(57)【要約】本発明は、マクロライド抗生物質９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの新規な結晶形態、ならびにこの結晶形態を調製する方法および使用する方法を提供する。この結晶形態は、２θに関して特徴的なピークを約１７．７°および約１９．１°で含む粉末Ｘ線回折図形を有する（形態Ａ）。本発明は、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。また、本発明は、形態Ａを調製する方法を提供する。さらに、本発明は、形態Ａを含む９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの治療有効量を患者に投与する工程を包含する、患者における細菌感染または原虫感染を処置する方法を、提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θに関して特徴的なピークを約１７．７°および約１９．１°で含む粉末Ｘ線回折図形を有する、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態（形態Ａ）。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折図形は、２θに関して、約８．８°、約１０．７°、約１１．４°、約１２．９°、約１４．１°、約１５．６°、約１６．２°、約１６．６°、約１７．７°、約１９．１°、約２０．３°、約２１．０°、約２１．９°、約２２．４°、約２４．０°、約２４．５°、約２４．８°および約２６．０°より選択される少なくとも５つの特徴的ピークを含む、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
実質的に図１に記載の粉末Ｘ線回折図形を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
約１９０℃と２００℃との間の吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
実質的に図２に記載の示差走査熱測定トレースを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
請求項１に記載の結晶形態を含有する、組成物。
【請求項７】
前記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％が、前記結晶形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約７０重量％が、前記結晶形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約８０重量％が、前記結晶形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％が、前記結晶形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％が、前記結晶形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９７重量％が、前記結晶形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９８重量％が、前記結晶形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物中のエリスロマイシラミン総量の少なくとも約９９重量％が、前記結晶形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１６】
吸入に適している、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
本質的に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンからなる組成物であって、該９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも約９５重量％が請求項１に記載の結晶形態で該組成物中に存在する、組成物。
【請求項１８】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも約９７重量％が請求項１に記載の結晶形態で前記組成物中に存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも約９８重量％が請求項１に記載の結晶形態で前記組成物中に存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも約９９重量％が請求項１に記載の結晶形態で前記組成物中に存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、該結晶形態を形成するために適した条件下で一定時間にわたって９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を加熱する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、アモルファス９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１００℃〜約２００℃まで加熱される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１０分間〜約３０分間にわたって約１７０℃まで加熱される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約５分間〜約２時間にわたって約１７０℃〜約１９０℃まで加熱される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、形態Ａを形成するために適した条件下で一定時間にわたって９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を加熱する工程を包含し、ここで、該９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、形態Ａ以外の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン結晶形態を含む、方法。
【請求項２７】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１００℃〜約２００℃まで加熱される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１０分間〜約３０分間にわたって少なくとも約１６０℃まで加熱される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１０分間〜約３０分間にわたって少なくとも約１７０℃まで加熱される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約５分間〜約２時間にわたって約１６０℃〜約２００℃まで加熱される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約５分間〜約２時間にわたって約１７０℃〜約１９０℃の温度まで加熱される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、アンチソルベントの添加によって、高温で高沸点溶媒から該結晶形態の沈殿を誘導する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
前記高温が、約８０℃より高く、かつ前記結晶化形態のおよその融点より低い、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記高温が、約８０℃〜約１８０℃である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、高沸点溶媒の蒸発によって、高温で該高沸点溶媒から該結晶形態の沈殿を誘導する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、高沸点溶媒を冷却することにより、高温で該高沸点溶媒からの形態Ａの沈殿を誘導する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
患者における細菌感染または原虫感染を処置する方法であって、該方法は、請求項１に記載の結晶形態を含む９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
前記細菌感染または原虫感染は、重症慢性気管支炎のような呼吸器感染である、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／５６８，６３８号（２００４年５月６日出願）、および同第６０／６３６，４５２号（２００４年１２月１６日出願）の優先権を主張し、これらの開示は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、マクロライド抗生物質９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン（９−（Ｓ）−ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｙｌａｍｉｎｅ）の結晶形態、その組成物、およびその調製の方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンは、マクロライド抗生物質のファミリーに属し、そして大抵のグラム陽性菌（特に連鎖球菌）に対する静菌活性または殺菌活性を有すること、および呼吸器の病原体に対して優れた活性を有することが、広く知られている。この型のマクロライドは、安全であることおよび多くの呼吸器感染に有効であることが証明されており、そして、ペニシリンアレルギーを有する患者において有用である。
【０００４】
９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンは、十分に証明されている半合成手順によってエリスロマイシンにおける９−オキソ部分を９−アミノ部分に変換することにより、エリスロマイシンから調製され得る。例えば、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンおよび９−（Ｒ）−エリスロマイシラミンを調製するための方法は、非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３によって記載される。９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの構造は、以下に提供される。
【０００５】
【化１】
2007536267.tif 000002
特定の薬物の結晶形態は、多くの場合、その薬物の調製の容易さ、安定性、溶解性、保存安定性、処方の容易さおよびインビボ薬理学の、重要な決定因子であることが周知である。結晶形成は、問題の組成物と同じ組成物が、異なった格子配列で結晶化して、この特定の結晶形態に特異的な熱力学特性および安定性を生じるように起こる。どの形態が好ましいかを決定する場合、形態の多くの特性が比較され、多くの物理学的特性変数に基づいて、好ましい形態が選択される。特定の局面（例えば、調製の容易さ、安定性など）がきわめて重要であると考えられる幾つかの状況において、１つの形態が好ましくあり得ることは、十分起こり得る。他の状況においては、より高い溶解性および／または優れた薬物動態学について異なった形態が、好ましくあり得る。
【０００６】
例えば、より良いバイオアベイラビリティを示すかまたはより良い安定性を示す、改善された薬物処方物は常に探されているので、存在する薬物分子の新規かつより純粋な多形形態について、進行中の需要が存在する。本明細書中で記載される９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態は、これらの需要および他の需要を満たすことに役立つ。
【非特許文献１】Ｍａｓｓｅｙら，「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」，第１５７巻，１９７０年
【非特許文献２】Ｗｉｌｄｓｍｉｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」，第２９巻，１９７２年
【非特許文献３】Ｍａｓｓｅｙら，「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」，第１７巻，１９７４年，ｐ．１０５−１０７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、形態Ａである９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を提供する。
【０００８】
本発明は、２θに関して特徴的なピークを約１７．７°および約１９．１°で含む粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ａを、さらに提供する。
【０００９】
本発明は、２θに関して、約８．８°、約１０．７°、約１１．４°、約１２．９°、約１４．１°、約１５．６°、約１６．２°、約１６．６°、約１７．７、約１９．１°、約２０．３°、約２１．０°、約２１．９°、約２２．４°、約２４．０°、約２４．５°、約２４．８°および約２６．０°より選択される少なくとも５つの特徴的ピークを含む形態Ａを、さらに提供する。
【００１０】
本発明は、実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ａを、さらに提供する。
【００１１】
本発明は、約１９０℃と２００℃との間の吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ａを、さらに提供する。
【００１２】
本発明は、実質的に図２に示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ａを、さらに提供する。
【００１３】
本発明は、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。
【００１４】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％が形態Ａで存在する、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。
【００１５】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約７０重量％が形態Ａで存在する、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。
【００１６】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約８０重量％が形態Ａで存在する、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。
【００１７】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％が形態Ａで存在する、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。
