(57)【要約】  医薬組成物の処方方法は、少なくとも１種類の医薬の代替として少なくとも１種類のモデル化合物を利用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の医薬と複数の化合物の、少なくともｌｏｇ（Ｐ）と分子量とを含むパラメータを比べる工程と、
各医薬について前記複数の化合物から少なくとも１種類のモデル化合物を選択する工程と、
少なくとも１種類のモデル化合物と少なくとも１種類の賦形剤とを含む、少なくとも１種類のモデル化合物−賦形剤処方を提供する工程と、
少なくとも１種類のモデル化合物−賦形剤処方のモデル化合物の、少なくとも１枚の膜を通した拡散を測定する工程と、
前記測定されたモデル化合物拡散に基づいてモデル化合物−賦形剤処方を選択する工程と、
前記少なくとも１種類の医薬と前記選択されたモデル化合物−賦形剤処方の賦形剤パッケージを含む成分を組み合わせる工程と、
を含む、医薬組成物を処方する方法。
【請求項２】
前記モデル化合物−賦形剤処方がモデル化合物で飽和している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記パラメータが自由回転結合の数を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記パラメータがＨ−結合の供与体と受容体の数を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記拡散がフランツセルを利用して測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１種類のモデル化合物が染料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記モデル化合物の前記拡散の測定が蛍光分光法を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記モデル化合物の前記拡散が複数の拡散セルで同時に測定される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記モデル化合物の前記拡散の測定が画像の記録を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１種類のモデル化合物−賦形剤処方が複数の異なる賦形剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
拡散が化学反応を利用して測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１枚の膜が合成ポリマー膜を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１枚の膜が皮膚を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１枚の膜が、ヘアレスマウススキン、スネークスキン、ピッグスキンおよび移植用皮膚からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記パラメータがｌｏｇ（Ｐ）および分子量からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１種類のモデル化合物の少なくとも１つのパラメータが計算される、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１種類のモデル化合物の少なくとも１つのパラメータが実験的に求められる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬の少なくとも１つのパラメータが計算される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬の少なくとも１つのパラメータが実験的に求められる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物を生きている哺乳類の皮膚と接触させる工程と、結果を観察する工程とを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物を経皮デリバリーシステムに組み込む工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物を生きている哺乳類の皮膚と接触させる工程と、結果を観察する工程とを更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記経皮デリバリーデバイスが接着パッチを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
各モデル化合物−賦形剤処方の拡散を測定する前に、該処方を接着パッチに組み込む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記モデル化合物−賦形剤処方が複数のモデル化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
例えば、経皮薬剤デリバリーのような膜を通した拡散を伴う適用のための医薬組成物処方には、典型的に、活性医薬品（すなわち、医薬）と組み合わされる１種類以上の賦形剤の選択を含む。全体のプロセスには、通常、繰り返しの調剤、評価および例えば、臨床評価をうける１種類以上の潜在的に有用な処方の同定が包含される。
【０００２】
例えば、医薬が、希少である、高価である、毒性がある、かつ／または法的な規制を受ける場合等、医薬自体を用いてスクリーニングプロセスを完了するには困難が生じる場合がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、一次スクリーニングプロセスを完了するのに必要な医薬の量を減じた、医薬組成物の処方および評価を行う方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本発明は、
少なくとも１種類の医薬と複数の化合物の、少なくともｌｏｇ（Ｐ）と分子量とを含むパラメータを比べる工程と、
各医薬について複数の化合物から少なくとも１種類のモデル化合物を選択する工程と、
