(57)【要約】本発明は、ドネペジル（Ｉ）として一般に公知の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］  ５  メチルピペリジンの新規なシュウ酸塩およびその多形形態およびそれらの調製方法を開示する。シュウ酸ドネペジルのこの調製方法は、ドネペジル塩基を第１の溶媒に溶解し、第１の溶液を作製する工程；シュウ酸を第２の溶媒に溶解し、第２の溶液を作製する工程；上記第１の溶液と上記第２の溶液とを合わせて、反応混合物を作製する工程；およびその反応混合物からシュウ酸ドネペジル（生成物）を単離する工程、を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シュウ酸ドネペジルを含む組成物。
【請求項２】
前記組成物が、物理的形態において、以下：
図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；
図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；
図３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；
図４に示されるような赤外吸収スペクトル；
図５に示されるような赤外吸収スペクトル；および
図６に示されるような赤外吸収スペクトル、
からなる群より選択される物理的特徴を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記物理的形態が、以下：
図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；および
図４に示されるような赤外吸収スペクトル、
を含む物理的特徴を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記物理的形態が、以下：
図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；および
図５に示されるような赤外吸収スペクトル、
を含む物理的特徴を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記物理的形態が、以下：
図３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；および
図６に示されるような赤外吸収スペクトル、
を含む物理的特徴を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）ドネペジル塩基を第１の溶媒に溶解し、第１の溶液を作製する工程；
（ｂ）シュウ酸を第２の溶媒に溶解し、第２の溶液を作製する工程；
（ｃ）該第１の溶液と該第２の溶液とを合わせて、反応混合物を作製する工程；および
（ｄ）該反応混合物からドネペジル生成物を単離する工程、
を包含するプロセスにより作製される、組成物。
【請求項７】
前記第１の溶媒が、酢酸エチルを含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記第２の溶媒が、アセトン、プロパン−２−オールおよびメタノールからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記単離する工程が、前記第１の溶媒および前記第２の溶媒を蒸発させる工程を包含する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記プロセスが、以下：
（ｅ）前記ドネペジル生成物を第３の溶媒に溶解し、第２の反応混合物を作製する工程；および
（ｆ）該第２の反応混合物からドネペジル多形を単離する工程、
をさらに包含する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第３の溶媒が、水、メタノールおよびエタノールからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第３の溶媒が、メタノールを含有し、そして前記単離する工程が該第３の溶媒を前記第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記単離する工程が、
前記第２の反応混合物とアンチソルベントとを混合する工程、
を包含し、それによって前記ドネペジル多形が該第２の反応物から沈殿する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アンチソルベントが、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、アセトン、プロパン−２−オール、ｎ−ヘキサン、およびトルエンからなる群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第３の溶媒が、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第３の溶媒が、ジメチルホルムアミドを含有し、そして前記単離する工程が、該第３の溶媒を該第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記単離する工程が、
前記第２の反応混合物とアンチソルベントとを混合する工程、
を包含し、それによって前記ドネペジル多形が該第２の反応物から沈殿する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アンチソルベントが、トルエンおよび酢酸エチルからなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第３の溶媒が、水性メタノールを含有し、そして前記反応混合物が、約４０℃〜約６０℃の温度に保持され、そして前記単離する工程が、該第３の溶媒を該第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記反応混合物が、約２５℃の温度に保持され、そして前記単離する工程が、該第３の溶媒を該第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載のプロセスにより調製される前記新規なシュウ酸塩または多形を含有する、薬学的組成物。
