(57)【要約】  本発明は、式（１）の３‐または４‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体に、ならびにこのような誘導体の製造方法、当該製造に用いられる中間体、それを含有する組成物およびその使用に関する。上記３‐または４‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体はＨ3リガンドであり、そして多数の疾患、障害および症状、特に炎症性、アレルギー性および肺性疾患、障害および症状に有用である。
2007536365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007536365.tif 000547
（式中、式‐Ｚ‐Ｒは、フェノール基のメタまたはパラ位置であり；
Ｘは、‐ＣＮ、‐ＣＨ2ＯＨ、‐ＣＨ2‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐Ｏ‐ｈｅｔ2、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1の両方における基ｈｅｔ1は、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ1は、水素または（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ2は、以下の基から選択され：
水素、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、ｈｅｔ1、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＮＨ2および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）；
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、３‐、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換され；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、前記（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換され、前記‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルはメトキシまたはエトキシにより任意に置換され、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＮから選択され、ここで、前記ＮはＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択され；
ｍおよびｐはともに、独立して１、２または３である整数であるが、但し、以下の：
【化２】
2007536365.tif 000548
により形成される環が４‐、５‐または６員環であるよう、ｍ＋ｐは4またはそれ未満であり；そして
Ｒは、次式：
【化３】
2007536365.tif 000549
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは直鎖または分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ハロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノおよび［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基であるか、あるいは
Ｒは、次式：
【化４】
2007536365.tif 000550
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐〜７員飽和複素環であり、ｎは0、1または2の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基であり；
ｈｅｔ1は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子（単数または複数）を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択され、そしてｈｅｔ2は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子（単数または複数）を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物（水和物を含む）。
【請求項２】
Ｘが‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、ｈｅｔ1は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1回または2回任意に置換され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｈｅｔ1は請求項１に前記されたものと同じである、請求項１記載の式（１）の化合物。
【請求項３】
Ｘが‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1またはｈｅｔ1であり、そしてｈｅｔ1が５または６員単環式へテロ芳香族基、あるいは９員二環式へテロ芳香族基から選択され、各へテロ芳香族基は1〜3個の窒素原子、あるいは1〜2個の窒素原子および1個の酸素原子、あるいは1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有し、そして各へテロ芳香族基が任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1回または2回置換される、請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項４】
Ｘがチアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐またはトリアゾリルメチル‐であり、前記チアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐およびトリアゾリルメチル‐が各々1個のメチル基で任意に置換される、請求項３記載の式（１）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素、メチルまたはエチルである、請求項１または２記載の式（１）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、以下の：
水素、
‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2であって、この場合、ｈｅｔ2は請求項１と同じに定義される、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロおよびシアノから独立して選択される1つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、および‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）
からなる群から選択される、請求項１または請求項２または請求項５記載の式（１）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、以下の：
‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル
1〜2個の窒素原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子、または1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族基からなる群から選択されるｈｅｔ2であって、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換されるｈｅｔ2、
ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）、ならびに
Ｃ（Ｏ）Ｒ6（ここで、Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）
からなる群から選択される、請求項６記載の式（１）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がメトキシにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項７記載の式（１）の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がｈｅｔ2であり、ｈｅｔ2が1または2個の窒素原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族基から成る群から選択される、請求項７記載の式（１）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がピリダジニル基である、請求項９記載の式（１）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換される、請求項１または請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、請求項１１記載の式（１）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐または６員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、前記飽和複素環が、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルより任意に置換される、請求項１または請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3およびＲ4が、独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼチジニル環が任意にメチル置換される、請求項１３記載の式（１）の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、ＯおよびＣ＝Ｏから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１６】
ＹがＯである、請求項１５記載の式（１）の化合物。
【請求項１７】
ＺがＯである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１８】
ｍおよびｐがともに2である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１９】
Ｒが、次式：
【化５】
2007536365.tif 000551
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびハロから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニルまたはオキサゼパニル基を形成する、請求項１９記載の式（１）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって1または2個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基により任意に置換される４‐、５‐または６員飽和複素環を形成する、請求項１９記載の式（１）の化合物。
【請求項２２】
飽和複素環が1または2つのメチル基により任意に置換されるピロリジニル基である、請求項２１記載の式（１）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7およびＲ8が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項１９記載の式（１）の化合物。
【請求項２４】
Ｌがプロピレンである、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２５】
Ｒが、次式：
【化６】
2007536365.tif 000552
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐または６員飽和複素環であり、ｎは0または1の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ9がイソプロピルまたはシクロブチルである、請求項２５記載の式（１）の化合物。
【請求項２７】
本明細書中の実施例のいずれか1つに記載の式（１）の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物を製薬上許容可能な賦形剤と一緒に含む製剤組成物。
【請求項２９】
薬剤として用いるための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいは製薬上許容可能なその塩および／または溶媒和物。
【請求項３０】
Ｈ3リガンドが暗示される疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいは製薬上許容可能なその塩および／または溶媒和物の使用。
【請求項３１】
睡眠障害、偏頭痛、運動異常症、ストレス誘発性不安、精神病性障害、癲癇、認知欠乏疾患、例えばアルツハイマー病または軽症認知減損、うつ病、気分障害、精神分裂病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、肥満症、眩暈、眩暈症、癲癇、運動病、炎症性疾患、成人性呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、多年性および季節性鼻炎、鼻閉、アレルギー性鼻閉、男性性機能不全または女性性機能不全の治療のための薬剤の製造のための請求項３０記載の式（１）の化合物の使用。
【請求項３２】
Ｈ3リガンドが暗示される疾患に罹患している哺乳類、例えばヒトの治療方法であって、有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物、あるいはその組成物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項３３】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物および別の薬学的活性作用物質の組合せ。
【請求項３４】
他の薬学的活性作用物質がヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストである、請求項３３記載の組合せ。
【請求項３５】
請求項３０または３１に記載されたような使用のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【化１】
2007536365.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｐは、下記の意味を有する）
の３‐または４‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体に、ならびにこのような誘導体の製造方法、その調製に用いられる中間体、それを含有する組成物、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ3受容体は、とりわけ末梢神経のシナプス前終末上に見出され、この場合、それらは自律神経伝達を変調し、そして自律神経系の制御下で種々の末端器応答を変調する。それらはヘテロ受容体でもあり、多数のその他の神経伝達物質、例えばドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニン、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、いくつかのペプチドおよび補助伝達物質の放出を変調する。
【０００３】
近年、多数のヒスタミンＨ3受容体リガンドが開発されてきた。Ｈ3リガンド研究および特許取得における一般的進歩の概要は、Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6)に示されている。ヒスタミンＨ受容体リガンドの例は、WO 02/76925、WO 00/06254、WO 02/12190、WO 02/12214およびWO 02/06223に見出され得る。
【０００４】
Ｈ3受容体リガンドは、種々の疾患、例えば中枢神経系の障害および炎症性障害の両方の治療に適していると考えられる。Ｈ3リガンドによる治療が有用であると考えられる疾患の例は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、睡眠障害、偏頭痛、運動異常症、ストレス誘発性不安、精神病性障害、癲癇、認知欠乏疾患、例えばアルツハイマー病または軽症認知減損、うつ病、気分障害、精神分裂病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、肥満症、眩暈、癲癇、運動病、眩暈症、呼吸器疾患、例えば成人性呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、多年性および季節性鼻炎、鼻閉およびアレルギー性鼻閉である。
【０００５】
Ｈ3リガンドは既知であるが、しかし良好な薬剤候補である新規のＨ3リガンドを提供する必要性が依然として存在する。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対する親和性をほとんど示さずに、ヒスタミンＨ3と強力に結合すべきである。それらは消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、そして好都合な薬理学的特性を保有すべきである。それらは非毒性であり、そして副作用をほとんど示さない必要がある。
【発明の開示】
【０００６】
この情況において、本発明は、一般式（１）：
【化２】
2007536365.tif 000004
（式中、式‐Ｚ‐Ｒは、フェノール基のメタまたはパラ位置であり；
Ｘは、‐ＣＮ、‐ＣＨ2ＯＨ、‐ＣＨ2‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐Ｏ‐ｈｅｔ2、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1の両方における基ｈｅｔ1は、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ1は、水素または（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
【０００７】
Ｒ2は、以下の基から選択され：
水素、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、ｈｅｔ1、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、上記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＮＨ2および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）；
【０００８】
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、３‐、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、上記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換され；
【０００９】
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、上記（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、上記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換され、上記‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルはメトキシまたはエトキシにより任意に置換され、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＮから選択され、上記ＮはＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択され；
【００１０】
ｍおよびｐはともに、独立して1、2または3である整数であるが、但し、以下の：
【化３】
2007536365.tif 000005
により形成される環が４‐、５‐または６員環であるよう、ｍ＋ｐは4またはそれ未満であり；そして
【００１１】
Ｒは、次式：
【化４】
2007536365.tif 000006
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは直鎖または分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、上記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ハロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノおよび［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基であるか、あるいは
【００１２】
Ｒは、次式：
【化５】
2007536365.tif 000007
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐〜７員飽和複素環であり、ｎは0、1または2の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基であり；
【００１３】
ｈｅｔ1は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子（単数または複数）を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択され、そしてｈｅｔ2は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子（単数または複数）を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択される。
【００１４】
これらの化合物はＨ３リガンドであり、したがってＨ３関連疾患、例えば神経学的障害または炎症性、呼吸器性およびアレルギー性疾患、障害および症状の治療のために特に有用である、ということが判明した。
【００１５】
本発明の記載においては、別記しない限り、以下の定義が用いられる。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を意味する。
「（Ｃ1〜Ｃx）アルキル」は、1〜ｘ個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、例としては、例えば（ｘ＝4である場合）メチル、エチル、プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｉ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチルおよびｔ‐ブチル、ならびにさらに（ｘ＝6である場合）ペンチル、ｉ‐ペンチル、ｎ‐ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。これは、アルキル基が置換基を、あるいは例えば‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＣＨ2‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐フェニル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにおける別の基に対する置換基を保有する場合にも当てはまる。
「（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ」は、直鎖および分枝鎖アルコキシ基を意味し、例としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシおよびｔ‐ブトキシが挙げられる。
【００１６】
「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン」は、2〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルカンに由来する二価ラジカルを意味する。（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンラジカルの例は、メチレン、エチレン（１，２‐エチレンまたは１，１‐エチレン）、トリメチレン（１，３‐プロピレン）、テトラメチレン（１，４‐ブチレン）、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンである。
【００１７】
「ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」ラジカルは、ヒドロキシにより置換されるアルキルラジカルである。それらは、別記されない場合、1または数個のヒドロキシ置換基を有する。適切なヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルラジカルの例は、ヒドロキシメチル、１‐ヒドロキシエチルまたは２‐ヒドロキシエチルである。
【００１８】
「（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環式基を意味し、例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１９】
（Ｃ1〜Ｃx）アルキルラジカルがハロにより置換される場合、このようなラジカルは、別記されない場合、1または数個のハロゲン原子を含有し得る。上記のハロは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロまたはクロロである。例えばフルオロ置換アルキルラジカルでは、メチル基はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基として存在し得る。
【００２０】
「飽和複素環」は、1個の窒素原子を、ならびに任意に窒素、酸素およびイオウから選択されるさらなる異種原子を含有する4〜7個の環成員を有する飽和単環式基を意味する。飽和複素環の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルである。
【００２１】
ｈｅｔ1およびｈｅｔ2は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子（単数または複数）を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基である。特にヘテロ芳香族基は、（ａ）1〜4個の窒素原子、（ｂ）1個の酸素原子または1個のイオウ原子、あるいは（ｃ）1個の酸素原子または1個の硫黄原子および1または2個の窒素原子を含有する。ｈｅｔ2は好ましくはＣ結合され、これは、当該基が環炭素原子により隣接原子に結合される、ということを意味する。ｈｅｔ1は、Ｃ結合またはＮ結合され得る。ヘテロアリール基は、本発明の一般式（１）に関する上記のＸおよびＲ2の定義に示されたように、非置換、一置換または二置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアジアジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロロピラジニル、ピロロピリジニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ｈｅｔ1およびｈｅｔ2に関する好ましい定義は、本明細書中で後述される。
【００２２】
本発明の一般式（１）中では、ラジカルが一または多置換される場合、上記の置換基（単数または複数）は、別記しない限り、任意の所望の位置（単数または複数）に置かれ得る。さらにまた、ラジカルが多置換される場合、上記の置換基は、別記しない限り、同一であるかまたは異なり得る。
【００２３】
本発明の好ましい態様によれば、Ｘは、‐ＣＮ、‐ＣＨ2ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1の両方におけるｈｅｔ1は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換され、さらに好ましくはＸは、‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1の両方におけるｈｅｔ1は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1または2回、任意に置換され、この場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｈｅｔ1は前記と同様である。
【００２４】
ｈｅｔ1は、好ましくは５または６員単環式へテロ芳香族基、あるいは９員二環式へテロ芳香族基から選択され、各へテロ芳香族基は1〜3個の窒素原子、あるいは1〜2個の窒素原子および1個の酸素原子、あるいは1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有し、そして各へテロ芳香族基は任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1回または2回置換され、任意に（Ｃ1〜Ｃ2）により1回または2回置換される。
【００２５】
さらに好ましくはＸは、チアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐またはトリアゾリルメチル‐であり、上記チアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐およびトリアゾリルメチル‐は各々、1個のメチル基で任意に置換される。
【００２６】
Ｒ1は、好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ2は、好ましくは以下の：
水素、
‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、上記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2であって、この場合、ｈｅｔ2は上記と同様に定義される、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロおよびシアノから独立して選択される1つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、および‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）
からなる群から選択される。
【００２７】
さらに好ましくはＲ2は、以下の：
‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくはメトキシにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル
1〜2個の窒素原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子、または1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族基からなる群から選択されるｈｅｔ2であって、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2、
ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロおよびシアノから独立して選択される1つの置換基により任意に置換され、そしてＲ5は好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）、
Ｃ（Ｏ）Ｒ6（ここで、Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、および‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され、そしてＲ6は好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）
からなる群から選択される。
【００２８】
本発明の別の態様では、Ｒ2は好ましくは、メトキシにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである。
ｈｅｔ2は好ましくは、1または2個の窒素原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族環から成る群から選択される。
【００２９】
本発明の別の態様では、Ｒ2は好ましくはピリダジニル基である。
本発明のさらなる好ましい態様によれば、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、上記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換され、さらに好ましくはＲ1およびＲ2は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、ヒドロキシ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＣＯＮＨ2およびピロリジノンから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される以下の：
【化６】
2007536365.tif 000008
から選択される５‐または６員飽和複素環を形成する。
【００３０】
さらに好ましくはＲ1およびＲ2は、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニル基を形成する。
好ましくはＲ3およびＲ4は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４、５または６員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、上記飽和複素環は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルより任意に置換される。
【００３１】
さらに好ましくはＲ3およびＲ4は、独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成する（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼチジニル環は各々、任意にメチル置換される）。
好ましくはＹは、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、ＯおよびＣ＝Ｏから選択され、さらに好ましくはＹはＯである。
好ましくはＺはＯである。
好ましくはｍは1または2であり、そしてｐは2であり、さらに好ましくはｍおよびｐはともに2である。
【００３２】
本発明の好ましい一態様では、Ｒは、次式：
【化７】
2007536365.tif 000009
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、上記の飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびハロから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基である。４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環の例を以下に挙げる：
【化８】
2007536365.tif 000010
【００３３】
さらに好ましくはＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニルまたはオキサゼパニル基を形成する。
別の好ましい態様では、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって1または2個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、好ましくはメチルにより任意に置換される４‐、５‐または６員飽和複素環を形成する。
【００３４】
別のさらに好ましい態様では、飽和複素環は1または2つのメチル基により任意に置換されるピロリジニル基である。
好ましくはＬはプロピレンである。
【００３５】
本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒは、次式：
【化９】
2007536365.tif 000011
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐または６員飽和複素環であり、ｎは0または1の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基である。
好ましくはＲ9は、イソプロピルまたはシクロブチルである。
【００３６】
式（１）の化合物中の基の1つがハロ、一般にフルオロまたはクロロにより置換される場合、特にフルオロが好ましい。
本発明の特に好ましい化合物としては、式（１）中の各変数が各変数に関して適切なおよび／または好ましい基から選択されるものが挙げられる。本発明のさらに好ましい化合物としては、式（１）中の各変数が各変数に関してより好ましいまたは最も好ましい基から選択されるものが挙げられる。
【００３７】
本発明の特定の態様によれば、以下の化合物は本発明から排除される：
ＹがＯであり、ＺがＯであり、Ｒが次式：
【化１０】
2007536365.tif 000012
（式中、Ｒ10は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ11は（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシまたはＮ（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）2であり、そしてＸは‐ＣＮ、‐ＣＨ2ＯＨ、‐ＣＨ2‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＣＯＮＲ3Ｒ4またはＣＨ2ＮＲ1Ｒ2であり、ここで、Ｒ1は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、そしてＲ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（任意にフェニルにより置換される）または‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）
の基である式（１）の化合物。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、以下から選択される式（１）の化合物が提供される：
３‐（４‐｛４‐［（ジメチルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノキシ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルプロパン‐１‐アミン
１‐イソプロピル‐４‐｛４‐［４‐（４‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝ピペリジン
４‐メチル‐２‐｛４‐［４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１，３‐チアゾール
２‐｛４‐［４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１，３‐チアゾール
４‐（４‐｛３‐［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
４‐［４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
１‐（｛４‐［４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐カルボニル）ピロリジン
Ｎ‐エチル‐Ｎ，Ｎ’‐ジメチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタン‐１，２‐ジアミン
【００３９】
１‐（４‐｛４‐［４‐（アゼチジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝ブチル）ピロリジン
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐［４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
Ｎ‐メチル‐１‐ピリジン‐２‐イル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）メタンアミン
１‐シクロヘキシル‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）メタンアミン
【００４０】
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）アゼチジン‐３‐アミン
Ｎ，Ｎ，Ｎ’‐トリメチル‐Ｎ’‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタン‐１，２‐ジアミン
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アゼチジン‐３‐アミン
Ｎ‐（３‐｛４‐［４‐（アミノメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）シクロブタンアミン
３‐｛４‐［４‐（アミノメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルプロパン‐１‐アミン
【００４１】
Ｎ‐シクロブチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
Ｎ‐シクロペンチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
Ｎ‐シクロヘキシル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
１‐（４‐｛４‐［（２‐ピロリジン‐１‐イルエチル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（４‐｛４‐［（２‐ピロリジン‐１‐イルエチル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
１‐［３‐（４‐｛４‐［（ジメチルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノキシ）プロピル］ピロリジン‐３‐オール
【００４２】
１‐［４‐（４‐｛３‐［（２Ｒ，６Ｓ）‐２，６‐ジメチルモルホリン‐４‐イル］プロポキシ｝フェノキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン
１‐［（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）カルボニル］ピペリジン
１‐［３‐（｛４‐［４‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェニル｝チオ）プロピル］ピペリジン
（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタノール
Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アセトアミド
【００４３】
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［４‐（４‐｛３‐［（３Ｒ）‐３‐メチルモルホリン‐４‐イル］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メタンアミン
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］アセトアミド
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］エタンアミン
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐［（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］エタンアミン
Ｎ‐エチル‐Ｎ‐［（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］アセトアミド
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
【００４４】
Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
４‐（３‐｛４‐［４‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）チオモルホリン
Ｎ‐エチル‐Ｎ‐［（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］エタンアミン
Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐２‐アミン
４‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メトキシ］ピリジン
４‐［３‐（４‐｛１‐［（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）カルボニル］シクロヘキシル｝フェノキシ）プロピル］モルホリン
【００４５】
４‐（３‐｛４‐［１‐ピペラジン‐１‐イルカルボニル）シクロヘキシル］フェノキシ｝プロピル）モルホリン
（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタノール
４‐［３‐（４‐｛４‐［（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）カルボニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノキシ）プロピル］モルホリン
４‐（３‐｛４‐［４‐（ピペラジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）モルホリン
４‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メトキシ］ピリジン
４‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）カルボニル］モルホリン
４‐｛４‐［４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝‐１‐イソプロピルピペリジン
【００４６】
４‐［４‐（１‐メチル‐３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
４‐（４‐｛３‐［（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
４‐｛４‐［（１‐エチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
４‐｛４‐［（１‐プロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
（３Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［３‐（４‐｛４‐［（メチルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノキシ）プロピル］ピロリジン‐３‐アミン
【００４７】
Ｎ‐｛［４‐（４‐｛３‐［（３Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド
（３Ｒ）‐１‐｛３‐［４‐（４‐｛［（２‐メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）フェノキシ］プロピル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミン
Ｎ‐｛［４‐（４‐｛３‐［（３Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐トリメチル尿素
（３Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（３‐｛４‐［４‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン‐３‐アミン
【００４８】
（３Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（３‐｛４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン‐３‐アミン
Ｎ‐｛［４‐（４‐｛３‐［（３Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐Ｎ‐メチルピリミジン‐２‐アミン
（３Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（３‐｛４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン‐３‐アミン
１‐イソプロピル‐４‐｛４‐［４‐（ピペリジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝ピペリジン
【００４９】
４‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）カルボニル］モルホリン
Ｎ‐イソプロピル‐４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ‐メチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
Ｎ*４*‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐ピリジン‐３，４‐ジアミン
Ｎ*２*‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐ピリジン‐２，３‐ジアミン
【００５０】
式（１）の特に好ましい化合物は、本明細書中の実施例の節に後述されているようなものである。塩形態が実施例において得られる場合、本発明の化合物としては、例えばその遊離塩基が挙げられる：
｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン、
｛４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン、および
ジメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、特に好ましい実施例は以下のものである：
｛４‐［４‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ジメチル‐アミン
ジメチル‐｛４‐［４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン
ジメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【００５２】
｛４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン
ジメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
１‐メチル‐４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐ピペラジン
（Ｒ）‐２‐メトキシメチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐ピロリジン
（Ｓ）‐２‐メトキシメチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝‐ピロリジン
【００５３】
１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペリジン
メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
イソプロピル‐メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピロリジン
４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝‐モルホリン
（２‐メトキシエチル）‐メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
４‐［４‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸アミド
【００５４】
Ｎ‐メチル‐１‐｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐シクロヘキシル｝メタンアミン
Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
【００５５】
４‐｛４‐［（１‐シクロブチル‐４‐ピペリジニル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジエチルテトラ‐ヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］カルボニル｝ピロリジン
４‐メチル‐２‐［４‐（４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］‐１，３‐チアゾール
２‐［４‐（４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］‐１，３‐チアゾール
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルアミン
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐エチルアミン
【００５６】
Ｎ‐｛［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ピリミジン‐２‐アミン、および
Ｎ‐｛［４‐（４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ピリミジン‐２‐アミン
１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロペンチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン
３‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン
２‐｛［メチル（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノール
【００５７】
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）シクロペンタンアミン
２‐［メチル（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アミノ］エタノール
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）シクロプロパンアミン
１‐（３‐｛４‐［４‐（アジリジン‐１‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン
Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
【００５８】
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）シクロヘキサンアミン
１‐［３‐（｛４‐［４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェニル｝チオ）プロピル］ピロリジン
１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペリジン‐４‐オール
１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
【００５９】
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ヘキサン‐１‐アミン
１‐シクロプロピル‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）メタンアミン
Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐Ｎ‐エチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ブタン‐１‐アミン
４‐｛４‐［４‐（４，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝‐１‐イソプロピルピペリジン
３‐｛［メチル‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノール
４‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロペンチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］モルホリン
【００６０】
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ペンタン‐１‐アミン
４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（４‐｛４‐［３‐（１，４‐オキサゼパン‐４‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
Ｎ，３，３‐トリメチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ブタン‐１‐アミン
【００６１】
４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ‐イソプロピルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
１‐メチル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１，４‐ジアゼパン
１‐シクロブチル‐４‐｛４‐［４‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝ピペリジン
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
Ｎ‐メチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタンアミン
１‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）カルボニル］‐４‐メチルピペラジン
１‐シクロペンチル‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）メタンアミン
４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ‐エチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリミジン‐２‐アミン
【００６２】
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
４‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］モルホリン
４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ‐メチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
１‐シクロブチル‐４‐｛４‐［４‐（４‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝ピペリジン
【００６３】
４‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］モルホリン
１‐イソプロピル‐４‐｛４‐［４‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝ピペリジン
１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
１‐エチル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）ピペラジン
Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
１‐（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
１‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐４‐メチルピペラジン
１‐（シクロプロピルメチル）‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピペラジン
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタンアミン
【００６４】
Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐Ｎ‐メチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）ピペラジン
【００６５】
１‐エチル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピペラジン
４‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）カルボニル］モルホリン
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐３‐アミン
１‐メチル‐４‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペラジン
１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
１‐イソプロピル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピペラジン
１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン
Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐２‐アミン
【００６６】
１‐プロピル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）ピペラジン
Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリダジン‐４‐アミン
Ｎ‐エチル‐４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ‐メチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
１‐メチル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）ピペラジン
１‐プロピル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピペラジン
Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐２‐アミン
【００６７】
４‐｛４‐［４‐（アゼチジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝‐１‐イソプロピルピペリジン
１‐（２‐メトキシエチル）‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリダジン
２‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝ピリジン
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリダジン‐４‐アミン
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
４‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］モルホリン
１‐メチル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）‐１，４‐ジアゼパン
【００６８】
４‐（３‐｛４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）‐１，４‐オキサゼパン
１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）ピペリジン
１‐メチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル
１‐（３‐｛４‐［４‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン
２‐（メチルチオ）‐１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール
【００６９】
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐３‐アミン
６‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐３‐アミン
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐エチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール
１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペラジン
１‐イソプロピル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル
【００７０】
５‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１，３‐オキサゾール
１‐アセチル‐４‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペラジン
４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メトキシ）ピリジン
１‐アセチル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピペラジン
Ｎ‐（｛４‐［４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐２‐アミン
【００７１】
１‐［３‐（４‐｛４‐［（ジメチルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノキシ）プロピル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアゼチジン‐３‐アミン
１‐（３‐｛４‐［４‐（アゼチジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン
Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
Ｎ‐｛［４‐（４‐｛３‐［シクロブチル（メチル）アミノ］プロピル｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ピリジン‐２‐アミン
Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐３‐アミン
４‐（３‐｛４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）モルホリン
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（４‐｛４‐［３‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン
【００７２】
４‐（｛４‐［４‐（３‐アゼチジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）モルホリン
２‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール
４‐（３‐｛４‐［４‐（ピペラジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）‐１，４‐オキサゼパン
４‐［３‐（４‐｛４‐［（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）カルボニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノキシ）プロピル］‐１，４‐オキサゼパン
４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝ピリミジン
４‐メチル‐１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール
４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール
４‐［４‐（４‐｛３‐［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルメチル］‐モルホリン。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、本明細書中に記載されるような中間体である。
式（１）の化合物の製薬上許容可能な塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から生成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エシラート、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２‐ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩，パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、塩素塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【００７４】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩も形成され得る。
適切な塩に関する再検討のためには、Stahl and Wermuth（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）による［Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use］を参照されたい。
【００７５】
式（１）の化合物の製薬上許容可能な塩は、以下の3つの方法のうちの1つまたは複数により調製され得る：
（ｉ）式（１）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）式（１）の化合物の適切な前駆体からの酸‐または塩基不安定性保護基を除去することによるか、あるいは所望の酸または塩基を用いて適切な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる；あるいは
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応により、あるいは適切なイオン交換カラムにより式（１）の化合物のある塩を別の塩に転化することによる。
【００７６】
3つの反応はすべて、典型的には溶液中で実行される。その結果生じる塩は沈殿され、そして濾過により収集され得るし、あるいは溶媒の蒸発により回収され得る。その結果生じる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されるからほとんどイオン化されないまで種々であり得る。
【００７７】
本発明の化合物は、非溶媒和化および溶媒和化形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物ならびに化学量論量の1つまたは複数の製薬上許容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書中で用いられる。「水和物」という用語は、上記の溶媒が水である場合に用いられる。
【００７８】
本発明の範囲内に含まれるのは、上記の溶媒和物に対照して、薬剤および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在するクラスレート薬剤‐宿主包接錯体のような錯体である。化学量論的または非化学量論的量である2またはそれ以上の有機および／または無機構成成分を含有する薬剤の錯体も含まれる。その結果生じる錯体は、イオン化され、一部イオン化され得るし、あるいはイオン化され得ない。このような錯体の再検討のためには、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288（Haleblian）（August 1975）を参照されたい。
本明細書中では以後、式（１）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物および錯体への、そしてその塩の溶媒和物および錯体への言及を包含する。
【００７９】
本発明の化合物は、本明細書中で上記されたような式（１）の化合物、例えば本明細書中で後述されるようなそのすべての多形体および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（例えば光学、幾何および互変異性体）、ならびに式（１）の同位体標識化合物を包含する。
【００８０】
上記のように、式（１）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、薬理学的活性それ自体をほとんどまたは全く有し得ない式（１）の化合物のある種の誘導体葉、身体中または身体上に投与される場合、例えば加水分解的開裂により、所望の活性を有する式（１）の化合物に転化され得る。このような誘導体が、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)」および「Bioreversible Carriers in Drug Design」Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)」に見出され得る。
【００８１】
本発明のプロドラッグは、例えば式（１）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に既知のある種の部分で置き換えることにより産生され得る（例えばDesign of Prodrugs (H. Bundgaard (Elsevier, 1985))に記載）。
【００８２】
本発明のプロドラッグいくつかの例としては、以下のものが挙げられる：
（ｉ）式（１）の化合物が例えばそのエステルであるカルボン酸官能基（‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含有する場合、式（１）の化合物のカルボン酸官能基の水素は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルにより置き換えられる；
（ｉｉ）式（１）の化合物がそのエーテルであるアルコール官能基（‐ＯＨ）を含有する場合、式（１）の化合物のアルコール官能基の水素は（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられる；そして
（ｉｉｉ）式（１）の化合物がそのアミドである第一または第二級アミノ官能基（‐ＮＨ2または‐ＮＨＲ（ここで、Ｒ≠Ｈ））を含有する場合、式（１）の化合物のアミノ官能基の水素の、場合によって、一方または両方が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルにより置き換えられる。
【００８３】
前記の例および他の種類のプロドラッグ中の置換基のさらなる例は、上記の参考文献中に見出され得る。
さらに式（１）のある種の化合物は、それ自体、式（１）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００８４】
式（１）の化合物の代謝物質、即ち薬剤の投与時にin vivoで生成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明の代謝物質のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる：
