(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１個は（ＩＩ）であり、かつＲ1〜Ｒ15及びｎは明細書中で定義されるようなものである］の化合物、並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステルに関する。本発明は、さらに、そのような化合物を含有している医薬組成物、それらの調製のための方法、並びにＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの使用に関する。
2007527880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007527880.tif 000027
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ4及びＲ5は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１個は
【化２】
2007527880.tif 000028
［式中、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ12又はＲ13のうちの１個は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；かつ他方は孤立電子対であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ15は、アリール又はヘテロアリールであり；そして
ｎは、１、２又は３である］である］
の化合物;並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項２】
式
【化３】
2007527880.tif 000029
［式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ15及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物；並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項３】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が水素である、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項４】
式
【化４】
2007527880.tif 000030
［式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ15及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物；並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が水素である、請求項４記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
【請求項６】
式
【化５】
2007527880.tif 000031
［式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ15及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物；並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項７】
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が水素である、請求項６記載の式Ｉ−Ｃの化合物。
【請求項８】
Ｒ1が水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ2及びＲ3が、互いに独立に、水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１個がメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が水素、Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
ｎが１又は２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ｎが３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１個が
【化６】
2007527880.tif 000032
であり、そしてＲ10〜Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15及びｎが、請求項１において定義されたとおりである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ12が、Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルである、請求項１５記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ15が、置換されていないフェニル、又はＣ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノより選択された基１〜３個で置換されたフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ15が、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（５−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−ｌ−イル）−酢酸、
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、及び
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、及び
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を製造するための製造方法であって、
ａ）式
【化７】
2007527880.tif 000033
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノより選択され、但し、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8のうちの１個は−ＯＨである］
の化合物を、式
【化８】
2007527880.tif 000034
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ16は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又はその他の脱離基である］
の化合物と反応させて、式
【化９】
2007527880.tif 000035
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は請求項１に定義されたとおりである］
の化合物を得、場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式Ｉの化合物を得ること；又は、別法として、
ｂ）式
【化１０】
2007527880.tif 000036
［式中、Ｒ4〜Ｒ9は、請求項１において定義されたとおりである］の化合物を、式
【化１１】
2007527880.tif 000037
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ17は、ハロゲン、トリフレート又はその他の脱離基である］の化合物と反応させて、式
【化１２】
2007527880.tif 000038
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は請求項１に定義されたとおりである］の化合物を得、場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式Ｉの化合物を得ること、を含む製造方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の製造方法により製造された、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を、ヒト又は動物へ投与することを含む方法。
【請求項２８】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための医薬品を調製するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
糖尿病、インスリン非依存性真性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、詳細には、低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化性疾患、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、肥満、血圧上昇、内皮機能障害、血液凝固亢進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患並びに増殖性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル及びメタボリックシンドローム（シンドロームＸ）の治療及び／又は予防のための、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
上記と実質的に同様の新規の化合物、製造方法及び方法、並びにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【化１３】
2007527880.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ4及びＲ5は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１個は
【化１４】
2007527880.tif 000004
［式中、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ12又はＲ13のうちの１個は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；かつ他方は孤立電子対であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ15は、アリール又はヘテロアリールであり；かつ
ｎは、１、２又は３である］である］
の新規のインドリル誘導体、並びにそれらの鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステルに関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、脂質モジュレーター及びインスリン感受性改善薬として有用であることが見出された。特に、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ活性化剤である。
【０００３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲは、遺伝子発現を調節し、多数の代謝経路を制御する、リガンドによって活性化される転写因子である。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても既知）及びＰＰＡＲγという３種のサブタイプが記載されている。ＰＰＡＲδは広範囲に発現している。ＰＰＡＲαは、肝臓、腎臓及び心臓に主に発現している。ＰＰＡＲγには、少なくとも２種の主要なアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、大部分の組織に発現しており、より長いアイソフォームＰＰＡＲγ２は、ほぼ排他的に脂肪組織に発現している。ＰＰＡＲは、グルコース及び脂質のホメオスタシス及び代謝、エネルギーバランス、細胞分化、炎症並びに心血管イベントの調節を含む多様な生理学的応答をモジュレートする。
【０００４】
冠動脈疾患を有する全患者のおよそ半分は、血漿中の低ＨＤＬコレステロール濃度を有している。ＨＤＬのアテローム防御（atheroprotective）機能は、およそ２５年前に最初に脚光を浴び、ＨＤＬレベルに影響を与える遺伝因子及び環境因子の探索を刺激した。ＨＤＬの防御機能は、コレステロール逆輸送と呼ばれる過程における役割から来る。ＨＤＬは、動脈壁の動脈硬化病巣の細胞を含む末梢組織の細胞からのコレステロールの除去を媒介する。次いで、ＨＤＬは、胆汁への変換及び排除のため、そのコレステロールを肝臓及びステロール代謝器官へと運搬する。フラミンガム研究からのデータは、ＬＤＬ−Ｃレベルと無関係に、ＨＤＬ−Ｃレベルから冠動脈疾患リスクが予測されることを示した。３５mg/dl未満のＨＤＬ−Ｃを有している２０歳以上の米国人において推定された年齢に関して調整された有病率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。現在、ＨＤＬ−Ｃの実質的な増加が、様々なナイアシン製剤を用いた治療により達成されている。しかしながら、実質的な副作用が、このアプローチの治療的可能性を制限している。
【０００５】
米国の２型糖尿病と診断された患者１４００万人のうち９０％もが、過体重又は肥満であり、２型糖尿病患者は、高い割合で、異常なリポタンパク質濃度を有している。総コレステロール＞２４０mg/dlの有病率は、糖尿病の男性で３７％、女性で４４％である。ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg/dlの率は、それぞれ３１％及び４４％、ＨＤＬ−Ｃ＜３５mg/dlの率は、それぞれ２８％及び１１％である。糖尿病は、血中のグルコースレベルを制御する患者の能力が、インスリンの作用に対する応答の部分的な障害のために減少する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国の全糖尿病患者のうち８０〜９０％がこれに罹患している。Ｔ２Ｄにおいては、膵臓ランゲルハンス島が、インスリンを産生し続けている。しかしながら、インスリンの作用のための標的器官、主として、筋肉、肝臓及び脂肪組織が、インスリン刺激に対する著しい抵抗性を示す。身体は、非生理的に高いレベルのインスリンを産生することにより補い続けるが、最終的に、疾患の後期には、膵臓のインスリン産生能力の消耗及び欠乏のため減少する。したがって、Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧、内皮機能障害及び炎症性動脈硬化症を含む複数の共存症と関連した心血管メタボリックシンドロームである。
【０００６】
異脂肪血症及び糖尿病のための第一選択治療には、一般に、低脂肪かつ低グルコースの食事、運動及び減量が含まれる。しかしながら、治療法の遵守は中程度であるかもしれず、疾患が進行するにつれ、例えば、異脂肪血症のためのスタチン及びフィブラートのような脂質モジュレーティング剤、並びにインスリン抵抗性のための血糖降下薬、例えばスルホニル尿素又はメトホルミンによる、様々な代謝不全の治療が必要になる。自己のインスリンに対して患者を再感作し（インスリン感受性改善薬）、それにより、血中のグルコース及びトリグリセリドのレベルを正常にまで回復させ、そして多くの場合に、外因性インスリンの必要性を排除するか又は減少させる、有望な新たな種類の薬物が、最近導入されている。ピログリタゾン（Ａｃｔｏｓ（商標））及びロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（商標））は、ＰＰＡＲγ−アゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）の種類に属し、その種類の中で最初に、数カ国においてＮＩＤＤＭのために承認された。しかしながら、これらの化合物は、（トログリタゾンで見られるような）稀ではあるが重度の肝毒性を含む副作用を示す。また、それらは、患者の体重を増加させる。したがって、より高い安全性及びより少ない副作用を有する、新たな、より効果的な薬物が、緊急に必要とされている。最近の研究は、ＰＰＡＲδのアゴニスト作用が、増強された治療的可能性を有する化合物をもたらすであろうという証拠を提供しており、すなわち、そのような化合物は、現在の治療と比較してより優れたＨＤＬ−Ｃ上昇に対する効果、及びインスリンレベルの正常化に対する付加的な正の効果により、脂質プロファイルを改善させるはずである（Oliverら; Proc Nat Acad Sci USA 2001;98:5306-11）。最近の観察は、トリグリセリド減少における周知の役割に加え、独立した、ＰＰＡＲαにより媒介されるインスリン感受性改善に対する効果が存在することを示唆している（Guerre-Milloら; J Biol Chem 2000;275:16638-16642）。したがって、選択的なＰＰＡＲαアゴニスト、選択的なＰＰＡＲδアゴニスト又はＰＰＡＲα／δアゴニストは、純粋なＰＰＡＲγアゴニストで見られる体重増加のような副作用なしに、より優れた治療効力を示すかもしれない。
【０００７】
本発明の新規の化合物は、極めて効率的に、はるかに改良された薬物動態特性をもって、ＰＰＡＲαに結合して選択的に活性化するか、又はＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαに結合して同時に共活性化するという点で、当技術分野において既知の化合物より優っている。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγに対する効果なしに、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδの活性化の抗異脂質血症効果及び抗糖血症効果を併せ持っている。結果として、ＨＤＬコレステロールが上昇し、トリグリセリドが低下し（＝脂質プロファイルの改善）、そして血漿中のグルコース及びインスリンが減少する（＝インスリン感受性改善）。さらに、そのような化合物は、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を低下させ、そして炎症性動脈硬化症にも対抗し得る。さらに、そのような化合物は、慢性関節リウマチ、骨関節炎及び乾癬のような炎症性疾患の治療にも有用であるかもしれない。組み合わせられた異脂肪血症及びＴ２Ｄ疾患シンドロームの多数の面が、ＰＰＡＲδ選択的アゴニスト並びにＰＰＡＲδ及びα共アゴニストにより解決されるため、それらは、当技術分野において既知の化合物と比較して、増強された治療的可能性を有していると予想される。
【０００８】
本発明の化合物は、さらに、既知の化合物と比較して改良された薬理学的特性を示す。
【０００９】
他に示されない限り、本明細書において本発明を記載するために使用された様々な用語の意味及び範囲を説明し定義するため、以下の定義を明記する。
【００１０】
単独の、又は他の基と組み合わせられた「アルキル」という用語は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の、分岐状又は直鎖状の１価飽和脂肪族炭化水素基をさす。
【００１１】
単独の、又は他の基と組み合わせられた「低級アルキル」又は「Ｃ1-7−アルキル」という用語は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の、分岐状又は直鎖状の１価のアルキル基をさす。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及び本明細書において特に例示された基のような基により例示される。
【００１２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をさす。
【００１３】
「フルオロ−低級アルキル」又は「フルオロ−Ｃ1-7−アルキル」という用語は、フッ素で一置換又は多置換された低級アルキル基をさす。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2及び本明細書において特に例示された基である。
【００１４】
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’はアルキルである］をさす。「低級アルコキシ」又は「Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’は低級アルキルである］をさす。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。好ましいのは、本明細書において特に例示された低級アルコキシ基である。
【００１５】
「低級フルオロアルコキシ」又は「フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、フッ素で一置換又は多置換された先に定義されたような低級アルコキシ基をさす。低級フルオロアルコキシ基の例は、例えば、−ＯＣＦ3及び−ＯＣＨ2ＣＦ3である。
【００１６】
単独の、又は組み合わせられた「低級アルケニル」又は「Ｃ2-7−アルケニル」という用語は、オレフィン結合を含み、そして７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状又は分岐状の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は２−プロペニルである。
