(57)【要約】  本発明は、一般的に、アリール−アミド−ビフェニルオキシ−酸およびアリール−アミドメチル−ビフェニルオキシ−酸（例えば、４’−アリール−アミド−ビフェニル−４（３）−イルオキシ−酸および４’−アリール−アミドメチル−ビフェニル−４（３）−イルオキシ−酸）を含む置換ビフェニルオキシ−酸およびその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007506771.tif 000021
［式中：
Ａｒは、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルキルまたはジヒドロインデニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−テトラゾールまたは酸ミミックであり；
Ｒ５は、水素またはベンジルであり；
ｎは、０または１であり；
ｒは、０〜６であり；
ｐは、０〜３であり；
ここに、Ａｒ、アルキル、フェニルおよびベンジル基は置換されていてもよい］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項２】
Ａｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルキルまたはジヒドロインデニルであり、ここに、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルのフェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；ｑが、０〜６である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2007506771.tif 000022
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり、ｑは、０〜６である］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項４】
Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化３】
2007506771.tif 000023
［式中：
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり、ｑは、０〜６である］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項６】
式：
【化４】
2007506771.tif 000024
［式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；ｑは、０〜６である］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項７】
式：
【化５】
2007506771.tif 000025
［式中：
Ａｒ１は、式Ａまたは式Ｂ：
【化６】
2007506771.tif 000026
（式中、Ｒ７およびＲ８）
である］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項８】
式：
【化７】
2007506771.tif 000027
［式中：
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシである］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項９】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり、ここに、フェニル環が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチル、ベンジルまたは水素である、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化８】
2007506771.tif 000028
［式中：
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり；ｍは１〜４であり、ｑは０〜６である］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１２】
Ｒ４が−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈである、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素またはベンジルであり、ここに、ベンジル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルのフェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；ｑが０〜６である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が−ＣＨ２−テトラゾールである、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり、ここに、フェニル環が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンである、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
２−｛［４’−（｛［５−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４’−（｛５−［（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−フロイル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４’−（｛［５−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；３−フェニル−２−［（４’−｛［（２，２，５，７−テトラメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または２−｛［４’−（２−ナフトイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
２−（｛４’−［（６−ブトキシ−２−ナフトイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（４’−｛［（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛４’−［（９Ｈ−フルオレン−４−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４’−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛［３−ブロモ−４’−（｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
２−［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態またはＮ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
２−ブチル−Ｎ−［４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛［４’−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
２−｛［４’−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；または２−｛［４’−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛［３−ブロモ−４’−（｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；または２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；１−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（４’−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または［（４’−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
２−［（４’−｛［５−（２−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（４’−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；３−フェニル−２−｛［４’−（｛２−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロイル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（４’−｛［５−（２−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；または３−フェニル−２−｛［４’−（｛２−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロイル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
３−フェニル−２−［（４’−｛［（４’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛４’−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；または２−（｛４’−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
ＰＡＩ−１活性の阻害方法であって、該阻害を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１〜２６いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
ＰＡＩ−１関連障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１〜２６いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
ＰＡＩ−１関連障害が線溶系の障害である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
ＰＡＩ−１関連障害が、血栓症、心房性細動、肺線維症、心筋虚血、卒中、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、アルツハイマー病または癌である、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
血栓症が、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ＰＡＩ−１関連障害が、対象においてインスリン非依存性糖尿病により引き起こされる心血管疾患である、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
治療的に効果的な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２８〜３２いずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態および医薬上許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、卒中、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患または腎線維症の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年９月２３日に出願された米国出願番号第 号の優先権を主張し、２００３年９月２３日に出願された仮出願番号第６０／５０５，９８９号の利益を受け、それらの開示は出典明示により本明細書に組み入れる。
【０００２】
発明の背景
本発明は、一般的に、アリール−アミド−ビフェニルオキシ−酸およびアリール−アミドメチル−ビフェニルオキシ−酸（例えば、４’−アリール−アミド−ビフェニル−４（３）−イルオキシ−酸および４’−アリール−アミドメチル−ビフェニル−４（３）−イルオキシ−酸）を含む置換ビフェニルオキシ−酸およびその使用方法に関する。
【０００３】
セリンプロテアーゼ阻害剤ＰＡＩ−１は、線溶系の主要な阻害剤の１つである。線溶系は、２種の組織型プラスミノーゲンアクチベータ、ｔ−ＰＡまたはｕ−ＰＡの１つにより活性酵素、プラスミンに変換される、プロ酵素プラスミノーゲンを含む。ＰＡＩ−１は、ｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡの主要な生理学的阻害剤である。プラスミンの線溶系における主な役割の１つは、血管外傷部位でのフィブリンの消化である。しかしながら、線溶系は、循環系からフィブリンを除去することに関するだけでなく、排卵、胚形成、内膜増殖、血管新生、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化症を含む他のいくつかの生物学的プロセスにも関与する。
【０００４】
高レベルのＰＡＩ−１は、線溶系の障害に付随するものを含む種々の疾患および症状に関連する。例えば、高レベルのＰＡＩ−１は、血栓症、例えば血管の血流を局所的に妨害するか、または血流の下流を塞ぐように閉塞して引き離す血栓の形成により特徴付けられる疾患に関与している（Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)）。ＰＡＩ−１活性の抗体中和は、内因性血栓溶解および再潅流を促進させる（Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992))。また、高レベルの PAI-1は、多嚢胞性卵巣症候群 (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)）、エストロゲン欠乏により引き起こされる骨喪失（Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)）、嚢胞性線維症、糖尿病、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患、悪性腫瘍および新血管新生に付随する疾患、炎症性疾患、感染症に付随する血管損傷およびｕＰＡレベルの増加に関連する疾患、例えば乳癌および卵巣癌に関与する。
【０００５】
上記を考慮して、ＰＡＩ−１活性の阻害剤の同定および高レベルのＰＡＩ−１に関連する障害を治療するために対象のＰＡＩ−１発現または活性をモジュレートするための同定した阻害剤の使用方法の必要性がある。
【０００６】
概要
本発明は、置換ビフェニルオキシ酸およびその使用方法を提供する。ある具体例において、下記式：
【化１】
2007506771.tif 000002
［式中：
Ａｒは、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルキルまたはジヒドロインデニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−テトラゾールまたは酸ミミックであり；
Ｒ５は、水素またはベンジルであり；
ｎは、０または１であり；
ｒは、０〜６であり；
ｐは、０〜３である］
で示される化合物を含む、４’−アリール−アミド−ビフェニル−４（３）−イルオキシ−酸および４’−アリール−アミドメチル−ビフェニル−４（３）−イルオキシ−酸を提供する。
【０００７】
かかる化合物は：
【化２】
2007506771.tif 000003
【化３】
2007506771.tif 000004
［式中：
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｒおよびｐは、上記と同意義であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり；
ｍは、１〜４であり；
ｑは、０〜６であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｑは、０〜６であり；
Ａｒ１は、式Ａまたは式Ｂ：
【化４】
2007506771.tif 000005
である］
で示される化合物を含む。
【０００８】
また、本発明は、とりわけ、式１〜７で示される化合物の医薬上許容される塩またはエステルを提供する。
さらに、本発明は、とりわけ、置換ビフェニルオキシ酸の使用方法を提供する。本発明の一の態様において、治療的に有効な量の１個以上の本発明の化合物は、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することによりＰＡＩ−１関連障害を治療するために対象に投与される。ＰＡＩ−１活性は、多くの疾患および症状に関連している。例えば、本発明の一の具体例において、ＰＡＩ−１活性は、線溶系の障害に関連する。他の態様において、ＰＡＩ−１活性は、血栓症、例えば、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、および深部静脈血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、例えば、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病または癌に関連する。
【０００９】
発明の詳細な記載
Ａ．一般概要
本発明は、ＰＡＩ−１活性を阻害する化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬療法におけるかかる化合物の使用方法を提供する。ＰＡＩ−１の産生および／または作用に関連する種々の疾患および障害の、予防および阻害を含む治療に有用である特性を有する。これらは、限定するものではないが、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、動脈硬化性プラーク形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞および肺線維症を含む線溶系の障害から生じる障害を含む。他の障害は、限定するものではないが、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病および癌を含む。
【００１０】
本明細書で用いられる「アルキル」および「アルキレン」なる用語は、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、その違いは、アルキル基が事実上一価（すなわち、末端）であるのに対して、アルキレン基は二価であり、典型的にはリンカーとして提供されることである。両方とも、限定するものではないが、特記しない限り、１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルは、「アルキル」なる用語に含まれる。特に、「アルキル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されていているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、およびアミノ基を含む。
【００１１】
本明細書の定義で用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素分枝鎖を意味し、置換基、例えばアルコキシ置換基などの炭素原子は含まない。
【００１２】
「アルケニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、限定するものではないが、２〜約１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルケニル基は、１または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺの立体構造で存在することができ、本発明の化合物は、両方の立体構造も含む。特に、「アルケニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。アルケニルに結合するヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、二重結合に結合する炭素原子に結合すべきではない。好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基を含む。
【００１３】
「アルキニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、２〜約１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルキニル基は約２〜約７個の炭素原子を有する。ある具体例において、アルキニルは、１個以上の三重結合を含有することができ、かかる場合において、アルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含有しなければならない。特に、「アルキニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基を含む。アルキニルに結合したヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、三重結合に結合した炭素原子に結合すべきではない。
【００１４】
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部としても、３〜約２０個の炭素原子（特記しない限り）、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和脂環式炭化水素基を意味する。特に、「シクロアルキル」の定義には、置換されていてもよい脂環式炭化水素基が含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。
【００１５】
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、５〜約５０個の炭素原子（特記しない限り）を、好ましくは約６〜約１４個の原子を有する置換または非置換芳香族炭化水素環基を意味する。「アリール」基は、単環または多縮合環を有しうる。「アリール」なる用語は、限定するものではないが、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルを含む。特に、「アリール」の定義内には、置換されていてもよい芳香基を含む。本発明の代表的な具体例において、「アリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい。例えば、「アリール」基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。これらの具体例において、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルのフェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。他の具体例において、フェニル本発明のフェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。本明細書のアリール基上の好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシを含む。
【００１６】
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリック環系（単環または二環式）を含む。ヘテロアリール基は、例えば約３〜約５０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、約４〜約１０個が好ましい。いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は、約４〜約１４個の環原子を有し、炭素原子ならびに酸素、窒素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリック環系である。代表的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルインダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズインダゾール、アザベンズインダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンである。二環式芳香族ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環を含み、これらは（ａ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｂ）２個の窒素原子を有する５または６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｃ）１個の窒素原子を、１個の酸素または１個の硫黄原子のいずれかと一緒に有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；あるいは（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合している。特に、「ヘテロアリール」の定義には、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい、置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリック環を含む。本発明のいくつかの具体例において、本発明のいくつかの具体例において、「ヘテロアリール」基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。いくつかの具体例において、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルのフェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。本発明の好ましいヘテロサイクルは、置換および非置換フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびフルオレニルを含む。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「フェニルシクロアルキル」なる用語は、単独または他の基の一部として用いられても、Ｒｂが、約３〜約１０個、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を有する置換されていてもよい環状アルキル基であり、Ｒａが、上記と同意義の置換されていてもよいフェニル基である、Ｒａ−Ｒｂ−基を意味する。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。また、フェニルシクロアルキルの例としては式：
【化５】
2007506771.tif 000006
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり；ｍは１〜４であり、ｑは０〜６である］
