(57)【要約】      （修正有）【課題】プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全を実質的に改善する手段の提供。【解決手段】式（I-1-1）又は（I-2-１）で代表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。前記化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含む、PLP1の構造不全に起因する疾患又は症状の予防又は治療に使用するための医薬組成物。2019199438.tif 000022【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（I-1）：
【化１】
2019199438.tif 000016
［式中、
nは、1〜6の整数であり、
R11は、複数個存在する場合には互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R12は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN11及びRN12は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。］
又は式（I-2）：
【化２】
2019199438.tif 000017
［式中、
R21、R22、R23、R24及びR25は、互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R26は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN21及びRN22は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN23は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN24は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
【請求項２】
nが、6であり、
R11が、いずれも水素であり、
R12が、水素であり、
RN11及びRN12が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノである、請求項1に記載のプロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
【請求項３】
R21、R22及びR23が、いずれもヒドロキシルであり、
R24及びR25が、いずれも水素であり、
R26が、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
RN21及びRN22が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN23が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN24が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノである、請求項1に記載のプロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
【請求項４】
下記の式：
【化３】
2019199438.tif 000018
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のプロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
【請求項５】
プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全によって惹起される小胞体ストレスを改善するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のプロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
【請求項６】
下記の式（I-1）：
【化４】
2019199438.tif 000019
［式中、
nは、1〜6の整数であり、
R11は、複数個存在する場合には互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R12は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN11及びRN12は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。］
又は式（I-2）：
【化５】
2019199438.tif 000020
［式中、
R21、R22、R23、R24及びR25は、互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R26は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN21及びRN22は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN23は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN24は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全に起因する疾患又は症状の予防又は治療に使用するための医薬。
【請求項７】
nが、6であり、
R11が、いずれも水素であり、
R12が、水素であり、
RN11及びRN12が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノである、請求項6に記載の医薬。
【請求項８】
R21、R22及びR23が、いずれもヒドロキシルであり、
R24及びR25が、いずれも水素であり、
R26が、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
RN21及びRN22が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN23が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN24が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノである、請求項6に記載の医薬。
【請求項９】
下記の式：
【化６】
2019199438.tif 000021
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項6〜8のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全によって惹起される小胞体ストレスを改善するための、請求項6〜9のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全に起因する疾患又は症状が、遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状である、請求項6〜10のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
遺伝性神経白質形成不全症が、ペリツェウス・メルツバッハー病である、請求項11に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテオリピドタンパク質1の構造不全の改善剤、及びプロテオリピドタンパク質1の構造不全に起因する疾患又は症状の予防又は治療薬、並びにそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症等の多くの神経変性疾患には、タンパク質の三次構造の異常、及びそれに引き続く小胞体ストレスが関係していると考えられている（非特許文献1及び2）。これらの神経変性疾患においては、数十年に亘る変化が蓄積して起こるため、病態の可視化は難しい。また、タンパク質の三次構造の異常及び小胞体ストレスは、様々な原因によって引き起こされるため、有効な治療の確立が困難である。
【０００３】
主として細胞膜に局在する正常タンパク質は、小胞体でタンパク質の三次構造が形成され、ゴルジ体を経由して細胞膜へ運ばれる。これに対し、ある種の変異を有する異常タンパク質は、正常な三次構造が形成されず構造不全を生じる。構造不全を生じた異常タンパク質は、小胞体に留まり、結果として小胞体ストレスが惹起される。小胞体ストレスに起因して、シャペロンタンパク質の発現誘導、タンパク質合成低下及び小胞体関連分解等が起こる。これらの応答によっても異常タンパク質が処理できない場合、細胞はアポトーシスを起こす（非特許文献2）。また、本来到達すべき細胞膜又は細胞内小器官へタンパク質が到達しないことに起因して、タンパク質の機能喪失が起こり得る。
【０００４】
このように、ある種のタンパク質の構造不全は、小胞体ストレスを惹起する要因の一つとなり得る。例えば、ミエリン形成の異常により発症するペリツェウス・メルツバッハー病（以下、「PMD」とも記載する）は、小胞体ストレスと神経変性疾患との関係が具体的に明らかになった最初の疾患である。PMDは、主としてプロテオリピドタンパク質1（以下、「PLP1」とも記載する）に置換、欠失又は重複等の変異に起因する構造不全が生じることにより発症する（非特許文献3）。また、先行研究において、PMDの患者細胞からiPS及びオリゴデンドロサイトに分化させたところ、重症型変異を持つPLP1は、核周囲に留まって細胞質全体に分布せず、小胞体ストレス応答が亢進していることが示された（非特許文献4）。
【０００５】
PMDは、遺伝性神経白質形成不全症の一種であり、小児期発症の神経変性疾患として知られている遺伝性難病である。PMDを有する患者の多くは、例えば、頸定又は座位が得られない、又は発語がない等の重度の精神運動発達遅滞及び退行を示す。PMDを有する患者数は、日本においては約100人程度と推定されており、欧米においては20〜50万人に1人の割合と報告されている（非特許文献5）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Hetz C, Saxena S., ER stress and the unfolded protein response in neurodegeneration., Nature reviews Neurology, 2017年, 第13巻, p. 477-91
