(57)【要約】      （修正有）【課題】グアニル酸シクラーゼ-C（「GCC」）アゴニストペプチドの低用量製剤およびそれらの使用のための方法の提供。【解決手段】少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドおよび1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与製剤であって、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が0.01mgから10mgまでであり、かつGCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：9および8からなる群より選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドおよび1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与製剤であって、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が0.01mgから10mgまでであり、かつGCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：9および8からなる群より選択される、経口投与製剤。
【請求項２】
少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドおよび1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与製剤であって、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が0.01mgから10mgまでであり、GCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1〜54および56〜249からなる群より選択され、かつGCCアゴニストペプチドが91％以上のクロマトグラフ純度を有する、経口投与製剤。
【請求項３】
GCCアゴニストペプチドが92％以上または95％以上のクロマトグラフ純度を有する、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項４】
GCCアゴニストペプチドが9％以下、7％以下、6％以下、または5％以下の総不純物含量を有する、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項５】
無機酸およびカルボン酸を実質的に含まない、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項６】
GCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1、8、9または56からなる群より選択される、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項７】
単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が0.1mg、0.3mg、1.0mg、3.0mg、6.0mg、9.0mgまたは9.5mgである、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項８】
固体製剤であって、単位用量が粉末、顆粒、薬袋、トローチ錠、錠剤またはカプセルである、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項９】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が不活性担体を含む、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項１０】
不活性担体がマンニトール、ラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンから選択される、請求項9記載の経口投与製剤。
【請求項１１】
不活性担体が50〜900ミクロンの粒径を有する、請求項10記載の経口投与製剤。
【請求項１２】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が二価カチオン塩を含む、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項１３】
塩が塩化カルシウムまたはアスコルビン酸カルシウムである、請求項12記載の経口投与製剤。
【請求項１４】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤がアミノ酸またはアミンを含み、かつアミノ酸とGCCアゴニストペプチドとのモル比が2：1〜30：1である、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項１５】
アミノ酸がロイシン、ヒスチジンまたはアルギニンである、請求項14記載の経口投与製剤。
【請求項１６】
GCCアゴニストペプチド、不活性担体および潤滑剤からなる、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項１７】
GCCアゴニストペプチド、不活性担体、二価カチオン塩、アミノ酸、コーティング剤、および任意で潤滑剤からなる、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項１８】
不活性担体が微結晶セルロースであって、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項17記載の経口投薬剤形。
【請求項１９】
二価カチオン塩が塩化カルシウムまたはアスコルビン酸カルシウムであり、アミノ酸がロイシン、ヒスチジンまたはアルギニンであって、コーティング剤がヒプロメロースである、請求項18記載の経口投薬剤形。
【請求項２０】
GCCアゴニストペプチドが、30℃および相対湿度65％で少なくとも18カ月、または25℃および相対湿度60％で少なくとも18カ月、または2〜8℃で少なくとも18カ月の期間にわたって、分解に対して安定化される、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項２１】
カプセルまたは錠剤の形態にある、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項２２】
カプセルまたは錠剤がブリスターパックまたはストリップの中にある、請求項21記載の経口投与製剤。
【請求項２３】
GCCアゴニストペプチドが、親油性液体中の溶液または懸濁液中にある、請求項22記載の経口投与製剤。
【請求項２４】
単位剤形が液体充填カプセルである、請求項23記載の経口投与製剤。
【請求項２５】
液体が精製特殊油または中鎖トリグリセリドもしくは関連エステルである、請求項2記載の経口投与製剤。
【請求項２６】
以下の段階を含む、少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドを含む経口投与製剤を作製するための方法：
a）SEQ ID NO：1〜54および56〜249からなる群より選択されるGCCアゴニストペプチド、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、を含む水性溶液を提供する段階であって、GCCアゴニストペプチドの濃度が10〜60mg／mLの範囲である、段階；ならびに
b）水性溶液を薬学的に許容される担体に適用して、GCCアゴニストペプチドでコーティングされた担体を生成させる段階。
【請求項２７】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が二価カチオン塩を含み、該二価カチオンがCa2+、Mg2+、Zn2+およびMn2+から選択される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、ロイシン、ヒスチジンおよびアルギニンから選択されるアミノ酸を含む、請求項26記載の方法。
【請求項２９】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤がコーティング剤を含む、請求項26記載の方法。
【請求項３０】
コーティング剤がヒプロメロースである、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
水性溶液が4または5を上回るpHを有する、請求項26記載の方法。
【請求項３２】
GCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1、8、9および56からなる群より選択される、請求項26記載の方法。
【請求項３３】
水性溶液が無機酸およびカルボン酸を実質的に含まない、請求項26記載の方法。
【請求項３４】
GCCアゴニストペプチドでコーティングされた担体を乾燥させる段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
【請求項３５】
GCCアゴニストペプチドが、30℃および相対湿度65％で少なくとも18カ月、または25℃および相対湿度60％で少なくとも18カ月、または2〜8℃で少なくとも18カ月の期間にわたって、分解に対して安定化される、請求項26記載の方法によって作製された経口投与製剤。
【請求項３６】
それを必要とする対象における疾患または障害を治療または予防するための方法であって、請求項2記載の経口投与製剤を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項３７】
疾患または障害が、過敏性腸症候群、慢性特発性便秘、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流症、胃食道逆流症、便秘、胃不全麻痺、胸やけ、胃癌、およびH.ピロリ（H. pylori）感染症からなる群より選択される胃腸疾患または障害である、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
GCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1、8、9または56からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
cGMP特異的ホスホジエステラーゼの阻害薬の有効量を対象に投与する段階をさらに含む、請求項36記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも1つの緩下剤の有効量を対象に投与する段階をさらに含む、請求項36記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも1つの抗炎症薬の有効量を対象に投与する段階をさらに含む、請求項36記載の方法。
【請求項４２】
請求項2記載の経口投与製剤を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2012年3月15日に提出された米国特許出願第13/421,769号の優先権の恩典を主張し、その内容はその全体が参照により組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、さまざまな疾患および障害の治療および予防のために有用な、グアニル酸シクラーゼCペプチドアゴニストの低用量製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
グアニル酸シクラーゼCは、胃腸上皮細胞を含むさまざまな細胞上で発現される膜貫通型のグアニル酸シクラーゼである（Vaandrager 2002 Mol. Cell. Biochem. 230:73-83（非特許文献1）に総説されている）。これは当初、腸内細菌によって分泌されて下痢を引き起こす耐熱性毒素（ST）ペプチドの腸受容体として発見された。STペプチドは、腸粘膜および尿から単離される2つのペプチド、すなわちグアニリンおよびウログアニリンに類似した一次アミノ酸構造を有する（Currie, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 9:947-951 (1992)（非特許文献2）；Hamra, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 90:10464-10468 (1993)（非特許文献3）；Forte, L., Reg. Pept. 81:25-39 (1999)（非特許文献4）；Schulz, et al., Cell 63:941-948 (1990)（非特許文献5）；Guba, et al., Gastroenterology 111:1558-1568 (1996)（非特許文献6）；Joo, et al., Am. J. Physiol. 274:G633-G644 (1998)（非特許文献7））。
【０００４】
腸において、グアニリンおよびウログアニリンは、体液と電解質との均衡の調節因子として作用する。経口塩分摂取量の多さに応答して、これらのペプチドは腸内腔に放出され、そこでそれらは腸細胞（小腸および結腸の単純な円柱上皮細胞）の管腔膜上に位置するグアニル酸シクラーゼCと結合する。グアニリンペプチドのグアニル酸シクラーゼCとの結合は、環状グアノシン一リン酸（cGMP）の増加によって惹起される複雑な細胞内シグナル伝達カスケードを介して、電解質および水の腸内腔への排出を誘導する。
【０００５】
グアニリンペプチドによって惹起されるcGMP媒介シグナル伝達は、消化管の正常な機能にとって極めて重要である。この過程におけるいかなる異常も、過敏腸症候群（IBS）および炎症性腸疾患などの胃腸障害につながる恐れがある。炎症性腸疾患とは、腸を、赤く腫脹した組織によって特徴づけられる炎症状態にさせる一群の障害に与えられる一般名である。その例には潰瘍性大腸炎およびクローン病が含まれる。クローン病は主として回腸および結腸が冒される重篤な炎症性疾患であるが、胃腸管の他の区域でも起こることがある。潰瘍性大腸炎はもっぱら結腸、大腸の炎症性疾患である。腸のすべての層が関わり、腸の斑状の罹患部の間に健常な腸が存在しうるクローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎では結腸の最も内側の層（粘膜）のみが連続した様式で冒される。胃腸管のどの部分が関わるかに応じて、クローン病は回腸炎、限局性腸炎、結腸炎などと呼ばれることがある。クローン病および潰瘍性大腸炎は、胃腸管の運動障害である痙性結腸または過敏腸症候群とは異なる。胃腸炎は慢性病状のことがある。炎症性腸疾患は1,000,000人もの米国人が罹患していると推定されており、男性患者および女性患者の罹患率はほぼ等しいように思われる。大半の症例は30歳よりも前に診断されるが、本疾患が60歳代、70歳代およびさらに後の年代で起こることもある。
【０００６】
IBSおよび慢性特発性便秘は、腸のかなりの不快感および苦痛を引き起こす病的状態であるが、炎症性腸疾患とは異なり、IBSは重篤な炎症も腸組織の変化も引き起こさず、結腸直腸癌のリスクを増大させるとも考えられていない。過去には、炎症性腸疾患、セリアック病およびIBSは完全に別個の障害とみなされていた。現在では、IBSにおいて炎症が軽度ながらも特徴として記述されており、IBSとセリアック病との間で症状が一部重なり合うことから、この主張は疑問視されている。急性細菌性胃腸炎は、その後の感染後過敏腸症候群の発症に関して、これまでに特定された中で最も強い危険因子である。臨床的な危険因子には、急性疾病の長期化、および嘔吐がみられないことが含まれる。炎症刺激に対する遺伝的に決定された感受性が過敏腸症候群の危険因子である場合もある。基礎にある病態生理からは、腸透過性の増大および軽度の炎症、ならびに運動性の変化および内臓過敏性が指し示される。セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン［5-HT］）は、消化管機能の要となるモジュレーターであり、IBSの病態生理において主要な役割を果たす。5-HTの活性はcGMPによって調節される。
【０００７】
IBSおよび炎症性腸疾患（IBD）の正確な原因は不明であるが、胃腸粘膜の継続的な再生の過程の乱れがIBDの疾患病態の一因となり、かつIBSを悪化させる可能性はある。胃腸内層の再生過程は、継続的な増殖および望まれない損傷細胞の補充を伴う効率的かつ動的な過程である。胃腸粘膜の内面を覆う細胞の増殖速度は非常に早く、造血系に次いで2番目である。胃腸のホメオスタシスは、消化管粘膜の内面を覆う上皮細胞の増殖およびプログラム細胞死（アポトーシス）の両方に依存する。細胞は絨毛から消化管の内腔へ継続的に失われていき、陰窩内の細胞の増殖、およびその後のそれらの絨毛に向けての上方移動によって実質的に同じ速度で補充される。消化管上皮における細胞増殖およびアポトーシスの速度は、種々の状況で、例えば、加齢、炎症シグナル、ホルモン、ペプチド、増殖因子、化学物質および食習慣などの生理的刺激に応答して増加することもあれば減少することもある。加えて、増殖速度の上昇は、交代時間の短縮および増殖帯の拡大をしばしば伴う。増殖指数は潰瘍性大腸炎および他の胃腸障害などの病的状態における方がはるかに高い。腸過形成は胃腸炎の主要な促進因子である。アポトーシスおよび細胞増殖は相伴って細胞数を調節し、増殖指数を決定づける。アポトーシスの速度低下は多くの場合、異常成長、炎症および悪性形質転換と関連している。このため、増殖の増大および／または細胞死の減少はいずれも腸組織の増殖指数を上昇させる可能性があり、それはひいては胃腸の炎症性疾患につながる可能性がある。
【０００８】
腸液およびイオン分泌のモジュレーターとしてのウログアニリンおよびグアニリンの役割に加えて、これらのペプチドは増殖とアポトーシスとの均衡を維持することによって、胃腸粘膜の継続的な再生にも関与している可能性がある。例えば、ウログアニリンペプチドおよびグアニリンペプチドは、細胞のイオン流を制御することによってアポトーシスを促進するように思われる。西洋社会における炎症性病状の有病率から判断して、炎症性病状、特に胃腸管のそれに対する治療選択肢を向上させることに需要が存在する。
【０００９】
グアニル酸シクラーゼCアゴニストのペプチドアゴニスト（「GCCアゴニスト」）は、米国特許第7,041,786号（特許文献1）、第7,799,897号（特許文献2）および米国特許出願公開第US2009/0048175号（特許文献3）、US 2010/0069306号（特許文献4）、US 2010/0120694号（特許文献5）、US 2010/0093635号（特許文献6）およびUS 2010/0221329号（特許文献7）に記載されている。しかし、薬学的送達のためのペプチドの製剤は、いくつか特別な問題を抱えている。例えば、ペプチドは種々の分解機構による構造修飾を受け、製剤の化学的および物理的な不安定性の原因になる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第7,041,786号
【特許文献２】米国特許第7,799,897号
【特許文献３】米国特許出願公開第US2009/0048175号
【特許文献４】US 2010/0069306号
【特許文献５】US 2010/0120694号
【特許文献６】US 2010/0093635号
【特許文献７】US 2010/0221329号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Vaandrager 2002 Mol. Cell. Biochem. 230:73-83
【非特許文献２】Currie, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 9:947-951 (1992)
【非特許文献３】Hamra, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 90:10464-10468 (1993)
【非特許文献４】Forte, L., Reg. Pept. 81:25-39 (1999)
【非特許文献５】Schulz, et al., Cell 63:941-948 (1990)
【非特許文献６】Guba, et al., Gastroenterology 111:1558-1568 (1996)
【非特許文献７】Joo, et al., Am. J. Physiol. 274:G633-G644 (1998)
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、グアニル酸シクラーゼC（「GCC」）のペプチドアゴニストの低用量製剤、ならびに胃腸運動障害、過敏腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流症、機能性胸やけ、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞症、結腸偽性閉塞症；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、結腸偽性閉塞症、肥満、うっ血性心不全および良性前立腺肥大といったヒトの疾患および障害の治療および予防におけるそれらの使用のための方法を提供する。ある態様において、製剤はペプチドの化学分解に対して安定化される。本発明の低用量製剤は、ある用量範囲内で、霊長動物における試験からは予想されなかった、ヒトでの予想外の有効性を有する。本発明の製剤は、慢性特発性便秘の治療または予防のために特に有用である。ある態様において、GCCアゴニストはウログアニリンおよび細菌STペプチドの類似体である。好ましい態様において、これらの類似体は、天然型または「野生型」ペプチドと比較して、より優れた特性を有する。そのようなより優れた特性の例には、刺激されたヒト腸液およびヒト胃液の中に存在するカルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、および／または他のタンパク質分解酵素によるN末端およびC末端での分解に対する高い抵抗性が含まれる。本発明に記載された製剤および方法に用いうるGCCアゴニストの例は、以下に、ならびに米国特許第7,041,786号、第7,799,897号ならびに米国特許出願公開第US2009/0048175号、US 2010/0069306号、US 2010/0120694号、US 2010/0093635号およびUS 2010/0221329号により詳細に記載されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１３】
本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤および少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドを含む経口投与製剤であって、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が0.01mgから10mgまでであり、かつGCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1〜54および56〜249からなる群より選択される、経口投与製剤を提供する。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、90％以上、90.5％以上、91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、または99％以上のクロマトグラフ純度を有する。GCCアゴニストペプチドのクロマトグラフ純度は、HPLCによって面積百分率として決定される。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドはSEQ ID NO：1、8、9または56からなる群より選択される。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドはSEQ ID NO：1および9からなる群より選択される。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドはSEQ ID NO：8および9からなる群より選択される。1つの態様において、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量は、0.1mg、0.3mg、0.6mg、1.0mg、3.0mg、6.0mg、9.0mgまたは9.5mgである。
【００１４】
1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、10％以下、9.5％以下、9％以下、8％以下、7％以下、6％以下、5％以下、4％以下、3％以下、2％以下または1％以下の総不純物含量を有する。総不純物含量は、HPLCによって不純物の総面積百分率として決定される。不純物には、製剤用に用いられる任意の薬学的に許容される賦形剤は含まれない。1つの態様において、製剤は無機酸およびカルボン酸、例えばHCl、リン酸または酢酸などを実質的に含まない。この文脈において、カルボン酸にはアミノ酸もペプチドも含まれない。この文脈において、酸を「実質的に」含まないとは、パッケージング時の製剤の酸含量が、製剤の総重量の好ましくは0.2％未満、0.1％未満、0.05％未満、0.01％未満、0.005％未満、または0.001％未満であることを意味する。1つの態様において、製剤はHClを含まない。
【００１５】
1つの態様において、製剤は固体製剤である。1つの態様において、製剤は粉末、顆粒、薬袋、トローチ錠、錠剤またはカプセルの形態にある。もう1つの態様において、製剤は液体製剤であり、GCCアゴニストペプチドは親油性液体の溶液または懸濁液中にある。1つの態様において、液体は精製特殊油（refined specialty oil）または中鎖トリグリセリドもしくは関連エステルである。1つの態様において、精製特殊油はラッカセイ油、ヒマシ油、綿実油、トウモロコシ（コーン）油、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油およびヒマワリ油から選択される。1つの態様において、中鎖トリグリセリドまたは関連エステルは、AKOMED E、AKOMED R、CAPTEX 355、LABRAFAC CC、LABRAFAC PG、LAUROGLYCOL FCC、MIGLYOL 810、MIGLYOL 812、MIGLYOL 829、MIGLYOL 840、およびSOFTISAN 645である。1つの態様において、液体は、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリロカプレート、ビタミンE、ダイズ油、Cremaphor、PG、およびPG400からなる群より選択される。1つの態様において、単位用量は粉末、錠剤またはカプセルである。1つの態様において、単位用量は液体充填カプセルである。1つの態様において、カプセルまたは錠剤はブリスターパックまたはブリスターシートの中にある。好ましくは、ブリスターパックまたはブリスターシートは水蒸気および酸素に対して不透過性である材料でできている。1つの態様において、ブリスターパックは金属箔で構成される。1つの態様において、ブリスターパックはFOIL/FOILブリスターパックである。1つの態様において、ブリスターパックの容器には窒素またはアルゴンなどの不活性ガスによるフラッシングを行う。1つの態様において、容器は乾燥剤をさらに含む。好ましい態様において、乾燥剤は分子ふるい（molecular sieve）である。1つの態様において、単位用量は、シール（seal）を有する高密度ポリエチレンボトルである。1つの態様において、ボトルは乾燥剤をさらに含む。1つの態様において、ボトルは脱酸素剤または分子ふるいをさらに含む。1つの態様において、ボトルは、オキシガード（OxyGuard）ボトルのように、酸素および水蒸気に対してほぼ不透過性である（例えば、HDPEボトルよりもはるかに不透過性である）。
【００１６】
1つの態様において、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤には不活性担体が含まれる。1つの態様において、不活性担体はマンニトール、ラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンから選択される。1つの態様において、不活性担体は50〜900ミクロン、50〜800ミクロン、50〜300ミクロン、50〜200ミクロン、75〜150ミクロン、75〜200ミクロンまたは75〜300ミクロンの粒径を有する。
【００１７】
1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、30℃および相対湿度65％で少なくとも18カ月、または25℃および相対湿度60％で少なくとも18カ月、または2〜8℃で少なくとも18カ月の期間にわたって、化学的または物理的分解に対して安定化される。
【００１８】
1つの態様において、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤には、塩化カルシウムなどの二価カチオン塩が含まれる。1つの態様において、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤は、ロイシン、ヒスチジン、もしくはアルギニンなどのアミノ酸、またはTRISもしくはTRIS/HClなどのアミンを含む。
【００１９】
1つの態様において、経口投与製剤は、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチド、不活性担体（例えば、Celphere SCP-100、Avicel PH 102、またはAvicel PH 112）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）からなる。1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、不活性担体（例えば、Avicel PH 200）、二価カチオン塩（例えば、塩化カルシウムまたはアスコルビン酸カルシウム）、アミノ酸（例えば、ロイシン、ヒスチジンまたはアルギニン）または保護アミン（例えば、TRIS)、コーティング剤（例えば、Methocel ES Premium LV）、および任意で、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）または別の添加剤（例えば、トレハロース）からなる。1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、結合剤（例えば、Provsolv SMCC 90 LM）および崩壊剤（例えば、Explotab）からなる。1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、希釈剤（例えば、Mannogem EZ）、結合剤（例えば、Provsolv SMCC 90 LM）、崩壊剤（例えば、Explotab）、潤滑剤（例えば、Pruv）からなる。
【００２０】
本発明はまた、本明細書に記載の経口投与製剤を作製するための工程であって、乾式造粒、湿式造粒、または噴霧コーティングおよびその後の乾燥の段階を含む工程も提供する。もう1つの態様において、本工程は、乾燥混合の段階を含む。好ましい態様において、乾燥混合の段階は、形状的配合（geometric blending）を含む。1つの態様において、本工程は直接圧縮の段階を含む。1つの態様において、本明細書に記載の経口投与製剤を作製するための工程は、以下の段階を含む噴霧コーティング-乾燥工程を含む：（a）SEQ ID NO：1〜54および56〜249からなる群より選択されるGCCアゴニストペプチド、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む水性溶液を提供する段階であって、GCCアゴニストペプチドの濃度が10〜60mg／mLの範囲にわたる段階；ならびに（b）水性溶液を薬学的に許容される担体に適用してGCCアゴニストペプチドでコーティングされた担体を生成させる段階。
【００２１】
上記の噴霧コーティング-乾燥工程の1つの態様において、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤は、二価カチオンがCa2+、Mg2+、Zn2+およびMn2+から選択される二価カチオン塩を含む。1つの態様において、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤は、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸を含む。1つの態様において、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤は、コーティング剤（ヒプロメロースMethocel E5 PremLVなど）を含む。1つの態様において、水性溶液は4を上回る（例えば、4.5〜5.5、5〜6、約5、または5を上回る）、あるいはさらに7を上回る、pHを有する。1つの態様において、水性溶液は無機酸およびカルボン酸を実質的に含まない。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、SEQ ID NO：1、8、9および56からなる群より選択される。1つの態様において、本工程は、GCCアゴニストペプチドでコーティングされた担体を乾燥される段階をさらに含む。
【００２２】
本発明は、本明細書に記載の工程によって作製された経口投与製剤をさらに提供する。好ましくは、作製されたGCCアゴニストペプチドは、30℃および相対湿度65％で少なくとも18カ月、または25℃および相対湿度60％で少なくとも18カ月、または2〜8℃で少なくとも18カ月の期間にわたって、化学的または物理的分解に対して安定化される。
【００２３】
本発明はまた、それを必要とする対象における疾患または障害を治療または予防するための方法であって、少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドを含む経口投与製剤を対象に投与する段階を含み、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が0.01mgから10mgまでであり、かつGCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1〜54および56〜249からなる群より選択される方法も提供する。好ましくは、対象はヒト対象である。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、SEQ ID NO：1、8、9または56からなる群より選択される。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、SEQ ID NO：1および9からなる群より選択される。1つの態様において、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量は、0.1mg、0.3mg、0.6mg、1.0mg、3.0mg、6.0mg、9.0mg、9.5 mgまたは10mgである。
【００２４】
1つの態様において、疾患または障害は、過敏腸症候群、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流症、胃食道逆流症、便秘、胃不全麻痺、胸やけ、胃癌、およびヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）感染症からなる群より選択される胃腸疾患または障害である。好ましい態様において、胃腸疾患または障害は慢性特発性便秘である。
【００２５】
1つの態様において、本方法は、cGMP特異的ホスホジエステラーゼの阻害薬の有効量を対象に投与する段階をさらに含む。1つの態様において、cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害薬は、スリンダクスルホン（suldinac sulfone）、ザプリナストおよびモタピゾン、バルデナフィル（vardenifil）およびスルデナフィル（suldenifil）からなる群より選択される。
【００２６】
1つの態様において、本方法は、少なくとも1つの緩下剤の有効量を対象に投与する段階をさらに含む。1つの態様において、少なくとも1つの緩下剤は、SENNA、MIRALAX、PEG、またはカルシウムポリカルボフィルからなる群より選択される。
【００２７】
1つの態様において、本方法は、少なくとも1つの抗炎症薬の有効量を対象に投与する段階をさらに含む。
【００２８】
本発明はまた、本明細書に記載の製剤を含む薬学的組成物も提供する。
【００２９】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであると考えられ、それらの範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】プレカナチド（SP-304）治療は、毎日投薬後、初回便通までの時間を時間を短縮した。
【図２】慢性便秘患者における自発腸運動（SBM）に対する、プレカナチドの毎日の処置の効果。
【図３】慢性便秘患者における完全自発腸運動（CSBM）に対する、プレカナチドの毎日の処置の効果。
【図４】慢性便秘患者におけるブリストル大便スコア（Bristol Stool Form Score）（BSFS）に対する、プレカナチドの毎日の処置の効果。
【図５】慢性便秘患者におけるいきみスコアに対する、プレカナチドの毎日の処置の効果。
【図６】プレカナチドの14日間の毎日の処置後に腹部不快感スコアの改善を報告した対象のパーセンテージ。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
本発明は、ペプチドGCCアゴニストの薬学的製剤を提供する。本発明の製剤が「薬学的」製剤であるとは、それらが薬学的用途に適していることを意味するものとする。したがって、本明細書で用いる「製剤」という用語は、たとえ「薬学的」が明記されていなくても、薬学的製剤を範囲に含むことを意味する。本明細書に記載の製剤を含む薬学的組成物も本発明によって提供される。本発明の製剤は好ましくは、例えばプレカナチド（すなわち、SEQ ID #1）などのペプチドの、化学的および物理的分解に対する安定性を提供する。
【００３２】
本発明は一部には、マンニトールが、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドと極めて効率的に混合し、分解に対する安定性を与えて、ペプチドを極めて低用量で製剤化することを可能にするという発見に基づく。本発明はまた、一部には、極めて低用量の、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドが、ヒトにおける疾患および障害の治療のために有効であるという発見にも基づく。有効であることがわかった用量範囲は、動物試験に基づいては予想されなかった。本発明はまた、一部には、二価カチオン（例えば、Ca2+）および／またはアミノ酸（例えば、ロイシンもしくはアルギニン）が、GCCアゴニストペプチドの製剤を製造する工程（例えば、噴霧コーティング-乾燥工程）の間において本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを安定化し、製造工程および製剤の貯蔵のいずれの間にも分解に対する安定性を与えるという発見にも基づく。
【００３３】
プレカナチドは、4つのカルボン酸基および1個のアミン基が存在することから荷電性ペプチドであり、pKa算出値はおよそ3.5である。このため、プレカナチドは、溶液中または固体状態にあるイオンと相互作用する可能性が高い。プレカナチドは、長期安定性を高めるために、製造および貯蔵の間に水分の制御を必要とする吸湿性ペプチドである。プレカナチドは、ポリマー賦形剤との過酸化物反応によって形成される残留過酸化物またはホルムアミド混入物質の存在下で、酸化による分解を受けやすい。本発明は、含水量を最小限に抑える製造工程および乾燥固体製剤組成物を開示する。本製剤は、多くの薬学的賦形剤の中に見いだされることが多い残留ホルムアミドおよび過酸化物のレベルを最小限に抑えるための構成要素を含む。本発明はまた、製剤中の局所乾燥剤として機能しうる添加物（すなわち、CaCl2）も開示する。アスコルビン酸カルシウム、MgCl2、ZnCl2、MnCl2およびCaCl2などの二価カチオン塩はプレカナチドと結合して、水または酸素などの反応種が分子変位によってプレカナチド分解を引き起こすのを立体的に妨げる。本発明はさらに、貯蔵の間の酸素曝露および水蒸気を最小限に抑えるための、残留ホルムアミドのスカベンジャー（TRISもしくはTRIS/HClなどのアミン、またはロイシン、イソロイシンおよびバリンなどのアミノ酸）を含み、かつパッケージングの確認を開示する。本発明はまた、溶液中分解を最小限に抑えるためにまずプレカナチドを冷水に溶解させ、その後にペプチド溶液を粒子に噴霧コーティングした上で、湿分を除去するために乾燥させる段階を含む、安定な製造工程も開示する。
【００３４】
本発明の製剤は、過敏腸症候群、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流症、胃食道逆流症、慢性特発性便秘、胃不全麻痺、胸やけ、胃癌、およびH.ピロリ感染症からなる群より選択される胃腸疾患または障害の治療または予防のために特に有用である。
【００３５】
1つの態様において、本発明の製剤は、便秘の治療のための方法に用いられる。便秘を定義している臨床的に認められている基準は、便通の頻度、便の硬さ、および便通の容易さといった範囲にわたる。便秘の一般的な定義の1つは、1週間当たりの便通が3回未満というものである。他の定義には、異常に硬い便、または過度のいきみを必要とする排便が挙げられる。便秘は特発性のこともあれば（機能性便秘もしくは輸送遅延型便秘）、または神経障害、代謝障害もしくは内分泌障害を含む他の原因による続発性のこともある。これらの障害には、糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律神経ニューロパチー、シャーガス病、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症が含まれる。また、便秘が外科手術の結果であること、または、鎮痛薬（オピオイド類など）、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬および抗精神病薬などの薬物の使用に起因することもある。好ましい態様において、便秘は慢性特発性便秘である。
【００３６】
