(57)【要約】  ２’−変成されたヌクレオシドおよび２’−デオキシ−ヌクレオシド、例えばβ−Ｌ−２’−デオキシチミジン（ＬｄＴ）を製造するための改善された方法が提供される。特に、この改善された方法は、異なる出発材料を使用してもよいが、クロロ糖中間体経由または２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−核塩基中間体経由で進行する２’−デオキシ−ヌクレオシドの合成を指向する。２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル塩基中間体を使用する場合には、分子間置換反応と所望のヌクレオシド製品の形成を良好な収率で起こすＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤と１５−クラウン−５エーテルなどの金属封鎖剤が使用される。本発明の代替法は、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド塩基中間体を金属封鎖剤無しで使用して、２’−デオキシ−ヌクレオシドを良好な収率でもたらす。本発明の方法により製造される化合物は、他のヌクレオシド類似体の製造における中間体として使用されるか、または抗ウイルス剤および／または抗悪性腫瘍剤として直接に使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｂ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ａ）のラクトンをＲｅｄ−Ａｌにより還元して、式（Ｂ）の化合物を得る
【化１】
2007527396.tif 000057
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
酸素保護基がトルオイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｆ）の中間体を製造するための方法であって、
ａ）式（Ｃ）の、場合によっては保護されたアルコールとメシルクロリドとを反応させて、式（Ｄ）のメシレートを得；
【化２】
2007527396.tif 000058
（式中、Ｐ、Ｐ’、およびＰ”は水素、アルキル、または好適な酸素保護基である）
ｂ）式（Ｄ）の化合物を還元して、式（Ｅ）の化合物を得；
【化３】
2007527396.tif 000059
ｃ）必要ならば脱保護して、式（Ｆ）の化合物を得る
【化４】
2007527396.tif 000060
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項４】
式（Ｆ）の中間体を製造するための方法であって、
ａ）式（Ｃ’）の、場合によっては保護されたアルコールとメシレートとを反応させて、式（Ｄ’）のメシレートを得；
【化５】
2007527396.tif 000061
（式中、Ｐ、Ｐ’、およびＰ”は水素、アルキル、または好適な酸素保護基である）
ｂ）式（Ｄ’）の化合物を還元して、式（Ｅ’）の化合物を得；
【化６】
2007527396.tif 000062
および
ｃ）式（Ｅ’）の化合物を脱保護して、式（Ｆ）の化合物を得る
【化７】
2007527396.tif 000063
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項５】
式（Ｈ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｇ）のアルコールと酸とを反応させて、式（Ｈ）の中間体を得る
【化８】
2007527396.tif 000064
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項６】
式（Ｊ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｉ）のアルコールと酸化剤のＯｓＯ４と反応させて、式（Ｊ）の中間体を得る
【化９】
2007527396.tif 000065
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項７】
式（Ｑ）の中間体を製造するための方法であって、
ａ）式（Ｋ）のエステルを還元剤のＤＩＢＡＬにより還元して、式（Ｌ）のアルデヒドを得；
【化１０】
2007527396.tif 000066
ｂ）式（Ｌ）のアルデヒドとホスフェート（ｉ）とを反応させ、続いて還元剤のＤＩＢＡＬにより還元して、式（Ｍ）のアルケンを得；
【化１１】
2007527396.tif 000067
ｃ）式（Ｍ）のアルケンと酸化剤のＴｉ（ＯＰｒ）４（＋）ＤＥＴとを反応させて、式（Ｎ）のエポキシドを得；
【化１２】
2007527396.tif 000068
ｄ）式（Ｎ）のエポキシド中の遊離アルコールを場合によっては保護して、式（Ｏ）の場合によっては保護されたエポキシドを得；
【化１３】
2007527396.tif 000069
ｅ）式（Ｏ）の場合によっては保護されたエポキシドと酸とを反応させて、式（Ｐ）のジオールを形成し；
【化１４】
2007527396.tif 000070
ｆ）式（Ｐ）のジオールを環化して、中間体（Ｑ）を形成する
【化１５】
2007527396.tif 000071
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項８】
式（Ｓ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｒ）のカルボン酸およびＨＣｌとを反応させ、式（Ｓ）の中間体を得る
【化１６】
2007527396.tif 000072
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項９】
式（Ｕ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｔ）の糖とメタノールとを酸の中で反応させて、式（Ｕ）の中間体を得る
【化１７】
2007527396.tif 000073
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
式（Ｕ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｖ）の糖とメタノールとを酸の中で反応させて、式（Ｕ）の中間体を得る
【化１８】
2007527396.tif 000074
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項１１】
ヌクレオシド、ヌクレオシド類縁体、またはこれらの医薬適合性の塩またはプロドラッグ製造するための方法であって、
ａ）Ｄ−キシロースを臭素／水の存在下で反応させて、１，４−ラクトンを形成し；
ｂ）段階ａ）からの１，４−ラクトンとＨＢｒ／酢酸とを反応させて、２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトンをもたらし；
ｃ）段階ｂ）からの２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトンをＫＩによりＴＦＡ中で処理して、５−ヨード−２−デオキシラクトンを生成させ；
ｄ）段階ｃ）からの５−ヨード−２−デオキシラクトンとＫＯＨ水溶液とを反応させて、４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−ブチル−カリウムエステルをもたらし；
ｅ）段階ｄ）のエステル化合物生成物を酸水溶液により処理して、２−デオキシ−Ｌ−リボノラクトンをもたらし；
ｆ）段階ｅ）からの２−デオキシ−Ｌ−リボノラクトンをＲｅｄ−Ａｌにより還元して、対応するラクトールをもたらし；
ｇ）段階ｆ）からのラクトールとトルオイルクロリドおよびＴＥＡとを反応させて、１−、３−、５−トリ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−リボフラノースを生成させ；
ｈ）段階ｇ）からの１−、３−、５−トリ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−リボフラノースとＨＣｌとを反応させて、１−クロロ−２−デオキシ−３−５−ジ−Ｏ−トルオイル−リボフラノースをもたらし；
ｉ）段階ｈ）からの１−クロロ−３−、５−ジ−Ｏ−トルオイル−リボフラノースとヌクレオシド塩基とをＨＭＤＳの存在下で反応させて、１−ヌクレオシド塩基−２’−デオキシ−３’−５’−ジ−Ｏ−トルオイル−リボフラノースを生成させ；および
ｊ）段階ｉ）からの１−ヌクレオシド塩基−２’−デオキシ−３’−、５’−ジ−Ｏ−トルオイル−リボフラノースをＮａＯＭｅにより処理することによって、段階ｉ）の生成物上の３’−、５’−ジ−Ｏ−トルオイル置換基を脱保護し、これによって最終生成物のヌクレオシドを生成させる
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
ヌクレオシドがβ−Ｄまたはβ−Ｌ２’−デオキシ−リボヌクレオシドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ヌクレオシドがβ−Ｌ２’−デオキシ−チミジンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換ヌクレオシドを製造するための方法であって、
ａ）場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを得；
ｂ）段階（ａ）からの２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドと還元剤および金属イオン封鎖剤とを反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換ヌクレオシドを得；および
ｃ）必要または所望ならば前記１つまたはそれ以上の保護ヒドロキシル基を脱保護する
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
任意の保護基がトリチル、シリル、またはジメトキシトリチルからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
任意の保護基がトリチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
任意の保護基がジメトキシトリチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
段階（ｃ）において、脱保護が約５０℃の温度で酸または酸樹脂を添加することにより起こる、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
段階（ｂ）において、還元剤がＲｅｄ−Ａｌである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
段階（ｂ）において、金属イオン封鎖剤が１５−クラウン−５エーテルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
段階（ｂ）において、反応が極性溶媒中で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
極性溶媒がＴＨＦおよび／またはＤＭＥである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
段階（ｂ）において、反応温度が約０−５℃である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換ヌクレオシドを製造するための方法であって、
ａ）保護基との反応により、フラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；
ｂ）段階（ａ）からのフラノシル環を場合によっては置換された天然または非天然のピリミジンヌクレオシド塩基により縮合して、ヌクレオシドを形成し；
ｃ）段階（ｂ）からのヌクレオシドと縮合剤とを反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを得；
ｄ）段階（ｃ）からの２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドと還元剤および金属イオン封鎖剤とを反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシヌクレオシドを得るか、または適切な求核反応試剤または有機金属化合物とを反応させて、２’−置換ヌクレオシドを得；および
ｅ）必要または所望ならば、前記の１つまたはそれ以上の保護されたヒドロキシル基を脱保護する
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
任意の保護基がトリチル、シリル、またはジメトキシトリチルからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
任意の保護基がトリチルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
任意の保護基がジメトキシトリチルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
段階（ｅ）において、脱保護が約５０℃の温度で酸または酸樹脂を添加することにより起こる、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
段階（ｂ）において、縮合が溶媒と場合によっては触媒の存在下で起こる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
段階（ｃ）において、縮合剤が塩基と有機溶媒の存在下におけるジアルキルまたはジアリールカーボネートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
縮合剤がＰｈＯＣＯＯＰｈ／ＮａＨＣＯ３であり、および有機溶媒がＤＭＦである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
段階（ｃ）において、前記反応が高い温度で起こる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
温度が約１４０−１５０℃である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
段階（ｄ）において、還元剤がＲｅｄ−Ａｌである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
段階（ｄ）において、金属イオン封鎖剤が１５−クラウン−５エーテルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
段階（ｄ）において、反応が極性溶媒中で行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
極性溶媒がＴＨＦおよび／またはＤＭＥである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
段階（ｄ）において、反応温度が約０−５℃である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
フラノシル環がα−またはβ−、Ｄ−またはＬ−アラビノフラノシル、キシロフラノシル、またはリボフラノシル環である、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
２’−デオキシチミジンを製造するための方法であって、
ａ）保護基との反応により、フラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；
ｂ）前記場合によっては保護されたフラノシル環とシアナミドとを反応させて、場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンを形成し；
ｃ）前記場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンと環化剤または縮合剤とを反応させて、場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンを得；
ｄ）前記場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンと還元剤および金属イオン封鎖剤とを反応させて、場合によっては保護された、２’−デオキシチミジンをもたらし；および
ｅ）必要または所望ならば、場合によっては保護された２’−デオキシチミジンを脱保護する
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項４１】
任意の保護基がトリチル、シリル、またはジメトキシトリチルからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
任意の保護基がトリチルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
任意の保護基がジメトキシトリチルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
段階（ｅ）において、前記脱保護が約５０℃の温度で酸または酸樹脂を添加することにより起こる、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
段階（ｃ）において、環化剤または縮合剤が
【化１９】
2007527396.tif 000075
からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
段階（ｄ）において、還元剤がＲｅｄ−Ａｌである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
段階（ｄ）において、金属イオン封鎖剤が１５−クラウン−５エーテルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
段階（ｄ）において、反応が極性溶媒中で行われる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
極性溶媒がＴＨＦおよび／またはＤＭＥである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
段階（ｄ）において、反応温度が約０−５℃である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
フラノシル環がα−またはβ−、Ｄ−またはＬ−アラビノフラノシル、キシロフラノシル、またはリボフラノシル環である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
２’−デオキシチミジンを製造するための方法であって、
ａ）保護基との反応により、フラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；
ｂ）前記場合によっては保護されたフラノシル環とシアナミドとを反応させて、場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンを形成し；
ｃ）前記場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンと環化剤または縮合剤とを反応させて、場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンを得；
ｄ）前記場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンと還元剤および金属イオン封鎖剤とを反応させて、場合によっては保護された、２’−デオキシチミジンをもたらし；および
ｅ）必要または所望ならば、場合によっては保護された２’−デオキシチミジンを脱保護する
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項５３】
任意の保護基がトリチル、シリル、またはジメトキシトリチルからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
任意の保護基がトリチルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
任意の保護基がジメトキシトリチルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
段階（ｅ）において、酸または酸樹脂を約５０℃の温度で添加することにより前記脱保護が起こる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
段階（ｃ）において、環化剤または縮合剤が
【化２０】
2007527396.tif 000076
からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
段階（ｄ）において、還元剤がＲｅｄ−Ａｌである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
段階（ｄ）において、反応が極性溶媒中で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
極性溶媒がＴＨＦおよび／またはＤＭＥである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
段階（ｄ）において、反応温度が約０−５℃である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
フラノシル環がα−またはβ−、Ｄ−またはＬ−アラビノフラノシル、キシロフラノシル、またはリボフラノシル環である、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’−デオキシ−または２’−変成されたヌクレオシドと、特にβ−Ｌ−２’−デオキシチミジンを製造するための分野におけるものである。本発明は工業的製造の目的のため容易にスケールアップ可能である改良法である。本発明の方法により製造される化合物は、抗ウイルス剤、抗悪性腫瘍剤、および医薬用化合物および組成物の合成における中間体として重要である。
【背景技術】
【０００２】
ＨＢＶはヒトの癌の原因としてたばこに次いで２番目である。ＨＢＶは腫瘍の進行に直接に引き金を引くことがあるということ、または慢性炎症、硬変、および感染に関連する細胞再生により腫瘍の進行に間接的に引き金を引くことがあるということは前提条件として考慮されているが、ＨＢＶが癌を誘導する機構は知られていない。
【０００３】
Ｂ型肝炎ウイルスは全世界で流行のレベルに達している。宿主が感染に気付かない２から６ケ月の潜伏期間後、ＨＢＶ感染は、急性の肝炎および肝臓損傷に至る可能性があり、腹痛、黄疸、ある酵素の血液レベルの上昇を引き起こす。ＨＢＶは肝臓の大量の部分が破壊されるこの疾患のしばしば致命的な形で急速に進行する劇症肝炎を引き起こす可能性がある。
【０００４】
患者は通常は急性肝炎から回復する。しかしながら、一部の患者においては、高レベルのウイルス抗原が血液中に長期、または無期限に残り、慢性感染症を引き起こす。慢性感染症は慢性持続性肝炎に至る可能性がある。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は発展途上国において最も普遍的である。１９９１年中頃までに、ほぼ２２５百万のＨＢＶの慢性保菌者がアジア単独で存在し、全世界で殆ど３００百万の保菌者が存在した。慢性持続性肝炎は疲労、肝硬変、および肝細胞癌、原発性肝臓癌を引き起こし得る。
【０００５】
Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＡＢ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、およびｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  ｌａ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｑｕｅ（ＣＮＲＳ）により出願されたＷＯ９６／４０１６４は、Ｂ型肝炎の治療に多数のβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを開示している。
【０００６】
同じく、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＡＢ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、およびｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  ｌａ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｑｕｅ（ＣＮＲＳ）により出願されたＷＯ９５／０７２８７は、ＨＩＶ感染症の治療に２’−または３’−デオキシおよび２’，３’−ジデオキシ−β−Ｌ−ペントフラノシルヌクレオシドを開示している。
【０００７】
Ｇｅｎｅｎｃｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、およびＬｉｐｉｔｅｋ，Ｉｎｃ．，により出願されたＷＯ９６／１３５１２は抗腫瘍剤および殺ウイルス剤としてのＬ−リボフラノシルヌクレオシドの製造を開示している。
【０００８】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、米国特許第６，３９５，７１６号；第６，４４４，６５２号；第６，５６６，３４４号および第６，５３９，８３７号で２’−デオキシ−Ｌ−エリスロペントフラノ−ヌクレオシドと、ＨＢＶの治療におけるこれらの使用を開示している。ＷＯ００／０９５３１も参照のこと。ヒトおよび他の宿主動物におけるＢ型肝炎感染症を治療するための方法であって、β−Ｌ−デオキシリボチミジン（β−Ｌ−ｄＴ）、β−Ｌ−デオキシリボシチジン（β−Ｌ−ｄＬ）、β−Ｌ−デオキシリボウリジン（β−Ｌ−ｄＵ）、β−Ｌ−デオキシリボ−グアノシン（β−Ｌ−ｄＧ）、β−Ｌ−デオキシリボアデノシン（β−Ｌ−ｄＡ）およびβ−Ｌ−デオキシリボイノシン（β−Ｌ−ｄＩ）を含む、有効量の生物学的に活性な２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド（または、β−Ｌ−ｄＮまたはβ−Ｌ−２’−ｄＮと呼ばれる）またはこれらの医薬適合性の塩、エステルまたはプロドラッグを単独または組み合わせのいずれかで、場合によっては医薬適合性のキャリア中で投与することを含む方法が開示されている。この活性化合物の５’およびＮ４（シチジン）またはＮ６（アデノシン）アシル化またはアルキル化誘導体、または５’−リン脂質または５’−エーテル脂質も開示された。
【０００９】
ｖｏｎ  Ｊａｎｔａ−Ｌｉｐｉｎｓｋｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１（１２）、２０４０−２０４６は、Ｂ型肝炎ポリメラーゼの阻害のための３’−フルオロ−変成されたβ−２’−デオキシリボヌクレオシド５’−トリホスフェートのＬ−エナンチオマーの使用を開示している。特に、３’−デオキシ−３’−フルオロ−β−Ｌ−チミジン（β−Ｌ−ＦＴＴＰ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−β−Ｌ−シチジン（β−Ｌ−ＦｄＣＴＰ）、および２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−β−Ｌ−５−メチルシチジン（β−Ｌ−ＦＭｅｔｈＣＴＰ）の５’−トリホスフェートがＨＢＶＤＮＡポリメラーゼの有効な阻害剤として開示されている。加えて、ｖｏｎ  Ｊａｎｔａ−Ｌｉｐｉｎｓｋｉらは、ＨＢＶとＤＨＢＶの体内ＤＮＡポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤としてのβ−Ｌ−チミジンのトリホスフェート（しかしβ−Ｌ−２’−ｄＣでない）の生物学的活性を開示している。しかしながら、トリリン酸化された３−Ｌ−チミジンのみが評価され、特許請求された非リン酸化形では評価されなかった。およびこの論文にはこれらのβ−Ｌ−ヌクレオシドが細胞中で、またはインビボでリン酸化されるかどうかについてはコメントされていず、または更に重要なこととしてはβ−Ｌ−チミジンのリン酸化の有効性についてはコメントされていない。このために、この論文は、β−Ｌ−チミジンが細胞中で、またはインビボでなにがしかのＢ型肝炎活性を有するということを教示していない。ＷＯ９６／１２０４も参照のこと。
【００１０】
Ｊｏｈａｎｓｓｏｎらへの欧州特許出願Ｎｏ．０  ３５２  ２４８  ＡｌはＢ型肝炎の治療のためのＬ−リボフラノシル化合物の使用を開示している。
【００１１】
Ｖｅｒｒｉらは、抗悪性腫瘍剤および抗疱疹剤としての２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドの使用を開示している（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９７），５１（１），１３２−１３８  およびＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ（１９９７），３２８（ｌ），３１７−２０）。Ｓａｎｅｙｏｓｈｉらは、レトロウイルスのコントロールおよびＡＩＤＳの治療のための逆転写酵素（Ｉ）阻害剤としての２’−デオキシ−Ｌ−リボヌクレオシドの使用を実証している（Ｊｐｎ．Ｋｏｋａｉ  Ｔｏｋｋｙｏ  Ｋｏｈｏ  日本公開特許ＪＰ０６２９３６４５号（１９９４））。
【００１２】
Ｇｉｏｖａｎｎｉらは、部分的に仮性の狂犬病ウイルス（ＰＲＶ）に抗する２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドを試験した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ（１９９３），２９４（２），３８１−５）。
【００１３】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドの化学療法的使用がＴｙｒｓｔｅｄらにより研究された（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９６８），１５５（２），６１９−２２）およびＢｌｏｃｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９６７）、１０（５）、９０８−１２）。
【００１４】
Ｍｏｒｒｉｓ  Ｓ．Ｚｅｄｅｃｋらは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｉにおいて誘導酵素の合成を阻害するためのβ−Ｌ−ｄＡを最初に開示した（ＭｏＬ  Ｐｈｙｓ．（１９６７），３（４），３８６−９５）。
【００１５】
加えて、シトシン誘導体は、一般名がＣｉｔｉｃｏｌｉｎｅであるシチジンジホスフェートコリンなどの薬剤の製造用の中間体として有用である。
【００１６】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．への米国特許公開第２００３００８３３０６号は、ＨＢＶ治療用に２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの３’−プロドラッグを開示している。ＷＯ０１／９６３５３も参照のこと。
【００１７】
Ｂｅａｕｃｈａｍｐへの米国特許第４，９５７，９２４号は種々の治療用アシクロビルのエステルを開示している。
【００１８】
２００２年４月１７−２１日のＥｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒミーティング（Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ）において、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．のＳｕｅｈｎｅｌらは、アデフォビールとβ−Ｌ−２’デオキシチミジンの組み合わせがインビトロのＨＢＶに抗して相加的な抗ウイルス効果を生じることを示すポスターを提示した。
【００１９】
（ヌクレオシド合成）
ヌクレオシドおよびフラノシル中間体を製造するための方法は先行技術において周知である。１９５２年、ＰｒａｔｔらはアラビノースからのＬ−デオキシチミジン（ＬｄＴ）の合成を報告した（Ｊ．Ｗ．Ｐｒａｔｔら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４：２２００−２２０５）。Ｐｒａｔｔにより開示された合成経路は、Ｌ−アラビノースからメチルグリコシドを形成し、後続のメチルチオ−チオカーボネートへの変換と、このデオキシ糖への還元を含むものであった。別法としては、この２−ヒドロキシ基を対応するメシレート基に変換し、次に還元的開裂にかけて、最終のＬｄＴ生成物をもたらした（Ｊ．Ｗ．Ｐｒａｔｔら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４：２２００−２２０５；Ｈ．Ｕｒａｔａら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９９２，２０：３３２５−３３３２）。
【００２０】
ＬｄＴの合成のバリエーションをＳｈｕｌｌら、Ｓｚｎａｉｄｍａｎら、Ｗａｎｇら、およびＳｔｉｃｋらが行い、彼らは各々Ｌ−アラビノースをメチル−２’−デオキシ−リボフラノシドにグリカール中間体経由で変換した（Ｂ．Ｋ．Ｓｈｕｌｌら，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，１５：９５５−６４；Ｍ．Ｌ．Ｓｚｎａｉｄｍａｎら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００２，２１：１５５−６３；Ｚ．Ｘ．Ｗａｎｇら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００１，２０：１１−４０；およびＲ．Ｖ．Ｓｔｉｃｋら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２００２，５５：８３−８５）。
【００２１】
１９６９年、ＮｉｅｄｂａｌｌａとＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎは、シリル化されたＮ−ヘテロ環化合物、特にピリミジンを１−Ｏ−アルキルまたは、好ましくは１−アシル保護されたリボース、デオキシリボース、アラビノースまたはグルコースなどの１−アシル保護された糖とカップリングすることによりβ−ヌクレオシドを製造するための方法を述べた。この反応はフリーデル−クラフツ反応試剤を触媒として使用し、周囲温度で進行するものであった（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔへのＤＥ  １  ９１９  ３０７）。この発明者らは、驚くべきことには、この方法がβ−アノマー生成物を殆ど排他的にもたらし、ウラシルとシトシンに対しては機能するが、チミジンに対しては機能しないということを認めた（ＤＥ  １  ９１９  ３０７、実施例１−１０および１２−１５）。
