), 1.66 (s, 9 H), 1.72 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 4.60 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.54 (m, 5 H), 7.68 (m, 1 H), 7.74 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 454.2; C26H35N3O2S + 1.4 TFAに対する計算値: C, 56.40; H, 5.98; N, 6.85.  実測値: C, 56.48; H, 5.98; N, 6.99. 
【０２０１】
工程B: N-｛4-[(2-シクロへキシルエチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９８】
2007506724.tif 000100
TEA (0.060 mL, 0.402 mmol)を含むEtOH(2 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、実施例３、工程BおよびCを参照)(50 mg, 0.161 mmol)、(2-シクロへキシルエチル)アミンヒドロクロリド(32 mg, 0.193 mmol)を用いて、実施例35の工程Bに用いられるのと同じ手順に従う。粗製生成物を、溶出剤として4:1／ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:65 mg (97％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ0.99 (m, 2 H), 1.25 (m, 4 H), 1.43 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 1.72 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 1.78 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.33 (m, 2 H), 6.83 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.61 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H).
【０２０２】
工程C: N-｛3-アミノ-4-[(2-シクロへキシルエチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2007506724.tif 000101
触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(15 mL)中のN-｛4-[(2-シクロへキシルエチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(60 mg, 0.144 mmol)を用いて、実施例35の工程Cに用いられるのと同じ手順に従う。収率:56 mg (99％).  MS (ESI)(M+H)+ 388.26.
【０２０３】
実施例38
N-[1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2007506724.tif 000102
【０２０４】
工程A: N-[1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
2007506724.tif 000103
触媒量のDMAPを含むDCM(5 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、以下の工程BおよびCを参照)(75 mg, 0.172 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.025 mL, 0.189 mmol)を用いて、実施例35の工程Aに用いられるのと同じ手順に従う。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:48 mg (45％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.59 (s, 9 H), 2.61 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.23 (m, 3 H), 3.44 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 4.44 (m, 2 H), 5.85 (m, 1 H), 7.23 (dd, J=8.89, 2.05 Hz, 1 H), 7.43 (m, 4 H), 7.51 (m, 6 H), 7.65 (m, 1 H), 7.94 (d, J=7.81 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 503.2; C29H34N4O2S + 2.3 TFA + 0.3 H2Oに対する計算値: C, 52.39; H, 4.83; N, 7.27.  実測値: C, 52.44; H, 4.87; N, 7.28.
【０２０５】
工程B: N-｛4-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０２】
2007506724.tif 000104
TEA (0.050 mL, 0.339 mmol)を含むEtOH(3 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、実施例３、工程BおよびCを参照)(70 mg, 0.226 mmol)、1-ベンジルピロリジン-3-アミン(50 mg, 0.271 mmol)を用いて、実施例35の工程Bに用いられるのと同じ手順に従う。粗製生成物を、溶出剤としてヘキサン中の50〜80％ EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:95 mg (90％).  MS (ESI)(M+H)+ 466.99.
【０２０６】
工程C: N-｛3-アミノ-4-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
2007506724.tif 000105
触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(15 mL)中のN-｛4-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(95 mg, 0.204 mmol)を用いて、実施例35の工程Cに用いられるのと同じ手順に従う。収率:76 mg (85％).  MS (ESI)(M+H)+ 437.02.
【０２０７】
実施例39
N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０４】
2007506724.tif 000106
【０２０８】
工程A: N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
2007506724.tif 000107
触媒量のDMAPを含むDCM(5 mL)中のN-(3-アミノ-4-｛[(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]アミノ｝フェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、以下の工程B、C、DおよびEを参照)(61 mg, 0.149 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.020 mL, 0.160 mmol)を用いて、実施例35の工程Aに用いられるのと同じ手順に従う。生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:25 mg (28％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.57 (s, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.72 (s, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 2.07 (m, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 4.54 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.54 (m, 5 H), 7.68 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 476.0; C25H31N3O2SF2 + 1.6 TFAに対する計算値: C, 51.47; H, 4.99; N, 6.39.  実測値: C, 51.46; H, 5.00; N, 6.53.
