(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2007506696.tif 000064（式中、可変の置換基は本明細書に記載されている）の化合物に関する。本化合物は、癌などの異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を特徴とする症状および疾患の処置に有用である。
2007506696.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、式中、
ｎは、０ないし２であり；
ｒは、０ないし２であり、
ｍは、０ないし４であり；
Ｊは、非置換であるか、またはＱにより１回もしくは２回置換されており、ここで、
Ｊは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり
［ここで、
アリールは、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびフェナントレニルなどの、６個ないし１４個の炭素原子を有する芳香族性の基であり；
ヘテロアリールは、フリル、ピラニル、ピリジル、１,２−、１,３−および１,４−ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、プリニル、チアントレニル、キサンテニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびフェナジニルなどの、４個ないし１４個、特に５個ないし７個の環原子を有し、その１個、２個または３個の原子が、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される、芳香族性の基であり；
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３個ないし８個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有する飽和環状基であり；
ヘテロシクロアルキルは、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニルおよびピラゾリジニルなどの、３個ないし８個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、その１個、２個または３個の原子が、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される、飽和環状基である］；
Ｑは、１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、例えば置換または非置換イミダゾリルおよび置換または非置換ピリジニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、例えば置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピペラゾリル、置換または非置換テトラヒドロピラニルおよび置換または非置換アゼチジニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノ、ヘテロアリール−アリールからなる群から選択される置換基であり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルコキシ−アルキルであり；
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、結合、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレン、好ましくは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｚは、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
の化合物、または、１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する上述の化合物のＮ−オキシド；
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化１】
2007506696.tif 000063
式中、
ｒは、０ないし２であり；
ｎは、０ないし２であり；
ｍは、０ないし４であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴはＮであるか、または、
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡはＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＴおよびＥは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＤはＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥはＮであるか、または、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴはＮであるか、または、
Ｂ、ＥおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡおよびＤは各々Ｎであるか、または、
Ａ、ＤおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＢおよびＥは、各々Ｎであるか、または、
ＡおよびＤは、各々ＣＨまたはＣＱであり、Ｂ、ＥおよびＴは、各々Ｎであり；
Ｑは、１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、例えば置換または非置換イミダゾリルおよび置換または非置換ピリジニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、例えば置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピペラゾリル、置換または非置換テトラヒドロピラニルおよび置換または非置換アゼチジニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノ、ヘテロアリール−アリールからなる群から選択される置換基であり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルコキシ−アルキルであり；
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、結合、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレン、好ましくは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｚは、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
式中、
ｒが、０ないし２であり；
ｎが、０または１であり；
ｍが、０または１であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＴおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＤがＮであるか、または、
Ａ、ＢおよびＤが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴが各々Ｎであり；
Ｑが、１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノからなる群から選択される置換基であり；
Ｒが、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２が、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘが、−ＮＲ−、オキサまたはチアであり；
Ｙが、非置換であるか、または、アミノ；低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ；低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシおよびシアノ、または、上述の置換基の群の代わりに、またはそれらに加えて、低級アルケニル、Ｃ８−１２アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、ハロ−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロ−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）および低級アルキレンジオキシからなる群から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により置換されているフェニルであるか、または、
Ｙがピリジルであり；そして、
Ｚが、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、各場合で、フェニル基は、非置換であるか、または、ニトロにより、または、アミノにより、あるいはまた、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルにより、またはカルバモイルにより、置換されている；
請求項２に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
式中、
ｒが０ないし２であり；
ｎが０または１であり；
ｍが０または１であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであるか、または、Ａ、ＢおよびＤが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴが各々Ｎであり；
Ｑが、Ａに、Ｄに、またはＡおよびＤに結合しており；フッ素、塩素または臭素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ、ヒドロキシイミノメチル、アセチル、ホルミル、メチルメルカプトまたはアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（ｎ）−プロピル−またはＮ−イソプロピルアミノ、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、スピラン類、１−アゼチジニル、３−エトキシカルボニル−１−アゼチジニル、３−カルボキシ−１−アゼチジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１,３−オキサジニル、ジヒドロ−１,２,５−オキサチアジン−５（６Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３−（アセチルテトラヒドロ）−１（２Ｈ）−ピリミジニル、ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、４−モルホリニル、３,５−ジメチルモルホリニルまたは２−フェニル−４−モルホリニルから選択され；
ＲがＨまたはメチルであり；
Ｘが、−ＮＲ−、オキサまたはチアであり；
Ｙが、非置換であるか、または、アミノ；アセチルアミノ；フッ素、塩素または臭素；ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、エチルまたはプロピル；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；メトキシ、エトキシ；ベンジルオキシ；シアノ、または（上述の置換基の群の代わりに、またはそれらに加えて）エテニル、Ｃ８−１２アルコキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチル−カルバモイルまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、アセチル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシ、エトキシカルボニル、メチルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプト、ヒドロキシメチル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、２個の隣接する炭素原子に結合しているメチレンジオキシからなる群から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により、置換されているフェニルであるか、または、
Ｙが、ピリジル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２,３−、２,４−、２,５−または３,４−ジクロロフェニル、クロロ−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−プロピルフェニル、メチル−フルオロ−フェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、メトキシ−クロロ−フェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ジメチルフェニル、４−メチル−３−ヨードフェニル、３,４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−ブロモ−４−エチル−フェニルまたは３−クロロベンジルフェニルであり；そして、
Ｚが、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノであるか、または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、ここで、各場合のフェニル基は、非置換であるか、または、ニトロにより、またはアミノにより、あるいはまたハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルにより、または、カルバモイルにより置換されている；
請求項３に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴがＣＨまたはＣＱであり、ＡがＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、そして、ＴがＮであり；
Ｑが、１個または２個の炭素原子上の、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（ｎ）−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３−（アセチルテトラヒドロ）−１（２Ｈ）−ピリミジニル、ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニル、４−モルホリニル、３,５−ジメチルモルホリニルまたは２−フェニル−４−モルホリニルから選択される置換基であり；
ＲがＨまたはメチルであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；そして、
Ｙが、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素；低級アルキル；トリフルオロメチルからなる群から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により置換されているフェニル、４−クロロフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ジメチルフェニル；４−メチル−３−ヨードフェニル、３,４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−ブロモ−４−エチル−フェニルである；
請求項２に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであり；
Ｑが、１個の炭素原子上の、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（ｎ）−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される置換基であり；
ＲがＨであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；そして、
Ｙが、非置換であるか、または、塩素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、４−トリフルオロメトキシフェニルにより置換されているフェニル；ナフチル；非置換であるか、または、低級アルキルにより置換されているシクロヘキシル、非置換であるか、またはハロゲンにより、または低級アルキルにより置換されているインドリルである；
請求項２に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが各々ＣＨであり、ＴがＮであり；
Ｑが、１個の炭素原子上の、モルホリニルから選択される置換基であり；
ＲがＨであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；そして、
Ｙが４位でｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルである；
請求項６に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ａ、ＢおよびＤが、各々ＣＨであり、ＥおよびＴが各々Ｎであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；
Ｙが、４位でｔｅｒｔ−ブチルにより置換されているフェニルであり；そして、
Ｑが、Ｄ上の２−ヒドロキシエチルアミノ置換基である；
請求項４に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
式中、
ｎが０ないし２であり；
ｒが０ないし２であり；
ｍが０ないし４であり；
Ｊが、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、ナフチリジニル、フタラジニル、クロメニルおよびプリニルから選択される二環式ヘテロ芳香環系であり；
Ｑが、二環式環系のどちらか一方の環または両方の環上の、そして二環式環系のどちらか一方の環または両方の環上の１個または２個の炭素原子上の置換基であり、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノからなる群から選択され；
Ｒが、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２が、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘが、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレンであり；
Ｙが、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｚが、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
請求項１に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊが、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、ナフチリジニル、フタラジニル、クロメニルおよびプリニルから選択される二環式ヘテロ芳香環系であり；
Ｒが、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｘが、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレンであり；そして、
Ｙが、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルである；
請求項９に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊがイソキノリルであり；
ＸがＮＨであり；そして、
Ｙが４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである；
請求項１０に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊがキナゾリルであり；
ＸがＮＨであり；そして、
Ｙが４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである；
請求項１０に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊがイソキノリルであり；
ＸがＮＨであり；そして、
Ｙが２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イルである；
請求項１０に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を介する過剰なシグナル伝達を特徴とする疾患を有する患者の処置方法であって、有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を介する過剰なシグナル伝達を特徴とする疾患が、癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該癌が、メラノーマ、直腸結腸癌、卵巣癌、グリオーマ、腺癌、肉腫、乳癌または肝臓癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該癌がメラノーマである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
患者のメラノーマを処置する方法であって、
（ａ）患者由来のメラノーマ組織を試験して、該メラノーマ組織が突然変異体ＲＡＦキナーゼを発現しているか、または、野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現しているかを判定すること；および、
（ｂ）該メラノーマ組織が、野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現しているか、または活性化（activating）突然変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現していると判明したら、有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項１に記載の化合物で患者を処置すること、
を含む方法。
【請求項２０】
該突然変異体ＲＡＦキナーゼが、Ｇ１３８８Ａ、Ｇ１３８８Ｔ、Ｇ１３９４Ｃ、Ｇ１３９４Ａ、Ｇ１３９４Ｔ、Ｇ１４０３Ｃ、Ｇ１４０３Ａ、Ｇ１７５３Ａ、Ｔ１７８２Ｇ、Ｇ１７８３Ｃ、Ｃ１７８６Ｇ、Ｔ１７８７Ｇ、Ｔ１７９６ＡおよびＴＧ１７９６９７ＡＴから選択されるＢ−ＲＡＦキナーゼ遺伝子中の突然変異に対応する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該メラノーマが突然変異体ＲＡＦキナーゼを発現している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該突然変異体ＲＡＦキナーゼがＶ５９９Ｅ突然変異である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路で機能するセリン／スレオニンキナーゼであるＢ−ＲＡＦキナーゼを阻害する新規化合物の開発、および、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を特徴とする疾患、例えば、ある種の癌のような増殖性疾患の処置のための、それらの化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の要旨
細胞は、様々なシグナル伝達経路を使用することにより、それらの細胞外環境の様々な状況を、核に伝える。これらのシグナルの多くは、リン酸基の移動を介して様々な因子を活性化するタンパク質キナーゼにより伝達される。商標 GLEEVEC（商標）（合衆国において）または GLIVEC（登録商標）でそのメシレート塩として販売されている、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼの阻害剤であるイマチニブにより立証される通り、適切なキナーゼ活性の阻害によるシグナル伝達の混乱は、臨床的利益を有し得る。
【０００３】
多くの増殖因子は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を介して、それらの増殖シグナルを細胞外環境から細胞核に送る。それらの増殖因子は、細胞表面に局在する膜貫通型受容体を活性化し、今度はそれが、ＲＡＳが活性化されてＲＡＦキナーゼをそれが活性化される場所である膜に動員するカスケードを開始させ、今度はＭＥＫキナーゼを活性化し、それが次いでＥＲＫキナーゼを活性化する。活性化されたＥＲＫキナーゼは、核に移動でき、そこでそれが様々な遺伝子転写因子を活性化する。この経路の異常は、遺伝子転写、細胞増殖の変化を導くことができ、そして、アポトーシスを負に調節し、増殖および血管新生シグナルを伝達することにより、腫瘍形成能に貢献できる。ＲＡＦキナーゼの阻害剤は、細胞培養において、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を介するシグナル伝達を遮断すると示された。
【０００４】
ＲＡＦキナーゼファミリーは、ＲＡＦ−１としても知られるＣ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦおよびＡ−ＲＡＦと称する３つのメンバーを有すると知られている。Ｂ−ＲＡＦキナーゼは、試験したメラノーマ細胞株の５９％を含むヒトの癌において、いくつかの体細胞の点突然変異の１つにより共通して活性化されていると報告された。Davies et al., Nature, Vol. 417, pp. 949-954 (2002) 参照。本明細書に記載する化合物は、ＲＡＦキナーゼ、特にＣ−ＲＡＦキナーゼ、および野生型および突然変異したＢ−ＲＡＦキナーゼ、特にＶ５９９Ｅ突然変異Ｂ−ＲＡＦキナーゼの有効な阻害剤である。
【０００５】
本発明の化合物のＲＡＦキナーゼ阻害特性は、それらを、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を特徴とする増殖性疾患、特に突然変異したＢ−ＲＡＦを有するメラノーマおよび他の癌、特に突然変異したＢ−ＲＡＦがＶ５９９Ｅ突然変異体であるもの、の処置用の治療剤として有用なものにする。本発明はまた、例えば、突然変異したＢ−ＲＡＦを有する良性の母斑やあざなどの、突然変異体Ｂ−ＲＡＦを特徴とする他の状態の、イソキノリン化合物を用いる処置方法を提供する。
【０００６】
発明の説明
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2007506696.tif 000003
式中、
ｎは、０ないし２であり；
ｒは、０ないし２であり、
ｍは、０ないし４であり；
Ｊは、非置換であるか、またはＱにより１回もしくは２回置換されており、ここで、
Ｊは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり
［ここで、
アリールは、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびフェナントレニルなどの、６個ないし１４個の炭素原子を有する芳香族性の基であり；
ヘテロアリールは、フリル、ピラニル、ピリジル、１,２−、１,３−および１,４−ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、プリニル、チアントレニル、キサンテニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびフェナジニルなどの、４個ないし１４個、特に５個ないし７個の環原子を有し、その１個、２個または３個の原子が、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される、芳香族性の基であり；
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３個ないし８個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有する飽和環状基であり；
ヘテロシクロアルキルは、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニルおよびピラゾリジニルなどの、３個ないし８個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、その１個、２個または３個の原子が、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される、飽和環状基である］；
Ｑは、１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、例えば置換または非置換イミダゾリルおよび置換または非置換ピリジニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、例えば置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピペラゾリル、置換または非置換テトラヒドロピラニルおよび置換または非置換アゼチジニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノ、ヘテロアリール−アリールからなる群から選択される置換基であり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルコキシ−アルキルであり；
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、結合、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレン、好ましくは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｚは、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
の化合物、または、１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持している上述の化合物のＮ−オキシド；
またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、ＲＡＦキナーゼを阻害し、この特性をベースとする医薬的有用性を有する。
【０００８】
本開示の文脈内では、ここまで、そしてここから使用する一般用語は、断りのない限り、好ましくは以下の意味を有する。
【０００９】
用語「低級」は、最大７個以下の、特に最大４個以下の炭素原子を有する基を示し、問題の基は、非分枝であるか、または１回もしくは数回分枝している。
【００１０】
複数形の化合物、塩などへの言及は、常に１つの化合物、１つの塩などを含むと理解されるものである。
【００１１】
例えばｎ＝１かつＲが低級アルキルである式（Ｉ）の化合物（またはそのＮ−オキシド）の中に存在し得る不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ,Ｓ）配置、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）配置をとってよい。二重結合または環での置換基は、ｃｉｓ（＝Ｚ）またはｔｒａｎｓ（＝Ｅ）形であってよい。従って、本化合物は、異性体混合物の形態または純粋な異性体の形態、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオ異性体の形態であり得る。
