(57)【要約】      （修正有）【課題】大環状ラクトンに対する線虫類の応答性低下に関連する単一ヌクレオチド遺伝子多型を含む線虫ディロフィラリア属種のゲノム由来核酸分子の提供。【解決手段】線虫の核酸分子を、特定配列の１５〜３００ヌクレオチド長の配列またはその逆相補体を有する少なくとも一つのオリゴヌクレオチドと接触させることを含む、線虫ディロフィラリア・イミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａｉｍｍｉｔｉｓ）の遺伝子型を決定するための方法であって、前記少なくとも一つのオリゴヌクレオチドが、特定位置に、多形性部位を含む、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
大環状ラクトンに対する線虫ディロフィラリア属種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）の応答性を決定するための方法であって、線虫由来の配列番号１〜１２７のうちの１つ以上を含む、核酸分子中の多形性部位で線虫の遺伝子型を決定する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも８０％の配列同一性を保有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９０％の配列同一性を保有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を保有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ前記多形性部位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも５０ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ前記多形性部位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を保有する少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ前記多形性部位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記多形性部位での代替的ヌクレオチドの存在によって、前記線虫が大環状ラクトンに耐性である可能性が高いことが示される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記線虫ディロフィラリア属種がディロフィラリア・イミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記大環状ラクトンが、イベルメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシムまたはモキシデクチンを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
線虫から核酸分子を単離する工程と、必要に応じて前記核酸を精製する工程とを前記線虫の遺伝子型を決定する工程の前に含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記線虫の遺伝子型が、ＤＮＡシークエンシング、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドによるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、マイクロアレイ解析、酵素ベースの方法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、高解像度融解（ＨＲＭ）、またはＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、もしくはｑＲＴ−ＰＣＲに基づくアプローチによって決定される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
配列番号１〜１２７のうちの１つ以上を含んでいる単離された核酸分子。
【請求項１４】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも８０％の配列同一性を保有し、かつ前記多形性部位で代替的ヌクレオチドを含む、請求項１３に記載の単離された核酸分子。
【請求項１５】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９０％の配列同一性を保有し、かつ前記多形性部位で代替的ヌクレオチドを含む、請求項１３に記載の単離された核酸分子。
【請求項１６】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を保有し、かつ前記多形性部位で代替的ヌクレオチドを含む、請求項１３に記載の単離された核酸分子。
【請求項１７】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ前記多形性部位で代替的ヌクレオチドを含む、請求項１３に記載の単離された核酸分子。
【請求項１８】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも５０ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ前記多形性部位で代替的ヌクレオチドを含む、請求項１３に記載の単離された核酸分子。
【請求項１９】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を保有する少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ前記多形性部位で代替的ヌクレオチドを含む、請求項１３に記載の単離された核酸分子。
【請求項２０】
大環状ラクトンに対する線虫ディロフィラリア属種の応答性を決定するためのキットであって：
配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の多形性部位で線虫の遺伝子型を決定できるプローブ、
を備える、キット。
【請求項２１】
前記プローブが、オリゴヌクレオチド、プライマーまたはアプタマーである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記線虫の遺伝子型が、ＤＮＡシークエンシング、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドによるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、マイクロアレイ解析、酵素ベースの方法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、高解像度融解（ＨＲＭ）、またはＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、もしくはｑＲＴ−ＰＣＲに基づくアプローチによって決定される、請求項２０または２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記線虫ディロフィラリア属種がディロフィラリア・イミティスである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２４】
前記大環状ラクトンが、イベルメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシムまたはモキシデクチンを含む、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２５】
線虫ディロフィラリア属種に感染した動物を処置するための処置を選択するための方法であって、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上を含む核酸分子中の多形性部位で線虫の遺伝子型を決定する工程と、前記線虫の遺伝子型に基づいて処置を選択する工程とを含む、方法。
【請求項２６】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも８０％の配列同一性を保有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９０％の配列同一性を保有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を保有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ前記多形性部位を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも５０ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ前記多形性部位を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記核酸分子が、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を保有する少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ前記多形性部位を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
代替ヌクレオチドが多形性部位で見出されるとき、前記動物を１つ以上の代替剤で処置する工程を包含する、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
代替剤が、ヒ素ベースの治療法、ジエチルカルバマジン、および抗生物質のうちの１つ以上を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記線虫ディロフィラリア属種がディロフィラリア・イミティスである、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
線虫から核酸分子を単離する工程と、必要に応じて前記核酸を精製する工程とを前記線虫の遺伝子型を決定する工程の前に包含する、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記線虫の遺伝子型が、ＤＮＡシークエンシング、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドによるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、マイクロアレイ解析、酵素ベースの方法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、高解像度融解（ＨＲＭ）、またはＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、もしくはｑＲＴ−ＰＣＲに基づくアプローチによって決定される、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
線虫の寄生生物（例えば、ディロフィラリア・イミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ））における大環状ラクトン（ＭＬ）抗寄生生物剤（ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ）耐性に関する遺伝的特徴が開示される。Ｄ．イミティス（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）のゲノム内の単一ヌクレオチド遺伝子多型は開示されており、これは、単一でまたは組み合わせて、ＭＬに対する寄生生物の応答性の低下と相関する。また、これらの寄生生物の検出のための方法、これらの寄生生物の処置のための方法、ならびにＭＬに対するこれらの寄生生物の応答性の決定のための方法およびキットも開示される。
【背景技術】
【０００２】
ディロフィラリア症は、動物および時にはヒトの寄生生物疾患であって、ディロフィラリアの種、例えば、Ｄ．イミティス、Ｄ．レペンス（Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ）、Ｄ．テヌイス（Ｄ．ｔｅｎｕｉｓ）、Ｄ．ウルシ（Ｄ．ｕｒｓｉ）、Ｄ．サブデルマタ（Ｄ．ｓｕｂｄｅｒｍａｔａ）、Ｄ．ルトラエ（Ｄ．ｌｕｔｒａｅ）、Ｄ．ストリアタ（Ｄ．ｓｔｒｉａｔａ）およびＤスペクタンス（Ｄ  ｓｐｅｃｔａｎｓ）による感染から生じ得る。
【０００３】
ディロフィラリア・イミティス（イヌ糸状虫）は、通常はイヌ、キツネ、オオカミ、コヨーテおよびネコに感染する寄生性の線虫である。イヌ糸状虫は、重篤な血管損傷を生じ得、かつ特に極めて活発な動物では致死性であり得る。
【０００４】
Ｄ．イミティスのライフサイクルは周知である（非特許文献１に概説される）。要するに、蚊が、感染した宿主（例えば、イヌ）から血液を吸った時に感染し得る。ミクロフィラリア（ｍｆ）は蚊の中で感染性の幼生期に発達する。感染した蚊が吸血したとき、蚊は、新しい宿主（例えば、別のイヌ）に幼生を伝播し得る。新しい宿主では、幼生は、８〜１０週間成熟し続け、その後に肺および肺動脈の右側に移動して、そこで成体になる。成虫は交尾して、雌が卵を生み、卵は子宮内で細長い胚（ミクロフィラリア）になり、これが血流中に放出される。蚊が感染した宿主から血液を吸ったとき、蚊は循環中のｍｆを取り込んで、このサイクルが再開する。
【０００５】
Ｄ．イミティスは、そのベクターである蚊がみられれば、常に見出され得る。一般には、Ｄ．イミティスは、世界中で見出され得るが、穏やかで温かい気候の地域では極めて一般的である。
【０００６】
大環状ラクトン（ＭＬ）は、獣医学適用においてＤ．イミティスの管理に治療薬または予防薬として処方される場合が多い。ＭＬの例としては、イベルメクチン（ＩＶＭ）、ミルベマイシンオキシム（ＭＯ）、モキシデクチン（ＭＯＸ）およびセラメクチン（ＳＬＭ）が挙げられる。しかし、種々の寄生生物の線虫類ではＭＬに対する耐性が一般的であって、Ｄ．イミティスで発達すると考えられる。家畜およびウマの線虫類の駆虫薬耐性の検出については多数の試験が記載されており、これには、糞便卵数減少試験（ｆａｅｃａｌ  ｅｇｇ  ｃｏｕｎｔ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）、卵孵化試験（ｅｇｇ  ｈａｔｃｈ  ｔｅｓｔ）、マイクロアガー幼生発育試験（ｍｉｃｒｏａｇａｒ  ｌａｒｖａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｔｅｓｔ）およびベンゾイミダゾール耐性に基づく分子試験が挙げられる（非特許文献２に概説される）。Ｐｒｉｃｈａｒｄら（特許文献１）は、寄生生物の線虫においてＭＬ耐性の診断に有用であり得るヘモンクス・コントルタス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）におけるＰ糖タンパク質の配列を記載している。しかし、ＭＬに対して耐性であるＤ．イミティス（イヌ糸状虫）を検出する方法がやはり必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第０９７９２７８号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＭｃＣａｌｌら、Ａｄｖ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００８年、６６巻１９３〜２８５頁
【非特許文献２】Ｃｏｌｅｓら、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ２００６年、第１３６巻：１６７〜１８５頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
線虫ディロフィラリア属種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）のゲノム中で大環状ラクトンに対する線虫類の応答性の低下に関連する遺伝子のバリエーション（例えば、ＳＮＰ）が発見されている。一実施例では、線虫は、ディロフィラリア・イミティス（動物におけるイヌ糸状虫の原因）である。一実施例では、大環状ラクトンは、イベルメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシムまたはモキシデクチンである。
【００１０】
大環状ラクトンに対する線虫ディロフィラリア属種の応答性を決定するための方法が開示される。一実施例では、この方法は、線虫由来の配列番号１〜１２７のうちの１つ以上を含む核酸分子の中の多形性部位で線虫の遺伝子型を決定することを含む。一実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも８０％の配列同一性を保有する。他の実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９０％または少なくとも９５％の配列同一性を保有する。一実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ多形性部位を含む。別の実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも５０ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ多形性部位を含む。一実施例では、この核酸分子は、少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有しており、かつ配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を保有するフラグメントを含み、かつ多形性部位を含む。
【００１１】
本発明の一実施形態では、核酸分子中の多形性部位での代替的ヌクレオチドの存在によって、この線虫が大環状ラクトンに耐性である可能性が高いことが示される。一実施形態では、この方法は、線虫から核酸分子を単離する工程と、必要に応じてこの核酸を精製する工程とをこの線虫の遺伝子型を決定する工程の前に含み得る。この方法の一実施形態では、線虫の遺伝子型は、ＤＮＡシークエンシング、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドによるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、マイクロアレイ解析、酵素ベースの方法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、高解像度融解（ＨＲＭ）、またはＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、もしくはｑＲＴ−ＰＣＲに基づくアプローチによって決定される。
【００１２】
配列番号１〜１２７のうちの１つ以上を含んでいる単離された核酸分子が開示される。一実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも８０％の配列同一性を保有する。他の実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９０％または少なくとも９５％の配列同一性を保有する。一実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ多形性部位を含む。別の実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも５０ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ多形性部位を含む。一実施例では、この核酸分子は、少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有しており、かつ配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を保有するフラグメントを含み、かつ多形性部位を含む。
【００１３】
大環状ラクトンに対する線虫ディロフィラリア属種の応答性を決定するためのキットが開示される。一実施例では、このキットは、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の多形性部位で線虫の遺伝子型を決定できるプローブを備える。このプローブは、オリゴヌクレオチド、プライマーまたはアプタマーであってもよい。キットを用いて、線虫の遺伝子型を例えば、ＤＮＡシークエンシング、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドを用いる工程を含むハイブリダイゼーションベースの方法、マイクロアレイ解析、酵素ベースの方法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、高解像度融解（ＨＲＭ）、またはＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、もしくはｑＲＴ−ＰＣＲに基づくアプローチによって決定してもよい。