【０２０９】
工程B: tert-ブチル [(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]カルバメート
【化１０６】
2007506724.tif 000108
4-N-Boc-アミノメチルシクロヘキサノン(1.00 g, 4.4 mmol)を0℃のDCM(30 mL)中に溶解した。DAST (1.45 mL, 11.0 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として3:1／ヘキサン : EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:508mg (46％).  1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-D): δ1.19 - 1.36 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.51 - 1.56 (m, 1 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 3.03 (t, J=6.54 Hz, 2 H), 4.62 (br.s, 1 H).
【０２１０】
工程C: [(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]アミンヒドロクロリド
【化１０７】
2007506724.tif 000109
tert-ブチル [(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]カルバメート(505 mg, 2.03 mmol)を1M HCl/AcOH(5 mL)中、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させた。収率:330 mg (88％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.28 - 1.40 (m, 2 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.84 (d, J=3.12 Hz, 2 H), 1.86 - 1.89 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 2.85 (d, J=7.03 Hz, 2 H).
【０２１１】
工程D: N-(4-｛[(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]アミノ｝-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2007506724.tif 000110
TEA (0.056 mL, 0.403 mmol)を含むEtOH(3 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、実施例３、工程BおよびCを参照)(50 mg, 0.161 mmol)、[(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]アミンヒドロクロリド(35 mg, 0.193 mmol)を用いて、実施例35の工程Bに用いられるのと同じ手順に従う。粗製生成物を、溶出剤としてヘキサン中の40％ EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:71 mg (99％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.42 (m, 2 H), 1.71 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.17 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.24 (dd, J=6.64, 5.66 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.51 (m ,2 H), 7.61 (m, 3 H), 8.20 (t, J=5.27 Hz, 1 H).
【０２１２】
工程E: N-(3-アミノ-4-｛[(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]アミノ｝フェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
2007506724.tif 000111
触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(20 mL)中のN-(4-｛[(4,4-ジフルオロシクロへキシル)メチル]アミノ｝-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(65 mg, 0.148 mmol)を用いて、実施例35の工程Cに用いられるのと同じ手順に従う。収率:61mg (99％).  MS (ESI)(M+H)+ 410.24.
【０２１３】
実施例40
N-[2-tert-ブチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
2007506724.tif 000112
【０２１４】
工程A: N-[2-tert-ブチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
2007506724.tif 000113
触媒量のDMAPを含むDCM(5 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、以下の工程BおよびCを参照)(63 mg, 0.171 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.025 mL, 0.188 mmol)を用いて、実施例35の工程Aに用いられるのと同じ手順に従う。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:48 mg (51％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.57 (s, 9 H), 3.22 (s, 3 H), 6.08 (s, 2 H), 7.13 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 7.49 (m, 4 H), 7.53 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.62 (m, 2 H); MS (ESI)(M+H)+ 435.0; C24H26N4O2S + 2.3 TFA + 0.1 H2Oに対する計算値: C, 49.17; H, 4.11; N, 8.02.  実測値: C, 49.15; H, 4.10; N, 8.08.
【０２１５】
工程B: N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
2007506724.tif 000114
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について、実施例３、工程BおよびCを参照)(105 mg, 0.338 mmol)および4-(アミノメチル)ピリジン(0.070 mL, 0.676 mmol)をCH3CN(3 mL)中、室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:102 mg (76％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ3.13 (s, 3 H), 4.61 (d, J=5.08 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J=9.08, 1.07 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=9.18, 2.73 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.56 - 7.59 (m, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.70 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.50 - 8.54 (m, 1 H), 8.62 (d, J=5.47 Hz, 2 H).
【０２１６】
工程C: N-｛3-アミノ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１３】
2007506724.tif 000115
触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(15 mL)中のN-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(96 mg, 0.241 mmol)を用いて、実施例35の工程Cに用いられるのと同じ手順に従う。収率:63 mg (71％).  MS (ESI)(M+H)+ 368.94.
