(57)【要約】  本発明は、新規１，２，４−オキサジアゾール誘導体に関する。該誘導体は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病などジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、１，２，４−オキサジアゾール誘導体を含む薬剤組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療における１，２，４−オキサジアゾール誘導体及び該組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2007536234.tif 000043
（式中、
各ｎは独立に０、１又は２であり、
ｍ及びｐは各々独立に０又は１であり、
ＸはＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｗ及びＺは各々独立にＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｒ１は水素又はシアノであり、
Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであり（式中、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１個〜５個のＲ４置換基で置換されている。）、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１０アルケニル（式中、アルケニルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（式中、アリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成している（式中、複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）。）
からなる群から選択され（式中、Ｒ２中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び（非置換又は１個〜５個のハロゲンで置換された）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個〜２個の基で置換されている。）、
各Ｒ４は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（式中、アルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（式中、アリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ４中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び（非置換又は１個〜５個のハロゲンで置換された）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個〜２個の基で置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から各々独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており（式中、複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
各Ｒ８は、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、Ｒ８中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び（非置換又は１個〜５個のハロゲンで置換されている）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個〜２個の基で置換されており、
各Ｒ７は水素又はＲ８である。）
【請求項２】
＊印の付いた炭素原子が式Ｉａの立体化学配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2007536234.tif 000044
【請求項３】
Ｒ１に結合し、＊＊印の付いた炭素原子が、式Ｉｂの立体化学配置を有する、請求項２に記載の化合物。
【化３】
2007536234.tif 000045
【請求項４】
式Ｉｃに示される通り、ｍが１であり、ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2007536234.tif 000046
【請求項５】
＊印の付いた炭素原子及び＊＊印の付いた炭素原子が式Ｉｄの立体化学配置を有する、請求項４に記載の化合物。
【化５】
2007536234.tif 000047
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、ＷがＣＨ２であり、ＸがＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｅに示される通り、Ｒ１が水素であり、ＸがＣＨＦであり、ｍ及びｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2007536234.tif 000048
【請求項８】
＊印の付いた炭素原子が式Ｉｆの立体化学配置を有する、請求項７に記載の化合物。
【化７】
2007536234.tif 000049
【請求項９】
式Ｉｇに示される通り、Ｒ１が水素であり、ｍ及びｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2007536234.tif 000050
【請求項１０】
＊印の付いた炭素原子が式Ｉｈの立体化学配置を有する、請求項９に記載の化合物。
【化９】
2007536234.tif 000051
【請求項１１】
Ｗ及びＺがＣＨ２であり、ＸがＣＨＦ又はＣＦ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−６アルケニル（式中、アルケニルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成している（式中、複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）。）
からなる群から選択され（式中、Ｒ２中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子が、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び（非置換又は１個〜５個のハロゲンで置換された）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個〜２個の基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
Ｃ１−３アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、
ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成している（式中、複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）。）
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
構造式Ｉｉである請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2007536234.tif 000052
（式中、ＸはＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｗ及びＺは各々独立にＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｒ３は、非置換アリールであり、又は１個〜３個のＲ４置換基で置換されたアリールであり、
Ｒ２は、
メチル、
エチル、
プロピル、
２−メチルプロピル、
プロペニル、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＨ２−（１−メチルシクロプロピル）、
２−ヒドロキシエチル、及び
２，２−ジフルオロプロピル
からなる群から選択され、
各Ｒ４は、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（式中、アルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）、
ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
ＳＯ２Ｒ８、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、及び
ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）
からなる群から独立に選択される。）
【請求項１５】
Ｒ３が、
２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、
４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、
３，５−ジクロロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，５−ジフルオロフェニル、
２−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、
２−（トリフルオロメチル）フェニル、
３−（トリフルオロメチル）フェニル、
４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−クロロ−４−フルオロフェニル、
２−クロロ−４−ブロモフェニル、
４−（メチルスルホニル）フェニル、
４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル、
４−（アミノスルホニル）フェニル、
４−［シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル、
４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、
２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、
２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、
２−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、
２−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、
２−フルオロ−４−（アミノスルホニル）フェニル、
２−クロロ−４−（アミノスルホニル）フェニル、
２−クロロ−４−（テトラゾル−１−イル）フェニル、及び
２−クロロ−４−（テトラゾル−５−イル）フェニル
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１１】
2007536234.tif 000053
2007536234.tif 000054
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項１８】
哺乳動物において高血糖、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群から選択される症状の治療に使用する医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記脂質障害が、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１，２，４−オキサジアゾール誘導体に関する。該誘導体は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病などジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、１，２，４−オキサジアゾール誘導体を含む薬剤組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療における１，２，４−オキサジアゾール誘導体及び該組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の要因から生じる疾患プロセスであり、絶食状態における、又は経口グルコース負荷試験中のグルコース投与後における、高血漿グルコース濃度又は高血糖を特徴とする。持続的高血糖又は放置されている高血糖は、高い早発罹患率及び死亡率と関連がある。異常なグルコースホメオスタシスは、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、他の代謝病並びに血行力学的疾患と直接的にも間接的にも関連することが多い。従って、２型真性糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含めて、大血管及び微小血管の合併症のリスクが特に高い。従って、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧の治療管理は、真性糖尿病の臨床管理及び治療にきわめて重要である。
【０００３】
一般に認められている糖尿病の形態には２つある。１型糖尿病、即ちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く産生しない。２型糖尿病、即ち非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、非糖尿病性対象と同じか、さらにはそれよりも高い血漿インスリンレベルを有することが多い。しかし、これらの患者は、主要なインスリン感受性組織である、筋肉、肝臓及び脂肪組織において、グルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激効果に抵抗性を示し、血漿インスリンレベルが高くても、明白なインスリン抵抗性を克服するのには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主としてインスリン受容体の数が減少するためではなく、まだ解明されていないポストインスリン受容体結合の欠陥による。インスリン応答性に対するこの抵抗性によって、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のようなインスリンによる活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解のインスリンによる抑制が不適当になり、肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリンによる抑制が不適当になる。
【０００５】
２型糖尿病に対して利用可能な治療は、長年実質的に変わっておらず、限界のあることが認識されている。運動及び食餌カロリーの低減によって糖尿病症状は劇的に改善されるが、殆ど体を動かさない生活様式に浸り、特に飽和脂肪を多量に含む食物を過剰に消費しているために、この治療のコンプライアンスはきわめて低い。すい臓β細胞を刺激してより多量のインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えばトルブタミド及びグリピジド）若しくはメグリチナイドを投与して、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチナイドが無効になったときにインスリンを注射して、インスリンの血漿中濃度を上昇させることによって、真正のインスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高いインスリン濃度を得ることができる。しかし、インスリン又はインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素又はメグリチナイド）の投与によって血漿グルコースの危険なほどの低レベルが生じ得、より高い血漿インスリンレベルのために高レベルのインスリン抵抗性が生じ得る。ビグアナイドはインスリン感受性を増大させ、高血糖をある程度改善する。しかしながら、２種類のビグアナイド、即ちフェンホルミンとメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を惹起し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方されることが多い。
【０００６】
グリタゾン（即ち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多数の症候を寛解させる可能性がある最新のクラスの化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、低血糖を起こさずに高い血漿グルコース濃度をある程度又は完全に改善する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−ガンマサブタイプの作動物質である。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾンによって観察されるインスリン増感化を向上させると考えられる。２型糖尿病の治療用に試験されているより新しいＰＰＡＲ作動物質は、アルファ、ガンマ若しくはデルタサブタイプ又はこれらの組合せの作動物質であり、多くの場合においてグリタゾンとは化学的に異なる（即ち、これらはチアゾリジンジオンではない）。重大な副作用（例えば、肝臓毒性）がトログリタゾンなどのグリタゾンの一部で発生している。
【０００７】