【００１７】
単独の、又は組み合わせられた「低級アルキニル」又は「Ｃ2-7−アルキニル」という用語は、三重結合を含み、そして７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状又は分岐状の炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル又は２−プロピニルである。
【００１８】
「シクロアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含有している飽和炭素環式基を意味する。
【００１９】
「アリール」という用語は、一置換又は多置換されていてもよく、特に、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、低級アルコキシ、低級フルオロアルコキシ、アリール及び／又はアリールオキシで一置換又は二置換されていてもよい、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。好ましいのは、特に例示されたアリール基である。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−、及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル又はピロリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択された原子を１個、２個又は３個含み得る芳香族５員又は６員環をさす。「ヘテロアリール」という用語は、さらに、インドールもしくはキノリンのような、一方もしくは両方の環が、窒素、酸素又は硫黄より選択された原子を１個、２個又は３個含有し得る、２個の５員もしくは６員環を含む二環式芳香族基、又は、例えばインドリニルのような、部分的に水素化された二環式芳香族基をさす。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関して既に記載されたような置換パターンを有し得る。好ましいヘテロアリール基は、例えば、上記のように置換されていてもよい、好ましくは、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで置換されていてもよいチエニル及びフリルである。
【００２１】
「孤立電子対」とは、原子、特に窒素原子の、結合に使用されていない外殻の電子対である。
【００２２】
「保護基」という用語は、官能基の反応性を一時的に阻止するために使用される、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル又はイミン誘導体のような基をさす。周知の保護基は、例えば、アミノ基の保護のため使用され得るｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニルもしくはジフェニルメチレン、又はカルボキシ基の保護のため使用され得る低級アルキルエステル、β−トリメチルシリルエチルエステル及びβ−トリクロロエチルエステルである。
【００２３】
「異性体」とは、同一の分子式を有しているが、原子の結合の性質もしくは順序、又は空間における原子の配置が異なっている化合物である。空間における原子の配置が異なっている異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれる場合もある。４個の同一でない置換基と結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００２４】
「医薬的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩、例えば、Ｎａ塩及びＫ塩、アルカリ土類金属塩、例えば、Ｃａ塩及びＭｇ塩、並びにアンモニウム塩又は例えばトリメチルアンモニウム塩のような置換されたアンモニウム塩のような、医薬的に許容される塩基による式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。「医薬的に許容される塩」という用語は、そのような塩にも関する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和、例えば、水和されていてもよい。溶媒和は、製造過程においてなされてもよいし、又は、例えば、最初は無水であった式（Ｉ）の化合物の吸湿特性の結果（水和）として起こってもよい。医薬的に許容される塩という用語には、医薬的に許容される溶媒和物も含まれる。
【００２６】
「医薬的に許容されるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルへと変換された式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルのエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルのエステルが、好ましいエステルである。メチル及びエチルのエステルが、特に好ましい。「医薬的に許容されるエステル」という用語は、さらに、生存している生物に対して非毒性の、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機の酸により、ヒドロキシ基が対応するエステルへと変換された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２７】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
【化１５】
2007527880.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ4及びＲ5は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１個は
【化１６】
2007527880.tif 000006
［式中、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ12又はＲ13のうちの１個は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；かつ他方は孤立電子対であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ15は、アリール又はヘテロアリールであり；そして
ｎは、１、２又は３である］である］
の化合物;並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステルに関する。
【００２８】
好ましい本発明の式Ｉの化合物は、  式
【化１７】
2007527880.tif 000007
［式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ15及びｎは、先に定義されたとおりであり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］
を有する化合物；並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステルである。
【００２９】
より好ましいのは、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が水素である、本発明に係る式Ｉ−Ａの化合物である。
【００３０】
式
【化１８】
2007527880.tif 000008
［式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ15及びｎは、先に定義されたとおりであり；
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］
を有する式Ｉの化合物;並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステルも、好ましい。
【００３１】
特に好ましいのは、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が水素である、式Ｉ−Ｂの化合物である。
【００３２】
さらなる好ましい式Ｉの化合物は、式
【化１９】
2007527880.tif 000009
［式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ15及びｎは、先に定義されたとおりであり；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］
を有する化合物；並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステルである。
【００３３】
より好ましいのは、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が水素である式Ｉ−Ｃの化合物である。
【００３４】
さらに、Ｒ1が水素である式Ｉの化合物が、好ましい。
【００３５】
Ｒ2及びＲ3が、互いに独立に、水素又はメチルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００３６】
Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１個がメチルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００３７】
さらに、Ｒ4が水素である式Ｉの化合物が、好ましい。
【００３８】
Ｒ5が水素、Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００３９】
整数ｎは１、２又は３である。好ましいのは、ｎが１である式Ｉの化合物である。さらに、ｎが２である式Ｉの化合物が好ましい。
【００４０】
ｎが３である式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４１】
さらなる好ましい化合物は、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１個が
【化２０】
2007527880.tif 000010
であり、そしてＲ10〜Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15及びｎが、先に定義されたとおりである式Ｉの化合物である。
【００４２】
特に好ましいのは、Ｒ12がＣ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルである化合物である。
【００４３】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が
【化２１】
2007527880.tif 000011
であり、そしてＲ10、Ｒ11、Ｒ13〜Ｒ15及びｎが、先に定義されたとおりである式Ｉの化合物も好ましい。
【００４４】
Ｒ15がアリールである式Ｉの化合物が、好ましい。より好ましいのは、Ｒ15が置換されていないフェニル、又はＣ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノより選択された基１〜３個で置換されたフェニルである式Ｉの化合物であり、Ｒ15がハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されたフェニルである化合物が、特に好ましい。
【００４５】
好ましい式Ｉの化合物の例は、以下のとおりである：
｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ｝−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（５−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛５−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛４−メチル−６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
［rac］−２−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸、
｛６−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
［rac］−２−｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸、
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸。
【００４６】
特に好ましい本発明の式Ｉの化合物は、以下のとおりである：
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（５−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸。
【００４７】
以下の本発明の式Ｉの化合物も、特に好ましい：
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛３−｛２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸。
【００４８】
さらに、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、及び式Ｉの化合物の医薬的に許容されるエステルが、個々に、本発明の好ましい態様を構成する。
【００４９】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えば、ラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在し得る。光学活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分離、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤もしくは溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により、得ることができる。本発明は、これらの形態を全て包含する。
【００５０】
本発明における一般式Ｉの化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物へと変換し直すことができる誘導体を提供するために、官能基において誘導体化され得ることが認識されるであろう。ｉｎ  ｖｉｖｏで一般式Ｉの親化合物を生じることができる、生理学的に許容され、代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、先に定義されたような式（Ｉ）の化合物の製造のための製造方法であり、その製造方法は、ａ）式
【化２２】
2007527880.tif 000012
〔式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノより選択され、但し、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8のうちの１個は−ＯＨである］
の化合物を、式
【化２３】
2007527880.tif 000013
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ16は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又はその他の脱離基である］
の化合物と反応させて、式
【化２４】
2007527880.tif 000014
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は、請求項１に定義されたとおりである］
の化合物を得て、場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式Ｉの化合物を得ること；又は、別法として、
ｂ）式
【化２５】
2007527880.tif 000015
［式中、Ｒ4〜Ｒ9は、請求項１において定義されたとおりである］の化合物を、式
【化２６】
2007527880.tif 000016
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ17はハロゲン、トリフレート又はその他の脱離基である］の化合物と反応させて、式
【化２７】
2007527880.tif 000017
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は請求項１に定義されたとおりである］の化合物を得て、場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式Ｉの化合物を得ること、を含む。
【００５２】
前述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための医薬品として使用され得る。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性真性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、詳細には、低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化性疾患、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、血圧上昇、内皮機能障害、血液凝固亢進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、（例えば、クローン病、炎症性腸疾患、結腸炎、膵炎、胆汁鬱滞／肝臓の繊維症、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬及びその他の皮膚障害、並びに例えばアルツハイマー病又は損なわれた／改善可能な認知機能のような炎症性成分を有する疾患のような）炎症性疾患、並びに増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌及び乳癌のような癌）である。低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、及びメタボリックシンドローム（シンドロームＸ）の治療のための医薬品としての使用が、好ましい。
【００５３】
したがって、本発明は、先に定義されたような化合物と、医薬的に許容される担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物にも関する。
【００５４】
さらに、本発明は、治療的に活性な物質として、特に、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための治療的に活性な物質として使用するための、先に定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性真性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、詳細には、低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化性疾患、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、血圧上昇、内皮機能障害、血液凝固亢進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬及びその他の皮膚障害のような炎症性疾患、並びに増殖性疾患である。
【００５５】
もう一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物へ投与することを含む、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための方法に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性真性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、詳細には、低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化性疾患、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、血圧上昇、内皮機能障害、血液凝固亢進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬及びその他の皮膚障害のような炎症性疾患、並びに増殖性疾患である。
【００５６】
本発明は、さらに、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための、先に定義されたような化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性真性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、詳細には、低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベル、動脈硬化性疾患、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、血圧上昇、内皮機能障害、血液凝固亢進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬及びその他の皮膚障害のような炎症性疾患、並びに増殖性疾患である。
