(57)【要約】      （修正有）【解決手段】本発明は、シクロヘキサノン化合物及び１つ以上の抗癌剤を含む、膵臓癌を処置するための治療用組成物。【効果】シクロヘキサノン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグ、及び、ゲムシタビン、パクリタキセル、又はそれらの組み合わせなどの１つ以上の抗癌剤を含む、併用療法剤に存在する相乗作用は、単独療法と比較して相乗作用をもたらす。【選択図】図１
2019112389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
【化１】
2019112389.tif 000024
を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグ、及び１つ以上の抗癌剤を含む、被験体の膵臓癌を処置するための組成物であって；
式中、
ＸとＹの各々は独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、或いは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で随意に置換したアリールであり；
ｎ＝１−１２である
ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
１つ以上の抗癌剤は、ゲムシタビン、パクリタキセル、イダルビシン／シタラビン、エトポシドリン酸塩、グリベック、テモゾロミド、ボルテゾミブ、レトロゾール、セツキシマブ、ベバシズマブ、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、ペメトレキセド、ペメトレキセド／カルボプラチン、パクリタキセル／カルボプラチン、レトロゾール／シクロホスファミド、テムシロリムス、ベバシズマブ／テムシロリムス、イピリムマブ、ＲＡＤ００１、パゾパニブ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＢＫＭ１２０、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−０５２１２３８４／イリノテカン、ＡＺＤ２１７１、ＰＦ−０４６９１５０２、シクロホスファミド、シスプラチン、シタラビン／ダウノルビシン、テムシロリムス、エルロチニブ／テムシロリムス、カペシタビン、タモキシフェン、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ドセタキセル／カペシタビン、トラスツズマブ／ティピファルニブ、ティピファルニブ／ゲムシタビン、トポテカン、又はそれらの組み合わせから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１つ以上の抗癌剤は、ゲムシタビン、パクリタキセル、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
免疫療法剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、又はＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、又はオクチルである、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物は
【化２】
2019112389.tif 000025
である、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の組成物。
【請求項８】
被験体の膵臓癌の処置に使用するための治療上有効な量の請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
自身の膵臓癌が、ゲムシタビン、パクリタキセル、又はそれらの組み合わせに対して抵抗性があり、難治性であり、或いは反応しない患者の処置に使用するための、以下の構造
【化３】
2019112389.tif 000026
を持つ治療上有効な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグを含む、医薬組成物であって、
式中、
ＸとＹの各々は独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、或いは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で随意に置換したアリールであり；
ｎ＝１−１２である
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグは、経口、非経口、静脈内、又は注入によって投与される、ことを特徴とする請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１１】
免疫療法剤を更に含む、請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、又はＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、又はオクチルである、ことを特徴とする請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ４は、Ｈ、又は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で随意に置換したＣ１−Ｃ８アルキルである、ことを特徴とする請求項８又は９に記載の組成物
【請求項１５】
前記化合物は
【化４】
2019112389.tif 000027
である、ことを特徴とする請求項８又は９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膵臓癌を処置するための治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓中の細胞が制御しきれないほど繁殖して、塊を形成し始めると、膵臓癌が生じる。これら癌細胞には、身体の他の部分に侵入する能力がある。膵臓癌は、西洋諸国における癌死亡の４番目の主要原因であり、台湾における癌死亡の１０番目の主要原因である。膵臓癌のおよそ６０パーセントは膵頭の中で生じ、約２１パーセントが膵臓全体に侵入する。
【０００３】
膵臓癌を２つの一般的な群に分けることができる。症例の大部分、即ち約９９％は、外分泌腺の成分として知られる消化酵素を産生する膵臓の部分に生じる。外分泌腺の膵臓癌の亜型が存在するが、それらの診断及び処置には多くの共通点がある。これら癌の少数は、膵臓のホルモン産生（内分泌）組織に生じる。
【０００４】
治癒の意図を伴う手術は、新たな症例の約５分の１（２０％）でのみ可能である。ＣＴスキャンはその助けとなるが、実際には、腫瘍が完全に除去され得るかどうか（その「切除可能性」）を判定することが困難な場合があり、他の生体組織を傷つけることなく成功裡に腫瘍を除去することが可能ではないことが手術中に明らかになる場合もある。手術（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）が成功したと思われる時でさえ、癌細胞は頻繁に、除去された組織の縁の周囲（「周縁」）に発見される。手術後、ゲムシタビン又は５−ＦＵでのアジュバント化学療法が、１〜２か月の回復期の後に人が十分に適合した場合に提供され得る。治癒的な手術に適していない人々において、化学療法は、寿命を伸ばす又はその生活の質を改善するために使用され得る。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書で提供される１つの態様において、以下の構造
【０００６】
【化１】
2019112389.tif 000003
を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグ、及び１つ以上の抗癌剤を含む、被験体の膵臓癌を処置するための組成物が提供され、
式中、
ＸとＹの各々は独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、或いは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で随意に置換したアリールであり；
ｎ＝１−１２である。
【０００７】
本明細書で提供される１つの態様において、以下の構造
【０００８】
【化２】
2019112389.tif 000004
を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグ、及び１つ以上の抗癌剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、被験体の膵臓癌を処置する方法が提供され、
式中、
ＸとＹの各々は独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、或いは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で随意に置換したアリールであり；
ｎ＝１−１２である。
【０００９】
本明細書で提供される別の態様において、自身の膵臓癌が、ゲムシタビン、パクリタキセル、又はそれらの組み合わせに対して抵抗性があり、難治性であり、或いは反応しない患者の処置の方法が提供され、該方法は、以下の構造
【００１０】
【化３】
2019112389.tif 000005
を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含み、
式中、
ＸとＹの各々は独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、或いは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で随意に置換したアリールであり；
ｎ＝１−１２である。
【００１１】
引用による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【図１】Ａ／Ｂは、（Ａ）４８時間及び（Ｂ）７２時間にわたり典型的な化合物１で処置されたＡｓＰＣ−１膵臓癌細胞における細胞毒性活性の結果を提供する。ＭＴＴアッセイを使用して細胞毒性活性を測定した。
【図２】Ａ／Ｂは、（Ａ）４８時間及び（Ｂ）７２時間にわたりエルロチニブで処置されたＡｓＰＣ−１膵臓癌細胞における細胞毒性活性の結果を提供する。ＭＴＴアッセイを使用して細胞毒性活性を測定した。
【図３】Ａ／Ｂは、（Ａ）４８時間及び（Ｂ）７２時間にわたり５−ＦＵで処置されたＡｓＰＣ−１膵臓癌細胞における細胞毒性活性の結果を提供する。ＭＴＴアッセイを使用して細胞毒性活性を測定した。
【図４】Ａ／Ｂは、（Ａ）４８時間及び（Ｂ）７２時間にわたりゲムシタビンで処置されたＡｓＰＣ−１膵臓癌細胞における細胞毒性活性の結果を提供する。ＭＴＴアッセイを使用して細胞毒性活性を測定した。
【図５】Ａ／Ｂは、（Ａ）４８時間及び（Ｂ）７２時間にわたりイリノテカンで処置されたＡｓＰＣ−１膵臓癌細胞における細胞毒性活性の結果を提供する。ＭＴＴアッセイを使用して細胞毒性活性を測定した。
【図６】Ａ／Ｂは、（Ａ）４８時間及び（Ｂ）７２時間にわたりオキサリプラチンで処置されたＡｓＰＣ−１膵臓癌細胞における細胞毒性活性の結果を提供する。ＭＴＴアッセイを使用して細胞毒性活性を測定した。
【図７】Ａ／Ｂは、（Ａ）４８時間及び（Ｂ）７２時間にわたりパクリタキセルで処置されたＡｓＰＣ−１膵臓癌細胞における細胞毒性活性の結果を提供する。ＭＴＴアッセイを使用して細胞毒性活性を測定した。
【図８】４８時間での、ＡｓＰＣ−１膵臓癌細胞株の細胞毒性に対する、化学療法剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、５−ＦＵ、オキサリプラチン、エルロチニブ、又はイリノテカンを含む化合物１の効果を示す。ＭＴＴアッセイを使用して細胞毒性活性を測定した。値は生存率±ＳＥＭの平均である。異なる文字（ａ−ｅ）は、様々な処置の有意差（Ｐ＜０．０５）を表す。
【図９】化学療法剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、５−ＦＵ、オキサリプラチン、エルロチニブ、及びイリノテカンそれぞれを含む化合物１の細胞毒性活性を示す。ＡｓＰＣ−１膵臓癌細胞は、７２時間にわたり、アントロキノノール又は組み合わせ製剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａ）で処置された。ＭＴＴアッセイを使用して細胞毒性活性を測定した。値は生存率±ＳＥＭの平均である。異なる文字（ａ−ｇ）は、様々な処置の有意差（Ｐ＜０．０５）を表す。
【図１０】膵臓癌細胞株における、化合物１（アントロキノノール、Ａｑとしても知られる）とパクリタキセル（Ｐｘ）、ゲムシタビン（Ｇｅ）との組み合わせの用量効果を示す。プロットは、ＡｓＰＣ−１（Ａ）、ＣａＰａｎ−２（Ｂ）、及びＰａｎｃ−１（Ｃ）の膵臓癌細胞株における、アントロキノノールとパクリタキセルの組み合わせ、アントロキノノールとゲムシタビンの組み合わせ、アントロキノノールとパクリタキセル及びゲムシタビンの組み合わせの処置のＦａ値を示した。Ｘ軸はμｍｏｌ／Ｌで薬物の用量を表し、Ｙ軸は影響を受けた細胞の分画（成長阻害）であるＦａを表わす。
【図１１】７２時間での、膵臓癌細胞株における化合物１とパクリタキセル、ゲムシタビンとの組み合わせの解析結果を示す。ＣＩプロットは、ＡｓＰＣ−１（Ａ）、ＣａＰａｎ−２（Ｂ）、及びＰａｎｃ−１（Ｃ）の膵臓癌細胞株における、アントロキノノール（Ａｑ）とパクリタキセル（Ｐｘ）の組み合わせ、アントロキノノールとゲムシタビン（Ｇｅ）の組み合わせ、アントロキノノールとパクリタキセル及びゲムシタビンの組み合わせに関する。Ｘ軸はＦａ（影響を受けた細胞の分画）を表わし、Ｙ軸はＣＩ（組み合わせ指標）を表わす。ＣＩ＝１、＜１、及び＞１は、相加作用、相乗作用、及び拮抗作用をそれぞれ示す。
【図１２】ＡｓＰＣ−１皮下異種移植片モデル上での化学療法剤を含む化合物１による抗腫瘍活性の試験中の、マウスの体重の変化の結果を示す。
【図１３】ＡｓＰＣ−１皮下異種移植片モデルに対する化学療法剤を含む化合物１の抗腫瘍活性の効果を示す。腫瘍サイズを毎週測定し、平均相対腫瘍体積を、処置の開始後に時間関数としてプロットした。各点は腫瘍体積の平均として提示された。
【図１４】ＡｓＰＣ−１皮下異種移植片モデルに対する化学療法剤を含む化合物１の効果を示す。腫瘍体積のパーセンテージは、対照群（Ｔ１、トウモロコシ油）と比較して、化合物１を含む組み合わせの処置群において著しく減少した。
【図１５】ＡｓＰＣ−１腫瘍体積の増殖に対する、化合物１単独の、又は化学療法剤、パクリタキセル、及びゲムシタビンと組み合わせた場合の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）パーセントの解析結果を示す。各カラムは腫瘍増殖阻害の平均として提示された。値は平均±ＳＥＭである。異なる上付き文字は、各処置群の間の有意差（Ｐ＜０．０５）を表わす。
【図１６】化合物１での及び／又は化学療法剤と組み合わせての処置の前後それぞれにおける、ＡｓＰＣ−１膵臓腫瘍異種移植片の代表的な写真の比較結果を示す。
【図１７】化合物１での及び／又は化学療法剤と組み合わせての処置の前後それぞれにおける、ＡｓＰＣ−１膵臓腫瘍異種移植片の代表的な超音波画像の比較結果を示す。
【図１８】Ａ／Ｂは、処置の２８日後の皮下ＡｓＰＣ−１膵臓腫瘍の異種移植片を持つオスのヌードマウスから屠殺時に切除された腫瘍の画像（Ａ）及び図（Ｂ）の結果を示す。ＡＮＯＶＡを使用して統計的有意差を分析した。＊Ｐ＜０．０５は、対照群（Ｔ１、トウモロコシ油群）と比較して統計的に有意であると考慮される。
【図１９】ＡｓＰＣ−１固形腫瘍の増殖に対する、化合物１単独の、又は化学療法剤、パクリタキセル、及びゲムシタビンと組み合わせた場合の阻害効果の結果を示す。各カラムは腫瘍阻害率（ＴＩＲ）の平均として提示された。値はＴＩＲ±ＳＥＭの平均である。異なる上付き文字は、各処置群の間の有意差（Ｐ＜０．０５）を表わす。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
治癒の意図を伴う手術は、新たな症例の約５分の１（２０％）でのみ可能である。治癒的な手術にはもはや、１９８０年代までに生じた非常に高い死亡率が伴わないが、高い割合（約３０〜４５％）の人々が今なお、癌そのものにより引き起こされない手術後の病気のために処置されなければならない。手術の最も一般的な複雑さは、胃を空にする際の困難さである。手術後、ゲムシタビン又は５−ＦＵでのアジュバント化学療法が、１〜２か月の回復期の後に人が十分に適合した場合に提供され得る。臨床試験により、膵臓癌が進行した人々において生活の質の改善、及び中間の生存期間の５週間の改善が報告された後、ゲムシタビンは１９９７年にアメリカ食料医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。他の薬物と組み合わせたものを試験する多くの実験が著しく優れた結果を実証しなかったため、ゲムシタビンのみを使用する化学療法は約１０年間にわたり標準であった。
【００１４】
４つの薬物を使用するＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ化学療法レジメンは、ゲムシタビンよりも有効であると分かったが、相当な副作用が伴うため、優れたパフォーマンスステータスを持つ人々にしか適切ではなかった。これはまた、膵臓癌におけるゲムシタビンとの使用のために２０１３年にＦＤＡによって承認されたタンパク質結合パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）にも当てはまる。しかし、過去数年の変化は、生存期間を数か月しか延ばさなかった。
【００１５】