【００１４】
線虫ディロフィラリア属種に感染した動物を処置するための処置を選択するための方法が開示される。一実施例では、この方法は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上を含む核酸分子中の多形性部位で線虫の遺伝子型を決定する工程と、この線虫の遺伝子型に基づいて処置を選択する工程とを含む。一実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも８０％の配列同一性を保有する。他の実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９０％または少なくとも９５％の配列同一性を保有する。一実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有しているフラグメントを含み、かつ多形性部位を含む。別の実施例では、この核酸分子は、配列番号１〜１２７のうちの１つ以上の少なくとも５０ヌクレオチドの長さを有するフラグメントを含み、かつ多形性部位を含む。一実施例では、この核酸分子は、少なくとも１００ヌクレオチドの長さを有し、かつ配列番号１〜１２７のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を保有するフラグメントを含み、かつ多形性部位を含む。
【００１５】
一実施形態では、この方法は、代替ヌクレオチドが多形性部位で見出されるとき、前記動物を１つ以上の代替剤で処置する工程を含む。代替剤としては、ヒ素ベースの治療法、ジエチルカルバマジン、および抗生物質のうちの１つ以上が挙げられる。一実施形態では、この方法は、線虫から核酸分子を単離する工程と、必要に応じてこの核酸を精製する工程とを線虫の遺伝子型を決定する工程の前に含む。この方法の一実施形態では、線虫の遺伝子型は、ＤＮＡシークエンシング、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドによるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、マイクロアレイ解析、酵素ベースの方法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、高解像度融解（ＨＲＭ）、またはＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、もしくはｑＲＴ−ＰＣＲに基づくアプローチによって決定される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】感受性でかつＬＯＥの単離体について、示したマーカーの各々におけるＳＮＰの遺伝子型頻度を図示する。グラフは、適用内で配列番号１〜１０９としても示されるマーカーの代表である。星印（＊）で示されるマーカーについては、示された遺伝子型は、その適用内で配列番号１〜１０９として示される配列の逆相補体の分析を示す。
【図１Ｂ】同上
【図１Ｃ】同上
【図１Ｄ】同上
【図１Ｅ】同上
【図１Ｆ】同上
【図１Ｇ】同上
【図１Ｈ】同上
【図１Ｉ】同上
【図１Ｊ】同上
【図１Ｋ】同上
【図１Ｌ】同上
【図１Ｍ】同上
【図１Ｎ】同上
【図１Ｏ】同上
【図１Ｐ】同上
【図１Ｑ】同上
【図１Ｒ】同上
【図１Ｓ】同上
【図１Ｔ】同上
【図１Ｕ】同上
【図１Ｖ】同上
【図１Ｗ】同上
【図１Ｘ】同上
【図１Ｙ】同上
【図１Ｚ】同上
【図１ＡＡ】同上
【図１ＢＢ】同上
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
ここでは、「大環状ラクトン」または「ＭＬ」とは、アベルメクチンおよびミルベマイシンを含むが必ずしもそれに限定されない、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属に属する土壌微生物の産物またはその化学的誘導体を意味する。これらの分子を用いて、広範な宿主において内部寄生虫および外部寄生虫の種を処置する。使用中のアベルメクチンとしては限定するものではないが、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチンおよびセラメクチンが挙げられる。利用可能なミルベマイシンとしては、限定するものではないが、ミルベマイシンオキシムおよびモキシデクチンが挙げられる。大環状ラクトンは、低用量のレベルで強力な広い抗寄生生物スペクトルを有する。それらは、多くの未成熟の線虫類（体内寄生幼虫（ｈｙｐｏｂｉｏｔｉｃ  ｌａｒｖａｅ）を含む）および節足動物に対して活性である。単回治療用量は、差し迫った線虫感染に対して有効であるために十分な濃度で治療後長期間持続し得る。
【００１８】
大環状ラクトン（ＭＬ）イヌ糸状虫予防薬は、成長中のＬ３／Ｌ４期を標的とすることによって成虫の感染の樹立を防ぐために、まだ感染していないイヌおよびネコの処置用に開発された。大環状ラクトンはまた、ミクロフィラリア期（Ｌ１）においても効果を有する。イベルメクチン（ＩＶＭ）、ミルベマイシンオキシム（ＭＯ）、モキシデクチン（ＭＯＸ）およびセラメクチン（ＳＬＭ）などの大環状ラクトンの抗寄生生物剤（ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ）は、伝染シーズンの間にイヌおよびネコにおけるイヌ糸状虫の化学的予防法のために用いられる。
【００１９】
ここで「応答性」とは、線虫が大環状ラクトン（ＭＬ）に対する暴露後に応答することを意味する。本発明の実施形態では、線虫は、ＭＬに対して感受性または耐性であることによって応答し得る。ＭＬに対して感受性または感受性のとは、大環状ラクトンが、暴露された線虫Ｄ．イミティスに不利に影響することを意味する。例えば、ＭＬは、線虫Ｄ．イミティスに対して致死性であっても、もしくは致死量以下であってもよく、Ｄ．イミティスの寿命を短くし得るか、またはＤ．イミティスが繁殖する能力を阻害し得る。耐性とは、疾患を治癒することまたは症状を改善すること（例えば、イヌからのイヌ糸状虫生物を根絶させること）における薬物（本明細書においてはＭＬ）の有効性の低下である。線虫Ｄ．イミティスは、ＭＬ薬物が、線虫を中和する意味で無効であるか、有効性が低いか、または有効性の低下があった場合、ＭＬ耐性であり得る。線虫Ｄ．イミティスはまた、ＭＬ薬物がＤ．イミティスを中和するという意味で特定の用量での有効性が低下している場合、ＭＬ耐性であり得る。本発明の実施形態では、大環状ラクトンに対する線虫の応答性は、インビボで決定されても、またはインビトロで決定されてもよい。
【００２０】
本明細書において、「有効性の損失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）」または「ＬＯＥ」とは、ＭＬに対する線虫の応答性に少なくとも感知される低下があることを意味する。応答性の感知された低下は、感知される場合もあるし、または現実である場合もある。一実施例では、ＭＬに対する線虫の応答性の低下は、現実である場合があり、この場合、線虫類は、ＭＬに対して耐性であると言ってもよい。別の実施例では、ＭＬに対する線虫類の応答性における低下は、知覚されて現実ではない場合もある。例えば、イヌ糸状虫に感染しているイヌをＭＬで処置する場合、イヌからイヌ糸状虫を除去する目的のために、イヌの飼い主は、そのイヌにＭＬを適切に投与するのにコンプライアントでない場合がある。このような場合、例えば、十分な用量のＭＬは投与されなかったため、イヌ糸状虫感染は、イヌから排除されない場合がある。イヌの飼い主または他の観察者は、ＭＬがイヌにコンプライアントに投与されたと誤って信じる場合がある（例えば、その飼い主は、指示どおりにＭＬを投与したと信じているが、実際には、投与を誤った、不十分な投薬量を投与したなどであった。そして、イヌ糸状虫がイヌから排除されなかったので、そのイヌ糸状虫寄生生物はＭＬに対して耐性である。これらの事例のうち少なくともいくつかでは、イヌ糸状虫は、コンプライアンスに欠けるせいでイヌから排除されない。これらの場合、イヌ糸状虫の存在の持続は、イヌ糸状虫生物のＭＬ耐性に起因するのではない場合がある（すなわち、イヌ糸状虫の寄生生物の応答性の低下が知覚され、かつ現実ではない）。ＬＯＥの場合、一般には、イヌ糸状虫感染がＭＬに対して現実に耐性であるという確証はない。
【００２１】
本明細書において、「耐性」または「確証された耐性（ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」とは一般には、イヌ糸状虫生物がＭＬに対して少なくとも低下した応答性を有することが示されたことを意味する。一実施例では、イヌ糸状虫に感染したイヌは、イヌ糸状虫感染のイヌを正常に駆除することが公知のレジメン（すなわち、ＭＬ処置のコンプライアンスは問題になってない）を用いて、ＭＬで処置したが、この処置はイヌのイヌ糸状虫生物を駆除しない。このようなイヌ糸状虫生物（コンプライアントな処置によって正常にはイヌから除去される）は、ＭＬに対するそれらの応答性の低下のせいで排除されない。このようなイヌ糸状虫生物は、ＭＬに対して耐性であると言われる。
【００２２】
一実施例では、線虫Ｄ．イミティスは、大環状ラクトンのＬＤ９５（致死用量または線虫Ｄ．イミティスの９５％を殺傷するはずの薬物の濃度）の用量または濃度に対する暴露後に、約９３％未満、約９１％未満、約８９％未満、約８７％未満、約８５％未満、約８３％未満、約８１％未満、約７９％未満、約７７％未満、約７５％未満、約７３％未満、約７１％未満、約６９％未満、約６７％未満、約６５％未満、約６３％未満、約６１％未満、約５９％未満、約５７％未満、約５５％未満、約５３％未満、約５１％未満、約４９％未満、約４７％未満、約４５％未満、約４３％未満、約４１％未満、約３９％未満、約３７％未満、約３５％未満、約３３％未満、約３１％未満、約２９％未満、約２７％未満、約２５％未満、約２３％未満、約２１％未満、約１９％未満、約１７％未満、約１５％未満、約１３％未満、約１１％未満、約９％未満、約７％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、または０％の線虫類が死んだ場合、ＭＬに対して耐性であるといってもよい。
【００２３】
別の実施形態では、線虫Ｄ．イミティスは、大環状ラクトンのＬＤ９５（致死用量または線虫Ｄ．イミティスの９５％を殺傷するはずの薬物の濃度）の用量または濃度に対する暴露後に、多くとも約５％、多くとも約４％、多くとも約３％、多くとも約２％、多くとも約１％または０％の線虫類が生残した場合、大環状ラクトンに対して感受性であるといってもよい。
【００２４】
本明細書において、「核酸」、「ヌクレオチド配列」または「核酸分子」とは、一本鎖または二本鎖であり得る、必要に応じてＤＮＡまたはＲＮＡのポリマー中への組み込みが可能な合成の、非天然のまたは改変されたヌクレオチド塩基を含有している、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡのポリマーを指してもよい。「核酸」、「核酸配列」または「核酸分子」とは、遺伝子、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ（例えば、ゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ（遺伝子によってコードされる）を含み得る。核酸または核酸配列は、少なくとも３、少なくとも１０、少なくとも１００、少なくとも１０００、少なくとも５０００、または少なくとも１００００のヌクレオチドまたは塩基対を含んでもよい。
【００２５】
「核酸」、「核酸配列」または「核酸分子」は、アルキル化剤、褐変糖などのような任意の公知の化学物質との反応；リンカー基（例えば、ＰＥＧ）に対するコンジュゲーション；メチル化；酸化；電離放射線；または化学発癌物質の作用を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知の任意の化学的方法および／または生物学的方法によって改変され得る。こうした核酸改変は、合成中もしくは加工中にまたは当技術分野において公知である化学試薬での処理後に生じ得る。
【００２６】
本明細書において、「単離された核酸分子」とは、より大きなポリヌクレオチド配列の一部として自然には存在しない核酸分子を指してもよいし、および／またはその自然環境において見出される任意の他の核酸分子もまたは他の夾雑物も実質的に含んでいないものであってもよい。本明細書において用いる場合、「単離された核酸分子」とは、組換えまたは合成によって作製された核酸分子も含み得る。
【００２７】
本明細書においては、「同一性」または「同一である」という用語は、分子内の１つの位置で、または分子内の２つ以上の位置での、２つ以上のポリヌクレオチド分子の間の配列類似性を指す。同一性は、アライメントされた配列においてそれぞれの部位を比較することによって決定され得る。核酸配列の間の同一性の程度は、例えば特定の領域にわたって、それらの配列によって共有されている部位における同一であるかまたはマッチングしている核酸の数の関数である。同一性を比較するための配列の最適なアライメントは、当技術分野において公知であるとおり、種々のアルゴリズムを用いて行われてもよい。一実施例では、配列同一性は、周知であってかつ公的に利用可能なＢＬＡＳＴアルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴｎおよびＢＬＡＳＴｐ）を用いて決定され得る。別の実施形態では、当業者は、任意の所定の配列をアラインメントして、単なる目視検査によって配列の同一性／相同性を導き出すことが容易にかつ適切に可能である。
【００２８】
本明細書においては、「単一ヌクレオチド遺伝子多型（一塩基多型）」または「ＳＮＰ」とは、ゲノム中の特定の位置（すなわち、多形性部位）での遺伝子のバリエーションまたは非同一性）を指す。一般には、ゲノム中の特定の位置では、ヌクレオチドの同一性は、不変であっても、または一定であってもよい。しかし、ゲノム中のいくつかの位置では、ヌクレオチドの同一性は、不変でなくてもよい。このような位置では、ある集団内の異なる個体のゲノムを解析するとき、他のヌクレオチドよりも相対的に高頻度でその位置に存在するヌクレオチドが存在してもよい。このような位置で最も通常に見出されるヌクレオチドは、この位置で野性型ヌクレオチドと呼ばれてもよい。しかし、この位置に比較的低頻度で見出される１つ以上の他のヌクレオチドがあってもよい。これらのヌクレオチドは、代替的ヌクレオチドと呼ばれてもよい。この代替的ヌクレオチドが見出される頻度は、変化し得る。一実施例では、本明細書に記載されるＳＮＰは、ＭＬに対する線虫の応答性においてある役割を果たし得る。一実施例では、ＳＮＰは、ＭＬに対する線虫の応答性においてある役割を果たし得るゲノムの領域を特定するかまたはタグ付けし得る（すなわち、ＳＮＰ自体は、ＭＬに対する応答性の変化に直接関与しないが、応答性の変化に関与する遺伝子変化と遺伝子的に関連し得る）。一実施例では、開示されたＳＮＰのうちの１つ以上の存在によって、そのゲノムが１つ以上のＳＮＰを含む寄生生物は、ＳＮＰを有さない寄生生物と比較してＭＬに対して応答性が低いことが示され得る。
【００２９】
本明細書において用いる場合、「多型部位」という用語は、個体の集団由来の多数の核酸サンプルにおいて２つ以上の代替的ヌクレオチド配列が観察される、核酸における領域／特異的な位置を指し得る。長さが１ヌクレオチドである多型部位は、本明細書中で「単一ヌクレオチド遺伝子多型」または「ＳＮＰ」と呼ばれ得る。
【００３０】
本明細書において、「マーカー（単数）（ｍａｒｋｅｒ）」または「マーカー（複数）（ｍａｒｋｅｒｓ）」とは一般には、１つ以上のＳＮＰを含み得る核酸配列を指す。これらの核酸配列は、異なる長さの配列であってもよい。
【００３１】
本明細書において、「遺伝子型」とは、考察中の特定の性質に通常関して、細胞、生物、または個体の遺伝的構成要素（すなわち、個体の特定の対立遺伝子構造）を指す。本出願の状況では、遺伝子型とは一般には、ＳＮＰの位置でのヌクレオチドの同一性を指す。一実施例では、ＧＧ遺伝子型とは、２つの対立遺伝子を有する遺伝子の特定の部位において、それぞれの対立遺伝子における同一位置のヌクレオチドがＧ（グアニン）であることを意味する場合がある。対立遺伝子は、同一の物理的遺伝子座における代替的ＤＮＡ配列であり、これは、結果として異なる表現型の形質になってもよいし、または直接ならなくてもよいが、一般には、本出願の状況においては、ＭＬに対する寄生生物の応答性の低下と相関している。各染色体について２つのコピーを有する、任意の特定の二倍体の生物においても、各遺伝子の遺伝子型は、ホモ接合体において同一であり、かつヘテロ接合体において異なる、その遺伝子座に存在する対の対立遺伝子を含む。
【００３２】
遺伝子型を決定するのにおける使用のための適切なアプローチは、当該分野で公知であり、これには限定されるものではないが、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、ＳＳＣＰ、および対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションを挙げてもよい。他のアプローチは、ＤＮＡマイクロアレイまたはビーズに対する核酸ハイブリダイゼーション、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、末端制限断片長多型（ｔ−ＲＦＬＰ）、増幅断片長多型（ＡＦＬＰ）、および多重ライゲーション依存性プローブ増幅（ＭＬＰＡ）を挙げてもよい。
【００３３】
本明細書において、「本質的に〜からなる」または「本質的に〜からなっている」とは、核酸配列が、その配列の中、またはその配列の一端もしくは両端を含めて、１つ以上のヌクレオチド塩基を含んでもよいこと、ただし追加のヌクレオチド塩基は、その核酸配列の機能に物質的に影響しないことを意味する。
【００３４】
ゲノムおよびＳＮＰ
一局面では、本発明は、本出願で開示されるような、単離された核酸分子であって、その全長にわたって、配列番号１〜１２７に対して少なくとも８０％の配列同一性を保有しており、かつ代替的ヌクレオチドをＳＮＰの位置（すなわち、多形性部位）で含んでおり、この代替的ヌクレオチドが配列番号１〜１２７中の下線を付されたヌクレオチドで示される、単離された核酸分子に関する。代替的ヌクレオチドは一般には、図１および表１に示されるような、配列内の示された位置では出現がより低頻度である。本発明の一実施形態では、線虫寄生生物のゲノムまたは寄生生物の集団は、配列番号１〜１２７に示される多形性部位で１つ以上の代替的ヌクレオチドを含んでもよい。これらの代替的ヌクレオチドの存在は一般には、その代替的ヌクレオチドを含まない寄生生物に比較した場合のＭＬに対する寄生生物の感受性低下と相関する。
【００３５】
別の局面では、本発明は、配列番号１〜１２７に示される配列を含むか、その配列からなるか、または本質的にその配列からなる単離された核酸分子に関する。
【００３６】
本発明の核酸分子は、その長さにまたがって配列番号１〜１２７の配列に相当し、かつＳＮＰ部位（すなわち、多形性部位）で代替的ヌクレオチドを含んでいる配列を含んでもよい。本発明の実施形態では、その核酸配列は、配列番号１〜１２７に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％同一であり得るが、本出願で開示されるような下線を付されたヌクレオチドによって示される各々の配列中の位置で代替的ヌクレオチドを有している線虫から単離された。
【００３７】
他の実施形態では、本発明の核酸分子は、多形性部位およびこの多形性部位で代替的ヌクレオチドをまた含む配列番号１〜１２７の一部またはそのフラグメントを含んでもよい。種々の実施例では、配列番号１〜１２７のフラグメントは、５、２０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００またはそれ以上のヌクレオチド長であってもよい。
【００３８】
本発明の核酸分子は、本出願で開示されるような配列番号１〜１２７のうちの１つ以上を含んでいる線虫Ｄ．イミティスに由来し得る。本明細書において用いる場合、「〜由来の、〜に由来する（ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ）」とは、天然の供給源、例えば、線虫ディロフィラリア・イミティスから単離された核酸分子を指してもよい。これはまた、線虫Ｄ．イミティスから単離された核酸分子に基づいて、例えば、組み換え的に人造されるかまたは合成される核酸分子を指してもよい。
【００３９】
ＳＮＰの検出
ＳＮＰは、ゲノム中の特定の位置（例えば、多形性部位）でヌクレオチドの同一性を決定し得、かつ個体または個体の集団の間の特定のゲノム位置でヌクレオチドの同一性の比較を可能にする任意の方法によって検出され得る。特定の位置でのヌクレオチドの同一性における相違は、ＳＮＰの指標であり得る。
