(57)【要約】  本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまたこのようなモジュレーターを含む組成物、およびムスカリン受容体介在疾患のそれによる処置法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と式：
【化１】
2007506776.tif 000092
〔式中、
Ｂは
【化２】
2007506776.tif 000093
から選択され；
ＤはＣＦ２、ＣＨ２、またはＣＨＲ９であり；
環Ｃは、所望により１個から４個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で置換されていてよいフェニルであり；
環Ａは３−８員単環式炭素環式環、７−１４員二環式炭素環式環、７−１４三環式炭素環式環、３−８員単環式ヘテロ環式環、７−１４員二環式ヘテロ環式環、または７−１４三環式ヘテロ環式環であって、ここで、ヘテロ環式環はＯ、ＳおよびＮから選択される１−５個の原子を含んでおり；
ここで、環Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される５個までの置換基を含んでおり；
各Ｒ１は、独立してオキソまたは((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１であり；
各Ｑ１は、独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；
各Ｒ２は、独立して、所望により独立してＲ１、Ｒ４またはＲ５から選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ３は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は、所望により独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ４は、独立してＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ５)、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｎ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
各Ｒ５は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は所望により１−３個のＲ１で置換されていてよく；
各Ｒ６は、独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は、所望により１−２個の(Ｃ１−Ｃ６)−直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)−直鎖もしくは分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシまたは(ＣＨ２)ｎ−Ｑ２で置換されていてよく；
各Ｑ２は、独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ(Ｏ)−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−脂肪族、またはＯ−脂肪族から選択され；
各Ｒ８は、独立してアミノ保護基であり；
各Ｒ９は、独立してＲ２、Ｒ３またはＲ６であり；
各ｉは、独立して０、１、２または３であり；
各ｍは、独立して０または１であり；そして
各ｎは、独立して０または１である。
さらにただし、
(ｉ)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、Ｃがフェニルであり、そしてＢがピペラジンであるとき、環Ａは
【化３】
2007506776.tif 000094
ではなく；
(ii)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、Ｃがフェニルであり、そしてＢがピペラジンであるとき、環Ａは
【化４】
2007506776.tif 000095
ではなく；
(iii)ｎが０であり、Ｃがフェニルであり、そしてＢがピペラジンであるとき、環Ａは
【化５】
2007506776.tif 000096
ではなく；
(iv)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、環Ａが所望によりＲ４で置換されていてよい１,２,３,４−テトラヒドロキノリンであり、そしてＢがピペラジンであるとき、Ｃは、ハロで置換されているフェニル、−ＯＣＨ３で置換されているフェニル、またはハロおよび−ＯＣＨ３で置換されているフェニルではなく；
(ｖ)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、環Ａが
【化６】
2007506776.tif 000097
(式中、Ｒ２０は−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６である)であり、そしてＢがピペラジンであるとき、Ｃは所望によりハロまたは−ＯＣＨ３で置換されていてよいフェニルではない。〕
の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
ＤがＣＨ２またはＣＨＲ９である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＤがＣＨ２またはＣＦ２である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＤがＣＨ２である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ＤがＣＨＲ９である、請求項２記載の方法。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１−４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１−４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ａが所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される１−５個の置換基で置換されていてよい単環式Ｃ３−Ｃ８脂環式環である、請求項１−７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ａがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであって、各々所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される１−５個の置換基で置換されていてよい、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ａが二環式、架橋二環式または架橋三環式Ｃ７−Ｃ１４脂環式環であって、各々所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される１−５個の置換基で置換されていてよい、請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ａが１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−ノルボルニル、または１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１２】
Ａが単環式、二環式、架橋二環式または架橋三環式Ｃ３−Ｃ１２ヘテロ環式環であって、各々所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される１−５個の置換基で置換されていてよい、請求項１−８のいずれかに記載の方法。ただし、環Ａは、環Ａのいずれかの置換基と一体となって、塩基性窒素原子を含まない。
【請求項１３】
Ａが所望により置換されていてよいピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、またはインドリニルから選択される、請求項１２記載の方法。ただし、環Ａは、環Ａのいずれかの置換基と一体となって、塩基性窒素原子を含まない。
【請求項１４】
Ａが
【化７】
2007506776.tif 000098
〔式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺ５は、各々独立してＣＲ'であり；
Ｘ１およびＹ１は、結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９、Ｏ、Ｓ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、またはＳＯ２独立してから選択される。ただし、Ｘ１およびＹ１の両方とも同時に結合ではない；
ＺはＣ(Ｒ')２、Ｃ(Ｒ')２−Ｃ(Ｒ')２、Ｃ(Ｒ')２−Ｑ、またはＱであって、ここで、ＱはＯ、ＮＲ'、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、またはＣ(Ｏ)であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々はは、独立してＣＨ２、ＣＨＲ'、Ｏ、Ｓ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択され；
Ｒ'は(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｒ２またはＲ６から選択される。ただし、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のいずれかがＮＲ'であるとき、Ｒ'はＳ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５である。〕
である、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
Ａが所望により１−３個のＲ'で置換されていてよい
【化８】
2007506776.tif 000099
〔式中、
Ｘ１は、独立して結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９、Ｏ、Ｓ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択され；
Ｒ'は、(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｒ２またはＲ６から選択される。ただし、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のいずれかがＮＲ'であるとき、Ｒ'はＳ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５である；
ｙは０、１、または２であり；
ｚは０、１、または２であり；そして
結合ｒは所望により一重または二重結合である；
ただし、ＤがＣＨ２であり、ｙが１であり、そしてｚが２であるとき、Ｘ１はＣ(Ｏ)または−ＣＨ(ＯＨ)−以外である。〕
である、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
Ｂがピペラジンである、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該式(Ｉ)の化合物が、下記の化合物
【化９】
2007506776.tif 000100
【化１０】
2007506776.tif 000101
【化１１】
2007506776.tif 000102
【化１２】
2007506776.tif 000103
【化１３】
2007506776.tif 000104
【化１４】
2007506776.tif 000105
【化１５】
2007506776.tif 000106
【化１６】
2007506776.tif 000107
のいずれか１つから選択されるものである、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
該式(Ｉ)の化合物が
【表１】
2007506776.tif 000108
【表２】
2007506776.tif 000109
【表３】
2007506776.tif 000110
【表４】
2007506776.tif 000111
【表５】
2007506776.tif 000112
【表６】
2007506776.tif 000113
【表７】
2007506776.tif 000114
【表８】
2007506776.tif 000115
【表９】
2007506776.tif 000116
【表１０】
2007506776.tif 000117
【表１１】
2007506776.tif 000118
【表１２】
2007506776.tif 000119
【表１３】
2007506776.tif 000120
【表１４】
2007506776.tif 000121
【表１５】
2007506776.tif 000122
【表１６】
2007506776.tif 000123
【表１７】
2007506776.tif 000124
のいずれか１つの化合物から選択されるものである、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
該方法が、少なくともＭ１およびＭ４の一方に選択的である、請求項１−１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
該方法がＭ４に選択的である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
調節が活性化である、請求項１−２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
式(II)：
【化１７】
2007506776.tif 000125
〔式中、
Ｂは
【化１８】
2007506776.tif 000126
から選択され；
ＤはＣＦ２、ＣＨ２、またはＣＨＲ９であり；
環Ｃは、所望により１個から４個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で置換されていてよいフェニルであり；
環ＡIIは：
【化１９】
2007506776.tif 000127
から選択され；
Ｘ、Ｙ、およびＺ５は、各々独立してＣＲ'であり；
Ｘ１およびＹ１は、独立して結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９、Ｏ、Ｓ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択されるか、またはＸ１およびＹ１は、一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−である。ただし、Ｘ１およびＹ１の両方とも同時に結合ではない；