【００１２】
添え字ｒは、好ましくは０または１である。それはまた、２であってもよい。
添え字ｎは、好ましくは０または１、特に０である。それはまた、２であってもよい。
添え字ｍは、好ましくは０、１または２、特に０、あるいはまた１である。
【００１３】
好ましくは、Ｊは、少なくとも１個の、しかし３個を超えないＮを含有するヘテロアリールである。
【００１４】
低級アルキルは、特に、Ｃ１−４アルキル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピルであるか、または特にメチル、あるいはまたエチルであり、または、低級アルキルとしてのＹの場合、それは、特にイソペンチルであり得る。低級アルキルは、非置換であるか、または、ヒドロキシもしくはハロゲン、例えばＢｒ、ＣｌもしくはＦ、好ましくはＦにより、置換されている。
【００１５】
アリールは、好ましくは、６個ないし１４個の炭素原子を有する芳香族性の基、特に、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、上述の基は、非置換であるか、または、１個もしくはそれ以上の置換基、好ましくは３個まで、特に１個または２個の置換基により、特にアミノ；一置換または二置換アミノ；ハロゲン；アルキル；置換アルキル；ヒドロキシル；エーテル化またはエステル化ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；エステル化カルボキシ；アルカノイル；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル；アミジノ；グアニジン；メルカプト；スルホ；フェニルチオ；フェニル−低級アルキルチオ；アルキルフェニルチオ；フェニルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフィニル；アルキルフェニルスルフィニル；フェニルスルホニル；フェニル−低級アルカンスルホニル；アルキルフェニルスルホニル；低級アルケニル、例えばエテニルおよびフェニル；低級アルキルチオ、例えばメチルチオ；低級アルカノイル、例えばアセチル；低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト（−ＳＣＨ３）；ハロ−低級アルキルメルカプト、例えばトリフルオロメチルメルカプト（−Ｓ−ＣＦ３）；低級アルカンスルホニル；ハロ−低級アルカンスルホニル、例えば、特に、トリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）および複素環；およびその環の隣接する炭素原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、から選択されるものにより置換されており；アリールは、好ましくはフェニルであり、それは、非置換であるか、または、アミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチル、あるいはまたエチルまたはプロピル；ハロ−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ、あるいはまたエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノ、または（上述の置換基の群の代わりに、またはそれらに加えて）Ｃ８−１２アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチル−またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル；低級アルカノイル、例えばアセチルまたはフェニルオキシ；ハロ−低級アルキルオキシ、例えばトリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシ；低級アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル；低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト；ハロ−低級アルキルメルカプト、例えばトリフルオロメチルメルカプト；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチル；低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル；ハロ−低級アルカンスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−ピラゾール−３−イル；および２個の隣接する炭素原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ���からなる群からの１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により、よりことさらには、低級アルキル、特にメチル；ハロゲン、特に塩素または臭素；およびハロ−低級アルキル、特にトリフルオロメチルから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により置換されている。アリールは、好ましくはまた、ナフチルである。
【００１６】
ヘテロアリールは、好ましくは、結合している環において不飽和な複素環式基であり、好ましくは単環式、あるいはまた二環式または三環式である；ここで、少なくとも式（Ｉ）の分子の基に結合している環において、対応するアリール基の１個またはそれ以上、好ましくは１個ないし４個、特に１個または２個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられており、結合している環は、好ましくは４個ないし１４個、特に５個ないし７個の環原子を有する；ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または、１個またはそれ以上、特に１個ないし３個の、アリールの置換基として上述した置換基からなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により置換されている；そして、特に、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、低級アルキル置換イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニルおよびフラザニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、これらの基の各々は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する環を介して式（Ｉ）の分子の基に結合している；ピリジルが特に好ましい。特に好ましいのは、また、ハロゲンにより、特にフッ素により置換されているインドリル、特に６−フルオロインドール−３−イルである。
【００１７】
ヘテロアリールは、特に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族性複素環であり、その複素環は、非置換であっても、または特にメチルなどの低級アルキルにより置換されていてもよい；好ましいのは、加えて、２−メチル−ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび１−メチル−ピラゾール−３−イルから選択される基である。
【００１８】
ヘテロシクロアルキルは、特に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する飽和５員または６員複素環であり、その複素環は、非置換であっても、または特にメチルなどの低級アルキルにより置換されていてもよい；好ましいのは、オキサゾール−５−イルおよび２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルから選択される基である。
【００１９】
一置換または二置換アミノは、特に、低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；フェニル−低級アルキル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル（ここで、フェニル基は、非置換であるか、または、特に、１個またはそれ以上の、好ましくは１個または２個の、ニトロおよびアミノ、あるいはまたハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される置換基により置換されている）；および、フェニル−低級アルコキシカルボニル（ここで、フェニル基は、非置換であるか、または、特に、１個またはそれ以上の、好ましくは１個または２個の、ニトロおよびアミノ、あるいはまた、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される、置換基により置換されている）；からの１個または２個の同一であるかまたは異なる基により置換されているアミノであり；そして、好ましくは、Ｎ−低級アルキルアミノ、例えば、Ｎ−メチルアミノ、またはヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基である（ここで、各場合において、フェニル基は、非置換であるか、または、特に、ニトロまたはアミノにより、あるいはまた、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルにより、またはカルバモイルにより、または、上述の基の群の代わりに、またはそれらに加えて、アミノカルボニルアミノにより、置換されている）。
【００２０】
ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、よりことさらに、フッ素、塩素または臭素、特にフッ素および塩素である。
アルキルは、好ましくは最大１２個までの炭素原子を有し、特に低級アルキル、よりことさらにはメチル、あるいはまたエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２１】
置換アルキルは、特にハロゲン、特にフッ素、およびまたアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の、特に３個までの置換基を含有してもよい、直前に定義した通りのアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメチルである。トリフルオロメチルは、重要な置換アルキルである。
【００２２】
エーテル化ヒドロキシは、特にＣ８−２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ；低級アルコキシ（好ましい）、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはｎ−ペンチルオキシ；フェニル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシあるいはまたフェニルオキシ；または、上述の基の代わりに、またはそれらに加えて、Ｃ８−２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ；ハロ−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメチルオキシ、または１,１,２,２−テトラフルオロエトキシである。
【００２３】
エステル化ヒドロキシは、特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ；または、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
【００２４】
エステル化カルボキシは、特に低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。
【００２５】
アルカノイルは、特にアルキル−カルボニル、よりことさらには低級アルカノイル、例えばアセチルである。
【００２６】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイルは、特に、１個または２個の置換基、低級アルキル、フェニル−低級アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキルにより、末端の窒素で置換されている。
【００２７】
アルキルフェニルチオは、特に低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルフィニルは、特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。
アルキルフェニルスルホニルは、特に低級アルキルフェニルスルホニルである。
ピリジルＹは、好ましくは３−または４−ピリジルである。
【００２８】
非置換または置換シクロアルキルは、好ましくはＣ３−８シクロアルキルであり、これは、非置換であるか、または、アリールと同様に、特にフェニルについて定義した通りに、置換されている。好ましいのは、シクロヘキシル、あるいはまたシクロペンチルまたはシクロプロピルである。好ましいのは、また、４−低級アルキル−シクロヘキシル、例えば４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルである。
【００２９】
存在するならば、Ｚは、好ましくはアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ；低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；ニトロベンゾイルアミノ、例えば３−ニトロベンゾイルアミノ；アミノベンゾイルアミノ、例えば４−アミノベンゾイルアミノ；フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ；またはハロゲン、例えば臭素であり；好ましくは１個のみの置換基が存在し（ｍ＝１）、特に、直前で言及した置換基の１つ、特にハロゲンである。非常に特別に好ましいのは、Ｚが存在しない（ｍ＝０）式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシドである。
【００３０】
２個の隣接する炭素原子に結合した、低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシにより置換されているフェニルの形態のアリールは、好ましくは３,４−メチレンジオキシフェニルである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、好ましくは、イソキノリン環の窒素またはＪ部分中の窒素が酸素原子を担持しているか、または、上述の窒素原子の１つ以上が酸素原子を担持している、Ｎ−オキシドである。
【００３２】
塩は、特に、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩、またはそれらのＮ−オキシドである。
【００３３】
そのような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドにより、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸を用いて形成され、特に医薬的に許容し得る塩である。適する無機酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）；硫酸；またはリン酸である。適する有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば酢酸；プロピオン酸；オクタン酸；デカン酸；ドデカン酸；グリコール酸；乳酸；２−ヒドロキシ酪酸；グルコン酸；グルコースモノカルボン酸；フマル酸；コハク酸；アジピン酸；ピメリン酸；スベリン酸；アゼライン酸；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸；グルカル酸；ガラクタル酸；アミノ酸類、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギン、Ｎ−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５ナフタレンスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、または、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸；または、他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００３４】
カルボキシまたはスルホなどの負荷電の基が存在する場合、塩基との塩も形成でき、例えば、金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属；アルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；アンモニアまたは適する有機アミン類、例えば第三級モノアミン類、例えばトリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンとのアンモニウム塩；または複素環式塩基、例えば、Ｎ−エチルピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチル−ピペラジンである。
【００３５】
塩基の基と酸の基が同じ分子中に存在する場合、式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドは、分子内塩（internal salt）も形成できる。
【００３６】
単離または精製のために、医薬的に許容し得ない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。医薬的に許容し得る塩または遊離化合物だけが、場合により医薬組成物の形態で、治療的に使用され、従ってそれらが好ましい。
【００３７】
本新規化合物の遊離形とそれらの塩形態との間の緊密な関係に鑑み、例えば本新規化合物の精製またはそれらの同定において中間体として使用できる塩も含めて、ここまで、そしてここから、遊離化合物に対するいかなる言及も、対応する塩を適切かつ好適なものとして含むと理解されるものである。
【００３８】
本発明の重要な実施態様では、Ｊは、アリール、好ましくは上記定義の通りのヘテロアリールである。従って、本発明の重要な実施態様は、式（Ｉａ）
【化２】
2007506696.tif 000004
式中、変動し得る置換基および好ましいものは、式（Ｉ）の化合物について上記したものと同じである、
のイソキノリン化合物に関する。
【００３９】
好ましくは、環のメンバーＡ、Ｂ、ＤおよびＥは、各々ＣＨまたはＣＱであり、環のメンバーＴは、Ｎである。
Ｑは、炭素に結合しており、好ましくは、Ｑが結合している場合のＡおよび／またはＤがＣ（−Ｑ）であるように、ＡまたはＤ（ｒ＝１）に、または両方（ｒ＝２）に結合している。
【００４０】
本発明の興味深い実施態様は、環のメンバーＡ、Ｂ、ＥおよびＴが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＤがＮであるか、または、環のメンバーＡ、Ｂ、ＤおよびＴが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥがＮであるか、または、特に環のメンバーＢ、Ｄ、ＥおよびＴが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡがＮである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００４１】
他の特に興味深い本発明の実施態様は、環のメンバーＡ、ＢおよびＤが各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴが各々Ｎであるか、または、環のメンバーＢ、ＥおよびＴが各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡおよびＤが各々Ｎであるか、または、環のメンバーＡ、ＤおよびＴが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＢおよびＥが各々Ｎである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００４２】
そしてまた別の特に興味深い本発明の実施態様は、環のメンバーＡおよびＤが、各々ＣＨまたはＣＱであり、Ｂ、ＴおよびＥが各々Ｎである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００４３】
そして他の特に興味深い本発明の実施態様は、Ｊが二環式ヘテロ芳香環系、例えばインドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、ナフチリジニル、フタラジニル、クロメニルおよびプリニルである化合物である。二環式ヘテロ芳香環系は、Ｑを置換基として二環式環系のどちらかの環または両方の環上に、そして二環式環系のどちらかまたは両方の環上の１個または２個の炭素原子上に、含んでもよい。
【００４４】
本発明の化合物は、ＲＡＦキナーゼを阻害し、それ自体、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を特徴とする症状および疾患の処置に有用である。従って、本発明はさらに、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を特徴とする症状または疾患の処置方法に関し、それは、患者に、有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の式（Ｉ）
【化３】
2007506696.tif 000005
式中、
ｎは、０ないし２であり；
ｒは、０ないし２であり、
ｍは、０ないし４であり；
Ｊは、非置換であるか、またはＱにより１回もしくは２回置換されており、ここで、
Ｊは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり
［ここで、
アリールは、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびフェナントレニルなどの６個ないし１４個の炭素原子を有する芳香族性の基であり；
ヘテロアリールは、フリル、ピラニル、ピリジル、１,２−、１,３−および１,４−ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、プリニル、チアントレニル、キサンテニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびフェナジニルなどの、４個ないし１４個、特に５個ないし７個の環原子を有し、その１個、２個または３個の原子が、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される、芳香族性の基であり；
シクロアルキルは、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどの、３個ないし８個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有する環状基であり；
ヘテロシクロアルキルは、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニルおよびピラゾリジニルなどの、３個ないし８個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、その１個、２個または３個の原子が、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される、環状基である］；
Ｑは、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキルアミノ、一置換または二置換アミノからなる群から選択される１個または２個の炭素原子上の置換基であり；
Ｒは、Ｈまたは低級アルキル、低級アルコキシであり；
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ；スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレン、好ましくは−ＮＨ−であり；そして、
Ｙは、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、置換または非置換シクロアルキルであり；
Ｚは、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
の化合物、または、１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持している上述の化合物のＮ−オキシド；
またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することを含む。
【００４５】
患者は、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を特徴とする疾患を病んでいる哺乳動物、一般的にはヒトである。ここで、異常は、ＭＡＰキナーゼ経路を介するシグナル伝達が、正常細胞と比較して過剰であることを意味すると意図している。これは、ウエスタンブロット分析または免疫組織化学などの方法により、経路のメンバーに対する活性化状態特異的抗体により測定できる。
【００４６】
一般に、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を特徴とする疾患は、増殖性疾患、特に、突然変異体のＢ−ＲＡＦキナーゼを発現しているか、または、野生型Ｂ−またはＣ−ＲＡＦキナーゼを過剰発現している癌である。突然変異したＢ−ＲＡＦが検出された癌には、メラノーマ、直腸結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌（renal）、グリオーマ、腺癌、肉腫、乳癌および肝臓癌、好ましくはメラノーマ、直腸結腸癌、卵巣癌、グリオーマ、腺癌、肉腫、乳癌および肝臓癌が含まれる。Ｂ−ＲＡＦキナーゼの突然変異は、特にメラノーマでよく見られる。
【００４７】
本発明に従い、疾患組織のサンプルを、例えば細胞診または切除の結果として、患者から取り、試験してその組織が突然変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを産生しているか、または野生型Ｂ−またはＣ−ＲＡＦキナーゼを過剰産生しているかを決定する。試験が、疾患組織において突然変異体Ｂ−ＲＡＦが産生されているか、または野生型Ｂ−もしくはＣ−ＲＡＦキナーゼが過剰発現していることを示すならば、有効なＲＡＦ阻害量の本明細書に記載のイソキノリン化合物の投与により患者を処置する。しかしながら、カスケード中の他のキナーゼが経路の異常の原因である場合に、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路をＲＡＦキナーゼ阻害化合物で下方調節することも可能である。
【００４８】
組織サンプルは、当分野で一般的に知られている方法により試験する。例えば、Ｂ−ＲＡＦ突然変異は、対立遺伝子特異的ＰＣＲ、ＤＨＰＬＣ、質量分析により検出され、野生型Ｂ−またはＣ−ＲＡＦの過剰発現は、免疫組織化学、免疫蛍光またはウエスタンブロット分析により検出される。Ｂ−ＲＡＦ突然変異を検出する特に有用な方法は、実施例Ａに記載のポリメラーゼ連鎖反応をベースとする方法である。同様の方法は、カスケード中の他のキナーゼが、突然変異体であるか、または過剰発現しているかを決定するのに使用される。
【００４９】
本発明の特に重要な態様は、メラノーマの処置方法に関し、それは、
（ａ）患者由来のメラノーマ組織を試験して、メラノーマ組織が突然変異体Ｂ−ＲＡＦを発現しているか否かを判定すること；および、
（ｂ）メラノーマ組織が突然変異体Ｂ−ＲＡＦを発現していると判明したら、有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の本明細書に記載のイソキノリン化合物で患者を処置すること、
を含む。
【００５０】
一般的に、Ｂ−ＲＡＦ突然変異は、上記で引用した Davies et al. の論文に記載され、表１に列挙するものの１つである。
【００５１】
表１
【表１】
2007506696.tif 000006
【００５２】
従って、本発明は特に、突然変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを特徴とする疾患の処置方法に関し、それは、患者由来の組織サンプル中のＢ−ＲＡＦキナーゼ遺伝子またはタンパク質における突然変異を検出すること、および患者を有効なＢ−ＲＡＦキナーゼ阻害化合物、特に本明細書に記載のイソキノリン化合物で処置することを含む。
【００５３】
本発明の重要な態様には、突然変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼが表１に記載の突然変異、特にＶ５９９Ｅ突然変異を示す例が含まれる。
【００５４】
本発明の特に重要な態様には、疾患がメラノーマであり、突然変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼが表１に記載の突然変異、特にＶ５９９Ｅ突然変異を示す例が含まれる。
【００５５】
本発明の方法に従い利用されるＲＡＦキナーゼ阻害化合物には、上記の通り、価値ある薬理的特性を有する式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００５６】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の医薬としての使用を提供する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、増殖性疾患、特に、突然変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現しているか、または、野生型Ｂ−またはＣ−ＲＡＦキナーゼを過剰発現している癌である、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を特徴とする疾患の処置用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらのＮ−オキシドは、単独で、または、１種またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、固定された組合せを使用するか、本発明による化合物および１種またはそれ以上の他の治療剤を時間的にずらしてまたは相互に独立して投与することが可能であり、あるいは、固体された組合せの、そして１種またはそれ以上の他の治療剤の組合せ投与が可能である。特に、腫瘍の処置のための式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドの投与は、化学療法（１種またはそれ以上の他の化学療法剤、特に細胞分裂阻害剤との、または、ホルモンもしくはホルモン様活性を有する化合物との組合せ）、放射線療法、免疫療法、外科手術処置またはそれらの組合せと組み合わせて、併用的または追加的に実行できる。上述したばかりのもののような他の処置方法と一体としたアジュバント療法のように、長期治療も可能である。腫瘍緩解後の患者の状態を維持するための処置、または、例えばリスクのある患者の場合の化学予防処置でさえも可能である。
