(57)【要約】      （修正有）【課題】アルツハイマー病を含む様々な症状の治療において治療効果を有するクロモリン類似体の提供。【解決手段】クロモリン類似体は、2019194247.tif 000056（式中、Ｘは、ＯＨ等；ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル等；ｎは、１、２または３であり；構造（Ｉ）について、ｎが両方とも１であり、ＹおよびＺが両方ともＨである場合、Ｘは、ＯＨである）を有する。【選択図】図１
2019194247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、式：
【化１】
2019194247.tif 000051
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
ナノモル濃度の前記化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害
し、
前記対象においてアルツハイマー病を治療する、方法。
【請求項２】
全身送達による前記投与方法が、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸
投与および経皮投与からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害するための方法であっ
て、式：
【化２】
2019194247.tif 000052
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
ナノモル濃度の前記化合物によって、前記対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴ
マーの重合を阻害する、方法。
【請求項４】
全身送達による前記投与方法が、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸
投与および経皮投与からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合の前記阻害方法が、前記対象におけるアル
ツハイマー病を治療することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
全身送達による前記投与方法が吸入である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
全身送達による前記投与方法が吸入である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、式：
【化３】
2019194247.tif 000053
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルの乾燥粉末組成物を全身送達によって投与することを含み、
ナノモル濃度の前記化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害
し、
前記対象においてアルツハイマー病を治療する、方法。
【請求項９】
全身送達による前記投与方法が経口吸入である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記乾燥粉末組成物が、肺への吸入のために微粉化されている、請求項８に記載の方法
。
【請求項１１】
前記乾燥粉末組成物が少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの賦形剤がラクトース一水和物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの賦形剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１１に記載の
方法。
【請求項１４】
前記化合物の１日１回投与量が、喘息を治療するための１日４回承認投与量レベル（１
日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）の２０％未満の投与量である、請求項８
に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物の投与量が、脳で産生される推定１日２２〜２７ナノグラムのＡβアミロイ
ド斑を滴定するように計算されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物の１日投与量が、喘息を治療するための市販の投与量の２０倍未満であり、
慢性１日用量から合計した年間総投与量が、喘息を治療するための市販の週間総投与量未
満である、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、
ａ）式：
【化４】
2019194247.tif 000054
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する治療有効量の第１の化合物または（Ｉ）もしくは
（ＩＩ）の塩もしくはエステルの乾燥粉末組成物を全身送達によって投与する工程、およ
び
ｂ）有効量の第２の化合物を全身送達によって投与する工程を含み、ナノモル濃度の前記
化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
前記対象においてアルツハイマー病を治療する、方法。
【請求項１８】
前記第１の化合物の全身送達による前記投与方法が経口吸入である、請求項１７に記載
の方法。
【請求項１９】
前記第２の化合物の全身送達による前記投与方法が経口投与である、請求項１７に記載
の方法。
【請求項２０】
前記第２の化合物が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の化合物がイブプロフェンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
経口吸入によって対象におけるアルツハイマー病を治療するための乾燥粉末製剤であっ
て、式：
【化５】
2019194247.tif 000055
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する治療有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ
）の塩もしくはエステルを含み、
血液脳関門を通過して、中枢神経系における前記化合物のナノモル濃度を実現し得、アミ
ロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
前記対象においてアルツハイマー病を治療する、乾燥粉末製剤。
【請求項２３】
肺への吸入のために微粉化されている、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの賦形剤がラクトース一水和物を含む、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの賦形剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２４に記載の
製剤。
【請求項２７】
吸入可能投与量の形態である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２８】
前記吸入可能投与量中の化合物がクロモリンである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
クロモリンの前記１日吸入可能投与量が、喘息を治療するための承認されている８０ｍ
ｇのクロモリンナトリウムの１日投与量レベルの２０％未満の投与量である、請求項２８
に記載の製剤。
【請求項３０】
クロモリンの前記吸入可能投与量が、前記対象の脳で産生される推定１日２２〜２７ナ
ノグラムのＡβアミロイド斑を滴定するように計算されている、請求項２８に記載の製剤
。
【請求項３１】
クロモリンの前記１日吸入可能投与量が、喘息を治療するための市販の投与量の２０倍
未満であり、慢性１日投与量から合計した年間総投与量が、喘息を治療するための市販の
週間総投与量未満である、請求項２８に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本件出願は、２０１３年１０月２２日に出願された米国特許出願第１４／０５９，９２
４号（これは、参照により本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府支援の研究または開発に関する記述
適用なし。
【０００３】
本発明は、イメージング方法および疾患の治療方法に関する。詳しくは、本発明は、ポ
ジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングに使用するためのクロモリン誘導体、な
らびに、それに関連する治療および診断方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
冠動脈疾患は、米国をはじめとするほとんどの先進国における罹患率および死亡率の主
要な原因となっている。アテローム性動脈硬化およびその合併症（例えば、心筋梗塞およ
び脳卒中）は、主に冠動脈疾患によって引き起こされる。米国における死亡ケースの少な
くとも４３％（６千万人以上）がアテローム性動脈硬化症によるものである（Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００４）。
【０００５】
基礎科学の進歩に伴い、冠動脈疾患が、動脈内皮細胞に対する刺激、損傷、治癒および
再損傷の長いサイクルを特徴とする動脈炎症性過程であることが明らかになった。アテロ
ーム性動脈硬化症、冠動脈の炎症および心虚血の様々な段階において肥満細胞が見られる
のもその証拠である（Ｌｉｂｂｙ  ２００２；Ｆｅｒｎｅｘ，１９６８；Ｍｏｒ  ａｎｄ
Ｍｅｋｏｒｉ，２００１；Ｋｅｌｌｙ，Ｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｓｕｎ，Ｓ
ｕｋｈｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｈｕａｎｇ，Ｐａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２００
２）。結合組織に存在する肥満細胞は、必要とされる身体の場所に免疫防衛系の他の主要
なプレーヤーを呼び寄せるだけではなく、細胞内メディエーターの放出を活性化すること
（脱顆粒）によって、疾患から組織を防衛するという免疫系を助ける重要な役割を果たす
。血管損傷に対し、心臓の肥満細胞は、リポプロテインと相互作用することでマクロファ
ージに液体を運び、平滑筋細胞およびＴリンパ球に作用する様々なサイトカインを放出す
る。この過程は、より進んだ、複雑な閉塞性病変、いわゆる、繊維性プラークに発展する
。肥満細胞によって放出された他の親炎症性メディエーターはヒスタミン（ヒスタミンは
、冠動脈を収縮させる）、ＩＬ−６および、ＩＦＮ−ガンマのようなサイトカイン類であ
る。これらは、大動脈壁における細胞外マトリックスの分解および平滑筋細胞の致死を引
き起こし、それにより、壁を弱化させて、それを拡張させる。したがって、炎症反応は、
内皮の機能不全を引き起こし、それにより、炎症部位に部分的に混合されるようになる平
滑筋の移動および増殖をもたらし、繊維性プラークおよび複雑な病変を形成する。
【０００６】
クロモグリケート二ナトリウム、いわゆるクロモリンは、クロモグリク酸二ナトリウム
塩である。これは、抗炎症剤として用いられる。文献には、クロモリンが肥満細胞安定剤
として記載され、それは、クロモリンが、肥満細胞からの血管作用性・親催不整脈性の化
学的ヒスタミンおよびサイトカイン類のようなメディエーターの放出を阻止（予防）して
、炎症細胞を安定させることで働くからである。メディエーター放出の阻止（予防）効果
は、感作された肥満細胞の膜へのカルシウムイオンの侵入を間接的に遮断することに基づ
くものと考えられる。また、クロモリンは、好中球、好酸球および単球のような他の炎症
細胞の移動を阻害する（８）。
マウスを利用した最近の研究では、アテローム発生時に全身的な肥満細胞の活性化がプ
ラークの形成をもたらすことが明らかになった（Ｂｏｔ，ｄｅ  Ｊａｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ
．，２００７）。また、その動物を肥満細胞安定剤であるクロモリンを使用して治療した
場合に、ジニトロフェニルアルブミンによって誘発されたプラーク膨張が妨げられ、別の
研究では、マウスにおいてストレス関連冠動脈炎症後の心臓肥満細胞の活性化が調べられ
た（Ｈｕａｎｇ，Ｐａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２００３）。アテローム硬化性血管の近くに
活性化された肥満細胞が見られた。クロモリンで治療したマウスでは、肥満細胞に存在す
る親炎症性サイトカインであるインターロイキン‐６（ＩＬ−６）の放出が部分的に阻害
された。
【０００７】
活性化された心臓肥満細胞が、冠動脈炎症、心筋梗塞、虚血性心筋症に伴って増加する
証拠が相次いで見つかっている。また、肥満細胞は、プラーク蓄積をもたらす心臓動脈の
内皮の機能不全を引き起こすことによって、ヒトにおけるアテローム硬化性病変の形成を
促すことができる。クロモニン標的は、肥満細胞を感作させるため、標識付きのクロモリ
ン類似物は感動脈疾患の早期診断のための診断用プローブとして用いられる可能性がある
。
【０００８】
ヒトにおける退行性疾患を検出するのに有用な新たなイメージング剤を得ることが望ま
れている。特に、肥満細胞のような炎症マーカーに関連した新たなイメージングプローブ
は、ＰＥＴまたはＭＲＩイメージングのような精密かつ非侵襲的な技術を用いることによ
って、アテローム性動脈硬化症のような炎症性疾患を早期に検出できるようにした。この
ような新たな化合物は、炎症、感染症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病
を含む（それらに制限されるものではない）疾患の治療に計り知れない利点をもたらし得
る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本明細書では、本発明者らは、新規クロモリン誘導体の合成および使用を示す。したが
って、本発明は、心臓、脳および頸動脈におけるアテローム硬化性プラーク、ならびに脳
におけるβ−アミロイドプラークを含む炎症活性の部位をイメージングするための適切な
イメージング剤を提供する。また、本発明は、限定されないが、炎症、感染症、アテロー
ム硬化性プラークおよびアルツハイマー病を含む様々な症状の治療において治療効果を提
供する化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様では、本発明は、式：
【化１】
2019194247.tif 000003
（式中：Ｘは、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシルであり、ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ1−Ｃ6置換アミン、18Ｆ、19
ＦまたはＨから選択され；およびｎは、１、２または３であり、構造（Ｉ）について、ｎ
が両方とも１であり、ＹおよびＺが両方ともＨである場合、Ｘは、ＯＨである）を有する
化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のエステルもしくは塩を提供する。
【００１１】
特定の実施形態では、Ｘは、18Ｆまたは19Ｆであり、より好ましくは、ＹおよびＺは、
水素である。特に好ましい化合物は、構造：
【化２】
2019194247.tif 000004
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
【００１２】
別の実施形態では、ＹおよびＺの少なくとも１つは、18Ｆまたは19Ｆであり、より好ま
しくは、Ｘは、ＯＨである。特に好ましい化合物は、構造：
【化３】
2019194247.tif 000005
を有するか、または対応するその塩もしくはエステルである。
【００１３】
代替的な実施形態では、化合物は、放射標識を欠いたものであり、好ましくは、ＸはＯ
Ｈであり、ＹおよびＺは水素である（ＸがＯＨであり、ＹおよびＺが水素であり、ｎが両
方とも１ではあり得ない構造（Ｉ）を含む実施形態を除く）。
【００１４】
本発明の好ましい化合物（特に、イメージング目的に好ましい化合物）は、対象の心臓
、脳および／もしくは頸動脈におけるアテローム性硬化性プラーク、または対象の脳にお
けるβ‐アミロイドプラークに集まる。
【００１５】
別の態様では、本発明の化合物は、薬学的に適切な投与量の本明細書に記載および特許
請求範囲される化合物の１つ以上が、薬学的に許容され得る担体と共に製剤化された形態
で提供される。
【００１６】
認識され得るように、本発明の化合物は、ＰＥＴイメージングに加えて、他のモダリテ
ィのイメージングに有用である。例示的な化合物は、核磁気共鳴映像（ＭＲＩ）を容易に
するために、19Ｆアイソトープまたは13Ｃアイソトープのようなアイソトープで場合によ
り同位体標識され得る。
【００１７】
本発明のまた別の態様では、対象のポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを提供
するための方法が提供される。このような方法は、（ａ）18Ｆ標識を含む本明細書に記載
および特許請求範囲される化合物を対象に投与する工程；および（ｂ）対象内の化合物に
より放出されたガンマ線をイメージングして、対象に含まれる化合物のＰＥＴスキャンを
提供する工程を含む。
【００１８】
好ましい方法では、対象内の化合物の存在、非存在またはレベルは、対象の心臓、脳ま
たは頸動脈に存在する疾患症状（あるいは限定されないが、アテローム硬化性プラークを
含む）の指標である。
【００１９】
対象は、好ましくは生きている動物、最も好ましくはヒトである。
【００２０】
化合物は、典型的には、静脈内（ＩＶ）注射によって対象に投与される。
【００２１】
特定の代替方法では、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）に
よって、対象をコントラストイメージングするさらなる工程を含む。
【００２２】
また別の実施形態では、本発明は、対象の磁気共鳴映像を提供するための方法を提供す
る。このような方法は、（ａ）18Ｆ標識を含む化合物を対象に投与する工程；および（ｂ
）対象をイメージングして、対象内に含まれる化合物の磁気共鳴映像を得る工程を含む。
【００２３】
対象内の化合物の存在、非存在またはレベルは、対象の心臓、脳または頸動脈に存在す
る疾患症状（好ましくは、アテローム硬化性プラーク）の指標である。
【００２４】
本発明はさらに、対象におけるアテローム硬化性プラークを治療することを含む治療方
法を企図する。このような方法は、有効投与量の本発明の化合物を対象に投与して、対象
においてアテローム硬化性プラークを治療する工程を含む。
【００２５】
代替方法では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、有
効投与量の本発明の化合物を対象に投与して、対象においてアルツハイマー病を治療する
工程を含む方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、フッ素化化合物を効率的に調製するための新規方法を提供する。このよ
うな方法は、従来の方法で見られるよりも迅速な合成および精製を提供する。したがって
、方法は、イメージング用途で使用するために放射標識フッ素で化合物をフッ素化するの
に特に適切である。
【００２７】
調製方法のいくつかの実施形態では、無水または非プロトン性の条件下でフッ化物部分
を、脂肪族炭素上にトリフラートまたはトシラート部分を有する有機化合物と接触させる
。このような条件下で、フッ素化物部分は求核剤として、およびトリフラートまたはトシ
ラートは求核置換反応における離脱基として作用し、その結果、有機化合物のフッ素化が
起こる。好ましくは、方法に使用されるフッ素化物部分はＦ−１８である。
【００２８】
特定のこのような実施形態では、フッ素化部分と接触された有機化合物が１，３−ビス
［（トリルスルホニル）オキシ］−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−
プロパンであり、その結果得られた生成物を別の化合物とさらに反応させて、フッ素化ク
ロモリン誘導体を提供する。一実施形態では、上記構造（Ｉ）または（ＩＩ）におけるＸ
がフッ素原子であるクロモリン誘導体を提供する。好ましくは、フッ素原子は、放射標識
Ｆ−１８である。
【００２９】
