(57)【要約】  本発明は、心不整脈などを治療するためのカリウムチャネル阻害剤として有用な、構造式Ｉを有する化合物に関する。2007506748.tif 000041
2007506748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2007506748.tif 000037
の化合物または医薬として許容できる塩、結晶形態もしくは水和物［式中、
Ａは、
ａ）アリール環であり、ここにおいて、任意の安定なアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
で置換されているおり、または
ｂ）ヘテロアリール環であり、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する５員不飽和単環式環、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する６員不飽和単環式環、ならびに
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する９員または１０員不飽和二環式環
からなる群から選択され、
任意の安定なＳヘテロアリール環原子は、非置換であるか、またはオキソにより一置換もしくは二置換されており、
任意の安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
により置換されており、
Ｒ１は、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０
３）（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）Ｃ３〜８シクロアルキル、
８）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１〜３Ｒ４１、
１０）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６、
１１）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０〜６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５Ｒ５０）、
２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、および
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ８２
からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）Ｃ≡ＣＲ４３、
７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１５）Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、および
２２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から独立して選択され、または
Ｒ２およびＲ８は、独立して上記に定義される通りであり、
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、環
【化２】
2007506748.tif 000038
を形成し、ここにおいてＲｍはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）Ｒ８０、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および
７）ＯＲ４
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ７により一置換されているか、Ｒ７およびＲ１５により二置換されているか、Ｒ７、Ｒ１５およびＲ１６により三置換されているか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７により四置換されており；
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５５は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）アリール、
５）Ｒ８１、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および
８）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ１８により一置換されているか、Ｒ１８およびＲ１９により二置換されているか、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０により三置換されているか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１により四置換されており；
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）Ｒ８３、および
４）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ２６により一置換されているか、Ｒ２６およびＲ２７により二置換されているか、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８により三置換されているか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９により四置換されており；
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ５１、
４）ＣＦ３、
５）アリール、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）Ｒ８４、
８）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）ＣＮ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６２、
１５）ＮＯ２、および
１６）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する４〜６員の不飽和または飽和単環式環からなる非置換または置換ヘテロ環式環、ならびにＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する９員または１０員の不飽和または飽和の二環式環の群から独立して選択され；ならびに
ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０、１、２、３、４、５または６である。］。
【請求項２】
Ａが、請求項１に記載された通りの非置換もしくは置換フェニルであり、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾキサジアゾールからなる群から選択される請求項１に記載された通りの非置換もしくは置換ヘテロアリール環から選択されるアリール環であり；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４３、および
４）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立して選択され、または
Ｒ２およびＲ８が、独立して上記に定義される通りであり、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している原子と一緒になって、環
【化３】
2007506748.tif 000039
を形成し、ここでＲｍはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１が、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｒ４０
３）（ＣＲａＲｂ）１〜２ＯＲ４０、
４）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１〜３Ｒ４１、および
９）シクロプロピル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、
１）水素、
２）ハロゲン、および
３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、および
３）（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
Ａが、アリール環であり、このアリール環原子は、非置換であるか、またはハロゲンで置換されており；
Ｒ５が、
１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５Ｒ５０）、
２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、および
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ８２
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２およびＲ１０が、水素であり；
Ｒ８が、水素または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ９が、水素または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および
【化４】
2007506748.tif 000040
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−ｎ，ｎ，２−トリメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピリジン−２−イルイソキノリン−１（２ｈ）−オン、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）イソキノリン−１（２ｈ）−オン、
メチル４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、
メチル６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、
７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
メチル７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、および
エチル２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
治療が、Ｋｖ１．５の阻害において有効である量の請求項１の化合物を投与することを含み、Ｋｖ１．５阻害により達成されるか、または促進される、哺乳動物における状態を治療する方法。
【請求項９】
前記状態が、心不整脈である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記心不整脈が、心房細動である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心不整脈が、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍からなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
予防が、Ｋｖ１．５の阻害において有効である量の請求項１の化合物を投与することを含み、Ｋｖ１．５阻害により達成されるか、または促進される、哺乳動物における状態を予防する方法。
【請求項１３】
前記状態が、心不整脈である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記心不整脈が、心房細動である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記心不整脈が、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記状態が、血栓塞栓事象である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記血栓塞栓事象が、脳卒中である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記状態が、うっ血性心不全である請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