（ｉ）式（１）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（‐ＣＨ3→‐ＣＨ2ＯＨ）；
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（‐ＯＲ→‐ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（‐ＮＲaＲb→‐ＮＨＲaまたは‐ＮＨＲb）；
（ｉｖ）式（１）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（‐ＮＨＲa→‐ＮＨ2）；
（ｖ）式（１）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（‐Ｐｈ→‐ＰｈＯＨ）；
（ｖｉ）式（１）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（‐ＣＯＮＲcＲd→ＣＯＯＨ）。
【００８５】
1つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（１）の化合物は、2またはそれ以上の立体異性体として存在し得る。構造異性体が低エネルギーバリアにより相互転化可能である場合、互変換異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式（１）の化合物において陽子互変異性の形態、あるいは芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。当然、単一化合物は１つより多い型の異性を示し得る、ということになる。
【００８６】
式（１）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性体形態、例えば1つより多い型の異性を示す化合物、ならびに1つまたは複数のその混合物が、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えばｄ‐乳酸塩またはｌ‐リシン、あるいはラセミ体、例えばｄｌ‐酒石酸塩またはｄｌ‐アルギニンも含まれる。
【００８７】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的技法としては、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成またはラセミ化合物（あるいは塩または誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。
【００８８】
あるいはラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、適切な光学的活性化合物、例えばアルコールとの、あるいは式（１）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、酸または塩基、例えば酒石酸または１‐フェニルエチルアミンと反応され得る。その結果生じるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離され、そしてジアステレオマーの一方または両方が、当業者に周知の手段により対応する純粋エナンチオマー（単数または複数）に転化され得る。
【００８９】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、0〜50容量％、典型的には2〜20用量％のイソプロパノール、および0〜5容量％のアルキルアミン、典型的には0.1％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を有する不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、富エナンチオマー形態で得られる。溶離液の濃度は、富化混合物をもたらす。
【００９０】
立体異性体集合体は、当業者に既知の慣用的技法により分離され得る（例えば”Stereochemistry of Organic Compounds” by E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994)参照）。
本発明は、1つまたは複数の原子が、同一原子数であるがしかし事実上優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられる式（１）のすべての製薬上許容可能な同位体標識化合物を包含する。
【００９１】
本発明の化合物中に含入されるのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Ｈおよび3Ｈ、炭素の同位体、例えば11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ、塩素の同位体、例えば36Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば18Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば123Ｉおよび125Ｉ、窒素の同位体、例えば13Ｎおよび15Ｎ、酸素の同位体、例えば15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ、リンの同位体、例えば32Ｐ、ならびにイオウの同位体、例えば35Ｓが挙げられる。
式（１）のある種の同位体比式化合物、例えば放射性同位体を取り込むものは、薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、即ち3Ｈ、および炭素‐１４は、それらの取込み易さならびに検出の容易な手段という点を考慮して、この目的のために特に有用である。
【００９２】
より重い同位体、例えば重水素、即ち2Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばin vivo半減期増大または投薬量要件低減をもたらし、それゆえいくつかの環境において選択され得る。
【００９３】
陽電子放出同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎによる置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
式（１）の同位体標識化合物は一般に、あるいは従来用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に既知の慣用的技法により、あるいは添付の実施例および調製に記載されるものと類似の方法により調製され得る。
本発明の製薬上許容可能な溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ2Ｏ、ｄ6‐アセトン、ｄ6‐ＤＭＳＯが挙げられる。
【００９４】
式（１）のフェノールおよびチオフェノール誘導体は、慣用的手法を用いて、例えばＲ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が別記しない限り上記と同様である以下の例示的方法により、調製され得る。
【００９５】
Ｘが‐ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2である式（１）の化合物は、例えばComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 1st Edition, 1989 VCH Publishers Inc.に記載されたような当業者に既知の官能基相互転化のための標準技法を用いて、式（２）：
【化１１】
2007536365.tif 000013
の化合物から調製され得る。
【００９６】
これらの技法としては、以下のものが挙げられる：
１）室温（約20℃）〜還流温度での、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中での、還元剤（例えば蟻酸またはＮａＨＢ（ＯＡｃ）3）とともにアルデヒドまたはケトンを用いた、任意に酢酸の付加を伴う、還元的アルキル化；
２）室温（約20℃）〜還流温度での、適切な溶媒（例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン）中での、アルキルハロゲン化物および塩基（例えば炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド）を用いた還元的アルキル化；
３）室温〜還流温度での、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中での、塩化スルホニルおよび塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ‐エチルジイソプロピルアミン）を用いたスルホニル化；
４）室温（約20℃）〜還流温度での、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中での、ハロへテロ芳香族またはヘテロ芳香族スルホン酸化合物および塩基（例えば炭酸カリウム）を用いたヘテロアリール化。あるいはこの反応は、マイクロ波照射下で、あるいは塩基としてＮ‐エチルジイソプロピルアミンを用いて、任意に適切な溶媒（例えばＮ‐メチルピロリジノン、アセトニトリル）中で実施され得る；
５）室温〜還流温度での、適切な溶媒（例えばジクロロメタンまたは水）中での、ジアルキルカルバモイル塩化物またはシアン酸塩を用いた、任意に塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下での、尿素生成；
６）室温〜還流温度での、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中での、ジアルキルカルバモイル塩化物および塩基（例えばトリエチルアミン）を用いたスルホニル尿素生成；
７）室温〜還流温度での、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中での、活性化酸（例えばアシル塩化物または無水物）および塩基（例えばトリエチルアミン）を用いたアシル化；
８）室温〜還流温度での、溶媒（例えばトルエン）中での、適切なパラジウム源（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））を用いた、ハロへテロ芳香族化合物を用いた、任意にキレートリガンド（例えばＢＩＮＡＰ）の存在下での、ならびに適切な塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド）の存在下での、パラジウム触媒クロスカップリングによる。
【００９７】
これらの転換は、ＲおよびＲが本明細書中で上記されたのと同様である化合物を調製するために逐次的に実施され得る。
【００９８】
式（２）の化合物は、室温〜還流温度で、適切な溶媒（例えばＥｔ2Ｏ／ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはイソプロパノール）中で、適切な還元剤（例えばＰｔＯ2のような触媒の存在下でのＬｉＡｌＨ4または水素ガス）を用いて、式（３）：
【化１２】
2007536365.tif 000014
の対応するシアノ誘導体の還元により調製され得る。
【００９９】
上記の式（３）の化合物は、実際は、ＸがＣＮ基である式（１）
の化合物に対応する。
ＺがＯである式（３）の化合物は、室温〜還流温度で、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、そして任意に添加剤（例えばヨウ化カリウム）の存在下で、式Ｒ‐ＲLGの誘導体（式中、ＲLGが脱離基、例えばハロ、メシレートまたはトシレートである）を用いて、式（４）：
【化１３】
2007536365.tif 000015
の対応するヒドロキシ誘導体をアルキル化することにより調製され得る。
【０１００】
Ｒが上記のような次式：
【化１４】
2007536365.tif 000016
の基である場合には、式Ｒ‐ＲLGの誘導体は、室温〜還流温度で、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン／Ｈ2Ｏ）中で、式ＲLG‐Ｌ‐ＲLGおよび塩基（例えばＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3）を用いて、任意に添加剤（例えばヨウ化カリウム）の存在下で、式ＮＨＲ7Ｒ8の対応するアミノ誘導体をアルキル化することにより調製され得る。式ＮＨＲ7Ｒ8のアミノ誘導体は、市販されているか、あるいは当業者に既知の手法を用いて製造される。
【０１０１】
Ｒが上記のような次式：
【化１５】
2007536365.tif 000017
の基である場合には、式Ｒ‐ＲLGの誘導体は、市販されているか、あるいは当業者に周知の文献手法を用いて調製され得る。
式（４）の化合物は、ＺがＯである式（５）：
【化１６】
2007536365.tif 000018
（式中、ＲPは保護基（例えばメチル基。0℃〜室温でジクロロメタン中でＢＢｒ3で脱保護化される）である）の対応する誘導体の脱保護化により調製され得る。
【０１０２】
式（５）の化合物は、式（６）：
【化１７】
2007536365.tif 000019
（式中、ＲPは上記と同様である）
の化合物を、市販されているか、あるいは室温〜還流温度で、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルピロリジノン）中で、式（７）：
【化１８】
2007536365.tif 000020
（式中、ＲLGは上記と同様である）および塩基（例えばＮａＨ）を用いて、任意に添加剤（例えばヨウ化カリウム）の存在下で二重アルキル化することにより調製され得る。
【０１０３】
式（６）および（７）の化合物は、市販されているか、あるいは当業者に周知の文献手法を用いて製造される。
式（３）（式中、ＺはＳを表わす）の化合物は、プメラー転位と、その後の式Ｒ‐ＲLGの誘導体を用いたその結果生じる中間体のアルキル化により、式（５）（式中、ＺはＳを表わし、そしてＲはＭｅである）の化合物から調製され得る。反応は、0℃で適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で適切な酸化剤（例えばｍ‐ＣＰＢＡ）を用いて式（５）の化合物を処理して、対応するスルフィドを提供することにより、達成される。約−15℃での適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中での適切な塩基（例えば２，６‐ルチジン）の存在下での無水トリフルオロ酢酸を用いたこの中間体の処理と、その後の、0℃〜室温での、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）中での、適切な塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム）の存在下でのＲ‐ＲLGとの反応は、式（３）の化合物を提供する。
【０１０４】
あるいはＺがＯである式（３）の化合物は、0℃〜室温で、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、光延試薬、例えばＰＰｈ3およびＤＩＡＤを用いて、式ＲＯＨのアルコール誘導体（これは市販されているか、または当業者に周知の文献手法を用いて製造される）により式（４）の化合物をアルキル化することにより調製され得る。
【０１０５】
代替的なまたはより便利な方法で式（１）の化合物を得るために、本節に記載された個々のプロセス段階は異なる順序で実施され得る、と当業者は理解する。例えばＺがＯであり、Ｘが‐ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2である式（１）の化合物は、式（３）の化合物の調製に関して記載されたものと類似の条件を用いて、上記のように式Ｒ‐ＲLGまたはＲＯＨの誘導体を用いて式（８）：
【化１９】
2007536365.tif 000021
の化合物をアルキル化することにより調製され得る。
【０１０６】
式（８）の化合物は、保護基ならびにＲ1およびＲ2の性質に適した条件を用いて（例えば130℃でジメチルホルムアミド中のＮａＳＭｅを用いて。この場合、ＲPはメチルであり、そしてＲ1およびＲ2は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）、式（９）：
【化２０】
2007536365.tif 000022
（式中、ＲPは上記と同様である）
の化合物の脱保護化により調製され得る。
【０１０７】
式（９）の化合物は、式（２）の化合物からの式（１）の化合物の調製に関して記載されたものと類似の条件を用いて、式（１０）：
【化２１】
2007536365.tif 000023
の対応するアミノ誘導体から調製され得る。
【０１０８】
式（１０）の化合物は、式（３）の化合物からの式（２）の化合物の調製に関して記載されたものと類似の還元条件を用いて、ＺがＯである式（５）の化合物から調製され得る。
代替的なまたはより便利な方法で式（１）の化合物を得るために異なる順序で本節中に記載された個々のプロセス段階を実施するさらなる例は、式（６）の化合物からの式（５）の化合物の調製に関して記載された類似の条件を用いて、上記のように式（７）の化合物で式（１１）：
【化２２】
2007536365.tif 000024
の化合物を二重アルキル化することによる式（１）の化合物の調製である。
【０１０９】
式（１１）の化合物は、式（４）の化合物からの式（３）の化合物の調製に関して記載されたものと類似の条件を用いて、式（１２）：
【化２３】
2007536365.tif 000025
の対応するヒドロキシ誘導体から調製され得る。
【０１１０】
式（１２）の化合物は、市販されているか、あるいは当業者に周知の文献手法を用いて製造される。
ＺがＯであり、Ｒが次式：
【化２４】
2007536365.tif 000026
である式（１）の化合物を得るために異なる順序で本節中に記載された個々のプロセス段階を実施する一例は、Ｒ‐ＲLGの調製に関して上記されたものと類似の条件を用いて、式（１３）：
【化２５】
2007536365.tif 000027
（式中、ＲLGは上記と同様である）の化合物を式ＮＨＲ7Ｒ8のアミノ誘導体と反応させることによりこれらの化合物を調製することである。
【０１１１】
あるいは同一の転換は、マイクロ波炉を用いて、150〜200℃で5〜10分間、適切な溶媒（例えばＮ‐メチルピロリジノン）中で、式（１３）の化合物を、式ＮＨＲ7Ｒ8のアミノ誘導体および塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）とともに加熱することにより達成され得る。
【０１１２】
あるいはＺがＯであり、Ｘが‐ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2でそしてＲ1およびＲ2が水素であるかまたは任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるか、またはそれらが結合されるＮ原子と一緒になって任意置換４‐、５‐または６員飽和複素環を形成する（この場合、Ｃ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置き換えられ得る）式（１）の化合物は、0℃〜還流温度で、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ）中で、任意にルイス酸（例えばＴｉ（ＯiＰｒ）4）の存在下で、式ＨＮＲ1Ｒ2のアミノ誘導体および還元剤（例えばＮａＨＢ（ＯＡｃ）3）を用いた式（１４）：
【化２６】
2007536365.tif 000028
の化合物の還元的アミノ化により調製され得る。
【０１１３】
式（１４）の化合物は、−78℃〜室温（約20℃）で、適切な溶媒（例えばトルエン）中で、還元剤（例えば水素化ジイソブチルアルミニウム）を用いて、ＺがＯである式（３）の化合物を還元することにより調製され得る。
【０１１４】
あるいは式（１４）の化合物は、0℃〜還流温度で、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えばクロロクロム酸ピリジニウム）を用いて、ＺがＯである式（３）の化合物を還元することにより調製され得る。
【０１１５】
Ｘが‐ＣＨ2ＯＨである式（１）の化合物は、−78℃〜還流温度で、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、還元剤（例えばＬｉＡｌＨ4）を用いて、Ｘが‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである式（１）の化合物の還元により調製され得る。
【０１１６】
Ｘが‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである式（１）の化合物は、当業者に周知の標準手法を用いて、ＸがＣＯＯＨである式（１）の化合物をエステル化することにより調製され得る。例えばエステル化は、0℃〜還流温度で、任意に付加的溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で、カルボン酸を活性化し得る試薬（例えば塩化チオニル）およびＨＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを用いることにより達成され得る。
【０１１７】
ＸがＣ（Ｏ）ＯＨである式（１）の化合物葉、0℃〜還流温度で、任意に適切な補助溶媒（例えばジオキサン）の存在下で、無機酸（例えば濃塩酸水溶液）を用いて、上記のように式（３）の化合物を加水分解することにより調製され得る。
ｍおよびｐがともに2であり、ＺがＯであり、そしてＹがＣＨ（ＯＨ）である式（１）の化合物は、0℃〜還流温度で、適切な溶媒（Ｅｔ2Ｏ）中で、還元剤（例えばＬｉＡｌＨ4）を用いて、ｍおよびｐがともに2であり、ＹがＣ＝Ｏである式（１）の化合物の還元により調製され得る。
【０１１８】
ｍおよびｐがともに2であり、ＺがＯであり、そしてＹがＣ＝Ｏである式（１）の化合物は、100℃〜還流温度で、適切な溶媒（例えばジメチルスルホキシド／水）中で、塩化ナトリウムを用いて式（１５）：
【化２７】
2007536365.tif 000029
の化合物を処理することにより調製され得る。
【０１１９】
式（１５）の化合物は、室温〜還流温度で、適切な溶媒（例えば１，２‐ジメトキシエタン）中で、塩基（例えばＮａＨ）を用いて、式（１６）：
【化２８】
2007536365.tif 000030
の化合物を処理することにより調製され得る。
【０１２０】
式（１６）の化合物は、室温〜還流温度で、適切な溶媒（例えばメタノール／アセトニトリル）中で、アクリル酸メチルおよび塩基（例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム）を用いて、上記のように式（１１）の化合物をアルキル化することにより調製され得る。
【０１２１】
Ｘが‐ＣＯＮＨ2である式（１）の化合物は、室温〜100℃で、ポリリン酸または三フッ化ホウ素‐酢酸複合体を用いて上記のような式（３）の化合物を処理することにより、調製され得る。
【０１２２】
Ｘが‐ＣＯＮＲ3Ｒ4である式（１）の化合物は、0℃〜還流温度で、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で、ＸがＣＯＯＨである式（１）の化合物を、順次、カルボン酸を活性化し得る試薬（例えば塩化チオニル）と、次に式ＨＮＲ3Ｒ4のアミノ誘導体と反応させることにより調製され得る。あるいは酸は、室温で、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）中で、カップリング剤（例えばＴＢＴＵ、Ｏ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド）の存在下で、任意に適切な添加剤（例えば１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール）および塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、式ＨＮＲ3Ｒ4のアミンで処理され得る。
【０１２３】
ＸがＣＨ2ＮＲ1Ｒ2である式（１）の化合物は、室温〜50℃で、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、エーテル）中で、還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム）を用いて、Ｘが‐ＣＯＮＲ3Ｒ4であり、そしてＮＲ1Ｒ2がＮＲ3Ｒ4と等しい式（１）の化合物を還元することにより調製され得る。
【０１２４】
Ｘが‐ＣＨ2‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである式（１）の化合物は、室温〜還流温度で、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で、式ＲLG（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（式中、ＲLGは上記と同様である）の誘導体および塩基（例えばＮａＨ）を用いて、Ｘが‐ＣＨ2‐ＯＨである式（１）の化合物をアルキル化することにより調製され得る。
Ｘが‐ＣＨ2‐Ｏ‐ｈｅｔ2である式（１）の化合物は、室温〜還流温度で、溶媒（例えばトルエン）中で、任意にキレートリガンド（例えばＢＩＮＡＰ）の存在下で、ならびに適切な塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシ）の存在下で、適切なパラジウム源（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））を用いて、ハロへテロ芳香族化合物でパラジウム触媒交差カップリングすることにより、Ｘが‐ＣＨ2‐ＯＨである式（１）の化合物をアルキル化することにより調製され得る。
【０１２５】
Ｘがｈｅｔ1である式（１）の化合物は、一般複素環テキスト、例えば、Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule and K. Mills, 4th Edition, Blackwell publishing, 2000またはComprehensive Heterocyclic chemistry I and II, Pergamon Pressに記載されたもののような当業者に既知の方法を用いて、ＸがＣＯＯＨである式（１）の化合物から、あるいは式（３）または（１４）の化合物から調製され得る。
【０１２６】
例えばＸが任意置換２‐チアゾリルであり、そしてＺがＯである式（１）の化合物は、還流温度で、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ）中で、適切な試薬（例えばブロモアセトアルデヒドジメチルアセタル、クロロアセトン）およびＨＣｌで式（１７）：
【化２９】
2007536365.tif 000031
の化合物を処理することにより調製され得る。
【０１２７】
式（１７）の化合物は、60℃で、ＺがＯである式（３）の化合物をジエチルジチオホスフェートおよび水と反応させることにより調製され得る。
Ｘが‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1であり、そして前記ｈｅｔ1がＮ結合される式（１）の化合物は、一般複素環テキスト、例えば、Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule and K. Mills, 4th Edition, Blackwell publishing, 2000またはComprehensive Heterocyclic chemistry I and II, Pergamon Pressに記載されたもののような当業者に既知の方法を用いて、Ｘが‐ＣＨ2‐ＮＨ2である式（１）の化合物から調製され得る。
【０１２８】
Ｘが‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1であり、そして前記ｈｅｔ1がＣ結合される式（１）の化合物は、アーント・アイシュタート合成（Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th edition, Wiley-Interscience publication, 1992）を用いたＣＨ同族体化と、その後の当業者に既知のカルボン酸からの複素環構築に関する標準技法の２段階プロセスにより、Ｘが‐ＣＯＯＨである式（１）の化合物から調製され得る。
【０１２９】
式（１）の化合物およびスルフィド基を含有するそれらの前駆体は、例えばComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 1st Edition, 1989 VCH Publishers Inc.に記載されたような当業者に周知の標準技法を用いて、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
【０１３０】
式（１）のある種の化合物は、標準化学転換を用いて、式（１）の代替的化合物に転化され得る、と当業者に理解される。これらの例としては、アミン官能基のアシル化およびスルホン化（例えば実施例１６６、２２９、２３０参照）、還元的アミノ化反応（例えば実施例１６７、１６８参照）、アルキル化（例えば実施例２２８参照）またはハロ原子の水素化（例えば実施例２０２、２０３参照）が挙げられる。
【０１３１】
上記のプロセスを実行する経過中に、中間体化合物の官能基は保護基により保護される必要があり得る、と当業者に理解される。
【０１３２】
これらの官能基としては、ヒドロキシル、アミノおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシルのための適切な保護基としては、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリル（例えばｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、アルキル（例えばメチルまたはメトキシエチル）およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。アミノのための適切な保護基としては、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル、９‐フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。カルボン酸のための適切な保護基としては、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルエステルが挙げられる。
【０１３３】
官能基の保護および脱保護は、本明細書中に前記された反応段階のいずれかの前または後に起こり得る。
保護基の導入および除去は、Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)；Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience Publication, (1991)およびProtecting Groups, P.J. Kocienski, Theieme, 1994に詳細に記載されている。
【０１３４】
さらにまた、式（１）の化合物ならびにその調製のための中間体は、種々の周知の方法、例えば再結晶化およびクロマトグラフィーにより、精製され得る。
式（１）の化合物、それらの製薬上許容可能な塩および／または誘導形態は、有益な薬学的活性化合物であり、これは、ヒスタミンＨ3受容体が関与する、あるいはこの受容体のアゴニズムまたはアンタゴニズムが利益を誘導し得る多数の障害の治療および予防に適している。
【０１３５】
薬学的使用を意図される本発明の化合物は、結晶または非晶質物質として投与され得る。それらは、沈降、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥のような方法により、例えば固体プラグ、粉末または皮膜として得られる。マイクロ波または高周波乾燥が、この目的のために用いられ得る。
それらは、単独で、あるいは本発明の1つまたは複数の他の化合物と組合せて、あるいは1つまたは複数の他の薬剤と組合せて（あるいはその任意の組合せとして）投与され得る。一般にそれらは、1つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤と関連した処方物として投与される。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物（単数または複数）以外の任意の成分を記載するために、本明細書中で用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、溶解性および安定性に及ぼす賦形剤の作用、ならびに投薬形態の性質といった因子によっている。
【０１３６】
本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物、あるいは既述の請求項のいずれか一項に記載されたようなその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物を、製薬上許容可能な賦形剤と一緒に含む製剤組成物が提供される。
本発明の化合物の送達に適した製剤組成物ならびにそれらの製造方法は、当業者には容易に明らかになる。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見出され得る。
【０１３７】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が消化管に進入するよう嚥下を包含し得るし、あるいは化合物が口腔から血流に直接侵入する頬または舌下投与が用いられ得る。
【０１３８】
経口投与に適した処方物としては、固体処方物、例えば錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（例えば液体充填）、咀嚼剤、マルチ‐およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、皮膜、卵形、噴霧および液体処方物が挙げられる。
【０１３９】
液体処方物としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような処方物は、軟質または硬質カプセル中の充填剤として用いられ、そして典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、ならびに1つまたは複数の乳化剤および／または沈殿防止剤を含む。液体処方物は、例えばサッシェからの固体の再構成によっても調製され得る。
【０１４０】
本発明の化合物は、迅速溶解、迅速崩壊剤形で、例えばExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)に記載されている剤形でも用いられ得る。
【０１４１】
錠剤剤形に関しては、用量によって、薬剤は、剤形の1重量％〜80重量％、さらに典型的には5重量％〜60重量％を構成し得る。薬剤のほかに、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量％〜25重量％、好ましくは5重量％〜20重量％を構成する。
【０１４２】
結合剤は一般に、錠剤処方物に粘着性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプンおよびリン酸二塩基性カルシウム・二水和物も含有し得る。
【０１４３】
錠剤は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびにglidant、例えば二酸化ケイ素およびタルクも任意に含み得る。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量％〜5重量％を構成し、そしてglidantは錠剤の0.2重量％〜1重量％を構成し得る。
【０１４４】
錠剤は一般に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ならびにステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。滑剤は一般に、錠剤の0.25重量％〜10重量％、好ましくは0.5重量％〜3重量％を構成する。
【０１４５】
その他の考え得る成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味マスキング剤が挙げられる。
例示的錠剤は、約80％までの薬剤、約10重量％〜約90重量％の結合剤、約0重量％〜約85重量％希釈剤、約2重量％〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25重量％〜約10重量％の滑剤を含有する。
【０１４６】
錠剤配合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されて、錠剤を成形し得る。錠剤配合物または配合物の一部は、錠剤成形前に、代替的に、湿式‐、乾式‐または融解粒状化され、融解凝固されまたは押出され得る。最終処方物は1つまたは複数の層を含み、被覆されることもされないこともあり；そしてそれは封入されることさえある。
錠剤の処方物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)で考察されている。
【０１４７】
ヒトまたは獣医学的使用のための消耗品経口皮膜は、典型的には、迅速溶解性または粘膜付着性である可撓性水溶性または水膨潤性薄皮膜剤形であり、そして典型的には式（１）の化合物、皮膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘性改質剤および溶媒を含む。処方物のいくつかの構成成分は、1つより多い機能を実施し得る。
【０１４８】
式（１）の化合物は、水溶性または不溶性であり得る。水溶性化合物は、典型的には溶質の1重量％〜80重量％、さらに典型的には20重量％〜50重量％を構成する。低可溶性化合物は、組成物のより大きな割合を、典型的には溶質の88重量％までを構成し得る。あるいは式（１）の化合物は、マルチ粒子ビーズの形態で存在し得る。
皮膜形成ポリマーは天然多糖、タンパク質または合成親水コロイドから選択され、そして典型的には0.01〜99重量％の範囲で、さらに典型的には30〜80重量％の範囲で存在する。
【０１４９】
その他の考え得る成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、風味強化剤、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、補助溶媒（例えば油）、エモリエント剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が挙げられる。
【０１５０】
本発明の皮膜は、典型的には、可剥性裏張り支持体または紙上に被覆される薄い水性皮膜の蒸発乾燥により調製される。これは、乾燥炉またはトンネル中で、典型的には組合せコーター乾燥機で、あるいは凍結乾燥または真空処理により、実行され得る。
【０１５１】
経口投与のための固体処方物は、即時および／または変形放出であるよう処方され得る。変形放出処方物としては、遅延‐、持続性‐、パルス‐、制御‐、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
【０１５２】
本発明の目的のための適切な変形放出処方物は、米国特許第6,106,864号に記載されている。その他の適切な放出技術、例えば高エネルギー分散、ならびに浸透性および被覆粒子についての詳細は、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)に見出されるものである。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。
【０１５３】
本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、あるいは内臓中にも直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与のための適切な装置としては、針（例えば顕微針）、注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【０１５４】
非経口処方物は典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは3〜9のｐＨに）を含有し得る水溶液であるが、しかしいくつかの用途のためには、それらは、滅菌非水溶液として、または適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質無含有水と一緒に用いられるべき乾燥形態として、よりてきせつに処方され得る。
【０１５５】
例えば凍結乾燥による滅菌条件下での非経口処方物の調製は、当業者に周知の標準薬学技法により容易に成し遂げられ得る。
非経口溶液の調製に用いられる式（１）の化合物の溶解度は、適切な処方技術、例えば溶解性強化剤の組込みを用いて増大され得る。
【０１５６】
非経口投与のための処方物は、即時および／または変形放出であるよう処方され得る。変形放出処方物としては、遅延‐、持続性‐、パルス‐、制御‐、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。したがって本発明の化合物は、活性化合物の変形放出を提供する移植デポー剤としての投与のための固体、半固体またはチキソトロープ液として処方され得る。このような処方物の例としては、薬剤被覆ステントおよびポリ（ｄｌ‐乳酸‐コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）微小球が挙げられる。
【０１５７】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち皮膚的または経皮的にも投与され得る。この目的のための典型的処方物としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、汗取り粉末、包帯、発泡剤、皮膜、皮膚パッチ、上ファー、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも用いられ得る。典型的担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性強化剤が組み込まれ得る（例えばJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)参照）。
【０１５８】
局所投与のその他の手段としては、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレーシス、超音波導入および顕微針または無針（例えばパウダージェクトTM、ビオジェクトTM等）注射による送達が挙げられる。
【０１５９】
局所投与のための処方物は、即時および／または変形放出であるよう処方され得る。変形放出処方物としては、遅延‐、持続性‐、パルス‐、制御‐、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
【０１６０】
本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器から典型的には乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾燥配合物中の混合物として、あるいは例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合構成成分粒子として）の形態で、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微細ミストを生じるために電気流体力学を用いるアトマイザー）、またはネブライザーからのエーロゾル噴霧として、適切な噴射剤、例えば１，１，１，２‐テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパンの使用を伴って、または伴わずに、鼻内にまたは吸入によっても投与され得る。鼻内使用のために、粉末は、生体付着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１６１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、溶媒としての活性な噴射剤（単数または複数）の分散、溶解または拡張放出のための例えばエタノール、水性エタノールまたは適切な代替的作用物質、ならびに任意の界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１６２】
乾燥粉末または懸濁液処方物中に用いる前に、薬剤物質は、吸入による送達に適したサイズに微粉状にされる（典型的には5ミクロン未満）。これは、任意の適切な細砕方法、例えばスパイラルジェット粉砕、流床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体加工処理、高圧均質化または噴霧乾燥により達成され得る。
【０１６３】
吸入器または吹付け器に用いるためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、ならびに性能改質剤、例えばｌ‐ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するよう処方され得る。ラクトースは、無水物であるか、または一水和物の形態であり、好ましくは後者であり得る。その他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０１６４】
微細ミストを生じるために電気流体力学を用いるアトマイザーに用いるための適切な溶液処方物は、作動当たり1 μg〜20 mgの本発明の化合物を含有し、作動容積は1 μgから100 μlまで変わり得る。典型的処方物は、式（１）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに用いられ得る代替的溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６５】
適切な風味剤、例えばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムは、吸入／鼻内投与のために意図された本発明の処方物に付加され得る。
【０１６６】
吸入／鼻内投与のための処方物は、例えばＰＧＬＡを用いて、即時および／または変形放出であるよう処方され得る。変形放出処方物としては、遅延‐、持続性‐、パルス‐、制御‐、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
【０１６７】
乾燥粉末吸入器およびエーロゾルの場合、投薬量単位は、計測量を送達する弁により確定される。本発明による単位は、典型的には、1 μg〜4000 μgの式（１）の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するよう準備される。全体的1日用量は、典型的には1 μg〜20 mgであり、これは単一用量で、あるいはより通常は、1日を通して分割用量として投与され得る。
【０１６８】
本発明の化合物は、例えば座薬、ペッサリーまたは浣腸の形態で、直腸または膣に投与され得る。ココアバターは伝統的座薬基剤であるが、しかし種々の代替物が適切な場合には用いられ得る。
直腸／膣投与のための処方物は、即時および／または変形放出であるよう処方され得る。変形放出処方物としては、遅延‐、持続性‐、パルス‐、制御‐、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、典型的には等張ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微粉状懸濁液または溶液の滴剤の形態で、眼または耳に直接投与され得る。眼および耳投与に適したその他の処方物としては、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコン）移植片、ウエファー、レンズおよび粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばゼラチンゴムは、防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウムと一緒に混入され得る。このような処方物は、イオン泳動によっても送達され得る。
【０１７０】
眼／耳投与のための処方物は、即時および／または変形放出であるよう処方され得る。変形放出処方物としては、遅延‐、持続性‐、パルス‐、制御‐、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物は、上記の投与方式のいずれかに用いるためのそれらの可溶性、溶解速度、味マスキング、生物利用能および／または安定性のために、可溶性高分子物質、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、あるいはポリエチレングリコール含有ポリマーと組合され得る。
【０１７２】
例えば薬剤‐シクロデキストリン複合体葉、ほとんどの剤形および投与経路に関して一般的に有用であることが判明している。包接および非包接化合物がともに用いられ得る。薬剤との直接複合の代替物として、シクロデキストリンが補助添加剤として、即ち担体、希釈剤または可溶化剤として用いられ得る。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、アルファ‐、ベータ‐およびガンマ‐シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に見出され得る。
【０１７３】
それは、例えば特定の疾患または症状を治療する目的のために活性化合物の組合せを投与するのが望ましいゆえに、そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する2またはそれ以上の製剤組成物が、組成物の同時投与に適したキットの形態で便利に組合され得るということは、本発明の範囲内である。
【０１７４】
したがって本発明のキットは、2またはそれ以上の別個の製剤組成物を含み、その少なくとも1つは本発明の式（１）の化合物、ならびに上記の組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割瓶、または分割ホイルパケットを含有する。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル等の包装のために用いられるありふれたブリスターパックである。
【０１７５】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、あるいは互いに対して別個の組成物を滴定するために、特に適している。遵守を手助けするために、キットは典型的には投与のための使用説明書を含み、そしていわゆるメモリーエイドを装備され得る。
【０１７６】
ヒト患者への投与のために、本発明の化合物の1日用量は、もちろん投与方式によって、典型的には0.001 mg〜2000 mgである。例えば経口投与は1 mg〜2000 mgの総1日用量を要するが、一方、静脈内用量は0.01 mg〜100 mgを要するだけであり得る。総1日用量は、単一または分割用量で投与され得るし、医者の指示で、本明細書中に示された典型的範囲外であり得る。
【０１７７】
これらの投薬量は、約60 kg〜70 kgの体重を有する平均ヒト被験者を基礎にしている。医者は、その体重がこの範囲外である被験者、例えば幼児および高齢者の用量を容易に確定し得る。
【０１７８】
不確かさを避けるために、「治療」に対する本明細書中での言及は、治癒的、一次緩和的および予防的処置への言及を含む。
【０１７９】
本発明の別の実施形態によれば、式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物は、いくつかの特に所望される療法的最終結果を得るために患者に同時投与されるべき1つまたは複数の付加的治療薬との組合せとしても用いられ得る。第二のおよびそれ以上の付加的治療薬は、式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物、あるいは当該技術分野で既知の1つまたは複数のヒスタミンＨ3受容体でもあり得る。さらに典型的には、第二のまたはそれ以上の治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択される。
【０１８０】
本明細書中で用いる場合、式（１）の化合物および1つまたは複数の他の治療薬に言及する「同時投与」、「同時投与される」および「〜と組合せて」という用語は、以下のものを意味するよう意図され、それらを指し、そしてそれらを包含する：
・治療を必要とする被験者への式（１）の化合物（単数または複数）および治療薬（単数または複数）のこのような組合せの同時投与。この場合、このような構成成分は、上記の患者に実質的に同時に上記構成成分を放出する単一剤形中に一緒に処方される；
・治療を必要とする被験者への式（１）の化合物（単数または複数）および治療薬（単数または複数）のこのような組合せの実質的同時投与。この場合、このような構成成分は、上記の患者に実質的に同時に摂取される別個の剤形中に互いに時間的に離れて処方され、このとき、上記の構成成分は上記の患者に実質的に同時に放出される；
・治療を必要とする被験者への式（１）の化合物（単数または複数）および治療薬（単数または複数）のこのような組合せの逐次投与。この場合、このような構成成分は、各投与間の有意の時間間隔で、上記の患者に連続時間で摂取される別個の剤形中に互いに時間的に離れて処方され、このとき、上記の構成成分は上記の患者に実質的に異なる時間に放出される；そして
【０１８１】
・治療を必要とする被験者への式（１）の化合物（単数または複数）および治療薬（単数または複数）のこのような組合せの逐次投与。この場合、このような構成成分は、制御方式で上記の構成成分を放出する単一剤形中に一緒に処方され、このとき、それらは、上記患者により同時および／または異なる時間に共存的に、連続的におよび／または重複的に投与され、この場合、各部分は同一または異なる経路で投与され得る。
式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物と組合せて用いられ得る他の治療薬の適切な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
・ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニスト、例えばロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
・ヒスタミンＨ4受容体アンタゴニスト、
・ヒスタミンＨ2受容体アンタゴニスト、
・ロイコトリエン・アンタゴニスト、例えばＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4のアンタゴニスト、特にモンテルカスト、
・ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えばＰＤＥ４阻害薬またはＰＤＥ５阻害薬、
・神経伝達物質再取込み阻害薬、例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
【０１８２】
・５‐リポキシゲナーゼ（５‐ＬＯ）阻害薬または５‐リポキシゲナーゼ活性タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
・充血除去用途のためのα1‐およびα2‐アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経様作動薬、
・ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
・β2‐アドレナリン受容体アゴニスト、
・テオフィリン、
・クロモグリク酸ナトリウム、
・ＣＯＸ‐１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ‐２選択的阻害薬、
【０１８３】
・経口または吸入糖質コルチコステロイド、
・内因性炎症性存在に対して活性なモノクローナル抗体
・抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ‐α）薬、
・接着分子阻害薬、例えばＶＬＡ‐４アンタゴニスト、
・キニン‐Ｂ1‐およびＢ2受容体アンタゴニスト、
・免疫抑制薬、
・マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、
・タチキニンＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3受容体アンタゴニスト、
・エラスターゼ阻害薬、
・アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
・ウロキナーゼの阻害薬、
・ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
・ＮＦκβ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害薬、
・粘液溶解薬または抗組織薬として分類され得る作用物質、
・抗生物質、
・サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｓｙｋキナーゼまたはＪＡＫキナーゼ阻害薬、
・ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害薬、ならびに
【０１８４】
・ＰＩ３キナーゼ阻害薬。
本発明によれば、式（１）の化合物と以下の：
・ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニスト、例えばロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
・ヒスタミンＨ4受容体アンタゴニスト、
・ヒスタミンＨ2受容体アンタゴニスト、
・ロイコトリエン・アンタゴニスト、例えばＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4のアンタゴニスト、特にモンテルカスト、
・ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害薬、
・神経伝達物質再取込み阻害薬、例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、ジプラシドン
との組合せが好ましい。
【０１８５】
式（１）の化合物は、Ｈ3受容体と相互作用する能力を有し、それにより、Ｈ3受容体がすべての哺乳類の生理学において演じる本質的役割のため、以下でさらに記載されるような広範囲の治療用途を有する。本発明によれば、Ｈ3リガンドは、Ｈ3受容体アンタゴニスト、アゴニストおよび逆アゴニストを含むよう意図される。本発明により治療されるべき好ましい適応症に関して、Ｈ3アンタゴニストは最も適していると考えられる。
【０１８６】
本発明の別の態様では、薬剤として用いるための、本明細書中に記載されるような式（１）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様は、Ｈ3受容体が関与する疾患、障害および症状の治療における使用のための、式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物に関する。さらに特定的には、本発明は、以下のものからなる群から選択される疾患、障害および症状の治療における使用のための、式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物にも関する：
・中枢神経系の疾患：睡眠障害、偏頭痛、運動異常症、ストレス誘発性不安、精神病性障害、癲癇、認知欠乏疾患、例えばアルツハイマー病または軽症認知減損、うつ病、気分障害、精神分裂病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、肥満症、眩暈、眩暈症、癲癇、運動病、
【０１８７】
・炎症性疾患、
・呼吸器疾患（成人性呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎）、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、多年性および季節性鼻炎、鼻閉、アレルギー性鼻閉、
・女性性機能不全、例えば性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性交疼痛障害、
・男性性機能不全、例えば男性性欲障害、男性勃起機能不全、男性オルガスム障害、例えば早漏、
【０１８８】
・心機能不全、例えば心筋虚血および不整脈、
・消化管の疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、
・癌、
・低血圧症、
・疼痛、ならびに
・過敏性膀胱症状。
【０１８９】
本発明の式（１）の化合物は、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、多年性および季節性鼻炎、鼻閉、アレルギー性鼻閉に特に適している。
本発明のさらなる態様は、Ｈ3リガンドである薬剤の製造のための、式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物の使用にも関する。特に本発明は、Ｈ３媒介性疾患および／または症状、特に上記の疾患および／または症状の治療のための薬剤の製造のための、式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物の使用に関する。
【０１９０】
本発明の別の態様は、女性性機能不全、例えば性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性交疼痛障害の治療のための、あるいは男性性機能不全、例えば男性性欲障害、男性勃起機能不全、男性オルガスム障害、例えば早漏の治療のための薬剤の製造のための、式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物の使用に関する。
【０１９１】
その結果として、本発明は、有効量の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物を用いて、哺乳類、例えばヒトを治療するための特に興味深い方法を提供する。さらに特定的には、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおけるＨ３媒介性疾患および／または症状、特に上記の疾患および／または症状の治療のための特に興味深い方法であって、有効量の式（１）の化合物、その製薬上許容可能な塩および／または誘導形態を上記哺乳類に投与することを包含する方法を提供する。
【実施例】
【０１９２】
実施例
以下の実施例は、式（１）のフェノールおよびチオフェノール誘導体の調製を例証する。
用語解説
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
アーボセル（登録商標）：フィルター剤
ＢＩＮＡＰ：２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル
ｂｒ：広
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
δ：化学シフト
ｄ：二重線
Δ：熱
【０１９３】
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：ＷＳＣＤＩ参照
ＥＳＩ+：エレクトロスプレーイオン化正スキャン
ＥＳＩ-：エレクトロスプレーイオン化負スキャン
ｈ：時間
【０１９４】
ＨＢＴＵ：Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ：１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ヒューニッヒ塩基：ジイソプロピルエチルアミン
ｍ／ｚ：質量電荷比
ｍｉｎ：分
【０１９５】
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＨ3：0.88アンモニア水溶液
ＮＭＭ：Ｎ‐メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｑ：四重線
ｓ：一重線
ＳＴＡＢ：トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ｔ：三重線
【０１９６】
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ：２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐ｔｅｒｔ‐メチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴｏｓＭＩＣ：トシルメチルイソシアニド
ＷＳＣＤＩ：１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド‐４‐カルボニトリル
【０１９７】
中間体１：４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
ＤＭＦ（50 ml）中の４‐メトキシフェニルアセトニトリル（10 g, 67.9 mmol）を、Ｎ2下で0℃でＤＭＦ（50 ml）中のＮａＨ（5.04 g, 150 mmol）の懸濁液に徐々に付加した。反応を室温まで暖めて、30分間撹拌した。反応を0℃に冷却し、ＤＭＦ（100 ml）中のビス（２‐クロロエチル）エーテル（10.7 g, 74.7 mmol）を80分間に亘って滴下した。反応を室温まで暖めて、1時間撹拌した。反応を水（200 ml）でクエンチし、酢酸エチル（3×300 ml）で抽出した。併合有機抽出物を水（2×200 ml）、ブライン（200 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、酢酸エチルで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物（17.2 g, 100％）を得た。
【０１９８】
中間体２：４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中1 M、262 ml）を、Ｎ2下で0℃でＤＣＭ（294 ml）中の４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（14.7 g, 67.9 mmol）の溶液に付加して、温度を5℃より低く保持した。反応を室温に暖めて、48時間撹拌した。ドライアイスアセトンを用いて混合物を−10℃〜0℃に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム（294 ml）でクエンチした。混合物を室温に暖めて、1時間撹拌した。混合物を分離させて、水性相をＤＣＭ（3×250 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物（10.8 g, 78％）を得た。
【０１９９】
中間体３：４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール
ステップ１：
窒素雰囲気下で0〜5℃でＴＨＦ（900 ml）中のＬｉＡｌＨ4（79 g, 2.08 mol, 5当量）の撹拌懸濁液に、温度を5〜10℃に保持しながら25分間に亘ってＴＨＦ（900 ml）中の４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（90 g, 0.414 mol）に付加した。反応混合物を周囲温度に暖めて、完了まで撹拌した。水酸化ナトリウム（2 N, 850 ml）を滴下し、その結果生じた固体を濾過し、ＴＨＦ（2×800 ml）で洗浄して、有機相を40℃で真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（300 ml）中に溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、40℃で真空濃縮して、｛［４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝アミンを明黄色油（92 g, 定量的）として得た。
【０２００】
ステップ２：
Ｈ2Ｏ（444 mL）およびＡｃＯＨ（213 ml）中の｛［４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝アミン（60 g, 0.271 mol）の溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中37％溶液、408 mL）を投入し、混合物を0〜5℃に冷却した。温度を12℃より低く保持しながら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（345 g, 1.626 mol, 6当量）を一部ずつ付加した。混合物を、完了まで、周囲温度で撹拌した。水酸化ナトリウム（2 M, 1000 ml）を徐々に付加し、混合物をＤＣＭ（4×250 ml）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、30℃で真空濃縮して、｛［４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ジメチルアミンを黄色油（53.5 g, 80％）として得た。
【０２０１】
ステップ３：
ＤＭＦ（140 ml）中のナトリウムチオメトキシド（49.2 g, 0.702 mol, 5当量）の懸濁液に、｛［４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ジメチルアミン（35 g, 0.140 mol）を付加し、その結果生じた混合物を130℃に加熱した。一旦完了したら、周囲温度に冷却させて、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（525 ml）を付加した。その結果生じたものをＥｔＯＡｃ（3×500 ml）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（中間体３）を、残留ＤＭＦおよびＥｔＯＡｃを含有する黄色固体（35.7 g, 108％）として得た。
【０２０２】
中間体４：３‐｛４‐［（ジメチルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル｝‐フェノール
ステップ１：
ＤＭＦ（50 ml）中の３‐メトキシフェニルアセトニトリル（10 g, 67.9 mmol）を、Ｎ2下で0℃でＤＭＦ（50 ml）中のＮａＨ（5.04 g, 150 mmol）の懸濁液に徐々に付加した。反応を0℃に冷却し、ＤＭＦ（100 ml）中のビス（２‐クロロエチル）エーテル（10.7 g, 74.7 mmol）を80分間に亘って滴下した。反応を室温に暖めて、1時間撹拌した。反応を水（500 ml）でクエンチし、酢酸エチル（3×100 ml）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（3×50 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、酢酸エチルで洗浄し、真空濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン：酢酸エチル（90:10）に対する極性を増大しながらヘプタンで溶離して、４‐（３‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（4.1 g, 28％）を得た。
【０２０３】
ステップ２：
0℃に冷却したジエチルエーテル（100 mL）中のＬｉＡｌＨ4（3.7 g, 96.7 mmol）の撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル（100 mL）中の４‐（３‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（4.2 g, 19.3 mmol）の溶液を滴下した。室温で30分間撹拌後、反応混合物をさらに15分間還流した。混合物を10℃に冷却し、水、水酸化ナトリウム（水中15％w/v、0.48 mL）そして再び水を引き続いて滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物を珪藻土上で濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：95/5）により精製して、［４‐（３‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル］メチルアミン（4 g, 94％）を得た。
【０２０４】
ステップ３：
［４‐（３‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル］メチルアミン（0.51 g, 2.3 mmol）、酢酸（0.535 mL, 9.2 mmol）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（0.974 g, 4.6 mmol）、水（0.55 mL）およびＤＣＭ（40 mL）中のホルムアルデヒドの37％溶液を、周囲温度で72時間撹拌した。有機相を水で2回洗浄した。濃ＮａＯＨを水性相に付加し（ｐＨ12）、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、Ｎ‐｛［４‐（３‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミンを油（0.35 g, 61％）として得た。
【０２０５】
ステップ４：
ＤＭＦ（1.2 mL）中のナトリウムチオメトキシド（0.42 g, 6. mmol）の懸濁液に、Ｎ‐｛［４‐（３‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミン（0.3 g, 1.2 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を65℃に7時間加熱し、周囲温度に冷却させて、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（6 mL）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、0.25 gの粗生成物を得た。粗製物およびＨＢｒ（3 mL）の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、水を付加して反応をクエンチし、混合物をＮａＨＣＯ3で塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（10％ＮＨ3））により精製して、３‐｛４‐［（ジメチルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル｝フェノール（0.100 g, 35.5％）を得た。
【０２０６】
塩化物（Ｒ‐ＲLG（式中、ＲLGが塩化物））の合成のための一般手法Ａ：
アミン（1当量）を反応フラスコ中に投入し、その後、アセトン（3容積または20容積）、5 MＮａＯＨ溶液（1.2当量）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（1.5当量または3当量）を投入した。反応を室温で一晩撹拌した。相を分離して、アセトン層を真空濃縮した。水性相を2 MＨＣｌ溶液でｐＨ1に酸性化した（〜10容積）。濃縮物をＴＢＭＥ（30容積）で希釈し、水（15容積）で洗浄した。水性相をＴＢＭＥ（2×15 ml）で抽出した。併合ＴＢＭＥを2 MＨＣｌ溶液（15 ml）で洗浄し、第一酸性相と併合した。併合酸性層をＴＢＭＥ（15容積）で洗浄し、4 MＮａＯＨ溶液（〜40 ml）でｐＨ14に塩基性化した。水性相をＴＢＭＥ（3×30 ml）で抽出した。併合有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＴＢＭＥ（5容積）で洗浄し、真空濃縮して、必要な塩基物を得た。
【０２０７】
一般手法Ｂ：
【化３０】
2007536365.tif 000032
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、塩化物（378 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）、水（17 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を130℃に加熱した。周囲温度に冷却し、水（40 ml）を付加し、ＥｔＯＡｃ（3×25 ml）で抽出して、併合有機抽出物を水（2×25 ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中4％ＭｅＯＨ、1％ＮＨ3）により粗製物質を精製して、表題化合物を得た。
【０２０８】
中間体５：１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピロリジン
ピロリジン（10 g, 0.14 mol）、アセトン（28 ml）、5 MＮａＯＨ（21 ml）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（24.4 g, 0.15 mol）を、Ｎ2下で8時間、一緒に撹拌した。有機層を分離し、真空濃縮した。粗生成物を真空蒸留（沸点90℃／30 mbar）により精製して、表題化合物（11.7 g, 57％）を無色油として得た。
【０２０９】
実施例１：ジメチル‐｛４‐［３‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化３１】
2007536365.tif 000033
