(57)【要約】
2007506716.tif 000128  本発明は、式（Ｉ）（式中、各可変基は、本明細書に定義される意味のいずれかを有する）のキナゾリン誘導体、その製造の方法、それらを含有する医薬組成物、そしてｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療に抗増殖剤として使用のための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
2007506716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007506716.tif 000120
｛式中：
Ｒ２がキナゾリン環の６位に存在しそして置換ピロリジニルオキシ基はキナゾリン環の７位に存在するか、あるいはＲ２がキナゾリン環の７位に存在しそして置換ピロリジニルオキシ基はキナゾリン環の６位に存在する；
Ａはフェニル又はピリジルであり；
各Ｒ１は環Ａ中の環炭素原子上の置換基であり、そしてハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａは水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲｂは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル及び（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂ内のいずれのアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びシクロアルキル基も、随意に、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択される１、２又は３の置換基により置換されている、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される追加の環ヘテロ原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂがそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１、２又は３の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基［−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ］を形成することができ；
ｍは０、１、２又は３であり；
各Ｒ２は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル及び式Ｒ７Ｏ−［式中Ｒ７は、随意に、ヒドロキシ及び式Ｒ８Ｏ−（式中Ｒ８は（１〜３Ｃ）アルキルである）の基から独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されている、（１〜６Ｃ）アルキルである］の基、から選択され；
Ｒ３は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、カルバモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１〜６Ｃ）アルキル、スルファモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１〜６Ｃ）アルキル及び（２〜６Ｃ）アルカノイル（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ３内のいずれの（１〜６Ｃ）アルキル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基も随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、シアノ、ニトロ、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ及びＮＲｃＲｄから選択される置換基、により置換されており（式中、Ｒｃは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｄは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、Ｒｃ又はＲｄ中のいずれの（１〜４Ｃ）アルキルも随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている、
又は、Ｒｃ及びＲｄはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される追加の環ヘテロ原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒｃ及びＲｄがそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基、により置換されており；
各Ｒ４は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、ハロゲノ、ヒドロキシル及びオキソから独立して選択され；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基、により置換されており；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここで、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている（１〜６Ｃ）アルキルである）、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれの（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは環内に存在する唯一のヘテロ原子として一つ又は二つの窒素原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ヒドロキシ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており；そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６により形成されたいずれの４、５又は６員のヘテロ環式環も随意に、いずれの利用可能な環窒素上で、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）｝；
のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ５が水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６が水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基、により置換されており；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒の（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３の置換基により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルである）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは環内に存在する唯一のヘテロ原子として一つ又は二つの窒素原子を含み、そしてそれは、利用可能な環炭素原子上で、カルバモイル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている、
請求項１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ５が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルであり、そしてＲ６が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合Ｒ６は置換−メチル、置換−エチル、置換−プロピル、置換−イソプロピル、置換−イソブチル（ここにおいて、置換されている基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒のメトキシカルボニル基又はヒドロキシ基と一緒のエトキシカルボニル基から独立して選択される１又は２の置換基により置換されている）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニルから選択される炭素連結ヘテロシクリル基、
ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルから選択されるヘテロアリール基、
アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチルから選択される（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル基（ここにおいてヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素連結されている）、
ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択されるヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基、から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
又は、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、カルバモイル又は（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシにより置換されているアゼチジン−１−イル環を形成する、
請求項１又は請求項２に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ５が水素、メチル又はエチルであり、そしてＲ６が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロプ−２−イニル、ブト−３−イニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上で、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−メチル、置換−エチル、置換−プロピル、置換−イソプロピル、置換−イソブチル（ここにおいて、置換されている基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒のメトキシカルボニル基から独立して選択される１又は２の置換基により置換されている）、メトキシ、エトキシ、
アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルから選択される炭素連結ヘテロシクリル基、
ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルから選択されるヘテロアリール基、
アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）メチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチルから選択される（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル基（ここにおいてヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素連結されている）、
ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択されるヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基、から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
又は、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、カルバモイル基により置換されているアゼチジン−１−イル環を形成する、
請求項１から３のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ５が水素又はメチルであり、そしてＲ６が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブト−３−イニル、メトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、メトキシメチル、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、カルバモイルメチル、２−（アセチル）エチル、シアノメチル、２−（シアノ）エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシル）−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、チエン−３イル、モルホリノ、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び３−オキソテトラヒドロフラン−４−イルから選択され、
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ基を形成し；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６はメトキシ、カルバモイルメチル、２−（ヒドロキシ）−１−（メトキシカルボニル）エチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、３−オキソテトラヒドロフラン−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、チエン−３−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（イミダゾール−４−イル）エチル及び５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルから選択され、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、カルバモイル基により２位が置換されているアゼチジニル環を形成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ５が水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６が水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な窒素原子上で、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）、
請求項１又は請求項２に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項７】
ｍが０、１、２又は３であり、そしてＲ１が、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、  Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａ及びＲｂは前に定義した通りである）；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成することができる、
請求項１から６のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項８】
ｍが０、１又は２であり、そしてＲ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、メチルチオ、イソブチルチオ、スルファモイル及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａは水素又はメチルであり、そしてＲｂは水素、メチル、エチル、イソブチル、フラニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂ内のいずれのアルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリールは、随意に、ヒドロキシ及びメトキシから選択される１又は２の置換基により置換されている；
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル又はモルホリノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル及びアセチルから選択される置換基により置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない））；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に、ヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成することができる、
請求項７に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項９】
ｍが２であり、そしてＲ１が環Ａの２及び３位に位置しており、そしてＲ１がフルオロ及びクロロから独立して選択される、請求項７又は請求項８に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
環Ａがフェニル又はピリド−３−イルである、請求項１から９のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
環Ａがフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素、（１〜６Ｃ）アルキル及び式Ｒ７Ｏ−［式中Ｒ７は、随意に、ヒドロキシ及び式Ｒ８Ｏ−（式中Ｒ８は（１〜３Ｃ）アルキルである）の基から独立して選択される１又は２の置換基により置換されている、（１〜６Ｃ）アルキルである］の基から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ２が水素、メチル、エチル及び式Ｒ７Ｏ−（式中、Ｒ７はメチル又はエチルである）の基から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ２がメトキシである、請求項１から１３のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ２が水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ｒ２がキナゾリン環の６位に存在し、そして置換−ピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の７位に存在する、請求項１から１５のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
Ｒ２がキナゾリン環の７位に存在し、そして置換−ピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に存在する、請求項１から１５のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１８】
Ｒ３が水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルから選択され；
そしてＲ３内のいずれの（１〜６Ｃ）アルキル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基も随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、シアノ、ニトロ、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ及びＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｄは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである）から選択される置換基により置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１９】
Ｒ３がメチルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２０】
ｎが０、１又は２であり、そしてＲ４が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル及びオキソから独立して選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２１】
ｎが０である、請求項１から２０のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２２】
−ＣＯＮＲ５Ｒ６基がピロリジン環の２位に存在する、請求項１から２１のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２３】
置換−キナゾリニルオキシ基がピロリジン環の３位に存在する、請求項１から２２のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２４】
構造副式Ａ２
【化２】
2007506716.tif 000121
［式中：
ｍは２でありそしてＲ１は２−フルオロ及び３−クロロであり；
Ｒ２はメトキシであり；
Ｒ３はメチルであり；
ｎは０であり；
そしてＲ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒の（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３の置換基により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルである）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは環中に存在する唯一のヘテロ原子として一つ又は二つの窒素原子を含み、そしてそれは、利用可能な炭素原子上で、カルバモイル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている］；
を有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２５】
Ｒ６が、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）、
請求項２４に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２６】
下記のものの一つまたはそれより多くから選択されるキナゾリン誘導体：
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［２−（アミノスルホニル）−５−クロロフェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛７−メトキシ−４−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−｛［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチルメチル−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ―メトキシ−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド；及び
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−フリルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−３−チエニル−Ｄ−プロリンアミド；及び
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
メチル（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリル−Ｌ−セリナート；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリルグリシンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−アリル−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（２−フリル）エチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
６−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルプロピル］−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−Ｎ，１−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イル−Ｌ−プロリンアミド；
１−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−キナゾリニル］オキシ］−１−メチル−２−ピロリジニル］カルボニル］−３−ピロリン；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−シアノエチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
（３Ｓ）−１−［（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリル］ピロリジン−３−オール；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
６−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−メチルピロリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
１−［（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリル］ピペリジン−４−オール；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシ−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
及びその薬学的に許容できる塩。
【請求項２７】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩。
【請求項２８】
薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に、請求項１から２５のいずれか一項に定義される、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩又はプロドラッグ形を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２９】
医薬として使用のための、請求項１から２５のいずれか一項に定義される、式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその薬学的に許容できる塩又はプロドラッグ形。
【請求項３０】
温血動物において抗増殖効果の産生に使用するための医薬の製造における、請求項１から２５のいずれか一項に定義される、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩又はプロドラッグ形の使用。
【請求項３１】
抗増殖効果を生じる治療の必要な温血動物において抗増殖効果を産生する方法であって、前記動物へ請求項１から２５のいずれか一項に定義される、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩又はプロドラッグ形を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３２】
請求項１に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体の製造方法であって、
方法（ａ）  式ＩＩ：
【化３】
2007506716.tif 000122
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ及びｎは、いずれの官能基も必要に応じ保護されることを除き、請求項１に定義される意味のいずれかを有する）の化合物を、好適な塩基の存在下、式ＩＩＩ：
【化４】
2007506716.tif 000123
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｐは、いずれの官能基も必要に応じ保護されることを除き、請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｌｇは、置換可能基である）の化合物と反応させ、
そしてその後、存在する総ての保護基を除去する；
方法（ｂ）  いずれの官能基も必要に応じ保護されることを除き、請求項１に定義される、式Ｉの別のキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の置換基を修飾し又は置換基を導入し、
そしてその後、存在する総ての保護基を除去する；
方法（ｃ）  請求項１に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩からの保護基の除去；
方法（ｄ）  上記方法（ａ）に関して定義される式ＩＩの化合物と、ＬｇがＯＨであること以外は上記方法（ａ）に関して定義される式ＩＩＩの化合物を光延（Mitsunobu）条件下で反応させ、そしてその後、存在する総ての保護基を慣用の手段により除去する；
方法（ｅ）  Ｒ４がヒドロキシ基である、請求項１に定義される式Ｉの化合物の製造では、Ｒ４が（１〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の切断による；
方法（ｆ）  Ｒ４が（１〜４Ｃ）アルコキシである、請求項１に定義される式Ｉの化合物の製造では、式ＩＶ：
【化５】
2007506716.tif 000124
の化合物と式（１〜４Ｃ）アルキル−Ｌｇ（式中、Ｌｇは置換可能基である）の化合物を、塩基の存在下で反応させ、
そしてその後、存在する総ての保護基を慣用の手段により除去する；
方法（ｇ）：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ６が、（１〜６Ｃ）アルコキシ若しくは置換（１〜６Ｃ）アルコキシ基又は（１〜６Ｃ）アルキルアミノ基若しくは置換（１〜６Ｃ）アルキルアミノ基を有する請求項１に定義される式Ｉの化合物の製造では、前記方法は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ６がヒドロキシ基、又は一級若しくは二級アミノ基を適宜有する式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化を含んでなる；
方法（ｈ）  式（Ｖ）
【化６】
2007506716.tif 000125
の化合物またはその反応性誘導体と、式ＨＮＲ５Ｒ６の化合物又はその好適な塩を、塩基の存在下そして不活性溶媒中で反応させる；
方法（ｉ）  式ＶＩ：
【化７】
2007506716.tif 000126
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｐは、必要に応じ、いずれの官能基も保護されていることを除いて、請求項１に定義されるいずれかの意味を有しており、そしてＬｇは上記方法（ａ）に関して定義される置換可能基である）の化合物と式ＶＩＩ：
【化８】
2007506716.tif 000127
（式中、Ｒ１及びｍは、必要に応じ、いずれの官能基も保護されていることを除いて、請求項１に定義される意味のいずれかを有している）のアニリンを、好適な酸の存在下で反応させる；
方法（ｊ）  対応するカルボキシ化合物（ここにおいて、必要に応じ、いずれの官能基も保護されている）と一級若しくは二級アミン、又はＮＨ基を有するヘテロシクリル基を反応させることにより基−ＣＯＮ（Ｒ５）Ｒ６を形成させ；
そしてその後、存在する総ての保護基を慣用の手段により除去する：
の方法の一つから選択される、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、それ故にヒト又は動物身体の治療の方法に有用である、特定の新規キナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩に関する。本発明はまた、前記キナゾリン誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び、治療上の方法における、例えば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用するための医薬品の製造におけるその使用に関する。
【０００２】
細胞増殖の異常な調節より生じる乾癬及び癌のような疾患への今日の治療計画の多くは、ＤＮＡ合成と細胞増殖を阻害する化合物を利用する。今日まで、そのような治療に使用される化合物は、細胞に対して概して有毒であるが、腫瘍細胞のような急速に分裂する細胞に対するその増強された効果は、有益であり得る。これら細胞傷害性の抗腫瘍剤に代わるアプローチ、例えば、細胞シグナル伝達経路の選択阻害剤が現在開発されている。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して増強された作用選択性を示す潜在能力を有する可能性があるので、望まれない副作用を保有する療法の確率を低下させる可能性がある。
【０００３】
真核細胞は、生物内の細胞間の情報伝達を可能にする多くの多様な細胞外シグナルへ絶えず応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス、及び運動性を含む、細胞中の多種多様な物理的応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子、並びにパラ分泌及び内分泌因子を含む、多種多様な可溶性因子の形態をとる。特定の膜貫通受容体へ結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路へ統合し、故に、形質膜を通してこのシグナルを伝達し、個々の細胞がその細胞外シグナルへ応答することを可能にする。これらシグナル伝達プロセスの多くは、これらの多様な細胞応答の推進に関与するタンパク質のリン酸化の可逆プロセスを利用する。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによりコードされるすべてのタンパク質の約１／３の調節の原因となる特定のキナーゼ及びホスファターゼにより調節される。リン酸化がシグナル伝達プロセスにおいてかくも重要な調節機序であるので、これら細胞内経路における逸脱が異常な細胞増殖及び分化をもたらして、細胞の形質転換を促進することは、驚くことではない（Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465 に概説されている）。
【０００４】
いくつかのこれらチロシンキナーゼは、構成的に活性な形態へ突然変異し、及び／又は過剰発現されるとき、多様なヒト細胞の形質転換をもたらす。これらのキナーゼの突然変異及び過剰発現型は、ヒト腫瘍に高い比率で存在する（Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248 に概説されている）。チロシンキナーゼは、多様な組織の増殖及び分化において根本的な役割を担うので、新規な抗癌療法の開発においてこれらの酵素に多くの注目が集中されてきた。この酵素のファミリーは、２つの群−受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼ（例えば、各々ＥＧＦ受容体及びＳＲＣファミリー）へ分けられる。ヒトゲノムプロジェクトを含む数多くの研究の成果より、ヒトゲノムにおいて約９０のチロシンキナーゼが同定され、このうち５８が受容体タイプであり、３２が非受容体タイプである。これらは、２０の受容体チロシンキナーゼと１０の非受容体チロシンキナーゼのサブファミリーへ細分化することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を始動させる細胞増殖シグナルの伝達に特に重要である。これらの大きな糖タンパク質は、細胞の形質膜を貫通し、その特定リガンド（ＥＧＦ受容体の表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような）への細胞外結合ドメインを保有する。リガンドの結合は、この受容体の細胞内部分によりコードされる、受容体のキナーゼ酵素活性の活性化をもたらす。この活性が標的タンパク質中の重要なチロシンアミノ酸をリン酸化し、細胞の形質膜を越える増殖シグナルの伝達をもたらす。
【０００６】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、及びｅｒｂＢ４が含まれる、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存を推進することにしばしば関与することが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説されている）。このことが達成され得る１つの機序は、一般的には遺伝子増幅の結果として、この受容体がタンパク質レベルで過剰に発現することによる。このことは、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 、及びSalomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183 に概説されている）、腺癌（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）並びに他の肺癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603 ）を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、直腸癌、結腸癌、又は胃癌のような胃腸癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頚部癌（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）、又は膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）のような、多くの一般的なヒト癌において観察されてきた（Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25 に概説されている）。より多くのヒト腫瘍組織について受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現が検査されるにつれて、その広範な広がりと重要性が将来さらに理解されると期待される。
【０００７】
一つまたはそれより多くのこれら受容体の誤調節の結果として、多くの腫瘍が臨床的により攻撃的になり、患者のより不良な予後に相関すると広く信じられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。これらの臨床知見に加え、豊富な前臨床情報は、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが細胞の形質転換に関与することを示唆する。これには、多くの腫瘍細胞系が一つまたはそれより多くのｅｒｂＢ受容体を過剰発現すること、及びＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２が非腫瘍細胞へトランスフェクトされた場合にこれらの細胞を形質転換する能力を有することが含まれる。この腫瘍形成ポテンシャルは、ｅｒｂＢ２を過剰発現するトランスジェニックマウスが乳腺において腫瘍を自然発症することでさらに確証されている。このことに加え、いくつかの前臨床試験により、低分子阻害剤、優性ネガティブ又は阻害抗体により一つまたはそれより多くのｅｒｂＢ活性をノックアウトすることによって抗増殖効果を引き起こし得ることが証明された（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550 に概説されている）。このように、これら受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択阻害剤として有用であるはずと認識されている（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。この前臨床データに加えて、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２に対する阻害抗体（それぞれ、ｃ−２２５とトラスツマブ）は、選択された固形腫瘍の治療に臨床で有益であることが証明された（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565 に概説されている）。
【０００８】
ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼのメンバーの増幅及び／又は活性は、乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73）、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549）のようないくつかの非悪性腫瘍性増殖障害でも検出され、ある役割をそこで担うことが示唆されてきた。故に、ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、これらや他の過剰細胞増殖の非悪性腫瘍障害の治療に有用であることが期待される。