医薬として許容できる担体および請求項１に記載の化合物または医薬として許容できる結晶形態もしくはその水和物を含む医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および医薬として許容できる担体を組み合わせることにより作製される医薬組成物。
【請求項２１】
Ｋｖ１．５の遮断活性を有する抗不整脈剤類、ＡＣＥ阻害剤類、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト類、強心配糖体類、Ｌタイプカルシウムチャネル遮断剤類、Ｔタイプカルシウムチャネル遮断剤類、選択的および非選択的β遮断剤類、エンドセリンアンタゴニスト類、トロンビン阻害剤類、アスピリン、非選択的ＮＳＡＩＤ類、ワルファリン、Ｘａ因子阻害剤類、低分子量ヘパリン、非分画性ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト類、５ＨＴ受容体アンタゴニスト類、インテグリン受容体アンタゴニスト類、トロンボキサン受容体アンタゴニスト類、ＴＡＦＩ阻害剤類およびＰ２Ｔ受容体アンタゴニスト類からなる化合物のクラスのうち１種から選択される化合物と共に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、心不整脈を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物により患者を治療することを含む、心房細動を有する患者における正常な洞調律の状態を誘導する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と組み合わせて抗頻拍装置により患者を治療することを含む、患者における頻拍を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くカリウムチャネル阻害剤として有用である化合物に関する。このクラスの化合物は、心不整脈などの治療および予防のためのＫｖ１．５アンタゴニストとして、ならびに免疫抑制、自己免疫疾患などの治療のためのＫｖ１．３阻害剤として有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
電位作動型カリウムチャネル（Ｋｖ）は、４つのαサブユニットからなる多量体膜蛋白質であり、アクセサリβサブユニットを伴うことが多い。Ｋｖチャネルは、典型的には静止膜電位で閉じているが、膜の脱分極の際に開く。これは、作用電位の再分極に関与し、したがって神経線維と筋線維の電気的興奮に関与している。カリウムチャネルのＫｖ１クラスは、Ｋｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などと命名される少なくとも７つのファミリーメンバーからなる。機能的電位作動型Ｋ＋チャネルは、同一のサブユニットからなるホモオリゴマーまたは異なるサブユニット構成からなるヘテロオリゴマーのいずれかで存在し得る。この現象は、Ｋ＋チャネルの多様性の理由であると考えられている。しかしながら、固有のＫ＋チャネルのサブユニット構成および特定のチャネルが果たす生理的役割は、殆どの場合において、未だ不明瞭である。
【０００３】
Ｋｖ１．３電位作動型カリウムチャネルは、ニューロン、血液細胞、破骨細胞およびＴリンパ球に見られる。Ｋｖ１．３阻害による膜の脱分極は、Ｔ細胞増殖を防止するために有効な方法であることが示され、したがって多くの自己免疫状態に用途を有する。ヒトＴリンパ球のプラズマ膜におけるＫ＋チャネルの阻害は、Ｔ細胞活性化に重要であることが判っている、細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを制御することによる免疫抑制応答を誘発する役割を果たしていると推定されている。Ｋｖ１．３チャネルの遮断は、免疫抑制応答を誘発するための新規な機構として提案されている（Ｃｈａｎｄｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：３６９頁、１９８４年；Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ、３０７：４６５頁、１９８４年）。しかしながら、これらの早期研究に使用されたＫ＋チャネル遮断剤は、非選択的であった。後の研究において、Ｔ細胞中のＫｖ１．３だけを遮断するマルガトキシン（Ｍａｒｇａｔｏｘｉｎ）は、インビトロおよびインビボモデルの双方で免疫抑制活性を示すことが示された。（Ｌｉｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ；１７７：６３７頁、１９９３年）。しかしながら、この化合物の治療有用性は、その強い毒性により制限されている。最近、あるクラスの化合物が、上記の薬物の魅力的な代替物であり得ることが報告されている（米国特許第５，６７０，５０４号；米国特許第５，６３１，２８２号；米国特許第５，６９６，１５６号；米国特許第５，６７９，７０５号；および米国特許第５，６９６，１５６号）。以前の薬物の活性／毒性問題の一部に対処するものであるが、これらの化合物は、分子量が大きく、一般に天然物の合成的手法により製造されるものであって、その単離は面倒であり労力がかかる。
【０００４】
心房細動（ＡＦ）は、臨床実務において最も一般的な持続心不整脈であり、集団の年齢増加と共に罹患率が増加しやすい。控えめな推定値において、ＡＦは、２百万人以上のアメリカ人が影響を受けており、循環器病の全入院者の５％以上を表し、脳卒中の危険性を３倍から５倍増加させることを示している（Ｋａｎｎｅｌら、ＡＭ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、８２：２Ｎ〜９Ｎ頁、１９９８年）。ＡＦが致命的であることはまれであるが、これは心機能を損ない、うっ血性心不全、血栓塞栓症、または心室細動の発症などの合併症を導き得る。
【０００５】
エントリー性興奮（リエントリー）は、人における上室性不整脈の基礎をなす顕著な機構であることが示されている（Ｎａｔｔｅｌ，Ｓ．、４１５：２１９〜２２６、２００２年）。エントリー性興奮は、遅い伝導速度と十分に短い不応期との間の重要なバランスを要し、多重のリエントリー回路の開始と維持が同時に共存し、ＡＦを持続することを可能にする。活動電位持続時間（ＡＰＤ）の延長による心筋不応状態延長により、エントリー性興奮不整脈が防止され、および／または終了する。活動電位持続時間は、再分極カリウム電流Ｉｋｒ、ＩｋｓおよびＩｋｕｒならびに一過性の外向き電流Ｉｔｏの寄与により決まる。したがって、これらの電流のいずれかの遮断剤は、ＡＰＤを延長させ、抗不整脈効果を生じると予想し得る。
【０００６】
現在利用できる抗不整脈剤は、心室性および心房性／上室性不整脈の治療用に開発されたものである。悪性心室不整脈は、直ちに生命を脅かすものであり、緊急治療を必要とする。心室性不整脈の薬物治療としては、催不整脈の重要な危険性を引き起こすクラスＩａ（例えば、プロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、およびクラスＩＩＩ（アミオダロン）薬剤が挙げられる。これらのクラスＩおよびＩＩＩ薬物は、ＡＦを洞調律に変換し、ＡＦの再発を防止することが示されているが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ、ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２：２６６５〜２６７０頁）、潜在的に致命的な心室催不整脈の許容できない危険性を引き起こし、したがって死亡率を増加させ得る（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ、Ｍｏｙｅ，ＬＡ、Ａｍ  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、６５：２０Ｂ〜２９Ｂ頁、１９９０年；Ｗａｌｄｏら、Ｌａｎｃｅｔ、３４８：７〜１２頁、１９９６年；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、９：２６９５〜２７０４頁、２０００年）。これらの所見は、心房不整脈の治療のための、より安全でより有効な薬物を開発する、満足されていない明瞭な医薬的必要性を示している。
【０００７】
クラスＩＩＩの抗不整脈剤は、心伝導性または心収縮性機能の有意な低下なしでＡＰＤの選択的な延長を引き起こす。心室細動の臨床使用に承認された唯一の選択的なクラスＩＩＩの薬物は、ドフェチリドであり、人における心房および心室の双方に見られるＩｋの迅速活性化成分であるＩｋｒを遮断することにより、その抗不整脈作用を媒介する（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ、ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２：２６６５〜２６７０頁）。Ｉｋｒ遮断剤は、伝導自体に影響を与えることなく、心房および心室の双方におけるＡＰＤおよび不応状態を延長することから、理論上、ＡＦのような不整脈の治療に有用な薬剤となり得る（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、９：２６９５〜２７０４頁、２０００年）。しかしながら、これらの薬剤は、低心拍数での催不整脈の危険性の増大の主要な要因となり得る。例えば、これらの化合物を用いた場合に、多形性心室頻拍が観察される（Ｒｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ａｍ  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、７２：４４Ｂ〜４９Ｂ頁、１９９３年）。低心拍数でのこの悪化された作用は、「逆頻度依存性」と名付けられており、頻度非依存作用または順頻度依存作用と対照的である（Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ，Ｌ．Ｍ．「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ  Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ１７〜Ｓ２２頁）。アミオダロンは、興味深いクラスＩＩＩの性質を有することが示されているが（Ｓｉｎｇｈ  Ｂ．Ｎ．、Ｖａｕｇｈａｍ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ．Ｍ．「Ａ  Ｔｈｉｒｄ  Ｃｌａｓｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉ−Ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｏｎ  Ａｔｒｉａｌ  Ａｎｄ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  Ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｏｎｓ  Ｏｎ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｍｕｓｃｌｅ，ｏｆ  ＭＪ  １９９９  ａｎｄ  ＡＨ  ３７４７」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９：６７５〜６８９頁、１９７０年；Ｓｉｎｇｈ  Ｂ．Ｎ．、Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ．Ｍ．「Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｏｆ  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ，Ａ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉ−Ａｎｇｉｎａｌ  Ｄｒｕｇ，Ｏｎ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｍｕｓｃｌｅ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９：６５７〜６６７頁、１９７０年）、これは複数のイオンチャネルをもたらすことから、選択的なクラスＩＩＩ薬剤ではない。さらにその使用は、その副作用プロフィールのため厳格に制限されている（Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ｋ．「Ｔｈｅ  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  Ｏｄｙｓｓｅｙ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０：１０６３〜１０６５頁、１９９２年；Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０４：２１１８〜２１５０頁、２００１年；Ｂｒｉｌ，Ａ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：１５４〜１５９頁、２００２年）。したがって、アミオダロンおよびクラスＩＩＩ薬物などの現在利用できる薬剤は、��在的に致命的な心室性催不整脈の発症を含めて副作用の有意な危険性を与える。