本発明の安定化された製剤は、ペプチドが化学分解に対して安定化されるように、1つまたは複数の賦形剤とともに製剤化された少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドを含む。ペプチドの化学分解は、酸化、水媒介分解、およびアルデヒドまたは還元糖との反応を含む、いくつかの機序によって起こる。理想的な賦形剤または賦形剤の組み合わせは、非吸湿性であり、還元糖をほとんどまたは全く有さず、かつ、鉄、過酸化物およびホルムアミドなどの混入物質を実質的に含まないと考えられる。本発明の製剤は、好ましくは水を実質的に含まない。この文脈において、水を「実質的に」含まないとは、パッケージング時点での製剤の含水量が製剤の総重量の好ましくは7％未満、5％未満、1％未満、または0.5％未満であることを意味する。1つの態様において、水の量は製剤の総重量の0.1〜5％である。1つの態様において、噴霧コーティング工程を通じて製造された本発明の製剤における水の量は、0.5％未満（例えば、約0.47％）である。
【００３７】
本製剤の文脈において、「安定な」または「安定化された」という用語は、時間経過に伴う化学的または物理的な分解に対するペプチドの耐性のことを指す。好ましくは、本発明の安定な製剤は、製剤中に最初に存在したペプチドの量の少なくとも90％、好ましくは少なくとも95％、最も好ましくは少なくとも99％である製剤中のペプチドの量を、ある期間にわたって保つ。1つの態様において、本発明の安定な製剤は、ある期間（例えば、18カ月）にわたる総不純物含量の増加が、8％を上回らない、7％を上回らない、6％を上回らない、5％を上回らない、4％を上回らない、3％を上回らない、2％を上回らない、または1％を上回らない。1つの態様において、ペプチドは、25℃（25C）および相対湿度60％で貯蔵した場合に、少なくとも18カ月、少なくとも20カ月または少なくとも24カ月の期間にわたって、製剤中で化学的に安定である。1つの態様において、ペプチドは、2〜8℃（2〜8C）で貯蔵した場合に、少なくとも18カ月、少なくとも20カ月または少なくとも24カ月の期間にわたって、製剤中で化学的に安定である。1つの態様において、ペプチドは、25℃（25C）および相対湿度60％で貯蔵した場合に、少なくとも3カ月、12カ月、18カ月および好ましくは24カ月の期間にわたって、製剤中で化学的に安定である。1つの態様において、ペプチドは、30℃（30C）で貯蔵した場合に、少なくとも3カ月、18カ月および好ましくは24カ月の期間にわたって、製剤中で化学的に安定である。
【００３８】
本発明の低用量製剤は、単位用量当たり10mg未満である量の少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドを含む。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、経口用組成物を単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で用いる「単位剤形」という用語は、治療しようとする対象に対する単位投与量として適している、物理的に離散的な単位のことを指す；各単位は、必要とされる薬学的担体を伴った上で所望の治療効果を生じると算出された所定の数量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形に関する仕様は、活性化合物の固有の特徴および達成しようとする具体的な治療効果によって決定され、かつそれらに直接依存する。1つの態様において、単位剤形は錠剤またはカプセルである。
【００３９】
本発明の低用量製剤の1つの態様において、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量は0.01mgから10mgまでである。1つの態様において、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量は0.1mg、0.3mg、0.6mg、1.0mg、3.0mg、6.0mg、9.0mg、9.5mg、または10mgである。
【００４０】
1つの態様において、低用量製剤は非吸湿性である担体を含む。1つの態様において、担体はマンニトールおよびマルトース（例えば、ADVANTOSE 100）から選択される。
【００４１】
1つの態様において、担体はセルロース、好ましくは微結晶セルロース（例えば、Avicel PH 102、低水分Avicel PH 112, Avicel PH 200、またはCelphere SCP-100）である。1つの態様において、担体はリン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムである。もう1つの態様において、担体はサッカリドである。本明細書で用いる「サッカリド」という用語は、ポリサッカリドのことも指す。このため、サッカリドという用語はポリサッカリドも含むことを意図している。1つの態様において、サッカリドは、マンニトール、トレハロース、ラクトース、スクロース、ソルビトールおよびマルトースから選択される。好ましい態様において、サッカリドはマンニトールである。サッカリドは含水量が少なく、粒径が小さく、かつ粒径分布が狭いことが好ましい。
【００４２】
粒径が小さい、および／または球形状であり、かつサイズ分布が狭い担体が好ましい。20ミクロン未満の粒子は表面積と体積との比が比較的大きいことが原因で粒子間引力が優位となり、バルク流に抵抗する。大きい粒子（100ミクロンを上回る）は、互いに転がり合うかまたは滑り合う傾向があり、小さい粒子と比較して、より優れたバルク流特性を呈する。狭い粒径分布は粒子の充填性を低下させ、流動性を高める。1つの態様において、粒子のサイズは20〜500ミクロンである（粒子の最大直径を測定。平均値）。1つの態様において、小さい粒径および狭い粒径範囲とは、20〜300ミクロン、50〜200ミクロン、または75〜150ミクロンのサイズ範囲を有する粒子のことを指す。ある態様において、担体は、噴霧乾燥工程を用いて得ることのできるような、実質的に球形状を有する。
【００４３】
1つの態様において、低用量製剤は固体製剤であり、単位用量は錠剤またはカプセルの形態にある。1つの態様において、低用量製剤は液体製剤であり、単位剤形は液体充填カプセルである。1つの態様において、液体製剤は、親油性液体中にあるGCCアゴニストペプチドの溶液または懸濁液の形態にある。適した液体の例には、中鎖トリグリセリド（例えば、LABRAFAC Lipophile）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（例えば、LABRAFAC PG）、ビタミンE（例えば、トコフェロール）、PEG 400（例えば、ポリエチレングリコール低分子量（low M.W.）（液体））、プロピレングリコール、ダイズ油およびヒマシ油が含まれる。1つの態様において、液体は、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリロカプレート、ビタミンEおよびダイズ油からなる群より選択される。1つの態様において、精製特殊油はラッカセイ油、ヒマシ油、綿実油、トウモロコシ（コーン）油、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油およびヒマワリ油から選択される。1つの態様において、中鎖トリグリセリドまたは関連エステルは、AKOMED E、AKOMED R、CAPTEX 355、LABRAFAC CC、LABRAFAC PG、LAUROGLYCOL FCC、MIGLYOL 810、MIGLYOL 812、MIGLYOL 829、MIGLYOL 840およびSOFTISAN 645である。
【００４４】
本発明による製剤は、ブリスターパック中に含まれてもよい。1つの特定の態様において、製剤を含む粉末、錠剤またはカプセルは、ブリスターパックの中に含まれる。好ましくは、ブリスターパックは、水蒸気および酸素の透過をわずかしか許容しない材料でできている。1つの態様において、ブリスターパックは金属箔で構成される。1つの態様において、ブリスターパックはACLARで構成される。1つの態様において、ブリスターパックの容器には窒素またはアルゴンなどの不活性ガスによるフラッシングを行う。1つの態様において、容器は乾燥剤をさらに含む。1つの態様において、乾燥剤は塩化カルシウムである。1つの態様において、乾燥剤は分子ふるいである。
【００４５】
当技術分野において公知のあらゆるGCCアゴニストを本発明に従って製剤化することができるものの、ウログアニリンおよび細菌STペプチドの類似体が好ましい。ある態様において、ウログアニリンおよび細菌STペプチド類似体は、天然型または「野生型」ペプチドと比較して、より優れた特性を有する。例えば、本発明に用いるためのウログアニリンおよび細菌STペプチドは、刺激されたヒト腸液およびヒト胃液の中に存在するカルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、および／または他のタンパク質分解酵素によるN末端およびC末端での分解に対する抵抗性を高めるために修飾されていることが好ましい。ある態様において、GCCアゴニスト製剤は、SEQ ID NO：1〜249から選択されるアミノ酸配列から本質的になるペプチドを含む。好ましい態様において、ペプチドは、SEQ ID NO：1、8、9、55および56から選択されるアミノ酸配列より本質的になる。「から本質的になる」という用語は、そのアミノ酸配列の点で参照ペプチドと同一であるペプチド、または構造もしくは機能のいずれの点に関しても参照ペプチドと実質的には異ならないペプチドのことを指す。ペプチドは、その一次アミノ酸配列が参照ペプチドと3個を上回るアミノ酸で異なるならば、またはそれによる細胞性cGMP産生の活性化が参照ペプチドと比較して50％を上回って低下するならば、参照ペプチドと実質的に異なる。好ましくは、実質的に類似したペプチドは、アミノ酸の違いが2個以内であるか、cGMP産生の活性化の違いが約25％以内である。好ましい態様において、GCCアゴニストは、少なくとも12個のアミノ酸残基を含み、最も好ましくは12〜26個のアミノ酸を含むペプチドである。ウログアニリンおよび細菌STペプチドのそのような類似体の非限定的な例は、以下のセクション1.2に記載されている。
【００４６】
本発明は、ある種の胃腸障害の治療または予防、および胃腸運動の増大を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、ある種の疾患および障害を治療または予防するための方法、ならびに胃腸運動を増大させるための方法を提供する。本明細書で用いる「治療すること」という用語は、治療される胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の軽減、部分的改善、緩和または鎮静緩和のことを指す。「予防すること」という用語は、予防しようとする胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の発現または進行の阻害または遅延のことを指す。本明細書で用いる「有効量」という用語は、対象に何らかの改善または利益をもたらす量のことを指す。ある態様において、有効量とは、治療しようとする胃腸障害の少なくとも1つの臨床症状の何らかの緩和、鎮静緩和および／または減少をもたらす量のことである。他の態様において、有効量とは、予防しようとする胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の発現または進行の何らかの阻害または遅延をもたらす量のことである。治療効果は、対象に何らかの利益がもたらされる限り、完全でなくても、治癒的でなくてもよい。「対象」という用語は、好ましくはヒト対象のことを指すが、非ヒト霊長動物、または好ましくはマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマまたはブタから選択される他の哺乳動物のことを指してもよい。
【００４７】
本発明の方法によれば、GCCアゴニスト製剤は、炎症、癌および他の障害、特に胃腸管のそれらを予防または治療するために、単独で、または1つもしくは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与することができる。好ましい態様において、GCCアゴニスト製剤は、慢性便秘の治療のために投与される。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、ホスホジエステラーゼ阻害薬、環状ヌクレオチド（cGMPおよびcAMPなど）、緩下剤（センナ（SENNA）、メタムシル（METAMUCIL）、ミララックス（MIRALAX）、PEGまたはカルシウムポリカルボフィルなど）、便軟化剤、IBDに対する抗腫瘍壊死因子α療法薬（レミケード（REMICADE）、エンブレル（ENBREL）またはヒューマイラ（HUMAIRA）など）および抗炎症薬（COX-2阻害薬、スルファサラジン、5-ASA誘導体およびNSAIDSなど）からなる群より選択される、1つまたは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与される。ある態様において、GCCアゴニスト製剤は、前記GCCアゴニストと同時または逐次的に、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ（cGMP-PDE）の阻害薬の有効用量と組み合わせて投与される。cGMP-PDE阻害薬には、例えば、スリンダクスルホン（suldinac sulfone）、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィル（vardenifil）およびシルデナフィル（sildenafil）が含まれる。もう1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、環状ヌクレオチド輸送体の阻害薬と組み合わせて投与される。
【００４８】
1.1  製剤
本発明の製剤は、1つまたは複数の本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを、1つまたは複数の薬学的に許容される担体（希釈剤とも称される）および／または賦形剤と組み合わせて含有する。好ましい態様において、本発明の製剤は不活性担体を含む。不活性担体は好ましくは非吸湿性である。1つの態様において、製剤中の担体は還元糖をわずかしかまたは全く含有せず、かつ、鉄、過酸化物およびホルムアミドを非限定的に含む混入物質を実質的に含まない。1つの態様において、担体は、ソルビトール、マンニトール、EMDEXおよびデンプンからなる群より選択される。1つの態様において、担体はマンニトール（例えば、マンノゲム（MANNOGEM））または微結晶セルロース（例えば、プロソルブ（PROSOLV）、セルフィア（CELPHERE）、セルフィア（CELPHERE）ビーズ）である。
【００４９】
本発明の低用量製剤は、単位用量当たり10mg以下のGCCアゴニストペプチドを含有する。製剤の残りの部分は、担体および1つまたは複数の任意選択的な賦形剤で構成される。1つの態様において、担体の量は製剤の総重量の少なくとも90％である。もう1つの態様において、担体の量は製剤の総重量の少なくとも95％または少なくとも98％である。1つの態様において、担体の量は製剤の総重量の90〜99.9％である。1つの態様において、1つまたは複数の任意選択的な賦形剤には崩壊剤が含まれ、これは製剤の総重量の1〜5％で存在する。1つの態様において、1つまたは複数の任意選択的な賦形剤には潤滑剤が含まれ、これは製剤の総重量の0.02〜5％で存在する。1つの態様において、1つまたは複数の任意選択的な賦形剤には、アルギニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、メチオニン、アスパラギン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、またはグリシンなどのアミノ酸が含まれ、これは製剤の総重量の0.1〜4％（例えば、0.1〜1％）で存在する。1つの態様において、アミノ酸とGCCアゴニストペプチドとのモル比は約2：1〜約30：1、または約2：1〜約20：1（例えば、5：1）である。1つの態様において、1つまたは複数の任意選択的な賦形剤には、二価カチオン塩、より具体的には水溶性二価カチオン塩（例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化マンガン、またはアスコルビン酸カルシウム）などの安定化剤が含まれ、それは製剤の総重量の0.1〜12％（例えば、0.1〜4％）で存在する。1つの態様において、塩とGCCアゴニストペプチドとのモル比は約5：1〜約20：1（例えば、10：1）である。
【００５０】
製剤が、必要に応じて、例えばラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース（raffnose）、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット（palatinite）、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびそれらの水和物、ならびにアミノ酸、例えばアラニン、グリシンおよびベタイン、ならびにポリペプチドおよびタンパク質、例えばアルブミンを含む、他の添加物を含有してもよい。
【００５１】
薬学的に許容される担体および賦形剤のさらなる例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌剤、抗酸化剤、およびコーティング剤、例えば以下などが非限定的に含まれる：結合剤：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチン、天然および合成のゴム、例えばアラビアゴム、キサンタンゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルジネート、トラガカント末、グアーゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン、クロスポビドン、コポビドンなど）、メチルセルロース、メトセル（Methocel）、アルファ化デンプン（例えば、Colorcon, Ltd.によって販売されているSTARCH 1500（登録商標）およびSTARCH 1500 LM（登録商標）など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース（FMC Corporation, Marcus Hook, PA, USA）、Emdex、Plasdone、またはそれらの混合物、充填剤：タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrate）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、フルクトース、蜂蜜、ラクトース無水物（anhydrate）、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、ラクトースおよび微結晶セルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース&amp；グアーゴム、糖蜜、スクロース、またはそれらの混合物、崩壊剤：寒天（agar-agar）、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、デンプングリコール酸ナトリウム（Explotabなど）、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、クレー、他のアルギン類、他のセルロース、ゴム（ジェランなど）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、プロイプラスドン（ployplasdone）、またはそれらの混合物、潤滑剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、コンプリトール（compritol）、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム（Pruvなど）、植物性脂肪酸潤滑剤、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD USA）、合成シリカの凝集エアロゾル（Deaussa Co., Piano, TX USA）、発熱性二酸化ケイ素（CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA USA）またはそれらの混合物、凝固阻止剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルクまたはそれらの混合物、抗菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール（thimersol）、チモール（thymo）またはそれらの混合物、抗酸化剤：アスコルビン酸、BHA、BHT、EDTA、またはそれらの混合物、ならびにコーティング剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、酢酸フタル酸ポリビニル、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微結晶蝋、ジェランゴム、マルトデキストリン、メタクリレート、微結晶セルロースおよびカラゲナン、またはそれらの混合物。
【００５２】
本製剤はまた、プルロニック（Pluronic）（登録商標）、ポロキサマー（Poloxamer）（ルトロール（Lutrol（登録商標）およびポロキサマー188（Poloxamer 188））、アスコルビン酸、グルタチオン、プロテアーゼインヒビター（例えば、ダイズトリプシンインヒビター、有機酸）、pH低下剤、クリームおよびローション（マルトデキストリンおよびカラゲナンなど）；チュアブル錠用の材料（デキストロース、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロースおよびグアーゴム、結晶ソルビトールなど）；非経口（マンニトールおよびポビドンなど）；可塑剤（セバシン酸ジブチル、コーティング用可塑剤、酢酸フタル酸ポリビニルなど）；粉末潤滑剤（ベヘン酸グリセリルなど）；軟質ゼラチンカプセル（ソルビトール特殊溶液など）；コーティング用の球体（球状糖（sugar sphere）など）；球状化剤（ベヘン酸グリセリルおよび微結晶セルロースなど）；懸濁化剤／ゲル化剤（カラゲナン、ジェランゴム、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンゴムなど）；甘味料（アスパルテーム、アスパルテームおよびラクトース、デキストロース、フルクトース、蜂蜜、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、結晶ソルビトール、ソルビトール特殊溶液、スクロースなど）；湿式造粒剤（炭酸カルシウム、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプンなど）、カラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チェリークリーム香料およびチェリー香料、クエン酸無水物、クエン酸、粉砂糖、D&C赤色33号、D&C黄色10号アルミニウムレーキ、エデト酸二ナトリウム、エチルアルコール15％、FD&C黄色6号アルミニウムレーキ、FD&C青色1号アルミニウムレーキ、FD&C青色1号、FD&C青色2号アルミニウムレーキ、FD&C緑色3号、FD&C赤色40号、FD&C黄色6号アルミニウムレーキ、FD&C黄色6号、FD&C黄色10号、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、インジゴカルミン、レシチン、マンニトール、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、グリチルリチン酸一アンモニウム、天然オレンジ香料および人工オレンジ香料、医薬用グレーズ、ポロキサマー188、ポリデキストロース、ポリソルベート20、ポリソルベート 80、ポリビドン、アルファ化トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、赤色酸化鉄、サッカリンナトリウム、カルボキシメチルエーテルナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、イチゴ香料、合成黒色酸化鉄、合成赤色酸化鉄、二酸化チタンおよび白蝋を非限定的に含む、他の賦形剤およびそれらの部類も含むことができる。
【００５３】
固体経口剤形を、任意で、コーティングシステム（例えば、Opadry（登録商標）fxフィルムコーティングシステム、例えばOpadry（登録商標）blue（OY-LS-20921）、Opadry（登録商標）white（YS-2-7063）、Opadry（登録商標）white（YS-1-7040）、および黒色インキ（S-1-8 106）で処理してもよい。
【００５４】
遊離形態または塩のいずれかにある薬剤を、ポリ乳酸-グリコール酸（PLGA）、ポリ-(I)-乳酸-グリコール酸-酒石酸（P(I)LGT）（WO 01/12233号）、ポリグリコール酸（U.S. 3,773,919号）、ポリ乳酸（U.S. 4,767,628号）、ポリ(ε-カプロラクトン)およびポリ(アルキレンオキシド)（U.S. 20030068384号）などのポリマーと配合して、持続放出製剤を作り出してもよい。本発明の組成物および方法に用いるための他の持続放出製剤およびポリマーは、EP 0 467 389 A2号、WO 93/24150号、U.S. 5,612,052号、WO 97/40085号、WO 03/075887号、WO 01/01964A2号、U.S. 5,922,356号、WO 94/155587号、WO 02/074247 A2号、WO 98/25642号、U.S. 5,968,895号、U.S. 6,180,608号、U.S. 20030171296号、U.S. 20020176841号、U.S. 5,672,659号、U.S. 5,893,985号、U.S. 5,134,122号、U.S. 5,192,741号、U.S. 5,192,741号、U.S. 4,668,506号、U.S. 4,713,244号、U.S. 5,445,832号、U.S. 4,931,279号、U.S. 5,980,945号、WO 02/058672号、WO 97/26015号、WO 97/04744号、およびUS20020019446号に記載されている。そのような持続放出製剤では、ポリペプチドの微粒子（Delie and Blanco-Prieto 2005 Molecule 10:65-80）をポリマーの微粒子と配合する。U.S. 6,011,0 1号およびWO 94/06452号は、ポリエチレングリコール（すなわち、PEG 300およびPEG 400）またはトリアセチンのいずれかを与える持続放出製剤を記載している。WO 03/053401号は、生物学的利用能を高めること、および胃腸管内の薬剤の制御放出をもたらすことの両方を行える可能性がある製剤を記載している。そのほかの制御放出製剤は、WO 02/38129号、EP 326151号、U.S. 5,236,704号、WO 02/30398号、WO 98/13029号；U.S. 20030064105号、U.S. 20030138488A1号、U.S. 20030216307A1号、U.S. 6,667,060号、WO 01/49249号、WO 01/49311号、WO 01/49249号、WO01／49311号およびU.S. 5,877,224号に記載されている。WO04041195号に記載されたものを含みうる材料（その中に記載された封止材および腸溶コーティングを含む）、ならびに、US4,910,021号およびWO9001329号に記載されたものを含む、結腸への送達を実現させるpH感受性コーティングを含みうる材料。US4910021号は、pH感受性材料を用いてカプセルをコーティングすることを記載している。WO9001329号は、酸を含有するビースに対してpH感受性コーティングを用いると、ビーズコアの中の酸がpH感受性コーティングの溶解を延長させることを記載している。米国特許第5,175,003号は、薬物送達システムに用いるための、pH感受性腸溶性材料、およびその腸溶性材料に浸透性を付与しうるフィルム形成性可塑剤で構成される二重機構ポリマー混合物；薬物を浸透させた、場合によっては薬学的に中性の核を覆う二重機構ポリマー混合物で構成されるマトリックスペレット；同一または異なる組成の二重機構ポリマー混合物エンベロープでコーティングされたマトリックスペレットを含む、膜でコーティングされたペレット；およびマトリックスペレットを含有する薬学的剤形を開示している。このマトリックスペレットは、酸性pHでの拡散によって、および公称で約5.0またはそれ以上のpHレベルでの崩壊によって、酸可溶性薬物を放出する。
【００５５】
本明細書に記載のGCCペプチドを、WO04052339号に記載されたpH誘発性放出制御放出システムとして製剤化することもできる。本明細書に記載の薬剤は、WO03105812号（押出し水和性（hyrdratable）ポリマー）；WO0243767号（酵素で切断される膜トランスロケータ）；WO03007913号およびWO03086297号（粘膜付着システム）；WO02072075号（pH低下剤および吸収促進剤を含む二層積層製剤）；WO04064769号（アミド化ポリペプチド）；WO05063156号（融解時にシュードトロープ性および／またはチキソトロープ性を有する固形脂質懸濁物）；WO03035029号およびWO03035041号（浸食性、胃内滞留性剤形）；US5007790号およびUS5972389号（持続放出剤形）；WO041 1271 1号（経口用延長放出組成物）；WO05027878号、WO02072033号およびWO02072034号（天然ゴムまたは合成ゴムを含む遅延放出組成物）；WO05030182号（放出速度が上昇する制御放出製剤）；WO05048998号（マイクロカプセル封入システム）；米国特許第5,952,314号（バイオポリマー）；US5,108,758号（ガラス状アミロースマトリックス送達）；US 5,840,860号（化工デンプンに基づく送達）のいずれかに記載された方法に従って製剤化することができる。JP10324642号（キトサンおよび胃液抵抗性材料、例えばコムギグリアジンまたはゼインなどを含む送達システム）；US 5,866,619号およびUS 6,368,629号（サッカリドを含有するポリマー）；US 6,531,152号（水溶性コア（ペクチン酸カルシウムまたは他の不水溶性ポリマー）および破裂性の他の外部コア（例えば、疎水性ポリマー-オイドラギット（Eudragrit））を含有する薬物送達システム）；US 6,234,464号；US 6,403,130号（カゼインおよび高メトキシペクチンを含有するポリマーによるコーティング；WO0174 175号（メイラード反応生成物）；WO05063206号（溶解度を高める製剤）；WO040 19872号（移行性融合タンパク質）。
【００５６】
本明細書に記載のGCCペプチドを、胃腸内滞留システム技術（GIRES；Merrion Pharmaceuticals）を用いて製剤化することもできる。GIRESは、経口投与用の薬物カプセル内に入れられた膨張性パウチの内部に制御放出剤形を含む。カプセル殻はHPMCカプセル殻またはゼラチンカプセル殻でありうる。カプセルが溶解すると、ガス発生システムのために胃内でパウチが膨張して、胃内に16〜24時間滞留し、その全時間を通して本明細書に記載の薬物が放出される。
【００５７】
また、本明細書に記載のGCCペプチドを、マルチマトリックスシステム技術（MMX）を用いて製剤化することもできる。
【００５８】
本明細書に記載のGCCペプチドを、US 4,503,030号、US 5,609,590号およびUS 5,358,502号に開示されたものを含む浸透デバイスを用いて製剤化することができる。US 4,503,030号は、胃腸管のある特定のpH領域に薬物を分配するための浸透デバイスを開示している。より詳細には、その発明は、薬物を含む区画を取り囲む半透性pH感受性組成物で形成された壁を含み、その壁を通る通路がデバイスの外部と区画とをつないでいる浸透デバイスに関する。このデバイスはpHが3.5未満の胃腸管領域では薬物を制御された速度で送達し、pHが3.5を上回る胃腸管の領域ではデバイスが自壊して薬物をすべて放出することにより、薬物吸収に関する全面的利用能が提供される。米国特許第5,609,590号および5,358,502号は、有益な薬剤を水性環境に分配させる浸透破裂デバイスを開示している。このデバイスは、有益な薬剤、および少なくとも一部が半透膜に取り囲まれた浸透剤を含む。有益な薬剤が浸透剤として働いてもよい。この半透膜は水には透過性で、有益な薬剤および透過剤には実質的に不透過性である。半透膜には誘発手段（例えば、半分ずつのカプセル2個をつなぐ）が結びつけられている。誘発手段は、3から9までのpHで活性化され、有益な薬剤の最終的ながらも突発的な送達を誘発する。これらのデバイスは、浸透破裂によって、有益な薬剤のコアのボーラスとしてのpH誘発性放出を可能にする。
【００５９】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、マンニトール、ケイ酸化微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム（sodicum starch glycolate）およびフマル酸ステアリルナトリウムを含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約0.23％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは、好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。マンニトールは、少なくとも60％ w/w、少なくとも65％ w/w、少なくとも70％ w/w、少なくとも75％ w/w、または少なくとも80％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、マンニトールは約79％ w/w（例えば、79.77％）で存在する。マンニトールは好ましくはMannogem EZである。ケイ酸化微結晶セルロースは、少なくとも5％ w/w、少なくとも10％ w/w、または少なくとも15％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ケイ酸化微結晶セルロースの濃度は約15％ w/wである。ケイ酸化微結晶セルロースは好ましくはProsolv SMCC 90 LMである。デンプングリコール酸ナトリウム（sodicum starch glycolate）は、少なくとも1％ w/w、少なくとも2％ w/w、少なくとも3％ w/w、または少なくとも4％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、デンプングリコール酸ナトリウム（sodicum starch glycolate）の濃度は約4％ w/wである。デンプングリコール酸ナトリウム（sodicum starch glycolate）は好ましくはExplotabである。フマル酸ステアリルナトリウムは、少なくとも0.2％ w/w、少なくとも0.5％ w/w、少なくとも0.7％ w/w、少なくとも0.8％ w/w、少なくとも0.9、または少なくとも1％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、フマル酸ステアリルナトリウムの濃度は約1％ w/wである。フマル酸ステアリルナトリウムは好ましくはPruvである。
【００６０】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、ケイ酸化微結晶セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウム（sodicum starch glycolate）を含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約0.3％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。ケイ酸化微結晶セルロースは、少なくとも10％ w/w、少なくとも20％ w/w、少なくとも30％ w/w、少なくとも40％ w/w、少なくとも50％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも70％ w/w、少なくとも80％ w/w、少なくとも90％ w/w、または少なくとも95％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ケイ酸化微結晶セルロースの濃度は約95.7％ w/wである。ケイ酸化微結晶セルロースは、好ましくはProsolv SMCC 90 HDである。デンプングリコール酸ナトリウム（sodicum starch glycolate）は、少なくとも1％ w/w、少なくとも2％ w/w、少なくとも3％ w/w、または少なくとも4％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、デンプングリコール酸ナトリウム（sodicum starch glycolate）の濃度は4％ w/wである。デンプングリコール酸ナトリウム（sodicum starch glycolate）は、好ましくはExplotabである。
【００６１】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、微結晶セルロース、塩化カルシウム二水和物、ロイシンおよびヒプロメロース（hyrpomellose）を含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約0.3246％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。微結晶セルロースは、少なくとも50％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも70％ w/w、少なくとも80％ w/w、少なくとも90％ w/w、少なくとも95％ w/w、または少なくとも99％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は約99.10％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはCelphere SCP-100である。塩化カルシウム二水和物は、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、塩化カルシウム二水和物の濃度は約0.2622％ w/wである。ロイシンは、少なくとも0.05％ w/w、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.12％ w/w、または少なくとも0.15％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ロイシンの濃度は約0.12％ w/wである。ヒプロメロースは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ヒプロメロースの濃度は約0.2％ w/wである。ヒプロメロースは、好ましくはMethocel E5 PremLVである。
【００６２】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、微結晶セルロース、塩化カルシウム二水和物、ロイシン、ヒプロメロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約0.36％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。微結晶セルロースは、少なくとも50％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも70％ w/w、少なくとも80％ w/w、少なくとも90％ w/w、少なくとも95％ w/w、または少なくとも99％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は約98.75％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはAvicel PH 102である。塩化カルシウム二水和物は、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、少なくとも0.25％ w/w、または少なくとも0.3％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、塩化カルシウム二水和物の濃度は約0.29％ w/wである。ロイシンは、少なくとも0.05％ w/w、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.12％ w/w、または少なくとも0.15％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ロイシンの濃度は約0.13％ w/wである。ヒプロメロースは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ヒプロメロースの濃度は約0.22％ w/wである。ヒプロメロースは、好ましくはMethocel E5 PremLVである。ステアリン酸マグネシウムは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は約0.25％ w/wである。
【００６３】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約0.32％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。微結晶セルロースは、少なくとも50％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも70％ w/w、少なくとも80％ w/w、少なくとも90％ w/w、少なくとも95％ w/w、または少なくとも99％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は約99.43％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはAvicel PH 102である。ステアリン酸マグネシウムは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は約0.25％ w/wである。
【００６４】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは、約0.32％ w/w、約1.18％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。微結晶セルロースは、少なくとも30％ w/w、少なくとも40％ w/w、少なくとも50％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも70％ w/w、少なくとも80％ w/w、少なくとも90％ w/w、少なくとも95％ w/w、または少なくとも99％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は約98.57％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはAvicel PH 102である。ステアリン酸マグネシウムは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は約0.25％ w/wである。
