(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するテトラヒドロナフチリヂン誘導体に及び上記誘導体の製造方法、その製造において使用される中間体、それを含む組成物及びその使用に関する。前記テトラヒドロナフチリヂン誘導体はＨ3リガンドであり、及び多くの疾患、障害及び状態、特に炎症性、アレルギー性及び呼吸性疾患、障害及び状態において有用である。
2007536374.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007536374.tif 000085
又は式（Ｉ’）：
【化２】
2007536374.tif 000086
を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物であって：
・Ｒ1は：
ハロゲン
ハロゲンにより場合により置換される、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
ハロゲンにより場合により置換される、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
ＣＮ
モルフォリノ
−ＮＲ2Ｒ3
−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3
−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ4
−（ＣＨ2）n−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4
−（ＣＨ2）n−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2Ｒ3
−ＳＯ2−ＮＲ2Ｒ3
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
−Ｒ6
−Ｏ−Ｒ6
から独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により置換される、ｈｅｔ1であり、
ここで、それぞれの置換基について独立に
ｎは０、１、２及び３から選ばれる整数である
Ｒ2、Ｒ3は水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから互いに独立に選ばれる又はＲ2及びＲ3はそれらが結合されるＮ原子と共に取られ、４、５、６又は７員飽和ヘテロ環を形成する
Ｒ4及びＲ5は水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから互いに独立に選ばれる
Ｒ6はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシにより場合により置換されるフェニルである
・Ａは：
（ｉ）式：
【化３】
2007536374.tif 000087
｛式中：
ｍは２〜６の整数である
Ｒ7及びＲ8は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及びヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）からそれぞれ独立に選ばれる又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合されるＮ原子と共に取られ、４−、５−、６−又は７−員飽和ヘテロ環を形成し、ここで、１のＣ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2により場合により置換される及びここで、前記飽和ヘテロ環は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ハロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ及びヂ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ
から独立に選ばれる１又は２の基により場合により置換される｝
の基又は
（ｉｉ）式：
【化４】
2007536374.tif 000088
｛式中
ｐは０、１及び２から選ばれる整数である
Ｑは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＯＨにより場合により置換される４、５又は６員飽和ヘテロ環を示す｝
の基であり、
ここで、ｈｅｔ1は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１、２、３又は４のへテロ原子（単数又は複数）を含む、５〜１０環員を有する単環状又は二環状ヘテロ芳香基から選ばれる、化合物。
【請求項２】
ｈｅｔ1は１〜２の窒素原子又は１の窒素原子及び１の酸素原子を含む５又は６環員を有する単環状ヘテロ芳香基、及び１〜４の窒素原子又は１の窒素原子及び１の酸素原子を含む９又は１０環員を有する二環状芳香族ヘテロ芳香基から選ばれる、請求項１中に定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物。
【請求項３】
ｈｅｔ1は１〜２の窒素原子を含む５又は６員を有する単環状ヘテロ芳香基から選ばれる、請求項２中に定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は：
ハロゲン、
ハロゲンにより場合により置換される、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ハロゲンにより場合により置換される、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
ＣＮ、
モルフォリノ、
−ＮＲ2Ｒ3、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3
−ＳＯ2−ＮＲ2Ｒ3
−Ｒ6
−Ｏ−Ｒ6
から選ばれる１又は２の置換基により置換され、ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は前記請求項のいずれかにおいて定義されるとおりである、前記請求項のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は置換されない又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3又は−ＳＯ2−ＮＲ2Ｒ3により置換され、ここで、Ｒ2及びＲ3は水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから互いに独立に選ばれる、請求項４中に定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物。
【請求項６】
Ａは式：
【化５】
2007536374.tif 000089
の基であり、ここで、ｍは２又は３、好ましくは３であり、及びＲ7及びＲ8はそれらが結合されるＮ原子と共に取られ、置換されない又は１又は２の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはメチルにより置換される５又は６員飽和ヘテロ環を形成する、前記請求項のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物。
【請求項７】
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合されるＮ−原子と共に取られ、置換されない又は１又は２のメチルにより置換される５員飽和ヘテロ環を形成する、請求項６中に定義される式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物。
【請求項８】
Ａは式：
【化６】
2007536374.tif 000090
の基であり、ここで、ｐは０であり、及びＱは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより窒素原子上で場合により置換される、６員飽和ヘテロ環である、請求項１〜５のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物。
【請求項９】
式：
【化７】
2007536374.tif 000091
の６−［２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルニコチンアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）又は（ＸＩＶ）：
【化８】
2007536374.tif 000092
｛式中、Ａは請求項１中に定義されるとおりであり、及びＰＧは保護基、好ましくはベンジル又はアリルである｝
を有する化合物。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩ）又は（ＸＶ）：
【化９】
2007536374.tif 000093
｛式中、Ａは請求項１中に定義されるとおりである｝
を有する化合物。
【請求項１２】
医薬として許容される賦形剤を伴う、請求項１〜９のいずれか１中に定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬としての使用のための、請求項１〜９のいずれか１中に定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｈ3リガンドが示される疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１中に定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
睡眠障害、片頭痛、ジスキネジー、ストレス誘発不安、精神病性障害、癲癇、アルツハイマー病又は軽い認識障害の如き認識欠陥疾患、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、肥満、めまい感、めまい、癲癇、動揺病、女性及び男性の性機能障害、炎症性疾患、成人呼吸促迫症候群、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、のう胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、四季を通じての及び季節性の鼻炎、鼻のうっ血及びアレルギー性うっ血の治療用医薬の製造のための、請求項１４に記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の使用。
【請求項１６】
Ｈ3リガンドが示される疾患を患うヒトを含む哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に有効な量の請求項１〜９のいずれか１中に定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１中に定義される式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び他の薬理学的に活性な剤の組み合わせ。
【請求項１８】
他の薬理学的に活性な剤はヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストである、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
塩基の存在下で、Ｒ1は請求項１〜９のいずれか１中に定義されるとおりであり及びＸはハロである式Ｒ1−Ｘのハライドを、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2007536374.tif 000094
又は式（ＸＶ）：
【化１１】
2007536374.tif 000095
の化合物とそれぞれ反応するステップを含み、ここで、Ａは請求項１〜９のいずれか１中に定義されるとおりである、請求項１〜９のいずれか１に記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を取得する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はテトラヒドロナフチリヂン誘導体に及び上記誘導体の製造方法、その製造において使用される中間体、それを含む組成物及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に係るテトラヒドロナフチリヂン誘導体はヒスタミンＨ3受容体リガンドであり、及び特にアレルギー性鼻炎の治療において、いくつかの治療適用を有する。
【０００３】
ヒスタミンＨ3受容体は末梢神経のシナプス前末端上でとりわけ発見され、そこでそれらは自律神経性神経伝達を調節し、及び自律神経系の制御下のさまざまな末端器官応答を調節する。それらはまたヘテロ受容体であり、ドパミン、グルタミン酸、ノルアドレナリン、セロトニン、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、いくつかのペプチド及び共−伝達物質の如き多くの他の神経伝達物質の放出を調節する。
【０００４】
近頃、多くのヒスタミンＨ3受容体リガンドが開発されている。Ｈ3リガンド研究及び特許取得における現行の進歩の概略はＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２００３）  １３（６）中に与えられる。ヒスタミンＨ3受容体リガンドの例はＷＯ  ０２／７６９２５、ＷＯ  ００／０６２５４、ＷＯ  ０２／１２１９０、ＷＯ  ０２／１２２１４及びＷＯ  ０２／０６２２３中に見られうる。
【０００５】
Ｈ3受容体リガンドは中枢神経系の障害及び炎症性障害の両方を含むさまざまな疾患の治療に好適であると考えられる。Ｈ3リガンドでの治療が有用であると考えられる疾患の例は炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、睡眠障害、片頭痛、ジスキネジー、ストレス誘発不安、精神病性障害、癲癇、アルツハイマー病又は軽い認識障害の如き認識欠陥疾患、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、肥満、めまい感、癲癇、動揺病、めまい、女性の及び男性の性機能障害；成人呼吸促迫症候群、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、のう胞性線維症、喘息、気腫の如き呼吸疾患；鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、四季を通じての及び季節性の鼻炎、鼻のうっ血、アレルギー性うっ血である。
【０００６】
Ｈ3リガンドは知られているが、優れた薬物候補である新規Ｈ3リガンドを提供する必要性がまだある。特に、好ましい化合物は他の受容体に対してほとんどアフィニティを示さない一方で、ヒスタミンＨ3受容体に強く結合するべきである。それらは胃腸腔から十分に吸収され、代謝的に安定であり、及び好ましい薬物動態特性を有するべきである。それらは非毒性であり、及びほとんど副作用を示さないべきである。
【発明の開示】
【０００７】
本発明はそれゆえ式（Ｉ）：
【化１】
2007536374.tif 000003
の又は式（Ｉ’）：
【化２】
2007536374.tif 000004
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を提供し、ここで：
・Ｒ1は：
ハロゲン
ハロゲンにより場合により置換される、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
ハロゲンにより場合により置換される、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
−ＣＮ
モルフォリノ
−ＮＲ2Ｒ3
−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3
−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ4
−（ＣＨ2）n−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4
−（ＣＨ2）n−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2Ｒ3
−ＳＯ2−ＮＲ2Ｒ3
−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
−Ｒ6
−Ｏ−Ｒ6
から独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により置換される、ｈｅｔ1であり、
ここで、それぞれの置換基について独立に：
ｎは０、１、２及び３から選ばれる整数である
Ｒ2、Ｒ3は水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから互いに独立に選ばれる又はＲ2及びＲ3はそれらが結合されるＮ原子と共に取られ、４、５、６又は７員飽和ヘテロ環を形成する
Ｒ4及びＲ5は水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから互いに独立に選ばれる
Ｒ6はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシにより場合により置換されるフェニルである
【０００８】
・Ａは：
（ｉ）式：
【化３】
2007536374.tif 000005
｛式中
ｍは２〜６の整数である
Ｒ7及びＲ8は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及びヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）からそれぞれ独立に選ばれる又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合されるＮ原子と共に取られ、４−、５−、６−又は７−員飽和ヘテロ環を形成し、ここで、１のＣ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2により場合により置換される及びここで、前記飽和ヘテロ環は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ハロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ及びヂ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノから独立に選ばれる１又は２の基により場合により置換される｝
の基又は
（ｉｉ）式：
【化４】
2007536374.tif 000006
｛式中
ｐは０、１及び２から選ばれる整数である
Ｑは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＯＨ及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＯＨにより場合により置換される４、５又は６員飽和ヘテロ環を示す｝
の基であり、
ここで、ｈｅｔ1は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１、２、３又は４のへテロ原子（単数又は複数）を含む、５〜１０環員を有する単環状又は二環状ヘテロ芳香基から選ばれる。
【０００９】
本発明に係る化合物の利点は、それらが増大されたＨ3効力と減少された心血管副作用の可能性を連合することである。Ｈ3効力及び心血管副作用を決定するための分析は本明細書中後の実験の節中に与えられる（それぞれ、Ｈ3細胞に基づいた機能分析及びｈＥＲＧ生成物へのドフェチリド結合）。
【００１０】
本記述において、別段の定めなき限り、以下の定義が使用される：
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから成る群から選ばれるハロゲン原子を示す。
