(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、本明細書内で定義されているとおりである］で表されるイミダゾール誘導体、その調製方法、代謝調節型グルタミン酸受容体が介在する障害を治療又は予防するためのその使用、そのような障害を治療するための医薬を調製するためのその使用、及びそれを含む医薬組成物に関する。
2007504188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007504188.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はシアノを表し；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＣＦ３及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ２Ｒ５を表し、ここで、Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル又はＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルを表し；
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙは、−（ＣＨＲ）１、−（ＣＨＲ）２又は−（ＣＨＲ）３を表し；
Ｒは、水素又は低級アルキルを表す］
で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＲが請求項１で定義されているとおりであり；Ｒ４が低級アルキルである；請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はシアノを表し；
Ｒ２が、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＣＦ３及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、メチルを表し；
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙが、−（ＣＨＲ）１、−（ＣＨＲ）２又は−（ＣＨＲ）３を表し；
Ｒが、水素又は低級アルキルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＲが請求項１で定義されているとおりであり；ＸがＣＨであり；Ｒ２が低級アルキル又はハロゲンで場合により置換されているピリジルである；請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン；
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン；
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−ピリジン；及び、
３−［１−（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
である、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＲが請求項１で定義されているとおりであり；ＸがＮであり；Ｒ２が低級アルキル又はハロゲンで場合により置換されているピリジルである；請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン；
４−［１−（２−メチル−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン；
４−［１−（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン；及び、
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
である、請求項６に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＲが請求項１で定義されているとおりであり；ＸがＮであり；Ｒ２がハロゲンで場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン；
４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−クロロ−ピリジン；
ｒａｃ−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
（＋）−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
（−）−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
ｒａｃ−２−クロロ−４−［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；
４−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；及び、
２−メチル−４−（２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン；
である、請求項８に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９で定義されている式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式（II）：
【化２】
2007504188.tif 000019
で表される化合物を、式：
Ｒ２Ｙｈａｌ
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化３】
2007504188.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、上記で定義されているとおりであり、ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは、クロロ、ブロモ又はヨードである］
で表される化合物とすること；及び、
得られた化合物を、必要に応じて、製薬上許容されうる酸付加塩に変換すること；
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載された１以上の化合物及び製薬上許容されうる賦形剤を含む、ｍＧｌｕＲ５受容体が介在する障害を治療及び予防するための医薬。
【請求項１２】
急性及び／若しくは慢性の神経障害、特に、不安を治療及び予防するための、又は、慢性及び急性の痛みを治療するための、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載された化合物及びその製薬上許容されうる塩。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲ５受容体が介在する障害を治療及び予防するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載された化合物及びその製薬上許容されうる塩の使用。
【請求項１５】
急性及び／若しくは慢性の神経障害、特に、不安を治療及び予防するための医薬、又は、慢性及び急性の痛みを治療するための医薬を製造するための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
本明細書に記載されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
2007504188.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はシアノを表し；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＣＦ３及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ２Ｒ５を表し、ここで、Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル又はＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルを表し；
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙは、−（ＣＨＲ）１、−（ＣＨＲ）２又は−（ＣＨＲ）３を表し；
Ｒは、水素又は低級アルキルを表す］
