(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｘ1、Ｘ2及びＲ3、Ｒ4は、本明細書に定義された通りである）の製造法に関する。本方法は、式（ＩＩ）の化合物を、ルイス酸及び非求核性塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）のアミン（ＨＮＲ3Ｒ4）と反応させることを含む。２，４−ジアミノピリミジンの部分構造は、多様な生物学的に活性な医薬の性質を有する分子に共通した構成要素であり、ピリミジン誘導体は、哺乳類における癌の様な細胞の異常増殖の治療に有用であることが見出されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１１：
【化１】
2007504211.tif 000012
（式中、Ｘ2は脱離基であり；そして
Ｒ3及びＲ4は、水素、芳香族基及び脂肪族基から成るグループから独立に選択される置換基であり、又は、それらが共同して成る−ＮＲ3Ｒ4は、４から１１員環の芳香族又は脂肪族環を形成することができる）
の化合物を製造する方法であって、式１０：
【化２】
2007504211.tif 000013
（式中、Ｘ1は脱離基である）
の化合物を、ルイス酸及び非求核性塩基の存在下で、式３のアミン（ＨＮＲ3Ｒ4）と反応させて、式１１の化合物を形成することを含む方法。
【請求項２】
Ｘ1及びＸ2が、ハライド、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ペルフルオロアルキルスルホネート、アリールスルフィネート及びアルキルスルフィネートから成るグループから独立に選択される、同一又は異なる脱離基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ1及びＸ2が、同一又は異なり、そして互いに独立にハライドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ1及びＸ2がクロリドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アミン、ＨＮＲ3Ｒ4が芳香族アミンであり、そしてピリミジン１０の量に対して、０.２５から１０当量のルイス酸が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アミン、ＨＮＲ3Ｒ4が芳香族アミンであり、そしてピリミジン１０の量に対して、０.５から３当量のルイス酸が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ルイス酸が、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ａｌ、Ｂ、Ｌｉ、Ａｇ及びＣｕから成るグループから選択される金属イオンの塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ルイス酸がＺｎ又はＭｇの塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ルイス酸がＺｎＣｌ2である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
アミン、ＨＮＲ3Ｒ4がルイス酸に対して多座配位子として作用することができる脂肪族アミン又は芳香族アミンであり、そしてピリミジン１０の量に対して、０.５から１０当量のルイス酸が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
アミン、ＨＮＲ3Ｒ4が、ルイス酸に対して多座配位子として作用することができる脂肪族アミン又は芳香族アミンであり、そしてピリミジン１０の量に対して、１から４当量のルイス酸が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ルイス酸が、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ａｌ、Ｂ、Ｌｉ、Ａｇ及びＣｕから成るグループから選択される金属イオンの塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ルイス酸がＺｎ又はＭｇの塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ルイス酸がＺｎＣｌ2である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
【化１】
2007504211.tif 000002
【０００２】
２，４−ジアミノピリミジン部分構造（１）は、多様な生物学的に活性な医薬様分子に共通した構成要素である。ピリミジン誘導体は、哺乳類における癌の様な、細胞の異常増殖の治療に有効であることが知られている。これらの部分構造は、一般にピリミジン中間体２（ここで、「Ｘ」は脱離基であり、その大部分は一般にハロゲンである。）及び当量のアミン３、ＨＮＲ3Ｒ4（下記のスキーム１参照）を出発物質として合成される。式２のピリミジン及び式３のアミンを含む広範な反応の大部分においては、この最初のアミン付加が、より反応性の高いピリミジンの４−位で優先的に（又は独占的に）起こり、中間体４を生成することは公知である。（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５２，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４，ｐ．３７１）。この最初のアミン付加の選択性に影響を与える主要な因子は、ピリミジン２及びアミン３の両者に存在する置換基に関連する立体電子効果であり、そして、それより程度は少ないが反応溶媒である。次いで、４を第二のアミン（５）と共に加熱して、目的とする２，４−ジアミノピリミジン（１）を得る。
【０００３】
【化２】
2007504211.tif 000003
【０００４】
前記した化学反応の代表例は、ＷＯ第００,３９１,９０１号に見られ、そして、スキーム２に強調されている。この一般的な合成スキームを活用する別の例としては、Ｍｏｎｔｅｂｕｇｎｏｌｉ  ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，（５８），ｐ．２１４７；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５２，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４，ｐｐ．３７１−４１７が挙げられる。２，４−ジクロロ−５−カルボキサミドピリミジンへのアミンの選択的付加は、ＷＯ第０２／０４４２９号に記載されている。２，４−ジクロロ−５−ハロピリミジン類への選択的アミン付加は、ＷＯ第０１／６５６５５号に記載されている。
【０００５】
【化３】
2007504211.tif 000004
【０００６】
