(57)【要約】  本発明は、心臓不整脈などを治療するカリウムチャネル阻害剤として有用な構造式Ｉ：Ｉの化合物に関する。2007506749.tif 000108
2007506749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物又は薬剤として許容される塩、結晶形若しくは水和物。
【化１】
2007506749.tif 000087
（式中、Ａは
ａ）  アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）  Ｃ≡ＣＲ４６、
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、若しくは
２２）  オキソ
で置換されている。）、又は
ｂ）  Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する５員環不飽和単環式環、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する６員環不飽和単環式環、及び
Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する９又は１０員環不飽和二環式環
からなる群から選択されるヘテロアリール環（任意の安定なＳヘテロアリール環原子は、非置換であり、又はオキソで一置換若しくは二置換されており、任意の安定なＣ又はＮヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）  Ｃ≡ＣＲ４６、
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、又は
２２）  オキソ
で置換されている。）
であり、
Ｒ１は、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０
３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  Ｃ３−８シクロアルキル、
８）  （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、
１０）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１１）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）
からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＮＯ２、
４）  ＣＮ、
５）  ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）  Ｃ＝ＣＲ４３、
７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５）  Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）  Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び
２２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から独立に選択され、
又は、Ｒ２及びＲ８は独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に環
【化２】
2007506749.tif 000088
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  ハロゲン、
４）  アリール、
５）  Ｒ８０、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）  ＯＲ４
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ７で一置換されており、Ｒ７及びＲ１５で二置換されており、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されており、又はＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１及びＲ５２は、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）  アリール、
５）  Ｒ８１、
６）  ＣＦ３、
７）  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８）  Ｃ２−Ｃ６アルキニル
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ１８で一置換され、Ｒ１８及びＲ１９で二置換され、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換され、又はＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６２は、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  アリール、
３）  Ｒ８３、及び
４）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ２６で一置換され、Ｒ２６及びＲ２７で二置換され、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換され、又はＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ５１、
４）  ＣＦ３、
５）  アリール、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）  Ｒ８４、
８）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）  Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）  ＣＮ、
１２）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）  Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２、
１５）  ＮＯ２、及び
１６）  Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８３及びＲ８４は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する４から６員環不飽和又は飽和単環式環並びにＮ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する９又は１０員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは独立に０、１、２、３、４、５又は６である。）
【請求項２】
Ａが、請求項１に記載の非置換若しくは置換フェニルから選択されるアリール環であり、又はピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される請求項１に記載の非置換又は置換ヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ４３、及び
４）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立に選択され、
又は、Ｒ２及びＲ８が独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０が、それらが結合している原子と一緒に環
【化３】
2007506749.tif 000089
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成し、
Ｒ１が、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｒ４０
３）  （ＣＲａＲｂ）１−２ＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、及び
９）  シクロプロピル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素であり、
Ｒ８が水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０が水素又はハロゲンであり、
Ｒ９が、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ４３、及び
４）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立に選択され、
又はは、Ｒ２及びＲ８が独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０が、それらが結合している原子と一緒に環
【化４】
2007506749.tif 000090
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成する、請求項２に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃｌ、−ＣＨ３、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｃ（Ｃ３Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、
【化５】
2007506749.tif 000091
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２、
【化６】
2007506749.tif 000092
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２、
【化７】
2007506749.tif 000093
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｃ６Ｈ５、
【化８】
2007506749.tif 000094
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ５、
【化９】
2007506749.tif 000095
、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ５、
【化１０】
2007506749.tif 000096
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）Ｃ６Ｈ５、
【化１１】
2007506749.tif 000097
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが、
１）  非置換フェニル又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ若しくはＣ（Ｏ）で独立に一置換又は二置換されたフェニル、及び
２）  ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される、請求項４と同様の非置換又は置換されたヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８３及びＲ８４が、
【化１２】
2007506749.tif 000098
【化１３】
2007506749.tif 000099
（式中、Ｒ８５は水素、ＮＨ２、ＮＯ２及びＣＨ３からなる群から選択される。）、
【化１４】
2007506749.tif 000100
（式中、Ｒ８６は水素及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。）、
【化１５】
2007506749.tif 000101
（式中、Ｒ８７は水素及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。）、
【化１６】
2007506749.tif 000102
（式中、Ｒ８８及びＲ８９は、水素、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立に選択される。）及び
【化１７】
2007506749.tif 000103
（Ｒ９０は、
水素、
【化１８】
2007506749.tif 000104
からなる群から選択される。）
からなる複素環の群から独立に選択される、請求項５に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ９が、
−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、−ＳＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、
−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、
−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ（ＣＨ２）６ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−Ｏ（ＣＨ２）５ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）５ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【化１９】
2007506749.tif 000105
からなる群から選択され、
又はＲ９とＲ１０が、それらが結合している原子と一緒に環
【化２０】
2007506749.tif 000106
を形成し、
Ａが、
−Ｃ６Ｈ５、
【化２１】
2007506749.tif 000107
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−クロロエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［２−（シクロプロピルアミノ）エチル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２，６−ジメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−エチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−｛２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−（２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，２−ジエトキシエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−ブチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−カルバメート、
６−メトキシ−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（２−ホルミルフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−クロロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−ヨード−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ピロリジニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２−フェニルブタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２，２−ジフェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
２−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］インダン−２−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタナミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシラート、
６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−［（メチルスルホニル）オキシ］メタンスルホンアミド、
塩化４−［（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジニウム、
６−フルオロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ベンゼンアミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−４−フェニルブタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−３−フェニルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
（１Ｓ）−Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−１−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ピペリジニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−Ｎ−メチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−ベンジル−２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタナミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−［（トランス−４−｛［（メチルアミノ）−カルボニル］オキシ｝−１−フェニルシクロヘキシル）メチル］エタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２−メチル−２−フェニルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
２−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］インダン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］モルホリン−４−イウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］プロパン−２−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ピリジン−２−アミニウムトリフルオロアセタート、
（１Ｒ）−Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−１−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］アミノ｝エチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−３，３−ジメチルブタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−エチル］エタナミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）メタンスルホンアミド、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（２−アミノエトキシ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
［（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］酢酸、
塩化２［（アンモニオオキシ）メチル］−１−クロロ−３−フルオロベンゼン、
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）−アミノ］エチル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２，５−ジメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−アセチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエトキシ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５，７−ジブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５，７−ジブロモ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−（１−モルホリン−４−イルエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（アリルオキシ）−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−エトキシ−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）エタナミニウムトリフルオロアセタート、
５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−チエン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（フルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−チエン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［（２ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［（２ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−プロポキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ベンジルオキシ）−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−アミノフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（２−エトキシエトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
エチル｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝アセタート、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（４−アミノフェノキシ）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェノキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（４−シアノフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−シアノフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−（１ｈ−ピラゾル−３−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
エチル［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセタート
２−［２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（３−フリル）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−チオモルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−［（３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
エチル４−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ブタノアート、
エチル５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ペンタノアート、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（ビニルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシブチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−［（３−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル３−（３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾアート、