【００４０】
種々の方法を用いて、ＳＮＰを検出してもよい。一実施例では、ハイブリダイゼーションベースの方法を用いてもよい。ハイブリダイゼーションベースの方法は一般には、ＳＮＰを含む部位へ相補的なＤＮＡプローブをハイブリダイズすることに依拠する。一方法では、動的な対立遺伝子特異的なハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）は、ミスマッチの塩基対合から生じる融点の相違に依拠する。標的ゲノム中のヌクレオチド変化に基づいて示差的にハイブリダイズするプローブを設計することによって、ＳＮＰを検出してもよい。
【００４１】
ハイブリダイゼーションベースの方法の一例では、分子ビーコンを用いてもよい。分子ビーコンは、一本鎖のヌクレオチドプローブであり、一端では蛍光色素を、そしてもう一端には蛍光色素クエンチング分子を有しており、これは、ステム−ループ構造を形成して、蛍光色素およびクエンチング分子をお互いに近位に配置し得る。ゲノム領域に対する分子ビーコンのハイブリダイゼーションがない状況で、蛍光色素は、それがクエンチング分子に近位であるせいでクエンチされる。分子ビーコンがゲノム領域にハイブリダイズするとき、その蛍光色素は一般に、ステム−ループ構造を形成しない。これらの条件下では、蛍光色素は、クエンチング分子から蛍光色素への距離の増大に起因して、蛍光を発する。
【００４２】
ハイブリダイゼーションベースの方法の一実施例では、数十万のプローブを含んでいる高密度アレイであるオリゴヌクレオチドマイクロアレイを、ＳＮＰに対するハイブリダイゼーションに用いる。冗長なプローブに対する示差的なハイブリダイゼーションを比較することによって、ＳＮＰを検出することが可能になる。
【００４３】
ＳＮＰを検出するという一実施例では、酵素ベースの方法を用いてもよい。ＳＮＰを検出するための酵素ベースの方法の一実施例では、制限エンドヌクレアーゼを用いてゲノムＤＮＡを消化する。消化から生じるフラグメント長を決定することによって、ゲノム内の特定の部位が、エンドヌクレアーゼによって認識される配列中のヌクレオチド変化（例えば、代替的ヌクレオチド）に起因してエンドヌクレアーゼによる切断ができないか否かを決定することができる。
【００４４】
ＳＮＰを検出するための酵素ベースの方法の一実施例では、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）ベースの方法を用いる。この一実施例では、２つのプライマー対を、ＳＮＰが存在するか否かに依存して、それらのプライマーのうちの一方だけがＳＮＰを含有する部位を増幅するように機能するように設計する。増幅産物の大きさは識別可能であり、従って、どのプライマー対が機能するか、およびＳＮＰが存在するか否かの情報が得られる。
【００４５】
ＳＮＰを検出するための酵素ベースの方法の一実施例では、ヌクレオチドプローブをゲノム部位にハイブリダイズして、特定のゲノム部位にＳＮＰが存在するか否かにかかわらず、ミスマッチを生じるように設計する。ミスマッチが存在するか否か次第で、プローブの１つを切断するエンドヌクレアーゼ（例えば、Ｆｌａｐエンドヌクレアーゼ）を用いる。プローブの１つ以上に結合した蛍光色素およびクエンチング分子を用いて、ＳＮＰを検出してもよい。
【００４６】
ＳＮＰを検出するための酵素ベースの方法の一実施例では、プライマー伸長を用いる。この方法では、プライマーは、ＳＮＰのすぐ上流のゲノムＤＮＡにハイブリダイズされる。次いでＤＮＡポリメラーゼを用いて、ミニシークエンシング反応でプライマーを伸長する。そのシークエンシング反応は、ＳＮＰの存在を決定する。
【００４７】
ＳＮＰを検出するための酵素ベースの方法の一実施例では、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性を用いる。ＴａｑＭａｎアッセイは、ＰＣＲ反応と同時に行う。
この方法は、ＰＣＲ反応がＳＮＰを含んでいる部位を通って伸展し、ＳＮＰ領域にハイブリダイズするプローブから、このプローブがＳＮＰの存在に起因してミスマッチを含むか否か次第で、蛍光色素を遊離するように設定する。
【００４８】
ＳＮＰを検出するための酵素ベースの方法の一実施例では、ＤＮＡリガーゼを用いて、２つのプローブを連結する（一方は、ＳＮＰが存在するか否か次第で、ゲノム中のＳＮＰ部位にハイブリダイズし、第二のプローブは、ＳＮＰ部位に隣接してハイブリダイズする）。両方のプローブがミスマッチなしでゲノムにハイブリダイズする場合、リガーゼは、２つのプローブを接続し、これが測定され得る。
【００４９】
ＳＮＰを検出する他の方法が存在し、これには、例えば、一本鎖高次構造多形性の検出、ＳＮＰに起因する二重鎖ミスマッチを検出するための温度勾配ゲル電気泳動、ミスマッチの二重鎖を検出するための変性高速液体クロマトグラフィー、高解像度融解解析、ミスマッチ結合タンパク質の使用などが挙げられる。
【００５０】
ＳＮＰを検出するという一実施例では、線虫Ｄ．イミティスを含んでいる生物学的サンプルを被験体から得てもよい。この被験体は、限定するものではないが、イヌ、キツネ、オオカミ、コヨーテまたはネコであってもよい。本発明の状況では、生物学的サンプルは、被験体由来の任意のサンプル（例えば、体液、排泄物、臓器、組織など）であってもよい。生物学的サンプルは、線虫Ｄ．イミティス感染を有することが知られているか、または有すると疑われる被験体由来であってもよい。線虫Ｄ．イミティスは、標準的な分離法および技術で生物学的サンプルから単離されてもよい。
【００５１】
核酸サンプルは、使用前に線虫Ｄ．イミティスから単離され得てもよいし、または得られてもよい。生物および組織から核酸を単離する方法は公知である。こうした方法としては、限定するものではないが、プロテイナーゼＫ消化に続くフェノールクロロホルム抽出での伝統的なＤＮＡ抽出、水酸化ナトリウム抽出、および物理的破壊、その後の精製、例えば塩化セシウム遠心分離または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるもの；または市販のキットの使用が挙げられる。当業者は、成虫の線虫Ｄ．イミティスから核酸サンプルを単離するためにミクロフィラリアと比較して異なるアプローチが用いられ得ることを理解するはずである。本発明の一実施形態において、核酸サンプルはゲノムＤＮＡを含む。
【００５２】
寄生生物由来の核酸の核酸配列は、当該分野で公知の多数の方法のうちの任意の１つを用いて決定され得る。いくつかの技術では、別の種のゲノムの配列を、コンピューターベースの方法を用いて寄生生物の直鎖状の全ゲノム提示中にアセンブルする。一実施例では、マッシブ・パラレル（ｍａｓｓｉｖｅ  ｐａｒａｌｌｅｌ）シークエンシングを用いてもよい。マッシブ・パラレル・シークエンシング（「次世代のシークエンシング」とも呼ばれる）は、種々のハイスループットＤＮＡシークエンシング法を含み得る。このような方法の１つは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）のＨｉＳｅｑ２０００システムである。
【００５３】
別々の寄生生物または寄生生物集団由来の配列の比較（例えば、ＭＬに対して感受性の寄生生物から得られコンセンサスまたは参照のゲノムと、ＭＬに対して耐性の寄生生物から得られたコンセンサスまたは参照のゲノムとの比較）を通じて、推定のＳＮＰを特定してもよい。
【００５４】
推定のＳＮＰは、さらに解析されてもよい。一実施例では、多重のＰＣＲおよびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析を用いるハイスループットＳＮＰ解析（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ（登録商標）分析）を用いた。一般には、このシステムは、鎖終止ヌクレオチドを用いるオリゴヌクレオチドプライマーまたはプローブの伸長を用いて、ＳＮＰの各々の対立遺伝子について異なるサイズのＰＣＲ生成物を生成する。この異なるサイズのＰＣＲ生成物をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析を用いて解析する。
【００５５】
開示されたＳＮＰ
一実施例では、Ｄ．イミティス由来の遺伝子マーカーとしては、下の配列（配列番号１〜１０９）が挙げられ、ここでは下線を付したヌクレオチド（すなわち、多形性部位）は、ＭＬに対する耐性に関連するフラグメント内のヌクレオチド位置を示す（すなわち、代替的ヌクレオチド）。これらの配列では、下線を付した位置のヌクレオチドは一般には、ＭＬに対して耐性ではない生物（野性型）においてこの位置で見出されるヌクレオチドとは異なる。下の配列では、示した配列中で下線を付されたヌクレオチドは、ＭＬに対する耐性に関連する代替的ヌクレオチドである。各々の配列についての見出しでは、多形性部位での野性型から代替的ヌクレオチド（ＭＬ耐性と代替的に相関する）へのヌクレオチド変化が示される（例えば、野性型におけるＣおよび代替的配列におけるＡは、Ｃ→Ａと示される）。多形性部位での各々のＳＮＰについての遺伝子型の頻度は、図１に示される。図１では、星印（＊）で示されるマーカーについて、グラフは、配列番号１〜１０９に示されるヌクレオチド配列と比較した、逆相補配列の遺伝子型に相当する。
【００５６】
マーカー＿６１７（配列番号１）；Ｃ→Ａ
ＡＡＣＡＴＡＡＡＣＡＴＡＴＴＧＡＡＣＴＧＡＡＴＣＣＴＧＣＡＡＡＣＡＧＴＴＣＴＣＴＴＡＴＡＡＣＧＴＧＡＡＣＣＡＴＡＡＣＴＡＡＡＴＴＴＡＧＡＧＡＡＡＡＴＡＴＧＡＡＡＡＡＧＡＡＡＡＡＴＡＡＧＴＴＧＣＴＴＴＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＣＣＡＡＣＴＣＴＡＡＴＡＣＣＣＡＧＧＡＡＡＴＣＡＡＧＡＡＧＴＧＡＴＡＡＴＧＡＧＴＡＡＴＧＴＣＡＴＣＡＴＴＡＧＡＴＴＣＡＧＴＡＡＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＴＡＴＣＡＡＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＡＣＴＴＡＡＡＡＡＴＡＣＧＡＣＧＡＣＣＡＣＴＴＡＴＣＧＴＡＡＣＴＴＡＡＡＧＣＡＴＧＣＡＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＧＴＣＡＴＣＡＴＡＴＴＡＣＡＴＴＴＣＴＴＣＡＡＧＴＴＣＧＴＡＴＴＧＧＡＣＡＡＧＴＧＡＴＴ
マーカー＿７１４（配列番号２）；Ｃ→Ｔ
ＧＡＣＡＡＧＣＧＴＴＧＡＣＧＧＧＡＧＡＧＡＣＧＡＴＡＴＡＡＴＡＡＴＡＡＡＧＡＡＧＧＣＡＴＴＧＧＧＴＡＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＣＡＡＴＣＣＡＡＴＴＡＴＡＡＡＴＧＣＣＡＡＧＧＣＡＡＡＡＴＧＡＡＴＡＡＡＡＴＴＴＡＴＧＣＴＧＡＣＧＡＴＴＴＧＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＡＡＧＡＡＴＴＴＣＣＧＡＴＣＧＧＣＴＣＧＡＡＴＣＴＴＴＧＴＴＴＧＴＡＴＧＴＧＣＡＣＴＡＣＴＧＴＴＡＡＣＴＴＡＡＴＣＴＴＴＧＴＴＴＴＡＴＡＴＡＣＴＴＴＴＧＣＧＴＧＴＣＡＴＡＴＡＴＡＡＴＡＴＡＴＴＣＡＴＧＴＣＡＡＣＴＧＡＴＡＣＧＴＴＡＴＧＡＴＧＴＴＴＴＴＴＴＧＴＡＡＡＴＴＡＡＧＴＴＧＡＴＣＧＧＡＡＡＣＣＴＧＡＡＧＴＣＴＡＴＴＴＣＡＡＡＴＴＴＡＡＧＡＡＡＴ
マーカー＿８１４（配列番号３）；Ｔ→Ｃ
ＴＴＴＴＡＧＧＡＡＡＡＴＧＧＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＧＡＧＡＴＡＴＴＡＴＣＧＧＡＡＣＧＡＣＡＡＧＧＴＣＣＡＣＴＴＣＧＡＡＣＧＧＧＴＣＴＴＴＴＡＴＴＧＴＣＧＡＣＧＧＡＴＴＧＴＧＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＴＧＧＣＡＴＴＣＡＴＡＡＴＧＡＣＡＧＧＴＡＧＣＴＡＴＴＴＴＴＣＣＡＴＣＡＴＣＣＣＡＴＴＴＴＴＧＴＡＴＴＡＧＴＧＣＡＡＧＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＴＣＧＡＡＡＧＡＡＡＡＴＣＴＣＡＡＡＡＧＡＡＡＡＡＡＡＴＧＡＡＡＴＴＴＣＡＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＡＣＴＧＣＧＴＣＣＡＴＴＡＴＴＣＧＣＡＣＴＧＧＴＴＧＡＴＧＡＧＡＡＣＧＴＡＣＡＧＡＴＴＣＣＡＧＡＧＣＧＧＣＡＡＴＧＣＴＧＣＡＣＡＧＴＡＴＣＴＴＴＴＧＴＴＴＣＡＣＴＴＣＴＧＡＡＴ
マーカー＿８８７（配列番号４）；Ｃ→Ｔ
ＴＣＧＡＴＴＡＡＡＡＡＴＴＡＴＣＡＴＣＧＡＴＡＡＡＡＴＴＣＴＡＡＡＡＴＴＴＡＴＴＴＴＡＧＴＡＡＡＡＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＧＡＴＧＡＡＴＡＡＧＴＴＡＡＣＡＡＡＡＡＡＡＴＴＴＴＡＡＴＡＡＣＴＴＴＴＴＧＡＴＴＣＧＣＣＡＡＡＡＡＴＣＴＡＡＴＴＣＧＴＴＡＡＡＡＡＧＴＣＧＴＴＣＣＡＡＡＣＡＧＡＴＡＴＣＧＣＴＴＧＴＴＣＧＡＴＧＡＡＡＡＴＧＴＣＣＧＧＴＴＧＴＴＡＧＡＡＡＡＴＣＡＴＡＡＡＴＴＧＧＴＴＣＡＡＡＴＡＡＴＴＴＴＣＣＡＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＡＡＡＡＡＴＡＴＴＣＣＣＴＴＧＴＡＴＣＧＧＡＴＡＡＡＴＡＡＣＣＡＴＴＡＣＡＡＴＴＴＴＣＣＡＣＴＣＧＴＧＴＴＧＣＡＴＧＴＧＴＴＴＣＴＣＧＡＣＡＡＡＡＡＴＣＡＧＣＴＡＡ
マーカー＿１５１４（配列番号５）；Ｔ→Ｃ
ＴＣＡＡＣＡＧＡＡＡＴＣＧＡＧＡＴＴＣＣＡＡＡＡＡＧＴＴＴＣＣＴＡＣＡＡＡＴＡＣＴＴＡＡＴＴＡＴＣＡＡＴＧＧＡＴＡＴＴＴＡＧＴＴＴＴＧＴＴＡＴＣＴＧＴＴＡＴＣＡＴＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＴＣＴＴＡＣＡＣＧＡＴＴＡＡＡＡＡＴＧＴＣＣＡＡＧＡＡＴＴＴＴＴＴＡＣＴＡＴＴＣＡＡＡＴＧＡＧＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡＡＡＣＣＡＡＴＧＣＣＡＡＴＡＡＴＡＴＣＣＡＧＡＡＡＣＴＡＣＡＴＡＣＡＴＣＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴＣＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＴＡＴＴＣＣＧＧＣＣＧＡＡＡＡＣＡＡＴＧＡＡＧＡＡＣＡＴＴＡＡＡＡＴＴＣＴＴＡＡＡＡＧＡＴＡＧＴＣＴＴＡＧＣＣＴＴＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＡＣＴＡＴＣＴＴＡＡＣＴＧＴＣＡＧＣＧＣＴＡＡＡＡＴＧＴ
マーカー＿２５５７（配列番号６）；Ｔ→Ｃ
ＡＡＴＡＧＴＣＧＴＣＴＣＡＴＴＡＣＴＴＴＴＴＧＡＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＴＣＧＡＧＡＡＴＣＴＴＡＴＧＴＡＧＴＣＣＴＴＣＡＣＴＴＴＡＣＣＣＴＴＣＴＴＣＴＧＴＣＧＡＡＣＴＡＡＧＡＡＴＴＡＣＡＧＣＡＴＴＡＴＴＴＴＣＧＡＡＴＴＴＡＡＴＧＴＧＴＡＡＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＡＴＴＴＴＧＴＡＡＴＴＴＴＧＴＧＴＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＴＡＴＡＴＴＴＣＧＣＴＴＣＡＴＡＴＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＡＡＴＴＡＣＴＡＴＴＴＣＡＧＡＧＡＧＴＡＴＴＡＣＴＴＧＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＡＴＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＴＴＴＴＡＴＴＴＡＣＧＴＣＧＧＡＡＡＡＴＧＧＡＣＡＡＡＡＡＴＧＧＴＴＴＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＧＣＡＣＴＧＡＴＡＧＣＴＡＧＴＴＴＣＣ
マーカー＿３３６７（配列番号７）；Ｇ→Ａ
ＴＡＴＣＴＣＴＴＧＴＴＧＴＧＴＧＴＴＣＴＧＣＡＴＴＧＴＡＴＣＡＡＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＴＴＴＴＧＣＴＴＴＡＧＡＣＧＴＴＧＡＣＴＴＡＴＴＧＴＣＴＴＴＴＴＴＡＡＧＴＴＡＴＡＴＴＣＴＡＧＴＣＣＡＴＧＴＴＴＴＴＣＴＣＴＴＴＧＣＡＡＡＴＡＴＴＴＴＴＴＴＣＣＧＣＣＧＣＣＴＡＴＧＡＴＴＣＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＧＴＡＡＣＴＣＴＣＴＡＴＴＡＡＧＴＴＧＣＴＴＴＴＡＧＴＴＴＧＡＡＴＴＧＴＡＴＣＡＡＡＡＴＴＴＣＡＡＡＣＡＴＴＴＡＡＡＡＴＡＣＧＣＡＣＴＡＧＣＡＣＴＡＴＴＴＴＴＴＣＴＴＡＴＣＴＣＡＡＴＴＡＡＧＣＧＡＡＴＣＣＣＧＧＡＡＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＧＡＴＴＴＣＣＧＡＡＴＣＡＣＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＧＧＡＡＡＡＣ
マーカー＿３４８８（配列番号８）；Ｔ→Ｃ
ＡＴＴＴＴＣＣＴＴＡＡＣＡＡＡＴＣＡＴＴＴＴＣＡＡＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＡＴＴＡＡＡＡＡＧＴＧＴＴＡＡＡＡＴＡＡＡＡＴＧＧＴＧＡＴＡＴＴＧＡＴＡＡＧＡＡＡＴＴＡＡＴＴＣＡＡＣＣＴＧＣＡＴＡＴＣＡＡＴＴＣＴＴＧＴＡＧＣＧＧＣＣＡＴＴＴＴＣＴＴＡＧＣＡＡＧＴＴＣＴＡＴＡＧＣＡＧＣＴＣＧＡＴＣＣＡＴＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＴＧＣＴＣＴＡＡＴＧＴＣＡＡＴＴＣＣＧＧＴＴＣＣＧＧＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＴＴＧＣＣＡＴＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＡＴＡＴＡＧＣＴＡＴＡＧＡＣＣＣＴＴＴＣＴＣＣＣＧＴＧＣＡＴＧＣＣＴＧＴＡＧＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣＴＴＧＴＧＡＡＣＣＡＣＴＧ
マーカー＿４５５３（配列番号９）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿５２６６（配列番号１０）；Ｃ→Ｔ
ＴＴＴＡＴＧＡＡＣＡＡＡＡＡＴＡＡＴＡＡＡＡＡＴＴＡＧＧＡＴＡＡＣＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＴＴＣＴＴＴＴＡＧＣＴＡＴＡＡＡＴＡＴＡＣＧＣＴＴＣＧＡＴＴＧＡＡＡＡＡＡＧＣＴＴＴＣＡＡＡＴＴＡＴＡＡＴＴＡＡＧＧＣＡＴＡＣＧＴＴＡＣＧＡＴＡＴＡＧＡＣＡＡＴＴＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＴＡＡＴＴＡＴＴＴＧＡＡＡＴＡＴＴＴＴＡＡＡＴＴＴＴＴＴＴＣＴＣＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴＴＣＴＡＴＴＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＧＴＧＴＣＡＡＡＴＡＧＴＴＡＴＧＡＡＡＴＴＧＴＣＡＧＡＡＧＣＴＡＡＡＡＴＧＡＴＡＡＴＡＴＴＡＴＴＣＡＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＣＴＡＡＴＣＴＴＴＴＡＴＣＡＣＣＴＣＡＴＴＴＣＴＴＡＴＣＡＴＴＴＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＣＴＡＡＴＣ
マーカー＿５３６５（配列番号１１）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿５６６７（配列番号１２）；Ｇ→Ａ
ＴＴＴＧＡＣＡＣＴＴＴＣＡＧＡＴＡＣＣＴＴＡＣＡＡＡＣＴＣＡＴＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＣＡＡＴＴＴＡＣＡＡＴＡＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＡＡＴＡＡＡＧＡＡＴＴＴＡＴＴＣＧＧＡＴＡＴＧＡＧＡＣＴＧＴＡＧＴＴＴＴＣＡＴＴＣＣＧＴＡＣＣＡＡＴＣＡＴＡＧＴＡＧＡＡＣＡＧＡＴＣＴＡＴＡＧＣＡＴＧＧＴＧＴＣＣＴＡＣＴＡＡＡＧＴＴＧＴＧＡＣＴＧＧＣＴＡＴＴＡＡＧＴＡＴＧＴＧＧＧＴＧＴＴＴＴＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＴＧＣＧＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＴＧＣＧＴＴＴＣＴＧＣＡＣＡＴＡＴＴＴＴＣＧＴＧＣＧＣＧＧＴＧＴＣＴＧＴＧＴＧＴＧＴＣＣＧＴＴＴＧＴＡＴＡＴＧＣＣＧＡＧＴＧＴＡＧＣＴＧＴＧＴＧＴＡＴＧＴＴＣＴＴＧ
マーカー＿６５６８＿Ａ（配列番号１３）；Ｇ→Ｃ