必要とする被験体にシクロヘキサノン化合物を投与する工程を含む、被験体の膵臓癌を処置する方法が、米国特許第８，２３６，８６０号に報告された。典型的な化合物であるアントロキノノールは、同所性のＰＡＮＣ−１ヒト膵臓癌異種移植片モデルを使用して膵臓癌を処置するために研究された。マウスの４つ群は、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、及びビヒクル対照それぞれで処置された。３０、６０、及び９０ｍｇ／ｋｇでのアントロキノノールによる処置は、ビヒクル対照と比較して、３つの投与量レベル全てにおいて、統計的に有意なより小さな平均腫瘍体積及び腫瘍重量を伴う有効な抗腫瘍活性をもたらした。アントロキノノールは膵臓癌を処置する薬物として優れた候補であると示されたが、どの併用療法においてもその使用は考慮されなかった。
【００１６】
しかし、予想外にも、以下の構造
【００１７】
【化４】
2019112389.tif 000006
を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグ、及び、ゲムシタビン、パクリタキセル、又はそれらの組み合わせなどの１つ以上の抗癌剤を含む、併用療法剤に存在する相乗作用は、単独療法と比較して相乗作用をもたらすことが分かり；
式中、
ＸとＹの各々は独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、或いは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で随意に置換したアリールであり；
ｎ＝１−１２である。
幾つかの実施形態において、そのような併用療法は、免疫療法剤を投与する工程を更に含む。
【００１８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の構造
【００１９】
【化５】
2019112389.tif 000007
を持つ化合物、及び１つ以上の抗癌剤を含む、被験体の膵臓癌を処置するための組成物が提供される（実施例１−３を参照）。シクロへキセノン化合物は、幾つかの実施形態においては天然物の抽出物から得られ、他の幾つかの実施形態では合成的に調製される。例えば米国特許第９，３６５，４８１号を参照。
【００２０】
幾つかの実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、ゲムシタビン、パクリタキセル、イダルビシン／シタラビン、エトポシドリン酸塩、グリベック（イマチニブ）、テモゾロミド、ボルテゾミブ、レトロゾール、セツキシマブ、ベバシズマブ、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、ペメトレキセド、ペメトレキセド／カルボプラチン、パクリタキセル（ｐａｘｌｉｔａｘｅｌ）／カルボプラチン、レトロゾール／シクロホスファミド、テムシロリムス、ベバシズマブ／テムシロリムス、イピリムマブ（ｌｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＲＡＤ００１、パゾパニブ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＢＫＭ１２０、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−０５２１２３８４／イリノテカン、ＡＺＤ２１７１、ＰＦ−０４６９１５０２、シクロホスファミド、シスプラチン、シタラビン／ダウノルビシン、テムシロリムス（ｔｅｒｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、エルロチニブ／テムシロリムス、カペシタビン、タモキシフェン、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ドセタキセル／カペシタビン、トラスツズマブ／ティピファルニブ、ティピファルニブ／ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｌｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｏｔｅｃａｎ）、又はそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、ゲムシタビン、パクリタキセル、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、ゲムシタビンとパクリタキセルの組み合わせである。
【００２１】
例えば、パクリタキセルは、「植物アルカロイド」、「タキサン」、及び「微小管阻害薬」として分類される。パクリタキセルは、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頚癌、及び膵臓癌などの多くの型の癌を処置するために使用される。アルブミン結合パクリタキセル（商品名アブラキサン、ｎａｂ−パクリタキセルとも称される）は、パクリタキセルがアルブミンナノ粒子に結合される代替的な製剤である。パクリタキセルには、嘔気嘔吐、食欲不振、味覚の変化、薄毛又は脆弱毛、２〜３日持続する腕又は脚の関節の痛み、爪の変色、及び手又はつま先の刺痛を含む、幾つか一般的な副作用があると知られている。パクリタキセルは、チューブリンを標的とする様々な細胞骨格薬剤のうち１つである。パクリタキセルで処置した細胞には、有糸分裂紡錘体の構築の欠損、染色体の分離、及び細胞分裂がある。微小管重合を阻害するコルヒチンなど他のチューブリン標的薬物とは異なり、パクリタキセルは、微小管ポリマーを安定させ、それが分解するのを防ぐ。
【００２２】
別の典型的な抗癌剤であるゲムシタビンは、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、及び膀胱癌を含む多くの型の癌を処置するための化学療法薬として使用される、ヌクレオシド類似体である。一般的な副作用は、骨髄抑制、肝臓及び腎臓の問題、吐き気、発熱、発疹、息切れ、及び脱毛症を含む。妊娠中の使用は恐らく、結果として乳児に対して有害となる。ゲムシタビンは、薬物のヌクレオシド類似体ファミリーにある。ゲムシタビンは、結果として細胞死をもたらす新たなＤＮＡの生成を遮断することにより作用する。
【００２３】
幾つかの実施形態において、必要とする被験体に本明細書に記載される併用療法組成物を投与する工程を含む、被験体の膵臓癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、被験体の膵臓癌の処置に使用するための、治療上有効な量の本明細書に記載される併用療法組成物が提供される。
【００２４】
幾つかの実施形態において、自身の膵臓癌が、ゲムシタビン、パクリタキセル、又はそれらの組み合わせに対して抵抗性があり、難治性であり、或いは反応しない患者の処置の方法が提供され、該方法は、以下の構造
【００２５】
【化６】
2019112389.tif 000008
を持つ化合物、その薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、免疫療法剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、自身の膵臓癌が、ゲムシタビン、パクリタキセル、又はそれらの組み合わせに対して抵抗性があり、難治性であり、或いは反応しない患者の処置に使用するための、以下の構造
【００２６】
【化７】
2019112389.tif 000009
を持つ治療上有効な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグが提供される。
【００２７】
特定の実施形態において、癌は、ゲムシタビン、パクリタキセル、イダルビシン／シタラビン、エトポシドリン酸塩、グリベック、テモゾロミド、ボルテゾミブ、レトロゾール、セツキシマブ、ベバシズマブ、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、ペメトレキセド、ペメトレキセド／カルボプラチン、パクリタキセル（ｐａｘｌｉｔａｘｅｌ）／カルボプラチン、レトロゾール／シクロホスファミド、テムシロリムス、ベバシズマブ／テムシロリムス、イピリムマブ（ｌｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＲＡＤ００１、パゾパニブ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＢＫＭ１２０、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−０５２１２３８４／イリノテカン、ＡＺＤ２１７１、ＰＦ−０４６９１５０２、シクロホスファミド、シスプラチン、シタラビン／ダウノルビシン、テムシロリムス（ｔｅｒｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、エルロチニブ／テムシロリムス、カペシタビン、タモキシフェン、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ドセタキセル／カペシタビン、トラスツズマブ／ティピファルニブ、ティピファルニブ／ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｌｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｏｔｅｃａｎ）、又はそれらの組み合わせから選択される薬物に対して抵抗性があり、難治性であり、或いは反応しない。特定の実施形態において、癌は、ゲムシタビン又はパクリタキセルに対して抵抗性があり、難治性であり、或いは反応しない。特定の実施形態において、癌は、ゲムシタビンとパクリタキセルの組み合わせに対して抵抗性があり、難治性であり、或いは反応しない。
【００２８】
幾つかの実施形態において、以下の構造
【００２９】
【化８】
2019112389.tif 000010
を持つシクロへキセノン化合物は、任意の適切な出発物質から合成的又は半合成的に調製される。他の実施形態において、シクロへキセノン化合物は、発酵などによって調製される。例えば、化合物１、３、及び４は、有機溶媒抽出物から単離され、又は、合成的或いは半合成的に調製される。非限定的な典型的な化合物が以下に例示される。
【００３０】
【化９】
2019112389.tif 000011
【００３１】
幾つかの実施形態において、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、又はＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素又はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素である。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、或いは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で随意に置換したアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、化合物は
【００３２】
【化１０】
2019112389.tif 000012
である。
【００３３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される膵臓癌を処置する方法は、免疫療法剤を投与する工程を含む。免疫療法剤は、限定されないが、患者に投与され得る生きた免疫細胞、及び／又は、標的細胞（例えば膵臓癌細胞などの腫瘍細胞）に特異的な抗体を含む。好ましくは、免疫療法剤は、ＮＫ細胞又はＴ細胞、或いはそれらの修飾物又は誘導体である。
【００３４】
免疫療法
免疫療法は、「免疫反応を誘導、増強、又は抑制することによる疾患の処置」である。
免疫反応を誘発又は増幅させるように設計される免疫療法は活性化免疫療法として分類され、一方で減少又は抑制を行う免疫療法は抑制免疫療法として分類される。
【００３５】
幾つかの実施形態において、免疫療法剤は抗癌抗体である。非限定的な例は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、ブレンツキシマブ ベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、９０Ｙイブリツモマブ チウクセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉ−トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、ニボルマブなどの抗プログラム死１（抗ＰＤ−１）抗体、ペンブロリズマブなどを含む。
【００３６】
特定の薬学及び医学用語
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む、本出願で用いられる次の用語は、以下の定義を持つ。明細書と添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意しなければならない。他に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」、或いは「及び」の使用は他に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【００３７】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基は、飽和アルキル基（どの炭素炭素二重結合又は炭素炭素三重結合を含まないことを意味する）であり、アルキル基は、不飽和アルキル基（少なくとも１つの炭素炭素二重結合又は炭素炭素三重結合を含むことを意味する）であり得る。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖又は直鎖であり得る。
【００３８】
「アルキル」基は１〜１２の炭素原子を有し得る（本明細書ではいかなる場合も、「１〜１２」などの数的範囲は、指定された範囲の各整数を指し；例えば、「１〜１２の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、及び最大１２個の炭素原子を含むものから成り得ることを意味するが、本定義はまた、数の範囲が指定されない用語「アルキル」の発生も含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」、又は同様の名称として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、アルキル鎖に１、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子が存在することを示す。１つの態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含むが、これらに限定されない。１つの態様において、アルキルはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００３９】
用語「アルキレン」は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。１つの態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ１２アルキレンである。別の太陽において、アルキレンはＣ１−Ｃ８アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【００４０】
本明細書に使用されているように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、５、６、７、８、９、９、又はそれ以上の炭素原子によって形成される。アリール基は随意に置換される。１つの態様において、アリールは、フェニル又はナフタレニルである。１つの態様において、アリールはフェニルである。１つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。１つの態様において、アリーレンはＣ６−Ｃ１０アリーレンである。典型的なアリーレンは、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、及びフェニル−１，４−エンを含む。
【００４１】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、１０、又は１０より多くの原子から形成され得る。芳香族は随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（或いは「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式又は縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を含む。
【００４２】
用語「ハロ」、又は代替的に「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００４３】
本明細書で使用されるような用語「アルケニル」は、２−１０の炭素、及び２つの水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む、直鎖、分枝鎖、又は環式（その場合、「シクロアルケニル」としても知られる）炭化水素を意味する。本明細書に記載される化合物のアルケニル基は、「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」、又は同様の名称として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、アルケニル鎖に、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子が存在することを示す。幾つかの実施形態において、構造によっては、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルケニレン基）である。幾つかの実施形態において、アルケニル基は随意に置換される。アルケニルの例示的な例は、限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニル（ｃｅｃｅｎｙｌ）を含む。
