(57)【要約】本発明は、キナーゼ、例えば、ＴＡＯファミリーのキナーゼ、より具体的にはＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫキナーゼの阻害のための化合物および方法を提供する。本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、および化学浸潤のような細胞活性を調節するために、プロテインキナーゼの酵素活性を調節するための化合物を提供する。本発明の化合物は、上記のような細胞活性の変化に関連するキナーゼレセプターシグナル伝達経路を調節（ｒｅｇｕｌａｔｅ）および／または調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）し、そして本発明は、これらの化合物を含む組成物ならびにキナーゼ依存性疾患および状態を処置するためにそれらを使用する方法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007527412.tif 000052
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグであって、ここで，
Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１−１０アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリール−Ｃ１−１０アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキルより選択され；
Ｒ２は、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は一緒に、必要に応じて置換された３〜７員のヘテロ脂環式を形成し；
Ａは、必要に応じて１〜４個のＲ６で置換されたＣ１−３アルキレンであり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および-Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）０−２−より選択され；
Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝ＮＲ７より選択され；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝ＮＲ７より選択され；
ＺはＣであり；あるいは
Ｚ＝Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−のいずれかであり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣＯ２Ｒ５、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒ４は、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルより選択されるか；あるいは
Ｒ４およびＲ６のうちの１つは、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された５〜７員の非芳香族環を形成し得；
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒ５のうちの２つは、それらが結合している原子またはそれぞれの原子と一緒になって、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロ環式を形成し得；
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換された低級アリールアルキルより選択され；
Ｒ６のうちの２つは、それらが結合する原子と一緒に、３〜７員の非芳香族環を形成し得；そして
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＮ、−ＯＲ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキルおよび必要に応じて置換されたヘテロ脂環式より選択され；
だたし、上記化合物は、３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドのうちの１つではない、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下の式：
【化２】
2007527412.tif 000053
【化３】
2007527412.tif 000054
に従い、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＢは、上に定義された通りであり；Ｚは、５〜７員環であり；各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択され；Ｒ８のうちの２つは、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員環を形成し得；そしてＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−より選択され、ここでＲ９は、−Ｈ、トリハロメチル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択される、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここでＢは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、および−Ｓ（Ｏ）０−１−より選択される、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、式ＩＩまたはＩＩＩに従う、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここでＲ４が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここでＲ２が、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、式ＩＩａに従う、化合物。
【化４】
2007527412.tif 000055
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、トリハロメチル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択される、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物、ここでＲ６のうちの１つが、−Ｈであり、そしてその他のＲ６が、トリハロメチル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、ここでＲ３が、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここでＲ３が、必要に応じて置換されたアリールオキシまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシで置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換された低級ヘテロアリールアルキルより選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここでＲ３は、アリールであり、該アリールは、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールのうちの少なくとも１つで置換されている、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここでＲ３は、必要に応じて置換されたビス−フェニルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、ここでＲ３が、必要に応じて置換されたフェニレンを含み、ここで式ＩＩａに従うＲ３および必要に応じて置換されたフェニルの結合点が、該必要に応じて置換されたフェニレンについて、互いに対してパラの関係を保有する、化合物。
【請求項１５】
式ＶＩ：
【化５】
2007527412.tif 000056
に従う、少なくとも１つのキナーゼ活性を調節するための化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグであって、ここで、
Ｒ１１およびＲ１２の各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択され；
Ｒ１４は、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択され；
ＸおよびＹの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−より選択され；
ｎは、０−２の整数より選択され；
Ａｒは、必要に応じて３個までのＲ１１で置換され得る置換されたアリールであり、ここで２つの隣接するＲ１１は、それらが結合する環原子と一緒に、３個までのヘテロ原子を含有し、かつ３個までのＲ１５で必要に応じて置換された５〜７員環を形成し得；
各Ｒ１５は、独立に、−Ｈ、ハロ、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒ１６は、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択され；そして
Ｒ１７は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルケニル、および必要に応じて置換された低級アルキニルより選択される、化合物。．
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、ここでＸがＯである、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここでＹがＯである、化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、ここでＲ１１が、−Ｈである、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、ここでＲ１２が-Ｈである、化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、ここでｎが１である、化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、ここでＡｒが置換されたアリールであり、そして２つの隣接するＲ１１が、それらが結合する環原子と一緒に、３個までのヘテロ原子を含む置換された６員環を形成する、化合物。
【請求項２２】
請求項２０に記載の化合物であって、ここでＡｒが置換されたアリールであり、２つの隣接するＲ１１は、それらが結合する環原子と一緒に、３個までのヘテロ原子を含む置換された７員環を形成する、化合物。
【請求項２３】
請求項１または１５に記載の化合物であって、以下より選択される化合物。
【表１−１】
2007527412.tif 000057
【表１−２】
2007527412.tif 000058
【表１−３】
2007527412.tif 000059
【表１−４】
2007527412.tif 000060
【表１−５】
2007527412.tif 000061
【表１−６】
2007527412.tif 000062
【表１−７】
2007527412.tif 000063
【表１−８】
2007527412.tif 000064
【表１−９】
2007527412.tif 000065
【表１−１０】
2007527412.tif 000066
【表１−１１】
2007527412.tif 000067
【表１−１２】
2007527412.tif 000068
【表１−１３】
2007527412.tif 000069
【表１−１４】
2007527412.tif 000070
【表１−１５】
2007527412.tif 000071
【表１−１６】
2007527412.tif 000072
【表１−１７】
2007527412.tif 000073
【表１−１８】
2007527412.tif 000074
【表１−１９】
2007527412.tif 000075
【表１−２０】
2007527412.tif 000076
【表１−２１】
2007527412.tif 000077
【表１−２２】
2007527412.tif 000078
【表１−２３】
2007527412.tif 000079
【請求項２４】
薬学的組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物の代謝産物。
【請求項２６】
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的組成物、または３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドからなる群より選択される化合物もしくは該化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物のいずれかを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記キナーゼが、ＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫのうちの少なくとも１つである、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記キナーゼのインビボ活性を調節する工程が、該キナーゼの阻害を包含する、方法。
【請求項２９】
未制御の、異常なそして／または所望でない細胞活性に関連する疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、その処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物もしくは薬学的組成物のいずれか、または３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドからなる群より選択される化合物もしくは該化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であって、該キナーゼは、ＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫから選択され、該方法は、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物のいずれか、または３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドからなる群より選択される化合物と、少なくとも１つの候補薬剤とを合わせる工程、ならびにこれらのキナーゼの活性に対する候補薬剤の効果を決定する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、有効量の、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、または３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドからなる群より選択される化合物を含む組成物を、１つまたは複数の細胞に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、「ＴＡＯ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ」と題する米国仮特許出願第６０／５１４，３７７号（２００３年１０月２４日出願）への優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／５１４，３７７号は、すべての目的のために、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、および化学浸潤（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ）のような細胞活性を調節するためにプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関する。一層より詳細には、本発明は、上述のような細胞活性における変化に関連するキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、制御、および／または調節する化合物、これらの化合物を含有する組成物、ならびにキナーゼ依存性疾患および状態を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の要旨）
癌を処置するために使用される薬剤の特異性の改良は、これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減され得ると実現される治療の恩恵に起因して、非常に興味深い。従来、癌の処置における劇的な改良は、新規な機構を介して作用する治療剤の同定と関連している。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニン残基のヒドロキシ基で、タンパク質のリン酸化を触媒する酵素である。ヒトゲノムのキナーゼ補体は、５１８個の推定プロテインキナーゼ遺伝子を含む（非特許文献１）この活性の結果は、分化、増殖、転写、翻訳、代謝、細胞周期の進行、アポトーシス、代謝細胞骨格の再配列および運動に対する効果を含む；すなわち、プロテインキナーゼは、真核細胞におけるシグナル伝達の大多数を媒介する。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、乾癬のような相対的に生命を脅かさない疾患から癌までの範囲の疾患の宿主に関連づけられている。染色体マッピングにより、２００より多いキナーゼが疾患位置（癌、炎症性疾患および代謝病を含む）にマッピングされる。
【０００５】
チロシンキナーゼは、レセプター型または非レセプター型として分類され得る。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分、および細胞内部分を有し、他方、非レセプター型チロシンキナーゼは、全体が細胞内である。
【０００６】