各Ｚは、独立してＣ(Ｒ')２、Ｃ(Ｒ')２−Ｃ(Ｒ')２、Ｃ(Ｒ')２−ＱまたはＱであり、ここで、ＱはＯ、ＮＲ'、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、またはＣ(Ｏ)であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、独立してＣＨＲ'、Ｏ、Ｓ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択され；
各Ｒ'は、独立して(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｒ２またはＲ６から選択される。ただし、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のいずれかがＮＲ'であるとき、Ｒ'はＳ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５であり；
各Ｒ１は、独立してオキソまたは((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１であり；
各Ｑ１は、独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；
各Ｒ２は、独立して、所望により独立してＲ１、Ｒ４またはＲ５から選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ３は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は、所望により独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ４は、独立してＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ５)、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｎ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
各Ｒ５は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は所望により１−３個のＲ１で置換されていてよく；
各Ｒ６は、独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は、所望により１−２個の(Ｃ１−Ｃ６)−直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖もしくは分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｑ２で置換されていてよく；
各Ｑ２は、独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ(Ｏ)−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−脂肪族、またはＯ−脂肪族から選択され；
各Ｒ８は、独立してアミノ保護基であり；
各Ｒ９は、独立してＲ２、Ｒ３またはＲ６であり；
各ｉは０、１、２または３であり；
各ｍは０または１であり；
各ｎは０または１である。そして
さらにただし：
(ｉ)Ｃがジメチル−フルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、ＺがＣ(ＣＨ３)２であり、ＸおよびＹが両方ともＣＨであり、そしてＢがピペラジンであるとき、Ｘ１およびＹ１は両方ともＣＨ２ではない；そして
(ii)ＣがＲ２で置換されているフェニルであり、ＤがＣＨ２であり、ｎが１であり、そしてＢがピペラジンであるとき、環ＡIIはアダマンタニルではない；そして
(iii)本化合物は１−フェニル−４−４(トリサイクル[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル−ピペラジンではない。〕
を有する、化合物。
【請求項２３】
環ＡIIが
【化２０】
2007506776.tif 000128
である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
ＸおよびＹがＣＨである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
ＸおよびＹにおける各Ｒ'が異なる、請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１およびＹ１が両方ともＣＨ２である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１およびＹ１が一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１およびＹ１の一方がＣＨ２であり、Ｘ１およびＹ１の他方がＮＲ'である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２９】
ＺがＯ、ＣＨ２またはＮＲ'である、請求項２３記載の化合物。
【請求項３０】
ＺがＣ(Ｏ)、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−である、請求項２３記載の化合物。
【請求項３１】
環ＡIIが
【化２１】
2007506776.tif 000129
である、請求項２２記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ１およびＺ２の各々が、独立してＣＨ２、ＣＨＲ'、ＮＲ'、またはＣ(Ｏ)である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ１およびＺ２の各々が、独立してＣＨ２またはＮＲ'である、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
Ｚ１およびＺ２の各々がＣＨ２である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３５】
環ＡIIが
【化２２】
2007506776.tif 000130
である、請求項２２記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚ１およびＺ３の各々が、独立してＣＨ２またはＮＲ'である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚ１およびＺ３が各々ＣＨ２である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
ＸおよびＹの各々がＣＲ'である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３９】
ＸおよびＹの各々がＣＨである、請求項３５記載の化合物。
【請求項４０】
Ｂがピペラジンである、請求項２２−３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
【化２３】
2007506776.tif 000131
【化２４】
2007506776.tif 000132
【化２５】
2007506776.tif 000133
【化２６】
2007506776.tif 000134
【化２７】
2007506776.tif 000135
から選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項４２】
【表１８】
2007506776.tif 000136
【表１９】
2007506776.tif 000137
【表２０】
2007506776.tif 000138
【表２１】
2007506776.tif 000139
【表２２】
2007506776.tif 000140
【表２３】
2007506776.tif 000141
【表２４】
2007506776.tif 000142
【表２５】
2007506776.tif 000143
【表２６】
2007506776.tif 000144
【表２７】
2007506776.tif 000145
【表２８】
2007506776.tif 000146
【表２９】
2007506776.tif 000147
【表３０】
2007506776.tif 000148
【表３１】
2007506776.tif 000149
である、請求項２２記載の化合物。
【請求項４３】
式(III)
【化２８】
2007506776.tif 000150
〔式中、
Ｂは
【化２９】
2007506776.tif 000151
から選択され；
ＤはＣＦ２、ＣＨ２、またはＣＨＲ９であり；
環Ｃは、所望により１個から４個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で置換されていてよいフェニルであり；
環ＡIIIは所望により１−３個のＲ'で置換されていてよい
【化３０】
2007506776.tif 000152
であり；
Ｘ１は、独立して結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９、Ｏ、Ｓ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択され；
各Ｒ'は、独立して(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｒ２またはＲ６から選択される。ただし、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のいずれかがＮＲ'であるとき、Ｒ'はＳ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５であり；Ｒ１はオキソまたは((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１であり；
各Ｑ１は、独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；
各Ｒ２は、独立して、所望により独立してＲ１、Ｒ４またはＲ５から選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ３は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は、所望により独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ４は、独立してＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ５)、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｎ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
各Ｒ５は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は所望により１−３個のＲ１で置換されていてよく；
各Ｒ６は、独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は、所望により１−２個の(Ｃ１−Ｃ６)−直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖もしくは分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｑ２で置換されていてよく；
各Ｑ２は、独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ(Ｏ)−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−脂肪族、またはＯ−脂肪族から選択され；
各Ｒ８は、独立してアミノ保護基であり；
各Ｒ９は、独立してＲ２、Ｒ３またはＲ６であり；
各ｉは０、１、２または３であり；
各ｍは０または１であり；
各ｎは０または１であり；
各ｙは０、１または２であり；
各ｚは０、１、または２である。ただし、ｙ＋ｚは１、２または３であり；そして
結合ｒは、一重または二重結合である。
ただし、ＤがＣＨ２であり、ｙが１であり、そしてｚが２であるとき、Ｘ１はＣ(Ｏ)または−ＣＨ(ＯＨ)−以外である。〕
の化合物。
【請求項４４】
Ｘ１がＮＲ'である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘ１が−Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＯＲ５)−である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】
Ｂがピペラジンである、請求項４３、４４または４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
【化３１】
2007506776.tif 000153
【化３２】
2007506776.tif 000154
【化３３】
2007506776.tif 000155
【化３４】
2007506776.tif 000156
から選択される、請求項４３記載の化合物。
【請求項４８】
【表３２】
2007506776.tif 000157
【表３３】
2007506776.tif 000158
【表３４】
2007506776.tif 000159
【表３５】
2007506776.tif 000160
【表３６】
2007506776.tif 000161
【表３７】
2007506776.tif 000162
【表３８】
2007506776.tif 000163
【表３９】
2007506776.tif 000164
【表４０】
2007506776.tif 000165
【表４１】
2007506776.tif 000166
【表４２】
2007506776.tif 000167
【表４３】
2007506776.tif 000168
【表４４】
2007506776.tif 000169
【表４５】
2007506776.tif 000170
から選択される、請求項４３記載の化合物。
【請求項４９】
請求項２２−４８のいずれかに記載の化合物および医薬的担体を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
哺乳動物におけるムスカリン受容体介在疾患の処置または重症度を低下する方法であって、該哺乳動物に請求項１−４８のいずれかに記載の化合物、または請求項４９に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
該受容体がＭ１である、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
