(57)【要約】  本発明は、生理学的活性成分：ａ）ホスファチジルセリンおよび／またはリソ−ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ｂ）成分ａ）とは異なる少なくとも１種の（リソ−）リン脂質およびｃ）成分ａ）とは異なるセリン源、たとえばＬ−セリンおよび／またはＯ−ホスホ−Ｌ−セリンを含有する生理学的活性組成物に関する。この場合、成分ａ）、ｂ）およびｃ）はそれぞれａ：ｂ（ｂ＜ｃ）およびａ：ｃ（ｃ＜ｂ）が組成物中で、成分ｂ）およびｃ）が好ましくはｉｎ  ｖｉｖｏでＰＳを形成し、好ましくは全配合物中ＰＳ量１０〜９９質量％を置換する程度のモル比で存在する。全配合物に対して成分ａ）は０．１〜２０質量％および成分ｂ）およびｃ）は１５〜６５質量％または０．１〜５．０質量％の量で存在する。組成物はさらに生理学的活性成分、たとえばω−３−脂肪酸を含有していてもよく、液体配合物として、粉末として、記憶機能を改善、強化させる薬剤の製造にあるいは栄養補助剤、機能性食品または特定栄養食として使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的活性の成分として、以下の成分
a)  ホスファチジルセリンおよび／またはリソ−ホスファチジルセリン(それぞれ“ＰＳ”)および
b)  成分ａ）とは異なる、少なくとも１種の（リソ−）リン脂質および
c)  成分ａ）とは異なる、１種のセリン−源、たとえばＬ−セリンおよび／またはＯ−ホスホ−Ｌ−セリン、
を含有し、その際、成分ａ）と、ｂ）およびｃ）とはそれぞれ、モル比ａ：ｂ＝１．０：０．１〜１０００であり、その際、ｂ＜ｃであり、かつａ：ｃ＝１．０：０．１〜１０００であり、その際、ｃ＜ｂである、生理学的活性組成物。
【請求項２】
モル比ａ：ｂおよびａ：ｃが、１．０：０．５〜５００であり、かつ、特に好ましくは１．０：１．０〜１００である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で、成分ｂ）およびｃ）からＰＳを形成することができ、かつ好ましくは、全配合物の成分ａ）の１０〜９９質量％の量を補う、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
全配合物に対して、成分ａ）を０．１〜２０質量％含有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
それぞれ全配合物に対して、成分ｂ）を１５〜６５質量％およびセリン−成分ｃ）を０．１〜５．０質量％の量で含有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
付加的にω−３−脂肪酸を、全配合物に対して特に３０〜８０質量％の量で含有する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
付加的な脂肪酸成分として、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を、好ましくはモノ−、ジ−および／またはトリグリセリドおよびモノエステルの形でか、あるいは、これらの混合物を含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
他の成分、特に血行促進作用を有する付加的な生理学的活性成分、たとえば、イチョウ葉、神経保護作用および／または抗酸化作用を有する付加的な生理学的活性成分、たとえば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ポリフェノール、β−カロチン、セレン、α−リポン酸、脳物質代謝−刺激作用を有する付加的な生理学的活性成分、たとえば、ビタミン複合体(Ｂ１、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸)、ω−６−脂肪酸、クレアチン、カフェインおよび炭水化物（グルコース）、および／または、神経伝達物質の合成または遊離にポジティブに作用する物質、たとえばコリンならびにその無機または有機性の塩、アセチル−供与体、たとえばアセチルコリン、および／またはリン脂質の生物学的利用性、分布および代謝にポジティブに作用する物質、たとえば、ＰＰＡＲ−アゴニスト、レチン酸−受容体−アゴニストおよび血中コレステロール減少剤および／または配合助剤の形での他の構成成分、たとえば充填剤、離型剤、着香料、着色料、を含有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
液体配合物として、好ましくはカプセルの形で、または粉末として、好ましくは錠剤または糖衣錠として存在する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