特定のピリミジン（２）、アミン（３）又は反応条件が、２−クロロ−４−アミノ−ピリミジン（４）及びその異性体の２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン（６）（スキーム３）の非選択的混合物を与える一般例は数多くあるが、これらの反応は、選択性に欠ける（全収率にも影響する）だけでなく、得られる異性体の分離が一般的に非常に困難であるために、反応の有用性には限界がある。分取用ＨＰＬＣは、一般に、純粋な異性体（４及び６）をそれぞれに分離する手段として必要であり、これらの化合物は、それぞれ１又はその異性体７の様な化合物に、更に変換することができる。
【０００７】
【化４】
2007504211.tif 000005
【０００８】
異性体の混合物を与えるそのような反応の例は、４−メチル−アニリンの２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンへの付加（スキーム４）である。この電子欠損ピリミジンは、ピリミジンの２−位へのアミンの付加に対して僅かに優位性を有する。粗反応混合物のＨＰＬＣ分析は、（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ｐ−トリル−アミン（８）及び（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ｐ−トリル−アミン（９）の１.４：１の混合物であることを示す。２，４−ジ−ハロゲノピリミジンへの非選択的アミン付加の別の例は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５２，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４，ｐｐ．３７１−４１７；  Ｌｕｏ  ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，（４３）ｐ．５７３９；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ；Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２（７）ｐ．９１９に記載されている。欧州特許第６４７６３９号に、ピペリジンの２，４−ジクロロピリミジンへの付加が記載されている。
【０００９】
【化５】
2007504211.tif 000006
【００１０】
上記の反応とは対照的に、数は少ないが非常に特異的な例があり、その例では、アミン（３）が式２のピリミジンに選択的に付加して、２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン６を優先的に与える。この種の反応の例として最も注目すべき例は、Ｎ−メチルピペリジンが２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンに付加して４−クロロ−５−メチル−２−ピペリジノピリミジンを与える反応（スキーム５）であり、Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ；Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２（７）ｐ．９１９に見られる。この場合、ピリミジン環上の５−メチル置換基の立体効果が、アミン求核剤が（第一級又は第二級ではなく）第三級であるという事実と相俟って、ピリミジンの２−位へのピペリジンの選択的付加を与える。
【００１１】
【化６】
2007504211.tif 000007
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
驚くべきことに、反応媒体にルイス酸を添加することにより、ＣＦ3−置換ピリミジン環のＣ−２位へアミン官能基を選択的に付加することができるということが見出された。従って、本発明は式１１の化合物：
【化７】
2007504211.tif 000008
ここで、
Ｘ2は、ハライド、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ペルアルキルスルホネート、アリールスルフィネート又はアルキルスルフィネートの様な脱離基であり；そして、
Ｒ3及びＲ4は、水素、芳香族基及び脂肪族基から成るグループから独立に選択される置換基であり、又は、それらが共同して成る−ＮＲ3Ｒ4は、４から１１員環の芳香族又は脂肪族環を形成することができる；
を製造する方法であって、式１０の化合物：
【化８】
2007504211.tif 000009
を、ルイス酸及び非求核性塩基の存在下で、式３のアミン（ＨＮＲ3Ｒ4）と反応させて、式１１の化合物（ここで、Ｘ1は、ハライド、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ペルフルオロアルキルスルホネート、アリールスルフィネート及びアルキルスルフィネートの様な脱離基である）を形成することを含む方法に関する。
【００１３】
ある好ましい実施態様においては、アミン３は芳香族アミンであり、そして、ピリジン１０の量に対して０.２５から１０当量のルイス酸が使われ、好ましくは、ピリジン１０の量に対して０.５から３.０当量のルイス酸が使われる。
【００１４】
別のある好ましい実施態様においては、アミン３は脂肪族アミンであり、そして、ピリジン１０の量に対して０.５から１０当量のルイス酸が使われ、好ましくは、ピリジン１０の量に対して１から４当量のルイス酸が使われる。
【００１５】
更なる好ましい実施態様においては、Ｘ1及びＸ2は同一か異っており、互いに独立にハライドであり、そしてルイス酸は亜鉛又はマグネシウムの塩である。
【００１６】
最も好ましい実施態様においては、Ｘ1及びＸ2はクロリドであり、そしてルイス酸は塩化亜鉛である。
【００１７】
本発明の方法によって製造される化合物は、式１１の化合物の全ての立体異性体（例えば、シス及びトランス異性体）、全ての光学異性体（例えばＲ及びＳエナンチオマー）、並びにそのような異性体のラセミ体、ジアステレオマー体及び他の混合物を包含する。
【００１８】
本発明の方法により製造される化合物及びそれらの塩は、エノール及びイミン型、ケト及びエナミン型、並びに幾何異性体及びそれらの混合物を含む数種の互変異性体の形態で存在し得る。その様な全ての互変異性体の製造は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体の形態においては、通常１つの互変異性体が優位的である。１つの互変異性体の製造が記載されていても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体の製造を包含する。
【００１９】
本発明は、又、本発明のアトロプ異性体の製造も包含する。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離できる式１１の化合物を意味する。
【００２０】
本発明の方法により製造される化合物は、オレフィン状の２重結合を含んでもよい。それらの結合が存在する場合、上記の化合物は、シス及びトランス配位及びそれらの混合物として存在し、本発明はその様な化合物の製造を意図している。
【００２１】
