(57)【要約】  式（ＶＩＩＩ）［式中、ＲはアリールはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたフェニルまたはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたナフタレニルである］の化合物への（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル２（１Ｈ）−キノリノンへの転化を含んでなる６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンのエナンチオマーの製造用のジアステレオ選択的合成方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物のアリールＣ１−５アルキルアミノ基からアリールがＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたフェニルまたはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたナフタレニルである式（ＩＶ）のエナンチオマーのアミノ基への転化、
【化１】
2007536335.tif 000023
ｂ）アリールがＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたフェニルまたはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたナフタレニルである式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する式（ＶＩＩ）のキラルアミンを用いる式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ選択的アミノ化
【化２】
2007536335.tif 000024
を含んでなる式（ＩＶ）のエナンチオマーの製造方法。
【請求項２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のジアステレオマー過剰率が４０％もしくはそれより高い請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＶＩＩ）のキラルアミンが（Ｓ）−（−）−立体配置である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）のキラルアミンが（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（中間体１）
【化３】
2007536335.tif 000025
である請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
ａ）アミノ化段階で使用される溶媒がテトラヒドロフランであり、
ｂ）反応時間が１〜２時間３０分の間であり、
ｃ）アミノ化が０℃〜室温の間の温度で行われ、そして
ｄ）キラルアミンが式（ＩＶ）の化合物の溶液に加えられる
請求項１〜４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が（Ｒ）−立体配置である請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が化合物１３
【化４】
2007536335.tif 000026
である請求項１〜６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）のエナンチオマーが式（Ｖ）
【化５】
2007536335.tif 000027
の化合物である請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）
【化６】
2007536335.tif 000028
［式中、アリールはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたフェニルまたはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたナフタレニルである］
の化合物およびその立体化学的異性体。
【請求項１０】
化合物が化合物１１並びにそのジアステレオマー化合物１２および化合物１３
【化７】
2007536335.tif 000029
である請求項９に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する５−置換されたイミダゾール化合物のジアステレオ選択的合成方法並びに該イミダゾール化合物の合成方法において使用される化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はＲａｓ蛋白質の主要な翻訳後修飾を妨げて、その結果として血漿膜の内表面に対するその局在化およびその後の下流エフェクターの活性化を妨害する。最初は癌における標的Ｒａｓに対する戦略として開発されたが、その後にファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はＧＴＰ−結合蛋白質類、キナーゼ類、動原体−結合蛋白質類および多分他のファルネシル化された蛋白質トランスフェラーゼ類を包含するＲａｓを越えて広がりうる追加のそしてより複雑な機構により作用することが認識されてきた。
【０００３】
特定のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、すなわち（Ｒ）−（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、は特許文献１に記載されている。化合物の絶対的な立体化学的配置は上記特許明細書に記載された実験では確定されなかったが、化合物は接頭辞「（Ｂ）」により同定され、それがカラムクロマトグラフィーから単離された第二化合物であることを示した。このようにして得られた化合物は（Ｒ）−（＋）−立体配置を有することが見出された。この化合物は以下ではその発表されたコード番号Ｒ１１５７７７により指示されておりそして下記式（Ｖ）を有する。
【０００４】
【化１】
2007536335.tif 000002
【０００５】
Ｒ１１５７７７（チピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ））は、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの有効な経口活性阻害剤である。それは臨床開発で最近報告されたファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の最も進んだものの１種であり、フェーズＩＩＩ試験に進行した剤の１種である。
【０００６】