「（Ｃ1−Ｃx）アルキル」は１〜ｘの炭素原子を有する飽和の、直鎖の又は有枝鎖の炭化水素基を示し、及び例えば（ｘ＝４のとき）メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第二−ブチル及びｔ−ブチル及びさらに（ｘ＝６のとき）ペンチル、ｌ−ペンチル、ｎ−ペンチル及びヘキシルを含む。これはまた、それらが置換基を有する又は例えば、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシラヂカル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルラヂカル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラヂカル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノラヂカル、ヂ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノラヂカル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＯＨラヂカル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＯＨラヂカル等において、他のラヂカルの置換基として起こる場合適用する。好適な（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシラヂカルの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、第二−ブトキシ及び第三−ブトキシである。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラヂカルはヒドロキシにより置換されるアルキルラヂカルである。それらは、別段の定めなき限り、１又はいくつかのヒドロキシ置換基を含みうる。好適なヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルラヂカルの例はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチルである。
【００１１】
（Ｃ1−Ｃx）アルキルラヂカルがハロにより置換される場合、上記ラヂカルは、別段の定めなき限り、１又はいくつかのハロゲン原子を含みうる。前記ハロは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にフルオロ又はクロロである。例えば、フルオロ置換アルキルラヂカルにおいて、メチル基はヂフルオロメチル又はトリフルオロメチル基として存在しうる。
【００１２】
「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は３〜７の炭素原子を有する飽和単環状炭素環状基を示し、及び例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００１３】
「飽和ヘテロ環」は１の窒素原子及び窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から選ばれる１の他のヘテロ原子を含む、４〜７環員を有する飽和単環状基を示す。好適な飽和ヘテロ環の例はアゼチヂニル、ピロリヂニル、ピペリヂニル、モルフォリニル、ピペラジニル及びアゼパニルである。
【００１４】
「ｈｅｔ1」は、１、２、３又は４のへテロ原子（単数又は複数）を含む、５〜１０環員を有する単環状又は二環状ヘテロ芳香基として本発明において定義される。上記へテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から選ばれる。特に、上記ヘテロ芳香基は（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１の酸素原子又は１の硫黄原子又は（ｃ）１の酸素原子又は１の硫黄原子及び１又は２の窒素原子のいずれかを含む。好ましくは、上記ヘテロ芳香基は１〜４の環窒素原子（単数又は複数）又は１又は２の窒素原子及び１の酸素原子のいずれかを含む。上記ヘテロ芳香基は好ましくはＣ−結合であり、それは、上記基が環炭素原子により近隣の原子に結合されることを意味する。上記ヘテロ芳香基は本発明にしたがう一般式（Ｉ）及び（Ｉ’）についての本明細書中上記のＲ1の定義において示されるように、置換されない、モノ置換され又はヂ置換されうる。置換は好ましくは環炭素原子上である。ヘテロ芳香基の例は、非限定的に：チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサヂアゾリル、チアヂアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリヂニル、ピラジニル、ピリミヂニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアヂアジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリヂニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルを含む。
【００１５】
本発明の好ましい局面にしたがって、ｈｅｔ1は１〜２の窒素原子又は１の窒素原子及び１の酸素原子を含む５又は６環員を有する単環状ヘテロ芳香基、及び１〜４の窒素原子又は１の窒素原子及び１の酸素原子を含む９〜１０環員を有する二環状芳香族ヘテロ芳香基から選ばれる。より好ましくは、ｈｅｔ1は１〜２の窒素原子を含む５又は６員を有する単環状ヘテロ芳香基から選ばれる。ｈｅｔ1は好ましくはＣ−結合である。
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物において、Ｒ4及びＲ5は好ましくは水素又はメチルであり、及びＲ6は好ましくはメトキシにより置換されるフェニルである。
【００１６】
Ｒ1上の１又は２の置換基は好ましくは
ハロゲン、
ハロゲンにより場合により置換される、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
ハロゲンにより場合により置換される、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
ＣＮ
モルフォリノ
−ＮＲ2Ｒ3
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3
−ＳＯ2−ＮＲ2Ｒ3
−Ｒ6
−Ｏ−Ｒ6
から選ばれ、ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は上記に定義されるとおりである。
より好ましくは、Ｒ1は置換されない又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3又は−ＳＯ2−ＮＲ2Ｒ3により置換される、ここで、Ｒ2及びＲ3は水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはメチルから互いに独立に選ばれる。
【００１７】
好ましい局面にしたがって、Ａは式：
【化５】
2007536374.tif 000007
の基であり、ここで、ｍは２又は３、好ましくは３であり、及びＲ7及びＲ8はそれらが結合されるＮ原子と共に取られ、置換されない又は１又は２の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはメチルにより置換される５又は６員飽和ヘテロ環を形成する。より好ましくは、Ｒ7及びＲ8はそれらが結合されるＮ−原子と共に取られ、置換されない又は１又は２のメチルにより置換される５員飽和ヘテロ環を形成する。
【００１８】
他の好ましい局面にしたがって、Ａは式：
【化６】
2007536374.tif 000008
の基であり、ここで、ｐは０であり、及びＱは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはイソプロピルにより窒素原子上で場合により置換される６員飽和ヘテロ環である。
【００１９】
本発明にしたがう特に好ましい化合物は以下の実施例の節中に挙げられるもの及びより詳細には：
７−ピリダジン−３−イル−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリヂン、
６−ピラジン−２−イル−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
６−（６−メチルピリヂン−３−イル）−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
６−ピリダジン−３−イル−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
Ｎ−メチル−６−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ニコチンアミド、
６−［２−（３−ピペリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ニコチンアミド、
２−（３−ピペリヂン−１−イルプロポキシ）−６−ピリダジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
Ｎ，Ｎ−ヂメチル−６−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ニコチンアミド、
２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−６−ピリダジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
６−（６−メチルピリヂン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−６−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
Ｎ−メチル−５−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボキサミド、
２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−６−ピリダジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−６−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
６−（６−メチルピリヂン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
Ｎ−メチル−６−［２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ニコチンアミド、
【００２０】
２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−６−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
Ｎ，Ｎ−ヂメチル−５−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−５−［２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−［２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ニコチンアミド、
２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−６−（６−メチルピリヂン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン、
６−［２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルニコチンアミド、
５−［２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルピリヂン−２−カルボキサミド及び
５−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボキサミド、及びそれらの医薬として許容される塩及び溶媒和物である。
【００２１】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の医薬として許容される塩はそれらの酸添加及び塩基塩を含む。
好適な酸添加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。例は酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エヂシル酸塩、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨー化水素酸塩／ヨー化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、糖酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含む。
【００２２】
好適な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成される。例はアルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ヂエチルアミン、ヂオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩を含む。
【００２３】
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸及びヘミカルシウム塩もまた形成されうる。
好適な塩の概略については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）を参照のこと。
【００２４】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の医薬として許容される塩は１以上の３の方法により調製されうる：
（ｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることにより；
（ｉｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の好適な前駆体から酸−又は塩基−不安定保護基を除去することにより又は所望の酸又は塩基を用いて、好適な環状前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを環開放することにより；又は
（ｉｉｉ）適切な酸又は塩基との反応により又は好適なイオン交換カラムの方法により式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の１の塩を他のものに変換することにより。
【００２５】
全ての３の反応は典型的に溶液中で行われる。生ずる塩は析出し、及びろ過により回収されうる又は溶媒の蒸発により回復されうる。生ずる塩中のイオン化の程度は完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されないものまで変化しうる。
【００２６】
本発明に係る化合物は非溶媒和化及び溶媒和化形の両方で存在しうる。上記用語「溶媒和物」は本発明に係る化合物及び化学量論量の１以上の医薬として許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を示すために本明細書中で使用される。上記用語「水和物」は前記溶媒が水であるとき使用される。
【００２７】
包接化合物、薬物−ホスト封入複合体の如き複合体は本発明の範囲内に含まれ、ここで、上記に挙げられる溶媒和物と対照的に、上記薬物及びホストは化学量論又は非化学量論量で存在する。化学量論又は非化学量論量で存在しうる２以上の有機及び／又は無機化合物を含む薬物複合体もまた含まれる。生ずる複合体はイオン化され、部分的にイオン化され又は非イオン化されうる。上記複合体の概略については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ６４（８），  １２６９−１２８８，  ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ  （Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照のこと。
【００２８】
本明細書中後には、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物についての全ての引用はそれらの塩、溶媒和物及び複合体の及びそれらの塩の溶媒和物及び複合体の引用を含む。
本発明に係る化合物は、それらの全ての同質異像及び晶癖、本明細書中後に定義されるそれらのプロドラッグ及び（光学、幾何及び互変異性体を含む）異性体及び式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の同位体標識化合物を含む、本明細書中前記に定義される式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を含む。
【００２９】
示されるように、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた本発明の範囲内である。したがって、それ自体ほとんど又は全く薬理学的活性を有しえない式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物のいくつかの誘導体は、体内又は体上に投与されるとき、例えば、加水分解切断により、所望の活性を有する式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物に変換されうる。上記誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報はＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ）及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７（ｅｄ．  Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見られうる。
【００３０】
本発明にしたがうプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）中に示される「プロ−基」として当業者に知られるある基で置換することにより作出されうる。
【００３１】
本発明にしたがうプロドラッグのいくつかの例は：
（ｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、そのエステルを含む場合、例えば、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換される化合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）、そのエーテルを含む場合、例えば、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチルにより置換される化合物；及び
（ｉｉｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物が第一又は第二アミノ官能基（−ＮＨ2又は−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）、そのアミドを含む場合、例えば、場合により、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物のアミノ官能基の１又は両方の水素が（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルにより置換される化合物
を含む。
【００３２】
上記例及び他のプロドラッグ型の例にしたがう置換基のさらなる例は上記に挙げられる引用文献中に見られうる。さらに、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）のいくつかの化合物はそれ自体、他の式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物のプロドラッグとしてはたらきうる。
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の代謝産物、すなわち、上記薬物の投与に際してｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物もまた本発明の範囲内に含まれる。本発明にしたがう代謝産物のいくつかの例は：
（ｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）；
（ｉｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物が第三アミノ基を含む場合、その第二アミノ誘導体（−ＮＲaＲb→−ＮＨＲa又は−ＮＨＲb）；
（ｉｖ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物が第二アミノ基を含む場合、その第一誘導体（−ＮＨＲa→−ＮＨ2）；
（ｖ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物がフェニル基を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び
（ｖｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＲcＲd→−ＣＯＯＨ）
を含む。
【００３３】
１以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は２以上の立体異性体として存在しうる。構造異性体が低エネルギーバリアを介して相互変換可能である場合、互変異性体異性（「互変異性」）が起こりうる。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を含む式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物においてプロトン互変異性又は芳香基を含む化合物においていわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。単一の化合物が１超の型の異性を示しうることになる。
【００３４】
１超の型の異性を示す化合物、及びそれらの１以上の混合物を含む、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性形が本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である酸添加又は塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩若しくはｌ−リジン又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギニンもまた含まれる。
【００３５】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用の技術は好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分解を含む。
【００３６】
あるいは、上記ラセミ体（又はラセミ前駆体）は好適な光学活性化合物、例えば、アルコール又は式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物が酸性又は塩基性基を含む場合、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸の如き塩基又は酸と反応されうる。生ずるヂアステレオマー混合物はクロマトグラフィー及び／又は画分結晶化により分離され及び上記ヂアステレオアイソマーの１又は両方は当業者に周知の方法により対応する純粋なエナンチオマー（単数又は複数）に変換されうる。
【００３７】
本発明に係るキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は体積で０〜５０％のイソプロパノール、典型的に２％〜２０％、及び体積で０〜５％のアルキルアミン、典型的に０．１％ヂエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にヘプタン又はヘキサンから成る移動相を有する不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にＨＰＬＣを用いてエナンチオマーが豊富な形態で得られうる。溶離物の濃縮は濃い混合物を与える。
【００３８】
立体異性集合物は当業者に知られる慣用の技術により分離されうる−例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４）を参照のこと。
【００３９】
本発明は、１以上の原子が同じ原子番号を有するが、天然に優位を占める原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換される式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の全ての医薬として許容される同位体標識化合物を含む。
【００４０】
本発明に係る化合物における封入のために好適な同位体の例は2Ｈ及び3Ｈの如き水素、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃの如き炭素、36Ｃｌの如き塩素、18Ｆの如きフッ素、123Ｉ及び125Ｉの如きヨー素、13Ｎ及び15Ｎの如き窒素、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏの如き酸素、32Ｐの如きリン、及び35Ｓの如き硫黄の同位体を含む。
【００４１】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）のある同位体標識化合物、例えば、放射活性同位体を組み込むものは薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射活性同位体、トリチウム、すなわち、3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、14Ｃはそれらの組み込みの容易さ及び容易な検出方法の観点からこの目的のために特に有用である。
【００４２】
重水素、すなわち、2Ｈの如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性から生ずるある治療的利点、例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性を提供しうる、及びそれゆえ、いくつかの状況において好まれうる。
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎの如き陽電子放射同位体での置換は基質受容体占有を調べるためのＰｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００４３】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の同位体標識化合物は一般的に以前に使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて当業者に知られる慣用の技術により又は付属の実施例及び調製中に示されるものに類似のプロセスにより調製されうる。
本発明にしたがう医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されうるもの、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯを含む。
【００４４】
本発明にしたがう式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物は以下に示される一般法中に示される手順により又は実施例の節及び調製の節中に示される特定の方法により又はそれらの通常の改変により調製されうる。本発明はまたその中で使用される新規中間体に加えて、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を調製するための１以上のこれらのプロセスをも含む。
【００４５】
Ａ及びＲ1が上記に定義されるとおりである一般式（Ｉ）の化合物は反応スキーム１：
【化７】
2007536374.tif 000009
にしたがって調製されうる。
【００４６】
一般式（ＩＩ）の化合物は商業的に入手可能である又は文献中で知られる。ＰＧはベンジル又はアリルの如き保護基であり、及び好ましくはベンジルである。保護基の使用は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ，  ３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ中に示される。
【００４７】
一般式（ＩＩＩ）の化合物はプロセス段階（ｉ）：１〜２４時間のトルエン又はキシレンの如き好適な溶媒中での高温（例えば、１１１〜１４５℃）でのＤｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ  条件下でのピロリヂンとの反応及び同時の水の除去により式（ＩＩ）の化合物から調製されうる。
【００４８】
あるいは、化合物（ＩＩＩ）は脱水条件下、例えば、テトラヒドロフランの如き好適な溶媒中で分子ふるい又は硫酸マグネシウムの如き脱水剤の存在下で調製されうる。典型的な条件は還流及びＤｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ  条件下で５時間加熱される、トルエン中の１当量の化合物（ＩＩ）及び１〜１．５当量（モーラー）のピロリヂンから成る。
【００４９】
一般式（Ｖ）の化合物はプロセス段階（ｉｉ）：１〜２４時間のトルエン、エタノール、キシレン又はテトラヒドロフランの如き好適な溶媒中での高温（例えば、１１１℃）での過剰の化合物（ＩＶ）［Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １１０（１２），  ３９６５−９；  １９８８］との反応により一般式（ＩＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な条件は還流及びＤｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ  条件下で８時間加熱される、トルエン中での１当量の化合物（ＩＩＩ）及び１．５〜２当量の化合物（ＩＶ）から成る。
【００５０】
あるいは、式（Ｖ）の化合物は還流でヂオキサン中でのエトキシメチレンマロン酸ヂエチル、還流でのＮＨ4ＯＡｃ及びＨＣｌでの連続処理（ＰＧ＝ベンジル、ＥＰ５８８５００を参照のこと）、続いてヂ（エチレングリコール）の如き好適な溶媒中での高温（例えば、２２０〜２４０℃）での脱カルボキシル化を含む２段階プロセスにより式（ＩＩＩ）の化合物から調製されうる。
【００５１】
一般式（ＶＩ）の化合物はプロセス段階（ｉｉｉ）：１〜２４時間の高温（例えば、１４５℃まで）での、場合によりトリエチルアミンの如き好適な塩基及びヂオキサンの如き好適な溶媒の存在下での、亜リン酸オキシクロリド／亜リン酸ペンタクロリドの如き好適な塩素化剤との反応により一般式（Ｖ）の化合物から調製されうる。典型的な条件は還流下で３時間加熱される、過剰の亜リン酸オキシクロリド中の１当量の化合物（Ｖ）及び１当量の亜リン酸ペンタクロリドから成る。
【００５２】
あるいは、一般式（ＶＩ）の化合物は以下のように調製されうる：
【化８】
2007536374.tif 000010
一般式（ＸＶＩ）の化合物はプロセス段階（ｘｉ）：１〜２４時間のキシレン又はトルエンの如き好適な溶媒中での、ｐａｒａ−トルエンスルフォン酸又はトリフルオロ酢酸の如き好適な酸の存在下での、高温でのＤｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ  条件下でのアセトアミドとの反応、及び同時の水の除去により式（ＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な条件は５０℃で１８時間加熱される、トルエン中の１．０当量の化合物（ＩＩ）、１．０〜３．０当量のアセトアミド及び１．０〜１．２当量のｐａｒａ−トルエンスルフォン酸から成る。
【００５３】
一般式（ＶＩ）の化合物はプロセス段階（ｘｉｉ）：６〜７２時間の、高温での、場合によりヂクロロメタンの如き好適な溶媒の存在下での、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド又は（クロロメチレン）ヂメチルイミニウム塩化物の如き好適なＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬及び酸塩化リンの存在下でのＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ型反応により式（ＸＶＩ）の化合物から調製されうる。典型的な条件は７５℃で６時間加熱される、１．０当量の化合物（ＸＶＩ）、１．０〜１．２当量のＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド及び過剰の酸塩化リンから成る。
【００５４】
一般式（ＶＩＩ）の化合物はプロセス段階（ｉｖ）[a]：１〜４８時間の、高温での、トルエン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドの如き好適な溶媒中での、トリ−ブチルフォスフィン又はトリフェニルフォスフィンの如き好適なフォスフィン及びアゾヂカルボン酸ヂエチル又は１’１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド）の如き好適なアゾ化合物の存在下での好適なアルコールＡ−ＯＨとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により化合物（Ｖ）から調製されうる。典型的な条件は８５℃で１８時間加熱される、トルエン中の１当量の化合物（Ｖ）、１．０〜１．２当量のＡ−ＯＨ、１．０〜１．２当量のトリ−ブチルフォスフィン及び１．０〜１．２当量の１’１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド）から成る。
【００５５】
好ましくは、一般式（ＶＩＩ）の化合物はプロセス段階（ｉｖ）[b]：１２〜２４時間の、高温（例えば、６７℃）での、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドの如き好適な溶媒中での、ナトリウムヒドリド又はカリウムブトキシドの如き好適な塩基の存在下でのアルコールＡ−ＯＨとの反応により一般式（ＶＩ）の化合物から調製されうる。典型的な条件は還流下で１８時間加熱される、テトラヒドロフラン中の、１．０当量の化合物（ＶＩ）、１〜２当量のカリウムブトキシド及び１．０〜１．５当量のアルコールＡ−ＯＨから成る。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物はプロセス段階（ｖ）：Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｚによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（上記を参照のこと）中に示される標準の方法を用いて化合物（ＶＩＩ）の脱保護により一般式（ＶＩＩ）の化合物から調製されうる。ＰＧがベンジルであるとき、典型的な条件はエタノール中で還流下で１時間加熱される、１．０当量の化合物（ＶＩＩ）、５．０当量の蟻酸アンモニウム及び１０％（ｗ／ｗ）  Ｐｄ／Ｃ（触媒）から成る。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物はプロセス段階（ｖｉ）[a]：マイクロ波反応ヒーター中で高温（例えば、１１０℃）で加熱される、ブタノールの如き好適な溶媒中での、ナトリウムブトキシド又はトリエチルアミンの如き好適な塩基及びＢＩＮＡＰを伴うＰｄ2（ｄｂａ）3の如き好適な触媒系の存在下での、ハライドＲ1Ｘ（Ｒ1は上記に定義されるとおりであり、及びＸはハロ及び好ましくはクロロ又はブロモである）との反応により式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な条件は１１０℃で０．５〜３．０時間の、ブタノール中の１当量の化合物（ＶＩＩＩ）、１〜３当量のＲ1−Ｘ、１．２〜３．６当量のナトリウムブトキシド、５〜１５ｍｏｌ％  Ｐｄ2（ｄｂａ）3及び１０〜３０ｍｏｌ％  ＢＩＮＡＰから成る。
【００５８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物はプロセス段階（ｖｉ）[b]：１〜４８時間の、２５〜１５０℃での、クロロベンゼン、ヂメチルスルフォキシド又はブタノール及びＮＭＰの如き好適な溶媒中での、場合により炭酸カリウム、ナトリウムブトキシド又は炭酸ナトリウムの如き好適な塩基の存在下での、ハライドＲ1Ｘ（Ｒ1は上記に定義されるとおりであり、及びＸはハロ及び好ましくはクロロ又はブロモである）との反応により式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な条件は還流下で２４〜４８時間加熱される、クロロベンゼン及びＮＭＰ中の１当量の化合物（ＶＩＩＩ）、１〜１．５当量のＲ2Ｘ及び１〜１．５当量の炭酸カリウムから成る。
【００５９】
Ａ及びＲ1が上記に定義されるとおりである一般式（Ｉ’）の化合物は反応スキーム２：
【化９】
2007536374.tif 000011
にしたがって調製されうる。
化合物（ＩＸ）はＬ．  Ｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５３（１２），  ２７４０−４；  １９８８）の方法との類似により調製されうる。
化合物（Ｘ）はプロセス段階（ｖｉｉ）：１〜６時間の高温（例えば、１００℃）での、水又はメタノールの如き好適な溶媒中での、硫酸又は塩酸の如き好適な酸での加水分解により化合物（ＩＸ）から調製されうる。典型的な条件は還流下で１時間加熱される、過剰の希釈硫酸中での１当量の化合物（ＩＸ）から成る。
【００６０】
化合物（ＸＩ）はプロセス段階（ｖｉｉｉ）：Ｔ．  Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３３（１１）  ４７６４−８；  １９８５）の方法と類似の方法により化合物（Ｘ）から調製されうる。典型的な条件は８０℃で３時間のＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド中の、１．０当量の化合物（Ｘ）、１．２当量のアクリル酸エチル、１０ｍｏｌ％酢酸パラヂウム、２０ｍｏｌ％  ｔｒｉ−（Ｏ−ｔｏｌｙｌ）フォスフィン、及び１−１．５当量のトリエチルアミンから成る。
【００６１】
化合物（ＸＩＩ）はＣｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３３（１１），  ４７６４−８；  １９８５中に示されるようにプロセス段階（ｉｘ）により化合物（ＸＩ）から調製されうる。典型的な条件は還流下で１時間加熱される、エタノール中の１当量の化合物（ＸＩ）及び４当量のナトリウムエトキシドから成る。
【００６２】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物はプロセス段階（ｘ）：Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｚによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”中に示される標準の方法を用いた、臭化アリル又は臭化ベンジルの如き好適な保護基でのＮ−原子の保護、続くナトリウムボロヒドリド、ヂイソブチルアンモニウムヒドリド又はリチウムアルミニウムヒドリドの如き好適な還元剤での還元により化合物（ＸＩＩ）から調製されうる。典型的な条件は還流下で１〜５時間加熱される、エタノール中の、１当量の化合物（ＸＩＩ）及び１〜１．５当量の臭化ベンジル、続く０〜４℃で０〜６０分間の４．０〜６．０当量のナトリウムボロヒドリドの添加から成る。
一般式（ＸＩＶ）の化合物はスキーム１中に示されるプロセス段階（ｉｖ）[a]により一般式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製されうる。
【００６３】
一般式（ＸＶ）の化合物はスキーム１中に示されるプロセス段階（ｖ）により一般式（ＸＩＶ）の化合物から調製されうる。
一般式（Ｉ）の化合物はスキーム１中に示されるプロセス段階（ｖｉ）[a]により一般式（ＸＶ）の化合物から調製されうる。
【００６４】
前記方法中で用いる新規出発物質の全ての上記反応及び調製は慣用であり、及びそれらのパフォーマンス又は調製のための適切な試薬及び反応条件並びに所望の生成物を単離する手順は先行文献及び本明細書中の実施例及び調製に関して当業者に周知であろう。
