(57)【要約】  本発明は、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬ならびにそれらの薬学的に許容できる塩を含む組合せ、特に相乗的組合せ、それらの医薬組成物ならびに疼痛、特に神経障害性疼痛を治療する際でのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬もしくはそれらの薬学的に許容できる塩を含む疼痛を治療するための組合せ。
【請求項２】
前記のアルファ−２−デルタリガンドは、ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、もしくはその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記のアルファ−２−デルタリガンドは、ガバペンチンである、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
前記のアルファ−２−デルタリガンドは、プレガバリンである、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項５】
前記の非定型抗精神病薬は、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、ケチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、アミスルプリド、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
前記の非定型抗精神病薬は、ジプラシドンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
治療的に有効な量の請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せまたはそれらの薬学的に許容できる塩ならびに適切な担体または添加剤を含有する、疼痛を治癒的、予防的または対症的治療するための医薬組成物。
【請求項８】
疼痛を治癒的、予防的または対症的に治療するための医薬品の製造における、非定型抗精神病薬と組み合わせてのアルファ−２−デルタリガンドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項９】
前記の疼痛は、神経障害性疼痛である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
治療的に有効な量のアルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬もしくはそれらの薬学的に許容できる塩を前記の治療を必要とする哺乳類に同時に、連続して、または別々に投与することを含む、疼痛を治癒的、予防的または対症的治療する方法。
【請求項１１】
前記の疼痛は、神経障害性疼痛である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
疼痛を治療する際に同時に、別々に、または連続して使用するための組合せ製剤としての、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬もしくはそれらの薬学的に許容できる塩を含有する製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬の組合せに関する。さらに本発明は、疼痛を治療するためのアルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬の組合せに関する。さらに本発明は、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬の組合せを有効量で使用することにより疼痛を治療する方法に関する。さらに本発明は、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬の相乗的組合せおよび疼痛を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルファ−２−デルタ受容体リガンドは、ヒトカルシウムチャンネルアルファ−２−デルタサブユニットのどのサブタイプに結合する分子である。カルシウムチャンネルアルファ−２−デルタサブユニットは、いくつかの受容体サブタイプを含み、これらは、下記の文献に記載されている：
例えば、Ｎ．Ｓ．Ｇｅｅ、Ｊ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎ、Ｖ．Ｕ．Ｄｉｓｓａｎａｙａｋｅ、Ｊ．Ｏｆｆｏｒｄ、Ｒ．Ｔｈｕｒｌｏｗ、およびＧ．Ｎ．Ｗｏｏｄｒｕｆｆ、Ｊ−Ｂｉｏｌ−Ｃｈｅｍ  ２７１（１０）：５７６８−７６、１９９６、（１型）；Ｇｏｎｇ，Ｊ．Ｈａｎｇ、Ｗ．Ｋｏｈｌｅｒ、Ｚ．Ｌｉ．およびＴ−Ｚ．Ｓｕ、Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８４（１）：３５−４３、２００１、（２および３型）；Ｅ．Ｍａｒａｉｓ、Ｎ．Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ、およびＦ．Ｈｏｆｍａｎｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９（５）：１２４３−１２４８、２００１．（２および３型）；およびＮ．Ｑｉｎ、Ｓ．Ｙａｇｅｌ、Ｍ．Ｌ．Ｍｏｍｐｌａｉｓｉｒ、Ｅ．Ｅ．Ｃｏｄｄ、およびＭ．Ｒ．Ｄ’Ａｎｄｒｅａ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２（３）：４８５−４９６、２００２、（４型）。これらは、ＧＡＢＡ類似体としても知られている。
【０００３】
アルファ−２−デルタリガンドは、多数の適応症を治療するために記載されている。最もよく知られているアルファ−２−デルタリガンドであるガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、１−（アミノメチル）−シクロヘキシル酢酸は、米国特許第４０２４１７５号明細書を含む特許ファミリー内の特許文献中で初めて記載された。この化合物は、てんかんおよび神経障害性疼痛を治療するために承認されている。
【０００４】
第２のアルファ−２−デルタリガンドであるプレガバリン、（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸は、欧州特許出願第６４１３３０号明細書では、てんかんを治療する際に有効な抗痙攣治療薬として、欧州特許第０９３４０６１号明細書では疼痛を治療するために記載された。
【０００５】
他のアルファ−２−デルタリガンドは、次の文献に記載されている。
【０００６】
国際公開第０１２８９７８号パンフレットは、下式の一連の新規の二環式アミノ酸、その薬学的に許容できる塩およびそのプロドラッグを記載している：
【０００７】
【化１】
2007527905.tif 000002
［上式中、ｎは、１から４の整数であり、立体中心が存在する場合、各中心は独立に、ＲまたはＳであってよく、好ましい化合物は、ｎが２から４の整数である前記の式Ｉ〜ＩＶの化合物である］。
【０００８】
国際公開第２００４／０３９３６７号パンフレットは、下式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を記載している
【０００９】
【化２】
2007527905.tif 000003
［上式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｙは、ＣＨ２または直接結合であるか、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｘは、ＣＨ２であり、
Ｒは、３〜１２員のシクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環はいずれも、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ペルフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、ペルフルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、３〜８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環ヘテロアリール
から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］。
【００１０】
慣用の抗精神病薬は、ドーパミン（Ｄ２）受容体のアンタゴニストである。非定型抗精神病薬も、Ｄ２アンタゴニスト特性を有するが、これらの受容体に対して異なる結合動態を示し、他の受容体、特に５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ｄで活性を示す（Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．２４：２１７７、１９９８）。
【００１１】
非定型抗精神病薬の群には、クロザピン（クロザリル（登録商標））、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（米国特許第３５３９５７３号明細書）；リスペリドン（リスパダール（登録商標））、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（米国特許第４８０４６６３号明細書）；オランザピン（ジプレキサ（登録商標））、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（米国特許第５２２９３８２号明細書）；ケチアピン（セロケル（登録商標））、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール（米国特許第４８７９２８８号明細書）；アリピプラゾール（アビリファイ（登録商標）、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（米国特許第４７３４４１６号明細書および同第５００６５２８号明細書；セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（米国特許第４７１０５００号明細書）；アミスルプリド（米国特許第４４１０８２２号明細書）；ジプラシドン（ゲオドン（登録商標）、５−［２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−３−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン塩酸塩水和物（米国特許第４８３１０３１）；アセナピン、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールマレエート；（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸（提出の時点で未刊行のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２９８５号明細書）が含まれる。
【００１２】
本出願に挙げられているすべての特許および出願の内容は、参照により本願明細書に援用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
アルファ−２−デルタリガンドと非定型抗精神病薬との併用治療は、疼痛治療に改善をもたらすことが判明した。さらに、同時に、連続して、または別々に投与すると、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬は、相乗的に相互作用して、疼痛を制御することができる。この相乗作用により、各化合物で必要とされる用量を低減することができるので、副作用の低減および化合物の臨床有効性の増強が生じる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は、第１の態様として、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬を含む組合せ製品を提供する。
【００１５】
代わりの態様またはさらなる態様として、本発明は、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬を含む相乗的組合せ製品を提供する。
【００１６】
本発明の有用な環式アルファ−２−デルタリガンドは、次の式（Ｉ）またはその薬学的に許容できる塩により表される：
【００１７】
【化３】
2007527905.tif 000004
［上式中、Ｘは、カルボン酸またはカルボン酸生物学的等価体であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ２もしくはＲ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、これは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１８】
式（Ｉ）中で、適切には、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよびメチルから選択されるか、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａはＨであり、Ｒ１およびＲ２もしくはＲ２およびＲ３は一緒になって、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成する。適切なカルボン酸生物学的等価体は、テトラゾリルおよびオキサジアゾロニルから選択される。Ｘは好ましくは、カルボン酸である。
【００１９】
式（Ｉ）中、好ましくは、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよびメチルから選択されるか、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａはＨであり、Ｒ１およびＲ２もしくはＲ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４〜Ｃ５シクロアルキル環を形成するか、ｎが０である場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３はシクロペンチル環を形成するか、ｎが１である場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３はシクロブチル環を形成するか、ｎが２である場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであるか、ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３はシクロペンチル環を形成する。
【００２０】
本発明の有効な非環式アルファ−２−デルタリガンドは、次の式（ＩＩ）またはその薬学的に許容できる塩により表される：
【００２１】
【化４】
2007527905.tif 000005
［上式中、ｎは、０または１であり、Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００２２】
式（ＩＩ）では適切には、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３〜Ｒ６は、水素であり、ｎは、０または１である。さらに適切には、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３〜Ｒ６は、水素であり、ｎは、０または１である。Ｒ２がメチルである場合、Ｒ３〜Ｒ６は、水素であり、ｎは０であり、Ｒ１は適切には、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。Ｒ２がメチルである場合、Ｒ３〜Ｒ６は、水素であり、ｎは、１であり、Ｒ１は適切には、メチルまたはｎ−プロピルである。式（ＩＩ）の化合物は適切には、３Ｓ，５Ｒ配置である。
【００２３】
本発明で使用するためのアルファ−２−デルタリガンドの例は、米国特許第４０２４１７５号明細書に、特に、ガバペンチン、欧州特許第６４１３３０号明細書に、特にプレガバリン、米国特許第５５６３１７５号明細書、国際公開第９７３３８５８号パンフレット、国際公開第９７３３８５９号パンフレット、国際公開第９９３１０５７号パンフレット、国際公開第９９３１０７４号パンフレット、国際公開第９７２９１０１号パンフレット、国際公開第０２０８５８３９号パンフレットに、特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−６−イル］酢酸、国際公開第９９３１０７５号パンフレットに、特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、国際公開第９９２１８２４号パンフレットに、特に、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、国際公開第０１９００５２号パンフレット、国際公開第０１２８９７８号パンフレットに、特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−３−イル）−酢酸、欧州特許第０６４１３３０号明細書、国際公開第９８１７６２７号パンフレット、国際公開第００７６９５８号パンフレットに、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、ＰＣＴ／ＩＢ０３／００９７６号パンフレットに、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、国際公開第２００４／０３９３６７号パンフレットに、特に（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、欧州特許第１１７８０３４号明細書、欧州特許第１２０１２４０号明細書、国際公開第９９３１０７４号パンフレット、国際公開第０３０００６４２号パンフレット、国際公開第０２２２５６８号パンフレット、国際公開第０２３０８７１号パンフレット、国際公開第０２３０８８１号パンフレット、国際公開第０２１００３９２号パンフレット、国際公開第０２１００３４７号パンフレット、国際公開第０２４２４１４号パンフレット、国際公開第０２３２７３６号パンフレットおよび国際公開第０２２８８８１号パンフレットに一般的または具体的に開示されている化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、これらはすべて、参照により本願明細書に援用される。
【００２４】