レセプター型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する非常に多くの膜貫通レセプターから構成される。実際、約２０の異なるサブファミリーのレセプター型チロシンキナーゼが、同定されている。ＨＥＲサブファミリーと表される１つのチロシンキナーゼのサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から構成される。これまでにこれまでに同定されている、レセプターのこのサブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン（ｂｅｔａｃｅｌｌｕｌｉｎ）およびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる。これらのレセプター型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、このサブファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびβ−レセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。次いで、ＦＬＫファミリーが存在し、このファミリーは、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ−様チロシンキナーゼ−１（Ｆｌｔ−１）から構成される。ＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミリーは、通常、２つの基の類似性に起因して一緒に考慮される。レセプター型チロシンキナーゼの詳細な議論について、非特許文献２を参照のこと（この文献は、本明細書中に参考として援用される）。
【０００７】
非レセプター型のチロシンキナーゼはまた、多数のサブファミリーから構成され、そのサブファミリーとしては、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｓｙｋ／Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、およびＡｃｋが挙げられる。これらのサブファミリーの各々は、種々のレセプターにさらに細かく区分される。Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きいものの１つであり、そしてＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。このＳｒｃサブファミリーの酵素は、腫瘍形成に結び付けられている。非レセプター型のチロシンキナーゼのより詳細な議論について、非特許文献３を参照のこと（この文献は、本明細書中に参考として援用される）。
【０００８】
セリン−スレオニンキナーゼは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たし、そしてＳＴＥ、ＣＫＩ、ＡＧＣ、ＣＡＭＫおよびＣＭＧＣを含む多数のファミリーを含む。重要なサブファミリーとしては、ＭＡＰキナーゼ、ｐ３８、ＪＮＫおよびＥＲＫが挙げられ、これらは、マイトジェン経路、ストレス経路、炎症前経路および抗アポトーシス経路のような多様な刺激から生じるシグナル伝達を調節する。ＭＡＰキナーゼサブファミリーのメンバーは、ｐ３８ａ、ＪＮＫイソザイムおよびＲａｆを含んで治療における発明の標的とされている。
【０００９】
プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは、種々の細胞活性において重要な役割を果たすので、プロテインキナーゼの酵素活性の調節不良は、癌に関連する制御されていない細胞増殖のような変質した細胞特性を導き得る。腫瘍適応に加えて、変質したキナーゼのシグナル伝達は、多くの他の病理学的疾患に関与する。これらとしては、免疫疾患、心臓血管疾患、炎症性疾患および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。それ故に、レセプタープロテインキナーゼおよび非レセプタープロテインキナーゼの両方が、低分子薬物の発見のための魅力ある標的である。
【００１０】
キナーゼの調節の治療用途についての１つの特に魅力ある目標は、腫瘍適応に関する。例えば、癌の処置のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置のためのおよび胃腸支質の癌の処置のためのＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪのＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されるメシル酸イマチニブ）のＦＤＡ承認とともに十分成功裏に実証されている。
【００１１】
細胞増殖および新脈管形成の調節（特に、阻害）、腫瘍増殖および生存のために必要とされる２つの重要な細胞プロセス（非特許文献４）は、低分子薬物の開発のための魅力的な目標である。抗新脈管形成治療は、固化腫瘍および調節不良の血管新生に関連する他の疾患（虚血性冠状動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および慢性関節リウマチを含む）の処置のための潜在的に重要なアプローチを提示する。
【００１２】
ＫＩＡＡ１３６１、ＪＩＫ（ｃ−ｊｕｎ阻害キナーゼ）、およびＴＡＯ（サウザンドアンドワン（ｔｈｏｕｓａｎｄ  ａｎｄ  ｏｎｅ）アミノ酸キナーゼ）は、相同的なセリン−スレオニンキナーゼである。これらのセリン−スレオニンキナーゼは、ＳＴＥ２０−関連ファミリーのメンバーであり、それらは、ストレス活性化タンパク質ＭＡＰキナーゼであるｐ３８およびＪＮＫの調節に関与する。ＪＩＫは、ＥＧＦレセプターの活性化の際に減少され、ＪＮＫのＲＴＫ−媒介性の負の調節因子を代表し得ることが報告されている［非特許文献５］。ＴＡＯは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼカスケードを、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＡＰ２Ｋ３およびＭＡＰ２Ｋ６をリン酸化することにより、活性化する［非特許文献６］。これらのＳＴＥ２０−関連ファミリーのキナーゼのｐ３８／ＪＮＫの調節における役割は、炎症および癌を含む増殖性疾患に治療的関連性を有し得る。さらに、ＫＩＡＡ１３６１、ＪＩＫ、およびＴＡＯは、β−カテニン欠損シグナル伝達、例えば癌に関連する病状のための治療的介入のための標的であり得る［特許文献１］。
【特許文献１】国際公開第０３／０５１９０５号パンフレット
【非特許文献１】Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、第２９８巻、１９１２
【非特許文献２】Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ、１９９４年、第７巻、第６号：３３４−３３９
【非特許文献３】Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９３年、第８巻：２０２５−２０３１
【非特許文献４】Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．，２００１年，第６巻，１００５−１０２４
【非特許文献５】Ｔａｓｓｉら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９９９年，第１９巻、２７４
【非特許文献６】Ｃｈｅｎら、２００３年，第２７８巻，２２２７８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、キナーゼ、特にＫＩＡＡ１３６１、ＪＩＫ、およびＴＡＯ、そしてより具体的にはＫＩＡ１３６１のシグナル伝達を特異的に阻害、調節（ｒｅｇｕｌａｔｅ）および／または調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）する低分子化合物の同定は、異常細胞増殖に関連する疾患状態を処置または予防するための手段として望ましく、それは本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、ＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫキナーゼのうちの少なくとも１つの活性を調節するための化合物、ならびに上記化合物およびその薬学的組成物を利用してＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫのうちの少なくとも１つの活性に媒介される疾患を処置する方法を提供する。ＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫ活性により媒介される疾患としては、侵襲性細胞増殖に関連する遊走、浸潤、増殖および他の生物学的活性を部分的に特徴とする疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
別の局面において、本発明は、ＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫ活性のモジュレーターについてスクリーニングする方法を提供する。この方法は、本発明の組成物（代表的にはＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫのうちの１つ）と少なくとも１つの候補薬剤とを合わせる工程、ならびにＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、またはＪＩＫ活性に対するこれらの候補薬剤の効果を決定する工程を包含する。
【００１６】
さらに別の局面において、本発明はまた、薬学的なキットを提供し、このキットは、本発明の薬学的化合物および／または組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器、この成分として、本明細書中に記載されるような１つ以上のＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、またはＪＩＫ酵素活性モジュレーターが挙げられる。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、透過エンハンサー、潤滑剤、など）、上記化合物および／または組成物を投与するためのデバイス（単数または複数）、ならびに薬学的製品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形式の書面による指示書（この指示書はまた、ヒトへの投与のために、製造、使用または販売の機関による承認をも反映し得る）を含む。
【００１７】
なおさらなる別の局面において、本発明はまた、本発明の化合物、および必要に応じて薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤を含有する診断剤を提供する。
【００１８】
本発明のこれらの特徴および利点ならびに他の特徴および利点は、添付の図面を参照して以下により詳細に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常な細胞活性、または調節されない細胞活性に関連する疾患を処置するために使用される。本明細書中で提供される方法および組成物により処置され得る疾患状態としては、癌（以下でさらに議論される）、免疫学的障害（例えば、慢性関節リウマチ、移植片−宿主疾患、多発性硬化症、乾癬）、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｒｏｓｉｓ）、心筋梗塞、虚血、発作および再狭窄）；他の炎症性疾患および変性疾患（例えば、腸内疾患、変形性関節症、黄斑変性、糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
ある場合には、これらの細胞は、過剰増殖状態または過少増殖状態および／または遊走状態（異常な状態）にないかも知れないが、依然として処置を必要とし得ることが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖しているかも知れないが、増殖および遊走の増強が望ましいかも知れない。あるいは、「正常な」細胞増殖速度および／または遊走速度の低下が望ましいかも知れない。
【００２１】
本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化６】
2007527412.tif 000002
に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグを包含し、ここで，
Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１−１０アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリール−Ｃ１−１０アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキルより選択され；
Ｒ２は、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルより選択され；
またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された３〜７員のヘテロ脂環式を形成し；
Ａは、必要に応じて１〜４個のＲ６で置換されたＣ１−３アルキレンであり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）０−２−より選択される；
Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝ＮＲ７より選択される；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝ＮＲ７より選択される；
Ｚは、Ｃであるか；または
Ｚ＝Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣＯ２Ｒ５、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルより選択される。
【００２３】
Ｒ４は、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルより選択されるか、または
Ｒ４およびＲ６のうちの１つは、それらが結合する原子と一緒になって必要に応じて置換された５〜７員の非芳香族環を形成し；
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒ５のうちの２つは、それらが結合する原子またはそれぞれの原子と一緒になって、必要に応じて置換された５〜７員の複素環式を形成し得；
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換された低級アリールアルキルより選択され；
Ｒ６のうちの２つは、それらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって３〜７員の非芳香族環を形成し得；そして
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＮ、−ＯＲ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキルおよび必要に応じて置換されたヘテロ脂環式より選択され；
ただし、上記化合物は、３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドのうちの１つではない。
【００２４】
１つの例において、上記化合物は、段落［００２２］に従い、以下の式のうちの１つに従う：
【００２５】
【化７】
2007527412.tif 000003
ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＢは、上に定義されたとおりであり；Ｚは、５〜７員環であり；各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択され；Ｒ８のうちの２つは、それらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって３〜７員環を形成し得；そしてＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−より選択され、ここでＲ９は、−Ｈ、トリハロメチル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択される。
【００２６】
別の例において、上記化合物は、段落［００２２］に従い、ここでＢは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、および−Ｓ（Ｏ）０−１−より選択される。
【００２７】
別の例において、上記化合物は、段落［００２３］に従い、式ＩＩまたはＩＩＩに従う。
【００２８】
別の例において、上記化合物は、段落［００２４］に従い、ここでＲ４は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２９】
別の例において、上記化合物は、段落［００２５］に従い、ここでＲ２は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００３０】
別の例において、上記化合物は、段落［００２６］に従い、式ＩＩａに従う。
【００３１】
【化８】
2007527412.tif 000004
別の例において、上記化合物は、段落［００２７］に従い、ここで各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、トリハロメチル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択される。
【００３２】
別の例において、上記化合物は、段落［００２８］に従い、ここでＲ６のうちの１つは、−Ｈ、そしてその他のＲ６は、トリハロメチル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択される。
【００３３】
別の例において、上記化合物は、段落［００２９］に従い、ここでＲ３は、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択される。
【００３４】
別の例において、上記化合物は、段落［００３０］に従い、ここでＲ３は、必要に応じて置換されたアリールオキシまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシで置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換された低級ヘテロアリールアルキルより選択される。
【００３５】
別の例において、上記化合物は、段落［００３１］に従い、ここでＲ３は、アリールであり、このアリールは、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールのうちの少なくとも１つで置換されている。
【００３６】
