(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、ＲおよびＲ´は本願明細書および特許請求の範囲に規定の通りである。）の化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含有する薬学的組成物、および５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の予防または治療における該化合物及び薬学的組成物の使用に関するものである。  【化１】2007504221.tif 000013
2007504221.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、および、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、およびプロドラッグ形態：
式（Ｉ）：
【化１】
2007504221.tif 000009
式中、Ｒは、
−  任意に１又は２以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、及びハロ−Ｃ１−６アルキルにより独立に置換されていてもよいアリール；または
−  任意に１又は２以上のＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル；または
−  Ｃ３−８シクロアルキル；のいずれかであり、
Ｒ´は、
-  任意に１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、及びシアノにより独立に置換されていてもよいアリール；または
-  任意に１又は２以上のハロゲン、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいアリールオキシ;または
-  任意に１つのアリール、および／または、１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいヘテロアリール、ここで前記アリールは任意に１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよい；のいずれかである。
【請求項２】
Ｒは、
-  １又は２以上のメチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、およびトリフルオロメチルにより独立に置換されているフェニル；
-  １又は２以上のメトキシにより独立に置換されているベンジル；および
-  シクロヘキシル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、２−エトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシベンジル、およびシクロヘキシルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ´は、
-  １又は２以上のフルオロにより独立に置換されているフェニル；
-  １又は２以上のメトキシにより独立に置換されているフェノキシ；および
-  １つのフェニル、および／または、１又は２以上のフルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシにより独立に置換されているインドリル、ここで前記フェニルは任意に１又は２以上のフルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシにより独立に置換されていてもよい；
から選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ´は、４−フルオロフェニル、２，６−ジメトキシフェノキシ、及び２−フェニル−３−インドリルから選択される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下から選択される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物：
1-[2-(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)エチル]-N-{[(3,4,5-トリメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-カルボキシアミド、
1-[2-(2,6-ジメトキシフェノキシ)エチル]-N-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-ピペリジン-4-カルボキシアミド、
N-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-1-[2-(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)エチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド、
N-{[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド、および
N-{[(2-エトキシフェニル)アミノ]カルボニル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド．
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であり、以下の工程：
ａ）アミン：ＲＮＨ２
［式中、Ｒは、
−  任意に１又は２以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、及びハロ−Ｃ１−６アルキルにより独立に置換されていてもよいアリール；または
−  任意に１又は２以上のＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル；または
−  Ｃ３−８シクロアルキル；
のいずれかである。］
を、シアネートと反応させることにより、式：Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２
［式中、Ｒは上述に規定の通りである。］
を得る工程；
ｂ）式（ＩＩ）：
【化２】
2007504221.tif 000010
［式中、Ｒ’’はＣ１−６アルキルである。］
の化合物の、式：Ｒ´−ＣＨ２−ＣＨ２−ＬＧ
［式中、Ｒ´は、
−  任意に１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、及びシアノにより独立に置換されていてもよいアリール；または
−  任意に１又は２以上のハロゲン、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいアリールオキシ；または
−  任意に１つのアリール、および／または、１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいヘテロアリール、ここで前記アリールは任意に１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよい；のいずれかである；および
ＬＧは、離脱基である。］
のアルキル化剤を用いた、式（ＩＩ）の化合物反応による離脱基の置換を介したアルキル化により、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007504221.tif 000011
［式中、Ｒ´およびＲ’’は、上述に規定の通りである。］
の化合物を得る工程；
