(57)【要約】  本発明は、ａ)少なくとも１個のＳ１Ｐ受容体アゴニスト、およびｂ)少なくとも１個のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤を含む組合せ剤、およびこのような組合せ剤を使用した自己免疫疾患または細胞、組織もしくは臓器移植片拒絶の処置または予防法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)少なくとも１個のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、および
ｂ)少なくとも１個のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤
を含む、医薬組合せ剤。
【請求項２】
薬剤ａ)が、ヒトＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５受容体を使用したＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイにおいて、＜５０nMのＳ１Ｐ受容体に対する結合親和性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターである、請求項１記載の医薬組合せ剤。
【請求項３】
薬剤ａ)が、
−  式Ｉ
【化１】
2007536310.tif 000023
〔式中、
Ｒ１は直線状または分枝状(Ｃ１２−２２)鎖であり、
−  これは鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６(ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、アシルまたは(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、および／または
−  これは置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよいか；または
Ｒ１は
−  フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝状(Ｃ６−２０)炭素鎖である)；または
−  フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝状(Ｃ１−３０)炭素鎖であり、該フェニルアルキルは
−  所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝状(Ｃ６−２０)炭素鎖、
−  所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝状(Ｃ６−２０)アルコキシ鎖、
−  直線状または分枝状(Ｃ６−２０)アルケニルオキシ、
−  フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはフェノキシ−Ｃ１−４アルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されているシクロアルキルアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されているヘテロアリールアルキル、
−  ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
−  Ｃ２−２０アルキルで置換されているヘテロ環式アルキル
で置換されており、そして、ここで
該アルキル部分は
−  炭素鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６(ここで、Ｒ６は上記で定義の通り)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして
−  置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物；
−  式II
【化２】
2007536310.tif 000024
〔式中、
ｍは１から９であり、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアシルである。〕
の化合物、
−  式III
【化３】
2007536310.tif 000025
〔式中、
ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換またはＯＨ置換されたフェニル；Ｒ”４Ｏ(ＣＨ２)ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＸはＨ、またはｐ個の炭素原子数を有する非置換もしくは置換直鎖アルキル、または(ｐ−１)個の炭素原子数を有する非置換もしくは例えばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびに、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから成る群から選択された１個から３個の置換基で置換された置換直鎖アルコキシであり；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は単結合またはｑ個の炭素原子数を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑの各々は、独立して１から２０の整数である。ただし６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ”１、Ｒ”２、Ｒ”３およびＲ”４の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物、
−  式IVａまたはIVｂ
【化４】
2007536310.tif 000026
〔式中、
ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓ、または基−(ＣＨ２)ｎａ−であり、この基は非置換であるかまたは１個から４個のハロゲンで置換されており；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、このアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたはＯ(Ｃ１−４)アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるかまたは１個から３個のハロゲンで置換されており；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；各Ｒ２ａは独立してＨまたは(Ｃ１−４)アルキルから選択され、このアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ１−４)アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはＯ(Ｃ１−４)アルキルで置換されており、ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは(Ｃ４−１４)アルキルまたは(Ｃ４−１４)アルケニルである。〕
の化合物；
−  式VII
【化５】
2007536310.tif 000027
〔式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄの各々は、独立してＨまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式
【化６】
2007536310.tif 000028
の残基であり；
Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−(ここで、Ｄはカルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである)を有する基、アリールまたは下記に定義のグループａから成る群から選択される３個までの置換基で置換されているアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中間もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されている炭素鎖の中間もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの各々は、独立してＨまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はＣ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基であり、各々所望によりグループａから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ただしＲ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直鎖状Ｃ１−１０アルキレンのいずれかである。〕
の化合物；
−  式IX
【化７】
2007536310.tif 000029
〔式中、
ＸｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノであるか、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシ(これらの各フェニル基は所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)であり；
Ｒ２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの各々は独立してＨまたは式
【化８】
2007536310.tif 000030
(式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルである)
の残基であり；
ｎｆは１から４の整数である。〕
の化合物：
またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは水和物から選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターである、請求項１記載の医薬組合せ剤。
【請求項４】
薬剤ｂ)がＣＴＬ／ＬおよびＨＴ−２細胞でのＩＬ−２依存性増殖アッセイおよびヒト末梢血単核細胞のＩＬ−２依存性増殖アッセイにおいてＩＣ５０価＜５μMを有するＪＡＫ３キナーゼ阻害剤である、請求項１記載の医薬組合せ剤。
【請求項５】
薬剤ｂ)が
−  式XIV
【化９】
2007536310.tif 000031
〔式中、
Ｒ２ｊおよびＲ３ｊは、独立してＨ、アミノ、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＦ３、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、所望によりハロゲン、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキルまたはＣ６−１０アリールから成る群から選択される１個から３個の基で置換されていてよく；またはＲ２ｊおよびＲ３ｊの各々は独立してＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１０アリールスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ−ＣＯ−、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、所望により１個から３個のハロゲノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、Ｃ５−９ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ６−１０アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ５−９ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリールまたはＣ２−９ヘテロシクロアルキルで置換されていてよい。〕