【００５８】
本発明による化合物と組み合わせられる治療剤として、特に、１種またはそれ以上の抗増殖、細胞分裂阻害または細胞毒性化合物、例えば、ポリアミン生合成阻害剤；異なるタンパク質キナーゼ、特にタンパク質キナーゼＣまたはチロシンタンパク質キナーゼ、例えば上皮増殖因子受容体タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤；増殖因子、例えば血管内皮増殖因子の阻害剤；サイトカイン；負の増殖調節因子、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤；ホルモンまたはホルモン類似体；および従来の細胞分裂阻害剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤が考慮すべきものに挙げられる。
【００５９】
本発明による化合物には、ヒトの（予防的、および、好ましくは治療的）処置のみならず、他の温血動物の、例えば商業的に有用な動物、例えば、マウス、ウサギまたはラットなどの齧歯類；またはモルモットの処置も意図されている。
【００６０】
一般的に、本発明は、ＲＡＦキナーゼ活性の阻害における、式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドの使用にも関する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドは、診断目的にも、例えば、元々の「宿主」としての温血動物、特にヒトから得られ、そしてマウスに移植された腫瘍を、かかる化合物の添加後の増殖の低減について調べられるように、かくして、問題の化合物に対するそれらの感受性を研究して、その結果元々の宿主における腫瘍疾患の可能な処置方法をより良好に確認および決定できるように、使用できる。
【００６２】
下記の好ましい式（Ｉ）の化合物の群において、例えば、より一般的な定義を、より特異的な定義により、または、特に、好ましいと示される定義により置き換えるために、上述の一般的定義からの置換基の定義を、便宜上使用し得る；各場合で好ましいのは、好ましいと上記で示されたか、または、例示的に言及した定義である。
【００６３】
好ましいのは、式（Ｉａ）
【化４】
2007506696.tif 000007
式中、
ｎは、０ないし２であり；
ｒは、０ないし２であり；
ｍは、０ないし４であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴはＮであるか、または、
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡはＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＴおよびＥは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＤはＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥはＮであるか、または、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴはＮであるか、または、
Ｂ、ＥおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡおよびＤは各々Ｎであるか、または、
Ａ、ＤおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＢおよびＥは各々Ｎであるか、または、
ＡおよびＤは、各々ＣＨまたはＣＱであり、Ｂ、ＥおよびＴは、各々Ｎであり；
Ｑは、１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノからなる群から選択される置換基であり；
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレンであり；
Ｙは、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｚは、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００６４】
また好ましいのは、式中、
ｒが、０ないし２であり；
ｎが、０または１であり；
ｍが、０または１であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＴおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＤがＮであるか、または、
Ａ、ＢおよびＤが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴが各々Ｎであり；
Ｑが、１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノからなる群から選択される置換基であり；
Ｒが、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２が、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘが、−ＮＲ−、オキサまたはチアであり；
Ｙが、非置換であるか、または、アミノ；低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ；低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシおよびシアノ、または、上述の置換基の群の代わりに、またはそれらに加えて、低級アルケニル、Ｃ８−１２アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、ハロ−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロ−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）および低級アルキレンジオキシからなる群から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により置換されているフェニルであるか、または、
Ｙがピリジルであり；そして、
Ｚが、ハロゲン；アミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、ここで、各場合のフェニル基は、非置換であるか、または、ニトロにより、または、アミノにより、あるいはまた、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルにより、またはカルバモイルにより置換されている；
式（Ｉａ）の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００６５】
特別に好ましいのは、また、式中、
ｒが０ないし２、好ましくは１であり；
ｎが０または１であり；
ｍが１または、特に、０であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、そしてＴがＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＴおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、そしてＤがＮであるか、または、
Ａ、ＢおよびＤが、各々ＣＨまたはＣＱであり、そしてＥおよびＴが各々Ｎであり；
Ｑが、好ましくはＡに、Ｄに、またはＡおよびＤに結合しており；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチル、あるいはまた、エチルまたはプロピル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ、あるいはまたエトキシ；２−ヒドロキシエトキシ；２メトキシエトキシ；（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ、あるいはまたヒドロキシイミノメチル；低級アルカノイル、例えばアセチルまたはホルミル；低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプトまたはアミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、あるいはまた、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（ｎ）−プロピル−またはＮ−イソプロピルアミノ；２−シアノエチルアミノ；３−（メトキシフェニル）アミノ；３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ；３−（ピリジニル）メチルアミノ；２−（２−ピリジニル）エチルアミノ；４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ；４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）；（メチルアミノスルホニル）アミノ；（メチルスルホニル）アミノ；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ；（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ；（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、あるいはまた、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノまたは（２−メトキシエチル）メチルアミノ；２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ；１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イルを含むスピラン類；置換または非置換複素環、例えば１−アゼチジニル、３−エトキシカルボニル−１−アゼチジニルまたは３−カルボキシ−１−アゼチジニル；あるはまた、テトラヒドロ−２Ｈ−１,３−オキサジニル；ジヒドロ−１,２,５−オキサチアジン−５（６Ｈ）−イル；テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）；３−（アセチルテトラヒドロ）−１（２Ｈ）−ピリミジニル；ピペラジニル；４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル；４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル；４−アセチル−１−ピペラジニル；または、特にピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、あるいはまた、特に、４−モルホリニル、３,５−ジメチルモルホリニルまたは２−フェニル−４−モルホリニルから選択され；
【００６６】
ＲがＨまたは低級アルキル、特にＨまたはメチルであり；
Ｘが、−ＮＲ−、オキサまたはチア、特に−ＮＨ−であり；
Ｙが、非置換であるか、または、アミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチル、あるいはまたメチル、エチルまたはプロピル；ハロ−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ、あるいはまた、エトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノ、または、（上述の置換基の群の代わりに、またはそれらに加えて）低級アルケニル、例えばエテニル、Ｃ８−１２アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ；低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチル−またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル；低級アルカノイル、例えばアセチル；フェニルオキシ；ハロ−低級アルキルオキシ、例えばトリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシ；低級アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル；低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト；ハロ−低級アルキルメルカプト、例えばトリフルオロメチルメルカプト；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチル；低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル；ハロ−低級アルカンスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル；フェニルスルホニル；ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）；２−メチル−ピリミジン−４−イル；オキサゾール−５−イル；２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−メチル−ピラゾール−３−イル；および２個の隣接する炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシからなる群から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により、特に、ハロゲン、例えば塩素または臭素；低級アルキル、例えばメチル；およびハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチルから選択される１個または２個の置換基により、置換されているフェニルであるか、または、
【００６７】
Ｙが、ピリジル、特に３−ピリジルであるか、または、
Ｙが、特にフェニル；２−、３−または４−アミノフェニル；２−、３−または４−アセチルアミノフェニル；２−、３−または４−フルオロフェニル；２−、３−または４−クロロフェニル；２−、３−または４−ブロモフェニル；２,３−、２,４−、２,５−または３,４−ジクロロフェニル；クロロ−フルオロ−フェニル、例えば３−クロロ−４−フルオロ−フェニル；あるいはまた、４−クロロ−２−フルオロアニリノ；２−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−または４−エチルフェニル；２−、３−または４−プロピルフェニル；メチル−フルオロ−フェニル、例えば３−フルオロ−４−メチルフェニル；２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル；２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；２−、３−または４−メトキシフェニル；２−、３−または４−エトキシフェニル；メトキシ−クロロ−フェニル、例えば３−クロロ−４−メトキシカルボニル；２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル；２−、３−または４−シアノフェニル；あるいはまた、２−、３−または４−ピリジルであるか、または、
Ｙが、よりことさらに、４−クロロフェニル；２−、３−または４−メチルフェニル；４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニルであるか、または、
Ｙが、非常にことさらに、３,５−ジメチルフェニルであり；あるいはまた、特に４−メチル−３−ヨードフェニル、３,４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−ブロモ−４−エチル−フェニルまたは３−クロロベンジルフェニルであり；
【００６８】
Ｚが、アミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、ここで、各場合のフェニル基は、非置換であるか、または、特に、ニトロにより、またはアミノにより、あるいはまたハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルにより、または、カルバモイルにより置換されているか、または、
Ｚが、ハロゲン、特に臭素；よりことさらに、アミノ、アセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたは臭素である；
式（Ｉａ）の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００６９】
特別に好ましいのは、式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡがＮである（３−ピリジル）か、または、特に、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、そして、ＴがＮであり（４−ピリジル）；
Ｑが、好ましくは１個、あるいはまた２個の炭素原子上の、ハロゲン、特にフッ素または塩素；低級アルキル、特にメチル；あるいはまた、エチルまたはプロピル；アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ；あるいはまた、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ（ｎ）−プロピル−またはＮ−イソプロピルアミノ；または２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノまたは３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ；あるいはまた、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、置換または非置換複素環、特にテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル；または３−（アセチルテトラヒドロ）−１（２Ｈ）−ピリミジニル；あるいはまた、ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル；または、特にピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニル；あるいはまた、特に４−モルホリニル、３,５−ジメチルモルホリニルまたは２−フェニル−４−モルホリニルから選択される置換基であり；
Ｒが、Ｈまたは低級アルキル、特にＨまたはメチルであり；
Ｘが−ＮＲ−、特に−ＮＨ−であり；
Ｙが、非置換であるか、またはハロゲン、特にフッ素、または、よりことさらに、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチル；イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；およびハロ−低級アルキル、特にトリフルオロメチルからなる群から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により置換されているフェニル、４−クロロフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、または、よりことさらに、３,５−ジメチルフェニル；あるいはまた、４−メチル−３−ヨードフェニル、３,４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−ブロモ−４−エチル−フェニルである；
式（Ｉａ）の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００７０】
特別に好ましいのは、式中、
ｒが１であり；
ｎが、０ないし２であり；
ｍが０であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであり；
Ｑが、１個の炭素原子上の、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ；あるいはまた、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（ｎ）−プロピル−またはＮ−イソプロピルアミノ；または、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ；あるいはまた、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、置換または非置換複素環、特にピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニル；あるいはまた、最も好ましくは、モルホリニルから選択される置換基であり；
ＲがＨであり；
Ｘが−ＮＲ−、特に−ＮＨ−であり；そして、
Ｙが、非置換であるか、または、ハロゲン、特に塩素により、または低級アルキル、例えばメチルまたはトリフルオロメチルまたはイソプロピル；または、特にｔｅｒｔ−ブチル；低級アルコキシ、特にメトキシにより置換されているフェニル、例えば４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニル；ナフチル；非置換であるか、または、低級アルキルにより、特にｔｅｒｔ−ブチルにより置換されているシクロヘキシル、例えば４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル；非置換であるか、またはハロゲン、特にフッ素により置換されているインドリル、特に６−フルオロインドール−３−イルであり；または、低級アルキル、特にイソペンチルである；
式（Ｉａ）の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００７１】
特に、好ましいのは、式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが各々ＣＨであり、ＴがＮであり；
ＲがＨであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；
Ｙが、ハロゲンおよび低級アルキルから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により置換されているフェニルである、式（Ｉａ）の化合物である。ことさらに好ましいのは、式中、Ｙが４位でｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルであり；そして、
Ｑが、１個の炭素原子上の、モルホリニルから選択される置換基である；
式（Ｉａ）の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００７２】
本発明の他の興味深い実施態様は、式（Ｉ）
【化５】
2007506696.tif 000008
式中、
ｎは、０ないし２であり；
ｒは、０ないし２であり；
ｍは、０ないし４であり；
Ｊは、二環式ヘテロ芳香環系、例えばインドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、ナフチリジニル、フタラジニル、クロメニルおよびプリニルであり；
Ｑは、二環式環系のどちらか一方または両方の環上、そして二環式環系のどちらか一方または両方の環上の１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノからなる群から選択される置換基であり；
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレンであり；
Ｙは、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｚは、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００７３】
そして、また他の興味深い本発明の実施態様は、式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊが、二環式ヘテロ芳香環系、例えばインドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、ナフチリジニル、フタラジニル、クロメニルおよびプリニルであり；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｘが、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレンであり；そして、
Ｙが、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルである；
式（Ｉ）の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００７４】
そして、また他の興味深い本発明の実施態様は、式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊがイソキノリルであり；
ＸがＮＨであり；そして、
Ｙが、置換または非置換アリール、特にｔｅｒｔ−ブチルフェニル、非常にことさらに、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである；
式（Ｉ）の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００７５】
本発明による化合物は、他の化合物についてそれ自体は知られている方法により製造でき、特に：
ａ）式（ＩＩ）
【化６】
2007506696.tif 000009
（式中、ｒ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、ＱおよびＺは、式（Ｉａ）の化合物について定義した通りであり；そして、Ｍは、離核性（nucleofugal）脱離基である）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化７】
2007506696.tif 000010
（式中、ｎ、Ｒ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）の化合物と反応させること、ここで、反応に関与しない式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）中の基は、必要ならば保護されており、存在するいかなる保護基をも除去すること、ここで、方法ａ）で言及した出発化合物は、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能である場合、塩の形態であってもよい；
および、所望により、得られる式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドを、異なる式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドに変換すること、式（Ｉ）の遊離化合物またはそれらのＮ−オキシドを、塩に変換すること、得られる式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドの塩を、遊離化合物または異なる塩に変換すること、および／または、異性体の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドの混合物を、個々の異性体に分離すること、
により製造できる。
【００７６】
変法の詳細な説明
以下、製造方法のより詳細な説明において、ｒ、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｑ、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは、特記しない限り、式（Ｉａ）の化合物について定義した通りである。
【００７７】
方法ａ）
式（ＩＩ）の化合物において、離核性脱離基Ｍは、特にハロゲン、よりことさらに、臭素、ヨウ素または、非常にことさらに、塩素である。
【００７８】
式ＩＩの化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、適する不活性極性溶媒、特にアルコール類、例えば、低級アルカノール類、例えばメタノール、プロパノール、または、特に、エタノールまたはｎ−ブタノール中で行う；または、特に反応物の１つが液体形である場合、溶媒を添加せずに融解状態で行う。反応は、高温、好ましくは約６０℃ないし還流温度で、例えば還流条件下、または約９０℃ないし約１１０℃の温度で行う。式（ＩＩＩ）の化合物は、塩形態で、例えば、ハロゲン化水素などの強酸との酸付加塩の形態で、例えば、塩酸塩の形態でも使用でき；または、対応する酸、例えばＨＣｌを、適する溶媒に、例えば、ジオキサンなどのエーテルに、添加できる。
【００７９】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、適する不活性極性溶媒、特にエーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行う；または、特に反応パートナーの１つが液体形である場合、溶媒を添加せずに融解状態で行う。反応は、高温、好ましくは、耐圧管中約８０℃ないし１４０℃で行う。式（ＩＩＩ）の化合物は、塩として、例えば、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウムなどの強塩基との塩基付加塩として、使用できる。
【００８０】
式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物中に１つまたはそれ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが、保護された形で存在するか、または、それらが反応に関与すべきでないので保護された形で存在しなくてはならない場合、保護基は、ペプチド化合物の合成において、しかしまたセファロスポリン類およびペニシリン類並びに核酸誘導体および糖の合成において、慣例的に使用される基である。保護基は、前駆物質中に既に存在してもよく、問題の官能基を、望まざる二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解などから保護するべきである。その反応を避けようとする出発物質中の官能基、特にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシおよびメルカプト基のための保護基には、特に、ペプチド化合物、セファロスポリン類およびペニシリン類または核酸誘導体および糖の合成において慣例的に使用される保護基（常套の保護基）が含まれる。保護基は、前駆物質中に既に存在してもよく、問題の官能基を、望まざる二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解などに対して保護するべきである。保護基が、反応を選択的に、例えば立体選択的に進めさせられる場合もある。保護基の特徴は、容易に、即ち、望まざる二次反応なしで、例えば加溶媒分解により、還元により、光分解により、または酵素的に、例えば、また生理的条件に類似の条件下で除去でき、そして、最終生成物中に存在しないことである。当業者は、ここまでに、そしてここから言及する反応において、どの保護基が適するかを知っているか、または容易に見出すことができるであろう。
【００８１】