【００２２】
彼らの例示された種においては、ＮｉｅｄｂａｌｌａとＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎは、出発反応試剤として１−Ｏ−アセチル、１−アセチル、および１−Ｏ−メチルのリボース、デオキシリボースおよびアラビノフラノース誘導体化合物のみを報告した（ＤＥ  １  １９１  ３０７、実施例１−１６）。どこにも１−ハロ糖は使用されなかった。事実、この発明者らは、不安定性のために１−ハロ糖の反応試剤としての使用が有利でないということを認めた（ＤＥ１  １９１  ３０７；ＳａｔｏらへのＪＰ６３０２６１８３号）。シトシン塩基を２’−デオキシリボース糖と反応させる単一の例においては、出発化合物は１−Ｏ−メチル−２−デソキシ−３，５−ジ−トルイルリボースであった（ＤＥ  １  ９１９  ３０７、実施例７）。リボースの３’−エステル誘導体がα−アノマー生成物に優先してα−アノマーを通常形成するということは既知であるために、この反応がα−アノマーを殆ど排除してβ−アノマーを形成したということは驚くべきことでない。
【００２３】
後続の特許において、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎらは、この反応時に形成されるルイス酸塩またはフリーデル−クラフツ触媒の分離が最終仕上げにおいて多数の、労働集約的段階を必要とし、低パーセントの収率の最終生成物をもたらすために、彼らの初期の（１９６９）合成方法を「特に不利である」と呼んだ（ＤＥ２５０８３１２、英国対応ＧＢ  １  ５４２  ４４２）。ＧＢ  １  ５４２  ４４２においては、鉱酸のトリメチルシリルエステルによりルイス酸を工程置き換えすることと、１−ハロ、１−Ｏ−アルキル、または１−Ｏ−アシル糖である出発反応試剤が報告された。前のように、すべての例示された種は、１−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノースの出発反応試剤を使用し、従って驚くべきことではないがα−アノマーを殆ど排除してβ−アノマー生成物を生成した（ＧＢ  １  ５４２  ４４２、実施例１−１３）。
【００２４】
同様に、米国特許第４，２０９，６１３号においては、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎは、シリル化されたヌクレオシド塩基と保護された糖の１−Ｏ−アシル、１−Ｏ−アルキル、または１−ハロ誘導体とをルイス酸の群のいずれかから選択されるフリーデル−クラフツ触媒の存在下で反応させることを含む一段階のヌクレオシド合成を開示した（米国特許第４，２０９，６１３号）。前のように、すべての例示された種は、１−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノースの出発反応試剤を使用し、および驚くべきことではないが、α−アノマーを殆ど排除してβ−アノマー生成物を生成した（米国特許第４，２０９，６１３号、実施例１−１６）。
【００２５】
米国特許第５，７５０，６７６号においては、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎらは、遊離の糖とＮ−ヘテロ環塩基とをシリル化剤およびルイス酸を有する不活性溶媒の存在下で反応させることを含んでなり、改善がこの遊離の糖のペルシリル化に存する方法を報告した。生成物のアノマー比に関してコメントはなされず、単一のルイス酸の優先度は述べられなかった。しかしながら、この例は、最終生成物を得るためには多数の合成段階が必要であり、工業的なスケールアップ性には明白な難点であるということを示した（米国特許第５，７５０，６７６号、実施例１−３）。
【００２６】
Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎらにより報告されたヌクレオシドを製造するための更に別な方法は、無機酸または強い有機酸、特にフリーデル−クラフツ触媒のトリアルキルシリルエステル、ヌクレオシド塩基、および保護された糖誘導体の１−Ｏ−アシル、１−Ｏ−アルキル、または１−ハロ誘導体を使用するワンポット合成を含むものであった（米国特許第４，２０９，６１３号）。
【００２７】
（クロロ糖中間体）
クロロ糖はＬｄＴの形成において重要な中間体であり、およびこの合成への多数の経路が存在する。クロロ糖を製造するための合成の非限定的な例は次を含む。
【００２８】
Ｉｓｂｅｌｌ、Ｂｏｃｋら、およびＬｕｎｄｔらは、１，４−ラクトン中間体を伴う方法でＤ−キシロースからＬｄＴを合成することを各々報告した（Ｈ．Ｓ．Ｉｓｂｅｌｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９６３，２：１３−１４；Ｋ．Ｂｏｃｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８１，９０：１７−２６；Ｋ．Ｂｏｃｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８２，１０４：７９−８５；およびＩ．Ｌｕｎｄｔ  ａｎｄ  Ｒ．Ｍａｄｓｅｎ，Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，２１５：１７７−１９１）。
【００２９】
ＢｏｃｋらとＨｕｍｐｈｌｅｔｔは、Ｄ−ガラクトースを出発材料として使用し、これを酸化開裂し、臭素化して、Ｄ−リキソノラクトンを製造した。選択的加水分解と変換の後続の段階は、クロロ糖中間体をもたらし、次にこれを使用してＬｄＴを製造することができた（Ｋ．Ｂｏｃｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８１，９０：１７−２６；Ｋ．Ｂｏｃｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９７９，６８：３１３−３１９；Ｋ．Ｂｏｃｋら，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ、１９８４，３８：５５５−５６１；およびＷ．Ｊ．Ｈｕｍｐｈｌｅｔｔ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９６７，４：１５７−１６４）。
【００３０】
Ｂｏｃｋらも、臭素水溶液およびヒドラジンにより、次に過剰の水酸化カリウム水溶液によりＤ−グルコノラクトンを処理して、一級エポキシドを形成することにより、Ｄ−グルコノラクトンからＬｄＴを製造した。次に、彼らは、このラクトン上で一級エポキシドの二級エポキシドへのＰａｙｎｅ転位を行い、このラクトンを酸化開裂して、クロロ糖中間体を形成し、次にこれを使用してＬｄＴを製造することができた（Ｋ．Ｂｏｃｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９７９，６８：３１３−３１６；Ｋ．Ｂｏｃｋら，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ，１９８４，３８：５５５−５６１）。参照された同一の雑誌の論文において、Ｂｏｃｋらは、Ｄ−ガラクトノラクトンから、およびＤ−マンノ−１，４−ラクトンの臭素化によりクロロ糖を形成することを開示した。
【００３１】
ＬｉｏｔｔａとＨａｇｅｒは、立体選択性環化段階を伴う合成、並びにアルデヒド中間体とＷｉｔｔｉｇ反応のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ変成を使用する合成において市販のラクトンからクロロ糖を合成することを報告した（Ｄ．Ｃ．Ｌｉｏｔｔａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３：７０８３−７０８６；および米国特許第５，４１４，０７８号）。
【００３２】
Ｓｃｈｉｎａｚｉら、Ｒａｖｉｄら、およびＴａｎｉｇｕｃｈｉらは、ヒドロキシグルタミン酸からクロロ糖中間体を製造し、これをリボノラクトン誘導体に環化し、次にクロロ糖に変換するための方法を開示した（Ｒ．Ｆ．Ｓｃｈｉｎａｚｉらへの米国特許第６，３４８，５８７Ｂ  １号；Ｕ．Ｒａｖｉｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７８，３４：１４４９−１４５２；およびＭ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７４，３０：３５４７−３５５２）。
【００３３】
Ｊｕｎｇらは、市販のアルコール上でＳｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化を使用して、エポキシドをもたらし、次にこれをアルコールにより処理して、ジオールを製造し、次にこれをアセトニドに変換することを報告した。このアセトニドを酸性として、所望のリボフラノースを得、次にこれをクロロ糖に変換した。別法としては、エポキシ−アルコールをＳｗｅｒｎ酸化を用いるヒドロホウ素化にかけ、およびこのクロロ糖をジ−トルオイル誘導体から形成させる（Ｍ．Ｅ．Ｊｕｎｇら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９：４６１５−４６１８）。
【００３４】
ＹａｄａｖらとＨａｒａｄａらは、臭化アリルとオゾン分解を使用し、またはオゾン分解無しで２−ブロモメチル−［１，３］−ジオキソランを使用して、クロロ糖を製造する合成を開示し（Ｊ．Ｓ．Ｙａｄａｖら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４３：３８３７−３８３９；Ｔ．Ｈａｒａｄａら，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８１，１１０９−１１１０）、一方Ｏｈｕｒｉら、Ｃｈｅｎｇら、およびＡｂｒａｍｓｋｉらはグリカールを酸性メタノールにより処理して、２−デオキシ−リボフラノースを製造し、次にこれを所望のクロロ糖に変換することができることを報告した。
【００３５】
Ｔａｋｅｙａ  Ｍｏｒｉへの日本公開ＪＰ０９０５９２９２号は、トリメチルシリル基により反応物のヒドロキシ基を保護し、引き続いてのオキシ塩化リンまたは４−クロロフェニルホスホロジクロリデートによる反応と、アンモニア水溶液によるアミノ化による４−ヒドロキシピリミジンヌクレオシドからの４−アミノピリミジンヌクレオシドのワンポット合成を開示した。
【００３６】
Ｃｈｕは、２’−および３’−ヒドロキシル基を持つヌクレオシドと臭化アシルまたは塩化アシルと臭化水素酸または塩酸の混合物とを中程度の温度で反応させて、ハロアシルヌクレオシド誘導体をもたらし、これを脱保護して、所望のヌクレオシド生成物を形成することを含む２’−デオキシヌクレオシドを製造するための方法を報告した（米国特許第５，２００，５１４号）。
【００３７】
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９６，１５（１−３）：７４９−７６９において、Ｋａｍａｉｋｅらは、ウリジンから［１５Ｎ］フタルイミドによりトリエチルアミンまたはＤＢＵの存在下で変換されて、Ｎ４−フタロイル［４−１５Ｎ］シチジンを高収率でもたらす、４−アゾリル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの求核置換反応による２’−デオキシリボヌクレオシドの形成を開示した。
【００３８】
Ｓａｎｋｙｏ  Ｃｏ．ＬｔｄへのＪＰ７１０２１８７２号は、シリル化されたシトシン、ウラシル、チミンまたはアザウラシル塩基とハロゲン化リボースまたはグルコースなどのハロゲン化糖とを溶媒とハロゲン化水銀の存在下で反応させることを教示した。
【００３９】
（Ｄ−キシロース）
Ｄ−キシロースを出発材料として使用して、２’−デオキシヌクレオシドを先行技術で教示された方法により合成することができる。
【００４０】
Ｏｋａｂｅらは、更に反応させて、β−Ｌ−２’−デオキシチミジン（ＬｄＴ）を製造することができる２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリドの合成を開示した（Ｏｋａｂｅら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６（１４）：４３９２；Ｂｏｃｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１９８１，９０：１７−２６；Ｂｏｃｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ，Ｒｅｓ．，１９８２，１０４：７９−８５）。
【００４１】
次は、特にＤ−キシロースからの２’−デオキシヌクレオシドと２’−デオキシチミジンの合成における中間体の製造に使用される方法を非限定的に掲げたものである。
【００４２】
ＴａｋａｈａｔａらとＧｒａｆらは、リキソ−１，４−ラクトンとヨウ化カリウムとのアセトン中での反応による２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソ−１，４−ラクトンの形成を報告した（Ｔａｋａｈａｔａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４、５９：７２０１−７２０８；Ｇｒａｆら，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，１０９１−１０９８）。
【００４３】
Ｌｕｎｄｔら、Ｂｏｃｋら、およびＣｈｏｉらは、５−ブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペントノ−１，４−ラクトンを反転して、２−デオキシ−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトンを形成することを開示した（Ｌｕｎｄｔら、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，２１５：１７７−１９１；Ｂｏｃｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１９８１，９０：１７−２６；Ｙ−Ｒ．ＣｈｏｉらへのＷＯ０１／７２６９８）。
【００４４】
ＵｒａｔａらとＺｈａｎｇらは、塩酸と酢酸との反応によりラクトールから直接に、または酢酸と塩酸との反応により２−デオキシ−７−メトキシ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−α，β−Ｌ−リボース中間体経由で間接的に２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−α，β−Ｌ−リボースを２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−α−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリドに変換することを報告した（Ｈ．Ｕｒａｔａら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９９２，２０（１３）：３３２５−３３３２；Ｚｈａｎｇら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９９，１８（１１−１２）：２３５７。
【００４５】
Ｕｒａｔａらは、また、クロロホルムの存在下で２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリドとシリル化されたチミンから２’−デオキシ−３’，５’−ジ−Ｏ−パラ−トルオイルＬ−チミジンを製造し、続いて脱保護して、２’−Ｌ−デオキシチミジンを形成することを開示した（Ｈ．Ｕｒａｔａら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９９２、２０（１３）：３３２５）。
【００４６】
（２，２’−アンヒドロ−１−フラノシルヌクレオシド中間体）
２’−デオキシ−および２’−置換されたヌクレオシド、特にピリミジン塩基を有する２’−デオキシ−または２’−置換されたヌクレオシドは、ヌクレアーゼ分解に抗してオリゴヌクレオチドを安定化することが示された。ヌクレアーゼ分解はオリゴヌクレオチド治療の分野における問題である（Ｈｕｒｙｎら，（１９９２），Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９２：１７４５−８８；Ｅｎｇｌｉｓｈら，（１９９１），Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．３０：６１３−７２２）。しかしながら、２’−位におけるピリミジンヌクレオシドの変成は過酷な条件下でのみ行われ、および非効率的であって、生成物収率が概ね低い合成により今日まで行われてきた（Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎら，（１９７１），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６：２５０−２５４）。
【００４７】
Ｔｒｏｎｃｈｅｔらは、主にアラビノ立体配置の２’−ヒドロキシ−または２’−アミノ−ヌクレオシドをもたらすＢＨ３による２’−ケトウリジンのオキシム誘導体の還元を開示した（Ｔｒｏｎｃｈｅｔら，（１９９０），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１：３５１）。Ｔｒｏｎｃｈｅｔによるこの研究は、２’−リボフラノシル−アミノまたは２’−リボフラノシル−ヒドロキシルピリミジンの立体選択性合成におけるほんの僅かな試みの一つである。
【００４８】
２’−デオキシ−または２’−置換されたピリミジンヌクレオシドの合成における初期のアプローチは、この合成における出発反応試剤であるリボース、キシロースおよびアラビノースに対する適切な保護基に焦点を合わせたものであった。例えば、ヌクレオシドの製造方法における中間体としてのペルアシル化リボフラノースの合成への多数のアプローチが試みられた。これらは、ｉ）Ｄ−リボースから出発し、β−Ｄ−２’−デオキシリボフラノシルチミジンをほぼ４０％の最終生成物収率でもたらす７段階の立体特異性方法（Ｍ．ＪｕｎｇおよびＹ．Ｘｕ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９７），３８：４１９９）；ｉｉ）Ｌ−リボースから出発し、５６％の生成物収率をもたらす３段階の方法（Ｅ．Ｆ．ＲｅｃｏｎｄｏおよびＨ．Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、（１９５９）４２：１１７１；ｉｉｉ）Ｌ−アラビノースを出発材料として使用し、約２０％の生成物収率をもたらす８段階の方法（Ｊ．Ｄｕら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，（１９９９），１８：１８７；ｉｖ）Ｌ−キシロースから出発する６段階の方法（最終生成物の％収率は未知）（Ｅ．ＭｏｙｒｏｕｄおよびＰ．Ｓｔｒａｚｅｗｓｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９）５５：１２７７；およびｖ）最初にトリ−Ｏ−アセチルチミジンに変換されるＤ−リボースで始まる多段階の方法（米国特許第４，９１４，２３３号）を含む。
【００４９】
１９５９年、Ｅ．Ｆ．Ｒｅｃｏｎｄｏは、トルオイル−、ベンゾイル−およびアセチル保護されたリボフラノシルをＤ−リボースからほぼ７０−８０％の収率で製造するための５段階の方法を報告した（Ｅ．Ｆ．Ｒｅｃｏｎｄｏ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，（１９５９）１２１：１１７１）。Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ、ＤｏｅｒｒおよびＦｏｘは、β−Ｄ−チミジンとトリチルクロリドおよびピリジンとを室温で２４時間、および次に約７０℃で３時間反応させて、β−Ｄ−チミジン上の５’−ＯＨを保護し；次に５’−保護されたβ−Ｄ−チミジンとトシルクロリド（ＴｓＣｌ）およびピリジンとを０℃で反応させ、トシル保護された２’−基をもたらし；および最終的には５’−トリチル−Ｏ−保護、２’−トシル−Ｏ−保護されたβ−Ｄ−チミジンと安息香酸ナトリウム（ＮａＯＢｚ）およびアセトアミドとを１００℃で１時間反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−（５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンを６１％の収率でもたらすことにより、β−Ｄ−チミジンから２，２’−アンヒドロ−１−（５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンを合成することを開示した（Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９６３）２９：５５８−６４）。
【００５０】
大腸菌とヒポキサンチンを第１の段階で使用し、および生成する２−モノ−リン酸化されたリボフラノシル化合物とウリジンホスホリラーゼとを反応させ、および所望のβ−Ｄ−チミジン生成物をカラムクロマトグラフィにより４５％の収率で回収するβ−Ｄ−チミジンの酵素的合成が報告された（Ａ．Ｉ．Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ，Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｐｒｉｒｏｄｎｖｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ，（１９８９），４：５８７−８８）。
【００５１】
ヌクレオシド合成への別のアプローチは「開環ヌクレオシド」からの５−メチル−２，２’−アンヒドロウリジン中間体の形成を伴うものであった。この開環ヌクレオシドは、２，２’−アンヒドロヌクレオシドの開環から２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノ−フラノシル）ヌクレオシドをもたらす分子内求核置換反応により形成される。アンヒドロヌクレオシドの合成は日本公開特許第８１  ４９  ３９８号（１９８１年５月２日公開）に記述され、アシル化されたイミノアラビノ［１’，２’：４，５］オキサゾリン酸付加塩を中間体として必要とするものであった。入手可能なアミノ−オキサゾリン炭水化物誘導体のアンヒドロヌクレオシド前駆体としての使用は１９７１年に報告された（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，（１９７０）４７：５３７）。
【００５２】
Ｒａｏらは、Ｄ−キシロースを出発反応試剤として使用して、１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミンを形成し、次にこれをＰｈＯＣＯＯＰｈ（ジフェニルカーボネート）およびＮａＨＣＯ３触媒によりＤＭＦの存在下で１４０−１５０℃で約４時間処理して、２，２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）チミンを５５％の収率でもたらす６段階の合成を報告した（Ａ．Ｖ．Ｒａｍａ  Ｒａｏら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍ．，（１９９４），ｐ．１２５５；欧州特許第０６８  ３１７１  Ｂ１号）。ＳｃｈｉｎａｚｉらとＭａｎｆｒｅｄｉらは両方とも１−β−Ｄ−キシロフラノシルチミンでなく１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミンを使用することを除いて同一の反応試剤を使用するＲａｏらの方法に類似した合成を開示した（Ｓｃｈｉｎａｚｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７９）２２：１２７３；Ｍａｎｆｒｅｄｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００１）１１：１３２９−３２）。
【００５３】
３’，５’−ジベンゾイルで保護された２，２’−アンヒドロ−１−（β−リボノフラノシル）チミンを形成しようとする初期の試みはＡｎｔｏｎ  Ｈｏｌｙらにより教示された。Ｈｏｌｙらは、β−Ｄ−リボノフラノシル−チミンを出発化合物として使用し、これと１．４等量のＰｈＯＣＯＯＰｈおよびＮａＨＣＯ３触媒とをＨＭＰＡ中で約１５０℃でほぼ２０分間反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（５−メチルウリジン）を形成し、これをＰｈＣＯＣＮとＤＭＦ中で反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−（β−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル）リボフラノシルチミンをほぼ８７％の収率で形成することにより、３’−および５’−ＯＨ基を保護した（Ａ．Ｈｏｌｙら，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９７４）；３９：３１５７−６７）。Ｈｏｌｙらは、２−アミノ−［β−Ｄ−アラビノフラノ−［１’，２’：４，５］−２−オキサゾリンをＯ２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンに変換する不成功に終わった試みも報告した（同上．１３７７）。
【００５４】
Ｆｒａｓｅｒらは、同一の出発反応試剤を使用し、これと１．２等量のＰｈＯＣＯＯＰｈおよびＮａＨＣＯ３触媒とをＨＭＰＡの存在下で約１５０℃で約２時間反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルチミンをもたらすことにより、Ｈｏｌｙの方法を改良した。しかしながら、Ｆｒａｓｅｒらの方法は、Ｈｏｌｙらの合成で得られる約８７％の収率と比較して約７７％と低下したパーセント収率の生成物を製造するものであった（Ａｌｌｉｓｔｅｒ  Ｆｒａｓｅｒら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３）３０（５）：１２７７−８８）。
【００５５】
Ｙｕｋｉｏ  Ａｏｙａｍａらは、β−１−Ｄ−（２−Ｂｒ−リボフラノシル）チミン上の３’−および５’−位の両方を約９６％の収率で包含するシリル保護用の環の形成を開示した（Ａｏｙａｍａら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，（１９９６），１５（１−３）：７３３−８）。１−β−Ｄ−リボフラノシル−チミンを出発材料として使用し、ＴＰＤＳＣｌ２およびピリジンと室温で反応させて、３’−、５’−シリル保護された環構造物をもたらした。次に、このシリル保護された構造物をＴｆＣｌおよびＤＭＡＰとＣＨ２Ｃｌ２中室温で反応させて、この２，２’−アンヒドロ中間体を形成し、最終的にこの２，２’−アンヒドロ中間体とＬｉＢｒ、ＢＦ３−ＯＥｔとを１，４−ジオキサン中約６０℃で反応させて、最終生成物の１−β−Ｄ−２’−Ｂｒ、３’，５’−トリ−Ｏ−ジ−（ジメチル）シリル）−リボフラノシル−チミンを得た。
【００５６】
Ｍｉｔｓｕｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，は、Ｌ−核酸の合成における中間体として有用である２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンと２，２’−アンヒドロ−５，６−ジヒドロシクロウリジンを製造するための方法を報告した（ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０４４１９４号；欧州特許第１  ３４８  ７１２  Ａ１号）。この７段階のＭｉｔｓｕｉの方法は、ａ）Ｌ−アラビノースとシアナミドとを反応させて、Ｌ−アラビノ−アミノ−オキサゾリンをもたらし；ｂ）Ｌ−アラビノアミノオキサゾリンとアクリル酸誘導体とを反応させて、このオキサゾリン部分のＮ原子に結合したメチルアクリル酸エステルを有するＬ−アラビノアミノオキサゾリンの誘導体を形成し；ｃ）（ｂ）の生成物と例えば、アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、有機塩基、塩基性イオン交換樹脂などの塩基とを反応させ、これによってＬ−２，２’−アンヒドロ−核酸誘導体である三環状環を形成し；ｄ）段階（ｃ）からのＬ−２，２’−アンヒドロ−核酸誘導体を異性化して、２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンをもたらし；ｅ）段階（ｄ）からの２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンをハロゲン化および後続の保護、または保護および後続のハロゲン化、または同時のハロゲン化および保護のいずれかにかけて、２’−位ハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体を形成し；ｆ）段階（ｅ）からのハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体を脱ハロゲン化し；およびｇ）段階（ｆ）からの生成物の３’−および５’−位を脱ブロックして、Ｌ−チミジンを製造することを含む。Ｍｉｔｓｕｉはこの合成からの良好な生成物収率を報告したが、もっと少ない段階しか必要としない工業用の大規模製造に更に容易に適用される方法を有することが望ましい。
【００５７】
先行技術に見られる第２の密接に関連する方法は欧州特許第０  ３５１  １２６  Ｂ１号にＰｆｉｚｅｒにより報告されたものである。Ｐｆｉｚｅｒの方法は、β−チミン誘導体に容易に変換可能であるＯ２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンヌクレオシド（アンヒドロヌクレオシド）の形成への新しい経路を含むものであった。この方法は、２−アミノ−β−Ｄ−アラビノフラノ［１’，２’：４，５］−２−オキサゾリン、またはこれらの５’−トリチル−またはシリル保護された形と好ましくはメチル−２−ホルミルプロピオネートとをＨ２ＯおよびＮａＯＨ中ｐＨ８．１において室温で４８時間縮合反応させ、続いて酸水溶液により処理して、Ｏ２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンをほぼ４２％の収率で得ることを含む。メチル−２−ホルミルプロピオネートの使用に対する代替法は、メチル−３−ブロモメチルアクリレートをＤＭＡＰおよびＥｔ３Ｎの存在下約８０℃で４日間使用して、ほぼ２５％の収率の最終アンヒドロ−チミジン生成物をもたらし；エチル−２−ホルミルプロピオネートをＭｅＯＨ水溶液およびＥｔ３Ｎ中室温で約２４時間、次に約６０℃で更に２４時間使用して、ほぼ８％収率のこのアンヒドロ−チミジン生成物を得；およびメチル−３−メトキシメタクリレートをＤＭＳＯ中約８０℃で４日間使用して、このアンヒドロ−チミジン生成物をほぼ３２％の収率で製造すすることを含む。
【００５８】
このＰｆｉｚｅｒ縮合反応は好ましい実施態様においては塩基性触媒の使用を含む。このような触媒は三級アミンと無機塩であり、これらのなかで好ましいのは、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびこれらの組み合わせである。Ｐｆｉｚｅｒは、Ｏ２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンをβ−チミジンに変換するための好ましい方法は、このアンヒドロチミジンとＨＢｒとを反応させ、続いてＢａＳＯ４で被毒されたＰｄ触媒との反応によりＢｒを除去することによるものであることを報告した。このタイプの被毒触媒を使用する必要性の無い工業的にスケールアップ可能な合成を有することが望ましい。
【００５９】
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧＭＢＨは、出発材料としてＬ−アラビノースを使用するβ−Ｌ−２’−デオキシチミジンを製造するための４段階の方法を報告した（ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０８７１１８号）。この方法は、ａ）Ｌ−アラビノースとシアナミドとをアルコール水溶液中、または例えば、ＤＭＦ、ピリジン、またはＮ−メチル−ピロリジンなどの別の極性溶媒中、８０−１００℃の温度でＮＨ３、Ｅｔ３Ｎ、またはトリ−エチルカーボネート、アルカリ炭酸塩、またはジ−アルカリ炭酸塩などの塩基触媒の存在下で反応させて、Ｌ−アラビノフラノシル−アミノ−オキサゾリン誘導体を形成し；ｂ）段階（ａ）からのＬ−アラビノフラノシル−アミノ−オキサゾリン誘導体と２−メチル−Ｃ−３−酸、またはこれらの活性化された誘導体とを、不活性溶媒中水を沈澱する条件下で、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトン、ベンゼン、トルエン、またはシクロヘキサン、および三級アミン塩基またはＤＭＡＰのような無機塩触媒、Ｅｔ３Ｎ、またはＮ−メチル−モルホリンの存在下約２０−８０℃で反応させ；ｃ）段階（ｂ）からのβ−Ｌ−２，２’−アンヒドロチミジンとＨＣｌ、ＨＩ、またはＨＢｒのようなハロゲン酸、トルエンスルホン酸またはチオ酢酸などの求核反応試剤とを、ＤＭＦまたはトリフルオロ酢酸溶媒中で反応させて、２’−位でＣ−Ｏ結合を切断し；およびｄ）このβ−Ｌ−２’−ハロ−チミジンと触媒、好ましくはＰｄまたはラネーニッケルのいずれかとを反応させて、２’−位からハロ基を除去し、β−Ｌ−チミジンを最終生成物として製造することからなるものであった。
【００６０】
好ましくは、この合成の段階（ａ）または（ｂ）を行う前に、いかなる遊離ヒドロキシル基も保護して、アミノ−オキサゾリン誘導体または２−メチル−Ｃ−３−酸との反応を防止する。
【００６１】
このＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ合成においては、好ましい保護基は、ベンジル、ジフェニル−メチル、トリフェニルメチル、またはシリルを含み、ここでシリル上の３つの置換基はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、およびこのフェニル基は場合によっては更に置換され得る。いかなる保護基もこの合成における最終段階として除去可能であり、および結晶化または精製段階も追加され得る。
【００６２】
残念なことには、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒにより開示された方法における第１の段階は、最低２回の抽出、濾過、および結晶化段階を必要とし；この方法における第２の段階は沸騰シクロヘキサンの使用、およびクロマトグラフィによる最終精製を必要とし；およびこの方法における第４の段階はＰｄまたはラネーニッケル触媒の使用を必要とするものであった。β−Ｌ−２，２’−アンヒドロアラビノフラノシル−チミン中間体の報告された収率はほぼ４９％であった。故に、Ｐｄまたはラネーニッケル触媒の使用を回避し、およびこの２，２’−アンヒドロ−チミジン中間体のパーセント収率を向上させる合成方法に対する必要性が存在する。