この疾患を治療するさらに別の方法はまだ研究中である。最近導入された、又はまだ開発中の新しい生化学的アプローチとしては、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療などが挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」又は「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として研究されている。例えば、国際公開第９７／４０８３２号、同９８／１９９９８号、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６：１１６３−１１６６（１９９６）及びＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰ−ＩＶが、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制性ペプチド（ＧＩＰ）をインビボで容易に不活性化するという事実に基づく。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されるときに産生される。インクレチンはインスリンの産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶが阻害されるとインクレチンの不活性化が低下し、これは、すい臓がインスリン産生を刺激する際のインクレチンの有効性を高めることになる。従って、ＤＰ−ＩＶを阻害すると血清インスリンレベルが高くなる。インクレチンは、有利なことに、食物が消費されるときにのみ体によって産生されるので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、食間などの不適な時間にインスリンレベルを上昇させて過度の低血糖（低血糖症）をもたらすとは予想されていない。従って、ＤＰ−ＩＶを阻害することによって、インスリン分泌促進物質の使用に伴う危険な副作用である低血糖症のリスクを増大させることなしに、インスリンが増加すると予想される。
【０００９】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、本明細書で考察するように他の治療上の有用性も有する。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、特に糖尿病以外の有用性については、これまで大規模に研究されなかった。糖尿病並びに潜在的には他の疾患及び症状の治療に関する改善されたＤＰ−ＩＶ阻害剤を見出し得る新しい化合物が求められている。２型糖尿病の治療に対するＤＰ−ＩＶ阻害剤の治療上の可能性は、Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，  １２：８７−１００（２００３）中のＤ．Ｊ．  Ｄｒｕｃｋｅｒ及びＥｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １３：４９９−５１０（２００３）中のＫ．  Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ等に考察されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、新規な１，２，４−オキサジアゾール誘導体に向けられている。該誘導体は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病などジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、これら化合物を含む薬剤組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療における、これら化合物及び該組成物の使用にも向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用である１，２，４−オキサジアゾール誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉによって示され、又は薬剤として許容されるその塩である。
【００１２】
【化１２】
2007536234.tif 000002
【００１３】
式中、
各ｎは独立に０、１又は２であり、
ｍ及びｐは各々独立に０又は１であり、
ＸはＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｗ及びＺは各々独立にＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｒ１は水素又はシアノであり、
Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであり（式中、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１個〜５個のＲ４置換基で置換されている。）、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１０アルケニル（式中、アルケニルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（式中、アリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成している（式中、複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）。）
からなる群から選択され、
Ｒ２中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び（非置換又は１個〜５個のハロゲンで置換された）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個〜２個の基で置換されており、
各Ｒ４は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（式中、アルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（式中、アリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ４中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び（非置換又は１個〜５個のハロゲンで置換された）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個〜２個の基で置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から各々独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており（式中、複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
各Ｒ８は、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、Ｒ８中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び（非置換又は１個〜５個のハロゲンで置換されている）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個〜２個の基で置換されており、
各Ｒ７は水素又はＲ８である。
【００１４】
本発明の化合物の一実施形態においては、＊印の付いた炭素原子は、式Ｉａの立体化学配置を有する。
【００１５】
【化１３】
2007536234.tif 000003
【００１６】
式中、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の通りである。
【００１７】
本発明の化合物のこの実施形態の一クラスにおいては、Ｒ１に結合し、＊＊印の付いた炭素原子は、式Ｉｂの立体化学配置を有する。
【００１８】
【化１４】
2007536234.tif 000004
【００１９】
式中、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の通りである。
【００２０】
本発明の化合物の第２の実施形態においては、式Ｉｃに示す通り、ｍは１であり、ｐは０である。
【００２１】
【化１５】
2007536234.tif 000005
【００２２】
式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の通りである。
【００２３】
この実施形態の一クラスは、＊印の付いた炭素原子及び＊＊印の付いた炭素原子が式Ｉｄの立体化学配置を有する化合物を包含する。
【００２４】
【化１６】
2007536234.tif 000006
【００２５】
式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の通りである。
【００２６】
本発明のこのクラスの化合物のサブクラスにおいては、Ｒ１は水素であり、ＷはＣＨ２であり、ＸはＳ、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２である。
【００２７】
本発明の化合物の第３の実施形態においては、式Ｉｅに示す通り、Ｒ１は水素であり、ＸはＣＨＦであり、ｍ及びｐは０である。
【００２８】
【化１７】
2007536234.tif 000007
【００２９】
式中、Ｒ２及びＲ３は上記の通りである。
【００３０】
この実施形態の一クラスは、＊印の付いた炭素原子が式Ｉｆの立体化学配置を有する化合物を包含する。
【００３１】
【化１８】
2007536234.tif 000008
【００３２】
式中、Ｒ２及びＲ３は上記の通りである。
【００３３】
本発明の化合物の第４の実施形態においては、Ｉｇに示す通り、Ｒ１は水素であり、ｍ及びｐは１である。
【００３４】
【化１９】
2007536234.tif 000009
【００３５】
式中、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は上記の通りである。
【００３６】
この実施形態の一クラスは、＊印の付いた炭素原子が式Ｉｈの立体化学配置を有する化合物を包含する。
【００３７】
【化２０】
2007536234.tif 000010
【００３８】
式中、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は上記の通りである。
【００３９】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｗ及びＺはＣＨ２であり、ＸはＣＨＦ又はＣＦ２である。
【００４０】
本発明の化合物の第５の実施形態においては、
Ｒ２は、
Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−６アルケニル（式中、アルケニルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成している（式中、複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）。）
からなる群から選択され、
Ｒ２中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び（非置換又は１個〜５個のハロゲンで置換された）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個〜２個の基で置換されている。
【００４１】
本発明の化合物のこの実施形態の一クラスにおいては、Ｒ２は、
Ｃ１−３アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている。）、
ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、
ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（式中、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）、
又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成している（式中、複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）。）
からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の第６の実施形態は、構造式Ｉｉの化合物を包含する。
【００４３】
【化２１】
2007536234.tif 000011
【００４４】
式中、ＸはＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｗ及びＺは各々独立にＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｒ３は、非置換アリールであるか、又は１個〜３個のＲ４置換基で置換されたアリールであり、
Ｒ２は、
メチル、
エチル、
プロピル、
２−メチルプロピル、
プロペニル、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＨ２−（１−メチルシクロプロピル）、
２−ヒドロキシエチル、及び
２，２−ジフルオロプロピル
からなる群から選択され、
各Ｒ４は、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（式中、アルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）、
ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
ＳＯ２Ｒ８、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、及び
ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されている（式中、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１個〜５個のハロゲンで置換されている。）。）
からなる群から独立に選択される。
【００４５】
この実施形態の一クラスにおいては、Ｒ３は、
２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、
４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、
３，５−ジクロロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，５−ジフルオロフェニル、
２−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、
２−（トリフルオロメチル）フェニル、
３−（トリフルオロメチル）フェニル、
４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−クロロ−４−フルオロフェニル、
２−クロロ−４−ブロモフェニル、
４−（メチルスルホニル）フェニル、
４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル、
４−（アミノスルホニル）フェニル、
４−［シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル、
４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、
２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、
２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、
２−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、
２−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、
２−フルオロ−４−（アミノスルホニル）フェニル、
２−クロロ−４−（アミノスルホニル）フェニル、
２−クロロ−４−（テトラゾル−１−イル）フェニル、及び
２−クロロ−４−（テトラゾル−５−イル）フェニル
からなる群から選択される。
【００４６】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤として有用である本発明の化合物を例示するための非限定的な例は、以下の化合物、又は薬剤として許容されるその塩である。
【００４７】
【化２２】
2007536234.tif 000012
2007536234.tif 000013
2007536234.tif 000014
【００４８】
本明細書では以下の定義を適用することができる。
【００４９】
「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、線状でも分枝状でもよい炭素鎖及びその炭素鎖の組合せを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。指定炭素原子数が例えばＣ３−１０である場合には、アルキルという用語は、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と結合した線状又は分枝アルキル鎖の組合せも含む。炭素原子数を指定しないときには、Ｃ１−６とする。
【００５０】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、他に断らない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、他に定義しない限り、飽和である。
【００５１】
「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数［即ち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］の直鎖又は分枝鎖アルコキシドを指す。
【００５２】
「アルキルチオ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数［即ち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィドを指す。
【００５３】
「アルキルアミノ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数［即ち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］の直鎖又は分枝鎖アルキルアミンを指す。
【００５４】
「アルキルスルホニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数［即ち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホンを指す。