【０００９】
ヨーロッパ特許出願、ＥＰ５６６２２６は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、特定の４−アニリノキナゾリンを開示する。
国際特許出願ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３８９９４は、アニリノ置換基を４位に、置換基を６及び／又は７位に有する特定のキナゾリン誘導体が受容体チロシンキナーゼ阻害活性を保有することを開示する。
【００１０】
ヨーロッパ特許出願、ＥＰ８３７０６３は、アリール又はヘテロアリール基をキナゾリン環の６又は７位に有する部分を有する、アリール置換４−アミノキナゾリン誘導体を開示する。この化合物は、過剰増殖障害を治療するのに有用であると述べられている。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ９７／３００３５及びＷＯ９８／１３３５４は、７位で置換された特定の４−アニリノキナゾリンが血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示する。
【００１２】
ＷＯ００／５５１４１は、６及び／又は７位の置換基がエステル連結部分（ＲＯ−ＣＯ）を有することで特徴付けられる、６，７−置換４−アニリノキナゾリン化合物を開示する。
【００１３】
ＷＯ００／５６７２０は、癌又はアレルギー反応の治療用の６，７−ジアルコキシ−４−アニリノキナゾリン化合物を開示する。
ＷＯ０２／４１８８２は、置換ピロリジル−アルコキシ又はピペリジニル−アルコキシ基により６及び／又は７位で置換された４−アニリノキナゾリン化合物を開示する。
【００１４】
今回我々は、驚くべきことに、特定のピロリジニルオキシキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を保有し、そして一般に良好な物理学的特性、例えば、良好な溶解性を有することを見出した。
【００１５】
本発明で開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する効果によるだけで薬理活性を保有すると示唆するつもりはなく、本化合物は、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与する、一つまたはそれより多くのｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。特に、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果を提供すると考えられている。
【００１６】
一般に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーに対して、例えば、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼの阻害により強力な阻害活性を保有するが、一方で他のキナーゼに対してはさほど強力な阻害作用を保有しない。さらに、本発明のいくつかの化合物は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対するよりも、ＥＧＦＲに対して実質的により優れた効力を保有する。本発明にはまた、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼのすべて又は組合せに対して活性があるので、これらの受容体チロシンキナーゼの１以上により仲介される状態の治療法を潜在的に提供する化合物も含まれる。
【００１７】
一般に、本発明の化合物は、高い抗増殖活性を保持する一方で、生理学的液体における高い溶解性のような好ましい物理特性を示す。さらに、本発明による化合物の多くは、ｈＥＲＧアッセイにおいて不活性であるか、又はごく弱く活性である。
【００１８】
本発明の第一の側面によれば、式Ｉ：
【００１９】
【化１】
2007506716.tif 000003
【００２０】
｛式中：
Ｒ２がキナゾリン環の６位に存在しそして置換ピロリジニルオキシ基はキナゾリン環の７位に存在するか、あるいはＲ２がキナゾリン環の７位に存在しそして置換ピロリジニルオキシ基はキナゾリン環の６位に存在する；
Ａはフェニル又はピリジルであり；
各Ｒ１は環Ａ中の環炭素原子上の置換基であり、そしてハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａは水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲｂは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル及び（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂ内のいずれのアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びシクロアルキル基も、随意に、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択される１、２又は３の置換基により置換されている、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される追加の環ヘテロ原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂがそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１、２又は３の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基［−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ］を形成することができ；
ｍは０、１、２又は３であり；
各Ｒ２は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル及び式Ｒ７Ｏ−［式中Ｒ７は、随意に、ヒドロキシ及び式Ｒ８Ｏ−（式中Ｒ８は（１〜３Ｃ）アルキルである）の基から独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されている、（１〜６Ｃ）アルキルである］の基、から選択され；
Ｒ３は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、カルバモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１〜６Ｃ）アルキル、スルファモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１〜６Ｃ）アルキル及び（２〜６Ｃ）アルカノイル（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ３内のいずれの（１〜６Ｃ）アルキル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基も随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、シアノ、ニトロ、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ及びＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されており（式中、Ｒｃは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｄは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、Ｒｃ又はＲｄ中のいずれの（１〜４Ｃ）アルキルも随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている、
又は、Ｒｃ及びＲｄはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される追加の環ヘテロ原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、そしてここにおいて、Ｒｃ及びＲｄがそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基、により置換されており；
各Ｒ４は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、ハロゲノ、ヒドロキシル及びオキソから独立して選択され；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基、により置換されており；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここで、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている（１〜６Ｃ）アルキルである）、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれの（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）；又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは環内に存在する唯一のヘテロ原子として一つ又は二つの窒素原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ヒドロキシ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６により形成されたいずれの４、５又は６員のヘテロ環式環も随意に、いずれの利用可能な環窒素上で、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）｝のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２１】
上に与えられた可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）の定義は、下記表Ａの化合物のクラスを定義することを目的として、定義「Ｉ」と称されるであろう。
本発明の第二の側面によれば、式（Ｉ）：
【００２２】
【化２】
2007506716.tif 000004
【００２３】
｛式中：
Ｒ２がキナゾリン環の６位に存在しそして置換ピロリジニルオキシ基はキナゾリン環の７位に存在するか、あるいはＲ２がキナゾリン環の７位に存在しそして置換ピロリジニルオキシ基はキナゾリン環の６位に存在する；
Ａはフェニル又はピリジルであり；
各Ｒ１は環Ａ中の環炭素原子上の置換基であり、そしてハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａは水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲｂは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル及び（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂ内のいずれのアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びシクロアルキル基も、随意に、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択される１、２又は３の置換基により置換されている、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される追加の環ヘテロ原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂがそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１、２又は３の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基［−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ］を形成することができ；
ｍは０、１、２又は３であり；
各Ｒ２は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル及び式Ｒ７Ｏ−［式中Ｒ７は、随意に、ヒドロキシ及び式Ｒ８Ｏ−（式中Ｒ８は（１〜３Ｃ）アルキルである）の基から独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されている、（１〜６Ｃ）アルキルである］の基、から選択され；
Ｒ３は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、カルバモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１〜６Ｃ）アルキル、スルファモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１〜６Ｃ）アルキル及び（２〜６Ｃ）アルカノイル（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
そしてここにおいて、Ｒ３内のいずれの（１〜６Ｃ）アルキル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基も随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、シアノ、ニトロ、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ及びＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されており（式中、Ｒｃは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｄは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、Ｒｃ又はＲｄ中のいずれの（１〜４Ｃ）アルキルも随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基により置換されている、
又は、Ｒｃ及びＲｄはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される追加の環ヘテロ原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、そしてここにおいて、Ｒｃ及びＲｄがそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基により置換されている；
各Ｒ４は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、ハロゲノ、ヒドロキシル及びオキソから独立して選択され；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒の（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３の置換基により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルである）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）；又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは環内に存在する唯一のヘテロ原子として一つ又は二つの窒素原子を含み、そしてそれは、利用可能な環炭素原子上で、カルバモイル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている｝のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２４】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基と、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような（３〜７Ｃ）シクロアルキル基の両方が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定され、「シクロペンチル」のような個別のシクロアルキル基への言及はその５員環だけに特定される。同様の慣例が他の一般用語に適用され、例えば（１〜６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ及びシクロペンチルオキシが含まれ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ及びシクロヘキシルアミノが含まれ、そしてジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
【００２５】
上に定義された式Ｉの特定の化合物範囲では、１つ又はそれより多くの不斉置換炭素及び／又は硫黄原子のために光学活性形又はラセミ形で存在することができ、それ故に、鏡像異性的に純粋なもの、ジアステレオマーの混合物、又はラセミ化合物として存在することができる、あるいは単離することができることを理解されたい。本発明は、その定義において、上記の活性を有する式（Ｉ）の化合物の、いずれのラセミ形、光学活性形、鏡像異性的に純粋な形、ジアステレオマーの混合物、立体異性形、又はそれらの混合物を含んでいる。光学活性形の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成によるか、又はラセミ形の分割により行うことができる。同様に、上記の活性は、本明細書の以下に述べる標準実験技術を使用して評価することができる。
【００２６】
本発明は、抗増殖活性を有する式Ｉの化合物のすべての互変異性形に関する。
また、式Ｉの特定の化合物は、例えば水和形のような、溶媒和形ならびに非溶媒和形で存在することができることを理解されたい。本発明には、抗増殖活性を有するすべてのそうした溶媒和形が含まれると理解されたい。
【００２７】
また、式Ｉのある化合物が多形を示す場合があること、そして本発明には、抗増殖活性を有するすべてのそうした形が含まれることも理解されたい。
上記に述べた一般基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
【００２８】
（３〜７Ｃ）シクロアルキルに適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。
【００２９】
ヘテロシクリル基は、非芳香族で飽和（即ち、最高の飽和度）又は一部飽和（即ち、いくらかの、完全ではない不飽和度を保持する環系）の３から７員の単環式環であり、酸素、窒素及び硫黄から選択される３つまでのヘテロ原子を有し（しかし、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓのいずれの結合も含有していない）、そして環炭素原子又は環窒素原子（但し、環はそれにより四級化されない）により連結されている。ヘテロシクリルに適した意義には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニルが含まれ、より特定すると、例えば、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、３−ピロリン−３−イル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパニル、又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルが含まれる。ヘテロシクリル基内の窒素又は硫黄原子は、酸化されて対応するＮ又はＳオキシドを与えることができる、例えば、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、又は１−オキソテトラヒドロチオピラニル。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有するこうした基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペラジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００３０】
ヘテロシクリルの特別な意義には、例えば、１の環窒素又は硫黄ヘテロ原子そして随意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を有する、非芳香族で飽和又は一部飽和の３から７員の単環式ヘテロシクリル環が含まれる。こうした環の例には、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル又はチオモルホリニルが含まれる。
【００３１】
ヘテロシクリルのさらなる特別の意義には、例えば、モルホリノ又は、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、特にピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノのような、１窒素原子、そして随意に、窒素及び硫黄から選択される１ヘテロ原子を含んでいる４、５又は６員のヘテロシクリル環が含まれる。
【００３２】
炭素連結ヘテロシクリル基の例には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルが含まれる。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル−アルキル」は、アルキル部分を経て連結されているヘテロシクリル基を含んでなる置換基を指している。
炭素連結（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル基の例には、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−４−イルメチルが含まれる。
【００３４】
Ｒａ及びＲｂ、又はＲｃ及びＲｄ、又はＲ５及びＲ６が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成する場合、該環は、１窒素原子、そして随意に、酸素、硫黄及び窒素から選択される１ヘテロ原子を含んでいる飽和又は一部飽和の非芳香族ヘテロシクリル環であり、そしてここにおいて、そのように形成された環は、環が結合されている基へ環窒素を経て連結されている。Ｒａ及びＲｂ、又はＲｃ及びＲｄ、又はＲ５及びＲ６が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成する場合に適した意義には、例えば、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びモルホリノが含まれる。
【００３５】
ヘテロアリール環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含んでいる、単環式、５又は６員のアリール環である。ヘテロアリール環の例には、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【００３６】
ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基の例には、ピラゾール−５−イルメチル、チエン−３−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリミジン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチル、ピラゾール−５−イルメチル、２−（ピラゾール−５−イル）エチル、２−（チエン−３−イル）エチル、２−（イソオキサゾール−３−イル）エチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（イミダゾール−２−イル）エチル、２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリミジン−３−イル）エチル、２−（フラン−２−イル）エチル、２−（ピラゾール−５−イル）エチルが含まれる。
【００３７】
本明細書の上記又は下記に定義された、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のいずれにも、又はそれら内の多様な基に適した意義には：
ハロゲノについては：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１〜６Ｃ）アルキルについては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル；
（１〜４Ｃ）アルキルについては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
（１〜６Ｃ）アルコキシについては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（２〜８Ｃ）アルケニルについては：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブト−２−エニル；
（２〜８Ｃ）アルキニルについては：エチニル、２−プロピニル及びブト−２−イニル；
（２〜６Ｃ）アルケニルオキシについては：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２〜６Ｃ）アルキニルオキシについては：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１〜６Ｃ）アルキルチオについてはついては：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニルについては：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルについては：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルについては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（２〜６Ｃ）アルカノイルについては：アセチル、プロピオニル及びイソブチリル；
（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシについては：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノについては：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノに：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキルについては；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルコキシについては；ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシ；
（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；
カルバモイル（１〜６Ｃ）アルキルについては：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル及び３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル；
スルファモイル（１〜６Ｃ）アルキルについては：スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチル及び３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルスルファモイルメチル、Ｎ−エチルスルファモイルメチル、Ｎ−プロピルスルファモイルメチル、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル及び３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）エチル及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル；
（２〜６Ｃ）アルカノイル（１〜６Ｃ）アルキルについては：アセチルメチル、プロピオニルメチル、２−アセチルエチル及び２−プロピオニルエチル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイドについては：Ｎ−メチルウレイド、Ｎ−エチルウレイド及びＮ−プロピルウレイド；
Ｎ，Ｎ−［ジ（１〜６Ｃ）］アルキルウレイドについては：Ｎ，Ｎ−（ジメチル）ウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルウレイド及びＮ−メチル−Ｎ−プロピルウレイド；
（３−７Ｃ）シクロアルキルについては；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル；そして
（３−７Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキルについては：シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチル、が含まれる。
【００３８】
Ｒ１中の−ＣＯＮＲａＲｂに適した基の例は：カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル及びＮ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル；Ｎ−シクロヘキシリル−Ｎ−メチルカルバモイル；Ｎ−（２−メトキシテイル）−Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルカルボニルである。
【００３９】
Ｒ１中の−ＳＯ２ＮＲａＲｂに適した基の例は：スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル及びＮ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−シクロペンチルスルファモイル；Ｎ−シクロヘキシリル−Ｎ−メチルスルファモイル；Ｎ−（２−メトキシテイル）−Ｎ−メチルスルファモイル、２−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル、モルホリノスルホニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルスルホニルである。
【００４０】
Ｒ１中のＮＲａＲｂに適した基の例には、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロペンチルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ―［２−（ヒドロキシエチル）］アミノ、Ｎ−［２−（ヒドロキシエチル）］−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（フラン−２−イル）アミノ、Ｎ−（フラン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ及びピペラジノ環が含まれる。
【００４１】
環Ａ上の２つのＲ１基により形成された置換基として存在することができる、又はＲａ及びＲｂ又はＲ５及びＲ６が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって形成された環上の置換基として存在することができる、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基に適した意義は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ又はエチレンジオキシであり、そしてこれらの酸素原子は、隣接した環の位置を占める。環Ａ上の２つのＲ１基により形成された置換基として存在することができる、又はＲａ及びＲｂ又はＲ５及びＲ６が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって形成された環上の置換基として存在することができる、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基の特別の意義はメチレンジオキシである。
【００４２】
Ｒ１が、例えば、アミノにより置換された基（１〜６Ｃ）アルキルで、例えば、２−アミノエチル基を与える場合、環Ａへ結合されているのはその（１〜６Ｃ）アルキル基であることを理解されたい。同様の慣例が本明細書で定義された他の基に適用される。
【００４３】
本明細書において（１〜４Ｃ）アルキル基へ言及がなされる場合、こうした基は、４までの炭素原子を含有するアルキル基を意味すると理解されたい。当業者は、こうした基の代表例が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような、４までの炭素原子を含有する（１〜６Ｃ）アルキルの下に上記で列挙されたものであることを理解されよう。同様に、（１〜３Ｃ）アルキル基への言及は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルのような３までの炭素原子を含有するアルキル基を意味する。同様の慣例が、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルのような上記に列挙される他の基に適用される。
【００４４】
式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容できる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００４５】
本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩が含まれ、ここで、特に記載しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、ｍ及びｎの各々は、上記又は下記に列挙されたパラグラフに定義される意味のいずれかを有する：
１．ｍ及びＲ１の定義
（ａ）  ｍは０、１、２又は３であり、そしてＲ１は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａ及びＲｂは前に定義した通りである）；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成することができる。
【００４６】
（ｂ）  ｍは０、１、２又は３であり、そしてＲ１は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａは水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲｂは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリールから選択され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂ内のいずれのアルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリールも、随意に、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１又は２の置換基により置換されている、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される追加の環ヘテロ原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂがそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ヒドロキシル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に、ヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成することができる。
【００４７】
（ｃ）  ｍは０、１、２又は３であり、そしてＲ１は、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａは水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲｂは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリールから選択され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂ内のいずれのアルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリールも、随意に、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１又は２の置換基により置換されている、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びモルホリノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に、ヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成することができる。
【００４８】
（ｄ）  ｍは０、１又は２であり、そしてＲ１は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ヒドロキシル、メチルチオ、イソブチルチオ、スルファモイル及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａは水素又はメチルであり、そしてＲｂは水素、メチル、エチル、イソブチル、フラニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂ内のいずれのアルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリールも、随意に、ヒドロキシ及びメトキシから選択される１又は２の置換基により置換されている、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル又はモルホリノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル及びアセチルから選択される置換基により置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に、ヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成することができる。
【００４９】
（ｅ）  ｍは０、１又は２であり、そしてＲ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、メチルチオ、イソブチルチオ、スルファモイル及び式−ＣＯＮＲａＲｂの基から独立して選択され（式中、Ｒａは水素又はメチルであり、そしてＲｂは水素、メチル、エチル、イソブチル、フラニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂ内のいずれのアルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリールも、随意に、ヒドロキシ及びメトキシから選択される１又は２の置換基により置換されている、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル又はモルホリノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル及びアセチルから選択される置換基により置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と一緒になってピロール環を形成することができ、ここにおいてピロール環は随意に、ヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
又は、２つのＲ１基が隣接する炭素原子へ結合されている場合、それらは一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成することができる。
【００５０】
（ｆ）  ｍは２であり、そしてＲ１は、環Ａの２及び３位に位置しており、そしてフルオロ及びクロロから独立して選択される。
（ｇ）  ｍは２であり、そしてＲ１は２−フルオロ及び３−クロロである。
【００５１】
２．Ａの定義
（ａ）  Ａはフェニル又はピリド−３−イルである。
（ｂ）  Ａはフェニルである。
【００５２】
３．Ｒ２の定義
（ａ）  Ｒ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル及び式Ｒ７Ｏ−［式中Ｒ７は、随意に、ヒドロキシ及び式Ｒ８Ｏ−（式中Ｒ８は（１〜３Ｃ）アルキルである）の基から独立して選択される１又は２の置換基により置換されている、（１〜６Ｃ）アルキルである］の基、から選択される。
（ｂ）  Ｒ２は水素、メチル、エチル及び式Ｒ７Ｏ−（式中、Ｒ７はメチル又はエチルである）の基から選択される。
（ｃ）  Ｒ２はメトキシである。
（ｄ）  Ｒ２は水素である。
【００５３】
４．キナゾリン環上のＲ２の位置
（ａ）  Ｒ２はキナゾリン環の６位であり、そして置換−ピロリジニルオキシ基はキナゾリン環の７位である。
（ｂ）  Ｒ２はキナゾリン環の７位であり、そして置換−ピロリジニルオキシ基はキナゾリン環の６位である。
【００５４】
５．Ｒ３の定義
（ａ）  Ｒ３は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルから選択され；