【００６５】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約1.18％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。微結晶セルロースは、少なくとも30％ w/w、少なくとも40％ w/w、少なくとも50％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも70％ w/w、少なくとも80％ w/w、少なくとも90％ w/w、少なくとも95％ w/w、または少なくとも99％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は約97.09％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはAvicel PH 112である。ステアリン酸マグネシウムは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は約0.25％ w/wである。
【００６６】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、トレハロース顆粒、ヒプロメロース、ヒスチジン、アスコルビン酸カルシウム、トレハロース粉末、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約1.18％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。トレハロース顆粒は、少なくとも50％ w/w、少なくとも55％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも65％ w/w、少なくとも70％ w/w、または少なくとも75％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、トレハロース顆粒の濃度は55〜75％ w/wである。1つの特定の態様において、トレハロース顆粒の濃度は70.48％ w/wである。ヒプロメロースは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、少なくとも0.3％ w/w、少なくとも0.4％ w/w、または少なくとも0.5％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ヒプロメロースの濃度は0.2〜2％ w/wである。1つの特定の態様において、ヒプロメロースの濃度は約0.5％ w/wである。ヒプロメロースは、好ましくはMethocel ES Premium LVである。ヒスチジン（histine）は、少なくとも0.6％ w/w、少なくとも0.8％ w/w、少なくとも0.9％ w/w、少なくとも1％ w/w、少なくとも3％ w/w、または少なくとも5％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ヒスチジンの濃度は1〜6％ w/wである。1つの特定の態様において、アルギニンの濃度は1.48％ w/wである。アスコルビン酸カルシウムは、少なくとも0.05％ w/w、少なくとも0.07％ w/w、少なくとも0.09％ w/w、または少なくとも0.1％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、アスコルビン酸カルシウムの濃度は0.05〜10％ w/wである。1つの特定の態様において、アスコルビン酸カルシウムの濃度は約0.1％ w/wである。トレハロース粉末は、少なくとも0.5％ w/w、少なくとも0.7％ w/w、少なくとも0.8％ w/w、少なくとも0.9％ w/w、少なくとも1％ w/w、または少なくとも1.2％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、トレハロース粉末の濃度は0.5〜4％ w/wである。1つの特定の態様において、トレハロース粉末の濃度は1.02％ w/wである。微結晶セルロースは、少なくとも10％ w/w、少なくとも20％ w/w、または少なくとも25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は20〜40％ w/wである。1つの特定の態様において、微結晶セルロースの濃度は25％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはAvicel PH 200である。ステアリン酸マグネシウムは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は0.2〜1％ w/wである。1つの特定の態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は約0.25％ w/wである。
【００６７】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、トレハロース顆粒、ヒプロメロース、アルギニン、アスコルビン酸カルシウム、トレハロース粉末、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約1.17％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。トレハロース顆粒は少なくとも50％ w/w、少なくとも55％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも65％ w/w、少なくとも70％ w/w、または少なくとも75％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、トレハロース顆粒の濃度は55〜75％ w/wである。1つの特定の態様において、トレハロース顆粒の濃度は70.31％ w/wである。ヒプロメロースは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、少なくとも0.3％ w/w、少なくとも0.4％ w/w、または少なくとも0.5％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ヒプロメロースの濃度は0.2〜2％ w/wである。1つの特定の態様において、ヒプロメロースの濃度は約0.5％ w/wである。ヒプロメロースは、好ましくはMethocel ES Premium LVである。アルギニンは、少なくとも0.5％ w/w、少なくとも1％ w/w、少なくとも1.5％ w/w、または少なくとも2％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、アルギニンの濃度は1〜6％ w/wである。1つの特定の態様において、アルギニンの濃度は1.66％ w/wである。アスコルビン酸カルシウムは、少なくとも0.05％ w/w、少なくとも0.07％ w/w、少なくとも0.09％ w/w、または少なくとも0.1％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、アスコルビン酸カルシウムの濃度は0.05〜10％ w/wである。1つの特定の態様において、アスコルビン酸カルシウムの濃度は約0.1％ w/wである。トレハロース粉末は、少なくとも0.5％ w/w、少なくとも0.7％ w/w、少なくとも0.8％ w/w、少なくとも0.9％ w/w、少なくとも1％ w/w、または少なくとも1.2％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、トレハロース粉末の濃度は0.5〜4％ w/wである。1つの特定の態様において、トレハロース粉末の濃度は1.02％ w/wである。微結晶セルロースは、少なくとも10％ w/w、少なくとも20％ w/w、または少なくとも25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は20〜40％ w/wである。1つの特定の態様において、微結晶セルロースの濃度は25％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはAvicel PH 200である。ステアリン酸マグネシウムは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は0.2〜1％ w/wである。1つの特定の態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は約0.25％ w/wである。
【００６８】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、トレハロース顆粒、ヒプロメロース、TRIS、アスコルビン酸カルシウム、トレハロース粉末、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約1.17％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。トレハロース顆粒は、少なくとも50％ w/w、少なくとも55％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも65％ w/w、少なくとも70％ w/w、または少なくとも75％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、トレハロース顆粒の濃度は55〜75％ w/wである。1つの特定の態様において、トレハロース顆粒の濃度は70.81％ w/wである。ヒプロメロースは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、少なくとも0.3％ w/w、少なくとも0.4％ w/w、または少なくとも0.5％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ヒプロメロースの濃度は0.2〜2％ w/wである。1つの特定の態様において、ヒプロメロースの濃度は約0.5％ w/wである。ヒプロメロースは、好ましくはMethocel ES Premium LVである。TRISは、少なくとも0.6％ w/w、少なくとも0.8％ w/w、少なくとも0.9％ w/w、または少なくとも1％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、TRISの濃度は0.5〜6％ w/wである。1つの特定の態様において、アルギニンの濃度は1.15％ w/wである。アスコルビン酸カルシウムは、少なくとも0.05％ w/w、少なくとも0.07％ w/w、少なくとも0.1％ w/w、または少なくとも1％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、アスコルビン酸カルシウムの濃度は0.05〜10％ w/wである。1つの特定の態様において、アスコルビン酸カルシウムの濃度は約0.1％ w/wである。トレハロース粉末は、少なくとも0.5％ w/w、少なくとも0.7％ w/w、少なくとも0.8％ w/w、少なくとも0.9％ w/w、少なくとも1％ w/w、または少なくとも1.2％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、トレハロース粉末の濃度は0.5〜4％ w/wである。1つの特定の態様において、トレハロース粉末の濃度は1.02％ w/wである。微結晶セルロースは、少なくとも10％ w/w、少なくとも20％ w/w、または少なくとも25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は20〜40％ w/wである。1つの特定の態様において、微結晶セルロースの濃度は25％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはAvicel PH 200である。ステアリン酸マグネシウムは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は0.2〜1％ w/wである。1つの特定の態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は約0.25％ w/wである。
【００６９】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約1.10％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。微結晶セルロースは、少なくとも30％ w/w、少なくとも40％ w/w、少なくとも50％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも70％ w/w、少なくとも80％ w/w、少なくとも90％ w/w、少なくとも95％ w/w、または少なくとも99％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は約98.64％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはAvicel PH 102である。ステアリン酸マグネシウムは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は約0.25％ w/wである。
【００７０】
1つの態様において、製剤は、GCCアゴニストペプチド、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。GCCアゴニストは、5％ w/w未満、4％ w/w未満、3％ w/w未満、2％ w/w未満、1％ w/w未満、0.5％ w/w未満、または0.25％ w/w未満の濃度にある。いくつかの態様において、GCCペプチドは約3.32％ w/wの濃度にある。GCCペプチドは好ましくはSEQ NO：1またはSEQ NO：9である。微結晶セルロースは、少なくとも30％ w/w、少なくとも40％ w/w、少なくとも50％ w/w、少なくとも60％ w/w、少なくとも70％ w/w、少なくとも80％ w/w、少なくとも90％ w/w、少なくとも95％ w/w、または少なくとも99％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、微結晶セルロースの濃度は約96.43％ w/wである。微結晶セルロースは、好ましくはAvicel PH 102である。ステアリン酸マグネシウムは、少なくとも0.1％ w/w、少なくとも0.15％ w/w、少なくとも0.2％ w/w、または少なくとも0.25％ w/wの濃度にある。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムの濃度は約0.25％ w/wである。
【００７１】
1.2  GCCアゴニスト
本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、グアニル酸シクラーゼCと結合して、cGMPの細胞内産生を刺激する。任意で、GCCアゴニストはアポトーシスを誘導して上皮細胞の増殖を阻害する。「グアニル酸シクラーゼC」という用語は、ペプチド腸内細菌によって分泌される耐熱性毒素（ST）の腸管受容体として作用する膜貫通型のグアニル酸シクラーゼのことを指す。グアニル酸シクラーゼCはまた、天然型ペプチドであるグアニリンおよびウログアニリンの受容体でもある。これらのペプチドのそれぞれに対して異なる受容体が存在する可能性は否定されていない。それ故に、「グアニル酸シクラーゼC」という用語は、胃腸粘膜の内面を覆う上皮細胞上で発現される膜貫通型グアニル酸シクラーゼ受容体のクラスも範囲に含みうる。
【００７２】
「GCCアゴニスト」という用語は、腸管グアニル酸シクラーゼCと結合してcGMPの細胞内産生を刺激するような、ペプチドおよび非ペプチド性化合物の両方のことを指す。GCCアゴニストがペプチドである場合、この用語は、グアニル酸シクラーゼCと結合してcGMPの細胞内産生を刺激する、そのようなペプチドおよびプロペプチドの生物学的活性断片を範囲に含む。
【００７３】
好ましくは、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、ウログアニリン、グアニリンおよびSTペプチドなどの天然型GCCアゴニストよりも高いレベルで細胞内cGMP産生を刺激する。いくつかの態様において、GCCアゴニストは、SP-304（SEQ ID NO：1）と命名されたペプチドよりも高いレベルで細胞内cGMP産生を刺激する。特定的な態様において、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリン（lymphoguanylin）、リナクロチド、STペプチドまたはSP-304と比較して、5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、90％またはそれ以上の細胞内cGMPを刺激する。「誘導する」および「刺激する」という用語は、本明細書の全体にわたって互換的に用いられる。
【００７４】
好ましくは、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、ウログアニリン、グアニリンおよびSTペプチドなどの天然型GCCアゴニストよりも安定である。いくつかの態様において、GCCアゴニストは、SP-304と命名されたペプチドよりも安定である。この文脈における「安定性」とは、参照ペプチドと比較した、胃腸液および／または腸液（または擬似胃腸液または腸液）中での分解に対する抵抗性のことを指す。例えば、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、好ましくは、天然型GCCアゴニストおよび／またはSP-304と比較して、2％、3％、5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、75％、90％またはそれ以下で分解する。
【００７５】
本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、好ましくはペプチドである。いくつかの態様において、GCCアゴニストペプチドは、長さが30アミノ酸未満である。特定の態様において、GCCアゴニストペプチドは長さが30、25、20、15、14、13、12、11、10もしくは5アミノ酸であるかまたはそれ未満である。本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドの例には、2008年6月4日に提出された米国特許出願公開第12/133,344号、2009年6月4日に提出された第12/478505号；2009年6月4日に提出された第12/478511号；2009年7月16日に提出された第12/504288号；ならびに2007年6月4日に提出された米国特許仮出願第60/933194号；2008年6月4日に提出された第61/058,888号；2008年6月4日に提出された第61/058,892号；および2008年7月16日に提出された第61/081,289号に記載されたものが含まれ、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００７６】
本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドの具体的な例には、以下の表I〜VIIに記載されたものが含まれる。表I〜VIIで用いる場合、「PEG3」または「3PEG」という用語は、アミノエチルオキシ-エチルオキシ-酢酸（AeeA）などのポリエチレングリコール、およびそれらのポリマーのことを指す。「Xaa」という用語は、任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体のことを指す。「Maa」という用語は、システイン（Cys）、ペニシラミン（Pen）ホモシステインまたは3-メルカプトプロリンのことを指す。「Xaan1」という用語は、長さが1、2または3残基である任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体のアミノ酸配列を表すことを意味し；Xaan2は長さが0または1残基であるアミノ酸配列を表すことを意味し；Xaan3は長さが0、1、2、3、4、5または6残基であるアミノ酸配列を表すことを意味する。さらに、Xaa、Xaan1、Xaan2またはXaan3によって表される任意のアミノ酸は、L-アミノ酸、D-アミノ酸、メチル化アミノ酸、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。任意で、表中の式I〜XXによって表される任意のGCCアゴニストペプチドは、N末端、C末端またはその両方に、1つまたは複数のポリエチレングリコール残基を含有してもよい。
【００７７】
ある態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤はSEQ ID NO：1〜249から選択されるペプチドを含み、それらの配列は以下の表I〜VIIに示されている。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、SEQ ID NO：1、8、9、55または56によって指定されるペプチドを含む。
【００７８】
ある態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、SEQ ID NO：1〜249から選択されるペプチドと実質的に同等なペプチドを含む。「実質的に同等な」という用語は、いくつかの特定の残基が欠失するかまたは他のアミノ酸で置き換えられても、そのペプチドが腸管グアニル酸シクラーゼ受容体と結合して体液および電解質の輸送を刺激する能力が損なわれない、結合ドメインのアミノ酸配列と同等なアミノ酸配列を有するペプチドのことを指す。
【００７９】
1.2.1  GCCアゴニストペプチド
好ましい態様において、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、GCCアゴニストペプチドである。ある態様において、GCCアゴニストペプチドはウログアニリンまたは細菌STペプチドの類似体である。ウログアニリンは、ナトリウム利尿活性を有する循環性ペプチドホルモンである。STペプチドは、グアニル酸シクラーゼ受容体を活性化して分泌性下痢を引き起こす大腸菌（E. coli）および他の腸内細菌の病原性菌株によって分泌される、耐熱性エンテロトキシン（STペプチド）のファミリーのメンバーである。細菌STペプチドとは異なり、ウログアニリンのグアニル酸シクラーゼ受容体との結合は消化管の生理的pHに依存する。したがって、ウログアニリンは、重度の下痢を引き起こすことなく、体液および電解質の輸送をpH依存的な様式で調節すると予想される。
【００８０】
本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドは、L-アミノ酸、D-アミノ酸またはその両方の組み合わせのポリマーでありうる。例えば、さまざまな態様において、ペプチドはDレトロ-インベルソペプチドである。「レトロ-インベルソ異性体」という用語は、配列の向きが逆転し、各アミノ酸残基のキラリティーが逆になっている、線状ペプチドの異性体のことを指す。例えば、Jameson et al., Nature, 368, 744-746 (1994)；Brady et al, Nature, 368, 692-693 (1994)を参照。D-鏡像異性体および逆合成を組み合わせることの最終的な結果は、各アミド結合におけるカルボニル基およびアミノ基の位置が入れ替わる一方で、各α炭素の側鎖基の位置は保存されることである。別段に明記する場合を除き、本発明のあらゆる所与のL-アミノ酸配列は、対応するネイティブ性L-アミノ酸配列に関する配列の逆転物を合成することによって、Dレトロ-インベルソペプチドにすることができると推定される。
【００８１】
本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドは、グアニル酸シクラーゼCを発現する細胞および組織において細胞内cGMP産生を誘導することができる。ある態様において、GCCアゴニストペプチドは、ウログアニリン、グアニリンまたはSTペプチドなどの天然型GCCアゴニストと比較して、5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、90％またはそれ以上、細胞内cGMPを刺激する。任意で、GCCアゴニストペプチドは、SP-304（SEQ ID NO：1）と比較して、5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、90％またはそれ以上、細胞内cGMPを刺激する。さらなる態様において、GCCアゴニストペプチドはアポトーシス、例えばプログラム細胞死を指摘するか、または嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（CFTR）を活性化する。
【００８２】
いくつかの態様において、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドは、天然型GCCアゴニストおよび／またはSP-304（SEQ ID NO：1）、SP-339（リナクロチド）（SEQ ID NO：55）もしくはSP-340（SEQ ID NO：56）よりも安定である。例えば、GCCアゴニストペプチドは、天然型GCCアゴニストおよび／またはSP-304、SP-339（リナクロチド）もしくはSP-340と比較して、2％、3％、5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、75％、90％またはそれ未満で分解する。ある態様において、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドは、天然型GCCアゴニストおよび／またはSP-304（SEQ ID NO：1）、SP-339（リナクロチド）（SEQ ID NO：55もしくはSP-340（SEQ ID NO：56）よりも、タンパク質分解消化に対して安定である。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、胃腸管の酵素によるタンパク質分解（protealysis）に対してペプチドをより抵抗性にするために、ペグ化されている。好ましい態様において、GCCアゴニストペプチドは、そのC末端、そのN末端または両方の末端で、アミノエチルオキシ-エチルオキシ-酢酸（Aeea）基によってペグ化されている。
【００８３】
本発明の方法および製剤に用いうるGCCアゴニストペプチドの具体的な例には、SEQ ID NO：1〜249によって指定された群から選択されるペプチドが含まれる。
【００８４】
1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、式X〜XVIIのいずれか1つのアミノ酸配列（例えば、SEQ ID NO：87〜98）を有するペプチドである。
【００８５】
いくつかの態様において、GCCアゴニストペプチドは式Iのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここで式Iの少なくとも1つのアミノ酸はD-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸である、かつ／または16位のアミノ酸がセリンである。好ましくは、式Iの16位のアミノ酸はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。例えば、式Iの16位のアミノ酸はd-ロイシンまたはd-セリンである。任意で、式Iの1〜3位のアミノ酸の1つまたは複数は、D-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸であるか、またはD-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸の組み合わせである。例えば、式IのAsn1、Asp2またはGlu3（またはそれらの組み合わせ）は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IのXaa6位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。
【００８６】
代替的な態様において、GCCアゴニストペプチドは式IIのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここ式IIの少なくとも1つのアミノ酸はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IIのXaan2によって表されるアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様において、式IIのXaan2によって表されるアミノ酸はロイシン、d-ロイシン、セリンまたはd-セリンである。好ましくは、式IIのXaan1によって表される1つまたは複数のアミノ酸はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IIのXaa6位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。
【００８７】
いくつかの態様において、GCCアゴニストペプチドは式IIIのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここで式IIIの少なくとも1つのアミノ酸はD-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸であり、かつ／またはMaaはシステインではない。好ましくは、式IIIのXaan2によって表されるアミノ酸はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様において、式IIIのXaan2によって表されるアミノ酸はロイシン、d-ロイシン、セリンまたはd-セリンである。好ましくは、式IIIのXaan1によって表される1つまたは複数のアミノ酸はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IIIのXaa6位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。
【００８８】
他の態様において、GCCアゴニストペプチドは式IVのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここで式IVの少なくとも1つのアミノ酸はD-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸であり、かつ／またはMaaはシステインではない。好ましくは、式IVのXaan2はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様において、式IVのXaan2によって表されるアミノ酸はロイシン、d-ロイシン、セリンまたはd-セリンである。好ましくは、式IVのXaan1によって表されるアミノ酸の1つまたは複数はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IVのXaa6によって表されるアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。
【００８９】
さらなる態様において、GCCアゴニストペプチドは式Vのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここで式Vの少なくとも1つのアミノ酸はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式Vの16位のアミノ酸はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。例えば、式Vの16位のアミノ酸（すなわち、Xaa16）はd-ロイシンまたはd-セリンである。任意で、式Vの1〜3位のアミノ酸の1つまたは複数は、D-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸、またはD-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸の組み合わせである。例えば、式VのAsn1、Asp2またはGlu3（またはそれらの組み合わせ）はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式VのXaa6で表されるアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。
【００９０】
さらなる態様において、GCCアゴニストペプチドは式VI、VII、VIIIまたはIXのアミノ酸配列を有するペプチドを含む。好ましくは、式VI、VII、VIIIまたはIXの6位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。いくつかの局面において、式VI、VII、VIIIまたはIXの16位のアミノ酸はロイシンまたはセリンである。好ましくは、式Vの16位のアミノ酸はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。
【００９１】
さらなる態様において、GCCアゴニストペプチドは、式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIまたはXVIIのアミノ酸配列を有するペプチドを含む。任意で、式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIまたはXVIIの1つまたは複数のアミノ酸はD-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIまたはXVIIによるペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。例えば、式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIまたはXVIIによるペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸はD-チロシンである。
【００９２】
好ましくは、式XIVのXaa6によって表されるアミノ酸はチロシン、フェニルアラニン（phenyalamine）またはセリンである。最も好ましくは、式XIVのXaa6によって表されるアミノ酸はフェニルアラニン（phenyalamine）またはセリンである。好ましくは、式XV、XVIまたはXVIIのXaa4によって表されるアミノ酸はチロシン、フェニルアラニン（phenyalamine）またはセリンである。最も好ましくは、式V、XVIまたはXVIIのアミノ酸位置Xaa4はフェニルアラニン（phenyalamine）またはセリンである。
【００９３】
いくつかの態様において、GCRAペプチドは式XVIIIのアミノ酸配列を含有するペプチドを含む。好ましくは、式XVIIIの1位のアミノ酸はグルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミンまたはリシンである。好ましくは、式XVIIIの2位および3位のアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸である。好ましくは、5位のアミノ酸はグルタミン酸である。好ましくは、式XVIIIの6位のアミノ酸はイソロイシン、バリン、セリン、トレオニンまたはチロシンである。好ましくは、式XVIIIの8位のアミノ酸はバリンまたはイソロイシンである。好ましくは、式XVIIIの9位のアミノ酸はアスパラギンである。好ましくは、式XVIIIの10位のアミノ酸はバリンまたはメチオニンである。好ましくは、式XVIIIの11位のアミノ酸はアラニンである。好ましくは、式XVIIIの13位のアミノ酸はトレオニンである。好ましくは、式XVIIIの14位のアミノ酸はグリシンである。好ましくは、式XVIIIの16位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはトレオニンである。
【００９４】
代替的な態様において、GCRAペプチドは、式XIXのアミノ酸配列を含有するペプチドを含む。好ましくは、式XIXの1位のアミノ酸はセリンまたはアスパラギンである。好ましくは、式XIXの2位のアミノ酸はヒスチジンまたはアスパラギン酸である。好ましくは、式XIXの3位のアミノ酸はトレオニンまたはグルタミン酸である。好ましくは、式XIXの5位のアミノ酸はグルタミン酸である。好ましくは、式XIXの6位のアミノ酸はイソロイシン、ロイシン、バリンまたはチロシンである。好ましくは、式XIXの8、10、11または13位のアミノ酸はアラニンである。好ましくは、式XIXの9位のアミノ酸はアスパラギンまたはフェニルアラニンである。好ましくは、式XIXの14位のアミノ酸はグリシンである。
【００９５】
さらなる態様において、GCRAペプチドは式XXのアミノ酸配列を含有するペプチドを含む。好ましくは、式XXの1位のアミノ酸 はグルタミンである。好ましくは、式XXの2位または3位のアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸である。好ましくは、式XXの5位のアミノ酸はグルタミン酸である。好ましくは、式XXの6位のアミノ酸はトレオニン、グルタミン、チロシン、イソロイシンまたはロイシンである。好ましくは、式XXの8位のアミノ酸はイソロイシンまたはバリンである。好ましくは、式XXの9位のアミノ酸はアスパラギンである。好ましくは、式XXの10位のアミノ酸はメチオニンまたはバリンである。好ましくは、式XXの11位のアミノ酸はアラニンである。好ましくは、式XXの13位のアミノ酸はトレオニン（threonione）である。好ましくは、式XXの1位のアミノ酸はグリシンである。好ましくは、式XXの15位のアミノ酸はチロシンである。任意で、式XXの15位のアミノ酸は長さが2アミノ酸であり、システイン（Cys）、ペニシラミン（Pen）ホモシステイン、または3-メルカプトプロリンおよびセリン、ロイシンもしくはトレオニンである。
【００９６】
ある態様において、GCCアゴニストペプチドの1つまたは複数のアミノ酸は、非天然型アミノ酸または天然型もしくは非天然型のアミノ酸類似体によって置き換えられている。そのようなアミノ酸およびアミノ酸類似体は当技術分野において公知である。例えば、Hunt, "The Non-Protein Amino Acids," in Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, Barrett, Chapman and Hall, 1985を参照。いくつかの態様において、アミノ酸は、天然の非必須アミノ酸、例えばタウリンによって置き換えられる。非タンパク質アミノ酸によって置き換えることのできる天然型アミノ酸の非限定的な例には、以下のものが含まれる：（1）芳香族アミノ酸は、3,4-ジヒドロキシ-L-フェニルアラニン、3-ヨード-L-チロシン、トリヨードチロニン、L-チロキシン、フェニルグリシン（Phg）またはノル-チロシン（norTyr）によって置き換えることができる；（2）PhgおよびnorTyr、ならびにPheおよびTyrを含む他のアミノ酸は、例えばハロゲン、-CH3、-OH、-CH2NH3、-C(O)H、-CH2CH3、-CN、-CH2CH2CH3、-SHまたは別の基によって置換しうる；（3）グルタミン残基は、γ-ヒドロキシ-Gluまたはγ-カルボキシ-Gluによって置換しうる；（4）チロシン残基は、L-α-メチルフェニルアラニンなどのα置換アミノ酸により、または類似体、例えば3-アミノ-Tyr；Tyr(CH3)；Tyr(PO3(CH3)2)；Tyr(SO3H)；β-シクロヘキシル-Ala；β-(1-シクロペンテニル)-Ala；β-シクロペンチル-Ala；β-シクロプロピル-Ala；β-キノリル-Ala；β-(2-チアゾリル)-Ala；β-(トリアゾール-1-イル)-Ala；β-(2-ピリジル)-Ala；β-(3-ピリジル)-Ala；アミノ-Phe；フルオロ-Phe；シクロヘキシル-Gly；tBu-Gly；β-(3-ベンゾチエニル)-Ala；β-(2-チエニル)-Ala；5-メチル-Trp；およびA-メチル-Trpなどによって置換することができる；（5）プロリン残基は、ホモプロ(L-ピペコリン酸)；ヒドロキシ-Pro；3,4-デヒドロ-Pro；4-フルオロ-Pro；もしくはα-メチル-Pro、またはその構造を有するN(α)-C(α)環化アミノ酸類似体によって置換することができる：n＝0、1、2、3；（6）アラニン残基は、α-置換もしくはN-メチル化アミノ酸、例えば、α-アミノイソ酪酸（aib）、L/D-α-エチルアラニン（L/D-イソバリン）、L/D-メチルバリン、もしくはL/D-α-メチルロイシンなど、またはβ-フルオロ-Alaなどの非天然アミノ酸によって置換することができる。アラニンも置換することができる：n＝0、1、2、3。グリシン残基は、α-アミノイソ酪酸（aib）またはL/D-α-エチルアラニン（L/D-イソバリン）によって置換することができる。
【００９７】