脳および記憶機能を改善および強化するための薬剤を製造するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
栄養補助剤、機能性食品として、あるいは、特定栄養食としての、請求項１から９までのいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
身体的および精神的疲労に関連する、特にスポーツ活動分野における、請求項１０または１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスファチジルセリン塩基の生理学的活性組成物に関する。
【０００２】
ホスファチジルセリン（ＰＳ）は、典型的な両親媒性の性質を有する天然のリン脂質である。他のリン脂質の例と共通しているのは、生体膜の形成に関与することである。相当するリソ型は、グリシン−残基のＣ１またはＣ２位での脂肪酸を有することなく、単一のヒドロキシ基を有する。
【０００３】
その化学的性質に基づいて、一般的なリン脂質およびホスファチジルセリンならびにリソ−変型は、特に脳の形成、一般的な物質代謝および神経情報の伝達および処理に関与する。
【０００４】
さらに外的供給された場合における、脳の機能におけるホスファチジルセリンのポジティブな影響が知られている。
【０００５】
したがって、たとえばＵＳ特許５９００４０９では、ホスファチジルセリンを含有する、脳の機能を強化するための組成物が保護されており、この場合、これらは、ホスホリパーゼＤを用いてのトランスホスファチジル化することにより製造されるものである。ＵＳ６１１７８５３では、主要な作用物質としてリソ−ホスファチジルセリンを含有する、相当する組成物が記載されている。
【０００６】
以前、ホスファチジルセリンは、たとえば、ウシおよびブタからの脳物質からのみ得られていたが、ここ１０年の間に、商業的量でのＰＳの製造が、ホスホリパーゼＤの関与による酵素的トランスホスファチジル化によって実施されている。
【０００７】
ホスファチジルセリンまたはリソ−ホスファチジルセリンが脳機能にポジティブな影響を与えることができるばかりでなく、多くの他の化合物、たとえばω−３−およびω−６−脂肪酸も同様に、神経組織、たとえば脳における本質的な構成成分である。
【０００８】
ＥＰ−Ａ  ０３４２７９５では、たとえば同様に、脳機能を強化させることが知られている組成物、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、特に典型的なω−３−脂肪酸を含有する。
【０００９】
ω−３−およびω−６−脂肪酸は単一製剤として使用するのみならず、その主な源、魚油に基づいて、たいていの場合には組合せ製剤として使用され、その際、その後にカプセル化された形に加工される。
【００１０】
魚油およびその主要成分、脂肪酸は、種々の方法で使用され、かつ炎症性疾病、たとえば関節炎において、運動能力の改善において、さらに血漿コレステロール含量を減少させるために、ポジティブな作用を生じうる。これに関して、たとえばＧＢ２２０９９３６で示すように、関節炎症候群の治療のための魚油製剤の形が教示されているが、しかしながらＷＯ９３／２１９１２では同様に、炎症性疾病の治療のための、ω−３−脂肪酸含有エマルションの使用が記載されている。同様に、関節炎の治療のために、ＵＳ５８４３９１９によれば、ω−３−脂肪酸とグルコースアミンとの組合せ物が使用されている。関節障害、関節痛および関節硬化現象を、野バラの実濃縮液（Hagebuttekonzentraten）および魚油を用いての治療方法が、ＵＳ６４８５７５２により保護されている。ＥＰ−Ａ１１５５６２０によれば、種々のビタミンとミネラル物質との組合せ物および少なくとも４０質量％の魚油−粒状物が、栄養補助剤の形で請求されている。ＥＰ−Ａ１００４３０３では、スポーツトレーニング中のリスク要因を低下させるために、高不飽和ω−３−脂肪酸を含有する組成物が提案されている。
【００１１】
一般に、経口投与される組成物の場合には、配合物および特にその生理学的活性物質が、胃腸経路を、その活性の形で定められた作用部位に到達するよう通過させることが問題である。これに関しては、胃腸管のｐＨ−環境ならびにその中で生じる酵素的プロセスを、その生理学的有効性が負の方向に変化しないようにすることが必要である。
【００１２】
この目的のために、多くの作用物質は、高投与量の形で経口的に導入されるか、あるいは、作用部位に不変の化合物の十分な量が到達するように処方しなければならない。たとえば、ホスファチジルセリンの経口投与の場合には、作用部位における最終濃度を顕著に減少させる、一連のプロセスに導かれる。すなわち、胃腸管に収容された多量のホスファチジルセリンは、すでに腸細胞中において可逆的に他のリン脂質に変換される。同時に、集中的な酵素分解過程に導かれ、ホスファチジルセリンの有効量がさらに減少する。