少なくとも１種類のモデル化合物と少なくとも１種類の賦形剤とを含む少なくとも１種類のモデル化合物−賦形剤処方を提供する工程と、
少なくとも１種類のモデル化合物−賦形剤処方のモデル化合物の少なくとも１枚の膜を通した拡散を測定する工程と、
測定されたモデル化合物拡散に基づいてモデル化合物−賦形剤処方を選択する工程と、
少なくとも１種類の医薬と選択されたモデル化合物−賦形剤処方の賦形剤パッケージを含む成分を組み合わせる工程と、
を含む医薬組成物を処方する方法を提供する。
【０００５】
本発明によれば、モデル化合物は、処方および評価プロセス中、医薬の代わりに用いて、必要な医薬の量を減じることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書において、「医薬」とは、動物および／またはヒトに投与したときに、少なくとも１つの治療、疾患予防、診断または予防効果を有する化合物のことを指す。有用な医薬としては、例えば、調剤薬品、市販の薬、栄養剤、ビタミン、コスモシューティカル（ｃｏｓｍｏｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、開発および／または臨床試験の医薬が挙げられる。このように、動物（例えば、哺乳類）および／またはヒト用の医薬は、本発明によれば、膜を通してデリバリーするためにスクリーニングおよび／または処方される。
【０００７】
本発明を実施するのに用いられる医薬としては、これらに限られるものではないが、心血管薬剤（ベシル酸アムロジピン、ニトログリセリン、ニフェジピン、ロサルタンカリウム、イルベサルタン、塩酸ジルチアゼム、硫酸クロピドグレル、ジゴキシン、アブシキシマブ、フロセミド、塩酸アミオダロン、ベラプロスト、テオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノールおよびトコフェリルニコチネート）；抗感染薬成分（例えば、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、イトラコナゾール、アシクロビア、フルコナゾール、塩酸テルビナフィン、エチルコハク酸エリストマイシン、アセチルスルフィソキサゾール、ペニシリンＶ、セファレキシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、シプロフラキシン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、フルメキンおよびイバフロキサシン、メトロニダゾール、ナイスタチン；精神療法成分（例えば、塩酸サートラリン、ベンラファキシン、塩酸ビュープロピオン、オランザピン、塩酸ブスピロン、アルプラゾラム、塩酸メチルフェニデート、マレイン酸フルボキサミン、およびメシル酸エルゴロイド）；胃腸薬成分（例えば、ランソプラゾール、塩酸ラニチジン、ファモチジン、塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、スルファサラジンおよびインフリキシマブ）；呼吸器治療薬（例えば、ロラタジン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸セチリジン、プロピオン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロールおよびブデソニド）；抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、テルフェナジン）；コレステロール低下剤（例えば、アトルバスタチンカルシウム、ロバスタチン、ベザフィブラート、シプロフィブラートおよびゲンフィブロジル）；癌および癌関連治療薬（例えば、パクリタキセル、カルボプラチン、クエン酸タモキシフェン、ドセタキセル、塩酸エピルビシン、酢酸ロイプロリド、ビカルタマイド、酢酸ゴセレリンインプラント、塩酸イリノテカン、塩酸ゲムシタビンおよびサルグラモスチム）；血液調整剤（例えば、エポエチンアルファ、エノキサパリンナトリウムおよび抗血友病因子）；抗関節炎成分（例えば、セレコキシブ、ナブメトン、ミソプロストールおよびロフェコキシブ）；ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連薬剤（例えば、ラミブジン、硫酸インジナビルおよびスタブジン）；糖尿病および糖尿病関連治療薬（例えば、塩酸メトホルミン、インスリン、トログリタゾンおよびアカボーズ）；生物学的薬剤（例えば、Ｂ型肝炎ワクチンおよびＡ型肝炎ワクチン）；免疫反応調節剤（例えば、プリン誘導体、アデニン誘導体およびＣｐＧｓ）；ホルモン（例えば、エストラジオール、ミコフェノール酸モフェチルおよびメチルプレドニゾロン）；酵素抑制剤（例えば、ジレウトン、カプトプリルおよびリシノプリル）；血圧降下剤（例えば、プロプラノロール）；ロイコトリエン拮抗薬；Ｈ２拮抗物質のような抗潰瘍薬；嘔吐抑制剤（例えば、スコポロミン）；抗けいれん剤（例えば、カルバマゼピン）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）；鎮痛薬（例えば、塩酸トラマドール、フェンタニル、メタミゾール、ケトプロフェン、硫酸モルフィン、アセチルサリチル酸リシン、アセトアミノフェン、ケトロラクトロメタミン、モルヒネ、ロキソプロフェンナトリウムおよびイブプロフェン）；皮膚薬（例えば、イソトレチノイン、リン酸クリンダマイシン）；麻酔薬（例えば、プロポフォール、塩酸ミダゾラムおよび塩酸リドカイン）；片頭痛治療薬（例えば、エルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびリザトリプタン）；鎮静剤および催眠剤（例えば、ゾルピデム、酒石酸ゾルピデム、トリアゾラムおよびハイコシンブチルブロミド）；画像形成成分（例えば、造影剤、テクネチウム、ＴＣ９９Ｍ、セスタミビ、イオメプロール、ガドジアミド、イオベルソールおよびイオプロミド）；抗炎症薬（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ナプロキセンおよびピロキシカム）；局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン、プロポフォール）；鎮咳薬（例えば、コデイン、デキストロメトルファン）；鎮静剤（例えば、フェノバルビタール）；抗凝固剤（例えば、ヘパリン）；抗不整脈剤（例えば、フレカイニド）；制吐薬（例えば、メタクロプロミド、オンダンセトロン）；抗肥満剤；診断および対照成分（例えば、アルサクチド、アメリシウム、ベタゾール、ヒスタミン、マンニトール、メチラポン、ペタガストリン、フェントールアミン、放射性Ｂ12、ガドジアミド、ガドペンテト酸、ガドテリドール、パーフルブロン、サイクロスポリン、クエン酸シルデナフィル、パクリタキセル、リトナビルおよびサキナビル）；医薬として許容される塩およびこれらのエステルおよびこれらの組み合わせが例示される。