本明細書で使用される用語「芳香族」、及び具体的には「芳香族基」は、本明細書に定義する様なアリール又はヘテロアリール基を意味する。
【００２２】
更に、「芳香族アミン」又は「芳香族アミン基」は、アリール又はヘテロアリール基の一部である少なくとも１つのｓｐ2炭素原子に結合したいずれかのアミン又はアミン基を意味する。アミンの窒素が、１個のｓｐ2炭素原子に加えて、水素又はｓｐ3炭素原子に結合している場合でも、そのアミン又はアミン基は、芳香族アミン、又は芳香族アミン基と呼ばれる。従って、例えば、−ＨＮ（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（（Ｃ6−Ｃ10）アリール）の各々は、アミンの窒素がそれぞれ非芳香族置換基に結合しているという事実にも拘わらず、本明細書で定義する様な芳香族アミン基を意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラアヒドロナフチル、インダニル等の芳香族基を意味する。「アリール基」は、場合により、本明細書で定義する様な１から３個の好適な置換基で置換されていてもよい。「アリール」基は、又、非芳香族ヘテロ環に縮合したフェニル基を意味する。その様な基の例としては、場合により１個から３個の好適な置換基で置換された、２−オキソ−インドリル、クロマニル、インドリニル及び２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使われる用語「ヘテロアリール」は、通常、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を環内に通常有する芳香族へテロ環基を意味する。芳香族へテロ環状基は、本明細書で定義する様な３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。上記の１個のへテロ原子に加えて、芳香族へテロ環状基は、場合により、環内に４個までのＮ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基の例としては、場合により１から３個の好適な置換基で置換された、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等が含まれるが、それらに限定されない。これらに代わって、前記したヘテロアリール基の環炭素、−ＣＨ−、のいずれも、−Ｃ＝Ｏ又は−ＳＯ2から選ばれる基で置換されてもよい。「ヘテロアリール」は、又、非芳香族へテロ環に縮合した前記のヘテロアリール基の一つをも意味する。その様な基の例としては、１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２５】
「脂肪族基」は、本明細書に定義する様なアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを意味する。脂肪族基は、本明細書に定義する様な、３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使われる用語「脂肪族アミン」又は「脂肪族アミノ基」は、アミン又はアミノ基の窒素原子が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基の一部であるｓｐ3炭素原子に結合している、いずれかのアミン又はアミン基を意味する。脂肪族アミン基は、本明細書で定義する様な３個までの好適な置換基で置換されてもよい。
【００２７】
用語「アルキル」は、場合により、本明細書に定義される様な１個から３個の好適な置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ10の直鎖状又は分枝状のアルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）を意味する。
【００２８】
用語「シクロアルキル」又は「シクリル」は、場合により、本明細書に定義される様な、１個から３個の好適な置換基で置換された、Ｃ3−Ｃ12のモノ、ビシクロ又はトリシクロ炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル及びビシクロ［５．２．０］ノナニル等）を意味する。ビシクロ又はトリシクロ系化学種は、縮合しているか、架橋しているか、又はスピロ環であってもよい。従って、本明細書に定義する様な「シクロアルキル」又は「シクリル」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル及びスピロ［２．４］ヘプチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、３個から９個の炭素原子及び−Ｎ、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ又は−ＳＯ2から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、モノ、ビシクロ又はトリシクロ基を意味し、ここで、環状基は、場合により、１個から３個の本明細書に定義される様な好適な置換基で置換されている。ビシクロ又はトリシクロ系化学種は、縮合したもの、架橋したもの、又はスピロ環を含む。その様な基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル及び３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、若しくはフルオリド、クロリド、ブロミド又はヨージドを含む。
【００３１】
本明細書で使用される用語「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアルコキシカルボニル等の語句で使われているように）は、アルキル基又はアミノ基（即ち、アミド基）の様な第二の部分へ連結する＞Ｃ＝Ｏ部分の結合手を意味する。
【００３２】
−ＮＲ3Ｒ4又は−ＮＲ5Ｒ6が共同して環状アミンを形成する場合、該アミンは、３個から９個の炭素原子及び−Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ又は−ＳＯ2（−ＮＲ3Ｒ4又は−ＮＲ5Ｒ6における窒素原子を除く）から選択される０個から３個のヘテロ原子を含む、モノ、ビシクロ又はトリシクロ環であり得る。環状アミンは、場合により、本明細書に定義される様な１個から３個の好適な置換基で置換されていてもよい。ビシクロ又はトリシクロ系化学種は、縮合したもの、橋かけをしたもの、又はスピロ環でもよい。その様な環状アミンの例としては、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、インドリン及びチオモルホリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