【００５５】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数［即ち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分枝鎖エステルを指す。
【００５６】
「アリール」とは、炭素環原子を含む単環又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは６〜１０員の単環式又は二環式芳香族環構造である。フェニル及びナフチルは好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５７】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」とは、（さらに硫黄の酸化型、即ちＳＯ及びＳＯ２を含めて）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環構造を意味する。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族複素環又は部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、アリール、シクロアルキル、非芳香族複素環などの他の環に縮合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の場合には、１〜３環を形成する３〜１５原子を含む環及び環構造が含まれる。
【００５９】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般に好ましい。アルキル基又はアルコキシ基上でハロゲンで置換するときにはフッ素が最も好ましい（例えばＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６０】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。特に本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈにおいて＊印の付いた炭素原子並びに式Ｉｂ及びＩｄにおいて＊印及び＊＊印の付いた炭素原子に不斉中心を有する。さらに別の不斉中心は、Ｒ２置換基が結合した炭素原子など、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。かかる各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として、考えられる光学異性体及びジアステレオマーの全てが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体の全てを包含するものとする。
【００６１】
本明細書に記載する化合物の一部はオレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００６２】
本明細書に記載する化合物の一部は、１個以上の二重結合の移行を伴う異なる水素結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンとそのエノール形はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は本発明の化合物に包含される。
【００６３】
式Ｉは、好ましい立体化学配置のない化合物クラスの構造である。式Ｉａは、これらの化合物が調製されるアルファ−アミノ酸のアミノ基が結合した炭素原子における好ましい立体化学配置である。式Ｉｂは、これらの化合物が調製されるアルファ−アミノ酸のアミノ基が結合した炭素原子における、また、Ｒ１置換基が結合した不斉炭素原子における、好ましい立体化学配置である。
【００６４】
これらのジアステレオマー又はそのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００６５】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、当分野で周知の方法によって実施することができる。例えば、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加した鏡像異性残基を開裂することによって純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。これらの方法は当分野で周知である。
【００６６】
或いは、化合物の任意の鏡像異性体は、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって得ることができる。
【００６７】
本明細書では構造式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含み、遊離化合物の前駆体若しくは薬剤として許容されるそれらの塩として使用されるときには、又は他の合成操作においては、薬剤として許容されない塩も含むものとすることを理解されたい。
【００６８】
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。「薬剤として許容される塩」という用語に包含される塩基化合物の塩とは、その遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の無毒の塩を指す。本発明の塩基化合物の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。また、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、薬剤として許容されるその適切な塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含めた無機塩基から誘導される塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
【００６９】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体又は酢酸エステル、マレイン酸エステルなどアルコールのアシル誘導体の薬剤として許容されるエステルを使用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変する当分野で公知のエステル基及びアシル基が含まれる。
【００７０】
溶媒和化合物、特に、構造式Ｉの化合物の水和物も本発明に含まれる。
【００７１】
本発明は、実施例及び本明細書に開示する化合物を使用することによって例示される。
【００７２】
本化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害方法に有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として本明細書に開示する化合物の使用に向けられていいる。
【００７３】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類若しくはネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤として許容される担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害する医薬品を製造する方法にも向けられている。より具体的には、本発明は、哺乳動物において高血糖、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群から選択される症状の治療に使用する医薬品の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とする。前記脂質障害は、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００７５】
本方法における治療対象は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が求められるオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００７６】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物並びに任意の２種類以上の成分の組合せ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。従って、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００７７】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味すると理解すべきである。
【００７８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、当分野で公知の方法によって実証することができる。阻害定数は次のようにして求められる。ＤＰ−ＩＶによって開裂されて蛍光性ＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いた連続蛍光定量アッセイを使用する。この反応を記述する動力学的パラメータは、Ｋｍ＝５０μＭ、ｋｃａｔ＝７５ｓ−１、ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１である。典型的な反応は、全反応体積１００μｌ中に酵素約５０ｐＭ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ  ５０μＭ及び緩衝剤（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含む。ＡＭＣの遊離を９６ウェルプレート蛍光光度計によって励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで連続してモニターする。これらの条件下ではＡＭＣ約０．８μＭが２５℃３０分で生成する。これらの試験に使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）において産生される（膜貫通領域及び細胞質拡張部分（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）が除外された）可溶性ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解速度定数は未変性の酵素の文献値と一致することが判明した。化合物の解離定数を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液を酵素と基質を含む反応物に添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。）。全ての実験を、上記標準反応条件を用いて室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を求めるために、競合阻害に対するミカエリス−メンテンの式に非線形回帰することによって反応速度を当てはめた。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００７９】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する活性を有し、ＩＣ５０は一般に約１μＭ未満であった。かかる結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００８０】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、広範囲の生物学的機能に関係する細胞表面タンパク質である。これは、広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、すい臓、胎盤、胸腺、ひ臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ様及び骨髄細胞、血清）を有し、異なる組織及び細胞タイプ発現レベルを有する。ＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多くの免疫調節性ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをインビトロで開裂することができる。これは、ヒト又は他の種における様々な疾患プロセスにおけるこのペプチダーゼの潜在的役割を示唆している。
【００８１】
従って、本化合物は以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療方法において有用である。
【００８２】
ＩＩ型糖尿病及び関連障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰがＤＰ−ＩＶによってインビボで急速に不活性化されることは十分に確立されている。ＤＰ−ＩＶ（−／−）欠損を用いた研究及び予備臨床試験によれば、ＤＰ−ＩＶ阻害によってＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度が増加し、耐糖能が改善する。ＧＬＰ−１及びＧＩＰとの類似性から、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチド（例えば、ＰＡＣＡＰ）もＤＰ−ＩＶによって不活性化される可能性がある。ＤＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいてもある役割を果たし得る。従って、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病の治療並びに（代謝症候群としても知られる）Ｘ症候群、反応性低血糖及び糖尿病性異脂肪血症を含めて２型糖尿病を伴うことが多い多数の症状の治療及び予防に有用である。以下に考察する肥満は、本発明の化合物による治療に応答し得る２型糖尿病に付随して見られることが多い別の症状である。
【００８３】
以下の疾患、障害及び症状は２型糖尿病に関係し、従って本発明の化合物を用いた治療によって治療し、管理し、又はある場合には予防することができる：（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性大腸症候群、（１５）クローン病及び潰よう性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）すい炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）並びにインスリン抵抗性が一要素である他の障害。代謝症候群としても知られるＸ症候群においては、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧及び高い心血管リスクを増進すると考えられる。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、この症状に付随する高血圧の治療にも有用であり得る。
【００８４】
肥満：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は肥満の治療に有用であり得る。これは、食物摂取及び胃内容排出に対して認められたＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の抑制効果に基づいている。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外部からの投与は、食物摂取を有意に減少させ、胃内容排出を遅延させる（Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も食物摂取に対して大きな効果がある（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２：１２５４−１２５８（１９９６））。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは認められない。これは、これらの効果が脳ＧＬＰ−１受容体によって仲介されることを示唆している。ＧＬＰ−１との類似性から、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節される可能性がある。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に食物摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ６：８０２−８０７（２０００））。また、ＤＰ−ＩＶ欠損マウスを用いた研究によれば、これらの動物は食餌誘発性肥満及び関連する病態（例えば、高インスリン血症）に抵抗性がある。
【００８５】
成長ホルモン欠乏症：ＤＰ−ＩＶ阻害は、下垂体前葉からの成長ホルモン放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がＤＰ−ＩＶ酵素によってインビボで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る（国際公開第００／５６２９７号）。以下のデータは、ＧＲＦが内因性基質である証拠を提供する。（１）ＧＲＦはインビトロで効率的に開裂されて不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ  １１２２：１４７−１５３（１９９２））。（２）ＧＲＦは血漿中でＧＲＦ［３−４４］に急速に分解される。これはＤＰ−ＩＶ阻害剤ｄｉｐｒｏｔｉｎ  Ａによって防止される。（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に存在する（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進物質に対して考えられる同じ範囲の適応症に有用であり得る。
【００８６】
腸の傷害：腸の傷害の治療にＤＰ−ＩＶ阻害剤を使用できる可能性は、ＤＰ−ＩＶの内因性基質候補であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸管上皮に対して栄養効果を発揮し得ることを示した研究結果から示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯類において小腸を大きくし、結腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸の傷害を軽減する。
【００８７】