【００１８】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％が形態Ａで存在する、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。
【００１９】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９７重量％が形態Ａで存在する、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。
【００２０】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９８重量％が形態Ａで存在する、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。
【００２１】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９９重量％が形態Ａで存在する、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。
【００２２】
本発明は、形態Ａおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を、さらに提供する。
【００２３】
本発明は、形態Ａを含有する吸入に適した組成物を、さらに提供する。
【００２４】
本発明は、本質的に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンからなる組成物であって、上記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも９５重量％が、上記組成物中に形態Ａで存在する組成物を、さらに提供する。
【００２５】
本発明は、本質的に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンからなる組成物であって、上記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも９７重量％が、上記組成物中に形態Ａで存在する組成物を、さらに提供する。
【００２６】
本発明は、本質的に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンからなる組成物であって、上記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも９８重量％が、上記組成物中に形態Ａで存在する組成物を、さらに提供する。
【００２７】
本発明は、本質的に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンからなる組成物であって、上記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも９９重量％が、上記組成物中に請求項１に記載の結晶形態で存在する組成物を、さらに提供する。
【００２８】
本発明は、形態Ａを調製する方法をさらに提供し、この方法は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を、一定時間にわたり形態Ａを形成するために適した条件下で加熱する工程を、包含する。
【００２９】
本発明は、形態Ａを調製する方法をさらに提供し、この方法は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を一定時間にわたり形態Ａを形成するために適した条件下で加熱する工程を包含し、ここで、上記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、アモルファス９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンを含む。この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１００℃〜約２００℃まで加熱され得る。この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１７０℃まで、約１０分間〜約３０分間にわたって加熱され得る。この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１７０〜約１９０℃まで、約５分間〜約２時間にわたって加熱され得る。
【００３０】
本発明は、形態Ａを調製する方法をさらに提供し、この方法は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を一定時間にわたり形態Ａを形成するために適した条件下で加熱する工程を包含し、ここで、上記９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、形態Ａ以外の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン結晶形態を含有する。
【００３１】
幾つかの実施形態において、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１００℃〜約２００℃まで加熱され得る。幾つかの実施形態において、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、少なくとも約１６０℃まで約１０分間〜約３０分間にわたって加熱され得る。幾つかの実施形態において、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、少なくとも約１７０℃まで約１０分間〜約３０分間にわたって加熱され得る。幾つかの実施形態において、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１６０℃〜約２００℃まで約５分間〜約２時間にわたって加熱され得る。幾つかの実施形態において、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１７０℃〜約１９０℃まで約５分間〜約２時間にわたって加熱され得る。
【００３２】
本発明は、形態Ａを調製する方法をさらに提供し、この方法は、アンチソルベントの添加によって高温で高沸点溶媒から形態Ａの沈殿を誘導する工程を包含する。幾つかの実施形態において、この高温は、約８０℃より高く、上記結晶形態のおよその融点より低い。幾つかの実施形態において、この高温は、約８０℃〜約１８０℃である。
【００３３】
本発明は、形態Ａを調製する方法をさらに提供し、この方法は、高沸点溶媒の蒸発によって高温でこの高沸点溶媒から形態Ａの沈殿を誘導する工程を包含する。幾つかの実施形態において、この高温は、約８０℃より高く、上記結晶形態のおよその融点より低い。幾つかの実施形態において、この高温は、約８０℃〜約１８０℃である。
【００３４】
本発明は、形態Ａを調製する方法をさらに提供し、この方法は、高沸点溶媒を冷却することによって高温でこの高沸点溶媒から形態Ａの沈殿を誘導する工程を包含する。幾つかの実施形態において、この高沸点溶媒は、約１８０℃〜約２００℃の高い温度から、約８０℃〜約１８０℃の低い温度まで冷却される。
【００３５】
本発明は、上記方法のいずれかによって調製される結晶形態を、さらに提供する。
【００３６】
本発明は、形態Ｂの９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００３７】
本発明は、形態Ｂが実質的に図１１に示されるＸＲＰＤ図形を有する、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００３８】
本発明は、約１１０℃と約１２０℃の間の幅広い吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｂを、さらに提供する。
【００３９】
本発明は、約１１４℃と約１１８℃との間の幅広い吸熱および約２９５℃と約３０５℃との間の幅広い吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｂを、さらに提供する。
【００４０】
本発明は、実質的に図９に示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ｂを、さらに提供する。
【００４１】
本発明は、形態Ｂを含有する組成物を、さらに提供する。
【００４２】
本発明は、形態Ｂを含有する組成物であって、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％が、形態Ｂとして存在する組成物を、さらに提供する。
【００４３】
本発明は、形態Ｂを調製する方法をさらに提供し、この方法は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を、一定時間にわたって形態Ｂを形成するために適した条件下で水性溶媒中に懸濁する工程を、包含する。幾つかの実施形態において、この水性溶媒は、約５０℃〜約２００℃まで加熱される。
【００４４】
本発明は、形態Ｂを調製する方法をさらに提供し、この方法は、溶液を冷却するかまたは蒸発させることによって、この溶液から形態Ｂの沈殿を誘導する工程を包含する。幾つかの実施形態において、この方法は、上記溶液に実質的に純粋な形態Ｂの単離物を添加する工程を、さらに包含する。
【００４５】
本発明は、形態Ｃである９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００４６】
本発明は、約７０℃と約８０℃との間の幅広い吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｃを、さらに提供する。
【００４７】
本発明は、約７０℃と約８０℃との間の幅広い吸熱および約１１０℃と約１１５℃の間の小さい吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｃを、さらに提供する。
【００４８】
本発明は、実質的に図３に示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ｃを、さらに提供する。
【００４９】
本発明は、形態Ｃ組成物を、さらに提供する。幾つかの実施形態において、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｃで存在する。
【００５０】
本発明は、形態Ｃを調製する方法をさらに提供し、この方法は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を、一定時間にわたって形態Ｃを形成するために適した条件下で溶液中に懸濁する工程を包含する。この溶液としては、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノール、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００５１】
本発明は、形態Ｃを調製する方法をさらに提供し、この方法は、溶液の冷却または蒸発によって、この溶液から形態Ｃの沈殿を誘導する工程を包含し、この溶液としては、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノール、またはこれらの混合物が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、実質的に純粋な形態Ｃの単離物を上記溶液に添加する工程を、さらに包含する。
【００５２】
本発明は、形態Ａおよび形態Ｃを含有する組成物を、さらに提供する。
【００５３】
本発明は、形態Ｄである９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００５４】
本発明は、約７５℃と約８５℃との間の幅広い吸熱ならびに約１０５℃および１１０℃での２つの鋭い吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｄを、さらに提供する。
【００５５】
本発明は、約７５℃と約８５℃の間の幅広い吸熱ならびに約１０５℃および約１１０℃での２つの鋭い吸熱、ならびに約１８０℃と約１９０℃の間の小さな発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍ）を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｄを、さらに提供する。
【００５６】
本発明は、実質的に図４に示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ｄを、さらに提供する。
【００５７】
本発明は、形態Ｄを含有する組成物を、さらに提供する。幾つかの実施形態において、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｄとして存在する。
【００５８】
本発明は、形態Ｄを調製する方法をさらに提供し、この方法は、一定時間にわたって形態Ｄを形成するのに適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶媒中に懸濁する工程を包含する。この溶媒としては、イソプロパノール、ジクロロメタン／イソプロパノール、もしくはトルエン／イソプロパノールまたはこれらの混合物が挙げられる。
【００５９】
本発明は、形態Ｄを調製する方法をさらに提供し、この方法は、溶液の冷却または蒸発によって、この溶液から形態Ｄの沈殿を誘導する工程を包含し、この溶液としては、イソプロパノール、ジクロロメタン／イソプロパノール、もしくはトルエン／イソプロパノール、またはこれらの混合物が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、実質的に純粋な形態Ｄの単離物を上記溶液に添加する工程を、さらに包含する。
【００６０】
本発明は、２θに関して、約５．０°、約５．６°、約１１．１°、約１４．９°および約１７．７°より選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ｄを、さらに提供する。
【００６１】
本発明は、形態Ｅである９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００６２】
本発明は、約６２℃と約７２℃との間の幅広い吸熱および約１００℃と約１１０℃との間の吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｅを、さらに提供する。
【００６３】
本発明は、実質的に図５に示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ｅを、さらに提供する。
【００６４】
本発明は、形態Ｅを含有する組成物を、さらに提供する。幾つかの実施形態において、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｅとして存在する。幾つかの実施形態において、少上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％は、形態Ｅとして存在する。
【００６５】
本発明は、形態Ｅを調製する方法をさらに提供し、この方法は、一定時間にわたって形態Ｅの形成に適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶媒中に懸濁する工程を包含する。この溶媒としては、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノールまたはこれらの混合物が挙げられる。