別の例において、上記化合物は、段落［００３２］に従い、ここでＲ３は、必要に応じて置換されたビスフェニルである。
【００３７】
別の例において、上記化合物は、段落［００３３］に従い、ここでＲ３は、必要に応じて置換されたフェニレンを含み、ここでＲ３の結合点は式ＩＩａに従い、そして必要に応じて置換されたフェニルは、上記必要に応じて置換されたフェニレンについて、互いに対してパラの関係を保有する。
【００３８】
本発明は、さらに、式ＶＩ：
【００３９】
【化９】
2007527412.tif 000005
に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグを包含し、ここで
Ｒ１１およびＲ１２の各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルより選択され；
Ｒ１４は、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択され；
ＸおよびＹの各々は、独立に−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−より選択され；
ｎは、０〜２の整数より選択され；
Ａｒは、必要に応じて置換されたアリールであり、該アリールは、３個までのＲ１１で置換され得、ここで２つの隣接するＲ１１は、それらが結合する環原子と一緒に、３個までのヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて３個までのＲ１５で置換された５〜７員環を形成し得；
各Ｒ１５は、独立に−Ｈ、ハロ、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択され；
Ｒ１６は、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルより選択され；そして
Ｒ１７は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルケニル、および必要に応じて置換された低級アルキニルより選択される。
【００４０】
１つの例において、上記化合物は、段落［００３５］に従い、ここでＸはＯである。
【００４１】
別の例において、上記化合物は、段落［００３６］に従い、ここでＹはＯである。
【００４２】
別の例において、上記化合物は、段落［００３７］に従い、ここでＲ１１は−Ｈである。
【００４３】
別の例において、上記化合物は、段落［００３８］に従い、ここでＲ１２は−Ｈである。
【００４４】
別の例において、上記化合物は、段落［００３９］に従い、ここでｎは１である。
【００４５】
別の例において、上記化合物は、段落［００４０］に従い、ここでＡｒは、置換されたアリールであり、ここで２つの隣接するＲ１１は、それらが結合する環原子と一緒に、３個までのヘテロ原子を含む置換された６員環を形成する。
【００４６】
別の例において、上記化合物は、段落［００４１］に従い、ここでＡｒは置換されたアリールであり、２つの隣接するＲ１１は、それらが結合する環原子と一緒に、３個までのヘテロ原子を含む置換された７員環を形成する。
【００４７】
別の例において、上記化合物は、段落［００２１］および［００３５］に従い、表１より選択される：
【００４８】
【表２−１】
2007527412.tif 000006
【００４９】
【表２−２】
2007527412.tif 000007
【００５０】
【表２−３】
2007527412.tif 000008
【００５１】
【表２−４】
2007527412.tif 000009
【００５２】
【表２−５】
2007527412.tif 000010
【００５３】
【表２−６】
2007527412.tif 000011
【００５４】
【表２−７】
2007527412.tif 000012
【００５５】
【表２−８】
2007527412.tif 000013
【００５６】
【表２−９】
2007527412.tif 000014
【００５７】
【表２−１０】
2007527412.tif 000015
【００５８】
【表２−１１】
2007527412.tif 000016
【００５９】
【表２−１２】
2007527412.tif 000017
【００６０】
【表２−１３】
2007527412.tif 000018
【００６１】
【表２−１４】
2007527412.tif 000019
【００６２】
【表２−１５】
2007527412.tif 000020
【００６３】
【表２−１６】
2007527412.tif 000021
【００６４】
【表２−１７】
2007527412.tif 000022
【００６５】
【表２−１８】
2007527412.tif 000023
【００６６】
【表２−１９】
2007527412.tif 000024
【００６７】
【表２−２０】
2007527412.tif 000025
【００６８】
【表２−２１】
2007527412.tif 000026
【００６９】
【表２−２２】
2007527412.tif 000027
本発明の別の局面は、段落［００２１］−［００３５］のいずれか１つに従う化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。
【００７０】
本発明の別の局面は、いずれか１つに従う上記化合物または上記薬学的組成物の代謝産物である。
【００７１】
本発明の別の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であり、この方法は、被験体に、有効量の、段落［００２１］−［００４５］のいずれか１つに従う上記化合物もしくは薬学的組成物のいずれか、または３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドからなる群より選択される化合物、もしくはこれらの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００７２】
本発明の別の局面は、段落［００４７］に従う方法であり、ここで上記キナーゼは、ＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫのうちの少なくとも１つである。
【００７３】
本発明の別の局面は、未制御の、異常なそして／または所望でない細胞活性に関連する疾患または障害を処置する方法であり、この方法は、その処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、段落［００２１］−［００４５］のいずれか１つに記載されたような化合物もしくは薬学的組成物のいずれか、または３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドからなる群より選択される化合物もしくはこれらの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００７４】
本発明の別の局面は、キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であり、このキナーゼは、ＫＩＡＡ１３６１、ＴＡＯ、およびＪＩＫから選択され、この方法は、段落［００２１］−［００４４］のいずれか１つに従う化合物のいずれか、または３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドからなる群より選択される化合物と、少なくとも１つの候補薬剤とを合わせる工程、ならびにこれらのキナーゼの活性に対する候補薬剤の効果を決定する工程を包含する。
【００７５】
本発明の別の局面は、細胞における増殖活性を阻害する方法であり、この方法は、有効量の、段落［００２１］−［００４４］のいずれか１つに従う化合物、３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド、２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド、（ナフタレン−１−イルカルバモイルメチルスルファニル）−酢酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−酢酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、および４−［２−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酪酸アミドからなる群より選択される化合物を含む組成物を、１つまたは複数の細胞に投与する工程を包含する。
【００７６】
（定義）
本明細書中で使用される場合、以下の用語および語句は、それらが使用される文脈がそうではないと示しているか、またはそれらが明示的に異なる何かを意味するように定義されている範囲を除いて、一般に、以下に示される意味を有することが意図されている。
【００７７】
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。記号「
【００７８】
【化１０】
2007527412.tif 000028
」は、この記号が結合している二重結合の末端のいずれかの位置を占めるような、二重結合上の基をいう；すなわち、その二重結合の幾何構造、Ｅ−またはＺ−は、曖昧である。基が、その親式から取り出されて図示される場合、「〜」の記号は、その親構造式からその基を分離するために、理論的に開裂された結合の末端で使用される。
【００７９】
基「Ｒ」が、例えば下式のように、環系上で「浮動している」ように描写される場合：
【００８０】
【化１１】
2007527412.tif 000029
そうではないと定義されない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、その環原子のうちの１つに由来する、描写されたか、暗示されたか、または明示的に定義された水素の置換を仮定して、その環系の任意の原子上に存在し得る。
【００８１】
基「Ｒ」が、例えば下式のように、縮合環系上で「浮動している」ように描写される場合：
【００８２】
【化１２】
2007527412.tif 000030
そうではないと定義されない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、その環原子のうちの１つに由来する、描写されたか（例えば上の式における−ＮＨ−）、暗示されたか（例えば上の式におけるように）（ここでその水素は、示されていないが存在するとして理解される）、または明示的に定義された水素（例えば、ここで上の式において、「Ｘ」は、−ＣＨ−に等しい）の置換を仮定して、その縮合環系の任意の原子上に存在し得る。描写された例において、「Ｒ」基は、その縮合環系の５員環または６員環の上に存在し得る。上に描写された式において、例えばｙが２である場合、それら２つの「Ｒ」は、この場合も各々がその環上の描写されたか、暗示されたか、または明示的に定義された水素を置換すると仮定して、その環系の任意の２つの原子の上に存在し得る。
【００８３】
例えば下式のように、１つより多いこのように描写される「浮動している」基が存在する場合：
【００８４】
【化１３】
2007527412.tif 000031
２つの基、つまり、その「Ｒ」および親構造への結合を示す結合が存在する場合；そうではないと定義されない限り、その「浮動している」基は、この場合も各々がその環上の描写されたか、暗示されたか、または明示的に定義された水素を置換すると仮定して、環系の任意の原子上に存在し得る。
【００８５】
例えば下式のように、基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系に存在するとして描写される場合：
【００８６】
【化１４】
2007527412.tif 000032
この例において、各々が現在描写されたか、暗示されたか、または明示的に定義された、その環上の水素を置換すると仮定して「ｙ」が、１より大きくあり得る場合；そうではないと定義されない限り、得られる構造が安定である場合、２つの「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基の場合であり；描写された環上の炭素（「環」炭素）にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例において、同じ炭素上の２つのＲ（その炭素を含む）は、環を形成し得、従って、例えば式：
【００８７】
【化１５】
2007527412.tif 000033
おけるような描写された環を有するスピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造を生成する。
【００８８】
「アルキル」は、直鎖状炭化水素構造、分枝状炭化水素構造または環状炭化水素構造およびこれらの組合せを、すべてを含めて含むことが意図される。例えば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ−オクチル、ｉｓｏ−オクチル、シクロヘキシルエチルなどに言及し得る。低級アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。高級アルキルとは、８個より多い炭素原子を含むアルキル基をいう。例示的なアルキル基は、Ｃ２０またはそれ未満のアルキル基である。シクロアルキルアルキルの部分集合であり、そして３〜１３個の炭素原子を有する環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。本出願において、アルキルとは、アルカニル、アルケニル、およびアルキニル残基（およびそれらの組合せ）をいい；シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むことが意図される。従って、特定の数の炭素を有するアルキル残基が挙げられる場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が含まれることが意図される；従って、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」のいずれかは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブト−２−インラジカルを含むことが意図され；そして例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、各々、ｎ−プロピル、プロペニル、およびイソプロピルを含む。
【００８９】
「アルキレン」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、そして１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどをいう。アルキレンは、アルキルの部分集合であり、アルキルと同じ残基を指すが、２つの結合点を有し、そして特に完全に飽和である。アルキレンの例としては、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【００９０】
「アルキリデン」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、そして２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカルをいい、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなどが挙げられる。アルキリデンは、アルキルの部分集合であり、アルキルと同じ残基をいうが、２つの結合点および、特に、二重結合不飽和を有する。この存在する不飽和は、少なくとも１つの二重結合を含む。
【００９１】
「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、そして２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカルをいい、例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニルなどが挙げられる。アルキリジンは、アルキルの部分集合であり、アルキルと同じ残基をいうが、２つの結合点および、特に、三重結合不飽和を有する。この存在する不飽和は、少なくとも１つの三重結合を含む。
【００９２】
上記のラジカル、「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれかは、必要に応じて置換された場合、それ自身が不飽和を含むアルキル置換を含み得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブト−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名称）は、上記ラジカルの２位にビニル置換基を有するｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを含む。
【００９３】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、基−Ｏ−アルキル、例えば酸素原子を介して親構造に結合した１〜８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、環状配置、不飽和鎖、およびこれらの組合せをいう。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１〜６個の炭素を含む基をいう。
【００９４】
「置換されたアルコキシ」とは、基−Ｏ−（置換されたアルキル）をいい、アルキル基上の置換基は、（アルコキシにより定義されるように）一般に炭素のみより多くを含む。１つの例示的な置換されたアルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−必要に応じて置換されたアルキレン−必要に応じて置換されたアルコキシであり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、およびポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（ここでｘは、約２と約１２との間、別の例では、約２と約１０との間、そしてさらなる例では約２と約５との間の整数である）のようなグリコールエーテルを含む。別の例示的な置換されたアルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨであり、ここでｙは、例えば、約１と約１０との間の整数であり、別の例においてｙは、約１と約４との間の整数である。さらに別の例示的な置換されたアルコキシ基は、アリールアルコキシまたはヘテロアリールアルコキシであり、これらの基において、そのアルコキシのアルキル部分は、アリールまたはヘテロアリールで置換されており、そのアリールまたはヘテロアリールは、好ましくは必要に応じて置換されている。