免疫抑制：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰ−ＩＶ酵素をＴ細胞活性化及びケモカインプロセシングに関係付ける研究並びにＤＰ−ＩＶ阻害剤の効力を疾患のインビボモデルに関係付ける研究に基づいて、免疫応答の調節に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶは、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが判明した。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することが一般に受け入れられている。多くのケモカインは、非特異的アミノペプチダーゼによる分解からそれらをおそらく保護するために最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くはＤＰ−ＩＶによってインビトロでプロセシングされることが判明している。幾つかの場合（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）においては、開裂は、化学走性及びシグナル伝達アッセイにおける活性を変化させる。受容体選択性も一部の場合（ＲＡＮＴＥＳ）には改変されると考えられる。ＤＰ−ＩＶ加水分解の予測産物を含めて多くのケモカインの複数のＮ末端開裂型がインビトロでの細胞培養系において同定された。
【００８８】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて効果的な免疫抑制薬であることが判明した。ＤＰ−ＩＶの不可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホナート）は、ラットにおいて７日から１４日の心臓同種移植片生着を倍加することが判明した（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，  ６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤はラットにおけるコラーゲン及びアルキルジアミン誘発性関節炎において試験され、このモデルにおいて後足の膨潤の統計的に有意な低下を示した［Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰ−ＩＶは、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本甲状腺腫を含めて多くの自己免疫疾患において増加する（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，  ２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００８９】
ＨＩＶ感染症：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＨＩＶ細胞の侵入を阻止する多くのケモカインがＤＰ−ＩＶの基質候補であるので（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る。ＳＤＦ−１アルファの場合には、開裂は抗ウイルス活性を減少させる（ＰＮＡＳ，  ９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害によるＳＤＦ−１アルファの安定化によってＨＩＶ感染力が減少すると予想される。
【００９０】
造血：ＤＰ−ＩＶ阻害は、造血に関与し得るので、造血の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤Ｖａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘発性好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（国際公開第９９／５６７５３号）。
【００９１】
ニューロン障害：ＤＰ−ＩＶ阻害は、様々なニューロンプロセスに関係する幾つかのペプチドがＤＰ−ＩＶによってインビトロで開裂されるので、様々なニューロン障害又は精神障害の治療又は予防に有用であり得る。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ニューロン障害の治療において治療上の利点を有し得る。エンドモルフィン−２、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスＰは全てＤＰ−ＩＶのインビトロでの基質であることが判明した。いずれの場合においても、インビトロ開裂は効率が高く、ｋｃａｔ／Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける鎮痛の電撃ジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、外因性エンドモルフィン−２の存在とは無関係に有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護効果及び神経再生効果は、この阻害剤が運動ニューロンを興奮毒性細胞死から保護することができ、ＭＰＴＰと同時に投与したときにドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護することができ、ＭＰＴＰ治療後に治療投与したときに線条体神経支配密度の回復を促進できることでも証明された［Ｙｏｎｇ−Ｑ．  Ｗｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”  Ｉｎｔ．  Ｃｏｎｆ．  Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）参照］。
【００９２】
不安：生来ＤＰ−ＩＶを欠くラットは抗不安表現型を有する（国際公開第０２／３４２４３号；Ｋａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｂｅｈａｖ．  ２００３）。ＤＰ−ＩＶ欠損マウスもｐｏｒｓｏｌｔ及び明／暗モデルを用いて抗不安表現型を有する。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、不安及び関連障害を治療するのに有用であると証明することができる。
【００９３】
記憶及び認知：ＧＬＰ−１作動物質は、Ｄｕｒｉｎｇ等（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ９：１１７３−１１７９（２００３））によって実証された通り、学習（受動的回避、モリス水迷路）及びニューロン傷害（カイニン酸誘発性ニューロンアポトーシス）の各モデルにおいて有効である。これらの結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は類似の効果を示すと予想される。
【００９４】
腫瘍浸潤及び転移：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰ−ＩＶを含めて幾つかのエクトペプチダーゼ（ｅｃｔｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）の発現の増加又は減少が正常細胞から悪性表現型への転換中に認められたので（Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １９０：３０１−３０５（１９９９））、腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用であり得る。これらのタンパク質の上方制御又は下方制御は、組織及び細胞タイプに特異的であると考えられる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現の増加がＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌で認められた。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はかかる癌腫の治療に有用であり得る。
【００９５】
良性前立腺肥大症：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＢＰＨ患者の前立腺組織においてＤＰ−ＩＶ活性の増加が認められるので（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｌｉｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ３０：３３３−３３８（１９９２））、良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る。
【００９６】
精子の運動性／オスの避妊：ＤＰ−ＩＶ阻害は、精液においては精子の運動性に重要な前立腺由来の細胞小器官である前立腺体（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）がきわめて高いレベルのＤＰ−ＩＶ活性を有するので（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｌｉｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ３０：３３３−３３８（１９９２））、精子の変化する運動性及びオスの避妊に有用であり得る。
【００９７】
歯肉炎：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰ−ＩＶ活性が歯肉溝液において見られ、一部の研究では歯周病の重症度と相関するので（Ａｒｃｈ．  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，  ３７：１６７−１７３（１９９２））、歯肉炎の治療に有用であり得る。
【００９８】
骨粗しょう症：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＧＩＰ受容体が骨芽細胞中に存在するので、骨粗しょう症の治療又は予防に有用であり得る。
【００９９】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾患の１つ以上の治療又は予防に有用である：（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性大腸症候群、（１５）クローン病及び潰よう性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）すい炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏、（２７）好中球減少、（２８）ニューロン障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗しょう症並びにＤＰ−ＩＶ阻害によって治療又は予防することができる他の症状。
【０１００】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び症状の予防又は治療方法に有用である。
【０１０１】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は寛解に１種類以上の他の薬物と併用することができる。薬物の併用は、各薬物単体よりも安全又は有効である。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物とを含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分とを各々を単体で使用するときよりも低用量で使用することができると考えられる。従って、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【０１０２】
構造式Ｉの化合物と併用して投与することができ、別個に投与することも、同じ薬剤組成物として投与することもできる他の活性成分の例は、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγ作動物質並びにＫＲＰ−２９７、ムラグリタザールなどのＰＰＡＲα／γ二重作動物質及びフェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）などのＰＰＡＲα作動物質を含めた他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）メトホルミン、フェンホルミンなどのビグアナイド及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含めたインスリン増感剤、
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣物、
（ｄ）スルホニル尿素並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びナテグリニド、レパグリニドなどのメグリチナイドなどの他のインスリン分泌促進物質、
（ｅ）（アカルボース、ミグリトールなどの）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）国際公開第９８／０４５２８号、同９９／０１４２３号、同００／３９０８８号及び同００／６９８１０号に開示されたものなどのグルカゴン受容体拮抗物質、
（ｇ）ＧＬＰ−１、エキセンディン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、国際公開第００／４２０２６号及び同００／５９８８７号に開示されたものなどのＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体作動物質、
（ｈ）ＧＩＰ、国際公開第００／５８３６０号に開示されたものなどのＧＩＰ模倣物及びＧＩＰ受容体作動物質、
（ｉ）国際公開第０１／２３４２０号に開示されたものなどのＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体作動物質、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）などのＰＰＡＲα作動物質、（ｖ）ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザールなどのＰＰＡＲα／γ二重作動物質、（ｖｉ）ベータ−シトステロール、エゼチマイブなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤などのコレステロール降下剤、
（ｋ）国際公開第９７／２８１４９号に開示されたものなどのＰＰＡＲδ作動物質、
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗物質、ＣＢ１受容体逆作動物質及び拮抗物質、β３アドレナリン受容体作動物質、メラノコルチン受容体作動物質、特にメラノコルチン−４受容体作動物質、グレリン拮抗物質、（ボンベシン受容体サブタイプ−３作動物質などの）ボンベシン受容体作動物質、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗物質などの抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）アスピリン、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アザルフィジン、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤などの炎症用薬剤、
（ｏ）ＡＣＥ阻害薬（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬などの血圧降下剤、
（ｐ）グルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）、
（ｑ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｒ）１１β−水酸化ステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、及び
（ｓ）トルセトラピブなどのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤
などであるが、これらだけに限定されない。
【０１０３】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤としては、国際公開第０２／０７６４５０号（２００２年１０月３日）、国際公開第０３／００４４９８号（２００３年１月１６日）、国際公開第０３／００４４９６号（２００３年１月１６日）、欧州特許第１  ２５８  ４７６号（２００２年１１月２０日）、国際公開第０２／０８３１２８号（２００２年１０月２４日）、国際公開第０２／０６２７６４号（２００２年８月１５日）、国際公開第０３／０００２５０号（２００３年１月３日）、国際公開第０３／００２５３０号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／００２５３１号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／００２５５３号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／００２５９３号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／０００１８０号（２００３年１月３日）、国際公開第０３／０８２８１７号（２００３年１０月９日）及び国際公開第０３／０００１８１号（２００３年１月３日）に開示された阻害剤が挙げられる。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物としては、イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ  ２３７などが挙げられる。