ｃ）ナトリウムメトキシド又はカリウムｔ−ブトキシド等の塩基の存在下における、工程ａ）およびｂ）で得られた生成物の反応により、式（Ｉ）：
【化４】
2007504221.tif 000012
［式中、ＲおよびＲ´は上述に規定の通りである。］
の化合物を得る工程；
を含む製造方法。
【請求項８】
療法において使用する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の予防または治療において使用する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
障害が、精神分裂病、精神性うつ病、片頭痛、癲癇、強迫性障害、不眠症及び閉塞性睡眠時無呼吸等の睡眠障害、神経性食欲不振、高血圧症、血管痙攣、アンギナ、レーノー現象、及び発作を含む血栓性疾患等の心血管系疾患、緑内障、アルコール、およびコカイン依存症から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
活性成分として請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤または担体との組合せにおいて含有する薬学的調製物。
【請求項１２】
５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の予防または治療において使用する、請求項１１に記載の薬学的調製物。
【請求項１３】
障害が、精神分裂病、精神性うつ病、片頭痛、癲癇、強迫性障害、不眠症及び閉塞性睡眠時無呼吸等の睡眠障害、神経性食欲不振、高血圧症、血管痙攣、アンギナ、レーノー現象、及び発作を含む血栓性疾患等の心血管系疾患、緑内障、アルコール、およびコカイン依存症から選択される、請求項１２に記載の薬学的調製物。
【請求項１４】
５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の予防または治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
障害が、精神分裂病、精神性うつ病、片頭痛、癲癇、強迫性障害、不眠症及び閉塞性睡眠時無呼吸等の睡眠障害、神経性食欲不振、高血圧症、血管痙攣、アンギナ、レーノー現象、及び発作を含む血栓性疾患等の心血管系疾患、緑内障、アルコール、およびコカイン依存症から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
５ＨＴ２Ａ受容体活性を調節する方法であって、かかる治療を必要とする対象に請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の予防または治療に使用する薬剤の製造における、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
障害が、精神分裂病、精神性うつ病、片頭痛、癲癇、強迫性障害、不眠症及び閉塞性睡眠時無呼吸等の睡眠障害、神経性食欲不振、高血圧症、血管痙攣、アンギナ、レーノー現象、及び発作を含む血栓性疾患等の心血管系疾患、緑内障、アルコール、およびコカイン依存症から選択される、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
［関連出願］
本願は、２００３年９月３日に出願されたスウェーデン出願第０３０２３６９−４号、および２００３年９月２３日に出願されたＵ．Ｓ．仮出願６０／５０５，２９５号に基づく優先権を主張する。これら出願の内容は、参照により本書類に包含される。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、新規化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、その製法、並びに５ＨＴ２Ａ受容体関連障害に対する薬剤の製造のための該化合物の使用に関するものである。
【０００３】
［背景技術］
中枢神経系の多くの障害及び疾患は、アドレナリン作用性、ドーパミン作用性、及びセロトニン神経伝達物質系による影響を受ける。例えば、セロトニン（５−ＨＴ；５−ヒドロキシトリプタミン）は中枢神経系に起因する多くの障害及び疾患に関連してくる。５ＨＴ２Ａ受容体は、精神分裂病等の精神病性障害を含む、セロトニン系の異常の治療又は予防のための治療学的標的として関連してくる（非特許文献１乃至３を参照。）。この系の異常は、精神的うつ病（非特許文献４を参照。）、片頭痛、癲癇、及び強迫性障害（非特許文献５を参照。）等の人間の多くの障害にも関連してくる。５ＨＴ２Ａ拮抗薬はまた、不眠症及び閉塞性睡眠時無呼吸等の睡眠障害、神経性食欲不振（非特許文献６を参照。）、高血圧症、血管痙攣、アンギナ、レーノー現象、及び発作を含む血栓性疾患等の心血管系疾患、緑内障（非特許文献７及び８を参照。）の治療において有用であり、また、血小板凝集の阻止において有用である。選択的５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬はまた、アルコール及びコカイン依存症の治療においても有用である兆候がある（非特許文献９及び１０を参照。）。
【０００４】
５ＨＴ２Ａ受容体関連障害に対する本発明に係る化合物の使用について開示された文献は存在しない。
【０００５】
［非特許文献１］  A. Carlsson, N. Waters及びM. L. Carlsson, Biol. Psychiatry, 46, 1388 (1999)
［非特許文献２］  G.J. Marek及びG. K. Aghajanian, Biol. Psychiatry, 44, 1118 (1998)
［非特許文献３］  E. Sibelle, Z. Sarnyai, D. Benjamin, J. Gal, H. Baker及びM. Toth, Mol. Pharmacol., 52, 1056 (1997)
［非特許文献４］  Arias B, Gutierrez B, Pintor L, Gasto C, Fananas L, Mol. Psychiatry (2001) 6, 239-242
［非特許文献５］  Luisa de Angelis, Curr. Opin. Invest. Drugs (2002) 3 (1) 106-112
［非特許文献６］  Ziegler A, Gorg T, Lancet (1999) 353, 929
［非特許文献７］  T. Mano等, Investigative Ophthalmology and Visual Science, 1995, vol. 36, p 719
［非特許文献８］  H. Takaneka等, Invest. Ophthamol. Vis. Sci., 1995, vol. 36, p 734
［非特許文献９］  Maurel S, De Vry J, De Beun R, Schreiber, Pharmacol. Biochem Behav (1999) 89-96
［非特許文献１０］  McMahon LR, Cunningham KA, J. Pharmacol Exp Ther (2001) 297, 357-363。
【０００６】
［発明の開示］
本発明は、一態様において、式（Ｉ）の化合物、および、その薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、およびプロドラッグ形態である。
【０００７】
式（Ｉ）：
【化１】
2007504221.tif 000003
【０００８】
式中、Ｒは、