かかる保護基を利用する官能基の保護、保護基自体、そしてそれらを除去するための反応は、例えば、標準的著作、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie, Ed., Plenum Press, London and NY (1973); Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Greene, Ed., Wiley, NY (1999); The Peptides; Volume 3, Gross and Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie, Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Ed., Stuttgart (1974); Aminosauuren, Peptide, Proteine, Jakubke and Jescheit, Eds., Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basle (1982); and Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate, Jochen Lehmann, Ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974) に記載されている。
【００８２】
実施例で言及される保護基は、好ましくは、言及された方法と同様に導入され、必要ならば除去される。
【００８３】
追加工程
所望により実行される追加工程では、反応に関与しない出発化合物中の官能基は、非保護形態または保護形態で、例えば、１つまたはそれ以上の上記方法ａ）で言及した保護基により保護されて、存在し得る。次いで、全部または一部の保護基を、方法ａ）で言及した方法の１つにより除去する。
【００８４】
塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩、またはそれらのＮ−オキシドは、それ自体既知のやり方で製造できる。例えば、酸または適する陰イオン交換剤による処理で、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドを得ることができる。２個の酸分子を有する塩を変換することも可能である。例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドの二ハロゲン化物を、１つの式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドにつき１つの酸分子を有する塩、例えば一ハロゲン化物に変換することも可能である；これは、例えば、溶融状態に加熱することにより、または、例えば、固体形で高真空下、高温、例えば、１３０ないし１７０℃で加熱することにより、達成でき、式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシド１分子につき、酸１分子が排出される。
【００８５】
塩は、常套のやり方で、例えば、適する塩基性物質での、例えば、アルカリ金属炭酸塩；炭酸水素塩または水酸化物、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理により、遊離化合物に変換できる。
【００８６】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオ異性体の混合物は、それ自体既知のやり方で、適する分離操作を利用して、対応する異性体に分離できる。例えば、ジアステレオ異性体混合物は、分別再結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配などにより、個々のジアステレオ異性体に分離できる。分離は、出発物質の１つの段階で、または、式（Ｉ）の化合物自体の場合に、実行し得る。エナンチオマーは、ジアステレオ異性体塩の形成により、例えば、エナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩形成により、または、キラルリガンドを有するクロマトグラフィーキャリア物質上でのクロマトグラフィー的方法により、例えば、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより、分離できる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、対応するＮ−オキシドに変換できる。反応は、適する酸化剤、好ましくは過酸化物、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて、適する溶媒中、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン中；または、低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸中、好ましくは、０℃ないし反応混合物の沸点の温度で、特にほぼ室温で、実行する。
【００８８】
Ｚが低級アルカノイルアミノである式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドは、例えば、無機酸、特にＨＣｌによる、水性溶液中の加水分解により、対応するアミノ化合物（Ｚ＝アミノ）に加水分解でき、さらなる溶媒を、好ましくは高温で、例えば還流下で添加することが可能である。
【００８９】
Ｚが低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルおよびフェニル−低級アルキルから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基により置換されているアミノである式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドは、例えば、低級アルキルハロゲン化物、必要ならばヒドロキシ−保護されている（方法ａ参照）ヒドロキシ−低級アルキルハロゲン化物との；または、フェニル−低級アルキルハロゲン化物との、方法ａ）で言及したものと類似の反応条件下の反応により、対応してアミノ基で置換されている化合物に変換できる。アミノ基Ｚでの２−ヒドロキシ−低級アルキル置換基の導入には、エポキシド、例えばエチレンオキシドから出発する付加も可能である。付加は、特に、水性溶液中および／または極性溶媒、例えばアルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール；エーテル類、例えばジオキサン；アミド類、例えばジメチルホルムアミド；またはフェノール類、例えばフェノールの存在下；また、無水条件下、無極性溶媒、例えばベンゼンおよびトルエン中；または、ベンゼン／水乳液中、場合により酸性または塩基性触媒、例えばアルカリ性溶液、例えば水酸化ナトリウム溶液の存在下；または、ヒドラジン添加（doped）固相触媒、例えば酸化アルミニウムの存在下；エーテル、例えばジエチルエーテル中、一般的には約０℃ないし問題の反応混合物の沸点の温度、好ましくは２０℃ないし還流温度で、適するならば昇圧下、例えば、沸点を超えてもよい封管（bomb tube）中、および／または窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下で、実行する。低級アルカンアルデヒド、フェニル−低級アルカンアルデヒドまたは必要ならばヒドロキシ保護されているヒドロキシ−低級アルカンアルデヒドによるアミノ基Ｚの還元的アルキル化も可能である。還元的アルキル化は、好ましくは、水素化により、触媒、特に、好ましくは炭素などの支持物質に結合した貴金属触媒、例えば白金、または、特に、パラジウム；または、重金属触媒、例えばレニーニッケルの存在下、常圧または０.１ないし１０メガパスカル（ＭＰａ）の圧力で；または、錯体水素化物を利用する還元により、例えば水素化ホウ素、特にシアノ水素化ホウ素アルカリ金属、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、適する酸、好ましくは比較的弱い酸、例えば低級アルカンカルボン酸、特に、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下；常套の溶媒、例えばアルコール類、例えばメタノールまたはエタノール；またはエーテル類、例えば環状エーテル類、例えばＴＨＦ中、水の存在下または非存在下で行う。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド中、アミノ基Ｚは、アシル化により、低級アルカノイル、ベンゾイル、置換ベンゾイルにより、またはフェニル−低級アルコキシカルボニル（ここで、フェニル基は、非置換であるかまたは置換されている）により置換されているアミノ基に変換できる。対応する酸は、遊離カルボキシ基を含有するか、または、それらの反応性酸誘導体の形態、例えば、誘導された活性化エステルまたは反応性無水物、または反応性環状アミドの形態である。反応性酸誘導体は、その場で（in situ）形成させることもできる。活性化エステル類は、特に、エステル化しようとする基の連結している炭素原子で不飽和であるエステル類、例えば、ビニルエステル型のもの、例えば、例えば対応するエステルの酢酸ビニルによるトランスエステル化、即ち活性化ビニルエステル法により入手できるビニルエステル類；例えば対応する酸をイソオキサゾリウム試薬、１,２−オキサゾリウムで処理することにより、即ちウッドワード（Woodward）法により入手できるカルバモイルエステル類；または、例えば対応する酸を低級アルコキシアセチレンで処理することにより、即ちエトキシアセチレン法により入手できる１−低級アルコキシビニルエステル類；または、アミジノ型のエステル類、例えば、例えば対応する酸を適するＮ,Ｎ'−二置換カルボジイミド、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、または、特に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミドで処理することにより、即ちカルボジイミド法により入手できるＮ,Ｎ'−二置換アミジノエステル類；または、例えば対応する酸をＮ,Ｎ−二置換シアナミドで処理することにより、即ちシアナミド法により入手できるＮ,Ｎ−二置換アミジノエステル類；例えば対応する酸を、適当に置換されているフェノール、例えば、４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニルフェノール、２,４,５−トリクロロフェノール、２,３,４,５,６−ペンタクロロフェノールまたは４−フェニルジアゾフェノールで、縮合剤、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に処理することにより、即ち活性化アリールエステル法により入手できる、求電子性置換基により適当に置換されている適するアリールエステル類、特に、フェニルエステル類；例えば対応する酸をクロロアセトニトリルで塩基の存在下に処理することにより、即ちシアノメチルエステル法により入手できるシアノメチルエステル類；例えば対応する酸を、非置換または置換の、例えばニトロ置換されているチオフェノール類で、なかんずく無水物またはカルボジイミド法を利用して処理することにより、即ち活性化チオールエステル法により入手できるチオエステル類、特に非置換または置換、例えばニトロ置換されている、フェニルチオエステル類；または、特に、例えば対応する酸をＮ−ヒドロキシアミノまたはＮ−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボン酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは３−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４−オンで処理することにより、例��ば、無水物またはカルボジイミド法により、即ち、活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法により入手できるアミノまたはアミドエステル類である。内部エステル、例えばγ−ラクトンも使用できる。
【００９１】
酸の無水物は、対称性であってよく、または、好ましくは、それらの酸の混合無水物、例えば、無機酸との無水物、例えば、例えば対応する酸を塩化チオニル、五塩化リン、ホスゲンまたは塩化オキサリルで処理することにより、即ち酸塩化物法により入手できる酸ハロゲン化物、特に酸塩化物；例えば対応する酸エステルから、対応するヒドラジドを介して、そして、それらの亜硝酸による処理により、即ちアジド法により入手できるアジド類；例えば対応する酸をクロロ蟻酸低級アルキルエステル類で、または、１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１,２−ジヒドロキノリンで処理することにより、即ち混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法により入手できる、炭酸セミエステル類、例えば炭酸低級アルキルセミエステル類、特にクロロ蟻酸メチルエステルを伴う無水物；または、例えば対応する酸をオキシ塩化リンで処理することにより、即ちオキシ塩化リン法により入手できる、二ハロゲン化、特に二塩化、リン酸を伴う無水物；他のリン酸誘導体を伴う無水物、例えば、フェニルＮ−フェニルホスホルアミドクロリデートを用いて、または、アルキルリン酸アミド類を、スルホン酸無水物および／またはラセミ化低減性添加物（racemization reducing additive）、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、または、シアノホスホン酸ジエチルエステルの存在下で反応させることにより、入手できるもの；または亜リン酸誘導体を伴うもの、または、有機酸を伴う無水物、例えば、例えば対応する酸を非置換または置換低級アルカン−またはフェニル−低級アルカン−カルボン酸ハロゲン化物、例えばフェニル酢酸、ピバリン酸またはトリフルオロ酢酸塩化物で処理することにより、即ち混合カルボン酸無水物法により入手できる、有機カルボン酸を伴う混合無水物；または、例えば対応する酸のアルカリ金属塩などの塩を、低級アルカン−またはアリール−、例えばメタン−またはｐ−トルエン−スルホン酸塩化物などの適する有機スルホン酸ハロゲン化物で処理することにより、即ち、混合スルホン酸無水物法により入手できる、有機スルホン酸を伴うもの；並びに、例えば対応する酸をカルボジイミドまたは１−ジエチルアミノプロピンの存在下で縮合反応させることにより、即ち対称無水物法により入手できる対称無水物である。適する環状アミド類は、特に５員の芳香族性ジアザ環を有するアミド類、例えば、例えば対応する酸をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールで処理することにより、即ち、イミダゾール法により入手できるイミダゾール類、例えばイミダゾール；または、例えば酸ヒドラジドを介して、アセチルアセトンで処理することにより、即ちピラゾリド法により、入手できるピラゾール、例えば３,５−ジメチルピラゾール、を有するアミド類である。
【００９２】
述べた通り、アシル化剤として使用するカルボン酸の誘導体は、その場で形成することもできる。例えば、Ｎ,Ｎ'−二置換アミジノエステル類は、式（Ｉ）の出発物質とアシル化剤として使用する酸との混合物を、適するＮ,Ｎ'−二置換カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、または、特にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミドの存在下で反応させることにより、その場で形成できる。さらに、アシル化剤として使用する酸のアミノまたはアミドエステルは、アシル化しようとする式（Ｉ）の出発物質の存在下で、対応する酸とアミノ出発物質の混合物を、Ｎ,Ｎ'−二置換カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、そしてＮ−ヒドロキシアミンまたはＮ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下、場合により適する塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることにより形成できる。さらに、活性化は、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラアルキルウロニウム化合物、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン−（１,５,５）の非存在下または存在下）またはＯ−（３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリアゾリジン−３−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートとの反応により、その場で達成できる。最後に、カルボン酸のリン酸無水物は、アルキルリン酸アミド、例えばヘキサメチルリン酸トリアミドを、スルホン酸無水物、例えば４−トルエンスルホン酸無水物の存在下で、塩、例えばテトラフルオロボレート、例えばナトリウムテトラフルオロボレートと、または、ヘキサメチルリン酸トリアミドの異なる誘導体、例えばベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフロリドと、好ましくはラセミ化低減性添加物、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることにより、その場で製造できる。所望により、有機塩基、好ましくは第三級アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、特にエチルジイソプロピルアミンまたは、よりことさらにはトリエチルアミン、および／または複素環式塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジン、または、好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンを添加する。
【００９３】
縮合反応は、好ましくは、不活性、非プロトン性、好ましくは無水溶媒または溶媒混合物中、例えば、カルボン酸アミド、例えばホルムアミドまたはジメチルホルムアミド；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素または塩化ベンゼン；ケトン、例えばアセトン；環状エーテル、例えばＴＨＦまたはジオキサン；エステル、例えば酢酸エチル；またはニトリル、例えばアセトニトリル中、またはそれらの混合物中、適するならば低温または高温、例えば約−４０℃ないし約＋１００℃、好ましくは約−１０℃ないし約＋７０℃の温度範囲で、アリールスルホニルエステルを使用する場合、また約＋１００ないし２００℃で、特に１０−３０℃の温度で、そして、適するならば、不活性ガス雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下で実行する。水性、例えばアルコール性；溶媒、例えばエタノール；または、芳香族性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンも可能である。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物中のニトロ基Ｚは、アミノ基に還元でき、例えば、金属または選択的水素化による還元により；例えば、マグネシウム／硫酸アンモニウムとの、メタノール／水などの水／アルコール混合物中、高温、例えば３０−６０℃での反応（Synth Commun, Vol. 25, No. 2, pp. 4025-4028 (1995)参照）により；亜鉛／水素化ホウ素との、ジメチルホルムアミドなどの酸アミド中、室温より低い温度、例えば約０℃での反応により；１,１'−ジオクチル−４,４'−ビピリジニウムジブロミド／ナトリウムテトラチオネート／炭酸カリウムとの、水／ハロゲン化炭化水素混合物、例えば水／塩化メチレン混合物中、高温、例えば２５−３５℃（Tetrahedron Lett, Vol. 34, No. 46, pp. 7445-7446 (1993)参照）との反応により；水素化ホウ素ナトリウムを用い、Amberlyte IRA-400 イオン交換剤上、塩化物形態で、メタノール／水などのアルコール中、０−４０℃の好ましい温度で（Synth Commun, Vol. 19, Nos. 5/6, pp. 805-811 (1989)参照）；水素化ホウ素カリウムを用い、ハロゲン化炭化水素／アルコール混合物中、例えば塩化メチレン／メタノール中、１０−３５℃の好ましい温度で（Synth Commun, Vol. 19, No. 17, pp. 3047-3050 (1989）参照）；水素化ホウ素ナトリウムを用い、ジオキサン中で；ボランを用い、ＴＨＦ中で；Ｐｄ／Ｃの存在下、アルコール中、０−３５℃の好ましい温度で、蟻酸アンモニウムの存在下の水素化により（Tetrahedron Lett, Vol. 25, No. 32, pp. 3415-3418 (1989)）；四塩化チタン／水素化リチウムアルミニウムまたは四塩化チタン／マグネシウムを用い、ＴＨＦなどのエーテル中（Bull Chem Soc Belg, Vol. 97, No. 1, pp. 51-53 (1988)参照）；または、塩化第二鉄アンモニウム／水を用いて、高温で、好ましくは還流下、還元できる。Synth. Commun, Vol. 22, pp. 3189-3195 (1992) 参照。
【００９５】
一般法の条件
本文書で言及する全工程は、それ自体既知であり好ましくは明確に述べるものである反応条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応物およびに対して不活性であり、そのための溶媒であるものの非存在下または慣例的には存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、陽イオン交換剤などのイオン交換剤、例えば、Ｈ＋形態のものの非存在下または存在下、反応および／または反応物の性質に応じて、低、常または高温で、例えば約−１００℃ないし約１９０℃、好ましくは約−８０℃ないし約１５０℃の温度範囲で、例えば−８０℃ないし−６０℃で、室温で、−２０℃ないし４０℃で、または使用する溶媒の沸点で、大気圧下、または、密封容器中、適するならば圧力下；および／または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下で、実行できる。
【００９６】
全ての出発物質および中間体の化合物には、塩形成基が存在する場合、塩が存在し得る。塩はまた、それにより反応が損なわれない限り、かかる化合物の反応中にも存在できる。
【００９７】
反応の全ステージで、形成する異性体混合物は、例えば、「追加工程」で記載した方法と同様に、個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーに、または、任意の所望の異性体混合物に、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体混合物に分離できる。
【００９８】
ある場合では、例えば水素化の場合では、例えば個々の異性体をより簡単に入手できるように、立体選択的反応を達成することが可能である。
【００９９】
特定の反応に適するものを選択できる溶媒群には、各方法の説明で特記しない限り、例えば、水；エステル類、例えば低級アルキル低級アルカノエート類、例えば酢酸ジエチル；エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えば、ＴＨＦ；液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン；アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール；ニトリル類、例えばアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン；酸アミド類、例えばジメチルホルムアミド；塩基類、例えば複素環式窒素塩基類、例えばピリジン；カルボン酸類、例えば低級アルカンカルボン酸類、例えば酢酸；カルボン酸無水物類、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物；環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン；または、これらの溶媒の混合物、例えば水性溶液が含まれる。かかる溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理でも使用できる。
【０１００】
本発明は、任意の段階で中間体として入手できる化合物を出発物質として使用し、残りの段階を実行するか、または、本方法を任意の段階で中断するか、または、出発物質を反応条件下で形成させるか、もしくは反応性誘導体または塩の形態で使用するか、または、本発明に従う方法により入手できる化合物を、本方法の条件下で産生し、その場でさらに加工する形態の方法にも関する。好ましい、特に、ことさらに好ましい、よりことさらに好ましい、および／または非常にことさらに好ましいと上記した化合物を導く、これらの出発物質を使用するのが好ましい。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドの製造は、好ましくは、実施例に記載の方法および工程と同様に実行する。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシドは、それらの塩を含めて、水和物形態で得ることもでき、または、それらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含むことができる（溶媒和物の形態で存在する）。
【０１０３】
医薬組成物、方法および使用
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドを有効成分として含み、特に始めに言及した疾患の処置において使用できる、医薬組成物にも関する。特別に好ましいのは、経腸、例えば鼻腔、頬側、直腸、または、特に経口、および非経腸、例えば静脈内、筋肉内または皮下の、温血動物、特にヒトに投与するための組成物である。本組成物は、有効成分を単独で、または、好ましくは、医薬的に許容し得る担体と共に含む。有効成分の用量は、処置しようとする疾患および種、その年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態学的データおよび投与様式に依存する。
【０１０４】
本発明は、予防的に、または特に治療的に、ヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための医薬組成物、それらの製造方法（特に腫瘍処置用組成物の形態で）および上述の疾患、特に腫瘍疾患、よりことさらには上記したものの処置方法にも関する。
【０１０５】
本発明はまた、活性成分（有効成分）として式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドを含む医薬組成物の製造のための方法、およびそのための式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドの使用に関する。
【０１０６】
好ましいのは、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路、特に腫瘍疾患、最も具体的にはメラノーマを特徴とする疾患を病んでいる温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与に適し、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、または塩形成基が存在する場合それらの医薬的に許容し得る塩を、ＲＡＦキナーゼ、特に突然変異体ＲＡＦキナーゼを阻害するのに有効な量で、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物である。
【０１０７】
好ましいのは、また、腫瘍疾患および他の増殖性疾患の処置を必要としている、特にかかる疾患を患っている温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物における予防的または特に治療的処置のための、新規の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、またはそれらの医薬的に許容し得る塩を、有効成分として、上述の疾患に対して予防的または特に治療的に有効な量で含む医薬組成物である。
【０１０８】
医薬組成物は、約１％ないし約９５％の有効成分を含み、単回投与形の投与形は、好ましくは約２０％ないし約９０％の有効成分を含み、単回投与形ではない投与形は、好ましくは約５％ないし約２０％の有効成分を含む。投与単位形は、例えば、糖衣錠、錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐剤またはカプセル剤である。他の投与形は、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、フォーム、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散剤などである。例は、約０.０５ｇないし約１.０ｇの有効成分を含むカプセル剤である。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、例えば、常套の混合、造粒、調合（confectioning）、溶解または凍結乾燥方法を利用して、それ自体既知のやり方で製造する。
【０１１０】
有効成分の液剤、加えて、懸濁剤または分散剤、特に等張水性液剤、分散剤または懸濁剤が好ましく使用され、それらは、例えば、活性物質を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含有する凍結乾燥組成物の場合に、使用に先立ち製造できる。医薬組成物は、滅菌してもよく、かつ／または、補助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を含んでよく、例えば、常套の溶解または凍結乾燥の方法を利用して製造される。上述の液剤または懸濁剤は、増粘性物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン、または、可溶化剤、例えば、Tween 80 [ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート; ICI Americas, Inc., USAの 商標] を含んでもよい。
【０１１１】
油中の懸濁剤は、油性成分として、注射目的に慣例的な、植物、合成または半合成油を含む。そのようなものとして言及し得るのは、特に、酸成分として８個ないし２２個の炭素原子、特に１２個ないし２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチル酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラッシジン酸またはリノレイン酸を含む液体脂肪酸エステル類であり、場合により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、一または多水酸基のものであり、例えば、一、二または三水酸基のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、しかし、特にグリコールおよびグリセロールである。言及し得る脂肪酸エステル類の例は、従って、オレイン酸エチル、ミリスチル酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、"Labrafil M 2375" (Gattefosse, Paris のポリオキシエチレングリセロールトリオレエート)、"Labrafil M 1944 CS" (アプリコットカーネル油の加アルコール分解により製造され、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルで構成される不飽和ポリグリコール化グリセリド; Gattefosse, France)、"Labrasol" （ＴＣＭの加アルコール分解により製造され、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルで構成される飽和ポリグリコール化グリセリド; Gattefosse, France) および／または "Miglyol 812" (鎖長Ｃ８−１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany より）であるが、特に植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および、よりことさらに、ピーナッツ油（groundnut oil）である。
