(57)【要約】インドール誘導体化合物と、細胞内におけるｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのスプライシング過程に関連する病気、とりわけ、フレーザー症候群、１７番染色体に関連する前頭側頭型痴呆（パーキンソン病の一形態）、リー症候群（脳症の一種）、非定型嚢胞性線維症、とりわけアルツハイマーのような、タウタンパク質の変異に関連するある種の神経病理、ＳＭＮ（Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ、運動神経細胞生存）遺伝子に影響を及ぼす筋萎縮症、セロトニンのスプライシングの異常制御に関連する鬱、および、スプライシングの全体的な過程が影響を受けるある種のガン（とりわけ乳ガン、結腸ガンおよびある種のリンパ腫）、ならびに、エイズのようなウイルス性疾患を治療するために有効な医薬品の調製を目的とする、前記化合物の利用方法。
2007504205.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞内のｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのスプライシング過程に関連する病気を治療するための医薬品の調製を目的とする、ベンゾインドール誘導体またはピリドインドール誘導体のようなインドール誘導体化合物の利用方法であり、該化合物は、
【化１】
2007504205.tif 000033
という化学式Ｉに対応し、
環Ａが位置ｂにあるとき、ＸはＮまたはＣＲ４またはＮ+Ｒ４無水塩基であり、
環Ａは、
【化２】
2007504205.tif 000034
に対応し、
環Ａが位置ａまたは位置ｃにあるとき、ＸはＮであり、
環Ａは、
【化３】
2007504205.tif 000035
に対応し、
該化学式において、
−Ｒ１が、
●水素原子またはハロゲン原子または−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ3）基または−Ｃ≡Ｎ基、あるいは、
●−Ｎ−Ｒ６Ｒ７基
（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、
・水素原子、
・場合によっては窒素原子を含み、場合によってはＣ１からＣ３の一つまたは複数のアルキル基で置換されている、飽和または不飽和のＣ６の環、あるいは、
・一つまたは複数の炭素原子が窒素原子で置換された、Ｃ１からＣ１３の直鎖または分岐および／または不飽和のアルキル基であって、場合によっては一つまたは複数の−ＯＨ基および／または＝Ｏ基および／または、
【化４】
2007504205.tif 000036
のような基（当該基は、場合によっては、Ｃ１からＣ３のアルキル基で置換され、該アルキル基自体も場合によってはアミン基で置換されている）で置換されているアルキル基、
である）、または、
●−ＮＨ−Ｒ８基
（ここで、
・Ｒ８はアルキル−Ｎ−Ｒ９Ｒ１０基であり、
・アルキル基は、場合によっては不飽和および／またはＣ１からＣ３の一つまたは複数のアルキル基および／またはヒドロキシル基で置換されている、直鎖または分岐のＣ１からＣ１３の基であり、
・Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ互いに独立して、水素原子、または、場合によっては一つまたは複数のヒドロキシル基および／またはオキソ基で置換されているＣ１からＣ４のアルキル基である）、
であり、
−Ｒ２が、水素原子、メチル基または−ＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2基であり、あるいは、環Ａが位置ａにあるときには不在であり、
−Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、または、メチル基、アミン基、メトキシメチル基あるいは上記で定義した通りの−ＮＨ−Ｒ８基であり、
−Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基、あるいは、場合によってはフェニル基で置換されているメトキシ基であり、
−Ｒ５が、ＸがＮまたはＣＲ４であるときには水素原子あるいはメチル基またはメトキシメチル基を表し、ＸがＮ+Ｒ４無水塩基であるときには不在であり、
−Ｚが、水素原子、または、ヒドロキシル基またはメトキシ基、あるいは、−Ｏ−アルキル−Ｃ＝Ｏ（Ｏ−アルキル）基であり、ここではアルキルはＣ１〜Ｃ６の基であり、
−Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、環Ａが位置ｃにあるときにはＲ１１が不在であり、
−Ｒ１３が、水素原子またはメチル基である、
ベンゾインドール誘導体またはピリドインドール誘導体のようなインドール誘導体化合物の利用方法と、ならびに、細胞内のｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのスプライシング過程に関連する病気を治療するための医薬品の調製を目的とする、当該化合物の薬学的に許容可能な塩、それらの異性体および／または混合物。
【請求項２】
ベンゾインドール誘導体がピリドカルバゾール誘導体であり、化学式Ｉにおいて、ＸがＣＲ４であるとき、環Ａが、
【化５】
2007504205.tif 000037
であり、
−Ｒ１が、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７基または−ＮＨ−Ｒ８基、水素原子、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ基あるいは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ3）基または−Ｃ≡Ｎ基であり、
−Ｒ３が水素原子であり、
−Ｒ４がヒドロキシル基、または、場合によってはフェニル基で置換されているメトキシ基であり、
−Ｒ１３が水素原子であり、そして、
−Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が請求項１で定義した通りであることを特徴とする、請求項１に記載の利用方法。
【請求項３】
ピリドインドール誘導体がピリドピロロイソキノリン誘導体であり、化学式Ｉにおいて、ＸがＮまたはＮ+Ｒ４無水塩基であるとき、環Ａが、
【化６】
2007504205.tif 000038
であり、
−Ｒ１がハロゲン原子、アミン基、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７基または−ＮＨ−Ｒ８基であり、
−Ｒ２が水素原子またはメチル基であり、
−Ｒ３が水素原子またはＮＨ−Ｒ８基であり、
−Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、
−Ｒ５が、ＸがＮであるときには水素原子またはメチル基であり、ＸがＮ+Ｒ４無水塩基であるときにはＲ５は不在であり、
−Ｒ１１が水素原子またはメチル基であり、そして、
−Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３が請求項１で定義した通りであることを特徴とする、請求項１に記載の利用方法。
【請求項４】
ピリドインドール誘導体がベンゾピリドインドール誘導体であり、化学式Ｉにおいて、ＸがＮであるとき、環Ａが
【化７】
2007504205.tif 000039
であり、また、位置ａまたは位置ｂまたは位置ｃにあり、
−Ｒ３がハロゲン原子、アミン基、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７基または−ＮＨ−Ｒ８基であり、
−Ｒ５が水素原子またはメチル基であり、
−Ｒ２およびＲ１１が水素原子またはメチル基であり、環Ａが位置ａまたは位置ｃにあるとき、それぞれが不在であり、
−Ｒ１３が水素原子であり、そして、
−Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２が請求項１で定義した通りであることを特徴とする、請求項１に記載の利用方法。
【請求項５】
化合物が、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−６，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン、
・９−ヒドロキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル酢酸エステル、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルバルデヒドオキシム、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・アリル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ４−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，４−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−１−［６−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）ヘキシルアミノ］−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−２−イウムヨージド、
・｛３−［４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・５，１１−ジメチル−１−（３−メチルブチルアミノ）−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・２−｛（２−ヒドロキシエチル）−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］−アミノエタノール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ’−（９−ベンジルオキシ−６−メトキシメチル−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−６−メトキシメチル−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・９−メトキシ−５−メチル−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、
・Ｎ−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ３−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ１−ジエチルブタン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ−（６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボニトリル、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，５−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
・３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−１，２−ジオール、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）アミン、
・デシル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ブタン−１，４−ジアミン、
・８−メチル−１１−（３−メチルアミノプロピルアミノ）−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ１，Ｎ１０−ビス（３−ジエチルアミノプロピル）−３，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１，１０−ジアミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３］インドール−１−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−９−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・５−（７−クロロ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−イルオキシ）ペンタン酸エチルエステル、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（７−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−５，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−８−エチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・７−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ’−（３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−８−エチル−３−メトキシ−７−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−７，８−ジメチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・７−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・Ｎ’−（２−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（７，８−ジメチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・７−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・４−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（４−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・７−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−アミノプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（４−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］ブタン−１，４−ジアミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミン、