患者における疾患の処置または重症度を低下するであって、該疾患が認知障害、注意欠損多動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンティングトン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒のような末梢障害および緑内障における眼内圧の低下およびドライ・アイおよび口渇の処置から選択され、ここで、該方法が、請求項１−４８のいずれかに記載の化合物または請求項４９記載の組成物と患者を接触させる工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを含む組成物、およびムスカリン受容体介在疾患をそれで処置する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリンは、２種のコリン作動性受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝調節型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、血漿膜結合Ｇタンパク質結合受容体(ＧＰＣＲ)の大スーパーファミリーに属する。今日まで、ムスカリン受容体の５種のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が様々な種からクローン化および配列決定されており、種および受容体サブタイプを交差して著しく高い割合の相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に対して興奮性および阻害性の制御し、心拍数、覚醒、認知、感覚的処理、および運動制御を含む多くの生理学的機能に関与する副交感神経系内で主に発現される
【０００３】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニストおよびアトロピンのようなアンタゴニストが知られて１世紀を超えるが、受容体サブタイプ選択的化合物の半券はほとんど進歩しておらず、故に個々の受容体に特異的機能を割り当てることが困難である。例えば、それらの内容を本明細書に引用して包含する、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353(2000); Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673(1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379(1993); Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. “Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290(1998)を参照のこと。
【０００４】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー(ＡｃｈＥ阻害剤)、および疼痛を誘発する薬剤を含む、様々な疾患のための多くの薬理学的薬剤の標的である。
【０００５】
疼痛は大まかに３種に分けられる：急性、炎症性および神経因性。急性疼痛は組織障害を起こし得る刺激に対する器官の安全性の保持に重要な保護的機能を提供するために働く。重篤な温度、機械的または化学的インプットが、無視されたとき、器官の重篤な傷害の原因となる可能性がある。急性疼痛は、個体を傷害環境から直ぐに移動させるために働く。急性疼痛は、その本質そのものが一般的に短時間であり強い。他方、炎症性疼痛は、長時間持続し得、その強度はより様々な程度である。炎症は、組織傷害、自己免疫性応答、および病原体侵襲を含む、様々な理由で起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰから成る“炎症性スープ”、および神経伝達物質遊離により介在される。疼痛の弟３番目は神経因性であり、神経タンパク質と回路の再統合をもたらす神経傷害を含み、数年継続する慢性疼痛を引き起こし得る病的“感作”状態を産生する。このタイプの疼痛は適応される利益がなく、既存の治療で処置が特に困難である。
【０００６】
疼痛、特に神経因性および難治性疼痛は、医学的要求が非常に満たされていない。重篤な疼痛を有する何百万もの個体が現在の治療では十分制御されない。疼痛の処置に現在使用されている薬剤は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環式抗鬱剤および抗痙攣剤を含む。神経障害性疼痛は、オピオイドにそれが高投与量に到達するまで応答しないため、特に処置が困難である。ガバペンチンは神経障害性疼痛の処置のために現在好まれている治療剤であるが、患者の６０％のみにしか効かず、そこで中程度の効果を示す。しかしながら、この薬剤は、鎮静が高用量の結果ではあるが、非常に安全であり、副作用は一般に耐容性である。
【０００７】
このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤はこれらの動因の選択性の欠如により制限され、副交感自律系の明白な活性化および有害事象の増加した発生を伴う。ムスカリン受容体の分子クローニングおよび特異的イソ型の生理学的役割の同定が、近年選択的ムスカリンリガンドについて線引きされた新規な機会であり、増強された効果および現象した副作用に必要な選択性プロファイルの定義を助けている。
【０００８】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５のモジュレーターの必要性がある。またムスカリン受容体介在疾患を処置する方法の必要性がある。
【０００９】
サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体のモジュレーターの必要性もある。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と式：
【化１】
2007506776.tif 000002
〔式中、
Ｂは
【化２】
2007506776.tif 000003
から選択され；
ＤはＣＦ２、ＣＨ２、またはＣＨＲ９であり；
環Ｃは、所望により１個から４個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で置換されていてよいフェニルであり；
環Ａは３−８員単環式炭素環式環、７−１４員二環式炭素環式環、７−１４三環式炭素環式環、３−８員単環式ヘテロ環式環、７−１４員二環式ヘテロ環式環、または７−１４三環式ヘテロ環式環であって、ここで、ヘテロ環式環はＯ、ＳおよびＮから選択される１−５個の原子を含んでおり；
ここで、環Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される５個までの置換基を含んでおり；
各Ｒ１は、独立してオキソまたは((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１であり；
各Ｑ１は、独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；
各Ｒ２は、独立して、所望により独立してＲ１、Ｒ４またはＲ５から選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ３は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は、所望により独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ４は、独立してＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ５)、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｎ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
各Ｒ５は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は所望により１−３個のＲ１で置換されていてよく；
各Ｒ６は、独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は、独立して脂環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であって、ここで、脂環式、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールの各々は、所望により１−２個の(Ｃ１−Ｃ６)−直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)−直鎖もしくは分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシまたは(ＣＨ２)ｎ−Ｑ２で置換されていてよく；
各Ｑ２は、独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ(Ｏ)−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−脂肪族、またはＯ−脂肪族から選択され；
各Ｒ８は、独立してアミノ保護基であり；
各Ｒ９は、独立してＲ２、Ｒ３またはＲ６であり；
各ｉは、独立して０、１、２または３であり；
各ｍは、独立して０または１であり；そして
各ｎは、独立して０または１である。
さらにただし、
(ｉ)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、Ｃがフェニルであり、そしてＢがピペラジンであるとき、環Ａは
【化３】
2007506776.tif 000004
ではなく；
(ii)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、Ｃがフェニルであり、そしてＢがピペラジンであるとき、環Ａは
【化４】
2007506776.tif 000005
ではなく；
(iii)ｎが０であり、Ｃがフェニルであり、そしてＢがピペラジンであるとき、環Ａは
【化５】
2007506776.tif 000006
ではなく；
(iv)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、環Ａが所望によりＲ４で置換されていてよい１,２,３,４−テトラヒドロキノリンであり、そしてＢがピペラジンであるとき、Ｃは、ハロで置換されているフェニル、−ＯＣＨ３で置換されているフェニル、またはハロおよび−ＯＣＨ３で置換されているフェニルではなく；
(ｖ)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、環Ａが
【化６】
2007506776.tif 000007
(式中、Ｒ２０は−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６である)であり、そしてＢがピペラジンであるとき、Ｃは所望によりハロまたは−ＯＣＨ３で置換されていてよいフェニルではない。〕
の化合物を接触させる工程を含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)の化合物を含む組成物、および式(Ｉ)の化合物を使用してムスカリン受容体介在疾患を処置する方法も提供する。
【００１２】
有利には、本発明の化合物は、予想外にムスカリン受容体を調節する。
【００１３】
発明の詳細な記載
本明細書で使用するならば、下記の定義を、他に指示がない限り適応すべきである。
【００１４】
受容体サブタイプを特定する接頭語なしの“ムスカリン受容体”は、５個の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１個またはそれ以上を意味する。
【００１５】
本明細書で使用する“調節する”なる用語は、例えば、活性を、測定可能な量まで増加または減少させることを意味する。ムスカリン活性を、ムスカリン受容体の活性の増加により調節する化合物はアゴニストと呼ぶ。ムスカリン活性をムスカリン受容体の活性の減少により調節する化合物はアンタゴニストと呼ぶ。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、内因性リガンド(複数もある)または基質(複数もある)と受容体上の結合部位(複数もある)に関して競合し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を減少させる。
【００１６】
“ムスカリン受容体介在疾患の処置または重症度を低下する”なる句は、ムスカリン活性により直接引き起こされる疾患の処置、ならびに、ムスカリン活性により直接引き起こされない疾患の症状の軽減の両方を意味する。その症状がムスカリン活性により影響を受け得る疾患の例は、認知障害、注意欠損多動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンティングトン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒のような末梢障害および緑内障における眼内圧の低下およびドライ・アイおよび口渇の処置を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
“所望により置換されていてよい”なる句は、句“置換または非置換”と交換可能に使用される。
【００１８】
本明細書で使用する“脂肪族”または“脂肪族基”は、完全に飽和(アルキル)または不飽和(アルケニルもしくはアルキニル)である、直鎖または分枝鎖、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。特記されない限り、脂肪族基は１個から１２個の炭素原子、好ましくは、１−６個の炭素原子、およびより好ましくは１−４個の炭素原子を含む。該脂肪族中の３個まで、および好ましくは２個の−ＣＨ２−がＯ、Ｓ、または−ＮＲ６で置換されていてよい。
【００１９】
“脂環式”は、分子の残りに結合するための１個の結合点を有する飽和または部分的不飽和の単環式または二環式炭化水素環を意味する。特記されない限り、好ましい脂環式環は、３−８員単環式環、より好ましくは３−６員、およびさらにより好ましくは、３員、５員、または６員である。また好ましいのは、特記されない限り、８−１２員二環式炭化水素環、より好ましくは１０員二環式炭化水素環である。
【００２０】
“ヘテロ原子”なる用語は、特記されない限り、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄のすべての酸化形、ならびにすべての塩基性窒素の４級形を含む。また、“窒素”なる用語は、ヘテロ環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０−３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和環において窒素はＮ(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような)、ＮＨ(ピロリジニルにおけるような)またはＮ−置換ピロリジニルにおけるようなものであり得る。