Ｒ１１５７７７は新生物疾病に対する非常に有効な活性を有することが見出された。固体腫瘍、例えば乳癌、における並びに血液学的悪性腫瘍、例えば白血病、における抗新生物活性が観察されてきた。組み合わせ研究も行われて、Ｒ１１５７７７を数種の高活性抗癌薬と安全に組み合わせうることを示した。
【０００７】
特許文献２では、ラセミ体である（±）（４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ラセミ体１）および（±）（４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（６
−クロロ−ピリジン−３−イル）−［（４−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ラセミ体２）が製造される。
【０００８】
【化２】
2007536335.tif 000003
【０００９】
カラムクロマトグラフィーを用いるキラル分子分離後に、生じた（＋）および／または（−）エナンチオマー類のベンジルアミノまたはベンジリジン部分は酸性条件下でアミノ基に転化される。
【００１０】
最初は特許文献１に記載されたＲ１１５７７７の合成はスキーム１に表示される。
【００１１】
ここでは、段階１において、テトラヒドロフラン中の中間体１−メチルイミダゾールをｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶媒中溶液と混合し、それにクロロトリエチルシラン（トリエチルシリルクロリド）が加えられ、その後にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムがさらに加えられ、式（Ｉ）の化合物、すなわち６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、のテトラヒドロフラン中溶液の添加前に、生じた混合物を−７８℃に冷却する。反応混合物を引き続き室温にし、そして次に加水分解し、酢酸エチルで抽出しそして有機層を処理して、式（ＩＩ）の化合物、すなわち（±）−６−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、を得る。
【００１２】
段階２において、式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物をチオニルクロリドを用いて塩素化して、式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、を生成する。
【００１３】
段階３において、式（ＩＩＩ）のクロロ化合物をテトラヒドロフラン中でＮＨ４ＯＨを用いて処理して、式（ＩＶ）の化合物、すなわち（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、を生成する。
【００１４】
段階４において、キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＤ上でのキラルカラムクロマトグラフィー（２５ｃｍ；溶離剤：１００％エタノール；流速：０．５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により式（ＩＶ）のアミノ化合物を（そのエナンチオマー類に）分離する。純粋な（Ｂ）−画分を集めそして２−プロパノールから再結晶化して、Ｒ１１５７７７である式（Ｖ）の化合物を生ずる。
【００１５】
【化３】
2007536335.tif 000004
【００１６】
しかしながら、特許文献１に記載された工程は多くの欠点を有する。例えば、第一段階中に、工程はイミダゾール環が所望する５−位置の代わりに環の２−位置で分子の残部に結合される対応する式（ＩＸ）の化合物、すなわち６−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン）、の望まれざる生成をもたらす。工程の終了時に、これは式（Ｘ）の化合物、すなわち６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、の生成をもたらす。
【００１７】
【化４】
2007536335.tif 000005
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の転化中のｎ−ブチルリチウムの使用も商業的方法においてはその発火性質および副生物としての可燃性気体であるブタンの生成の観点で望ましくない。−７８℃程度の低い温度におけるこの方法段階の実施も商業的規模では不便であり且つ費用がかかる。最後に、キラルクロマトグラフィーを用いる化合物（Ｖ）の精製は必要な大量の溶媒および大規模なキラルクロマトグラフィーを実施するために必要な特殊な装置の観点で費用がかかり且つ不利である。
【００１９】
特許文献３に記載されたＲ１１５７７７の別の合成方法はスキーム２に表示される。
【００２０】
ここでは、段階１において、テトラヒドロフラン中の１−メチルイミダゾールをｎ−ヘキシルリチウムのヘキサン溶媒中溶液と混合し、それにトリ−イソ−ブチルシリルクロリドが加えられ、引き続きヘキサン中のｎ−ヘキシルリチウムがさらに加えられる。温度を−５℃〜０℃の間に保ちながら、テトラヒドロフラン中の式（Ｉ）の化合物を次に反応混合物に加える。生じた式（ＩＩ）の生成物は塩生成により単離される。
【００２１】
段階２において、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中のチオニルクロリドを用いる式（ＩＩ）の化合物の処理により塩素化反応を行う。
【００２２】
段階３において、式（ＩＩＩ）のクロロ化合物をアンモニアのメタノール中溶液で処理する。水の添加後に、式（ＩＶ）の化合物が沈殿しそして単離されうる。
【００２３】
段階４において、式（ＩＶ）の化合物をＬ−（−）−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）と反応させて式（ＶＩ）を有するジアステレオマー酒石酸塩、すなわちＲ−（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタンジオエート（２：３）を生成しうる。
【００２４】
最後に、段階５において、式（ＶＩ）の化合物を水性水酸化アンモニウムで処理して、式（Ｖ）の粗製化合物を生成し、それを次にエタノールからの再結晶化により精製して純粋な化合物（Ｖ）にする。
【００２５】
【化５】
2007536335.tif 000006
【００２６】
しかしながら、この工程の第三および第四段階中に水が存在するという事実を考慮すると、式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物の有意な生成がある。これは、式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物を分離するのが難しいため、重要である。最終生成物（Ｖ）の品質をできるだけ高く保つためには、化合物（ＩＩ）の生成を制限することが不可欠である。