一般手法Ｂに従って１‐（３‐クロロプロピル）ピロリジン（0.125 g, 0.85 mmol）を用いて３‐［４‐（ジメチルアミノ）メチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノール（0.1 g, 0.425 mmol）をアルキル化することにより、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た（0.030 g, 20％）。
【化３２】
2007536365.tif 000034
【０２１０】
中間体６：１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐２（Ｒ），５（Ｒ）‐トランス‐ジメチル‐ピロリジン
２（Ｒ），５（Ｒ）‐トランス‐ジメチル‐ピロリジン（0.75 g, 7.56 mmol）、アセトン（15 ml, 20容積）、5 MＮａＯＨ（1.8 ml, 1.2当量）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（3.57 g, 22.7 mmol, 3当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（0.5 g, 38％）を黄色油として得た。
【０２１１】
実施例２：（４‐｛４‐［３‐（２，５‐ジメチルピロリジン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラ‐ヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル）ジメチルアミン
【化３３】
2007536365.tif 000035
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（330 mg, 1.43 mmol）、１‐（３‐クロロプロピル）‐２，５‐トランス‐ジメチル‐ピロリジン（221 mg, 1.26 mmol）、ＤＭＦ（7.6 ml）およびＫ2ＣＯ3（790 mg, 5.72 mmol）を一緒に反応させた。単離物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：95:4:1  ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3）に付して、表題化合物を黄色油（180 mg, 34％）として得た。
【化３４】
2007536365.tif 000036
【０２１２】
中間体７：１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐２‐メチル‐ピロリジン
２‐メチルピロリジン（0.9 g, 10.6 mmol）、アセトン（18 ml, 20容積）、5 MＮａＯＨ（2.50 ml）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（5 g, 31.8 mmol, 3当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（1 g, 59％）を淡黄色油として得た。
【０２１３】
実施例３：ジメチル‐（４‐｛４‐［３‐（２‐メチル‐ピロリジン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル）‐アミン
【化３５】
2007536365.tif 000037
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、１‐（３‐クロロプロピル）‐２‐メチル‐ピロリジン（344 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。単離物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：95:4:1  ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3）に付して、表題化合物を黄色油（120 mg, 16％）として得た。
【化３６】
2007536365.tif 000038
【０２１４】
中間体８：１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐２，６‐シス‐ジメチル‐ピペリジン
ステップ１：
２，６‐シス‐ジメチル‐ピペリジン（1.0 g, 8.83 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（1.52 g, 1.25当量）および３‐ブロモプロパノール（6.14 g, 44.2 mmol, 4容積）を、100℃で2時間、一緒に反応させた。反応を室温に冷却させて、ＤＣＭ（20 ml）で希釈し、2 MＨＣｌ溶液（20 ml）でクエンチした。水性相をＤＣＭ（2×20 ml）で抽出し、2 MＮａＯＨ溶液（〜15 ml）でｐＨ14に塩基性化した。水性相をＤＣＭ（3×20 ml）で抽出した。併合ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、１‐（プロパン‐１’‐オール）‐２，６‐シス‐ジメチル‐ピペリジン（1.22 g, 81％）を淡黄色油として得た。
【０２１５】
ステップ２：
１‐（プロパン‐１’‐オール）‐２，６‐シス‐ジメチル‐ピペリジン（1.22 g, 7.12 mmol）をＤＣＭ（24 ml）中に溶解し、Ｎ2下で0〜5℃に冷却した。塩化チオニル（1.04 ml, 14.25 mmol）を滴下した。反応を室温に暖め、30分間撹拌した。反応を2 MＨＣｌ溶液（25 ml）でクエンチした。水性相をＤＣＭ（25 ml）で抽出し、5 MＮａＯＨ溶液（〜25 ml）でｐＨ14に塩基性化した。水性相をＴＢＭＥ（3×25 ml）で抽出した。併合有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物（1.26 g, 93％）を黄色油として得た。
【０２１６】
実施例４：（４‐｛４‐［３‐（２，６‐ジメチルピペリジン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラ‐ヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル）ジメチル‐アミン
【化３７】
2007536365.tif 000039
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐２，６‐シス‐ジメチル‐ピペリジン（410 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。単離物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：95:4:1  ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3）に付して、表題化合物を黄色油（280 mg, 33.9％）として得た。
【化３８】
2007536365.tif 000040
【０２１７】
中間体９：４‐（３‐クロロ‐プロピル）‐チオモルホリン
チオモルホリン（5 g, 49 mmol）、アセトン（15 ml, 3容積）、5 MＮａＯＨ溶液（11.8 ml）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（11.6 g, 73.5 mmol, 1.5当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（8.5 g, 96％）を淡黄色油として得た。
【０２１８】
実施例５：ジメチル‐｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラ‐ヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化３９】
2007536365.tif 000041
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（1000 mg, 4.25 mmol）、４‐（３‐クロロ‐プロピル）‐チオモルホリン（764 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（20 ml）およびＫ2ＣＯ3（2.34 g, 17 mmol）を一緒に反応させた。単離物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：95:５:1  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3）に付して、表題化合物（320 mg, 20％）を得た。
【化４０】
2007536365.tif 000042
【０２１９】
実施例６：ジメチル‐（４‐｛４‐［３‐（１‐オキソチオモルホリン‐４‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル）アミン
【化４１】
2007536365.tif 000043
ジメチル‐｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン（300 mg, 0.792 mmol）およびＴＦＡ（0.99 ml）を0〜5℃に冷却し、トリフルオロ‐過酢酸（4 M, 0.77 ml）［ＴＦＡ（1.56 ml）に27.5％Ｈ2Ｏ2（0.94 ml）を付加することにより調製された4 M溶液］を付加し、反応を0〜5℃で6時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（6 ml）で希釈し、ＮａＯＨ（2 M, 8 ml）で塩基性化し、ＤＣＭ（2×20 ml）で抽出した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：96:4:1  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3）により精製して、表題化合物（200 mg, 61％）を白色固体として得た。
【化４２】
2007536365.tif 000044
【０２２０】
実施例７：（４‐｛４‐［３‐（１，１‐ジオキソ‐チオモルホリン‐４‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラ‐ヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル）ジメチル‐アミン
【化４３】
2007536365.tif 000045
ジメチル‐｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン（300 mg, 0.792 mmol）およびＴＦＡ（0.99 ml）を0〜5℃に冷却し、トリフルオロ‐過酢酸（4 M, 0.77 ml）を付加し、反応を一晩周囲温度に暖めさせた。混合物をＤＣＭ（6 ml）で希釈し、ＮａＯＨ（2 M, 8 ml）で塩基性化し、ＤＣＭ（2×20 ml）で抽出した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：96:4:1  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3）により精製して、表題化合物（151 mg, 46％）を白色固体として得た。
【化４４】
2007536365.tif 000046
【０２２１】
中間体１０：１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペリジン‐４‐オール
４‐ヒドロキシピペリジン（3 g, 30 mmol）、アセトン（60 ml, 20容積）、5 MＮａＯＨ溶液（7.2 ml）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（14.2 g, 90 mmol, 3当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（1.5 g, 28％）を淡黄色油として得た。
【０２２２】
実施例８：１‐｛３‐［４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノキシ］‐プロピル｝‐ピペリジン‐４‐オール
【化４５】
2007536365.tif 000047
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペリジン‐４‐オール（378 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。単離物質をＥｔＯＡｃ（30 ml）中に溶解し、ＮａＯＨ（2 M, 2×20 ml）および水（25 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、表題化合物（411 mg, 51％）を得た。
【化４６】
2007536365.tif 000048
【０２２３】
中間体１１：１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐４‐メトキシ‐ピペリジン
４‐メトキシ‐ピペリジン（1.5 g, 13 mmol）、アセトン（30 ml, 20容積）、5 MＮａＯＨ溶液（3.13 ml）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（6.14 g, 39 mmol, 3当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（1.5 g, 60％）を淡黄色油として得た。
【０２２４】
実施例９：（４‐｛４‐［３‐（４‐メトキシ‐ピペリジン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル）ジメチル‐アミン
【化４７】
2007536365.tif 000049
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐４‐メトキシ‐ピペリジン（410 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。単離物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：95:4:1  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3）に付して、表題化合物を黄色油（415 mg, 50％）として得た。
【化４８】
2007536365.tif 000050
【０２２５】
中間体１２：２‐［１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペリジン‐４‐イル］‐エタノール
４‐ピペリジンエタノール（0.9 g, 7.5 mmol）、アセトン（18 ml, 20容積）、5 MＮａＯＨ溶液（1.8 ml）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（3.54 g, 22.5 mmol, 3当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（0.6 g, 37％）を橙色油として得た。
【０２２６】
実施例１０：２‐（１‐｛３‐［４‐（４‐ジメチルアミノメチルテトラヒドロピラン‐４‐イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン‐４‐イル）エタノール
【化４９】
2007536365.tif 000051
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（288 mg, 1.22 mmol）、２‐［１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペリジン‐４‐イル］‐エタノール（252 mg, 1.22 mmol）、ＤＭＦ（8 ml）およびＫ2ＣＯ3（674 mg, 4.88 mmol）を一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：96:4:1  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3）により精製して、表題化合物（180 mg, 36％）をオフホワイト色固体として得た。
【化５０】
2007536365.tif 000052
【０２２７】
中間体１３：１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐４‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペリジン
ステップ１：
ＴＨＦ（25 ml）中のＮ‐Ｂｏｃ‐４‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐ピペリジン（5 g, 21.8 mmol）を、Ｎ2下で0℃でＴＨＦ（75 ml）中のＮａＨ（1.47 g, 43.7 mmol）の懸濁液に付加した。反応を0℃で1時間撹拌し、ＭｅＩ（2.72 ml, 43.7 mmol）を徐々に付加した。反応を一晩室温に暖めさせた。反応を水（100 ml）でクエンチし、ＤＣＭ（3×100 ml）で抽出した。併合ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮した。粗製反応物（7.5 g）をＥｔＯＨ中の3 MＨＣｌ溶液（150 ml）で2時間処理した。反応を真空濃縮し、トルエン（2×150 ml）と共沸させて、塩酸４‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペリジン（3.5 g, 89％）を淡黄色固体として得た。
【０２２８】
ステップ２：
塩酸４‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペリジン（1.5 g, 8.4 mmol）、アセトン（30 ml, 20容積）、5 MＮａＯＨ溶液（6.03 ml, 3.6当量）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（3.96 g, 25.1 mmol, 3当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（1.6 g, 88％）を淡黄色油として得た。
【０２２９】
実施例１１：［４‐（４‐｛３‐［４‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐プロポキシ｝‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル］‐ジメチル‐アミン
【化５１】
2007536365.tif 000053
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐４‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペリジン（466 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：96:4:1  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3）により精製して、表題化合物（409 mg, 46％）を黄色油として得た。
【化５２】
2007536365.tif 000054
【０２３０】
中間体１４：１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペリジン‐４‐カルボン酸アミド
ピペリジン‐４‐カルボン酸アミド（0.5 g, 3.90 mmol）、アセトン（1.5 ml, 3容積）、5 MＮａＯＨ溶液（1.20 ml, 1.2当量）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（0.50 g, 5.04 mmol, 1当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（0.16 g, 20％）を淡黄色油として得た。
【０２３１】
実施例１２：１‐｛３‐［４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノキシ］‐プロピル｝‐ピペリジン‐４‐カルボン酸アミド
【化５３】
2007536365.tif 000055
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペリジン‐４‐カルボン酸アミド（436 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。単離物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：95:4:1  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3）に付して、表題化合物を白色固体（175 mg, 20％）として得た。
【化５４】
2007536365.tif 000056
【０２３２】
中間体１５：４‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペラジン‐１‐カルボン酸エチルエステル
ピペラジン‐１‐カルボン酸エチルエステル（3.0 g, 18.9 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（2.8 g, 1.1当量）、ＤＭＦ（30 ml, 10容積）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（1.8 g, 18.9 mmol, 1当量）を室温で一晩、一緒に反応させた。反応を水（100 ml）でクエンチし、ＤＣＭ（3×50 ml）で抽出した。併合ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物（3.1 g, 70％）を淡黄色油として得た。
【０２３３】
実施例１３：｛３‐［４‐（４‐ジメチルアミノメチルテトラヒドロピラン‐４‐イル）フェノキシ］‐プロピル｝ピペラジン‐１‐カルボン酸エチルエステル
【化５５】
2007536365.tif 000057
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、４‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペラジン‐１‐カルボン酸エチルエステル（499 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の10％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（276 mg, 26％）を得た。
【化５６】
2007536365.tif 000058
【０２３４】
中間体１６：（３‐クロロ‐プロピル）‐ジエチル‐アミン
ジエチル‐アミン（7.27 g, 70 mmol）、アセトン（15 ml, 3容積）、5 MＮａＯＨ溶液（16.8 ml）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（16.5 g, 105 mmol, 1.5当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（6.2 g, 59％）を無色油として得た。
【０２３５】
実施例１４：｛３‐［４‐（４‐ジメチルアミノメチルテトラヒドロピラン‐４‐イル）フェノキシ］‐プロピル｝ジエチル‐アミン
【化５７】
2007536365.tif 000059
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、（３‐クロロ‐プロピル）‐ジエチル‐アミン（319 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の3％ＥｔＯＨ：1％ＮＨ3）により精製して、表題化合物を淡黄色透明油（160 mg, 22％）として得た。
【化５８】
2007536365.tif 000060
【０２３６】
中間体１７：２‐［（３‐クロロ‐プロピル）‐エチル‐アミノ］‐エタノール
２‐エチルアミノエタノール（6.2 g, 70 mmol）、アセトン（18 ml, 3容積）、5 MＮａＯＨ溶液（16.8 ml, 1.2当量）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（16.5 g, 105 mmol, 1.5当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（4.5 g, 39％）を無色油として得た。
【０２３７】
実施例１５：２‐（｛３‐［４‐（４‐ジメチルアミノメチルテトラヒドロピラン‐４‐イル）‐フェノキシ］プロピル｝エチルアミノ）エタノール
【化５９】
2007536365.tif 000061
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、２‐［（３‐クロロ‐プロピル）‐エチル‐アミノ］‐エタノール（353 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。単離物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：95:4:1  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3）に付して、表題化合物を白色固体（150 mg, 19％）として得た。
【化６０】
2007536365.tif 000062
【０２３８】
中間体１８：（３‐クロロ‐プロピル）‐イソプロピル‐メチル‐アミン
イソプロピルメチルアミン（4 g, 56 mmol）、アセトン（12 ml, 3容積）、5 MＮａＯＨ溶液（13.44 ml, 1.2当量）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（13.22 g, 84 mmol, 1.5当量）を一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（4.8 g, 66％）を無色油として得た。
【０２３９】
実施例１６：｛３‐［４‐（４‐ジメチルアミノメチルテトラヒドロピラン‐４‐イル）フェノキシ］‐プロピル｝イソプロピルメチルアミン
【化６１】
2007536365.tif 000063
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（500 mg, 2.13 mmol）、（３‐クロロ‐プロピル）‐イソプロピル‐メチル‐アミン（318 mg, 2.13 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.18 g, 8.52 mmol）を一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（96:3:1））により精製して、表題化合物（200 mg, 43％）を白色固体として得た。
【化６２】
2007536365.tif 000064
【０２４０】
中間体１９：１‐（２‐クロロ‐エチル）‐ピロリジン
ピロリジン（10.4 g, 0.15 mol）、アセトン（200 ml）、5 MＮａＯＨ溶液（35 ml）および１‐ブロモ‐２‐クロロエタン（62.9 g, 0.44 mol）を一緒に反応させた。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離して、表題化合物（2.0 g, 10％）を淡黄色油として得た。
【０２４１】
実施例１７：ジメチル‐｛４‐［４‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化６３】
2007536365.tif 000065
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（389 mg, 1.65 mmol）、１‐（２‐クロロ‐エチル）‐ピロリジン（210 mg, 1.57 mmol）、ＤＭＦ（4.5 ml）およびＫ2ＣＯ3（885 g, 6.40 mmol）を30分間130℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水（9 ml）を付加して、混合物をＥｔＯＡｃ（3×4.5 ml）で抽出した。有機相をブライン、ＮａＯＨ溶液（2 M, 10 ml）および水（10 ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（98:1:1）で溶離して、表題化合物を白色固体（150 mg, 27％）として得た。
【化６４】
2007536365.tif 000066
【０２４２】
中間体２０：１‐（３‐クロロ‐２‐メチル‐プロピル）‐ピロリジン
ピロリジン（3.0 g, 42 mmol）、アセトン（60 ml）、5 MＮａＯＨ溶液（10 ml）および１‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐メチルプロパン（21.7 g, 0.13 mol）を一般手法に従って一緒に反応させて、表題化合物（3.9 g, 58％）を淡黄色油として得た。
【０２４３】
実施例１８：ジメチル‐｛４‐［４‐（２‐メチル‐３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化６５】
2007536365.tif 000067
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（0.91 g, 3.87 mmol）、１‐（３‐クロロ‐２‐メチル‐プロピル）‐ピロリジン（500 mg, 3.10 mmol）、ＤＭＦ（5 ml）およびＫ2ＣＯ3（2.14 g, 15.50 mmol）を一緒に反応させた。有機相を2 MＮａＯＨ（3×20 ml）、水（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。粗製物質をシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（97:2:1）で溶離して、表題化合物（464 mg, 42％）を淡黄色油として得た。
【化６６】
2007536365.tif 000068
【０２４４】
中間体２１：メタンスルホン酸１‐イソプロピル‐ピペリジン‐４‐イルエステル
ステップ１：
４‐ヒドロキシピペリジン（2.13 g, 21.1 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（5.83 g, 2当量）、２‐ブロモプロパン（11.2 g, 91 mmol, 4.3当量）およびＭｅＯＨ（21.3 ml）を、一晩一緒に還流した。反応を室温に冷却させて、2 MＨＣｌ溶液（40 ml）でクエンチし、ＴＢＭＥ（40 ml）で抽出した。水性相を2 MＮａＯＨ溶液でｐＨ14に塩基性化し、ＤＣＭ（9×50 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、１‐イソプロピル‐４‐ヒドロキシピペリジン（2.41 g, 80％）を淡黄色油として得た。
【０２４５】
ステップ２：
１‐プロピル‐４‐ヒドロキシピペリジン（1 g, 6.98 mmol）、ＤＣＭ（10 ml）およびトリエチルアミン（1.08 ml, 7.68 mmol）を0〜5℃に冷却し、Ｎ2下で塩化メチル（0.54 ml, 6.98 mmol）を滴下した。反応を室温に暖めて、1時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（20 ml）でクエンチし、水性相をＤＣＭ（2×5 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物（1.55 g, 100％）を淡黄色油として得た。
【０２４６】
実施例１９：｛４‐［４‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ジメチル‐アミン
【化６７】
2007536365.tif 000069
ＤＭＦ（2 ml）中の４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（532 mg, 2.26 mmol）を、Ｎ2下で室温で、ＤＭＦ（2 ml）中のＮａＨ（100 mg, 2.5 mmol）の溶液に付加した。反応を1時間撹拌し、ＤＭＦ（1.3 ml）中のメタンスルホン酸１‐イソプロピル‐ピペリジン‐４‐イルエステル（400 mg, 1.81 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応を75℃に加熱して6時間撹拌した。反応を室温に冷却させて、ＴＢＭＥ（20 ml）、水（10 ml）および5 MＮａＯＨ溶液（10 ml）で希釈した。有機層を2.5 MＮａＯＨ（2×20 ml）、ブライン（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗製反応物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（98:1:1）で溶離して、表題化合物を白色結晶固体（113 mg, 17.9％）として得た。
【化６８】
2007536365.tif 000070
【０２４７】
中間体２２：メタンスルホン酸１‐シクロペンチル‐ピペリジン‐４‐イルエステル
ステップ１：
４‐ヒドロキシピペリジン（2.08 g, 21.2 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（5.86 g, 2当量）、シクロペンチルブロミド（11.51 g, 77.6 mmol, 3.7当量）およびＭｅＯＨ（20.8 ml）を、一晩一緒に還流した。反応を室温に冷却させて、2 MＨＣｌ溶液（40 ml）でクエンチし、ＴＢＭＥ（40 ml）で抽出した。水性相を2 MＮａＯＨ溶液でｐＨ14に塩基性にし、ＤＣＭ（4×50 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、１‐シクロペンチル‐４‐ヒドロキシピペリジン（2.55 g, 71％）を淡黄色油として得た。
【０２４８】
ステップ２：
１‐シクロペンチル‐４‐ヒドロキシピペリジン（1 g, 5.91 mmol）、ＤＣＭ（10 ml）およびトリエチルアミン（0.91 ml, 6.5 mmol）を0〜5℃に冷却し、Ｎ2下で塩化メチル（0.46 ml, 5.91 mmol）を滴下した。反応を室温に暖めて、1時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（20 ml）でクエンチし、水性相をＤＣＭ（2×5 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物（1.38 g, 95％）を淡黄色油として得た。
【０２４９】
実施例２０：｛４‐［４‐（１‐シクロペンチルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ジメチルアミン
【化６９】
2007536365.tif 000071
ＤＭＦ（2 ml）中の４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（487 mg, 2.07 mmol）を、Ｎ2下で室温で、ＤＭＦ（2 ml）中のＮａＨ（100 mg, 2.5 mmol）の溶液に付加した。反応を1時間撹拌し、ＤＭＦ（1.5 ml）中のメタンスルホン酸１‐シクロペンチル‐ピペリジン‐４‐イルエステル（409 mg, 1.65 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応を75℃に加熱して、6時間撹拌した。反応を室温に冷却させて、ＴＢＭＥ（20 ml）、水（10 ml）および5 MＮａＯＨ溶液（10 ml）で希釈した。有機層を2.5 MＮａＯＨ（2×20 ml）、ブライン（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗製反応物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（98:1:1）で溶離して、表題化合物を白色固体（78 mg, 12％）として得た。
【化７０】
2007536365.tif 000072
【０２５０】
実施例２１：｛３‐［４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノキシ］‐プロピル｝イソプロピルアミン
【化７１】
2007536365.tif 000073
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）フェノール（730 mg, 3.10 mmol）、３‐クロロ‐１‐ブロモプロパン（980 mg, 6.20 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.72 g, 12.40 mmol）を一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（20:1））により精製して、ブロモおよびクロロフェノキシエーテルの混合物（250 mg）を得て、これを次の段階に用いた。混合物（250 mg）をイソプロピルアミン（34℃）（10 ml, 40容積）とともに7日間還流した。反応物を真空濃縮して、2 MＮａＯＨ（10 ml）およびＤＣＭ（10 ml）間に分配した。水性相をＤＣＭ（3×10 mL）で抽出した。併合ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで洗浄して、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（95:5:0）から漸増して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（90:9:1））により精製して、表題化合物を淡黄色固体（180 mg, 17％：2段階全体で）として得た。
【化７２】
2007536365.tif 000074
【０２５１】
実施例２２：ジメチル‐｛４‐［４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化７３】
2007536365.tif 000075
一般手法Ｂに従って、４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（1.5 g, 6.38 mmol）、１‐ブロモ‐４‐クロロブタン（1.5 g, 12.77 mmol）、ＤＭＦ（20 ml）およびＫ2ＣＯ3（3.5 g, 25.53 mmol）を一緒に反応させた。アルミナ上でのクロマトグラフィー（溶離液‐酢酸エチル：ヘプタン（12:88））により粗製物（900 mg）の分画を精製して、ブロモおよびクロロフェノキシエーテルの混合物（220 mg）を得て、これを次の段階に用いた。精製混合物（220 mg, 0.68 mmol）およびピロリジン（0.17 ml, 2.03 mmol）をＥｔＯＨ（3 ml, 15容積）中で一晩還流した。反応物を真空濃縮して、2 MＮａＯＨ（10 ml）および酢酸エチル（10 ml）間に分配した。水性相を酢酸エチル（3×5 mL）で抽出した。併合酢酸エチル層をブライン（3×5 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（95:3:2）、その後、第二カラムで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（96.5:3:0.5）で溶離）により精製して、表題化合物を無色油（134 mg, 55％）として得た。
【化７４】
2007536365.tif 000076
【０２５２】
一般手法Ｃ：
【化７５】
2007536365.tif 000077
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（1当量）、アルコール（Ｒ‐ＯＨ）（0.8当量）およびＰＰｈ3（1当量）をＴＨＦ（10容積）中で一緒に混合し、Ｎ2下で0℃に冷却した。ＴＨＦ（10容積）中のＤＩＡＤ（1当量）を反応に徐々に付加し、一晩室温に暖めさせた。反応を2 MＨＣｌ溶液（10容積）でクエンチし、酢酸エチル（3×10容積）で抽出した。水性相をＮａＯＨ（〜30容積）でｐＨ14の塩基性にして、酢酸エチル（3×10容積）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ）により粗製物質を精製して、表題化合物を得た。
【０２５３】
中間体２３：２，２‐ジメチル‐３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オール
ピロリジン（1.82 g, 25 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（3.0 g, 1.04当量）、３‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐プロパン‐１‐オール（8.45 g, 50 mmol, 2当量）を、一晩90℃で一緒に加熱した。反応を室温に冷却させて、2 MＨＣｌ溶液（50 ml）でクエンチし、ＴＢＭＥ（3×50 ml）で抽出した。水性相を2 MＮａＯＨ溶液でｐＨ14に塩基性にし、ＤＣＭ（3×50 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物（1.03 g, 26％）を淡黄色油として得た。
【０２５４】
実施例２３：｛４‐［４‐（２，２‐ジメチル‐３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］‐テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝‐ジメチル‐アミン
【化７６】
2007536365.tif 000078
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（0.28 g, 1.19 mmol）、２，２‐ジメチル‐３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オール（0.15 g, 0.96 mmol）、ＰＰｈ3（0.31 g, 1.19 mmol）、ＴＨＦ（3 ml）およびＤＩＡＤ（0.24 ml, 1.19 mmol）を、一般手法Ｃに従って一緒に反応させた。粗製物質を、シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（97:2:1））に付して、表題化合物（85 mg, 24％）をオフホワイト色固体として得た。
【化７７】
2007536365.tif 000079
【０２５５】
中間体２４：４‐ピロリジン‐１‐イル‐ブタン‐２‐オール
ピロリジン（2 ml, 24 mmol）、ＴＨＦ（20 ml）およびメチルビニルケトン（2.5 ml, 31 mmol）を一緒に混合し、一晩撹拌した。ＮａＢＨ4（1.17 g, 31 mmol）を反応混合物に付加し、3時間撹拌した。反応を水（20 ml）でクエンチし、ＴＢＭＥ（2×20 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（94:5:1）で溶離して、表題化合物を淡黄色油（1.3 g, 38％）として得た。
【０２５６】
実施例２４：ジメチル‐｛４‐［４‐（１‐メチル‐３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化７８】
2007536365.tif 000080
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（1.03 g, 4.40 mmol）、４‐ピロリジン‐１‐イル‐ブタン‐２‐オール（0.5 g, 3.50 mmol）、ＰＰｈ3（1.15 g, 4.40 mmol）、ＴＨＦ（10 ml）およびＤＩＡＤ（0.86 ml, 4.40 mmol）を、一般手法Ｃに従って一緒に反応させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水／0.1％ＴＦＡを勾配として用いて溶離して、表題化合物を黄色油（125 mg, 10％）として得た。
【化７９】
2007536365.tif 000081
【０２５７】
中間体２５：３‐ピロリジン‐１‐イル‐ブタン‐１‐オール
ピロリジン（28.15 g, 0.4 mol）、トルエン（200 ml）、触媒ｐ‐ＴｓＯＨ（200 mg）およびエチルアセトアセテート（20 g, 0.15 mol）を、Ｎ2下で3時間、ディーン・スターク装置中で一緒に還流した。反応を室温に冷却し、真空濃縮した。ＮａＢＨ4（3.1 g, 82 mmol）をＭｅＯＨ（50 ml）中に溶解し、0〜5℃に冷却した。ＭｅＯＨ（25 ml）中の前の粗製反応の一部（5 g, 27 mmol）を反応混合物に付加し、72時間撹拌した。反応をＮａＯＨの水溶液（1％w/w, 50 ml）でクエンチし、真空濃縮した。水性相をＴＢＭＥ（3×50 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物、３‐ピロリジン‐１‐イル‐ブタン酸エチルエステルおよび残留ＴＢＭＥ（3.5 g）の混合物を得た。ＴＨＦ（20 ml）中の混合物（3.5 g）を、Ｎ3下で0〜5℃でＬｉＡＬＨ4の溶液（ＴＨＦ中1 M、33.5 ml, 33.5 mmol）に付加した。反応を室温に暖めて、3時間撹拌した。反応を0〜5℃でＮａＯＨの水溶液（1％w/w, 50 ml）でクエンチし、濾過し、ＴＨＦ（3×20 ml）で洗浄した。併合有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を黄色油（2 g, 73％）として得た。
【０２５８】
実施例２５：ジメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐ブトキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化８０】
2007536365.tif 000082
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（925 mg, 3.93 mmol）、３‐ピロリジン‐１‐イル‐ブタン‐１‐オール（450 mg, 3.14 mmol）、ＰＰｈ3（1.03 g, 3.93 mmol）、ＴＨＦ（9 ml）およびＤＩＡＤ（0.77 ml, 3.93 mmol）を、一般手法Ｃに従って一緒に反応させた。粗製物質を、シリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（99.5:0.5）で溶離して、表題化合物（268 mg, 24％）を無色油として得た。
【化８１】
2007536365.tif 000083
【０２５９】
実施例２６：ジメチル‐（４‐｛４‐［２‐（１‐メチルピロリジン‐２‐イル）エトキシ］フェニル｝‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル）アミン
【化８２】
2007536365.tif 000084
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（405 mg, 1.72 mmol）、２‐（１‐メチル‐ピロリジン‐２‐イル）‐エタノール（178 mg, 1.38 mmol）、ＰＰｈ3（451 mg, 1.72 mmol）、ＴＨＦ（8 ml）およびＤＩＡＤ（348 mg, 1.72 mmol）を、一般手法Ｃに従って一緒に反応させた。粗製物質を、アルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘプタン（50:50）で溶離して、表題化合物（130 mg, 27％）を無色油として得た。
【化８３】
2007536365.tif 000085
【０２６０】
実施例２７：４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化８４】
2007536365.tif 000086
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（2 g, 9.86 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピロリジン（2.33 g, 15.78 mmol）、ＤＭＦ（40 ml）およびＫ2ＣＯ3（5.45 g, 39.44 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。粗製反応生成物を2 MＨＣｌ溶液（200 ml）で希釈し、酢酸エチル（3×50 ml）で洗浄した。水性相を2 MＮａＯＨ（200 ml）でｐＨ14に塩基性にして、酢酸エチル（4×50 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、真空濃縮し、白色固体を得た。固体をＴＢＭＥ（15 ml）およびヘプタン（15 ml）中でスラリー化し、濾過し、ヘプタン（8 ml）で洗浄し、フィルター上で2時間乾燥して、表題化合物を白色固体（1.6 g, 53％）として得た。
【化８５】
2007536365.tif 000087
あるいは、４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリルは、以下のステップにより調製され得る：
【０２６１】
ステップ１：
４‐ヒドロキシベンジルシアニド（20 g, 0.15 mol）をＤＭＦ（500 mL）中に溶解し、次にＫ2ＣＯ3（41.4 g, 0.3 mol）およびＮａＩ（7.8 g, 0.052 mol）を付加した後、３‐（１‐ピロリジン）‐プロピルクロリド（26.5 g, 0.18 mol）を60℃で滴下した。加熱を90℃で3時間継続し、次に混合物を60℃で一晩加熱した。反応が完了しない場合は３‐（１‐ピロリジン）‐プロピルクロリド（10 g, 0.067 mol）を再び付加し、加熱をさらに6時間継続した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取った。有機層を水で、最後にブラインで洗浄した。粗製［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］アセトニトリルを、シリカゲルカラム上でのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  9.5/0.5により精製した。収量：25.5 g（70％）。
【化８６】
2007536365.tif 000088
【０２６２】
ステップ２：
ＮａＨ（14.6 g, 0.61 mol）をＤＭＦ（100 mL）中に懸濁した。［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］アセトニトリル（25.5 g, 0.10 mol）をＤＭＦ（100 mL）中に溶解し、ＮａＨの氷冷懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌後、氷冷条件下でＤＭＦ（200 mL）中の２‐ブロモエチルエーテル（36.2 g, 0.16 mol）を滴下した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ入れた。固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥し、その結果生じた固体をヘプタン中の5％ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（22 g, 67％）を得た。
【０２６３】
実施例２８：二塩酸｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン
【化８７】
2007536365.tif 000089
窒素雰囲気下で0〜5℃のＥｔ2Ｏ／ＤＣＭ（1:1, 30 mL）中のＬｉＡｌＨ4（1.81 g, 47.7 mmol, 5当量）の撹拌懸濁液に、温度を5〜10℃に保持しながら、15分間に亘ってＥｔ2Ｏ／ＤＣＭ（1:1, 30 mL）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（3 g, 9.55 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度に暖めて、完了まで撹拌した。水酸化ナトリウム（2 N, 15 mL）を滴下し、その結果生じた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏ／ＤＣＭ（1:1, 6×50 mL）で洗浄し、40℃で真空濃縮した。上記反応からの粗製生成物の一部（0.5 g, 1.57 mmol）をジオキサン（5 mL）中に溶解し、ジオキサン（1.18 mL）中の4 MＨＣｌをＮ2下で付加した。反応を3時間撹拌し、Ｎ2のブランケット（吸湿性）下で濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、40℃で炉中で乾燥して、表題化合物を白色固体（0.5 g, 81％）として得た。
【化８８】
2007536365.tif 000090
【０２６４】
実施例２９：ジメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化８９】
2007536365.tif 000091
｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（2.5 g, 7.86 mmol）、酢酸（6 ml）および水（12.5 ml）の混合物に、ホルムアルデヒド（11.5 ml）を付加し、15分間撹拌した。ＳＴＡＢ（10 g, 4.72 mmol）を一部ずつ付加し、1時間撹拌した。水酸化ナトリウム（2 M, 100 ml）を徐々に付加して、ｐＨを9にした。その結果生じた混合物をＤＣＭ（3×100 ml）で抽出し、併合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。粗製混合物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（95:4:1）で溶離して、表題化合物を白色固体（1.09 g, 40％）として得た。
【化９０】
2007536365.tif 000092
【０２６５】
実施例３０：４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化９１】
2007536365.tif 000093
ＤＭＦ（50 mL）中の４‐（４‐ヒドロキシフェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.0 g, 5 mmol）、特許DD 60557に記載された手法に従って得られた１‐（３‐クロロプロピル）ピペリジン（1.2 g, 7.5 mmol）、炭酸セシウム（2.4 g, 7.5 mmol）、ＫＩ（1.2 g, 7.5 mmol）の混合物を、一晩70℃に加熱した。減圧下でのＤＭＦ除去後、残渣を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50 gシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（1.45 g, 88％）を得た。
分析試料としての塩酸塩を、ジクロロメタン中のエーテル／ＨＣｌ  2 Mを用いて調製し、エーテル中で結晶化した。
【化９２】
2007536365.tif 000094
【０２６６】
実施例３１：二塩酸｛４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン
【化９３】
2007536365.tif 000095
４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.45 g, 4.4 mmol）、イソプロパノール（12 mL）、濃ＨＣｌ（350 μL）およびＰｔＯ2（115 mg）の混合物を撹拌し、大気圧で50℃で一晩水素添加した。混合物を珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（1 M）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（10 gシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（10％ＮＨ3））により精製して、表題化合物を遊離塩（0.650 g, 44.5％）として得た。これを次に、二塩酸塩に転化した。
【化９４】
2007536365.tif 000096
【０２６７】
実施例３２：二塩酸ジメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化９５】
2007536365.tif 000097
二塩酸｛４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（0.50 g, 1.5 mmol）、に、1.5 mLのホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中37％w/w溶液）を付加した。蟻酸1.9 mLを付加し、混合物を1.5時間、100℃に加熱した。冷却後、水を付加し、混合物をエーテルで抽出した。ＮａＯＨを水性相に付加し、混合物をエーテルで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25 gシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／10％ＮＨ3）により精製した。これを次に、二塩酸塩に転化した。
【化９６】
2007536365.tif 000098
【０２６８】
中間体２６：１‐（４‐ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
Ｎ2下で0℃のＤＣＭ（40 mL）中の１‐（４‐メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの溶液に、ＢＢｒ3（2.63 mL, 27.87 mmol）を滴下した。反応を室温に暖めて、48時間撹拌した。混合物を0℃で3時間撹拌し、水（30 mL）でクエンチした。混合物を分離し、有機層をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で、次に水で洗浄した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：アセトン（97:3）で溶離して、表題化合物（1.71 g, 91％）を得た。
【０２６９】
実施例３３：１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボニトリル
【化９７】
2007536365.tif 000099
１‐（４‐ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（1.70 g, 8.45 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピロリジン（1.87 g, 12.67 mmol）、アセトン（50 mL）、ヨウ化ナトリウム（0.444 g, 2.96 mmol）およびＫ2ＣＯ3（5.45 g, 39.44 mmol）を一晩50℃に加熱した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をＤＣＭ中に取り、0.5 NＮａＯＨで洗浄し、0.5 NＨＣｌ溶液で抽出して、ＤＣＭで洗浄した。水性層を0.5 NＮａＯＨで塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、黄色味がかった固体を得た。固体をエーテル中でスラリー化し、濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物を白色固体（1.34 g, 51％）として得た。
【化９８】
2007536365.tif 000100
【０２７０】
実施例３４：Ｎ‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミン
【化９９】
2007536365.tif 000101
ステップ１：
0℃に冷却したジエチルエーテル（15 mL）中のＬｉＡｌＨ4（0.607 g, 16 mmol）の撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル（10 mL）中の１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボニトリル（1 g, 3.2 mmol）の溶液を滴下した。室温で30分間撹拌後、反応混合物をさらに30分間還流した。混合物を0℃に冷却し、水（1.38 mL）、水酸化ナトリウムの5 N水溶液（1.38 mL）そして再び水（5.52 mL）を引き続いて滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物を珪藻土上で濾過し、濃縮した。粗製｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチルアミン（0.961 g, 95％）を、さらに精製せずに次のステップに用いた。
【０２７１】
ステップ２：
｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチルアミン（0.96 g, 3 mmol）に、蟻酸（5 mL）を、その後、ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中37％ w/w溶液, 0.915 mL, 33 mmol）を付加した。この混合物を3時間還流し、室温で一晩撹拌した。次にそれをＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨの水溶液でｐＨ12の塩基性にして、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（99:0:1から90:10:1に）の勾配を用いて溶離して、表題化合物（0.447 g, 43％）を油として得た。
【化１００】
2007536365.tif 000102
【０２７２】
中間体２７：４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド
ステップ１：
濃塩酸（200 ml, 10容積）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（20 g, 0.0636 mol）の溶液を加熱し、16時間還流、撹拌後、ＬＣ／ＬＣＭＳ分析は、反応が転化率85〜90％で止まったことを示した。溶液を蒸発、真空乾燥し、メタノール（200 ml, 20容積）およびトルエン（2×200 ml, 2×20容積）と共沸させて、４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸をベージュ色固体として得て、これを直接用いた（ＮＭＲデータ記録なし）。
【０２７３】
ステップ２：
メタノール（235 ml, 10容積）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸（23.5 g, 0.0636 mol）の懸濁液を撹拌し、窒素下で0〜−5℃に冷却した。温度を−5℃〜＋5℃に保持しながら、塩化チオニル（9.3 ml, 0.1272 mol, 0.40容積）を20分間に亘って滴下した。次にその結果生じたスラリーを加熱し、窒素下で16時間撹拌した後、ＬＣ分析は1.4面積％の酸が残存することを示した。溶液を40℃で蒸発、真空乾燥して、褐色スラッジを得た。スラッジを酢酸エチル（118 ml, 5容積）および水（235 ml, 10容積）中に溶解し、層を分離させた。水性層を酢酸エチル（118 ml, 5容積）で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（118 ml, 5容積）でｐＨ11の塩基性にした。生成物をジクロロメタン（3×118 ml, 3×5容積）中に抽出し、併合抽出物を硫酸マグネシウム（23 g）上で乾燥して、40℃で真空濃縮し、メチル４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキシレート（21.7 g, 98％、ニトリルから）をクリーム色固体として得た。
【０２７４】
ステップ３：
無水テトラヒドロフラン（141 ml, 10容積）を、窒素下で、撹拌および冷却（0〜5℃）水素化アルミニウムリチウム（6.2 g, 0.1634 mol, 0.44 wt）上に迅速に投入した。その結果生じたスラリーを0〜5℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（99 ml, 7容積）中のメチル４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキシレート（14.1 g, 0.04058 mol）の溶液を、0〜5℃に保持しながら30分間掛けて滴下した。付加完了時に、反応を30分間掛けて室温に暖めて、18〜25℃で30分間撹拌した。ＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を0〜5℃に冷却し、テトラヒドロフランおよび水（18.6 ml, 1.32容積）の1:1混合物を非常にゆっくりと付加した。混合物をさらに20％w/v水酸化ナトリウム溶液（6.2 ml, 0.44容積）および水（18.6 ml, 1.32容積）でクエンチし、その結果生じた白色懸濁液を、18〜25℃で30分間、激しく撹拌した。濾過により塩を除去し、テトラヒドロフラン（3×150 ml）ですすいだ。併合濾液を40℃で蒸発、乾燥して、｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタノール（12.1 g, 94％）を白色固体として得た。
【０２７５】
ステップ４：
ピリジニウムクロロクロメート（20.3 g, 0.09415 mol）を、撹拌しながら、ジクロロメタン（120 ml, 10容積）中のセライト（24 g, 2 wt）および｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタノール（12.03 g, 0.03766 mol）の撹拌懸濁液に投入した。混合物を18〜25℃で3.5時間撹拌後、ＬＣ分析は、反応が70％完了したことを示した。硫酸マグネシウム（12 g, 1 wt）を付加し、その結果生じたスラリーを酸化アルミニウムのパッド（活性化塩基性ブロックマン１、標準等級、〜150メッシュ）（481 g, 40 wt）を通して濾過し、1％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。清浄分画を併合し、40℃で蒸発、乾燥した。その結果生じた褐色固体をｔｅｒｔブチルメチルエーテル（3×120 ml, 3×10容積）中で撹拌した。併合濾液を40℃で蒸発させて、４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（6.0 g, 50.2％）をベージュ色蝋質固体として得た。あるいは４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒドは、以下のように調製され得る：
−78℃の無水トルエン（2 mL）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（250 mg, 0.79 mmol）の溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（1.59 mL, 2.38 mmol, 3当量）の1.5 M溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。次に酢酸エチルを、その後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液およびジクロロメタンを付加した。室温で1時間撹拌後、有機層を分離した。水性層を、ジクロロメタンで3回抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアルデヒドおよび出発ニトリルの8:2混合物を橙色油として得た。
【０２７６】
一般手法Ｄ：
【化１０１】
2007536365.tif 000103
無水エタノール（28 ml, 40容積）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（700 mg, 2.205 mmol, 1 wt）および第二級アミン（ＮＲ1Ｒ2）（4.21 mmol）の溶液を、活性化3Å分子篩（700 mg, 1 wt）上で窒素下で18〜25℃で撹拌した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（3.25 ml, 11.025 mmol, 4.62容積）を、2分間掛けて滴下した。その結果生じた溶液を窒素下で18〜25℃で20〜24分間撹拌し、この間に沈殿を観察した。次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（3.97 g, 0.0187 mol, 5.67 wt）を一部ずつ付加し（注：非発熱性であるが、しかし穏やかなガス発生が観察された）、そしてＬＣ分析が反応が完了するかまたは面積で1〜10％アルデヒドで止まるまで、反応を1〜8時間撹拌した。反応混合物を篩からデカントして、40℃で蒸発、真空乾燥した。ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（28 ml, 40容積）、50％w/vロッシェル溶液（28 ml, 40容積）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（28 ml, 40容積）を付加し、2つの層（有機層は透明、水性層は曇っている）が目に見えるようになるまで、混合物を1〜2時間、激しく撹拌した。層を分離し、水性層をｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（28 ml, 40容積）で再抽出した。抽出物を併合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（28 ml, 40容積）で洗浄し、硫酸マグネシウム（700 mg, 1 wt）上で乾燥し、40℃で真空蒸発させて、粘性油を得た。油をシリカゲル（20 g, 28.6 wt）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ（95）：ＭｅＯＨ（4）：ＮＨ3（1）で溶離して、非反応アルデヒド、アルコール副産物（典型的には1〜10面積％）および余分量の第二級アミンを除去して、蒸発後に、ジクロロメタンを夾雑する純粋生成物を得た。油をエタノール（5 ml, 7.1容積）中に溶解し、40℃で真空で、次に40℃で真空炉中で12〜24時間、蒸発、乾燥して、必要な第三級アミン生成物を粘性油または蝋質固体として得た。
【０２７７】
実施例３５：（１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペリジン‐４‐イル）メタノール
【化１０２】
2007536365.tif 000104
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（700 mg, 2.205 mmol, 1 wt）、４‐ピペリジンメタノール（485 mg, 4.21 mmol）、無水エタノール（28 ml, 40容積）、活性化3Å分子篩（700 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（3.25 ml, 11.03 mmol）およびＳＴＡＢ（3.97 g, 18.7 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離蝋質固体を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（95:4:1）で溶離して、表題化合物を無色油（820 mg, 72％）として得た。
【化１０３】
2007536365.tif 000105
【０２７８】
実施例３６：１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペリジン‐４‐オール
【化１０４】
2007536365.tif 000106
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（420 mg, 1.30 mmol, 1 wt）、４‐ヒドロキシピペリジン（268 mg, 2.60 mmol）、無水エタノール（17 ml, 40容積）、活性化3Å分子篩（420 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（1.94 ml, 4.62容積）およびＳＴＡＢ（2.34 g, 11.1 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離蝋質固体を、分取ＨＰＬＣにより精製し、勾配としてアセトニトリル／水／0.1％ＴＦＡを用いて溶離して、表題化合物を白色固体（380 mg, 73％）として得た。
【化１０５】
2007536365.tif 000107
【０２７９】
実施例３７：１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝ピペリジン‐４‐カルボン酸アミド
【化１０６】
2007536365.tif 000108
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（500 mg, 1.58 mmol）、イソニペコタミド（434 mg, 3.03 mmol）、無水エタノール（20ml）、活性化3Å分子篩（500 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（2.31 ml, 7.88 mmol）およびＳＴＡＢ（2.84 g, 13.6 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（97:2:1）で溶離して、表題化合物を無色固体（400 mg, 59％）として得た。
【化１０７】
2007536365.tif 000109
【０２８０】
実施例３８：１‐メチル‐４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝ピペラジン
【化１０８】
2007536365.tif 000110
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（500 mg, 1.58 mmol, 1 wt）、１‐メチルピペラジン（300 mg, 2.99 mmol）、無水エタノール（20ml, 40容積）、活性化3Å分子篩（500 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（2.32 ml, 7.83 mmol）およびＳＴＡＢ（1.43 g, 6.73 mmol）の溶液を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離油を、シリカ（20 g, 28.6 wt）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ（95）：ＭｅＯＨ（4）：ＮＨ3（1）で溶離して、表題化合物を透明粘性油（360 mg, 56％）として得た。
【化１０９】
2007536365.tif 000111
【０２８１】
実施例３９：１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペラジン
【化１１０】
2007536365.tif 000112
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（350 mg, 1.103 mmol）、４‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（372 mg, 1.98 mmol）、無水エタノール（40ml）、活性化3Å分子篩（350 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（1.62 ml, 5.48 mmol）およびＳＴＡＢ（2.0 g, 9.74 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（98:1:1）で溶離して、白色固体（295 mg, 69％）を得た。これをメタノール（3.2 ml）および１，４‐ジオキサン（8 ml）中に再溶解して、ジオキサン中のＨＣｌ（4 M, 1.95 ml）を付加した。混合物を一晩撹拌し、40℃で真空濃縮した。ＴＢＭＥ（13 ml）およびＮａＯＨ（2 M水溶液）を付加して、ｐＨを12〜14とした。有機相を分離して、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、35℃で真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（94:4:2）で溶離して、表題化合物を黄色油（100 mg, 23％）として得た。
【化１１１】
2007536365.tif 000113
【０２８２】
実施例４０：１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピロリジン‐３‐オール
【化１１２】
2007536365.tif 000114
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（350 mg, 1.103 mmol）、３‐ピロリジノール（200 mg, 2.02 mmol）、無水エタノール（40ml）、活性化3Å分子篩（350 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（1.62 ml, 5.48 mmol）およびＳＴＡＢ（2.0 g, 9.74 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（97:2:1）で溶離して、表題化合物を白色固体（390 mg, 91％）として得た。