【０１０４】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗物質、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗物質又は逆作動物質、メラノコルチン受容体作動物質、特に、メラノコルチン−４受容体作動物質、グレリン拮抗物質、ボンベシン受容体作動物質、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗物質などが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の総説については、Ｓ．  Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１：１６７７−１６９２（２００１）、Ｄ．  Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｌｅｅ，  ”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，  ８：２１７−２３７（２００３）及びＪ．Ａ．  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”  Ｄｒｕｇｓ，  ６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１０５】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５拮抗物質としては、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及び国際公開第０１／１４３７６号（２００１年３月１日）に開示された物質、ＧＷ  ５９８８４Ａ、ＧＷ  ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして識別される具体的化合物などが挙げられる。
【０１０６】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗物質としては、国際公開第０３／００７８８７号、リモナバントなどの米国特許第５，６２４，９４１号、ＳＬＶ−３１９などの国際公開第０２／０７６９４９号、米国特許第６，０２８，０８４号、国際公開第９８／４１５１９号、国際公開第００／１０９６８号、国際公開第９９／０２４９９号、米国特許第５，５３２，２３７号及び米国特許第５，２９２，７３６号に開示された物質などが挙げられる。
【０１０７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるメラノコルチン受容体作動物質としては、国際公開第０３／００９８４７号（２００３年２月６日）、国際公開第０２／０６８３８８号（２００２年９月６日）、国際公開第９９／６４００２号（１９９９年１２月１６日）、国際公開第００／７４６７９号（２０００年１２月１４日）、国際公開第０１／７０７０８号（２００１年９月２７日）及び国際公開第０１／７０３３７号（２００１年９月２７日）に開示された物質、Ｊ．Ｄ．  Ｓｐｅａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １２：１６３１−１６３８（２００２）に開示された物質などが挙げられる。
【０１０８】
糖尿病治療用グルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全で有効な活性化物質の潜在的有用性は、Ｊ．  Ｇｒｉｍｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ３０１：３７０−３７３（２００３）に考察されている。
【０１０９】
本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。従って、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【０１１０】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量を使用する。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００であり、好ましくは約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０１１１】
かかる組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１種の成分の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後とすることができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤中に単独で又は一緒に処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えてヒトにおける使用に有効である。
【０１１３】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、１種類以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体、微粉担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【０１１４】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は薬剤組成物製造分野で公知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす公知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【０１１５】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤又は活性成分が水若しくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【０１１６】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【０１１７】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１１８】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【０１１９】
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は甘味剤及び香味剤を含むこともできる。
【０１２０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤を含むこともできる。
【０１２１】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【０１２２】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１２３】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。（本願では局所適用は洗口及びうがいを含むものとする。）。
【０１２４】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【０１２５】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単一又は複数回投与することができる。投与量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で投与量を０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０〜１０００ｍｇ、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は毎日１回から４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【０１２６】
真性糖尿病及び／又は高血糖又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療又は予防するときには、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／キログラム動物体重の１日用量、好ましくは単回の１日量、又は１日２回〜６回の分割用量、又は徐放製剤で投与するときに一般に満足のいく結果が得られる。殆どの大型哺乳動物の場合、全１日量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合には全１日量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【０１２７】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度並びに治療を受ける患者を含めて様々な要因に応じて決まることを理解されたい。
【０１２８】
本発明の化合物は、式ＩＩの中間体などのアルファ−アミノ酸中間体と式ＩＩＩの中間体などの置換複素環式中間体とから標準ペプチドカップリング条件を用い、次いで脱保護して調製することができる。
【０１２９】
【化２３】
2007536234.tif 000015
【０１３０】
式中、ｍ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の通りであり、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの適切な窒素保護基である。或いは、式Ｉの化合物は、中間体（式ＩＶの化合物など）から、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールなどの標準的ペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸を活性化し、続いてアミドキシムＶと縮合させ、当業者に周知の条件下で環化することによって調製することができる。脱保護すると式１の化合物が得られる。
【０１３１】
【化２４】
2007536234.tif 000016
【０１３２】
本発明の化合物を調製する幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料を、当分野で既知の手順又は本明細書に示す手順に従って作製する。
【０１３３】
【化２５】
2007536234.tif 000017
【０１３４】
式ＩＩＩの化合物は市販されており、文献公知であり、又は当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製することができる。ＸがＣＨＦであり、Ｗ及びＺがＣＨ２である中間体ＩＩＩを調製する１つの好都合な方法をスキーム１に示す。それ自体は文献公知である、又は当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製することができる、適切に保護したアルコール１は、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄（１６）などのフッ素化試薬で処理すると、脱保護後にフルオロ中間体ＩＩＩａを生成する。
【０１３５】
【化２６】
2007536234.tif 000018
【０１３６】
ＸがＣＦ２であり、Ｗ及びＺがＣＨ２である中間体ＩＩＩを調製する方法をスキーム２に示す。適切に保護したアルコール２を、当業者に既知の様々な方法によって対応するケトン３に酸化する。ケトン３をＤＡＳＴなどのフッ素化試薬で処理すると、脱保護後にジフルオロ中間体ＩＩＩｂが生成する。
【０１３７】
【化２７】
2007536234.tif 000019
【０１３８】
式ＩＩの化合物は文献公知であり、又は当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製することができる。かかる一方法をスキーム３に示す。４などの市販アスパラギン酸誘導体から出発し、エステル化と、それに続く例えばヨードメタンによるアルキル化とによってジエステル中間体が生成する。これを水素化分解条件下で選択的に脱保護して中間体５を得ることができる。式５の中間体とアミドキシムＶとをカップリングさせ、続いて加熱条件下で環化してアミドキシム中間体を得る。これを、例えば水酸化リチウムを用いて、鹸化して構造ＩＩの中間体を得ることができる。次いで、中間体ＩＩとＩＩＩを標準ペプチドカップリング条件下で、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートと１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタンなどの溶媒中で周囲温度で３〜４８時間カップリングさせてＮ−保護アミド中間体を得る。中間体ＩＩＩを塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの塩にすることができる場合もあり、その場合には、塩基、一般にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをカップリング反応に添加することが好都合である。次いで、保護基を、例えばＢｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素を用いて除去して、所望のアミンＩを得る。生成物は、必要に応じて、再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置などのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって望ましくない副生物から精製する。ＨＰＬＣによって精製した化合物は、対応する塩として単離することができる。中間体の精製も同様に実施する。
【０１３９】
【化２８】
2007536234.tif 000020
【０１４０】
或いは、本発明の化合物は、スキーム４に示す通り、オキサジアゾールと第三級アミド官能基の導入順序を逆にすることによって調製することもできる。即ち、６などの市販Ｎ−保護アスパラギン酸誘導体を、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの標準的ペプチドカップリング試薬を用いてアミンＩＩＩと反応させて、７などのアミド中間体を形成させることができる。続いて、生成した式７の中間体を１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）のリチウム塩、カリウム塩などの強塩基で処理し、続いてヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルと反応させて、式８の中間体を得る。例えば水酸化リチウムで中間体８を鹸化して、式ＩＶの中間体を得る。
【０１４１】
式８の中間体は、例えば置換基Ｒ２を操作することによって、さらに改変できる場合もある。Ｒ２は、置換されていてもよいアルケニル基を含む。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。１つのかかる例においては、スキーム５に示す通りに、例えば臭化アリル、臭化メタリルなどの不飽和ハロゲン化アルキルを用いて、式７の中間体をアルキル化して構造８ｂの中間体を得ることによって式ＩＶの中間体を調製することができる。接触水素化によって構造９の中間体を得る。これを水酸化リチウムで加水分解してさらに別の式ＩＶの中間体を形成することができる。
【０１４２】
【化２９】
2007536234.tif 000021
【０１４３】
或いは、式Ｉの化合物は、スキーム６に示す通りに、式８の中間体から調製することができる。８ｂを例えば水酸化リチウムで鹸化して、対応するカルボン酸を得る。これを式Ｖのアミドキシムとカップリングさせ、続いて加熱条件下で環化して式１０のオキサジアゾール中間体を得る。中間体１０は、当業者に周知の条件下で、最も好都合にはジアゾメタン及び酢酸パラジウム（ＩＩ）を用いて、アルケニル側鎖をシクロプロパン化することによってさらに合成することができる。窒素保護基を脱保護すると、本発明の化合物のさらに別の例が得られる。
【０１４４】
【化３０】
2007536234.tif 000022
【０１４５】
別の置換基を含む本発明の化合物は、スキーム７に示す経路によって調製することもできる。即ち、Ｒが水素原子である式１０の中間体中のアルケニル側鎖を酸化開裂し、続いて生成カルボン酸をアルコールに還元し、続いて脱保護して、式Ｉの別の化合物を得る。
【０１４６】
【化３１】
2007536234.tif 000023
【０１４７】
【化３２】
2007536234.tif 000024
【０１４８】
アミドキシムＶは、当業者に周知の幾つかの経路によって調製することができる。最も好都合には、ニトリル１１とヒドロキシルアミンをメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール性溶媒中で還流温度で３〜４８時間反応させてアミドキシム中間体Ｖを得る。
【０１４９】
当業者には容易にわかるように、アスパラギン酸由来の出発物質４及び６は、どちらの鏡像異性体でも容易に入手可能なので、上記合成順序は、鏡像異性的に純粋な形の化合物Ｉを調製するために使用することができる。また、４、７などの中間体のアルキル化は完全に立体選択的ではない場合もあるので、上記合成順序はジアステレオマー生成物の混合物を与える場合もある。この混合物は、必要に応じて、当業者に周知の標準クロマトグラフィー方法によって都合よく分離することができる。
【０１５０】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変更し得る場合もある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１５１】
中間体１
【０１５２】
【化３３】
2007536234.tif 000025
【０１５３】
（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
段階Ａ：ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
機械撹拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素バブラーを装備した２２Ｌ三口丸底フラスコに（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン４２５ｇ（４．８８ｍｏｌ）、ジクロロメタン８Ｌ及びトリエチルアミン１Ｌ（７．１７ｍｏｌ）を仕込んだ。溶液を氷浴で５〜１０℃に冷却し、次いで反応温度を２０℃未満に維持しながらクロロギ酸ベンジル１０００ｇ（５．８６ｍｏｌ）を約１．５時間にわたって滴下した。反応混合物を氷浴中で追加の時間撹拌し、次いで氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度に終夜加温した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液約１５Ｌを含む大きな抽出装置にあけた。水相をジクロロメタン各２Ｌで２回逆抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮してオレンジ色のオイルを得た。粗製材料をジクロロメタンにとり、５０％酢酸エチル／へキサン中で前充填された５ｋｇのシリカゲルカラムにかけ、５０％酢酸エチル／へキサン８Ｌ、７５％酢酸エチル／へキサン１６Ｌ、次いで１００％酢酸エチル／へキサンで溶出させて黄色オイルの標記化合物を得た。これを静置すると結晶化した。