【０００８】
超速遅延整流Ｋ＋電流ＩＫｕｒは、ヒトの心房に特異的に見られ、心室では見られない。ヒトの心房におけるＩＫｕｒの分子的相関物は、Ｋｖ１．５と称されるカリウムチャネルである。Ｋｖ１．５ｍＲＮＡ（Ｂｅｒｔａｓｏ、Ｓｈａｒｐｅ、Ｈｅｎｄｒｙ、およびＪａｍｅｓ、Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、９７：４２４〜４３３頁、２００２年）および蛋白質（Ｍａｙｓ、Ｆｏｏｓｅ、Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ、およびＴａｍｋｕｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９６：２８２〜２９２頁、１９９５年）が、ヒト心房組織に検出されている。無傷ヒト心房筋細胞において、持続性外向き電流ＩｓｕｓまたはＩｓｏとしても知られている超速活性化遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が同定されており、この電流は、ヒトＫ＋チャネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）［Ｗａｎｇ、ＦｅｒｍｉｎｉおよびＮａｔｔｅｌ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、７３：１０６１〜１０７６頁、１９９３年；Ｆｅｄｉｄａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、７３：２１０〜２１６頁、１９９３年；Ｓｎｙｄｅｒｓ、ＴａｍｋｕｎおよびＢｅｎｎｅｔｔ、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１０１：５１３〜５４３頁、１９９３年］およびラット脳からの類似のクローン（Ｓｗａｎｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｎ、４：９２９〜９３９頁、１９９０年）により発現されるものと同一の性質と動態を有する。さらに、活性化の迅速性および限定された緩徐な不活化のため、ＩＫｕｒは、ヒト心房における再分極にかなり寄与していると考えられる。その結果、Ｋｖ１．５を遮断する化合物であるＩＫｕｒの特異的遮断剤は、現行のクラスＩＩＩ薬物による治療中に見られる催不整脈性後脱分極および後天性ＱＴ延長症候群の根拠となる心室再分極の遅延を引き起こすことなく、ヒト心房における再分極の遅延による不応状態を延長させることにより他の化合物の欠点を克服すると思われる。これらの性質を示すＫｖ１．５遮断剤類が記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：４８６〜４９８頁、２００３年；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２〜２８７頁、２００２年；Ｍｅｒｃｋ社、ＷＯ０２２４６５５、２００２年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明に記載された化合物は、Ｋｖ１．５アンタゴニストの新規な構造クラスを表している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一般構造式Ｉ
【００１１】
【化５】
2007506748.tif 000003
のカリウムチャネル阻害剤に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、心不整脈などの予防と治療に有用である。また、式Ｉの化合物および医薬用担体を含む医薬製剤は、本発明の範囲内である。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物、
【００１４】
【化６】
2007506748.tif 000004
または医薬として許容できる塩、結晶形態もしくは水和物［式中、
Ａは、
ａ）アリール環であり、ここにおいて、任意の安定なアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
で置換されており、または
ｂ）ヘテロアリール環であり、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する５員不飽和単環式環、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する６員不飽和単環式環、ならびに
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する９員または１０員不飽和二環式環
からなる群から選択され、
任意の安定なＳヘテロアリール環原子は、非置換であるか、またはオキソにより一置換もしくは二置換されており、
任意の安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
により置換されており、
Ｒ１は、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０
３）（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）
５）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）Ｃ３〜８シクロアルキル、
８）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１〜３Ｒ４１、
１０）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６、
１１）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０〜６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５Ｒ５０）、
２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、および
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ８２
からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）Ｃ≡ＣＲ４３、
７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１５）Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、および
２２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から独立して選択され、または
Ｒ２およびＲ８は、独立して上記に定義される通りであり、
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、環
【００１５】
【化７】
2007506748.tif 000005
を形成し、ここにおいてＲｍはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）Ｒ８０、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および
７）ＯＲ４
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ７により一置換されているか、Ｒ７およびＲ１５により二置換されているか、Ｒ７、Ｒ１５およびＲ１６により三置換されているか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７により四置換されており；
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５５は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）アリール、
５）Ｒ８１、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および
８）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ１８により一置換されているか、Ｒ１８およびＲ１９により二置換されているか、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０により三置換されているか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１により四置換されており；
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）Ｒ８３、および
４）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルが、非置換であるか、Ｒ２６により一置換されているか、Ｒ２６およびＲ２７により二置換されているか、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８により三置換されているか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９により四置換されており；
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ５１、
４）ＣＦ３、
５）アリール、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）Ｒ８４、
８）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）ＣＮ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６２、
１５）ＮＯ２、および
１６）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する４〜６員の不飽和または飽和単環式環からなる非置換または置換ヘテロ環式環、ならびにＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の還原子を有する９員または１０員の不飽和または飽和の二環式環からなる群から独立して選択され；ならびに
ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０、１、２、３、４、５または６である。］
に関する。
【００１６】
本発明の化合物のクラスまたは医薬として許容できるそれらの塩類において、
Ａが、上記に定義された通りの非置換もしくは置換フェニルであり、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾキサジアゾールからなる群から選択される上記に定義された通りの非置換もしくは置換ヘテロアリール環から選択されるアリール環であり；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４３、および
４）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立して選択され、または
Ｒ２およびＲ８が、独立して上記に定義される通りであり、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している原子と一緒になって、環