好適な薬剤については、「ＰＤＲ電子ライブラリＣＤ−ＲＯＭ版」、メディカルエコノミクスライブライリ、ニュージャージー州モンベール（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｌｉｂｒａｒｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）（２００３年）に更に挙げられている。
【０００８】
着目の医薬を選択すると、例えば、直接実験、計算または公開されたデータを照会することにより、その医薬に関連する物理パラメータが得られる。（１）オクタノール／水分配係数（すなわち、ｌｏｇ（Ｐ））と（２）分子量を含む少なくとも２つの物理パラメータを医薬のために取得しなければならない。これら２つのパラメータは、医薬の親水性／親油性バランスおよび分子サイズを説明するのに通常有用であり、両パラメータとも一般的に、膜拡散プロセスに重要である。任意で、例えば、自由回転結合の数および／またはＨ結合の供与体と受容体の数をはじめとする更なるパラメータを取得してもよい。これらの後者のパラメータは、医薬のモデル化合物の選択を改善するのに有用であるが、膜拡散に与える影響は、一般的に、ｌｏｇ（Ｐ）および分子量より小さい。
【０００９】
ｌｏｇ（Ｐ）を実験的に求める方法は周知であり、例えば、ＡＳＴＭ  Ｅ１１４７−９２（１９９７年）「液体クロマトグラフィーにより推定される分配係数（ｎ−オクタノール／水）の標準試験方法（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ（ｎ−Ｏｃｔａｎｏｌ／Ｗａｔｅｒ）  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）」に記載されている。この試験方法には、オクタノール／水分配係数を液体クロマトグラフィーカラムで実験的に求めた保持時間に関連付ける経験的に誘導された等式を用いて、０〜８にわたる化学薬品のｌｏｇ（Ｐ）を推定するための手順が記載されている。
【００１０】
ｌｏｇ（Ｐ）を求める他の実験的方法は、例えば、米国連邦規則、第１章、タイトル４０、２００１年７月１日版、サブパートＥ、§７９９．６７５５（Ｔｉｔｌｅ  ４０，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ，  Ｊｕｌｙ  １，  ２００１  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｓｕｂｐａｒｔ  Ｅ，  §７９９．６７５５）「ＴＳＣＡ分配係数（ｎ−オクタノール／水）、シェイクフラスコ法（ＴＳＣＡ  Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  （ｎ−ｏｃｔａｎｏｌ／ｗａｔｅｒ），  Ｓｈａｋｅ  Ｆｌａｓｋ  Ｍｅｔｈｏｄ）」２７４〜２７７ページに記載されている。この方法では、評価する化合物をｎ−オクタノールと水を含むフラスコに入れて振とうする。ｎ−オクタノールと水が分離した後、ｎ−オクタノールと水それぞれの中にある化合物の量を従来の技術により測定する。
【００１１】
あるいは、または、これに加えて、ｌｏｇ（Ｐ）は、例えば、ゴーシュら（Ｇｈｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．）、「計算機化学（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９８８年、第９巻、８０−９０ページに記載されているような断片補正方法を用いて、またはカリフォルニア州クレアモントのバイオバイトコーポレーション（ＢｉｏＢｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｃｌａｒｅｍｏｎｔ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）より「ＣＬＯＧ（Ｐ）」（例えば、「ＣＬＯＧ（Ｐ）  ４．０」）、ニューヨーク州シラキュースのシラキュースリサーチコーポレーション（Ｓｙｒａｃｕｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｙｒａｃｕｓｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）より「ＬＯＧＫＯＷ／ＫＯＷＷＩＮ」、カナダ、トロントのアドバンスドケミストリーディベロップメント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ）より「ＬＯＧ（Ｐ）ＤＢ」、オレゴン州ビーバートンのＣＡＣｈｅグループ（ＣＡＣｈｅ  ｇｒｏｕｐ，  Ｂｅａｖｅｒｔｏｎ，  Ｏｒｅｇｏｎ）より「ＣＡＣＨＥＬＯＧ（Ｐ）」およびマサチューセッツ州テュークスベリーのケムシリコＬＬＣ（ＣｈｅｍＳｉｌｉｃｏ，  ＬＬＣ，  Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）より「ＣＳＬＯＧ（Ｐ）」という商品名で市販されているコンピューターソフトウェアより計算してもよい。更に、ｌｏｇ（Ｐ）値は、例えば、Ｃ．Ｌ．ヨウ（Ｃ．Ｌ．Ｙａｗｓ）「化学特性ハンドブック（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）、３６４−３８８ページ（１９９９年）および「有機化学の物理特性ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）」、フィリップＨ．ハワード（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｈ．  Ｈｏｗａｒｄ）およびウィリアムＭ．メイラン（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｍ．  Ｍｅｙｌａｎ）編、ボカラトン（Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ）、ルイスパブリッシャーズ（Ｌｅｗｉｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９９７年）のような様々な文献から取得してもよい。