の化合物；
−  式XV
【化１０】
2007536310.tif 000032
〔式中、
Ａｒ１はフェニル、テトラヒドロナフテニル、インドリル、ピラゾリル、ジヒドロインデニル、１−オキソ−２,３−ジヒドロインデニルまたはインダゾリルであり、これらの各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＯ２Ｒ８ｋ、ＣＯＮＲ９ｋＲ１０ｋ、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−ＮＲ８ｋ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲ８ｋ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲ９ｋＲ１０ｋ、ＮＲ８ｋＣＯＣ１−８アルキル、Ｃ１−８チオアルキル、Ｃ１−８アルキル(これ自体所望により１個以上のＯＨまたはシアノまたはフッ素で置換されていてよい)またはＣ１−８アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換でき；
ＸｋはＮＲ３ｋまたはＯであり；ｎｋは０または１であり；
各Ｒｋ基は独立して水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１ｋおよびＲ２ｋの各々は独立してＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｙｋ(ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＮＲ４ｋＲ５ｋ、Ｙｋ(ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＣＯＮＲ４ｋＲ５ｋ、Ｙｋ (ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＣＯ２Ｒ６ｋ、Ｙｋ(ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＯＲ６ｋ；Ｙｋ(ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＲ６ｋから選択されるか；またはＲ１ｋおよびＲ２ｋは−ＯＣＨＯ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−として共に連結しており；
各Ｒ１１ｋは独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；ｐｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ３ｋはＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｙｋは酸素、ＣＨ２またはＮＲ７ｋ、Ｒ３ｋは水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ４ｋおよびＲ５ｋの各々は独立してＨ、Ｃ１−８アルキルであるか、またはＲ４ｋおよびＲ５ｋは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ６ｋをさらに含んでよい４から７員飽和または芳香族性ヘテロ環式環系を形成するか、またはＲ４ｋおよびＲ５ｋの一方がＨまたはＣ１−８アルキルであり、他方が所望によりＯ、ＳまたはＮ原子をさらに含んでよい５または６員ヘテロ環式環系であり；
Ｒ６ｋはＨ、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ７ｋはＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ８ｋはＨまたはＣ１−８アルキルであり；Ｒ９ｋおよびＲ１０ｋの各々は水素またはＣ１−８アルキルである。〕
の化合物；
−  式XVI
【化１１】
2007536310.tif 000033
〔式中、
ＸｏはＮＨ、ＮＲ１１ｏ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２またはＲ１１ｏＣＨであり；
Ｒ１１ｏはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；
Ｒ１ｏからＲ８ｏの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオであり；ここでＲ１ｏ−Ｒ５ｏの２個か、それらが結合しているフェニル環と一体となって所望により縮合環を形成でき、例えば、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル環を形成し；そしてさらにＲ１ｏ−Ｒ５ｏの２個の隣接基により形成された環は、所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオで置換されていてよい；ただしＲ２ｏ−Ｒ５ｏの少なくとも１個はＯＨであり、そして
Ｒ９ｏおよびＲ１０ｏの各々は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルカノイルであるか；またはＲ９ｏおよびＲ１０ｏは一体となってメチレンジオキシである。〕
の化合物；および
−  式XVII
【化１２】
2007536310.tif 000034
〔式中、
ｎｐは１、２、３、４または５であり；
Ｒ１ｐはＨ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２であり；そして
Ｒ３ｐはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である。〕
の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１記載の医薬組合せ剤。
【請求項６】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターａ)が、遊離形または薬学的に許容される塩もしくは水和物形の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール、２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールである、請求項１記載の医薬組合せ剤。
【請求項７】
ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤ｂ)が、遊離形または薬学的に許容される塩形の３−｛(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたは請求項５で定義の式XVIIの化合物である、請求項１記載の医薬組合せ剤。
【請求項８】
自己免疫疾患もしくは障害、または細胞、組織もしくは臓器移植片拒絶の処置または予防法に使用するための、請求項１記載の医薬組合せ剤。
【請求項９】
自己免疫疾患もしくは障害、または細胞、組織もしくは臓器移植片拒絶の処置または予防用に使用するための薬剤またはキットの製造において使用するための、請求項１記載の医薬組合せ剤。
【請求項１０】
処置を必要とする対象における自己免疫疾患もしくは障害、または細胞、組織もしくは臓器移植片拒絶の処置または予防法であって、該対象に、治療的有効量の少なくとも１個のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターおよび少なくとも１個のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤を、例えば、同時にまたは連続して投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１個のスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニストおよび少なくとも１個のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤を含む医薬組合せ剤、ならびに例えば自己免疫疾患における、例えばＩ型糖尿病およびその合併症の予防または処置における、または移植における、このような組合せ剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臓器移植および自己免疫疾患患者のための多くの処置選択肢にもかかわらず、有効で安全な免疫抑制剤の必要性および組合せ治療におけるそれらの優先的使用の必要性はまだ存在する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明により、例えば下記に定義の通りの、少なくとも１個のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターおよびJanusキナーゼ３(ＪＡＫ３)キナーゼ阻害剤を含む組合せ剤が、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病およびその合併症、または移植片拒絶に対して優れた効果を有することが判明した。
【０００４】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、１個以上のスフィンゴシン−１ホスフェート受容体、例えばＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８に対してアゴニストとして優れた化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結合するアゴニストは、例えば細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質のＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離、および／またはアゴニストが占拠した受容体の増大したリン酸化および下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化をもたらし得る。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターの、個々のヒトＳ１Ｐ受容体への結合親和性は、下記アッセイにおいて決定できる：