【００６６】
本発明は、形態Ｅを調製する方法をさらに提供し、この方法は、溶媒の冷却または蒸発によって、この溶媒から形態Ｅの沈殿を誘導する工程を包含し、この溶媒としては、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノールまたはこれらの混合物が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、実質的に純粋な形態Ｅの単離物を上記溶液に添加する工程を、さらに包含する。
【００６７】
本発明は、２θに関して、約５．６°、約１０．１°、約１０．９°、約１１．１°、約１７．５°および約１７．７°より選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｅを、さらに提供する。
【００６８】
本発明は、形態Ｆである９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００６９】
本発明は、２θに関して、約１１．５°での突出したピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｆを、さらに提供する。
【００７０】
本発明は、２θに関して、約５．５°、約７．０°および約１１．５°での特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｆを、さらに提供する。
【００７１】
本発明は、形態Ｆを含有する組成物を、さらに提供する。幾つかの実施形態において、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約４０重量％は、形態Ｆとして存在する。幾つかの実施形態において、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％は、形態Ｆとして存在する。
【００７２】
本発明は、形態Ｆを調製する方法をさらに提供し、この方法は、一定時間にわたって形態Ｆを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶媒中に懸濁する工程を包含し、この溶媒としては、エタノールもしくはアセトン／ヘキサンまたはこれらの混合物が挙げられる。
【００７３】
本発明は、形態Ｆを調製する方法をさらに提供し、この方法は、溶液の冷却または蒸発によって、この溶液から形態Ｆの沈殿を誘導する工程を包含し、この溶液としては、エタノールもしくはアセトン／ヘキサンまたはこれらの混合物が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、実質的に純粋な形態Ｆの単離物を上記溶液に添加する工程を、さらに包含する。
【００７４】
本発明は、形態Ｇである９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００７５】
本発明は、約１００℃と約１１０℃との間の吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｇを、さらに提供する。
【００７６】
本発明は、実質的に図６に示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ｇを、さらに提供する。
【００７７】
本発明は、形態Ｇを含有する組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｇとして存在する。幾つかの実施形態において、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％は、形態Ｇとして存在する。幾つかの実施形態において、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％は、形態Ｇとして存在する。
【００７８】
本発明は、形態Ｇを調製する方法をさらに提供し、この方法は、一定時間にわたって形態Ｇを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶液中に懸濁する工程を包含し、この溶液としては、アセトニトリルが挙げられる。
【００７９】
本発明は、形態Ｇを調製する方法をさらに提供し、この方法は、溶液の冷却または蒸発によって、この溶液から形態Ｇの沈殿を誘導する工程を包含し、この溶液としては、エタノールもしくはアセトン／ヘキサンまたはこれらの混合物が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、実質的に純粋な形態Ｇの単離物を上記溶液に添加する工程を、さらに包含する。
【００８０】
本発明は、２θに関して、約９．３°での突出したピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｇを、さらに提供する。
【００８１】
本発明は、形態Ｈである９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００８２】
本発明は、約１００℃と約１１０℃との間の吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｈを、さらに提供する。
【００８３】
本発明は、実質的に図７に示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ｈを、さらに提供する。
【００８４】
本発明は、形態Ｈを含有する組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｈとして存在する。
【００８５】
本発明は、形態Ｈを含有する組成物をさらに提供し、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％は、形態Ｈとして存在する。幾つかの実施形態において、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％は、形態Ｈとして存在する。
【００８６】
本発明は、形態Ｈを調製する方法をさらに提供し、この方法は、形態Ｈを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶液中に懸濁する工程を包含し、この溶液としては、アセトニトリルが挙げられる。
【００８７】
本発明は、形態Ｈを調製する方法をさらに提供し、この方法は、溶液の冷却または蒸発によって、この溶液から形態Ｈの沈殿を誘導する工程を包含する。幾つかの実施形態において、この方法は、実質的に純粋な形態Ｈの単離物を上記溶液に添加する工程を、さらに包含する。
【００８８】
本発明は、２θに関して、約９．５°での突出したピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｈを、さらに提供する。
【００８９】
本発明は、形態Ｉである９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００９０】
本発明は、２θに関して、約８．５°および１０．６°での特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｉを、さらに提供する。
【００９１】
本発明は、２θに関して、約８．５°、約１０．６°、約１０．９°、約１７．８°、約  １９．４°および約２１．８°からなる群より選択される少なくとも５つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｉを、さらに提供する。
【００９２】
本発明は、形態Ｉを含有する組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｉとして存在する。幾つかの実施形態において、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％は、形態Ｉとして存在する。幾つかの実施形態において、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％は、形態Ｉとして存在する。
【００９３】
本発明は、形態Ｉを調製する方法をさらに提供し、この方法は、一定時間にわたって形態Ｉを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶液中に懸濁する工程を包含し、この溶液としては、メタノール／アセトニトリルが挙げられる。
【００９４】
本発明は、形態Ｉを調製する方法をさらに提供し、この方法は、粉砕沈殿（ｃｒａｓｈ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）によって、溶液から形態Ｉの沈殿を誘導する工程を包含し、この溶液としては、エタノールもしくはメタノール／アセトニトリル、またはこれらの混合物が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、実質的に純粋な形態Ｉの単離物を上記溶液に添加する工程を、さらに包含する。
【００９５】
本発明は、形態Ｉおよび形態Ａを含有する薬学的組成物を、さらに提供する。
【００９６】
本発明は、形態Ｊである９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。
【００９７】
本発明は、２θに関して、約１７．１°および２１．８°での特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｊを、さらに提供する。
【００９８】
本発明は、２θに関して、約１７．１°、約１９．５°、約２１．８°、約２２．６°、約２３．１°および約２３．５°での特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｊを、さらに提供する。
【００９９】
本発明は、実質的に図８に示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ｊを、さらに提供する。
【０１００】
本発明は、形態Ｊを含有する組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｊとして存在する。幾つかの実施形態において、上記組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％は、形態Ｊとして存在する。
【０１０１】
本発明は、形態Ｊを調製する方法をさらに提供し、この方法は、一定時間にわたって形態Ｊを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶液中に懸濁する工程を包含し、この溶液は、水／イソプロパノールを含む。幾つかの実施形態において、この溶液は、約４０℃まで加熱される。
【０１０２】
本発明は、形態Ｊを調製する方法をさらに提供し、この方法は、溶液を冷却するかまたは蒸発させることによってこの溶液から形態Ｊの沈殿を誘導する工程を包含し、この溶液としては、水／イソプロパノールが挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、実質的に純粋な形態Ｊの単離物を上記溶液に添加する工程を、さらに包含する。
【０１０３】
本発明は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉおよび形態Ｊからなる群より選択される９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも２つの結晶形態を含有する組成物を、さらに提供する。
【０１０４】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｃを、さらに提供する。
【０１０５】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｄを、さらに提供する。
【０１０６】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｅを、さらに提供する。
【０１０７】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｆを、さらに提供する。
【０１０８】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｇを、さらに提供する。
【０１０９】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｈを、さらに提供する。
【０１１０】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｉを、さらに提供する。
【０１１１】
本発明は、患者における細菌感染または原虫感染を処置する方法をさらに提供し、この方法は、本明細書中で提供される結晶形態の任意の１以上または組成物の治療有効量をこの患者に投与する工程を、包含する。本発明は、患者における細菌感染または原虫感染を処置する方法をさらに提供し、この方法は、任意の１以上の本明細書中で提供される結晶形態または組成物を含む９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの治療有効量をこの患者に投与する工程を、包含する。幾つかの実施形態において、この結晶形態は、形態Ａである。幾つかの実施形態において、この細菌感染または原虫感染は、重症慢性気管支炎のような呼吸器感染である。
【０１１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、マクロライド抗生物質９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの無水非溶媒和物結晶形態（本明細書中で形態Ａという）を提供し、この形態は、１以上の固体分析方法によって同定され得る。用語「結晶形態」とは、無水形態ならびに溶媒和物形態および水和物形態を含む、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶多形をいう。形態Ａは、図１によって提供されるそのＸ線回折（ＸＲＰＤ）図形によって同定され得る。幾つかの実施形態において、本発明の結晶形態は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤ図形を有する。ここで、この場合における用語「実質的に」とは、個々のピークについての２θ値が約±０．２°変化し得、そして個々のピークについての強度が±５０ＣＰＳ変化し得ることを示す。形態Ａと一致する粉末Ｘ線回折データは、下の表１に提供される。ピークの相対強度は、サンプル調製技術、サンプルをマウントする手順および使用される特定の機器に依存して変化し得る。さらに、機器のバリエーションおよび他の因子が、２θ値に影響し得る。従って、このピーク割当は、±約０．２°変化し得る。
【０１１３】
【表１】
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本発明の結晶形態Ａは、表１に列挙される１以上のピークを有するＸＲＰＤ図形によって認識され得る。幾つかの実施形態において、ＸＲＰＤ図形は、表１に列挙される２、３、４、５または６のピークを示す。
【０１１４】