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マーカー＿６５６８＿Ｂ（配列番号１４）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿７６３３（配列番号１５）；Ｔ→Ｃ
ＡＴＡＴＣＴＣＡＣＴＴＣＴＧＡＣＡＴＡＡＡＴＴＧＡＡＧＴＧＧＣＡＣＴＧＡＴＴＴＧＡＡＴＧＡＡＡＴＧＡＴＡＡＡＴＡＡＡＡＴＡＡＡＧＡＣＧＡＣＡＡＧＧＴＡＧＴＧＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＡＧＡＡＡＡＣＡＣＣＧＴＴＴＡＧＴＴＴＴＧＧＡＴＧＣＡＡＧＣＴＣＧＡＡＴＣＴＧＡＧＴＴＴＴＣＴＴＧＣＡＡＡＣＣＧＴＡＣＡＣＴＧＡＴＣＡＡＴＴＴＴＣＴＴＡＣＡＣＡＡＡＣＡＴＡＡＧＡＡＡＡＡＡＡＧＡＡＧＴＧＡＴＴＴＴＡＣＴＧＴＡＧＣＴＧＴＡＴＣＧＴＡＴＡＡＴＴＣＡＡＡＴＣＡＴＡＴＡＴＡＴＡＴＡＴＧＴＴＴＣＡＡＴＡＡＴＣＴＡＴＡＣＡＴＴＴＡＴＧＴＡＴＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＧＡＡＴＧＧＡＡＣＡＧＴＧＡＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡ
マーカー＿９４００（配列番号１６）；Ｔ→Ｃ
ＡＣＡＡＡＴＧＣＣＡＴＣＧＧＧＡＧＡＧＡＡＡＴＡＴＣＧＴＴＧＧＣＧＴＡＣＴＧＡＴＣＡＣＡＴＴＧＧＣＧＧＴＡＴＣＡＣＴＴＣＴＴＴＧＡＡＡＡＣＴＣＣＡＧＣＴＧＧＴＡＴＴＧＴＧＴＡＴＣＡＴＴＴＣＡＴＧＣＡＡＴＡＣＧＣＴＡＴＴＴＴＴＧＡＴＣＧＡＡＴＡＴＧＴＣＧＡＣＧＧＣＧＴＡＧＴＧＴＴＴＣＡＴＴＴＴＣＣＡＡＣＧＣＡＴＣＴＴＡＣＧＴＴＧＣＧＴＧＴＡＴＧＧＡＴＧＡＴＧＡＣＧＧＡＣＡＡＴＴＡＴＴＧＧＡＡＴＡＴＣＡＡＡＣＡＣＣＧＧＡＴＣＧＡＴＴＧＣＡＴＴＣＣＧＴＡＡＣＣＴＴＧＡＡＡＣＧＴＧＡＣＡＴＡＴＡＴＧＧＧＡＧＡＧＴＡＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＣＴＴＣＡＧＡＴＧＧＣＧＡＡＡＡＴＡＴＴＴＴＣＴＴＣＧＡＡＴＡＴＧＧ
マーカー＿９４７３（配列番号１７）；Ｃ→Ｇ
ＡＴＡＡＴＡＴＡＴＡＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＴＡＡＴＡＴＴＴＴＴＣＡＴＡＴＴＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＴＧＡＡＡＴＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＴＧＣＴＡＣＡＴＴＣＣＧＡＴＴＡＡＡＡＡＣＴＴＴＴＡＴＴＡＴＣＣＧＴＡＣＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＴＧＣＴＴＴＴＴＴＴＴＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＴＣＡＡＴＡＡＧＴＴＧＴＣＡＡＴＡＴＡＴＴＧＴＣＴＧＣＣＴＴＡＧＴＡＡＡＡＣＣＴＴＴＣＴＡＡＴＣＴＡＴＣＣＧＴＴＣＧＡＡＴＴＧＧＡＡＧＴＴＧＡＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＴＣＡＴＴＣＴＴＴＴＡＧＴＧＡＧＧＴＧＴＴＴＡＡＧＴＴＧＴＴＣＡＡＴＡＧＡＴＡＴＴＡＴＴＴＡＧＡＡＣＧＡＴＣＴＣＡＡＴＴＡＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＡＡＴＧＡＴＴＴＴＡＴＧＴＴＴＴＴＡＴ
マーカー＿９８５８（配列番号１８）；Ａ→Ｇ
ＧＣＡＧＣＡＣＡＴＴＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＡＡＣＴＧＣＡＡＡＣＴＧＡＡＴＴＡＡＧＡＧＡＴＡＴＴＧＧＧＴＴＧＡＡＴＴＡＴＴＴＣＴＡＡＴＴＴＡＡＡＡＧＧＡＴＡＴＡＡＴＡＡＡＴＧＡＣＴＴＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＴＧＡＴＴＴＴＡＡＧＧＴＡＴＣＴＣＧＧＡＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＣＡＧＴＧＣＴＣＴＡＧＣＡＡＴＣＧＣＴＡＴＡＧＧＴＡＣＴＡＡＡＡＧＡＡＡＡＧＡＡＡＡＧＡＴＧＴＣＴＣＧＴＴＡＴＴＣＡＣＴＴＴＧＡＡＡＴＧＴＡＣＡＴＡＴＣＡＡＡＴＣＡＴＴＴＴＧＴＣＧＴＡＴＧＡＡＡＴＴＡＡＧＴＡＴＡＴＴＡＴＧＴＣＴＡＡＴＣＧＴＡＴＣＡＴＴＣＧＡＡＡＴＧＡＡＴＴＴＡＣＴＧＴＣＡＣＴＧＴＴＡＧＡＡＣＴＡＴＴＴＡＧＧＣＡＧ
マーカー＿１０３４９（配列番号１９）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿１０５２０（配列番号２０）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿１０６７８（配列番号２１）；Ａ→Ｔ
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マーカー＿１１６７６（配列番号２２）；Ａ→Ｇ
ＡＡＴＡＧＣＴＡＣＴＣＡＣＡＧＣＴＴＡＡＧＴＴＡＡＣＴＡＡＴＧＧＡＴＴＣＴＴＧＡＡＴＴＴＡＴＴＴＡＡＧＣＧＴＧＴＡＧＴＴＡＡＧＣＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＡＴＧＧＡＴＧＣＣＣＡＧＡＡＴＣＧＣＴＴＴＧＴＣＴＴＡＴＡＧＴＴＴＴＧＴＣＴＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＡＴＧＣＡＴＴＧＴＴＧＴＣＴＴＧＡＡＴＴＴＧＴＴＣＡＡＧＧＧＡＡＡＡＴＴＡＡＡＴＡＧＧＴＴＴＣＴＴＴＣＡＡＴＧＡＣＴＣＣＴＡＴＴＡＡＡＴＴＴＴＴＴＴＧＡＡＴＴＴＡＧＧＣＴＴＧＣＡＴＴＧＣＧＴＧＴＴＣＴＧＡＴＣＣＡＣＴＡＴＴＡＧＣＡＣＧＴＡＣＧＧＧＴＡＴＣＧＣＡＧＴＧＣＣＡＴＧＴＧＡＴＧＣＡＧＣＡＣＴＡＴＧＣＡＡＡＡＡＣＣＡＣＣＴＣＣＡＴＧＴＣＡＣＴＴＧ
マーカー＿１１９３３＿Ａ（配列番号２３）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿１１９３３＿Ｂ（配列番号２４）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿１２７１６（配列番号２５）；Ａ→Ｇ
ＡＴＴＡＡＣＴＣＴＧＡＡＣＣＣＡＡＡＧＡＣＴＧＴＴＧＧＴＴＡＡＡＡＴＡＡＡＧＡＴＣＴＡＴＴＴＴＡＧＴＴＡＴＡＣＡＴＣＴＡＡＣＡＴＴＡＡＡＧＧＴＴＴＴＣＧＴＡＣＧＧＡＡＡＣＡＡＧＴＡＧＧＴＴＴＧＡＴＡＡＴＴＴＴＣＡＴＧＴＡＡＣＴＧＴＡＡＡＧＡＡＣＡＣＣＴＧＴＧＡＡＡＧＧＧＡＴＣＡＧＴＡＡＡＡＴＴＴＧＧＧＧＧＡＴＧＴＡＧＣＡＣＧＧＡＡＡＴＡＴＧＡＡＧＣＴＧＡＧＴＧＴＴＴＴＧＴＡＣＣＣＡＡＡＡＧＴＴＴＴＴＣＡＡＡＴＣＴＧＣＧＡＡＡＴＡＡＣＧＡＧＡＧＧＴＧＴＡＡＴＧＡＴＣＧＴＴＴＴＴＡＡＣＣＡＡＡＴＴＴＴＴＴＧＡＴＴＣＴＡＡＴＣＣＴＴＣＣＣＡＣＡＧＴＴＴＴＧＡＡＡＴＴＣＡＧＴＡＡＧＣＡＴＴＴＣＴＴＴＴ
マーカー＿１２９２５（配列番号２６）；Ｔ→Ｃ
ＴＴＧＣＡＡＣＡＡＡＴＣＡＡＴＡＡＴＡＡＡＡＧＡＣＴＴＧＣＧＧＣＴＡＡＣＡＡＴＡＴＡＴＴＴＧＡＴＴＣＴＴＴＴＴＴＡＣＣＧＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＧＡＣＡＧＧＴＡＡＴＡＡＴＡＧＴＡＴＴＡＣＡＡＧＣＡＴＡＴＴＴＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＡＴＴＴＴＴＴＣＡＡＴＴＣＡＡＡＴＴＴＴＣＴＴＡＡＴＴＣＡＴＴＡＴＴＴＣＴＴＣＣＴＴＴＣＣＴＴＡＡＴＡＡＡＴＡＧＴＣＴＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＡＡＴＴＡＡＣＴＴＴＴＴＧＡＡＡＴＣＴＴＴＡＡＴＧＡＧＡＡＧＡＣＡＣＡＡＡＡＧＡＴＴＣＣＧＧＡＴＡＡＴＴＴＴＧＣＡＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＴＡＴＴＴＣＧＣＧＴＴＡＧＴＡＴＴＴＴＡＴＧＴＴＴＴＣＡＡＣＡＧＡＴＴＴＴＴＡＴＧＡＴＴＴＡＡＣＴＡＴＡ
マーカー＿１３０６３（配列番号２７）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿１５０００＿Ａ（配列番号２８）；Ｔ→Ａ
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マーカー＿１５０００＿Ｂ（配列番号２９）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿１５７０９＿Ａ（配列番号３０）；Ｔ→Ｃ
ＴＣＡＡＡＧＡＣＡＡＡＡＴＧＡＡＧＡＡＣＴＴＡＡＣＡＡＡＡＡＡＡＡＧＧＣＣＡＡＴＡＡＡＴＡＡＡＧＧＣＴＡＴＴＴＣＧＴＧＡＡＡＡＡＴＣＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＴＣＴＧＴＴＣＣＴＴＴＣＧＡＡＴＣＡＡＧＴＧＡＴＴＣＴＴＣＣＴＡＣＴＡＣＡＴＴＣＧＴＧＴＴＧＴＡＡＴＴＣＴＴＡＣＴＴＧＴＡＴＡＣＡＧＴＣＣＣＣＡＧＴＴＴＴＴＣＧＡＣＧＡＴＡＡＡＡＡＡＣＡＴＴＴＣＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＴＴＴＧＡＡＴＴＡＡＴＴＧＡＡＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＴＣＡＴＡＡＡＡＡＴＡＡＡＡＴＣＡＡＡＡＴＡＡＡＡＡＧＡＣＣＡＡＡＡＴＴＡＡＧＴＣＴＧＡＴＡＡＴＴＣＣＡＧＡＡＡＡＣＡＣＡＡＴＡＡＴＡＡＡＴＡＴＡＣＡＡＡＴＡＡＴＡＡＡＡＡＣＴ
マーカー＿１５７０９＿Ｂ（配列番号３１）；Ｔ→Ａ
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マーカー＿１７３３３（配列番号３２）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿１８１１０（配列番号３３）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿１９９９９（配列番号３４）；Ｔ→Ａ
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マーカー＿２０５７０（配列番号３５）；Ｔ→Ｃ
ＴＣＴＴＡＡＴＴＧＡＴＴＴＴＣＴＴＡＡＣＴＣＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＴＣＴＴＧＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＴＧＴＡＣＴＴＴＡＴＣＴＴＡＴＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＡＡＴＴＴＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＴＴＣＡＴＡＣＣＡＴＴＧＡＣＣＡＴＣＡＡＡＣＴＴＴＧＡＴＧＡＡＧＴＴＴＡＴＧＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＣＡＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＴＣＣＣＴＴＣＡＧＴＴＴＡＡＣＴＴＡＴＴＧＣＴＧＧＴＣＡＡＡＴＴＣＡＴＡＡＡＡＡＴＧＣＡＡＡＴＴＡＴＣＡＡＧＣＡＧＡＴＡＧＴＡＡＴＴＣＡＧＴＧＡＡＣＧＴＡＧＣＧＴＡＴＴＣＴＣＧＡＡＡＴＴＴＣＴＴＴＣＣＴＴＧＴＡＴＴＴＡＣＣＴＴＡＴＡＴＡＧＡＡＣＡＡＣＧＴＡＴＡＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＡＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴ
マーカー＿２０５８７（配列番号３６）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿２０６９８（配列番号３７）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿２１５５４（配列番号３８）；Ａ→Ｇ
ＡＡＣＴＴＴＡＣＡＴＴＴＡＴＡＴＴＣＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＴＴＧＴＴＴＧＴＴＴＴＴＡＧＡＡＡＴＴＴＧＡＡＡＡＴＧＧＧＴＡＣＴＡＡＴＣＡＧＴＧＴＣＡＴＴＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＴＡＧＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＴＡＡＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＧＡＴＧＡＡＡＴＡＣＧＴＣＡＴＣＡＡＴＡＴＧＣＣＡＧＴＴＴＡＴＴＧＴＴＣＧＧＧＴＧＧＡＧＡＡＴＧＴＴＴＴＣＡＡＡＡＧＴＴＧＣＴＧＡＡＧＴＧＡＴＧＡＡＧＴＡＴＡＧＴＧＡＧＡＡＴＧＣＡＣＣＴＴＡＴＴＣＡＧＣＡＣＣＡＴＴＡＡＧＡＡＧＴＡＡＡＴＴＴＴＴＧＣＴＴＴＧＧＡＡＴＴＴＧＡＣＡＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＡＧＧＡＡＧＴＴＧＡＣＡＡＣＧＡＴＧＴＴＣＴＧＡＴＧＡＡＡＣＧＧＴＴＴＣＧＡ
マーカー＿２２１７４（配列番号３９）；Ａ→Ｃ
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マーカー＿２２２５４（配列番号４０）；Ｃ→Ａ
ＣＧＡＣＧＣＡＡＡＡＡＴＣＴＴＴＣＡＡＡＴＴＧＴＣＡＣＣＣＡＧＴＴＣＴＣＴＡＡＧＴＧＡＴＴＣＣＡＡＴＧＡＴＧＴＴＧＧＴＡＡＡＣＡＴＴＣＴＧＣＡＴＧＡＴＧＴＡＣＣＧＧＧＴＡＡＴＧＡＡＣＴＡＣＣＡＡＧＴＴＧＴＴＴＴＴＴＧＣＴＴＴＴＡＡＴＡＣＡＡＣＴＣＧＣＡＡＡＧＡＴＴＣＴＧＡＡＡＡＣＣＡＴＧＡＡＡＴＴＡＡＧＡＡＡＧＡＴＴＡＡＡＡＴＡＡＴＣＴＧＡＡＣＴＣＴＴＴＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＴＣＣＴＴＧＡＡＣＴＴＡＧＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＡＧＴＴＧＧＡＴＡＡＡＡＴＴＴＡＧＡＡＡＣＧＡＡＡＴＴＴＣＧＣＡＡＡＴＴＴＡＴＴＣＡＧＴＡＡＡＴＴＣＡＧＧＡＡＡＡＣＴＣＧＧＴＴＴＣＧＧＴＡＴＴＣＴＡＡＡＴＡＴＡＡＡＴＡＧＡＴＡ
マーカー＿２２２５９（配列番号４１）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿２４７０８（配列番号４２）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿２５２７６＿Ａ（配列番号４３）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿２５４４３（配列番号４４）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿２６４４７（配列番号４５）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿２６７３０（配列番号４６）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿２６９７４（配列番号４７）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿２７０８０＿Ａ（配列番号４８）；Ａ→Ｇ
ＡＴＧＧＴＡＧＡＡＡＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＡＡＡＡＴＡＴＣＡＴＡＣＴＡＡＡＡＡＴＡＴＡＡＣＡＧＡＴＴＧＴＴＡＴＡＡＧＧＴＡＴＧＧＴＴＴＡＡＧＡＡＴＴＴＡＣＡＡＣＡＡＴＴＧＡＴＴＡＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＴＡＡＡＴＣＡＧＴＧＡＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＴＡＧＴＴＡＴＧＡＴＡＡＧＣＡＧＴＴＴＧＴＡＴＴＣＧＧＴＡＡＡＧＣＧＡＡＴＧＡＴＴＡＧＡＧＧＡＡＴＴＡＴＧＧＧＡＣＧＡＡＡＣＧＴＣＴＡＴＡＡＣＣＴＡＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＴＴＴＡＡＴＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＧＴＣＴＴＧＣＴＴＧＣＴＴＡＡＡＡＴＴＡＴＴＴＣＡＡＴＧＡＴＣＡＴＴＴＣＡＣＴＴＴＡＣＣＡＧＴＡＴＧＡＴＣＡＴＧＡＴＴＡＧＡＣＴＴＧＡＡ
マーカー＿２７３４９（配列番号４９）；Ｔ→Ａ
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マーカー＿２７４６１（配列番号５０）；Ｇ→Ｔ
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マーカー＿２９１２８（配列番号５１）；Ｔ→Ｃ
ＣＧＡＡＡＴＣＣＧＣＣＧＣＧＴＧＣＡＴＴＡＣＴＴＴＧＣＧＣＴＴＧＴＴＧＡＴＴＡＣＧＡＣＧＣＡＴＴＴＧＴＴＣＧＴＣＧＴＴＧＡＴＡＡＣＣＴＴＡＴＣＡＡＴＣＡＴＣＡＴＡＣＧＴＣＣＧＴＴＡＣＧＴＡＴＧＣＡＡＴＣＡＡＣＡＴＣＧＣＣＡＧＴＴＡＧＧＣＴＧＡＡＡＴＣＡＡＡＴＧＧＡＴＧＧＣＧＡＴＧＡＴＡＴＣＡＡＡＡＡＣＡＡＡＡＡＴＡＡＧＧＡＧＴＡＴＴＴＧＣＴＧＡＡＴＣＡＴＴＴＣＴＴＴＴＴＣＴＧＴＡＴＴＡＴＴＡＴＣＡＡＡＡＴＴＴＴＣＴＣＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＴＴＴＣＣＴＴＣＴＴＡＡＴＣＡＡＧＴＧＡＡＴＧＣＴＣＡＴＴＴＣＡＴＴＴＴＧＡＡＡＴＡＡＴＣＣＡＡＣＧＴＡＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＡＴＡＴＴＣＣＣＡＡＴＴＡＣＴＴＴＣ
マーカー＿２９１６８（配列番号５２）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿２９４５５（配列番号５３）；Ｔ→Ａ
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マーカー＿２９８１６（配列番号５４）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿３０５７５（配列番号５５）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿３０９９１（配列番号５６）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿３１７９６（配列番号５７）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿３２１６４（配列番号５８）；Ａ→Ｔ
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マーカー＿３２２２３（配列番号５９）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿３４４３９（配列番号６０）；Ｔ→Ｃ
ＴＣＣＴＧＣＣＣＡＣＡＴＴＣＴＴＴＣＴＡＣＴＴＴＡＧＡＴＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＴＴＡＧＴＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＧＡＣＴＡＧＧＡＡＣＡＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＣＴＧＡＡＴＣＴＴＴＣＴＧＡＣＴＴＴＣＴＴＴＣＧＴＴＴＴＧＴＡＡＡＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＧＴＡＴＡＡＡＴＴＴＡＡＡＡＴＴＣＧＡＡＧＡＧＡＡＡＴＡＡＴＣＣＡＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＴＣＴＴＴＴＴＣＴＧＴＴＡＧＴＴＣＴＴＧＣＧＡＡＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＡＡＡＴＧＣＡＡＡＡＡＴＡＴＧＡＴＴＡＧＡＡＴＴＣＴＧＡＴＧＧＡＡＡＴＴＡＡＣＡＡＡＡＴＣＧＡＴＴＡＧＡＴＡＡＧＡＡＡＡＧＴＡＣＡＡＡＡＣＡＧＡＡＡＣＴＡＡＣＴＴＴＴＴＣＴＣＣＣＡＴＴＴＴＣＡＴＡＴＴＡＴＡＧ
マーカー＿３４９０３（配列番号６１）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿３５３３６（配列番号６２）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿３６０４０（配列番号６３）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿３７８８１（配列番号６４）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿３８６２２＿Ａ（配列番号６５）；Ｃ→Ａ