【００６５】
医薬的使用のために意図される本発明に係る化合物は結晶又は非晶質製品として投与されうる。それらは沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレイ乾燥又は蒸発乾燥の如き方法により、例えば、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得られうる。マイクロ波又は無線周波数乾燥はこの目的のために使用されうる。
【００６６】
それらは単独で又は１以上の本発明に係る他の化合物と共に若しくは１以上の他の薬物と共に（又はそれらの組み合わせとして）投与されうる。一般的に、それらは１以上の医薬として許容される賦形剤を伴う調剤として投与されるであろう。上記用語「賦形剤」は本発明に係る化合物（単数又は複数）以外の成分を示すために本明細書中で使用される。賦形剤の選択は大部分、特定の投与様式、溶解性及び安定性に対する上記賦形剤の効果、及び投与形態の性質の如き因子によるであろう。
【００６７】
本発明に係る化合物のデリバリーのために好適な医薬組成物及びそれらの調製方法は当業者に容易に明らかであろう。上記組成物及びそれらの調製方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）中に見られうる。
【００６８】
本発明に係る化合物は経口で投与されうる。経口投与は上記化合物が胃腸腔に入るように飲み込むことを含みうる又は上記化合物が口腔から直接的に血流に入る頬の又は舌下の投与が使用されうる。
【００６９】
経口投与のために好適な調剤は錠剤；粒子、液体又は粉末を含むカプセル；（液体充填を含む）ロゼンジ、チュー、多−及びナノ−粒子の如き固体調剤、ジェル、固体溶液、リポソーム、フィルム、小卵、スプレイ及び液体調剤を含む。
【００７０】
液体調剤は懸濁物、溶液、シロップ及びエリキシル剤を含む。上記調剤は軟らかい又は硬いカプセル中の充填剤として使用され、及び典型的に担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は好適な油、及び１以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体調剤はまた例えば、サシェからの固体の再構築によっても調製されうる。
【００７１】
本発明に係る化合物はまたＬｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ  （２００１）によるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１（６），  ９８１−９８６中に示されるものの如き即時溶解性、即時崩壊性投与形態中でも使用されうる。
【００７２】
錠剤投与形態のために、用量により、上記薬物は投与形態の１重量％〜８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％〜６０重量％を占めうる。上記薬物に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例はグリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポヴィドン、ポリヴィニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、前ゼラチン化デンプン及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、上記崩壊剤は投与形態の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含むであろう。
【００７３】
結合剤は一般的に錠剤調剤に粘着性の性質を与えるために使用される。好適な結合剤は微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリヴィニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまたラクトース（一水和物、スプレイ乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプン及び二塩基リン酸カルシウム二水和物の如き希釈剤をも含みうる。
【００７４】
錠剤はまたラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０の如き界面活性剤、及び二酸化珪素及びタルクの如き滑走剤をも場合により含みうる。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を含みうる、及び滑走剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を含みうる。
【００７５】
錠剤はまた一般的にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリールフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物の如き潤滑剤をも含む。潤滑剤は一般的に錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含む。
【００７６】
他の可能性のある成分は抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤及び味マスキング剤を含む。
例示的な錠剤は約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含む。
【００７７】
錠剤配合物は直接的に又はローラーにより圧縮され、錠剤を形成しうる。錠剤配合物又は配合物の一部はあるいは錠剤化の前に湿性−、乾燥−又は融解−粒状化され、融解凍結され又は押し出し成形されうる。最終調剤は１以上の層を含みうる及びコーティングされうる又はコーティングされない；それはカプセル化されることもありうる。
【００７８】
錠剤の調合はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｖｏｌ．  １．  ｂｙ  Ｈ．  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．  Ｌａｃｈｍａｎ  （Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８０）中に議論される。
【００７９】
ヒト又は獣医学的使用のための飲むことができる経口フィルムは典型的に即時に溶解し又は粘膜粘着性でありうる、柔軟な水溶性又は水で膨張可能な薄いフィルム投与形態であり、及び典型的に式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物、フィルム形成重合体、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘性調節剤及び溶媒を含む。上記調剤のいくつかの成分は１超の機能を果たしうる。
【００８０】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は水溶性又は不溶性でありうる。水溶性化合物は典型的に溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を含む。あまり可溶性でない化合物は組成物のより大きな割合、典型的に溶質の８８重量％までを含みうる。あるいは、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は多粒子ビーズの形態でありうる。
【００８１】
フィルム形成重合体は天然ポリサッカライド、タンパク質又は合成ハイドロコロイドから選ばれうる、及び典型的に０．０１〜９９重量％の範囲内、より典型的には３０〜８０重量％の範囲内で存在する。
【００８２】
他の可能性のある成分は抗酸化剤、着色剤、香味剤及び香味エンハンサー、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、（油を含む）共溶媒、皮膚軟化薬、嵩高剤、抗泡立ち剤、界面活性剤及び味マスキング剤を含む。
【００８３】
本発明にしたがうフィルムは典型的にはがすことができる裏打ち支持又は紙上にコーティングされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥により調製される。これは乾燥オーブン又はトンネル、典型的に混合コーター乾燥器内で又は凍結乾燥若しくは真空化によりなされうる。
経口投与のための固体調剤は即時及び／又は調節放出であるように調合されうる。調節放出調剤は遅延−、維持−、拍動性−、制御−、標的化及びプログラム化放出を含む。
【００８４】
本発明の目的のために好適な調節放出調剤は米国特許第６，１０６，８６４号中に示される。高エネルギー分散物及び浸透性の及びコーティングされた粒子の如き他の好適な放出技術の詳細はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，  ２５（２），  １−１４，  ｂｙ  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ  （２００１）中に見られる。制御された放出を達成するためのチューイングガムの使用はＷＯ  ００／３５２９８中に示される。
【００８５】
本発明に係る化合物はまた血流中に、筋肉中に又は内部器官内に直接的に投与されうる。非経口投与のための好適な方法は静脈内、動脈内、腹腔内、包膜内、脳質内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内及び皮下を含む。非経口投与のための好適な装置は（微小針を含む）針、インジェクター、針なしインジェクター及び注入技術を含む。
【００８６】
非経口調剤は典型的に塩、炭水化物の如き賦形剤及び（好ましくは３〜９のｐＨにするための）緩衝剤を含みうる水溶液であるが、いくつかの適用について、それらは滅菌非水性溶液として又は滅菌ピローゲンフリー水の如き好適な媒体と共に使用されるべき乾燥形態としてより好適に調合されうる。
【００８７】
例えば、凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口調剤の調製は当業者に周知の標準の医薬技術を用いて容易に達成されうる。
【００８８】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の溶解性は溶解性を高める剤の組み込みの如き、適切な調剤技術の使用により増大されうる。
非経口投与のための調剤は即時及び／又は調節放出であるように調合されうる。調節放出調剤は遅延−、維持−、拍動性−、制御−、標的化及びプログラム化放出を含む。したがって、本発明に係る化合物は活性化合物の調節された放出を提供する埋め込まれた貯蔵物としての投与のために固体、半固体又はチキソトロピー性液体として調合されうる。上記調剤の例は薬物コーティングステント及びポリ（ｄｌ−乳酸−共グリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフィアを含む。
【００８９】
本発明に係る化合物はまた皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚に又は経皮で投与されうる。この目的のための典型的な調剤はジェル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯及びマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用されうる。典型的な担体はアルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。浸透エンハンサーは組み込まれうる−例えば、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ８８（１０），  ９５５−９５８，  ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ  （Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照のこと。
【００９０】
他の局所投与の方法はエレクトロポーレーション、イオン導入、フォノフォレシス、ソノフォレシス及び微小針又は針なし（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注入によるデリバリーを含む。
【００９１】
局所投与のための調剤は即時及び／又は調節放出であるように調合されうる。調節放出調剤は遅延−、維持−、拍動性−、制御−、標的化及びプログラム化放出を含む。
本発明に係る化合物はまた、典型的に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの如き好適な駆出剤の使用を伴って又は伴わずに、乾燥粉末吸入器からの（単独の、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥配合中で又は例えば、フォスファチヂルコリンの如きリン脂質と混合された混合成分粒子として）乾燥粉末の形態で又は加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー（好ましくは細かい霧を作出するための電気水力学を用いたアトマイザー）又は噴霧器からのエーロゾルスプレイとして、鼻内に又は吸入により投与されうる。鼻内使用のために、上記粉末は生物粘着剤、例えば、キトサン又はサイクロデキストリンを含みうる。
【００９２】
加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー又は噴霧器は、例えば、エタノール、水性エタノール又は活性剤の分散、可溶化又は放出延長のための好適な代替の剤、溶媒としての駆出剤（単数又は複数）及び場合によるトリオール酸ソルビタン、オレイン酸又はオリゴ乳酸の如き界面活性剤を含む、本発明に係る化合物（単数又は複数）の溶液又は懸濁物を含む。
【００９３】
乾燥粉末又は懸濁調剤における使用の前に、薬物製品は吸入によるデリバリーのために好適な大きさ（典型的に５ミクロン未満）まで微小化される。これはスパイラルジェット製粉、流体ベッドジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセッシング、高圧ホモジェナイゼーション又はスプレイ乾燥の如き適切な粉砕法により達成されうる。
【００９４】
吸入器又は注入器における使用のための（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作出される）カプセル、ブリスター及びカートリッヂは本発明に係る化合物、ラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎及びｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムの如きパフォーマンス調節剤の粉末混合物を含むよう調合されうる。ラクトースは無水物又は一水和物の形態でありうる、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤はデキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。
【００９５】
細かい霧を作出するために電気水力学を用いたアトマイザーにおける使用のために好適な溶液調剤は１作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明に係る化合物を含みうる、及び作動体積は１μｌ〜１００μｌまで変化しうる。典型的な調剤は式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含みうる。プロピレングリコールの代わりに使用されうる代替の溶媒はグリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
【００９６】
メントール及びレヴォメントールの如き好適な香味剤又はサッカリン又はサッカリンナトリウムの如き甘味剤は吸入／鼻内投与のために意図される本発明に係る調剤に添加されうる。
【００９７】
吸入／鼻内投与のための調剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いて、即時及び／又は調節放出であるように調合されうる。調節放出調剤は遅延−、維持−、拍動性−、制御−、標的化及びプログラム化放出を含む。
【００９８】
乾燥粉末吸入器及びエーロゾルの場合、上記投与量単位は計測された量をデリバリーする弁の方法により決定される。本発明にしたがう単位は典型的に１μｇ〜４０００μｇの式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を含む計測された用量又は「パフ」を投与するよう配置される。１日全体の用量は典型的に単一の用量で又はより通常には１日をとおして分けられた用量として投与されうる１μｇ〜２０ｍｇの範囲内であろう。
【００９９】
本発明に係る化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー又は浣腸の形態で、直腸で又は膣で投与されうる。ココアバターは伝統的な坐剤基礎であるが、さまざまな代替物は適切なように使用されうる。
【０１００】
直腸／膣投与のための調剤は即時及び／又は調節放出であるように調合されうる。調節放出調剤は遅延−、維持−、拍動性−、制御−、標的化及びプログラム化放出を含む。
本発明に係る化合物はまた典型的に等張、ｐＨ−調節、滅菌塩水中の微小化懸濁物又は溶液の滴の形態で、眼又は耳にも直接的に投与されうる。眼及び耳の投与のために好適な他の調剤は軟膏、生分解性（例えば、吸収可能なジェルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコン）インプラント、オブラート、レンズ及びニオソーム又はリポソームの如き粒子の又は小胞性の系を含む。クロス結合ポリアクリル酸、ポリヴィニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース重合体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はメチルセルロース又はヘテロポリサッカライド重合体、例えば、ゲランガムの如き重合体は塩化ベンズアルコニウムの如き保存剤と共に組み込まれうる。上記調剤はまたイオン導入によってもデリバリーされうる。
【０１０１】
眼の／耳の投与のための調剤は即時及び／又は調節放出であるように調合されうる。調節放出調剤は遅延−、維持−、拍動性−、制御−、標的化又はプログラム化放出を含む。
本発明に係る化合物は上記に挙げられる投与様式のいずれかにおける使用のためにそれらの溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改善するために、サイクロデキストリン及びその好適な誘導体又はポリエチレングリコールを含む重合体の如き可溶性巨大分子体と混合されうる。
【０１０２】
例えば、薬物−サイクロデキストリン複合体は一般的にほとんどの投与形態及び投与経路に有用であることがわかっている。封入及び非封入複合体の両方が使用されうる。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、サイクロデキストリンは補助添加物として、すなわち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用されうる。これらの目的のために最も通常使用されるものはアルファ−、ベータ−及びガンマ−サイクロデキストリンであり、その例は国際特許出願番号ＷＯ  ９１／１１１７２、ＷＯ  ９４／０２５１８及びＷＯ  ９８／５５１４８中に見られうる。
【０１０３】
例えば、特定の疾患又は状態を治療する目的のために、活性化合物の組み合わせを投与することが所望されうるので、そのうちの少なくとも１が本発明にしたがう化合物を含む２以上の医薬組成物が上記組成物の共投与のために好適なキットの形態で便利に合同されうることは本発明の範囲内である。
【０１０４】
したがって、本発明に係るキットは、そのうちの少なくとも１が本発明にしたがう式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を含む２以上の別々の医薬組成物、及び容器、別々の瓶又は別々のフォイルパケットの如き前記組成物を別々に保持するための手段を含む。上記キットの例は錠剤、カプセル等の包装のために使用されるよく知られるブリスターパックである。