【００６３】
ＨｏｌｙとＰｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌｕらは、シアナミドと反応させて、１，２−オキサゾリン誘導体を製造し；このオキサゾリジン誘導体をプロピオン酸エチルエステルと反応させて、Ｏ２，２’−アンヒドロ−１−チミジン中間体をもたらし、これをベンゾイル化し、還元的開裂するか、または塩化水素により処理して、所望のクロロ糖をもたらす出発材料としてのＬ−アラビノースの使用を開示した（Ａ．Ｈｏｌｙ，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７２，３７，４０７２−４０８７）。
【００６４】
Ａｂｕｓｈａｎａｂらは、メチル−オキシランカルボン酸エステルとオキサゾリンとを反応させて、Ｏ２，２’−アンヒドロ−１−チミジン中間体を製造することを含むクロロ糖合成を報告したが（Ｅ．ＡｂｕｓｈａｎａｂおよびＰ．Ｖ．Ｐ．Ｐｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌａ，米国特許第５，７６０，２０８号，６月２日，１９９８）、Ａｓａｋｕｒａら、ＨｉｒｏｔａらおよびＡ．Ｈｏｌｙは、プロピオン酸エチルとオキサゾリンとを反応させて、Ｏ２，２−アンヒドロ−Ｌ−ウリジンをもたらし、次にこれを３’および５’位において保護し、および塩化水素と反応させて、２’−デオキシ−２’−クロロ糖を中間体として製造することを開示した（Ｊ．−Ｉ．ＡｓａｋｕｒａおよびＭ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４９２８−４９３３；Ｊ．−Ｉ．ＡｓａｋｕｒａおよびＭ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，２８５５−２８５８；Ｋ．Ｈｉｒｏｔａ，Ｙ．Ｋｉｔａｄｅ，Ｙ．Ｋａｎｂｅ，Ｙ．ＩｓｏｂｅおよびＹ．Ｍａｋｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，２１０，２１３−２１５；およびＡ．Ｈｏｌｙ，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７２，３７，４０７２−４０８７）。
【００６５】
２００３年、ＡｂｕｓｈａｎａｂとＰｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌｕは、アラビノリボフラノシル−アミノ−オキサゾリンと置換されたエポキシ−メチレート誘導体の間のＭｉｃｈａｅｌタイプ縮合反応；塩化ピバロイルにより処理して、このチミジンの２’−位にクロロ基を入れることによるこの縮合生成物の後続のアシル化；および最終的に２’−デオキシ−チミジンが所望の生成物である場合にはクロロ置換基を除去する脱ハロゲン化を包含するピリミジンヌクレオシドを製造するための方法を報告した（米国特許第６，５９６，８５９号）。
【００６６】
しかしながら、塩化ピバロイルはアンヒドロ環の開環を起こすことが知られていて、チミジン上の２’−位におけるクロロ基の存在はクロロ基を除去するための追加の合成段階を必要とする。また、ＡｂｕｓｈａｎａｂとＰｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌｕが彼らの方法の縮合反応において使用する高価な反応試剤のメチル−２−メチルグリシデートの使用、ならびにこの方法の第２の段階で使用されるアセトニトリルの使用、およびこの合成における各段階に必要とされるクロマトグラフィ分離を回避することは有利である。
【００６７】
Ｐｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌｕらは、また、Ｌ−アラビノースとＨ２ＮＣＮとを反応させ、１つの末端ＯＨと１つのＨを分子内脱離させて、２，２’−アンヒドロ−アミノ−オキサゾリン生成物中間体を得ることによるＬ−アラビノースからの２，２’−アンヒドロ−アミノ−オキサゾリンの形成を報告した（Ｐｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌｕら，（１９９５），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：３０９６−９９）。
【００６８】
Ｓａｗａｉらは、Ｄ−アラビノースからの２，２’−アンヒドロ−（アラビノ−フラノシル）チミンの形成における直接の環化段階を開示した。彼らの合成は、（１）Ｄ−アラビノースからＤ−アラビノ−フラノシル−アミノ−オキサゾリンを当分野で公知の方法により製造し；（２）このＤ−アラビノ−フラノシル−アミノ−オキサゾリンとエチル−α−（ブロモ−メチル）−アクリレートとをジメチルアセトアミド中で反応させて、オキサゾリノ−Ｎ−分岐中間体をほぼ８８％の収率でもたらし；および（３）段階（２）で形成される中間体とＫＯｔＢｕおよびｔ−ＢｕＯＨとを反応させて、２，２’−アンヒドロ−（アラビノフラノシル）チミンを約３０％の収率で得るか、または別法としては、ヨウ化水素を使用して、Ｏ２，２’−アンヒドロ−Ｌ−チミジン結合を開環し、次にこの非環状生成物とヨウ化カリウムとを反応させて、ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシチミジンを製造することからなるものであった（Ｓａｗａｉら，（１９９４），Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１３（６−７）：１６４７−５４；Ｓａｗａｉら，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，６０５−６０６）。有利なこととしては、この方法は、被毒されたＰｄ／ＢａＳＯ４のような触媒の使用を回避するが、むしろ製品の収率を低下させる。
【００６９】
Ｆｒｅｓｋｏｓへの米国特許第４，９１４，２３３号は、トリ−Ｏ−アシル−ｐ−リボチミジンの形成と、２，２’−アンヒドロ−β−チミジンの２’−ハロ−２’−デオキシ−５−メチルウリジンへの変換、続いて２’−ハロ−２’−デオキシ−５−メチルウリジンのβ−チミジンへの変換を包含する５段階の方法によるα−およびβ−アノマーの混合物からのβ−チミジンの選択的分離を開示した。
【００７０】
Ｇｒｅｅｎらへの米国特許第５，２１２，２９３号は、保護されたアンヒドロチミジンを反応試剤の溶解性を増加させるために有機アルミニウム化合物を含有するハロ生成剤とを反応させることによる２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの合成を報告した。
【００７１】
Ａｌｌａらへの米国特許第５，５９６，０８７号は、当業者には公知の方法により臭素化し、次に還元して、β−チミジンを製造する２，２’−アンヒドロチミジンの形成を含むものであった。
【００７２】
Ａｃｅｖｅｄｏらへの米国特許第６，３６９，０４０号は、対応するアラビノシドを合成するための３’，５’−保護された−２，２’−アンヒドロ−ウリジンを開示した。
【００７３】
ＭｃＧｅｅとＭｕｒｔｉａｓｈａｗは各々、ＨｏｌｙまたはＰｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌｕらにより使用されるのと異なる反応試剤化合物から製造されるＯ２，２’−アンヒドロ−Ｌ−チミジン中間体を含むクロロ糖中間体を出発材料としてＬ−アラビノースから製造することを報告した（Ｄ．ＭｃＧｅｅ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｒｏｐｏｓａｌ  ｔｏ  Ｎｏｖｉｒｉｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，５月１７日，２００２；Ｃ．Ｗ．Ｍｕｒｔｉａｓｈａｗ，Ｅｕｒ．Ｐａｔｅｎｔ，０，３５１，１２６  Ｂ１，１月１８日、１９９５）。
【００７４】
ＭｃＧｅｅらは、分子内置換反応により２’−変成ヌクレオシドを製造するための方法を開示した（米国特許第６，０９０，９３２号）。ＭｃＧｅｅらは、活性化されて、２’−位での立体特異性還元を引き起こすことができる３’−置換基を注意深く選択することにより、２，２’−アンヒドロ−ウリジンの２’−位における置換基の導入を報告した。この合成は、ＤＭＴと反応させて、５’−Ｏ−（４、４’−ジメトキシトリチル）ウリジンを形成することにより、ウリジンの５’−ＯＨを保護することからなり、最終生成物の２’−デオキシチミジンをほぼ２４％の収率で得た。
【００７５】
ＭｃＧｅｅらは、この方法が工業的目的に規模拡大可能であることを報告したが、ジオキサンは可燃性であって、過酸化物を形成する傾向がありことが知られていて、従って工業的目的には使用禁止となる。加えて、ＭｃＧｅｅらは、彼らの方法が２’−デオキシチミジンのＤ−またはＬ−エナンチオマーを製造するものであったかどうかについて、またはエナンチオマーの分離が必要とされるものであったかについては述べていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００７６】
このように、β−Ｌ−２’−デオキシチミジンなどのβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを含む２’−デオキシヌクレオシド、これらの塩、類縁体およびプロドラッグを製造するために、取り扱いの点で有害性、毒性の、危険性、および／または困難性を伴い、工業的な製造に順応しない反応試剤の使用を回避する、単純で高費用効果および安全な方法を求める必要性が存在する。
【００７７】
β−Ｌ−２’−デオキシチミジンなどのβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを含む２’−デオキシヌクレオシド、これらの塩、類縁体およびプロドラッグを製造するための安全な材料および反応試剤を使用する合成をもたらす必要性も存在する。
【００７８】
β−Ｌ−２’−デオキシチミジンなどのβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを含む２’−デオキシヌクレオシド、これらの塩、類縁体およびプロドラッグを温和な反応条件下で製造するための合成を提供する必要性も存在する。
【００７９】
β−Ｌ−２’−デオキシチミジンなどのβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを含む２’−デオキシヌクレオシド、塩、類縁体およびこれらのプロドラッグを温和な反応条件下で合成するための効率的および高費用効果な方法を提供する必要性も存在する。
【００８０】
最少の段階数しか必要としないことにより、効率的な合成を提供する必要性も存在する。
【００８１】
生成物分離に対して僅かな段階しか必要としない、または段階を全く必要としない方法を提供する必要性も存在する。
【００８２】
β−Ｌ−２’−デオキシチミジンなどのβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを含む２’−デオキシヌクレオシド、これらの塩、類縁体およびプロドラッグを合成するために、費用効果が高く、最終生成物を高収率でもたらす工業的にスケールアップ可能な方法を提供する必要性も存在する。
【００８３】
β−Ｌ−２’−デオキシチミジンなどのβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを含むβ−２’−デオキシヌクレオシド、これらの塩、類縁体およびプロドラッグを合成するための、β−アノマー形の所望の化合物をα−アノマー形を超える良好な収率で生成する工業的にスケールアップ可能な方法を提供する必要性も存在する。
【００８４】
β−Ｌ−２’−デオキシチミジンなどのβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを含む２’−デオキシヌクレオシド、塩、およびこれらの類縁体のアミノ酸プロドラッグの合成を提供する必要性も存在する。
【課題を解決するための手段】
【００８５】
本発明は、天然および非天然の炭素環、ヘテロ環ならびにヘテロ芳香族ヌクレオシド塩基から誘導される２’−置換および２’−デオキシ−ヌクレオシドなどの２’−、３’−および／または５’−置換された−ヌクレオシドおよび２’−、３’−および／または５’−デオキシ−ヌクレオシド、特にβ−Ｌ−２’−デオキシ−チミジン（ＬｄＴ）およびこれらの塩、プロドラッグ、立体異性体およびエナンチオマーを製造するための新規な効率的合成方法を開示する。適切な出発材料に基づいて本発明の化合物の立体異性形、ジアステレオ異性形、およびエナンチオマー形を製造するための方法も提供される。本発明により製造される化合物は、広範多岐な他のヌクレオシド類縁体の製造における中間体として使用され得、または抗ウイルス剤および／または抗悪性腫瘍剤として直接に使用され得る。
【００８６】
一つの実施態様においては、この２’−デオキシ−ヌクレオシドと２’−置換されたヌクレオシドは天然起源のピリミジンヌクレオシド塩基を有する。特別の実施態様においては、この方法はβ−Ｌ−２’−デオキシチミジン（ＬｄＴ）の合成を指向する。別の実施態様においては、この２’−デオキシ−ヌクレオシドおよび２’−置換されたヌクレオシドは、非天然起源のピリミジン様のヌクレオシド塩基を有する。一つの特別の実施態様においては、この非天然起源のピリミジン様のヌクレオシド塩基は本発明で開示される合成方法により製造可能である。
【００８７】
一つの実施態様においては、本発明の方法は異性体の分離を必要とせず、従って先行技術を超えた改善である。
【００８８】
一つの実施態様においては、２’−位における官能基の導入または、２’−デオキシヌクレオシドを与えるこのような官能基の脱離は、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−リボース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコノラクトン、Ｄ−ガラクトノラクトン、Ｄ−グルコース、Ｄ−ヒドロキシ−グルタミン酸（リボノラクトンに対して）、アルコールまたはエポキシアルコール、イソプロピリデングリセルアルデヒド、または置換されたジオキソランを出発の反応試剤として使用する選択的反応により行われる。
【００８９】
本発明の一つの特別な実施態様においては、この合成はクロロ糖中間体を経由して進行する。従って、本明細書に述べる合成方法の一つの特別な中間体は、分子内転位を含まないが、クロロ糖化合物である。
【００９０】
本発明の別の特別な実施態様においては、この合成は分子内求核置換経由で進行する。
従って、本明細書に述べる合成方法の一つの特別な中間体は２，２’−アンヒドロ−１−フラノシルヌクレオシド環である。
【００９１】
本発明の一つの実施態様においては、次のようにラクトンをＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤により還元することによって重要な中間体の一つが得られる。
【００９２】
【化２１】
2007527396.tif 000002
【００９３】
一つの特別の実施態様においては、この酸素保護基はトルオイルである。
【００９４】
別の特別の実施態様においては、この中間体は次のように得られる。
【００９５】
【化２２】
2007527396.tif 000003
【００９６】
従って、本発明の一つの実施態様においては、この合成方法は次の段階を含む。
【００９７】
【化２３】
2007527396.tif 000004
【００９８】
２’−デオキシチミジンを製造するための本発明の代替の合成は次の方法段階を含む。
【００９９】
【化２４】
2007527396.tif 000005
【０１００】
本発明の更に別の実施態様においては、２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−α−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリドをキーとなる中間体として含む、２’−デオキシチミジンをＤ−キシロースから製造するための方法が提供される。
【０１０１】
代替の実施態様においては、メシレート中間体を用いる合成が提供される。
【０１０２】
【化２５】
2007527396.tif 000006
式中、Ｐ、Ｐ’およびＰ”は独立してＨ、アルキル、または好適な酸素保護基である。一つの実施態様においては、Ｐはメチルである。別の実施態様においては、Ｐ’とＰ”は一緒になって、イソプロピリデンを形成する。
【０１０３】
従って、一つの特別の実施態様においては、メシレート中間体を用いてこの合成が提供される。
【０１０４】
【化２６】
2007527396.tif 000007
【０１０５】
代替の実施態様においては、次の方法により重要な中間体の一つが得られる。
【０１０６】
【化２７】
2007527396.tif 000008
【０１０７】
代替の実施態様においては、決定的な中間体の一つが次の方法によりＯｓＯ４などのシス酸化の可能な適切な酸化剤を用いるアルケンのシス酸化により得られる。
【０１０８】
【化２８】
2007527396.tif 000009
【０１０９】
従って、一つの特別の実施態様においては、次の方法によりＯｓＯ４を用いるアルケンのシス酸化により重要な中間体が得られる。
【０１１０】
【化２９】
2007527396.tif 000010
【０１１１】
代替の実施態様においては、次の方法により重要な中間体の一つが得られる。
【０１１２】
【化３０】
2007527396.tif 000011
【０１１３】
代替の実施態様においては、次の方法により重要な中間体の一つが得られる。
【０１１４】
【化３１】
2007527396.tif 000012
【０１１５】
代替の実施態様においては、次の方法の一つによりアルコール／酸溶液との反応経由で重要な中間体の一つが得られる。
【０１１６】
【化３２】
2007527396.tif 000013
式中、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、特にメチルである。
【０１１７】
本発明の一つの実施態様においては、このアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、またはこれらの混合物からなる群から選択される。特別の実施態様においては、このアルコールはメタノールまたはエタノールである。別の特別の実施態様においては、このアルコールはメタノールである。
【０１１８】
従って、本発明の特別の実施態様においては、次の方法の一つによりアルコール／酸溶液との反応経由で重要な中間体が得られる。
【０１１９】
【化３３】
2007527396.tif 000014
【０１２０】
別の代表的な本発明の方法は、１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤と組み合わせて、Ｒｅｄ−Ａｌなどの還元剤を使用し、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド環中間体を切断し所望のヌクレオシド生成物を生成させることを含む。
【０１２１】
１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤の使用によって、ジメトキシトリチルが推奨の保護基である場合には、高いパーセントの生成物収率が、しかしトリチル単独が保護基として使用される場合には、低いパーセントの生成物収率が得られることが予期に反して見出された。従って、本発明の一つの実施態様においては、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシルヌクレオシド環中間体を切断して、所望のヌクレオシド生成物を金属イオン封鎖剤の不在下で形成する段階を含む方法が提供される。本発明の特別の実施態様においては、トリチルが保護基である場合には２，２’−アンヒドロ−１−フラノシルヌクレオシド環中間体を切断して、所望のヌクレオシド生成物を金属イオン封鎖剤の不在下で形成する段階を含む方法が提供される。
【０１２２】
アルキル置換基が所望である場合には、適切な求核剤、例えば有機金属剤（例えば、グリニャール反応試剤またはアルキルリチウム反応試剤）を使用して、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド環中間体を切断し、所望の２’−置換されたヌクレオシド生成物を生成させるための方法が提供される。
【０１２３】
一つの実施態様においては、本発明は、（ａ）保護基との反応によりリボ−、アラビノ−、またはキシロ−フラノシルなどのフラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；（ｂ）段階（ａ）からのフラノシル環を場合によっては置換された天然または非天然のヌクレオシド塩基と縮合して、ヌクレオシドを形成し；（ｃ）段階（ｂ）からのヌクレオシドと縮合剤とを高い温度で反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを得；（ｄ）段階（ｃ）からの２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドとＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤、および１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤とを、好ましくは極性溶媒中で低い温度で反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換されたヌクレオシドを得；および（ｅ）必要または所望ならば、例えば酸または酸樹脂を約５０℃の温度で添加することにより、場合によっては保護されたヒドロキシル基を脱保護することを含んでなる２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−変成ヌクレオシドを製造するための方法を指向する。
【０１２４】
別の実施態様においては、（ａ）保護基との反応によりフラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；（ｂ）この場合によっては保護されたフラノシル環とシアナミドとを反応させて、場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンを形成し；（ｃ）この場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンと環化剤または縮合剤とを反応させて、場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンを得；（ｄ）この場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンとＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤、および１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤とを、好ましくは極性溶媒中低い温度で反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシチミジンをもたらし；および（ｅ）必要または所望ならば、例えば約５０℃で酸または酸樹脂と反応させて、２’−デオキシチミジンをもたらすことにより、この場合によっては保護された２’−デオキシチミジンを脱保護することを含んでなる２’−デオキシチミジンを製造するための方法が提供される。
【０１２５】
更に別の実施態様においては、本発明は、上記に示した段階（ａ）−（ｅ）を包含するが、段階（ｄ）に示したような金属イオン封鎖剤の使用を含まない２’−デオキシチミジンを製造するための方法を指向する。
【０１２６】
更に別の実施態様においては、本発明は、（ａ）保護基との反応によりリボ−、アラビノ−、またはキシロ−フラノシルなどのフラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；（ｂ）段階（ａ）からのフラノシル環を場合によっては置換された天然または非天然のヌクレオシド塩基と縮合して、ヌクレオシドを形成し；（ｃ）段階（ｂ）からのヌクレオシドと縮合剤とを高い温度で反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを得；（ｄ）段階（ｃ）からの２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドとＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤とを、１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤の不在下で、好ましくは極性溶媒中で低い温度で反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換されたヌクレオシドを得；および（ｅ）必要または所望ならば、例えば酸または酸樹脂を約５０℃の温度で添加することにより、場合によっては保護されたヒドロキシル基を脱保護することを含んでなる２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−変成されたヌクレオシドを製造するための方法を指向する。
【０１２７】
別の実施態様においては、（ａ）保護基との反応によりフラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；（ｂ）この場合によっては保護されたフラノシル環とシアナミドとを反応させて、場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンを形成し；（ｃ）この場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンと環化剤または縮合剤とを反応させて、場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンを得；（ｄ）この場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンとＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤を、１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤の不在下で、好ましくは極性溶媒中低い温度で反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシチミジンをもたらし；および（ｅ）必要または所望ならば、例えば約５０℃で酸または酸樹脂と反応させて、２’−デオキシチミジンをもたらすことにより、この場合によっては保護された２’−デオキシチミジンを脱保護することを含んでなる２’−デオキシチミジンを製造するための方法が提供される。
【０１２８】
本発明の範囲内に含まれるのは、２’−変成されたヌクレオシド、２’−変成されたヌクレオシドのホスホラアミダイト、２’−変成されたヌクレオシドの３’−および５’−モノ、ジ−、およびトリ−ホスフェート、および本発明の方法により変成された少なくとも１つのヌクレオシドを含んでなるオリゴヌクレオチドを製造するための方法である。フラノース環上で２’−位以外の位置、例えば３’および／または５’−位でアンヒドロヌクレオシドを包含する分子内官能基を製造するための方法も含まれる。本発明の方法は、例えばプロドラッグとして使用可能な対応する５’−ジアシルグリセロホスフェートまたは５’−ジアルキルグリセロールホスフェート誘導体を生成する官能基の変成も含む。
【０１２９】
本発明の更なる他の実施態様が本明細書に含まれる開示および実施例中に提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３０】
本発明は、天然および非天然の炭素環、ヘテロ環ならびにヘテロ芳香族ヌクレオシド塩基から誘導される２’−置換および２’−デオキシ−ヌクレオシドなどの２’−、３’−および／または５’−置換された−ヌクレオシドおよび２’−、３’−および／または５’−デオキシ−ヌクレオシド、特に、β−Ｌ−２’−デオキシ−チミジン（ＬｄＴ）、およびこれらの塩、プロドラッグ、立体異性体およびエナンチオマーを製造するための新規な効率的合成方法を開示する。適切な出発材料に基づいて本発明の化合物の立体異性形、ジアステレオ異性形、およびエナンチオマー形を製造するための方法が提供される。本発明により製造される化合物は、広範多岐な他のヌクレオシド類縁体の製造における中間体として使用され、または抗ウイルス剤および／または抗悪性腫瘍剤として直接に使用され得る。
【０１３１】
一つの実施態様においては、この２’−デオキシ−ヌクレオシドおよび２’−置換されたヌクレオシドは天然起源のピリミジンヌクレオシド塩基を有する。特別の実施態様においては、この方法はβ−Ｌ−２’−デオキシチミジン（ＬｄＴ）の合成を指向する。別の実施態様においては、この２’−デオキシ−ヌクレオシドおよび２’−置換されたヌクレオシドは非天然起源のピリミジン様ヌクレオシド塩基を有する。一つの特別の実施態様においては、この非天然起源のピリミジン様ヌクレオシド塩基は本発明で開示される合成方法により製造可能である。
【０１３２】
一つの実施態様においては、本発明の方法は異性体の分離を必要とせず、従って先行技術を超えた改善である。
【０１３３】
一つの実施態様においては、２’−位における官能基の導入、または２’−デオキシヌクレオシドを与えるこのような官能基の脱離は、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−リボース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコノラクトン、Ｄ−ガラクトノラクトン、Ｄ−グルコース、Ｄ−ヒドロキシ−グルタミン酸（リボノラクトンに対して）、アルコールまたはエポキシアルコール、イソプロピリデングリセルアルデヒド、または置換ジオキソランを出発反応試剤として使用する選択的反応により行われる。
【０１３４】
本発明の一つの特別の実施態様においては、この合成はクロロ糖中間体を経由して進行する。従って、本明細書に述べる合成方法の一つの特別な中間体は、分子内転位を含まないが、クロロ糖化合物である。
【０１３５】
本発明の別の特別の実施態様においては、この合成は分子内求核置換経由で進行する。従って、本明細書に述べる合成方法の一つの特別な中間体は２，２’−アンヒドロ−１−フラノシルヌクレオシド環である。
【０１３６】
第１の実施態様においては、２’−デオキシチミジンは出発材料としてＤ−キシロースから製造される（図４）。この合成は、（ａ）最初にＤ−キシロースを臭素水溶液により、次に酢酸と臭化水素酸により酸化して、２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトン（２）を形成し；（ｂ）段階（ａ）からのラクトン生成物とヨウ化カリウムとをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で反応させて、Ｃ−２で臭素原子を選択的除去することにより対応する５−ヨード化合物をもたらして、５−ヨード−２−デオキシラクトン（３）を得；（ｃ）この５−ヨード−２−デオキシラクトンを水酸化カリウム水溶液に曝して、この４，５−エポキシド誘導体（４）をもたらし；（ｄ）この４，５−エポキシド誘導体を酸水溶液により処理して、Ｃ−４での立体特異性反転により対応する２−デオキシ−Ｌ−リボノラクトン（５）を生成させ；（ｅ）トルオイルクロリドなどの任意の保護基とＴＥＡ中で反応させることにより、Ｃ−３およびＣ−５位を保護し（６）；（ｆ）この保護された２−デオキシ−Ｌ−リボノラクトンをＲｅｄ−Ａｌ還元剤により選択的還元して、対応するラクトール（７）を得；および（ｇ）段階（ｆ）からのラクトールを所望のクロロ糖中間体（９）に変換することを含んでなる。
【０１３７】
第２の実施態様においては、代替の反応試剤を用いて出発材料としてＤ−キシロースを使用し、有利なこととして高極性、水溶性、ＵＶ不活性の反応試剤を必要とする３回のクロマトグラフィ精製を不要とする２’−デオキシチミジンを製造するための代替の合成が提供される（図２３）。この合成は、（ａ）最初にＤ−キシロースを臭素／水および炭酸カリウムにより酸化して、Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトン（２）を形成し；（ｂ）段階（ａ）からのラクトン生成物と酢酸および臭化水素酸とを、例えば４５℃で１時間、次に撹拌しながら室温で約１．５時間反応させて、２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトン（３）をもたらし；（ｃ）段階（ｂ）のラクトンと酢酸イソプロピルおよびヨウ化ナトリウムとをＴＦＡ中で反応させ、および例えばこの反応混合物を約８５℃まで約１．５時間加熱して、５−ブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペントノ−１，４−ラクトン（４）を形成し；（ｄ）段階（ｃ）からのラクトンと水酸化カリウムおよび水とを反応させ、例えば３時間後、この反応混合物を約８０℃まで３０分間加熱し、次にこの混合物を撹拌しながら室温まで一晩冷却して、２−デオキシ−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン（５）をもたらし；（ｅ）段階（ｄ）のラクトンとパラ−トルオイルクロリドとを例えばピリジンと共にＤＭＥ中で反応させることにより、トルオイル保護基をＣ−３およびＣ−５で付加させ（６）；（ｆ）この２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトンとＤＩＢＡＬとを例えばＤＭＥ中でほぼ−６０℃で約１時間反応させて、２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−Ｌ−リボース（７）をもたらし；（ｇ）段階（ｆ）の生成物と乾燥ＨＣｌガスとを酢酸中で反応させて、２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−α−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリド（８）を作製し、これを次に当業者には公知の手段により反応させて、最終の所望の生成物として２’−デオキシチミジンを製造することを含んでなる。
【０１３８】
ある実施態様においては、２’−デオキシヌクレオシド、特に２’−デオキシチミジンの製造用の出発材料としてＬ−アラビノースが使用される。これらの方法は、（ａ）Ｌ−アラビノースをこの対応するメチルグリコシドに変換し、これによりＣ−３およびＣ−４ヒドロキシル基をアセトニド誘導体（２）として保護し、（ｂ）このＣ−２ヒドロキシル基をこの対応するメシレート基（３）に変換することにより、酸素を除去し、次に（ｃ）このメシレート中間体を追加の２つの工程段階を持つ還元的開裂（５）にかけてキーとなるクロロ糖中間体を得る段階を含む（図１）。