調製方法のまた他の実施形態では、無水または非プロトン性条件下でフッ化物部分を、
ニトロ基、置換アンモニウムイオン、置換スルホニウムイオン、置換ホスホニウムイオン
またはハロゲンに結合した活性芳香族環を有する有機化合物と接触させる。このような条
件下で、フッ素化物部分はニトロ基、置換アンモニウムイオン、置換スルホニウムイオン
、置換ホスホニウムイオンまたはハロゲンと置換され、その結果、芳香族環上で有機化合
物のフッ素化が起こる。好ましくは、方法に使用されるフッ素化物部分はＦ−１８である
。
【００３０】
特定のこのような実施形態では、フッ素物部分と接触された有機化合物は、置換アンモ
ニウムイオンの窒素原子がクロモリン誘導体の芳香族環に結合しているクロモリン誘導体
系置換アンモニウム塩である。いくつかのこのような実施形態では、上記構造（Ｉ）また
は（ＩＩ）におけるＹまたはＺがフッ素原子であるクロモリン誘導体が提供される。好ま
しくは、フッ素原子は、放射標識Ｆ−１８である。
【００３１】
当然のことながら、本発明はまた、対象のインビボイメージング用注射剤、およびアテ
ローム硬化性プラークまたはアルツハイマー病などの疾患症状を治療するための医薬を製
造するための、本明細書に記載および特許請求範囲される化合物の使用を企図する。また
、本発明は、対象のインビボイメージングおよび疾患症状の治療における本発明の化合物
の使用を企図する。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であ
って、式：
【化４】
2019194247.tif 000006
（式中：Ｘは、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシルであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重
合を阻害するための方法であって、式：
【化５】
2019194247.tif 000007
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害する方法である。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法で
あって、式：
【化６】
2019194247.tif 000008
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
ナノモル濃度の化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。特定の一実施形態では、全身送達
による投与方法は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸投与および経皮
投与からなる群より選択される。特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、吸
入である。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重
合を阻害するための方法であって、式：
【化７】
2019194247.tif 000009
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
ナノモル濃度の化合物によって、対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重
合を阻害する方法である。特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、経口投与
、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸投与および経皮投与からなる群より選択され
る。特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、吸入である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法で
あって、式：
【化８】
2019194247.tif 000010
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルの乾燥粉末組成物を全身送達によって投与することを含み、
ナノモル濃度の化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。
【００３７】
特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、経口吸入である。別の実施形態で
は、乾燥粉末組成物は、肺への吸入のために微粉化されている。別の実施形態では、乾燥
粉末組成物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。少なくとも１つの賦形剤は、ラク
トース一水和物および／またはステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３８】
特定の一実施形態では、化合物の１日１回投与量は、喘息を治療するための１日４回承
認投与量レベル（１日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）の２０％未満の投与
量である。別の実施形態では、化合物の投与量は、脳で産生される推定１日２２〜２７ナ
ノグラムのＡβアミロイド斑を滴定するように計算されている。別の実施形態では、化合
物の１日投与量は、喘息を治療するための市販の投与量の２０倍未満であり、慢性１日用
量から合計した年間総投与量は、市販の週間総投与量未満である。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法で
あって、
（ａ）式：
【化９】
2019194247.tif 000011
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する治療有効量の第１の化合物または（Ｉ）もしくは
（ＩＩ）の塩もしくはエステルの乾燥粉末組成物を全身送達によって投与する工程、およ
び
（ｂ）有効量の第２の化合物を全身送達によって投与する工程を含み、ナノモル濃度の化
合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。
【００４０】
特定の一実施形態では、第１の化合物の全身送達による投与方法は、経口吸入である。
別の実施形態では、第２の化合物の全身送達による投与方法は、経口投与である。
【００４１】
一実施形態では、第２の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬、例えばイブプロフェンで
ある。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、経口吸入によって対象におけるアルツハイマー病を治療
するための乾燥粉末製剤であって、式：
【化１０】
2019194247.tif 000012
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する治療有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ
）の塩もしくはエステルを含み、
血液脳関門を通過して、中枢神経系における化合物のナノモル濃度を実現し得、アミロイ
ドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
対象においてアルツハイマー病を治療する乾燥粉末製剤である。
【００４３】
別の実施形態では、乾燥粉末組成物は、肺への吸入のために微粉化されている。別の実
施形態では、乾燥粉末組成物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。少なくとも１つ
の賦形剤は、ラクトース一水和物および／またはステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４４】
一実施形態では、製剤は、吸入可能投与量の形態である。特定の一実施形態では、吸入
可能投与量中の化合物は、クロモリンである。
【００４５】
特定の一実施形態では、クロモリンの１日吸入可能投与量は、喘息を治療するための承
認されている８０ｍｇのクロモリンナトリウムの１日投与量レベルの２０％未満の投与量
である。例えば、クロモリンの化合物の１日１回投与量は、喘息を治療するための１日４
回承認投与量レベル（１日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）の２０％未満の
投与量である。別の実施形態では、クロモリンの吸入可能投与量は、脳で産生される推定
１日２２〜２７ナノグラムのＡβアミロイド斑を滴定するように計算されている。別の実
施形態では、クロモリンの１日吸入可能投与量は、喘息を治療するための市販の投与量の
２０倍未満であり、慢性１日用量から合計した年間総投与量が、喘息を治療するための市
販の週間総投与量未満である。
【００４６】
本発明の他の目的、特徴および利点は、本明細書、特許請求の範囲および図面の検討後
に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、アルツハイマー病様のトランスジェニックマウスモデルのインビボでのクロモリンおよびイブプロフェン治療における水迷路での記録データを示している。処理されたトランスジェニックマウスは、野生型正常対照群に近い動作をしていることを示している。
【図２Ａ】図２は、ＷＡＫＯ  ＥＬＩＳＡによるＴＢＳ可溶性Αβレベルの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後、ＴＢＳ  Αβレベルが用量依存的に減少することを示す。図２Ａは、クロモリンナトリウムの処理後、Αβ４０レベルが用量依存的に減少することを示す。１群当たりＮ＝動物３匹または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は有意である。全可溶性Αβ［Ｇｄｎ＋として示す］および単量体Αβ［Ｇｄｎ−として示す］は両方とも、クロモリンナトリウムの添加後に減少する。用量２．１ｍｇ／ｋｇのクロモリンナトリウムは、ＴＢＳ可溶性Αβを減少させるのに十分であった。
【図２Ｂ】図２は、ＷＡＫＯ  ＥＬＩＳＡによるＴＢＳ可溶性Αβレベルの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後、ＴＢＳ  Αβレベルが用量依存的に減少することを示す。図２Ｂは、クロモリンナトリウムの処理後、Αβ４２レベルが用量依存的に減少することを示す。１群当たりＮ＝動物３匹または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は有意である。全可溶性Αβ［Ｇｄｎ＋として示す］および単量体Αβ［Ｇｄｎ−として示す］は両方とも、クロモリンナトリウムの添加後に減少する。用量２．１ｍｇ／ｋｇのクロモリンナトリウムは、ＴＢＳ可溶性Αβを減少させるのに十分であった。
【図３Ａ】図３は、ＴＢＳ可溶性ΑβオリゴマーレベルＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後に、Αβオリゴマーレベルが変化しなかったことを示す。図３Ａは、ＩＢＬΑβオリゴマーＥＬＩＳＡ（８２Ｅ１−８２Ｅ１）の実験を示す。１群当たりＮ＝動物３または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は非有意である。ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ、およびＷＡＫＯ  ＥＬＩＳＡを使用したＧｄｎありとＧｄｎなしとの差）は両方とも、クロモリンナトリウムの処理後に、オリゴマーレベルが変化しなかったことを示した。
【図３Ｂ】図３は、ＴＢＳ可溶性ΑβオリゴマーレベルＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後に、Αβオリゴマーレベルが変化しなかったことを示す。図３Ｂは、ΑβＷＡＫＯ  ＥＬＩＳＡを使用した、Ｇｄｎありの実験とＧｄｎ実験なしとの差を示す。１群当たりＮ＝動物３または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は非有意である。ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ、およびＷＡＫＯ  ＥＬＩＳＡを使用したＧｄｎありとＧｄｎなしとの差）は両方とも、クロモリンナトリウムの処理後に、オリゴマーレベルが変化しなかったことを示した。
【図３Ｃ】図３は、ＴＢＳ可溶性ΑβオリゴマーレベルＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後に、Αβオリゴマーレベルが変化しなかったことを示す。図３Ｃは、ΑβＷＡＫＯ  ＥＬＩＳＡを使用した、Ｇｄｎありの実験とＧｄｎ実験なしとの差を示す。１群当たりＮ＝動物３または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は非有意である。ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ、およびＷＡＫＯ  ＥＬＩＳＡを使用したＧｄｎありとＧｄｎなしとの差）は両方とも、クロモリンナトリウムの処理後に、オリゴマーレベルが変化しなかったことを示した。
【図４】図４は、マウスにおける静脈内注射後のクロモリン化合物Ａの生体内分布を示す。図５において、５、３０または６０分は、グラフにおけるそれぞれシリーズ１、２、または３に対応し、脳への取り込みは１％の蓄積を示し、測定期間ではウォシュアウトがほとんどまたは全くない。
【図５】図５は、クロモリンの非存在下におけるＡβ凝集試験を示す。チオフラビン蛍光強度動態によって、実験をアッセイした。
【図６】図６は、クロモリン（ＣＯ３９９）またはその19Ｆ誘導体（ＴＳ７３４）添加後のＡβ凝集試験を示す。ナノモル濃度のクロモリン（ＣＯ３９９）またはその19Ｆ誘導体（ＴＳ７３４）の添加は、Ａβ凝集阻害を示す。
【図７】図７は、結合モデルシミュレーションによりクロモリンがＡβに結合した後の、クロモリンおよびΑβの相対的構造および位置の側面図を示す。
【図８】図８は、結合モデルシミュレーションによりクロモリンがＡβに結合した後の、クロモリンおよびΑβの相対的構造および位置の上面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
Ｉ．一般
本発明の物質および方法を説明する前に、本発明は、特に本明細書に記載される特定の
方法、プロトコール、材料（物質）、および、試薬に限られず、様々な形で実施すること
ができることを理解してもらいたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施例を説明
するために用いられたのに過ぎず、本発明の技術的範囲を制限する意図はない。
【００４９】
本明細書および特許請求の範囲に記載したように、特に規定しない限り、単数形（「ａ
」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、複数形をも含むものとする。また、用語「ａ（ａｎ
）」、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用される。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、明細書および特許請求の範囲に使われるとき
に、開放的な意味を有する（つまり、それ以外のものを排除する制限的なものではない）
。したがって、本明細書において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉ
ｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は相互に同じ意味を有する。
【００５０】
特に規定しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発
明が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。抵触
の場合には、定義を含む本願が支配する。すべての文献、特許出願、特許および本明細書
において記載する他の参考文献は参照として組み入れられる。本明細書に記載するものと
同様または等価な方法および材料を本発明を実施または試験する際に使用することができ
るが、好ましい方法および材料を以下に記載する。材料、方法および実施例は例示的なだ
けであり、限定する意図のものではない。本発明の他の特徴および利点は詳細な説明およ
び特許請求の範囲から明らかになる。
【００５１】
本明細書で使用される用語は、専ら本発明の実施例を説明するために設けられ、本発明
を全体的に制限するものとして解釈されてはならない。特に規定しない限り、「ａ」、「
ａｎ」、「ｔｈｅ」ならびに「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」は互換的
に使用され、１つまたは複数を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される用語「有機基」は、脂肪族基、環状基または脂肪族および環状基
の組み合わせ（例えば、アルカリルおよびアラルキル基）として分類される炭化水素基を
意味する。本発明において、本発明のクロモリン誘導体に適切な有機基は、クロモリン誘
導体のイメージング活性を妨げないものである。本明細書で使用される「脂肪族基」は、
飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素を意味する。この用語は、例えば、
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。本発明の文脈において、本発明のクロ
モリン誘導体に適切な有機基は、クロモリン誘導体のイメージング活性を妨害しないもの
である。本発明の文脈において、用語「脂肪族基」は、飽和または不飽和の直鎖状または
分枝状の炭化水素基を意味する。この用語は、例えば、アルキル、アルケニルおよびアル
キニル基を包含するものとして使用される。
【００５３】
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【００５４】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【００５５】
用語「カルボキシレート」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯ基またはＣＯＯＨ基を
意味する。
【００５６】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００５７】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ2基を意味する。
【００５８】
用語「アミノ」は、−ＮＨ2基を意味する。
【００５９】
用語「アシル」または「アルデヒド」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００６０】
用語「アミド」または「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2基を意味する。
【００６１】
用語「アミノアシル」または「アシルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００６２】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味する。
【００６３】
用語「チオキソ」は、＝Ｓ基を意味する。
【００６４】
用語「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｈを意味する。
【００６５】
用語「スルホニルアミド」または「スルホンアミド」は、−ＳＯ2Ｈ基を意味する。
【００６６】
用語「スルホニルアミド」または「スルホンアミド」は、−ＳＯ2ＮＨ2基を意味する。
【００６７】
用語「スルホネート」は、ＳＯ3Ｈ基を指し、水素が置き換えられた、例えばＣ1−Ｃ6
アルキル基（「アルキルスルホネート」）、アリール（「アリールスルホネート」）、ア
ラルキル（「アラルキルスルホネート」）なども含む。Ｃ1−Ｃ3スルホネートは、例えば
ＳＯ3Ｍｅ、ＳＯ3ＥｔおよびＳＯ3Ｐｒが好ましい。
【００６８】
本明細書で使用される用語「異性体」は、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体
および互変異性体を意味する。「互変異性体」は、急速な平衡によって容易に相互転換す
る異性体であり得る。例えば、それらのアルファ−炭素上に水素を有するカルボニル化合