【００１２】
分子量は、周知の方法（例えば、分子式または凝固点降下を調べる）により容易に取得できる。自由回転結合の数およびＨ−結合の供与体と受容体の数も、化合物の構造式を調べれば容易に取得できる。化合物の自由回転結合の数を求める方法に関する更なる詳細については、例えば、ヴェベールら（Ｖｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、「メディシナルケミストリージャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２００２年）、第４５巻、２６１５−２６２３ページに記載されており、Ｈ−結合の供与体と受容体の数については、例えば、リピンスキーら（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）、「薬物発見および開発環境における溶解度および浸透性を見積もるための実験的および計算的アプローチ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｅｓｔｉｍａｔｅ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｅｔｔｉｎｇｓ）」、アドバンスドドラッグデリバリーレビュー（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）（１９９７年）、第２３巻（１−３）、３−２５ページに記載されている。
【００１３】
化合物（例えば、医薬および染料を含む）のパラメータの計算は、例えば、パラメータを物理的に測定するために特定の化合物の合成が必要な場合に、特に有用である。
【００１４】
モデル化合物として用いる化合物としては、任意の公知または想定化合物が挙げられる。一般的に、有用なモデル化合物は有機化合物である。化合物は、例えば、公知の方法による合成により、または、例えば、ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチケミカルカンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）のようなメーカーより得られる。
【００１５】
本発明によるモデル化合物として用いることのできる化合物の特に有用な部類としては染料（ロイコ染料）が挙げられる。染料の分光特性により、例えば、補助器具を付けた眼、または裸眼、蛍光分光法、吸収分光法、測色および反射分光法のような技術を用いて、溶液中の濃度の測定（例えば、絶対および／または相対的な）が促される。染料およびその市販のものをまとめた文献としては、例えば、「カラーインデックスインターナショナル（Ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｕｒ  Ｉｎｄｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）」、第３版、及び改訂、英国、ウエストヨークシャー、ブラッドフォードのダイヤーおよびカラーリスト協会編（Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｄｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｏｕｒｉｓｔｓ，  Ｂｒａｄｆｏｒｄ，  Ｗｅｓｔ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）（１９７１年から現在）が挙げられる。また、染料を合成する数多くの方法が公知であり、例えば、「色の化学：合成、特性および有機染料と顔料の適用（Ｃｏｌｏｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｄｙｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ）」、Ａ．Ｔ．ピータ（Ａ．Ｔ．Ｐｅｔｅｒｓ）およびＨ．Ｓ．フリーマン（Ｈ．Ｓ．Ｆｒｅｅｍａｎ）編、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、エセルゼアアプライドサイエンス（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）（１９９１年）に記載されているものが挙げられる。代表的な部類の染料としては、例えば、キサンタン染料（チオキサンタン染料を含む）、芳香族炭化水素染料（例えば、ペリレン染料）、イミド染料（ペリレンイミド染料およびナフタルイミド染料）、クマリン染料、インジゴイド染料（チオインジゴイド染料を含む）、アニリン染料、メチン染料（ポリメチン染料を含む）、アゾ染料、シアニン染料（ヘミシアニン染料を含む）、カロチノイド染料、スチリル染料、キナルジン染料、アントラキノン染料、ニトロ染料、ニトロソ染料、アゾ染料、ジアゾ染料およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１６】
代表的な部類の有用なロイコ染料としては、例えば、ビフェノールロイコ染料、フェノールロイコ染料、インドアニリンロイコ染料、アクリル化アジンロイコ染料、フェノキサジンロイコ染料およびフェノチアジンロイコ染料が挙げられる。同じく有用なのは、例えば、米国特許第３，４４５，２３４号明細書（チェスコンら（Ｃｅｓｃｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第４，０２１，２５０号明細書（サシハラら（Ｓａｓｈｉｈａｒａ，  ｅｔ  ａｌ．））、米国特許第４，０２２，６１７号明細書（マクガキン（ＭｃＧｕｃｋｉｎ））および米国特許第４，３６８，２４７号明細書（フェッチャージュニアら（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，  Ｊｒ．，  ｅｔ  ａｌ．））に記載されているようなロイコ染料である。ロイコ染料の合成方法は周知であり、例えば、「ロイコ染料の化学および用途（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｌｅｕｃｏ  Ｄｙｅｓ）」、Ｒ．マサラ（Ｒ．Ｍｕｔｈｙａｌａ）編、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、プレナムプレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）（１９９７年）に記載されているようなものが挙げられる。
