(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物に関する：2007506804.tif 000048式（Ｉ）において、Ｒ１は、分枝鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ２は、式（ＩＩ）であり、ここで、ｎは、１〜８の範囲の整数であり；Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、そしてＲ６は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、Ｒ３は、式（ＩＩＩ）であり、ここで、ｑは、１〜８の範囲の整数であり；そしてＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、およびＲ９ＣＯＯＨからなる群より選択され；Ｒ４は、式（ＩＶ）であり、ここで、ｒは、１〜８の範囲の整数であり、そしてＲ８は、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０ＣＯＯＨからなる群より選択される。本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法ならびに治療剤および診断剤としての使用をさらに提供する。
2007506804.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007506804.tif 000013
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物であって、
ここで、
Ｒ１は、分枝鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、式（ＩＩ）であり、
【化２】
2007506804.tif 000014
ここで、ｎは、１〜８の範囲の整数であり；Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、そしてＲ６は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐは、１〜７の範囲の整数であり、そしてｍは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）であり、
【化３】
2007506804.tif 000015
ここで、ｑは、１〜８の範囲の整数であり；そしてＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、およびＲ９ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、Ｒ９は、１〜８の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、アルキレン基またはアルケニレン基であり、そしてｔは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ４は、式（ＩＶ）であり、
【化４】
2007506804.tif 000016
ここで、ｒは、１〜８の範囲の整数であり、そしてＲ８は、オルトまたはメタであり、そしてＨ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、ｆは、０であるか、またはｆおよびｓは、独立して１〜８の範囲の整数であり；そして、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖の、アルキレンまたはアルケニレンである；
化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＯＨであり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｆは、０であり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；そしてｒは、２である、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、ＮＨ２であり；ｆは、０であり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；そしてｒは、２である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｆは、０であり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；そしてｒは、２である、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、ｓが２である（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０がＣＨ＝ＣＨであるＲ１０ＣＯＯＨであり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；そしてｒは、２である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、ｔが２である（ＣＨ２）ｔＯＨ、およびＲ９がＣＨ＝ＣＨであるＲ９ＣＯＯＨであり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｆは、０であり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；そしてｒは、２である、化合物。
【請求項７】
化合物（Ｉ）：
【化５】
2007506804.tif 000017
の診断アッセイ型プローブであって、
ここで、
Ｒ１は、分枝鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、式（ＩＩ）であり、
【化６】
2007506804.tif 000018
ここで、ｎは、１〜８の範囲の整数であり；Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、そしてＲ６は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐは、１〜７の範囲の整数であり、そしてｍは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）であり、
【化７】
2007506804.tif 000019
ここで、ｑは、１〜８の範囲の整数であり；そしてＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、およびＲ９ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、Ｒ９は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、アルキレン基またはアルケニレン基であり、そしてｔは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ４は、式（ＩＶ）であり、
【化８】
2007506804.tif 000020
ここで、ｒは、１〜８の範囲の整数であり、そしてＲ８は、オルトまたはメタであり、そしてＨ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、ｆは、０であるか、またはｆおよびｓは、独立して１〜８の範囲の整数であり；そして、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖の、アルキレンまたはアルケニレンである；
化合物（Ｉ）、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の診断アッセイ型プローブであって；
ここで、該化合物は、該化合物上の放射活性物質または非放射活性物質によって標識されるか、または必要に応じて、該化合物に存在するスペーサー構成要素によって式（Ｉ）の該化合物に接続され、ここで、該スペーサー構成要素は、該化合物のＲ７置換基またはＲ８置換基に存在する、アミン官能基、ヒドロキシル官能基、またはカルボキシル官能基に結合する官能基を有する、
診断アッセイ型プローブ。
【請求項８】
請求項７に記載のアッセイ型プローブであって、ここで、前記非放射活性物質は、蛍光色素である、アッセイ型プローブ。
【請求項９】
請求項７に記載のアッセイ型プローブであって、ここで、前記非放射活性物質は、ビオチンである、アッセイ型プローブ。
【請求項１０】
請求項７に記載のアッセイ型プローブであって、ここで、前記非放射活性物質は、発光色素である、アッセイ型プローブ。
【請求項１１】
請求項７に記載のアッセイ型プローブであって、ここで、前記非放射活性物質は、オベリンである、アッセイ型プローブ。
【請求項１２】
請求項７に記載のアッセイ型プローブであって、ここで、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり；ｐは、１であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｆは、０であり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；ｒは、２であり；そしてＲ６は、（ＣＨ２）ｍＯＨであり；ｍは、２であり；そして前記非放射活性物質は、Ｒ６に存在する水酸基に結合したビオチンである、アッセイ型プローブ。
【請求項１３】
請求項７に記載のアッセイ型プローブであって、ここで、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、ＮＨ２であり；ｆは、０であり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；ｒは、２であり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；そして前記非放射活性物質は、Ｒ８に存在するアミノ基に結合したビオチンである、アッセイ型プローブ。
【請求項１４】
請求項７に記載のアッセイ型プローブであって、ここで、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈであり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；ｒは、２であり；そしてＲ８は、Ｒ１０ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１０は、１〜８個の炭素原子を有するアルキレン基またはアルケニレン基であり；そして前記非放射活性物質は、Ｒ８に存在するカルボキシル基に結合したビオチンである、アッセイ型プローブ。
【請求項１５】
請求項７に記載のアッセイ型プローブであって、ここで、前記化合物は、スペーサー構成要素によって接続された放射活性物質によって標識され、そして該スペーサー構成要素は、該化合物のＲ７置換基またはＲ８置換基に存在する、アミン官能基、ヒドロキシル官能基、またはカルボキシル官能基に結合する官能基を有する、アッセイ型プローブ。
【請求項１６】
請求項７に記載のアッセイ型プローブであって、ここで、前記化合物は、放射活性物質によって標識され、そして該放射活性物質は、１８Ｆ、トリチウム、１１Ｃ、１３Ｃ、および１５Ｎ；金属原子の複合体もしくは金属イオンの複合体、キレート剤、または１２５Ｉからなる群より選択される放射活性同位体である、アッセイ型プローブ。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化９】
2007506804.tif 000021
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含むアデノシンレセプターに対する画像化剤であって、
ここで、
Ｒ１は、分枝鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、式（ＩＩ）であり、
【化１０】
2007506804.tif 000022
ここで、ｎは、１〜８の範囲の整数であり；Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、そしてＲ６は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐは、１〜７の範囲の整数であり、そしてｍは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）であり、
【化１１】
2007506804.tif 000023
ここで、ｑは、１〜８の範囲の整数であり；そしてＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、およびＲ９ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、Ｒ９は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、アルキレン基またはアルケニレン基であり、そしてｔは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ４は、式（ＩＶ）であり、