本発明の結晶形態Ａは、特徴的な約１９０℃〜約２００℃での融解吸熱を有するその示差走査熱測定（ＤＳＣ）によってさらに認識され得る。幾つかの実施形態において、この特徴的な融解吸熱は、約１９２℃で起こる。実質的に純粋な形態Ａを含むサンプルについての代表的なＤＳＣ自記温度記録図は、図２において提供される。幾つかの実施形態において、本発明の結晶形態は、実質的に図２に示されるＤＳＣトレースを有する。ここで、この場合における用語「実質的に」とは、吸熱、発熱、基線シフトなどのような特徴が、約±４℃変化し得ることを示す。ＤＳＣについては、観察された温度は温度変化の速度ならびにサンプル調製技術および使用される特定の機器に依存することが公知である。従って、本明細書中で報告されるＤＳＣ自記温度記録図に関連する値は、±約４℃変化し得る。
【０１１５】
形態Ａはまた、以下の実施例４で提供される熱重量分析によって証明されるように、無水非溶媒和物結晶物質としても特徴付けられる。
【０１１６】
以下の実施例５で提供されるような吸着／脱着データは、形態Ａが吸湿性の弱い物質として特徴付けられ得ることを、さらに示す。
【０１１７】
本明細書中で証明されるように、形態Ａは、識別可能な物理的特性および分光学的特性を有し、この特性は、形態Ａをアモルファス物質または他の結晶形態と区別する。この物理的特性および分光学的特性は、形態Ａが熱力学的に安定な結晶形態であることを、さらに示唆する。高温に曝された９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのアモルファス調製物は、形態Ａに変換する。さらに、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの他の結晶形態は、高温で形態Ａに変換していることが示されている。
【０１１８】
形態Ａの熱力学的安定性は、薬学技術分野および他の化学技術分野で多くの利点を有する。例えば、形態Ａを含有する調製物および処方物は、アモルファス結晶形態、溶媒和物結晶形態、水和物結晶形態および他の結晶形態を含有する組成物と比較して、湿度および高温に対する耐性の増強により、より長い保管期間を有し得る。熱力学的安定性はまた、活性薬学的成分（ＡＰＩ）としての使用のための実質的に純粋な形態Ａの製造を容易にし得る。
【０１１９】
形態Ａは、所望の結晶形態の形成を可能にする任意の適切な方法によって調製され得る。幾つかの実施形態において、形態Ａは、例えば、アモルファス物質または他の結晶形態（水和物および溶媒和物を含む）を含む、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体から調製され得る。他の実施形態において、形態Ａは、蒸発方法またはアンチソルベント方法による高沸点溶媒からの再結晶化によって調製され得る。形態Ａ生成物の形成および定量は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣまたは任意の他の適切な技術によってモニタリングされ得る。
【０１２０】
固体調製は、例えば、エリスロマイシラミン固体を一定時間にわたって形態Ａの形成を可能にする条件下で加熱することにより、実施され得る。例えば、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、ガラス転移温度より高い温度まで、形態Ａが生成されるまで加熱され得る。幾つかの実施形態において、この温度は、約１００〜約２００℃の温度まで上がり得る。さらなる実施形態において、この温度は、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃、約１７０℃、約１８０℃、約１９０℃または約２００℃まで上がり得る。この高温は、形態Ａの生成に十分な任意の長さの時間にわたって維持され得る。幾つかの実施形態において、この高温は、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間または約０．５時間、約１時間、約２時間、約５時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間またはそれ以上にわたって維持され得る。幾つかの実施形態において、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、少なくとも約１３０℃まで、適切な長さの時間にわたって加熱され得る。幾つかの実施形態において、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、少なくとも約１６０℃まで、約１０分間〜約３０分間にわたって加熱され得る。幾つかの実施形態において、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、少なくとも約１７０℃まで、約１０分間〜約３０分間にわたって加熱され得る。さらなる実施形態において、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約１６０℃〜約２００℃まで、または約１７０℃〜約１９０℃まで、約５分間〜約２時間にわたって加熱され得る。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、形態Ａは、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を含むサンプルを約１５０℃の温度まで約１０分間〜約３０分間にわたって加熱することによって調製され得、ここで、このサンプルのうち少なくともいくらかの９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンは形態Ａ以外の形態で存在する。別の実施形態において、形態Ａは、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を含むサンプルを約１３０℃〜約１４０℃（例えば、約１３４℃）まで約０．５時間〜２時間にわたって加熱することによって調製され得、ここで、このサンプルのうち少なくともいくらかの９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンは形態Ａ以外の形態で存在する。このサンプルは、アモルファス９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン、他の結晶形態、溶媒和物、水和物など、およびこれらの混合物を含み得る。このサンプルはまた、形態Ａをも含み得る。従って、本明細書中で記載される固体プロセスは、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのサンプル（形態Ａおよび１以上の他の形態の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン混合物を含む）中の形態Ａの割合を増大する工程を包含する。幾つかの実施形態において、サンプルは、主にアモルファス９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンを含み得るか、主にアモルファス９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンと形態Ａとの混合物を含み得るか、主に形態Ａ以外の結晶形態を含み得るか、または主にアモルファス９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンと形態Ａ以外の結晶形態との混合物を含み得る。
【０１２２】
溶液からの形態Ａの調製は、例えば、高沸点溶媒中に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンを溶解しそして高温（例えば、この溶媒の沸点かそれに近い温度）で形態Ａの結晶化を誘導することによって実施され得るか、アンチソルベントを添加することによって実施され得る。適切な高沸点溶媒としては、少なくとも部分的に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンを溶解し得る溶媒であって、かつ例えば、約８０℃を超える沸点、約９０℃を超える沸点、約１００℃を超える沸点、約１１０℃を超える沸点、約１２０℃を超える沸点、約１３０℃を超える沸点、約１４０℃を超える沸点、約１５０℃を超える沸点、約１６０℃を超える沸点もしくは約１７０℃を超える沸点、約１８０℃を超える沸点、約１９０℃を超える沸点、または約２００℃を超える沸点を有する、任意の溶媒が挙げられる。高沸点溶媒のいくつかの例としては、油類、グリコール類（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなど）、グリセリン、炭酸プロピレン、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ジエチルフタレート、超臨界流体、これらの混合物などが挙げられる。適切なアンチソルベントとしては、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンが実質的に溶解し得ない溶媒であって、かつ少なくとも高沸点溶媒と部分的に混和性である、任意の溶媒が挙げられる。適切なアンチソルベントはまた、極性が弱いかまたは非極性であり、かつ高い沸点（例えば、高沸点溶媒と同じかそれ以上の沸点）を有するように特徴付けられ得る。幾つかのアンチソルベントの例としては、ベンゼン、トルエン、これらの混合物などが挙げられる。アンチソルベントの添加によって結晶化が誘導され得る温度としては、高沸点溶媒の沸点温度、または約８０℃より高くかつ形態Ａのおよその融点より低い任意の温度（例えば、約８０℃〜約１８０℃）が挙げられる。
【０１２３】
形態Ａの溶液からの調製はまた、例えば、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンを高沸点溶媒中に溶解し、蒸発方法を用いて高温で過飽和溶液（この過飽和溶液から形態Ａが沈殿する）を生成することによって実施され得る。
蒸発方法のために適切な高沸点溶媒としては、既に上で列挙した高沸点溶媒のいずれかが挙げられる。蒸発は、任意の適切な手段によって実施され得る。この手段としては、減圧下での蒸発またはガス流れ（例えば、空気または窒素）への曝露が挙げられる。形態Ａが過飽和溶液から沈殿する温度は、約８０℃〜約１８０℃であり得る。
【０１２４】
形態Ａの溶液からの調製はまた、例えば、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンを高沸点溶媒中に溶解し、そして冷却方法を使用して高温で過飽和溶液（この過飽和溶液から形態Ａが沈殿する）を生成することによって実施され得る。冷却方法のための適切な高沸点溶媒としては、既に上で列挙した高沸点溶媒のいずれかが挙げられる。この方法は、形態Ａが溶解している高沸点溶媒を、エリスロマイシラミンのおよその融点に相当する温度（例えば、約１８０℃〜約２００℃）まで過熱し、次いで温度を約８０℃〜約１８０℃の温度まで冷却する工程を包含する。
【０１２５】
形態Ａを調製するための方法は、以前の調製から得られた形態Ａの種結晶（ｓｅｅｄ  ｃｒｙｓｔａｌ）のシード添加を行う工程を包含し得る。
【０１２６】
本明細書中で提供される形態Ａを調製するための方法は、実質的に純粋な形態Ａ（例えば、約２０重量％、約１０重量％、約５重量％または約３重量％未満の不純物、アモルファス物質および／または他の結晶形態を含む組成物）および形態Ａを富化した混合物（例えば、例えば、不純物、アモルファス物質または他の形態と比較して、形態Ａを約５０重量％より多く含む混合物）を生じ得る。従って、本発明は、形態Ａを含有する組成物を、さらに提供する。幾つかの実施形態において、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％または少なくとも約９９重量％は、形態Ａとして存在する。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、本質的に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンから構成され、ここで、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％が、この組成物中で形態Ａとして存在する。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、本質的に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンから構成され、ここで、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも約９８．０％、少なくとも約９８．１％、少なくとも約９８．２％、少なくとも約９８．３％、少なくとも約９８．４％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９８．６％、少なくとも約９８．７％、少なくとも約９８．８％、少なくとも約９８．９％、少なくとも約９９．０％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％は、この組成物中で形態Ａとして存在する。幾つかの実施形態において、残留した９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンは、アモルファス９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンまたは１以上の他の結晶形態（溶媒和物および水和物を含む）として存在する。組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの異なる結晶形態の量は、慣用的な分光学的方法（例えば、Ｘ線粉末回折またはＤＳＣ）によって決定され得る。
【０１２７】
本発明は、形態Ｂと名づけられた９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。本発明の実施形態は、約１１０℃と約１２０℃との間の幅広い吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｂを提供する。本発明のさらなる実施形態は、約１１４℃と約１１８℃との間の幅広い吸熱および約２９５℃と約３０５℃との間の幅広い吸熱を示す、示差走査熱測定トレースを有する形態Ｂを提供する。本発明のさらなる実施形態は、実質的に図９で示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ｂを、提供する。本発明のさらなる実施形態は、実質的に図１１（下段）で示されるＸＲＰＤ図形を有する形態Ｂを、提供する。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、本発明は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％を形態Ｂとして存在するように有する組成物を提供する。さらなる実施形態は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％を形態Ｂとして存在するように有する組成物を提供する。本発明のさらなる実施形態は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％を形態Ｂとして存在するように有する組成物を提供する。
【０１２９】