そしてＲ３内のいずれの（１〜６Ｃ）アルキル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基も随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、シアノ、ニトロ、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ及びＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｄは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである）から選択される置換基により置換されており；
（ｂ）  Ｒ３は水素、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（２〜６Ｃ）アルカノイルから選択され；
そしてＲ３内のいずれの（１〜６Ｃ）アルキル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基も随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、シアノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルコキシ及びＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、そしてＲｄは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである）から選択される置換基により置換されている。
【００５５】
（ｃ）  Ｒ３は水素、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択され；
そしてＲ３内のいずれの（１〜６Ｃ）アルキル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基も随意に、ＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは水素又はメチルであり、そしてＲｄは水素又はメチルである）から独立して選択される１つの置換基により置換されている。
（ｄ）  Ｒ３は水素又はメチルである。
（ｅ）  Ｒ３はメチルである。
【００５６】
６．ｎ及びＲ４の定義
（ａ）  ｎは０、１又は２であり、そしてＲ４は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル及びオキソから独立して選択される。
（ｂ）  ｎは０又は１であり、そしてＲ４は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル及びオキソから独立して選択される。
（ｃ）  ｎは０である。
【００５７】
７．ピロリジン環上の−ＣＯＮＲ５Ｒ６基の位置
（ａ）  −ＣＯＮＲ５Ｒ６基はピロリジン環の２位に存在する。
【００５８】
８．ピロリジン環上の置換−キナゾリニルオキシ基の位置
（ａ）  置換−キナゾリニルオキシ基はピロリジン環の３位又は４位に存在する。
（ｂ）  置換−キナゾリニルオキシ基はピロリジン環の３位に存在する。
【００５９】
９．Ｒ５およびＲ６の定義
（ａ）  Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換された（１〜６Ｃ）アルキルである）、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれの（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール、又は（３〜７）ヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）；又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは環内に存在する唯一のヘテロ原子として一つ又は二つの窒素原子を含み、そしてそれは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ヒドロキシ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている；
そしてここにおいて、Ｒ５およびＲ６により形成されたいずれの４、５又は６員のヘテロ環式環も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）。
【００６０】
（ｂ）  Ｒ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロペニル 、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−メチル、置換−エチル、置換−プロピル、置換−イソプロピル、置換−イソブチル（ここにおいて、置換されている基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、ジ−メチルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択された置換基、により置換されている）、ビニル、イソプロペニル 、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−���チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な炭素原子上で、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル又はエチルから選択される１又は２の置換基により置換されており、又は随意に、隣接する環炭素原子上でプロピレンジオキシ基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルから選択される置換基により置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）。
【００６１】
（ｃ）  Ｒ５は水素、メチル又はエチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロプ−２−イニル、ブト−３−イニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−メチル、置換−エチル、置換−プロピル、置換−イソプロピル、置換−イソブチル（ここにおいて、置換されている基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、ジメチルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択された置換基、により置換されている）、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロプ−２−イニル、ブト−３−イニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル又はアセチルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル又はエチルから選択される置換基により置換され、又は随意に、隣接する環炭素原子上でプロピレンジオキシ基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルから選択される置換基により置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）。
【００６２】
（ｄ）  Ｒ５は水素又はメチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブト−３−イニル、メトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、メトキシメチル、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、カルバモイルメチル、２−（アセチル）エチル、シアノメチル、２−（シアノ）エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシル）−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、チエン−３イル、モルホリノ、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び３−オキソテトラヒドロフラン−４−イルから選択され、
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ基を形成し；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６はビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブト−３−イニル、メトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、メトキシメチル、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、カルバモイルメチル、２−（アセチル）エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、シアノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（シアノ）エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシル）−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−（ヒドロキシ）−１−（メトキシカルボニル）エチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、チエン−３イル、モルホリノ、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル及び３−オキソテトラヒドロフラン−４−イルから選択され、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、カルバモイル基により２位が置換されているアゼチジン−１−イル環を形成する。
【００６３】
（ｅ）  Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている（３〜７）シクロアルキルである。
【００６４】
（ｆ）  Ｒ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、ここにおいて該シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基は、随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている。
【００６５】
（ｇ）  Ｒ５は水素、メチル又はエチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロプ−２−イニル、ブト−３−イニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、ここにおいて該シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基は、随意に、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている。
【００６６】
（ｈ）  Ｒ５は水素又はメチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブト−３−イニル、メトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、メトキシメチル、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、カルバモイルメチル、２−（アセチル）エチル、シアノメチル、２−（シアノ）エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシル）−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、チエン−３イル、モルホリノ、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び３−オキソテトラヒドロフラン−４−イルから選択され、
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ基を形成し；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、シクロヘキシル及び４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００６７】
（ｉ）  Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、（３〜７）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル基であり、ここにおいて（３〜７）シクロアルキル部分は、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている。
【００６８】
（ｊ）  Ｒ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロペニル 、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルから選択され、ここにおいて該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基は、随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている。
【００６９】
（ｋ）  Ｒ５は水素、メチル又はエチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロプ−２−イニル、ブト−３−イニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルから選択され、ここにおいて該シクロプロピル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルメチル基は、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている。
【００７０】
（ｌ）  Ｒ５は水素又はメチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブト−３−イニル、メトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、メトキシメチル、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、カルバモイルメチル、２−（アセチル）エチル、シアノメチル、２−（シアノ）エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシル）−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、チエン−３イル、モルホリノ、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び３−オキソテトラヒドロフラン−４−イルから選択され、
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ基を形成し；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６はシクロプロピルメチル又はシクロペンチルメチルである。
【００７１】
（ｍ）  Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒の（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３の置換基により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルである）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれの（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール、又は（３〜７）ヘテロシクリル基も、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）；又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは環内に存在する唯一のヘテロ原子として一つ又は二つの窒素原子を含み、そしてそれは、利用可能な炭素原子上で、カルバモイル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている。
【００７２】
（ｎ）  Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒の（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３の置換基により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルである）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール、又は（３〜７）ヘテロシクリル基も、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）；又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは環内に存在する唯一のヘテロ原子として一つ又は二つの窒素原子を含み、そしてそれは、利用可能な炭素原子上で、カルバモイル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている。
【００７３】
（ｏ）  Ｒ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロペニル 、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−メチル、置換−エチル、置換−プロピル、置換−イソプロピル、置換−イソブチル（ここにおいて、置換されている基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒のメトキシカルボニル基又はヒドロキシ基と一緒のエトキシカルボニル基から独立して選択される１又は２の置換基により置換されている）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニルから選択される炭素連結ヘテロシクリル基、
ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルから選択されるヘテロアリール基、
アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチルから選択される（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル基（ここにおいてヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素連結されている）、
ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択されるヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基、から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル環を形成し、それは随意に、利用可能な炭素原子上で、カルバモイル又は（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから選択される置換基により置換されている。
【００７４】
（ｐ）  Ｒ５は水素、メチル又はエチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロプ−２−イニル、ブト−３−イニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は置換−メチル、置換−エチル、置換−プロピル、置換−イソプロピル、置換−イソブチル（ここにおいて、置換されている基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒のメトキシカルボニル基から独立して選択される１又は２の置換基により置換されている）、メトキシ、エトキシ、
アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルから選択される炭素連結ヘテロシクリル基、
ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルから選択されるヘテロアリール基、
アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）メチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチルから選択される（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル基（ここにおいてヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素連結されている）、
ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択されるヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基、から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル環を形成し、それは利用可能な環炭素原子上で、カルバモイル基により置換されている。
【００７５】
（ｑ）  Ｒ５は水素又はメチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブト−３−イニル、メトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、メトキシメチル、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、カルバモイルメチル、２−（アセチル）エチル、シアノメチル、２−（シアノ）エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシル）−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、チエン−３イル、モルホリノ、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び３−オキソテトラヒドロフラン−４−イルから選択され、
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ基を形成し；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６はメトキシ、カルバモイルメチル、２−（ヒドロキシ）−１−（メトキシカルボニル）エチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、３−オキソテトラヒドロフラン−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、チエン−３−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（イミダゾール−４−イル）エチル及び５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルから選択され、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル環を形成し、それはカルバモイル基により２位が置換されている。
【００７６】
（ｒ）  Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（３〜７）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜３Ｃ）アルキル及びヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれの（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよびヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル及び（２〜４Ｃ）アルカノイルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイル基も、随意に、ハロゲノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシより選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も、（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）。
【００７７】
（ｓ）  Ｒ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロペニル 、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は：
アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニルから選択される炭素連結ヘテロシクリル基、
ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルから選択されるヘテロアリール基、
アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチルから選択される（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル基（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素連結されている）、
ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択されるヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基、から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）。
【００７８】
（ｔ）  Ｒ５は水素、メチル又はエチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロプ−２−イニル、ブト−３−イニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ５又はＲ６内のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も（いずれの利用可能な炭素原子上で）随意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ環を形成し、それは随意に、利用可能な環炭素原子上で、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びプロピレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されており、そして随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、メチル、エチル、アセチル及びプロピオニルから選択される置換基により置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
そしてここにおいて、Ｒ５及びＲ６がそれらに結合されている窒素原子と一緒に形成する環上に、置換基として存在するいずれのアルキル又はアルカノイル基も、随意に、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されている；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は：
アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルから選択される炭素連結ヘテロシクリル基；
ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルから選択されるヘテロアリール基；
アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）メチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチルから選択される（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル基（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素連結されている）；
ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択されるヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基、から選択され；
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）。
【００７９】
（ｕ）  Ｒ５は水素又はメチルであり、そしてＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、イソプロプ−２−エニル、アリル 、ブト−２−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブト−３−イニル、メトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、メトキシメチル、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、カルバモイルメチル、２−（アセチル）エチル、シアノメチル、２−（シアノ）エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシル）−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、チエン−３イル、モルホリノ、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び３−オキソテトラヒドロフラン−４−イルから選択され、
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ基を形成し；
もしピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されていて、ｍは２であり、そして置換基Ｒ１は両方ともハロゲノであり、環Ａの２位及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、３−オキソテトラヒドロフラン−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、チエン−３−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−２−イル）エチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（イミダゾール−４−イル）エチル及び５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルから選択される。
【００８０】
（ｖ）  Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒の（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３の置換基により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルである）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）；又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは環内に存在する唯一のヘテロ原子として一つ又は二つの窒素原子を含み、そしてそれは、利用可能な炭素原子上で、カルバモイル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている。
【００８１】
（ｗ）  Ｒ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルであり、そしてＲ６は置換−メチル、置換−エチル、置換−プロピル、置換−イソプロピル、置換−イソブチル（ここにおいて、置換されている基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒のメトキシカルボニル基又はヒドロキシ基と一緒のエトキシカルボニル基から独立して選択される１又は２の置換基により置換されている）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニルから選択される炭素連結ヘテロシクリル基、
ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルから選択されるヘテロアリール基、
アゼチジニルメチル、オキサゼパニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（オキサゼパニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、２−（ジヒドロピリジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（ジヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロピリミジニル）エチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロチエニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（テトラヒドロチオピラニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチルから選択される（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル基（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素連結されている）、
ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル、２−（イソチアゾリル）エチル及び２−（チアジアゾリル）エチルから選択されるヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基、から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル環を形成し、それは利用可能な環炭素原子上で、カルバモイル又は（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから選択される置換基により置換されている。
【００８２】
（ｘ）  Ｒ５は水素、メチル又はエチルであり、そしてＲ６は置換−メチル、置換−エチル、置換−プロピル、置換−イソプロピル、置換−イソブチル（ここにおいて、置換されている基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒のメトキシカルボニル基から独立して選択される１又は２の置換基により置換されている）、メトキシ、エトキシ、
アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルから選択される炭素連結ヘテロシクリル基、
ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルから選択されるヘテロアリール基、
アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、チオモルホリニルメチル、２−（アゼチジニル）エチル、２−（ピロリニル）エチル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）メチル、２−（テトラヒドロピリジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチルから選択される（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル基（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素連結されている）、
ピラゾリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チエニル）エチル、２−（オキサゾリル）エチル、２−（イソオキサゾリル）エチル、２−（イミダゾリル）エチル、２−（ピリジニル）エチル、２−（ピリダジニル）エチル、２−（ピラジニル）エチル、２−（ピリミジル）エチル、２−（フラニル）エチル、２−（ピラゾリル）エチル、２−（チアゾリル）エチル及び２−（イソチアゾリル）エチルから選択されるヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基、から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、アセトアミド及びヒドロキシから独立して選択される１又は２の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素上でも、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）、
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル環を形成し、それはカルバモイル基により置換されている。
【００８３】
（ｙ）  Ｒ５は水素又はメチルであり、そしてＲ６はメトキシ、カルバモイルメチル、２−（ヒドロキシ）−１−（メトキシカルボニル）エチル、１−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アセトアミド）エチル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、３−オキソテトラヒドロフラン−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、チエン−３−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、フラン−２−イルメチル、２−（フラン−２−イル）エチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（イミダゾール−４−イル）エチル及び５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルから選択され、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル環を形成し、それはカルバモイル基により２位が置換されている。
【００８４】
好ましくは、Ｒ２はキナゾリン環の７位に存在し、そして置換−ピロリジニルオキシ基はキナゾリン環の６位に存在する。
式Ｉの化合物において、ピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されており、ｍが２であり、そして置換基Ｒ１が両方ともハロゲノでありそして環Ａの２及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は上記パラグラフ９（ｎ）又は９（ｖ）に適切に定義されている（即ち、Ｒ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒の（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３の置換基により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルである）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール、又は（３〜７）ヘテロシクリル基も、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）；又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは、利用可能な環炭素原子上で、カルバモイル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている。）。
【００８５】
より特別には、ピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されており、ｍが２であり、そして置換基Ｒ１が両方ともハロゲノでありそして環Ａの２及び３位へ結合されている場合、Ｒ６は上記パラグラフ９（ｏ）、９（ｐ）、９（ｑ）（又は９（ｗ）、９（ｘ）又は９（ｙ））に示された定義のいずれか一つを有している。
【００８６】
ピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に連結されており、ｍが２であり、そして置換基Ｒ１が両方ともハロゲノでありそして環Ａの２及び３位へ結合されている、本発明の化合物の特定のクラスにおいて、Ｒ６は上記パラグラフ９（ｒ）［即ち、Ｒ６は、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）］又は、上記パラグラフ９（ｓ）、９（ｔ）及び９（ｕ）のいずれか一つに示されるように定義される。