【化１２】
2007506804.tif 000024
ここで、ｒは、１〜８の範囲の整数であり、そしてＲ８は、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、ｆは、０であるか、またはｆおよびｓは、独立して１〜８の範囲の整数であり；そして、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖の、アルキレンまたはアルケニレンである；
化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含むアデノシンレセプターに対する画像化剤であって、ここで、その原子のうちの少なくとも１つまたはそれに結合した１つ以上の原子は、放射活性的に標識されるか、スピン標識されるか、または放射活性的およびスピンの両方で標識される、画像化剤。
【請求項１８】
請求項１７に記載の画像化剤であって、ここで、前記マーカー原子は、核スピン標識される、画像化剤。
【請求項１９】
請求項１８に記載の画像化剤であって、ここで、前記マーカー原子は、１９Ｆである、画像化剤。
【請求項２０】
請求項１７に記載の画像化剤であって、ここで、前記マーカー原子は、放射活性同位体である、画像化剤。
【請求項２１】
請求項１７に記載の画像化剤であって、ここで、前記放射活性同位体は、１８Ｆ、１１Ｃ、１５Ｎ、１２５Ｉ、または３Ｈである、画像化剤。
【請求項２２】
Ａ１アデノシンレセプター関連障害の処置を必要とする哺乳動物においてＡ１アデノシンレセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）：
【化１３】
2007506804.tif 000025
の有効量の、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、および水和物、または式（Ｉ）の化合物の組合わせを、必要に応じて１種以上の他の治療剤と組合わせてＡ１アデノシンレセプター関連障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、
ここで、
Ｒ１は、分枝鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、式（ＩＩ）であり、
【化１４】
2007506804.tif 000026
ここで、ｎは、１〜８の範囲の整数であり；Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、そしてＲ６は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐは、１〜７の範囲の整数であり、そしてｍは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）であり、
【化１５】
2007506804.tif 000027
ここで、ｑは、１〜８の範囲の整数であり；そしてＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、およびＲ９ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、Ｒ９は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、アルキレン基またはアルケニレン基であり、そしてｔは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ４は、式（ＩＶ）であり、
【化１６】
2007506804.tif 000028
ここで、ｒは、１〜８の範囲の整数であり、そしてＲ８は、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、ｆは、０であるか、またはｆおよびｓは、独立して１〜８の範囲の整数であり；そして
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖の、アルキレンまたはアルケニレンである；
方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、（ＣＨ２）ｍＯＨであり、ここで、ｍは、２であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｆは、０であり；ｎは、２であり；ｍは、２であり；ｑは、１であり；ｒは、２である、方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、ＮＨ２であり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｆは、０であり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；ｒは、２である、方法。
【請求項２５】
請求項２２に記載の方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、ＮＨ２であり、；ｆは、０であり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；ｒは、２である、方法。
【請求項２６】
請求項２２に記載の方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、（ＣＨ２）ｓＯＨであり、ここで、ｓは、２およびＲ１０ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１０は、ＣＨ＝ＣＨであり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；ｒは、２である、方法。
【請求項２７】
請求項２２に記載の方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、ここで、ｐは、１であり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、（ＣＨ２）ｔＯＨであり、ここで、ｔは、２およびＲ９ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ９は、ＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｆは、０であり；ｎは、２であり；ｑは、１であり；ｒは、２である、方法。
【請求項２８】
請求項２２に記載の方法であって、ここで、前記Ａ１アデノシンレセプター関連障害が、うっ血性心不全、高血圧、虚血再灌流器官損傷、内毒素関連組織損傷、腎不全、アルツハイマー病、うつ病、肥満症、ぜん息、糖尿病、嚢胞性線維症、アレルギー状態、自己免疫障害、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、慢性咳、冠動脈疾患、胆石仙痛、術後イレウス、線維症、硬化症、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、物質乱用、薬物依存症、またはパーキンソン病であって、前記哺乳動物が、ヒトである、方法。
【請求項２９】
式（Ｉ）：
【化１７】
2007506804.tif 000029
の化合物、ならびにその薬学的な塩、その溶媒和物、その水和物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物であって、
ここで、
Ｒ１は、分枝鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、式（ＩＩ）であり、
【化１８】
2007506804.tif 000030
ここで、ｎは、１〜８の範囲の整数であり；Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、そしてＲ６は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐは、１〜７の範囲の整数であり、そしてｍは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）であり、
【化１９】
2007506804.tif 000031
ここで、ｑは、１〜８の範囲の整数であり；そしてＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、およびＲ９ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、Ｒ９は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、アルキレン基またはアルケニレン基であり、そしてｔは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ４は、式（ＩＶ）であり、
【化２０】
2007506804.tif 000032
ここで、ｒは、１〜８の範囲の整数であり、そしてＲ８は、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、ｆは、０であるか、またはｆおよびｓは、独立して１〜８の範囲の整数であり；そして、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖の、アルキレンまたはアルケニレンである；
薬学的組成物。
【請求項３０】
式（Ｉ）：
【化２１】
2007506804.tif 000033
の化合物、ならびにその塩、その溶媒和物およびその水和物のプロドラッグであって、
ここで、
Ｒ１は、分枝鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、式（ＩＩ）であり、
【化２２】
2007506804.tif 000034
ここで、ｎは、１〜８の範囲の整数であり；Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、そしてＲ６は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐは、１〜７の範囲の整数であり、そしてｍは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）であり、
【化２３】
2007506804.tif 000035
ここで、ｑは、１〜８の範囲の整数であり；そしてＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、およびＲ９ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、Ｒ９は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、アルキレン基またはアルケニレン基であり、そしてｔは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ４は、式（ＩＶ）であり、
【化２４】
2007506804.tif 000036
ここで、ｒは、１〜８の範囲の整数であり、そしてＲ８は、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、ｆは、０であるか、またはｆおよびｓは、独立して１〜８の範囲の整数であり；そして、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖の、アルキレンまたはアルケニレンである；
プロドラッグ。
【請求項３１】
請求項３０に記載の適切な量のプロドラッグの投与を必要とする患者に、請求項３０に記載の適切な量のプロドラッグを投与する、方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）：
【化２５】
2007506804.tif 000037
の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその水和物を調製する方法であって、
ここで、
Ｒ１は、分枝鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、式（ＩＩ）であり、
【化２６】
2007506804.tif 000038
ここで、ｎは、１〜８の範囲の整数であり；Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、そしてＲ６は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐは、１〜７の範囲の整数であり、そしてｍは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）であり、
【化２７】
2007506804.tif 000039