【非特許文献２】Hetz C, Mollereau B., Disturbance of endoplasmic reticulum proteostasis in neurodegenerative diseases., Nat Rev Neurosci., 2014年, 第15巻, p. 233-49
【非特許文献３】Osaka H, Inoue K., Pathophysiology and emerging therapeutic strategies in Pelizaeus-Merzbacher disease., Expert Opinion on Orphan Drugs, 2015年, 第3巻, p. 1447-5
【非特許文献４】Numasawa-Kuroiwa Y, Okada Y, Shibata S, Kishi N, Akamatsu W, Shoji Mら, Involvement of ER stress in dysmyelination of Pelizaeus-Merzbacher Disease with PLP1 missense mutations shown by iPSC-derived oligodendrocytes., Stem Cell Reports., 2014年, 第2巻, p. 648-61
【非特許文献５】Numata Y, Gotoh L, Iwaki A, Kurosawa K, Takanashi J, Deguchi Kら, Epidemiological, clinical, and genetic landscapes of hypomyelinating leukodystrophies., Journal of Neurology., 2014年, 第261巻, p. 752-8
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
小胞体ストレスが関係し得るアルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対しては、様々な治療方法が開発されている。しかしながら、同様に小胞体ストレスが関係し得る疾患又は症状であっても、PLP1の構造不全に起因する疾患又は症状に対しては、根本的な治療方法が確立されていない。例えば、PMDに対しては、現在のところ、麻痺に対する抗けいれん剤又は合併症に対する対処療法が、主な治療方法として適用されている（非特許文献5）。このように、PMDに対しては、予防又は治療の有効性が実証された薬剤が存在しなかった。
【０００８】
PLP1の構造不全に起因する疾患又は症状の予防又は治療手段を開発するためには、PLP1の構造不全に対して改善効果を有する薬剤を発見することが必要となる。しかしながら、PLP1の構造不全に対して実質的な改善効果を有する薬剤は知られていなかった。
【０００９】
それ故、本発明は、PLP1の構造不全を実質的に改善する手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記課題を解決するための手段を種々検討した。本発明者らは、公知の薬剤ライブラリーをスクリーニングすることにより、特定の化合物が、PLP1の構造不全を実質的に改善し得ることを見出した。本発明者らは、前記知見に基づき本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の態様及び実施形態を包含する。
（1）  下記の式（I-1）：
【化１】
2019199438.tif 000002
［式中、
nは、1〜6の整数であり、
R11は、複数個存在する場合には互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R12は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN11及びRN12は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。］
又は式（I-2）：
【化２】
2019199438.tif 000003
［式中、
R21、R22、R23、R24及びR25は、互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R26は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN21及びRN22は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN23は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN24は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
（2）  nが、6であり、
R11が、いずれも水素であり、
R12が、水素であり、
RN11及びRN12が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノである、前記実施形態（1）に記載のプロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
（3）  R21、R22及びR23が、いずれもヒドロキシルであり、
R24及びR25が、いずれも水素であり、
R26が、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
RN21及びRN22が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN23が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN24が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノである、前記実施形態（1）に記載のプロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
（4）  下記の式：
【化３】
2019199438.tif 000004
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載のプロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
（5）  プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全によって惹起される小胞体ストレスを改善するための、前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載のプロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全の改善剤。
（6）  下記の式（I-1）：
【化４】
2019199438.tif 000005
［式中、
nは、1〜6の整数であり、
R11は、複数個存在する場合には互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R12は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN11及びRN12は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。］
又は式（I-2）：
【化５】
2019199438.tif 000006
［式中、
R21、R22、R23、R24及びR25は、互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R26は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN21及びRN22は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN23は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN24は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全に起因する疾患又は症状の予防又は治療に使用するための医薬。
（7）  nが、6であり、
R11が、いずれも水素であり、
R12が、水素であり、
RN11及びRN12が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノである、前記実施形態（6）に記載の医薬。
（8）  R21、R22及びR23が、いずれもヒドロキシルであり、
R24及びR25が、いずれも水素であり、
R26が、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
RN21及びRN22が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN23が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN24が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノである、前記実施形態（6）に記載の医薬。
（9）  下記の式：
【化６】
2019199438.tif 000007
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記実施形態（6）〜（8）のいずれかに記載の医薬。
（10）  プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全によって惹起される小胞体ストレスを改善するための、前記実施形態（6）〜（9）のいずれかに記載の医薬。
（11）  プロテオリピドタンパク質1（PLP1）の構造不全に起因する疾患又は症状が、遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状である、前記実施形態（6）〜（10）のいずれかに記載の医薬。
（12）  遺伝性神経白質形成不全症が、ペリツェウス・メルツバッハー病である、前記実施形態（11）に記載の医薬。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、PLP1の構造不全を実質的に改善する手段を提供することが可能となる。
【００１３】