本発明の好ましいアルファ−２−デルタリガンドには：ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンまたはそれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。本発明の特に好ましいアルファ−２−デルタリガンドは、ガバペンチン、プレガバリン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−３−イル）−酢酸、（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンまたはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される。
【００２５】
本発明において有用な非定型抗精神病薬には、米国特許第４８３１０３１号明細書の開示に含まれているもの、即ち、式（Ｉ）の化合物が含まれる：
【００２６】
【化５】
2007527905.tif 000006
［上式中、Ａｒは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノまたはニトロにより置換されていてもよいナフチル；キノリル；イソキノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノまたはニトロによりそれぞれ置換されていてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物または二酸化物；ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１個または２個のフルオロにより置換されていてもよいインダニル；１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されていてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり、
ｎは、１または２であり、
ＸおよびＹは、それらが結合しているフェニルと一緒になって、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；３−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリニル］；１から３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはクロロ、フルオロまたはフェニルのうちの１個（前記のフェニルは１個のクロロまたはフルオロにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する］。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ジプラシドンである。
【００２７】
本発明で使用するための非定型抗精神病薬の例は、米国特許第４８３１３０１号明細書、特にジプラシドン；米国特許第５２２９３８２号明細書、特にオランザピン；米国特許第３５３９５７３号明細書、特にクロザピン；米国特許第４８０４６６３号明細書、特にリスペリドン；米国特許第４７１０５００号明細書、特にセルチンドール；米国特許第４８７９２８８号明細書、特にケチアピン；米国特許第４７３４４１６号明細書、特にアリピプラゾール；米国特許第４４０１８２２号明細書、特にアミスルプリド；ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２９８５号パンフレット、特に（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；およびアセナピンに一般的および具体的に開示されている化合物もしくは薬学的に許容できる塩であり、これらはすべて、参照により本願明細書に援用される。
【００２８】
本発明で使用するのに適した非定型抗精神病薬には、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、ケチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、アミスルプリド、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸もしくはこれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。好ましくは、非定型抗精神病薬は、ジプラシドンまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００２９】
文献の方法を使用して、その効力および選択性を評価し、続いて、標準的な薬学的実施に従いその毒性、吸収、代謝、薬物動態などを評価することにより、個々の非定型抗精神病薬の適性を容易に決定することができる。
【００３０】
本発明の別か、他の態様として、ガバペンチンまたはその薬学的に許容できる塩と、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、ケチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、アミスルプリド、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される非定型抗精神病薬との組合せを提供する。特に好ましい組合せは、ガバペンチンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に許容できる塩を含む。
【００３１】
本発明の別か、他の態様として、プレガバリンと、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、ケチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、アミスルプリド、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される非定型抗精神病薬との組合せを提供する。特に好ましい組合せは、プレガバリンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に許容できる塩を含む。
【００３２】
本発明の別か、他の態様として、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−３−イル）−酢酸またはその薬学的に許容できる塩と、非定型抗精神病薬との組合せを提供する。適切には、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−３−イル）−酢酸またはその薬学的に許容できる塩と、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、ケチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、アミスルプリド、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される非定型抗精神病薬との組合せを提供する。特に好ましい組合せは、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−３−イル）−酢酸およびジプラシドンならびにそれらの薬学的に許容できる塩を含む。
【００３３】
本発明の別か、他の態様として、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩と、非定型抗精神病薬との組合せを提供する。適切には、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩と、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、ケチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、アミスルプリド、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される非定型抗精神病薬との組合せを提供する。特に好ましい組合せは、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に許容できる塩を含む。
【００３４】
本発明の別か、他の態様として、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩と、非定型抗精神病薬との組合せを提供する。適切には、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩と、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、ケチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、アミスルプリド、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される非定型抗精神病薬との組合せを提供する。特に好ましい組合せは、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に許容できる塩を含む。
【００３５】
本発明のさらに他の好ましい態様として、組合せは、
ガバペンチンおよびジプラシドン；
ガバペンチンおよびオランザピン；
ガバペンチンおよびクロザピン；
ガバペンチンおよびリスペリドン；
ガバペンチンおよびセルチンドール；
ガバペンチンおよびクェチアピン；
ガバペンチンおよびアリピプラゾール；
ガバペンチンおよびアセナピン；
ガバペンチンおよびアミスルプリド；
ガバペンチンおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸；
ガバペンチンおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
プレガバリンおよびジプラシドン；
プレガバリンおよびオランザピン；
プレガバリンおよびクロザピン；
プレガバリンおよびリスペリドン；
プレガバリンおよびセルチンドール；
プレガバリンおよびクェチアピン；
プレガバリンおよびアリピプラゾール；
プレガバリンおよびアセナピン；
プレガバリンおよびアミスルプリド；
プレガバリンおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸；
プレガバリンおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸およびジプラシドン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸およびオランザピン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸およびクロザピン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸およびリスペリドン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸およびセルチンドール；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸およびクェチアピン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸およびアリピプラゾール；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸およびアセナピン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸およびアミスルプリド；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸およびジプラシドン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸およびオランザピン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸およびクロザピン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸およびリスペリドン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸およびセルチンドール；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸およびクェチアピン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸およびアリピプラゾール；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸およびアセナピン；
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸およびアミスルプリド；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸およびジプラシドン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸およびオランザピン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸およびクロザピン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸およびリスペリドン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸およびセルチンドール；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ｄメチル−シクロペンチル）−酢酸およびクェチアピン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸およびアリピプラゾール；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸およびアセナピン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸およびアミスルプリド；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびジプラシドン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびオランザピン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびクロザピン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびリスペリドン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびセルチンドール；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびクェチアピン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびアリピプラゾール；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびアセナピン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよびアミスルプリド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびジプラシドン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびオランザピン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびクロザピン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびリスペリドン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびセルチンドール；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびクェチアピン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびアリピプラゾール；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびアセナピン；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよびアミスルプリド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸；および
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
もしくはこのような組合せの一方または両方の成分の薬学的に許容できる塩または溶媒和物から選択される。
【００３６】
本発明の特に好ましい組合せには、組合せの各変動が、各変動での適切なパラメーターから選択されているものが含まれる。本発明のさらに好ましい組合せには、組合せの各変動が各変動に適切か、特に適切か、好ましいか、さらに好ましいパラメーターから選択されているものが含まれる。
【００３７】
単一剤形での本発明の組合せが、哺乳動物被験者、好ましくはヒトに投与するために適している。投与は、１日１回（ｏ．ｄ．）、２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または３回（ｔ．ｉ．ｄ．）であってよく、適切には、ｂｉ．ｉ．ｄ．またはｔ．ｉ．ｄ．、さらに適切には、ｂ．ｉ．ｄ．であり、特に適切にはｏ．ｄ．である。
【００３８】
したがって、本発明の他の態様として、疼痛を治癒的、予防的または対症的治療するための１日１回、２回または３回、適切には２回または３回、さらに適切には２回、特に適切には１回投与製剤を製造する際に、アルファ−２−デルタリガンドと非定型抗精神病薬との組合せ、特には相乗的組合せを使用することを提供する。
【００３９】