から構成されるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の利用方法。
【請求項６】
化合物が、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・９−ヒドロキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル酢酸エステル、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルバルデヒドオキシム、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・アリル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ４−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，４−ジアミン、
・９−メトキシ−１−［６−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）ヘキシルアミノ］−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−２−イウムヨージド、
・｛３−［４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・５，１１−ジメチル−１−（３−メチルブチルアミノ）−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ’−（９−ベンジルオキシ−６−メトキシメチル−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−６−メトキシメチル−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・９−メトキシ−５−メチル−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボニトリル、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，５−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
・３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−１，２−ジオール、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・デシル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（７−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−５，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
から構成されるグループから選択されることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の利用方法。
【請求項７】
化合物が、
・１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン、
・Ｎ’−（６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・２−｛（２−ヒドロキシエチル）−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］アミノエタノール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ３−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ１−ジエチルブタン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）アミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ１，Ｎ１０−ビス（３−ジエチルアミノプロピル）−３，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１，１０−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イル−プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミン、
から構成されるグループから選択されることを特徴とする、請求項１または請求項４に記載の利用方法。
【請求項８】
化合物が、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ブタン−１，４−ジアミン、
・８−メチル−１１−（３−メチルアミノプロピルアミノ）−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３］インドール−１−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−９−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・５−（７−クロロ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−イルオキシ）ペンタン酸エチルエステル、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−８−エチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・７−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ’−（３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−８−エチル−３−メトキシ−７−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−７，８−ジメチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・７−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・Ｎ’−（２−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（７，８−ジメチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・７−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・４−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（４−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・７−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−アミノプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（４−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ’−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］ブタン−１，４−ジアミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン、
から構成されるグループから選択されることを特徴とする、請求項１または請求項５に記載の利用方法。
【請求項９】
化合物が、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−６，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・アリル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ４−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，４−ジアミン、
・９−メトキシ−１−［６−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール）−１−イルアミノ］ヘキシルアミノ］−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−２−イウムヨージド、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・５，１１−ジメチル−１−（３−メチルブチルアミノ）−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ’−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ブタン−１，４−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・４−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミン、
から構成されるグループから選択されることを特徴とする、請求項１〜請求項８のいずれか一つに記載の利用方法。
【請求項１０】
スプライシング過程が構成的であるか、または、ＥＳＥ、ＩＳＥ、ＥＳＳあるいはＩＳＳ調節配列に依存するものであることを特徴とする、請求項１に記載の利用方法。
【請求項１１】
スプライシング過程が構成的であるか、またはＥＳＥ調節配列に依存するものであることを特徴とする、請求項１０に記載の利用方法。
【請求項１２】
スプライシング過程に関連する病気が、スプライシング過程の変化の結果として生じる遺伝病であり、とりわけ、フレーザー症候群、１７番染色体に関連する前頭側頭型痴呆（パーキンソン病の一形態）、リー症候群（脳症の一種）、非定型嚢胞性線維症、とりわけアルツハイマーのような、タウタンパク質の変異に関連する、ある種の神経病理、ＳＭＮ（Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ、運動神経細胞生存）遺伝子に影響を及ぼす筋萎縮症、セロトニンのスプライシングの異常制御に関連する鬱、および、スプライシングの全体的な過程が影響を受けるある種のガン（とりわけ乳ガン、結腸ガンおよびある種のリンパ腫）であることを特徴とする、請求項１に記載の利用方法。
【請求項１３】
スプライシング過程に関連する病気がウイルスに由来する病気であり、該病気に対して、スプライシングのためのＥＳＥ配列が同定されていることを特徴とする、請求項１に記載の利用方法。
【請求項１４】
ウイルス性疾患がエイズであることを特徴とする、請求項１３に記載の利用方法。
【請求項１５】
前記医薬品が化学式Ｉにしたがった化合物の製剤化を可能にする賦形剤も含んでいることを特徴とする、請求項１に記載の利用方法。
【請求項１６】
前記医薬品が、調製のため、および、静脈経路での投与のために、固体または液体の形状をしていることを特徴とする、請求項１５に記載の利用方法。
【請求項１７】
１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン。
【請求項１８】
（９−メトキシ−６−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン。
【請求項１９】
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸。
【請求項２０】
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸。
【請求項２１】
９−メトキシ−５−メチル−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール。
【請求項２２】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］ブタン−１，４−ジアミン。
【請求項２３】
Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン。
【請求項２４】
Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン。
【請求項２５】
Ｎ−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン。
【請求項２６】
医薬品としての請求項９〜請求項１７のいずれか一つに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいインドール誘導体化合物と、スプライシング過程に関連する病気の治療に有効な医薬品を調製するための、該誘導体化合物の利用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エリプチシン誘導体やアザエリプチシン（ａｚａ−ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ）誘導体のような、ある種のインドール誘導体化合物は、遺伝子発現の機能不全を修正するための、複製段階での挿入分子として既に知られている。より特定的には、該誘導体化合物は、ガン、白血病、およびエイズのような病気の治療用として説明されてきている（仏国特許第２６２７４９３号明細書、仏国特許第２６４５８６１号明細書、仏国特許第２４３６７８６号明細書）。
【０００３】