【０１１２】
注射用組成物の製造は、滅菌条件下、慣習的なやり方で実行し、それらのアンプルまたはバイアルへの導入、および容器の密封も同様である。
【０１１３】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、有効成分を、１種またはそれ以上の固体担体と合わせ、適するならば得られる混合物を造粒し、必要ならば混合物または顆粒を、適するならばさらなる賦形剤の添加によって錠剤または糖衣錠のコアに加工することにより、得ることができる。
【０１１４】
適する担体は、特に、増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース調製物および／またはカルシウムホスフェート類、例えばトリカルシウムホスフェートまたはカルシウム水素ホスフェート；また、結合剤、例えばスターチ、例えば、トウモロコシ、コムギ、コメまたはジャガイモのスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；および／または、所望により、崩壊剤、例えば上述のスターチ類、またカルボキシメチルスターチ；架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。さらなる賦形剤は、特に、流動調整剤（flow conditioner）および潤滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；またはそれらの誘導体である。
【０１１５】
糖衣錠剤のコアは、適する、場合により腸溶性の、被覆を施され得る。そこで使用されるのは、なかんずく、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液、または、適する有機溶媒または溶媒混合物中の被覆溶液、または、腸溶性被覆の製造用に、適するセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液である。例えば同定目的または異なる用量の有効成分を示すために、着色剤または色素を錠剤または糖衣錠剤被覆に添加し得る。
【０１１６】
経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなるハードゼラチンカプセル剤およびソフト密封カプセル剤でもある。ハードゼラチンカプセル剤は、有効成分を顆粒の形態で、例えば、増量剤、例えばトウモロコシスターチ；結合剤および／または滑沢剤（glidant）、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および場合により安定化剤との混合物中に、含有し得る。ソフトカプセル剤中、有効成分は、好ましくは、適する液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール類またはエチレングリコールもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステル類に溶解または懸濁されており、安定化剤および界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型のものを添加することが、同様に可能である。
【０１１７】
適する直腸投与可能な医薬組成物は、例えば、有効成分と坐剤基材の組合せからなる坐剤である。適する坐剤基材は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素類、ポリエチレングリコール類または高級アルカノール類である。
【０１１８】
非経腸投与には、特に水溶性形態、例えば、水溶性塩形態の有効成分の水性液剤；または、増粘性物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン；および、所望により、安定化剤を含む水性注射懸濁剤が適する。有効成分は、場合により賦形剤と共に、凍結乾燥剤の形態であることもでき、適する溶媒の添加により非経腸投与に先立ち液剤にできる。
例えば非経腸投与に使用する液剤は、点滴液剤として使用することもできる。
【０１１９】
好ましい保存剤は、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸；または殺微生物剤、例えばソルビン酸または安息香酸である。
【０１２０】
本発明は、特に、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路、特にＲＡＦキナーゼの阻害に応答性である疾患、特に対応する腫瘍疾患を特徴とする病状の一つを処置するための過程または方法に関する。式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドは、そのままで、または医薬組成物の形態で、好ましくは上述の疾患に対して有効な量で、かかる処置を必要としている温血動物、例えばヒトに、予防的または治療的に投与でき、該化合物は、特に医薬組成物の形態で使用される。体重約７０ｋｇの場合、約０.１ｇないし約５ｇ、好ましくは約０.５ｇないし約２ｇの日用量の本発明の化合物を投与する。
【０１２１】
各具体的ケースで使用すべき医薬製剤（薬剤）の好ましい投与量、組成物および製剤は、先に記載されている。
【０１２２】
出発物質
使用する出発物質および選択される反応条件は、好ましくは、好ましいと言及される化合物が得られるようなものである。
【０１２３】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発物質は、既知であり、それ自体既知の方法で製造できるか、または、購入できる；特に、それらは、実施例で言及するものと同様の方法で製造できる。
【０１２４】
出発物質の製造では、反応に関与しない存在する任意の官能基は、必要ならば保護形態であり得る。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は、方法ａ）または実施例に記載されている。問題の出発物質および中間体の代わりに、塩形成基が存在し問題の反応が塩を使用しても可能である場合、それらの塩を反応させることも可能である。従って、ここまで、そしてここから、出発物質に対するいかなる言及も、好都合かつ可能な場合、それらの塩も含むと意図している。
【０１２５】
根岸（Negishi）反応スキーム
【化８】
2007506696.tif 000011
Negishi, King and Okukado, J Org Chem, Vol. 42, pp. 1821-1823 (1977); および Stanforth, Tetrahedron Lett, Vol. 54, Nos. 3/4, pp. 263-303 (1998)。
【０１２６】
上記スキームの個々の工程に関し、工程１は、式（ＩＶ）の化合物を、２つの適するカップリングパートナーと、好ましくは根岸条件下、パラジウム媒介架橋反応で反応させることを含む。式（ＩＶ）の化合物のパラジウム媒介カップリングは：
１）有機金属試薬、好ましくは有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウム；
２）ハロゲン化亜鉛、例えば臭化亜鉛；
３）パラジウム試薬、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）；
４）適するカップリングパートナー、例えば表２で定義するのＪ−Ｑの臭化物、塩化物、ヨウ化物またはトリフラート；および
５）有機溶媒、好ましくはエーテル、より好ましくは環状エーテル、例えばＴＨＦ、
の存在下、−７８℃ないし２５℃、好ましくは−７８℃の温度で、１０分間ないし４８時間、実行する。
【０１２７】
工程２は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）
【化９】
2007506696.tif 000012
（式中、ｎ、Ｒ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）の化合物で定義の通りである）
の化合物の反応を含み、反応に関与しない式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物中の官能基は、必要ならば保護形態であり、存在するいかなる保護基も除去し、ここで、方法ａ）で言及される出発化合物は、塩形成基が存在し塩形態での反応が可能な場合、塩形態であってもよい；
そして、所望により、得られる式（Ｉａ）の化合物またはそのＮ−オキシドを、異なる式（Ｉａ）の化合物またはそのＮ−オキシドに変換し、式（Ｉａ）またはそのＮ−オキシドの遊離化合物を塩に変換し、得られる式（Ｉａ）の化合物またはそのＮ−オキシドの塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、かつ／または、式（Ｉａ）またはそのＮ−オキシドの異性体化合物の混合物を、個々の異性体に分離する。
【０１２８】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、適する不活性極性溶媒中、特にアルコール類、例えば低級アルカノール類、例えばメタノール、プロパノール、または、特にエタノールまたはｎ−ブタノール中で行うか、または、特に反応物の１つが液体形であるとき、溶媒を添加せずに融解状態で行う。反応は、高温、好ましくは約６０℃ないし還流温度、例えば還流条件下で、または、約６０−１１０℃の温度で行う。式（ＩＩＩ）の化合物は、塩形態、例えば強酸、例えばハロゲン化水素との酸付加塩形態、例えば塩酸塩形態でも使用できるか；または、対応する酸、例えばＨＣｌを、適する溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサンに添加できる。
【０１２９】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、適する不活性極性溶媒、特にエーテル類、例えばＴＨＦ中で行うか、または、特に反応物の１つが液体形で存在するならば、溶媒を添加せずに融解状態で行う。反応は、高温で、好ましくは約８０℃ないし１４０℃で、圧力管中で行う。式（ＩＩＩ）の化合物は、塩として、例えば、強塩基、例えば水酸化カリウムまたは水素化ナトリウムとの塩基付加塩として、使用できる。
【０１３０】
鈴木反応スキーム
【化１０】
2007506696.tif 000013
【０１３１】
工程１は、式（Ｖ）化合物と式（ＩＩＩ）
【化１１】
2007506696.tif 000014
（式中、ｎ、Ｒ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）の化合物で定義の通りである）
の化合物の反応を含み、反応に関与しない式（Ｖ）および（ＩＩＩ）の化合物中の官能基は、必要ならば保護形態であり、存在するいかなる保護基も除去し、ここで、方法ａ）で言及される出発化合物は、塩形成基が存在し塩形態での反応が可能な場合、塩形態であってもよい。
【０１３２】
式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、適する不活性極性溶媒中、特にアルコール類、例えば低級アルカノール類、例えばメタノール、プロパノール、または、特にエタノールまたはｎ−ブタノール中で行うか、または、特に反応物の１つが液体形であるとき、溶媒を添加せずに融解状態で行う。反応は、高温、好ましくは約６０℃ないし還流温度、例えば還流条件下で、または、約６０−１１０℃の温度で行う。式（ＩＩＩ）の化合物は、塩形態、例えば強酸、例えばハロゲン化水素との酸付加塩形態、例えば塩酸塩形態でも使用できるか；または、対応する酸、例えばＨＣｌを、適する溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサンに添加できる。
【０１３３】
あるいは、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、適する不活性極性溶媒、特にエーテル類、例えばＴＨＦ中で行うか、または、特に反応パートナーの１つが液体形で存在するならば、溶媒を添加せずに融解状態で行う。反応は、高温で、好ましくは約８０℃ないし１４０℃で、圧力管中で行う。式（ＩＩＩ）の化合物は、塩として、例えば、強塩基、例えば水酸化カリウムまたは水素化ナトリウムとの塩基付加塩として、使用できる。
【０１３４】
工程２は、ハロゲン化、特に、親電子性ハロゲン化試薬、好ましくはフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドの存在下、不活性極性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、０℃ないし溶媒の還流温度の温度、好ましくは室温で、１時間ないし２４時間の時間、好ましくは１２時間の、式（ＶＩ）の化合物のイソキノリル核の臭素化を含み、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１３５】
工程３は、ボロン酸中間体の製造を含む。反応は、
１）有機金属試薬、好ましくは有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウム；
２）親電子性ホウ素供給源、例えばビス（ピノコラト（pinocolato））ジボランまたは例えばトリアルキルボレート、例えばトリイソプロピルボレート；および、
３）極性有機溶媒、好ましくはエーテル、より好ましくは環状エーテル、例えばＴＨＦ
の存在下、−７８℃ないし２５℃、好ましくは−７８℃の温度で、１０分間ないし４８時間の時間、好ましくは４.５時間、実行し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１３６】
工程４は、２つの適するカップリングパーナーの、好ましくは鈴木条件下でのパラジウム媒介クロスカップリング反応を含む。パラジウム媒介カップリングは、
１）適する鈴木クロスカップリングパートナー、例えば表２で定義するＪ−Ｑの臭化物、塩化物、ヨウ化物またはトリフラート；
２）パラジウム試薬、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）；
３）塩基、例えば炭酸カリウム；および
４）極性有機溶媒、例えばエーテルまたはジメチルホルムアミド、
の存在下、好ましくは６０℃で、１０分間ないし４８時間の時間実行し、式（Ｉａ）の化合物を得る。これは、最終生成物または中間体化合物であり得る。
【０１３７】
式（Ｉａ）の化合物は、Ａ、Ｂ、Ｅ、ＤまたはＴが脱離基を有するならば、中間体化合物として作用できる。その場合、アミン、酸素または硫黄求核分子が作用して脱離基を置き換え、別の式（Ｉａ）の最終化合物をもたらす。この合成は、式（Ｉａ）の化合物（ここで、Ｑは、反応性の基を含む）；と式（Ｑ−Ｈ）の化合物（ここで、Ｑは、ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒから選択される）との間の反応を含み、適する不活性極性溶媒中、特にアルコール類、例えば低級アルカノール類、例えばメタノール、プロパノール、または、特にエタノールまたはｎ−ブタノール中で行うか、または、特に反応パートナーの１つが液体形で存在するならば、溶媒を添加せずに融解状態で行う。反応は、高温、好ましくは約６０℃ないし還流温度、例えば還流条件下で、または、約９０℃ないし約１１０℃の温度で行う。式（Ｑ）の化合物は、塩として、例えば強酸、例えばハロゲン化水素との酸付加塩として、例えば塩酸塩として使用できる。
【０１３８】
あるいは、上記定義の通り、式（Ｉａ）の化合物と式（Ｑ−Ｈ）の化合物との間の反応は、適する不活性極性溶媒、特にエーテル類、例えばＴＨＦ中で、または、特に反応パートナーの１つが液体形で存在するならば、溶媒を添加せずに融解状態で行う。反応は、高温、好ましくは約８０℃ないし１４０℃で、圧力管中で行う。式（ＩＩＩ）の化合物は、塩として、例えば水酸化カリウムまたは水素化ナトリウムなどの強塩基との塩基付加塩として、使用できる。
【０１３９】
他の出発物質が知られており、それ自体既知の方法により製造できるか、または、購入できるか、または、特に、実施例で言及するものと同様の方法により製造できる。
以下の実施例は、本発明を例示説明するのに役立ち、その範囲を限定しない。
【０１４０】
実施例１
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミンをジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、２,４−ジクロロピリミジン（１１７ｍｇ、０.７８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、２.１４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間脱気する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４約１０ｍｇを添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌しながら加熱する。混合物に水を添加し、続いてジエチルエーテルで抽出する。溶液をシリカゲルパッドに通し、蒸発により濃縮する。濃縮物にモルホリン１ｍＬを添加し、続いて８０℃で終夜加熱する。混合物を回転蒸発させ、分取的ＴＬＣにより、次いで分取的ＨＰＬＣ（３５−６５％ＣＨ３ＣＮ／水、０.１％ＴＦＡ中）により精製する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶質を取り出し、茶色固体（６ｍｇ）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝４５８.２５。
1H NMR (300 MHz) (DMSO);δ 1.31 (s, 9H), 3.70 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 7.02 (d, 1H, J=5.14 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.44 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.72 (d, 2H, J=8.80 Hz), 8.30 (m, 2H), 8.47 (d, 1H, J=5.14 Hz), 8.72 (dd, 1H, J=5.87, 9.17 Hz), 9.51 (s, 1H).
【０１４１】
出発物質を以下の通りに製造する：
１ａ）１−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン
６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１.３ｇ、７.９７ｍｍｏｌ）（製造には、ＰＣＴ／ＧＢ０２／００５１４およびＷＯ０２／０６２８１６参照）を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に懸濁し、次いでＰＯＣｌ３（３.７ｇ、２３.９ｍｍｏｌ）を懸濁する。ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下して添加する。得られる混合物を５０℃で終夜撹拌しながら加熱する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮し、橙色固体（１.１ｇ、７８％）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝１８１.８。
1H NMR (300 MHz) (CDCl3); δ 7.42 (m, 2H), 8.26 (m, 3H).
【０１４２】
１ｂ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−アミン
１−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）および４−ｔ−ブチル−アニリン（１.１ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）に溶解する。ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下して添加する。得られる混合物を８０℃で終夜加熱する。混合物をロータリーで蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶質を取り、真空で濃縮後、有機層をさらにシリカゲルカラム（ヘキサン９０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、黄色固体（９００ｍｇ、５６％）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝２９５.３。
1H NMR (300 MHz) (DMSO); δ 1.29 (s, 9H), 7.13 (d, 1H, J=6 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.67 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=2.64, 9.8 Hz), 7.72 (d, 2H, 8.67 Hz), 7.96 (d, 1H, 5.65 Hz), 8.61 (dd, 1H, J=5.46, 9.23 Hz), 9.16 (s, 1H).
【０１４３】
１ｃ）（４−ブロモ−６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−アミン（２.１７ｇ、７.３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解する。ＰｈＭｅ３ＮＢｒ３（２.９３ｇ、７.８１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加する。ＴＨＦを蒸発させ、得られる固体を塩化メチレンおよび水（各２００ｍＬ）に溶解する。有機層を水（５０ｍＬ、２回）および塩水（５０ｍＬ、１回）で洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、明茶色の固体（２.７５ｇ、９９％）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝３７５.２。
1H NMR (300 MHz) (DMSO); δ 1.29 (s, 9H), 7.36 (d, 2H, J=8.67 Hz), 7.65 (dd, 4H, J=7.35, 8.85 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H, J=5.27, 9.42 Hz), 9.38 (s,1H).
【０１４４】
１ｄ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
（４−ブロモ−６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（５００ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。ビス（ピノコラト）ジボロン（７４８ｍｇ、２.９３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３９１ｍｇ、４.０１９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をＮ２で１０分間脱気する。［（ＣＨ５Ｈ４Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２）２Ｆｅ］ＰｄＣｌ２を添加し、８０℃で終夜撹拌しながら加熱する。水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、続いてエーテルで抽出する。エーテル層をシリカゲルパッドに通し、続いてロータリーで蒸発させ、茶色固体にする。Ｍ＋Ｈ＋＝４２１.３。その固体を、これ以上精製せずに実施例１の製造に使用する。
【０１４５】
実施例２
［４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−（３−トリフルオロメチルオキシ−フェニル）−アミン
ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中の１−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン（０.０６ｇ、１.８４ｘ１０−４ｍ）の溶液に、ｍ−トリフルオロメトキシアニリン（０.１０ｇ、５.６５ｘ１０−４ｍ）および濃ＨＣｌ１滴を添加する。混合物を１００℃に７時間加熱し、次いで室温に放冷する。混合物を真空で濃縮し、次いで塩化メチレン（７５ｍＬ）に溶解する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して明橙色の油状物にする。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／酢酸エチル）により精製する。明黄色の油状物を収集し、ヘキサンから結晶化する。ｍ.ｐ.１０５−１０６℃。ＣＨＮ分析計算値％Ｃ：６１.６７；％Ｈ：４.３１；％Ｎ：１４.９８。実測値％Ｃ：６１.７０；％Ｈ：４.０４；％Ｎ：１４.９３。
【０１４６】
出発物質を以下の通りに製造する：
２ａ）２−チオメチル−ウラシル
０−５℃に冷却した水（１６０ｍＬ）およびイソプロパノール（８０ｍＬ）中の２−チオウラシル（７８.００ｇ、０.６０９ｍｏｌ）の懸濁液に、３０％水酸化ナトリウム溶液（４８.７ｇ、１.２２ｍｏｌ：水１６０ｍＬ中）を滴下して添加する。イソプロパノール（１５０ｍＬ）中のヨウ化メチル（４１.７ｍＬ、０.６６９ｍｏｌ）の溶液を２時間にわたり滴下して添加する。混合物を室温に温まらせ、１時間撹拌する。混合物を真空で半分の体積に濃縮し、５℃に冷却し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ６.５に酸性化する。固体の沈殿を、濾過により収集し、冷水で洗浄し、真空で乾燥させ、白色固体（８１％）７０ｇを得る。Ｍ＋Ｈ１＝１４２。
1H NMR (DMSO); δ 12.8 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 2.37 (s, 3H).
【０１４７】
２ｂ）２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−オール
２−チオメチルウラシル（４.０ｇ、０.０２８１ｍｏｌ）に、モルホリン（３.０５ｇ、０.０３５ｍｏｌ）を添加する。混合物を１４５℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却する。固体をエタノールから結晶化する。白色針状物を収集する（２.０ｇ）。結晶の第二回収物は、約０.５０ｇ（４９％）を成す。Ｍ＋Ｈ１＝１８１。
1H NMR (CDCl3); δ 12.1 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 3.75 (m, 8H).
【０１４８】
２ｃ）４−（４−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン
ＭｅＣＮ３３０ｍＬ中の２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−オール（６.０８ｇ、３３.６ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン（１２.５ｇ、４３.７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流に加熱する。反応を室温に冷却し、半分の体積に濃縮し、氷に注ぐ。得られる混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させ、オフホワイト色固体（７.１１ｇ、８７％）にする。Ｍ＋Ｈ１＝２４５.９７。
1H NMR (CDCl3); δ 8.05 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.75 (m, 8H).
【０１４９】
２ｄ）４−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン
塩化メチレン（６００ｍＬ）中の４−ブロモイソキノリン（５２.０８ｇ、０.２５０ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６４.４７ｇ、０.２５０ｍｏｌ）を添加する。混合物を２.５時間撹拌する。混合物にｍ−クロロ過安息香酸１.５ｇを添加し、混合物を３０分間撹拌する。溶液を１Ｎ ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去し、白色固体を得る。固体を熱いアセトンから結晶化し、白色固体３２.２２ｇ（５７.６％）を得る。１Ｈ、１３Ｃ ＮＭＲは、構造と矛盾しない。Ｎ−オキシド（１５.７５ｇ、０.０７０３ｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却する。オキシ塩化リン（２０ｍＬ）を滴下して添加し、次いで混合物を室温に温め、次いで還流に１.５時間加熱する。混合物を室温に放冷し、次いで氷に注ぐ。水性混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ７−８に中和し、次いでクロロホルムで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製する。１２.２２ｇ（７２％）を収集する。Ｍ＋Ｈ１＝３８９。
1H NMR; δ 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.79 (t, 1H).
【０１５０】
２ｅ）４−ボロン酸−１−クロロ−イソキノリン
−７４℃の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（１.２５ｇ、５.２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、ヘキサン中、２.３ｍＬ、５.７ｍｍｏｌ）を４５分間かけて滴下して添加する。トリイソプロピルボレート（１.４ｍＬ、６.１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を−７４℃で２時間撹拌する。室温に温める際に、シリンジを介して水３ｍＬで反応をクエンチする。水性混合物に濃縮した後、反応を１Ｎ ＨＣｌ（水性）でｐＨ約１に酸性化し、それにより白色固体を得る。固体生成物を濾過により収集し、乾燥させる（７６０ｍｇ、７１％）。Ｍ＋Ｈ１＝２０７.９。
1H NMR (DMSO-d6); δ 8.72 (bs, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.80 (t, 1H).
