(57)【要約】【課題】様々な固形腫瘍の治療を必要とする患者におけるかかる様々な固形腫瘍の治療のための方法を提供すること。【解決手段】本方法は、ＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）阻害剤（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−４−（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（ＭＬＮ４９２４）または薬学的に許容される塩等）を、１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて、かかる患者へ投与することを含む。様々な固形腫瘍の治療における使用のための医薬品も開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１３年５月１４日に出願された米国仮出願番号６１／８２２，９９４、２０１３年９月６日に出願された米国仮出願番号６１／８７４，３９３、及び２０１３年１０月１７日に出願された米国仮出願番号６１／８９１，９４３の優先権を主張する。各々の前述の出願の全体の内容は参照として本明細書に援用される。
本開示は、腫瘍学、及び癌の治療方法に関する。特に、本開示は、ＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）阻害剤を１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて投与することによる、様々な固形腫瘍の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌は米国において２番目に頻度の高い死因であり、世界中の８件の死亡のうちの１つを占める。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅは、２０１２年１月１日現在で、癌の履歴のあるおよそ１３７０万人のアメリカ人が生存していたと推定する。これらの個人のうちの何人かには癌は無く、一方他の人はまだ癌のエビデンスを有し、治療を受けているだろう。約１，６６０，２９０人の新しい癌患者が２０１３年中に米国で診断されると予想される。２０１３年中に、約５８０，３５０人のアメリカ人が癌で死亡すると予想され、それは１日あたりほぼ１，６００人である。医学的進歩により癌生存率は改善されたが、新しいより効果的な治療について持続的な必要性が依然として存在する。固形腫瘍について現在利用可能な治療には、ネオアジュバント化学療法及び／または放射線療法、ならびに外科的な除去または切除に続くアジュバント化学療法及び／または放射線療法が含まれる。加えて、様々な固形腫瘍の治療において使用される多数のより新しい標的治療法がある。
【０００３】
ＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）の阻害は、癌細胞死を誘導し、異種移植モデルにおける腫瘍の増殖を阻害することが示された。例えば、Ｔ．Ａ．Ｓｏｕｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５８，７３２−７３７；Ｔ．Ａ．Ｓｏｕｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００９，１５（１２），３９１２−３９１６；及びＪ．Ｅ．Ｂｒｏｗｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，２０１０，３７（１），１０２−１１１を参照されたい。ＮＡＥ阻害剤のフェーズＩ臨床試験の報告には、Ｒ．Ｔ．Ｓｗｏｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５，３７９６−３８００；Ｊ．Ｓ．Ｋａｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１１，２９，ａｂｓｔｒａｃｔ  ３０１３；及びＳ．Ｂｈａｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１１，２９，ａｂｓｔｒａｃｔ  ８５２９が含まれる。ＮＡＥの阻害剤は、米国特許出願番号１１／３４６，４６９（公開番号２００６／０１８９６３６、特許番号７，９５１，８１０）、１１／７００，６１４（公開番号２００７／０１９１２９３）及び１１／８９０，３３８（公開番号２００８／００５１４０４、特許番号８，００８，３０７）中で記述される。
高い生活の質を維持しながら患者の生命を延長するために、固形腫瘍の治療における有益な効果を提供する治療法用の薬剤の新しい組み合わせが所望される。さらに、各々の単独の薬剤と比較して、新しい組み合わせは増加した利益を提供し得る。このことは、固形腫瘍が現在利用可能な治療法上のレジメンに対して耐性があるかまたは不応性であり得る事例において特に当てはまる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１８９６３６明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０１９１２９３明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／００５１４０４明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔ．Ａ．Ｓｏｕｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５８，７３２−７３７
【非特許文献２】Ｔ．Ａ．Ｓｏｕｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００９，１５（１２），３９１２−３９１６
【非特許文献３】Ｊ．Ｅ．Ｂｒｏｗｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，２０１０，３７（１），１０２−１１１
【非特許文献４】Ｒ．Ｔ．Ｓｗｏｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５，３７９６−３８００
【非特許文献５】Ｊ．Ｓ．Ｋａｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１１，２９，ａｂｓｔｒａｃｔ  ３０１３
【非特許文献６】Ｓ．Ｂｈａｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１１，２９，ａｂｓｔｒａｃｔ  ８５２９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本開示は、ＮＡＥ阻害剤及び１つまたは複数の化学療法剤を組み合わせて、かかる治療を必要とする被験体へ投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【０００７】
一態様において、本開示は、癌の治療を必要とする被験体中のかかる治療における使用のための医薬品を含むキットに関する。キットは、ＮＡＥ阻害剤を含む医薬品、ならびにＮＡＥ阻害剤及び１つもしくは複数の化学療法剤の投与のための説明書を含むか；または、キットは、１つもしくは複数の化学療法剤を含む医薬品、ならびに１つもしくは複数の化学療法剤及びＮＡＥ阻害剤の投与のための説明書を含む。キットは、ＮＡＥ阻害剤を含む医薬品及び１つまたは複数の化学療法剤を含む医薬品の両方、ならびにＮＡＥ阻害剤及び１つまたは複数の化学療法剤の投与のための説明書を含有することができる。
【０００８】
一態様において、本開示は、癌の治療を必要とする被験体中のかかる治療における使用のための医薬品に関する。医薬品はＮＡＥ阻害剤及び１つまたは複数の化学療法剤を含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩及び
ｉ）プラチン
ｉｉ）タキサン；または
ｉｉｉ）ゲムシタビン
のうちの１つまたは複数の組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む、固形腫瘍を治療する方法。
（項目２）
前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌または頭頸部癌である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記プラチンが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチンまたはトリプラチンである、項目１または２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４）
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセルまたはｎａｂ−パクリタキセルである、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
前記（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩及びタキサンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記タキサンがドセタキセルである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与される、項目７または８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与される、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が、５０ｍｇ／ｍ２以下である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ドセタキセルが２１日のスケジュールの１日目に投与される、項目８に記載の方法。
（項目１２）
２１日のスケジュールの１日目に投与される前記ドセタキセルの量が７５ｍｇ／ｍ２である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩及びプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記プラチンがシスプラチンまたはカルボプラチンである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与される、項目１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与される、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が、５０ｍｇ／ｍ２以下である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記プラチンがカルボプラチンである、項目１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。（項目１８）
パクリタキセルをさらに含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
カルボプラチン及びパクリタキセルが２１日のスケジュールの１日目に投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩及びゲムシタビンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与される、項目２０に記載の方法。（項目２２）
２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与される、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が、１００ｍｇ／ｍ２以下である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるゲムシタビンの量が、１０００ｍｇ／ｍ２である、項目２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌または頭頸部癌である、項目７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記固形腫瘍が肺癌または頭頸部癌である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌または頭頸部癌である、項目１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記固形腫瘍が肺癌または頭頸部癌である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つの用量を含む少なくとも１つの医薬品と、
ｉ）プラチン
ｉｉ）タキサン；もしくは
ｉｉｉ）ゲムシタビン
またはその薬学的に許容される塩；
のうちの１つまたは複数のうちの少なくとも１つの用量を含む少なくとも１つの医薬品とを含む、その必要性が認識される被験体における固形腫瘍の治療のためのキットであって、
その必要性が認識される被験体の治療のための医薬品の投与のための用量説明書をさらに含む固形腫瘍の治療のための該キット。
（項目２９）
かかる治療を必要とする患者における固形腫瘍の治療のための
ｉ）プラチン
ｉｉ）タキサン；もしくは
ｉｉｉ）ゲムシタビン
またはその薬学的に許容される塩
のうちの１つまたは複数を含む医薬品と共に、
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目３０）
固形腫瘍の治療のための少なくとも１つの医薬品の製造における（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、
ｉ）プラチン
ｉｉ）タキサン；もしくは
ｉｉｉ）ゲムシタビン
またはその薬学的に許容される塩
のうちの１つまたは複数と共にかかる治療を必要とする患者へ投与される、該使用。
（項目３１）