で表されるイミダゾール誘導体及びその製薬上許容されうる塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）で表される化合物が代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見いだされた。式（Ｉ）の化合物は、有益な治療特性を有することを特徴とする。それらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体が介在する障害の治療又は予防において使用することができる。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンが送出する神経伝達物質と神経性受容体の相互作用によって起こる。
【０００６】
グルタミン酸は、脳内における主要な興奮性神経伝達物質であり、中枢神経系（ＣＮＳ）のさまざまな機能において独自の役割を担っている。グルタミン酸依存性刺激受容体は、主要な２つのグループに分けられる。主要な第１のグループ（即ち、イオンチャンネル型受容体）は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、主要な第２のグループに属し、さらに、Ｇ−タンパク質共役受容体のファミリーに属する。
【０００７】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８種類の異なるメンバーが知られており、それらの内のいくつかは、サブタイプも有している。これらの８種類の受容体は、それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性により、３種類のサブグループに細分することが可能である：
【０００８】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループＩＩＩに属している。
【０００９】
第１のグループに属する代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性の神経障害、例えば、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害、並びに慢性及び急性の痛みを治療又は予防するのに使用することができる。
【００１０】
これに関して、治療可能な他の適応症は、バイパス手術又は移植に起因する制限された脳機能、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心拍停止及び低血糖症である。さらに別の治療可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は薬物に起因するパーキンソン症候群、並びにグルタミン酸欠乏機能へと至る症状、例えば、筋痙攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害及び鬱病などである。
【００１１】
ｍＧｌｕＲ５が完全に又は部分的に介在する障害は、例えば、神経系の急性、外傷性又は慢性の変性過程、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神病、例えば、統合失調症及び不安、鬱病、痛み、薬物依存症、喫煙停止及びエタノール依存症などである（Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12, (12)）。
【００１２】
選択的なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、不安及び痛みを治療するのに特に有用である。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの製薬上許容されうる塩に関連し、医薬として活性な物質としての上記化合物及びそれらの製造に関連する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で概説した一般的な手順に従う、一般式（Ｉ）で表される化合物の調製方法にも関連する。
【００１５】
さらに、本発明は、急性及び／又は慢性の神経障害（特に、不安）並びに慢性又は急性の痛みなどのｍＧｌｕＲ５受容体が介在する障害を治療及び予防するための、本発明の１種類以上の化合物と製薬上許容されうる賦形剤とを含む医薬にも関連する。
【００１６】
本発明は、上記で概説したｍＧｌｕＲ５受容体が介在する障害を治療及び予防するための医薬を製造するための、本発明化合物及びその製薬上許容されうる塩の使用にも関連する。
【００１７】
本明細書で使用されている一般的な用語についての以下の定義は、該用語が単独で記載されているか又は組み合わされて記載されているかに関わりなく適用される。本明細書で使用されている用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルなどを表す。
【００１８】
用語「低級アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは、上記で定義したとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシなどを表し、それらの異性体も包含する。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含む、飽和炭素環式基を表す。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００２１】
用語「アリール」は、１以上の縮合環（ここで、該縮合環の内の少なくとも１つは事実上の芳香族であり、また、該縮合環は、環員として５〜１２個の炭素原子を含み得る）からなる１価の環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルなどを意味する。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む１価の芳香族炭素環式基を意味し、該芳香族炭素環式基は、環員として３〜１１個の炭素原子及び１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はトリアジニルなどを意味する。
【００２３】
用語「製薬上許容されうる塩」は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される任意の塩を意味する。
【００２４】
好ましい化合物は、Ｒ４が低級アルキル（好ましくは、メチル）である化合物である。
【００２５】
これらの化合物の中で、特に好ましい化合物は、
Ｒ１が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はシアノを表し；
Ｒ２が、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＣＦ３及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、メチルを表し；
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙが、−（ＣＨＲ）１、−（ＣＨＲ）２又は−（ＣＨＲ）３を表し；
Ｒが、水素又は低級アルキルを表す；
化合物及びその製薬上許容されうる塩である。
【００２６】
特に好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＲが上記で定義したとおりであり、ＸがＣＨであり、Ｒ２が低級アルキル又はハロゲンで場合により置換されているピリジルである化合物、例えば、以下の化合物などである：
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン；
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン；
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−ピリジン；及び、
３−［１−（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル。
【００２７】
特に好ましい化合物は、さらに、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＲが上記で定義したとおりであり、ＸがＮであり、Ｒ２が低級アルキル又はハロゲンで場合により置換されているピリジルである化合物、例えば、以下の化合物などである：
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン；
４−［１−（２−メチル−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン；
４−［１−（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン；及び、
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン。
【００２８】