ここで、ｑは、１〜８の範囲の整数であり；そしてＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、およびＲ９ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、Ｒ９は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、アルキレン基またはアルケニレン基であり、そしてｔは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ４は、式（ＩＶ）であり、
【化２８】
2007506804.tif 000040
ここで、ｒは、１〜８の範囲の整数であり、そしてＲ８は、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０ＣＯＯＨからなる群より選択され、
ここで、ｆは、０であるか、またはｆおよびｓは、独立して１〜８の範囲の整数であり；そして、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖の、アルキレンまたはアルケニレンである；
方法であって、以下：
Ｒ４−ＮＨ２を、Ｒ１ＮＣＯで濃縮して、式（Ｖ）
【化２９】
2007506804.tif 000041
の置換尿素を生成する工程、
式（Ｖ）の置換尿素を、シアノ酢酸で濃縮して、式（ＶＩ）
【化３０】
2007506804.tif 000042
の化合物を生成する工程、
式（ＶＩ）の化合物を、強塩基を用いた処理によって、式（ＶＩＩ）
【化３１】
2007506804.tif 000043
の化合物を生成する工程、
式（ＶＩＩ）の化合物を、酸性条件下でＮａＮＯ２と反応させて、式（ＶＩＩＩ）
【化３２】
2007506804.tif 000044
の化合物を生成する工程、
式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＸ）
【化３３】
2007506804.tif 000045
の化合物を生成する工程、
式（ＩＸ）の化合物を、Ｒ３−ＣＯ２Ｈで濃縮して、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）
【化３４】
2007506804.tif 000046
のいずれかの化合物を生成する工程、
式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物を、強塩基の存在下で環化して、式（ＸＩ）
【化３５】
2007506804.tif 000047
の化合物を形成する工程、および、
式（ＸＩ）の化合物をＬ−Ｒ２と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程であって、ここで、Ｌは、離脱基である、工程
を包含する、方法。
【請求項３３】
以下：
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−メチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−メチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−８−［４−（２−ヒドロキシエチル）］ベンジル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−８−［４−（２−ヒドロキシエチル）］ベンジル−１−プロピルキサンチン、
８−（４−アミノベンジル）−３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチルアミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−（４−アミノベンジル）−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチルアミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−メチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−メチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−（４−アミノベンジル）−３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−（４−アミノベンジル）−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（２−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（２−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（２−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（２−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（３−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（３−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（３−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、または
３−［６−（３−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願番号第６０／４７６，９６７号（２００３年６月９日出願）の利益を主張する。米国仮特許出願番号第６０／４７６，９６７号の開示は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストとして有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アデノシンレセプターは、多数の末梢性制御機構および中枢性制御機構（例えば、血管拡張、心臓抑制、脂肪分解の阻害、インシュリン放出の阻害および膵臓におけるグルカゴン放出の増強、ならびに神経終末からの神経伝達物質放出の阻害）に関与する。
【０００４】
一般的に、アデノシンレセプターは、２つの主なクラス（アデニル酸シクラーゼ活性を阻害し得るＡ１レセプター、およびアデニル酸シクラーゼ活性を促進し得るＡ２レセプター）に分類され得る。アデノシンレセプターアンタゴニストの最も公知のクラスのうちの１つは、カフェインおよびテオフィリンを含むキサンチンである。例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２８２２−２８２８（１９９０）を参照のこと。
【０００５】
一般的に、これらのアンタゴニストの多くは、多くの場合、乏しい水溶性および低い効力を示すか、またはアデノシンレセプターに対する選択性を欠如する。さらに、アデノシンレセプターアンタゴニストの選択的アナログは、「官能性をもたせられた同族種」アプローチによって開発されている。官能性をもたせられた鎖を保持するアデノシンレセプターリガンドのアナログが合成され、種々の有機部分（例えば、アミンおよびペプチド）に共有結合されている。キサンチン同族種への極性基の結合は、水溶性を増大させることが見出されている。それにも拘らず、そのような開発は、未だに効力および選択性に関与する問題を完全に解決していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化３６】
2007506804.tif 000003
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および水和物であり、
ここで
Ｒ１は、分枝鎖状または直鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、式（ＩＩ）：
【０００８】
【化３７】
2007506804.tif 000004
であり、
ここで、ｎは１〜８の範囲の整数であり；Ｒ５はＨまたは（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、そしてＲ６はＨまたは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐは１〜７の範囲の整数であり、そしてｍは１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ３は、式（ＩＩＩ）：
【０００９】
【化３８】
2007506804.tif 000005
であり、
ここで、ｑは、１〜８の範囲の整数であり；そしてＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨからなる群より選択され；
ここで、Ｒ９は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基またはアルケニレン基であり、そしてｔは、１〜８の範囲の整数であり；
Ｒ４は、式（ＩＶ）：
【００１０】
【化３９】
2007506804.tif 000006
であり、
ここで、ｒは、１〜８の範囲の整数であり、そしてＲ８は、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、（ＣＨ２）ｓＯＨ、およびＲ１０ＣＯＯＨからなる群より選択され、
ここで、ｆは０であるか、あるいはｆおよびｓは独立して、１〜８の範囲の整数であり；そして、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ８直鎖状またはＣ１〜Ｃ８分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンである。
【００１１】
第２の局面は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるＡ１アデノシンレセプター関連障害を処置する方法であり、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、または塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、上記処置を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１２】
第３の局面は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
【００１３】
第４の局面は、式（Ｉ）の化合物の診断アッセイ型プローブを提供し、ここで、上記プローブは、放射活性物質もしくは非放射活性物質で標識されるか、またはそれらと結合している。
【００１４】
第５の局面は、式（Ｉ）の化合物の、診断手順（例えば、ＭＲＩおよびＰＥＴ）における画像化剤としての使用である。
【００１５】
第６の局面は、式（Ｉ）の化合物の、細胞ベースのアッセイまたはレセプターベースのアッセイでの使用である。
【００１６】
第７の局面は、式（Ｉ）の化合物の調製である。
【００１７】
第８の局面は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物の調製である。
【００１８】
（発明の実施形態の詳細な説明）
本発明はここで、本発明の実施形態が示される以下の本明細書中でより完全に記載される。しかし、本発明は、種々の形態で実施され得、本明細書中で示される実施形態に限定されるように構築されるわけではない。さらに、これらの実施形態は、本開示が全体的および完全であり、そして本発明の範囲を当業者に完全に伝達するように提供される。
【００１９】
本明細書中の本発明の記載で使用される用語法は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明を限定することは意図されない。本発明および添付の特許請求の範囲の記載で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他で特に明確に示されない限り、複数形を同様に含むことが意図される。
【００２０】
他で特に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語の全ては、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２１】
本明細書中で引用される全ての刊行物、米国特許出願、米国特許および他の参考文献は、その全体が参考として援用される。
【００２２】
式（Ｉ）に従う化合物の１つの実施形態において、Ｒ１はＣ３アルキルであり；Ｒ５は、ｐが１であるＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり；Ｒ６は、ｍが２である（ＣＨ２）ｍＯＨであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＮＨ２であり；ｆは０であり；ｎは２であり；ｑは１であり；そしてｒは２である。