【００２１】
本明細書で使用する“不飽和”なる用語は、二重結合または三重結合を意味する。各このような結合は、不飽和の一つの単位を構成する。
【００２２】
単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”または“アリールオキシアルキル”におけるような大きな部分の一部として使用される“アリール”なる用語は、単環式、二環式および三環式芳香族性炭素環式環系を意味する。特記されない限り、好ましいアリール環は、合計５〜１４環員を有し、二環式または三環式であるとき、該環系の少なくとも１個の環が芳香族性であり、ここで、系における各環が６環員までを含む。“アリール”なる用語は、“アリール環”なる用語と交換可能に使用できる。フェニルはアリールの例である。
【００２３】
本明細書で使用する“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”なる用語は、１個またはそれ以上の環員がヘテロ原子である、非芳香族性、単環式、二環式または三環式環系を意味する。特記されない限り、系の各環は、好ましくは３〜７環員を含み、好ましくは１−３ヘテロ原子を有する。
【００２４】
単独でまたは“ヘテロアラルキル”または“ヘテロアリールアルコキシ”のような大きな部分の一部として使用される“ヘテロアリール”なる用語は、系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、かつ傾注の少なくとも１個の環が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、単環式、二環式および三環式環系を意味する。特記されない限り、このような環系は、好ましくは合計５〜１５環員であって、系中の各環は好ましくは３〜７環員を含み、好ましくは１−３ヘテロ原子を有する。“ヘテロアリール”なる用語は、“ヘテロアリール環”なる用語または“ヘテロ芳香族性”と交換可能に使用できる。
【００２５】
“アミノ保護基”は、窒素原子に結合し得る適当な化学基を意味する。“保護されている”なる用語は、指定された基が適当な化学基(保護基)に結合しているときを意味する。適当なアミノ保護基および保護基の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)に記載され、かつ本発明で使用するある特定の化合物で例示されている。
【００２６】
置換基または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定なまたは化学的に可能な化合物をもたらすときのみ可能である。適当な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃またはそれ未満で、湿気または他の化学的反応条件非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【００２７】
一つの態様によって、本発明は、  ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と式(ＩＡ)：
【化７】
2007506776.tif 000008
〔式中、
ＤはＣＦ２、ＣＨ２、またはＣＨＲ９、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)であり；
環Ａは３−８員単環式または７−１４員二環式アリール、３−８員単環式または７−１４員二環式ヘテロアリール、３−８員単環式または７−１４員二環式または三環式炭素環式環、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１−５個の原子を含む３−８員単環式または７−１４員二環式または三環式ヘテロ環式環であり；
ここで、環Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される５個までの置換基を含んでおり；そして
Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびｎの各々は、上記式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物を接触させる工程を含む、方法を提供する。
【００２８】
本発明のこの局面の態様は、下記の１個またはそれ以上を含む。
【００２９】
ＤはＣＦ２、ＣＨ２、ＣＨＲ９、またはＣ(Ｏ)である。ＤはＣＦ２、ＣＨ２、ＣＨＲ９である。ＤはＣＨ２またはＣ(Ｏ)であるか、またはＤはＣＨ２またはＣＦ２である。ＤはＣＨ２である。ＤはＣ(Ｏ)である。ｎは０である。ｎは１である。
【００３０】
本発明の方法は式(ＩＡ)の化合物を用いるが、ただし、式(ＩＡ)において、下記の１個またはそれ以上が存在する：
(ｉ)ｎが０であり、そしてＣがフェニルであるとき、環Ａは
【化８】
2007506776.tif 000009
ではない；
(ii)ｎが０であり、そしてＣが３−クロロフェニルであるとき、環Ａは
【化９】
2007506776.tif 000010
ではない；
(iii)ｎが０であり、そしてＣが
【化１０】
2007506776.tif 000011
であるならば、環Ａは
【化１１】
2007506776.tif 000012
ではない；そして
(iv)ｎが０であり、そしてＣが２−メトキシフェニルであるとき、環Ａは
【化１２】
2007506776.tif 000013
ではない；
(ｖ)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、そしてＣが４−クロロフェニルであるとき、環Ａは
【化１３】
2007506776.tif 000014
ではない；
(vi)ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、そしてＣがフェニルであるとき、環Ａは
【化１４】
2007506776.tif 000015
ではない；
(viii)ｎが１であり、ＤがＣＨＲ９(ここで、Ｒ９はメチルである)であり、そしてＣが２−メトキシフェニル、フェニル、または４−ニトロフェニルであるとき、環Ａは４−ベンゼンスルホニル−フェニル、または４−(４'−トリル)−フェニルではない。
【００３１】
Ａは、所望により置換されていてよい単環式Ｃ３−Ｃ８脂環式環、例えば、所望により置換されていてよいシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。Ａは所望により置換されていてよいＣ７−Ｃ１４脂環式環、例えば二環式、架橋二環式または架橋三環式である。特に、Ａは所望により置換されていてよい１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−ノルボルニル、または１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルである。Ａは所望により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール環である。特に、Ａは所望により置換されていてよいフェニルまたはナフチルである。Ａは所望により置換されていてよいＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール環である。例えば、Ａは所望により置換されていてよいトリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ブリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,８−ナフチリジニル、プテリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニルから選択される。Ａは所望により置換されていてよい単環式、二環式、架橋二環式または架橋三環式Ｃ３−Ｃ１２ヘテロ環式環である。Ａは、所望により置換されていてよいアジリジン、オキシラン、チイラン、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、ピロリニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、３Ｈ−インドリル、またはインドリニルから選択される。
【００３２】
式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物の他の態様において、Ａは単環式、二環式、架橋二環式または架橋三環式Ｃ３−Ｃ１２ヘテロ環式環であって、各々所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される１−５個の置換基で置換されていてよい。例えば、Ａは所望により置換されていてよいオキシラン、チイラン、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、またはインドリニルから選択される。特定の態様において下記の通り、環Ａは環Ａ上の何らかの置換基と一体となって、いかなる塩基性窒素原子も含まない。
【００３３】
２個のＲ１基は１,２−メチレンジオキシ、または１,２−エチレンジオキシを形成する。２個のＲ１基は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成する。Ｒ１はＲ６であって、ここで、Ｒ６は、所望によりＲ７で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)またはアルキニルである。Ｒ１は(ＣＨ２)ｍ−Ｙであって、ここで、ｍは０、１、または２であり、そしてＹはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である。Ｒ１はハロ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、またはＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２から選択される。Ｒ１はメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ハロ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−(Ｃ２Ｈ５)、Ｓ−ＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、メチレンジオキシ、ＳＯ２ＮＨ(ｎ−プロピル)、またはＳＯ２Ｎ(ｎ−プロピル)２から選択される。
【００３４】
Ｒ２は、所望によりＲ１、Ｒ４またはＲ５で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルもしくはアルキニルである。Ｒ２は、所望によりＲ１、Ｒ４またはＲ５で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルもしくはアルキニルである。
【００３５】
Ｒ３は、所望により置換されていてよいフェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。Ｒ３は所望により置換されていてよいフェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００３６】
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、ＳＲ５、ＳＲ６、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ５、またはＮＲ６ＣＯＲ６から選択される。
【００３７】
Ｒ５は、所望により２個までのＲ１で置換されていてよいＣ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。Ｒ５は、所望により置換されていてよいシクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００３８】
Ｒ６はＨである。Ｒ６は直、所望によりＲ７で置換されていてよい鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)またはアルキニルである。Ｒ６は直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)またはアルキニルである。
【００３９】
Ｒ７は、所望により直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)またはアルキニルで置換されていてよい、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。Ｒ７は、所望により１−２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｑ２で置換されていてよい、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。さらに別の態様において、Ｒ７は所望により置換されていてよいシクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００４０】
Ｒ８は、アセチル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルである。
【００４１】
環Ａは下記の(ａ)−(ｎ)から選択される：
【化１５】
2007506776.tif 000016
【００４２】
本発明はまたさらにピペラジン環が下記(ｉ)−(xiv)のいずれか１個である、式(Ｉ)の化合物を特徴とする。
【化１６】
2007506776.tif 000017
【００４３】
他の局面によって、本発明は、式(II)：
【化１７】
2007506776.tif 000018
〔式中、
環ＡIIは：
【化１８】
2007506776.tif 000019
から選択され；
Ｘ、Ｙ、およびＺ５は、各々独立してＣＲ'またはＮであり；
Ｘ１およびＹ１は、独立して結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、またはＳＯ２から選択される。ただし、Ｘ１およびＹ１の両方とも同時に結合ではない；
ＺはＣ(Ｒ')２、Ｃ(Ｒ')２−Ｃ(Ｒ')２、Ｃ(Ｒ')２−Ｑ、またはＱであって、ここで、ＱはＯ、ＮＲ'、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、またはＣ(Ｏ)であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ'、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択され；