で示される基が挙げられる。
【００１８】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒａが上記と同意義のアルキル基であるＲａ−Ｏ−を意味する。特に、「アルコキシ」の定義には、置換されていてもよいアルコキシを含む。アルコキシおよびチオアルコキシ基上の好ましい任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、およびアミノ基を含む。
【００１９】
「アリールアルキル」または「アラルキル」なる用語は、上記と同意義のアリール基Ｒｂにより置換されている、Ｒａが上記と同意義のアルキル基である−Ｒａ−Ｒｂ基を意味する。アリールアルキル基の例としては、限定するものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等が挙げられる。
【００２０】
「ペルフルオロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、１〜６個の炭素原子を有し、２またはそれ以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、直鎖または分枝鎖、例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ（ＣＦ３）２を含む。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
【００２１】
「治療する」または「治療」なる用語は、いずれの他覚的または自覚的パラメータを含む、損傷、病状または症状の改善の成功のしるし、例えば兆候の軽減；鎮静；縮小；または損傷、病状または症状を患者がより耐えうるようにすること；変性または衰退の速度を緩めること；変性の最終点を衰弱しないようにすること；あるいは対象の肉体的または精神的満足度を改善することを意味する。兆候の治療または改善は、身体的検査、神経学的検査および／または精神学的評価の結果を含む、他覚的または自覚的パラメータに基づく。「治療する」または「ＰＡＩ−１関連障害の治療」は、障害の兆候を未だに経験または示していないが、ＰＡＩ−１関連障害にかかりやすい対象の兆候の発生を防止すること（予防的治療）、障害の兆候を阻害すること（進行を遅延させるか、または阻む）、障害の兆候または副作用の不安を取り除くこと（緩和療法を含む）および／または障害の兆候の緩和すること（発生回帰）を含む。したがって、「治療する」なる用語は、ＰＡＩ−１関連障害に付随する兆候または症状の進行、例えば癌に付随する腫瘍成長を防止または遅延、軽減または阻むまたは阻害するために、本発明の化合物または物質を対象に投与することを含む。医師は、患者がＰＡＩ−１のレベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を患っているかどうかを決定するのに、例えば、患者を試験し、ＰＡＩ−１レベルまたは活性の上昇に付随することが知られている疾患を患っているかどうかを決定することによるか、またはＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルをアッセイし、ＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルを、健康な個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルと比較することによる、標準的な方法をどのように用いるかを知っているだろう。ＰＡＩ−１レベルの増加は、疾患につながる。したがって、本発明は、とりわけ、本発明の化合物を患者に投与する方法、および対象のＰＡＩ−１レベルを測定する方法を提供する。対象のＰＡＩ−１レベルは、化合物の投与の前および／または後に測定することができる。
【００２２】
健康な個々において、ＰＡＩ−１は、血漿中に低レベル（約５〜２６ｎｇ／ｍＬ）で見られるが、これは、例えばアテローム性動脈硬化症（Schneiderman J. et. al, Proc Natl Acad Sci 89: 6998-7002, 1992）深部静脈血栓症（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 57: 67-72, 1987）およびインスリン非依存性糖尿病（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 78: 565-660, 1997）を含む多くのＰＡＩ−１関連障害において増加する。ＰＡＩ−１は、それぞれ、心筋梗塞後の冠動脈閉塞（Hamsten A, et. al.  Lancet 2:3-9, 1987）および整形外科的手術からの術後回復に伴う静脈血栓症に寄与する動脈および静脈の血栓を安定化する（Siemens HJ, et. al, J Clin Anesthesia 11: 622-629, 1999）。また、血漿ＰＡＩ−１は、例えば閉経後の女性においても増加し、この群の心血管疾患発生率の増加に寄与していることが示唆されている（Koh K et. al, N Engl J Med 336: 683-690, 1997）。
【００２３】
「ＰＡＩ−１関連障害または疾患」なる用語は、ＰＡＩ−１の発現または活性の増加または増強、あるいは、ＰＡＩ−１をコードする遺伝子の発現または活性の増加または増強に付随する、疾患または症状を意味する。かかる活性または発現の増加の例としては、以下の１以上を含む：蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象のレベルよりも増加する；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象において通常検出されない臓器、組織または細胞において見られる（すなわち、蛋白質の分布または蛋白質をコードする遺伝子の発現が変化している）；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が正常な対象においてよりも長期間、臓器、組織または細胞に存在する場合に増加する（すなわち、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現期間が増加する）。正常または健康な対象とは、ＰＡＩ−１関連障害または疾患を患っていない対象である。
【００２４】
「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、一般的に、安全、無毒かつ望ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医的使用ならびにヒトの医薬使用に適応しうる賦形剤を含む。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体であってもよく、あるいはエアロゾール組成物である場合、ガスでありうる。
【００２５】
「医薬上許容される塩およびエステル」は、医薬上許容され、所望の医薬特性を有する塩およびエステルを意味する。かかる塩は、例えば化合物中に存在する酸性プロトンが、無機または有機塩基と反応することができる塩を含む。適当な無機塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムと形成されるものを含む。適当な有機塩は、例えば、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎメチルグルカミン等の塩有機塩基と形成されるものを含む。また、医薬上許容される塩は、親化合物の塩基性基、例えばアミンと無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸およびアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）との反応から形成される酸付加塩も含む。医薬上許容されるエステルは、化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から形成されるエステル、例えばＣ１−６アルキルエステルを含む。２つの酸性基が存在する場合、医薬上許容される塩またはエステルは、モノ−酸−モノ−塩またはエステルまたはジ−塩またはエステルでありえ；同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、かかる基のいくつかまたはすべては、塩またはエステル化することができる。本発明の化合物は、塩またはエステル化されていない形態、または塩および／またはエステル形態で存在することができ、かかる化合物の命名は、本来（塩およびエステル化されていない）化合物ならびにその医薬上許容される塩およびエステルの両方を含む。また、本発明のある種の化合物は、１種以上の立体異性体で存在することができ、かかる化合物の命名は、すべての単一の立体異性体およびかかる立体異性体のすべての混合物（ラセミ体または他の混合物）を含む。
【００２６】
発現または活性の、「阻害剤」「アクチベータ」および「モジュレーター」は、それぞれ、阻害、活性化またはモジュレート分子を示すのに用いられ、発現または活性のインビトロおよびインビボアッセイを用いて同定される。本発明の阻害剤は、ＰＡＩ−１の発現を阻害するか、あるいは結合して、ＰＡＩ−１の活性を部分的または完全に刺激を遮断、減少、防止するか、活性化を遅らせるか、不活性化、脱感作させるか、あるいは下方調節する組成物である。ＰＡＩ−１を含む試料またはアッセイは、本発明の組成物で処理することができ、本発明の組成物を含まない対照試料と比較する。対照試料（本発明の組成物で未処理である）は、１００％の相対活性値を与えうる。ある具体例において、ＰＡＩ−１の阻害は、対照に対する活性値が約８０％それ未満、所望により５０％または２５、１０％、５％または１％である場合に達成される。
【００２７】
「医薬上許容される」、「生理学的に許容される」およびその文法的バリエーションは、それらが組成物、担体、希釈剤および薬剤を意味する場合、同義的に用いられ、物質が投与可能であるか、あるいは、ヒトにおいて化合物の投与を禁止すべきであろう望ましくない生理学的効果、例えば吐き気、めまい、異常亢進等が生じないことを意味する。
【００２８】
「治療的に有効な量」または「医薬的に有効な量」は、対象に投与した場合に、投与されたことに対する効果を生じさせる量を意味する。例えば、「治療的に有効な量」は、ＰＡＩ−１活性を阻害するために対象に投与された場合、ＰＡＩ−１活性を阻害するのに十分な量である。「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、その疾患の治療に効果を与えるのに十分な量である。
【００２９】
言及がある場合を除き、「対象」または「患者」なる用語は、同義的に用いられ、哺乳動物、例えばヒト患者および非ヒト霊長類ならびに実験動物、例えばウサギ、ラットおよびマウスおよび他の動物を意味する。したがって、「対象」または「患者」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物を投与することができるいずれもの哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の代表的な具体例において、本発明の方法に従って治療する対象患者を同定するために許容されるスクリーニング法を、標的または疑いがある疾患または症状に関連する危険因子を測定するため、または対象に存在する疾患または症状の状態を測定するのに用いる。これらのスクリーニング法は、例えば、標的または疑いのある疾患または症状に付随しうる危険因子を測定するのに慣用的な検査を含む。これらおよび他の一般的な方法は、臨床医が、本発明の方法および処方を用いる治療を必要とする患者を選択することを可能にする。
【００３０】
可変部がいずれもの構成または式内に１個以上生じる場合、各々の事象の定義は、他のすべての事象の定義から独立する。置換基および／または可変部の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
【００３１】
Ｂ．置換ビフェニルオキシ酸
本発明は、置換ビフェニルオキシ酸を提供する。かかる化合物は、好ましくは、対象のＰＡＩ−１発現または活性を阻害し、結果として、対象のＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患または症状、例えばＰＡＩ−１関連障害を治療するために投与される。
【００３２】
本発明の化合物は、下記式：
【化６】
2007506771.tif 000007
［式中：
Ａｒは、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルキルまたはジヒドロインデニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−テトラゾールまたは酸ミミックであり；
Ｒ５は、水素またはベンジルであり；
ｎは、０または１であり；
ｒは、０〜６であり；
ｐは、０〜３であり；
Ａｒは、非置換であるか、あるいは、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルから選択される同じまたは異なる１〜３個の置換基により置換されていてもよく、ここに、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルのフェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；ｑは０〜６である］
で示される化合物を含む。
【００３３】
式Ｉで示される化合物は：
【化７】
2007506771.tif 000008
【化８】
2007506771.tif 000009
［式中：
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｒおよびｐは、上記と同意義であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり；
ｍは、１〜４であり；
ｑは、０〜６であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｑは、０〜６であり；
Ａｒ１は式Ａまたは式Ｂ：
【化９】
2007506771.tif 000010
である］
で示される化合物を含む。
【００３４】
また、本発明の化合物は、式１〜７の、プロドラッグ、立体異性体またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
【００３５】
本発明で用いられる場合、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒ−フェニルでありえ、ここに、フェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい。本発明のある具体例において、Ｒ１は、アルキル、アラルキルまたは水素である。例えば、いくつかの具体例において、Ｒ１は、メチル、ベンジルまたは水素である。かかる具体例において、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、ｐおよびＡｒ１は、上記と同意義である。
【００３６】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−フェニルでありえ、ここに、フェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい。本発明のある具体例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはハロゲンである。例えば、Ｒ３は水素、メチルまたは臭素である。かかる具体例において、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、ｐおよびＡｒ１は、上記と同意義である。
【００３７】
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−テトラゾールまたは酸ミミックであり得る。ある具体例において、Ｒ４は、非置換ＣＨ２ＣＯＯＨ、置換ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−テトラゾールである。いくつかの具体例において、例えば、Ｒ４は、非置換ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨであり、ここに、メチレン基は、ベンジルまたは−ＣＨ２−テトラゾールにより置換されている。かかる具体例において、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、ｐおよびＡｒ１は、上記と同意義である。
【００３８】
本発明で用いられる場合、Ｒ５は、水素またはベンジルでありえ、ｎは０または１でありえ、ｒは０〜６でありえ、ｐは０〜３である。かかる具体例において、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、ｐおよびＡｒ１は、上記と同意義である。
【００３９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｑ−フェニルであり、ここに、フェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−（ＣＨ２）ｑ−フェニルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−フェニルにより置換されていてもよく、ここに、フェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−（ＣＨ２）ｑ−フェニルにより置換されていてもよく、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｑ−フェニルでありえ、ここに、フェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルにより置換されていてもよい。
【００４０】
ある具体例において、Ｒ６は、水素またはアルキルである。例えば、いくつかの具体例において、Ｒ６はブチルである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｒ、ｐおよびｑは、上記と同意義である。
ある具体例において、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素またはハロゲンである。例えば、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素、塩素またはフッ素である。他の具体例において、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は非置換アリールまたはアルキルにより置換されているアリールである。例えば、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はフェニルまたはプロピルにより置換されているフェニルである。さらなる別の具体例において、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はハロゲン、非置換フェニルまたはハロゲンまたはＣＦ３により置換されているフェニルである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ、ｒ、ｐ、ｍおよびｑは、上記と同意義である。
【００４１】
ある具体例において、Ｒ９は水素、ペルフルオロアルキルまたはアルキルである。例えば、いくつかの具体例において、Ｒ９はＣＦ３またはプロピルである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｒ、ｐおよびｑは、上記と同意義である。
ある具体例において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はアルキルまたはアラルキルである。例えば、いくつかの具体例において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルまたは非置換ベンジルである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｎ、ｒ、ｐおよびｑは、上記と同意義である。
ある具体例において、Ｒ１２は水素、アルキルまたはペルフルオロアルキルである。例えば、いくつかの具体例において、Ｒ１２は水素、ブチルまたはＣＦ３である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｒ、ｐおよびｑ、上記と同意義である。
【００４２】
本発明で用いられる場合、Ａｒは、置換または非置換フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルキルまたはジヒドロインデニルであり得る。ある具体例において、Ａｒは、ビフェニル環、フルオレニルまたは置換フェニルにより置換されていてもよいチオフェン、置換ピラゾールにより置換されていてもよいフラニル、−Ｏ−アルキルにより置換されていてもよいナフチル、フェニルにより置換されていてもよいフラニル、フェニルにより置換されていてもよいピラゾールまたはハロゲンにより置換されていてもよいベンゾチオフェンである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｒおよびｑは、上記と同意義である
【００４３】
他の具体例において、Ａｒはナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルキルまたはジヒドロインデニルである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｒおよびｐ、上記と同意義である。
【００４４】
さらに別の具体例において、Ａｒは、置換フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルキルまたはジヒドロインデニルである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｒおよびｑは、上記と同意義である
【００４５】
本発明の代表的な４’−アリール−アミド−ビフェニル−４（３）−イルオキシ−酸および４’−アリール−アミドメチル−ビフェニル−４（３）−イルオキシ酸は、限定するものではないが、（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸またはその医薬上許容される塩；（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸またはその医薬上許容される塩；｛［３−ブロモ−４’−（｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩；｛［３−ブロモ−４’−（｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩；Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩；Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩；［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸またはその医薬上許容される塩；２−［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩；１−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩；Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩；Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩；［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］酢酸またはその医薬上許容される塩；２−ブチル−Ｎ−［４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩；３−フェニル−２−［（４’−｛［（４’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−［（４’−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩；｛［４’−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩；２−（｛４’−［（９Ｈ−フルオレン−４−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩；３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩；［（４’−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸またはその医薬上許容される塩；２−（｛４’−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［５−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−［（４’−｛［５−（２−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−［（４’−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；３−フェニル−２−｛［４’−（｛２−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロイル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝プロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛５−［（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−フロイル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−（｛４’−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［５−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−［（４’−｛［５−（２−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；３−フェニル−２−｛［４’−（｛２−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロイル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩；３−フェニル−２−［（４’−｛［（２，２，５，７−テトラメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］プロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−｛［４’−（２−ナフトイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−（｛４’−［（６−ブトキシ−２−ナフトイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩；２−［（４’−｛［（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４６】