【請求項２２】
アルツハイマー病の老年痴呆を処置する方法であって、該方法は、温血動物に、有効量の、ドネペジルの新規なシュウ酸塩または多形形態を含有するプロダクトバイプロセス組成物を投与する工程を包含し、ここで該ドネペジルの新規なシュウ酸塩または多形形態が、請求項１〜２０のいずれかに記載のプロセスにより製造される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国出願第１０／８７９８１６号（２００４年６月２９日出願）からの優先権を主張する。
【０００２】
（関連出願の引用）
本出願は、米国出願第１０／３６５，７１７号（２００３年２月１２日出願）（現在は、米国特許第６，６４９，７６５号）の一部継続出願であり、これはその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、ドネペジル（Ｉ）として一般に公知の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］  ５  メチルピペリジンの新規なシュウ酸塩およびその多形形態およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（背景および先行技術）
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンの調製のためのプロセスは、特許文献１（特許文献２、特許文献３）に記載されている。
【０００５】
日本国特許出願である特許文献１（特許文献２、特許文献３）は、ドネペジル、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンの特定の塩、そして特に老年痴呆の予防剤および治療剤として、特にアルツハイマー病の予防剤および治療剤として優れた作用を有する塩酸塩、ならびにそれを製造するための工業的プロセスを開示する。
【特許文献１】特開昭６４−７９１５１号公報
【特許文献２】米国特許第４，８９５，８４１号明細書
【特許文献３】欧州特許第２９６５６０号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ドネペジル（Ｉ）として一般に公知な１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］  ５  メチルピペリジンのシュウ酸塩およびその多形形態ならびにその調製方法を記載する。
【０００７】
シュウ酸ドネペジルの上記調製方法は、ドネペジル塩基を第１の溶媒に溶解し、第１の溶液を作製する工程；シュウ酸を第２の溶媒に溶解し、第２の溶液を作製する工程；上記第１の溶液と上記第２の溶液とを合わせて、反応混合物を作製する工程；およびその反応混合物からシュウ酸ドネペジル（生成物）を単離する工程、を包含する。
【０００８】
本発明は、さらに、上記シュウ酸ドネペジルの塩の多形の調製方法に関し、ここで上記プロセスは、上記ドネペジル生成物を第３の溶媒に溶解し、第２の反応混合物を作製する工程；およびこの第２の反応生成物からドネペジルの多形を単離する工程を包含する。上記単離する工程は、上記第２の反応混合物とアンチソルベントとを混合する工程を包含し、それによってドネペジルの多形がこの第２の反応物から沈殿する。
【０００９】
シュウ酸塩形態Ｉの結晶の粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示される。臭化カリウム中で記録された場合のその同じ多形形態に対する赤外吸収スペクトルが、図４に示される。
【００１０】
シュウ酸塩形態ＩＩの結晶の粉末Ｘ線回折パターンが、図２に示される。臭化カリウム中で記録された場合のその同じ多形形態に対する赤外吸収スペクトルが、図５に示される。
【００１１】
シュウ酸塩形態ＩＩＩの結晶の粉末Ｘ線回折パターンが、図３に示される。臭化カリウム中で記録された場合のその同じ多形形態に対する赤外吸収スペクトルが、図６に示される。
【００１２】
さらに、治療有効量の、ドネペジルの新規なシュウ酸塩またはその多形形態を含有する薬学的組成物がまた、本発明の一部として考察される。
【００１３】
アルツハイマー病の老年痴呆を処置する方法であって、この方法は、温血動物に、有効量の、ドネペジルの新規なシュウ酸塩または多形形態を含有するプロダクトバイプロセス組成物を投与する工程を包含する方法がまた、本発明の一部として考察される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（詳細な説明）
ドネペジルという化合物、｛（１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］  メチルピペリジン｝は、これ以降、化合物Ｒと称される。
【００１５】
【化１】
2007536209.tif 000002
化合物Ｒが、新規なシュウ酸塩に形成され得ることが見出された。この新規な塩は、効率的、経済的かつ再現可能なプロセスにより調製され得、そして特に大規模な調製に好都合であり得る。それ故に、このシュウ酸塩は、大規模な薬学的加工および処方に驚くほど向いている。
【００１６】
本発明はまた、シュウ酸ドネペジルの３つの新規な多形形態（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に関し、これらの新規な多形形態は、粉末Ｘ線回折および／または臭化カリウム中で記録される赤外吸収ピークにより特徴付けられる。
【００１７】
化合物（Ｒ）のシュウ酸塩の多形結晶は、これ以降シュウ酸塩形態（Ｉ）、シュウ酸塩形態（ＩＩ）およびシュウ酸塩形態（ＩＩＩ）と称される。
【００１８】
これらのシュウ酸塩は、シュウ酸塩形態（Ｉ）、シュウ酸塩形態（ＩＩ）について１７０〜１８０℃（例えば、１７５〜１８０℃）の範囲の融点；シュウ酸塩形態（ＩＩＩ）について９５〜９６℃の範囲の融点を提供する。
【００１９】
本発明は、精製された形態で単離されたシュウ酸塩を包含する。
【００２０】
また、本発明は、薬学的に受容可能な形態、特にバルク形態のシュウ酸塩を提供し；このような形態は、良好な流れ特性、特に、良好なバルク流れ特性を有する。
【００２１】