各Ｒ'は、独立して(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｒ２またはＲ６から選択される。ただし、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のいずれかがＮＲ'であるとき、Ｒ'はＳ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５である；
Ｂ、Ｄ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびｎの各々は、上記式(Ｉ)で定義の通りであり；そして
さらに下記の１個またはそれ以上が提供される：
(ｉ)Ｃがジメチル−フルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、ＤがＣＨ２であり、ＺがＣ(ＣＨ３)２であり、ＸおよびＹが両方ともＣＨであり、そしてＢがピペラジンであるとき、Ｘ１およびＹ１は両方ともＣＨ２ではない；そして
(ii)Ｃが２−メチルフェニルであり、ｎが１であり、ＤがＣ(Ｏ)であり、ＺがＣ(アルキル)２であり、Ｘ１およびＹ１が両方とも同時にＣＨまたはＣＨ２であり、そしてＢがピペラジンであるとき、ＸおよびＹは同時にＣＨではない；
(iii)ＣがＲ２で置換されているフェニルであり、ＤがＣ(Ｏ)またはＣＨ２であり、ｎが１であり、そしてＢがピペラジンであるとき、環ＡIIはアダマンタニルではない；そして
(iv)本化合物は１−フェニル−４−４(トリサイクル[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル−ピペラジンではない。〕
の化合物を提供する
【００４４】
式(II)の化合物の態様は、下記の１個またはそれ以上を含む。
【００４５】
式(II)の化合物のラジカルＲ'は、(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１である。ラジカルＲ'はＲ２である。ラジカルＲ'はＲ６である。
【００４６】
式(II)における環ＡIIは、構造式
【化１９】
2007506776.tif 000020
(式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ１およびＹ１は上記で定義の通りである)を有する。ＸおよびＹはＣＨである。ＸおよびＹの一方はＣＨであり、ＸおよびＹの他方はＮである。Ｘ１およびＹ１は両方ともＣＨ２である。Ｘ１およびＹ１は両方ともＮＲである。Ｘ１およびＹ１の一方はＣＨ２であり、Ｘ１およびＹ１の他方はＮＲ、例えばＮＨである。ＺはＯ、ＣＨ２またはＮＲ、例えばＮＨである。ＺはＣ(Ｏ)、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−である。
【００４７】
式(II)の環Ａ１は構造式
【化２０】
2007506776.tif 000021
(式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ５は上記で定義の通りである)を有する。Ｚ１およびＺ２の各々はＣＨ２、ＣＨＲ、ＮＨ、またはＣ(Ｏ)である。Ｚ１およびＺ２の各々はＣＨ２またはＮＨである。Ｚ５はＣＨである。Ｚ５はＮである。
【００４８】
式(II)の環Ａ１は構造式
【化２１】
2007506776.tif 000022
(式中、Ｚ１、Ｚ３、ＸおよびＹは上記で定義の通りである)を有する。Ｚ１およびＺ３は、各々独立してＣＨ２またはＮＨである。Ｚ１およびＺ３は各々ＣＨ２である。好ましくは、ＸおよびＹの各々がＣＨである。または、ＸおよびＹの各々がＮである。または２個のＸの１個がＮである。または２個のＹの１個がＮである。
【００４９】
式(II)の化合物の他の態様において、可変基Ｘ、Ｙ、およびＺ５は、各々独立してＣＲ'であり；Ｘ１およびＹ１は、独立して結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９、Ｏ、Ｓ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択され、または一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。ただし、Ｘ１およびＹ１の両方とも同時に結合ではない；ＺはＣ(Ｒ')２、Ｃ(Ｒ')２−Ｃ(Ｒ')２、Ｃ(Ｒ')２−Ｑ、またはＱであって、ここで、ＱはＯ、ＮＲ'、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、またはＣ(Ｏ)であり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ'、Ｏ、Ｓ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択され；そしてＲ'は(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１、Ｒ２またはＲ６から選択される。ただし、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のいずれかがＮＲ'であるとき、Ｒ'は水素ではない。
【００５０】
他の局面によって、本発明は、式(III)：
【化２２】
2007506776.tif 000023
〔式中、
環ＡIIIは、所望により１−３個のＲ'で置換されていてよい；
【化２３】
2007506776.tif 000024
であり；
Ｘ１は、独立して結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択され；
各Ｒ'は、独立して(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、Ｒ２またはＲ６から選択される。ただし、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のいずれかがＮＲ'であるとき、Ｒ'はＳ(Ｏ)ｉＲ６、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５である；
各ｙは０、１または２であり；
各ｚは０、１、または２である。ただし、ｙ＋ｚは１、２または３である；
結合ｒは、一重または二重結合であり；そして
Ｂ、Ｄ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびｎの各々は、上記式(Ｉ)で定義の通りである；
ただし、ＤがＣＨ２であり、ｙが１であり、そしてｚが２であるとき、Ｘ１はＣ(Ｏ)または−ＣＨ(ＯＨ)−以外である。〕
の化合物を提供する。
【００５１】
この局面の態様は下記の１個またはそれ以上を含む。Ｘ１はＮＲ'である。Ｘ１は−Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＯＲ５)−である。Ｘ１は、独立して結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９、Ｏ、Ｓ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から選択され；そしてＲ'は(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍ−Ｑ１、Ｒ２またはＲ６から選択される。ただし、Ｒ６は水素ではない。
【００５２】
ある態様において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(II)、および(III)は、Ｂ、Ｄ、またはＡのいずれかおよびＢ、Ｄ、およびＡに結合した置換基のいずれかに１個だけの塩基性窒素原子を含み、ここで、塩基性窒素原子は、その共役酸ｐｋａが７.１より大きいすべての窒素と定義される。例えば、Ｃに対して４位の窒素原子は塩基性窒素原子である。他の態様において、ＡおよびＡに結合した置換基はいかなる塩基性窒素原子も含まないが、ＢおよびＤは、ＢおよびＤに結合した置換基と共に、１個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。あるいは、環Ａは、環Ａを形成するいかなる塩基性窒素原子、例えば、ピペリジン中の窒素を含まないが、Ｂ、Ｄ、およびＢ、Ｄ、およびＡに結合した置換基は、１個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。
【００５３】
さらに別の態様において、本発明は、上記の異なる態様および局面の組み合わせを含む式(Ｉ)、(ＩＡ)、(II)および(III)の化合物を特徴とする。例えば、式(III)の化合物の態様は、上記の式(Ｉ)の化合物についての態様の１個またはそれ以上を含み得る。
【００５４】
特記されない限り、本明細書に記載の構造式はまた、構造のすべての立体異性体を含むことを意味する；すなわち、各不斉中心におけるＲおよびＳ立体配置。故に、本発明の化合物の１個の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。特記されない限り、本明細書に記載の構造式はまた１個またはそれ以上の同位体富化された原子の存在よってのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、水素が重水素またはトリチウムで置換されてる、または炭素の１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素以外、本構造式を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５５】
式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、当分野で既知の方法で容易に製造できる。環Ｂがピペラジンである式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物を製造するための合成経路の例を、下記スキーム１に示す。
スキーム１：
【化２４】
2007506776.tif 000025
【００５６】
スキーム１について、ケトンまたはアルデヒドと式(Ａ)のアミンの適当な還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下での反応により、式(Ｉ’)の化合物を産生する。当業者には認識される通り、上記合成経路は一般的であり、化合物式(Ｉ)の他の態様に、当業者が既知の方法を使用して容易に適合できる。
【００５７】
式(Ａ)の化合物は商業的に購入でき、または、所望により保護されているピペラジンおよびアリールハライドから、当業者に既知の方法を使用して合成できる。さらに、ピペラジン環が
【化２５】
2007506776.tif 000026
で置換されている化合物は、本明細書に記載の方法および当業者に既知の他の方法を使用して製造できる。例えば、他のピペラジン環を置換して、下記アミノを提供し得る。
【化２６】
2007506776.tif 000027
【００５８】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、受け手に投与されたとき、本発明の化合物または、活性代謝物もしくはその残基を(直接または間接的に)提供できる、すべての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の本発明の化合物の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与されたときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または、親化合物の生物学的区画への送達を親種と比較して増加させるものである。
【００５９】
“薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体”なる用語は、本化合物の薬理学的活性を、それと製剤されたとき破壊しない、非毒性担体、アジュバント、または媒体を意味する。本発明の組成物に使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝剤、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルベート、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロホスフォン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に使用できる。
【００６１】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、アンモニウムおよびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩またはリシンおよびアルギニンの塩を含む。本発明はまた、本明細書に記載の化合物のすべての塩基性窒素含有基の４級化も包含する。水または油可溶性または分散可能生成物を、このような４級化により得ることができる。他の塩は、"Practical Process, Research, & Development” Anderson, Neal G., Academic Press, 2000に見ることができ、その内容を引用して本明細書に包含させる。
【００６２】
本発明の組成物は、経口的、非経腸的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、筋肉内、皮下、経鼻、頬側、膣またはインプラントされたリザーバーを介して投与できる。本明細書で使用する“非経腸”なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。好ましくは、本訴生物は経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当分野で既知の方法を使用して、分散剤または湿潤剤ならびに懸濁か剤を使用して製剤し得る。滅菌注射可能製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容される媒体および溶媒のはとりわけ、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油も溶媒または懸濁媒体として使用し得る。
【００６３】
この目的のために、すべての穏やかな固定油を用いることができ、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油状物、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態として、注射可能な製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤、または、薬学的に許容される固体、液体、または投与形態の製造に一般に使用されるバイオアベイラビリティー増加剤もまた製剤の目的で使用し得る。