さらに好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＲが上記で定義したとおりであり、ＸがＮであり、Ｒ２がハロゲンで場合により置換されているフェニルである化合物、例えば、以下の化合物などである：
４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン；
４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−クロロ−ピリジン；
ｒａｃ−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
（＋）−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
（−）−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
ｒａｃ−２−クロロ−４−［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；
４−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；及び、
２−メチル−４−（２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン。
【００２９】
さらに好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸが上記で定義したとおりであり、Ｙが−（ＣＨＲ）１、−（ＣＨＲ）２又は−（ＣＨＲ）３［ここで、Ｒは低級アルキルである］を表す化合物である。この場合、Ｙは、１、２又は３のキラル中心を形成する。そのようなキラル中心により、本発明化合物の光学異性体、例えば、エナンチオマー又はラセミ化合物などが存在し得る。そのような光学異性体又はラセミ化合物も同様に本発明に包含されるということは、理解される。上記で挙げた化合物の中で、エナンチオマー又はラセミ化合物の例は、以下の化合物である：
ｒａｃ−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
（＋）−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
（−）−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；及び、
ｒａｃ−２−クロロ−４−［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの製薬上許容されうる塩は、以下に示してある一般的な手順により製造することができる：
（ａ）式（II）：
【００３１】
【化５】
2007504188.tif 000004
【００３２】
で表される化合物を、式：
Ｒ２Ｙｈａｌ
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【００３３】
【化６】
2007504188.tif 000005
【００３４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、上記で定義したとおりであり、ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは、クロロ、ブロモ又はヨードである］
で表される化合物とし；及び、
得られた化合物を、必要に応じて、製薬上許容されうる酸付加塩に変換する。
【００３５】
出発物質は、公知化合物であるか、又は、当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００３６】
上記化合物は、以下のスキームに示されている手順により合成することができる。
【００３７】
【化７】
2007504188.tif 000006
【００３８】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹの定義は、上記で記載したとおりである。
【００３９】
工程１
式（ＩＶ）で表される化合物（例えば、２−クロロ−４−ヨード−ピリジン）を、乾燥ＴＨＦ及びトリエチルアミンに溶解させる。その混合物からの排気とアルゴンの充填を数回行って、溶液から酸素を除去する。トリフェニルホスフィン及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを添加し、その反応混合物を室温で約１時間撹拌する。ヨウ化銅（Ｉ）及びトリメチルシリルアセチレンを添加する。その反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、式（ＩＩＩ）で表される生成物を乾燥させ、クロマトグラフィーで精製する。
【００４０】
工程２
溶液１：  式（ＩＩＩ）で表される化合物（例えば、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンの溶液及び２−置換−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール化合物（例えば、５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（合成：M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis 1994, 681-682)）を乾燥ＴＨＦ及び乾燥ＤＭＦに溶解させる。その混合物からの排気とアルゴンの充填を数回行って、溶液から酸素を除去する。
溶液２：  トリフェニルホスフィン、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリエチルアミンを乾燥ＴＨＦに溶解させる。その混合物からの排気とアルゴンの充填を数回行って、この溶液からも同様に酸素を除去する。
溶液２を４０℃に加熱し、溶液１を滴下して加える。反応混合物を約６０℃に加熱し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液を４５分間かけて滴下して加える。次いで、その反応物を室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、乾燥させ、クロマトグラフィーで精製する。式（ＩＩ）で表される化合物が得られる。
【００４１】
工程３
水素化ナトリウムをＴＨＦに懸濁させる。式（ＩＩ）の化合物（例えば、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン）の乾燥ＴＨＦ溶液を添加し、その反応混合物を室温で約３０分間撹拌する。式Ｒ２Ｙｈａｌで表される対応する化合物（例えば、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩、２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン塩酸塩又は（２−ブロモエチル）ベンゼン）を添加し、撹拌を一晩継続する。その反応混合物を水の中に注ぎ入れ、抽出し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、式（Ｉ）で表される化合物の２種類の位置異性体の混合物を得る。この混合物は、結晶化により分離することができる。
【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬上許容されうる塩は、塩に変換しようとする化合物の性質を考慮して、自体公知の方法により容易に製造することができる。式（Ｉ）で表される塩基性化合物の製薬上許容されうる塩を形成させるためには、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などが適している。酸性化合物の製薬上許容されうる塩を形成させるためには、アルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムなど）を含んでいる化合物、塩基性アミン類又は塩基性アミノ酸が適している。
【００４３】
既に上記で述べたように、式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの製薬上許容されうる塩は代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、ｍＧｌｕＲ５受容体が介在する障害、例えば、急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害及び記憶障害、並びに、急性及び慢性の痛みなどを治療又は予防するのに使用することができる。治療可能な神経障害は、例えば、癲癇、統合失調症、不安、神経系の急性、外傷性又は慢性の変性過程、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳに起因する痴呆、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は薬物に起因するパーキンソン症候群、並びにグルタミン酸欠乏機能へと至る症状、例えば、筋痙攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、エタノール中毒、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害及び鬱病などである。治療可能な他の適応症は、バイパス手術又は移植に起因する制限された脳機能、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心拍停止及び低血糖症である。