本発明はまた、上記シュウ酸塩の調製のためのプロセスを提供し、そのプロセスでは、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］  メチルピペリジン（化合物Ｒ）が、好ましくは適切な溶媒中に分散されるか、または溶解され、そしてシュウ酸と反応され；その後、形成されたシュウ酸塩が濾過により回収される。
【００２２】
適切な溶媒は、アルカノール（例えば、プロパン−２−オール）または炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、アセトン）、エステル（例えば、酢酸エチル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）である。
【００２３】
化合物（Ｒ）の濃度は、好ましくは、３〜２５％（重量／体積）の範囲、より好ましくは５〜２０％の範囲である。シュウ酸溶液の濃度は、好ましくは、３〜５０％（重量／体積）である。
【００２４】
上記反応は、通常、室温または高温で実施されるが、必要とされる生成物を提供する任意の好都合な温度が採用され得る。好ましい温度は、約２０〜約１２０℃の範囲（例えば、４０℃〜９０℃、またはより好ましくは約７０℃）である。
【００２５】
Ｘ線粉末回折パターンは、銅Ｋα（λ＝１．５４０６Å）放射線を使用するシンチレーション検出器を備えたＤ８−Ａｄｖａｎｃｅ，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＥ，Ｇｅｒｍａｎｙ回折計で、２〜５０  θ（シータ）の間の走査範囲に対して２°／分の走査速度で、得た。
【００２６】
（シュウ酸塩形態（Ｉ）の結晶）
シュウ酸塩形態Ｉの結晶の粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示される。臭化カリウム中で記録された場合の、同じ多形形態に対する赤外吸収スペクトルが、図４に示される。
【００２７】
（シュウ酸塩形態（ＩＩ）の結晶）
シュウ酸塩形態ＩＩの結晶の粉末Ｘ線回折パターンが、図２に示される。臭化カリウム中で記録された場合の、同じ多形形態に対する赤外吸収スペクトルが、図５に示される。
【００２８】
（シュウ酸塩形態（ＩＩＩ）の結晶）
シュウ酸塩形態ＩＩＩの結晶の粉末Ｘ線回折パターンが、図３に示される。臭化カリウム中で記録された場合の、同じ多形形態に対する赤外吸収スペクトルが、図６に示される。
【００２９】
Ｘ線回折角、Ｘ線強度および赤外（「ＩＲ」）波の値の表示は、近似的であり；本明細書で開示されるそれらの数値は、それゆえに、各々の示された値のまわりで約±０．３の範囲を含むことが意図される。従って、例えば、用語「ＩＲ値．．．以下のとおり；４０７．０、４６６．７、４９９．５」は、４０６．７〜４０７．３の範囲；４６６．４〜４６７．０の範囲；および４９９．２〜４９９．８の範囲のＩＲ値を含むことが意図される。同様に、図で示されたパラメータを組込む請求項の用語は、物理的な特性において正確な等しさを必要とはせず；各図において示されるパラメータに沿って各値の周りに約±０．３の変動が、予想されるべきである。
【００３０】
上記新規なシュウ酸塩を調製するための詳細なプロセスが、以下に提示され、そこではドネペジル塩基が米国特許第６，６４９，７６５  Ｂ１号に記載されるプロセスによって調製され；この文書は、本明細書中で参考として援用される。
【００３１】
好ましい実施形態では、シュウ酸ドネペジルは、以下：
（ａ）ドネペジル塩基を第１の溶媒に溶解し、第１の溶液を作製する工程；
（ｂ）シュウ酸を第２の溶媒に溶解し、第２の溶液を作製する工程；
（ｃ）この第１の溶液とこの第２の溶液とを合わせて、反応混合物を作製する工程；および
（ｄ）この反応混合物からシュウ酸ドネペジルを単離する工程、
を包含するプロセスにより作製される。
【００３２】
上記第１の溶媒は、酢酸エチルである。
【００３３】
上記第２の溶媒は、アセトン、プロパン−２−オールおよびメタノールからなる群より選択される。
【００３４】
上記単離する工程は、上記第１の溶媒および上記第２の溶媒を蒸発させる工程を包含する。
【００３５】
上記プロセスは、以下：
（ｅ）上記ドネペジル生成物を第３の溶媒に溶解し、第２の反応混合物を作製する工程；および
（ｆ）この第２の反応混合物からドネペジルの多形を単離する工程、
をさらに包含する。
【００３６】
上記第３の溶媒は、水、メタノールおよびエタノールからなる群より選択される。
【００３７】
上記第３の溶媒は、メタノールを含有し、そして上記単離する工程は、この第３の溶媒を上記第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する。
【００３８】
上記単離する工程は、
上記第２の反応混合物とアンチソルベントとを混合する工程、
を包含し、それによって上記ドネペジルの多形がこの第２の反応物から沈殿する。
【００３９】
上記アンチソルベントは、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、アセトン、プロパン−２−オール、ｎ−ヘキサン、およびトルエンからなる群より選択される。
【００４０】
上記第３の溶媒は、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンからなる群より選択される。
【００４１】
上記第３の溶媒は、ジメチルホルムを含有し、そして上記単離する工程は、この第３の溶媒を上記第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する。
【００４２】
上記単離する工程は、
上記第２の反応混合物とアンチソルベントとを混合する工程、
を包含し、それによってドネペジルの多形がこの第２の反応物から沈殿する。
【００４３】
上記アンチソルベントは、トルエンおよび酢酸エチルからなる群より選択される。
【００４４】
上記第３の溶媒は、メタノールを含有し、そしてこの第３の溶媒は、約４０℃〜約６０℃の温度に保持され、そして上記単離する工程が、この第３の溶媒を上記第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する。
【００４５】