細胞内のスプライシング過程は、ｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのイントロンを除去することで、細胞の翻訳装置によって利用可能な、成熟したメッセンジャーＲＮＡを作ることからなる（Ｓｈａｒｐ、Ｐ．Ａ．（１９９４）．Ｓｐｌｉｔ  ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．『Ｃｅｌｌ』７７、８０５−８１５）。選択的スプライシングの場合、一つの前駆体から、別個の機能を有したタンパク質をコードしている複数のメッセンジャーＲＮＡが生じてもよい（Ｂｌａｃｋ、Ｄ．Ｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｐｒｅ−Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ．『Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３』７２、２９１−３３６）。したがって、５’スプライス部位と３’スプライス部位の精確な選択は多様性を発生させるメカニズムであり、組織のタイプに応じて、あるいは個体発生の過程で、遺伝子の発現を制御することを可能にする。この選択に関与する因子の中には、ＳＲと呼ばれるタンパク質（セリン・アルギニンに富んだタンパク質）のファミリーがあり、該タンパク質は、ＲＲＭ（ＲＮＡ認識モチーフ）タイプの一つまたは二つのＲＮＡ結合ドメインと、ＲＳ（アルギニン・セリン）ドメインと呼ばれる、アルギニン残基とセリン残基が豊富な領域が存在することを特徴としている（Ｍａｎｌｅｙ、Ｊ．Ｌ．ａｎｄ  Ｔａｃｋｅ、Ｒ．（１９９６）．ＳＲ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ．『Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．』１０、１５６９−１５７９）。ＥＳＥ（Ｅｘｏｎｉｃ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ、エクソンスプライシングエンハンサー）またはＩＳＥ（Ｉｎｔｒｏｎｉｃ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ、イントロンスプライシングエンハンサー）と呼ばれる、ｐｒｅ−ｍＲＮＡの短いエクソン配列あるいはイントロン配列に結合することで、ＳＲタンパク質は、用量に依存する形で、次善的なスプライス部位を活性化し、エクソンを包括することを可能にすることができる（Ｇｒａｖｅｌｅｙ、Ｂ．Ｒ．Ｓｏｒｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｏｆ  ＳＲ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．『ＲＮＡ』２０００、６、１１９７−１２１１）。選択的スプライシングにおけるＳＲタンパク質の活性は、対応する遺伝子の不活性化が致死的である限り、特異的である（Ｗａｎｇ、Ｈ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．、ＳＣ３５  ｐｌａｙｓ  ａ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｏｆ  ＣＤ４５．『Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ』２００１、７、３３１−３４２）。
【０００４】
ヒトゲノムのシーケンシングおよびＥＳＴ（Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｔａｇ、発現配列タグ）ライブラリーの分析によって、３５％から６５％の遺伝子が選択的スプライシングによる異形として発現することが明らかになっている（Ｅｗｉｎｇ、Ｂ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｔａｇｓ  ｉｎｄｉｃａｔｅｓ  ３５０００  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｓ．『Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．』２０００、２５、２３２−２３４）。したがって、このメカニズムは、スプライシングの制御に関与する因子に影響を与えうる変化と、この制御に必要な配列に影響を及ぼす変異の、好適な対象である。今日では、遺伝病の原因となっている点突然変異のおよそ５０％が異常なスプライシングをもたらすと予想されている。これらの変異は、スプライス部位を不活性化し、またはスプライス部位を作り出すことで、スプライシングを妨げるが、特定の遺伝子内で「スプライシングエンハンサー」タイプまたは「スプライシングサイレンサー」タイプの制御因子を改変すること、または発生させることによって、スプライシングを妨げることもある（Ｃａｒｔｅｇｎｉ、Ｌ．ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｓｔｅｎｉｎｇ  ｔｏ  ｓｉｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｎｏｎｓｅｎｓｅ：ｅｘｏｎｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ａｆｆｅｃｔ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．『Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．』２００２、３、２８５−２９８）。
【０００５】
これらのスプライシングの欠点を修正するために現状で開発されている方略は、さまざまなタイプの分子を利用することに基づいている。
【０００６】
ＴＡＺＩ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．による文献（ＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  Ｉ：ｃｕｓｔｏｍｓ  ｏｆｆｉｃｅ  ｒａｔ  ｔｈｅ  ｂｏｒｄｅｒ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＤＮＡ  ａｎｄ  ＲＮＡ  ｗｏｒｌｄｓ、『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ』（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）１９９７年１１月−１２月、ｖｏｌ．７５、ｎｏ．１１−１２）では、ある種の誘導体によって、ＳＲスプライシング因子をリン酸化する特異的キナーゼである、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼが抑制されることが説明されている。
【０００７】
ＰＯＤＤＥＶＩＮ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．による文献（Ｄｕａｌ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｏｐｌｉｃｉｎｅ（ＲＰ−６０４７５）、ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ、『Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ』、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、ＵＳ、ｖｏｌ．４４、ｎｏ．４）では、イントプリシンがＩ型トポイソメラーゼとＩＩ型トポイソメラーゼを同時に抑制する分子であることが説明され、この化合物が腫瘍に対して活性となりうることを示している。
【０００８】
Ｐｉｌｃｈ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．による文献（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ−  ａｎｄ  ａｒｇｉｎｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ、ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ、ａｎｄ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｄｒｕｇ  ＮＢ−５０６、『Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ』１５、２００１年９月、ＵＳ、ｖｏｌ．６１、ｎｏ．１８）では、インドロカルバゾールタイプの医薬品がＩ型トポイソメラーゼを抑制し、そのため、抗ガン剤として捉えることができることが説明されている。
【０００９】
異常スプライシングを修正する、またはなくすことを可能にする新たな分子の開発を目標とする方略は、たとえば、このタイプのスプライシングを妨げるタンパク質の過剰発現に基づいている（Ｎｉｓｓｉｍ−Ｒａｆｉｎｉａ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｖｉｒａｌ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃａｎ  ｍｏｄｉｆｙ  ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．『Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．』２０００、９、１７７１−１７７８；Ｈｏｆｍａｎｎ、Ｙ．ｅｔ  ａｌ．、Ｈｔｒａ２−ｂｅｔａ  １  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ａｎ  ｅｘｏｎｉｃ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｃａｎ  ｒｅｓｔｏｒｅ  ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ  ＳＭＮ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎ  ２（ＳＭＮ２）．『Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．』２０００、９７、９６１８−９６２３）。
【００１０】
もう一つの方略は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを利用すること（Ｓａｚａｎｉ、Ｐ．ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｔｉｓｓｕｅｓ．『Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．』２００２、２０、１２２８−１２３３；Ｓａｚａｎｉ、Ｐ．ａｎｄ  Ｋｏｌｅ、Ｒ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．『Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．』２００３、３１、２１７−２３９）またはＰＮＡ（Ｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ、ペプチド核酸）を利用すること（Ｃａｒｔｅｇｎｉ、Ｌ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｅｘｏｎ  ｓｋｉｐｐｉｎｇ  ｂｙ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｅｘｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ．『Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．』２００３、１０、１２０−１２５）に基づいており、アンチセンスオリゴヌクレオチドとＰＮＡはそれぞれ、スプライシングという事象を抑制または活性化することができる。
【００１１】
さらにもう一つの方略は、対象となるｐｒｅ−ｍＲＮＡのスプライシングの効率に影響を与える化合物を同定することに基づいている（Ａｎｄｒｅａｓｓｉ、Ｃ．ｅｔ  ａｌ．、Ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ＳＭＮ  ｌｅｖｅｌｓ  ｔｏ  ｃｅｌｌｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．『Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．』２００１、１０、２８４１−２８４９）。
【００１２】
最後の方略としては、変異したエクソンを置換するためのトランススプライシングの利用に基づく方略が説明されている（Ｌｉｕ、Ｘ．ｅｔ  ａｌ．、Ｐａｒｔｉａｌ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ＤｅｌｔａＦ５０８  ＣＦＴＲ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ  ｂｙ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＲＮＡ  ｔｒａｎｓ−ｓｐｌｉｃｉｎｇ．『Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．』２００２、２０、４７−５２）。
【００１３】
異常スプライシングを修正するまたはなくすために開発された、上記に引用した方略の不都合の一つは、それらの製造コストである。実際、それ自身の安定性を向上させるために改変する必要のあるアンチセンスオリゴヌクレオチドの製造コストは高く、また、ＰＮＡ分子の製造コストも高い。
【００１４】
開発されている、上記に引用した方略のもう一つの不都合は、たとえばトランススプライシングの利用に基づく方略のためにはそうであるように、該方略が発現ベクターの利用を必要とすることである。
【特許文献１】仏国特許第２６２７４９３号明細書
【特許文献２】仏国特許第２６４５８６１号明細書
【特許文献３】仏国特許第２４３６７８６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明者らは、新たな方略、とりわけ、ｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのスプライシング過程を抑制する能力を有し、先行技術の分子の不都合を有することのない分子を利用することによる、新たな方略を見出すことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって、本発明は、細胞内のｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのスプライシング過程に関連する病気を治療するための医薬品の調製を目的とする、ベンゾインドール誘導体またはピリドインドール誘導体のようなインドール誘導体化合物の利用方法に関するものであり、該化合物は、
【化１】
2007504205.tif 000003
という化学式Ｉに対応し、
環Ａが位置ｂにあるとき、ＸはＮまたはＣＲ４あるいはＮ+Ｒ４無水塩基であり、