【化１１３】
2007536365.tif 000115
【０２８３】
実施例４１：（Ｒ）‐２‐メトキシメチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝ピロリジン
【化１１４】
2007536365.tif 000116
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（500 mg, 1.575 mmol）、（Ｒ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン（347 mg, 4.21 mmol）、無水エタノール（20ml）、活性化3Å分子篩（500 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（2.33 ml, 7.88 mmol）およびＳＴＡＢ（2.84 g, 13.4 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離蝋質固体を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（95:14:1）で溶離して、表題化合物を粘性淡黄色油（390 mg, 59％）として得た。
【化１１５】
2007536365.tif 000117
【０２８４】
実施例４２：（Ｓ）‐２‐メトキシメチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピロリジン
【化１１６】
2007536365.tif 000118
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（350 mg, 1.103 mmol）、（Ｓ）‐（＋）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン（230 mg, 2.00 mmol）、無水エタノール（40ml）、活性化3Å分子篩（350 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（1.62 ml, 5.48 mmol）およびＳＴＡＢ（2.0 g, 9.74 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（98:1:1）で溶離して、表題化合物を白色固体（330 mg, 72％）として得た。
【化１１７】
2007536365.tif 000119
【０２８５】
実施例４３：１‐（１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペリジン‐４‐イル）ピロリジン‐２‐オン
【化１１８】
2007536365.tif 000120
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（400 mg, 1.260 mmol）、塩酸４‐（Ｎ‐２‐ピロリジノン）ピペリジン（493 mg, 4.407 mmol）、無水エタノール（16ml）、活性化3Å分子篩（400 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（1.86 ml, 6.30 mmol）およびＳＴＡＢ（2.27 g, 10.71 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離蝋質固体を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ（95）：ＭｅＯＨ（4）：ＮＨ3（1）で溶離して、表題化合物を淡黄色油（133 mg, 22％）として得た。
【化１１９】
2007536365.tif 000121
【０２８６】
実施例４４：４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝チオモルホリン
【化１２０】
2007536365.tif 000122
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（1.5 g, 4.726 mmol, 1 wt）、チオモルホリン（930 mg, 9.027 mmol）、無水エタノール（60 ml）、活性化3Å分子篩（1.5 g）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（6.97 ml, 23.630 mmol）およびＳＴＡＢ（8.51 g, 40.15 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離蝋質固体を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ（95）：ＭｅＯＨ（4）：ＮＨ3（1）で溶離して、表題化合物を淡黄色油（1.06 g, 55％）として得た。
【化１２１】
2007536365.tif 000123
【０２８７】
実施例４５：４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝チオモルホリン‐１‐オキシド
【化１２２】
2007536365.tif 000124
5〜10℃のＴＦＡ（0.67 ml）中の４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐チオモルホリン（200 mg, 0.494 mmol）の溶液に、トリフルオロ‐過酢酸の溶液［ＴＦＡ（1.56 ml）に27.5％Ｈ2Ｏ2（0.94 ml）を付加することにより調製された4 M溶液］を滴下し、5〜10℃で1時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（5 ml）で希釈し、ＮａＯＨ（5 M溶液, 4 ml）で塩基性にしてｐＨ14とした。混合物をＤＣＭ（2×5 ml）で抽出し、併合ＤＣＭ抽出物を飽和水性ブライン（10 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。単離黄色油を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ（95）：ＭｅＯＨ（4）：ＮＨ3（1）で溶離して、表題化合物を黄色油（165 mg, 79％）として得た。
【化１２３】
2007536365.tif 000125
【０２８８】
実施例４６：４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝チオモルホリン‐１，１‐ジオキシド
【化１２４】
2007536365.tif 000126
0〜5℃のＴＦＡ（0.77 ml）中の４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐チオモルホリン（230 mg, 0.56 mmol）の溶液に、トリフルオロ‐過酢酸の溶液［ＴＦＡ（1.56 ml）に27.5％Ｈ2Ｏ2（0.94 ml）を付加することにより調製された4 M溶液］を滴下し、室温に温めて、一晩撹拌した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、ＤＣＭ（5 ml）で希釈し、ＮａＯＨ（5 M溶液, 5 ml）でクエンチして、ｐＨ14とした。混合物をＤＣＭ（4×5 ml）で抽出し、併合ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。単離黄色油を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ（95）：ＭｅＯＨ（4）：ＮＨ3（1）で溶離して、表題化合物を無色油（96.6 mg, 39％）として得た。
【化１２５】
2007536365.tif 000127
【０２８９】
実施例４７：４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペラジン‐１‐カルボン酸エチルエステル
【化１２６】
2007536365.tif 000128
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（500 mg, 1.58 mmol）、エチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（471 mg, 3.00 mmol）、無水エタノール（20ml）、活性化3Å分子篩（500 mg）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（2.31 ml, 7.88 mmol）およびＳＴＡＢ（2.84 g, 13.6 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（97:2:1）で溶離して、表題化合物を、残留４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（350 mg）を含有する白色固体として得た。この物質をＤＣＭ（14 ml）中に溶解して、ＰＳ‐ＡＭＰＳ（2.04 mmol/gを投入、23 mg）を付加し、24時間振盪した。樹脂を濾過し、溶液を30℃で真空濃縮して、粗製物質をシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（97:2:1）で溶離して、表題化合物を白色固体（130 mg, 18％）として得た。
【化１２７】
2007536365.tif 000129
【０２９０】
中間体２８：塩酸ピペラジン‐１‐カルボン酸アミド
４‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（1.0 g, 5.4 mmol）、酢酸（3 ml）および水（5 ml）を一緒に混合した。シアン化カリウム（2.25 g, 27.7 mmol）を水（5 ml）中の溶液として一部ずつ付加し、4時間撹拌し、この間に固体が沈殿した。固体を濾過し、ＤＣＭ（20 ml）中に再溶解して、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、フィルターケークをＤＣＭ（5容積）で洗浄して、真空濃縮し、白色固体（0.38 g）を得た。白色固体（0.38 g）をメタノール（3.8 ml）および１，４‐ジオキサン（0.7 ml）中に溶解し、１，４‐ジオキサン中の4 MＨＣｌ（2.5 ml, 10 mmol）を反応に付加して、一晩撹拌した。反応を真空濃縮して、表題化合物（0.28 g, 31％：2ステップ全体で）を白色固体として得た。
【０２９１】
実施例４８：４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペラジン‐１‐カルボン酸アミド
【化１２８】
2007536365.tif 000130
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（317 mg, 1 mmol）、塩酸ピペラジン‐１‐カルボン酸アミド（273 mg, 1.65 mmol）、無水エタノール（12.7ml）、活性化3Å分子篩（320 mg）、Ｅｔ3Ｎ（0.278 ml）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（1.46 ml, 5.20 mmol）およびＳＴＡＢ（1.8 g, 8.5 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（98:1:1）で溶離して、表題化合物をオフホワイト色固体（70 mg, 16％）として得た。
【化１２９】
2007536365.tif 000131
【０２９２】
実施例４９：１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペリジン
【化１３０】
2007536365.tif 000132
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（272 mg, 0.86 mmol）、ピペリジン（0.161 mL, 1.63 mmol）、無水エタノール（11ml）、活性化3Å分子篩、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（1.205 ml, 4.28 mmol）およびＳＴＡＢ（1.54 g, 7.28 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離蝋質固体を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（99:0:1〜90:9:1）で溶離して、表題化合物（97.4 mg, 25％）を得た。
【化１３１】
2007536365.tif 000133
【０２９３】
実施例５０：４，４‐ジフルオロ‐１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペリジン
【化１３２】
2007536365.tif 000134
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（260 mg, 0.82 mmol）、塩酸４，４‐ジフルオロピペリジン（323 mg, 2.05 mmol）、無水エタノール（11ml）、活性化3Å分子篩、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（1.209 ml, 4.09 mmol）およびＳＴＡＢ（1.475 g, 6.96 mmol）を、一般手法Ｄに従って反応させた。単離蝋質固体を、Xterraカラム上での分取ＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ：Ｅｔ3Ｎ（29.9:70:0.1〜94.9:5:0.1；13分で）で溶離して、表題化合物（26 mg, 6％）を得た。
【化１３３】
2007536365.tif 000135
【０２９４】
実施例５１：メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１３４】
2007536365.tif 000136
ステップ１：
0℃の乾燥ジクロロメタン中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（10.83 g, 34.05 mmol）およびトリエチルアミン（10.31 g, 102.16 mmol）の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン中のジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（9.65 g, 44.27 mmol）の溶液を滴下した。撹拌を0℃でさらに1時間、次に室温で一晩継続した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ‐ＭｅＯＨ‐Ｅｔ3Ｎ）により精製して、メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（9.80 g, 収率69％）を得た。
【化１３５】
2007536365.tif 000137
【０２９５】
ステップ２：
0℃の乾燥ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4（2.59 g, 68.18 mmol）の撹拌懸濁液に、メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（9.50 g, 22.72 mmol）の溶液を滴下した。次に反応混合物を室温にして、最後に3時間還流加熱した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液でクエンチし、セライトの短いパッド上で濾過して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（7.1 g, 収率94％）を得た。
【化１３６】
2007536365.tif 000138
【０２９６】
実施例５２：メチル‐（３‐メチルスルファニル‐プロピル）‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１３７】
2007536365.tif 000139
窒素雰囲気下でのジクロロエタン（5 mL）中のメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（200 mg, 0.629 mmol）の溶液に、酢酸（45 mg, 1.258 mmol）、トリエチルアミン（76 mg, 1.258 mmol）および３‐（メチルチオ）プロパナル（108 mg, 1.04 mmol）を付加した。混合物を30分間撹拌し、ジクロロエタン（5 mL）中のＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（236 mg, 1.15 mmol）の溶液を付加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をセライト上で濾過し、真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（94.9:5:0.1）で溶離して、表題化合物（29 mg, 7％）を得た。
【化１３８】
2007536365.tif 000140
【０２９７】
実施例５３：（３‐メタンスルホニル‐プロピル）‐メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１３９】
2007536365.tif 000141
0℃で窒素雰囲気下でのＤＣＭ（10 mL）中のメチル‐（３‐メチルスルファニル‐プロピル）‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（170 mg, 0.404 mmol）の溶液に、ＴＦＡ（0.240 mL, 3.2 mmol）を、その後、メタ‐クロロ過安息香酸（純度70％, 199 mg, 0.808 mmol）を付加した。反応混合物を一晩撹拌して、それを室温に上げさせた。それをＮａ2ＳＯ3の水溶液でクエンチした。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3の水溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（89.9:10:0.1）で溶離して、表題化合物を得た。
【化１４０】
2007536365.tif 000142
【０２９８】
実施例５４：イソプロピル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１４１】
2007536365.tif 000143
窒素雰囲気下でジクロロエタン（10 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（400 mg, 1.256 mmol）の溶液に、酢酸（180.5 mg, 2.768 mmol）、トリエチルアミン（306.4 mg, 2.76 mmol）およびアセトン（80.2 mg, 1.38 mmol）を付加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（601 mg, 2.76 mmol）を付加した。一晩撹拌後、反応混合物をセライト上で濾過し、真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（89:10:1）で溶離して、表題化合物を油（282 mg, 60％）として得た。
【化１４２】
2007536365.tif 000144
【０２９９】
実施例５５：イソプロピル‐メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１４３】
2007536365.tif 000145
イソプロピル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（258 mg, 0.71 mmol）に、ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中37％w/w溶液、1 mL）および蟻酸（1.5 mL）を付加した。その結果生じた混合物を一晩60℃に加熱した。冷却後、Ｈ2Ｏおよび酢酸エチルを付加した。水性層を分離し、30％ＮａＯＨで塩基性にして、酢酸エチルで3回抽出した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を油（170 mg, 65％）として得た。
【化１４４】
2007536365.tif 000146
【０３００】
実施例５６：シクロペンチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１４５】
2007536365.tif 000147
窒素雰囲気下でジクロロエタン（5 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（254 mg, 0.798 mmol）の溶液に、酢酸（37 mg, 1.6 mmol）、トリエチルアミン（97 mg, 1.6 mmol）およびシクロペンタノン（10 mg, 1.19 mmol）を付加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（204 mg, 1.6 mmol）を0℃で付加した。一晩撹拌後、反応混合物をセライト上で濾過し、真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（89:10:1）で溶離して、表題化合物（226 mg, 58％）を得た。
【化１４６】
2007536365.tif 000148
【０３０１】
実施例５７：１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピロリジン
【化１４７】
2007536365.tif 000149
無水アセトニトリル（5 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（150 mg, 0.47 mmol）および１‐ブロモ‐４‐クロロエタン（54.2 μL, 0.47 mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（65 mg, 0.47 mmol）を付加した。混合物を一晩60℃に加熱し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（94:5:1）で溶離して、表題化合物（40 mg, 収率23％）を得た。
【化１４８】
2007536365.tif 000150
【０３０２】
実施例５８：４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝‐モルホリン
【化１４９】
2007536365.tif 000151
無水アセトニトリル（10 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（207 mg, 0.65 mmol）およびビス（２‐ブロモエチル）エーテル（82 μL, 1.3 mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（180 mg, 1.3 mmol）を付加した。混合物を一晩60℃に加熱し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（97:3）を10％ＮＨ3とともに用いて溶離して、表題化合物（90 mg, 収率23％）を得た。
【化１５０】
2007536365.tif 000152
【０３０３】
実施例５９：メチル‐フェネチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１５１】
2007536365.tif 000153
メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（150 mg, 0.45 mmol）を、マイクロ波（Smith Personal Synthesiser）（55℃）下で80分間、密封管中で（２‐ブロモエチル）ベンゼン（100 mg, 0.54 mmol）および炭酸カリウム（187 mg, 1.35 mmol）で処理した。反応混合物をＤＣＭ（10 mL）および水（5 mL）中に取った。有機層を分離し、水およびブラインで2回洗浄した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（90:10）を10％ＮＨ3とともに用いて溶離して、表題化合物を無色油（41.4 mg, 20％）として得た。
【化１５２】
2007536365.tif 000154
【０３０４】
実施例６０：メチル‐ベンジル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１５３】
2007536365.tif 000155
実施例５９に関して用いた手法と同様にして、メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミンから、本実施例を調製した。
【化１５４】
2007536365.tif 000156
【０３０５】
実施例６１：（２‐メトキシエチル）‐メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１５５】
2007536365.tif 000157
無水アセトニトリル（5 mL）中のメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（150 mg, 0.45 mmol）および２‐ブロモエチルメチルエーテル（43 μL, 0.45 mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（62.4 mg, 0.45 mmol）を付加した。混合物を一晩60℃に、次に1日間80℃に加熱し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（95:5）を10％ＮＨ3とともに用いて溶離して、表題化合物を油（69 mg, 収率18％）として得た。
【化１５６】
2007536365.tif 000158
【０３０６】
実施例６２：メチル‐ピリミジン‐２‐イル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン
【化１５７】
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無水アセトニトリル（5 mL）中のメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（150 mg, 0.45 mmol）および２‐クロロピリミジン（52 μL, 0.45 mmol）の溶液に、炭酸カリウム（62 mg, 0.45 mmol）を付加した。混合物を一晩60℃に加熱し、次に2日間還流して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（97:3）を10％ＮＨ3とともに用いて溶離して、表題化合物（40 mg, 収率22％）を得た。
【化１５８】
2007536365.tif 000160
【０３０７】
実施例６３：Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝メタンスルホンアミド
【化１５９】
2007536365.tif 000161
窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（8 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（200 mg, 0.628 mmol）およびトリエチルアミン（106 μL, 0.754 mmol）の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン（2 mL）中の塩化メシル（58 μL, 0.754 mmol）の溶液を滴下した。一晩撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（140 mg, 56％）を得た。
【化１６０】
2007536365.tif 000162
【０３０８】
実施例６４：Ｃ‐フェニル‐Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝メタンスルホンアミド
【化１６１】
2007536365.tif 000163
窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（8 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（200 mg, 0.628 mmol）およびトリエチルアミン（106 μL, 0.754 mmol）の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン（2 mL）中のα‐トルエンスルホニルクロリド（143 mg, 0.754 mmol）の溶液を滴下した。一晩撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（207 mg, 69％）を得た。
【化１６２】
2007536365.tif 000164
【０３０９】
実施例６５：３‐シアノ‐Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１６３】
2007536365.tif 000165
0℃で窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（3 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（100 mg, 0.314 mmol）およびトリエチルアミン（0.1 mL, 0.63 mmol）の撹拌溶液に、３‐シアノベンゼンスルホニルクロリド（100 mg, 0.47 mmol）を付加した。反応混合物を2時間撹拌して、それを室温に暖めさせた。次にそれをジクロロメタンで希釈し、水でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（95:5〜90:10）で溶離して、表題化合物を得た。
【化１６４】
2007536365.tif 000166
【０３１０】
実施例６６：２‐フルオロ‐Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１６５】
2007536365.tif 000167
0℃で窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（3 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（100 mg, 0.314 mmol）およびトリエチルアミン（0.1 mL, 0.63 mmol）の撹拌溶液に、２‐フルオロベンゼンスルホニルクロリド（91 mg, 0.47 mmol）を付加した。反応混合物を2時間撹拌して、それを室温に暖めさせた。次にそれをジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（120 mg, 80％）を得た。
【化１６６】
2007536365.tif 000168
【０３１１】
実施例６７：Ｎ‐メチル‐Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラ‐ヒドロピラン‐４‐イルメチル｝メタンスルホンアミド
【化１６７】
2007536365.tif 000169
窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（8 mL）中のメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（200 mg, 0.6 mmol）およびトリエチルアミン（102 μL, 0.72 mmol）の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン（2 mL）中の塩化メシル（56 μL, 0.72 mmol）の溶液を滴下した。一晩撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（175 mg, 71％）を得た。
【化１６８】
2007536365.tif 000170
【０３１２】
実施例６８：Ｎ’‐｛［４‐（４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド
【化１６９】
2007536365.tif 000171
窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（8 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（200 mg, 0.628 mmol）およびトリエチルアミン（106 μL, 0.754 mmol）の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン（2 mL）中のジメチルスルファモイルクロリド（81 μL, 0.754 mmol）の溶液を滴下した。一晩撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（207 mg, 77％）を得た。
【化１７０】
2007536365.tif 000172
【０３１３】
実施例６９：Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐アセトアミド
【化１７１】
2007536365.tif 000173
窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（8 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（200 mg, 0.628 mmol）およびトリエチルアミン（106 μL, 0.754 mmol）の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン（2 mL）中のアセチルクロリド（54 μL, 0.754 mmol）の溶液を滴下した。一晩撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（102 mg, 45％）を得た。
【化１７２】
2007536365.tif 000174
【０３１４】
実施例７０：Ｎ‐メチル‐Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐アセトアミド
【化１７３】
2007536365.tif 000175
窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（8 mL）中のメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（200 mg, 0.60 mmol）およびトリエチルアミン（102 μL, 0.72 mmol）の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン（2 mL）中のアセチルクロリド（52 μL, 0.72 mmol）の溶液を滴下した。一晩撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（95:5〜90:10）で溶離して、表題化合物（86 mg, 36％）を得た。
【化１７４】
2007536365.tif 000176
【０３１５】
実施例７１：２‐フェニル‐Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐アセトアミド
【化１７５】
2007536365.tif 000177
0℃で窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（8 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（200 mg, 0.63 mmol）およびトリエチルアミン（93 μL, 0.66 mmol）の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン（2 mL）中のフェニルアセチルクロリド（93 μL, 0.66 mmol）の溶液を滴下した。0℃で3時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（98:2）で溶離して、表題化合物（34 mg, 12％）を得た。
【化１７６】
2007536365.tif 000178
【０３１６】
実施例７２：１，１‐ジメチル‐３‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐尿素
【化１７７】
2007536365.tif 000179
窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（9 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（200 mg, 0.63 mmol）およびトリエチルアミン（106 μL, 0.754 mmol）の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン（1 mL）中のジメチルカルバモイルクロリド（69 μL, 0.754 mmol）の溶液を滴下した。0℃で3時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（95:5〜90:10）で溶離して、表題化合物（80 mg, 32％）を得た。
【化１７８】
2007536365.tif 000180
【０３１７】
実施例７３：１，１，３‐トリメチル‐３‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐尿素
【化１７９】
2007536365.tif 000181
窒素雰囲気下での無水ジクロロメタン（8 mL）中のメチル｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（200 mg, 0.60 mmol）およびトリエチルアミン（102 μL, 0.72 mmol）の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン（2 mL）中のジメチルカルバモイルクロリド（67 μL, 0.72 mmol）の溶液を滴下した。一晩撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（95:5）で、その後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（90:5:5）で溶離して、表題化合物（84 mg, 39％）を得た。
【化１８０】
2007536365.tif 000182
【０３１８】
実施例７４：｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐尿素
【化１８１】
2007536365.tif 000183
水（12 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（200 mg, 0.63 mmol）および酢酸（108 μL, 1.89 mmol）の撹拌溶液に、シアン化カリウム（153 mg, 1.89 mmol）を一部ずつ付加した。一晩撹拌後、反応混合物をＮａＯＨの0.1 N水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで2回抽出した。併合有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（95:5）で、その後ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（90:10）で、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（90:5:5）で溶離して、表題化合物（25 mg, 11％）を得た。
【化１８２】
2007536365.tif 000184
【０３１９】
中間体２９：４‐アミノメチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサノール
ステップ１：
三首反応容器に、アセトニトリル（185 mL）中で、［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］アセトニトリル（7 g, 28.6 mmol）、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール中40％, 1.3 mL）を投入した。溶液を加熱、還流して、アクリル酸メチル（25 mL, 286 mmol）を滴下した。5時間還流後、混合物を半量に濃縮し、ジエチルエーテルを付加し、有機相を1 NＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４‐シアノ‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐ヘプタンジオン酸ジメチルエステル（8.8 g, 74％）を得た。
【０３２０】
ステップ２：
１，２‐ジメトキシエタン（176 mL）中の４‐シアノ‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐ヘプタンジオン酸ジメチルエステル（8.8 g, 21.1 mmol）の溶液に、ＮａＨ（60％分散液, 2.55 g, 63.4 mmol）を一部ずつ投入した。反応混合物を加熱、還流した。4.5時間後、溶媒の3/4を蒸発させて、混合物を氷浴で20℃に冷却し、水（100 mL）、1 NＨＣｌ（100 mL）でクエンチした。水性層を、エーテル（100 mL）で抽出した。ＮａＯＨで塩基性にした後、水性相をジクロロメタンで抽出した。併合有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５‐シアノ‐２‐オキソ‐５‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボン酸メチルエステル（6.6 g, 81％）を油として得た。
【０３２１】
ステップ３：
５‐シアノ‐２‐オキソ‐５‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボン酸メチルエステル（6.6 g, 17 mmol）およびジメチルスルホキシド（128 mL）の溶液に、水（8.0 mL）および塩化ナトリウム（6.4 g, 109 mmol）を付加した。反応混合物を142〜146℃に加熱した。5時間後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（120 mL）中に溶解し、水（100 mL）およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（70 gシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（95/5〜90/10）の勾配）により精製して、４‐オキソ‐１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリルを結晶化油（2.2 g, 45.5％）として得た。エーテル中で結晶化後、0.2 gの分析試料を得た。
【０３２２】
ステップ４：
ジエチルエーテル（8 mL）中のＬｉＡｌＨ4（0.59 g, 15 mmol, 10当量）の撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル（25 mL）中の４‐オキソ‐１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリル（0.5 g, 1.5 mmol）の溶液を周囲温度で滴下した。反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水、水酸化ナトリウム（15％w/v、0.68 mL）そして再び水を引き続いて注意深く滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物を珪藻土上で濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10 gシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（10％ＮＨ3））により精製して、表題化合物（0.27 g, 54％）を油として得た。
【０３２３】
実施例７５：４‐ジメチルアミノメチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサノール
【化１８３】
2007536365.tif 000185
４‐アミノメチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサノール（0.26 g, 0.78 mmol）に、0.8 mLのホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中37％w/w溶液）を付加した。蟻酸1 mLを付加し、混合物を20分間約100℃に加熱した。冷却後、水を付加し、混合物をエーテルで抽出した。ＮａＯＨを水性相に付加し、混合物をエーテルで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、0.23 gの油を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25 gシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（10％ＮＨ3））により精製して、0.18 gの生成物を得た。10 mLのヘキサンで粉砕後、表題化合物（0.13 g, 46.4％）を得た。
【化１８４】
2007536365.tif 000186
【０３２４】
一般手法Ｅ：
【化１８５】
2007536365.tif 000187
出発フェノール（3.69 mmol）、塩化物（5.90 mmol）、ＤＭＦ（15 ml）およびＫ2ＣＯ3（14.83 mmol）を、反応が完了するまで（1〜2時間）、130℃に加熱した。周囲温度に冷却し、水（30 ml）を付加して、ＥｔＯＡｃ（3×9 ml）で抽出し、併合有機抽出物をＮａＯＨ（2 M, 2×25 ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ）により粗製物質を精製し、表題化合物を得た。
【０３２５】
実施例７６：４‐［３‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化１８６】
2007536365.tif 000188
４‐（３‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.03 g, 5.10 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピロリジン（600 mg, 4.08 mmol）、ＤＭＦ（6.8 ml）およびＫ2ＣＯ3（2.82 g, 20.4 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。有機相を2 MＮａＯＨ（3×50 ml）、ブライン（3×50 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。粗混合物を、ＴＢＭＥ：ヘプタン（1:20, 10 ml）中でスラリー化した。固体を濾過し、ヘプタン（10 ml）で洗浄し、フィルター上で2時間乾燥して、表題化合物（0.4 g, 31％）を得た。
【化１８７】
2007536365.tif 000189
【０３２６】
実施例７７：４‐｛４‐［３‐（２，５‐ジメチルピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラ‐ヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化１８８】
2007536365.tif 000190
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（318 mg, 1.56 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐２，５‐トランス‐ジメチル‐ピロリジン（250 mg, 1.42 mmol）、ＤＭＦ（5 ml）およびＫ2ＣＯ3（785 mg, 5.70 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。粗製物を酢酸エチル（20 ml）中に溶解し、ブライン（2×10 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（200 mg, 56％）を明褐色固体として得た。
【化１８９】
2007536365.tif 000191
【０３２７】
実施例７８：４‐｛４‐［３‐（２‐メチルピロリジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐フェニル｝テトラ‐ヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化１９０】
2007536365.tif 000192
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（315 mg, 1.55 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐２‐メチル‐ピロリジン（400 mg, 2.48 mmol）、ＤＭＦ（6 ml）およびＫ2ＣＯ3（833 mg, 6.03 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（92:6:2）で溶離して、表題化合物（450 mg, 88％）を橙色油として得た。
【化１９１】
2007536365.tif 000193
【０３２８】
実施例７９：４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化１９２】
2007536365.tif 000194
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（750 mg, 3.69 mmol）、４‐（３‐クロロ‐プロピル）‐チオモルホリン（1.06 g, 5.91 mmol）、ＤＭＦ（15 ml）およびＫ2ＣＯ3（2.05 g, 14.83 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（96:3:1）で溶離して、表題化合物（365 mg, 29％）をオフホワイト色固体として得た。
【化１９３】
2007536365.tif 000195
【０３２９】
実施例８０：４‐｛４‐［３‐（１‐オキソ‐チオモルホリン‐４‐イル）‐プロポキシ］‐フェニル｝‐テトラ‐ヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化１９４】
2007536365.tif 000196
過ホウ酸ナトリウム四水和物（221 mg, 1.43 mmol）および氷酢酸（5 ml）を50〜60℃に加熱し、４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（500 mg, 1.43 mmol）を一部ずつ付加し、加熱を3時間保持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を氷水（15 ml）に付加し、ＥｔＯＡｃ（3×5 ml）で抽出し、これを捨てた。水性相を2 M水酸化ナトリウムでｐＨ8〜9の塩基性にして、ＤＣＭ（3×25 ml）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。粗製物質をシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（97:2:1〜92:6:2）で溶離して、表題化合物（300 mg, 58％）を白色固体として得た。
【化１９５】
2007536365.tif 000197
【０３３０】
実施例８１：４‐｛４‐［３‐（１，１‐ジオキソ‐１λ６‐チオモルホリン‐４‐イル）プロポキシ］‐フェニル｝テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化１９６】
2007536365.tif 000198
0〜5℃のＴＦＡ（1.65 ml）中の４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（500 mg, 1.44 mmol）の溶液に、トリフルオロ‐過酢酸の溶液（ＴＦＡ中4 M, 0.72 ml）を滴下した。反応を室温に温めて、3時間撹拌した。トリフルオロ‐過酢酸のさらなる部分（ＴＦＡ中4 M, 0.097 ml）［ＴＦＡ（1.56 ml）に27.5％Ｈ2Ｏ2（0.94 ml）を付加することにより調製された4 M溶液］を反応に付加し、反応を一晩撹拌した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、ＤＣＭ（20 ml）で希釈し、ＮａＯＨ（5 M溶液, 12 ml）でクエンチして、ｐＨ10とした。混合物をＤＣＭ（3×20 ml）で抽出し、併合ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。単離黄色油を、塩基性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ（95）：ＭｅＯＨ（4）：ＮＨ3（1）で溶離して、表題化合物をオフホワイト色固体（230 mg, 42％）として得た。
【化１９７】
2007536365.tif 000199
【０３３１】
実施例８２：４‐｛４‐［３‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化１９８】
2007536365.tif 000200
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（533 mg, 2.62 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペリジン‐４‐オール（750 mg, 4.22 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.44 g, 10.42 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（92:6:2）で溶離して、表題化合物（550 mg, 61％）をオフホワイト色固体として得た。
【化１９９】
2007536365.tif 000201
【０３３２】
実施例８３：４‐（４‐｛３‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ピペリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化２００】
2007536365.tif 000202
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（185 mg, 0.91 mmol）、２‐［１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペリジン‐４‐イル］‐エタノール（300 mg, 1.46 mmol）、ＤＭＦ（4 ml）およびＫ2ＣＯ3（497 mg, 3.60 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（92:6:2）で溶離して、表題化合物（220 mg, 65％）を淡桃色固体として得た。
【化２０１】
2007536365.tif 000203
【０３３３】
実施例８４：１‐｛３‐［４‐（４‐シアノ‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノキシ］‐プロピル｝‐ピペリジン‐４‐カルボン酸アミド
【化２０２】
2007536365.tif 000204
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（200 mg, 0.98 mmol）、１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペリジン‐４‐カルボン酸アミド（200 mg, 0.98 mmol）、ＤＭＦ（4 ml）およびＫ2ＣＯ3（550 mg, 3.98 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。反応混合物を水（30 ml）上に注ぎ、その結果生じた沈殿を濾過し、ＤＣＭ（20 ml）中に再溶解した。ＤＣＭ溶液をＮａＯＨ溶液（2 M, 2×5 ml）および水（5 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、残留ＤＣＭをＥｔＯＨで置換して、表題化合物（210 mg, 58％）をオフホワイト色固体として得た。
【化２０３】
2007536365.tif 000205
【０３３４】
実施例８５：４‐｛３‐［４‐（４‐シアノテトラヒドロピラン‐４‐イル）‐フェノキシ］プロピル｝‐ピペラジン‐１‐カルボン酸エチルエステル
【化２０４】
2007536365.tif 000206
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（500 mg, 2.46 mmol）、４‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペラジン‐１‐カルボン酸エチルエステル（570 mg, 2.43 mmol）、ＤＭＦ（10 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.36 g, 9.84 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。有機相を2 MＮａＯＨ（3×20 ml）、水（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（97:2:1）で溶離して、表題化合物（280 mg, 28％）をオフホワイト色固体として得た。
【化２０５】
2007536365.tif 000207
【０３３５】
中間体３０：４‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
４‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（4.0 g, 21.5 mmol）、アセトン（80 ml, 20容積）、5 MＮａＯＨ溶液（5.16 ml, 1.2当量）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（10.15 g, 64.5 mmol, 3当量）を、一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（2.78 g, 66％）を無色油として得た。
【０３３６】
実施例８６：４‐｛３‐［４‐（４‐シアノ‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノキシ］プロピル｝‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
【化２０６】
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４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（200 mg, 0.99 mmol）、４‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（203 mg, 0.76 mmol）、ＤＭＦ（4 ml）およびＫ2ＣＯ3（553 mg, 4.00 mmol）を70℃に加熱し、一般手法Ｅに従って進行した。有機相を2 MＮａＯＨ（3×20 ml）、水（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、表題化合物（272 mg, 64％）をオフホワイト色固体として得た。
【化２０７】
2007536365.tif 000209
【０３３７】
実施例８７：４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２０８】
2007536365.tif 000210
４‐｛３‐［４‐（４‐シアノ‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノキシ］プロピル｝‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（500 mg, 1.16 mmol）、ＭｅＯＨ（5 ml）、１，４‐ジオキサン（1 ml）およびジオキサン中のＨＣｌ（4 M, 1.8 ml）を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を40℃で真空濃縮して、ＴＢＭＥ（5 ml）で希釈した。水性ＮａＯＨ（2 M溶液）を付加して、ｐＨを14として、混合物を分離し、ＴＢＭＥ（2×5 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色油（275 mg, 72％）として得た。
【化２０９】
2007536365.tif 000211
【０３３８】
実施例８８：４‐（４‐｛３‐［４‐（２‐アミノプロピオニル）ピペラジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）‐テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２１０】
2007536365.tif 000212
４‐［４‐（３‐ピペラジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（265 mg, 0.81 mmol）、ＤＣＭ（10.6 ml）、ＨＯＢＴ（120 mg, 0.89 mmol）、ＦＭｏｃ（Ｌ）‐アニリン（277 mg, 0.89 mmol）およびＥＤＣｌ．ＨＣｌ（171 mg, 0.89 mmol）を周囲温度で一晩撹拌した。水（10 ml）を付加し、1時間撹拌して、混合物を濾過し、有機相を分離し、水（10 ml）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（9 ml）中に溶解し、ピペリジン（86 mg, 10 mmol）を付加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物に、水（5 ml）を付加し、有機相を分離して、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。粗製物質をシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、ＤＣＭ中の2％ＭｅＯＨで溶離して、表題化合物（136 mg, 42％）を得た。
【化２１１】
2007536365.tif 000213
【０３３９】
中間体３１：２‐［（３‐クロロ‐プロピル）‐メチル‐アミノ］‐エタノール
２‐（メチルアミノ）‐エタノール（1.0 g, 13.3 mmol）、アセトン（20 ml, 20容積）、5 MＮａＯＨ溶液（3.19 ml, 1.2当量）および１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（6.28 g, 39.9 mmol, 3当量）を、一般手法Ａに従って一緒に反応させて、表題化合物（1.14 g, 55％）を無色油として得た。
【０３４０】
実施例８９：４‐（４‐｛３‐［（２‐ヒドロキシエチル）メチルアミノ］プロポキシ｝‐フェニル）テトラ‐ヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２１２】
2007536365.tif 000214
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（800 mg, 3.94 mmol）、２‐［（３‐クロロ‐プロピル）‐メチル‐アミノ］‐エタノール（595 mg, 3.94 mmol）、ＤＭＦ（8 ml）およびＫ2ＣＯ3（2.18 g, 15.76 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。有機相を2 MＮａＯＨ（3×20 ml）、水（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、表題化合物（550 mg, 44％）を淡黄色油として得た。
【化２１３】
2007536365.tif 000215
【０３４１】
実施例９０：４‐［４‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２１４】
2007536365.tif 000216
４‐［４‐（３‐ピペラジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（570 mg, 2.82 mmol）、１‐（２‐クロロ‐エチル）‐ピロリジン（300 mg, 2.25 mmol）、ＤＭＦ（5.7 ml）およびＫ2ＣＯ3（1.56 g, 1.13 mmol）を、一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。有機相を2 MＮａＯＨ（3×20 ml）、水（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。粗製物質をシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、ＤＣＭ中の5％ＭｅＯＨを用いて、ＤＣＭ中10％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、表題化合物（400 mg, 47％）をオフホワイト色固体として得た。
【化２１５】
2007536365.tif 000217
【０３４２】
実施例９１：４‐［４‐（２‐メチル‐３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化２１６】
2007536365.tif 000218
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（790 mg, 3.87 mmol）、１‐（３‐クロロ‐２‐メチル‐プロピル）‐ピロリジン（500 mg, 3.10 mmol）、ＤＭＦ（5 ml）およびＫ2ＣＯ3（2.14 g, 15.50 mmol）を、一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。有機相を2 MＮａＯＨ（3×20 ml）、水（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、表題化合物（979 mg, 96％）を黄色固体として得た。
【化２１７】
2007536365.tif 000219
【０３４３】
中間体３２：塩酸１‐（３‐クロロ‐１‐メチル‐プロピル）‐ピロリジン
ステップ１：
ピロリジン（28.15 g, 0.4 mol）、トルエン（200 ml）、触媒ｐ‐ＴｓＯＨ（200 mg）およびエチルアセトアセテート（20 g, 0.15 mol）を、Ｎ2下で3時間、ディーン・スターク装置中で一緒に還流した。反応を室温に冷却し、真空濃縮した。ＮａＢＨ4（3.1 g, 82 mmol）をＭｅＯＨ（50 ml）中に溶解し、0〜5℃に冷却した。ＭｅＯＨ（25 ml）中の前の粗製反応の一部（5 g, 27 mmol）を反応混合物に付加し、72時間撹拌した。反応をＮａＯＨの水溶液（1％w/w, 50 ml）でクエンチし、真空濃縮した。水性相をＴＢＭＥ（3×50 ml）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物、３‐ピロリジン‐１‐イル‐ブタン酸エチルエステルおよび残留ＴＢＭＥ（3.5 g）の混合物を得た。ＴＨＦ（20 ml）中の混合物（3.5 g）を、Ｎ3下で0〜5℃でＬｉＡＬＨ4の溶液（ＴＨＦ中1 M、33.5 ml, 33.5 mmol）に付加した。反応を室温に暖めて、3時間撹拌した。反応を0〜5℃でＮａＯＨの水溶液（1％w/w, 50 ml）でクエンチし、濾過し、ＴＨＦ（3×20 ml）で洗浄した。併合有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空濃縮して、３‐ピロリジン‐１‐イル‐ブタン‐１‐オールを黄色油（2 g, 73％）として得た。
【０３４４】
ステップ２：
３‐ピロリジン‐１‐イル‐ブタン‐１‐オール（1.0 g, 7 mmol）をＤＣＭ（20 ml）中に溶解した。反応を0〜5℃に冷却し、塩化チオニル（1.65 g, 14 mmol）を徐々に付加した。反応を室温に上げさせて、一晩撹拌した。反応を真空濃縮し、ＤＣＭ（20 ml）と共沸させて、表題化合物（1.4 g, 100％）を褐色油として得た。
【０３４５】
実施例９２：４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２１８】
2007536365.tif 000220
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.0 g, 4.9 mmol）、１‐（３‐クロロ‐１‐メチル‐プロピル）‐ピロリジン（780 mg, 3.9 mmol）、ＤＭＦ（20 ml）およびＫ2ＣＯ3（2.71 g, 19.60 mmol）を、一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。有機相を2 MＮａＯＨ（3×20 ml）、水（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製し、溶離液としてアセトニトリル／水／0.1％ＴＦＡを用いて溶離して、表題化合物（120 mg, 9％）を黄色油として得た。
【化２１９】
2007536365.tif 000221
実施例９３：４‐｛４‐［２‐（１‐メチルピロリジン‐２‐イル）エポキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化２２０】
2007536365.tif 000222
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.0 g, 4.9 mmol）、２‐（２‐クロロ‐エチル）‐１‐メチル‐ピロリジン（722 mg, 3.90 mmol）、ＤＭＦ（20 ml）およびＫ2ＣＯ3（2.71 g, 19.60 mmol）を一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。有機相を2 MＮａＯＨ（3×20 ml）、水（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、分取ＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（95:5:3）で溶離して、表題化合物（180 mg, 15％）を黄色油として得た。
【化２２１】
2007536365.tif 000223
【０３４６】
実施例９４：４‐［４‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２２２】
2007536365.tif 000224
ＤＭＦ（2 ml）中の４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（459 mg, 2.26 mmol）を、Ｎ2下で室温で、ＤＭＦ（2 ml）中のＮａＨ（100 mg, 2.5 mmol）の溶液に付加した。反応を1時間撹拌し、ＤＭＦ（1.3 ml）中のメタンスルホン酸１‐イソプロピル‐ピペリジン‐４‐イルエステル（400 mg, 1.81 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応を75℃に加熱して6時間撹拌した。反応を室温に冷却させて、ＴＢＭＥ（20 ml）、水（10 ml）および5 MＮａＯＨ溶液（10 ml）で希釈した。有機層を2.5 MＮａＯＨ（2×20 ml）、ブライン（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗製反応物を連続カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（98:1:1）で溶離して、表題化合物を淡黄色固体（116 mg, 19％）として得た。
【化２２３】
2007536365.tif 000225
【０３４７】
実施例９５：４‐［４‐（１‐シクロペンチルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２２４】
2007536365.tif 000226
ＤＭＦ（2 ml）中の４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（459 mg, 2.26 mmol）を、Ｎ2下で室温で、ＤＭＦ（2 ml）中のＮａＨ（100 mg, 2.5 mmol）の溶液に付加した。反応を1時間撹拌し、ＤＭＦ（1.3 ml）中のメタンスルホン酸１‐シクロペンチル‐ピペリジン‐４‐イルエステル（447 mg, 1.81 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応を75℃に加熱して6時間撹拌した。反応を室温に冷却させて、ＴＢＭＥ（20 ml）、水（10 ml）および5 MＮａＯＨ溶液（10 ml）で希釈した。有機層を2.5 MＮａＯＨ（2×20 ml）、ブライン（2×20 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗製反応物を連続カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（98:1:1）で溶離して、表題化合物を淡黄色固体（81 mg, 13％）として得た。
【化２２５】
2007536365.tif 000227
【０３４８】
中間体３３および３４：４‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリルおよび４‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（3.4 g, 16.73 mmol）をＤＭＦ（75 ml）中に取り、次にＣｓ2ＣＯ3（4.84 g, 25.095 mmol）を付加した後、１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（2.45 ml）を60℃で滴下した。加熱を60℃で一晩継続した。先ず、反応混合物を濃縮し、水を付加することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。化合物をカラムクロマトグラフィー（0〜14％、酢酸エチル‐ヘキサン）により精製した。収量：3.3 g（クロロおよびブロモ化合物の10:3混合物の70％）。
【０３４９】
一般手法Ｆ：
【化２２６】
2007536365.tif 000228
ＤＭＦ（7 mL）中のハロゲン化物（0.7 mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（0.350 g, 1.07 mmol）、ヨウ化カリウム（0.180 g, 1.07 mmol）およびアミン（ＮＲ7Ｒ8）（1.07 mmol）の混合物を、70℃に一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水を付加し、その結果生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質の精製をフラッシュクロマトグラフィー（20 gシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）を用いて実行した。
【０３５０】
実施例９６：４‐［４‐（３‐モルホリノ‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２２７】
2007536365.tif 000229
アミンとしてモルホリンを用いて、一般手法Ｆに従って化合物を生成した。分析試料としての塩酸塩を、ジクロロメタン中のエーテル／ＨＣｌ 2 Mを用いて調製し、エーテルで結晶化した。
【化２２８】
2007536365.tif 000230
【０３５１】
実施例９７：４‐｛４‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化２２９】
2007536365.tif 000231
アミンとして１‐メチルピペラジンを用いて、一般手法Ｆに従って化合物を生成した。分析試料としての塩酸塩を、ジクロロメタン中のエーテル／ＨＣｌ 1 Mを用いて調製し、ペンタンで粉砕した。
収率＝57％。
【化２３０】
2007536365.tif 000232
【０３５２】
実施例９８：４‐｛４‐［３‐（２‐メチル‐ピペリジン‐１‐イル）‐プロポキシ］フェニル｝‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化２３１】
2007536365.tif 000233
アミンとして２‐メチルピペリジンを用いて、一般手法Ｆに従って化合物を生成した。分析試料としての塩酸塩を、ジクロロメタン中のエーテル／ＨＣｌ 1 Mを用いて調製し、ペンタンで粉砕した。