【００６４】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、経口許容可能な投与形態のいずれかで経口投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用する担体は、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも典型的に添加する。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要なとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤も添加してよい。
【００６５】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐薬の形で投与し得る。これらは、該薬剤と、室温で固体であるが、直腸温度で液体となり、故に直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激性賦形剤固体と混合する。これらの材料は、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【００６６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または消化管下部を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または器官の処置を標的とするとき、局所的に投与し得る。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器のために容易に製造される。
【００６７】
消化管下部への局所投与は、直著坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で行い得る。局所経皮パッチも使用し得る。
【００６８】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１個またはそれ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物は、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
眼用使用のために、薬学的に許容される組成物は、等張、ｐＨ調整滅菌食塩水中の微細懸濁液、または、好ましくは、等張、ｐＨ調整滅菌食塩水中溶液に、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムを添加し、または無添加で製剤し得る。あるいは、眼用使用のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリンのような軟膏に製剤できる。
【００７０】
本発明の薬学的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与できる。このような組成物は、製薬製剤の分野で既知の方法に従い製造し、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増加させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を用いて、製造できる。
【００７１】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤する。
【００７２】
１回投与形に組成物を製造するために担体物質と合わせ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、投与の特定の形態に依存して変化するであろう。好ましくは、組成物は、０.０１−１００mg／体重kg／日の間の量のモジュレーターが、これらの組成物を受ける患者に投与できるように製剤すべきである。
【００７３】
すべての特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤組み合わせおよび処置医の判断ならびに処置している特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろう。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
【００７４】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、そのような状態の処置または予防に通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在してよい。本明細書で使用する、特定の疾患または状態の処置または予防に通常投与されるさらなる治療剤は、“処置している疾患または状態に適当である”として既知のものである。
【００７５】
好ましい態様に従って、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の選択的モジュレーターである。より好ましくは、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物はＭ１およびＭ４の選択的モジュレーターである。または、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ２およびＭ４の選択的モジュレーターである。さらにより好ましくは、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４の１個の選択的モジュレーターである。式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ４の選択的モジュレーターである。式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ１の選択的モジュレーターである。
【００７６】
出願には、本発明の化合物がムスカリン受容体を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考えている。このような親和性は、ムスカリン受容体を活性化する(すなわち、アゴニスト)またはムスカリン受容体の活性を阻害すると、出願人は考える。
【００７７】
他の態様に従って、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４のすべての選択的活性剤である。他の態様において、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４の１個の選択的活性剤であり、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４の他の２個の選択的阻害剤である。他の態様において、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４の２個までの選択的活性剤であり、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４の残りの選択的阻害剤である。さらに別の態様において、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４のすべての選択的阻害剤である。
【００７８】
他の態様に従って、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４の１個またはそれ以上の選択的阻害剤である。一つの態様において、好ましくは、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ４の選択的阻害剤である。他の態様において、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物はＭ１の選択的阻害剤である。さらに別の態様において、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物はＭ１およびＭ４の選択的阻害剤である。なおさらに別の態様において、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物は、Ｍ１とＭ２またはＭ４とＭ２の選択的阻害剤である。
【００７９】
本明細書で使用する“選択的”なる用語は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、１個のムスカリン受容体サブタイプを調節する、明白な高い能力を意味する。例えば、“選択的Ｍ４アゴニスト”なる用語は、その化合物の他のムスカリン受容体サブタイプ(複数もある)でのアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして働く明白な高い能力を有する化合物を意味する。
【００８０】
別の態様に従って、本発明は、哺乳動物におけるムスカリン受容体介在疾患の処置法であって、該哺乳動物に、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物、または上記のそれらの好ましい態様を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００８１】
好ましい態様に従って、本発明は、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４の１個またはそれ以上が介在する疾患の処置であって、該哺乳動物に、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物、または上記のそれらの好ましい態様を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。または、他の態様において、疾患はＭ２が介在する。または、該疾患はＭ１が介在する。さらにより好ましくは、該疾患はＭ４が介在する。なおさらに別の態様において、疾患はＭ１、Ｍ２、およびＭ４のすべてにより介在される。他の態様において、疾患はＭ１、Ｍ２、およびＭ４の２個により介在される。
【００８２】
好ましい態様に従い、本発明は患者における疾患の処置または重症度を低下する方法であって、該疾患が該疾患が認知障害、注意欠損多動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンティングトン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒のような末梢障害および緑内障における眼内圧の低下およびドライ・アイおよび口渇の処置から選択され、ここで、該方法が、本発明の化合物と患者を接触させる工程を含む方法を提供する。
【００８３】
一つの態様において、本発明は、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性状態、精神障害、例えば不安および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、根性疼痛、坐骨神経痛、背中疼痛、頭部または頸部疼痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、破綻的疼痛、手術後疼痛、または癌疼痛の処置または重症度を低下する方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。ある態様において、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置または重症度を低下する方法が、有効量の化合物または薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することにより、提供される。ある他の態様において、根性疼痛、坐骨神経痛、背中疼痛、頭部疼痛、または頸部疼痛を処置または重症度を低下する方法が、有効量の化合物または薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することにより、提供される。さらに別の態様において、重篤または難治性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背中疼痛、または癌疼痛を処置または重症度を低下する方法が、有効量の化合物または薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することにより、提供される。
【００８４】
別の態様によって、本発明は、患者における疾患の処置または重症度を低下する方法であって、該疾患が疼痛、精神病(統合失調症、幻覚、および妄想を含む)、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調または創傷治癒から選択されるものである、方法を提供する。
【００８５】
好ましい態様において、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重症度の低下に有用である。
【００８６】
ここに記載の本発明がより完全に理解されるように、下記に実施例を示す。これらの実施例は説明の目的のためのみであって、いかなる方法でも本発明を限定すると解釈してはならないと理解されるべきである。
【００８７】
上記に引用のすべての引用文献は、引用により本明細書に包含する。
【００８８】
式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物の他の態様は、下記に示す。下記実施例は、式(Ｉ、ＩＡ、II、およびIII)の化合物の例示であって、限定を意味するものではない。
【００８９】
実施例
実施例１：１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル−４−(２−クロロ−フェニル)−ピペラジンの合成。
【化２７】
2007506776.tif 000028
１−(２−クロロ−フェニル)−ピペラジン(４.０ｇ、２０.３４mmol)を、２５０mLフラスコ中８０mL無水１,２−ジクロロエタン(ＤＣＥ)に溶解し、続いて２.４８ｇ(２０.３４mmol)の５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒドおよび６.０５ｇ(２８.４７mmol、１.４当量)のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド[ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３]を添加した。フラスコを窒素でフラッシュし、１８時間撹拌した。反応物を０.１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、生成物をジクロロメタン(３×１００mL)で抽出した。ジクロロメタンを１０％飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して無色油状物を形成させた。残渣を３０mL無水ジエチルエーテルに入れ、生成物が１０.２mLＨＣｌのエーテル(エーテル中２.０Ｍ溶液、２０.４mmol)の添加によりＨＣｌ塩として沈殿した。白色沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで酢酸エチル／メタノールから再結晶して、生成物を白色結晶として得た。
【００９０】