【００５７】
さらに、本発明は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための医薬品の調製のための、先に定義された化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性真性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化性疾患、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、血圧上昇、内皮機能障害、血液凝固亢進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬及びその他の皮膚障害のような炎症性疾患、並びに増殖性疾患である。そのような医薬品は、先に定義された化合物を含む。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法、実施例に記載された方法又は類似した方法により、製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に既知である。出発材料は、商業的に入手してもよいし、又は下記の方法と類似の方法、本文もしくは実施例に引用された参照に記載された方法、もしくは当技術分野において既知の方法により、調製してもよい。
【００５９】
Ｒ8が
【化２８】
2007527880.tif 000018
［Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びｎは、先に定義された意味を有する］と等しい場合、式（Ｉ）の化合物（スキーム１の化合物７及び８）は、スキーム１に図示された方法に従って合成され得る。
【００６０】
同じ反応系列を、Ｒ6又はＲ7が
【化２９】
2007527880.tif 000019
と等しい式（Ｉ）の化合物を合成するために適用することができる。
【００６１】
【化３０】
2007527880.tif 000020
【００６２】
６−ヒドロキシインドー類１、並びに位置異性体４−及び５−ヒドロキシインドール類は、商業的に入手可能であるか、既知であるか、又は当技術分野において既知の方法により合成することができる。化合物１のヒドロキシ官能基は、文献に記載された方法により、例えば、イミダゾールの存在下、好ましくは室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドでそれらを処理して、対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル２を得ることにより、保護することができる（工程ａ）。Ｒ17が、例えば塩素、臭素、トリフレート又はその他の脱離基と等しくてもよいカルボン酸エステル類３による中間体２のＮ−アルキル化は、インドール類４をもたらし、それは、標準的な技術により；例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の存在下に、１０℃と溶媒の還流温度との間の温度において、アセトニトリル又はアセトンのような溶媒中で、又は水素化ナトリウムの存在下、−１０〜５０℃の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、実施することができる（工程ｂ）。エステル誘導体３は、商業的に入手できるし、又は当技術分野において既知の方法により合成されてもよい。文献に記載された方法による、例えば、保護基がシリルエーテルである場合には、−１５℃〜周囲温度の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中で、テトラブチルアンモニウムフルオリドにより処理することによる、インドール類４の脱保護は、ヒドロキシインドール類５を与える（工程ｃ）。（スキーム３〜６に略述されるようにして調製される）ピラゾール化合物６が、周知の手法により：Ｒ16がヒドロキシ基を表す場合には、例えば、トリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−もしくはジエチル−アゾジカルボキシラートを試薬として用いたミツノブ（Mitsunobu）反応を介して、又はトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドを使用することにより、ヒドロキシインドール類５と縮合させ；この変換は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度で実施される。別法として、Ｒ16がハライド、メシラート又はトシラート部分を表す場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチル−エチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような弱塩基の存在下に、室温〜１４０℃の範囲の温度で、好ましくはおよそ５０℃で、ピラゾール化合物６をヒドロキシインドール類５と反応させ、エーテル化合物７を得ることができる（工程ｄ）。場合によっては、これらを、標準的な手法に従い、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中で、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリ金属で処理することによって加水分解し、カルボン酸８を得てもよい（工程ｅ）。（スキーム３〜６に記載されるようにして調製される）ピラゾール化合物６及び／又はヒドロキシインドール類５がキラル中心を含有している場合、エステル化合物７及びカルボン酸類８は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得られ、それは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）��ＰＬＣ又は結晶化により分離できる。
【００６３】
別法として、カルボン酸エステル類７を、工程ｄにおいて与えられた条件の下でのピラゾール類６とヒドロキシインドール類１との位置選択的な縮合（工程ｆ）、及びその後の、工程ｂにおけるエステル４の合成に関して記載されたような、得られたエーテル類９のアルキル化試薬３によるアルキル化（工程ｇ）を介しても、合成することができる。
【００６４】
６−ヒドロキシインドール類１（スキーム１）及びＯ−保護６−ヒドロキシインドール類２（スキーム１）、並びにそれらの位置異性体４−及び５−ヒドロキシインドール類似体は、既知であるか、又は当技術分野において既知の方法により合成することができる。Ｉ中のＲ8がヒドロキシ又は保護されたヒドロキシに等しい場合の、これらの重要中間体（スキーム２の化合物６及び７）の可能な合成の例は、スキーム２に与えられる。Ｒ6又はＲ7がヒドロキシ又は保護基を保持しているヒドロキシに等しい類似の重要な中間体を、同じ反応系列を適用して合成することができる。
【００６５】
【化３１】
2007527880.tif 000021
【００６６】
インドール類１の窒素原子への保護基の導入は、標準的な条件の下で、例えば、好ましくは−７８℃における、ｎ−ブチルリチウムような塩基による脱プロトン、及びその後の、例えば−７８℃〜周囲温度の温度において、テトラヒドロフランような溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの付加により実施することができる（工程ａ）。例えば、−７８℃〜周囲温度の温度において、テトラヒドロフランのような溶媒中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応を通した、保護されたインドール類２のハロゲン化は、３−ハロインドール類３をもたらす（工程ｂ）。化合物３は、好ましくは、−７８℃における、テトラヒドロフランのような溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムによるハロゲン金属交換の後、−７８℃〜周囲温度の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中で、Ｘを例えば塩素、臭素又はヨウ素原子であるアルキル化試薬４、好ましくはヨウ化アルキルと反応させて、３位に置換基を有するインドール類５を形成できる（工程ｃ）。ビルディングブロック６をもたらす化合物５のＮ−脱保護、又は同時Ｎ−及びＯ−脱保護は、文献に記載された方法により、例えば、保護基がシリルエーテル及び／又はシリル化インドール類である場合には、−１５℃〜周囲温度の温度において、テトラヒドロフランのような溶媒中で、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより、実施することができる（工程ｄ）。
【００６７】
３位に塩素、臭素又はヨウ素置換基を保持しているビルディングブロック７は、例えば、−１５℃〜溶媒の還流温度の温度において、ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中で、Ｎ−クロロスクシンイミドとの反応により、ヒドロキシ官能基に保護基を保持していてもよいインドール類１をハロゲン化することにより、合成することができる（工程ｅ）。別法として、同じハロ−インドール類７を、工程ｄにおいて記載されたようなインドール類３のＮ−脱保護又はＮ−及びＯ−脱保護を介して得ることができる（工程ｆ）。
【００６８】
ピラゾール類６（スキーム１）は、商業的に入手可能であるか、既知であるか、又は当技術分野において既知の方法により合成され得る。これらの重要中間体の可能な合成の代表例は、スキーム３〜６に与えられる。
【００６９】
【化３２】
2007527880.tif 000022
【００７０】
置換されたアセトフェノン類及びヘテロアリールケトン類１は、商業的に入手可能であるか、既知であるか、又は当技術分野において既知の方法により合成することができる。オキサラート誘導体による化合物１のアシル化は、標準的な条件の下で、例えば、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、−７８〜５０℃の温度において、エタノールのような溶媒中、ジエチルオキサラートにより、又は−７８℃〜周囲温度の温度において、エーテルのような溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラジドにより、実施することができ、その後の酸性化の後、遊離のピルビン酸エチル２を形成する（工程ａ）。別法として、ピルビン酸エステル類２は、ｉ）例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下、０〜４０℃の温度における、アセトニトリルのような溶媒中、トリメチルシリルクロリドによる処理によって、ケトン類１を対応するシリルエノールエーテル類３へと変換すること（工程ｂ）；ｉｉ）例えば、塩化亜鉛により、金属エノールエーテルを形成させ、その後、０〜５０℃の温度で、トルエン又はジクロロメタンのような溶媒中で、エチルオキサリルクロリドのようなアシル化試薬によるアシル化（工程ｃ）を介しても合成することができる。ピルビン酸エステル類２は、例えば、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度において、エタノールのような溶媒中で、商業的に入手可能であるか、既知であるか、又は当技術分野において既知の方法により合成され得る一置換ヒドラジンＨ2ＮＮＨＲ12／13との縮合を通して、位置異性体ピラゾール類４及び５へと変換することができる（工程ｄ）。別法として、ピラゾール類４及び５は、ｉ）好ましくは還流温度において、エタノール中で、ピルビン酸エステル類２をヒドラジンと反応させること（工程ｅ）；ｉｉ）標準的な条件下で、例えば、水酸化カリウムのような塩基の存在下、−７８℃〜溶媒の還流温度の温度において、エタノールのような溶媒中で、ハロゲン化アルキルによるアルキル化によって得られたピラゾール類６の位置異性体４及び５への変換（工程ｆ）を介しても合成することができる。位置異性体ピラゾール類４及び５は、当技術分野において周知の技術により、例えば、シリカカラムクロマトグラフィーによって、容易に分離することができる。エステル類４及び５の還元は、当技術分野において周知の方法により、例えば、０℃〜溶媒の還流温度の温度において、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムにより、実施することができる（工程ｇ）。
【００７１】
アルコール化合物７及び８は、一般式６（スキーム１）の化合物に相当するか、又は例えば、ジクロロメタンにおいて、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で、メタンスルホニルクロリドで処理することにより、もしくはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、それに変換することができる。
【００７２】
【化３３】
2007527880.tif 000023
【００７３】
好ましくは、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温において、水素化アルミニウムリチウムを使用して、ピラゾールエステル類１（スキーム３の化合物４、５及び６）を還元することにより、第一級アルコール類２が得られ（工程ａ）、それは、そのまま使用してもよいし、又は例えば、ジクロロメタン中、２，６−ルチジンの存在下、好ましくは−２０℃〜ジクロロメタンの還流温度において、メタンスルホニルクロリドで処理することによって、ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中、好ましくは−２０〜＋５０℃の温度において、塩化チオニルで処理することによって、又はテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜テトラヒドロフランの還流温度の温度において、テトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンで処理することによって、対応するハロゲン化物３へと変換してもよい（工程ｂ）。エステル類１は、さらに、好ましくは、テトラヒドロフラン又はエーテルのような溶媒中で、好ましくは−１５℃〜溶媒の還流温度において、アルキルグリニャール化合物を使用して、アルキル有機金属試薬との反応により、Ｒ10＝Ｒ11の第三級アルコール類４へと変換することができる（工程ｃ）。Ｒ10がＲ11と等しくないアルコール類４は、続いての処理により調製することができる：ｉ）酸へのけん化；ｉｉ）アルキルケトン−ＣＯＲ10を与える、場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下、エーテル又はテトラヒドロフラン中での、Ｒ10Ｌｉによる処理；ｉｉｉ）続いての、エーテル又はテトラヒドロフラン中での、Ｒ11Ｌｉ又は水素化アルミニウムリチウムとの反応（工程ｃ）。第一級アルコール類２は、当技術分野において既知の方法により、例えば、ジクロロメタン中、好ましくは室温〜ジクロロメタンの還流温度の温度で、クロロクロム酸ピリジニウムで処理することにより、又はジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは室温中、二酸化マンガンで処理することにより、アルデヒド類５へと酸化することができる（工程ｄ）。これらのアルデヒド類５は、好ましくは、エステル類１の第三級アルコール類４への変換に関して与えられた条件の下で、アルキル有機金属化合物との反応を通して、対応する第二級アルコール類６へと変換することができる（工程ｅ）。ケトン類７は、当技術分野において既知の方法により、例えば、ジョーンズ（Jones）試薬（Jonesら, J.Chem.Soc.1953,2548.）のようなＣｒ（ＶＩ）試薬で処理することにより、第二級アルコール類６から得ることができる（工程ｆ）。これらのケトン類７は、コーリー（Corey）ら（E.J.Corey,R.K.Bakshi,S.Shibata,J.Am.Chem.Soc.1987,109,5551-5553）により、テトラヒドロフラン中で、好ましくは−７８℃〜周囲温度の温度で、キラル触媒としてのボラン−ジメチルスルフィド錯体及び（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンにより処理することによって、又はブラウン（Brown）ら（P.V .Ramachandran,B.Gong,A.V.Teodorovic,H.C.Brown,Tetrahedron:Asymmetry 1994,5,1061-1074）により、（＋）−もしくは（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）で処理することによって、エナンチオ選択的に、対応する第二級アルコール類６へと還元し直して、（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコール類６へと導くことができる（��程ｇ）。ケトン類７は、さらに、好ましくは、工程ｃにおけるエステル類１の第三級アルコール類４への変換に関して与えられた条件の下で、アルキル有機金属化合物との反応により、対応する第三級アルコール類４へと変換することができる（工程ｈ）。アルコール化合物２、４又は６が１個以上のキラル中心を含有しており、光学的に純粋でない場合、それらは、当技術分野において周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、又はエステルを形成させる光学的に純粋な酸による誘導体化により、光学的に純粋な対掌体へと分離することができ、次いで、それを、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離され、元のアルコール類へと変換し直すことができる。
【００７４】
アルコール化合物２、４及び６、並びにハロゲン化化合物３は、一般式６（スキーム１）の化合物に相当するか、又は例えばジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲において、メタンスルホニルクロリドにより処理することによって、又は例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の温度範囲において、四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることによって、それに変換することができる。
【００７５】
【化３４】
2007527880.tif 000024
【００７６】
炭素原子ｎ個という鎖長を有するピラゾールアルカノール類１は、当技術分野において周知の方法により、例えば、第一級アルコール官能基の、適切な脱離基、例えばハライドへの変換（工程ａ）、シアニドイオンとの反応（工程ｂ）、けん化（工程ｃ）、その後の、例えばテトラヒドロフラン中でジボランを使用することによる、形成された酸類（化合物４）の第一級アルコール類５への還元（工程ｄ）により、炭素原子ｎ＋１という鎖長を有する類似体へと変換することができる。水素とは異なる置換基Ｒ10及び／又はＲ11を導入するためには、この伸長過程のシアノ中間体３を、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜還流温度において、アルキルグリニャール試薬Ｒ10ＭｇＸと反応させて、対応するＲ10ＣＯ−アルキルケトン類を形成させることができ、それは、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、アルキルリチウム試薬Ｒ11Ｌｉ又は水素化アルミニウムリチウムによる処理により、アルコール類５を与える。Ｒ10ＣＯ−アルキルケトン類は、例えばアルコール中、好ましくは−１５〜４０℃の温度において、水素化ホウ素ナトリウムにより処理することによっても還元され得る。この反応は、例えば、コーリーら（E.J.Corey,R.K.Bakshi,S.Shibata,J.Am.Chem.Soc.1987,109,5551-5553）により、テトラヒドロフラン中、好ましくは−７８℃〜周囲温度の温度において、キラル触媒としてのボラン−ジメチルスルフィド錯体及び（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンにより処理することによって、又はブラウンら（P.V .Ramachandran,B.Gong,A.V.Teodorovic,H.C.Brown,Tetrahedron:Asymmetry 1994,5,1061-1074）により、（＋）−もしくは（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）で処理することによって、エナンチオ選択的に実施され、（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコール類５に導くことができる。別法として、１個以上のキラル中心を含有するアルコール化合物５は、場合により、当技術分野において周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、又はエステルを形成させる光学的に純粋な酸による誘導体化により、光学的に純粋な対掌体へと分離することができ、次いでそれを、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離して、元のアルコールに変換し直すことができる。アルコール化合物５は、一般式６（スキーム１）の化合物に相当するか、又は例えばジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で、メタンスルホニルクロリドにより処理することによって、もしくは例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることによって、それに変換することができる。