メチル４−（３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾアート、
２−シクロプロピル−６−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ブトキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−｛［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ペンチル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ヘキシル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
３−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
６−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
４−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ブタン酸、
４−エチニル−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン酸、
４−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ブタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−２−［２−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）安息香酸、
３−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ｝安息香酸、
２−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）安息香酸、
４−（３−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（シクロプロピルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−［（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンチル）オキシ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝酢酸ペンチル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（シアノメトキシ）−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルモルホリン−４−カルボキシラート、
２−｛３−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアセタート、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］エチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル（２Ｓ）−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）（フェニル）エタノアート、
メチル（２Ｒ）−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）（フェニル）エタノアート、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルベンゾアート、
３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルメタンスルホナート、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−（フェニルエチニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝エチルモルホリン−４−カルボキシラート、
２−アリル−１−オキソ−４−フェニル−６−チエン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−６−（３−フリル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ペンチルモルホリン−４−カルボキシラート、
３−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝プロピルモルホリン−４−カルボキシラート、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝−エチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
エチル（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）（フェニル）アセタート、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−チエン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセタート、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−（３−フリル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）チエン−３−イル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝アセタート、
［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］酢酸、
｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝酢酸、
（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝アミノ）−（フェニル）酢酸、
２−［３−ヒドロキシ−２−（１ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）（ピリジン−３−イル）アセタート、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパノアート、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−ベンジル−２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）アセトアミド、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−［２−オキソ−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−ベンジル−２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド、
６−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエトキシ）−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド、
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−（１ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル｛［（３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）オキシ］スルホニル｝カルバメート、
７−シクロプロピル−９−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，２，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｆ］−イソキノリン−８−カルボニトリル、
５−アリル−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
塩化２−｛［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１ｈ）−イル］メチル｝−１ｈ−ベンズイミダゾル−１−イウム、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−２−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［２−アリル−３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−４−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
２−［３−シアノ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−６−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
４−（３−クロロフェニル）−２−｛［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−４−（１−オキシドピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、及び
４−（３−クロロフェニル）−２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、その治療がＫｖ１．５阻害によって実施又は促進される、哺乳動物における症状を治療する方法。
【請求項１０】
前記症状が心臓不整脈である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心臓不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記心臓不整脈が心房細動である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、その予防がＫｖ１．５阻害によって実施又は促進される、哺乳動物における症状を予防する方法。
【請求項１４】
前記症状が心臓不整脈である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記心臓不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記心臓不整脈が心房細動である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記症状が血栓塞栓性事象である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記血栓塞栓性事象が発作である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記症状がうっ血性心不全である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
薬剤として許容される担体と請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその結晶形若しくは水和物とを含む薬剤。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを組み合わせることによって調製される薬剤組成物。
【請求項２２】
Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的ベータ遮断薬、エンドセリン拮抗物質、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択的ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗物質、５ＨＴ受容体拮抗物質、インテグリン受容体拮抗物質、トロンボキサン受容体拮抗物質、ＴＡＦＩ阻害剤並びにＰ２Ｔ受容体拮抗物質からなる化合物クラスの１つから選択される化合物と一緒に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、心臓不整脈を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に関する。このクラスの化合物は、心臓不整脈などを治療及び予防するためのＫｖ１．５拮抗物質として、また、免疫抑制、自己免疫疾患などの治療のためのＫｖ１．３阻害剤として有用となり得る。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型カリウムチャネル（Ｋｖ）は、４個のαサブユニットで構成された多量体膜タンパク質であり、補助的なβサブユニットを伴うことが多い。Ｋｖチャネルは、一般に、静止膜電位で閉じているが、膜脱分極によって開く。Ｋｖチャネルは、活動電位の再分極に関与し、したがって神経及び筋線維の電気的興奮に関与する。カリウムチャネルのＫｖ１クラスは、Ｋｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５など少なくとも７個のファミリーメンバーからなる。機能的電位開口型Ｋ＋チャネルは、同一のサブユニットで構成されるホモオリゴマー又は異なるサブユニット組成のヘテロオリゴマーとして存在することができる。この現象がカリウムチャネルの多様性の原因と考えられる。しかし、自然のＫ＋チャネルのサブユニット構成及び個々のチャネルが果たす生理的役割は明らかになっていない場合がほとんどである。
【０００３】
Ｋｖ１．３電位開口型カリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びＴリンパ球中にある。Ｋｖ１．３阻害による膜脱分極は、Ｔ細胞増殖を防止する有効な方法であることが判明しており、したがって多数の自己免疫症状に応用されてきた。ヒトＴリンパ球の原形質膜におけるＫ＋チャネルの阻害は、Ｔ細胞活性化に重要であることが見出された細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調節することによって、免疫抑制応答を誘導する役割を果たすとみなされている。Ｋｖ１．３チャネルの遮断は、免疫抑制応答を誘導する新規機序として提案されている（Ｃｈａｎｄｙ等、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １６０：３６９、１９８４；Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙ等、Ｎａｔｕｒｅ、３０７：４６５、１９８４）。しかし、これらの初期の研究に使用されたＫ＋チャネル遮断薬は非選択的であった。その後の研究において、Ｔ細胞中のＫｖ１．３のみを遮断するＭａｒｇａｔｏｘｉｎは、インビトロとインビボの両方のモデルにおいて免疫抑制活性を示すことが判明した。（Ｌｉｎ等、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ、１７７：６３７、１９９３）。しかし、この化合物の治療上の有用性は、その強力な毒性のために限られている。最近、上述の薬物の魅力的な代替となり得る化合物クラスが報告された（米国特許第５，６７０，５０４号、同５，６３１，２８２号、同５，６９６，１５６号、同５，６７９，７０５号及び同５，６９６，１５６号）。これらの化合物は、以前の薬物の活性／毒性問題のいくつかに対処するものの、分子量が大きい傾向にあり、天然物の合成操作によって一般に製造され、その単離は厄介であり労働集約的である。
【０００４】
心房細動（ＡＦ）は、臨床実務において最も一般的な持続性心臓不整脈であり、人口の高齢化に伴って罹患率が増加する可能性がある。控えめに推定しても、ＡＦは、２百万人を超える米国人が罹患しており、循環器病の全入院患者の５％を超え、発作のリスクが３から５倍になる（Ｋａｎｎｅｌ等、Ａｍ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、８２：２Ｎ−９Ｎ、１９９８）。ＡＦは致命的であることは稀であるが、心臓機能を損ない、うっ血性心不全、血栓塞栓症又は心室細動の発生などの合併症をもたらす恐れがある。
【０００５】
リエントリー性興奮（リエントリー）は、ヒトにおいて上室性不整脈を生じる顕著な機序であることが示された（Ｎａｔｔｅｌ，Ｓ．、Ｎａｔｕｒｅ、４１５：２１９−２２６、２００２）。リエントリー性興奮には、共存しＡＦを持続させる複数のリエントリー回路の惹起及び維持を可能にする遅い伝導速度と十分に短い不応期との極めて重要なバランスが必要である。活動電位持続時間（ＡＰＤ）の延長によって心筋の不応性が増大すると、興奮回帰性不整脈が防止され、および／又は停止する。活動電位持続時間は、再分極カリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓ及びＩＫｕｒ並びに一過性外向き電流Ｉｔｏの寄与によって決まる。したがって、これらの電流のいずれか１つの遮断薬は、ＡＰＤを延長し、抗不整脈効果をもたらすと予想される。
【０００６】
現在利用可能な抗不整脈剤は、心室及び心房／上室性不整脈の治療用に開発された。悪性心室性不整脈は、即座に生命にかかわり、救急治療を要する。心室性不整脈の薬物療法としては、クラスＩａ（例えば、プロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩＩ（アミオダロン）薬剤などが挙げられ、これらは催不整脈作用のかなりのリスクを招く。これらのクラスＩ及びＩＩＩ薬物は、ＡＦを洞リズムに変換し、ＡＦの再発を防止することが判明したが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ、ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２：２６６５−２６７０）、場合によっては致死的な心室性催不整脈作用の容認できないリスクを招き、したがって死亡率を増加させる恐れがある（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ、Ｍｏｙｅ，ＬＡ、Ａｍ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、６５：２０Ｂ−２９Ｂ、１９９０；Ｗａｌｄｏ等、Ｌａｎｃｅｔ、３４８：７−１２、１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ等、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ、９：２６９５−２７０４、２０００）。これらの観察は、心房性不整脈治療用のより安全でより効果的な薬物を開発する明確で満たされていない医学的必要性を示している。
【０００７】
クラスＩＩＩ抗不整脈剤は、心臓の伝導又は収縮機能を大きく抑圧することなくＡＰＤを選択的に延長させる。心房細動における臨床用に承認されている唯一の選択的クラスＩＩＩ薬物はドフェチリドである。これは、ヒトの心房と心室の両方において見られるＩＫの急速活性化成分であるＩＫｒを遮断することによってその抗不整脈効果を媒介する（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ、ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２：２６６５−２６７０）。ＩＫｒ遮断薬は、伝導自体に影響を及ぼさずに心房と心室の両方におけるＡＰＤ及び不応状態を延長し、理論的には、ＡＦのような不整脈の治療に潜在的に有用な薬剤である（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ等、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ、９：２６９５−２７０４、２０００）。しかし、これらの薬剤は、低心拍数において催不整脈作用のリスクを高める重大な障害がある。例えば、これらの化合物を利用すると多形性心室頻拍が観測される（Ｒｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．  ”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ  Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ”、Ａｍ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、７２：４４Ｂ−４９Ｂ、１９９３）。低心拍数におけるこの悪化された作用は「逆頻度依存性」と称し、頻度非依存又は順頻度依存作用と対照的である（Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ，Ｌ．Ｍ．  ”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ  Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ”．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ１７−Ｓ２２）。アミオダロンは、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが示されたが（Ｓｉｎｇｈ  Ｂ．Ｎ．、Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ．Ｍ．  ”Ａ  Ｔｈｉｒｄ  Ｃｌａｓｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉ−Ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｏｎ  Ａｔｒｉａｌ  Ａｎｄ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  Ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｏｎｓ  Ｏｎ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｍｕｓｃｌｅ，  ｏｆ  ＭＪ  １９９９  ａｎｄ  ＡＨ  ３７４７”  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９：６７５−６８９、１９７０；Ｓｉｎｇｈ  Ｂ．Ｎ．、Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ．Ｍ、  ”Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｏｆ  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ，  Ａ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉ−Ａｎｇｉｎａｌ  Ｄｒｕｇ，  Ｏｎ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｍｕｓｃｌｅ”、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９：６５７−６６７、１９７０）、これは選択的クラスＩＩＩ薬剤ではない。というのは、これは複数のイオンチャネルを生じるからである。さらに、その使用はその副作用プロファイルのために厳しく制限されている（Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ｋ．  ”Ｔｈｅ  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  Ｏｄｙｓｓｅｙ”．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０：１０６３−１０６５、１９９２；Ｆｕｓｔｅｒ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０４：２１１８−２１５０、２００１；Ｂｒｉｌ，Ａ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２：１５４−１５９、２００２）。したがって、アミオダロンなどの現在利用可能な薬剤及びクラスＩＩＩ薬物は、場合によっては致死的な心室性催不整脈作用の発生を含めてかなりの有害作用リスクがある。
【０００８】
