(57)【要約】      （修正有）【課題】反応開始の誘導時間、及び反応開始後の暴走反応の問題が無く、連続製造も可能なグリニャール試薬の製造方法の提供。【解決手段】反応器カラム２内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、前記マグネシウム粒子を少なくとも１種の有機ハロゲン化物と接触させてグリニャール試薬を生成させること、及び前記グリニャール試薬を基質と接触させることを含むグリニャール試薬の製造方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、例えば流動層反応器内などでマグネシウム粒子の流体を形成させることを含む、グリニャール試薬の調製方法に関する。一実施形態では、例えば反応器内で、マグネシウム粒子を、それが流体のような挙動を示すような速度で流れる液体または気体の溶媒に浮遊させる。本発明はさらに、マグネシウム粒子を流動化させてグリニャール試薬を生成し、そのグリニャール試薬を基質と、合成プロセスの一部として反応させることを含む方法に関する。
【０００２】
グリニャール試薬は、金属アルキル、金属アリールおよび金属アルケニルの調製用として最も一般的に使用されているアルキル化剤であるが、それらを調製し使用する方法は、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）自身の時代から殆ど変わっていない。それらのバッチ式の合成は、特に塩化物の場合、反応の開始に工夫を施す必要がある場合がある。一定の誘導時間後、グリニャール反応は自己触媒的に進むようであり、これは臨界量のグリニャール試薬が生成すると、新たな活性中心が露出し、その後、反応速度が指数関数的に増大することを意味する。暴走反応は、１つの反応物質が消費されて初めて停止する。グリニャール反応は大きな発熱反応であるから、長い誘導時間中に大量の有機ハロゲン化物を加えれば、熱爆発が起こり得る。収率も、特にカップリング反応が生じ得る場合、また実験室での規模が数リットルのモル溶液に制限される場合には、がっかりするほど低いことがよくある。例えば、製薬工業では、グリニャール試薬は、多くの多段工程の有機合成の初期段階として、極めて重要なものである。トップ５０の薬剤の分析によれば、全合成経路の１０％前後がグリニャール工程を１つ以上含むことが示唆されている。
【０００３】
従来技術は、マグネシウムのダライ粉を使用する不連続またはバッチ式によるグリニャール試薬の調製方法を特徴としている。工業界が化合物、例えば有効な医薬成分の炭素−炭素結合の形成にあたり、グリニャール試薬に継続的な信頼を置いているにもかかわらず、これらの方法はグリニャール試薬の大規模な工業規模での生産に最適化されていない。従来、グリニャール試薬は、有機溶媒中で有機ハロゲン化物を金属マグネシウムと反応させることにより調製されている。この反応は、その開始や維持に問題があるばかりでなく、注意深く制御しないと爆発的に進行することがあるので、工業規模の反応では、複雑な反応条件と安全に対する備えが必要である。例えば、バッチ式反応器でマグネシウムのダライ粉を用いて行う標準的なアプローチには、いくつかの不利な点がある（熱および物質移動が不十分なために暴走するおそれがあり、反応の開始が困難であり、また変形の可能性がバッチからバッチである）。具体的には、マグネシウムのダライ粉表面に形成される酸化物層がグリニャール反応を遅くし、有機ハロゲン化物とのさらなる反応を妨げる。バッチ法でのマグネシウムの活性化は、混合物に他の試薬を加えるという不利な点を有し、反応が遅い方法であることが多く、マグネシウムの消費に繋がり、閾値レベルのグリニャール試薬の生成後は制御不可能な反応速度を誘発するおそれがある。バッチ式のグリニャールの調製は高発熱性であり、それによる温度上昇によって、その生産規模は、望ましい水準を満たさない予備的な規模となる。そのような調製法は、しばしば、新しい試薬で再開しなければならず、マグネシウムの再度の活性化を必要とする。
【０００４】
文献には、グリニャール反応を行う連続法も記載されている。独国特許第１２９３７６７号明細書には、Ｍｇダライ粉を満たし−かつ頂部から補給する−カラムの底部に、環状エーテルに溶解した有機ハロゲン化物を供給することにより、Ｍｇ粒子を少なくとも１種の有機ハロゲン化物に接触させる方法が開示されている。米国特許第２４６４６８５号明細書には、エーテル溶液に溶解した有機ハロゲン化物を、連続的に撹拌しながら多数のＭｇ粒子に供給して、Ｍｇと有機ハロゲン化物とを連続的に反応させる方法が記載されている。米国特許第４１０５７０３号明細書には、カラムの頂部からマグネシウムの削り屑を供給して詰めたカラム様反応器の底部に、シクロヘキシルハロゲン化物溶液を供給する、連続グリニャール法が記載されている。米国特許第３９１１０３７号明細書では、少なくとも１つの撹拌反応槽に有機ハロゲン化物と溶媒を供給し、その間、並行してＭｇを供給し、かつ生成物のオーバーフローを回収することにより、グリニャール試薬を連続的に製造する。このような撹拌層または充填カラム反応器などを用いる方法の欠点として、高発熱反応過程において熱および物質移動が最適化されていないことが挙げられる。
【０００５】
［発明の概要］
本発明は、グリニャール試薬の調製方法であって、反応器内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、およびマグネシウム粒子を少なくとも１種の有機ハロゲン化物と接触させてグリニャール試薬を生成させることを含み、流体が、添加時の粒径が１０〜１０００μｍの範囲のマグネシウム粒子の層を通って重力に抗して、溶媒中にマグネシウム粒子の流動層が形成されるよう、この方法の少なくとも一部で０．１〜０．３ｃｍ／ｓの範囲の流速で流れる溶媒を含む方法を提供する。