前記以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図1は、正常型のPLP1と緑色蛍光タンパク質（GFP）との融合プラスミドを一過性にトランスフェクションさせたHEK293細胞及び重症変異型（A242V）のPLP1（PLP1A242V）とGFPとの融合プラスミドを一過性にトランスフェクションさせたHEK293細胞の蛍光顕微鏡写真である。（A）：正常型のPLP1とGFPとの融合プラスミドを一過性にトランスフェクションさせたHEK293細胞（PLP1-WT）、（B）：PLP1A242VとGFPとの融合プラスミドを一過性にトランスフェクションさせたHEK293細胞（PLP1-A242V）。
【図２】図2は、正常型（PLP1-WT）及び変異型（PLP1-A242V）の複数のクローンについて、細胞全体、細胞質及び細胞膜のGFP蛍光強度を比較したグラフである。
【図３】図3は、変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析による薬剤ライブラリーの各薬剤の一次スクリーニングの結果の一部を示すグラフである。縦軸は、対照の蛍光強度に対する薬剤添加の試験区の蛍光強度の相対値を示す。横軸方向の点線は、有効と判断される蛍光強度の値を示す。
【図４】図4は、細胞膜における変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析において、MO3.13細胞のPLP1A242V安定発現株に薬剤ライブラリーの薬剤No. 537及び938を添加した後の該細胞の共焦点レーザー顕微鏡画像（600倍）である。（A）及び（B）：薬剤No. 537を添加した細胞、（C）：薬剤No. 537を添加した細胞。
【図５】図5は、変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析による薬剤ライブラリーの薬剤No. 537及び938の二次スクリーニングの結果を示すグラフである。（A）：細胞膜に局在する変異型PLP1-GFP融合タンパク質の蛍光強度、（B）：細胞全体に存在する変異型PLP1-GFP融合タンパク質の蛍光強度。
【図６】図6は、薬剤ライブラリーの薬剤No. 537又は938の添加後の小胞体ストレス応答の解析結果を示すグラフである。縦軸は、ルシフェラーゼ活性による蛍光強度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の好ましい態様及び実施形態について詳細に説明する。
【００１６】
＜1. プロテオリピドタンパク質1の構造不全の改善剤＞
本明細書において、「プロテオリピドタンパク質1（PLP1）」は、脳神経細胞の髄鞘（ミエリン）を構成する、もっとも多量に存在するタンパク質を意味する。PLP1は、脳神経細胞のミエリンにおいて、主として細胞膜に局在し、ミエリン塩基性タンパク質等とともにミエリンを形成する。
【００１７】
本明細書において、「（タンパク質の）構造不全」は、タンパク質のアミノ酸配列（一次構造）に生じる置換、欠失又は重複等の変異、及び／又はそれによって生じる二次構造の変化（例えば、ジスルフィド結合の欠失等）に起因して、タンパク質の正常な三次構造（高次構造）及び／又はそれによって発現し得る該タンパク質の正常な機能が失われることを意味する。
【００１８】
本明細書において、「小胞体ストレス」は、構造不全を生じた異常タンパク質が小胞体に蓄積されることによって惹起される現象を意味する。小胞体ストレスに起因して、シャペロンタンパク質の発現誘導、タンパク質合成低下及び小胞体関連分解等の小胞体ストレス応答が起こる。これらの応答によっても異常タンパク質が処理できない場合、細胞はアポトーシスを起こす（非特許文献2）。また、本来到達すべき細胞膜又は細胞内小器官へタンパク質が到達しないことに起因して、タンパク質の機能喪失が起こり得る。
【００１９】
小胞体ストレスが関係し得る多数の疾患又は症状が知られている。これらの疾患又は症状は、小胞体ストレスを惹起する特定のタンパク質の構造不全を改善することにより、予防又は治療できる可能性がある。例えば、ペリツェウス・メルツバッハー病（PMD）は、PLP1の構造不全が生じることにより発症することが知られている（非特許文献3）。しかしながら、これらのPLP1の構造不全に起因する疾患又は症状に対しては、根本的な治療方法が確立されていない。
【００２０】
PLP1の構造不全に起因する疾患又は症状の予防又は治療手段を開発するためには、PLP1の構造不全に対して改善効果を有する薬剤を発見することが必要となる。特に、PLP1は、脳神経細胞のミエリンを構成するタンパク質であることから、PLP1の構造不全に対して改善効果を有する薬剤は、血液脳関門を通過して脳又は中枢神経系に送達し得る薬物動態学的特性を有することが好ましいと考えられる。しかしながら、そのような薬物動態学的特性を有する薬剤において、PLP1の構造不全に起因する疾患又は症状に対して実質的に予防又は治療効果を有する薬剤は知られていなかった。
【００２１】
本発明者らは、公知の薬剤ライブラリーをスクリーニングすることにより、脳又は中枢神経系への送達が期待される特定の化合物が、PLP1の構造不全を実質的に改善し得ることを見出した。それ故、本発明の一態様は、下記の式（I-1）：
【化７】
2019199438.tif 000008
又は式（I-2）：
【化８】
2019199438.tif 000009
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、PLP1の構造不全の改善剤に関する。前記式に包含される特定の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物は、血液脳関門を通過し得ることが知られている。それ故、これらの化合物は、脳又は中枢神経系に送達され、PLP1の構造不全を改善することにより、PLP1の構造不全に起因する種々の疾患又は症状を予防又は治療することができる。
【００２２】
式（I-1）において、nは、1〜6の整数である。nは、6であることが好ましい。
【００２３】
式（I-1）において、R11は、複数個存在する場合には互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。R11は、複数個存在する場合には互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロ���クロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであることが好ましく；複数個存在する場合にはいずれも水素であることがより好ましい。
【００２４】
式（I-1）において、R12は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。R12は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニ��、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであることが好ましく；水素であることがより好ましい。
【００２５】
式（I-1）において、RN11及びRN12は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。RN11及びRN12は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであることが好ましく；互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置���若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることがより好ましく；いずれも水素であることがさらに好ましい。
【００２６】
式（I-2）において、R21、R22、R23、R24及びR25は、互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。R21、R22、R23、R24及びR25は、互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロア���コキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであることが好ましく；互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであることがより好ましく；互いに独立して、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであることがさらに好ましく；R21、R22及びR23が、いずれもヒドロキシルであり、且つ、R24及びR25が、いずれも水素であることが特に好ましい。
【００２７】
式（I-2）において、R26は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。R26は、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニ��、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであることが好ましく；水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであることがより好ましく；水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであることがさらに好ましく；ヒドロキシルであることが特に好ましい。
【００２８】
式（I-2）において、RN21及びRN22は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。RN21及びRN22は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであることが好ましく；互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置���若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることがより好ましく；いずれも水素であることがさらに好ましい。
【００２９】