超急速遅延整流性Ｋ＋電流ＩＫｕｒは、ヒトの心房において特異的に観測され、心室では観測されない。ヒト心房におけるＩＫｕｒの分子相関物（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ）は、Ｋｖ１．５と称するカリウムチャネルである。Ｋｖ１．５  ｍＲＮＡ（Ｂｅｒｔａｓｏ、Ｓｈａｒｐｅ、Ｈｅｎｄｒｙ及びＪａｍｅｓ、Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、９７：４２４−４３３、２００２）及びタンパク質（Ｍａｙｓ、Ｆｏｏｓｅ、Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ及びＴａｍｋｕｎ、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、９６：２８２−２９２、１９９５）は、ヒトの心房組織において検出された。無傷のヒト心房筋細胞においては、持続性外向き電流Ｉｓｕｓ又はＩｓｏとしても知られる超急速活性化遅延整流性Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が確認された。この電流は、ヒトＫ＋チャネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）［Ｗａｎｇ、Ｆｅｒｍｉｎｉ及びＮａｔｔｅｌ、Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．、７３：１０６１−１０７６、１９９３；Ｆｅｄｉｄａ等、Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  ７３：２１０−２１６、１９９３；Ｓｎｙｄｅｒｓ、Ｔａｍｋｕｎ及びＢｅｎｎｅｔｔ、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１０１：５１３−５４３、１９９３］及びラットの脳由来の類似のクローン（Ｓｗａｎｓｏｎ等、Ｎｅｕｒｏｎ、４：９２９−９３９、１９９０）によって発現されるものと同一の諸特性及び動力学を有する。また、ＩＫｕｒは、活性化が速く、不活性化が遅いために、ヒトの心房における再分極に大きく寄与すると考えられる。その結果、Ｋｖ１．５を遮断する化合物である特異的ＩＫｕｒ遮断薬は、現行のクラスＩＩＩ薬物による治療中に観察される催不整脈性後脱分極及び後天性ＱＴ延長症候群を引き起こす心室性再分極を遅延させることなく、ヒト心房における再分極を遅延させて不応状態を延長させることによって他の化合物の欠点を克服する。これらの諸特性を示すＫｖ１．５遮断薬はすでに記述されている（Ｐｅｕｋｅｒｔ等、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、４６：４８６−４９８、２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈ等、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３６６：４８２−２８７、２００２；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．  国際公開第０２２４６５５号、２００２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明において記載される化合物は、Ｋｖ１．５拮抗物質の新規構造クラスである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一般構造式Ｉのカリウムチャネル阻害剤に関する。
【００１１】
【化２２】
2007506749.tif 000003
【００１２】
本発明の化合物は心臓不整脈などの治療及び予防に有用である。式Ｉの化合物と薬剤担体とを含む薬剤も本発明の範囲内である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は式Ｉの化合物或いは薬剤として許容される塩、結晶形又は水和物である。
【００１４】
【化２３】
2007506749.tif 000004
式中、Ａは
ａ）  アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）  Ｃ≡ＣＲ４６、
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、又は
２２）  オキソ
で置換されている。）、或いは
ｂ）  Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する５員環不飽和単環式環、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する６員環不飽和単環式環、及び
Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する９又は１０員環不飽和二環式環
からなる群から選択されるヘテロアリール環（任意の安定なＳヘテロアリール環原子は非置換であり、或いはオキソで一置換又は二置換されており、任意の安定なＣ又はＮヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）  Ｃ≡ＣＲ４６、
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、又は
２２）  オキソ
で置換されている。）
であり、
Ｒ１は、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０
３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  Ｃ３−８シクロアルキル、
８）  （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、
１０）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１１）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）
からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＮＯ２、
４）  ＣＮ、
５）  ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）  Ｃ＝ＣＲ４３、
７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５）  Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）  Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び
２２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から独立に選択され、
或いは、Ｒ２及びＲ８は独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に環
【００１５】
【化２４】
2007506749.tif 000005
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  ハロゲン、
４）  アリール、
５）  Ｒ８０、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）  ＯＲ４
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ７で一置換されており、Ｒ７及びＲ１５で二置換されており、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されており、又はＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１及びＲ５２は、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）  アリール、
５）  Ｒ８１、
６）  ＣＦ３、
７）  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８）  Ｃ２−Ｃ６アルキニル
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ１８で一置換され、Ｒ１８及びＲ１９で二置換され、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換され、又はＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６２は、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  アリール、
３）  Ｒ８３、及び
４）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル
（前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、Ｒ２６で一置換され、Ｒ２６及びＲ２７で二置換され、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換され、又はＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ５１、
４）  ＣＦ３、
５）  アリール、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）  Ｒ８４、
８）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）  Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）  ＣＮ、
１２）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）  Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２、
１５）  ＮＯ２、及び
１６）  Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８３及びＲ８４は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２３又は４個のヘテロ原子環原子を有する４から６員環不飽和又は飽和単環式環並びにＮ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子を有する９又は１０員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは独立に０、１、２、３、４、５又は６である。
【００１６】
本発明の化合物の一クラス及び薬剤として許容されるその塩においては、Ａは、上記非置換又は置換フェニルから選択されるアリール環、或いはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される上記非置換又は置換ヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ４３、及び
４）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立に選択され、
或いは、Ｒ２及びＲ８は独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に環
【００１７】
【化２５】
2007506749.tif 000006
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成し、
Ｒ１は、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｒ４０
３）  （ＣＲａＲｂ）１−２ＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、及び
９）  シクロプロピル
からなる群から選択される。
【００１８】
本発明のこの化合物クラスの一サブクラス及び薬剤として許容されるその塩においては、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ８は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素又はハロゲンであり、
Ｒ９は、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ４３、及び
４）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から独立に選択され、
或いは、Ｒ２及びＲ８は独立に上で定義されたとおりであり、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に環
【００１９】
【化２６】
2007506749.tif 000007
（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）
を形成する。
【００２０】
この化合物サブクラスの一グループ及び薬剤として許容されるその塩においては、
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃｌ、−ＣＨ３、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｃ（Ｃ３Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、
−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【００２１】
【化２７】
2007506749.tif 000008
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２、
【００２２】
【化２８】
2007506749.tif 000009
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｃ６Ｈ５、
【００２３】
【化２９】
2007506749.tif 000010
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、
【００２４】
【化３０】
2007506749.tif 000011
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２、
【００２５】
【化３１】
2007506749.tif 000012
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ５、
【００２６】
【化３２】
2007506749.tif 000013
、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ５、
【００２７】
【化３３】
2007506749.tif 000014
、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）Ｃ６Ｈ５、
【００２８】
【化３４】
2007506749.tif 000015
からなる群から選択される。
【００２９】
この化合物グループの一サブグループ又は薬剤として許容されるその塩においては、Ａは、
１）  非置換フェニル或いはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ又はＣ（Ｏ）で独立に一置換又は二置換されたフェニル、及び
２）  ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される、上で定義された非置換又は置換されたヘテロアリール
からなる群から選択される。
【００３０】
この化合物サブグループの一ファミリー及び薬剤として許容されるその塩においては、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８３及びＲ８４は、
【００３１】
【化３５】
2007506749.tif 000016
【００３２】
【化３６】
2007506749.tif 000017
（式中、Ｒ８５は水素、ＮＨ２、ＮＯ２及びＣＨ３からなる群から選択される。）、
【００３３】
【化３７】
2007506749.tif 000018
（式中、Ｒ８６は水素及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。）、
【００３４】
【化３８】
2007506749.tif 000019
（式中、Ｒ８７は水素及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。）、
【００３５】
【化３９】
2007506749.tif 000020
（式中、Ｒ８８及びＲ８９は、水素、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立に選択される。）及び
【００３６】
【化４０】
2007506749.tif 000021
（Ｒ９０は、
水素、
【００３７】
【化４１】
2007506749.tif 000022
からなる群から選択される。）
からなる複素環の群から独立に選択される。
【００３８】
この化合物ファミリーの一サブファミリー又は薬剤として許容されるその塩においては、Ｒ９は、
−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、−ＳＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、
−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、
−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ（ＣＨ２）６ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−Ｏ（ＣＨ２）５ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）５ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【００３９】
【化４２】
2007506749.tif 000023
からなる群から選択され、
又はＲ９とＲ１０は、それらが結合している原子と一緒に環
【００４０】
【化４３】
2007506749.tif 000024
を形成し、
Ａは、
−Ｃ６Ｈ５、
【００４１】
【化４４】
2007506749.tif 000025
からなる群から選択される。
【００４２】
このサブグループの具体例としては以下の化合物が挙げられる。
【００４３】
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−クロロエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［２−（シクロプロピルアミノ）エチル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２，６−ジメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−エチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−｛２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−（２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，２−ジエトキシエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−ブチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−カルバメート、
６−メトキシ−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（２−ホルミルフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−クロロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−ヨード−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ピロリジニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２−フェニルブタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２，２−ジフェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
２−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］インダン−２−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタナミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシラート、
６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−［（メチルスルホニル）オキシ］メタンスルホンアミド、
塩化４−［（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジニウム、
６−フルオロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ベンゼンアミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−４−フェニルブタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−３−フェニルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
（１Ｓ）−Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−１−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ピペリジニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−Ｎ−メチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−ベンジル−２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタナミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−［（トランス−４−｛［（メチルアミノ）−カルボニル］オキシ｝−１−フェニルシクロヘキシル）メチル］エタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２−メチル−２−フェニルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
２−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］インダン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］モルホリン−４−イウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］プロパン−２−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ピリジン−２−アミニウムトリフルオロアセタート、
（１Ｒ）−Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−１−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］アミノ｝エチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−３，３−ジメチルブタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−エチル］エタナミニウムトリフルオロアセタート、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）メタンスルホンアミド、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（２−アミノエトキシ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
［（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］酢酸、
塩化２［（アンモニオオキシ）メチル］−１−クロロ−３−フルオロベンゼン、
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）−アミノ］エチル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２，５−ジメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−アセチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエトキシ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５，７−ジブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５，７−ジブロモ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−（１−モルホリン−４−イルエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（アリルオキシ）−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−エトキシ−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（３−シアノ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）エタナミニウムトリフルオロアセタート、