また、本発明は、式１〜７で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩を含む本発明の置換ビフェニルオキシ酸および１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。かかる組成物は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する病態または症状を治療するかあるいは制御するための医薬組成物を含む。ある具体例において、組成物は、１種以上の置換ビフェニルオキシ酸の混合物を含む。
【００４７】
ある種の式１〜７で示される化合物は、不斉炭素原子または他のキラル元素を含有し、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体でありうる。本発明は、すべての式１〜７で示される立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含む。本明細書の全体にわたって、生成物の名称は、個々の立体異性体ならびにその立体異性体の混合物を包含する。
【００４８】
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの具体例において、これは対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術により単離または分離されるか、対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物を意味する。「実質的に含まない」なる用語は、本明細書で用いられる場合、化合物が有意に大きい割合の一のエナンチオマーにより構成されていることを意味する。好ましい具体例において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーにより構成されていることを意味する。本発明の他の具体例において、化合物は、少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーにより構成される。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、あるいは、好ましいエナンチオマーは、本明細書に記載の方法により調製することができる。好ましいエナンチオマーの製造方法は、例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon 化合物s (McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）に記載されている。
【００４９】
本発明の化合物の代表的な塩形態は、限定するものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩を含む。これらの化合物の他の代表的な塩形態は、限定するものではないが、当該分野で公知の、医薬上許容される無機および有機塩基または酸と形成されるものを含む。本発明の化合物が塩基性基を含有する場合、酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸および同様の許容される酸を含む。無機塩基を用いて形成された塩形態は、治療的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムカリウム、マグネシウム、カルシウム等の塩酸塩、炭酸塩または重炭酸塩を含む。許容される有機塩基は、アミン、例えばベンジルアミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子のアルキル基を有するもの、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンを含む。また、代表的塩は、６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン例えばヘキサメチレンジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体、例えばＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンまたはピリジンを含む、６個までの炭素原子を含有する環状飽和または不飽和塩基を含む。また、第４級塩、例えばテトラアルキル、例えばテトラメチル、アルキル−アルカノール、例えばメチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノールおよび環状アンモニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウムまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩形態を形成することができる。これらの塩形態は、式１〜７で示される酸性化合物（複数でも可）および当該分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【００５０】
本発明の化合物の代表的なエステル形態は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルエステル、シクロアルキルエステル、アルキルアリールエステル、ベンジルエステル等を含む、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステルまたは１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキルエステルを含む。他の代表的なエステルは、限定するものではないが、Ｒ１３が式：
【化１０】
2007506771.tif 000011
［式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、６〜１２個の炭素原子のアリールアルキル；ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールから選択され、ここに、ヘテロアリール環は、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖により結合する］
から選択される、式−ＣＯＯＲ１３で示されるものを含む。
【００５１】
本発明の酸および酸ミミックは、プロトンまたは水素供与基として定義される。代表的な、本発明の酸ミミックまたはミメティックは、医薬上有用なカルボン酸および当該分野で公知の酸ミミックまたはミメティック、例えば、R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992)およびその他に記載ようなものを含む。代表的な酸ミミックまたはミメティックは、限定するものではないが、例えばテトラゾール、テトロン酸または式：
【化１１】
2007506771.tif 000012
［式中、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は上記と同意義である］
を有する基を含む。いくつかの具体例において、Ｒ１８は、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は、ＰＡＩ−１活性を阻害する。したがって、化合物は、例えばインスリン非依存性糖尿病の治療、心血管疾患の治療および冠状動脈および脳血管疾患に付随する血栓症の事象の治療を含む、対象のＰＡＩ−１関連障害の予防、阻害および／または改善を含む治療に用いることができる。本発明の方法を用いて、式１〜７で示されるものを含む本発明の化合物を、ＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随する疾患、例えば糖尿病または心血管疾患を患っている疑いのある対象に、かかる疾患を治療するためにどのように投与するかは、医師には明らかだろう。
【００５３】
一の具体例において、本発明の化合物は、限定するものではないが、動脈硬化性プラークの形成、静脈および動脈血栓症、心筋虚血、心房性細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺血栓症、脳血栓症、手術の血栓塞栓性合併症（例えば、関節または股関節置換術）および末梢動脈閉塞を含む、血栓および血栓前状態に関与する疾患を治療するために対象に投与される。
【００５４】
対象のＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随するいずれの疾患または症状は、本発明の化合物を用いて治療することができる。代表的な疾患および症状は、卒中、例えば心房性細動に付随するまたはそれにより長じる卒中；限定するものではないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管性疾患および臓器移植拒否反応を含む細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患；限定するものではないが、糖尿病性網膜症を含む新血管形成に付随する疾患；例えば対象のプラスミン濃度レベルの増加または正常化によるアルツハイマー病；例えば、間質細胞増殖の調節および細胞外マトリックス蛋白質の増加による骨髄様化生を伴う骨髄線維症、ネフロパシーに付随する糖尿病性ネフロパシーおよび腎臓透析；限定するものではないが、白血病、乳癌および卵巣癌を含む悪性腫瘍または癌；限定するものではないが、脂肪肉腫および上皮腫瘍；敗血症を含む腫瘍；肥満症；インスリン耐性；限定するものではないが、乾癬を含む増殖性疾患、；異常な凝固恒常性に付随する症状；軽度の血管炎症；脳血管疾患；高血圧；認知症；骨粗鬆症；関節炎；呼吸器系疾患、例えば、喘息；心不全；不整脈；限定するものではないが、狭心症を含む狭心症；アテローム性動脈硬化症および後遺症；腎不全；多発性硬化症；骨粗鬆症；骨減少症；認知症；末梢血管の疾患；末梢動脈障害；急性血管症候群；限定するものではないが、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症およびネフローゼ症候群を含む微小血管症；高血圧；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および関連疾患；高血糖症；高インスリン血；悪性病変；前癌性病変；胃腸悪性腫瘍；限定するものではないが、心筋梗塞、安定および不安定狭心症の一次および二次予防、冠動脈事象の一次予防および心血管事象の二次予防を含む冠状動脈性心臓病；および限定するものではないが、感染症に付随する敗血性ショックおよび血管損傷を含む炎症性疾患を含む。
【００５５】
また、本発明の化合物は、限定するものではないが、血栓解剤、線維素溶解剤および抗凝固剤を含む第２の治療剤と組み合わせて、または他の治療剤、例えばプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができ、ＨＩＶ−１感染患者の線維素溶解障害および高凝固性に由来する疾患の治療用の高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）を含む。ある具体例において、本発明の化合物は、限定するものではないが、血管手術、血管移植およびステント開通術、臓器、組織および細胞植込みおよび移植を含む、血管開通の維持に関与する方法または手段と組み合わせて、および／またはそれに続いて投与することができる。また、本発明の化合物は、透析に用いる血液および血液産物、液状での血液貯蓄、特に生体外血小板凝集の処理に用いることができる。また、本発明の化合物は、ホルモン補充剤として、あるいは炎症マーカーまたはＣ−活性蛋白質を減少させるために対象に投与することができる。化合物は、凝固恒常性の改善、内皮機能の改善のため、あるいは創傷治癒への局所適用、例えば傷の予防として投与することができる。本発明の化合物は、心筋再血管形成法を受ける危険性を軽減するために対象に投与することができる。また、本発明の化合物は、病院内でその線維素溶解能を測定するために血液化学の分析の間にヒト血漿に加えることができる。ある具体例において、本発明の化合物は、転移性癌の同定用のイメージング剤として用いることができる。
【００５６】
Ｃ．置換ビフェニルオキシ酸の合成
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬および出発物質を利用する慣用的な合成方法を用いて、有機合成の分野の当業者により調製することができる。本発明の代表的な化合物は、下記合成スキームを用いて調製することができる。これら種々の工程段階の使用方法を知っており、これら自体も当該分野でよく知られている。以下の反応スキームにおいて、置換基は、上記した群から選択される。
【００５７】
【化１２】
2007506771.tif 000013
【化１３】
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【００５８】
【化１４】
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【００５９】
【化１５】
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【００６０】
【化１６】
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【００６１】
【化１７】
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【００６２】
Ｄ．医薬組成物としての置換ビフェニルオキシ酸
本発明は、医薬としての置換ビフェニルオキシ酸を提供する。好ましい具体例において、ビフェニルオキシ酸は、ＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患を、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することにより治療するための医薬として処方する。
【００６３】
一般的には、本発明の化合物は、経口、バッカル、局所、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤により）または非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内注射）を含む、治療剤を投与するのに当該分野で公知の方法により、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出性処方、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾールまたは他のいずれかの適当な組成物の形態であり得；少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた少なくとも１種の本発明の化合物を含む。適当な賦形剤は、当業者によく知られており、これら賦形剤および組成物を処方する方法は、例えば、標準的な参考文献Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985に見ることができる。特に注射溶液用の、適当な液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース溶液およびグリコールを含む。本発明のいくつかの具体例において、本発明を実行するのに用いるのに適した置換ビフェニルオキシ酸は、単一または少なくとも１種の本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。また、本発明を実行するのに用いるのに適した置換ビフェニルオキシ酸は、少なくとも１種のその疾患の治療用の他の慣用的な治療剤と一緒に投与することができる。
【００６４】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した置換ビフェニルオキシ酸を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムおよび分散剤または湿潤剤、例えば天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシとと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレアート）またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアート）を含みうる。また、水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー剤および１種以上の甘味剤、例えばシュークロース、アスパルテームまたはサッカリンを含有しうる。処方は浸透圧を調節することができる。
【００６５】
油性懸濁液は、置換ビフェニルオキシ酸を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または鉱油、例えば液体パラフィン中；あるいはその混合物中に懸濁することにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。甘味剤を口当たりのより経口製剤を提供するために添加することができ、例えばグリセロール、ソルビトールまたはシュークロースを含む。これらの処方は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。注射可能油性ビヒクルの例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照のこと。また、本発明の医薬処方は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、上記した植物油または鉱油あるいはその混合物でありうる。適当な、天然のガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレアートおよびその部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアートを含む。また、エマルジョンは、シロップおよびエリキシルの処方として甘味剤およびフレーバー剤を含有することができる。また、かかる処方は、粘滑剤、保存剤または着色剤と含有することができる。
【００６６】
選択した化合物は、単独で、または他の適当な成分と組み合わせて、吸入により投与するためのエアロゾール処方に製造することができる（すなわち、これらは「噴霧する」ことができる）。エアロゾール処方は、加圧可能推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の中に置くことができる。
【００６７】
局所投与、例えば関節内（関節内）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による投与に適した処方は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および意図する患者の血液との処方等張性を与える溶質を含有する水性および非水性、等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有する水性および非水性滅菌懸濁液を含む。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムを含む。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いることができる。この目的に関して、合成モノまたはジグリセライドを含むいずれの無菌不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能製剤に用いることができる。これらの溶液は滅菌されており、一般的に望ましくない物質を含まない。化合物が十分に可溶性である場合、これらは、適当な有機溶媒、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いてまたは用いずに、例えば通常の生理食塩水に直接溶解することができる。微粉化化合物の分散液は、水性スターチまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中、または適当な油、例えばラッカセイ油中に構成することができる。これらの処方は、慣用的な、よく知られた滅菌法により滅菌することができる。処方は、例えばｐＨ調節のような物理的条件に近づけるために必要である場合、医薬上許容される補助物質、および緩衝化剤、毒性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含みうる。これらの処方中の置換ビフェニルオキシ酸の濃度は広範囲であり得、主に液体の容量、粘度、重量などに基づいて、選択した投与経路および患者のニーズに従って選択されるだろう。ＩＶ投与に関しては、処方は、滅菌注射可能製剤、例えば滅菌注射可能溶液または油性懸濁液であることができる。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。また、滅菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液でありうる。好ましい処方は、単位用量または複数回用量のシールしたコンテナ、例えばアンプルおよびバイアルで提供することができる。
注射溶液および懸濁液は、上記した滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００６８】
本発明を実行するのに用いるのに適した化合物は、経口で投与することができる。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、剤形の大きさ、賦形剤の種類および他の当業者に公知の因子に応じて広範囲に変化しうる。一般的には、最終組成物は、例えば、０．０００００１重量％（％ｗ）〜１０％ｗ、好ましくは０．００００１％ｗ〜１％ｗの化合物を、残りの賦形剤と一緒に含む。
【００６９】
経口投与用の医薬処方は、経口投与に適した投与量で、よく知られた医薬上許容される担体を用いて処方することができる。かかる担体は、医薬処方を、錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液など患者が摂取するのに適した単位剤形に処方することを可能にする。経口投与に適した処方は、（ａ）溶液、例えば希釈剤、例えば水、生理食塩水またはＰＥＧ４００中に懸濁した有効量のパックした核酸；（ｂ）それぞれ、液体、固体、下流またはゼラチンとして予備計量した活性剤を含有する、カプセル、サッシェまたは錠剤；（ｃ）適当な液体中の懸濁液；および（ｄ）適当なエマルジョンから構成される。
【００７０】
経口での使用に適した医薬製剤は、本発明の化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により、得られた混合物をすりつぶし、顆粒混合物を処理し、ついで、所望により適当な付加的な化合物を添加して、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得ることができる。適当な固体賦形剤は、カルボヒドレートまたはプロテイン充填剤であり、限定するものではないが、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、コーン、小麦、コメ、ポテトまたは他の植物からのスターチ；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；およびアラビアガムおよびトラガカントガムを含むガム；ならびに、蛋白質、例えばゼラチンおよびコラーゲンを含む。望ましい場合、崩壊剤または可溶化剤、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムを加えることができる。錠剤形態は、１種以上のラクトース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状シリカジオキシド、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、フレーバー剤、染料、崩壊剤、および医薬上適当する担体を含む。ロゼンジ形態は、フレーバー、例えばシュークロース中に活性成分を含むことができ、ならびに、トローチは、不活性塩基、例えば、付加的な活性成分、当該分野で公知の担体を含有するゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアエマルジョン、ゲル中に活性成分を含む。
【００７１】
また、本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤形態で投与することができる。これらの処方は、薬剤を常温で固体であるが腸での温度で液体であり、したがって、直腸で融解し薬剤が放出される、適当な非刺激賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
また、本発明の化合物は、鼻腔内、眼球内、膣内および直腸内経路により投与することができ、坐剤、吸入、粉末およびエアロゾール処方（例えば、ステロイド吸入剤、 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy  Asthama Immunol. 75:107-111, 1995を参照)を含む。
【００７２】
本発明の化合物は、塗布剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ジェル、ペイント、粉末およびエアロゾールとして処方され、経皮的に局所経路でデリバリーすることができる。
また、カプセル化物質も本発明の化合物と用いることができ、「組成物」なる用語は、他の担体を含むまたは含まずに、処方としてカプセル化物質と組み合わせた活性成分を含むことを意図する。また、例えば本発明の化合物は、体内でゆっくりと放出されるマイクロスフェアとしてデリバリーすることができる。一の具体例において、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬剤含有マイクロスフェアの皮内注射（例えば、Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照）；生分解性かつ注射可能ゲル処方（例えば、Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995を参照）；または、経口投与用マイクロスフェア（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照）として投与することができる。経皮および皮内投与は、両方とも、数週間または数ヶ月の間一定にデリバリーする。また、サッシェは、本発明の化合物、例えば抗アテローム硬化性医薬のデリバリーに用いることができる。
【００７３】
他の具体例において、本発明の化合物は、細胞膜と融合するまたはエンドサイトーシスされるリポソームを用いて、すなわち、エンドサイトーシスを生じる細胞の表面膜蛋白質受容体に結合する、リポソームに結合するリガンドまたはオリゴヌクレオチドに直接結合するリガンドを用いることによりデリバリーすることができる。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドをキャリーし、またはさもなければ優先的に特定の臓器に関連する場合、一は、インビボで標的細胞に化合物をデリバリーすることができる。（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989を参照）。