化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター活性を、ヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５に対して試験する。機能的受容体活性化を、適当なヒトＳ１Ｐ受容体を安定して発現するトランスフェクトしたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調製した膜タンパク質への、化合物誘発ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合を定量することにより評価する。使用するアッセイ技術はＳＰＡ(シンチレーション近接ベースのアッセイ)である。簡単に言うと、ＤＭＳＯに溶解した化合物を連続的に希釈し、ＳＰＡ−ビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化Ｓ１Ｐ受容体発現膜タンパク質(１０−２０μg／ウェル)に、５０mM  Ｈｅｐｅｓ、１００mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、１０μM  ＧＤＰ、０.１％無脂肪ＢＳＡおよび０.２nM  ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](１２００Ci／mmol)存在下添加する。９６ウェルマイクロタイタープレート中、ＲＴで１２０分のインキュベーション後、非結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]を遠心分離段階により分ける。膜結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]が誘発したＳＰＡビーズの発光を、TOPcountプレートリーダー(Packard)で定量する。ＥＣ５０を、標準的曲線適合ソフトウェアを使用して計算する。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、好ましくは＜５０nMのＳ１Ｐ受容体に対する結合親和性を有する。
【０００６】
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えばＳ１Ｐ結合特性に加えて、加速的なリンパ球ホーミング特性を有する化合物、例えば全身的な免疫抑制を誘発することなく、循環から二次的リンパ組織へのリンパ球の、好ましくは可逆性の再分配によりもたらされるリンパ球減少症を誘発する化合物である。未処理細胞は隔絶されている(sequestered)；血液からのＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞およびＢ細胞はリンパ節(ＬＮ)およびパイエル板(ＰＰ)への遊走を刺激する。
【０００７】
リンパ球ホーミング特性は、下記血液リンパ球涸渇アッセイにより測定できる：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターまたは媒体を胃管栄養法によりラットに経口投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を、個々の値のベースラインを得るために−１日目に、および投与２、６、２４、４８および７２時間後に得る。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは末梢血リンパ球を、例えば＜２０mg／kg投与したとき、例えば５０％まで涸渇させる。
【０００８】
適当なＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターの例は、例えば下記である：
−  ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｉ
【化１】
2007536310.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は直線状または分枝状(Ｃ１２−２２)鎖であり、
−  これは鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６(ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、アシルまたは(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、および／または
−  これは置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよいか；または
Ｒ１は
−  フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝状(Ｃ６−２０)炭素鎖である)；または
−  フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝状(Ｃ１−３０)炭素鎖であり、該フェニルアルキルは
−  所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝状(Ｃ６−２０)炭素鎖、
−  所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝状(Ｃ６−２０)アルコキシ鎖、
−  直線状または分枝状(Ｃ６−２０)アルケニルオキシ、
−  フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはフェノキシ−Ｃ１−４アルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されているシクロアルキルアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されているヘテロアリールアルキル、
−  ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
−  Ｃ２−２０アルキルで置換されているヘテロ環式アルキル
で置換されており、そして、ここで
該アルキル部分は
−  炭素鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６(ここで、Ｒ６は上記で定義の通り)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして
−  置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【０００９】
−  ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式II
【化２】
2007536310.tif 000003
〔式中、
ｍは１から９であり、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアシルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１０】
−  ＥＰ０７７８２６３Ａ１に記載の化合物、例えば式III
【化３】
2007536310.tif 000004
〔式中、
ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換またはＯＨ置換されたフェニル；Ｒ”４Ｏ(ＣＨ２)ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＸはＨ、またはｐ個の炭素原子数を有する非置換もしくは置換直鎖アルキル、または(ｐ−１)個の炭素原子数を有する非置換もしくは例えばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびに、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから成る群から選択された１個から３個の置換基で置換された置換直鎖アルコキシであり；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は単結合またはｑ個の炭素原子数を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑの各々は、独立して１から２０の整数である。ただし６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ”１、Ｒ”２、Ｒ”３およびＲ”４の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
【００１１】
−  ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式IVａまたはIVｂ
【化４】
2007536310.tif 000005
〔式中、
ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓ、または基−(ＣＨ２)ｎａ−であり、この基は非置換であるかまたは１個から４個のハロゲンで置換されており；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、このアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたはＯ(Ｃ１−４)アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるかまたは１個から３個のハロゲンで置換されており；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；各Ｒ２ａは独立してＨまたは(Ｃ１−４)アルキルから選択され、このアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ１−４)アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはＯ(Ｃ１−４)アルキルで置換されており、ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは(Ｃ４−１４)アルキルまたは(Ｃ４−１４)アルケニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１２】
−  ＷＯ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば式Ｖ
【化５】
2007536310.tif 000006
〔式中、
ｍｃは１、２または３であり；
ＸｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２ｃは
【化６】
2007536310.tif 000007
(式中、Ｒ５ｃはＨまたは所望により１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、そしてＲ６ｃはＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルである)
であり；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃの各々は、独立してＨ、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは、所望により鎖中に酸素原子を有してよく、そして所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいＣ１３−２０アルキルであるか；または式(ａ)
【化７】
2007536310.tif 000008
(式中、Ｒ７ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ６ｃは置換Ｃ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル(ここで、該Ｃ１−１４アルキルは所望によりハロゲンまたはＯＨで置換されていてよい)、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ(ここで、該シクロアルキルまたはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)、フェニルＣ１−１４アルコキシＣ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである)