【０００６】
グリニャール試薬の生成時および基質との反応過程で、マグネシウム粒子を流動化させる連続法は、バッチ式方法と比較して、または充填層を有する連続法と比較してさえも、生産性、安全性および柔軟性により優れる方法を提供する。
【０００７】
操作性の好ましい方法では、本発明の方法は、反応器カラム内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、マグネシウム粒子を少なくとも１種の有機ハロゲン化物と接触させてグリニャール試薬を生成させること、およびグリニャール試薬を基質と接触させることを含む連続法である。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、グリニャール試薬の連続調製方法であって、流動層反応器内でマグネシウム粒子を反応させ、基質と反応させるためのグリニャール試薬を連続的に生成することを含み、予備的プロセスで消費されたマグネシウムを、新しいマグネシウムの供給機が連続的に補給する方法を提供する。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、流動層反応器内でマグネシウム粒子を有機ハロゲン化物溶液と反応させることを含む、グリニャール試薬の調製中、均一な温度勾配を維持する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、球状部が単一のガラス反応器を示す。
【図２】図２は、二重壁ステンレス鋼反応器を示す。
【図３】図３は、その場連続式グリニャール反応装置の概略図を示す。
【図４】図４は、グリニャール試薬としてフェニルマグネシウムブロマイドを用いた、フェニルブロマイドからジフェニルメタノールへの９０％超の転化を示すガスクロマトグラムである。
【図５】図５は、シントンＡのシントンＡグリニャール試薬への９０％超の転化を示すガスクロマトグラムである。この転化は、有効な薬剤製品であるアリスケレン（ａｌｉｓｋｅｒｅｎ）の合成における重要な最初の工程を示す。
【００１１】
［発明の詳細な説明］
本明細書で使用されるとき、流体とは、溶媒の流速が固体粒子の沈降速度より大きいときに、固体粒子と溶媒の混合物から得られるものである。例えば、「流動層」または「流動床」という用語は、粒子の層であって、溶媒がその層を重力に抗して、層が緩み、粒子−溶媒混合物があたかも流体のように挙動するような流速で流れる、粒子の層を意味する。一実施形態では、マグネシウム粒子の層全体が流体のような挙動する。別の実施形態では、本プロセスの少なくとも一部で、有機ハロゲン化物溶液の流速がマグネシウム粒子の沈降速度より大きいとき、マグネシウム粒子の層全体が流体のように挙動する。本願との関連で、「本プロセスの少なくとも一部で」という用語は、本プロセスの実施中に、少なくともある相、場所もしくは時間において、示された粒径の粒子と、示された流速で流れる溶媒との組み合わせから流体が形成されることを意味するものであって、継続している反応や反応物質の補給もまた異なる組み合わせをもたらし得ることから、必ずしも、本プロセスの実施中における任意のそのような相、場所または時間においてとは限らないと理解される。特にＭｇ粒子の粒径は、粒子が反応の間に消費されるため、プロセスの経過時間とともに変化するであろうし、したがって、粒子径に依存する最適流速も変化し得る。
【００１２】
「有機ハロゲン化物」は文献で知ることができる化合物である。本明細書で使用されるとき、有機ハロゲン化物は、グリニャール試薬の製造に利用できる任意の有機のハロゲン化物を含む。一実施形態では、有機ハロゲン化物は、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールおよびハロゲン化アリールアルキル（但し、アルキル、アリールおよびアリールアルキルはそれぞれ、独立して、直鎖状または分枝鎖状アルキル、単環式または二環式の環、単環式アルキルまたは二環式アルキルの環；部分的に飽和した環または芳香族環；置換されていてもよい炭素環式または複素環式の環から選択される置換基により置換されていてもよい）から選択される。さらに別の実施形態では、有機ハロゲン化物は、有効な医薬成分の製造に使用されるシントンである。別の実施形態では、有機ハロゲン化物は、ガスクロマトグラフ法による分析を意図して選択される、沸点が約３００℃未満の化合物である。一実施形態では、有機ハロゲン化物中のハロゲン化物は、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。別の実施形態では、有機ハロゲン化物は、ガスクロマトグラフ法以外の手段による分析を意図して選択される、沸点が約３００℃超の化合物である。
【００１３】
本発明は、好ましい実施形態のように、流動層反応器内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、およびマグネシウム粒子を有機ハロゲン化物と接触させることを含む、グリニャール試薬の調製方法を提供する。好ましい実施形態では、溶媒は液体または気体形態の有機ハロゲン化物を含む。溶媒はまた、有機ハロゲン化物に加えて、他の液体または気体も含み得る。一実施形態では、溶媒はマグネシウム粒子を流動化するために使用され、流体は後で有機ハロゲン化物と接触させてグリニャール試薬を生成させる。別の実施形態では、溶媒は気体形態の有機ハロゲン化物を含む気体である。この実施形態では、塩化メチルが好ましい溶媒である。
【００１４】