「好適な置換基」とは、化学的に及び薬学的に許容される官能基を意味することが意図される。前記したアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基に対する好適な置換基は、当業者により通常記載されている。好適な該置換基の実例としては、水素、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルホネート基、アリールスルホネート基、ペルフルオロアルキルスルホネート基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、スルホンアミド基、アルキルスルホンアミド基、ジアルキルスルホンアミド基、アミド基、Ｎ−アシル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられるが、それらに限定されない。メチレン基は、又、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基で置換されてもよい。当業者は、多くの置換基が別の置換基で置換され得ることを理解している。
【００３４】
本明細書で使われる「実施態様」は、化合物の具体的なグループ分け、又は、別個の副分類への使用を意味する。その様な副分類は、一つの特別なＲ3又はＲ4基に従って認識することができる。他の副分類は、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が場合により−（Ｃ3−Ｃ10）シクリルで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである全ての化合物のような、種々の置換基の組み合わせに従って認識することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
【化９】
2007504211.tif 000010
【００３６】
式１１の化合物は、ルイス酸と非求核性塩基の存在下で、有機溶媒又は混合溶媒中で、ピリミジン１０及び第一級又は第二級アミン求核剤（３）との反応により製造することができる。ピリミジン１０の置換に好適な脱離基（Ｘ1、Ｘ2は、同一でも異なっていてもよい）としては、ハライド、スルホネート及びスルフィネートが挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、各脱離基はハライドである。更に好ましい実施態様においては、ハライドはクロリドである。好適な第一級及び第二級アミン求核剤としては、上記したような芳香族、脂肪族又は環状アミンが挙げられる。ルイス酸としては、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ａｌ、Ｂ、Ｌｉ、Ａｇ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｖａ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｓｍ及びＣｕの塩が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい実施態様においては、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ａｌ、Ｂ、Ｌｉ、Ａｇ、及びＣｕの塩が好ましい。最も好ましくは、Ｚｎ又はＭｇ塩がルイス酸として使用される。選択的アミン付加に影響を与えるのに必要な、ピリミジン１０に対するルイス酸の好適な当量は、アミン求核剤が芳香族である場合、０.２５から１０当量、好ましくは０.５から３当量の範囲であり、又は上記アミンが脂肪族（若しくはルイス酸と多座配位子を形成することが可能な芳香族アミン）である場合、０.５から１０当量、好ましくは１から４当量である。好適な有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、ｔ−ブタノール、エーテル、塩化メチレン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル又はそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、ハロゲン化溶媒及びアルコール性溶媒の混合物である。好適な非求核性塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ジアザ−ビシクロウンデセン（ＤＢＵ）又はＭＰ−カーボネートの様な樹脂に結合した塩基が挙げられるが、それらに限定されない。本方法における温度は、−３０℃から５０℃の範囲であり、好ましくは、反応は０℃から室温で行われる。
【００３７】
反応の全収率又は選択性にいかなる不都合な影響をも与えずに、反応は一段階で行われてもよく、又は数段階の逐次反応で行われてもよい。
【００３８】
式１１の化合物は、第一級又は第二級アミンＨＮＲ5Ｒ6（５）と組み合わされた場合、Ｒ5及びＲ6が独立に、水素、芳香族基又は脂肪族基を表す、又は共同して成るＮＲ5Ｒ6が、４から１１員環の芳香族又は脂肪族環を形成できる、式１２の化合物の製造に有用である。或いは、又、式１１の化合物は、酸素又は硫黄求核剤を添加することによって、それぞれ式１３ａ又は１３ｂの化合物を製造するのに有用である。式１１の化合物（ここで、Ｘがハライド又はペルフルオロアルキルスルホネートの場合）は、又、パラジウム触媒による炭素−炭素結合形成を経由して、Ｒ7が芳香族又は脂肪族基である式１４又は式１５ａ／ｂの化合物の製造にも有用である。
【００３９】
【化１０】
2007504211.tif 000011
【００４０】
式１２から１５の化合物は、例えば、哺乳類における癌の様な細胞の異常増殖の治療に有用である。例えば、化合物１２から１５は、蛋白質キナーゼの阻害剤である。特に、式１２の化合物は、ある種の受容体及び非受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＦＡＫ（フォーカル・アドヒージョン・キナーゼ）の選択的阻害剤である。この様な化合物は、米国特許出願第１０／７３４,０３９（代理人整理番号ＰＣ２５３３９）及び第１０／７３３２１５号（代理人整理番号ＰＣ２５９３７）に記載されている。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を例示するものである。ＮＭＲデータは百万分率で報告し、サンプル溶媒からの重水素の鍵シグナルを基準にしている。市販の試薬は、更に精製することなく用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、０.０４０ｍｍのシリカゲルを用い、フラッシュ・クロマトグラフィーの条件下で実施されるカラム・クロマトグラフィーを意味する。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、Ｆｉｓｏｎの大気圧ケミカルイオン化プラットフォームで記録し、イオン化剤として、０.１％のギ酸を含有するアセトニトリル／水（５０／５０）混合液を使用した。全ての非水系反応は、便宜上及び収率を最大化するため窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮は、ロータリーエバポレーターの使用を意味する。芳香族又は脂肪族アミン求核剤は、購入品を更に精製することなく使用するか、又は当業者に公知のアミン合成の標準的な方法で製造した。
【００４２】