５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−チエン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（フルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−チエン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［（２ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［（２ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−プロポキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ベンジルオキシ）−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−アミノフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（２−エトキシエトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
エチル｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝アセタート、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（４−アミノフェノキシ）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェノキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（４−シアノフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−シアノフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−（１ｈ−ピラゾル−３−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
エチル［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセタート
２−［２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（３−フリル）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−チオモルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−［（３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
エチル４−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ブタノアート、
エチル５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ペンタノアート、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（ビニルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−６−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシブチル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−［（３−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル３−（３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾアート、
メチル４−（３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾアート、
２−シクロプロピル−６−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ブトキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−｛［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ペンチル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ヘキシル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
３−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
６−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
４−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ブタン酸、
４−エチニル−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン酸、
４−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ブタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−２−［２−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）安息香酸、
３−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ｝安息香酸、
２−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）安息香酸、
４−（３−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−６−（シクロプロピルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−［（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンチル）オキシ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝酢酸ペンチル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（シアノメトキシ）−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルモルホリン−４−カルボキシラート、
２−｛３−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアセタート、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］エチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル（２Ｓ）−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）（フェニル）エタノアート、
メチル（２Ｒ）−（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）（フェニル）エタノアート、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルベンゾアート、
３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルメタンスルホナート、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−（フェニルエチニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝エチルモルホリン−４−カルボキシラート、
２−アリル−１−オキソ−４−フェニル−６−チエン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−６−（３−フリル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
５−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝ペンチルモルホリン−４−カルボキシラート、
３−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝プロピルモルホリン−４−カルボキシラート、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝−エチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
エチル（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）（フェニル）アセタート、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−チエン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］アセタート、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−（３−フリル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）チエン−３−イル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝アセタート、
［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］酢酸、
｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝酢酸、
（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝アミノ）−（フェニル）酢酸、
２−［３−ヒドロキシ−２−（１ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル（｛２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）（ピリジン−３−イル）アセタート、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパノアート、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−ベンジル−２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）アセトアミド、
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−［２−オキソ−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−ベンジル−２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド、
６−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエトキシ）−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−｛［３−シアノ−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド、
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−（１ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
メチル｛［（３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）オキシ］スルホニル｝カルバメート、
７−シクロプロピル−９−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，２，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｆ］−イソキノリン−８−カルボニトリル、
５−アリル−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−シクロプロピル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
塩化２−｛［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１ｈ）−イル］メチル｝−１ｈ−ベンズイミダゾル−１−イウム、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−２−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−［２−アリル−３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−４−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
２−［３−シアノ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−６−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
４−（３−クロロフェニル）−２−｛［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−４−（１−オキシドピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル、及び
４−（３−クロロフェニル）−２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル
上記化合物は、下記Ｋｖ１．５アッセイの１つ以上において活性である。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物のＫｖ１．５の阻害に有効な量を投与することを含む、哺乳動物における症状の治療又は予防がＫｖ１．５阻害によって実施又は促進される、治療又は予防方法である。
【００４５】
好ましい実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における心臓不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍を治療又は予防する方法である。
【００４６】
別の好ましい実施態様は、発作などの血栓塞栓性事象を予防する方法である。
【００４７】
別の好ましい実施態様は、うっ血性心不全を予防する方法である。
【００４８】
別の好ましい実施態様は、ＡＩＤＳなどの免疫抑制又は免疫抑制を含めた障害、癌、老年痴呆、（創傷治癒、手術及び発作を含めた）外傷  慢性細菌感染、ある種の中枢神経系障害、及び器官又は組織の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病を含めた症状を治療又は予防する方法である。本発明の化合物を免疫抑制化合物と一緒に投与することによって免疫抑制を治療又は予防する方法は、この実施態様に含まれる。
【００４９】
別の好ましい実施態様は、悪性度のより低い神経こう腫及びより高い神経こう腫、好ましくは悪性度のより高い神経こう腫を含めて、神経こう腫を治療又は予防する方法である。
【００５０】
別の好ましい実施態様は、本発明の化合物を用いて患者を治療することを含む、患者と体格及び年齢特性が類似した個体に対して正常とみなせるリズムに相当するリズムを誘導する、心房細動患者における正常洞調律の状態を誘導する方法である。
【００５１】
別の好ましい実施態様は、請求項１に記載の化合物と併せて、抗頻脈装置（例えば、除細動器又はペースメーカー）を用いて患者を治療することを含む、患者の頻脈（すなわち、速い心拍数、例えば、１００回／分）を治療する方法である。
【００５２】
本発明は、薬剤として許容される担体と式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその結晶形又は水和物とを含む薬剤も包含する。好ましい実施態様は、第２の薬剤をさらに含む式Ｉの化合物の薬剤組成物である。
【００５３】
本発明の化合物は不斉中心又は対称軸を有することができ、本発明はその光学異性体及び混合物のすべてを含む。特に示さない限り、一方の異性体についての表記は両方の異性体に適用される。
【００５４】
また、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型でもＥ型でも存在することができ、本化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【００５５】
特段の記載がある場合を除いて、定義された置換基中の炭素原子数は、文字「Ｃ」に続く下付き数字を使用して、例えば、Ｃ２のように表される。ある範囲の炭素原子、例えば、１から６個の炭素原子を含む置換基の定義は、「Ｃ１−６」又は「Ｃ１−Ｃ６」で表すことができる。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」と「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は等価な意味を有する。
【００５６】
特段の記載がある場合を除いて、本明細書では、「アルキル」は、全異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。本明細書を通して、アルキル基の一般に使用される略語が使用される。例えば、メチルは「Ｍｅ」又はＣＨ３と表すことができ、エチルは「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３と表すことができ、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表すことができる。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、全異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体のすべて、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを意味する。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合する示された数の炭素原子の線状又は分枝アルキル基を表す。
【００５７】
「アルケニル」という用語は、二重結合によって連結された少なくとも２個の炭素原子を含む、分岐鎖と直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルケンのエチレンは、例えば、「ＣＨ２ＣＨ２」又は「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」と表される。例えば、「Ｃ２−５アルケニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、２個から５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体のすべて、並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
【００５８】
「アルキニル」という用語は、三重結合によって連結された少なくとも２個の炭素原子を含む、分岐鎖と直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルキンのアセチレンは、例えば、「ＣＨＣＨ」又は「ＨＣ≡ＣＨ」と表される。例えば、「Ｃ２−５アルキニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）は、２個から５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味し、ペンチニル異性体のすべて、並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（又はアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
【００５９】
他に断らない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、非置換であり、又は各炭素原子上の１個から３個の置換基で、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【００６０】
「−Ｃ０−６アルキル−」などの表現に使用される「Ｃ０」という用語は、直接的な共有結合を意味する。同様に、基中のある数の原子の存在を規定する整数が０であるときには、それに隣接する原子が結合によって直接的に連結されていることを意味する。例えば、構造
【００６１】
【化４５】
2007506749.tif 000026
（ｗは０、１又は２に等しい整数である。）においては、ｗが０である構造は
【００６２】
【化４６】
2007506749.tif 000027
である。
【００６３】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３個から８個の炭素原子を有するアルカン環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などという用語は類似の意味を有する。
【００６４】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（或いはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）とも呼ばれる。）を指す。
【００６５】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（或いは、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」又は「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」と呼ばれることもある。）という用語は、１個以上のハロゲン置換基を有する上記Ｃ１からＣ６線状又は分枝アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は類似の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似した意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などが挙げられる。
【００６６】
本明細書では、別段の記載がない限り、「炭素環」（及び「炭素環式」、「カルボシクリル」などのその変形）という用語は、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式、飽和又は不飽和環、或いは（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和又は不飽和環構造を指す。（ｉｉ）の各環は他方の環と独立であり又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は、分子の残部の任意の炭素原子に結合して、安定な化合物を生成することができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の一サブセットである。すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各環が飽和又は不飽和であり２個の隣接炭素原子が環構造中の環の各々によって共有されるＣ７からＣ１０二環式環構造を指す。一方の環が飽和であり他方の環が飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり他方の環が飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり他方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和環構造である。飽和炭素環は、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも称する。他に断らない限り、炭素環は、非置換であり、或いはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２又はＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の一サブセットは、一方の環がベンゼン環であり他方の環が飽和又は不飽和であり、安定な化合物を生成する任意の炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。このサブセットの代表例としては以下のものが挙げられる。