【００４４】
式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの製薬上許容されうる塩は、特に、鎮痛薬として有用である。治療可能な痛みの種類は、炎症性の痛み、例えば、関節炎及びリウマチ様疾患、脈管炎、神経障害性の痛み、例えば、三叉神経痛又はヘルペス性神経痛、糖尿病性神経障害性の痛み、灼熱痛、痛覚過敏、激しい慢性の痛み、術後疼痛、並びに、癌、アンギナ、腎疝痛又は胆疝痛（billiay colic）、月経、偏頭痛及び痛風などのようなさまざまな状態に関連する痛みである。
【００４５】
以下の方法を用いて、本発明化合物の薬理活性について試験した。
結合実験のために、Schlaeger及びChristensen［Cytotechnology 15:1-13(1998)］により記述された手順を用いて、ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡをＥＢＮＡ細胞内に一過的にトランスフェクションした。アッセイ当日まで細胞膜ホモジェネートを−８０℃で保存した。アッセイ当日、その細胞膜ホモジェネートを解凍し、ｐＨ７．４の結合バッファー（１５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１２０mM  ＮａＣｌ，１００mM  ＫＣ１，２５mM  ＣａＣｌ２，２５mM  ＭｇＣｌ２）に再懸濁させ、ポリトロンでホモジェナイズして、２０μgタンパク質／ウェルの最終的なアッセイ濃度とした。
【００４６】
これらの膜（総容積２００μL）に、４℃で、１２種類の濃度（０．０４〜１００nM）の［３Ｈ］ＭＰＥＰを１時間添加することにより、飽和等温線を求めた。固定した濃度の［３Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）を用いて競合実験を実施し、１１種類の濃度（０．３〜１００００nM）を用いて、被験化合物のＩＣ５０を評価した。インキュベーションは、４℃で１時間行った。
【００４７】
インキュベーションの終わりに、Filtermate96ハーベスター（Packard BioScience）を備えたUnifilter（ＧＦ／Ｃフィルターを結合させた９６−ウェル白色マイクロプレートを洗浄バッファー中の０．１％ＰＥＩの中で１時間プレインキュベーションしたもの； Packard BioScience, Meriden, CT）で膜を濾過し、冷バッファー（５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４）で３回洗浄した。１０μM  ＭＰＥＰの存在下で、非特異的結合を測定した。該フィルター上の放射能を、Packard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターでカウントし（３分間）、４５μLのMicroscint-40（Canberra Packard S.A., チューリッヒ、スイス）を添加して２０分間振盪した後、クエンチング補正を行った。
【００４８】
機能的アッセイのために、Porterら［Br.J.Pharmacol. 128:13-20(1999)］により以前に記述されたように、ＨＥＫ−２９３細胞中の組換えヒトｍＧｌｕ５ａ受容体で、［Ｃａ２＋］ｉを測定した。Ｆｌｕｏ  ４−ＡＭ（ＦＬＵＫＡから入手可能、最終濃度０．２μM）を用いて染色した。［Ｃａ２＋］ｉの測定は、蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA）を用いて行った。アンタゴニストとしての評価は、被験化合物と一緒に５分間プレインキュベーションした後、準最大量のアゴニストを添加することにより実施した。
【００４９】
反復非線形曲線フィッティングソフトウェア（Xcel fit）を用いて、阻害（アンタゴニスト）曲線を４パラメータロジスティック式に当てはめて、ＩＣ５０及びヒル係数を得た。
【００５０】
結合実験のために、被験化合物のＫｉ値を求めた。Ｋｉ値は、以下の式により定義される。
【００５１】
【化８】
2007504188.tif 000007
【００５２】
上記式中、ＩＣ５０は、競合する放射性リガンド（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）を５０％阻害する被験化合物の濃度である。Ｌは、該結合実験で使用した放射性リガンドの濃度であり、該放射性リガンドのＫｄ値は、調製した膜の各バッチについて実験的に求める。
【００５３】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。上記アッセイで測定した場合、式（Ｉ）で表される化合物の活性は、Ｋｉ＜１００nMの範囲にある。
【００５４】
【表１】
2007504188.tif 000008
【００５５】
式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩は、例えば医薬調製物の形態で、医薬として使用することができる。そのような医薬調製物は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液剤、エマルション剤又は懸濁液剤などの形態で、投与することができる。しかしながら、例えば坐剤の形態で、直腸内に投与することも可能であり、又は、例えば注射液の形態で、非経口的に投与することもできる。
【００５６】
式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩は、医薬調製物を製造するための、薬学的に不活性な、無機又は有機の担体を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の上記担体として、使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適する担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオールなどである。しかしながら、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質に応じて、通常、担体は必要ではない。溶液剤及びシロップ剤を製造するのに適する担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖及びグルコースなどである。式（Ｉ）で表される化合物の水溶性塩の注射用水溶液については、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油などのアジュバントを使用することも可能であるが、そのようなアジュバントは、一般に必要ではない。坐剤に適する担体は、例えば、天然油若しくは硬化油、蝋、脂肪、半固体ポリオール又は液体ポリオールなどである。
【００５７】
さらに、本発明の医薬調製物には、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含ませることもできる。本発明の医薬調製物には、治療上有用なさらに別の物質も含ませることができる。
【００５８】
上記で先に述べたように、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容されうる塩及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬も本発明の目的である。また、同様に、そのような医薬を製造する方法も本発明の目的であり、ここで、該方法は、治療上不活性な１種類以上の担体と一緒に、式（Ｉ）で表される１種類以上の化合物又はそれらの製薬上許容されうる塩と、必要に応じて、治療上有用な１種類以上の他の物質を合して、ガレヌス製剤（galenical dosage form）とすることを含む。
【００５９】
投与量は、広い範囲で変えることが可能であるが、当然のことながら、それは、それぞれの特定の場合に、個々の要件に適合させる。一般に、上記で記載した全ての適応症に対して、経口投与又は非経口投与での有効な投与量は、１日当たり、０．０１〜２０mg/kgであり、好ましくは、１日当たり、０．１〜１０mg/kgである。従って、体重７０kgの成人に対する１日投与量は、１日当たり、０．７〜１４００mg、好ましくは、１日当たり、７〜７００mgである。