１種または複数の成分の相乗相互作用を決めるために、様々なｗ／ｗ比範囲および用量で成分を、治療を必要とする患者に投与することにより、各作用に関する各成分の有効および絶対用量範囲の最適範囲を最終的に測定される。患者で臨床試験を実施する際の複雑さおよび経費により、相乗作用のための一次モデルとしてこの試験形態をヒトに使用することは、実際的ではない。しかしながら、ある１種での相乗作用を観察することにより、他の種での効果を予測することができ、本願明細書に記載されているように、相乗作用を測定するための動物モデルが存在し、さらに、薬物動態／薬力学的方法を適用することにより、他の種で必要とされる有効な用量および血漿濃度比範囲ならびに絶対用量および血漿濃度を予測するために、このような試験の結果を使用することができる。動物モデルとヒトで観察された効果との間で確立された相関関係は、異痛を誘発するために手術（例えば慢性絞縮傷）または化学的（例えばストレプトゾシン）手順を受けた齧歯類での静的および動的異痛測定を使用すると、動物における相乗作用が最も良好に示されることを示唆している。このようなモデルでのプラトー効果により、その価値は、神経障害性疼痛患者においては用量節約の利点へと翻訳されるであろう相乗作用に関して、最も良く評価される。神経障害性疼痛を治療するために使用される既存の薬剤が部分的な応答しかもたらさない他のモデルは、相乗的に作用して、２種の成分の最大許容用量で最大効果の上昇をもたらす組合せの可能性を予測するために特に適している。
【００４０】
したがって、本発明の他の態様では、相乗相互作用を同定するために一次的に使用された非ヒト動物モデル、好ましくは、ラットモデルで観察された絶対範囲に対応するｗ／ｗ組合せ範囲で、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬の組合せもしくはこれらの薬学的に許容できる塩また溶媒和物を含むヒトに投与するための相乗的組合せを提供する。適切には、ヒトでの比範囲は、１：５０から５０：１、１：５０から２０：１、１：５０から１０：１、１：５０から１：１、１：２０から５０：１、１：２０から２０：１、１：２０から１０：１、１：２０から１：１、１：１０から５０：１、１：１０から２０：１、１：１０から１０：１、１：１０から１：１、１：１から５０：１、１：１から２０：１および１：１から１０：１重量部から選択される非ヒト範囲に対応する。さらに適切には、ヒト範囲は、１：１０から２０：１重量部の非ヒト範囲に対応する。好ましくは、ヒト範囲は、１：１から１０：１重量部の相乗的非ヒト範囲に対応する。
【００４１】
ヒトでは、動物で相乗作用が証明された薬剤が、その相乗効果に一致する作用をヒトにおいても有することを証明するために、ヒトにおいて、いくつかの実験用疼痛モデルを使用することができる。この目的に適うヒトモデルの例には、熱／カプサイシンモデル（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｋ．Ｌ．＆  Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ，Ｍ．Ｃ．（１９９９）ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  １０、１５１１−１５１６）、反復カプサイシン外傷の使用（Ｗｉｔｔｉｎｇ，Ｎ．、Ｓｖｅｓｓｏｎ，Ｐ．、Ａｒｅｎｄｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎ、Ｌ．＆  Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２０００）Ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  Ｍｏｔｏｒ  Ｒｅｓ．１７、５−１２）を含むｉ．ｄカプサイシンモデル（Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｏ．Ｌ．、Ｆｅｌｓｂｙ，Ｓ．、Ｎｏｃｏｌａｉｓｅｎ，Ｌ．、Ｂｊｅｒｒｉｎｇ，Ｐ．、Ｊｓｅｓｎ，Ｔ．Ｓ．＆  Ａｒｅｎｄｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｌ．（１９９６）Ｐａｉｎ  ６６、５１−６２）および総和およびワインドアップ応答（Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９３、１５１７−１５３０）が含まれる。これらのモデルでは、疼痛強度または痛覚過敏の領域の主観的評価を終点として使用することもできるし、電気生理学的または画像技術（機能的磁気共鳴画像など）により、より客観的な終点を使用することもできる（Ｂｏｒｎｈｏｖｄ，Ｋ．、Ｑｕａｎｔｅ，Ｍ．、Ｇｌａｕｃｈｅ，Ｖ．、Ｂｒｏｍｍ，Ｂ．、Ｗｅｉｌｌｅｒ，Ｃ．＆  Ｂｕｃｈｅｌ、Ｃ．（２０００２）Ｂｒａｉｎ  １２５、１３２６−１３３６）。このようなモデルがすべて、動物試験で観察された組合せの相乗作用を支持する証拠をヒトにおいて提供すると結論づける前に、客観的実証の証拠を必要とする。
【００４２】
ヒトにおける本発明では、適切なアルファ−２−デルタリガンド：非定型抗精神病薬の比範囲は、１：５０から５０：１、１：５０から２０：１、１：５０から１０：１、１：５０から１：１、１：２０から５０：１、１：２０から２０：１、１：２０から１０：１、１：２０から１：１、１：１０から５０：１、１：１０から２０：１、１：１０から１０：１、１：１０から１：１、１：１から５０：１、１：１から２０：１および１：１から１０：１、さらに適切には１：１０から２０：１、好ましくは１：１から１０：１重量部から選択される。
【００４３】
相乗作用に関する各成分の最適な用量は、公表されている手順に従い動物モデルで決定することができる。しかしながら、ヒトでは（疼痛の実験用モデルでも）、組合せの各成分の治療関連用量すべてで暴露−応答関係全体を決定するための試験は、経費が非常に高くなりうる。少なくとも当初は、動物で最適な相乗作用をもたらした用量から推測された用量で、相乗作用と一致する効果が観察されるかどうかを推定することが必要であろう。用量を動物からヒトへと拡大する際に、相対的な体重／体表面積、各成分の相対的吸収、分布、代謝および排泄ならびに相対的血漿タンパク質結合を考慮すべきであり、これらの理由から、ヒト（および患者）で予測される最適な用量比は、動物で最適であると判明した用量比と同じではないはずである。しかしながら、動物およびヒト薬物動態分野の専門家であれば、２種の関係を、理解し、算出することができる。動物とヒトとの効果のブリッジを確立する際には、動物試験で使用された各成分で得られた血漿濃度が重要であり、それというのも、これらは、ヒトにおいて効力をもたらすと予測される各成分の血漿濃度に関与するためである。薬物動態／薬力学的モデリング（アイソボログラム、相互作用指数および応答曲面モデリングを含む）および刺激は、特に、これらの成分の一方または両方が既にヒトで試験されている場合には、ヒトでの相乗作用用量比を予測するために役立つ。
【００４４】
動物またはヒトで観察された断定相乗作用は単に、薬物動態相互作用によるものかどうかを決定することが重要である。例えば、他方の化合物による一方の化合物の代謝阻害は、薬力学的相乗作用の誤った印象を与えうる。
【００４５】
したがって、本発明の他の態様では、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬もしくはこれらの薬学的に許容できる塩また溶媒和物を含有する、ヒトに投与するための相乗的組合せを提供し、この際、各成分の用量範囲は、相乗相互作用を同定するために一次的に使用された非ヒト動物モデル、好ましくは、ラットモデルで観察された絶対範囲に対応する。
【００４６】
適切には、ヒトで使用するためのアルファ−２−デルタリガンドの用量は、ｂ．ｉ．ｄ．またはｔ．ｉ．ｄ．で、適切にはｔ．ｉ．ｄで１〜１２００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、５００〜１２００ｍｇ、１００〜１２００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、５０〜１２００ｍｇ、５０〜５００ｍｇまたは５０〜１００ｍｇ、適切には、５０〜１００ｍｇから選択される範囲であり、非定型抗精神病薬の用量は、ｂ．ｉ．ｄ．またはｔ．ｉ．ｄ．で、適切にはｔ．ｉ．ｄで１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、０．２５〜２５ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜５０ｍｇまたは１０〜２５ｍｇ、適切には１０〜１００ｍｇから選択される範囲である。
【００４７】
治療効果をもたらすために必要な本発明のアルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬の組合せの血漿濃度範囲は、治療される種および使用される成分に左右されることは、専門的な読者には明らかであろう。例えば、ラットにおけるガバペンチンでは、Ｃｍａｘ値は、０．５２０μｇ／ｍｌから１０．５μｇ／ｍｌの範囲である。
【００４８】
標準的ＰＫ／ＰＤおよび相対法を使用すると、動物モデルで観察された血漿濃度値を外挿して、異なる種、特にヒトでの値を予測することができる。したがって、本発明の他の態様では、アルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬を含有する、ヒトに投与するための相乗的組合せを提供し、この際、各成分の血漿濃度は、相乗相互作用を同定するために一次的に使用された非ヒト動物モデル、好ましくは、ラットモデルで観察された絶対範囲に対応する。適切には、血漿濃度範囲はヒトでは、ラットモデルにおけるアルファ−２−デルタリガンドでの０．０５μｇ／ｍｌから１０．５μｇ／ｍｌの範囲に対応する。
【００４９】
本発明の特に好ましい組合せには、組合せの各変動が、各変動での適切なパラメーターから選択されているものが含まれる。本発明のさらに好ましい組合せには、組合せの各変動が各変動に関して、さらに適切か、特に適切か、好ましいか、さらに好ましいパラメーターから選択されているものが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明の化合物は、当技術分野の専門家によく知られている方法により調製される。特に、それぞれ参照により本明細書に援用される前記で挙げられた特許、特許出願および刊行物は、本発明による組合せ、医薬組成物、方法およびキットで使用することができる化合物を例示しており、これらの化合物を調製する方法に関している。
【００５１】
本発明の組合せの化合物は、非溶解形態で、さらに水和物形態を含む溶解形態で存在しうる。通常、同位体置換を含んでもよい水和物形態を含む溶媒和物の形態は（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）、非溶解形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。
【００５２】
いくつかの本発明の化合物は、１個または複数のキラル中心を有し、各中心は、ＲまたはＳ配置で存在してよい。本発明は、鏡像異性およびエピマー形態、さらにこれらの適切な混合物のすべてを含む。ジアステレオ異性体もしくはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用の技術、例えば、本発明の化合物またはその適切な塩または誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃにより達成することができる。
【００５３】
本発明のアルファ−２−デルタリガンドのうちの数種は、アミノ酸である。アミノ酸は、両性であるので、薬理学的に相容性の塩は、適切な非毒性無機または有機酸または塩基の塩であり得る。適切な酸付加塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩（ｈｉｂｅｎｚａｔｅ）、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩およびトシル酸塩である。適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩から生じ、例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ジオラミン、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）、アルギニン、グリシン、トロメタミン、ベンザチン、リシン、メグルミンおよびジエチルアミン塩である。４級アンモニウムイオンとの塩も、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンを用いて調製することができる。本発明の化合物は、両性イオンとして生じてもよい。
【００５４】
本発明のアミノ酸化合物での適切な塩は、塩酸塩である。適切な塩の概観に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）参照。
【００５５】
包接化合物、薬物−ホスト包接錯体も、本発明の範囲内であり、前記の溶媒和物とは異なり、薬物およびホストは、非化学量論的量で存在する。このような錯体の概観に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９−１２８８（１９７５年８月）参照。
【００５６】
下記では、本発明の化合物に関する記載はすべて、その塩に、さらに、本発明の化合物およびその塩の溶媒和物および包接化合物に関する記載を包含する。
【００５７】
その多形も、本発明の化合物の範囲内に含まれる。
【００５８】
本発明の前記化合物のプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。化学的に変性された薬物またはプロドラッグは、親とは異なる薬物導体プロファイルを有するべきであり、粘膜上皮を介しての吸収をより容易にし、塩形成および／または可溶性を良好にし、全身安定性を改善する（例えば血漿半減期の上昇）。これらの化学修飾は、
（１）例えば、エステラーゼまたはリパーゼにより分解され得るエステルまたはアミド誘導体。エステル誘導体では、エステルは、既知の手段による薬物分子のカルボン酸成分に由来してよい。アミド誘導体では、アミドは、既知の手段による薬物分子のカルボン酸成分またはアミン成分に由来してよい。
（２）特異的または非特異的的プロテイナーゼにより認識されうるペプチド。ペプチドは、既知の手段により、薬物分子のアミンまたはカルボン酸成分とのアミド結合形成を介して薬物分子に結合していてよい。
（３）プロドラッグ形態または変性プロドラッグ形態の膜選択を介して作用部位に蓄積する誘導体。
（４）１から３の何らかの組合せ
であってよい。
【００５９】
アミノアシル−グリコールエステルおよび−乳酸エステルは、アミノ酸のプロドラッグとして知られている（Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｃ．Ｇ．、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９８０：４３３−４３５）。アミノ酸のカルボニル基は、既知の手段によりエステル化することができる。プロドラッグおよびソフトドラッグは、当技術分野で知られている（Ｐａｌｏｍｉｎｏ  Ｅ．、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１９９０；１５（４）：３６１−３６８）。後者２つの引用は、参照により本願明細書に援用される。
【００６０】
本発明の組合せは、疼痛、特に神経障害性疼痛を一般治療するのに有用である。生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激からの危険を警戒するように設計された重要な保護メカニズムである。このシステムは、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢変換メカニズムを介して有害刺激によりもっぱら活性化される（Ｍｉｌｌａｎ  １９９９  Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．５７：１−１６４  ｆｏｒ  ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｖｉｅｗ）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、遅い伝導速度を伴う小口径軸索により特徴づけられる。侵害受容器は、有害刺激の強度、期間および質をコード化し、さらに脊髄へのその組織分布的に構成される投射により、刺激の位置をコード化する。侵害受容器は、主に２種、Ａ−デルタ線維（ミエリン化）およびＣ繊維（非ミエリン化）が存在する侵害神経線維に存在する。侵害受容器インプットにより生じた活性は、背角での複雑なプロセスの後に、直接にか、脳幹リレー核を介して、視床腹側基底（ｖｅｎｔｒｏｂａｓａｌ  ｔｈａｌａｍｕｓ）へと、次いで、疼痛の感覚が生じる皮質へと伝達される。
【００６１】
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスにより駆動される同じ経路が関与し、保護メカニズムをもたらさなくなり、代わりに、幅広い疾患状態に伴う症状の軽減に寄与し得る。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷を介して体組織に実際の外傷が生じると、侵害受容器活性化の特徴は、変化する。外傷の回りでは末梢的、局所的に、侵害受容器が終了する場所では中心的に感覚がある。このことは、損傷部位および正常組織周辺での過敏症をもたらす。急性疼痛では、これらのメカニズムが有用であり、修復プロセスを生じさせ、外傷が治ると、過敏症は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏症は、治癒プロセスよりもずっと長く続き、通常、神経系の外傷に基づく。この外傷は往々にして、求心性線維の適応失調をもたらす（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５−１７６８）。不快で異常な感覚が患者の症状の特徴を成している場合、臨床的疼痛が存在する。患者は、まったく異質である傾向を有し、様々な疼痛症状を伴いうる。いくつかの典型的な疼痛サブタイプが存在する：１）鈍いか、激しいか、刺すような自発的疼痛；２）有害刺激に対する疼痛応答が悪化する（痛覚過敏）；３）正常で無害な刺激により疼痛が生じる（異痛症）（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３−４４）。背痛、関節痛、ＣＮＳ外傷または神経障害性疼痛を伴う患者は、同様の症状を有しうるが、ベースとなるメカニズムは異なり、したがって、別々の治療ストラテジーを必要としうる。したがって、疼痛は、異なる病態生理学により、いくつかの別々のエリアに分けることができ、これらには、侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などが含まれる。いくつかのタイプの疼痛は、複数の病因を有し、したがって、１つを上回るエリアに分類することができ、例えば、背痛、癌疼痛は、侵害受容性および神経障害性成分の両方を伴う。
【００６２】