【００１７】
【化８】
2007506748.tif 000006
を形成し、ここにおいてＲｍはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１が、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｒ４０
３）（ＣＲａＲｂ）１〜２ＯＲ４０、
４）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１〜３Ｒ４１、および
９）シクロプロピル
からなる群から選択される。
【００１８】
化合物のクラスのサブクラスまたは医薬として許容できるそれらの塩類において、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、
１）水素、
２）ハロゲン、および
３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立して選択される。
【００１９】
化合物のサブクラスのグループまたは医薬として許容できるそれらの塩類において、
Ｒ１が、
１）水素
２）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、および
３）（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０
からなる群から選択される。
【００２０】
化合物のグループのサブグループ、または医薬として許容できるそれらの塩類において、
Ａが、アリール環であり、このアリール環原子は非置換であるか、またはハロゲンで置換されており；
Ｒ５が、
１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５Ｒ５０）、
２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、および
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ８２
からなる群から選択される。
【００２１】
化合物のサブグループのファミリー、または医薬として許容できるそれらの塩類において、
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２およびＲ１０が、水素であり；
Ｒ８が、水素または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ９が、水素または−ＯＣＨ３であり；ならびに
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および
【００２２】
【化９】
2007506748.tif 000007
からなる群から選択される。
【００２３】
好ましい実施形態は、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−ｎ，ｎ，２−トリメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピリジン−２−イルイソキノリン−１（２ｈ）−オン、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）イソキノリン−１（２ｈ）−オン、
メチル４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、
メチル６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、
７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
メチル７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、および
エチル２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
からなる群から選択される化合物または医薬として許容できるその塩である。
【００２４】
上記に掲げた化合物は、下記のＫｖ１．５の１つまたは複数のアッセイにおいて活性である。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物における状態を治療または予防する方法であり、この治療または予防は、式Ｉの化合物のＫｖ１．５を阻害するのに有効である量を投与することを含み、Ｋｖ１．５阻害により達成されるか、または促進される。
【００２６】
好ましい実施形態は、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、哺乳動物における心不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍、の治療または予防方法である。
【００２７】
他の好ましい実施形態は、脳卒中などの血栓塞栓性事象を予防する方法である。
【００２８】
他の好ましい実施形態は、うっ血性心不全を予防する方法である。
【００２９】
他の好ましい実施形態は、ＡＩＤＳなどの免疫抑制または免疫抑制を含めた障害、癌、老人性認知症、外傷（創傷治癒、手術およびショックを含む）、慢性細菌性感染、ある種の中枢神経系障害、および臓器または組織の移植による抵抗性、骨髄移植によりもたらされる移植片対宿主疾患を含む障害を治療または予防する方法である。本発明の化合物を免疫抑制化合物と共に投与することにより免疫抑制を治療または予防する方法は、本実施形態の範囲内である。
【００３０】
他の好ましい実施形態は、より低いおよびより高い悪性度のもの、好ましくは高い悪性度のものを含む神経膠腫を治療または予防する方法である。
【００３１】
他の好ましい実施形態は、本発明の化合物により患者を治療することを含む、心房細動を有する患者に、患者と大きさおよび年齢特性が類似した個体にとって正常と考えられると思われる律動に相当する正常な洞調律の状態を誘導する方法である。
【００３２】
他の好ましい実施形態は、請求項１に記載の化合物と組み合わせて抗頻拍装置（例えば、除細動器またはペースメーカー）により患者を治療することを含む、患者における頻拍（すなわち、急速心拍数、例えば１分間当たり１００拍動）を治療する方法である。
【００３３】
本発明はまた、医薬として許容できる担体および式Ｉの化合物または医薬として許容できるその結晶形あるいはその水和物を含む医薬製剤を包含する。好ましい実施形態は、さらに第２の薬剤を含む式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００３４】
本発明の化合物は、不斉中心または不斉軸を有することができ、本発明は、すべての光学異性体およびそれらの混合物を含む。特に他に述べない限り、１つの異性体の言及は、両異性体に適用する。
【００３５】
さらに炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ形およびＥ形を生じ得、これら化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【００３６】
特段の記載がある場合を除いて、本明細書に用いられる「アルキル」は、特定数の炭素原子を有するすべての異性体を含み、飽和脂肪族炭化水素基の分枝鎖および直鎖の双方を含むように意図されている。アルキル基に関して一般に使用される略号は、本明細書を通して使用され、例えば、メチルは「Ｍｅ」またはＣＨ３により表すことができ、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３により表すことができ、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などにより表すことができ、例えば、「Ｃ１〜６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、特定数の炭素原子を有するすべての異性体を含み、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体のすべてならびにｎ−、イソ−、ｓ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。用語の「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している指定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。
【００３７】
用語の「アルケニル」は、二重結合により結合している少なくとも２個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖双方の不飽和炭化水素基を含む。例えばアルケンエチレンは、「ＣＨ２ＣＨ２」または代替的に「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」により表される。例えば「Ｃ２〜５アルケニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）は、２個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体のすべてならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはエチレニル）を含む。「Ｃ２〜３アルケニル」などの同様の用語は、類似の意味を有する。
【００３８】
用語の「アルキニル」は、三重結合により結合している少なくとも２個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖双方の不飽和炭化水素基を含む。例えばアルキンアセチレンは、「ＣＨＣＨ」または代替的に「ＨＣ≡ＣＨ」により表される。例えば「Ｃ２〜５アルキニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）は、２個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味し、ペンチニル異性体のすべてならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２〜３アルキニル」などの同様の用語は、類似の意味を有する。
【００３９】
他に特記しない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、または各炭素原子上に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルによる１つから３つの置換基により置換されている。
【００４０】
「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」などの表現に使用される用語の「Ｃ０」とは、直接の共有結合を意味する。同様に、基にある一定の原子数の存在を規定する整数がゼロに等しい場合、隣接する原子が結合により直接結合していることを意味する。例えば、ｗがゼロ、１または２に等しい整数である構造
【００４１】
【化１０】
2007506748.tif 000008
において、この構造は、ｗがゼロである場合、
【００４２】
【化１１】
2007506748.tif 000009
である。
【００４３】
用語の「Ｃ３〜８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、３個から８個の全炭素原子を有するアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を意味する。用語の「Ｃ３〜７シクロアルキル」、「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ５〜７シクロアルキル」などは、類似の意味を有する。
【００４４】
用語の「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を称す（あるいは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と称される）。
【００４５】