一実施形態では、本発明はマグネシウム粒子の流動層を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、マグネシウム粒子の層は、溶媒、例えば高速の気体または液体を通すと、緩み、浮遊して、層全体があたかも流体のように挙動するようになる。
【００１６】
マグネシウム粒子は、粒子の均一な混合を促進し、かつ／または、例えば流動層の内部で均一な温度勾配を維持することができれば、任意の粒径とすることができる。一実施形態では、粒径は約１０μｍ〜約１０００μｍ、または約１００μｍ〜約５００μｍの範囲にある。別の実施形態では、粒径は約２００μｍ〜約４００μｍの範囲にある。本明細書では、粒径は流動層に導入されるときの粒子の最大寸法をいう。したがって、球形粒子では、粒径は粒子の直径である。さらに別の実施形態では、本発明は、充填層で、あるいはマグネシウムのダライ粉を用いるときにしばしば遭遇する問題であり、流動化したマグネシウム粒子の使用により克服された、ホットスポットの生成を最小限にすることに関する。
【００１７】
さらに別の実施形態では、マグネシウム粒子は、溶媒、例えば有機ハロゲン化物または別の液体もしくは気体を含む有機ハロゲン化物などの流速が、マグネシウム粒子の沈降速度より大きいとき、流体のように挙動する。下記の表１は、種々の直径を有する球形マグネシウム粒子の、液体溶媒中における沈降速度を示す。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
別の実施形態では、マグネシウム粒子は、約０．０３〜０．０７ｃｍ／ｓの範囲の沈降速度を有し、２００〜２５０μｍの範囲の粒径を有する。したがって、有機ハロゲン化物の流速は、マグネシウム粒子の沈降速度より大きくなるよう調節される。一実施形態では、有機ハロゲン化物の流量は約５〜約１０ｍＬ／ｍｉｎの範囲にある。別の実施形態では、有機ハロゲン化物の流速は、マグネシウム粒子が流動層を形成するプロセスの一部で、約０．１ｃｍ／ｓ〜約０．３ｃｍ／ｓの範囲にある。さらに別の実施形態では、マグネシウム粒子が流動層を形成し、全マグネシウム粒子を完全に浮遊させるプロセスの一部で、有機ハロゲン化物の流速は約０．１ｃｍ／ｓ〜約０．２ｃｍ／ｓの範囲にある。
【００２０】
流動化したマグネシウムは、任意の流体（気体または液体）と粒子が良好に接触することを可能にするが、これは、反応効率および品質がより高くなることを意味する。一実施形態では、流動層は層から表面への高い伝熱係数に関係する。さらに別の実施形態では、大きな発熱反応条件下で、ほぼ均一な温度が維持されるが、従来の充填層を使用した場合には、これは非常に困難であるか、または実施不可能である。
【００２１】
本方法のさらなる利点は、グリニャール試薬の調製過程で、反応器内にホットスポットが形成されず、かつ均一な温度分布が維持されることである。いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、本発明者らは、これは、マグネシウム粒子の表面へのより良好な接近、マグネシウムと溶媒間のより良好な伝熱、および表面積のより予測可能な経時変化を提供するマグネシウムの流動層に関係していると考えている。
【００２２】
好ましい実施形態では、マグネシウムの流動層は反応器カラムに収容されている。反応器カラムは、例えば、ガラス製でも、金属製（例えば、鋼またはステンレス鋼など）でもよく、あるいはポリマー材料（テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）など）を含んでもよい。反応器カラムはガラスカラムまたは金属カラムが好ましい。
【００２３】
例えば、好ましい実施形態では、本発明のガラス製反応器カラムは、出口６からマグネシウム粒子がオーバーフローしないよう流速を減じるために、拡大球状部４を反応器の頂部に有する垂直管２を含むが、これは、拡大球状部では、溶媒の重力に抗した流速が、マグネシウム粒子の沈降速度より遅くなるからである。これは、図１に概略的に示されている。一実施形態では、垂直カラムの長さは約４１ｃｍであり、直径は約０．９ｃｍである。さらに別の実施形態では、ガラス製カラムは、マグネシウム粒子がポンプに入り込むのを防止するため、フィルター８、例えば１０μｍのフィルターを、ガラスカラム２の底部近傍に備えている。一実施形態では、ガラス製反応器は、熱交換器１０で温度を制御することにより、溶媒の沸点未満の温度で使用される。
【００２４】
別の好ましい実施形態では、本発明の金属管反応器は、より高い反応温度に到達させるため、および／または１ｂａｒでの沸点を超える温度で操作するときの溶媒の沸騰を防止するために、反応器を加圧できるという利点を有する。一実施形態では、高温に置かれた反応器は、反応が短時間で完了することを保証する。別の実施形態では、有機ハロゲン化物の反応器内の滞留時間は、ごく短く、約０．１分〜約１０分、または約１分〜約３分の範囲である。
【００２５】
好ましい実施形態では、加圧は、マグネシウム粒子を押さえ、それらがカラムから流出するのを防止する。図２に、金属製反応器の概略図を示す。一実施形態では、反応器は、反応混合物１２を加熱または冷却するための二重壁カラム２０を含む。別の実施形態では、反応器は、マグネシウム粒子が消費されたときに流速を減じるために、ステンレス鋼製の拡大球状部をさらに含んでもよい。さらに別の実施形態では、反応器は、反応器の頂部に圧力バルブ１６を、かつ底部に圧力バルブ１８をさらに含んでもよい。頂部の圧力バルブは、マグネシウム粒子がオーバーフローしてシステムから流出するのを防止し、底部の圧力バルブはポンプ２２のダンパーとして機能する。さらに別の実施形態では、頂部圧力バルブと底部圧力バルブ間の圧力差はほぼ０ｂａｒである。反応器の後、生成物４は、マイクロリアクターなどのさらなる反応器へ移送されるか、または容器に回収される。