侵害受容性疼痛は、組織外傷または、外傷をもたらしうる激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、外傷部位の侵害受容器による刺激の伝導により活性化され、その末端レベルの脊髄を鋭敏にする。次いで、これは、脊髄路から脳へとリレーされ、そこで、疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３−４４）。侵害受容器の活性化は、２種のタイプの求心性神経線維を活性化する。ミエリン化Ａデルタ繊維は、迅速に伝え、鋭い刺痛感覚をもたらす一方で、非ミエリン化Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝え、鈍いか、疼く痛みを伝える。弱から深刻な急性侵害受容器疼痛は、これらに限られないが、筋違え／ねんざ、手術後疼痛（何らかのタイプの手術の後の疼痛）、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎および腎仙痛の顕著な形態である。さらに、癌関連急性疼痛症候群は通常、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療相互作用による。弱から深刻な急性侵害性疼痛は、これらに限られないが、腫瘍関連疼痛（例えば、骨疼痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）であってよいか、癌治療に伴う（例えば化学療法後症候群、慢性外科手術後疼痛症候群、放射線後症候群）癌疼痛、椎間板ヘルニアまたは破裂もしくは腰椎間関節、仙腸関節、副棘筋（ｐａｒａｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｌｅｓ）または後縦靱帯の異常に基づきうる背痛の主要な形態である。
【００６３】
神経外傷性疼痛は、神経系の一次病変または機能障害により開始されるか、誘発される疼痛と定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患により生じうるので、「神経障害性疼痛」との用語は、多様な病因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症またはビタミン欠乏症が含まれる。神経障害性疼痛は、保護的役割を有していないので、病的である。本来の原因が無くなった後に、通常、数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させることが、往々にしてある（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９−１９６４）。往々にして、同じ疾患を伴う患者でも、異質であるので、神経障害性疼痛の症状は、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  １９９９  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．６：ｐ１４１−ｐ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９−１９６４）。これらには、継続しうる自発疼痛もしくは痛覚過敏などの発作性および異常誘発疼痛（侵害性刺激に対する高い感受性）および胃痛症（正常で無害な刺激に対する感受性）が含まれる。
【００６４】
炎症プロセスは、組織外傷また外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ  １９９４：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ４５−５６）。関節性疼痛は、炎症性疼痛集団の大部分を形成している。リウマチ疾患は、先進国での最も一般的な炎症状態の１つであり、慢性関節リウマチは、障害の一般的な原因である。ＲＡの正確な病因は知られていないが、現在の仮説は、遺伝的および微生物因子の両方が重要であり得ると示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ  １９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３９７−４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変形性関節疾患を有し、その大部分が、６０才以上であり、これは、人口年齢が上昇するにつれて、４０００万人まで増加し、大規模な国民的健康問題になると推測されている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ  ２００２  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３６：６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３８７−３９５）。疼痛により、ＯＡを伴う大抵の患者は、医療的注意を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での障害の原因をもたらすことが知られている。炎症性疼痛の他のタイプには、これらに限られないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。
【００６５】
他のタイプの疼痛には、これらに限られないが；
これらに限られないが、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含む筋骨格障害；
これらに限られないが、中枢発作後疼痛、多発性硬化症、脊髄外傷、パーキンソン病およびてんかんを含む神経系の病変または機能障害により誘発される疼痛と定義される中枢疼痛または視床痛；
これらに限られないが、アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を含む心臓および血管疼痛；
内臓痛および胃腸痛。内臓には、腹腔の臓器が包含される。これらの臓器には、性器、脾臓および消化系部分が含まれる。内臓に伴う疼痛は、消化系内臓痛と非消化系内臓痛とに分けることができる。一般に遭遇される胃腸管障害（ＧＩ）には、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、現在のところ僅かしか制御できない幅広い疾患状態が含まれ、ＦＢＤでは、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤでは、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が含まれ、これらはすべて通常、内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛が含まれる；
これらに限られないが、前兆を伴う偏頭痛、前兆を伴わない偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛を含む頭痛；
これらに限られないが、歯痛、側頭下顎筋筋膜疼痛症候群を含む口顔疼痛
が含まれる。
【００６６】
さらに他の態様では、疼痛、特に神経障害性疼痛を治癒的、予防的または対症的治療するための医薬品を製造する際のアルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬の使用を提供する。
【００６７】
別の形態として、本発明は、疼痛、特に神経障害性疼痛を治癒的、予防的または対症的治療するための医薬品を製造する際の相乗作用量のアルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬の使用を提供する。
【００６８】
別の態様として、疼痛、特に神経障害性疼痛を治癒的、予防的または対症的治療する方法を提供するが、これは、治療的有効量のアルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬を前記の治療を必要とする哺乳動物に同時に、連続して、または別々に投与することを含む。
【００６９】
別の形態として、疼痛、特に神経障害性疼痛を治癒的、予防的または対症的治療する方法を提供するが、これは、治療的相乗作用量のアルファ−２−デルタリガンドおよび非定型抗精神病薬を前記の治療を必要とする哺乳動物に同時に、連続して、または別々に投与することを含む。
【００７０】
本発明のアルファ−２−デルタリガンドの生物学的活性は、［３Ｈ］ガバペンチンおよびブタ脳組織に由来するα２δサブユニットを使用する放射リガンド結合アッセイで測定することができる（Ｇｅｅ  Ｎ．Ｓ．、Ｂｒｏｗｎ  Ｊ．Ｐ．、Ｄｉｓｓａｎａｙａｋｅ  Ｖ．Ｕ．Ｋ．、Ｏｆｆｏｒｄ  Ｊ．、Ｔｈｕｒｌｏｗ  Ｒ．、Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｇ．Ｎ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９６；２７１：５８７９−５７７６）。結果は、α２δ結合親和性μＭまたはｎＭで表すことができる。
【００７１】
非定型抗精神病薬として作用する本発明の化合物の能力は、確立されている手順、特に、前記の文献に記載されている手順に従い測定することができる。
【００７２】
本発明の組合せの成分を、疼痛を治療するために別々に、同時に、または連続して投与することができる。組合せは、１種または複数の他の薬理学的活性薬剤と共に投与することもできる。適切な付加的薬剤には：
（ｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン；
（ｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラックおよびこれらの薬学的に許容できる塩；
（ｉｉｉ）バルビツール酸塩鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、チオペンタールおよびこれらの薬学的に許容できる塩；
（ｉｖ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロロジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、トリアゾラムおよびこれらの薬学的に許容できる塩；
（ｖ）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェニルヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびこれらの薬学的に許容できる塩；
（ｖｉ）その他の鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラールフェナゾンおよびこれらの薬学的に許容できる塩；
（ｖｉｉ）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）およびこれらの薬学的に許容できる塩；
（ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン、（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）およびその代謝産物デキストルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ピロロキノリンキノンおよびシス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸およびこれらの薬学的に許容できる塩；
（ｉｘ）アルファ−アドレナリン作用性化合物、例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、クロニジンおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（ｘ）三環式抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン（ａｍｙｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）およびノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）；
（ｘｉ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピンおよびバルプロ酸塩；
（ｘｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に例えば、Ｎｋ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）
（ｘｉｉｉ）ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチン、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｉｎｅ）、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ）およびダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）；
（ｘｉｖ）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）；
（ｘｖ）非選択的ＣＯＸ阻害剤（好ましくはＧＩ保護を伴う）、例えば、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）（ＨＣＴ−１０２６）；
（ｘｖｉ）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
（ｘｖｉｉ）神経弛緩薬、例えば、ドロペリドール；
（ｘｖｉｉｉ）バニロイド受容体アゴニスト、例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）；
（ｘｉｘ）ベータアドレナリン化合物、例えば、プロプラノロール；
（ｘｘ）局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
（ｘｘｉ）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（ｘｘｉｉ）セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；
（ｘｘｉｉｉ）コリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
（ｘｘｉｖ）その他の薬剤、例えば、トラマドール（登録商標）；
（ｘｘｖ）ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）またはタラダフィル（ｔａｌａｄａｆｉｌ）；
（ｘｘｖｉ）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）およびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）；
（ｘｘｖｉｉ）混合セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ヴェンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）およびデュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）
が含まれる。
【００７３】
本発明は、疼痛、特に神経障害性疼痛を治癒的、予防的治療する際に同時に、別々に、または連続して使用するための、アルファ−２−デルタリガンド、非定型抗精神病薬および前記で挙げたものなどの１種または複数の他の治療薬を含有する製品にも及ぶ。
【００７４】
本発明の組合せは、単独で投与することもできるが、成分の一方または両方を通常は、投与の所定の経路および標準的な薬剤学的手法を考慮して選択される適切な医薬添加剤、希釈剤または担体と混合して投与することができる。適切には、補助剤を加えることができる。補助剤は、防腐剤、酸化防止剤、香料または着色剤である。本発明の化合物は、即時、遅延、変更、持続、心拍性または制御放出タイプであってよい。
【００７５】
本発明の組合せの成分は例えば、これらに限られないが、次の経路：経口、頬または舌下で、錠剤、カプセル剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、フィルム（粘膜接着を含む）、散剤、腔坐剤、エリキシル剤、ロゼンジ（液体充填を含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）、液剤、懸濁剤およびスプレー剤の形で投与することができる。本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著Ａｓｈｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２００１に記載されているように、浸透圧剤形として、または高エネルギー分散液の形態で、またはコーティング粒子または即時溶解、即時分解剤形として投与することもできる。本発明の化合物は、凍結乾燥または噴霧乾燥された結晶または非晶質生成物として投与することができる。本発明の化合物の適切な処方は、望ましい場合には、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されているような親水性または疎水性マトリックス、イオン交換樹脂複合体、コーティングまたは非コーティング形態および他のタイプ中にあってよい。
【００７６】
このような医薬組成物、例えば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくは、トウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカデンプン）などの添加剤、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび一定の錯体ケイ酸塩などの崩壊剤ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、トリグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ベントナイトスクロース、ソルビトール、ゼラチンおよびアカシアなどの顆粒結合剤を含んでよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ＰＥＧおよびタルクなどの滑剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を固体組成物に加えることもできる。加えて、炭水化物、リン脂質およびタンパク質などのポリマーが含まれてもよい。
【００７７】