【００９５】
「アシル」とは、カルボニル官能性を介して親構造に結合した１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、環状配置、飽和、不飽和、および芳香族、ならびにこれらの組合せの基をいう。そのアシル残基の１つ以上の炭素は、その親への結合点がそのカルボニルにある限り、窒素、酸素または硫黄により置換され得る。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１〜６個の炭素を含む基をいう。
【００９６】
「α−アミノ酸」とは、天然のアミノ酸および市販されているアミノ酸ならびにそれらの光学異性体をいう。代表的な天然α−アミノ酸および市販されているα−アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト−チロシン、メタ−チロシン、パラ−チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンである。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上で定義されるように、α−アミノ酸のα−炭素上で見出されるラジカル、例えば、水素（グリシンについて）、メチル（アラニンについて）、ベンジル（フェニルアラニンについて）、などをいう。
【００９７】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。「置換されたアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒをいい、ここで各Ｒは、独立に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニルスルファニル、スルフィニルおよびスルホニルからなる群より選択され、例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルホンアミノが挙げられる。
【００９８】
「アリール」とは、芳香族の６〜１４員の炭素環式環、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなどの一価ラジカルをいう。一価ラジカルとして、上述の環の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、およびフルオレニルと呼ばれる。
【００９９】
「アリーレン」は、総称的に、それに結合した少なくとも２つの任意の基を有するアリールをいう。より具体的な例のために、「フェニレン」とは、二価フェニル環ラジカルをいう。フェニレンは、従って結合した２つ以上の基を有し得るが、それに結合した最低２つの基によって定義される。
【０１００】
「アリールアルキル」とは、アリール部分が、アルキレン、アルキリデン、またはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に結合している残基をいう。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールアルキル基のアリールラジカル部分、および対応するアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジンラジカル部分の両方は、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、その基の「アルキル」部分が、１〜６個の炭素を有するアリールアルキルをいい；これはまた、Ｃ１−６アリールアルキルとも称され得る。
【０１０１】
「アリールオキシ」とは、アリール部分が、−Ｏ−のような式で描写される介在する酸素を介して、親構造に結合している残基をいう。例としては、フェニルオキシ、およびナフチルオキシが挙げられる。「置換されたアリールオキシ」とは、アリールオキシのアリール部分が、置換基として識別される基（単数または複数）で置換されたアリールオキシをいう。
【０１０２】
「Ｅｘｏ−アルケニル」とは、環炭素から出て、そして環系内には存在しない二重結合、例えば以下の式に描写される二重結合をいう。
【０１０３】
【化１６】
2007527412.tif 000034
いくつかの例において、当業者により理解されるように、芳香族系上の２つの隣接する基は、一緒に縮合し得、環構造を形成し得る。この縮合環構造は、ヘテロ原子を含み得、そして１つ以上の基で必要に応じて置換され得る。このような縮合基の飽和炭素（すなわち、飽和環構造）が、２つの置換基を含み得ることがさらに注記されるべきである。
【０１０４】
「縮合−多環式」または「縮合環系」とは、橋架け環または縮合環を含む多環式環系をいう；すなわち、ここで２つの環は、それらの環構造に１個より多い共有された原子を有する。本出願において、縮合−多環式および縮合環系は、必ずしもすべて芳香族環系であるとは限らない。代表的には、縮合−多環式は、隣接する原子の組を共有するが（例えばナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）、そうである必要はない。スピロ環系は、この定義による縮合−多環式ではないが、本発明の縮合多環式環系自体は、縮合−多環式の単一の環原子を介して、それらに結合するスピロ環を有し得る。
【０１０５】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、総称的に、それぞれ、１つより多いハロゲンで置換されたアルキルおよびアリールラジカルをいう。従って、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルをいうが、必ずしも複数の同じハロゲンで置換されているとは限らない；従って、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
【０１０６】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰをいう。
【０１０７】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子から構成される安定な３〜１５員環ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式または三環式環系であり得、これらの環系は、縮合環系または橋架け環系ならびにスピロ環式系を含み得る；そしてこのヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、リン原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて種々の酸化状態に酸化され得る。特定の例において、基−Ｓ（Ｏ）０−２−とは、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）をいう。便宜のために、他の原子を排除するわけではないが、特に窒素、環芳香族窒素として定義される窒素は、特定の例においてそのようには明示的に定義されていなくとも、それらの対応するＮ−オキシド形態を含むことが意図される。従って、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物について；対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本発明の別の化合物として含まれることが意図される。さらに環窒素原子は、必要に応じて４級化され得；そして環ラジカルは、部分飽和もしくは完全飽和または芳香族であり得る。ヘテロシクリルラジカルの例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ｌ，２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｌｉｙｌ）、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
「ヘテロ脂環式」とは、具体的には非芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。ヘテロ脂環式は、不飽和を含み得るが、芳香族ではない。
【０１０９】
「ヘテロアリール」とは、具体的には芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。
【０１１０】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルが、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカル、またはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に結合した残基をいう。例としては、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分、およびその対応するアルキレンラジカル、アルキリデンラジカル、またはアルキリジンラジカル部分の両方は、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、この基の「アルキル」部分が１〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルをいう。「ヘテロアリシクリルアルキル」とは、具体的には、その基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルをいい；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、具体的には、その基のヘテロシクリル部分が芳香族であるヘテロシクリルアルキルをいう。
【０１１１】
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール部分が、−Ｏ−のような式で描写される介在する酸素を介して、親構造に結合した残基をいう。例としては、ピリジルオキシ、およびピラジニルオキシが挙げられる。「置換されたヘテロアリールオキシ」とは、そのヘテロアリールオキシのヘテロアリール部分が、置換基として識別される基（単数または複数）で置換されたヘテロアリールオキシをいう。
【０１１２】
「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象または状況が起こってもよく起こらなくてもよく、そしてその記載がその事象または状況が起こる例およびそれが起こらない例を含むことを意味する。当業者は、１つ以上の任意の置換基を含むとして記載される任意の分子に関して、立体的に実用的かつ／または合成的に実行可能な化合物が含まれることが意図されることを理解する。「必要に応じて置換された」とは、ある術語におけるすべての引き続く改変物をいい、例えば術語「必要に応じて置換されたアリールＣ１−８アルキル」において、任意の置換は、その分子の「Ｃ１−８アルキル」部分および「アリール」部分の両方で生じ得る；そして例えば、必要に応じて置換されたアルキルとしては、必要に応じて置換されたシクロアルキル基を含み、そしてこのシクロアルキル基は、潜在的に最初に必要に応じて置換されたアルキル基を含むとして定義されている。例示的な任意の置換の一覧表は、「置換された」の定義において、以下に列挙される。
【０１１３】
「飽和橋架け環系」とは、芳香族ではない二環式または多環式環系をいう。このような系は、分離された不飽和または共役した不飽和を含み得るが、そのコア構造は、芳香族環またはヘテロ芳香族環ではない（しかし、その環上に芳香族置換を有し得る）。このような系は、孤立した不飽和または共役した不飽和を含み得るが、そのコア構造は、芳香族環またはヘテロ芳香族環ではない。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、すべて「飽和橋架け環系」のクラスに含まれる。
【０１１４】
「スピロシクリル」または「スピロ環式環」とは、別の環の特定の環炭素から生じる環をいう。例えば、以下に示されるように、飽和橋架け環系（環ＢおよびＢ’）の環原子（しかし、橋頭原子ではない）は、飽和橋架け環系とそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）との間の共有された原子であり得る。スピロシクリルは、炭素環式またはヘテロ脂環式であり得る。
【０１１５】
【化１７】
2007527412.tif 000035
「置換された」アルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、例えば、それぞれ、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルをいい、ここで１つ以上の（例えば約５個まで、別の例においては、約３個まで）水素原子が、各々、必要に応じて置換されたアルキル（例えば、ハロアルキル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロアルキルなど）、必要に応じて置換されたアリール（例えば、ヒドロキシフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、など）、必要に応じて置換されたアリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イルおよび１−メチル−ピペリジン−４−イル）、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、必要に応じて置換されたアミノ（例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、必要に応じて置換されたアミジノ、必要に応じて置換されたアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、必要に応じて置換されたアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、カルボキシアミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバモイル（ｃａｒｂａｍｙｌ）、アシルアミノ、およびスルホンアミドより独立に選択される置換基により置き換えられる。
【０１１６】
「スルファニル」とは、基：−Ｓ−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されたアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）基をいう。
【０１１７】
「スルフィニル」とは、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換されたアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）をいう。
【０１１８】
「スルホニル」とは、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換されたアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリルオキシ）をいう。
【０１１９】
本明細書中に記載される反応の各々についての「収率」は、理論的な収量に対する百分率として表現される。
【０１２０】
本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロシクリル系のイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を有し得る。本開示の目的のために、このようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性の形態、すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソで存在し得ることが理解される。
【０１２１】
本発明の化合物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意されている命名法の系統的な適用に従って命名される。
【０１２２】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、それらの構造の中に、不斉炭素原子、不斉の酸化された硫黄原子、または不斉の４級化された窒素原子を有し得る。
【０１２３】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ体として、ならびに鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として存在し得る。上記化合物はまた、幾何異性体として存在し得る。すべてのこのような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１２４】
化合物を構築する目的のために本発明の化合物の総体的な記載を考慮する場合、このような構築は、安定な構造の生成をもたらすことが想定される。つまり、当業者は、通常は安定な化合物であると考えられないいくつかの構築物（つまり、立体的に実用的かつ／または合成的に実行可能な化合物、前出）が理論的には存在し得るが、ことが認識される。
【０１２５】
その結合構造を有する特定の基が、２つのパートナーに結合するとして示される場合（すなわち、二価ラジカル、例えば、−ＯＣＨ２−）、そうではないと明示的に記されない限りは、それら２つのパートナーのいずれかは一方の端でその特定の基と結合し得、もう一方のパートナーは必然的にその特定の基の他の端に結合し得ることがことが理解される。別の言い方をすれば、二価ラジカルは、描写された配向に限定されると解釈されるべきではく、例えば「−ＯＣＨ２−」は、描かれたとおりの「−ＯＣＨ２−」だけではなく「−ＣＨ２Ｏ−」もまた意味することが意図される。
【０１２６】
ラセミ体混合物もしくは立体異性体の非ラセミ体混合物からの単一津の立体異性体の調製および／または分離ならびに単離のための方法は当該分野で周知である。例えば、光学活性な（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体は、キラルなシントンまたはキラルな試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。鏡像異性体（Ｒ−異性体およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法により分割され得、これらの方法としては、例えば、分離され得るジアステレオマーの塩もしくは複合体の形成により；例えば、結晶化、鏡像異性体特異的試薬を用いる１つの鏡像異性体の選択的反応により、例えば酵素による酸化または還元、および引き続く修飾された鏡像異性体および未修飾の鏡像異性体の分離；またはキラルな環境における（例えば、結合されたキラルなリガンドを有するシリカのようなキラルな担体上でか、またはキラルな溶媒の存在下での）ガス液体クロマトグラフィーによることが挙げられる。所望の鏡像異性体が、上に記載された分離手順のうちの１つにより別の化合物に変換される場合には、その所望の鏡像異性体の形態を遊離させるためのさらなる工程が必要とされ得ることが理解される。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または不斉変換によって１つの鏡像異性体からもう一方の鏡像異性体に変化することにより、合成され得る。特定の鏡像異性体に富んだ鏡像異性体の混合物については、主要成分の鏡像異性体は、再結晶により、（付随する収量の損失を伴って）さらに富まされ得る。