用語の「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」（あるいは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）とは、１つまたは複数のハロゲン置換基を有する上記に定義されたＣ１からＣ６の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。用語の「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、類似の意味を有する。用語の「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基が、フルオロに限定されていること以外、類似の意味を有する。適切なフルオロアルキル類としては、一連の（ＣＨ２）０〜４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が挙げられる。
【００４６】
本明細書に用いられる用語の「炭素環」（および「炭素環式」または「炭素シクリル」などその変化体）とは、他に指定しない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８の単環式飽和環または不飽和環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２の二環式飽和または不飽和環系を称す。（ｉｉ）における各環は、独立しているか、または互いに縮合しており、各環は、飽和または不飽和である。この炭素環は、分子の残部の任意の炭素原子に結合して、安定な化合物を生成し得る。縮合二環式炭素環は、炭素環のサブセットである。すなわち、用語の「縮合二環性炭素環」とは、一般に各環が、飽和または不飽和であり、２つの隣接炭素原子が、環系における各々の環により分けられるＣ７からＣ１０二環式環系を称す。１つの環が飽和であり、他の環が飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンであり、他の環が飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンであり、他の環が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環はまた、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとして称される。他に特記されない限り、炭素環は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨにより置換されている。縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、１つの環がベンゼン環であり、他の環が、安定な化合物を生じる任意の炭素原子を介する結合により飽和または不飽和である、これらの二環式炭素環である。このサブセットの代表的な例としては、以下のもの：
【００４７】
【化１２】
2007506748.tif 000010
が挙げられる。
【００４８】
用語の「アリール」とは、芳香族モノ−およびポリ−炭素環式環系を称し、多環系の個々の炭素環式環が、単結合を介して互いに縮合または結合している。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルが挙げられる。
【００４９】
用語の「ヘテロ環」（および「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」などのその変形）とは、広く（ｉ）安定な４員から８員の飽和または不飽和単環式環、または（ｉｉ）安定な７員から１２員の二環式環系を称し、（ｉｉ）の各環は、他の環もしくは複数環と独立しているかまたは縮合しており、各環は、飽和または不飽和である。単環式環または二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１個から６個のヘテロ原子、または１個から４個のヘテロ原子）と残りの炭素原子（単環式環は典型的に少なくとも１個の炭素原子を含有し、環系は典型的に少なくとも２個の炭素原子を含有する。）を含有する。任意の１個または複数の窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、任意の１個または複数の窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ環式環は、結合によって安定な構造が生成されるという条件で、任意のヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。ヘテロ環式環が置換基を有する場合、この置換基は、安定な化学構造を生じるという条件で、ヘテロ原子でも炭素原子でも環の任意の原子に結合できることが理解される。
【００５０】
本明細書に用いられる用語の「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」および「置換へテロ環」は、化合物の残部への結合点に加えて１つから３つの置換基を含有する環式基を含むように意図されている。好ましくは、この置換基は、これらだけに限らないが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む基から選択される。
【００５１】
飽和へテロ環は、ヘテロ環のサブセットを形成する。すなわち、用語の「飽和ヘテロ環式」とは、一般に環系全体が（単環式または多環式であっても）、飽和されている上記に定義されたヘテロ環を称す。用語の「飽和ヘテロ環式環」とは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子からなる４員から８員の飽和単環式環、または安定な７員から１２員の二環式環系を称す。代表的な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００５２】
ヘテロ芳香族は、ヘテロ環の他のサブセットを形成する。すなわち、用語の「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）は、一般に環系全体が（単環式または多環式であっても）、芳香族環系である上記に定義されたヘテロ環を称す。用語の「ヘテロ芳香族環」とは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子からなる５員または６員の単環式芳香族環、または７員から１２員の二環式環系を称す。ヘテロ芳香族環の代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。
【００５３】
二環式へテロ環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル
【００５４】
【化１３】
2007506748.tif 000011
、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール
【００５５】
【化１４】
2007506748.tif 000012
、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル
【００５６】
【化１５】
2007506748.tif 000013
が挙げられる。本明細書のある文脈において、
【００５７】
【化１６】
2007506748.tif 000014
は、２個の隣接した炭素原子に結合している置換基メチレンジオキシを有するフェニルと別称される。
【００５８】
明白にそれと反対に述べられない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」とは、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを称す。
【００５９】
明白にそれと反対に述べられない限り、本明細書に言及されたすべての範囲は端を含んでいる。例えば、「１個から４個のヘテロ原子」を含有して記載されるヘテロ原子とは、ヘテロ環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。
【００６０】
任意の可変因子が、本発明の化合物に記載されているいずれかの構成体またはいずれかの表示式において２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または可変因子の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生成する場合にのみ許容できる。
【００６１】
用語の「置換されている」（例えば、「１つまたは複数の置換基により置換されていてもよいアリールにおいて」）は、指定置換基による一置換および多置換を、かかる単一または多置換（同じ部位における多置換を含む）が化学的に許容される程度に含む。
【００６２】
ピリジルＮ−オキシド部分を有する本発明の化合物において、このピリジル−Ｎ−オキシド部分は、
【００６３】
【化１７】
2007506748.tif 000015
のような従来の表現法を用いて構造的に示され、これらは、等しい意味を有する。
【００６４】
繰り返しの用語を有する用語を含有する可変因子の定義に関して、例えば、ｒが整数２であり、Ｒｉが規定された可変因子であり、Ｒｊが規定された可変因子である（ＣＲｉＲｊ）ｒにおいて、Ｒｉの値は、これが出現する各々の場合において異なり得、Ｒｊの値は、これが出現する各々の場合において異なり得る。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から独立して選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００６５】
【化１８】
2007506748.tif 000016
であり得る。
【００６６】
医薬として許容できる塩類としては、これらだけに限らないが、金属（無機）塩類と有機塩類の双方が挙げられる。これらのリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１４１８頁（１９８５年）に記載されている。適切な塩形態は、物理化学的な安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づき選択されることが当業者によく知られている。当業者により理解されるように、医薬として許容できる塩類としては、これらだけに限らないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ジリン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸塩類、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはパルモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。同様に、医薬として許容できるカチオン類としては、これらだけに限らないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、およびアンモニウム塩（特に第二級アミン類とのアンモニウム塩）が挙げられる。本発明の好ましい塩類としては、上に理由を述べたように、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩が挙げられる。式Ｉの化合物の結晶形態、水和物および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００６７】
本発明の化合物を調製する方法は、以下のスキームに示され、可変因子Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ４９およびＲ５０は、上記に定義された通りであり、可変因子Ｒ３は、Ａが置換アリール環である場合の可能な置換基として上記に掲げた置換基群から選択される置換基である。他の合成プロトコルは、当業者にとって容易に明らかとなろう。
【００６８】
【化１９】
2007506748.tif 000017
【００６９】
【化２０】
2007506748.tif 000018
【００７０】
【化２１】
2007506748.tif 000019
【００７１】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、したがって、このように、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものとして考慮してはならない。
【実施例】
【００７２】
（実施例Ｉ）
メチル７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（５）の調製
【００７３】
【化２２】
2007506748.tif 000020
【００７４】