【０１３９】
別法としては、Ｌ−アラビノースは還元的脱離段階経由でこの対応するグリカール誘導体に変換され（例えば図２および３、それぞれ段階（１）および（２）を参照のこと）、および次に生成するグリカール中間体はメチル２−デオキシ−リボフラノシドに変換され得る（それぞれ、段階（４）および（５））。
【０１４０】
本発明の他の実施態様においては、Ｌ−アラビノースが出発材料として使用される。このような方法は、（ａ）Ｌ−アラビノースとシアナミドとを反応させて、１，２−オキサゾリン中間体（１）を得、（ｂ）段階（ａ）の中間体と３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体またはプロピオン酸エチルとを反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシルヌクレオシド環（２）をもたらし、およびＬｄＴをもたらすために種々の反応剤を異なる反応条件下で使用して、（ｃ）段階（ｂ）の環を切断する段階を含む（図１６−２２）。
【０１４１】
別法としては、２’−デオキシヌクレオシドは出発材料としてガラクトースからも形成され得る。Ｄ−ガラクトースを出発材料として使用する場合には、これは酸化開裂され、臭素化されて、２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトンをもたらし、およびこのラクトンは選択的水素添加分解を受けて、５−ブロモ−２−デオキシラクトンを生成し、一連の変換を受けて、このキーとなるクロロ糖中間体をもたらす（図５）。
【０１４２】
同様に、グルコノラクトンは２’−デオキシヌクレオチドの合成用の出発材料として機能し得る。グルコノラクトンは、２，６−ジブロモ−２，６−ジデオキシ−Ｄ−マンノ−１，４−ラクトン（１）に変換され、ヒドラジンと水酸化カリウム水溶液により逐次的に処理され、酸性化されて、Ｃ−４およびＣ−５における反転を引き起こして、２−デオキシ−ラクトン（６）をもたらし、エポキシド（５）のＰａｙｎｅ転位にかけられ、酸化開裂および還元を受けて、所望のクロロ糖（１１）に容易に変換可能なラクトン（７）をもたらす（図６）。
【０１４３】
別法としては、２’−デオキシヌクレオシドは、出発材料としてガラクトノラクトンからも形成され得る。ガラクトノラクトンを出発材料として使用する場合には、ガラクトノラクトンはアセチル化されたジブロモラクトン（２）に変換され、ヒドラジンにより処理され、および臭素化されて、２−デオキシラクトン（３）をもたらし、これを次に脱アセチル化し、酸化開裂し、ＮａＢＨ４により還元して、２−デオキシ−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン（５）をもたらし、およびこのラクトンをトルオイルクロリドとの反応により保護し、Ｒｅｄ−Ａｌによる還元および塩素化にかけ、最終の所望のクロロ糖生成物（９）を与える（図７）。
【０１４４】
本発明は、非炭水化物（図８）、ジオキソラニル誘導体（図１４）、酸、エステルおよびアルデヒド（図９、１０、１３）、グリカール（図１５）、およびアルコール（図１１および１２）である出発材料から２’−デオキシヌクレオシド、特に２’−デオキシチミジンを製造するための更なる方法も提供する。これらの合成の詳細は好ましい実施態様である本明細書に含まれる実施例で見出され得る（図１−２３を参照）。
【０１４５】
２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド環中間体を切断するために１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤と組み合わせてＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤を使用して、所望の２’−デオキシヌクレオシド生成物を製造するための方法も提供される。別法としては、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド環中間体を切断するためにＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤を金属イオン封鎖剤の不在下で使用して、所望の２’−デオキシヌクレオシド生成物を製造するための方法が提供される。別法としては、２，３’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド環中間体を使用して、対応する３’−デオキシヌクレオシドを形成することができる。
【０１４６】
必要な化学選択的および位置選択的還元をもたらす当分野で公知のいかなる還元剤も使用され得る。好適な還元剤は、Ｒｅｄ−Ａｌ、Ｒｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス［２−メトキシエトキシ］−水素化アルミニウム）、ＮａＨＴｅ、ＳｍＩ２、Ｈ２＋Ｐｄ−ホスフィン触媒、およびＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブチオキシ水素化アルミニウム）を含む。
【０１４７】
この開環反応は、所望の結果を達成し、すなわちこの反応が分解または過度の副生成物の促進を起こさずに、許容し得る速度で進行するのに好適ないかなる温度、好ましくは約０−５℃などの低い温度でも実施可能である。
【０１４８】
必要な温度を達成し、および反応成分を可溶化することができるいかなる反応溶媒も選択可能である。非限定的な例は、限定ではないが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはジクロロエタン、アセトン、酢酸エチル、ジチアン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはいかなるこれらの組み合わせ物も含む、任意の極性非プロトン性溶媒であり、好ましくはＴＨＦおよび／またはＤＭＥである。
【０１４９】
別法としては、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド環中間体を開環するために、アルキル置換基を所望する場合には、適切な求核剤、例えば有機金属剤（例えば、グリニャール反応試剤またはアルキルリチウム反応試剤）を使用して、所望の２’−置換されたヌクレオシド生成物を製造するための方法が提供される。別の実施態様においては、所望の３’−置換された、または５’−置換されたヌクレオシド生成物を形成するために、２，３’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド環中間体または２，５’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド環中間体が使用され得る。
【０１５０】
特に、一つの実施態様においては、本発明は、（ａ）保護基との反応によりリボ−、アラビノ−、またはキシロ−フラノシルなどのフラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し（２）；（ｂ）段階（ａ）からの場合によっては置換されたフラノシル環を場合によっては置換された天然または非天然のヌクレオシド塩基と縮合して、ヌクレオシドを形成し（３）；（ｃ）段階（ｂ）からのヌクレオシドと縮合剤とを高い温度で反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを得（５）；（ｄ）段階（ｃ）からの２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドとＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤、および１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤とを、好ましくは極性溶媒中で低い温度で反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換されたヌクレオシドを得（８）；および（ｅ）必要または所望ならば、例えば酸または酸樹脂を約５０℃の温度で添加することにより、場合によっては保護されたヒドロキシル基を脱保護する（９）（図２６）ことを含んでなる２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−変成されたヌクレオシドを製造するための方法を指向する。
【０１５１】
別の実施態様においては、（ａ）保護基との反応によりフラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し（２）；（ｂ）この場合によっては保護されたフラノシル環とシアナミドとを反応させて、場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンを形成し（３）；（ｃ）この場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンと環化剤または縮合剤とを反応させて、場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンを得（５）；（ｄ）この場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンとＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤および１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤とを、好ましくは極性溶媒中低い温度で反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシチミジンをもたらし（８）；および（ｅ）必要または所望ならば、例えば約５０℃で酸または酸樹脂と反応させることにより、この場合によっては保護された２’−デオキシチミジンを脱保護して、２’−デオキシチミジンをもたらす（９）ことを含んでなる２’−デオキシチミジンを製造するための方法が提供される（図２８）。
【０１５２】
更に別の実施態様においては、本発明は、（ａ）フラノシル環を場合によっては置換された天然または非天然のヌクレオシド塩基と縮合して、ヌクレオシドを形成し；（ｂ）段階（ａ）からのヌクレオシドと縮合剤とを高い温度で反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを得（１）；（ｃ）段階（ｂ）からの２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドとトリチル保護基などの保護剤とを反応させて、このヌクレオシド上の５’−位を保護し（２）；（ｄ）Ｒｅｄ−Ａｌなどの還元剤を好ましくは極性溶媒中で低い温度で添加して、場合によっては保護された２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換されたヌクレオシドを得（３）；および（ｅ）必要または所望ならば、例えば酸または酸樹脂を約５０℃の温度で添加することにより、場合によっては保護されたヒドロキシル基を脱保護する（４）ことを含んでなる２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−変成されたヌクレオシドを製造するための方法を指向する（図２９）。
【０１５３】
好ましい実施態様は図１−２９に含まれる。
（定義）
本発明においては、用語「単離された」は、少なくとも８５％または９０重量％の、好ましくは９５％から９８重量％の、および更に好ましくは９９％から１００重量％のヌクレオシドを含み、残りが他の化学種またはエナンチオマーを含んでなるヌクレオシド組成物を指す。
【０１５４】
用語「保護された」は、本明細書で使用される場合、および特記しない限り、更なる反応の防止または他の目的に酸素、窒素またはリン原子に付加される基を指す。広範な種々の酸素、窒素およびリン保護基が有機合成の当業者には公知である。
【０１５５】
好適な保護基の例は、限定ではないが、ベンゾイル；置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のシリル基；置換または非置換の芳香族または脂肪族エステル、例えばベンゾイル、トルオイル（例えば、ｐ−トルオイル）、ニトロベンゾイル、クロロベンゾイルのような芳香族基；エーテル基、例えば−Ｃ−Ｏ−アラルキル、−Ｃ−Ｏ−アルキル、または−Ｃ−Ｏ−アリール；および任意の置換または非置換の芳香族または脂肪族アシル、−（Ｃ＝Ｏ）−アラルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、または−（Ｃ＝Ｏ）−アリールを含む、アシルまたはアセチル基のような脂肪族基を含み；このアシル基の芳香族または脂肪族部分は直鎖または分岐であることができ；これらはすべて改善された合成を含んでなる反応により影響されない基により更に場合によっては置換され得る（Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２編（１９９１）を参照）。例えば、本発明の一つの実施態様においては、この保護基はＲｅｄ−Ａｌなどの推奨の還元剤により影響されない基により置換されている。保護基としてのエーテルの使用に対しては、参照により本明細書に組み込まれるＳａｉｓｃｈｅｋらへの米国特許第６，２２９，００８号が注目され、ここでは特にペントフラノシドの５’位における保護基としてのエーテルの使用は反応試剤と工程条件に対する安定性に対して著しい利点をもたらし得ることが報告されている。これは、所望の生成物の分離、単離、および精製に対して、したがって生成物のパーセント収率に最終的な利点をもたらす。
【０１５６】
糖ヒドロキシル保護基は、非限定的な例として、シリル、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、アシル、アセチル、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−アリールであることができ、これらはすべて非置換または選択される還元剤により影響されない１つまたはそれ以上の基により置換されたものであり得る。一つの実施態様においては、この糖ヒドロキシル保護基はベンゾイルである。このアミノ酸保護基は、好ましくはＢＯＣ（ブトキシカルボニル）、−（Ｃ＝Ｏ）−アラルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−アリールである。本発明の一つの実施態様においては、このアミノ−保護基はＢＯＣ（ブトキシカルボニル）である。
【０１５７】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、および特記しない限り、通常Ｃ１からＣ１０の飽和または不飽和の、直鎖、分岐、または環状の一級、二級または三級の炭水化物を含み、特にメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、メチルペンチルおよびジメチルブチルを含む。この用語は、置換および非置換のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、およびアルキニレン基を含む。１つまたはそれ以上の位置でアルキル基を置換することができる部分は、ハロ（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む）、ヒドロキシル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、アミノ（例えば、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド（例えば、ＣＨ２Ｎ３）、シアノ（ＣＨ２ＣＮ）、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートからなる群から選択され、これらは、当業者には既知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２編（１９９１）で教示されるように、いずれもまたはすべて必要に応じて非保護または更に保護され得る。
【０１５８】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、および特記しない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを指す。この用語は置換および非置換の両方の部分を含む。このアリール基は、限定ではないが、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートを含む１つまたはそれ以上の部分により置換可能である。これらは、当業者には既知であり、および例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２編（１９９１）で教示されるように、いずれもまたはすべて必要に応じて非保護または更に保護され得る。
【０１５９】
用語「アシル」は、非カルボニル部分Ｒが例えば直鎖、分岐、または環状のアルキルまたは低級のアルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、ハロゲン、フェノキシメチル、Ｃ１からＣ４アルキルまたはＣ１からＣ４アルコキシにより場合によっては置換されたフェニルを含むアリールなどのアリールオキシアルキル、メタンスルホニルを含むアルキルまたはアルアルキルスルホニルなどのスルホネートエステル、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートエステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、例えばジメチル−ｔ−ブチルシリルなどのトリアルキルシリル、またはジフェニルメチルシリルである−Ｃ（＝０）−Ｒを含む。このエステル中のアリール基は最適にはフェニル基を含んでなる。用語「低級アシル」は非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【０１６０】
用語「ピリミジンヌクレオシド塩基」は、ピリミジンまたはピリミジン類縁体の塩基を含む。ピリミジンまたはピリミジン類縁体の塩基の例は、限定ではないが、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザ−シトシンを含む６−アザピリミジン、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−フルオロウラシルを含む５−ハロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン型ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロ−ピリミジニルを含む。この塩基上の酸素および窒素の官能基は必要または所望に応じて保護可能である。好適な保護基は当業者にはよく知られていて、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアセチルおよびプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルを含む。別法としては、このピリミジン塩基またはピリミジン類縁体塩基は場合によっては置換可能であって、生体内で開裂可能な有望なプロドラッグを形成することができる。適切な置換基の例は、アシル部分、アミンまたはシクロプロピル（例えば、２−アミノ、２，６−ジアミノまたはシクロプロピルグアノシン）を含む。
【０１６１】
本発明の方法または先行技術において使用される他の反応試剤は次のように定義される。ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルであり；ＢＳＡ（ビス（トリメチルシリル）アセトアミド）であり；ＣＡＮは硝酸セリウムアンモニウムであり；ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＴＭＳＣｌはクロロトリメチルシランであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＥＡはトリエチルアミンであり；ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物であり；ＴＢＤＰＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドであり；ＴＢＤＭＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドであり；ＴＢＴＮは水素化トリ−ｎ−ブチルスズであり；ＤＥＴは酒石酸ジエチルであり；ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルであり；ＤＭＴｒＣｌはジメトキシトリチルクロリドであり；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり；「Ｐｙｒ」はピリジンの略号として使用され；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＰｈＯＣＯ２Ｐｈはジフェニルカーボネートであり；ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラジドであり；およびＤＣＭはジクロロメタンである。
【０１６２】
本発明の方法は例示されるヌクレオシドと反応試剤の使用に限定されない。上記に示したものの代わりに本発明のための好適な代替の反応試剤が使用され得る。例えば、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）または任意のエーテルなどのいかなる好適な極性非プロトン性溶媒によっても置き換えられ；およびトルエン中のＲｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス［２−メトキシエトキシ］−水素化アルミニウム）は、ＮａＨＴｅ、ＳｍＩ２、Ｈ２＋Ｐｄ−ホスフィン触媒、またはＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブチオキシ水素化アルミニウム）により置き換え可能であり、これらはすべて化学選択的および位置選択的還元を生じる。
【０１６３】
（方法段階の詳細な説明）
アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド環中間体
本発明の方法のための一つのキーとなる化合物は一般式：
【０１６４】
【化３４】
2007527396.tif 000015
の２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド、例えばαまたはβ、ＤまたはＬ，２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドである。
【０１６５】
式中、各Ｄは水素または好適なヒドロキシル保護基、例えば置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアシル、シリル、またはアミノ酸であり；
各Ｒ１およびＲ１’は独立して水素、置換または非置換の低級のアルキル、置換または非置換の低級アルケニル、置換または非置換の低級アルキニル、置換または非置換のアリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＨＯＲ５、ＮＲ５ＮＨＲ５’、ＮＲ５ＮＲ５’Ｒ５”、ＯＨ、ＯＲ５、ＳＨ、ＳＲ５、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５’またはＣＮであり；
各Ｒ３およびＲ３’は独立して水素またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯ２Ｈであり；
各Ｙ２はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６であり；
各Ｙ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ７であり；および
各Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６の置換または非置換の低級アルキル、アリールアルキルまたは置換または非置換のアリールである。
【０１６６】
この２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドは購入可能であるか、または２’−ヒドロキシルを持つフラニル糖から標準的な糖カップリング法を用い、続いて縮合して、２，２’−アンヒドロ化合物を形成するか、または別法としては、この糖をシアナミドとカップリングして、オキサゾリン中間体を得、次に必要な環化剤または縮合剤により塩基を構築する当分野で公知のいかなる手段によって合成可能である。
【０１６７】
本発明の特別な実施態様においては、このβ−またはα−、Ｄ−またはＬ−の２’−デオキシまたは２’−置換されたヌクレオシドは次のプロトコルにより２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシド経由で製造される。
【０１６８】
アラビノ−フラノースから
本発明の方法においては、Ｌ−フラノースなどのフラノース、特にＬ−アラビノースを出発材料として使用して、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを製造し、次に、これを本発明により還元して、β−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドなどの２’−デオキシヌクレオシド、特にβ−Ｌ−２’−デオキシチミジンを得ることができる。別法としては、この２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを求核剤、例えば有機金属剤（例えば、グリニャール反応試剤またはアルキルリチウム反応試剤）と反応させて、所望の２’−置換されたヌクレオシドを得ることができる。
【０１６９】
本発明の図２４は、Ｌ−アラビノース（１）を出発材料として使用して、Ｒ−Ｌ−２’−デオキシ−チミジンを５段階の合成で製造する。最初にＬ−アラビノース（１）をシアナミドと先行技術で教示される条件下で反応させて、中間体のＬ−アラビノフラノシルアミノオキサゾリン（２）を形成する（ＷＯ０２／４４１９４を参照）。次に、トリチルクロリド（ＴｒＣｌ）およびピリジンと約４５℃の温度で反応させることにより、Ｌ−アラビノフラノシルアミノオキサゾリン中間体（２）のアラビノース部分上の５’−ＯＨを保護する（３）。これらの条件下でのＯＨ保護基の付加も当業者には周知である（Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２編）。
【０１７０】
図２４に示す方法の段階３は、先行技術に教示されている適切な条件下での５’−トリチル−保護されたＬ−アラビノフラノシルアミノオキサゾリン（３）と次のいずれかから選択される環化剤または縮合剤との反応を示す。
【０１７１】
【化３５】
2007527396.tif 000016
【０１７２】
例えば、上記に示す構造物（ｉｉ）を縮合剤または環化剤として使用する場合には、この反応をＮａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏの存在下で行い、および後続の異性化をＰｄ／Ａｌ２Ｏ３／Ｈ２Ｏの添加により行う（ＷＯ０２／４４１９４を参照）。しかしながら、縮合剤または環化剤（ｉ）を使用する場合には、この反応をメチル２−ホルミルプロピオネート中還流下で１時間行う（欧州特許第０  ３５１  １２６号を参照）。環化は２，２’−アンヒドロ−１−（Ｌ−アラビノフラノシル）チミジン（４）を形成させる。
【０１７３】
本発明の次の段階は、好ましくは約０−５℃などの低い温度でＴＨＦおよび／またはＤＭＥなどの極性溶媒の存在下でＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤および１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤により２，２’−アンヒドロ−１−（Ｌ−アラビノフラノシル）チミジン（４）を還元して、β−Ｌ−５’−トリチル−２’−デオキシチミジン（５）を製造することを伴う。
【０１７４】
この段階で１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤を使用することは、２，２’−アンヒドロ−１−（Ｌ−アラビノフラノシル）チミジンの溶解性の増加により生成物のパーセント収率が向上し、および除去が労働集約的な努力を必要とする白金触媒などの反応試剤を使用することが避けられることにより有利である。更には、１５−クラウン−５エーテルを使用によって、アンヒドロ環構造を開環するためにＨＢｒを使用することが回避され、臭化物の除去に被毒触媒のＰｄ−ＢａＳＯ４と共にＨ２の使用が必要となり（欧州特許第０  ３５１  １２６号を参照）、これにより一部の先行技術の方法で見られる危険な反応試剤の使用が回避される。最終的に、本発明の方法は反応試剤としてのジオキサンの使用を回避する。ジオキサンが可燃性であり、工業的にスケールアップ可能な合成に不適切であるために、このことは有利である。
【０１７５】
図２４に示すこの方法における最終段階は、約５０℃の温度で８０％のＡｃＯＨにより処理して、Ｌ−２’−デオキシチミジン（６）を形成させることにより、β−Ｌ−２’−デオキシチミジン（５）上の５’−位からトリチル−保護基を除去することである。
【０１７６】
別法としては、Ｌ−アラビノース（１）とＴｒＣｌ（トリチルクロリド）およびピリジンとを約４５℃の温度で反応させて、５−ＴｒＯ−Ｌ−アラビノース（構造は図示せず）を形成させることにより、トリチルを用いるＣ−５位におけるＬ−アラビノース（１）の選択的保護が可能である。次に、この５−ＴｒＯ−Ｌ−アラビノースをシアナミドと先行技術で教示される条件下で反応させて、中間体の５−ＴｒＯ−Ｌ−アラビノフラノシルアミノオキサゾリン（３）を形成する（ＷＯ０２／４４１９４を参照）。構造物（４）、（５）、および（６）を形成するためのこの方法における残りの段階を図２４に示す。
【０１７７】
図２５は、図２４に示したものに類似しているが、中間体がＯＨ保護されている段階の点で異なっている本発明の合成を示す。図２４におけるように、Ｌ−アラビノース（１）を出発材料として使用し、シアナミドと反応させて、Ｌ−アラビノフラノシルアミノオキサゾリンを中間体として得る（２）。次に、先行技術で教示される適切な条件下でＬ−アラビノフラノシルアミノオキサゾリン（２）を上記で構造（ｉ）−（ｉｘ）に示した環化／縮合反応試剤のいずれか１つと反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−（Ｌ−アラビノフラノシル）チミジン（３）をもたらす。次に、この２，２’−アンヒドロ−１−（Ｌ−アラビノフラノシル）チミジン（３）をＴｒＣｌおよびピリジンと約４５℃の温度で反応させて、この２，２’−アンヒドロ化合物（４）のアラビノース部分上の５’−ＯＨを保護する。この段階は、環化または縮合反応試剤との反応の前にトリチル基をこのアラビノフラノシルアミノオキサゾリンのアラビノ部分の５’−位に付加させる図２４の段階２と比較されなければならない。図２５に示す５段階の方法の最後の２段階は、図２４で準備される最後の２段階と同一であり、および５’−トリチル−保護されたチミジン（５）と脱保護された２’−デオキシチミジン（６）をもたらす。
【０１７８】
本出願者らは、この合成においては先行技術よりも早い段階で５’−位にトリチル保護基を付加させることに基づいて図２４で説明した方法が図２５に図示したものよりも効率的であるということを結論した。
【０１７９】
リボ−フラノースから
本発明の別の方法においては、Ｌ−フラノースなどのフラノース、特にＬ−リボースを出発材料として使用して、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを製造し、次に、これを本発明により還元して、β−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドなどの２’−デオキシヌクレオシド、特にβ−Ｌ−２’−デオキシチミジンを得ることができる。別法としては、この２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを求核剤、例えば有機金属剤（例えば、グリニャール反応試剤またはアルキルリチウム反応試剤）と反応させて、所望の２’−置換されたヌクレオシドを得ることができる。
【０１８０】
図２６はＤ−リボースを出発材料として使用して、２’−デオキシチミジンを製造するための７段階の合成を示す。この方法の第１の段階においては、当業者に既知であるように例えばアセチルまたはベンゾイル基によりＤ−リボース上のすべてのＯＨ基が保護される。次に、例えば先行技術で公知であるようにこの保護されたＤ−リボースをチミンとＳｎＣｌ４、ＨＭＤＳ、およびＴＭＳＣｌの存在下で反応させて、このヌクレオシド上の２’−、３’−および５’−位の保護基を有するチミジンがもたらされる。この保護基は、段階３において結合している特定の保護基を除去するのに適切な反応試剤により、および条件下で除去される。段階３で生成する中間体はチミジンである。
【０１８１】
図２６中の段階４は、図２４および２５に示すようにフラノシルアミノオキサゾリンからよりもチミジンから直接に環化／縮合段階を導入する。ここで、チミジンをＰｈＯＣＯＯＰｈおよびＮａＨＣＯ３触媒とＤＭＦの存在下約１５０℃の温度で反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−（リボフラノシル）−チミジンを得る。
【０１８２】
この２，２’−アンヒドロ−１−（リボフラノシル）チミジンの構造物５および６は、構造物５がチミジンのリボ部分上の３’−および５’−位における保護基を持つチミジン構造物４から誘導され、および構造物６がチミジンのリボ部分上の３’−および５’−位が非保護であるチミジン構造物から誘導されるという点で本発明の２つの別々の実施態様を表すものである。どちらの場合にも、チミジンの２’−ＯＨは、反応に参加して、２，２’−アンヒドロ−１−（リボフラノシル）チミジン構造物をもたらすことができるように遊離のＯＨ基でなければならない。この合成が構造物５経由で進行する場合には、一つの実施態様においては、５’−保護基はトリチルであり；次に、Ｒｅｄ−Ａｌなどの還元剤、および１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤による還元の前にリボ部分の３’−位からこの保護基を除去するように、更なる段階を行って、構造物（８）を形成し得る。
【０１８３】