【００７４】
他の場合において、好ましい製剤は、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のシュークロース、２％〜７％のマンニトールのいずれかまたはすべてをｐＨ範囲４．５〜５．５で含有しうる、使用前にバッファーと組み合わせてもよい凍結乾燥粉末でありうる。
本発明の医薬組成物は、所望により、さらなる置換ビフェニルオキシ酸、少なくとも１種のＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患または症状の治療に有用な他の治療剤を含有することができる。
医薬組成物は、一般的に、滅菌、実質的に等張性および米国食品医薬品局の医薬品製造品質管理基準（Good Manufacturing Practice）（ＧＭＰ）レジュレーションに完全に順守して処方される。
【００７５】
Ｅ．置換ビフェニルオキシ酸の投与計画の決定
本発明は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患および症状を置換ビフェニルオキシ酸を用いて治療する対象のＰＡＩ−１活性阻害方法を提供する。
【００７６】
治療目的に関して、本明細書の組成物または化合物は、長期間にわたる連続的デリバリー（例えば、連続的経皮、粘膜または静脈内デリバリー）により単一ボーラス投与で、あるいは繰り返し投与プロトコール（例えば、毎時間、毎日または毎週の繰り返し投与プロトコールにより）で患者に投与することができる。本発明の医薬処方は、例えば、１日に１回以上、１週間に３回または毎週投与することができる。本発明の代表的な具体例において、本発明の医薬処方は、１日に１または２回経口投与される。
【００７７】
これに関して、生物活性剤（複数でも可）の治療的に有用な投与は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する１つ以上の兆候または検出可能な症状を緩和する、臨床的に有意な結果を与えるであろう長期治療計画での繰り返し投与を含みうる。これに関しての有効な投与量の決定は、典型的には、動物モデル研究に基づき、さらにヒト臨床試験で調べられ、対象の標的となる兆候または症状の発生または重症度を有意に減少させる有効な用量および投与プロトコールを決定することにより導かれる。これに関する適当なモデルは、例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および他の当該分野で知られた許容される動物モデル対象を含む。別法として、有効な用量は、インビトロモデル（例えば、免疫学的および組織病理学的アッセイ）を用いて決定することができる。かかるモデルを用いる場合、通常の計算および調節だけが、典型的には、治療的に有効な量の生物活性剤（複数でも可）（例えば、所望の応答を引き出すのに、鼻腔内的に有効な、経皮的に有効な、静脈内的に有効なまたは筋肉内的に有効な量）を投与するのに適した濃度および用量を決定するのに必要である。他の具体例において、生物活性剤（複数でも可）の「有効量」または「治療的に有効な量」は、治療または診断の目的のいずれにおいても、上記したような疾患または症状に関連する１以上の選択された生物活性を単に阻害または増加させることができる。
【００７８】
生物活性剤の実際の投与量は、曝露の範囲および対象の特定の状態（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、兆候の範囲、感受性因子など）、投与回数および経路、ならびに同時に投与される他の薬剤または治療などの因子に応じて変化するだろう。投与計画は、最適な予防または治療応答を得るために調節することができる。「治療的に有用な用量」は、本明細書において、それを投与したことに対する効果が生じる用量を意味する。より特別には、本発明の化合物の治療的に有効な用量は、好ましくは、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患の兆候、合併症または理化学的な兆候を緩和する。正確な用量は、治療目的に依存し、公知の技術を用いて当業者により確認されるだろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculationsを参照）。また、治療的に有効な用量は、活性剤の毒性または有害な副作用を臨床的に治療的に有利な効果が上回るような量である。さらに、個々の対象に関しては、特定の投与計画を評価し、個々の必要性、および化合物を投与するか、または投与を監督する専門家の判断に応じて長期にわたり調節されるべきである。
【００７９】
本発明の代表的な具体例において、化合物の単位剤形は、標準的な投与計画に関して調製される。このように、組成物は、医師の指示でより少用量に容易に分割することができる。例えば、単位剤形は、パックされた粉末、バイアルまたはアンプルに、好ましくはカプセルまたは錠剤形態に製造することができる。これら組成物の単位剤形に存在する活性化合物は、例えば、１日に単回または複数回投与に関して、患者の必要性に応じて、約１グラム〜約１５グラム以上の量で存在しうる。約１グラムの１日の最小量で開始することにより、ＰＡＩ−１の血中レベルおよび患者の兆候の緩和を分析して、投与量が多いか、または少ないかを決定することができる。本発明の化合物の効果的な投与は、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１、０００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与である。好ましくは、投与量は、約１０／ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８０】
ある具体例において、本発明は、式１〜７で示される化合物のプロ戸ラックに関する。「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、インビボで、代謝手段（例えば、加水分解により）式１〜７で示される化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は当該分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). 「Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);およびHiguchiおよびStella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に記載のものである。
【００８１】
キット
本発明の化合物を含む医薬を適当な担体中に処方した後、適当な容器中に入れ、ＰＡＩ−１関連障害、例えば、白血病の治療に関してラベル付けすることができる。加えて、ＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む他の医薬を、同様に容器中に入れ、特定の疾患の治療に関してラベル付けすることができる。別法として、本発明の化合物およびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む単一の医薬を、適当な容器中の入れ、治療に関してラベル付けする。置換ビフェニルオキシ酸を含む医薬の投与および置換ビフェニルオキシ酸およびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む医薬の単一の医薬での投与に関して、かかるラベリングは、例えば、投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。同様に、容器で提供される複数の医薬の投与に関しては、かかるラベリングは、例えば、個々の医薬の投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。
【００８２】
実施例
化合物１〜５８の合成を、それぞれ、実施例１〜５８に記載する。
実施例１：（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸の合成
工程１：１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の４’−アミノメチル−ビフェニル−４−オール
４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニトリル（１０．００ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、３０分にわたって、２００ｍＬの無水ＴＨＦ中のＬＡＨ（２．９１ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温にて滴下した。添加後、反応物を２０時間（一晩）還流した。２．９１ｍＬの水、２．９１ｍＬの１５％ＫＯＨおよび８．７３ｍＬの水をこの順番で滴下した。反応物を３０分間室温にて撹拌した。固体を濾過により除去し、減圧下で乾燥させて黄色固体を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００８３】
工程２：４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル
５００ｍＬの無水ＤＭＦ中の前記した工程で調製した４’−アミノメチル−ビフェニル−４−オール（５１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、６０℃で１０分間加熱し、ついで、室温に冷却した。トリエチルアミン（７．１４ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１００ｍＬの無水ＤＭＦ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０７ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を２時間にわたって滴下した。添加後、反応物を室温にて１７時間（一晩）撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で複数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、１０．２３ｇの黄色油を得た。１Ｋｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上の油を塩化メチレン〜１５％酢酸エチル−塩化メチレンを溶出液として用いて精製して、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル（３．４０ｇ、２２％）を灰白色固体として得た、ｍｐ１４７−１４９℃。元素分析：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３として計算値：Ｃ，７２．２２；Ｈ，７．０７；Ｎ，４．６８；実測値：Ｃ，７０．９１；Ｈ，７．０３；Ｎ，４．５６
【００８４】
工程３：メチル［（４’−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］−アセテート
５０ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製した４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル（２．０５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（６４８μＬ、６．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下室温にて２０時間（一晩）撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で複数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、メチル［（４’−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセテート（２．４６ｇ、９７％）を灰白色固体として得た、ｍｐ１１１−１１３℃。元素分析：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ５として計算値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．７８；Ｎ，３．７７；実測値：Ｃ，６７．７０；Ｈ，６．７４；Ｎ，３．７２
【００８５】
工程４：４’−メトキシカルボニルメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウムクロライド
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の塩化水素の飽和溶液を、１００ｍＬの酢酸エチル中の前記した工程で調製したメチル［（４’−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセテート（１．４２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて滴下した。この反応物を室温にて２２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、４’−メトキシカルボニルメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウムクロライド（１．１１ｇ、９５％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７１Ｍ＋。元素分析：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，５．８９；Ｎ，４．５５；実測値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，５．８９；Ｎ，４．４６
【００８６】
工程５：メチル（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝−アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセテート
トリエチルアミン（２７５μＬ、１．９７ｍｍｏｌを２０ｍＬの塩化メチレン中の１フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド（２７２ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）および前記した工程で調製した４’−メトキシカルボニルメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウムクロライド（３０４ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて加えた。反応物を室温にて６時間撹拌した。反応物を水、５％ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、メチル（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセテート（５０８ｍｇ、１００％）を白色固体として得た、ｍｐ１７４−１７６℃元素分析：Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋０．０７ＣＨ２Ｃｌ２として計算値：Ｃ，６３．０８；Ｈ，４．３３；Ｎ，８．１５；実測値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．１６。
【００８７】
工程６：（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸
２０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬの水中の前記した工程で調製したメチル（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセテート（２８４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）および１ＮのＮａＯＨ（６６８μＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間（一晩）撹拌した。反応物を、６６８μＬの１ＮのＨＣｌを添加して酸性化し、ついで、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。形成した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（２４９ｍｇ、８９％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋０．３８Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．３７実測値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，４．０８；Ｎ，８．００
【００８８】
実施例２：（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸の合成
【００８９】
工程１：メチル｛［４’−（｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセテート
トリエチルアミン（２７４μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの塩化メチレン中の１フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド（２４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および実施例１の工程４で調製した４’−メトキシカルボニルメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウムクロライド（３０３ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）の混合物中に、窒素雰囲気下、室温にて加えた。反応物を室温にて５時間撹拌した。反応物を水、５％ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、５００ｍｇの白色固体を得た。固体を酢酸エチルから再結晶して、メチル（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセテート（３５３ｍｇ、７３％）を白色固体として得た、ｍｐ１７６−１７８℃。元素分析：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋０．１３ＥｔＯＡｃとして計算値：Ｃ，７１．６３；Ｈ，６．１２；Ｎ，８．４９；実測値：Ｃ，７１．４３；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．４８
【００９０】
工程２：（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸
４０ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬの水中の前記した工程で調製したメチル（｛４’−［（｛［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセテート（２５０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）および１ＮのＮａＯＨ（６２０μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１９時間（一晩）撹拌した。反応物を６２０μＬの１ＮのＨＣｌを添加することにより酸性化し、ついで、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。形成した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（２１４ｍｇ、８７％）を白色固体として得た、ｍｐ１９０−１９２℃。元素分析：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋０．４３Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，７０．４６；Ｈ，５．８８；Ｎ，８．８０；実測値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．４４
【００９１】
実施例３：｛［３−ブロモ−４’−（｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝酢酸の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチルカルバメート
１００ｍＬの塩化メチレン中のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド（４．１３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、６．５時間にわたって、室温にて、１２０ｍＬのメタノールを加えた３００ｍＬの塩化メチレン中の、実施例１の工程２で調製した４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル（３．１７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（３．１８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。添加後、反応物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣによると出発物質が残っていた。さらなる量のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイドを、出発物質がほとんどまたは完全に無くなるまで加えた。反応物を水で分配した。いずれもの層に不溶性の物質を濾過により除去した。水層を分離し、塩化メチレンで数回抽出した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、４．２２ｇの白色固体泡沫体として得た。１Ｋｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）の物質を、塩化メチレン〜６％酢酸エチル−塩化メチレンを溶出液として用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチルカルバメート（２．３６ｇ、５９％）を淡黄色固体として得た、ｍｐ１１３−１１７℃。元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ３として計算値：Ｃ，５７．１６；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．７０；実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．０７；Ｎ，３．４８
【００９２】
工程２：メチル［（３−ブロモ−４’−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセテート
５０ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したｔｅｒｔ−ブチル（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチルカルバメート（１．５０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３７６μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて１９時間（一晩）撹拌した。反応物を塩化メチレンおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で５回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、メチル［（３−ブロモ−４’−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセテート（１．６７ｇ、９３％）を白色固体として得た、ｍｐ９６−９８℃。元素分析：Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯ５として計算値：Ｃ，５６．０１；Ｈ，５．３７；Ｎ，３．１１；実測値：Ｃ，５５．４７；Ｈ，５．４０；Ｎ，３．００
【００９３】
工程３：３’−ブロモ−４’−メトキシカルボニルメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウム；クロライド
酢酸エチル（８０ｍＬ）中の塩化水素の飽和溶液を、５０ｍＬの酢酸エチル中の前記した工程で調製したメチル［（３−ブロモ−４’−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセテート（１．４５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液中に室温にて加えた。反応物を室温にて２０時間（一晩）撹拌した。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、３’−ブロモ−４’−メトキシカルボニルメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウム；クロライド（１．１８ｇ、９４％）を白色固体として得た、ｍｐ２２８−２２９℃。元素分析：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮＯ３＋ＨＣｌとして計算値：Ｃ，４９．７０；Ｈ，４．４３；Ｎ，３．６２；実測値：Ｃ，４９．１３；Ｈ，４．２７；Ｎ，３．５８
【００９４】
工程４：メチル｛［３−ブロモ−４’−（｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−アミノ｝−メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセテート
トリエチルアミン（２１７μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの塩化メチレン中の１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド（２１４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および前記した工程で調製した３’−ブロモ−４’−メトキシカルボニルメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウム；クロライド（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応物を室温にて１９時間（一晩）撹拌した。反応物を水、５％ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、４３５ｍｇの白色固体を得た。固体をイソプロピルアルコールから再結晶して、メチル｛［３−ブロモ−４’−（｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセテート（２７９ｍｇ、６２％）を白色固体として得た、ｍｐ１２５−１２７℃。元素分析：Ｃ２９Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４として計算値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，５．０２；Ｎ，７．４７；実測値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，４．９２；Ｎ，７．４２