【００２３】
式（Ｉ）に従う化合物の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３アルキルであり；Ｒ５は、ｐが１であるＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ７はＮＨ２であり；Ｒ８はＮＨ２であり；ｆは０であり；ｎは２であり；ｑは１であり；そしてｒは２である。
【００２４】
式（Ｉ）に従う化合物の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３アルキルであり；Ｒ５は、ｐが１であるＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＮＨ２であり；ｆは０であり；ｎは２であり；ｑは１であり；そしてｒは２である。
【００２５】
式（Ｉ）に従う化合物の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３アルキルであり；Ｒ５は、ｐが１であるＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８は、（ＣＨ２）ｓＯＨ（ここでｓは２である）およびＲ１０ＣＯＯＨ（ここでＲ１０はＣＨ＝ＣＨである）であり；ｎは２であり；ｑは１であり；そしてｒは２である。
【００２６】
式（Ｉ）に従う化合物の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３アルキルであり；Ｒ５は、ｐが１であるＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ７は、Ｒ９ＣＯＯＨ（ここでＲ９がＣＨ＝ＣＨである）および（ＣＨ２）ｔＯＨ（ここでｔは２である）であり；Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｆは０であり；ｎは２であり；ｑは１であり；そしてｒは２である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、有機酸および無機酸ならびに有機塩基および無機塩基と塩を形成し得る。同様に、式（Ｉ）の化合物は、水和物を含む溶媒和物を形成し得る。式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物の全ては、本発明の範囲内である。薬学的に受容可能な塩および溶媒和物は、ヒトを含む哺乳動物の処置に有用であるが、非薬学的な塩および溶媒和物は、化学中間体として有用であり得、従って、本発明の範囲内である。薬学的に受容可能な塩の形成のために適切な酸の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など。いずれのアミン酸付加塩もまた、使用され得る。それらの塩は、化合物の遊離塩基形態と適切な量の所望の酸とを、当業者に公知の様式で接触させることによって調製される。
【００２８】
薬学的に受容可能な塩の形成のために適切な塩基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア、有機アミン（例えば、トリエチルアミン）など。これらの塩は、化合物の遊離酸形態と適切な量の所望の塩基とを当業者に公知の様式で接触させることによって調製され得る。適切な溶媒和物の例は、水和物である。溶媒和物は、当該分野の任意の適切な方法によって調製され得る。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、公知の技術に従って、それ自体で投与され得るか、またはその酸性塩もしくは塩基性塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグの形態で投与され得、本明細書中で記載される方法を実行し得る。
【００３０】
本発明の活性化合物は、プロドラッグの形態で提供され得る。用語「プロドラッグ」とは、例えば、血中での加水分解によって上記式の親化合物を生じるためにインビボで変換される化合物をいう。完全な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅら（編），Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供される。米国特許第６，６８０，２９９号もまた参照のこと。例としては、本明細書中で記載されるような活性化合物の活性の少なくともいくらかを有する活性薬物に被験体によってインビボで代謝されるプロドラッグが挙げられるが、これに限定されず、ここで、そのプロドラッグは、以下である：アルコール基またはカルボン酸基のエステル（そのような基が化合物中に存在する場合）；アルコール基のアセタールもしくはケタール（そのような基が化合物中に存在する場合）；アミン基のＮ−マンニッヒ塩基もしくはイミン（そのような基が化合物中に存在する場合）；またはカルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジンもしくはチアゾリジン（そのような基が化合物中に存在する場合）（例えば、米国特許第６，６８０，３２４号および同第６，６８０，３２２号に記載される）。
【００３１】
本発明の化合物は、診断アッセイに有用であり得る。従って、本発明はまた、そのようなアッセイを実行するのに適切な、放射活性標識または非放射活性標識を有するＡ１アデノシンレセプターアンタゴニスト化合物を提供する。標識化合物は、アッセイ型プローブまたは共役体として、そしてＡ１アデノシンレセプターアンタゴニスト化合物の定量結合測定を得るために有用である。本明細書中で使用される場合、用語「アッセイ型プローブ」とは、本発明のＡ１アデノシンレセプター化合物の定量分析の選択性を高めるのに有用である物質をいう。
【００３２】
そのようなアッセイ型プローブおよびそれらの診断使用の例は、Ｊａｃｏｂｓｏｎら，米国特許第５，２４８，７７０号（'７７０）に記載される。上記プローブは有用である。なぜなら、上記プローブは、本発明の化合物の親和性についての反作用をほとんど有さないからである。核マーカー（「標識」とも称される）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：核スピンマーカー（例えば、１９Ｆ  ＭＲＩプローブ）、放射活性マーカー（例えば、１８Ｆ、１１Ｃ、１５Ｎ、１２５Ｉおよび３Ｈ（トリチウム）の同位元素マーカー）、ならびに金属原子または金属イオンの錯体およびキレート剤。代表的に、錯体中の金属または金属イオンは、重い放射活性核を有する。上記マーカー原子は、式（Ｉ）の化合物化学的に結合し得るかまたは錯化（例えば、キレート化）され得るか、あるいは式（Ｉ）の化合物の不可欠な炭素またはヘテロ原子のうちの１つであり得る。
【００３３】
そのような標識化化合物は、特に組織（脳、心臓、肝臓、腎臓および肺が挙げられるが、これらに限定されない）におけるアデノシンレセプターのインビトロまたはインビボの画像化に使用され、アデノシンレセプターの定量測定を達成して、組織におけるアデノシンレセプターの分布および局所的結合特性を決定し得る。これらのアッセイ型プローブは、特に、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）およびポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）のような診断技術と合わせて使用され得る。例えば、Ｍｙｅｒら，Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ａ１  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ  Ｕｓｉｎｇ［１８Ｆ］ＣＰＦＰＸ  ａｎｄ  ＰＥＴ．Ｊ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２４：３２３−３３３，２００４およびＷａｋａｂａｙａｓｈｉら，Ａ  ＰＥＴ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｍｏｎｋｅｙ  Ｂｒａｉｎ，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄ  ＆  Ｂｉｏｌ  ２７：４０１−４０６，２０００を参照のこと。例示的な金属イオンは、テクネチウムまたはインジウムの放射活性同位元素である。例示的なキレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸である。
【００３４】
種々の非放射活性物質は、本発明のＡ１アデノシンレセプター化合物を標識することに使用され得る。多くの例は、米国特許第５，２４８，７７０号に提示される。ビオチンは、Ｒ．Ｗ．Ｏｌｄら．Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，第４版：３２８−３３１（１９８９）に記載されるような、プローブに対する周知の非放射活性標識である。上記化合物をビオチンまたは任意の他の適切な標識で標識することを容易にするために、スペーサー成分またはスペーサー部分が、当該分野で教示されている任意の適切な方法によって、本発明の化合物に添加され得る（例えば、米国特許第５，２４８，７７０号を参照のこと。例示的なスペーサー部分としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：オリゴペプチド、トリグリシジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スクシンイミジル−チオヘキサン（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）、スクシンイミジルヘキサメチレンアミン（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）、スクシンイミジル−カダベリン（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）、およびスクシンイミジル−ヘキシルマレイミド（６−Ｎ−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）。
【００３５】
非放射活性標識（例えば、ビオチン）は、当該分野で教示される任意の適切な技術に従って、上記化合物構造上の置換基によって提供される任意の適切な結合に結合され得る。例えば、本明細書中で定義されるような化合物（Ｉ）に関して、ビオチンは、上記化合物がＲ６に（ＣＨ２）ｍＯＨ（ｍは本明細書中で定義されている）を含む場合、Ｒ６上のヒドロキシ基に結合され得るか；ＮＨ２がこれらの位置（Ｒ７またはＲ８のいずれか）に含まれる場合、Ｒ７またはＲ８のいずれか上に存在するアミノ基に結合され得るか；あるいはＲ７およびＲ８がそれぞれＲ９ＣＯＯＨまたはＲ１０ＣＯＯＨ（Ｒ９およびＲ１０は本明細書中で定義されている）である場合、存在するカルボキシル基に結合され得る。さらに、ビオチンは、Ｒ８が（ＣＨ２）ｓＯＨ（ｓは本明細書中で定義されている）である場合、Ｒ８上に存在するヒドロキシル基に結合され得る。ビオチンはまた、Ｒ７が（ＣＨ２）ｔＯＨ（ｔは本明細書中で定義されている）である場合、Ｒ７に結合され得る。ビオチン標識プローブは、適切かつ公知の分析技術によって検出され得る。
【００３６】
蛍光化合物（代表的には蛍光色素）もまた、非放射活性標識として使用され得、上記のような本発明の化合物の適切な位置に適用される。そのような色素としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：テトラメチルローダミン、フルオレセインイソチオシアネート、Ｃｙ３（Ｗａｇｇｏｎｅｒら，米国特許第５，２６８，４８６号，１９９３年１２月７日を参照のこと）またはＣｙ３Ｂ（Ｗａｇｇｏｎｅｒら，米国特許第６，１３３，４４５号，２０００年１０月１７日を参照のこと）およびそれらの混合物。他の非放射活性物質としては、例えば、ニトロベンゾキサジオゾール；２，２，６，６−テトラメチル−ピペリンジニルオキシ−４−イソチオシアネート；発光色素；オベリン；およびそれらの混合物が挙げられ、これらは、同一様式で蛍光化合物として適用され得る。
【００３７】