【００６７】
【化４７】
2007506749.tif 000028
【００６８】
「アリール」という用語は、芳香族単環及び多環炭素環構造を指す。多環構造中の個々の炭素環は縮合しており、又は単結合によって互いに結合している。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニレニルなどが挙げられる。
【００６９】
「複素環」（及び「複素環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形）という用語は、概して、（ｉ）安定な４から８員環飽和又は不飽和単環式環、或いは（ｉｉ）安定な７から１２員環二環式環構造を指す。（ｉｉ）の各環はそれ以外の環と独立であり又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。単環式環又は二環式環構造は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１個から６個のヘテロ原子又は１個から４個のヘテロ原子）と残りの炭素原子とを含む（単環式環は一般に少なくとも１個の炭素原子を含み、環構造は一般に少なくとも２個の炭素原子を含む）。窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意の１個以上は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の１個以上は場合によっては第四級であってもよい。複素環は、結合によって安定な構造が生成されることを前提に、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合することができる。複素環が置換基を有するときには、その置換基は、安定な化学構造が生成されることを前提に、ヘテロ原子でも炭素原子でも環中の任意の原子に結合することができることを理解されたい。
【００７０】
本明細書では、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換複素環式基という表記は、化合物の残部に対する結合点に加えて１個から４個の置換基を含む環式基を含むものとする。置換基は、これらだけに限定されないが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択されることが好ましい。
【００７１】
飽和複素環式は複素環の一サブセットを形成する。すなわち、「飽和複素環式」という用語は、一般に、（単環でも多環式でも）環構造全体が飽和である上記複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる４から８員環飽和単環式環又は安定な７から１２員環二環式環構造を指す。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００７２】
複素環式芳香族は、複素環の別のサブセットを形成する。すなわち、「複素環式芳香族」（又は「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、（単環でも多環式でも）環構造全体が芳香族環構造である上記複素環を指す。「芳香族複素環」という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる５又は６員環単環式芳香環或いは７から１２員環二環式環を指す。芳香族複素環の代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルが挙げられる。
【００７３】
二環式複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００７４】
【化４８】
2007506749.tif 000029
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち、
【００７５】
【化４９】
2007506749.tif 000030
）及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００７６】
【化５０】
2007506749.tif 000031
）が挙げられる。本明細書におけるある状況においては、
【００７７】
【化５１】
2007506749.tif 000032
は、２個の隣接炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと別称される。
【００７８】
特段の記載がない限り、「不飽和」環は部分不飽和環又は完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを指す。
【００７９】
特段の記載がない限り、本明細書に引用されるすべての範囲は端を含むものである。例えば、「１個から４個のヘテロ原子」を含むと記述される複素環は、複素環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。
【００８０】
任意の可変要素が、本発明の化合物を描き記述する任意の構成要素又は任意の式において２回以上現れるときには、各出現のその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
【００８１】
（例えば、「１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリール．．．」のように）「置換」という用語は、指定された置換基による一置換及び多置換を、かかる単一及び（同じ部位における多置換を含めて）複数の置換が化学的に許容される程度に含む。
【００８２】
ピリジルＮ−酸化物部分を有する本発明の化合物においては、ピリジルＮ−酸化物部分は、
【００８３】
【化５２】
2007506749.tif 000033
などの従来の表現を用いて構造的に描かれる。これらは、同じ意味を有する。
【００８４】
用語が繰り返され、可変の定義を含む用語、例えば、ｒが整数２であり、Ｒｉが定義済みの変数であり、Ｒｊが定義済みの可変要素である（ＣＲｉＲｊ）ｒでは、Ｒｉの値はそれが出現するごとに異なることができ、Ｒｊの値はそれが出現するごとに異なることができる。例えば、Ｒｉ及びＲｊが、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から独立に選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００８５】
【化５３】
2007506749.tif 000034
とすることができる。
【００８６】
薬剤として許容される塩としては、金属（無機）塩と有機塩の両方が挙げられる。その一覧はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐｇ．１４１８（１９８５）にある。適切な塩の形が、物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性（ｈｙｄｒｏ−ｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）並びに溶解性に基づいて選択されることは当業者に周知である。当業者には理解されるように、薬剤として許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などの無機酸の塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はパルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩などの有機酸の塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。同様に薬剤として許容される陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、アンモニウム（特に、第二級アミンとのアンモニウム塩）などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記理由のため、本発明の好ましい塩としては、カリウム、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム塩などが挙げられる。式Ｉの化合物の結晶形、水和物及び溶媒和化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００８７】
本発明の化合物を調製する方法を以下のスキームに示す。ここで、可変要素Ｒ１は上で定義されたとおりであり、ＲａＯ−は上で定義された−ＯＲ４３、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）２−６Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）１−６Ｒ４３、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）２−６Ｏ（ＣＲｇＲｈ）０−６−アリール、
−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）２−６Ｏ（ＣＲｇＲｈ）０−６Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）０−６Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）２−６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｒ８２、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）２−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ８２、
−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）−アリール、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３）（ＯＲ４４）からなる群から選択される置換基である。他の合成プロトコルは、当業者には容易に明らかになるはずである。
【００８８】
本発明の化合物を調製する方法を以下のスキームに示す。別段の記載がないかぎり、可変要素は上で定義されたとおりである。他の合成プロトコルは、当業者には容易に明らかになるはずである。
【００８９】
【化５４】
2007506749.tif 000035
2007506749.tif 000036
【００９０】
【化５５】
2007506749.tif 000037
【００９１】
【化５６】
2007506749.tif 000038
【００９２】
【化５７】
2007506749.tif 000039
【００９３】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の調製を説明するものであって、添付された特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものと解釈すべきではない。示される実施例は、本発明のさらなる理解を助けるものである。使用される個々の材料、種及び諸条件は、本発明をさらに説明するものであるが、その妥当な範囲を限定するものではない。すべての場合において、各生成物のプロトンＮＭＲは、示された構造のそれと一致した。
【実施例１】
【００９４】
２−（２−アミノ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル）−３−シアノ−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８）の調製
段階Ａ：４−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（１）
塩化ｐ−アニソイル（１０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）にアルゴン下で溶解した。撹拌しながらアニリン（８．０ｍＬ、８７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下すると白色懸濁液が生成した。３時間後、反応フラスコの内容物を５％硫酸水素カリウム、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム（無水）で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させて固体を得た。酢酸エチルを用いてすり潰して白色固体の標記化合物１（３．３７ｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．８８−７．８２（ｍ、２Ｈ）；７．７４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；７．６６−７．６０（ｍ、２Ｈ）；７．４２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、１Ｈ）；７．０２−６．９４（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【００９５】
段階Ｂ：３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジフェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（２）
ドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却しながら、１（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の−７８℃テトラヒドロフラン溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍへキサン溶液、１１．１ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間撹拌後、反応混合物を−１５℃に０．５時間加温した。それをＩＰＡ／ドライアイス浴で再冷却し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．３８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、水でクエンチした。溶媒を減圧除去した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合有機部分を硫酸ナトリウム（無水）で脱水し、ろ過し、濃縮した。固体が生成した。エーテルを用いてそれをすり潰して白色固体２（３．１１ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．６０（ｄ、１Ｈ）；７．４８−７．３５（ｍ、４Ｈ）；７．２８−７．０５（ｍ、６Ｈ）；６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）；４．００（ｓ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
段階Ｃ：３−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３）
２（３．１１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）とジオキサン（１５０ｍＬ）の混合溶液をＡｒ下で１８時間加熱還流した。酢酸（５０ｍＬ）を添加し、さらに４時間加熱を続けた。有機溶媒を減圧除去し、残留水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、塩水で洗浄し硫酸ナトリウム（無水）で脱水した。ろ過し、続いて溶媒を減圧除去して白色固体３（１．３２ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．０５（ｄ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、２Ｈ）；７．５５（ｍ、１Ｈ）；７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）；６．８３（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【００９７】
段階Ｄ：［（２．２−ジエトキシエチル）アミノ］−アセトニトリル（４）
グリコロニトリル（８．３３ｇ、７０％水溶液、０．１ｍｏｌ）とアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１４．５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。冷却後、混合物をろ過して微量の固体を除去し、次いでろ液を減圧濃縮して所望の生成物４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ４．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ）；３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．６４（ｓ、２Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；２．８６（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ）；１．７８（ｂｒｓ）；１．２３（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【００９８】
段階Ｅ：２−ベンゾイル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−４−メトキシベンズアミド（５）
３（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、４（７４０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８２６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５８５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４８ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。反応フラスコの内容物を水と飽和炭酸水素ナトリウムの中に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。混合有機抽出物を５％硫酸水素カリウム及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（無水）で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル７０：３０）によって５（１．０５ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．８６（ｄ、ｂｒ、２Ｈ）；７．６０（ｍ、１Ｈ）；７．５２−７．４０（ｍ、３Ｈ）；７．１４−７．０６（ｍ、２Ｈ）；４．４０（ｓ、２Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）；３．８０−３．４０（ｍ、７Ｈ）；１．３０（ｍ、６Ｈ）。
【００９９】
段階Ｆ：３−シアノ−２−（２，２−ジエトキシエチル）−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６）
５（１．０５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（４．６２Ｍメタノール溶液、１．４３ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）の溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。生成した混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム（無水）で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮してオイルを得た。これをへキサン／酢酸エチルを用いてすり潰して白色固体６（８０５ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．４５（ｄ、１Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．４４−７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）；４．９２（ｔ、１Ｈ）；４．４４（ｄ、２Ｈ）；３．８７−３．７６（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．６０−３．４７（ｓ、２Ｈ）；１．１９（ｔ、６Ｈ）。
【０１００】
段階Ｇ：３−シアノ−６−メトキシ−２−（２−オキソエチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７）
６（８０５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（触媒）のアセトン（４０ｍＬ）溶液をＡｒ下で４０℃に８時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を減圧蒸発させて有機溶媒を除去した。生成した混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム（無水）で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮してオイルを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル、７０：３０から２０：８０）にかけて白色固体７（４７９ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ９．８０（ｓ、１Ｈ）；８．４５（ｄ、２Ｈ）；７．６０−７．５２（ｍ、３Ｈ）；７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）；６．７０（ｄ、１Ｈ）；５．１９（ｓ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０１０１】
【化５８】
2007506749.tif 000040
【０１０２】
段階Ｈ：２−（２−アミノ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル）−３−シアノ−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８）
７（２５．０ｍｇ、０．０７８６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（１２．０ｍｇ、０．０７８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５０ｍＬ）溶液をＡｒ下、室温で４８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、硫酸マグネシウム（無水）を含むパスツールピペットに有機相を通過させた。溶媒を減圧蒸発させ、続いてエーテルを用いてすり潰して固体８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．４８（ｄ、１Ｈ）；７．５４（ｍ、３Ｈ）；７．３５（ｍ、２Ｈ）；７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、１Ｈ）；６．４６（ｍ、２Ｈ）；４．６５（ｍ、２Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｍ、２Ｈ）；２．７０（ｍ、２Ｈ）；２．４１（ｍ、２Ｈ）；１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０１０３】
化合物９から４６（表１）は、上記実施例Ｉにおける化合物８の調製手順に基本的に従い、段階Ｈにおいて適切なアミンを代りに用いることによって調製された。実施例Ｉ、段階Ｈは、還元的アミノ化反応を実施するための特定の条件セットを記載しているが、化合物９から４６のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【０１０４】
【表１】
2007506749.tif 000041
2007506749.tif 000042
2007506749.tif 000043