収率＝28％。
【化２３２】
2007536365.tif 000234
【０３５３】
実施例９９：４‐｛４‐［３‐（３‐メチル‐ピペリジン‐１‐イル）‐プロポキシ］フェニル｝‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化２３３】
2007536365.tif 000235
アミンとして３‐メチルピペリジンを用いて、一般手法Ｆに従って化合物を生成した。分析試料としての塩酸塩を、ジクロロメタン中のエーテル／ＨＣｌ 1 Mを用いて調製し、ペンタンで粉砕した。
収率＝52％。
【化２３４】
2007536365.tif 000236
【０３５４】
実施例１００：４‐｛４‐［３‐（４‐メチル‐ピペリジン‐１‐イル）‐プロポキシ］フェニル｝‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化２３５】
2007536365.tif 000237
アミンとして４‐メチルピペリジンを用いて、一般手法Ｆに従って化合物を生成した。分析試料としての塩酸塩を、ジクロロメタン中のエーテル／ＨＣｌ 1 Mを用いて調製し、ペンタンで粉砕した。
収率＝60％。
【化２３６】
2007536365.tif 000238
【０３５５】
実施例１０１：４‐［４‐（３‐アゼパン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２３７】
2007536365.tif 000239
アミンとしてヘキサメチレンイミンを用いて、一般手法Ｆに従って化合物を生成した。分析試料としての塩酸塩を、ジクロロメタン中のエーテル／ＨＣｌ 1 Mを用いて調製し、エーテルで粉砕した。
収率＝9％。
【化２３８】
2007536365.tif 000240
【０３５６】
実施例１０２：４‐｛４‐［３‐（４，４‐ジフルオロ‐ピペリジン‐１‐イル）‐プロポキシ］フェニル｝‐テトラ‐ヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２３９】
2007536365.tif 000241
アミンとして４，４‐ジフルオロピペリジンを用いて、一般手法Ｆに従って化合物を生成した（（Ｃ2Ｈ5）3Ｎを付加して遊離塩基を得た）。分析試料としての塩酸塩を、ジクロロメタン中のエーテル／ＨＣｌ 1 Mを用いて調製し、エーテルで粉砕した。
収率＝9％。
【化２４０】
2007536365.tif 000242
【０３５７】
実施例１０３：４‐［４‐（５‐ピロリジン‐１‐イルペンチルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル
【化２４１】
2007536365.tif 000243
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.5 g, 7.39 mmol）、１‐ブロモ‐４‐クロロブタン（1.7 ml, 14.77 mmol）、ＤＭＦ（20 ml）およびＫ2ＣＯ3（4.1 g, 29.56 mmol）を、一般手法Ｅに従って一緒に反応させた。シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘプタン（33:66）で溶離して、ブロモおよびクロロフェノキシエーテルの混合物（1.3 g, 60％）を得て、これを次の段階に用いた。混合物の一部（0.5 g, 1.70 mmol）およびピロリジン（0.42 ml, 5.11 mmol）をＥｔＯＨ（5 ml, 10容積）中で一晩還流した。反応を真空濃縮し、2 MＮａＯＨ（10 ml）および酢酸エチル（10 ml）間に分配した。水性相を酢酸エチル（3×10 mL）で抽出した。併合酢酸エチル層をブライン（3×10 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（95:4:1）を漸増してＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（93:6:1）を用いて溶離して、表題化合物を淡黄色固体（350 mg, 63％）として得た。
【化２４２】
2007536365.tif 000244
【０３５８】
中間体３５：１‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリル
１‐（４‐ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（2.0 g, 10 mmol）をアセトン（150 ml）中に取り、次にＣｓ2ＣＯ3（8.1 g, 25 mmol）を付加した後、１，３‐ジブロモプロパン（5.1 ml, 50 mmol）を滴下した。混合物を70℃で3時間加熱した。冷却および濾過後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50 gシリカゲル、ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（2.8 g, 87％）を得た。注：不純物としてアリル誘導体が存在。
【０３５９】
一般手法Ｇ：
【化２４３】
2007536365.tif 000245
１‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリル（0.660 g, 2.0 mmol）、アミン（ＮＲ7Ｒ8）（0.260 g, 3.0 mmol）、炭酸ナトリウム（0.320 g, 3 mmol）、ヨウ化カリウム（20 mg）および20 mLのブタノールの混合物を、100℃で4時間加熱した。冷却後、水を付加して反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（10％ＮＨ3））により精製して、（0.440 g, 67％）を得た。
【０３６０】
実施例１０４：１‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボニトリル
【化２４４】
2007536365.tif 000246
１‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリル（0.660 g, 2.0 mmol）、ピペリジン（0.260 g, 3.0 mmol）、炭酸ナトリウム（0.320 g, 3 mmol）、ヨウ化カリウム（20 mg）および20 mLのブタノールの混合物を、一般手法Ｇに従って100℃で4時間加熱した。冷却後、水を付加して反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（10％ＮＨ3））により精製して、（0.440 g, 67％）を得た。
【化２４５】
2007536365.tif 000247
【０３６１】
一般手法Ｈ：
【化２４６】
2007536365.tif 000248
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1当量）、アルコール（Ｒ‐ＯＨ）（0.8当量）およびＰＰｈ3（1当量）をＴＨＦ（10容積）中で一緒に混合し、Ｎ2下で0℃に冷却した。ＴＨＦ（10容積）中のＤＩＡＤ（1当量）を反応に徐々に付加し、一晩室温に暖めさせた。反応を2 MＨＣｌ溶液（10容積）でクエンチし、酢酸エチル（3×10容積）で抽出した。水性相をＮａＯＨ（〜30容積）でｐＨ14の塩基性にして、酢酸エチル（3×10容積）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ）により粗製物質を精製して、表題化合物を得た。
【０３６２】
実施例１０５：４‐［４‐（２，２‐ジメチル‐３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化２４７】
2007536365.tif 000249
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.29 g, 6.4 mmol）、２，２‐ジメチル‐３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オール（0.8 g, 5.1 mmol）、ＰＰｈ3（1.67 g, 6.4 mmol）、ＴＨＦ（16 ml）およびＤＩＡＤ（1.25 ml, 6.4 mmol）を、一般手法Ｈに従って一緒に反応させた。粗製物質を、シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（98:2））に付した。その結果生じた固体をＴＢＭＥ：ヘプタン（1:2, 1 ml）中でスラリー化して、表題化合物（120 mg, 5％）を白色固体として得た。
【化２４８】
2007536365.tif 000250
【０３６３】
実施例１０６：４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸アミド
【化２４９】
2007536365.tif 000251
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（400 mg, 1.27 mmol）、をポリリン酸で80℃で一晩処理した。混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチルおよび水を付加した。有機層を分離した。水性層を濃ＮａＯＨでｐＨ10の塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離して、表題化合物（88 mg, 26％）を得た。
【化２５０】
2007536365.tif 000252
【０３６４】
実施例１０７：４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸
【化２５１】
2007536365.tif 000253
濃塩酸（200 ml, 10容積）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（20 g, 0.0636 mol）の溶液を加熱し、16時間還流、撹拌後、ＬＣ／ＬＣＭＳ分析は、反応が転化率85〜90％で止まったことを示した。溶液を真空蒸発、乾燥し、メタノール（200 ml, 20容積）およびトルエン（2×200 ml, 2×20容積）と共沸させて、表題化合物をベージュ色固体として得て、これを直接用いた。
【化２５２】
2007536365.tif 000254
【０３６５】
中間体３６：メチル４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキシレート
メタノール（235 ml, 10容積）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸（23.5 g, 0.0636 mol）の懸濁液を撹拌し、窒素下で0〜−5℃に冷却した。温度を−5℃〜＋5℃に保持しながら、塩化チオニル（9.3 ml, 0.1272 mol, 0.40容積）を20分間に亘って滴下した。次にその結果生じたスラリーを加熱し、窒素下で16時間撹拌した後、ＬＣ分析は1.4面積％の酸が残存することを示した。溶液を40℃で蒸発、真空乾燥して、褐色スラッジを得た。スラッジを酢酸エチル（118 ml, 5容積）および水（235 ml, 10容積）中に溶解し、層を分離させた。水性層を酢酸エチル（118 ml, 5容積）で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（118 ml, 5容積）でｐＨ11の塩基性にした。生成物をジクロロメタン（3×118 ml, 3×5容積）中に抽出し、併合抽出物を硫酸マグネシウム（23 g, 1wt）上で乾燥して、40℃で真空濃縮し、表題化合物（21.7 g, 98％、ニトリルから）をクリーム色固体として得た。
【０３６６】
実施例１０８：｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタノール
【化２５３】
2007536365.tif 000255
無水テトラヒドロフラン（141 ml, 10容積）を、窒素下で、撹拌および冷却（0〜5℃）水素化アルミニウムリチウム（6.2 g, 0.1634 mol, 0.44 wt）上に迅速に投入した（注：高発熱性）。その結果生じたスラリーを0〜5℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（99 ml, 7容積）中のメチル４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキシレート（14.1 g, 0.04058 mol）の溶液を、0〜5℃に保持しながら30分間掛けて滴下した。付加完了時に、反応を30分間掛けて室温に暖めて、18〜25℃で30分間撹拌した。ＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を0〜5℃に冷却し、テトラヒドロフランおよび水（18.6 ml, 1.32容積）の1:1混合物を非常にゆっくりと付加した（高発熱性、ガス発生、温度を16℃より低く保持。クエンチ終結に向けて、反応混合物を設定すると、連続撹拌しながらより遊離するようになる）。混合物をさらに20％w/v水酸化ナトリウム溶液（6.2 ml, 0.44容積）および水（18.6 ml, 1.32容積）でクエンチし、その結果生じた白色懸濁液を、18〜25℃で30分間、激しく撹拌した。濾過により塩を除去し、テトラヒドロフラン（3×150 ml）ですすいだ。併合濾液を40℃で蒸発、乾燥して、表題化合物（12.1 g, 94％）を白色固体として得た。
【化２５４】
2007536365.tif 000256
【０３６７】
実施例１０９：１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロ‐ペンタン‐カルボニトリル
【化２５５】
2007536365.tif 000257
0℃でＤＭＦ（8 mL）中のＮａＨ（60％, 0.574 g, 14.35 mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（3 mL）中の［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］アセトニトリル（1 g, 4.10 mmol）を滴下した。反応混合物を0℃で5分間、次に室温で30分間撹拌した。0℃に冷却後、ＤＭＦ（2 mL）中の１，４‐ジブロモブタン（0.980 mL, 8.2 mmol）を滴下した。反応混合物を室温に暖めて、次に一晩50℃に加熱した。それを氷冷水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（99:0:1から90:10:1に）の勾配を用いて溶離して、表題化合物（0.443 g, 36％）を得た。
【化２５６】
2007536365.tif 000258
【０３６８】
実施例１１０：４‐オキソ‐１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボニトリル
【化２５７】
2007536365.tif 000259
ステップ１：
三首反応容器に、アセトニトリル（185 mL）中で、［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］アセトニトリル（7 g, 28.6 mmol）、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール中40％, 1.3 mL）を投入した。溶液を加熱、還流して、アクリル酸メチル（25 mL, 286 mmol）を滴下した。5時間還流後、混合物を半量に濃縮し、ジエチルエーテルを付加し、有機相を1 NＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４‐シアノ‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐ヘプタンジオン酸ジメチルエステル（8.8 g, 74％）を得た。
【化２５８】
2007536365.tif 000260
【０３６９】
ステップ２：
１，２‐ジメトキシエタン（176 mL）中の４‐シアノ‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐ヘプタンジオン酸ジメチルエステル（8.8 g, 21.1 mmol）の溶液に、ＮａＨ（60％分散液, 2.55 g, 63.4 mmol）を一部ずつ投入した。反応混合物を加熱、還流した。4.5時間後、溶媒の3/4を蒸発させて、混合物を氷浴で20℃に冷却し、水（100 mL）、1 NＨＣｌ（100 mL）でクエンチした。水性層を、エーテル（100 mL）で抽出した。ＮａＯＨで塩基性にした後、水性相をジクロロメタンで抽出した。併合有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５‐シアノ‐２‐オキソ‐５‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボン酸メチルエステル（6.6 g, 81％）を油として得た。
【化２５９】
2007536365.tif 000261
【０３７０】
ステップ３：
５‐シアノ‐２‐オキソ‐５‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボン酸メチルエステル（6.6 g, 17 mmol）およびジメチルスルホキシド（128 mL）の溶液に、水（8.0 mL）および塩化ナトリウム（6.4 g, 109 mmol）を付加した。反応混合物を142〜146℃に加熱した。5時間後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（120 mL）中に溶解し、水（100 mL）およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（70 gシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（95/5〜90/10）の勾配）により精製して、４‐オキソ‐１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリルを結晶化油（2.2 g, 45.5％）として得た。エーテル中で結晶化後、0.2 gの分析試料を得た。
【化２６０】
2007536365.tif 000262
【０３７１】
実施例１１１：４‐ヒドロキシ‐１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］シクロ‐ヘキサンカルボニトリル
【化２６１】
2007536365.tif 000263
ジエチルエーテル（1.9 mL）中のＬｉＡｌＨ4（0.070 g, 1.85 mmol, 5当量）の撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル（5.5 mL）中の４‐オキソ‐１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリル（0.12 g, 0.37 mmol）の溶液を0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水、水酸化ナトリウム（15％w/v、0.08 mL）そして再び水を引き続いて注意深く滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物を珪藻土上で濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10 gシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（10％ＮＨ3））により精製して、表題化合物0.050 gを得た。
【化２６２】
2007536365.tif 000264
【０３７２】
中間体３７：（Ｒ）‐２‐メチルピロリジン
Acta. Pharm. Suecica 15, 255-263; 1978に記載されたような＋／−酒石酸を用いた分割により、２‐メチルピロリジンの純粋エナンチオマーを生成し得る。
【０３７３】
中間体３８：３‐［（２Ｒ）‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル］プロパン‐１‐オール
３‐ブロモプロパン‐１‐オール（5.28 mL, 58.4 mmol）を、水（200 mL）中の（Ｒ）‐２‐メチルピロリジン（7.1 g, 58.4 mmol）の溶液に付加した。次にＫＯＨ（7.53 g, 134 mmol）を付加し、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（5×80 mL）および酢酸エチル（5×80 mL）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濾過して、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（90:10:1）で溶離して、表題化合物を淡褐色油（5.44, 65％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣｌ+）144（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７４】
中間体３９：ｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ）‐３‐メトキシピロリジン‐１‐カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中80％分散液、940 mg, 0.024 mmol）を、ｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボキシレート（4.00 g, 0.02 mmol）の溶液に、0℃で2回に分けて付加した。反応混合物を室温に暖めて、1時間撹拌した後、もう一度0℃に冷却した。ヨウ化メチル（2.00 mL, 0.032 mmol）を徐々に付加し、反応混合物を一晩室温に暖めた。混合物を200 mLの氷上に徐々に注いで、氷が十分に解けるまで撹拌した。生成物をジクロロメタン（2×250 mL）を用いて抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離して、生成物を無色油（2.88 g, 67％）として得た。
【０３７５】
中間体４０：（３Ｓ）‐３‐メトキシピロリジン
ジクロロメタン（5 mL）中のトリフルオロ酢酸の溶液（2.5 ml）を、ｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ）‐３‐メトキシピロリジン‐１‐カルボキシレート（2.88 g,    mmol）の溶液に、0℃で徐々に付加し、反応を室温に暖めて、2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（100 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（2×200 mL）で抽出した。有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（30 mL）中に取り、氷浴中で0℃に冷却した。塩化水素ガスを懸濁液中を通して1時間発泡させて、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 mL）で塩基性にして、ジクロロメタン（2×200 mL）および酢酸エチル（3×150 mL）で抽出した。水性層を真空濃縮し、次に温メタノールで抽出して、表題物質2.00 gを得た。
【０３７６】
中間体４１：（３Ｒ）‐１‐ベンジル‐３‐メトキシピロリジン
以下の特許WO 91/08206に記載されたように（３Ｒ）‐１‐ベンジル‐３‐メトキシピロリジンを調製し、粗製混合物として次のステップに採用した。
【０３７７】
中間体４２：（３Ｒ）‐３‐メトキシピロリジン
濃ＨＣｌ（1 mL）を含有するメタノール（50 mL）中の（３Ｒ）‐１‐ベンジル‐３‐メトキシピロリジン（2.35 g, 12.3 mmol）の溶液を、触媒量の炭素上10％Ｐｄ（ＯＨ）2（250 mg, 10％w/w）の存在下で、50 psiで周囲温度で水素添加した。反応混合物をセライト上で濾過し、ジクロロメタン（60 mL）およびメタノール（60 mL）ですすいで、触媒を除去した。有機層をＮａＯＨ（2.0 M, 10 mL）で塩基性にして、ジエチルエーテル（3×30 mL）で抽出した。水性層を濃ＨＣｌを用いてさらに酸性にしてｐＨ3とし、真空濃縮し、トルエンと共沸させて、生成物を黄色固体とし、これを精製せずにさらに用いた。
【０３７８】
中間体４３：２，２‐ジメチルピロリジン
ステップ１：１‐ベンジル‐２，２‐ジメチルピロリジンを、以下の参考文献：S.M. Denton and A.Wood, Synlett, 1999, 55に記載された手法に従って調製した。
ステップ２：エタノール（80 mL）および濃ＨＣｌ（0.5 mL）中の１‐ベンジル‐２，２‐ジメチルピロリジン（1.02 g, 5.40 mmol）の溶液を、60 psiで周囲温度で4時間、20％Ｐｄ（ＯＨ）2（100 mg, 10％w/w）上で水素添加した。反応混合物をアーボセル上で濾過して触媒を除去し、さらに2 mLの濃ＨＣｌを粗生成物に付加した。次に反応混合物を真空濃縮し、トルエンを用いて共沸的に乾燥して、生成物を褐色固体として得たが、これはわずかに吸湿性であると思われた（732 mg, 100％）。
【０３７９】
中間体４４：（２Ｒ，５Ｓ）‐２，５‐ジメチルピロリジン
シス‐２，５‐ジメチルピロリジンの遊離塩基を、C.G. Overberger, L.C. Palmer, B.S. Marks and N.R. Byrd, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4100により記載されたように調製した。次にこれを、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の2.0 M溶液）を用いて酸性にし、これにより、濾過とその後のアセトニトリルおよびｉ‐プロピルアルコールからの再結晶化時に、表題化合物を白色結晶固体（5.29 g, 22％）として、約10:1のシス：トランス比で得た。
【０３８０】
中間体４５および４６：１‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）フェニル］シクロヘキサン‐カルボニトリルおよび１‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボニトリル
Ｋ2ＣＯ3（3.02 g, 21.9 mmol）を、ＤＭＦ（50 mL）中の１‐（４‐ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（4.0 g, 19.9 mmol）の溶液に付加した。次に１‐ブロモ‐３‐クロロプロプラン（1.97 ml, 19.9 mmol）を滴下し、反応を60℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、水（50 mL）を付加することによりクエンチして、ジクロロメタン（2×50 mL）で抽出し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル：ジクロロメタン（50:50〜0:100）で溶離した。収量5.32 g（96％のクロロおよびブロモ化合物の3:1混合物）。
【０３８１】
実施例１１２：１‐（４‐｛３‐［（２Ｒ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝‐フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２６３】
2007536365.tif 000265
ＮＭＰ（20 mL）中の１‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）フェニル］シクロヘキサン‐カルボニトリルおよび１‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボニトリルの（1:3）混合物（2.00g, 7.20 mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（2.58 g, 7.20 mmol）、ヨウ化カリウム（0.20 g, 1.20 mmol）および（Ｒ）‐（−）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン（1.07 mL, 8.60 mmol）を、75℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮し、水（30 mL）を付加することによりクエンチした。粗生成物を酢酸エチル（30×mL）で抽出し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜90:10:1）で溶離して、表題化合物を褐色油（1.39, 54％）として得た。
【化２６４】
2007536365.tif 000266
【０３８２】
実施例１１３：１‐（４‐｛３‐［（３Ｓ）‐３‐メトキシピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）シクロ‐ヘキサンカルボニトリル
【化２６５】
2007536365.tif 000267
ＮＭＰ（0.5 mL）中の１‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボニトリルおよび１‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリルの（1:3）混合物（200 mg, 0.72 mmol）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（251 μL, 1.44 mmol）および（Ｓ）‐３‐メトキシ‐ピロリジン（198 mg, 1.96 mmol）を、マイクロ波（Smith Personal Synthesiser）で400秒間、160℃で加熱した。反応混合物を水（10 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（2×10 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3〜95:5:0.5）で溶離して、生成物を透明油（102 mg, 41％）として得た。
【化２６６】
2007536365.tif 000268
【０３８３】
実施例１１４：１‐（４‐｛３‐［（３Ｒ）‐３‐メトキシピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）‐シクロヘキサンカルボニトリル
【化２６７】
2007536365.tif 000269
ＮＭＰ（0.5 mL）中の１‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリルおよび１‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリルの（1:3）混合物（200 mg, 0.72 mmol）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（251 μL, 1.44 mmol）および（Ｒ）‐３‐メトキシ‐ピロリジン（198 mg, 1.44 mmol）を、マイクロ波（Smith Personal Synthesiser）で600秒間、160℃で加熱した。反応混合物を水（30 mL）でクエンチし、エチルアセテート（2×30 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2〜95:5:0.5）で溶離して、褐色油（37 mg, 11％）を得た。
【化２６８】
2007536365.tif 000270
【０３８４】
実施例１１５：４‐（４‐｛３‐［（２Ｒ，５Ｓ）‐２，５‐ジメチルピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝‐フェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化２６９】
2007536365.tif 000271
ＮＭＰ（0.5 mL）中の１‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサン‐カルボニトリルおよび１‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリルの（1:3）混合物（150 mg, 0.54 mmol）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（187 μL, 1.07 mmol）および（２Ｒ，５Ｓ）‐２，５‐ジメチルピロリジン（145 mg, 1.07 mmol）を、マイクロ波（Smith Personal Synthesiser）で400秒間160℃で、次に170℃で600秒間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（15 mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×15 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3〜90:10:15）で溶離した。収率＝28％。
【化２７０】
2007536365.tif 000272
【０３８５】
実施例１１６：１‐｛４‐［３‐（２，２‐ジメチルピロリジン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝シクロ‐ヘキサンカルボニトリル
【化２７１】
2007536365.tif 000273
ＮＭＰ（0.5 mL）中の１‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリルおよび１‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐シクロヘキサンカルボニトリルの（1:3）混合物（150 mg, 0.54 mmol）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（188 μL, 1.08 mmol）および２，２‐ジメチル‐ピロリジン（131 mg, 1.08 mmol）を、マイクロ波（Smith Personal Synthesiser）で600秒間、180℃で加熱した。反応混合物を水（15 mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×15 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2〜95:5:0.5）で溶離して、表題化合物を褐色油（31 mg, 17％）として得た。
【化２７２】
2007536365.tif 000274
【０３８６】
実施例１１７：１‐［１‐（４‐｛３‐［（２Ｒ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタンアミン
【化２７３】
2007536365.tif 000275
窒素雰囲気下で0℃のＬｉＡｌＨ4（ジエチルエーテル中1.0 M, 13.7 ml, 13.7 mmol）の撹拌懸濁液に、Ｅｔ2Ｏ（15 mL）中の１‐（４‐｛３‐［（２Ｒ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］プロポキシ）フェニル｝シクロヘキサンカルボニトリル（0.980 g, 2.7 mmol）を、温度を5〜10℃に保持しながら、15分掛けて付加した。反応混合物を周囲温度で20分間暖め、次に完了するまで30分間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水（0.5 mL）を、その後、ＮａＯＨ（2.0 M, 1.5 mL）および水（0.5 mL）を付加した。酢酸エチル（5 mL）を付加し、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、酢酸エチル（2×15 mL）で溶離した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2〜95:5:0.5）で溶離して、表題化合物を透明油（309 mg, 32％）として得た。
【化２７４】
2007536365.tif 000276
【０３８７】
実施例１１８：｛［１‐（４‐｛３‐［（３Ｓ）‐３‐メトキシピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］メチル｝アミン
【化２７５】
2007536365.tif 000277
窒素雰囲気下で0℃のＬｉＡｌＨ4（ジエチルエーテル中1.0 M, 1.46 ml, 1.46 mmol）の撹拌懸濁液に、Ｅｔ2Ｏ（2 mL）中の１‐（４‐｛３‐［（３Ｓ）‐３‐メトキシピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（0.10 g, 0.29 mmol）の溶液を、温度を5〜10℃に保持しながら、15分掛けて付加した。反応混合物を周囲温度で20分間暖め、次に完了するまで30分間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水（0.5 ml）を、その後、ＮａＯＨ（2.0 M, 1.5 mL）および水（0.5 ml）を付加した。酢酸エチル（5 mL）を付加し、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、酢酸エチル（2×15 mL）で溶離した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3〜90:10:0.1）で溶離して、表題化合物を透明油（75 mg, 75％）として得た。
【化２７６】
2007536365.tif 000278
【０３８８】
実施例１１９：Ｎ‐メチル‐１‐｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロ‐ヘキシル｝メタンアミン
【化２７７】
2007536365.tif 000279
0℃の乾燥ジクロロメタン（6 mL）中の（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロ‐ヘキシル｝メチル）アミン（0.60 g, 1.90 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（330 μL, 1.90 mmol）の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン（4 mL）中のジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（455 mg, 2.09 mmol）の溶液を滴下した。反応を周囲温度に暖めて、さらに2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ3（20 mL）およびジクロロメタン（20 mL）間に分配し、さらに20 mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を併合し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（95:5:0.5）で溶離して、ｔｅｒｔ‐ブチル‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）‐カルバメートを透明油（642 mg, 81％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ：回転異性体の存在により複雑化。
【化２７８】
2007536365.tif 000280
【０３８９】
ステップ２：
Ｅｔ2Ｏ（5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）‐カルバメート（600 mg, 1.44 mmol）の溶液を、0℃のＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中0.1 M溶液、4.32 mL, 4.32 mmol）の撹拌懸濁液に滴下した。ＴＨＦ（5 mL）を付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水（0.5 mL）、水性ＮａＯＨ（2.0 M, 0.5 mL）および水（0.5 mL）でクエンチした。ジクロロメタンおよび酢酸エチルを付加し、混合物をセライトの短いパッド上で濾過して、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4〜90:10:0.1）で溶離して、表題化合物を透明油（230 mg, 48％）として得た。
【化２７９】
2007536365.tif 000281
【０３９０】
実施例１２０：［（１‐｛４‐［３‐（２，２‐ジメチルピロリジン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝‐シクロ‐ヘキシル）メチル］アミン
【化２８０】
2007536365.tif 000282
窒素雰囲気下で0℃のＬｉＡｌＨ4（ジエチルエーテル中1.0 M, 0.4 ml, 0.40 mmol）の撹拌懸濁液に、Ｅｔ2Ｏ（15 mL）中の１‐｛４‐［３‐（２，２‐ジメチルピロリジン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝シクロヘキサンカルボニトリル（27 mg, 0.079 mmol）を、温度を5〜10℃に保持しながら、15分掛けて付加した。反応混合物を周囲温度で20分間暖め、次に完了するまで30分間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水（0.5 mL）を、その後、ＮａＯＨ（2.0 M, 1.5 mL）および水（0.5 mL）を付加した。酢酸エチル（5 mL）を付加し、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、酢酸エチル（2×15 mL）で溶離し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3）で溶離して、表題化合物を透明油（10 mg, 37％）として得た。
【化２８１】
2007536365.tif 000283
【０３９１】
実施例１２１：Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
【化２８２】
2007536365.tif 000284
テトラヒドロフラン（1 mL）中のＮ‐エチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アセトアミド（119 mg, 0.307 mmol）の溶液を、窒素雰囲気下のＬｉＡｌＨ4（ジエチルエーテル中1.0 M、0.614 mL, 0.614 mmol）の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を一晩周囲温度に暖めた。反応混合物を0℃に冷却し、水（0.5 mL）を、その後、水酸化ナトリウム（2.0 M, 0.5 mL）および再び水（0.5 mL）を滴下した。その結果生じた固体をセライトの小パッド上で濾過して、ＤＣＭ（100 mL）で洗浄し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（94.5:5.5:0.55〜91:9:0.9）で溶離して、表題化合物を淡黄色油（61 mg, 53％）として得た。
【化２８３】
2007536365.tif 000285
【０３９２】
実施例１２２：Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アセトアミド
【化２８４】
2007536365.tif 000286
塩化アセチル（14 μL, 0.20 mmol）を、ＴＨＦ（0.50 mL）中のＮ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミド（70 mg, 0.20 mmol）およびトリエチルアミン（28 μL, 0.20 mmol）の溶液に0℃で滴下し、反応を2時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3（10 mL）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（3×10 mL）で抽出し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（95:5:0.5）で溶離して、表題化合物を透明油（33 mg, 42％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ：回転異性体の存在により複雑化。
【化２８５】
2007536365.tif 000287
【０３９３】
実施例１２３：Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンスルホンアミド
【化２８６】
2007536365.tif 000288
塩化エタンスルホニル（43 μL, 0.456 mmol）を、ジクロロメタン（1 mL）中のトリエチルアミン（58 μL, 0.418 mmol）およびＮ‐メチル‐１‐｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メタンアミン（125 mg, 0.38 mmol）の溶液に0℃で滴下し、反応を30分間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3（20 mL）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（3×10 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2〜96:4:0.4）で溶離して、表題化合物を淡褐色油（152 mg, 94％）として得た。
【化２８７】
2007536365.tif 000289
【０３９４】
実施例１２４：Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）プロパン‐１‐スルホンアミド
【化２８８】
2007536365.tif 000290
塩化ｎ‐プロピルスルホニル（33 μL, 0.289 mmol）を、ジクロロメタン（1 mL）中のトリエチルアミン（37 μL, 0.265 mmol）およびＮ‐メチル‐１‐｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メタンアミン（80 mg, 0.24 mmol）の溶液に0℃で滴下し、反応を1時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3（20 mL）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（3×15 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2〜92:8:0.8）で溶離して、表題化合物を淡褐色油（62 mg, 59％）として得た。
【化２８９】
2007536365.tif 000291
【０３９５】
実施例１２５：Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）メタンスルホンアミド
【化２９０】
2007536365.tif 000292
塩化メタンスルホニル（19 μL, 0.24 mmol）を、ジクロロメタン（0.5 mL）中のトリエチルアミン（31 μL, 0.22 mmol）およびＮ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン（70 mg, 0.20 mmol）の溶液に0℃で滴下し、次に周囲温度に暖めて、一晩撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3（10 mL）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（3×15 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96.5:3.5:0.35〜95:5:0.5）で溶離して、表題化合物を淡褐色油（60 mg, 71％）として得た。
【化２９１】
2007536365.tif 000293
【０３９６】
実施例１２６：Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンスルホンアミド
【化２９２】
2007536365.tif 000294
塩化エタンスルホニル（26 μL, 0.28 mmol）を、ジクロロメタン（0.5 mL）中のトリエチルアミン（35 μL, 0.25 mmol）およびＮ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン（78 mg, 0.23 mmol）の溶液に0℃で滴下し、周囲温度に暖めて、一晩撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3（10 mL）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（3×10 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96.5:3.5:0.35〜95:5:0.5）で溶離して、表題化合物を淡褐色油（55 mg, 54％）として得た。
【化２９３】
2007536365.tif 000295
【０３９７】
実施例１２７：Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
【化２９４】
2007536365.tif 000296
ＬｉＡｌＨ4（ジエチルエーテル中1.0 M, 4.72 mL, 4.72 mmol）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（2 mL）中の（Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐アセトアミド（848 mg, 2.36 mmol）の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度に2時間暖めて、次に10時間50℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水（3 mL）を、その後、水酸化ナトリウム（2.0 M, 6 mL）および水（3 mL）を滴下した。その結果生じた固体をセライトの小パッド上で濾過し、Ｅｔ2Ｏ／ＤＣＭ（1:1, 6×50 mL）で洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色固体（635 mg, 78％）として得た。
【化２９５】
2007536365.tif 000297
【０３９８】
実施例１２８：Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
【化２９６】
2007536365.tif 000298
ＬｉＡｌＨ4（ジエチルエーテル中1.0 M, 1.20 mL, 0.60 mmol）の溶液を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（1 mL）中のＮ‐メチル‐Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐アセトアミド（220 mg, 0.60 mmol）の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度に一晩暖めた。反応混合物を0℃に冷却し、水（1 mL）を、その後、水酸化ナトリウム（2.0 M, 3 mL）および水（1 mL）を滴下した。その結果生じた固体をセライトの小パッド上で濾過し、ＤＣＭ（150 mL）で洗浄し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97.5:2.5:0.25〜95.5:4.5:0.45）で溶離して、表題化合物を淡黄色油（114 mg, 88％）として得た。
【化２９７】
2007536365.tif 000299
【０３９９】
中間体４７：４‐（４‐｛３‐［（２Ｓ）‐２‐メチルピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
トルエン（6 mL）中の４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（203 mg, 1.0 mmol）およびトリ‐ｎ‐ブチルホスフィン（299 μL, 1.20 mmol）の溶液を、トルエン（6 mL）およびテトラヒドロフラン（2 mL）中の３‐［（２Ｒ）‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル］プロパン‐１‐オール（172 mg, 1.20 mmol）の溶液に周囲温度で付加した。１，１‐アゾビス（Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）（206 mg, 1.20 mmol）を付加し、反応を一晩85℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮した後、ジクロロメタン（30 mL）を付加した。次に有機溶液をＮａＯＨ（2.0 M, 2×20 mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2〜96:4:0.4）で溶離して、表題化合物を淡黄色油（70 mg, 21％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）329.2224（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４００】
実施例１２９：４‐（４‐｛３‐［（２Ｒ）‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）‐テトラ‐ヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸
【化２９８】
2007536365.tif 000300
濃塩酸（1 mL）中の４‐（４‐｛３‐［（２Ｓ）‐２‐メチルピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（70 mg, 0.21 mmol）の溶液を、3日間加熱、還流した。さらに2 mLの濃塩酸を付加し、反応をさらに2日間加熱還流した。溶液を真空下で蒸発、乾燥して、アセトンを用いて粉砕し、トルエンと共沸させて、淡褐色固体（51 mg, 73％）を得た。
【化２９９】
2007536365.tif 000301
【０４０１】
中間体４８：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［４‐（４‐シアノテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）フェノキシ］‐１‐ピペリジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［（メチルスルホニル）オキシ］‐１‐ピペリジンカルボキシレート（1.35 g, 4.93 mmol）、４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.00 g, 4.93 mmol）および炭酸カリウム（1.36 g, 9.85 mmol）を、10 mlＤＭＦ中で、56℃で28時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（50 ml）および水（50 ml）間に分配した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル中の2％ジエチルアミンで溶離した。これは不十分な分離しか生じなかったので、不純物質をジイソプロピルエーテル（20 ml）で粉砕して、白色粉末（1.5 g）を得た。この固体をジエチルエーテル（100 ml）中に溶解し、2 MＮａＯＨ（50 ml）で、次に水（50 ml）で洗浄した。ジエチルエーテルをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［４‐（４‐シアノテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）フェノキシ］‐１‐ピペリジンカルボキシレートを白色結晶（740 mg, 39％）として得た。
【０４０２】
中間体４９：４‐［４‐（４‐ピペリジニルオキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［４‐（４‐シアノテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）フェノキシ］‐１‐ピペリジンカルボキシレート（720 mg）を、0℃でジクロロメタン（50 ml）中に溶解した。ＴＦＡ（10 ml）を付加し、混合物を、2時間に亘って室温に暖めながら、撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン（80 ml）および0.5 MＮａＯＨ（50 ml）間に分配した。ジクロロメタン溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて、４‐［４‐（４‐ピペリジニルオキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリルを無色油として得て、これを放置して結晶化した（500 mg, 94％）。
【０４０３】
実施例１３０：４‐｛４‐［（１‐シクロブチル‐４‐ピペリジニル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化３００】
2007536365.tif 000302
４‐［４‐（４‐ピペリジニルオキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（130 mg, 0.45 mmol）およびシクロブタノン（140 μl, 1.9 mmol）をＴＨＦ（2 ml）および酢酸（26 μl, 0.45 mmol）中で周囲温度で15分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（340 mg, 1.6 mmol）を付加し、混合物を18時間撹拌した。反応を10％水性Ｎａ2ＳＯ4（5 ml）を付加することによりクエンチし、次に酢酸エチル（50 ml）および水（30 ml）間に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて、固体を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2〜94:6:0.6）で溶離して、生成物を得て、次にこれをジイソプロピルエーテル（5 ml）から結晶化して、４‐｛４‐［（１‐シクロブチル‐４‐ピペリジニル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリルを白色粉末（50 mg, 33％）として得た。
【化３０１】
2007536365.tif 000303
【０４０４】
実施例１３１：４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
【化３０２】
2007536365.tif 000304
４‐［４‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（50 mg, 0.152 mmol）を三フッ化ホウ素‐酢酸錯体（500 μL, 3.6 mmol）と併合し、周囲温度で18時間、その後65℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却させて、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液（15 mL）で塩基性にした。生成物をジクロロメタン（2×35 mL）で抽出した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物を、シリカゲル（15 g）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（90:10:1）で溶離して、表題化合物を白色固体（22 mg, 42％）として得た。
【化３０３】
2007536365.tif 000305
【０４０５】
実施例１３２：４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸
【化３０４】
2007536365.tif 000306
４‐［４‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（1 g, 3 mmol）お呼び濃塩酸（10 mL）を併合し、44時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、その結果生じた灰色固体をアセトン（20 mL）で粉砕して、クリーム色固体を得た。化合物を、メタノール（60 mL）を用いてフラッシュし、次にメタノール（150 mL）中の2 MＮＨ3でフラッシュしたＳＣＸ isoleluteカラムを用いて精製した。表題化合物をクリーム色固体（550 mg, 52％）として単離した。
【化３０５】
2007536365.tif 000307
【０４０６】
実施例１３３：４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
【化３０６】
2007536365.tif 000308
４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸（150 mg, 3.9 mmol）、Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（222 mg, 5.8 mmol）、塩酸ジメチルアミン（96 mg, 1.1 mmo ）、ピリジン（126 uL, 1.56 mmol）を併合し、ジメチルホルムアミド（2 mL）中に溶解した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。さらなるＯ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（222 mg, 5.8 mmol）およびエタノール中のジメチルアミン（33％）（500 μL）を付加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を水（20 mL）で希釈し、次に酢酸エチル（2×40 mL）で抽出した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（90:10:1）で溶離して、化合物を透明無色油として得た。これを酢酸エチル（70 mL）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×10 mL）で洗浄した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を透明結晶固体（72 mg, 50％）として得た。
【化３０７】
2007536365.tif 000309
【０４０７】
実施例１３４：４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジエチルテトラ‐ヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
【化３０８】
2007536365.tif 000310
４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸（86 mg, 0.2 mmol）、ジエチルアミン（27 μL, 0.26 mmol）、Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（108 mg, 0.29 mmol）、ピリジン（53 uL, 0.66 mmol）を併合し、ジメチルホルムアミド（1.5 mL）中に溶解した。反応混合物を60℃で５時間撹拌した。さらなるジメチルアミンを付加した（500 μL）。反応混合物を周囲温度で60時間撹拌した。反応混合物を水（25 mL）で希釈し、酢酸エチル（2×35 mL）で抽出した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物を、15 gのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（90:10:1）で溶離して、表題化合物を透明黄色油（10 mg, 11％）として得た。
【化３０９】
2007536365.tif 000311
【０４０８】
実施例１３５：４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］カルボニル｝ピロリジン
【化３１０】
2007536365.tif 000312
４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸（93 mg, 0.27 mmol）をジメチルホルムアミド（3 mL）中に懸濁し、Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（203 mg, 0.53 mmol）およびトリエチルアミン（112 uL, 0.8 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。ピロリジン（300 μL）を付加し、反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液（50 mL）およびジクロロメタン（2×75 mL）間に分配した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物を、20 gのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（94:6:0.6）で溶離して、表題化合物を透明油（34 mg, 32％）として得た。
【化３１１】
2007536365.tif 000313
【０４０９】
中間体５０：４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボチオアミド
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（2 g, 6.4 mmol）、ジエチルジチオホスフェート（15 mL, 8.9 mmol）および水（1.5 mL）を併合し、周囲温度で5時間、55℃で2時間、次に70℃で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、水中のＮａＨＣＯ3の飽和溶液および固体ＮａＨＣＯ3を用いて塩基性にしてｐＨ8とした。層を分離させて、さらなるジクロロメタン（100 mL）を用いて生成物を抽出した。併合有機抽出物を50 gのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（90:10:1）で溶離して、透明油を得た。透明油を酢酸エチル（150 mL）中に溶解し、10％ＮａＣＯ溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色固体（0.61 g, 28％）として得た。
【０４１０】
実施例１３６：４‐メチル‐２‐［４‐（４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］‐１，３‐チアゾール
【化３１２】
2007536365.tif 000314
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボチオアミド（100 mg, 0.29 mmol）、クロロアセトン（46 μL, 0.57 mmol）およびエタノール（5 mL）を併合し、18時間加熱、還流した。反応混合物を真空濃縮して、クリーム色固体を得た。これをジクロロメタン（100 mL）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（50 mL）で洗浄した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物を15 gのシリカ上を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（94:6:0.6）で溶離して表題化合物を白色固体（68 mg, 61％）として得た。
【化３１３】
2007536365.tif 000315
【０４１１】
実施例１３７：２‐［４‐（４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］‐１，３‐チアゾール
【化３１４】
2007536365.tif 000316
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボチオアミド（150 mg, 0.43 mmol）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタル（67 μL, 0.43 mmol）、濃塩酸（5滴）およびエタノールを併合し、5時間加熱、還流した。反応混合物を真空濃縮し、10％Ｎａ2ＳＯ3（20 mL）およびジクロロメタン（2×35 mL）間に分配した。併合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物を15 gのシリカ上を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（95:5:0.5）で溶離して、クリーム色固体を得た。これを3 mLのジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物をクリーム色固体（25 mg, 16％）として得た。
【化３１５】
2007536365.tif 000317
【０４１２】
中間体５１：（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルアミン
0℃で乾燥ジエチルエーテル（15 ml）中の４‐［４‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（2.5 g, 7.62 mmol）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中0.1 M溶液、22.87 mL, 22.9 mmol）の溶液を滴下した。反応を0℃で30分間撹拌し、次に完了するまで窒素雰囲気下で一晩周囲温度に暖めた。反応を0℃に冷却し、水（0.9 ml）を、その後、水酸化ナトリウム（2.0 M, 0.9 ml）および水（2.7 ml）を滴下した。ジクロロメタン（25 ml）およびメタノール（1 ml）を付加し、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（200 ml）中の2％メタノールで溶離した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を橙色油（2.59 g, 100％）として得た。
【０４１３】
中間体５２：ｔｅｒｔ‐ブチル［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルカルバメート
0℃でジクロロメタン（2.5 ml）中の（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルアミン（600 mg, 1.81 mmol）およびトリエチルアミン（578 μl, 5.42 mmol）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（2.5 ml）中のジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（540 μl, 2.35 mmol）の溶液を滴下した。溶液を0℃で2時間撹拌し、次に周囲温度に暖めて、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（10 ml）で希釈し、水（3×10 ml）で、次にブライン（2×10 ml）で洗浄した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜96:4:0.4）で溶離して、表題化合物を発泡体（532 mg, 68％）として得た。
【０４１４】
実施例１３８：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルアミン
【化３１６】
2007536365.tif 000318
0℃でＴＨＦ（3.5 ml）中のｔｅｒｔ‐ブチル［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルカルバメート（532 mg, 1.23 mmol）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中1.0 M溶液、3.69 ml, 3.69 mmol）の溶液を滴下した。反応を周囲温度で60分間撹拌した後、ＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中1.0 M溶液、0.6 ml, 0.6 mmol）をさらに滴下した。反応が完了するまで、40℃で加熱した。次に反応を0℃に冷却し、水（0.2 ml）を、その後、水酸化ナトリウム（2.0 M, 0.2 ml）および水（0.6 ml）を滴下した。ジクロロメタン（10 ml）中の1％メタノールを付加し、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（25 ml）中の1％メタノールで溶離した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を固体（399 mg, 94％）として得た。
【化３１７】
2007536365.tif 000319
【０４１５】
実施例１３９：Ｎ‐｛［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルアセトアミド
【化３１８】
2007536365.tif 000320
0℃でジクロロメタン（1 ml）中のＮ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルアミン（120 mg, 0.347 mmol）およびトリエチルアミン（121 μl, 0.867 mmol）の撹拌溶液に、無水酢酸（36 μl, 0.382 mmol）を滴下した。反応混合物を、反応が完了するまで周囲温度に暖めた。水（1 ml）およびジクロロメタン（15 ml）を反応に付加し、飽和ＮａＨＣＯ3（2×10 ml）で抽出した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を油（113 mg, 83％）として得た。
【化３１９】
2007536365.tif 000321
【０４１６】
実施例１４０：Ｎ‐｛［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルプロパンアミド
【化３２０】
2007536365.tif 000322
0℃でジクロロメタン（1 ml）中のＮ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルアミン（120 mg, 0.347 mmol）およびトリエチルアミン（121 μl, 0.867 mmol）の撹拌溶液に、無水プロピオン酸（44 μl, 0.382 mmol）を滴下した。反応混合物を、反応が完了するまで周囲温度に暖めた。水（0.5 ml）およびジクロロメタン（15 ml）を反応に付加した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（3×10 ml）で抽出した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を油（153 mg, 82％）として得た。
【化３２１】
2007536365.tif 000323
【０４１７】
実施例１４１：Ｎ‐｛［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐アセトアミド
【化３２２】
2007536365.tif 000324
ジクロロメタン（2 ml）中の（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルアミン（250 mg, 0.753 mmol）およびトリエチルアミン（200 μl, 1.88 mmol）の撹拌溶液に、無水酢酸（78 μl, 0.828 mmol）を滴下した。反応が完了するまで反応を周囲温度に放置した。ジクロロメタン（10 ml）を反応に付加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（3×10 ml）で抽出した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を油（203 mg, 72％）として得た。
【化３２３】
2007536365.tif 000325
【０４１８】
実施例１４２：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐エチルアミン
【化３２４】
2007536365.tif 000326