【００７７】
【化３５】
2007527880.tif 000025
【００７８】
アルコール類１（スキーム１のＲ14＝ＨでＲ16＝ＯＨの化合物６、スキーム３のＲ14＝Ｈの化合物７及び８、スキーム４のＲ14＝Ｈの化合物２、４及び６、スキーム５のＲ14＝Ｈの化合物１及び５）は、文献において既知の方法により、例えば、イミダゾールの存在下で、好ましくは室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドによりそれらを処理し、対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル類２を得ることにより保護することができる（工程ａ）。保護されたピラゾール類２のハロゲン化は、例えば好ましくは０℃〜周囲温度の温度における、ジクロロメタンのような溶媒中での、臭素との反応によって、４−ハロピラゾール類３をもたらす（工程ｂ）。化合物３は、好ましくは−７８℃におけるテトラヒドロフランのような溶媒中の、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムによるハロゲン金属交換の後、−７８℃〜周囲温度の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、Ｘが例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子であるアルキル化試薬４、好ましくはヨウ化アルキルと反応させ、４位に置換基を有するピラゾール類５を形成することができる（工程ｃ）。別法として、例えば、［Ｐｄ2（ｄｂａ）3］のようなＰｄ（０）触媒及びトリフェニルアルシンの存在下、０℃〜溶媒の還流温度の温度おいて、ジオキサンのような溶媒中で、（Ｘがトリアルキルスタンニルである）スタンナンにより処理することによって、４−ハロピラゾール類３を化合物５に変換するため、遷移金属によって触媒される反応を使用することができる。残基Ｒ14は、さらに、ｉ）当技術分野において周知の方法によって、例えば好ましくは０〜１００℃の温度での、オキシ塩化リン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによる、ピラゾール類２のホルミル化と；ｉｉ）続いて、例えばヨウ化亜鉛の存在下に、ジエチルエーテルのような溶媒中、−７８℃〜溶媒の還流温度の温度における、シアノホウ水素化ナトリウムによる還元により、中間体ホルミルピラゾール類を４−置換ピラゾール類５へ変換することによって、導入することができる（工程ｄ）。ビルディングブロック６をもたらす化合物５のＯ−脱保護は、文献に記載された方法により、例えば、保護基がシリルエーテルである場合には、−１５℃〜周囲温度の温度において、テトラヒドロフランのような溶媒中で、テトラブチルアンモニウムフルオリドにより処理することによって実施することができる（工程ｅ）。アルコール化合物６は、一般式６（スキーム１）の化合物に相当するか、又は例えば、ジクロロメタンにおいて、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で、メタンスルホニルクロリドにより処理することにより、もしくは例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、それに変換することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の活性を決定するため、以下のテストを実施した。
【００８０】
実施されたアッセイに関する背景情報は、Nichols JS ら”Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンドに結合したドメインのためのシンチレーションプロキシミティアッセイの開発）”，(1998)Anal.Biochem.257:112-119に見出すことができる。
【００８１】
ヒトＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα並びにマウスＰＰＡＲγの全長ｃＤＮＡクローンを、それぞれヒト脂肪及びマウス肝臓ｃＲＮＡからのＲＴ−ＰＣＲにより入手し、プラスミドベクターへとクローニングし、ＤＮＡの配列決定により確認した。ＰＰＡＲδ（ａａ１３９〜４４２）、ＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）及びＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を産生するような細菌及び哺乳動物の発現ベクターを構築した。これを達成するため、ＬＢＤをコードするクローニングされた配列の一部を、ＰＣＲにより全長クローンから増幅し、次いで、プラスミドベクターへとサブクローニングした。最終クローンを、ＤＮＡ配列分析によって確認した。
【００８２】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現及び精製を、標準的な方法（参照：Current Protocols in Molecμlar Biology,Wiley Press, 編集：Ausubel ら）により、Ｅ．ｃｏｓｌｉ株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞において実施した。
【００８３】
放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲδ受容体結合は、ＨＮＭ１０（ヘペス（Hepes）５０mM、ｐＨ７．４、ＮａＣｌ  １０mM、ＭｇＣｌ2  ５mM、脂肪酸を含まないＢＳＡ  ０．１５mg/ml及びＤＴＴ  １５mM）においてアッセイした。９６ウェルの各反応について、５００ngに相当するＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質及び放射性リガンド、例えば、２００００dpmの｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル−ジトリチオメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸を、振とうにより、５０μlの最終容量で、ＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０μgに結合させた。得られたスラリーを、室温で１時間インキュベートし、１３００Ｇで２分間、遠心分離した。未結合タンパク質を含有している上清を除去し、受容体でコーティングされたビーズを含有する半乾燥ペレットを、ＨＮＭ  ５０μlに再懸濁させた。放射性リガンドを添加し、室温で１時間、反応物をインキュベートし、テスト化合物の存在下で実施したシンチレーションプロキシミティカウンティング（scintillation proximity counting）を決定した。全ての結合アッセイを、９６穴プレートにおいて実施し、結合したリガンドの量を、オプティプレート（OptiPlates）（Packard）を使用して、パッカードトップカウント（Packard TopCount）で測定した。用量応答曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲内でトリプリケートで行った。
【００８４】
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ５０（トリス（Tris）−ＨＣｌ  ５０mM、ｐＨ８、ＫＣｌ  ５０mM、ＥＤＴＡ  ２mM、脂肪酸を含まないＢＳＡ  ０．１mg/ml及びＤＴＴ  １０mM）においてアッセイした。９６ウェルの各反応について、１４０ngに相当するＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質を、振とうにより、５０μlの最終容量で、ＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０μgに結合させた。得られたスラリーを、室温で１時間インキュベートし、１３００Ｇで２分間、遠心分離した。未結合タンパク質を含有している上清を除去し、受容体でコーティングされたビーズを含有している半乾燥ペレットを、ＴＫＥ５０μlに再溶解させた。放射性リガンド結合のため、例えば、１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸又は２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸５０μlを添加し、反応物を室温で１時間インキュベートし、シンチレーションプロキシミティカウンティングを実施した。全ての結合アッセイを、９６穴プレートにおいて実施し、結合したリガンドの量を、オプティプレート（Packard）を使用して、パッカードトップカウントで測定した。非特異的な結合を、１０-4M未標識化合物の存在下で決定した。用量応答曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲内で、トリプリケートで行った。
【００８５】
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（トリス−ＨＣｌ  ５０mM、ｐＨ８、ＫＣｌ  ５０mM、ＥＤＴＡ  ２mM、脂肪酸を含まないＢＳＡ  ０．１mg/ml及びＤＴＴ  １０mM）においてアッセイした。９６ウェルの各反応について、１４０ngに相当するＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、振とうにより、５０μlの最終容量で、ＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０μgに結合させた。得られたスラリーを、室温で１時間インキュベートし、１３００Ｇで２分間、遠心分離した。未結合タンパク質を含有している上清を除去し、受容体でコーティングされたビーズを含有している半乾燥ペレットを、ＴＫＥ  ５０μlに再溶解させた。放射性リガンド結合のため、例えば、１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸５０μlを添加し、反応物を室温で１時間インキュベートし、シンチレーションプロキシミティカウンティングを実施した。全ての結合アッセイを、９６穴プレートにおいて実施し、結合したリガンドの量を、オプティプレート（Packard）を使用して、パッカードトップカウントで測定した。非特異的な結合を、１０-4M未標識化合物の存在下で決定した。用量応答曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲内で、トリプリケートで行った。
【００８６】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
新生ハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、Ｏ2  ９５％：ＣＯ2  ５％の雰囲気中、３７℃において、ＦＢＳ  １０％を含有しているＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を、１０5細胞／ウェルの密度で６穴プレートに播種し、次いで、ｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ又はｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミドのいずれか＋レポータープラスミドによりバッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、提唱されたプロトコルに従い、フュージーン（Fugene）６試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて達成した。トランスフェクションから６時間後、細胞をトリプシン処理により採集し、９６穴プレートに１０4細胞／ウェルの密度で播種した。細胞の接着を可能にするための２４時間の後、培地を除去し、フェノールレッドを含有せず、テスト物質又は対照リガンド（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）を含有する培地１００μlと交換した。２４時間、物質と共に細胞をインキュベートした後、上清５０μlを廃棄し、次いで、細胞を溶解させてルシフェラーゼ反応を開始させるための、ルシフェラーゼ恒光試薬（Luciferase Constant-Light Reagent）（Roche Molecμlar Biochemicals）５０μlを添加した。ルシフェラーゼの発光を、パッカードトップカウント（Packard TopCount）で測定した。テスト物質の存在下における転写活性化を、物質の非存在下でインキュベートされた細胞に対する活性化倍率として表した。ＥＣ５０値を、ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd.UK）を使用して計算した。
【００８７】
（Ｒ1が水素である）本発明の化合物の遊離酸は、ＰＰＡＲδに対する０．１nM〜１０μM、好ましくは１〜５００nMのＩＣ50値及び／又はＰＰＡＲαに対する１nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ50値を示す。Ｒ1が水素でない化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、Ｒ1が水素である化合物へと変換される。以下の表１は、いくつかの選択された本発明の化合物についての測定値を示す。
【００８８】
【表１】
2007527880.tif 000026
【００８９】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの医薬的に許容される塩及びエステルを、例えば、経腸投与、非経口投与又は局所投与のための医薬調製物の形態で、医薬品として使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁剤もしくは懸濁剤の形態で、直腸的に、例えば、坐剤の形態で、非経口的に、例えば、注射溶液もしくは注入溶液の形態で、又は局所的に、例えば、軟膏、クリームもしくはオイルの形態で投与することができる。
【００９０】
医薬調製物の作製は、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容されるものを、適切な、非毒性の、不活性の、治療的に適合する固形又は液状の担体材料と共に、そして所望により通常の医薬補助剤と共に、薬学的投与剤形にすることにより、当業者に周知であろう様式で実行することができる。
【００９１】
適切な担体材料は、無機の担体材料のみならず、有機の担体材料もまた適切である。したがって、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのための担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固状及び液状のポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。溶液及びシロップの作製のための適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射溶液のための適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤のための適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ロウ、脂肪及び半液状又は液状のポリオールである。局所調製物のための適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成のグリセリド、水素化油、液状ロウ、流動パラフィン、液状脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００９２】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤及び抗酸化剤が、医薬補助剤として考慮される。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の投薬量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の条件、並びに投与モードによって、広い限度内で変動することができ、当然、特定の各症例における個々の要件に適合させられるであろう。成人患者の場合、約１〜１０００mg、特に、約１〜１００mgの１日投薬量が、考慮される。投薬量によっては、いくつかの投薬単位で１日投薬量を投与することが便利である。
【００９４】
医薬調製物は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有している。
【００９５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するためのものである。しかしながら、それらは、いかなる方法でも、本発明の範囲を制限するものではない。
【００９６】
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、quant.＝定量、ＲＴ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００９７】
実施例１
ａ］［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン（２．５ml）中の５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１６０mg、０．５６mmol；ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ２００４０００７８５Ａ２）の溶液を、テトラヒドロフラン（２．５ml）中の水素化リチウムアルミニウム（４３mg、１．１３mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で５分以内に加えた。混合物を１２時間加熱還流し、０℃に冷却し、水（２ml）及び１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ml）で注意深く処理した。反応混合物をセライトで濾過し、氷水／酢酸エチル  １／１を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルでもう１回抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物８１mg（０．３３mmol、５９％）を、白色固体として得た。
ＭＳ：２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
ｂ］３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
クロロホルム（４ml）中の[５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（４０mg、０．１７mmol）の溶液に、塩化チオニル（０．３４ml、４．７mmol）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。溶液を４０℃で２時間、６０℃で１０分間撹拌した。混合物を氷水／ＮａＨＣＯ3水溶液  １/１に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物４３mg（０．１６５mmol、９７％）を、白色結晶として得た。
【００９９】
ｃ］［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（１３０ml）中の６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１３ｇ、５２．５mmol）及び炭酸セシウム（１８．８ｇ、５７．８mmol）の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル（８．５ml、５７．８mmol）を加えた。混合物を室温まで自然に温め、１４時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１４．３ｇ（３９．６mmol、７５％）を、黄色油状物として得た。
ＭＳ：３６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