図２６に示す本発明の実施態様において、この合成は構造物６経由で進行する。ここで、ＴｒＣ１とピリジンを２，２’−アンヒドロ−１−（リボフラノシル）チミジンと約４５℃で反応させて、構造物（７）である５’−トリチル化２，２’−アンヒドロ−１−（リボフラノシル）チミジンがもたらされる。次に、これとＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤、および１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤とをＴＨＦおよび／またはＤＭＥなどの極性溶媒中、好ましくは約０−５℃の温度で反応させることにより、５’−トリチル化２，２’−アンヒドロ−１−（リボ−フラノシル）チミジンを還元する。この段階は、５’−トリチル化−２’−デオキシチミジン（８）を与え、次に８０％ＡｃＯＨとを約５０℃で反応させることにより、脱保護されて、Ｄ−２’−デオキシチミジン（９）をもたらす。図２６に示す方法は、フラノシル−アミノ−オキサゾリジン中間体を伴わず、および縮合または環化段階を含まずに、チミジンまたは保護されたチミジンから直接に２，２’−アンヒドロ−フラノシル−チミジンを製造するための手段を提供する。
【０１８４】
図２７は、Ｌ−リボースから出発して、Ｌ−２’−デオキシ−チミジンを製造する５段階の方法を示す。この合成においては、Ｌ−リボースをチミンおよびＳｎＣｌ４とＴＭＳＣｌおよびＨＭＤＳ中で反応させて、チミジン（２）を形成する。次に、チミジンをＰｈＯＣＯＯＰｈおよびＮａＨＣＯ３触媒とＤＭＦ中約１５０℃で反応させて、Ｌ−２，２’−アンヒドロ−リボフラノシル−チミジン（３）をもたらす。このＬ−２，２’−アンヒドロ−リボフラノシル−チミジンをＴｒＣｌおよびピリジンと約４５℃で反応させて、５’−トリチル−保護されたＬ−２，２’−アンヒドロ−リボフラノシル−チミジン（４）を得、次にはＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤、および１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤とＴＨＦおよび／またはＤＭＥなどの極性溶媒中、好ましくは約０−５℃の温度で反応させることによりこれを還元して、５’−トリチル−Ｌ−２’−デオキシ−チミジン（５）を製造する。最後に、８０％のＡｃＯＨと約５０℃で反応させることにより、化合物（５）を脱保護して、Ｌ−２’−デオキシチミジン（６）を形成する。この合成は必要とされる多数の段階において両方とも効率的であり、リボフラノシル−アミノ−オキサゾリジンの形成も回避する。
【０１８５】
図２８は、Ｌ−リボースから２’−デオキシチミジンを製造するための８段階の方法を図示する。最初に当業者に公知の保護基（２）を使用するのに適切な条件下でＬ−リボース（１）を任意の保護基により保護する。先行技術で既知の段階であるが、保護されたＬ−リボース（２）をチミンおよびＳｎＣｌ４とＴＭＳＣｌおよびＨＭＤＳの存在下で反応させて、２’−、３’−、および５’−位で保護基を有するチミジンを形成する（３）。次に、使用される特別な保護基の除去に適切な反応試剤と条件を使用することにより、保護されたチミジン（３）を脱保護し、および非保護のチミジン（４）をＰｈＯＣＯＯＰｈおよびＮａＨＣＯ３触媒とＤＭＦの存在下約１４０−１５０℃で反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−リボフラノシル−チミジン（５）または（６）を形成する。２，２’−アンヒドロ−１−リボフラノシル−チミジン（５）が製造される中間体である場合には、中間体（４）の形成後にチミジン上の３’−および５’−位を反応させて、これらの位置に保護基を入れる更なる段階が必要とされるということを注目すべきである。トリチル基がこの中間体に対する好ましい保護基である。中間体（６）を製造する場合には、チミジン構造物（４）から直接にこれを製造することができる。
【０１８６】
次に、中間体（５）は、使用される場合には、５’−トリチル−保護された２，２’−アンヒドロ−１−リボフラノシル−チミジン（７）をもたらすために、反応試剤により、およびこの位置から保護基を除去するのに適切な条件下で３’−位で脱保護にかけなければならない。しかしながら、中間体（６）を使用する場合には、これをＴｒＣｌおよびピリジンと約４５℃で反応させて、５’−トリチル−保護された２，２’−アンヒドロ−１−リボフラノシル−チミジン（７）をもたらすことができる。
【０１８７】
次に、５’−トリチル−保護された２，２’−アンヒドロ−１−リボフラノシル−チミジン（７）をＲｅｄ−Ａｌなどの還元剤、および１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤によりＴＨＦおよび／またはＤＭＥなどの極性溶媒中、好ましくは約０−５℃の温度で還元して、５’−トリチル−保護されたチミジン（８）を得、次に８０％のＡｃＯＨと約５０℃の温度で反応させることにより、これを脱保護して、Ｌ−リボ−２’−デオキシチミジン（９）をもたらす。
【０１８８】
図２８に示される合成は、対応する２，２’−アンヒドロ化合物を形成するのに更なる縮合段階を必要とするフラノシル−アミノ−オキサゾリジン中間体から進行させることを回避している。これは、この方法中の異なる段階においてどの中間体を保護すべきかに関しての選択も可能とさせる。
【０１８９】
本発明の別の方法においては、所望の化合物の合成を金属イオン封鎖剤の不在下で行うことができる（図２９を参照）。ジメトキシトリチルが保護基である場合には、例えば１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤の使用は高パーセントの生成物収率をもたらすが、トリチルのみを保護基として使用する場合には、例えば１５−クラウン−５エーテルなどの金属イオン封鎖剤の使用は低パーセントの生成物収率をもたらす。このように、本発明のある実施態様においては、図２９におけるように、トリチルを保護基として使用する場合には、所望の化合物の合成を金属イオン封鎖剤の不在下で行うことができる。
【０１９０】
図２９は２’−デオキシチミジンを製造するための３段階の方法を図示する。この方法は、下記の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を含んでなる。
【０１９１】
（ａ）２，２’−アンヒドロ−１−（□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１）を例えば、ピリジンおよびＤＭＡＰ中に懸濁し、およびトリチルクロリドを例えば室温で小分けにして添加することにより、２，２’−アンヒドロ−１−（□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１）から２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（２）を製造すること。この反応混合物を必要に応じて室温で維持するか、または加熱することができ、例えばこの反応混合物を室温で約１時間維持し、次に４５℃（内部温度）で約１５時間加熱することができる。この反応を例えばｔ．ｌ．ｃ．によりモニターすることができる（出発材料Ｒｆ０．１５；生成物Ｒｆ０．４３）。次に、例えば約０℃まで冷却し、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を１５分間にわたって内部温度の変化を伴わずにゆっくりと添加することにより、この反応混合物をクエンチし、所望の生成物を精製することができる。白色固体を溶液から直ちに沈澱させ、次に白色懸濁液を室温で３０分間撹拌することができる。ブフナー漏斗から濾過することにより、この固体を単離し、続いて水で洗浄することができる。残存固体をジクロロメタンに取り出し、室温で約３０分間撹拌することができる。ブフナー漏斗から濾過することにより、残存残渣を単離し、ジクロロメタンにより洗浄し、および真空下で一晩乾燥して、２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（２）をほぼ７３％収率で白色固体として得ることができる。
【０１９２】
（ｂ）例えば（２）を無水テトラヒドロフランに懸濁し、およびこの懸濁液を氷浴中で約０−５℃まで冷却することによって、２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−Ｄ−□−アラビノフラノシル）チミン（２）を還元することにより、２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−Ｄ−□−アラビノフラノシル）チミン（２）から２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−Ｄ−□−チミジン（３）を製造すること。
【０１９３】
氷浴中に漬けた別々のフラスコ中で、トルエン中のＲｅｄ−Ａｌの６５重量％の溶液を適切な溶媒、例えば無水テトラヒドロフランに添加することにより希釈することができる。次に、この希釈されたＲｅｄ−Ａｌ溶液を約０−５℃まで冷却し、２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（２）の懸濁液に注射器により滴加することができる。このＲｅｄ−Ａｌ溶液のこの反応物への滴加速度はこの反応にとって重要であり、約１時間で完了させることができる。生成する透明な溶液を約０−５℃で１時間維持し、この時以後ｔ．ｌ．ｃ．分析は出発材料（Ｒｆ０．３４）、必要とされる生成物（Ｒｆ０．４７）および不純物（Ｒｆ０．４２および０．２６）の存在を示した。ＨＰＬＣ分析は、出発材料（１１．３５分、３６．５％ＡＵＣ）、生成物（１２．６０分、２４％）および僅かな主な不純物（１１．７分、２．９％）の存在を示した。約０−５℃で合計約２時間の後、追加部分のトルエン中の「非希釈の」６５重量％溶液のＲｅｄ−Ａｌを注射器によりこの反応混合物に約２０分間にわたって滴加し、これを約０−５℃で維持した。更に１時間後、ｔ．ｌ．ｃ．およびＨＰＬＣ分析は出発材料（１１．３５分、３．２％）の存在を示した。トルエン中のＲｅｄ−Ａｌの６５重量％溶液の更なる部分を滴加し、およびこの反応混合物を約０−５℃で更に４５分間維持した。この時以後、ｔ．ｌ．ｃ．分析は痕跡量の残存する出発材料のみを示した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、およびこのテトラヒドロフラン層をデカンテーションした。この水層を酢酸イソプロピルにより抽出し、および５ＮＨＣｌ溶液をゆっくりと添加することにより生成する乳化液を破壊した。この有機層を分離し、テトラヒドロフラン層と一緒にし、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により、次にブラインにより洗浄した。この時点ではこのブライン層のｐＨは６．５から７であり、およびこの有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥、濾過し、および真空中で濃縮して、多泡質固体を得た。この粗残渣をトルエンと共に共蒸発し、真空中で濃縮し、および生成する残渣を約４５℃まで加熱することによりトルエンの中に取り出した。この混合物を室温まで冷却し、白色固体が沈澱し始めるまでこの温度で撹拌した。水を滴加し、および生成する混合物を室温で約３時間撹拌した。この固体を濾過により単離し、およびフィルターケーキを水とトルエンで洗浄した。この固体を高真空下約４５℃で約１時間、次に真空下室温で一晩乾燥して、２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−チミジン３をほぼ４１％の収率で得た。
【０１９４】
（ｃ）２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−チミジン３（１．２１５ｇ、２．５ミリモル）をメタノールに懸濁し、（３）が溶解するまでこの反応混合物を水浴中で約４５℃まで加熱することにより、２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−チミジン（３）から２’−デオキシ−Ｄ−チミジン（４）を製造すること。次に、このフラスコを室温まで冷却し、濃縮した。ＨＣｌをこの混合物に添加し、室温で撹拌した。約２５分後、白色固体がこの溶液から沈澱し始めた。１時間後、ｔ．ｌ．ｃ．分析は残存する出発材料（Ｒｆ０．５３）を示さず、主要生成物（Ｒｆ０．２１）の形成を示した。少量のｎ−ヘプタンをこの反応混合物に添加し、室温で約１５分間撹拌した。白色固体を濾過により単離した。この濾液を２つの層に分割し、メタノール層をｎ−ヘプタンで抽出し、次に真空中で２ｍＬの容積まで濃縮した。この残渣を４０５ｍｇの白色固体と一緒にし、ＴＢＭＥに懸濁し、および室温で１時間撹拌した。白色固体を濾過により単離し、ＴＢＭＥにより洗浄し、およびオーブン中真空下で乾燥して、２’−デオキシ−Ｄ−チミジン（４）をほぼ７８％の収率で得た。
【０１９５】
図１−２９およびすべての実施例で説明されているすべての合成経路は、いかなる出発材料の任意の立体化学的な形のα−またはβ−、Ｄ−またはＬ−にも等しく適用可能であること、および出発材料化合物は本明細書に述べられているようなリボース、キシロース、およびアラビノースに限定されないのみならず、非限定的な実施例と図１−２９に示すＯの代わりにＳ、Ｎ、またはＣＨ２を有する５−および６員環を含むことを理解すべきである。
【０１９６】
本発明は次の非限定的な一連の実施例において最もよく説明される。等価な、類似の、または好適な溶媒、反応試剤、および／または反応条件は、本発明の精神と範囲から逸脱せずに本明細書に述べた特定の溶媒、反応試剤、および／または反応条件に置換され得る。
【実施例】
【０１９７】
（実施例１）
Ｌ−アラビノースを対応するメチルグリコシドに変換し、およびこの３−および４−ヒドロキシル基をアセトニド誘導体として保護する。下記のスキームは、化合物２の２−ヒドロキシ基を対応するメシレート基に変換し、このメシレート中間体を還元的開裂条件にかけて、２−デオキシ中間体４を生成することにより、化合物２の２−ヒドロキシ基の酸素を除去する単純なアプローチを示す。Ｈ．Ｕｒａｔａ，Ｅ．Ｏｇｕｒａ，Ｋ．Ｓｈｉｎｏｈａｒａ，Ｙ．ＵｅｄａおよびＭ．Ａｋａｇｉ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９９２，２０，３３２５−３３３２；およびＪ．Ｗ．Ｐｒａｔｔ，Ｎ．Ｋ．ＲｉｃｈｔｍｙｅｒおよびＣ．Ｓ．Ｈｕｄｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，２２００−２２０５を参照のこと。
【０１９８】
【化３６】
2007527396.tif 000017
【０１９９】
（実施例２）
Ｌ−アラビノースを還元的脱離段階経由で対応するグリカール誘導体に変換し、生成するグリカール中間体をメチル２−デオキシリボフラノシドに変換する。Ｂ．Ｋ．Ｓｈｕｌｌ，Ｚ．ＷｕおよびＭ．Ｋｏｒｅｅｄａ，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１９９６，１５，９５５−９６４；Ｍ．Ｌ．Ｓｚｎａｉｄｍａｎ，Ｍ．Ｒ．ＡｌｍｏｎｄおよびＡ．Ｐｅｓｙａｎ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ２００２，２１，１５５−１６３；およびＺ．−Ｘ．Ｗａｎｇ、Ｗ．Ｄｕａｎ，Ｌ．Ｉ．Ｗｉｅｂｅ，Ｊ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｅ．Ｄ．ＣｌｅｒｃｑおよびＥ．Ｅ．Ｋｎａｕｓ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ２００１、２０、１１−４０を参照のこと。
【０２００】
【化３７】
2007527396.tif 000018
【０２０１】
（実施例３）
Ｌ−アラビノースを還元的脱離段階経由で対応するグリカール誘導体に変換し、生成するグリカール中間体をメチル２−デオキシリボフラノシドに変換する。Ｍ．Ｌ．Ｓｚｎａｉｄｍａｎ、Ｍ．Ｒ．Ａｌｍｏｎｄ、ａｎｄ  Ａ．Ｐｅｓｙａｎ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２００２，２１，１５５−１６３；Ｚ．−Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｗ．Ｄｕａｎ，Ｌ．Ｉ．Ｗｉｅｂｅ，Ｊ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｅ．Ｄ．ＣｌｅｒｃｑおよびＥ．Ｅ．Ｋｎａｕｓ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２００１，２０，１１−４０；およびＲ．Ｖ．Ｓｔｉｃｋ，Ｋ．Ａ．Ｓｔｕｂｂｓ，Ｄ．Ｍ．Ｇ．ＴｉｌｂｒｏｏｋおよびＡ．Ｇ．Ｗａｔｔｓ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００２，５５，８３−８５を参照のこと。
【０２０２】
【化３８】
2007527396.tif 000019
【０２０３】
（実施例４）
Ｄ−キシロースを臭素／水により酸化し、次に生成する１，４−ラクトンをＨＢｒ／酢酸で処理して、２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトン２を得る。ジブロモラクトン２をＴＦＡ中でヨウ化カリウムにより処理することによって、対応する５−ヨード化合物を得、およびＣ−２において臭素原子を選択的に除去して、５−ヨード−２−デオキシラクトン３を得る。この５−ヨード−ラクトン３を水酸化カリウム水溶液で処理することによって、この４，５−エポキシド誘導体を得、酸水溶液での処理時にＣ−４での立体特異性反転により対応する２−デオキシＬ−リボノラクトンを得る。保護された２−デオキシＬ−リボノラクトン６をＲｅｄ−Ａｌを用いて対応するラクトール７に選択還元する。次に、ラクトール７を所望のクロロ糖９に変換する。Ｈ．Ｓ．Ｉｓｂｅｌｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６３，２，１３−１４；Ｋ．Ｂｏｃｋ，Ｉ．ＬｕｎｄｔおよびＣ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９８１，９０，１７−２６；Ｋ．Ｂｏｃｋ，Ｉ．ＬｕｎｄｔおよびＣ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９８２，１０４，７９−８５；およびＩ．ＬｕｎｄｔおよびＲ．Ｍａｄｓｅｎ，Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１，２１５，１７７−１９１を参照のこと。
【０２０４】
【化３９】
2007527396.tif 000020
【０２０５】
（実施例５）
Ｄ−ガラクトースを酸化開裂して、Ｄ−リキソノラクトンを得、次にこれを臭素化して、２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−キシロノ−１，４−ラクトン２を製造する。２の選択的水素添加分解により５−ブロモ−２−デオキシラクトン３を得、次にこれを実施例７に示すものに類似の一連の変換にかけて、キーとなるクロロ糖中間体８を製造する。
Ｋ．Ｂｏｃｋ，Ｉ．ＬｕｎｄｔおよびＣ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９８１，９０，１７−２６；Ｋ．Ｂｏｃｋ，Ｉ．ＬｕｎｄｔおよびＣ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９７９，６８，３１３−３１９；Ｋ．Ｂｏｃｋ、Ｉ．ＬｕｎｄｔおよびＣ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ  １９８４，３８，５５５−５６１；およびＷ．Ｊ．Ｈｕｍｐｈｌｅｔｔ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６７，４，１５７−１６４を参照のこと。
【０２０６】
【化４０】
2007527396.tif 000021
【０２０７】
（実施例６）
Ｄ−グルコノ−１，４−ラクトンを２，６−ジブロモ−２，６−ジデオキシ−Ｄ−マンノ−１，４−ラクトン１に変換する。ラクトン１をヒドラジンにより、続いて臭素水溶液により処理することによって、６−ブロモ−２，６−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキソノ−１，４−ラクトン３を得る。３と過剰の水酸化カリウム水溶液とを反応させ、続いて酸性とすることによって、Ｃ−４およびＣ−５での反転を引き起こして、２−デオキシ−Ｌ−リボ−ヘキソノ−１，４−ラクトン６を得る。この変換は一級エポキシド４の二級エポキシド５へのＰａｙｎｅ転位経由のこのラクトンの開環を伴う。２−デオキシ−Ｌ−リボ−ヘキソノ−１，４−ラクトン６を酸化開裂にかけ、続いて生成するアルデヒドを還元して、ラクトン７を製造し、これを実施例５に示したものに類似の反応シーケンスを用いて所望のクロロ糖に変換する。Ｋ．Ｂｏｃｋ，Ｉ．ＬｕｎｄｔおよびＣ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９７９，６８，３１３−３１９；およびＫ．Ｂｏｃｋ，Ｉ．ＬｕｎｄｔおよびＣ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ  １９８４，３８，５５５−５６１を参照のこと。
【０２０８】
【化４１】
2007527396.tif 000022
【０２０９】
（実施例７）
Ｄ−ガラクトノ−１，４−ラクトンをアセチル化されたジブロモラクトン２に変換し、これをヒドラジンにより処理し、続いて臭素化して、２−デオキシラクトン３を得る。ラクトン３を脱アセチル化し、酸化開裂にかけ、続いて生成するアルデヒドをＮａＢＨ４により還元して、２−デオキシ−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン５を製造する。Ｋ．Ｂｏｃｋ，Ｉ．ＬｕｎｄｔおよびＣ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９７９，６８，３１３−３１９；およびＫ．Ｂｏｃｋ，Ｉ．ＬｕｎｄｔおよびＣ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ１９８４，３８，５５５−５６１を参照のこと。
【０２１０】
【化４２】
2007527396.tif 000023
【０２１１】
（実施例８）
市販の非炭水化物およびアキラルのフラノラクトンを出発材料として使用して、クロロ糖を得る。このアプローチにおけるキーとなる段階は、２Ｚ−ペンテノエートエステル２の非対称のジヒドロキシル化して、２（Ｒ）、３（Ｒ）−ペンタノエート誘導体３を形成することである。中間体３を立体選択性環化にかけて、２−デオキシＬ−糖４を得る。化合物４を３つの単純な合成的変換で所望の保護されたクロロ糖に変換する。Ｄ．Ｃ．ＬｉｏｔｔａおよびＭ．Ｗ．Ｈａｇｅｒ，米国特許第５，４１４，０７８号，５月９日，１９９５を参照のこと。
【０２１２】
【化４３】
2007527396.tif 000024
【０２１３】
（実施例９）
エチル−３，３−ジエトキシプロパノエート１は安価な非炭水化物の非環状およびアキラルな出発材料である。ＤＩＢＡＬを用いて化合物１を対応するアルデヒド２に還元する。次の段階において、ジイソプロピル（エトキシカルボニル）メチルホスホネートを用いるＷｉｔｔｉｇ反応のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ変形によりアルデヒド２を□□−不飽和エステルの５，５−ジエトキシ−２Ｅ−ペンテノエートに変換し、および生成するエステルを２Ｅ−ペンテン−１−オル誘導体３に還元する。Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ非対称エポキシ化条件を用いてこのプロキラルアリル型アルコール３を対応する２（Ｓ）、３（Ｓ）−エポキシアルコール４に変換する。生成するエポキシアルコール４を保護し、次に酸加水分解にかけて、キーとなる中間体６を製造する。化合物６を２−デオキシＬ−リボフラノース誘導体７に環化し、次にこれを所望のＬ−クロロ糖９に変換する。Ｄ．Ｃ．ＬｉｏｔｔａおよびＭ．Ｗ．Ｈａｇｅｒ，米国特許第５，４１４，０７８号，５月９日，１９９５；およびＭ．Ｗ．ＨａｇｅｒおよびＤ．Ｃ．Ｌｉｏｔｔａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，７０８３−７０８６を参照のこと。
【０２１４】
【化４４】
2007527396.tif 000025
【０２１５】
（実施例１０）
ヒドロキシグルタミン酸１を環化して、２−デオキシＬ−１，４−リボノラクトン誘導体２を得、次にこれを４段階で所望のクロロ糖５に変換する。Ｒ．Ｆ．Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｄ．Ｃ．Ｌｉｏｔｔａ，Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕ，Ｊ．Ｊ．ＭｃＡｔｅｅ，Ｊ．Ｓｈｉ，Ｙ．Ｃｈｏｉ，Ｋ．ＬｅｅおよびＪ．Ｈ．Ｈｏｎｇ，米国特許第６，３４８，５８７  Ｂ１号，２月１９日，２００２；Ｕ．Ｒａｖｉｄ，Ｒ．Ｍ．ＳｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎおよびＬ．Ｒ．Ｓｍｉｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７８，３４，１４４９−１４５２；およびＭ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｋ．ＫｏｇａおよびＳ．Ｙａｍａｄａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７４，３０，３５４７−３５５２を参照のこと。
【０２１６】
【化４５】
2007527396.tif 000026
【０２１７】
（実施例１１）
市販のアルコール１をＳｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化条件にかけて、エポキシド２を製造する。エポキシアルコール２をベンジルアルコールによりＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４の存在下でジオール３を得、これを対応するアセトニド誘導体４に変換する。Ｗａｃｋｅｒ条件を用いて化合物４を酸化して、アルデヒド５を製造し、これを塩酸水溶液により処理して、５−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノース６を得る。化合物６を単純な４段階で所望のクロロ糖９に変換する。Ｍ．Ｅ．ＪｕｎｇおよびＣ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，４６１５−４６１８を参照のこと。
【０２１８】
【化４６】
2007527396.tif 000027
【０２１９】
（実施例１２）
エポキシアルコール１をベンジルエーテル２として保護し、およびベンジルアルコール中でこのエポキシドをナトリウムベンジレートにより開環し、次に生成するアルコール３を保護して、トリス−ベンジルエーテル４を得る。ヒドロホウ素化／Ｈ２Ｏ２酸化を使用し、引き続き生成するアルコール５をＳｗｅｒｎ酸化することにより、化合物４のアルデヒド６（保護された２−デオキシ−Ｌ−リボースである）への変換を行う。炭素上の白金水酸化物を用いて６のベンジルエーテルを脱保護することによって、３つのエチル２−デオキシ−Ｌ−リボシド７ａ、７ｂおよび７ｃの混合物を２：２：１比で得る。トルオイルクロリドを用いて７ａと７ｂを保護、生成するジ−トルオイル誘導体を塩化水素により処理することによって、所望のクロロ糖８を得る。Ｍ．Ｅ．ＪｕｎｇおよびＣ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，３９，４６１５−４６１８を参照のこと。
【０２２０】
【化４７】
2007527396.tif 000028
【０２２１】
（実施例１３）
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グリセルアルデヒド１を臭化アリルにより亜鉛と塩化アンモニウム水溶液の存在下で処理して、対応するホモアリルアルコール２を得る。酢酸水溶液を使用して２のイソプロピリデン基を除去して、中間体３を得る。３の逐次的なオゾン分解とジメチルスルフィドによる還元によって、２−デオキシ−Ｌ−リボフラノース４を得、これを保護されたクロロ糖７に３段階で変換する。Ｊ．Ｓ．ＹａｄａｖおよびＣ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００２，４３，３８３７−３８３９；およびＴ．ＨａｒａｄａおよびＴ．Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８１，１１０９−１１１０を参照のこと。
【０２２２】
【化４８】
2007527396.tif 000029
【０２２３】
（実施例１４）
この実施例は、実施例１３で使用した臭化アリルの代わりに２−ブロモメチル−［１，３］ジオキソランを使用し、中間体３のオゾン分解と後続の還元に対する必要性を不用とする。Ｊ．Ｓ．ＹａｄａｖおよびＣ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，３８３７−３８３９；およびＴ．ＨａｒａｄａおよびＴ．Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８１，１１０９−１１１０を参照のこと。
【０２２４】
【化４９】
2007527396.tif 000030
【０２２５】
（実施例１５）
グリカール１（Ｌ−リボースから４段階で製造可能である）を酸性メタノールにより処理して、２−デオキシ−Ｌ−リボース３を製造し、これを保護されたクロロ糖５に２段階で変換する。Ｈ．ＯｈｒｕｉおよびＪ．Ｊ．Ｆｏｘ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７３，１９５１−１９５４；Ｗ．ＡｂｒａｍｓｋｉおよびＭ．Ｃｈｍｉｅｌｅｗｓｋｉ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１９９４，１３，１２５−１２８；およびＪ．Ｃ．−Ｙ．Ｃｈｅｎｇ，Ｕ．ＨａｃｋｓｅｌｌおよびＧ．Ｄ．Ｄａｖｅｓ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２７７８−２７８０を参照のこと。
【０２２６】
【化５０】
2007527396.tif 000031
【０２２７】
（実施例１６）
Ｌ−アラビノースをシアナミドと反応させて、１，２−オキサゾリン誘導体１を得る。２−メチル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルと反応させ得る場合には、化合物１はＯ２，２’−アンヒドロ−１−チミジン２を与える。化合物２をベンゾイル化し、および生成するジ−Ｏ−ベンゾイル誘導体３を還元的開裂条件にかけて、３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイルＬｄＴ４を得る。化合物４をメタノール性ナトリウムメトキシドにより処理して、ＬｄＴを得る。Ａ．Ｈｏｌｙ，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７２，３７，４０７２−４０８７；およびＰ．Ｖ．Ｐ．Ｐｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌｕ，Ｃ．Ｖａｒｇｅｅｓｅ，Ｍ．ＭｃＧｒｅｇｏｒおよびＥ．Ａｂｕｓｈａｎａｂ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３０９６−３０９９を参照のこと。
【０２２８】
【化５１】
2007527396.tif 000032
【０２２９】
（実施例１７）
この実施例は、塩化水素を使用することによる化合物３のＯ２，２’−結合を開環するための異なる方法を使用する。生成する２’−デオキシ−２’−クロロ誘導体４をＴＢＴＨ／ＡＩＢＮにより処理して、２’−デオキシ保護されたヌクレオシド５を得、これを脱アシル化してＬｄＴを得る。Ｐ．Ｖ．Ｐ．Ｐｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌｕ，Ｃ．Ｖａｒｇｅｅｓｅ，Ｍ．ＭｃＧｒｅｇｏｒおよびＥ．Ａｂｕｓｈａｎａｂ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３０９６−３０９９を参照のこと。
【０２３０】
【化５２】
2007527396.tif 000033
【０２３１】
（実施例１８）
この実施例は、１，２−オキサゾリン誘導体１を異なる化合物と反応させて、Ｏ２，２’−アンヒドロ−１−チミジン２を得るという点で実施例１７と異なる。Ｄ．ＭｃＧｅｅ，Ｎｏｖｉｒｉｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．，へのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍの提案，５月１７日，２００２；およびＣ．Ｗ．Ｍｕｒｔｉａｓｈａｗ，Ｅｕｒ．Ｐａｔｅｎｔ，０，３５１，１２６  Ｂ１，１月１８日，１９９５を参照のこと。
【０２３２】
【化５３】
2007527396.tif 000034
【０２３３】
（実施例１９）
化合物３のＯ２，２’−結合を開環するためにヨウ化水素を使用して、２’−デオキシ−２’−ヨード誘導体４を得る。化合物４をヨウ化カリウムにより処理して、３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−Ｌ−チミジン５を得る。化合物５をナトリウムメトキシドのメタノール溶液で処理して、ＬｄＴを得る。Ｈ．Ｓａｗａｉ，Ａ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｈ．ＨａｙａｓｈｉおよびＫ．Ｓｈｉｎｏｚｕｋａ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９４，１３，１６４７−１６５４；およびＨ．Ｓａｗａｉ，Ｈ．ＨａｙａｓｈｉおよびＳ．Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ．１９９４，６０５−６０６を参照のこと。
【０２３４】
【化５４】
2007527396.tif 000035
【０２３５】
（実施例２０）
２−メチル−オキシラン−２−カルボン酸エステルを１，２−オキサゾリン１と反応させて、Ｏ２，２’−アンヒドロ−１−チミジン誘導体２を製造する。化合物２を塩化ピバロイルにより処理して、３’−および５’−ヒドロキシル基を保護し、また、Ｏ２，２’−結合を開裂して、２’−デオキシ−２’−クロロヌクレオシド３を得る。化合物３を塩化チオニルにより処理して、この塩基部分のヒドロキシル基を除去し、およびＴＢＴＨ／ＡＩＢＮを用いて生成する化合物を還元して、２’−クロロを除去し、および保護されたＬｄＴ５を製造する。化合物５をメタノール中でナトリウムメトキシドにより処理して、ＬｄＴを得る。Ｅ．ＡｂｕｓｈａｎａｂおよびＰ．Ｖ．Ｐ  Ｐｒａｇｎａｃｈａｒｙｕｌａ，米国特許第５，７６０，２０８号，６月２日，１９９８を参照のこと。