式（I-2）において、RN23は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。RN23は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであることが好ましく；水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであるこ���がより好ましく；水素であることがさらに好ましい。
【００３０】
式（I-2）において、RN24は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、又は置換若しくは非置換のアミノである。RN24は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであることが好ましく；水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであるこ���がより好ましく；水素であることがさらに好ましい。
【００３１】
式（I-1）及び（I-2）において、前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の一価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の一価基であることがより好ましく、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しく��非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、及び置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシからなる群より選択される少なくとも1個の一価基であることがさらに好ましく、ヒドロキシルであることが特に好ましい。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記一価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００３２】
式（I-1）で表される化合物は、前記で例示されるn、R11、R12、RN11及びRN12の任意の組み合わせによって定義される化合物を包含することができる。
【００３３】
式（I-2）で表される化合物は、前記で例示されるR21、R22、R23、R24、R25、R26、RN21、RN22、RN23及びRN24の任意の組み合わせによって定義される化合物を包含することができる。
【００３４】
好ましくは、式（I-1）で表される化合物は、
nが、1〜6の整数であり、
R11が、複数個存在する場合には互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R12が、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN11及びRN12が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の一価基である。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記一価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００３５】
より好ましくは、式（I-1）で表される化合物は、
nが、6であり、
R11が、いずれも水素であり、
R12が、水素であり、
RN11及びRN12が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の一価基である。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記一価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００３６】
さらに好ましくは、式（I-1）で表される化合物は、
nが、6であり、
R11が、いずれも水素であり、
R12が、水素であり、
RN11及びRN12が、いずれも水素である。
【００３７】
好ましくは、式（I-2）で表される化合物は、
R21、R22、R23、R24及びR25が、互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R26が、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN21及びRN22が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN23が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
RN24が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の一価基である。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記一価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００３８】
より好ましくは、式（I-2）で表される化合物は、
R21、R22、R23、R24及びR25が、互いに独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
R26が、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
RN21及びRN22が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
RN23が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
RN24が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の一価基である。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記一価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００３９】
さらに好ましくは、式（I-2）で表される化合物は、
R21、R22、R23、R24及びR25が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
R26が、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
RN21及びRN22が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
RN23が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
RN24が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の一価基である。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記一価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００４０】
特に好ましくは、式（I-2）で表される化合物は、
R21、R22及びR23が、いずれもヒドロキシルであり、
R24及びR25が、いずれも水素であり、
R26が、ヒドロキシルであり、
RN21及びRN22が、いずれも水素であり、
RN23が、水素であり、
RN24が、水素である。
【００４１】
とりわけ好ましくは、式（I-1）で表される化合物は、下記の式（I-1-1）：
【化９】
2019199438.tif 000010
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物である。式（I-1-1）で表される化合物は、脳機能調整薬として知られる2-オキソ-1-ピロリドンアセトアミド（慣用名：ピラセタム）を包含する。
【００４２】
とりわけ好ましくは、式（I-2）で表される化合物は、下記の式（I-2-1）：
【化１０】
2019199438.tif 000011
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物である。式（I-2-1）で表される化合物は、パーキンソン病治療薬として知られる(2RS)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N’-(2,3,4-トリヒドロキシベンジル)プロパノイルヒドラジド・一塩酸塩（慣用名：ベンセラジド）を包含する。
【００４３】
当業者であれば、前記化学構造及び前記化合物名に基づき、これらの化合物を購入等するか、購入等した化合物に適切な変換反応を適用するか、或いは自ら調製することにより、式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物を準備することができる。
【００４４】
本発明の各態様において、式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、その塩も包含する。前記式で表される化合物の塩としては、限定するものではないが、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、若しくは置換若しくは非置換のアンモニウムイオンのようなカチオンとの塩、又は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸若しくはリン酸のような無機酸、又はギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、乳酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸のような有機酸アニオンとの塩が好ましい。前記式で表される化合物が前記の塩の形態である場合、PLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。
【００４５】
本発明の各態様において、式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、該化合物又はその塩の溶媒和物も包含する。前記式で表される化合物、又はそれらの塩と溶媒和物を形成し得る溶媒としては、限定するものではないが、例えば、水、又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール（イソプロピルアルコール）のような1〜6の炭素原子数を有するアルコール）、高級アルコール（例えば、1-ヘプタノール若しくは1-オクタノールのような7以上の炭素原子数を有するアルコール）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸、エタノールアミン若しくは酢酸エチルのような有機溶媒が好ましい。前記式で表される化合物又はその塩が前記の溶媒との溶媒和物の形態である場合、PLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。