即時分散または溶解用量処方物（ＦＤＤＦ）は、次の成分を含有してもよい：アスパルテーム、アセスルフェーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）カリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント着香剤、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトールまたはキシリトール。ＦＤＤＦを記載するために本願明細書で使用される分散または溶解との用語は、使用される薬物物質の可溶性に依存しており、即ち、薬物物質が非可溶性である場合には、即時分散剤形を調製することができ、薬物物質が可溶性である場合には、即時溶解剤形を調製することができる。
【００７８】
錠剤などの固体剤形は、標準的なプロセスにより、例えば、直接的な圧縮もしくは湿潤、無水または溶融顆粒化、溶融物凝固ならびに押出プロセスにより製造される。単層または多層であってよい錠剤核を、当技術分野で知られている適切なオーバーコートでコーティングすることもできる。
【００７９】
同様のタイプの固体組成物を、ゼラチン、デンプンまたはＨＰＭＣカプセルなどのカプセル中で充填剤として使用することもできる。これらに関する好ましい添加剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。液体組成物を、ゼラチンカプセルなどの軟質または硬質カプセル中で充填剤として使用することもできる。水性および油性懸濁液、溶液、シロップおよび／またはエリキシルでは、本発明の化合物を、様々な甘味剤または着香剤、着色剤または染料と、乳化剤および／または懸濁剤と、さらに水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、グリセリン、オイル、ヒドロコロイド剤およびこれらの組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。さらに、これらの化合物および添加剤を含有する処方物は、使用する前に水または他の適切なビヒクルで構成するための無水製品として示すこともできる。
【００８０】
液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤およびエマルション、例えば、水または水プロピレングリコール溶液が含まれる。注射剤では、液体製剤を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液の形態で処方することができる。活性成分を水に溶かし、所望の場合には、適切な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることにより、経口使用に適した水性溶液を調製することができる。微細な活性成分を水に、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他のよく知られている懸濁剤などの粘性材料と共に分散させることにより、経口使用に適した水性懸濁液を製造することができる。
【００８１】
本発明の組合せの成分は、注射により、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、十二指腸内または腹腔内、動脈内、くも膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、脊髄内または皮下で投与することもできるし、注入、無針注射器またはインプラント注入技術により投与することもできる。このような非経口投与では、これらは、無菌水性溶液、懸濁液またはエマルションの形態（またはミセルを含んでもよい系）で最も良好に使用され、これらは、当技術分野で知られている他の物質、例えば、血液と等張性の溶液を調製するために十分なグルコースなどの塩または炭水化物を含んでもよい。必要ならば、水溶液は、適切に緩衝されるべきである（好ましくは３から９のｐＨに）。非経口投与のいくつかの形態では、これらは、モノ−またはジグリセリドを含む不揮発性油およびオレイン酸を含む脂肪酸などの無菌非水性系の形態で、使用することができる。無菌条件、例えば凍結乾燥下での適切な非経口処方物の調製は、当技術分野の専門家によく知られている標準的な製剤技術により容易に達成することができる。もしくは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば無菌の発熱物質不含水）で構成するための粉末形態であってもよい。
【００８２】
さらに、本発明の組合せの成分は、鼻腔内に、または吸入により投与することができる。これらは、無水粉末吸入器からの無水粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの無水ブレンドとして、または例えばリン脂質と混合された成分粒子として）、もしくは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細ミストを生じさせるために電気流体力学を使用するアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（商標）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（商標））などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（商標）などの他の過フッ化炭化水素もしくは他の適切なガスを使用して、または使用しないで簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合には、用量単位を、計測量を送達するためのバルブを備えることにより、決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール（水性エタノールでもよい）または分散、可溶化または延長放出に適した適切な薬剤と溶剤としての噴射剤との混合物を使用する活性化合物の溶液または懸濁液を含有してもよく、これは、滑剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを付加的に含有してもよい。吸入器または注入器で使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースならびに１−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤を含む粉末混合物を含有するように処方することができる。
【００８３】
吸入用の無水粉末処方物または懸濁液処方物では使用する前に、本発明の組合せの成分を、吸入により送達するために適したサイズ（通常、５ミクロン未満と考えられる）まで超微粉砕する。幅広い方法、例えば、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、超臨界流体結晶化の使用もしくは噴霧乾燥により、超微粉砕を達成することができる。
【００８４】
微細なミストを生じさせるために電気流体力学を使用するアトマイザーで使用するために適した溶液処方物は、１回の作動当たり１μｇから１０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、この作動用量は、１から１００μｌまで変動してよい。通常の処方物は、本発明の組合せの成分、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含有してよい。プロピレングリコールの代わりに、別の溶剤、例えば、グリセリンまたはポリエチレングリコールを使用することもできる。
【００８５】
もしくは、本発明の組合せの成分を、皮膚、粘膜、真皮、または経皮に局所的に、例えば、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏、散布剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、線維、包帯、マイクロエマルションおよびこれらの組合せの形態で投与することができる。このような用途では、本発明の化合物は、例えば、次の１種または複数との混合物として懸濁または溶解していてよい：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、合成モノ−またはジグリセリドを含む不揮発性油ならびにオレイン酸を含む脂肪酸、水、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、エタノールなどのアルコール。もしくは、浸透増強剤を使用することもできる。次のものを使用することもできる；ナノ粒子（ニオソームまたはリポソームなど）または懸濁または溶解した形態のポリマー、炭水化物、タンパク質、リン脂質。加えて、イオン浸透療法、電気穿孔法、音波泳動法および音泳動法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）を使用して、これらを送達することもできる。
【００８６】
もしくは、本発明の組合せの成分を直腸で、例えば、坐剤またはペッサリの形態で投与することもできる。これらは、膣経路により投与することもできる。例えば、薬物と、通常の温度では固体であるが、体腔内では液化および／または溶解して、薬物を放出するカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性添加剤とを混合することにより、これらの組成物を調製することができる。
【００８７】
本発明の組合せの成分を、眼経路で投与することもできる。眼使用では、化合物を、等張性で、ｐＨ調節されている無菌生理食塩水中の超微粉砕懸濁液として、または好ましくは、等張性で、ｐＨ調節されている無菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）またはヘテロ多糖（例えばゲランゴム）などのポリマーを加えることもできる。もしくは、これらを、ワセリンまたは鉱油などの軟膏に処方するか、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）または非生分解性（シリコーン）インプラント、ウェハ、ドロップ、レンズに導入するか、ニオソームまたはリポソームなどの粒状または小胞系を介して送達することができる。処方物を、塩化ベンズアルコニウムなどの防腐剤と組み合わせることもできる。加えて、これらを、イオン導入法を使用して送達することもできる。例えば、これらに限られないが、滴剤を使用して、耳に投与することもできる。
【００８８】
本発明の組合せの成分は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の可溶性、溶解速度、テイストマスキング、生物学的利用率および／または安定性を変化させることができる。薬物−シクロデキストリン複合体は通常、大抵の剤形および投与経路のために使用することができる。薬物との直接的な複合化とは別に、シクロデキストリンを、補助助剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。アルファ−、ベータ−およびガンマシクロデキストリンが一般にはよく使用され、適切な例は、国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開９８／５５１４８号パンフレットに記載されている。
【００８９】
「投与」との用語は、ウイルスまたは非ウイルス技術による送達を包含する。ウイルス送達メカニズムは、これらに限られないが、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクターおよびバキュロウイルスベクターを含む。非ウイルス送達メカニズムは、脂質仲介トランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン（ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ）、カチオン面両親媒性物質（ｃａｔｏｎｉｃ  ｆａｃｉａｌ  ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ、ＣＦＡ）およびこれらの組合せを含む。このような送達メカニズムのための経路には、これらに限られないが、粘膜、鼻腔、口腔、非経口、胃腸、局所または舌下経路が含まれる。
【００９０】
したがって、本発明の他の態様として、アルファ−２−デルタリガンド、非定型抗精神病薬またはこれらの薬学的に許容できる塩ならびに適切な添加剤、希釈剤または担体を含む組合せを含む医薬組成物を提供する。適切には、組成物は、疼痛、特に神経障害性疼痛を治療する際に使用するのに適している。
【００９１】
本発明の別の態様として、アルファ−２−デルタリガンド、非定型抗精神病薬またはこれらの薬学的に許容できる塩ならびに適切な添加剤、希釈剤または担体を含有する相乗的組合せを有する医薬組成物を提供する。適切には、組成物は、疼痛、特に神経障害性疼痛を治療する際に使用するために適している。
【００９２】
非ヒト動物投与では、本願明細書で使用される「医薬」との用語は、「獣医学的」に代えることができる。
【００９３】
医薬製剤の成分は好ましくは、単位剤形である。このような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、バイアルまたはアンプル中に小包装された錠剤、カプセルおよび粉末などの個別量の製剤を含有する。さらに、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ自体でもよいし、包装された形態の適切な数のものであってもよい。１単位用量製剤中の活性成分の量は、個々の適用および活性成分の効力に従い０．１ｍｇから１ｇで変動するか、調節することができる。医療用途では、薬物を、１００または３００ｍｇの例えばカプセルとして１日３回投与することができる。治療用途では、本発明の医薬方法で利用される化合物を、１日約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇの当初用量で投与する。約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇの１日用量範囲が、好ましい。しかしながら、用量は、患者の要求、治療される状態の重度および使用される化合物に応じて変動しうる。個々の状況で適切な用量を決定することは、当分野の技術の範囲内である。通常、治療を、最適な化合物用量未満の比較的低い用量で開始する。その後で、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増加させながら、用量を増やす。簡便には、全１日用量を分割し、望ましい場合には、１日の間に少量ずつ投与する。
【００９４】
獣医学的用途では、本発明による組合せもしくはその獣医学的に許容できる塩また溶媒和物を、通常の獣医学的実施に従い適切に許容される処方物として投与し、獣医外科医が、個々の動物に最も適しているであろう投与計画および投与経路を決定する。
【実施例】
【００９５】
生物学的実施例
方法
動物
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｍａｒｇａｔｅ、Ｋｅｎｔ、Ｕ．Ｋ．）から得たオスのＳＤラット（２００〜２５０ｇ）を６匹からなる群で飼育する。すべての動物を、自由に食物および水を摂らせながら１２時間明暗サイクル（７時００分に点灯）で維持した。すべての実験を、薬物治療を知らない観察者が実施する。
【００９６】
ラットでのＣＣＩ手術
イソフルレンで、動物に麻酔をかけた。座骨神経を、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（１９８８）が以前に記載したように結紮する。手順の間、動物を恒温ブランケットの上に置く。外科処置の後に、総座骨神経を、大腿二頭筋を介しての鈍的切開により大腿の中央部で暴露する。座骨三分岐の近くで、神経約７ｍｍから付着組織を除去し、４結紮（４−０シルク）を、約１ｍｍ空けてその回りでゆるく結んだ。切開を層で閉じ、創傷を、局所抗生物質で処置する。
【００９７】
ＣＣＩ誘発静的および動的異痛症の維持に対する組合せの効果
ガバペンチンおよび非定型抗精神病薬に対する用量応答を初めは、ＣＣＩモデルのみで行う。組合せを、固定比設計に従い試験する。組合せの各固定用量比に対する用量応答を行う。各試験日に、フライ毛に対する基線足引っ込め閾値（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ、ＰＷＴ）および綿芽刺激に対する足引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ）を薬物治療前に決定する。
【００９８】
異痛症の評価
Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎフライ毛を使用して（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、Ｕ．Ｓ．Ａ）、静的異痛症を測定する。動物を、その足裏にアクセスすることができるワイヤメッシュ底を備えたケージに入れる。実験の開始前に、動物をこの環境に慣らす。力を順に増しながら（０．７、１．２、１．５、２、３．６、５．５、８．５、１１．８、１５．１および２９ｇ）、６秒間まで、動物の右後ろ足の足裏表面をフライ毛で触れることにより、静的異痛症を試験する。引っ込め応答が生じたら、応答が生じなくなるまで、フライ毛を下げ始めて、その足を再試験する。足を持ち上げさせ、さらに応答を誘発するために必要な最高の力は、カットオフポイントを示している。応答を誘発するために必要な最少の力は、グラムでＰＷＴと記録される。
【００９９】
綿芽で後ろ足の足底面を軽く打つことにより、動的異痛症を評価する。通常の運動活性を記録することを回避するために、活発でない完全に慣れたラットで、この手順を行うように配慮する。各時点で、少なくとも３回の測定を行い、その平均が、足引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ）を示す。１５秒以内に反応が示されない場合には、手順を終え、動物をその引っ込め時間に当てる。したがって、１５秒は、引っ込めを実際には示していない。引っ込め応答は往々にして、繰り返し足を脇によけたり、打ったりしながら達成される。動物が、間の軽擦の８秒前の綿刺激に応答したら、動的異痛症が存在すると考えられる。
【０１００】
組合せ研究
用量応答を、アルファ−２−デルタリガンド（ｐ．ｏ．）および非定型抗精神病薬（ｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．）の両方に対して、単独で行う。次いで、組合せのいくつかの固定用量比を試験することができる。各固定用量比に対する用量応答を、それぞれ別々の比の抗異痛作用の期間により決定された各実験での時間経過に従って行う。組合せの様々な固定用量重量比を試験することができる。