環Ａは、
【化２】
2007504205.tif 000004
に対応し、
環Ａが位置ａまたは位置ｃにあるとき、ＸはＮであり、
環Ａは、
【化３】
2007504205.tif 000005
に対応し、
該化学式において、
−Ｒ１が、
●水素原子またはハロゲン原子または−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ3）基または−Ｃ≡Ｎ基、あるいは、
●−Ｎ−Ｒ６Ｒ７基、
（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、
・水素原子、
・場合によっては窒素原子を含み、場合によってはＣ１からＣ３の一つまたは複数のアルキル基で置換されている、飽和または不飽和のＣ６の環、あるいは、
・一つまたは複数の炭素原子が窒素原子で置換された、Ｃ１からＣ１３の直鎖または分岐および／または不飽和のアルキル基であって、場合によっては一つまたは複数の−ＯＨ基および／または＝Ｏ基および／または
【化４】
2007504205.tif 000006
のような基（当該基は、場合によっては、Ｃ１からＣ３のアルキル基で置換されており、該アルキル基自体も場合によってはアミン基で置換されている）で置換されているアルキル基、
である）、
●−ＮＨ−Ｒ８基、
（ここで、
・Ｒ８はアルキル−Ｎ−Ｒ９Ｒ１０基であり、
・アルキル基は、場合によっては不飽和ならびに／またはＣ１からＣ３の一つまたは複数のアルキル基および／もしくはヒドロキシル基で置換されている、直鎖または分岐のＣ１からＣ１３の基であり、
・Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ互いに独立して、水素原子、または、場合によっては一つまたは複数のヒドロキシル基および／またはオキソ基で置換されているＣ１からＣ４のアルキル基である）、
であり、
−Ｒ２が、水素原子、メチル基または−ＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2基であり、あるいは、環Ａが位置ａにあるときには不在であり、
−Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、または、メチル基、アミン基、メトキシメチル基、あるいは上記で定義した通りの−ＮＨ−Ｒ８基であり、
−Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基、あるいは、場合によってはフェニル基で置換されているメトキシ基であり、
−Ｒ５が、ＸがＮまたはＣＲ４であるときには水素原子あるいはメチル基またはメトキシメチル基であり、ＸがＮ+Ｒ４無水塩基であるときには不在であり、
−Ｚが、水素原子、または、ヒドロキシル基またはメトキシ基、あるいは、−Ｏ−アルキル−Ｃ＝Ｏ（Ｏ−アルキル）基であり、ここではアルキルはＣ１〜Ｃ６の基であり、
−Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、環Ａが位置ｃにあるときにはＲ１１が不在であり、
−Ｒ１３が、水素原子またはメチル基となっている化合物であり、
本発明はまた、細胞内のｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのスプライシング過程に関連する病気を治療するための医薬品の調製を目的とする、前記化合物の薬学的に許容可能な塩、それらの異性体および／または混合物に関するものである。
【００１７】
「細胞内のｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのスプライシング過程に関連する病気」とは、スプライシング過程に関連するあらゆる病気、すなわち、原因がスプライシング過程の変化である病気と、発生に細胞のスプライシング過程の活性化を必要とする病気を意味する。とりわけ、スプライシング過程の変化から結果として生じる遺伝病を意味するのだが、該遺伝病とはたとえば、フレーザー症候群、１７番染色体に関連する前頭側頭型痴呆（パーキンソン病の一形態）、リー症候群（脳症の一種）、非定型嚢胞性線維症、とりわけアルツハイマーのような、タウタンパク質の変異に関連する、ある種の神経病理、ＳＭＮ（Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ、運動神経細胞生存）遺伝子に影響を及ぼす筋萎縮症、セロトニンのスプライシングの異常制御に関連する鬱、および、スプライシングの全体的な過程が影響を受けるある種のガン（とりわけ乳ガン、結腸ガンおよびある種のリンパ腫）などである。
【００１８】
また、ウイルス性疾患と呼ばれる、ウイルスに由来する病気あるいはウイルスがヒトまたは動物の体に侵入することに起因する病気も意味するものであり、該病気に対しては、スプライシングのためのＥＳＥ配列が同定されている。特にエイズを挙げることができるのだが、エイズについては、エイズの原因となるウイルスの複製に関与する主要な遺伝子のいくつかのｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのスプライシングにおいて、ＥＳＥ配列が同定されている。
【００１９】
「ハロゲン原子」は、Ｆ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基およびＩ基を意味し、より特定的にはＣｌ基を意味する。
【００２０】
「無水塩基」は、イミニウムと共役した酸性部位を有するイミニウム水酸化物（ＩＵＰＡＣ参照）の内部における酸−塩基が中和した（脱水による）結果生じる化合物を意味する。本発明の場合、無水塩基において、水酸化物はアミノで置換されている。
【００２１】
スプライシング過程に関連する病気を治療するための、本発明によるベンゾインドール誘導体またはピリドインドール誘導体のような、インドール誘導体を用いることに関連する第一の利点は、費用面である。実際、これらの分子の製造コストは、アンチセンスオリゴヌクレオチドあるいはＰＮＡタイプの複合分子の製造コストをかなり下回る。
【００２２】
本発明によるインドール誘導体の第二の利点は、投与の簡易性と、この治療方法が発現ベクターの利用を必要としていないことにある。
【００２３】
本発明による分子を細胞内部へ導入することと、該分子を特定の組織に標的化することは、ポリマーを用いて（Ｕｅｋａｍａ、Ｋ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ、『Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ．Ｓｙｓｔ．』１９８７、３、１−４０）、あるいは、ペプチドまたは脂質のようなベクターを用いて（Ｐｒｏｃｈｉａｎｔｚ、Ａ．、Ｇｅｔｔｉｎｇ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎｔｏ  ｃｅｌｌｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｈｏｍｅｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、『Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．』１９９６、６、６２９−６３４、および、Ｖｉｖｅｓ、Ｅ．ｅｔ  ａｌ．、Ａ  ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ＨＩＶ−１  Ｔａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂａｓｉｃ  ｄｏｍａｉｎ  ｒａｐｉｄｌｙ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｎｕｃｌｅｕｓ、『Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．』１９９７、２７２、１６０１０−１６０１７）、もしくは、ナノ粒子またはリポソームのような粒子を用いて（Ｄｏｕｇｌａｓ、Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ、『Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ．Ｓｙｓｔ．』１９８７、３、２３３−２６１、および、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ、Ｇ．ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ、ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ、ａｎｄ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ、『Ｄｒｕｇｓ』１９９３、４５、１５−２８）実施することができる。
【００２４】
好ましい実施態様では、ベンゾインドール誘導体はピリドカルバゾール誘導体であり、化学式Ｉにおいて、ＸがＣＲ４であるとき、環Ａは、
【化５】
2007504205.tif 000007
であり、
Ｒ１は、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７基または−ＮＨ−Ｒ８基、水素原子、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ3）基または−Ｃ≡Ｎ基であり、
Ｒ３は水素原子であり、
Ｒ４はヒドロキシル基、または、場合によってはフェニル基で置換されているメトキシ基であり、
Ｒ１３は水素原子であり、そして、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上記で定義した通りである。
【００２５】
もう一つの好ましい実施態様では、ピリドインドール誘導体はピリドピロロイソキノリン（またはキノリン）誘導体であり、化学式Ｉにおいて、ＸがＮまたはＮ+Ｒ４無水塩基であるとき、
環Ａは、
【化６】
2007504205.tif 000008
であり、
Ｒ１はハロゲン原子、アミン基、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７基または−ＮＨ−Ｒ８基であり、
Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、
Ｒ３は水素原子またはＮＨ−Ｒ８基であり、
Ｒ４は水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５は、ＸがＮであるときには水素原子またはメチル基であり、ＸがＮ+Ｒ４無水塩基であるときには不在であり、
Ｒ１１は水素原子またはメチル基であり、そして、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は上記で定義した通りである。
【００２６】
さらにもう一つの好ましい実施態様では、ピリドインドール誘導体はベンゾピリドインドール誘導体であり、化学式Ｉにおいて、ＸがＮであるとき、環Ａは、
【化７】
2007504205.tif 000009
であり、位置ａ、位置ｂ、または位置ｃにあり、
Ｒ３は、ハロゲン原子、アミン基、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７基または−ＮＨ−Ｒ８基であり、
Ｒ５は水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２およびＲ１１は水素原子またはメチル基であり、環Ａが位置ａまたは位置ｃにあるとき、それぞれ不在であり、
Ｒ１３は水素原子であり、そして、
Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は上記で定義した通りである。
【００２７】
好適な化合物は以下の通りである。
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−６，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン、
・９−ヒドロキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル酢酸エステル、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルバルデヒドオキシム、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・アリル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ４−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，４−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−１−［６−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）ヘキシルアミノ］−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−２−イウムヨージド、
・｛３−［４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・５，１１−ジメチル−１−（３−メチルブチルアミノ）−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・２−｛（２−ヒドロキシエチル）−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ｝プロピル］アミノエタノール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’、４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ’−（９−ベンジルオキシ−６−メトキシメチル−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−６−メトキシメチル−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・９−メトキシ−５−メチル−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、