物は、それらの対応するエノールと急速に相互変換される。
【００６９】
本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」、および接頭語「アルク−（
ａｌｋ−）」は、直鎖基、分岐鎖基、およびシクロアルキルやシクロアルケニルの様な環
状基を含む。特に断らない限り、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニ
ル基は２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、最大で１
０個の炭素原子、最大８個の炭素原子、最大で６個の炭素原子、または最大で４個の炭素
原子を有する。環状基は、単環式または多環式であって良く、好ましくは３〜１０の環状
炭素原子を有することができる。典型的な環状基は、シクロプロピル、シクロプロピルメ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボ
ルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが含まれる。
【００７０】
用語「複素環」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含むシク
ロアルキルまたはシクロアルケニルの非芳香環または環系を含む。
【００７１】
特に断らない限り、「アルキレン」および「アルケニレン」は、上記で定義された「ア
ルキル」および「アルケニル」基の二価形態である。「アルキレン」および「アルケニレ
ン」は、それぞれ、置換されている場合、用語「アルキレニル」および「アルケニレニル
」が使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合しているアルキ
レン部分を含む。
【００７２】
用語「ハロアルキル」は、パーフルオロ基を含む、１つ以上のハロゲン原子で置換され
た基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ−」を含む他の群についても同様である。適切な
ハロアルキル基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等である。「ハロゲン」
は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を含む元素である。
【００７３】
本明細書で使用される用語「アリール」は、単環式または多環式芳香族炭化水素または
環系を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよ
びインデニルが含まれる。アリール基は、置換でも非置換であり得る。アリール基は、芳
香族アヌレン、縮合アリール基、およびヘテロアリール基が挙げられる。アリール基はま
た、アリール環と呼ぶ。
【００７４】
特に断らない限り、用語「ヘテロ原子」は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
【００７５】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を
含む芳香族環または環系を含む。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、
２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、ならびに「ヘテロ原子」
としてＯ、Ｓおよび／またはＮを含む環または環系を含む。適切なヘテロアリール基は、
フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリ
ル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル
、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリ
ジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１
−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、などである。
【００７６】
用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、上記定義の「アリール」および「
ヘテロアリール」基の二価形態である。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」
は、それぞれ置換されている場合、用語「アリレニル」および「ヘテロアリレニル」が使
用される。例えば、アルキアリレニル基は、アルキル基が結合しているアリーレン部分を
含む。
【００７７】
用語「縮合アリール環」は縮合炭素環式芳香族環または環系を含む。縮合アリール環の
例としては、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、およびインデノが含まれる。
【００７８】
用語「アヌレン」は完全に単環式炭化水素が結合しているアリール基を指す。アヌレン
の例としては、シクロブタジエン、ベンゼン、シクロオクタテトラエンが含まれる。アリ
ール基に存在するアヌレンは、典型的には炭素のような他の原子で置換された１つ以上の
水素原子を有するであろう。
【００７９】
基が、本明細書に記載される任意の式または方式において一度よりも多く現れる場合、
それぞれの基（または置換基）は、独立して、明示的に述べられているか選択される。例
えば、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2の２つのＲ基はそれぞれ、独立して選択される。
【００８０】
考察および本出願を通して使用される特定の用語の列挙を単純化する手段として、用語
「基」および「部分」は、置換の可能性がある、または置換されても良い、あるいは、本
発明の特定の実施形態では、置換を許さない、または置換されていない化学的種間の区別
をするために使用される。用語「基」が化学置換基を説明するために使用される場合、記
載される化学物質は、非置換基と、カルボニル基または他の従来の置換基と同様に鎖内で
例えば、非過酸化水素のＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＦ原子を伴う基である。用語「部分」
が、化合物または置換基を記載するために使用される場合、非置換化学物質だけが含まれ
ることが意図される。例えば、語句「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル等の純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基だけではなく、当業者に公知の
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ
、カルボキシル等のさらなる置換基を含むことが意図される。したがって、「アルキル基
」は、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、スル
ホアルキルを含む。一方、語句「アルキル部分」は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルなどの純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基を含むことに限定される。
【００８１】
本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体）、互変異性体、塩、
溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含むその薬学的に許容され得る（中間体を含む）
いずれかの形態示される化合物を含む。特に、化合物が光学活性である場合に、本発明は
、具体的に化合物のエナンチオマーのそれぞれ、ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含
む。これは、（時々、「塩」は、明示的に記載されているが）、用語「化合物」は、明示
的に述べられているか否か、または任意のこのような形態のすべてが含まれることが理解
されるべきである。
【００８２】
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る」は、化合物または組成物または担体が
、治療の必要性に照らして過度に有害な副作用なしに、本明細書に記載される治療を達成
するための対象への投与に適切であることを意味する。
【００８３】
本明細書で使用される用語「治療有効量」または「薬学的に適切な投薬量」は、研究者
、獣医師、医師または他の臨床医により求められている対象、組織または細胞の生物学的
または医学的応答を誘発する化合物または投与量の量を示す。
【００８４】
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る担体」は、任意およびすべての乾燥粉末
、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含
む。薬学的に許容され得る担体は、本発明の方法における化合物を投与する目的のために
使用する材料であって、好ましくは非毒性である、そして固体、液体、またはガス状の物
質であっても良く、そしてそれは不活性で薬学的に許容され、そして本発明の化合物と互
換性がある。このような担体の例は、様々なラクトース、マンニトール、コーン油などの
油、ＰＢＳ、生理食塩水、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコ
ール、ジメチルスルホキシドの様な緩衝剤、ジメチルアセトアミドの様なアミド、アルブ
ミンの様なタンパク質、およびＴｗｅｅｎ８０、グルコース、ラクトース、シクロデキス
トリン、およびデンプンの様なモノおよびオリゴポリサッカライドである。
【００８５】
本明細書で使用される用語「投与すること」または「投与」は、治療または予防するま
たは疾患または症状のリスクのある対象に本発明の化合物または医薬組成物を提供するこ
とを意味する。
【００８６】
本明細書で使用される用語「全身送達」は、本発明の化合物を全身に送達する任意の適
切な投与方法を指す。一実施形態では、全身送達は、経口、非経口、鼻腔内、吸入器、舌
下、直腸、および経皮投与からなる群より選択され得る。
【００８７】
薬理学および毒物学における投与経路は、薬剤、流体、毒、または他の物質が体内に取
り込まれる通り道である。投与経路は、一般に、物質が適用される位置によって分類する
ことができる。一般的な例としては、経口および静脈内投与を含む。投与経路はまた、ア
クションの対象となる場所に基づいて分類することができる。アクションは、吸入による
肺を介した局所的（ローカル）、経腸（全身規模の効果であるが、消化管を介して提供さ
れる）、または非経口（全身作用であるが、胃腸管以外の経路によって送達される）であ
り得る。
【００８８】
局所投与は局所効果を強め、その作用が望まれる場合に物質が直接適用される。しかし
、局所という用語は、身体の局所領域にまたは身体部分の表面に、必然的に物質の標的効
果を伴わずに適用される、適用部位による分類の変異よりもむしろ分類をすることなしに
適用されると定義しても良い。腸内投与では、所望の効果が全身性（非局所）であり、物
質が消化管を介して与えられる。非経口投与では、所望の効果は、全身性であり、物質は
消化管以外の経路によって与えられる。
【００８９】
局所投与のための例としては、例えば、アレルギー検査や典型的な局所麻酔等の経皮（
皮膚の上に適用）、喘息薬等の吸入、腸のイメージングのためのイメージング剤等の浣腸
、例えば結膜炎のための抗生物質の点眼薬（結膜の上に適用）、外耳炎のための抗生物質
やコルチコステロイドの点耳薬、および体内の粘膜を介したそれらの適用が挙げられる。
【００９０】
腸内投与は、胃腸管の任意の部分を含み、全身作用を有する。例としては、錠剤、カプ
セル剤、またはドロップの様に様々な薬物を口から（経口）投与するもの、胃栄養管、十
二指腸栄養管、または胃瘻造設により投与するもの、様々な薬物および経腸栄養によるも
の、および様々な薬物を坐薬で直腸投与するものが挙げられる。
【００９１】
非経口投与の例としては、様々な薬物の経静脈（静脈内へ）投与、血管攣縮の治療にお
ける血管拡張薬や塞栓症の治療のための血栓溶解剤のような完全非経口栄養動脈内投与（
動脈内へ）、骨内（骨髄中に）注入、筋肉内投与、脳内投与（脳実質へ）、脳室内投与（
脳室内へ）、髄腔内投与（脊柱管への注射）、および皮下投与（皮膚の下）が挙げられる
。これらの中でも、骨髄が直接静脈系に排出するので、骨内注入は効果的な間接的静脈ア
クセスである。骨内注入は、静脈アクセスが困難である場合に、救急医療や小児科におけ
る薬物や流体のために使用することができる。
【００９２】
どの投与経路も、本発明に適用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は
、静脈内注射を介して対象に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物
は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、直腸、または経皮投与などの他の任意の適切な全身性
送達を介して対象に投与することができる。
【００９３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、吸入などの鼻腔や口腔を通じて対象に投与する
ことができる。
【００９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、腹腔内注射またはＩＰ注射を介して対象に投与
することができる。
【００９５】
本明細書で使用される用語「腹腔内注射」または「ＩＰ注射」は腹膜（体腔）への物質
の注射を意味する。ＩＰ注射は、より頻繁に、人間よりも動物に適用される。一般に、血
液交換流体の多量が必要とされるときにＩＰ注射が好ましい場合がある、または低血圧ま
たは他の問題は、静脈内注射に適切な血管の使用を防げる。
【００９６】
動物では、ＩＰ注射は、他の非経口方法に比べた投与の容易さにより、全身性薬物また
は流体の投与のための獣医学的薬物および動物実験において主に使用されている。
【００９７】
ヒトにおいて、ＩＰ注射の方法が広く、癌の治療、特に卵巣癌の治療において化学療法
薬を投与するために使用される。標準治療として推奨されているこの特定の用法は論争を
招いているが。
【００９８】
ＩＩ．本発明
特定の態様では、本発明は、対象の心臓、脳または頸動脈におけるアテローム硬化性プ
ラークのような炎症部位の医学的イメージングのための放射標識クロモリン類似物に関す
る。他の態様では、放射標識されたまたは放射標識されていない形態の本発明の化合物は
、アテローム硬化性プラークおよびアルツハイマー病のような様々な疾患の治療剤である
。
【００９９】
クロモグリケート二ナトリウム、いわゆるクロモリンは、抗炎症剤である。クロモリン
は、肥満細胞安定剤であり、かつ、肥満細胞からの血管作用性、親催不整脈性の化学的ヒ
スタミンおよびサイトカインのようなメディエーターの放出を予防することによって作用
するものと考えられる。メディエーターの放出の予防は、感作された肥満細胞の膜へのカ
ルシウムイオンの侵入を間接的に遮断することに起因するものと考えられる。クロモリン
は、好中球、好酸球および単球のような他の炎症性細胞の移動を阻害するものと見られる
。本明細書において、本発明者らは、アテローム性動脈硬化症、βアミロイド班形成のそ
の後の進行、治療効果および予防のためのバイオマーカーとして、治療剤として、イメー
ジング剤として用いられるクロモリンの新たな放射標識類似物の調製および使用を説明す
る。特定の実施形態では、クロモリン類似物は、ＰＥＴおよびＭＲＩイメージングを可能
にする核種で放射標識されている。また、本発明は、活動性感染症および他の炎症性プロ
セス、例えば、アテローム性動脈硬化症またはアルツハイマー病をターゲットにし、治療
する化合物の調製方法およびその使用を提供する。
【０１００】
認識され得るように、本発明の化合物は、様々な目的で使用され得る。例えば、本発明
の化合物は、動物研究のためのリーサーチツール、臨床医のための診断剤、生物研究のた
めのバイオマーカー、アテローム性動脈硬化症またはアルツハイマー病の治療剤、アテロ
ーム性動脈硬化症またはアルツハイマー病のＭＲＩイメージングプローブ（例えば、19Ｆ
アイソトープである１つ以上のフッ素原子を含む化合物）およびアテローム性動脈硬化症
またはアルツハイマー病の診断用ＰＥＴプローブ（例えば、18Ｆアイソトープであるフッ
素原子１つ以上または13Ｃアイソトープである炭素原子１つ以上を含む化合物）として使
用され得る。
【０１０１】
クロモリン誘導体は、本発明のイメージング方法に用いるのに有利であると考えられる
。本明細書で使用される用語「クロモリン誘導体」は、用語「クロモリン類似物」および
「クロモリン類似体」と互換的に使用される。
【０１０２】
改善されたイメージング特性を示すクロモリン誘導体が好ましい。本発明のクロモリン
誘導体は、一般に、式：
【化１１】
2019194247.tif 000013
（式中：Ｘは、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、18Ｆまたは19Ｆであり；ＹおよびＺは独立
して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換もしくはＣ1−Ｃ6置
換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；ｎは、１、２または３であり；構造（Ｉ）
について、ｎが両方とも１であり、ＹおよびＺが両方ともＨである場合、Ｘは、ＯＨでは
ない）を有する化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルによって包含される
。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｘは、18Ｆまたは19Ｆであり、より好ましくは、ＹおよびＺは、
水素である。特に好ましい化合物は、構造：
【化１２】
2019194247.tif 000014
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
【０１０４】
別の実施形態では、ＹおよびＺの少なくとも１つは、18Ｆまたは19Ｆであり、より好ま
しくは、Ｘは、ＯＨである。特に好ましい化合物は、構造：
【化１３】
2019194247.tif 000015
を有するか、または対応するそれらのエステルもしくは塩である。
【０１０５】
代替的な実施形態では、化合物は、放射標識を欠いたものであり、好ましくは、ＸはＯ
Ｈであり、ＹおよびＺは水素である（ＸがＯＨであり、ＹおよびＺが水素であり、ｎが両
方とも１ではあり得ない構造（Ｉ）を含む実施形態を除く）。
【０１０６】
本発明の好ましい化合物（特に、イメージングの目的で）は、対象の心臓、脳、および
／またはカロチノイド動脈におけるアテローム硬化性プラークに集まる。
【０１０７】
ヒトを含めて動物に投与するに好ましい本発明の化合物の容量は、約０．００１ｍｇ／
ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである。特に、ＰＥＴおよびＭＲＩイメージングに対し好まし
い容量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである。これらのパラメーターに基
づけば、当業者は、特定の適応症に対する投与量を最適化するために通常の実験を行うこ
とで済む。
【０１０８】
放射標識のない化合物も、もちろん本明細書に記載される治療法に有用である。本発明
の例示的な化合物を合成するための特定の方法については、実施例の項において後述され
る。一般に、本発明者らは、本発明の化合物を提供するために新規の合成放射性フッ素化
方法を用いる。次に示すスキームＩおよびＩＩは、調製工程の好ましい実施形態を表す。
【０１０９】
放射性フッ素化（スキームＩ）
【化１４】
2019194247.tif 000016
【０１１０】
芳香性放射性フッ素化（スキームＩＩ）
【化１５】
2019194247.tif 000017
【０１１１】
アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病のような疾患の治療のための医薬およ
び組成物に関する特定の実施例において、本発明の化合物は薬学的に許容され得る塩とし
て提供され得る。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物またはその薬学的に許容され