製造及び以下の実施例において、分析用ＨＰＬＣクロマトグラフィーが言及される場合は、特に断らない限り、使用した一般的な条件は以下の通りである。使用したカラムは、長さ１５０ｍｍ、内径４.６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ  ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社製）である。試料は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ−１１００装置にかけた。勾配溶媒法が用いられ、１０分間かけて１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０.２Ｍ）から１００％アセトニトリルを流した。次いで、装置に、１００％アセトニトリルで１.５分間、次いで１００％緩衝液で３分間の洗浄サイクルを施した。この間の流速は、定速で３ｍＬ／分とした。
【００４３】
〔実施例１〕
２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの製造：
５−トリフルオロメチルウラシル（２５０ｇ、１.３９ｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（６５５ｍＬ、６.９４ｍｏｌ、５当量）を、オーバーヘッド撹拌機、還流凝縮器、滴下漏斗及び内部熱伝対を備えた３Ｌの四つ口フラスコに注入した。内容物を窒素雰囲気下に保持し、濃リン酸（８５ｗｔ％、９.５ｍＬ、０.１当量）をスラリーに一度に加えた結果、温和な発熱が見られた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２４５ｍＬ、１.３９ｍｏｌ、１当量）を、添加後の内部の反応温度が８５から９０℃に達するように、１５分間かけて滴下した。アミン添加が終わるまでには、反応混合物は均一な薄橙色の溶液を呈した。加熱を開始し、橙色の溶液を１００℃で２０時間保持した。その時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析は、出発物質が消費されていることを示唆した。外部加熱を止め、フラスコの内容物を４０℃に冷却し、次いで、３ＮのＨＣｌ（５Ｌ，１０当量）とジエチルエーテル（２Ｌ）の冷却した混合液に、滴下しながら加えた。その間、クエンチ・ポットの温度を１０℃と１５℃の間に保持した。層が分離し、水層をエーテル（１Ｌ）で１度抽出した。有機層を併せて、洗浄液が中性になるまで水で洗浄し（１.５Ｌ洗浄液×５）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して薄黄色−橙色の油状物質（２８８ｇ、収率９５％）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９６％であった。この物質を蒸留により更に精製できる（沸点１０９℃／７９ｍｍＨｇ）。
【００４４】
〔実施例２〕
非選択的アミン付加の一般的手順:
方法Ａ：（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ｐ−トリル−アミン（９）及び（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ｐ−トリル−アミン（８）の混合物
ＤＣＥ／ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−メチルアニリン（２４７ｍｇ、１当量）を加え、次いで、トリエチルアミン（１.１当量）を滴下して加えた。終夜撹拌した後、反応液を濃縮し、酢酸エチルで回収し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。分析用ＨＰＬＣにより、粗反応混合物には、化合物８：化合物９＝１.４：１の混合物が含まれていることが分かった。得られた異性体の混合物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取用ＨＰＬＣ装置で、標準勾配溶媒条件（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ分取ＭＳ、Ｃ18カラム、５ｍ、５０×５０ｍｍ；４０〜９０％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ中０.１％ＮＨ4ＯＨ含有溶液、７５ｍＬ／分、１５分勾配溶出）を用いて分離し、（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ｐ−トリル−アミン（９）（１２２ｍｇ）：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.３５（ｓ，３Ｈ），６.９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１６３.９，１５７.６，１５６.０（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），１３６.１，１３３.７，１３０.０，１２３.８（ｑ，Ｊ＝２７０Ｈｚ），１２２.８，１０６.６（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），２１.２；ＨＰＬＣ保持時間：７.２３６分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：２８８.１，２９０.１；及び（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ｐ−トリル−アミン（８）（２０５ｍｇ）：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.３３（ｓ，３Ｈ）７.１７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.５２（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１６０.９，１５７.６（ｂｒ），１３４.９，１３４.８，１２９.９，１２２.８（ｑ，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１２１.１，１１３.７（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ），２１.１；ＨＰＬＣ保持時間：８.１３７分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：２８８.１，２９０.１を得た。単結晶Ｘ線分析により、２つの異性体の構造を確認した。
【００４５】
ルイス酸を用いたアミンの選択的付加の一般的手順：
方法Ｂ：（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ｐ−トリル−アミン（８）
ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（１：１、８０ｍＬ）中５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジン（２ｇ、９.２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化亜鉛（１Ｍエーテル溶液、１１ｍＬ、１.２当量）を加えた。１時間後、４−メチルアニリン（９８８ｍｇ、１当量）を加え、続いてＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中トリエチルアミン（１.０３ｇ、１.１当量）の溶液を滴下して加えた。１.５時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。分析用ＨＰＬＣにより、粗反応混合物は、５％未満の異性体９を含むことが分かった。所望の生成物８は、白色固体（２.２５ｇ；８５％）として得た後、メタノールから結晶化した。ＨＰＬＣ保持時間：８.１６９分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：２８８.２，２９０.１。
【００４６】
他の種々のアミンを用いた方法Ｂの応用により、以下に概略を記載する化合物を含む、他の様々な２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン類の製造が可能になるが、それらに限定されない。
５−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：３.２９（ｓ，２Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），７.５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.７１（ｓ，１Ｈ），１０.３３（ｓ，１Ｈ），１０.４９（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ）δ：１７７.０，１６１.３，１５８.７（ｂｒ），１４０.７，１３２.８，１２６.９，１２３.７（ｑ，Ｊ＝２６８Ｈｚ），１２１.０，１１８.７，１１１.２，（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），１０９.６，３６.７；ＨＰＬＣ保持時間：５.７５９分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３２９.１，３３１，１。
【００４７】
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３.８０（ｓ，３Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），７.３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１６１.１，１５７.６（ｂｒ），１５７.２，１３０.３，１２３.２，１２２.９，（ｑ，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１１４.５，１１３.５（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ），１１２.５，５５.７；ＨＰＬＣ保持時間：７.５５０分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３０４.２，３０６.１。
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミン：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，２Ｈ），８.２６（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ，２Ｈ），８.６７（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ）δ：１６０.７，１５８.９（ｑ，４.５Ｈｚ），１５８.６，１４５.７，１４２.７，１２５.６，１２３.３（ｑ，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１２０.０，１１３.８（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ）；ＨＰＬＣ保持時間：７.７２０分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３１８.３，３２０.３。
【００４８】
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミン：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７.３９（ｍ，３Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１６０.２，１５９.８，１５７.６（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），１３７.２，１３３.２，１３０.９，１２７.９，１１２.６（ｑ，Ｊ＝２７０Ｈｚ），１２１.９，１１９.５，１１５.０（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ）；ＨＰＬＣ保持時間：８.８３７分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３４２.１，３４４.１。
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ｏ−トリル−アミン：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.３０（ｓ，３Ｈ），７.１５（ｍ，２Ｈ），７.２６（ｍ，３Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１６１.５，１５９.７，１５７.８（ｑ，Ｊ＝４.５Ｈｚ），１３５.４，１３１.１，１２７.０，１２６.３，１２４.０，１２２.８（ｑ，Ｊ＝２７０Ｈｚ），１１３.８（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ），１８.３；ＨＰＬＣ保持時間：７.６６３分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）２８８.１，２９０.１。
【００４９】
（３−クロロ−フェニル）−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７.１１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ），８.５９（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：６０.４，１５９.７，１５７.６（ｑ，Ｊ＝４.５Ｈｚ），１３８.８，１３５.１，１２４.６，１２２.６（ｑ，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１２０.４，１１８.３，１１４.７（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ）；ＨＰＬＣ保持時間：８.３０１分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３０８.１，３１０.１。