ｄ］（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（２４ml）中の［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸tert−ブチルエステル（４．２ｇ、１１．６mmol）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（１１．６ml、１１．６mmol）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液を、１５分以内に加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物３．４ｇ（定量）を褐色油状物として得て、それをそれ以上の精製をしないで次の工程で使用した。
ＭＳ：２６５．５（Ｍ＋ＮＨ4）＋、２４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
ｅ］｛６−（５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル
（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（３７mg、０．１５mmol）、３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４３mg、０．１６mmol）、炭酸セシウム（５４mg、０．１６mmol）及び微量のヨウ化カリウムの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）に懸濁させた。懸濁液を周囲温度で１４時間、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ／氷水  １／１及び酢酸エチルに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物５mg（１０μmol、７％）を、橙色油状物として得た。
【０１０２】
ｆ］｛６−（５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル｝−酢酸
ＴＨＦ／メタノール  ２／１（７５０μl）中の｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル（５mg、１０μmol）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（６００μｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ／氷水  １／１及び酢酸エチルに溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物（３mg、７μmol、６８％）を、褐色結晶として得た。
ＭＳ：４１２．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１０３】
実施例２
ａ］５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び５−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５８mg、０．２２mmol；ＰＣＴ国際出願（１９９７）、ＷＯ９７２１６８２Ａ１）を、無水エタノール（１．６ml）中のＫＯＨ（１５mg、０．２７mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（３０μl、０．４４mmol）を加え、反応溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をブライン／氷水  １／１及び酢酸エチルに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、５−（４−クロロ−フェニル）−２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル類２９mg（０．１mmol、４７％）を、無色結晶として、そして５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル類２２mg（０．０８mmol、３６％）を、無色結晶として得た。
５−（４−クロロ−フェニル）−２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：２７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：２７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
ｂ］［５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元し、［５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、無色結晶として得た。
ＭＳ：２３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
ｃ］５−クロロメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１ｂ］に記載の手順と同様にして、［５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、０℃で２０分間塩化チオニルと反応させて、５−クロロメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを、黄色油状物として得た。
ＭＳ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
ｄ］[６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０ml）中の６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．０４mmol）及び炭酸セシウム（１．４５ｇ、４．４５mmol）の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下、ブロモ−酢酸エチルエステル（４９０μl、４．４５mmol）を加えた。混合物を室温まで自然に温め、１４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１．２ｇ（３．６mmol、８９％）を、黄色油状物として得た。
ＭＳ：３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
ｅ］（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１１．５ml）中の[６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．１５ｇ、３．４５mmol）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（３．４５ml、３．４５mmol）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液を、１５分以内に加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物５９０mg（２．７mmol、７８％）を、無色結晶として得た。
ＭＳ：２１９．０（Ｍ）＋、１４６．０。
【０１０８】
ｆ］｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１ｅ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、アセトン中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、５−クロロメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、黄色結晶として得た。
ＭＳ：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
ｇ］｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、無色結晶として得た。
ＭＳ：４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
実施例３
ａ］２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び１−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（PCT 国際出願 (2003), WO 2004000785 A2）を、水酸化カリウムの存在下、ヨウ化メチルと反応させて、２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び１−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、両方とも無色結晶として得た。
２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
ｂ］［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、白色結晶として得た。
ＭＳ：２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
ｃ］｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（３．５ml）中の（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（３５mg、１６０μmol；実施例２ｅ））、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（４１mg、１６０μmol）及びトリブチルホスフィン（５０μl、１９μmol）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド（３３mg、１９μmol）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を１４時間続けた。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２２mg（５０μmol、３０％）を、無色油状物として得た。
ＭＳ：４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
ｄ］｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、褐色結晶として得た。
ＭＳ：４２８．５（Ｍ−Ｈ）-。
【０１１４】
実施例４
ａ］３−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
無水条件下で、ジエチルエーテル（１００ml）中のカリウムt−ブトキシド（２９２mg、２．６mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で１０分間撹拌した。ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（１３ml、２６mmol）中の市販の２Ｍ  ＬＤＡを注射器によって加え、混合物を１５分間撹拌した。ジエチルエーテル（３５ml）中の４−クロロブチロフェノン（５ｇ、２６mmol）を撹拌しながら３０分間かけて滴下して加えた。更に３０分後、シュウ酸ジエチル（３．５３ml、２６mmol）を一度に加えた。冷却浴を取り外し、周囲温度に達した後、反応物を２．５時間撹拌した。３日間放置した後、沈殿した褐色固体を濾過した。固体を１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を蒸発させて、標記化合物７４０mg（４．６mmol、１８％）を、橙色油状物として得た。
【０１１５】
ｂ］５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ヒドラジン一水和物（０．１３ml、３mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度でエタノール（４ml）中の３−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（７４０mg、３mmol）の溶液に加えた。溶液を還流温度で８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌ／氷水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、橙色油状物が残り、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物３５５mg（１．２７mmol、４９％）を、黄色結晶として得た。
ＭＳ：２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
ｃ］５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水酸化カリウムの存在下、ヨウ化メチルと反応させて、５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色結晶として、そして５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、黄色油状物として得た。
５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：３３２．３（Ｍ＋Ｋ）＋。
【０１１７】
ｄ］[５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、[５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、無色結晶として得た。
ＭＳ：２５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
ｅ］｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１ｄ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
ｆ］｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、褐色結晶として得た。
ＭＳ：４２２．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１２０】
実施例５
ａ］５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（T. van Herkら,  J. Med. Chem. 2003,46, 3945- 3951）を、水酸化カリウムの存在下、ヨウ化メチルと反応させて、５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを無色結晶として、また５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、無色油状物として得た。
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
ｂ］[５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、[５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、無色結晶として得た。
ＭＳ：２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
ｃ］｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１ｄ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
ｄ］｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、オフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：３９４．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１２４】
実施例６
ａ］［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、[５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、白色固体として得た。
【０１２５】
ｂ］｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１ｄ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルを、無色固体として得た。
ＭＳ：４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
ｃ］｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、無色固体として得た。
ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例７
ａ］２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ２００４０００７８５Ａ２）を、水酸化カリウムの存在下、ヨウ化エチルと反応させて、２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、無色結晶として得た。
【０１２８】
ｂ］［２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、[２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、無色結晶として得た。
ＭＳ：２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ｃ］｛６−［２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１ｄ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ｄ］｛６−［２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［２−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、黄色結晶として得た。
ＭＳ：４４２．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３１】
実施例８
ａ］５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
tert−ブチルクロロジメチルシラン（３２mg、０．２１mmol）を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（０．５ml）中の[２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（５０mg、０．２mmol；実施例３ｂ］）及びイミダゾール（１５mg、０．２２mmol）の氷冷溶液に加えた。周囲温度で１４時間撹拌した後、混合物を氷水（５ml）で急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、黄色結晶が残り、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物５５mg（０．１５mmol、７６％）を、無色結晶として得た。
ＭＳ：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
ｂ］４−ブロモ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
ジクロロメタン（１．７ml）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１６２mg、４３７μmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で１０分以内にジクロロメタン（４．３ml）中の臭素（２０μl、４８０μmol）及び炭酸ナトリウム（９３mg、８８０μmol）の混合物に加えた。０〜５℃で１時間、次に周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を水（５ml）で急冷し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＳＯ3水溶液及びブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、オフホワイトの結晶が残り、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物９０mg（０．２mmol、４６％）を、無色結晶として得た。
【０１３３】
ｃ］[４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例２ｅ］に記載の手順と同様にして、４−ブロモ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して、[４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、黄色油状物として得た。