【００１７】
取得されたら、医薬と複数の化合物のパラメータは比較され、医薬のパラメータに少なくとも近似のパラメータを有する１つ以上のモデル化合物が一般的に選択される。一般的に、医薬のパラメータに最も近似している化合物が、試験において、医薬の最良の近似値を与える。しかしながら、化合物（例えば、以前は未知の化合物）を得る難しさのような因子の原因となる化合物の選択の幅は許容される。例えば、任意の値のｌｏｇ（Ｐ）を用いてよいが、最良の結果は、一般的に、化合物と医薬のｌｏｇ（Ｐ）の差の絶対値が３、２．５、２．０、１．５、１．０、０．５、０．２未満またはこれに等しい、さらには０．１未満またはこれに等しい場合に得られる。同様に、任意の値の分子量を用いてよいが、最良の結果は、一般的に、化合物と医薬の分子量の差の絶対値が１分子当たり１５０、１００、７５、５０、４０、３０、２０未満またはこれに等しい、さらには１０グラム未満またはこれに等しい場合に得られる。
【００１８】
選択したら、モデル化合物の膜を通した拡散について評価する。好適な膜としては、例えば、合成ポリマー膜（例えば、酢酸セルロースシート、エチルセルロース、リン脂質、コレステロールおよび鉱油を含有するポリマー膜、ポリ（エチレングリコール）ブロックセグメントを含有するポリウレタンポリマー、ポリ（スチレン）に組み込まれた合成ゼオライト、シリコーンゴム、交互の親水性および親油性シートを含有するラミネートポリマーシート、有機液体を充填したろ紙または膜、ならびに培養細胞膜）、ヘアレスマウススキン、スネークスキン、ピッグスキンおよび移植用皮膚が挙げられる。浸透試験において哺乳動物の皮膚の代替として有用な好適な合成膜に関する更なる詳細については、例えば、ホークら（Ｈｏｕｋ  ｅｔ  ａｌ．）、「皮膚浸透調査のための膜モデル（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ）」、ケミカルレビュー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）（１９８８年）、第８８巻（３）、４５５−４７２ページ、およびハタナカら（Ｈａｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．）、「ドラッグの皮膚浸透の予測ＩＩ、皮膚代替物としての複合体膜の開発（Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ．  ＩＩ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓ  ａ  Ｓｋｉｎ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）」、製薬インターナショナルジャーナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）（１９９２年）、第７９巻、２１−２８ページに記載されている。
【００１９】
賦形剤は、膜を通した医薬の拡散を補助または抑制する役割を果たす化合物である。多くの賦形剤が業界では公知であり、例えば、テルペン（例えば、アルファ−テルピネオール、（＋）−テルピネン−４−オール、１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、ｐ−シメン）；ポリオール（例えば、（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４メタノール、１，２−プロパンジオール、ブタン−１，３−ジオール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、エチレングリコール、エタノール、プロパノール、グリセロール）をはじめとするアルコール；エステル（例えば、ラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチルヘキシル、ブチルドデカノエート、ラウリル酸ラウリルエステル、プロパン酸２−ヒドロキシ−ドデシルエステル、リノール酸ブチルエステル、ラウリル酸メチルエステル、メチルドデカノエート、ドデシルドデカノエート、ラウリル酸メチルエステル、メチルドデカノエート、ラウリル酸エチルエステル、エチルドデカノエート、オレイン酸エチルエステル、（−）−メチルＬ−ラクテート）、乳酸エチル、乳酸ラウリル、乳酸ブチル）；アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−ラウリルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびその他Ｎ−置換アルキルアザシクロアルキル−２−オン）；ハロカーボン（例えば、クロロホルム、塩化メチレン）；脂肪酸（例えば、ラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、リノール酸、カプリン酸、ネオデカン酸）；カチオン、アニオンおよびノニオン界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキサマー）；抗コリン剤（例えば、臭化ベンジロニウム、臭化オキシフェノニウム）、油（例えば、ティーツリー油、鉱油）、ケトン（例えば、アセトン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水性溶剤（例えば、水、緩衝生理食塩水液、乳酸リンゲル液）およびこれらの組み合わせが挙げられる。本明細書において、「賦形剤パッケージ」という用語は、集合的に、参照される組成物（例えば、モデル化合物−賦形剤処方または医薬組成物）中の全賦形剤成分の組み合わせのことを指す。
【００２０】