【０１２７】
本発明の目的のための「患者」としては、ヒトおよび他の動物（特に、哺乳動物）、ならびに他の生物体が挙げられる。従って、上記方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の両方に、適用可能である。好ましい実施形態において、上記患者は、哺乳動物であり、そして、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【０１２８】
「キナーゼ依存性疾患または状態」は、１つ以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病的な状態を呼ぶ。種々の細胞活動（増殖、接着、遊走、および浸潤を含む）のシグナル伝達経路に、直接的または間接的に関与する。キナーゼの活性に関与する疾患としては、腫瘍の増殖、固形腫瘍の増殖を後押しする病的な新血管新生、ならびに、眼病（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）、および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）のような過剰な局所的血管新生が関与する他の疾患が挙げられる。
【０１２９】
理論に結びつけられることは望まないが、ホスファターゼはまた、キナーゼの同種として「キナーゼ依存性疾患または状態」ににある役割を果たし得る（すなわち、例えば、タンパク質の基質のキナーゼによるリン酸化、およびホスファターゼによる脱リン酸化である）。従って、本発明の化合物はまた、本明細書中に記載されるようにキナーゼの活性を調節しつつ、ホスファターゼの活性を直接的または間接的に、調節し得る。この更なる調節があるならば、この調節は、関連するかまたはそうでなければ相互依存的なキナーゼまたはキナーゼファミリーに関する本発明の化合物の活性に対して、相乗的であり得る（または、相乗的でないかもしれない）。いずれにせよ、上述のように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞遊走および細胞浸潤、ならびに腫瘍増殖に関与する新脈管形成により部分的に特徴付けられる疾患の処置に有用である。
【０１３０】
「治療有効量」とは、患者に投与されるときに疾患の症状を和らげる、本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、上記化合物、疾患状態およびその重篤度、処置される患者の年齢などに依存して、変動する。上記治療有効量は、当業者によって、当業者の知識および本開示を考慮し、日常的に決定され得る。
【０１３１】
「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいう。この疾患状態としては、以下：
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；
肺：気管支原性肺癌、（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞性（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；
胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、膵島細胞腺腫（ｉｎｓｕｌｉｎｏｒｎａ）、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｒｎa）、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ）肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状線種、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（神経芽細胞腫（ｎｅｐｌｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ））、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）; 
肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞癌、血管腫；
骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫；
神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ  ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、髄膜肉腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｒｎａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）;
婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（頚癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜包膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ラッパ管（癌）; 
血液：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ）肉腫、黒子形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および
副腎（Ａｄｒｅｎａｌ  ｌａｎｄｓ）：神経芽細胞腫
が挙げられるが、限定はされない。従って、本明細書中に提供される場合の用語「癌細胞」とは、上に特定した状態のうちのいずれか１つによって罹患された細胞を含む。
【０１３２】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果を保持する塩であって、かつ生物学的でない塩か、またはそうでなければ、望ましくない塩を呼ぶ。これらの塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）とともに形成され、同様に、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）とともに形成される。
【０１３３】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、無機塩基から生じる塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など）を呼ぶ。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な無毒性有機塩基としては、一級アミン、二級アミン、および三級アミンの塩、置換されたアミン（天然に生じる置換されたアミンを含む）の塩、環状アミンの塩、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）が挙げられるが、限定はされない。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである（例えば、本明細書中において参考として援用される、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１〜１９を参照のこと）。
【０１３４】
「プロドラッグ」とは、上記の式の親化合物を得るために、インビボで（代表的には、迅速に）（例えば、血液中の加水分解で）変換された化合物を呼ぶ。共通する例としては、カルボン酸部分を保有する活性形態を有する、エステルおよびアミド形態の化合物が挙げられるが、限定はされない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、（例えば、約１〜約６個の炭素を有する）アルキルエステルが挙げられるが、限定はされない。ここで、アルキル基は、直鎖または分枝鎖である。受容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルエステル、およびベンジル（これに限定されない）ようなアリールアルキルエステルが挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、（例えば、約１〜約６個の炭素を有する）一級アミド、ならびに二級アルキルアミドおよび三級アルキルアミドが挙げられるが、限定はされない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って、調製され得る。プロドラッグについての徹底的な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７の両方において提供される。これらは、すべての目的において本明細書中において参考として援用される。
【０１３５】
「代謝産物」とは、化合物の分解産物または最終産物、あるいは上記動物またはヒトの体における代謝または生体内変換によって生成されたそれらの塩を呼ぶ。例えば、より極性のある分子への（例えば、酸化、還元、もしくは加水分解による）生体内変換、または、結合体への生体内変換である（生体内変換の議論について、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｌｉｍａｎ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃｓ」第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｇｌｉｍａｎら、（編集）、１９９０を参照のこと）。本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の代謝産物、またはその塩は、体内での、上記化合物の生物学的活性形態であり得る。一つの例において、プロドラッグは、上記生物学的活性形態（代謝産物）が、インビボで放出されるように使用され得る。別の例において、生物学的活性形態は、偶然に発見される（すなわち、プロドラッグ設計それ自体が、行われなかった）。本発明の化合物の代謝産物の活性についてのアッセイは、本開示を参酌して、当業者に公知である。
【０１３６】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）をともなう、溶媒和形態で存在し得る。概して、上記溶媒和形態は、本発明の目的において、上記非溶媒和形態と等価であると考慮される。
【０１３７】
加えて、本発明は、標準的な合成技術（コンビナトリアルケミストリーを含む）を使用してか、または生物学的方法（例えば、細菌による消化、代謝、酵素による変換など）によって生成された化合物を包含することが、意図される。
【０１３８】
本明細書中に使用される場合、「処置すること」または「処置」は、ヒトにおける疾患状態の処置を包含し、この疾患状態は、異常な細胞増殖および浸潤によって特徴付けられる。そして上記「処置すること」または「処置」は、以下：
（ｉ）上記疾患状態が、ヒトで生じることを防ぐこと（特に、このようなヒトが、上記疾患状態になりやすいが、この疾患状態を有しているとはまだ診断されていない場合において）；
（ｉｉ）上記疾患状態を阻害すること（すなわち、上記疾患状態の進行を阻止すること）；および
（ｉｉｉ）上記疾患状態を和らげること（すなわち、上記疾患状態の緩解をもたらすこと）
のうちの少なくとも１つを含む。当該分野で公知のように、全身送達対局所的送達、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与時間、薬物間相互作用、および上記状態の重篤度に対しての調整が、必要であり得、そして、この調整は、当業者によって、日常的な実験で確認される。
【０１３９】
（一般的な投与）
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の、純粋な形態または適切な薬物学的組成物での投与は、認められた投与様式かまたは同様の有用性を提供する薬剤によって実施され得る。従って、投与は、例えば、経口投与、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、もしくは皮下投与）、局所投与、経皮投与、膣内投与、膀胱内投与、大槽内投与、または直腸投与であり、固体形態、半固体形態、凍結乾燥粉末形態、または液体投薬形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質ゼラチンカプセル剤および硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、エアロゾルなど）、好ましくは、正確な投薬量の簡単な投薬に適する投薬形態単位であり得る。
【０１４０】
上記組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤、および活性剤としての本発明の化合物を含む。そして、加えて、上記組成物は、他の医療薬剤、薬学的薬剤、キャリア、アジュバントなども含み得る。本発明の組成物は、癌の処置をされる患者に対して一般的に投与される、抗癌剤または他の薬剤を組み合わせて使用され得る。アジュバンドは、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、乳化剤、および調剤を含む。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証され得る。等張剤（例えば、糖類、塩化ナトリウムなど）を含むこともまた、望ましくあり得る。注入可能な薬学的形態の持続的吸収は、吸収を遅延する薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【０１４１】
必要に応じて、本発明の薬学的組成物はまた、少量の補助物質（例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなど））を含み得る。
【０１４２】
非経口注入に適切な組成物は、生理学的に受容可能な滅菌した水性液剤または非水性液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および滅菌した散剤を、注入可能な液剤または分散剤へ再構成するために含み得る。適切な水性キャリアおよび非水性キャリア、水性希釈剤および非水性希釈剤、水性溶解剤および非水性溶解剤、または水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、および注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散剤の場合における必要とされる分子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１４３】
好ましい投与経路の１つは、処置される疾患状態の重篤度の程度に従って調整され得る、便利な１日の投与量レジメンを使用する経口投与である。
【０１４４】
経口投与のための固体投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。このような固体投薬形態において、上記活性化合物は、少なくとも１つの通常の不活性賦形剤（もしくは、キャリア）（例えば、クエン酸ナトリウム、もしくはリン酸二カルシウム）または、
（ａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）
（ｂ）結合剤（例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム）
（ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）
（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャカイモもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩複合体、および炭酸ナトリウム）
（ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）
（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）
（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど）
（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン、およびベントナイト）、ならびに
（ｉ）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物）
と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合において、上記投薬形態はまた、緩衝剤も含み得る。
【０１４５】
上述のような固体投薬形態は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、および当該分野で周知の他のコーティング）とともに調製され得る。上記固体形態は、鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。そしてまた、上記固体形態は、上記活性化合物を、腸管の特定部分中で遅延させて放出するような組成物を有し得る。使用され得る包理された組成物の例は、ワックスである。上記活性化合物はまた、マイクロカプセル形態であり得、適切であれば、上述の賦形剤のうちの１つ以上の賦形剤を有する。
【０１４６】
経口投与の液体投薬形態は、薬学的に受容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤を含み得る。このような投薬形態は、例えば、キャリア（例えば、水、生理食塩水、水性テキストロース、グリセロール、エタノールなど）中の本発明の化合物、または、それらの薬学的に受容可能な塩、および任意の薬学的アジュバント；可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油（特に、綿実油、落花生油、コーン胚油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはそれらの物質の混合物などを融解、分散することによって調製され、それによって、液剤または懸濁剤を形成する。