ＭＳ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
ｄ］｛６−［４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、無色結晶として得た。
ＭＳ：５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
ｅ］｛６−［４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、無色結晶として得た。
ＭＳ：５０８．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３６】
実施例９
ａ］５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１ｂ］に記載の手順と同様にして、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例３ｂ））を、クロロホルム中で塩化チオニルと反応させて、５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、黄色油状物として得た。
【０１３７】
ｂ］［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリル
テトラブチルアンモニウムシアニド（１．９６ｇ、７mmol）を、アセトニトリル（３５ml）中の５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５４ｇ、６mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液／氷水  １／１及び酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、橙色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２６７mg（１mmol、１８％）を、黄色結晶として得た。
ＭＳ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
ｃ］［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸
[２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリル（２６７mg、１mmol）、水酸化ナトリウム（４０３mg、１０mmol）、水（４ml）及びエタノール（４ml）の混合物を８５℃で１４時間激しく撹拌した。反応混合物を、粉砕した氷とＨＣｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物２８６mg（１mmol、定量）を、オフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：２８３．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３９】
ｄ］２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール
テトラヒドロフラン（４ml）中の[２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸（２８６mg、１mmol）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン（２．５ml、３mmol）中のＢＨ3*ＴＨＦの１Ｍ溶液で処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨと氷水で注意深く急冷し、ＡｃＯＥｔで２回抽出して、氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、それをＭｅＯＨ中で３０分間還流して、遊離アルコールを定量的に遊離した。溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物２７３mg（１mmol、定量）を、無色結晶として得た。
ＭＳ：２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
ｅ］（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル及びトリフェニルホスフィンの存在下、２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノールと反応させて、（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、無色結晶として得た。
ＭＳ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
ｆ］（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を、黄色結晶として得た。
ＭＳ：４４２．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４２】
実施例１０
ａ］５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１，４−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
ペンタン（０．５ml、７４８μmol）中のtert−ブチルリチウムの１．５Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２ml）中の４−ブロモ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２８０mg、６２３μmol；実施例８ｂ］）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下により加えた。１５分後、ヨウ化メチル（１７７mg、１．２mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で更に３０分間、次に室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で急冷した後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルと水に分配した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１，４−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール２４０mg（６２０μmol、定量）を黄色油状物として得て、それをそれ以上の精製をしないで次の工程で使用した。
【０１４３】
ｂ］[２,４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例２ｅ］に記載の手順と同様にして、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１，４−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、[２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、黄色油状物として得た。
ＭＳ：２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ｃ］｛６−［２,４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、黄色油状物として得た。
【０１４５】
ｄ］｛６−［２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、黄色固体として得た。
ＭＳ：４４２．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４６】
実施例１１
ａ］（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
エタノール（５ml）中の１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（５ｇ、２４mmol）及びシュウ酸ジエチル（３．２５ml、２４mmol）の溶液を、エタノール（１５ml）中の金属ナトリウム（５５２mg、２４mmol）の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下、２０分以内に加えた。冷却浴を取り外し、周囲温度に達した後、反応物を３０分間撹拌した。１４時間放置した後、沈殿した黄色固体を濾過した。固体を１Ｍ  ＨＣｌ／氷水  １／１とtert−ブチルメチルエーテルに分配した。水層をtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた抽出物をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を蒸発させて、標記化合物７．２ｇ（２３．８mmol、９９％）を、橙色結晶として得た。
ＭＳ：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
ｂ］５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４ｂ］に記載の手順と同様にして、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルを、還流条件下、エタノール中のヒドラジン一水和物と反応させて、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、黄色結晶として得た。
ＭＳ：３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
ｃ］２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水酸化カリウムの存在下、ヨウ化メチルと反応させて、２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを白色結晶として、１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、黄色油状物として得た。
２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ｄ］[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、白色結晶として得た。
ＭＳ：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ｅ］｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、黄色結晶として得た。
ＭＳ：４７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ｆ］｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝］−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル−酢酸エチルエステルを、オフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例１２
ａ］５（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（５０ml）中の５−ヒドロキシ−インドール（５ｇ、３８mmol）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（６．１３ｇ、３９．４mmol）及びイミダゾール（５．３７ｇ、６８．１mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール９．４ｇ（３８mmol、定量）を得た。
ＭＳ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
ｂ］［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（１４０ml）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（９．２ｇ、３７．２mmol）、ブロモ酢酸エチル（４．７９ml、４０．９mmol）及び炭酸セシウム（３６．４ｇ、１１１．５mmol）の懸濁液を、室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテル相を減圧下で濃縮して、［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル類１２．９ｇ（定量）を得て、それをそれ以上の精製をしないで次の工程で使用した。
ＭＳ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
ｃ］（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１３０ml）中の[５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１２．９ｇ、３８．７mmol）の氷冷した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（１２．５ｇ、３８．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル７．０７ｇ（３２．２mmol、８３％）を得た。
ＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
ｄ］｛５−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛５−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：４７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ｅ］｛５−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛５−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛５−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、黄色泡状物として得た。
ＭＳ：４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例１３
ａ］２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散体、２０３mg、５mmol）を、ＤＭＦ（６０ml）中の５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、４mmol；ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ２００４０００７８５Ａ２）の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。溶液を０℃で１０分間、周囲温度で４０分間撹拌した。トリフルオロエチルトリフレート（１．０７ｇ、５mmol）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ／氷水  １／２及びジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色結晶を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物８３３mg（２．２７mmol、６５％）を、無色結晶として得た。
【０１５８】
ｂ］［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、無色結晶として得た。
ＭＳ：３２４．０（Ｍ）＋。
【０１５９】
ｃ］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
ｄ］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、オフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例１４
ａ］６−ベンジルオキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エタノール（０．４８ml、０．９７mmol）中の水酸化カリウムの２Ｍ溶液を、エタノール（１ml）中の６−ベンジルオキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．３２mmol；ＰＣＴ国際出願（２００１）、ＷＯ２００４１０４４１８６Ａ１）の溶液に加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物９０mg（０．３２mmol、９９％）を、黄色結晶として得た。
【０１６２】
ｂ］６−ベンジルオキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール
キノリン（１．４ml）中の６−ベンジルオキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２８mg、０．９５mmol）及び亜クロム酸銅（１９mg、０．０６mmol）の懸濁液を、２３０℃（浴温度）で１．５時間加熱した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、黒色油状物が残り、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物９０mg（０．３２mmol、３４％）を、褐色油状物として得た。
ＭＳ：２５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
ｃ］（６−ベンジルオキシ−４−メチル−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル
実施例１ｃ］に記載の手順と同様にして、６−ベンジルオキシ−４−メチル−１Ｈ−インドールを、ＤＭＦ中の炭酸セシウムの存在下、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステルと反応させて、（６−ベンジルオキシ−４−メチル−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステルを、黄色油状物として得た。
ＭＳ：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ｄ］（６−ヒドロキシ−４−メチル−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル
エタノール（１４ml）中の（６−ベンジルオキシ−４−メチル−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（１４０mg、０．４mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（１４mg）上で、周囲温度で３時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物１００mg（０．３８mmol、９６％）を褐色油状物として得て、それをそれ以上の精製をしないで次の工程で使用した。
ＭＳ：２７９．３（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０１６５】
ｅ］｛４−メチル−６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−４−メチル−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステルを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛４−メチル−６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルを、無色液体として得た。
ＭＳ：５１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ｆ］｛４−メチル−６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛４−メチル６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛４−メチル−６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、無色固体として得た。
ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例１５
ａ］２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１３ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ｂ］）を、トリフルオロエチルトリフラートと反応させて、２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、無色固体として得た。