【０１５４】
段階Ｂ：ベンジル（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート
機械撹拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素バブラーを装備した５Ｌ三口丸底フラスコに三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄３７５ｍＬ（２．８４ｍｏｌ）及びジクロロメタン４００ｍＬを仕込んだ。溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、反応温度を−７０℃未満に維持しながら、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート３０４ｇ（１．３７ｍｏｌ）の４００ｍＬジクロロメタン溶液を添加漏斗から２時間にわたって添加した。反応混合物を撹拌し、周囲温度に終夜徐々に加温した。反応混合物を、氷、水及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を含む大きな抽出装置に慎重に分割添加した。混合物を酢酸エチル８Ｌで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して褐色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって（シリカゲル、１０〜３０％酢酸エチル／へキサン勾配で溶出させて）精製すると褐色オイルの標記化合物が生成した。
【０１５５】
段階Ｃ：（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
ベンジル（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（２４９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をエタノール２．３Ｌに溶解し、次いで水１１５ｍＬ、続いて炭素担持１０％パラジウム３０ｇを添加した。混合物を水素４０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下で約２４時間振とうした。さらに触媒１０ｇ、次いで５ｇを添加した。混合物を水素４０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下で終了するまで撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄した。混合ろ液及び洗浄液を濃塩酸１８５ｍＬで処理し、濃縮して無色オイルとした。残渣をトルエンと共沸させ、次いでジエチルエーテル２Ｌを添加した。オイルが結晶化するまでイソプロピルアルコールを添加した。混合物を周囲温度で週末をかけて熟成させた。結晶を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を得た。［α］Ｄ＝＋８．６４（ｃ＝４、メタノール）。
【０１５６】
中間体２
【０１５７】
【化３４】
2007536234.tif 000026
【０１５８】
（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
段階Ａ：ベンジル（３Ｓ）−３−アセトキシピロリジン−１−カルボキシラート
機械撹拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素バブラーを装備した２２Ｌ三口丸底フラスコに、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（中間体１、段階Ａ）４２２ｇ（１．９１ｍｏｌ）、トルエン１２Ｌ、トリフェニルホスフィン７５１ｇ（２．８６ｍｏｌ）及び氷酢酸１６４ｍＬ（２．８６ｍｏｌ）を仕込んだ。生成混合物を周囲温度で撹拌し、次いで冷水浴を用いて内部温度を２８℃未満に維持しながらアゾジカルボン酸ジエチル５００ｇ（２．８７ｍｏｌ）を添加漏斗から約３０分間添加した。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジエチルエーテル６Ｌを用いて粉砕した。固体をろ過除去し、ジエチルエーテルで十分洗浄した。ろ液とエーテル洗液を混合し、濃縮すると、固体を含む濃厚な黄色オイルとなった。フラッシュクロマトグラフィーによって（シリカゲル、５％酢酸エチル／へキサン及び１０％〜３０％の酢酸エチル／へキサン勾配で順次溶出させて）精製すると淡黄色オイルの標記化合物が生成した。
【０１５９】
段階Ｂ：ベンジル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
ベンジル（３Ｓ）−３−アセトキシピロリジン−１−カルボキシラート４２７ｇ（１．６２ｍｏｌ）を含む２０Ｌ三口丸底フラスコに無水エタノール４Ｌ、続いて水酸化カリウム１０１ｇ（１．５７ｍｏｌ）の約４００ｍＬ水溶液を添加した。約１５分後、反応混合物を水８Ｌに注ぎ、酢酸エチル８Ｌで抽出した。次いで、水層を追加の酢酸エチル４Ｌで抽出した。混合有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して濃厚なオイルと固体を得た。
【０１６０】
段階Ｃ：ベンジル（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート
中間体１、段階Ｂに概説した手順に基本的に従って、ベンジル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート３６６ｇ（１．６２ｍｏｌ）を標記化合物に転化した。
【０１６１】
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
中間体１、段階Ｃに概説した手順に基本的に従って、ベンジル（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート２２２ｇ（１．０ｍｏｌ）を標記化合物に転化した。［α］Ｄ＝−８．６１（ｃ＝４、メタノール）。
【０１６２】
中間体３
【０１６３】
【化３５】
2007536234.tif 000027
【０１６４】
３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
段階Ａ：ベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート
機械撹拌機、熱電対、凝縮器及び窒素バブラーを装備した１２Ｌ三口丸底フラスコにベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（中間体１、段階Ａ）３５１ｇ（１．６１ｍｏｌ）、ジクロロメタン６Ｌ、モレキュラーシーブ粉末５００ｇ及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド４００ｇ（３．４１ｍｏｌ）を仕込んだ。生成した懸濁液を周囲温度で撹拌し、これに過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム１２．９ｇ（０．０３６７ｍｏｌ）を添加した。反応温度を冷水浴を用いて３０℃以下に維持した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をシリカゲル５ｋｇの充填物上に注ぎ、１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出させてオレンジ色オイルの標記化合物を得た。
【０１６５】
段階Ｂ：ベンジル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート
機械撹拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素バブラーを装備した１２Ｌ三口丸底フラスコにベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート２９２ｇ（１．３３ｍｏｌ）及びジクロロメタン３Ｌを仕込んだ。撹拌溶液に、冷水浴を用いて内部温度を２５℃未満に維持しながら、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄５３０ｍＬ（４．０ｍｏｌ）を約３時間にわたって周囲温度で滴下した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を氷及び固体炭酸水素ナトリウムを含む大きな抽出装置に注いだ。次いで、酢酸エチル８リットルを添加し、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性にした。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して褐色オイル３０９ｇとした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％〜２０％酢酸エチル／へキサン勾配）によって精製して標記化合物を得た。
【０１６６】
段階Ｃ：３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
中間体１、段階Ｃに概説した手順に基本的に従って、ベンジル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート２４２ｇ（１．００ｍｏｌ）を標記化合物に転化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．７（ｔ，  ２Ｈ）、３．６（ｔ，  ２Ｈ）、２．５５（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１６７】
中間体４
【０１６８】
【化３６】
2007536234.tif 000028
【０１６９】
４−フルオロピペリジン塩酸塩
段階Ａ：ベンジル４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシラート
１Ｌ丸底フラスコにベンジル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシラート１２．６４ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン３００ｍＬを仕込んだ。撹拌溶液に三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄１９ｍＬ（１０２．８ｍｍｏｌ）を添加漏斗から−７８℃で約１時間にわたって添加した。反応混合物を周囲温度に終夜徐々に加温した。反応混合物を、水及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を含む大きな抽出装置に慎重に分割添加した。混合物をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回、１０％塩酸で２回及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（勾配、へキサンから６５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２４２．１（Ｍ＋１）。
【０１７０】
段階Ｂ：４−フルオロピペリジン塩酸塩
ベンジル４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシラート（５．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍＬに溶解し、炭素担持２０％水酸化パラジウム１．０ｇ（乾燥量基準）を混合物に添加した。混合物を水素４０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下で約１２時間振とうし、次いでセライトパッドによってろ過し、メタノール１００ｍＬで洗浄した。混合ろ液及び洗液を１Ｍ塩酸のジエチルエーテル溶液６０ｍＬで処理し、濃縮してワックス状白色固体とした。この固体を減圧乾燥させて固体の標記化合物を得た。この固体をさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９５（ｄ，  Ｊ＝４７．４Ｈｚ，  １Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，  ４Ｈ）、２．２９（ｄｔ，  Ｊ＝３７．１，  １２．３Ｈｚ，  ２Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０１７１】
中間体５
【０１７２】
【化３７】
2007536234.tif 000029
【０１７３】
３−フルオロアゼチジントリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン
２５０ｍＬ丸底フラスコに１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン３．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン８０ｍＬを仕込んだ。撹拌溶液に三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄４．６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を添加漏斗から−７８℃で約３時間にわたって添加した。反応混合物を周囲温度に終夜徐々に加温した。反応混合物を、水及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を含む大きな抽出装置に（慎重に）分割添加した。混合物をジクロロメタン８０ｍＬで３回抽出した。混合有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水及び飽和塩水で連続洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（勾配、へキサンから８０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２４２．１（Ｍ＋１）。
【０１７４】
段階Ｂ：３−フルオロアゼチジントリフルオロ酢酸塩
１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン（１．７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬ及び炭素担持２０％水酸化パラジウム５００ｍｇ（乾燥量基準）に溶解した。混合物を水素４０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下で約１２時間振とうした。混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過ケーキをメタノール１００ｍＬで洗浄した。混合洗液をトリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理し、濃縮して２種類のオイルを得た。そのうち高濃度の方が所望のフルオロアゼチジン塩である。混合物をそれ以上精製しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４５−４．３０（ｄｍ，  Ｊ＝５６．７Ｈｚ，  １Ｈ）、４．４６−４．３８（ｍ，  ２Ｈ）、４．２４−２．１７（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１７５】
中間体６
【０１７６】
【化３８】
2007536234.tif 000030
【０１７７】
２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンカルボキシミドアミド
段階Ａ：Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（５．０２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．０ｍＬ、９７．８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３．０ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。次いで、反応物を室温に徐々に加温した。室温で１２時間撹拌後、反応物を１Ｎ塩酸でクエンチした。有機相を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物を得た。
【０１７８】
段階Ｂ：２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンカルボキシミドアミド
段階Ａの生成物（０．１３ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）撹拌溶液にヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１．０ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を濃縮して所望の生成物を得た。
【０１７９】
中間体７
【０１８０】
【化３９】
2007536234.tif 000031
【０１８１】
２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンカルボキシミドアミド
段階Ａ：２−フルオロ−１−メトキシ−４−（メチルチオ）ベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロアニソール（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（２３ｍＬ、１．６Ｍへキサン溶液、３６．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で１時間撹拌後、二硫化ジメチル（１１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を室温に徐々に加温した。室温で１２時間撹拌後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を次の段階にそのまま使用した。