【００９５】
工程５：｛［３−ブロモ−４’−（｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝酢酸
４０ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬの水中の前記した工程で調製したメチル｛［３−ブロモ−４’−（｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセテート（２０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加温し、固体を溶解させた。加温の間、１ＮのＮａＯＨ（４３７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに加熱することなく４時間撹拌した。反応物を、さらに４３７μＬの１ＮのＨＣｌにより酸性化し、ついで、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。形成した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１８６ｍｇ、９３％）、ｍｐ２０４−２０６℃。元素分析：Ｃ２８Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４・０．１１Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．１０；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．６３；実測値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．６０
【００９６】
実施例４：｛［３−ブロモ−４’−（｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝酢酸の合成
【００９７】
工程１：２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
５０ｍＬの無水二硫化炭素中の塩化オキサリル（９．９ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬの無水二硫化炭素中の塩化アルミニウム（１８．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて加えた。添加後、反応物を室温にて１５分間撹拌した。ついで、５０ｍＬの無水二硫化炭素中の２−ブチル−ベンゾフラン（２０．０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下した。添加後、反応物を２時間還流した。室温に冷却した後、５０ｍＬの１ＮのＨＣｌを反応物に滴下した（発熱）。二硫化炭素を紫色のスラッジからデカントした。スラッジを塩化メチレンで抽出し、二硫化炭素溶液と合し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンおよび水間で分配した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を３００ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加えた３００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、混合物を室温にて１６時間（一晩）撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣塩化メチレンおよび水間で分配した。形成したエマルジョンを飽和ＮａＣｌを添加することにより分離した。有機層を分離した後、水層を塩化メチレンで２回抽出した。水層を濾過して、懸濁した固体を除去し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で分配し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、水層を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（１１．５０ｇ、４７％）を暗黄色固体として得た、ｍｐ１０６−１１０℃。元素分析：Ｃ１３Ｈ１４Ｏ３として計算値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，６．４７；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，７０．７９；Ｈ，６．４５；Ｎ，０．０１
【００９８】
工程２：２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニルクロライド
塩化オキサリル（４６０μＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製した２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて加えた。触媒量のＤＭＦを加え、反応物を室温にて１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で減少させて、褐色油を得た。油をベンゼン中に溶解し、減圧下で溶媒を除去して、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニルクロライドを褐色油として得た。物質を、さらに精製することなくすぐに次の工程に用いた。
【００９９】
工程３：メチル｛［３−ブロモ−４’−（｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセテート
トリエチルアミン（２９３μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、３５ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製した２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニルクロライド（１．０５ｍｍｏｌ）および実施例３の工程３で調製した３’−ブロモ−４’−メトキシカルボニルメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウム；クロライド（４０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温にて加えた。反応物を室温にて１９時間（一晩）撹拌した。反応物を水、５％ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、５６２ｍｇの褐色固体を得た。９０ｇＫＰ−ＳＩＬ ６０Å Ｂｉｏｔａｇｅカラム上の固体を３：１の塩化メチレン：ヘキサン〜塩化メチレンを溶出液として用いて精製して、メチル｛［３−ブロモ−４’−（｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセテート（４０４ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た、ｍｐ１３１−１３４℃。元素分析：Ｃ２９Ｈ２８ＢｒＮＯ５として計算値：Ｃ，６３．２８；Ｈ，５．１３；Ｎ，２．５４；実測値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．０２；Ｎ，２．５４
【０１００】
工程４：｛［３−ブロモ−４’−（｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝酢酸
１００ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬの水中の前記した工程で調製したメチル｛［３−ブロモ−４’−（｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセテート（３１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌを加温して固体を溶解した。加温の間、１ＮのＮａＯＨ（６８４μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに加熱することなく撹拌し、ＴＬＣによると反応は完了していた。反応物を、さらに７１５μＬの１ＮのＨＣｌを添加して精製し、ついで、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。形成した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を淡黄褐色固体（２７０ｍｇ、８７％）として得た、ｍｐ１７５−１９０℃。元素分析：Ｃ２８Ｈ２６ＢｒＮＯ５・０．４０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，４．９７；Ｎ，２．５８；実測値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，４．６４；Ｎ，２．５１．
【０１０１】
実施例５：Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
工程１：３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウム；クロライド
酢酸エチル（７５ｍＬ）中の無水塩化水素の飽和溶液を、７５ｍＬの酢酸エチル中の実施例３の工程１で調製したｔｅｒｔ−ブチル（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチルカルバメート（２．０１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて加えた。反応物を室温にて１９時間（一晩）撹拌した。固体を濾過により除去し、減圧下で乾燥させて、３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウム；クロライド（１．６５ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た、ｍｐ２７８−２８１℃。元素分析：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮＯ・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，４９．６３；Ｈ，４．１７；Ｎ，４．４５；実測値：Ｃ，４９．０７；Ｈ，３．９９；Ｎ，４．３９
【０１０２】
工程２：Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１０ｍＬの塩化メチレン中の１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド（４７８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、４０ｍＬの無水ピリジン中の前記した工程で調製した３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イルメチル−アンモニウム；クロライド（６０５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、氷浴の温度で１時間にわたって滴下した。添加後、反応物を、氷浴の温度で２．５時間撹拌した。氷浴を除去し、撹拌を１７時間（一晩）続けた。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、ほとんどのピリジンを除去した。反応物を１０％メタノール塩化メチレン中に溶解し、１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、７０２ｍｇの黄色泡沫体を得た。５００ｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上の泡沫体を１：１のヘキサン：酢酸エチルを溶出液として用いて精製して、３５２ｍｇの白色固体を得た。固体をイソプロピルアルコールから再結晶して、Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２２１ｍｇ、２３％）を淡紫色固体として得た、ｍｐ１８４−１８６℃。元素分析：Ｃ２６Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，４．９３；Ｎ，８．５７；実測値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，４．７４；Ｎ，８．５３
【０１０３】
工程３：Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
５ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（３０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて１６時間（一晩）撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で複数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１８６ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た、ｍｐ１０２−１０９℃。元素分析：Ｃ２８Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ２として計算値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，４．７６；Ｎ，１０．５８実測値：Ｃ，６１．０３；Ｈ，４．７６；Ｎ，１０．０２
【０１０４】
工程４：Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
前記した工程で調製したＮ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で７．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、最小量の１ＮのＮａＯＨを添加することにより塩基性化し、酢酸エチルで複数回抽出した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化した。形成した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（１００ｍｇ、７１％）を白色固体として得た、ｍｐ１５９−１６３℃。元素分析：Ｃ２８Ｈ２６ＢｒＮ７Ｏ２・０．２２Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５８．３４；Ｈ，４．６２；Ｎ，１７．０１；実測値：Ｃ，５８．０８；Ｈ，４．４３；Ｎ，１７．１６
【０１０５】
実施例６：Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
工程１：４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
２５ｍＬのアセトン中の４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル（１．０１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ヨウドメタン（４８４μＬ、７．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１５ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて２３時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンおよび水間で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、９９６ｍｇの淡黄褐色固体として得た。固体をイソプロピルアルコールから再結晶して、４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル（７３５ｍｇ、６８％）を淡黄褐色固体として得た、ｍｐ９９−１０２℃。元素分析：Ｃ１４Ｈ１１ＮＯとして計算値：Ｃ，８０．３６；Ｈ，５．３０；Ｎ，６．６９；実測値：Ｃ，７８．９８；Ｈ，５．１０；Ｎ，６．２５
【０１０６】
工程２：４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルバルデヒド
ジイソブチル−アルミニウムヒドライド（８６ｍＬの１Ｍの塩化メチレン中溶液、８６ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製した４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル（１５．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、氷浴の温度で１時間にわたって滴下した。添加後、氷浴を除去し、反応物を室温にて１時間撹拌した。ＴＬＣによると出発物質が残っていた。反応物を氷浴の温度に冷却し、さらに６０ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）の水素化ジイソブチルアルミニウムを１時間にわたって滴下した。添加後、反応物を室温にて１６時間撹拌した。室温にて２ＮのＨＣｌをゆっくりと反応物が酸性になるまで加えた。さらに水および塩化メチレンを加え、混合物を濾過した。ついで、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで複数回抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルバルデヒド（１２．５ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２１２。元素分析：Ｃ１４Ｈ１２Ｏ２として計算値：Ｃ，７９．２３；Ｈ，５．７０；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，７７．９２；Ｈ，５．８７；Ｎ，０．００
【０１０７】
工程３：３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルバルデヒド
４０ｍＬの氷ＨＯＡｃ中の臭素（８．２ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）を、５００ｍＬの氷ＨＯＡｃ中の前記した工程で調製した４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルバルデヒド（３１．０ｇ、０．１４６ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて３０分にわたって滴下した。添加後、反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応の間に固体が沈殿した。固体を濾過により回収した。ＴＬＣにより出発物質が固体または濾液中に残っていることが確認された場合、固体を再び溶解し、さらに臭素を、反応が完了するまで加えた。ＴＬＣにより反応の完了が確認された場合、水を加え、固体を濾過により回収して、３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルバルデヒド（４０．８ｇ、９６％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０。元素分析：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＯ２として計算値：Ｃ，５７．７６；Ｈ，３．８１；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，３．６１；Ｎ，０．００
【０１０８】
工程４：Ｎ−［（Ｅ）−（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチリデン］−Ｎ−メチル−アミン
１５０ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製した３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルバルデヒド（７．５６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１６．２ｍＬの８．０３Ｍのエタノール中溶液；１３０ｍｍｏｌ）および２０．０ｇの無水ＭｇＳＯ４の混合物を、窒素雰囲気下室温にて２２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−［（Ｅ）−（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチリデン］−Ｎ−メチルアミン（７．７７ｇ、９８％）を褐色固体として得た、ｍｐ１１５−１１７℃。元素分析：Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮＯとして計算値：Ｃ，５９．２３；Ｈ；４．６４；Ｎ，４．６０；実測値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，４．３８；Ｎ，４．６３
【０１０９】
工程５：Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン
３００ｍＬの無水エタノール中の前記した工程で調製したＮ−［（Ｅ）−（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチリデン］−Ｎ−メチルアミン（７．５７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で加温して、固体を溶解させた。さらに加温の間、ボロヒドリドナトリウム（９４２ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、５分にわたって加えた。添加後、反応物を室温にて１８時間（一晩）撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌを添加することにより酸性化し、ついで、減圧下で濃縮して、ほとんどのエタノールで除去した。残渣を塩化メチレンおよび１ＮのＮａＯＨ間で懸濁させた。溶解しなかった固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物のＨＣｌ塩（３．１０ｇ、３６％）を灰白色固体として得た。濾液の有機層を分離し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン（４．７７ｇ、６３％）を黄色固体として得た、ｍｐ６５−６８℃。元素分析：Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮＯとして計算値：Ｃ，５８．８４；Ｈ，５．２７；Ｎ，４．５７；実測値：Ｃ，５８．９６；Ｈ，５．２０；Ｎ，４．５３
【０１１０】
工程６：Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
５０ｍＬの塩化メチレン中の実施例４の工程２で調製した２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニルクロライド（１４．７ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン（４．４９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて１５分にわたって滴下した。添加後、反応物を室温にて１６時間（一晩）撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、７．３０ｇの褐色泡沫体として得た。５００ｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上の泡沫体を塩化メチレンを溶出液として用いて精製して、Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５．５３ｇ、７４％）を黄色泡沫体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２８Ｈ２８ＢｒＮＯ３として計算値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，５．５７；Ｎ，２．７７；実測値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，５．４１；Ｎ，２．５９
【０１１１】
工程７：Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
三臭化ホウ素（３１．８ｍＬの１Ｍの塩化メチレン中溶液；３１．８ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５．３７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン温度で、３０分にわたって滴下した。添加後、ドライアイス−アセトン浴を氷浴と交換し、撹拌を１．５時間続けた。氷浴温度で、水を滴下した。水層を分離し、塩化メチレンで２回抽出した。抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５．２６ｇ、１００％）を淡褐色泡沫体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２７Ｈ２６ＢｒＮＯ３として計算値：Ｃ，６５．８６；Ｈ，５．３２；Ｎ，２．８４；実測値：Ｃ，６４．９８；Ｈ，５．１５；Ｎ，２．６３
【０１１２】
工程８：Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
２５ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．６０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（２７２μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下室温にて２３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で複数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．６５ｇ、９５％）を褐色泡沫体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２９Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３として計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，５．１２；Ｎ，５．２７；実測値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，５．１４；Ｎ，５．２１