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マーカー＿３８６２２＿Ｂ（配列番号６６）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿３８６２２＿Ｃ（配列番号６７）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿３８６２２＿Ｄ（配列番号６８）；Ｃ→Ｔ
ＧＡＡＡＡＣＴＡＡＧＡＡＧＴＡＡＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＴＡＡＧＴＴＣＴＴＴＣＣＣＡＧＡＡＡＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＴＡＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＡＴＴＴＴＴＡＴＣＣＡＡＴＧＡＡＡＡＡＴＧＴＧＣＣＣＡＡＴＡＡＡＴＡＣＴＴＧＴＡＴＡＴＡＧＴＡＴＴＧＣＡＴＴＴＡＡＡＡＡＣＴＴＣＡＧＡＡＡＧＣＡＣＡＡＴＧＡＧＡＴＣＴＡＡＧＣＴＣＡＧＡＡＡＴＡＴＧＡＣＧＡＡＴＡＣＣＡＡＴＣＣＴＴＴＴＣＣＴＡＧＴＣＴＴＡＣＣＧＣＴＴＣＴＴＡＡＣＴＴＴＴＧＴＧＴＣＧＣＴＴＴＡＴＡＡＡＡＡＴＴＡＡＡＡＡＴＡＡＡＡＡＧＴＴＧＡＡＣＡＡＴＧＧＧＡＡＴＴＡＣＡＴＣＡＴＴＴＴＣＡＴＣＴＧＡＡＴＧＧＴＴＴＡＴＴＴＣＣＴＡＴＴＣＴ
マーカー＿３９４９２（配列番号６９）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿４２２９１（配列番号７０）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿４２４１１（配列番号７１）；Ａ→Ｔ
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マーカー＿４５６８９（配列番号７２）；Ａ→Ｃ
ＴＣＡＴＣＴＴＴＴＴＣＡＣＡＴＴＴＣＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＣＡＴＴＴＴＡＴＣＡＡＴＴＣＣＴＡＴＴＴＴＴＡＡＡＣＡＡＡＴＴＣＴＴＴＴＣＡＡＡＴＡＴＴＣＴＣＴＣＴＴＴＣＣＴＴＣＴＣＴＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＣＧＣＴＴＡＴＴＣＡＴＴＣＴＡＡＴＧＡＴＧＡＡＣＡＧＡＴＧＴＡＧＡＡＡＡＴＴＴＧＣＡＴＴＣＴＡＴＴＧＣＴＣＡＣＴＡＣＡＡＴＴＴＴＧＡＧＴＡＧＡＡＴＡＴＡＴＴＴＡＡＴＴＡＴＴＴＧＡＴＴＣＧＡＧＡＣＡＧＡＴＧＧＴＴＡＴＡＧＣＣＴＴＴＡＧＣＴＴＣＡＧＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＡＡＡＴＴＡＡＧＴＡＣＴＴＧＴＧＡＣＣＴＴＴＣＣＡＡＧＴＡＣＣＡＴＴＡＡＡＧＣＴＴＴＣＣＴＧＣＧＴＴＴＣＣＴＡＡＴＴＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＧＧ
マーカー＿４５７１９（配列番号７３）；Ｇ→Ａ
ＧＣＡＴＴＴＴＡＡＧＴＴＡＡＡＡＧＴＡＴＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＧＡＣＡＣＣＴＣＡＣＧＴＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＡＡＡＴＴＧＡＧＴＡＧＧＴＴＡＧＡＡＴＣＴＴＴＴＴＴＴＧＧＣＴＡＣＴＡＴＴＣＡＡＡＴＡＴＴＡＡＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＣＴＧＣＡＡＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＣＧＧＡＡＡＡＡＡＡＴＴＡＡＡＴＴＴＴＴＣＴＡＧＣＡＡＴＧＴＴＴＴＡＡＣＴＣＣＣＴＴＡＴＴＡＡＡＴＡＴＴＴＡＴＡＧＡＡＡＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＴＡＡＡＡＡＧＡＡＴＴＧＡＣＴＡＡＣＡＴＴＴＣＴＧＡＡＴＣＴＣＴＧＣＡＧＡＧＡＴＴＴＡＴＡＧＡＴＧＧＡＴＴＡＧＣＡＴＣＣＴＡＣＡＡＧＴＴＴＴＴＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＴＡＴＡＴＴＴＣＣＡＴＴＡＴＴＴＴＴＴＴＡ
マーカー＿４６０６３（配列番号７４）；Ｔ→Ａ
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マーカー＿４７４８１（配列番号７５）；Ｃ→Ｇ
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マーカー＿４７７２２＿Ａ（配列番号７６）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿４８７５０＿Ｂ（配列番号７７）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿４８７５０＿Ｃ（配列番号７８）；Ｇ→Ａ
ＣＣＴＴＧＧＡＴＡＴＴＧＴＴＣＴＴＧＡＣＡＴＣＧＴＴＧＡＴＣＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＡＧＴＧＴＴＣＧＧＴＧＡＧＣＧＡＧＡＴＧＧＡＡＴＴＧＧＡＣＴＣＡＧＧＴＴＴＡＴＴＣＴＣＣＧＴＴＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＴＴＴＴＧＡＡＴＴＴＴＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＴＡＡＴＧＴＴＴＧＴＣＴＧＡＡＴＧＧＴＴＡＧＣＡＡＡＣＴＡＡＴＴＡＧＴＴＴＴＴＡＡＧＴＴＡＴＣＡＧＧＡＡＣＴＣＧＡＡＧＴＡＴＣＴＴＣＴＴＴＴＧＣＡＣＴＴＣＴＴＴＡＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＣＡＡＡＴＴＴＴＴＴＡＡＣＡＧＴＡＡＣＡＡＧＡＴＴＴＴＴＴＴＧＡＧＡＡＴＴＴＴＣＡＡＡＡＴＡＴＴＴＴＴＧＡＣＴＴＣＴＧＡＴＧＡＴＡＴＴＴＧＡＴＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧ
マーカー＿４８７９０（配列番号７９）；Ａ→Ｃ
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マーカー＿４９７３１（配列番号８０）；Ｔ→Ａ
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マーカー＿４９８２４（配列番号８１）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿４９９０４＿Ａ（配列番号８２）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿５０３７８（配列番号８３）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿５１５６５（配列番号８４）；Ｃ→Ｔ
ＣＣＡＣＴＡＴＣＧＣＴＴＡＣＡＣＴＴＴＣＴＴＴＡＴＣＣＴＧＴＴＣＴＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＴＴＴＡＴＴＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＡＡＡＧＴＡＡＣＧＡＴＧＴＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＡＴＧＧＴＡＣＧＣＴＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＴＡＡＴＡＴＧＴＣＴＡＡＴＴＡＴＴＡＣＡＴＣＧＣＴＴＴＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＴＴＴＴＣＴＡＡＡＡＴＴＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＡＴＣＡＡＣＴＴＡＴＴＴＧＣＴＡＴＴＣＡＧＴＴＴＡＴＣＴＴＡＴＴＴＴＴＴＡＴＣＡＡＣＡＡＡＡＴＴＣＧＡＧＧＡＡＡＣＡＡＡＴＣＧＣＴＴＡＴＣＡＧＡＡＴＡＡＴＴＧＴＴＴＴＧＡＴＣＡＡＣＡＡＡＴＡＡＡＧ
マーカー＿５８１６２＿Ａ（配列番号８５）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿５８８６４（配列番号８６）；Ｔ→Ｃ
ＴＣＡＧＡＴＡＡＡＴＴＧＴＡＴＴＴＧＡＴＧＴＴＡＡＴＴＣＡＡＡＧＡＡＧＡＡＡＡＡＡＡＴＡＡＴＣＡＧＴＡＧＡＡＴＡＴＧＡＡＴＣＧＡＡＴＡＡＴＡＴＴＣＡＴＡＣＡＡＣＣＡＧＴＴＴＡＴＴＣＡＴＴＡＴＴＡＴＴＣＡＣＴＴＴＴＡＡＣＧＴＣＴＡＡＡＴＧＡＣＧＴＡＧＣＴＡＣＧＣＴＴＴＴＴＴＴＣＴＣＧＣＴＴＴＣＡＡＧＣＣＴＴＴＡＣＴＧＡＣＣＡＡＧＡＴＴＡＡＴＧＴＡＣＡＴＴＣＴＧＴＴＧＡＡＣＡＡＧＡＴＴＡＡＴＣＧＡＣＡＴＴＣＴＡＴＣＧＡＴＣＡＡＧＡＴＣＡＡＧＣＴＴＴＴＡＣＴＧＡＴＣＡＡＧＡＴＴＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＴＣＴＴＣＴＧＴＴＧＡＴＣＡＡＧＡＴＴＡＡＴＣＧＡＣＡＴＴＣＣＡＴＴＧＡＴＣＡＡＧＡＴＴＡＡＴＣＧＡＣ
マーカー＿６２６６６＿Ａ（配列番号８７）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿６２６６６＿Ｂ（配列番号８８）；Ａ→Ｔ
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マーカー＿７０６０（配列番号８９）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿１２０５６（配列番号９０）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿１６２６１（配列番号９１）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿２３１９５（配列番号９２）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿２８５７９（配列番号９３）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿４８８６９（配列番号９４）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿５３０２１（配列番号９５）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿７９８６（配列番号９６）；Ｇ→Ａ
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マーカー＿４８０９４（配列番号９７）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿６５６８（配列番号９８）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿１７０２２（配列番号９９）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿５５７５１＿Ａ（配列番号１００）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿５５７５１＿Ｂ（配列番号１０１）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿１５８９３（配列番号１０２）；Ｔ→Ｃ
ＴＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＡＧＡＴＡＡＡＣＴＴＴＧＡＴＡＡＡＡＡＡＴＴＧＴＴＣＴＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＡＡＡＴＴＴＣＡＡＴＴＡＧＴＧＡＴＡＣＴＴＡＴＴＴＣＧＡＡＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＣＣＴＧＡＴＴＧＡＡＴＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＡＣＡＡＡＡＴＧＡＡＡＡＴＴＴＴＡＧＴＡＴＧＡＴＴＧＴＴＡＡＣＴＣＡＴＡＣＡＣＣＴＣＴＡＡＴＴＡＡＡＧＧＴＡＴＴＴＴＣＴＴＴＡＴＣＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＡＡＡＡＴＴＴＡＴＴＡＡＧＡＡＣＴＴＡＧＡＡＡＧＣＴＡＣＧＧＴＡＴＧＣＣＴＴＴＧＡＴＧＣＡＡＡＡＧＡＡＡＧＡＴＴＣＡＴＴＴＴＣＡＴＴＡＡＡＴＣＡＴＧＴＴＴＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＡＡＡＡＧＧＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＴＴＴＴ
マーカー＿２５４６２（配列番号１０３）；Ｃ→Ｔ
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マーカー＿３３４９４（配列番号１０４）；Ａ→Ｃ
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マーカー＿１７９３５（配列番号１０５）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿４８５６１（配列番号１０６）；Ｃ→Ｔ
ＡＴＴＡＴＴＴＴＧＴＡＧＴＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＴＴＡＧＴＴＣＡＡＴＴＴＴＣＣＴＴＴＧＣＴＴＡＴＴＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＣＡＴＴＣＴＴＴＡＴＴＣＡＧＡＣＴＣＡＴＡＧＣＧＡＡＴＧＣＡＴＡＴＧＴＴＣＡＴＴＡＡＴＴＴＴＴＴＴＡＧＴＴＡＣＡＧＴＴＡＣＡＡＡＴＴＣＴＣＡＡＴＴＴＣＴＣＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＣＡＡＡＡＡＴＡＧＴＣＴＧＡＧＣＡＣＴＣＡＡＣＣＡＴＴＣＡＴＴＣＡＡＣＡＡＴＴＧＣＡＧＣＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＧＧＡＧＣＣＴＴＧＴＣＡＡＡＴＴＡＴＣＡＡＴＴＣＧＴＴＴＣＣＡＴＧＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＡＡＡＴＡＡＴＡＡＡＣＧＧＴＡＴＴＴＡＧＧＡＴＡＡＣＧＡＡＧＴＴＣＧＣＴＴＡＧＣＴＴＣＴＴＴＧＡＣＴ
マーカー＿４２００３（配列番号１０７）；Ｔ→Ｇ
ＡＡＡＡＡＴＴＣＡＧＧＴＡＡＴＧＡＧＡＴＣＡＧＴＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＧＧＴＣＡＣＴＴＴＧＣＴＧＴＴＴＣＴＴＡＴＣＡＧＣＴＣＡＴＴＧＴＴＡＴＣＣＡＴＡＴＣＡＡＡＴＧＡＧＣＧＡＡＡＧＴＧＴＧＴＡＴＣＡＣＡＴＡＴＴＧＧＣＡＧＡＧＴＧＴＡＡＴＣＴＡＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＧＴＡＴＣＡＡＡＧＴＡＡＴＴＡＴＧＡＧＡＧＡＡＣＴＧＡＴＡＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＡＡＡＧＴＡＧＴＡＧＡＡＡＡＣＴＣＧＡＡＴＴＡＡＧＣＴＡＡＴＡＡＡＴＡＡＴＣＧＧＴＴＧＡＴＡＴＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＡＡＴＴＡＣＴＡＡＴＧＡＡＡＴＧＧＡＴＡＡＴＴＧＡＧＴＡＡＴＡＡＣＡＡＡＴＧＡＴＡＴＴＣＡＴＧＡＡＧＡＡＡＧＧＣＡＧＧＴＴＴＴＴＴＴＴＡＡＴＡＧ
マーカー＿２９５６６（配列番号１０８）；Ｃ→Ｔ
ＴＡＴＡＣＴＴＡＡＡＡＣＡＡＧＡＡＡＴＡＣＡＡＴＴＡＡＴＧＣＣＡＡＴＡＧＣＡＧＡＧＴＧＡＡＡＣＴＴＣＴＧＡＡＡＡＡＴＡＡＴＧＡＧＴＴＧＡＡＡＣＴＧＧＴＡＡＡＡＴＴＡＡＣＡＴＴＴＴＡＴＴＡＧＡＡＡＴＴＴＣＡＧＡＡＡＣＴＴＡＴＧＡＣＴＣＣＴＣＡＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＡＣＡＡＡＡＴＧＴＴＴＧＡＡＡＡＡＡＡＴＴＧＡＣＡＧＣＴＣＧＣＧＴＣＧＡＴＴＧＣＡＡＡＡＡＴＣＡＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＴＡＴＴＴＡＧＴＡＴＣＧＡＡＣＡＴＧＴＧＡＣＡＡＡＴＡＡＴＡＴＡＡＡＧＡＣＣＴＡＡＣＣＡＴＡＡＡＧＣＡＣＴＧＡＡＡＣＡＡＣＴＣＧＣＧＧＡＡＡＣＡＡＡＡＡＡＴＴＡＡＴＴＴＧＣＡＴＡＡＡＣＡＣＧＧＡＡＴＡＣＧＡＴＣＡＧＡＡＡＡＴ
マーカー＿３３８６８（配列番号１０９）；Ｇ→Ａ
ＧＡＡＴＴＴＴＴＴＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＡＡＧＴＣＧＡＧＡＡＴＡＴＴＡＧＡＧＡＣＴＡＴＡＴＣＧＡＡＧＡＣＴＴＡＡＡＴＡＡＴＣＣＴＧＧＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＴＡＴＧＡＡＴＣＡＡＡＡＴＴＡＣＣＴＣＧＡＡＣＡＧＡＡＣＣＡＴＴＣＡＧＣＡＣＡＴＣＡＣＧＡＧＡＴＡＡＴＴＣＡＴＧＧＡＡＴＧＡＡＡＣＴＡＧＣＣＡＡＴＣＡＧＡＧＣＧＴＴＧＴＡＡＡＡＧＡＡＧＡＡＡＧＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＣＣＴＴＡＡＡＡＴＣＡＡＴＴＴＡＡＡＧＣＡＴＧＴＣＣＴＣＧＣＣＡＴＡＴＡＡＧＣＧＴＴＧＡＡＡＡＧＴＴＡＧＧＡＴＡＧＡＡＴＣＡＡＴＴＡＴＣＡＡＡＡＡＡＡＴＡＴＧＴＴＡＡＣＴＡＧＡＴＣＴＴＡＴＣＡＡＴＣＡＡＡＡＣＡＴＣＡＧＡＡＧＧＡＡＡＡ
【００５７】
別の実施例では、Ｄ．イミティス由来の遺伝子マーカーは、下の配列（配列番号１１０〜１２７）を含み、ここで下線を付したヌクレオチド（すなわち、多形性部位）は、ＭＬに対する耐性と相関するフラグメント内のＳＮＰヌクレオチド位置を示す（すなわち、代替的ヌクレオチド）。これらのマーカーは、感受性の個体と確証されたＭＬ耐性個体との間の遺伝子型頻度比較の後に特定した。これらの配列では、ＳＮＰ位置での下線を付したヌクレオチドは一般には、ＭＬに対して感受性である生物体（野性型）においてこの位置で見出されるヌクレオチドとは異なる。下の配列では、示した配列中のＳＮＰ位置でのヌクレオチドは、ＭＬに対する耐性と相関する。各々の配列についての見出しでは、多形性部位での野性型から代替的ヌクレオチドへのヌクレオチドの変化（代替的ヌクレオチドは、ＭＬ耐性と相関する）が示される。
【００５８】
マーカー＿３１３０７（配列番号１１０）；Ａ→Ｇ
ＡＴＡＴＧＡＴＡＡＴＡＧＴＧＡＡＡＣＡＡＴＴＣＣＡＴＣＡＣＡＡＴＡＡＡＴＡＴＴＡＴＣＧＡＴＴＡＧＧＡＧＡＴＡＡＡＴＴＡＡＣＡＴＴＧＡＴＧＣＣＴＣＡＡＴＴＴＴＧＧＴＣＡＡＣＡＡＴＡＴＡＴＡＴＴＴＧＣＴＡＴＴＡＧＣＡＴＴＴＴＴＡＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＴＴＴＡＴＣＴＧＡＣＴＴＧＡＣＡＴＡＡＡＴＴＧＡＡＡＴＡＧＡＡＡＡＡＡＴＴＧＡＡＴＣＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＴＡＧＡＴＴＴＴＣＴＴＣＴＡＡＡＡＡＴＴＣＴＴＧＡＡＡＴＡＣＡＡＡＴＡＡＴＴＴＣＴＴＡＡＡＴＴＴＣＡＡＴＡＴＴＴＣＴＡＣＡＴＡＡＴＧＴＡＴＴＧＣＧＡＣＡＡＡＡＡＴＧＣＴＡＡＴＧＡＴＴＧＧＣＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＴＣＧＡＡＴＡＡＴＴＴＴＴＴＡＡＴＣＡＡＡ
マーカー＿２６２２５（配列番号１１１）；Ａ→Ｇ
ＡＧＣＴＣＧＡＡＧＡＴＣＧＧＡＣＡＡＡＡＴＴＴＧＴＴＣＡＧＣＴＴＧＴＴＧＣＣＴＴＧＡＧＧＣＴＴＴＡＧＴＣＴＧＡＡＡＡＧＡＣＡＣＴＴＡＡＡＡＧＴＡＴＡＡＡＣＡＡＡＴＴＡＴＡＴＴＣＡＡＡＡＡＡＴＣＴＴＡＴＴＴＴＧＣＡＴＴＴＧＣＧＴＣＴＴＡＡＴＴＴＴＴＧＣＴＴＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＴＴＴＴＴＣＣＧＡＧＣＡＡＧＴＴＴＴＴＣＴＡＴＣＴＴＣＧＡＡＡＡＧＡＴＴＡＴＡＴＣＡＡＴＴＡＡＡＡＴＴＴＣＡＡＴＴＴＡＡＧＣＡＡＴＣＡＴＴＧＣＣＴＣＴＴＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＡＡＡＴＡＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＣＣＡＣＧＡＣＧＣＴＧＴＣＧＧＡＡＧＡＡＡＧＡＡＡＣＧＣＣＴＴＴＣＣＣＡＡＴＴＴＣＴＣＧＴＣＴＣＡＡＣＴＴＴＴ
マーカー＿４７７２２＿Ｂ（配列番号１１２）；Ａ→Ｇ
ＴＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＡＡＡＡＣＡＣＴＡＴＴＴＣＣＣＡＣＧＡＴＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＣＴＡＴＧＡＴＣＡＡＴＴＣＴＴＡＡＴＣＡＡＡＣＴＣＴＧＡＡＡＴＴＣＴＣＡＡＡＴＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＡＴＣＣＡＡＣＴＴＣＴＡＣＡＴＡＴＴＴＴＴＴＴＡＧＡＡＡＡＴＴＣＡＴＡＴＴＴＡＧＣＡＡＡＧＣＴＧＡＧＴＧＴＡＧＡＡＡＴＡＡＴＴＣＡＴＡＣＴＴＧＣＡＡＴＴＣＡＴＴＴＴＴＣＴＴＡＡＡＴＴＴＴＣＧＡＡＴＴＴＣＴＴＡＡＡＡＡＡＧＴＡＴＴＴＣＡＡＡＴＴＡＣＣＴＡＣＣＡＡＴＴＴＴＧＡＴＴＧＧＡＡＡＡＴＴＣＧＴＧＧＡＴＧＣＴＡＡＡＡＡＴＴＣＡＡＡＴＣＡＡＡＡＴＡＧＴＴＡＡＡＣＡＧＴＡＴＴＣＣＴＡＡＴＴＧＴ