【００４４】
本明細書で使用されるような用語「アルキニル」は、２−１０の炭素、及び４つの水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素三重結合を含む、直鎖、分枝鎖、又は環式（その場合、「シクロアルキニル」としても知られる）炭化水素を意味する。幾つかの実施形態において、構造によっては、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキニレン基）である。本明細書に記載される化合物のアルキニル基は、「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」、又は同様の名称として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、アルキニル鎖に、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子が存在することを示す。幾つかの実施形態において、アルキニル基は随意に置換される。アルキニルの例示的な例は、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルなどを含む。
【００４５】
本明細書で使用されるような用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含有する単環式又は多環式のラジカルを意味し、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和である単環式又は多環式のラジカルを含むシクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。環式の代表的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【００４６】
【化１１】
2019112389.tif 000013
幾つかの実施形態において、構造によっては、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、シクロアルキレン基）である。
【００４７】
本明細書で使用されるような用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子と置き換えられる、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシの構造を含む。２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる特定の実施形態において、ハロゲン原子は互いに全て同じである。２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態において、ハロゲン原子は互いに全て同じではない。用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、ハロアルキル基とハロアルコキシ基をそれぞれ含み、その中でハロはフッ素である。特定の実施形態において、ハロアルキルは随意に置換される。
【００４８】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないことを意味する。
【００４９】
シカタケ属はトンビマイタケ科における真菌類の属である。シカタケ属種は、典型的には平らになっている又は成長表面上で広がる子実体を有しており、子実層は外部に晒され；縁は薄い霊芝（ｎａｒｒｏｗ ｂｒａｃｋｅｔｓ）を形成するように折り曲げられ得る。大半の種が温帯林及び北方林で発見され、褐色腐朽を引き起こしている。
【００５０】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物、又は薬剤を表す。
【００５１】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、或いは同じ又は異なる投与時間により薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【００５２】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝液（ｐＨの制御又は維持をもたらすこともできる）の中で溶解された塩は、当技術分野で希釈剤として利用され、リン酸緩衝生理食塩溶液を含むがこれに限定されない。
【００５３】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の他の所望の変化をもたらすことができる。例えば、治療用途に「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。適切で「有効」な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
【００５４】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、生物体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。故に、酵素は化合物に対し特異的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの解析、又は肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及びその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【００５５】
用語「医薬配合」は、本明細書で使用されるように、１より多くの有効成分の混合又は配合により生じた生成物を意味し、活性部分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、活性成分、例えば、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）と助剤の両方が、単一の実体又は投与量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、活性成分、例えば、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）と助剤が、特定の時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体に有効なレベルの二つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【００５６】
用語「医薬組成物」は、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在し、限定されないが以下を含む：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所の投与。
【００５７】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、及び他の類人猿並びにサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００５８】
本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的に及び／又は治療的に、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、或いは改善すること、追加の症状を予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を妨げること、疾患又は疾病を軽減すること、疾患又は疾病の退行を引き起こすこと、疾患又は疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、或いは疾患又は疾病の症状を止めることを含む。
【００５９】
投与経路及び投与量
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【００６０】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、全身様式よりもむしろ局所様式で、例えば、頻繁にデポー製剤又は徐放製剤で、臓器に直接化合物を注入することを介して投与される。特異的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば皮下、又は筋肉内に）又は筋肉内注射により投与される。更に、他の実施形態において、薬物は、標的とされた薬送達系において、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）で覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは臓器に対し標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。また他の実施形態において、本明細書に記載されるような化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、又は中間体放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は局所投与される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、シクロへキセノン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグは、非経口投与又は静脈内投与される。他の実施形態において、シクロへキセノン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグは、注射により投与される。幾つかの実施形態において、シクロへキセノン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、或いはプロドラッグは、経口投与される。
【００６２】
患者の状態が改善しない場合、医師の判断に基づき、化合物は、患者の疾患又は疾病の症状を寛解させる、又は他に制御或いは制限するために、慢性的に、即ち、患者の寿命の間を含む長期間にわたり投与される。患者の状況が改善する場合、医師の判断に基づき、化合物の投与は連続的に行われ、或いは特定の期間にわたり一時的に中止されてもよい（即ち「休薬期間」）。
【００６３】
個々の処置レジメンに関して変数の数が大きなものであるため、前述の範囲は単に示唆的なものであり、これら推奨値からの相当な可動域は、珍しいものではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断といった多くの変数に依存して変更されてもよい。
【００６４】
このような処置レジメンの毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（集団の５０％までの致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％での治療上有効な用量）を判定するためのものを含むが、これに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順により定められ得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であるとともに、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされ得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の投与量を製剤する際に使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは毒性が最小限のＥＤ５０を含む、血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。特定の実施形態において、シクロへキセノン化合物は
【００６５】
【化１２】
2019112389.tif 000014
である。
【００６６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。特異的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物へと処理することを促進する賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、及び賦形剤は、本明細書に記載される医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【００６７】
本明細書には、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）、及び薬学的に許容可能な希釈剤（複数）、賦形剤（複数）、又は担体（複数）を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）が併用療法におけるように他の有効成分と混合される医薬組成物として、投与される。本明細書には、以下の併用療法のセクション及び本開示の至る所で説明される、活性分子の全ての組み合わせが包含される。特異的な実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む。
【００６８】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にする。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法又はその使用を行う際に、治療上有効な量の化合物（即ち、本明細書に提供されるシクロへキセノン化合物）は、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に、医薬組成物で投与される。特異的な実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して変動する。本明細書に記載される化合物は、単独で、又は、混合物の成分として１つ以上の治療薬と組み合わせて使用される。
【００６９】
１つの実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、水溶液中で製剤される。特異的な実施形態において、水溶液は、ほんの一例であるが、ハンクス溶液、リンガー溶液、或いは生理食塩水緩衝液などの、生理的に適合可能な緩衝液から選択される。他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、経粘膜投与のために製剤される。特異的な実施形態において、経粘膜用製剤は、浸透されるバリア（ｂａｒｒｉｅｒ）に適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される化合物が他の非経口投与のために製剤される、また他の実施形態において、適切な製剤は、水溶液又は非水溶液を含む。特異的な実施形態において、そのような溶液は、生理学的に適合可能な緩衝液及び／又は賦形剤を含む。
【００７０】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与のために製剤される。化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む、本明細書に記載される化合物は、活性化合物を、例えば薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と混合することによって製剤される。様々な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ほんの一例であるが、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口投与形態で製剤される。
【００７１】
特定の実施形態において、経口用途のための医薬調製物は、１つ以上の固形賦形剤を本明細書に記載される化合物のうち１つ以上と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び、錠剤又は糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅｓ）を得るために、必要に応じて、適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。特異的な実施形態において、崩壊剤が随意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、或いはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩を含む。
【００７２】
１つの実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、１つ以上の適切なコーティングと共に提供される。特異的な実施形態において、濃縮糖液が、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例ではあるが、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒、又は溶媒混合物などの、付加的な成分を随意に含む。染料及び／又は色素も随意に、識別目的のためコーティングに加えられる。加えて、染料及び／又は色素は、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるため随意に利用される。