2007506749.tif 000044
2007506749.tif 000045
【実施例２】
【０１０５】
３−シアノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４７）の調製
７（２５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム（無水）で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して白色固体４７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．４６（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、３Ｈ）；７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）；４．５５（ｍ、２Ｈ）；４．１０（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；２．５５（ｍ、１Ｈ）。
【実施例３】
【０１０６】
２−（２−クロロエチル）−３−シアノ−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４８）の調製
窒素下の４７（２１７ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１５３ｍＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．０６８ｍＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム（無水）で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して無色オイルを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン）にかけて明るい固体４８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．４６（ｄ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、３Ｈ）；７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ）；３．９６（ｔ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）。
【実施例４】
【０１０７】
３−シアノ−２−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４９）の調製
【０１０８】
【化５９】
2007506749.tif 000046
【０１０９】
窒素下のねじ付きガラス管中で４８（４０．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．５００ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を混合した。管を密閉し、８０℃油浴中で加熱した。２４時間後、管を冷却し、内容物を減圧蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、生成した混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム（無水）で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して黄色オイルを得た。これをへキサン／酢酸エチルを用いてすり潰して白色固体４９を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．２
【０１１０】
化合物５０から５６（表２）は、上記実施例ＩＶにおける化合物４９の調製手順に基本的に従い、適切なアミンを代りに用いることによって調製された。実施例ＩＶは特定の条件セットを記載しているが、化合物５０から５６のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【０１１１】
【表２】
2007506749.tif 000047
【実施例５】
【０１１２】
［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ａ）の調製
【０１１３】
【化６０】
2007506749.tif 000048
【０１１４】
化合物５６ａは、上記実施例Ｉの化合物８の手順に基本的に従って、段階Ｄにおいてアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−カルバメートを用いて調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．４６（ｄ、１Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）；５．００（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；４．４５（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【実施例６】
【０１１５】
［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メチルピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７）の調製
【０１１６】
【化６１】
2007506749.tif 000049
【０１１７】
化合物５７は、上記実施例Ｉの化合物８の手順に基本的に従って、段階Ｄにおいてアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−アミノメチルピペリジニル）カルバメートを用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．４６（ｄ、１Ｈ）；７．５８−７．５２（ｍ、３Ｈ）；７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）；７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）；４．２５−４．０５（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；２．６８（ｍ、２Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．７０（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｍ、１１Ｈ）。
【実施例７】
【０１１８】
３−シアノ−６−メトキシ−４−フェニル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（５８）の調製
【０１１９】
【化６２】
2007506749.tif 000050
【０１２０】
５７（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、塩化水素ガスで１０分間処理した。生成した溶液を１．５時間撹拌し、次いで室温に加温した。溶媒を減圧蒸発させて白色固体５８を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．２
【実施例８】
【０１２１】
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（６１）の調製
【０１２２】
【化６３】
2007506749.tif 000051
【０１２３】
段階Ａ：２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ安息香酸（５９）
ｓ−ブチルリチウム（５２ｍＬ、１．４Ｍペンタン溶液、７２ｍｍｏｌ）をｐ−アニス酸（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）とＴＭＥＤＡ（１１ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に−７８℃で９０分間にわたって添加した。１５分間撹拌後、エチル３−フルオロベンゾアート（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を一括添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物を室温に加温し、水（１．５Ｌ）に注いだ。１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物は廃棄された。次いで、水相を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残渣を得た。これをへキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化して白色固体の標記化合物５９を得た。
【０１２４】
【化６４】
2007506749.tif 000052
【０１２５】
段階Ｂ：（シクロプロピルアミノ）アセトニトリル（６０）
ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、１３．４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を亜硫酸水素ナトリウム（１８．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の水（６４ｍＬ）溶液に０℃で添加した。１．５時間撹拌後、シクロプロピルアミン（１２ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を素早く一括添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。ＫＣＮ（１１．４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を添加し、次いで反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物をベンゼンで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した。濃縮して黄色オイルの所望の生成物を得た。それを精製せずに使用した。
【０１２６】
【化６５】
2007506749.tif 000053
【０１２７】
段階Ｃ：２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（６１）
酸５９（３．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、次いで無水塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させた。塩化チオニル（２．８ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）、続いて無水ＤＭＦ５滴を添加し、生成した混合物を３０分間加熱還流した。周囲温度に冷却後、揮発性成分を減圧除去し、次いで残渣をトルエンと共沸させた。生成した材料を無水トルエン（５０ｍＬ）にとり、これにアミン（１．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（２．７ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を終夜加熱還流した。次いで、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）及びＮａＯＭｅ（４．４Ｍメタノール溶液、８ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を８０℃に冷却し、３０分間撹拌した。反応物を室温にさらに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を熱へキサン／ＥｔＯＡｃ及びへキサンから結晶化によって精製し、固体６１を得た。
【実施例９】
【０１２８】
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（６２）の調製
【０１２９】
【化６６】
2007506749.tif 000054
【０１３０】
メチルエーテル６１（３ｇ、９ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（３．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＳＯ溶液を１６０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いで脱水し、減圧濃縮して残渣を得た。これをＥｔＯＡｃ／へキサンから結晶化させて精製した。
Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ＦのＨＲＭＳ（ＥＳ）、理論値３２１．１０３４、実測値３２１．１０４９
【実施例１０】
【０１３１】
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（６３）の調製
【０１３２】
【化６７】
2007506749.tif 000055
【０１３３】
フェノール６２（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエチルトリフラート（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を５０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて残渣をすり潰して所望の生成物６３を得た。
Ｃ２１Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｆ４のＨＲＭＳ（ＥＳ）、理論値４０３．１０６４、実測値４０３．１０５３
化合物６４から６９（表３）は、上記実施例Ｘにおける化合物６３の調製手順に基本的に従い、適切な求電子試薬でトリフルオロエチルトリフラートを置換することによって調製された。一部の化合物では、前記求電子試薬を使用前に適切に保護しなければならないことは、当業者には明白である。また、適切な保護及び脱保護プロトコルの選択は当業者に周知であり、実施可能である。
【０１３４】
【表３】
2007506749.tif 000056
【実施例１１】
【０１３５】
２−シクロプロピル−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（７０）の調製
【０１３６】
【化６８】
2007506749.tif 000057
【０１３７】
アリルエーテル６４（４０ｍｇ、１１１ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の溶液にＯｓＯ４（０．１５ｍＬ、２．５ｗｔ％ｔ−ブタノール溶液、１１ｍｍｏｌ）、続いてＮＭＯ（１６ｍｇ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３  １：１混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。熱へキサン／ＥｔＯＡｃを用いて残渣をすり潰して所望の生成物７０を得た。
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４ＦのＨＲＭＳ（ＥＳ）、理論値３９５．１４０２、実測値３９５．１４０２
【実施例１２】
【０１３８】
６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（７１）の調製
【０１３９】
【化６９】
2007506749.tif 000058
【０１４０】
フェノール６２（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジルオキシエチル（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をマイクロ波反応器中で１２０℃で１５分間加熱した。その混合物をろ過し、自動高圧クロマトグラフィー装置を用いて直接精製した。
Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３ＦのＨＲＭＳ（ＥＳ）、理論値４５５．１７６６、実測値４５５．１７６６
化合物７２から８２（表４）は、上記実施例ＸＩＩにおける化合物７１の調製手順に基本的に従い、適切な求電子試薬で臭化ベンジルオキシエチルを置換することによって調製された。一部の化合物では、前記求電子試薬を使用前に適切に保護しなければならないことは、当業者には明白である。また、適切な保護及び脱保護プロトコルの選択は当業者に周知であり、実施可能である。
【０１４１】
【表４】
2007506749.tif 000059
2007506749.tif 000060
【実施例１３】
【０１４２】
２−シクロプロピル−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（８３）の調製
【０１４３】
【化７０】
2007506749.tif 000061
【０１４４】
フェノール６２（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、密封可能な管中でその混合物を０℃に冷却した。混合物にフレオンを５分間バブリングさせ、次いで反応器を密閉し、１００℃で１５時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー（１００／０から０／１００  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃによって精製して所望の生成物８３を得た。
Ｃ２０Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｆ３のＨＲＭＳ（ＥＳ）、理論値３７１．１００２、実測値３７１．１００３
【実施例１４】
【０１４５】
４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（８６）の調製
【０１４６】
【化７１】
2007506749.tif 000062
【０１４７】
段階Ａ：２−（２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ安息香酸（８４）
４−（メトキシ）安息香酸（５．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共沸させ、次いで無水ＴＨＦ  ８０ｍＬに溶解した。ＴＭＥＤＡ（１０．９ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を−７８℃に冷却した。ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．４０Ｍシクロヘキサン溶液５１．６ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を３０分間滴下し、その溶液を１５分間撹拌した。メチル２−フルオロベンゾアート（５．０２ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を一括添加し、１５分間撹拌後、反応物を水２０ｍＬでクエンチした。混合物を周囲温度に加温し、水１．５Ｌに注いだ。１Ｎ  ＮａＯＨ  ３０ｍＬを添加し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、その後有機層を廃棄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。その混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけＳｉＯ２（４０から１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）に通して精製して白色固体の所望の生成物（４．７２ｇ、５２％収率）を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ：２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
【化７２】
2007506749.tif 000063
【０１４９】
段階Ｂ：塩化２−（２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシベンゾイル（８５）
２−（２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ安息香酸（８４）（２．０５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬジクロロメタン溶液に塩化チオニル（２．４０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）、続いて３滴のＤＭＦを添加した。反応物を加熱還流した。１時間後、ＬＣ−ＭＳ（ピロリジン／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏでクエンチされた一定分量）によって、反応が完結したことが確認された（対応するピロリジンアミドのＥＳＩ＋  ＭＳ：３２８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応物を減圧濃縮してオイルを得た。これを次の段階にさらに精製せずに使用した。
【０１５０】
【化７３】
2007506749.tif 000064
【０１５１】
段階Ｃ：４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（８６）
塩化２−（２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシベンゾイル（２８５ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に２，６−ルチジン（２２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）及び（メチルアミノ）アセトニトリル（９６ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱還流した。１６時間後、溶液を冷却し、エタノール１０ｍＬを添加し、次いでナトリウムメトキシド溶液を添加した（４．３７Ｍメタノール溶液０．６７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）。反応物を８０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配し、３Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して白色固体を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いてすり潰して白色固体の標記生成物８６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）  ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３０９．１０３４。実測値３０９．１０２８。
【実施例１５】
【０１５２】
２−アリル−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（８７）の調製
【０１５３】
【化７４】
2007506749.tif 000065
【０１５４】
実施例ＸＶＩＩの段階Ｃに記載の手順に従って、（メチルアミノ）アセトニトリルを（実施例ＶＩＩＩの段階Ｂからの）（アリルアミノ）アセトニトリルで置換して、標記化合物８７を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３３５．１１９１。実測値３３５．１１８８。
【実施例１６】
【０１５５】
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（８８）の調製
化合物８８は、実施例ＸＩＶに記載の手順に基本的に従って、鍵となる試薬を適宜置換することによって調製された。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３１７．１２９８。実測値３１７．１２８５。
【実施例１７】
【０１５６】
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（８９）の調製
化合物８８（２６１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトン２４ｍＬと水１０ｍＬに溶解した。ＯｓＯ４（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．５％２−Ｍｅ−２−プロパノール溶液、１．０４ｍＬ）、次いでＮＭＯ（１１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１：１  飽和ＮａＨＣＯ３／飽和Ｎａ２ＳＯ３で希釈した。それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、次いで有機相を塩水で１回洗浄した。混合水相をＥｔＯＡｃで１回洗浄した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、淡褐色固体の標記化合物８９を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３５１．１３３９。実測値３５１．１３５１。