非天然アミノ酸のさらなる例には、以下のものが含まれる：チロシンの非天然類似体；グルタミンの非天然類似体；フェニルアラニンの非天然類似体；セリンの非天然類似体；トレオニンの非天然類似体；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル（alkynl）、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ボレート、ボロネート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環式、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケト、もしくはアミノ置換アミノ酸、またはそれらの任意の組み合わせ；光活性化しうる架橋部を有するアミノ酸；スピン標識されたアミノ酸；蛍光性アミノ酸；新規の官能基を有するアミノ酸；別の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用するアミノ酸；金属結合アミノ酸；天然にアミド化されていない部位でアミド化されたアミノ酸、金属含有アミノ酸；放射性アミノ酸；光ケージド（photocaged）アミノ酸および／または光異性化しうるアミノ酸；ビオチンまたはビオチン類似体を含有するアミノ酸；グリコシル化された、または糖質で修飾されたアミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸；重原子置換されたアミノ酸（例えば、重水素、トリチウム、13C、15Nまたは18Oを含有するアミノ酸）；化学切断しうるかまたは光切断しうるアミノ酸；長く伸びる側鎖を有するアミノ酸；毒性基を含有するアミノ酸；糖置換されたアミノ酸、例えば、糖置換セリンなど；炭素結合糖含有アミノ酸；酸化還元活性アミノ酸；α-ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α,α二置換アミノ酸；β-アミノ酸；プロリン以外の環状アミノ酸；O-メチル-L-チロシン；L-3-(2-ナフチル)アラニン；3-メチル-フェニルアラニン；ρ-アセチル-L-フェニルアラニン；O-4-アリル-L-チロシン；4-プロピル-L-チロシン；トリ-O-アセチル-GlcNAcβ-セリン；L-ドーパ；フッ化フェニルアラニン；イソプロピル-L-フェニルアラニン；p-アジド-L-フェニルアラニン；p-アシル-L-フェニルアラニン；p-ベンゾイル-L-フェニルアラニン；L-ホスホセリン；ホスホノセリン；ホスホノチロシン；p-ヨード-フェニルアラニン；4-フルオロフェニルグリシン；p-ブロモフェニルアラニン；p-アミノ-L-フェニルアラニン；イソプロピル-L-フェニルアラニン；L-3-(2-ナフチル)アラニン；D-3-(2-ナフチル)アラニン（dNal）；アミノ-、イソプロピル-、またはO-アリル含有フェニルアラニン類似体；ドーパ、0-メチル-L-チロシン；グリコシル化アミノ酸；p-(プロパルギルオキシ)フェニルアラニン；ジメチル-リシン；ヒドロキシ-プロリン；メルカプトプロピオン酸；メチル-リシン；3-ニトロ-チロシン；ノルロイシン；ピログルタミン酸；Z(カルボベンゾキシル)；ε-アセチル-リシン；β-アラニン；アミノベンゾイル誘導体；アミノ酪酸（Abu）；シトルリン；アミノヘキサン酸；アミノイソ酪酸（AIB）；シクロヘキシルアラニン；d-シクロヘキシルアラニン；ヒドロキシプロリン；ニトロ-アルギニン；ニトロ-フェニルアラニン；ニトロ-チロシン；ノルバリン；オクタヒドロインドールカルボキシレート；オルニチン（Orn）；ペニシラミン（PEN）；テトラヒドロイソキノリン；アセトアミドメチルで保護されたアミノ酸、ならびにペグ化アミノ酸。非天然アミノ酸およびアミノ酸類似体のさらなる例は、U.S. 20030108885号、U.S. 20030082575号、US20060019347号（段落410〜418）、およびそれらに引用された参考文献に見いだすことができる。本発明のポリペプチドは、US20060019347号、段落589に記載されたものを含む、さらなる修飾を含みうる。非天然型アミノ酸を含む例示的なGCCアゴニストペプチドには、例えば、SP-368およびSP-369が含まれる。
【００９８】
いくつかの態様において、GCCアゴニストペプチドは環状ペプチドである。GCCアゴニスト環状ペプチドは、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、大環状化は、多くの場合、ペプチドのN末端とC末端との間、側鎖とN末端もしくはC末端との間［例えば、K3Fe(CN)6をpH8.5で用いて］（Samson et al., Endocrinology, 137: 5182-5185 (1996)）、またはシステインなどの2つのアミノ酸側鎖の間にアミド結合を形成させることによって実現される。例えば、DeGrado, Adv Protein Chem, 39: 51-124 (1988)を参照。さまざまな態様において、GCCアゴニストペプチドは、[4,12; 7,15]二環体（bicycle）である。
【００９９】
ある態様において、GCCアゴニストペプチド中でジスルフィド結合を通常形成する一方または両方のCys残基は、ホモシステイン、ペニシラミン、3-メルカプトプロリン（Kolodziej et al. 1996 Int. J. Pept. Protein Res. 48:274）、β,βジメチルシステイン（Hunt et al. 1993 Int. J. Pept. Protein Res. 42:249）、またはジアミノプロピオン酸（Smith et al. 1978 J. Med. Chem. 2 1:117）によって置き換えられて、通常のジスルフィド結合の位置で代替的な内部架橋を形成する。
【０１００】
ある態様において、GCCアゴニストペプチド中の1つまたは複数のジスルフィド結合は、代替的な共有結合性架橋、例えば、アミド結合（-CH2CH(O)NHCH2-もしくは-CH2NHCH(O)CH2-）、エステル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、ホスホネートエステル結合、アルキル結合（-CH2CH2CH2CH2-）、アルケニル結合（-CH2CH=CHCH2-）、エーテル結合（-CH2CH2OCH2-もしくは-CH2OCH2CH2-）、チオエーテル結合（-CH2CH2SCH2-もしくは-CH2SCH2CH2-）、アミン結合（-CH2CH2NHCH2-もしくは-CH2NHCH2CH2-）、またはチオアミド結合（-CH2CH(S)HNHCH2-もしくは-CH2NHCH(S)CH2-）によって置き換えられている。例えば、Leduら（Proc. Natl. Acad. Sci. 100:11263-78, 2003）は、ラクタム架橋およびアミド架橋を調製するための方法を記載している。ラクタム架橋を含む例示的なGCCアゴニストペプチドには、例えば、SP-370が含まれる。
【０１０１】
ある態様において、GCCアゴニストペプチドは、代替的な結合によって置き換えられた1つまたは複数の従来のポリペプチド結合を有する。そのような置換は、ポリペプチドの安定性を高めることができる。例えば、残基のアミノ末端と芳香族残基（例えば、Tyr、Phe、Trp）との間のポリペプチド結合を代替的な結合で置き換えることにより、カルボキシペプチダーゼによる切断を減少させて、消化管における半減期を延長させることができる。ポリペプチド結合を置き換えることができる結合には、以下のものが含まれる：レトロ-インベルソ結合（NH-C(O)の代わりにC(O)-NH）；還元アミド結合（NH-CH2）；チオメチレン結合（S-CH2またはCH2-S）；オキソメチレン結合（O-CH2またはCH2-O）；エチレン結合（CH2-CH2）；チオアミド結合（C(S)-NH）；トランス-オレフィン結合（CH=CH）；フルオロ（fiuoro）置換トランス-オレフィン（olefme）結合（CF=CH）；ケトメチレン結合（C(O)-CHRまたはCHR-C(O)、式中、RはHまたはCH３である）；およびフルオロ-ケトメチレン結合（C(O)-CFRまたはCFR-C(O)、式中、RはHまたはFまたはCH３である）。
【０１０２】
ある態様において、GCCアゴニストペプチドは、標準的な修飾を用いて修飾される。修飾は、アミノ（N-）末端、カルボキシ（C-）末端、内部、または前述の任意の組み合わせで行うことができる。本明細書に記載の1つの局面において、ポリペプチド上に複数の種類の修飾が存在してもよい。修飾には、アセチル化、アミド化、ビオチン化、シンナモイル化（cinnamoylation）、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化（Ser、TyrまたはThr）、ステアロイル化、スクシニル化、スルフリル化および環化（ジスルフィド架橋またはアミド環化を介して）、ならびにCys3またはCys5による修飾が非限定的に含まれる。本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを、2,4-ジニトロフェニル（DNP）、DNP-リシンによって、7-アミノ-4-メチル-クマリン（AMC）、フルオレセイン（flourescein）、NBD（7-ニトロベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール）、p-ニトロ-アニリド、ローダミンB、EDANS（5-((2-アミノエチル)アミノ)ナフタレン-1-スルホン酸）、ダブシル（dabcyl）、ダブシル（dabsyl）、ダンシル、テキサスレッド、FMOC、およびTamra（テトラメチルローダミン）による修飾によって修飾することもできる。また、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを、例えば、ポリエチレングリコール（PEG）；アルキル基（例えば、C1〜C20の直鎖状または分岐アルキル基）；脂肪酸基（fatty acid radical）；PEG、アルキル基および脂肪酸基の組み合わせ（米国特許第6,309,633号；Soltero et al., 2001 Innovations in Pharmaceutical Technology 106-110を参照）；BSAおよびKLH（キーホールリンペットヘモシアニン）と結合体化させてもよい。本発明のポリペプチドを修飾するために用いうるPEGおよび他のポリマーの付加は、US20060 19347のセクションIXに記載されている。
【０１０３】
また、GCCアゴニストペプチドが、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドの誘導体であってもよい。例えば、誘導体には、いくつかの特定のアミノ酸が欠失するかまたは置き換えられた、GCCアゴニストペプチドのハイブリッド形態および修飾形態が含まれる。修飾にはグリコシル化も含まれうる。修飾がアミノ酸置換である場合、これは、ペプチドの生物活性にとって非必須アミノ酸残基であると予測される1つまたは複数の位置での保存的置換であることが好ましい。「保存的置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるもののことである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。
【０１０４】
1つの態様において、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、生物活性を有する突然変異体を同定するために、ランダム突然変異誘発に供せられる。
【０１０５】
1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドと実質的に相同である。そのような実質的に相同なペプチドは、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドに対する抗体との交差反応性によって単離することができる。
【０１０６】
本発明の方法および製剤に用いうるGCCアゴニストペプチドのさらなる例は、以下の表I〜VIIに見いだされる。
【０１０７】
1.2.2  GCCアゴニストペプチドの調製
GCCアゴニストペプチドは、分子クローニング、ペプチド合成、または部位指定突然変異誘発といった、当技術分野で受け入れられている手法を用いて調製することができる。
【０１０８】
ペプチド合成は、セグメントを固相によって合成し、液相中で縮合させる標準的な液相もしくは固相ペプチド合成手法または両方の工程の組み合わせを用いて行うことができ、この場合、ペプチド結合は、水分子の脱離を伴う、一方のアミノ酸のアミノ基ともう一方のアミノ酸のカルボキシ基との直接縮合によって起こる。上記に明確に述べた直接縮合によるペプチド結合合成は、第1のアミノ酸のアミノ基および第2のアミノ酸のカルボキシル基の反応特性の抑制を必要とする。マスキング置換基（masking substituent）は、不安定なペプチド分子の分解を誘導することなく、速やかに除去されなければならない。
【０１０９】
液相合成には、多種多様なカップリング法および保護基を用いうる（Gross and Meienhofer, eds., "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology," Vol. 1-4 (Academic Press, 1979)；Bodansky and Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis," 2d ed. (Springer Verlag, 1994)）。加えて、中間精製およびリニアスケールアップも可能である。当業者は、溶液合成には主鎖および側鎖の保護基ならびに活性化方法の考慮が必要なことを理解するであろう。加えて、セグメントの縮合時のラセミ化を最小限にするために、セグメントの慎重な選択も必要である。溶解度の考慮も要因となる。固相ペプチド合成は、有機合成時の支持体用に不溶性ポリマーを用いる。ポリマーで支持されたペプチド鎖により、中間段階で手間のかかる精製を行う代わりに単純な洗浄および濾過の段階を用いることが可能になる。固相ペプチド合成は一般に、Merrifield et al., J. Am. Chem. Soc, 1963, 85:2149の方法に従って行うことができ、これは保護されたアミノ酸を用いて樹脂支持体上で線状ペプチド鎖を集成させることを伴う。固相ペプチド合成は典型的には、BocまたはFmoc戦略を利用し、それらは当技術分野において周知である。
【０１１０】
当業者は、固相合成では脱保護反応およびカップリング反応を完了させなければならず、側鎖ブロッキング基は合成の全体を通じて安定でなければならないことを認識しているであろう。加えて、固相合成は、ペプチドを小規模で作製しようとする場合に一般に最も適している。
【０１１１】
N末端のアセチル化は、樹脂からの切断の前に、最終的なペプチドを無水酢酸と反応させることによって実現することができる。C-アミド化は、メチルベンズヒドリルアミン樹脂などの適切な樹脂を用い、Boc技術を用いて実現される。
【０１１２】
または、GCCアゴニストペプチドは最新のクローニング手法によって作製される。例えば、GCCアゴニストペプチドは、大腸菌を非限定的に含む細菌内で、またはポリペプチドもしくはタンパク質の生産のための他の既存の系（例えば、枯草菌（Bacillus subtilis）、ショウジョウバエ（Drosophila）Sf9細胞を用いるバキュロウイルス発現系、酵母もしくは糸状菌発現系、哺乳動物細胞発現系）において産生され、またはそれらを化学的に合成することもできる。GCCアゴニストペプチドまたは変異体ペプチドを、細菌、例えば大腸菌内で産生させようとする場合には、ポリペプチドをコードする核酸分子は、細胞からの成熟ポリペプチドの分泌を可能にするリーダー配列もコードしてよい。したがって、ポリペプチドをコードする配列は、例えば、天然型の細菌性STポリペプチドのプレ配列およびプロ配列を含むことができる。分泌された成熟ポリペプチドを、培地から精製することができる。
【０１１３】
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドをコードする配列は、細菌細胞内の核酸分子を送達および維持することができるベクター中に挿入することができる。DNA分子は自律複製ベクター中に挿入することができる（適したベクターには、例えば、pGEM3ZおよびpcDNA3、ならびにそれらの誘導体が含まれる）。ベクター核酸は、細菌DNAまたはバクテリオファージDNA、例えば、バクテリオファージλまたはM13など、およびそれらの誘導体であってよい。本明細書に記載の核酸を含有するベクターの構築の後に、細菌などの宿主細胞の形質転換を行うことができる。適した細菌性宿主には、大腸菌、枯草菌、シュードモナス（Pseudomonas）、サルモネラ（Salmonella）が非限定的に含まれる。遺伝子構築物は、コード性核酸分子のほかに、発現を可能にする要素、例えば、プロモーターおよび制御配列なども含む。発現ベクターが、転写開始を制御する転写制御配列、例えばプロモーター配列、エンハンサー配列、オペレーター配列およびリプレッサー配列などを含有してもよい。
【０１１４】
種々の転写制御配列が当業者に周知である。また、発現ベクターは、翻訳制御配列も含むことができる（例えば、非翻訳5'配列、非翻訳3'配列、または配列内リボソーム進入部位）。ベクターは自律複製をすることができ、または、ポリペプチド産生時の安定性が確保されるように、それが宿主DNAに組み込まれてもよい。
【０１１５】
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを含むタンパク質コード性配列を、精製を容易にするために、ポリペプチドアフィニティータグ、例えば、グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）、マルトースE結合タンパク質、プロテインA、FLAGタグ、ヘキサ-ヒスチジン、mycタグまたはインフルエンザHAタグなどをコードする核酸と融合させることもできる。アフィニティータグまたはレポーター融合物は、関心対象のポリペプチドのリーディングフレームを、アフィニティータグをコードする遺伝子のリーディングフレームと連結させ、その結果、翻訳融合物を生じさせる。融合遺伝子の発現は、関心対象のポリペプチドおよびアフィニティータグの両方を含む単一のポリペプチドの翻訳をもたらす。場合によっては、アフィニティータグを利用する場合には、プロテアーゼ認識部位をコードするDNA配列を、アフィニティータグに関するリーディングフレームと関心対象のポリペプチドとの間に融合させる。
【０１１６】
細菌以外のタンパク質発現系において本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドおよび変異体の未成熟形態および成熟形態を産生させるのに適しており、かつ当業者に周知である遺伝子構築物および方法を、生物系においてポリペプチドを産生させるために用いることもできる。
【０１１７】
本明細書に開示されるペプチドは、体内での半減期の延長といった所望の特性をペプチドに付与する第2の分子を結びつけること、例えばペグ化によって修飾することができる。そのような修飾も、本明細書で用いる「変異体」という用語の範囲に含まれる。
【０１１８】
（表I）GCRAペプチド（SP-304および誘導体）
2019112452.tif 000002
2019112452.tif 000003
2019112452.tif 000004
【０１１９】
（表II）リナクロチドおよび誘導体
2019112452.tif 000005
2019112452.tif 000006
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【０１２０】
（表III）GCRAペプチド
2019112452.tif 000008
【０１２１】
（表IV）SP-304類似体、ウログアニリンおよびウログアニリン類似体
2019112452.tif 000009
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【０１２２】
（表V）グアニリンおよび類似体
2019112452.tif 000015
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【０１２３】
（表VI）リンホグアニリンおよび類似体 
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【０１２４】
（表VII）STペプチドおよび類似体
2019112452.tif 000022
【０１２５】
1.3  使用方法
本発明は、胃腸障害の治療または予防、および胃腸運動の増大を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、胃腸障害を治療または予防するため、および胃腸の運動を増大させるための方法を提供する。本発明の方法によって治療または予防することができる胃腸障害の非限定な例には、過敏性腸症候群（IBS）、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流症、胃食道逆流症（GERD）、イレウス（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（胃腸管における高酸性度）、便秘（例えば、オピオイド、骨関節炎薬または骨粗鬆症薬などの医薬品の使用に伴う便秘）；術後便秘、神経障害に付随する便秘、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。
【０１２６】
1つの態様において、本発明は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流症、十二指腸胃逆流症、機能性胸やけ、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞症、結腸偽性閉塞症、肥満、うっ血性心不全または良性前立腺肥大を治療または予防するための方法を提供する。
【０１２７】
1つの態様において、本発明は、便秘の治療もしくは予防、および／または胃腸運動の増大を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、便秘を治療もしくは予防するため、および／または胃腸運動を増大させるための方法を提供する。便秘を定義している臨床的に認められている基準は、便通の頻度、便の硬さ、および便通の容易さといった範囲にわたる。便秘の一般的な定義の1つは、1週間当たりの便通が3回未満というものである。他の定義には、異常に硬い便、または過度のいきみを必要とする排便が含まれる（Schiller 2001 Aliment Pharmacol Ther 15:749-763）。便秘は特発性のこともあれば（機能性便秘もしくは輸送遅延型便秘）、または神経障害、代謝障害もしくは内分泌障害を含む他の原因による続発性のこともある。これらの障害には、糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律神経ニューロパチー、シャーガス病、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症が含まれる。また、便秘が外科手術の結果であること、または鎮痛薬（オピオイド類など）、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬および抗精神病薬などの薬物の使用に起因することもある。
【０１２８】
さまざまな態様において、便秘は治療薬の使用に伴う；便秘は神経障害に伴う；便秘は術後便秘である；便秘は胃腸障害に伴う；便秘は特発性（機能性便秘または輸送遅延型便秘）である；便秘は神経障害、代謝障害または内分泌障害（例えば、糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律神経ニューロパチー、シャーガス病、ヒルシュスプルング病または嚢胞性線維症）に伴う。また、便秘が外科手術の結果であること、または鎮痛薬（オピオイド類など）、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬および抗精神病薬などの薬物の使用に起因することもある。
【０１２９】
1つの態様において、本発明は、慢性特発性便秘の治療または予防、および胃腸運動の増大を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、慢性特発性便秘を治療または予防するため、および胃腸運動を増大させるための方法を提供する。
【０１３０】
本明細書で用いる「治療すること」という用語は、治療される胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の軽減、部分的改善、緩和または鎮静緩和のことを指す。「予防すること」という用語は、予防しようとする胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の発現または進行の阻害または遅延のことを指す。本明細書で用いる「有効量」という用語は、対象に何らかの改善または利益をもたらす量のことを指す。ある態様において、有効量とは、治療しようとする胃腸障害の少なくとも1つの臨床症状の何らかの緩和、鎮静緩和および／または減少をもたらす量のことである。他の態様において、有効量とは、予防しようとする胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の発現または進行の何らかの阻害または遅延をもたらす量のことである。治療効果は、対象に何らかの利益がもたらされる限り、完全でなくても、治癒的でなくてもよい。「対象」という用語は、好ましくはヒト対象のことを指すが、非ヒト霊長動物、または好ましくはマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマまたはブタから選択される他の哺乳動物のことを指してもよい。
【０１３１】
本発明はまた、消化器癌の治療を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、消化器癌を治療するための方法も提供する。本発明の方法に従って治療しうる消化器癌の非限定的な例には、胃癌、食道癌、膵癌、結腸直腸癌、腸管癌、肛門癌、肝癌、胆嚢癌または結腸癌が含まれる。
【０１３２】
本発明はまた、脂質代謝障害、胆道系障害、炎症性障害、肺障害、癌、心血管障害を含む心障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害および肥満を治療するための方法も提供する。
【０１３３】
脂質代謝障害には、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、家族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高脂血症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠乏症、タンジール病、無βリポタンパク質血症、勃起不全、脂肪肝および肝炎が非限定的に含まれる。
【０１３４】
胆道系障害には、例えば胆石、胆嚢癌 胆管炎、もしくは原発性硬化性胆管炎などの胆嚢障害；または、例えば胆嚢炎、胆管癌もしくは肝蛭症などの胆管障害が含まれる。
【０１３５】
炎症性障害には、組織および臓器の炎症、例えば腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；壊死性腸炎（NEC）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎または喘息）または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が含まれる。
【０１３６】
肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および繊維症が含まれる。
【０１３７】
癌には、転移を含む、組織および臓器の発癌、例えば、消化器癌（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、胆嚢癌もしくは結腸癌；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、黒色腫）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌もしくは腎癌）；血液がん（例えば、骨髄腫もしくは白血病）または前立腺癌などが含まれる。
【０１３８】
心障害には、例えば、うっ血性心不全、頻脈性高血圧症（trachea cardia hypertension）、コレステロール高値またはトリグリセリド高値が含まれる。心血管障害には、例えば、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、脳血管発作（脳卒中）、脳血管疾患、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞（心発作）または末梢血管疾患が含まれる。
【０１３９】
肝障害には、例えば、肝硬変および繊維症が含まれる。加えて、GC-Cアゴニストは、肝移植患者における肝再生を助長するために有用な可能性もある。眼障害には、例えば、眼内圧上昇、緑内障、ドライアイ 網膜変性症、涙腺障害または眼炎が含まれる。皮膚障害には、例えば、乾皮症が含まれる。口腔障害には、例えば、口渇症（口内乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が含まれる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大（BPH）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症および嚢胞性線維症が含まれる。
【０１４０】
1.3.1  治療的有効投与量
障害は、GCCアゴニストペプチドの治療的有効用量を、その治療、予防または緩和を必要とする対象、例えばヒトなどの哺乳動物に投与することによって、治療、予防または緩和される。本発明は一部には、本発明の製剤が動物試験に基づいて予想されたよりもはるかに低用量で治療的に有効であることを実証した、ヒトにおける臨床試験の予想外の結果に基づく。本発明の1つの局面によれば、治療的有効用量は、単位用量当たり0.01ミリグラム（mg）〜10mgである。「単位用量」という用語は、単一の薬物送達実体、例えば、錠剤、カプセル、溶液または吸入製剤などのことを指す。1つの態様において、有効用量は0.01mg〜9mgである。もう1つの態様において、有効用量は0.01mg〜5mgである。もう1つの態様において、有効用量は0.01mg〜3mgである。もう1つの態様において、有効用量は0.10mg〜5mgである。もう1つの態様において、有効用量は0.10mg〜3mgである。1つの態様において、単位用量は.01mg、.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、5mgまたは10mgである。1つの態様において、単位用量は0.3mg、1.0mg、3.0mg、9.0mgまたは9.5mgである。
【０１４１】
GCCアゴニストペプチドは、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とともに、単位用量形態で薬学的組成物の中にあってもよい。存在する存在するペプチドの量は、患者に投与された時に正の治療効果を有するのに十分であるべきである。「正の治療効果」を構成するものは、治療される特定の病状に依存すると考えられ、これには、当業者によって容易に認識される、病状の任意の有意な改善が含まれる。
【０１４２】
上記の方法に用いるためのGCCアゴニストは、好ましくは経口投与される。剤形には、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤およびカプセルが含まれる。
【０１４３】
1日の総用量を、単回用量で、または複数の分割用量（subdose）で患者に投与することができる。典型的には、分割用量は1日当たり2〜6回、好ましくは1日当たり2〜4回、さらにより好ましくは1日当たり2〜3回投与することができる。単回の1日用量を投与することが好ましい。
【０１４４】
GCCアゴニストは、唯一の活性薬剤として、または1つもしくは複数の追加的な活性薬剤と組み合わせて投与することができる。いかなる場合でも、追加的な活性薬剤は、既存の技術を手引きとして用いて、治療的に有効である投与量で投与されるべきである。GCCアゴニストは、単一の組成物で投与してもよく、または1つもしくは複数の追加的な活性薬剤とともに逐次的に投与してもよい。1つの態様において、GCCアゴニストは、cGMP依存性ホスホジエステラーゼの1つまたは複数の阻害薬、例えば、スリンダクスルホン（suldinac sulfone）、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィルまたはシルデナフィル（sildenifil）と組み合わせて投与される。もう1つの態様において、GCCアゴニストは、1つまたは複数の化学療法薬と組み合わせて投与される。もう1つの態様において、GCCアゴニストは、1つまたは複数の抗炎症薬、例えばステロイド、またはアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）などと組み合わせて投与される。
【０１４５】
併用療法は、それぞれが別々に製剤化されて投与される2つまたはそれ以上の薬剤、例えば、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドおよびもう1つの化合物を投与することによって、または、2つもしくはそれ以上の薬剤を単一の製剤で投与することによって達成しうる。他の組み合わせも併用療法の範囲に含まれる。例えば、2つの薬剤を一緒に製剤化して、第3の薬剤を含有する別個の製剤とともに投与することができる。併用療法における2つまたはそれ以上の薬剤は同時に投与することができるが、必ずしもそうする必要はない。例えば、第1の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与が、第2の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与よりも数分、数時間、数日または数週間、先行することができる。したがって、2つまたはそれ以上の薬剤は、互いに数分以内、または互いに1、2、3、6、9、12、15、18もしくは24時間以内、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日以内、または互いに、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10週間以内に投与することができる。場合によっては、さらに長い間隔も可能である。多くの場合には、併用療法に用いられる2つまたはそれ以上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいが、必ずしもそうである必要はない。
【０１４６】
標的組織または臓器におけるcGMPのレベルをさらに高めるために、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを、ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、スリンダクスルホン（slindae sulfone）、ザプリナスト、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルなどと組み合わせることもできる。
【０１４７】
併用療法は、組み合わせて用いられる薬剤のうちの1つまたは複数の2回またはそれ以上の投与も含むことができる。例えば、薬剤Xおよび薬剤Yを組み合わせて用いる場合、それらを任意の組み合わせで1回または複数回、例えばX-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Yなどの順序で、逐次的に投与することができる。
【０１４８】
1.3.2  併用療法のための例示的な薬剤
本発明のGCCアゴニスト製剤は、胃腸の疾患または障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として、単独で、または1つもしくは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与することができる。いくつかの態様において、GCCアゴニスト製剤は、1つまたは複数の追加的な治療薬を含む。他の態様において、GCCアゴニストは、1つまたは複数の追加的な治療薬と別個に製剤化される。この態様によれば、GCCアゴニストは、1つまたは複数の追加的な治療薬と同時に、逐次的に、または異なる時点で投与される。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、ホスホジエステラーゼ阻害薬、環状ヌクレオチド（cGMPおよびcAMPなど）、緩下剤（SENNA、またはMETAMUCILなど）、便軟化剤、IBDに対する抗腫瘍壊死因子α療法薬（REMICADE、ENBRELまたはHUMAIRAなど）および抗炎症薬（COX-2阻害薬、スルファサラジン、5-ASA誘導体およびNSAIDSなど）からなる群より選択される、1つまたは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与される。ある態様において、GCCアゴニスト製剤は、前記GCCアゴニストと同時または逐次的に、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ（cGMP-PDE）の阻害薬の有効用量と組み合わせて投与される。cGMP-PDE阻害薬には、例えば、スリンダクスルホン（suldinac sulfone）、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィル（vardenifil）およびシルデナフィルが含まれる。もう1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、環状ヌクレオチド輸送体の阻害薬と組み合わせて投与される。本発明のGCCアゴニスト製剤と組み合わせて投与しうる治療薬のさらなる例は、以下のセクションに提示されている。
【０１４９】
1.3.2.1  消化器癌を治療するための薬剤
本明細書に記載のGCCアゴニスト製剤は、アルキル化剤、エピポドフィロトキシン、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系抗生物質、ナイトロジェンマスタード剤などを含む、1つまたは複数の抗腫瘍薬と組み合わせて用いることができる。具体的な抗腫瘍薬には、タモキシフェン、タキソール、エトポシドおよび5-フルオロウラシルが含まれる。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、抗ウイルス薬またはモノクローナル抗体と組み合わせて用いられる。
【０１５０】
結腸癌の治療のために本発明のGCCアゴニスト製剤と組み合わせて用いうる抗腫瘍薬の非限定的な例には、細胞増殖阻害薬、DNAの修飾または修復のための薬剤、DNA合成阻害薬、DNA／RNA転写調節薬、RNAプロセシング阻害薬、タンパク質の発現、合成および安定性に影響を及ぼす薬剤、タンパク質の局在化またはそれらが生理的作用を発揮する能力に影響を及ぼす薬剤、タンパク質間相互作用またはタンパク質-核酸相互作用を妨げる薬剤、RNA干渉によって作用する薬剤、任意の化学的性質を有する受容体結合分子（小分子および抗体を含む）、標的化毒素、酵素活性化薬、酵素阻害薬、遺伝子調節薬、HSP-90阻害薬、微小管もしくは他の細胞骨格系成分または細胞の接着および運動性を妨げる分子、光線療法のための薬剤、ならびに補助療法薬（therapy adjunct）が含まれる。
【０１５１】
代表的な細胞増殖阻害薬には、N-アセチル-D-スフィンゴシン（C.sub.2セラミド）、アピゲニン、塩化ベルベリン、ジクロロメチレンジホスホン酸二ナトリウム塩、アロエエモジン（loe-emodine）、エモジン、HA 14-1、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン（C.sub.6セラミド）、7b-ヒドロキシコレステロール、25-ヒドロキシコレステロール、ヒペルホリン、パルテノリド、およびラパマイシンが含まれる。
【０１５２】
DNAの修飾および修復のための代表的な薬剤には、アフィディコリン、ブレオマイシン硫酸塩、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シクロホスファミド一水和物、シクロホスファミド一水和物ISOPAC.RTM.、シス-ジアンミン白金(II)ジクロリド（シスプラチン）、エスクレチン、メルファラン、メトキシアミン塩酸塩、マイトマイシンC、ミトキサントロン二塩酸塩、オキサリプラチン、およびストレプトゾシンが含まれる。
【０１５３】
代表的なDNA合成阻害薬には、(.+-.)アメトプテリン（メトトレキサート）、3-アミノ-1,2,4-ベンゾトリアジン1,4-ジオキシド、アミノプテリン、シトシンb-D-アラビノフラノシド（arabinofurdnoside）（Ara-C）、シトシンb-D-アラビノフラノシド（Ara-C）塩酸塩、2-フルオロアデニン-9-b-D-アラビノフラノシド（des-リン酸フルダラビン（Fludarabine des-phosphate）；F-ara-A）、5-フルオロ-5'-デオキシウリジン（deoxyuridinc）、5-フルオロウラシル、ガンシクロビル、ヒドロキシ尿素、6-メルカプトプリン、および6-チオグアニンが含まれる。
【０１５４】
代表的なDNA／RNA転写調節薬には、アクチノマイシンD、ダウノルビシン塩酸塩、5,6-ジクロロベンゾイミダゾール1-b-D-リボフラノシド、ドキソルビシン塩酸塩、ホモハリングトニン、およびイダルビシン塩酸塩が含まれる。
【０１５５】
代表的な酵素活性化薬および阻害薬には、フォルスコリン、DL-アミノグルテチミド、アピシジン、ボーマン・バークインヒビター（Bowman-Birk Inhibitor）、ブテイン、(S)-(+)-カンプトテシン、クルクミン、(-)-デグエリン、(-)-デプデシン、ドキシサイクリン塩酸塩（doxycycline hyclate）、エトポシド、フォルメスタン、ホストリエシンナトリウム塩、ヒスピジン、2-イミノ-1-イミダゾリジン酢酸（シクロクレアチン）、オキサムフラチン、4-フェニル酪酸、ロスコビチン、バルプロ酸ナトリウム、トリコスタチンA、チロホスチンAG 34、チロホスチンAG 879、尿中トリプシンインヒビター断片、バルプロ酸（2-プロピルペンタン酸）、およびXK469が含まれる。
【０１５６】
代表的な遺伝子調節薬には、5-アザ-2'-デオキシシチジン、5-アザシチジン、コレカルシフェロール（ビタミンD3）、シグリタゾン（ciglitizone）、シプロテロン酢酸エステル、15-デオキシ-D（sup）12,14-プロスタグランジンJ（sub）2、エピテストステロン、フルタミド、グリチルリジン酸アンモニウム塩（グリチルリジン）、4-ヒドロキシタモキシフェン、ミフェプリストン、プロカインアミド塩酸塩、ラロキシフェン塩酸塩、全トランス型レチナール（ビタミンAアルデヒド）、レチノイン酸（ビタミンA酸）、9-シス-レチノイン酸、13-シス-レチノイン酸、レチノイン酸p-ヒドロキシアニリド、レチノール（ビタミンA）、タモキシフェン、タモキシフェンクエン酸塩、テトラデシルチオ酢酸、およびトログリタゾンが含まれる。
【０１５７】
代表的なHSP-90阻害薬には、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン、およびゲルダナマイシンが含まれる。
【０１５８】
代表的な微小管阻害薬には、コルヒチン、ドラスタチン15、ノコダゾール、タキサン類、特にパクリタキセル、ポドフィロトキシン、リゾキシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ならびにビンデシン硫酸塩およびビノレルビン（ナベルビン）二酒石酸塩が含まれる。
【０１５９】
光線療法を行うための代表的な薬剤には、光活性ポルフィリン環、ヒペリシン、5-メトキシソラレン、8-メトキシソラレン、ソラレンおよびウルソデオキシコール酸が含まれる。
【０１６０】