上記反応混合物は、約２５℃の温度に保持され、そして上記単離する工程は、この第３の溶媒を上記第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する。
【００４６】
出願人らは、以下で１８個の実施例を議論する。これらの実施例は、最初に、シュウ酸ドネペジルを調製するための種々の方法を教示する。上記実施例は、次いで、シュウ酸ドネペジルを加工して、シュウ酸ドネペジルの３つの多形形態の各々を作製するための種々の方法を開示する。以下に続く実施例の「目次」が、ここにある。
【００４７】
（シュウ酸ドネペジルを調製する工程）
実施例１：酢酸エチル中のドネペジル塩基へのアセトン中のシュウ酸の添加によりシュウ酸ドネペジルを調製するためのプロセス。
【００４８】
実施例２：酢酸エチル中のドネペジル塩基へのプロパン−２−オール中のシュウ酸の添加によりシュウ酸ドネペジルを調製するためのプロセス。
【００４９】
実施例３：酢酸エチル中のドネペジル塩基へのメタノール中のシュウ酸の添加によりシュウ酸ドネペジルを調製するためのプロセス。
【００５０】
（多形シュウ酸塩形態（Ｉ）の結晶を作製するためにシュウ酸ドネペジルを改変する工程）
実施例４：メタノール中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いでジエチルエーテルを添加する工程。
【００５１】
実施例５：メタノール中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いでジイソプロピルエーテルを添加する工程。
【００５２】
実施例６：エタノール中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いでジイソプロピルエーテルを添加する工程。
【００５３】
実施例７：アセトン中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いで水を添加する工程。
【００５４】
実施例８：水中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いでプロパン−２−オールを添加する工程。
【００５５】
実施例９：エタノール中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いでｎ−ヘキサンを添加する工程。
【００５６】
実施例１０：メタノール中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、そして１０℃未満に冷却する工程。
【００５７】
実施例１１：メタノール中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いでトルエンを添加する工程。
【００５８】
実施例１２：水中へシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いでアセトニトリルを添加する工程。
【００５９】
実施例１３：テトラヒドロフラン中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いでジイソプロピルエーテルを添加する工程。
【００６０】
上記の実施例は、ドネペジルのシュウ酸塩が、４０〜６０℃に加熱することにより、それぞれの溶媒に溶解することを教示する。
【００６１】
（多形シュウ酸塩形態（ＩＩ）の結晶を作製するためにシュウ酸ドネペジルを改変する工程）
実施例１４：ジクロロメタン中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いでトルエンを添加する工程。
【００６２】
実施例１５：ジメチルホルムアミド中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、そして１０℃未満に冷却する工程。
【００６３】
実施例１６：ジクロロメタン中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、次いで酢酸エチルを添加する工程。
【００６４】
上記の実施例は、ドネペジルのシュウ酸塩が、４０〜６０℃に加熱することにより、それぞれの溶媒に溶解することを教示する。
【００６５】
（多形シュウ酸塩形態（ＩＩＩ）の結晶を作製するためにシュウ酸ドネペジルを改変する工程）
実施例１７：水中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、そして室温（ＲＴ）で７２時間維持する工程。
【００６６】
実施例１８：メタノール−水混合物中にシュウ酸ドネペジルを溶解させ、ＲＴで７２時間維持する工程。
【００６７】
上記の実施例は、ドネペジルのシュウ酸塩が、４０〜６０℃に加熱することにより、それぞれの溶媒に溶解することを教示する。
【００６８】
シュウ酸塩形態（Ｉ）の多形形態は、特徴的な粉末Ｘ線回折により同定可能である。粉末Ｘ線回折パターンにおけるこれらのピークは、大まかには以下のとおりである。
【００６９】
【表１】
2007536209.tif 000003
同じ多形について、臭化カリウム中で記録された赤外吸収スペクトルの波数（ｃｍ−１）は、およそ以下のとおりである。
【００７０】
【化２】
2007536209.tif 000004
シュウ酸塩形態（ＩＩ）の多形形態は、特徴的な粉末Ｘ線回折により同定可能である。粉末Ｘ線回折パターンにおけるこれらのピークは、およそ以下のとおりである。
【００７１】
【表２】
2007536209.tif 000005
同じ多形について、臭化カリウム中で記録された赤外吸収スペクトルの波数（ｃｍ−１）は、およそ以下のとおりである。
【００７２】
【化３】
2007536209.tif 000006
シュウ酸塩形態（ＩＩＩ）の多形形態は、特徴的な粉末Ｘ線回折により同定可能である。粉末Ｘ線回折パターンにおけるこれらのピークは、およそ以下のとおりである。
【００７３】
【表３】
2007536209.tif 000007
同じ多形について、臭化カリウム中で記録された赤外吸収スペクトルの波数（ｃｍ−１）は、およそ以下のとおりである。
【００７４】
【化４】
2007536209.tif 000008
【実施例】
【００７５】