【００２７】
上記方法の主な欠点は、その後に再循環させなければならない大量の他のエナンチオマーの生成である。
【００２８】
この問題を解決する方法を開発する試みがなされた。１つの可能性は工程の第一段階においてキラル性を入れることであった。最初の研究は式（ＩＶ）の化合物への式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物のエナンチオマーの転化がキラル性を保有しうるかどうかを判定するために行われた。式（ＩＩ）の化合物のエナンチオマーで出発して数種の実験条件が試験されたが、ラセミ化が常に起きた。
【００２９】
別の可能性は、工程の第三段階においてキラル性を入れることであった。第二の研究では、キラルアミン、例えば（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアミン、を用いる式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ選択的なアミノ化が可能である場合にはそれを試みた。それにより、キラル性が導入できそして例えば６−［（１−フェニルエチルアミノ）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メチル−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１４）（ジアステレオマー過剰率４０％）の如き生成物の生成が可能になった。
【００３０】
【化６】
2007536335.tif 000007
【００３１】
しかしながら、引き続き、化合物１４を式（ＩＶ）のエナンチオマーに転化できなかったことが見出された。例えば、トリフルオロ酢酸を用いるジクロロメタン中での０℃〜室温の間の温度における化合物１４の処理は式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物だけを与えるが、−１０℃の温度において化合物１４は反応しなかった。他の開裂方法、例えば触媒としての炭素上パラジウム（１０％）の存在下における水素化またはα−クロロ蟻酸クロロエチルを用いる開裂、が試されたが、化合物１４はそれぞれ反応しないかまたは化合物１７、すなわち（±）−６−［メトキシ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、の生成をもたらさなかった。
【００３２】
【化７】
2007536335.tif 000008
【００３３】
最後に、本発明で記載されるキラルアミンを用いて式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ選択的アミノ化を行うことが試みられた。
【００３４】
予期せぬことに、方法の第三段階においてキラル性を導入するジアステレオ選択的合成およびその後のエナンチオマー類へのジアステレオマー類の転化を行うことができそしてさらにラセミ化は第四段階中に生じなかった。
【特許文献１】国際公開第９７／２１７０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／５３２８９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０７２５７４号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ：４２，７１３３−７１７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
そこで、本発明は上記の問題を解決する。それは所望されない異性体および不純物の生成を最少にしながら且つ商業的規模での操作に関して経済的利点を与える条件下でエナンチオマー類の一方を再循環させる必要のない式（ＩＶ）の化合物の新規な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明は、
ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物のアリールＣ１−５アルキルアミノ基からアリールがＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたフェニルまたはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたナフタレニルである式（ＩＶ）のエナンチオマーのアミノ基への転化、
【００３７】
【化８】
2007536335.tif 000009
【００３８】
ｂ）アリールがＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたフェニルまたはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたナフタレニルである式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する式（ＶＩＩ）のキラルアミンを用いる式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ選択的アミノ化
【００３９】
【化９】
2007536335.tif 000010
【００４０】
を含んでなる式（ＩＶ）のエナンチオマーの製造方法を提供する。
【００４１】
以上の定義および以下で使用される際には、Ｃ１−６アルキルは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、ペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを定義する。
【００４２】
上記の方法において、式（ＶＩＩＩ）の化合物のジアステレオマー過剰率は一般的に４０％もしくはそれより高く、好ましくは６０％より高く、より好ましくは８０％より高く、最も好ましくは９４％より高い。２種のジアステレオマー類は結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術により（他のジアステレオ異性体から）さらに精製されうる。
【００４３】
式（ＩＶ）のエナンチオマーへの式（ＶＩＩＩ）の化合物の転化後に、式（ＩＩ）の化合物のラセミ化または生成は起きない。式（ＩＶ）の化合物のエナンチオマー類は標準的技術、例えば、結晶化、により（他のジアステレオ異性体から）さらに精製されうる。
【００４４】
段階ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物は一般的に塩形態、例えばＨＣｌを用いて製造される塩、として使用され、式（ＩＶ）の化合物のジアステレオ選択的合成方法中で使用される式（ＶＩＩ）のキラルアミンの当量数は一般的に２、好ましくは３もしくはそれ以上である。