【００６０】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものである。
実施例１
４−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
水素化ナトリウム（６９mg，５５％，１．５９mmol）を乾燥ＴＨＦ（２mL）に懸濁させた。２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（９５mg，０．４８mmol）の乾燥ＴＨＦ（８mL）溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１６２mg，０．６３mmol）を添加し、一晩撹拌を継続した。その反応混合物を水（７０mL）に注ぎ入れ、酢酸エチル（各７０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １００：０  →  ９０：１０  勾配）で精製して、２種類の位置異性体の混合物を得た。この混合物を、ジエチルエーテルから結晶化させることにより分離させることができた。所望の化合物（３５mg，２５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６１】
実施例２
４−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６２】
実施例３
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６３】
実施例４
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６４】
実施例５
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６５】
実施例６
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６６】
実施例７
３−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
実施例１の一般的な方法に従い、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６７】
実施例８
４−［１−（２−メチル−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び５−クロロメチル−２−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
実施例９
４−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロメチル−３−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６９】
実施例１０
３−［２−メチル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
実施例１の一般的な方法に従い、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び２−クロロメチル−３−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７０】
実施例１１
４−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７１】
実施例１２
４−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７２】
実施例１３
３−（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル
実施例１の一般的な方法に従い、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７３】
実施例１４
４−［１−（２−メチル−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び５−クロロメチル−２−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
実施例１５
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び５−クロロメチル−２−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
実施例１６
４−［１−（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジンから、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
実施例１７
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３−クロロ−５−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
実施例１８
３−［１−（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
実施例１の一般的な方法に従い、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び３−クロロ−５−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
実施例１９
４−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７９】
実施例２０
４−［１−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び４−クロロメチル−２−メチル−ピリジン塩酸塩から、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８０】
実施例２１
４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化ベンジルから、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８１】
実施例２２
４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−クロロ−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化ベンジルから、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
実施例２３
ｒａｃ−２−メチル−４−［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び（１−ブロモエチル）ベンゼンから、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
実施例２４
（＋）−２−メチル−４−［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
キラルＨＰＬＣ（Chiralpac AD、ヘプタン中１０％イソプロパノール）を用いて、Ｒａｃ−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンをそのエナンチオマーに分離させた。保持時間が短い方のエナンチオマーが、（＋）−エナンチオマーであった。
【００８４】
実施例２５
（−）−２−メチル−４−［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
キラルＨＰＬＣ（Chiralpac AD、ヘプタン中１０％イソプロパノール）を用いて、ｒａｃ−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンをそのエナンチオマーに分離させた。保持時間の長い方のエナンチオマーが、（−）−エナンチオマーであった。
【００８５】
実施例２６
ｒａｃ−２−クロロ−４−［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び（１−ブロモエチル）ベンゼンから、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
実施例２７
４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び４−フルオロ−ベンジルブロミドから、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
実施例２８
４−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３，４−ジフルオロ−ベンジルブロミドから、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