【０２１７】
実施例41
N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2007506724.tif 000116
トリフルオロ酢酸(3 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(61.2 mg, 0.163 mmol)(製造について、実施例21の以下の工程BおよびCを参照)の溶液を、20時間加熱還流した。蒸発させてすぐ、残留物を20-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:38.3 mg (52％).  1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 - 1.50 (m, 4 H), 2.16 - 2.33 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.31 - 3.41 (m, 2 H), 3.86 - 4.00 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 4 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 454.0. C21H22F3N3O3S+ 0.20 TFA (476.29)に対する計算値:  C, 53.97; H, 4.70; N, 8.82; 実測値: C, 54.01; H, 4.73; N, 9.00.
【０２１８】
実施例42
N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2007506724.tif 000117
ジイソプロピルエチルアミン(56.9 mg, 0.44 mmol)を、0℃のDMF (5 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(75.3 mg, 0.20 mmol)(製造について、実施例41の工程B、C、DおよびEを参照)および2,2-ジフルオロプロピオン酸(23.1 mg, 0.21 mmol)の溶液に添加した。20分間撹拌して、HATU (91.3 mg, 0.24 mmol)を添加した。反応混合物を終夜、室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸(10 mL)中に溶解し、そして12時間、90℃で加熱した。溶媒を蒸発させてすぐ、残留物をEtOAc (100 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)、飽和NaCl(2x10 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体71.4 mg (79％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.28 - 1.45 (m,
4 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 2.21 (t, J=19.53 Hz, 3 H), 3.13 - 3.19 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.80 (m, 2 H), 4.28 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H) , 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI)(M+H)+ = 450.0. C22H25F2N3O3S (449.52)に対する計算値:  C, 58.78; H, 5.61; N, 9.35; 実測値: C, 58.94; H, 5.51; N, 8.94.
【０２１９】
実施例43
N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2007506724.tif 000118
DMF (10 mL) 中の、次いで酢酸(5 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(150.6 mg, 0.40 mmol)(製造について、実施例41の工程B、C、DおよびEを参照)、ジイソプロピルエチルアミン(113.8 mg, 0.88 mmol)および3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(56.3 mg, 0.44 mmol)およびHATU (182.6 mg, 0.48 mmol)を用いて、実施例42の手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAcを用いたMPLCにより精製し、表題化合物として明黄色固体46.4 mg (32％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.39 - 1.56 (m, 4 H), 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.32 - 3.38 (m, 2 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 4.22 (q, J=9.96 Hz, 2 H), 4.31 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J=8.89, 2.05 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 4 H) ,7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.70 (d, J=8.98 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 468.0. C22H24F3N3O3S+ 1.10 TFA+0.20 H2O +0.20 CH3OH (602.95)に対する計算値:  C, 48.61; H, 4.40; N, 6.97; 実測値: C, 48.59; H, 4.31; N, 6.85.
【０２２０】
実施例44
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-エチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2007506724.tif 000119
CH2Cl2 (15 mL)中、次いで酢酸(15 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(184.0mg, 0.51 mmol)、DMAP (15.0 mg, 0.12 mmol)および2-エチルブチリルクロリド(74.0 mg, 0.55 mmol)を用いて、実施例７の工程Aの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製した。収率:  164.4 mg (73％).  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ 0.92 (t, J=7.42 Hz,
6 H), 1.18 (m, 5 H), 1.57 (m, 2 H), 1.73 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.94 (m, 3 H), 3.33 (m, 1 H), 4.26 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H) ,7.57 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.81 (m, 2 H). MS (ESI)(M+H)+ = 440.0.
C25H33N3O2S+1.10 TFA+0.10 H2O (566.85)に対する計算値: C, 57.63; H, 6.10; N, 7.41; 実測値: C, 57.56; H, 6.11; N, 7.45.
【０２２１】
実施例45
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-エチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2007506724.tif 000120
THF(10 mL)中のN-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1-エチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(85.4 mg, 0.194 mmol)(製造について、実施例７を参照)、水素化ナトリウム(23.3 mg, 60％, 0.583 mmol)およびヨードメタン(82.6 mg, 0.582 mmol)を用いて、実施例13の手順に従った。収率: 69.9 mg (79％); TFA塩の白色固体.  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ 0.95 (t, J=7.42 Hz, 6 H), 1.21 (m, 5 H), 1.61 (m, 2 H), 1.71 (m, 1 H,) 1.76 (m,  2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.99 (m, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.38 (m, 1 H), 4.33 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.29 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.57 (m, 3 H), 7.68 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.98 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 454.2.  C26H35N3O2S+1.00 TFA+0.20 H2O (571.28)に対する計算値: C, 58.87; H, 6.42; N, 7.36; 実測値: C, 58.85; H, 6.54; N, 7.24.