得る塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩として適切な
ものは、例えば、本発明の化合物の溶液と、薬学的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、
クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液とを混合することによって形成され得る酸
付加塩を含む。また、本発明の化合物が酸性部分を有するのであれば、その適切な薬学的
に許容され得る塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アル
カリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩および４級アンモニウム塩の
ような適切な有機リガンドと共に形成された塩が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物は、前述した化合物のエステルを含む。このエステルにおいては、１つ
以上の酸性部分上の酸性水素がアルキル基に置換されている。
【０１１３】
本発明の化合物が少なくとも１つの非対称中心を有するのであれば、それらはエナンチ
オマーとして存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の非対称中心を有するのであれば、
それらはさらにジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性体および混合物（
任意の比率）は、本発明の技術的範囲に含まれるものと理解すべきである。
【０１１４】
また、本発明は、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の薬学的に許容され得る担体
を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、
舌下もしくは直腸投与のための、または吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、丸
剤、カプセル、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、従量制のエアロゾールまた
は液体スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクタ装置または坐剤の単位剤形で
あり得る。本発明の化合物は、適量の薬を連続的に伝達するための経皮パッチに組み込ま
れることも可能である。
【０１１５】
錠剤のような固体組成物を調製するために、有効成分を薬学的に許容され得る担体、例
えば、トウモロコシデンプン、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の打錠成分およ
び他の薬剤学的な賦形剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物またはその薬学的に許
容され得る塩のための均質な混合物を含む固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備
製剤組成物が均質といったときには、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤といった、
同等に効果的な単位剤形に容易に細分化されるように、全体的に均一に分散されているこ
とを意味する。その後、固体予備製剤組成物は、約０．１〜５００ｍｇの本発明の有効成
分を含む上記単位剤形に細分される。典型的な単位剤形は、有効成分を１〜１００ｍｇ、
例えば、１，２，５，１０，２５，５０または１００ｍｇ含有する。新規組成物の錠剤ま
たは丸剤は被覆され、またはそうでなければ、長期作用の利点を与えられる投与形態を提
供するために配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は内部投薬と外部投薬成分を含み、
後者は、前者のエンベロープの形で存在し得る。この２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗
する働きをし、内部成分をそのまま十二指腸へ通過させるか、またはその放出を遅延させ
る、腸溶性層によって分離され得る。様々な材料がこのような腸溶性層または被覆に用い
られ、材料として、例えば、多数のポリマー酸、ならびに、ポリマー酸とセラック、セチ
ルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【０１１６】
経口または注射のために本発明の新規の組成物が組み込まれ得る液体形態には、水溶液
、適切に風味が加わったシロップ、水性または油性懸濁液および綿実油、ゴマ油、ココナ
ット油またはピーナット油のような食用油との風味が加わったエマルジョン、エリキシル
および他の薬剤用ビヒクルが含まれる。水性懸濁液用分散剤または懸濁化剤として、合成
および天然ガム類、例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたは
ゼラチンを含む。
【０１１７】
本発明の化合物は、注射可能な担体系と組み合わせた本明細書に記載される化合物を含
む、薬学的に注射可能な剤形として調剤されたときに特に有用である。本明細書で使用さ
れる「注射および点滴剤形」（すなわち、非経口投与剤形）は、有効成分（薬剤）をカプ
セル化したリン脂質を有するリポソーム注射可能なまたは脂質二重層ベシクルを含むが、
それらに制限されるものではない。注射剤は、非経口投与のための滅菌（無菌）製剤を含
む。
【０１１８】
５つの部類の注射剤については、ＵＳＰに定義されている：エマルジョン、脂質、粉末
、溶液および懸濁液。エマルジョン注射剤は、経口投与を目的とした無菌、パイロジェン
フリー製剤を含むエマルジョンを含む。溶液注射用脂質複合体および粉末は、非経口使用
の溶液を形成するための再構成を目的とした無菌製剤である。懸濁液注射用粉末は、非経
口用懸濁液を形成するための再構成を目的とした無菌製剤である。リポソーム懸濁液注射
用凍結乾燥粉末は、リポソーム（脂質二重層または水性空間内に活性薬物をカプセル化す
るために使用されるリン脂質を有する脂質二重膜小胞など）の取り込みを可能にする方法
で製剤化された非経口使用のための再構成を目的とした無菌凍結乾剤である。溶液注射用
凍結乾燥粉末は、凍結乾燥によって調製された溶液を目的とした剤形であるので、プロセ
スには、非常に低い圧力で凍結状態の生成物または製品から水分を除去する工程が含まれ
、その後の液体の添加によって、すべての点において注射剤を満たす溶液が形成される。
懸濁液注射用凍結乾燥粉末は、適切な液体媒質中に懸濁された固体を含む非経口使用を目
的とした液剤であり、そして、すべての点において懸濁液の要件に適合しているため、懸
濁を目的とした薬剤は凍結乾燥によって調製される。溶液注射剤は、適切な溶媒または、
注射に適切な相互に混合可能な溶媒の混合物に溶解した１つ以上の薬物を含む液体製剤を
含む。
【０１１９】
溶液濃縮物注射剤は、適切な溶媒を加えることであるすべての点において注射剤の要件
に適合した溶液を形成する、非経口使用のための無菌製剤を含む。懸濁液注射剤は、液相
全体に分散された固体粒子を含んで、粒子が不溶性であり、かつ、油相が水相全体に分散
されている（または、その逆）液剤（注射に適切である）を含む。懸濁液リポソーム注射
剤は、リポソーム（脂質二重層または水性空間内に活性薬物をカプセル化するために使用
されるリン脂質を有する脂質二重膜小胞）が形成されるように、油相が水相全体に分散さ
れた液剤（注射に適切である）である。懸濁液超音波処理注射剤は、液相全体に分散され
た固体粒子を含有する液剤（注射に適切な）である。よって、粒子は、不溶性である。ま
た、生成物は、懸濁液を通してガスを泡立てて、固体粒子による微小球を形成するよう、
超音波処理され得る。
【０１２０】
本発明の非経口担体系は、１つ以上の薬剤学的に適切な賦形剤、例えば、溶媒および共
溶媒、可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、増粘剤、乳化剤、キレート剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤
、抗酸化剤、還元剤、抗菌保存剤、増量剤、保護剤（または、防止剤）、等張化剤および
特別な添加剤を含む。
【０１２１】
本発明の化合物は、一般に当技術分野で知られた標準的なプロトコールによって実証す
ることができるように、炎症、特にアテローム性動脈硬化プラークの治療剤として作用す
ると思われる。したがって、本発明の別の態様は、対象に本発明の化合物の有効量を投与
して、対象におけるアテローム硬化性プラークを治療することを含む、対象におけるアテ
ローム硬化性プラーグの治療方法を提供する。このアテローム硬化性プラークの治療にお
ける適切な投与量（すなわち、有効量）は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０
０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日１
〜４回、または連続的に投与され得る。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であ
って、式：
【化１６】
2019194247.tif 000018
（式中：Ｘは、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシルであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。
【０１２３】
特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投
与、舌下投与、直腸投与および経皮投与からなる群より選択される。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重
合を阻害するための方法であって、式：
【化１７】
2019194247.tif 000019
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換ま
たはＣ１−Ｃ６置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害する方法である。
【０１２５】
特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投
与、舌下投与、直腸投与および経皮投与からなる群より選択される。
【０１２６】
別の特定の実施形態では、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合の阻害方法は、
対象におけるアルツハイマー病を治療することを含む。
【０１２７】
実施例では、アルツハイマー病オリゴマーの重合を阻害してアルツハイマー病を治療す
るための、クロモリンおよびその誘導体の使用を説明する。
【０１２８】
本発明の化合物は、一般に当技術分野で知られた標準的なプロトコールによって実証す
ることができるように、アルツハイマー病の治療剤として作用すると思われる。したがっ
て、本発明の別の態様は、対象に本発明の化合物の有効量を投与して、対象におけるアル
ツハイマー病を治療することを含む、対象におけるアルツハイマー病の治療方法を提供す
る。このアルツハイマー病の治療における適切な投与量（すなわち、有効量）は、１日当
たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日当たり約０．
１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり約１−１０ｍｇ／ｋｇであ
る。化合物は、１日１〜４回、または連続的に投与され得る。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明のための適切な投与量レベルは、一般に、約０．００１〜約
５００ｍｇ／対象の体重ｋｇ／日であり得、これを単回投与または複数回投与で投与し得
る。好ましくは、投与量レベルは、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましく
は約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投与量レベルは、約０．０１〜
約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１〜約５０
ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内では、投与量は、約０．０５〜約０．５、約０．
５〜約５または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。治療効果のために、および／ま
たは治療すべき対象への投与量の対処的調整のために、投与量は、例えば、これらいずれ
かの範囲内の任意の用量を含むように選択され得る。
【０１３０】
任意の特定の対象に関する特定の用量レベルおよび投与回数は変化し得、用いられる特
定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康、
性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症
度、ならびに対象が受けている治療を含む様々な要因に依存すると理解されよう。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明をよりよく理解してもらうために設けられたもので、いかなる
形態であっても本願発明の技術的範囲を制限するものではない。ここに示したもの以外の
様々な変更または変形をも、前述の説明および後述する実施例の記載から当業者にとって
明らかであり、特許請求の範囲に属する。
ＩＩＩ．実施例
【実施例１】
【０１３２】
Ｆ−１８標識クロモリンの合成
【０１３３】
放射性フッ素化
【化１８】
2019194247.tif 000020
【０１３４】
５，５’−（２−［１８Ｆ］フルオロプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス
（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）
【０１３５】
18Ｏを多く含んだ水１ｍＬ中５０ｍＣｉのフッ素、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ−２．２．２．
（６ｍｇ）および炭酸カリウム（２ｍｇ）を含むホイートン５ｍＬの反応バイアルを１２
０℃で加熱し、窒素ガスを使用して溶媒を蒸発させた。１ｍＬのアセトニトリルを加えて
、窒素流を使用して溶媒を蒸発させることによって、Ｋ18Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ錯体を
１２０℃で３回乾燥させた。アセトニトリル中１，３−ビス［トリルスルホニル）オキシ
］−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−プロパン（４ｍｇ）の溶液を反
応容器に加えて、８０℃で１０分間フッ素化を行った。得られた２−［18Ｆ］フルオロプ
ロパン１，３−ジトシラート溶液（９０％ｒｘｎ、ラジオＴＬＣ）をシリカゲルＳｅｐＰ
ａｋ（塩化メチレンを利用）を通過させてＫ2ＣＯ3（１０ｍｇ）およびエチル５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩（１０ｍｇ）を含むバイアルに移
した。溶媒を除去した後、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を加え、混合物を１４
０℃で２０分間加熱した。冷却してから、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｕＬ）を加え、混合物
を８０℃で１０分間加熱した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈し、Ｃ−１８  Ｓ
ｅｐＰａｋを通過させた。１Ｍ  ＨＣｌを使用して極性物質を溶出し、２０：８０アセト
ニトリル／ＰＢＳ（１ｍＬ）を使用してＦ−１８クロモリンを溶出した。Ｆ−１８クロモ
リンをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃｌ  ８、２５０×１０ｍｍ、勾配
：０〜４０％２０ｍＭリン酸塩緩衝液中のアセトニトリル、ｐＨ６．５）によって精製し
た。溶媒を蒸発させ、活性型（５ｍＣｉ、２０％ＥＯＢ）を食塩水に溶解し、ろ過した（
０．２２μＭｉｌｌｅｘ−ＧＶ）。合成は２時間内に完了し、化学的純度は９５％を超え
るものであった。
【実施例２】
【０１３６】
前駆体の合成
【化１９】
2019194247.tif 000021
【０１３７】
２−カルベトキシ‐５‐ヒドロキシ−γ−クロモン
【０１３８】
エーテル（１０ｍＬ）中２，６−ジヒヂロキシアセトフェノン（１．０ｇ、６．６ｍｍ
ｏｌ）およびシュウ酸エチル（０．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（
１５ｍＬ）中ナトリウムエトキシド（０．４ｇ  Ｎａ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
混合物を２５℃で３０分間撹拌し、還流下で１．５時間加熱し、冷却し、ろ過した。沈殿
したナトリウム塩をエーテルで洗浄し、乾燥させた。その後、沈殿を水に溶解し、１０％
ＨＣｌで酸性化して、粘着性の固体を形成した。固体を、触媒量の３６％ＨＣＬを含むエ
タノール（２０ｍＬ）中で１時間還流させた。混合物を５０ｍＬの水に加えて、塩化メチ
レン（５０ｍＬ）を使用して２回抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させた。溶媒を除去
した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィして（酢酸エチル／ヘキサン２０：８０
）黄色の生成物０．５７ｇ（４０％）を得た。ｍｐ  １４６−１４８℃（Ｌｉｔ．１４８
℃）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），ｄ１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＣＨ３）
，４．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，
Ａｒｏ−Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），７．０２（ｓ，１
Ｈ，ｖｉｎｙｌ−Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），１２．
１（ｓ，１Ｈ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ）．
【化２０】
2019194247.tif 000022
【０１３９】
１，３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）プロパンジオール
【０１４０】
塩化メチレン（８０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）およびピリジン（２０ｍＬ）中のグ
リセロール（１１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で３０分間かけてｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド（５４．６ｇ、２３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で
１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、層分離を行った。洗浄液が酸性になるまで
、塩化メチレン層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、その後乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒
を除去した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィした（メタノール／塩化メチレン
０：１００〜５：９５）。１４．５ｇ（３０％）の油状物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3），δ２．５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），４．２５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），５．０９（ｍ