有用な市販の賦形剤としては、例えば、ニュージャージー州パラマスのゲトフォッス（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒａｍｕｓ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）より「ラボラソル（ＬＡＢＲＡＳＯＬ）または「ラブラフィル（ＬＡＢＲＡＦＩＬ）」（例えば、「ラブリフィル（ＬＡＢＲＩＦＩＬ）Ｍ  １９４４  ＣＳ」または「ラブリフィル（ＬＡＢＲＩＦＩＬ）Ｍ  ２１３０  ＣＳ」）という商品名で入手可能なものが挙げられる。
【００２１】
モデル化合物−賦形剤処方および医薬組成物は、周知の混合および取扱い技術を用いて、１種類以上の賦形剤を、１種類以上の染料または医薬とそれぞれ混合することにより調製してよい。
【００２２】
単体、または少なくとも１種類の賦形剤と組み合わせた、１種類以上の染料の膜を通した拡散の測定は、任意の好適な方法に従って求めてよい。一般的な方法では、フランツセルまたは同様の膜により分離された２つのチャンバを有する試験装置を利用する。フランツセルは、２つのガラスハーフ−セル間に保持された膜（例えば、皮膚）を有しており、一般的に、一方のガラスハーフ−セルは、例えば、モデル化合物−賦形剤処方または医薬組成物を含む試験溶液または経皮パッチを含有し、他方のガラスハーフ−セルは、血清に代表される賦形剤溶液を含有している。このように、モデル化合物−賦形剤処方または医薬組成物および賦形剤組成物は、それぞれ、膜と接触し、膜を通して徐々に拡散する。
【００２３】
一般的に、各フランツセルは、約２平方センチメートルの膜を必要とし、各拡散測定のために、空にして、賦形剤溶液を慎重に再充填する。一般的に、拡散測定は、統計上信頼性のあるデータを得るために、多数回（例えば、４回）行われる。かかる拡散測定は、一般的に、手がかかり、試験のために賦形剤溶液の分取を除去するために、各時点で（例えば、６時間毎に）オペレータの介入をかなり必要とする。除去された各分取は、一般的に、例えば、高性能液体クロマトグラフィー（すなわち、ＨＰＬＣ）により分析される。
【００２４】
膜を通して賦形剤溶液へと拡散されたモデル化合物の量は、例えば、反射分光分析、蛍光分光分析または吸収分光分析等をはじめとする分光技術、またはＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー等のようなその他の周知の技術により測定することができる。ロイコ染料を用いる場合には、染料形態を生成するための化学反応は、存在する量を測定する前に、例えば、前述の分光技術を用いて実施される。化学反応としては、酸化および誘導体化が例示される。
【００２５】
ある測定技術では、賦形剤溶液中のモデル化合物の濃度を求めるのに分取の除去は必要としない。例えば、モデル化合物が染料の場合には、測定データを集め、実質的に同時に分析する、または、例えば、光学スキャナまたはカメラ（例えば、ＣＣＤカメラ）のような光学技術を用いて、リアルタイムで集め、計算または分光光度法（例えば、反射分光光度法）により分析可能な画像として記録してもよい。従って、かかる技術を用いて、例えば、同一の譲渡人に譲渡された、代理人ケース第５８９１７ＵＳ００２の米国特許出願「膜拡散を測定する装置および方法（ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ  ＭＥＭＢＲＡＮＥ  ＤＩＦＦＵＳＩＯＮ）」に記載されている種類の測定装置を用いて、染料の拡散を複数の拡散セルにおいて同時に測定してもよい。他の有用な測定装置については、例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５５０９号明細書（シーマら（Ｃｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．））に記載されている。
【００２６】
フランツセルは、例えば、ニュージャージー州ソマーヴィルのクラウンガラスカンパニー（Ｃｒｏｗｎ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）およびペンシルバニア州ベツレヘムのパームギア（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ，  Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）より市販されている。フランツセルを用いる方法は周知であり、例えば、米国特許第４，７５１，０８７号明細書（ウィック（Ｗｉｃｋ））に記載されている。一般的に用いられているように、一般的には１種類以上の賦形剤と組み合わせた１種類以上の医薬を、フランツセルの伸張した膜に置き、モデル化合物を膜を通して拡散させ、アッセイ（例えば、高性能液体クロマトグラフィーまたは微生物チャレンジにより）を続ける。
【００２７】
医薬組成物とモデル化合物−賦形剤処方は、任意で、例えば、酸化防止剤および防腐剤、着色および希釈剤、乳化および沈殿防止剤、軟膏ベース、増粘剤、香料およびこれらの組み合わせのような経皮組成物に一般的に用いる様々な成分を含んでいてもよい。
【００２８】
医薬組成物およびモデル化合物−賦形剤処方は、任意の好適な形態（例えば、液体、ゴム糊やゼリーのような粘性の水溶液、水中油型エマルジョンおよび油中水型エマルジョンをはじめとするエマルジョン、またはゲル、ローションまたは混合物のような懸濁液の形態）で、膜および／または生きている哺乳類の皮膚に適用できる。好適な形態は業界に周知であり、例えば、Ｊ．Ｇ．ネアン（Ｊ．Ｇ．Ｎａｉｒｎ）、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、Ａ．Ｆ．ジェンナロ（Ａ．Ｆ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編、ペンシルバニア州イーストンのマックパブリッシングカンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、１４９２−１５１７ページ（１９８５年）に記載されている。
【００２９】
