(57)【要約】式（Ｉ）2007506677.tif 000026式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは示された意味を有する、で表される化合物は、過敏性腸症候群の処置に好適である。
2007506677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007506677.tif 000024
式中、
Ａは、未置換であるか、またはＲ１により単置換もしくは多置換されている、単環式もしくは二環式芳香族または非芳香族カルバ環あるいは複素環を意味し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ、ＯＲ、ＣＯ−Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ、ＯＲ、ＣＯ−Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキルを示し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルを示し、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ２を示し、
Ｙは、単結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２を示し、
Ｒは、Ｈ、または、Ｒ１により単置換もしくは多置換されていてもよく、かつアルキルＣ鎖が−Ｏ−により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ７〜Ｃ１４アラルキル基を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
そして
ｎは、０、１、２または３を示す、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比でのこれらのみの混合物。
【請求項２】
式ＩＡ
【化２】
2007506677.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ａ、ｍおよびｎは請求項１において示された意味を有する、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比でのこれらのみの混合物。 
【請求項３】
Ａが、フェニル、ピリジル、チエニルまたはシクロヘキシルを示し、その各々は、未置換であるか、またはＲ１により単置換もしくは多置換されており、
Ｒ１は、Ｈを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＨａｌを示す、
請求項１または２に記載の式ＩおよびＩＡで表される化合物。
【請求項４】
Ａが、フェニルもしくはナフチルを示し、
および／または
Ｘが、ＣＯもしくはＳＯ２を示し、
および／または
Ｙが、単結合もしくはＮＨを示す、
請求項１、２または３に記載の式Ｉで表される医薬。
【請求項５】
請求項１〜４に記載の式Ｉおよび／またはＩＡの化合物ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および誘導体の、過敏性腸症候群の処置および／または予防のための医薬の製造への使用。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉおよび／またはＩＡで表される化合物の少なくとも１種、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および誘導体の少なくとも１種を含むことにより特徴づけられる、過敏性腸症候群の処置および／または予防のための医薬組成物。
【請求項７】
医薬としての、請求項１〜４に記載の式Ｉで表される化合物ならびにその許容し得る塩、溶媒和物および誘導体。
【請求項８】
請求項１〜４に記載の式Ｉおよび／またはＩＡで表される化合物ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および誘導体の、κアゴニストにより影響され得る病気の処置および／または予防のための医薬の製造への使用。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉおよび／またはＩＡで表される化合物の少なくとも１種、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、その全ての比での混合物を含む、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2007506677.tif 000003
【０００２】
式中
Ａは、未置換であるか、またはＲ１により単置換もしくは多置換されている、単環式もしくは二環式芳香族または非芳香族カルバ環あるいは複素環を意味し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ、ＯＲ、ＣＯ−Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ、ＯＲ、ＣＯ−Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキルを示し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルを示し、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ２を示し、
Ｙは、単結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２を示し、
Ｒは、Ｈ、あるいは、Ｒ１により単置換もしくは多置換されていてもよく、かつアルキルＣ鎖が−Ｏ−により中断されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ７〜Ｃ１４アラルキル基を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