実施例１〜３：シュウ酸ドネペジルの生成。
【００７６】
実施例４〜１３：シュウ酸塩形態（Ｉ）の多形結晶の生成。
【００７７】
実施例１４〜１６：シュウ酸塩形態（ＩＩ）の多形結晶の生成。
【００７８】
実施例１７〜１８：シュウ酸塩形態（ＩＩＩ）の多形結晶の生成。
【００７９】
本発明は、ここで以下の実施例を参照してより詳細に説明される。本発明の技術範囲は、これらの実施例に限定されないことは言うまでもない。
【００８０】
（実施例１）
酢酸エチル（２００ｍｌ）中のドネペジル塩基（ベンジル化の後に入手した；ベンジル化は、当該分野で公知であり、例えば、米国特許第６，６４９，７６５号に教示されている）（１０ｇ）に、シュウ酸（１００ｍｌのアセトンに溶解した５ｇ）を攪拌しながらゆっくり添加した。添加後、その反応物質を減圧中で濃縮した。分離したその固体を濾過し、アセトンで洗浄し、そして６０℃で乾燥し、１２ｇの収量（９０．２％）および融点１７６〜７７℃を伴って表題化合物を得た。
【００８１】
（実施例２）
酢酸エチル（２００ｍｌ）中のドネペジル塩基（ベンジル化の後に入手した）（１０ｇ）に、シュウ酸（１００ｍｌのプロパン−２−オールに溶解した５ｇ）を攪拌しながらゆっくり添加した。添加後、その反応物質を減圧中で濃縮した。分離したその固体を濾過し、アセトンで洗浄し、そして６０℃で乾燥し、１２．５ｇの収量（９６．９％）および融点１７６〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００８２】
（実施例３）
酢酸エチル（２００ｍｌ）中のドネペジル塩基（ベンジル化の後に入手した）（１０ｇ）に、シュウ酸（１００ｍｌのメタノールに溶解した５ｇ）を攪拌しながらゆっくり添加した。添加後、その反応物質を減圧中で濃縮した。この残渣に５０ｍｌのプロパン−２−オールを添加した。分離したその固体を濾過し、プロパン−２−オールで洗浄し、そして７０℃で乾燥し、１２ｇの収量（９０．２％）で表題化合物を得た。
【００８３】
（実施例４）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、メタノール５０ｍｌに溶解した。攪拌下、室温で５０ｍｌのジエチルエーテルを添加した。攪拌を、その結晶の分離後、１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．５ｇの収量（９０％）および融点１７７〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００８４】
（実施例５）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、メタノール５０ｍｌに溶解した。攪拌下、室温で５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加した。攪拌を、その結晶の分離後、１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．０ｇの収量（８０％）および融点１７７〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００８５】
（実施例６）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、エタノール５０ｍｌに溶解した。攪拌下、室温で５０ｍｌのジエチルエーテルを添加した。攪拌を、その結晶の分離後、１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．２ｇの収量（８４％）および融点１７６〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００８６】
（実施例７）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、室温で、水５０ｍｌに溶解した。攪拌下、５０℃で１００ｍｌのアセトンを添加した。攪拌を、その結晶の分離後、１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．１ｇの収量（８２％）および融点１７７〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００８７】
（実施例８）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、室温で、水５０ｍｌに溶解した。攪拌下、５０℃で１００ｍｌのプロパン−２−オールを添加した。攪拌を、１５℃で、その結晶の分離後、２時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．６ｇの収量（９２％）および融点１７６〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００８８】
（実施例９）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、エタノール５０ｍｌに溶解した。攪拌下、５０℃で５０ｍｌのｎ−ヘキサンを添加した。攪拌を、その結晶の分離後、１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．４ｇの収量（８８％）および融点１７７〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００８９】
（実施例１０）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、メタノール２５ｍｌに溶解した。徐々に冷却しながら、攪拌を１時間続けた。攪拌を、その結晶の分離後、室温でさらに１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．０ｇの収量（８０％）および融点１７７〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００９０】