前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌または頭頸部癌である、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記固形腫瘍が肺癌または頭頸部癌である、項目３１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】マウスへのＭＬＮ４９２４及びドセタキセルの投与後のＰＨＴＸ０２Ｂ異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【図２】マウスへのＭＬＮ４９２４及びゲムシタビンの投与後のＰＨＴＸ０２Ｂ異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【図３】マウスへのＭＬＮ４９２４及びカルボプラチンの投与後のＮＣＩ−Ｈ６９異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【図４】マウスへのＭＬＮ４９２４及びドセタキセルの投与後のＬＸＦＥ４０９異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義及び略語。
ＡＵＣ      血漿濃度ｖｓ時間曲線下の面積
ＢＳＡ      体表面積
ＣＲ        完全奏効
ＭＴＤ      最大耐容用量
ＮＡＥ      Ｎｅｄｄ８活性化酵素
Ｎｅｄｄ８  神経前駆細胞で発現され、発生段階でダウンレギュレートされる８
ＰＲ        部分奏効
ＱＤ        １日１回
ＳＣＬＣ    小細胞肺癌
【００１１】
本明細書において使用される時、「癌」という用語は、制御されないかもしくは調節異常の細胞増殖、細胞の分化の減少、周囲の組織を浸潤する不適切な能力、及び／または異所性部位で新しい増殖を確立する能力によって特徴づけられる細胞の障害を指す。「癌」という用語は固形腫瘍及び血液系腫瘍を含む。「癌」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液及び血管の疾患を包含する。「癌」という用語は原発性癌及び転移癌をさらに包含する。
【００１２】
本明細書において使用される時、「臨床的に効果的な量」は、患者への適切な投与に際して、（ａ）治療されている障害もしくは疾患状態の重症度の検出可能な減少を引き起こすこと；（ｂ）患者の疾患もしくは障害の症状を寛解もしくは緩和すること；または（ｃ）治療されている障害もしくは疾患状態の進行を減速もしくは防止するか、またはそうでなければ安定性を安定化もしくは延長する（例えば、癌の追加の腫瘍増殖を防止する）ことに十分な治療法用の物質の量を意味する。
【００１３】
２つ以上の治療法用の物質が投与されている場合、「臨床的に効果的な合計量」は、任意の数の個別の治療法用の物質の個別の量が満たさなくても、個別の量の各々の治療法用の物質の合計が「臨床的に効果的な量」の定義を満たすことを意味する。例えば、１０ｍｇのＡが臨床的に効果的な量でなく、２０ｍｇのＢが臨床的に効果的な量でないが、１０ｍｇのＡ＋２０ｍｇのＢの投与が、「臨床的に効果的な量」の定義について列挙された結果のうちの少なくとも１つをもたらすならば、１０ｍｇのＡ＋２０ｍｇのＢの合計は「臨床的に効果的な合計量」と考えられるだろう。
【００１４】
任意の形状または組成物において、投与用量（複数可）または臨床的に効果的な（合計）量は、患者ＢＳＡあたりの治療法用の物質（複数可）の量（複数可）として（例えばｍｇ／ｍ２として）表現することができる。
【００１５】
本明細書において使用される時、「患者」とは、疾患、障害もしくは病態と診断されるか、疾患、障害もしくは病態の症状を示すか、またはそうでなければ疾患、障害もしくは病態に罹患すると考えられるヒトを意味する。
【００１６】
本明細書において使用される時、「体表面積」（ＢＳＡ）は、標準的な計算図表、例えば
【数１】
2019112461.tif 000002
を使用して、計算される。
【００１７】
本明細書において使用される時、カルボプラチンについての用量は、体表面積（ｍｇ／ｍ２）に基づいたより一般的な用量計算ではなく、ＧＦＲ（糸球体濾過率）の推定値、及び濃度×時間の曲線下の面積（ＡＵＣ、ｍｇ／ｍＬ×分）に従った薬物曝露の所望されるレベルに基づく。所望される標的ＡＵＣ（それは典型的には５〜７ｍｇ／ｍＬ×分で変動する）及び推定されたＧＦＲについて、カルボプラチンの用量は、Ｃａｌｖｅｒｔの式：合計のカルボプラチン用量（ｍｇ）＝標的ＡＵＣ×（推定クレアチニンクリアランス＋２５）の使用によって計算される。体重または腎機能には潜在的変化があるので、この計算はカルボプラチンの各々の投与コースの前に反復されるべきである。
【００１８】
ＧＦＲの推定は、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔの等式に従うクレアチニンクリアランスの計算に基づく（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ＤＷ，Ｇａｕｌｔ  ＭＨ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｓｅｒｕｍ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ．Ｎｅｐｈｒｏｎ．１９７６；１６（１）：３１−４１）。
男性について：
クレアチニンクリアランス＝（１４０−年齢［歳］×体重［ｋｇ］）／７２×（血清中クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］）
女性について：
クレアチニンクリアランス＝０．８５（１４０−年齢［歳］×体重［ｋｇ］）／７２×（血清中クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］）。
【００１９】
本明細書において使用される時、例示的な用語の「が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「等（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」及び同種のもの（その変化形、例えば「が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「が含まれること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「例えば（ｅｘａｍｐｌｅｓ）」）は、特別の定めのない限り、非限定的であることが意図される。すなわち、特別に明瞭に述べられない限り、かかる用語は、「〜であるが、これらに限定されない」を暗示することが意図される（例えば、「含まれること」は、含まれるが、これらに限定されないことを意味する）。
（詳細な説明）
【００２０】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＬＮ４９２４及び１つまたは複数の化学療法剤の組み合わせを患者へ投与することによる患者の固形腫瘍の治療方法に関し、そこで化学療法剤は、（ｉ）タキサン；（ｉｉ）プラチン；または（ｉｉｉ）ゲムシタビンである。
【００２１】
化合物（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
【化１】
2019112461.tif 000003
は、ＭＬＮ４９２４としても公知であり、ＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）の阻害剤である。例えばＴ．Ａ．Ｓｏｕｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５８，７３２−７３７；Ｔ．Ａ．Ｓｏｕｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００９，１５（１２），３９１２−３９１６；及びＪ．Ｅ．Ｂｒｏｗｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，２０１０，３７（１），１０２−１１１（その各々はその全体を参照として本明細書に援用される）を参照されたい。ＭＬＮ４９２４、ＭＬＮ４９２４の医薬組成物、その合成のためのプロセス、及び多形形状は、以前に記述されている。例えば米国特許出願番号１１／７００，６１４（公開番号２００７／０１９１２９３）、１２／２２１，３９９（公開番号２００９／００３６６７８）及び１２／７７９，３３１（公開番号２０１１／００２１５４４）（その各々はその全体を参照として本明細書に援用される）を参照されたい。これらの文書及び本明細書のうちのいずれかの間で矛盾があるならば、本明細書が支配する。
【００２２】
別の態様において、本開示は、１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせたＭＬＮ４９２４または薬学的に許容される塩の使用に関し、そこで化学療法剤は、固形腫瘍の治療のための（ｉ）タキサン；（ｉｉ）プラチン；または（ｉｉｉ）ゲムシタビンである。
【００２３】
別の態様において、本開示は、１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせたＭＬＮ４９２４または薬学的に許容される塩の使用に関し、そこで化学療法剤は、固形腫瘍の治療における使用のための医薬品の製造における（ｉ）タキサン；（ｉｉ）プラチン；または（ｉｉｉ）ゲムシタビンである。
【００２４】
別の態様において、本開示は、固形腫瘍の治療のための医薬品の製造におけるＭＬＮ４９２４または薬学的に許容される塩の使用に関し、そこでＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は１つまたは複数の化学療法剤と共に投与され、そこで化学療法剤は、（ｉ）タキサン；（ｉｉ）プラチン；または（ｉｉｉ）ゲムシタビンである。
【００２５】
別の態様において、本開示は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つの用量を含む少なくとも１つの医薬品と、（ｉ）プラチン；（ｉｉ）タキサン；もしくは（ｉｉｉ）ゲムシタビン、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つまたは複数のうちの少なくとも１つの用量を含む少なくとも１つの医薬品とを含む固形腫瘍の治療のためのキットであって、その必要性が認識される被験体の治療のための医薬品の投与のための用量説明書をさらに含む固形腫瘍の治療のための該キットに関する。
【００２６】
ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数化学療法剤と組み合わせて単一の投薬形状で、または分離した投薬形状として投与することができる。一実施形態において、分離した投薬形状として投与された場合、１つまたは複数化学療法剤は、ＭＬＮ４９２４の投与の前に、投与と同時に、または投与の後に、投与することができる。いくつかの実施形態において、分離した投薬形状として投与された場合、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の１つまたは複数の用量は、１つまたは複数の化学療法剤の前に投与することができる。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の治療法用の薬剤は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の投与の前に投与される。本明細書において使用される時、ＭＬＮ４９２４及び化学療法剤の「組み合わせ」での投与は、２つの薬剤の同時投与または連続投与だけでなく、単一の治療サイクルの間の両方の化合物の投与も指すと当業者によって理解される。ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩が１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて投与される場合、臨床的に効果的な合計量が投与される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４または薬学的に許容される塩は静脈内（ＩＶ）投与される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の化学療法剤は静脈内（ＩＶ）投与される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の化学療法剤は１つの化学療法剤である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の化学療法剤は２つの化学療法剤である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の化学療法剤は３つの化学療法剤である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、化学療法剤は白金含有化合物（「プラチン」）である。白金含有化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン及びトリプラチン等の薬剤が含まれる。白金含有化学療法剤は、モノ付加物としてのＤＮＡの架橋、鎖間架橋、鎖内架橋またはＤＮＡタンパク質架橋を引き起こす。もたらされた架橋は、癌細胞におけるＤＮＡ修復及び／またはＤＮＡ合成を阻害する。これらの薬剤は、アルキル基を有していないという事実にもかかわらずアルキル化様薬剤であるとして時には記述される。シスプラチンは最初に見出された白金含有化合物であり、１９７８年に米国食品医薬品局によって最初に承認された。カルボプラチンは１９８０年代に導入され、卵巣癌及び肺癌においてシスプラチンよりも低い副作用を有することが実証された（Ｈａｒｔｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｐ，Ｅｘｐｅｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００３，４（６）８８９−９０１）。
【００３０】
いくつかの実施形態において、プラチンは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチンまたはトリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンはネダプラチン、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンは、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンはシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンはカルボプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンはシスプラチンまたはカルボプラチンである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、化学療法剤はゲムシタビンまたは薬学的に許容される塩である。ゲムシタビンはＤＮＡ複製の妨害によって作動するヌクレオシド類似体である。ゲムシタビンは、膵臓癌、非小細胞肺癌及び乳癌が含まれる複数の癌の治療のために、米国食品医薬品局によって治療用に承認されている。ゲムシタビンは、薬学的に許容される塩（酸付加塩等）の形状であり得る。いくつかの実施形態において、ゲムシタビンの酸付加塩は塩酸ゲムシタビンである。ゲムシタビンの１つの形状はＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）として現在市販されている。