【００１３】
したがって本発明の課題は、技術水準のこれら公知の欠点に基づき、特に経口投与の際に、ホスファチジルセリンまたはそのリソ型を、十分に高い有効量で、生体内の種々の考えられうる作用部位に到達させる、ホスチジルセリンベースの生理学的活性組成物を提供することであり、この場合、この組成物は、複合配合物または特定の医薬形を適用することを必要としない。
【００１４】
本発明の課題は、生理学的活性成分として、
ａ）ホスファチジルセリンおよび／またはリソ−ホスファチジルセリン（それぞれ“ＰＳ”）および
ｂ）成分ａ）とは異なる少なくとも１種の（リソ−）リン脂質、および
ｃ）成分ａ）とは異なる１種のセリン−源、たとえばＬ−セリンおよび／またはＯ−ホスホ−Ｌ−セリン、
を含有する、相当する組成物により解決され、その際、成分ａ）と、ｂ）およびｃ）とは、それぞれモル比ａ：ｂ＝１．０：０．１〜１０００であり、その際、ｂ＜ｃであり、かつａ：ｃ＝１．０：０．１〜１０００であり、その際、ｃ＜ｂである。
【００１５】
驚くべきことに、これらの組成物を用いた場合には、成分ｂ）およびｃ）の使用量が、生理学的条件下、作用部位（特に脳）でのホスファチジルセリンの濃度を顕著に増加させるのに適していることが見いだされた。これに関して、成分ｂ）およびｃ）は、生体中でホスファチジルセリンに変換され、その存在は、分解および改変によるＰＳ−損失量を補填する一方で、さらに、作用部位への改善されたＰＳ運搬を生じさせる。これは、成分ｂ）およびｃ）の双方が、通常投与されるか、および／または生理学的条件下で異化代謝されるホスファチジルセリンの量を補填するのみならず、これを、生体経路中において不変の効果を維持するホスファチジルセリン量と合わせて全ＰＳ量とし、それぞれの作用部位に導く程度に生じ、これにより、使用するホスファチジルセリンの顕著な減少が許容される。これらの驚くべき効果は、有効な結果を有するのみならず、さらに主要な作用部位、たとえば、脳に到達するＰＳ量の集中的な見積もりを可能にすることであって、これは特に、身体的および／または精神的負担の際の疲労症状におけるポジティブな影響を考慮した場合には重要である。
【００１６】
特に効果的であるのは、本発明による組成物が、ａ：ｂおよびａ：ｃのモル比が１．０：０．５〜５００を示すものであり、特に好ましくは１．０：１．０〜１００を有するものである。
【００１７】
本発明の範囲内において、好ましくは本願発明による組成物の変型も適しており、この場合、これらは、ｉｎ−ｖｉｖｏ条件下で、成分ｂ）およびｃ）からＰＳを形成可能なものであり、さらに好ましくは、全配合物中で、成分ａ）、すなわち、ホスファチジルセリンおよび／またはリソ−ホスファチジルセリンの１０〜９９質量％の量を置換するものである。
【００１８】
これに関連して、さらに本発明による組成物は、好ましくは全配合物に対して０．１〜２０質量％の成分ａ）を含有する。これらの変型は、本発明による組成物に関して、外的に投与されるＰＳ量を減少させる可能性を明らかに示すものである。
【００１９】
したがって、請求された組成物の主な利点は、ホスファチジルセリンおよび／またはリソ−ホスファチジルセリン量を、成分ｂ）およびｃ）と組合せて投与することによって、著しく減少させることができることから成り、この場合、本発明として、それぞれ全配合物に対して成分ｂ）を１５〜６５質量％およびセリン−成分ｃ）を０．１〜５．０質量％含有する組成物が考慮される。
【００２０】
成分ｂ）の例としてはホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびホスファチジルイノシット（ＰＩ）であり、この場合、これらは当然のことながら、請求する組成物中のリソ−変異体として使用することができ；さらに他の適した（リソ−）リン脂質は、本発明中で成分ｂ）として使用することができる。
【００２１】
他の主要成分ｃ）、すなわち、ＰＳとは異なるセリン源に関しては、本発明による組成物の請求された条件の範囲内で制限を受けることはない。これは、生理学的条件下で、セリンを望ましい目的のために実際に使用可能であることを、単に保証しているにすぎない。
【００２２】
３種の本発明による成分ａ、ｂおよびｃに加えて、請求された組成物はさらに他の生理学的活性成分を含有していてもよく、この場合、これは、好ましくは付加的なω−３−脂肪酸であってもよい。これに関して、本発明は、全配合物に対して３０〜８０質量％を含有する。それにより、一方で生理学的ＰＳ−作用を支持するか、あるいは、相乗的に強化するといった可能性を生じる。したがって、さらに有利には、これらの付加的な成分は作用物質としてのみならず、３種の主要成分のためのマトリックスとしても同様に優れている。