の残基であり、
Ｒｃはまた、Ｒ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８ｃがＣ１−１４アルコキシである式(ａ)であってよい。〕
の化合物、または
【００１３】
式VI
【化８】
2007536310.tif 000009
〔式中、
ｎｘは２、３または４であり、
Ｒ１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘの各々は、独立してＨ、所望によりハロゲンまたはアシルで置換されていてよいでありＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘはシクロアルキルで置換されているＣ１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ(ここで、該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)；フェニルＣ１−１４アルコキシ(ここで、該フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)であり、
Ｒ１ｘがＯＨで置換されたＣ２−４アルキルであるとき、Ｒ６ｘはまたＣ４−１４アルコキシであってよく、またはＲ１ｘがＣ１−４アルキルであるとき、Ｒ６ｘはペンチルオキシまたはヘキシルオキシであってよい。
ただし、Ｒ５ｘがＨであるかまたはＲ１ｘがメチルであるとき、Ｒ６ｘはフェニル−ブチレンオキシ以外である。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１４】
−  ＷＯ０２／０６２６８Ａ１に記載の化合物、例えば式VII
【化９】
2007536310.tif 000010
〔式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄの各々は、独立してＨまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式
【化１０】
2007536310.tif 000011
の残基であり；
Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−(ここで、Ｄはカルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである)を有する基、アリールまたは下記に定義のグループａから成る群から選択される３個までの置換基で置換されているアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中間もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されている炭素鎖の中間もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの各々は、独立してＨまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はＣ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基であり、各々所望によりグループａから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ただしＲ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直鎖状Ｃ１−１０アルキレンのいずれかである。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；
【００１５】
−  特開２００２−３１６９８５に記載の化合物、例えば式VIII
【化１１】
2007536310.tif 000012
〔式中、
Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅは特開２００２−３１６９８５に記載の通り。〕
の化合物；またはその薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；
【００１６】
−  ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式IX
【化１２】
2007536310.tif 000013
〔式中、
ＸｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノであるか、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシ(これらの各フェニル基は所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)であり；
Ｒ２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの各々は独立してＨまたは式
【化１３】
2007536310.tif 000014
(式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルである)
の残基であり；
ｎｆは１から４の整数である。〕
の化合物；
例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオール、またはその薬理学的塩もしくは水和物；
【００１７】
−  ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｘ
【化１４】
2007536310.tif 000015
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｍｇおよびｎｇは独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ(Ｃ１−３アルキル)ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ｇおよびＲ２ｇの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＮまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンもしくはＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｇは、独立してハロゲン、または所望によりハロゲン置換されていてよいＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；そしてＲ９およびＭは、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１において各々ＢおよびＣに関して示される意味の一つを有する。〕
の化合物；
【００１８】
−  ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式XI
【化１５】
2007536310.tif 000016
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ(Ｒ５ｈ)ＯＨ(ここで、Ｒ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ(ＯＨ)−フェニルから選択され、ここで、該フェニルまたはフェニル部分は、所望により置換されていてよい)であり；Ｒ１ｈおよびＲ２ｈは、各々独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノ置換されていてよいＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／もしくはＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｈは、独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)０、１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシであり、ここで、該アルキル部分は、所望により１−３個のハロゲンで置換されていてよく；そしてＲｈおよびＭは、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２において各々ＢおよびＣに関して示される意味の一つを有する。〕
の化合物。
【００１９】
本発明の態様によって、本発明の組合せ剤で使用するためのＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、選択的Ｓ１Ｐ１受容体、例えば、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて評価したＳ１Ｐ１受容体に対するＥＣ５０とＳ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０の比で測定して、Ｓ１Ｐ１受容体にＳ１Ｐ３受容体より少なくとも２０倍、例えば１００倍、５００倍、１０００倍または２０００倍選択性を有する化合物であってよく、該化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体への結合について３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにより評価して１００nMまたはそれ未満のＥＣ５０を有する。代表的Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えばその内容を引用により本明細書に包含するＷＯ０３／０６１５６７に列記の化合物、例えば、式
【化１６】
2007536310.tif 000017
の化合物である。
【００２０】
式ＩからXIIIの化合物が、１箇所以上の不斉中心を分子内に有するとき、本発明は、種々の光学異性体ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を包含すると理解されるべきである。式IIIまたはIVｂの化合物は、炭素原子がアミノ基を担持するとき不斉であり、好ましくはこの炭素原子でＲ−立体配置を有する。
【００２１】
式ＩからXIIIの化合物は、遊離または塩形で存在できる。式ＩからXIIIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩のような無機酸との塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩のような有機酸との塩、または、適当であれば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、トリエチルアミンのようなアミンとの塩、およびリシンのような二塩基性アミノ酸との塩を含む。本発明の組合せ剤の化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を含む。
【００２２】
上記のアシルは、残基Ｒｙ−ＣＯ−(ここで、ＲｙはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである)であり得る。特記されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分枝鎖であり得る。
アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。