【００７３】
特定の実施形態において、本明細書に記載される少なくとも１つの治療上有効な量の化合物は、他の経口剤形へと製剤される。経口剤形は、ゼラチン製の押し出しカプセル剤の他、ゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル剤、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。特異的な実施態様において、押し出しカプセル剤は、１つ以上の充填剤と混合して有効成分を含む。充填剤は、ほんの一例ではあるが、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を含む。他の実施形態において、ソフトカプセル剤は、適切な液体中で溶解又は懸濁される、１つ以上の活性化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、１つ以上の脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）が随意に加えられる。
【００７４】
他の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の少なくとも１つの化合物は、頬側投与又は舌下投与のために製剤される。頬側投与又は舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤を含む。また他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、ボーラス注入又は持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために製剤される。特異的な実施形態において、注入用製剤は、単位剤形で（例えばアンプルで）、又は複数回用量容器で提供される。保存剤が注入製剤へと随意に加えられる。また他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）の医薬組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中で、滅菌懸濁剤、溶液、又はエマルジョンとして、非経口注入に適した形態で製剤される。非経口注入製剤は、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を随意に含む。特異的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態で活性化合物の水溶液を含む。付加的な実施形態において、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書に記載される医薬組成物において使用するのに適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ほんの一例ではあるが、ゴマ油などの脂肪油、又は、オレイン酸エチル或いはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。特定の特異的な実施形態において、水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含む。代替的に、他の実施形態において、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するための粉末形態である。
【００７５】
１つの態様において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、本明細書に記載されるような、又は当該技術分野で既知の非経口注入のための溶液として調製され、自動注射器で投与される。米国特許第４，０３１，８９３号、第５，３５８，４８９号、第５，５４０，６６４号、第５，６６５，０７１号、第５，６９５，４７２号、及びＷＯ／２００５／０８７２９７（その各々は開示のために参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるものなどの自動注射器が知られている。一般に、自動注射器は全て、注入される化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む、一定の量の溶液を含有する。一般に、自動注射器は、溶液を保持するためのリザーバーを含み、これは、薬物を送達するための針の他、針を自動的に配置し、患者に針を挿入し、及び患者に用量を送達するための機構と流体連通下にある。典型的な注射器は、溶液１ｍＬあたり０．５ｍｇ〜５０ｍｇの濃度の化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）で、約０．３ｍＬ、０．６ｍＬ、１．０ｍＬ、又は他の適切な量の溶液を提供する。注射器はそれぞれ、１回のみの用量の化合物を送達することができる。
【００７６】
また他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は局所投与される。本明細書に記載される化合物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、又は軟膏などの様々な局所投与可能な組成物へと製剤される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝液、及び保存剤を随意に含む。
【００７７】
また他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、ポリビニルピロリドンやＰＥＧなどの合成ポリマーだけでなく、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、或いは保持用浣腸剤などの、直腸用組成物で製剤される。組成物の坐薬形態において、随意にココアバターと組み合わされる、限定されないが脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、最初に融解する。
【００７８】
特定の実施形態において、医薬組成物は、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理的に許容可能な担体を用いる任意の従来の様式で製剤され、これら賦形剤及び助剤は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物へと処理するのを容易にする。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、及び賦形剤は、適切なものとして、及び当技術分野で理解されるように随意に使用される。化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【００７９】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含み、及び有効成分として本明細書に記載される少なくとも１つの化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む。有効成分は、遊離酸形態又は遊離塩基形態、或いは薬学的に許容可能な塩の形態である。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝産物だけでなく、結晶形態（多形体としても知られる）の使用を含む。本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態の他、非溶媒和形態も含む。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。加えて、医薬組成物は、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液、及び／又は他の治療上価値のある物質などの、他の医薬品又は治療剤、担体、アジュバントを随意に含む。
【００８０】
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、又は液体を形成するために、化合物を１つ以上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に製剤する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐薬を含む。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、又は、リポソーム、ミセル、又は本明細書に開示されるような化合物を含むナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル剤、懸濁剤、及びクリーム剤を含む。本明細書に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液又は懸濁液、使用前に液体に溶解或いは懸濁することに適した固形形態、又はエマルジョンを含む。これら組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を随意に含む。
【００８１】
幾つかの実施形態において、少なくとも化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む医薬組成物は例示的に、薬剤が溶液、懸濁液、又はその両方に存在する液体の形態を取る。典型的に、組成物が溶液又は懸濁液として投与されると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。幾つかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【００８２】
特定の実施形態において、医薬品の水性懸濁液は、懸濁化剤として１つ以上のポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
【００８３】
医薬組成物はまた、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）の溶解を補助するための可溶化剤を随意に含む。用語「可溶化剤」は通常、薬剤のミセル溶液又は真性溶液をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は可溶化剤として有用であり、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、及びグリコールエーテルでもあり得る。
【００８４】
更に、医薬組成物は、１つ以上のｐＨ調整剤又は緩衝化剤を随意に含み、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；及びクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝液が挙げられる。このような酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することを必要とする量で含まれる。
【００８５】
加えて、医薬組成物は、医薬組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩を随意に含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、又はアンモニウムカチオン、及び塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ホウ酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオン、又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
【００８６】
他の医薬組成物は、微生物の活性を阻害する１つ以上の保存剤を任意に含む。適切な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサルなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；及び、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
【００８７】
更に他の医薬組成物は、物理的安定性を増幅するため、又は他の目的のために、１つ以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；及び、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０などのポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテルを含む。
【００８８】
更に他の医薬組成物は、必要な場合に化学安定性を増強するために１つ以上の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸及び二亜硫酸ナトリウムを含む。
【００８９】
特定の実施形態において、医薬品の水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが典型的である。
【００９０】
代替的な実施形態において、疎水性医薬化合物用の他の送達系が利用される。リポソーム及びエマルジョンは、本明細書における送達用ビヒクル又は担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、治療薬を含有する固形疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書では有用である。幾つかの実施形態において、持続放出カプセル剤は、数時間から２４時間までの間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加方策が利用され得る。
【００９１】
特定の実施形態において、本明細書に記載される製剤は、１つ以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び／又は他の一般的な安定化剤を含む。そのような安定化剤の例は、限定されないが：（ａ）約０．５％乃至約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％乃至約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％乃至約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ乃至約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％乃至約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％乃至約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％乃至約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの２価カチオン；又は（ｎ）それらの組み合わせを含む。
【００９２】
併用処置に関する一般的な考慮
一般的に、本明細書に記載される組成物、及び、併用療法が本明細書で利用され且つ記載される実施形態においては他の薬剤は、同一の医薬組成物中で投与される必要はなく、幾つかの実施形態においては、異なる物理的及び化学的特徴により、異なる経路で投与される。幾つかの実施形態において、初期の投与は確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法、及び投与時間は、熟練した臨床医によって修正される。
【００９３】
幾つかの実施形態において、薬物が併用処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）に使用されると、治療上の有効量は変動する。併用処置は更に、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、使用される共薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、使用される特異的な薬物、処置されている疾患又は疾病などに依存して変動する。
【００９４】
幾つかの実施形態において、緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投薬レジメンは、様々な要因に従って修正されることを理解されたい。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状の他、被験体が患う障害も含む。故に、他の実施形態において、実際に用いられる投薬レジメンは幅広く変動し、それ故、本明細書に明記される投薬レジメンから逸脱する。
【実施例】
【００９５】
実施例１．典型的なシクロへキセノン化合物の調製
【００９６】
特定の生薬精製手順を介する：以下の手順は、例示目的のみのものである。他の精製法が同様に使用されてもよい。
【００９７】
ベニクスノキタケ（Ａｎｔｒｏｄｉａ ｃａｍｐｈｏｒａｔａ）由来の１００グラムの菌糸、子実体、又はその両方の混合物を、フラスコに入れた。適量の水及びアルコール（７０−１００％のアルコール溶液）をフラスコに加え、少なくとも１時間、２０−２５℃で撹拌した。溶液をフィルタ及び０．４５μｍの膜に通して濾過し、濾液を抽出物として集めた。
【００９８】
ベニクスノキタケの濾液を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析にさらした。ＲＰ１８カラム上で分離を行ない、移動相はメタノール（Ａ）及び０．３％の酢酸（Ｂ）から成り、勾配条件は、１ｍｌ／ｍｉｎの流速で、２０％−９５％のＢにおいて０−１０分、２０％−１０％のＢにおいて１０−２０分、１０％−１０％のＢにおいて２０−３５分、１０％−９５％のＢにおいて３５−４０分であった。カラム流出液をＵＶ可視検出器でモニタリングした。