【０１８２】
段階Ｂ：２−フルオロ−１−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
段階Ｂの生成物（５５７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）撹拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２．１９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の化合物を得た。
【０１８３】
段階Ｃ：２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノール
段階Ｂの生成物（４８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に三臭化ホウ素（１２．０ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液、１２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。次いで、反応物を室温に徐々に加温した。室温で１２時間撹拌後、反応物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の化合物を得た。
【０１８４】
段階Ｄ：２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート
段階Ｃの生成物（４２５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）撹拌溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０：５０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物を得た。
【０１８５】
段階Ｅ：２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
段階Ｄの生成物（６６２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液にシアン化亜鉛（９５１ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０：５０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物を得た。
【０１８６】
段階Ｆ：２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンカルボキシミドアミド
段階Ｅの生成物（０．２９ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液にヒドロキシルアミン（５０％水溶液、３．０ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で３時間加熱した。次いで、反応物を濃縮して所望の生成物を得た。
【０１８７】
中間体８
【０１８８】
【化４０】
2007536234.tif 000032
【０１８９】
２−クロロ−４−メチルスルホニル−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
段階Ａ：２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
２−クロロ−４−メチルスルホニル安息香酸（２０ｇ、８６ｍｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３００ｍＬ溶液にＥＤＣ（１９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、生成混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１００ｍＬでクエンチし、次いで水２００ｍＬで希釈した。次いで混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び飽和塩水（各１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製エステルを得た。次いで、このエステルをジオキサン２００ｍＬに溶解し、次いで水酸化アンモニウム１００ｍＬで処理した。２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル７００ｍＬで希釈し、次いで飽和塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して第一級アミドを得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０１９０】
段階Ｂ：２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
段階Ａの第一級アミドの一部（７．９７ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬ溶液を塩化シアヌール（７．５６ｇ、４１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を水４００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、混合有機層を０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩水（各２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製ニトリルを得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０１９１】
段階Ｃ：２−クロロ−４−メチルスルホニル−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
段階Ｂのニトリルを１：１エタノール／５０％ヒドロキシルアミン水溶液１００ｍＬに溶解し、次いで１２時間加熱還流した。溶媒蒸発後、残渣を酢酸エチル４００ｍＬに溶解し、次いで飽和塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ４４９．０５（Ｍ＋１）、４５１．０３（Ｍ＋３）。
【０１９２】
（実施例１）
【０１９３】
【化４１】
2007536234.tif 000033
【０１９４】
１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソヘキシル］ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：メチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブタノアート
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル（１５．１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＥＤＣ（１４．１ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．９６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１０．２ｍＬ、１２２．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．０ｍＬ、１２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の化合物を得た。
【０１９５】
段階Ｂ：メチル（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］ペンタ−４−エノアート
段階Ａの生成物（２．０５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（３０．０ｍＬ、０．５Ｍトルエン溶液、１５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。生成混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、臭化アリル（３．０ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０：７０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物（反応の主要なジアステレオ異性体）を得た。
【０１９６】
段階Ｃ：メチル（２Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル｝ペンタノアート
段階Ｂの生成物（１．５４ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）撹拌溶液に炭素担持５％パラジウム（２９８ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素（１ａｔｍ（０．１ＭＰａ））下で室温で２時間撹拌し、次いでセライトパッドによってろ過し、濃縮して所望の生成物を得た。
【０１９７】
段階Ｄ：（２Ｓ）−２−｛（１ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル｝ペンタン酸
段階Ｃの生成物（１．５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の撹拌溶液に水酸化リチウム（７２０ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応物を１Ｎ塩酸でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧濃縮して所望の生成物を得た。
【０１９８】
段階Ｅ：１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソヘキシル］ピロリジン
段階Ｄの生成物（１４６．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）撹拌溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５７．６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、２，４−ジクロロベンズアミドキシム（３１８．８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。次いで、残渣をトルエン１０ｍＬに溶解し、１１０℃で１２時間加熱した。トルエンを減圧除去し、次いで残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物を得た。
【０１９９】
段階Ｆ：１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソヘキシル］ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ｅの生成物のジクロロメタン５ｍＬ撹拌溶液にトリフルオロ酢酸１ｍＬを添加した。周囲温度で１時間後、溶液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３９８．９（Ｍ＋１）。
【０２００】
（実施例２）
【０２０１】
【化４２】
2007536234.tif 000034
【０２０２】
１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３−［２−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソブチル］ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブタノアート
実施例１、段階Ａの生成物（２．２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１６．０ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。生成混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．８ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０：７０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物（反応の主要なジアステレオ異性体）を得た。
【０２０３】
段階Ｂ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブタン酸
段階Ａの生成物（０．４０４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の撹拌溶液に水酸化リチウム（９６．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、反応物を１Ｎ塩酸でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧濃縮して所望の生成物を得た。
【０２０４】
段階Ｃ：１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−［２−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソブチル］ピロリジン
段階Ｂの生成物（１３２．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）撹拌溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４８．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンカルボキシミドアミド（中間体６、１４５．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をトルエン１０ｍＬに溶解し、１１０℃で１２時間加熱した。トルエンを減圧除去し、次いで残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３０：７０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物を得た。
【０２０５】
段階Ｄ：１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３−［２−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソブチル］ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ｃの生成物（７ｍｇ）のジクロロメタン５ｍＬ撹拌溶液にトリフルオロ酢酸１ｍＬを添加した。周囲温度で１時間後、溶液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４３０．２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
（実施例３）
【０２０７】
【化４３】
2007536234.tif 000035
【０２０８】
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピル−３−［３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソブチル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：メチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−４−オキソブタノアート
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル（１０．０４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＥＤＣ（９．４２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．６０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（中間体１、７．５９ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．０ｍＬ、１２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の化合物を得た。
【０２０９】
段階Ｂ：メチル（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ペンタ−４−エノアート
段階Ａの生成物（４．５１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（６５．０ｍＬ、０．５Ｍトルエン溶液、３２．５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。生成混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、臭化アリル（６．２ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０：７０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物（反応の主要なジアステレオ異性体）を得た。
【０２１０】
段階Ｃ：（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ペンタ−４−エン酸
段階Ｂの生成物（１．５７ｇ、４．３５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の撹拌溶液に水酸化リチウム（１．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応物を１Ｎ塩酸でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧濃縮して所望の生成物を得た。