【００８７】
本発明の化合物の特別のクラスは、以下に示された副式Ａ１を有している：
【００８８】
【化３】
2007506716.tif 000005
【００８９】
式中：
Ｒ２はキナゾリン環の６位に存在しそして置換ピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の７位に存在するか、あるいはＲ２はキナゾリン環の７位に存在しそして置換ピロリジニルオキシ基がキナゾリン環の６位に存在する；
そしてｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上に示した定義のいずれかを有している。
【００９０】
本発明の化合物のより特別のクラスは、以下に示された副式Ａ２を有している：
【００９１】
【化４】
2007506716.tif 000006
【００９２】
式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上に示した定義のいずれかを有している。
上記式Ａ１又はＡ２の化合物の特別の群において；
ｍ及びＲ１は、上記パラグラフ１（ａ）から（ｇ）に示した定義のいずれか一つを有しており；
Ｒ２は、上記パラグラフ３（ａ）から（ｄ）に示した定義のいずれか一つを有しており；
Ｒ３は、上記パラグラフ５（ａ）から（ｅ）に示した定義のいずれか一つを有しており；
ｎ及びＲ４は、上記パラグラフ６（ａ）から（ｃ）に示した定義のいずれか一つを有しており；そして
Ｒ５及びＲ６は、上記パラグラフ９（ｅ）から（ｙ）に示した定義のいずれか一つを有している。
【００９３】
上記式Ａ１又はＡ２の化合物の好ましい群において；
ｍ及びＲ１は、上記パラグラフ１（ｆ）又は１（ｇ）に示した定義のいずれかを有しており；
Ｒ２はメトキシであり；
Ｒ３は、上記パラグラフ５（ｄ）又は５（ｅ）に示した定義のいずれか一つを有しており；
ｎは０であり；そして
Ｒ５及びＲ６は、上記パラグラフ９（ｎ）から（ｙ）に示した定義のいずれか一つを有している。
【００９４】
上記式Ａ２の化合物の特に好ましい群において；
ｍは２でありそしてＲ１は２−フルオロ及び３−クロロであり；
Ｒ２はメトキシであり；
Ｒ３はメチルであり；
ｎは０であり；
Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は置換−（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、置換−（１〜６Ｃ）アルキルは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びオキソ、又はヒドロキシ基と一緒の（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３の置換基により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルである）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール、又は（３〜７）ヘテロシクリル基も、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されており（但し、該環はそれにより四級化しない）；又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５又は６員環を形成し、それは、利用可能な環炭素原子上で、カルバモイル及び（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシから独立して選択される１又は２の置換基により置換されている。
【００９５】
上記式Ａ２の化合物のさらに好ましい群において；
ｍは２でありそしてＲ１は２−フルオロ及び３−クロロであり；
Ｒ２はメトキシであり；
Ｒ３はメチルであり；
ｎは０であり；
Ｒ５は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、（３〜７）ヘテロシクリル（ここにおいて、ヘテロシクリルは炭素で連結されている）、ヘテロアリール、（３〜７）ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル（ここにおいて、ヘテロシクリルは（１〜６Ｃ）アルキル部分へ炭素で連結されている）及びヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又は（３〜７）ヘテロシクリル基も、随意に（いずれの利用可能な炭素原子上で）、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３の置換基、及び／又は随意に、オキソ、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置換基、により置換されており、
そしてここにおいて、Ｒ６内のいずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も随意に、いずれの利用可能な環窒素原子上でも、（１〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルにより置換されている（但し、該環はそれにより四級化しない）。
【００９６】
本発明の特別の化合物のさらなるクラスは、前記の定義の組み合わせを使用して、表Ａに開示されている。例えば、表中のＲ２の欄に「ａ」とあれば、上記Ｒ２に定義（ａ）が与えられたことを指している。
【００９７】
【表１】
2007506716.tif 000007
【００９８】
本発明の特別な化合物には、一つまたはそれより多くの下記の化合物が含まれる：
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［２−（アミノスルホニル）−５−クロロフェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛７−メトキシ−４−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−｛［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチルメチル−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシ−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド；及び
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｌ−プロリンアミド；
及びその薬学的に許容できる塩。
【００９９】
本発明のさらに特別な化合物には、一つまたはそれより多くの下記の化合物が含まれる：
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−フリルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−３−チエニル−Ｄ−プロリンアミド；及び
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
メチル（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリル−Ｌ−セリナート；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリルグリシンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−アリル−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（２−フリル）エチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
６−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルプロピル］−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−Ｎ，１−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イル−Ｌ−プロリンアミド；
１−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−キナゾリニル］オキシ］−１−メチル−２−ピロリジニル］カルボニル］−３−ピロリン；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−シアノエチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
（３Ｓ）−１−［（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリル］ピロリジン−３−オール；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
６−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−メチルピロリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
１−［（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリル］ピペリジン−４−オール；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシ−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
及びその薬学的に許容できる塩。
【０１００】
本発明のさらに特別な化合物は：
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩、である。
【０１０１】
式Ｉのキナゾリン誘導体の合成
本発明のさらなる側面は、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩を製造する方法を提供する。特定の下記の方法の間、特定の置換基の望ましくない反応を防ぐためにその置換基の保護化を必要とすることが理解されよう。熟練の化学者には、こうした保護化がいつ必要とされ、いかにこうした保護基を適所に入れることができ、そして後で除去できることが理解されよう。
【０１０２】
保護基の例については、この主題に関する多くの一般的なテキストの１つ、例えば、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」Theodora Green 著（出版社：John Wiley & Sons）を参照されたい。保護基は、問題の保護基の除去に適切なものとして文献に記載されているか又は熟練化学者に知られているいずれかの簡便な方法によって除去することができ、こうした方法は、分子中の他所にある基をほとんど妨害せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
【０１０３】
従って、もし反応体に、例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に述べる反応の中には、この基を保護することが望ましい場合がある。
【０１０４】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０１０５】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウム、又はアンモニアのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒上での水素化により除去することができる。
【０１０６】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基、例えば、メチル又はエチル基（例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム炭素のような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０１０７】
樹脂も保護基として使用することができる。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のいずれの好都合な段階でも除去することができる。
【０１０８】
式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているいずれの方法でも製造することができる。こうした方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩を製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準法（例えば、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry ）」（Wiley-Interscience ）, Jerry March 参照）により入手することができる。こうした出発材料の製法は、付帯の非限定的な実施例内に記載される。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量の範囲内にある、例示に類似した方法により入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物（これは、必要な出発材料を生じるために適用することができる）の製法に関する情報はまた、以下の特許及び出願公開公報にも見出すことができ、関連する製造部分の内容は、本明細書により援用される：ＷＯ９４／２７９６５、ＷＯ９５／０３２８３、ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ０１／６６０９９、ＵＳ５，２５２，５８６、ＥＰ ５２０ ７２２、ＥＰ５６６２２６、ＥＰ６０２８５１及びＥＰ６３５５０７。
【０１０９】
本発明はまた、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩が以下のように方法（ａ）〜（ｊ）により製造することができることを提供する（ここで、特に記載しない限り、可変基は上記に定義される通りである）：
方法（ａ）：式ＩＩ：
【０１１０】
【化５】
2007506716.tif 000008
【０１１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｍ及びＮは、いずれの官能基も必要に応じ保護されることを除き、上記に定義される意味のいずれかを有する）の化合物と、式ＩＩＩ：
【０１１２】
【化６】
2007506716.tif 000009
【０１１３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｐは、いずれの官能基も必要に応じ保護されることを除き、上記に定義される意味のいずれかを有し、Ｌｇは、置換可能基である）の化合物を反応させ、ここでこの反応は、都合良くは、好適な塩基の存在下で実施され、
そしてその後、存在する保護基を慣用的手段により除去する。
【０１１４】
都合の良い置換可能基、Ｌｇは、例えば、ハロゲノ、アルカンスルホニルオキシ又はアリールスルホニル基であり、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基（好適には、メタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基）である。
【０１１５】
この反応は、有利には、塩基の存在下で行う。好適な塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。あるいは、こうした塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アミド、例えばナトリウムアミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は十分に塩基性のアルカリ金属ハロゲン化物、例えばフッ化セシウム又はヨウ化ナトリウムである。この反応は、好適には、不活性の溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール又は酢酸エチルのようなアルカノール又はエステル、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又は（好適には）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に実施する。この反応は、都合良くは、例えば１０〜１５０℃（又は溶媒の沸点）、好適には２０〜９０℃の範囲の温度で実施する。
【０１１６】
方法（ｂ）：いずれの官能基も必要に応じ保護されることを除き、上記のように定義される式Ｉの別のキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の置換基を修飾すること又は置換基を導入することにより、
そしてその後、存在するいずれかの保護基を慣用の手段により除去する。
【０１１７】
置換基を他の置換基へ変換する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、アルキルチオ基をアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基へ酸化することができ、シアノ基をアミノ基へ還元することができ、ニトロ基をアミノ基へ還元することができ、ヒドロキシ基をメトキシ基へアルキル化することができ、ブロモ基をアルキルチオ基へ変換することができ、また、アミノ基をアシル化してアルカノイルアミノ基を得ることができる（例えば、好適な酸クロリド又は酸無水物との反応によって）。加えて、Ｒ１基は、ハロゲン化剤と反応させることによりハロゲン化することができる。例えば、Ｒ１がアルキレン基のアルキル基を含む式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られている条件を使用し、Ｎ−クロロスクシンイミドと反応させることによりクロロ化することができる。都合良くは、式Ｉの化合物の製造における最終工程として、１つのＲ１基を別のＲ１基へ変換することができる。また、式Ｉの化合物の製造における最終工程として、ある置換基をピロール基へ導入することも可能である。
【０１１８】
方法（ｃ）：式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩からの保護基の除去による。
保護基の除去に適した方法はよく知られていて、本明細書で考察する。
【０１１９】
アミノ基に適した保護基は、例えば、アミノ基について上記に開示した保護基のいずれかである。こうしたアミノ保護基の切断に適した方法も、上記に開示する。特に、好適な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような低級アルコキシカルボニル基であり、それは、酸触媒加水分解下、例えばトリフルオロ酢酸の存在下、のような慣用の反応条件の下で切断することができる。
【０１２０】
方法（ｄ）：上に定義された式ＩＩの化合物を、ＬｇがＯＨであること以外は上に定義された式ＩＩＩの化合物と光延（Mitsunobu）条件下で反応させることにより、そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。
【０１２１】
好適な光延条件には、例えば、ＴＨＦ又は好適にはジクロロメタンのような有機溶媒中の好適な三級ホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、０℃〜６０℃の温度範囲、しかし好適には外界温度での反応が含まれる。好適な三級ホスフィンには、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、又は好適にはトリフェニルホスフィンが含まれる。好適なアゾジカルボン酸ジアルキルには、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又は、好適にはアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。光延反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 及び Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164 に含まれる。
【０１２２】
方法（ｅ）：Ｒ４がヒドロキシ基である式Ｉの化合物の製造では、Ｒ４が（１〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の切断による。
この切断反応は、都合良くは、こうした変換について知られている多くの手順のいずれで行ってもよい。Ｒ４が（１〜６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の切断反応は、例えば、このキナゾリン誘導体を、エタンチオール酸ナトリウムのようなアルカリ金属（１〜６Ｃ）アルキルスルフィドでの処理、又は、例えば、リチウムジフェニルホスファイドのようなアルカリ金属ジアリールホスファイドでの処理によって行うことができる。あるいは、この切断反応は、都合良くは、例えばこのキナゾリン誘導体の、三臭化ホウ素のような三ハロゲン化ホウ素又は三ハロゲン化アルミニウムでの処理によるか、又は有機酸又は無機酸、例えばトリフルオロ酢酸との反応により行なうことができる。Ｌ−メチオニン／メタンスルホン酸が好適である。こうした反応は、好適には、上記に定義した好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行う。好ましい切断反応は、式Ｉのキナゾリン誘導体のピリジン塩酸塩での処理である。この切断反応は、好適には、例えば１０〜１５０℃、例えば２５〜８０℃の範囲の温度で行う。
【０１２３】
方法（ｆ）：Ｒ４が（１〜４Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物の製造では、式ＩＶ：
【０１２４】
【化７】
2007506716.tif 000010
【０１２５】
の化合物と式（１〜４Ｃ）アルキル−Ｌｇ（式中、Ｌｇは置換可能基である）の化合物の反応による、ここにおいて、この反応は、都合良くは好適な塩基の存在下で実施し；
そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。
【０１２６】
好適な置換可能基、Ｌｇは、方法（ａ）で上記に定義した通りであり、例えばクロロ又はブロモである。この反応は、好適には、好適な塩基の存在下に実施する。好適な溶媒、希釈剤及び塩基には、方法（ａ）に関連して上記に記載したものが含まれる。
【０１２７】
方法（ｇ）：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ６が、（１〜６Ｃ）アルコキシ若しくは置換（１〜６Ｃ）アルコキシ基又は（１〜６Ｃ）アルキルアミノ若しくは置換（１〜６Ｃ）アルキルアミノ基を有する式Ｉの化合物の製造では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ６がヒドロキシ基、又は一級若しくは二級アミノ基を適宜有する式Ｉのキナゾリン誘導体の、都合良くは方法（ａ）で上記に定義された好適な塩基の存在下でのアルキル化。アルキル化は又、Ｒ３が水素であるキナゾリン化合物又は中間体を、Ｒ３がアルキル又は置換アルキルである対応する化合物へ変換するためにも使用することができる。
【０１２８】
好適なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシ又は置換アルコキシへのアルキル化について、又はアミノのアルキルアミノ又は置換アルキルアミノへのアミノ化について当該技術分野で知られている剤であり、例えば、アルキル又は置換アルキルのハロゲン化物、例えば塩化、臭化又はヨウ化（１〜６Ｃ）アルキル、又は置換（１〜６Ｃ）アルキルの塩化物、臭化物又はヨウ化物であり、都合良くは上記に定義した好適な塩基の存在下、上記に定義した好適な不活性溶媒又は希釈剤において、そして例えば１０〜１４０℃の範囲の温度、都合良くは外界温度か又はその付近である。類似の手順を使用して、随意に置換された（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及び（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基を適宜に導入することができる。
【０１２９】
都合良くは、Ｒ１が（１〜６Ｃ）アルキルアミノ又は置換（１〜６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する、又はＲ３が水素からアルキル又は置換アルキルへ変換された式Ｉの化合物の製造のため、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒド、又は（２〜６Ｃ）アルカノールアルデヒド（例えば、アセトアルデヒド又はプロピオンアルデヒド）を使用する還元アミノ化反応を利用することができる。例えば、Ｒ１がＮ−メチル基を含有する式Ｉの化合物の製造のため、又は水素からアルキル又は置換アルキルへのＲ３の変換のため、Ｎ−Ｈ基を含有する対応化合物を、好適な還元剤の存在下にホルムアルデヒドと反応させることができる。好適な還元剤は、例えば、水素化物の還元剤、例えばギ酸、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、又は、好適には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属である。この反応は、都合良くは、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤ではテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、そして、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウムのようなさほど強力でない還元剤では塩化メチレン又はメタノール及びエタノールのようなプロトン性溶媒において実施する。還元剤がギ酸であるとき、この反応は、都合良くはギ酸の水溶液を使用して行う。この反応は、例えば１０〜１００℃（７０〜９０℃のような）の範囲の温度で、又は都合良くは、外界温度か又はその付近で実施する。都合良くは、還元剤がギ酸である場合、アルキル化すべきＮＨ基上のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基（例えば、出発材料の合成から存在する）は、反応の間にその場で除去することができる。
【０１３０】
方法（ｈ）：
好適な塩基及び不活性溶媒中の、式（Ｖ）
【０１３１】
【化８】
2007506716.tif 000011
【０１３２】
の化合物又はその反応性誘導体と、式ＨＮＲ５Ｒ６又はその好適な塩の反応による。
カップリング反応は、都合よくは、カルボジイミドのような好適なカップリング剤、又は好適なペプチドカップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はジシクロヘキシルカルボジイミド、の存在下、随意に、ジメトキシアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で実施する。
【０１３３】
カップリング反応は、都合よくは、好適な塩基の存在下で実施する。好適な塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩である。
【０１３４】
反応は、都合良くは、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン性溶媒といった好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施する。反応は、都合良くは、例えば、０〜１２０℃、都合よくは外界温度付近で実施する。
【０１３５】
式（Ｖ）の酸の「反応性誘導体」は、式（ＩＩＩ）のアミンと反応して対応するアミドを与えるカルボン酸誘導体である。式（Ｖ）のカルボン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、塩化アシル、例えば、酸と無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）の反応により形成された塩化アシル；混合無水物、例えば、酸とイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートとの反応により形成された無水物；活性エステル、例えば、酸と、ペンタフルオロフェノールのようなフェノール、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタートのようなエステル、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応により形成されたエステル；アシルアジ化物、例えば、酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジ化物との反応により形成されたアジ化物；アシルシアン化物、例えば、酸とジエチルホスホリルシアニドのようなシアン化物との反応により形成されたシアン化物、である。
【０１３６】
カルボン酸のこうした反応性誘導体とアミンの反応は当該技術分野ではよく知られており、例えば、前記の好適な塩基の存在下、そして前記の好適な溶媒中で反応させることができる。反応は、都合良くは、前記の温度で実施することができる。
【０１３７】
方法（ｉ）
式ＶＩ：
【０１３８】
【化９】
2007506716.tif 000012
【０１３９】
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｐは、必要に応じていずれの官能基も保護されていることを除いて、前に定義した意味のいずれかを有しており、そしてＬｇは前に定義された置換可能基である）と式ＶＩＩ：
【０１４０】
【化１０】
2007506716.tif 000013
【０１４１】
の化合物（式中、Ｒ１及びｍは、必要に応じていずれの官能基も保護されていることを除いて、前に定義した意味を有している）との反応により、そしてここにおいて、反応は、都合良くは、好適な酸の存在下で実施され、
そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。
【０１４２】
Ｌｇで表されている好適な置換可能基は前に定義した通りであり、特に、クロロのようなハロゲノである。
反応は、都合良くは、例えば、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジジン−２−オン、アセトニトリル又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン性溶媒といった好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施され、アセトニトリルが好ましい。反応は例えば、１０〜２５０℃の温度範囲、都合良くは、４０〜１２０℃の温度範囲で実施するか、又は溶媒又は希釈剤を還流温度で使用する。都合良くは、式ＶＩの化合物を前記の条件下、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒存在下で、酸、例えば、ジエチルエーテル又はジオキサン中の塩化水素ガス、又は塩酸、例えば、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液、の存在下で、式ＶＩＩの化合物と反応させることができる。もしくは、この反応は、酸、例えば、ジエチルエーテル又はジオキサン中の塩化水素ガス、又は塩酸の存在下、ジオキサンのような非プロトン性溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はアセトニトリルのような双極性の非プロトン性溶媒中で都合よく実施することができる。Ｌｇがハロゲノである式ＶＩの化合物は、酸非存在下で、式ＶＩＩの化合物と反応させることができる。この反応において、ハロゲノ脱離基Ｌｇの置換は、その場での酸ＨＬｇの形成そして反応の自動触媒を生じる。都合よくは、反応を好適な不活性有機溶媒、例えば、イソプロパノール、ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で実施する。この反応の好適な条件は、前に記載した通りである。
【０１４３】
もしくは、式ＶＩの化合物は、好適な塩基存在下で、式ＶＩＩの化合物と反応させることができる。この反応に好適な塩基は、方法（ａ）で前に定義した通りである。この反応は、不活性溶媒又は希釈剤中、例えば、方法（ｉ）に関連して前に述べたもの、で都合よく実施される。
【０１４４】
方法（ｊ）
対応するカルボキシ化合物（ここにおいて、必要に応じていずれの官能基も保護されている）を一級若しくは二級アミン、又はＮＨ基を含有するヘテロシクリル基と反応させることにより基−ＣＯＮ（Ｒ５）Ｒ６を形成させ；そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。
【０１４５】
このカップリング反応は、都合良くは、カルボジイミド（例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド）のような好適なカップリング剤、又は好適なペプチドカップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の存在下で実施する。カップリング反応は、都合良くは、例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンのような双極性の非プロトン性溶媒といった不活性溶媒において実施する。好適には、カップリング反応は、有機アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンのような好適な塩基の存在下で実施する。カップリング反応は、好適には、−２５℃〜１５０℃で、都合良くは外界温度で実施する。
【０１４６】
当業者は、代替的で、場合によってはより簡便なやり方で本発明の化合物を入手するために、上記に述べた個別の製法工程を異なる順序で実施することができること、及び／又は個別の反応を全体経路中の異なる段階で実施することができること（即ち、上記のある特別な反応に関連するものとは異なる中間体に対して化学変換を実施することができること）を理解されよう。
【０１４７】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容できる塩、例えば酸付加塩が必要とされるとき、それは、例えば慣用法を使用する、前記キナゾリン誘導体の好適な酸との反応によって入手することができる。化合物の製造の間での単離を容易にするために、薬学的に許容できる塩ではない塩の形態で化合物を製造してもよい。次に、生じた塩を慣用の技術によって修飾し、化合物の薬学的に許容できる塩を得ることができる。こうした技術には、例えば、イオン交換技術や、薬学的に許容できる対イオンの存在下での化合物の再沈殿が含まれる。例えば、ＨＣｌのような好適な酸の存在下での再沈殿により、塩酸付加塩を得る。
【０１４８】
上に述べたように、本発明による化合物の中には、１以上のキラル中心を含有し、それ故に立体異性体として存在し得るものがある（例えば、Ｑ１がピロリジン−１−イル基を含有する場合）。立体異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。エナンチオマーは、例えば分別結晶化、分割又はＨＰＬＣによるラセミ化合物の分離によって単離することができる。ジアスレテオマーは、ジアスレテオマーの異なる物理的性質による分離により、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。あるいは、ラセミ化もエピマー化も引き起こさない条件下でのキラルな出発材料からのキラル合成によって、又はキラル試薬を用いた誘導化によって特別な立体異性体を作製してもよい。好適なキラル合成と異性体の分離の例を「実施例」に記載する。特定の立体異性体を単離する場合、それは、好適には、実質的に他の立体異性体を含まずに、例えば、質量で２０％未満、特に１０％未満、そしてより特別には５％未満の他の立体異性体を含有して、単離される。
【０１４９】
上記の節において、「不活性溶媒」という表現は、所望の生成物の収率に不都合に影響を及ぼすやり方で出発材料、試薬、中間体又は生成物と反応しない溶媒を意味する。
【０１５０】
出発材料の製造
式ＩＩの化合物は、市販されているか、又は慣用の技術や先行技術に記載された類似の方法を使用して製造することができる。特に、ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ０１／６６０９９及びＥＰ５６６２２６のような、上記に収載する特許及び特許出願。例えば、式ＩＩの化合物は、反応スキーム１：
【０１５１】
【化１１】
2007506716.tif 000014
【０１５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは上記に定義される通りであり、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）に従って製造することができる。
（ｉ）好適には、上記の方法（ｉ）の記載に類似した条件下で、酸、例えばジエチルエーテル又はジオキサン中の塩化水素ガス又は塩酸の存在下、不活性のプロトン性溶媒（アルカノール、例えばイソプロパノールのような）、非プロトン性溶媒（ジオキサンのような）又は双極性の非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような）における反応。
【０１５３】
あるいは、この反応は、都合良くは、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、上記の不活性溶媒の１つにおいて行うことができる。上記の反応は、都合良くは、例えば０〜１５０℃の範囲の温度で、好適には反応溶媒の還流温度か又はその付近で実施する。
【０１５４】
（ｉｉ）Ｐｇの切断は、こうした反応の標準条件下で実施することができる。例えば、Ｐｇがアセチルのようなアルカノイル基であるとき、メタノール性アンモニア溶液の存在下で加熱することによってそれを切断することができる。
【０１５５】
式Ｓｔａｔの化合物は、既知であるか、又は類似の化合物の製造について知られている方法を使用して製造することが可能である。もし市販されていなければ、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、標準化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似している技術、又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって製造することができる。例えば、標準化学技術は、Houben Weyl に記載される通りである。例を挙げると、Ｒ４がメトキシでありそしてキナゾリンの７位に存在し、Ｌｇがクロロであり、そしてＰｇがアセチルである式ＶＩＩＩの化合物は、反応スキーム２に例示される方法を使用して製造することができる：
【０１５６】
【化１２】
2007506716.tif 000015
【０１５７】
当業者は、反応スキーム２を一般化して、特に例示されていない本明細書内の化合物へ適用することができる（例えば、メトキシ以外の置換基をキナゾリン環の７位に導入するために）。
【０１５８】
式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は例えばＵＳ５，２５２，５８６及びＷＯ９４／２７９６５に例示される標準技術を使用して製造することができる。
式ＩＶの化合物は、例えば方法（ａ）を使用して製造される化合物を出発として、上記の方法（ｅ）を用いて製造することができる。
【０１５９】
式Ｖの化合物は、対応するカルボン酸エステルを加水分解することにより製造することができる。カルボン酸エステルは、例えば、適切なカルボン酸エステル出発材料から、方法（ａ）又は方法（ｄ）と同様の方法を使用して形成することができる。
【０１６０】
式ＶＩの化合物は、当該技術分野では周知の慣用法を使用して製造することができる。例えば、反応スキーム１において上記に記載した式ＶＩＩＩの化合物中のヒドロキシ保護基、Ｐｇを除去して、式Ｘ：
【０１６１】
【化１３】
2007506716.tif 000016
【０１６２】
の化合物を得る。保護基Ｐｇは、慣用の技術を使用して、式Ｘの化合物から除去することができる。
次に、式Ｘの化合物を、方法（ａ）又は方法（ｄ）で記載した条件と同様の条件を使用して、上記に定義した式ＩＩＩの化合物とカップリングさせることができる。
【０１６３】
上記の方法に利用する特定の新規中間体は、その製造の方法とともに、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０１６４】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、ｅｒｂ−チロシンキナーゼの阻害剤として、ＫＢ細胞（ヒト鼻咽喉癌細胞）の増殖のインビトロ阻害剤として、そしてＬｏＶｏ腫瘍細胞（結直腸の腺癌）の異種移植片のヌードマウスにおける増殖に対するインビボ阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定することができる。
【０１６５】
ａ）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。