【００３２】
いくつかの実施形態において、化学療法剤はタキサンである。タキサンは、Ｔａｘｕｓ属の植物（イチイ属の木）によって産生されるジテルペンである。タキサンはこの天然源から最初に見出され単離されたが、タキサンの多くは現在合成または半合成の方法によって産生される。タキサンがそれらの効果を発揮する主要メカニズムは細胞分裂の間の微小管機能の妨害であり、それによって癌細胞の効果的な増殖及び分裂を防止する。
【００３３】
タキサン剤にはパクリタキセル及びドセタキセルが含まれる。パクリタキセルは、もともとタイヘイヨウイチイ木の樹皮から単離され、続いて半合成様式で産生された。パクリタキセルは、１９９２年に米国食品医薬品局によって最初に承認された。ドセタキセルもイチイ属の木の針葉から半合成的に誘導される。ドセタキセルは、進行した乳癌、肺癌及び卵巣癌の治療のために米国食品医薬品局によって承認されている。パクリタキセルがアルブミンナノ粒子へ結合されたパクリタキセルの代替の製剤は、ｎａｂ−パクリタキセル［Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として市販されている］として公知であり、特定のタイプの転移性乳癌のために米国食品医薬品局によって承認もされている。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルまたはｎａｂ−パクリタキセルである。いくつかの実施形態において、タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルである。いくつかの実施形態において、タキサンはパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、タキサンはドセタキセルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、食道癌または頭頸部癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、食道癌、頭頸部癌または肝内胆管癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、結腸癌、肺癌または膵臓癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、結腸癌、肺癌または膵臓癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は肺癌または膵臓癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肺癌、頭頸部癌または肝内胆管癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は肺癌または頭頸部癌である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は肺癌である。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）；扁平上皮ＮＳＣＬＣが含まれる非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）；及び腺癌等の、異なるサブタイプが含まれる。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は扁平上皮非小細胞肺癌である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は乳癌である。乳癌には、ルミナルＡタイプ、ルミナルＢタイプ、トリプルネガティブ（基底細胞様）タイプ及びＨＥＲ−２タイプ等の、異なるサブタイプが含まれる。いくつかの実施形態において、固形腫瘍はトリプルネガティブ乳癌である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は食道癌である。食道癌には、腺癌及び扁平上皮癌のサブタイプが含まれる。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は扁平上皮食道癌である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は頭頸部癌である。頭頸部癌は頭頸部領域において生じるものであり、この癌は、鼻腔、副鼻腔、唇、口、唾液腺、咽頭または喉頭等の領域において見出すことができる。頭頸部癌の９０％は扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）であり、それはこれらの領域の粘膜内層（上皮）から生じる。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は扁平上皮頭頸部癌である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は結腸癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は膵臓癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は胆道癌であり、それには肝内胆管癌、膵臓癌、胆嚢癌及びファーター膨大部の癌が含まれる。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は肝内胆管癌である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は膀胱癌である。膀胱癌には非浸潤性及び浸潤性のサブタイプが含まれる。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は浸潤性の膀胱癌である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、治療の方法は放射線療法の使用をさらに含む。放射線療法は、組み合わせの投与の前または組み合わせの投与の後に施すことができる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与される。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、５０ｍｇ／ｍ２以下である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、３７ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、２５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、１５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、２０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与される。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、１００ｍｇ／ｍ２以下である。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、２５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、２０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、１５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、約１５ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、５０ｍｇ／ｍ２以下である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、２５ｍｇ／ｍ２以下である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、２０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、１５ｍｇ／ｍ２以下である。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２８日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１日目で投与されるＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の量は、１００ｍｇ／ｍ２以下である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の化学療法剤は、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、タキサンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるドセタキセルの量は、７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるドセタキセルの量は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるパクリタキセルの量は、２００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるパクリタキセルの量は、１７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるパクリタキセルの量は、１３５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるパクリタキセルの量は、約１３５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、プラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、カルボプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるカルボプラチンの量は、ＡＵＣ  ６（上述のＣａｌｖｅｒｔの計算に従って計算される）である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるカルボプラチンの量は、ＡＵＣ  ５である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、シスプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、投与されたシスプラチンの合計量は、１００ｍｇ／ｍ２以下である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるシスプラチンの量は、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１日目で投与されるシスプラチンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約７０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、シスプラチンは、２１日のスケジュールの１、２及び３日目の各々で投与される。いくつかの実施形態において、シスプラチンは、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与される。いくつかの実施形態において、投与されたシスプラチンの合計量は、１００ｍｇ／ｍ２以下である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１、２及び３日目の各々で投与されるシスプラチンの量は、２５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与されるシスプラチンの量は、２５ｍｇ／ｍ２である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の化学療法剤は、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与される。いくつかの実施形態において、ゲムシタビンは、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与される。