【００４５】
段階ｂ）において、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジグリム、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルムおよびトルエンを溶媒として使用することができる。好ましい溶媒はジオキサンおよびジクロロメタンである。最も好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
【００４６】
アミノ化段階用の反応時間は１〜２４時間の間、好ましくは１〜１２時間の間、より好ましくは１〜５時間の間、最も好ましくは１時間〜２時間３０分の間、である。
【００４７】
ジアステレオ選択的方法が低温において行われる場合にはジアステレオマー過剰率がより高いことは一般的な知識である。予期せぬことに、本発明では、温度の影響が限定される。アミノ化は−７８℃〜４０℃の間で、好ましくは−４０℃〜４０℃の間で、より好ましくは−１０℃〜室温の間で、最も好ましくは０℃〜室温の間で、行うことができる。０℃〜室温の間の温度におけるこの方法段階の実施は商業的規模に好都合である。
【００４８】
好ましくは、キラルアミンは式（ＩＶ）の溶液に加えられそして逆は同じでない。
【００４９】
上記方法の好ましい態様では、キラルアミンはメトキシフェニルＣ１−６アルキルアミンである。上記方法の別の好ましい態様では、キラルアミンは（Ｓ）−（−）−立体配置である。上記方法における式（ＶＩＩ）の最も好ましいキラルアミンは（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（中間体１）である。
【００５０】
【化１０】
2007536335.tif 000011
【００５１】
上記方法の別の好ましい態様では、式（ＩＶ）のエナンチオマーは式（Ｖ）の化合物である。
【００５２】
本発明の別の特徴は、式（ＶＩＩＩ）
【００５３】
【化１１】
2007536335.tif 000012
【００５４】
［式中、アリールはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたフェニル、またはＣ１−６アルキルオキシで１回もしくは２回置換されたナフタレニルである］
の化合物およびそれらの立体化学的異性体形態である。
【００５５】
好ましい態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物中のアリールは４−メトキシフェニルである。式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は（Ｒ）−立体配置である。式（ＶＩＩＩ）のより好ましい化合物は、化合物１１、すなわち６−［（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メチル−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、並びにそのジアステレオマー類である化合物１２および化合物１３である。
【００５６】
【化１２】
2007536335.tif 000013
【００５７】
式（ＶＩＩＩ）の最も好ましい化合物は化合物１３（化合物１１のジアステレオマー（Ｂ））である。
【００５８】
【化１３】
2007536335.tif 000014
【００５９】
上記のような製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（ＶＩＩＩ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸および無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基性質を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物は、該塩基形態を適当な酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容可能な酸付加塩に転化されうる。適する酸類は、例えば、無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；燐酸および同様な酸類；または有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸類を含んでなる。
【００６０】
酸付加塩の用語は、式（ＶＩＩＩ）の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００６１】
以上で使用されている式（ＶＩＩＩ）の化合物の立体化学的異性体形態の用語は、同じ結合順序により結合された同じ原子から製造されるが式（ＶＩＩＩ）の化合物が有しうる相互交換可能でない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。その他の方法で記載または示されない限り、化合物の化学的表示は該化合物が有しうる全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包括する。該混合物は該化合物の基本的分子構造の全てのジアステレオマー類および／またはエナンチオマー類を含有しうる。純粋形態または互いの混合物状の両方の式（ＶＩＩＩ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００６２】
式（ＶＩＩ）のキラルアミンの用語は、エナンチオマー過剰率が４０％もしくはそれより高い、好ましくは６０％より高い、より好ましくは８０％より高い、最も好ましくは９４％より高い、式（ＶＩＩ）の化合物のエナンチオマーを意味する。
【００６３】
以下の実施例は本発明を説明する。
【００６４】
以下で、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味する。
【実施例】
【００６５】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
ａ）６−［（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）（４−クロロフェニル）（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メチル−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１４）の製造
【００６６】
【化１４】
2007536335.tif 000015
【００６７】