【０１１３】
工程９：Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
３０ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したＮ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．４２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５２３ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４３３ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬの１ＮのＮａＯＨを添加することにより塩基性化し、酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで複数回抽出した。水層を、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌにより酸性化した。沈殿した黄色油を水層から分離した。ＴＬＣにより酢酸エチル層に生成物を含有させた。酢酸エチル層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮して、酢酸エチルを除去した。残渣を水で希釈した。沈殿した油を分離し、前記の単離した黄色油と合した。合した油を塩化メチレン中に溶解し、水で複数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物（１．３３ｇ、８６％）を淡黄褐色固体泡沫体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２９Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ３・０．１８Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．２９；Ｈ，４．９５；Ｎ，１２．１２；実測値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，５．１０；Ｎ，１２．０９
【０１１４】
実施例７：［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸の合成
工程１：メチル［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）−アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］アセテート
２０ｍｌのＤＭＦ中の実施例６の工程７で調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．０１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（２１３μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて２３時間（一晩）撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、メチル［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］アセテート（１．０７ｇ、９３％）を黄色油として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３０Ｈ３０ＢｒＮＯ５として計算値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，５．３６；Ｎ，２．４８；実測値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．４０；Ｎ，２．３９
【０１１５】
工程２：［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸
１ＮのＮａＯＨ（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの水を加えた５０ｍＬのメタノール中の前記した工程で調製したメチル［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］アセテート（１．００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下、室温にて加えた。添加後、反応物を室温にて４時間撹拌した。反応物を２．５ｍＬの１ＮのＨＣｌを添加することにより酸性化し、ついで、減圧下で濃縮して、ほとんどのメタノールを除去した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（９３２ｍｇ、１００％）を淡褐色固体として得た、ｍｐ７２−７８℃。元素分析：Ｃ２９Ｈ２８ＢｒＮＯ５・０．１５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．１６；Ｎ，２．５３；実測値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，５．１９；Ｎ，２．３９
【０１１６】
実施例８：２−［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸の合成
工程１：２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
塩化水素を、１００ｍＬのメタノール中の２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間室温にて通気した。容器をシールし、ついで、一晩室温にて撹拌した。反応物を５％のＮａＨＣＯ３を添加することにより塩基性化し、ついで、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（９．７ｇ、９０％）を黄色油として得た、ＭＳｍ／ｚ１８０［Ｍ］＋。元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３として計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，６６．５２；Ｈ，６．８６；Ｎ，０．２９
【０１１７】
工程２：３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル
トリエチルアミン（９３１μＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのクロロホルム（９９．９％；エタノールなし）中の前記した工程で調製した２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下ドライアイス−アセトン温度で加えた。ついで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０３ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。冷却浴を除去し、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、１．５３ｇの褐色油を得た。１００ｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上の固体を３：１の塩化メチレン−ヘキサンを溶出液として用いて精製して、３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．１０６ｇ、６４％）を透明油として得た。元素分析：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ５Ｓとして計算値：Ｃ，４２．３１；Ｈ，３．５５；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，４２．１５；Ｈ，３．３５；Ｎ，０．１４
【０１１８】
工程３：メチル２−［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）−アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパノエート
５０ｍＬのアセトン中の実施例６の工程７に調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．２１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、前記した工程で調製した３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．１５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて１９時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、アセトンを除去した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、１．７１ｇの黄色油として得た。５００ｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上の油を、塩化メチレン〜２％酢酸エチル−塩化メチレンを溶出液として用いて精製して、メチル２−［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパノエート（１．３１ｇ、８１％）を淡黄色泡沫体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３７Ｈ３６ＢｒＮＯ５として計算値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，５．５４；Ｎ，２．１４；実測値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，５．５９；Ｎ，２．０１
【０１１９】
工程４：２−［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
１ＮのＮａＯＨ（２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの水を加えた１００ｍＬのメタノール中の前記した工程で調製したメチル２−［（３−ブロモ−４’−｛［［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパノエート（９９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液中に、窒素雰囲気下で加えた。添加後、反応物を５時間還流した。反応物を濾過し、２．５ｍＬの１ＮのＨＣｌで酸性化して、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。存在する固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（９００ｍｇ、９２％）を白色固体として得た、ｍｐ７９−８６℃。元素分析：Ｃ３６Ｈ３４ＢｒＮＯ５として計算値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，５．３５；Ｎ，２．１９；実測値：Ｃ，６７．１６；Ｈ，５．４２；Ｎ，２．０９
【０１２０】
実施例９：Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの合成
工程１：１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロライド
５０ｍＬの塩化メチレン中の塩化オキサリル（７．１ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの塩化メチレン室温にて中の１−メチル−１Ｈ−インドールカルボン酸（２．８６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加後、反応物を室温にて、反応が完了したことをＮＭＲにより決定されるまで撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。残渣をベンゼン中に溶解し、ついで、減圧下で濃縮して乾燥して、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロライドを得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１２１】
工程２：Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
５０ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製した１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロライド（１６．３ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの塩化メチレン中の実施例６の工程５で調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン（５．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて滴下した。添加後、反応物を室温にて２０時間撹拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７．４ｇ、９８％）を白色固体泡沫体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：Ｃ，６４．８０；Ｈ，５．００；Ｎ，６．０５；実測値：Ｃ，６２．８８；Ｈ，４．９２；Ｎ，５．６１
【０１２２】
工程３：Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
三臭化ホウ素（４４．８ｍＬの１Ｍの塩化メチレンの溶液；４４ｍｍｏｌ）に、１５０ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、３０分にわたって、ドライアイス−アセトン温度で滴下した。添加後、ドライアイス−アセトン浴を氷浴と交換し、撹拌を３時間続けた。氷浴温度で、６０ｍＬの水を加えた。ついで、反応物をさらなる塩化メチレンおよび水間で分配した。水層を分離し、塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４．７ｇ、７１％）を固体として得た、ｍｐ２３７−２３９℃。元素分析：Ｃ２４Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，４．７１；Ｎ，６．２３；実測値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，４．６３；Ｎ，５．９７
【０１２３】
工程４：Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
７５ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（８５６μＬ、１２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて２３時間（一晩）撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３．４ｇ、６８％）を灰白色固体として得た、ｍｐ２０２−２０６℃。元素分析：Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，４．５４；Ｎ，８．６０；実測値：Ｃ，５０．５９；Ｈ，３．３０；Ｎ，８．００
【０１２４】
工程５：Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
４２ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したＮ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．８０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．６６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣによると、少量の出発物質が残っていた。さらに０．８０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムおよび０．６６ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムを加え、反応物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を６５ｍＬの水で希釈し、１ＮのＮａＯＨを添加することにより塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化した。油を分離し、これは固体化した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（１．６ｇ、７３％）を黄褐色固体として得た、ｍｐ２３９℃。元素分析：Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＮ６Ｏ２として計算値：Ｃ，５８．７７；Ｈ，４．３６；Ｎ，１５．８１；実測値：Ｃ，５７．７３；Ｈ，４．４０；Ｎ，１５．５２
【０１２５】
実施例１０：１−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの合成
工程１：１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロライド
塩化オキサリル（７．１ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの塩化メチレン中の１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４．１０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて１０分にわたって滴下した。塩化オキサリルを添加した場合、すぐにガスが発生し、３０分以内にすべての固体は溶解した。塩化オキサリルの添加後、反応物を室温にて２時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。残渣をベンゼン中に溶解し、ついで、減圧下で濃縮し、乾燥して、１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロライドを得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１２６】
工程２：１−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
５０ｍＬの塩化メチレンおよびトリエチルアミン（２．２８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）中の前記した工程で調製した１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロライド（１６．３ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの塩化メチレン中の実施例６工程５で調製したＮ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン（５．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて加えた。添加後、反応物を室温にて１６時間（一晩）撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、９．０２ｇの灰白色泡沫体を得た。５００ｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上の泡沫体を、１％〜８％酢酸エチル−塩化メチレンを溶出液として用いて精製して、１−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７．８６ｇ、８９％）を白色泡沫体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３１Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：Ｃ，６９．０２；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．１９；実測値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，５．２４；Ｎ，４．８６
【０１２７】
工程３：１−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
三臭化ホウ素（４１．４ｍＬの１Ｍの塩化メチレン中溶液；４１．４ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製した１−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７．４６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン温度で３０分にわたって滴下した。添加後、ドライアイス−アセトン浴を氷浴と交換し、撹拌を３．５時間続けた。氷浴温度で、５０ｍＬの水を滴下した。反応物をさらなる量の塩化メチレンおよび水間で分配した。水層を分離し、塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、１−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７．１３ｇ、９８％）を淡黄褐色固体として得た、ｍｐ１６４−１７０℃。元素分析：Ｃ３０Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：Ｃ，６８．５８；Ｈ，４．８０；Ｎ，５．３３；実測値：Ｃ，６７．２７；Ｈ，４．７８；Ｎ，５．１９
【０１２８】
工程４：１−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
２５ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製した１−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１．６０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（２５５μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１１ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて１６時間（一晩）撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、１−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１．６９ｇ、９８％）を黄色泡沫体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，４．６４；Ｎ，７．４４；実測値：Ｃ，６７．５３；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．１４
【０１２９】
工程５：１−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
３０ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製した１−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１．５６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５４２ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４４６ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を５０ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬの１ＮのＮａＯＨを添加することにより塩基性化し、酢酸エチルで５回抽出した。水層を濾過し、ついで、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌで酸性化した。油が沈殿した。水層をデカントし、油を塩化メチレンおよび水間で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物（１．２２ｇ、７２％）を淡黄色泡沫体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３２Ｈ２７ＢｒＮ６Ｏ２・０．０８Ｈ２Ｏ：として計算値：Ｃ，６３．１２；Ｈ，４．５０；Ｎ，１３．８０；実測値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，４．６５；Ｎ，１２．８９
【０１３０】
実施例１１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（１Ｚ）−（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチリデン］−アミン
４００ｍＬの塩化メチレン中の実施例６の工程３で調製した３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルバルデヒド（１９．４ｇ、６９ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３８ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）および６０ｇの無水ＭｇＳＯ４の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た。固体をヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（１Ｚ）−（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチリデン］アミン（２３．６ｇ、８８％）を灰白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮＯ：として計算値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，４．７７；Ｎ，３．６８；実測値：Ｃ，６３．２２；Ｈ，４．８５；Ｎ，４．１７