【００２３】
式Ｉの化合物において、Ｒ１としての炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。炭素鎖が所望により置換されていてよいフェニレンで中断されているとき、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。
【００２４】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されているＣ１３−２０アルキルであるものであり、そして、より好ましくは、Ｒ１が所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ６−１４−アルキル鎖で置換されているフェニルアルキルであり、該アルキル部分は所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１が、フェニルを直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖、Ｃ６−１４アルキル鎖で置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルである。該Ｃ６−１４アルキル鎖はオルト、メタまたはパラ、好ましくはパラにあり得る。
好ましくはＲ２からＲ５の各々はＨである。
【００２５】
上記式VIIの式中、“ヘテロ環式基”は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式基を意味する。このようなヘテロ環式基の例は、上記のヘテロアリール基、および部分的にまたは完全に水素化されたヘテロアリール基に対応するヘテロ環式化合物、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルを含む。好ましいヘテロ環式基は、５または６員ヘテロアリール基およびもっとも好ましいヘテロ環式基はモルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。
【００２６】
好ましい式Ｉの化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体アゴニストは、ＦＴＹ７２０、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば下記の通りの塩酸塩の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ａと呼ぶ)である：
【化１７】
2007536310.tif 000018
【００２７】
好ましい式IIの化合物は、Ｒ'２からＲ'５の各々がＨであり、そしてｍが４であるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、塩酸塩の２−アミノ−２−｛２−[４−(１−オキソ−５−フェニルペンチル)フェニル]エチル｝プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ｂと呼ぶ)である。
【００２８】
好ましい式IIIの化合物は、ＷがＣＨ３であり、Ｒ”１からＲ”３の各々がＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨであるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、塩酸塩の２−アミノ−４−(４−ヘプチルオキシフェニル)−２−メチル−ブタノール(以後化合物Ｃと呼ぶ)。Ｒ−エナンチオマーが特に好ましい。
【００２９】
好ましい式IVａの化合物は、ＦＴＹ７２０−リン酸エステル(Ｒ２ａがＨ、Ｒ３ａがＯＨ、ＸａがＯ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである)である。好ましい式IVｂの化合物は、化合物Ｃ−リン酸エステル(Ｒ２ａがＨ、Ｒ３ｂがＯＨ、ＸａがＯ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨ、ＹａがＯおよびＲ４ａがヘプチルである)である。好ましい式Ｖの化合物は、化合物Ｂ−リン酸エステルである。
【００３０】
好ましい式Ｖの化合物は、リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(４−ペンチルオキシ−フェニル)−ブチル]エステルである。
【００３１】
好ましい式VIIIの化合物は、(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オールである。
【００３２】
ＪＡＫ３は、Ｔ細胞およびＢ細胞に主に発現され、Ｔ細胞発育および機能に重要な役割を有する酵素である。ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤は、下記アッセイにおいて、例えばＩＣ５０価＜５μM、好ましくは＜１μM、より好ましくは＜０.１μMを有する化合物である：
【００３３】
ＣＴＬ／ＬおよびＨＴ−２細胞でのインターロイキン−２(ＩＬ−２)依存性増殖アッセイ
ＩＬ−２依存性マウスＴ細胞系ＣＴＬ／ＬおよびＨＴ−２を、１０％胎児クローンＩ(HyClone)、５０μM  ２−メルカプトエタノール(31350-010)、５０μg／ml  ゲンタマイシン(Gibco 15750-037)、１mM  ピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360-039)、非必須アミノ酸(Gibco 11140-035；100×)および２５０Ｕ／ml  マウスＩＬ−２(Genzymeスタンダードに従い５０,０００Ｕ／ml  マウスＩＬ−２を含むＸ６３−Ａｇ８トランスフェクト細胞の上清)を補ったＲＰＭＩ１６４０(Gibco 52400-025)で培養する。培養は、１週間に２回１：４０に分ける。
【００３４】
使用前に、細胞をマウスＩＬ−２非含有培養培地で２回洗浄する。増殖アッセイを、５０Ｕ／ml  マウスＩＬ−２含有培養培地中の試験化合物の適当な希釈を含む、平底９６ウェル組織培養プレート中、４０００ＣＴＬ／Ｌ細胞／ウェルまたは２５００ＨＴ−２細胞／ウェルで行う。ＣＴＬ／Ｌ培養物を、３７℃で２４時間インキュベートし、そしてＨＴ−２培養物を４８時間インキュベートする。１μCi  ３Ｈ−チミジン添加およびさらに一晩インキュベーション後、細胞を繊維フィルター上に回収し、放射活性を計数する。
【００３５】
ヒト末梢血単核細胞のインターロイキン−２依存性増殖
ヒト末梢血単核細胞を、未知のＨＬＡ型のバフィーコートからFicoll上に単離する(Blutspendezentrum, Kantonsspital, Basel, Switzerland)。細胞を使用するまで、液体窒素の中でcryotube(Nunc)中、２×１０７細胞／ml(９０％ＦＣＳ、１０％ＤＭＳＯ)に維持する。
【００３６】
細胞を、costarフラスコ中、Ｎａ−ピルビン酸(１mM；Gibco)、ＭＥＭ非必須アミノ酸およびビタミン類(Gibco)、２−メルカプトエタノール(５０μM)、Ｌ−グルタミン(２mM)、ゲンタマイシンおよびペニシリン／ストレプトマイシン(１００μg／ml；Gibco)、バクト・アスパラギン(bacto asparagine)(２０□ｇ／ml；Difco)、ヒトインスリン(５□ｇ／ml；Sigma)、ヒトトランスフェリン(４０□ｇ／ml；Sigma)、選択したウシ胎児血清(１０％、Hyclone Laboratories, Logan, UT)および１００μg／ml  フィトヘマグルチニン添加ＲＰＭＩ１６４０(Gibco, Pacely, England)を含む培養培地中、７×１０５細胞／mlの濃度で４日間、３７℃で加湿ＣＯ２(７％)インキュベーター中でインキュベートする。細胞を、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０で２回洗浄し、２時間インキュベートする。遠心分離後、細胞を、インターロイキン−２(Chiron  ２００Ｕ／ml)を含む上記の培養培地(フィトヘマグルチニンなし)に取り、適当な濃度の試験化合物存在下で、トリプリケートで９６ウェル組織培養プレート(Costar #3596)に５×１０４細胞／０.２mlの濃度で分配し、３７℃で７２時間インキュベートする。３Ｈ−チミジン(１□Ci／０.２ml)を、培養の最後の１６時間に添加する。続いて細胞を回収し、シンチレーションカウンターで計数する。
【００３７】
適当なＪＡＫ３キナーゼ阻害剤は、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形の、下記化合物を含む：
−  ＵＳＰ２００３／００７３７１９Ａ１に記載の化合物、例えば式XIV
【化１８】
2007536310.tif 000019
〔式中、
Ｒ２ｊおよびＲ３ｊは、独立してＨ、アミノ、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＦ３、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、所望によりハロゲン、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキルまたはＣ６−１０アリールから成る群から選択される１個から３個の基で置換されていてよく；またはＲ２ｊおよびＲ３ｊの各々は独立してＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１０アリールスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ−ＣＯ−、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、所望により１個から３個のハロゲノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、Ｃ５−９ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ６−１０アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ５−９ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、(Ｃ１−６アルキル)２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリールまたはＣ２−９ヘテロシクロアルキルで置換されていてよい；例えばメチル−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−１−(プロパン−１−スルホニル)−ピペリジン−３−イル]−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミン；(３Ｒ,４Ｒ)−)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２−,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；３,３,３−トリフルオロ−１−｛(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；｛(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ)酢酸エチルエステル；３−｛(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；３,３,３−トリフルオロ−１−｛(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[−メチル−(５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；１−｛(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；１−｛(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(５−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−メチル−アミノ]−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；１−｛(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−メチル−アミノ]−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；(３Ｒ,４Ｒ)−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−Ｎ'−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；または(３Ｒ,４Ｒ)−Ｎ−シアノ−４,Ｎ',Ｎ'トリメチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボキサミジンである。〕