−  任意に１又は２以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、及びハロ−Ｃ１−６アルキルにより独立に置換されていてもよいアリール；または
−  任意に１又は２以上のＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル；または
−  Ｃ３−８シクロアルキル；のいずれかであり、
Ｒ´は、
-  任意に１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、及びシアノにより独立に置換されていてもよいアリール；または
-  任意に１又は２以上のハロゲン、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいアリールオキシ;または
-  任意に１つのアリール、および／または、１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいヘテロアリール、ここで前記アリールは任意に１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよい；のいずれかである。
【０００９】
Ｒは、
-  １又は２以上のメチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、およびトリフルオロメチルにより独立に置換されているフェニル；
-  １又は２以上のメトキシにより独立に置換されているベンジル；および
-  シクロヘキシル
から選択されることが好ましい。
【００１０】
Ｒは、２−エトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシベンジル、およびシクロヘキシルから選択されることが特に好ましい。
【００１１】
Ｒ´は、
-  １又は２以上のフルオロにより独立に置換されているフェニル；
-  １又は２以上のメトキシにより独立に置換されているフェノキシ；および
-  １つのフェニル、および／または、１又は２以上のフルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシにより独立に置換されているインドリル、ここで前記フェニルは任意に１又は２以上のフルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシにより独立に置換されていてもよい；
から選択されることが好ましい。
【００１２】
Ｒ´は、４−フルオロフェニル、２，６−ジメトキシフェノキシ、及び２−フェニル−３−インドリルから選択されることが特に好ましい。
【００１３】
好ましい化合物を実施例１−５に示す。
【００１４】
本発明は、他の態様において、上述した化合物の製造方法であり、該方法には以下の工程：
ａ）アミン：ＲＮＨ２
［式中、Ｒは、
−  任意に１又は２以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、及びハロ−Ｃ１−６アルキルにより独立に置換されていてもよいアリール；または
−  任意に１又は２以上のＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル；または
−  Ｃ３−８シクロアルキル；のいずれかである。］
を、シアネートと反応させることにより、式：Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２
［式中、Ｒは上述に規定の通りである。］
を得る工程；
ｂ）式（ＩＩ）：
【化２】
2007504221.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒ’’はＣ１−６アルキルである。］
の化合物の、式：Ｒ´−ＣＨ２−ＣＨ２−ＬＧ
［式中、Ｒ´は、
−  任意に１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、及びシアノにより独立に置換されていてもよいアリール；または
−  任意に１又は２以上のハロゲン、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいアリールオキシ；または
−  任意に１つのアリール、および／または、１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよいヘテロアリール、ここで前記アリールは任意に１又は２以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシにより独立に置換されていてもよい；のいずれかである；および
ＬＧは、離脱基である。］
のアルキル化剤を用いた、式（ＩＩ）の化合物反応による離脱基の置換を介したアルキル化により、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007504221.tif 000005
【００１６】
［式中、Ｒ´およびＲ’’は、上述に規定の通りである。］
の化合物を得る工程；
ｃ）ナトリウムメトキシド又はカリウムｔ−ブトキシド等の塩基の存在下における、工程ａ）およびｂ）で得られた生成物の反応により、式（Ｉ）：
【化４】
2007504221.tif 000006
【００１７】
［式中、ＲおよびＲ´は上述に規定の通りである。］
の化合物を得る工程；
を含む方法である。
【００１８】
本発明は、他の態様において、療法、特に５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の予防または治療において使用する上述した化合物である。
【００１９】
本発明は、他の態様において、活性成分として上述した化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤または担体との組合せにおいて含有する薬学的調製物であって、特に５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の予防または治療において使用する薬学的調製物である。
【００２０】
本発明は、他の態様において、５ＨＴ２Ａ受容体関連障害を罹患している人間または動物対象を治療する方法である。かかる方法は、ここで開示の式で表されるいずれか１種または２種以上の化合物、その塩、または該化合物もしくは塩を含有する有効量の組成物を、投与を必要とする対象（例えば、人間または動物、犬、猫、馬、牛）へ投与することを含み得る。
【００２１】
ここで詳細に記載される方法はまた、５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の治療が必要な対象を識別する工程を含み得る。かかる治療が必要な対象を識別することは、対象または健康管理専門家の判断であり得、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、テストまたは診断法によりはかり得る）であり得る。
【００２２】
本発明は、他の態様において、５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の予防方法であり、上述した化合物の有効量をかかる治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００２３】
本発明は、他の態様において、５ＨＴ２Ａ受容体活性を調節する（すなわち、促進または阻害する）方法であり、上述した化合物の有効量をかかる治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００２４】