【０１４７】
上記活性化合物に加えて、懸濁剤は、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｏｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはそれらの物質の混合物など）を含み得る。
【０１４８】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物と、例えば、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘ））とを混合することによって調製され得る、坐剤である。この直腸投与のための組成物は、通常の温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、適切な体腔中で溶け、そして、上記活性化合物をその中で放出する。
【０１４９】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、散剤、噴霧剤、および吸入剤が挙げられる。上記活性成分は、必要であり得る場合は、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤とともに、滅菌状態下で混合される。眼科処方物、眼用軟膏剤、散剤、および液剤もまた、本発明の範囲内として企図される。
【０１５０】
概して、上記意図された投与様式に依存して、上記薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み、そして、９９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。１つの実施形態において、上記組成物は、約５重量％〜約７５重量％の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、残りは、適切な薬学的賦形剤である。
【０１５１】
このような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、１９９０）を参照のこと。いずれにせよ、投与される上記組成物は、本発明の教示に従って疾患状態を処置するために、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む。
【０１５２】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与され、そして、この治療有効量は、種々の要素（探索された特定の化合物の活性、上記化合物の代謝の安定性および作用の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の疾患状態の重篤度、ならびに治療を受ける宿主を含む）に依存して変動する。本発明の化合物は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬レベルで、患者に対して投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する標準的なヒトの成人に関しては、例えば、１日あたり、体重の１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲での投薬量である。しかしながら、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、上記投薬量は、多くの要素（患者の必要量、処置される状態の重篤度、および使用される上記化合物の薬学的活性）に依存し得る。特定の患者のための最適な投薬量の決定は、当業者に周知である。
【０１５３】
（スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性）
候補薬剤（例えば、ＫＩＡＡ１３６１レセプターキナーゼに結合する薬剤）をスクリーニングする方法において本発明の化合物を実施するために、上記タンパク質が支持体に結合され、そして、本発明の化合物がそのアッセイに加えられる。あるいは、本発明の化合物が上記支持体に結合され、そして、上記タンパク質が加えられる。探索され得る新規結合剤の間での候補薬剤のクラスとしては、特異的な抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合剤、ペプチドアナログなどが挙げられる。特に興味深いのは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤についてのスクリーニングアッセイである。多岐にわたるアッセイは、この目的（標識化したインビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合についてのイムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含む）のために、使用され得る。
【０１５４】
例えば、ＫＩＡＡ１３６１タンパク質に対する上記候補薬剤の結合の定量は、多くの方法によって行われ得る。一つの例において、上記候補薬剤（本発明の化合物）は、例えば、蛍光部分または放射性部分で標識され、そして結合が直接的に定量される。例えば、このことは、ＫＩＡＡ１３６１タンパク質の全てまたは一部分を固体支持体へ付着させ、標識化された薬剤（例えば、検出可能な同位体によってる少なくとも１つの原子が置換されている本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗い落とし、そして、上記標識の量が上記固体支持体上に存在するかどうかを定量することによって、行われ得る。種々のブロッキング工程および洗浄工程は、当該分野において公知であるように利用され得る。
【０１５５】
本明細書中の「標識化した」とは、上記化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識（例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁性粒子）、化学発光タグ、または特異的に結合する分子など）で、直接的にかまたは間接的に標識化されることを意味する。特異的に結合する分子としては、ペア（例えば、ビオチンとストレプトアビジンとのペア、ジゴキシンと抗ジゴキシンとのペアなど）が挙げられる。上記特異的に結合するメンバーに対して、上記相補的なメンバーは、通常、上で概説したような公知の手順に従って、検出を提供する分子で標識化される。上記標識は、検出可能なシグナルを、直接的にかまたは間接的に提供し得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、上記成分のうちの１つのみが、標識化される。例えば、ＫＩＡＡ１３６１タンパク質が、１２５Ｉまたはフルオロフォアを使用して、チロシンの位置で標識化され得る。あるいは、１つより多くの成分が、タンパク質については１２５Ｉを使用して、例えば、上記候補薬剤についてはフルオロフォアを使用して、異なる標識で標識化され得る。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補をスクリーニングするために、コンペティターとしても使用され得る。「生理活性候補薬剤」または「薬物候補」または、本明細書中に使用されるような文法的に同等な物は、生理活性について試験される任意の分子（例えば、タンパク質、オリゴペプチド、有機低分子、多糖類、ポリヌクレオチドなど）を記載する。これらは、細胞増殖の表現型、または細胞増殖の配列（核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む）の発現を、直接的にかまたは間接的に変化させることが可能であり得る。他の場合において、細胞増殖するタンパク質の結合および／または活性の変更がスクリーニングされる。タンパク質の結合または活性がスクリーニングされる場合において、いくつかの実施形態では、その特定のタンパク質に結合することがすでに知られている分子を除外する。本明細書中に記載されるアッセイの例示的な実施形態としては、上記標的タンパク質の内因性天然状態（「外因性」薬剤として本明細書中で名付けられる）では上記標的タンパク質と結合しない、候補薬剤が挙げられる。一つの例において、外因性薬剤はさらに、ＫＩＡＡ１３６１に対する抗体も除外する。
【０１５８】
候補薬剤は、多数の化学的クラス含み得るが、代表的には、それらのクラスは、約１００ダルトンより大きい分子量から約２５００ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用（特に、水素結合、および親油性結合）に必要な官能基を含み、そして、代表的には、少なくとも１つのアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基、またはカルボキシル基を含み、例えば、少なくとも２つの化学官能基を含む。上記候補薬剤は、たいてい、１つ以上の上記官能基で置換された、環状炭素構造または複素環式構造、および／あるいは、芳香族構造または多芳香族構造を含む。候補薬剤はまた、生体分子（ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造的アナログ、またはそれらの組合せを含む）間で見出される。
【０１５９】
候補薬剤は、多岐にわたる供給源（合成化合物または天然化合物のライブラリーを含む）から得られる。例えば、多数の手段が、多岐にわたる有機化合物および生体分子（ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現を含む）のランダム合成および定方向合成に、利用可能である。あるいは、細菌、真菌、植物および動物の抽出物形態の天然化合物のライブラリーは、利用可能であるか、または容易に生成される。加えて、天然にかまたは合成的に生成されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的手段、物理的手段、および生化学的手段を通して、容易に修飾される。公知の薬剤は、構造的アナログを生成するために、定方向化学修飾またはランダムな化学修飾（例えば、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化（ａｍｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ））に供され得る。
【０１６０】
１つの例において、上記候補薬剤の結合は、結合競合アッセイ（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）を介して決定される。この例において、上記コンペティターは、ＫＩＡＡ１３６１に結合することが知られる結合部分（例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど）である。特定の環境下において、上記候補薬剤と上記結合部分との間のような、上記候補薬剤を置換する上記結合部分との競合的結合が、存在し得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、上記候補薬剤は、標識化される。上記候補薬剤または上記コンペティターのいずれかまたは両方が、そこにこれらの薬剤が存在するならば、結合させるのに十分な時間で、ＫＩＡＡタンパク質に対して、最初に加えられる。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度（代表的には、４℃〜４０℃）で、実施され得る。
【０１６２】
インキュベーション時間が、最適な活性のために選択されるが、この時間はまた、迅速な高生産性スクリーニングを容易するために最適化され得る。代表的には、０．１時間〜１時間で、十分である。過剰な試薬は、通常、除去されるか、または洗い流される。その後、第２の成分が加えられ、そして、結合を示すために、上記標識化された成分の存在または欠如が追跡される。
【０１６３】
１つの例において、上記コンペティターは、最初に加えられ、その後、上記候補薬剤が加えられる。上記コンペティターの置換は、上記候補薬剤が、ＫＩＡＡ１３６１に結合して、そして、上記ＫＩＡＡ１３６１に結合して、上記ＫＩＡＡ１３６１の活性を潜在的に調節し得ることを示す指標である。この実施形態において、上記コンペティターが標識化される場合、洗浄溶液中の標識の存在が、上記候補薬剤による置換を示す。あるいは、上記候補薬剤が、標識化される場合、上記支持体上の上記標識の存在が、置換を示す。
【０１６４】
代替的な実施形態において、上記候補薬剤は、インキュベーションおよび洗浄とともに、最初に加えられ、その後、上記コンペティターが加えられる。上記コンペティターによる結合の欠如は、上記候補薬剤が、高い親和性でＫＩＡＡ１３６１に結合されることを示し得る。従って、上記候補薬剤が、標識化される場合、上記支持体上の上記標識の存在が、コンペティターの結合の欠如に加えて、上記候補薬剤が、ＫＩＡＡ１３６１に結合することが可能であることを示し得る。
【０１６５】
ＫＩＡＡ１３６１の結合部位を同定することは、価値を有し得る。これは、種々の方法で行われ得る。１つの実施形態において、一旦、ＫＩＡＡ１３６１が、上記候補薬剤に結合するとして同定された場合、上記ＫＩＡＡ１３６１は、断片化されるか、または修飾され、そして、上記アッセイが、結合に必要な成分を同定するために、繰り返される。
【０１６６】
調節は、ＫＩＡＡ１３６１の活性を調節することが可能な候補薬剤についてスクリーニングすることによって、試験される。このスクリーニングは、上述のような、ＫＩＡＡ１３６１と候補薬剤とを結合させる工程、および、上記ＫＩＡＡ１３６１の生物学的活性における変化を定量する工程を包含する。従って、この実施形態において、上記候補薬剤は、結合し（これは、必要でなくてもよいが）、そして、本明細書中に定義されるような、この候補薬剤の生物学的活性または生化学的活性を変化させるはずである。上記方法は、細胞の生存度、形態学などにおける変化についての細胞のインビトロスクリーニング方法、およびインビボスクリーニング方法の両方を包含する。
【０１６７】
あるいは、差次的なスクリーニングは、天然のＫＩＡＡ１３６１に結合するが、修飾されたＫＩＡＡ１３６１には結合し得ない、薬物候補を同定するために、使用され得る。
【０１６８】
ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールが、上記アッセイにおいて使用され得る。例えば、すべてのコントロールおよび試験サンプルが、統計的に有意な結果を得るために、少なくとも３連で、実行される。サンプルのインキュベーションは、上記タンパク質に上記候補薬剤が結合するのに十分な時間で行われる。インキュベーションの後、サンプルは、洗浄され、非特異的な結合物質がなくなり、そして、結合された量、一般に標識された薬剤の量が決定される。例えば、放射性標識が利用される場合、上記サンプルが、シンチレーション計数機中で数えられ得、結合した化合物の量が定量される。
【０１６９】
種々の他の試薬は、上記スクリーニングアッセイ中に含まれ得る。これらの試薬としては、塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、界面活性剤などのような試薬が挙げられ、これは、最適なタンパク質−タンパク質結合を容易にするため、および／または、非特異的またはバックグラウンドの相互作用を減らすために、使用され得る。また、上記アッセイの有効性を改善する別の試薬（例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗微生物剤など）が、使用され得る。成分の混合物は、必要とされる結合を提供する任意の順番で、加えられ得る。
【０１７０】
当業者は、特定の結晶化されたタンパク質リガンド複合体（特に、ＫＩＡＡ１３６１−リガンド複合体、ＴＡＯ−リガンド複合体、またはＪＩＫ−リガンド複合体）、およびそれらの複合体に対応するＸ線構造の座標は、本明細書中に記載されるようなＴＡＯキナーゼの生物学的活性を理解ために有用である、新たな構造情報を明らかにするために使用され得る。同様に、上述のタンパク質の重要な構造の特徴（特に、上記リガンド結合部位の形状）は、ＴＡＯキナー  の選択的なモジュレーターを、設計するかまたは同定する方法において有用であり、そして、類似する特徴を有する他のタンパク質の構造を解明することにおいても、有用である。このような複合体のリガンドとしては、本明細書中に記載されるような本発明の化合物が挙げられる。
【０１７１】
同様に、当業者は、このような適切なＸ線品質の結晶が、ＴＡＯキナーゼに結合し、かつＴＡＯキナーゼの活性を調節することができる候補薬剤を同定する方法の一部分として使用され得ることを理解する。このような方法は、以下：
（ａ）高次構造におけるＴＡＯキナーゼのリガンド結合ドメインを定義する情報（例えば、上述に記載されるような適切なＸ線品質の結晶から得られたＸ線構造座標）を、適切なコンピュータープログラムへ導入し、ここで、このコンピュータープログラムが上記リガンド結合ドメインの３次元構造のモデルを作製する局面、
（ｂ）上記コンピュータープログラムに、候補薬剤の３次元構造のモデルを導入する局面、
（ｃ）上記リガンド結合ドメインのモデル上に上記候補薬剤のモデルを重ね合わせる局面、および
（ｄ）上記候補薬剤のモデルが、空間的に、上記リガンド結合ドメインに適合するかどうかを評価する局面
によって特徴付けられ得る。局面ａ〜ｄは、上記の順番で実施する必要はない。このような方法は、さらに、上記３次元構造のモデルでの合理的な薬物設計を実施し、そして、コンピューターモデリングと組み合わせて潜在的な候補薬剤を選択することを伴い得る。
【０１７２】
加えて、当業者は、このような方法が、さらに、ＴＡＯキナーゼの調節についての生物学的活性のアッセイにおいて、上記リガンド結合ドメインに適合すると決定された候補薬剤を利用し、そして、上記アッセイにおいて、この候補薬剤が、ＴＡＯキナーゼの活性を調節するかどうかを決定することを伴い得ることを理解する。このような方法はまた、ＴＡＯキナーゼの活性を調節すると決定された上記候補薬剤を、上に記載されたようなＴＡＯキナーゼの調節によって処置できる状態に罹患している哺乳動物に対して、投与することを包含し得る。
【０１７３】
また、当業者は、本発明の化合物が、ＴＡＯキナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体と関連する、試験薬剤の活性を評価する方法において、使用されることを理解する。このような方法は、以下：
（ａ）ＴＡＯキナーゼの適切なＸ線品質の結晶から得られた構造座標を使用して、ＴＡＯキナーゼの結合ポケットのコンピューターモデルを作製する局面、
（ｂ）上記試験薬剤と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間のフィッティング操作を実行するために、コンピューターを利用したアルゴリズムを利用する局面、および