【０１６６】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ４の組換え細胞内断片（それぞれ、受託番号：Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３、及びＬ０７８６８）をクローニングし、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系において発現させた。氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ））＋プロテアーゼ阻害剤での処理によりこれらの細胞から溶解液を調製し、次ぎに遠心分離により澄明にした。
【０１６７】
組換えタンパク質の構成的なキナーゼ活性を、合成ペプチド（６：３：１の比のグルタミン酸、アラニン及びチロシンのランダム共重合体より作製した）をリン酸化する能力によって決定した。具体的には、Ｍａｘｉｓｏｒｂ（商標）９６ウェル免疫プレートを合成ペプチドでコートした（０．２μｇのペプチドの１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液、４℃で一晩インキュベートした）。プレートをＰＢＳ−Ｔ（０．５％ Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水）中で、次いで、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中で室温にて洗浄し、過剰な非結合の合成ペプチドを除去した。ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、又はＥｒｂＢ４のチロシンキナーゼ活性を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、各々の酵素のＫｍ濃度でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００において、ＤＭＳＯ中の試験化合物（最終濃度：２．５％）とともに、ペプチドコート済みプレートにおける２２℃で２０分間のインキュベーションによって評価した。アッセイの液体成分の除去、続いてこのプレートをＰＢＳ−Ｔで洗浄して反応を停止した。
【０１６８】
この反応の固定化ホスホ−ペプチド産物を免疫学的な方法によって検出した。はじめに、マウスにおいて産生した抗ホスホチロシン一次抗体（Upstate Biotechnology 製の４Ｇ１０）とともに、プレートを室温で９０分間インキュベートした。しっかりと洗浄した後で、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役ヒツジ抗マウス二次抗体（Amersham 製のＮＸＡ９３１）でプレートを室温で６０分間処理した。さらなる洗浄の後で、２，２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンゾチアゾリンスルホネート（６）］二アンモニウム塩結晶（Roche 製のＡＢＴＳ（商標））を基質として使用する比色定量により、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を測定した。
【０１６９】
発色の定量そしてそれによる酵素活性は、Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーによる４０５ｎｍでの吸光度の測定によって行った。既定の化合物のキナーゼ阻害をＩＣ５０値として表した。これは、このアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（ビヒクル＋ＡＴＰ）及び陰性（ビヒクル−ＡＰＴ）対照の数値よりリン酸化の範囲を算出した。
【０１７０】
ｂ）ＥＧＦＲ推進性のＫＢ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ＫＢ細胞（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）より入手されるヒト鼻咽喉癌）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１７１】
ＫＢ細胞（ＡＴＣＣより入手されるヒト鼻咽喉癌）を、３７℃で７．５％ＣＯ２空気インキュベーターにおいて、１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、ストックフラスコより細胞を採取した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出した後で、３７℃、７．５％ＣＯ２で、２．５％木炭処理血清、１ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭにおいて、９６穴プレートのウェルにつき１．２５ｘ１０３細胞の密度で細胞を播き、４時間静置した。
【０１７２】
プレートへの吸着の後で、ＥＧＦ（最終濃度：１ｎｇ／ｍｌ）を含めるか又は含めずに、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終０．１％）中の様々な濃度の化合物を含めるか又は含めないで細胞を処理してから、４日間インキュベートした。このインキュベーション期間の後で、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）（ストック：５ｍｇ／ｍｌ）を添加して２時間後に細胞数を決定した。次いで、ＭＴＴ溶液を傾瀉除去し（tipped off）、プレートを穏やかに空気乾燥させて（tapped dry）、１００μｌのＤＭＳＯの添加により細胞を溶解した。
【０１７３】
Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーを使用して、この可溶化細胞の吸光度を５４０ｎｍで読み取った。増殖の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（ビヒクル＋ＥＧＦ）及び陰性（ビヒクル−ＥＧＦ）対照の数値より増殖の範囲を算出した。
【０１７４】
ｃ）Ｈ１６Ｎ−２細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ヘレグリンβ又はＥＧＦ推進性のＨ１６Ｎ−２細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。上記の非新生物上皮細胞は、ＥＧＦ又はヘレグリンβのいずれかでの刺激へ増殖的な様式で応答し（Ram, G. R. and Ethier, S. P. (1996) Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561）、ヒト乳房組織より単離されたものであり（J. S. Rhim and A. Dritschilo（監修）、「ヒト細胞培養における新生物の形質転換（Neoplasmic Transformation in human Cell Culture）」pp 169-178. Band, V and Sanger, R.「乳癌における腫瘍進行（Tumor progression in breast cancer）」クリフトン、ニュージャージー州、ヒューマナ・プレス、1991）、Dana-Farber 癌研究所（44 Binney Street 、ボストン、マサチューセッツ州、02115 ）より入手した。
【０１７５】
Ｈ１６Ｎ−２細胞を、培養培地（Ｇｉｂｃｏ Ｆ１２及び、１％ウシ胎児血清、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１μｇ／ｍｌ インスリン、１２．５ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦ、２．８μＭ ヒドロコーチゾン、２ｎＭエストラジオール、５μＭアスコルビン酸、１０μｇ／ｍｌ トランスフェリン、０．１ｍＭホスホエタノールアミン、１５ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、１０ｎＭトリヨードチロニン、３５μｇ／ｍｌ ウシ下垂体抽出物、及び０．１ｍＭ エタノールアミンを含有するＨａｍのαＭＥＭ培地との１：１混合物）において、７．５％ ＣＯ２空気インキュベーターにおいて３７℃で日常的に培養した。トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、ストックフラスコより細胞を採取した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出した後で、３７℃，７．５％ ＣＯ２で、上記の培地において、９６穴プレートのウェルにつき１．０ｘ１０３細胞の密度で細胞を播き、７２時間静置した。
【０１７６】
これに続き、飢餓培地（Ｇｉｂｃｏ Ｆ１２と、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｎＭエストラジオール、５μＭアスコルビン酸、１０μｇ／ｍｌ トランスフェリン、０．１ｍＭホスホエタノールアミン、１５ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、及び０．１ｍＭエタノールアミンを含有するＨａｍのαＭＥＭ培地との１：１混合物）の添加によりこの細胞を２４時間血清飢餓状態にし、３７℃で７．５％ ＣＯ２においてインキュベートした。次いで、この細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終１％）中の様々な濃度の化合物で、又は化合物なしで２時間処理してから、外因性リガンド（１００ｎｇ／ｍｌのヘレグリンβ又は５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦの最終濃度で）を添加し、リガンドと化合物の両方とともに７．５％ ＣＯ２において３７℃で４日間インキュベートした。このインキュベーション期間の後で、吸引により培地を除去し、そして５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）（ストック：５ｍｇ／ｍｌ）と２時間インキュベートすることによって、細胞数を決定した。次いで、ＭＴＴ溶液を吸引により除去し、空気乾燥させて、１００μｌのＤＭＳＯの添加により細胞を溶解した。
【０１７７】
この可溶化細胞の吸光度を５４０ｎｍで読み取って、細胞のバイオマスを定量した。増殖の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（ビヒクル＋リガンド）及び陰性（ビヒクル−リガンド）対照の数値より増殖の範囲を算出した。
【０１７８】
ｄ）インビボ異種移植片アッセイ
このアッセイは、雌性スイス無胸腺マウス（Alderley Park ，ｎｕ／ｎｕ遺伝型）におけるＬｏｖｏ腫瘍（ＡＴＣＣより入手される結直腸の腺癌）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１７９】
雌スイス無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝型）マウスを、Alderley Park において陰圧アイソレータ（PFI Systems 社）で飼育して管理した。１２時間の明／暗周期の遮蔽施設にマウスを収容し、滅菌された食餌及び水を自由に摂取させた。すべての手順は、８週齢以上のマウスに対して実施した。ＬｏＶｏ腫瘍細胞（ＡＴＣＣより入手される結直腸の腺癌）異種移植片を、ドナーマウスの後脇腹に動物あたり１００μｌの無血清培地中１ｘ１０７個の新鮮培養細胞を皮下注射することによって樹立した。移植から５日目に、マウスを７匹の群へ無作為化した後で、０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与する化合物又はビヒクル対照で処理した。式：（長さｘ幅）ｘ√（長さｘ幅）ｘ（π／６）（ここで、長さは腫瘍の最長径であり、幅は対応する垂線である）を使用して、両側のＶｅｒｎｉｅｒカリパス測定により、週２回、腫瘍体積を評価した。対照群と処置群について腫瘍体積の平均変化の比較により試験の開始からの増殖阻害を算出し、スチューデントｔ検定を使用して、２つの群間の統計学的有意差を評価した。
【０１８０】
ｅ）ｈＥＲＧコードカリウムチャネル阻害アッセイ
このアッセイは、ヒトのｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされるカリウムチャネルを通して流れる末尾電流（tail current）を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１８１】
ｈＥＲＧコードチャネルを発現するヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞を、１０％ウシ胎児血清（Labtech International ；製品番号４−１０１−５００）、１０％ Ｍ１無血清サプリメント（Egg Technologies ；製品番号７０９１６）及び０．４ｍｇ／ｍｌ ゲネチシンＧ４１８（Sigma-Aldrich ；カタログ番号 Ｇ７０３４）を補充した、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ；Sigma-Aldrich カタログ番号 Ｍ２２７９）において増殖させた。各実験の１若しくは２日前に、標準的な組織培養法を使用して、アキュターゼ（Ａｃｃｕｔａｓｅ）（TCS Biologicals）で組織培養フラスコよりこの細胞を剥離した。次いで、１２穴プレートのウェル中にあるカバーガラス上にそれを置き、２ｍｌの増殖培地でカバーした。
【０１８２】
各細胞を記録するために、細胞を含有するカバーガラスを、バス（ｂａｔｈ）溶液（以下参照）を含有するＰｅｒｓｐｅｘチャンバの底に室温（約２０℃）で置いた。このチャンバを反転（inverted）位相差顕微鏡のステージへ固定した。カバーガラスをチャンバ中に置いた直後に、バス溶液を重力供給リザバー（gravity-fed reservoir）よりチャンバへ、約２ｍｌ／分の流速で２分間灌流した。この時間の後で、灌流を止めた。
【０１８３】
Ｐ−９７マイクロピペットプーラ（ｐｕｌｌｅｒ）（Sutter Instrument 社）を使用してホウケイ酸塩のガラス管（ＧＣ１２０Ｆ，Harvard Apparatus ）より作製したパッチピペットをピペット溶液（下記参照）で満たした。このピペットをパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ，Axon Instruments ）のヘッドステージ（ｈｅａｄｓｔａｇｅ）へ銀／塩化銀ワイヤーにより接続した。ヘッドステージ基部を接地電極へ接続した。これは、０．８５％塩化ナトリウムを補充した３％寒天中に埋め込まれた銀／塩化銀ワイヤーより構成された。
【０１８４】
パッチクランプ法の全体細胞配置（ｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）において細胞を記録した。−８０ｍＶ（増幅器により設定する）の保持電位で行う「試運転（ｂｒｅａｋ−ｉｎ）」と、直列抵抗及び電気容量の適正な調整の後で、電気生理学ソフトウェア（Ｃｌａｍｐｅｘ，Axon Instruments ）を使用して保持電位（−８０ｍＶ）を設定し、電圧プロトコルを搬送した。このプロトコルは１５秒ごとに適用し、＋４０ｍＶへの１秒ステップに続けて−５０ｍＶへの１秒ステップ、で構成された。それぞれの強制電圧プロトコルへの電流応答を、増幅器により１ｋＨｚで低域通過のフィルターにかけた。次いで、フィルター選択されたシグナルを、アナログ増幅器からのアナログシグナルをデジタル変換器へデジタル化することによってオンラインで獲得した。次いで、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Axon Instruments ）を動かすコンピュータで、デジタル化したシグナルを捕捉した。保持電位と＋４０ｍＶへのステップの間、１ｋＨｚで電流をサンプリングした。次いで、残りの電圧プロトコルの間、サンプリング速度を５ｋＨｚへ設定した。
【０１８５】
バス溶液及びピペット溶液の組成、ｐＨ及びモル浸透圧濃度を下記の表にした。
【０１８６】
【表２】
2007506716.tif 000017
【０１８７】
【表３】
2007506716.tif 000018
【０１８８】
＋４０ｍＶから−５０ｍＶへのステップに続くｈＥＲＧコードカリウムチャネルの末尾電流の振幅をＣｌａｍｐｅｘソフトウェア（Axon Instruments）によりオンラインで記録した。末尾電流の振幅の安定化に続き、試験化合物のビヒクルを含有するバス溶液を細胞へ適用した。ビヒクルを適用しても末尾電流の振幅に有意な効果を及ぼさなかったので、化合物に対する累積濃度効果曲線を作成した。
【０１８９】
ある一定濃度の試験化合物の存在下での末尾電流振幅をビヒクルの存在下でのその比率として表現することによって、各濃度の試験化合物の効果を定量化した。
標準的なデータ適合パッケージを使用して、４変数Ｈｉｌｌ式（a four parameter Hill equation）へ、濃度−効果を構成する阻害比率値を適合させることによって、試験化合物の効力（ＩＣ５０）を決定した。最高の試験濃度で見られる阻害のレベルが５０％を超えない場合は効力値を求めず、その濃度での阻害比率値を引用した。
【０１９０】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期されるように、構造上の変化に従って変動するが、一般に、式Ｉの化合物により保有される活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の一つまたはそれより多くにおいて、以下の濃度又は用量で明示することができる：
試験（ａ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性。
【０１９１】
試験（ｃ）では、本発明の試験化合物の有効量で、生理学的に受容されない毒性を観察しなかった。従って、上記に定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩が以下に規定される投与量範囲で投与される場合、不都合な毒性学的効果はないと予測される。
【０１９２】
例を挙げると、試験（ａ）（ＥＧＦＲチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害のための）及び試験（ｂ）、上記ＫＢ細胞アッセイ、を使用して、本明細書の実施例に記載した代表的化合物は、以下表Ｂに示したＩＣ５０の結果を与えた。
【０１９３】
【表４】
2007506716.tif 000019
【０１９４】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１９５】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微砕性散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与（例えば、微砕性散剤として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であることができる。
【０１９６】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られた慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により得ることができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、一つまたはそれより多くの着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１９７】
一つまたはそれより多くの賦形剤と組み合わされて単一剤形を形成する有効成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与経路に依存して必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般的に、全組成物の約５から約９８質量％まで変動することができる適正で都合の良い量の賦形剤とともに、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より適切には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）の活性剤を含有する。
【０１９８】
式Ｉの化合物の治療又は予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理に従って、病態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与の経路により変動する。
【０１９９】
式Ｉの化合物を治療又は予防の目的に使用する場合、それは一般的に、分割量で求められるならば、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が服用されるように投与される。一般に、非経口経路が利用される場合は、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、一般的に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。同様に、吸入による投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。しかしながら、経口投与が好ましく、特に錠剤の形態での経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
【０２００】
本発明者らは、本発明の化合物が抗癌特性のような抗増殖特性を保有することを見出したが、これは、そのｅｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼ阻害活性、特にＥＧＦ受容体（ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼの阻害より生じると考えられている。さらに、本発明による特定の化合物は、他のチロシンキナーゼ酵素、例えばｅｒｂＢ２に対するよりも、このＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して実質的により優れた効力を保有する。こうした化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して十分な効力を保有するので、ｅｒｂＢ２のような他のチロシンキナーゼ酵素に対してほとんど、又は実質的により低い活性しか示さない一方で、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分な量で使用することができる。こうした化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害に有用である可能性があり、例えば、ＥＧＦ推進性の腫瘍の有効な治療に有用であるかもしれない。
【０２０１】
従って、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）により単独で又は一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される。即ち、本化合物は、こうした治療の必要な温血動物において、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすために使用することができる。このように、本発明の化合物は、一つまたはそれより多くのｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の治療のための方法を提供する。特に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害により単独で又は一部仲介される抗増殖作用及び／又はプロアポトーシス作用、及び／又は抗侵襲作用をもたらすために使用することができる。特に、本発明の化合物は、これら腫瘍細胞の増殖及び生存を推進するシグナル伝達工程に関与している、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のような、一つまたはそれより多くのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことによって、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄、及び／又は癌の治療に、特にｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ感受性癌の治療に有用であると期待される。こうした良性又は悪性の腫瘍はどの組織にも影響を及ぼす場合があり、白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そしてまた固形腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び膣の癌が含まれる。
【０２０２】
本発明のこの側面によれば、医薬品としての使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２０３】
従って、本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
【０２０４】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、抗増殖効果を産生する治療の必要なヒトのような温血動物において抗増殖効果を産生する方法が提供され、前記方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２０５】
本発明のさらなる側面によれば、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与している、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２０６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達工程に関与している、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）のような、一つまたはそれより多くのｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防又は治療の方法が提供され、前記方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２０７】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与している、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防又は治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２０８】
本発明のさらなる側面によれば、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用のための医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２０９】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果をもたらす方法が提供され、前記方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２１０】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２１１】
本発明のさらなる特徴によれば、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用のための医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１２】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすための方法が提供され、前記方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２１３】
本発明のさらなる側面によれば、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
「選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害効果」とは、式Ｉのキナゾリン誘導体が、他のキナーゼに対するよりもＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより強力であることを意味する。特に、本発明による化合物の中には、ｅｒｂＢ２等の他のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するよりもＥＧＦ受容体キナーゼに対してより強力なものがある。例えば、本発明による選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、好適なアッセイ（例えば、上記に記載のＨ１６Ｎ−２アッセイ）における相対ＩＣ５０値より決定されるように、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ推進性の増殖に対するよりも、ｅｒｂＢ２受容体キナーゼ推進性の増殖に対して少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍より強力である。
【０２１４】
本発明のさらなる側面によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌）の治療に使用のための医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌）の治療の必要なヒトのような温血動物において癌を治療する方法が提供され、前記方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２１６】
本発明のさらなる側面によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌）の治療に使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２１７】
上記のように、特定の疾患の療法的又は予防的措置に必要とされる用量のサイズは、とりわけ、治療される宿主、投与の経路、そして治療されている疾患の重症度に依存して必然的に変動するものである。
【０２１８】
上記に定義される抗増殖治療は、単独療法として適用してもよく、若しくは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法又は化学療法を伴うことができる。こうした化学療法は、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの一つまたはそれより多くを含むことができる：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、そしてタキソール及びタキソテールのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬及びその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツツマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］及び抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４号に開示されるような化合物）、及び他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物、のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴのような異常遺伝子を置換するアプローチ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボ（ｅｘ−ｖｉｖｏ）及びインビボ（ｉｖ−ｖｉｖｏ）アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ含む、免疫療法アプローチ。
【０２１９】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続的、又は分離的な投与により達成することができる。こうした組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。
【０２２０】
本発明のこの側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体と上記に定義される追加の抗腫瘍剤を癌の併用治療のために含んでなる医薬製品が提供される。
式Ｉの化合物は、（ヒトを含む）温血動物における使用への治療剤として主に有用であるが、それらはまた、ｅｒｂＢ受容体チロシンタンパク質キナーゼの効果を阻害することが求められる場合はいつも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発及び新たな薬理学的薬剤の探索において使用される薬理学的標準品として有用である。
【０２２１】
これから本発明を以下の実施例において例示するが、特に記載しない限り：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は外界温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを使用して実施した；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで実施した；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣＭＳにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素（perdeuterio）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで決定した；以下の略号を使用した：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、陽又は陰イオンモードのＷａｔｅｒｓ又はＭｉｃｒｏｍａｓｓエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳを使用して行った；；ｍ／ｚの値を示す；全般に、親の質量を示すオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である：
（ｘｉ）化合物が質量−トリガー（Mass-Triggerd）分取用ＬＣＭＳにより精製された場合、以下の条件の組の１つを利用した：
ＬＣＭＳ条件１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ‘Ｘｔｅｒｒａ’（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）；
溶媒流速：２５ｍｌ／分；
溶媒組成：含まれている溶媒は水（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）及びアセトニトリル中の３６％アンモニア（Ｃ）；７．５分の実行サイクルの間、溶媒中のＡの比率を徐々に減少させ、Ｂの比率を徐々に増加させ、そしてＣの比率は一定に保つ；０、１及び７．５分での溶媒組成の詳細は以下の表Ｃに示されている：
【０２２２】
【表５】
2007506716.tif 000020
【０２２３】
［Ｃは、全溶媒流量の５％の一定流量で加える］；
ＬＣＭＳ条件２
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ（５０ｘ２．０ｍｍ、４μｍ、８０Ａ孔サイズ）；
注入容量：５μＬ、２．５μＬ空気ギャップを使用し、５０μＬループの一部ループ充填（a partial loop fill）；
溶媒流速：１．１ｍｌ／分；
溶媒組成：含まれている溶媒は水（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）及び５０：５０  アセトニトリル：水、１％ｖ／ｖギ酸（Ｃ）；実行サイクルの最初の４分間、溶媒中のＡの比率を徐々に減少させ、Ｂの比率を徐々に増加させ、そしてＣの比率は一定に保つ；０、４分での溶媒組成の詳細は以下の表Ｄに示されている：
【０２２４】
【表６】
2007506716.tif 000021
【０２２５】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０クォータナリーポンプ及びオートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤシングル四重極質量分析計及びＷａｔｅｒｓ  ９９６ＰＤＡ（走査  １９０−３２０ｎｍ、表示  ２５４ｎｍのみ）；
オペレーティングシステム：Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＮＴ４．０ＬＣ上のＭａｓｓｌｙｎｘ３．５で動いているＯｐｅｎｌｙｎｘ；
保持時間（分）及び利用された条件の組は、質量−トリガー分取用ＬＣＭＳにより精製された例示の化合物について以下に述べられている；
（ｘｉｉ）他に述べなければ、不斉に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｘｉｉｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用した量に対するミリモル比の同等物である；
（ｘｉｖ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン；
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン；
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート；
（ｘｖ）合成が酸付加塩（例えば、ＨＣｌ塩）を導くとして記載されている場合、この塩の特定の化学量論は確定しなかった。
【０２２６】
実施例１
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０２２７】
【化１４】
2007506716.tif 000022
【０２２８】
激しく撹拌した（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリン（７）（０．１８ｇ）、シクロプロピルアミン（３４．４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１５６ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液へＨＡＴＵ（０．２３ｇ）を加えた。１６時間後、反応混合物を真空下で減量した。残渣を塩化メチレンに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）及び水で洗浄した。有機相は次ぎに、メタノール／塩化メチレン混合物の極性を増加させて溶離する（０／１００−１０／９０）、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含んでいる分画を合わせ、蒸発させると発泡体を得、それをジエチルエーテルで摩砕すると表題化合物を白色固形物として得た（０．１５ｇ）。 1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.57 - 0.64 (m, 2H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.33 - 2.45 (m, 1H), 2.48 - 2.56 (m, 1H + DMSO), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 486.44 。
【０２２９】
出発物質、１，２−ピロリジンジカルボン酸，４−ヒドロキシ−，１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチルエステル，（２Ｒ，４Ｒ）（２）を以下のように製造した：
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４．７３ｇ）を、１，２−ピロリジンジカルボン酸，４−ヒドロキシ−，１−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（２Ｒ，４Ｒ）（１）（１３．６５ｇ）、ジメチルアミノピリジン（２１．６５ｇ）及びメタノール（５．６７ｇ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）撹拌懸濁液に加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物をクエン酸（１．０Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、メタノール／塩化メチレン混合物の極性を増加させて溶離する（１／９９−５／９５）、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物分画を合わせ、蒸発させると１，２−ピロリジンジカルボン酸，４−ヒドロキシ−，１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチルエステル，（２Ｒ，４Ｒ）（２）を白色の結晶性固形物として得た（５．９ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.32 + 1.38 (2s, 9H), 1.76 - 1.87 (m, 1H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.60 + 3.63 (2s, 3H), 4.15 - 4.24 (m, 2H), 4.92 - 5.00 (m, 1H) 。
【０２３０】
出発物質、１，２−ピロリジンジカルボン酸，４−ヒドロキシ，１−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（２Ｒ，４Ｒ），（１）、（Ｂｏｃ−Ｄ−ｃｉｓ−ｈｙｐ−ＯＨ）は市販品として入手可能である。
【０２３１】
出発物質（３）は以下のように製造した：