【０１０１】
本発明の適切な非定型抗精神病化合物は、参照文献に記載されているように調製することもできるし、これらの文献をベースとすれば、当技術分野の専門家には明らかである。
【０１０２】
本発明の適切なアルファ−２−デルタリガンド化合物は、下記に記載されているように調製することもできるし、前記の特許文献を参照して調製することもでき、これらは、次の非限定的実施例および中間体により詳述される。
【０１０３】
次の実施例および調製は、ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２９８５号パンフレットに開示されている非定型抗精神病薬の調製を詳述している。
【０１０４】
（実施例１）
（Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ペント−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
ジャケット付き２０Ｌ反応器に、環流凝縮器および窒素入口を取り付けた。フラスコに、（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸１００６ｇ（８．８１ｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１２５０ｇ（７．６６１ｍｏｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）２１７９ｇ（８．８１ｍｏｌ）、塩化リチウム８１ｇ（１．９１５ｍｏｌ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）１２．５Ｌを充填した。反応を７５℃に２０時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応溶液を１ＮのＨＣｌの４Ｌアリコットで３回、０．２ＮのＮａＯＨ４Ｌで１回抽出した。２０Ｌ反応器に蒸留ヘッドを取り付けた。有機相を蒸留し、連続して、ＥｔＯＡｃ６．５Ｌを除去し、次いでヘプタン８Ｌを反応器に戻し供給し；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４ｌを除去し、その後ヘプタン８Ｌを反応器に加え；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４Ｌを除去し、その後、ヘプタン８Ｌを反応器に加えた。付加的なＥｔＯＡｃ／ヘプタン２Ｌを蒸留により除去した後に、反応混合物を内部温度４０℃まで冷却し、反応内容物を濾過器に充填し、窒素５ｐｓｉｇ下に濾過し、ヘプタン８Ｌで洗浄した。固体を窒素５ｐｓｉｇ下に一晩乾燥させると、表題の化合物１７７２ｇが得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．３６３〜７．２４３（ｍ，５Ｈ）、６．１３７〜６．０９６（ｍ，１Ｈ）、５．４３４〜５．３９４（ｍ，１Ｈ）、４．７２１〜４．６７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５７８）、４．１０９〜４．０６９（ｍ，１Ｈ）、２．１１９〜２．０４４（ｍ，２Ｈ）、１．７０３〜１．７００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３６４）、０．９４５〜０．９０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６０３）；元素分析Ｃ１５Ｈ１７Ｎ１Ｏ３の計算値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，６．６１；Ｎ，５．４０。実測値：Ｃ，６８．６６；Ｈ，６．６０；Ｎ，５．６０；ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋１］＋。
【０１０５】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ペント−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸（５．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍｌ溶液に０℃で、トリエチルアミン１６．３ｍＬ（１１７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化ピバロイル５．８ｍｌ（４７ｍｍｏｌ）を加えると、粘稠性の懸濁液が生じた。混合物を０℃で１時間攪拌するが、この時点で、塩化リチウム２．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を１回で加え、続いて、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン１０ｇ（４２ｍｍｏｌ）を４回のバッチで加えた。攪拌を、固体を添加している間ずっと続けた。反応混合物を０℃で１時間、周囲温度で１時間攪拌し、粗いフリットで真空濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物に、ＭＴＢＥ２００ｍｌを加え、渦状に攪拌しながら、混合物を慎重に加温した。この温かいスラリーを濾過すると、表題の化合物１３．０ｇ（収率８３％）が無色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。表題のアシル化オキサゾリジノンを次のステップで、（Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ペント−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンの代わりに使用することもできる。
【０１０６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，３−ジメチル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
ジャケット付き２０Ｌ反応器に、ガス入口および２Ｌ滴下漏斗を取り付けた。窒素掃引を反応器の上で開始し、プロセスの間ずっと維持した。反応器に、塩化リチウム３９２ｇ（９．２６ｍｏｌ）、臭化銅硫化ジメチル錯体１３３２ｇ（６．４７９ｇ）およびテトラヒドロフラン１１Ｌを充填した。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで、−１５℃に冷却した。この反応混合物に、反応温度が−１０℃を上回らないような速度で、３．０Ｍの塩化マグネシウムメチル４．２６８Ｌ（１２．８０ｍｏｌ）を加えた。添加が完了したら、クプラート溶液を−５℃で一晩攪拌し続けた。このクプラート溶液に、（Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ペント−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン５００ｇ（３．０９ｍｏｌ）を固体として加えた。反応を−３℃で２時間攪拌した。クエンチ溶液の温度が２５℃を上回らないような速度で、反応溶液を、酢酸８００ｍＬおよびテトラヒドロフラン２Ｌを含有する２２Ｌ丸底フラスコに充填した。クエンチされた溶液に水６Ｌを加えた。生じたエマルションを濾過し、層を分離した。有機層を４．８ＭのＮＨ４ＯＨ９Ｌで、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ９Ｌで抽出した。有機層をマグネゾールプラグで浄化した。有機相を濃縮すると、粗製の固体８２２ｇが得られた。この粗製の固体をＭｅＯＨ中２０％のＨ２Ｏ８Ｌから再結晶化させ、濾過し、真空炉中で乾燥させると、白色の固体５５０ｇが得られた。白色の固体をＭｅＯＨ中２０％のＨ２Ｏ５Ｌから再結晶化させ、濾過し、真空炉中で乾燥させると、表題の化合物４７５ｇが得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．３３８〜７．２２４（ｍ，５Ｈ）、５．４３１〜５．３９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２８８）、４．６９６〜４．６５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７７３）、４．１２０〜４．０８７（ｍ，１Ｈ）、３．６２２〜３．５５６（ｍ，１Ｈ）、１．６４８〜１．５８４（ｍ，１Ｈ）、１．０４７〜０．９６８（ｍ，１Ｈ）、０．９００〜０．８８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８２３）、０．７３８〜０．７２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６２８）、０．６９３〜０．６５６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４０８）；元素分析Ｃ１６Ｈ２１Ｎ１Ｏ３の計算値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，７．６９；Ｎ，５．０９。実測値：Ｃ，６９．８１；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．０７；ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋１］＋。
【０１０７】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ペンタノン酸
ジャケット付き２０Ｌフラスコに、ガス入口を取り付けた。窒素パージを、反応器上方で開始し、プロセスの間ずっと維持した。このフラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，３−ジメチル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン４５０ｇ（１．６３４ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン３．３７５Ｌを充填した。反応器の内容物を１５℃で攪拌した。氷浴内に置かれた別の３Ｌ丸底フラスコに、水５００ｍＬ、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ１３７ｇ（３．２６９ｍｏｌ）および３０％ｗｔ／ｗｔＨ２Ｏ２９４２ｍＬ（９．８１ｍｏｌ）を充填した。３Ｌ丸底フラスコの内容物を３分間攪拌し、次いで、温度が２５℃を上回らないような速度で、ジャケット付き２０Ｌ反応器に注いだ。反応を１５℃で２時間攪拌し、次いで、２５℃まで上げ、さらに２時間攪拌した。反応器のジャケット温度を−２０℃に設定した。反応温度が２５℃を上回らないような速度で、反応に飽和ＮａＨＳＯ３１．６６Ｌを加えた。層を分離した。水性層を１ＬアリコットのＭＴＢＥで２回抽出した。有機相を合わせ、濃縮すると、固体／油状物混合物が得られた。固体／油状物混合物をヘキサン１．７Ｌ中でスラリー化した。スラリーを濾過し、集めた固体をヘキサン１．７Ｌで洗浄した。ヘキサン濾液を１ＮのＮａＯＨの１．３５Ｌアリコットで２回抽出した。水性抽出物を合わせ、ジクロロメタン８００ｍＬで抽出した。次いで、水性層を濃塩酸２４０ｍｌＬで酸性化した。水溶液をジクロロメタンの１Ｌアリコットで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物２０１ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．９２５（ｂｓ，１Ｈ）、２．２０４〜２．１３５（ｍ，１Ｈ）、１．５５６〜１．４９０（ｍ，１Ｈ）、１．３８２〜１．３００（ｍ，１Ｈ）、１．１１１〜１．０００（ｍ，１Ｈ）、０．９５２〜０．９３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０１８）、０．８０９〜０．７６７（ｍ，６Ｈ）；ガスクロマトグラム９．３０８分、面積で９８．９１％；元素分析Ｃ７Ｈ１４Ｏ２の計算値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，１０．８４；Ｎ，０。実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，１０．７７；Ｎ，０．１８；ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１３１［Ｍ＋１］＋。
【０１０８】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル
窒素入口を備えた１Ｌ丸底フラスコに、塩化マグネシウム２２ｇ（２３０ｍｍｏｌ）、エチルマロン酸カリウム３９ｇ（２３０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２００ｍＬを充填した。フラスコの内容物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、３５℃に冷却した。別の窒素不活性化された５００ｍＬフラスコに、ジメチルホルムアミド２００ｍＬ、カルボニルジイミダゾール２８．６ｇ（１７７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルペンタン酸２０ｇを３０分かけて滴加した。ガスの発生が止まったら、５００ｍｌフラスコの内容物を１Ｌフラスコに加えた。反応を３５℃で２日間攪拌した。反応を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ８００ｍＬで希釈した。水溶液をＭＴＢＥの１Ｌアリコットで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３２００ｍＬで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物３１．７４ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．１８０〜４．１２０（ｍ，２Ｈ）、３．４５４（ｓ，２Ｈ）、２．５２２〜２．４５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０１８）、１．７３８〜１．６７３（ｍ，１Ｈ）、１．４１８〜１．３２８（ｍ，１Ｈ）、１．２７０〜１．２１７（ｍ，３Ｈ）、１．１１３〜１．０１０（ｍ，４Ｈ）、０．８８９〜０．８１５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋１］＋。
【０１０９】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシイミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステル
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル（２１．２３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２００ｍＬに溶かし、メトキシアミン−ＨＣｌ１０．６ｇ（１２７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム固体１０．６ｇ（１２７ｍｍｏｌ）に加えた。このスラリーを室温で４８時間攪拌した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）および水１００ｍＬを加え、生じた相を分離した。有機相を水１００ｍＬで洗浄し、蒸発させると、２相混合物が得られた。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。水性相をヘキサン５０ｍＬで抽出し、合わせた有機相を水５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物２１．２４ｇ（収率８７．４％）が澄明な黄色の油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３９９．７７ＭＨｚ）δ０．８４〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１０〜４．２（ｍ，３Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的ｍ／ｅ  Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２３０。実測値：ｍ／ｅ  ２３０。
【０１１０】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプト−２−（Ｚ）−エノン酸エチルエステル
（４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシイミノ−４，５−ジメチル−ヘプタノン酸エチルエステル２１．１ｇ（９２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液をスポンジニッケル（１０ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ａ７０００）で処理した。生じたスラリーをＰａｒｒシェーカータイプの水素化器で５０ｐｓｉ、室温で２０時間水素化した。この時点で、付加的なニッケル触媒１０ｇを加え、水素化を全部で４２．０時間続けた。スラリーを濾過し、固体を新鮮なメタノールで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させると、表題の化合物１７．７５ｇ（収率９６．８％）が無色の油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３９９．７７ＭＨｚ）δ０．８３〜０．８９（ｍ，６Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５（ｓ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的ｍ／ｅ  Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２００。実測値：ｍ／ｅ  ２００。
【０１１１】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプト−２−（Ｚ）−エノン酸エチルエステル