【００２６】
温度は、外部のサーモスタットにより調節し、反応器内部の熱電対により確認し得る。一実施形態では、反応器は約５０℃〜約１５０℃、または約７５℃〜約１２５℃の範囲の温度に維持される。遅いグリニャール反応に対しては、加圧下で反応器の温度を上昇させることにより反応速度を増大させる。別の実施形態では、遅いグリニャール反応は有機塩化物の使用を含む。
【００２７】
マグネシウム粒子が有機ハロゲン化物とともに滞留する好ましい時間は、有機ハロゲン化物、他の溶媒（含まれるなら）、および温度に依存するであろう。例えば、温度が高いほど、グリニャール反応の活性化に必要な滞留時間は短縮され得る。当業者であれば、反応条件を最適化するために、特定の反応物質に基づき、流れ条件、温度および滞留時間を変えることを理解していよう。
【００２８】
カラム内の有機ハロゲン化物の滞留時間を変えるために、長さの異なる反応器カラムを使用することができる。一実施形態では、カラムの長さは約２５ｃｍ〜約１５０ｃｍ、または約４０ｃｍ〜約１１０ｃｍの範囲にある。さらに別の実施形態では、カラムの長さは４９．５ｃｍ、７５ｃｍおよび１０６ｃｍから選択される。一実施形態では、より小さい寸法の反応器がより良好な熱および物質移動をもたらし、したがって高発熱性のグリニャール試薬の生成をより良好に取り扱うことができた。別の実施形態では、カラムの容積は約２５ｃｍ３〜約１５０ｃｍ３、または約４０ｃｍ３〜約１１０ｃｍ３の範囲にある。さらに別の実施形態では、金属カラムは、マグネシウム粒子がポンプに入り込むのを防止するために、カラムの底部近傍に１０μｍのフィルターを備えている。別の実施形態では、金属はステンレス鋼である。
【００２９】
一実施形態では、反応器カラムは、目的とするグリニャール調製に適するよう選択された直径を有する。さらに別の実施形態では、カラムの内径は約０．４ｃｍ〜約３ｃｍ、または約０．７ｃｍ〜約１．５ｃｍの範囲にある。さらに別の実施形態では、カラムの内径は約１．１ｃｍである。
【００３０】
別の実施形態では、拡大球状部、すなわちオーバーフロー（あるとすれば）を防止する反応器の一部分または反応器の後に配置された一部分の内径は、意図したグリニャール調製に適した任意の直径とすることができる。さらに別の実施形態では、球状部の内径は、反応器カラムの内径の約２〜７倍である。
【００３１】
操作性の好ましい方法において、本発明は、反応器内でマグネシウム粒子を流動化させること、連続的にグリニャール試薬を生成させること、およびグリニャール試薬と基質とを反応させることを含む連続法を提供する。
【００３２】
グリニャール試薬は、空気および湿気に極めて敏感であり、したがって保管が困難である。本発明の一実施形態では、一旦生成したグリニャール試薬を、所望の製品を得るための基質が存在する次の反応器、例えばマイクロリアクター内においてその場で消費する。
【００３３】
別の実施形態では、マグネシウム粒子が充填されたカラムを、マグネシウムが消費されると交換する。さらに別の実施形態では、基質との反応で消費されたマグネシウムを補給するために、マグネシウム粒子を収納した最初のカートリッジをマグネシウム粒子を収納した交換カートリッジで交換することができる。さらに別の実施形態では、マグネシウムを収納した交換可能な一連のカートリッジを並列させ、その並びの１つ以上のカートリッジを交換することにより、基質との反応を中断または停止させずに、マグネシウムを補給できるようにしている。
【００３４】
好ましい実施形態では、グリニャール試薬は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびシクロペンチルメチルエーテル、またはこれらの混合物から選択される低沸点のエーテル性溶媒中で製造される。別の実施形態では、グリニャール試薬はシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）中で製造される。低沸点溶媒の使用により、空気を系外に留める超過気圧が発生するが、一方でＣＰＭＥを使用することにより、より高い反応温度を使用することが可能となり、反応時間を短縮化することができる。また、グリニャール試薬は湿気に敏感であるが、ＣＰＭＥは他のエーテル性溶媒より水の溶解度が低いという利点を有する。一実施形態では、ＣＰＭＥを使用することにより、調製したグリニャール試薬の保存期間が延び、また相分離または蒸留による溶媒のリサイクルが可能になる。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、使用するマグネシウム粒子は、表面に自然に形成された酸化物層を有する。その場合、マグネシウム粒子の活性化は、１，２−ジブロモエタン、ヨードエッチング、または存在するグリニャール試薬で粒子を事前フラッシングして酸化物層を除去することにより行われる。一実施形態では、活性化に、存在するグリニャール試薬による事前フラッシングを用いる。別の実施形態では、マグネシウム粒子を収納した反応器を、存在するグリニャール試薬の存在下に加熱する。
【００３６】
さらに別の実施形態では、本発明の流動層内のマグネシウム粒子は、約０．０３〜０．０６ｃｍ／ｓの範囲の沈降速度を有し、２００〜２５０μｍの範囲の粒径を有する。したがって、有機ハロゲン化物の流速は、マグネシウム粒子の沈降速度より大きくなるよう調節される。一実施形態では、有機ハロゲン化物の流量は約５〜約１０ｍＬ／ｍｉｎの範囲にある。別の実施形態では、有機ハロゲン化物の流速は約０．１ｃｍ／ｓ〜約０．３ｃｍ／ｓの範囲にある。さらに別の実施形態では、有機ハロゲン化物の流速は、全マグネシウム粒子を完全に浮遊させるために、約０．１ｃｍ／ｓ〜約０．２ｃｍ／ｓの範囲にある。小さい粒径の使用は、急速な熱の蓄積をもたらし得るから、あるいは微小粒子を通過する有機ハロゲン化物のより大きな流速は、反応器頂部からマグネシウムをオーバーフローさせるであろうから、微少粒径は、グリニャール反応では、一般に望ましくないと当業者には考えられている。