そして
ｎは、０、１、２または３を示す、
で表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の１種および／またはそのグリコシル化誘導体の１種に関する。
【０００３】
類似の構造式を有する化合物および好適なその製造方法は、DE-A 198 49 650、DE 40 34 785およびDE 42 15 213に記載されている。炎症性腸疾患の処置のための類似の化合物の使用はEP 0 752 246に開示されている。本発明の目的は、特に過敏性腸症候群（ＩＢＳまたは過敏性大腸）の処置および／または予防において特に使用されかつ有効であり得ると同時にこの疾患に伴う痛みを改善しそして該疾患を治療する、薬学的に有効な化合物を提供することであった。
同時に、正常な腸のぜん動には効果がないが過敏性腸症候群の治癒に寄与する、薬学的に有効な化合物を提供することが本発明の目的であった。ＩＢＳは、腹痛症候群の最も一般的な原因である。
【０００４】
式Ｉの好ましい化合物は、κアゴニスト、特に末梢作用性κアゴニストであり、したがって、知られているように、例えば掻痒（U.S. 6,004,964）などのκアゴニストにより影響され得る疾患の処置に好適である。同様に、前記の化合物は鎮痛剤としても好適である。
【０００５】
式Ｉ
【化２】
2007506677.tif 000004
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上記の意味を有する、
で表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／またはそのグリコシル化誘導体は、κアゴニストおよび過敏性腸症候群の処置のための医薬における活性成分として特に好適な、薬学的に活性な化合物であることがここで発見された。
【０００６】
特に好ましいのは、式ＩＡ
【化３】
2007506677.tif 000005
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上記の意味を有する、
で表される化合物である。
【０００７】
極めて特に好ましいのは、式ＩおよびＩＡの化合物のうち
式中、
Ａが、フェニル、ピリジル、チエニルまたはシクロヘキシルを示し、その各々は、未置換であるか、またはＲ１により単置換もしくは多置換されており、
Ｒ１は、Ｈを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＨａｌを示す、
で表される化合物である。
好ましい化合物は、式ＩおよびＩＡ
式中、Ａが、フェニルもしくはナフチルを示し、
および／または
Ｘが、ＣＯもしくはＳＯ２、特にＳＯ２を示し、
および／または
Ｙが、単結合もしくはＮＨを示す、
で表されるものである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、特にＣｌを示す。
【０００８】
したがって、式Ｉで表される化合物の他にも、本発明は、κアゴニストにより影響され得る疾患、特に過敏性腸症候群の処置のための医薬としての式Ｉで表される化合物の使用に関する。本願はまた、過敏性腸症候群の処置および／または予防のための成分として式Ｉで表される化合物を含む組成物にも関する。
【０００９】
実験により、本発明の化合物が「ライジングテスト（writhing test）」（方法はSiegmund et. al., Proc. SOC. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731を参照）においてマウスまたはラットに作用することが示されている。さらに、鎮痛作用自体も、マウスまたはラットでの「テールフリックテスト（tail-flick test）」（方法は&Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79参照）において、さらには「ホットプレートテスト（hot plate test）」（Schmauss and Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 およびこれに引用されている文献を参照）において立証されている。カラゲニン誘導性痛覚過敏のモデルにおいてラットで特に強い作用を観察することができる（Bartoszyk and Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95参照）。前記の化合物は、ここでは身体的依存性の傾向を全く示さないか、もしくはわずかに示すだけである。
【００１０】
さらに、一般的な方法により行われた対応する実験によって、顕著な抗炎症作用、利尿作用、抗けいれん作用、神経保護作用が示されている。前記の化合物は、κ受容体に対する結合特性に関して高い親和性を示す。
類似の活性スペクトルを有する他の化合物とは対照的に、式Ｉで表される化合物は、過敏性腸症候群の処置のための医薬組成物における使用に特に好適である。これは、鎮痛作用および抗炎症作用に加えて、式Ｉで表される化合物が該疾患により引き起こされる腸運動系の障害を正常化するのに好適なためである。
【００１１】
加えて、本発明の化合物の場合には、その構造のために明らかに血液脳関門を通過できないので、依存の可能性がないことが特に有用であると判明している。
さらに、式Ｉで表される化合物は、例えば、ｌｏｇＤ値＜−１．５または０．０１ｍｏｌ／ｌ未満の極めて低い溶解度などといったその薬物動態学的特性により、極めて低い割合でしか吸収されないかまたは全く吸収されないという事実により区別される。したがって、これらは腸における局所的な使用のために運命付けられているのである。
【００１２】
また、これまでのところ、クレームされている適応のための有利な効果の使用を制限する効果は全く見出されていない。