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプト−２−（Ｚ）−エノン酸エチルエステル１５．８４ｇ（７９．８４ｍｍｏｌ）およびピリジン６．８９ｇ（７．０４ｍＬ、８７．８２ｍＬ）の溶液を塩化メチレン２００ｍＬ中で攪拌し、０℃に冷却した。塩化アセチル６．８５ｇ（６．２１ｍＬ、８７．８２ｍＬ）の塩化メチレン２０ｍＬ溶液を１時間かけて滴加した。溶液を室温まで加温し、２時間攪拌した。１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で簡単に乾燥させた。溶剤を蒸発させ、次いで、生じた油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：１（ｖ／ｖ）を備えたシリカ（シリカ２００ｇ、２３０〜４００メッシュ）の短いカラムに通過させた。生成物を含有するフラクションを蒸発させると、表題の化合物１３．７５ｇ（収率７１．７％）が澄明なほぼ無色の油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３９９．７７ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０〜１．４５（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、３．７９〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的ｍ／ｅ  Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２４２。実測値：ｍ／ｅ  ２４２。
【０１１２】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステル
メタノール２００ｍＬ中に（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプト−２−（Ｚ）−エノン酸エチルエステル１３．７５ｇ（５７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（１．５ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ＃２１２７、ロット１３４４９）で処理した。生じたスラリーをＰａｒｒシェーカータイプの水素化器で４０ｐｓｉｇから５０ｐｓｉ、室温で全部で３．８時間水素化した。スラリーを濾過し、固体を新たなメタノールで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させると、表題の化合物１３．６３ｇ（収率９８．６％）が無色の油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３９９．７７ＭＨｚ）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８〜１．１（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的ｍ／ｅ  Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２４４。実測値：ｍ／ｅ  ２４４。
【０１１３】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステル（１３．６３ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を環流下に、１Ｍの塩酸２００ｍｌと共に７２時間加熱した。溶液を冷却し、ＭＴＢＥの５０ｍＬアリコットで２回抽出した。水性相を蒸発させて、半固体にした。アセトニトリル（４×１００ｍＬ）を加え、蒸発させると、表題の化合物１０．７５ｇ（収率８９％）が白色の結晶固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３９９．７７ＭＨｚ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．０２〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＋１７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．６１（ｍ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的ｍ／ｅ  Ｃ９Ｈ２０ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１７４。実測値：ｍ／ｅ  １７４。
【０１１４】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩（１０．８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かした。この溶液に、トリエチルアミン（５．２ｇ、７．２ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間攪拌し、次いで、蒸発させて、綿状の固体にした。ジクロロメタン（３７６ｍＬ）を加え、生じたスラリーを室温で４５分間攪拌した。次いで、アセトニトリル１８８ｍＬを加え、スラリーを３０分間攪拌し、次いで濾過した。固体をジクロロメタン−アセトニトリル２：１（ｖ／ｖ）２０ｍＬで洗浄し、窒素プレス上で乾燥させると、表題の化合物７．６４ｇ（収率８５．６％）が白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３９９．７７ＭＨｚ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的ｍ／ｅ  Ｃ９Ｈ１９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１７４。実測値：ｍ／ｅ  １７４。
【０１１５】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸−１／６−コハク酸錯体−１／６−水和物、即ち、６−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸）：１−（コハク酸）：１−（Ｈ２Ｏ）
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸（７．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびコハク酸（２．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を水２０．２ｍＬに懸濁させた。このスラリーを１００℃に加熱して、固体を溶かした。アセトニトリル（２５３ｍＬ）をこの熱い溶液に加えた。混合物を５５℃で１時間攪拌し、次いで、一晩かけて徐々に室温まで冷却した。生じた固体を濾過し、アセトニトリル１０ｍＬで洗浄し、窒素プレス上で乾燥させると、表題の化合物６．２１ｇ（収率７２％）が綿状の白色の結晶として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３９９．７７ＭＨｚ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３９９．７７ＭＨｚ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，０．６７Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的ｍ／ｅ  Ｃ９Ｈ１９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１７４。実測値：ｍ／ｅ  １７４。元素分析  ６−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ  ３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸）：１−（コハク酸）：１−（Ｈ２Ｏ）、Ｃ５８Ｈ１２２Ｎ６Ｏ１３の計算値：Ｃ，５９．２６；Ｈ，１０．４６；Ｎ，７．１５。実測値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，１０．５８；Ｎ，７．０９。ＫＦ  Ｃ５８Ｈ１２２Ｎ６Ｏ１３の計算値：Ｈ２Ｏ、１．４３重量％。実測値：Ｈ２Ｏ、１．５０重量％。
【０１１６】
（実施例２）
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
オーバーヘッド攪拌機、熱電対および蒸留ヘッドを備えた５Ｌ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ１００ｍｌおよびトルエン３．５Ｌ中の（１Ｒ，２Ｓ）−ジフェニル−２−アミノエタノール５５０ｇ（２．５７９ｍｏｌ）、カルボン酸ジエチル４５７ｇ（３．８６８ｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＯＥｔ１８ｇ（０．２５８ｍｏｌ、０．１当量）を充填した。９０℃の内部温度が達成され、ＥｔＯＨ蒸留が始まるまで、反応を加熱した。１１０℃の内部温度が達成されるまで（７時間）、反応を環流させた。蒸留ヘッドを介して溶剤５００ｍＬが除去される毎に、トルエン５００ｍｌを反応に戻し添加した。溶剤が全部で約１．６Ｌ除去された。反応を放置して室温まで冷却し、次いで、Ｎ２２ｐｓｉｇを用いて、３Ｌの粗いガラス漏斗で濾過した。窒素を一晩ケークの上に吹かすと、表題の化合物５８０ｇ（収率９４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．０９０〜６．９８５（ｍ，６Ｈ）、６．９３０〜６．８７７（ｍ，４Ｈ）、５．９００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０１）、５．２０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０１）。
【０１１７】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ヘキセ−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（選択肢Ａ）
ジャケット付き２０Ｌ反応器に、環流凝縮器を取り付けた。この反応器に、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン１１００ｇ（４．５９７ｍｏｌ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸８８４ｇ（６．８９６ｍｏｌ）、ＥＥＤＱ１７０５ｇ（６．８９６ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ４８ｇ（１．１４９ｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ１６Ｌを充填した。反応混合物を６５℃に加熱し、２００分間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌの３．５Ｌアリコットで３回抽出した。合わせた水性抽出物を濾過すると、白色の固体が得られた。回収した白色の固体を、有機層に戻し添加した。２０Ｌ反応器に、蒸留ヘッドを取り付け、有機層を蒸留して、連続して、ＥｔＯＡｃ１３．５Ｌ（この後、ヘプタン５Ｌを反応器に加えた）；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５Ｌ（この後、ヘプタン５Ｌを反応器に加えた）；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２．７Ｌ（この後、ヘプタン２．７Ｌを反応器に加えた）を除去した。反応器の内容物を２５℃まで冷却し、生じた混合物を窒素５ｐｓｉｇ下に濾過し、一方で、ヘプタン４Ｌで洗浄した。湿ったケークを窒素圧下に一晩乾燥させると、表題の化合物１５２１ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．１２〜６．９４（ｍ，８Ｈ）、６．８３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１３，１．７０９）、６．０６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５７）、６．０５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４７，１．２２１）、５．７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５７）、２．１１９〜２．０６４（ｍ，２Ｈ）、１．７７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９９７）、１．３９４（ｍ，２Ｈ）、０．８７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２４）；元素分析  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ１Ｏ３の計算値：Ｃ，７５．６２；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．０１。実測値：Ｃ，７５．２６；Ｈ，６．７２；Ｎ，３．９５。
【０１１８】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（Ｅ）−メチル−ヘキセ−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（選択肢Ｂ）
（Ｅ）−２−メチル−２−ヘキセノン酸（６．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍＬ溶液に０℃で、トリエチルアミン１６．３ｍＬ（１１７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化ピバロイル５．８ｍＬ（４７ｍｍｏｌ）を加えると、粘稠性の懸濁液が生じた。混合物を０℃で１時間攪拌し、この時点で、塩化リチウム２．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を１回で加え、続いて、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジン１０．０ｇ（４２ｍｍｏｌ）を４バッチで加えた。攪拌を固体添加の間ずっと維持した。生じた混合物を０℃で１時間、次いで、周囲温度で１時間攪拌し、粗いフリットで真空濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物に、ＭＴＢＥ１００ｍｌを加え、混合物を渦状に攪拌しながら慎重に加温した。温かいスラリーを濾過すると、表題の化合物１０．５ｇ（収率６４％）が無色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１９】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
２２Ｌ４口丸底フラスコに、添加漏斗、機械式攪拌機および窒素入口を取り付けた。系を、窒素で１時間パージした。ＴＨＦ（６Ｌ）をフラスコに充填し、続いて、ＣｕＢｒ・Ｓ（ＣＨ３）２１２３６ｇ（６．０１ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ３６４ｇ（８．５９ｍｏｌ）を充填した。反応を周囲温度で１５分間攪拌した。溶液を−３５℃に冷却し、反応混合物の内部温度が−２５℃未満に維持されるような速度で、ＣＨ３ＭｇＣｌのＴＨＦ中３Ｍの溶液３．９６Ｌ（１１．８８ｍｏｌ）を充填した。ＣＨ３ＭｇＣｌの添加が終了した後に、反応を１時間攪拌した。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ヘキセ−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（１．００Ｋｇ、２．８６ｍｏｌ）を固体として１回で加え、反応を−３０℃で４時間攪拌した。反応混合物を２時間かけて、機械式攪拌機、輸送管、真空管を備えていて、氷水浴中で冷却されている１：１の酢酸：ＴＨＦ溶液４Ｌ溶液を含有する別の２２Ｌフラスコに移した。クエンチされた溶液を３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中２ＭのＮＨ４ＯＨ４Ｌおよび水２Ｌで希釈した。二相混合物を１５分間攪拌し、相を分離した。有機相を２ＭのＮＨ４ＯＨ溶液の４Ｌアリコットで４回洗浄した。洗浄液または有機相に青色が観察されなくなったら、有機相を水８Ｌで希釈し、蒸留ポットの内部温度が９５℃に達するまで、ＴＨＦを留去した。懸濁液を周囲温度まで冷却し、濾過した。固体を、水４Ｌで洗浄し、吸引乾燥すると、オフホワイト色の固体８６８．２ｇが得られた。この材料を、１時間当たり５℃の速度で冷却しながら、９５：５のヘプタン：トルエン２Ｌから再結晶化させると、表題の化合物３１７．２５ｇが白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１２〜６．８５（ｍ，１０Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８１）、３．８３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．３１（ｍ，１Ｈ）。１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４）、１．１０〜０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５９）、０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０）ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３６６．２。
【０１２０】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン酸