，１Ｈ，ＣＨ），７．４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），７．７８（ｄ，４
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ）．
【化２１】
2019194247.tif 000023
【０１４１】
１，３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）−２−トリフルオロメチルスルホナ
ートプロパントリオール
【０１４２】
塩化メチレン（２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中１，３−ビス（４−メチルベン
ゼンスルホナート）プロパントリオール１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物）（０
〜５℃）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処
理した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、その後、２５℃に温めると共に、４時間撹拌
した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、層を分離した。洗浄液が酸性になるまで、塩
化メチレン層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、その後、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を
除去した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィした（塩化メチレン）。固体６６ｍ
ｇ（収率：５０％）を得た。ｍｐ  １４５−１４７℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ２
．５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），４．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，ＣＨ２，５．０９（
ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），７．７８（ｄ，
４Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ）．
【化２２】
2019194247.tif 000024
【０１４３】
３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）−２−フルオロプロパンジオール
【０１４４】
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１，３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）プロ
パントリオール（２．７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液（０〜５℃）をＤＡＳＴ（２．１
８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、その後、２
５℃に温めると共に、１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ
）に加え、層を分離した。塩化メチレン層を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去
した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィした（塩化メチレン）。固体０．８２ｇ
（収率：３０％）を得た。ｍｐ  ９９−１０２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ２．５
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），４．１５（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１２．３，４．６Ｈｚ，ＣＨ２，４
．８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４７，４．６，ＣＨＦ），７．４５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，Ａｒｏ−Ｈ），７．７５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ）．
【実施例３】
【０１４５】
標準の合成
【０１４６】
５，５’−（２−フルオロプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキ
ソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）
【化２３】
2019194247.tif 000025
【０１４７】
１，３−ビス（２−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ）−２−フルオロプロパン
【０１４８】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）−２−フ
ルオロプロパンジオール（１．０、２．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジヒドロキシアセトフェ
ノン（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ）の混合物を還流
下で加熱した（１６時間）。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗製物質をシリカゲル
クロマトグラフィした（アセトニトリル／塩化メチレン５：９５）、生成物０．５７ｇ（
４０％）を得た。ｍｐ  １６２−１６５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ２．５
（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），４．３８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），５．２２（ｂｒ  ｄ  １Ｈ
，Ｊ＝４９Ｈｚ，ＣＨＦ），６．４５（ｍ，４Ｈ，４Ａｒｏ−Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ａｒｏ−Ｈ）．
【化２４】
2019194247.tif 000026
【０１４９】
１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−フルオロプロパンジ
エチルエステル
【０１５０】
エタノール（１０ｍＬ）およびベンゼン（１０ｍＬ）中ナトリウムエトキシド（８７ｍ
ｇ  Ｎａ）の溶液に１，３−ビス（２−アセ−３−ヒドロキシフェノキシ）−２−フルオ
ロプロパン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびシュウ酸エチル（２ｍＬ）の混合物
を加えた。混合物を還流下で１６時間加熱し、冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した
。沈殿したナトリウム塩をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。その後、それを水に
溶解し、１０％ＨＣｌで酸性化して、粘性の固体を得た。固体を、触媒量の３６％ＨＣＬ
を含むエタノール（２０ｍＬ）で還流させた（１時間）。混合物を５０ｍＬの水に加え、
塩化メチレン（５０ｍＬ）を使用して２回抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させた。溶
媒を除去した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィして（アセトニトリル／塩化メ
チルレン１０：９０）、白色の生成物０．１２ｇ（４５％）を得た。ｍｐ  １６６−１７
０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），ｄ１．４２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２ＣＨ３
），４．５８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ  ２ＣＨ２），４．６５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ
２），５．３５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４６Ｈｚ，Ｊ＝４．４ＨＺ，ＣＨＦ），６．９０（ｓ
，２Ｈ，ｖｉｎｙｌ−Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ−Ｈ），
７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ−Ｈ）７．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２
４  ２Ａｒｏ−Ｈ）．
【化２５】
2019194247.tif 000027
【０１５１】
５，５’−（２−フルオロプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキ
ソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）
【０１５２】
メタノール（２０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）中１，３−ビス（２−
カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−フルオロプロパンジエチルエステル（１０
０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で１時間加熱した。溶液を１０％ＨＣｌで
酸性化し、揮発性物質を除去した。固体にメタノール／塩化メチレンの溶液（５０：５０
）を加えて、混合物をろ過した。蒸発によって生成物７６ｍｇ（８５％）を得た。1Ｈ  
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ４．６５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），５．３２（ｂｒ  ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４６Ｈｚ，ＣＨＦ），６．８０（ｓ，２Ｈ，２ｖｉｎｙｌ−Ｈ），７．２（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ−Ｈ），７．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４  ２Ａ
ｒｏ−Ｈ）．
【実施例４】
【０１５３】
生体内分布
【０１５４】
正常マウスの尾静脈への静脈内注射（動物１匹当たり５０ｕＣｉ）後５、３０および６
０分の時点において、Ｆ−１８クロモリン（化合物Ａ）の生体内分布を実施した。５分後
の臓器活性（ＤＰＧ）は、心臓：１．０９％、血液：３．３％、肺：１．９０％、肝臓：
７．６９％および脳：０．１５％であった。３０分および６０分の時点において、すべて
の臓器において活性の消失が見られた。心臓への取り込みは１．０９％から０．１８％に
減少した。データは、以下の表１、および棒グラフ形式で図４に示す。
【表１】
2019194247.tif 000028
【実施例５】
【０１５５】
芳香性放射性フッ素化
【化２６】
2019194247.tif 000029
【０１５６】
クロモリンＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼナミニウムトリフラートの放射性フッ素化を
、ジメチレンアセトアミド（ＤＭＡｃ）中Ｋ18Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘを含む密封バイア
ルにおいて１４０℃で５分間行った。得られたＦ−１８クロモリン溶液を水で希釈し、Ｃ
−１８  ＳｅｐＰａｋを通過させた。極性物質を水で溶出し、メタノールで溶出した生成
物をバイアルに移した。１Ｎ水酸化ナトリウムの溶液を加え、バイアルを８０℃で１０分
間加熱した。混合物を酸性化し、Ｆ−１８クロモリンをＨＰＬＣによって精製した。
【０１５７】
代替ルート：
【化２７】
2019194247.tif 000030
【実施例６】
【０１５８】
前駆体の合成
【化２８】
2019194247.tif 000031
【０１５９】
１−（４−アミノ−２，６−ジメトキシアセトフェノン）［Ｄｉｌｌｏｎ，Ｍｉｃｈａ
ｅｌ  Ｐａｔｒｉｃｋ；Ｊａｈａｎｇｉｒ，Ａｌａｍ；Ｍｏｏｒｅ，Ａｍｙ  Ｇｅｒａｌ
ｄｉｎｅ；Ｗａｇｎｅｒ，Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．Ｐｕｂｌ．（２０
０７），４９ｐｐ］
【０１６０】
工程１．Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミ
ド
【０１６１】
無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解した３，５−ジメトキシアニリン（２０ｇ
、１３１ｍｍｏｌ）に４−（ジメチルアミン）ピリジン（１．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸エチル（４７ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間の還流
後、冷却した反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１００ｍ
Ｌ）の間に分配した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用
して乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固体としてＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２
，２，２−トリフルオロアセトアミド（３１．８ｇ、９８％）を得た。
【０１６２】
工程２．Ｎ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフル
オロアセトアミド
【０１６３】
無水塩化メチレン（４５０ｍＬ）中Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２
−トリフルオロアセトアミド（３１．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液（氷浴にて冷却した
もの）を、塩化スズ（ＩＶ）の溶液（２９．９ｍＬ、３０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解
した２６０ｍｍｏｌ）に１０分間滴下した。反応温度を５℃未満に維持しながら、塩化ア
セチル（９．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で３時間撹拌した後、
反応を氷浴にて冷却した。反応温度を２５℃未満に維持しながら水（３００ｍＬ）を加え
、反応を室温で１８時間撹拌した。反応混合物は塩化メチレンを使用して抽出し、有機層
を分離し、水で洗浄し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィ（２０〜３０％のヘキサン／酢酸エチルを使用して溶出）によって精製して、白色の
固体としてＮ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフル
オロアセトアミド（４．８ｇ、１３％）を得た。
【０１６４】
工程３．１−（４−アミノ−２，６−ジメトキシアセトフェノン）
【０１６５】
メタノール（９０ｍＬ）に溶解したＮ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル
）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を無水炭酸
カリウム（４．６７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）に加えた。１８時間還流した後、反応混合物
を冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルを使用して抽出し、有機層を塩水で洗
浄し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として４−アミノ−２，６−ジメトキシ
アセトフェノン（２．５ｇ、８７％）を得た。
【化２９】
2019194247.tif 000032
【０１６６】
４−ジメチルアミノ−２，６−ヒドロキシアセトフェノン［Ｂｒｏｏｋｓ  ＰＲ，Ｗｉ
ｒｔｚ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４：９７１９−２１］
【０１６７】
−７８℃の塩化メチレン中で４−アミアの−２，６−ジメトキシアセトフェノンおよび
ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウムを撹拌した。塩化メチレン中三塩化ホウ素の溶液を
加え、その後、溶液を０℃で１時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、３０分間撹拌し
、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、塩化メチレンを使用して抽出した。合わせた抽出物を
乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、４−ジメチルアミノ−２，６−
ヒドロキシアセトフェノンを得た。
【化３０】
2019194247.tif 000033
【０１６８】
２−カルボエトキシ−３−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルエス
テルまたは２−カルボエトキシ−４−ヒドロキ−γ−クロモンエチルエステル
【０１６９】
エーテル中４−ジメチルアミノ−２，６−ヒドロキシアセトフェノン（または、２，５
−ジヒドロキシ−アセトフェノン）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびシュウ酸エチ
ルの混合物を、エタノール中ナトリウムエトキシドの溶液に加えた。混合物を２５℃で３
０分間撹拌し、還流下で１．５時間加熱し、冷却し、ろ過した。沈殿したナトリウム塩を
エーテルで洗浄し、乾燥させた。その後、それを水に溶解し、１０％ＨＣｌで酸性化して
、粘性の固体を形成した。固体を、触媒量の３６％ＨＣＬを含むエタノール（２０ｍＬ）
中で１時間還流させた。混合物を、５０ｍＬの水に加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で２
回抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカゲル
クロマトグラフィして（酢酸エチル／ヘキサン２０：８０）、２−カルボエトキシ−３−
ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルエステル（または、２−カルボエ
トキシ−４−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルステル）を得た。
【化３１】
2019194247.tif 000034
【０１７０】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中１，３−ビス［（トリルスルホニル）オキシ
］−２−プロパノール（１当量）、２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−γ−クロモン
エチルエステル（または、２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルエ
ステル）（１当量）および炭酸カリウム（１当量）の混合物を１４０℃で６時間加熱した
。冷却してから、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて、乾
燥した。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカクロマトグラフィして、生成物を得た。
【化３２】
2019194247.tif 000035
【０１７１】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン中２−カルボエトキシ−３−ジメチルアミノ−５−ヒドロ
キシ−γ−クロモンエチルエステル（１当量）、適切な２−プロパノールトシラートおよ
び炭酸カリウムの混合物を１４０℃で６時間加熱した。冷却してから、混合物を水で希釈
し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて、乾燥した。溶媒を除去した後、粗製物
質をシリカクロマトグラフィして、生成物を得た。
【化３３】
2019194247.tif 000036
【実施例７】
【０１７２】
クロモリン誘導体のアセチル化
【０１７３】
塩化メチレンおよびピリジン中クロモリン誘導体の溶液を０℃で無水酢酸で処理し、２
５℃に加温し、４時間撹拌した。混合物を１０％重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させた
。真空で溶媒を除去し、クロマトグラフィによって粗製固体を精製した。
【化３４】
2019194247.tif 000037
【実施例８】
【０１７４】
メチルアンモニウムトリフラート塩の調製
【０１７５】
塩化メチレン中アセチル化クロモリン誘導体の溶液をスルホン酸トリフルオロメチル無
水物で２５℃で４時間処理した。得られた塩をろ過し、塩化メチレンで洗浄した。
【実施例９】
【０１７６】
クロモリン誘導体（化合物Ａ）はアルツハイマー病オリゴマーの重合を阻害する。
【０１７７】
アルツハイマー病の治療における共通の目標の１つは、神経毒であるＡＢオリゴマーを
除去し、または減少させることである。この目標の達成によって、アルツハイマーの兆候
を遅らせる。アルツハイマー病を治療するための薬物の有効性を立証するための１つの方
法は、ＡＢオリゴマーの重合の阻害について試験することである。
【０１７８】
本実施例に記載されている研究は、Ｆｉｎｄｅｉｓ，ｅｔ  ａｌ．“Ｍｏｄｉｆｉｅｄ
−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ−ｐｅｐｔ
ｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，３８
（２１），６７９１−８００に記載されている分析法に基づく。
ＡＢペプチド：５０μＭのＨＣｌ塩または試験化合物（化合物Ａ）：５０μＭ
緩衝液：１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４
読み出し重合：ＯＤ４０５ｎｍ
【０１７９】
結果によれば、クロモリン誘導体存在下でのアミロイドβ‐ペプチド重合（化合物Ａ）
が、対照ビヒクル存在下でのアミロイドβ‐ペプチドよりも２．５倍遅かった。
【表２】
2019194247.tif 000038
【０１８０】
上記データによれば、実施例の化合物Ａは、有効性の観点から相当の脳への取り込みお
よびクリアランスを示し、ＡＢペプチド重合を阻害することが分かる。したがって、化合
物Ａおよびそれに関連した化合種は、ヒトのアルツハイマー病の治療に有用である。
【実施例１０】
【０１８１】
５，５’−（２−［１８Ｆ］フルオロトリメチルレンジオキシ）ビス（４−オキソクロ
メン−２−カルボン酸）ナトリウム塩の合成
【化３５】
2019194247.tif 000039
【０１８２】
５，５’−（２−ヒドロキシトリメチレンジオキシ）ビス（４−オキソクロメン−２−
カルボン酸）ジエチルエステル。エタノール（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中ク
ロモリンナトリウム塩１の懸濁液（１６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を密封フラスコ内で
９５〜１００℃にて２８時間加熱した。懸濁液を溶解して、無色透明の溶液を得た。溶媒
を蒸発させ、粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％酢酸エチルを用いる）
して、ジエチルエステル２（１３２ｍｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４４（１
００％酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ，３００ＭＨｚ）８  １．４２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．４４（ｑ，４Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，２０ＣＨ２ＣＨ３），４．３２４．５９（ｍ，５Ｈ，ＣＨＯＨ，２０Ｃ
Ｈ２），６．９３−６．９９（ｍ，４Ｈ，２ｖｉｎｙｌ  Ｈ，２ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）
，７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ），７．５９（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）
【化３６】
2019194247.tif 000040
【０１８３】
１，３−ビス（２−（エトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イル
オキシ）プロパン−２−イルメタンスルホナート。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中アルコ
ール２（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４１
ｍｍｏｌ）の溶液（０℃に冷却したもの）をメタンスルホニルクロライド（３４ｍｇ、０
．３０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間撹拌した後、塩化メチレン（１００ｍＬ）を
加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（
ヘキサン中酢酸エチル８０％）、生成物３（１０２ｍｇ、８４％）を得た。ＴＬＣ  Ｒ．
＝０．５４（酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ  ８  １．３９（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），３．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｓ０２），４．４１
（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２０ＣＨ２ＣＨ３），４．５５−４．６６（ｍ，４Ｈ，２
０ＣＨ２，５．４０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，ＣＨＯＭｓ），６．８９（ｓ
，２Ｈ，ｖｉｎｙｌ  Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ  
Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ），７．６１（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｂ，７５ＭＨ
ｚ，Ｉｂ＝１．０Ｈｚ）８：１４．３，３８．６，６３．１，６８．７，７７．９，１０
８．７，１１１．８，１１５．６，１１６．４，１３５．２，１５０．７，１５８．０，
１６０．７，１７７．７．
【化３７】
2019194247.tif 000041
【０１８４】
５，５’−（２−［１８Ｆ］フルオロトリメチレンジオキシビス（４−オキソクロメン
−２−カルボン酸）ナトリウム塩。１ｍＬの高濃度１８０水中フッ素‐１８（１００ｍＣ
ｉ）および水酸化アンモニウム（１００μｌ）を含むホイートン５ｍＬ反応バイアルを１
２０℃で加熱し、窒素ガス流によって水を蒸発させた。１ｍＬのアセトニトリルを加え、
窒素流を使用して溶媒を蒸発させることによって、内容物を乾燥させた。このプロセスを
３回繰り返した。０．１ｍＬのアセトニトリル中３ｍｇのメシラート３の溶液を密封バイ
アルに加えて、１７０℃で１０分間フッ素化を行った。室温まで冷却してから、反応混合
物をシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｋ（塩化メチレン（３ｍＬ））に通過させ、窒素流を使用し
て溶媒を除去した。０．５ｍＬの１Ｍ水酸化リチウムおよび１ｍＬのメタノールの混合物
を反応バイアルに加え、反応バイアルを８０℃で２０分間加熱した。溶媒を除去し、１５
，５’−（２−［１８Ｆ］フルオロトリメチレンジオキシ）ビス（４−オキソクロメン−
２−カルボン酸）ナトリウム塩をＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ＰＢＳ、ｐｈ７を用いる）上で
精製し、溶液をろ過した（ＭｉｌｌｅｘＧＶ  ０．２２ｕｒｎ）。放射化学収率は５〜２
０％ＥＯＢの範囲であった。
【実施例１１】
【０１８５】
非対称クロモリンの合成経路
【０１８６】
本実施例は、非対称クロモリン誘導体に関する本発明者らの一般的な合成ルートを示す
。
【化３８】
2019194247.tif 000042
【実施例１２】
【０１８７】
クロモリンとイブプロフェンの併用治療のインビボ実験。
【０１８８】
３つの群（各５匹）のマウスをモリス水ナビゲーションテストで試験した。２つの群は
、変異Αβ含みアルツハイマー病の進行を示すモデルの４カ月の若いＡＰＰ／ＰＳ１マウ
スであった。１のＡＰＰ／ＰＳ１群は、６カ月間クロモリンとイブプロフェンの組み合わ
せで処理し、そして第２には、対照群として未処理であり、第３の未処置野生型は正常対
照として使用した。図１は、インビボ試験の概要を示すグラフである。ＷＴ（野生型、右
のパネル）は、正常な未処置マウスを示す。対照群（左のパネル）は、薬物治療を受けて
いなかったトランスジェニックマウスを示す。処理群（中間パネル）は週二回腹腔内（Ｉ
Ｐ）注射により６月のＡＺＬＴ−ＯＰ１（クロモリン＋イブプロフェン）を受けたトラン
スジェニックマウスを示す。マウスは、プラットフォームの位置を覚えさせるために７日
間訓練した。８日目で、プラットフォームを除去し、プラットフォーム領域を横断する回
数を記録した。
【０１８９】
別の研究において、７．５カ月齢のＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、クロモリンナトリウム（
１．０５ｍｇ／ｋｇであり、２．１ｍｇ／ｋｇおよび３．１５ｍｇ／ｋｇ）を３つの異な
る用量を使用して、急性治療として１週間の処理を完了した。処理は、マウスを犠牲にし
て脳を摘出する前、７日間毎日ＩＰ注射で行った。脳抽出物は、Αβ４０、Αβ４２とΑ
βオリゴマーの合計量を定量した。
【０１９０】
この急性研究の主な結論は以下のとおりである。
１．２つの高用量（２．１ｍｇ／ｋｇおよび３．１５ｍｇ／ｋｇ）でΑβ４０とΑβ４２
の量が関連して用量依存的に減少し、５０％にいたることが観察された。
２．この効果は、すべてのアミロイド凝集体を溶解するために塩酸グアニジンで処理した
後まで持続した。
３．８２Ｅ１／８２Ｅ１のＥＬＩＳＡキットを使用して、オリゴマー種の定量は、実験群
の間に有意差を示すことができなかった。
【０１９１】
非有意な変化への１つの説明は、クロモリンナトリウムの急性曝露は、最初にモノマー
種に作用し、長期にわたる長い期間の処理がオリゴマー種または高次の凝集体に影響を与
える。急性処理は、オリゴマーの量の実質的な変化を生じない。
【実施例１３】
【０１９２】
別の実験では、クロモリン誘導体はΑβ重合の阻害剤として試験した。Αβオリゴマー
産生の阻害は、アルツハイマー病の治療を提供する。
【０１９３】
治験薬ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ（クロモリンナトリウム）は、喘息の治療に関して１９７０
年代からＦＤＡが使用を承認している合成クロモン誘導体である。喘息治療では、クロモ
リンナトリウム粉末は、乾燥粉末吸入器（すなわち、スピンヘイラー装置）を介した肺へ
の吸入のために微粉化されていた。液体経鼻剤および眼用製剤はまた、鼻炎および結膜炎
の治療のために開発されてきた。
【０１９４】
クロモリンナトリウム（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）の作用機構は、肥満細胞安定化剤（すな
わち、肥満細胞からのヒスタミンの放出を阻害すると共に、活性化リンパ球からのサイト
カイン放出を抑制する）と特性評価されている（Ｎｅｔｚｅｒ，２０１２；Ｋｅｌｌｅｒ
，２０１１）。急性発作の治療としてではなく、アレルギー性および運動誘発性喘息の予
防として、それを１日４回投与した。
【０１９５】
本出願人らは、免疫応答の抑制に関するその役割と共に、この承認薬をＡＤ進行の停止
に使用する再目的化を可能にするクロモリンの新たな作用機構を発見した。本出願人らの
研究は、クロモリンナトリウムがβ−アミロイドペプチドに結合し、オリゴマーおよびよ
り高次の凝集体への重合を阻害することを示した。βアミロイドの重合の阻害は、ニュー
ロンのアミロイド媒介性中毒を阻止し、蓄積ではなく、脳からのこれらの異常なβアミロ
イドオリゴマーの通過を回復させる。
【０１９６】
本出願人らの研究は、クロモリン吸入後の血漿バイオアベイラビリティーが、β−アミ
ロイドのオリゴマー化および蓄積を阻止するのに十分な脳内濃度につながるように、クロ
モリンまたはその誘導体が動物モデルの血液脳関門を透過することを示した。クロモリン
ナトリウムの吸入は、動物およびヒトにおいて、クロモリンナトリウムの全身バイオアベ
イラビリティーのための最も効果的な非注射投与経路であることが示された（Ｍｏｓｓ，
１９７０；Ｎｅａｌｅ，１９８６；Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ａｓｗａｎｉａ，１９
９９；Ｔｒｏｎｄｅ，２００３）。クロモリンナトリウムのＦＤＡ承認投与経路は、１カ
プセル当たり２０ｍｇのクロモリンナトリウムをロードしたカプセル系乾燥粉末吸入器を
使用した経口吸入である。研究では、高い吸気流速の場合、吸入したクロモリンナトリウ
ムはヒト肺に効率的に送達され、吸入した薬物送達用量の１０〜１５％が血流に吸収され
ることが示されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。これ
らの理由により、乾燥粉末吸入デバイスによるクロモリンナトリウム吸入を、本発明にお
ける投与経路として選択した。しかし、吸入後のクロモリンの血漿レベルは、高い対象間
変動および対象内変動を示し、喘息患者によるクロモリン取り込みは、健常志願者よりも
低いことが報告されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。
【０１９７】
計画中のヒト研究では、各ブリスターは、活性医薬成分（クロモリンナトリウム）およ
び吸入グレードのラクトース一水和物（賦形剤として）を含むであろう。本研究で試験す
べき１日１回クロモリン用量は、喘息治療について承認されている１日４回用量レベルの
２０％未満の用量（１日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）である。
【０１９８】
まとめると、本研究における１日１回ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ用量は、薬物の優れた安全性
および忍容性プロファイルを維持するはずであるが、脳内のβアミロイドオリゴマー化を
阻止してアルツハイマー病の進行を阻害するのに必要なナノモル薬物濃度を達成すると予
測される。
【実施例１４】
【０１９９】
アルツハイマー病オリゴマーの重合を阻害するためのクロモリン誘導体
【０２００】
図２は、ＷＡＫＯ  ＥＬＩＳＡによるＴＢＳ可溶性Αβレベルの測定を示す。実験は、
クロモリンナトリウムの処理後、ＴＢＳ  Αβレベルが用量依存的に減少することを示す
。図２Ａは、クロモリンナトリウムの処理後、Αβ４０レベルが用量依存的に減少するこ
とを示す。図２Ｂは、クロモリンナトリウムの処理後、Αβ４２レベルが用量依存的に減
少することを示す。示されるように、１群当たりの動物数は、Ｎ＝３または５、平均±Ｓ
Ｅである。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は
有意である。全可溶性Αβ［Ｇｄｎ＋（グアニジンＨＣｌ）として示す］および単量体Α
β［Ｇｄｎ−（グアニジンなし）として示す］は両方とも、クロモリンナトリウムの添加
後に減少する。用量２．１ｍｇ／ｋｇのクロモリンナトリウムは、ＴＢＳ可溶性Αβを減
少させるのに十分であった。
【０２０１】
図３は、ＴＢＳ可溶性ΑβオリゴマーレベルＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ（８２Ｅ１−
８２Ｅ１）の測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後に、Αβオリゴマーレ
ベルが変化しなかったことを示す。図３Ａは、ＩＢＬΑβオリゴマーＥＬＩＳＡ（８２Ｅ
１−８２Ｅ１）の実験を示す。図３Ｂおよび３Ｃは、ΑβＷＡＫＯ  ＥＬＩＳＡを使用し
た、Ｇｄｎありの実験とＧｄｎ実験なしとの差を示す。１群当たりＮ＝動物３または５匹
、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ
値は非有意である。ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ、およびＷＡＫＯ  ＥＬＩ
ＳＡを使用したＧｄｎありとＧｄｎなしとの差）は両方とも、クロモリンナトリウムの処
理後に、オリゴマーレベルが変化しなかったことを示した。
【実施例１５】
【０２０２】
考察
【０２０３】
本出願人らは、クロモリンの治療有用性の理論的根拠を以下のとおり要約する：
【０２０４】
１．分子構造は、プラーク親和性を有していたものと同様である（化学式ＩＩＩおよび
表３）。有意差は、本発明における薬剤が、マイクロモル濃度の他の以前の薬物と比較し
てナノモル濃度で機能するということである。
【化３９】
2019194247.tif 000043
【表３】
2019194247.tif 000044
【０２０５】
２．本発明における分子の適切な分子量は、脳への分子の浸透を可能にする。
化学構造：
【化４０】
2019194247.tif 000045
分子式：Ｃ23Ｈ14Ｎａ2Ｏ11
分子量：５１２．３４［ｇ／ｍｏｌ］
【０２０６】
３．本発明における分子は、脳浸透範囲において望ましい親油性（ＬｏｇＰ）および圧
力表面積（ＰＳＡ）を有する（表４）。通常の取り込みがない範囲では、ＰＩＢ誘導体Ｔ
Ｓ３１２４は、４％の脳内濃度および高いＬｏｇＰ値を有する。これは、かなり低いＰＳ
Ａでバランスされている。ＬｏｇＰはＣｈｅｍＤｒａｗｐｒｏ（バージョン１０）で決定
した。ＰＳＡは従来の方法によって決定した（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄａｙｌｉｇｈｔ
．ｃｏｍ／ｍｅｅｔｉｎｇｓ／ｅｍｕｇ００／Ｅｒｔｌ／ｔｐｓａ．ｈｔｍｌ）。
【表４】
2019194247.tif 000046
【０２０７】
４．放射性標識クロモリンのマウス生体内分布は、脳蓄積１グラム当たり１％の線量を
示す。図４は、マウスにおける静脈内注射後の放射性標識クロモリン化合物Ａの生体内分
布を示す。図４において、５、３０または６０分は、グラフにおけるそれぞれシリーズ１
、２、または３に対応し、脳への取り込みは１％の蓄積を示し、測定期間ではウォシュア
ウトがほとんどまたは全くない。
【０２０８】
５．Αβに対するクロモリンの結合およびその重合阻害を４つの独立した方法によって
確認した。
【０２０９】
ＵＶ凝集アッセイ。
【０２１０】
Ａβペプチド凝集およびアミロイドβ凝集を遅延または予防するための薬剤の影響は、
ＵＶ吸光度アッセイ（Ｆｉｎｄｅｉｓ，１９９９）によって測定した。５０μΜのＡβ（
１−４０）ペプチドをアッセイ緩衝液中５０μΜの薬物と混合し、プレートリーダー上で
プレートを室温でインキュベートした。５４０ｎｍのＵＶ吸光度を２〜３時間モニタリン