【００３７】
別の実施形態では、生成したグリニャール試薬は、続いて、反応を停止させ、そして（再度）開始させることなく、目的の生成物を製造するために、基質と混合または接触させることによって、別の反応器で消費される。図３に、両端がフリット３６で支持された、２００〜４００μｍのマグネシウム粒子３４で半分が満たされた流動層反応器３２を示す。有機ハロゲン化物溶液３８を重力に抗してポンプで送り、かつマグネシウム粒子の沈降速度より大きな速度で流すことにより、マグネシウム粒子３４を浮遊させる。反応器３２を、熱交換器３５により約１００℃の温度に維持し、確実に滞留時間を短くする。こうして生成されたグリニャール試薬３７は、目的の生成物４２を得るために、加熱または冷却４１することができるマイクロリアクター４０内で、基質３９と混合することにより連続的に消費される。
【００３８】
本発明の方法は、グリニャール試薬の生成において高い収率を達成する。一実施形態では、グリニャール試薬の収率は、約７０％から定量的収率近くまで変化する。別の実施形態では、バッチ法ではグリニャール試薬の生成が乏しい有機ハロゲン化物についても、高い転化率が得られる。別の化合物も連続法で試験した。試験した化合物のいくつかの概要と、それらの生成物への転化率を、表２に示す。
【００３９】
【表２】
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【００４０】
本発明はまた、例えば流動層反応器内で流動化したマグネシウム粒子を反応させること、および基質との反応のためにグリニャール試薬を連続的に生成させることを含む、グリニャール試薬の完全連続調製法を提供し得る。好ましい実施形態では、新しいマグネシウムの供給機が、消費されたマグネシウムを連続的に補給する。特に好ましい実施形態では、粉砕装置を切断室に取り付け、次にこれが連続式グリニャール反応器に取り付けることができる。別の実施形態では、粉砕工程を含める目的は、より少量のマグネシウムを常時利用することが可能となり、それにより溶媒と空気の両方へのマグネシウムの曝露を最小限にすることができることから、グリニャール法をより安全にするためである。
【００４１】
一実施形態では、グリニャール試薬が流れて静止している基質と接触する。代替の実施形態では、グリニャール試薬と基質がともに流れる。
【００４２】
本発明はまた、グリニャール試薬の調製を流動層法に依存する、下流の工業的規模のプロセスも提供する。一実施形態では、基質と反応させるために、医薬出発物質からのグリニャール試薬が連続的に調製される。
【００４３】
一実施形態では、グリニャール反応の高い転化率により、下流の合成プロセスを工業的規模で実施することが可能になる。
【００４４】
本発明の方法は、第１にグリニャール反応を間欠的に開始したり停止したりする必要がなく、連続的に操作できること、第２にグリニャール試薬が高い収率で生成されることにより、いくつかの利点を有している。このことは、より早期のスケールアップおよび商業化に繋がるだけでなく、グリニャール試薬の基質との反応が高収率になることから、生産規模にもプラスとなる。
【００４５】
別の実施形態では、ブロモ−ｔ−ブチルベンゼンのグリニャール試薬が、有効な薬剤生成物ＬＳＮ２４０１２９２の製造に使用される。下記のスキーム１に、有効な薬剤生成物ＬＳＮ２４０１２９２の製造におけるグリニャール試薬、ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）マグネシウムブロマイドの使用を示す。
【化１】
2019055987.tif 000005
さらに別の実施形態では、タイプＩ（ＡＴ１）アンジオテンシン受容体に特に親和性が高いアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（より一般的には、「ＡＲＢ」またはアンジオテンシン受容体ブロッカーと呼ばれる）であるバルサルタンがスキーム２にしたがって製造される。
【化２】
2019055987.tif 000006
上記スキーム２は、安価で商業的に入手可能なＯ−アニス酸を用いるバルサルタンの合成を示す。中間工程の１つが、流動化マグネシウム粒子によるブロモ−４−（ジメトキシメチル）ベンゼンのグリニャール試薬（これは、流動層を用いる連続法でオキサゾリン化合物（１２）とさらに反応させることができる）の生成に関わっている。一実施形態では、医薬出発物質（シントンＡ）からのグリニャール試薬が基質（シントンＢ）との反応のために連続的に調製される。下記スキーム３ａ〜３ｂは、有効な薬剤生成物のアリスケレンの製造におけるグリニャール試薬の使用を示している。図５は、シントンＡのシントンＡグリニャール試薬への９０％超の転化を示すガスクロマトグラムである。
【化３】
2019055987.tif 000007
【００４６】
［実施例］
ここで、以下の非限定的実施例により本発明をより詳しく説明する。当業者であれば、本明細書に示した開示に矛盾しない追加の実施形態を思い描くであろうことは理解される。
【００４７】
本明細書に示されているいかなる、および全ての例または例示的用語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明確に説明することを意図するものに過ぎず、別段の記載がなければ、本発明の範囲に対して限定を加えるものではない。
