(57)【要約】方法（１０）は、磁気共鳴重量測定検査システム（２４）において、磁気共鳴試験をしているときにおける、製造ライン上の容器（２２）中の試料の温度を求めることを可能にする。方法（１０）は、容器（５０）中の試料のための時間−温度補正係数を測定するステップと、磁気共鳴試験（７０）時以外の時にコンポジット試料と容器の温度を測定するステップと、磁気共鳴試験（８０）時以外の時にコンポジット試料と容器の温度に対する補正係数を適用するステップと、を含む。
2007536508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴重量測定システムにおいて、磁気共鳴試験時に製造ライン上の容器内の試料の温度を求めるための方法であって、
容器内の試料の時間−温度補正係数を求めるステップと、
磁気共鳴試験時以外の時に、コンポジット試料と容器の温度を測定するステップと、
磁気共鳴試験時以外の時に、前記補正係数をコンポジット試料と容器の温度へ適用するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記時間−温度補正係数を求めるステップは、コンポジット試料と容器の温度減衰を測定するステップを含む、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、前記コンポジット試料と容器の温度減衰を測定するステップは、周囲温度からコンポジット試料と容器の温度を変えるステップと、時間が経つにつれて試料及び容器が周囲温度に戻るのに応じて、コンポジット試料と容器の温度を測定するステップとを含む、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、前記時間−温度補正係数を求めるステップはさらに、熱が前記試料と前記容器の間に伝わるのに応じて、試料の温度及び容器の温度を測定するステップを含む、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、熱が前記試料と前記容器の間に伝わるのに応じて、コンポジット試料の温度及び容器の温度を測定する前記ステップは、周囲温度にある容器内の試料を、周囲と異なる温度へ置くステップを含む、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、時間−温度補正係数を求める前記ステップは、さらに、(ms*Cs)/((ms*Cs)+(mc*Cc))の関係（ここで、msは試料の質量、mcは容器の質量、Csは試料の熱容量、Ccは容器の熱容量である）を有する前記試料及び前記容器の熱交換係数を計算するステップを含む、方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法において、前記時間−温度補正係数を求めるステップは、さらに、複数のコンポジット試料と容器の温度に対する時間−温度補正係数のアレイを計算するステップを含む、方法。
【請求項８】
磁気共鳴試験時以外の時に、コンポジット試料と容器の温度を測定する前記ステップは、ほぼ容器が試料で満たされることを実質上完了する時に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、前記試料の磁気共鳴試験の時間と、前記試料と前記容器の温度測定の時間との間の時間間隔は、オフセット時間の測定値であり、さらにオフセット時間の測定値を求めるステップを含み、前記補正係数を適用するステップは、測定値オフセット時間における試料と容器の補正係数を選択するステップと、前記選択された補正係数を、磁気共鳴試験時以外の時の測定時間に、コンポジット試料及び容器の温度へ乗算するステップとを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、磁気共鳴試験時以外の時に、さらに複数のコンポジット試料と容器の温度を測定するステップを含み、複数のコンポジット試料と容器に対する温度勾配を求めるステップを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記補正係数を適用するステップは、温度勾配を複数のコンポジット試料と容器の温度へ適用するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製造ライン内で容器が動いている間に、核磁気共鳴（ＮＭＲ）技法を用いて、容器内の材料を重量測定検査することに関する。より詳細には、本発明は、ＮＭＲ重量測定検査時の容器内の材料の温度を正確に測定するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
