(57)【要約】  本発明は、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防の方法、アセチルコリンエステラーゼのインヒビター（ＡＣｈＥインヒビター）及び代謝調節型グルタミン酸レセプター２アンタゴニスト（ｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト）を含む医薬組成物、医薬の調製におけるＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストの使用、並びにＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストを含むキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防の方法であって、その必要のある哺乳動物にＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防の方法であって、その必要のある哺乳動物にＡＣｈＥインヒビター及びジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体を投与することを含む方法。
【請求項３】
急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防の方法であって、その必要のある哺乳動物にＡＣｈＥインヒビター及び式Ｉ：
【化１】
2007504096.tif 000026
｛式中、
Ｘは、単結合又はエチンジイル基であり；
Ｙは、−ＣＨ＝又は＝Ｎ−であり；
Ｒ1は、Ｘが単結合である場合、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロール−１−イル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であるか；或いは、
Ｒ1は、Ｘがエチンジイル基である場合、フェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）mであり、ここで、ｍは、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；そして
Ｒ3は、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環又はピリジン−Ｎ−オキシド〔これらの環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である｝で示される化合物又は薬学的に許容されうるその付加塩
を投与することを含む方法。
【請求項４】
ＡＣｈＥインヒビターが、ドネペジル、リバスチグミン、メトリホナート、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、フォルジン、フェンセリン、シチコリン又はガンスチグミンである、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項５】
急性及び／又は慢性神経障害が、アルツハイマー病又は軽度認知障害である、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項６】
ＡＣｈＥインヒビター、及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト、ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体、又は請求項３に記載の式Ｉの化合物が、別個に、連続的に、又は同時に投与される、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、下記：
７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エトキシ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エトキシ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−７−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−クロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７，８−ジクロロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−（２−フルオロ−フェニル）−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−７−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−フルオロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−メチル−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−クロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７，８−ジクロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メトキシ−４−（３−ピリジン−３−イル−−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エトキシ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−シクロプロピルメトキシ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−エチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−Ｓ−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔２，３′〕ビピリジニル−４−イル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−４−イル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、および
４−〔３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
急性及び／又は慢性神経障害を予防又は治療するための薬剤の製造におけるＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストの使用。
【請求項９】
急性及び／又は慢性神経障害を予防又は治療するための薬剤の製造におけるＡＣｈＥインヒビター及びジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体の使用。
【請求項１０】
急性及び／又は慢性神経障害を予防又は治療するための薬剤の製造におけるＡＣｈＥインヒビター及び請求項３に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
ＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストを含む組成物。
【請求項１２】
ＡＣｈＥインヒビター及びジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体を含む組成物。
【請求項１３】
ＡＣｈＥインヒビター及び請求項３に記載の式Ｉの化合物を含む組成物。
【請求項１４】
第１の投薬形態中の、ＡＣｈＥインヒビターである第１の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；
第２の投薬形態中の、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストである第２の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
前記の第１及び第２の投薬形態を含有する容器
を含むキット。
【請求項１５】
第１の投薬形態中の、ＡＣｈＥインヒビターである第１の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；
第２の投薬形態中の、ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体又はそのプロドラッグである第２の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
前記の第１及び第２の投薬形態を含有する容器
を含むキット。
【請求項１６】
第１の投薬形態中の、ＡＣｈＥインヒビターである第１の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；
第２の投薬形態中の、請求項３に記載の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ若しくは異性体、又は前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物である第２の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
前記の第１及び第２の投薬形態を含有し、ここで前記の第１及び第２の化合物の量が上記記載の向上された治療効果をもたらす、容器
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防の方法、アセチルコリンエステラーゼのインヒビター（ＡＣｈＥインヒビター）及び代謝調節型グルタミン酸レセプター２アンタゴニスト（ｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト）を含む医薬組成物、医薬の調製におけるＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストの使用、並びにＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストを含むキットに関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防の方法であって、その必要のある哺乳動物にＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
【０００３】
別の実施態様において、本発明は、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防の方法であって、その必要のある哺乳動物にＡＣｈＥインヒビター及びジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０００４】