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるゲムシタビンの量は、１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与されるゲムシタビンの量は、８００ｍｇ／ｍ２である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、１つまたは複数の化学療法剤は、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、１つの化学療法剤は、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、２つの化学療法剤は、２１日のスケジュールの１日目で投与される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、タキサンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、ドセタキセルは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、パクリタキセルは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、プラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、カルボプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、オキサリプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、シスプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、シスプラチンは、２１日のスケジュールの１、２及び３日目の各々で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、シスプラチンは、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、タキサン及びプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、パクリタキセル及びカルボプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、パクリタキセル及びシスプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、ドセタキセル及びカルボプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２１日のスケジュールの１、３及び５日目の各々で投与され、ドセタキセル及びシスプラチンは、２１日のスケジュールの１日目で投与される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与され、１つまたは複数の化学療法剤は、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与され、１つの化学療法剤は、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩は、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与され、ゲムシタビンは、２８日のスケジュールの１、８及び１５日目の各々で投与される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が結腸癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びタキサンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が結腸癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が結腸癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びパクリタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が結腸癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が結腸癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びオキサリプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が乳癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びタキサンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が乳癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が乳癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びパクリタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びシスプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びネダプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びシスプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びネダプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びシスプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びネダプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びシスプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びネダプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、タキサン及びプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びシスプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びシスプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びシスプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びシスプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びタキサンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮非小細胞肺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００６２】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が膵臓癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びゲムシタビンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が浸潤性の膀胱癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びシスプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が浸潤性の膀胱癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、ゲムシタビン及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮食道癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びタキサンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮食道癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が頭頸部癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びタキサンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が頭頸部癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮頭頸部癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が唾液腺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肝内胆管癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びタキサンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が肝内胆管癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍が頭頸部癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、タキサン及びプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が頭頸部癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が扁平上皮頭頸部癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍が唾液腺癌である場合に、本方法は、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む。
【００６８】
治療法用の物質；医薬組成物。
【００６９】
本明細書において記述される治療法用の薬剤のいずれかは、薬学的に許容される塩の形状であり得る。いくつかの実施形態において、かかる塩は、無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基から誘導される。適切な塩の総説については、例えばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照されたい。
【００７０】
適切な酸付加塩の実施例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプトン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００７１】
適切な塩基付加塩の実施例には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩等）；有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）；及びアミノ酸（アルギニン、リジン及び同種のもの等）との塩が含まれる。
【００７２】
例えば、Ｂｅｒｇｅは、以下のＦＤＡに認可された商業的に市場で取引される塩をリストする。陰イオン類では、酢酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、重炭酸塩、酸性酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、カンシル酸塩（樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エジシル酸塩（１，２−エタンジスルホン酸塩）、エストル酸塩（ラウリル硫酸塩）、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（グリコールアミドフェニルアルソン酸塩）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩（２−ナフタリンスルホン酸塩）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）及び三ヨウ化エチル塩；有機陽イオン類では、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイン；ならびに金属陽イオン類では、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛。
【００７３】
Ｂｅｒｇｅは、以下のＦＤＡに認可されていない商業的に市場で取引される（米国外で）塩を加えてリストする。陰イオン類では、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、ジコハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナパジシル酸塩（１，５−ナフタリンジスルホン酸塩）、蓚酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツル酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩；有機陽イオン類では、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）；及び金属陽イオン類では、バリウム及びビスマス。
【００７４】
本明細書において使用される時、「薬学的に許容される担体」は、レシピエントの被験体（ヒト）と適合性があり、薬剤の活性を終結させずに、活性薬剤を標的部位へ送達するのに好適な材料を指す。担体と関連した毒性または有害効果は、もしあれば、好ましくは活性薬剤の意図された使用のための合理的なリスク／利益の比と釣り合っている。
【００７５】
本開示の方法における使用のための医薬組成物は、当技術分野において周知の方法（とりわけ、従来の粒状化プロセス、混合プロセス、溶解プロセス、カプセル化プロセス、凍結乾燥プロセスまたは乳化プロセス等）によって製造することができる。組成物は様々な形状で産生することができ、それらには、小粒、沈殿物もしくは微粒子、粉末（凍結乾燥粉末、回転乾燥粉末、噴霧乾燥粉末が含まれる）、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注射剤、エマルション、エリキシル、懸濁物または溶液が含まれる。製剤は、安定剤、ｐＨ修飾剤、界面活性剤、可溶化剤、生物学的利用能修飾剤及びこれらの組み合わせを含有することができる。
【００７６】
これらの組成物中で使用できる薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミン等）、緩衝物質（リン酸塩または炭酸塩等）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、（硫酸プロタミン等）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。
【００７７】
これらの医薬組成物はヒトへの医薬用投与のために製剤化される。かかる組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、またはインプラントされたリザーバー経由で投与することができる。本明細書において使用される時、「非経口的」という用語には、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射または点滴技法が含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は、経口、静脈内または皮下で投与される。いくつかの実施形態において、組成物は経口投与される。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内に投与される。これらの製剤は、短時間作用性、速放性、または長時間作用性であるようにデザインすることができる。さらに、組成物は、全身性手段ではなく局所的手段（腫瘍部位での投与（例えば注射によって）等）で投与することができる。