当業者は、本発明の範囲内のことはまた、放射活性標識または非放射活性標識で標識された式（Ｉ）の化合物をインビトロアッセイで使用することであると理解する。例えば、そのような標識（ｍａｒｋｅｄ）化合物は、臨床的な細胞ベースのアッセイおよびレセプターベースのアッセイに使用され得る。そのようなアッセイとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：放射性リガンド結合アッセイ、高速大量処理スクリーニングアッセイ、およびフローサイトメトリーベースのアッセイ（例えば、蛍光細胞分析分離（ＦＡＣＳ）ベースのアッセイ）。そのようなアッセイの例としては、放射免疫アッセイおよび酵素関連免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（例えば、Ｎｅｌｓｏｎら，Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３１，Ｗｏｒｔｈ，ＮＹ，（２０００）を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。本明細書中に記載される薬学的組成物は、当該分野のいずれの適用可能な方法によっても、調製され得る。上記薬学的組成物は、インビボまたはインサイチュの器官の保存、身体から除去されたか、または身体内に含まれるかいずれかの単離器官の灌流（例えば、器官が移植のために輸送される場合）、心肺バイパス、手足（ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ）または四肢（ｌｉｍｂ）の灌流などに関して適用する際に、特に有用である。この化合物は、関節内適用、腱鞘内適用、胃腸適用、および泌尿生殖器の適用（ｇｅｎｉｔａｌ  ｕｒｉｎａｒｙ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）において、ならびに任意の腔（ｃａｖｉｔｙ）または内腔（ｌｕｍｅｎ）（例えば、胸腔または外耳道）において使用され得る。
【００３９】
本発明は、主にヒト被験体の処置について意図される一方で、他の被験体（特に、哺乳動物被験体（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギなど））もまた、獣医学的目的のための本発明の方法によって処置され得ることが理解される。
【００４０】
上記薬学的組成物は、例として、液体組成物として経口投薬形態において使用され得る。このような液体組成物は、懸濁組成物またはシロップ組成物を含み得、例えば、以下のようなキャリアと共に調製され得る；水；糖類（例えば、ショ糖、ソルビトール、フルクトースなど）；グリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなど）；油（例えば、ゴマ油、オリーブ油、大豆油など）；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エステルなど）；および矯味矯臭薬成分（例えば、果実香味またはミント香味）。
【００４１】
上記薬学的組成物はまた、散剤、錠剤、カプセル剤、および錠剤の形態であり得、そして、種々のキャリアと共に調製され得る。適切なキャリアとしては：ラクトース、グルコース、ショ糖、マンニトールなど；崩御剤（例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウムなど）；結合剤（例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなど）；界面活性剤（例えば、脂肪酸エステル）；および可塑剤（例えば、グリセリン）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、舌下に適用される場合、特に有用である。錠剤およびカプセル剤の調製において、固体の薬学的キャリアが使用されることが注意されるべきである。有利に、上記薬学的組成物は、例えば、点眼またはエアロゾルの形態で使用され得る。
【００４２】
他の型の薬学的組成物は、坐剤、スプレー式点鼻薬、および注射可能溶液の形態で使用され得る。これらの組成物は、適切な水溶液（蒸留水、ならびに生理的食塩水および緩衝液の添加剤が挙げられ得るが、これらに限定されない）を使用して調製される。中性脂肪性塩基を含む有機物質のような他の成分が、使用され得る。さらに、上記薬学的組成物は、経皮的適用において利用され得る。
【００４３】
生体高分子は、上記の薬学的組成物中のキャリアとして使用され得る。例示的な生体高分子としては、例えば、タンパク質、糖類、脂質、または糖脂質が挙げられ得る。例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／０９５３９１（２００２年１１月２２日公開）を参照のこと。
【００４４】
本発明のＡ１レセプターアンタゴニストは、例えば、抗アレルギー剤、抗炎症剤、ＣＮＳ刺激剤、利尿剤、抗喘息剤、強心剤、冠状血管拡張剤、および咳止め、ならびにウイルス感染またはレトロウイルス感染および免疫不全障害（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ））を処置するための薬剤として特に有用である。
【００４５】
本発明はまた、Ａ１アデノシンレセプター関連性障害を処置する方法を提供する。このような障害としては、うっ血性心不全、高血圧症（例えば、全身性高血圧症および肺高血圧症）、虚血再灌流器官損傷（ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｏｒｇａｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、内毒素関連性組織損傷（ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｊｕｒｙ）、腎不全、アルツハイマー病、うつ病、肥満症、ぜん息、糖尿病、嚢胞性線維症、アレルギー性状態（アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーショックが挙げられるが、これらに限定されない）、自己免疫障害、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、慢性の咳、冠状動脈疾患、胆石仙痛、術後の腸閉塞症、繊維症、硬化症、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、物質乱用、薬物依存、パーキンソン病、および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
活性剤の投薬は、処置される状態、被験体の年齢および状態、投与の経路などに依存する。一般に、投薬は、公知の技術に従って決定され得る。一実施形態において、活性剤の投薬は、例えば、成人被験体１個体あたり、１ｍｇまたは１０ｍｇ〜３００ｍｇまたは８００ｍｇであり得る。
【００４７】
本明細書中に記載される化合物は、単独で使用され得るか、または本明細書中に記載される障害を処置するための他の化合物と組み合わせて使用され得る。これらの化合物としては、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／１０３６７５（２００３年１２月１８日公開）に記載される化合物が挙げられるが、これに限定されない。
【００４８】
従って、本発明の他の実施形態に従って、本発明は、Ａ１アデノシンレセプター関連性障害を処置する方法に関し、この方法は、Ａ１アデノシンレセプター関連性障害を処置するための有効量で、
（ａ）上に記載のＡ１アデノシンレセプターアンタゴニスト、またはその薬学的に受容可能な塩；を、
（ｂ）プロピオン酸フルチカゾン、サルメテロール、テオフィリン、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト、Ａ２ａアデノシンレセプターアゴニスト、Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト、Ａ３アデノシンレセプターアンタゴニスト、Ｐ２ｙプリンレセプターアゴニスト、およびＰ２ｘプリンレセプターアンタゴニスト、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物のようなさらなる活性剤と共に、同時に投与する工程を包含する。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、「有効量」または「有効治療量」は、所望の薬理学的効果を提供するための、化合物の非毒性であるが、十分な量をいう。所望の薬理学的効果としては、（例えば、１以上の症候における）被験体の状態の改善、状態の進行の遅延、疾患もしくは疾病の発症の予防または遅延などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書中で指摘したように、必要とされる正確な量は、被験体の年齢、一般的状態、処置される状態の重篤度、投与される特定の生物学的活性剤などに依存して、被験体によって変動する。任意の個々の事例における、適切な「有効」量は、適切な教科書および文献の参照によって、ならびに／または慣用実験を使用することによって、当業者によって決定され得る。
【００５１】
本発明のプロドラッグの有効量は、身体または哺乳動物（例えば、ヒト）の中で代謝されて効果を与えなければならないプロドラッグの量であり、かつ式（Ｉ）の化合物の有効量である。
【００５２】
本発明は、Ａ１アデノシンレセプター関連性障害を処置する方法に関する。この方法は、上に記載されるＡ１アデノシンレセプターアンタゴニストを、少なくとも１つのさらなる活性剤と共に同時に投与する工程を包含する。この添加剤は、例えば、Ａ１アデノシンレセプター関連性障害を処置するために有効な上に記載された添加剤であって、ここでＡ１アデノシンレセプター関連性障害は、上に記載されたものである。
【００５３】
組み合わせた化合物の投与は、同じキャリアまたは異なるキャリア中の投与される活性化合物およびさらなる活性剤と共に、上に記載のような様式で実行され得る。このような活性剤の組み合わせを含有する薬学的処方物はまた、上に記載の様式で調製され得る。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野の任意の適用可能な方法によって調製され得る。便利なことに、これらは、スキーム１の方法によって調製され得る。
【００５５】
【化４０】
2007506804.tif 000007
工程１において、Ｒ４ＮＨ２は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下においてＲ１ＮＣＯと縮合され、式（Ｖ）の置換尿素を生じる。次に、工程２において、シアン酢酸と反応し、式（ＶＩ）の化合物を生じる。工程３において、強塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下で式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物に変換される。工程４において、式（ＶＩＩ）の化合物を酸性条件下（例えば、酢酸の存在下）でＮａＮＯ２で処理すると、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じる。
【００５６】
工程５において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を（ＮＨ２）２Ｓで還元することによって調製される。式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘａ）および式（Ｘｂ）の化合物への変換は、工程６において、アミドカップリング剤（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ））の存在下でＲ３ＣＯＯＨで処理することによって実現される。工程７において、式（Ｘａ）および式（Ｘｂ）の化合物は、強塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下で環化され、式（ＸＩ）の化合物を生じる。最後に、工程８において、式（ＸＩ）の化合物は、式Ｌ−Ｒ２の化合物（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン化物）である）と反応し、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００５７】
有機化学分野の当業者は、本明細書中に記載される式の化合物を調製する際の種々の段階において、中間体は保護される必要があり得、続いて脱保護されるか、またはそれらの最終形態へ変換される必要があり得ることを認識する。例えば、Ｒ３がニトロ基を含む場合、その最終生成物は、当該分野で周知の方法によって、最終生成物をアミノ基に変換するための還元条件に供されなければならない。さらに、本明細書中に提供される方法を包含する工程は、独立に実行され得るか、または少なくとも２つの工程は、本発明の教示から逸脱することなしに組み合わせられ得ることに注意するべきである。
【００５８】
本発明は、以下の非限定的な実施例において、非常に詳細に説明される。
【実施例】
【００５９】
（実施例１）
（５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）の合成）
【００６０】
【化４１】
2007506804.tif 000008
（工程ａ：４−ニトロフェネチルアミンハイドロクロライド（１）の１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピルウレア（２）への変換）