【０２２２】
実施例46
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
2007506724.tif 000121
THF (8 mL) 中のN-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(52.0 mg, 0.122 mmol)(製造について、実施例７を参照)、水素化ナトリウム(20.3 mg, 60％, 0.508 mmol)およびヨードエタン(57.2 mg, 0.367 mmol)を用いて、実施例13の手順に従った。収率:43.8 mg (79％), TFA塩の白色固体.  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ 1.08 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.25 (m, 5 H), 1.62 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H,) 1.78 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 3.74 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.98 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 454.0.  C26H35N3O2S+1.10 TFA+0.20 H2O (582.68)に対する計算値: C, 58.13; H, 6.31; N, 7.21; 実測値: C, 58.15; H, 6.41; N, 6.99.
【０２２３】
実施例47
N-メチル-N-[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2007506724.tif 000122
【０２２４】
工程A.  N-メチル-N-[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2007506724.tif 000123
MeCN (5 mL)中のN-メチル-2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(85.0 mg, 0.13 mmol)(製造について、以下の工程B、C、D、E、F、GおよびHを参照)、DMAP (64.0 mg, 0.53 mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(46.0 mg, 0.26 mmol)を8時間、室温で撹拌した。反応混合物をH2O (3 mL)でクエンチした。蒸発させてすぐ、残留物を15-75％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:55.0 mg (68％).  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.02 - 1.22 (m, 5 H), 2.01 (s, 6 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.93 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 5 H), 7.64 - 7.76 (m, 4 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 505.0.  C28H32N4O3S+ 1.0 TFA+0.2 H2O+0.4 CH3OH (635.10)に対する計算値:  C, 57.49; H, 5.55; N, 8.82; 実測値: C, 57.52; H, 5.46; N, 8.72.
【０２２５】
工程B.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化１２２】
2007506724.tif 000124
4-フルオロ-3-ニトロ-アニリン(45.0 g, 0.288 mol)を室温の無水酢酸(150 mL)に数回に分けて添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。白色固体を回収し、そして真空乾燥させ、表題化合物 (42.0 g, 70％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.23 (s, 3 H), 7.26 (m, 1 H), 7.50 (s ブロード, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 8.23 (dd, J=6.44, 2.73 Hz, 1 H).
【０２２６】
工程C.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド
【化１２３】
2007506724.tif 000125
水素化ナトリウム(2.40g, 60％, 60 mmol)を0℃のTHF (120 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(7.93 g, 40 mmol)の溶液に数回に分けて添加した。20分間撹拌して、ヨードメタン(17.0 g, 120 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3 (30 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl (2x30 mL)で洗浄した。濾過および濃縮後、表題化合物8.73 g (100％)を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.92 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).
【０２２７】
工程D.  N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１２４】
2007506724.tif 000126
4-アミノメチルピラン(2.50 g, 21.7 mmol)を、室温のEtOH (120 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド(4.61 g, 21.27 mmol)および炭酸ナトリウム(5.10 g, 47.7 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を3日間、60℃で加熱した。エタノールを蒸発させてすぐ、残留物をEtOAc (400 mL)中に溶解し、H2O (3x50 mL)、飽和NaCl (3x50 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物6.62 g (100％)を橙赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.72 - 1.81 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.23 - 3.27 (m, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 2 H), 6.91 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.64 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.22 (t, J=5.37 Hz, 1 H). MS (ESI)(M+H)+ = 309.12.