【０１５１】
２ｆ）１−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン
４−（４−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン（３.７ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）（実施例２ｃ参照）および４−ボロン酸−１−クロロ−イソキノリン（６.２ｇ、２９.９ｍｍｏｌ）を、大型密封管中でＥｔＯＨ３ｍＬを含むエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）６０ｍＬに溶解する。水２０ｍＬ中のＮａ２ＣＯ３（６.１ｇ、５７.８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、Ｎ２を赤色溶液に５分間通気する。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２触媒（２.１ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃に４.５時間加熱する。冷却の際に、水を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。Biotage フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルを使用し、ヘキサン中の１０−２０％酢酸エチルで抽出し、白色固体生成物（１.８ｇ、３７％）を得る。ｍ.ｐ.１８０.５−１８０.６℃。Ｍ＋Ｈ１＝３２７.１。
1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (t, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 3.89 (t, 4H), 3.80 (t, 4H).  CHN 分析計算値: %C:  62.48, %H:  4.63, %N:  17.15, %Cl: 10.85. 実測値: %C: 62.32, %H:  4.58, %N:  16.99, %Cl: 10.81.  この固体を実施例２の製造に使用する。
【０１５２】
実施例３
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル｝−アミン
ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］アミン（０.０７ｇ、１.８０ｘ１０−４ｍ）の溶液に、４−トリフルオロメチルピペリジン（０.０７ｇ、４.５７ｘ１０−４ｍ）およびトリエチルアミン（０.５０ｍＬ）を添加する。混合物を１００℃に１６時間加熱し、次いで室温に放冷する。混合物を真空で濃縮し、次いで塩化メチレン（７５ｍＬ）に溶解する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して油状物にする。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：７５％ヘキサン／２５％酢酸エチル）により精製する。明黄色油状物を収集し、エーテルから結晶化する。ｍ.ｐ.１７９−１８０℃。ＣＨＮ分析計算値％Ｃ：６８.８９；％Ｈ：５.９８；％Ｎ：１３.８５。実測値％Ｃ：６８.９１；％Ｈ：５.７３；％Ｎ：１３.７３。
【０１５３】
３ａ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソキノリン−１−イル−アミン
磁気スターラーを備えた１Ｌの丸底フラスコに、ｎ−ブタノール１００ｍＬおよび濃ＨＣｌ９.５ｍＬ（１１０.２ｍｍｏｌ）を入れる。これに２−クロロイソキノリン（１５.０１ｇ；９１.７４ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１４.９４ｇ、１００.１ｍｍｏｌ）１６.６ｍＬを添加する。混合物を７０℃に３時間加熱する。ｎ−ブタノールを真空で蒸発させ、得られるシロップ状混合物をペンタンと混合する。得られる白色固体を濾過し、乾燥させる。固体を酢酸エチルおよびジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウムでわずかに塩基性にする。有機層を乾燥させ、濃縮し、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソキノリン−１−イル−アミンを重さ２０ｇ（７８.９％）の白色がかった固体として得る。ＭＳ２７７.２ｍ＋１（１００％）。
1H NMR (DMSO); δ 8.08 (d, 1H), 7.90 (d, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 1.32 (s, 9H).
【０１５４】
３ｂ）（４−ブロモ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
１Ｌの丸底フラスコ中、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソキノリン−１−イル−アミン（１８.７ｇ、６７.７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬと混合し、氷浴中で冷却する。これに２時間かけて滴下して、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（２５.１２ｇ、６６.４７ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦ２００ｍＬに溶解する。反応を終夜室温に上昇させる。反応混合物をヘキサン２Ｌに撹拌しながら注ぐ。固体を濾過し、乾燥させ、ジクロロメタンに溶解する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液２ｘ２５０ｍＬで、続いて水１ｘ２５０ｍＬで洗浄する。有機溶液を乾燥させ、濃縮する。固体をヘキサンと混合し、濾過し、乾燥させ、（４−ブロモ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン１９.８ｇ（８２.３％）を灰黄色（off yellow）固体として得る。ＭＳ３５５Ｍ＋（１００％）。
1H NMR (DMSO); δ 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.07 (bs, 1H), 1.33 (s, 9H).
【０１５５】
３ｃ）（４−ボロノイック酸（boronoic acid）−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミン
−７４℃の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の（４−ブロモ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（１０.３ｇ、２９.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、ヘキサン中、３０.０ｍＬ、７５.０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して添加する。トリイソプロピルボレート（８.０ｍＬ、３４.７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を−７４℃で４.５時間撹拌する。室温に温める際に、反応を水２０ｍＬでシリンジを介してクエンチする。水性混合物に濃縮した後、反応を１Ｎ ＨＣｌ（水性）でｐＨ約１に酸性化し、白色固体を産生する。固体生成物を濾過により収集し、乾燥させる（６.７４ｇ、７３％）。
1H NMR (DMSO-d6); δ 11.59 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (broad s), 8.01 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 1.36 (s, 9H); MS 321.3 m/z (M+H).
【０１５６】
３ｄ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
２,４−ジクロロピリミジン（１.５４ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）および（４−ボロン酸−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（３.００ｇ、９.３７ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールＤＭＥ４５ｍＬ中、大型密封管中で合わせる。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２触媒（０.６６ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）および３.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水性溶液（１２.５ｍＬ、３７.５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２を溶液に５分間通気する。次いで、反応混合物を８５−９０℃に２.５時間加熱する。冷却の際、溶媒を除去し、水（１５ｍＬ）を混合物に添加する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（水性）（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−２０％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、純粋な緑色の生成物（１.８１ｇ、４.６６ｍｍｏｌ）を収率５０％で得る：ｍ.ｐ.２５７.３−２５８.４℃。ＣＨＮ分析計算値％Ｃ：７１.０４、％Ｈ：５.４４、％Ｎ：１４.４１、％Ｃｌ：９.１２。実測値％Ｃ：７０.８０、％Ｈ：５.６０、％Ｎ：１４.３５、％Ｃｌ：８.９９。
1H NMR (DMSO-d6); δ 9.58 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 1.31 (s, 9H); MS 389.2, 387.3m/z (M+H, M-H).
【０１５７】
実施例４
［４,７'］ビイソキノリニル−１−イル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−［４,７'］ビイソキノリニル（５.０ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４.０ｍＬ、１.５当量）および４.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６.４５ｍＬ／１.５当量）の懸濁液を、２０時間、密封管中、８０℃で撹拌する。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮して黄色油状物を得る。油状物をＥｔＯＡｃに取り、３Ｎ ＮａＯＨで中和する。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗製の物質を得る。粗生成物をシリカゲルにより精製する。９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで抽出する。純粋な生成物を黄色固体４.５ｇ（６５％）として単離する；ｍ.ｐ.２１７−２１９℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 1.31 (s, 9H); MS 404.21m/z (M+H).
【０１５８】
４ａ）１−クロロ−［４,７'］ビイソキノリニル
ＴＨＦ１５０ｍＬ中の４−ブロモ−１−クロロイソキノリン（実施例２ｄ参照）（５.０ｇ、２０.７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ、ヘキサン中）（１５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応温度を−７８℃ないし−６８℃に維持する。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌したままにする。ＺｎＢｒ２（真空下、８０℃で乾燥させたもの）（６.５ｇ、２４.９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、ゆっくりと−７８℃で上記の混合物に移す。溶液を４０分間−７８℃で撹拌し、次いで冷浴を取り除くことにより室温に温める。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４２.４ｇ、２.１ｍｍｏｌ、続いてＴＨＦ５０ｍＬ中のトリフルオロメタンスルホン酸イソキノリン−７−イルエステル（５.７ｇ、２０.７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃に３０分間加熱し、次いで濃縮する。得られる油状物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体を得る。固体を濾過により収集し、エーテルで、次いでヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させる。黄色固体５.６８ｇ（９４％）を得る。ｍ.ｐ.１６９.０−１６９.６℃。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.44 (s, 1H); 8.61 (d, 1H, J=5.6 Hz); 8.45-8.43 (m, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.18 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.97-7.90 (m, 5H) ppm. API-MS, m/z 291.14 ([M+H]+, 計算値 291.06).
【０１５９】
実施例５
２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−イソキノリン−４−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エタノール
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン９（化合物３ｄ参照）（２０ｍｇ、０.０５１５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシルエチルアミン（５０ｍｇ）をｎ−ブタノールに溶解し、密封管中、１６時間、８０℃に加熱する。１０ｍＬＤＣＭを添加し、溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、水および塩水で洗浄する。有機クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配抽出）により、生成物（２１ｍｇ、９９％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 8.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.47 (t, J=6.0 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H).  ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４１４.２２７７（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２５Ｈ２７ＯＮ５は４１４.２２９４を要求する）。ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相カラム、勾配１０−９０％ＭｅＣＮ−Ｈ２ＯＵＶ−２５０ｎＭ、保持時間９.４１分。
【０１６０】
実施例６
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４−キナゾリン−６−イル−イソキノリン−１−イル）−アミン
ＮａＨ（６０％）（０.６２ｇ、１５.５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７５ｍＬ中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリン（１.１６ｇ、７.７６ｍｍｏｌ）の溶液に、密封管中で添加し、室温で３０分間撹拌する。６−（１−クロロ−イソキノリン−４−イル）−キナゾリン（１.５ｇ、５.１８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８０℃に４時間加熱する。次いで、それを水でクエンチする。反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで再結晶し、黄色固体０.８ｇを得る。母液をさらにクロマトグラフィー（２５−５０％ＥＡ／Ｈ）で精製し、黄色固体０.５ｇを得る。両方の固体をＮＭＲにより所望の生成物であると立証する。収率は６２％である。生成物の特徴をＮＭＲ、ＭＳ、ｍ.ｐ.により記述する。
1H NMR (DMSO, 500 MHz);  δ 9.68 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.4771 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 9.05 ( s,1H), 7.82-7.18 (m, 3H), 7.38 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); m.p. 213-214.5℃. API-MS  m/z 405.15([M+H]+, 計算値 405.20)。
【０１６１】
６ａ）６−ヨードキナゾリン
濃Ｈ２ＳＯ４（１６ｍＬ）中のキナゾリン（２.１ｇ、１６.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（５.４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、１５時間撹拌する。さらなるＮＩＳ（２.０ｇ、８.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５時間撹拌する。反応混合物を砕いた氷（８０ｇ）に注ぎ、１時間撹拌する。溶液を濾過し、濃縮した水性ＮＨ３でｐＨを７に合わせ、さらに１時間０℃で撹拌し、その後濾過し、氷冷水で洗浄する。固体を空気乾燥させ、所望の生成物３.４ｇ（８７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO); δ 9.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), MS ESI m/z 256 M+H+, C6H3IN4.
【０１６２】
６ｂ）６−（１−クロロ−イソキノリン−４−イル）−キナゾリン
ＴＨＦ３００ｍＬ中の４−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（化合物２ｄ参照）（４.７４ｇ、１９.５２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７２℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、ヘキサン中）（９.３７ｍＬ、２３.４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応温度を−７０℃ないし−６８℃に３０分間維持する。ＺｎＢｒ２（４.８４ｍｇ、２１.４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、上記の混合物にゆっくりと−７０℃で移す。溶液を２０分間−７０℃で撹拌し、次いで室温に温める。ＴＨＦ４ｍＬ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２.２５ｇ、１.９５ｍｍｏｌ）および６−ヨードキナゾリン（５ｇ、１９.５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下してこの順番で添加する。次いで反応混合物を６０℃に３０分間加熱し、次いで終夜室温で保つ。反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。白色固体（４.０ｇ）を濾過により収集する。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。白色固体が溶液から析出するまで、溶液を濃縮する。固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。固体１.５３ｇを得る。収率は９７.６％である。
1H NMR (DMSO, 400 MHz); δ 9.73 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 3H), 7.96-7.9 (m, 3H).  API-MS  m/z 292.02([M+H]+, 計算値 292.06).
【０１６３】
実施例７
［４,７'］ビイソキノリニル−１−イル−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−アミン
ＮａＨ（６０％、油中）（０.６０ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７５ｍＬ中の５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（１.１４ｇ、７.６ｍｍｏｌ）の溶液に密封管中で添加し、室温で３０分間撹拌する。１−クロロ−［４,７'］ビイソキノリニル（化合物４ａ参照）（２.０ｇ、６.９ｍｍｏｌ）を次いで一度に添加する。反応を１１０℃で１８時間加熱し、そのうえで冷却し、水でクエンチし、揮発性物質を真空で除去する。残渣をＤＣＭに溶解し、水で、続いて塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５−５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、淡黄色固体１.５３ｇ（５５％）を得る；ｍ.ｐ.２３１.１−２３２.０℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 9.34 (s, 1H); 9.19 (s, 2H); 8.60 (d, 1H, J = 5.7 Hz); 8.09 8.13 (m, 3H); 7.98 (d, 1H, J=8.3 Hz); 7.83-7.91 (m, 2H); 7.77 (d, 1H, J=5.7 Hz); 7.68 7.71 (m, 2H); 7.15 (s, 1H); 1.48 (s, 9H) ppm. API-MS, m/z 406.15 ([M+H]+, 計算値 406.19).
【０１６４】
実施例８
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
実施例２に記載の通りに、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニルアミンを１−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリンにカップリングさせる。ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ４５８.５０（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４５８.２２）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d 1H, J = 7.54 Hz), 8.42 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 7.91 Hz), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 3.01 Hz), 7.21 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 5.27 Hz), 3.89 (m, 4H), 3.80 (t, 4H, J = 4.71 Hz) 1.33 (s, 9H).
【０１６５】
８ａ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセトアミド（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）（３５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１６ｈ還流する。反応を冷却し、揮発性物質を真空で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＳＯ４（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、揮発性物質を真空で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド７０ｍｇを白色結晶性物質として得る；ｍｐ１６３.５−１６４.７℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (t, 1H, J = 8.02 Hz), 7.46 (br s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
【０１６６】
８ｂ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニルアミン
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（７０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ、０.０１ｍｍｏｌ）と共にＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、還流に７２時間加熱する。反応を室温に冷却し、揮発性物質を真空で除去する。残っている水性溶液を１ｘ５ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３ｘ５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。揮発性物質を除去し、生成物４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニルアミン３０ｍｇ（５４％）を藁色の油状物として得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.59 (br s, 2H), 1.26 (s, 9H).
【０１６７】
実施例９
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
実施例２に記載の通りに、６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イルアミンを、１−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリンにカップリングさせる：ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ４４１.４４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４４１.２３）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, 1H J = 2.64 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 7.91 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 4.90 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, J = 8.48, 2.83 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.29 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.16 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 6.97 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.67 Hz), 7.28 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 4.90 Hz), 3.84 (m, 8H), 1.40 (s, 9H). 
【０１６８】
９ａ）Ｎ'−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−ヒドラジニウム塩酸塩
イソプロパノール（１００ｍＬ）および４.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１６.７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）中のＮ'−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−ヒドラジンビスカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Tet. Lett. 2000, 41, 3025-3028）（２.４５ｇ、６.７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流に１８時間加熱し、次いで冷却し、エーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートする。沈殿した生成物を濾過し、２５ｍＬ無水エーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物１.２ｇ（８８％）を灰黄色固体として得る；ｍｐ２１０.１−２１２.６℃。ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ１６６.１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１６６.１３）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, 1H, J = 2.53 Hz), 8.08 (dd, 1H, J  = 9.10, 2.53 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.44 (s, 9H). 
【０１６９】
９ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イルアミン
亜鉛粉末（３.１３ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）および４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中のＮ'−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−ヒドラジニウム塩酸塩（１.２ｇ、６.０ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加し、溶液を室温で２日間、出発物質のヒドラジンが消費されるまで撹拌する。揮発性物質をロトバップ（rotovap）で除去し、残渣を２８％水性アンモニア４０ｍＬで処理する。次いで生成物をエーテル（３ｘ３０ｍＬ）に抽出し、塩水と震盪し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。揮発性物質を除去し、生成物０.８０２ｇ（８９％）を橙色固体として得る；ｍｐ６１.５−６２.７℃。ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ１５１.１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１５１.１１）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, 1H, J = 2.64 Hz), 7.12 (d, 1H, J  = 8.29 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.48, 2.83 Hz), 3.55 (s, 2H), 1.32 (s, 9H). 
【０１７０】
実施例１０
［４,７'］ビイソキノリニル−１−イル−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−アミン
実施例７に記載の通りに、６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イルアミンを１−クロロ−［４,７'］ビイソキノリニルにカップリングさせる。ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ４０５.１７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４０５.２０）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 5.65 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 5.63 Hz), 8.13 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 8.69), 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J = 5.65 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 8.67), 1.41 (s, 9H). 
【０１７１】
実施例１１
［４,７'］ビイソキノリニル−１−イル−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例７に記載の通りに、５−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミンを、１−クロロ−［４,７'］ビイソキノリニルと反応させる。
【０１７２】
１１ａ）２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール
エーテル（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（５.０ｇ、２８.４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン（１１.９ｍＬ、２９.８ｍｍｏｌ）中の２.５Ｍｎ−ＢｕＬｉの溶液を、撹拌しながら滴下して添加する。反応をさらに１５分間撹拌し、そのうえでアセトン（１０.４ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチする。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、揮発性物質を真空で除去し、生成物２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール４.１ｇ（９３％）を澄んだ油状物として得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 1H, J = 2.26), 7.93 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H, J = 8.85, 2.83), 1.26 (s, 6H). 
【０１７３】
１１ｂ）２−フルオロ−５−イソプロペニル−ピリジン
トルエン（５００ｍＬ）中の２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール（８.３ｇ、５３.５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ一水和物（０.４６ｇ、２.７ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーン・スターク・トラップ（Dean-Stark trap）および冷却器を用いて、理論量の水を収集するまで還流する。次いで、反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。揮発性物質を除去し、生成物７.３０ｇ（９９％）を藁色油状物として得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H, J = 2.53), 7.77 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H, J = 8.34, 2.78), 5.28 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
【０１７４】
１１ｃ）５−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（３０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（１７８ｍＬ、１.３７ｍｏｌ）中の２−フルオロ−５−イソプロペニル−ピリジン（６.３ｇ、４５.９ｍｍｏｌ）の溶液を、ガラスボンベ中、１５０℃で４８時間加熱する。次いで、反応を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。抽出物を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製する。生成物含有画分を合わせ、揮発性物質を真空で除去し、生成物３.６ｇ（５８％）を無色油状物として得る。ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ１３５.１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１３５.０８）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H, J = 1.88), 7.58 (dd, 1H, J = 8.67, 2.26), 6.47 (d, 1H, J = 8.67), 5.25 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 2.10 (s, 3H). 
【０１７５】
実施例１２
［４,７'］ビイソキノリニル−１−イル−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例７に記載の通りに、５−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミンを１−クロロ−［４,７'］ビイソキノリニルと反応させる。
【０１７６】
１２ａ）５−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミン
エタノール（３０ｍＬ）中の５−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン（１.２ｇ、８.９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを添加し、得られる懸濁液を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１８時間激しく撹拌する。次いで、セライトを通して反応を濾過し、揮発性物質を除去し、生成物１.０ｇ（８２％）を無色油状物として得る。ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ１３７.１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１３７.１０）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.94 (d, 1H, J = 2.26); 7.32 (dd, 1H, J = 8.48, 2.45); 6.47 (d, 1H, J = 7.91); 4.27 (br s, 2H); 4.46 (br s, 2H); 2.81 (m, 1H); 1.21 (d, 6H, J = 6.78).
【０１７７】
実施例１３
４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イルアミン
ボンベに１−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン（６５８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）、濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を入れる。ボンベを密封し、１２０℃に２４時間加熱する。冷却すると、反応混合物の体積が減少する。水と混合し、濾過し、固体を高真空下で乾燥させる。収率５４１ｍｇ（８８％）；ｍｐ２５４.８−２５５.８℃。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 165.31, 161.62, 158.97, 158.42, 144.74, 134.53, 130.79, 125.94, 124.66, 124.59, 118.80, 116.79, 109.86, 66.37, 44.36.