７７７ｇｍの４−ニトロフェネチルアミンハイドロクロライド（１）および１１．２Ｌのトルエンのスラリーに、６２０ｍＬのトリエチルアミンをゆっくりと添加し、この混合物を３０分間室温で攪拌した。次いで、この懸濁液に、３９８ｍＬのｎ−プロピルイソシアネートをゆっくりと添加し、この混合物を一晩室温で攪拌し、固体の沈殿物を生じた。この異種の混合物を濾過し、単離した固形物を１．５Ｌのトルエンで洗浄し、次いで空気乾燥させた。２．３ｋｇの粗生成物を６Ｌの水と共に攪拌し、残りの塩酸トリエチルアミンを溶解した。この固形物を濾過によって単離し、空気乾燥させた。この物質を４Ｌの無水エタノール中に溶解し、１Ｌの水を添加して結晶化を誘導した。この固形物を濾過し、２Ｌの１：１のエタノール−水で洗浄して空気乾燥させ、第一の群の８８０ｇｍの１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピルウレア（２）を生じた。再結晶化の母液は、さらに３９．８ｇｍの１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−ｌ’−プロピルウレア（２）を生じた。
【００６１】
（工程ｂ：１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’プロピルウレア（２）の１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピルウレア（３）への変換）
９２０ｇｍの１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−ｌ’−プロピルウレア（２）および１．０Ｌの無水酢酸の濃い混合物を攪拌し、約５０℃まで温めた。この混合物に３４３．２ｇｍのシアン酢酸および０．５Ｌの無水酢酸を添加し、この異種の混合物を３時間８０〜８５℃において攪拌した。この混合物を冷却し、真空下で濃縮して酢酸および残りの無水酢酸を除去した。引き続いて、残渣を１．０Ｌの水、アセトニトリル、トルエンおよび酢酸エチルで粉砕した。次いで、この残渣を真空下で乾燥させ、１２６１ｇｍの２：１混合の１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピルウレア（３）と、その所望でない異性体１−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピルウレアとを生じた。この物質を、約７５０ｍＬのヘキサンを曇り点まで添加した２．２Ｌの熱い酢酸エチル中に溶解し、この混合物を室温まで冷却して結晶化を誘導した。固形物を濾過して空気乾燥させると、３６３ｇｍの１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピルウレア（３）を生じた。必要な場合、酢酸エチル−ヘキサンからのさらなる再結晶化が実行され得、純粋な１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピルウレア（３）を生じた。
【００６２】
（工程ｃ：１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル）−１’−プロピルウレア（３）の６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）への変換）
約２Ｎの水酸化ナトリウムの混合物を、４．２Ｌの水中に３３６ｇｍの固体の水酸化ナトリウムを溶解することによって生成した。この温かい溶液に、少量ずつ３１２ｇｍの１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピルウレア（３）を添加し、混合物を１時間８０℃で攪拌した。次いで、攪拌しながら室温まで冷却して結晶化を誘導した。この固形物を濾過によって単離し、５００ｍＬの水で４回洗浄し、６５℃で真空乾燥させて２３２ｇｍの粗製の６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）を生じた。
【００６３】
（工程ｄ：６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）の６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）への変換）
２３２ｇｍの粗製の６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）、４．０Ｌの水および約２．０Ｌのエタノールの溶液（８０℃）に、５５．３ｇｍの亜硝酸ナトリウムを一度に添加し、続いて１００ｍＬの氷酢酸を滴下した。８０℃で２０分間攪拌した後、この混合物を室温近くまで冷却し、次いで氷浴中で冷やして結晶化を達成した。この固形物を濾過によって単離し、１．０Ｌの水で２回洗浄した。真空下で乾燥させ、２４４ｇｍの紫色の６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）を生じた。
【００６４】
（工程ｅ：６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）の５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）への変換）
２４３ｇｍの６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）および２．１Ｌの水の混合物を加熱して還流し、５２８ｍＬの硫化アンモニウムの５０％水溶液を、攪拌しながら添加して泡立ちを制御した。この黒っぽい溶液を、９０〜１００℃で３０分間攪拌し、攪拌しながら１．５時間冷却した。次いで、この混合物を氷浴中で冷やして完全な結晶化を達成した。この固形物を濾過によって単離し、５００ｍＬの水で３回洗浄し、真空下で乾燥させて２１９ｇｍの黒っぽい固形物を生じた。この物質を１．０Ｌのアセトニトリルから再結晶化し、合計１６９．５ｇｍの５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）の２つの群を生じた。
【００６５】
（実施例２）
（８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）の合成）
【００６６】
【化４２】
2007506804.tif 000009
６３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４４．９ｇｍのフェニル酢酸溶液を、氷水浴中で冷却し、そして６３．３８ｇｍの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を添加し、次に５．２４ｇｍの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加した。この混合物を、約４℃で３０分間攪拌し、１００ｇｍの５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）を、一度に添加した。この混合物を、６０時間室温で攪拌した。暗色の均質な溶液を、７００ｍＬの氷水に攪拌しながら注ぎ、沈澱を形成した。この固形物を、濾過により単離し、３つの１００ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥して１０３ｇｍの５−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−６−フェナセトアミノ−３−プロピルウラシル（７）、および６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−５−フェナセトアミノ−３−プロピルウラシル（８）中間体の混合物を得た。これらの固形物を、４５０ｍＬのｐ−ジオキサンに溶解し、６００ｍＬの２Ｎ水性水酸化ナトリウムを添加し、その混合物を１時間加熱還流した。次いで、その溶液を、氷水浴中で冷却し、ｐＨを約１００ｍＬの濃塩酸でｐＨ４に調節して沈殿物を得た。この固形物を、濾過により単離し、３×１００ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥して８２ｇｍの橙色の固形物を得た。熱エチル酢酸からの再結晶化により、５８．０ｇｍの８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）を得た。
【００６７】
（実施例３）
（８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンの合成）
２．１ｇｍの８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）、１．０２ｇｍの炭酸ナトリウム、３．８２ｍｌの１，２−ジクロロエタン、および０．５９ｍｌの２−（エチルアミノ）エタノールの混合物を、鋼鉄製圧力容器（ｓｔｅｅｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖｅｓｓｅｌ）中でアルゴン下にて、１２０℃で３〜５時間加熱した。次いで、その混合物を冷却し、大気にさらした。半固体の反応混合物を、５〜１０ｍｌに分けたメタノールで数回粉砕し、次に、塩化メチレンで粉砕して合わせた溶液を乾燥するまでエバポレーションした。その残渣を、エチル酢酸−ヘキサンの１：１の勾配、エチル酢酸およびエチル酢酸中の５％メタノールを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を回収し、乾燥するまでエバポレートして、淡橙色の固体である８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得た。
【００６８】
（実施例４）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基および３−［２−４（アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン塩化二水素塩の合成）
４００ｍｌのテトラヒドロフラン中、不活性ガス下の９．４ｇｍの８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンの混合物に、１．２ｇｍの１０％炭素上パラジウム触媒を添加し、次に１２ｍｌのヒドラジン水和物を滴下した。その混合物を、ガス発生が治まるまで２時間の間攪拌した。６００ｍｇの１０％炭素上パラジウム触媒を添加し、次に、５ｍｌのさらなるヒドラジン水和物を添加した。さらなる触媒およびヒドラジン水和物を、反応を完了するために必要に応じて添加した。次いで、その反応混合物を、セライトを通して濾過し、乾燥するまでエバポレートして、橙色油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、精製固形物の３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基を得て、これを７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に、ｐ−ジオキサン中の１５ｍｌの４Ｎ塩化水素を添加し、白色沈殿物を得た。この沈殿物をスラリーとして攪拌し、濾過により回収し、減圧乾燥して、３−［２−４（アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン塩化二水素塩、ｍ．ｐ．２３０−２３１℃（正確ではない）を得た。
【００６９】
（実施例５）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基または塩化二水素塩の合成）
実施例３の方法により、８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタンおよびエチルアミンと反応させて、８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。実施例４の方法により、８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下でヒドラジン水和物または水素ガスで還元して３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基を得る。次いで、対応する塩化二水素塩を、溶液中で過剰量の塩化水素にさらすことで生成する。
【００７０】
（実施例６）
（３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基および３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン塩化二水素塩の合成）