（ｃ）上記試験薬剤と上記結合ポケットのコンピューターとの間の関連性を定量化するために、上記フィッティング操作の結果を分析する局面、
によって特徴付けられ得る。
【０１７４】
（略号およびそれらの定義）
以下の略号および術語は、全体を通して示された意味を有する：
Ａｃ＝アセチル
ＡＴＰ＝アデノシン−５’三リン酸
ＢＮＢ＝４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード
Ｂｕ＝ブチル
Ｃ＝℃
ｃ−＝シクロ
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ＝ベンジルオキシカルボニル
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ｄｔ＝三重戦の二重線
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝メチレンクロライド＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＣＥ＝ジクロロエチレン
ＤＥＡＤ＝ジエチル  アゾジカルボキシレート
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＶＢ＝１，４−ジビニルベンゼン
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＥＤＱ＝２−エトキシ−ｌ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＩ＝電子衝撃イオン化法
Ｅｔ＝エチル
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ＝グラム
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｈまたはｈｒ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラン
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
Ｌ＝リットル
Ｍ＝モルまたはモル濃度
ｍ＝多重線
Ｍｅ＝メチル
メシル＝メタンスルホニル
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ（周波数）
Ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ＭＳ＝質量スペクトル分析
ＭＴＢＥ＝メチル  ｔ−ブチルエーテル
Ｎ＝ノルマルまたは規定度
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
ｐＥＹ＝ポリ−グルタミン、チロシン
Ｐｈ＝フェニル
ＰｈＯＨ＝フェノール
ＰｆＰ＝ペンタフルオロフェノール
ＰｆＰｙ＝ペルフルオロピリジン
ＰＰＴＳ＝ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート
Ｐｙ＝ピリジン
ＰｙＢｒｏＰ＝ブロモ−トリス−ピリロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ｑ＝四重線
ＲＴ＝室温
Ｓａｔ’ｄ＝飽和
ｓ＝一重線
ｓ−＝第２級
ｔ−＝第３級
ｔまたはｔｒ＝三重線
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＳ＝トリエチルシラン
ＴＦＡ＝トリフロロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
トシル＝ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒｔ＝トリフェニルメチル
ｕＬ＝マイクロリットル
ｕＭ＝マイクロモル濃度またはマイクロモル
（化合物の合成）
スキーム１および２は、本発明の化合物の一般的な合成経路を描写するが、これらは限定的であることを意図されていない。この一般的な合成経路の記載に続いて特定の実施例が記載される。一般的な経路およびその後の特定の実施例の記載によって、当業者は、本発明の化合物を記載されたとおりに作製し得る。
【０１７５】
スキーム１は、一般的に、式Ｉの化合物が、例えば、一方向の経路で作製され得ることを示す。例えば、市販されているアミノ酸または適切に保護されたアミノ酸誘導体（ｉ）（ここでＸは＝Ｏであり、Ａは、例えば−ＣＨ２−であり、Ｌ１は、−ＯＨまたはアミド結合形成のための適切な脱離基のいずれかであり、Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮであり、そしてＰ１は、Ｂのための保護基である）は、Ｒ１（Ｒ２）ＮＨで示されるアミンとカップリングされ、中間体アミド（ｉｉ）を与える。Ｂの脱プロトン化により中間体（ｉｉｉ）が得られる。中間体（ｉｉｉ）は、例えば、アシル化されて式Ｉの化合物を与える。
【０１７６】
【化１８】
2007527412.tif 000036
スキーム２は、一般に、式ＶＩの化合物が、例えば、一方向の経路で作製され得ることを示す。例えば、市販されているアミンまたはまたは適切に保護されたアミノ酸誘導体（ｉ）（ここでＲ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙおよびｎは、上で定義されたとおりである）は、（ｉｉ）のカルボン酸（ここでＡｒは、上で定義されたとおりである）と反応され、（ｉｉｉ）の化合物に到達する。
【０１７７】
【化１９】
2007527412.tif 000037
当業者は、スキーム１および２に関連する説明が一般化されたものであり、本発明の化合物を作製するために使用され得る工程およびアプローチの他の組合せが存在することを認識する。以下に続く実施例は、本発明の例示的な化合物の作製の一層より詳細な説明を提供する。
【実施例】
【０１７８】
以下の実施例は、上に説明された発明を使用する様式をより十分に説明するのに役立ち、そして本発明の種々の局面を実施するために企図される最良の態様を示すのに役立つ。ことが理解される。これらの実施例は、決して本発明の真の範囲を限定するのに役立つとは決してなく、むしろ例示の目的のために提示される。本明細書中で引用されたすべての参考文献は、それらの全体が、本明細書中に援用される。一般に、以下に示される各実施例は、上で概略を示したような多段階合成を説明するが、必ずしもそうである必要はない。
【０１７９】
（実施例１）
【０１８０】
【化２０】
2007527412.tif 000038
（２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミド  ３）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド塩酸塩１（６７．９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液および１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５０μＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７．３ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、および（４−ベンジルオキシフェノキシ）酢酸２（７４．０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら、ＥＤＣ（８１．０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を、室温でこの反応物に添加した。その得られたスラリーを室温で２０時間攪拌し、その後減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを介して精製した。３を、白色固体として得た（５８．４ｍｇ、４６．７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；７．４３−７．３７（多重線，４Ｈ）；７．３５−７．３１（多重線，２Ｈ）；７．２４−７．２２（多重線，１Ｈ）；７．１９−７．１６（多重線，２Ｈ）；７．１１−７．０９（多重線，１Ｈ）；６．９０−６．８３（多重線，４Ｈ）；６．１９−６．１７（ｄ，１Ｈ）；５．２１−５．１６（ｑ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，２Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０２（ｔ，２Ｈ）；２．８４−２．７１（多重線，２Ｈ）；２．０７−２．０１（多重線，１Ｈ）；１．８４−１．７４（多重線，３Ｈ）。
【０１８１】
２−（４−ブロモ−フェノキシ）−Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）−メチル］−アセトアミドを、２−アミノ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド塩酸塩１および（４−ブロモフェノキシ）酢酸から、類似の手順で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３９−７．３６（ｄ，２Ｈ）；７．３１−７．２５（ｂｒ，１Ｈ）；７．２２−７．１７（多重線，３Ｈ）；７．１２−７．１１（ｄ，１Ｈ）；６．８２−６．７９（ｄ，２Ｈ）；６．０９−６．０７（ｄ，１Ｈ）；５．２２−５．２０（ｑ，１Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；４．０５−４．０２（ｔ，２Ｈ）；２．８６−２．３４（多重線，２Ｈ）；２．０５−２．０２（多重線，１Ｈ）；１．９−１．７（ｂｒ，４Ｈ）。
【０１８２】
４’−エチル−ビフェニル４−カルボン酸［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）−メチル］−アミドを、２−アミノ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド塩酸塩１および４’−エチル−ビフェニル４−カルボン酸から、類似の手順で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；７．８２−７．９９（ｄ，２Ｈ）；７．６３−７．６１（ｄ，２Ｈ）；７．５３−７．５２（ｄ，２Ｈ）；７．２９−７．２７（ｄ，２Ｈ）；７．１７−７．１４（多重線，２Ｈ）；７．０９−７．０３（多重線，２Ｈ）；６．４１−６．３９（ｄ，１Ｈ）；５．２２−５．１９（多重線，１Ｈ）；４．１９−４．１８（ｄ，２Ｈ）；２．８４−２．７５（多重線，２Ｈ）；２．７３−２．６８（ｑ，２Ｈ）；２．１０−２．０４（多重線，１Ｈ）；１．８７−１．８４（多重線，３Ｈ）；１．３０−１．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０１８３】
（実施例２）
【０１８４】
【化２１】
2007527412.tif 000039
（４−ペンチルオキシ−Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド  ５）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１（８４．８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ペンチルオキシベンゾイルクロリド４（８２．０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。この得られたスラリーを、室温で１４時間攪拌し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その希釈した混合物を、ＨＣｌ（水溶液、０．５Ｍ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧中で溶媒を除去して、黄色固体を得、この黄色固体を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。生成物５を、白色固体として得た（６３．５ｍｇ、４５．７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．６７−７．６３（ｄｔ，２Ｈ）；７．２４−７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７−７．１０（ｄｑ，２Ｈ）；７．０８−７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．０２−７．００（ｔ，１Ｈ）；６．８８−６．８４（ｄｔ，２Ｈ）；６．７７−６．７５（ｄ，１Ｈ）；５．２０−５．１６（ｑ，１Ｈ）；４．１６−４．１５（ｄ，２Ｈ）；４．００−３．９６（ｔ，２Ｈ）；２．８１−２．７１（多重線，２Ｈ）；２．０７−２．０１（多重線，１Ｈ）；１．８２−１．７７（多重線，５Ｈ），１．４８−１．３６（多重線，４Ｈ）；０．９６−０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【０１８５】
（実施例３）
【０１８６】
【化２２】
2007527412.tif 000040
（２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−テレフタルアミド酸  メチルエステル  ３）
ピリジン（３０ｍＬ）中の１（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間攪拌した。ピリジンを真空中で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、逐次的に３Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、純粋な化合物３を黄色固体として得た（３．０８ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），５．８７（ｂｓ，２Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８７】
（２−アミノ−Ｎ４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ１−（３−エトキシ−プロピル）−テレフタルアミド  ４）
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の３（３．０８ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（２５ｍｌ  Ｈ２Ｏ中の６４７ｍｇ）の溶液を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応物を、さらなるＬｉＯＨ（１ｇ）で処理し、そしてもう２４時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、そしてその残渣をＨ２Ｏに溶解し、そしてＥｔ２Ｏで１回抽出した。次いで、その水溶液を３Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ  約４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで溶媒を、真空中で除去し、上記カルボン酸をピンク色固体として得た（２．７５ｇ、９３％）。その未精製の酸をピリジン（６０ｍＬ）に溶解し、そして３−エトキシプロピルアミン（８６４ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２．４１ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１６時間攪拌した。ピリジンを真空中で除去し、そして残渣を上に記載のようにワークアップし、純粋な化合物４を白色固体として得た（９３５ｍｇ、２７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１８８】
（３−（３−エトキシ−プロピル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミド  ５）
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４（１３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲンの溶液（ＤＣＭ中の１Ｍ、０．３１５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、その混合物を室温まで暖め、そして室温で１時間攪拌した。その混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物５（２５．２ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６．１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １１．３６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，５Ｈ），４．６６−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｑ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１８９】
（実施例４）
【０１９０】
【化２３】
2007527412.tif 000041
（４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−ニトロ−ベンズアミド  ３）
ピリジン（８０ｍＬ）中の１（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２（２．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（２．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）ニ添加し、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。ピリジンを真空中で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、３Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで逐次的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、化合物３（３．１９ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−カルバモイル］−２−ニトロ−フェニルアミノ｝−安息香酸  ５）