【０１３１】
工程２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］アミン
８００ｍＬの無水エタノール中の前記した工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−［（１Ｚ）−（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチリデン］アミン（２２．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で加温して固体を溶解させた。加温の間、さらにボロヒドリドナトリウム（２．１１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、反応物を室温にて３８時間撹拌した。反応物を９０ｍＬの２ＮのＨＣｌを添加することにより酸性化し、ついで、減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残渣を水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）中に懸濁し、ついで、濾過して溶解しなかった固体を除去した。酢酸エチル層を分離し、水層を塩化メチレン（２×３００ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］アミンＨＣｌ塩（１３．０ｇ、５４％）を得た、ｍｐ２４４−２４８℃。元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮＯ・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，５．０５；Ｎ，３．３４；実測値：Ｃ，５６．４１；Ｈ，４．６３；Ｎ，２．９１
【０１３２】
工程３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
２０ｍＬの塩化メチレン中の実施例４の工程２で調製した２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニルクロライド（１６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］アミンのＨＣｌ塩（５．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて１５分にわたって滴下した。添加後、反応物を室温にて２０時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、５ｇの暗色残渣を得た。シリカゲル（２３０−４００メッシュ）上の残渣を、塩化メチレンを溶出液として用いて精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４．２ｇ、６１％）を、黄褐色固体として得た、ｍｐ１４５−１４８℃。元素分析：Ｃ３４Ｈ３２ＢｒＮＯ３として計算値：Ｃ，７０．１０；Ｈ，５．５４；Ｎ，２．４０；実測値：Ｃ，６９．３７；Ｈ，５．３９；Ｎ，２．１４
【０１３３】
工程４：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
三臭化ホウ素（２２．０ｍＬの１Ｍの塩化メチレン中溶液；２２．０ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４．２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン温度で３０分にわたって滴下した。添加後、ドライアイス−アセトン浴を氷浴と交換し、撹拌を３時間続けた。氷浴温度で水（１００ｍＬ）を滴下した。水層を分離し、塩化メチレンで２回抽出した。抽出物を合し、飽和ＮａＣｌで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３．１ｇ、７２％）を灰白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３３Ｈ３０ＢｒＮＯ３として計算値：Ｃ，６９．７２；Ｈ，５．３２；Ｎ，２．４６；実測値：Ｃ，６８．６９；Ｈ，５．４２；Ｎ，２．２８
【０１３４】
工程５：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
７５ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（２２０μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８６２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温にて２３時間撹拌した。反応物を塩化メチレンおよび水間で分配した。エマルジョンが形成した場合、飽和ＮａＣｌを加えて分離した。有機相を分離し、水で数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．１ｇ、６９％）を黄色油性固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３として計算値：Ｃ，６９．１９；Ｈ，５．１４；Ｎ，４．６１；実測値：Ｃ，６７．７６；Ｈ，５．４４；Ｎ，４．２９
【０１３５】
工程６：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
４０ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（８００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３２０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２６４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣによると出発物質が残っていた。さらに３２０ｍｇ（４．９ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムおよび２６４ｍｇ（４．９ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムを加え、反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、１ＮのＮａＯＨを添加することにより塩基性化し、酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで複数回抽出した。ＴＬＣによると、生成物は酢酸エチル層に存在した。酢酸エチル溶液を濃縮した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し、水で３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物（３７０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３５Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ３・０．３４Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．６６；実測値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，５．３２；Ｎ：９．５０
【０１３６】
実施例１２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの合成
工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
６０ｍＬの塩化メチレン中の実施例９の工程１で調製した１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロライド（１６．３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの塩化メチレン中の実施例１１の工程２で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］アミンのＨＣｌ塩（５．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて１５分にわたって滴下した。添加後、反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６．１ｇ、９５％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．元素分析：Ｃ３１Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：Ｃ，６９．０２；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．１９；実測値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，５．３２；Ｎ，４．９９
【０１３７】
工程２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
三臭化ホウ素（２２．０ｍＬの１Ｍの塩化メチレン中溶液；２２．０ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの塩化メチレン中の前記した工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４．３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ドライアイス−アセトン温度を加えた。添加後、ドライアイス−アセトン浴を氷浴と交換し、撹拌を３時間続けた。氷浴温度で、水（１００ｍＬ）を滴下した。水層を分離し、塩化メチレンで２回抽出した。抽出物を合し、飽和ＮａＣｌで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３．３ｇ、７６％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３０Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：Ｃ，６８．５８；Ｈ，４．８０；Ｎ，５．３３；実測値：Ｃ，６７．５４；Ｈ，４．９２；Ｎ，５．１７
【０１３８】
工程３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
７５ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−［（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（２４０μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて２３時間撹拌した。反応物を塩化メチレンおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１．２ｇ、７５％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，４．６４；Ｎ，７．４４；実測値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，４．６８；Ｎ，７．１９
【０１３９】
工程４：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
４０ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−｛［３’−ブロモ−４’−（シアノメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３２０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２６４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応物を約２５０ｍＬの水で希釈した。形成した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、３９０ｍｇの固体を得た。固体を１ＮのＮａＯＨ中に溶解し、ついで、１ＮのＨＣｌで酸性化した。形成した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（２６０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ３２Ｈ２７ＢｒＮ６Ｏ２・０．９３Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．５７；Ｈ，４．６６；Ｎ，１３．４６；実測値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．２２．
【０１４０】
実施例１３：［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］酢酸の合成
工程１：４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（９．７６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの無水ＤＭＦ中の４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１５．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて加えた。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（５８．０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに５分間撹拌した。ついで、ヨウドメタン（２６．０ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を加え（発熱反応）、反応物を一晩撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１６．２６ｇ、９６％）を黄褐色固体として得た、ｍｐ１７０−１７３℃。元素分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３として計算値：Ｃ，７４．３６；Ｈ，５．８２；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，７３．９７；Ｈ，５．６６；Ｎ，０．０３
【０１４１】
工程２：４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
１ＮのＮａＯＨ（１４８．５ｍＬ、１４８．５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの水を加えた１ＬのＴＨＦ中の前記した工程で調製した４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１２．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて加えた。添加後、反応物を１６．５時間（一晩）還流した。室温に冷却した後、反応物を１ＮのＨＣｌを添加することにより酸性化し、ついで、減圧下で濃縮した。形成した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１１．１１ｇ、９８％）を白色固体として得た、ｍｐ２４５−２５０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７［Ｍ−Ｈ］−。元素分析：Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３として計算値：Ｃ，７３．６７；Ｈ，５．３０；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，６９．５２；Ｈ，５．０１；Ｎ，０．０４
【０１４２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４’−メトキシ−４−ビフェニルカルバメート
２００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアルコール中の前記した工程で調製した４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１０．６８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５２ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１０．０８ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で７時間還流し、ついで、一晩室温にて静置した。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４’−メトキシ−４−ビフェニルカルバメート（１１．１ｇ、７９％）を白色固体として得た、ｍｐ１４２−１４７℃，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３として計算値：Ｃ，７２．２２；Ｈ，７．０７；Ｎ，４．６８；実測値：Ｃ，７１．２５；Ｈ，６．９２；Ｎ，４．７４
【０１４３】
工程４：４’−アミノ−ビフェニル−４−オール
前記した工程で調製したｔｅｒｔ−ブチル４’−メトキシ−４−ビフェニルカルバメート（８．３２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、３００ｍＬの氷ＨＯＡｃおよび２００ｍＬの４８％ＨＢｒの混合物を５時間還流した。室温に冷却した後、固体を濾過により除去した。濾液を氷浴で冷却して、さらに固体を得た。固体を合し、乾燥して、４’−アミノ−ビフェニル−４−オールのＨＢｒ塩（５．３３ｇ、７４％）を灰白色固体として得た、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１８５［Ｍ］＋。元素分析：Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ＋ＨＢｒとして計算値：Ｃ，５４．１６；Ｈ，４．５４；Ｎ，５．２６；実測値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，４．４２；Ｎ，５．１１
【０１４４】
工程５：２−ブチル−Ｎ−（４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
４０ｍＬの無水ＴＨＦ中の実施例４の工程２で調製した２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニルクロライド（２．２２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の前記した工程で調製した４’−アミノ−ビフェニル−４−オールのＨＢｒ塩（３．２６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４２ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、氷浴の温度で２０分にわたって加えた。添加後、反応物を室温にて２０時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。１Ｋｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上の固体を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として用いて精製して、２−ブチル−Ｎ−（４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２．２７ｇ、４８％）を灰白色固体として得た、ｍｐ１８１−１８３℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ３として計算値：Ｃ，７７．９０；Ｈ，６．０１；Ｎ，３．６３；実測値：Ｃ，７７．４８；Ｈ，５．８６；Ｎ，３．５６
【０１４５】
工程６：メチル［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセテート
２５ｍＬのＤＭＦ中の前記した工程で調製した２−ブチル−Ｎ−（４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（９００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（２２１μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。反応物を塩化メチレンおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で数回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、１．０１ｇの灰白色固体を得た。イソプロピルアルコールから固体を再結晶して、メチル［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセテート（２．２７ｇ、４８％）を白色固体として得た、ｍｐ１３４−１３５℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ５として計算値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，５．９５；Ｎ，３．０６；実測値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，５．９０；Ｎ，３．０４
【０１４６】
工程７：［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］−酢酸
１ＮのＮａＯＨ（７２１μＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの水を加えた３０ｍＬのＴＨＦ中の前記した工程で調製したメチル［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセテート（３００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて加えた。添加後、反応物を室温にて１８時間（一晩）撹拌した。反応物を５ｍＬの１ＮのＨＣｌを添加することにより酸性化し、ついで、減圧下で濃縮した。形成した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（１８８ｍｇ、６５％）を白色固体として得た、ｍｐ２２５−２２７℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ５・０．０７Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，７２．９２；Ｈ，５．７０；Ｎ，３．１５；実測値：Ｃ，７２．４５；Ｈ，５．６４；Ｎ，３．０６
【０１４７】
実施例１４：２−ブチル−Ｎ−［４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
工程１：２−ブチル−Ｎ−（４’−シアノメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキシ−アミド
２５ｍＬのＤＭＦ中の実施例１３の工程５で調製した２−ブチル−Ｎ−（４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．２１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（２６３μＬ、３．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて２５時間撹拌した。ＴＬＣによると、出発物質が残っていた。さらに２８４μＬ（４．０８ｍｍｏｌ）のブロモアセトニトリルを加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、１．４６ｇの褐色固体を得た。９０ｇＫＰ−ＳＩＬ６０ÅＢｉｏｔａｇｅカラム上の固体を、塩化メチレンを溶出液として用いて精製して、２−ブチル−Ｎ−（４’−シアノメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．０４ｇ、７８％）を白色固体として得た、ｍｐ１４３−１４４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋０．０６ＣＨ２Ｃｌ２として計算値：Ｃ，７５．６６；Ｈ，５．６６；Ｎ，６．５２；実測値：Ｃ，７５．３２；Ｈ，５．４１；Ｎ，６．５２
【０１４８】
２−ブチル−Ｎ−［４’−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
前記した工程で調製した２−ブチル−Ｎ−（４’−シアノメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１８４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で５．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで抽出した。水層を分離し、酢酸エチルで１回抽出し、１ＮのＨＣｌを添加することにより酸性化した。形成した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（２５７ｍｇ、５９％）を白色固体として得た、ｍｐ２１０−２１２℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ３＋０．０６Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６９．２０；Ｈ，５．４０；Ｎ，１４．９４；実測値：Ｃ，６８．８３；Ｈ，５．２９；Ｎ，１４．９８
【０１４９】
実施例１５：４’−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−アミニウムクロライドの合成
工程１：（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（７８６μＬ、５．６４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＭＦ中の実施例１３の工程４で調製した４’−アミノ−ビフェニル−４−オール（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。添加後、反応物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで複数回抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。物質をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１５０】
工程２：（４’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