補助療法薬として用いられる代表的な薬剤には、アミホスチン、4-アミノ-1,8-ナフタルイミド、ブレフェルジンA、シメチジン、ホスホマイシン二ナトリウム塩、ロイプロリド（リュープロレリン）酢酸塩、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）酢酸塩、レクチン、パパベリン塩酸塩、ピフィトリン-a、(-)-スコポラミン臭化水素酸塩、およびタプシガルジンが含まれる。
【０１６１】
また、薬剤が、当技術分野において公知のものなどの抗VEGF（血管内皮成長因子）剤であってもよい。いくつかの抗体および小分子が、現在臨床試験中であるか、または、VEGFを阻害することによって働くもの、例えばアバスチン（ベバシズマブ）、SU5416、SU11248およびBAY43-9006などが認可されている。薬剤がまた、増殖因子受容体、例えば、EGF／Erb-Bファミリーのもの、例えば、EGF受容体（イレッサまたはゲフィチニブ、およびタルセバまたはエルロチニブ）、Erb-B2受容体（ハーセプチンまたはトラスツズマブ）など、他の受容体（リツキシマブまたはリツキサン／MabTheraなど）、チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、細胞セリン／トレオニンキナーゼ（MAPキナーゼを含む）、ならびにその調節解除が発癌の一因となるさまざまな他のタンパク質（小型／Rasファミリーおよび大型／ヘテロ三量体Gタンパク質など）を対象としてもよい。それらの分子を標的とするいくつかの抗体および小分子は現在、さまざまな開発段階にある（治療用に認可されたもの、または臨床試験中のものを含む）。
【０１６２】
1つの好ましい態様において、本発明は、大腸癌の治療を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤を、パクリタキセル、ドセタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、ゲムシタビン、シスプラチン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、アナストロゾール、リツキシマブ、トラスツズマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ゲムツヅマブ（gentuzumab）、カルボプラチン、インターフェロン、およびドキソルビシンからなる群より選択される1つまたは複数の抗腫瘍薬と組み合わせて対象に投与することによって、大腸癌を治療するための方法を提供する。1つの特定の態様において、抗腫瘍薬はパクリタキセルである。1つのさらなる態様において、本方法は、5-FU、ドキソルビシン、ビノレルビン、シトキサンおよびシスプラチンからなる群より選択される抗腫瘍薬をさらに含む。
【０１６３】
1.3.2.2  クローン病を治療する薬剤
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、クローン病を治療するために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、スルファサラジン、および5-ASA薬剤として一般に公知である他のメサラミン含有薬、例えばアサコール、ジペンツム（Dipentum）もしくはペンタサなど、またはインフリキシマブ（REMICADE）が含まれる。ある態様において、1つまたは複数の追加的な薬剤は、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬、例えば6-メルカプトプリンまたはアザチオプリンなどである。もう1つの態様において、1つまたは複数の追加的な薬剤は、止瀉薬、例えばジフェノキシレート、ロペラミドまたはコデインなどである。
【０１６４】
1.3.2.3  潰瘍性大腸炎を治療する薬剤
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、潰瘍性大腸炎を治療するために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。潰瘍性大腸炎を治療するために用いられる薬剤は、クローン病（Chrohn's Disease）を治療するために用いられるものと一部重複する。本発明のGCCアゴニスト製剤と組み合わせて用いうる1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、アミノサリチレート（5-アミノサリチル酸（aminosalicyclic acid）（5-ASA）を含有する薬物）、例えばスルファサラジン、オルサラジン、メサラミン、およびバルサラジドなどが含まれる。用いうる他の治療薬には、プレドニゾンおよびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、アザチオプリン、6-メルカプト-プリン（6-MP）、サイトカイン、インターロイキンおよびリンホカインなどの免疫調節薬、ならびにチアゾリジンジオン、またはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどのグリタゾンを含む抗TNF-α薬が含まれる。1つの態様（emobidment）において、1つまたは複数の追加的な治療薬には、活動性の重症潰瘍性大腸炎の治療のためのシクロスポリンAと6-MPまたはアザチオプリンとの両方が含まれる。
【０１６５】
1.3.2.4  便秘／過敏性腸症候群を治療する薬剤
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、過敏性腸症候群に付随するもののような便秘の治療のために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、緩下剤（SENNA、MIRALAX、LACTULOSE、PEG、またはカルシウムポリカルボフィルなど）、便軟化剤（鉱油またはCOLACEなど）、増量剤（METAMUCILまたはブランなど）、ZELNORM（テガセロドとも呼ばれる）などの薬剤、ならびにベンチル（BENTYL）およびレブシン（LEVSIN）などの抗コリン作用薬が含まれる。
【０１６６】
1.3.2.5  術後イレウスを治療するための薬剤
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、術後イレウスを治療するために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、ENTEREG（アルビモパン；以前はアドロー（ado lor）／ADL8-2698と呼ばれていた）、コニバプタンが含まれ、関連薬剤はUS 6,645,959号に記載されている。
【０１６７】
1.3.2.6  抗肥満薬
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、肥満の治療のために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、11β HSD-I（11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型）阻害薬、例えば、BVT 3498、BVT 2733、3-(1-アダマンチル)-4-エチル-5-(エチルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール、3-(1-アダマンチル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、3-アダマンタニル-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-デカヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a][11]アヌレン、ならびにWO01/90091号、WOO 1/90090号、WOO 1/90092号およびWO02/072084号に開示されているような化合物；5HTアンタゴニスト、例えば、WO03/037871号、WO03/037887号などにおけるものなど；5HTIaモジュレーター、例えば、カルビドパ、ベンセラジドおよびUS6207699号、WO03/031439号などに開示されたものなど；5HT2c（セロトニン受容体2c）アゴニスト、例えば、BVT933、DPCA37215、IK264、PNU 22394、WAY161503、R-1065、SB 243213（Glaxo Smith Kline）およびYM 348、ならびにUS3914250号、WO00/77010号、WO02/36596号、WO02/48124号、WO02/10169号、WO01/66548号、WO02/44152号、WO02/51844号、WO02/40456号、およびWO02/40457号に開示されたものなど；5HT6受容体モジュレーター、例えば、WO03/030901号、WO03/035061号、WO03/039547号などにおけるものなど；アシル-エストロゲン、例えば、del Mar-Grasa, M. et al, Obesity Research, 9:202-9 (2001)および日本国特許出願公開第JP 2000256190号に開示されたオレオイル-エストロンなど；食欲抑制性二環式化合物、例えば1426（Aventis）および1954（Aventis）、ならびにWO00/18749号、WO01/32638号、WO01/62746号、WO01/62747号、およびWO03/015769号に開示された化合物など；CB1（カンナビノイド-1受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、リモナバント（Acomplia；Sanofi）、SR-147778（Sanofi）、SR-141716（Sanofi）、BAY 65-2520（Bayer）およびSLV 319（Solvay）、ならびに特許公報
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に開示されたものなど；CCK-A（コレシストキニン-A）アゴニスト、例えば、AR-R 15849、GI 181771（GSK）、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131（Sanofi）、ならびにUS5739106号に開示されたものなど；CNTF（繊毛様神経栄養因子）、例えば、GI-181771（Glaxo-SmithKline）、SR146131（Sanofi Synthelabo）、ブタビンジド、PD 170,292およびPD 149164（Pfizer）など；CNTF誘導体、例えば、Axokine（登録商標）（Regeneron）、ならびにWO94/09134号、WO98/22128号およびWO99/43813号に開示されたものなど；ジペプチジルペプチダーゼIV（DP-IV）阻害薬、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、P 3298、TSL 225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸；Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示）、TMC-2A/2B/2C、CD26阻害薬、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示されたような2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド、ならびに特許公報WO99/38501号、WO99/46272号、WO99/67279号（Probiodrug）、WO99/67278号（Probiodrug）、WO99/61431号（Probiodrug）、WO02/083128号、WO02/062764号、WO03/000180号、WO03/000181号、WO03/000250号、WO03/002530号、WO03/002531号、WO03/002553号、WO03/002593号、WO03/004498号、WO03/004496号,WO03/017936号、WO03/024942号、WO03/024965号、WO03/033524号、WO03/037327号およびEP1258476号に開示された化合物など；成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、NN703、ヘキサレリン、MK-0677（Merck）、SM-130686、CP-424391（Pfizer）、LY 444,711（Eli Lilly）、L-692,429およびL-163,255など、ならびにUSSN 09/662448号、米国特許仮出願第60/203335号、US6358951号、US2002049196号、US2002号／022637、WO01/56592号およびWO02/32888号に開示されたものなど；H3（ヒスタミンH3）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、チオペラミド、3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピルN-(4-ペンテニル)カルバメート)、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394（Gliatech）、およびA331440、O-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノール]カルバメート（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンH3-受容体アンタゴニスト（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)）、置換N-フェニルカルバメート（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)）、ならびにプロキシファン（proxifan）誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)）およびヒスタミンH3受容体モジュレーター、例えば、WO02/15905号、WO03/024928号、およびWO03/024929号に開示されたものなど；レプチン誘導体、例えば、US5552524号、US5552523号、US5552522号、US5521283号、WO96/23513号、WO96/23514号、WO96/23515号、WO96/23516号、WO96/23517号、WO96/23518号、WO96/23519号およびWO96/23520号に開示されたものなど；組換え型ヒトレプチン（PEG-OB、Hoffman La Roche）および組換え型メチオニルヒトレプチン（Amgen）を含むレプチン；リパーゼ阻害薬、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット／ゼニカル（Xenical）（登録商標））、Triton WR1 339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC 80267、ならびに特許公報WO01/77094号、US4598089号、US4452813号、USUS5512565号、US5391571号、US5602151号、US4405644号、US4189438号およびUS4242453号に開示されたものなど；脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、およびWO03/011267号に開示された化合物など；Mc4r（メラノコルチン4受容体）アゴニスト、例えば、CHIR86036（Chiron）、ME-10142、ME-10145およびHS-131（Melacure）、ならびにPCT公開第WO99/64002号、WO00/74679号、WOO 1/991752号、WOO 1/25192号、WOO 1/52880号、WOO 1/74844号、WO01/70708号、WO01/70337号、WO01/91752号、WO02/059095号、WO02/059107号、WO02/059108号、WO02/059117号、WO02/06276号、WO02/12166号、WO02/11715号、WO02/12178号、WO02/15909号、WO02/38544号、WO02/068387号、WO02/068388号、WO02/067869号、WO02/081430号、WO03/06604号、WO03/007949号、WO03/009847号、WO03/009850号、WO03/013509号およびWO03/031410号に開示されたものなど；Mc5r（メラノコルチン5受容体）モジュレーター、例えば、WO97/19952号、WO00/15826号、WO00/15790号、US20030092041号に開示されたものなど；メラニン凝集ホルモン1受容体（MCHR）アンタゴニスト、例えば、T-226296（Takeda）、SB 568849、SNP-7941（Synaptic）、ならびに特許公報WOO 1/21169号、WO01/82925号、WO01/87834号、WO02/051809号、WO02/06245号、WO02/076929号、WO02/076947号、WO02/04433号、WO02/51809号、WO02/083134号、WO02/094799号、WO03/004027号、WO03/13574号、WO03/15769号、WO03/028641号、WO03/035624号、WO03/033476号、WO03/033480号、JP13226269号およびJP1437059号などに開示されたものなど；mGluR5モジュレーター、例えば、WO03/029210号、WO03/047581号、WO03/048137号、WO03/051315号、WO03/051833号、WO03/053922号、WO03/059904号などに開示されたものなど；セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン（ポンディミン（Pondimin）（登録商標）（ベンゼンエタンアミン、N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)-、塩酸塩）、Robbinsなど）、デクスフェンフルラミン（レダックス（Redux）（登録商標）（ベンゼンエタンアミン、N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル）-、塩酸塩）、Interneuronなど）、ならびに光学的に純粋な異性体(+)および(-)としてのラセミ混合物を含むシブトラミン（（メリディア（Meridia）（登録商標）、Knoll／レダクティル（Reductil）（商標））、およびその塩酸シブトラミン一水和物を含む、その薬学的に許容される塩、溶媒、水和物、クラスレートおよびプロドラッグ、ならびにUS4746680号、US4806570号、およびUS5436272号、US20020006964号、WOO 1/27068号およびWOO 1/62341号に開示された化合物など；NE（ノルエピネフリン）輸送阻害薬、例えば、GW 320659、デシプラミン（despiramine）、タルスプラムおよびノミフェンシンなど；NPY 1アンタゴニスト、例えば、BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、ならびにUS6001836号、WO96/14307号、WO01/23387号、WO99/51600号、WO01/85690号、WO01/85098号、WO01/85173号およびWO01/89528号に開示されたものなど；NPY5（神経ペプチドY Y5）アンタゴニスト、例えば、152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104およびH409/22、ならびに特許公報
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、およびNorman et al, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示された化合物など；オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（REVEX（登録商標））、3-メトキシナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン（例えば、PT901；Pain Therapeutics, Inc.）、ならびにUS20050004155号およびWO00/21509号に開示されたものなど；オレキシンアンタゴニスト、例えば、SB-334867-A、ならびに特許公報WO01/96302号、WO01/68609号、WO02/44172号、WO02/51232号、WO02/51838号、WO02/089800号、WO02/090355号、WO03/023561号、WO03/032991号およびWO03/037847号に開示されたものなど；PDE阻害薬（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害によってサイクリックAMP（cAMP）および／またはサイクリックGMP（cGMP）の分解を遅らせ、それによりcAMPおよびcGMPの細胞内濃度の相対的増大を導くことのできる化合物；可能性のあるPDE阻害薬は、主として、PDE3阻害薬からなるクラス、PDE4阻害薬からなるクラスおよび／またはPDE5阻害薬からなるクラスの中から列挙される物質、特にPDE3／4阻害薬の混合型として、またはPDE3／4／5阻害薬の混合型として命名しうる物質である）、例えば、特許公報
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、US20050004222号（式I〜XIII、ならびに段落37〜39、85〜0545および557〜577に開示されたものを含む）、WO9307124号、EP0163965号、EP0393500号、EP0510562号、EP0553174号、WO9501338号およびWO9603399号に開示されたもの、ならびにPDE5阻害薬（RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702およびシルデナフィル（バイアグラ（Viagra）（商標）））、PDE4阻害薬（エタゾレート、ICI63197、RP73401、イミダゾジリノン（imazolidinone）（RO-20-1724）、MEM 1414（R1533／R1500；Pharmacia Roche）、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、シパムフィリン（dipamfylline）、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノンおよびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ4-ジフルオロメトキシベンズアミドなど）、PDE3阻害薬（ICI153、100、ベモランダン（bemorandane）（RWJ 22867）、MCI-154、UD-CG 212、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、エモラダン、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノンなど）、PDE3／4阻害薬（ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ザルダベリン、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリンなど）ならびに他のPDE阻害薬（ビンポセチン、パパベリン、エンプロフィリン、シロミラスト、フェノキシモン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル（シアリス（Cialis）（登録商標））、テオフィリンおよびバルデナフィル（レビトラ（Levitra）（登録商標））など）；ニューロペプチドY2（NPY2）アゴニストには、以下のものが非限定的に含まれる：ポリペプチドYY、ならびにその断片および変異体（例えば、YY3-36（PYY3-36）（N. Engl. J. Med. 349:941, 2003；
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ならびにPYYアゴニスト、例えば、WO02/47712号、WO03/026591号、WO03/057235号およびWO03/027637号に開示されたものなど；セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、フルオキセチン（プロザック（Prozac）（商標））、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラムおよびイミプラミン、ならびにUS6162805号、US6365633号、WO03/00663号、WOO 1/27060号およびWOO 1/162341号に開示されたものなど；甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、KB-2611（KaroBioBMS）、ならびにWO02/15845号、WO97/21993号、WO99/00353号、GB98/284425号、米国特許仮出願第60/183,223号、および日本国特許出願公開第JP2000256190号に開示されたものなど；UCP-I（脱共役タンパク質-1）、2または3の活性化薬、例えば、フィタン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸（TTNPB）、レチノイン酸、およびWO99/00123号に開示されたものなど；β3（βアドレナリン作用薬受容体3）アゴニスト、例えば、AJ9677/TAK677（Dainippon／Takeda）、L750355（Merck）、CP331648（Pfizer）、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカドリン、Zeneca D7114、N-5984（Nisshin Kyorin）、LY-377604（Lilly）、SR59119A、ならびにUS5541204号、US5770615号、US5491134号、US5776983号、US488064号、US5705515号、US5451677号、WO94/18161号、WO95/29159号、WO97/46556号、WO98/04526号およびWO98/32753号、WO01/74782号、WO02/32897号、WO03/014113号、WO03/016276号、WO03/016307号、WO03/024948号、WO03/024953号およびWO03/037881号に開示されたものなど；ジエチルプロピオン（Tenuate（登録商標）（1-プロパノン,2-(ジエチルアミノ)-1-フェニル-、塩酸塩）、Merrellなど）、デキストロアンフェタミン（デキストロアンフェタミン硫酸塩、デキサンフェタミン、デキセドリン、デキサムペックス（Dexampex）、フェルンデクス（Ferndex）、オキシデス（Oxydess）II、ロベース（Robese）、スパンキャップ（Spancap）#1としても公知）、マジンドール（（または5-(p-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール-5-オール）、例えば、サノレックス（Sanorex）（登録商標）、Novartis、またはマザノール（Mazanor）（登録商標）、Wyeth Ayerstなど）、フェニルプロパノールアミン（またはベンゼンメタノール、α-(1-アミノエチル)-、塩酸塩）、フェンテルミン（（またはフェノール,3-[[4,5-デュヒドロ（duhydro）-1H-イミダゾール-2-イル)エチル](4-メチルフェニル（methylpheny-l）)アミノ］,一塩酸塩）、例えば、Adipex-P（登録商標）、Lemmon、ファスティン（FASTIN）（登録商標）、Smith-Kline Beecham、およびイオナミン（Ionamin）（登録商標）、Medevaなど）、フェンジメトラジン（（または(2S,3S)-3,4-ジメチル-2フェニルモルホリンL-(+)-酒石酸塩（1：1））、例えば、メトラ（Metra）（登録商標）（Forest）、プレギン（Plegine）（登録商標）（Wyeth-Ayerst）、プレール-2（Prelu-2）（登録商標）（Boehringer Ingelheim）およびスタトベックス（Statobex）（登録商標）（Lemmon）、酒石酸フェンダミン（phendamine tartrate）（テホリン（Thephorin）（登録商標）（2,3,4,9-テトラヒドロ-2-メチル-9-フェニル-1H-インデノール[2,1-c]ピリジンL-(+)-酒石酸塩（1：1））、Hoffmann- LaRocheなど）、メタンフェタミン（デソキシン（Desoxyn）（登録商標）、Abbot（(S)-N,(α)-ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩）など）、ならびに酒石酸フェンジメトラジン（ボントリル（Bontril）（登録商標）徐放カ��セルなど）、アマリン（-3,4-ジメチル-2-フェニルモルホリン酒石酸塩）などを非限定的に含むノルアドレナリン作動薬；ファモキシン（Famoxin）（登録商標）（Genset）などの脂肪酸酸化アップレギュレーター／誘導物質；ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン（phenoxathine）、エスプロン、ベフォール（befol）、トロキサトン、ピルリンドール（pirlindol）、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、およびWO01/12176号によって開示されたような他のある種の化合物を非限定的に含むモノアミン（monamine）オキシダーゼ阻害薬；ならびに他の抗肥満薬、例えば、5HT-2アゴニスト、WO03/072197号に開示されたものなどのACC（アセチル-CoAカルボキシラーゼ）阻害薬、α-リポ酸（α-LA）、AOD9604、WO03/40107号に開示されたものなどの食欲抑制薬、ATL-962（Alizyme PLC）、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミン（ジドレックス（Didrex））、ブラダーラック（ヒバマタ（focus vesiculosus））、BRS3（ボンベシン受容体サブタイプ3）アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、CCKアゴニスト、キトサン、クロム、共役リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、DGAT1（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1）阻害薬、DGAT2（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2）阻害薬、ジカルボキシレート輸送体阻害薬、マオウ、エキセンジン-4（glp-1の阻害薬）、FAS（脂肪酸シンターゼ）阻害薬（セルレニンおよびC75など）、脂肪再吸収阻害薬（WO03/053451号などにおけるものなど）、脂肪酸輸送体阻害薬、天然水溶性繊維（サイリウム、オオバコ、グアー、カラスムギ、ペクチンなど）、ガラニンアンタゴニスト、ガレガ（ゴーツルー、French Lilac）、ガルシニア・カンボジア（garcinia cambogia）、ジャーマンダー（テウクリウム・カマエドリス（teucrium chamaedrys））、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニスト（WO01/87335号およびWO02/08250号に開示されたものなど）、島細胞分泌に影響を及ぼすポリペプチドホルモンおよびその変異体、例えば、セクレチン／胃抑制ポリペプチド（GIP）／血管作用性腸ポリペプチド（VIP）／脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）／グルカゴン様ポリペプチドII（GLP-II）／グリセンチン／グルカゴン遺伝子ファミリー、および／またはGLP-1（グルカゴン様ポリペプチド1）アゴニストを含むアドレノメデュリン／アミリン／カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド（CGRP）遺伝子ファミリーのもの（例えば、（1）エキセンジン-4、（2）C-末端がカルボキシル化もしくはアミド化された形態にあるGLP-1（7-34）、GLP-1（7-35）、GLP-1（7-36）もしくはGLP-1（7-37）を含む、US20050130891号に記載されたGLP-I分子、またはUS20050130891号の段落17〜44に記載されたものを含む修飾GLP-Iポリペプチドおよびその修飾物としてのGLP-I分子、ならびにGLP-1-(7-34)COOHおよび対応する酸アミドに由来し、以下の一般式：
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、式中、R＝Hもしくは1〜10個の炭素原子を有する有機化合物である、を有する誘導体が用いられる。好ましくは、Rはカルボン酸の残基である。特に好ましいのは、以下のカルボン酸残基：ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、ならびにglp-1（グルカゴン様ポリペプチド-1）、グルココルチコイドアンタゴニスト、グルコース輸送体阻害薬、成長ホルモン分泌促進物質（US5536716号に開示され、具体的に記載されたものなど）、インターロイキン-6（IL-6）およびそのモジュレーター（WO03/057237号におけるようなものなど）、L-カルニチン、Mc3r（メラノコルチン3受容体）アゴニスト、MCH2R（メラニン凝集ホルモン2R）アゴニスト／アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト（メラノタンII、またはWO99/64002号およびWO 00/74679号に記載されたものなど）、ノマメハーバ（nomame herba）、リン酸輸送体阻害薬、フィトファーマ（phytopharm）化合物57（CP 644,673）、ピルビン酸、SCD-I（ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1）阻害薬、T71（Tularik, Inc.、Boulder CO）、トピラメート（トピマックス（Topimax）（登録商標）、体重減少を増大させることが示された抗痙攣薬としての適応）、転写因子モジュレーター（WO03/026576号に開示されたものなど）、β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害薬（β-HSD-I）、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート、p57（Pfizer）、ゾニサミド（ゾネグラン（Zonegran）（商標）、体重減少を導くことが示された抗てんかん薬としての適応）、ならびにUS20030119428号の段落20〜26に開示された薬剤である。
【０１６８】
1.3.2.7  ホスホジエステラーゼ阻害薬
ある態様において、併用療法のレジメンは、1つまたは複数のホスホジエステラーゼ（「PDE」）阻害薬の投与を含む。PDE阻害薬は、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、サイクリックAMP（cAMP）および／またはサイクリックGMP（cGMP）の分解を遅らせ、これによりcAMPおよび／またはcGMPの細胞内濃度の相対的増大を導くことができる。本発明のGCCアゴニストと組み合わせて用いうるPDE阻害薬の非限定的な例には、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬および／またはPDE5阻害薬、特にPDE3／4阻害薬の混合型として、またはPDE3／4／5阻害薬の混合型として命名しうるような物質が含まれる。そのようなPDE阻害薬の非限定的な例は、以下の特許出願および特許に記載されている
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、US20050004222号（式I〜XIIIならびに段落37〜39、85〜0545、および557〜577に開示されたものを含む）、ならびにWO9307124号、EP0163965号、EP0393500号、EP0510562号、EP0553174号、WO9501338号およびWO9603399号。例として言及しうるPDE5阻害薬には、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702およびシルデナフィル（バイアグラ（Viagra）（登録商標））がある。例として言及しうるPDE4阻害薬には、RO-20-1724、MEM 1414（R1533／R1500；Pharmacia Roche）、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、ジパムフィリン（dipamfylline）、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノンおよびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ4-ジフルオロメトキシベンズアミドがある。例として言及しうるPDE3阻害薬には、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、エモラダン、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノンがある。例として言及しうるPDE3／4阻害薬には、ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ザルダベリン、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリンがある。他のPDE阻害薬には、以下のものが含まれる：シロミラスト、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル（シアリス（Cialis）（登録商標））、テオフィリン、およびバルデナフィル（レビトラ（Levitra）（登録商標））、ザプリナスト（PDE5特異的）。GCCアゴニスト。
【０１６９】
1.3.2.8  鎮痛薬
ある態様において、併用療法のレジメンは、1つまたは複数の鎮痛薬、例えば、鎮痛性化合物または鎮痛性ポリペプチドの投与を含む。いくつかの態様において、GCCアゴニスト製剤は、1つまたは複数の鎮痛薬と同時に、または逐次的に投与される。他の態様において、GCCアゴニストは、鎮痛薬と共有結合的に連結するかまたは結びついて、治療的結合体を作り出す。用いうる鎮痛薬の非限定的な例には、カルシウムチャンネル遮断薬、5HT受容体アンタゴニスト（例えば、5HT3、5HT4および5HT1受容体アンタゴニスト）、オピオイド受容体アゴニスト（ロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニル）、NK1受容体アンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト（例えば、ロキシグルミド）、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン-セロトニン再取り込み阻害薬（NSRI）、バニロイドおよびカンナビノイド（cannabanoid）受容体アゴニスト、ならびにシアロルフィンが含まれる。さまざまなクラスにおける鎮痛薬のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【０１７０】
1つの態様において、鎮痛薬は、アミノ酸配列
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を含むものを含む、シアロルフィン関連ポリペプチドからなる群より選択される鎮痛性ポリペプチドであり、これには以下のものが含まれる：
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。シアロルフィン関連ポリペプチドはネプリライシンと結合して、サブスタンスPおよびMet-エンケファリンのネプリライシン媒介分解を阻害する。したがって、ネプリライシンの阻害薬である化合物またはポリペプチドは、本明細書に記載のGCCアゴニストとともに投与しうるか、またはGCCアゴニストと共有結合的に結合することによって治療的結合体を形成しうる、有用な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ポリペプチドは、米国特許第6,589,750号；U.S.20030078200A1号；およびWO02/051435 A2号に記載されている。
【０１７１】
もう1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、オピオイド受容体アンタゴニストまたはアゴニストとの併用療法のレジメンの一部として投与される。1つの態様において、GCCアゴニストおよびオピオイド受容体アンタゴニストまたはアゴニストは、共有結合を介して連結される。オピオイド受容体アンタゴニストの非限定的な例には、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロキソン（methyl nalozone）、ナルメフェン、シプリジム、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、エンケファリンペンタペプチド（HOE825；Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-ホモセリン）、トリメブチン、血管作用性腸ポリペプチド、ガストリン、グルカゴンが含まれる。オピオイド受容体アゴニストの非限定的な例には、フェドトジン、アシマドリンおよびケトシクラゾシン、WO03/097051号およびWO05/007626号に記載された化合物、モルヒネ、ジフェノキシレート（diphenyloxylate）、フラケファミド（H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH 2；WO 01／019849 A1号）、ならびにロペラミドが含まれる。
【０１７２】