したがって、一般式Ｉで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、少なくとも１種の賦形剤または補助剤と一緒におよび必要に応じて他の活性成分と共に、適切な投与形態にすることにより、医薬製剤の製造のために用いることができる。
【００１３】
本発明はまた、したがって、式Ｉで表される化合物の少なくとも１種および／またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種を含むことにより特徴づけられる、過敏性腸症候群の処置のための医薬組成物にも関する。
このようにして得られた前記の組成物は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いられ得る。好適な賦形剤物質は、経腸（例えば経口もしくは直腸）または非経口投与に適しており、かつ新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、ラクトースもしくはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースなどである。
【００１４】
経口投与に好適なのは、特に、錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、液剤、ドロップである。特に興味深いのは、フィルムコート錠、および胃液耐性コーティングもしくはカプセル殻を有するカプセルである。直腸投与に好適なのは坐剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油性溶液もしくは水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントである。
本発明によるクレームされた活性成分はまた、凍結乾燥されてもよく、得られた凍結乾燥物は例えば、注射製剤の製造に用いられてもよい。
上記の組成物は、滅菌されてもよく、および／または、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、色素および／または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。所望により、これらはまた、例えば１種または２種以上のビタミン、利尿薬、消炎剤などの他の活性成分を１種または２種以上含んでもよい。
【００１５】
本発明による式Ｉの化合物は、一般的には、クレームに記載されている適応向けに市販されている他の既知の製剤と同じように、好ましくは、単位用量あたり約１ｍｇ〜５０ｍｇ、特には５〜３０ｍｇの用量で投与される。１日投与量は、好ましくは体重あたり約０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に０．２〜０．４ｍｇ／ｋｇである。
しかしながら、各個々の患者への特定の用量は、極めて広範な様々の因子、例えば、用いられる特定の化合物、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間および投与方法、排泄速度、医薬の組み合わせならびに治療が適用される特定の病気の重篤度などに依存する。経口投与が好ましい。
【００１６】
以下に例が記載されるが、これらは本発明を説明するためのものであって、本発明を記載の実施例に限定するものではない。
下記例において、「慣用の処理」とは：必要に応じて水を加え、必要に応じて２〜１０の値にｐＨを調整し、最終生成物の構成に依存して、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離して、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させ、そして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【００１７】
下記の全ての温度は℃で示される。
下記パラメータは、ＨＰＬＣ ＭＳによる分析により観察される：
カラム：MerckからのChromolith SpeedROD、５０×４．６ｍｍ２
(注文番号 1.51450.0001)   
方法：溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ＴＦＡ
グラジエント（線形）：ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝８０：２０、ｔ＝３〜ｔ＝３．５分：Ａ：Ｂ      ＝０：１００
略語
Ｍ＋Ｈ：マススペクトルのモルピーク
ＭＷ：分子量
ＲＴ：保持時間
【００１８】
例１：
【化４】
2007506677.tif 000006
ピリジン２００ｍｌ中のアミノメチル化されたポリスチレン樹脂（０．７８ｍｍｏｌ／ｇ）２５．０ｇ、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２０ｍｇおよび無水コハク酸５．８５ｇを室温（ＲＴ）で１日攪拌し、慣用の処理後、対応するモノアミドを得る。
【００１９】
例２：
【化５】
2007506677.tif 000007
１−（メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）３．４９ｇおよびN-メチルイミダゾール４ｍｌを、攪拌しながら塩化メチレン１２０ｍｌ中の例１からのモノアミド７．９１ｇ および化合物１ ４．４３ｇの混合物に加える。混合物を２時間攪拌する。慣用の処理により、化合物１のエステル２を得る。
【００２０】
例３：
【化６】
2007506677.tif 000008
例２からのエステル２ ９．８ｇをピペリジン３０ｍｌおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７０ｍｌ中で３０分攪拌する。慣用の処理により、化合物３を得る。
【００２１】
例４：
【化７】
2007506677.tif 000009