1H NMR(400 mHz, DMSO-d6)δ 10.34(bs, 1H), 7.45(dd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.35(dt, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 8.1 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.11(dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.24(m, 0.8H), 6.14(m, 0.4H), 6.07(m, 0.8H), 3.59(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.11-3.30(m, 4.5H), 2.90-3.05(m, 1.5H), 2.75-2.90(m, 2H), 2.54(m, 0.8H, DMSOにより不明瞭), 2.00(m, 0.8H), 1.80(m, 0.2H), 1.2-1.37(m, 2.5H), 0.71(m, 0.8H)；
【００９１】
ＬＣ／ＭＳ保持時間(５分にわたる１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０８５％ＴＦＡ勾配)：２.３９分；理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝３０３.２；実測値３０３.２。
【００９２】
実施例２：１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ｏ−トリル−ピペラジンの合成。
【化２８】
2007506776.tif 000029
１−(２−メチル−フェニル)−ピペラジン(１.７６ｇ、１０.０mmol)を、１００mLフラスコ中２０mL無水１,２−ジクロロエタン(ＤＣＥ)に溶解し、続いて１.１０ｇ(１０.０mmol)のノルカンファー、１.１５mL氷酢酸(２０mmol)、および２.９７ｇ(１４.０mmol)のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド[ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３]を添加した。フラスコを窒素でフラッシュし、７２時間、室温で撹拌した。反応物を２０％飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をジクロロメタン(３×１００mL)で抽出した。ジクロロメタンを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して無色油状物を形成させた。残渣を３０mL無水ジエチルエーテルに入れ、１mL無水エタノールで浄化した。生成物は４.９mLＨＣｌのエーテル溶液(エーテル中２.０Ｍ溶液、９.８mmol)の添加により、ＨＣｌ塩として沈殿した。白色沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物を、白色粉末として得た。
【００９３】
1H NMR(400 mHz, DMSO-d6)δ 10.50(bs, 1H), 7.17-7.21(m, 2H), 6.99-7.04(m, 2H), 3.40-3.50(m, 4H), 3.18-3.32(m, 2H), 3.05-3.16(m, 3H), 2.58(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.25(m, 3H), 1.90-1.96(m, 2H), 1.49-1.60(m, 3H), 1.29-1.45(m, 3H)；
【００９４】
ＬＣ／ＭＳ保持時間(５分にわたり１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０８５％ＴＦＡ勾配)：２.１０分；理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝２７１.４；実測値２７１.４。
【００９５】
実施例３：１−(２−クロロ−フェニル)−４−(４−エチル−シクロヘキシル)−ピペラジンの合成
【化２９】
2007506776.tif 000030
２−クロロフェニルピペラジン(１４０mg、０.７１３mmol)および４−エチルシクロヘキサノン(１００mg、０.７９２mmol)を、１,２−ジクロロエタン(４mL)中混合し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２１８mg、１.０３mmol)および氷酢酸(４３mg、０.７１３mmol)を添加した。混合物をＮ２下、室温で１８時間撹拌した。反応を１.０Ｎ  ＮａＯＨ(１０mL)の添加によりクエンチし、生成物を塩化メチレン(２×１００mL)で抽出した。塩化メチレンを塩水(２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、粗遊離塩基を無色油状物として得た。生成物を無水ジエチルエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌ(１当量)で処理して、ＨＣｌ塩を得た。酢酸エチル／メタノールからの再結晶により、生成物を白色結晶として得た。
【００９６】
1H NMR(HCl塩, d6-DMSO)δ 10.35(bs, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.35(dt, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.11(dt, 1H), 3.60(d, 2H), 3.43(d, 2H), 3.11-3.24(m, 5H), 1.35-2.0(m, 11H), 0.86(t, 3H)；
【００９７】
ＬＣ／ＭＳ保持時間(５分にわたり１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配)：２.７５分。理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝３０７.２；実測値３０７.２。
【００９８】
実施例４：１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル−４−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−ピペラジンの合成。
【化３０】
2007506776.tif 000031
１５mg(０.０１６mmol、０.０２７当量)トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ２ｄｂａ３)、２７mg(０.０４３mmol、０.０７２当量)ラセミ体−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル[(±)−ＢＩＮＡＰ]および４５０mg(１.３８mmol、２.３当量)炭酸セシウムを、マイクロ波バイアル中で合わせた。１.５mL無水トルエン、続いて１２１mg(０.６０mmol、１.０当量)２−ブロモ−４−メチルアニソールおよび２０７mg(２.４０mmol、４.０当量)ピペラジンを添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、その後１４０℃で３０分マイクロ波に付した。反応混合物を３.０mLＤＭＳＯ：メタノール(１：１)で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＣＬ(２−９９％ＣＨ３ＣＮの０.０８５％ＴＦＡ(水性)溶液、５０mL／分、３×１.５mL注入)で精製した。収率＝８３mg(４３％)の１−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−ピペラジンを明黄色油状物として得た(モノＴＦＡ塩として単離)；
【００９９】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.97(br s, 2H), 6.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.2 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.74(d, J=1.7 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.23(br m, 4H), 3.14(br m, 4H), 2.22(s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ保持時間(５分にわたり１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配)：１.５８分；理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝２０７.１；実測値２０７.２。
【０１００】
３２mg(０.１０mmol、１.０当量)の１−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−ピペラジン(モノＴＦＡ塩として)を１.０mL無水１,２−ジクロロエタン(ＤＣＥ)に懸濁し、１.０当量(１０mg)トリエチルアミンで処理した。１.０当量(１２mg)５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド、続いて１.４当量(３０mg)ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド[ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３]を添加した。反応物を室温で５分撹拌し、次いで１.０mLＤＭＳＯ：メタノール(１：１)でクエンチした。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＣＬ(２−９９％ＣＨ３ＣＮの０.０８５％ＴＦＡ(水性)溶液、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収率＝３０mg(７０％)(モノＴＦＡ塩として単離)；
【０１０１】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.73(br s, 1H), 6.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.73(d, J=1.7 Hz, 1H), 6.25(m, 0.8H), 6.15(m, 0.2H), 6.04(m, 0.8H), 5.92(m, 0.2H), 3.75(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.18(br m, 2H), 2.95(br m, 4H), 2.80(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.00(m, 0.8H), 1.78(m, 0.4H), 1.35(m, 1.4H), 1.27(m, 1.6H), 0.67(m, 0.8H)；ＬＣ／ＭＳ保持時間(５分にわたり１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配)：２.１６分；理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝３１３.２；実測値３１３.２。
【０１０２】
実施例５：１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル−４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−２−メチル−ピペラジンの合成。
【化３１】
2007506776.tif 000032
１０mg(０.０１０当量)Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３、９.０mg(０.０１５当量)ラセミ体ＢＩＮＡＰ、１３５mg(１.４当量)ＮａＯｔ−Ｂｕ、３７０mg(１.４当量)１８−クラウン−６エーテルおよび１.０mL無水テトラヒドロフランを、マイクロ波バイアル中で混合した。２６８mg(１.０当量、１.０mmol)４−クロロ−２−ヨードアニソール、続いて１２０mg(１.２当量)ラセミ体２−メチルピペラジンを添加した。バイアルを窒素でフラッシュして、その後８０℃で５分マイクロ波に付した。反応混合物を１.０mLＤＭＳＯ：メタノール(１：１)で希釈し、遠心分離(４,０００rpm、ＲＴ、８分)した。上清を濾過し、逆相ＨＰＣＬ(２−９９％ＣＨ３ＣＮの０.０８５％ＴＦＡ(水性)溶液、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収率＝５０mg(１４％)の明褐色油状物を得た(モノＴＦＡ塩として単離)；
【０１０３】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.14(br d, J=8.6 Hz, 1H), 8.71(br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94(d, J=2.5 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.42(br m, 4H), 3.17(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.72(m, 1H), 1.25(d, J=6.4 Hz, 3H)；ＬＣ／ＭＳ保持時間(５分にわたり１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配)：１.８２分；理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝２４１.１；実測値２４１.２。
【０１０４】
４８mg(０.２mmol)の１−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−メチル−ピペラジンを１.５mL無水１,２−ジクロロエタンに溶解した。５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド(２５mg、０.２mmol)、続いて６３mg(０.３mmol)ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド[ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３]を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで１.０mLＤＭＳＯ：メタノール(１：１)でクエンチした。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＣＬ(２−９９％ＣＨ３ＣＮの０.０８５％ＴＦＡ(水性)溶液、５０mL／分、２.０mL注入)で精製し、および生成物１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル−４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−２−メチル−ピペラジンモノＴＦＡ塩として単離した。理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝３４７.９；実測値３４８.０。