なお別の実施態様において、本発明は、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防の方法であって、その必要のある哺乳動物にＡＣｈＥインヒビター及び式Ｉ：
【０００５】
【化２】
2007504096.tif 000002
【０００６】
｛式中、
Ｘは、単結合又はエチンジイル基であり；
Ｙは、−ＣＨ＝又は＝Ｎ−であり；
Ｒ1は、Ｘが単結合である場合、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロール−１−イル又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であるか；或いは、
Ｒ1は、Ｘがエチンジイル基である場合、フェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）mであり、ここで、ｍは、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；そして
Ｒ3は、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環又はピリジン−Ｎ−オキシド〔これらの環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である｝で示される化合物又は薬学的に許容されうるその付加塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
ＡＣｈＥインヒビターの非限定例は、ドネペジル（Aricept）、リバスチグミン（Exelon）、メトリホナート（Promem）、ガランタミン（Reminyl）、フィゾスチグミン、タクリン（Cognex）、フォルジン（fordine）（Huperzine A）、フェンセリン（phenserine）、シチコリン（Neurox）又はガンスチグミン（ganstigmine）を含む。
【０００８】
好ましい実施態様において、ＡＣｈＥインヒビターは、ドネペジル（Aricept）若しくはそのプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物である。
【０００９】
ＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストは、個別に、連続的に、又は同時に投与することができる。ＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストが同時に投与される場合、これらは、同一の組成物又は異なる組成物で投与することができる。
【００１０】
急性及び／又は慢性神経障害は、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び軽度認知障害、年齢関連認知低下のような記憶欠乏、脳血管性痴呆、パーキンソン病、抑うつ又は不安に関連する記憶障害、ダウン症候群、発作、外傷性脳損傷、並びに注意力欠陥障害を含む。他の治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能の制限、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症である。処置可能な更なる適応症は、急性及び慢性疼痛、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する痴呆、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン病、又は医薬に起因するパーキンソン病、並びにグルタミン酸欠乏作用に至る症状、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病性発症、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病などである。
【００１１】
好ましい実施態様において、急性及び／又は慢性神経障害はアルツハイマー病である。別の好ましい実施態様において、急性及び／又は慢性神経障害は軽度認知障害である。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、急性及び／又は慢性神経障害の治療を必要とする哺乳動物は、急性及び／又は慢性神経障害を罹患しているか、又はそれを罹患する危険性のある哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、急性及び／又は慢性神経障害に適用される「治療する」、「治療している」及び「治療」などは、そのような障害又は現在被験者を苦しめている前記障害に関連するあらゆる症状を遅延、改善、低減又は後退させる方法、並びにそのような障害又はその任意の症状が起こることを予防する方法を意味する。
【００１４】
本明細書は、更に、急性及び／又は慢性神経障害の治療用医薬の製造におけるＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストの使用を提供する。ｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト及びＡＣｈＥインヒビターは、単一の薬剤中に組み合わされるか、又は個別の薬剤のままであってもよい。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、ＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト、例えばジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体を含む組成物を提供する。
【００１６】
なお別の実施態様において、本発明は、ＡＣｈＥインヒビター及び上記で定義された式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
【００１７】
式Ｉの化合物はまた、そのプロドラッグの形態で使用することができる。例には、エステル、Ｎ−オキシド、リン酸エステル、グリコールアミドエステル、グリセリド結合体などがある。プロドラッグは、活性合物の価値に、吸収の優位、及び脳への分布と輸送における薬物動態の優位を加える。
【００１８】
式Ｉの化合物の全ての互変異性型も本明細書に包含される。
【００１９】
特記のない限り、本明細書で使用される下記の用語は、下記で示される定義を有する。用語「（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素残基を示す。
【００２０】
用語「（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル」は、エテニル又はプロペニルなどの、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を持つ直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素残基を示す。
【００２１】
用語「（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、前述の定義の意味における（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル残基を示す。「（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ」残基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２３】
用語「フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル」は、１個以上の水素原子が、フッ素によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル残基、例えば、トリフルオロメチルを意味する。したがって、用語「フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ」は、１個以上の水素原子がフッ素によって置換されている、上記で定義された（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ残基を示す。
【００２４】
「（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）m」（ここで、ｍは、１、２、３又は４である）は、１〜４個の−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−基を介して結合している、前述の定義の意味における（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ残基、例えば、２−メトキシ−エトキシを示す。
【００２５】
用語「Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。
【００２６】
用語「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して結合している、前述の定義の意味における（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル残基、例えば、メチルスルファニルを示す。
【００２７】
上記の残基は、置換基を有していてもよく、例えば、Ｒ2の意味におけるアルキルは、非置換であるか、又はＯＨで置換されていてもよく、Ｒ2の意味におけるアルコキシは、非置換であるか、又はシクロアルキル、例えばシクロプロピル、若しくはアルコキシ、例えばメトキシで置換されていてもよい。
【００２８】
「カルバモイルオキシ」は、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2を意味する。
【００２９】
表現「１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環」は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンからなる群より選択される６員ヘテロアリール基を意味する。
【００３０】
「ピリジン−Ｎ−オキシド」又は「ピリジン−１−オキシド」は、下記式を有する化合物を意味する。
【００３１】
【化３】
2007504096.tif 000003
【００３２】
用語「薬学的に許容されうる付加塩」は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される任意の塩を意味する。
【００３３】
一つの実施態様において、組成物は、Ｘが単結合である式Ｉの化合物を含む。
【００３４】