（実施例１１）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、メタノール５０ｍｌに溶解した。攪拌下、５０℃で１００ｍｌのトルエンを添加した。徐々に冷却しながら、攪拌を１時間続けた。攪拌を、その結晶の分離後、さらに１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．４ｇの収量（８８％）および融点１７７〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００９１】
（実施例１２）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、室温で、水５０ｍｌに溶解した。攪拌下、５０℃で１００ｍｌのアセトニトリルを添加した。徐々に冷却しながら、攪拌を２時間続けた。攪拌を、その結晶の分離後、さらに１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．０ｇの収量（８０％）および融点１７６〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００９２】
（実施例１３）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した。攪拌下、４０℃で１００ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加した。攪拌を、１５℃で、その結晶の分離後、１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．２ｇの収量（８６％）および融点１７７〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００９３】
（実施例１４）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解した。攪拌下、４０℃で１００ｍｌのトルエンを添加した。攪拌を、その結晶の分離後、１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．２ｇの収量（８６％）および融点１７７〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００９４】
（実施例１５）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解した。徐々に冷却しながら、攪拌を１時間続けた。攪拌を、室温で、その結晶の分離後、さらに１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、３．９ｇの収量（７８％）および融点１７６〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００９５】
（実施例１６）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解した。攪拌下、４０℃で１００ｍｌの酢酸エチルを添加した。徐々に冷却しながら、攪拌を１時間続けた。攪拌を、その結晶の分離後、さらに１時間続けた。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．２ｇの収量（８６％）および融点１７６〜７８℃を伴って表題化合物を得た。
【００９６】
（実施例１７）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、水６０ｍｌに溶解した。その反応物質を、室温で７２時間維持した。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．１ｇの収量（８２％）および融点９５．４〜９６℃を伴って表題化合物を得た。含水率１２．２％（ＫＦによる）。
【００９７】
（実施例１８）
シュウ酸ドネペジル（任意形態）５ｇを、５０℃での加熱下で、水５０ｍｌとメタノール１０ｍｌとの混合物に溶解した。その反応物質を、室温で７２時間維持した。その結晶の濾過および６０℃での乾燥により、４．０ｇの収量（８０％）および融点９５．５〜９６℃を伴って表題化合物を得た。含水率１２．４％（ＫＦによる）。
【００９８】
本明細書中の出願人らの教示があれば、当業者は、過度の実験なしに、上記記載の改変（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）および改変（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）をなし得る。従って、出願人らは、本明細書で多くの特定の実施形態を議論するが、出願人らは、出願人らの特許の範囲が、本明細書に提供された任意の特定の実施例（単数または複数）ではなく、添付の特許請求の範囲により規定されることを意図している。
【００９９】
特許請求の範囲において、出願人らは、語「ａ」を少なくとも１つ（すなわち、恐らく１つより多く）を意味するために使用することに注意のこと。従って、例えば、請求項の語句「Ａ、ＢおよびＣからなる群より選択される化合物」は、列挙された化合物のうちの少なくとも１つを包含し、そしてまたこれらの列挙された化合物の１つより多くの組合せ（例えば、ＡとＣを一緒に）を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、シュウ酸塩形態（Ｉ）の結晶についての粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、シュウ酸塩形態（ＩＩ）の結晶についての粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、シュウ酸塩形態（ＩＩＩ）の結晶についての粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】図４は、シュウ酸塩形態（Ｉ）の結晶についての赤外吸収スペクトルを示す。
【図５】図５は、シュウ酸塩形態（ＩＩ）の結晶についての赤外吸収スペクトルを示す。
【図６】図６は、シュウ酸塩形態（ＩＩＩ）の結晶についての赤外吸収スペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年5月2日(2006.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シュウ酸ドネペジルを含む組成物。