数多くの科学分野において測定、検出及び画像形成を試みるに当たって、ＮＭＲ技法を使用することが望まれようになっている。ＮＭＲが非侵襲性及び非破壊性であることから、限定はしないが、化粧品、香水、工業用化学薬品、生物学的試料及び食品を含む種々の応用形態において、工業的な計測作業、分析作業及び制御作業に適用することが促進されてきた。一例として、製薬工業では、封止されたガラス製バイアルに薬剤を充填する間に、その薬剤の量を監視し、調節するために、重量測定検査が用いられる。薬剤の重量は数分の一グラム程度に小さい可能性もあるので、数十グラムの重さがあるバイアルにおいて、毎秒数回の割合で重量測定しながら、数パーセント以下の精度で薬剤が増量される必要がある。
【０００３】
参照によって本明細書に援用される、国際特許出願ＷＯ  ９９／６７６０６は、以下に完全に記述されているように、ＮＭＲを利用する、製造ライン上にある試料のための重量測定検査システムを記述する。このシステムは、検査域にわたって静磁場を生成し、検査域内に配置される試料内に正味の磁化を生成するための磁石と、ＮＭＲの原理に基づいて、検査域にわたって交流磁場を印加して、試料の励磁を引き起こすためのＲＦコイルとを備える。
【０００４】
ＮＭＲ技術分野において周知であるように、交流磁場による試料のパルス励磁の後、試料は、自由誘導減衰（「ＦＩＤ」）と呼ばれるＲＦコイル中に誘導される信号を発し、その信号から多くの情報、例えば試料の質量（または重量）がわかる。試料の温度は、試料の分子活動、ひいてはＦＩＤへ大きな影響を及ぼす。例えば、試料の温度変化は分子運動の比率を変え、また双極子-双極子間の相互作用の有効強度（effective strength）、すなわち陽子緩和を変え、それは核磁気共鳴の相互作用及びＦＩＤの放出の中心となる。さらに、試料の磁気共鳴測定のときに、試料の励磁が試料中に不完全な磁化を生成すると、試料の温度は磁化の過程それ自体に影響を及ぼし、試料内の温度変化に与える影響を大きく高める。従って、試料の質量または重量（以下「試料の重量」という）を正確にして精密に求めようとする場合は、試料の磁気共鳴を求める時点で、試料の温度を正確に測定し、または求めなければならない。
【０００５】
直接的な測定は、試料の磁気共鳴測定の時に試料の温度を知るために最も有用であると思われる。しかしながら、上述したように、磁気共鳴測定の重要なことは、測定のときに、試料が検査域内に、かつRFコイルの交流磁場領域内に配置されていることを必要とすることである。この配置は、磁場を一様にするために絶対的に必要であるが、１以上の温度感知デバイスを配置して、試料の温度が試料の磁気共鳴測定のときに正確に測定されることを極めて難しくする。
【０００６】
このことは、検査域の前又は後のいずれかで、移動している製造ライン上のいくつかの場所にある試料の温度を求める選択肢を残し、そしてその温度情報を用いて試料の磁気共鳴測定のときに求められた試料の温度を求める。これまで、当該技術分野では、試料の温度は試料を充填するステーションにおいて測定され、試料の温度は温度測定の時間と磁気共鳴測定の時間との間で一定であると仮定されていた。試料の温度はこの時間間隔の間に変化するため、その様なＮＭＲ試料の重量の測定は不正確であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
試料の磁気共鳴測定がなされているときの、ＮＭＲ重量測定検査システムにおける製造ライン上の試料の温度をより正確に求めるための方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
磁気共鳴試験をしているときに、磁気共鳴重量測定システムにおける、製造ライン上の容器内の試料の温度を求めるための方法であって、
容器内の試料の時間−温度補正係数を求めるステップと、
磁気共鳴試験時以外の時に、コンポジット（複合）試料と容器の温度を測定するステップと、
磁気共鳴試験時以外の時に、コンポジット試料と容器の温度へ、補正係数を適用するステップと、
を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明による一方法は、概略的に図２における番号１０によって示されている。本方法は、製造ライン（「製造充填ライン」としても知られている）を連続的に移動している容器の中身の重量を測定する非接触の、ＮＭＲ重量測定検査システム２０において利用される。このような重量測定検査で必要とされる一例示的な応用形態は、医薬品パッケージングである。最良の本方法を理解するために、まず、例示的なＮＭＲ重量測定検査システムの一定の構造、およびそれと関連する製造ラインを概述することが有用である。
医薬品パッケージングのための例示的なＮＭＲ重量測定検査システム