【００９９】
２５〜３０分で集められた分画を集め、濃縮して、薄い黄褐色液体の産物として４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（化合物１）を得た。化合物１の解析は、Ｃ２４Ｈ３８Ｏ４の分子式、４８〜５２℃の融解点を持つ３９０の分子量を示した。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．５１、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．０７、及び５．１４；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３９．７１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３５．３５、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、及び１９７．１２を示した。
【０１００】
【化１３】
2019112389.tif 000015
化合物１：４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、或いは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で随意に置換したアリールである、他の化合物を同様に獲得した。
【０１０１】
代替的に、典型的な化合物は合成的に調製されてもよい。例えば米国特許第９，３６５，４８１号を参照。同様に、以下の構造
【０１０２】
【化１４】
2019112389.tif 000016
を持つ他のシクロへキセノン化合物は、ベニクスノキタケから単離され、又は適切な出発物質から合成的又は半合成的に調製される。当業者は、そのような合成に適切な状態を容易に利用する。
【０１０３】
実施例２．ＡｓＰＣ−１細胞培養システム及び重症複合免疫不全マウス異種移植片腫瘍モデルにおける、ヒト膵臓癌上での、臨床的化学療法剤を含む化合物１の研究
膵臓癌進行の処置のための、抗癌剤（例えば、あらゆる臨床的に使用される薬物）を備えた典型的な化合物１を含む併用療法の有効性を評価するために、選択された現行の臨床的化学療法剤を備えた典型的な化合物１による、インビトロの研究及びインビボの異種移植片研究を、行った。
【０１０４】
インビトロの研究のために、化合物１、及び選択された６つの臨床的化学療法剤の各々を、細胞培養システムにおいて、ヒト膵臓癌ＡｓＰＣ−１及び／又はＣａＰａｎ−２、ＰＡＮＣ−１に使用した。
【０１０５】
インビボの異種移植片マウスモデルにおいて、ゲムシタビン及び／又はパクリタキセルを選択して、ヒト膵臓癌ＡｓＰＣ−１異種移植片モデルに対する計２８回の投与のための１日１回の化合物１の経口投与と共に、尾静脈を介して週に２回投与した。
【０１０６】
インビトロの試験：
【０１０７】
ヒト膵臓癌細胞株であるＡｓＰＣ−１、ＰＡＮＣ−１、及びＣａＰａｎ−２を、１つのウェルにつき３×１０４細胞で蒔き、４８個のウェルを持つ細胞培養皿において培養した（１つのウェルにつき０．９５ｃｍ２の成長領域）。１６時間後、化合物１のみ、又は臨床的化学療法剤を含む化合物１それぞれで、細胞を処置した。処置の４８又は７２時間後、メチルチアゾールテトラゾリウム（ＭＴＴ）アッセイ（補足プロトコル−１）を実行し、増殖中の細胞の生存度に対する治療効果を測定した。
【０１０８】
インビボの試験：
【０１０９】
ヒト膵臓癌細胞株であるＡｓＰＣ−１を培養し、細胞を６０匹のマウスの側腹部に皮下注射した。３日後、マウスに腫瘍を感じとることができた。腫瘍がおよそ１００−２００ｍｇ（ｍｍ３）に達すると、合計５１匹の癌を持つマウスを無作為に選択して、６つの群のうち１つに分類した。ビヒクル（トウモロコシ油）で処置したマウスを、陰性対照として使用した。ゲムシタビン又はパクリタキセルと組み合わせた化合物１を、４週にわたり、１日１回経口で、及び／又は週に２回Ｉ．Ｖ．で投与した。手持ち式ノギス及びＶｉｓｕａｌｓｏｎｉｃ Ｖｅｖｏ ２１００画像システムを使用して、腫瘍測定値を週に１回記録した。個々のマウスの重量を、投薬中に週に１回量った（ｔａｋｅｎ）。マウスを、毒性徴候及び病的状態について毎日モニタリングし；任意の異常な発見を記録した。薬物投与を開始して４週後に研究を終えた。
【０１１０】
個々のマウスが１回の測定にわたり２，０００ｍｇ（ｃｍ３）の腫瘍を有している時、マウスを安楽死させた。腫瘍によりマウスが飲食し、歩き回る能力が妨げられている時、又はマウスの元の体重の＞２０％の損失が生じる場合、マウスは瀕死状態であった。腫瘍が２つの連続する測定にわたり１つの群につき１，５００ｍｇの平均標的サイズに達した時、個々の群を安楽死させた。研究コーディネーターは、何らかの予定外の安楽死について通知を受けなければならない。薬物投与を開始して４週後に研究を終えた。
【０１１１】
試験システム：
Ａ．細胞株：
ヒト膵臓癌ＡｓＰＣ−１（ＡＴＣＣ Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＲＬ−１６８２）。
ヒト膵臓癌ＰＡＮＣ−１（ＡＴＣＣ Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＲＬ−１４６９）。
ヒト膵臓癌ＣａＰａｎ−２（ＡＴＣＣ Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＨＴＢ−８０）。
【０１１２】
Ｂ．細胞の調製
１．  培養培地の除去及び廃棄。
２．  ５ｍＬのＨＢＳＳで細胞層を簡単にすすぐ。優しく振盪させ、ＨＢＳＳを除去する。
３．  １５ｃｍ２のポリスチレン皿に５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡを加える。
９５％の大気／５％のＣＯ２雰囲気で湿らされたインキュベーター（ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）において、３７℃で５分間インキュベートする。
４．  ５ｍＬの完全な成長培地（１０％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ媒体）を加え、優しくピペッティングを行うことにより細胞を吸引する。
５．  血球計数器を用いたトリパンブルー排除アッセイ（補足プロトコル−２）を使用して生細胞を計数する。
６．  インビトロの研究のために、細胞を１つのウェルにつき３×１０４細胞で蒔き、処置を行うまで１６時間にわたり４８ウェルの細胞培養皿において培養する。
７．  ３７℃で培養物をインキュベートする。
【０１１３】
Ｃ．動物種／株：
ａ．ヌードマウス、ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎｌｎｕ／ＣｒｌＮａｒｌ
ｂ．４−６週齢のメスの無胸腺ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）。
ｃ．体重：腫瘍細胞の播種の日に１５〜２０ｇ。
【０１１４】
Ｄ．ヒト膵臓癌異種移植片モデル：
１．  皮下異種移植片モデルを作成するために、メスの無胸腺ヌードマウス（４−６週齢）に、２０％のマトリゲルを含有する０．１ｍＬの無血清ＤＭＥＭ培地（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｂｅｄｆｏｒｄ ＭＡ）において１×１０７のＡｓＰＣ−１細胞を皮下に接種した。
２．  腫瘍を持つ動物を、表１として以下６つの群に分けた。
３．  マウスを毎日、活性及び健康状態についてモニタリングし、体重の判定及び腫瘤の測定を週に１回行わなければならない。腫瘤の画像を、デジタルカメラ及びＶｉｓｕａｌｓｏｎｉｃ Ｖｅｖｏ ２１００画像システムによって撮影する。腫瘤を、移植片の２つの垂直直径においてノギス測定により判定し、式（４／３）Ｘ（πＸａＸｂ２）を使用して計算する。ここで「ａ」は長い直径を表わし、「ｂ」は短い直径を表わす。
【０１１５】
Ｅ．被験物質：
【０１１６】
臨床的化学療法剤をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ． ＬＬＣから購入し、以下の方法で調製した：
−  エルロチニブ（ＤＭＳＯにおいて１００ｍＭのストック濃度（Ｓｔｏｃｋ ｃｏｎｃ．）、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ．＃ Ｅ４９９７）。
−  ５−フルオロウラシル（１００ｍＭのストック濃度、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ．＃ Ｆ６６２７）。
−  ゲムシタビン（ＤＭＳＯにおいて１００ｍＭのストック濃度、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ．＃ Ｇ６４２３）。
−  イリノテカン（ＤＭＳＯにおいて１００ｍＭのストック濃度、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ．＃ Ｉ１４０６）。
−  オキサリプラチン（ＤＭＳＯにおいて５０ｍＭのストック濃度、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ．＃ Ｏ９５１２）。
−  パクリタキセル（ＤＭＳＯにおいて１０ｍＭのストック濃度、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ．＃ Ｔ７４０２）。
【０１１７】
インビボの試験のために、ゲムシタビン（Ｇ）をＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ （Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ， ＵＳＡ）から購入し、パクリタキセル（Ｐ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０１１８】
Ｆ．インビトロの実験計画：
【０１１９】
ａ．被験物質（ＴＣ５０）の細胞毒性：ＡｓＰＣ−１を１つのウェルにつき３×１０４の細胞（細胞計数器、即ちＬＵＮＡ（商標）自動細胞計数器又は血球計数器により計数される）で蒔き、４８ウェルの細胞培養皿において培養した。連続希釈により、４００又は８００μＭから０μＭまでの１つの物質を用いて細胞を処置した。処置の４８又は７２時間後、ＭＴＴアッセイを実行し、増殖中のＡｓＰＣ−１細胞の生存度に対する処置の効果を測定した。マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴＥＫ，Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標） Ｈ１）を使用して５９５ｎｍの吸収度を測定した。物質の感度曲線及びＴＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアを使用して計算した。
【０１２０】
ｂ．化合物１と化学療法剤との併用療法：この研究はまた、そのような組み合わせの有効性を調査するために、選択の化学療法剤を加えた化合物１の細胞毒性を含んでいる。化合物１を、パクリタキセル、ゲムシタビン、５−ＦＵ、オキサリプラチン、エルロチニブ、及びイリノテカンそれぞれと組み合わせた。処置の７２時間後、ＭＴＴアッセイを実行し、増殖中のＡｓＰＣ−１細胞の生存度に対する処置の効果を測定した。マイクロプレートリーダーを使用して５９５ｎｍの吸収度を測定した。
【０１２１】
ｃ．薬物相互作用の評価：ＭＴＴアッセイも実行して、ＡｓＰＣ−１、ＰＡＮＣ−１、及びＣａＰａｎ−２の細胞株の生存度に対する薬物併用の効果を試験した。半数影響（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ）の原理に基づく、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの組み合わせ指標（ＣＩ）アイソボログラム方法（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ， １９８４；Ｃｈａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｏｕ， ２０００）を使用して、組み合わせた薬物の効果の相乗作用又は拮抗作用を計算した。連続希釈した濃度での各薬物の、別個及び組み合わせた状態での用量効果曲線を、半数影響の方程式及びプロット（Ｃｈｏｕ， １９９１）、並びにＣＩの方程式及びプロット（Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， １９９４）を使用してプロットした。異なる効果及び用量レベルでのＣＩ値及びアイソボログラムを、コンピューターソフトウェアＣｏｍｐｕＳｙｎ（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ， ２００５）を使用して自動的に生成した。この方法により、相加作用、相乗作用、又は拮抗作用をそれぞれ、１、＜１、及び＞１のＣＩ値により示す。
【０１２２】
Ｇ．インビボの実験計画：
【０１２３】
ａ．細胞注入：１×１０７の生存可能なヒト膵臓癌ＡｓＰＣ−１細胞を、マウスの右側胸部に皮下注射した。合計６０匹のマウスに注入され、およそ３６匹の癌を持つマウスをこの研究に使用した。
【０１２４】
ｂ．動物の選別及び群の割当：この研究には６つの群が含まれ、各群には８匹又は９匹のマウスが含まれる。腫瘍がおよそ１００−２００ｍｇ（ｍｍ３）の標的窓（ｔａｒｇｅｔ ｗｉｎｄｏｗ）サイズに達すると、５４匹の癌を持つマウスを無作為に選択して、６つの群のうち１つに分類した。群１は、溶媒で処置した陰性対照であり、処置−１を受けるマウスが含まれる。群２、３、４、５、及び６には、処置−２、処置−３、処置−４、処置−５、及び処置−６それぞれを受けたマウスが含まれる。表１は、被験物質濃度、溶媒物質、及び投薬スケジュールを列挙する。
【０１２５】
ｃ．用量の調製：
ｃ−１：化合物１（Ａ）
ｉ．適量の化合物１を量り、５０ｍＬのチューブに加えた。
ｉｉ．適量のトウモロコシ油（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を５０ｍＬのチューブに加えた。完全に均質化されるまでボルテックスにより製剤を混合した。使い捨て注射器に製剤を引き抜き、４ｍＬの褐色チューブ、３．２ｍＬ／チューブに移した。
ｉｉｉ．使用するまで、凍結状態（−２０℃）で懸濁液を保管した。
ｉｖ．使用を意図した日に３７℃の水槽において製剤を完全に解凍させた。
ｃ−２：ゲムシタビン（Ｇ）
ｉ．ゲムシタビンのストックを、−２０℃で無菌ＰＢＳにおいて５０ｍｇ／ｍＬの溶液として保管した（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．， ２００６；Ａｗａｓｔｈｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。
ｉｉ．動物研究の前に、適量のゲムシタビンを量り、４ｍＬのチューブに入れた。
ｉｉｉ．４ｍＬチューブに適量のビヒクル−Ｉ（５０％のエタノール及び５０％のＴｗｅｅｎ８０（ｖ／ｗ））を加え、物質が完全に溶解するまで振盪させた。
ｉｖ．４ｍＬのチューブに適量の生理的食塩水を加え、チューブを並べて動かして溶液を完全に均質化した。
ｃ−３：パクリタキセル（Ｐ）
ｉ．パクリタキセルのストックを、１００％のエタノールにおいて１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度に溶解した（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ２０００；Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００６；Ａｗａｓｔｈｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。
ｉｉ．動物研究の前に、適量のパクリタキセルを量り、４ｍＬのチューブに入れた。
ｉｉｉ．４ｍＬのチューブに適量のビヒクル−Ｉｂを加え、物質が完全に溶解するまで振盪させた。
ｉｖ．４ｍＬのチューブに適量の生理的食塩水を加え、チューブを並べて動かして溶液を完全に均質化した。
【０１２６】
【表１】
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【０１２７】
インビボのシステムの観察及び試験：
【０１２８】
Ａ．臨床観察：各研究動物の臨床観察を、病的状態の兆候、死亡率、及び被験物質毒性について少なくとも毎日１回（週末及び休日を含む）実行した。病的状態は、限定されないが、るいそう、脱水症、嗜眠、猫背の姿勢、乱れた外観、呼吸困難、及び尿又は糞の汚染などの病気の兆候を含む。全ての異常な発見を記録する。
【０１２９】
Ｂ．動物の体重：個々の動物の体重を、投与前／後に週に１回量った。細胞への注入の前に体重を最初に記録し、研究期間にわたり継続した。
【０１３０】
Ｃ．腫瘍測定：各動物の注射部位を、腫瘍増殖の兆候について週に１回モニタリングした。研究全体にわたって、進行した腫瘍の長さ（ａ）及び幅（ｂ）を、バーニヤカリパスを使用してミリメートル（ｍｍ）で測定し、ここでａは２つの寸法のうち長い方である。
ミリメートル（ｍｍ）又はセンチメートル（ｃｍ）の適用可能な腫瘍サイズを、長楕円に関連付けた式を使用して計算し：Ｍ＝（４／３）Ｘ（πＸａＸｂ２）；これらのデータを記録した。
【０１３１】
Ｄ．腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）及び腫瘍阻害比率（ＴＩＲ）による薬物相乗作用の評価：各群の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）の量を、以下の式に従い計算した：