本明細書中の何れの用語も、特許請求の範囲に記載されていない何れかの要素を本発明の実施にとって不可欠であることを示すものと解釈すべきでない。本明細書には、本発明を実施するための、本発明者らに知られているベストモードを含む、本発明のいくつかの実施形態が記載されている。前記記述を読めば、当業者には、これらの実施形態の変形が自明となり得る。本発明者らは、当業者がそのような変形を適宜使用することを想定し、本発明者らは、本発明が本明細書中に具体的に記載されているものとは異なって実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に表記されている主題のあらゆる改変および均等物を含む。さらに、本明細書に別段の記載がなければ、あるいは文脈上明確に矛盾しなければ、または当業者によって明確に（物理的に）不可能であると認められなければ、その全ての可能な変形における上記要素と実施形態のあらゆる組み合わせ、すなわち本発明を実施する好ましい方法は本明細書に開示されているとみなされ、本発明によって包含される。
【００４８】
下記のようにして、ガスクロマトグラフ法（ＧＣ）分析を行った。
使用機器：アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（７６９３シリーズ）オートサンプラーを具備したアジレント・テクノロジーズのガスクロマトグラフ（７８９０Ａシリーズ）。
フラッシング剤：アセトニトリル
勾配：５０℃に２分間；２０℃／ｍｉｎで２８０℃へ；その後２８０℃で５分間
ＧＣに直接注入することにより、ＣＰＭＥまたはＴＨＦ中０．５％（体積／体積）の試料を分析した（マイクロピペットを用い、２ｍｌの溶媒中に１０μｌの試料）。
【００４９】
［実施例１：ヨード活性化による流動層中でのグリニャール試薬の製造］
パラメータ：
カラム組成：ガラス
カラム長：４１ｃｍ
カラム内径：０．９ｃｍ
カラム容積：２９ｍＬ
余分の容積（コネクター）：３ｍＬ
細孔径フリット：１０μｍ
ポンプ：ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ＨＰＬＣポンプ、ポンプヘッド５０ｍＬ
ポンプからの配管：スェージロック（Ｓｗａｇｅｌｏｋ）１／１６”ＳＳ管、１ｍｍＩＤ
反応器からの配管：テフロン１／８”管、２．４ｍｍＩＤ
【００５０】
ヨウ素の結晶および２５０μｍのＭｇ粒子１０．３ｇ（０．４２ｍｏｌ）を反応器に入れ、全粒子が浸かるまで乾燥ＣＰＭＥで反応器を満たし、１０分間室温で放置した。その後、反応器をＣＰＭＥでフラッシングし、透明溶液を得た。反応を活性化した後、ＰｈＩの１Ｍ濃度ＣＰＭＥ溶液を５ｍｌ／ｍｉｎで加え、反応器を９５℃に加熱し（内部温度８５℃）、１０分間放置した。この時点で、反応器の出口配管に気泡が見られた。１ＭのＰｈＩ溶液をポンプにより５ｍｌ／ｍｉｎで送ると、溶液は茶色がかった色へと変色した。生成物を、乾燥させた丸底フラスコに窒素下で回収した。反応器から流出するマグネシウム粒子は観察されなかった。生成物５ｍｌを乾燥させた不活性のフラスコに入れ、室温で撹拌し（理論的には、転化率１００％で５ｍｍｏｌを含む）、シリンジにより０．５１ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドを加えた。温度と粘度が上昇するとともに、溶液は明るい黄色を帯びた。その後、乾燥ＣＰＭＥで反応混合物を希釈し、１０分間の撹拌後、１０％硫酸で２回洗浄し、黄色のＣＰＭＥ層と透明な水層を得た。周囲温度で固化する、赤みがかった油をエーテル層から単離した。メントールおよび１，１０−フェナトロリンによる滴定で赤色を呈し、生成物ＲＭｇＸが転化率５５〜７５％で生成していることを示した。ＧＣ−ＭＳ分析によって、ＧＣクロマトグラムにジフェニルメタノール（分子量１５４）のピークが示された。
【００５１】
［実施例２：ベンズアルデヒドとの、その場での連続グリニャール反応］
パラメータ：
カラム組成：ステンレス鋼
カラム長：４９．５ｃｍ
カラム内径：１．１ｃｍ
頂部付近により大きい直径の球状部なし
カラム容積：４７ｍＬ
余分の容積（コネクター）：３ｍＬ
細孔径フリット：１０μｍ  ＳＳ
ポンプ：ギルソンＨＰＬＣポンプ、ポンプヘッド５０ｍＬ
ポンプからの配管：スェージロック１／１６”ＳＳ管、１ｍｍＩＤ
反応器からの配管：テフロン１／８”管、２．４ｍｍＩＤ
【００５２】
２５０μｍのＭｇ粒子１０．０ｇ（０．４１ｍｏｌ）を反応器に入れ、グリニャールの０．９Ｍ濃度ＣＰＭＥ溶液で反応器を満たし、９５℃に加熱し、１０分間放置した。反応を活性化した後、ＰｈＩの１Ｍ濃度ＣＰＭＥ溶液を５ｍｌ／ｍｉｎでカラムを通してフラッシングし、その後の使用のために最初の５０ｍＬをシュレンク管に回収した。グリニャール試薬とアルデヒド（１０％ベンズアルデヒド）を、１／８”ＳＳのスェージロックティーによって供給し、ティー中に固体を生成しないよう、ジェットが確実に互いに直角になるようにした。
【００５３】
生成物である、ＣＰＭＥと生成物のマグネシウム塩の懸濁液を、１０％Ｈ２ＳＯ４が入った、撹拌下の丸底フラスコに回収して、塩を目的のアルコールへ直接加水分解した。
【００５４】
グリニャール反応によりスラリーが生成されたのが観察された。それはカラム抵抗の増大をもたらした。この問題を解決するために、ＲＭｇＸ溶液およびアルデヒド溶液が入口ラインで混合しないよう、それら２つの溶液の推進力をそれぞれ調節した。ＲＭｇＸおよびアルデヒドをいずれも、約１０％のＣＰＭＥ溶液を用い、ポンプにより５ｍｌ／ｍｉｎで供給した。理論的滞留時間は、１．５１分と計算された。１０％Ｈ２ＳＯ４中に３つの試料を回収し、相を分離し、ＧＣにより分析した。全ての試料が９０％超の転化率を示した。