本発明は、形態Ｂを調製する方法をさらに提供し、この方法は、この結晶形態を形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を水溶液中に溶解するかそして／または懸濁する工程を、包含する。形態Ｂを調製するこの方法は、この溶液を約５０℃〜約２００℃の温度まで加熱する工程を包含し得る。さらなる実施形態において、本発明は、形態Ｂを調製する方法を提供し、この方法は、冷却または蒸発によって、この溶液から結晶形態の沈殿を誘導する工程を包含する。この形態Ｂの調製方法は、実質的に純粋な形態Ｂの単離物を溶液に添加することによって、溶液から結晶の沈殿を誘導する工程をさらに包含し得る。
【０１３０】
本発明は、形態Ｃと名付けられた９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態をさらに提供する。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、約７０℃と約８０℃との間の幅広い吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有するように特徴付けられる。さらなる実施形態において、形態Ｃは、約７０℃と約８０℃との間の幅広い吸熱および約１１０℃と約１１５℃との間の小さい吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する。さらなる実施形態において、形態Ｃは、実質的に図３に示される示差走査熱測定トレースを有する。
【０１３１】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％の形態Ｃを含む組成物を、さらに提供する。さらなる実施形態において、本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％の形態Ｃを含む組成物を提供する。
【０１３２】
本発明は、形態Ｃを調製する方法をさらに提供し、この方法は、一定時間にわたって形態Ｃを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶液中に溶解するかそして／または懸濁する工程を包含する。この溶液は、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノール、またはこれらの混合物を含む。幾つかの実施形態において、この形態Ｃの調製の方法は、溶液の冷却または蒸発によってこの溶液から形態Ｃの沈殿を誘導する工程を包含する。この溶液は、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノール、またはこれらの混合物を含む。さらなる実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態Ｃの単離物を溶液に添加することによってこの溶液からの形態Ｃの沈殿を誘導することによる、形態Ｃの調製の方法を提供する。この溶液としては、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノール、またはこれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態において、細菌感染の処置のための、形態Ａおよび形態Ｃを含む組成物が、提供される。
【０１３３】
本発明の別の局面において、形態Ｄと名付けられた９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態が、提供される。幾つかの実施形態において、形態Ｄは、約７５℃と約８５℃との間の幅広い吸熱ならびに約１０５℃および１１０℃での２つの鋭い吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する。さらなる実施形態において、形態Ｄは、約７５℃と約８５℃との間の幅広い吸熱、約１０５℃および約１１０℃での２つの鋭い吸熱、ならびに約１８０℃と約１９０℃との間の小さい発熱を示す示差走査熱測定トレースを、有する。さらなる実施形態において、形態Ｄは、実質的に図４に示される示差走査熱測定トレースを有する。本発明のより特定の実施形態は、２θに関して、約５．０°、約５．６°、約１１．１°、約１４．９°および約１７．７°からなる群より選択される少なくとも３つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する組成物を提供する。
【０１３４】
本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％が形態Ｄとして存在する組成物を、さらに提供する。本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％が形態Ｄとして存在する組成物を、さらに提供する。
【０１３５】
さらなる実施形態において、本発明は、一定時間にわたって形態Ｄを形成するために適切な条件下で溶液中に９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶解するかそして／または懸濁することによって形態Ｄを調製する方法を提供する。この溶液としては、例えば、イソプロパノール、ジクロロメタン／イソプロパノールもしくはトルエン／イソプロパノールまたはこれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態は、溶液を冷却するかまたは蒸発することによってこの溶液から形態Ｄの沈殿を誘導することによる、形態Ｄの調製の方法を提供する。この溶液としては、例えば、イソプロパノール、ジクロロメタン／イソプロパノールもしくはトルエン／イソプロパノールまたはこれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態は、実質的に純粋な形態Ｄの単離物を溶液に添加することによってこの溶液から形態Ｄの沈殿を誘導することによる、形態Ｄの調製の方法を提供する。この溶液としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノールまたはこれらの混合物が挙げられる。
【０１３６】
本発明は、形態Ｅと名付けられた９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態をさらに提供する。本発明は、約６２℃と約７２℃との間の幅広い吸熱および約１００℃と約１１０℃との間の吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する形態Ｅを、さらに提供する。本発明は、実質的に図５に示される示差走査熱測定トレースを有する形態Ｅを、さらに提供する。
【０１３７】
さらなる実施形態において、本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％を形態Ｅとして存在するように有する組成物を提供する。本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％を形態Ｅとして存在するように有する組成物をさらに提供する。本発明は、組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％を形態Ｅとして存在するように有する組成物をさらに提供する。
【０１３８】
本発明は、形態Ｅを調製する方法をさらに提供し、この方法は、一定時間にわたって形態Ｅを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を適切な溶媒を含んだ溶液中に溶解するかそして／または懸濁する工程を、さらに包含する。この溶媒としては、例えば、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノールまたはこれらの組み合わせが挙げられる。本発明は、溶液を冷却するかまたは蒸発することによりこの溶液から形態Ｅの沈殿を誘導することによって形態Ｅを調製する方法を、さらに提供する。この溶液は、例えば、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノールまたはこれらの組み合わせを含む。本発明は、実質的に純粋な形態Ｅの単離物を溶液に添加することによりこの溶液からの形態Ｅの沈殿を誘導することによって形態Ｅを調製する方法を、さらに提供する。この溶液は、例えば、アセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノールまたはこれらの組み合わせを含む。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、本発明は、２θに関して、約５．６°、約１０．１°、約１０．９°、約１１．１°、約１７．５°および約１７．７°より選択される、少なくとも３、４または５の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｅを提供する。
【０１４０】
本発明は、形態Ｆと名付けられた９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。本発明は、２θに関して、約１１．５°での突出したピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｆを提供する。幾つかの実施形態において、形態Ｆは、２θに関して、約５．５°、約７．０°および約１１．５°での特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する。さらなる実施形態において、形態Ｆは、実質的に図５に示される示差走査熱測定トレースを有する。
【０１４１】
本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｆとして存在する。本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％は、形態Ｆとして存在する。本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％は、形態Ｆとして存在する。
【０１４２】
本発明は、形態Ｆを調製する方法をさらに提供し、この方法は、一定時間にわたって形態Ｆを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶液中に溶解するかそして／または懸濁する工程をさらに包含する。この溶液は、例えば、エタノールもしくはアセトン／ヘキサンまたはこれらの混合物を含む。本発明は、形態Ｆの調製の方法をさらに提供し、この方法は、溶液の冷却または蒸発によってこの溶液から形態Ｆの沈殿を誘導する工程を包含する。この溶液は、エタノールもしくはアセトン／ヘキサンまたはこれらの混合物を含む。本発明は、実質的に純粋な形態Ｆの単離物を溶液に添加することによってこの溶液から形態Ｆの沈殿を誘導することによる、形態Ｆの調製の方法を、さらに提供する。この溶液は、エタノールもしくはアセトン／ヘキサンまたはこれらの混合物を含む。
【０１４３】
本発明は、形態Ｇと名付けられた９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。幾つかの実施形態において、形態Ｇは、約１００℃と約１１０℃との間の吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する。さらなる実施形態において、形態Ｇは、実質的に図６に示される示差走査熱測定トレースを有する。
【０１４４】
本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｇとして存在する。本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％は、形態Ｇとして存在する。本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量少なくとも約９５重量％は、形態Ｇとして存在する。
【０１４５】
本発明は、形態Ｇを調製する方法をさらに提供し、この方法は、形態Ｇを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶液中に溶解するかそして／または懸濁する工程をさらに包含する。この溶液は、例えばアセトニトリルを含む。本発明は、溶液の蒸発によりこの溶液から形態Ｇの沈殿を誘導することによって形態Ｇを調製する方法を、さらに提供する。この溶液は、例えば、アセトニトリルを含む。本発明は、実質的に純粋な形態Ｇの単離物を溶液に添加することによりこの溶液から形態Ｇの沈殿を誘導することによって形態Ｇを調製する方法をさらに提供する。この溶液は、例えば、アセトニトリルを含む。
【０１４６】
本発明は、２θに関して、約９．３°での突出したピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｇを、さらに提供する。
【０１４７】
本発明は、形態Ｈと名付けられた９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。幾つかの実施形態において、形態Ｈは、約１００℃と約１１０℃との間の吸熱を示す示差走査熱測定トレースを有する。さらなる実施形態において、形態Ｈは、実質的に図７に示される示差走査熱測定トレースを有する。
【０１４８】
本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｈとして存在する。本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％は、形態Ｈとして存在する。本発明は組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％は、形態Ｈとして存在する。
【０１４９】
本発明は、形態Ｈを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を溶媒中に溶解するかそして／または懸濁することにより形態Ｈを調製する方法を、さらに提供する。この溶媒は、例えば、アセトニトリルである。本発明は、溶液を冷却することによりこの溶液から形態Ｈの沈殿を誘導することによって形態Ｈを調製する方法を、さらに提供する。この溶液は、例えば、アセトニトリルを含む。本発明は、実質的に純粋な形態Ｈの単離物を溶液に添加することによりこの溶液から形態Ｈの沈殿を誘導することによって形態Ｈを調製する方法を、さらに提供する。この溶液は、例えば、アセトニトリルを含む。
【０１５０】
本発明は、２θに関して、約９．５°での突出したピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｈを、さらに提供する。
【０１５１】
本発明は、形態Ｇと名付けられた９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を、さらに提供する。形態Ｉは、２θに関して、約８．５°および約１０．６°での特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有するように特徴付けられ得る。幾つかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して、約８．５°、約１０．６°、約１０．９°、約１７．８°、約  １９．４°および約２１．８°からなる群より選択される少なくとも５の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する。
【０１５２】