一つの実施態様において、本発明の組成物は、Ｒ1が、水素、ハロゲン、例えばＣｌ若しくはＦ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばＣＨ3、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばＣＦ3、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、例えばＯＣＦ3若しくはＯＣＨ2ＣＦ3、ピロール−１−イル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲンで置換されており、例えばフルオロフェニル、例えば２−フルオロフェニル若しくは４−フルオロフェニルである）である式Ｉの化合物を含む。別の態様において、本発明の組成物は、Ｒ1が、ハロゲン、例えばＣｌ若しくはＦ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばＣＦ3、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、例えばＯＣＦ3、又はフェニル（これはハロゲンで置換されており、例えばフルオロフェニル、例えば２−フルオロフェニルである）である式Ｉの化合物を含む。
【００３５】
一つの実施態様において、本発明の組成物は、Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ3若しくはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、例えばエテニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、例えばＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2シクロプロピル若しくはＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ハロゲン、例えばＣｌ若しくはＦ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばＣＦ3、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、例えばＯＣＨ2ＣＦ3、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ピロリジニル、例えばピロリジン−１−イル、モルホリニル、例えばモルホリン−４−イル、又は−ＮＲ′Ｒ″であり、ここで、Ｒ′及びＲ″が、互いに独立して、水素、又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばメチル、プロピル若しくはブチル、例えばＮ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2（ＣＨ3）2又はＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である、式Ｉの化合物を含む。別の態様において、本発明の組成物は、Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばＣＨ3若しくはＣＨ2ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、例えばＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3若しくはＯＣＨ2シクロプロピル、ハロゲン、例えばＣｌ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばＣＦ3、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、例えばＯＣＨ2ＣＦ3、又は−ＮＲ′Ｒ″であり、ここで、Ｒ′及びＲ″が、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばメチル、例えばＮ（ＣＨ3）2である、式Ｉの化合物を含む。
【００３６】
一つの態様において、本発明の組成物は、Ｒ3が、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、〔１，２，４〕トリアジニル、又はピリジン−Ｎ−オキシド、例えば１−オキシ−ピリジニルであり、これらが、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する、式Ｉの化合物を含む。
【００３７】
ピリジニルの例は、ピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−シクロプロピルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、４，６−ジメチルピリジン−３−イル、３−エチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル、４−メチル−６−エチルピリジン−３−イル、６−イソプロピルピリジン−３−イル、２−イソプロピルピリジン−３−イル、４−メチル−６−シクロプロピルピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−エチルピリジン−４−イル、２−イソプロピルピリジン−４−イル、２−イソブチルピリジン−４−イル、２−ヒドロキシメチルピリジン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，６−ジメチルピリジン−４−イル、３，６−ジメチルピリジン−４−イル、２−エチル−６−メチルピリジン−４−イル、３−エチル−６−メチルピリジン−４−イル、２−シアノピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、２−シクロペンチルピリジン−４−イル、２−シクロプロピル−６−メチルピリジン−４−イル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル、２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル、２−〔（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル〕−ピリジン−４−イル、２−〔（メチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−ピリジン−４−イル、２−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−４−イル、２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イル、２−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イル、２−メトキシメチル−ピリジン−４−イルである。
【００３８】
ピリダジニルの例は、ピリダジン−３−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル及びピリダジン−４−イルである。
【００３９】
ピリミジニルの例は、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル、２−メチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イル、２−ヒドロキシエチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イル、２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル、２−モルホリン−４−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル、６−アミノピリミジン−４−イル、６−メチルアミノピリミジン−４−イル、６−ジメチルアミノピリミジン−４−イル、６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イルである。
【００４０】
ピラジニルの例は、ピラジン−２−イル及び６−メチル−ピラジン−２−イルである。
【００４１】
〔１，２，４〕トリアジニルの例は、〔１，２，４〕トリアジン−３−イル、（５，６−ジメチル−〔１，２，４〕トリアジン−３−イル）、（３−メチル−〔１，２，４〕トリアジン−６−イル）及び〔１，２，４〕トリアジン−６−イルである。
【００４２】
ピリジン−Ｎ−オキシドの例は、１−オキシ−ピリジニル、例えば１−オキシ−ピリジン−３−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、１−オキシ−ピリジン−４−イル、２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル及び２，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルである。
【００４３】
別の態様において、本発明の組成物は、Ｒ3が、ピリジニル又はピリミジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である式Ｉの化合物を含む。更に別の態様において、本発明の組成物は、Ｒ3が、ピリジニル又はピリミジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）から選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である式Ｉの化合物を含む。なお別の態様において、本発明の組成物は、Ｒ3が、ピリジニル又はピリミジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、非置換であるか、又はフルオロ若しくはヒドロキシで置換されている）から選択される１又は２個の置換基で置換されている〕である、式Ｉの化合物を含む。なお別の態様において、本発明の組成物は、Ｒ3が、ピリジン−３−イル、６−シクロプロピルピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−エチルピリジン−４−イル、２−ヒドロキシメチルピリジン−４−イル、２，６−ジメチルピリジン−４−イル、２−エチル−６−メチルピリジン−４−イル又は６−メチルピリミジン−４−イルである、式Ｉの化合物を含む。
【００４４】
一つの実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝又は＝Ｎ−であり；Ｒ1が、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロール−１−イル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）mであり；ここで、ｍが、１、２、３又は４であり；Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであり；そしてＲ3が、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環又はピリジン−Ｎ−オキシド〔これらの環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎが、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″が、上記で規定された意味を有する〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００４５】