本発明は、他の態様において、５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の予防または治療に使用する薬剤の製造における上述した化合物の使用である。
【００２５】
上述した化合物は、５ＨＴ２Ａ受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、または拮抗薬であり得る。
【００２６】
５ＨＴ２Ａ受容体関連障害の具体例としては、精神分裂病、精神性うつ病、片頭痛、癲癇、強迫性障害、不眠症及び閉塞性睡眠時無呼吸等の睡眠障害、神経性食欲不振、高血圧症、血管痙攣、アンギナ、レーノー現象、及び発作を含む血栓性疾患等の心血管系疾患、緑内障、アルコール、およびコカイン依存症が挙げられる。
【００２７】
該化合物および組成物は、精神分裂病、精神性うつ病、片頭痛、癲癇、強迫性障害、不眠症及び閉塞性睡眠時無呼吸等の睡眠障害、神経性食欲不振、高血圧症、血管痙攣、アンギナ、レーノー現象、及び発作を含む血栓性疾患等の心血管系疾患、緑内障、アルコール、およびコカイン依存症などの病気の治療に有用である。一態様において、本発明は、上述した病気を治療または予防する方法に関わり、ここで詳細に記載する化合物または組成物の有効量をかかる治療が必要な対象に投与することを含む。
【００２８】
定義
以下の定義は明細書および添付の特許請求の範囲において適用される。  
特段の言及または指摘がない限り、用語「Ｃ１−６アルキル」は、炭素原子を１〜６個有する直線状または分岐アルキル基を意味する。前記低級アルキルの具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、および直鎖及び分岐鎖ペンチル及びヘキシルが含まれる。範囲に含まれる一部に関し、「Ｃ１−６アルキル」の全サブグループとしては、例えば、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−３アルキル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ４−５アルキル等が考えられる。「ハロ−Ｃ１−６アルキル」は、１または２以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。同様に、「アリール−Ｃ１−６アルキル」は、１または２以上のアリール基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。
【００２９】
特段の言及または指摘がない限り、用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、炭素原子数が３〜８個の大きさの環を有する環状アルキル基を意味する。前記シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。範囲に含まれる一部に関し、「Ｃ３−８シクロアルキル」の全サブグループとしては、例えば、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ４−５シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ６−７シクロアルキル等が考えられる。
【００３０】
特段の言及または指摘がない限り、用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、炭素原子を１〜６個有する直線状または分岐アルコキシ基を意味する。前記低級アルコキシの具体例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、および、直鎖及び分岐鎖ペントキシ及びヘキソキシが含まれる。範囲に含まれる一部に関し、「Ｃ１−６アルコキシ」の全サブグループとしては、例えば、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ２−５アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ２−３アルコキシ、Ｃ３−６アルコキシ、Ｃ４−５アルコキシ等が考えられる。
【００３１】
特段の言及または指摘がない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００３２】
特段の言及または指摘がない限り、用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する炭化水素環系を意味する。アリールの具体例には、フェニル、ペンタレニル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、クロマニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、フェナントリル、およびピレニルが含まれる。アリール環は、任意にＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。置換アリール基の具体例としては、２−メチルフェニルおよび３−メチルフェニルを挙げることができる。同様に、「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリール基を意味する。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、環原子としてＯ、ＮまたはＳ等のヘテロ原子を１または２以上有する少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系を意味する。ヘテロアリール基の具体例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、インドリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、およびベンゾトリアゾリル基が含まれる。
【００３４】
用語「離脱基」は、求核置換反応の間に分子から置換される基を意味する。離脱基の具体例としては、ヨー化物、臭化物、塩化物、スルホン酸メタン、ヒドロキシ、メトキシ、チオメトキシ、トシル、またはその好適なプロトン化形態（例えば、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ）を挙げることができ、特に臭化物およびスルホン酸メタンが挙げられる。
【００３５】
用語「アルキル化剤」は、他の化合物に加えられ得る１又は２以上のアルキル基を服務化合物を意味する。アルキル化剤の具体例としては、ヨードメタン、ヨードエタン、１−ヨードプロパン、２−ヨードプロパン、直線又は分岐ヨードブタン、ヨードペンタン、ヨードヘキサン、ブロモメタン、１−ブロモプロパン、２−ブロモプロパン、直線又は分岐ブロモブタン、ブロモペンタン、ブロモヘキサン、アリルブロミド、エチルメタンスルホネート、メチルメタンスルホネート、およびプロピルメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「薬学的に許容し得る」とは、一般的に安全、非毒性であり、且つ、生物学的でもなくまた有害でもない、薬学的組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学使用並びに人間の薬学的使用に有用であることを含む。
【００３７】
ここで用いられる「治療」には、指名された障害または疾患の予防、またはいったん定着した障害の改善もしくは除去が含まれる。
【００３８】
「有効量」とは、治療された対象に治療効果が与える化合物の量を意味する。治療効果は客観的であっても（すなわち、何らかのテストまたはマーカーによりはかることができる。）、また主観的であってもよい（すなわち、対象が効果を指摘する、もしくは効果を感じる。）。