腫瘍増殖阻害（％）＝（１−［Ｔ−Ｔ０］／［Ｃ−Ｃ０］）ｘ１００
ＴとＴ０は、実験群に関する、処置の終了日及び１日目それぞれでの平均腫瘍体積である。対照群について、ＣとＣ０は、研究の終了日及び開始日それぞれでの平均腫瘍体積である。ＴＩＲについて、処置の４週後、マウスを屠殺し、腫瘍を注意深く切除し、残りの血液をＰＢＳで洗い流した後に重さを量った。腫瘍阻害比率を以下の式により計算した：
腫瘍阻害比率（％）＝［（ＷＣｏｎｔｒｏｌ−ＷＴｒｅａｔｅｄ）／ＷＣｏｎｔｒｏｌ］ｘ１００％
ＷＴｒｅａｔｅｄ及びＷＣｏｎｔｒｏｌは、処置したマウス及び対照マウスそれぞれの平均腫瘍重量である。
【０１３２】
Ｄ．血液パラメータ：白血球数（ＷＢＣ）、赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン濃度（ＨＢ）、ヘマトクリット、平均赤血球ヘモグロビン量及び濃度、血小板分布幅、血小板数、好中球、リンパ球、単球、好酸球などの血液パラメータを解析するために、心臓の血液をＥＤＴＡに集めた。これを、血液計数器（Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ ３７００，ＩＬ）を使用して判定した。
【０１３３】
統計分析：全てのデータを、平均の平均±標準誤差（ＳＥＭ）として提示した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、群の間の有意性を判定した。２より多くの群の多重比較のために、ＡＮＯＶＡ解析を使用し、次いでボンフェローニ補正を伴うｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定を使用した。Ｐ＜０．０５の値は有意であると考慮した。
【０１３４】
【化１５】
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【０１３５】
結果：
【０１３６】
インビトロの細胞毒性：典型的な化合物１の組み合わせの治療効果を評価するために、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイを使用する、処置されたＡｓＣｐ−１細胞株の生存度を、測定した。ＡｓＰＣ−１細胞株上での化合物１（即ち、アントロキノノール）及び化学療法剤の毒物濃度（ＴＣ５０）を調べた。図１乃至７及び表２は、ＡｓＰＣ−１細胞株上での化合物１及び化学療法剤の細胞毒性を示す。これらの結果によると、ＡｓＰＣ−１細胞の生存率に対する化合物１及び化学療法剤の併用処置は、表３の薬物濃度に従うことを確認した。ＡｓＣＰ−１細胞を、４８時間及び７２時間にわたり化合物１又は複合薬物の各々で個々にインキュベートした。図８と９において、４８時間及び７２時間にわたり、化合物１、各化学療法剤のＭＴＴアッセイ、及びそれらの組み合わせそれぞれでインキュベートされたＡｓＰＣ−１細胞の生存度を、測定した。化合物１又は化学療法剤単独で処置したＡｓＰＣ−１細胞は、４８時間又は７２時間のインキュベーションの後に７５％〜８０％の生存度を示した。これらの結果によると、選択された化学療法剤を備えた化合物１の併用療法は、ＡｓＰＣ−１細胞の生存率を制御するための相乗作用を持つ場合がある。更に、これらの結果はまた、試験された臨床的薬物と化合物１との組み合わせに、対応する単一の薬物処置よりも高い、ＡｓＰＣ−１ヒト膵臓癌細胞に対する効果があることを示した。
【０１３７】
【表２】
2019112389.tif 000019
【０１３８】
膵臓癌に対する相乗作用を持つ、化合物１とパクリタキセル及び／又はゲムシタビンとの組み合わせを、評価した。３つの膵臓癌細胞株、ＡｓＰＣ−１、ＣａＰａｎ−２、及びＰａｎｃ−１を使用して、中間の効果の解析を通じて組み合わせを試験した。
【０１３９】
【表３】
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【０１４０】
化学療法薬物、ゲムシタビン、及びパクリタキセルを備えた化合物１の併用療法の効果の評価
【０１４１】
Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの中間の効果の解析（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４）を使用して、各複合薬物の式に関するＣＩを計算した。それ故、ＣＩ値を使用して、この研究において化合物１とゲムシタビン及び／又はパクリタキセルとの間に相乗作用があるかどうかを判定した。ＡｓＰＣ−１、ＣａＰａｎ−２、及びＰａｎｃ−１の細胞株において、化学療法薬物（パクリタキセル及びゲムシタビン）を備えた化合物１の、２つ又は３つの化合物の組み合わせは、用量の全範囲にわたって強く相乗的（ＣＩ＜１、図１１）であった（例えば、図１０及び１１を参照）。これらの結果は、第２又は第３の現在使用された化学療法剤を備えた典型的な化合物（即ち、化合物１）は、特に３つの化合物の組み合わせにおいて膵臓癌増殖を強く阻害する。
【０１４２】
ＡｓＰＣ−１皮下異種移植片モデルに対するインビボの抗腫瘍活性
典型的な化合物１を含む併用療法の抗腫瘍活性を、ＡｓＰＣ−１腫瘍を持つヌードマウス上で評価した。ＡｓＰＣ−１細胞を、マウスに処置を始める７日前に皮下注射した（表１）。その後、これらの動物は、２８日間にわたり様々な複合薬物の投与を毎日受けた。２８日目に、全ての試験マウスを屠殺し、対応する腫瘍を更なる研究のために切除した。図１３と１４に示されるように、実験の終わりに、化合物１及びゲムシタビンの組み合わせ（Ｔ３）、又は化合物１とゲムシタビンとパクリタキセルとの組み合わせ（Ｔ６）で処置したマウスは、腫瘍体積の緩やかな成長を伴う、非常に有意な腫瘍退縮を示した。他の４つの処置群におけるマウスは、群Ｔ３及びＴ６に比べて厳密な腫瘍増殖を示した。群（図１６、Ｔ２、Ｔ４、及びＴ５）と比較して、腫瘍増殖阻害速度は、化合物１とゲムシタビンの組み合わせ（Ｔ３）、又は化合物１とゲムシタビンとパクリタキセルとの組み合わせ（Ｔ６）において有意に増大した（図１５）。
【０１４３】
図１７は、処置期間中のＡｓＰＣ−１膵臓腫瘍異種移植片の超音波画像によって表わされる処置結果を示す。屠殺されたマウスの腫瘍の写真を図１８Ａに示す。化合物１及びゲムシタビンで処置されたマウスの腫瘍体積は、他の組み合わせで処置されたものよりも著しく小さいことを、確認できる。特に、図１８Ｂは、化合物１及びゲムシタビンで処置されたマウスの腫瘍重量が他の群のものと比較してかなり小さいことを示している。これらの結果は全て、本明細書に記載される併用療法が主な腫瘍増殖阻害の有効性を持つことを実証している。各群における腫瘍阻害速度（ＴＲＩ）も、最終の腫瘍重量に基づいて計算した（図１９）。腫瘍増殖は、化合物１とゲムシタビンの群（図１９、Ｔ３）、及び化合物１と他の２つの薬物の群（図１９、Ｔ６）において有意に阻害された。
【０１４４】
典型的な化合物１に基づく併用療法の治療効力が単一化学療法剤よりもはるかに優れていることを確認するために、選択された複合薬物の相乗作用を、処置と対照との比率（ＴＣＲ）、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）、及び腫瘍阻害比率（ＴＩＲ）の腫瘍体積により評価した。ＡｓＰＣ−１異種移植片において、化合物１の単独療法は、０．５５の処置と対照との比率（ＴＣＲ）で腫瘍増殖を阻害することができた。化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（表４、Ｇｅ＋Ａｑ）は、他の単独処置又は２つの化合物の組み合わせでの処置（ＴＣＲ ０．３６；表４；図１３）と比較して、劇的に増強された抗腫瘍活性をもたらした。一方、化合物１を含む３つの薬剤との組み合わせ（表４、Ｐｘ＋Ｇｅ＋Ａｑ）も、単独療法又は他の併用療法（ＴＣＲ ０．４６；表４；図１３）と比較して、強固な抗腫瘍活性を誘導した。それらの結果によると、ゲムシタビン、又は更にパクリタキセルと組み合わせた化合物１は、抗腫瘍活性を有意に増強した。
【０１４５】
加えて、様々な組み合わせで処置された腫瘍を持つマウスにおいて有意な重量損失は観察されず、このことは、利用された用量での腫瘍治療のための化合物１及び他の２つの化学療法剤の副作用が僅かであることを、示している（図１２）。一貫して、化合物１及びその組み合わせは、ＡｓＰＣ−１異種移植片中の、血糖を除いた血液細胞の数には影響しなかった（表５）。これらのデータによると、化合物１及び／又はその組み合わせは経口摂取の安全性リスクが低いことが示されている。
【０１４６】
【表４】
2019112389.tif 000021
【０１４７】
【表５】
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【０１４８】
【表６】
2019112389.tif 000023
【０１４９】
研究結果に示されるように、膵臓癌に対する、典型的な化合物１と、パクリタキセルやゲムシタビンなどの現行の臨床的化学療法剤とを含む組成物を利用する、より優れた予想外治療効果が明白に示された。細胞生存度の研究は、そのような組み合わせでの処置が化合物１又は他の化学療法剤単独よりもはるかに高い阻害活性を結果としてもたらしたことを示し、このことは相乗作用及び／又は相加作用を示唆している。そのような効果は、腫瘍を持つマウス上での腫瘍増殖の有意な阻害を示す、化合物１とゲムシタビンのみの組み合わせ、及び化合物１と追加のパクリタキセルとの組み合わせにより確認された。
【０１５０】
実施例３．ファーストラインの転移性膵臓癌における、ｎａｂ＋パクリタキセル＋ゲムシタビンと組み合わせた化合物１の最大耐用量（ＭＴＤ）を判定し、且つ、その安全性／耐用性、薬物動態、薬力学、及び予備的な有効性を評価するための第１相試験
導入：２０１１年、ロイコボリン、フルオロウラシル、イリノテカン、及びオキサリプラチンの多剤の組み合わせ（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）は、ゲムシタビンに対して４．３か月の中間生存の増加をもたらすことが注目されたが、その副作用のプロファイルのため、膵臓癌が進行した患者の選択群のみにしか利用可能でなかった。患者は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ又はゲムシタビンを受けるように無作為に割り当てられた。中間の全生存（ＯＳ）は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ群では１１．１か月であり、ゲムシタビン群では６．８か月であった（死亡＝０．５７のハザード比［ＨＲ］；９５％の信頼区間［ＣＩ］、０．４５〜０．７３；ｐ＜０．００１）。無増悪期間中央値（ＰＦＳ）は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ群では６．４か月、ゲムシタビン群では３．３か月であった（疾患進行＝０．４７のＨＲ；９５％のＣＩ、０．３７〜０．５９；ｐ＜０．００１）。
【０１５１】
ごく最近では、ゲムシタビンとｎａｂ−パクリタキセル（１３０ｎｍのパクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤）の組み合わせは、中間生存を１．８か月増大させ、１及び２年でＯＳを増大させたと示され；副作用は極端ではなく（ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ）、血球減少症及び末梢性ニューロパシーを含んでいた。多中心の国際第ＩＩＩ相ＭＰＡＣＴ試験（ｍｕｌｔｉ−ｃｅｎｔｅｒ， ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ＭＰＡＣＴ ｔｒｉａｌ）は、以前に未処置の転移性膵臓腺癌を持つ８６１人の患者を含んでいた。患者は、ゲムシタビン及びｎａｂ−パクリタキセル又はゲムシタビンの単独療法を受けるように無作為に割り当てられた。中間ＯＳは、ｎａｂ−パクリタキセル／ゲムシタビン群では８．５か月、ゲムシタビン群では６．７か月であった（死亡＝０．７２のＨＲ；９５％のＣＩ、０．６２〜０．８３；ｐ＜０．００１）。中間ＰＦＳは、ｎａｂ−パクリタキセル／ゲムシタビン群では５．５か月、ゲムシタビン群では３．７か月であった（疾患進行＝０．６９のＨＲ；９５％のＣＩ、０．５８〜０．８２；ｐ＜０．００１）。
【０１５２】
現行の全米総合がんセンターネットワークの推奨は、患者の嗜好性及び利用可能な支援システムに基づいた、優れたパフォーマンスステータス（即ち、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス（ＰＳ））を持つ患者に許容可能な初回化学療法の組み合わせを示唆している。これらの組み合わせは、より優れた／好ましい併発症のプロファイルを持つ患者のためのＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、又は、適切な／許容可能な併発症の特性を持つ患者のためのゲムシタビンとｎａｂ−パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル＋ゲムシタビン、及びエルロチニブとゲムシタビンを含む。ゲムシタビン単独は、ＥＣＯＧ ＰＳ ２又は他のレジメンを排除する併発症のプロファイルを持つ患者に推奨され；カペシタビン又はエルロチニブの追加が提示されてもよい。故に、転移性膵臓癌の患者のための適切な処置レジメンを選択するためのガイドラインは曖昧なままであり、併用レジメンを付き合わせて比較する無作為化試験が無い状態では、これら患者に最も適切な初回治療は不明瞭なままである。
【０１５３】
実施例２に示されるように、典型的な化合物１は、前臨床のインビトロ及びインビボでの動物実験において、抗腫瘍活性及び低毒性のプロファイルを示した。２０１２年に行われた、化合物１を用いた同所性のＰＡＮＣ−１ヒト膵臓癌異種移植片モデルを使用する別個の非臨床研究において、マウスの４つの群は、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇそれぞれの化合物１及びビヒクル対照で処置され、化合物１のインビボの治療効力を調べた。腫瘍体積及び腫瘍重量を、薬物処置の１０日後（腫瘍移植の１９日後）に測定した。３０、６０、及び９０ｍｇ／ｋｇでの化合物１による処置は、ビヒクル対照と比較して、３つの投与量レベル全てにおいて、統計的に有意なより小さな平均腫瘍体積及び腫瘍重量を伴う有効な抗腫瘍活性をもたらした。アントロキノノールの３回の投与は全て、腫瘍を持つマウスにより十分に許容され；研究中に重度の体重損失は観察されなかった。
【０１５４】
初期に報告された臨床試験研究において、４週間にわたり毎日与えられた、５０、１００、２００、３００、４５０、及び６００のｍｇの用量レベルでのアントロキノノール（即ち、化合物１）は、特定の安全性の懸念又はＤＬＴがこの研究では識別されなかったため、通常は安全であり、十分に許容された。この研究において安全性及び薬物動態（ＰＫ）プロファイルから精製されたデータは、与えられた患者集団における最大耐用量（ＭＴＤ）及び有効性を判定するために、悪性腫瘍が進行した被験体におけるアントロキノノールの更なる研究を支持することができる。
【０１５５】
研究目的
この研究の主目的は、転移性膵臓癌を持つ被験体における、ｎａｂ＋パクリタキセル＋ゲムシタビンと組み合わせた化合物１のＭＴＤ又は投与可能な最大用量（ＭＦＤ）を判定することである。化合物１は癌処置のために評価されたが、多くの制癌剤は転移癌の処置にはあまり有効でないことが当該技術分野で知られている。
【０１５６】
コホートの拡大：転移性膵臓癌を持つ被験体における、ｎａｂ＋パクリタキセル＋ゲムシタビンと組み合わせたアントロキノノールの抗腫瘍活性を評価すること。
【０１５７】
この研究の第２の目的は、次の通りである：
【０１５８】
用量漸増：
・アントロキノノール及びｎａｂ＋パクリタキセル＋ゲムシタビンの組み合わせの安全性及び耐用性を評価すること。
・アントロキノノール及びｎａｂ＋パクリタキセル＋ゲムシタビンのＰＫを特徴づけること。
・慣例的な膵臓癌のモニタリングからアントロキノノールの活性を評価すること。
・転移性膵臓癌を持つ被験体におけるｎａｂ＋パクリタキセル＋ゲムシタビンと組み合わせたアントロキノノールの予備的な抗腫瘍活性を調べること。
【０１５９】
コホートの拡大：アントロキノノール及びｎａｂ＋パクリタキセル＋ゲムシタビンの組み合わせのＭＦＤの安全性及び耐用性を評価すること；アントロキノノール及びｎａｂ−パクリタキセル−ゲムシタビンのＰＫを特徴づけること；慣例的な膵臓癌のモニタリングからアントロキノノールの活性を評価すること。
【０１６０】
研究のエンドポイント
主要エンドポイント
【０１６１】
用量漸増：
・第１の２８日間の処置のサイクルにおけるＤＬＴの発生。ＤＬＴの定義（有害事象に関するＮＣＩ共通用語基準［ＣＴＣＡＥ］ｖ．４．０３に従い等級化）：
・等級３以上の非血液毒性は次のものを除く：適切な処置により発症の３日以内に等級１又は基線等級に回復する、等級３の下痢、吐き気、又は嘔吐
・≧４８時間持続する等級４の血小板減少症又は好中球減少症
・≧等級３の発熱性好中球減少症
・出血を伴う等級３の血小板減少症
・投与の１４日より長い遅延を引き起こす、等級２以上の持続する毒性。
【０１６２】
基礎疾患状態、併用薬、或いは新たな無関係な医療事象又は処置に関連すると調査者によって考慮されるＡＥは、ＤＬＴとして定義されない。
【０１６３】
コホートの拡大：
【０１６４】
主なエンドポイント：転移性膵臓癌を持つ被験体における、ｎａｂ＋パクリタキセル＋ゲムシタビンと組み合わせたアントロキノノールの抗腫瘍活性を評価すること。
【０１６５】
第二のエンドポイント：
【０１６６】
安全性：安全性を、ＡＥ、身体検査、検査所見（臨床化学、血液学、及び尿検査を含む）、生命徴候（血圧及び脈を含む）、及び心電図（ＥＣＧ）を使用して評価する。