【００４６】
式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、その保護形態も包含する。本明細書において、「保護形態」は、1個又は複数個の官能基（例えばヒドロキシル基又はアミノ基）に保護基が導入された形態を意味する。本明細書において、前記化合物の保護形態を、前記化合物の保護誘導体と記載する場合がある。また、本明細書において、「保護基」は、望ましくない反応の進行を防止するために、特定の官能基に導入される基であって、特定の反応条件において定量的に除去され、且つそれ以外の反応条件においては実質的に安定、即ち反応不活性である基を意味する。前記化合物の保護形態を形成し得る保護基としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基の保護基の場合、シリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）若しくはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS））、又はアルコキシ（例えば、メトキシメトキシ（MOM）若しくはメトキシ（Me））が、アミノ基の保護基の場合、t-ブトキシカルボニル（Boc）、2-ブロモベンジルオキシカルボニル（BrZ）、又は9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）が、それぞれ好ましい。前記保護基による保護化及び脱保護化は、公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。前記式で表される化合物が前記の保護基による保護形態である場合であっても、PLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる場合がある。
【００４７】
本発明の各態様において、式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物が1個又は複数個の互変異性体を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々の互変異性体の形態も包含する。
【００４８】
また、本発明の各態様において、式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物が1個又は複数個の立体中心（キラル中心）を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体のようなそれらの混合物を含む、該化合物の立体異性体も包含する。
【００４９】
前記特徴を有することにより、式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物は、PLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全に対して高い改善効果を発現することができる。
【００５０】
＜2. 医薬用途＞
すでに説明したように、式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物を下記で例示するヒト又は非ヒト哺乳動物の細胞又はその構造体に対して投与することにより、該細胞又はその構造体におけるPLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全を実質的に改善することができる。それ故、本発明の別の一態様は、式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、PLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善に使用するための医薬に関する。
【００５１】
本発明の各態様において、「PLP1」は、通常は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、ヒト、又はブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物の脳神経細胞又はその構造体のミエリンを構成するタンパク質であり、特に、ヒトの脳神経細胞又はその構造体のミエリンを構成するタンパク質である。前記生物の細胞又はその構造体に対して、前記式で表される化合物、又は該化合物を有効成分として含む医薬等を投与することにより、該細胞又はその構造体に存在するPLP1の構造不全を実質的に改善することができる。
【００５２】
本発明の各態様において、「小胞体」は、通常は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、ヒト、又はブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物の細胞又はその構造体に存在する小胞体であり、特に、ヒトの細胞又はその構造体に存在する小胞体である。前記生物の細胞又はその構造体に対して、前記式で表される化合物、又は該化合物を有効成分として含む医薬等を投与することにより、該細胞又はその構造体に存在する小胞体において、小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全を実質的に改善することができる。
【００５３】
本発明の各態様において、「PLP1の構造不全」は、PLP1タンパク質のアミノ酸配列（一次構造）に生じる置換、欠失又は重複等の変異、及び／又はそれによって生じる二次構造の変化（例えば、ジスルフィド結合の欠失等）に起因して、PLP1タンパク質の正常な三次構造（高次構造）及び／又はそれによって発現し得るPLP1タンパク質の正常な機能が失われることを意味する。PLP1の構造不全に起因して、下記で例示する様々な疾患又は症状が生じ得る。また、PLP1の構造不全は、小胞体ストレスを惹起し得る。
【００５４】
本発明の各態様において、「PLP1の構造不全の改善」は、PLP1タンパク質において、失われた正常な三次構造を実質的に回復する、且つ／又は正常な三次構造を失うことによって低下したPLP1タンパク質の正常な機能を実質的に回復することを意味する。すでに説明したように、式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物は、PLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全に対して高い改善効果を発現することができる。このため、式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物は、PLP1タンパク質に対する分子シャペロンとして作用することができる。それ故、本態様の医薬は、PLP1タンパク質に対する分子シャペロンとして使用することができる。
【００５５】
本発明の各態様において、有効成分として使用される化合物によるPLP1の構造不全の改善効果は、限定するものではないが、例えば、以下の手段により、決定することができる。構造不全を生じたPLP1は、核周囲に留まって細胞質全体に分布せず、小胞体ストレス応答が亢進する（Numasawa-Kuroiwa Y, Okada Y, Shibata S, Kishi N, Akamatsu W, Shoji Mら, Involvement of ER stress in dysmyelination of Pelizaeus-Merzbacher Disease with PLP1 missense mutations shown by iPSC-derived oligodendrocytes., Stem Cell Reports., 2014年, 第2巻, p. 648-61）。ここで、対象化合物を添加することにより、PLP1タンパク質の細胞内局在が改善する場合、その化合物は、PLP1の構造不全に起因する疾患又は症状の予防又は治療薬の候補となり得る。また、そのような化合物は、分子シャペロン治療薬の候補となり得る。まず、変異型PLP1と緑色蛍光タンパク質（以下、「GFP」とも記載する）との融合タンパク質（例えば、PLP1A242V-GFP）を、試験細胞（例えば、HEK293細胞又はMO3.13細胞）にトランスフェクションさせる。次に、真核細胞の選定に用いられるアミノグリコシドを加えることにより、それぞれの安定細胞株を作成する。得られたPLP1A242V-GFP安定発現株に、対象化合物を添加し、対象化合物の添加前後におけるGFP蛍光強度及び細胞内局在の変化を、例えばIn Cell Analyzer（登録商標）（以下、「ICA」とも記載する）（GEヘルスケア社）を用いて解析する。一次スクリーニングとしては、細胞全体の蛍光強度を増加させる化合物を選抜すればよい。二次スクリーニングとしては、一次スクリーニングで選抜された化合物について、化合物添加前後の細胞の画像を共焦点レーザー顕微鏡で撮影し、細胞膜の蛍光強度を増加させる化合物を選抜すればよい。このような手段により、対象化合物による、PLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を評価することができる。
【００５６】
本発明の各態様において、有効成分として使用される前記式で表される化合物は、通常は10 nM以上、例えば10 nM〜100 μMの範囲、好ましくは10 nM〜10 μMの範囲で、前記手順で決定される、PLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を発現することができる。
【００５７】
式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物は、いずれも医薬品の有効成分として公知の薬剤であるか、又はそのような公知の薬剤を包含する。医薬品の有効成分として公知のこれらの薬剤は、安全性が十分に確認されている。それ故、前記式で表される化合物は、安全性が確認された有効成分として、本発明の各態様の医薬用途に適用することができる。
【００５８】