図１は、製造ラインの一部を示しており、その製造ラインでは、ガラス製バイアル２２が薬剤試料で満たされる。例示的な重量測定検査ステーション２４が、その中を通り抜ける充填済みのバイアルをそれぞれ非接触で重量測定するために「インライン」に設けられており、排除ステーション２６が、製品規格を満たすだけの十分な量の薬剤を含まないバイアルをラインから除去する。バイアル２２は、コンベヤベルト２８を有するコンベアによって、充填（及びオプションでは封止）ステーション２５（図２に示される）から重量測定検査ステーション２４まで輸送され、コンベヤベルト２８は、矢印３０によって表されるように、回転式コンベアホイール３２の作用によって、ｚ方向に動く。
【００１０】
充填ステーション２５は、以下に更に説明するようにバイアル２２内へ試料を運搬するための充填針（ニードル）２７または他のデバイス、及び温度センサ２９を含むことができる。複数のバイアル２２は充填ステーション２５で同時に充填される。温度センサ２９は、ガラス製のバイアル２２の温度、及び試料の容量内の複数の位置における試料の温度を測定するためのセンサを含むことができる。
【００１１】
重量測定検査ステーション２４は、ＮＭＲ技法を用いて、各バイアル２２内の薬剤試料の質量を求める。測定過程を妨げる可能性がある信号を与えないので、容器としてガラス製バイアルが有用であることは、当業者には理解されよう。この実施形態では、重量測定検査ステーション２４は、例えば電磁石または永久磁石３４などの静磁場源と、ＲＦプローブ３５と、プロセッサ３８を有するコンピュータ制御システム３６とを備える。磁石３４は、検査域４０と呼ばれることもある領域において、コンベヤベルト２８にわたってｘ方向に一様な直流（ＤＣ）又は静磁場を生成する。検査域４０は、コンベヤベルト２８のある長さに延在し、その中の隅々まで、永久磁石３４によって静磁場が一様に印加される。バイアル２２内の試料は原子核を有し、各原子核は、その原子核のスピンの結果として、磁気モーメント、たとえば１Ｈ原子核（陽子）を有する。試料の陽子が磁気モーメントを有するので、試料は、一定の磁場の影響下にあるときに、正味の磁化を受けることができる。試料が検査域４０内にあるときに、印加される静磁場は、試料内に正味の磁化を生成する。検査域４０に前置されるか、又は検査域４０の入口にあるバイアル位置検出デバイス４２（光ビーム４６を有する光学位置センサ４４等）が、バイアル２２が重量測定検査ステーション２４の前にある、コンベヤベルト２８上の既知の物理的位置に達する時点を検出する。
【００１２】
大部分のＮＭＲシステムでは、静磁場は、試料のラーモア周波数が電磁スペクトルの無線周波数範囲内にあるような強度を有する。試料のラーモア周波数において、静磁場に直交するように向けられる、交流（ＡＣ）磁場を試料に印加することによって、試料の正味の磁化が、静磁場の方向から離れるように、ＡＣ磁場の軸を中心にして回転するであろう。この実施形態では、この磁場は、ＲＦプローブ３５に、対応するＡＣ電流を印加することによって生成される。ＲＦプローブ３５に供給されるエネルギーの量を変更することにより、正味の磁化の回転角を変更することができる。
【００１３】
この例示される実施形態では、９０°回転させる励磁場を用いて、試料が励磁される。９０°パルスが試料に印加された後に、試料は高エネルギーの非平衡状態のままにされ、その状態から、その元の平衡状態に緩和されるであろう。試料が平衡状態に戻るとき、ラーモア周波数の電磁エネルギーが放射され、その磁気成分が、ＲＦプローブ３５内を電流の形で、自由誘導減衰（ＦＩＤ）として知られる試料の応答信号を誘導する。
【００１４】
ＲＦプローブ３５は、試料の正味の磁化がその元の状態に戻るときに試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性を有する出力信号を生成する。この例では、誘導電流の特性、すなわち振幅が、特に、試料内の磁気モーメント数に従って、試料内の分子数とともに変化する。その後、受信された信号は、コンピュータ制御システム３６に渡され、コンピュータ制御システム３６は、未知の試料から受信される信号の振幅を、既知の重量を有する較正試料から受信される信号の振幅と比較して、試験されている試料の重量を求める。
【００１５】