本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｉとして存在する。さらなる実施形態は、組成物を提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％は、形態Ｉとして存在する。さらなる実施形態は、組成物を提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％は、形態Ｉとして存在する。
【０１５３】
本発明は、形態Ｉの形成に適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を適切な溶媒中に溶解するかそして／または懸濁することによって形態Ｉを調製する方法を、さらに提供する。この溶媒は、例えば、メタノール／アセトニトリルである。本発明は、適切な溶媒から形態Ｉの沈殿（例えば、粉砕沈殿）を誘導することによって形態Ｉを調製する方法を、さらに提供する。この溶媒は、例えば、エタノールまたはメタノール／アセトニトリルである。さらなる実施形態は、実質的に純粋な形態Ｉの単離物を溶液に添加することによりこの溶液から形態Ｉの沈殿を誘導することによって形態Ｉを調製する方法を提供する。この溶液は、例えば、メタノール／アセトニトリルを含む。
【０１５４】
本発明は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの形態Ａと形態Ｉとの組み合わせを含有する薬学的組成物を、さらに提供する。
【０１５５】
本発明は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態（形態Ｊ）をさらに提供する。形態Ｊは、２θに関して、約１７．１°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有するように特徴付けられ得る。幾つかの実施形態において、形態Ｊは、２θに関して、約１７．１°、約１９．５°、約２１．８°、約２２．６°、約２３．１°および約２３．５°で少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有する。
【０１５６】
本発明は、実質的に図８に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｊを、さらに提供する。
【０１５７】
本発明は、組成物をさらに提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約５０重量％は、形態Ｊとして存在する。さらなる実施形態は、組成物を提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９０重量％は、形態Ｊとして存在する。さらなる実施形態は、組成物を提供し、この組成物中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン総量の少なくとも約９５重量％は、形態Ｊとして存在する。
【０１５８】
本発明は、形態Ｊを形成するために適した条件下で９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体を適切な溶媒中に溶解するかそして／または懸濁することによって形態Ｊを調製する方法を、さらに提供する。この溶媒は、例えば、水／イソプロパノールである。本発明は、形態Ｊを調製する方法をさらに提供し、ここで、溶液（水／イソプロパノールを含む）中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミン固体は、約４０℃まで加熱される。本発明は、水／イソプロパノールの溶液を冷却するかまたは蒸発することにより、この溶液からの形態Ｊの沈殿を誘導することによって形態Ｊを調製する方法を、さらに提供する。本発明は、実質的に純粋な形態Ｊの単離物をエタノールまたは水／イソプロパノールの溶液に添加することによりこの溶液から形態Ｊの沈殿を誘導することによって形態Ｊを調製する方法を、さらに提供する。
【０１５９】
本発明は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、および形態Ｊからなる群より選択される９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの少なくとも２つの結晶形態を含有する組成物を、さらに提供する。
【０１６０】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｃを、さらに提供する。
【０１６１】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｄを、さらに提供する。
【０１６２】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｅを、さらに提供する。
【０１６３】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｆを、さらに提供する。
【０１６４】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｇを、さらに提供する。
【０１６５】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｈを、さらに提供する。
【０１６６】
本発明は、実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折図形を有する形態Ｉを、さらに提供する。
【０１６７】
本発明は、患者における細菌感染または原虫感染を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に治療的に有効な量の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態を投与する工程を包含し、この形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉおよび形態Ｊより選択される。本発明は、患者における細菌感染または原虫感染を処置する方法をさらに提供し、この方法は、この患者に治療的に有効な量の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンを含有する組成物を投与する工程を包含し、この９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉまたは形態Ｊとして存在する。さらなる実施形態において、この細菌感染または原虫感染は、呼吸器感染である。より特定の実施形態において、この細菌感染または原虫感染は、呼吸器感染である。より特定の実施形態において、この呼吸器感染は、重症慢性気管支炎である。
【０１６８】
本発明は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉまたは形態Ｊを含有する薬学的組成物を、さらに提供する。
【０１６９】
本発明の結晶形態は、抗菌活性を有し、そして個体（例えば、患者）における細菌感染または原虫感染の処置（予防を含む）の方法において使用され得る。この方法は、治療的に有効な量または用量の本発明の結晶形態またはその薬学的組成物を個体に投与することによる。この細菌感染または原虫感染は、局在性であっても全身性であってもよい。幾つかの実施形態において、この細菌感染または原虫感染は、呼吸器感染（例えば、重症慢性気管支炎）であり得る。
【０１７０】
本明細書中で使用される場合、用語「細菌感染」および「原虫感染」は、哺乳動物、魚類および鳥類において起こる、（本発明の結晶形態のような抗生物質によって処置または予防され得る）細菌感染および原虫感染、ならびに細菌感染および原虫感染に関連する障害を含む。このような細菌感染および原虫感染、およびこれらの感染に関連する障害としては、以下が挙げられる：各々、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓまたはＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連し得る、肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎（重症慢性気管支炎を含む）、扁桃炎および乳様突起炎；例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、グループＣおよびグループＧの連鎖球菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅまたはＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連する咽頭炎（ｐｈａｒｙｎｉｇｉｓ）、リウマチ熱および糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅまたはＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連する気道感染；例えば、Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｉ）（すなわち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ．、Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓなど）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、連鎖球菌グループＣ〜Ｆ（微小コロニー（ｍｉｎｕｔｅ−ｃｏｌｏｎｙ）連鎖球菌）、Ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．またはＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連する、無併発性の皮膚感染および軟組織感染膿瘍および骨髄炎ならびに産褥熱；例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連する無併発性急性尿路感染；例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍまたはＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａによる感染に関連する尿道炎および子宮頚管炎ならびに性感染病；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（食中毒およびトキシックショック症候群）またはグループＡブドウ球菌、グループＢブドウ球菌およびグループＣブドウ球菌による感染に関連する毒素疾患（ｔｏｘｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連する潰瘍；例えば、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連する全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連するライム病；例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅまたはＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連する結膜炎、角膜炎および涙嚢炎（ｄａｃｒｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連する播種性トリ型結核菌複合体（ＭＡＣ）疾患；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連する胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連する腸管の原虫；Ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連する歯原性感染；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連する持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓまたはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連するガス壊疽；ならびにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉまたはＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連するアテローム性動脈硬化症。
【０１７１】
動物において処置され得るかまたは予防され得る細菌感染および原虫感染ならびにこれらの感染に関連する疾患としては、以下が挙げられる：Ｐ．ｈａｅｍ．、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓまたはＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．による感染に関連するウシ呼吸器疾患；Ｅ  ｃｏｌｉまたは原虫（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染に関連する牝ウシ腸疾患；Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐ．ｕｂｅｒｉｓ、Ｓｔｒｅｐ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、コリネバクテリウムまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連する酪農牝ウシ乳腺炎；Ａ．ｐｌｅｕｒｏ．、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａまたはＭｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．による感染に関連するブタ呼吸器疾患；Ｅ  ｃｏｌｉ  Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、サルモネラ菌またはＳｅｒｐｕｌｉｎａ  ｈｙｏｄｙｉｓｉｎｔｅｒｉａｅによる感染に関連するブタ腸疾患；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連する牝ウシ腐蹄症；Ｅ  ｃｏｌｉによる感染に関連する牝ウシ子宮炎；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍまたはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｏｄｏｓｕｓによる感染に関連する牝ウシの多毛のいぼ（ｈａｉｒｙ  ｗａｒｔ）；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓによる感染に関連する牝ウシ急性カタル性結膜炎；原虫（すなわち、ネオスポリウム（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ））による感染に関連する牝ウシ早流産；Ｅ  ｃｏｌｉによる感染に関連する、イヌおよびネコにおける尿路感染；Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌またはＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａによる感染に関連する、イヌおよびネコにおける皮膚および軟組織感染；ならびにＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、ユーバクテリウム、ペプトストレプトコッカス、ポルフィロモナスまたはプロボテラによる感染に関連する、イヌおよびネコにおける歯または口の感染。本発明の方法に従って処置または予防し得る他の細菌感染および原虫感染ならびにこれらの感染に関連する障害は、Ｓａｎｆｏｒｄ，Ｊ．Ｐ．ら「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，第２７版（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｃ．，１９９６）において言及される。