の化合物；
【００３８】
−  ＷＯ０２１０９２５７１に記載の化合物、例えば式XV
【化１９】
2007536310.tif 000020
〔式中、
Ａｒ１はフェニル、テトラヒドロナフテニル、インドリル、ピラゾリル、ジヒドロインデニル、１−オキソ−２,３−ジヒドロインデニルまたはインダゾリルであり、これらの各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＯ２Ｒ８ｋ、ＣＯＮＲ９ｋＲ１０ｋ、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−ＮＲ８ｋ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲ８ｋ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲ９ｋＲ１０ｋ、ＮＲ８ｋＣＯＣ１−８アルキル、Ｃ１−８チオアルキル、Ｃ１−８アルキル(これ自体所望により１個以上のＯＨまたはシアノまたはフッ素で置換されていてよい)またはＣ１−８アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換でき；
ＸｋはＮＲ３ｋまたはＯであり；ｎｋは０または１であり；
各Ｒｋ基は独立して水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１ｋおよびＲ２ｋの各々は独立してＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｙｋ(ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＮＲ４ｋＲ５ｋ、Ｙｋ(ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＣＯＮＲ４ｋＲ５ｋ、Ｙｋ(ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＣＯ２Ｒ６ｋ、Ｙｋ(ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＯＲ６ｋ；Ｙｋ(ＣＲ１１ｋ２)ｐｋＲ６ｋから選択されるか；またはＲ１ｋおよびＲ２ｋは−ＯＣＨＯ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−として共に連結しており；
各Ｒ１１ｋは独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；ｐｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ３ｋはＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｙｋは酸素、ＣＨ２またはＮＲ７ｋ、Ｒ３ｋは水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ４ｋおよびＲ５ｋの各々は独立してＨ、Ｃ１−８アルキルであるか、またはＲ４ｋおよびＲ５ｋは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ６ｋをさらに含んでよい４から７員飽和または芳香族性ヘテロ環式環系を形成するか、またはＲ４ｋおよびＲ５ｋの一方がＨまたはＣ１−８アルキルであり、他方が所望によりＯ、ＳまたはＮ原子をさらに含んでよい５または６員ヘテロ環式環系であり；
Ｒ６ｋはＨ、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ７ｋはＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ８ｋはＨまたはＣ１−８アルキルであり；Ｒ９ｋおよびＲ１０ｋの各々は水素またはＣ１−８アルキルである。〕
の化合物；
【００３９】
−  ＵＳ２００２／００５５５１４Ａ１に記載の化合物、例えば式XVI
【化２０】
2007536310.tif 000021
〔式中、
ＸｏはＮＨ、ＮＲ１１ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２またはＲ１１ｏＣＨであり；
Ｒ１１ｏはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；
Ｒ１ｏからＲ８ｏの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオであり；ここでＲ１ｏ−Ｒ５ｏの２個か、それらが結合しているフェニル環と一体となって所望により縮合環を形成でき、例えば、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル環を形成し；そしてさらにＲ１ｏ−Ｒ５ｏの２個の隣接基により形成された環は、所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオで置換されていてよい；ただしＲ２ｏ−Ｒ５ｏの少なくとも１個はＯＨであり、そして
Ｒ９ｏおよびＲ１０ｏの各々は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルカノイルであるか；またはＲ９ｏおよびＲ１０ｏは一体となってメチレンジオキシである。〕
の化合物；
【００４０】
−  ＷＯ０４／０５２３５９に記載の化合物、例えば式XVII
【化２１】
2007536310.tif 000022
〔式中、
ｎｐは１、２、３、４または５であり；
Ｒ１ｐはＨ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２であり；そして
Ｒ３ｐはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である。〕
の化合物。
【００４１】
式XIVからXVIIの化合物は、遊離または塩形で存在できる。式XIVからXVIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、塩酸塩のような無機酸との塩、酢酸塩またはクエン酸塩のような有機酸との塩、または、適当であれば、ナトリウムまたはカリウムのような金属との塩、トリエチルアミンのようなアミンとの塩、およびリシンのような二塩基性アミノ酸との塩を含む。
【００４２】
式XIVからXVIIの化合物が、１箇所以上の不斉中心を分子内に有するとき、本発明は、種々の光学異性体ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を包含すると理解されるべきである。式XIVからXVIIの化合物が二重結合を含むとき、該化合物はｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ配置またはこれらの混合物として存在できる。
【００４３】
式XIVにおいて、Ｃ６−１０アリールはフェニルまたはナフチルである。Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルは、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシ、イソキサゾリジニル、１,３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１,３−チアゾリジン−３−イル、１,２−ピラゾリジン−２−イル、１,３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどであり得る。このような基は、ＣまたはＮ原子のいずれかにより結合する。Ｃ２−９ヘテロアリールは、例えばフリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル(isothizolyl)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどであり得る。このような基は、ＣまたはＮ原子のいずれかにより結合する。
【００４４】
好ましいＪＡＫ３キナーゼ阻害剤は、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデンシアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナミド(Tyrphostin AG 490)、プロディギオシン２５−Ｃ(PNU156804)、[４−(４'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P131)、[４−(３'−ブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P154)、[４−(３',５'−ジブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P97)、および３−｛(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピオニトリルの、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えばモノクエン酸塩(別名CP-690,550)または式XVIIの化合物を含む。
【００４５】
上記で特許明細書について引用がされている全ての場合、化合物に関連する主題を引用により本明細書に包含する。同様に包含されるのは、それらの薬学的に許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体ならびに、存在するならば、その中に記載されている上記化合物の対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物、水和物および多形体である。本発明の組合せ剤において活性成分として使用する化合物は、それぞれ引用文献に記載の通りに製造し、投与できる。また、本発明の範囲内にあるのは、上記の２種以上の別々の活性成分の組合せ剤であり、すなわち本発明の範囲内の医薬組合せ剤は、３種以上の活性成分を含み得る。
【００４６】
本発明の特定の発見に従い、下記が提供される：
１.