本発明の実施に用いられるモデル化合物−賦形剤処方と医薬組成物は、例えば、米国特許第３，５９８，１２２号明細書（ザファロニ（Ｚａｆｆａｒｏｎｉ））、米国特許第３，５９８，１２３号明細書（ザファロニ（Ｚａｆｆａｒｏｎｉ））、米国特許第３，７３１，６８３号明細書（ザファロニ（Ｚａｆｆａｒｏｎｉ））、米国特許第３，７９７，４９４号明細書（ザファロニ（Ｚａｆｆａｒｏｎｉ））、米国特許第４，４３５，１８０号明細書（リーパー（Ｌｅｅｐｅｒ））、米国特許第５，８１４，５９９号明細書（ミトラゴトリら（Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．））または米国特許第５，８７９，３２２号明細書（ラティンら（Ｌａｔｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．））に記載されているような経皮デリバリーデバイス（例えば、経皮接着パッチ）に含まれていてもよい。
【００３０】
経皮ドラッグデリバリーデバイスは、一般的に、デリバリーされる組成物（例えば、医薬）が組み込まれるキャリア（液体、ゲルまたは固体マトリックスや感圧接着剤のような）を含んでいる。業界に公知の経皮デリバリーデバイスは、例えば、医薬および／または賦形剤の皮膚へのデリバリー速度を制御する膜を含むリザーバタイプのデバイス、感圧接着剤マトリックス中ドラッグの分散液または溶液と賦形剤を含む単一層デバイス、いくつかの別個の層、例えば、ドラッグを含有する、皮膚浸透エンハンサーを含有する、ドラッグおよび／または皮膚浸透エンハンサーの放出速度を制御する、およびデバイスを皮膚に取り付ける層を含む、より複雑な多層デバイスが挙げられる。
【００３１】
更に、医薬組成物とモデル化合物−賦形剤処方は、マイクロカプセル化、マクロカプセル化および膜システムを含む速度制御膜のあるリザーバシステム；速度制御膜のないリザーバシステム（中空ファイバー、マイクロポーラス膜およびポーラスポリマー基材およびフォームのような）；組成物がノンポーラスなポリマーまたはエラストマーマトリックスに物理的に分散されたようなものを含むモノリシックシステム；リザーバ層が外側制御層と化学的に同様のもの、リザ−バ層が外側制御層と化学的に同様でないものを含むラミネート構造のような経皮デリバリーシステムに組み込まれる。
【００３２】
経皮デリバリーデバイスに関する更なる詳細については、例えば、米国特許第５，４９４，６８０号明細書（パターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ））および米国特許第６，０８６，９１１号明細書（ゴッドベイ（Ｇｏｄｂｅｙ））ならびに米国特許出願公開第２００３／００７２７９２号明細書（フラニガンら（Ｆｌａｎｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．））にある。
【００３３】
所望の膜拡散特性を有する１種類以上のモデル化合物−賦形剤処方を選択したら、これらの処方に対応するが、モデル化合物をそれらがモデル化する医薬に置き換えた、１種類以上の医薬組成物を調製する。
【００３４】
医薬組成物を更に評価してもよい（例えば、生体内臨床試験には、医薬組成物を少なくとも１つの生きている哺乳類の皮膚と接触させて、結果を観察することが含まれる）。選択されたモデル化合物−賦形剤処方は、膜拡散特性を実際に試験したモデル化合物−賦形剤処方であってもよいし、所望の膜拡散特性を有するモデル化合物−賦形剤処方の範囲内またはそれに近いモデル化合物−賦形剤処方であってもよい。
【００３５】
以下の限定されない実施例を参照すると本発明をより理解できるであろう。特に断りのない限り、部、パーセンテージ、比率等はすべて重量基準である。
【実施例】
【００３６】
特に断りのない限り、実施例で用いた試薬は全て、ミズーリ州セントルイスのシグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）のような一般的な化学メーカーより入手したもの、または入手可能なものであるか、または公知の方法により合成してもよい。
【００３７】
表１に示したｌｏｇ（ｐ）値化合物は、ニューヨーク州シラキュースのシラキュースリサーチコーポレーション（Ｓｙｒａｃｕｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｙｒａｃｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）より「ＫＯＷＷＩＮ」という商品名で販売されているソフトウェアを用いて計算した。
【００３８】
膜拡散測定は、ペンシルバニア州ベツレヘムのパームギア社（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）より入手したフランツ拡散セルを用いて行った。
【００３９】
本明細書において、
「テトラグリコール」とは、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルのことを指し、
「ラウログリコール」とは、ニュージャージー州パラマスのゲトフォッス（Ｇｏｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒａｍｕｓ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）より「ラウログリコール（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ）ＦＣＣ」という商品名で入手したラウリン酸プロピレングリコールのことを指す。
【００４０】
以下の表において「ｎｍ」とは測定しなかったことを意味する。
【００４１】
表１（下）に、一連の染料のｌｏｇ（Ｐ）および分子量（ＭＷ）を示す。
【００４２】
【表１】
2007506971.tif 000002
【表２】
2007506971.tif 000003
【表３】
2007506971.tif 000004
【表４】
2007506971.tif 000005
【００４３】
実施例１
テストステロンの分子量およびｌｏｇ（Ｐ）値（Ｌｏｇ（Ｐ）＝３．３、ＭＷ＝２８８．４グラム／モル）を、表１にリストされた染料のものと比べた。これらのパラメータの比較と商業的な入手し易さに基づいて、ファットブラウンＲＲ（Ｌｏｇ（Ｐ）＝３．３、ＭＷ＝２６２．３グラム／モル）を、テストステロンのモデル化合物として選択した。
【００４４】