【０１７２】
本明細書中で使用される場合、用語「個体」または「患者」は、相互交換可能に使用され、哺乳動物（好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒト）を含む、任意の動物をいう。
【０１７３】
本明細書中で使用される場合、語句「治療的に有効な量」は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師または他の施術者によって選択された生物学的または医学的な応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量をいう。この応答は、以下のうちの１以上を含む：
（１）疾患の予防；例えば、疾患、症状もしくは障害に罹患しやすくなっているが、まだ疾患の病理学または総体的徴候（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）を経験も示しもしていない個体において、疾患、症状もしくは障害を予防すること；
（２）疾患の阻害；例えば、疾患、症状もしくは障害の病理学または総体的徴候を経験しているかあるいは示している個体において、疾患、症状もしくは障害を阻害すること（すなわち、病理学および／または総体的徴候のさらなる発症を防止すること）；ならびに
（３）疾患の改善；例えば、疾患、症状もしくは障害の病理学または総体的徴候を経験しているかあるいは示している個体において、疾患、症状もしくは障害を改善すること（すなわち、病理学および／または総体的徴候を覆すこと）。
【０１７４】
医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）として用いられる場合、本発明の結晶形態は、薬学的組成物の形態で投与され得る。この組成物は、経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、および鼻腔内経路が挙げられる種々の経路で投与され得、そして薬学分野で周知の様式で調製され得る。
【０１７５】
本発明はまた、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアと組合わせて、活性成分として本発明の結晶形態を含有する薬学的組成物を包含する。本発明の組成物を製造することにおいて、活性成分は、代表的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、または例えばカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態のこのようなキャリア内に包まれる。この賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、固体物質、半固体物質、または液体物質であってよく、それは活性成分のためのビヒクル、キャリア、または媒体として作用する。このように、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、（固体としてか、または液体媒体中の）エアロゾル、例えば１０重量％までの活性成分を含有する軟膏、軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌された注入液剤、および滅菌された梱包粉末の形態であり得る。
【０１７６】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与され得るが、それらは障害の処置において使用される１種以上の他の薬剤と組合わせて使用され得る。細菌感染および／または原虫感染の処置のために本発明の化合物と組合わせて有用な代表的な薬剤としては、抗生物質が挙げられる。
【０１７７】
さらなる活性薬剤が本発明の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの結晶形態と組合わせて使用される場合、そのさらなる活性薬剤は、一般に、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（ＰＤＲ）  ５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）（この文献は、本明細書中に参考として援用される）に示されるような治療量、または当業者には公知であるような治療的に有用な量で用いられ得る。
【０１７８】
処方物を調製することにおいて、上記活性成分は、粉末化され、他の成分と組合わせる前に適切な粒径が提供される。活性化合物が実質的に不溶性である場合、その活性化合物は、２００メッシュ未満の粒径まで粉末化され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、処方物中での実質的に均質な分布を提供するために粉末化（例えば、約４０メッシュ）することにより、粒径が、調整され得る。
【０１７９】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。この処方物は、さらに、潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤（；乳化剤および懸濁剤；保存剤（例えば、メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート）；甘味料；および矯味矯臭剤を含み得る。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いて、患者への投与後に活性成分の迅速放出、持続的放出および遅延放出を提供するように、処方され得る。
【０１８０】
上記組成物は、単位投薬形態で処方され得、各投薬量は約５〜約１００ｍｇ、より通常は約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬量として適切な物理的に分離した単位であって、各単位が、適切な薬学的賦形剤と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する単位をいう。
【０１８１】
上記活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、そして一般に薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常は、処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤性などを含めた関連する状況に従って、医師によって決定されることが理解される。
【０１８２】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主要な活性成分は薬学的賦形剤と混合されて本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物が形成される。これらの予備処方組成物を均一であると呼ぶ場合、その組成物が、等しく有効な単位投薬形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分化され得るように、この活性成分は代表的にはその組成物全体に均質に分散されている。次いで、この固体予備処方組成物は、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上記のタイプの単位投薬形態へ細分化される。
【０１８３】
本発明の錠剤または丸剤は、長期の作用の利点をもたらす投薬形態を提供するように、コーティングされるか、または別な様式で複合化される。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、この外側投薬成分は、内側投薬成分を覆う外包の形態にある。これら２つの成分は、腸溶層により分離され得る。この腸溶層は、胃での崩壊に抵抗し、そして内側成分を無傷なまま十二指腸へ通過させるかまたは放出を遅延させることを可能にするように作用する。種々の物質が、このような腸溶層またはコーティングのために使用され得、このような物質としては、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とこのような物質（例えば、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース）との混合物が挙げられる。
【０１８４】
本発明の化合物および組成物が経口投与のためまたは注入による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水性液剤、適切に矯味矯臭剤を混入したシロップ、水性懸濁剤または油性懸濁剤、および食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油ならびにエリキシルおよび類似の薬学的ビヒクル）を伴う矯味矯臭剤を混入した乳剤が挙げられる。
【０１８５】
吸入またはガス注入法のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒中、もしくはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体組成物または固体組成物は、上に記載されたような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所効果または全身効果のために経口呼吸経路または鼻呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により霧状にされ得る。霧状にされた液剤は、噴霧化デバイスから直接吸い込まれてもよく、噴霧化デバイスが顔マスクのテントまたは間欠的な陽圧呼吸器（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ）に取り付けられてもよい。液剤組成物、懸濁剤組成物または散剤組成物は、適切な様式で処方物を送達するデバイスから、経口投与または経鼻投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、肺（例えば、肺胞を含む肺気管支内空間）への効果的な投与のための乾燥粉末（粒子の中位の直径（ｍｅｄｉｕｍ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、主に、１ミクロンと５ミクロンの間である）を含有する。
【０１８６】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、投与の目的（例えば、予防か治療か）、患者の状態、投与の様式などに依存して変化する。治療用途では、組成物は、すでに疾患に罹患している患者にその疾患およびその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも抑えるに十分な量で投与され得る。有効用量は、処置されている疾患状態に依存し、そしてその疾患の重篤性、患者の年齢、体重および全体的な状態などのような要因に依存する主治医の判断に依存する。
【０１８７】
患者に投与される組成物は、上記のような薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、慣用的な滅菌技術により滅菌されてもよく、または滅菌濾過されてもよい。水溶液はそのままでの使用のために梱包されてもよく、凍結乾燥されてもよい。凍結乾燥された調製物は、投与の前に滅菌した水性キャリアと組合わされる。化合物の調製物のｐＨは、代表的には、３と１１との間、より好ましくは５と９との間、そして最も好ましくは７と８との間にある。上述の賦形剤、キャリア、または安定化剤の特定のものの使用により、薬学的な塩の形成がもたらされることが理解される。
【０１８８】
本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、処置がなされる特定の使用、その化合物の投与様式、患者の健康および状態、ならびに主治医の判断に従って変動し得る。薬学的組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、多くの要因に依存して変動し得、この要因としては、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）の化合物を含有する生理学的緩衝水溶液中に提供され得る。いくつかの代表的な用量範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約１μｇ〜約１ｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１ｇ〜約１００ｍｇである。この投薬量は、疾患または障害の進行のタイプおよび程度、特定の患者の全体的な健康状態、その薬物の相体的な生物学的効力、賦形剤の処方、およびその投与経路のような可変因子に依存すると思われる。有効用量は、インビロト試験システムまたは動物モデル試験システムから導かれる用量応答曲線から外挿され得る。
【０１８９】
本明細書中で開示される本発明がより効率的に理解され得るように、実施例が以下に提供される。これらの実施例は、例示目的のためのみであり、決して本発明を限定すると解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１９０】
（実施例１）
（９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの形態Ａの固体状態調製）
（調製Ａ）
９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの４つの異なる市販のサンプルを、開放型ガラス容器中でオーブン中に置き、そして１５分間（４９〜５３ｍｇ）の経過にわたって徐々に約１５０℃に、または１時間（約１００ｍｇ）の経過にわたって徐々に約１３４℃に加熱した。出発物質の特性を、実質的に実施例２および３に記載されるように、ＤＳＣおよびＸＲＰＤにより決定し、それを以下の表ＩＩに提供する。
【０１９１】
【表２】
2007536267.tif 000004
熱処理されたサンプルの示差熱分析曲線を、実質的に実施例３に記載されるように、ＤＳＣにより得た。両方の条件下でのすべてのサンプルの熱処理は、形態Ａの量の増加（すべてのサンプルにおいて、１９０℃と２００℃との間に起こる鋭い吸熱の強度の増加として観察された）を生じた。サンプル１、３および４は、これらは最初は形態Ａをほとんど含んでいなかったかまたはまったく含んでいなかったが、熱処理の後、主に形態Ａを含んでいるようであった。サンプル２は、形態Ａとアモルファス物質の混合物を含んでいたが、このサンプル２については、生成物は、ＸＲＰＤにより確認した場合、増加した量の形態Ａおよび減少した量のアモルファス物質を含んでいるようであった。