【０２２８】
工程E.  N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド
【化１２５】
2007506724.tif 000127
N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(5.39 g, 16.7 mmol)を、10％ Pd/C (0.2 g)を触媒として使用し、30-40 psi H2でParrシェーカーにおいて、18時間、室温で、酢酸エチル(200 mL)中で水素化した。セライトによる濾過および濃縮後、紫色固体6.0 g (100％)をHCl塩として得て、これを次工程に精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ  1.32 - 1.46 (m, 2 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 (s, 3 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 3.16 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.94 - 4.03 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.49, 4.39 Hz, 1 H), MS (ESI)(M+H)+: 278.7
【０２２９】
工程F.  N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１２６】
2007506724.tif 000128
DMF (15 mL)中、次いで酢酸(10 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミドヒドロクロリド(416.1 mg, 1.33 mmol)、2-ピリジル酢酸ヒドロクロリド(286.4 mg, 1.65 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(970 mg, 7.5 mmol)およびHATU (680.0 mg, 1.80 mmol)を用いて、実施例10の手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として黄色固体308.1 mg (61％)を得た。MS (ESI)(M+H)+ = 379.0.
【０２３０】
工程G.  N-メチル-N-[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１２７】
2007506724.tif 000129
KHMDS (1.6 mL, 0.5 M, 0.8 mmol)を、-78℃のTHF(25 mL)中のN-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(248.4 mg, 0.656 mmol)の溶液に添加した。10分間撹拌して、ヨードメタン(113.6 mg, 50 μL, 0.80 mmol)を添加した。この混合物を-78℃で30分間および室温で30分間撹拌し、次いで再び-78℃に冷却した。また別に1.2当量のKHMDSおよびヨードメタンを添加した。生じた混合物を-78℃で30分間および室温で45分間撹拌し、飽和NaHCO3 (5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x20 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 (20 mL)、飽和NaCl (20 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物218.1 mg (90％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.02 - 1.12 (m, 2 H), 1.13 - 1.19 (m, 2 H), 1.19 - 1.27 (m, 1 H), 1.90 (s, 3 H), 1.97 (s, 6 H), 2.90 - 3.11 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.68 (d, J=7.22 Hz, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.49, 2.05 Hz, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H), 7.57 - 7.70 (m, 2 H), 8.53 - 8.70 (m, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 407.03.
【０２３１】
工程H.  N-メチル-2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-
4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１２８】
2007506724.tif 000130
N-メチル-N-[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(214.0 mg, 0.526 mmol)をEtOH-2N HCl (3:2)(5 mL)中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、1時間、120℃で加熱した。濃縮および真空乾燥後、灰白色固体331 mg (100％)を表題生成物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):  δ0.86 - 1.08 (m, 4 H), 1.94 (s, 6 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 2.71 - 2.92 (m, 5 H), 3.55 - 3.70 (m, 2 H), 3.86 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 7.31 - 7.48 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 1 H), 7.93 (t, J=8.30 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=4.10 Hz, 2 H). MS (ESI)(M+H)+ = 365.04.
【０２３２】
実施例48
N-[2-(1-シアノ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１２９】
2007506724.tif 000131
DMF (30 mL)中、次いで酢酸(50 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(1.0 g, 2.66 mmol)(製造について、実施例21の工程Cを参照)、2-シアノ-2-メチルプロパン酸(0.33 g, 2.93 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.76 g, 5.85 mmol)およびHATU (1.21 g, 3.19 mmol)を用いて、実施例10の手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体0.41 g (34％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.43 - 1.53 (m, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 1.93 (s, 6 H), 2.38 - 2.55 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 4.44 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J=8.79, 2.15 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 4 H), 7.62 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 453.0. C24H28N4O3S+ 0.8 TFA+0.2 H2O (547.40)に対する計算値:  C, 56.17; H, 5.38; N, 10.24; 実測値: C, 56.05; H, 5.29; N, 10.44.
【０２３３】
実施例49
N-メチル-N-[2-プロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３０】
2007506724.tif 000132
DMF(5 mL)中、次いで酢酸(5 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(75.3 mg, 0.20 mmol)(製造について、実施例21の工程Cを参照)、酪酸(18.5 mg, 0.21 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(56.9 mg, 0.44 mmol)およびHATU (91.3 mg, 0.24 mmol)を用いて、実施例10の手順に従い、粗製生成物を20-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 60.5 mg (71％).  1HNMR (400
MHz, CD3OD):  δ  1.14 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.43 - 1.65 (m, 4 H), 1.88 - 2.04 (m, 2 H), 2.15 - 2.35 (m, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.31 - 3.42 (m, 2 H), 3.88 - 3.99 (m, 2 H), 4.36 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.98, 1.95
Hz, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 5 H,) 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.98 Hz, 1 H).