（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアミン（０．００９７モル）を０℃において化合物（ＩＩＩ）（０．００１９モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温において１時間にわたり撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られた画分をシリカゲル（４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ２ＯＨ  ９７／３／０．５）により精製して、０．６ｇ（５２％）の化合物１４、融点：１２２℃、ジアステレオマー過剰率４０％を生じた。
ｂ）化合物１５および化合物１６の製造
【００６８】
【化１５】
2007536335.tif 000016
【００６９】
化合物１４をシリカゲル（１０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃ  ７８／２２）により精製した。画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０２６ｇのジアステレオ異性体（Ａ）、融点１３８℃および０．１１４ｇのジアステレオ異性体（Ｂ）、融点１３４℃を生じた。両方のジアステレオマー類をＤＣＭ中に加えそして混合物を蒸発させて、０．０１６ｇのジアステレオ異性体（Ａ）および０．０８２ｇのジアステレオ異性体（Ｂ）を与えた。
実施例Ａ．２
ａ）６−［（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メチル−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１１）の製造
【００７０】
【化１６】
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【００７１】
（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（中間体１）（０．０１５３モル）を室温において化合物（ＩＩＩ）（０．００３モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に急いで加えた。混合物を室温において１時間３０分にわたり撹拌した。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られた画分をシリカゲル（１５−４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．２）により精製して、０．８ｇ（４１％）の化合物１１、融点１３０℃、ジアステレオマー過剰率４４％を生じた。
ｂ）化合物１２および化合物１３の製造
【００７２】
【化１７】
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【００７３】
化合物１１をシリカゲル（１０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃ  ７８／２２）により精製した。画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０３６ｇのジアステレオ異性体（Ａ）（化合物１２）、融点１３２℃および０．１７８ｇのジアステレオ異性体（Ｂ）（化合物１３）、融点１２８℃を生じた。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
ａ）化合物（ＩＶ）を製造するための試みおよび結果として生じた化合物（ＩＩ）の製造
【００７４】
【化１８】
2007536335.tif 000019
【００７５】
トリフルオロ酢酸（０．５５ｍｌ）を０℃において化合物１４（０．０００１５モル）のＤＣＭ（０．５５ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。ＤＣＭを加えた。混合物を氷上の炭酸カリウム（１０％）に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムの溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、０．０７２ｇ（１００％）の化合物（ＩＩ）、融点２３４℃、エナンチオマー過剰率２％を与えた。
ｂ）化合物（ＩＶ）を製造するための試みおよび結果として生じた化合物１４の製造
【００７６】
【化１９】
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【００７７】
化合物１４（０．０００４モル）および炭素上パラジウム（１０％）（０．０００４７モル）をエタノール（８０ｍｌ）に加えた。混合物を室温において水素雰囲気（３バール）下で２４時間にわたり撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄しそして蒸発させて、０．２５ｇ（１００％）の化合物１４を生じた。
ｃ）化合物（ＩＶ）を製造するための試みおよび結果として生じた（±）−６−［メトキシ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物１７）の製造
【００７８】
【化２０】
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【００７９】
化合物１４（０．０００３４モル）およびα−クロロ蟻酸クロロエチル（０．０００５４モル）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）と共に２時間にわたり還流しそして蒸発させた。画分をＭｅＯＨ（２ｍｌ）と共に１時間にわたり還流しそして蒸発させて、０．２７４ｇの化合物１７を与えた。
実施例Ｂ．２
ａ）化合物（Ｖ）の製造
【００８０】
【化２１】
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【００８１】
トリフルオロ酢酸（１．６ｍｌ）を０℃において化合物１１（０．０００１５モル）のＤＣＭ（１．６ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温において３５分間にわたり撹拌した。ＤＣＭを加えた。混合物を氷上の炭酸カリウム（１０％）に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムの溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、０．２１ｇ（１００％）の化合物（Ｖ）、融点２１４℃、エナンチオマー過剰率４０％、化合物（ＩＩ）の含有量＜０．５％を与えた。
【国際調査報告】
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