（４−クロロ−フェニル）−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７.３３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｓ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），８.５６（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１６０.５，１５９.７，１５７.６（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），１３６.２，１２９.８，１２９.４，１２２.７（ｑ，Ｊ＝２７０Ｈｚ），１１８.６，１１４.４（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ）；ＨＰＬＣ保持時間：８.３１６分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３０８.１，３１０.０。
【００５０】
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−ｐ−トリル−アミン：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.３６（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｓ，３Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），８.３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１６２.４，１５９.１，１５７.２，１４１.３，１３７.３，１３０.４，１２６.４，１２３.２（ｑ，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１１１.７（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ），３９.６，２１.４；ＨＰＬＣ保持時間：８.７０８分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３０２.２，３０４.１。
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミン：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：７.４４（ｍ，２Ｈ），７.６３（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｍ，１Ｈ），８.０７（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｓ，１Ｈ），８.８２（ｓ，１Ｈ），１０.７８（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ）δ：１６１.２，１５８.９（ｂｒ），１５８.４，１５２.６，１５１.０，１３９.８，１３０.２，１２８.５，１２３.６（ｑ，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１２２.９，１２１.２，１２０.１，１１６.４，１１２.３（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ）；ＨＰＬＣ保持時間：７.３７４分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３４１.２，３４３.１。
【００５１】
４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：７.２６（ｓ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），８.４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.８４（ｓ，１Ｈ），１０.８７（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ）δ：１６８.０，１６１.０，１５８.９（ｂｒ），１５８.４，１４１.８，１２９.６，１２９.０，１２３.５（ｑ，Ｊ＝２６８Ｈｚ），１１９.９，１１２.６（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ）；ＨＰＬＣ保持時間：５.６０５分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３１７.１，３１９.３。
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：３.１５（ｓ，３Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），８.８９（ｓ，１Ｈ），１１.１０（ｓ，１Ｈ）：13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ）δ：６０.９，１５８.９（ｂｒ），１５８.５，１４３.９，１３５.３，１２８.８，１２３.４（ｑ，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１２０.４，１１３.３（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ），４４.５；ＨＰＬＣ保持時間：６.５４２分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３５２.１，３５４.１。
【００５２】
４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：７.２５（ｓ，２Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝９.１，２Ｈ），８.８５（ｓ，１Ｈ），１０.９８（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ）δ：１６１.０，１５８.９（ｂｒ），１５８.５，１４２.２，１３９.２，１２７.３，１２３.５（ｑ，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１２０.３，１１３.０（ｑ，Ｊ＝３３Ｈｚ）；ＨＰＬＣ保持時間：５.９８３分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３５３.２，３５５.２。