【０２３６】
【化５５】
2007527396.tif 000036
【０２３７】
（実施例２１）
プロピオン酸エチルを１，２−オキサゾリン１と反応させて、Ｏ２，２’−アンヒドロ−１−ウリジン２を得る。化合物２を保護し、および生成する３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル誘導体３を塩化水素により処理して、２’−デオキシ−２’−クロロヌクレオシド４を得る。次に、化合物４をＴＢＴＨ／ＡＩＢＮにより処理して、２’−クロロを除去し、次にこの２’−デオキシ誘導体をヨード化条件にかけて、５−ヨードヌクレオシド誘導体６を得る。ＡｌＭｅ３と（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄを用いて化合物６の５−ヨード基をメチル基により置換し、３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイルＬｄＴ７を得、これをメタノール中でナトリウムメトキシドにより処理して、ＬｄＴを得る。Ａ．Ｈｏｌｙ，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７２，３７，４０７２−４０８７；Ｊ．−Ｉ．ＡｓａｋｕｒａおよびＭ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４９２９−４９３３；Ｊ．−Ｉ．ＡｓａｋｕｒａおよびＭ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，２８５５−２８５８；およびＫ．Ｈｉｒｏｔａ，Ｙ．Ｋｉｔａｄｅ，Ｙ．Ｋａｎｂｅ，Ｙ．ＩｓｏｂｅおよびＹ．Ｍａｋｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，２１０，２１３−２１５を参照のこと。
【０２３８】
【化５６】
2007527396.tif 000037
【０２３９】
（実施例２２）
この実施例は、メチル基を２’−デオキシ−Ｌ−ウリジン誘導体５の５−位に導入する方法においてのみ実施例２１と異なる。化合物５をホルムアルデヒドによりアルカリ性媒体中で処理して、５−ヒドロキシメチル誘導体６を得、これを酸性エタノールで処理して２’−デオキシ−５−エトキシメチル−Ｌ−ウリジン７を製造する。化合物７は触媒的水素化条件下でＬｄＴを与える。Ａ．Ｈｏｌｙ，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７２，３７，４０７２−４０８７を参照のこと。
【０２４０】
【化５７】
2007527396.tif 000038
【０２４１】
（実施例２３）
キーとなる中間体の２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−□−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリドのＤ−キシロースからの合成
【０２４２】
【化５８】
2007527396.tif 000039
【０２４３】
実施例２３（ａ）：臭素酸化によるＤ−キシロース（１）からのＤ−キシロノ−１，４−ラクトン（２）
【０２４４】
【化５９】
2007527396.tif 000040
【０２４５】
Ｄ−キシロース１（１００ｇ、６６６．１ミリモル）を蒸留水（２７０ｍＬ）に溶解し、１Ｌ三ツ口丸底フラスコ中で上部撹拌により０℃まで冷却する。温度を２０℃以下に維持しながら、炭酸カリウム（１１３．２ｇ、８１９．３ミリモル）を小分けにして添加した。次に、温度を１０℃以下に維持しながら、臭素（３９．４ｍＬ、７６６．０ミリモル）を０から５℃で２時間にわたって滴加した。この反応混合物を約５−１０℃で更に３０分間維持し、次に室温まで温め、および一晩撹拌した。約８時間後、ｔ．ｌ．ｃ．分析（酢酸エチル中１０％のメタノール、バニリンを用いて可視化）は出発材料（Ｒｆ０．０）を示さず、新しい生成物（Ｒｆ０．３）を示した。この反応混合物をギ酸（６．６ｍＬ）と共に約１５分間撹拌し、次に真空中４５℃でほぼ５０ｍＬの容積まで濃縮した。酢酸（２００ｍＬ）と共に共蒸発させ、および真空中４５℃でほぼ６０ｍＬの容積まで濃縮を行い、および粗Ｄ−キシロノ−１，４−ラクトン２を次の段階に移した。
【０２４６】
この合成段階の利点は、先行技術で公知のＢａＣＯ３からＫ２ＣＯ３に切り替えて、卓越した装填比（１３５ｍＬの水中の５０ｇのＤ−キシロース１、比較としてＢａＣＯ３に対しては４００ｍＬ）がもたらされることを含み；次の段階においてＫＢｒ塩の更なる精製／除去をせずにラクトンを使用することができ；残存ＫＢｒを次の反応に使用することが可能となり；および残存する水を除去するために酢酸無水物と共に共蒸発させることによって、ｔ．ｌ．ｃ．分析による低極性の生成物が形成される。
【０２４７】
実施例２３（ｂ）：Ｄ−キシロノ−１，４−ラクトン（２）からの２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソ−１，４−ラクトン（３）
【０２４８】
【化６０】
2007527396.tif 000041
【０２４９】
温かいうちに酢酸（２００ｍＬ）を用いてＤ−キシロノ−１，４−ラクトン（２）（酢酸中の粗製品、６６６．０８ミリモル）を３Ｌのフラスコの中に移し、および３０％のＨＢｒ−ＡｃＯＨ（６６２ｍＬ、３３３０ミリモル）を撹拌した懸濁液にゆっくりと添加した。この反応混合物を４５℃まで１時間加熱し、次に冷却し、室温で１．５時間撹拌した。この時点には、ｔ．ｌ．ｃ．分析（１：１、酢酸エチル：ヘキサン）は、２つの主生成物（Ｒｆ０．６３［３−Ｏ−アセチル−２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソ−１，４−ラクトン３ａ］およびＲｆ０．５［２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソ−１，４−ラクトン３］）、といくらかの残存する出発材料（ｔ．ｌ．ｃ．分析、酢酸エチル中１０％のメタノール、Ｒｆ０．０、バニリンを用いて可視化）を示した。この反応物を０℃まで冷却し、および温度を２０℃以下に維持しながら、メタノール（８５０ｍＬ）を１時間にわたって添加した。次に、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この時点で、ｔ．ｌ．ｃ．分析（１：１、酢酸エチル：ヘキサン）は一方の生成物（Ｒｆ０．６３）の他方の生成物（Ｒｆ０．４４）への変換を示した。この反応混合物をブフナー漏斗から濾過して、残存のＫＢｒ（１７３．８９ｇ）を除去し、次に真空中で濃縮し、水（２×２５０ｍＬ）と共に共蒸発させた。酢酸エチル（８００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）により更に抽出し、一緒にした有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）により洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム（１２５ｇ）により乾燥、濾過し、および真空中５０℃で濃縮した。乾燥まで濃縮する前に、この有機抽出物をヘプタン（２００ｍＬ）と共に共蒸発させて、褐色半固体を得た。イソプロピルエーテル中の２０％のヘプタン（１００ｍＬのヘプタンと５００ｍＬのイソプロピルエーテル）を用いてこの固体の摩砕を行い、真空中３０−３５℃で一晩乾燥して、２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソ−１，４−ラクトン３を純粋な淡褐色固体として得た（７１．９ｇ、２段階で４０％）。
【０２５０】
Ｍ．ｐ．９２−９４℃［Ｌｉｔ．９２−９３℃］；δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４，５’８．１Ｈｚ，Ｊ５，５’１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４，５５．９Ｈｚ，Ｊ５，５’１０．７Ｈｚ），４．４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３またはＨ−４），４．７３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４またはＨ−３），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２，３４．４Ｈｚ，Ｈ−２），６．３８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，３−ＯＨ）；δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’１０．３Ｈｚ，Ｊ４，５５．９Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７２（１Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ５，５’９．８８Ｈｚ，Ｈ−５），４．６３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２，３４．４Ｈｚ，Ｈ−２）。
【０２５１】
この合成段階の利点は、反応を４５℃で行うことができることによって、反応時間が先行技術で公知のような２４時間から劇的に短縮されることを含むものであり；メタノールによる処理後濾過によるＫＢｒ塩の除去が可能であって、およびこのことは生成物の容易な抽出を可能とするのに必須であり；および副生物の形成を防止するのにクエンチング反応の注意深い温度制御が極めて重要であった。
【０２５２】
実施例２３（ｃ）：５−ブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペントノ−１，４−ラクトン（４）
方法１−ヨウ化ナトリウム
２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソ−１，４−ラクトン３（３５ｇ、１２７．８ミリモル）を酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）に溶解し、およびヨウ化ナトリウム（７６．６ｇ、５１１．２ミリモル）とトリフルオロ酢酸（１４．８ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を約８５℃（内部温度）まで１．５時間加熱した。この時点で、ｔ．ｌ．ｃ．分析（１：１、酢酸エチル：ヘキサン）は僅かな残存出発材料（Ｒｆ０．４４）と新しい生成物（Ｒｆ０．１９）を示した。この反応混合物を室温まで冷却し、４時間撹拌した。ｔ．ｌ．ｃ．分析は出発材料を示さず、従ってこの反応混合物を真空中で２０ｍＬまで濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去し、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）により希釈した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）により洗浄し、および層を分離した。水層を酢酸イソプロピル（３×２００ｍＬ）により更に抽出した。一緒にした有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（４８ｇ、１６０ｍＬの水中）により処理した。水層を酢酸イソプロピル（２×２００ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム（２０ｇ）により乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、５−ブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペントノ−１，４−ラクトン４（１６．３８ｇ、粗収率９２％）をオイル状褐色残渣として得た。得られた生成物を水に溶解し、後続の反応に使用した。他のランにおいては、この酢酸イソプロピルを水と交換し、およびこの水溶液をＫＯＨ反応に使用した。
【０２５３】
δＨ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２，２’１８．３Ｈｚ，Ｈ−２’），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’１８．０Ｈｚ，Ｊ２，３５．４９Ｈｚ，Ｈ−２），３．４５（０．１２５Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’およびＨ−５  インドール４Ｉに対して）；３．７０（２Ｈ，ａ−ｄ，Ｊ６．７１Ｈｚ，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．７４（１Ｈ，ａ−ｔ，Ｈ−３），４．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）。δＣ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）：２７．１（Ｃ−５），３９．０（Ｃ−２），６７．９（Ｃ−３），８４．６（Ｃ−４），１７８．８（Ｃ−１）；δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．３４（１Ｈ，ａ−ｄ，Ｊ２，２’１７．１Ｈｚ，Ｊ２’，３６．３Ｈｚ，Ｈ−２’），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’１７．１Ｈｚ，Ｊ２，３５．４Ｈｚ，Ｈ−２），３．３９（０．１２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．３Ｈｚ，Ｊ６．８Ｈｚ，Ｊ１１．２Ｈｚ，Ｈ−５’およびＨ−５  インドール４Ｉに対して），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５１０．７Ｈｚ，Ｊ４，５’８．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５１０．７Ｈｚ，Ｊ４，５５．４Ｈｚ，Ｈ−５），４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．６３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３，ＯＨ４．４Ｈｚ，３−ＯＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ｖｅ）：２５３（Ｍ＋ＡｃＯＨ）−；実測値：Ｃ，３０．６９，Ｈ，３．５５，Ｂｒ，４１．２２％；Ｃ５Ｈ７ＢｒＯ３要求値Ｃ，３０．８０，Ｈ，３．６２，Ｂｒ，４０．９７％。
【０２５４】
方法２−水素化
【０２５５】
【化６１】
2007527396.tif 000042
【０２５６】
２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソ−１，４−ラクトン３（７．５ｇ、２７．６ミリモル）を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、およびトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．７ミリモル）をこの撹拌した溶液に添加した。この反応混合物を水素（大気圧）雰囲気下室温で５％の乾燥した炭素上の白金（１ｇ）の存在下で約１．５時間撹拌した。この時、ｔ．ｌ．ｃ．分析（１：１、酢酸エチル：ヘキサン）は新しい生成物（Ｒｆ０．１６）と残存する出発材料（Ｒｆ０．４４）を示した。従って、この反応混合物をアルゴン（３回）で掃気し、次に水素雰囲気下で更に２時間撹拌した。この時点で、ｔ．ｌ．ｃ．分析は僅かな出発材料を示し、従ってこの反応混合物をセライトから濾過（溶離液として酢酸エチル）し、４ＭＨＣｌ（３０ｍＬ）により洗浄し、およびこの水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により更に抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム（１０ｇ）により乾燥、濾過し、および真空中で濃縮して、５−ブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペントノ−１，４−ラクトン４（５．１５ｇ、粗収率９６％）を粗淡黄色オイルとして得た。
【０２５７】
δＨ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２，２’１８．３Ｈｚ，Ｈ−２’），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’１８．３Ｈｚ，Ｊ２，３５．８Ｈｚ，Ｈ−２），３．７１（２Ｈ，ａ−ｄ，Ｊ７．０１Ｈｚ，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．７４（１Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ４．９Ｈｚ，Ｊ４．６Ｈｚ，Ｈ−４），４．８７（１Ｈ，ｍ，Ｊ３．７Ｈｚ，Ｈ−３）；δＣ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）：２７．７（Ｃ−５），３９．５（Ｃ−２），６８．５（Ｃ−３），８５．２（Ｃ−４），１７９．５（Ｃ−１）；δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２，２’１７．１Ｈｚ，Ｈ−２’），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’１７．１Ｈｚ，Ｊ２，３５．４Ｈｚ，Ｈ−２），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５１０．７Ｈｚ，Ｊ４，５’８．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５１０．７Ｈｚ，Ｊ４，５５．４Ｈｚ，Ｈ−５），４．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．５８−５．６４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，３−ＯＨ）；δＣ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：２９．６（Ｃ−５），３９．５（Ｃ−２），６７．２（Ｃ−３），８３．２（Ｃ−４），１７５．４（Ｃ−１）。
【０２５８】
この方法におけるこれらの段階は、抽出に著しく少ない溶媒しか必要としない水素化反応の利点をもたらし、ヨウ化カリウムからナトリウムへの変更および反応の加熱によって反応時間が６時間から２時間に短縮され、およびアセトンから酢酸イソプロピルへの変更によって水層からの生成物の抽出が改善された。
【０２５９】
実施例２３（ｄ）：５−ブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペントノ−１，４−ラクトン４からの２−デオキシ−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン５
【０２６０】
【化６２】
2007527396.tif 000043
【０２６１】
水酸化カリウム（１４．９ｇ、２３０．７ミリモル）を水（１２４ｍＬ）に溶解し、１５℃まで冷却した。この溶液を水（６２ｍＬ）中の５−ブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペントノ−１，４−ラクトン４（１５ｇ、７６．９ミリモル）の撹拌溶液に室温で添加した。約３時間後、ｔ．ｌ．ｃ．分析（酢酸エチル中の２％のメタノール）は残存する出発材料（Ｒｆ０．５５）を示さず、新しい生成物（Ｒｆ０．０）を示した。この反応混合物を８０℃（内部温度）まで３０分間加熱し、室温まで冷却した。ｔ．ｌ．ｃ．分析による変化は観察されなかった。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０  Ｐｌｕｓ酸性樹脂（５０ｇ）を添加し、およびこの反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この時点でｐＨは３と測定された。追加の樹脂（４０ｇ）を添加し、およびこの反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。この時点でｐＨを測定すると１であった。この反応混合物を室温で一晩撹拌したが、この時でｔ．ｌ．ｃ．分析は新しい生成物（Ｒｆ０．２１）の形成を示した。この樹脂を焼結ガラス漏斗からの濾過（溶離液として水、２００ｍＬ）により除去し、真空中で濃縮した。乾燥に至らせる前に、１，２−ジメトキシエタン（２×１００ｍＬ）と共の共蒸発を行った。赤色残渣を１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４（１０ｇ）と共に室温で４０分間撹拌した。濾過、１，２−ジメトキシエタン（７５ｍＬ）による洗浄、および真空中４５℃での濃縮によって、２−デオキシ−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン５（１０．４７ｇ、粗収率９０％）を粗赤色固体として得た。他のランにおいては、生成物をＤＭＥ中に保存し、後続の反応に使用した。
【０２６２】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’１７．６Ｈｚ，Ｊ２’，３２．０Ｈｚ，Ｈ−２’），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’１８．１Ｈｚ，Ｊ２，３６．３Ｈｚ，Ｈ−２），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’１２．２Ｈｚ，Ｊ４，５’３．９Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’１２．２Ｈｚ，Ｊ４，５４．２Ｈｚ，Ｈ−５），４．２６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３およびＨ−４），４．７−５．０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ，ＯＨ）。
【０２６３】
実施例２３（ｅ）：２−デオキシ−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン５からの２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン６
【０２６４】
【化６３】
2007527396.tif 000044
【０２６５】
１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の２−デオキシ−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン５（１０．４７ｇ、７６．９ミリモル）とピリジン（３１．１ｍＬ、３８４．４ミリモル）の溶液を０と−５℃の間でアルゴン下で冷却した。温度を０と−５℃の間に維持しながら、パラ−トルオイルクロリド（２１．４ｇ、１３８ミリモル）を添加漏斗から２０分間にわたって添加した。温度を０と−５℃の間に維持した３．５時間後に、ｔ．ｌ．ｃ．分析（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）は新しい生成物（Ｒｆ０．７６）を示したが、残存する出発材料（Ｒｆ０．３６）を示さず、およびＨＰＬＣ分析はこの反応が完了したことを示した。この反応混合物を冷却（０℃）し、重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ中２５ｇ）によりクエンチした。褐色オイルがこの反応混合物から分離し、室温で撹拌時に徐々に固化した。１．５時間後、この固体を濾過し、水（１５０ｍＬ）により洗浄し、およびこの粗固体（２５．８４ｇ）を一晩乾燥した。この粗ラクトンをジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４（１０ｇ）と共に１時間撹拌した。この固体を濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）により洗浄し、およびこの濾液を４０℃でほぼ５０ｍＬまで濃縮した。ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を添加し、およびこの混合物を４０℃でほぼ５０ｍＬまで濃縮した。次に、この残存する濃縮溶液を室温で撹拌し、濃厚なスラリーが形成された。ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）を添加し、撹拌を室温で２時間継続した。この固体を濾過し、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）により洗浄し、および真空下３０−３５℃で一晩乾燥して、２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン６（１０．４６ｇ、３段階で３７％）を淡褐色固体として得た。
【０２６６】
δＨ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：２．４２，２．４３（２ｘｓ，２ｘＣＨ３Ａｒ，２ｘ３Ｈ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’１８．７Ｈｚ，Ｊ２’，３１．８Ｈｚ，Ｈ−２’），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’１８．７Ｈｚ，Ｊ２，３７．３Ｈｚ，Ｈ−２），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’１２．４Ｈｚ，Ｊ４，５’３．３Ｈｚ，Ｈ−５’），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’１２．１Ｈｚ，Ｊ４，５３．７Ｈｚ，Ｈ−５），４．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．６１（１Ｈ，ａ−ｄ，Ｊ７．６９Ｈｚ，Ｈ−３），７．２５−７．２８（４Ｈ，ｍ，２ｘＡｒＨ），７．８６−７．９３（２ｘ２Ｈ，２ｘｄ，Ｊ８．４Ｈｚ，２ｘＡｒＨ）；δＣ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：２１．９，３５．３，６３．９，７１．８，８２．８，１２５．１，１２６．５，１２９．４，１２９．５，１２９．６，１３０．０，１３０．４，１４４．６，１４５．０，１６６．０，１６６．１（２ｘＡｒＣＯ２），１７４．２（Ｃ−１）。
【０２６７】
方法全体のこの段階に対する利点は、ＴＢＭＥによる処理によってトルオイル無水物がこの方法から除去され、およびカラムクロマトグラフィ段階がこの方法から不用となるということであった。
【０２６８】
実施例２３（ｆ）：２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン６からの２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−Ｌ−リボース７
【０２６９】
【化６４】
2007527396.tif 000045
【０２７０】
１，２−ジメトキシエタン（９０ｍＬ）中の２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン６（９．０ｇ、２４．４２ミリモル）の溶液をアルゴン下で上部撹拌によりほぼ−６０℃まで冷却した。トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液（３２．４ｍＬ、３２．４ミリモル）を添加漏斗により１５分間にわたって滴加した。内部温度を−６０℃で１時間維持し、およびＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。アセトン（１０ｍＬ）の２分間にわたる添加と、次に５ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）の５分間にわたる添加により、この反応混合物をクエンチした。この混合物を室温で３０分間にわたり撹拌し、真空中３５℃でほぼ３０ｍＬまで濃縮した。残存するオイルをブライン（６０ｍＬ中２４ｇ）と一緒にし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム（１０ｇ）により乾燥し、５０ｍＬの容積まで濃縮し、およびＴＢＭＥと共に共蒸発させ、２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−□，□−Ｌ−リボース７を得た。１ＨＮＭＲ分析のために一部を真空中乾燥するまで濃縮した。次の段階で粗使用するので、この生成物を更にキャラクタリゼーションしなかった。δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、アノマーの比は０．７５：１である）：２．２−２．６（ｍ、□および□−アノマーに対する２×ＣＨ３ＡｒおよびＨ−２／Ｈ−２’）、４．４−４．７５（ｍ、□および□−アノマーに対するＨ−４およびＨ−５／Ｈ−５’）、５．４−５．８（４×ｍ、Ａおよび□に対するＨ−１およびＨ−３）、７．１８−８．０２（ｍ、８Ｈ、ＡおよびＢに対する芳香族プロトン）。
【０２７１】
実施例２３（ｇ）：２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−□−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリド８
方法１：ラクトール７から直接に
ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）中の２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−□，□−Ｌ−リボース７（ほぼ７．０ｇ、１８．９１ミリモル）の溶液をＴＢＭＥ（１５ｍＬ）により希釈し、室温で２０分間撹拌した。透明な褐色溶液を得るまで、酢酸を１ｍＬの３部にわけて撹拌しながら添加した。これをアルゴン下で０℃まで冷却し、および乾燥ＨＣｌガスを定常流としてこの中に２５分間通した。０℃で１０分後、一部を無水エタノール（１．２ｍＬ）によりクエンチし、時々ゆすりながら室温で１０分間放置し、透明な溶液を得た。この反応混合物を０−５℃の間で維持し、６５分後この反応混合物を濾過した。この固体生成物をＴＢＭＥ（３０ｍＬ）により洗浄し、真空中で５時間乾燥して、２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏｐ−トルオイル−□−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリド８（４．７９ｇ、６５％）を白色結晶性固体、ｍ．ｐ．１１８−１２１℃として得た。
【０２７２】
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．４１，２．４３（２ｘｓ，２ｘＣＨ３ＡＲ，２ｘ３Ｈ），２．７４（１Ｈ，ａ−ｄ，Ｊ２，２’１４．６Ｈｚ，Ｈ−２’），２．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，２’１２．７Ｈｚ，Ｊ２，３７．３Ｈｚ，Ｊ１，２５．３Ｈｚ，Ｈ−２），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’１２．２Ｈｚ，Ｊ４，５’４．４Ｈｚ，Ｈ−５’），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’１２．２Ｈｚ，Ｊ４，５３．４Ｈｚ，Ｈ−５），４．８６（１Ｈ，ｍ，Ｊ３．４Ｈｚ，Ｈ−３／Ｈ−４），５．５６（１Ｈ，ａ−ｄｄ，Ｊ１．９５Ｈｚ，Ｊ６．３Ｈｚ，Ｈ−３／Ｈ−４），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１，２５．４Ｈｚ，Ｈ−１），７．２３−７．２８（４Ｈ，ｍ，２ｘＡｒＨ），７．８９，７．９９（２ｘ２Ｈ，２ｘｄ，Ｊ８．３Ｈｚ，２ｘＡｒＨ）。［α］Ｄ２５−１１７（ｃ，１．０  ＣＨＣｌ３中）［ＣＭＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ：［α］Ｄ２０−１１８．９（ｃ，１  ＤＣＭ中）］
【０２７３】
方法２：メトキシド７−ＯＭｅ経由で
５℃まで予め冷却したメタノール（１０ｍＬ）に塩化アセチル（０．２ｍＬ）を添加することにより、メタノール中の１％ＨＣｌの溶液を作製した。２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−□，□−Ｌ−リボース７（４７０ｍｇ、１．２７ミリモル）を無水メタノール（９ｍＬ）に溶解し、約１０℃まで冷却した。メタノール中の１％ＨＣｌの溶液の一部（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１０−１５℃で１．５時間維持した。この時、ＨＰＬＣ分析は未反応出発材料を示し、従ってメタノール中の１％ＨＣｌの溶液の更なる一部（１ｍＬ）を添加し、および撹拌を室温で更に１．５時間継続した。ＨＰＬＣ分析は、この反応が完結に近いことを示し、この反応物を真空中３０℃で濃縮し、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）と共に共蒸発させた。残渣をＴＢＭＥ（１０ｍＬ）に溶解し、懸濁した白色固体が観察された。酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加してこの懸濁物を溶解し、溶液を硫酸ナトリウム（２ｇ）により乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、メチル２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏｐ−トルオイル−□，□−Ｌ−リボシド７−ＯＭｅ（４８０ｍｇ、粗収率９８％）を褐色オイルとして得た。
【０２７４】
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，アノマー比は１：１である）：２．２−２．６（ｍ，□および□−アノマーに対する２ｘＣＨ３およびＨ−２／Ｈ−２’），３．３６（ｓ，３Ｈ，□に対するＯＣＨ３），３．４２（ｓ，□に対する３Ｈ，ＯＣＨ３），４．４−４．６（ｍ，□および□−アノマーに対するＨ−４およびＨ−５／Ｈ−５’），５．１９（ｄ，１Ｈ，□に対するＨ−１），５．２１（ｄｄ，１Ｈ，□に対するＨ−１），５．４１（ｍ，１Ｈ，□に対するＨ−３），５．５９（ｍ，１Ｈ，□に対するＨ−３），７．１８−８．０２（ｍ，８Ｈ，芳香族）。δＣ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：２１．９，３９．５，５５．３，５５．４，６４．５，６５．３，７４．８，７５．６，８１．２，８２．１，１０５．３，１０５．８，１２７．１，１２７．２，１２７．３，１２７．４，１２９．３，１２９．３，１２９．９，１３０．０，１３０．０，１４３．９，１４４．０，１４４．１，１４４．２，１６６．３，１６６．５，１６６．６，１６６．７。