氷／水浴中で１０℃に冷却した７Ｎアンモニア含有メタノール撹拌溶液（２２０ｍｌ）へ、６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（ＷＯ０１／６６０９９の実施例２５−５；１０．０ｇ，３９．６ｍｍｏｌｅ）を一部ずつ加えた。１時間撹拌後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−オール（３）（５．６５ｇ，６７．８％）を得た；1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 3.96 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 211 。
【０２３２】
出発物質（４）は以下のように製造した：
１，２−ピロリジンジカルボン酸，４−ヒドロキシ−，１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチルエステル，（２Ｒ，４Ｒ）（２）（５．９ｇ）、４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−オール（３）（４．６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（８．６ｇ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）懸濁撹拌液へ、窒素雰囲気下、２５℃でジエチルアゾジカルボキシラート（５．７１ｇ）を徐々に加えた。次ぎに反応混合物を１／２容量まで蒸発させ、メタノール／塩化メチレン混合物の極性を増加させて溶離する（１／９９−３／９７）、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物分画を合わせ、蒸発させると、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４）を淡黄色ガム状物として得た。この物質は、さらに精製することなく（５）の製造に使用した。
【０２３３】
出発物質、メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｄ−プロリナート塩酸塩（５）は以下のように製造した：
４．０Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン（１５ｍｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４）及び３−クロロ−２−フルオロアニリン（２．８９ｇ）のアセトニトリル（４００ｍｌ）懸濁液へ加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱撹拌した。生じた沈殿を熱いうちに濾過し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥すると、メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｄ−プロリナート塩酸塩（５）を灰色がかった白色の固形物として得た（６．３ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.46 - 2.60 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89 - 3.98 (m, 4H), 4.53 (t, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.28 (bs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 446.96 。
【０２３４】
化合物（６）は以下のように製造した：
メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｄ−プロリナート塩酸塩（５）（６．３ｇ）、パラホルムアルデヒド（３．９ｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（３．２８ｇ）及び硫酸マグネシウム（３．１３ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、４５℃に４時間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させて酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。次ぎに有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、メタノール／塩化メチレン（２−３％）混合物の極性を増加させて溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリナート（６）を黄色発泡体として得た（４．１９ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 460.9 。
【０２３５】
化合物（７）は以下のように製造した：
２Ｍ水酸化ナトリウム（７ｍｌ）を、メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリナート（４．１８ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液へ、２５℃で加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に再溶解した。次ぎにこの溶液のｐＨを２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を滴加することにより６へ調整すると、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリン（７）を淡黄色固形物として得、それを濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した（３．５ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.35 - 2.49 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 446.9 。
【０２３６】
実施例２
以下の化合物は、適切なアミン塩酸塩から実施例１と同様の様式で化合物（７）からすべて作製した。
表１
【０２３７】
【化１５】
2007506716.tif 000023
【０２３８】
【表７】
2007506716.tif 000024
【０２３９】
注、
ａ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 0.14 - 0.20 (m, 2H), 0.37 - 0.44 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.95 - 3.03 (m, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 500.48
ｂ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.48 - 2.58 (m, 1H + DMSO), 3.13 (t, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.34 - 3.38 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 504.51
ｃ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.32 - 1.68 (m, 6H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.33 - 2.44 (m, 1H), 2.49 - 2.57 (m, 1H + DMSO), 3.13 (t, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (q, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 514.54
ｄ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.27 - 2.34 (m, 3H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 2.83 - 2.90 (m, 4H), 3.21 - 3.26 (d, 3H), 3.40 - 3.48 (m, 3H), 3.54 - 3.88 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 518.56
ｅ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.40 - 2.64 (m, 2H + DMSO), 3.08 - 3.16 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 11.23 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 475.99
ｆ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.08 - 1.34 (m, 6H), 1.60 - 1.77 (m, 4H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 3.12 (t, 1H), 3.51 - 3.60 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+528.63
ｇ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.37 - 1.53 (m, 2H), 1.61 - 1.70 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.34 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 3.12 (t, 1H), 3.31 - 3.40 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 530.59 。
【０２４０】
実施例３
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｌ−プロリンアミド
【０２４１】
【化１６】
2007506716.tif 000025
【０２４２】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、硫酸マグネシウム（２６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（２７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（５％ ７Ｎアンモニア含有メタノール／ジクロロメタン）により、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｌ−プロリンアミド（４４ｍｇ，８５％）を白色固形物として得た。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.82 (m, 1H); 2.23 (s, 3H); 2.60 (m, 1H); 2.83 (m, 4H); 3.08 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 3.97 (s, 3H); 5.07 (m, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 474 。
【０２４３】
出発物質は以下のように製造した：
【０２４４】
【化１７】
2007506716.tif 000026
【０２４５】
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（１７１ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２５５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中で撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１９１μｌ，０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で濃縮した。１：１酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２１ｍｇ，３３％）を得た。1H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.35 (m, 9H); 1.87 (m, 1H); 2.85 (m, 3H); 3.00 (m, 4H); 3.39 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.08 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.27 (m, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+Na)+ 473 。
【０２４６】
【化１８】
2007506716.tif 000027
【０２４７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（４６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７．５ｍｌ）中で撹拌し、塩化水素（８０μｌの４Ｍジオキサン溶液，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、冷却し、そして固形物を濾過した。この物質をメタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラムへ吸着させ、メタノールで洗浄し、７Ｎアンモニア含有メタノールで溶離した。これらを蒸発させ、残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンから１０％７Ｎアンモニア含有メタノール／ジクロロメタンへ、混合物の極性を増加させて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（５６ｍｇ，４８％）を白色固形物として得た。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.68 (m, 1H); 2.71 (m, 1H); 2.85 (s, 3H); 2.95 (dd, 1H); 3.00 (s, 3H); 3.25 (d, 1H); 3.95 (m, 4H); 5.07 (m, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.13 (m, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 460 。
【０２４８】
実施例４
（４Ｓ）−４−（｛４−［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド
【０２４９】
【化１９】
2007506716.tif 000028
【０２５０】
（１３）（２００  ｍｇ）、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（８３  ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）撹拌溶液へ、ＨＣｌ含有ジオキサン（４．０Ｍ，０．４ｍｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３時間加熱した。生じた沈殿を濾過し、アセトニトリル次ぎにジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、表題化合物をベージュ色の粉末の固体ＨＣｌ塩として得た（２１０ｍｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.55 - 2.69 (m, 1H), 2.75 - 2.88 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.50 - 3.57 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 5.47 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.74 - 7.86 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.86 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 465 。
【０２５１】
出発物質、１−ピロリジンカルボン酸，２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル，（２Ｒ，４Ｒ）−（９）は以下のように製造した：
Ｂｏｃ−Ｄ−ｃｉｓ−ｈｙｐ−ＯＨ、１，２−ピロリジンジカルボン酸，４−ヒドロキシ−１−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（２Ｒ，４Ｒ）（１）（２２．０ｇ）、ジメチルアミノピリジン（５８．１１ｇ）及びジメチルアミン塩酸塩（１５．３ｇ）の塩化メチレン（６００ｍｌ）撹拌懸濁液へ、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５．５３ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をクエン酸（１．０Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機相を、メタノール／塩化メチレン混合物の極性を増加させて溶離する（１／９９−５／９５）、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物分画を合わせて蒸発させると（９）を白色結晶性固形物として得た（１６．９５ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.30 + 1.38 (2s, 9H), 1.50 - 1.61 (m, 1H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 2.83 + 3.02 (2m, 6H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.53 - 4.61 (m, 1H), 5.15 - 5.22 (m, 1H) 。
【０２５２】
出発物質、Ｂｏｃ−Ｄ−ｃｉｓ−ｈｙｐ−ＯＨ（１）、１，２−ピロリジンジカルボン酸，４−ヒドロキシ−１−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（２Ｒ，４Ｒ）は市販品として入手可能である。
【０２５３】
出発物質（１０）は以下のように製造した：
１−ピロリジンカルボン酸，２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル，（２Ｒ，４Ｒ）−（９）（５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、２５℃でＴＦＡ（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕すると、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド（１０）のＴＦＡ塩を白色固形物として得た（４．８３ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.68 - 1.77 (m, 1H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.16 - 3.20 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 5.32 (m, 1H) 。
【０２５４】
出発物質（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド（４）は以下のように製造した：
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド（１０）（４．８３ｇ）をホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液）（３ｇ）、水（１６ｍｌ）及び酢酸（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、酸化白金を加えた。反応液に水素をパージし、１６時間激しく撹拌した。反応混合物はセライトを通して濾過し、真空下で減量した。残渣は塩化メチレンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。炭酸カリウム（７ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。粗生成物を濾過し、メタノール（アンモニアで飽和）／塩化メチレンの混合物の極性を増加させて溶離する（５／９５−１５／８５）、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含んでいる分画を合わせ、真空下で減量すると、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド（１１）を無色油状物として得た（２．５７ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.51 - 1.60 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.28 - 2.39 (m, 2H), 2.79 - 2.86 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.17 (t, 1H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.80 (d, 1H) 。
【０２５５】
出発物質、（４Ｓ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド（１３）は以下のように製造した：
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド（１１）（１．０ｇ）、４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−オール（３）（１．１１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．０７ｇ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）撹拌懸濁液へ、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．３８ｇ）を、窒素雰囲気下、２５℃で徐々に加え、反応混合物を２時間撹拌した。次ぎに反応混合物を真空下で１／２まで減量し、メタノール／塩化メチレンの混合物の極性を増加させて（５／９５−１０／９０）溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーに適用した。所望の生成物を含んでいる分画を合わせ、蒸発させると、（４Ｓ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド（１３）を無色発泡体として得た（１．６ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.28 - 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.12 - 5.20 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 365.4 。
【０２５６】
実施例５
表２の化合物は、実施例４と類似の様式で作製した、すべてＨＣｌ塩。
表２
【０２５７】
【化２０】
2007506716.tif 000029
【０２５８】
【表８】
2007506716.tif 000030
【０２５９】
ａ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.54 - 2.66 (m, 1H), 2.70 - 2.86 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 12.00 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 481.06 
ｂ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.75 - 2.84 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.49 - 3.58 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 5.61 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.98 (s ,1H), 12.30 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 524.04 
ｃ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.58 - 2.80 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.92 (t, 1H), 5.57 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.48 - 8.51 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 12.66 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 457.05 。
【０２６０】
実施例６
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド
【０２６１】
【化２１】
2007506716.tif 000031
【０２６２】
（１３）（２００ｍｇ）、２−フルオロ−４−メチルアニリン（７６ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）撹拌溶液へ、ＨＣｌ含有ジオキサン（４．０Ｍ，０．４ｍｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３時間加熱した。
【０２６３】
反応混合物を減圧下で減量し、残渣はアンモニアを飽和したメタノール（７Ｎ）に溶解した。次ぎに溶液を減圧下で減量し、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相は次ぎに、メタノール／塩化メチレンの混合物の極性を増加させて溶離する（０／１００−１０／９０）シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物分画を合わせ、真空下で減量し、ジエチルエーテルで摩砕すると、（４Ｓ）−４−（｛４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミドを白色固形物として得た（１７５ｍｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.05 - 2.18 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.44 - 2.53 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.59 - 3.77 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.02 - 7.19 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 454 。
【０２６４】
実施例７
以下の化合物は実施例６と類似の様式で作製した。
表３
【０２６５】
【化２２】
2007506716.tif 000032
【０２６６】
【表９】
2007506716.tif 000033
【０２６７】
ａ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 474 
ｂ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.05 - 2.15 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.46 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 6.61 - 6.70 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 456.16 
ｃ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.43 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 458.09 
ｄ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.47 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 458.17
ｅ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.46 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 474.11
ｆ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 474.10
ｇ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 - 2.50 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.57 - 3.75 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 472.06
ｈ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.86 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 486.08
ｉ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.40 - 2.56 (m, 1H + DMSO), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.63 - 3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.01 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.83 - 7.95 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.01 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 535.03
ｊ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.42 - 2.61 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 476.08
ｋ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.42 - 2.61 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 508.07
ｌ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 508.06
ｍ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.42 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.57 - 3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.42 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 486.07
ｎ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 - 2.15 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.44 - 2.54 (m, 1H + DMSO), 2.57 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 470.09
ｏ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.07 - 2.15 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 472.06
ｐ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.41 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.60 - 3.74 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 446.12
ｑ）1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.60 - 3.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 461.12 。
【０２６８】
実施例８
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド
【０２６９】
【化２３】
2007506716.tif 000034
【０２７０】
（４Ｓ）−４−｛［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミド（表３、化合物１７）（７７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）撹拌溶液に窒素雰囲気下、室温でＮ−クロロスクシンイミド（２２ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。
【０２７１】
反応混合物は、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。次ぎに有機物をシリカに吸着させ、メタノール／塩化メチレン混合物の極性を増加させることにより溶離する（０／１００−１０／９０）、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物分画を合わせ、蒸発させそしてジエチルエーテルで摩砕すると、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミドをクリーム色した固形物として得た（２５ｍｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.60 - 3.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 2H), 7.75 - 7.77 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+495.12 。
【０２７２】
実施例９
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｌ−プロリンアミド
【０２７３】
【化２４】
2007506716.tif 000035
【０２７４】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリン（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２０５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（４４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次ぎに減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｌ−プロリンアミド（９２ｍｇ，５８％）を白色固形物として得た。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.81 (m, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.59 (dd, 1H); 2.81 (m, 4H); 3.07 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 5.07 (s, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.24 (m, 2H); 7.49 (m, 2H); 8.34 (d, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.80 (s, 1H). 質量スペクトル : (MH)+ 444 。
【０２７５】
出発物質は以下のように製造した：
【０２７６】
【化２５】
2007506716.tif 000036
【０２７７】
７−（ベンジルオキシ）キナゾリン−４−オール（２．５ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に懸濁し、系を窒素ガスでパージした。１０％パラジウム炭素（０．６３ｇ，２５％質量）及びギ酸アンモニウム（６．２ｇ，９９．１ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水に懸濁し、濾過して乾燥すると、キナゾリン−４，７−ジオール（１．０８ｇ，６７％）を白色固形物として得た。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 6.95 (m, 2H); 7.95 (m, 2H); 10.42 (brs, 1H); 11.90 (brs, 1H); 質量スペクトル : (MH)+ 163 。
【０２７８】
【化２６】
2007506716.tif 000037
【０２７９】
キナゾリン−４，７−ジオール（１．０ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（８ｍｌ）に懸濁し、ピリジン（１．１ｍｌ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間加熱還流し、冷却し、そして注意深く氷／水に注ぎ、その後１時間撹拌した。固形物を濾過し、乾燥すると、キナゾリン−４，７−ジイルジアセタートを得た（１ｇ，７９％）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.33 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 7.39 (dd, 1H); 7.49 (d, 1H); 8.26 (d, 1H); 8.62 (s, 1H) 。
【０２８０】
【化２７】
2007506716.tif 000038
【０２８１】
キナゾリン−４，７−ジイルジアセタート（１．０ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（数滴）を塩化チオニル（１２ｍｌ）中、還流温度で３時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、メタノール（８ｍｌ）及び濃アンモニア水溶液（１．５ｍｌ）に注意深く加え、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして固形物を水に懸濁し、濾過して乾燥すると、４−クロロキナゾリン−７−オールを白色固形物として得た（６５５ｍｇ，７４％）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 7.23 (d, 1H); 7.37 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.87 (s, 1H); 11.22 (brs, 1H); 質量スペクトル : (MH)+ 181 。
【０２８２】
【化２８】
2007506716.tif 000039
【０２８３】