実施例２９
２−メチル−４−（２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び（２−ブロモエチル）ベンゼンから、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
実施例３０
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン
実施例１の一般的な方法に従い、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジンから、標題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
中間体の合成
実施例Ａ
２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
【００９１】
【化９】
2007504188.tif 000009
【００９２】
工程１
２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（１０．０g，４１．８mmol）を、乾燥ＴＨＦ（２００mL）及びトリエチルアミン（１７．５mL）に溶解させた。その混合物からの排気とアルゴンの充填を数回行って、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（３２９mg，１．２５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．４７g，２．０９mmol）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２３９mg，１．２５mmol）及びトリメチルシリルアセチレン（６．２８g，６．３９mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水（５００mL）の中に入れ、酢酸エチル（各５００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０）で精製した。目的とする生成物を淡褐色の半固体として得た（１０g，＞１００％）。この物質は、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
【００９３】
工程２
２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
溶液１：  ２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（８．９g，純度は工程１で示した様に、＜１００％）及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．２４g，６４mmol，合成：M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis 1994, 681-682）を乾燥ＴＨＦ（７５mL）及び乾燥ＤＭＦ（２０mL）に溶解させた。その混合物からの排気とアルゴンの充填を数回行って、溶液から酸素を除去した。
溶液２：  トリフェニルホスフィン（２２３mg，０．８５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．７９g，２．５５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１mg，０．４３mmol）及びトリエチルアミン（８．８７mL，６４mmol）を、乾燥ＴＨＦ（７５mL）に溶解させた。その混合物からの排気とアルゴンの充填を数回行って、この溶液からも同様に酸素を除去した。
溶液２を４０℃に加熱し、溶液１を滴下して加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M，５５mL，５５mmol）を４５分間かけて滴下して加えた。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水（２００mL）の中に入れ、酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール  ９５：５）で精製し、塩化メチレンと酢酸エチルの混合物から再結晶させた。目的とする生成物を淡褐色の固体として得た（２．８９g，３１％）。
【００９４】
実施例Ｂ
２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
【００９５】
【化１０】
2007504188.tif 000010
【００９６】
実施例Ａ（工程１及び工程２）の一般的な方法に従い、４−ヨード−２−メチル−ピリジン及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、標題化合物を調製した。
【００９７】
実施例Ｃ
４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【００９８】
【化１１】
2007504188.tif 000011
【００９９】
実施例Ａ（工程１及び工程２）の一般的な方法に従い、３−クロロ−ヨードベンゼン及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、標題化合物を調製した。
【０１００】
実施例Ｄ
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル
【０１０１】
【化１２】
2007504188.tif 000012
【０１０２】
実施例Ａ（工程１及び工程２）の一般的な方法に従い、３−ブロモ−ベンゾニトリル及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、標題化合物を調製した。
【０１０３】
実施例Ｅ
２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン塩酸塩
【０１０４】
【化１３】
2007504188.tif 000013
【０１０５】
塩化チオニル（３５mL，４７７mmol）に、０℃で、２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン（３．７g，２９．４mmol）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下で余分な塩化チオニルを除去した。未精製の２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン塩酸塩（５．１g，淡褐色固体）を、それ以上精製することなく使用した。
【０１０６】
実施例Ｆ
２−クロロメチル−３−メチル−ピリジン塩酸塩
【０１０７】
【化１４】
2007504188.tif 000014
【０１０８】
実施例Ｅの一般的な方法に従い、２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピリジン及び塩化チオニルから、標題化合物を調製した。
【０１０９】
実施例Ｇ
５−クロロメチル−２−メチル−ピリジン塩酸塩
【０１１０】
【化１５】
2007504188.tif 000015
【０１１１】
実施例Ｅの一般的な方法に従い、５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン及び塩化チオニルから、標題化合物を調製した。
【０１１２】
実施例Ｈ
３−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩
【０１１３】
【化１６】
2007504188.tif 000016
【０１１４】
実施例Ｅの一般的な方法に従い、５−（ヒドロキシメチル）−３−クロロピリジン及び塩化チオニルから、標題化合物を調製した。
【０１１５】
実施例Ｉ
４−クロロメチル−２−メチル−ピリジン塩酸塩
【０１１６】
【化１７】
2007504188.tif 000017
【０１１７】
実施例Ｅの一般的な方法に従い、４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン及び塩化チオニルから、標題化合物を調製した。
【０１１８】
医薬組成物の調製：
実施例Ｉ
以下の組成からなる錠剤を、慣習的な方法で調製した。
ｍｇ／錠剤
活性成分                                １００
粉末化ラクトース                          ９５
白色コーンスターチ                        ３５
ポリビニルピロリドン                        ８
ナトリウムカルボキシメチルスターチ        １０
ステアリン酸マグネシウム                    ２