【０１０５】
本発明に係るキットは異なる投与形態、例えば、経口及び非経口を投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために又は別々の組成物を互いに対して滴定するために特に好適である。遵守を助けるために、上記キットは典型的に投与のための説明を含み、及びいわゆる記憶補助を伴いうる。
【０１０６】
ヒト患者への投与のために、本発明に係る化合物の１日の総用量は典型的に、もちろん、投与様式により、０．００１ｍｇ〜２０００ｍｇ内である。例えば、経口投与は１ｍｇ〜２０００ｍｇの１日の総用量を必要としうる一方で、静脈内用量は０．０１ｍｇ〜１００ｍｇしか必要としない場合がある。１日の総用量は単一の又は別々の用量で投与されうる、及び、医師の指示で、本明細書中に与えられる典型的な範囲からはずれうる。
【０１０７】
これらの投与量は約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重の平均ヒト患者に基づく。医師は幼児及び老人の如き、体重がこの範囲からはずれる患者について用量を容易に決定することができるであろう。
疑問を避けるために、「治療」についての本明細書中の引用は治療の、緩和の及び予防の処置についての引用を含む。
【０１０８】
本発明の他の態様にしたがって、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物はまたいくつかの特に所望される治療最終結果を得るために患者に共投与される１以上の追加の治療用剤との組み合わせとして使用されうる。第二の及びさらなる追加の治療用剤はまた式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物又は本分野において知られる１以上のヒスタミンＨ3受容体リガンドでありうる。より典型的には、第二の及びさらなる治療用剤は異なるクラスの治療用剤から選ばれるであろう。
【０１０９】
本明細書中で使用されるとき、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び１以上の他の治療用剤についての、用語「共投与」、「共投与される」及び「との組み合わせで」は以下のものを意味することが意図され、及び以下のものについて言及し及び含む：
・治療の必要のある患者への式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の組み合わせの同時投与であって、上記成分は前記成分を前記患者に実質的に同時に放出する単一の投与形態に共に調合される、
・治療の必要のある患者への式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の組み合わせの実質的に同時の投与であって、上記成分は前記患者により実質的に同時に取られる別々の投与形態に互いに別々に調合され、それに際して前記成分は前記患者に実質的に同時に放出される、
・治療の必要のある患者への式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の組み合わせの連続投与であって、上記成分はそれぞれの投与の間に顕著な時間間隔をもって前記患者により連続した時間に取られる別々の投与形態に互いに別々に調合され、それに際して前記成分は前記患者に実質的に異なる時間に放出される；及び
・治療の必要のある患者への式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の組み合わせの連続投与であって、上記成分は制御された様式で前記成分を放出する単一の投与形態に共に調合され、それに際してそれらは前記患者により同じ及び／又は異なる時間に同時に、連続して、及び／又は重複して投与される、
ここで、それぞれの部分は同じ又は異なる経路により投与されうる。
【０１１０】
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物（単数又は複数）又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物と共に使用されうる他の治療用剤の好適な例は、非限定的に：
・ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニスト、例えば、ロラチヂン、デスロラチヂン、フェキソフェナヂン及びセチリジン、
・ヒスタミンＨ4受容体アンタゴニスト、
・ヒスタミンＨ2受容体アンタゴニスト、
・ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4のアンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト、特にモンテルカスト、
・ＰＤＥ４阻害剤又はＰＤＥ５阻害剤の如きフォスフォヂエステラーゼ阻害剤、
・神経伝達物質再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、セトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
・５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
・うっ血除去の使用のためのα1−及びα2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用剤。
・ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン作動性剤、
・β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、
・テオフィリン、
【０１１１】
・クロモグリク酸ナトリウム、
・ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、
・経口又は吸入グルココルチコステロイド、
・内因性炎症物質に対して活性なモノクローナル抗体、
・抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）剤、
・ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む粘着性分子阻害剤、
・キニン−Ｂ1−及びＢ2−受容体アンタゴニスト、
・免疫抑制剤、
・マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤、
・タキキニンＮＫ1、ＮＫ2及びＮＫ3受容体アンタゴニスト、
・エラスターゼ阻害剤、
・アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
・ウロキナーゼの阻害剤、
・ドパミン受容体に対してはたらく化合物、例えば、Ｄ２アゴニスト、
・ＮＦκβ経路の調節剤、例えば、ＩＫＫ阻害剤、
・粘液溶解剤又は鎮咳薬として分類されうる剤、
・抗生物質、
・ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ又はＪＡＫキナーゼ阻害剤の如きサイトカイン伝達経路の調節剤、
・ＨＤＡＣ阻害剤、及び
・ＰＩ３キナーゼ阻害剤
を含む。
【０１１２】
本発明にしたがって、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物とヒスタミンＨ1受容体アンタゴニスト（例えば、ロラチヂン、デスロラチヂン、フェキソフェナヂン及びセチリジン）、ヒスタミンＨ4受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ2受容体アンタゴニスト、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（特にモンテルカスト）、フォスフォヂエステラーゼＰＤＥ４阻害剤及び神経伝達物質再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン、セトラリン、パロキセチン、ジプラシドン）との組み合わせは好ましい。
【０１１３】
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物はＨ3受容体と相互作用する能力を有し、及びそれにより、Ｈ3受容体が全ての哺乳類の生理において果たす重要な役割のために、以下にさらに示されるような、広い範囲の治療適用を有する。本発明にしたがって、Ｈ3リガンドはＨ3受容体アンタゴニスト、アゴニスト及び逆アゴニストを含むと意味される。本発明にしたがって治療されるべき好ましい適応症について、Ｈ3アンタゴニストは最も好適であると考えられる。
【０１１４】
それゆえ、本発明のさらなる局面はＨ3受容体が関連する疾患、障害、及び状態の治療における使用のための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物に関する。より詳細には、本発明はまた：
・中枢神経系の疾患：睡眠障害、片頭痛、ヂスキネジー、ストレス誘発不安、精神病性障害、癲癇、アルツハイマー病又は軽い認識障害の如き認識欠陥疾患、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、肥満、めまい感、めまい、癲癇、動揺病
・炎症性疾患
・呼吸疾患（成人呼吸促迫症候群、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、のう胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎）、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、四季を通じての及び季節性の鼻炎、鼻のうっ血、アレルギー性うっ血
・低活性性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガズム障害及び性的疼痛障害を含む、女性の性機能障害
・男性欲求障害、男性勃起機能不全、早発射精の如き男性オルガズム障害を含む、男性の性機能障害
・心筋虚血及び不整脈の如き心臓機能障害
・炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎の如き胃腸腔の疾患
・癌
・低血圧
・痛み、及び
・過剰活動性膀胱状態
から成る群から選ばれる疾患、障害、及び状態の治療における使用のための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物に関する。
【０１１５】
本発明に係る式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物はアレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、四季を通じての及び季節性の鼻炎、鼻のうっ血及びアレルギー性うっ血の治療に特に好適である。
本発明のまたさらなる局面はまたＨ3リガンドである薬物の製造のための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物の使用にも関する。詳細には、本発明はＨ３−仲介疾患及び／又は状態、特に上記に挙げられる疾患及び／又は状態の治療のための薬物の製造のための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物の使用に関する。
【０１１６】
その結果、本発明は、有効な量の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物で、ヒトを含む哺乳類を治療するための特に興味深い方法を提供する。より正確には、本発明は、前記哺乳類に有効な量の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、その医薬として許容される塩及び／又は誘導形を投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるＨ３−仲介疾患及び／又は状態、特に上記に挙げられる疾患及び／又は状態の治療のための特に興味深い方法を提供する。
以下の実施例は本発明にしたがう式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物の調製を例示する。
【実施例】
【０１１７】
実施例
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは全ての場合において提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は主なピークの命名のために慣用の略語：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロードを用いてテトラメチルシランからのパーツ−パー−ミリオンダウンフィールドで与えられる。マススペクトル（ｍ／ｚ）はエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）又は気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて記録された。以下の略語が使用されている：Ｐｄ2（ｄｂａ）3はトリス（ヂベンジリデンアセトン）ヂパラヂウムである、ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナプチルである、ＴＭＥＤＡはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンヂアミンである、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリヂノンである。「アンモニア」は０．８８の特異的比重を有する水中の濃縮アンモニア溶液をいう。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、それはシリカゲル６０  Ｆ254プレートを用いるシリカゲルＴＬＣをいう。ＲfはＴＣＬプレート上で溶媒の先端が移動した距離で割った化合物が移動した距離である。マイクロ波装置はＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｌｉｂｅｒａｔｏｒ又はＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒである。
【０１１８】
実施例１
６−ピリミヂン−２−イル−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化１０】
2007536374.tif 000012
調製１６の生成物（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリミヂン（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（８ｍＬ）中で共に混合し、及び２５℃で１２時間攪拌した。温度をその後４５℃まで増大させ、及び上記反応混合物を７時間攪拌し、及び追加の２−ブロモピリミヂン（５ｍｇ）を３時間後に添加した。上記溶媒をその後減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン：０．８８アンモニア、２０：８０：１〜６０：４０：１、続いてヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：１〜９０：１０：１で溶離して精製し、白色固体を得た。シクロヘキサンからの上記固体の再結晶化は表題の化合物を２４％収率、２５ｍｇで白色固体として与えた。
【化１１】
2007536374.tif 000013
【０１１９】
実施例２
６−ピリヂン−２−イル−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化１２】
2007536374.tif 000014
調製１６の生成物（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリヂン（６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ナトリウム第三−ブトキシド（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４ｍｇ、４μｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（９ｍｇ、１４μｍｏｌ）の混合物を第三−ブタノール（２ｍＬ）中に懸濁し、及び上記混合物を電子レンジ内で１１０℃で３０分間加熱した。上記反応混合物をその後メタノール中に溶解し、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜８０：２０：１で溶離して精製し、表題の化合物を６４％収率、５７ｍｇで得た。
【化１３】
2007536374.tif 000015
【０１２０】
実施例３
６−ピラジン−２−イル−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化１４】
2007536374.tif 000016
調製１６の生成物（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ナトリウム第三−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７ｍｇ、８μｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、３５μｍｏｌ）を第三−ブタノール（２ｍＬ）中に懸濁し、及び上記混合物を電子レンジ内で１１０℃で３時間加熱した。上記混合物を１時間の間隔でさらなる量の２−クロロピラジン（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ナトリウム第三−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７ｍｇ、８μｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、３０μｍｏｌ）で補充した。上記反応混合物をその後メタノールで共沸させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９０：１０：１で溶離して精製した。これに続いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）アミノシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチル、１００：０〜０：１００で溶離してさらに精製し、表題の化合物を７６％収率、８０ｍｇで無色の油として得た。
【化１５】
2007536374.tif 000017
マイクロ分析発見（％）；Ｃ（６７．２１），Ｈ（７．４６），Ｎ（２０．６０）；Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ要求（％）；Ｃ（６７．３１），Ｈ（７．４２），Ｎ（２０．６３）
【０１２１】
実施例４〜３２
以下に示される以下の一般式の化合物を調製１６、１７、１８、１９、２０、２１及び２８の生成物及び適切なヘテロ環状ハライド：Ｒ1Ｃｌ又はＲ1Ｂｒから調製した。実施例３について示される方法と同様の方法を利用し、ここで、反応混合物を電子レンジ内で１１０℃で１〜３時間加熱した。反応の進行をｔｌｃによりモニターし、及び上記反応混合物を全ての出発物質が消費されるまで、規則的な間隔でさらなる量のヘテロ環状ハライド、ナトリウム第三−ブトキシド、Ｐｄ2（ｄｂａ）3及びＢＩＮＡＰで処理した。
【化１６】
2007536374.tif 000018
【０１２２】
【表１】
2007536374.tif 000019
【０１２３】
【表２】
2007536374.tif 000020
【０１２４】
【表３】
2007536374.tif 000021
【０１２５】
【表４】
2007536374.tif 000022
【０１２６】
【表５】
2007536374.tif 000023
【０１２７】
【表６】
2007536374.tif 000024
【０１２８】
【表７】
2007536374.tif 000025
【０１２９】
【表８】
2007536374.tif 000026
【０１３０】
【表９】
2007536374.tif 000027
【０１３１】
実施例９：調製２９の２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリヂンを用いて。