【００５５】
［実施例３：ＰｈＭｇＩを活性化剤とする、ガラス反応器内でのグリニャール試薬の製造］
パラメータ：
カラム組成：３つの球状部を有するガラス
カラム長：４１ｃｍ
カラム内径：０．９ｃｍ
頂部付近により大きい直径の球状部なし
カラム容積：２９ｍＬ
余分の容積（コネクター）：３ｍＬ
細孔径フリット：１０μｍ
ポンプ：ギルソンＨＰＬＣポンプ、ポンプヘッド５０ｍＬ
ポンプからの配管：スェージロック１／１６”ＳＳ管、内径１ｍｍＩＤ
反応器からの配管：テフロン１／８”管、内径２．４ｍｍＩＤ
【００５６】
２５０μｍのＭｇ粒子１０．１ｇ（０．４２ｍｏｌ）を反応器に入れ、グリニャールの０．７Ｍ濃度ＣＰＭＥ溶液で反応器を満たし、９５℃に加熱し、２０分間放置した。反応を活性化した後、ＰｈＢｒの１Ｍ濃度ＣＰＭＥ溶液を５ｍｌ／ｍｉｎでカラムを通してフラッシングした。マグネシウム層の浮上を引き起こす瞬時の反応が観察された。理論値より長い（約７分）滞留時間が観察された。この溶液５ｍＬを窒素下に採取し、シリンジにより２ｍＬのＣＰＭＥで希釈されたベンズアルデヒド０．５１ｍＬをフラスコに加えた。得られた茶色のスラリーに、５ｍＬの１０％Ｈ２ＳＯ４を加え、マグネシウム塩をアルコールに加水分解した。層を分離し、ＧＣを用いて分析した。クロマトグラム（図４）は、フェニルブロマイドからジフェニルメタノールへの９０％超の転化を示す。
【００５７】
［実施例４：シクロプロピルブロマイドを用いるグリニャール試薬の製造］
パラメータ：
カラム組成：金属
カラム長：１０６ｃｍ
カラム内径：１．１ｃｍ
頂部付近により大きい直径の球状部なし
カラム容積：１００．７３ｍＬ
余分の容積（コネクター）：３ｍＬ
細孔径フリット：１０μｍ
ポンプ：ギルソンＨＰＬＣポンプ、ポンプヘッド５０ｍＬ
ポンプからの配管：スェージロック１／１６”ＳＳ管、１ｍｍＩＤ
反応器からの配管：テフロン１／８”管、２．４ｍｍＩＤ
【００５８】
２５０μｍのＭｇ粒子１０．１ｇ（０．４２ｍｏｌ）を、窒素でパージした直後の反応器に入れ、ＰｈＭｇＩの１Ｍ濃度ＣＰＭＥ溶液で反応器を満たし、６０℃に加熱し、６０分間放置した。反応を活性化した後、カラムを２５℃にまで冷却し、シクロプロピルブロマイドの０．２Ｍ濃度ＣＰＭＥ溶液を５ｍｌ／ｍｉｎでカラムを通してフラッシングした。生成物を窒素下に回収した。回収した２０ｍＬのこの溶液を、不活性条件下にフラスコに移し、０．３０７ｍＬのベンズアルデヒドを加えた。固体生成後、２０ｍＬの１．８Ｍ濃度Ｈ２ＳＯ４を加え、マグネシウム塩をアルコールに加水分解した。層を分離したところ、いかなる有意の副生物の生成もなく、アルコール生成物が高収率で得られたことが観察された。
【００５９】
［実施例５：シントンＡを用いるグリニャール試薬の製造］
パラメータ：
カラム組成：金属
カラム長：５８ｃｍ
カラム直径：１．１ｃｍ
カラム容積：５５ｍＬ
余分の容積（コネクター）：３ｍＬ
細孔径フリット：１０μｍ
ポンプ：ギルソンＨＰＬＣポンプ、ポンプヘッド１０ｍＬ
再充填：１２５ｍｓ
圧縮率：４６
【００６０】
２５０μｍのＭｇ粒子１０．１ｇ（０．４２ｍｏｌ）を反応器に入れ、ＭｅＭｇＣｌの１Ｍ濃度ＴＨＦ溶液で反応器を満たし、１５分間１３０℃に加熱した。反応を活性化した後、０．５９２Ｍ濃度でＴＨＦに溶解したシントンＡの保存溶液を１３０℃、５ｍｌ／ｍｉｎでカラムを通してフラッシングした。反応スキームは上記スキーム３ａ〜３ｂに示す通りである。最初の２０分間の画分は廃棄し、生成物を窒素下に回収した。生成物の一定分量をＧＣに注入した。クロマトグラム（図６）は、シントンＡからそのグリニャール試薬へ９０％超転化したことを示した。１００ｍＬのこのグリニャール試薬（５６ｍｍｏｌ）をシントンＢ（４２ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物をフラスコ中の触媒に加えた。大きな発熱反応が生じた。反応フラスコを２５℃に冷却し、放置して終夜撹拌した。０．２ＮのＨＣｌを加え、反応混合物を停止させた。層を分離し、ＧＣを用いて分析した。ＡＢエステルが約８０％の収率で得られた。
【００６１】
更なる実施形態は以下のとおりである。
［実施形態１］
グリニャール試薬の調製方法であって、
反応器内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、および
前記マグネシウム粒子を少なくとも１種の有機ハロゲン化物と接触させて前記グリニャール試薬を生成させること
を含み、
前記流体が、添加時の粒径が１０〜１０００μｍの範囲のマグネシウム粒子の層を通って重力に抗して、前記溶媒中にマグネシウム粒子の流動層が形成されるよう、０．１〜０．３ｃｍ／ｓの範囲の流速で流れる前記溶媒を含む方法。
［実施形態２］
前記溶媒が少なくとも１種の有機ハロゲン化物を含む実施形態１に記載の方法。
［実施形態３］
前記流体を前記少なくとも１種の有機ハロゲン化物と接触させる実施形態１または２に記載の方法。
［実施形態４］
前記溶媒は液体である実施形態１〜３のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態５］
前記溶媒は気体であり、好ましくは前記溶媒は塩化メチルである実施形態１〜４のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態６］
前記粒子は、粒径が１００〜５００μｍの範囲にある実施形態１〜５のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態７］