ブロモ酢酸メチル（１２８．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１．７ｍｇ）および炭酸カリウム（１９３．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦ中の前記した工程で調製した（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで複数回抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上の残渣を、２０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として用いて精製して、（４’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（２０８ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０１５１】
工程３：４’−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−アミニウムクロライド
ジオキサン（６．２ｍＬ、１０等量）中の４ＮのＨＣｌを、ジオキサン中の前記した工程で調製した（４’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温にて２時間撹拌した。形成した固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４’−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−アミニウムクロライド（１３５ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０１５２】
実施例１６：（４’−アミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステルの合成
工程１：４’−メトキシ−４−ニトロ−ビフェニル
１５０ｍＬの２：１のアセトニトリル−水中の４−メトキシフェニルボロン酸（３．７０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ニトロベンゼン（３．８４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７．４０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、減圧下で２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４４．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンおよび水間で分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上の残渣を、５％の酢酸エチルヘキサンを溶出液として用いて精製して、４’−メトキシ−４−ニトロ−ビフェニルを得た（４．５５ｇ、８１％）。
【０１５３】
工程２：４’−ヒドロキシ−４−ニトロ−ビフェニル
６５ｍＬの４８％ＨＢｒを加えた氷酢酸の混合物中の前記した工程で調製した４’−メトキシ−４−ニトロ−ビフェニル（４．５５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、約１２０℃で、ＴＬＣにより反応が完了したことを確認するまで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび水間で分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、４’−ヒドロキシ−４−ニトロ−ビフェニルを得た。
【０１５４】
工程３：（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
５０ｍＬのアセトン中の前記した工程で調製した４’−ヒドロキシ−４−ニトロ−ビフェニル（２．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（８５３ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、混合物が曇るまで撹拌した。炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流した。反応物を減圧下で濃縮して、残渣を塩化メチレンおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステルを得た。
【０１５５】
工程４：（４’−アミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
メタノール中の前記した工程で調製した（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（２．２６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウムの混合物を、水素雰囲気下、室温にて水素化した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上の残渣を、２０％の酢酸エチルヘキサンを溶出液として用いて、（４’−アミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステルを得た（７００ｍｇ．３１％）。
【０１５６】
実施例１７：（４’−アミノ−ビフェニル−３−イルオキシ）−酢酸メチルエステルの合成
実施例１６に記載と同様の方法で調製した。
【０１５７】
実施例１８：２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの合成
工程１：２−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
ジエチルエーテル中の実施例１６の工程２で調製した４’−ヒドロキシ−４−ニトロ−ビフェニル（４．１２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（３．３５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．１２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ついで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．０９ｍＬ、３０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にし、一晩室温にて撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲル上の残渣を、１５％酢酸エチルヘキサンを溶出液として用いて、２−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０１５８】
工程２：２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
実施例１６の工程４に記載の方法と類似の方法で調製した（１．３８ｇ、４５％）。
【０１５９】
実施例１９：の合成２−（４’−アミノ−ビフェニル−３−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
実施例１８の記載と同様の方法で調製した。
【０１６０】
実施例２０〜５８：
工程１：酸クロライドの一般調製法
触媒量のＤＭＦを含有する塩化メチレン中の酸および塩化オキサリル（１．５等量）の溶液を、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗酸クロライドをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１６１】
工程２：実施例１５〜１９で調製したアミンの一般アシル化法
ＴＨＦ中の前記した工程で調製した酸クロライド、実施例１５〜１９で調製した適当なアミン（１等量）および過剰のトリエチルアミンの溶液を、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレンおよび水間で分配した。水層を塩化メチレンで複数回抽出した。合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、所望のアミンを得た。
【０１６２】
工程３：工程２で調製したアセテートの一般加水分解法
２ＮのＮａＯＨを、ＴＨＦを加えたメタノール（１：１）中の前記した工程で調製したアセテートの溶液に加え、反応物を室温にて２４時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび水間で分配した。水層を塩化メチレンで複数回抽出した。合した抽出物を減圧下で濃縮して、乾燥して、所望の酸を得た。
【０１６３】
実施例２０：３−フェニル−２−［（４’−｛［（４’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］プロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ３３ＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５５４．２３３６８；実測値：５５４．２３３６９
【０１６４】
実施例２１：２−［（４’−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２４ＣｌＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：５３６．１２７０２；実測値：５３６．１２６９９
【０１６５】
実施例２２：｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝酢酸
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：４４８．１３２１１；実測値：４４８．１３１９
【０１６６】
実施例２３：｛［４’−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝酢酸
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４ＦＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：４３２．１６１６６；実測値：４３２．１６１４８
【０１６７】
実施例２４：２−（｛４’−［（９Ｈ−フルオレン−４−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ２７ＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５２４．１８６７３；実測値：５２４．１８６６
【０１６８】
実施例２５：３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］プロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３１ＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５０４．２１８０３；実測値：５０４．２１７８１
【０１６９】
実施例２６：２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸．
ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３０ＣｌＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５３８．１７９０６；実測値：５３８．１７８９２
【０１７０】
実施例２７：２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５７８．１８５２；実測値：５７８．１８５０４
【０１７１】
実施例２８：２−｛［４’−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：５８１．２０８１９；実測値：５８１．２０８０８
【０１７２】
実施例２９：２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２６ＣｌＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：ＮＤ
【０１７３】
実施例３０：２−｛［４’−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３０ＦＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５２２．２０８６１；実測値：５２２．２０８４４
【０１７４】
実施例３１：３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］プロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３１ＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５０４．２１８０３；実測値：５０４．２１７８６
【０１７５】
実施例３２：３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］プロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２７ＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：４７６．１８６７３；実測値：４７６．１８６５３
【０１７６】
実施例３３：２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２６ＣｌＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５１０．１４７７６；実測値：５１０．１４７６３
【０１７７】
実施例３４：２−｛［４’−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３０ＦＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５２２．２０８６１；実測値：５２２．２０８４４
【０１７８】
実施例３５：｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝酢酸
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：４３４．１１６４６；実測値：４３４．１１６３１
【０１７９】
実施例３６：［（４’−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：５５６．１３７７３；実測値：５５６．１３７６４
【０１８０】
実施例３７：２−（｛４’−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ２７ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：５２８．１８１６４；実測値：５２８．１８１４９
【０１８１】
実施例３８：２−｛［４’−（｛［５−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］として計算値：５５２．１０４１８；実測値：５５２．１０４０５
【０１８２】
実施例３９：２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２８ＣｌＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５２４．１６３４１；実測値：５２４．１６３２９
【０１８３】
実施例４０：２−［（４’−｛［５−（２−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：６０４．１１４４１；実測値：６０４．１１４２９
【０１８４】
実施例４１：２−［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３１ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：５３２．２１２９４；実測値：５３２．２１２８１
【０１８５】
実施例４２：２−［（４’−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ２８Ｆ３ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：６４６．１８４６８；実測値：６４６．１８４６４
【０１８６】
実施例４３：３−フェニル−２−｛［４’−（｛２−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロイル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝プロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ２３Ｆ６ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：６３８．１４０７６；実測値：６３８．１４０７１
【０１８７】
実施例４４：２−｛［４’−（｛５−［（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−フロイル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：６１２．１１３９５；実測値：６１２．１１３８７
【０１８８】
実施例４５：２−（｛４’−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  として計算値Ｃ３４Ｈ２７ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］：５２８．１８１６４；実測値：５２８．１８１５１
【０１８９】
実施例４６：２−｛［４’−（｛［５−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］として計算値：５５２．１０４１８；実測値：５５２．１０４０９
【０１９０】
実施例４７：２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２８ＣｌＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：ＮＤ
【０１９１】
実施例４８：２−［（４’−｛［５−（２−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フロイル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：６０４．１１４４１；実測値：６０４．１１４３６
【０１９２】
実施例４９：２−［（４’−｛［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３１ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：５３２．２１２９４；実測値：５３２．２１２８３
【０１９３】
実施例５０：３−フェニル−２−｛［４’−（｛２−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロイル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ２３Ｆ６ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：６３８．１４０７６；実測値：６３８．１４０９８
【０１９４】
実施例５１：２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５５２．１９４７１；実測値：５５２．１９４４３
【０１９５】
実施例５２：２−｛［４’−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３０ＣｌＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：５３８．１７９０６；実測値：５３８．１７８８６
【０１９６】
実施例５３：３−フェニル−２−［（４’−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］プロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２７ＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：４７６．１８６７３；実測値：４７６．１８６４４
【０１９７】
実施例５４：３−フェニル−２−［（４’−｛［（２，２，５，７−テトラメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］プロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３３ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：５４６．２２８５９；実測値：５４６．２２８４５
【０１９８】
実施例５５：２−｛［４’−（２−ナフトイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２５ＮＯ４［Ｍ−Ｈ］として計算値：４８６．１７１０８；実測値：４８６．１７０８１
【０１９９】
実施例５６：２−（｛４’−［（６−ブトキシ−２−ナフトイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３３ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］として計算値：５５８．２２８５９；実測値：５５８．２２８４４
【０２００】
実施例５７：２−［（４’−｛［（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］として計算値：５２６．０８８５３；実測値：５２６．０８８４５
【０２０１】
実施例５８：ＰＡＩ−１阻害に関する一次スクリーン
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解し、ついで、生理学的バッファーで１００Ｘ希釈した。阻害アッセイを、１４０ｎＭの組み換えヒトプラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１（ＰＡＩ−１；Molecular Innovations, Royal Oak, MI）を含有するｐＨ６．６のバッファー中の試験化合物（１〜１００μＭの最終濃度、最大ＤＭＳＯ濃度０．２％）を添加することにより開始する。室温にて１時間インキュベーションした後、７０ｎＭの組み換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）を加え、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの混合物をさらに３０分間インキュベートする。第２のインキュベーション後、Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ−ｔＰＡ（American Diagnostica, Greenwich, CT）（ｔＰＡに対する発色基質）を加え、吸光度を、４０５ｎｍで０および６０分に読み取る。相対的なＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下での残余ｔＰＡ活性と等しい。対照処理は、（２：１）のモル比でのｔＰＡのＰＡＩ−１による完全阻害およびｔＰＡ単独での試験化合物の影響の欠如を含む。
【０２０２】
実施例５９：ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ５０測定アッセイ
このアッセイは、ｔＰＡおよび活性ＰＡＩ−１の間の非−ＳＤＳ分離相互作用に基づく。アッセイプレートを、最初に、ヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）でコートする。本発明の試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解し、ついで、生理学的バッファー（ｐＨ７．５）で希釈し、最終濃度１〜５０μＭにする。試験化合物を、ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と１５分間室温にてインキュベートする。ｔＰＡ−コートプレートを０．０５％のＴｗｅｅｎ２０および０．１％のＢＳＡの溶液で洗浄し、ついで、プレートを３％のＢＳＡ溶液で遮断する。ついで、置換ビフェニルオキシ酸／ＰＡＩ−１溶液のアリコートを、ｔＰＡ−コートプレートに加え、室温にて１時間インキュベートして、洗浄する。プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を、ヒトＰＡＩ−１に対して１：１０００の希釈度の３３Ｂ８モノクローナル抗体のアリコートを加え、プレートを室温にて１時間インキュベートすることにより評価する（Molecular Innovations, Royal Oak, MＩ）。プレートを再び洗浄し、ヤギ抗−マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液を、１：５０，０００希釈度で、ヤギ血清に加えた。プレートを３０分間室温にてインキュベートし、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質を加える。このプレートを４５分間室温にてインキュベートし、着色をＯＤ４０５ｎｍで測定する。種々の濃度の試験化合物でのｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の定量を、ＩＣ５０を測定するのに用いる。結果を、対数最適（logarithmic best-fit）方程式を用いて評価する。アッセイ感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌからの標準的な曲線範囲から測定される５ｎｇ／ｍｌのヒトＰＡＩ−１である。
【０２０３】
本発明の化合物は、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１を表１に記載のように阻害した。
【表１−１】
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【０２０４】
【表１−２】
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【０２０５】
前記の発明を、理解を明瞭にすることを目的として一例として詳細に記載したが、ある種の変更および修飾が開示により包含され、過度の実験なく、説明に限定されるものではない特許請求の範囲を実行することができることは当業者には明らかだろう。
上記したすべての刊行物および特許文献は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【国際調査報告】
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