【０１３２】
実施例１３：１−ブロモ−２，６−ナフチリヂン前駆体はＥｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．（２４），  ４１８１−４１８４；２００２中に示されるように調製されうる。
【０１３３】
実施例１４：調製３１の２−クロロ−４−エチル−５−フルオロピリヂンを用いて。
【０１３４】
実施例１６：２−クロロ−６−エチルピリヂン前駆体はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２４（１２）  ３３３７−３３４０；１９８６中に示されるように調製されうる。
【０１３５】
実施例１７：調製３２の２−ブロモ−４−ポロポキシピリヂンを用いて。
【０１３６】
実施例１９：６−ブロモ−２−（ヂメチルアミノ）ピリヂン前駆体はＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５３（４），７８６−７９０；１９８８中に示されるように調製されうる。
【０１３７】
実施例２０：調製３３の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ヂメチルピリヂン−２−スルフォンアミドを用いて。
【０１３８】
実施例２１：３−クロロピリダジン前駆体はＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３０（２），２３９−４９；１９８７中に示されるように調製されうる。
【０１３９】
実施例３３〜４１
以下に示される以下の一般式の化合物を調製１６又は１７の生成物及び適切なヘテロ環状ハライド：Ｒ1Ｃｌ又はＲ1Ｂｒから調製した。実施例３について示される方法と同様の方法を利用し、ここで、反応混合物を電子レンジ内で１１０℃で３０〜６０分間加熱した。
【化１７】
2007536374.tif 000028
【０１４０】
【表１０】
2007536374.tif 000029
【０１４１】
【表１１】
2007536374.tif 000030
【０１４２】
【表１２】
2007536374.tif 000031
【０１４３】
実施例３３：４−クロロピリミヂン前駆体はＢｉｏｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．：３０（３），１８８−１９８；２００２中に示されるように調製されうる。
【０１４４】
実施例３９：２−クロロ−３−メトキシピリヂン前駆体はＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３１（３），６１８−６２４；１９８８中に示されるように調製されうる。
【０１４５】
実施例４０：２−ブロモ−５−モルフォリノピリヂン前駆体はＴｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  ４３（４４），７９６７−７９６９；２００２中に示されるように調製されうる。
【０１４６】
実施例４２
６−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ニコチノニトリル
【化１８】
2007536374.tif 000032
炭酸カリウム（２６．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２ｍＬ）中の調製１６の生成物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を還流下で５時間加熱した。上記反応混合物をその後酢酸エチル及び水の間で分割した。上記有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、橙色の油を得た。上記油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜８０：２０：１で溶離して精製し、表題の化合物を５５％収率、３８ｍｇで橙色固体として得た。
【化１９】
2007536374.tif 000033
【０１４７】
実施例４３〜４８
以下に示される以下の一般式の化合物を実施例４２について示される方法と同様の方法を用いて、調製１６、１７及び２０の生成物及び適切なヘテロ環状ハライド、Ｒ1Ｃｌ又はＲ1Ｂｒから調製した。反応の進行をｔｌｃによりモニターし、及び反応混合物を全ての出発物質が消費されるまで還流下で１８〜４８時間加熱した。
【化２０】
2007536374.tif 000034
【０１４８】
【表１３】
2007536374.tif 000035
【０１４９】
【表１４】
2007536374.tif 000036
【０１５０】
【表１５】
2007536374.tif 000037
【０１５１】
実施例４４、４５及び４７及び４８：数滴のＮＭＰもまた溶解性を補助するために添加された。
【０１５２】
実施例４５：調製３６の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ヂメチル−ニコチンアミドを用いて。
【０１５３】
実施例４６：２−クロロ−５−Ｎ，Ｎ−ヂメチルスルフォンアミドピリヂン前駆体はＨｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ．  ２２，  ９１２−９２０，１９３９中に示されるように調製されうる。
【０１５４】
実施例４９
６−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化２１】
2007536374.tif 000038
調製１６の生成物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾキサゾール（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ナトリウム第三−ブトキシド（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリフロオロ酢酸パラヂウム（ｃａｔ．）及びトリ−ブチルフォスフィン（ｃａｔ）をトルエン（１ｍＬ）に添加し、及び上記混合物を密閉したＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）管中で８０℃で１６時間加熱した。上記反応混合物をその後酢酸エチル中に溶解し、及びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶離して精製し、表題の化合物を５５％収率、４０ｍｇで黄色固体として得た。
【化２２】
2007536374.tif 000039
【０１５５】
実施例５０
６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化２３】
2007536374.tif 000040
調製１６の生成物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール［（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．  Ｃｈｅｍ．  ３４（６）  １７８１−１７８８；１９９７］、リン酸カリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸パラヂウム（ｃａｔ．）及びトリ−ブチルフォスフィン（ｃａｔ）をキシレン（１ｍＬ）に添加し、及び上記混合物を密閉したＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）管中で１２０℃で３時間加熱した。追加のトリ−ブチルフォスフィン（１．８ｍｇ）を添加し、及び上記混合物をさらなる１８時間加熱した。上記反応混合物をその後メタノール中に溶解し、及びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜８０：２０：２で溶離して精製した。上記粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）アミノシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチル、１００：０〜０：１００で溶離してさらに精製し、表題の化合物を９％収率、７ｍｇで無色の油として得た。
【化２４】
2007536374.tif 000041
【０１５６】
実施例５１
６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化２５】
2007536374.tif 000042
表題の化合物を、実施例５０と同様の方法を用いて、調製１６の生成物及び２−ブロモキサゾール（Ｃｈｅｍ．  Ｍａｔｅｒ．  ６（７），１０２３−１０３２；１９９４）から２％収率で調製した。
【化２６】
2007536374.tif 000043
【０１５７】
実施例５２
６−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミヂン−２−イル］−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化２７】
2007536374.tif 000044
調製１６の生成物（８ｍｇ、３１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５μＬ、３４μｍｏｌ）、フッ化セシウム（９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミヂン［（６．８ｍｇ、３１μｍｏｌ）、Ｂｉｏｏｒｇ．  ａｎｄ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １３（４），７６１−７６５；２００３］をヂメチルスルフォキシド（３００μＬ）中で混合し、及び１００℃で２４時間加熱した。上記反応混合物をその後冷却し、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを用いたＨＰＬＣにより、９５：５〜５：９５  アセトニトリル：水／アセトニトリル／酢酸アンモニウム（９５：５：０．００５）で溶離して精製し、表題の化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４４６［ＭＨ］+
【０１５８】
実施例５３〜５８
以下に示される以下の一般式の化合物を実施例５２について示される方法と同様の方法を用いて、調製１６の生成物及び適切なヘテロ環状ハライド、Ｒ2Ｃｌ又はＲ2Ｂｒから調製した。
【化２８】
2007536374.tif 000045
【０１５９】
【表１６】
2007536374.tif 000046
【０１６０】
【表１７】
2007536374.tif 000047
【０１６１】
実施例５４：４−クロロ−６−メトキシピリミヂン前駆体はＨｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ．  ４２，  １３１７−１３２１；１９５９中に示されるように調製されうる。
【０１６２】
実施例５５：６−クロロ−７−エチルプリン前駆体はＪ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ７９，  ５２３８−５２４２；１９５７中に示されるように調製されうる。
【０１６３】
実施例５９
２−（３−ピペリヂン−１−イルプロポキシ）−６−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化２９】
2007536374.tif 000048
表題の化合物を、実施例３と同様の方法を用いて、調製１７の生成物及び２−クロロピラジンから３９％収率で調製した。
【化３０】
2007536374.tif 000049
【０１６４】
実施例６０
２−（３−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ヂメチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ）−６−ピリダジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化３１】
2007536374.tif 000050
表題の化合物を、実施例３と同様の方法を用いて、調製１９の生成物及び２−クロロピリダジンから２３％収率で調製した。
【化３２】
2007536374.tif 000051
【０１６５】
実施例６１
５−［２−［３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ］−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボン酸
【化３３】
2007536374.tif 000052
調製２０（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び調製３４（１８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の生成物、ナトリウム第三−ブトキシド（８６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を第三−ブタノール（５ｍＬ）中に懸濁し、及び上記混合物を電子レンジ内で１１０℃で３時間加熱した。上記混合物を１時間の間隔でさらなる量のナトリウム第三−ブトキシド（８６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で補充した。上記反応混合物をその後メタノール（１００ｍＬ）及び氷酢酸（４ｍＬ）中に溶解し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで低体積になるまで濃縮させた。上記残留物をＳＣＸ−２イオン交換カートリッヂをとおしたメタノール：２Ｍアンモニア、１００：０〜８０：２０での溶離により精製した。関連する画分をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物を８４％収率、２８５ｍｇで薄い橙色固体として得た。
【化３４】
2007536374.tif 000053
【０１６６】
実施例６２
５−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボン酸
【化３５】
2007536374.tif 000054
表題の化合物を実施例６１の方法と同様の方法を用いて、調製１６及び３４の生成物から５２％収率で橙色固体として調製した。
【化３６】
2007536374.tif 000055
【０１６７】
実施例６３
５−［２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボン酸
【化３７】
2007536374.tif 000056
表題の化合物を、実施例６１の方法と同様の方法を用いて、調製３４及び３９の生成物から１００％収率で橙色固体として調製した。
【化３８】
2007536374.tif 000057
【０１６８】
実施例６４
Ｎ−メチル−５−［２−［３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ］−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボキサミド
【化３９】
2007536374.tif 000058
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩（１９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（２３４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルヂイソプロピルアミン（５３５μＬ、３．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の実施例６１の生成物（２７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を７２時間攪拌した。上記反応混合物をその後減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁した。上記水性混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、及び混合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９０：１０：１で溶離して精製し、黄色油を得た。この油をＢｉｏｔａｇｅ（商標）アミノシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン、０：１００〜１００：０で溶離してさらに精製し、表題の化合物を３０％収率、８４ｍｇで薄黄色固体として得た。
【化４０】
2007536374.tif 000059
【０１６９】
実施例６５
Ｎ−メチル−５−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボキサミド
【化４１】
2007536374.tif 000060
表題の化合物を実施例６４の方法と同様の方法を用いて、実施例６２の生成物及び塩酸メチルアミンから３５％収率で黄色ガムとして調製した。
【化４２】
2007536374.tif 000061
【０１７０】
実施例６６
５−［２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルピリヂン−２−カルボキサミド
【化４３】
2007536374.tif 000062
表題の化合物を実施例６４の方法と同様の方法を用いて、実施例６３の生成物及び塩酸メチルアミンから１３％収率で無色の固体として調製した。
【化４４】
2007536374.tif 000063
【０１７１】
実施例６７
Ｎ，Ｎ−ヂメチル−５−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボキサミド
【化４５】
2007536374.tif 000064
塩酸ヂメチルアミン（５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の実施例６２の生成物（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後水で希釈し、及び上記水性混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。混合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９０：１０：１で溶離して精製し、黄色油を得た。この油をＢｉｏｔａｇｅ（商標）アミノシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン、０：１００〜１００：０で溶離してさらに精製し、表題の化合物を２７％収率、１３ｍｇで薄黄色固体として得た。
【化４６】
2007536374.tif 000065
【０１７２】
実施例６８
Ｎ−メチル−６−［２−［３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ］−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ニコチンアミド
【化４７】
2007536374.tif 000066
調製３５の生成物（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１０μＬ）をクロロベンゼン（４ｍＬ）中の調製２０の生成物（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を還流下で７２時間加熱した。上記反応混合物をその後冷却し、メタノール（３０ｍＬ）で共沸させ、及び減圧下で蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル及び水の間で分割し、及び上記有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９０：１０：１で溶離して精製した。酢酸エチルからの関連する画分の再結晶化は表題の化合物を４９％収率、５５ｍｇで白色固体として与えた。
【化４８】
2007536374.tif 000067
【０１７３】
実施例６９