・Ｎ−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ３−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ１−ジエチルブタン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ−（６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボニトリル、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，５−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
・３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−１，２−ジオール、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）アミン、
・デシル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ブタン−１，４−ジアミン、
・８−メチル−１１−（３−メチルアミノプロピルアミノ）−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ１，Ｎ１０−ビス（３−ジエチルアミノプロピル）−３，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１，１０−ジアミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３］インドール−１−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−９−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・５−（７−クロロ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−イルオキシ）ペンタン酸エチルエステル、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（７−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−５，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−８−エチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・７−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ’−（３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−８−エチル−３−メトキシ−７−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−７，８−ジメチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・７−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・Ｎ’−（２−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（７，８−ジメチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・７−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・４−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（４−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・７−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−アミノプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（４−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］ブタン−１，４−ジアミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミン。
【００２８】
非常に好ましいもう一つの実施態様では、ピリドカルバゾール誘導体は以下から構成されるグループから選択される。
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・９−ヒドロキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル酢酸エステル、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルバルデヒドオキシム、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・アリル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ４−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，４−ジアミン、
・９−メトキシ−１−［６−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）ヘキシルアミノ］−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−２−イウムヨージド、
・｛３−［４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・５，１１−ジメチル−１−（３−メチルブチルアミノ）−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ’−（９−ベンジルオキシ−６−メトキシメチル−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−６−メトキシメチル−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・９−メトキシ−５−メチル−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボニトリル、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール）−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，５−ジアミン、
・Ｎ−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
・３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−１，２−ジオール、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・デシル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（７−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（７−メトキシ−５，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］カルバゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン。
【００２９】
非常に好ましい、さらなるもう一つの実施態様では、ピリドピロロイソキノリン誘導体は以下から構成されるグループから選択される。
・１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン、
・Ｎ’−（６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・２−｛（２−ヒドロキシエチル）−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］アミノエタノール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ３−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ１−ジエチルブタン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）アミン、
・Ｎ−Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ１，Ｎ１０−ビス−（３−ジエチルアミノプロピル）−３，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１，１０−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１１−メチル−１０Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｇ］キノリン）−４−イルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミン。
【００３０】
非常に好ましいもう一つの実施態様では、ベンゾピリドインドール誘導体は以下から構成されるグループから選択される。
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ブタン−１，４−ジアミン、
・８−メチル−１１−（３−メチルアミノプロピルアミノ）−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３］インドール−１−イル）−Ｎ’−エチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−９−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・５−（７−クロロ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−イルオキシ）ペンタン酸エチルエステル、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−８−エチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・７−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ’−（３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−８−エチル−３−メトキシ−７−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−７，８−ジメチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・７−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・Ｎ’−（２−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（７，８−ジメチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・７−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・４−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−メトキシ−１０−メチル１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（４−メトキシ−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・７−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１０，１１−ジメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１１−（３−アミノプロピルアミノ）−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（４−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］ブタン−１，４−ジアミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン。
【００３１】
より好ましい実施態様では、インドール誘導体は以下から構成されるグループから選択される。
・Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（９−メトキシ−６，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン、
・１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ’−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・アリル−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ４−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）ペンタン−１，４−ジアミン、
・９−メトキシ−１−［６−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）ヘキシルアミノ］−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−２−イウムヨージド、
・（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）アミン、
・（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・５，１１−ジメチル−１−（３−メチル−ブチルアミノ）−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ’−（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・１−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−９−オール、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・１−ジエチルアミノ−３−（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロパン−２−オール、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ブタン−１，４−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・４−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ’−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン、