ＭＳ：３８２．１（Ｍ）＋。
【０１６８】
ｂ］[２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、[２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、無色固体として得た。
ＭＳ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ｃ］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、黄色油状物として得た。
ＭＳ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
ｄ］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、褐色油状物として得た。
ＭＳ：５１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例１６
ａ］［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１１ｃ］）を、水素化リチウムアルミニウムで還元して、［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、褐色固体として得た。
ＭＳ：２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ｂ］｛６−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、無色固体として得た。
ＭＳ：４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
ｃ］｛６−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、無色固体として得た。
ＭＳ：４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例１７
ａ］（Ｚ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
実施例１１ａ］に記載の手順と同様にして、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノンを、金属ナトリウムの存在下、シュウ酸ジエチルと反応させて、（Ｚ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステルを、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
ｂ］５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４ｂ］に記載の手順と同様にして、（Ｚ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステルを、還流条件下、エタノール中のメチルヒドラジンと反応させて、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを無色結晶として、また５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、無色結晶として得た。
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ｃ］[５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、[５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、白色固体として得た。
ＭＳ：２５６．０（Ｍ）＋。
【０１７７】
ｄ］｛６−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
ｅ］｛６−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、褐色結晶として得た。
ＭＳ：４３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例１８
ａ］（Ｚ）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
実施例１１ａ］に記載の手順と同様にして、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを、金属ナトリウムの存在下、シュウ酸ジエチルと反応させて、（Ｚ）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステルを、無色固体として得た。
ＭＳ：３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
ｂ］５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４ｂ］に記載の手順と同様にして、（Ｚ）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステルを、還流条件下、エタノール中のメチルヒドラジンと反応させて、５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、無色結晶として、また５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、無色結晶として得た。
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ｃ］［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、白色固体として得た。
ＭＳ：２７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ｄ］｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、白色固体として得た。
ＭＳ：４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ｅ］｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、褐色固体として得た。
ＭＳ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例１９
ａ］５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１ｂ］に記載の手順と同様にして、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１１ｄ］）を、クロロホルム中の塩化チオニルと反応させて、５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、無色油状物として得た。
ＭＳ：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ｂ］[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリル
実施例９ｂ］に記載の手順と同様にして、５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル中のテトラブチルアンモニウムシアニドと反応させて、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリルを、黄色固体として得た。
ＭＳ：３００．４（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０１８６】
ｃ］［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸
実施例９ｃ］に記載の手順と同様にして、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリルを、８５℃において水／エタノール  １／１中の水酸化ナトリウムで処理して、［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸を、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ｄ］２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール
実施例９ｃ］に記載の手順と同様にして、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸を、テトラヒドロフラン中のＢＨ3*ＴＨＦの１Ｍ溶液で還元して、２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノールを、無色結晶として得た。
ＭＳ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
ｅ］（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ）］）を、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル及びトリフェニルホスフィンの存在下、２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノールと反応させて、（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、無色結晶として得た。
ＭＳ：４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
ｆ］（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を、無色結晶として得た。
ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例２０
ａ］５−ヨードメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトン（５６ml）中の５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３．２ｇ、１１mmol；実施例１９ａ］）及びヨウ化ナトリウム（８．２５ｇ、５５mmol）の懸濁液を、還流下で３０分間加熱した。tert−ブチルメチルエステルを加え、固体を濾取し、濾液を減圧下で乾燥させた。残渣をtert−ブチルメチルエステルに溶解し、氷水／ブライン  １／１で洗浄し、水層をtert−ブチルメチルエステルで２回抽出した。合わせた抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を黄色油状物として得て、それをそれ以上の精製をしないで次の工程で使用した。
【０１９１】
ｂ］３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（２５ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゾール中の２Ｍ溶液１６．５ml、３３mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。３０分以内に、テトラヒドロフラン（１０ml）中の酢酸エチル（３．７７ml、３８mmol）の溶液を加えた。溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、ＤＭＰＵ（６．６３ml、５５mmol）を２０分以内に加え、混合物を−７８℃で更に３０分間保持した。２０分以内に、テトラヒドロフラン（２５ml）中の５−ヨードメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４．２ｇ、１１mmol）の溶液を加えた。溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液／氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、橙色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製し、標記化合物１．５ｇ（４．４mmol、４０％）を、黄色油状物として得た。
ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
ｃ］３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステルを、ジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウムで還元して、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オールを、黄色油状物として得た。
ＭＳ：３００．２（Ｍ）＋。
【０１９３】
ｄ］（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オールと反応させて、（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：５０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
ｅ］（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、黄色泡状物として得た。
ＭＳ：４７２．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９５】
実施例２１
ａ］５−クロロメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１ｂ］に記載の手順と同様にして、[２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１５ｂ］）を、クロロホルム中の塩化チオニルと反応させて、５−クロロメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、無色油状物として得た。
ＭＳ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ｂ］[２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリル
実施例９ｂ］に記載の手順と同様にして、５−クロロメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル中のテトラブチルアンモニウムシアニドと反応させて、[２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリルを、黄色油状物として得た。
ＭＳ：３５０．３（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０１９７】
ｃ］［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸
実施例９ｃ］に記載の手順と同様にして、[２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリルを、８５℃において水／エタノール  １／１中の水酸化ナトリウムで処理して、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸を、褐色結晶として得た。
ＭＳ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
ｄ］２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール
実施例９ｃ］に記載の手順と同様にして、[２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸を、テトラヒドロフラン中のＢＨ3*ＴＨＦの１Ｍ溶液で還元して、２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノールを、無色油状物として得た。
ＭＳ：３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
ｅ］（６−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ）］）を、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル及びトリフェニルホスフィンの存在下、２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノールと反応させて、（６−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
ｆ］（６−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、（６−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：５２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例２２
ａ］[rac］−２−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、[rac］−２−（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（J. E. D. Barton, D. Cartwright, C. J. Mathews、英国特許出願（１９９２）ＧＢ２２５３８４８Ａ１）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１５ｂ］）と反応させて、[rac］−２−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：５５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ｅ］[rac］−２−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、[rac］−２−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、[rac］−２−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸を、無色泡状物として得た。
ＭＳ：５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例２３
ａ］２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
クロロジフルオロメタン（２８．６ｇ、３３１mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ml）中の５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、７mmol；実施例１１ｂ］）及び無水炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０mmol）の懸濁液に、９０℃で２時間導入した。冷却後、混合物を氷水（４００ml）に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル類２８１mg（０．８mmol、１２％）を、白色固体として、また１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル類１．２９ｇ（３．７mmol、５５％）を、白色固体として得た。
２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ｂ］[２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、[２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを、白色固体として得た。
ＭＳ：３０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ｃ］｛６−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させて、｛６−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、白色固体として得た。
ＭＳ：５１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ｄ］｛６−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、｛６−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を、無色結晶として得た。
ＭＳ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例２４