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の３（３．１９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、および４（１．０５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその混合物を、開放圧管中で、気体の発生が止むまで攪拌した。銅粉末（３ミクロン、４０ｍｇ）を添加し、次いでその混合物を封管中で、１５０℃で約３０分間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、濾過し、そしてその濾液を３Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、固体を沈殿させた。その固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物５（１．３１ｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０．１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）d  ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．６８（ｍ、４Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、２Ｈ）。
【０１９１】
（２−｛２−アミノ−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ｝−安息香酸  ６）
Ｎ２下のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の懸濁液に５（２１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（２５０ｍｇ）を何回かに分けて添加した。その混合物を、０℃で１時間攪拌し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をＨ２Ｏで希釈し、３Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ  約４まで酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し化合物６（１９２ｍｇ、９８％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミド  ７）
ピリジン（３０ｍＬ）中の６（１９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１６時間攪拌した。ピリジンを真空中で除去し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、３Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで逐次的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そしてその粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し化合物７（１６４．３ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）d  ７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．７６（ｍ、７Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０−３．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
（実施例５）
【０１９４】
【化２４】
2007527412.tif 000042
（２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド塩酸塩  ２）
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１（９４１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、クロロアセチルクロリド（１．６９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。この酸塩化物の添加後、固体混合物が、素早く形成し、次いでその固体混合物を６０℃で３０分間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そしてその固体を濾過した。その固体を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして風乾し２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミドを固体（１．０５ｇ、６２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １７１．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の未精製の２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶液を９０℃で２時間加熱した。その混合物を室温までＭｇＳＯ４冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、で乾燥し、そして真空中で濃縮し、４−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４ｍｇ、４８％）を得、これをジオキサン（５ｍＬ）中、室温で１６時間、４Ｍ  ＨＣｌで処理した。溶媒を除去し、その残渣を減圧乾燥し、２を淡ピンク色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２１．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（２−［４−（２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド  ４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて３（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、室温で１時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４（２０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３９．２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：d  ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０１９６】
（アッセイ）
キナーゼのアッセイは、固定化されたミエリン塩基性蛋白（ＭＢＰ）へのγ−３３Ｐ  ＡＴＰの組み込みを測定することにより行われた。高い結合性の白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、トリス−緩衝生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０，１３８ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ）中で２０μｇ／ｍＬ  ＭＢＰを６０μｌ／ウェルで４℃２４時間インキュベーションすることによりＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ−１８９１）でコートした。プレートを、１００μｌ  ＴＢＳで３回洗浄した。キナーゼの反応は、総量３４μｌのキナーゼ緩衝液（５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐH７．６，１５ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０１％ウシガンマグロブリン（Ｓｉｇｍａ＃Ｉ−５５０６），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＤＴＴ，０．０２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で行われた。化合物の希釈は、ＤＭＳＯ中で行われ、最終１％のＤＭＳＯ濃度でアッセイウェルに加えられた。各データポイントは、二連で測定され、そして、少なくとも２つの二連のアッセイが、各個々の化合物の決定について行われた。例えば酵素は、１０ｎMまたは２０ｎMの最終濃度で加えられた。非標識ＡＴＰおよびγ−３３Ｐ  ＡＴＰの混合物は、反応開始に加えられ（代表的には、ウェルあたり２ｘ１０６ｃｐｍのγ−３３Ｐ  ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）および１０μMまたは３０μMの非標識ＡＴＰいずれか）。反応は、振盪して室温１時間で行われた。プレートは、ＴＢＳで７回洗浄し、その後５０μｌ／ウェルのシンチレーション溶液（Ｗａｌｌａｃ）を添加した。プレートは、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘカウンターを用いて読み取られた。これは、そのようなアッセイの単に一つのフォーマットであり、当業者に公知のように、様々の他の形式が可能である。
【０１９７】
上に述べたアッセイ手順は、阻害のＩＣ５０および／または阻害定数Ｋｉを決定するのに用いられ得る。このＩＣ５０は、アッセイ条件下５０％酵素活性を減少するのに必要とされる化合物濃度として定義される。例えば、例示的な組成物は、約１００μＭより少ない、約１０μＭより少ない、約１μＭより少ない、ＩＣ５０を有し、さらに例えば、約１００ｎＭより少ない、なおさらに例えば約１０ｎＭより少ないＩＣ５０を有する。ある化合物のＫｉは、３つの仮定に基づいて、ＩＣ５０から決定される。第１に、ただ１つの化合物分子が酵素に結合し、協同性はない。第２に、活性酵素の濃度および試験される化合物は公知である（すなわち調製物中に有意な量の不純物または不活性形態が存在しない）。第３に、酵素−インヒビター複合体の酵素としての速度は、ゼロである。速度のデータ（すなわち化合物濃度）は以下の方程式（１）にフィッティングされる；Ｖは観察される速度、Ｖｍａｘは遊離酵素の速度、Ｉ０はインヒビター濃度、Ｅ０は酵素濃度、そして、Ｋｄは酵素−インヒビター複合体の解離定数。
【０１９８】
【数１】
2007527412.tif 000043
式（１）
（キナーゼ特異的アッセイ：）
キナーゼ活性および化合物の阻害は、以下に示した１以上のアッセイ形式を用いて調査された。各アッセイのＡＴＰ濃度は、各個々のキナーゼについてのミカエリス−メンテン定数（ＫＭ）に近いものが選択された。用量−反応実験は、３８４−ウェルプレート形式において１０の異なるインヒビター濃度で行われた。データは以下の４−パラメーターの下式（２）にフィッティングされる；Ｙは観察されるシグナル、Ｘはインヒビター濃度、Ｍｉｎは酵素非存在でのバックグラウンドシグナル（０％酵素活性）、Ｍａｘはインヒビター非存在でのシグナル（１００％酵素活性）、ＩＣ５０は５０％酵素阻害でのインヒビター濃度であり、そして、Ｈは協同性を測定するための経験的なヒルスロープを表している。一般的にＨは単一に近づく。
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）^Ｈ）
式（２）
（ＫＩＡＡ１３６１アッセイ）
ＫＩＡＡ１３６１生化学活性は、ルシフェラーゼ−結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を用いて評価された。キナーゼ活性は、キナーゼ反応後に、残存しているＡＴＰのパーセントとして測定された。残存しているＡＴＰは、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−結合化学発光により検出される。具体的には、反応はテスト化合物（２０μＬアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，１００ｍＭ  ＤＴＴ，２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中の２μＭ  ＡＴＰ、１０μＭ  ＭＢＰおよび１２ｎＭ  ＫＩＡＡ１３６１（バキュロウイルスで発現したヒトＫＩＡＡ１３６１キナーゼドメイン２−３２２）の混合により開始された。混合物は、２０μＬルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物が加えられた後、周囲温度で２時間インキュベートされ、化学発光シグナルをＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２リーダーをもちいて読んだ。ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，８．５μｇ／ｍＬシュウ酸（ｐＨ７．８），５（または５０）ｍＭ  ＤＴＴ，０．４％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．２５ｍｇ／ｍＬコエンザイムＡ，６３μＭ  ＡＭＰ，２８μｇ／ｍＬルシフェリンおよび４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼからなる。
【０１９９】
（ＪＩＫアッセイ）
ＪＩＫ生化学活性はルシフェラーゼ−結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を用いて評価された。キナーゼ活性は、キナーゼ反応後に残存しているＡＴＰのパーセントとして測定される。残存しているＡＴＰはルシフェラーゼ−ルシフェリン−結合化学発光により検出された。具体的には、反応はテスト化合物（２０μＬアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，１００ｍＭ  ＤＴＴ，２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中の２μＭ  ＡＴＰ、１０μＭ  ＭＢＰおよび６ｎＭ  ＪＩＫ（バキュロウイルスで発現したヒトＫＩＡＡ１３６１キナーゼドメイン２−３１８）の混合により開始される。混合物は、２０μＬルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物が加えられた後周囲温度で２時間インキュベートされ、化学発光シグナルをＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２リーダーをもちいて読んだ。ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，８．５μｇ／ｍＬシュウ酸（ｐＨ７．８），５（または５０）ｍＭ  ＤＴＴ，０．４％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．２５ｍｇ／ｍＬコエンザイムＡ，６３μＭ  ＡＭＰ，２８μｇ／ｍＬルシフェリンおよび４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼからなる。
【０２００】
（ＴＡＯアッセイ）
ＴＡＯ生化学活性はルシフェラーゼ−結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を用いて評価された。キナーゼ活性は、キナーゼ反応の後に残存しているＡＴＰのパーセントとして測定された。残存しているＡＴＰは、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−結合化学発光により検出された。具体的には、反応はテスト化合物（２０μＬアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，１００ｍＭ  ＤＴＴ，２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中の２μＭ  ＡＴＰ、１０μＭ  ＭＢＰおよび１２ｎＭ  ＴＡＯ（バキュロウイルスで発現したヒトＫＩＡＡ１３６１キナーゼドメイン２−３２２）の混合により開始される。混合物は、２０μＬルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物が加えられた後に周囲温度で２時間インキュベートされ、そして、化学発光シグナルをＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２リーダーをもちいて読んだ。ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，８．５μｇ／ｍＬシュウ酸（ｐＨ７．８），５（または５０）ｍＭ  ＤＴＴ，０．４％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．２５ｍｇ／ｍＬコエンザイムＡ，６３μＭ  ＡＭＰ，２８μｇ／ｍＬルシフェリンおよび４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼからなる。
【０２０１】
（構造活性相関）
表２は、本発明の選択された化合物の構造活性相関のデータを示す。阻害は次の基準を用いてＩＣ５０として示される：Ａ＝５０ｎＭより小さいＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭより大きいが５００ｎＭより小さいＩＣ５０、Ｃ＝５００ｎＭより大きいが５０００ｎＭより小さいＩＣ５０、およびＤ＝５０００ｎＭに等しいまたは大きいＩＣ５０。
【０２０２】
【表３−１】
2007527412.tif 000044
【０２０３】
【表３−２】
2007527412.tif 000045
【０２０４】
【表３−３】
2007527412.tif 000046
【０２０５】
【表３−４】
2007527412.tif 000047
【０２０６】
【表３−５】
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【０２０７】
【表３−６】
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【０２０８】
【表３−７】
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【０２０９】
【表３−８】
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【国際調査報告】
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