・６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミン。
【００３２】
また、本発明は以下の化合物にも関するものである。
・１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン、
・（９−メトキシ−６−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸、
・９−メトキシ−５−メチル−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］ブタン−１，４−ジアミン、
・Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン、
・Ｎ−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン。
【００３３】
本発明のもう一つの目的は、医薬品としての前述した化合物である。
【００３４】
好ましい実施態様では、本発明による化合物は、構成的な、あるいは、より特定的には、ＥＳＥ（Ｅｘｏｎｉｃ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ、エクソンスプライシングエンハンサー）、ＩＳＥ（Ｉｎｔｒｏｎｉｃ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ、イントロンスプライシングエンハンサー）、ＥＳＳ（Ｅｘｏｎｉｃ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  Ｓｉｌｅｎｃｅｒ、エクソンスプライシングサイレンサー）およびＩＳＳ（Ｉｎｔｒｏｎｉｃ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  Ｓｉｌｅｎｃｅｒ、イントロンスプライシングサイレンサー）と呼ばれる調節配列に特異的に依存する、ｐｒｅメッセンジャーＲＮＡのスプライシング過程を抑制する能力を有している。
【００３５】
さらなる好ましい実施態様では、スプライシング過程は構成的であり、かつ／または、ＥＳＥ調節配列に依存するものである。
【００３６】
本発明によるもう一つの好適な実施態様では、スプライシング過程に関連する病気は、スプライシング過程の変化の結果として生じる遺伝病であり、とりわけ、フレーザー症候群、１７番染色体に関連する前頭側頭型痴呆（パーキンソン病の一形態）、リー症候群（脳症の一種）、非定型嚢胞性線維症、とりわけアルツハイマーのような、タウタンパク質の変異に関連する、ある種の神経病理、ＳＭＮ（Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ、運動神経細胞生存）遺伝子に影響を及ぼす筋萎縮症、セロトニンのスプライシングの異常制御に関連する鬱、および、スプライシングの全体的な過程が影響を受けるある種のガン（とりわけ乳ガン、結腸ガンおよびある種のリンパ腫）などである。
【００３７】
もう一つの好ましい実施態様では、スプライシング過程に関連する病気はウイルスに由来する病気であり、該病気に対しては、スプライシングのためのＥＳＥ配列が同定されている。
【００３８】
好ましくは、ウイルス疾患はエイズである。
【００３９】
本発明による実施態様では、前記医薬品はまた、化学式Ｉにしたがった化合物を製剤化することを可能にする賦形剤も含んでおり、調製し、静脈内投与するために、固体または液体の形状を呈している。
【００４０】
本発明による化合物は、好ましくは、静脈経路で、８０−１００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与するものである（Ｐａｏｌｅｔｔｉ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ、ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｉｕｍ、ａｎｄ  ９−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ２−ｍｅｔｈｙｌ−９−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｉｕｍ（ＮＳＣ２６４−１３７）、Ｇ．Ｍａｔｈｅ  ａｎｄ  Ｆ．Ｍ．Ｍｕｇｇｉａ編『Ｒｅｃｅｎｔ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ』７４、ｐｐ．１０８−１２３、１９８０、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｐｂｌ）。濃度は、治療すべき器官または組織、病気の進行状態および用いられる標的化方法に応じて当業者によって選択されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
図面の説明
図１は、さまざまな化合物の存在の下での、インビトロで得られたｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭｉｎｘのスプライシング産物の分析結果である。さまざまなスプライシング産物の構造が示されている。線は、線状または投げ縄構造をしたイントロンを示している（*）。長方形は、Ｍｉｎｘの二つのエクソンを表している。
【００４２】
図２は、さまざまな化合物の存在の下での、インビトロで得られたｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭ３Ｓ１のスプライシング産物の分析結果である。さまざまなスプライシング産物の構造が示されている。長方形はエクソンである。長方形の黒い部分はＥＳＥを表している。線は、線状または投げ縄構造をしたイントロンを示している（*）。
【００４３】
図３は、さまざまな化合物の存在の下での、ｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭ３Ｓ１における、スプライシング複合体の形成の分析結果である。
【００４４】
図４Ａは、変異したピルビン酸デヒドロゲナーゼのＥ１αサブユニットをコードしている遺伝子のエクソン７−イントロン７−エクソン８のスプライシングによって生成した、二つのタイプの転写産物の構造である。
【００４５】
図４Ｂは、さまざまな化合物の存在の下での、インビトロで得られたｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭ３Ｓ１−ＰＤＨのスプライシング産物の分析結果である。さまざまなスプライシング産物の構造が示されている。線はイントロンを示し、長方形は三つのエクソンを示している。
【００４６】
図５Ａは、トランスジーンの構造と、選択的スプライシングによって生成した二つのタイプの転写産物である。矢印はＰＣＲに用いたプライマーの位置を示している。
【００４７】
図５Ｂは２％アガロースゲルにおけるＰＣＲ産物の分析結果である。Ｍは１００塩基対の倍数に対応するＤＮＡマーカーを示している（レーン１およびレーン６）。ＰＣＲは、未処理細胞に由来するＲＮＡ（レーン２およびレーン３）、１μＭの化合物Ｃ27で処理した細胞に由来するＲＮＡ（レーン４）、または１μＭの化合物Ｃ14で処理した細胞に由来するＲＮＡ（レーン５）に対して行った。
【００４８】
図６は、さまざまな化合物がないとき（レーン１）とあるとき（レーン３〜レーン２７）の、ＰＭＡで刺激したＵ１細胞に由来するウイルスのｍＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲで増幅した産物の分析結果である（レーン１、３〜２７）。レーン２はＰＭＡで刺激していない細胞から増幅した産物を示している。ＲＴ−ＰＣＲという呼称は、Ｐｕｒｃｅｌｌ  Ｄ．Ｆ．ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｍ．Ａ．（１９９３、Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｍＲＮＡ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｖｉｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ、『Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．』６７：６３６５−７８）に従っている。
【実施例１】
【００４９】
二つのタイプのｐｒｅ−ｍＲＮＡモデルのスプライシングのインビトロにおける抑制。
以下の表１および表２に掲載された化合物を、１μＭ、１０μＭおよび１００μＭの濃度で試験し、第一段階では、二つのタイプのｐｒｅ−ｍＲＮＡモデルのスプライシングをインビトロで抑制する能力に基づいて選別した。
【００５０】
【表１ａ】
2007504205.tif 000010
【００５１】
【表１ｂ】
2007504205.tif 000011
【００５２】
【表１ｃ】
2007504205.tif 000012
【００５３】
【表１ｄ】
2007504205.tif 000013
【００５４】
【表１ｅ】
2007504205.tif 000014
【００５５】
【表１ｆ】
2007504205.tif 000015
【００５６】
【表１ｇ】
2007504205.tif 000016
【００５７】
【表１ｈ】
2007504205.tif 000017
【００５８】
【表１ｉ】
2007504205.tif 000018
【００５９】
【表１ｊ】
2007504205.tif 000019
【００６０】
【表１ｋ】
2007504205.tif 000020
【００６１】
【表１ｌ】
2007504205.tif 000021
【００６２】
【表１ｍ】
2007504205.tif 000022
【００６３】
【表１ｎ】
2007504205.tif 000023
【００６４】
【表１ｏ】
2007504205.tif 000024
【００６５】
【表１ｐ】
2007504205.tif 000025
【００６６】
【表１ｑ】
2007504205.tif 000026
【００６７】
【表１ｒ】
2007504205.tif 000027
【００６８】
【表２】
2007504205.tif 000028
【００６９】
表１は本発明による化合物を示しており、表２は、本発明による化合物とは異なった化学構造を有する、試験した化合物を表している。
【００７０】
第一のタイプのｐｒｅメッセンジャーＲＮＡは、スプライシングが構成的であるアデノウイルスの転写産物に由来したＭｉｎｘ（Ｚｉｌｌｍａｎｎ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９８８）、Ｇｅｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｕ１  ｓｍａｌｌ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ、『Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．』８、８１４−８２１）に対応している。このｐｒｅメッセンジャーＲＮＡは、Ｐｒｏｍｅｇａ社によって提供されている手順にしたがって、２５μｌの反応体積において、１μｇの線状プラスミド、２０ユニットのＳＰ６ポリメラーゼおよび５μＭの［α−３２Ｐ］ＵＴＰを用いることで、インビトロでの転写によって放射性の形態で得た。
【００７１】
２０μｌ中に、１０ｍＭ、ｐＨ７．９のトリエタノールアミン、５０ｍＭのＫＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、０．５ｍＭのＤＴＴ、２０ｍＭのクレアチンリン酸、２．５ｍＭのＡＴＰ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ2および６％のポリビニルアルコールを含有する、標準的なスプライシング反応に、５０ｆモルのこの転写産物を用いた。反応は、１時間にわたって３０℃でインキュベートして行った。
【００７２】
本発明による化合物の効果を試験するために、各化合物の適当な希釈物１μｌを、反応開始時に、１０％のＤＭＳＯに溶解した溶液の状態で添加した。
【００７３】
スプライシング反応中に生成したＲＮＡを抽出し、７％のポリアクリルアミド変性ゲル上で分析し、そして、オートラジオグラフィーで可視化した。１０μＭの化合物Ｃ2（レーン４）で得られた、転写産物Ｍｉｎｘのスプライシングを抑制する例を、図１に示した。
【００７４】
第二のタイプのｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭ３Ｓ１はヒトのベータグロブリン遺伝子に由来しており（Ｌａｂｏｕｒｉｅｒ、Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）、Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＲＳＦ１  ａｎｄ  ＳＲ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｆｏｒ  ｂｏｔｈ  ｓｐｌｉｃｅ−ｓｉｔｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、『Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．』１３、７４０−７５３）、そのスプライシングは、ＳＲタンパク質であるＡＳＦ／ＳＦ２によって特異的に認識されるＥＳＥ補助配列に厳密に依存している。転写条件、スプライシング条件およびこのｐｒｅメッセンジャーＲＮＡの産物の分析条件は、ｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭｉｎｘに用いたものと同一である。
【００７５】
１０μＭの化合物Ｃ2、Ｃ3およびＣ14（レーン４、５、および１２）で得られた、Ｍ３Ｓ１のスプライシングを抑制する例を、図２に示した。
【００７６】