【０２１１】
段階Ｄ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソヘキサ−５−エン−１−イル］−３−フルオロピロリジン
実施例２、段階Ｃに記載の手順に基本的に従って、標記化合物を段階Ｃの生成物及び中間体７から調製した。
【０２１２】
段階Ｅ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−シクロプロピル−３−［３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソブチル］−３−フルオロピロリジン
段階Ｄの生成物（１５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）撹拌溶液にジアゾメタン溶液（４０ｍＬ、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素２ｇから調製）及び酢酸パラジウム（５９．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌後、反応物を酢酸１ｍＬでクエンチした。溶媒を減圧除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３０：７０へキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物を得た。
【０２１３】
段階Ｆ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピル−３−［３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソブチル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ｅの生成物（８５ｍｇ）のジクロロメタン５ｍＬ撹拌溶液にトリフルオロ酢酸１ｍＬを添加した。周囲温度で１時間後、溶液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４５０．１（Ｍ＋１）。
【０２１４】
（実施例４）
【０２１５】
【化４４】
2007536234.tif 000036
【０２１６】
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソブチル］−２−シアノピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：４−ベンジル１−メチル（３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−アスパルタート
ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸４−ベンジルエステル（２０ｇ、６２ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（１３０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ、２Ｍへキサン溶液）を、黄色が持続するまで分割添加した。室温に加温後、溶液を減圧濃縮した。この粗製材料をＴＨＦ  ２２５ｍＬに溶解し、カニューレによってカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４３３ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン溶液）の撹拌溶液に−７８℃で添加した。混合物にヨウ化メチル（１３．５ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を３０分間添加し、得られたスラリーを−７８℃で１時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（勾配、へキサンから３０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３７４．２（Ｍ＋２３）。
【０２１７】
段階Ｂ：１−メチル（３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−アスパルタート
段階Ａから得られた化合物（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍＬに溶解し、炭素担持２０％水酸化パラジウム（乾燥量基準）０．８ｇを溶液に添加した。反応フラスコに窒素を流し、水素（４０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ））下で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドによってろ過し、メタノール１００ｍＬで洗浄した。混合ろ液及び洗浄液を減圧濃縮して生成物を得た。これを次の段階にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ  ２８４．０（Ｍ＋２３）。
【０２１８】
段階Ｃ：メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］−３−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］ブタノアート
段階Ｂから得られた粗製酸（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５０ｍＬ溶液に中間体８（６．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水及び飽和塩水で各２回順次洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して粗生成物を得た。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（勾配、４０％〜１００％酢酸エチル／へキサン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、純粋な物質をトルエン２５０ｍＬに溶解し、反応混合物を４８時間加熱還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（勾配、２０％〜８０％酢酸エチル／へキサン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３７４．０（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０２１９】
段階Ｄ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］−３−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］ブタン酸
段階Ｃから得られたエステル（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の０℃テトラヒドロフラン：水４：１  ５０ｍＬ撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（０．３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の８ｍＬ水溶液を添加した。０℃で１時間撹拌後、ＴＨＦを減圧蒸発させて除去し、２Ｎ塩酸１０ｍＬを添加した。水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して生成物を得た。これを精製せずに次の段階に使用した。ＬＣ／ＭＳ  ３６０．０（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０２２０】
段階Ｅ：１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］−３−｛３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝ブタノイル）−Ｌ−プロリンアミド
段階Ｄから得られた粗製酸（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液にＬ−プロリンアミド（０．０５７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０９０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機相を０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液で２回及び飽和塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％アセトニトリル／水）によって精製して標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ５５６．２（Ｍ＋１）。
【０２２１】
段階Ｆ：（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソブチル）−２−シアノピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ｅのカップリング生成物（０．１２９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ撹拌溶液に塩化シアヌール（０．０５２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液で２回及び飽和塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製材料をジクロロメタン４ｍＬとトリフルオロ酢酸４ｍＬに溶解した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％アセトニトリル／水）によって精製して標記生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４３８．０（Ｍ＋１）。
【０２２２】
（実施例５）
【０２２３】
【化４５】
2007536234.tif 000037
【０２２４】
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−５−ヒドロキシ−１−オキソペンチル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−１−オキソヘキサ−５−エン−１−イル］−３−フルオロピロリジン
実施例３、段階Ｃに記載の通り調製したジアステレオマー混合物としての２−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ペンタ−４−エン酸（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１０：１  ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｍＬ溶液に中間体８（５７２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。生成溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。生成混合物を０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩水（各２×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製カップリング生成物を得た。この材料をトルエン２０ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、次いで１５０℃に３０時間加熱した。トルエンを蒸発させた後、材料を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、次いで飽和塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。この材料を分取ＴＬＣ（６０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、純粋な生成物をジアステレオマー混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ４５７．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）、４５９．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋３）。
【０２２５】
段階Ｂ：（４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−５−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
段階Ａの生成物（２２１ｍｇ、０．４ｍｍｍｏｌ）の４：１  ｔｅｒｔ−ブタノール／水５０ｍＬ溶液に炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（８７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した淡紅色スラリーを室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液１０ｍＬでクエンチし、次いで１Ｎ塩酸８０ｍＬで希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層を１Ｎ塩酸及び飽和塩水（各２×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製酸を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ５７５．３（Ｍ＋１）、５７７．２（Ｍ＋３）。
【０２２６】
段階Ｃ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−５−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−５−オキソペンタン−１−オール
段階Ｂから得られた酸の０℃テトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０℃で撹拌した。１５分後、混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、続いてエタノール１０ｍＬを添加すると、生成溶液は激しく泡立った。混合物を室温に６０分間加温し、次いで１Ｎ塩酸１００ｍＬで希釈し、次いで酢酸エチル各８０ｍＬで３回抽出した。各有機相を混合し、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び飽和塩水（各８０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製アルコールを得た。この材料を分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、純粋なアルコールを（３Ｓ）ジアステレオマーと（３Ｒ）ジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマー混合物を分取キラルＯＤカラム（８０％イソプロパノール／ヘプタン）によって分離して、（分離条件下で最も移動しない）所望の（３Ｓ）ジアステレオマーを得た。ＬＣ／ＭＳ  ４６１．３（Ｍ−ｔＢｕ＋１）、４６３．２（Ｍ−ｔＢｕ＋３）。
【０２２７】
段階Ｄ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−５−ヒドロキシ−１−オキソペンチル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ｃの生成物（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、６０分間撹拌し、次いで濃縮した。粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％アセトニトリル／水）によって精製して、無色結晶性固体の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４６１．３（Ｍ＋１）、４６３．２（Ｍ＋３）。
【０２２８】
実施例１〜５に概説した手順に基本的に従って、表１〜３に記載の実施例を調製した。
【０２２９】
【表１】
2007536234.tif 000038
2007536234.tif 000039
2007536234.tif 000040
【０２３０】
【表２】
2007536234.tif 000041
【０２３１】
【表３】
2007536234.tif 000042
【０２３２】
薬剤処方例
経口薬剤組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇ効力の錠剤は、本発明化合物のいずれか１００ｍｇ、微結晶セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇで構成される。活性微結晶セルロースとクロスカルメロースを最初に混合する。次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムによって潤滑性をもたせ、圧縮成型して錠剤にする。
【０２３３】
特定の実施形態を参照して本発明を説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなし得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性は変異し得るので、本明細書に示す特定の投与量以外の有効投与量を適用する場合もある。観察される特異的な薬理学的応答は、選択する特定の活性化合物に応じて、薬剤担体が存在するかどうかによって、また、使用する製剤タイプ及び投与方法に応じて変わることがあり、薬理学的応答におけるかかる予想される変動又は差異も本発明の目的及び実施によって企図される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、かかる特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
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