式（I-1）及び（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）及び（I-2-1）で表される化合物は、血液脳関門を通過し得ることが知られている。それ故、前記式で表される化合物は、脳又は中枢神経系に送達され、PLP1の構造不全を改善することにより、PLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する種々の疾患又は症状を予防又は治療することができる。
【００５９】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物の立体異性体、それらの製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物も包含する。前記式で表される化合物、及びその立体異性体の製薬上許容される塩、並びにそれらの製薬上許容される溶媒和物としては、限定するものではないが、例えば、前記で例示したそれらの塩又は溶媒和物が好ましい。前記式で表される化合物又はその立体異性体が前記の塩又は溶媒和物の形態である場合、PLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を実質的に低下させることなく、該化合物を所望の医薬用途に適用することができる。
【００６０】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物のプロドラッグ形態も包含する。本明細書において、「プロドラッグ」は、生体内で親薬物に変換される化合物を意味する。前記化合物のプロドラッグ形態としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基が存在する場合、該ヒドロキシル基と任意のカルボン酸、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸又はホスフィン酸とのエステル等を挙げることができる。例えば、アミノ基が存在する場合、該アミノ基と任意のカルボン酸とのアミド等を挙げることができる。前記式で表される化合物が前記のプロドラッグ形態である場合、親薬物である前記式で表される化合物によるPLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を実質的に低下させることなく、対象へのプロドラッグ形態の投与時の薬物動態を向上させることができる。
【００６１】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、該化合物を単独で使用してもよく、1種以上の製薬上許容される成分と組み合わせて使用してもよい。本態様の医薬は、所望の投与方法に応じて、当該技術分野で通常使用される様々な剤形に製剤されることができる。それ故、本態様の医薬はまた、前記式で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物の形態で提供されることもできる。本態様の医薬組成物は、前記成分に加えて、製薬上許容される1種以上の媒体（例えば、滅菌水のような溶媒又は生理食塩水のような溶液）、賦形剤、結合剤、ビヒクル、溶解補助剤、防腐剤、安定剤、膨化剤、潤滑剤、界面活性剤、乳化剤、油性液（例えば、植物油）、懸濁剤、緩衝剤、無痛化剤、酸化防止剤、甘味剤及び香味剤等を含んでもよい。
【００６２】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬の剤形は、特に限定されず、非経口投与に使用するための製剤であってもよく、経口投与に使用するための製剤であってもよい。また、本態様の医薬の剤形は、単位用量形態の製剤であってもよく、複数投与形態の製剤であってもよい。非経口投与に使用するための製剤としては、例えば、水若しくはそれ以外の製薬上許容される媒体との無菌性溶液又は懸濁液等の注射剤、ローション剤、軟膏剤、点眼剤及び座剤を挙げることができる。注射剤に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、生理食塩水、ブドウ糖若しくはその他の補助薬（例えば、D-ソルビトール、D-マンニトール、D-マンノース若しくは塩化ナトリウム）を含む等張液のようなビヒクル、アルコール（例えばエタノール若しくはベンジルアルコール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール）若しくはエステル（例えば安息香酸ベンジル）のような溶解補助剤、ポリソルベート80（商標）又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤、ゴマ油又は大豆油のような油性液、リン酸塩緩衝液又は酢酸ナトリウム緩衝液のような緩衝剤、塩化ベンザルコニウム又は塩酸プロカインのような無痛化剤、ヒト血清アルブミン又はポリエチレングリコールのような安定剤、保存剤、並びに酸化防止剤等を挙げることができる。調製された注射剤は、通常、適当なバイアル（例えばアンプル）に充填され、使用時まで適切な環境下で保存される。
【００６３】
経口投与に使用するための製剤としては、例えば、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、軟カプセル剤、マイクロカプセル剤、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁液等を挙げることができる。錠剤は、所望により、糖衣又は溶解性被膜を施した糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠又はフィルムコーティング錠の剤形として製剤してもよく、或いは二重錠又は多層錠の剤形として製剤してもよい。
【００６４】
錠剤又はカプセル剤等に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム又はアラビアゴムのような結合剤；結晶性セルロース、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン又はケイ酸のような賦形剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉又は乳糖のような崩壊剤；白糖、ステアリンカカオバター又は水素添加油のような崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩又はラウリル硫酸ナトリウムのような吸収促進剤；グリセリン又はデンプンのような保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト又はコロイド状ケイ酸のような吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム）、ホウ酸末又はポリエチレングリコールのような潤滑剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤；及びペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤等を挙げることができる。製剤がカプセル剤の場合、さらに油脂のような液状担体を含有してもよい。
【００６５】
本態様の医薬は、デポー製剤として製剤化することもできる。この場合、デポー製剤の剤形の本態様の医薬を、例えば皮下若しくは筋肉に埋め込み、又は筋肉注射により投与することができる。本態様の医薬をデポー製剤に適用することにより、式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物によるPLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を、長期間に亘って持続的に発現することができる。
【００６６】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、医薬として有用な1種以上の他の薬剤と併用することもできる。本態様の医薬において、前記式で表される化合物と併用される他の薬剤としては、限定するものではないが、例えば、該化合物を除く前記式で表される1種以上の他の化合物及びクルクミン等を挙げることができる。この場合、本態様の医薬は、前記式で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを含む併用医薬の形態となる。前記併用医薬は、前記式で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物の形態であってもよく、前記式で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を含む、1種以上の前記他の薬剤と併用される医薬組成物の形態であってもよい。本態様の医薬が前記のような併用医薬の形態である場合、前記式で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の他の薬剤とを含む、単一製剤の形態で提供されてもよく、1種以上の他の薬剤とが別々に製剤化された複数の製剤を含む医薬組合せ又はキットの形態で提供されてもよい。医薬組合せ又はキットの形態の場合、それぞれの製剤を同時又は別々に（例えば連続的に）投与することができる。
【００６７】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、PLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する種々の疾患、症状及び／又は障害を、同様に予防又は治療することができる。前記疾患、症状及び／又は障害としては、限定するものではないが、例えば、ペリツェウス・メルツバッハー病（PMD）等の遺伝性神経白質形成不全症（先天性大脳白質形成不全症としても知られる）、脳虚血、及び躁うつ病を挙げることができる（Lindholm, D., Korhonen, L.及びKoeks, S., Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2017年, 第5巻, p. 1-16）。前記疾患、症状若しくは障害の予防又は治療を必要とする対象に本態様の医薬を投与することにより、PLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する前記疾患、症状若しくは障害、例えば、PMD等の遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状を予防又は治療することができる。