錠剤重量                                ２５０
【０１１９】
実施例ＩＩ
以下の組成からなる錠剤を、慣習的な方法で調製した。
ｍｇ／錠剤
活性成分                                ２００
粉末化ラクトース                        １００
白色コーンスターチ                        ６４
ポリビニルピロリドン                      １２
ナトリウムカルボキシメチルスターチ        ２０
ステアリン酸マグネシウム                    ４
錠剤重量                                ４００
【０１２０】
実施例ＩＩＩ
以下の組成からなるカプセル剤を調製した。
ｍｇ／カプセル
活性成分                                  ５０
結晶性ラクトース                          ６０
微晶質性セルロース                        ３４
タルク                                      ５
ステアリン酸マグネシウム                    １
カプセル充填量                          １５０
【０１２１】
適切な粒径を有する活性成分、結晶性ラクトース及び微結晶性セルロースを、互いに均質に混合し、篩にかけ、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月11日(2006.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007504188.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はシアノを表し；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＣＦ３及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ２Ｒ５を表し、ここで、Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル又はＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルを表し；
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙは、−（ＣＨＲ）１、−（ＣＨＲ）２又は−（ＣＨＲ）３を表し；
Ｒは、水素又は低級アルキルを表す］
で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＲが請求項１で定義されているとおりであり；Ｒ４が低級アルキルである；請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はシアノを表し；
Ｒ２が、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＣＦ３及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ４が、メチルを表し；
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙが、−（ＣＨＲ）１、−（ＣＨＲ）２又は−（ＣＨＲ）３を表し；
Ｒが、水素又は低級アルキルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＲが請求項１で定義されているとおりであり；ＸがＣＨであり；Ｒ２が低級アルキル又はハロゲンで場合により置換されているピリジルである；請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン；
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン；
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−ピリジン；及び、
３−［１−（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
である、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＲが請求項１で定義されているとおりであり；ＸがＮであり；Ｒ２が低級アルキル又はハロゲンで場合により置換されているピリジルである；請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン；
４−［１−（２−メチル−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン；
４−［１−（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−クロロ−ピリジン；及び、
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
である、請求項６に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＲが請求項１で定義されているとおりであり；ＸがＮであり；Ｒ２がハロゲンで場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン；
４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−クロロ−ピリジン；
ｒａｃ−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
（＋）−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
（−）−２−メチル−４−［２−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
ｒａｃ−２−クロロ−４−［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；
４−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン；及び、
２−メチル−４−（２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン；
である、請求項８に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９で定義されている式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式（II）：
【化２】
2007504188.tif 000022
で表される化合物を、式：
Ｒ２Ｙｈａｌ
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化３】
2007504188.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、上記で定義されているとおりであり、ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは、クロロ、ブロモ又はヨードである］
で表される化合物とすること；及び、
得られた化合物を、必要に応じて、製薬上許容されうる酸付加塩に変換すること；
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載された１以上の化合物及び製薬上許容されうる賦形剤を含む、ｍＧｌｕＲ５受容体が介在する障害を治療及び予防するための医薬。
【請求項１２】
急性及び／若しくは慢性の神経障害、特に、不安を治療及び予防するための、慢性及び急性の痛みを治療するための、又は尿失禁を治療するための請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載された化合物及びその製薬上許容されうる塩。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲ５受容体が介在する障害を治療及び予防するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載された化合物及びその製薬上許容されうる塩の使用。
【請求項１５】
急性及び／若しくは慢性の神経障害、特に、不安を治療及び予防するための、慢性及び急性の痛みを治療するための、又は尿失禁を治療するための医薬を製造するための、請求項１４に記載の使用。
【国際調査報告】
2007504188.tif 000024
2007504188.tif 000025
2007504188.tif 000026
2007504188.tif 000027