ステップＡ：トリフルオロメタンスルホン酸４−メトキシ２−ベンゾイル−５−メトキシフェニル（１）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．６ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）を、（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．７ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２００ｍｌ）溶液に０℃で加えた。この反応混合物を、徐々に室温に一晩温めて、一晩攪拌した。次いで混合物を氷に注ぎ、エーテル（５００ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｎ  ＨＣｌに次いで水に次いで１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮により暗褐色油を得た。４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（クロマトグラフィー溶媒として意図された）の添加により白色結晶性固体を形成した。これをろ取し、少量のエーテル、次いで少しのヘキサンにより洗浄した。乾燥により７．２７ｇの生成物を白色結晶性固体として得た。ろ液を合わせて蒸発させ、残渣をエーテルとヘキサンとで同様に処理し、さらに５．９５ｇの生成物をクリーム色の結晶性固体を得た。全収量１３．２２ｇ、８４％。
【００７５】
【化２３】
2007506748.tif 000021
【００７６】
ステップＢ：２−ベンゾイル−５−メトキシベンゾニトリル（２）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、出発のトリフルオロメタンスルホン酸塩２（５．９５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．３６ｇ、１１．６ｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．７６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。混合物を、２０％アンモニア水で２回、ブラインで１回洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮により黄色油を得、フラッシュクロマトグラフィー（７：３ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物２を結晶性固体として得た。全収量３．４８ｇ、８９％。
【００７７】
【化２４】
2007506748.tif 000022
【００７８】
ステップＣ：２−ベンゾイル−５−メトキシ安息香酸（３）
６Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を、ニトリル２（３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に加えた。生じた無色混合物を、１００℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを減圧留去して白色懸濁液を得た。この懸濁液を、氷中冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。これをメチレンクロリドで抽出し、氷中再冷却し、６Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。生じた白色懸濁液を、メチレンクロリドに次いでクロロホルムに次いでＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して酸３を白色粉末（３．２ｇ、９９％）として得た。
【００７９】
【化２５】
2007506748.tif 000023
【００８０】
ステップＤ：メチル［（２−ベンゾイル−５−メトキシベンゾイル）（メチル）アミノ］アセテート（４）
Ｈｕｎｉｇ塩基（１．７ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を、酸（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、アミンＨＣｌ（０．４２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に室温で加えた。１時間後、アミドに完全に変換した。反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液をＮａＨＣＯ３水、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄した。、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮によりアミド４を淡黄色粘着性固体として得た。
【００８１】
【化２６】
2007506748.tif 000024
【００８２】
ステップＥ：メチル７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（５）
前のステップのアミド４を、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、メタノール（１ｍｌ）中２５％ＮａＯＭｅで処理した。次に、生じた黄色混合物を６５℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、ジオキサン中１Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。生じた混合物をろ過し、ＮａＣｌを除去した。ろ液を濃縮して、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．２。
【００８３】
（実施例ＩＩ）
７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（６）の調製
【００８４】
【化２７】
2007506748.tif 000025
【００８５】
エステル５（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。１Ｍ  ＫＯＨ（１ｍｌ）を加え、生じた混合物を８０℃に加熱した。均一溶液が、数分以内で得られた。２時間後、反応混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。エタノールを減圧留去して、残渣に水を加えた。混合物をろ過し、残渣を水でよく洗浄し、乾燥して酸６を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．２。
【００８６】
（実施例ＩＩＩ）
メチル４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（８）の調製
【００８７】
【化２８】
2007506748.tif 000026
【００８８】
ステップＡ：２−（３−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ安息香酸（７）
ｓ−ブチルリチウム（５２ｍｌ、ペンタン中１．４Ｍ、７２ｍｍｏｌ）を、ｐ−アニス酸（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１１ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、−７８℃で９０分間かけて加えた。１５分間攪拌後、３−フルオロ安息香酸エチル（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を、１５分間攪拌してから、水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで反応混合物を室温に温めて水（１．５Ｌ）に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えてから、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物は廃棄した。次に水相を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮により残渣を得、これをヘキサン類／ＥｔＯＡｃから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た。
【００８９】
【化２９】
2007506748.tif 000027
【００９０】
ステップＢ：メチル４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（８）
エステル８は、実施例Ｉ、ステップＤおよびＥにおけるエステル５に記載された方法に本質的に従って酸７から調製された。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．２。
【００９１】
（実施例ＩＶ）
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピリジン−２−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０）の調製
【００９２】
【化３０】
2007506748.tif 000028
【００９３】
ステップＡ：２−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９）
アミド９は、公開された手法（ＷＯ  ０２／２４６５５）に従って塩化ｐ−アニソイルから調製された。
【００９４】
【化３１】
2007506748.tif 000029
【００９５】
ステップＢ：６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピリジン−２−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１７．６ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を、アミド９（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。３０分間攪拌後、塩化２−ピコリル．ＨＣｌ（３．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を水でクエンチしてから室温に温めた。反応混合物を濃縮して、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に関するＨＲＭＳ（ＥＳ）、理論値３４３．１４４１、実測値３４３．１４４９。
【００９６】
（実施例Ｖ）
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１１）の調製
【００９７】
【化３２】
2007506748.tif 000030
【００９８】
酸１１は、実施例ＩＩにおける酸６の手法に本質的に従って調製された。
【００９９】
（実施例ＶＩ）
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（１２）の調製
【０１００】
【化３３】
2007506748.tif 000031
【０１０１】
１１（８０ｍｇ、０．ｍｍｏｌ  ｍｍｏｌ）の酸クロリドを、触媒量のＤＭＡＰを含有するジクロロメタン中、過剰のジメチルアミン溶液に室温で加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮によりアミド１２を得た。
Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｆに関するＨＲＭＳ（ＥＳ）、理論値３５５．１４５３、実測値３５５．１４７６。
【０１０２】
（実施例ＶＩＩ）
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３）の調製
【０１０３】
【化３４】
2007506748.tif 000032
【０１０４】
アミド１３は、先の手法に本質的に従って調製された。
Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆに関するＨＲＭＳ（ＥＳ）、理論値３８１．１６０９、実測値３８１．１５７９。
【０１０５】
（実施例ＶＩＩＩ）
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１７）の調製