マーカー＿５８１６２＿Ｂ（配列番号１１３）；Ｔ→Ｃ
ＡＡＴＴＴＡＡＡＡＡＡＣＡＣＡＴＣＧＡＣＡＴＴＴＴＧＣＧＧＴＡＣＧＧＴＡＡＴＧＡＴＴＧＴＴＴＡＣＡＧＴＡＡＣＴＡＡＡＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＧＴＡＧＴＡＡＴＡＣＴＣＧＴＧＴＡＣＧＴＡＡＴＧＡＡＴＧＡＧＴＡＴＡＧＴＧＡＣＣＧＧＡＴＡＴＴＴＣＣＴＴＣＡＣＴＡＧＴＡＧＧＣＡＡＴＡＴＴＡＡＧＡＡＧＴＡＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＣＡＴＡＴＴＣＴＡＴＣＴＡＡＡＡＴＡＡＡＣＣＧＡＴＡＡＡＡＴＧＧＴＴＴＴＴＧＡＡＴＴＡＴＴＡＣＴＴＴＴＴＣＡＴＴＧＴＴＡＴＴＴＴＴＴＧＡＴＣＣＴＡＡＡＴＴＧＴＡＡＡＡＴＡＣＴＧＴＡＡＴＡＡＴＴＴＡＧＣＴＡＡＴＴＴＣＴＡＴＧＡＴＴＣＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴＧＣＴＴＡＡＡＴＴＡＡＡＡＴＴＣＴＡＡ
マーカー＿１７７０９（配列番号１１４）；Ｔ→Ｃ
ＴＣＧＴＡＴＴＴＧＴＴＧＴＡＴＧＴＡＡＴＡＴＡＧＡＡＡＴＡＴＴＧＴＴＴＡＡＡＴＴＣＡＡＴＡＴＧＴＡＧＡＡＡＡＡＡＴＴＴＣＴＡＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＡＡＴＴＡＡＴＴＡＣＡＴＡＴＴＡＡＣＴＣＧＴＡＴＴＴＧＴＴＧＴＡＴＧＴＡＡＴＡＴＡＧＡＡＡＴＡＴＴＧＴＴＴＡＡＡＴＴＣＡＡＴＡＴＧＴＡＧＡＡＡＡＡＡＴＴＴＣＣＡＴＡＡＴＡＡＡＧＡＣＧＡＡＣＡＧＣＡＴＴＴＡＴＡＡＴＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＧＴＴＧＡＡＡＴＴＡＡＴＴＣＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＧＴＴＧＡＡＡＴＴＡＡＴＴＴＡＴＴＴＧＡＡＡＴＡＡＴＴＴＣＴＴＴＧＡＡＡＴＴＣＧＡＡＴＡＴＡＧＡＣＧＡＧＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＧＣＴＡＡＴＣＧＴＴＴＡＴＣＡＡＡＴ
マーカー＿４７１４１（配列番号１１５）；Ｔ→Ｃ
ＴＣＴＡＧＣＡＡＴＡＴＡＡＡＴＴＡＣＡＡＧＡＡＴＡＴＧＣＣＧＴＣＣＡＡＧＴＡＴＴＴＣＡＧＡＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＡＡＴＴＴＧＧＡＴＡＡＴＡＡＴＡＣＡＴＴＧＴＡＡＡＴＡＣＴＧＣＧＴＡＴＴＣＴＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＧＣＡＣＴＧＣＡＴＡＡＴＡＡＣＡＴＧＣＡＡＴＴＴＣＧＴＣＴＡＣＡＴＡＴＣＧＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＣＣＡＡＡＡＧＡＴＴＴＣＴＣＧＡＴＡＡＡＡＧＡＡＡＡＴＡＴＡＡＧＡＡＴＴＣＧＴＡＡＡＴＧＡＡＴＧＴＴＧＴＧＴＣＡＧＡＧＡＴＡＴＧＴＧＴＴＡＡＴＴＣＡＴＡＡＧＴＣＡＡＧＡＴＧＴＴＧＴＡＡＡＴＣＧＡＴＣＣＡＴＡＴＴＡＧＴＡＡＴＣＡＴＡＴＴＴＡＣＧＴＧＣＴＣＧＴＡＡＡＴＡＡＡＡＧＣＧＧＴＧＡＴＴＣＴＴＧＴ
マーカー＿４８７５０＿Ａ（配列番号１１６）；Ａ→Ｇ
ＡＴＣＧＡＡＡＡＡＡＧＡＴＧＡＴＣＴＧＡＴＧＡＣＧＧＡＡＧＧＣＧＡＡＡＴＧＴＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＴＡＡＧＡＴＧＡＣＧＧＡＡＧＡＡＡＡＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＡＴＧＡＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＧＴＡＡＡＡＣＴＣＡＧＡＡＧＧＡＡＴＧＴＡＡＡＡＣＴＧＧＡＧＡＡＴＣＧＡＡＡＡＡＡＧＡＴＧＡＴＣＴＧＡＴＧＡＣＧＧＡＧＧＧＣＧＡＡＡＴＧＴＣＴＡＡＡＧＡＡＧＣＴＡＡＧＡＴＧＴＣＧＧＡＡＧＡＡＡＡＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＡＴＧＡＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＡＡＡＡＣＴＣＡＧＡＡＧＧＡＡＴＧＴＡＡＡＡＣＧＧＡＡＧＡＡＴＣＧＡＡＡＡＡＡＧＡＣＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＧＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＡＴＣＴＧＡＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＣＣ
マーカー＿６３９６２（配列番号１１７）；Ａ→Ｇ
ＡＣＴＡＡＴＧＡＴＡＡＧＡＡＡＣＧＧＡＧＣＣＧＡＣＧＡＴＴＴＴＡＧＧＡＡＡＴＧＡＡＴＡＡＴＡＡＣＧＡＣＡＴＴＧＡＣＡＡＣＣＡＴＴＧＴＴＡＧＡＡＡＡＴＴＧＡＴＡＧＴＡＣＴＧＡＴＡＡＴＡＡＡＡＧＣＴＡＧＴＴＡＴＡＧＡＡＡＡＴＴＧＡＴＡＡＴＡＡＴＡＡＴＡＡＡＡＴＴＧＣＴＧＧＴＡＧＣＡＡＡＴＧＴＣＴＡＧＡＡＧＴＧＡＴＡＡＴＡＡＡＡＴＴＡＡＴＧＡＴＡＧＣＡＡＡＴＧＧＡＴＴＡＧＣＡＡＴＧＡＴＡＡＴＴＡＡＡＣＴＧＡＴＧＡＴＡＧＣＧＡＡＴＧＧＡＴＴＡＧＴＡＡＴＧＡＴＡＡＴＡＡＡＡＴＴＧＡＴＧＡＴＡＧＣＡＡＡＴＧＡＣＴＡＡＴＡＡＴＧＧＴＡＡＴＡＡＡＡＧＴＴＡＡＴＧＣＴＡＧＴＧＡＴＡＡＣＴＴＧＴＡＴＴＴＴＡＡＧＴ
マーカー＿６３７２（配列番号１１８）；Ａ→Ｇ
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マーカー＿１５６１１（配列番号１１９）；Ｔ→Ｃ
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マーカー＿４６４３２（配列番号１２０）；Ｔ→Ａ
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マーカー＿２９５９４（配列番号１２１）；Ｔ→Ａ
ＡＡＡＴＡＡＧＣＡＡＡＴＣＣＧＡＡＡＧＴＡＴＴＡＣＡＴＡＴＡＣＧＧＡＣＴＡＡＡＴＡＴＴＧＣＣＡＴＴＣＡＴＴＣＧＧＧＡＧＴＡＴＡＣＣＡＴＴＧＣＡＡＣＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＴＣＡＴＴＴＧＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＴＡＧＴＴＴＴＴＧＴＡＧＴＴＴＧＧＧＡＴＡＡＡＧＡＧＡＡＡＴＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＡＣＴＴＴＣＡＴＧＡＴＣＡＡＴＴＴＣＴＴＴＡＣＧＴＡＣＴＧＡＡＡＴＴＣＡＴＴＴＣＴＡＴＧＧＡＴＧＴＴＣＴＴＴＴＴＣＴＡＴＴＴＣＡＴＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＡＡＡＴＡＣＡＧＴＣＣＧＡＡＣＡＧＴＣＡＴＣＡＡＡＴＡＡＧＴＣＴＡＡＡＡＧＧＣＡＴＧＡＡＴＡＡＴＡＴＡＡＡＣＡＴＣＡＧＣＡＡＣＴＴＴＴＴＡＡＡＴＧＡＡＴＧＣＴＴＡＴＴＡ
マーカー＿２６７８４（配列番号１２２）；Ｇ→Ｃ
ＡＴＴＴＣＴＡＴＡＡＡＣＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＴＴＧＡＴＴＡＡＴＴＴＡＡＣＡＴＧＴＴＧＣＡＡＴＡＡＡＴＡＴＴＴＣＴＴＡＣＴＴＴＴＧＡＡＴＧＴＡＴＣＡＴＴＴＡＣＴＡＧＡＡＡＡＡＡＣＴＴＣＡＡＴＣＧＡＧＧＡＡＡＴＡＡＧＴＴＴＴＡＡＡＡＴＡＡＡＴＴＣＡＴＡＴＴＴＧＡＡＴＴＣＡＴＧＴＣＡＧＴＴＣＡＡＡＡＡＴＴＣＴＡＴＴＡＣＴＡＴＡＡＴＡＣＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＧＴＡＴＣＴＴＴＴＴＴＴＣＴＴＴＴＧＡＡＡＴＡＡＴＡＣＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＴＴＴＣＣＴＡＡＡＴＴＴＴＣＡＴＡＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＴＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴＧＣＡＴＴＴＧＡＡＡＡＴＴＴＴＣＧＡＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＡＣＴＴＡＡＴＴＧＡＴＧＡＡＡＡＡ
マーカー＿５１６６１（配列番号１２３）；Ｃ→Ｇ
ＧＣＡＴＧＴＧＴＡＴＧＴＡＧＴＡＴＴＴＣＴＴＴＧＴＡＡＡＣＡＡＣＡＴＡＴＣＴＡＡＴＣＴＧＴＣＴＧＴＣＣＣＴＴＴＡＡＣＡＴＴＡＴＡＧＡＡＴＡＧＴＣＡＧＴＴＡＧＴＣＣＧＣＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＡＡＴＡＡＣＡＡＡＡＴＡＴＣＴＣＡＣＴＴＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＣＴＴＴＣＣＴＡＡＡＴＡＡＴＴＴＴＧＴＴＴＣＧＣＴＡＧＡＴＣＴＴＴＣＣＴＡＴＡＡＴＴＴＴＣＡＡＡＴＴＴＴＣＡＡＡＡＡＴＧＡＡＴＴＡＡＴＣＴＴＴＴＡＴＴＴＡＴＡＴＡＴＧＴＧＴＡＴＧＴＡＴＧＴＧＴＡＴＧＴＡＴＧＴＡＴＧＴＧＴＡＣＧＴＴＧＣＡＴＡＴＡＴＧＴＡＴＡＴＧＴＡＴＧＴＧＴＧＴＡＴＧＴＧＴＧＴＡＴＡＴＧＴＡＴＡＴＧＴＡＴＡＴＧＴＧＴＧＴＡＴＧＴＧＴＧ
マーカー＿７８１９（配列番号１２４）；Ｇ→Ｃ
ＴＡＴＧＣＡＴＡＡＴＧＴＧＣＧＡＣＣＡＧＣＣＡＡＴＡＡＴＧＴＣＴＴＣＡＡＡＣＣＡＴＡＡＴＴＡＴＧＣＡＧＡＡＡＴＡＡＡＴＴＴＴＴＴＣＣＡＧＡＡＡＴＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＣＡＴＡＴＡＣＴＴＣＣＧＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＡＡＴＡＣＡＴＴＴＧＡＡＧＴＧＡＡＧＴＧＴＧＡＡＧＣＡＡＴＧＣＴＡＣＴＴＴＴＴＣＡＡＡＣＡＡＣＡＴＴＧＴＧＡＡＡＡＴＧＧＡＴＴＡＡＡＡＣＧＣＡＣＣＡＡＴＧＧＡＧＣＡＡＧＡＧＡＴＣＧＴＡＡＧＴＴＴＣＧＴＴＣＣＧＣＡＴＧＴＣＣＴＧＴＧＧＣＡＡＣＧＴＧＴＡＡＡＣＣＡＴＣＣＧＴＴＡＡＣＧＡＴＡＴＡＴＧＡＴＧＴＡＡＡＡＧＣＣＧＡＣＡＣＡＣＣＣＡＡＡＴＴＡＡＡＡＴＣＣＡＴＴＡＴＡＡＡＣＡ
マーカー＿２６７０４（配列番号１２５）；Ｇ→Ｃ
ＡＡＡＴＧＧＡＴＣＧＴＡＴＴＣＡＣＴＴＣＧＴＡＡＧＡＡＣＴＴＡＧＴＧＡＡＣＧＡＡＡＡＡＴＣＡＡＡＣＣＡＴＣＡＣＡＡＴＡＡＣＴＴＴＡＣＴＴＴＴＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴＴＡＣＴＡＡＡＣＡＣＡＣＴＡＴＣＣＴＡＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＡＧＡＴＴＣＡＴＡＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＣＴＧＴＧＡＡＧＴＴＡＴＣＣＡＡＴＣＴＡＴＣＡＧＴＴＣＴＣＧＡＡＧＡＧＧＧＡＡＴＡＡＡＴＡＡＡＡＡＣＡＴＴＡＡＧＣＡＡＣＣＣＡＣＣＧＡＴＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＡＡＧＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＧＴＧＡＴＡＴＴＴＣＴＧＣＡＡＣＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＡＴＡＡＡＧＣＡＣＧＡＡＡＡＡＴＴＡＡＧＧＡ
マーカー＿１４３２９（配列番号１２６）；Ｃ→Ａ
ＴＴＴＧＡＴＡＴＧＣＡＡＴＣＡＡＣＴＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＧＡＡＴＴＣＡＡＴＧＣＡＴＴＣＴＧＡＴＡＡＡＴＴＴＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＧＴＧＣＡＴＣＡＡＴＴＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＴＧＣＴＡＣＣＴＴＴＴＴＡＧＣＣＧＴＡＴＴＴＣＧＧＡＡＡＡＡＴＡＴＧＡＡＴＴＣＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＴＣＣＣＡＡＡＡＴＴＴＡＡＧＧＣＴＧＴＡＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＡＡＣＡＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＣＡＡＣＴＧＡＡＡＡＴＴＣＴＡＡＡＡＡＣＴＧＧＴＴＣＡＣＧＴＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＴＡＡＴＴＴＣＡＡＣＡＣＴＡＴＣＡＣＴＡＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＡＡＣＴＴＧＡＴＣＧＡＴＴＡＴＡＡＴＴＴＡＧＴＡＧＡＡＣＴＧＡＡＡＡＡＡＡ
マーカー＿５６１６９（配列番号１２７）；Ｔ→Ｇ
ＡＣＡＡＡＴＴＣＧＴＴＴＴＡＡＴＡＴＴＧＧＡＴＴＡＣＡＴＴＧＡＡＡＴＴＧＣＴＧＡＡＡＴＡＡＡＧＴＧＧＡＡＡＴＡＴＴＧＡＡＡＡＧＣＡＴＴＴＴＡＣＡＡＴＡＴＴＴＧＴＴＡＡＣＡＡＣＡＴＴＡＴＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＴＡＴＡＣＡＣＣＴＴＧＧＴＴＴＡＡＡＴＧＧＴＡＡＡＡＴＡＡＴＣＴＣＡＡＧＡＡＴＴＴＴＣＡＴＴＡＧＧＴＴＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＡＴＡＴＴＣＡＣＡＡＡＡＡＡＴＴＧＴＡＡＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＡＣＡＡＣＡＡＴＡＡＴＡＡＣＧＧＴＧＡＣＡＡＣＡＡＣＡＡＣＡＡＴＡＡＴＡＡＴＡＡＣＡＡＡＡＣＴＡＴＴＴＧＴＴＧＴＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＣＡＴＴＧＡＴＧＴＡＧＴＧＧＧＧＡＴＣＴＴＴＴＧＧＡＧＣＧＡ
【００５９】
多形性部位での各々のＳＮＰ（配列番号１１０〜１２７）についての遺伝子型頻度を表１に示す。一つの解析では、感受性の個体の遺伝子型の相違を、確証された耐性の個体と比較した。第二の解析では、感受性の個体の遺伝子型の相違を、分類された確証された耐性およびＬＯＥの個体と比較した。
【表１】
2019110908.tif 000002
【００６０】
キットおよび方法
本発明の実施形態では、本発明のプローブは、キットとして使用者に提供されてもよい。本発明のキットは、１つ以上の本発明のプローブを含んでもよい。例えば、キットは、本明細書に開示されるフラグメントのうちの１つにおけるＳＮＰ位置で線虫の遺伝子型を決定することができるプローブを備えてもよい。このキットはさらに、１つ以上の試薬、緩衝液、パッケージング材、このキットを用いるための説明書およびこのキットの構成要素を保持するための容器を備えてもよい。
【００６１】
本発明のプローブは、本明細書に開示されるフラグメント中の１つ以上の特定の位置（例えば、多形性部位）で線虫の遺伝子型を決定するために核酸サンプルと結合するかまたは会合可能である１つ以上の分子であってもよい。例えば、プローブを用いて、野性型または代替的なヌクレオチドが、本明細書に開示されるフラグメントの１つ以上のＳＮＰ位置に存在するかを決定してもよい。例示的なプローブは、核酸分子であっても、またはオリゴヌクレオチドであってもよい。例示的なプローブは、標識（単数または複数）を備えてもよい。例示的な標識としては放射性標識、酵素標識および／または蛍光標識が挙げられる。
【００６２】
プローブまたはプライマーとして用いられるオリゴヌクレオチドは、本発明の状況での使用に適切である任意のサイズ、形状および組成を含んでもよい。好ましくは、本発明のオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、合成ヌクレオチド、非天然ヌクレオチド、改変されたヌクレオチド、またはこれらのうちの１つ以上の組合せを含んでもよい。一実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、ロックド核酸および／またはペプチド核酸を含んでもよい。
【００６３】
本発明の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、またはそれよりも多いヌクレオチドの配列を含んでもよい。
【００６４】
本発明の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、限定するものではないが、１種のプライマーまたは２種以上のプライマー、例えば、プライマー対、例えば、フォワードプライマーおよびリバースプライマーを含み得る。
【００６５】
プライマーは、ＤＮＡ複製を開始するために用いられ得るオリゴヌクレオチドであってもよい。典型的には、プライマーは、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００またはそれよりも多いヌクレオチドであり得る短いオリゴヌクレオチドである。
【００６６】
プライマーは、遺伝子の特定の位置で線虫の遺伝子型を検出するためのアプローチの一部として用いられ得る。例えば、プライマーは、サザンブロット、シークエンシング、ＨＲＭ（高解像度融解）またはＳＳＣＰ（一本鎖高次構造遺伝子多型）などによるその後の解析のための、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲおよびｑＲＴ  ＰＣＲなどのＤＮＡ増幅において有用であり得る。
【００６７】
本明細書において用いる場合、「アプタマー」とは、特定の分子標的に結合する核酸分子またはペプチド分子であり得る。例えば、溶液中で、ヌクレオチドの鎖は、アプタマーを折り畳んで複雑な三次元の形状にする分子内相互作用を形成し得る。このアプタマーの形状によって、アプタマーが、この標的分子の表面に対して固く結合することが可能になる。ヌクレオチドおよびアミノ酸の配列に対して存在する分子形状が多様なので、アプタマーは、核酸分子、酵素、膜タンパク質、ウイルスタンパク質、サイトカイン、成長因子、および免疫グロブリンなどが挙げられるが、これらに限定されない、広範囲のアレイの分子標的に対して得られ得る。
【００６８】
本発明のプローブは、当業者に公知の標準的な技術に従って調製され得る。例えば、プローブは、合成的に、組換え的に作製されてもよいし、または天然の供給源から単離されてもよい。一実施形態において、この供給源は、生物学的供給源、例えば、微生物（例えば、細菌またはウイルス）、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、またはヒト）、または植物由来であってもよい。
【００６９】
本発明の状況では、「プローブ」とは、１種のプローブまたは２種以上のプローブを意味し得る。１種以上のプローブが本発明の方法で同時に用いられてもよい。プローブの設計および生成は当該分野では公知である。一般に、プローブは、組換え的に、合成的に作製されてもよいし、または天然の供給源から、例えば、細胞、動物もしくは植物から単離されてもよい。しかし、当業者は、プローブ作製は、問題になっているプローブの種類に依存し得ることを理解しよう。好ましいプローブとは、フルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｆｌｏｒ）または色素を有するかまたは有さない、核酸分子（例えば、プライマー）であり得る。プローブは、フルオロフォアを有し、クエンチャーまたは別のフルオロフォア（例えば、ＦＲＥＴ解析用）を有するかまたは有さない、直線状であるか、またはヘアピンの形態であってもよい。プローブはまた、ＤＮＡ（またはタンパク質）配列を特異的に認識する抗体であってもよい。もう一方のプローブは、ＲＮＡ分子に基づいていてもよい。何が好ましいかは、安定性、費用、使用の容易性などの技術的な考慮点に依存し得る。
【００７０】
本発明の実施形態では、本発明のプローブは、使用者にキットとして提供され得る。本発明のキットは、本発明の１つ以上のプローブを含んでもよい。
【００７１】
方法およびキットの使用