また、化合物の活性を、Ｐｉｌｃｈ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ−  ａｎｄ  ａｒｇｉｎｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ、ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ、ａｎｄ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｄｒｕｇ  ＮＢ−５０６、『Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．』２００１、６１、６８７６−６８８４）に記載されているように、インビトロでのスプライシング複合体形成反応においても試験した（図３）。
【００７７】
図１について説明したものと同じ条件で行った、本発明によるさまざまな化合物の存在の下での転写産物Ｍ３Ｓ１のスプライシング反応を、３０分間のインキュベーションの後、最終濃度がそれぞれ１ｍｇ／ｍｌと１５％であるヘパリンとグリセロールを添加して停止させた。スプライシング複合体を、５％非変性アクリルアミドゲル上で分離し、オートラジオグラフィーで可視化した。
【００７８】
図３は、５０μＭの濃度で用いた化合物Ｃ2、Ｃ3およびＣ14（レーン３、レーン４およびレーン９）について、不完全な複合体の出現に関わらず、スプライシング複合体ＡおよびＢの形成が抑制された例を示している。
【００７９】
表１に示したすべての化合物は、１０μＭと５０μＭの間に含まれる濃度において、転写産物Ｍ３Ｓ１のスプライシング複合体の形成を抑制する能力を有している。
【実施例２】
【００８０】
実施例２：ＧＦＰ（Ｇｒｅｅｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ、グリーン蛍光タンパク質）のｍＲＮＡのＥＳＥに依存したスプライシングのインビボでの抑制。
エクスビボでのインドール誘導体の有効性を試験するために、安定してＧＦＰに対応するトランスジーンを発現する線維芽細胞のＨｅＬａ細胞株を確立したのだが、ＧＦＰの配列は、実施例１で説明した、ヒトのベータグロブリンの遺伝子の同一の二つのイントロンを両側に有するＥＳＥ配列を割り込ませたものである（図５Ａ参照）。
【００８１】
この遺伝子のスプライシングによって生じるメッセンジャーＲＮＡを検出するために、ＥＳＥの両側のＧＦＰ配列においてプライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ技術を使用し、ＰＣＲ産物をアガロースゲル上で分析した。
【００８２】
確立したほとんどすべての株において、２５０塩基対（ｂｐ）の一つの断片だけがＰＣＲで増幅され（図５Ａ、レーン２およびレーン３）、該断片は二つのＧＦＰ配列の間にＥＳＥを含んでいるメッセンジャーＲＮＡに対応している。
【００８３】
結果は、ＥＳＥが支配的な効果を有しており、スプライシングによって生成したメッセンジャーＲＮＡが、ＥＳＥが割り込んだＧＦＰの二つの部分を含んでいることを示している（図５Ａ、ＧＦＰ−ＥＳＥ−ＧＦＰ）。
【００８４】
逆に、インドール誘導体Ｃ27（レーン４）およびＣ14（レーン５）による細胞の処理によって、ＧＦＰ配列の間にＥＳＥ配列を含まなくなっている２５０ｂｐの断片の存在に関係なく、１９４ｂｐの断片が現れたのだが、このことは、本発明によるある種のインドール誘導体が細胞におけるＥＳＥの効果を抑えることができることを示している。
【００８５】
表１に示したいくつかの化合物を１μＭ以下の濃度で試験したところ、該化合物がトランスジーンＧＦＰ−ＥＳＥのスプライシングの特徴において変化を誘発しなかったことから、この濃度におけるこの試験では、該化合物が有効ではないことが明らかになった。
【００８６】
しかし、上述した実験に用いたトランスジーンＧＦＰ−ＥＳＥのＥＳＥがＳＲタンパク質ＳＦ２／ＡＳＦに特異的であることは指摘することができ、表１に示されている本発明のその他の化合物が、その他のＳＲタンパク質（ＳＣ３５、９Ｇ８、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ４０またはＳＲｐ７５）に特異的なその他のタイプのＥＳＥによって制御されたスプライシングに影響を与える能力を有していることも十分に考えられる。この仮説は、化合物Ｃ１６、Ｃ１９、Ｃ４２、Ｃ５０、Ｃ５７、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８２、Ｃ８５、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ９３およびＣ９５がＳＲｐ５５タンパク質の活性を特異的に抑制したことを示す、以下の表３に示したインビトロでのスプライシングの結果によって強く支持される。したがって、本発明は、構成的であれ、調節配列ＥＳＥ、ＩＳＥ、ＥＳＳまたはＩＳＳに依存するものであれ、スプライシング過程の変化の結果として生じる遺伝病の治療のために、インドール誘導体化合物を利用することも範囲に含むものである。
【００８７】
【表３ａ】
2007504205.tif 000029
【００８８】
【表３ｂ】
2007504205.tif 000030
【００８９】
【表３ｃ】
2007504205.tif 000031
【００９０】
【表３ｄ】
2007504205.tif 000032
【実施例３】
【００９１】
ピルビン酸デヒドロゲナーゼのサブユニットＥ１αのｍＲＮＡのＥＳＥに依存するスプライシングのインビボでの抑制。
ＥＳＥ配列に対する、本発明による化合物の活性の選択可能性を示すために、二つのイントロンを有し、スプライシングが二つの異なったＥＳＥ配列に依存する、もう一つの基質モデルを用いることとした。この基質において、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのサブユニットＥ１α（ＰＤＨ  Ｅ１α）をコードする遺伝子のエクソン７−イントロン７−エクソン８に対応している配列を、Ｍ３Ｓ１配列の下流に挿入した（Ｍ３Ｓ１−ＰＤＨ、図４Ａ参照）。この転写産物のイントロン７は点突然変異を含んでおり、該変異によって、ＳＲタンパク質ｈＳＣ３５の結合に対して高い親和性で結合する部位が生じる。リー症候群（小児脳症）を患った患者においてＰＤＨ  Ｅ１αが発現しなくなることの原因となるこの変異は、潜在的な（ｃｒｙｐｔｉｃ）部位が本来の５’スプライス部位の４６ヌクレオチド下流に現れることを引き起こす（図４Ａ）。この基質は、ＰＤＨのイントロン７の４６個のヌクレオチドを含む、あるいは含んでいない、二つの産物を生じさせることができ、同一の転写産物の内部に存在する、異なったＥＳＥ配列に対して化合物の特異性を決定するために理想的なものである。Ｍ３Ｓ１を抑制する化合物Ｃ2は、Ｍ３Ｓ１−ＰＤＨのスプライシングを完全に抑止する（図４Ｂ、レーン１とレーン２を比較のこと）。また、Ｍ３Ｓ１−ＰＤＨの抑制は、化合物Ｃ8でも見られ（図４Ｂ、レーン５）、このことは、Ｍ３Ｓ１に含まれるＥＳＥ配列が、イントロン１の除去を担う第一のスプライシング事象を開始するために必要であることを示している。逆に、Ｍ３Ｓ１に対して不活性である化合物Ｃ4はいかなる効果も有していない（図４Ｂ、レーン３）。しかし、驚くべきことに、Ｍ３Ｓ１のスプライシングを変化させないその他の化合物のスクリーニングによって、化合物Ｃ7が、イントロン７の４６個のヌクレオチドを含むＰＤＨのスプライシングに由来するＲＮＡ種の形成を遮断するが、ＰＤＨの通常のスプライシングから派生する種にはいかなる影響も与えないことが明らかになった（図４Ｂ、レーン４）。したがって、化合物Ｃ7は、ｈＳＣ３５  ＥＳＥに依存した異常なスプライシングの優れた抑制剤となるが、通常のスプライシングに対してはそうではない。したがって、この化合物は、この脳症にかかった患者の治療ために利用することを考えることができる。
【実施例４】
【００９２】
本発明の化合物によるＨＩＶ増殖の抑制。
エイズウイルスは、実質的にすべてのレトロウイルスと同様に、自身の複製に不可欠な遺伝子を発現するために選択的スプライシングという方法を用いる。実際、ヒトの細胞のゲノムに入り込むウイルスの各形態は、単一の前駆体の形で転写され、該前駆体は、選択的スプライシングによって、自身の複製に不可欠なウイルスのタンパク質をコードする４０個の異なったメッセンジャーＲＮＡを作り出す（Ｆｕｒｔａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．、１９９１、Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ  ｓｐｌｉｃｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ−１  ｍＲＮＡ  ｓｐｅｃｉｅｓ、ｏｎｅ  ｏｆ  ｗｈｉｃｈ  ｅｎｃｏｄｅｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｔ−ｅｎｖ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ、『Ｖｉｒｏｌｏｇｙ』１８５：２５８−２７０；Ｐｕｒｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ、１９９３、Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｍＲＮＡ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｖｉｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ、『Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．』６７：６３６５−７８）。これらのスプライシング事象は、ＥＳＥタイプの複数の調節配列によって制御されており、該調製配列のいくつかは、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｖｐｕ、ｅｎｖおよびｎｅｆのような、ウイルス複製の主要タンパク質の発現の原因であるスプライス部位の下流に位置している（Ｃａｐｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ．、２００４、Ａ  ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ＳＦ２／ＡＳＦ−  ａｎｄ  ＳＲｐ４０−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｖ、ｅｎｖ、ｖｐｕ、ａｎｄ  ｎｅｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、『Ｊ．Ｖｉｒｏｌ』７８：６５１７−２６；Ｐｏｎｇｏｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．、２００２、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  Ｒｅｖ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ、『Ｊ．Ｖｉｒｏｌ』７６：５１０８−２０）。
【００９３】
本発明による化合物がＥＳＥ配列に依存するスプライス部位の利用を抑制することから、それらがウイルス複製を阻止する有効性を試験した。そのため、ＨＩＶに慢性的に感染し（Ｆｏｌｋｓ  ｅｔ  ａｌ．、１９８８、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｒｏｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｌｏｎｅ  ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＨＩＶ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｂｙ  １３−ｐｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  ａｃｅｔａｔｅ、『Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．』１４０：１１１７−１１２２）、ＰＭＡ（Ｐｈｏｒｂｏｌ  Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  Ａｃｅｔａｔｅ、ホルボールミリステートアセテート）による刺激後に大量のウイルスを産生する、ヒトのリンパ球細胞株Ｕ１を用いた。したがって、この細胞株は、ＨＩＶに感染した患者において観察される、潜伏期とウイルス産生期の間の移行を表すための優れたモデルとなる。
【００９４】
この実験の結果は図６に示されており、該実験において、Ｕ１細胞（５×１０5）は、２．５μＭの化合物Ｃ47、Ｃ97、Ｃ58、Ｃ57、Ｃ92、Ｃ91、Ｃ90、Ｃ83、Ｃ73、Ｃ34、Ｃ51、Ｃ45、Ｃ13、Ｃ10、Ｃ44、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ41、Ｃ50、Ｃ32、Ｃ2、Ｃ1、Ｃ29、Ｃ35およびＣ99の不在のもと（図６、レーン１）、あるいは存在のもと（それぞれ、図６のレーン３〜レーン２７）、５０ｎＭのＰＭＡで処理した。処理の２４時間後、ＨＩＶ特異プライマーであるＢＳＳおよびＳＪ４．７Ａ（Ｊａｃｑｕｅｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．、２００１、Ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｘｏｎ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｓｉｌｅｎｃｅｒ  ｗｉｔｈｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｔａｔ  ｅｘｏｎ  ２  ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｔ  ｍＲＮＡ  ａｎｄ  ｂｉｎｄｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｈｎＲＮＰ  Ｈ．、『Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．』２７６：４０４６４−７５）と放射性トレーサーである（α−３２Ｐ）ＣＴＰを用いて、ＲＴ−ＰＣＲによってウイルスの転写産物を増幅した。増幅産物を、７％ポリアクリルアミド変性ゲル上で分析し、オートラジオグラフィーで可視化した。試験した２９の化合物のうち、化合物Ｃ47、Ｃ97、Ｃ57、Ｃ92、Ｃ91、Ｃ83、Ｃ51、Ｃ13、Ｃ10、Ｃ44、Ｃ41、Ｃ50、Ｃ32、Ｃ2、Ｃ1、Ｃ29、Ｃ35およびＣ99（それぞれ、レーン３、レーン４、レーン６〜レーン８、レーン１０、レーン１３、レーン１５〜レーン１７、レーン２０〜レーン２７）が、ＨＩＶ増幅の優れた抑制剤であることが明らかになり、これらの化合物によって処理した細胞においては、いかなるウイルスの増幅も検出されなかった。