0℃でＴＨＦ（1.5 ml）中のＮ‐｛［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝アセトアミド（192 mg, 0.513 mmol）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中1.0 M溶液、1.54 ml, 1.54 mmol）の溶液を滴下した。反応を40℃で24時間加熱し、次に50℃に上げた。ＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中1.0 M溶液、2 ml, 2 mmol）をさらに滴下し、反応が完了するまで、さらに50℃で24時間加熱した。次に反応を0℃に冷却し、水（0.15 ml）を、その後、水酸化ナトリウム（2.0 M, 0.15 ml）および水（0.45 ml）を滴下した。ジクロロメタン（15 ml）中の1％メタノールを付加し、混合物をアーボセル（登録商標）の短いパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（25 ml）中の1％メタノールで溶離した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した（185 mgの粗製物、82％）。化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2）で溶離して、表題化合物を白色固体（9.9 mg, 4.4％）として得た。
【化３２５】
2007536365.tif 000327
【０４１９】
実施例１４３：Ｎ‐｛［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐Ｎ‐エチルアセトアミド
【化３２６】
2007536365.tif 000328
ジクロロメタン（1 ml）中のＮ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐エチルアミン（102 mg, 0.283 mmol）およびトリエチルアミン（99 μl, 0.708 mmol）の撹拌溶液に、無水酢酸（29 μl, 0.312 mmol）を滴下した。反応混合物を、反応が完了するまで周囲温度に4時間放置した。水（1 ml）およびジクロロメタン（10 ml）を反応に付加し、飽和ＮａＨＣＯ3（2×10 ml）で抽出した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を油（107 mg, 94％）として得た。
【化３２７】
2007536365.tif 000329
【０４２０】
実施例１４４：１‐｛［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ピロリジン‐２‐オン
【化３２８】
2007536365.tif 000330
トルエン（2 ml）中の４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルアミン（100 mg, 0.301 mmol）の溶液に、エチル‐４‐ブロモブチレート（43 μl, 0.301 mmol）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（157 μl, 0.904 mmol）およびヨウ化カリウム（5 mg, 0.030 mmol）を付加した。反応混合物を48時間80℃に加熱し、次に温度を上げて還流した。炭酸カリウム（83 mg, 0.602 mmol）を付加し、反応が完了するまで反応を24時間還流温度に放置した。反応混合物を酢酸エチル（20 ml）および飽和ＮａＨＣＯ3（10 ml）間に分配した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、褐色油（101 mg粗製物、84％）を得た。化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜98:2:0.2）で溶離して、表題化合物を油（7 mg, 6％）として得た。
【化３２９】
2007536365.tif 000331
【０４２１】
実施例１４５：Ｎ‐｛［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ピリミジン‐２‐アミン
【化３３０】
2007536365.tif 000332
Ｎ‐メチルピロリジノン（0.5 mL）中の（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルアミン（150 mg, 0.422 mmol）、２‐クロロピリミジン（52 mg, 0.422 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（161 μL, 0.904 mmol）の混合物を、マイクロ波（Smith Personal Synthesiser）で900秒間150℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（10 ml）および飽和ＮａＨＣＯ3（10 ml）間に分配した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、橙色油を得た。化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜96:4:0.4）で溶離して、表題化合物を固体（87 mg, 47％）として得た。
【化３３１】
2007536365.tif 000333
【０４２２】
実施例１４６：Ｎ‐｛［４‐（４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ピリミジン‐２‐アミン
【化３３２】
2007536365.tif 000334
Ｎ‐メチルピロリジノン（0.5 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（100 mg, 0.314 mmol）、２‐クロロピリミジン（50 mg, 0.346 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（112 μl, 0.629 mmol）の混合物を、マイクロ波（Smith Personal Synthesiser）で600秒間180℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（10 ml）および飽和ＮａＨＣＯ3（10 ml）間に分配した。有機洗浄物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、油を得た。化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜88:12:1.2）で溶離した。化合物は依然として不純物を有するので、Fraction Lynx自動ＬＣ系でさらに精製して、表題化合物を固体（22 mg, 17％）として得た。
【化３３３】
2007536365.tif 000335
【０４２３】
実施例１４７：２‐｛［４‐（４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝イソチアゾリン１，１‐ジオキシド
【化３３４】
2007536365.tif 000336
ジクロロメタン（2 mL）中の（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルアミン（100 mg, 0.30 mmol）、塩化３‐クロロプロパンスルホニル（51 μl, 0.40 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（52 μL, 0.30 mmol）の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン（10 ml）および重炭酸ナトリウム溶液（10 ml）間に分配した。水性層をさらなる10 mlのジクロロメタンで抽出し、併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、油を得た。これをテトラヒドロフラン（2ml）中に溶解した。カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（65 mg, 0.60 mmol）を溶液に付加し、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。次にこれを真空濃縮して、ジエチルエーテル（10 ml）および水（10 ml）間に分配した。水性層をさらなる10 mlのジエチルエーテルで抽出し、併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、淡黄色油を得た。化合物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4）で溶離して、表題化合物を淡黄色油（19 mg, 15％）として得た。
【化３３５】
2007536365.tif 000337
【０４２４】
中間体５３：４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボチオアミド
中間体５０に関して用いた手法と同様に４‐［４‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリルおよびジエチルジチオホスフェートから、表題化合物（320 mg, 74％）を調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ363［ＭＨ］+。
【０４２５】
実施例１４８：１‐イソプロピル‐４‐｛４‐［４‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝ピペリジン
【化３３６】
2007536365.tif 000338
実施例１３７に関して用いた手法と同様に４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボチオアミドおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタルから、表題化合物（320 mg, 74％）を調製した。
【化３３７】
2007536365.tif 000339
顕微分析：実測値：Ｃ67.42；Ｈ7.83；Ｎ7.08％。Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ・0.2Ｈ2ＯはＣ67.73；Ｈ7.85；Ｎ7.18％を要する。
【０４２６】
実施例１４９：４‐｛４‐［４‐（アゼチジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝‐１‐イソプロピルピペリジン
【化３３８】
2007536365.tif 000340
４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸（200 mg, 0.58 mmol）、塩酸アゼチジン（81 mg, 0.87 mmol）、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（121 mg, 0.63 mmol）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（97 mg, 0.63 mmol）およびトリエチルアミン（210 μL, 1.51 mmol）を、室温で18時間、ジクロロメタン（8 mL）中で撹拌した。反応をジクロロメタン（60 mL）で希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水性相を再びジクロロメタンで抽出した。有機相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.5）で溶離して、表題化合物（97 mg, 43％）を白色固体として得た。
【化３３９】
2007536365.tif 000341
【０４２７】
実施例１５０：Ｎ‐エチル‐４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝‐Ｎ‐メチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
【化３４０】
2007536365.tif 000342
Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（286 mg, 0.75 mmol）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（6 mL）中の４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸（200 mg, 0.58 mmol）の溶液に付加した。次にトリエチルアミン（243 μL, 1.74 mmol）を付加した。混合物を室温で15時間撹拌した。エチルメチルアミン（500μL, 5.8 mmol）を付加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を真空濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（30 mL）および酢酸エチル（2×75 mL）間に分配した。有機相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.5）で溶離して、表題化合物（80 mg, 35％）を得た。
【化３４１】
2007536365.tif 000343
【０４２８】
実施例１５１：１‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）カルボニル］‐４‐メチルピペラジン
【化３４２】
2007536365.tif 000344
実施例１５０に関して用いた手法と同様に、４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸およびＮ‐メチルピペラジンから、表題化合物（60 mg, 48％）を調製した。
【化３４３】
2007536365.tif 000345
【０４２９】
実施例１５２：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
【化３４４】
2007536365.tif 000346
（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルアミン（300 mg, 0.9 mmol）、２‐ブロモピリジン（50 μL, 0.75 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（15 mg, 0.018 mmol）、２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（19 mg, 0.036 mmol）およびナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（100 mg, 1 mmol）を、窒素下で24時間、トルエン（6 ml）中で70℃で加熱した。反応を水性重炭酸ナトリウム（302 ml）およびジクロロメタン（2×75 ml）間に分配した。有機相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4〜94:6:0.6（容積））で溶離して、ジエチルエーテル中で粉砕後に、表題化合物（81 mg, 22％）を白色固体として得た。
【化３４５】
2007536365.tif 000347
【０４３０】
実施例１５３：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐３‐アミン
【化３４６】
2007536365.tif 000348
実施例１５２に関して用いた手法と同様に、（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルアミンおよび３‐ヨードピペリジンから、表題化合物（20 mg, 5％）を調製した。
【化３４７】
2007536365.tif 000349
【０４３１】
中間体５４：１‐シクロブチルピペリジン‐４‐オール
４‐ヒドロキシピペリジン（2.41 g, 23.8 mmol）、シクロブタノン（5 g, 71.4 mmol）および酢酸（1.36 ml, 23.8 mmol）を、0℃で1.5時間、テトラヒドロフラン（35 ml）中で撹拌した。次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（10.1 g, 47.7 mmol）を0℃で付加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を室温に暖めて、1時間撹拌し、次に18時間40℃に加熱した。反応を真空濃縮した。残渣を水（30 ml）中に取った。水性層をアンモニアでｐＨ9の塩基性にして、ジエチルエーテル（3×50 ml）で抽出した。有機抽出物を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜93:7:0.7（容積））で溶離して、表題化合物（2.47 g, 67％）を油として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ156［ＭＨ］+。
【０４３２】
実施例１５４：１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン
【化３４８】
2007536365.tif 000350
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（0.75 g, 3.19 mmol）、１‐シクロブチルピペリジン‐４‐オール（0.45 g, 2.90 mmol）、ＰＰｈ3（0.84 g, 3.19 mmol）、ＴＨＦ（10 ml）およびＤＩＡＤ（0.66 ml, 3.19 mmol）を、一般手法Ｃに従って一緒に反応させた。粗製物質を、シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2））に付して、表題化合物（114 mg, 11％）をオフホワイト色固体として得た。
【化３４９】
2007536365.tif 000351
【０４３３】
中間体５５：エチル｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝アセテート
ＤＩＡＤ（9.8 ml, 47.3 mmol）を、0℃でＴＨＦ（150 ml）中のエチル‐４‐ヒドロキシフェニルアセテート（7.7 g, 42.7 mmol）、１‐シクロブチルピペリジン‐４‐オール（6.58 g, 42.5 mmol）およびＰＰｈ3（12.3 g, 47 mmol）の溶液に10分間に亘って滴下した。次に反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（150 ml）中に取った。有機層を水（150 ml）および2 N塩酸水溶液（50 ml）で2回洗浄した。酸層を炭酸ナトリウムで塩基性にして、ジクロロメタン（2×80 ml）で抽出した。これらの有機抽出物を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ペンタン：ジエチルアミン（70:30:2（容積））で溶離して、表題化合物（2.0 g, 15％）を無色油として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ318［ＭＨ］+。
【０４３４】
中間体５６：エチル４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキシレート
ＮａＨ（油中60％分散液、800 mg, 20 mmol）を、窒素下でＴＨＦ（25 ml）およびＮ‐メチルピロリジノン（2 ml）中のエチル｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝アセテート（2 g, 6.3 mmol）の溶液に0℃で付加した。反応を0℃で15分間撹拌した。ビス（２‐ブロモエチル）エーテル（1.2 ml, 9.54 mmol）およびヨウ化カリウム（500 mg, 3 mmol）を付加し、混合物を0℃で45分間撹拌した。次に反応を室温に暖めて、18時間撹拌した。反応を0℃に冷却し、氷および固体二酸化炭素でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（100 mlおよび20 ml）で抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ジエチルアミン（99:1（容積））で溶離して、表題化合物（870 mg, 36％）を淡黄色油として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ388［ＭＨ］+。
【０４３５】
中間体５７：４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸
水酸化ナトリウム（200 mg, 5 mmol）を、ジオキサン（10 ml）および水（2 ml）中のエチル４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキシレート（870 mg, 2.25 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を、窒素下で16時間、加熱、還流した。反応は完了しなかった。さらなる水（4 ml）中水酸化ナトリウム（190 mg, 4.75 mmol）を付加し、反応を18時間加熱還流した。2 N塩酸（5 ml, 9.75 mmol）を付加し、混合物を真空濃縮して、表題化合物および塩化ナトリウムを含有する白色粉末（2.0 g）を得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ360［ＭＨ］+。
【０４３６】
実施例１５５〜１６０
実施例１４９に関して用いた手法と同様に、４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸を用いて、一般式：
【化３５０】
2007536365.tif 000352
の以下に表記した実施例の化合物を調製した。
【０４３７】
【表１】
2007536365.tif 000353
【０４３８】
【表２】
2007536365.tif 000354
【０４３９】
【表３】
2007536365.tif 000355
【０４４０】
中間体５８：４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボチオアミド
中間体５０に関して用いた手法と同様に、４‐｛４‐［（１‐シクロブチル‐４‐ピペリジニル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリルおよびジエチルジチオホスフェートから、表題化合物（223 mg, 50％）を調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ375［ＭＨ］+。
【０４４１】
実施例１６１：１‐シクロブチル‐４‐｛４‐［４‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝ピペリジン
【化３５１】
2007536365.tif 000356
実施例１３７に関して用いた手法と同様に、４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボチオアミドおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタルから、表題化合物（92 mg, 39％）を調製した。
【化３５２】
2007536365.tif 000357
【０４４２】
実施例１６２：１‐シクロブチル‐４‐｛４‐［４‐（４‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝ピペリジン
【化３５３】
2007536365.tif 000358
実施例１３６に関して用いた手法と同様に、４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボチオアミドおよびクロロアセトンから、表題化合物（155 mg, 83％）を調製した。
【化３５４】
2007536365.tif 000359
【０４４３】
中間体５９：１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
中間体５１に関して用いた手法と同様に、４‐｛４‐［（１‐シクロブチル‐４‐ピペリジニル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリルおよび水素化アルミニウムリチウムから、表題化合物（1.05 g, 100％）を調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ345［ＭＨ］+。
【０４４４】
実施例１６３：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリミジン‐２‐アミン
【化３５５】
2007536365.tif 000360
実施例１４５に関して用いた手法と同様に、１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミンおよび２‐クロロピリミジンから、表題化合物（31 mg, 25％）を調製した。
【化３５６】
2007536365.tif 000361
【０４４５】
実施例１６４：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
【化３５７】
2007536365.tif 000362
実施例１５２に関して用いた手法と同様に、１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミンおよび２‐ブロモピリジンから、表題化合物（25 mg, 31％）を調製した。
【化３５８】
2007536365.tif 000363
【０４４６】
実施例１６５：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐３‐アミン
【化３５９】
2007536365.tif 000364
実施例１５３に関して用いた手法と同様に、１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミンおよび３‐ヨードピリジンから、表題化合物（28 mg, 18％）を調製した。
【化３６０】
2007536365.tif 000365
【０４４７】
実施例１６６：１‐アセチル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピペラジン
【化３６１】
2007536365.tif 000366
0℃でジクロロメタン（2 ml）中の１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペラジン（160 mg, 0.41 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（180 μL, 1.03 mmol）の撹拌溶液に、無水酢酸（47 μl, 0.49 mmol）を滴下した。反応を室温に暖めて、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（20 ml）および炭酸ナトリウム水溶液（20 ml）間に分配した。層を分離して、水性層を再びジクロロメタン（20 ml）で抽出した。有機抽出物を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（34 mg, 19％）を透明油として得た。
【化３６２】
2007536365.tif 000367
【０４４８】
実施例１６７：１‐イソプロピル‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピペラジン
【化３６３】
2007536365.tif 000368
実施例５４に関して用いた手法と同様に、１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペラジンおよびアセトンから、表題化合物（78 mg, 44％）を調製した。
【化３６４】
2007536365.tif 000369
【０４４９】
実施例１６８：１‐（シクロプロピルメチル）‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐ピペラジン
【化３６５】
2007536365.tif 000370
実施例５４に関して用いた手法と同様に、１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝ピペラジンおよびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから、表題化合物（26 mg, 14％）を調製した。
【化３６６】
2007536365.tif 000371
【０４５０】
実施例１６９：１‐シクロプロピル‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）メタンアミン
【化３６７】
2007536365.tif 000372
実施例５４に関して用いた手法と同様に、｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン遊離塩基およびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから、表題化合物（169 mg, 51％）を調製した。3当量のシクロプロパンカルボキシアルデヒドが、この実施例の合成に必要であった。
【化３６８】
2007536365.tif 000373
【０４５１】
実施例１７０〜１７８
実施例５４に関して用いた手法と同様に、メチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミンおよび適切なアルデヒドまたはケトンを用いて、一般式：
【化３６９】
2007536365.tif 000374
の以下に表記した実施例の化合物を調製した。
【０４５２】
【表４】
2007536365.tif 000375
【０４５３】
【表５】
2007536365.tif 000376
【０４５４】
【表６】
2007536365.tif 000377
【０４５５】
実施例１７９〜１９１
実施例１５０に関して用いた手法と同様に、４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸、適切なアミンおよびＯ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または塩酸１‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］‐３‐エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤＩ）を用いて、一般式：
【化３７０】
2007536365.tif 000378
の以下に表記した実施例の化合物を調製した。
【０４５６】
【表７】
2007536365.tif 000379
【０４５７】
【表８】
2007536365.tif 000380
【０４５８】
【表９】
2007536365.tif 000381
【０４５９】
【表１０】
2007536365.tif 000382
【０４６０】
中間体６０：１‐（メトキシアセチル）‐４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）ピペラジン
塩化メトキシアセチル（55 μl, 0.6 mmol）を、ジクロロメタン（3 ml）中の実施例１８１の１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）ピペラジン（200 mg, 0.5 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（100 μL, 0.6 mmol）の溶液に、0℃で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（20 ml）で希釈して、2N水酸化ナトリウム（20 ml）で洗浄した。層を分離して、水性層をジクロロメタン（20 ml）でさらに抽出した。有機抽出物を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（160 mg, 67％）を得た。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ474.2952［ＭＨ］+。
【０４６１】
実施例１９２〜１９５
実施例１４２に関して用いた手法と同様に、水素化アルミニウムリチウム、実施例１８２、１８３、１８４のアミドおよび中間体６０を用いて、一般式：
【化３７１】
2007536365.tif 000383
の以下に表記した実施例の化合物を調製した。
【０４６２】
【表１１】
2007536365.tif 000384
【０４６３】
【表１２】
2007536365.tif 000385
【０４６４】
中間体６１：２‐ニトロ‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アニリン
｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（300 mg, 0.94 mmol）、２‐フルオロニトロベンゼン（100 μl, 0.95 mmol）炭酸カリウム（150 mg, 1.08 mmol）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（1 ml）中で室温で2時間、一緒に撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水（30 ml）および酢酸エチル（100 ml）間に分配した。層を分離して、有機相を水（2×20 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色ゴム（570 mg, 100％）として得た。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ440.2537［ＭＨ］+。
【０４６５】
中間体６２：Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ベンゼン‐１，２‐ジアミン
エタノール（40 mL）中の２‐ニトロ‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アニリン（570 mg, 1.3 mmol）の溶液を、10％Ｐｄ／Ｃ（60 mg, 10％w/w）の存在下で、50 psiで室温で5時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル（登録商標）上で濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮して、表題化合物をゴムとして得て、これを、さらに精製せずに用いた（500 mg, 94％）。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ410.2791［ＭＨ］+。
【０４６６】
実施例１９６：２‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化３７２】
2007536365.tif 000386
Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ベンゼン‐１，２‐ジアミン（500 mg, 1.22 mmol）、トリメチルオルトホルメート（5 ml）および蟻酸（0.5 ml）を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を炭酸ナトリウム水溶液（50 ml）および酢酸エチル（100 ml）間に分配した。層を分離して、有機相を水（50 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（98:2:0.2〜92:8:1（容積））で溶離した。不溶性物質を濾し取り、濾液を真空濃縮して、表題化合物（150 mg, 29％）を得た。
【化３７３】
2007536365.tif 000387
【０４６７】
実施例１９７〜２００
実施例１５２に関して用いた手法と同様に、｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミンおよび適切なブロモまたはヨードピリジンを用いて、一般式：
【化３７４】
2007536365.tif 000388
の以下に表記した実施例の表題化合物を調製した。
【０４６８】
【表１３】
2007536365.tif 000389
【０４６９】
【表１４】
2007536365.tif 000390
【０４７０】
実施例２０１：１‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐アミン
【化３７５】
2007536365.tif 000391
アセトニトリル（1.5 ml）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（150 mg, 0.47 mmol）、１‐メチルベンズイミダゾール‐２‐スルホン酸（83.4 mg, 0.39 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（175 μL, 0.98 mmol）の混合物を、Smith Personal Synthesiserで2400秒間、次にさらに900秒間、155℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタン（10 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10 ml）間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜95:5:0.5（容積））で溶離して、表題化合物（29 mg, 14％）を得た。
【化３７６】
2007536365.tif 000392
【０４７１】
中間体６３：６‐クロロ‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリミジン‐４‐アミン
イソプロパノール（1 ml）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（100 mg, 0.31 mmol）、４，６‐ジクロロピリミジン（46.8 mg, 0.31 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（137 μL, 0.78 mmol）の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（3×10 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10 ml）間に分配した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜92:8:0.8（容積））で溶離して、表題化合物（50 mg, 37％）を得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ431［ＭＨ］+。
【０４７２】
実施例２０２：Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリミジン‐４‐アミン
【化３７７】
2007536365.tif 000393
エタノール（2 mL）中の６‐クロロ‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリミジン‐４‐アミン（50 mg, 0.12 mmol）およびトリエチルアミン（48.6 μl, 0.35 mmol）の溶液を、10％Ｐｄ／Ｃ（5 mg, 10％w/w）の存在下で、50 psiで室温で16時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル（登録商標）を通して濾過し、エタノールおよび水ですすいだ。残渣を酢酸エチル（20 ml）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（20 ml）間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜95:5:0.5（容積））で溶離して、表題化合物（9 mg, 20％）を得た。
【化３７８】
2007536365.tif 000394
【０４７３】
中間体６４：４‐クロロ‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）フタラジン‐１‐アミン
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（1 ml）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（300 mg, 0.94 mmol）、１，４‐ジクロロフタラジン（188 mg, 0.94 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（410 μL, 2.36 mmol）の混合物を、室温で18時間撹拌した。さらなる１，４‐ジクロロフタラジン（188 mg, 0.94 mmol）を付加し、反応を室温で36時間撹拌し、次に55℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（20 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20 ml）間に分配した。有機層をさらなる重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜92:8:0.8（容積））で溶離して、表題化合物（183 mg, 61％）を得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ481［Ｍ］+。
【０４７４】
実施例２０３：Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）フタラジン‐１‐アミン
【化３７９】
2007536365.tif 000395
実施例２０２に関して用いた手法と同様に、水素添加により４‐クロロ‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）フタラジン‐１‐アミンから表題化合物（86 mg, 51％）を調製した。
【化３８０】
2007536365.tif 000396
【０４７５】
実施例２０４：２‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化３８１】
2007536365.tif 000397
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸（400 mg, 1.20 mmol）、１，２‐ジアミノベンゼン（129 mg, 1.20 mmol）およびポリリン酸（2 g）の混合物を、130℃で2日間加熱した。冷却反応混合物をジクロロメタン（20 ml）および水性アンモニア（20 ml）間に分配した。水性層をジクロロメタン（2×50 ml）でさらに抽出した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をFraction-Lynx（登録商標）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、水：アセトニトリル：ＴＦＡ（95:5:0.1）を用いて溶離して、表題化合物（3.5 mg, 1％）を得た。
【化３８２】
2007536365.tif 000398
【０４７６】
実施例２０５：２‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐ピリジン
【化３８３】
2007536365.tif 000399
トリメチルシリルアセチレン（0.9 ml, 6 mmol）を、トルエン（3 ml）中の４‐［３‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（200 mg, 0.6 mmol）およびジカルボニルシクロペンタジエニルコバルト（12 mg, 0.07 mmol）の溶液に室温で付加した。フッ化テトラブチルアンモニウム（1.54 g, 6 mmol）を、10分間に亘って一部ずつ付加した。次に反応混合物を、窒素下で12日間、可視光下で室温で撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（50 ml）および水酸化ナトリウム水溶液（50 ml）間に分配した。水性層を再びジクロロメタン（50 ml）で抽出した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をFraction-Lynx（登録商標）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、水：アセトニトリル：ＴＦＡ（95:5:0.1）を用いて溶離して、表題化合物（4 mg, 2％）を得た。
【化３８４】
2007536365.tif 000400
【０４７７】
実施例２０６：５‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１，３‐オキサゾール
【化３８５】
2007536365.tif 000401
トシルメチルイソシアニド（370 mg, 1.89 mmol）を、メタノール（7 ml）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（500 mg, 1.58 mmol）および炭酸カリウム（652 mg, 4.73 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を、3時間、加熱、還流した。反応混合物を酢酸エチル（2×75 ml）および水（20 ml）間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を2 N塩酸（3 ml）中に取り，室温で1.5時間撹拌した。次に混合物を炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタン（2×75 ml）間に分配した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を，シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（95:5:0.1（容積））を用いて溶離して、表題化合物（12 mg, 2％）を得た。
【化３８６】
2007536365.tif 000402
【０４７８】
実施例２０７：４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メトキシ）ピリジン
【化３８７】
2007536365.tif 000403
実施例１５２に関して用いた手法と同様に、｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタノールおよび４‐ブロモピリジンから表題化合物（75 mg, 60％）を調製した。
【化３８８】
2007536365.tif 000404
【０４７９】
中間体６５：１‐｛４‐［４‐（３‐クロロプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン
１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（0.42 ml, 4.25 mmol）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（10 ml）中の４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（1.0 g, 4.25 mmol、および炭酸カリウム（1.5 g, 10.8 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を、45℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル（100 ml）および水（50 ml）間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（800 mg, 60％）を得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ412［ＭＨ］+。
【０４８０】
実施例２０８：Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（４‐｛４‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
【化３８９】
2007536365.tif 000405
１‐｛４‐［４‐（３‐クロロプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン（200 mg, 0.7 mmol）、Ｎ‐メチルピペラジン（87 μl, 0.79 mmol）、固体重炭酸ナトリウム（66 mg, 0.79 mmol）および触媒量のヨウ化カリウムの混合物を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（2 ml）中で50℃で18時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をアクサンエチル（2×75 ml）および水（20 ml）間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を，シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4（容積））を用いて溶離して、表題化合物（102 mg, 39％）を得た。
【化３９０】
2007536365.tif 000406
【０４８１】
中間体６６：Ｎ，Ｎ‐ジメチルアゼチジン‐３‐アミンジトリフルオロアセテート
【化３９１】
2007536365.tif 000407
このアミンは、特許WO 2004096810（pre 170, p240）に記載されている。
【０４８２】
実施例２０９〜２１１
実施例２０８に関して用いた手法と同様に、１‐｛４‐［４‐（３‐クロロプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミンおよび適切なアミンを用いて、一般式：
【化３９２】
2007536365.tif 000408
の以下に表記した実施例の化合物を調製した。
【表１５】
2007536365.tif 000409
【０４８３】
中間体６７：塩酸１‐ベンズヒドリル‐３‐クロロメチル‐アゼチジン
（１‐ベンズヒドリル‐アゼチジン‐３‐イル）‐メタノール（3.07 g, 12.1 mmol）を、ジクロロメタン（60 ml）中に溶解した。反応を0〜5℃に冷却し、塩化チオニル（1.07 ml, 14.6 mmol）を徐々に付加した。反応を徐々に室温に暖めて、18時間撹拌した。反応を真空濃縮し、トルエン（3×20 ml）と共沸させて、表題化合物（3.8 g, 100％）を淡褐色固体として得た。
【０４８４】
実施例２１２：１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロペンチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン
【化３９３】
2007536365.tif 000410
ステップ１：
４‐（４‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐フェノール（1.15 g, 5.65 mmol）、塩酸１‐ベンズヒドリル‐３‐クロロメチル‐アゼチジン（1.58 g, 5.13 mmol）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（32 ml）および炭酸カリウム（2.84 g, 20.52 mmol）を、一般手法Ｂに従って一緒に反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を2 M水酸化ナトリウム（3×50 ml）、ブライン（3×50 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、１‐［４‐（４‐｛［１‐ベンズヒドリルアゼチジン‐３‐イル］メトキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン（1.82 g, 81％）をオフホワイト色固体として得た。
【０４８５】
ステップ２：
この中間体を、10％Ｐｄ／ｃ（300 mg）の存在下で、大気圧で60℃で4時間、エタノール（20 ml）中で水素添加した。反応混合物をアーボセル（登録商標）を通して濾過し、エタノールおよび水ですすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣を2 N塩酸（50 ml）中に取り、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（3×50 ml）で抽出した。次に水性層を2 M水酸化ナトリウムでｐＨ14の塩基性にして、ジクロロメタン（3×50 ml）で抽出した。これらの有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、１‐｛４‐［４‐（アゼチジン‐３‐イルメトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン（850 mg, 85％）をオフホワイト色固体として得た。
【０４８６】
ステップ３：
臭化シクロペンチル（0.17 ml, 1.54 mmol）および5 M水酸化ナトリウム水溶液（0.34 ml, 1.68 mmol）を、アセトン（9 ml）中の１‐｛４‐［４‐（アゼチジン‐３‐イルメトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン（425 mg, 1.4 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を2 N塩酸中に取ってｐＨを1とし、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（2×15 ml）で抽出した。次に水性層を4 M水酸化ナトリウム（約40 ml）でｐＨ14の塩基性にして、ジクロロメタン（3×30 ml）で抽出した。これらの有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（95:4:1（容積））を用いて溶離して、表題化合物（55 mg, 11％）を黄色固体として得た。
【化３９４】
2007536365.tif 000411
【０４８７】
実施例２１３：Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタンアミン
【化３９５】
2007536365.tif 000412
１‐｛４‐［４‐（３‐クロロプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン（100 mg, 0.32 mmol）、モルホリン（100 mg, 1.1 mmol）および炭酸カリウム（100 mg, 0.72 mmol）の混合物を、アセトニトリル（5 ml）中で8時間、加熱、還流した。さらなるモルホリン（100 mg, 1.1 mmol）および炭酸カリウム（100 mg, 0.72 mmol）を付加し、反応混合物を6時間、加熱、還流した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（90:10:1（容積））を用いて溶離して、表題化合物（61 mg, 52％）を得た。
【化３９６】
2007536365.tif 000413
【０４８８】
実施例２１４：４‐（４‐｛３‐［（２Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化３９７】
2007536365.tif 000414
実施例２０８に関して用いた手法と同様に、４‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリルおよび（Ｓ）‐（＋）‐２‐ピロリジンメタノールを用いて、表題化合物（30 mg, 12％）を調製した。
【化３９８】
2007536365.tif 000415
【０４８９】
中間体６８：１‐｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタンアミン
中間体５１に関して用いた手法と同様に、４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリルおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物（1.58 g, 92％）を調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ351［ＭＨ］+。
【０４９０】
実施例２１５：Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アセトアミド
【化３９９】
2007536365.tif 000416
実施例１４０に関して用いた手法と同様に、１‐｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタンアミンおよび無水酢酸を用いて、表題化合物（1.16 g, 100％）を調製した。
【化４００】
2007536365.tif 000417
【０４９１】
実施例２１６：Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アセトアミド
【化４０１】
2007536365.tif 000418
実施例１４２に関して用いた手法と同様に、Ｎ‐｛４‐［４‐（３‐チオモルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アセトアミドおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物（492 mg, 44％）を調製した。
【化４０２】
2007536365.tif 000419
【０４９２】
中間体６９：４‐（４‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸
４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（10 g, 46 mmol）を、濃塩酸（100 mL）中で18時間、加熱、還流した。反応混合物をジクロロメタン（2×100 mL）で抽出した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ゴム状固体を得た。これを2 M水酸化ナトリウム（300 ml）および酢酸エチル（300 ml）間に分配した。次に水性層を濃塩酸で酸性にした（白色沈殿が生じ、これをジクロロメタン（250 ml）の付加により溶解させた）。層を分離し、水性層をジクロロメタン（250 ml）でさらに抽出した。これらのジクロロメタン有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（3.4 g, 31％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ-ｍ／ｚ235［Ｍ−Ｈ］-。
【０４９３】
中間体７０：１‐｛［４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］カルボニル｝‐４‐メチルピペラジン
実施例１６６に関して用いた手法と同様に、４‐（４‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸、Ｎ‐メチル‐ピペラジンおよびＯ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いて、表題化合物（515 mg, 77％）を調製した。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ319.2009［ＭＨ］+。
【０４９４】
中間体７１：１‐｛［４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐４‐メチルピペラジン
実施例１４２に関して用いた手法と同様に、１‐｛［４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］カルボニル｝‐４‐メチルピペラジンおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物（428 mg, 93％）を調製した。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ305.2220［ＭＨ］+。
【０４９５】
中間体７２：４‐｛４‐［（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノール
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（2 mL）中のナトリウムチオメトキシド（660 mg, 9.4 mmol）の懸濁液にＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（3 mL）中の１‐｛［４‐（４‐メトキシフェニル）‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐４‐メチルピペラジン（410 mg, 1.3 mmol）を付加した。反応混合物を、窒素下で18時間、130℃に加熱した。次に混合物を室温に下げて、飽和塩化アンモニウム水溶液を付加した。混合物を酢酸エチル（2×30 mL）で抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡褐色油を得た。これをトルエンと共沸させて、高真空下で乾燥し、表題化合物（390 mg, 100％）をオフホワイト色固体として得た。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ291.2062［ＭＨ］+。
【０４９６】
実施例２１７：１‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］‐４‐メチルピペラジン
【化４０３】
2007536365.tif 000420
中間体５５に関して用いた手法と同様に、４‐｛４‐［（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノール、１‐イソプロピル‐４‐ヒドロキシピペリジン（中間体２１のステップ１）、ＰＰｈ3およびＤＩＡＤを用いて、表題化合物（72 mg, 14％）を調製した。
【化４０４】
2007536365.tif 000421
【０４９７】
中間体７３：４‐｛［４‐（４‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］カルボニル｝モルホリン
実施例１６６に関して用いた手法と同様に、４‐（４‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸、モルホリンおよびＯ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いて、表題化合物（3.1 g, 87％）を調製した。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ306.1696［ＭＨ］+。
【０４９８】
中間体７４：４‐｛［４‐（４‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝モルホリン
実施例１４２に関して用いた手法と同様に、４‐｛［４‐（４‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］カルボニル｝モルホリンおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物（2.48 g, 87％）を調製した。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ292.1897［ＭＨ］+。
【０４９９】
中間体７５：４‐［（４‐モルホリン‐４‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノール
中間体７２に関して用いた手法と同様に、４‐｛［４‐（４‐メトキシフェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐モルホリンおよびナトリウムチオメトキシドを用いて、表題化合物（1.70 g, 75％）を調製した。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ278.1740［ＭＨ］+。
【０５００】
実施例２１８：４‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］モルホリン
【化４０５】
2007536365.tif 000422
中間体５５に関して用いた手法と同様に、４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノール、１‐イソプロピル‐４‐ヒドロキシピペリジン（中間体２１のステップ１）、ＰＰｈ3およびＤＩＡＤを用いて、表題化合物（52 mg, 12％）を調製した。
【化４０６】
2007536365.tif 000423
【０５０１】
中間体７６：４‐｛［４‐（４‐｛［１‐（ベンズヒドリル）アゼチジン‐３‐イル］メトキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐モルホリン
中間体５５に関して用いた手法と同様に、４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノール、（１‐ベンズヒドリル‐アゼチジン‐３‐イル）‐メタノール、ＰＰｈ3およびＤＩＡＤを用いて、表題化合物（1.09 g, 66％）を調製した。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ513.3103［ＭＨ］+。
【０５０２】
中間体７７：４‐（｛４‐［４‐（アゼチジン‐３‐イルメトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐モルホリン
エタノール（10 mL）中の４‐｛［４‐（４‐｛［１‐（ベンズヒドリル）アゼチジン‐３‐イル］メトキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝‐モルホリン（1.0 g, 1.95 mmol）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（150 mg, 15％w/w）の存在下で、60 psiで室温で16時間、水素添加した。2 N塩酸（2〜3滴）を付加し、反応混合物を60 psiで60℃で16時間、水素添加した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、混合物をアーボセル（登録商標）上で濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（210 mg, 31％）を得た。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ347.2323［ＭＨ］+。
【０５０３】
実施例２１９〜２２１：
実施例５４に関して用いた手法と同様に、４‐（｛４‐［４‐（アゼチジン‐３‐イルメトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐モルホリン、適切なケトンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて、一般式：
【化４０７】
2007536365.tif 000424
の以下の表記実施例の化合物を調製した。
【０５０４】
【表１６】
2007536365.tif 000425
【０５０５】
【表１７】
2007536365.tif 000426
【０５０６】
中間体７８：４‐［４‐（メチルチオ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
中間体５６に関して用いた手法と同様に４‐（メチルチオ）フェニルアセトニトリル、ビス（２‐ブロモエチル）エーテル、水素化ナトリウムおよびヨウ化カリウムを用いて、表題化合物（5.5 g, 77％、ペンタン中で粉砕後の固体）を調製した。
顕微分析：実測値：Ｃ66.62；Ｈ6.46；Ｎ5.97％。Ｃ13Ｈ15ＮＯＳはＣ66.92；Ｈ6.48；Ｎ6.00％を要する。
【０５０７】
中間体７９：４‐［４‐（メチルスルフィニル）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
ジクロロメタン（30 ml）中のメタ‐クロロ過安息香酸（5.08 g, 22.66 mmol）の溶液を、ジクロロメタン（40 ml）中の４‐［４‐（メチルチオ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（4.8 g, 20.6 mmol）の溶液に、0℃で15分間掛けて滴下した。反応混合物を4時間掛けて室温に暖めた。次に混合物をジクロロメタン（180 ml）で希釈し、亜硫酸ナトリウム溶液および10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜95:5:0.5（容積））で溶離して表題化合物（4.55 g, 89％）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ250［ＭＨ］+。
【０５０８】
実施例２２２：４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化４０８】
2007536365.tif 000427
２，６‐ルチジン（3.33 ml, 28.6 mmol）を、アセトニトリル（70 ml）中の４‐［４‐（メチルスルフィニル）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（2.3 g, 9.23 mmol）の溶液に付加した。混合物を氷‐アセトン浴中で冷却し、無水トリフルオロ酢酸（3.87 ml, 27.69 mmol）を徐々に付加した。溶液を、窒素下で3時間、この温度で撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮し、残渣をメタノール（7 ml）中に取った。トリエチルアミン（7 ml）を0℃で付加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（10 ml）を0℃で付加し、その後、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（10 ml）中の炭酸カリウム（2.8 g, 20.31 mmol）および１‐（３‐クロロ‐プロピル）‐ピロリジン（2.72 g, 18.46 mmol）を付加した。次に混合物を室温に暖めて、18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水（50 ml）中に取り、酢酸エチル（2×150 ml）で抽出した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3〜95:5:0.5（容積））で溶離して、表題化合物（2.62 g, 86％）を固体として得た。
【化４０９】
2007536365.tif 000428
【０５０９】
中間体８０：１‐（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
中間体５１に関して用いた手法と同様に４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリルおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物（2.42 g, 91％）を調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ335［ＭＨ］+。
顕微分析：実測値：Ｃ64.08；Ｈ8.79；Ｎ7.447％。Ｃ19Ｈ30Ｎ2ＯＳ・0.33ＤＣＭはＣ64.04；Ｈ8.52；Ｎ7.73％を要する。
【０５１０】
実施例２２３：Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
【化４１０】
2007536365.tif 000429
ホルムアルデヒド（水中37％w/w溶液、650 μl, 7.58 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 ml）中の１‐（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン（1.0 g, 3.03 mmol）の溶液に付加した。次に酢酸（173 μl, 3.03 mmol）を付加し、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（1.6 g, 7.57 mmol）を2回に分けて付加した。次に混合物を室温に暖めて、18時間撹拌した。反応を水でクエンチし、真空濃縮した。残渣を、水性層がｐＨ8に達するまで、重炭酸ナトリウム中に取った。次に水性層をジクロロメタン（2×100 ml）で抽出した。有機抽出物を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（139 mg, 13％）を油として得て、これを放置すると結晶化した。
【化４１１】
2007536365.tif 000430
【０５１１】
実施例２２４：Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）スルホニル］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
【化４１２】
2007536365.tif 000431
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン（70 mg, 0.19 mmol）を、アセトン（2 ml）および水（0.5 ml）中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、水（0.5 ml）中のオキソン（登録商標）（131 mg, 0.21 mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に混合物を再び水で希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタン（2×20 ml）で抽出した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（96:4:0.4（容積））で溶離して、表題化合物（23 mg, 30％）を油として得た。
【化４１３】
2007536365.tif 000432
【０５１２】
中間体８１：４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸
４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1 g, 3.03 mmol）を、濃塩酸（10 ml）中で18時間、加熱、還流した。さらなる塩酸（11 ml）を付加し、混合物をさらに18時間、加熱還流した。次に反応混合物を真空濃縮して、固体にした。これをジクロロメタン中に取り、トリエチルアミン（4 ml）を付加した。次に反応混合物を真空濃縮した。これを2回反復して、表題化合物（2.03 g）を塩酸トリエチルアミンを含有する固体として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ350［ＭＨ］+。
【０５１３】
中間体８２：１‐［３‐（｛４‐［４‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェニル｝チオ）プロピル］ピロリジン
実施例１４９に関して用いた手法と同様に、４‐｛４‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸およびピロリジンを用いて、表題化合物（228 mg, 40％）を調製した。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ403.2403［ＭＨ］+。
【０５１４】
実施例２２５：１‐［３‐（｛４‐［４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェニル｝チオ）プロピル］ピロリジン
【化４１４】
2007536365.tif 000433
実施例１４２に関して用いた手法と同様に、１‐［３‐（｛４‐［４‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェニル｝チオ）プロピル］ピロリジンおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物（58 mg, 27％）を調製した。
【化４１５】
2007536365.tif 000434
【０５１５】
中間体８３：１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
中間体８０に関して用いた手法と同様に、１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボニトリルおよび濃塩酸を用いて、表題化合物（塩化アンモニウムが夾雑）を調製した。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ332［ＭＨ］+。