アミン求核剤が、ルイス酸に対する多座配位子として作用することが可能な脂肪族又は芳香族アミンである場合、反応を選択的に進めるためには、他の同等のルイス酸が必要である。
【００５３】
方法Ｃ：Ｎ−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化亜鉛（１Ｍエーテル溶液、５.１ｍＬ、２.２当量）を０℃で加えた。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン（３１３ｍｇ、１当量）を加え、次いで、ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中トリエチルアミン（２７９ｍｇ、１.１当量）の溶液を滴下して加えた。２４時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。生成物を薄緑色固体（５３１ｍｇ、７３％）として得た後、２５％Ｈ2Ｏ／メタノール溶液から結晶化した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：２.８３（ｓ，６Ｈ），６.６９（ｍ，２Ｈ），７.３９（ｍ，２Ｈ），８.６５（ｓ，１Ｈ），１０.３２（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１６１.３，１５８.８（ｂｒ），１５８.５（ｂｒ），１４８.３，１２８.２，１２３.８（ｑ，Ｊ＝２６８Ｈｚ），１２３.０，１１３.１，１１０.８（ｂｒ），４１.０；ＨＰＬＣ保持時間：７.９０１分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３１７.３，３１９.３。
【００５４】
他の種々のアミンを用いた方法Ｃの応用により、以下に概略を記載する化合物を含む、他の様々な２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン類の製造が可能になるが、それらに限定されない。
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミン：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３.９０（ｓ，３Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｍ，１Ｈ），７.０７（ｍ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），８.５７（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１６０.４，１５９.３，１５７.５（ｑ，Ｊ＝４.５Ｈｚ），１４８.６，１２７.４，１２４.１，１２２.９（ｑ，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１２１.１，１１９.８，１１３.７（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ），１１０.４，５６.０；ＨＰＬＣ保持時間：８.１５１分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３０４.２，３０６.２。
【００５５】
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−ベンジル）−アミン：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：２.２３（ｓ，３Ｈ），４.４６（ｍ，２Ｈ），７.０９（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｍ，２Ｈ），８.５７（２ｓ，１Ｈ），８.９８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：８.２３８分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３０２.０，３０４.０。
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−アミン：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：１.１０（ｍ，１Ｈ），１.２３（ｍ，４Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），１.８１（ｍ，２Ｈ），３.６９（ｍ，２Ｈ），８.４７（ｍ，１Ｈ），８.５５（２ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：８.５４８分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）２８０.１，２８２.１。
【００５６】
（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル−アミン：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：０.８６（ｍ，２Ｈ），１.１１（ｍ，３Ｈ），１.５０（ｍ，１Ｈ），１.５８（ｍ，１Ｈ），１.６４（ｍ，４Ｈ），３.１２（ｍ，２Ｈ），８.５５（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：９.０３９分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）２９４.１，２９６.１。
４−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：１.６０（ｍ，４Ｈ），１.６８（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｍ，４Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ）δ：１６１.５，１５９.１，１５７.２（ｑ，Ｊ＝４.５Ｈｚ），１２３.４（ｑ，Ｊ＝２６８Ｈｚ），１０９.８（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ），４５.４，２５.９，２４.７；ＨＰＬＣ保持時間：８.９１５分；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）２６６.１，２６８.２。
【００５７】
本発明は、本明細書に記載された具体的な実施態様によって、範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書に記載された実施態様に加えて、本発明の種々の改良は、上記の説明とそれに付随する図面から当業者には明らかになるであろう。その様な改良も、付属の特許請求の範囲の中に入ることを意図している。
【００５８】
本明細書に引用された全ての特許、特許出願、出版物、試験法、文献及びその他の書類は、参照することによりそれらの全文が本明細書の一部に取り込まれている。
【国際調査報告】
2007504211.tif 000014
2007504211.tif 000015