【０２７５】
【化６５】
2007527396.tif 000046
【０２７６】
メチル２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−□，□−Ｌ−リボシド７−ＯＭｅ（４８０ｍｇ、１．２５ミリモル）をＴＢＭＥ（３ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）に溶解し、この溶液をアルゴン下で０℃まで冷却した。乾燥ＨＣｌガスをこの溶液の中に１５分間バブリングし、反応混合物を０−５℃で更に１−１０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、この反応を更に１時間１０分間継続した後でも残存する出発材料を示した。反応混合物から結晶化した白色固体を濾過により集め、洗浄（ＴＢＭＥ）し、および真空下で乾燥して、２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−□−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリド８（２２８ｍｇ、３段階で４７％）を白色結晶性固体として得た。単離した化合物は方法１に対して上記に示したものとすべての点で同一であった。
【０２７７】
実施例２３（ｈ）：２’−デオキシ−３’，５’−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−Ｌ−チミジン９
【０２７８】
【化６６】
2007527396.tif 000047
【０２７９】
チミン（１．０ｇ、７．９２ミリモル）、ＨＭＤＳ（１．６６ｇ、１０．２８ミリモル）および硫酸アンモニウム（１００ｍｇ、０．７６ミリモル）の混合物を約１４５℃で２時間加熱した。この時点でチミンは溶解した。１４５℃で更に４時間後、この反応混合物を真空中６０℃で濃縮した。このように得られたシリル化されたチミン（７．９２ミリモル）を無水クロロホルム（１５ｍＬ）に懸濁し、１５℃まで冷却した。２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−□−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリド８（１．４８ｇ、３．８ミリモル）を２−３分間にわたって小分けにして添加し、この反応混合物（黄色溶液）をアルゴン下室温で撹拌した。２時間後、ＨＰＬＣ分析は出発材料を示さなかった。この反応物を約５℃まで冷却し、１９０％プルーフのエタノール（０．２５ｍＬ）によりクエンチした。白色固体の沈澱が起こり、この反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をセライト（１０ｇ）から濾過し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）により洗浄した。濾液を水（２×２５ｍＬ）により洗浄し、放置して、乳化を破壊した。この有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬの水中に２ｇ）とブライン（３０ｍＬの水中に１０ｇのＮａＣｌ）により更に洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム（５ｇ）により乾燥し、セライト（８ｇ）から濾過した。この濾液を真空中４０℃で濃縮し、この残渣をヘキサン（２０ｍＬ）に懸濁し、これを室温で１．５時間撹拌して、均一な分散液を得た。この混合物を濾過し、フィルターケーキをヘキサン（１０ｍＬ）により洗浄し、および真空下で手早く乾燥して、白色固体を得た。この固体をエタノール（３０ｍＬ）中で６０℃で４０分間撹拌し、真空中で濃縮（１５ｍＬを除去）し、および残存スラリーを室温まで冷却した。このスラリーを濾過し、冷エタノール（１０ｍＬ）とＴＢＭＥ（５ｍＬ）により洗浄し、および真空下５５℃で一晩乾燥して、２’−デオキシ−３’，５’−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−Ｌ−チミジン９（１．３８ｇ、７６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：□：□比＝２６８：１。
【０２８０】
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．６１（３Ｈ，ｓ，５−Ｍｅ），２．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２”），２．４２，２．４３（２ｘ３Ｈ，２ｘｓ，ＣＨ３Ａｒ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８Ｈｚ，Ｊ２，２”１４．３Ｈｚ，Ｈ−２’），４．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４’，５”３．３Ｈｚ，Ｊ５’，５”１２．５Ｈｚ，Ｈ−５”），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４’，５’２．６Ｈｚ，Ｊ５’，５”１２．５Ｈｚ，Ｈ−５’），５．６４（１Ｈ，ａ−ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ，Ｈ−３’），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１，２５．５Ｈｚ，Ｊ１，２８．８Ｈｚ，Ｈ−１’），７．２−７．３（５Ｈ，ｍ，Ｈ−６およびＡｒＨ），７．９１−７．９６（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ＮＨ）；δＣ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：１２．３，２１．５，２１．９，３８．２，６４．４，７５．１，８３．０，８５．０，１１１．９，１２６．３，１２６．７，１２９．５，１２９．７，１２９．７，１３０．０，１３４．６，１４４．８，１５０．６，１６３．８，１６６．２，１６６．３。
【０２８１】
実施例２３（ｉ）：２’−デオキシ−Ｌ−チミジン１０
【０２８２】
【化６７】
2007527396.tif 000048
【０２８３】
無水メタノール（６ｍＬ）中の２’−デオキシ−３’，５’−ジ−Ｏ−パラ−トルオイル−Ｌ−チミジン９（５００ｍｇ、１．０５ミリモル）の撹拌した懸濁液をアルゴン下で５℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（６４ｍｇ、１．１９ミリモル）を一度に添加した。５分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を４５−５０℃まで１時間加熱したが、これは大部分不溶性懸濁液のままであった。無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加し、透明な溶液を得た。温度を４５−５０℃で更に３０分間維持したが、この時点でＨＰＬＣ分析は残存する出発材料を示した。従って、更に３０分後（合計２．５時間）、ナトリウムメトキシド（３１ｍｇ、０．５７ミリモル）の追加の一部を添加し、この反応物を４５−５０℃で維持した。２．５時間後（合計５時間）、ＨＰＬＣ分析は、この反応物が完結していないことを示し、従って更に１時間後（合計６時間）、ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ、０．４６ミリモル）の追加の一部を添加し、この反応混合物を４０−４５℃で一晩撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣおよびｔ．ｌ．ｃ分析（酢酸エチル中１０％のメタノール）は、出発材料（Ｒｆ０．７３）の生成物（Ｒｆ０．１５）への完全な変換を示した。［ＨＰＬＣおよびｔ．ｌ．ｃ．分析用に作製された試料＝Ｄｏｗｅｘ−Ｈ＋樹脂と共に一部をメタノールにより希釈、濾過、および分析した］。この反応混合物を室温まで冷却し、およびＤＯＷＥＸ  ５０Ｗｘ２−２００（Ｈ）イオン交換樹脂（メタノール（３×１０ｍＬ）により予め洗浄）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ｐＨは３であった。および、フリットガラス漏斗を用いてこの反応混合物を濾過し、メタノール（５ｍＬ）により洗浄し、濾液を真空中４５℃で濃縮した。残存メタノールをＴＢＭＥとジクロロメタン（１：１、１０ｍＬ）の混合物と共に共蒸発させ、残渣をＴＢＭＥ（１０ｍＬ）に溶解した。この固体を４０−４５℃で１時間分散させ、室温まで冷却し、および濾過した。生成する固体をＴＢＭＥ（５ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥して、２−デオキシ−Ｌ−チミジン１０（２２５ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０２８４】
この化合物は２−デオキシ−Ｌ−チミジン１０の真正試料にすべての点で同一であることが判明した。
【０２８５】
（実施例２４）
２，２’−アンヒドロ−１−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１）からの２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−ジメトキシトリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（２）
【０２８６】
【化６８】
2007527396.tif 000049
【０２８７】
無水ピリジン（１５ｍＬ）中の２，２’−アンヒドロ−１−□−Ｄ−アラビノフラノシル）−チミン１（２．４０ｇ、１０．０ミリモル）とＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、０．９ミリモル）の予め冷却された（０−５℃）混合物に、４、４’−ジメトキシトリチルクロリド（３．５６ｇ、１０．５ミリモル）を３分間にわたって小分けにして添加した。生成する混合物をアルゴン下０−５℃で撹拌し続け、１．５時間後、ｔ．ｌ．ｃ．分析（シリカプレート、１：９メタノール：ジクロロメタン）は残存する出発材料を示さなかった。この反応混合物を真空中４５℃で濃縮した。この残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の中に取り出した。室温で１０分間撹拌した後、この層を分離し、有機層を蒸留水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。この反応混合物を真空中５０℃で濃縮し、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共に共蒸発させた。生成する粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）とＴＢＭＥ（２５ｍＬ）により摩砕した。室温で１時間撹拌した後、この固体を減圧下濾過により集め、ＴＢＭＥ（１５ｍＬ）により洗浄した。この黄色固体を真空下で乾燥して、２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−ジメトキシトリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン２（５．３ｇ、９７．８％収率、ＨＰＬＣ分析により９１％のＡＵＣ（曲線下の面積））を得た。
【０２８８】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．７８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．７６および２．９０（２Ｈ，ＡＢＸ，Ｈ−５’およびＨ−５”），３．７２（６Ｈ，ｓ，２ｘＯＭｅ），４．２２−４．２８（２Ｈ，２  ｘ  ｍ，Ｈ−３’およびＨ−４’），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１’，２’５．９Ｈｚ，Ｈ−２’），５．９３，（１Ｈ，ｄ，Ｊ３’，ＯＨ４．４Ｈｚ，３’−ＯＨ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１’，２’５．９Ｈｚ，Ｈ−１’），６．７９−７．２８（１３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６）。
【０２８９】
（実施例２５）
２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−ジメトキシ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（２）からの２’−デオキシ−５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−□−Ｄ−チミジン（３）
【０２９０】
【化６９】
2007527396.tif 000050
【０２９１】
実施例２５は、トルエン中でＲｅｄ−Ａｌを使用する方法１から得られる５’−ＤＭＴｒＯ−保護された２’−デオキシ−チミジン（３）のパーセント収率と、ＤＭＥ中で１５−クラウン−５エーテルと組み合わせてＲｅｄ−Ａｌを使用する方法２から得られる生成物（３）の％収率との比較を例示する。既知の方法（例えば、米国特許第６，０９０，９３２号）を用いて方法１を行い、生成物（３）を２１％の収率で得た。ＤＭＥ中で１５−クラウン−５エーテルと組み合わせてＲｅｄ−Ａｌを使用する方法２を行い、生成物（３）を３５％の収率で得た。
方法１：トルエン中での２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−ジメトキシトリチル−□−Ｄ−アラビノ−フラノシル）チミン２のＲｅｄ−Ａｌ反応
無水トルエン（５０ｍＬ）中の２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−ジメトキシトリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン２（１．０８ｇ、２．０ミリモル）の予め冷却された（０−５℃）溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中の６５重量％、０．９０ｍＬ、３．０ミリモル）を１０分間にわたって小分けにして添加した。この混合物をアルゴン下０−５℃で撹拌し続けた。この反応をｔ．ｌ．ｃ．（シリカ、５：９５メタノール：ジクロロメタン中）およびＨＰＬＣ分析によりモニターした。０−５℃で２時間撹拌した後で、追加のＲｅｄ−Ａｌ（０．５等量、トルエン中６５重量％、０．３０ｍＬ、１．０ミリモル）をこの反応混合物に添加した。４５分間撹拌した後で、この反応混合物からの一部をＨＰＬＣグレードのＴＨＦ（約１ｍＬ）の中に取り出し、数滴の蒸留水によりクエンチし、およびＨＰＬＣ装置に注入した。結果は１：１比の生成物（３７．４％ＡＵＣ）対出発材料（３６％ＡＵＣ）を示した。ブライン（３０ｍＬ）を５℃で添加することにより、この反応物をクエンチした。更に３０分間撹拌した後に、この混合物をセライトパッドから濾過し、酢酸エチル（６０ｍＬ）により洗浄した。この濾液を分離漏斗中で分配した。この有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）とブライン（２×２５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。この反応混合物を真空中４０℃で濃縮した。この粗残渣（１．０１ｇ、黄色多泡質固体）をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製して、２’−デオキシ−５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−□−□−チミジン３（０．２３ｇ、２１％収率）を淡黄色固体として得た。
【０２９２】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．４３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１４および２．２２（２ｘ１Ｈ，２  ｘ  ｍ，Ｈ−２’およびＨ−２”），３．１８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５”およびＨ−５’），３．７２（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＭｅ），３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ３’，ＯＨ４．４Ｈｚ，３’−ＯＨ），６．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），６．８５−７．３９（１３Ｈ，ｍ，ＤＭＴｒ），７．５０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），１１．３８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋１＝５４５．３，Ｍ＋Ｎａ＋＝５６７．３）。
【０２９３】
方法２：１５−クラウン−５の存在下ＤＭＥ中での２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｄ−Ｄ−アラビノ−フラノシル）チミン２のＲｅｄ−Ａｌ反応
無水ＤＭＥ（５ｍｌ）中の２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−ジメトキシトリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン２（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）と１５−クラウン−５（６５μｌ、０．３３ミリモル）の予め冷却された（０−５℃）溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中の６５重量％、０．１０ｍＬ、０．３３ミリモル）を４分間にわたって小分けにして添加した。この混合物をアルゴン下０−５℃で維持した。この反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。３．５時間撹拌した後で、追加のＲｅｄ−Ａｌ（０．５等量、トルエン中６５重量％、０．０３０ｍＬ、０．１０ミリモル）をこの反応混合物に添加した。３０分間撹拌した後で、ＨＰＬＣ分析の結果は、生成物：出発材料の比が１．７：１から２．４：１に増加したことを示した。この反応混合物を室温まで温め、室温で１６時間維持した。ＨＰＬＣ分析は、生成物対出発材料の比が２．８：１まで僅かに増加したことを示した。次に、この反応混合物を０−５℃まで冷却し、および更なる０．５等量のＲｅｄ−Ａｌ（トルエン中６５重量、０．０３０ｍＬ、０．１０ミリモル）をこの反応混合物に添加した。０−５℃で１時間撹拌した後、ＨＰＬＣの結果は、生成物対出発材料の比が４．０：１（生成物６２．７％のＡＵＣ対出発材料１５．８％のＡＵＣ）まで増加したことを示した。１５−クラウン−５とＲｅｄ−Ａｌの更なる添加は、生成物の形成を改善しなかった。この反応混合物に少量のアセトン（約０．１ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後で、この反応混合物を真空中４０℃で濃縮し、および残渣を酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）と共に共蒸発させた。この残渣を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）と蒸留水（５ｍＬ）の間で分配した。この有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。真空中４０℃で濃縮した後、この粗残渣（１２０ｍｇ、黄色多泡質固体）をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製して、２’−デオキシ−５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｄ−□−チミジン３を淡黄色固体（４５ｍｇ、３５％収率）として得た。この１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは方法１により得られる構造物と一致する。
【０２９４】
（実施例２６）
２，２’−アンヒドロ−１−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１）からの２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（４）
【０２９５】
【化７０】
2007527396.tif 000051
【０２９６】
２，２’−アンヒドロ−１−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン１（５００ｍｇ、２．０８ミリモル）を無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解し、およびＤＭＡＰ（１２．５ｍｇ、０．１ミリモル）をこの撹拌した溶液に添加した。トリチルクロリド（１．２８ｇ、２．２９ミリモル）を室温で３分間にわたって小分けにして添加した。生成する反応混合物をアルゴン下室温で２時間、次に４０℃で一晩撹拌した。この時、ｔ．ｌ．ｃ．分析（シリカプレート、２：８メタノール：ジクロロメタン）は残存する出発材料を示さず、新しい生成物（シリカプレート、１：９メタノール：ジクロロメタン、Ｒｆ０．１７）の形成を示した。氷浴を用いてこの反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を小分けしてゆっくりと添加し、白色固体を溶液から沈澱させた。生成する懸濁液を室温で３０分間撹拌し、この白色固体を濾過し、次に蒸留水（２５ｍＬ）により洗浄した。この粗固体（３ｇ）をＴＢＭＥ（１８ｍＬ）に取り出し、室温で３０分間撹拌した。この白色固体を濾過し、ＴＢＭＥ（８ｍＬ）により洗浄し、次に真空下で乾燥して、２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン４（８４４ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０２９７】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．７７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４’，５”７．４Ｈｚ，Ｊ５’，５”１０．２Ｈｚ，Ｈ−５”），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４’，５’４．３Ｈｚ，Ｊ５’，５”１０．２Ｈｚ，Ｈ−５’），４．２４−４．２８（２ｘ  １Ｈ，２  ｘ  ｍ，Ｈ−３’およびＨ−４’），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１’，２’５．８６Ｈｚ，Ｈ−２’），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ３’，ＯＨ４．２３Ｈｚ，３’−ＯＨ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１’，２’５．４５Ｈｚ，Ｈ−１’），７．２−７．２７（１５Ｈ，ｍ，Ｔｒ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，Ｈ−６）。
【０２９８】
（実施例２７）
２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノ−フラノシル）チミン（４）からの２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−チミジン（５）
【０２９９】
【化７１】
2007527396.tif 000052
【０３００】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン４（２４１ｍｇ、０．５ミリモル）とＩ５−クラウン−５（０．１５ｍＬ、０．７５ミリモル）の予め冷却された（０−５℃）混合物に、Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中の６５重量％、０．２３ｍＬ、０．７５ミリモル）を５分間にわたって小分けにして添加した。この混合物をアルゴン下０−５℃で維持した。この反応をｔ．ｌ．ｃ．（シリカ、５：９５メタノール：ジクロロメタン中）およびＨＰＬＣ分析によりモニターした。０−５℃で１時間撹拌した後で、この反応混合物からの一部をＨＰＬＣグレードのＴＨＦ（約１ｍＬ）の中に取り出し、数滴の蒸留水によりクエンチし、およびＨＰＬＣ装置に注入した。この結果は、８％ＡＵＣ（曲線下の面積）のみの出発材料が残存し、および７０．８％の生成物が存在することを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を５℃で添加することにより、この反応物をクエンチし、１５分間撹拌した。この時以後、この層を分離し、水層を酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）により更に抽出した。この有機層を一緒にし、ブライン（５ｍＬ）により洗浄し、および無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。真空中４０℃で濃縮した後、この粗残渣（２８７ｍｇ、白色多泡質固体）をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製して、２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−チミジン５（１０６ｍｇ、４４％収率）を白色固体として得た。
【０３０１】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．４５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２”），２．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４’，５”２．６Ｈｚ，Ｊ５’，５”１０．５Ｈｚ，Ｈ−５”），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４’，５’４．８Ｈｚ，Ｊ５’，５”１０．５Ｈｚ，Ｈ−５’），３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３，ＯＨ４．８３Ｈｚ，３’−ＯＨ），６．１９（１Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ６．６Ｈｚ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｈ−１’），７．２５−７．３９（１５Ｈ，ｍ，Ｔｒ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，Ｈ−６），１１．３５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【０３０２】
約５０℃で酢酸を使用して生成物化合物（５）を脱保護して、２’−デオキシ−Ｄ−チミジンを最終生成物として製造したが、これは既知の２’−デオキシ−Ｄ−チミジンの真正試料にすべての点で同一であった。
【０３０３】
（実施例２８）
２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１）からの２’−デオキシ−Ｄ−チミジン（４）の形成
【０３０４】
【化７２】
2007527396.tif 000053
【０３０５】
実施例２８（ａ）  ２，２’−アンヒドロ−１−（□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１）からの２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（２）
【０３０６】
【化７３】
2007527396.tif 000054
【０３０７】
２，２’−アンヒドロ−１−（□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１）１０．０ｇ、４１．６２ミリモル）をピリジン（１００ｍＬ）とＤＭＡＰ（２５４ｍｇ、２．０８ミリモル）に懸濁し、およびトリチルクロリド（２５．４８ｇ、９１．５６ミリモル）を室温で小分けして添加した。この反応混合物を室温で約１時間維持し、次に約４５℃（内部温度）まで加熱した。約５時間後、ｔ．ｌ．ｃ．分析（ジクロロメタン中１０％のメタノール、１％のＫＭｎＯ４とＵＶを用いて可視化）は、著しい出発材料（Ｒｆ０．１５）と生成物（Ｒｆ０．４３）の形成を示した。従って、この反応混合物を約４５℃で更に約１５時間（一晩）維持した。この時、ｔ．ｌ．ｃ．分析は残存する出発材料（Ｒｆ０．１５）を示さなかった。この反応混合物を約０℃まで冷却し、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３２０ｍＬ）を１５分間にわたってゆっくりと添加した（内部温度の変化なし）。白色固体が溶液から直ちに沈澱し、およびこの白色懸濁液を室温で約３０分間撹拌した。この固体をブフナー漏斗からの濾過により単離し、水（３×１００ｍＬ）により洗浄した。この残存固体をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に取り出し、室温で約３０分間撹拌した。この残存する残渣をブフナー漏斗からの濾過により単離し、ジクロロメタン（２０ｍＬ））により洗浄し、および真空下で一晩乾燥して、２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（２）（１４．６６ｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０３０８】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．７７（３Ｈ，ｓ，５−Ｍｅ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５’，５”１０．３Ｈｚ，Ｊ４’，５”７．８Ｈｚ，Ｈ−５”），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５’，５”１０．３Ｈｚ，Ｊ４’，５’３．９Ｈｚ，Ｈ−５’），４．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．２９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），５．１７（１Ｈ，ａ−ｄ，Ｊ５．９Ｈｚ，Ｈ−２’），５．９８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，３−ＯＨ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１’，２’５．３７Ｈｚ，Ｈ−１’），７．２−７．２７（１５Ｈ，ｍ，Ｔｒ），７．８３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６）；δＣ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）：１３．５（５−Ｍｅ），６３．２（Ｃ−５’），７４．８（Ｃ−３’），８５．９（ＴｒＣ），８６．７（Ｃ−４’），８８．１（Ｃ−２’），８９．９（Ｃ−１’），１１６．９（Ｃ−６），１２７．０，１２７．７，１２７．９，１２８．０（Ｔｒ），１３２．１（Ｃ−５），１４３．３（Ｔｒ），１５８．８（Ｃ−２），１７１．３（Ｃ−４）。
【０３０９】
実施例２８（ｂ）  ２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン２からの２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−チミジン３
【０３１０】
【化７４】
2007527396.tif 000055
【０３１１】
２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（２）（４．３０ｇ、８．９１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４３ｍＬ）に懸濁し、氷浴を用いて約０−５℃まで冷却した。約０−５℃の氷浴に漬けた別のフラスコ中で無水テトラヒドロフラン（２１．５ｍＬ）に添加することによりトルエン中のＲｅｄ−Ａｌの６５重量％の溶液（３．２６ｍＬ、１０．６９ミリモル）を希釈した。この希釈したＲｅｄ−Ａｌ溶液を約０−５℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中の２，２’−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（２）の懸濁液にシリンジにより滴加した。Ｒｅｄ−Ａｌ溶液の滴加速度はこの反応に重要であり、約１時間で完結した。生成する透明な溶液を約０−５℃で１時間維持し、この時ｔ．ｌ．ｃ．分析（１０％メタノール  ジクロロメタン中）は、出発材料（Ｒｆ０．３４）、必要とされる生成物（Ｒｆ０．４７）および不純物（Ｒｆ０．４２および０．２６）の存在を示した。ＨＰＬＣ分析は、出発材料（１１．３５分、３６．５％ＡＵＣ）、生成物（１２．６０分、２４％）および少量の主要不純物（１１．７分、２．９％）の存在を示した。約０−５℃で合計約２時間後、トルエン中のＲｅｄ−Ａｌの「非希釈の」６５重量％溶液の追加の部分（１．６３ｍＬ、５．３５ミリモル）を約０−５℃で維持した反応混合物に約２０分間にわたって注射器により滴加した。更に約１時間後、ｔ．ｌ．ｃ．およびＨＰＬＣ分析は出発材料（１１．３５分、３．２％）の存在を示した。トルエン中のＲｅｄ−Ａｌの６５重量％溶液の更なる部分（０．２６ｍＬ、０．８５ミリモル）を滴加し、およびこの反応混合物を約０−５℃で更に４５分間維持した。この時、ｔ．ｌ．ｃ．分析は痕跡量の残存出発材料を示すのみであった。．飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）の添加によりこの反応物をクエンチし、およびテトラヒドロフラン層をデカンテーションした。この水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）により抽出し、および５ＮＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより生成する乳化液を壊した。この有機層を分離し、テトラヒドロフラン層と一緒にし、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）と、次にブライン（３０ｍＬ）により洗浄した。この時点では、このブライン層のｐＨは６．５から７であり、およびこの有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、多泡質固体（４．４ｇ）を得た。この粗残渣をトルエン（３０ｍＬ）と共に共蒸発させ、真空中で濃縮し、および約４５℃まで加熱することにより、生成する残渣をトルエン（２５ｍＬ）の中に取り出した。この混合物を室温まで冷却し、白色固体が沈澱し始めるまで、この温度で撹拌した。水（８．５ｍＬ）を滴加し、および生成する混合物を室温で約３時間撹拌した。この固体を濾過により単離し、およびフィルターケーキを水（５ｍＬ）とトルエン（３ｍＬ）により洗浄した。この固体を高真空下約４５℃でほぼ１時間、次に真空下室温で乾燥して、２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−チミジン（３）（１．７７ｇ、４１％）を白色固体として得た。