限定するためではなく、例示するために、図１に示されるようなＮＭＲ重量測定検査システム２４の全般的な動作を説明する。最初に、重量測定検査システム２４が初期化され、それは試験されるべき試料のために適したＲＦプローブ３５を取り付けることを含む。生産が開始されると、コンベアベルト２８が、その中の試料の重量が求められることになるバイアル２２を連続して輸送する。バイアル２２は充填ステーション２５において充填され、バイアルのガラスの温度及び試料の温度は温度センサ２９を用いて測定され、コンピュータ制御システム３６によって記録される。各バイアル２２が光学位置センサ４４によって検出される位置に達するとき、光学位置センサ４４は、コンピュータ制御システム３６に対してそのバイアル２２の位置を正確に確定する信号を生成する。その後、バイアル２２内の試料が磁気共鳴によって測定される検査域４０内の位置ＰMまでバイアル２２が進むのに応じて、コンピュータ制御システム３６は、コンベアベルト２８の動きを追跡する。
【００１６】
バイアル２２が位置ＰMにある瞬間に、ＲＦプローブ３５への短時間の電圧印加が起動され、検査域４０内に交流磁場を印加して、バイアル２２内の試料の正味の磁化が一時的に変更されるようにする。ＲＦプローブ３５は、試料の正味の磁化がその元の平衡状態に戻るときに、バイアル２２内の試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性、たとえば電流振幅を有する出力信号を生成する。コンピュータ制御システム３６は、ＲＦプローブ３５の出力信号を受信する。以下にさらに説明するように、プロセッサ３８はＲＦプローブ３５の通電が終えるときの試料の温度を求める。プロセッサ３８が、この正確な試料の温度を用い、そして電流振幅又は他の出力信号特性を、既知の質量の少なくとも１つの類似の試料から得られる類似のデータと比較し、その比較結果から、試料の質量を求める。
試料の温度の補償
図２はＮＭＲ重量測定検査時の容器内の製品の温度を正確に求めるため、本発明の教示に従って、一例示的な方法の最上位のフローチャートを示す。第１のステップ５０は試験されることになる容器内の試料に対する時間−温度補正係数を求めることを含む。図３に、本測定の中間のステップが示されており、ステップ５２においてコンポジット試料及びバイアル２２に対する温度減衰を測定し、ステップ５８において試験されることになる特定の試料及びバイアル２２に対する熱交換係数を求め、ステップ６６において試験されることになる特定の試料とバイアル２２に対する時間−温度補正係数のアレイ（array）を計算することを含む。
【００１７】
ステップ５２では、周囲温度からコンポジット試料及び容器の温度を変え、そして、時間が経つにつれて試料及び容器が周囲温度に戻るのに応じて、コンポジット試料及び容器の温度を測定することによって、コンポジット試料及びバイアル２２に対する温度減衰の測定がなされる。ステップ５２の一実施態様は、ステップ５４において試験されることになるコンポジット試料及びバイアルを加熱するステップと、ステップ５６において加熱されたコンポジット試料及びバイアルを冷ましておくときに、その温度減衰を測定するステップとを含む。コンポジット試料及びバイアルを周囲温度より上に加熱し、それを冷ますことによってこの温度減衰を測定する代わりに、コンポジット試料およびバイアルを周囲の温度より冷却し、それを温めることによって温度減衰を求めることができるであろうことを当業者は理解するであろう。
【００１８】
ステップ５８において、試験されることになる特定の試料及びバイアル２２の熱交換係数を求めることは、ステップ６０に示されるように、周囲温度にあるバイアル内の試料を周囲と異なる温度へ置くステップと、ステップ６２に示されるように、試料とバイアル２２が平衡に達することが可能なように、試料の温度とバイアル２２の温度の両方を測定するステップとが含まれる。ステップ６４において、パラメータアルファ（α）で参照されるであろう熱交換係数は、試験されることになる試料及びバイアル２２に対し計算され、以下の関係を有する。
a=(ms*Cs)/((ms*Cs)+(mc*Cc))
ここで、msは試料の質量、mcは容器の質量、Csは試料の熱容量、Ccは容器の熱容量である。試験されることになる特定の試料およびバイアル２２に対する熱交換係数がわかると、その係数はステップ５２で求められる時間−温度減衰と組み合わせられ、ステップ６６で示されるように時間−温度補正係数のアレイを提供する。
【００１９】
時間−温度補正係数のアレイは、複数のバイアルの内１つのバイアル２２の温度測定値を用いて求められ、充填ステーション２５において同時に充填される複数のバイアル２２の温度変化に対し補正することができる。本アレイは以下の関係から計算することができる。T（nccw）は、非接触の重量測定検査システムによる、磁気共鳴試験の場所及び時間における試料の温度である。T（ir,g,x）はアレイ位置ｘにおける温度センサによって測定されるバイアル２２のガラスの温度である。T(ndl,x)はアレイ位置ｘにおけるバイアル２２中の温度センサからの試料の温度である。T(IR)は、アレイ位置ｘにおける非接触温度センサ（例えば赤外線センサ）によって測定される試料の温度である。まず、試料とバイアル２２との間の一般的な熱伝達は、