MS (ESI)(M+H)+ = 428.0. C23H29N3O3S+ 1.80 TFA+2.3 H2O +0.60 CH3CN (698.88)に対する計算値:  C, 47.78; H, 5.37; N, 7.21; 実測値: C, 47.76 ; H,  5.38;  N, 7.20.
【０２３４】
実施例50
N-[2-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３１】
2007506724.tif 000133
DMF (5 mL)中、次いで酢酸(5 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド(75.3 mg, 0.20 mmol)(製造について、実施例21の工程Cを参照)、ペンタン酸(21.5 mg, 0.21 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(56.9 mg, 0.44 mmol)およびHATU (91.3 mg, 0.24 mmol)を用いて、実施例10の手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体56.4 mg (64％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): 
δ  1.05 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.45 - 1.63 (m, 6 H), 1.85 - 1.99 (m, 2 H), 2.15 - 2.32 (m, 1 H,) 3.20 - 3.26 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.31 - 3.41 (m, 2 H), 3.85
- 4.05 (m, 2 H), 4.37 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 5 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 442.0.  C24H31N3O3S+ 1.00 HCl+1.00 H2O (496.07)に対する計算値:  C, 58.11; H, 6.91; N, 8.47; 実測値: C, 58.14 ; H, 6.92; N, 8.30.
【０２３５】
実施例51
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１３２】
2007506724.tif 000134
【０２３６】
工程A.  N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１３３】
2007506724.tif 000135
MeCN (5 mL)中の2-tert-ブチル-N-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(52.8 mg, 0.15 mmol)(製造について、以下の工程B、C、D、EおよびFを参照)、DMAP (73.3 mg, 0.60 mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(53.0 mg, 0.30 mmol)を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (10 mL)および飽和NaCl (10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。蒸発させてすぐ、残留物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体53.0 mg (77％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  0.95 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.36 - 1.50 (m, 4 H), 1.53 (s, 9 H), 2.08 - 2.29 (m, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 2 H), 3.65 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 4.37 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 4 H), 7.64 - 7.76 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.59 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 456.0 .  C25H33N3O3S+ 1.20 TFA+0.3 CH3CN (604.77)に対する計算値:  C, 55.61; H, 5.85; N, 7.64; 実測値: C, 55.57; H, 5.79; N, 7.61.
【０２３７】
工程B.  N-エチル-N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化１３４】
2007506724.tif 000136
水素化ナトリウム(1.20g, 60％, 30 mmol)を、0℃のTHF(100 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(3.96 g, 20 mmol)(製造について、実施例47の工程Bを参照)の溶液に数回に分けて添加した。20分間撹拌して、ヨードエタン(9.32 g, 60 mmol)を添加した。反応混合物を終夜、室温で撹拌し、飽和NaHCO3 (30 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl (2x30 mL)で洗浄した。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として黄色固体2.36 g (52％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.14 (t, J=6.93 Hz, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 3.70 - 3.84 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 1 H).
【０２３８】
工程C.  N-エチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１３５】
2007506724.tif 000137
4-アミノメチルピラン(1.32 g, 11.4 mmol)を、室温のEtOH (70 mL)中のN-エチル-N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(2.36 g, 10.4 mmol)および炭酸ナトリウム(2.43 g, 22.9 mmol)の混合物に添加した。反応混合物をウィークエンドの間、60℃で加熱した。エタノールを蒸発させてすぐ、残留物をH2O (50 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl (2x50 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として橙赤色固体2.83 g (85％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  1.11 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.86 (s, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 2 H), 3.71 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.91 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.22 (t, J=4.98 Hz, 1 H).