本発明の方法およびこの方法を行うためのキットは、研究、医学および産業上の用途を有し得る。本発明は、感染した動物におけるイヌ糸状虫の管理において、およびある地域におけるＭＬ耐性線虫Ｄ．イミティスの検出において広範な用途を見出している。本発明の代表的な、非限定的な用途としては、予防法または治療法のためのＭＬの通常の用量に対して感受性でないＤ．イミティスの個体または集団の存在の検出、定量および／または診断などが挙げられる。一実施形態では、本発明の核酸分子を検出および定量する能力は、ＭＬに対する応答性が低下した線虫Ｄ．イミティスに感染した動物用に化学療法レジメンを変更するように、開業獣医師に指示を与える限りにおいて有用である。ＭＬ耐性線虫Ｄ．イミティスの同定によって、治癒を達成するためおよび／または耐性株の広がりを最小限に抑えるために、代替的薬剤（単数または複数）、例えば、成虫駆除剤（例えば、ヒ素ベースの薬剤）、ジエチルカルバマジン、テトラサイクリンなどの抗生物質、およびこれらのうちの１つ以上の組合せなどを含み得る療法へＭＬ療法単独から切り換えるように、獣医師に指示が与えられ得る。代替的に、獣医師は、ＭＬ耐性線虫に感染した動物の治療において、ＭＬの、および／またはＭＬを用いる治療レジメンの、用量を調整してもよい。ＭＬ予防薬のための典型的な推奨される用量の割合としては、例えば、イベルメクチンについて６μｇ／ｋｇ；ミルベマイシンオキシムについて５００ｍｇ／ｋｇ；モキシデクチンについて３μｇ／ｋｇ（月１回）；およびセラメクチンについて６ｍｇ／ｋｇが挙げられる。獣医師は、線虫ディロフィラリア属種例えば、ＭＬ耐性線虫Ｄ．イミティスに感染した動物を治療するのに適切な任意の組合せで上記の治療法および療法のうちの１つ以上を組み合わせてもよい。例えば、獣医師は、こうした動物をヒ素ベースの薬剤などの成虫駆除剤で治療し、次いで、ＭＬまたはジエチルカルバマジンなどのミクロフィラリア駆除剤を続けてもよい。
【００７２】
一例において、ヒ素ベースの薬剤は、ＭＬ耐性線虫Ｄ．イミティスに感染した動物を処置するために用いてもよい。ヒ素ベースの薬物としては、限定するものではないが、メラルソミン二塩酸塩が挙げられる。メラルソミン二塩酸塩は、例えば、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、２４時間間隔で、２回用いてもよい。これは、第１の治療に対する反応性ならびに動物の状態、年齢、および用途に依存して、４カ月間繰り返してもよい。しかし、当業者は、投与量が、感染の重症度に依存して変化し得ることを理解しよう。例えば、重症（クラス３）の疾患を有するイヌなどの感染した動物に、１用量を投与して、２〜３カ月間回復させた後に、２用量の完全なセットを与えてもよい。
【００７３】
別の状況では、ジエチルカルバマジンを、ＭＬ耐性の線虫Ｄ．イミティスに感染した動物を処置するために用いてもよい。ジエチルカルバマジンは、例えば、動物の体重１ポンドあたり２５〜５０ｍｇの用量で用いられてもよい。投与の期間は、治療されている状態、投薬に対する応答性および何らかの有害作用の発生に依存し得る。
【００７４】
別の状況では、抗生物質を、ＭＬ耐性の線虫Ｄ．イミティスに感染した動物を処置するために用いてもよい。該抗生物質としては、限定するものではないが、テトラサイクリンが挙げられる。Ｄ．イミティス中のウォルバキア（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ）内部共生体を標的とする、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリンを、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で４０日間用いてもよい。
【００７５】
さらなる状況では、別の駆虫剤を用いてもよい。こうした他の駆虫剤としては、限定するものではないが、アカシアシドが挙げられる。アカシアシドは、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で７日間用いてもよい。
【００７６】
別の実施形態では、上述の遺伝子型を用いた線虫Ｄ．イミティスの集団の検出によって、感染しやすい動物、例えば、イヌを保護するための予防法として、ジエチルカルバマジンなどの代替的薬剤の使用が指示され得る。
【００７７】
一つの状況では、ジエチルカルバマジンは、動物を、ＭＬ耐性の線虫Ｄ．イミティスに感染するのを防ぐために用いてもよい。これに関して、ジエチルカルバマジンは、例えば、動物の体重１ポンドあたり３ｍｇの用量で１日１回用いてもよい。
【００７８】
別の実施形態では、本発明のキットは、市販の製品として、ＭＬ耐性線虫Ｄ．イミティスの検出において有用であり得る。こうした製品は、限定されるものではないが、獣医師、医師、ペットの飼い主、農業家、動物園管理人、疫学者、またはそれら製品を必要としている別の消費者による使用に適切であり得る。
【実施例】
【００７９】
本実施例は、ある実施例を例示する目的であって、限定を示すとして解釈されるべきではない。
【００８０】
実施例１−本研究で用いられるＤ．イミティス寄生生物の感受性およびＬＯＥの集団
これらの研究で用いられるＤ．イミティスの種々の感受性およびＬＯＥの集団を下に記載する。
【００８１】
ａ．米国、ミズーリ州由来の感受性の単離体。３５匹のＤ．イミティスの成虫種を、ミズーリ州の動物収容所由来の２匹のイヌから入手した。動物収容所以前のそのイヌの履歴は不明である。イヌは、その後は処置されなかった。Ｄ．イミティス単離体は、ＭＬイヌ糸状虫予防薬に感受性であると考えられた。
【００８２】
ｂ．スペイン、グランカナリア由来の感受性単離体。７１匹のＤ．イミティスの成虫標品を、グランカナリアのシェルター由来の１２匹のイヌから得た。イヌは、ＭＬイヌ糸状虫予防剤には決して暴露されておらず、イヌ糸状虫予防は、グランカナリアのこの地域では行われていない。
【００８３】
ｃ．ウィンワード諸島、グレナダ由来の感受性単離体。１０匹のＤ．イミティスの成虫標品を、グレナダ由来の２匹のイヌから得た。イヌは、ＭＬイヌ糸状虫予防剤が行われていない、この島の貧困な遠隔地域から採用した。
【００８４】
ｄ．イタリア由来の感受性単離体。６匹のＤ．イミティス成体標品を、北イタリアのポー盆地から入手した。この地域のイヌのＤ．イミティスの血清陽性率は、約６０〜７０％であると報告されている。ＭＬイヌ糸状虫予防薬は、通常この地方ではイヌに与えられている。しかし、イタリアではＬＯＥ（有効性の喪失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｅｆｆｉｃａｃｙ））の報告はない。
【００８５】
ｅ．有効性の喪失（Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）（ＬＯＥ）単離体ケース１。ミクロフィラリア（ｍｆ）は、以前に記載されたイヌ（Ｂｏｕｒｇｕｉｎａｔら；ＷＯ２０１１／１２０１６５を参照のこと）から単離した。イヌは、約３１ｋｇと秤量された、２００６年２月生まれの雄の去勢されたラブラドールの雑種であった。彼は、Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ  Ｒｅｓｃｕｅ  Ｃｒｅｗ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓが収集したＮｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，  Ｌｏｕｉｓｉａｎａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．由来の救助犬であって、その後、カナダに移送されて、ここで２００８年１月に採用された。
【００８６】
このイヌは、２００８年６月６日（１日目）に、オンタリオ州ウェランドにあるＭａｉｎ  Ｗｅｓｔ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＭＷＡＨ）に検査のために連れてこられた。このイヌから採取した血液を試験したところ、イヌ糸状虫抗原試験（ＰｅｔＣｈｅｋ（登録商標）ＰＦ（ＩＤＥＸＸ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、メイン州、ウェストブルック））で陽性を示し、Ｄ．イミティスのミクロフィラリアを含んでいた。２００８年６月１１日（６日目）に、最初の検査（血液検査、胸部ラジオグラフ、健康診断、尿検査）を行った。聴診により、肺内の気管支肺胞音における軽度の増大およびグレードＩＩＩ−ＩＶ／ＶＩの心雑音が認められた。残りの身体検査では、特に異常はなかった。胸部ラジオグラフィーにより、右側の心臓の中程度の拡大および背尾側肺野における間質性の肺パターンが明らかになった。これらの検査により、クラス２の心イヌ糸状虫症の診断が示された。
【００８７】
２００８年６月１１日（６日目）に、２．５ｍｇ／ｋｇの筋肉内メラルソミン二塩酸塩（Ｉｍｍｉｔｉｃｉｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｉａｌ  Ｉｎｃ．）を用いた成虫駆除剤処置を開始した。この処置に続き、７月９日および７月１０日（３４日目、３５日目）に、２．５ｍｇ／ｋｇのメラルソミン二塩酸塩を用いた２回の筋肉内処置を続けた。その後９０日にわたり、循環しているｍｆを排除するために、イヌにミルベマイシンオキシム（ＭＯ）で１回、ＩＶＭで２回の治療を行った（表２を参照のこと）。成虫駆除剤の最終投与の４カ月後、１５９日目および１６０日目に、イヌを再度、２．５ｍｇ／ｋｇのメラルソミン二塩酸塩を筋肉内で用いて処置した。その後の診断試験および殺マイクロフィラリア処置については、表２にまとめている。イヌの治療期間中に、ＤｉｒｏＣｈｅｋ（登録商標）（Ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州サンディエゴ）およびＰｅｔＣｈｅｋ（登録商標）ＰＦ（ＩＤＥＸＸ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、メイン州、ウェストブルック）（マイクロウェルＥＬＩＳＡ試験である）、ならびに、診療所内での迅速な使用のために設計された膜形態の試験である、ＳＮＡＰ（登録商標）ＰＦ（ＩＤＥＸＸ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、メイン州、ウェストブルック）を含む、数種類のイヌ糸状虫抗原試験を行った（表２を参照のこと）。
【００８８】
Ｋｎｏｔｔ試験を行うために、９ｍｌの２％ホルマリンおよび１ｍｌの血液（ＥＤＴＡ中に採取された）を遠心管内で混合した。ＬＷ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＥＺ  Ｓｗｉｎｇ  ＳＫ遠心分離機内で、３０００ｒｐｍ（６０４ｍ／ｓ２）で５分間遠心処理を行った。この上清液を捨てた。遠心管の底にあるペレットに０．１％のメチレンブルー溶液を１滴添加して、混合し、染色された混合物のうちの１滴を顕微鏡下でＤ．イミティスのミクロフィラリアについて検査した。表２は、この試験がいつ行われ、ミクロフィラリアのレベルがいつ決定されたかを示している。
【００８９】
イヌは以下のとおり処置した。２００８年７月におけるメラルソミン二塩酸塩の３用量の最終投与２日後（すなわち、３７日目）、このイヌは、成虫のイヌ糸状虫の死と一致する一時的徴候（直腸温上昇、嗜眠、咳、肺音増大）を示した。４１日目に開始して、これらの徴候を、プレドニゾン（Ａｐｏ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ；Ａｐｏｔｅｘ、カナダ、オンタリオ州、トロント）、１．３ｍｇ／ｋｇ、１日２回で６日間管理した。７４日目に経口で０．７４ｍｇ／ｋｇのミルベマイシンオキシム（ＭＯ）、９５日目に経口で５０ｕｇ／ｋｇのＩＶＭ、および１２５日目に経口で２００ｕｇ／ｋｇ（４×通常のミクロフィラリア用量）のＩＶＭの投与後、このイヌは、継続的にミクロフィラリア症のままであった。メラルソミン二塩酸塩の第２の治療レジメン（１５９日目および１６０日目）の６週間後、２０７日目に、Ｋｎｏｔｔ試験では依然として陽性であり、そのため、このイヌに、経口で２００μｇ／ｋｇのＩＶＭを用いて再び処置を行った。１カ月後、２４２日目に、Ｄ．イミティス抗原試験は陰性であり、これにより、このイヌに成虫はいないことが確認された。しかし、このイヌは、依然としてミクロフィラリア症であった。したがって、２４３日目に開始して、このイヌに、０．７４ｍｇ／ｋｇのＭＯを経口で２週間に１回、計４回投与した（表２を参照のこと）。これにもかかわらず、２９８日目に、このイヌはミクロフィラリア症のままであった。したがって、２９８、３１２、３２６、３４０および３５４日目に、１．１ｍｇ／ｋｇのＭＯを経口で投与した。３５６日目に、このイヌから血液を採取して検査した：ミクロフィラリアは依然として存在しており、かつＤ．イミティス抗原試験は依然として陰性であった。３７５日目に、血液サンプルを、Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｕｅｌｐｈ（ＡＨＬＵＧ）に送付した：ミクロフィラリアは、６５３０ｍｆ／ｍｌであり、抗原試験は依然として陰性であった（表２を参照のこと）。結果として、３８４日目に開始して、このイヌに、２．０ｍｇ／ｋｇのＭＯを経口で１回１日、７日間投与した。４２０日目に、このイヌは、３５５ｍｆ／ｍｌのミクロフィラリアを有していた。４２０日目に、このイヌに、経口で２．０ｍｇ／ｋｇのＭＯで再び治療を行い、これを１日１回、８日間継続した。この第２の高用量レジメンにもかかわらず、４８０日目に、依然としてイヌ糸状虫抗原試験で陰性反応を示したまま、このイヌは、１８１０ｍｆ／ｍｌのミクロフィラリアを有していた。
【００９０】
血液を７０６日目にイヌから採取して、プールしたミクロフィラリアからＤＮＡを単離した。
【００９１】
【表２−１】
2019110908.tif 000003
【表２−２】
2019110908.tif 000004
【００９２】
ｆ．ＬＯＥ単離体ケース２。約９０００のプールしたｍｆを、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｏｒ（登録商標）を用いて２００４〜２００８年に処置した、バージニア州メカニックビルのイヌから入手した。２００８年５月には、イヌは、イヌ糸状虫抗原陽性であって、緩徐な殺傷処置のためにＨｅａｒｔｇａｒｄ  Ｐｌｕｓ（ＩＶＭ／ＰＹＲ）に入れた。２００８年には、イヌはやはりイヌ糸状虫抗原に陽性であって、やはりミクロフィラリア症であった。医師Ｂｌａｇｂｕｒｎ（オーバーン大学）のインビトロアッセイで：ｍｆに感受性であるＬＤ９５濃度では、１０．５％殺傷しただけであり、２×ＬＤ９５は、ｍｆの１３．６％を殺傷した。
【００９３】
ｇ．ＬＯＥ単離体ケース３。プールされたｍｆは、インビトロのイベルメクチン感受性アッセイ由来の低応答者ｍｆから入手した。このイヌは、ＭＬイヌ糸状虫予防薬処置をされていたので選択された、ルイジアナ州モンローの自然に感染した、依頼人の飼育している動物であった。獣医は、コンプライアンスは問題ではないと確信した。患者の記録によって、家庭の標的の動物の数および体重に基づいて、適切な量の生成物が依頼人に提供されたことが示された。このイヌは、ＭＬイヌ糸状虫予防下にあったという事実にかかわらずミクロフィラリア症であった。
【００９４】
ｈ．ＬＯＥ単離体ケース４。プールしたｍｆは、下記のような履歴を有するイヌから入手した。この野良犬は、米国、テネシー州、ヘイウッドカントリーに由来し、２０１１年１月２１日に地方の診療所でイヌ糸状虫抗原陽性が示された。このイヌは２０１１年１月２６日に去勢された。２０１１年２月１日に、ドキシサイクリン（２００ｍｇを経口的に１日２回）およびプレドニゾン（１５ｍｇ錠剤を経口的に１日おき）の治療を開始して、３０日間続けた。２０１１年の２月３日、３月３日および３月４日に、メラルソミン二塩酸塩（Ｉｍｍｉｔｉｃｉｄｅ）（２．５ｍｇ／ｋｇ）の注射を与えた。２０１１年の２月２日、３月３日および４月１日に、経口用量のミルベマイシンオキシム（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｏｒ）（１１．５ｍｇ／錠剤）を与えた。２０１１年４月５日に、Ｋｎｏｔｔの試験を行って、陽性であった；イベルメクチンを、０．２６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下に投与した。２０１１年４月１１日に、Ｋｎｏｔｔの試験は再度陽性であった；イベルメクチンを、０．３９ｍｇ／ｋｇの用量で皮下に投与した。Ｋｎｏｔｔの試験を、２０１１年の４月１９日および２６日に再度行い、両方とも陽性であった。２０１１年５月２日には、Ｋｎｏｔｔの試験は再度陽性であって、血液のスメアはミクロフィラリアを示した；Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｍｕｌｔｉ（登録商標）（２．５％のイミダクロプリド、１０％のモキシデクチン）をこのイヌに投与した。２０１１年５月５日に、血液スメアは、ミクロフィラリアに陽性であって；この時点で、ミクロフィラリアを収集した。繰り返した成虫駆除剤処置によってそのイヌには成体の寄生生物がないという仮定につながった。２０１１年６月１１日には、２００ｍｇのジエチルカルバマジンをこのイヌに投与した。この処置の副作用は注記されなかった。７日内に、血液スメアでｍｆがないことが示された。このイヌは、２０１１年８月１８日に引き取られて、マサチューセッツ州に移動された。
【００９５】
ｉ．ＬＯＥ単離体ケース５。プールされたｍｆは、米国ルイジアナ州ウエストモンロー由来のイヌから得た。これは、獣医のイヌであった。この病歴によって、ミルベマイシンオキシムのコンプライアントな使用が示され、２００８年の９月２５日にイヌ糸状虫抗原試験陽性およびｍｆが血液中でみられるまで、毎年の検査ではいくつかのイヌ糸状虫抗原試験で陰性であった。インビトロのミクロフィラリア感受性アッセイを２００８年１１月１９日に行った（Ｂ．Ｂｌａｇｂｕｒｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，アラバマ州、オーバーン大学）。アッセイの結果、薬物耐性生物が示された。蚊が、このもとのイヌから感染した血液サンプルを摂取した。Ｌ３幼生を用いて二番目のイヌを感染させた。感染の時点で、第二のイヌは、イベルメクチンの処置下であった。その後、毎週の間隔で、第二のイヌは、１用量の体重１ｋｇあたり３μｇのイベルメクチン、続いて１１用量の体重１ｋｇあたり６μｇのイベルメクチン、続いて４用量の体重１ｋｇあたり１２μｇのイベルメクチン、続いて８用量の体重１ｋｇあたり２４μｇのイベルメクチン（第四投与後１週間の中断）を投与された。イベルメクチンによる毎週の投与の全期間の間、イヌは、ｍｆについて陽性のままであった。ミクロフィラリアは、最後の処置の１週後および２週後に採取して、解析に用いた。
【００９６】
ｊ．ＬＯＥ単離体ケース６。このサンプルは、米国アラスカ州アール由来のイヌから得た二代目の寄生生物に相当する。もともとの単離体ＬＯＥ−６のイヌは、２００４年および２００５年にミルベマイシンオキシムを、２００６年および２００７年にイベルメクチン／ピランテルを、そして２００８年１月におよび２００８年７月に開始してイベルメクチン／プラジカンテル／ピランテル（Ｉｖｅｒｈａｒｔ  Ｍａｘ（商標））を投与された。飼い主は、そのイヌは予防に従っていたと述べた。このイヌを試験したところ、２００５年、２００６年および２００７年の年次診断ではイヌ糸状虫抗原は陰性であった。このイヌは、２００８年１１月４日の年次診断ではイヌ糸状虫抗原およびミクロフィラリア症に陽性であった。このイヌでのインビトロのミクロフィラリアアッセイ（アラバマ州、オーバーン大学、Ｂ．Ｂｌａｇｂｕｒｎの研究室）の結果によって耐性が示唆された。初代の血液を与えられた蚊に由来するＬ３幼生を用いて、Ｄｏｇ−ＬＯＥ−６を２００９年１１月１６日に実験的に感染させた。天然に感染されたイヌ由来の血液を与えられた蚊に由来するＬ３幼生（元の単離体ＬＯＥ−６イヌ）を用いて、第一継代のイヌを２００９年２月２４日に実験的に感染させた。
【００９７】
実施例２−本研究で用いた寄生生物からのＤＮＡ単離
個々の成虫のゲノムＤＮＡを、Ｑｉａｇｅｎ（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ、カナダ、ミシサガ）のＤＮｅａｓｙ（商標）キットで抽出した。個々のｍｆのゲノムＤＮＡ抽出は、ＱｉａｇｅｎからのＱＩＡａｍｐ（登録商標）ＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏキットを用いて抽出した。解析に十分なＤＮＡを得るために、ｍｆのＤＮＡを、極めて少量のＤＮＡから全ゲノムを増幅することを可能にする、ＱｉａｇｅｎのＲｅｐｌｉ−ｇ（登録商標）キットを用いて増幅した。ｍｆは、新鮮に採取した血液からポリカーボネート膜フィルターを通した濾過によって単離した。
【００９８】
実施例３−ＳＮＰのＤＮＡ配列決定、解析および特定
この目標は、感受性のイヌ糸状虫集団には存在せず、ＬＯＥのイヌ糸状虫集団中に存在する遺伝的変化（例えば、ヌクレオチドのバリエーション）を特定することであった。任意のＬＯＥ集団におけるヌクレオチドのバリエーションは、感受性の単離体から得られた参照ゲノムと比較して、陽性のＳＮＰマーカーを示す。
【００９９】