【０１０６】
【化３５】
2007506748.tif 000033
【０１０７】
ステップＡ：Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）シクロプロパンアミン（１４）
フラン−２−カルボキサルデヒド（０．３７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（０．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に加えた。１時間攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（２、３滴）とＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を加えた。１時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。
【０１０８】
【化３６】
2007506748.tif 000034
【０１０９】
ステップＢ：２−ベンゾイル−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド（１５）
アミド１５は、対応する酸を用いて、実施例Ｉ、ステップＤの手法に本質的に従ってアミン１４から調製された。
【０１１０】
【化３７】
2007506748.tif 000035
【０１１１】
ステップＣ：２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６）
化合物１６は、実施例Ｉ、ステップＥに記載された手法に本質的に従ってアミド１５の環化により調製された。これらの条件下では、水の自然脱離は、見られなかった。
【０１１２】
【化３８】
2007506748.tif 000036
【０１１３】
ステップＤ：２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１７）
化合物１７は、化合物１６から以下の通り調製された。ピリジン（１．２当量）およびトリフル酸無水物（１．２当量）を、１７（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド溶液に−７８℃で順次加えた。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。次いで反応混合物を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮により残渣を得、自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．２。
【０１１４】
下記の方法論を用いて、本発明の代表的化合物が評価され、Ｋｖ１．５アッセイにおいて活性を示すことが判明した。このことによって、Ｋｖ１．５阻害剤および抗不整脈剤としての本発明の化合物の有用性が証明され、確認された。このタイプの化合物は、順方向の速度依存性を示し、脱分極速度もしくは心拍数が速いほど外向きＫ＋電流をより大きくまたは優先的に遮断を示し得る。このような化合物は、下記の電気生理学的試験において特定できた。例えば１Ｈｚおよび３Ｈｚの周波数で送達された一連の脱分極化の間に、３Ｈｚで１０秒列の間に見られた遮断量が１Ｈｚでの遮断量より多ければ、遮断は「速度依存的」である。Ｋｖ１．５遮断剤はまた使用依存性を示し得、使用と共に外向きＫ＋電流の遮断が増大し、または心細胞の反復的な脱分極の間に増大する。遮断の使用依存性は、所与の速度または周波数の一連のまたは一続きのパルスまたは脱分極におけるそれぞれの連続的な脱分極と共に、より高程度に生じる。例えば、１Ｈｚの周波数で１０回の脱分極列の間において、１０回目のパルスの遮断量が、その列の１回目のパルスの遮断量より多ければ、遮断は「使用依存的」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性と速度依存性の両方を示す。
【０１１５】
Ｋｖ１．５遮断剤はまた、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモットまたはヤギなどの、これらだけに限らないが、種々の種からの心筋細胞または他の組織を用いて、天然ＩＫｕｒの電気生理学的試験によって特定できる。天然組織において、Ｋｖ１．５は、ホモオリゴマーとして、または他のＫｖファミリーメンバーとのヘテロオリゴマーとして存在し得るか、あるいは、βサブユニットとの複合体とにおいて存在し得る。本発明の化合物は、Ｋｖ１．５ホモオリゴマーもしくはヘテロオリゴマーまたはβサブユニットとの複合体のＫｖ１．５を遮断できる。
【０１１６】
Ｋｖ１．５アッセイ
ハイスループットＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーンである。このアッセイは、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的に影響を与える薬剤の活性を確認し、薬剤の効力の機能的尺度を提供する。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．、１（１〜２）：１２７〜１３５頁、２００３年）およびＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆＢｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．、８（１）；５０〜６４頁、２００３年）は、Ｋｖ１．５および他の電位作動型イオンチャネルについてこの機器の使用法を記載している。
【０１１７】
ヒト心臓からクローン化されたヒトＫｖ１．５カリウムチャネルαサブユニットを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍｌのＧ−４１８硫酸塩が補足されたＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中に、９０％〜１００％集密度まで増殖させる。細胞は、ヴェルセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）により処理して継代培養し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁化して、遠心分離する。この細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁し、生じた懸濁液を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ（商標）ＨＴ機器の細胞リザーバに入れる。
【０１１８】
電気生理学的記録は、Ｋ−グルコネート１００、ＫＣｌ４０、ＭｇＣｌ２  ３．２、ＥＧＴＡ  ３、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）５を含有し（ｍＭ）、ｐＨ７．３に調整した細胞内溶液を用いて、実施する。アムホテリシン（Ｓｉｇｍａ）を、３０ｍｇ／ｍｌの保存溶液として調製し、内部緩衝溶液中、０．１ｍｇ／ｍｌの最終使用濃度に希釈する。外部溶液はダルベッコのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、ＣａＣｌ２  ０．９０、ＫＣｌ  ２．６７、ＫＰＯ４  １．４７、ＭｇＣｌ２  ０．５０、ＮａＣｌ  １３８、ＮａＰＯ４  ８．１０を含有し（ｍＭ）、ｐＨは７．４である。すべての化合物は、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ保存溶液として調製される。化合物は外部緩衝液中に希釈され、次いで実験時に、薬物プレートからパッチプレート（Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅ）に移される（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６容量％）。
【０１１９】
Ｋｖ１．５イオン電流は、室温で記録される。膜電流は増幅され（ＲＭＳ〜１０ｐＡ）１０ｋＨｚでサンプル採取される。試験パルス前に１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）前２００ｍｓパルスを印加することにより、すべての実験においてリーク減算を行って、リークコンダクタンスを測定した。
【０１２０】
パッチクランプ刺激プロトコルは以下の通りである。
１．パッチプレートウェルに３．５μＬの外部緩衝液を充填する。
２．各ホールに１０ｍＶ、１６０ｍｓの電位差を適用することにより平面マイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）を測定する（ホール試験）。
３．細胞をピペットでパッチプレートに入れ、各パッチプレートウェルの底部に、１〜２μｍのホールを有する高抵抗シールを形成する。シール試験走査を行って、どれだけ多くのパッチプレートウェルが、シールを形成した細胞を有するかを測定する。
４．細胞への電気的アクセスを確保するため、アムホテリシンを含有する細胞内溶液をパッチプレートの底面に４分間循環させる。
５．化合物添加前試験パルスを、パッチプレート上の各ウェルに印加する。プロトコル：１５秒間、−８０ｍＶの膜保持電位において、細胞を電圧固定する。これに引き続き、５Ｈｚの刺激列（＋４０ｍＶまで、２７×１５０ｍｓの脱分極化）を適用する。＋４０ｍＶまでの膜電位ステップにより、外向き（正の）イオン電流が誘発される。
６．化合物をパッチプレートの各ウェルに、添加する。化合物を５分間温置する。
７．化合物添加後試験パルスプロトコルを適用する。プロトコル：１５秒間−８０ｍＶの膜電位保持において、細胞を電圧固定する。これに引き続き、５Ｈｚの刺激列（＋４０ｍＶまで、２７×１５０ｍｓの脱分極）を適用する。
【０１２１】
データ解析はオフラインで行われる。薬物添加前と薬物添加後との間の一対比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定する。＋４０ｍＶ（５Ｈｚ列）までの２７回目の脱分極化の間のピーク制御電流の阻害％を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。濃度応答データにヒル方程式を適合することにより、５０％電流阻害（ＩＣ５０）に必要な薬物濃度を決定する。制御％＝１００×（１＋（〔薬物〕／ＩＣ５０）ｐ）−１。
【０１２２】
各細胞に関して、４つの算術測定値が得られる。
１）シール抵抗
２）ベースライン測定値（＋４０ｍＶへの１回目の脱分極前の５ｍｓから４５ｍｓの−７０ｍＶにおける平均電流）
３）電流到達測定値（［＋４０ｍＶへの１回目の脱分極の間の化合物前平均電流強さ］から［＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極の間の化合物前平均電流強さ］を差引いたもの）
４）ピーク電流（５Ｈｚ列時の、＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極の間の最大電流強さ）。
【０１２３】
すべての測定値は、化合物添加前と添加後の双方の追跡の間に得られる。以下の場合、細胞はさらなる分析から除外される。
１）シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２）化合物前の時のベースライン測定値が＞±１００ｐＡである。
３）電流到達測定値が＞−０．２ｎＡである。
４）読み取り前ピーク測定値が＜４００ｐＡである。
【０１２４】
上述のハイスループットＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイにおいて、上記に挙げた化合物は、３３μＭ以下の濃度で、≧２０％阻害を与える。
【０１２５】
原子吸光分析プロトコル：
このアッセイは、ＣＨＯ細胞において異種的に発現されたヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャネルを特異的に遮断する薬剤を、フレーム原子吸光分析（ＦＡＡＳ）を用い、Ｒｂ＋外向き電流により測定して特定する。イオンチャネル活性を測定するＦＡＡＳの利用は、Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７２：１４９〜１５５頁、１９９９年からのものである。
【０１２６】
ヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を、上記の通り培養し、次いで、トリプシン−ＥＤＴＡにより採集して、培地で洗浄する。
１．１ウェル当たり４０，０００個の細胞を９６ウェルの細胞培養プレート（アッセイプレート）に播種し、細胞を、３７℃で４８時間増殖させる。
２．培地を除去し、２００μｌのＲｂロードバッファ（Ａｕｒｏｎａ  Ｂｉｏｍｅｄ、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー）を、５％ＣＯ２下、３７℃で３時間かけて加える。
３．細胞を、２００μｌのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で５回洗浄した後、試験化合物または０．５％ＤＭＳＯを含有する１００μｌのＨＢＳＳを加える。
４．１０分後、１４０ｍＭ  ＫＣｌを含有する１００μｌのＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水を加え、プレートを静かに振盪しながら、室温で５分間、温置する。
５．その後直ちに、１５０μｌの上澄み液を、新鮮な９６ウェルプレートに移し、残存する上澄み液を吸引する。
６．１２０μｌのＣｅｌｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー）を、アッセイプレートに加え、分析前に、１０分間振盪する。
７．ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ機器（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー）を用いて、上澄み液（ＳＵＰ）とライセート（ＬＹＳ）のサンプルにおけるＲｂ含量を測定する。
％ＦＬＵＸ＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。％ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））。式中、Ａは、試験化合物存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは、１０ｍＭ塩化（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは、０．２５ＤＭＳＯ存在下での％ＦＬＵＸである。
【０１２７】
上記ＡＡＳアッセイにおいて、上記に挙げた化合物は、２５μＭ以下の濃度で、≧２５％阻害を提供する。
【０１２８】
本発明の化合物は、有効成分化合物と、温血動物の体内における作用部位との接触に影響を与える任意の手段により、病気、疾病および疾患の、本発明による治療または予防のために投与できる。投与は、例えば、経口、（経皮を含む）局所、眼内、頬側、鼻腔内、吸入、膣内、経直腸、嚢内および非経口であり得る。本明細書に用いられている用語の「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内の注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与様式を言う。
【０１２９】
これらの化合物は、個々の治療薬として、または治療薬の組合せにおいて、医薬品に関連した使用に利用できる任意の従来の手段によって投与できる。これらは、単独で投与できるが、一般には、選択された投与経路および標準的な医薬慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【０１３０】
本開示の目的のための温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界のメンバーであり、哺乳動物および鳥類が含まれる。
【０１３１】
投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、疾病の程度、存在する場合は併用治療の種類、治療の頻度および望まれる効果の性質に依る。通常は、有効成分化合物の１日の用量は、１日当たり、約１ミリグラム〜５００ミリグラムとなる。通常、所望の結果を得るためには、１回または複数回の適用において、１日当たり、１０ミリグラムから１００ミリグラムが有効である。これらの用量は、上記の病気、疾病および疾患、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍などの心不整脈、脳卒中およびうっ血性心不全などの血栓塞栓事象、および免疫抑制の治療および予防にとって有効な量である。
【０１３２】
有効成分は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣剤、顆粒剤および散剤などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤および懸濁剤などの液体剤形において、経口投与できる。また、有効成分は、分散剤、懸濁剤または液剤などの滅菌液体剤形において、非経口的に投与できる。有効成分を投与するために、局所投与に関しては、軟膏、クリーム、滴剤、経皮用パッチまたは粉末として、眼用投与に関しては、眼科用液剤または懸濁剤形成物として、すなわち、点眼剤として、吸入または鼻腔内投与に関しては、エアロゾルスプレーまたは粉体組成物として、経直腸また経膣投与に関しては、クリーム、軟膏、スプレーまたは坐剤として、他の剤形もまた、使用できる。
【０１３３】
ゼラチンカプセル剤は、有効成分および乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含有する。圧縮錠剤を作製するために、同様な希釈剤を用いることができる。数時間にわたる薬剤の継続的放出を提供するために、錠剤とカプセル剤の双方が、徐放製品として製造できる。圧縮錠剤は、不快な味を遮蔽するため、および環境空気から錠剤を保護するために、糖コーティングまたはフィルムコーティングできるか、あるいは胃腸管内における選択的崩壊のために、腸溶コーティングできる。
【０１３４】
経口投与のための液体剤形は、患者受容性を高めるために、着色料および着香料を含有し得る。
【０１３５】
一般に、水、好適な油、生理食塩水、水性デキストロース、（ブドウ糖）、および関連糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口液剤にとって好適な担体である。経口投与用液剤は、有効成分の水溶性の塩、好適な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含有することが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独で、または組合せにおいて、好適な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムもまた用いられる。また、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの防腐剤を含有できる。
【０１３６】
好適な医薬担体は、この分野における標準的な参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１３７】
吸入による投与に関して、本発明の化合物は、加圧容器またはネブライザーからエアロゾルスプレーの提供形態において、便利に送達され得る。化合物はまた、製剤化できる粉体として送達でき、粉体組成物は、吹送粉体吸入装置の補助により、吸入できる。吸入用の好ましい送達システムは、式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として、炭化フッ素または炭化水素などの適した噴射剤中で製剤化できる計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。
【０１３８】
眼用投与について、化合物が、眼表面との接触を十分な時間、維持され、化合物が、角膜および眼の内部領域まで浸透できるように、適切な眼科用ビヒクル中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液または懸濁液によって眼科用製剤が製剤化できる。
【０１３９】
本発明の化合物投与のための有用な医薬剤形としては、これらだけに限らないが、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤および経口懸濁剤が挙げられる。
【０１４０】
標準的なツーピースハードゼラチンカプセル各々に、１００ミリグラムの粉末化有効成分、１５０ミリグラムの乳糖、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセル剤が調製される。
【０１４１】
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中に有効成分の混合物を調製し、容量型ポンプにより、ゼラチン内へ注入して、１００ミリグラムの有効成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤が形成される。このカプセル剤を洗浄し、乾燥する。
【０１４２】
多くの錠剤が、単位剤形が、１００ミリグラムの有効成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムの澱粉および９８．８ミリグラムの乳糖となるように、従来の手順により、調製される。嗜好性の増加または吸収遅延のために適切なコーティングを適用できる。
【０１４３】
注射による投与のために好適な非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール中、１．５重量％の有効成分を攪拌することにより調製される。この溶液を、注射用の水により容量に作製し滅菌する。
【０１４４】
経口投与用の水性懸濁液は、各５ミリリットルが、１００ミリグラムの微細分割有効成分、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および０．０２５ミリリットルのバニリンを含有するように調製される。
【０１４５】
本発明の化合物が段階的に、または他の治療薬と共に投与される場合、一般に同一の剤形を用いることができる。薬物が、物理的組合せにおいて投与される場合、その剤形および投与経路は、組み合わされる薬物の適合性に依存して選択する必要がある。したがって、共投与と言う用語は、２種の薬剤の同時投与または逐次投与、あるいは、２種の有効成分の一定の用量組合せとしての投与を含むものとして理解される。
【０１４６】
本発明の化合物は、単独有効成分として、あるいはキニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどのＫｖ１．５の遮断活性を有する他の抗不整脈剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどのＫｖ１．５の遮断活性を有する他の化合物、または、これらだけに限らないが、ベナゼピン、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペルインドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのＡＣＥ阻害剤などの他の心血管剤、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト類、ジゴキシンなどの強心配糖体類、Ｌタイプカルシウムチャネル遮断剤、Ｔタイプカルシウムチャネル遮断剤、選択的および非選択的β遮断剤、免疫抑制化合物、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどのアスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ類、ワルファリン、Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画性ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどのＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤およびＰ２Ｔ受容体アンタゴニストなどの第２の有効成分と組み合わせて投与できる。本発明の化合物はまた、単独有効成分として、あるいはペースメーカーまたは除細動装置と組み合わせて投与できる。
【国際調査報告】
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