４−クロロキナゾリン−７−オール（０．６４ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．０４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１１ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中で撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８４ｍｌ，４．２５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温で１．７５時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン／酢酸エチル混合物の極性を増加させることにより溶離する（２／１から１／１へ）シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−キナゾリン−７−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステルを粘稠な油状物として得た（１．０９ｇ，７５％）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.37 (m, 9H); 2.29 (d, 1H); 2.71 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.63 (m 3H); 3.87 (m, 1H); 4.47 (m, 1H); 5.35 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.46 (s, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.98 (s, 1H); 質量スペクトル : (MH)+ 408 。
【０２８４】
【化２９】
2007506716.tif 000040
【０２８５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−キナゾリン−７−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２−フルオロアニリン（３２３μｌ，２．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）中で撹拌し、塩化水素（７３６μｌの４Ｍジオキサン溶液，２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、冷却して減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラムへ吸着させ、メタノールで洗浄し、７Ｎアンモニア含有メタノールで溶離した。適切な分画を合わせて蒸発させ、粗生成物を７Ｎアンモニア含有メタノール／ジクロロメタン（２／９８）で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリナートを白色固形物として得た（８１１ｍｇ，７９％）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.09 (m, 1H); 2.54 (m, 1H); 2.80 (brs, 1H); 3.15 (m, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.81 (dd, 1H); 5.11 (m, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.28 (t, 1H); 7.51 (m, 2H); 8.35 (d, 1H); 8.44 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 質量スペクトル : (MH)+417 。
【０２８６】
【化３０】
2007506716.tif 000041
【０２８７】
メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリナート（５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、硫酸マグネシウム（２８９ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３６０ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に２．５時間加熱し、冷却し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、メタノール／ジクロロメタン（２／９８）で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリナートを白色固形物として得た（３２８ｍｇ，６３％）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.75 (dd, 1H); 2.86 (m, 1H); 3.13 (t, 1H); 3.26 (d, 1H); 3.71 (s, 3H); 5.15 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.56 (m, 2H); 8.41 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.85 (s, 1H); 質量スペクトル : (MH)+ 431 。
【０２８８】
【化３１】
2007506716.tif 000042
【０２８９】
メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリナート（３２５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、水（３ｍｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１５８ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化水素（０．９５ｍｌの４Ｍジオキサン溶液，３．７７ｍｍｏｌ）で中和し、そして減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラムへ吸着させ、メタノールで洗浄し、７Ｎアンモニア含有メタノールで溶離した。所望の生成物を含んでいる分画を合わせて蒸発させると、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリンを白色固形物として得た（３１８ｍｇ，１００％）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.00 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.66 (m, 2H); 2.82 (t, 1H); 3.24 (d, 1H); 5.03 (m, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.25 (dt, 1H); 7.48 (m, 2H); 8.38 (m, 2H); 10.00 (brs, 1H); 質量スペクトル : (MH)+417 。
【０２９０】
実施例１０
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
【０２９１】
【化３２】
2007506716.tif 000043
【０２９２】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリン（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２０５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム（２９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次ぎに減圧下で濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（５／９５）で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩を白色固形物として得た（９２ｍｇ，５８％）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.96 (m, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.72 (dd, 1H); 2.81 (m, 2H); 3.23 (s, 1H); 3.32 (d, 1H); 5.16 (s, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.33 (t, 1H); 7.56 (m, 2H); 8.41 (d, 1H); 8.49 (s, 1H); 9.85 (s, 1H); 質量スペクトル : (MH)+ 416 。
【０２９３】
実施例１１
実施例１の均等な工程と同じようにして、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリン（実施例１に記載したように製造した）を適切なアミンとカップリングさせ、以下の化合物を得た。
【０２９４】
化合物１１−１
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０２９５】
【化３３】
2007506716.tif 000044
【０２９６】
NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 0.80 - 0.90 (m, 6H), 1.25 - 1.35 (t, 2H), 1.48 - 1.60 (m, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 2H), 2.46 - 2.57 (m, 3H + DMSO), 2.81 - 2.90 (m, 1H), 3.26 - 3.39 (m, 2H), 3.46 - 3.55 (m, 1H), 3.80 - 3.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 546。
【０２９７】
化合物１１−２
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０２９８】
【化３４】
2007506716.tif 000045
【０２９９】
NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 3.10 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+526 。
【０３００】
化合物１１−３
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−Ｄ−プロリンアミド
【０３０１】
【化３５】
2007506716.tif 000046
【０３０２】
NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.11 - 2.21 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 3.17 (t, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (t, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+  541 。
【０３０３】
化合物１１−４
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３０４】
【化３６】
2007506716.tif 000047
【０３０５】
NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.11 - 2.20 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (dd, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.34 - 3.56 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.00 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 3H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 540 。
【０３０６】
化合物１１−５
（２Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリル］アゼチジン−２−カルボキサミド
【０３０７】
【化３７】
2007506716.tif 000048
【０３０８】
NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.91 - 2.00 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.26 - 2.61 (m, 6H), 3.16 (t, 1H), 3.57 - 3.71 (m, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 4.54 + 4.88 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.33 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+529 。
【０３０９】
化合物１１−６
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３１０】
【化３８】
2007506716.tif 000049
【０３１１】
NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.17 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.96 - 3.05 (m, 1H), 3.18 - 3.34 (m, 4H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+520 。
【０３１２】
化合物１１−７
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド
【０３１３】
【化３９】
2007506716.tif 000050
【０３１４】
NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.25 - 2.34 (m, 1H), 2.39 - 2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.63 (dd, 1H) 3.39 - 3.48 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.13 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 526 。
【０３１５】
化合物１１−８
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−３−チエニル−Ｄ−プロリンアミド
【０３１６】
【化４０】
2007506716.tif 000051
【０３１７】
NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.42 - 2.55 (m, 1H + DMSO), 2.62 (dd, 1H) 3.26 - 3.37 (m, 1H + H2O), 3.72 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 3H), 7.40 - 7.54 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+528 。
【０３１８】
化合物１１−９
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド
【０３１９】
【化４１】
2007506716.tif 000052
【０３２０】
NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.14 - 2.56 (m, 2H + DMSO), 2.16 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.59 - 2.68 (m, 1H), 3.24 - 3.45 (m, 1H + H2O), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+526 。
【０３２１】
化合物１１−１０
メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリル−Ｌ−セリナート
【０３２２】
【化４２】
2007506716.tif 000053
【０３２３】
NMR スペクトル : (DMSO d6  + CD3OOD) 2.18 - 2.28 (m, 1H), 2.33 - 2.44 (m, 4H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 1H), 3.60 - 3.68 (m, 4H), 3.71 - 3.80 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36 - 4.40 (m, 1H), 5.05 - 5.13 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 2H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 548 。
【０３２４】
化合物１１−１１
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３２５】
【化４３】
2007506716.tif 000054
【０３２６】
1H NMR スペクトル : 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.15 (d, 6H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.98 (t, 1H), 3.17 - 3.34 (m, 3H), 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.87 (t, 1H), 4.99 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 518 。
【０３２７】
化合物１１−１２
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリルグリシンアミド
【０３２８】
【化４４】
2007506716.tif 000055
【０３２９】
1H NMR スペクトル : (500 MHz, DMSO) 2.09 - 2.16 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.09 (t, 1H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 3.56 - 3.70 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 503 。
【０３３０】
化合物１１−１３
（４Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３３１】
【化４５】
2007506716.tif 000056
【０３３２】
1H NMR スペクトル : (500 MHz, DMSO) 1.72 (s, 3H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 2.21 - 2.34 (m, 4H), 2.43 - 2.51 (m, 1H), 2.99 - 3.13 (m, 5H), 3.58 - 3.63 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 531 。
【０３３３】
化合物１１−１４
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３３４】
【化４６】
2007506716.tif 000057
【０３３５】
質量スペクトル : (M+H)+ 532; 保持時間２．５分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３３６】
化合物１１−１５
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３３７】
【化４７】
2007506716.tif 000058
【０３３８】
質量スペクトル : (M+H)+ 544; 保持時間２．９分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３３９】
化合物１１−１６
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３４０】
【化４８】
2007506716.tif 000059
【０３４１】
1H NMR スペクトル : (500 MHz, DMSO) 0.74 - 0.83 (m, 6H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 4H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.29 - 3.41 (m, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 1H), 3.63 - 3.68 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 532 。
【０３４２】
化合物１１−１７
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３４３】
【化４９】
2007506716.tif 000060
【０３４４】
質量スペクトル : (M+H)+ 540; 保持時間２．６分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３４５】
化合物１１−１８
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３４６】
【化５０】
2007506716.tif 000061
【０３４７】
質量スペクトル : (M+H)+ 518; 保持時間２．８分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３４８】
化合物１１−１９
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｄ−プロリンアミド
【０３４９】
【化５１】
2007506716.tif 000062
【０３５０】
質量スペクトル : (M+H)+ 528; 保持時間３．０分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３５１】
化合物１１−２０
（４Ｓ）−Ｎ−アリル−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３５２】
【化５２】
2007506716.tif 000063
【０３５３】
1H NMR スペクトル : (500 MHz, DMSO) 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.24 - 2.35 (m, 4H), 2.40 - 2.51 (m, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.96 - 5.08 (m, 3H), 5.70 - 5.79 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 486 。
【０３５４】
化合物１１−２１
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３５５】
【化５３】
2007506716.tif 000064
【０３５６】
質量スペクトル : (M+H)+ 518; 保持時間２．８分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３５７】
化合物１１−２２
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３５８】
【化５４】
2007506716.tif 000065
【０３５９】
質量スペクトル : (M+H)+ 544; 保持時間２．６分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３６０】
化合物１１−２３
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロポ−２−エン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド
【０３６１】
【化５５】
2007506716.tif 000066
【０３６２】
質量スペクトル : (M+H)+ 500; 保持時間３．０分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３６３】
化合物１１−２４
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３６４】
【化５６】
2007506716.tif 000067
【０３６５】
1H NMR スペクトル (500 MHz, DMSO) 0.76 (t, 3H), 1.22 - 1.34 (m, 1H), 1.46 - 1.56 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.23 - 2.32 (m, 4H), 2.40 - 2.49 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.17 - 3.27 (m, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 1H), 3.54 - 3.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+518 。
【０３６６】
化合物１１−２５
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３６７】
【化５７】
2007506716.tif 000068
【０３６８】
質量スペクトル : (M+H)+ 520; 保持時間２．４４分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３６９】
化合物１１−２６
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３７０】
【化５８】
2007506716.tif 000069
【０３７１】
質量スペクトル : (M+H)+ 526; 保持時間２．６分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３７２】
化合物１１−２７
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（２−フリル）エチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３７３】
【化５９】
2007506716.tif 000070
【０３７４】
質量スペクトル : (M+H)+ 540; 保持時間３．０分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３７５】
化合物１１−２８
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−Ｄ−プロリンアミド
【０３７６】
【化６０】
2007506716.tif 000071
【０３７７】
質量スペクトル : (M+H)+ 544; 保持時間２．７分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３７８】
化合物１１−２９
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３７９】
【化６１】
2007506716.tif 000072
【０３８０】
質量スペクトル : (M+H)+ 504; 保持時間２．６分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３８１】
化合物１１−３０
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３８２】
【化６２】
2007506716.tif 000073
【０３８３】
1H NMR スペクトル : (500 MHz, DMSO) 0.98 (d, 3H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 4H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.16 - 3.33 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.70 - 3.77 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+504 。
【０３８４】
化合物１１−３１
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３８５】
【化６３】
2007506716.tif 000074
【０３８６】
質量スペクトル : (M+H)+ 504; 保持時間２．６分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３８７】
化合物１１−３２
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０３８８】
【化６４】
2007506716.tif 000075
【０３８９】
質量スペクトル : (M+H)+ 504; 保持時間２．６分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３９０】
化合物１１−３３
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−Ｄ−プロリンアミド
【０３９１】
【化６５】
2007506716.tif 000076
【０３９２】
質量スペクトル : (M+H)+ 530; 保持時間２．８分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３９３】
化合物１１−３４
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−Ｄ−プロリンアミド
【０３９４】
【化６６】
2007506716.tif 000077
【０３９５】
質量スペクトル : (M+H)+ 530; 保持時間２．８分（ＬＣＭＳ条件１−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０３９６】
化合物１１−３５
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
【０３９７】
【化６７】
2007506716.tif 000078
【０３９８】
NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.69 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.51 - 2.60 (m, 2H), 3.25 - 3.37 (m, 1H + H2O), 3.42 - 3.58 (m, 4H), 3.65 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 500 。
【０３９９】
化合物１１−３６
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０４００】
【化６８】
2007506716.tif 000079
【０４０１】
NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.07 - 2.60 (m, 7H + DMSO), 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.44 - 3.76 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+529 。
【０４０２】
化合物１１−３７
６−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０４０３】
【化６９】
2007506716.tif 000080
【０４０４】
1H NMR スペクトル : (300 MHz, DMSO) 2.10 - 2.24 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.44 - 2.59 (m, 2H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 3.80 - 3.93 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.13 - 4.32 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.40 - 7.57 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+486 。
【０４０５】
化合物１１−３８
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド
【０４０６】
【化７０】
2007506716.tif 000081
【０４０７】
1H NMR スペクトル : (300MHz, DMSO) 2.13 - 2.27 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.43 - 2.65 (m, 2H), 2.91 (s, 3H)*, 3.15 (s, 3H)*, 3.56 - 3.67 (m, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.39 (s, 2H)**, 4.78 (s, 2H)**, 5.10 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 499
* 及び **  回転異性体シグナル。
【０４０８】
化合物１１−３９
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０４０９】
【化７１】
2007506716.tif 000082
【０４１０】
1H NMR スペクトル : (300 MHz, DMSO) 2.13 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 5.05 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.41 - 7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 485 。
【０４１１】
化合物１１−４０
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルプロピル］−Ｄ−プロリンアミド
【０４１２】
【化７２】
2007506716.tif 000083
【０４１３】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.15 (d, 3H), 1.75 - 1.89 (m, 4H + CH3COOH), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)*, 2.35 (s, 3H)*, 2.40 - 2.57 (m, 1H + DMSO), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)**, 2.97 - 3.23 (m, 4H), 3.07 (s, 3H)**, 3.39 - 3.54(m, 2H), 3.59 - 3.70 (m, 2H), 3.74 - 3.83 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+571
* 回転異性体シグナル
** 回転異性体シグナル。
【０４１４】
化合物１１−４１
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−Ｎ，１−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド
【０４１５】
【化７３】
2007506716.tif 000084
【０４１６】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 0.95 - 1.12 (m, 3H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 2.36 - 2.56 (m, 1H + DMSO), 2.40 (s, 3H), 2.63 - 2.78 (m, 1H), 2.68 (s, 3H)*, 2.87 (s, 3H)*, 3.29 - 3.42 (m, 2H), 3.64 - 3.82 (m, 1H), 3.87 - 4.11(m, 2H)**, 3.93 (s, 3H), 4.54 (m, 2H)**, 5.10 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.39 - 7.57 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+518
* 回転異性体シグナル
** 回転異性体シグナル。
【０４１７】
化合物１１−４２
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド
【０４１８】
【化７４】
2007506716.tif 000085
【０４１９】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.49 - 1.78 (m, 2H), 1.81 - 2.11 (m, 2H + CH3COOH), 2.13 - 2.29 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.41 - 2.94 (m, 4H + DMSO), 2.49 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)*, 2.88 (s, 3H)*, 3.14 - 3.28 (m, 2H), 3.59 - 3.70 (m, 1H), 3.73 - 3.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.98 - 4.11 (m, 1H)**, 4.37 - 4.50 (m, 1H)**, 5.12 (m, 1H), 7.18 - 7.31 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.38 - 7.57 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+  557
* 回転異性体シグナル
** 回転異性体シグナル。
【０４２０】
化合物１１−４３
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド
【０４２１】
【化７５】
2007506716.tif 000086
【０４２２】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.35 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.95 (m, 2H + CH3COOH), 2.29 - 2.65 (m, 1H + DMSO), 2.70 - 2.90 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.25 - 3.45 (m, 3H), 3.45 - 3.60 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H)*, 3.75 - 4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10 - 4.28 (m, 1H), 4.33 - 4.53 (m, 1H)*, 4.85 (m, 1H)**, 5.00 (m, 1H)**, 7.24 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 1H), 8.43 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 544
* 回転異性体シグナル
** 回転異性体シグナル。
【０４２３】
実施例１２
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イル−Ｌ−プロリンアミド
【０４２４】
【化７６】
2007506716.tif 000087
【０４２５】