【０２３９】
工程D.  N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-エチルアセトアミド
【化１３６】
2007506724.tif 000138
N-エチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(2.83 g, 8.79 mmol)を、10％ Pd/C (0.2 g)を触媒として使用し、30-40 psi H2でParrシェーカーにおいて、16時間、室温で酢酸エチル(200 mL)中で水素化した。セライトによる濾過および濃縮後、明黄色固体2.45 g (95％)を得て、これを次工程に精製することなく用いた。MS (ESI)(M+H)+ = 292.3
【０２４０】
工程E.  N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルアセトアミド
【化１３７】
2007506724.tif 000139
CH2Cl2(60 mL)中、次いでDCE (30 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-エチルアセトアミド(803.1 mg, 2.75 mmol)、DMAP (671.9 mg, 5.50 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(380.9 mg, 3.16 mmol)を用いて、実施例７の工程Aの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製した。収率:  694.1 mg (71％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.12 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.51 - 1.57 (m, 4 H), 1.58 (s, 9 H), 1.83 (s, 3 H), 2.21 - 2.40 (m, 1 H), 3.26 - 3.43 (m, 2 H), 3.78 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 3.94 - 4.07 (m, 2 H), 4.22 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=0.98 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 358.07.
【０２４１】
工程F.  2-tert-ブチル-N-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１３８】
2007506724.tif 000140
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルアセトアミド(648.3 mg, 2.06 mmol)をEtOH-2N HCl (3:2)(15 mL)中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、3時間、120℃で加熱した。濃縮および真空乾燥後、灰白色固体754.71 mg (100％)を表題生成物として得た。MS (ESI)(M+H)+ = 316.3.
【０２４２】
実施例52
N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３９】
2007506724.tif 000141
【０２４３】
工程A  N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１４０】
2007506724.tif 000142
MeCN(5 mL)中のN-エチル-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン塩酸塩(50.0 mg, 0.136 mmol)(製造については、以下の工程B、CおよびD参照)、DMAP(64.5 mg, 0.50 mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(45.9.0 mg, 0.26 mmol)を用いて実施例８の工程Aの手順に従った。粗生成物を、20-50％CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：12.1 mg(19％) 1HNMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.07 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.78 (s, 6H), 2.27-2.51 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.72 (q, J=7.23Hz, 2H), 3.88-4.00 (m, 2H), 4.51 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.88, 1.86Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.98Hz, 1H).MS(ESI)(M+H)+＝472.0.C25H33N3O4S+0.90TFA＋0.20H2O＋0.40CH3OH(590.66)に対する計算値：C，55.31；H，6.13；N，7.11；実測値：C，55.29；H，6.06；N，7.10.
【０２４４】
工程B. N-エチル-N-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１４１】
2007506724.tif 000143
DMF(40 mL)中、次いで酢酸(50 mL)中でN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-エチルアセトアミド(0.841 g, 2.88 mmol)(製造については、実施例51の工程B、CおよびD参照)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.330 g, 3.17 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.558 g, 4.32 mmol)およびHATU(1.31 g, 3.46 mmol)を用いて実施例10の手順に従った。粗生成物(1.78 g, 純度＞43％)を精製することなく次の工程に直接用いた。MS(ESI)(M+H)+＝360.04
【０２４５】
工程C. N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１４２】
2007506724.tif 000144
水素化ナトリウム(0.35 g, 60％，8.64 mmol)を、0℃でTHF(100 mL)中のN-エチル-N-[2-(1ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(上記の粗生成物1.78 g, 2.88 mmol)の溶液に少しずつ加えた。20分間撹拌して、ヨードエタン(1.23 g, 8.64 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和NH4Cl(20 mL)で急冷し、そしてEtOAc(100 mL)で希釈し、飽和NaCl(2×20 mL)で洗浄した。濾過して濃縮した後、残留物を、シリカゲル上でEtOAc／MeOH(20:1)を用いてMPLCによって精製し、標題化合物として灰白色固形物0.423ｇ(39％)を得た。MS(ESI)(M+H)+＝374.03
【０２４６】
工程D. N-エチル-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１４３】
2007506724.tif 000145
N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(422.5 mg, 1.13 mmol)をEtOH-2N HCl(3:2)15 mL中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smith シンセサイザーマイクロ波機器中120℃で3.5時間加熱した。濃縮して真空下で乾燥させた後、標題生成物として薄い茶色の固形物441.9 mg(100％)を得た。MS(ESI)(M+H)+＝332.04.
【国際調査報告】
2007506724.tif 000150
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