グした。
【０２１１】
トリマーおよびテトラマーのクラスタへのΑβモノマーペプチドの重合は、プロトフィ
ブリルへの、次いでアミロイドプラークを形成するフィブリルへのΑβ凝集プロセスを開
始する。重合実験により、Αβモノマーが１４分で５０％重合に達したことが明らかにな
った。Αβと等モル濃度では、クロモリンの添加は、Αβ重合速度を７倍阻害した（すな
わち、５０％重合に必要なインキュベーションは、薬物の非存在下の１４分に比べて、７
５分であった）。
【表５−１】
2019194247.tif 000047
【０２１２】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ結合アッセイ。
【０２１３】
結合は、平衡透析により測定した。２７℃で１２０時間振盪しながら、ペプチドを緩衝
液中でインキュベートすることにより、アミロイドフィブリルを形成した。ＲＥＤ平衡透
析装置（Ｐｉｅｒｃｅ）内で薬物をフィブリル（５０μΜペプチド）と共にインキュベー
トし、両側の試験試薬の量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定する。バックグラウンドシグ
ナルの補正後に、結合した割合を１−（遊離濃度／総濃度）として計算した。チオフラビ
ンＴを陽性対照として使用した。結合は、チオフラビンＴの置換である。相対Αβについ
て、重合をランク付けする。一般に、重合阻害に関して高ランクの化合物は、凝集体に対
する結合に関して低ランクである（その逆もまた同様である）。
【０２１４】
競合結合アッセイ
【０２１５】
以前に記載されている（Ｏｎｏ  ａｎｄ  Ｈａｙａｓｈｉ，２００９）ように、競合結
合アッセイを行った。Αβ（１−４０）ペプチドを緩衝液と共に３７℃で３日間インキュ
ベートすることにより、アミロイドペプチド凝集体を形成した。ＲＥＤ透析装置の一方で
は、２０μΜの薬物を、１０μｇ／ｍＬのアミロイドペプチド凝集体＋３μΜチオフラビ
ンＴを含有するアッセイ溶液と混合し、他方にはアッセイ緩衝液を追加した。４時間透析
した後、チオフラビンＴの量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。ビヒクル対照の結合
率により結合率を標準化することによって、相対的結合を決定した。
【０２１６】
チオフラビンＴアッセイによるＡβ凝集
【０２１７】
Αβ重合をモニタリングするために最も日常的に使用されているアプローチの１つは、
チオフラビンＴ結合アッセイである。チオフラビンＴがアミロイド凝集体のβシートリッ
チな構造に結合すると、色素は、蛍光の増強およびその発光スペクトルの特徴的な赤方偏
移を示した。５μΜのΑβペプチドを異なる濃度の薬物と共に１０μΜのチオフラビンＴ
と混合した。図５に示されているように、薬物の非存在下では、Αβ重合は、６０〜１８
０分にわたるチオフラビンＴ蛍光の増加を示す。
【０２１８】
図６に示されているように、ナノモル濃度のクロモリン（ＣＯ３９９）およびその18Ｆ
誘導体（ＴＳ７３４）の添加は、Αβ凝集の阻害を示す。
【０２１９】
４つの別々のインビトロアッセイにより、ナノモル濃度のクロモリンナトリウムは、オ
リゴマーおよびより高次の凝集体へのΑβアミロイドペプチド重合を効果的に阻害する。
【０２２０】
６．結合モデルの予備的な分析は、βシートの表面に結合しているクロモリンが、チオ
フラビンＴと同様にβ鎖を通過することを示す。図７および図８は、結合モデルシミュレ
ーションによりクロモリンがＡβに結合した後の、クロモリンおよびΑβの相対的構造お
よび位置の側面図および上面図を示す。
【０２２１】
７．本出願人らは、クロモリンに加えて、ＡＤを治療するためのいくつかの他の構造を
試験した。イメージング剤および治療剤の両方のための数種類の化合物を、Αβペプチド
重合阻害について評価した。
【０２２２】
バイオアベイラビリティーおよび二重機能を組み合わせるために、本出願人らは、シロ
−イノシトール（これは、血液脳関門を越えて輸送され、オリゴマーに結合および中和し
て可溶性複合体内に入ることが公知である（ＭｃＬａｕｒｉｎ，Ｋｉｅｒｓｔｅａｄ，ｅ
ｔ  ａｌ．，２００６；Ｓｕｎ，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８））を、２−エチ
ル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ−４，５−デカン−１，３−ジオン（これは、ム
スカリン性Ｍ１受容体アゴニスト（Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｂｏｌｌｉｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．
，１９８６）である）にテザリングした。ＲＳ−８６は、一部のＡＤ患者において認識機
能、気分および社会的行動を改善するという証拠が示されているので（Ｗｅｔｔｓｔｅｉ
ｎ  ａｎｄ  Ｓｐｉｅｇｅｌ，１９８５）、ＲＳ−８６を選択した。Ｍ２受容体は、コリ
ン作動性神経末端で機能してアセチルコリンの放出を調節するのに対して、Ｍ１受容体は
、シナプス後細胞上に存在し、細胞の興奮を容易にする（Ｍａｓｈ，Ｆｌｙｎｎ，１９８
５）。ＡＤでは、シナプス前コリン作動性ニューロンが変性している一方、シナプス後Ｍ
１ムスカリン受容体はタクト内に依然として存在するので、ＲＳ−８６のような長時間作
用型ムスカリン性アゴニストの使用は、記憶喪失の治療戦略として提案されている。しか
し、ＲＳ８６は脳への浸透性が低い；脳内で一度代謝され得る結合を使用して、それをイ
ノシトールと結合することにより、イノシトールの有益な効果を維持するだけではなく、
このアゴニストのバイオアベイラビリティーを増加させることができる。過去、１−フル
オロシロイノシトール形態のイノシトールおよびＲＳ−８６誘導体は両方とも、ＡＤのＰ
ＥＴプローブ候補としてＦ−１８またはＣ−１１で放射性標識されている。
【化４１】
2019194247.tif 000048
【０２２３】
８．これらの適切な化合物は、サイトカイン産生を阻害することによって肥満細胞をタ
ーゲティングするので、ＡＤの誘発および進行に関連する炎症反応のさらなる治療である
と考えられる。以前の刊行物（Ｊｉｎ，Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．２００９）で
は、Ｊｉｎおよび共同研究者は、潜在的なクロモリン化合物を肥満細胞阻害剤として使用
し得ることを示している。
【実施例１６】
【０２２４】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
【０２２５】
複数の疫学研究からの説得力のある証拠により、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ
）の長期投与は、高齢者のＡＤリスクを劇的に減少させ（疾患発症の遅延を含む）、症候
的な重症度を軽減し、認識低下を遅延したことが明らかになった（Ｖｅｌｄ，２００１；
Ｅｔｍｉｎａｎ，２００３；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）。ｉ）ＣＯＸ活性を阻害して、
脳におけるミクログリア活性化およびサイトカイン産生を減少または防止することによっ
て（Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，１９９８；Ａｌａｆｕｚｏｆｆ，２０００；Ｙａｎ，２００３
；Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，２００４；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）；ｉｉ）アミロイド沈着
を減少させることによって（Ｗｅｇｇｅｎ，２００１；Ｙａｎ，２００３；Ｉｍｂｉｍｂ
ｏ，２０１０）；または、ｉｉｉ）シナプスにおけるＣＯＸ媒介性プロスタグランジンＥ
２応答を遮断することによって（Ｋｏｔｉｌｉｎｅｋ，２００８）、ＮＳＡＩＤが、ＡＤ
進行に寄与するプロセスを阻害する３つの機構が提案されている。
【０２２６】
したがって、ＮＳＡＩＤは、いくつかの機構を介して、神経炎症反応を抑制し、ＡＤ進
行に影響を与えると予測される。ベータアミロイドオリゴマー化を阻害する薬物と一緒に
投与する場合、併用治療パラダイムは、神経変性および神経細胞死につながる複数のトリ
ガーを減衰すると提案されている。ＡＤ進行を非常に早い段階で阻止すれば、海馬におけ
る神経可塑性および神経新生により、認識能力の低下を減退を回復させ得る（Ｋｏｈｍａ
ｎ，２０１３）。
【０２２７】
イブプロフェン
【０２２８】
イブプロフェンは、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として炎症を治療するため
の非選択的ＣＯＸ阻害剤である。ＣＯＸ酵素は、特定の脂肪酸をプロスタグランジンに変
換する。ＣＯＸ酵素から始まる「連鎖」反応の最後のプロスタグランジンは、痛み、発熱
および血管拡張に対する感受性の増加（血流または炎症の増加）を引き起こす。したがっ
て、この連鎖反応の開始を阻害することにより、イブプロフェンは、痛み、発熱および炎
症を軽減する。イブプロフェンは両ＣＯＸ酵素の活性を遮断するので、非選択的ＣＯＸ阻
害剤ＮＳＡＩＤと見なされる。
【０２２９】
健忘軽度認知障害を有する個体の治療のためのＡＬＺＴ−ＯＰ１療法。ＡＬＺＴ−ＯＰ
１は、β−アミロイドペプチド重合を阻害するために、および免疫応答を抑制するために
吸入によって投与されるクロモリンナトリウム（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）と、アルツハイマ
ー病に起因する健忘軽度認知障害（ａＭＣＩ）が確認された者における神経炎症応答を阻
害するために別個に投与される併用の低用量経口イブプロフェン錠（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ
）とからなる多機能性薬物治療である。このＡＬＺＴ−ＯＰ１製剤中の活性医薬成分（Ａ
ＰＩ）薬物は両方とも、認知症の発症およびアルツハイマー病の進行を予防するための使
用を再目的としている市販の承認薬である。
【０２３０】
ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ
【０２３１】
治験薬ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ（クロモリンナトリウム）は、喘息の治療に関して１９７０
年代からＦＤＡが使用を承認している合成クロモン誘導体である。喘息治療では、クロモ
リンナトリウム粉末は、乾燥粉末吸入器（すなわち、スピンヘイラー装置）を介した肺へ
の吸入のために微粉化されていた。液体経鼻剤および眼用製剤はまた、鼻炎および結膜炎
の治療のために開発されてきた。
【０２３２】
クロモリンナトリウム（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）の作用機構は、肥満細胞安定化剤（すな
わち、肥満細胞からのヒスタミンの放出を阻害すると共に、活性化リンパ球からのサイト
カイン放出を抑制する）と特性評価されている（Ｎｅｔｚｅｒ，２０１２；Ｋｅｌｌｅｒ
，２０１１）。急性発作の治療としてではなく、アレルギー性および運動誘発性喘息の予
防として、それを１日４回投与した。
【０２３３】
本発明者らは、免疫応答の抑制に関するその役割と共に、この承認薬をＡＤ進行の停止
に使用する再目的化を可能にするクロモリンの新たな作用機構を発見した。本発明者らの
研究は、クロモリンナトリウムがβ−アミロイドペプチドに結合し、オリゴマーおよびよ
り高次の凝集体への重合を阻害することを示した。βアミロイドの重合の阻害は、ニュー
ロンのアミロイド媒介性中毒を阻止し、蓄積ではなく、脳からのこれらの異常なβアミロ
イドオリゴマーの通過を回復させる。
【０２３４】
本発明者らの研究は、クロモリン吸入後の血漿バイオアベイラビリティーが、β−アミ
ロイドのオリゴマー化および蓄積を阻止するのに十分な脳内濃度につながるように、クロ
モリンが動物モデルの血液脳関門を透過することを示した。クロモリンナトリウムの吸入
は、動物およびヒトにおいて、クロモリンナトリウムの全身バイオアベイラビリティーの
ための最も効果的な非注射投与経路であることが示された（Ｍｏｓｓ，１９７０；Ｎｅａ
ｌｅ，１９８６；Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ａｓｗａｎｉａ，１９９９；Ｔｒｏｎｄ
ｅ，２００３）。クロモリンナトリウムのＦＤＡ承認投与経路は、１カプセル当たり２０
ｍｇのクロモリンナトリウムをロードしたカプセル系乾燥粉末吸入器を使用した経口吸入
である。研究では、高い吸気流速の場合、吸入したクロモリンナトリウムはヒト肺に効率
的に送達され、吸入した薬物送達用量の１０〜１５％が血流に吸収されることが示されて
いる（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。これらの理由により、
乾燥粉末吸入デバイスによるクロモリンナトリウム吸入を、本研究における投与経路とし
て選択した。しかし、吸入後のクロモリンの血漿レベルは、高い対象間変動および対象内
変動を示し、喘息患者によるクロモリン取り込みは、健常志願者よりも低いことが報告さ
れている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。
【０２３５】
一定範囲の吸気流速において再現可能なエアロゾール性能で乾燥粉末吸入器と併用する
場合、クロモリンナトリウム粉末混合物（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）をブリスターにロードす
る。各ブリスターは、活性医薬成分（クロモリンナトリウム）および吸入グレードのラク
トース一水和物（賦形剤として）を含むであろう。本研究で試験すべき１日１回クロモリ
ン用量は、喘息治療について承認されている１日４回用量レベルの２０％未満の用量（１
日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）である。この用量は、脳内で１日に産生
される推定２２〜２７ナノグラムのΑβアミロイドプラークを滴定するように計算されて
いる。
【０２３６】
まとめると、本研究における１日１回ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ用量は、薬物の優れた安全性
および忍容性プロファイルを維持するはずであるが、脳内のβアミロイドオリゴマー化を
阻止してアルツハイマー病の進行を阻害するのに必要なナノモル薬物濃度を達成すると予
測される。
【０２３７】
ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ（イブプロフェン）。一般名は、イソブチルプロパン−フェノール
酸である。ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂは市販薬であり、経口投与され、処方箋を必要としない。
イブプロフェンは、安全性に関する長い歴史を有する。この薬物は、疼痛、発熱、スポー
ツ傷害および胃腸障害のために使用される。投与量の独立性は、薬物のパッケージに記載
されている。
【０２３８】
治験薬ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ（イブプロフェン）は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩ
Ｄ）として炎症を治療するための非選択的ＣＯＸ阻害剤である。ＣＯＸ酵素は、特定の脂
肪酸をプロスタグランジンに変換する。ＣＯＸ酵素から始まる「連鎖」反応の最後のプロ
スタグランジンは、痛み、発熱および血管拡張に対する感受性の増加（血流または炎症の
増加）を引き起こす。したがって、この連鎖反応の開始を阻害することにより、イブプロ
フェンは、痛み、発熱および炎症を軽減する。イブプロフェンは両ＣＯＸ酵素の活性を遮
断するので、非選択的ＣＯＸ阻害剤ＮＳＡＩＤと見なされる。
【０２３９】
上述のように、神経炎症反応の抑制は、いくつかの機構によって、ＡＤ進行に対して影
響を与える。ヒト血液脳関門を通過する（Ｂａｎｎｗｏｒｔｈ，１９９５；Ｐａｒｅｐａ
ｌｌｙ，２００６）イブプロフェンは、炎症促進性サイトカインの産生を抑制し（Ｇａｓ
ｐａｒｉｎｉ，２００４）、このことは、ＡＤ進行のその予防有用性に寄与するはずであ
る。しかし、複数の疫学研究では、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェンを含む）を服用している
個体におけるＡＤリスクの減少が示されているにもかかわらず（Ｖｅｌｄ，２００１；Ｅ
ｔｍｉｎａｎ，２００３）、ＡＤを治療するためのＮＳＡＩＤ（例えば、ロフェコキシブ
およびナプロキセン）は、臨床試験で単独療法として投与した場合に決定的ではないか、
またはより高いＡＤ進行リスクに寄与している（Ｔｈａｌ，２００５；Ｉｍｂｉｍｂｏ，
２０１０）。ＡＤの単独療法のためのＮＳＡＩＤとしてロフェコキシブおよびナプロキセ
ンを選択することに関する批判の他に（Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，２００４）、軽度から中度
のＡＤ示す対象を用いて、ＡＤＡＰＴロフェコキシブ／ナプロキセン治療試験が行われた
（Ａｉｓｅｎ  ２００３；Ｂｒｅｉｔｎｅｒ，２０１１）。この疫学データを考慮して、
ＮＳＡＩＤ投与は、疾患のごく初期においてのみ有益であり得るという仮説が立てられて
いる（Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０；Ｂｒｅｉｔｎｅｒ，２０１１）。したがって、本発明
者らが本臨床試験で試験することを選択した群は、ａＭＣＩ患者集団である。
【０２４０】
ＮＳＡＩＤ疫学研究では、ＡＤリスクの減少は、β−アミロイド（４２−）ペプチドレ
ベルを恐らく低下させるＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェンおよびインドメタシン）に
限定されており（Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，２００４；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）、低用量
のＮＳＡＩＤの長期投与は、高用量と同様に有効であった（Ｂｒｏｅ，２０００；Ｂｒｅ
ｉｔｎｅｒ  ２００１）ことに留意することが重要である。したがって、このＡＺ治療Ａ
ＬＺＴ−ＯＰ１試験の１つのコホートでは、承認されている最低市販用量よりも低い用量
（５％未満で経口イブプロフェンを錠剤（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ）として投与する。クロモ
リンナトリウム吸入投与（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）との組み合わせでは、本発明者らは、イ
ブプロフェンによる神経炎症反応の抑制が、アルツハイマー病進行による認識低下の予防
に有意に寄与するという仮説を試験する。この用量は、疾患の初期段階において推測され
る見えざる炎症反応を滴定するように計算されている。
【０２４１】
イブプロフェン投与量の管理不良は、吐き気、頭痛、潰瘍、めまい、および高血圧症の
ようないくつかの副作用に関連する。少数の症例では、心不全または腎不全が引き起こさ
れ得る。イブプロフェンの過剰摂取は危険であり得る。この臨床試験の提案１日用量は、
市販の用量よりも２０倍少なく、慢性１日量を合計した年間総用量は、市販の総週間用量
よりも少ない。年間の毒性は、市販の用量の１週間分を超えないと予想される。
【０２４２】
ＡＬＺＴ−ＯＰ１のリスクベネフィット（クロモリン）
【０２４３】
ａＭＣＩ患者におけるＡＬＺＴ−ＯＰ１の使用の主な目的は、アルツハイマー病に関連
する認識障害の早期出現兆候のその予測的な多機能治療である。低用量のＡＬＺＴ−ＯＰ
１ａは、Αβオリゴマー化を制御し、細胞外Αβフィブリルの脳蓄積を遅延すると予想さ
れる。同時に、低用量のＡＬＺＴ−ＯＰ１ａは、高い脳肥満細胞濃度によるサイトカイン
産生を阻害することができる。低用量のＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ（イブプロフェン）（これは
、既知の非特異的ＣＯＸ阻害剤である）は、Αβプラーク形成に関連する炎症反応を制御
すると予想される。低用量を毎日慢性使用することの主な利点は、細胞内タウのもつれお
よび神経変性を誘発する主な事象の初期ＡＤ病態生理学カスケードを制御および遅延する
ことである。ＡＬＺＴ−ＯＰ１治療は、後期ＡＤの兆候を遅延し、患者の寿命を延長し、