ａ)少なくとも１個のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、および
ｂ)少なくとも１個のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤
を含む、医薬組合せ剤。
【００４７】
２. 処置を必要とする対象における、自己免疫疾患もしくは障害、または細胞、組織もしくは臓器移植片拒絶の処置または予防方であって、該対象に、例えば上記の通りの、治療的有効量の少なくとも１個のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、および少なくとも１個のＪＡＭキナーゼ阻害剤を、例えば同時にまたは連続して、併用投与することを含む、方法。
【００４８】
自己免疫疾患の例は、例えばサルコイドーシス、類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道応答亢進)、気管支炎、例えば気管支喘息、小児喘息のような状態を含む閉塞性気道疾患、アレルギー性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群ループス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびその合併症、II型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド耐性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症(dystorphia epitheliasis corneae)、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重症眼内炎、粘膜または血管の炎症、例えばロイコトリエンＢ４介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症が原因の血管傷害、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患(例えばクローン病および潰瘍性大腸炎)、壊死性腸炎、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症を含む腎臓疾患、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経疾患、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群を含む膠原病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝臓疾患、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死(例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症が原因の壊死)、Ｂ型肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎および硬変、劇症肝炎、膿疱性、ベーチェット病、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症またはリウマチ性熱を含む。
【００４９】
移植片拒絶は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道の、細胞、組織または固形臓器同種または異種移植片の、急性または慢性拒絶、または移植片対宿主病を意味する。慢性拒絶はまた移植片血管疾患または移植片脈管障害とも呼ばれ得る。
【００５０】
３. 例えば上記２)の下に定義した方法において使用するための、投与のための指示書をさらに含み得る、例えばキットの形の、上記１)の下に定義した医薬組合せ剤。
【００５１】
４. 上記２)の下に定義した方法において使用するための医薬の製造において使用するための、上記１)の下に定義した医薬組合せ剤。
【００５２】
上記に具体的に記載した通りの本発明の組合せの有用性は、例えば、下記の方法に従った、動物試験法ならびに臨床において、証明できる。
【００５３】
Ａ１. ラット心臓移植
使用した種の組合せ：雄Lewis(ＲＴ１ハプロタイプ)およびＢＮ(ＲＴ１ハプロタイプ)。動物を吸入イソフルオランを使用して麻酔する。ドナーラットを、大動脈を介して同時に放血しながら、腹部下大静脈を通してヘパリン処理した後、開胸して心臓を急速に冷却する。大動脈をライゲートして、最初の分枝の遠位で分け、腕頭動脈を最初の分岐で分ける。左肺動脈をライゲートし、分け、右側は分けるが、開けたままにする。他の全ての血管を自由に切断し、ライゲートし、分け、ドナー心臓を氷冷食塩水に入れる。
【００５４】
レシピエントを腎臓内腹部大動脈および大静脈の切開およびクロスクランピングにより準備する。移植片を、ドナー腕頭動脈とレシピエント大動脈の間およびドナー右肺動脈からレシピエント大静脈に、１０／０モノフィラメント縫合糸を使用して、端側吻合によりインプラントする。クランプをはずし、移植片を後腹部に繋ぎ、腹部内容物を温食塩水で洗浄し、動物を閉じ、加温ランプ下で回復させる。移植片生存を、腹壁を通したドナー心臓の拍動の毎日の触診により追跡する。心臓拍動が止まったとき、拒絶は完了したと見なす。移植片生存の増加が、本発明の組合せ剤、例えば塩酸塩形の化合物Ａと、モノクエン酸塩形の化合物CP-690,550の組合せ剤で、組合せ剤の各成分を０.１から５０mg／kgの量で毎日経口投与して、処置した動物において得られる。故に、塩酸塩形の化合物Ａを０.３から３mg／kg／日の用量で投与したとき、およびCP-690,550モノクエン酸塩を６０ng／mlであるＥＣ５０(５０％の動物がその移植片を＞２８日間維持する濃度)で投与したとき、移植片生存が有意に上昇する。
【００５５】
Ａ２. 島移植片
ＢＡＬＢ／Ｃ(Ｈ−２ｄ)マウスからの島を、ＳＴＺ誘発糖尿病ＣＢＡ(Ｈ−２ｋ)マウスの副腎の真下に移植する。レシピエントを、島移植後５０日間、本発明の組合せ剤で経口的に処置し、各成分は好ましくは一日量０.１から４０mg／kgで投与する。島移植片の機能的状態を毎日の血糖の測定によりモニターする。正常血糖が、例えば動物を１または３mg／kg／日の化合物Ａ塩酸塩および０.５から７５mg／kg／日  CP-690,550モノクエン酸塩で処置したとき、処置動物において８０±５および＞１１５日間維持され、対照的に非処置動物では１０±２日間である。
【００５６】
Ｂ. 組合せ剤処置
適当な臨床試験は、例えば、乾癬または多発性硬化症患者でのオープンラベル、用量漸増試験である。このような試験は、特に本発明の組合せ剤の活性成分の相乗性を証明する。乾癬または多発性硬化症に対する有利な効果は、これらの試験の結果を介して決定でき、該試験はそれ自体当業者には既知である。このような試験は、特に、活性成分を使用した単剤療法と本発明の組合せ剤の効果の比較に適する。好ましくは、薬剤(ａ)の用量は最大耐量に到達するまで漸増し、薬剤(ｂ)を一定用量で投与する。あるいは、薬剤(ａ)を一定用量で投与し、薬剤(ｂ)の用量を漸増する。各患者は、薬剤(ａ)の投薬を毎日または間欠的に受ける。このような試験において、処置の効果は、例えば、１２、１３または２４週間後、６週間毎の症状スコアの評価により決定できる。
【００５７】
あるいは、プラセボ対照、二重盲験を、例えば、臓器、組織または細胞、例えばランゲルハンス島細胞の移植における、ここに記載の本発明の組合せ剤の利益を証明するために使用できる。