【０１７８】
実施例１４
４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−ベンズアミド
８０％ＴＨＦ／ＤＭＡ中の４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イルアミンおよび４−メチルモルホリン（３６μＬ、０.３２７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却し、ｐ−塩化アニソイル（４６μＬ、０.３２６ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を室温に温まらせ、水と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。１００％ＣＨ２Ｃｌ２から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。収率１４.６ｍｇ（１０.１％）ＭＳ ４４２.１５ Ｍ＋１、４４０.１６ Ｍ−１。
【０１７９】
実施例１５
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−６−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
マイクロ波反応バイアルに、（４−ボロノン酸−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミン（１２０.９ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ、１.２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２８.７ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ、３当量）、６−ブロモ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン（９２.５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１当量）および４：１ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を入れる。Ｎ２ガスをこの混合物に通気する。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７.８ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ、０.２２当量）を添加し、バイアルを密封する。これを１２０℃に３０分間マイクロ波加熱下で加熱する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と混合し、塩水で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。収量４０.１ｍｇ（２６.４％）４９０.４ Ｍ＋１、４８８ Ｍ−１。
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.58, 153.04, 151.60, 149.99, 145.16, 140.5, 136.23, 134.63, 134.17, 129.34, 127.5, 125.69, 124.92, 124.40, 124.07, 123.5, 121.0, 119.71, 17.18, 115.82, 65.72, 49.70, 49.26, 33.33, 30.41.
【０１８０】
実施例１６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−［４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
ｎ−ブタノール中の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン（２０ｍｇ、０.０５１５ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２ＨＣｌ（４.２ｍｇ、１.２当量）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍｇ）の溶液を、密封管中、１６時間、８０℃で加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、油状物に濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配抽出）により生成物（２１ｍｇ、９９％）を得た。ＨＲＭＳＥＳＩｍ／ｚ３８４.２１５８（Ｍ＋Ｈ＋、３８４.２１８８を要求する）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.16 (bro, 1H), 2.99 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H).
【０１８１】
実施例１７
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３ｃ（４−ボロノン酸−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミン（１.１ｇ、１.５当量）、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１６１ｍｇ、１.０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１当量）の溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、５ｍＬ）で処理した。それを１.５時間還流する。溶液を室温に冷却する。ＤＭＥを真空で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで処理する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、油状物に濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン（６００ｍｇ、６５％）を明黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ３６８.２０（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.73 (bro, 3H), 1.32 (s, 9H).  
【０１８２】
実施例１８
［４−（４−ベンジルオキシ−キナゾリン−６−イル）−イソキノリン−１−イル］−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−アミン
ＮａＨ（１８ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、４当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（３７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１.５当量）の溶液に添加し、得られる懸濁液を３０分間撹拌する。４−ベンジルオキシ−６−（１−クロロ−イソキノリン−４−イル）−キナゾリン（６５ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ、１当量）をこの溶液に添加し、８０℃に４時間加熱する。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、溶液をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配抽出）により、生成物［４−（４−ベンジルオキシ−キナゾリン−６−イル）−イソキノリン−１−イル］−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−アミン（３９ｍｇ、４６％）を得る。ＭＳ／ＥＳＩ、Ｍ＋１＝５１３.１９。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０１８３】
１８ａ）４−ベンジルオキシ−６−ヨード−キナゾリン
ＮａＨ（１５２ｍｇ、５.７ｍｍｏｌ、１.５当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジルアルコール（８２０ｍｇ、７.６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に添加し、得られる懸濁液を３０分間撹拌する。次いで４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（１.１ｇ、３.８ｍｍｏｌ、１当量）をこの溶液に添加し、反応混合物を１００℃に４時間加熱する。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配抽出）により、４−ベンジルオキシ−６−ヨード−キナゾリン（１.２１ｇ、８８％）を得る。ＭＳ／ＥＳＩ、Ｍ＋１＝３６２.８８
【０１８４】
１８ｂ）４−ベンジルオキシ−６−（１−クロロ−イソキノリン−４−イル）−キナゾリン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（８０２ｍｇ、３.３１ｍｍｏｌ）の溶液を−７２℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中）（１.６ｍＬ、３.９７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応温度を−７０℃で３０分間維持する。ＺｎＢｒ２（９００ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、上記の混合物にゆっくりと−７０℃で移す。溶液を４０分間−７０℃で撹拌し、次いで室温に温める。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（４００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−６−ヨード−キナゾリン（１.２ｇ、３.３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して添加する。溶液を６０℃に３０分間加熱し、次いで室温で終夜維持する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。白色固体が溶液から沈殿するまで、溶液を濃縮する。固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。４−ベンジルオキシ−６−（１−クロロ−イソキノリン−４−イル）−キナゾリン６００ｍｇを得る。収率は４６％であった。ＭＳ／ＥＳＩ＋、Ｍ＋１＝３９７.９６
【０１８５】
実施例１９
（４−メチルスルファニル−フェニル）−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
ＮａＨ（１１ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ、４当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−メチルスルファニル−フェニルアミン（１７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、１.２当量）の溶液に添加し、得られる懸濁液を３０分間撹拌する。次いで、１−クロロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−イソキノリン（３３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を８０℃に４時間加熱する。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、溶液をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配抽出）により、表題化合物（３３ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ／ＥＳＩ、Ｍ＋１＝４３０.１７。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.0 Hz 4H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz , 4H), 2.50 (s, 3H).
【０１８６】
１９ａ）４−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−モルホリン
ＰＢｒ３（１１ｇ、３６.９ｍｍｏｌ、５.５当量）を２,６−ジクロロ−ピラジン（１.０ｇ、６.７ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加し、１５０℃に２４時間加熱する。この溶液を真空で乾燥させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解する。有機物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる。モルホリンをこの溶液に滴下して０℃で添加し、５時間かけて室温に温める。溶液をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配抽出）により、生成物４−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−モルホリン（０.５ｇ、３１％）を得る。ＭＳ／ＥＳＩ、Ｍ＋１＝２４６.０１。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.82 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.58 (t, J = 4.0 Hz, 4H).
【０１８７】
１９ｂ）１−クロロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−イソキノリン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（４００ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）の溶液を−７２℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中）（０.８０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応温度を−７０℃ないし−６８℃に３０分間維持する。ＺｎＢｒ２（４０８ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、上記の混合物にゆっくりと−７０℃で移す。溶液を４０分間−７０℃で撹拌し、次いで冷浴を除去することにより室温に温める。ＴＨＦ６ｍｌ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−モルホリン（４００ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して添加し、次いで溶液を６０℃に３０分間加熱し、次いで室温で終夜維持する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。白色固体が溶液から析出するまで、溶液を濃縮する。固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。１−クロロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−イソキノリン３００ｍｇを得る。収率は５６％であった。ＭＳ／ＥＳＩ＋、Ｍ＋１＝３２７。
【０１８８】
実施例２０
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［８−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［８−クロロ−４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン（１５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）をモルホリン（１０ｍＬ）と混合し、８０℃で１時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、シリカカラムで精製する。収量：１０ｍｇ、収率６０％。ＭＳ：４７３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42, 8.40 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 8.26 (s,1H), 7.65-7.41 (m, 5H), 3.88-3.78 (m, 8H), 1.34 (s, 9H).
【０１８９】
２０ａ）１,８−ジクロロ−イソキノリン
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の８−クロロ−イソキノリン（J. Org. Chem. 1977, 42(19), 3208-9.）（１１ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（２５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。３時間撹拌した後、エーテル（４００ｍＬ）を添加し、続いてヘキサン（１Ｌ）を添加する。終夜撹拌し真空で濃縮した溶液に、エーテル（２００ｍＬ）およびヘキサン（４００ｍＬ）を添加し、終夜撹拌する。沈殿を濾過し、空気乾燥させ、ＰＣｌ５２０ｇおよびトルエン（１５０ｍＬ）と混合する。溶液を還流に３時間加熱し、ＮａＨＣＯ３で中和する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、１,８−ジクロロ−イソキノリン８ｇ（７２％）を得る。ＭＳ：１９８。
【０１９０】
２０ｂ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（８−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン
ブタノール（８ｍＬ）中の１,８−ジクロロ−イソキノリン８ｇ、３９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ（４Ｎ溶液、ジオキサン中、６ｍＬ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２０分間加熱し、真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加する。ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層を真空で濃縮し、シリカカラムで精製する。収量（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（８−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン３.６ｇ、３０％。ＭＳ：３１０。
【０１９１】
２０ｃ）（４−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（８−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン（３.６ｇ、７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、Ｍｅ３ＰｈＮＢｒ３（２.８８ｇ、７.６ｍｍｏｌ）に、数回に分けて添加する。次いで氷浴を除去し、溶液を室温に温め、１５分後、ＮａＨＣＯ３溶液を添加する。ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで真空で濃縮し、（４−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン２.６ｇ、８９％を得る。ＭＳ：３８８。
【０１９２】
２０ｄ）（４−ボロン酸−８−クロロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（１.６ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ、ヘキサン中、３.９ｍＬ）を滴下して添加する。溶液を−７８℃で１時間維持し、次いで冷浴を除去し、反応混合物をゆっくりと室温に温める。室温で３０分間撹拌した後、次いで、水（１ｍＬ）を添加し、溶液を真空で濃縮する。ＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｍ）を粗製油状物に添加し、４時間撹拌する。次いで、溶液をデカンタし、エーテルを添加して沈殿を形成させる。次いで、沈殿を濾過し、空気乾燥させ、（４−ボロン酸−８−クロロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン６１１ｍｇ、６０％を得る。ＭＳ：３５４。
【０１９３】
２０ｅ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［８−クロロ−４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
密封管中のＤＭＥ（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ、１Ｍ溶液）中の（４−ボロン酸−８−クロロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロ−ピリミジン（４１.４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の溶液を、８０℃で１時間加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、シリカカラムで精製し、３１ｍｇ、２６％の収量を得る。ＭＳ：４２２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.39 (d, 2H), 8.27 (s, 2H), 7.66-7.60 (m, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０１９４】
実施例２１
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン、２,４−ジクロロピリミジン（１１７ｍｇ、０.７８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、２.１４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４の脱気溶液を、６０℃で終夜加熱する。水を混合物に添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。シリカゲルパッドを通して有機層を濾過し、溶液を油状物に濃縮する。油状物をモルホリン（１ｍＬ）に溶解し、８０℃で終夜加熱する。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより、次いで分取ＨＰＬＣ（３５％−６５％ＣＨ３ＣＮ／水、０.１％ＴＦＡ中）により精製する。分画を飽和ＮａＨＣＯ３により遊離塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、茶色固体（６ｍｇ）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝４５８.２５。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.31 (s, 9H), 3.70 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 7.02 (d, 1H, J = 5.14 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.44 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 8.30 (m, 2H), 8.47 (d,1H, J = 5.14Hz), 8.7 2(dd, 1H, J = 5.87, 9.17Hz), 9.51 (s, 1H).
【０１９５】
２１ａ）１−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中の６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＰＣＴ／ＧＢ０２／００５１４；ＷＯ０２／０６２８１６）（１.３ｇ、７.９７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３.７ｇ、２３.９ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で終夜加熱する。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮し、橙色固体（１.１ｇ、７８％）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝１８１.８。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (m, 2H), 8.26 (m, 3H).
【０１９６】
２１ｂ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−アミン
ｎＢｕＯＨ（２０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中の１−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリン（１.１ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で終夜加熱する。混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色固体（９００ｍｇ、５６％）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝２９５.３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 7.13 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H, J = 2.64, 9.8 Hz) 7.72 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 5.65 Hz), 8.61 (dd, 1H J=5.46, 9.23Hz), 9.16 (s, 1H).
【０１９７】
２１ｃ）（４−ブロモ−６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−アミン（２.１７ｇ、７.３７ｍｍｏｌ）およびＰｈＭｅ３ＮＢｒ３（２.９３ｇ、７.８１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、固体をＣＨ２Ｃｌ２および水（各２００ｍＬ）に溶解する。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、明茶色固体（２.７５ｇ、９９％）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝３７５.２。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 1.29 (s, 9H), 7.36 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.65 (dd, 4H, J = 7.35, 8.85 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H, J = 5.27, 9.42 Hz), 9.38 (s,1H).
【０１９８】
２１ｄ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（５００ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピノコラト）ジボロン（７４８ｍｇ、２.９３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３９１ｍｇ、４.０１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２の脱気溶液を、８０℃で終夜加熱する。水を混合物に添加し、エーテルにより抽出する。エーテル層をシリカゲルパッドを通して濾過し、ロータリーで蒸発させ、茶色固体にする。Ｍ＋Ｈ＋＝４２１.３。これ以上精製せずに固体を次の工程で使用した。
【０１９９】
実施例２２
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−クロロ−４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン：
実施例２１と同様の順序で製造した。
MS: 422 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 5H), 1.34 (s, 9H).
【０２００】
実施例２３
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン：
実施例２１と同様の順序で製造した。
MS: 473 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (m, 1H), 8.37-8.32 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 6.86 (d, 2H).
【０２０１】
実施例２４
塩化シアヌル（１.８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２０ｍＬ）を０℃に冷却し、出発物質のアミン（３.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで氷浴を除去し、溶液を室温に温め、終夜撹拌した。次いで、溶液を真空で濃縮し、固体を（４−ボロン酸−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（３.３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４４ｍｇ）、ＤＭＥ（６ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１Ｍ溶液、５.４ｍＬ）と混合し、８０℃で２時間加熱した。有機層を分離し、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣシステムで精製した。収率５％で単離した。
【０２０２】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−［１,３,５］トリアジン−２−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
MS: 475. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.55, (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 3.94-3.73 (m, 8H), 1.25 (s, 9H).
【０２０３】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−｛４−［４−クロロ−６−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン−２−イル］−イソキノリン−１−イル｝−アミン
MS:503 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.60-4.56 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.27-2.62 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 15H).
【０２０４】
４−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−イソキノリン−４−イル］−６−クロロ−［１,３,５］トリアジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
MS: 546 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.17-4.10 (q, 2H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.55 (b, 4H), 1.25-1.18 (m, 12H).
【０２０５】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（４−クロロ−６−チオモルホリン−４−イル−［１,３,５］トリアジン−２−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
MS: 491 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 4.18 (b, 4H), 2.67 (b, 4H), 1.24 (s, 9H).
【０２０６】
実施例２５
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
鈴木カップリング反応（実施例１）の一般的操作に従う。Ｍ＋Ｈ＋＝４４０.２。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.67 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 1.31 (s, 9H).
【０２０７】
２５ａ）４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−モルホリン
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２,６−ジクロロ−ピラジン（２ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４.７ｇ、５６.７ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜撹拌した。白色固体を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を短いシリカゲルカラムによりさらに精製し、生成物を白色固体（２ｇ、７５％）として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝２００.１３。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.54 (m, 4H).
【０２０８】
実施例２６
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ナフタレン−１−イル］−アミン：
一般的な鈴木カップリング反応（実施例１）に従う。Ｍ＋Ｈ＋＝４４５.２１。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 8.12 (s,1H), 7.75 (m,3H), 7.64 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)
【０２０９】
２６ａ）４−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−モルホリン
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中のチアゾリジン−２,４−ジオン（０.５ｇ、４.２７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に終夜加熱した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、モルホリン（１.８ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を減圧により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１２６ｍｇ、１５％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝２０５.６。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.81 (s, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.35 (m, 4H).
【０２１０】
実施例２７
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のモルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（４０ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−イソキノリン−４−イル］−エタノン（３０ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で３０分間撹拌し、次いで水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣによりさらに精製し、５％ＭｅＯＨによりＥｔＯＡｃ中で展開する。橙色のバンド（Ｒｆ＝０.３９４）を収集し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、明黄色化合物（２０ｍｇ、６０％）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝３３５.１７６４。
1H NMR (300MHz. CD3OD) δ 8.37 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
【０２１１】
２７ａ）１−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−イソキノリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（４−ブロモ−イソキノリン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（５００ｍｇ、１.４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２.５Ｍ ＢｕＬｉ溶液（１.４０７ｍＬ、２.６２ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で１時間撹拌した後、混合物をゆっくりと−４０℃に温めた。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−酢酸メチルエステル（４６０ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで４０℃で２時間加熱する。反応を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ５ｍＬによりクエンチする。溶液を真空下で濃縮し、混合物を水およびＥｔＯＡｃに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶液を濃縮し、フラッシュカラム（１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）によりさらに精製し、黄色固体（１５５ｍｇ、３３％）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝３３５.１７６４。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.28 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H).
【０２１２】
２７ｂ）２−ブロモ−１−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−イソキノリン−４−イル］−エタノン
１−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−イソキノリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（２５ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、ＰＰｈ３（５９ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（７４ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）を逐次添加する。混合物を終夜撹拌する。混合物を分取ＴＬＣプレートに載せ、ＣＨ２Ｃｌ２により展開する。黄色のバンド（Ｒｆ＝０.５）を収集し、ＥｔＯＡｃで抽出し、黄色固体（１５ｍｇ、５０％）を得る。Ｍ＋Ｈ＋＝３３５.１７６４。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.88 (m,3H), 7.72 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
【０２１３】
実施例２８
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル｝−アミン
４−クロラル（chloral）ピランを、Ｍｇ（６６ｍｇ、９５％、２.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に室温で滴下して添加し、溶液を還流に２時間加熱する。室温に冷却した後、この溶液を化合物（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン（５０ｍｇ、０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で移す。次いで溶液を室温に４時間かけて温める。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配抽出）により、生成物（１５ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 9.0 Hz, 1H ), 7.65 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.25 (m, 1H),  3.19,  2.38 (s, 3H), 1.26 (d,  J = 3.0 Hz, 6H).
【０２１４】
実施例２９
（４−イソプロピル−フェニル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−［２,６］ナフチリジン−１−イル］−アミン
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（４−ボロン酸−［２,６］ナフチリジン−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（４００ｍｇ、１当量）、４−（４−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン（３００ｍｇ、１.２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.１当量）の脱気溶液およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、５ｍＬ）を、還流で１.５時間加熱する。ＤＭＥを真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解する。Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した後、この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、油状物に濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、（４−イソプロピル−フェニル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−［２,６］ナフチリジン−１−イル］−アミン（２００ｍｇ、４７％）を明黄色固体として得た。ＨＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４２７.２２７５（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２５Ｈ２７ＯＮ６は４２７.２２４６を要求する）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 3.0 Hz 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.0 Hz 1H), 3.92 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
【０２１５】
２９ａ）（４−イソプロピル−フェニル）−［２,６］ナフチリジン−１−イル−アミン
ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｎ、２.１８ｍＬ）を１−クロロ−［２,６］ナフチリジン（J. Hetercyclic Chem., 18, 1349 (1981））の溶液およびｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の４−イソプロパニルアニリンに添加し、得られる溶液を８０℃に４時間加熱し、次いで蒸発乾固させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｘ１０ｍＬ）および塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配抽出）により、（４−イソプロピル−フェニル）−［２,６］ナフチリジン−１−イル−アミン（１.０ｇ、４８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ２６４.１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H).  13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152.4, 144.8, 143.4, 127.4, 121.3, 114.4, 111.1, 77.6, 34.0, 24.5.