【００７８】
医薬製剤は、液体（油、水、アルコール及びこれらの組み合わせ等）を使用して、液体懸濁物または溶液として調製することができる。可溶化剤（シクロデキストリン等）を含むことができる。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁化剤またはエマルジョン化剤を、経口投与または非経口投与のために添加することができる。懸濁物は油（落花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油及びオリーブ油等）を含むことができる。懸濁調製物は、脂肪酸（オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド及びアセチル化脂肪酸グリセリド等）のエステルも含有することができる。懸濁物製剤は、アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール及びプロピレングリコール等）；エーテル（ポリ（エチレングリコール）等）；石油炭化水素（鉱物油及びワセリン等）；及び水を含むことができる。
【００７９】
これらの医薬組成物の無菌注射可能形状は、水性懸濁物または油性懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知の技法に従って製剤化することができる。無菌注射可能調製物は、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば１，３−ブタンジオールでの溶液として）でもあり得る。用いることができる許容される賦形剤及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び生理食塩液がある。加えて、滅菌済み固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられる。この目的のために、任意の無味無臭の固定油を用いることができ、それには合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等）は、天然の薬学的に許容される油（オリーブ油またはヒマシ油等、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで）と同様に注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁物は、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁物が含まれる薬学的に許容される投薬形状の製剤において通常使用される類似する分散剤等）も含有することができる。他の通常使用される界面活性剤（ソルビタンアルキルエステル等（ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎ等））、及び薬学的に許容される固体、液体または他の投薬形状の製造において通常使用される他のエマルジョン化剤または生物学的利用能促進剤も、製剤のために使用することができる。化合物は、注射による（ボーラス注射または連続的な点滴等による）非経口投与のために製剤化することができる。注射のための単位投薬形状は、アンプルまたは多重用量容器中であり得る。
【００８０】
これらの医薬組成物は任意の経口的に許容される投薬形状で経口投与することができ、それらにはカプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液が含まれる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせられる。所望されるならば、特定の甘味剤、風味添加剤または着色剤も添加することができる。カプセル形状における経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のための錠剤の事例において、通常使用される担体にはラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム等）も典型的には添加される。コーティングは、例えば味覚をマスクするか、溶解もしくは吸収の部位に影響を与えるか、または薬物作用を延長するという多様な目的のために使用することができる。コーティングは、錠剤またはカプセルにおける使用のための顆粒化粒子に適用することができる。
【００８１】
あるいは、これらの医薬組成物は、直腸投与のための坐薬の形状で投与することができる。これらは、薬剤を、適切な非刺激性賦形剤（室温で固体であるが、直腸温で液体であり、したがって直腸中で融解して薬物を放出するだろう）と混合することによって調製することができる。かかる材料には、カカオバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００８２】
特に治療の標的が、局所適用によって容易に接近可能な領域または器官（眼、皮膚または下部腸管の疾患が含まれる）を含む場合、これらの医薬組成物は局所的に投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
【００８３】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤（上を参照）または適切な浣腸製剤で達成することができる。局所的な経皮パッチも使用することができる。局所適用のために、医薬組成物は、１つまたは複数の担体中で懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏中で製剤化することができる。本開示の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中で懸濁または溶解された活性成分（複数可）を含有する適切なローションまたはクリーム中で製剤化することができる。適切な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれる。
【００８４】
眼用使用のために、医薬組成物は、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の微粉化懸濁物、または好ましくは等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の溶液として、防腐剤（塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）等）の有無のいずれかで、製剤化することができる。あるいは、眼用使用のために、医薬組成物は軟膏（ワセリン等）中で製剤化することができる。
【００８５】
医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。かかる組成物は医薬製剤の当技術分野において周知の技法に従って調製されており、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を促進する吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の慣習的な可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製することができる。
【００８６】
本開示の方法は、ＮＡＥ酵素活性の阻害が疾患のある細胞または組織の生存及び／または増殖に有害である、疾患、障害及び病態の治療に関する（例えば、細胞はＮＡＥ阻害に感受性である；ＮＡＥ活性の阻害は疾患メカニズムを妨害する；ＮＡＥ活性の低減は、疾患メカニズムの阻害因子であるタンパク質を安定化する；ＮＡＥ活性の低減は疾患メカニズムの活性化因子であるタンパク質の阻害をもたらす）。疾患、障害及び病態は、効果的なキュリン（ｃｕｌｌｉｎ）及び／またはユビキチン化活性（その活性は、ＮＡＥ酵素活性を減退させることによって調節できる）を必要とするものも含むことが意図される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は抗癌剤を投与することをさらに含む。本明細書において使用される時、「抗癌剤」という用語は、癌を治療する目的のために癌に罹患した被験体へ投与される任意の薬剤を指す。さらなる抗癌剤の投与には、本開示の組み合わせによる同時または連続した投与が含まれる。あるいは、さらなる抗癌剤は、患者へ投与される本開示の組み合わせと共に１つの組成物へと組み合わせることができる。
【００８８】
抗癌剤の非限定的実施例には、ＤＮＡ損傷性化学療法剤（トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン、トポテカン、カンプトセシン及びそのアナログまたは代謝物質ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシド、テニポシド及びダウノルビシン）；アルキル化剤（例えばメルファラン、クロラムブチル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、ペメトレキセド、マイトマイシンＣ及びシクロフォスファミド）；ＤＮＡインターカレーター；ＤＮＡインターカレーター及びフリーラジカル発生剤（ブレオマイシン等）；ならびにヌクレオシド模倣物（例えば５−フルオロウラシル、カぺシチビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンならびにオキシ尿素）等）が含まれる。細胞複製を妨害する化学療法剤には、ビンクリスチン、ビンブラスチン及び関連するアナログ；サリドマイド、レナリドマイド及び関連するアナログ（例えばＣＣ−５０１３及びＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えばメシル酸イマチニブ、エルロトニブ（ｅｒｌｏｔｏｎｉｂ）、クロゾチニブ（ｃｒｏｚｔｉｎｉｂ）及びゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）；ＮＦ−κＢ阻害剤（ＩκＢキナーゼの阻害剤が含まれる）；癌で過剰発現されるタンパク質へ結合し、それによって細胞複製をダウンレギュレートする抗体（例えばトラスツズマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、セツキシマブ及びベバシズマブ）；癌においてアップレギュレートされるか、過剰発現されるか、または活性化され、その阻害は細胞複製をダウンレギュレートすることが公知であるタンパク質または酵素の他の阻害剤が含まれる。
【００８９】
キット
【００９０】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述された治療法用の薬剤のうちの１つまたは複数は、キット中への包含のために製造することができる。「キット」は、少なくとも１つの試薬または化学療法剤を含む任意の製造品（例えばパッケージまたは容器）である。本明細書における方法で使用されるキットはＮＡＥ阻害剤（ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩等）を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットはタキサンをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、キットはプラチンをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、キットはゲムシタビンをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、キットはタキサン及びプラチンをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルを含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びシスプラチンを含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びカルボプラチンを含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、カルボプラチン及びパクリタキセルを含むことができる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、肺癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルを含むことができる。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルを含むことができる。いくつかの実施形態において、扁平上皮非小細胞肺癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルを含むことができる。いくつかの実施形態において、頭頸部癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルを含むことができる。いくつかの実施形態において、唾液腺癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルを含むことができる。いくつかの実施形態において、扁平上皮頭頸部癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルを含むことができる。いくつかの実施形態において、肝内胆管癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及びドセタキセルを含むことができる。
【００９２】