【００２３】
特に好ましくは、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を、特にモノ−、ジ−および／またはトリグリセリドおよびモノエステルの形であるか、あるいは、任意の混合物の形で、付加的な脂肪酸−成分の典型的な前駆体として、使用することが挙げられる。
【００２４】
請求された組成物が、主要成分ａ）〜ｃ）およびω−３−脂肪酸の他に、さらに他の成分を含有してもよいことはすでに言及しているが、この場合、これらは、生理学的作用物質自体を生じるものであるか、あるいは、配合物助剤として容易に使用されるものである。これに関しては、好ましくは他の成分および特に付加的に生理学的活性成分の形での、血行促進作用を有する成分、たとえばイチョウ葉（Ginko biloba）、または神経保護作用および／または抗酸化作用を有する成分、たとえばビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ポリフェノール、β−カロチン、セレンおよびα−リポン酸であるか、あるいは、脳物質代謝−刺激作用を有する成分、たとえばビタミン複合体（Ｂ１、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸）、ω−６−脂肪酸、クレアチン、カフェインおよび炭水化物（グルコース）、である。好ましくはさらに、神経伝達物質の合成および放出にポジティブな影響を与える物質、たとえばコリンならびにその有機または無機の塩またはアセチル−供与体、たとえばアセチルコリンおよび／またはリン脂質の生物学的利用性、分布および代謝にポジティブな影響を与える物質、たとえばＰＰＡＲ−アゴニスト（すなわち、ペルオキシゾーム増殖活性−受容体−アゴニスト、この場合、これらの大部分はチアゾリジンジオン−ベースとするものであって、その際、糖尿病ＩＩ型−治療の際にインスリン感受性および脂質減少性に作用する）、レチン酸−受容体−アゴニストおよび血中コレステロール−減少を含む。最終的には、他の成分として、配合物助剤、たとえば充填剤、離型剤、着香料および着色剤を含有していてもよく、その際、他の成分として挙げられたすべてのものは、当然のことながら、任意の混合物の形で、請求された組成物中に含有されていてもよいものである。
【００２５】
本発明による組成物の成分の他に、本発明は、その投与形を包含し、この場合、これらは、液体配合物および特にはカプセル形または粉末形のもの、および特には錠剤または糖衣錠の形のものが好ましいとされる。カプセルを使用する場合には、これらの担体マトリックスとして大抵の場合には魚油を含有し；粉末はマイクロカプセル化された魚油を構成するか、あるいはこれを含有し、この場合、さらにω−３−脂肪酸であってもよい。
【００２６】
さらに本発明は、本発明による組成物の、脳および記憶機能を改善および強化させるための薬剤を製造するための使用、ならびに栄養補助剤、機能性食品または特別栄養食としての他の好ましい使用に関する。
【００２７】
本発明による使用の他の態様は、身体的および精神的疲労、たとえば、特にスポーツ活動の分野において生じうるもの、および本発明による組成物を用いて予防することができるかあるいはこれらの症状を、投与下で顕著に減少することができるものである。
【００２８】
要するに本発明による生理学的活性組成物は、新規薬剤に関し、この場合、この薬剤は、生体内におけるリン脂質のその生物学的利用性、分布および代謝にポジティブに作用するものである。これに関して、ホスファチジルセリンまたはそのリソ型は、その大部分を、生理学的ｉｎ−ｖｉｖｏプロセスで、投与された生理学的前駆物質ｂ）およびｃ）から製造することができ、それにより、実際に経口投与されるＰＳ（成分ａ）の量を顕著に減少させることができる。経口投与される（リソ−）ホスファチジル量は、標的部位でのその作用以外に、ｉｎ−ｖｉｖｏで成分ｂ）およびｃ）から付加的にＰＳ量を形成することによりサポートされ、これは、投与された（リソ−）ホスファチジルセリン（成分ａ））および付加的な成分、たとえばω−３−脂肪酸と一緒になって、作用部位、すなわち脳にで、機能および能力の改善を導くものである。
【００２９】
以下の例は、本発明による方法の利点を明らかにするものである。
【００３０】
実施例
例１:
ホスファチジルセリン１０ｇ(Leci PS（Ｒ） 90PN  Degussa Food Ingredients GmbHからのもの)を、成分ａ）として、ω−３−脂肪酸であるドコサヘキサエン酸 (MarinolＴＭ D-50 TG Loders Crooklan) １８０ｇ中に入れ、実験室用ミキサ中で、均質な混合物が得られるまで十分に撹拌した。引き続いて、成分ｂ）として、ホスファチジルコリン(EpikuronＴＭ 135F Degussa Food Ingredients GmbH) １８０ｇをさらに添加し、均質な混合物が得られるまで十分に撹拌した。その後に、アミノ酸Ｌ−セリン（成分ｃ  Degussa Fine Chemicals)２８ｇをさらに添加した。このようにして得られた分散液を、その後に、軟ゼラチンカプセル中で５００ｍｇの充填物質量で、かつ７００ｍｇの全質量で導入した。
【００３１】
１カプセルあたり、生理学的活性組成物として以下のものを含有していた（質量％）:
１％  ホスファチジルセリン
１８％  ドコサヘキサエン酸（ω−３−脂肪酸）
１８％  ホスファチジルコリン（リン脂質）
２．８％  Ｌ−セリン
モル比:
ホスファチジルセリン:ホスファチジルコリン :Ｌ−セリン＝１：１９：２１。
【００３２】
例２
ホスファチジルセリン５０ｇ(Leci PS（Ｒ） 90PN  Degussa Food Ingredients GmbH)を成分ａ）として、ホスファチジルコリン１４０ｇ(EpikuronＴＭ 135F  Degussa Food Ingredients GmbH)を成分ｂ）として添加し、かつ、実験室用ミキサ中で、均質な混合物が得られるまで十分に撹拌した。その後に、アミノ酸Ｌ−セリン２８ｇ（成分ｃ）（Degussa Fine Chemicals）をさらに添加した。このようにして得られた分散液を、その後に軟ゼラチンカプセル中で、３００ｍｇの充填物量で、かつ４５０ｍｇの全質量で導入した。
【００３３】
１カプセルあたり、生理学的活性組成物として以下のものを含有していた（質量％）:
５％  ホスファチジルセリン
１４％  ホスファチジルコリン(リン脂質)
２．８％  Ｌ−セリン
モル比：
ホスファチジルセリン:ホスファチジルコリン:Ｌ−セリン＝１：３：４。
【００３４】
例３
ホスファチジルセリン１０ｇ(Leci PS（Ｒ） 90PN  Degussa Food Ingredients GmbH)を成分a)として、ω−３−脂肪酸であるドコサヘキサエン酸１６０ｇ(MarinolＴＭ  D-50 TG  Loders Crooklan)を添加し、かつ実験室用ミキサ中で、均質な混合物が得られるまで十分に撹拌した。その後に、ホスファチジルコリン１８０ｇ(EpikuronＴＭ 135F  Degussa Food Ingredients GmbH)を、成分ｂ）としてさらに添加し、かつ均質な溶液が得られるまで十分に撹拌した。これらの混合物を短時間に５５℃に加熱し、かつ５０ｇの蜜ろうを配合助剤として使用した。引き続いてアミノ酸であるＬ−セリン２８ｇ(Degussa Fine Chemicals)を、成分ｃ）としてさらに添加した。このようにして得られた分散液を、その後に、軟ゼラチンカプセル中で５００ｍｇの充填物質量で、かつ、全質量７００ｍｇで導入した。
【００３５】
１カプセルあたり、生理学的活性組成物として以下のものを含有していた（質量％）:
１％  ホスファチジルセリン
１６％  ドコサヘキサエン酸（ω−３脂肪酸）
１８％  ホスファチジルコリン(リン脂質)
２．８％  Ｌ−セリン
モル比:
ホスファチジルセリン：ホスファチジルコリン：Ｌ−セリン＝１：１９：２１。
【００３６】
例４：
ホスファチジルセリン１０ｇ(Leci PS（Ｒ）  90PN、Degussa Food Ingredients GmbH)、
付加的なω−３−脂肪酸としてドコサヘキサエン酸７０ｇ(MarinolＴＭ  DHA Powder、Loders Crooklan)、ホスファチジルコリン１８０ｇ（EpikuronＴＭ  130P、Degussa Food Ingredients GmbH）を成分ｂ）として、かつ、Ｌ−セリン２８ｇ（成分ｃ）（Degussa Pine Chemicals）を粉末混合物として、硬ゼラチンカプセル中に導入した。これらは、５００ｍｇの充填物質量で、かつ７００ｍｇの全質量を有していた。
【００３７】
１カプセルあたり、生理学的活性組成物として以下のものを含有していた（質量％）：
１％  ホスファチジルセリン
７％  ドコサヘキサエン酸（ω−３脂肪酸）
１８％  ホスファチジルコリン（リン脂質）
２．８％  Ｌ−セリン
モル比：
ホスファチジルセリン：ホスファチジルコリン：Ｌ−セリン＝１：１９：２１
【国際調査報告】
2007504197.tif 000002
2007504197.tif 000003
2007504197.tif 000004
2007504197.tif 000005
2007504197.tif 000006
2007504197.tif 000007