アルファ−テルピネオール、テトラグリコール、イソステアリン酸およびプロピレングリコールの各賦形剤中ファットブラウンＲＲの飽和溶液を、ねじ込み口金バイアル中で、ファットブラウンＲＲを別個のバイアルにおいて各賦形剤と混合し、バイアルを室温で一晩攪拌し、溶液をろ過して固体微粒子を除去することにより調製した（４つの溶液）。アルファ−テルピネオール、テトラグリコール、イソステアリン酸およびプロピレングリコールの各賦形剤中テストステロンの飽和溶液を同様にして調製した（４つの溶液）。
【００４５】
各膜拡散測定のために、新たに切除したヘアレスマウススキンを用いてフランツ拡散セルを組み立てた。ヘアレスマウススキンを、フランツセルの上部（供与体）チャンバに上皮側を向けて装着した。フランツセルの下部（受け取り用）チャンバに、ｐＨが約６．９〜約７で、イオン強度が約０．１５５の０．０１モルのリン酸緩衝液を充填した。試験する飽和溶液の２ミリリットル部分をフランツセルの上部（供与体）チャンバに置いた。フランツセルを３４℃〜３５℃、約６０パーセント相対湿度に維持された定温定湿チャンバに入れた。受け取り用チャンバの緩衝液を磁気的に攪拌し、高性能液体クロマトグラフィー（テストステロンの場合）またはＵＶ−ＶＩＳ吸収分光分析（ファットブラウンＲＲの場合）による分析のために分取を周期的に除去した。各分取を除去した後、除去された分取の容積に等しい容積の新たな緩衝液でチャンバを再充填した。
【００４６】
へアレスマウススキンを通して、フランツセルの受け取り用チャンバ中の緩衝液に送られたファットブラウンＲＲとテストステロンの累積量の比較を、時間の関数として、緩衝液溶液１ミリリットル当たりの化合物のマイクログラム（μｇ／ｍＬ）で表し、表２（下記）に報告する。
【００４７】
【表５】
2007506971.tif 000006
【００４８】
表２の結果によれば、テストステロンとファットブラウンＲＲを用いて膜拡散速度について同じ相対的順序（アルファ−テルピネオール＞プロピレングリコール＞イソステアリン酸＞テトラグリコール）が得られたということが分かる。
【００４９】
実施例２
テストステロンの分子量およびｌｏｇ（Ｐ）値（Ｌｏｇ（Ｐ）＝３．３、ＭＷ＝２８８．４グラム／モル）を、表１にリストされた染料のものと比べた。これらのパラメータの比較と商業的な入手し易さに基づいて、スーダンＩ（Ｌｏｇ（Ｐ）＝５．５、ＭＷ＝２４８．３グラム／モル）を、テストステロンのモデル化合物として選択した。
【００５０】
アルファ−テルピネオール、テトラグリコール、イソステアリン酸およびプロピレングリコールの各賦形剤中スーダンＩの飽和溶液を、ねじ込み口金バイアル中で、スーダンＩを別個のバイアルにおいて各賦形剤と混合し、バイアルを室温で一晩攪拌し、溶液をろ過して固体微粒子を除去することにより調製した（４つの溶液）。アルファ−テルピネオール、テトラグリコール、イソステアリン酸およびプロピレングリコールの各賦形剤中テストステロンの飽和溶液を同様にして調製した（４つの溶液）。スーダンＩをファットブラウンＲＲの代わりに用いて実施例１に記載したようにして、へアレスマウススキンを通したフランツセルのリン酸緩衝液への化合物の拡散を実施し、測定した。
【００５１】
へアレスマウススキンを通して、フランツセルの受け取り用チャンバ中の緩衝液に送られたスーダンＩとテストステロンの累積量の比較を、時間の関数として、緩衝液溶液１０ミリリットル当たりの化合物のマイクログラム（μｇ／１０ｍＬ）で表し、表３（下記）に報告する。
【００５２】
【表６】
2007506971.tif 000007
【００５３】
表３の結果によれば、テストステロンとスーダンＩを用いて膜拡散速度について同じ相対的順序（アルファ−テルピネオール＞テトラグリコール）が得られたが、プロピレングリコールとイソステアリン酸については異なる相対順序が得られたということが分かる。
【００５４】
実施例３
レボノルゲストレルの分子量およびｌｏｇ（Ｐ）値（Ｌｏｇ（Ｐ）＝３．４８、ＭＷ＝３１２．４５グラム／モル）を、表１にリストされた染料のものと比べた。これらのパラメータの比較と商業的な入手し易さに基づいて、ディスパースレッドＩ（Ｌｏｇ（Ｐ）＝４．２、ＭＷ＝３１４．３５グラム／モル）を、レボノルゲストレルのモデル化合物として選択した。
【００５５】
アルファ−テルピネオール、テトラグリコール、イソステアリン酸およびプロピレングリコールの各賦形剤中ディスパースレッド１の飽和溶液を、ねじ込み口金バイアル中で、ディスパースレッド１を別個のバイアルにおいて各賦形剤と混合し、バイアルを室温で一晩攪拌し、溶液をろ過して固体微粒子を除去することにより調製した（４つの溶液）。アルファ−テルピネオール、テトラグリコール、イソステアリン酸およびプロピレングリコールの各賦形剤中レボノルゲストレルの飽和溶液を同様にして調製した（４つの溶液）。架橋ポリ（ジメチルシロキサン）膜（ミシガン州ミッドランドのダウコーニングコーポレーション（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｉｄｌａｎｄ，  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）より「ダウシルガードシリコーン（ＤＯＷ  ＳＹＬＧＡＲＤ  ＳＩＬＩＣＯＮＥ）１８４」という商品名で入手した硬化性シリコーンゴムを鋳造し熱硬化することにより作成した厚さ０．５１ｍｍの膜）をヘアレスマウススキンの代わりに用いた以外は、実施例１の手順に従って、膜拡散測定を行った。
【００５６】
ポリ（ジメチルシロキサン）膜を通して、フランツセルの受け取り用チャンバ中の緩衝液に送られたディスパースレッド１とレボノルゲストレルの累積量の比較を、時間の関数として、緩衝液溶液１ミリリットル当たりの化合物のマイクログラム（μｇ／ｍＬ）で表し、表４（下記）に報告する。
【００５７】
【表７】
2007506971.tif 000008
【００５８】
表４の結果によれば、レボノルゲストレルとディスパースレッド１を用いて膜拡散速度について同じ相対的順序（アルファ−テルピネオール＞イソステアリン酸＞テトラグリコール）が得られたということが分かる。
【００５９】
本発明の様々な修正および変更は、本発明の範囲および目的から逸脱することなしに当業者には明白であり、本発明はここに規定した説明のための実施形態に不当に限定されないことを理解するべきである。
【国際調査報告】
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