【０５１６】
中間体８４：１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン‐４‐オール
実施例１４９に関して用いた手法と同様に、１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸および４‐ヒドロキシピペリジンを用いて、表題化合物（200 mg, 16％）を調製した。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ415.2943［ＭＨ］+。
【０５１７】
実施例２２６：１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペリジン‐４‐オール
【化４１６】
2007536365.tif 000435
実施例１４２に関して用いた手法と同様に、１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン‐４‐オールおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物（90 mg, 46％）を調製した。
【化４１７】
2007536365.tif 000436
【０５１８】
実施例２２７：１‐メチル‐４‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペラジン
【化４１８】
2007536365.tif 000437
実施例１４９に関して用いた手法と同様に、１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸および１‐メチルピペラジンを用いて、表題化合物（10 mg, 8％）を調製した。
【化４１９】
2007536365.tif 000438
【０５１９】
中間体８５：１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペラジン
実施例１４９に関して用いた手法と同様に、１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸およびピペラジンを用いて、表題化合物（351 mg, 19％）を調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ400［ＭＨ］+。
【０５２０】
実施例２２８：１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペラジン
【化４２０】
2007536365.tif 000439
実施例１４２に関して用いた手法と同様に、１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペラジンおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物（187 mg, 59％）を調製した。
【化４２１】
2007536365.tif 000440
【０５２１】
実施例２２９：１‐アセチル‐４‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペラジン
【化４２２】
2007536365.tif 000441
実施例１６６に関して用いた手法と同様に、１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペラジンおよび無水酢酸を用いて、表題化合物（73 mg, 73％）を調製した。
【化４２３】
2007536365.tif 000442
【０５２２】
実施例２３０：１‐（メチルスルホニル）‐４‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペラジン
【化４２４】
2007536365.tif 000443
無水メタンスルホン酸（49 mg, 0.28 mmol）を、ジクロロメタン（1 ml）中の１‐（｛１‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペラジン（90 mg, 0.23 mmol）およびピリジン（47 μl, 0.58 mmol）の溶液に0℃で付加した。反応を0℃で10分間撹拌し、次に室温に暖めて、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン（20 ml）および炭酸ナトリウム水溶液（20 ml）間に分配した。層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（96:4:0.4（容積））で溶離して、表題化合物（61 mg, 56％）を得た。
【化４２５】
2007536365.tif 000444
【０５２３】
中間体８６：ｔｅｒｔ‐ブチルビス（２‐クロロエチル）カルバメート
塩酸ビス‐（２‐クロロエチル）アミン（10 g, 56 mmol）を、ジクロロメタン（150 ml）および10％水酸化ナトリウム水溶液（50 ml）の混合物中で激しく撹拌した。次にジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（12.2 g, 56 mmol）をジクロロメタン（75 ml）中の溶液として滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示したので、さらなるジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（4 g, 18.3 mmol）を付加した。混合物を室温で18時間激しく撹拌した。次に層を分離させて、水性層をさらなるジクロロメタン（2×50 ml）で抽出した。併合有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン：酢酸エチル（99:1〜80:20（容積））で溶離して、表題化合物（7.9 g, 58％）を得た。
【０５２４】
中間体８７：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐シアノ‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐１‐カルボキシレート
中間体５６に関して用いた手法と同様に、［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］アセトニトリル、ｔｅｒｔ‐ブチルビス（２‐クロロエチル）カルバメート、水素化ナトリウムおよびヨウ化カリウムを用いて、表題化合物（1.8 g, 53％）を調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ414［ＭＨ］+およびｍ／ｚ245［ＳＭＨ］+。
【０５２５】
実施例２３１：４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル
【化４２６】
2007536365.tif 000445
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐シアノ‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐１‐カルボキシレート（500 mg, 1.24 mmol）を、トリフルオロ酢酸（1.91 ml, 24.8 mmol）およびジクロロメタン（30 ml）中で1時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸（3 ml）を付加し、反応を室温でもう1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（15 ml）でクエンチし、層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（95:5:0.5〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（450 mg, 18％（2段階全体で））を得た。
【化４２７】
2007536365.tif 000446
【０５２６】
実施例２３２：１‐アセチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル
【化４２８】
2007536365.tif 000447
塩化アセチル（27 μl, 0.37 mmol）を、ジクロロメタン（3 ml）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル（90 mg, 0.28 mmol）およびトリエチルアミン（78 μl, 0.56 mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（15 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄した。層を分離させて、水性層をジクロロメタン（2×10 ml）でさらに抽出した。有機抽出物を併合し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（95:5:0.5（容積））で溶離して、表題化合物（28 mg, 28％）を得た。
【化４２９】
2007536365.tif 000448
【０５２７】
実施例２３３：１‐メチル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル
【化４３０】
2007536365.tif 000449
実施例５４に関して用いた手法と同様に、４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル、ホルムアルデヒドおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムから、表題化合物（80 mg, 76％）を調製した。
【化４３１】
2007536365.tif 000450
顕微分析：実測値：Ｃ73.01；Ｈ8.94；Ｎ12.81％。Ｃ20Ｈ29Ｎ3ＯはＣ73.36；Ｈ8.93；Ｎ12.83％を要する。
【０５２８】
実施例２３４：１‐イソプロピル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル
【化４３２】
2007536365.tif 000451
実施例５４に関して用いた手法と同様に、４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル、アセトンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムから、表題化合物（45 mg, 58％）を調製した。
【化４３３】
2007536365.tif 000452
【０５２９】
実施例２３５：１‐（２‐メトキシエチル）‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル
【化４３４】
2007536365.tif 000453
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボニトリル（68 mg, 0.22 mmol）、２‐ブロモエチルメチルエーテル（21 μl, 0.22 mmol）、固体重炭酸ナトリウム（84 mg, 1.0 mmol）およびヨウ化カリウム（5 mg, 触媒的）の混合物を、アセトニトリル（1 ml）中で50℃で18時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（2×50 ml）および10％炭酸ナトリウム水溶液（20 ml）間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（97:3:0.3〜95:5:0.5（容積））で溶離して、表題化合物（46 mg, 61％）を得た。
【化４３５】
2007536365.tif 000454
【０５３０】
実施例２３６：２‐［メチル（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化４３６】
2007536365.tif 000455
ＤＣＭ（5 ml）中のメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（350 mg, 1.05 mmol）、グリコールアルデヒド二量体（130 mg, 1.05 mmol）およびＡｃＯＨ（0.15 ml, 2.1 mmol）の溶液を、室温で18時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（10 ml）およびＤＣＭ（10 ml）を付加し、混合物を振盪して、分配した。水性相をＤＣＭ（2×10 ml）で抽出し、併合有機抽出物を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（92:8:1）で溶離して、表題化合物を透明無色油（223 mg, 0.59 mmol, 56％）として得た。
【化４３７】
2007536365.tif 000456
【０５３１】
実施例２３７：Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）シクロプロパンアミン
【化４３８】
2007536365.tif 000457
ＭｅＯＨ（5 ml）中のメチル‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イルメチル｝アミン（115 mg, 0.35 mmol）、（１‐エトキシ‐シクロプロポキシ）‐トリメチルシラン（360 mg, 2.0 mmol）、ＡｃＯＨ（0.2 ml, 3.5 mmol）、ＮａＣＮＢＨ3（110 mg, 1.75 mmol）および4Å分子篩（100 mg）の混合物を、18時間、加熱、還流した。混合物を冷却し、真空濃縮して、2 MＮａＯＨ（10 ml）およびＤＣＭ（10 ml）間に分配した。有機相を分離させて、水性相をＤＣＭ（2×10 ml）で抽出した。併合有機相を真空濃縮して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（92:8:1）で溶離して、表題化合物を透明無色油（20 mg, 0.054 mmol, 15％）として得た。
【化４３９】
2007536365.tif 000458
【０５３２】
実施例２３８：１‐（３‐｛４‐［４‐（アジリジン‐１‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン
【化４４０】
2007536365.tif 000459
アセトニトリル（50 ml）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（482 mg, 1.50 mmol）、１，２‐ジブロモエタン（0.13 ml, 1.50 mmol）およびＫ2ＣＯ3（420 mg, 3.0 mmol）の混合物を、70℃で3日間加熱した。混合物を真空濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（93:7:1〜91:9:1）で溶離して、表題化合物を透明無色油（51 mg, 0.15 mmol, 10％）として得た。
【化４４１】
2007536365.tif 000460
【０５３３】
実施例２３９：２‐（メチルチオ）‐１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール
【化４４２】
2007536365.tif 000461
ＡｃＯＨ（5 ml）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（159 mg, 0.50 mmol）およびジメチル２，２‐ジエトキシエチルジチオイミド‐カルボネート（120 mg, 0.50 mmol, ARKIVOC 2001, viii, 34-39）の溶液を、8時間、加熱還流した。混合物を真空濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10 ml）およびＤＣＭ（10 ml）間に分配した。水性相をＤＣＭ（2×10 ml）で抽出し、併合有機抽出物を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（90:10:1）で溶離して、表題化合物を透明無色ゴム（90 mg, 0.22 mmol, 43％）として得た。
【化４４３】
2007536365.tif 000462
【０５３４】
実施例２４０：１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐１Ｈ‐イミダゾール
【化４４４】
2007536365.tif 000463
ＥｔＯＨ（4 ml）および水（1 ml）中の２‐（メチルチオ）‐１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール（90 mg, 0.22 mmol）の溶液に、200 mgアリコートで30分毎にラネーニッケル（水中50％スラリー）を付加した。3時間後、すべての出発物質が消費された。混合物をＥｔＯＨ（200 ml）とともにアーボセル（登録商標）を通して濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（90:10:1）で溶離して、表題化合物を黄色油（29 mg, 0.078 mmol, 36％）として得た。
【化４４５】
2007536365.tif 000464
【０５３５】
中間体８８：４‐（４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（5 g, 25 mmol）、塩化ｔ‐ブチルジメチルシリル（4.46 g, 29 mmol）およびイミダゾール（2.34 g, 34 mmol）の溶液を、ＤＭＦ（15 ml）中で室温で撹拌した。30分後、黄色懸濁液が観察された。反応をエーテル（75 ml）および水（100 ml）間に分配した。次にエーテルをさらに水（4×50 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。表題化合物を淡橙色蝋質固体（7 g, 90％）として単離した。
【０５３６】
中間体８９：１‐４‐（４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メタンアミン
0℃でＴＨＦ（35 ml）中の４‐（４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（3.5 g, 11 mmol）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（エーテル中1 M溶液、44 ml, 44 mmol）を滴下した。反応を室温に暖めて、完了するまで4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水（1.66 mL）を、その後、ＮａＯＨ（2.0 M, 1.66 mL）および水（4.97 mL）を付加した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、ジクロロメタン：メタノール（97:3, 150 ml）で溶離し、真空濃縮した。生成した固体を酢酸エチル（50 ml）および重炭酸ナトリウム（50 ml）間に分配した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（2.04 g, 58％）を得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ322［ＭＨ］+。
【０５３７】
中間体９０：Ｎ‐｛［４‐（４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ピリジン‐２‐アミン
１‐［４‐（４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メタンアミン（3.65 g, 11.4 mmol）、２‐ブロモピリジン（910 μL, 9.48 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（471 mg, 0.455 mmol）、２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（567 mg, 0.910 mmol）およびナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（1.29 g, 13.0 mmol）を、窒素下で24時間、トルエン（50 ml）中で70℃で撹拌した。トルエンを真空除去し、残渣をジクロロメタン（50  ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50 ml）間に分配した。有機層を分離させて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル：ペンタン（80:20（容積））で溶離して、表題化合物（2.10 g, 46％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ399［ＭＨ］+。
【０５３８】
中間体９１：４‐｛４‐［（ピリジン‐２‐イルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノール
Ｎ‐｛［４‐（４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ピリジン‐２‐アミン（2.099 g, 5.27 mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中1 M溶液、5.80 ml, 5.80 mmol）を、完了するまで、ＴＨＦ（20 ml）中で室温で24時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、残渣をジクロロメタン（75 ml）および重炭酸ナトリウム（50 ml）間に分配した。有機層をさらに重炭酸ナトリウム（2×50 ml）を用いて洗浄し、次に分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をBiotage（登録商標）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（100:0:0〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（862 mg, 58％）を固体として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ285［ＭＨ］+。
【０５３９】
中間体９２：Ｎ‐（｛４‐［４‐（４‐クロロブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐２‐アミン
４‐｛４‐［（ピリジン‐２‐イルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノール（220 mg, 0.775 mmol）、１‐ブロモ‐４‐クロロブタン（146 mg, 0.852 mmol）および炭酸カリウム（118 mg, 0.852 mmol）を、完了するまで、ＤＭＦ（1 ml）中で60℃で24時間撹拌した。反応を酢酸エチル（50 ml）および水（75 ml）間に分配した。有機層を分離し、さらに水（2×30 ml）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（100:0:0〜98:2:0.2（容積））で溶離して、表題化合物（184 mg, 63％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ375［ＭＨ］+。
【０５４０】
実施例２４１：Ｎ‐（｛４‐［４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐２‐アミン
【化４４６】
2007536365.tif 000465
Ｎ‐（｛４‐［４‐（４‐クロロブトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐２‐アミン（180 mg, 0.481 mmol）、ピロリジン（80 μl, 0.963 mmol）、炭酸ナトリウム（102 mg, 0.963 mmol）およびヨウ化ナトリウム（4 mg, 0.024 mmol）の混合物を、完了まで、ブタノール（5 ml）中で100℃で24時間撹拌した。ブタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチル（40 ml）および水（40 ml）間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、褐色固体を得た。固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（98:2:0.2〜96:4:0.4（容積））で溶離して、その後、エーテル（1.5 ml）から再結晶化して、表題化合物（56.6 mg, 29％）を得た。
【化４４７】
2007536365.tif 000466
【０５４１】
実施例２４２：Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリジン‐２‐アミン
【化４４８】
2007536365.tif 000467
４‐｛４‐［（ピリジン‐２‐イルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノール（200 mg, 0.704 mmol）、塩酸３‐クロロプロピルピペリジン（152 mg, 0.775 mmol）および炭酸カリウム（204 mg, 1.48 mmol）を、完了するまで、ＤＭＦ（1 ml）中で45℃で24時間撹拌した。反応を酢酸エチル（40 ml）および水（40 ml）間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（220 mg, 76％）を白色固体として得た。
【化４４９】
2007536365.tif 000468
【０５４２】
実施例２４３：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐エチルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
【化４５０】
2007536365.tif 000469
窒素下で0℃でＴＨＦ（5 ml）中の４‐｛４‐［（ピリジン‐２‐イルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノール（250 mg, 0.881 mmol）、１‐エチルピペリジン‐４‐オール（103 mg, 0.8 mmol）およびトリフェニルホスフィン（231 mg, 0.881 mmol）に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（95％溶液、183 μl, 0.881 mmol）を滴下した。反応を10分間撹拌し、次に、完了するまで、72時間室温に暖めた。ＴＨＦを真空除去し、残渣を酢酸エチル（50 ml）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（50 ml）間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（100:0:0〜96:4:0.4（容積））で溶離して、表題化合物（8.2 mg, 23％）を黄色油として得た。
【化４５１】
2007536365.tif 000470
【０５４３】
中間体９３：Ｎ‐（３‐クロロプロピル）‐Ｎ‐メチルシクロブタンアミン
0℃でアセトニトリル（20 ml）中のＮ‐メチルシクロブタンアミン（1 g, 3.89 mmol）および炭酸カリウム（1.18 g, 8.56 mmol）の溶液に、１‐ブロモ‐３‐クロロプロパン（383 μl, 3.89 mmol）を付加した。反応を室温に暖めて、24時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（241 mg, 38％）を油として得た。精製は実施しなかった。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ162［ＭＨ］+。
【０５４４】
実施例２４４：Ｎ‐｛［４‐（４‐｛３‐［シクロブチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］メチル｝ピリジン‐２‐アミン
【化４５２】
2007536365.tif 000471
４‐｛４‐［（ピリジン‐２‐イルアミノ）メチル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノール（386 mg, 1.36 mmol）、Ｎ‐（３‐クロロプロピル）‐Ｎ‐メチルシクロブタンアミン（241 mg, 1.496 mmol）および炭酸カリウム（280 mg, 2.03 mmol）を、完了するまで、ＤＭＦ（2 ml）中で45℃で24時間撹拌した。反応を酢酸エチル（40 ml）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（50 ml）間に分配し、次に有機層を水（50 ml）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（100:0:0〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（165 mg, 30％）を得た。
【化４５３】
2007536365.tif 000472
【０５４５】
中間体９４：４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド
窒素下で−78℃でジクロロメタン（12 ml）中の４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.16 g, 3.53 mmol）の冷却溶液に、−60℃より低い温度に保持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中1 M溶液、12.38 ml, 12 mmol）を滴下した。反応を−78℃で40分間、次に−20℃で1時間撹拌した後、室温に暖めた。1時間後、反応を冷却し、2 MＨＣｌ（13.2 ml）でクエンチし、炭酸ナトリウムでｐＨ8の塩基性にして、セライトの短いパッドを通して濾過し、ジクロロメタン：メタノール（99:1（容積））で溶離した。次に反応をジクロロメタン（50 ml）および水（50 ml）間に分配し、有機層をさらなる部分の水（50 ml）で洗浄した後、分離させて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール（99:1〜92:8（容積））で溶離して、表題化合物（318 mg, 27％）を得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ332［ＭＨ］+。
【０５４６】
実施例２４５：４‐｛４‐［４‐（４，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝‐１‐イソプロピルピペリジン
【化４５４】
2007536365.tif 000473
酢酸（1 ml）中の４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（50 mg, 0.151 mmol）、酢酸アンモニウム（116 mg, 1.51 mmol）および２，３‐ブタンジオン（13 mg, 0.151 mmol）を、Smith Personal Synthesiserマイクロ波で900秒間、180℃で加熱した。酢酸を真空除去し、残渣を酢酸エチル（20 ml）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（20 ml）間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（100:0:0〜95:5:0.5（容積））で溶離して、表題化合物（25.5 mg, 43％）を褐色油として得た。
【化４５５】
2007536365.tif 000474
【０５４７】
中間体９５：（３‐ニトロ‐ピリジン‐４‐イル）‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐アミン
アセトニトリル（〜5 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（390 mg, 1.2 mmol）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（230 μL, 1.35 mmol, 1.1当量）および塩酸４‐エトキシ‐３‐ニトロピリジン（250 mg, 1.2 mmol, 1当量）を付加し、混合物を72時間還流温度で撹拌した。これに塩酸４‐エトキシ‐３‐ニトロピリジンのさらなる部分（50 mg, 0.24 mmol, 0.2当量）を付加し、混合物をさらに24時間、還流温度で撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、暗黄色油状残渣を得た。これを2 MＮａＯＨ（30 ml）およびＤＣＭ（2×30 ml）間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗黄色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（98:2:0.2〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（205 mg, 38％）を得た。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ441.2486［ＭＨ］+。
【０５４８】
中間体９６：（３‐ニトロ‐ピリジン‐２‐イル）‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐アミン
アセトニトリル（〜5 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（320 mg, 1.0 mmol）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（190 μL, 1.1 mmol, 1.1当量）および２‐クロロ‐３‐ニトロピリジン（175 mg, 1.1 mmol, 1.1当量）を付加し、混合物を4時間還流温度で撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（20 ml）およびＤＣＭ（2×20 ml）間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（475 mg, 100％）を黄色油として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ441［ＭＨ］+。
【０５４９】
中間体９７：Ｎ*４*‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐ピリジン‐３，４‐ジアミン
エタノール（〜5 mL）中の（３‐ニトロ‐ピリジン‐４‐イル）‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐アミン（200 mg, 0.45 mmol）の溶液を、10％Ｐｄ／Ｃ（20 mg, 10％w/w）の存在下で、40 psiで室温で4時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル（登録商標）上で濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮して、褐色油状残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（94:6:0.6（容積））で溶離して、表題化合物（68 mg, 36％）を得た。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ411.2750［ＭＨ］+。
【０５５０】
実施例２４６：２‐メチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン
【化４５６】
2007536365.tif 000475
Ｎ*４*‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐ピリジン‐３，４‐ジアミン（60 mg, 0.15 mmol）および無水酢酸（〜1 mL）を、18時間、還流温度で撹拌した。反応混合物を〜1 mLの水でクエンチし、次に希炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして、次にＤＣＭ（2×20 mL）で抽出した。有機抽出物を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、褐色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（95:5:0.5〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物を褐色油（19 mg, 30％）として得た。
【化４５７】
2007536365.tif 000476
【０５５１】
中間体９８：Ｎ*２*‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐ピリジン‐２，３‐ジアミン
エタノール（〜10 mL）中の（３‐ニトロ‐ピリジン‐２‐イル）‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐アミン（465 mg, 1.06 mmol）の溶液を、10％Ｐｄ／Ｃ（45 mg, 10％w/w）の存在下で、40 psiで室温で4時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル（登録商標）上で濾過し、エタノール（30 mL）、2 MＨＣｌ（20 mL）およびＥｔＯＨ（30 mL）ですすいだ。濾液を真空濃縮して、表題化合物（365 mg, 84％）を得た。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ411.2750［ＭＨ］+。
【０５５２】
実施例２４７：１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン
【化４５８】
2007536365.tif 000477
Ｎ*４*‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐ピリジン‐３，４‐ジアミン（280 mg, 0.68 mmol）、トリメチルオルトホルメート（5 mL）および蟻酸（0.5 mL）を、18時間40℃で、次に60℃で24時間、次に80℃で24時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を2 MＮａＯＨ（30 ml）およびＤＣＭ（2×30 ml）間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、褐色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（95:5:0.5〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物を透明粘性油（185 mg, 65％）として得た。
【化４５９】
2007536365.tif 000478
【０５５３】
実施例２４８：３‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン
【化４６０】
2007536365.tif 000479
Ｎ*２*‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イルメチル｝‐ピリジン‐２，３‐ジアミン（350 mg, 0.85 mmol）、トリメチルオルトホルメート（5 mL）および蟻酸（0.5 mL）を、3時間40℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（40 ml）およびＤＣＭ（2×40 ml）間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、褐色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（97:3:0.3〜93:7:0.7（容積））で溶離して、表題化合物を褐色油（255 mg, 71％）として得た。
【化４６１】
2007536365.tif 000480
【０５５４】
実施例２４９：１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン
【化４６２】
2007536365.tif 000481
ステップ１：
トリフルオロ‐メタンスルホン酸２‐ニトロ‐ピリジン‐３‐イルエステル（1.1 g, 4.1 mmol）、｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（1.3 g, 4.1 mmol）およびヒューニッヒ塩基（1.7 mL, 9.8 mmol）を、60℃で72時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（30 mL）で希釈し、水（10 mL）で洗浄した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗褐色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（98:2:0.2〜90:10:1（容積））で溶離して、真空濃縮後に、緑色油状残渣を得た。
【０５５５】
ステップ２：
メタノール（10 mL）中のこの残渣の溶液に、二塩化メチルビオロゲン・水和物（5 mg, 0.02 mmol）、ならびに水（10 mL）中のナトリウムジチオナイト（1.07 g, 6.13 mmol）およびＮａＨＣＯ3（940 mg, 11.2 mmol）の溶液を付加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次にＤＣＭ（2×30 mL）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗緑色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（94:6:0.6〜90:10:1（容積））で溶離して、真空濃縮後に暗緑色固体を得た。
【０５５６】
ステップ３：
この緑色固体、トリメチルオルトホルメート（5 mL）および蟻酸（0.5 mL）を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を飽和2 MＮａＯＨ（20 ml）およびＤＣＭ（2×20 ml）間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、橙色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（96:4:0.4〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物を淡黄色油（95 mg, 6％）として得た。
【化４６３】
2007536365.tif 000482
【０５５７】
実施例２５０：Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）ピリダジン‐４‐アミン
【化４６４】
2007536365.tif 000483
ステップ１：
アセトニトリル（5 mL）中の｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（500 mg, 1.57 mmol）、３，４，５‐トリクロロ‐ピリダジン（403 mg, 2.20 mmol）および炭酸カリウム（240 mg, 1.57 mmol）の混合物を、室温で72時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、水（30 ml）およびＤＣＭ（2×30 ml）間に分配した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、深赤色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（96:4:0.4〜93:7:0.7（容積））で溶離して、真空濃縮後に深赤色油を得た。
【０５５８】
ステップ２：
エタノール（〜5 mL）中のこの油および水酸化ナトリウム（110 mg, 2.7 mmol）の溶液を、10％Ｐｄ／Ｃ（60 mg, 10％w/w）の存在下で、50 psiで室温で18時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル（登録商標）上で濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮して、油状残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（94:6:0.6〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（230 mg, 37％）を得た。
【化４６５】
2007536365.tif 000484
【０５５９】
中間体９９：塩酸４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸
濃塩酸（30 mL, 10容積）中の４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（2.0 g, 6.05 mmol）の溶液を、16時間加熱還流した。溶液を室温に冷却すると、沈殿を生じた。これを濾過し、水（〜5 mL）およびジエチルエーテル（〜10 mL）で洗浄し、次に乾燥して、表題化合物（1.34 g, 57％）を淡橙色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ-）348（Ｍ＋Ｈ+）-。
顕微分析：実測値：Ｃ58.16；Ｈ7.30；Ｎ3.45％。Ｃ19Ｈ28ＮＯ5Ｃｌ・0.3Ｈ2ＯはＣ58.32；Ｈ7.37；Ｎ3.58％を要する。
【０５６０】
実施例２５１：Ｎ‐メチル‐４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
【化４６６】
2007536365.tif 000485
Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（640 mg, 1.7 mmol）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（5 mL）中の塩酸４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸（500 mg, 1.3 mmol）、メチルアミン塩酸塩（130 mg, 1.9 mmol）およびヒューニッヒ塩基（790 μL, 4.5 mmol）の溶液に付加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を2 MＮａＯＨ溶液（20 mL）およびＤＣＭ（2×20 mL）間に分配した。有機相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（95:5:0.5〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（355 mg, 76％）をオフホワイト色固体として得た。
【化４６７】
2007536365.tif 000486
【０５６１】
実施例２５２：４‐（３‐｛４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）モルホリン
【化４６８】
2007536365.tif 000487
Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（200 mg, 0.5 mmol）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（2 mL）中の塩酸４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸（160 mg, 0.4 mmol）、モルホリン（54 μL, 0.6 mmol）およびヒューニッヒ塩基（180 μL, 1 mmol）の溶液に付加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を2 MＮａＯＨ溶液（20 mL）およびＤＣＭ（2×20 mL）間に分配した。有機相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（95:5:0.5〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（180 mg, 100％）を淡褐色固体として得た。
【化４６９】
2007536365.tif 000488
【０５６２】
実施例２５３：４‐（３‐｛４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）モルホリン
【化４７０】
2007536365.tif 000489
0℃でＴＨＦ（4 mL）中の４‐（３‐｛４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）モルホリン（160 mg, 0.38 mmol）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中1.0 M溶液、1.15 mL, 1.15 mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、0℃で20分間撹拌し、次に1.5時間、加熱還流した。次に反応を0℃に冷却し、水（0.10 mL）を、その後、水酸化ナトリウム（2.0 M, 0.10 mL）および水（0.30 mL）を付加した。混合物をセライトの短いパッド上で濾過して、ジクロロメタン（15 ml）中の1％メタノールで溶離し、有機洗浄物を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3〜92:8:0.8）で溶離して、表題化合物を透明油（125 mg, 81％）として得た。
【化４７１】
2007536365.tif 000490
【０５６３】
実施例２５４：Ｎ‐メチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタンアミン
【化４７２】
2007536365.tif 000491
４‐（３‐｛４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）モルホリンに関して用いた手法と同様に、Ｎ‐メチル‐４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミドおよびＬｉＡｌＨ4の溶液（Ｅｔ2Ｏ中1.0 M溶液）から、表題化合物（252 mg, 77％）を調製した。
【化４７３】
2007536365.tif 000492
【０５６４】
実施例２５５：Ｎ‐メチル‐２‐（メチルスルホニル）‐Ｎ‐（｛４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）エタンアミン
【化４７４】
2007536365.tif 000493
メタノール（2 mL）中のＮ‐メチル‐１‐｛４‐［４‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メタンアミン（230 mg, 0.66 mmol）の撹拌溶液に、メタンスルホニル‐エテン（64 μL, 0.72 mmol）を付加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を白色固体（274 mg, 91％）として得た。
【化４７５】
2007536365.tif 000494
顕微分析：実測値：Ｃ60.61；Ｈ8.47；Ｎ6.09％。Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ5ＳはＣ60.76；Ｈ8.42；Ｎ6.16％を要する。
【０５６５】
実施例２５６：６‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐５Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピラジン
【化４７６】
2007536365.tif 000495
ＴＨＦ（4 mL）中の２‐メチル‐ピラジン（580 μL, 6.4 mmol）の溶液を、−40℃でヘキサン中の1.5 Mリチウムジイソプロピルアミド：ＴＨＦ複合体4.7 mLに付加し、その結果生じた深赤色溶液を−40℃で0.5時間撹拌した。ＴＨＦ（5 mL）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.00 g, 3.2 mmol）の溶液を−40℃で付加し、反応混合物をこの温度で0.5時間、次に室温で18時間撹拌した。さらに1当量のリチウムジイソプロピルアミド複合体を次に付加し、反応混合物を24時間還流温度で撹拌した。混合を室温に冷却し、水（10mL）を付加して、混合物を真空濃縮した。残渣を水（60 mL）およびＤＣＭ（2×60 mL）間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（95:5:0.5〜90:10:1（容積））で溶離して、表題化合物（65 mg, 6％）を褐色油として得た。
【化４７７】
2007536365.tif 000496
【０５６６】
実施例２５７：４‐［４‐（３‐アゼチジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化４７８】
2007536365.tif 000497
アセトニトリル（80 mL）中の４‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリルおよび４‐［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（7.5 g, 27 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（9.6 g, 70 mmol）および塩酸アゼチジン（4.0 g, 43 mmol）の混合物を、40℃で18時間加熱した。混合物を真空濃縮し、次に水（150 mL）および酢酸エチル（150 mL）間に分配した。有機層を2 MＨＣｌ溶液（2×100 mL）で抽出し、併合酸層を40％水酸化カリウム溶液で塩基性にして、次にＤＣＭ（2×150 mL）で抽出した。ＤＣＭ層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（1.1 g, 57％）を透明粘性油として得た。
【化４７９】
2007536365.tif 000498
【０５６７】
実施例２５８：４‐（｛４‐［４‐（３‐アゼチジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）モルホリン
【化４８０】
2007536365.tif 000499
ステップ１：
濃塩酸（15 mL, 10容積）中の４‐［４‐（３‐アゼチジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.1 g, 3.7 mmol）の溶液を、24時間還流温度で加熱、撹拌した。溶液を室温に冷却し、次に真空濃縮すると、褐色油状固体を生じた。ヒューニッヒ塩基（6 mL）を付加し、混合物を真空濃縮して、褐色油状残渣を得た。
【０５６８】
ステップ２：
Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（1.7 g, 4.5 mmol）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（5 mL）中のこの残渣、モルホリン（600 μL, 6.9 mmol）およびヒューニッヒ塩基（780 μL, 4.5 mmol）の溶液に付加した。混合物を室温で72時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を水（50 mL）およびＤＣＭ（2×50 mL）間に分配した。有機相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（95:5:0.5〜90:10:1（容積））で溶離して、ジエチルエーテルで粉砕後に、表題化合物（128 mg, 9％）を淡桃色発泡体として得た。
【化４８１】
2007536365.tif 000500
【０５６９】
実施例２５９：４‐（｛４‐［４‐（３‐アゼチジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）モルホリン
【化４８２】
2007536365.tif 000501
0℃でＴＨＦ（1 mL）中の４‐（｛４‐［４‐（３‐アゼチジン‐１‐イルプロポキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝カルボニル）モルホリン（120 mg, 0.31 mmol）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中1.0 M溶液、1.00 mL, 1.00 mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、0℃で20分間撹拌し、次に3時間、加熱還流した。次に反応を0℃に冷却し、水（0.10 mL）を、その後、水酸化ナトリウム（2.0 M, 0.10 mL）および水（0.30 mL）を滴下した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過して、ジクロロメタン（15 ml）中の1％メタノールで溶離し、有機洗浄物を真空濃縮した。粗製化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3〜94:6:0.6）で溶離して、表題化合物を透明油（25 mg, 22％）として得た。
【化４８３】
2007536365.tif 000502
【０５７０】
中間体１００：４‐（４‐｛［１‐（ジフェニルメチル）アゼチジン‐３‐イル］メトキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（6.18 g, 30.4 mmol）、（１‐ベンズヒドリル‐アゼチジン‐３‐イル）‐メタノール（7 g, 28 mmol）、ＰＰｈ3（8 g, 30.4 mmol）およびＤＩＡＤ（69 mL, 30.4 mmol）を、一般手法Ｃに従って一緒に反応させた。粗製物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン：酢酸エチル：ジエチルアミン（50:45:5〜0:95:5）で溶離して、表題化合物（5.03 g, 41％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ439［ＭＨ］+。
【０５７１】
中間体１０１：４‐［４‐（アゼチジン‐３‐イルメトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
４‐（４‐｛［１‐（ジフェニルメチル）アゼチジン‐３‐イル］メトキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（0.605 g, 1.38 mmol）、水酸化パラジウム（0.08 g）、濃塩酸（0.115 mL, 1.38 mmol）およびエタノール（8 mL）を、40 psiで40℃で18時間、水素添加した。混合物をアーボセル（登録商標）を通して濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（50 mL）中に溶解し、10％炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、緑色油を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（95:5:0.5〜90:10:1）で溶離して、表題化合物（0.145 g, 39％）を黄色油として得た。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ+ｍ／ｚ273［ＭＨ］+。
【０５７２】
実施例２６０：４‐｛４‐［（１‐シクロブチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化４８４】
2007536365.tif 000503
４‐［４‐（アゼチジン‐３‐イルメトキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（0.2 g, 0.73 mmol）を、ＴＨＦ（2 mL）中に溶解した。シクロブタノン（0.06 mL, 0.80 mmol）および酢酸（0.042 mL, 0.73 mmol）を付加した。混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（0.311 g, 1.47 mmol）を付加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を10％炭酸ナトリウム水溶液（5 mL）で希釈し、次にＤＣＭ（2×50 mL）で抽出した。有機層併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、透明油を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（96:4:0.4〜95:5:0.5）で溶離して、表題化合物（0.194 g, 81％）を透明油として得た。
【化４８５】
2007536365.tif 000504
【０５７３】
実施例２６１：１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
【化４８６】
2007536365.tif 000505
４‐｛４‐［（１‐シクロブチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（0.29 g, 0.89 mmol）を、ＴＨＦ（5 mL）中に溶解した。溶液を、窒素下で0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（2.7 mL, ジエチルエーテル中1.0 M溶液）を滴下した。反応を0℃で30分間撹拌し、次に完了まで、窒素雰囲気下で4時間、周囲温度に暖めた。反応を0℃に冷却し、水（0.1 mL）を、その後、水酸化ナトリウム（2.0 M, 0.1 mL）および水（0.3 mL）を滴下した。混合物を、セライトを通して濾過した（ジクロロメタン：メタノール（90:10）を使用）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、透明油を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（96:4:0.4〜90:10:1）で溶離して、表題化合物（0.175 g, 59％）を透明無色油として得た。
【化４８７】
2007536365.tif 000506
【０５７４】
実施例２６２：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
【化４８８】
2007536365.tif 000507
１‐（４‐｛４‐［（１‐シクロブチルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン（0.175 g, 0.53 mmol）をトルエン（5 mL）中に溶解し、２‐ブロモピリジン（0.051 mL, 0.53 mmol）、２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’ビナフチル（0.013 g, 0.02 mmol）およびナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシ（0.076 g, 0.79 mmol）を付加した。反応混合物を窒素でパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（0.011 g, 0.01 mmol）を付加した。混合物を窒素したで、70℃で18時間加熱した。反応混合物を水（20 mL）で希釈し、ＤＣＭ（2×30 mL）で抽出した。併合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油を得た。これをＨＰＬＣにより精製し、メタノール：10 nM蟻酸アンモニウム（約1:1）で溶離して、分画を併合し、真空濃縮すると、透明油が残った。これを、ＤＣＭ（50 mL）中に溶解し、水（10 mL）中の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（0.016 g, 7％）を透明無色油として得た。
【化４８９】
2007536365.tif 000508
【０５７５】
中間体１０２：Ｎ‐［（ジメチルアミノ）メチレン］‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸アミド（0.561 g, 1.69 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドジメチルアセタル（5 mL）を併合し、4時間、加熱、還流した。反応混合物を真空濃縮し、トルエン（2×10 mL）と共沸させて、表題化合物（0.655 g, 100％）を褐色固体として得た。
【化４９０】
2007536365.tif 000509
【０５７６】
実施例２６３：３‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール
【化４９１】
2007536365.tif 000510
Ｎ‐［（ジメチルアミノ）メチレン］‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド（0.15 g, 0.39 mmol）、ヒドラジン水和物（0.048 mL, 0.98 mmol）および酢酸（1 mL）を併合し、100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（100 mL）中に溶解し、10％炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、透明油を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（92:8:0.8〜90:10:1）で溶離して、透明油を得て、これをジエチルエーテル（3 mL）で粉砕し、白色固体を表題化合物（0.034 g, 24％）として単離した。
【化４９２】
2007536365.tif 000511
【０５７７】
実施例２６４：１‐メチル‐５‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール
【化４９３】
2007536365.tif 000512
Ｎ‐［（ジメチルアミノ）メチレン］‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボキサミド（0.34 g, 0.88 mmol）、メチルヒドラジン（0.116 mL, 2.19 mmol）および酢酸（1 mL）を併合し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を水（10 mL）で希釈し、固体炭酸ナトリウムを混合物がｐＨ9になるまで付加した。ジクロロメタン（2×50 mL）を用いて抽出した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（96:4:0.4〜90:10:1）で溶離して、表題化合物（0.065 g, 20％）を白色固体として得た。
【化４９４】
2007536365.tif 000513
【０５７８】
中間体１０３：Ｎ’‐ホルミル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボヒドラジド
ジクロロメタン（10 mL）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボン酸（0.75 g, 0.225 mmol）、蟻酸ヒドラジド（0.162 g, 0.27 mmol）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.304 g, 0.225 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（1.18 mL, 0.68 mmol）、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（0.431 g, 0.225 mmol）を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、水（2×20 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、クリーム色固体を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（95:5:0.5〜90:10:1）で溶離して、表題化合物（0.145 g, 17％）を透明油として得た。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ376［ＭＨ］+、ＥＳＩ-ｍ／ｚ374［Ｍ−Ｈ］-。
【０５７９】
実施例２６５：２‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１，３，４‐オキサジアゾール
【化４９５】
2007536365.tif 000514
トリフェニルホスフィン（0.203 g, 0.78 mmol）、イオジン（0.198 g, 0.78 mmol）およびトリエチルアミン（0.217 mL, 1.56 mmol）をジクロロメタン（5 mL）中に溶解した。混合物を室温で10分間撹拌した。ジクロロメタン（5 mL）中のＮ’‐ホルミル‐４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボヒドラジド（0.145 g, 0.39 mmol）を付加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、水（25 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油を得た。これを、Fraction-Lynx（登録商標）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（95:5:0.1）で溶離して、表題化合物（0.028 g, 20％）を透明油として得た。
【化４９６】
2007536365.tif 000515
【０５８０】
中間体１０４：２‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イミダゾール
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（0.5 g, 3.1 mmol）、エチレンジアミン（1.5 mL, 22 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（0.07 g, 0.3 mmol）およびＮ‐メチルピロリジノン（1.5 mL）を併合し、220℃で1時間、マイクロ波（Smith Personal Synthesiser）照射に付した。反応混合物を真空濃縮して、褐色油を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（94:6:0.6〜85:15:1.5）で溶離して、表題化合物（0.157 g, 31％）を黄色油として得た。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ358［ＭＨ］+。
【０５８１】
実施例２６６：２‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール
【化４９７】
2007536365.tif 000516
ジメチルスルホキシド（0.156 mL, 2.19 mmol）およびジクロロメタン（15 mL）を併合し、窒素下で−78℃に冷却し、塩化オキサリル（0.191 mL, 2.19 mmol）を付加し、反応混合物を窒素下で−78℃で1時間撹拌した。ジクロロメタン（15 mL）中の２‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イミダゾール（0.314 g, 0.88 mol）の溶液を徐々に付加した。反応を−78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン（0.611 mL, 4.4 mmol）を次に付加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を1時間室温に暖めた。反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、アンモニア水溶液（20 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（96:4:0.4〜90:10:1）で溶離して黄色油を得て、これをジエチルエーテルで粉砕した。クリーム色固体を濾過して、表題化合物（0.07 g, 22％）を得た。
【化４９８】
2007536365.tif 000517
【０５８２】
実施例２６７：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリダジン‐４‐アミン
【化４９９】
2007536365.tif 000518
ステップ１：
（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチルアミン（0.5 g, 1.5 mmol）、３，４，５‐トリクロロピリダジン（0.275 g, 1.5 mmol）、炭酸カリウム（0.690 g, 5 mmol）およびアセトニトリル（5 mL）を併合し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を水（20 mL）およびジクロロメタン（2×50 mL）間に分配した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、橙色油を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（100:0:0〜90:10:1）で溶離して、褐色油を得た。
【０５８３】
ステップ２：
ステップ１からの生成物（0.162 g, 0.34 mmol）および水酸化ナトリウム（0.033 g, 0.82 mmol）をエタノール（3 mL）中に溶解した。10％パラジウム・炭（0.02 g）を付加した。混合物を、室温で18時間、50 psiで水素添加した。反応混合物をアーボセル（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空濃縮して、黄色油を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（94:6:0.6〜90:10:1）で溶離して、表題化合物（0.08 g, 60％）を黄色油として得た。
【化５００】
2007536365.tif 000519
【０５８４】
中間体１０５：４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
４‐［４‐（３‐クロロ‐プロピル）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（5.3 g, 19 mmol）をアセトニトリル（30 ml）中に取り、これに、ヒューニッヒ塩基（6 g, 47 mmol）およびホモ‐モルホリン塩化水素（2.8 g, 20 mmol）を付加した。この溶液を18時間、加熱、還流した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（98:2:0.2から94:6:0.6に）の勾配で溶離して、表題化合物を黄色油（3.35 g, 51％）として得た。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ345.2166［ＭＨ］+。
【０５８５】
中間体１０６：Ｃ‐｛４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル｝‐メチルアミン
４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イルプロポキシ）フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（900 mg, 26 mmol）をＴＨＦ（5 ml）中に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＥｔＯ2中1 M、7.8 ml, 78 mmol）を滴下し、10分間撹拌し続けた後、18時間、加熱還流した。溶液を0℃に冷却後、水（0.78 ml）で、その後水酸化ナトリウム（2 M, 0.78 ml）で、そして最後に水（2.4 ml）でクエンチした。その結果生じたスラリーをアーボセル（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（2×10 ml）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を無色油（650 mg, 72％）として得た。