本発明のGCCアゴニスト製剤とともに併用療法のレジメンに用いうる鎮痛薬のさらなる非限定的な例には、ジペプチドTyr-Arg（キョートルフィン）；クロモグラニン由来ポリペプチド（CgA 47-66；例えば、Ghia et al. 2004 Regulatory polypeptides 119:199を参照）；カエルレインなどのCCK受容体アゴニスト；コノトキシンポリペプチド；チムリンのペプチド類似体（仏国特許出願第2830451号）；ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド（ロキシグルミドのR-異性体）（WO88/05774号）を含むCCK（CCKaまたはCCKb）受容体アンタゴニスト；5-HT4アゴニスト、例えば、テガセロド（ゼルノーム（Zelnorm）（登録商標））、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、BIMU 1およびBIMU 8などのベンゾイミダゾロン誘導体、ならびにリレキサプリドなど；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ジコノチド、および、例えばEP625162B1号、US 5,364,842号、US 5,587,454号、US 5,824,645号、US 5,859,186号、US 5,994,305号、US 6087,091号、US 6,136,786号、WO 93/13128 A1号、EP 1336409 A1号、EP 835126 A1号、EP 835126 B1号、US 5,795,864号、US 5,891,849号、US 6,054,429号、WO 97/01351 A1号に記載されている関連化合物など；NK-I受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント（Merck ＆ Co Inc）、ボホピタント、エズロピタント（Pfizer, Inc.）、R-673（Hoffmann-La Roche Ltd）、SR-48968（Sanofi Synthelabo）、CP-122,721（Pfizer, Inc.）、GW679769（Glaxo Smith Kline）、TAK-637（Takeda／Abbot）、SR-14033、および例えば、EP 873753 A1号、US 20010006972 A1号、US 20030109417 A1号、WO 01/52844 A1号に記載されている関連化合物（総説については、Giardina et al. 2003.Drugs 6:758を参照）など；NK-2受容体アンタゴニスト、例えば、ネパズタント（Menarini Ricerche SpA）、サレズタント（Sanofi-Synthelabo）、GW597599（Glaxo Smith Kline）、SR-144190（Sanofi-Synthelabo）およびUK-290795（Pfizer Inc）など；NK3受容体アンタゴニスト、例えば、オサネタント（SR-142801；Sanofi-Synthelabo）、SSR-241586、タルネタント、および例えば、WO 02/094187号A2、EP 876347 A1号、WO 97/21680 A1号、US 6,277,862号、WO 98/11090号、WO 95/28418号、WO 97/19927号、およびBodenら（J Med Chem. 39:1664-75, 1996）に記載された関連化合物など；ノルエピネフリン-セロトニン再取り込み阻害薬（NSRI）、例えば、ミルナシプランおよびWO03/077897号に記載された関連化合物など；ならびにバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、アルバニルおよびWO 01/64212 A1号に記載された関連化合物（compoud）などが含まれる。
【０１７３】
シアロルフィン関連ポリペプチドのほかに、鎮痛性ポリペプチドには以下のものが含まれる：AspPhe、エンドモルフィン-1、エンドモルフィン-2、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロン、ジコノチドおよびサブスタンスP。
【０１７４】
1.3.2.9  インスリンおよびインスリン調節剤
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、対立遺伝子変異体を含むそれらの生物学的活性変異体を含む、霊長動物、齧歯動物またはウサギのインスリン、より好ましくは組換え形態で入手しうるヒトインスリンを含むインスリンおよび関連化合物との併用療法に用いることができる。ヒトインスリンの供給源には、薬学的に許容される無菌の製剤、例えば、Eli Lilly（Indianapolis, Ind. 46285）からヒュームリン（Humulin）（商標）（ヒトインスリンrDNA起源）として販売されているものなどが含まれる。THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare（他の適したヒトインスリンを開示している）を参照のこと。
【０１７５】
また、本明細書に記載のGCCペプチドを、投与すると対象のインスリンの効果またはレベルを増強することのできる薬剤、例えば、グリピジドおよび／またはロシグリタゾンとの併用療法に用いることもできる。本明細書に記載のポリペプチドおよびアゴニストは、シムリン（SYMLIN）（登録商標）（酢酸プラムリンチド）およびエクセナチド（Exenatide）（登録商標）（合成エキセンジン-4；39アミノ酸のポリペプチド）との併用療法に用いることができる。
【０１７６】
1.3.2.10  降圧薬
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、以下のものを非限定的に含む降圧薬との併用療法に用いることができる：（1）利尿薬、例えば、クロルタリドン、クロロチアジド（chlorthiazide）、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド系薬剤など；ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンなど；炭酸脱水酵素阻害薬、浸透圧薬（グリセリンなど）およびアルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン（epirenone）など；（2）β-アドレナリン遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メトプロロール（metaprolol）、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど；（3）カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン（nimodepine）、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど；（4）アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、例えば、ベナゼプリル；カプトプリル；セラナプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；エナロプリル；ホシノプリル；イミダプリル；リシノプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラト；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；キナプリル（quanipril）；スピラプリル；テモカプリル（tenocapril）；トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど；（5）中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、オマパトリラト、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラト、AVE7688、ER4030など；（6）エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など；（7）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなど；（8）アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、エプロサルタン（aprosartan）、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびEXP-3137、FI6828KおよびRNH6270など；（9）α／βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど；（10）α1遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164、およびXENOlOなど；（11）α2アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアナベンズ（guanobenz）など；（12）アルドステロン阻害薬など；ならびに（13）アンジオポエチ���-2結合薬、例えば、WO03/030833号に開示されたものなど。本明細書に記載のポリペプチドおよびアゴニストと組み合わせて用いうる具体的な降圧薬には、以下のものが非限定的に含まれる：利尿薬、例えば、チアジド系薬剤（例えば、クロルタリドン、シクロチアジド（CAS RN 2259-96-3）、クロロチアジド（CAS RN 72956-09-3、これはUS2809194号に開示されたように調製することができる）、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド（bendroflumethazide）、メチクロチアジド（methyclothazide）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド（trichlormethazide）、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アルチアジド（CAS RN 5588-16-9、これは英国特許第902,658号に開示されたように調製することができる）、ベンズチアジド（CAS RN 91-33-8、これはUS3108097号に開示されたように調製することができる）、ブチアジド（これは英国特許第861,367号に開示されたように調製することができる）およびヒドロクロロチアジド）、ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトラセミド）、カリウム保持性利尿薬（例えば、アミロリドおよびトリアムテレン（CAS番号396-01-O））、ならびにアルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン（CAS番号52-01-7）、エプレレノンなど）など；β-アドレナリン遮断薬、例えば、アミオダロン（コルダロン、パセロン（Pacerone））、塩酸ブノロール（CAS RN 31969-05-8、Parke-Davis）、アセブトロール（±N-[3-アセチル-4-[2-ヒドロキシ-3-[(1メチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]-ブタンアミド、または(±)-3'-アセチル-4'-[2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ]ブチルアニリド）、アセブトロール塩酸塩（例えば、セクトラール（Sectral）（登録商標）、Wyeth-Ayerst）、アルプレノロール塩酸塩（CAS RN 13707-88-5、オランダ特許出願第6,605,692号を参照）、アテノロール（例えば、テノーミン（Tenormin）（登録商標）、AstraZeneca）、カルテオロール塩酸塩（例えば、カルテロール（Cartrol）（登録商標）、フィルムタブ（Filmtab）（登録商標）、Abbott）、セリプロロール塩酸塩（CAS RN 57470-78-7、US4034009号におけるものも参照）、セタモロール塩酸塩（CAS RN 77590-95-5、US4059622号も参照）、ラベタロール塩酸塩（例えば、ノルモダイン（Normodyne）（登録商標）、Schering）、エスモロール塩酸塩（例えば、ブレビブロック（Brevibloc）（登録商標）、Baxter）、レボベタキソロール塩酸塩（例えば、ベタキソン（Betaxon）（商標）懸濁点眼剤、Alcon）、レボブノロール塩酸塩（例えば、ベタガン（Betagan）（登録商標）、リクィフィルム（Liquifilm）（登録商標）をC CAP（登録商標）Compliance Cap, Allerganとともに）、ナドロール（例えば、ナドロール（Nadolol）、Mylan）、プラクトロール（CAS RN 6673-35-4、US3408387号も参照）、プロプラノロール塩酸塩（CAS RN 318-98-9）、ソタロール塩酸塩（例えば、ベタペース（Betapace）AF（商標）、Berlex）、チモロール（2-プロパノール,1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-4(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-、半水和物、(S)-、CAS RN 91524-16-2）、チモロールマレエート(S)-I-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール(Z)-2-ブテンジオエート（1：1）塩、CAS RN 26921-17-5）、ビソプロロール（2-プロパノール,1-[4-[[2-(1-メチルエトキシ)エトキシ]-メチル]フェノキシル]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-、(±)、CAS RN 66722-44-9）、ビソプロロールフマル酸塩（(±)-1-[4-[[2-(1-メチルエトキシ)エトキシ]メチル]フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-プロパノール(E)-2-ブテンジオエート（2：1）（塩）、例えば、ゼベタ（Zebeta）（商標）、Lederle Consumerなど）、ネビバロール（2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール、αα'-[イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-、CAS RN 99200-09-6、米国特許第4,654,362号も参照）、シクロプロロール塩酸塩（2-プロパノール,1-[4-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]フェノキシ]-3-[1-メチルエチル)アミノ]-、塩酸塩、A.A.S．RN 63686-79-3など）、デキスプロプラノロール塩酸塩（2-プロパノール,1-[1-メチルエチル（methylethy）)-アミノ]-3-(1-ナフタレニルオキシ)-塩酸塩（CAS RN 13071-11-9）、ジアセトロール塩酸塩（アセトアミド,N-[3-アセチル-4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチル-エチル)アミノ]プロポキシ][フェニル]-、一塩酸塩、CAS RN 69796-04-9）、ジレバロール塩酸塩（ベンズアミド,2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[1-メチル-3-フェニルプロピル)アミノ]エチル]-、一塩酸塩、CAS RN 75659-08-4）、エキサプロロール塩酸塩（2-プロパノール,1-(2-シクロヘキシルフェノキシ)-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-、塩酸塩、CAS RN 59333-90-3）、フレストロール硫酸塩（安息香酸,2-フルオロ（fluro）-,3-[[2-[アミノカルボニル)アミノ]--ジメチルエチル]アミノ]-2-ヒドロキシプロピルエステル、(＋)-硫酸塩（1：1）（塩）、CAS RN 88844-73-9；メタロール塩酸塩（メタンスルホンアミド,N-[4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)プロピル]フェニル]-、一塩酸塩、CAS RN 7701-65-7）、メトプロロール2-プロパノール,1-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-3-[1-メチルエチル)アミノ]-；CAS RN 37350-58-6）、メトプロロール酒石酸塩（2-プロパノール,1-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-、例えば、ロプレッサー（Lopressor）（登録商標）、Novartisなど）、パマトロール硫酸塩（カルバミン酸,[2-[4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロポキシル]フェニル]-エチル]-、メチルエステル、(±)硫酸塩（塩）（2：1）、CAS RN 59954-01-7）、ペンブトロール硫酸塩（2-プロパノール,1-(2-シクロペンチルフェノキシ)-3-[1,1-ジメチルエチル)アミノ]1、(S)-、硫酸塩（2：1）（塩）、CAS RN 38363-32-5）、プラクトロール（アセトアミド,N-[4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-プロポキシ]フェニル]-、CAS RN 6673-35-4）；チプレノロール塩酸塩（プロパノール,1-[(1-メチルエチル)アミノ]-3-[2-(メチルチオ)-フェノキシ]-、塩酸塩、(±)、CAS RN 39832-43-4）、トラモロール（ベンズアミド,4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルフェノキシ)-プロピル]アミノ]エトキシル]-、CAS RN 38103-61-6）、ボピンドロール、インデノロール、ピンドロール、プロパノロール、テルタトロールおよびチリソロールなど；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン（3-エチル-5-メチル-2-(2-アミノエトキシメチル)-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-6-メチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ベンゼンスルホネート、例えば、ノルバスク（Norvasc）（登録商標）、Pfizerなど）、クレンチアゼムマレイン酸塩（1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン,3-(アセチルオキシ)-8-クロロ-5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシ��ェニル)-(2S-シス)-,(Z)-2-ブテンジオエート（1：1）、US4567195号も参照）、イスラジピン（3,5-ピリジンジカルボン酸,4-(4-ベンゾフラザニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-,メチル1-メチルエチルエステル、(±)-4(4-ベンゾフラザニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート、US4466972号も参照）；ニモジピン（イソプロピル(2-メトキシエチル)1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジン-ジカルボキシレート、例えばニモトップ（Nimotop）（登録商標）、Bayerなど）、フェロジピン（エチルメチル4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート-、例えばプレンジル（Plendil）（登録商標）持続放出剤、AstraZeneca LPなど）、ニルバジピン（3,5-ピリジンジカルボン酸,2-シアノ-1,4-ジヒドロ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-,3-メチル5-(1-メチルエチル)エステル、US3799934号も参照）、
ニフェジピン（3,5-ピリジンジカルボン酸,1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-,ジメチルエステル、例えば、プロカジア（Procardia）XL（登録商標）持続放出錠剤、Pfizerなど）、ジルチアゼム塩酸塩（1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン,3-(アセチルオキシ)-5［2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,-3-ジヒドロ-2(4-メトキシフェニル)-、一塩酸塩、(＋)-シス、例えば、チアザック（Tiazac）（登録商標）、Forestなど）、ベラパミル塩酸塩（ベンゼンアセトロニトリル,(α)-[[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-(α)-(1-メチルエチル)塩酸塩、例えば、イソプチン（Isoptin）（登録商標）SR、Knoll Labsなど）、テルジピン塩酸塩（3,5-ピリジンジカルボン酸,2-[(ジメチルアミノ)メチル]4-[2-[(1E)-3-(1,1-ジメチルエトキシ)-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル]-1,4-ジヒドロ-6-メチル-,ジエチルエステル、一塩酸塩） CAS RN 108700-03-4）、ベルホスジル（ホスホン酸,[2-(2-フェノキシエチル)-1,3-プロパン-ジイル]ビス-、テトラブチルエステル、CAS RN 103486-79-9）、ホステジル（ホスホン酸,[[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェニル]メチル]-,ジエチルエステル、CAS RN 75889-62-2）、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、エホニジピン、ガロパミル、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、モナテピルマレイン酸塩（1-ピペラジンブタンアミド,N-(6,11-ジヒドロジベンゾ(b,e)チエピン-11-イル)4-(4-フルオロフェニル)-,(＋)-,(Z)-2-ブテンジオエート（1：1）(±)-N-(6,11-ジヒドロジベンゾ(b,e)チエピン（tiep-in）-11-イル)-4-(p-フルオロフェニル)-1-ピペラジンブチルアミドマレエート（1：1） CAS RN 132046-06-1）、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンなど；ミベフラジルなどのT-チャンネルカルシウムアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、例えば、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩（3-[[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1-酢酸一塩酸塩、例えば、ロットレル（Lotrel）（登録商標）、Novartisなど）、カプトプリル（1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-1-プロリン、例えば、カプトプリル（Captopril）、Mylan、CAS RN 62571-86-2など、およびUS4046889号に開示された他のもの）、セラナプリル（およびUS4452790号に開示された他のもの）、セタプリル（Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986)に開示されたアラセプリル、Dainippon）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示されたシラザプリル（Hoffman-LaRoche）、インダラプリル（デラプリル塩酸塩（2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド,3-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-,1,1-ジオキシド、CAS RN 2259-96-3）；US4385051号に開示）、エナラプリル（およびUS4374829号に開示された他のもの）、エナロプリル、エナロプリラト、ホシノプリル（（L-プロリン,4-シクロヘキシル-1-[[[2-メチル-1-(1-オキソプロポキシ)プロポキシ](4-フェニルブチル)ホスフィニル]アセチル]-、ナトリウム塩、例えば、モノプリル（Monopril）、Bristol-Myers Squibbなど、およびUS4168267号に開示された他のもの）、ホシノプリルナトリウム（L-プロリン,4-シクロヘキシル-1-[[(R)-[(1S)-2-メチル-1-(1-オキソプロポキシ)プロポキシ（propox））、イミダプリル、インド���プリル（Schering、J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示）、リシノプリル（Merck）、ロシノプリル、モエキシプリル、モエキシプリル塩酸塩（3-イソキノリンカルボン酸,2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,-2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-、一塩酸塩、(3S)- CAS RN 82586-52-5）、キナプリル、キナプリラト、EP 79022号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されたラミプリル（Hoechsst）、ペリンドプリルエルブミン（2S,3aS,7aS-1-[(S)-N-[(S)-1-カルボキシブチル]アラニル]ヘキサヒドロ^-インドリンカルボン酸,1-エチルエステル、tert-ブチルアミン（1：1）を有する化合物、例えば、アセオン（Aceon）（登録商標）、Solvayなど）、ペリンドプリル（セルビエ（Servier）、Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示）、クアニプリル（US4344949号に開示）、スピラプリル（Schering、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示）、テノカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル（およびUS4316906号に開示された他のもの）、レンチアプリル（フェンチアプリル、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)に開示）、ピボプリル、YS980、テプロチド（ブラジキニン増強薬BPP9a CAS RN 35115-60-7）、BRL 36,378（Smith Kline Beecham、EP80822号およびEP60668号を参照）、MC-838（Chugai、CA. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)を参照）、CGS 14824（Ciba-Geigy、3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1酢酸HCl、英国特許第2103614号を参照）、CGS 16,617（Ciba-Geigy、3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,-5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸、US4473575号を参照）、Ru 44570（Hoechst、Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)を参照）、R 31-2201（Hoffman-LaRoche、FEBS Lett. 165:201 (1984)を参照）、CI925（Pharmacologist 26:243, 266 (1984)を参照）、WY-44221（Wyeth、J. Med. Chem. 26:394 (1983)を参照）、およびUS2003006922号（段落28）、US4337201号、US4432971号（ホスホロアミデート（phosphonamidate））に開示された他のもの；中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、オマパトリラト（バンレブ（Vanlev）（登録商標））など、CGS 30440、カドキサトリルおよびエカドトリル、ファシドトリル（アラドトリルまたはアラトリオプリルとしても公知）、サムパトリラト、ミキサンプリル、およびゲモパトリラト、AVE7688、ER4030、ならびにUS5362727号、US5366973号、US5225401号、US4722810号、US5223516号、US4749688号、US5552397号、US5504080号、US5612359号、US5525723号、EP0599444号、EP0481522号、EP0599444号、EP0595610号、EP0534363号、EP534396号、EP534492号、EP0629627に開示されたもの；エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など；血管拡張薬、例えば、ヒドララジン（アプレソリン）、クロニジン（クロニジン塩酸塩（1H-イミダゾール-2-アミン,N-(2,6-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-、一塩酸塩 CAS RN 4205-91-8）、カタプレス、ミノキシジル（ロニテン）、ニコチニルアルコール（ロニアコール)、ジルチアゼム塩酸塩（1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン,3-(アセチルオキシ)-5［2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,-3-ジヒドロ-2(4-メトキシフェニル)-、一塩酸塩、(＋)-シス、例えば、チアザック（Tiazac）（登録商標）、Forestなど）、硝酸イソソルビド（1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-グルシトール2,5-ジニトレート、例えば、アイソーディル（Isordil）（登録商���）チトラドーズ（Titradose）（登録商標）、Wyeth-Ayerstなど）、硝酸イソソルビド（sosorbide mononitrate）（1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-グルシト-1,5-ニトレート、有機硝酸エステル、例えば、イスモ（Ismo）（登録商標）、Wyeth-Ayerstなど）、ニトログリセリン（2,3プロパントリオールトリニトレート、例えば、ニトロスタット（Nitrostat）（登録商標）、Parke-Davisなど）、ベラパミル塩酸塩（ベンゼンアセトニトリル,(±)-(α)［3-[[2-(3,4ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-(α)-(1-メチルエチル)塩酸塩、例えば、コベラ（Covera）HS（登録商標）持続放出剤、Searleなど）、クロモナル（US3282938号に開示されたように調製することができる）、クロニテート（Annalen 1870 155）、ドロプレニルアミン（DE2521113号に開示されたように調製することができる）、リドフラジン（US3267104号に開示されたように調製することができる）；プレニラミン（US3152173号に開示されたように調製することができる）、硝酸プロパチル（仏国特許第1,103,113号に開示されたように調製することができる）、ミオフラジン塩酸塩（1-ピペラジンアセトアミド,3-(アミノカルボニル)4-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)ブチル]-N-(2,6-ジクロロフェニル)-、二塩酸塩 CAS RN 83898-67-3）、ミキシジン（ベンゼンエタンアミン,3,4-ジメトキシ-N-(1-メチル-2-ピロリジニリデン)-ピロリジン,2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)イミノ]-1-メチル-1-メチル-2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)イミノ]ピロリジン CAS RN 27737-38-8）、モルシドミン（1,2,3-オキサジアゾリウム,5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-、分子内塩 CAS RN 25717-80-0）、硝酸イソソルビド（D-グルシトール,1,4:3,6-ジアンヒドロ-,5-ニトレート CAS RN 16051-77-7）、四硝酸エリトリチル（1,2,3,4-ブタンテトロール,テトラニトレート、(2R,3S)-rel- CAS RN 7297-25-8）、クロニトレート（1,2-プロパンジオール,3-クロロ-,ジニトレート（7Cl、8Cl、9Cl） CAS RN 2612-33-1）、ジピリダモールエタノール、2,2',2",2"'-[(4,8-ジ-1-ピペリジニルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,6-ジイル)ジニトリロ]テトラキス- CAS RN 58-32-2）、ニコランジル（CAS RN 65141-46-03-）、ピリジンカルボキサミド（N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-ニソルジピン3,5-ピリジンジカルボン酸,1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-,メチル2-メチルプロピルエステル CAS RN 63675-72-9）、ニフェジピン3,5-ピリジンジカルボン酸,1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-,ジメチルエステル CAS RN 21829-25-4）、ペルヘキシリンマレイン酸塩（ピペリジン,2-(2,2-ジシクロヘキシルエチル)-,(2Z)-2-ブテンジオエート（1：1） CAS RN 6724-53-4）、オクスプレノロール塩酸塩（2-プロパノール,1-[(1-メチルエチル)アミノ]-3-[2-(2-プロペニルオキシ)フェノキシ]-、塩酸塩 CAS RN 6452-73-9）、ペントリニトロール（1,3-プロパンジオール,2,2-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-、モノニトレート（エステル) CAS RN 1607-17-6）、ベラパミル（ベンゼンアセトニトリル,α-[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル)- CAS RN 52-53-9）など；アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、アプロサルタン、ゾラサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、FI6828K、RNH6270、カンデサルタン（1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸,2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]4-イル]メチル]- CAS RN 139481-59-7）、カンデサルタンシレキセチル（(+/-)-1-(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチル-2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾールカルボン酸、CAS RN 145040-37-5、US5703110号およびUS5196444号）、エプロサルタン（3-[1-4-カルボキシフェニルメチル)-2-n-ブチル-イミダゾール-5-イル]-(2-チエニルメチル)プロペン酸、US5185351号およびUS5650650号）、イルベサルタン（2-n-ブチル-3-[[2'-(1h-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]1,3-ジアザスピロ（diazazspiro）[4,4]ノン-1-エン-4-オン、US5270317号およびUS5352788号）、ロサルタン（2-N-ブチル-4-クロロ-5-ヒドロキシメチル-1-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-メチル]イミダゾール、カリウム塩、US5138069号、US5153197号およびUS5128355号）、タソサルタン（5,8-ジヒドロ-2,4-ジメチル-8-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,r-ビフェニル]4-イル)メチル]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン、US5149699号）、テルミサルタン（4'-[(1,4-ジメチル-2'-プロピル-(2,6'-ビ-1H-ベンゾイミダゾール)-r-イル)]-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸、CAS RN 144701-48-4、US5591762号）、ミルファサルタン、
アビテサルタン、バルサルタン（ディオバン（Diovan）（登録商標）（Novartis）、(S)-N-バレリル-N-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]バリン、US5399578号）、EXP-3137（2-N-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-メチル]イミダゾール-5-カルボン酸、US5138069号、US5153197号およびUS5128355号）、3-(2'-(テトラゾール-5-イル)-l,r-ビフェン-4-イル)メチル-5,7-ジメチル-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、4'[2-エチル-4-メチル-6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-ベンゾイミダゾール-1-イル]-メチル]-l,r-ビフェニル]-2-カルボン酸、2-ブチル-6-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-2-[2'-)IH-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]キナゾリン（guinazolin)-4(3H)-オン、3-[2'-カルボキシビフェニル-4-イル)メチル]-2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、2-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]イミダゾール-カルボン酸、2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸-1-(エトキシカルボニル-オキシ)エチルエステルカリウム塩、二カリウム2-ブチル-4-(メチルチオ)-1-[[2-[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]-スルホニル]（1,1'-ビフェニル)-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸、メチル-2-[[4-ブチル-2-メチル-6-オキソ-5-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1-(6H)-ピリミジニル]メチル]-3-チオフェンカルボン酸、5-[(3,5-ジブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イルフェニル)］ピリジン、6-ブチル-2-(2-フェニルエチル)-5[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-メチル]ピリミジン-4-(3H)-オンD,Lリシン塩、5-メチル-7-n-プロピル-8-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-[1,2,4]-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2(3H)-オン、2,7-ジエチル-5-[[2'-(5-テトラゾリル（tetrazoly）)ビフェニル-4-イル]メチル]-5H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾールカリウム塩、2-[2-ブチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-ビフェニルメチル]-3H-イミダゾール[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル]安息香酸、エチルエステル、カリウム塩、3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-[[2'(1H-テトラゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]メトキシ]ピリジン、2-エトキシ-1-[[2'-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸、1-[N-(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル-メチル)-N-バレロリルアミノメチル)シクロペンタン-1-カルボン酸、7-メチル-2n-プロピル-3-[[2'1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-3H-イミダゾ[4,5-6］ピリジン、2-[5-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-2-キノリニル]ナトリウムベンゾエート、2-ブチル-6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-3-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ピリジン、2-[[[2-ブチル-1-[(4-カルボキシフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-5-イル]メチル]アミノ]安息香酸テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ピリミジン-6-オン、4(S)-[4-(カルボキシメチル)フェノキシ]-N-[2（R)-[4-(2-スルホベンズアミド)イミダゾール-1-イル]オクタノイル]-L-プロリン、1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-ブチル-1,3-ジヒドロ-3-[[6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-3-ピリジニル]メ���ル]-2H-イミダゾール-2-オン、5,8-エタノ-5,8-ジメチル-2-n-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-[[2'(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H,4H-1,3,4a,8a-テトラザシクロペンタナフタレン-9-オン、4-[1-[2'-(1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ビフェン-4-イル)メチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-トリフィルキナゾリン、2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-5-エチル-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル-1,3,4-チアジアゾリン、2-[5-エチル-3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-1,3,4-チアゾリン-2-イリデン］アミノカルボニル-1-シクロペンテンカルボン酸二カリウム塩、および2-ブチル-4-[N-メチル-N-(3-メチルクロトノイル)アミノ]-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール（imidzole)-5-カルボン酸1-エトキシカルボニルオキシエチルエステルなど、特許公報