【００５８】
本発明の医薬組合せ剤の投与は、有利な効果、例えば、症状の緩解、進行遅延または阻止に関する相乗的治療効果だけでなく、さらなる驚くべき有利な効果、例えば、本発明の組合せ剤に使用する薬学的活性成分の一方のみを適用した単剤療法と比較して、少ない副作用、改善された生活の質または減少した罹患率をもたらす。
【００５９】
さらなる利益は、本発明の組合せ剤の活性成分の低用量を使用でき、例えば、投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度で適用され、それは副作用の発生または重症度を低下し得る。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。
【００６０】
本明細書で使用する“併用投与”または“組合せ投与”などは、単独の患者に選択した治療剤を投与することを含むことを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６１】
併用で移植片拒絶または自己免疫疾患もしくはそれに関連する障害に対して治療的有効量の本発明の組合せ剤を含む、医薬組成物の提供が、本発明の一つの目的である。この組成物において、薬剤ａ)および薬剤ｂ)を、一緒に、交互に、または別々に、１個の組合せ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態はまた固定された組合せ剤であり得る。
【００６２】
本発明によって、薬剤ａ)および薬剤ｂ)の別々の投与のための、または固定された組合せ剤での、すなわち少なくとも２個の組合せパートナーａ)およびｂ)を含む１個のガレヌス組成物での投与のための組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の少なくとも１個の、例えば上記の通りの薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、または、とりわけ経腸または非経腸投与に適する１個以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適するものである。
【００６３】
適当な医薬組成物は、例えば、約０.１％から約９９.９％、好ましくは約１％から約６０％の活性成分(複数もある)を含む。経腸または非経腸投与用の組合せ治療用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、またはアンプルのような、単位投与形態ものである。特記されない限り、これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。各投与形態の個々の用量中に含まれる組合せパートナーの単位含量は、複数の投与単位の投与により必要な有効量を達成できるため、それ自体有効量を構成する必要がないことは認識される。
【００６４】
特に、本発明の組合せ剤の各組合せパートナーの治療的有効量は、同時にまたは任意の順番で連続して投与でき、該成分は別々にまたは固定された組合せ剤として投与できる。例えば、本発明に従う移植片拒絶または自己免疫疾患の予防または処置法は、同時にまたは任意の順番で連続して、併用で治療的有効量の、好ましくは、相乗的有効量の、例えば、ここに記載の用量に対応する一日量または間欠的用量の、(ｉ)遊離形または薬学的に許容される塩形での第一薬剤ａ)の投与、および(ii)遊離形または薬学的に許容される塩形での薬剤ｂ)の投与を含み得る。本発明の組合せ剤の個々の組合せパートナーは、治療経過中の異なる時点で別々に、または同時に、個別のまたは単一組合せ形態として投与できる。さらに、投与なる用語は、インビボで組合せパートナーそれ自体に変換する組合せパートナーのプロドラッグの使用も含む。本発明は、故に、同時のまたは交互の処置の全てのこのようなレジメンを包含することは理解されるべきであり、そして“投与”なる用語はそれに従い解釈する。
【００６５】
本発明の組合せ剤において使用する組合せパートナーの各々の有効用量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与形態、処置している状態、処置している状態の重症度に依存して変化し得る。故に、本発明の組合せ剤の投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む、種々の因子に従い選択する。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、該状態の緩解、回復または停止に必要な単独の活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性なしで効果を産生する範囲内の活性成分の濃度を達成するための最適な精度は、標的部位への活性成分の利用能の動態に基づくレジメンを必要とする。
【００６６】
薬剤ａ)またはｂ)の一日用量は、もちろん、種々の因子、例えば、選択した化合物、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。一般に、しかしながら、薬剤ａ)の、単回用量または分割用量としての約０.０３から５mg／kg／日、特に０.１から５mg／kg／日、例えば０.１から２.５mg／kg／日の程度の一日投与量の投与により、十分な結果が達成される。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、例えば式ＩからXIIIの化合物、例えば化合物ＡまたはＢは、全ての慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル、飲溶液の形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与できる。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.０２から５０mg活性成分、通常０.１から３０mgの、例えば化合物ＡまたはＢを、１個以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００６７】
薬剤ｂ)、例えばCP-690,550または式XVIIの化合物は、ヒトに、０.５から１０００mgの一日量の範囲で投与できる。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.１から５００mg活性成分を、１個以上の薬学的に許容される、希釈剤または担体と共に含む。
【００６８】
本発明の医薬組合せ剤の投与は、有利な効果、例えば、移植患者における移植片拒絶反応の阻害、または自己免疫疾患の遅延または停止に関する相乗的治療効果だけでなく、さらなる驚くべき有利な効果、例えば、本発明の組合せ剤に使用する薬学的活性成分の一方のみを適用した単剤療法と比較して、少ない副作用、改善された生活の質または減少した罹患率をもたらす。さらなる利益は、本発明の組合せ剤の活性成分の低用量を使用でき、例えば、投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度で適用され、それは副作用の発生または重症度を低下し得る。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。
【００６９】
好ましい組合せ剤は、ＦＴＹ７２０塩酸塩とCP-690,555モノクエン酸塩の組合せ剤である。
【国際調査報告】
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