ms*Cs*dT=mc*Cc*dT
となり、これら２つの関係を結合すると、
T(nccw)=a*T(ndl,x)+(1-a)*T(ir,g,x) 
および
dT=T(ndl,x)-T(ir,g,x) 
となる。試料の温度は、時間に対し以下のように指数関数的に減衰する。
Tau=-(time)/LN[(T(IR)-T(nccw))/T(ndl,x)-T(eq)]
再配置転換により、T(nld,x)がアレイ中の各位置に対し計算されることから、以下の関係が求められる。
T(time=y)=a*T(ndl,x)+(1-a)*T(ir,g,x)+
[T(ndl,x)-a*T(ndl,x)-(1-a)*T(ir,g,x)]*e(-t/tau)
T(time=y)=a*T(ndl,x)+(1-a)*T(ir,g,x)+(1-a)[T(ndl,x)-T(ir,g,x)]*e(-t/tau)
T(ndl,x)=[-T(IR)+(1-a)*T(ir,g,x)*(1-e(-t/tau))]/[-a-(1-a)*e(-t/tau)]
非接触の温度測定は様々な技術で達成することができる。例えば赤外線を使用した高温計（パイロメーター）は充填する前のガラス製バイアルの温度、及びコンポジット試料とバイアルの温度を測定するために使用される。これらの高温計は充填針構造に関連して配置され、、バイアルの中身を直視することができる。さらに、温度センサは最初及び最後の充填針に関連し、アレイ中に配置されており、続くバイアルの充填との間の温度勾配の表示を提供する。
【００２０】
図４は、ＮＭＲ重量測定検査時以外の時に、補正係数を試料及び容器の測定された温度へ適用するためのステップの、中間レベルのフローチャートである。ステップ８０は、ステップ８２において試料の磁気共鳴試験の時間と、試料の温度測定の時間との間の、測定オフセット時間と呼ばれる時間間隔を測定するステップと、ステップ８４において適切な補正係数を選択するステップと、またステップ８６において、充填後に、選択された補正係数をコンポジット試料及びバイアル２２の温度へ乗算するステップと、を含む。
【００２１】
また、複数のコンポジット試料及び容器の温度は、複数のコンポジット試料と容器に対する温度勾配を求め、また、その温度勾配を複数のコンポジット試料と容器の温度へ適用する、本発明の方法によって補正することができる。
【００２２】
本明細書に記述される実施形態が例示にすぎないこと、及び本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者が多数の変形及び変更を行うことができることは理解されよう。種々の実施形態は、必要に応じて、代替形態において、又は組み合わせで実施することができる。全てのそのような変更及び変形は、特許請求の範囲において規定されるような本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】重量測定ステーションの中を通り抜ける各容器が所望の量の製造物を有することを検査するための１つの例示的なＮＭＲ重量測定検査ステーションを備える製造ラインの一部の斜視図である。
【図２】ＮＭＲ重量測定検査時に容器中の製品の温度を正確に求めるため、本発明の教示に従って例示的な方法を示す最上位のフローチャートである。
【図３】容器中の試料に対する時間−温度補正係数を求めるためのステップの、中間レベルのフローチャートである。
【図４】ＮＭＲ重量測定検査時以外の時に、試料及び容器の測定温度へ補正係数を適用するためのステップの、中間レベルのフローチャートである。
【図１】
2007536508.tif 000003
【図２】
2007536508.tif 000004
【図３】
2007536508.tif 000005
【図４】
2007536508.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月29日(2007.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、前記試料の磁気共鳴試験の時間と、前記試料と前記容器の温度測定の時間との間の時間間隔は、測定オフセット時間であり、さらに測定オフセット時間を求めるステップを含み、前記補正係数を適用するステップは、測定オフセット時間における試料と容器の補正係数を選択するステップと、前記選択された補正係数を、磁気共鳴試験時以外の時の測定時間に、コンポジット試料及び容器の温度へ乗算するステップとを含む、方法。
【国際調査報告】
2007536508.tif 000007