2019112452.tif 000031
に開示されたもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル；α／βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール、トシル酸ブレチリウム（CAS RN：61-75-6）、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（dihydroergtamine mesylate）（エルゴタミン（ergotaman）-3',6',18-トリオン,9,-10-ジヒドロ-12'-ヒドロキシ-2'-メチル-5'-(フェニルメチル)-,(5'(α))-,モノメタンスルホネート、例えば、DHE45（登録商標）注射剤、Novartisなど）、カルベジロール（(±)-1-(カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(o-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノール、例えば、コレグ（Coreg）（登録商標）、SmithKline Beechamなど）、ラベタロール（5-[1-ヒドロキシ-2-[(1-メチル-3-フェニルプロピル)アミノ]エチル]サリチルアミド（ethyljsalicylamide）モノヒドロクロリド、例えば、ノルモダイン（Normodyne）（登録商標）、Scheringなど）、トシル酸ブレチリウム（ベンゼンメタンアミニウム,2-ブロモ-N-エチル-N,N-ジメチル-の4-メチルベンゼンスルホン酸との塩（1：1） CAS RN 61-75-6）、メシル酸フェントラミン（フェノール,3-[[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル](4-メチルフェニル)アミノ]-,モノメタンスルホネート（塩） CAS RN 65-28-1）、ソリペルチン酒石酸塩（5H-1,3-ジオキソロ[4,5-f]インドール,7-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-,(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート（1：1） CAS RN 5591-43-5）、ゾレルチン塩酸塩（ピペラジン,1-フェニル4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-、一塩酸塩（8Cl,9Cl） CAS RN 7241-94-3）など；αアドレナリン受容体遮断薬、例えば、アルフゾシン（CAS RN：81403-68-1）、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン（ミニプレス（Minipress）（登録商標））、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP 164、XENOlO、フェンスピリド塩酸塩（これはUS3399192号に開示されたように調製することができる）、プロロキサン（CAS RN 33743-96-3）、および塩酸ラベタロール、ならびにそれらの組み合わせ；α2アゴニスト、例えば、メチルドパ、メチルドパHCL、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、グアナベンズ（guanobenz）など；アルドステロン阻害薬など；アリスキレン（SPPlOO；Novartis／Speedel）を含むレニン阻害薬；WO03/030833号に開示されたものなどのアンジオポエチン-2結合薬；抗狭心症薬、例えば、ラノラジン（ヒドロクロリド1-ピペラジンアセトアミド,N-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-、二塩酸塩 CAS RN 95635-56-6）、ベタキソロール塩酸塩（2-プロパノール,1-[4-[2(シクロプロピルメトキシ)エチル]フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-、塩酸塩 CAS RN 63659-19-8）、ブトプロジン塩酸塩（メタノン,[4-[3（ジブチルアミノ)プロポキシ]フェニル](2-エチル-3-インドリジニル)-、一塩酸塩 CAS RN 62134-34-3）、シネパゼトマレイン酸塩（cinepazet maleate）1-ピペラジン酢酸、4-[1-オキソ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロペニル]-、エチルエステル、(2Z)-2-ブテンジオエート（1：1） CAS RN 50679-07-7）、トシフェン（ベンゼンスルホンアミド,4-メチル-N-[[[(1S)-1-メチル-2-フェニルエチル]アミノ]カルボニル]- CAS RN 32295-184）、ベラパミル塩酸塩（ベンゼンアセトニトリル,α-[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル)-、一塩酸塩 CAS RN 152-114）、モルシドミン（1,2,3-オキサジアゾリウム,5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-、分子内塩 CAS RN 25717-80-0）、およびラノラジン塩酸塩（1-ピペラジンアセトアミド,N-(2,6-ジメチルフェニル)4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メト-オキシフェノキシ)プロピル]-、二塩酸塩 CAS RN 95635-56-6）；トシフェン（ベンゼンスルホンアミド,4-メチル-N-[[[(1S)-1-メチル-2-フェニルエチル]アミノ]カルボニル]- CAS RN 32295-184）；アドレナリン作動薬、例えば、グアンファシン塩酸塩（N-アミジノ-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド塩酸塩、例えば、Robinsから販売されているテネックス（Tenex）（登録商標）錠）；メチルドパ-ヒドロクロロチアジド（レボ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メチルアラニンなど）とヒドロクロロチアジドとの組み合わせ（6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド1,1-ジオキシドなど、例えば、Merckから販売されているアルドリル（Aldoril）（登録商標）錠のような組み合わせ）、メチルドパ-クロロチアジド（6-クロロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド1,1-ジオキシド、および上述したようなメチルドパ、例えば、アルドクロール（Aldoclor）（登録商標）、Merckなど）、クロニジン塩酸塩（2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-イミダゾリン塩酸塩、およびクロルタリドン（2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-1-イソインドリニル)ベンゼンスルホンアミドなど）、例えば、コンビプレス（Combipres）（登録商標）、Boehringer Ingelheimなど）、クロニジン塩酸塩（2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-イミダゾリンヒドロクロリド、例えば、カタプレス（Catapres）（登録商標）、Boehringer Ingelheimなど）、クロニジン（1H-イミダゾール-2-アミン,N-(2,6-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-、CAS RN 4205-90-7）、ハイザール（Hyzaar）（Merck；ロサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ）、コディオバン（Co-Diovan）（Novartis；バルサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ）、ロトレル（Lotrel）（Novartis；ベナゼプリルとアムロジピンとの組み合わせ）、およびカデュエット（Caduet）（Pfizer；アムロジピンとアトルバスタチンとの組み合わせ）、ならびにUS20030069221号に開示された薬剤が含まれる。
【０１７７】
1.3.2.11  呼吸器障害を治療するための薬剤
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、以下のものを非限定的に含む、呼吸器および他の障害の治療に有用な薬剤の1つまたは複数との併用療法に用いることができる：（1）以下のものを非限定的に含むβアゴニスト：アルブテロール（プロベンチル（PRO VENTIL）（登録商標）、サルブタモロール（SALBUTAMOL）（登録商標）、ベントリン（VENTOLIN）（登録商標））、バンブテロール、ビトルテロール（bitoterol）、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、イソエタリン（ブロンコソール（BRONKOSOL）（登録商標）、ブロンコメーター（BRONKOMETER）（登録商標））、メタプロテレノール（アルペント（ALUPENT）（登録商標）、メタプレル（METAPREL）（登録商標））、ピルブテロール（マックスエア（MAXAIR）（登録商標））、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリン（ブレスエア（BRETHAIRE）（登録商標）、ブレスイン（BRETHINE）（登録商標）、ブリカニル（BRICANYL）（登録商標））、アドレナリン（adrenalin）、イソプロテレノール（イスプレル（ISUPREL）（登録商標））、エピネフリン酒石酸水素塩（プリマテン（PRIMATENE）（登録商標））、エフェドリン、オルシプレナリン（orciprenline）、フェノテロールおよびイソエタリン；（2）ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシド（bunedoside）、ブチキソコルト、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン（predonisone）、チプレダン、チキソコルタール（tixocortal）、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニドを非限定的に含むステロイド；（3）β2-アゴニスト-コルチコステロイドの組み合わせ［例えば、サルメテロール-フルチカゾン（アドベアー（AD V AIR）（登録商標））、フォルモテロール-ブデソニド（シンビコート（SYMBICORT）（登録商標））］；（4）以下のものを非限定的に含む、ロイコトリエンD4受容体アンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／LTD4アンタゴニスト（すなわち、ロイコトリエンとCys LTI受容体との相互作用を遮断すること、阻害すること、低下させること、または他の様式で妨げることができる任意の化合物）：ザフィルルカスト（zafhiukast）、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム（シングレア（SINGULAIR）（登録商標））、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106,203、および米国特許第5,565,473号に記載されたLTD4拮抗活性を有すると記載された化合物；（5）5-リポキシゲナーゼ阻害薬および／またはロイコトリエン生合成阻害薬［例えば、ジロートンおよびBAY1005（CA登録128253-31-6）］；（6）以下のものを非限定的に含む、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン薬（すなわち、ヒスタミンとその受容体との相互作用を遮断すること、阻害すること、低下させること、または他の様式で妨げることができる任意の化合物）：アステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン、アスタミゾール（astamizole）、ブロモフェニラミン、ブロモフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クロロフェニラミンマレイン酸塩、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミンコハク酸塩、ドキシラルニン（doxylarnine）、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、ファモチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステルニゾール（norasternizole）、ノルアズテミゾール（noraztemizole）、フェニンダミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピンラミン（pynlamine）、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン；（7）以下のものを非限定的に含む抗コリン薬：アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン（例えば、レブシン（Levsin）（登録商標）；レブビド（Levbid）（登録商標）；レブシン（Levsin）／SL（登録商標）、アナスパズ（Anaspaz）（登録商標）、レブシネックスタイムキャップス（Levsinex timecaps）（登録商標）、ヌーレブ（NuLev）（登録商標））、イルトロピウム（ilutropium）、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、メトスコポラミン、オキシブチニン、リスペンゼピン、スコポラミンおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；（8）以下のものを非限定的に含む鎮咳薬：デキストロメトルファン、コデインおよびヒドロモルフォン；（9）以下のものを非限定的に含むうっ血除去薬：プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミン；（10）以下のものを非限定的に含む去痰薬：グアイフェネシン（guafenesin）、グアイコールサルフェート（guaicolsulfate）、テルピン、塩化アンモニウム、グアヤコールグリセロールおよびヨウ化グリセロール；（11）以下のものを非限定的に含む気管支拡張薬：テオフィリンおよびアミノフィリン；（12）以下のものを非限定的に含む抗炎症薬：フルルビプロフェン（fluribiprofen）、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、S-ケトロプロフェン（ketroprophen）、テノキシカム；（13）本明細書に記載されたものを非限定的に含むPDE（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；（14）組換え型ヒト化モノクローナル抗体［例えば、ゾレア（オマリズマブとも呼ばれる）、rhuMab、およびタリズマブ］；（15）組換え型のサーファクタントタンパク質SP-B、SP-CまたはSP-Dを含むヒト化肺サーファクタント［例えば、サーファキシン（SURFAXIN）（登録商標）、以前はdsc-104（Discovery Laboratories）として公知］、（16）上皮ナトリウムチャンネル（ENaC）を阻害する薬剤、例えば、アミロリドおよび関連化合物など；（17）肺感染症を治療するために用いられる抗菌剤、例えば、アシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリムスルファメトキサゾール（trimethoprin sulfamethoxazole）、アンホテリシンB、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリン（セフォキシチン（ceffoxitin）、セフメタゾールなど）、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシン（gentimycin）、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピン、リファブチン、アマンタジン、リマンタジン（rimantidine）、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシンなど；（18）Ca++依存性塩素イオンチャンネルを通じて塩素イオン分泌を活性化する薬剤（プリン作動性受容体（P2Y(2)アゴニスト）など）；（19）痰粘度を低下させる薬剤、例えば、ヒト組換え型DNase 1（パルモザイム（Pulmozyme）（登録商標））など；（20）非ステロイド性抗炎症薬（アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、オキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカン（tenoxican）、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラクおよびゾメピラク）；ならびに（21）エアロゾル化抗酸化剤療法薬、例えば、S-ニトロソグルタチオンなど。
【０１７８】
1.3.2.12  抗糖尿病薬
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、以下のものを非限定的に含む1つまたは複数の抗糖尿病薬との併用療法に用いることができる：PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、WAY-120,744、AD 5075、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン（CP-86325、Pfizer）、エングリタゾン（CP-68722、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT／J＆J）、MCC-555（Mitsibishi、US5594016号に開示）、ピオグリタゾン（アクトス（Actos）（商標）ピオグリタゾン；Takedaなど）、ロシグリタゾン（アバンディア（Avandia）（商標）；Smith Kline Beecham）、ロシグリタゾンマレイン酸塩、トログリタゾン（レズリン（Rezulin）（登録商標）、US4572912号に開示）、リボグリタゾン（CS-O11、Sankyo）、GL-262570（Glaxo Welcome）、BRL49653（WO98/05331号に開示）、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、JJT-501（JPNT／P＆U）、L-895645（Merck）、R-119702(Sankyo／Pfizer）、NN-2344（Dr．Reddy／NN）、YM-440（Yamanouchi）、LY-300512、LY-519818、R483（Roche）、T131（Tularik）など、およびUS4687777号、US5002953号、US5741803号、US5965584号、US6150383号、US6150384号、US6166042号、US6166043号、US6172090号、US6211205号、US6271243号、US6288095号、US6303640号、US6329404号、US5994554号、W097／10813、WO97/27857号、WO97/28115号、WO97/28137号、WO97/27847号、WO00/76488号、WO03/000685号、WO03/027112号、WO03/035602号、WO03/048130号、WO03/055867号に開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩；ビグアナイド剤、例えば、メトホルミン塩酸塩（グルコファージ（Glucophage）（商標）、Bristol-Myers SquibbなどのN,N-ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド塩酸塩（N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）など；グリブリドを有するメトホルミン塩酸塩、例えば、グルコバンス（Glucovance）（商標）（Bristol-Myers Squibb）など；ブホルミン（イミドジカルボンイミド酸ジアミド,N-ブチル-）；エトホルミン（etoformine）（1-ブチル-2-エチルビグアニド、Schering A.G.）；メトホルミンのその他の塩形態（塩が酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フチマル酸塩（ftimarate）、エンボン酸塩、クロロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルモ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクトデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グルタル酸塩（glutarnate）、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、1-グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩およびリン酸塩の群から選択される場合を含む）、ならびにフェンホルミン；タンパク質チロシンホスファターゼ-IB（PTP-IB）阻害薬、例えば、A-401,674、KR 61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445、MC52453、ISIS 113715、およびWO99/585521号、WO99/58518号、WO99/58522号、WO99/61435号、WO03/032916号、WO03/032982号、WO03/041729号、WO03/055883号、WO02/26707号、WO02/26743号、JP2002114768号に開示されたもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル；スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド（例えば、ジメロール（Dymelor）、Eli Lilly）、カルブタミド、クロルプロパミド（例えば、ジアビネース（Diabinese）（登録商標）、Pfizer）、グ���アミリド（Pfizer）、グリクラジド（例えば、ジアムクロン（Diamcron）、Servier Canada Inc）、グリメピリド（例えば、US4379785号に開示されている、例えば、アマリール（Amaryl）、Aventisなど）、グリペンチド、グリピジド（例えば、グルコトロール（Glucotrol）またはグルコトロールXL持続放出剤、Pfizer）、グリキドン、グリソラミド、グリブリド／グリベンクラミド（例えば、ミクロナーゼ（Micronase）またはグリナーゼプレスタブ（Glynase Prestab）、Pharmacia ＆ Upjohn and Diabeta、Aventis）、トラザミド（例えば、トリナーゼ（Tolinase）およびトルブタミド（例えば、オリナーゼ（Orinase）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど；メグリチニド、例えば、レパグリニド（例えば、プラニジン（Pranidin）（登録商標）、Novo Nordisk）、KAD1229（PF／Kissei）およびナテグリニド（例えば、Starlix（登録商標）、Novartis）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど；αグルコシド加水分解酵素阻害薬（またはグルコシド阻害薬）、例えば、アカルボース（例えば、US4904769号に開示されたプレコース（Precose）（商標）、Bayer）、ミグリトール（US4639436号に開示されたグリセット（GLYSET）（商標）、Pharmacia ＆ Upjohnなど）、カミグリボース（メチル6-デオキシ-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-α-D-グルコピラノシド、Marion Merrell Dow）、ボグリボース（Takeda）、アジポシン、エミグリテート、プラディマイシン-Q、サルボスタチン、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945およびMOR 14、ならびにUS4062950号、US4174439号、US4254256号、US4701559号、US4639436号、US5192772号、US4634765号、US5157116号、US5504078号、US5091418号、US5217877号、US51091号およびWOO1/47528号（ポリアミン）に開示された化合物など；αアミラーゼ阻害薬、例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびA1-3688、ならびにUS4451455号、US4623714号およびUS4273765号に開示された化合物など；US6414126号およびUS651511号に開示されたものを含むSGLT2阻害薬；US6548529号に開示されたものなどのaP2阻害薬；インスリン分泌促進薬、例えば、リノグリリド、A-4166、フォルスコリン（forskilin）、ジブチリル（dibutyrl）cAMP、イソブチルメチルキサンチン（IBMX）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど；脂肪酸酸化阻害薬、例えば、クロモキシルおよびエトモキシル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど；A2アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン（earoxan）およびフルパロキサン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど；インスリンおよび関連化合物（例えば、インスリン模倣薬）、例えば、ビオタ、LP-100、ノボラピッド（novarapid）、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）、Lys-Proインスリン、GLP-I（1-36）アミド、GLP-I（73-7）（インスリントロピン、US5614492号に開示）、LY-315902（Lilly）、GLP-I(7-36)-NH2）、AL-401（Autoimmune）、US4579730号、US4849405号、US4963526号、US5642868号、US5763396号、US5824638号、US5843866号、US6153632号、US6191105号およびWO85/05029号に開示されたようなある種の組成物、ならびに、対立遺伝子変異体を含むそれらの生物学的活性変異体を含む、霊長動物、齧歯動物���たはウサギのインスリン、より好ましくは組換え形態で入手しうるヒトインスリン（ヒトインスリンの供給源には、薬学的に許容される無菌の製剤、例えば、Eli Lilly（Indianapolis, Ind. 46285）からヒュームリン（Humulin）（商標）（ヒトインスリンrDNA起源）として販売されているものなど。THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare（他の適したヒトインスリンを開示している）も参照のこと；非チアゾリジンジオン系薬剤、例えば、JT-501およびファルグリタザール（GW-2570／GI-262579）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど；PPARα／γ二重アゴニスト、例えば、AR-HO39242（Aztrazeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、BVT-142、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297（Kyorin Merck；5-[(2,4-ジオキソチアゾリジニル)メチル]メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド（methyljbenzamide））、L-796449、LR-90、MK-0767（Merck／Kyorin／Banyu）、SB 219994、ムラグリタザル（BMS）、テサグリタザル（tesaglitzar）（Astrazeneca）、レグリタザル（JTT-501）、およびWO99/16758号、WO99/19313号、WO99/20614号、WO99/38850号、WO00/23415号、WO00/23417号、WO00/23445号、WO00/50414号、WO01/00579号、WO01/79150号、WO02/062799号、WO03/004458号、WO03/016265号、WO03/018010号、WO03/033481号、WO03/033450号、WO03/033453号、WO03/043985号、WO03/053976号、2000年9月18日に提出された米国特許出願公開第09/664,598号、Murakami et al. Diabetes 47, 1841-1847 (1998)に開示されたもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど；他のインスリン感受性増強薬；VPAC2受容体アゴニスト；WO03/015774号に開示されたものなどのGLKモジュレーター；WO03/000249号に開示されたものなどのレチノイドモジュレーター；GSK3β／GSK3阻害薬、例えば、4-[2-(2-ブロモフェニル)-4-(4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-5-イル]ピリジン、およびWO03/024447号、WO03/037869号、WO03/037877号、WO03/037891号、WO03/068773号、EP1295884号、EP1295885号に開示された化合物など；グリコーゲンホスホリラーゼ（HGLPa）阻害薬、例えば、CP-368,296、CP-316,819、BAYR3401、およびWOO1/94300号、WO02/20530号、WO03/037864に開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルなど；WO03/007990号に開示されたものなどのATP消費促進薬；TRB3阻害薬；WO03/049702号に開示されたものなどのバニロイド受容体リガンド；WO03/015781号およびWO03/040114号に開示されたものなどの血糖降下薬；WO03/035663号に開示されたものなどのグリコーゲン合成酵素キナーゼ3阻害薬；WO99/51225号、US20030134890号、WO01/24786号およびWO03/059870号に開示されたものなどの薬剤；WO03/057827などに開示されたようなインスリン応答性DNA結合タンパク質-1（IRDBP-I）；WO03/035639号、WO03/035640号などに開示されたものなどのアデノシンA2アンタゴニスト；PPARδアゴニスト、例えば、GW 501516、GW 590735、ならびにJP10237049号およびWO02/14291号に開示された化合物など；ジペプチジルペプチダーゼIV（DP-IV）阻害薬、例えば、イソロイシンチアゾリジド、NVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ］エチル]アミノ］アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999によって開示）、P32／98、NVP-LAF-237、P3298、TSL225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示）、バリンピロリジド、TMC-2A／2B／2C、CD-26阻害薬、FE999011、P9310／K364、VIP 0177、DPP4、SDZ 274-444、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示された2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド、ならびにUS6395767号、US6573287号、US6395767号（開示されている化合物にはBMS-477118、BMS-471211、およびBMS 538,305が含まれる）、WO99/38501号、WO99/46272号、WO99/67279号、WO99/67278号、WO99/61431号、WO03/004498号、WO03/004496、EP1258476号、WO02/083128号、WO02/062764号、WO03/000250号、WO03/002530号、WO03/002531号、WO03/002553号、WO03/002593号、WO03/000180号およびWO03/000181に開示された化合物；GLP-1アゴニスト、例えば、エキセンジン-3およびエキセンジン-4（エキセナチド（Exenatide）（登録商標）と呼ばれる39アミノ酸のポリペプチド合成性エキセンジン-4を含む）、
ならびにUS2003087821号およびNZ 504256号に開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど；アムリンチドおよびシムリン（Symlin）（登録商標）（プラムリンチド酢酸塩）を含むペプチド；ならびにUS2002103199号（縮合ヘテロ芳香族化合物）およびWO02/48106号（イソインドリン-1-オン-置換プロピオンアミド化合物）に開示されたものなどのグルコキナーゼ（glycokinase）活性化薬。
【実施例】
【０１７９】
実施例1：慢性特発性便秘の治療のためのヒトにおける安全性および有効性に関する臨床試験
慢性特発性便秘（CIC）の患者において、14日間の反復経口投与による無作為割り付け二重盲検プラセボ対照用量決定試験を実施した。本試験の主目的は、CICの患者におけるSP-304（1.0mg、3.0mg、9.0mgおよび0.3mg）の14日間にわたる安全性を評価することとした。副次的目的の1つは、SP-304の血漿中での薬物動態プロファイルを評価することとした。他の副次的目的には、SP-304の毎日の投薬後の最初の便通までの時間、排便習慣の経時的推移‐例えば、自発腸運動（SBM）、完全自発腸運動（CSBM）および便の硬さ［ブリストル大便スコア（BSFS）を使用］‐ならびに患者の報告による他のアウトカム、例えば腹部不快感などのようなパラメーターに対する薬力学的効果（有効性）の評価を含めた。
【０１８０】
試験は、以下の表に表記した介入を割り当てた5つのアームを含んだ。
2019112452.tif 000032
【０１８１】
CICと診断された対象を、予期される4つのコホートに関してスクリーニングして、登録のための無作為割り付け対象80人を得た。4種の用量のコホート（1.0mg、3.0mg、9.0mgおよび0.3mg）を設定し、各用量コホートの対象は20人とした［無作為割り付け比は3：1（15人にSP-304を投与：5人にプラセボを投与）］。組み入れ基準をすべて満たし続け、かつ治療前の便通（BM）日誌をすべて記入した対象に対して、二重盲検無作為割り付け様式で、SP-304または対応させたプラセボを投与した。組み入れ基準には、（1）慢性便秘（CC）に関する修正ROME III基準を満たすこと；（2）大腸内視鏡検査で過去5年以内に重大な所見を認めないこと；（3）身体的診察、病歴、バイタルサイン、ECG、臨床化学検査、血液学的検査、尿分析、薬物スクリーニングおよび血清学的評価による判定で健常状態が良好であること；ならびに（4）14日間の処置前期間において、対象が処置前の各週で6回未満のSBMおよび3回未満のCSBMを報告していること。SP-304または対応させたプラセボの少なくとも1回の投与を受けた対象すべてを、安全性エンドポイントに関して評価可能と判断した（合計78人）。対象が重大なプロトコール逸脱を行っておらず、試験処置および対応する排便習慣の項目記載が各週に少なくとも5日間行われていたならば、彼／彼女を有効性パラメーターに関して評価可能と判断した（合計54〜55人）。
【０１８２】
本試験における対象の人口学的背景を以下の表にまとめる。
2019112452.tif 000033
年齢に関する値は平均（標準偏差）である；性別および人種に関する値は数値（実験アームに対するパーセンテージ）である。
【０１８３】
結果
薬物動態および安全性：
プレカナチドの全身吸収は検出不能であった（アッセイ感度≧10ng／mL）。プレカナチドを投与された対象において重篤な有害事象（SAE）は報告されず、本試験において死亡は1例も報告されなかった。プラセボを投与された対象の10％（20人中2人）およびSP-304を投与された対象の17.2％（58人中10人）が、治療に関連すると判断された有害事象を報告した。有害事象の大半は軽度／中等度であり、かつ一過性であった。プラセボを投与された対象の10％（20人中2人）およびSP-304を投与された対象の5.2％（58人中3人）が、治療に関連すると判断された胃腸関連の有害事象を報告した。SP-304を投与された対象において下痢は全く報告されなかった。以下の表は胃腸関連の有害事象（AE）の概要である。
2019112452.tif 000034
値は数値（実験アームに対するパーセンテージ）である。
【０１８４】
有効性：
SP-304（プレカナチド）投与により、最初の便通までの時間は短縮し、排便回数（SBMおよびCSBM）は増加し、便の硬さは改善し、かつ、いきみおよび腹部不快感は減少した。図1〜6参照。
【０１８５】
実施例2：湿式造粒バッチ10005の組成
2019112452.tif 000035
【０１８６】
実施例3：湿式造粒バッチ10007の組成
2019112452.tif 000036
【０１８７】
実施例4：賦形剤適合性
SP-304の二成分混合物を調製し、ガラス製バイアル中で貯蔵した。固体賦形剤に関して、二成分混合物は9.1％または50％の賦形剤を含んでいた。ガラス製バイアルは開放下または閉鎖下にて40C／75RHで貯蔵した。各段に表記した時間（すなわち、閉鎖バイアルについては1、2または3カ月であり、開放バイアルについては0.5、1、2または3カ月）にわたる貯蔵後のGCCアゴニストペプチド（SP-304）の純度率（HPLCにより測定）が、数値によって表示されている。
2019112452.tif 000037
【０１８８】
実施例5：0.3mgカプセル用の形状的乾燥混合物
マンニトール12gを乳鉢に入れる。SP-304 4gを添加して、肉眼的に均質な粉末が得られるまで穏やかに混合する。タービュラミキサー（Turbula mixer）に移す。乳鉢をマンニトールですすぎ、タービュラミキサーに移して、高速で10分間混合する。マンニトール約150gを4クォート入りのVシェルミキサー（V-shell mixer）に添加する。タービュラミキサーの内容物をVシェルに移し、マンニトール混合物150gを添加する。Vシェルの内容物を取り出し、40メッシュに通して選り分けた上で、ミキサーに戻す。マンニトール586gをミキサーに添加して、20分間混合する。
【０１８９】
実施例6：湿式造粒工程：