【０１９２】
（調製Ｂ）
固体９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのサンプルを、開放型ガラス容器中でオーブン中に置き、１０分より長い間（１０〜１００ｍｇ）少なくとも１７０℃に加熱し、または５分を超える時間の間（約１０〜１００ｍｇ）１９０℃に加熱した。その後、サンプルは、より大きい百分率の結晶形態Ａを含む。
【０１９３】
（調製Ｃ）
アモルファスの固体９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの３種のサンプル（各々、約１００ｍｇ）を、開放型ガラス容器中でオーブン中に置いた。１つのサンプルを、１５分間１５０℃に加熱し、１つのサンプルを、１５分間１６０℃に加熱し、そして１つのサンプルを１５分間１７０℃に加熱した。ＸＲＰＤ分析によれば、１５０℃に加熱したサンプルは、だいたいアモルファスのままであったが、１６０℃および１７０℃に加熱したサンプルは、形態Ａに対応する結晶性を示した。
【０１９４】
（実施例２：Ｘ線粉末回折）
Ｃｕ  Ｋα線を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００  Ｘ線粉末回折計を使用してＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を実施した。この機器は、微小焦点Ｘ線管（ｆｉｎｅ  ｆｏｃｕｓ  ｘ−ｒａｙ  ｔｕｂｅ）を装備していた。この管の電圧およびアンペア数をそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットを、１°に設定し、そして受光スリットを０．１５ｍｍに設定した。回折された放射線を、ＮａＩシンチレーション検出器により検出した。２．５〜４０°（２θ）の３°／分（０．４秒／０．０２°段階）でのθ−２θ連続走査を使用した。ケイ素標準を分析し、機器の調整を点検した。データを、ＸＲＤ−６０００  ｖ．４．１を使用して収集し、解析した。サンプルを、それらをケイ素サンプルホルダ中またはケイ素挿入物とともにアルミホルダ中に置くことにより、分析のために調製した。
【０１９５】
（実施例３：示差走査熱量測定）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  示差走査熱量計２９２０を使用して実施した。サンプルを、アルミ製のＤＳＣパン中に置き、その重量を記録した。そのパンをふたで覆い、圧着しなかった。そのサンプルセルを２５℃で平衡に到達させ、窒素パージ下で１０℃／分の速度で３５０℃の最終温度まで加熱した。インジウム金属を、較正用標準として使用した。
【０１９６】
形態Ａと整合する示差熱分析曲線の例を図２に提供する。示差熱分析曲線は、約１９２℃に融解事象に対応する鋭い吸熱を有することを特徴とする。この示差熱分析曲線はまた、約２９６℃の第２の吸熱、および約１１１℃でのわずかなベースライン移動を示す。
【０１９７】
（実施例４：熱重量分析）
熱重量分析（ＴＧ）分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０および２０５０熱重量分析アナライザを使用して実施した。各サンプルを、アルミ製サンプルパン中に置き、ＴＧ炉の中に挿入した。サンプルをまず２５℃で平衡に到達させ、次いで窒素下で１０℃／分の速度で、３５０℃の最終温度まで加熱した。ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌＴＭを、較正用標準として使用した。
【０１９８】
形態Ａと関連して実施されたＴＧデータは、１９０℃までで０．４％の重量減少を示し、これは溶媒和されていない物質と整合する。
【０１９９】
（実施例５：湿分収着／脱着）
湿分収着／脱着データを、ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒで収集した。収着および脱着データを、窒素パージ下で１０％ＲＨ間隔で５％〜９５％相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたって収集した。サンプルを分析の前に乾燥させることはしなかった。分析のために使用した平衡の判断基準は、５分内での０．０１００％未満の重量変化であり、この重量判断基準が満たされなかった場合、３時間という最大平衡時間を要した。データは、サンプルの初期含水率に対して補正しなかった。ＮａＣｌおよびＰＶＰを較正用標準として使用した。
【０２００】
形態Ａのサンプルは、５％ＲＨでの平衡の際に最小重量減少を示し、９５％ＲＨでの平衡の際にその重量の２．２％を増やした。増加した重量のほとんどは、５％ＲＨでの再平衡化の際に失われた。従って、形態Ａは、わずかに吸湿性であると判定した。
【０２０１】
（実施例６：形態Ｂの調製／特性解析）
形態Ｂを、種々の温度で、水および混合有機／水性溶媒中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのスラリーから調製した。
【０２０２】
感熱曲線（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈｉｃ  ｃｕｒｖｅ）は、恐らく脱溶媒化事象に起因する約６６℃に幅広い吸熱事象、それに続く１１６℃での鋭い吸熱（図９を参照のこと）を示した。このロットについての変調ＤＳＣ実験は、約１１６℃でのＤＳＣ曲線における事象は、ガラス転移に起因することを示し、このことは、脱溶媒化の際、サンプルがアモルファスになることを示唆する。ＴＧ−ＩＲ実験をこのロットに対して実施した。その実験は、１５０℃までにその重量の０．８％を失うこと、および存在する溶媒は水であることを示した。ＴＧ−ＩＲ実験の後で得られた物質をＸＲＰＤで分析し、そのサンプルがアモルファスであることを見出した。このことは、熱データにより支持される。形態ＢのＸＲＰＤスペクトルを、図１１に提供する。
【０２０３】
特性解析データに基づき、恐らくは、形態Ｂは、脱水してアモルファス物質を形成する水和物である。
【０２０４】
（実施例７：形態Ｃの調製／特性解析）
形態Ｃを、種々の温度で、エタノールまたはイソプロパノール中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのエバポレーションから、エタノール中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのスラリーから、アセトニトリル／イソプロパノールおよびメタノール／イソプロパノールからのアンチソルベント結晶化から調製した。代表的なＸＲＰＤパターンを図１０に示す。このサンプルは、２００℃までに１．１％の重量減少を示した。ＤＳＣは、７４℃の幅広い吸熱、それに続く１１３℃の小さい吸熱、およびそれらに続く１６３℃の非常に小さい幅広い発熱を示した。熱時顕微鏡観察は、約１０４℃の事象は、そのサンプルの複屈折の減少およびサンプルの軟化に対応することを示した。この固体は、１２３℃より上で融解し始めた。エタノール中、８日間、アモルファス物質をスラリー化することから調製した形態ＣのサンプルについてのＴＧ−ＩＲ実験は、より大きい重量減少（１２０℃までに６．９％）を示し、この実験は、存在している溶媒はエタノールであることを示した。この物質は、弱く溶媒和されているようであった。なぜなら、上記溶媒の喪失は、周囲温度で始まるからである。ＴＧ−ＩＲ実験後の物質のＸＲＰＤパターンは、それがアモルファスであることを示し、このことは脱溶媒和の際、サンプルがアモルファスになることを示す。特性解析データに基づけば、形態Ｃは、一連の親近構造溶媒和物（ｉｓｏ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｏｌｖａｔｅ）として存在していそうな、結晶性の溶媒和された物質である。
【０２０５】
（実施例８：形態Ｄの調製）
形態Ｄを、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのイソプロパノール溶液から、またはジクロロメタン／イソプロパノールまたはトルエン／イソプロパノールを使用するアンチソルベント結晶化から調製した。代表的なＸＲＰＤパターンを図１０に示す。このサンプルは、２００℃までに３．９％の重量減少を示し、これはこの物質が溶媒和されていることを示す。図４のＤＳＣは、８０℃に幅広い吸熱、それに続く１０５℃および１１０℃の２つの鋭い吸熱、ならびにそれらに続く１８５℃の小さく幅広い発熱を示した。熱時顕微鏡観察は、上に記載した形態Ｃの挙動と同様に、約１１０℃での複屈折の喪失を示し、この固体は約１２３℃で融解し始めた。特性解析データに基づけば、形態Ｄは、恐らくはイソプロパノール溶媒和物である、結晶性物質である。
【０２０６】
（実施例９：形態Ｅの調製）
形態Ｅを、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのイソプロパノール溶液のエバポレーションから、またはアセトニトリル／イソプロパノールもしくはメタノール／イソプロパノールを使用するアンチソルベント結晶化から調製した。代表的なＸＲＰＤパターンを図１０に示す。このサンプルは、２００℃までに４．５％の重量減少を示し、これはこの物質が溶媒和されていることを示す。図５のＤＳＣは、６７℃に幅広い吸熱、それに続く１０５℃の別の吸熱、ならびにそれらに続く約１４０℃、約１５８℃および約２０３℃のより小さい事象を示した。無水イソプロパノールからの急速エバポレーションから調製した形態ＥのサンプルについてのＴＧ−ＩＲ実験は、より大きい重量減少（１４０℃までに６．９％）を示し、これは、存在している溶媒はイソプロパノールであることを示す。ＴＧ−ＩＲ実験後の物質のＸＲＰＤパターンは、それがアモルファスであることを示し、このことは脱溶媒和の際、サンプルがアモルファスになることを示す。特性解析データに基づけば、形態Ｅは、恐らくはイソプロパノール溶媒和物である、結晶性物質である。
【０２０７】
（実施例１０：形態Ｆの調製）
パターンＦの物質を、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのエタノール溶液のエバポレーションから、またはアセトニトリル／ヘキサンを使用するアンチソルベント結晶化から調製した。このサンプルは、２００℃までに１．９％の重量減少を示し、これはこの物質が溶媒和されているかも知れないことを示す。
【０２０８】
（実施例１１：形態Ｇの調製）
形態Ｇを、最初は、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのアセトニトリル溶液のエバポレーションから調製した。代表的なＸＲＰＤパターンを図１０に示す。図６に示すＤＳＣ曲線は、１０６℃の大きく幅広い吸熱、それに続く、恐らくは分解に起因する２９６℃を中央とするより幅の広い吸熱を示した。形態Ｇを、いくつかの温度での、水性溶媒中または混合有機溶媒／水性溶媒中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのスラリーからも調製した。形態Ｇについて実施したＴＧ−ＩＲ実験は、この物質が水和物であることを示した。このサンプルは、７０℃までに８．２％の重量減少を示し、これはこのサンプルが複数の水和水を含有しているかも知れないことを示唆する。このサンプルは、５％ＲＨでの平衡化の際に８．４％の重量減少を示し、９５％ＲＨでの平衡化の際にその重量の７．８％を増加させる。この重量のほとんどは、５％ＲＨでの再平衡化の際に失われる。特性解析データに基づけば、形態Ｇは、弱く水和された結晶性水和物である。
【０２０９】
（実施例１２：形態Ｈの調製）
形態Ｈの物質を、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのアセトニトリル溶液の緩徐冷却から調製した。代表的なＸＲＰＤパターンを図１０に示す。パターンＨの物質についての熱的データを図７に示す。ＤＳＣ曲線は、１０６℃の大きく幅広い吸熱、それに続く、恐らくは分解に起因する、２９８℃を中央とするより幅の広い吸熱を示した。
【０２１０】
（実施例１３：形態Ｉの調製）
パターンＩの物質を、メタノール／アセトニトリルを使用する、９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンの粉砕沈殿結晶化から調製した。代表的なＸＲＰＤパターンを図１０に示す。このＸＲＰＤパターンは、形態ＡのＸＲＰＤパターンに類似しているが、同一ではなく、このことは、それが新しい形態か２つの形態の混合物のいずれかであることを示唆する。
【０２１１】
（実施例１４：形態Ｊの調製）
形態Ｊを、４０℃の水／イソプロパノール中の９−（Ｓ）−エリスロマイシラミンのスラリーから調製した。代表的なＸＲＰＤパターンを図８に示す。
【０２１２】
本明細書中に記載された改変に加えて、本発明の種々の改変が、上記の記載から当業者には明らかである。このような改変も、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。本願で引用された各引用文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】図１は、結晶形態Ａと一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。
【図２】図２は、約１９２℃での鋭い吸熱を有する、示差走査熱測定（ＤＳＣ）自記温度記録図を示す。この図は、結晶形態Ａと一致する。
【図３】図３は、約７４℃での幅広い吸熱およびその後の１１３℃での小さな吸熱を有する、示差走査熱測定自記温度記録図を示す。この図は、本発明の結晶形態Ｃと一致する。
【図４】図４は、約８０℃での幅広い吸熱およびその後の１０５℃および１１０℃での２つの鋭い吸熱を有する、示差走査熱測定自記温度記録図を示す。この図は、本発明の結晶形態Ｄと一致する。
【図５】図５は、約６７℃での幅広い吸熱およびその後の１０５℃での別の吸熱を有する、示差走査熱測定自記温度記録図を示す。この図は、本発明の結晶形態Ｅと一致する。
【図６】図６は、約１０６℃での鋭い吸熱を有する、示差走査熱測定自記温度記録図を示す。この図は、本発明の結晶形態Ｇと一致する。
【図７】図７は、約１０６℃での鋭い吸熱を有する、示差走査熱測定自記温度記録図を示す。この図は、本発明の結晶形態Ｈと一致する。
【図８】図８は、約１７．１°、約１９．５°、約２１．８°、約２２．６°、約２３．１°および約２３．５°でのピークを有するＸ線粉末回折図形を示す。この図形は、本発明の結晶形態Ｊと一致する。
【図９】図９は、約１１６℃での鋭い吸熱を有する示差走査熱測定自記温度記録図を示す。この図は、本発明の結晶形態Ｂと一致する。
【図１０】図１０は、７枚のＸ線粉末回折図形を示す。これらの図形は、本発明の結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態Ｇ、結晶形態Ｈ、および結晶形態Ｉと一致する。
【図１１】図１１は、アモルファス物質（上段）、形態Ａおよびアモルファス物質（中段）、ならびに形態Ｂおよびアモルファス物質（下段）と一致する、Ｘ線粉末回折図形を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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