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ349.2480［ＭＨ］+。
【０５８６】
実施例２６８：４‐（３‐｛４‐［４‐（モルホリン‐４‐イルメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）‐１，４‐オキサゼパン
【化５０１】
2007536365.tif 000520
Ｃ‐｛４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル｝‐メチルアミン（150 mg, 0.43 mmol）および１‐ブロモ‐２‐（２‐ブロモ‐エトキシ）‐エタン（110 mg, 0.47 mmol）をアセトニトリル（10 ml）中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（130 mg, 0.95 mmol）を付加した。溶液を60℃で18時間加熱した後、溶液を濾過して固体Ｋ2ＣＯ3を除去した。濾液を真空濃縮した後、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（99:1:0.1から90:10:1に）の勾配で溶離して、表題化合物を無色油（75 mg, 42％）として得た。
【化５０２】
2007536365.tif 000521
【０５８７】
実施例２６９：Ｎ‐［（４‐｛４‐［３‐（１，４‐オキサゼパン‐４‐イル）プロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル］ピリジン‐２‐アミン
【化５０３】
2007536365.tif 000522
Ｃ‐｛４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル｝‐メチルアミン（210 mg, 0.48 mmol）を、トルエン（3 ml）中の２‐ブロモピリジン（70 mg, 0.42 mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（91 mg, 0.1 mmol）、ＢＩＮＡＰ（126 mg, 2 mmol）およびナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（56 mg, 5.7 mmol）の溶液に付加した。この溶液を110℃で15分間、マイクロ波（Smith Personal Synthesiser）で加熱した。溶液をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（99:1:0.1から95:5:0.5に）の勾配で溶離して、表題化合物を黄色油（120 mg, 59％）として得た。
【化５０４】
2007536365.tif 000523
【０５８８】
実施例２７０：４‐（３‐｛４‐［４‐（ピペラジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）‐１，４‐オキサゼパン
【化５０５】
2007536365.tif 000524
ステップ１：
４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1 g, 29 mmol）を濃塩酸（15 ml）中に溶解し、24時間90℃で加熱し、次に溶媒を真空除去した。次に２‐ｔｅｒｔ‐ブチル１，１，２，２‐テトラメチルグアニジン（2 ml）および水（1 ml）を残渣に付加し、真空濃縮して、トルエン（2×4 ml）と共沸させて、粗製４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸グアニジン塩（3 g）を橙色油として得た。
【０５８９】
ステップ２：
４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸グアニジン（1.2 g, 0.88 mmolの遊離酸）をＤＭＦ（5 ml）中に溶解し、これに、Ｎ‐ＢＯＣピペリジン（200 mg, 1.06 mmol）、ＨＢＴＵ（400 mg, 1.06 mmol）およびヒューニッヒ塩基（129 mg, 1.06 mmol）を付加した。反応を室温で3時間撹拌した後、飽和重炭酸溶液（15 ml）を付加し、生成物をＥｔＯＡｃ（15 ml）中に抽出した。有機層をブライン（15 ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（99:1:0.1から92:8:0.8に）の勾配で溶離した。これにより、４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニル｝‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを無色油として得たが、これは、一晩放置すると白色固体（260 mg, 55％）になった。
【０５９０】
ステップ３：
４‐［４‐（３‐［１，４］オキサゼパン‐４‐イル‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボニル｝‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（260 mg, 0.48 mmol）を、ジオキサン中の塩化水素の溶液（4 M, 5 ml）中に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（10 ml）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（15 ml）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（99:1:0.1から92:8:0.8に）の勾配で溶離して、表題化合物を白色固体（80 mg, 37％）として得た。
【化５０６】
2007536365.tif 000525
【０５９１】
実施例２７１：４‐［３‐（４‐｛４‐［（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）カルボニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝フェノキシ）プロピル］‐１，４‐オキサゼパン
【化５０７】
2007536365.tif 000526
４‐（３‐｛４‐［４‐（ピペラジン‐１‐イルカルボニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝プロピル）‐１，４‐オキサゼパン（45 mg, 0.1 mmol）をＤＣＭ（3 ml）中に溶解し、これに、ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中37％w/w, 12 mg, 0.12 mmol）および酢酸（8 mg, 0.12 mmol）を付加し、室温で30分間撹拌した後、ＳＴＡＢ（25 mg, 0.12 mmol）を付加した。溶液をさらに45分間撹拌させた後、飽和重炭酸溶液（10 ml）で、その後、ブライン（10 ml）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色固体（25 mg, 56％）として得た。
【化５０８】
2007536365.tif 000527
【０５９２】
実施例２７２：４‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール
【化５０９】
2007536365.tif 000528
｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（200 mg, 0.63 mmol）、Ｎ’‐［（１Ｅ）‐（ジメチルアミノ）メチレン］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルヒドラゾノホルムアミド（300 mg, 2.11 mmol）およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（10 mg, 0.05 mmol）の混合物を、トルエン（2 ml）中で24時間、加熱、還流した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（95:5:0.5〜80:20:2（容積））で溶離して、160 mgのベージュ色ゴムを得た。このゴムをジエチルエーテル（3 ml）で粉砕して、表題化合物を白色粉末（120 mg, 51％）として得た。
【化５１０】
2007536365.tif 000529
【０５９３】
中間体１０７：塩酸（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メタノール
（１‐ベンズヒドリルアゼチジン‐３‐イル）メタノール（4.0 g, 15.8 mmol）、アセトン（20 ml）、２‐プロパノール（80 ml）、ｃ．ＨＣｌ（1.5 ml）およびＰｄ（ＯＨ）2の混合物を、50 psi/50℃で18時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル（登録商標）を通して濾過し、真空濃縮して、残渣をジイソプロピルエーテル（50 ml）で粉砕して、表題化合物を淡緑色吸湿性粉末（2.6 g, 99％）として得た。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ130［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９４】
中間体１０８：塩酸３‐（クロロメチル）‐１‐イソプロピルアゼチジン
塩酸（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メタノール（2.6 g, 15.7 mmol）をジクロロメタン（50 ml）中に溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル（1.4 ml, 19.2 mmol）を5分間掛けて滴下した。次に反応混合物を、周囲温度に暖めながら、撹拌した。周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン（40 ml）と共沸させて、表題化合物をベージュ色吸湿性粉末（2.8 g, 99％）として得た。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ148［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃｌ同位体）。
【０５９５】
実施例２７３：４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル
【化５１１】
2007536365.tif 000530
塩酸３‐（クロロメチル）‐１‐イソプロピルアゼチジン（2.8 g, 15.2 mmol）、４‐（４‐ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（3.1 g, 15.2 mmol）および炭酸カリウム（8.5 g, 61.6 mmol）をＤＭＦ（40 ml）中に併合し、50℃で2時間撹拌した。ヨウ化カリウム（0.5 g, 3.0 mmol）を付加し、混合物を50℃で18時間、次に90〜95℃でさらに5時間、撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、次に酢酸エチル（80 ml）および水（50 ml）間に分配した。酢酸エチルを飽和ＮａＣｌ（50 ml）で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、褐色半結晶物質を得て、これをジイソプロピルエーテル（25 ml）で粉砕して、表題化合物をベージュ色粉末（2.9 g, 60％）として得た。
【化５１２】
2007536365.tif 000531
【０５９６】
実施例２７４：１‐（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミン
【化５１３】
2007536365.tif 000532
ＴＨＦ（80 ml）中の４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（1.8 g, 5.73 mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＥｔＯ2中1.0 M溶液、17 ml, 17 mmol）を5分間掛けて滴下した。反応を、18時間掛けて周囲温度に暖めながら、撹拌した。反応を0℃に冷却し、水（0.5 ml）で、次に2 MＮａＯＨ（0.5 ml）で、そして次に水（1.5 ml）でクエンチした。セライト（登録商標）（3 g）を付加し、混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。酢酸エチル（50 ml）で希釈し、濾過し、真空濃縮して、無色油（1.8 g）を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（97:3:0.3〜88:12:1.2（容積））で溶離して、表題化合物を白色結晶固体（1.55 g, 85％）として得た。
【化５１４】
2007536365.tif 000533
【０５９７】
実施例２７５：Ｎ‐［（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル］ピリジン‐２‐アミン
【化５１５】
2007536365.tif 000534
１‐（４‐｛４‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタンアミンを、２‐ブロモピリジン（60 μL, 0.63 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（15 mg, 0.018 mmol）、２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（19 mg, 0.036 mmol）およびナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（90 mg, 0.94 mmol）を、窒素下で3時間、トルエン（5 ml）中で80℃で加熱した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウム（50 ml）および酢酸エチル（80 ml）間に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（97:3:0.3〜90:10:1（容積））で溶離して、生成物を得たが、これはさらにシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（96:4:0.4〜94:6:0.6（容積））で溶離する必要があり、これにより淡黄色油を得たが、これは放置すると結晶化した。これをジエチルエーテル（2 ml）中で粉砕後に、表題化合物を淡黄色粉末（65 mg, 26％）として得た。
【化５１６】
2007536365.tif 000535
【０５９８】
中間体１０９：１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝エタノン
ジエチルエーテル（30 ml）およびＴＨＦ（5 ml）中の４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（2.0 g, 6.37 mmol）の溶液に、メチルリチウム／臭化リチウム複合体（ジエチルエーテル中1.5 M溶液、4.5 ml, 6.75 mmol）を付加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を、水（5 ml）を付加することによりクエンチし、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（100 ml）および水（30 ml）間に分配し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（98:2:0.2〜92:8:0.8（容積））で溶離して、無色ゴム（500 mg, 24％）を得た。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ332［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９９】
実施例２７６：４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝ピリミジン
【化５１７】
2007536365.tif 000536
ステップ１：
１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝エタノン  （500 mg, 1.51 mmol）をジメチルホルムアミドジメチルアセタル（3 ml）中に溶解し、密封管マイクロ波反応器（Smith Personal Synthesiser）で1800秒間150℃で、次に170℃で2400秒間加熱した。反応混合物を真空濃縮して、粗生成物（３‐ジメチルアミノ‐１‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝プロペノン、500 mg）を得て、これを精製せずに次のステップに用いた。
【０６００】
ステップ２：
粗製中間体をエタノール（10 ml）中に溶解し、酢酸ホルムアミジン（320 mg, 3.07 mmol）およびナトリウムエトキシド（エタノール中21％w/v溶液、1.0 ml, 3.09 mmol）を付加し、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次に70℃で2時間加熱した。酢酸ホルムアミジン（500 mg, 4.80 mmol）を付加し、70℃で18時間撹拌した。酢酸ホルムアミジン（500 mg, 4.80 mmol）および炭酸カリウム（2.0 g, 14.5 mmol）を付加し、5時間、還流温度で撹拌した。酢酸ホルムアミジン（500 mg, 4.80 mmol）を付加し、18時間、還流温度で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（80 ml）および10％Ｎａ2ＣＯ3（50 ml）間に分配し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黒色固体を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウム（100:0:0〜94:6:0.6（容積））で溶離して、表題化合物を褐色油（４５ mg, ８％）として得た。
【化５１８】
2007536365.tif 000537
【０６０１】
中間体１１０：４‐メチル‐１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐チオール
２‐アミノプロピオンアルデヒドジメチルアセタル（0.2 g, 1.7 mmol）、チオカルボニルジイミダゾール（0.36 g, 2.0 mmol）およびトリエチルアミン（0.23 ml, 1.7 mmol）を、周囲温度で30分間、ＤＭＦ（2.0 ml）中で撹拌した後、18時間50℃に加熱した。｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン‐４‐イル｝メチルアミン（540 mg, 1.7 mmol）を付加し、周囲温度で4時間撹拌した。2 MＨＣｌ（6 ml）を付加し、70℃で18時間撹拌し、次にｃ．ＨＣｌ（1.0 ml）を付加し、混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（100 ml）および希炭酸ナトリウム水溶液（50 ml）間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を灰色固体（600 mg, 84％）として得た。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ416［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０２】
実施例２７７：４‐メチル‐１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール
【化５１９】
2007536365.tif 000538
４‐メチル‐１‐（｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐チオール（0.6 g, 1.44 mmol）を、エタノール（20 mL）中に溶解し、水（5 mL）を付加して、混合物を氷中で冷却した。ラネーニッケル（4 g）を付加し、反応混合物を室温に暖めて、2時間撹拌した。反応混合物をアーボセル（登録商標）を通して濾過し、真空濃縮して、褐色油を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ジエチルアミン（95:5）で溶離して、表題化合物（0.086, 16％）を透明油として得た。
【化５２０】
2007536365.tif 000539
【０６０３】
実施例２７８：４‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール
【化５２１】
2007536365.tif 000540
ステップ１：
４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボアルデヒド（500 mg, 1.6 mmol）およびＴｏｓＭＩＣ（340 mg, 1.7 mmol）をＥｔＯＨ（20 ml）中に溶解し、これに、ＮａＣＮ（12 mg, 0.25 mmol）を付加した。溶液は直ちに淡黄色に変わり、そして室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（10 ml）中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（15 ml）で、その後、ブライン（15 ml）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、５‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル｝‐４‐（トルエン‐４‐スルホニル）‐４，５‐ジヒドロ‐オキサゾールを淡褐色発泡体（500 mg）として得た。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ+ｍ／ｚ513［ＭＨ］+。
【０６０４】
ステップ２：
５‐｛４‐［４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル｝‐４‐（トルエン‐４‐スルホニル）‐４，５‐ジヒドロ‐オキサゾール（500 mg）を、アンモニア（7 ml）を飽和させたＥｔＯＨ中に溶解した後、110℃で18時間、ボンベ中で加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（10 ml）中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（15 ml）で、その後、ブライン（15 ml）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（99:1:0.1から90:10:1に）の勾配で溶離したが、しかしこれは密接に走行する不純物から当該生成物を分離できなかった。したがって残渣を２回目のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、シクロヘキサン：ＤＣＭ：Ｅｔ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（10:5:3:2:0.2）の定組成溶液で溶離して、表題化合物を無色固体（70 mg, 12％）として得た。
【化５２２】
2007536365.tif 000541
【０６０５】
実施例２７９：４‐［４‐（４‐｛３‐［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルメチル］‐モルホリン
【化５２３】
2007536365.tif 000542
ステップ１：
アセトニトリル（30 mL）中の４‐［４‐（３‐クロロ‐プロポキシ）‐フェニル］‐テトラヒドロピラン‐４‐カルボニトリル（3.0 g, 10.7 mmol）、ヨウ化カリウム（100 mg, 0.60 mmol）およびエチルメチルアミン（5.0 ml, 58.3 mmol）の混合物を、60℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、真空濃縮して、希Ｎａ2ＣＯ3溶液（40 ml）および酢酸エチル（80 ml）間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して、真空濃縮した。粗製物質の精製を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア水溶液98:2:0.2〜85:15:1.5）により実行して、４‐（４‐｛３‐［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリルを淡黄色油（2.0 g, 6.6 mmol, 62％）として得た。
【化５２４】
2007536365.tif 000543
【０６０６】
ステップ２：
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の1 M溶液9.93 ml, 9.93 mmol）を、Ｎ2下で0℃で、テトラヒドロフラン（10 ml）中の４‐（４‐｛３‐［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐カルボニトリル（2.0 g, 6.6 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を18時間掛けて室温に暖めて、次に水（0.4 ml）、2 MＮａＯＨ溶液（0.4 ml）および水（0.4 ml）の連続付加によりクエンチした。混合物をアーボセルを通して濾過し、真空濃縮して、３‐｛４‐［４‐（アミノメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルプロパン‐１‐アミンを淡黄色油（1.93 g, 6.3 mmol, 95％）として得た。
【化５２５】
2007536365.tif 000544
【０６０７】
ステップ３：
無水アセトニトリル（50 mL）中の３‐｛４‐［４‐（アミノメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］フェノキシ｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルプロパン‐１‐アミン（500 mg, 1.6 mmol）およびビス（２‐ブロモエチル）エーテル（345 mg, 1.5 mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（450 mg, 3.3 mmol）を付加した。混合物を一晩60℃に加熱し、次に真空濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（50 ml）および水（50 ml）間に分配し、水性相をジクロロメタン（25 ml）で抽出し、併合有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。粗製物質の精製を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液100:0:0〜96:4:0.4）により実行して、表題化合物を透明無色油（315 mg, 0.84 mmol, 52％）として得た。
【化５２６】
2007536365.tif 000545
【０６０８】
Ｈ3細胞ベースの機能性検定
β‐ラクタマーゼレポーター遺伝子活性によりｃＡＭＰを測定する細胞ベースの機能性検定を用いて、化合物を評価した。安定細胞株は、ＣＲＥβ‐ラクタマーゼレポーター遺伝子を発現し、ヒトヒスタミンＨ3受容体ｃＤＮＡでトランスフェクトされるＨＥＫ‐２９３細胞から生じた。細胞を、500,000細胞／mlの密度で植え付けて、ポリＤリシン被覆384ウエルプレート（BD Biosciences）中で、1％透析ＦＢＳ（Sigma）、2 mMグルタミン（Sigma）、1 mMピルビン酸ナトリウム（Sigma）、0.1 mM非必須アミノ酸（Invitrogen）および25 mMＨＥＰＥＳ（Sigma）を補足したＭＥＭ（Invitrogen）中で一晩増殖させた。Ｈ3受容体アゴニストimetit（Tocris）用量は、ＣＣＦ４‐ＡＭ染料（Invitrogen）のβ‐ラクタマーゼ切断により4.5時間後に測定されるｃＡＭＰの10 μMフォルスコリン（Calbiochem）刺激合成を従属的に抑制した。ＩＣ50確定に関しては、0.5％の検定中最終ＤＭＳＯ濃度で、5×10-10〜5×10-5Mの用量応答で、ＰＢＳ（Sigma）およびＤＭＳＯ（Sigma）中に試験化合物を調製した。細胞を、＋／−化合物で15分間インキュベートして、1 nM imetitの存在下で10 μMフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成を可能にするそれらの能力を、上記のように測定した。Cheng-Prussoff方程式：Ｋi＝（ＩＣ50）／（１＋（［Ｌ］／Ｋd））に従って、経験的に確定される350 pMというimetitＥＣ50（Ｋdとして方程式中で表わされる）および1 nMというimetit濃度［Ｌ］に基づいてアンタゴニストとして試験した化合物のＩＣ50から、機能性Ｋi値を算定した。
【０６０９】
実施例はすべて、上記の検定で試験したものであって、5 μM未満のＫi値を有することが判明した。ほとんどの実施例が、100 nM未満のＫi値を有する。
【０６１０】
上記の好ましい化合物のいくつかに関するデータを、実例として以下に示す：
【表１８】
2007536365.tif 000546
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月24日(2007.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007536365.tif 000553
（式中、式‐Ｚ‐Ｒは、フェノール基のメタまたはパラ位置であり；
Ｘは、‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐Ｏ‐ｈｅｔ2、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1の両方における基ｈｅｔ1は、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ1は、水素または（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ2は、以下の基から選択され：
水素、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、ｈｅｔ1、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＮＨ2および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）；
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、３‐、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換され；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、前記（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換され、前記‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルはメトキシまたはエトキシにより任意に置換され、
Ｙは、Ｏであり；
Ｚは、Ｏであり；
ｍおよびｐはともに、２であって以下の：
【化２】
2007536365.tif 000554
により形成される環は６員環であり；そして
Ｒは、次式：
【化３】
2007536365.tif 000555
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは直鎖または分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ハロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノおよび［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基であるか、あるいは
Ｒは、次式：
【化４】
2007536365.tif 000556
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐〜７員飽和複素環であり、ｎは0、1または2の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基であり；
ｈｅｔ1は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択され、そしてｈｅｔ2は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物（水和物を含む）。
【請求項２】
Ｘが‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、ｈｅｔ1は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1回または2回任意に置換され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｈｅｔ1は請求項１に前記されたものと同じである、請求項１記載の式（１）の化合物。
【請求項３】
Ｘが‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1またはｈｅｔ1であり、そしてｈｅｔ1が５または６員単環式へテロ芳香族基、あるいは９員二環式へテロ芳香族基から選択され、各へテロ芳香族基は1〜3個の窒素原子、あるいは1〜2個の窒素原子および1個の酸素原子、あるいは1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有し、そして各へテロ芳香族基が任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1回または2回置換される、請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項４】
Ｘがチアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐またはトリアゾリルメチル‐であり、前記チアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐およびトリアゾリルメチル‐が各々1個のメチル基で任意に置換される、請求項３記載の式（１）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素、メチルまたはエチルである、請求項１または２記載の式（１）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、以下の：
水素、
‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2であって、この場合、ｈｅｔ2は請求項１と同じに定義される、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロおよびシアノから独立して選択される1つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、および‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）
からなる群から選択される、請求項１または請求項２または請求項５記載の式（１）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、以下の：
‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル
1〜2個の窒素原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子、または1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族基からなる群から選択されるｈｅｔ2であって、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換されるｈｅｔ2、
ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）、ならびに
Ｃ（Ｏ）Ｒ6（ここで、Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）
からなる群から選択される、請求項６記載の式（１）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がメトキシにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項７記載の式（１）の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がｈｅｔ2であり、ｈｅｔ2が1または2個の窒素原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族基から成る群から選択される、請求項７記載の式（１）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がピリダジニル基である、請求項９記載の式（１）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換される、請求項１または請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、請求項１１記載の式（１）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐または６員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、前記飽和複素環が、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルより任意に置換される、請求項１または請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3およびＲ4が、独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼチジニル環が任意にメチル置換される、請求項１３記載の式（１）の化合物。
【請求項１５】
Ｒが、次式：
【化５】
2007536365.tif 000557
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびハロから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニルまたはオキサゼパニル基を形成する、請求項１５記載の式（１）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって1または2個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基により任意に置換される４‐、５‐または６員飽和複素環を形成する、請求項１５記載の式（１）の化合物。
【請求項１８】
飽和複素環が1または2つのメチル基により任意に置換されるピロリジニル基である、請求項１７記載の式（１）の化合物。
【請求項１９】
Ｌがプロピレンである、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２０】
Ｒが、次式：
【化６】
2007536365.tif 000558
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐または６員飽和複素環であり、ｎは0または1の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ9がイソプロピルまたはシクロブチルである、請求項２０記載の式（１）の化合物。
【請求項２２】
以下の化合物：
・ジメチル−｛４−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例１）；
・（４−｛４−［３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イルメチル）ジメチルアミン（実施例２）；
・ジメチル−（４−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン（実施例３）；
・（４−｛４−［３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イルメチル）ジメチル−アミン（実施例４）；
・ジメチル−｛４−［４−（３−チオモルフォリン−４−イルプロポキシ）フェニル］テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例５）；
・ジメチル−（４−｛４−［３−（１−オキソチオモルフォリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミン（実施例６）；
・（４−｛４−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イルメチル）ジメチル−アミン（実施例７）；
・１−｛３−［４−（４−ジメチルアミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール（実施例８）；
・（４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン（実施例９）；
・２−（１−｛３−［４−（４−ジメチルアミノメチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）エタノール（実施例１０）；
・［４−（４−｛３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ジメチル−アミン（実施例１１）；
・１−｛３−［４−（４−ジメチルアミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（実施例１２）；
・｛３−［４−（４−ジメチルアミノメチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェノキシ］−プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例１３）；
・ジメチル−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例１７）；
・ジメチル−｛４−［４−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−アミン（実施例１８）；
・｛４−［４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ジメチル−アミン（実施例１９）；
・｛４−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ジメチルアミン（実施例２０）；
・ジメチル−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例２２）；
・｛４−［４−（２，２−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラ−ヒドロピラン−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン（実施例２３）；
・ジメチル−｛４−［４−（１−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例２４）；
・ジメチル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−アミン（実施例２５）；
・ジメチル−（４−｛４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミン（実施例２６）；
・｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イル｝メチルアミンジヒドロクロリド（実施例２８）；
・ジメチル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例２９）；
・｛４−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イル｝メチルアミンジヒドロクロリド（実施例３１）；
・ジメチル−｛４−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝アミンジヒドロクロリド（実施例３２）；
・Ｎ−（｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（実施例３４）；
・（１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピペリジン−４−イル）−メタノール（実施例３５）；
・１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピペリジン−４−オール（実施例３６）；
・１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（実施例３７）；
・１−メチル−４−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−ピペラジン（実施例３８）；
・１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピペラジン（実施例３９）；
・１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピロリジン−３−オール（実施例４０）；
・（Ｒ）−２−メトキシメチル−１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−ピロリジン（実施例４１）；
・（Ｓ）−２−メトキシメチル−１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピロリジン（実施例４２）；
・１−（１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（実施例４３）；
・４−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−チオモルフォリン（実施例４４）；
・４−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝チオモルフォリン−１−オキシド（実施例４５）；
・４−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−チオモルフォリン１，１−ジオキシド（実施例４６）；
・４−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４７）；
・４−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピペラジン−１−カルボン酸アミド（実施例４８）；
・１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピペリジン（実施例４９）；
・４，４−ジフルオロ−１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラ−ヒドロピラン−４−イルメチル｝ピペリジン（実施例５０）；
・メチル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例５１）；
・メチル−（３−メチルスルファニル−プロピル）−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例５２）；
・（３−メタンスルホニル−プロピル）−メチル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例５３）；
・イソプロピル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例５４）；
・イソプロピル−メチル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例５５）；
・シクロペンチル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラ−ヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例５６）；
・１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝ピロリジン（実施例５７）；
・４−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝モルフォリン（実施例５８）；
・メチル−フェネチル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラ−ヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例５９）；
・メチル−ベンジル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラ−ヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例６０）；
・（２−メトキシエチル）−メチル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例６１）；
・メチル−ピリミジン−２−イル−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝アミン（実施例６２）；
・Ｎ−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（実施例６３）；
・Ｃ−フェニル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラ−ヒドロピラン−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（実施例６４）；
・２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例６６）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラ−ヒドロピラン−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（実施例６７）；
・Ｎ’−｛［４−（４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（実施例６８）；
・Ｎ−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例６９）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例７０）；
・２−フェニル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例７１）；
・１，１−ジメチル−３−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−ウレア（実施例７２）；
・１，１，３−トリメチル−３−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−ウレア（実施例７３）；
・｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−ウレア（実施例７４）；
・４−ジメチルアミノメチル−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］−シクロヘキサノール（実施例７５）；
・４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸アミド（実施例１０６）；
・Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）エタンアミン（実施例１２１）；
・Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）アセトアミド（実施例１２２）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−［｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル］エタンスルホンアミド（実施例１２３）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−［｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル］プロパン−１−スルホンアミド（実施例１２４）；
・Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）メタンスルホンアミド（実施例１２５）；
・Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）エタンスルホンアミド（実施例１２６）；
・Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）エタンアミン（実施例１２７）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラ−ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）エタンアミン（実施例１２８）；
・４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１３１）；
・４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１３３）；
・４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラ−ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１３４）；
・｛［４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン（実施例１３５）；
・４−メチル−２−［４−（４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３チアゾール（実施例１３６）；
・２−［４−（４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−チアゾール（実施例１３７）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン（実施例１３８）；
・Ｎ−｛［４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１３９）；
・Ｎ−｛［４−（４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例１４０）；
・Ｎ−｛［４−（４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−アセトアミド（実施例１４１）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−Ｎ−エチルアミン（実施例１４２）；
・Ｎ−｛［４−（４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−Ｎ−エチルアセトアミド（実施例１４３）；
・１−｛［４−（４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン（実施例１４４）；
・Ｎ−｛［４−（４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝ピリミジン−２−アミン（実施例１４５）；
・Ｎ−｛［４−（４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝ピリミジン−２−アミン（実施例１４６）；
・２−｛［４−（４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（実施例１４７）；
・１−イソプロピル−４−｛４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝ピペリジン（実施例１４８）；
・４−｛４−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝−１−イソプロピルピペリジン（実施例１４９）；
・Ｎ−エチル−４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１５０）；
・１−［（４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（実施例１５１）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（実施例１５２）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−３−アミン（実施例１５３）；
・１−（４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（実施例１５４）；
・４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１５５）；
・４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１５６）；
・４−［（４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル］モルフォリン（実施例１５７）；
・４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１５８）；
・４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１５９）；
・４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１６０）；
・１−シクロブチル−４−｛４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝ピペリジン（実施例１６１）；
・１−シクロブチル−４−｛４−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝ピペリジン（実施例１６２）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（実施例１６３）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（実施例１６４）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−３−アミン（実施例１６５）；
・１−アセチル−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピペラジン（実施例１６６）；
・１−イソプロピル−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピペラジン（実施例１６７）；
・１−（シクロプロピルメチル）−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）−ピペラジン（実施例１６８）；
・１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）メタンアミン（実施例１６９）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）シクロペンタンアミン（実施例１７０）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ブタン−１−アミン（実施例１７１）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）シクロヘキサンアミド（実施例１７２）；
・１−シクロペンチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）、メタンアミン（実施例１７３）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ペンタン−１−アミン（実施例１７４）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ヘキサン−１−アミン（実施例１７５）；
・Ｎ，３，３−トリメチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ブタン−１−アミン（実施例１７６）；
・２−｛［メチル（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノール（実施例１７７）；
・３−｛［メチル（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノール（実施例１７８）；
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１７９）；
・１−メチル−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルボニル）ピペラジン（実施例１８０）；
・１−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルボニル）ピペラジン（実施例１８１）；
・１−プロピル−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルボニル）ピペラジン（実施例１８２）；
・１−エチル−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルボニル）ピペラジン（実子理恵１８３）；
・１−メチル−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルボニル）−１，４−ジアゼパン（実施例１８４）；
・Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１８５）；
・Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１８６）；
・１−（３−｛４−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝プルピル）ピロリジン（実施例１８７）；
・１−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルボニル）ピペリジン（実施例１８８）；
・１−（３−｛４−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン（実施例１８９）；
・Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１９０）；
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例１９１）；
・１−プロピル−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピペラジン（実施例１９２）；
・１−エチル−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピペラジン（実施例１９３）；
・１−メチル−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン（実施例１９４）；
・１−（２−メトキシエチル）−４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピペラジン（実施例１９５）；
・２−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例１９６）；
・Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピリジン−２−アミン（実施例１９７）；
・Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピリジン−３−アミン（実施例１９８）；
・６−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピリジン−３−アミン（実施例１９９）；
・４−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピリジン−３−アミン（実施例２００）；
・１−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例２０１）；
・Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−アミン（実施例２０２）；
・Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）フタラジン−１−アミン（実施例２０３）；
・２−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例２０４）；
・２−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−ピリジン（実施例２０５）；
・５−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−１，３−オキサゾール（実施例２０６）；
・４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メトキシ）ピリジン（実施例２０７）；
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（実施例２０８）；
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−｛４−［３−（４−メチルー１，４−ジアゼパン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（実施例２０９）；
・１−［３−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（実施例２１０）；
・ジメチル−｛４−［４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イルプロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−アミン（実施例２１１）；
・１−（４−｛４−［（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（実施例２１２）；
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［４−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタンアミン（実施例２１３）；
・Ｎ−（｛４−［４−（３−チオモルフォリン−４−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）アセトアミド（実施例２１５）；
・Ｎ−（｛４−［４−（３−チオモルフォリン−４−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）エタンアミン（実施例２１６）；
・１−［（４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メチルピペラジン（実施例２１７）；
・４−［（４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−モルフォリン（実施例２１８）；
・４−［（４−｛４−［（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］モルフォリン（実施例２１９）；
・４−［（４−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］モルフォリン（実施例２２０）；
・４−［（４−｛４−［（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］モルフォリン（実施例２２１）；
・２−［メチル（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）アミノ］エタノール（実施例２３６）；
・Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）シクロプロパンアミン（実施例２３７）；
・１−（３−｛４−［４−（アジリジン−１−イルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン（実施例２３８）；
・２−（メチルチオ）−１−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例２３９）；
・１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−１Ｈ−イミダゾール（実施例２４０）；
・Ｎ−（｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルブトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピリジン−２−アミン（実施例２４１）；
・Ｎ−（｛４−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピリジン−２−アミン（実施例２４２）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（実施例２４３）；
・Ｎ−｛［４−（４−｛３−［シクロブチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝ピリジン−２−アミン（実施例２４４）；
・４−｛４−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝−１−イソプロピルピペリジン（実施例２４５）；
・２−メチル−１−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２４６）；
・１−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２４７）；
・３−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２４８）；
・１−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２４９）；
・Ｎ−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ピリダジン−４−アミン（実施例２５０）；
・Ｎ−メチル−４−［４−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例２５１）；
・４−（３−｛４−［４−（モルフォリン−４−イルカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝プロピル）モルフォリン（実施例２５２）；
・４−（３−｛４−［４−（モルフォリン−４−イルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝プロピル）モルフォリン（実施例２５３）；
・Ｎ−メチル−１−｛４−［４−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタンアミン（実施例２５４）；
・Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（｛４−［４−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）エタンアミン（実施例２５５）；
・６−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（実施例２５６）；
・４−（｛４−［４−（３−アゼチジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルボニル）モルフォリン（実施例２５８）；
・４−（｛４−［４−（３−アゼチジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）モルフォリン（実施例２５９）；
・１−（４−｛４−［（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（実施例２６１）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）］メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（実施例２６２）；
・３−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例２６３）；
・１−メチル−５−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例２６４）；
・２−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール（実施例２６５）；
・２−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール（実施例２６６）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリダジン−４−アミン（実施例２６７）；
・４−（３−｛４−［４−（モルフォリン−４−イルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝プロピル）−１，４−オキサゼパン（実施例２６８）；
・Ｎ−［（４−｛４−［３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロピル］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（実施例２６９）；
・４−（３−｛４−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ｝プロピル）−１，４−オキサゼパン（実施例２７０）；
・４−［３−（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］−１，４−オキサゼパン（実施例２７１）；
・４−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例２７２）；
・１−（４−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（実施例２７４）；
・Ｎ−［（４−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル］ピリジン−２−アミン（実施例２７５）；
・４−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝ピリミジン（実施例２７６）；
・４−メチル−１−（｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例２７７）；
・４−｛４−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール（実施例２７８）；及び
・４−［４−（４−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル］−モルフォリン（実施例２７９）から成る群から選ばれるの化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物を製薬上許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、睡眠障害、偏頭痛、運動異常症、ストレス誘発性不安、精神病性障害、癲癇、アルツハイマー病または軽症認知減損を含む認知欠乏疾患、うつ病、気分障害、精神分裂病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、肥満症、眩暈、眩暈症、癲癇、運動病、炎症性疾患、成人性呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、多年性および季節性鼻炎、鼻閉、アレルギー性鼻閉、男性性機能不全または女性性機能不全の治療用医薬組成物。
【請求項２５】
ヒスタミンＨ2受容体アンタゴニストをさらに含む、請求項２３又は２４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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