いくつかの実施形態において、肺癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンを含むことができる。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンを含むことができる。いくつかの実施形態において、扁平上皮非小細胞肺癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンを含むことができる。いくつかの実施形態において、頭頸部癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンを含むことができる。いくつかの実施形態において、唾液腺癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンを含むことができる。いくつかの実施形態において、扁平上皮頭頸部癌の治療で使用されるキットは、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩、パクリタキセル及びカルボプラチンを含むことができる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩及び別の化学療法剤を含むキットは、別の構成要素または試薬をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、キット中の試薬は、投与のためのＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容される塩の調製のための希釈剤であり得る。いくつかの実施形態において、キット中の試薬は、投与のための化学療法剤の調製のための希釈剤であり得る。いくつかの実施形態において、キット中の構成要素は、ＭＬＮ４９２４及び化学療法剤の組み合わせの混合のための入れ物であり得る。いくつかの実施形態において、キットは、キットのうちの各々の治療法用の構成要素の用量の計算のための説明書を含むことができる。いくつかの実施形態において、説明書はＣａｌｖｅｒｔの式を含むことができる。
【００９４】
この本開示をより完全に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示的なものにすぎず、本開示の範囲を限定することは決して意図されない。
【実施例】
【００９５】
ＭＬＮ４９２４、ＭＬＮ４９２４の医薬組成物、その合成のためのプロセス、及び多形形状は、以前に記述されている。例えば米国特許出願番号１１／７００，６１４（公開番号２００７／０１９１２９３）、１２／２２１，３９９（公開番号２００９／００３６６７８）及び１２／７７９，３３１（公開番号２０１１／００２１５４４）（その各々はその全体を参照として本明細書に援用される）を参照されたい。ＭＬＮ４９２４の塩酸塩（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートＨＣｌ）を、下記に述べられる実験のために使用した。リストした量は、使用した（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートの量を反映する。
【００９６】
１．インビトロ細胞生存率アッセイ
【００９７】
一般的な方法：細胞は、特に断りのない限り１０％のウシ胎仔血清を補足したそれぞれの増殖培地中で増殖させる。Ａ５４９  −  Ｈａｍ  Ｆ−１２Ｋ（Ｋａｉｇｈｎ）培地；Ｃａｌｕ−１及びＨＣＴ−１１６  −  １％グルタミン含有ＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地；ＮＣＩ−Ｈ６９、ＮＣＩ−Ｈ８２、ＮＣＩ−Ｈ２０９、ＮＣＩ−Ｈ５１０、ＮＣＩ−Ｈ５２６、ＨＡＲＡ、ＬＫ−２、ＬＵＤＬＵ−１、ＮＣＩ−Ｈ２１７０、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＮＣＩ−Ｈ１２９９、ＮＣＩ−Ｈ１７０３、ＮＣＩ−Ｈ５９６、ＲＥＲＦ−ＬＣ−Ｓｑ１及びＣＨＡＧＯ−Ｋ−１  −  ＲＰＭＩ  １６４０培地；ＥＢＣ−１、ＳＫ−ＭＥＳ−１及びＶＭＲＣ−ＬＣＰ  −  最小必須培地、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム；ＬＣ−１  Ｓｑ  −  ＲＰＭＩ−１６４０及びＨａｍ  Ｆ１２Ｋ（Ｋａｉｇｈｎ）培地の１：１混合物；ＳＷ９００及びＳＷ１５７３  −  Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ  Ｌ−１５（ＣＯ２無し）；ＥＰＬＣ−２７２Ｈ  −  ＲＰＭＩ  １６４０培地、２０％非動化ＦＢＳ；ＫＮＳ−６２  −  最小必須培地、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０％ＦＢＳ；ＭＩＡ  ＰａＣａ−２  −  ＤＭＥＭ培地、１０％ＦＢＳ、２．５％ウマ血清、ペニシリン−ストレプトマイシン（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）；ＢｘＰＣ−３  −  ＲＰＭＩ  １６４０培地、１０％ＦＢＳ、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ；ＰＡＮＣ１
−  ＤＭＥＭ培地、１０％ＦＢＳ、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ。３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジン（ＰＤＬ）をコートした黒色の透明底のプレート（ＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔ（商標））の１つのウェルあたり、以下の細胞数を播種し、３７℃、６％ＣＯ２で２４時間接着させた。Ａ５４９及びＨＣＴ１１６（１０００細胞／ウェル）；ＮＣＩ−Ｈ６９（４０００〜７０００）；ＮＣＩ−Ｈ８２（１５００〜２０００）；ＮＣＩ−Ｈ２０９及びＮＣＩ−Ｈ５１０（５０００〜７０００）；ＮＣＩ−Ｈ５２６（１５００〜２５００）；ＨＡＲＡ、ＬＫ−２、ＣＨＡＧＯ−Ｋ−１、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＲＥＲＦ−ＬＣ−Ｓｑ１、ＥＢＣ−１、ＳＫ−ＭＥＳ−１、ＫＮＳ−６２及びＶＭＲＣ−ＬＣＰ（１０００）；Ｃａｌｕ−１、ＥＰＬＣ−２７２Ｈ及びＮＣＩ−Ｈ１７０３（１５００）；ＬＵＤＬＵ−１、ＮＣＩ−Ｈ５９６、ＳＷ９００、ＳＷ１５７３及びＮＣＩ−Ｈ２１７０（２０００）；ＬＣ−１  Ｓｑ（４０００）；ＮＣＩ−Ｈ１２９９及びＭＩＡ  ＰａＣａ−２（５００）；ＢｘＰＣ３（７５０）；ＰＡＮＣ１（１０００細胞）。（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート塩酸塩をＤＭＳＯ中で溶解し、化学療法剤をＤＭＳＯまたはＰＢＳのいずれか中で溶解する。細胞は、４８時間（ＨＣＴ１１６）、７２時間（Ａ５４９、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２、ＢｘＰＣ３、ＰＡＮＣ１、ＨＡＲＡ、ＬＫ−２、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＲＥＲＦ−ＬＣ−Ｓｑ１、ＥＢＣ−１、ＳＫ−ＭＥＳ−１、ＶＭＲＣ−ＬＣＰ、ＬＵＤＬＵ−１、ＮＣＩ−Ｈ２１７０、ＬＣ−１  Ｓｑ、ＣＨＡＧＯ−Ｋ−１、Ｃａｌｕ−１、ＥＰＬＣ−２７２Ｈ、ＫＮＳ−６２、ＮＣＩ−Ｈ１２９９、ＮＣＩ−Ｈ１７０３、ＮＣＩ−Ｈ５９６、ＳＷ  １５７３及びＳＷ９００）、または９６時間（ＮＣＩ−Ｈ６９、ＮＣＩ−Ｈ８２、ＮＣＩ−Ｈ２０９、ＮＣＩ−Ｈ５１０、ＮＣＩ−Ｈ５２６）の間、様々な用量で、化学療法剤単独、またはＭＬＮ４９２４との組合せのいずれかにより処理される。各々のプレートの一部を陽性対照（薬剤を添加しない）のために使用し、一方で各々のプレートの別の部分を陰性対照（細胞を添加しない）のために使用する。生存率は、製造者の説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従って使用されるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率試薬により査定される。発光はＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒイメージングシステム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して測定される。
【００９８】
統計的分析
【００９９】
正規化。生存率データは、陰性対照の中央値が０であり、陽性対照の中央値が１００であるように、データをスケーリングすることによって、各々のプレートについて分離して正規化される。より正式には、
【数２】
2019112461.tif 000004
（式中、Ｖｉはｉ番目のウェルの正規化された生存率であり、Ｕｉは生の生存率測定値であり、中央値（Ｕ−）は陰性対照の中央値であり、中央値（Ｕ＋）は陽性対照の中央値である）である。正規化の後に、対照は廃棄される。
【０１００】
応答曲面モデル及びフィッティング。Ｍｉｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃ．Ｆ．Ｍｉｎｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２０００，９２，１６０３−１６１６）のモデルに類似する応答曲面モデルを使用して、正規化された生存率とＭＬＮ４９２４及び化学療法剤濃度との間の関係性を説明する。与えられたプレートについて、
【数３】
2019112461.tif 000005
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３及びＳ４は、パラメーターであり、ＣＡ及びＣＢは薬剤Ａ及びＢのそれぞれの濃度であり、Ｖは正規化された生存率測定値である）とする。誤差値は独立し、同一に分散した正常な確率変数であると推測される。このモデルはＨｉｌｌの等式（Ａ．Ｖ．Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９１０，４０，ｉｖ−ｖｉｉ）の拡張であり、それを通常使用して単一薬剤の効果をモデル化する。データは、統計ソフトウェアプログラムＲ（Ｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｅ  Ｔｅａｍ、２００８年、ＩＳＢＮ  ３−９０００５１−０７−０、例えばＶｉｅｎｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ、Ｖｉｅｎｎａ、オーストリアによってホストされたＴｈｅ  Ｒ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇによって維持されるＲ−Ｐｒｏｊｅｃｔ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇウェブサイトを参照）による最尤法を使用して、このモデルにフィットさせる。
【０１０１】
品質チェック。３つのタイプの品質チェックをプレートに適用する。最初に、陽性対照のバラツキ及び陰性対照の平均が小さいことがチェックされる。次いで、新しいデータが以前の単一薬剤実験からのデータと合致することがチェックされる。最終的に、応答曲面フィットからの残差を分析して、残差二乗和は十分に小さいことを保証する。これらのすべての品質チェックは合格／不合格の決定を下す数的な閾値に基づき、同じ閾値を実験におけるすべてのプレートについて使用する。プレートが品質チェックのうちのいずれか１つで不合格であったならば、分析から除去する。
【０１０２】
相乗性及び加法性の測定。組み合わせインデックス（Ｔ．Ｃ．Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．，１９８４，２２：２７−５５）及び非線形ブレンド（Ｊ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ｊ．Ｎｏｖｉｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，２００７，２７：１２５−１４６．）を、薬剤相乗性の測定値として使用する。組み合わせインデックスは、アイソボログラム（それは一定の生存率によるスライスの用量応答曲面である）に基づいて計算される。本分析のために、５０％アイソボログラム（それは５０％生存率を有する用量等高線である）が使用される。ＥＣ５０Ａ及びＥＣ５０Ｂは、５０％の生存率を有する薬剤Ａ及びＢ単独のそれぞれの用量であると定義される。５０％アイソボログラムに沿った点（ＤＡ、ＤＢ）について、組み合わせインデックスは、（ＤＡ／ＥＣ５０Ａ）＋（ＤＢ／ＥＣ５０Ｂ）として定義される。（ＤＡ、ＤＢ）の選択が任意であり得るので、制約ＤＡ／ＤＢ＝ＥＣ５０Ａ／ＥＣ５０Ｂが使用される。
【０１０３】
いくつかの事例において、ＥＣ５０ＡまたはＥＣ５０Ｂが存在しないので、組み合わせインデックスは計算することができない。かかる事例において、非線形ブレンドを、相乗性または加法性の代替的測定として使用することができる。非線形ブレンドは、両方の濃度軸と交差し、生存率軸に平行に延びるスライスの用量応答曲面の判断によって見出される。スライスが薬物Ａ及びＢの軸と交差するところで、ＶＡ及びＶＢをそれぞれ生存率とする。Ｖｍａｘ及びＶｍｉｎをスライスに沿った最大生存率及び最小生存率とする。
【数４】
2019112461.tif 000006
とする。非線形ブレンド値を、ＮＬＢＳ＞ＮＬＢＡならばＮＬＢＳ、及びそうでなければ−ＮＬＢＡと定義する。スライスの選択は任意であるので、各々の薬物単独のＥＣ５０値（またはＥＣ５０が存在しなかったならば、最も高い用量値）の間のスライスが選択される。組み合わせインデックス及び非線形ブレンドの両方についての標準誤差はＣｒａｍｅｒ−Ｒａｏの下限を使用して見出される（Ｈ  Ｃｒａｍｅｒ，１９４６．Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ；Ｃ．Ｒ．Ｒａｏ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｌｃｕｔｔａ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５，３７：８１−８９）。
【０１０４】
重複測定の要約。個別のプレートの分析の完了後に、重複測定にわたって結果を組み合わせる。与えられた測定値及び１セットの重複測定について、全体平均及び標準誤差は重み付き平均化を使用して計算される。次いでヌル平均（それは加法的効果に対応する）を全体平均と比較する。ヌル平均は組み合わせインデックスについて１であり、非線形ブレンドについて０である。次に、２サイズの（ｔｗｏ  ｓｉｚｅｄ）Ｚ検定は推定された平均及び標準誤差に基づいて行われる。これは、各々の測定値及び各々の細胞株についてのｐ値をもたらす。
【０１０５】