【請求項２】
前記組成物が、物理的形態において、以下：
図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；
図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；
図３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；
図４に示されるような赤外吸収スペクトル；
図５に示されるような赤外吸収スペクトル；および
図６に示されるような赤外吸収スペクトル、
からなる群より選択される物理的特徴を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記物理的形態が、以下：
図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；および
図４に示されるような赤外吸収スペクトル、
を含む物理的特徴を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記物理的形態が、以下：
図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；および
図５に示されるような赤外吸収スペクトル、
を含む物理的特徴を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記物理的形態が、以下：
図３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；および
図６に示されるような赤外吸収スペクトル、
を含む物理的特徴を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）ドネペジル塩基を第１の溶媒に溶解し、第１の溶液を作製する工程；
（ｂ）シュウ酸を第２の溶媒に溶解し、第２の溶液を作製する工程；
（ｃ）該第１の溶液と該第２の溶液とを合わせて、反応混合物を作製する工程；および
（ｄ）該反応混合物からドネペジル生成物を単離する工程、
を包含するプロセスにより作製される、組成物。
【請求項７】
前記第１の溶媒が、酢酸エチルを含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記第２の溶媒が、アセトン、プロパン−２−オールおよびメタノールからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記単離する工程が、前記第１の溶媒および前記第２の溶媒を蒸発させる工程を包含する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記プロセスが、以下：
（ｅ）前記ドネペジル生成物を第３の溶媒に溶解し、第２の反応混合物を作製する工程；および
（ｆ）該第２の反応混合物からドネペジル多形を単離する工程、
をさらに包含する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第３の溶媒が、水、メタノールおよびエタノールからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第３の溶媒が、メタノールを含有し、そして前記単離する工程が該第３の溶媒を前記第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記単離する工程が、
前記第２の反応混合物とアンチソルベントとを混合する工程、
を包含し、それによって前記ドネペジル多形が該第２の反応物から沈殿する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アンチソルベントが、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、アセトン、プロパン−２−オール、ｎ−ヘキサン、およびトルエンからなる群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第３の溶媒が、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第３の溶媒が、ジメチルホルムアミドを含有し、そして前記単離する工程が、該第３の溶媒を該第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記単離する工程が、
前記第２の反応混合物とアンチソルベントとを混合する工程、
を包含し、それによって前記ドネペジル多形が該第２の反応物から沈殿する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アンチソルベントが、トルエンおよび酢酸エチルからなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第３の溶媒が、水性メタノールを含有し、そして前記反応混合物が、約４０℃〜約６０℃の温度に保持され、そして前記単離する工程が、該第３の溶媒を該第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記反応混合物が、約２５℃の温度に保持され、そして前記単離する工程が、該第３の溶媒を該第２の反応混合物から蒸発させる工程を包含する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１〜５のいずれかに記載の組成物あるいは請求項６〜２０のいずれかに記載のプロセスにより調製される前記新規なシュウ酸塩または多形を含有する、薬学的組成物。
【請求項２２】
アルツハイマー病の老年痴呆を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の、ドネペジルの新規なシュウ酸塩または多形形態を含有するプロダクトバイプロセス組成物を含有し、ここで該ドネペジルの新規なシュウ酸塩または多形形態が、請求項６〜２０のいずれかに記載のプロセスにより製造される、組成物。
【国際調査報告】
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