【実施例１８】
【０１５７】
２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９０）の調製
【０１５８】
【化７５】
2007506749.tif 000066
【０１５９】
化合物８８の鏡像異性体である化合物９０は、キラルＨＰＬＣカラムを通過させることによって分割して調製された。
【実施例１９】
【０１６０】
２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９１）の調製
【０１６１】
【化７６】
2007506749.tif 000067
【０１６２】
化合物８８の鏡像異性体である化合物９１は、キラルＨＰＬＣカラムを通過させることによって分割して調製された。
【実施例２０】
【０１６３】
２−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９５）の調製
【０１６４】
【化７７】
2007506749.tif 000068
【０１６５】
段階Ａ：２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９２）
ジオール８８（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）懸濁液にＴＢＤＰＳＣｌ（８６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。次いで、それをＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を塩水（１×）で洗浄し、次いで脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー９：１から３：２へキサン／ＥｔＯＡｃによって精製して９２を得た。
【０１６６】
【化７８】
2007506749.tif 000069
【０１６７】
段階Ｂ：２−（２−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９３）
アルコール９２（１１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の０℃  ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出し、次いで混合抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）した。ろ過し、濃縮して残渣を得た。これをＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（１２９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。それを室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過した。濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー９７：３から６５：３５へキサン／ＥｔＯＡｃによって精製してアジド９３を得た。
【０１６８】
【化７９】
2007506749.tif 000070
【０１６９】
段階Ｃ：２−（２−アミノ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９４）
アジド９３（３９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ２５ｍｇのＥｔＯＡｃスラリーを添加した。生成した混合物を４５ｐｓｉ（３１０ｋＰａ）で終夜水素化した。ろ過し、濃縮してアミン９４を得た。
【０１７０】
【化８０】
2007506749.tif 000071
【０１７１】
段階Ｄ：２−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９５）
９４（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の室温ＴＨＦ溶液に１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで１回洗浄した。混合水相をＮａＯＨで塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機相を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して残渣を得た。これを高圧フラッシュクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ）によって精製して９５を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３５０．１４９９。実測値３５０．１５０４。
【実施例２１】
【０１７２】
２−［２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９６）の調製
【０１７３】
【化８１】
2007506749.tif 000072
【０１７４】
アミノアルコール９６は、実施例ＸＸに記載の化合物９５に対する手順に基本的に従い、段階Ｂにおいてジメチルアミンでアジ化ナトリウムを置換し、段階Ｃを省略して調製された。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３７８．１８１２。実測値３７８．１８０２。
【実施例２２】
【０１７５】
２−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９８）の調製
【０１７６】
【化８２】
2007506749.tif 000073
【０１７７】
段階Ａ：６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９７）
アリルエーテル８８（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．１２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンでパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒ気流下で１００℃に１．５時間加熱した。冷却すると沈殿物が形成された。それをろ過によって単離して白色固体の９７を得た。
【０１７８】
【化８３】
2007506749.tif 000074
【０１７９】
段階Ｂ：２−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（９８）
９７（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）懸濁液にピリジン（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及びグリシジルイソプロピルエーテル（０．０４７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を終夜加熱還流し、次いで室温に冷却した。それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。生成物９８を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０から５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：３９３．１８０９。実測値３９３．１８０６。
【実施例２３】
【０１８０】
２−［２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１００）の調製
【０１８１】
段階Ａ：６−メトキシ−２−（オキシラン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソ−キノリン−３−カルボニトリル（９９）
ジオール８９（３５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＰＰＴＳ（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）室温懸濁液にトリメチルオルソアセタート（０．１５３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。透明溶液が２分以内に生成した。室温で３．５時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、臭化アセチル（０．０８９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣を２ｍＬ  ＭｅＯＨ（２ｍＬ）にとり橙褐色懸濁液を得た。Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．１ｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、それを飽和ＮＨ４ＣｌとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で再度洗浄した。抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。生成物９９を自動フラッシュクロマトグラフィー（４０から８０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製した。
【０１８２】
【化８４】
2007506749.tif 000075
【０１８３】
段階Ｂ：２−［２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１００）
イミダゾール（７７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をエポキシド９９（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）懸濁液に添加し、生成した混合物を加熱還流させた。透明溶液が１０分以内に生成した。２時間後、反応混合物を冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。混合有機物を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。生成物１００を自動フラッシュクロマトグラフィー（０から１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：４０１．１６０８。実測値４０１．１６０８。
【実施例２４】
【０１８４】
２−［３−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１０２）の調製
【０１８５】
【化８５】
2007506749.tif 000076
【０１８６】
段階Ａ：２−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−プロピル｝−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３カルボニトリル（１０１）
アミン９４（５１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液にピリジン３−カルボキシアルデヒド（０．０１７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌後、アルデヒド１．２当量及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  １．５当量を添加した。５時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃで希釈し、１０分間撹拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を塩水で１回洗浄し、次いで脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（７０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０１８７】
【化８６】
2007506749.tif 000077
【０１８８】
段階Ｂ：２−｛３−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１０２）
ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をシリルエーテル１０１のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に添加した。２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を塩水で１回洗浄し、次いで脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０から８％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：４４１．１９２１。実測値４４１．１９０７。
【実施例２５】
【０１８９】
２−［３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１０４）の調製
【０１９０】
【化８７】
2007506749.tif 000078
【０１９１】
段階Ａ：２−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］プロピル｝−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１０３）
ＴＭＳアセチレン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）をアジド９３（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に添加し、生成した混合物を油浴中の封管内で８０℃で終夜加熱した。濃縮して白色固体の生成物を得た。
【０１９２】
【化８８】
2007506749.tif 000079
【０１９３】
段階Ｂ：２−［３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１０４）
シリルエーテル１０３（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。室温で終夜撹拌後、Ｏ−脱シリル化が起こった。ＡｃＯＨ  ６ｕＬを添加し、室温で終夜撹拌し続けた。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０から４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対して計算される正確な質量：４０２．１５６１。実測値４０２．１５６３。
【実施例２６】
【０１９４】
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１０５）の調製
化合物１０５は、実施例ＸＩＶに記載の手順に基本的に従って、鍵となる試薬を適宜置換することによって調製された。生成物のプロトンＮＭＲは標記化合物と一致した。
【実施例２７】
【０１９５】
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１０６）の調製
化合物１０６は、実施例ＸＶＩＩに記載の化合物８９に対する手順に基本的に従って調製された。
【実施例２８】
【０１９６】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−２−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１０７）の調製
過ヨウ素酸ナトリウム（３６８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液をジオール１０６（０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。７時間後、追加のＮａＩＯ４  １．８当量を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）した。濃縮して所望の生成物１０７を得た。
【実施例２９】
【０１９７】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−オキソ−１．２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１０８）の調製
化合物１０８は、実施例Ｉ、段階Ｈに記載の化合物８に対する手順に基本的に従い、モルホリンを反応のアミン成分として使用して調製された。
【０１９８】
化合物１０９から１２２（表５）は、上記実施例Ｉにおける化合物８の調製手順に基本的に従い、段階Ｈにおいて適切なアミンを代りに用いることによって調製された。実施例Ｉ、段階Ｈは、還元的アミノ化反応を実施するための特定の条件セットを記載しているが、化合物１０９から１２２のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【０１９９】
【表５】
2007506749.tif 000080
2007506749.tif 000081
【実施例３０】
【０２００】
６−メトキシ−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１２９）の調製
段階Ａ：塩化２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル（１２３）
２−ヒドロキシ−ｐ−アニス酸（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ  １滴を添加した。室温で４．５時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ベンゼンと数回共沸させて白色固体の酸塩化物１２３（２２２ｍｇ）を得た。
【０２０１】
段階Ｂ：Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１２４）
酸塩化物１２３（２２．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液にＮ−メチルアセトニトリル（１１ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（２１ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３×）、次いで塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて脱水後、それを濃縮してアミド１２４（２５ｇ）を得た。
【０２０２】
段階Ｃ：２−｛［（シアノメチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート（１２５）
フェノール１２４（１．３１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液にＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（１．５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮ−フェニルトリフリミド（ｐｈｅｎｙｌｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）（３．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌し、次いで反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０から０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製した。生成物１２５は無色液体（１．６ｇ）であった。
【０２０３】
段階Ｄ：メチル２−｛［（シアノメチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−メトキシベンゾアート（１２６）
トリフラート１２５（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に一酸化炭素を５分間バブリングさせた。酢酸パラジウム（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＦ（２９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を、風船によって維持された一酸化炭素雰囲気下７０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機物を半飽和塩水で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０から７０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液と５％ＭｅＯＨ）にかけてエステル１２６（０．６９ｇ）を得た。
【０２０４】
段階Ｅ：４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１２７）
ＮａＯＭｅ（４．４Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、１．２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）をエステル１２６（０．６９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加した。生成した混合物を２時間加熱還流した。次いで、それを冷却し、濃縮した。１Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（５．５ｍＬ）を添加し、混合物をろ過し、濃縮して黄褐色固体の生成物１２７（０．８７ｇ）を得た。
【０２０５】
段階Ｆ：３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１２８）
基本的に上記段階Ｃのようにフェノール１２７をトリフラート１２８に転化した。
【０２０６】
【化８９】
2007506749.tif 000082
【０２０７】
段階Ｇ：６−メトキシ−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１２９）
トリフラート（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルベンゼンボロン酸（４１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１ｍＬ）溶液を封管中で１１０℃で終夜加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物１２９を得た。
Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のＨＲＭＳ（ＥＳ）、理論値３０５．１２８５、実測値３０５．１２７７
【０２０８】
化合物１３０から１４２（表６）は、上記実施例ＸＸＸＩＩにおける化合物１３３の調製手順に基本的に従い、段階Ｇにおいて適切なボロン酸又はエステルを代りに用いることによって調製された。実施例ＸＸＸ、段階Ｇは、鈴木反応を実施するための特定の条件セットを記載しているが、化合物１３０から１４２のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【０２０９】
【表６】
2007506749.tif 000083
2007506749.tif 000084
【０２１０】
下記方法を用いて、本発明の代表的化合物が評価され、Ｋｖ１．５アッセイにおいて活性を示すことが見出された。これによって、Ｋｖ１．５阻害剤及び抗不整脈薬としての本発明の化合物の有用性が実証され確認された。このタイプの化合物は、順方向の速度依存性を示し、脱分極又は心拍数が速いほど外向きＫ＋電流をより大きく又は優先的に遮断することができる。かかる化合物は、以下に示す電気生理学的研究において特定することができた。例えば、周波数１Ｈｚ及び３Ｈｚで送達された一連の脱分極中に、３Ｈｚで１０秒間に観測される遮断量が１Ｈｚにおけるそれよりも大きい場合に、その遮断は「速度依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は使用依存性を示すこともあり、外向きＫ＋電流の遮断は使用と共に、又は心臓細胞の脱分極を繰り返すうちに増加する。遮断の使用依存性は、所与の速度又は周波数の一連又は一続きのパルス又は脱分極における連続的な各脱分極と共により大きくなる。例えば、周波数１Ｈｚにおける一連の１０回の脱分極中に、１０回目のパルスの遮断量が１回目のパルスよりも大きい場合にはその遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は、使用依存性と速度依存性の両方を示すこともある。