機械式攪拌機、５００ｍＬ添加漏斗、窒素入口および温度計を備えた１２Ｌ４口丸底フラスコに、ＴＨＦ４５１５ｍＬおよび（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン３３０．０ｇを充填した。アセトン／氷浴を使用して、生じた液体混合物（すべて固体は溶解している）を−５℃から０℃に冷却した。ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ６０．６ｇの脱イオン水１８００ｍＬ溶液を０℃から５℃に冷却し、２Ｌエルレンマイアーフラスコ中の冷たい３０％（ｗｔ／ｗｔ）過酸化水素５１２ｇと合わせた。氷／水浴を使用して、溶液を冷たく保った。１２Ｌ反応フラスコ中のオキサゾリジノン／ＴＨＦ溶液が−５℃から０℃に達したら、添加漏斗に、冷ＬｉＯＨ／水／Ｈ２Ｏ２溶液約１／４を充填した。反応器ヘッドスペース中の酸素濃度を最少にするために、窒素掃引を維持しながら、反応温度が０℃から５℃に維持される速度で、ＬｉＯＨ／水／Ｈ２Ｏ２溶液を、激しく攪拌されているオキサゾリジノン／ＴＨＦ溶液に滴加した。すべての溶液が反応混合物に加えられるまで（０．４５ｍｏｌ規模で約４０分）、必要ならば、滴加漏斗に、ＬｉＯＨ／水／Ｈ２Ｏ２溶液約１／４を再充填した。添加が完了した後に、混合物を０℃から５℃で５時間攪拌したが、その間に、反応混合物は、均一な溶液から白色のスラリーに変化した。Ｎａ２ＳＯ３３４１ｇおよびＮａＨＳＯ３１８８ｇの脱イオン水２９９８ｍＬ溶液（１５重量％）を、滴加漏斗を介して約１．５時間かけて反応混合物に滴加したが（反応は発熱性であった）、その間、反応を０℃から１０℃に維持した。添加の後に、反応混合物を０℃から１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、ヨウ化カリウム−デンプン試験紙で試験して、過酸化物が存在しないことを保証した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ２０００ｍＬを充填し、５分間攪拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ２０００ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５００ｍＬ）で洗浄した。無色の有機溶液を真空濃縮して（３５℃〜４０℃）、「湿った」白色の固体にした。ヘプタン（１０００ｍＬ）を加え、スラリーを真空濃縮して（３５〜４０℃）、湿った白色の固体にした。ヘプタン（５０００ｍＬ）を加え、スラリーを０℃から５℃に１６時間、次いで、−１０℃から−５℃に１時間維持した。冷スラリーをセライトの薄いパッドで濾過し、濾過ケークを−１０℃〜−５℃のヘプタン１００ｍＬで洗浄した。無色の濾液を真空濃縮（４０℃〜４５℃）すると、表題の化合物１３０ｇが淡黄色の油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．４１（ｍ，１Ｈ）；ＧＣキラル純度：９９．１８％（ジアステレオマー０．８２％）（酸直接法）。化学純度：１００％。元素分析  Ｃ８Ｈ１６Ｏ２の計算値：Ｃ，６６．６３；Ｈ，１１．１８。実測値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，１１．４１。
【０１２１】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル（選択肢Ａ）
環流凝縮器、機械式攪拌機、窒素入口および温度計を備えた５Ｌ三口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ１３９０ｍＬおよびエチルマロン酸カリウム３８９．３ｇを充填した。内部温度が５０℃未満であるように、ＭｇＣｌ２（２１７．８ｇ）を３つの等しいポーションで加えた。温度制御される加熱マントを使用して、生じた灰色のスラリーを５５℃から６０℃に加熱した。混合物を５５℃から６０℃で５時間攪拌した。５００ｍＬ添加漏斗、機械式攪拌機、窒素入口および温度計を備えた２Ｌ３口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ６８０ｍＬおよび１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）２８６．８ｇを充填した。添加漏斗に、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルヘキサノン酸２１９．９ｇの無水ＴＨＦ３５０ｍＬ溶液を少量ずつ充填した。ＣＯ２の発生を制御し、反応温度を２０℃から２５℃に維持する速度で、ジメチル−ヘキサノン酸／ＴＨＦ溶液全体を、攪拌ＣＤＩ／ＴＨＦ懸濁液に滴加した。添加の後に、反応混合物を２０℃から２５℃で１時間攪拌したが、その間に、スラリーは淡黄色の溶液になった。５時間の反応時間の後に、マロン酸塩／ＭｇＣｌ２反応混合物を２０℃から２５℃に冷却し、凝縮器を１Ｌ添加漏斗に代えた。添加漏斗に、ジメチルヘキサン酸／ＣＤＩ／ＴＨＦ懸濁液反応混合物を少量ずつ充填した。この反応混合物全体を、攪拌マロン酸塩／ＭｇＣｌ２／ＴＨＦ反応混合物に約１０分かけて滴加した。添加が終了した後に、反応混合物を３５℃から４０℃に加熱した。多少の発泡が記録された。反応混合物を３５℃から４０℃に１６時間攪拌した。反応混合物を２０℃から２５℃に冷却し、機械式攪拌機および温度計を備えた１２Ｌ３口丸底フラスコに、２ＮのＨＣｌ水溶液３０６０ｍＬを充填した。内部温度を２０℃〜２５℃に維持しながら、反応混合物（灰色の懸濁液）をＨＣｌ水溶液に少量ずつ加えた。反応温度を氷／水浴で抑えた；反応混合物のｐＨは、約１であった。添加の後に、反応混合物を２０℃から２５℃で２時間攪拌した。反応混合物に次いで、ＥｔＯＡｃ４０００ｍＬを充填し、５分間攪拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ２０００ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液（２×１５００ｍＬ）；水１０００ｍＬ（不完全相の分離）；半飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１５００ｍＬ）；水１０００ｍＬ；およびブライン（２×１０００ｍＬ）で順次洗浄した。（水性塩基洗浄により、未反応のマロン酸エステル−酸が除去された）。麦わら色の有機溶液を真空下に濃縮すると（３５℃〜４０℃）、多少白色の固体が存在する濁った淡黄色の油状物が得られた。この油状物を、ｎ−ヘプタン１５００ｍＬに再び溶かし、濾過した。濾液を真空下に濃縮すると（４０℃〜４５℃）、表題の化合物３２７ｇが淡黄色の油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．４２〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。ＧＣ化学純度：９６．２４％。
【０１２２】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル（選択肢Ｂ）
ジクロロメタン２０ｍＬ中に（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン酸２．０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、クロロメチレンジメチル−アンモニウム塩化物２．１ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を窒素下に１．５時間攪拌した後に、溶剤を蒸発させると、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル塩化物が得られた。ブチルリチウム（３２．７ｍｌ、５２．４ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（４．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下に０℃で加え、２０分間攪拌した。溶液を−７８℃に冷却し、酢酸エチル４．３ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をこの温度で４５分間攪拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル塩化物を、酢酸エチルエノラートに−７８℃で徐々に加え、生じた反応混合物を放置して室温に加温した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、０℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルに抽出した。溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生じた残留物をシリカプラグで濾過し、ヘキサン／酢酸エチルの６０／４０溶液で溶離すると、表題の化合物２．７ｇ（収率８９．２％）が油状物として得られた。
【０１２３】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル（選択肢Ｃ）
ジクロロメタン１０ｍＬ中に（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルヘキサン酸１．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、クロロメチレンジメチル−アンモニウム塩化物１．１ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を窒素下に１．５時間攪拌した。続いて、溶剤を蒸発させると、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル塩化物が得られた。アセトニトリル５０ｍＬ中にモノエチルマロン酸カリウム２．５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、塩化マグネシウム１．７ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．２ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応を０℃に冷却し、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル塩化物のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を徐々に加え、続いて、トリエチルアミン（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４０℃に加熱し、この温度で６時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生じた残留物をシリカプラグで濾過し、ヘキサン／酢酸エチルの６０／４０溶液で溶離すると、表題の化合物１．３ｇ（収率８７．８％）が油状物として得られた。
【０１２４】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシアミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エノン酸エチルエステル
磁気攪拌および窒素入口を備えた２Ｌ３口丸底フラスコに、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル１５３ｇ（０．７１ｍｏｌ）および無水ＥｔＯＨ６００ｍＬを充填した。氷浴を用いて、溶液を０℃〜５℃に冷却し、塩酸メトキシルアミン６５．６ｇ（０．７９ｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸ナトリウム５８．６ｇ（０．７１ｍｏｌ）を加えた。このフラスコ内容物を室温まで徐々に加温し（約２時間）、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。溶剤（ＥｔＯＨ）を減圧下に除去し、混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍｌ）を充填し、続いてこれを除去した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、室温で０．５時間攪拌し、窒素５ｐｓｉｇ下に濾過した。フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下に濃縮すると（５０℃）、表題の化合物１７２ｇ（収率９９％）が淡黄色の油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）０．８７（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，５Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．３〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２５】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エノン酸エチルエステル
反応容器に、（４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシアミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エノン酸エチルエステル１７１ｇ、ＭｅＯＨ１６００ｍＬおよびラネーニッケル（Ｒａ−Ｎｉ）触媒６５ｇを充填した。メトキシアミノエステルを、水素と５０ｐｓｉｇから５５ｐｓｉｇで反応させた。水素化の間、さらなるＲａ−Ｎｉを反応の８時間目（２０ｇ）、２１時間目（２０ｇ）および３７時間目（８ｇ）に加えた。反応が完了したら（５１時間）、Ｒａ−Ｎｉを濾別し、濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物１５０ｇ（収率＞９９％）が油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２６】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エノン酸エチルエステル
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、添加漏斗および窒素入口を備えた１Ｌ３口丸底フラスコに、（４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エノン酸エチルエステル１５０ｇ（０．７０ｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬを加えた。反応混合物を−２０℃に冷却した。混合物に、塩化アセチル（６０ｍｌ、０．８４ｍｏｌ）およびピリジン（６６．８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を順次、０．５時間間隔で加えた。添加の後に、混合物を−２０℃〜０℃で２時間攪拌し、次いで、濾過して、ピリジン・ＨＣｌ塩を除去した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍｌで希釈し、ＮＨ４Ｃｌアリコットで２回洗浄した。有機溶液をシリカゲル（５０ｇ）、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）および炭（２０ｇ）で処理し、室温で０．５時間攪拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物１６６．５ｇ（収率９３％）が油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）４．２〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、１１．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステル
反応器に、（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エノン酸エチルエステル（基質）１６６ｇ、ＭｅＯＨ２６５０ｍＬおよびＰｄ／ＳｒＣＯ３（ロット＃Ｄ２５Ｎ１７）触媒３６ｇを充填した。基質を、Ｈ２と５０ｐｓｉｇから５１ｐｓｉｇの圧力で反応させた。水素化の間、付加的な触媒を、反応の６７時間目（１０ｇ）に加えた。反応が完了したら（９０時間）、Ｐｄ／ＳｒＣＯ３を濾別し、濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物１６７ｇ（収率＞９９％）が油状物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．００〜１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９（ｄ，１Ｈ）。
【０１２８】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸塩酸塩
窒素下に、粗製（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステル１６７ｇを６ＮのＨＣｌ１１００ｍＬで希釈し、室温で１６時間攪拌し、次いで、環流までさらに２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）５００ｍＬを再び充填し、次いで、これを除去した。アセトニトリル（５００ｍＬ）を粗製の白色ＨＣｌ塩に加え、混合物を２０℃から２５℃で１時間攪拌した。生じたスラリーを濾過し、固体を単離すると、表題の化合物９７ｇが得られた（収率６７％、化学純度８９．７％；２種の主要なジアステレオ異性体（６．８％および１．５％）を伴うキラル純度９０．７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９ｔ  Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．６５〜１．０（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．６ＨＺ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸塩酸塩（９２ｇ、０．４１ｍｏｌ）を２Ｌ３口丸底フラスコ内の無水ＭｅＯＨ２５０ｍＬから２６０ｍＬに溶かした。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍｏｌ、４５．８ｇ）を滴加すると、白色の沈殿物が生じた。生じたスラリーを室温で１５分間攪拌した。溶剤を乾燥するまで除去した。白色の固体をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）１Ｌに分散させ、１時間攪拌した。ＣＨ３ＣＮ（０．６Ｌ）を加え、スラリーをさらに０．５時間攪拌した。スラリーを濾過し、固体をＣＨ３ＣＮの５０ｍＬアリコットで２回洗浄すると、表題の化合物７１ｇが白色の固体（収率９２％；キラル純度９８．８％；化学純度９９．７％）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）３．３３〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，３Ｈ）。
【国際調査報告】
2007527905.tif 000007
2007527905.tif 000008
2007527905.tif 000009
2007527905.tif 000010