【００６８】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、PLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする様々な対象に適用することができる。前記対象は、通常は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、ヒト、又はブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物の被験体又は患者であることが好ましい。前記対象に本態様の医薬を投与することにより、該対象が有するPLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する前記疾患、症状及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【００６９】
本明細書において、「予防」は、症状、疾患及び／又は障害の発生（発症又は発現）を実質的に防止することを意味する。また、本明細書において、「治療」は、発生（発症又は発現）した症状、疾患及び／又は障害を抑制（例えば進行の抑制）、軽快、修復及び／又は治癒することを意味する。
【００７０】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本態様の医薬は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病）の予防又は治療に使用するための医薬であることが好ましく、PMD等の遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状の予防又は治療に使用するための医薬であることがより好ましい。本態様の医薬をPLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、前記式で表される化合物によるPLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【００７１】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病）の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、PLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する前記疾患若しくは症状の予防又は治療方法である。前記症状、疾患及び／又は障害は、PMD等の遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状であることが好ましい。PLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、前記式で表される化合物を投与することにより、前記式で表される化合物によるPLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【００７２】
本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病）の予防又は治療に使用するための、式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物である。本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病）の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用である。前記症状、疾患及び／又は障害は、PMD等の遺伝性神経白質形成不全症、脳虚血及び躁うつ病からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状であることが好ましい。前記式で表される化合物又は本態様の医薬を、PLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、前記式で表される化合物によるPLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【００７３】
式（I-1）又は（I-2）で表される化合物、特に式（I-1-1）又は（I-2-1）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬を、対象、特にヒト患者に投与する場合、正確な用量及び用法（例えば、投与量、投与回数及び／又は投与経路）は、対象の年齢、性別、予防又は治療されるべき症状、疾患及び／又は障害の正確な状態（例えば重症度）、並びに投与経路等の多くの要因を鑑みて、担当医が治療上有効な投与量、投与回数及び投与経路等を考慮して、最終的に決定すべきである。それ故、本態様の医薬において、有効成分である前記式で表される化合物は、治療上有効な量及び回数で、対象に投与される。例えば、本態様の医薬をヒト患者に投与する場合、有効成分である前記式で表される化合物の投与量は、通常は、1回投与あたり、0.001〜100 mg/kg体重の範囲であり、典型的には、1回投与あたり、0.01〜10 mg/kg体重の範囲であり、特に、1回投与あたり、0.1〜10 mg/kg体重の範囲である。また、本態様の医薬の投与回数は、例えば、1日に1回又は複数回（例えば2若しくは3回）、或いは数日に1回とすることができる。また、本態様の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口的に投与されてもよく、非経口的（例えば、直腸内、径粘膜、腸内、筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内又は眼内）に単回若しくは複数回投与されてもよい。本態様の医薬を、前記の用量及び用法で使用することにより、前記式で表される化合物によるPLP1の構造不全、特に小胞体ストレスを惹起し得るPLP1の構造不全の改善効果を介して、PLP1の構造不全、特にPLP1の構造不全が惹起する小胞体ストレスに起因する前記症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【実施例】
【００７４】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７５】
＜I. 概要＞
小児期発症の神経変性疾患であるペリツェウス・メルツバッハー病（PMD）をモデルとして用いて、以下の実験を進めた。PMDは、主としてプロテオリピドタンパク質1（PLP1）に置換、欠失又は重複等の変異が生じることにより発症する遺伝性難病である。過去の研究において、PMDの患者細胞からiPS及びオリゴデンドロサイトに分化させたところ、重症型変異を有し、構造不全を生じたPLP1は、核周囲に留まって細胞質全体に分布せず、小胞体ストレス応答が亢進していることが示された（Numasawa-Kuroiwa Y, Okada Y, Shibata S, Kishi N, Akamatsu W, Shoji Mら, Involvement of ER stress in dysmyelination of Pelizaeus-Merzbacher Disease with PLP1 missense mutations shown by iPSC-derived oligodendrocytes., Stem Cell Reports., 2014年, 第2巻, p. 648-61）。ここで、特定の薬剤を添加することにより、PLP1タンパク質の細胞内局在が改善する場合、その薬剤は、PMDのようなPLP1の構造不全に起因する疾患又は症状の予防又は治療薬の候補となり得る。また、そのような薬剤は、分子シャペロン治療薬の候補となり得る。
【００７６】
＜II. 材料＞
［II-1. 化合物］
小胞体ストレスに起因する疾患又は症状のうち、PMD等は、中枢神経系において主要な症状が発現する。そこで、血液脳関門を通過し得ることが知られている市販の中枢神経作動薬の薬剤ライブラリー（パーキンエルマー社）を使用した。この薬剤ライブラリーは、275個の公知の薬剤を含む。
【００７７】
［II-2. 細胞］
以下に示す薬剤スクリーニング実験に使用する変異型選定のため、PLP1の正常型、及びPLP1の4種類の変異型（A242V、 W162R（重症型）、I186T、及びW162L（軽症型））の緑色蛍光タンパク質（GFP）融合プラスミドを、Lipofectamine（登録商標）3000 トランスフェクションキット（インビトロジェン社）を用いたリポフェクタミン法によって、ヒト胎児腎細胞由来のHEK293細胞にトランスフェクションさせた。In Cell Analyzer（登録商標）（以下、「ICA」とも記載する）（GEヘルスケア社）を用いて、それぞれの変異型のGFP蛍光強度及び細胞内局在を、正常型の結果と比較した。正常型のPLP1とGFPとの融合プラスミドを一過性にトランスフェクションさせたHEK293細胞及び重症変異型（A242V）のPLP1（PLP1A242V）とGFPとの融合プラスミドを一過性にトランスフェクションさせたHEK293細胞の蛍光顕微鏡写真を図1に示す。図中、（A）は、正常型のPLP1とGFPとの融合プラスミドを一過性にトランスフェクションさせたHEK293細胞（PLP1-WT）を、（B）は、PLP1A242VとGFPとの融合プラスミドを一過性にトランスフェクションさせたHEK293細胞（PLP1-A242V）を、それぞれ示す。また、正常型（PLP1-WT）及び変異型（PLP1-A242V）の複数のクローンについて、細胞全体、細胞質及び細胞膜のGFP蛍光強度を比較したグラフを図2に示す。
【００７８】
図1に示すように、正常型細胞（PLP1-WT）では、細胞全体に亘って融合タンパク質が多量に発現していた（A）のに対し、変異型細胞（PLP1-A242V）では、タンパク質の発現量が低下し、且つ細胞膜における融合タンパク質の局在が少なかった（B）。また、図2に示すように、変異型（PLP1-A242V）の細胞では、正常型（PLP1-WT）の細胞の場合と比較して、融合タンパク質の蛍光強度が全体的に低下しており、特に細胞膜に局在する融合タンパク質の蛍光強度が低下していた。
【００７９】