２−ニトロ−５−クロロフェニル酢酸９．９ｇ、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−２イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）１４．８ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１１．９ｇを、ＤＭＦ１３０ｍｌ中の化合物３ ７．６４４ｍｍｏｌの混合物に加える。反応混合物を室温で５時間攪拌する。慣用の処理によりアミド４を得る。
【００２２】
例５：
【化８】
2007506677.tif 000010
塩化スズ（II）２４．８ｇをＤＭＦ１３０ｍｌ中の化合物４  ９．４ｇの混合物中に加え、混合物を５０℃で６時間攪拌する。慣用の処理により、化合物５を得る。
【００２３】
例６：
【化９】
2007506677.tif 000011
４−クロロフェニルイソシアネート０．２４ｇを、塩化メチレン２ｍｌ中の化合物５  ０．２ｇの懸濁液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。慣用の処理により、化合物６を得る。
【００２４】
例７：
【化１０】
2007506677.tif 000012
４Ｎ水酸化カリウム溶液０．８ｍｌを、ジオキサン４ｍｌおよびメタノール２ｍｌ中の化合物６  ２００ｍｇの溶液に加え、混合物を室温で５時間攪拌する。慣用の処理により、化合物７を得る。
【００２５】
例８：
【化１１】
2007506677.tif 000013
４−メチルベンゾイルクロライド０．２９１ｍｌおよびスパチュラチップ（spatula tip）のＤＭＡＰを、塩化メチレン１ｍｌおよびピリジン１ｍｌ中の化合物８  ０．１５ｇに加える。慣用の処理により化合物９を得る。
【００２６】
例９：
【化１２】
2007506677.tif 000014
化合物９  １５０ｍｇ、ジオキサン３．５ｍｌ、メタノール１．８ｍｌおよび４Ｎ水酸化カリウム溶液０．７ｍｌの混合物を、室温で５時間攪拌する。慣用の処理により化合物１０を得る。
【００２７】
例１１：
【化１３】
2007506677.tif 000015
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド４７３ｍｇおよびスパチュラチップのＤＭＡＰを、塩化メチレン１ｍｌおよびピリジン１ｍｌ中の化合物１１  ０．２０ｇに加える。混合物を３時間攪拌する。慣用の処理により化合物１２を得る。
【００２８】
例１２：
【化１４】
2007506677.tif 000016
化合物１２  ２００ｍｇ、ジオキサン４ｍｌ、メタノール２ｍｌおよび４Ｎ水酸化カリウム０．８ｍｌの混合物を室温で５時間攪拌する。慣用の処理により化合物１３を得る。
【００２９】
本発明による下記化合物は、対応する前駆体を用いることにより得ることができる。
【表１】
2007506677.tif 000017
【００３０】
【表２】
2007506677.tif 000018
【００３１】
【表３】
2007506677.tif 000019
【００３２】
【表４】
2007506677.tif 000020
【００３３】
【表５】
2007506677.tif 000021
【００３４】
【表６】
2007506677.tif 000022
【００３５】
【表７】
2007506677.tif 000023
【００３６】
過敏性腸症候群の処置における本発明の物質の薬効は、European J. of Pharmacology 271 (1994) 245-251に記載されている方法により調べることができる。下記例は、医薬組成物に関する。
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留水３リットルに、式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを溶かした溶液を、２Ｎ塩酸を使ってｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過して、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封入する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含む。
例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇとの混合物を溶かして、鋳型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分２０ｍｇを含む。
【００３７】
例Ｃ：溶液
溶液を、二回蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉの活性成分１ｇ、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルにし、照射により滅菌する。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、滅菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【００３８】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、じゃがいもデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、通常の方法で打錠して錠剤を得る。
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅと同様に打錠し、続いてショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングを用いて、通常の方法でコートする。
【国際調査報告】
2007506677.tif 000027
2007506677.tif 000028
2007506677.tif 000029
2007506677.tif 000030
2007506677.tif 000031
2007506677.tif 000032