【００３９】
用語「プロドラッグ形態」とは、薬学的に許容し得る誘導体（例えば、エステルまたはアミド）を意味し、誘導体は身体の中で生体内変化し、活性薬物を形成する。グッドマン及びギルマンのザ・ファーマコロジカル・ベーシス・オブ・セラピューティク(The Pharmacological basis of Therapeutics)、第８版、マグローヒル、１９９２、「バイオトランスフォーメーション・オブ・ドラッグ(Biotransformation of Drugs)」、ｐ．１３−１５を参照のこと。
【００４０】
ここで使用する略語を以下に示す：
ＡＣＮは、アセトニトリルを表す。  
ＣＨＯは、中国ハムスター卵巣を表す。  
ＤＥＡは、ジエチルアミンを表す。  
ＤＥＰＴは、歪増加分極移動（distortion enhancement polarization transfer）を表す。  
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。  
ＥＬＳは、電子光散乱を表す。  
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを表す。  
Ｒｔは、保持時間を表す。  
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。  
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。  
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを表す。
【００４１】
詳細に記載される化合物について可能なすべての異性体形態（純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ混合物、および二つの鏡像異性体の等量でない混合物）は、本発明の範囲内である。かかる化合物はまた、シス−またはトランス−、Ｅ−またはＺ−二重結合異性体形態を生ずる。すべての異性体形態が考えられる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体として、あるいは適宜その薬学的に許容し得る塩（酸または塩基付加塩）として使用することができる。前記の薬学的に許容し得る付加塩は、化合物が形成することが可能である治療学的に活性な非毒性の酸及び塩基付加塩形態を含むことが意図される。塩基特性を有する化合物は、該塩形態を適切な酸で処理することによりその薬学的に許容し得る酸付加塩に転化され得る。典型的な酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、等の無機酸；および、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、琥珀酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイックエイシッド（pamoic acid）、安息香酸、アスコルビン酸、等の有機酸が挙げられる。典型的な塩基付加塩形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、薬学的に許容し得るアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンズアシン（benzathine）、およびアミノ酸（例えばアルギニン及びリシン）による塩である。ここで用いられる用語、付加塩にはまた、化合物およびその塩が形成することができる溶媒和物、例えば水和物、アルコール化合物等が含まれる。
【００４３】
臨床使用のため、本発明の化合物は、経口的、直腸的、非経口的投与及び他の投与方式用の薬学的調製物に調合される。薬学的調製物は、通常、活性物質、またはその薬学的に許容し得る塩を薬学的に一般的な賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤の具体例としては、水、ゼラチン、アラビゴム、ラクトース、微晶質セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド二酸化ケイ素等を挙げることができる。かかる調製物はまた、他の薬学的活性試薬、および一派的な付加物、例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味料、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００４４】
調製物は、さらに、例えば顆粒化、圧縮、マイクロカプセル詰め、スプレーコーティング等、公知の方法により調製することもできる。調製物は、従来の方法により、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐薬、または注射の投与形態に調製することができる。液体調製物は、活性物質を水または他の好適な賦形済に溶解あるいは懸濁させることにより調製することができる。錠剤および顆粒は従来の方法を用いてコーティングすることができる。
【００４５】
更なる態様において、本発明は、本明細書に詳細に記載される１または２以上の化合物のいずれかを反応させることを含む、本明細書に開示のいずれかの式により表わされる化合物の製造方法に関するものであり、本明細書に詳細に記載された手段を含む。前記式（Ｉ）の化合物は従来の方法（もしくは類似の方法）により調製することができる。
【００４６】
上述した方法は、本発明の化合物を塩基のない形態、または酸付加塩として得るために実施することができる。薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従い、塩基のない化合物を好適な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することにより得ることができる。付加塩を形成する酸については上述の通りである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、１または２以上のキラル炭素原子を有し得、故に該化合物は光学異性体の形態、例えば、純粋な鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物（ラセミ）化合物、またはジアステレオマー含有混合物として得られ得る。純粋な鏡像異性体を得るための光学異性体混合物の分離は、当該分野で周知であり、例えば、光学的に活性な（キラル）酸を用いた塩の分別結晶、またはキラルカラムのクロマトグラフィー分離により達成することができる。
【００４８】