【０２１１】
Ｋｖ１．５遮断薬は、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモット又はヤギを含めて、ただしこれらだけに限定されないさまざまな種からの心筋細胞又は他の組織を用いた自然のＩＫｕｒの電気生理学的研究によって特定することもできる。自然の組織において、Ｋｖ１．５は、ホモオリゴマー又はヘテロオリゴマーとして他のＫｖファミリーメンバーと一緒に存在することができ、又はβ−サブユニットとの複合体として存在することができる。本発明の化合物は、Ｋｖ１．５ホモ又はヘテロオリゴマー或いはβ−サブユニットとの複合体のＫｖ１．５を遮断することができる。
【０２１２】
Ｋｖ１．５アッセイ
ハイスループットＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。このアッセイは、活性を確認し、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的な影響を及ぼす薬剤の効力の機能的な程度を与える。Ｋｉｓｓ等（Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｔｅｃｈ．、１（１−２）：１２７−１３５、２００３）及びＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等（Ｊ．  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．、８（１）；５０−６４、２００３）は、Ｋｖ１．５及び他の電位開口型イオンチャネルにこの装置を使用することを記載している。
【０２１３】
ヒトの心臓からクローン化され、ヒトＫｖ１．５カリウムチャネルアルファサブユニットを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）は、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍｌ  Ｇ−４１８硫酸塩が補充されたＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中で９０から１００％コンフルエントまで増殖される。細胞はＶｅｒｓｅｎｅで処理されて継代培養され、次いでリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に懸濁され、遠心分離される。細胞ペレットはＰＢＳに再懸濁され、生成した懸濁液はＩｏｎＷｏｒｋｓ（商標）ＨＴ装置の細胞貯蔵器に入れられる。
【０２１４】
電気生理学的記録は、グルコン酸Ｋ  １００、ＫＣｌ  ４０、ＭｇＣｌ２  ３．２、ＥＧＴＡ  ３、Ｎ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）５（ｍＭ）を含み、ｐＨ７．３に調節された細胞内液を用いて実施される。アンホテリシン（Ｓｉｇｍａ）は、３０ｍｇ／ｍｌ原液として調製され、０．１ｍｇ／ｍｌの内部緩衝溶液の最終作用濃度に希釈される。外部溶液はダルベッコＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、ＣａＣｌ２  ０．９０、ＫＣｌ  ２．６７、ＫＰＯ４  １．４７、ＭｇＣｌ２  ０．５０、ＮａＣｌ  １３８、ＮａＰＯ４  ８．１０（ｍＭ）を含み、ｐＨ７．４である。すべての化合物は１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液溶液として調製される。化合物は外部緩衝剤で希釈され、次いで実験中に薬物プレートからＰａｔｃｈｐｌａｔｅに移される（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６％ｖｏｌ．）。
【０２１５】
Ｋｖ１．５イオン電流は室温で記録される。膜電流は増幅（ＲＭＳ〜１０ｐＡ）され、１０ｋＨｚでサンプリングされる。漏洩の減算は、試験パルス前に１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）前パルス２００ｍｓを印加して漏洩コンダクタンスを測定することによってすべての実験で実施された。
【０２１６】
パッチクランプ刺激プロトコルは以下のとおりである。
１．  Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅウェルに外部緩衝剤３．５μＬを充填する。
２．  平面マイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）は、１０ｍＶ、１６０ｍｓの電位差を各穴に印加することによって測定される（ホール試験）。
３．  細胞をピペットによりＰａｔｃｈｐｌａｔｅに移し、各Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅウェルの底に１から２μｍの穴を有する高抵抗シールを形成する。シール試験スキャンは、シールを形成した細胞を有するＰａｔｃｈｐｌａｔｅウェルの個数を測定するために実施される。
４．  細胞への導通を確保するために、アンホテリシンを含む細胞内液をＰａｔｃｈｐｌａｔｅの底部側に４分間循環させる。
５．  化合物添加前試験パルスをＰａｔｃｈｐｌａｔｅの各ウェルに印加する。プロトコル：細胞は、膜保持電位−８０ｍＶで１５秒間電位固定される。続いて、５Ｈｚ連続刺激（＋４０ｍＶへの２７回の１５０ｍｓ脱分極）がかけられる。＋４０ｍＶへの段階的な膜電位によって、外向き（正）のイオン電流が誘起される。
６．  化合物をＰａｔｃｈｐｌａｔｅの各ウェルに添加する化合物を５分間インキュベートする。
７．  化合物添加後試験パルスプロトコルを適用する。プロトコル：細胞は、膜保持電位−８０ｍＶで１５秒間電位固定される。続いて、５Ｈｚ連続刺激（＋４０ｍＶへの２７回の１５０ｍｓ脱分極）がかけられる。
【０２１７】
データ分析はオフラインで実施される。薬物添加前と薬物添加後の一対比較法を使用して各化合物の阻害効果が求められる。（連続した５Ｈｚにおける）＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中のピーク制御電流の％阻害を拮抗物質濃度の関数としてプロットする。電流を５０％阻害するのに必要な薬物濃度（ＩＣ５０）は、濃度応答データにヒルの式をあてはめて求められる：制御％＝１００×（１＋（［薬物］／ＩＣ５０）Ｐ）−１。
【０２１８】
各細胞について、４つの算術量が得られる。
【０２１９】
１）  シール抵抗
２）  ベースライン計量値（＋４０ｍＶへの１回目の脱分極前の−７０ｍＶにおける５から４５ｍｓの平均電流）
３）  電流ランナップ計量値（＋４０ｍＶへの１回目の脱分極中の化合物前（ｐｒｅ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）平均電流振幅  −  ＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の化合物前平均電流振幅）
４）  ピーク電流（連続した５Ｈｚ中の＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の最大電流振幅）。
【０２２０】
すべての計量値は、化合物添加前及び化合物添加後の追跡中に得られる。以下の場合、細胞はさらなる分析から除外される。
１）  シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２）  化合物前中のベースライン計量値が＞±１００ｐＡである。
３）  電流ランナップ計量値が＞−０．２ｎＡである。
４）  先読み（ｐｒｅ−ｒｅａｄ）ピーク計量値が＜４００ｐＡである。
【０２２１】
上記化合物は、上記ハイスループットＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイにおいて３３μＭ以下の濃度で≧２０％阻害を示す。具体的化合物のデータを以下に示す。
【０２２２】
【化９０】
2007506749.tif 000085
2007506749.tif 000086
【０２２３】
化合物名：
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１４３）、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１４４）、
４−（１Ｈ−インドル−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１４５）、
４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１４６）、
２−［２−アリル−３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル］ピリジニウムトリフルオロアセタート（１４７）、
４−（１Ｈ−インドル−４−イル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１４８）、
６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１４９）、
２−アリル−６−メトキシ−１−オキソ−４−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５０）、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−２−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イルエチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５１）、
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５２）、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５３）、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５４）、
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（１，３−チアゾル−４−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５５）、
４−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２−［（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）プロパ−２−エン−１−イル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５６）、
４−（３−クロロフェニル）−６−（ジフルオロメトキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５７）、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−インドル−４−イル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５８−アトロプ異性体Ａ）、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−インドル−４−イル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１５９−アトロプ異性体Ｂ）、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−インドル−４−イル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１６０−アトロプ異性体Ｃ）、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−インドル−４−イル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１６１−アトロプ異性体Ｄ）、
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１６２）、
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１６３）。
【０２２４】
原子吸光分析プロトコル：
このアッセイは、フレーム原子吸光分析（ＦＡＡＳ）を用いてＲｂ＋流出によって測定して、ＣＨＯ細胞中で異種的に発現されるヒトＫｖ１．５  Ｋ＋チャネルを特異的に遮断する薬剤を特定する。イオンチャネル活性を測定するためにＦＡＡＳを適用することはＴｅｒｓｔａｐｐｅｎ等、Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７２：１４９−１５５、１９９９から応用された。
【０２２５】
ヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞は、上述したように培養され、次いでトリプシン−ＥＤＴＡを用いて収集され、培地で洗浄される。
【０２２６】
１．  ４０，０００細胞／ウェルを９６ウェル細胞培養プレート（アッセイプレート）に蒔き、細胞を３７℃で４８時間増殖させる。
２．  培地を除去し、Ｒｂ  Ｌｏａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ）２００μＬを５％ＣＯ２下３７℃で３時間添加する。
３．  細胞をハンクス液（ＨＢＳＳ）２００μＬで５回洗浄し、続いて試験化合物又は０．５％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ  １００μＬを添加する。
４．  １０分後、１４０ｍＭ  ＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水１００μＬを添加し、プレートを静かに振とうしながら室温で５分間インキュベートする。
５．  その直後、上清１５０μｌを新しい９６ウェルプレートに移し、残留上清を吸引する。
６．  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ）１２０μｌをアッセイプレートに添加し、分析前に１０分間振とうする。
７．  ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ装置（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ）を用いて上清（ＳＵＰ）及び溶解物（ＬＹＳ）の試料中のＲｂ含量を測定する。
％ＦＬＵＸ＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。％ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））。式中、Ａは試験化合物の存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは１０ｍＭ塩化（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムの存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは０．２５％ＤＭＳＯの存在下での％ＦＬＵＸである。
【０２２７】
上記化合物は、上記ＡＡＳアッセイにおいて２５μＭ以下の濃度で≧２５％阻害を示す。
【０２２８】
本発明の化合物は、活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位と接触させる任意の手段によって、本発明に従って苦痛、疾患及び疾病の治療又は予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、経皮、眼球、頬、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、大槽内及び非経口を含む局所とすることができる。本明細書では「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与形式を指す。
【０２２９】
本化合物は、個々の治療薬として又は治療薬と併用して、薬剤と組み合わせた使用に利用可能な従来の任意の手段によって投与することができる。本化合物は、単独で投与することができるが、一般には、選択された投与経路及び標準の製薬実務に基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。
【０２３０】
本開示では、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の１メンバーであり、哺乳動物及びトリを含む。
【０２３１】
投与量は、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、もしあれば併用治療の種類、治療頻度並びに所望の効果の性質によって決まる。通常、活性成分化合物の１日用量は約１から５００ミリグラム／日である。通常、１つ以上の適用例において１０から１００ミリグラム／日が、所望の結果を得るのに有効である。これらの投与量は、上記苦痛、疾患及び疾病、例えば、心房細動、心房粗動、心房性不整脈、上室性頻拍などの心臓不整脈、発作、うっ血性心不全などの血栓塞栓性事象及び免疫抑制の治療及び予防に対する有効量である。
【０２３２】
活性成分は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、顆粒剤、散剤などの固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、分散液剤、懸濁液剤などの液体剤形として経口投与することができる。活性成分は、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤などの無菌液体剤形として非経口投与することもできる。局所投与用軟膏剤、クリーム剤、滴薬、経皮貼付又は散剤として、眼球投与用点眼剤又は懸濁液形成物、すなわち、目薬として、吸入又は鼻腔内投与用エアゾール噴霧剤又は粉体組成物として、或いは直腸又は膣投与用クリーム剤、軟膏剤、噴霧剤又は坐剤としてやはり活性成分を投与するのに使用することができる他の投与剤形。
【０２３３】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分とラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含む。類似の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤のどちらも、数時間にわたって薬物を連続放出する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、糖又は膜で被覆して不快な食味を遮断し、錠剤を雰囲気から保護することができ、或いは消化管において選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることができる。
【０２３４】
経口投与用液体剤形は、患者の許容性を高めるために着色剤及び香味料を含むことができる。
【０２３５】
一般に、水、適切なオイル、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液並びに関係する糖液及びプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液用の適切な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤及び必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などの抗酸化剤は、単体でも組み合わせても適切な安定剤である。クエン酸及びその塩並びにナトリウムＥＤＴＡも使用することができる。また、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、クロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
【０２３６】
適切な薬剤担体は、この分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．  Ｏｓｏｌに記載されている。
【０２３７】
吸入投与の場合、本発明の化合物は、加圧包装又はネブライザーからのエアゾール噴霧剤として好都合には送達することができる。本化合物は、処方することができる散剤として送達することもできる。粉体組成物は、吹き込み粉体吸入装置を用いて吸入することができる。好ましい吸入用送達システムは、式Ｉの化合物のフルオロ炭素、炭化水素などの適切な噴霧剤の懸濁液又は溶液として処方することができる定量吸入（ＭＤＩ）エアゾール剤である。
【０２３８】
眼球投与の場合、点眼薬は、適切な眼用ビヒクル中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセント溶液又は懸濁液を用いて処方することができる。その結果、化合物は、眼球表面と十分な長時間接触し続け、化合物が眼の角膜及び内部領域に浸透することができる。
【０２３９】
本発明の化合物の投与に有用な薬剤剤形としては、硬カプセル及び軟カプセル、錠剤、非経口注射剤、経口懸濁液剤などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０２４０】
標準ツーピース硬カプセルの各々に活性成分粉末１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム及びステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによって多数の単位カプセル剤が調製される。
【０２４１】
大豆油、綿実油、オリーブ油などの可消化オイル中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチンに注入して活性成分１００ミリグラムを含む軟カプセルが形成される。カプセル剤は洗浄され乾燥される。
【０２４２】
単位用量が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム及びラクトース９８．８ミリグラムになるように多数の錠剤が従来の手順によって調製される。嗜好性を高め又は吸収を遅延させるために適切なコーティングを施すことができる。
【０２４３】
注射投与に適切な非経口組成物は、活性成分１．５重量％をプロピレングリコール１０体積％中で撹拌することによって調製される。この溶液は注射用水で増量され（ｖｏｌｕｍｅ）、殺菌される。
【０２４４】
経口投与用水性懸濁液は、各５ミリリットルが、微粉化された活性成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．  １．０グラム及びバニリン０．０２５ミリリットルを含むように調製される。
【０２４５】
同じ剤形が、一般に、本発明の化合物が段階的に又は別の治療薬と組み合わせて投与されるときに使用することができる。各薬物を物理的に組み合わせて投与するときには、組み合わせる薬物の混和性に応じて剤形及び投与経路を選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、２種類の薬剤の同時又は逐次投与、或いは２種類の活性成分の一定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。
【０２４６】
本発明の化合物は、単独の活性成分として、或いはキニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の抗不整脈剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の化合物、又はベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのＡＣＥ阻害薬、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ拮抗物質、ジゴキシンなどの強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的ベータ遮断薬、免疫抑制化合物、エンドセリン拮抗物質、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどのアスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどのＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗物質、５ＨＴ受容体拮抗物質、インテグリン受容体拮抗物質、トロンボキサン受容体拮抗物質、ＴＡＦＩ阻害剤、Ｐ２Ｔ受容体拮抗物質など、ただしこれらだけに限定されない他の心血管作動薬を含めた第２の活性成分と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、単独の活性成分として、或いはペースメーカー又は除細動装置と組み合わせて投与することもできる。
【国際調査報告】
2007506749.tif 000109