マンニトールおよび低湿分（2.4％）プロソルブ（PROSOLV）LM90（0.33g／mL）を含むバッチ017-10005をSP-304溶液とともに噴霧し、流動層乾燥を行って、0.35％の顆粒含水量を得た。最終的な配合物は水1％を含有し、流動性が良好であり、かつカプセルを良好に充填させた。第1バッチの結果に基づき、同じ構成成分を含む第2のプロトタイプ017-1006を、100mgという目標カプセル充填重量が得られるように調整した。SP-304との粉末配合物に対して水を噴霧した。入り口温度は50Cとし、顆粒を1.5時間乾燥させて、生成物温度が36Cに達した時点で終了した。第3（バッチ017-10006）および第4（バッチ017-10007）のカプセルプロトタイプには、プロソルブLM90よりも高密度の材料であり、より優れた流動特性および5.5％というより高い含水率を有するプロソルブHD90を用いることを考えている。プロソルブHD90の含有湿分は流動層乾燥によって用意に除去される。プロソルブHD90の密度は約0.55g／mLである。プルブ（PRUV）潤滑剤はこれらのバッチから除去されると考えられる。
【０１９０】
実施例7：湿式顆粒の安定性
室温（RT）または低温のいずれかでの超音波処理によってSP-304をカプセルから抽出し、ペプチドの量をHPLCによって決定した。初期パーセンテージは、ラベルに記載された量に基づく。
2019112452.tif 000038
【０１９１】
実施例8：HDPEボトルにおける1Mカプセルの安定性
カプセルにSP-304 0.3mgを含有させ、充填重量の残り（最大5mg）はマンニトール（Perlitol 300 DC）で補った。各カプセルは、重量比でSP-304を1.5％、マンニトールを98.5％含有した。カプセル殻はHPMCで構成した。量は、ラベル上に明記された量（すなわち、ペプチド0.30mg）に対する相対値である。表記した数のカプセルを、誘導シール（induction seal）および分子ふるい乾燥剤を有する高密度ポリエチレンボトルの中に、2〜8C（最初の2段）または25Cおよび相対湿度60％（最後の2段）のいずれかの下で1カ月間置いた。存在したペプチドの初期量はラベル表示の101％であった。最後の列は、表記の温度で1カ月間の貯蔵した後に残った、HPLCによって決定したペプチドの量を提示している。
2019112452.tif 000039
【０１９２】
実施例9：バッチ1528-2855-RD（カプセル）の組成、ならびに噴霧コーティングおよび乾燥の工程
2019112452.tif 000040
*：水の量は、SP-304 5.356gを含有するバッチ全体に対して精製水119.0mLを用いたことに基づいて計算している。
【０１９３】
バッチ2855-RDを作製する噴霧乾燥工程について、以下に述べる。
【０１９４】
コーティング分散液の調製：
ガラス製容器に精製水を添加して、空気が導入されずに液体の渦流が生じるように撹拌した。続いて、塩化カルシウム二水和物をこの水にゆっくりと添加した。塩が溶解するかまたは十分に分散するまで、混合物を撹拌した。次に、ロイシンをゆっくりと添加し、その結果得られた混合物を、アミノ酸が溶解するかまたは十分に分散するまで撹拌した。その後に、メトセル（methocel）をゆっくりと添加し、混合物をメトセルが完全に溶解するまで撹拌した。必要に応じて、溶液を加温することでメトセルを溶解させることが可能であった。その結果得られた賦形剤溶液を室温まで冷却させ、80メッシュスクリーンに通した。続いて、選り分けた賦形剤溶液の127.9gをガラス製容器に添加し、溶液が0℃に達するまで氷浴中に0.5〜1時間置いた。次に、冷却した賦形剤溶液にSP-304を添加した。ペプチドを冷溶液中に溶解させるために混合物を激しく撹拌した。その結果得られたペプチド溶液を、噴霧／コーティング溶液として氷浴中での冷却下に保った。
【０１９５】
薬物の層形成
セルフィア（Celphere）SCP-100ビーズ上への薬物層形成のために、Glatt GPCG-2流動層処理装置（最上部に噴霧塔を備える）を、ワースター（Wurster）インサートとともにセットアップした。ワースターのカラムへのセルフィアSCP-100ビーズのローディングの後に、床温度を35℃に上昇させ、ビーズの最小限の流動化を行いながら30分維持した。35℃の排気温度が達成されるまで、床温度を低下させた。用いる蠕動ポンプのポンプチューブに、上述した噴霧溶液を循環させることによって呼び水入れを行った。満足の行く噴霧パターンが得られるように噴霧器具を調整した後に、コーティング溶液がすべて噴霧されるまで、コーティング溶液をセルフィアSCP-100ビーズに対して噴霧した。運転パラメーターを記録した。ビーズが十分に乾燥するまで、床温度および流動化を維持した。続いて、床温度を35℃に10分間維持しながら、流動化を減少させた。ビーズ2gを湿分分析のために試料採取し、その際、床温度は35℃に保った。試料採取したビーズの湿分が5％未満の湿分に達した時点で、コーティングしたビーズを取り出して、乾燥容器に装入した。LOD（乾燥減量）2.399％。
【０１９６】
実施例10：バッチ1528-2851-RD（錠剤）の組成、ならびに噴霧コーティングおよび乾燥の工程
2019112452.tif 000041
*：水の量は、SP-304 5.356gを含有するバッチ全体に対して精製水119.0mLを用いたことに基づいて計算している。
【０１９７】
バッチ2851-RDを作製するための噴霧コーティングおよび乾燥の工程について、以下に述べる。
【０１９８】
コーティング分散液の調製：
ガラス製容器に精製水を添加して、空気が導入されずに液体の渦流が生じるように撹拌した。続いて、塩化カルシウム二水和物をこの水にゆっくりと添加した。塩が溶解するかまたは十分に分散するまで、混合物を撹拌した。次に、ロイシンをゆっくりと添加し、その結果得られた混合物を、アミノ酸が溶解するかまたは十分に分散するまで撹拌した。その後に、メトセルをゆっくりと添加し、混合物をメトセルが完全に溶解するまで撹拌した。必要に応じて、溶液を加温することでメトセルを溶解させることが可能であった。その結果得られた賦形剤溶液を室温まで冷却させ、80メッシュスクリーンに通した。続いて、選り分けた賦形剤溶液の127.9gをガラス製容器に添加し、溶液が0℃に達するまで氷浴中に0.5〜1時間置いた。次に、冷却した賦形剤溶液にSP-304を添加した。ペプチドを冷溶液中に溶解させるために混合物を激しく撹拌した。その結果得られたペプチド溶液を、噴霧／コーティング溶液として氷浴中での冷却下に保った。
【０１９９】
薬物の層形成
アビセル（Avicel）PH 102ビーズ上への薬物層形成のために、Glatt GPCG-2流動層処理装置（最上部に噴霧塔を備える）をワースターインサートとともにセットアップした。ワースターのカラムへのアビセルPH 102ビーズのローディングの後に、床温度を35℃に上昇させ、ビーズの最小限の流動化を行いながら30分維持した。35℃の排気温度が達成されるまで、床温度を低下させた。用いる蠕動ポンプのポンプチューブに、上述した噴霧溶液を循環させることによって呼び水入れを行った。満足の行く噴霧パターンが得られるように噴霧器具を調整した後に、コーティング溶液がすべて噴霧されるまで、コーティング溶液をアビセルPH 102ビーズに対して噴霧した。運転パラメーターを記録した。ビーズが十分に乾燥するまで、床温度および流動化を維持した。続いて、床温度を35℃に10分間維持しながら、流動化を減少させた。ビーズ2gを湿分分析のために試料採取し、その際、床温度は35℃に保った。試料採取したビーズの湿分が5％未満の湿分に達した時点で、コーティングしたビーズを取り出して、乾燥容器に装入した。LOD（乾燥減量）5％未満。
【０２００】
配合物を潤滑させるために必要なステアリン酸マグネシウムの量の計算のために、コーティングした配合物の正味重量を決定した。続いて、コーティングした配合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を1分間配合した。
【０２０１】
圧縮
フェット（Fette）錠剤機をセットアップした。続いて、配合混合物を粉末ホッパーに装入し、成形用具を取り付けた。各錠剤の重量が90mg±5％となり、硬度が4〜6Kpとなるように設定した。錠剤の重量、硬度および厚みを測定し、5〜10分毎に記録した。満足の行く生成物を確実に得るために、破砕性の測定も行った。
【０２０２】
実施例11：バッチ1528-2850-RD（カプセル）の組成および工程
2019112452.tif 000042
【０２０３】
バッチ2850-RDを作製する乾燥配合工程について、以下に述べる。
【０２０４】
配合：
アビセルPH 102を、60メッシュスクリーンに通して選り分けた。続いて、選り分けたアビセルPH 102をV-配合機（1 Qt、4Qtおよび16 Qt）に振りかけた。SP-304を200メッシュスクリーンに通して選り分けて、1-QtのV-配合機に装入した。続いて、アビセルPH 102 約80gを1-Qtの配合機に添加し、混合物を25rpmで10分間配合した。続いて混合物を、選り分けたアビセルPH 102をあらかじめ振りかけた4-QtのV-配合機に移した。1-Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を4-Qtの配合機に移した。SP-304がすべて4-Qtの配合機に移るまで、すすぎを繰り返した。アビセル約200gを4-QtのV-配合機に添加し、混合物を10分間配合した。その結果得られた配合物を、続いて60メッシュスクリーンに通して選り分け、続いて、あらかじめ振りかけを行った16-Qtの配合機（アビセル1500gを振りかけた）の中に移した。4-Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を16-Qtの配合機に移した。残りのアビセルを16-Qtの配合機に添加し、混合物を10分間配合した。その結果得られた配合物をコミル（Comil）に通過させ、続いて16-Qtの配合機に戻して、さらに5分間配合した。適量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、60メッシュスクリーンに通して選り分けた上で、16-Qtの配合機に添加した。その結果得られた混合物を2分間配合した。
【０２０５】
カプセル封入
MG2 Planetaカプセル充填機をセットアップした。空のカプセル殻の平均重量を決定し、目標カプセル充填重量を計算した（±5％）。上記の工程による配合物をカプセル充填機のホッパー内に添加して、カプセル封入を開始した。操作中の重量パラメーターは手作業で調整した。続いて、その結果得られたカプセルを目標充填重量に従って選別した。
【０２０６】
実施例12：バッチ1528-2850B-RD（錠剤）の組成および工程
2019112452.tif 000043
【０２０７】
バッチ2850B-RDを作製する乾燥配合工程について、以下に述べる。
【０２０８】
配合：
アビセルPH 102を、60メッシュスクリーンに通して選り分けた。続いて、選り分けたアビセルPH 102をV-配合機（1 Qt、4Qtおよび16 Qt）に振りかけた。SP-304を200メッシュスクリーンに通して選り分けて、1-QtのV-配合機に装入した。続いて、アビセルPH 102 約80gを1-Qtの配合機に添加し、混合物を25rpmで10分間配合した。続いて混合物を、選り分けたアビセルPH 102をあらかじめ振りかけた4-QtのV-配合機に移した。1-Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を4-Qtの配合機に移した。SP-304がすべて4-Qtの配合機に移るまで、すすぎを繰り返した。アビセル約200gを4-QtのV-配合機に添加し、混合物を10分間配合した。その結果得られた配合物を、続いて60メッシュスクリーンに通して選り分け、続いて、あらかじめ振りかけを行った16-Qtの配合機（アビセル1500gを振りかけた）の中に移した。4-Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を16-Qtの配合機に移した。残りのアビセルを16-Qtの配合機に添加し、混合物を10分間配合した。その結果得られた配合物をコミル（Comil）に通過させ、続いて16-Qtの配合機に戻して、さらに5分間配合した。適量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、60メッシュスクリーンに通して選り分けた上で、16-Qtの配合機に添加した。その結果得られた混合物を2分間配合した。
【０２０９】
圧縮
フェット錠剤機をセットアップした。続いて、配合混合物を粉末ホッパーに装入し、成形用具を取り付けた。各錠剤の重量が90mg±5％となり、硬度が4〜6Kpとなるように設定した。錠剤の重量、硬度および厚みを測定し、5〜10分毎に記録した。満足の行く生成物を確実に得るために、破砕性の測定も行った。
【０２１０】
実施例13：真空乾燥用の乾燥配合錠剤製剤1528-3161-RD、1mgの組成
2019112452.tif 000044
【０２１１】
実施例14：
低湿分セルロースを有する乾燥配合錠剤製剤1528-3162-RD、1mgの組成
2019112452.tif 000045
【０２１２】
実施例15：噴霧コーティングされたトレハロース顆粒錠剤製剤1528-3170-RD、1mgの組成
2019112452.tif 000046
【０２１３】
噴霧コーティングされたトレハロース顆粒錠剤製剤1528-3170-RDを作製するための工程について、以下に述べる。
【０２１４】
コーティング分散液の調製
ラベルを付けた容器に精製水を添加して、撹拌を始める。空気が導入されずに液体の渦流が生じるように撹拌する。メトセル（Methocel）を溶液にゆっくりと添加する。メトセルが完全に溶解するまで撹拌する。必要であれば、メトセルを溶解させるために溶液を加温する（50℃以下）。他の材料を添加する前に溶液を冷却しなければならない。トレハロースを溶液に添加する。材料が溶解するまで撹拌する。アスコルビン酸カルシウムを溶液に添加する。材料が溶解するまで撹拌する。pHが7.0を上回っていれば、1N NaOH溶液でpHを7.0に調整する。調整したpHを記録する。氷浴にコーティング溶液を入れ、それが氷温に達するまで0.5〜1時間、バッチ中に置いておく。確かに氷温にあることを温度計で確かめる。所要量のAPIの部分を秤量ボートで秤量し、各部分を、冷却した賦形剤溶液に注意深く添加する。冷溶液中でのペプチドの湿潤および溶解が可能になるように激しく撹拌する。ペプチドの総量は14.107gに等しくなければならない。溶液に空気が導入されずに液体の渦流が生じるように、溶液の撹拌を続ける。プレカナチドが完全に溶解するまで撹拌する。ペプチド溶液は常時、氷浴中で低温に保つ。ヒスチジンを溶液に添加する。材料を溶解させるための撹拌は10分を超えないようにする。コーティング溶液の最終的なpHを求める。コーティング溶液の正味重量を求める。コーティング溶液は、呈色を避けるために30分以内に用いなければならない。
【０２１５】
薬物の層形成
コーティング用分散液によるトレハロース顆粒上への薬物層形成のために、SOP EQP-OCM-064に従い、Glatt GPCG2をウルスター（Wurster）インサートとともにセットアップする。行程内情報を記録するには、Glatt GPCG2 In-processフォーム、「EQP-OCM-064-F1」を用いる。装置のスイッチを入れて、カラムを予熱する。流動層処理装置：Glatt GPCG-2。フィルター：200ミクロンスクリーン。生成物の容器：4インチのウルスター、ステンレス鋼製。インサートの底面からの高さ：1インチ。噴霧の向き：下向き噴霧（Top Spray）。流体ノズルのサイズ／型：1mm。ポンプ：Peristaltic、Master Flex LS。チューブ：Nalge #14 Silicon。層温度：40℃以下。入口空気温度：目標層温度に適合するように調整する。出口空気温度：モニターして記録する。噴霧速度：初期速度4〜6g／分、必要に応じて調整。霧化空気圧：20psi。気流量：60cmhとし、流動化用に調整する。薬物層が形成された顆粒を収容するのに十分な大きさの二重ポリエチレン製バッグを用意する。カラムにトレハロースをローディングする。層温度を35℃に上昇させ、顆粒の流動化を最小限にして30分維持する。35℃の排気温度が達成されるまで層温度を低下させる。噴霧溶液を循環させることによって、ポンプのチューブへの呼び水入れを行う；チューブの呼び水入れ用に40gを超えて用いてはならない。満足の行く噴霧パターンが得られるように噴霧器具を調整する。呼び水入れ後のコーティング溶液の重量は317gを上回るべきである。トレハロースに対する噴霧の前に初期重量を記録する。トレハロース顆粒に対するコーティング溶液の噴霧を開始する。運転パラメーターを流動層処理用フォームに記録する。コーティング溶液の297.2gが噴霧されたところで噴霧を終える。顆粒が十分に乾燥するまで層温度を維持し、流動化を続ける。流動化を減少させ、層温度を35℃に10分間維持する。顆粒が冷えないようにする。湿分分析用に2gを湿分が1％未満となるまで試料採取する。コーティングした顆粒を、二重ポリエチレン製バッグを内側に入れた、事前に用意したラベル付き容器（風袋重量とともに）内に吐出する。薬物層が形成された顆粒の正味重量を計算する。凍結乾燥器をSOP EQP-OCM-00002に従ってセットアップする。薬物層が形成された顆粒をLyoguardトレイに装入する（バッグはとっておく）。配合表3を用いて配合物を一晩かけて乾燥させる。乾燥した配合物を、とっておいたポリエチレン製バッグ内に吐出する。乾燥顆粒の最終湿分を求める。最終湿分を記録する（1％未満）。乾燥顆粒の正味重量を計算する。
【０２１６】
配合
所要のAvicelを選り分けて、60メッシュスクリーンに通す。4 qt VブレンダーをSOP EQP-OCM-00056に従ってセットアップする。必要なヒスチジンを秤量し、秤量した少量のAvicelと配合する。4qt. Vブレンダーに投入する。プレカナチド乾燥顆粒をVブレンダーに移す。段階24のLyoguardトレイを、秤量した適量のAvicelで2〜3回すすぐ。すすいだものを4qt. Vブレンダーに移す。あらかじめ秤量／選り分けた残りのAvicelをすべて、Vブレンダーに移す。15分間混合する。ステアリン酸マグネシウムの秤量および60メッシュスクリーンを通しての選り分けを行う。ステアリン酸マグネシウムを4qt Vブレンダーに投入する。配合中に粉末の漏出が起こらないように、カバーがしっかり閉じられていることを確認する。2分間配合する。
【０２１７】
圧縮
Korsch圧縮機をSOP EQP-OCM-00087に従ってセットアップする。0.250インチの標準的な凹型の丸く平滑な成形用具（tolling）を取り付ける。配合物アッセイの結果を求め、目標錠剤重量を計算する。錠剤の許容重量範囲は±5.0％である。最終配合物を粉末ホッパーに装入する。必要に応じて補充する。95.0〜105.0mgの範囲にあり、硬度が4〜6kPの範囲にある錠剤が得られるように充填重量を調整する。摩損度がNMT 1.0％であることを確かめる。錠剤重量がその範囲内にあることを確かめるために錠剤5錠の重量を5〜10分毎に定期的に検査し、フォームQRA-DOC-00011-F6に記録する。錠剤重量を記録した後、定期的な重量検査の間に、錠剤3錠の硬度および厚みを求めて記録する。配合物を使い切るまで、許容される錠剤の圧縮を続ける。圧縮機が適正に動作して上記の規格を達成したところで、最終的な摩損度試験を行い、結果を記録する（規格：NMT 1.0％）。
【０２１８】
実施例16：噴霧コーティングされたトレハロース顆粒錠剤製剤1528-3171-RD、1mgの組成
2019112452.tif 000047
【０２１９】
噴霧コーティングされたトレハロース顆粒錠剤製剤1528-3171-RDを作製するための工程について、以下に述べる。
【０２２０】
コーティング溶液の調製
ラベルを付けた容器に精製水（品目6）を添加して、撹拌を始める。液体に空気が導入されずに液体の渦流が生じるように撹拌する。メトセルを溶液にゆっくりと添加する。メトセルが完全に溶解するまで撹拌する。必要であれば、メトセルを溶解させるために溶液を加温する（50℃以下）。溶液の外観を記録する。他の材料を添加する前に溶液を冷却しなければならない。トレハロースを溶液に添加する。材料が溶解するまで撹拌する。溶液の外観を記録する。アルギニンを溶液に添加する。材料が溶解するまで撹拌する。溶液の外観を記録する。アスコルビン酸カルシウムを溶液に添加する。材料が溶解するまで撹拌する。溶液の外観を記録する。溶液のpHを濃HClでpH 8.5〜8.6に調整し、その後に10N HClでpHを8.3〜8.4に調整する。最終的に調整したpHを記録する。氷浴にコーティング溶液を入れ、それが氷温に達するまで0.5〜1時間、バッチ（batch）中に置いておく。確かに氷温にあることを温度計で確かめる。所要量のAPIの部分を秤量ボートで秤量し、各部分を、冷却した賦形剤溶液に注意深く添加する。冷溶液中でのペプチドの湿潤および溶解が可能になるように激しく撹拌する。ペプチドの総量は14.006gに等しくなければならない。溶液に空気が導入されずに液体の渦流が生じるように、溶液の撹拌を続ける。プレカナチドが完全に溶解するまで撹拌する。ペプチド溶液は常時、氷浴中で低温に保つ。API容器をすすぎ洗いするためにWFIを5.0g秤量する。コーティング溶液容器の側面を注意深くすすぎ洗いし、すすぎ液をコーティング溶液容器に完全に移す。コーティング溶液の最終的なpHを求める。コーティング溶液の正味重量を求める（ほぼ360.3g）。コーティング溶液はできるだけ早く用いなければならない。
【０２２１】
薬物の層形成
コーティング用分散液によるトレハロース顆粒上への薬物層形成のために、SOP EQP-OCM-064に従い、Glatt GPCG2をウルスター（Wurster）インサートとともにセットアップする。行程内情報を記録するには、Glatt GPCG2 In-processフォーム、「EQP-OCM-064-F1」を用いる。装置のスイッチを入れて、カラムを予熱する。
【０２２２】
流動層処理装置：Glatt GPCG-2。フィルター：200ミクロンスクリーン。生成物の容器：4インチのウルスター、ステンレス鋼製。インサートの底面からの高さ：1インチ。噴霧の向き：下向き噴霧。流体ノズルのサイズ／型：1mm。ポンプ：Peristaltic、Master Flex LS。チューブ：Nalge #14 Silicon。層温度：40℃以下。入口空気温度：目標層温度に適合するように調整する。出口空気温度：モニターして記録する。噴霧速度：初期速度4〜6g／分、必要に応じて調整。霧化空気圧：20psi。気流量：60cmhとし、流動化用に調整する。カラムにトレハロースGをローディングする。層温度を35℃に上昇させ、顆粒の流動化を最小限にして30分維持する。35℃の排気温度が達成されるまで層温度を低下させる。噴霧溶液を循環させることによって、ポンプのチューブへの呼び水入れを行う。チューブの呼び水入れ用に40gを超えて用いてはならない。満足の行く噴霧パターンが得られるように噴霧器具を調整する。トレハロースに対する噴霧の前に初期重量を記録する。トレハロース顆粒に対するコーティング溶液の噴霧を開始する。運転パラメーターを流動層処理用フォームに記録する。コーティング溶液の300.3gが噴霧されたところで噴霧を終える。顆粒が十分に乾燥するまで層温度を維持し、流動化を続ける。流動化を減少させ、層温度を35℃に10分間維持する。顆粒が冷えないようにする。湿分分析用に2gを湿分が1％未満となるまで試料採取する。コーティングした顆粒を、二重ポリエチレン製バッグを内側に入れた、事前に用意したラベル付き容器（風袋重量とともに）の中に吐出する。薬物層が形成された顆粒の正味重量を計算する。湿分が1％を上回る場合には、配合物の真空乾燥を以下の通りに行う。凍結乾燥器をSOP EQP-OCM-00002に従ってセットアップする。薬物層が形成された顆粒をLyoguardトレイに装入する。配合表3を用いて配合物を一晩かけて乾燥させる。乾燥された配合物を取り出して、とっておいたポリエチレン製バッグに入れる。乾燥顆粒の最終湿分を求める。乾燥顆粒の正味重量を計算する。
【０２２３】
配合
所要のAvicelを選り分けて、60メッシュスクリーンに通す。4 qt Vブレンダーをセットアップする。プレカナチド乾燥顆粒をVブレンダーに移す。最終配合物を吐出するためのバッグをとっておく。Lyoguardトレイを、秤量した適量のAvicelで2〜3回すすぐ。すすいだものを4qt. Vブレンダーに移す。あらかじめ秤量／選り分けた残りのAvicelをすべて、Vブレンダーに移す。20分間混合する。ステアリン酸マグネシウムの秤量および60メッシュスクリーンを通しての選り分けを行う。ステアリン酸マグネシウムを4qt Vブレンダーに投入する。配合中に粉末の漏出が起こらないように、カバーがしっかり閉じられていることを確認する。2分間配合する。配合物の350mgを3つ、3箇所で試料採取する。試料採取ボトルに移した各試料の正確な重量を求める。
【０２２４】
圧縮
Korsch圧縮機をSOP EQP-OCM-00087に従ってセットアップする。0.250インチの標準的な凹型の丸く平滑な成形用具（tolling）を取り付ける。配合物アッセイの結果を求め、目標錠剤重量を計算する。錠剤の許容重量範囲は±5.0％である。最終配合物を粉末ホッパーに装入する。必要に応じて補充する。95.0〜105.0mgの範囲にあり、硬度が4〜6kPの範囲にある錠剤が得られるように充填重量を調整する。摩損度がNMT 1.0％であることを確かめる。錠剤重量がその範囲内にあることを確かめるために錠剤5錠の重量を5〜10分毎に定期的に検査する。錠剤重量を記録した後、定期的な重量検査の間に、錠剤3錠の硬度および厚みを求めて記録する。配合物を使い切るまで、許容される錠剤の圧縮を続ける。圧縮機が適正に動作して上記の規格を達成したところで、最終的な摩損度試験を行い、結果を記録する（規格：NMT 1.0％）。
【０２２５】
実施例17：
噴霧コーティングされたトレハロース顆粒錠剤製剤1528-3172、1mgの組成
2019112452.tif 000048
【０２２６】
噴霧コーティングされたトレハロース顆粒錠剤製剤1528-3172-RDを作製するための工程について、以下に述べる。
【０２２７】
コーティング溶液の調製
ラベルを付けた容器に精製水を添加して、撹拌を始める。空気が導入されずに液体の渦流が生じるように撹拌する。メトセルを溶液にゆっくりと添加する。メトセルが完全に溶解するまで撹拌する。必要に応じて、メトセルを溶解させるために溶液を加温する（50℃以下）。溶液の外観を記録する。
【０２２８】
他の材料を添加する前に溶液を冷却しなければならない。トレハロースを溶液に添加する。材料が溶解するまで撹拌する。溶液の外観を記録する。TRISを溶液に添加する。材料が溶解するまで撹拌する。溶液の外観を記録する。アスコルビン酸カルシウムを溶液に添加する。材料が溶解するまで撹拌する。溶液の外観を記録する。溶液のpHを求める。溶液のpHを濃HClでpH 7.8〜7.9に調整し、その後に10N HClでpHを7.7〜7.6に調整する。調整した最終pHを記録する。氷浴にコーティング溶液を入れ、それが氷温に達するまで0.5〜1時間、バッチ中に置いておく。確かに氷温にあることを温度計で確かめる。所要量のAPIの部分を秤量ボートで秤量し、各部分を、冷却した賦形剤溶液に注意深く添加する。冷溶液中でのペプチドの湿潤および溶解が可能になるように激しく撹拌する。ペプチドの総量は14.006gに等しくなければならない。溶液に空気が導入されずに液体の渦流が生じるように、溶液の撹拌を続ける。プレカナチドが完全に溶解するまで撹拌する。ペプチド溶液は常時、氷浴中で低温に保つ。API容器をすすぎ洗いするためにWFIを5.0g秤量する。コーティング溶液容器の側面を注意深くすすぎ洗いし、すすぎ液をコーティング溶液容器に完全に移す。コーティング溶液の最終的なpHを求める。コーティング溶液の正味重量を求める（ほぼ354.2g）。コーティング溶液はできるだけ早く用いなければならない。
【０２２９】
バッチ1528-3172-RDに関する配合および圧縮の工程は、バッチ1528-3171-RDに関して上述したものと同様である。
【０２３０】
実施例18：1mgの乾燥配合錠剤製剤1528-2925-RDの組成
2019112452.tif 000049
【０２３１】
実施例19：3mgの乾燥配合錠剤製剤1528-2926-RDの組成
2019112452.tif 000050
【０２３２】
他のバッチを、実施例9〜12に記載したものと同様の工程によって調製した。それらの組成について以下に列記する。
【０２３３】
バッチ500-55：プレカナチド0.33％、微結晶セルロース95.17％、デンプングリコール酸ナトリウム4.0％、およびステアリン酸マグネシウム0.5％。
【０２３４】
バッチ1528-2907-RDおよび2010F100A：プレカナチド3.318％、Avicel 96.43％、およびステアリン酸マグネシウム0.25％。
【０２３５】
バッチ1528-2906-RDおよび2010F099A：プレカナチド1.106％、Avicel 98.65％、およびステアリン酸マグネシウム0.25％。
【０２３６】
バッチ1528-2890-RDおよび2010F101A：プレカナチド0.3246％、Avicel 99.43％、およびステアリン酸マグネシウム0.25％。
【０２３７】
以下のこの表におけるバッチ11H141、11H152および11H140に関する配合組成（以前には開示されていない）は、それぞれ、GMP安定性バッチ2010F101A、2010F099Aおよび2010F100Aに関する配合組成と同じである。
【０２３８】
実施例20：プレカナチド錠剤およびカプセルの安定性
種々のバッチのカプセルおよび錠剤をそれらの安定性に関して試験し、その結果を得た。別段の指定のない限り、以下の表における1M、2M、3Mまたは4Mは、1、2、3または4カ月間の貯蔵期間の終了時に測定を行ったことを表している。
【０２３９】
効力の概要：この試験は、約5単位の複合試料を採取して、試料の平均効力を決定することによって行った。以下の表は、効力（ラベル表示に対するパーセンテージ）に関するカプセルまたは錠剤の安定性を示している。
2019112452.tif 000051
2019112452.tif 000052
**配合
【０２４０】
上記の表によって実証されているように、加速条件下（40C／75RHまたは30C／65RH）における貯蔵後の効力の損失はごくわずかであるか、または感知しうる損失がなく、このことは、これらのカプセルまたは錠剤が室温で18カ月にわたって安定であり、冷蔵するかまたは25Cで貯蔵すればそれ以上の時間にわたって安定であることを示唆する。
【０２４１】
含水量の概要：以下の表は、さまざまなカプセル／錠剤組成物に関して評価したパッケージ中の含水量が試験期間を通じて安定であったことを示している。このことにより、生成物が安定であることもさらに実証された。
2019112452.tif 000053
2019112452.tif 000054
【０２４２】
不純物の概要：以下の表は、時間および貯蔵条件に応じた、HPLCまたはUPLCによる総不純物量に関する生成物安定性を示している。表中のデータは、バッチ500-55が室温で18カ月後に7％を上回らなかったことを除き、試験したバッチにおける総不純物量の増加を示唆している。これはまた、試験した種々のパッケージの1528-2855-RDバッチのすべてにおいて、総不純物量の増加が30℃で18カ月後に7％を上回らなかったことも示唆している。また、1528-2855-RDバッチは不純物の増加が1528-2850-RDバッチよりも少なかったこと、または1528-2850-RDバッチよりも安定であったことも観察された。
2019112452.tif 000055
2019112452.tif 000056
【０２４３】
含量均一性：この試験は、個々のカプセルまたは錠剤が均一な効力（ラベル表示に対するパーセンテージまたは％LC）を有するか否かを示すために、10個の個別のカプセル／錠剤単位を10個の個別のボトルに入れて、各単位の効力を測定することによって行った。
【０２４４】
2019112452.tif 000057
【０２４５】
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【０２４６】
2019112452.tif 000059
***AV＝UPS＜905＞含量均一性に関して用いた合格判定値。USP＜905＞含量均一性に合格するためには、AVは理想的には15未満であるべきである。
【０２４７】
2019112452.tif 000060
【０２４８】
2019112452.tif 000061
【０２４９】
2019112452.tif 000062
【０２５０】
上記の表におけるデータは、バッチのすべてで、商品に関して許容される非常に優れた含量均一性が得られることを示している。
【０２５１】
50rpm溶解度の概要：以下の表は、単位における少量の薬物を、溶解の経時的な変化を調べるために緩徐な撹拌を用いて測定するために必要であった、慣例的でない小容積器具におけるカプセルまたは錠剤からの薬物の溶解の概要である。この試験は、1単位を極めて小容積の37Cの水に入れて、パドル撹拌を50rpm（これは緩徐である）で行い、薬物放出速度の経時的推移を示すために15、30 45および60分の時点でデータを収集することによって行った。これらの試験生成物は「即時放出」経口固体剤形であり、従来の必要条件は約45分で約75％が放出されるというものである。これらの表は45分時点の結果の概要を示しており、溶解が経時的に安定であったことを指し示している。
【０２５２】
2019112452.tif 000063
【０２５３】
2019112452.tif 000064
【０２５４】
2019112452.tif 000065
【０２５５】
2019112452.tif 000066
【０２５６】
2019112452.tif 000067
【０２５７】
2019112452.tif 000068
【０２５８】
2019112452.tif 000069
【０２５９】
75rpm溶解度：以下の表は、より一貫性のある結果を得るために、撹拌速度を75rpmへと幾分高めた場合の少数の例を示しており、40Cおよび相対湿度75％での1カ月または2カ月の加速貯蔵後の安定した溶解を指し示している。
【０２６０】
2019112452.tif 000070
【０２６１】
2855-RDの溶解：以下の表はすべて、バッチ1528-2850-RDの溶解プロフィールであり、経時的に安定した薬物放出速度を指し示している。
【０２６２】
2019112452.tif 000071
【０２６３】
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【０２６４】
バッチ2850-RD、2850B-RD、2851-RDおよび500-55を類似の様式で試験したところ、これらはすべて経時的に安定した薬物放出速度を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月17日(2019.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドおよび1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与製剤であって、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が0.01mgから10mgまでであり、かつGCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：9および8からなる群より選択される、経口投与製剤。
［２］
少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドおよび1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与製剤であって、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が0.01mgから10mgまでであり、GCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1〜54および56〜249からなる群より選択され、かつGCCアゴニストペプチドが91％以上のクロマトグラフ純度を有する、経口投与製剤。
［３］
GCCアゴニストペプチドが92％以上または95％以上のクロマトグラフ純度を有する、［2］記載の経口投与製剤。
［４］
GCCアゴニストペプチドが9％以下、7％以下、6％以下、または5％以下の総不純物含量を有する、［2］記載の経口投与製剤。
［５］
無機酸およびカルボン酸を実質的に含まない、［2］記載の経口投与製剤。
［６］
GCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1、8、9または56からなる群より選択される、［2］記載の経口投与製剤。
［７］
単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が0.1mg、0.3mg、1.0mg、3.0mg、6.0mg、9.0mgまたは9.5mgである、［2］記載の経口投与製剤。
［８］
固体製剤であって、単位用量が粉末、顆粒、薬袋、トローチ錠、錠剤またはカプセルである、［2］記載の経口投与製剤。
［９］
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が不活性担体を含む、［2］記載の経口投与製剤。
［１０］
不活性担体がマンニトール、ラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンから選択される、［9］記載の経口投与製剤。
［１１］
不活性担体が50〜900ミクロンの粒径を有する、［10］記載の経口投与製剤。
［１２］
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が二価カチオン塩を含む、［2］記載の経口投与製剤。
［１３］
塩が塩化カルシウムまたはアスコルビン酸カルシウムである、［12］記載の経口投与製剤。
［１４］
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤がアミノ酸またはアミンを含み、かつアミノ酸とGCCアゴニストペプチドとのモル比が2：1〜30：1である、［2］記載の経口投与製剤。
［１５］
アミノ酸がロイシン、ヒスチジンまたはアルギニンである、［14］記載の経口投与製剤。
［１６］
GCCアゴニストペプチド、不活性担体および潤滑剤からなる、［2］記載の経口投与製剤。
［１７］
GCCアゴニストペプチド、不活性担体、二価カチオン塩、アミノ酸、コーティング剤、および任意で潤滑剤からなる、［2］記載の経口投与製剤。
［１８］
不活性担体が微結晶セルロースであって、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、［17］記載の経口投薬剤形。
［１９］
二価カチオン塩が塩化カルシウムまたはアスコルビン酸カルシウムであり、アミノ酸がロイシン、ヒスチジンまたはアルギニンであって、コーティング剤がヒプロメロースである、［18］記載の経口投薬剤形。
［２０］
GCCアゴニストペプチドが、30℃および相対湿度65％で少なくとも18カ月、または25℃および相対湿度60％で少なくとも18カ月、または2〜8℃で少なくとも18カ月の期間にわたって、分解に対して安定化される、［2］記載の経口投与製剤。
［２１］
カプセルまたは錠剤の形態にある、［2］記載の経口投与製剤。
［２２］
カプセルまたは錠剤がブリスターパックまたはストリップの中にある、［21］記載の経口投与製剤。
［２３］
GCCアゴニストペプチドが、親油性液体中の溶液または懸濁液中にある、［22］記載の経口投与製剤。
［２４］
単位剤形が液体充填カプセルである、［23］記載の経口投与製剤。
［２５］
液体が精製特殊油または中鎖トリグリセリドもしくは関連エステルである、［2］記載の経口投与製剤。
［２６］
以下の段階を含む、少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドを含む経口投与製剤を作製するための方法：
a）SEQ ID NO：1〜54および56〜249からなる群より選択されるGCCアゴニストペプチド、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、を含む水性溶液を提供する段階であって、GCCアゴニストペプチドの濃度が10〜60mg／mLの範囲である、段階；ならびに
b）水性溶液を薬学的に許容される担体に適用して、GCCアゴニストペプチドでコーティングされた担体を生成させる段階。
［２７］
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が二価カチオン塩を含み、該二価カチオンがCa2+、Mg2+、Zn2+およびMn2+から選択される、［26］記載の方法。
［２８］
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、ロイシン、ヒスチジンおよびアルギニンから選択されるアミノ酸を含む、［26］記載の方法。
［２９］
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤がコーティング剤を含む、［26］記載の方法。
［３０］
コーティング剤がヒプロメロースである、［29］記載の方法。
［３１］
水性溶液が4または5を上回るpHを有する、［26］記載の方法。
［３２］
GCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1、8、9および56からなる群より選択される、［26］記載の方法。
［３３］
水性溶液が無機酸およびカルボン酸を実質的に含まない、［26］記載の方法。
［３４］
GCCアゴニストペプチドでコーティングされた担体を乾燥させる段階をさらに含む、［26］記載の方法。
［３５］
GCCアゴニストペプチドが、30℃および相対湿度65％で少なくとも18カ月、または25℃および相対湿度60％で少なくとも18カ月、または2〜8℃で少なくとも18カ月の期間にわたって、分解に対して安定化される、［26］記載の方法によって作製された経口投与製剤。
［３６］
それを必要とする対象における疾患または障害を治療または予防するための方法であって、［2］記載の経口投与製剤を対象に投与する段階を含む、方法。
［３７］
疾患または障害が、過敏性腸症候群、慢性特発性便秘、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流症、胃食道逆流症、便秘、胃不全麻痺、胸やけ、胃癌、およびH.ピロリ（H. pylori）感染症からなる群より選択される胃腸疾患または障害である、［36］記載の方法。
［３８］
GCCアゴニストペプチドがSEQ ID NO：1、8、9または56からなる群より選択される、［36］記載の方法。
［３９］
cGMP特異的ホスホジエステラーゼの阻害薬の有効量を対象に投与する段階をさらに含む、［36］記載の方法。
［４０］
少なくとも1つの緩下剤の有効量を対象に投与する段階をさらに含む、［36］記載の方法。
［４１］
少なくとも1つの抗炎症薬の有効量を対象に投与する段階をさらに含む、［36］記載の方法。
［４２］
［2］記載の経口投与製剤を含む薬学的組成物。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであると考えられ、それらの範囲に含まれる。