【０３１２】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．４５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２”），２．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４’，５”２．６Ｈｚ，Ｊ５’，５”１０．５Ｈｚ，Ｈ−５”），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４’，５’４．８Ｈｚ，Ｊ５’，５”１０．５Ｈｚ，Ｈ−５’），３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３’，ＯＨ４．８３Ｈｚ，３’−ＯＨ），６．１９（１Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ６．６Ｈｚ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｈ−１’），７．２５−７．３９（１５Ｈ，ｍ，Ｔｒ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，Ｈ−６），１１．３５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。δＣ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：１１．７，５４．９，７０．４，８３．７，８５．４，８６．４，１０９．６，１２７．２，１２８．０，１２８．３，１３５．７，１４３．５，１５０．４，１６３．７。
【０３１３】
実施例２８（ｃ）  ２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−チミジン（３）からの２’−デオキシ−Ｄ−チミジン（４）
【０３１４】
【化７５】
2007527396.tif 000056
【０３１５】
２’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチル−□−Ｄ−チミジン（３）（１．２１５ｇ、２．５ミリモル）をメタノール（９．６ｍＬ）に懸濁し、およびこの反応混合物が溶解するまで水浴中で約４５℃まで加熱した。次に、このフラスコを室温まで冷却し、および濃縮ＨＣｌ（２００μＬ、２．５ミリモル）をこの混合物に添加し、室温で撹拌した。約２５分後、白色固体がこの溶液から沈澱し始めた。約１時間後、ｔ．ｌ．ｃ．分析（ジクロロメタン中１０％のメタノール、バニリンとＵＶにより可視化）は残存出発材料（Ｒｆ０．５３）を示さず、および主要生成物（Ｒｆ０．２１）の形成を示した。ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）の一部をこの反応混合物に添加し、室温で約１５分間撹拌した。この白色固体を濾過により単離した（４０５ｍｇの固体）。この濾液を２層に分離し、およびこのメタノール層をｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）により抽出し、次に真空中２ｍＬの容積まで濃縮した。この残渣を４０５ｍｇの白色固体と一緒にし、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）に懸濁し、および室温で約１時間撹拌した。この白色固体を濾過により単離し、ＴＢＭＥ（３ｍＬ）により洗浄し、および真空下オーブン中で乾燥して、２’−デオキシ−Ｄ−チミジン（４）（４７１ｍｇ、７８％）を得た。１ＨＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析によればこの生成物は真正試料と同一であった。
【０３１６】
種々の特定の好ましい実施態様および方法を参照しながら、本発明を説明した。しかしながら、前出の本発明の詳細な説明によれば当業者には多数の変法と改変が明白であり、本発明の精神と範囲内で行われ得ることを理解しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【０３１７】
【図１】図１はメシレート中間体経由でＬ−アラビノースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図２】図２はグリカール中間体経由でＬ−アラビノースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図３】図３はグリカール中間体と還元的脱離段階経由でＬ−アラビノースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図４】図４はジ−Ｏ−トルオイル誘導体経由でＬ−キシロースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図５】図５はＤ−ガラクトースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図６】図６はＤ−グルコノラクトンからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図７】図７はＤ−ガラクトノラクトンからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図８】図８はフロノラクトン、非炭水化物、アキラルな出発材料からＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図９】図９はエチル−３，３−ジエトキシプロパノエートからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１０】図１０はヒドロキシグルタミン酸からＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１１】図１１はエポキシ化経由で市販のアルコールからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１２】図１２はエポキシアルコールからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１３】図１３は１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グリセルアルデヒドからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１４】図１４は２−ブロモメチル−［１，３］−ジオキソランからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１５】図１５は酸性メタノールにより処理されたグリカールからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１６】図１６はＬ−アラビノースとシアナミドからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１７】図１７はこの化合物のＯ２，２’−結合の塩化水素開環によりＬ−アラビノースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１８】図１８はこの化合物のＯ２，２’−結合を開環するための代替の反応試剤を用いて図１７におけるようにＬ−アラビノースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１９】図１９はこの化合物のＯ２，２’−結合を開環するためにヨウ化水素を用いて図１７におけるようにＬ−アラビノースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図２０】図２０は２−メチル−オキシラン−２−カルボン酸エステルと１，２−オキサゾリンとを反応させることを含むＬ−アラビノースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図２１】図２１はＯ２，２’−アンヒドロ−１−ウリジン中間体経由でＬ−アラビノースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図２２】図２２は２’−デオキシ−５−エトキシメチル−Ｌ−ウリジン中間体経由で進行する図２１におけるようにＬ−アラビノースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図２３】図２３は２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−パラ−トルイル−α−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシルクロリド中間体経由でＤ−キシロースからＬｄＴを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図２４】図２４はこの２，２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−チミジン中間体の形成とＲｅｄ−Ａｌおよび１５−クラウン−５エーテルによるこの還元的開裂の前に、このアラビノフラノシル−アミノ−オキサゾリン中間体の５’−ＯＨをトリチル基により保護するβ−Ｌ−デオキシ−チミジンを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図２５】図２５は２，２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−チミジン中間体の形成とＲｅｄ−Ａｌおよび１５−クラウン−５エーテルによるこの還元的開裂の後にこのＬ−アラビノフラノシル部分の５’−ＯＨの保護を行う、β−Ｌ−デオキシ−チミジンを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図２６】図２６はこのリボフラノシルの２’−、３’−および５’−位でのＯＨ−保護基による保護および脱保護を含み、およびＲｅｄ−Ａｌおよび１５−クラウン−５エーテルによる還元的開裂の前に５’−位のみでトリチルを保護基として使用する、Ｄ−リボースからβ−Ｄ−デオキシ−チミジンを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図２７】図２７は２，２’−アンヒドロ−１−（β−リボフラノシル）−チミジン中間体をチミジンから直接に形成し、次にトリチル基によりこの５’−ＯＨにおいて保護し、および最終的にＲｅｄ−Ａｌおよび１５−クラウン−５エーテルにより還元的開裂する、本発明の方法のスキームである。
【図２８】図２８はＬ−リボースを出発材料として使用し、および２，２’−アンヒドロ−１−（β−リボフラノシル）−チミジン中間体の形成の前に任意の適切な保護基によるこのヒドロキシル基の保護および脱保護経由で進行し、次にこの５’−ＯＨ位で保護し、この後にＲｅｄ−Ａｌおよび１５−クラウン−５エーテルにより還元的開裂する、本発明の方法のスキームである。
【図２９】図２９は還元時に金属イオン封鎖剤を使用せずに２，２’−アンヒドロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミンからβ−Ｄ−デオキシ−チミジンを製造するための本発明の方法のスキームである。
【図１】
2007527396.tif 000077
【図２】
2007527396.tif 000078
【図３】
2007527396.tif 000079
【図４】
2007527396.tif 000080
【図５】
2007527396.tif 000081
【図６】
2007527396.tif 000082
【図７】
2007527396.tif 000083
【図８】
2007527396.tif 000084
【図９】
2007527396.tif 000085
【図１０】
2007527396.tif 000086
【図１１】
2007527396.tif 000087
【図１２】
2007527396.tif 000088
【図１３】
2007527396.tif 000089
【図１４】
2007527396.tif 000090
【図１５】
2007527396.tif 000091
【図１６】
2007527396.tif 000092
【図１７】
2007527396.tif 000093
【図１８】
2007527396.tif 000094
【図１９】
2007527396.tif 000095
【図２０】
2007527396.tif 000096
【図２１】
2007527396.tif 000097
【図２２】
2007527396.tif 000098
【図２３】
2007527396.tif 000099
【図２４】
2007527396.tif 000100
【図２５】
2007527396.tif 000101
【図２６】
2007527396.tif 000102
【図２７】
2007527396.tif 000103
【図２８】
2007527396.tif 000104
【図２９】
2007527396.tif 000105
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月18日(2007.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｂ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ａ）のラクトンをＲｅｄ−Ａｌにより還元して、式（Ｂ）の化合物を得る
【化１】
2007527396.tif 000106
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
酸素保護基がトルオイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｆ）の中間体を製造するための方法であって、
ａ）式（Ｃ）の、場合によっては保護されたアルコールとメシルクロリドとを反応させて、式（Ｄ）のメシレートを得；
【化２】
2007527396.tif 000107
（式中、Ｐ、Ｐ’、およびＰ”は水素、アルキル、または好適な酸素保護基である）
ｂ）式（Ｄ）の化合物を還元して、式（Ｅ）の化合物を得；
【化３】
2007527396.tif 000108
ｃ）必要ならば脱保護して、式（Ｆ）の化合物を得る
【化４】
2007527396.tif 000109
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項４】
式（Ｆ）の中間体を製造するための方法であって、
ａ）式（Ｃ’）の、場合によっては保護されたアルコールとメシレートとを反応させて、式（Ｄ’）のメシレートを得；
【化５】
2007527396.tif 000110
（式中、Ｐ、Ｐ’、およびＰ”は水素、アルキル、または好適な酸素保護基である）
ｂ）式（Ｄ’）の化合物を還元して、式（Ｅ’）の化合物を得；
【化６】
2007527396.tif 000111
および
ｃ）式（Ｅ’）の化合物を脱保護して、式（Ｆ）の化合物を得る
【化７】
2007527396.tif 000112
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項５】
式（Ｈ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｇ）のアルコールと酸とを反応させて、式（Ｈ）の中間体を得る
【化８】
2007527396.tif 000113
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項６】
式（Ｊ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｉ）のアルコールと酸化剤のＯｓＯ４と反応させて、式（Ｊ）の中間体を得る
【化９】
2007527396.tif 000114
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項７】
式（Ｑ）の中間体を製造するための方法であって、
ａ）式（Ｋ）のエステルを還元剤のＤＩＢＡＬにより還元して、式（Ｌ）のアルデヒドを得；
【化１０】
2007527396.tif 000115
ｂ）式（Ｌ）のアルデヒドとホスフェート（ｉ）とを反応させ、続いて還元剤のＤＩＢＡＬにより還元して、式（Ｍ）のアルケンを得；
【化１１】
2007527396.tif 000116
ｃ）式（Ｍ）のアルケンと酸化剤のＴｉ（ＯＰｒ）４（＋）ＤＥＴとを反応させて、式（Ｎ）のエポキシドを得；
【化１２】
2007527396.tif 000117
ｄ）式（Ｎ）のエポキシド中の遊離アルコールを場合によっては保護して、式（Ｏ）の場合によっては保護されたエポキシドを得；
【化１３】
2007527396.tif 000118
ｅ）式（Ｏ）の場合によっては保護されたエポキシドと酸とを反応させて、式（Ｐ）のジオールを形成し；
【化１４】
2007527396.tif 000119
ｆ）式（Ｐ）のジオールを環化して、中間体（Ｑ）を形成する
【化１５】
2007527396.tif 000120
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項８】
式（Ｓ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｒ）のカルボン酸とＮａＮＯ２およびＨＣｌとを反応させ、式（Ｓ）の中間体を得る
【化１６】
2007527396.tif 000121
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項９】
式（Ｕ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｔ）の糖とメタノールとを酸の中で反応させて、式（Ｕ）の中間体を得る
【化１７】
2007527396.tif 000122
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
式（Ｕ）の中間体を製造するための方法であって、式（Ｖ）の糖とメタノールとを酸の中で反応させて、式（Ｕ）の中間体を得る
【化１８】
2007527396.tif 000123
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項１１】
ヌクレオシド、ヌクレオシド類縁体、またはこれらの医薬適合性の塩またはプロドラッグ製造するための方法であって、
ａ）Ｄ−キシロースを臭素／水の存在下で反応させて、１，４−ラクトンを形成し；
ｂ）段階ａ）からの１，４−ラクトンとＨＢｒ／酢酸とを反応させて、２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトンをもたらし；
ｃ）段階ｂ）からの２，５−ジブロモ−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトンをＫＩによりＴＦＡ中で処理して、５−ヨード−２−デオキシラクトンを生成させ；
ｄ）段階ｃ）からの５−ヨード−２−デオキシラクトンとＫＯＨ水溶液とを反応させて、４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−ブチル−カリウムエステルをもたらし；
ｅ）段階ｄ）のエステル化合物生成物を酸水溶液により処理して、２−デオキシ−Ｌ−リボノラクトンをもたらし；
ｆ）段階ｅ）からの２−デオキシ−Ｌ−リボノラクトンをＲｅｄ−Ａｌにより還元して、対応するラクトールをもたらし；
ｇ）段階ｆ）からのラクトールとトルオイルクロリドおよびＴＥＡとを反応させて、１−，３−，５−トリ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−リボフラノースを生成させ；
ｈ）段階ｇ）からの１−，３−，５−トリ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−リボフラノースとＨＣｌとを反応させて、１−クロロ−２−デオキシ−３−，５−ジ−Ｏ−トルオイル−リボフラノースをもたらし；
ｉ）段階ｈ）からの１−クロロ−３−，５−ジ−Ｏ−トルオイル−リボフラノースとヌクレオシド塩基とをＨＭＤＳの存在下で反応させて、１−ヌクレオシド塩基−２’−デオキシ−３’−，５’−ジ−Ｏ−トルオイル−リボフラノースを生成させ；および
ｊ）段階ｉ）からの１−ヌクレオシド塩基−２’−デオキシ−３’−，５’−ジ−Ｏ−トルオイル−リボフラノースをＮａＯＭｅにより処理することによって、段階ｉ）の生成物上の３’−、５’−ジ−Ｏ−トルオイル置換基を脱保護し、これによって最終生成物のヌクレオシドを生成させる
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
ヌクレオシドがβ−Ｄまたはβ−Ｌ２’−デオキシ−リボヌクレオシドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ヌクレオシドがβ−Ｌ２’−デオキシ−チミジンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換ヌクレオシドを製造するための方法であって、
ａ）場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを得；
ｂ）段階（ａ）からの２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドと還元剤および金属イオン封鎖剤とを反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換ヌクレオシドを得；および
ｃ）必要または所望ならば前記１つまたはそれ以上の保護ヒドロキシル基を脱保護する
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
任意の保護基がトリチル、シリル、またはジメトキシトリチルからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
任意の保護基がトリチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
任意の保護基がジメトキシトリチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
段階（ｃ）において、脱保護が約５０℃の温度で酸または酸樹脂を添加することにより起こる、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
段階（ｂ）において、還元剤がＲｅｄ−Ａｌである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
段階（ｂ）において、金属イオン封鎖剤が１５−クラウン−５エーテルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
段階（ｂ）において、反応が極性溶媒中で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
極性溶媒がＴＨＦおよび／またはＤＭＥである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
段階（ｂ）において、反応温度が約０−５℃である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
２’−デオキシヌクレオシドまたは２’−置換ヌクレオシドを製造するための方法であって、
ａ）保護基との反応により、フラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；
ｂ）段階（ａ）からのフラノシル環を場合によっては置換された天然または非天然のピリミジンヌクレオシド塩基により縮合して、ヌクレオシドを形成し；
ｃ）段階（ｂ）からのヌクレオシドと縮合剤とを反応させて、２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドを得；
ｄ）段階（ｃ）からの２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−ヌクレオシドと還元剤および金属イオン封鎖剤とを反応させて、場合によっては保護された２’−デオキシヌクレオシドを得るか、または適切な求核反応試剤または有機金属化合物とを反応させて、２’−置換ヌクレオシドを得；および
ｅ）必要または所望ならば、前記の１つまたはそれ以上の保護されたヒドロキシル基を脱保護する
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
任意の保護基がトリチル、シリル、またはジメトキシトリチルからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
任意の保護基がトリチルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
任意の保護基がジメトキシトリチルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
段階（ｅ）において、脱保護が約５０℃の温度で酸または酸樹脂を添加することにより起こる、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
段階（ｂ）において、縮合が溶媒と場合によっては触媒の存在下で起こる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
段階（ｃ）において、縮合剤が塩基と有機溶媒の存在下におけるジアルキルまたはジアリールカーボネートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
縮合剤がＰｈＯＣＯＯＰｈ／ＮａＨＣＯ３であり、および有機溶媒がＤＭＦである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
段階（ｃ）において、前記反応が高い温度で起こる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
温度が約１４０−１５０℃である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
段階（ｄ）において、還元剤がＲｅｄ−Ａｌである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
段階（ｄ）において、金属イオン封鎖剤が１５−クラウン−５エーテルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
段階（ｄ）において、反応が極性溶媒中で行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
極性溶媒がＴＨＦおよび／またはＤＭＥである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
段階（ｄ）において、反応温度が約０−５℃である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
フラノシル環がα−またはβ−、Ｄ−またはＬ−アラビノフラノシル、キシロフラノシル、またはリボフラノシル環である、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
２’−デオキシチミジンを製造するための方法であって、
ａ）保護基との反応により、フラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；
ｂ）前記場合によっては保護されたフラノシル環とシアナミドとを反応させて、場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンを形成し；
ｃ）前記場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンと環化剤または縮合剤とを反応させて、場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンを得；
ｄ）前記場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンと還元剤および金属イオン封鎖剤とを反応させて、場合によっては保護された、２’−デオキシチミジンをもたらし；および
ｅ）必要または所望ならば、場合によっては保護された２’−デオキシチミジンを脱保護する
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項４１】
任意の保護基がトリチル、シリル、またはジメトキシトリチルからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
任意の保護基がトリチルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
任意の保護基がジメトキシトリチルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
段階（ｅ）において、前記脱保護が約５０℃の温度で酸または酸樹脂を添加することにより起こる、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
段階（ｃ）において、環化剤または縮合剤が
【化１９】
2007527396.tif 000124
からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
段階（ｄ）において、還元剤がＲｅｄ−Ａｌである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
段階（ｄ）において、金属イオン封鎖剤が１５−クラウン−５エーテルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
段階（ｄ）において、反応が極性溶媒中で行われる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
極性溶媒がＴＨＦおよび／またはＤＭＥである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
段階（ｄ）において、反応温度が約０−５℃である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
フラノシル環がα−またはβ−、Ｄ−またはＬ−アラビノフラノシル、キシロフラノシル、またはリボフラノシル環である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
２’−デオキシチミジンを製造するための方法であって、
ａ）保護基との反応により、フラノシル環上の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を場合によっては保護し；
ｂ）前記場合によっては保護されたフラノシル環とシアナミドとを反応させて、場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンを形成し；
ｃ）前記場合によっては保護されたフラノシルアミノオキサゾリンと環化剤または縮合剤とを反応させて、場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンを得；
ｄ）前記場合によっては保護された２，２’−アンヒドロ−１−フラノシル−チミジンと還元剤および金属イオン封鎖剤とを反応させて、場合によっては保護された、２’−デオキシチミジンをもたらし；および
ｅ）必要または所望ならば、場合によっては保護された２’−デオキシチミジンを脱保護する
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項５３】
任意の保護基がトリチル、シリル、またはジメトキシトリチルからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
任意の保護基がトリチルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
任意の保護基がジメトキシトリチルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
段階（ｅ）において、酸または酸樹脂を約５０℃の温度で添加することにより前記脱保護が起こる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
段階（ｃ）において、環化剤または縮合剤が
【化２０】
2007527396.tif 000125
からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
段階（ｄ）において、還元剤がＲｅｄ−Ａｌである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
段階（ｄ）において、反応が極性溶媒中で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
極性溶媒がＴＨＦおよび／またはＤＭＥである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
段階（ｄ）において、反応温度が約０−５℃である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
フラノシル環がα−またはβ−、Ｄ−またはＬ−アラビノフラノシル、キシロフラノシル、またはリボフラノシル環である、請求項５２に記載の方法。
【国際調査報告】
2007527396.tif 000126
2007527396.tif 000127