Ｎ−メチル−６−［２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリヂン−１−イル］プロポキシ｝−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ニコチンアミド
【化４９】
2007536374.tif 000068
表題の化合物を実施例６８の方法と同様の方法を用いて、調製２１及び３５の生成物から調製した。上記粗生成物の精製をはじめにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９０：１０：１で溶離して行った。次に、生ずる油をＢｉｏｔａｇｅ（商標）アミノシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン、０：１００〜１００：０で溶離して精製した。酢酸エチルからの関連する画分の再結晶化はその後表題の化合物を３６％収率で固体として与えた。
【化５０】
2007536374.tif 000069
【０１７４】
実施例７０
６−［２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化５１】
2007536374.tif 000070
表題の化合物を実施例６９と同様の方法を用いて、調製３５及び３９の生成物から４７％収率で白色固体として調製した。
【化５２】
2007536374.tif 000071
【０１７５】
実施例７１
２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−６−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化５３】
2007536374.tif 000072
表題の化合物を実施例３３の方法と同様の方法を用いて、調製３９の生成物及び２−クロロピラジンから３２％収率で黄色油として調製した。
【化５４】
2007536374.tif 000073
【０１７６】
実施例７２
２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−６−（６−メチルピリヂン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
【化５５】
2007536374.tif 000074
表題の化合物を実施例３３の方法と同様の方法を用いて、調製３９の生成物及び５−クロロ−２−メチルピリヂンから調製した。酢酸エチル：ペンタン：ヂエチルアミン、６５：３０：５で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記粗い化合物のさらなる精製は表題の化合物を１６％収率で黄色油として与えた。
【化５６】
2007536374.tif 000075
【０１７７】
実施例７３
５−［２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−７，８−ヂヒドロ−１，６−ナフチリヂン−６（５Ｈ）−イル］ピリヂン−２−カルボキサミド
【化５７】
2007536374.tif 000076
Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２５μｌ）中の塩化オキサリル（１０ｍＬ）をヂクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例６２の生成物（２６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で２時間攪拌した。上記反応混合物をその後減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をトルエン（１０ｍＬ）で共沸させた。上記残留物をその後ヂクロロメタン中に再溶解し、及びヂクロロメタン（２０ｍＬ）中のアンモニアの飽和溶液を添加した。上記溶液を室温で２時間攪拌した。上記反応混合物をその後さらなるヂクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、及び水（２０ｍＬ）で洗浄した。上記水相を分離し、及びヂクロロメタン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出した。混合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア  １００：０：０〜９０：１０：１で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記残留物の精製は粗生成物を茶色固体として与えた。上記固体を酢酸エチルで粉砕し、及びさらにＢｉｏｔａｇｅ（商標）アミノシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル、１００：０〜０：１００で溶離して精製し、表題の化合物を３％収率、４ｍｇで無色の固体として得た。
【化５８】
2007536374.tif 000077
以下の調製は前記実施例の調製において使用されるいくつかの中間体の合成を例示する。
【０１７８】
調製１：プロピオルアミド
プロピオル酸メチル（１２．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した濃縮水酸化アンモニウム溶液（４２ｍＬ）に一滴ずつ添加し、及び上記混合物を１時間攪拌した。上記反応混合物をその後２５℃まで１時間にわたり温め、及び生ずる黄色溶液を減圧下で蒸発させ、表題の化合物を薄黄色固体、１０．５ｇとして得た。
【０１７９】
調製２：６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン−２（１Ｈ）―オン
１−ベンジル−４−ピペリドン（１５ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）及びピロリヂン（７．５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をトルエン（９０ｍＬ）中に溶解し、及び上記溶液を還流下で、Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ  条件下で５時間水を除去しながら加熱した。上記溶液をその後室温まで冷却し、及び調製１の生成物（１０．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物をＤｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ  条件を用いてさらなる８時間還流下で再加熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、及びトルエン（１５０ｍＬ）で粉砕し、橙色固体を得た。上記固体をろ過し、及び上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、赤色油性残留物を得た。上記残留物をヂクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９７：３：０．２〜９３：７：０．７で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記残留物の精製、続くヂエチルエーテルでの粉砕は表題の生成物を３０％収率、５．５７ｇで与えた。
【０１８０】
調製３：６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
調製２の生成物（１５．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）、亜リン酸オキシクロリド（１５０ｍＬ）及び亜リン酸ペンタクロリド（１３．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱した。上記混合物をその後氷水上に慎重に注いだ。上記水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９５：５：０．５で溶離して精製し、表題の生成物を３６％収率、６ｇで固体として得た。
【０１８１】
調製４：３−ピロリヂン−１−イルプロパン−１−オール
３−ブロモプロパン−１−オール（２７．３ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０００ｍＬ）中のピロリヂン（４７．２ｇ、６５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で４８時間攪拌した。上記反応混合物をその後ろ過し、及び上記ろ過物を減圧下で蒸発させた。上記残留物を蒸留し、及び表題の生成物を１００℃／７ｍｍＨｇで無色の液体として得た（２３．１ｇ、５９％）。
【０１８２】
調製５〜９
以下に示される以下の一般式の化合物を調製４と同様の方法を用いて、３−ブロモプロパン−１−オール及び適切な環状アミンから調製した。
【化５９】
2007536374.tif 000078
【０１８３】
【表１８】
2007536374.tif 000079
【０１８４】
調製８及び９：２−メチルピロリヂンの純粋なエナンチオマーはＡｃｔａ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｕｅｃｉｃａ  １５，  ２５５−２６３；１９７８中に示されるように＋／−酒石酸での分解により得られうる。
【０１８５】
調製５〜９：化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９０：１０：１で溶離して精製した。
【０１８６】
調製１０：６−ベンジル−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
調製４の生成物（１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、及び上記溶液を氷浴中で冷却した。テトラヒドロフラン中の１Ｍカリウム第三−ブトキシド溶液（２３．２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、及び上記溶液を０℃で１０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の調製３の生成物（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び上記混合物を還流下で１８時間加熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）の混合物で希釈した。上記層を分離し、及び上記水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で再抽出した。上記有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、橙色固体を得た。ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９５：５：１で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記固体の精製は表題の化合物を７０％収率、２．６７ｇで無色の固体として与えた。
【０１８７】
調製１１〜１５
以下に示される以下の一般式の化合物を調製１０と同様の方法を用いて、調製３の生成物及び適切なアルコールから調製した。
【化６０】
2007536374.tif 000080
【０１８８】
【表１９】
2007536374.tif 000081
【０１８９】
調製１６：２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
メタノール（２５０ｍＬ）中の調製１０の生成物（４．５５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に蟻酸アンモニウム（４．０８ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）及び１０％  ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を還流下で３５分間加熱した。上記反応混合物をその後冷却し、ヂクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、及びＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、ヂクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。上記ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９９：１：１〜８０：２０：１で溶離して精製し、表題の生成物を４２％収率、１．４３ｇで白色固体として得た。
【０１９０】
調製１７〜２１
以下に示される以下の一般式の化合物を調製１６と同様の方法を用いて、適切なテトラヒドロ−１，６−ナフチリヂンの脱ベンジル化により調製した。
【化６１】
2007536374.tif 000082
【０１９１】
【表２０】
2007536374.tif 000083
【０１９２】
調製２２：Ｎ−（４−ヨードピリヂン−３−イル）−２，２−ヂメチルプロパンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びヂエチルエーテル（３０ｍＬ）中の２，２−ヂメチル−Ｎ−ピリヂン−３−イルプロパンアミド［（１ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４８（２０），  ３４０１；１９９８］の溶液を−７８℃まで冷却し、及びＴＭＥＤＡ（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及びブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、８．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を１５分間攪拌し、及びその後−１０℃まで温め、及びさらなる２時間攪拌した。上記反応混合物を−７８℃まで再び冷却し、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨー素（３．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。生ずるスラリーを−７８℃で２時間攪拌した。上記混合物を０℃まで温め、及び飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で停止させた。上記相を分離し、及び上記水相をヂクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。ペンタン：酢酸エチル、５０：５０で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記残留物の精製は表題の化合物を３８％収率、６５５ｍｇで黄色固体として与えた。
【０１９３】
調製２３：４−ヨードピリヂン−３−アミン
調製２２の生成物（４．６９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び希釈硫酸（２４％、１２０ｍＬ）を還流下で１時間加熱した。上記混合物をその後冷却し、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性化し、及びヂクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。ヂクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記残留物の精製は表題の化合物を９０％収率、３．０４ｇで茶色固体として与えた。
【０１９４】
調製２４：エチル−３−（３−アミノピリヂン−４−イル）アクリル酸塩
調製２３の生成物（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．６５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、酢酸パラヂウム（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリ−（Ｏ−トリル）フォスフィン（３．０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１０ｍＬ）を共に混合し、及び８０℃で３時間加熱した。上記反応混合物をその後２５℃まで冷却し、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の間で分割した。上記相を分離し、及び上記水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン：メタノール、１００：０〜９５：５で溶離して精製し、表題の生成物を６７％収率、６４８ｍｇで濃い茶色の油として得た。
【０１９５】
調製２５：１，７−ナフチリヂン−２（１Ｈ）−オン
エタノール（３０ｍＬ）中の調製２４の生成物（１．３２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（エタノール中２１％、１０．３ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間加熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０で溶離して精製し、表題の化合物を６３％収率、６３５ｍｇで白色固体として得た。
【０１９６】
調製２６：７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリヂン−２（１Ｈ）−オン
エタノール（１０ｍＬ）中の調製２５の生成物（４２３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の懸濁物を７０℃で５分間加熱し、臭化ベンジル（０．３４ｍｌ、２．８９ｍｍｏｌ）をその後ゆっくりと添加し、及び上記混合物を還流下で３時間加熱した。上記混合物を０℃まで冷却し、及びボロヒドリドナトリウム（０．５５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温まで温めた。６Ｍ塩酸（２ｍＬ）を慎重に添加し、及び攪拌を室温で９０分間続けた。生ずる混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）でｐＨ１０まで塩基性化し、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の間で分割した。上記層を分離し、及び上記水層をヂクロロメタン／メタノール混合物（９５：５、２×２０ｍＬ）で抽出した。上記有機相を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の化合物を９０％収率、６２６ｍｇで白色固体として得た。
【０１９７】
調製２７：７−ベンジル−２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリヂン
トルエン（３０ｍＬ）中の調製２６の生成物（６２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に調製４の生成物（３４４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルフォスフィン（０．６６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド）（４５８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を８５℃で１８時間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：０．５で溶離して精製した。上記粗生成物をヂクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の化合物を３３％収率、２５５ｍｇで得た。
【０１９８】
調製２８：２−（３−ピロリヂン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリヂン
表題の化合物を調製１６と同様の方法を用いて、調製２７の生成物から７０％収率で無色の油として調製した。
【０１９９】
調製２９：２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリヂン
ナトリウムヒドリド（鉱油中６０％分散、０．９３ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１０ｍＬ）中の２，６−ヂブロモピリヂン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を１０分間攪拌した。２，２，２−トリフルオロエタノール（２．５３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をその後添加し、及び上記混合物を６０℃で９０分間加熱した。上記反応混合物をその後水及び酢酸エチルの間で分割し、及び上記層を分離した。上記有機層をさらなる体積の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、液体残留物を得た。石油エーテル（６０−８０）：ヂクロロメタン、９９：１で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記液体の精製は表題の化合物を８０％収率、４．３ｇで白色液体として与えた。
【０２００】
調製３０：４−エチル−３−フルオロピリヂン
ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中の１．６Ｍ、６２．４ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却したテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中のヂイソプロピルアミン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。３−フルオロピリヂン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、及び上記反応混合物を−６０℃未満に維持された温度で１時間攪拌した。ヨー化エチル（３１．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ添加し、及び上記混合物を室温で３０分間攪拌した。上記反応混合物を水でゆっくりと希釈し、上記溶媒を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を酢酸エチル及び水の間で分割した。上記有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、粗い残留物を得た。上記残留物を蒸留し、及び表題の生成物を１５２〜１５６℃の温度範囲で３５％収率、４．４６ｇで得た。
【０２０１】
調製３１：２−クロロ−４−エチル−５−フルオロピリヂン
調製３０の生成物（７．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、水性過酸化水素（１５％、１５ｍＬ）及び酢酸（２５ｍＬ）を共に混合し、及び６０℃で２４時間加熱した。上記反応混合物をその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び水（２×５０ｍＬ）で共沸させた。上記残留物をヂクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、及び固体炭酸ナトリウムを中和が起こるまで添加した。生ずる混合物を室温で１８時間攪拌し、及びその後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、黄色油を得た。上記油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９３：７：１で溶離して精製し、中間体酸化ピリヂンを得た。上記中間体をその後酸塩化リン（４０ｍＬ）と混合し、及び１２０℃で３０分間加熱した。上記溶媒を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をヂクロロメタン中に溶解し、及び氷及び０．８８アンモニアの混合物上に注いだ。上記層を分離し、及び上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：ヂエチルエーテル、９５：５で溶離して精製し、表題の化合物を２８％収率、２．３１ｇで透明な油として得た。
【０２０２】
調製３２：２−ブロモ−４−プロポキシピリヂン
１−プロパノール（４５ｍＬ）中に溶解されたナトリウム（４８０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ−４−ニトロピリヂン［（３．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６（７），  １２７３−１２７６；２００３］を添加し、及び上記混合物を９５℃で２時間加熱した。上記溶媒をその後減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をクロロフォルム中に懸濁し、及びろ過した。上記ろ過物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、油性残留物を得た。上記残留物を蒸留し、及び表題の生成物を１４５〜１５０℃の温度範囲で、５８％収率、２．６７ｇで固体として得た。
【０２０３】
調製３３：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ヂメチルピリヂン−２−スルフォンアミド
２，６−ヂブロモピリヂン（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）をヂエチルエーテル（１５０ｍＬ）中に溶解し、及び上記溶液を−７０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、３５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、及び上記溶液を１５分間攪拌した。二酸化硫黄ガスをその後薄黄色沈殿物が生成されるまで上記混合物にとおした。上記反応混合物をその後室温まで温め、及び上記溶媒を減圧下で蒸発させた。生ずる残留物を石油エーテルで粉砕し、中間体を得た。上記塩をその後ヂクロロメタン中に懸濁し、−７０℃まで冷却し、及び塩化スルフリル（７５ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。上記反応混合物を７５分間攪拌し、及びヂメチルアミンをその後塩基性ｐＨが達成されるまで添加した。上記混合物を水で洗浄し、及び上記有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。ヂクロロメタン及び石油エーテルでの上記残留物の粉砕は表題の化合物を３８％収率、５．１ｇで白色固体として与えた。
【０２０４】
調製３４：５−ブロモ−ピリヂン−２−カルボン酸第三−ブチルエステル
パラ−トルエンスルフォニルクロリド（２６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を第三−ブタノール（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−カルボキシピリヂン（１１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びピリヂン（０．３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を４０℃で１０分間及び室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４ｍＬ）をその後添加し、及び上記混合物を５分間攪拌した。ヂエチルエーテルを次に添加し、及び上記二相混合物をさらなる１０分間攪拌した。上記有機層をその後分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。ペンタン：酢酸エチル、１００：０〜８０：２０で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記残留物の精製は表題の化合物を７３％収率、１１０ｍｇで無色の固体として与えた。
【０２０５】
調製３５：６−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ’−カルボニルヂイミダゾール（４８０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をヂメチルスルフォキシド（２ｍＬ）中の６−ブロモニコチン酸（４８０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を２４時間攪拌した。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をその後添加し、及び上記混合物をさらなる１８時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、及びヂクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を５９％収率、３００ｍｇで無色の固体として得た。
【０２０６】
調製３６：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ヂメチル−ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ’−カルボニルヂイミダゾール（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をヂメチルスルフォキシド（４．１６ｍＬ）中の６−ブロモニコチン酸（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を２４時間攪拌した。ヂメチルアミン（水中の４０％、８．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）をその後添加し、及び上記混合物をさらなる１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後ヂクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。上記有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を４６％収率、５２０ｍｇで得た。
【０２０７】
調製３７：１−イソプロピル−ピペリヂン−４−オール
４−ヒドロキシピペリヂン（１０ｇ、０．１０ｍｏｌ）、アセトン（２１．８ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）、酢酸（５．７ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合物を氷浴中で１５分間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３１．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）をその後一部ずつ添加し、及び上記混合物をさらなる１０分間攪拌した。上記反応混合物をその後温め、及び室温で１０分間及び４０℃で２．５時間攪拌した。上記溶媒を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を水（５０ｍＬ）中に溶解した。上記水溶液を０．８８アンモニアでｐＨ９まで塩基性化し、及び上記溶液を３０分間攪拌した。上記反応混合物をその後ヂエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、及び混合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、黄色油を得た。上記油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９６：４：１〜９０：１０：１で溶離して精製し、表題の生成物を計量可能な収率、１４．６ｇで黄色油として得た。
【０２０８】
調製３８：６−ベンジル−２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
カリウム第三−ブトキシド（２．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の調製３７の生成物（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記溶液を室温で１５分間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の調製３の生成物（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び上記混合物を還流下で１８時間加熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、及び減圧下で蒸発させた。上記残留物をヂクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の間で分割した。上記層を分離し、及び上記水層をヂクロロメタン（１５０ｍＬ）で再抽出した。上記有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、黄色油を得た。ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９６：４：１〜９５：５：１で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記固体の精製は表題の化合物を８０％収率、２．０２ｇで与えた。
【０２０９】
調製３９：２−［（１−イソプロピルピペリヂン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリヂン
水酸化パラヂウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）をエタノール（８ｍＬ）中の調製３８の生成物（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ塩酸（１．３７ｍＬ）の溶液に添加し、及び上記混合物を５０ｐｓｉの水素下で５０℃で２時間攪拌した。上記混合物をその後Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、エタノールで洗浄し、及び上記ろ過物を減圧下で蒸発させた。上記残留物をヂクロロメタン中に溶解し、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。上記有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の生成物を２１％収率、１．４３ｇで無色の油として与えた。
【０２１０】
ＨＥＫ−２９３Ｓ細胞中で発現されるｈＥＲＧ生成物への［３Ｈ］−ドフェチリド結合についての放射性リガンド結合分析
ｈＥＲＧ発現ＨＥＫ−２９３Ｓ細胞をＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから得、及び膜を標準のプロトコルにしたがって調製した。膜を、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ；ＫＣｌ  １０ｍＭ；ＭｇＣｌ2  １ｍＭ；ＮａＯＨでｐＨ７．４から成る分析緩衝液中に希釈し、及び１２０ｍｇ／ｍｌ  ＹＳｉポリリジンＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｂｅａｄｓと１６μｇタンパク質対１ｍｇビーズの割合で４℃で２時間事前カップリングした。上記カップリングしたビーズを遠心分離によりカップリングしていないタンパク質から分離し、及び冷分析緩衝液中に再懸濁し、６．２５ｍｇｓ／ｍｌのワーキング溶液を得た。２０μｌの試験化合物を９６ウェルマイクロタイタープレートに１０μＭの最終分析トップ濃度で連続１／２ｌｏｇ希釈（３．１６２中に１）で添加し、１０点ＩＣ50曲線を作出した。２０μｌの3Ｈ−ＵＫ０６８７９８（Ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ，  Ａｍｅｒｓｈａｍ；  特異的活性７８−８３Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに〜５ｎＭの最終分析濃度になるよう入れた。これに、１６０μｌのビーズ／膜混合物を添加した。上記分析プレートを室温で１時間振り、及びビーズを沈下させるために室温でさらなる３０分間インキュベートした。上記プレートをその後Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ上で読んだ。3Ｈ−ＵＫ０６８７９８の置換割合をウェル中の１％ＤＭＳＯ媒体により定義される０％及び１０μＭ  ＵＫ０６８７９８により定義される１００％を用いて計算した。用量応答曲線を４パラメータロジスティカルフィットを用いてフィットさせ、及びＫi値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ，  Ｙ．  Ｃ．  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  Ｗ．  Ｈ．  （１９７３），  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２２，  ３０９９−３１０８）を用いて得た。
【０２１１】
Ｈ３細胞に基づいた機能分析
化合物をβ−ラクタマーゼリポーター遺伝子活性をとおしてｃＡＭＰを計測する細胞に基づいた機能分析を用いて評価した。安定な細胞系をＣＲＥ  β−ラクタマーゼリポーター遺伝子を発現する及びヒトヒスタミンＨ3受容体ｃＤＮＡでトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞から作出した。細胞を５００，０００細胞／ｍｌの密度でまき、及びポリＤリジンコーティングされた３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で１％透析ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭ  グルタミン（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）で補充したＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で一晩生育させた。Ｈ3受容体アゴニストイメチト（Ｔｏｃｒｉｓ）はＣＣＦ４−ＡＭ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のβ−ラクタマーゼ切断による４．５時間後に計測されたｃＡＭＰの１０μＭフォルスコリン（Ｃａｌｂｌｏｃｈｅｍ）刺激合成を用量依存的に阻害した。ＩＣ50決定のために、試験化合物を０．５％の分析中の最終ＤＭＳＯ濃度で、５×１０-10〜５×１０-5Ｍの用量応答でＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）及びＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。細胞を＋／−化合物で１５分間インキュベートし、及びそれらの１ｎＭイメチトの存在下で１０μＭフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成を許容する能力を上記に示されるように計測した。機能的Ｋi値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式［Ｋi＝（ＩＣ50）／（１＋（［Ｌ］／Ｋd））］にしたがって、３５０ｐＭの実験的に決定されたイメチトＥＣ50（Ｋdとして式中に示される）及び１ｎＭのイメチト濃度［Ｌ］に基づいて、アンタゴニストとして試験される化合物のＩＣ50から計測した。
【０２１２】
実施例の化合物は上記に示されるＨ3分析中で試験され、及びＨ3細胞に基づいた機能分析において１０００ｎＭ未満のＫi値を有することがわかった。最も好ましい実施例はＨ3細胞に基づいた機能分析において３０ｎＭ未満のＫi値、及びドフェチリド結合分析において４５００ｎＭ超のＫi値を有する。前記好ましい化合物のいくつかについてのデータは例として以下に与えられる。
【表２１】
2007536374.tif 000084
【国際調査報告】
2007536374.tif 000096
2007536374.tif 000097