重複測定の各々のセットについての平均、標準誤差及びｐ値の計算後に、これらの値は解釈を必要とする。したがって、標準的な手順を使用して、各々の事例における分類（相乗性、加法性、劣加法性、拮抗性、または結論無し）を生ずる。組み合わせインデックスが重複測定の半分よりも多くに対して存在するならば、これらの測定値を使用して分類を行う。組み合わせインデックスが重複測定の大部分について存在しないならば、次いで、非線形ブレンドに基づく類似する手順を使用して分類を行う。
【０１０６】
組み合わせインデックスを使用して分類を行う事例を検討する。ｐ値が０．０５を超えるならば、組み合わせインデックスについての推定は１から統計的な有意差はない。しかしながら、標準誤差も非常に大きいならば、推定は不確実すぎて情報を与えられない。したがって、分類は「結論無し」である。そうでなければ、分類は「加法性」である。ｐ値が０．０５未満である場合、組み合わせインデックスについての推定は１とは統計的に異なる。しかしながら、平均が１にまだ接近しているならば、差は実際的には有意ではない。したがって、結果は平均に基づいて分類される。範囲（０．８、１．２）における平均は、加法性として分類するために１に十分に近いと判断される。範囲（０、０．８）における平均は、相乗性として分類するために十分に低いと判断される。範囲（１．２、２）における平均は劣加法性として分類され、それは、薬剤を組み合わせることが生存率を低減するが、その低減は加法的モデルによって予測されるものよりも少ないことが示されるからである。２の閾値は組み合わせインデックスの定義から導出することができる。２を超える平均は、薬剤を組み合わせることが生存率を増加させることを示し、したがって組み合わせは拮抗性として分類される。表１は、組み合わせインデックスに基づく結果の分類のための決定ルールを要約する。結果の分類に非線形ブレンドが使用される事例については、表２で類似するセットの決定ルールを記述する。
【０１０７】
表１：組み合わせインデックスの解釈。組み合わせインデックスの結果は、ｐ値、標準誤差及び平均に基づいて分類される。
【表１】
2019112461.tif 000007
【０１０８】
表２：非線形ブレンドの解釈。非線形ブレンドの結果は、組み合わせインデックスと同様の方法で分類される。
【表２】
2019112461.tif 000008
【０１０９】
結果：
【０１１０】
上記の一般的な方法に従って行われた細胞生存率アッセイを使用して、表３中で略述されるように、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンと、ＭＬＮ４９２４（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート塩酸塩；ＭＬＮ４９２４  ＨＣｌをすべての実験において使用した）のインビトロ組合せ効果を査定する。ゲムシタビンの組み合わせを、６つの細胞株（ＨＣＴ１１６大腸細胞株；Ａ５４９細胞株、ＮＳＣＬＣ細胞株；３つの膵臓細胞株（ＰＡＮＣ１、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２及びＢｘＰＣ３））において評価した。ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンを、ＨＣＴ１１６、Ａ５４９及び小細胞肺癌株（ＳＣＬＣ）（ＮＣＩ−Ｈ２０９、ＮＣＩ−Ｈ５１０、ＮＣＩ−Ｈ５２６、ＮＣＩ−Ｈ８２及びＮＣＩ−Ｈ６９が含まれる）の選択において評価した。カルボプラチンも、１９の追加のＮＳＣＬＣ株（そのうちのいくつかは扁平上皮ＮＳＣＬＣとして分類される）において評価した。結果を上述のように統計的に分析し、分析を表３中で要約し、上述のように表１及び２中で割り当てられた相互作用について、組み合わせインデックス、非線形ブレンドスコア及び分類をリストする。
【０１１１】
表３：インビトロ組み合わせ分析の要約
【０１１２】
表３ａ：タキサンベースの組み合わせ
【表３ａ】
2019112461.tif 000009
【０１１３】
表３ａ：ドセタキセルまたはパクリタキセルとＭＬＮ４９２４の組み合わせは、ＮＣＩ−Ｈ６９を例外として（そこではＭＬＮ４９２４とパクリタキセルの組み合わせは拮抗的である）、試験された７つの細胞株のうちの６つにおいて、加法性または劣加法性であることが実証された。
【０１１４】
表３ｂ：ゲムシタビンの組み合わせ
【表３ｂ】
2019112461.tif 000010
【０１１５】
表３ｂ。ゲムシタビンとＭＬＮ４９２４の組み合わせは、ＨＣＴ１１６及びＰＡＮＣ１細胞株において相乗性、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２において加法性、ならびにＡ５４９及びＢｘＰＣ３細胞株において劣加法性であることが実証された。
【０１１６】
表３ｃ：プラチンベースの組み合わせ
【表３ｃ−１】
2019112461.tif 000011
【表３ｃ−２】
2019112461.tif 000012
【０１１７】
表３ｃ。ＭＬＮ４９２４とプラチンベースの組み合わせ：カルボプラチンとＭＬＮ４９２４の組み合わせは、６つのＮＳＣＬＣ細胞株（そのうちの４つは扁平上皮ＮＳＣＬＣである）、１つの大腸細胞株及び１つのＳＣＬＣ細胞株において相乗性、４つの他のＳＣＬＣラインにおいて加法性、８つの他のＮＳＣＬＣ細胞株（そのうちの７は扁平上皮ＮＳＣＬＣである）において加法性、ならびに５つの他のＮＳＣＬＣ細胞株（そのうちの３は扁平上皮ＮＳＣＬＣである）において劣加法性であることが実証される。１つの追加の扁平上皮ＮＳＣＬＣ細胞株においてカルボプラチンとＭＬＮ４９２４についての組み合わせ結果は結論が出なかった。扁平上皮ＮＳＣＬＣサンプルは同定された症例の最大９４％において３ｑの増幅を示す（Ｂｅｌｖｅｄｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１２；９９：１８−２４）。以下のＮＳＣＬＣ細胞株（Ａ５４９、Ｃａｌｕ−１、ＮＣＩ−Ｈ２１７０、ＳＫ−ＭＥＳ−１及びＳＷ９００）では３ｑの増幅が実証されず、したがって扁平上皮細胞株を表わさないだろう。シスプラチンとＭＬＮ４９２４の組み合わせは、ＮＳＣＬＣ、大腸株及びＳＣＬＣ株において相乗性、３つの他の評価したＳＣＬＣ株において加法性または劣加法性であることが実証される。オキサリプラチンとＭＬＮ４９２４の組み合わせは、１つのＳＣＬＣ株において相乗性、ならびにＮＳＣＬＣ株、大腸株及び４つの他のＳＣＬＣ株において加法性であることが実証される。したがって、プラチンベースの薬剤の各々は、少なくとも１つの細胞株においてＭＬＮ４９２４と相乗性であることが実証される。
【０１１８】
２．インビボ腫瘍有効性モデル
【０１１９】
腫瘍モデル：
【０１２０】
ＰＨＴＸ０２Ｂ乳房異種移植モデルは、ＩＨＣによってトリプルネガティブ乳癌（ＥＲ−／ＰＲ−／Ｈｅｒ２−）として分類された浸潤性腺管癌に罹患した５１歳の女性から外科手術の間に集められた患者由来の腫瘍から確立された。ＰＨＴＸ０２Ｂ腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスＳＣＩＤ−ＮＯＤマウス（５〜７週齢、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）の右側背側脇腹の皮下空間の中へインプラントする。
【０１２１】
ＲＰＭＩ−１６４０最小必須培地中のＮＣＩ−Ｈ１６５０（２×１０６）腫瘍細胞をマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の等体積と混合し、２５ゲージの針を使用して、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（４〜６週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＮＯ−Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌｔｄ．）の右側背側脇腹の皮下空間の中へ無菌的に注射する。
【０１２２】
ＮＣＩ−Ｈ６９またはＮＣＩ−Ｈ８２小細胞肺腫瘍断片（３０〜４０ｍｇ）を、１２ゲージのトロカールを使用して、ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウス（７〜１０週、Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＩｎｃまたはＦｒｅｄｅｒｉｃｋ  ＭＤまたはＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右側脇腹の領域の皮下空間の中へインプラントする。
【０１２３】
ＰＨＴＸ２４９Ｐａ膵臓異種移植モデルは、膵臓腺癌に罹患した６３歳の女性から外科手術の間に集められた患者由来の腫瘍から確立された。ＰＨＴＸ２４９Ｐａ腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスＣＢ−１７  ＳＣＩＤマウス（７〜８週、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｉｔｙ、Ｉｎｄｉａｎａ）の右側背側脇腹の皮下空間の中へインプラントする。
【０１２４】
ＬＵ１１４３扁平上皮非小細胞肺癌腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、メスＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（５週、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ
Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、中国）の脇腹の皮下空間の中へインプラントする。
【０１２５】
ＬＸＦＥ４０９扁平上皮非小細胞肺癌腫瘍断片を、メスＮＭＲＩ  ｎｕ／ｎｕマウス（５〜７週、Ｊａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｓ、Ｓａｉｎｔ  Ｂｅｒｔｈｅｖｉｎ、フランス）の脇腹の皮下空間の中へインプラントする。
【０１２６】
試験薬剤：
【０１２７】
すべての化学療法剤は商業的供給源から購入された臨床的なグレードであり、以下に略述されるように投与する。
【０１２８】
ドセタキセル（Ｈｅｎｒｙ  Ｓｃｈｅｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ、Ｑｉｌｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｊｉｎａｎ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ、中国、及びＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）を、０．９％食塩水中で製剤化し、静脈注射（ＩＶ）によって５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇで週１回（ＱＷ）投与する。
【０１２９】
ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ、Ｈｅｎｒｙ  Ｓｃｈｅｉｎ，Ｉｎｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ、及びＭｙｏｄｅｒｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｎｏｒｒｉｓｔｏｗｎ、ＰＡ）を、０．９％食塩水中で製剤化し、腹腔内投与（ＩＰ）によって２．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇでｑ３Ｄ×４（合計４用量を３日ごとに）、またはＩＶ注射によって２０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶで週２回（ＢＩＷ）投与する。
【０１３０】
シスプラチン（ＰＣＨ  ＰＨＡＲＭＡＣＨＥＭＩＥ）を０．９％食塩水中で製剤化し、ＩＰ注射によって２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇでｑ４Ｄ×３（合計３用量を４日ごとに）投与する。
【０１３１】
カルボプラチン（ＣＡＲＢＯｐｌａｔｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｈｏｓｐｉｒａ，  Ｉｎｃ．、Ｑｉｌｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｊｉｎａｎ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ、中国、及びＴｅｖａ  Ｇｒｙ−Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ、Ｕｌｍ、ドイツ）を、０．９％食塩水中で製剤化し、ＩＰ注射によって５０ｍｇ／ｋｇで週１回（ＱＷ）投与する。週１回のスケジュールは７日ごとに（Ｑ７Ｄ）としても記載される。
【０１３２】
ＭＬＮ４９２４（ＭＬＮ４９２４塩酸塩；（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート塩酸塩）を、滅菌水中で１０％ＨＰｂＣＤまたは２０％のＨＰｂＣＤで製剤化し、以下のスケジュールのうちの１つで皮下注射によって投与する。
Ａ．１日２回を毎日（ＢＩＤ）；
Ｂ．１日２回を５日間、続いて治療なしで５日間（ＢＩＤ  ５オン／５オフ）；例えば１、２、３、４、５、１１、１２、１３、１４、１５日目に１日２回
Ｃ．３日ごとに１日２回、１週間あたりの投薬合計２日（ＢＩＤ  Ｑ３Ｄ×２／週）；ＢＩＤ  ＢＩＷ、または週２回のスケジュールで１日２回としても記載される；例えば１、４、８、１１、１５、１８日目に１日２回
Ｄ．２日ごとに１日２回、１週間あたりの投薬合計３日（ＢＩＤ  Ｑ２Ｄ×３／週）；例えば１、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９日目に１日２回
Ｅ．２日ごとに１日１回、１週間あたりの合計投薬３日（Ｑ２Ｄ×３／週）；週３回（ＴＩＷ）としても記述される；例えば１、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９日目に１日１回。
【０１３３】
腫瘍測定：
【０１３４】