【０１０５】
実施例６：
具体的な、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(II)、および(III)の化合物(Ｉ−１からＩ−１８８)を、当業者に既知の改変を用いて上記の方法により製造できる。
【化３２】
2007506776.tif 000033
【化３３】
2007506776.tif 000034
【化３４】
2007506776.tif 000035
【化３５】
2007506776.tif 000036
【化３６】
2007506776.tif 000037
【化３７】
2007506776.tif 000038
【化３８】
2007506776.tif 000039
【化３９】
2007506776.tif 000040
【０１０６】
実施例７
の化合物さらなる式(Ｉ)、(ＩＡ)、(II)、および(III)の化合物(８９からＩ−２９４)を、当業者に既知の改変を用いて上記の方法により製造できる。
【表１】
2007506776.tif 000041
【表２】
2007506776.tif 000042
【表３】
2007506776.tif 000043
【表４】
2007506776.tif 000044
【表５】
2007506776.tif 000045
【表６】
2007506776.tif 000046
【表７】
2007506776.tif 000047
【表８】
2007506776.tif 000048
【表９】
2007506776.tif 000049
【表１０】
2007506776.tif 000050
【表１１】
2007506776.tif 000051
【表１２】
2007506776.tif 000052
【表１３】
2007506776.tif 000053
【表１４】
2007506776.tif 000054
【表１５】
2007506776.tif 000055
【表１６】
2007506776.tif 000056
【表１７】
2007506776.tif 000057
【表１８】
2007506776.tif 000058
【表１９】
2007506776.tif 000059
【表２０】
2007506776.tif 000060
【表２１】
2007506776.tif 000061
【表２２】
2007506776.tif 000062
【表２３】
2007506776.tif 000063
【表２４】
2007506776.tif 000064
【表２５】
2007506776.tif 000065
【表２６】
2007506776.tif 000066
【表２７】
2007506776.tif 000067
【表２８】
2007506776.tif 000068
【表２９】
2007506776.tif 000069
【表３０】
2007506776.tif 000070
【表３１】
2007506776.tif 000071
【表３２】
2007506776.tif 000072
【表３３】
2007506776.tif 000073
【表３４】
2007506776.tif 000074
【表３５】
2007506776.tif 000075
【表３６】
2007506776.tif 000076
【表３７】
2007506776.tif 000077
【表３８】
2007506776.tif 000078
【表３９】
2007506776.tif 000079
【表４０】
2007506776.tif 000080
【表４１】
2007506776.tif 000081
【表４２】
2007506776.tif 000082
【表４３】
2007506776.tif 000083
【表４４】
2007506776.tif 000084
【表４５】
2007506776.tif 000085
【表４６】
2007506776.tif 000086
【表４７】
2007506776.tif 000087
【表４８】
2007506776.tif 000088
【０１０７】
実施例９６、１０２、１０６、１２５、１２９、１３９、１４０、１５０、１６０、および１７７におけるＡ環は、
【化４０】
2007506776.tif 000089
としても記載できる。
【０１０８】
実施例１１２、１３４、１６２、および１９０におけるＡ環は、
【化４１】
2007506776.tif 000090
としても記載できる。
【０１０９】
実施例１１８におけるＡ環は、
【化４２】
2007506776.tif 000091
としても記載できる。
【０１１０】
実施例８
ムスカリン受容体活性を測定するための細胞内細胞内カルシウムの機能的移動
ムスカリン受容体(Ｍ１からＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿大気下維持し、３−５日間毎に継代した。増殖培地は、２５mM  Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、０.１mMのＭＥＭ非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、１mM  ＭＥＭピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および１００単位／mlのペニシリンＧおよび１００μg／mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、２５μg／ml  ゼオシンおよび５００μg／ml  Ｇ４１８(Ｍ１−ＣＨＯ)、４μg／ml  ピューロマイシン、５０μg／ml  ゼオシンおよび２.５μg／ml  ブラスチシジン(Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ)または５０μg／ml  ゼオシンおよび４μg／ml  ピューロマイシン(Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
【０１１１】
細胞を８０−９０％コンフルエンスで、Versene(GIBCO Cat# 15040-066)を使用して採取し、遠心分離により回収し、カルシウムアッセイ実施１８−２４時間前に５,０００−１０,０００細胞／ウェルで黒色壁面、透明底３８４ウェルプレート(BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat#356663)に播種する。実験の日に、細胞をプレート洗浄機(Bioteck Instruments, ELX 405)で、１mM  プロベネシド含有浴１緩衝液(１４０mM  ＮａＣｌ、４.５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ２、１mM  ＭｇＣｌ２、１０mM  Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０mM  グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７.４)を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３(２５μl／ウェルのＦｌｕｏ−３  ＡＭを４μM、Molecular Probes F-1241、１mM  プロベネシド含有浴１緩衝液中)を、洗浄後に各ウェルに残った２５μlの浴１に添加し、色素を３７℃で６０−９０分、組織培養インキュベーター中で充填する。蛍光色素を、１mM  プロベネシド含有浴１を含むプレート洗浄液を使用して除去し、この溶液の２５μl／ウェルを洗浄後に残す。あるいは、細胞を１mM  プロベネシド含有浴１中の５μlの５×溶液色素(２０×溶液を産生するための１０ml／色素フラスコ  cat# R7182)を添加したMolecular Devices(Calcium 3 Assay Reagents, Cat # R7181)のカルシウムインディケーターと共に２０μlの同じ緩衝液に充填できる。６０分充填後、実験を色素を除去することなく行うことができる。
【０１１２】
化合物を、２倍濃度で、９６ウェルプレート(丸底、Costar Corning cat# 3656)中に、１mM  プロベネシド含有浴１中に予めスポットした化合物の再構築により調製する。ＤＭＳＯ最終濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量は、アッセイプレートにわたり標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定するために、再構成した化合物(２５μl  化合物／ウェル)を細胞アッセイプレート(２５μl／ウェル含有)に、FLIPR 3 Instrument(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)のマルチチャンネルロボット系を使用して、添加する。ムスカリン受容体に対する化合物の機能的阻害作用を測定するために、再構成した化合物(２５μl  化合物／ウェル)をアッセイプレートに添加し、１５分プレインキュベートした後、２５μlのカルバコールを、各ムスカリンサブタイプのＥＣ８０の３×で添加する。あるいは、本化合物を、アゴニストと同時に共適用できる。両方のアッセイ法で、蛍光を６０秒(励起波長は４８８nMおよび放出波長は５４０nm)間、FLIPR 3 instrumentを使用して記録する。
【０１１３】
ムスカリン化合物の効能、効果および選択性を、化合物活性を全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)をとおしてスクリーニングすることにより評価した。
【０１１４】
本発明の化合物は、全受容体タイプに対してムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０１１５】
実施例９：
ムスカリン受容体活性を測定するためのβ−ラクタマーゼアッセイ
ＣＨＯ細胞系は、ムスカリン受容体(Ｍ１からＭ５)を発現し、そして、カルシウム放出(ＮＦＡＴ活性化)の介在により転写制御される遺伝子レポーター系(β−ラクタマーゼ)を含む。Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347):84-8を参照のこと。細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿大気下維持し、３−５日間毎に継代する。増殖培地は、２５mM  Ｈｅｐｅｓを含み、１０％ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、０.１mMのＭＥＭ非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、１mM  ＭＥＭピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および１００単位／mlのペニシリンＧおよび１００μg／mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、２５μg／ml  ゼオシンおよび５００μg／ml  Ｇ４１８(Ｍ１−ＣＨＯ)、４μg／ml  ピューロマイシン、５０μg／ml  ゼオシンおよび２.５μg／ml  ブラスチシジン(Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ)または５０μg／ml  ゼオシンおよび４μg／ml  ピューロマイシン(Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
【０１１６】
細胞を８０−９０％コンフルエンスで、Accutase(Innovative Cell Technologies, Inc. Cat# AT104)を使用して採取し、遠心分離により回収し、２−６時間、１５,０００−２０,０００細胞／ウェルで黒色壁面、透明底３８４ウェルプレート(BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat#356663)に播種する。培地をＤＭＥＭ＋１％ウシ胎児血清に変え、さらに１２−１８時間インキュベートした後、β−ラクタマーゼアッセイを行う。実験の日に、化合物を１倍濃度で、９６ウェルプレート(丸底、Costar Corning cat# 3656)中に、ＤＭＥＭ＋１％ＦＢＳに予めスポットした化合物の再構築により調製する。ＤＭＳＯ最終濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量は、アッセイプレートにわたり標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定するために、再構成した化合物(２５μl  化合物／ウェル)を細胞アッセイプレート(培地が除去されている)に、Multimek 96(Beckman)のマルチチャンネルロボット系を使用して、添加する。化合物を細胞と３時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、レポーター遺伝子β−ラクタマーゼの発現をさせる。
【０１１７】
３時間後、５μｌの６倍濃度ＣＣＦ２／ＡＭ色素をアッセイプレートに添加し、室温で１時間インキュベートする。２波長(４６０nmおよび５３０nm)での蛍光放出をCytoFluor Series 4000(PerSeptive Biosystems)を使用して測定し、先行文献｛Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347):84-8.｝により特記されている通り決定したレポーター遺伝子発現について計算する。
【０１１８】
本発明は、β−ラクタマーゼアッセイを使用して、ムスカリン受容体活性を調製することが判明した。
【国際調査報告】
2007506776.tif 000171
2007506776.tif 000172
2007506776.tif 000173
2007506776.tif 000174
2007506776.tif 000175
2007506776.tif 000176
2007506776.tif 000177
2007506776.tif 000178
2007506776.tif 000179
2007506776.tif 000180
2007506776.tif 000181
2007506776.tif 000182