【０２１６】
２９ｂ）（４−ブロモ−［２,６］ナフチリジン−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン
トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（１.０３ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４−イソプロピル−フェニル）−［２,６］ナフチリジン−１−イル−アミン（６８０ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。溶液を室温に温め、１時間撹拌する。ＴＨＦを乾燥するまで蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解する。溶液をＨ２Ｏ（１ｘ１０ｍＬ）および塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、２ｍＬに濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配抽出）により、（４−ブロモ−［２,６］ナフチリジン−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（６５０ｍｇ、７４％）を得る。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
【０２１７】
２９ｃ）（４−ボロン酸−［２,６］ナフチリジン−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン
ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１.１ｍＬ、２.５７ｍｍｏｌ、２.５当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−［２,６］ナフチリジン−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（３５０ｍｇ、１当量、１.０２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加する。反応溶液をＢ（Ｏ−ｉＰｒ）３（０.３１ｍＬ、１.３当量）で処理し、２３℃に５時間かけて温める。溶液をＨ２Ｏ０.５ｍＬでクエンチし、真空で乾燥させる。残渣を４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理する。明黄色固体が沈殿する。固体を濾過し、１Ｎ ＨＣＬで洗浄し、乾燥させ、粗生成物（４−ボロン酸−［２,６］ナフチリジン−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（４００ｍｇ）を得る。
【０２１８】
実施例３０
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−イソキノリン−４−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソキノリン−１−イル］−アミン（２５ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（８.４ｍｇ、２当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍｇ）の溶液を８０℃で４時間加熱する。ＤＣＭ１０ｍｌを添加し、溶液をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配抽出）により、表題化合物（２４ｍｇ、９９％）を得る。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ３８０.２０（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).  
【０２１９】
生物学的実施例
ヒト配列の活性Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−ＲａｆおよびＶ５９９Ｅ Ｂ−Ｒａｆタンパク質を、バキュロウイルス発現系を使用して昆虫細胞から精製する。ＩκＢ−αで被覆し、Superblock でブロックした９６ウェルマイクロプレートでＲａｆ阻害を試験する。セリン３６でのＩκＢ−αのリン酸化を、ホスホ−ＩκＢ−α特異的抗体（Cell Signaling #9246)、抗マウスＩｇＧアルカリ性ホスファターゼ結合二次抗体 (Pierce #31320）およびアルカリ性ホスファターゼ基質のATTOPHOS (Promega, #S101) を使用して検出する。
【０２２０】
以下の表２および３の化合物は、野生型Ｃ−Ｒａｆを０.０５ｍｍｏｌ／Ｌないし４.０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のＩＣ５０で阻害し、かつ／または突然変異体Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）を０.０８ｍｍｏｌ／Ｌないし４.０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のＩＣ５０で阻害する。
【０２２１】
表２
【化１２】
2007506696.tif 000015
【表２】
2007506696.tif 000016
【０２２２】
【表３】
2007506696.tif 000017
【０２２３】
【表４】
2007506696.tif 000018
【０２２４】
【表５】
2007506696.tif 000019
【０２２５】
【表６】
2007506696.tif 000020
【０２２６】
【表７】
2007506696.tif 000021
【０２２７】
【表８】
2007506696.tif 000022
【０２２８】
【表９】
2007506696.tif 000023
【０２２９】
【表１０】
2007506696.tif 000024
【０２３０】
【表１１】
2007506696.tif 000025
【０２３１】
【表１２】
2007506696.tif 000026
【０２３２】
【表１３】
2007506696.tif 000027
【０２３３】
【表１４】
2007506696.tif 000028
【０２３４】
【表１５】
2007506696.tif 000029
【０２３５】
【表１６】
2007506696.tif 000030
【０２３６】
【表１７】
2007506696.tif 000031
【０２３７】
【表１８】
2007506696.tif 000032
【０２３８】
【表１９】
2007506696.tif 000033
【０２３９】
【表２０】
2007506696.tif 000034
【０２４０】
【表２１】
2007506696.tif 000035
【０２４１】
【表２２】
2007506696.tif 000036
【０２４２】
【表２３】
2007506696.tif 000037
【０２４３】
【表２４】
2007506696.tif 000038
【０２４４】
【表２５】
2007506696.tif 000039
【０２４５】
【表２６】
2007506696.tif 000040
【０２４６】
【表２７】
2007506696.tif 000041
【０２４７】
【表２８】
2007506696.tif 000042
【０２４８】
【表２９】
2007506696.tif 000043
【０２４９】
【表３０】
2007506696.tif 000044
【０２５０】
【表３１】
2007506696.tif 000045
【０２５１】
【表３２】
2007506696.tif 000046
【０２５２】
【表３３】
2007506696.tif 000047
【０２５３】
【表３４】
2007506696.tif 000048
【０２５４】
【表３５】
2007506696.tif 000049
【０２５５】
【表３６】
2007506696.tif 000050
【０２５６】
【表３７】
2007506696.tif 000051
【０２５７】
【表３８】
2007506696.tif 000052
【０２５８】
【表３９】
2007506696.tif 000053
【０２５９】
【表４０】
2007506696.tif 000054
【０２６０】
【表４１】
2007506696.tif 000055
【０２６１】
【表４２】
2007506696.tif 000056
【０２６２】
【表４３】
2007506696.tif 000057
【０２６３】
【表４４】
2007506696.tif 000058
【０２６４】
表３
【表４５】
2007506696.tif 000059
【０２６５】
実施例Ａ
ヒトＢ−Ｒａｆ遺伝子におけるＴ１７９６Ａ突然変異の検出
検出プライマー：ＧＡＴＴＴＴＧＧＴＣＴＡＧＣＴＡＣＡＧＡ
第二プライマー：ＧＡＣＴＴＴＣＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧ
GENELUTE 哺乳動物ゲノムＤＮＡキット（Sigma Cat. # G1N 350）を使用して、メラノーマ細胞株由来のヒト細胞からゲノムＤＮＡを単離する。Roche の PCR Core キット (Cat. # 1578 553）を使用して、総体積５０ｍＬで、ＰＣＲ機（MJ Research, Model PTC100）でＰＣＲ反応を実行する。ＰＣＲ反応混合物は、１０ｘ反応バッファー５ｍＬ、１０ｍＭ ｄＮＴＰｓ１ｍＬ、鋳型ＤＮＡ１００−１０００ｎｇ、Ｔａｑポリメラーゼ（２.５−５ユニット）０.５ｍＬ、３１μＭの各プライマー原液１ｍＬを含有する。
【０２６６】
ＰＣＲ条件は、以下の通りである：
【表４６】
2007506696.tif 000060
【０２６７】
増幅後、ＰＣＲ反応混合物８ｍＬを、核酸サンプルローディングバッファー（BioRad Cat. #161-0767）２ｍＬと混合する。サンプル１０ｍＬを、臭化エチジウム（Pierce Cat. #17898）０.３μｇ／ｍＬを含有する１.５％アガロース（GIBCO-BRL Cat. # 15510-027）ゲルにロードする。分子量標準（Invitrogen の100 bp DNA ラダー、Cat. # 10380-012）を隣のレーンにロードする。ＤＮＡをＴＡＥバッファー（０.０４Ｍトリス−酢酸塩、０.０１Ｍ ＥＤＴＡ、０.０２Ｍ氷酢酸ｐＨ８.４）（Roche Cat. #1666690）中の電気泳動により分離する。電気泳動条件は、１２０ボルトで３０−４０分間である。分離後、ゲルをＵＶ光に曝し、AlphaImager2000 記述システムで写真をとる。
【０２６８】
一般的に、２本のバンドがゲルで検出される。速く移動するバンドは、１００ｂｐのマーカーより先に行き、プライマーを表す。Ｔ１７９６Ａ突然変異体特異的ＰＣＲ増幅の結果であるＤＮＡは、１５２ｂｐの予想サイズであり、予想通り１００ｂｐ標準と２００ｂｐ標準との間に移動する。ＰＣＲ増幅産物を配列解読により確認する。ＰＣＲ増幅産物の存在は、Ｔ１７９６Ａ突然変異が鋳型ＤＮＡ中に存在することを立証する。ＰＣＲ増幅産物がないことは、その組織サンプル中に突然変異がない証拠である。
【０２６９】
他のＢ−ＲＡＦ突然変異は、この方法により、各突然変異について下表に示す検出プライマーおよび第二プライマーを利用して検出される：
【表４７】
2007506696.tif 000061
【０２７０】
【表４８】
2007506696.tif 000062
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月25日(2006.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2007506696.tif 000065
式中、
ｎは、０ないし２であり；
ｒは、０ないし２であり、
ｍは、０ないし４であり；
Ｊは、非置換であるか、またはＱにより１回もしくは２回置換されており、ここで、
Ｊは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり
［ここで、
アリールは、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびフェナントレニルなどの、６個ないし１４個の炭素原子を有する芳香族性の基であり；
ヘテロアリールは、フリル、ピラニル、ピリジル、１,２−、１,３−および１,４−ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、プリニル、チアントレニル、キサンテニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびフェナジニルなどの、４個ないし１４個、特に５個ないし７個の環原子を有し、その１個、２個または３個の原子が、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される、芳香族性の基であり；
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３個ないし８個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有する飽和環状基であり；
ヘテロシクロアルキルは、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニルおよびピラゾリジニルなどの、３個ないし８個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、その１個、２個または３個の原子が、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される、飽和環状基である］；
Ｑは、１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、例えば置換または非置換イミダゾリルおよび置換または非置換ピリジニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、例えば置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピペラゾリル、置換または非置換テトラヒドロピラニルおよび置換または非置換アゼチジニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノ、ヘテロアリール−アリールからなる群から選択される置換基であり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルコキシ−アルキルであり；
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、結合、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレン、好ましくは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｚは、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
の化合物、または、１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する上述の化合物のＮ−オキシド；
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化１】
2007506696.tif 000066
式中、
ｒは、０ないし２であり；
ｎは、０ないし２であり；
ｍは、０ないし４であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴはＮであるか、または、
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡはＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＴおよびＥは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＤはＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥはＮであるか、または、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴはＮであるか、または、
Ｂ、ＥおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡおよびＤは各々Ｎであるか、または、
Ａ、ＤおよびＴは、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＢおよびＥは、各々Ｎであるか、または、
ＡおよびＤは、各々ＣＨまたはＣＱであり、Ｂ、ＥおよびＴは、各々Ｎであり；
Ｑは、１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、例えば置換または非置換イミダゾリルおよび置換または非置換ピリジニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、例えば置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピペラゾリル、置換または非置換テトラヒドロピラニルおよび置換または非置換アゼチジニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノ、ヘテロアリール−アリールからなる群から選択される置換基であり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルコキシ−アルキルであり；
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、結合、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレン、好ましくは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｚは、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
の化合物またはＮ−オキシドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
式中、
ｒが、０ないし２であり；
ｎが、０または１であり；
ｍが、０または１であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＴおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＤがＮであるか、または、
Ａ、ＢおよびＤが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴが各々Ｎであり；
Ｑが、１個または２個の炭素原子上の、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノからなる群から選択される置換基であり；
Ｒが、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２が、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘが、−ＮＲ−、オキサまたはチアであり；
Ｙが、非置換であるか、または、アミノ；低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ；低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシおよびシアノ、または、上述の置換基の群の代わりに、またはそれらに加えて、低級アルケニル、Ｃ８−１２アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、ハロ−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロ−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）および低級アルキレンジオキシからなる群から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により置換されているフェニルであるか、または、
Ｙがピリジルであり；そして、
Ｚが、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、各場合で、フェニル基は、非置換であるか、または、ニトロにより、または、アミノにより、あるいはまた、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルにより、またはカルバモイルにより、置換されている；
請求項２に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
式中、
ｒが０ないし２であり；
ｎが０または１であり；
ｍが０または１であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであるか、または、Ａ、ＢおよびＤが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴが各々Ｎであり；
Ｑが、Ａに、Ｄに、またはＡおよびＤに結合しており；フッ素、塩素または臭素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ、ヒドロキシイミノメチル、アセチル、ホルミル、メチルメルカプトまたはアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（ｎ）−プロピル−またはＮ−イソプロピルアミノ、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、スピラン類、１−アゼチジニル、３−エトキシカルボニル−１−アゼチジニル、３−カルボキシ−１−アゼチジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１,３−オキサジニル、ジヒドロ−１,２,５−オキサチアジン−５（６Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３−（アセチルテトラヒドロ）−１（２Ｈ）−ピリミジニル、ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、４−モルホリニル、３,５−ジメチルモルホリニルまたは２−フェニル−４−モルホリニルから選択され；
ＲがＨまたはメチルであり；
Ｘが、−ＮＲ−、オキサまたはチアであり；
Ｙが、非置換であるか、または、アミノ；アセチルアミノ；フッ素、塩素または臭素；ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、エチルまたはプロピル；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；メトキシ、エトキシ；ベンジルオキシ；シアノ、または（上述の置換基の群の代わりに、またはそれらに加えて）エテニル、Ｃ８−１２アルコキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチル−カルバモイルまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、アセチル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシ、エトキシカルボニル、メチルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプト、ヒドロキシメチル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、２個の隣接する炭素原子に結合しているメチレンジオキシからなる群から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により、置換されているフェニルであるか、または、
Ｙが、ピリジル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２,３−、２,４−、２,５−または３,４−ジクロロフェニル、クロロ−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−プロピルフェニル、メチル−フルオロ−フェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、メトキシ−クロロ−フェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ジメチルフェニル、４−メチル−３−ヨードフェニル、３,４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−ブロモ−４−エチル−フェニルまたは３−クロロベンジルフェニルであり；そして、
Ｚが、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノであるか、または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、ここで、各場合のフェニル基は、非置換であるか、または、ニトロにより、またはアミノにより、あるいはまたハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルにより、または、カルバモイルにより置換されている；
請求項３に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴがＣＨまたはＣＱであり、ＡがＮであるか、または、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、そして、ＴがＮであり；
Ｑが、１個または２個の炭素原子上の、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（ｎ）−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３−（アセチルテトラヒドロ）−１（２Ｈ）−ピリミジニル、ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニル、４−モルホリニル、３,５−ジメチルモルホリニルまたは２−フェニル−４−モルホリニルから選択される置換基であり；
ＲがＨまたはメチルであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；そして、
Ｙが、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素；低級アルキル；トリフルオロメチルからなる群から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基により置換されているフェニル、４−クロロフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ジメチルフェニル；４−メチル−３−ヨードフェニル、３,４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−ブロモ−４−エチル−フェニルである；
請求項２に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであり；
Ｑが、１個の炭素原子上の、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（ｎ）−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される置換基であり；
ＲがＨであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；そして、
Ｙが、非置換であるか、または、塩素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、４−トリフルオロメトキシフェニルにより置換されているフェニル；ナフチル；非置換であるか、または、低級アルキルにより置換されているシクロヘキシル、非置換であるか、またはハロゲンにより、または低級アルキルにより置換されているインドリルである；
請求項２に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが各々ＣＨであり、ＴがＮであり；
Ｑが、１個の炭素原子上の、モルホリニルから選択される置換基であり；
ＲがＨであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；そして、
Ｙが４位でｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルである；
請求項６に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
式中、
ｒが１であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ａ、ＢおよびＤが、各々ＣＨであり、ＥおよびＴが各々Ｎであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；
Ｙが、４位でｔｅｒｔ−ブチルにより置換されているフェニルであり；そして、
Ｑが、Ｄ上の２−ヒドロキシエチルアミノ置換基である；
請求項４に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
式中、
ｎが０ないし２であり；
ｒが０ないし２であり；
ｍが０ないし４であり；
Ｊが、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、ナフチリジニル、フタラジニル、クロメニルおよびプリニルから選択される二環式ヘテロ芳香環系であり；
Ｑが、二環式環系のどちらか一方の環または両方の環上の、そして二環式環系のどちらか一方の環または両方の環上の１個または２個の炭素原子上の置換基であり、ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、シアノ、トリ−メチルシラニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−複素環、アミノ、一置換または二置換アミノからなる群から選択され；
Ｒが、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２が、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘが、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレンであり；
Ｙが、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｚが、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで、１個より多い基Ｚが存在するならば（ｍ＞２）、置換基Ｚは、同一であるかまたは異なる；
請求項１に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊが、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、ナフチリジニル、フタラジニル、クロメニルおよびプリニルから選択される二環式ヘテロ芳香環系であり；
Ｒが、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｘが、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレンであり；そして、
Ｙが、Ｈ、低級アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルである；
請求項９に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊがイソキノリルであり；
ＸがＮＨであり；そして、
Ｙが４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである；
請求項１０に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊがキナゾリルであり；
ＸがＮＨであり；そして、
Ｙが４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである；
請求項１０に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
式中、
ｎが０であり；
ｒが０であり；
ｍが０であり；
Ｊがイソキノリルであり；
ＸがＮＨであり；そして、
Ｙが２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イルである；
請求項１０に記載の化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を介する過剰なシグナル伝達を特徴とする疾患を有する患者の処置方法であって、有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を介する過剰なシグナル伝達を特徴とする疾患が、癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該癌が、メラノーマ、直腸結腸癌、卵巣癌、グリオーマ、腺癌、肉腫、乳癌または肝臓癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該癌がメラノーマである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
患者のメラノーマを処置する方法であって、
（ａ）患者由来のメラノーマ組織を試験して、該メラノーマ組織が突然変異体ＲＡＦキナーゼを発現しているか、または、野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現しているかを判定すること；および、
（ｂ）該メラノーマ組織が、野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現しているか、または活性化（activating）突然変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現していると判明したら、有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項１に記載の化合物で患者を処置すること、
を含む方法。
【請求項２０】
該突然変異体ＲＡＦキナーゼが、Ｇ１３８８Ａ、Ｇ１３８８Ｔ、Ｇ１３９４Ｃ、Ｇ１３９４Ａ、Ｇ１３９４Ｔ、Ｇ１４０３Ｃ、Ｇ１４０３Ａ、Ｇ１７５３Ａ、Ｔ１７８２Ｇ、Ｇ１７８３Ｃ、Ｃ１７８６Ｇ、Ｔ１７８７Ｇ、Ｔ１７９６ＡおよびＴＧ１７９６９７ＡＴから選択されるＢ−ＲＡＦキナーゼ遺伝子中の突然変異に対応する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該メラノーマが突然変異体ＲＡＦキナーゼを発現している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該突然変異体ＲＡＦキナーゼがＶ５９９Ｅ突然変異である、請求項２１に記載の方法。
【国際調査報告】
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