【実施例５】
【００９５】
１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン。
１０−クロロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン（４００ｍｇ；既に公開されている既知の物質）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、−１０℃に冷却した溶液に、５０％のＮａＨ（９０ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＣＨ3Ｉ（０．１１ｍＬ）を加え、混合物を−１０℃で維持して２．５時間にわたって撹拌した。水とＣＨ2Ｃｌ2を加え、有機相を分離、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、気化して乾燥させた。得られた残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＨ（９−１：ｖ／ｖ）、次いで、ＥｔＯＨ−ＮＥｔ3（９５−５：ｖ／ｖ）で連続的に溶出することで、それぞれ、黄色の微結晶（融点＞２６０℃）の形状に保たれた、１０−クロロ−５，６−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン（６６ｍｇ、１６％の収率）と所望の１０−クロロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン（１３８ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＮＭＲは一致していた。
【実施例６】
【００９６】
（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン。
１−クロロ−９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール（１．０ｇ；既に公開されている既知の物質）と４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０ｇ）の混合物を、１５０℃で２１時間にわたって加熱した。余分なアミンは減圧下で気化して除去した。水を、得られた残留物に添加し、固体を形成させた。該固体を濾過し、水で洗浄し、そしてキシレンで再結晶化することで、所望の、黄色の微結晶（融点：２２３〜５℃）の形状に保たれた（９−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン（１．０ｇ、７１％の収率）を得た。ＮＭＲは一致していた。
【実施例７】
【００９７】
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸。
１００ｍｌの乾燥トルエンに１００ｍｇの無水コハク酸（１ｍＭ）と３７６ｍｇ（１ｍＭ）のＮ−エチル−Ｎ’−（９−メトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジアミンを溶かした溶液を、５時間にわたって還流した。冷却後に得られた沈殿物を脱水し、アセトンで再結晶化した。Ｆ〜１５０°の固形で、２７０ｍｇ（５４．６％）の所望の生成物が得られた。Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ4＋Ｈ2Ｏに対する１００分の１単位での分析によると、計算値では、Ｃは６５．５７、Ｈは６．９３、Ｎは１１．３３であり、実験値では、Ｃは６５．１８、Ｈは６．８８、Ｎは１０．９５であった。ＮＭＲとＭＳは一致していた。
【実施例８】
【００９８】
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イルアミノ）プロピル］スクシンアミド酸。
８０ｍｌの乾燥トルエンに、７５ｍｇ（０．７５ｍＭ）の無水コハク酸と２５０ｍｇ（０．７５ｍＭ）のＮ−エチル−Ｎ’−（６−メチル−５Ｈ―ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１０−イル）プロパン−１，３−ジアミンを溶かした溶液を、４時間にわたって還流した。冷却後に得られた沈殿物を脱水し、アセトンで再結晶化した。Ｆ〜１５０°の固形で２４０ｍｇ（６５．６％）が得られた。Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ3＋３Ｈ2Ｏに対する１００分の１単位の分析によると、計算値では、Ｃは５９．１２、Ｈは６．８２、Ｎは１４．３７であり、実験値では、Ｃは５９．１４、Ｈは６．８８、Ｎは１４．１７であった。ＮＭＲとＭＳは一致していた。
【実施例９】
【００９９】
９−メトキシ−５−メチル−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール。
１５ｍｌのギ酸エチルにおける１．５ｇの２−（６−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）エチルアミンの懸濁液を、２０時間にわたって還流した。得られた溶液を真空で濃縮し、得られたペースト状のものをジクロロメタン中に回収した。減圧下で完全に気化させた後、得られた固形物を粉砕し、ペンタンで洗浄することで、１．６ｇ（９８％）のＮ−ホルミル化中間誘導体が得られた。
【０１００】
１．６ｇのこの中間物を１２０ｍｌの乾燥トルエンに溶解させ、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）を備えた三角フラスコにおいて、混合物を還流した。１２ｍｌのＰＯＣｌ3を１０分間にわたって一滴ずつ加え、還流を２４時間にわたって維持した。冷却し、減圧下でトルエンとＰＯＣｌ3を気化した後、固形物を５００ｍｌの２ＮのＨＣｌに回収し、沸騰させた。少量の不溶性物質を濾過し、冷却した溶液から、塩酸塩を脱水して取り出した。該塩酸塩を２ＮのＮＨ4ＯＨに回収した（ｐＨ１２になるまで）。乾燥後に、脱水した黄色の沈殿物から、１．４ｇ（９２％）の所望の生成物が得られた。ＮＭＲは一致していた。
【実施例１０】
【０１０１】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］ブタン−１，４−ジアミン。
１１−クロロ−８−メチル−３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（２１０ｍｇ；既に公開されている既知の物質）とスペルミン（１．０ｇ）の混合物を、１８時間、１７０℃で加熱した。余分なアミンを減圧下での気化によって除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に回収し、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、気化して乾燥させた。次に、得られた遊離塩基を沸騰した無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、そして、マレイン酸（４１０ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）を含有する溶液に入れた。得られた沈殿物を２０℃で濾過し、エタノールで洗浄し、湿気がなくなるまで乾燥することで、２７０ｍｇ（３９％の収率）の所望の生成物である四マレイン酸塩が得られた。Ｃ43Ｈ54Ｎ6Ｏ17＋２Ｈ2Ｏに対する１００分の１単位での分析によると、計算値では、Ｃは５３．６４、Ｈは６．０３、Ｎは８．７３であり、実験値では、Ｃは５３．８３、Ｈは６．０１、Ｎは８．７９であった。ＮＭＲは一致していた。
【実施例１１】
【０１０２】
Ｎ−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン。
１１−クロロ−８−メチル−３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（３６０ｍｇ；既に公開されている既知の物質）とヘキサン−１，６−ジアミン（５ｍＬ）の混合物を、１８時間、１７０℃で加熱した。余分なアミンを減圧下で気化することで除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に回収し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、気化して乾燥させた。次に、得られた遊離塩基を沸騰した無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、そして、マレイン酸（６４８ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）を含有する溶液に入れた。得られた沈殿物を２０℃で濾過し、エタノールで洗浄し、湿気がなくなるまで乾燥することで、７００ｍｇ（８９％の収率）の所望の生成物である二マレイン酸塩が得られた。Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ9＋２Ｈ2Ｏに対する１００分の１単位での分析によると、計算値では、Ｃは５７．７６、Ｈは６．２１、Ｎは８．６９であり、実験値では、Ｃは５８．２２、Ｈは９．９１、Ｎは８．４７だった。ＮＭＲは一致していた。
【実施例１２】
【０１０３】
Ｎ−［３−（３−メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン。
７−クロロ−１０−メチル−３−メトキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（３３５ｍｇ；既に公開されている既知の物質）とＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（８ｍＬ）の混合物を、１８時間、１７０℃で加熱した。余分なアミンを減圧下で気化することで除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に回収し、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、気化して乾燥させた。次に、得られた遊離塩基を沸騰した無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、マレイン酸（６２０ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）を含有する溶液に入れた。得られた沈殿物を２０℃で濾過し、エタノールで洗浄し、湿気がなくなるまで乾燥することで、４６０ｍｇ（５３％の収率）の所望の生成物である三マレイン酸塩が得られた。Ｃ35Ｈ41Ｎ5Ｏ13＋Ｈ2Ｏに対する１００分の１単位での分析によると、計算値では、Ｃは５５．４８、Ｈは５．６８、Ｎは９．２５であり、実験値では、Ｃは５５．０１、Ｈは５．６８、Ｎは９．１４であった。ＮＭＲは一致していた。
【実施例１３】
【０１０４】
Ｎ−［３−（３−メトキシ−８−メチル−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン。
１１−クロロ−８−メチル−３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ；既に公開されている既知の物質）とＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（５ｍｌ）の混合物を、３０時間、１７０℃で加熱した。余分なアミンを減圧下で気化することで除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に回収し、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、気化して乾燥した。次に、得られた遊離塩基を沸騰した無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、マレイン酸（６２０ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）を含有する溶液に入れた。得られた沈殿物を２０℃で濾過し、エタノールで洗浄し、湿気がなくなるまで乾燥することで、３６０ｍｇ（４８％の収率）の所望の生成物である三マレイン酸塩が得られた。Ｃ35Ｈ41Ｎ5Ｏ13＋１．５Ｈ2Ｏに対する１００分の１単位での分析によると、計算値では、Ｃは５４．８３、Ｈは５．７４、Ｎは９．１４であり、実験値では、Ｃは５４．９８、Ｈは５．９１、Ｎは８．７６であった。ＮＭＲは一致していた。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】さまざまな化合物の存在の下での、インビトロで得られたｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭｉｎｘのスプライシング産物の分析結果を示した図である。
【図２】さまざまな化合物の存在の下での、インビトロで得られたｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭ３Ｓ１のスプライシング産物の分析結果を示した図である。
【図３】さまざまな化合物の存在の下での、ｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭ３Ｓ１における、スプライシング複合体形成の分析結果を示した図である。
【図４Ａ】変異したピルビン酸デヒドロゲナーゼのＥ１αサブユニットをコードしている遺伝子のエクソン７−イントロン７−エクソン８のスプライシングによって生成した、二つのタイプの転写産物の構造を示した図である。
【図４Ｂ】さまざまな化合物の存在の下での、インビトロで得られたｐｒｅメッセンジャーＲＮＡであるＭ３Ｓ１−ＰＤＨのスプライシング産物の分析結果を示した図である。
【図５Ａ】トランスジーンの構造と、選択的スプライシングによって生成した二つのタイプの転写産物を示した図である。
【図５Ｂ】２％アガロースゲルにおけるＰＣＲ産物の分析結果を示した図である。
【図６】さまざまな化合物がないとき（レーン１）とあるとき（レーン３〜レーン２７）の、ＰＭＡで刺激したＵ１細胞に由来するウイルスのｍＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲで増幅した産物の分析結果（レーン１、３〜２７）を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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