【０１６７】
有効性：客観的奏効率（ＯＲＲ）、反応の持続時間（ＤｏＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、及びＲＥＣＩＳＴ １．１による調査者評価（８週ごとに生じる評価）を使用するＰＦＳ、ＯＳ。
【０１６８】
薬物動態：アントロキノノール及びｎａｂ＋パクリタキセル＋ゲムシタビンの組み合わせの血漿濃度、並びにＰＫパラメータを評価する。
【０１６９】
バイオマーカー：慣例的な膵臓癌のモニタリングからアントロキノノールの活性を評価すること。
【０１７０】
調査計画
全体的な研究設計及び計画の説明
【０１７１】
これは、ステージＩＶの転移性膵臓癌を持つファーストライン処置を受けていない被験体における、ｎａｂ−パクリタキセル及びゲムシタビンを組み合わせた化合物１の、単群の、非盲検の、多中心の第Ｉ相試験である。
【０１７２】
研究の第１の部分は、ｎａｂ−パクリタキセル及びゲムシタビンの標準用量レジメンと組み合わせたアントロキノノールのＭＴＤ又はＭＦＤ（ＰＫ及びカプセル強度に基づく）を判定するための、３＋３の用量漸増設計に従う。２つの用量レベルのアントロキノノールを与えたＴＩＤを、用量漸増データ及びカプセル強度に基づいて計画する。被験体の最終の数は、調査された用量レベル及びＤＬＴ発生の数に基づく。最大１２の被験体が、研究のこの部分で処置され得る。安全性モニタリング委員会（ＳＭＣ）を、ＤＬＴ及び全体的な安全性データを調べ、且つ事象の用量漸増スキームとの関連を判断するために、この研究用に設立する。
【０１７３】
ＭＴＤ／ＭＦＤの判定後、登録は、固定用量のアントロキノノール（ＭＴＤ又はＭＦＤ）で持続する。最大４０の評価可能な被験体を、試験のこのコホート拡大部分で計画する。
【０１７４】
治験薬、投与量、及び投与の様式
・許容不能な毒性又は疾患が進行するまで、及び中止基準が無い状態での、経口のＴＩＤ投与あたりの化合物１の用量の漸増（２００〜３００ｍｇ）。
・許容不能な毒性又は疾患が進行するまで、各２８日間のサイクルの１、８、及び１５日目に投与される（即ち、１サイクル＝３週間毎週、その後１週の休止）、静脈内（ＩＶ）注入を介した１２５ｍｇ／ｍ２のｎａｂ−パクリタキセル及び１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン。
【０１７５】
ＤＬＴの定義及び評価
【０１７６】
治験薬（ＩＭＰ）の組み合わせと関連する或いは恐らく関連すると判定される、ＤＬＴ評価期間中に生じる以下に概説される毒性のうち何れかの発生として、用量制限毒性を定義する。ＤＬＴ評価期間は、第１の２８日間の処置サイクルである。毒性の等級化を、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４．０３を使用して判定する。用量制限毒性を以下のように定義する：
・等級３以上の非血液毒性は次のものを除く：
−適切な処置により発症の３日以内に等級１又は基線等級に回復する、等級３の下痢、吐き気、又は嘔吐
・２４８時間持続する等級４の血小板減少症又は好中球減少症
・２つの等級３の発熱性好中球減少症
・出血を伴う等級３の血小板減少症
・投与の１４日より長い遅延を引き起こす、等級２以上の持続する毒性。
【０１７７】
基礎疾患状態、併用薬、或いは新たな無関係な医療事象又は処置に関連すると調査者によって考慮されるＡＥは、ＤＬＴとして定義されない。
【０１７８】
研究集団の選択
【０１７９】
包含基準：研究に参加する資格を持つために、被験体は以下の基準を満たさなければならない：
１．  １８歳以上の男性且つ女性の被験体。
２．  ＲＥＣＩＳＴ １．１に従い測定可能な、膵臓の組織学的又は細胞学的に確認された転移性の管状腺癌。
３．  無作為化の前６週間以内に転移性疾患が診断されなければならない。
４．  以前に全身治療を受けていない（進行が最後の処置又は手術それぞれから＞６か月生じた場合にはアジュバント又はネオアジュバント治療以外、ｎａｂ−パクリタキセルを受けていない）、転移性膵管腺癌を持つ処置を受けていない被験体。
５．  以下を含む適切な血液、肝臓、及び腎臓の機能：
−ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
−好中球絶対数≧１５００／ｍｍ３
−血小板数≧１０００００／ｍｍ３
−文書化されたジルベール症候群（＞３ｘＵＬＮ）を持つ被験体を除く、総ビリルビン≦１．５ｘ正常上限（ＵＬＮ）
−アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５ｘＵＬＮ；肝転移を伴う被験体では、ＡＬＴ及びＡＳＴ≦５ｘＵＬＮ
−アルブミン≧３ｍｇ／ｄＬ
−コッククロフトとゴールトの式により判定されるような、血清クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬ又は計算されたクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／ｍｉｎ
−０又は１のＥＣＯＧ。
６．  スクリーニング時及び１日目に出産の可能性、即ち陰性の血清妊娠試験結果を持つ女性。
７．  研究中（適切なものとして男性と女性の両方）に、及び治験薬の最後の投与後の３か月にわたり、以下のリストから２つの医学的に許容され且つ有効な方法を快く使用する：
−避妊の経口の、注入された、又は移植されたホルモン法の確立された使用
−子宮内器具又は子宮内システムの配置
−障害式避妊法：殺精子発泡剤／ゲル／フィルム／クリーム／坐薬を伴う、コンドーム又は閉塞性キャップ（ペッサリー、又は子宮頸／円蓋キャップ）
−男性不妊手術（射精液中の精子の欠如の適切な精管切除後の文書化を伴う）
−正確な禁欲：これが被験体の好ましい且つ通常のライフスタイルと一致する場合。
８．  ＩＣＦに署名。
９．  平均余命≧１２週間。
【０１８０】
除外基準：以下の基準のうちの何れかを満たす被験体は、研究参加の資格を持たない：
１．  島細胞腫瘍又は局所進行疾患。
２．  治験薬の最初の投与の４週間又は５つの半減期（より短い方）以内の、化学療法、ホルモン療法、又は免疫療法或いは試験用薬物、及び／又は、臨床的に関連すると考慮される以前の抗癌治療の毒性の持続性。
３．  治験薬の最初の投与日の１４日以内、及び研究処置中の、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８、及びＣＹＰ２Ｅ１の強固な阻害剤又は誘発因子であると知られる薬物での処置。
４．  過去５年以内に診断された他の悪性腫瘍（手術又は放射線療法で以前に処置された、治癒的に処置された子宮頚上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、表在性膀胱腫瘍Ｔａ［非侵襲性腫瘍］及びＴＩＳ［上皮内癌］、或いは、ステージ１〜２の非転移性前立腺癌を除き、血清前立腺特異抗原は正常限界内にある［治験薬の最初の投与日前の過去１２か月以内に行なわれた試験］）。
５．  重度の活性感染症を持つ被験体（即ち、静脈内の抗生物質、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤を必要としている）。
６．  既知のヒト免疫不全ウイルス、活性Ｂ型肝炎、又は活性Ｃ型肝炎を持つ被験体。
７．  調査者の意見では被験体の安全性を損なわせ或いは治験薬の安全性の評価に干渉する、他の生命にかかわる病気又は臓器系の機能障害を持つ被験体。
８．  物質乱用又はアルコール乱用があると分かっている、或いはその疑いがある。
９．  進行中又は活性な感染症、症候性のうっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺炎、又は、研究要求の遵守を制限し、研究処置からＡＥを発生するリスクを実質的に増加させ、又は被験体がインフォームドコンセントを書面で提供する能力を損なわせる精神病／社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されない併発性の病気。
１０．  経口薬を飲み込むことができない、或いは、下痢を伴う最近の急性胃腸障害、例えばクローン病、消化不良、又は基線での病因学のＣＴＣＡＥ等級＞２の下痢。
１１．  妊娠中又は授乳中の女性の被験体、或いは、有効な避妊方法を利用していない、生殖能を持つ男性又は女性の被験体。
【０１８１】
被験体の離脱：被験体は研究参加の同意を撤回し、或いは、調査者は先入観無しにいつでも被験体を離脱させる場合がある。被験体は、以下の条件のうち何れかが生じた場合に、研究又は研究処置から離脱させられる：
１．  応答基準に従った疾患進行の文書化。
２．  許容不能な毒性。
３．  被験体が自身のインフォームドコンセントの撤回を決定する。
４．  調査者が、被験体がこれ以上物理的及び／又は心理的に研究に留まることができるではないと考慮する。
【０１８２】
取り換え手順：用量漸増段階中、第１のサイクルでＤＬＴを受けず、且つ以下の何れかを満たす被験体を、新たな被験体と取り替えねばならない：
・全ての計画された試験処置の投薬が、第１の２８日間のサイクルで完了していない。
・全ての計画された試験処置の投薬が、遅れ有り／無しで完了している；しかし、何れかの薬物の計画された全用量のうち９０％は、第１のサイクルで投与されない。
【０１８３】
いつ研究治療レジメンを終えるべきかに関する、調査者へのガイダンス：被験体は研究参加の同意を撤回し、或いは、調査者は無しにいつでも被験体を離脱させる場合がある。被験体は、下記条件のうち何れかが満たされた場合に、研究又は研究処置から離脱させられる：
１．  追跡から消えた。
２．  被験体が研究を継続する場合に調査者又はスポンサーが被験体の安全性に危険を及ぼし得る、何らかのＡＥ又は医学的疾病。
３．  妊娠している、又は妊娠の意図がある。
４．  調査者又はスポンサーの意見において、研究薬物からの離脱を是認する、被験体の非遵守（例えば、予定されていた訪問への順守の拒絶）。
５．  別の治験薬を含む代替的な抗癌治療の開始。
６．  進行性疾患の確認、及び、被験体がこれ以上研究処置から利益を得ないという調査者による判断。
７．  スポンサーが研究を終了する。研究を終了する理由は、限定されないが次のものを含む：この研究又は他の研究におけるＡＥの発生率又は重症度が被験体に対する潜在的な健康上の危険を示す；被験体の登録が不十分である。
【０１８４】
研究治療レジメンからかなり早く中断させられ、或いは研究から離脱させられた被験体の追跡：
【０１８５】
被験体は全て、研究処置の最後の投与を受けた２８日後に、安全性追跡の訪問に参加する。治験薬をかなり早く中止した被験体は、訪問の早期終了のために診療所に戻るよう要求され、追跡評価を受ける場合がある。かなり早い治験薬中止の主な理由は、適切な電子症例報告書（ｅＣＲＦ）上で文書化されねばならない。
【０１８６】
被験体の処置
【０１８７】
施される処置：化合物１を、１００ｍｇのカプセルで与えられた２００〜３００ｍｇの用量（計画された用量レベル）のＴＩＤで投与する（結果として６００ｍｇ〜９００ｍｇの毎日の投与がもたらされる）。研究ＳＭＣによって判定されるように付加的な用量レベルを調べてもよい。１回目（０日目）、３回目（２８日目）、４回目（４２日目）、５回目（５６日目）、及び６回目（８４日目）の訪問、及び拡大段階に入る被験体のためのその後の訪問時に、治験薬を＃２のカプセル（１００ｍｇ）に充填し、次に光保護されたポリエチレンボトルに包装して、各分配のためにキャップと合わせられた１個のポリエチレンキャップライナーで閉じた。治験薬は、各国ごとの必要条件に従いラベル付けされる。様々な用量のアントロキノノールが、試験の第１の用量漸増部分のために計画される。用量漸増は、ＤＬＴの発生に基づいて３＋３の設計に従う。アントロキノノールの開始用量は２００ｍｇのＴＩＤであり、これは、ＮＳＣＬＣにおいて進行中の第ＩＩ相単一薬剤において現在調べられている用量である。ＤＬＴが無く、ＤＬＴを持つ被験体が１／６の場合、用量は３００ｍｇのＴＩＤに増大される。１回の用量分（ＭＴＤ又はＭＦＤ）を、試験のコホート拡大部分において調査する。
【０１８８】
被験体は、調査者により判断されるような臨床的効果を示し続ける限り、及び中止基準が無い状態で、アントロキノノールを受ける。アントロキノノールは、食事又は軽食のおよそ１５分後に８時間ごとに摂取されなければならず、エタノール含有飲料、例えばアルコール飲料の摂取の±１時間以内には摂取してはならない。予定された時間に用量を摂取することを忘れた又は摂取することができない被験体は、可能な限り早急に用量を摂取するように指示されねばならない。被験体は、次の予定された用量の前に上述の用量を摂取することを思い出さない、又は摂取することができない場合、予定された用量を摂取しなければならず、摂取し忘れた用量は補填されない。各治験薬の投与の日付及び時間を、被験体の日記に記録しなければならない。
【０１８９】
ゲムシタビンと組み合わせたｎａｂ−パクリタキセルの推奨された用量は、各２８日間のサイクルの１日目、８日目、及び１５日目での、３０分にわたるＩＶ注入を介して１２５ｍｇ／ｍ２である。ゲムシタビンの同時に推奨された用量（ＲＤ）は、各２８日間のサイクルの１日目、８日目、及び１５日目での、ｎａｂ−パクリタキセル投与の完了直後の３０分にわたるＩＶ注入を介して１０００ｍｇ／ｍ２である。ｎａｂ−パクリタキセル＋ゲムシタビンでの処置は、許容不能な毒性又は疾患が進行するまで持続する。臨床的実践と地方条例につき、被験体毒性の場合、１５日目の処置の実行を省略することができる。この場合、後のサイクルの開始は、第１のサイクルの実行（サイクル１、ＤＬＴ時間を除く）の２２日目に早期に開始される。腫瘍評価スケジュールは変更されない（即ち、評価は引き続き８週ごとである）。
【０１９０】
各被験体の用量の選択及びタイミング：研究の用量漸増部品において、被験体を登録し、３＋３の用量漸増設計に従い連続して処置する。コホート拡大部分において、被験体を登録し、平行して処置する。
【０１９１】
有効性及び安全性の変動
【０１９２】
有効性評価：ＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用して、ＯＲＲ、ＤｏＲ、ＤＣＲ、ＰＦＳ、３か月でのＰＦＳ、及び６か月でのＰＦＳを判定することにより、処置に対する被験体の反応を評価する。測定可能な、非測定可能な、標的の、及び非標的の病変に関するＲＥＣＩＳＴ １．１ガイドライン、及び、他覚的な腫瘍反応基準（完全寛解［ＣＲ］、部分寛解［ＰＲ］、安定した疾患［ＳＤ］、又は進行性の疾患）を、固形腫瘍ガイドラインのバージョン１．１における改訂された反応評価基準、即ち補足説明の追加を伴う元の刊行物からの改作物（ａｄａｐｔａｔｉｏｎ）に基づいて提示する。ＯＳ、６か月のＯＳ、及び１２か月のＯＳも評価する。
【０１９３】
基線評価は、研究処置の開始のわずか２８日前に行わなければならず、理想的には、研究処置の開始に可能な限り近い時点で行なわなければならない。全ての被験体に関する有効性を、他覚的な疾患進行が確認されるまで、最初の１２か月にわたり８週ごと、その後１２週ごとの他覚的な腫瘍評価によって評価する。予定外の評価が行なわれ、且つ被験体に進行がない場合、被験体の予定された訪問時に次の評価を行なうためにあらゆる試みが行なわれなければならない。
【０１９４】
進行性疾患の初期の実証の後、確認の走査が要求される。確認の走査は好ましくは、次の予定された訪問時、及び、臨床的に有意な変質がない状態の進行性疾患の初期評価のわずか４週後に、行なわなければならない。処置は、進行の初期評価と進行の確認との間にわたり継続する。被験体は、進行前に処置を中止する（及び／又は、後の抗癌治療を受ける）場合、他覚的な疾患進行が確認されるまで今なお従い続けなければならない。
【０１９５】
他覚的な腫瘍反応（ＣＲ又はＰＲ）は好ましくは、次の予定された訪問時に、及び、反応が最初に観察された訪問の僅か４週後に確認されなければならない。
【０１９６】
進行を確認した後、被験体は、２か月（８週）ごとに生存について追跡され続けなければならない。加えて、被験体は全て、生存状況を確認するためのデータカットオフ後に、その週に連絡を受ける。
【０１９７】
安全性評価：全ての被験体に関する研究の全体にわたり安全性をモニタリングする。安全性データの解析を、安全性解析セットを使用して実行する。
【０１９８】
有害事象：
【０１９９】
定義：スポンサーによって使用されるような用語「有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）」は、ＦＤＡにより使用される用語「有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）」と同義である。
【０２００】
ＡＥは、因果関係にかかわらず、スポンサーの被験物質での臨床研究に参加するヒトに生じる兆候、症状、疾患、又は研究所或いは生理的な観察の形態での、不運な、望まれない、計画されていない臨床的事象である。これは以下を含む：
・持病の臨床的に有意な悪化
・注意：感染症の初期部位以外の部位での治療中の臨床的事象に関連した新たな病原体の出現は、ＡＥであると考慮される。
・持病の再発
・偶発的又は意図的にかかわらず、過剰用量のスポンサーの治験薬（即ち、臨床的な理由でヘルスケア専門家により処方されたものよりも高い用量）から生じるＡＥ
・スポンサーの治験薬の乱用（即ち、非臨床的な理由での使用）から生じるＡＥ
・スポンサーの治験薬の使用の中止に関連したＡＥ。
【０２０１】
注意：手順はＡＥではないが、手順の理由はＡＥの場合もある。
【０２０２】
持病は、被験体がＩＣＦに署名する前に診断され、且つ被験体の病歴の一部として文書化される、臨床的疾病（処置されている疾病を含む）である。
【０２０３】