本明細書で詳細に記載する合成ルートで使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、および保護基並びに脱保護基試薬が含まれる。上述の方法はまた、本明細書で具体的に記載した工程の前または後のいずれかに、本化合物の合成を最終的に成し遂げるために好適な保護基を付加または除去する工程を更に含むことがある。加えて、様々な合成工程は、所望の化合物を得るために、連続的または順に実施することができる。合成適用可能な化合物における合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は、当該分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene および P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser 及び M. Fieser, Fieser 及び Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 及び L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley 及びSons (1995) 及びその続きの出版物を参照にすることができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の製造に必要な出発物質は公知であるか、あるいは公知化合物の調製に類似の方法で調製することができる。特定化合物の投薬量並びに投薬頻度は、使用される特定化合物の効能、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事療法、投与の方法及び時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、治療の状況の過酷さ、患者が受ける療法など様々な要因に依存し変わってくるものである。一日の投薬量は、例えば、体重１キロ当たり約０．００１ｍｇ乃至約１００ｍｇであり、例えば約０．０１ｍｇ乃至約２５ｍｇの量において1回または複数回投与することができる。通常は、かかる投薬は経口的に行われるが、非経口的な投与もまた選択することができる。
【００５０】
本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００５１】
実験方法
試薬はすべて市場用グレードであり、特に言及しない限り更なる精製は行うことなく入手したものを使用した。不活性雰囲気下で実施される反応には商業的に入手可能な無水溶媒を使用した。他のケースではすべて、特に言及しない限り、試薬グレードの溶媒を使用した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍａｔｒｅｘ（登録商標）シリカゲル６０（３５−７０ミクロン）で実施した。ＴＬＣはプレコートシリカゲルＦ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは２５０ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ２５０に記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの化学シフトは、１００万当たり一部分与えられ、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残渣溶媒ピークが内部リファレンスとして用いられる。分裂パターンを以下のように示す；ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ、ブロード。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）において与えられる。選択されたデータのみが記録される。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは６２．５ＭＨｚにおいて記録された。ＤＥＰＴ実験が１３Ｃ  ＮＭＲ共鳴を助長するために使用された。１３Ｃ  ＮＭＲの化学シフトが１００万当たり部分的に現され、残渣溶媒ピークが内部リファレンスとして用いられた。ＨＰＬＣ分析は、２５４ｎｍでモニターしＷａｔｅｒｓ６００ＥまたはＧｉｌｓｏｎシステムにおいて３ｍｌ／分の流速で３．５分間にわたり９５％水中５％ＡＣＮ／５％水中９５％ＡＣＮ（０．２％ＴＦＡバッファー）の勾配で、次いで更に２．５分間５％水中９５％ＡＣＮ（０．２％ＴＦＡバッファー）で抽出しＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（１００ｘ４．６ｍｍ、５μ）を用いて実施された。逆相分取ＨＰＬＣは、２５４ｎｍでモニターし２５ｍｌ／分の流速でＷａｔｅｒｓ６００ＥまたはＧｉｌｓｏｎシステムにおいて１２分間にわたり９５％水中５％ＡＣＮ／５％水中９５％ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）の勾配で、次いで更に５分間５％水中９５％ＡＣＮ（０．２％ＴＦＡバッファー）で抽出しＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（１００ｘ１９ｍｍ、５μｍ）を用いて実施された。所望の生成物を含む画分を減圧下に濃縮し、得られた残渣をジオキサンおよび水の混合物から凍結乾燥した。エレクトロスプレーＭＳスペクトルをマイクロマスプラットフォームＬＣＭＳ分光計に得た。化合物はＡｕｔｏＮｏｍ２０００を用いて命名された。
【００５２】
実施例１
1-[2-(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)エチル]-N-{[(3,4,5-トリメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-カルボキシアミド
工程１：(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-尿素
3,4,5-トリメトキシベンジルアミン(1.0496g, 5.32 mmol)の水溶液(4mL)に、濃塩酸(1mL)およびシアン化カリウム(3.45g, 42.5mmol)を加え、溶液を９０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、水で洗浄することにより、白色固体(1g, 78.2%)を得た。
【００５３】
1H-NMR(250MHz, DMSO-d6) δ= 3.60 (s, 3H, -OMe), 3.73 (s, 6H, -OMe), 4.08 (d, 2H, J=6.0Hz, -CH2-Ar), 5.54 (s, 2H, -NH2), 6.42 (t, 1H, J=6.0Hz, -NH), 6.55 (s, 2H, Harom). HPLC 98%, Rt=1.30 min. MS (ES) m/z 241.24 (M+H)。
【００５４】
工程２：メタンスルホン酸2-(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)-エチルエステル
メタンスルホニルクロリド(0.247mL, 3.18mmol)を、2-(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)-エタノール(606mg, 2.55mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL, 4mmol)の乾燥ジクロロメタン(5mL)溶液に０℃において滴下により加えた。４０分後、溶液を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮することにより、赤色油状物(0.8g, 100%)を得た。
【００５５】
1H-NMR(250MHz, CDCl3) δ= 2.79 (s, 3H, -Me), 3.37 (t, 2H, J=7.4Hz, -CH2-Ar), 4.48 (t, 2H, J=7.3Hz,-CH2-O-), 7.17-7.34 (m, 4H, Harom), 7.39-7.67 (m, 5H, Harom), 8.20 (s, 1H, -NH). HPLC 94%, Rt=2.95 min. MS (AP) m/z 分子イオンなし。
【００５６】
工程３：1-[2-(2-フェニル-1H-インドール-3イル)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル
メタンスルホン酸2-(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)-エチルエステル(0.8g, 2.5mmol)、メチルイソニペコチン酸(0.473mL, 3.5mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.9g, 11mmol)の乾燥アセトニトリル(5mL)溶液を８０℃において２０時間攪拌した。溶液を冷却し、濾過し、真空下に濃縮することにより、黄色油状物(0.5g)を得た。該油状物は、シリカ又はアルミナにおける分解のため、カラムクロマトグラフィーによる精製ができなかった。中間体は更に精製することなく次の工程（尿素とのカップリング）で使用した。
【００５７】
工程４：1-[2-(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)エチル]-N-{[(3,4,5-トリメトキシベンジル)アミノ]-カルボニル}ピペリジン-4-カルボキシアミド
3,4,5-トリメトキシベンジル尿素(97.2mg, 0.4mmol)、1-[2-(2-フェニル-1H-インドール-3イル)- エチル]- ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル(220mg, 0.6mmol)のジメチルアセトアミド(3mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.45mL, 25% wt メタノール溶液, 2.0mmol)を加えた。反応物を回転エバポレーターに１時間かけ、メタノールの痕跡を除去した。次いで水を加え、酢酸エチルで化合物を抽出した。化合物を塩基性条件（ＤＥＡ）下で分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体(29.3mg, 13%)を得た。
【００５８】
1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ= 1.77-1.90 (m, 4H, piperidine), 2.04 (dd, 2H, J=2.75/11.4Hz, -CH2-), 2.12-2.25 (m, 1H, -CH-CO), 2.66-2.72 (m, 2H, -CH2-), 3.06-3.13 (m, 4H, 2-CH2), 3.82 (s, 3H, -OMe), 3.85 (s, 6H, -OMe), 4.40 (d, 2H, J=5.8Hz, -CH2-Ar), 6.53 (s, 2H, Harom), 7.11-7.25 (m, 2H, Harom), 7.37-7.67 (m, 7H, Harom), 8.05 (d, 2H, J=7.8Hz, -NH), 8.72 (t, 1H, J=5.56Hz, -NH). HPLC 100%, Rt=3.59 min. MS (ES) m/z 571.02 (M+H)。
【００５９】
実施例２
1-[2-(2,6-ジメトキシフェノキシ)エチル]-N-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-ピペリジン-4-カルボキシアミド
(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素＊(0.1699g, 0.83mmol)および1-[2-(2,6-ジメトキシ-フェノキシ)-エチル]- ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル＊＊(0.2635g, 0.81mmol)のジメチルアセトアミド(2.0mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.9mL, 25% in MeOH, 4.0mmol)を加えた。反応物を室温で真空下に回転エバポレーターにかけて１時時間攪拌した。水(10mL)を加えることにより、白色沈殿物が形成された。固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を約０．５ｍＬまで濃縮した。白色結晶が形成した。結晶を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄した。白色結晶の生成物(0.1157g, 29%)が得られた。
【００６０】
1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ= 1.86-1.95 (m, 4H, CH2), 2.05-2.19 (m, 2H, -CH2-), 2.33-2.43 (m, 1H, -CH-CO), 2.80 (t, 2H, J= 5.9Hz, -CH2-), 3.14-3.19 (m, 2H, -CH2N), 3.83 (s, 6H, 2x-OMe), 4.10 (t, 2H, J=5.9Hz, -CH2O), 6.57 (d, 2H, J=8.4Hz, Harom), 6.99 (t, 1H, J=8.4Hz, Harom), 7.34-7.47 (m, 2H, Harom), 7.60 (brd, 1H, J=8.0Hz, Harom), 7.98 (s, 1H, Harom), 9.78 (s, 1H, -NH) and 10.92 (s, 1H, -NH). 13C-NMR (62.5MHz, CDCl3) δ= 26.3, 41.9, 51.1, 54.1, 56.1, 68.5, 103.2, 115.0, 121.2, 121.7, 127.6, 135.2, 135.8, 150.4, 151.7 and 175.9. HPLC 99%, Rt=2.25 min. MS (ES) m/z 496 (M+H)．
＊  実施例１、工程１と同様の手順により合成された。
【００６１】
＊＊  実施例１、工程３と同様の手順により合成された。
【００６２】
実施例３
N-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-1-[2-(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)エチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド
シクロヘキシル尿素＊(75.1mg, 0.5mmol)および1-[2-(2-フェニル-1H-インドール-3イル)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル＊＊ (253.3mg, 0.75mmol)のジメチルアセトアミド(5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.7mL, 25% wt メタノール溶液, 3.14mmol)を加えた。反応物を回転エバポレーターに１時間かけ、メタノールの痕跡を除去した。次いで水を加え、化合物の酢酸エチル又はクロロホルムによる抽出を試みたところ失敗した。従って、水層を乾燥状態までエバポレートし、アセトニトリルを加え、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することにより、黄色固体を得た。得られた固体を塩基性（ＤＥＡ）条件下に分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色固体(5.8mg, 3%)を得た。
【００６３】
HPLC 100%, Rt=3.97 min. MS (ES) m/z 473.00 (M+H).