最初に、上記の実施例２の文字付の段落ａ〜ｈで特定されたイヌ糸状虫集団由来のゲノム（ミズーリ州、グランカナリア島、グレナダおよびイタリア由来の感受性の単離体；ＬＯＥ単離体ケース１〜４）を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）のＨｉＳｅｑ２０００システムを用いて配列決定した。表３は、各々の集団について配列決定した読み取りの数および塩基の数を示す。段落Ｉおよびｊで特定したイヌ糸状虫集団由来の情報は表３には含まれていない（ＬＯＥケース５および６由来の耐性単離体）。
【０１００】
【表３】
2019110908.tif 000005
【０１０１】
ＭＬ感受性のサンプル（ミズーリ州、グランカナリア島、グレナダおよびイタリア由来の感受性の単離体）から作成されたデータを用いて、ゲノムをアセンブルし、次いでこれをこの計画の参照ゲノムとして用いた。４つの感受性集団由来の個々のフラグメントの全てをまとめてプールした。ベルベットアライナー（ｖｅｌｖｅｔ  ａｌｉｇｎｅｒ）ソフトウェア（ｈｔｔｐ：ｗｗｗ．ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．ｏｒｇ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｇｅｎｏｍｉｃｓ／ｖｅｌｖｅｔ）を用いて、ゲノムをアセンブルした。読み取りは、もし見られれば、アダプター配列を取り除く／切り取ることによってフィルタリングした。読み取りは、Ｑ３０で長さ３２の塩基対を切り取られた。３２塩基対の長さは、Ａｌｉｇｎｅｒシードデフォルト値であって、読み取りの数は、このデフォルト値と一致した。表４は、この研究に用いられる参照ゲノムのアセンブリを表している。
【０１０２】
【表４】
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【０１０３】
一旦、参照のイヌ糸状虫ゲノムを、感受性の単離体／集団の配列から入手し、次いで、ＬＯＥ集団由来のゲノムを、参照ゲノムと比較して、相違および可能性のあるＳＮＰを特定した。この解析の一部として、潜在的なＳＮＰを含んでいる遺伝子座は、個々の感受性集団の間で（すなわち、ミズーリ州、グランカナリア島、グレナダおよびイタリア由来の感受性の単離体の間で）有意に異なることはなく、同様に個々のＬＯＥ集団の間（ＬＯＥ１〜４）でも有意に異なることはないが、感受性の集団とＬＯＥ集団との間では有意に異なることが示された。この解析を行うために、ＰｏＰｏｏｌａｔｉｏｎ２と呼ばれるソフトウェアプログラム（Ｋｏｆｌｅｒら．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２７：３４３５〜３４３６，２０１１；ｈｔｔｐ：／／ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．ｏｘｆｏｒｄｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／２７／２４／３４３５）を用いた。このプログラムは、他のプログラム、例えば、Ｐｅｒｌ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｌ．ｏｒｇ／）、Ｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）、ｂｗａ、およびＳａｍｔｏｏｌｓの使用を必要とした。最初に、同期化されたファイルを生成し、このファイルには、簡潔な方式で、塩基の質についてフィルタリングした後、参照ゲノム中のあらゆる塩基であらゆる集団についてのヌクレオチドの頻度を含んだ。ＰｏＰｏｏｌａｔｉｏｎ２プログラムで生成した同期化したファイルは、各々の集団について遺伝子座上に詳細なヌクレオチドカウントの情報を含んだ。Ｐ値は、集団の間の全ての潜在的な比較についてフィッシャーの直接確率検定で作成した。ＭＬ耐性に関連する遺伝子座を特定するために、ｐ値は、全ての感受性のサンプル内で、および全てのＬＯＥサンプル内で同時に統計学的に有意でなく（＞０．０５）、全てのＬＯＥサンプルに対して全ての感受性鎖の間で統計学的に有意である（＜０．０５）必要があった。３３８の遺伝子座がこれらの基準を満たしており、これには、１０−５というｐ値を有する１２の遺伝子座が含まれる。感受性とＬＯＥサンプルとの間で統計学的に異なる各々の遺伝子座を含んでいる１０００ｂｐの隣接する領域を、Ｂｌａｓｔ（ＢｌａｓｔＮおよびＢｌａｓｔＸ）によって、ＮＣＢＩ（ｈｔｔｐ：／／ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ）中で、およびブロード研究所フィラリアゲノムデータベース（Ｂｒｏａｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｉｌａｒｉａｌ  ｇｅｎｏｍｅ  ｄａｔａｂａｓｅ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ／ｇｅｎｏｍｅ／ｆｉｌａｒｉａｌ＿ｗｏｒｍｓ／  Ｂｌａｓｔ．ｈｔｍｌ）中で解析して、ミトコンドリアのＷｏｌｂａｃｈｉａまたはＣ．ｌｕｐｕｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓのＤＮＡ中に位置する遺伝子座を除去した。極めて高い遺伝子多型（＞２ヌクレオチドおよび／またはインデル）または低カバレッジ（＜１０×）を有するリード中に位置する遺伝子座は、さらなる解析から除去した。目的の各々の遺伝子座についてのヌクレオチドカウントを、プールした集団について個々に解析して、ヌクレオチド頻度の増大または低下が全ての感受性のサンプルについて��または全てのＬＯＥサンプルについて同じ方向であったことを確実にする。この基準を最高に満たす遺伝子座を、個々の寄生生物に対してさらなる遺伝子型解析のために保持して、ＭＬ応答に関して特徴付けられた集団中の正確な対立遺伝子頻度を評価した。
【０１０４】
これらの解析から、１８６個の遺伝子座が、感受性とＬＯＥのサンプルとの間で有意に異なることが見出された。このアプローチは、プールされたサンプルの読み取りおよびヌクレオチド頻度に基づくので、これらの遺伝子座をさらに個々の（プールしてない）集団を用いて研究した（ＳＮＰ遺伝子型決定）。この目的のために、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ（登録商標）ＳＮＰ頻度解析を用いた。下の表５は、この解析で用いたＤＮＡの起源を示す。
【０１０５】
【表５】
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【０１０６】
Ｓｅｑｕｅｎｏｍ（登録商標）解析は、多重ＰＣＲおよびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析に基づく。Ｓｅｑｕｅｎｏｍ（登録商標）解析を用い、４２５個の個々のサンプル（各々のパネル中に３６〜３８個のＳＮＰを含む５つのパネル）を用いて１８６個の遺伝子座を評価した。各々のＳＮＰマーカーについてのプライマー設計は、伸長プライマーが目的のＳＮＰの前後の非多形性領域１５塩基対中に配置されているという要件に基づく。全てのゲノムのコールは盲検で行われた（すなわち、サンプルの起源およびイヌの処置履歴は、この解析の間には未知であった）。全部で７９０５０個の遺伝子型を解析した。１８６個の潜在的な遺伝子座から、１０９個は、有効性のＭＬ喪失について予想する技術的な利点を有することが観察された。感受性の集団は、野性型遺伝子型のうち９０％超を保持したが、ＬＯＥの集団は、野性型遺伝子型の頻度よりも有意に低い遺伝子型であった。これらの１０９個の遺伝子座は、本明細書においては、配列番号１〜１０９として開示される。
【０１０７】
実施例４−確証された耐性生物由来の追加のＳＮＰ
実施例１に記載されるようなＬＯＥサンプルは、ＭＬによるイヌの処置の履歴およびイヌ糸状虫生物の持続した存在のせいで、ＭＬに耐性であると推定された。しかし、処置の履歴にかかわらず、寄生生物の真のＭＬ耐性に対する代わりの説明は、ＭＬ処置の飼い主のノンコンプライアンスである。従って、制御されたＭＬ処置条件下で研究を行って、イヌでのイヌ糸状虫生物の存在について潜在的な理由として、ＭＬ処置における飼い主のノンコンプライアンスの可能性を排除した。
【０１０８】
有効性研究で用いたイヌ糸状虫生物は、米国、アーカンソー州、アールからＪｄ２００９として特定されたものに由来した。Ｊｄ２００９は、毎日２００４年および２００５年にＭＯを、２００６年および２００７年にＩＶＭ／ピランテルを、そして２００８年１月に２００８年７月早期までＩＶＭ／プラジカンテル／ピランテルを投与された。Ｊｄ２００９を試験したところ、２００５年、２００６年および２００７年にはＨＷ抗原は陰性であった。このイヌは、ＨＷ予防剤とコンプライアンスの履歴にもかかわらず、２００８年４月１１日にはイヌ糸状虫抗原陽性で、かつミクロフィラリア症であった。ｍｆは、飼い主の同意によりこの時点でイヌから得てオーバーン大学に送り、ここで、遊走を測定するインビトロの濃度応答アッセイでＩＶＭに対する感受性についてｍｆを試験した（Ｂｌａｇｂｕｒｎ，Ｂ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔｗｏｒｍ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−第１３回Ｔｒｉｅｎｎｉａｌ  Ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔｗｏｒｍ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，２０１０）。これらのｍｆは薬物に完全に感受性であったＤ．イミティスの実験株に感染されたイヌから得られたｍｆよりもＩＶＭに対して有意に感受性が低かった。このｍｆをオーバーン大学で用いて、蚊を感染させ、Ｌ３を生成し、これを用いてイヌＪｄ２００９−１を感染させ、このイヌが明らかな感染を発症した。このイヌ由来のｍｆは、インビトロの遊走アッセイで、Ｊｄ２００９由来のｍｆとしてＭＬに耐性であることが示された。
【０１０９】
Ｊｄ２００９−１から回収されたｍｆ由来のＬ３をオーバーン大学で用い、第二のイヌＪｄ２００９−２を感染させ、そのイヌを毎月、Ｈｅａｒｔｇａｒｄ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（０．００６〜０．０１３ｍｇ／ｋｇ  ＩＶＭ）を用いて毎月９連続回処置した。成虫は回復され、このことは、Ｊｄ２００９−２単離体が、ＩＶＭ予防法に対して耐性であることを示している。第二の研究では、イヌに０日目にＪｄ２００９−２  Ｌ３をチャレンジして、５カ月連続して毎月Ｈｅａｒｔｇａｒｄ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（０．００７〜０．００９ｍｇ／ｋｇ  ＩＶＭ；Ｓｔｕｄｙ  １ｂ）で処置した。１８８日目の剖検では、有効性は７１．３％であって、Ｊｄ２００９−２単離体においてはＩＶＭ予防法に対する耐性が確認された。
【０１１０】
別の研究では、イヌをＰｒｏＨｅａｒｔ６（登録商標）注射の１８０日後にＬ３でチャレンジした。注射後１５０日の剖検では、有効性は２１．６％であって、これによってＪｄ２００９−２はまた、処置後１８０日間にわたり１００％保護という宣伝文句を有する、ＭＯＸのＰｒｏＨｅａｒｔ６（登録商標）長時間作用性処方物に対しても耐性であることが示された。
【０１１１】
別の研究では、確証されたＩＶＭ耐性単離体Ｊｄ２００９−２を用いて、他のＭＬイヌ糸状虫予防法に対して耐性が伸展したか否かを決定した。推奨どおり毎月化学的予防として与えられる他のＭＬイヌ糸状虫予防法（ＭＯＸ、ＭＯおよびＳＥＬ）で完全に有効だったものはなく、すなわち、これらのイヌ糸状虫予防剤に対して４〜６匹のイヌの群のうち少なくとも１匹のイヌは、推奨どおり用いられたこれらのＭＬの各々での処置後にＤ．イミティスに感染された。
【０１１２】
２匹のＪｄ２００９単離体由来の個々の生物体のＤＮＡを用いた。ＲＥＳ−１と呼ばれる１つの群由来の個体のＤＮＡは、上記のＰｒｏＨｅａｒｔ６（登録商標）研究の４匹のイヌに由来した。ＲＥＳ−２と呼ばれる別の群由来の個体のＤＮＡは、上記のＨｅａｒｔｇａｒｄ  Ｐｌｕｓ（登録商標）研究の６匹のイヌに由来した。
【０１１３】
ＤＮＡは、１１５匹の成虫から単離し、７９個のｍｆは、実施例２に記載のように、ＲＥＳ−１およびＲＥＳ−２集団から単離し、実施例３に記載のとおり、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ（登録商標）ＳＮＰ頻度解析を用いて解析した。この解析から、１８個の追加の遺伝子座（最初の１８６個の遺伝子座のうち）は、感受性とＲＥＳのサンプルとの間で有意に異なった。これらの遺伝子座は本明細書では、配列番号１１０〜１２７として開示される。
【０１１４】
例示的な組成物、方法などが詳細な説明で例示されてきたが、そしてその詳細な説明が詳細に考慮されているが、本出願の意図を制限することも、本出願の範囲をいかなる方法で限定することもない。当然ながら、本明細書に記載される組成物、方法などを記述する目的で構成要素または方法論のあらゆる想像可能な組み合わせを記載することは不可能である。追加の利点および改変は、当業者には容易に明らかとなろう。従って、本開示は、示されかつ記載される特定の詳細、代表的な装置および例示的な実施例には限定されない。従って、本出願は、本出願の範囲内におさまる変更、改変およびバリエーションを含むものとする。さらに、先行する記述は、本発明の範囲を限定することは意味しない。そうではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその等価物によって決定されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図１Ｊ】
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【図１Ｋ】
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【図１Ｌ】
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【図１Ｍ】
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【図１Ｎ】
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【図１Ｏ】
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【図１Ｐ】
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【図１Ｑ】
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【図１Ｒ】
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【図１Ｓ】
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【図１Ｔ】
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【図１Ｕ】
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【図１Ｖ】
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【図１Ｗ】
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【図１Ｘ】
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【図１Ｙ】
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【図１Ｚ】
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【図１ＡＡ】
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【図１ＢＢ】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年3月13日(2019.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線虫の核酸分子を、配列番号１１８の１５〜３００ヌクレオチド長の配列またはその逆相補体を有する少なくとも一つのオリゴヌクレオチドと接触させることを含む、線虫ディロフィラリア・イミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）の遺伝子型を決定するための方法であって、前記少なくとも一つのオリゴヌクレオチドが、配列番号１１８の位置１５１に、開示された多形性部位を含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも一つのオリゴヌクレオチドが、配列番号１１８の１５〜１００ヌクレオチド長の配列またはその逆相補体を有し、かつ前記多形性部位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも一つのオリゴヌクレオチドが、配列番号１１８の１５〜５０ヌクレオチド長の配列またはその逆相補体を有し、かつ前記多形性部位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記多形性部位での代替的ヌクレオチドの存在によって、前記線虫が、イベルメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム、またはモキシデクチンから選択される大環状ラクトンに耐性である可能性が高いことが示される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
線虫から核酸分子を単離する工程を、線虫の遺伝子型を決定する工程の前に含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記線虫の遺伝子型が、ＤＮＡシークエンシング、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドによるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、マイクロアレイ解析、酵素ベースの方法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、高解像度融解（ＨＲＭ）、またはＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、もしくはｑＲＴ−ＰＣＲに基づくアプローチによって決定される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
線虫ディロフィラリア・イミティスの遺伝子型を決定するためのキットであって：
配列番号１１８の開示された多形性部位で線虫の遺伝子型を決定できる少なくとも第一のオリゴヌクレオチド、
を備える、キット
【請求項８】
前記オリゴヌクレオチドが、プローブ、プライマーまたはアプタマーである、請求項７に記載のキット。
【請求項９】
前記線虫の遺伝子型が、ＤＮＡシークエンシング、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドによるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、マイクロアレイ解析、酵素ベースの方法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、高解像度融解（ＨＲＭ）、またはＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、もしくはｑＲＴ−ＰＣＲに基づくアプローチによって決定される、請求項７または８に記載のキット。
【請求項１０】
さらに、配列番号１〜１１３、１１５〜１１７、または１１９〜１２７の開示された多形性部位で線虫の遺伝子型を決定できる少なくとも第二のオリゴヌクレオチド、
を備える、請求項７から９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１】
さらに、線虫の核酸分子を、配列番号１〜１１３、１１５〜１１７、または１１９〜１２７の１５〜３００ヌクレオチド長の配列またはその逆相補体を有する少なくとも第二のオリゴヌクレオチドと接触させることを含み、前記少なくとも第二のオリゴヌクレオチドが、開示された多形性部位を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【外国語明細書】
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【配列表】
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