ａ］[rac］−２−｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、[rac］−２−（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（J. E. D. Barton, D. Cartwright, C. J. Mathews、英国特許出願（１９９２）ＧＢ２２５３８４８Ａ１）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、[２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１１ｂ］）と反応させて、[rac］−２−｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：４８８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ｂ］[rac］−２−｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、[rac］−２−｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、[rac］−２−｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸を、オフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例２５
ａ］５−ヨードメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例２０ａ］に記載の手順と同様にして、５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例９ａ］）を、アセトン中のヨウ化ナトリウムで処理して、５−ヨードメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色固体として得て、それをそれ以上の精製をしないで次の工程で使用した。
【０２１０】
ｂ］３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例２０ｂ］に記載の手順と同様にして、５−ヨードメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、リチルムジイソプロピルアミド及びＤＭＰＵの存在下、酢酸エチルと反応させて、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステルを、黄色固体として得た。
ＭＳ：３２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ｃ］３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オール
実施例１ａ］に記載の手順と同様にして、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステルを、ジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウムで還元して、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オールを、黄色油状物として得た。
ＭＳ：２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ｄ］（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例３ｃ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２ｅ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オールと反応させて、（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、無色油状物として得た。
ＭＳ：４８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
ｅ］（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を、無色結晶として得た。
ＭＳ：４５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤を、常法により製造することができた。
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                                  １０．０mg    ２００．０mg
微晶質セルロース                                  ２３．５mg      ４３．５mg
含水乳糖                                          ６０．０mg      ７０．０mg
Povidone K30                                      １２．５mg      １５．０mg
グリコール化デンプンナトリウム                    １２．５mg      １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １．５mg        ４．５mg
（核重量）                                      １２０．０mg    ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ３．５mg        ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００                      ０．８mg        １．６mg
タルク                                              １．３mg        ２．６mg
酸化鉄（黄色）                                      ０．８mg        １．６mg
二酸化チタン                                        ０．８mg        １．６mg
【０２１５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒した。顆粒をグリコール化デンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０mg又は３５０mgの核を得た。上記フィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布した。
【０２１６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造できた。
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                                                  ２５．０mg
乳糖                                                            １５０．０mg
トウモロコシデンプン                                              ２０．０mg
タルク                                                              ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセル剤に充填した。
【０２１７】
実施例Ｃ
注射液剤は、下記の組成を有することができた。
式（Ｉ）の化合物                                                    ３．０mg
ゼラチン                                                        １５０．０mg
フェノール                                                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                                          最終ｐＨが７になる量
注射液用水                                                  １．０mlになる量
【０２１８】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造できた。
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                                                ５．０mg
黄色ロウ                                                        ８．０mg
硬化大豆油                                                      ８．０mg
部分硬化植物油                                                ３４．０mg
大豆油                                                      １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                                      １６５．０mg
セラチンカプセル剤
ゼラチン                                                      ７５．０mg
グリセリン８５％                                              ３２．０mg
Karion 83                                              ８．０mg（乾燥体）
二酸化チタン                                                    ０．４mg
黄色酸化鉄                                                      １．１mg
活性成分を、温かい溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセル剤に充填した。充填した軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２１９】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造できた。
式（Ｉ）の化合物                                                ５０．０mg
乳糖、微粉末                                                １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）                           １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                            １４．０mg
ポリビニルピロリドン K30                                        １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                                        １０．０mg
風味添加剤                                                        １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒した。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月13日(2006.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007527880.tif 000039
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ4及びＲ5は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１個は
【化２】
2007527880.tif 000040
［式中、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ12又はＲ13のうちの１個は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；かつ他方は孤立電子対であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ15は、アリール又はヘテロアリールであり；そして
ｎは、１、２又は３である］である］
の化合物;並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項２】
式
【化３】
2007527880.tif 000041
［式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ15及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物；並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項３】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が水素である、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項４】
式
【化４】
2007527880.tif 000042
［式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ15及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物；並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が水素である、請求項４記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
【請求項６】
式
【化５】
2007527880.tif 000043
［式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ15及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物；並びにそれらの全ての鏡像異性体、並びに医薬的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項７】
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が水素である、請求項６記載の式Ｉ−Ｃの化合物。
【請求項８】
Ｒ1が水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ2及びＲ3が、互いに独立に、水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１個がメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が水素、Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
ｎが１又は２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ｎが３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１個が
【化６】
2007527880.tif 000044
であり、そしてＲ10〜Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15及びｎが、請求項１において定義されたとおりである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ12が、Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルである、請求項１５記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ15が、置換されていないフェニル、又はＣ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノより選択された基１〜３個で置換されたフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ15が、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（５−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２，４−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−インドール−ｌ−イル）−酢酸、
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、及び
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
｛６−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、及び
（６−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を製造するための製造方法であって、
ａ）式
【化７】
2007527880.tif 000045
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノより選択され、但し、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8のうちの１個は−ＯＨである］
の化合物を、式
【化８】
2007527880.tif 000046
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ16は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又はその他の脱離基である］
の化合物と反応させて、式
【化９】
2007527880.tif 000047
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は請求項１に定義されたとおりである］
の化合物を得、場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式Ｉの化合物を得ること；又は、別法として、
ｂ）式
【化１０】
2007527880.tif 000048
［式中、Ｒ4〜Ｒ9は、請求項１において定義されたとおりである］の化合物を、式
【化１１】
2007527880.tif 000049
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ17は、ハロゲン、トリフレート又はその他の脱離基である］の化合物と反応させて、式
【化１２】
2007527880.tif 000050
［式中、Ｒ1はＣ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は請求項１に定義されたとおりである］の化合物を得、場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式Ｉの化合物を得ること、を含む製造方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の製造方法により製造された、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための医薬品を調製するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
糖尿病、インスリン非依存性真性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、詳細には、低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化性疾患、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、肥満、血圧上昇、内皮機能障害、血液凝固亢進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患並びに増殖性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル及びメタボリックシンドローム（シンドロームＸ）の治療及び／又は予防のための、請求項２８記載の使用。
【国際調査報告】
2007527880.tif 000051
2007527880.tif 000052
2007527880.tif 000053