PLP1A242VのGFP融合タンパク質を、リポフェクタミン法によって、HEK293細胞及びMO3.13細胞（オリゴデンドロサイト由来）にトランスフェクションさせた。次に、真核細胞の選定に用いられるアミノグリコシドであるG418 (Geneticin（登録商標）)を加えることにより、それぞれの安定細胞株を作成した。得られた細胞コロニーにGFPが含まれていることを、蛍光顕微鏡による生細胞イメージング及び抗GFP染色により確認した。染色には、一次抗体としてanti-tGFP（TA150041, OriGene Technologies社、×200）を、二次抗体としてGoat Anti-Mouse IgG H&L（Alexa Fluor（登録商標） 568, アブカム社、×250）を使用した。
【００８０】
＜III. 方法＞
［III-1. 細胞全体におけるGFP蛍光強度解析］
タンパク質の細胞内局在解析においては、細胞質の形態、及び中枢神経系のオリゴデンドロサイト由来であることを考慮し、HEK293細胞よりもMO3.13細胞が適していると判断した。MO3.13細胞のPLP1A242V安定発現株に、前記薬剤ライブラリーに含まれる275個の薬剤を添加し、薬剤の添加前後におけるGFP蛍光強度及び細胞内局在の変化を、ICA（GEヘルスケア社）を用いて解析した。一次スクリーニングとして、下記の手順で、細胞全体の蛍光強度を増加させる薬剤を選抜した。MO3.13細胞のPLP1A242V安定発現細胞株を、1×104細胞 / ウェルの細胞密度で96ウェルプレートに播種した。播種から24時間後、薬剤ライブラリーに含まれる275個の各薬剤を、それぞれ最終濃度が10 μMとなるように各ウェルに添加した。薬剤添加から24時間後、ICAを用いて細胞全体の蛍光強度を測定して、薬剤非添加の対照の蛍光強度に対する薬剤添加の試験区の蛍光強度の相対値を算出した。同様の測定を3回繰り返し、細胞全体の蛍光強度を有意に増加させた薬剤を選抜した。
【００８１】
［III-2. 共焦点レーザー顕微鏡を用いた画像による細胞膜におけるGFP蛍光強度解析］
前記III-1で説明した96ウェルプレートを用いたICAによる解析では、GFPの細胞内局在を安定的に解析することができなかった。そこで、二次スクリーニングとして、下記の手順で、前記III-1の解析で選抜された薬剤について、化合物添加前後のMO3.13細胞の画像を共焦点レーザー顕微鏡で撮影し、細胞膜の蛍光強度を調査するプロトコールを用いて、ICAで解析した。MO3.13細胞のPLP1A242V安定発現細胞株を、2×104細胞 / ウェルの細胞密度で8ウェルプレートに播種した。播種から24時間後、前記III-1の解析で選抜された薬剤を、それぞれ最終濃度が10 μMとなるように各ウェルに添加した。薬剤添加から24時間後、共焦点レーザー顕微鏡（×600）を用いてそれぞれの画像を10視野ずつ撮影した。ICAを用いて、撮影した画像における細胞膜に局在する融合タンパク質の蛍光強度及び細胞全体の融合タンパク質の蛍光強度を測定して、細胞膜の蛍光強度を有意に増加させた薬剤を選抜した。
【００８２】
［III-3. 薬剤添加による小胞体ストレス応答の解析］
前記III-1及びIII-2で説明した変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析によって選抜された薬剤の添加により、小胞体ストレスが軽減されることを検証した。MO3.13細胞のPLP1A242V安定発現細胞株を、1×104細胞 / ウェルの細胞密度で96ウェルプレートに播種した。播種直後、選抜された薬剤を、それぞれ最終濃度が10 μMとなるように各ウェルに添加した。薬剤添加から24時間後、小胞体ストレス検出ベクター（ERAI ER Stress Detector（登録商標）、コスモバイオ社）をリポフェクタミン法でトランスフェクションした。その18時間後、各ウェルの培地を、イノシトール要求性酵素1α（以下、「IRE1 α」とも記載する）タンパク質センサーを介してXBP1による小胞体ストレスを惹起するツニカマイシン（5μg/ml）を含む培地に交換した。培地交換から6時間後、小胞体ストレスを反映するルシフェラーゼ活性を、Nano-Glo Dual-Luciferase Reporter Assay System（登録商標）（プロメガ社）を用いて解析した。
【００８３】
［III-4. マイクロアレイを用いた薬剤添加による遺伝子発現解析］
候補薬剤によるPLP1A242Vの遺伝子発現変化を解析する目的で、マイクロアレイ解析を行った。候補薬剤は、薬剤No. 537（ピラセタム）を用いた。HEK293細胞のPLP1A242V安定発現細胞株の候補薬剤添加群（PLP1A242V+ピラセタム）、該安定発現細胞株の候補薬剤非添加群（ PLP1A242V）、及びHEK293細胞の正常型PLP1発現細胞株（PLP1Wt）の3種類の群のRNAを、RNeasy（登録商標） Mini kit（QIAGEN社）を用いて抽出した。このRNAを、タカラバイオ社に送付し、マイクロアレイ解析を依頼した。解析結果から、Log2値を用いた遺伝子発現比をそれぞれ比較した。
【００８４】
＜IV. 結果＞
［IV-1. GFP蛍光強度解析］
前記III-1で説明した変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析による薬剤ライブラリーの各薬剤の一次スクリーニングの結果の一部を図3に示す。図中、縦軸は、対照の蛍光強度に対する薬剤添加の試験区の蛍光強度の相対値を示す。横軸方向の点線は、有効と判断される蛍光強度の値を示す。
【００８５】
図3に示すように、いくつかの薬剤において、薬剤添加による蛍光強度の増加が観察された。特に、薬剤No. 537及び938（図3中、囲み線で示す）を添加した場合、安定して蛍光強度の増加が観察された。そこで、薬剤No. 537及び938について、前記III-2で説明した変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析による二次スクリーニングを実施した。前記III-2で説明した細胞膜における変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析において、MO3.13細胞のPLP1A242V安定発現株に薬剤ライブラリーの薬剤No. 537及び938を添加した後の該細胞の共焦点レーザー顕微鏡画像（600倍）を図4に示す。図中、（A）及び（B）は、薬剤No. 537を添加した細胞を、（C）は、薬剤No. 537を添加した細胞を、それぞれ示す。また、前記III-2で説明した細胞膜における変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析による薬剤ライブラリーの薬剤No. 537及び938の二次スクリーニングの結果を図5に示す。図中、（A）は、細胞膜に局在する融合タンパク質の蛍光強度を、（B）は、細胞全体に存在する融合タンパク質の蛍光強度を、それぞれ示す。また、図中の括弧は、スチューデントt-検定により算出した、対照に対するP値が、0.01未満であることを、それぞれ示す。
【００８６】
図4及び5に示すように、薬剤No. 537及び938の添加により、細胞膜に局在する融合タンパク質に加えて、細胞全体に存在する融合タンパク質の蛍光強度が増加した。これらの結果に基づき、薬剤No. 537及び938の2種類の薬剤を有効と判定した。なお、結果は示していないが、前記III-1で説明した変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析による一次スクリーニングにおいて、薬剤添加による蛍光強度の増加が観察された薬剤No.93、101、271、297、317、329、341及び1104についても、前記III-2で説明した細胞膜における変異型PLP1-GFP融合タンパク質のGFP蛍光強度解析を実施した。
【００８７】
2種類の候補薬剤の化合物名及び化学構造を以下に示す。
【００８８】
【表１】
2019199438.tif 000012
【化１１】
2019199438.tif 000013
【００８９】
［IV-2. 薬剤添加による小胞体ストレス応答の解析］
前記III-3で説明した、薬剤ライブラリーの薬剤No. 537又は938の添加後の小胞体ストレス応答の解析結果を図6に示す。図中、縦軸は、ルシフェラーゼ活性による蛍光強度を示す。また、図中の括弧は、スチューデントt-検定により算出した、対照に対するP値が、0.04又は0.22未満であることを、それぞれ示す。
【００９０】
図6に示すように、薬剤No. 537又は938の添加により、小胞体ストレス応答を反映するルシフェラーゼ活性による蛍光強度の低下が観察された。この結果から、薬剤No. 537又は938の添加により、ツニカマイシンによって惹起された小胞体ストレスが有意に低減されたと推測される。
【００９１】
［IV-3. マイクロアレイを用いた薬剤添加による遺伝子発現解析］
PLP1A242V群において発現が低下している遺伝子は、PLP1A242V+ピラセタム群では発現が上昇した。反対に、PLP1A242V群において発現が増加している遺伝子は、PLP1A242V+ピラセタム群では発現が低下した。PLP1A242V+ピラセタム群で発現が上昇した遺伝子群は、42種類、PLP1A242V+ピラセタム群で発現が低下した遺伝子群は、83種類確認された。PLP1A242V群において発現が低下している遺伝子を表2に、PLP1A242V群において発現が増加している遺伝子を表3に、それぞれ示す。表2において、下線の遺伝子は、PLP1A242V+ピラセタム群で発現が上昇した遺伝子を示す。また、表3において、下線の遺伝子は、PLP1A242V+ピラセタム群で発現が低下した遺伝子を示す。
【００９２】
【表２】
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【００９３】
【表３】
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【００９４】
表2及び3に示すように、ピラセタムの添加によって発現量が変化する遺伝子は、主として細胞接着又はシグナル変換に関与する遺伝子であったことから、ピラセタムは、主として細胞接着又はシグナル変換に関与すると推測される。
【００９５】
なお、本発明は、前記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施例は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加、削除及び／又は置換をすることが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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