＊  実施例１、工程１と同様の手順により合成された。
【００６４】
＊＊  実施例１、工程３と同様の手順により合成された。
【００６５】
実施例４および５の一般的手順Ａ：（化合物ライブラリー）
【化５】
2007504221.tif 000007
【００６６】
尿素＊(0.20 mmol)のＤＭＳＯ(0.5 ml)攪拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(0.40 mmol)のＤＭＳＯ溶液を加え、反応物を室温で震盪させた。１５分後、エステル＊＊(0.2 mmol)のＤＭＳＯ溶液を添加し、内容物を更に１８時間震盪させた。続いて反応物をアンバーライト（amberlite）（登録商標）−ＩＲ−１２０（Ｈ）樹脂で濾過し、以下の条件で分取クロマトグラフィーにより精製した。
【００６７】
＊  実施例１、工程１と同様の手順により合成された。
【００６８】
＊＊  実施例１、工程３と同様の手順により合成された。
【００６９】
移動相
０．２％  ＴＦＡ／水、ＡＣＮ
流速  ２５ｍｌ／分
勾配：  ８５／１５  Ｈ２Ｏ＋０．２％ＴＦＡ／ＡＣＮ  １．５分間
５／９５  in ９．５分                    １．５分間
８５／１５  in ０．５分
検出器：  ＥＬＳ（Ｓｅｄｅｘ  ５５  ＥＬＳＤに対するフロースプリット  約１．５ｍｌ／分）
ガス（窒素）  ２．０バール
ネブライザー  ４０℃
カラム：  ウォーターズ  シンメトリープレップ（Waters SymmetryPrep）（登録商標）１９ｍｍｘ１５０ｍｍｘ７μｍ  Ｃ１８。
【００７０】
実施例４
N-{[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド
実施例４は、一般的手順Ａに従い合成された。
【００７１】
HPLC 100%, Rt = 3.88 min. MS (AP) m/z 406 (M+H)。
【００７２】
実施例５
N-{[(2-エトキシフェニル)アミノ]カルボニル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド
実施例５は、一般的手順Ａに従い合成された。
【００７３】
HPLC 97%, Rt = 3.96 min. MS (AP) m/z 414 (M+H)。
【００７４】
薬学的組成物の製造
実施例６：錠剤の製造
成分                        ｍｇ／錠剤
１．式（Ｉ）の活性成分            １０．０
２．微晶質セルロース              ５７．０
３．リン酸水素カルシウム          １５．０
４．澱粉グリコール酸ナトリウム      ５．０
５．コロイド二酸化ケイ素            ０．２５
６．ステアリン酸マグネシウム        ０．７５
活性成分１を成分２，３，４および５と約１０分間混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを加え、得られた混合物を約５分間混合し、フィルムコーティング有り、または無しで錠剤中に圧縮した。
【００７５】
生物学的方法
実験方法
第１次スクリーニングおよびＩＣ５０測定
３８４ウェルプレートに接種された５ＨＴ２Ａ受容体発現ＣＨＯをフルオ−４ＡＭ蛍光色素で予め充填し、次いで化合物（第一次スクリーニング用に１０μＭ）で１５分間インキュベートした。蛍光強度はフルオロメトリックイメージングプレートリーダー（FLIPR384, モルキュラーデバイス）を用いて記録し、５−ＨＴ（ＥＣ７０濃度）により喚起されたピーク反応の阻害が計算される。ＩＣ５０測定は、第１次スクリーニングについて記載されたのと同じ機能アッセイを利用して行われ（１５分間拮抗薬化合物プレインキュベーション）、３ｎＭ〜１０μＭの投薬量範囲で化合物を適用する。
【００７６】
インヴィトロ受容体薬理学−選択性測定
化合物の結合定数を、線維芽細胞ライン（ＣＨＯまたはＨＥＫ２９３）に安定して発現する組換えヒトセロトニン受容体を使用し、シンチレーション近接アッセイまたはフィルター結合アッセイを使用し化合物が放射−標識トレーサーを置換する能力を測定して行った。５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体結合調査のため、３Ｈ-ＬＳＤを放射リガンドとして使用し、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６のため、３Ｈ-５−ＨＴトレーサーとして使用し、一方、５−ＨＴ１Ａへの結合定数は、３Ｈ-８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用して測定した。非選択性セロトニン受容体拮抗薬ミアンセリン（mianeserine）はリファレンス物質として使用した。
【００７７】
５−ＨＴ２ｃ受容体における活性は、ＦＬＩＰＲベースアッセイにおいて、１０ｎＭ  ５−ＨＴ誘導Ｃａ２＋電流において化合物の効果を測定して調査した。
【００７８】
生物学的要約
阻害因子に関するＫｉ値の計算は、アクティビティベースを使用して行った。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｈｏｆｆの式(ミカエリス-メンテンの式に続く可逆阻害)：
Ｋｉ＝ＩＣ５０（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）（Cheng, Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108）を使用しＩＣ５０から計算する。式（Ｉ）の化合物は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲で５−ＨＴ２Ａ受容体についてのＩＣ５０値を示す。
【００７９】
５−ＨＴ２Ａ拮抗薬化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体のＦＬＩＰＲベース機能性スクリーニングにおいて同定された。これらの中で１つの化合物が平衡置換結合測定において試験された。本実験の結果では、実施例２が、Ｋｉ値がナノモル範囲で、５−ＨＴ２Ａ受容体特殊型（subtype）について高結合性リガンドであることが示された。この化合物は、試験された他の５つのセロトニン受容体（５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ６および５−ＨＴ１Ｂ）に対し少なくとも２０倍の選択性であることが示された。さらに、実施例２は、効能の観点において、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対し５−ＨＴ２Ａについて高い選択性を示すことがわかった。
【表１】
2007504221.tif 000008
【００８０】
上記の表は、５−ＨＴ２Ａについての、他のセロトニン結合受容体との比較における２つの実施例２の選択性を示す。
【国際調査報告】
2007504221.tif 000014
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