実施例１の方法により、２−ニトロフェネチルアミン塩酸塩およびｎ−プロピルイソシアネートを、５，６−ジアミノ−１−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルに変換する。実施例２の方法により、フェニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルと反応させて８−ベンジル−３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。実施例３の方法により、この基質を、１，２−ジクロロエタンおよび２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。実施例４の方法により、この基質を、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水和物または水素ガスで還元して３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基を得る。次いで、対応する塩化二水素塩を、溶液中の過剰量の塩化水素にさらすことで生成する。
【００７１】
（実施例７）
（３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基および３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン塩化二水素塩の合成）
実施例１の方法により、３−ニトロフェネチルアミン塩酸塩およびｎ−プロピルイソシアネートを、５，６−ジアミノ−１−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルに変換する。実施例２の方法により、フェニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルと反応させて８−ベンジル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。実施例３の方法により、この基質を、１，２−ジクロロエタンおよび２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。実施例４の方法により、この基質を、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水和物または水素ガスで還元して３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基を得る。次いで、対応する塩化二水素塩を、溶液中の過剰量の塩化水素にさらすことで生成する。
【００７２】
（実施例８）
（３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基または塩化二水素塩の合成）
実施例３の方法により、８−ベンジル−３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタンおよびエチルアミンと反応させて８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。実施例４の方法により、８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下でヒドラジン水和物または水素ガスで還元して３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基を得る。次いで、対応する塩化二水素塩を溶液中で過剰量の塩化水素にさらすことで生成する。
【００７３】
（実施例９）
（３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基または塩化二水素塩の合成）
実施例３の方法により、８−ベンジル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタンおよびジエチルアミンと反応させて８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。実施例４の方法により、８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下でヒドラジン水和物または水素ガスで還元して３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基を得る。次いで、対応する塩化二水素塩を溶液中で過剰量の塩化水素にさらすことで生成する。
【００７４】
（実施例１０）
（トリチウム標識３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン遊離塩基および３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［１３Ｈ、２３Ｈ−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル］−１−プロピルキサンチン塩化二水素塩の合成）
実施例１の方法により、３−ニトロフェネチルアミン塩酸塩およびｎ−プロピルイソシアネートを、５，６−ジアミノ−１−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルに変換する。実施例２の方法により、フェニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルと反応させて８−ベンジル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。実施例３の方法により、この基質を、トリチウム標識１，２−ジクロロエタン［３Ｈ−１，２−ジクロロエタン］と２−（エチルアミノ）エタノールとの混合物でアルキル化してトリチウム標識８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。実施例４の方法により、この基質を、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水和物または水素ガスで還元してトリチウム標識３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［１３Ｈ、２３Ｈ−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１−プロピルキサンチン遊離塩基を得る。次いで、対応する塩化二水素塩を、溶液中の過剰量の塩化水素にさらすことで生成する。
【００７５】
（実施例１１）
（３−［２−（４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンの合成）
当該分野で周知の方法により、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンを、６−アミノヘキサン酸およびカップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））と反応させて３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンを得る。
【００７６】
（実施例１２）
（８−ベンジル−３−［２−［４−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンの合成）
当該分野で周知の方法により、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンを、コハク酸無水物および塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させて、８−ベンジル−３−［２−［４−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンを得る。
【００７７】
（実施例１３）
（３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）−アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンの合成）
当該分野で周知の方法により、８−ベンジル−３−［２−［４−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンを、１，６−ジアミノヘキサンおよびカップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））と反応させて、３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）−アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンを得る。
【００７８】
（実施例１４）
（３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンのＣｙ３Ｂ連結アミド誘導体の合成）
当該分野で周知の方法により、３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンを、市販の６，７，９，１０−テトラヒドロ−２−カルボキシメチル−１４−スルホナト−１６，１６，１８，１８−テトラメチル−７ａＨ，８ａＨ−ビスインドリニウム（ｂｉｓｉｎｄｏｌｉｎｉｕｍ）［３，２−ａ，３’２’−ａ］ピラノ［３，２−ｃ；５，６−ｃ’］ジピリジン−５−イウム、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｃｈａｌｆｏｎｔ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＥｎｇｌａｎｄよりＣｙＢ３として販売される）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）と反応させて３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミノカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンのＣｙ３Ｂ連結アミド誘導体を得る。
【００７９】
（実施例１５）
（８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−［４−（６−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチンの合成）
当該分野で周知の方法により、１，６−ジアミノへキサンを、マレイン酸無水物と反応させて、６−アミノヘキシルマレイミドを生成する。当該分野で周知の方法により、３−［２−［４−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンを、６−アミノヘキシルマレイミドおよびカップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））と反応させて、水で処理した後、８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−［４−（６−マレイミドへキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。
【００８０】
（実施例１６）
（８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−［４−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチンの合成）
当該分野で周知の方法によって、３−［２−［４−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］−エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンを、６−アミノヘキサンチオール、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のような結合剤と反応させて、８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−［４−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。
【００８１】
（実施例１７）
（８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−３−［２−［４−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシ−プロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチンのＣｙ３Ｂ結合チオ誘導体の合成）