研究の活動期の開始前に疾病が存在するかどうか、及びその疾病が重症度及び／又は度数を増大させたかどうかに関する問題を用いて、事象がＴＥＡＥであるかどうかを判定する。ＡＥは、（１）研究の活動期が始まる時に存在し、且つ被験体の病歴の一部である慢性疾病ではない場合、又は（２）研究の活動期の開始時に又は被験体の病歴の一部として存在するが、活動期中に重症度又は頻度が増大する場合に、処置中に発生したもの（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ）と考慮される。研究の活動期は、治験薬の最初の投与時に始まる。研究の活動期は追跡訪問時に終了する。
【０２０４】
有害事象の報告：各訪問時に、調査者、又は代表者は、ＡＥが生じたか否かを判定する。被験体は一般的な方法で質問され、特異的な症状は示唆されない。何らかのＡＥが生じているばあい、それらをｅＣＲＦのＡＥセクション、及び被験体の医療記録に記録する。知られているものであれば、診断書は、個々の兆候及び症状の記入に先立って記録される。
【０２０５】
有害事象報告は、インフォームドコンセント時から始まり、ＩＭＰの最後の投与の３０日後に終了する。
【０２０６】
重症度の評価：ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０３）に関するＡＥ重症度の等級化尺度を、ＡＥ重症度の評価のために使用する。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに具体的に記入されていないＡＥについては、以下の定義を使用する：
・等級１：軽度；無症候性又は軽度の症状；臨床的又は診断上の観察のみ；又は示されていない介入。
・等級２：中程度；示される最小、局所、又は非侵襲性の介入；又は年齢に適切な手段的日常生活動作の制限。
・等級３：重度、又は医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かす危険がない；示される入院、又は入院の延長；不能状態；又はセルフケアの日常生活動作の制限。
・等級４：示される生命を脅かす危険のある結果又は緊急の介入。
・等級５：ＡＥに関連する死亡。
【０２０７】
処置を研究する関係：調査者は、以下のガイドラインに従って４つのカテゴリーのシステムを使用して、ＡＥと治験薬との関係の判定を行う：
・関連無し：薬物投与との非互換的な時間関係を持ち、且つ、基礎疾患又は他の薬物或いは化学物質によって説明され得、又は治験薬と明らかに関連がない、臨床的事象。
・可能性が低い：薬物投与との時間関係が因果関係を起こりそうになくするが、基礎疾患又は他の薬物ある以下化学物質によってもっともらしく説明され得る、臨床的事象。
・可能性が高い：治験薬投与との妥当な期間関係を持つが、併発症又は他の薬物或いは化学物質によっても説明され得る、臨床的事象。
・明白：治験薬投与との妥当性のある時間関係を持ち、且つ併発症又は他の薬物或いは化学物質によって説明され得る、臨床的事象。
【０２０８】
有害事象の追跡：因果関係の決定を下す際に、基礎疾患、併用薬、及び治験薬の投薬時間に対する事象の発症の時間的関係、並びに再誘発（ｒｅ−ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）の結果の情報を考慮に入れることが、調査者にとって重要である。疾病の回復又は安定まで各ＡＥの結果を積極的に追跡することは、調査者の責任であり、膵臓癌の代替的な処置は、治験薬の最後の投与の６か月後、又は追跡の損失の６か月後に、どちらが最初に生じても、始められる。重度の毒性又は治験薬関連の毒性の事象において、被験体は回復又は安定まで追跡される。安全な追跡データを、研究訪問が終わった後で３か月ごとに電話連絡によって集めてもよい。
【０２０９】
重篤有害事象：重篤有害事象（ＳＡＥ）は、以下の基準のうち１つ以上をみたす用量で生じるＡＥである：
・死の結果をもたらす
・生命を脅かす（以下を参照）
・被験体の入院、又は現存の入院の延長を必要とする（以下を参照）
・持続的又は重大な身体障害又は不能状態を結果としてもたらす（以下を参照）。
・先天性異常又は出生異常を結果としてもたらす
・重大な医療事象を結果としてもたらす（以下を参照）。
【０２１０】
加えて、死亡をもたらさない、生命を脅かさない、入院を必要としないこともある重大な医療事象は、適切な医学的判断に基づき、被験体又は被験体に危険を及ぼし、上記にて列挙される結果の１つを防ぐために医学的又は外科的介入を必要とし得る場合、ＳＡＥと考えられ得る。そのような事象の例は、緊急処置室又は家での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院を必要としない血液疾患又は痙攣、又は薬物依存或いは薬物乱用の進行を含む。
【０２１１】
生命を脅かすＡＥは、事象が生じるとその事象により直ちに死亡する危険に被験体をさらす、ＡＥである。生命を脅かす事象は、より重度の形態で死亡を引き起こし得るが、実際に生じると直ちに死亡する危険をもたらさなかった事象を含まない。例えば、より重度の性質の薬物性肝炎が致死的となり得たとしても、肝不全の証拠無しに回復した薬物性肝炎は、生命を脅かすとは考慮されない。入院は、一晩の入院許可としてのみ考慮されなければならない。
【０２１２】
入院、又は入院の延長は、ＡＥが重度であると考慮するための基準である。ＡＥが無い状態では、関与する調査者は、入院、又は入院の延長を報告するべきでない。
【０２１３】
加えて、悪化していない持病のための研究の開始の前に計画された入院は、ＳＡＥ（例えば、研究中に悪化していない膝の変形性関節症の持病が原因の、人工膝関節全置換術のための待機入院）を構成しない。
【０２１４】
身体障害は、人が通常の生命機能を行なう能力の相当な崩壊として定義される。利用可能な情報に基づいて、ある症例がＡＥ又はＳＡＥを構成するかどうかに関して何らかの疑問がある場合、その症例はＳＡＥとして処置されねばならない。
【０２１５】
代替的に、医学的且つ科学的な判断は、重大な医療事象が直ちに生命を脅かさない、或いは結果として死亡、入院、身体障害、又は不能状態をもたらさない状況において症例が重大かどうかを決定する際に、行使されねばならない。これらは、被験体に危害を及ぼし得る、又は医学的介入が重度の定義に記入される１つ以上の結果を防ぐことを要求し得る、事象を含む。
【０２１６】
薬物動態解析
【０２１７】
非コンパートメントＰＫ解析を、個々の血漿濃度データについて行なう。ＰｈｏｅｎｉｘＴＭ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン６．４以上（Ｃｅｒｔａｒａ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）などの商用のソフトウェアを使用してＰＫ分析を行なう。最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）、トラフ（前用量）、濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、及びＣｍａｘの時間（Ｔｍａｘ）を、観察したデータから直接入手する。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣτ）を、線形の台形法則を使用して計算する。ＰＫパラメータを各個体について記入し、記述的統計（サンプルサイズ［Ｎ］、相加平均、標準偏差、変動係数［ＣＶ％］、中間、最小、最大、及び幾何平均）を使用して処置群ごとに要約する。個々の濃度データを記入し、記述的統計（Ｎ、相加平均、標準偏差、中間、最小、最大、幾何平均、及びＣＶ％）で処置群ごとに要約する。平均及び個々の血漿濃度時間プロファイルを、線形及び半対数のスケール両方で図式的に提示する。
【０２１８】
実際の薬物投与時間及びサンプル収集環を、症例報告書に記録されるような解析のために使用する。定量化の下限より下の血漿濃度を、解析のためにゼロに設定する。薬物動態パラメータ評価は、提示のための３又は４の有効数字である。欠測値を推定する試みは行なわない。適切なものとして他のパラメータ及びデータ取り扱い手順を加えてもよい。活性アントロキノノールを与えられ、且つ評価可能な濃度時間プロファイルを持つ被験体のみを、解析に含める。統計分析は全て、非曲線的な（ｎｏｎｒｏｕｎｄｅｄ）パラメータ評価を使用する。
【０２１９】
集団ＰＫ（ＰｏｐＰＫ）モデルの開発及び解析を、混合効果の方法を使用して行なってもよい。投薬、サンプリング、人口統計学、及び各被験体からの検査値を、占有数解析に適しているデータベースに組み入れる。非線形の混合効果のモデルを、ＮＯＮＭＥＭ（Ｇｌｏｂｏｍａｘ， Ｅｌｌｉｃｏｔ Ｃｉｔｙ， ＭＤ）を使用して開発する。様々な構造モデルをデータにより示されるように評価する。共変量効果（年齢、性別、人種、体の大きさ、タバコ歴等）を評価し、一変量法又は多変量法を使用してモデルに組み込む。一旦最適なモデルが確立されると、これは、視覚の予測的なチェック及びブートストラップ解析などの標準分析法を使用して検証される。
【０２２０】
上述のＰｏｐＰＫモデル又は濃度観察からのアントロキノノール曝露の事後推定（即ち、モデルはＣｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、及びＡＵＣτを予測した）に基づいて、起こり得る曝露−曝露／濃度の関係を評価することができる。
【０２２１】
統計的方法
【０２２２】
一般的な考慮：研究報告の目的のために、以下の態様が考慮される：
・記述的統計及びグラフ式表現が主な解析ツールである。
・研究の両段階のための全ての被験体セットを使用して被験体の性質（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）を各用量レベルについて報告し、研究の用量漸増段階のみについて被験体のプロファイルを提示する。
・全ての解析のために、結果、及び個々の被験体データのグラフ表示を、用量レベルごとに示す。被験体が第１の処置時に割り当てられた用量レベルを全ての出力上で示す。
【０２２３】
記述的統計とグラフ表示を、各用量レベルのデータを要約するために使用する。以下の要約した統計学を使用して、他に明記されない限り、それらの性質に基づいて用量レベルあたりの試験データを要約する：
・連続変数：不足無しの観察（Ｎ）、平均、標準偏差、中間、最小、及び最大の数；９５％のＣＩは適切な場合に提示される。
・カテゴリー変数：度数及びパーセンテージ。
【０２２４】
統計解析の詳細を統計解析計画書に提示する。
【０２２５】
有効性解析
【０２２６】
第１評価項目：
【０２２７】
用量漸増段階：サイクル１中に各用量レベルでＤＴＬを受ける被験体の数及び割合は、ＤＬＴ解析セット上で評価する。
【０２２８】
コホート拡大段階：各カテゴリー（ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、及び進行性疾患）において最良の全体反応を伴う被験体の記述的な要約；他覚的奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）；ＲＥＣＩＳＴ １．１に従う９５％のＣＩを伴う病勢コントロール率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ［≧１６週のＳＤ］）を、有効性解析セット上で行なう。
【０２２９】
固形腫瘍における基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１を中間ＯＳ時間について行ない、９５％のＣＩを伴うＰＦＳ時間を、完全解析セット上でカプラン−マイヤー法を使用して評価する。ＯＳは、治験薬の第１の投与から被験体が死亡するまでの時間として定義される。ＰＦＳは、治験薬の最初の投与から疾患進行の開始までの時間、又は被験体が死亡するまでの時間として、どちらが最初に生じても、定義される。
【０２３０】
第２評価項目の解析：第２のエンドポイントのデータを、用量レベル、被験体、及び訪問（適用可能な場合）ごとに記入する。第２のエンドポイントを、関連する解析セットにおいて用量レベルごとに記述的に分析する。
【０２３１】
安全性及び耐用性の解析：ＴＥＡＥを受ける被験体の数及び割合；薬物曝露；試験薬物と関連すると判断された、研究所パラメータの臨床的に有意な変化、生命徴候、身体検査、重量、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ＥＣＧ、及び／又はパルスオキシメトリ；及び、死亡の数と理由を、要約する。
【０２３２】
安全性評価は、ＡＥ（又はＴＥＡＥ）の発生率、実験室試験結果、生命徴候、ＥＣＧ結果、及び身体検査の所見を含む。安全性データの全ての要約は、安全性解析セットに基づく。安全性データの形式上の統計解析は行なわれない。
【０２３３】
要約表は、用量レベル及び国際医薬用語集ＳＯＣ、及び適用可能な場合は優先使用語によって、全ての副作用（ＡＥ）について提示される。以下のＡＥの発生率及び型を分析する。
【０２３４】
ＡＥは、第１の研究処置の後に生じた場合、又は第１の研究処置前に生じてその後で悪化した場合、「処置中に発生したもの」と考慮される。
【０２３５】
ＴＥＡＥの要約表は、被験体の計数を含む。それ故、被験体が特定のＡＥのうち１より多くの発症を経験した場合、被験体はその事象のために１回だけ計数される。被験体に同じ優先使用語へとコードされる１より多くのＡＥがある場合、被験体はその優先使用語のために１回だけ計数される。同様に、ＳＯＣ内に１より多くのＡＥが被験体にある場合、被験体はそのＳＯＣにおいて１回だけ計数される。
【０２３６】
全ての死亡、及び研究処置の最後の投与の３０日以内の死亡の他、死亡の理由を、用量レベルごとに作表する。薬物曝露を用量レベルごとに要約する。
【０２３７】
記述的統計（被験体の数、平均、標準偏差、最小、最大、同様に、基線からの平均変化、平均変化に関する平均及び標準誤差の標準偏差、最小、中間、最大、及び特定のカテゴリー内の被験体の数とパーセント）を使用して、臨床的に有意な実験室試験変数を、用量レベル及び訪問（適用可能な場合）ごとに要約する。シフト表（即ち、正常範囲の下限より下、正常範囲の限度内、及び、基線対予定された訪問での正常範囲の上限より上のクロス集計）を、実験室試験（適用可能な場合）ごとに提示する。基線からの変化又はシフト表解析により解析することができない、明白な結果を伴う実験室試験は、これらの要約に含まれないが、記入される。プロトコルによって必要とされない実験室試験から得たデータは要約されないが、記入される。
【０２３８】
各訪問時の生命徴候、重量、及びＥＣＧ結果の記述的統計を、処置群ごとに提示する。身体検査の所見を、各被験体ごとに記入する。全奏功率とＤＣＲを、用量レベルごとにＣｌｏｐｐｅｒ及びＰｅａｒｓｏｎの方法をして計算された９５％のＣＩと共に推定する。
【０２３９】
薬物動態解析
【０２４０】
薬物動態サンプリング：ＰＫのサンプリングを、以下の時点で第１段階に登録された全ての被験体において０日目と２８日目に行なう：
・０日目：（１つのサンプルにつきおよそ５ｍＬ、合計６０ｍＬ）最初の投与の３０分前、及び０．５、１、２、３、４、６、及び８時間後。
・２８日目：（１つのサンプルにつきおよそ５ｍＬ、合計６０ｍＬ）２８日目の最初の投与の直前、及び０．５、１、２、３、４、６、及び８時間後。
【０２４１】
まばらなＰＫのサンプリングを、ステージ２で登録された全ての被験体において、２８、４２、及び５６日目に行なう。少なくとも２つのサンプルを各機会に集め、そのうちの１つは、トラフ濃度である（２８、４２、５６日目の最初の投与の３０分前、及び前日の最後の投与のおよそ８時間後）。被験体につき少なくとも１つのサンプルは、最大濃度と一致するように時間調整される（最初の投与の３時間後）。残りは、投与間隔中にいつでも摂取されてもよい。
【０２４２】
各血液サンプルを、アントロキノノール血漿濃度について解析し、完全に検証された生物学的分析法（分析法検証報告書及び生物学的分析報告書のコピーは、臨床研究報告書に含まれる）を使用してアントロキノノールの投与後のＰＫパラメータを判定する。
【０２４３】
薬物動態サンプリングの手順：
【０２４４】
血液サンプル：静脈血のサンプルを、予定されたサンプル時間で５ｍＬのナトリウムヘパリンＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブの中で得る。収集直後、チューブを優しく８〜１０回反転させ、抗凝血薬を血液サンプルと混合する。全てのサンプルを処理し、収集後１時間以内に冷凍装置に入れる。血漿分画を、３０００ｒｐｍで１０分間、冷凍遠心機（４℃）に収集チューブを入れることにより分離する。血漿蛋画をピペットにより引き抜き、２つのポリプロピレン冷凍チューブに分ける（各チューブはほぼ等しいアリコートを受ける）。サンプル収集及び冷凍チューブを全て、被験体番号、研究機関、及び収集時間により明白にラベル付けする。ラベルが冷凍後に剥がれるのを防ぐ方法で、ラベルを冷凍チューブに固定する。全ての血漿サンプルを、収集後１時間以内に−７０℃で冷凍装置に入れる。
【０２４５】
解析的方法論：治験薬の濃度を、検証された解析法を使用して血漿サンプルから判定する。方法の検証及びサンプル解析の詳細は、最終の臨床研究報告書に含まれる。
【０２４６】
予備的な結果：
【０２４７】
毎日６００ｍｇを投与される患者からの予備的な結果は、患者の腫瘍サイズ（ｍｍ）が３回目のサイクル（８週間の処置）の完了後に減少したことを示す。１人の患者の腫瘍サイズは９１ｍｍから８４ｍｍまで、７．６％減少し、別の患者の腫瘍サイズは、５０ｍｍから３９ｍｍまで、２２％減少した。予備的な腫瘍サイズの減少は更に、動物研究に示されるような膵臓癌に対する、典型的な化合物１とパクリタキセル及びゲムシタビンなどの現行の臨床的化学療法剤とを含む本発明の組成物のより優れた予想外の治療効果を支持する。
【０２４８】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、及び置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【外国語明細書】
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