週２回ノギスを使用して、腫瘍を測定する。腫瘍体積は標準的な手順（０．５×（長さ×幅２））を使用して計算する。腫瘍の体積が、およそ１３０ｍｍ３（ＬＸＦＥ４０９）、１５０ｍｍ３（ＮＣＩ−Ｈ１６５０、ＮＣＩ−Ｈ６９、ＮＣＩ−Ｈ８２）、１７０ｍｍ３（ＬＵ１１４３）、２００ｍｍ３（ＰＨＴＸ０２Ｂ）または２２５ｍｍ３（ＰＨＴＸ２４９Ｐａ）を達成したときに、表中で以下に記述されるようにマウスを６〜１０の群へと無作為化し、賦形剤、ＭＬＮ４９２４（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート塩酸塩；ＭＬＮ４９２４  ＨＣｌをすべての実験において使用した）もしくは薬剤のうちの１つ（ゲムシタビン、ドセタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチン）、またはＭＬＮ４９２４と薬剤のうちの１つの組み合わせを、表４〜９中で以下に記述されるように様々な用量及びスケジュールで注射した。腫瘍サイズ及び体重を研究の継続期間の間におよそ週２回測定する。腫瘍体積が体重の１０％を達成した場合、または処理群もしくは対照群の平均腫瘍体積がおよそ２０００ｍｍ３を達成した場合、マウスを安楽死させる。いくつかの研究において、腫瘍増殖を投与期間の後にモニターし続けた。すべての研究のすべての群について、研究１８、２１または２２日目の腫瘍体積を、表４〜９中で示す。平均腫瘍体積は、図Ａ、Ｂ及びＣにおいて選択された研究の選択された群についての時間の関数として報告される。
【０１３５】
皮下異種移植モデルにおける腫瘍増殖に対する組み合わせ効果の統計的分析。
【０１３６】
表４〜９中で規定されるように、０から１８、２１または２２日目への測定値が分析される。腫瘍体積はすべて、ｌｏｇ１０変換の前にそれらへ１の値を加える。各々の動物について、０日目のｌｏｇ腫瘍体積を後続の日のｌｏｇ腫瘍体積から引く。この差ｖｓ．時間は、台形公式を使用して、各々の動物についての曲線下の領域（ＡＵＣ）を計算するために使用される。処理群において動物が研究から早期に除去される実例において、最後に観察された腫瘍値は、すべての後続のタイムポイントを通してそこから先で維持される。薬剤Ａ及びＢの組み合わせについての相乗性スコアは、
１００＊（平均（ＡＵＣＡＢ）−平均（ＡＵＣＡ）−平均（ＡＵＣＢ）＋平均（ＡＵＣｃｔｌ））／平均（ＡＵＣｃｔｌ）
（式中、ＡＵＣＡＢ、ＡＵＣＡ、ＡＵＣＢ及びＡＵＣｃｔｌは、それぞれ、組み合わせ群、Ａ群、Ｂ群及び対照群における動物についてのＡＵＣ値である）として定義される。相乗性スコアの標準誤差は、動物の中のＡＵＣ値におけるバラツキに基づいて計算される。両側ｔ検定を使用して、相乗性スコアが０と有意に異なるかどうかを決定する。Ｐ値が０．０５を超えるならば、組み合わせは加法的であると判断される。Ｐ値が０．０５未満で、相乗性スコアが０未満であるならば、組み合わせは相乗的であると判断される。Ｐ値が０．０５未満であり、相乗性スコアが０を超え、組み合わせがいずれかの薬剤単独よりも効果的であるならば、そのとき組み合わせは劣加法的であると判断される。そうでなければ、組み合わせは拮抗的であるとして分類される。
【０１３７】
結果：
【０１３８】
一般的な方法において上述されるように行ったマウス異種移植モデルを使用して、ＭＬＮ４９２４とドセタキセル、ＭＬＮ４９２４とゲムシタビン、ＭＬＮ４９２４とカルボプラチン、及びＭＬＮ４９２４とシスプラチンのインビボ組み合わせ効果を査定した。各々の研究についての詳細は、表４〜９中で以下に示される通りである。結果は上記の統計的分析を使用して分析し、組み合わせの分類は表４〜９中で以下に示す。ＭＬＮ４９２４塩酸塩；（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート塩酸塩）を、すべての実験において使用した。表４〜９中でリストした値はＭＬＮ４９２４の量を反映する。
【０１３９】
ＭＬＮ４９２４及びドセタキセル
【０１４０】
ＰＨＴＸ０２Ｂ乳房異種移植モデル（図１中で示される）において、単一薬剤（ＭＬＮ４９２４  ＳＣ  ６０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ５日オン／５日オフ）及びドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ＱＷ）の用量は、対照賦形剤群に比較して、腫瘍増殖を阻害した。しかしながら、単一薬剤群において腫瘍は処理期間の間にサイズを増し続けた。これらの用量及びスケジュールを使用する組み合わせ処理は、出発の体積に比較して、腫瘍体積の減少と共に腫瘍増殖の完全な阻害をもたらした。研究からのすべての処理群を表４ａ中で示す。この研究におけるこの組み合わせについての組み合わせ利益は、加法的であるとしてスコアリングされた（表４ｂ）。
【０１４１】
表４ａ：ＰＨＴＸ０２Ｂ異種移植モデルにおけるドセタキセル及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表４ａ】
2019112461.tif 000013
【０１４２】
表４ｂ：ＰＨＴＸ０２Ｂ異種移植モデルにおけるドセタキセル及びＭＬＮ４９２４のインビボ組み合わせについての分類
【表４ｂ】
2019112461.tif 000014
【０１４３】
ドセタキセル及びＭＬＮ４９２４の組み合わせを、ＮＣＩ−Ｈ１６５０  ＮＳＣＬＣモデル、ＬＵ１１４３扁平上皮ＮＳＣＬＣモデル及びＬＸＦＥ４０９扁平上皮ＮＳＣＬＣモデルにおいても評価し、結果を表５ａ〜５ｅ中で示す。ＬＸＦＥ４０９扁平上皮ＮＳＣＬＣモデルにおいて、ドセタキセル（３週間で１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ＱＷ）とＭＬＮ４９２４（３週間で１２０ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ  Ｑ２Ｄ×３／週）の組み合わせは、このレジメンにより処理されたすべての８匹のマウスにおける腫瘍退縮をもたらし、完全な退縮は９５日目の研究の終了時までこの組み合わせ処理群において維持された。これとは対照的に、処理期間が終了した後に、単一薬剤ＭＬＮ４９２４またはドセタキセルにより処理された腫瘍は再び増殖した。これらの結果のグラフを図４中で示す。
【０１４４】
表５ａ：ＮＣＩ−Ｈ１６５０異種移植モデルにおけるドセタキセル及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表５ａ】
2019112461.tif 000015
【０１４５】
表５ｂ：ＮＣＩ−Ｈ１６５０異種移植モデルにおけるドセタキセル及びＭＬＮ４９２４のインビボ組み合わせについての分類
【表５ｂ】
2019112461.tif 000016
表５ｃ：ＬＵ１１４３異種移植モデルにおけるドセタキセル及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表５ｃ】
2019112461.tif 000017
【０１４６】
ＬＵ１１４３異種移植モデルにおけるこの研究からの群４及び６はカルボプラチンを含有し、表７ｃ中で提示される。群１（賦形剤対照）及び群２（ＭＬＮ４９２４）も表中で７ｃ提示される。
【０１４７】
表５ｄ：ＬＵ１１４３異種移植モデルにおけるドセタキセル及びＭＬＮ４９２４のインビボ組み合わせについての分類
【表５ｄ】
2019112461.tif 000018
表５ｅ：ＬＸＦＥ４０９異種移植モデルにおけるドセタキセル及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表５ｅ】
2019112461.tif 000019
【０１４８】
ＬＸＦＥ４０９異種移植モデルにおけるこの研究からの群２、４及び５はカルボプラチンとＭＬＮ４９２４の組み合わせに関連し、表７ｅ中で提示される。群１（賦形剤対照）も表７ｅ中で提示される。
【０１４９】
表５ｆ：ＬＸＦＥ４０９異種移植モデルにおけるドセタキセル及びＭＬＮ４９２４のインビボ組み合わせについての分類
【表５ｆ】
2019112461.tif 000020
【０１５０】
ＭＬＮ４９２４及びゲムシタビン
【０１５１】
ＰＨＴＸ０２Ｂ異種移植モデル（図２中で示される）において、単一薬剤（ＭＬＮ４９２４  ＳＣ  ３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）及びゲムシタビン（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ  ｑ３ｄ×４）の用量は、対照賦形剤群に比較して、腫瘍増殖を阻害したが、単一薬剤群において腫瘍は処理期間の間にサイズを増し続けた。これとは対照的に、組み合わせ処理は腫瘍増殖を防止し、処理期間の終了時で腫瘍体積は出発の体積と同じままであった。研究からのすべての処理群を表６ａ中で示す。組み合わせ利益は、加法的であるとして査定された（表６ｂ）。
【０１５２】
ＰＨＴＸ２４９Ｐａ異種移植モデルにおいて、ゲムシタビン（２０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ＢＩＷ）の用量は、対照賦形剤群に比較して、腫瘍増殖を阻害したが、ＭＬＮ４９２４（９０ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ  ＢＩＤ  ＢＩＷ）により処理された腫瘍は、対照賦形剤群に比較して、増殖抑制を示さなかった。組み合わせ処理はゲムシタビン単独と類似する程度で腫瘍増殖を阻害し、組み合わせ効果は加法的であるとして査定された。処理群及び組み合わせ分析を表６ｃ及び６ｄ中で示す。
【０１５３】
表６ａ：ＰＨＴＸ０２Ｂ異種移植モデルにおけるゲムシタビン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表６ａ】
2019112461.tif 000021
【０１５４】
表６ｂ：ＰＨＴＸ０２Ｂ異種移植モデルにおけるゲムシタビン及びＭＬＮ４９２４のインビボ組み合わせについての分類
【表６ｂ】
2019112461.tif 000022
表６ｃ：ＰＨＴＸ２４９Ｐａ異種移植モデルにおけるゲムシタビン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表６ｃ】
2019112461.tif 000023
【０１５５】
表６ｄ：ＰＨＴＸ２４９Ｐａ異種移植モデルにおけるゲムシタビン及びＭＬＮ４９２４のインビボ組み合わせについての分類
【表６ｄ】
2019112461.tif 000024
【０１５６】
ＭＬＮ４９２４及びプラチン
【０１５７】
ＮＣＩ−Ｈ６９異種移植モデル（図３中で示される）において、単一薬剤（ＭＬＮ４９２４  ＳＣ  １２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  Ｑ３Ｄ×２／週）及びカルボプラチン（５０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ  ＱＷ）の用量は、対照賦形剤群に比較して、腫瘍増殖を阻害した。しかしながら、単一薬剤群において腫瘍は処理期間の間にサイズを増し続けた。これとは対照的に、これらの用量及びスケジュールを使用する組み合わせ処理は、出発の体積に比較して、腫瘍体積の減少と共に腫瘍増殖の完全な阻害をもたらした。研究からのすべての処理群を表７ａ中で示す。この処理についての組み合わせ利益は、相乗的であるとしてスコアリングされた（表７ｂ）。カルボプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせを、２つの扁平上皮ＮＳＣＬＣ異種移植モデルのＬＵ１１４３（表７ｃ、ｄ）及びＬＸＦＥ４０９（表７ｅ、ｆ）においてさらに評価した。シスプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせを、ＮＣＩ−Ｈ６９異種移植モデル（表８ａ、ｂ）及びＮＣＩ−Ｈ８２異種移植モデル（表９ａ、ｂ）において評価した。
【０１５８】
表７ａ：ＮＣＩ−Ｈ６９異種移植モデルにおけるカルボプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表７ａ】
2019112461.tif 000025
【０１５９】
表７ｂ：ＮＣＩ−Ｈ６９異種移植モデルにおけるカルボプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせについての分類
【表７ｂ】
2019112461.tif 000026
【０１６０】
表７ｃ：ＬＵ１１４３異種移植モデルにおけるカルボプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表７ｃ】
2019112461.tif 000027
【０１６１】
表７ｄ：ＬＵ１１４３異種移植モデルにおけるカルボプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせについての分類
【表７ｄ】
2019112461.tif 000028
【０１６２】
表７ｅ：ＬＸＦＥ４０９異種移植モデルにおけるカルボプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表７ｅ】
2019112461.tif 000029
【０１６３】
表７ｆ：ＬＸＦＥ４０９異種移植モデルにおける、カルボプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせについての分類
【表７ｆ】
2019112461.tif 000030
【０１６４】
表８ａ：ＮＣＩ−Ｈ６９異種移植モデルにおけるシスプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表８ａ】
2019112461.tif 000031
【０１６５】
表８ｂ：ＮＣＩ−Ｈ６９異種移植モデルにおけるシスプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせについての分類
【表８ｂ】
2019112461.tif 000032
【０１６６】
表９ａ：ＮＣＩ−Ｈ８２異種移植モデルにおけるシスプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせ
【表９ａ】
2019112461.tif 000033
【０１６７】
表９ｂ：ＮＣＩ−Ｈ８２異種移植モデルにおけるシスプラチン及びＭＬＮ４９２４の組み合わせについての分類
【表９ｂ】
2019112461.tif 000034
【図１】
2019112461.tif 000035
【図２】
2019112461.tif 000036
【図３】
2019112461.tif 000037
【図４】
2019112461.tif 000038
【外国語明細書】
2019112461000001.pdf