生活の質を上手く管理し、家族治療および看護治療ならびに人的資源の高価なコストを有
意に低下させる。
【０２４４】
７０年代以来、両方の薬が治療承認されている。薬物は両方とも、かなりの高用量で優
れた安全性プロファイルを示した。しかし、各薬物は、使用した投与量では、短期治療お
よび長期治療の副作用を有する。
【０２４５】
成人および小児では、ＡＺＬＴ−ＯＰ１ａは、安全性に関する長い歴史を有する。クロ
モリンナトリウムは、定量吸入器として使用可能であり、炎症を減少させて肺機能を改善
することによる長期の喘息予防に使用される。クロモリンは、気道炎症を引き起こす肥満
細胞のサイトカイン放出を阻止する。この薬物は、咳、発疹および頭痛のような非常に軽
度の副作用に関連する。本臨床試験における治療用量は、規定よりも４〜８倍少なく、喘
息用量よりも有意に高いいかなる毒性も引き起こさないと予想される。
【実施例１７】
【０２４６】
乾燥粉末クロモリン製剤。
【０２４７】
表５は、経口吸入によってアルツハイマー病を治療するための例示的な乾燥粉末クロモ
リン製剤を示す。表５に示されているように、乾燥粉末吸入器（すなわち、Ｓｐｉｎｈａ
ｌｅｒ装置）によって肺に吸入するために、クロモリンナトリウム粉末を微粉化した。賦
形剤または希釈剤としてラクトース一水和物（吸入グレード）を追加した。安定剤（ｓｔ
ａｂｌｉｚｅｒ）としてステアリン酸マグネシウムを追加した。吸入を容易にするために
、ステアリン酸マグネシウムも微粉化した。
【表５−２】
2019194247.tif 000049
【０２４８】
表６は、選択したＡＰＩ治療製剤のＮＧＩ試験結果を示す。本出願人らはステージ４〜
Ｍｏｃが、線量計算に使用した１７．１ｍｇのＡＰＩ（強調表示）のうちの約４〜５ｍｇ
を提供することを見出した。
【表６】
2019194247.tif 000050
【０２４９】
本出願人らは、ＡＬＺＴ−ＯＰ１の安全性および忍容性を、二重プラセボ群および各単
一成分群のものと比較することを想定する。
【０２５０】
本出願人らは、併用療法レジメン（ＡＬＺＴ−ＯＰ１）を二重プラセボ群および各単一
成分群と比較することによって、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ−
Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ−ＳＢ）評価による有効性を評価すると想定する。
【０２５１】
本出願人らは、ＡＺ治療の併用療法レジメンがアルツハイマー病の疑いによるＭＣＩ所
見を有する対象における認知機能低下を遅延、停止または回復させるかが決定されると想
定する。
【０２５２】
さらに、本出願人らは、対象が、４つの治療群（治療群Ｉは、吸入用のＡＬＺＴ−ＯＰ
１ａ＋経口プラセボ錠剤からなり；治療群ＩＩは、吸入用のＡＬＺＴ−ＯＰ１併用療法Ａ
ＬＺＴ−ＯＰ１ａ＋経口投与用のＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ錠剤からなり；治療群ＩＩＩは、吸
入プラセボ＋経口投与用のＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ錠剤からなり；治療群ＩＶは、吸入プラセ
ボ＋経口プラセボ錠剤からなる）の１つにランダムに割り振られると想定する。
【０２５３】
有効性の主要エンドポイントは、ＣＤＲ−ＳＢでスコア化したポイントにおいて、ベー
スラインから治療７２週目までの平均変化によって定量した場合の、プラセボ群と比較し
たＡＬＺＴ−ＯＰ１治療群における成績の差である。有効性の主要変量は、研究中のベー
スラインからのＣＤＲ−ＳＢの変化である。安全性の主要エンドポイントは、積極的治療
群をプラセボ群と比較した場合の、治療中に発生した有害事象および重度の有害事象の両
方の発生率、ならびにＣｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉ
ｎｇ  Ｓｃａｌｅ（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用して積極的治療群をプラセボ群と比較した場合
の、報告された希死念慮の発生率である。
【０２５４】
本発明の他の実施形態および用途は、本明細書に開示される本発明の明細書および実施
の考察から当業者には明らかであろう。すべての雑誌の引用および米国／外国特許および
特許出願を含め、本明細書において引用されるすべての参考文献は、具体的かつ全体とし
て参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に示され記載される特定の試
薬、製剤、反応条件等に限定されないこと、しかし以下の特許請求の範囲内であるそれら
の修飾された形態を包含することが理解される。
参考文献
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ｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．８ｔｈ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒ
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ＴＣ．Ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｒｅｌｅａｓｅ  
ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｉｓ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｄ  ｍｏｒｅ  
ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄ  ｉｎ  Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  
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１１．Ｆｉｎｄｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉ
ｏｎ，”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，３８，６７９１−６８００
１２．Ｆｉｎｄｅｉｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｔｅｓ
ｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｆｉｂｒｉｌ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”
Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９９，３０９，４７６−４８８
１３．Ｎｅｔｚｅｒ  Ｎ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，“Ｔｈｅ  ａｃｃｔｕａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ
ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ
ａｓｔｈｍａ−ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ”Ｓｌｅｅｐ  Ｂｒｅａｔｈ（２
０１２）１６，１０２７−１０３２．
１４．Ｋｅｌｌｅｒ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓｈｉｅｒｈｏｌｚ，Ｊ．“Ｈａｖｅ  ｉｎａｄｅｑ
ｕａｔｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｈａｍｐｅｒｅｄ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ  ｓｕｃｃｅｓｓ  ｏｆ  ｉｎｈａｌｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｍｏｇｌｙ
ｃａｔｅ？Ｔｉｍｅ  ｆｏｒ  ｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ”（２０１１）８，１−
１７．
１５．Ｍｏｓｓ，Ｇ．Ｆ．ａｎｄ  Ｒｉｔｃｈｉｅ，Ｊ．Ｔ．，“Ｔｈｅ  Ａｄｓｏｒｐ
ｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｉｓｏｄｉｕｍ  Ｃｒｏｍｏｇｌｙｃ
ａｔｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔ，  Ｒａｂｂｉｔ，  ａｎｄ  Ｍｏ
ｎｋｅｙ”Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７０）１７，
６９９−７０７．
１６．Ｎｅａｌｅ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ，“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ
ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ  ｉｎ  ｍａｎ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔ
ｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｎｄ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”．
Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８６）２２：３７３−３８２．
１７．Ｒｉｃｈａｒｄｓ，ｅｔ．ａｌ，“Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓ
ｉｔｉｏｎ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｒｏｍｏｌｙｎ  Ｓｏｄｉｕｍ  ａｎｄ  ｔｈ
ｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９８７）２４１，１０２８−
１０３２．
１８．Ａｓｗａｎｉａ，Ｏ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，“Ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ  ｂｉｏａｖａｉ
ｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｌ
ｕｎｇ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，  ｕｓｉｎｇ  ｕｒｉｎａｒｙ  
ｅｘｃｒｅｔｉｏｎｓ”．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）４７，６１
３−６１８．
１９．Ｔｒｏｎｄｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，“Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  
Ｒａｔｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖ
ｏ  ｉｎ  Ｒａｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ
ｈｉｐｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｎ
ｈａｌｅｄ  Ｄｒｕｇｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２００３）９２，１２１６−１２
３３．
２０．Ｊｉｎ  Ｙ，Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  ＡＪ，Ｖａｎｎｕｃｃｉ  ＳＪ．“Ｍａｓｔ  
ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ｅａｒｌｙ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｈｙｐｏｘｉａ
−ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ｉｍｍａｔｕｒｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．”Ｓｔｒｏｋｅ．
２００９  Ｓｅｐ；４０（９）：３１０７−１２．
２１．Ａｉｓｅｎ  Ｐ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ
ｏｒ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｖｓ．  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉ
ｓｅａｓｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ”ＪＡＭＡ（２００３）２８９，２８１９−２８２
６．
２２．Ａｌａｆｕｚｏｆｆ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ，“Ｌｏｗｅｒ  ｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ａｓ
ｔｒｏｇｌｉａ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅ
ｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｇｕｌａ
ｒ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
Ｄｒｕｇｓ”Ｊ．Ａｌｚ．Ｄｉｓ．（２０００）２，３７−４６．
２３．Ａｌｂｅｒｔ  Ｋ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｇｅｒｎａａｔ，Ｃ．Ｍ．，“Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ”Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ（１９８４ａ）１３
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２５．Ａｓｗａｎｉａ，Ｏ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，“Ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ  ｂｉｏａｖａｉ
ｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｌ
ｕｎｇ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，  ｕｓｉｎｇ  ｕｒｉｎａｒｙ  
ｅｘｃｒｅｔｉｏｎｓ”．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）４７，６１
３−６１８．
２６．Ｂａｎｎｗｏｒｔｈ，Ｂ．“Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｏｓｉｔ
ｉｏｎ  ｏｆ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅ
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Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａ
ｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅ
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ｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｏｌｄ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａ
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ｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉ
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６１．Ｏｎｏ  Ｍ，Ｈａｙａｓｈｉ  Ｓ，Ｋｉｍｕｒａ  Ｈ，Ｋａｗａｓｈｉｍａ  Ｈ，
Ｎａｋａｙａｍａ  Ｍ，Ｓａｊｉ  Ｈ．，“Ｐｕｓｈ−ｐｕｌｌ  ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚ
ｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｒｏｂｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  
ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｂｒａｉ
ｎｓ”．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００９  Ｏｃｔ  １；１７（１９）：７０
０２−７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２００９．０８．０３２．Ｅｐｕｂ２
００９  Ａｕｇ  ２０．
６２．ＭｃＬａｕｒｉｎ  Ｊ，Ｋｉｅｒｓｔｅａｄ  ＭＥ，Ｂｒｏｗｎ  ＭＥ，Ｈａｗｋ
ｅｓ  ＣＡ，Ｌａｍｂｅｒｍｏｎ  ＭＨ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００６  Ｊｕ
ｌ；１２（７）：８０１−８．
６３．Ｓｕｎ  Ｙ，Ｚｈａｎｇ  Ｇ，Ｈａｗｋｅｓ  ＣＡ，Ｓｈａｗ  ＪＥ，ＭｃＬａｕ
ｒｉｎ  Ｊ，Ｎｉｔｚ  Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００８；１６（１５）
：７１７７−７１８４．
６４．Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ  Ａ，Ｓｐｉｅｇｅｌ  Ｒ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ  １９８５，８４：５７２−３．
６５．Ｍａｓｈ  ＤＣ，Ｆｌｙｎｎ  ＤＤ，Ｐｏｔｔｅｒ  ＬＴ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１
９８５，２２８（４７０３）：１１１５−７．
６６．Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｏｌｌｉｇｅｒ，Ｇ．，Ｃｌｏｓｓｅ，Ａ．，Ｅ
ｎｚ，Ａ．，Ｇｍｅｌｉｎ，Ｇ．＆Ｍｏｌａｎｏｗｓｋｉ，Ｊ．（１９８６）．“Ｔｈｅ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ＲＳ−８６（２−ｅ
ｔｈｙｌ８−ｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ−［４，５］−ｄｅｃａｎ−
１，３−ｄｉｏｎ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）．Ａｐｏｔｅｎｔ，ｓｐｅｃｉｆｉｃ  
ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓ
ｔ”．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２５，４５−６２．
【図１】
2019194247.tif 000057
【図２Ａ】
2019194247.tif 000058
【図２Ｂ】
2019194247.tif 000059
【図３Ａ】
2019194247.tif 000060
【図３Ｂ】
2019194247.tif 000061
【図３Ｃ】
2019194247.tif 000062
【図４】
2019194247.tif 000063
【図５】
2019194247.tif 000064
【図６】
2019194247.tif 000065
【図７】
2019194247.tif 000066
【図８】
2019194247.tif 000067