当該分野で周知の方法によって、８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−３−［２−［４−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチンを、市販の６，７，９，１０−テトラヒドロ−２−カルボキシメチル−１４−スルホナト−１６，１６，１８，１８−テトラメチル−７ａＨ，８ａＨ−ビスインドリニウム［３，２−ａ，３’２’−ａ］ピラノ［３，２−ｃ；５，６−ｃ’］ジピリジン−５−イウム，Ｎ−ヒドロキシスクシニミジルエステル（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）によってＣｙ３Ｂとして販売される）およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基と反応させて、８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−［４−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチンのＣｙ３Ｂ結合チオ誘導体を得る。
【００８２】
（実施例１８）
前出の実施例１〜９と同様の様式で、以下の化合物を調製する：
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−メチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−メチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−メチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−８−［４−（２−ヒドロキシエチル）］ベンジル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−８−［４−（２−ヒドロキシエチル）］ベンジル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−８−［４−（２−ヒドロキシエチル）］ベンジル−１−プロピルキサンチン、
８−（４−アミノベンジル）−３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチルアミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−（４−アミノベンジル）−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチルアミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、および
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン。
【００８３】
（実施例１９）
前出の実施例１〜９と同様の様式で、以下の化合物を調製する：
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−メチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−メチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−（４−アミノベンジル）−３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、および
８−（４−アミノベンジル）−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン。
【００８４】
（実施例２０）
前出の実施例１〜９と同様の様式で、以下の化合物を調製する：
３−［４−（２−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（２−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（２−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（２−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（３−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（３−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（３−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（３−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン，
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（４−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、および
３−［６−（４−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン。
【００８５】
（実施例２１）
前出の実施例１２と同様の様式で、以下の化合物を調製する：
８−ベンジル−３−［２−［２−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−３−［２−［３−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−３−［２−［４−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−３−［２−［２−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−３−［２−［３−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、および
８−ベンジル−３−［２−［４−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン。
【００８６】
（実施例２２）
前出の実施例１１と同様の様式で、以下の化合物を調製する：
３−［２−［２−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［３−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［２−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ］）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［３−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、および
３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン。
【００８７】
（実施例２３）
前出の実施例１３と同様の様式で、以下の化合物を調製する：
３−［２−［２−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［３−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［２−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［３−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、および
３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン。
【００８８】
（実施例２４）
前出の実施例１３と同様の様式で、以下の化合物を調製する：
３−［２−［２−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［３−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［４−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［２−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［３−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、および
３−［２−［４−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン。
【００８９】
（実施例２５）
前出の実施例１５と同様の様式で、以下の化合物を調製する：
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−［２−（６−Ｎ−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−［３−（６−Ｎ−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−［４−（６−Ｎ−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−［２−（６−Ｎ−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−［３−（６−Ｎ−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチン、および
８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−［４−（６−Ｎ−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−１−プロピルキサンチン。
【００９０】
（実施例２６）
前出の実施例１６と同様の様式で、以下の化合物を調製する：
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−３−［２−［２−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］キサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−３−［２−［３−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］キサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−３−［２−［４−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］キサンチン、
８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−３−［２−［２−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］キサンチン、
８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−３−［２−［３−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］キサンチン、および
８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−３−［２−［４−（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］キサンチン。
【００９１】
（実施例２７）
（薬学的処方）
【００９２】
【表１】
2007506804.tif 000010
活性成分、デンプン、およびセルロースを、４５番メッシュ米国ふるい（Ｎｏ．４５  ｍｅｓｈ  Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅ）に通して、十分混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を、得られた粉と混合し、次いでこの混合物を１４番メッシュの米国ふるいに通す。このように生成された顆粒を、５０℃で乾燥させ、１８番メッシュの米国ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石は、予め６０番メッシュの米国ふるいに通し、次いで上記顆粒に添加し、これを混合後、錠剤製造機で圧縮して、錠剤を得る。
【００９３】
【表２】
2007506804.tif 000011
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、４５番メッシュ米国ふるいに通し、硬質ゼラチンカプセル剤に充填する。
【００９４】
【表３】
2007506804.tif 000012
滅菌環境において、活性成分を等張生理食塩水に溶解し、得られた溶液を、２ミクロンのフィルターに通し、次いで滅菌静脈内流体バッグに充填し、直ちに密封する。
【００９５】
本明細書および実施例において、本発明の代表的実施形態が開示された。そして特定の用語が使用されたが、これらは、一般的かつ説明的な意味のみに使用され、そして本発明の範囲を限定する目的で使用されたものではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に示されている。
【国際調査報告】
2007506804.tif 000049