激しく撹拌した（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリン（０．２ｇ）、プロパルギルアミン（４９．３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３１ｍｇ）のジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液へ、ＨＡＴＵ（０．３４ｇ）を加えた。混合物を５０℃で１０分間撹拌した後、室温で一夜放置した。反応混合物は真空下で減量した。残渣を塩化メチレンに再溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）及び水で洗浄した。有機相を次ぎに、メタノール／塩化メチレンの混合物の極性を増加させて溶離する（０／１００−１２／８８）シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含んでいる分画を合わせ、蒸発させると発泡体を得、それをジエチルエーテルで摩砕すると表題化合物を白色固形物として得た（０．０６７ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 - 2.22 (m, 1H), 2.25 - 2.62 (m, 2H + DMSO), 2.31 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 3.78 - 4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.16 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 484 。
【０４２６】
出発物質は以下のように製造した：
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１）、（Ｂｏｃ−ｃｉｓ−Ｈｙｐ−ＯＭｅ）は市販品として入手可能である。
【０４２７】
ジエチルアゾジカルボキシラート（１２．４ｇ）を、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１）（１７．４６ｇ）、４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−オール（２）（１０ｇ）［上記実施例１に記載したように製造した（化合物３）］及びトリフェニルホスフィン（１８．６７ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）撹拌懸濁液へ、窒素雰囲気下、２５℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を１／２容量まで蒸発させ、メタノール／塩化メチレンの混合物の極性を増加させて溶離する（０／１００−３．５／９６．５）、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含んでいる分画を合わせ、蒸発させると１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３）を淡黄色発泡体として得た。質量スペクトル : (M+H)+438 。
【０４２８】
この物質はさらに精製することなく（４）の製造に使用した。
出発物質（４）は以下のように製造した：
４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３９．２ｍｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３）及び３−クロロ−２−フルオロアニリン（７．６１ｇ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）懸濁液へ加え、反応混合物を５０℃に１時間加熱した。生じた沈殿を熱いうちに濾過し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥すると、メチル （４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリナート塩酸塩（４）を灰色がかった白色の固形物として得た（２３．０５ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.46 - 2.74 (m, 2H), 3.24 - 3.68 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.61 (t, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 12.38 (bs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 447 。
【０４２９】
メチル （４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリナート塩酸塩（４）（２２．９ｇ）、パラホルムアルデヒド（１４．２５ｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（１１．９７ｇ）及び硫酸マグネシウム（１１．４ｇ）をメタノール（６００ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、４５℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させて酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。次ぎに残渣を、メタノール／塩化メチレンの混合物の極性を増加させて溶離する（０／１００−１０／９０）、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル （４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリナート（５）を白色固形物として得た（１４．８７ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.13 - 2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.46 - 2.61 (m, 2H + DMSO), 3.37 (t, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 - 7.31 (t, 1H), 7.43 - 7.58 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 461 。
【０４３０】
２Ｍ水酸化ナトリウム（２４．２ｍｌ）を、メチル （４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリナート（５）（１４．８７ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）撹拌溶液へ２５℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に再溶解した。次ぎにこの溶液のｐＨを、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）の滴加により６へ調整すると、（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリン（６）が淡黄色固形物として得られ、それを濾過して水で洗浄し、乾燥した（１１．５ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.19 - 2.32 (m, 1H), 2.40 - 2.60 (m, 4H + DMSO), 3.75 (dd, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.69 - 3.80 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.17 - 7.33 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.41 - 7.58 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 447 。
【０４３１】
実施例１３
以下の化合物は、実施例１に記載したものと同一の方法論を使用し、（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリン（上記実施例１２に記載した中間体（６））と適切なアミンとのカップリングにより製造した。
【０４３２】
化合物１３−１
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０４３３】
【化７７】
2007506716.tif 000088
【０４３４】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.42 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.94 - 4.16 (m, 2H + 酢酸エチル), 4.22 - 4.42 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.80 - 5.90 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 498 。
【０４３５】
化合物１３−２
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４３６】
【化７８】
2007506716.tif 000089
【０４３７】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.14 - 2.27 (m, 1H), 2.29 - 2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 1H + H2O), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.09 - 4.16 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.43 - 7.57 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル:  (M+H)+ 485 。
【０４３８】
化合物１３−３
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−シアノエチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４３９】
【化７９】
2007506716.tif 000090
【０４４０】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.17 - 2.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58 - 2.70 (m, 3H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 2H), 3.66 - 3.80 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.38 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 499 。
【０４４１】
化合物１３−４
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４４２】
【化８０】
2007506716.tif 000091
【０４４３】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.35 - 2.58 (m, 5H + DMSO), 2.88 - 2.97 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.18 (t, 1H), 4.39 (s, 2H)*, 4.69 (s, 2H)*, 5.15 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+499
* 回転異性体プロトン。
【０４４４】
化合物１３−５
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４４５】
【化８１】
2007506716.tif 000092
【０４４６】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.17 - 2.43 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.64 - 2.73 (m, 1H), 3.14 - 3.38 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 504 。
【０４４７】
化合物１３−６
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４４８】
【化８２】
2007506716.tif 000093
【０４４９】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D)  0.002 - 0.08 (m, 2H), 0.16 - 0.27 (m, 2H), 1.82 - 2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.12 - 3.03 (m, 1H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.78 - 6.88 (m, 2H), 6.98 - 7.14 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+  486 。
【０４５０】
化合物１３−７
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４５１】
【化８３】
2007506716.tif 000094
【０４５２】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.30 - 1.70 (m, 6H), 1.72 - 1.88 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.46 - 2.57 (m, 1H + DMSO), 3.11 (t, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.97 - 4.09 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 514 。
【０４５３】
化合物１３−８
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０４５４】
【化８４】
2007506716.tif 000095
【０４５５】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D)  2.12 - 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.31 - 2.57 (m, 8H + DMSO), 2.85 (dd, 1H), 3.26 - 3.62 (m, 4H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+  529 。
【０４５６】
化合物１３−９
（３Ｓ）−１−［（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリル］ピロリジン−３−オール
【０４５７】
【化８５】
2007506716.tif 000096
【０４５８】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.69 - 1.99 (m, 2H + CH3COOH), 2.40 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.64 (d, 3H), 2.98 - 3.11 (m, 1H), 3.24 - 3.54 (m, 4H)*, 3.61 - 3.72 (m, 1H)*, 3.87 - 3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.05 - 4.33 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 516
* 回転異性体シグナル。
【０４５９】
化合物１３−１０
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４６０】
【化８６】
2007506716.tif 000097
【０４６１】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 0.21 - 0.28 (m, 2H), 0.41 - 0.51 (m, 2H), 0.93 - 1.06 (m, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.36 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.54 - 2.65 (m, 1H + DMSO), 3.00 - 3.08 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.91 - 7.98 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+500 。
【０４６２】
化合物１３−１１
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４６３】
【化８７】
2007506716.tif 000098
【０４６４】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.19 - 1.63 (m, 8H), 1.67 - 1.80 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.41 - 2.54 (m, 1H + DMSO), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)*, 2.88 (s, 3H)*, 3.56 - 3.65 (m, 1H), 3.67 - 3.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 542
* 回転異性体シグナル。
【０４６５】
化合物１３−１２
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド
【０４６６】
【化８８】
2007506716.tif 000099
【０４６７】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6)  1.37 - 1.54 (m, 2H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 2.24 - 2.44 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.47 - 2.62 (m, 1H + DMSO), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 3.24 - 3.40 (m, 2H + H20), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+  530 。
【０４６８】
化合物１３−１３
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
【０４６９】
【化８９】
2007506716.tif 000100
【０４７０】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.73 - 1.90 (m, 4H + CH3COOH), 2.38 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.71 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.26 - 3.43 (m, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 - 7.53 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+  500 。
【０４７１】
化合物１３−１４
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４７２】
【化９０】
2007506716.tif 000101
【０４７３】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.13 - 2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.45 - 2.59 (m, 1H + DMSO), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.85 (s, 3H)*, 3.08 (s, 3H)*, 3.31 - 3.57 (m, 4H), 3.64 - 3.76 (m, 1H), 3.80 - 4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 504
* 回転異性体シグナル。
【０４７４】
化合物１３−１５
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４７５】
【化９１】
2007506716.tif 000102
【０４７６】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.13 - 2.24 (m, 1H), 2.29 - 2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.46 - 2.53 (s, 6H), 2.54 - 2.66 (m, 1H + DMSO), 2.89 - 3.00 (m, 2H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 3.30 - 3.44 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.17 - 7.29 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+  517 。
【０４７７】
化合物１３−１６
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド
【０４７８】
【化９２】
2007506716.tif 000103
【０４７９】
質量スペクトル : (M+H)+ 557; 保持時間１．０５分（ＬＣＭＳ条件２−上記パラグラフ（ｘｉ）参照）。
【０４８０】
化合物１３−１７
６−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−メチルピロリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０４８１】
【化９３】
2007506716.tif 000104
【０４８２】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.99 (s, 3H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.45 - 2.58 (m, 1H + DMSO), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 3.34 - 3.64 (m, 8H), 3.70 (dd, 1H), 3.82 - 3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 557 。
【０４８３】
化合物１３−１８
１−［（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリル］ピペリジン−４−オール
【０４８４】
【化９４】
2007506716.tif 000105
【０４８５】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.18 - 1.43 (m, 2H), 1.64 - 1.82 (m, 2H), 2.15 - 2.29 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.43 - 2.57 (m, 1H + DMSO), 2.63 - 2.76 (m, 1H), 2.98 - 3.12 (m, 1H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.63 - 3.98 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 530 。
【０４８６】
化合物１３−１９
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４８７】
【化９５】
2007506716.tif 000106
【０４８８】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.42 - 2.55 (m, 1H + DMSO), 2.60 (s, 3H), 2.84 - 2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 3H)*, 3.00 - 3.15 (m, 1H), 3.04 (s, 3H)*, 3.23 (s, 3H)**, 3.24 (s, 3H)**, 3.40 - 3.56 (m, 4H), 3.86 - 4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.26 - 4.42 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 8.37 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 518
* 回転異性体シグナル
** 回転異性体シグナル。
【０４８９】
化合物１３−２０
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４９０】
【化９６】
2007506716.tif 000107
【０４９１】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.05 - 1.32 (m, 5H), 1.49 - 1.58 (m, 1H), 1.60 - 1.76 (m, 4H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.23 -2.42 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.46 - 2.56 (m, 1H + DMSO), 3.11 (t, 1H), 3.51 - 3.59, (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+528 。
【０４９２】
実施例１４
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０４９３】
【化９７】
2007506716.tif 000108
【０４９４】
ＨＡＴＵ（０．３４ｇ）を、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリン（０．１５ｇ）、シクロプロピルアミン（３８ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ）のジメチルアセトアミド（５．２５ｍｌ）の撹拌溶液へ加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した（ｘ３）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を塩化メチレンに再溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）で洗浄した。粗生成物は次ぎに、塩化メチレン／７Ｎアンモニア含有メタノール溶液（９６／４）で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、そして蒸発させた。この物質を塩化メチレン（３ｍｌ）／イソヘキサン（１５ｍｌ）の混合物で摩砕すると、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミドが白色固形物として得られ、それを濾過して集めて乾燥した（０．０８５ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 0.48 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.69(m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+  486 。
【０４９５】
出発物質、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１）は市販品として入手可能である。
出発物質（３）は以下のように製造した：
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１）を、実施例１の均等な工程と同じように４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−オール（２）とカップリングさせると、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３）を得た。質量スペクトル: (M+H)+ 438 。
【０４９６】
この物質はさらに精製することなく（４）の製造に使用した。
出発物質（４）は以下のように製造した：
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３）を、実施例１の均等な工程と同じように３−クロロ−２−フルオロアニリンとカップリングさせると、メチル（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリナート塩酸塩（４）を得た。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 2.50 - 2.67 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.36 (bs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 447 。
【０４９７】
化合物（５）は以下のように製造した：
メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリナート塩酸塩（４）（７．５ｇ）、パラホルムアルデヒド（４．６６ｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（３．９１ｇ）及び硫酸マグネシウム（３．７２ｇ）をメタノール（７５ｍｌ）に懸濁し、４０℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過して蒸発させ、塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。次ぎに残渣を、塩化メチレン／７Ｎアンモニア含有メタノール溶液（９８／２）で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリナートを黄色固形物として得た（３．６６ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.89-2.08 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.00(m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.40 - 7.58 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 461 。
【０４９８】
化合物（６）は以下のように製造した：
メチル （４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリナート（５）（３．６６ｇ）をメタノール（２４ｍｌ）及びテトラヒドロフランの混合物に溶解した溶液を撹拌し、２Ｍ水酸化ナトリウム（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水に再溶解した。この溶液のｐＨを、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）の滴加により６へ調整すると、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリン（６）が黄色固形物として得られ、それを濾過し、水で洗浄して乾燥した（２．９５ｇ）。1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.9-2.15 (m, 1H), 2.49 (s, 3H + DMSO), 2.80 - 3.05 (m, 2H) 3.20 (t, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.05(m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.40 - 7.60 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.70 (brs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 447 。
【０４９９】
実施例１５
以下の化合物は、上記に記載した方法論と同一の方法論を使用し、（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｌ−プロリンと適切なアミンとのカップリンにより作製した。
【０５００】
化合物１５−１
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０５０１】
【化９８】
2007506716.tif 000109
【０５０２】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.89 (m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 504 。
【０５０３】
化合物１５−２
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
【０５０４】
【化９９】
2007506716.tif 000110
【０５０５】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 373K) 1.14 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 542 。
【０５０６】
化合物１５−３
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０５０７】
【化１００】
2007506716.tif 000111
【０５０８】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 373K) 2.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (m, 5H), 2.66 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H); 質量スペクトル:  (M+H)+ 529 。
【０５０９】
化合物１５−４
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド
【０５１０】
【化１０１】
2007506716.tif 000112
【０５１１】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 373K) 1.56 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 530 。
【０５１２】
化合物１５−５
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
【０５１３】
【化１０２】
2007506716.tif 000113
【０５１４】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.75 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.57 (brs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 500 。
【０５１５】
化合物１５−６
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
【０５１６】
【化１０３】
2007506716.tif 000114
【０５１７】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 373K) 2.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.32-3.65 (m, 7H), 3.93 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.23 (brs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 518 。
【０５１８】
化合物１５−７
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド
【０５１９】
【化１０４】
2007506716.tif 000115
【０５２０】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.40 (m, 2H), 1.62-2.08 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.58-2.98 (m, 6H), 3.27 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 557 。
【０５２１】
化合物１５−８
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０５２２】
【化１０５】
2007506716.tif 000116
【０５２３】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.23-1.93 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.47 (brs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 514 。
【０５２４】
化合物１５−９
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシ−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０５２５】
【化１０６】
2007506716.tif 000117
【０５２６】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 373K) 2.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 476 。
【０５２７】
化合物１５−１０
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０５２８】
【化１０７】
2007506716.tif 000118
【０５２９】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6) 0.10-0.20 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.80-3.05 (m, 4H), 3.15 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.00 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.25 (brs, 1H); 質量スペクトル :  (M+H)+ 499.5 。
【０５３０】
化合物１５−１１
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０５３１】
【化１０８】
2007506716.tif 000119
【０５３２】
1H NMR スペクトル : (DMSO d6 300K) 1.15-1.40 (m, 5H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.62-1.85 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 1H + H2O), 3.36 (d, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.15-7.32 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.22 (brs, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 528 。
【国際調査報告】
2007506716.tif 000129
2007506716.tif 000130