前記粒子は、粒径が２００〜４００μｍの範囲にある実施形態６に記載の方法。
［実施形態８］
前記溶媒は、少なくとも１種のエーテル性溶媒をさらに含む実施形態２に記載の方法。
［実施形態９］
前記エーテル性溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンから選択される実施形態８に記載の方法。
［実施形態１０］
前記溶媒は、本プロセスの少なくとも一部で、前記マグネシウム粒子の沈降速度より大きい速度で流れる実施形態１〜９のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１１］
前記流速は、マグネシウム粒子が前記流動層を形成している本プロセスの一部で０．１〜０．２ｃｍ／ｓの範囲にある実施形態１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１２］
前記マグネシウムが反応器カラムに含有され、溶媒が前記マグネシウムと接触させるため前記反応器にポンプで送られ、かつそのような接触が０．１〜１０分の範囲の滞留時間を有する実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１３］
前記滞留時間が０．５〜３分間の範囲にある実施形態１２に記載の方法。
［実施形態１４］
前記反応器が５０℃〜１５０℃の範囲の温度に維持される実施形態１２または１３に記載の方法。
［実施形態１５］
前記反応器が７５℃〜１２５℃の範囲の温度に維持される実施形態１４に記載の方法。
［実施形態１６］
本プロセスが連続的である実施形態１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１７］
反応器カラム内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、
前記マグネシウム粒子を少なくとも１種の有機ハロゲン化物と接触させてグリニャール試薬を生成させること、および
前記グリニャール試薬を基質と接触させること
を含む連続的な方法。
［実施形態１８］
前記溶媒が少なくとも１種の有機ハロゲン化物を含む実施形態１７に記載の方法。
［実施形態１９］
前記流体を前記少なくとも１種の有機ハロゲン化物と接触させる実施形態１７または１８に記載の方法。
［実施形態２０］
グリニャール試薬が流れて静止している前記基質と接触する実施形態１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２１］
マグネシウム粒子と溶媒からなる前記流体が、前記基質と反応しているグリニャール試薬を連続的に補給する実施形態２０に記載の方法。
［実施形態２２］
前記溶媒は液体である実施形態１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２３］
前記溶媒は気体である実施形態１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２４］
前記粒子は、粒径が１０〜１０００μｍの範囲にある実施形態１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２５］
前記粒子は、粒径が１００〜５００μｍの範囲にある実施形態２４に記載の方法。
［実施形態２６］
前記粒子は、粒径が２００〜４００μｍの範囲にある実施形態２５に記載の方法。
［実施形態２７］
前記溶媒は、少なくとも１種のエーテル性溶媒をさらに含む実施形態１８に記載の方法。
［実施形態２８］
前記エーテル性溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンから選択される実施形態２７に記載の方法。
［実施形態２９］
前記溶媒の流速は、前記マグネシウム粒子の沈降速度より大きい実施形態１７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態３０］
前記流速は、マグネシウム粒子が前記流動層を形成している本プロセスの少なくとも一部で０．１〜０．３ｃｍ／ｓの範囲である実施形態２９に記載の方法。
［実施形態３１］
前記流速は、マグネシウム粒子が前記流動層を形成している本プロセスの少なくとも一部で０．１〜０．２ｃｍ／ｓの範囲にある実施形態３０に記載の方法。
［実施形態３２］
前記マグネシウムが反応器に含有され、溶媒が前記マグネシウムと接触させるため前記反応器に送られ、かつそのような接触が前記グリニャール試薬を活性化するのに十分な長さの滞留時間を有する実施形態１〜１６または１７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態３３］
前記滞留時間が０．１〜１０分間の範囲である実施形態３２に記載の方法。
［実施形態３４］
前記滞留時間が０．５〜３分間の範囲にある実施形態３２に記載の方法。
［実施形態３５］
前記反応器が５０℃〜１５０℃の範囲の温度に維持される実施形態３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態３６］
前記反応器が７５℃〜１２５℃の範囲の温度に維持される実施形態３５に記載の方法。
［実施形態３７］
流動層反応器内で前記マグネシウム粒子を前記有機ハロゲン化物と反応させることによって、グリニャール試薬の調製中、均一な温度勾配が維持される実施形態１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
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