一つの実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、＝Ｎ−であり；Ｒ1が、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロール−１−イル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）mであり；ここで、ｍが、１、２、３又は４であり；Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであり；そしてＲ3が、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環又はピリジン−Ｎ−オキシド〔これらの環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００４６】
一つの実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、＝Ｎ−であり；Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、又はフェニル（これはハロゲンで置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシであり；ここでＲ′及びＲ″が、それぞれ独立して（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり；そしてＲ3が、ピリジニル〔これは、非置換であるか、あるいは（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００４７】
別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、＝Ｎ−であり；Ｒ1が、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり；Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり；そしてＲ3が、ピリジニル〔これは、非置換であるか、あるいは（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）から選択される１又は２個の置換基で置換されており、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００４８】
なお別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、＝Ｎ−であり；Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、又はフェニル（これはハロゲンで置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシであり；ここでＲ′及びＲ″が、それぞれ独立して（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり；そしてＲ3が、ピリジニル（これは、非置換であるか、又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルで置換されている）である、式Ｉの化合物を含む。
【００４９】
別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、＝Ｎ−であり；Ｒ1が、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり；Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり；そしてＲ3が、ピリジニル（これは、非置換であるか、又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルで置換されている）である、式Ｉの化合物を含む。さらに別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり、Ｙが、＝Ｎ−であり、Ｒ1が、ＣＦ3であり、Ｒ2が、ＣＨ3であり、そしてＲ3が、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル又は２，６−ジメチルピリジン−４−イルである、式Ｉの化合物を含む。
【００５０】
一つの実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝であり；Ｒ1が、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロール−１−イル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）mであり；ここで、ｍが、１、２、３又は４であり；Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであり；そしてＲ3が、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環又はピリジン−Ｎ−オキシド〔これらの環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００５１】
別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝であり；Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、又はフェニル（これは、ハロゲンからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシであり、ここでＲ′及びＲ″が、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり；そしてＲ3が、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環又はピリジン−Ｎ−オキシド〔これらの環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する）である、式Ｉの化合物を含む。
【００５２】
別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝であり；Ｒ1が、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロール−１−イル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）mであり；ここで、ｍが、１、２、３又は４であり；Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであり；そしてＲ3が、ピリジニル又はピリミジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００５３】
なお別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝であり；Ｒ1が、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロール−１−イル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）mであり；ここで、ｍが、１、２、３又は４であり；Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであり；そしてＲ3が、ピリジニル又はピリミジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００５４】
なお別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝であり；Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲンからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）mであり；ここで、ｍが、１、２、３又は４であり；Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであり；そしてＲ3が、ピリジニル又はピリミジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００５５】
なお別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝であり；Ｒ1が、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロール−１−イル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシであり；ここでＲ′及びＲ″が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであり；そしてＲ3が、ピリジニル又はピリミジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００５６】
なお別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝であり；Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、又はフェニル（これは、ハロゲンからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシであり；ここでＲ′及びＲ″が、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり；そしてＲ3が、ピリジニル又はピリミジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００５７】
更に別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝であり；Ｒ1が、Ｃｌ若しくはＦ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又はフェニル（これは、フルオロで置換されている）であり；Ｒ2が、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3であり；そしてＲ3が、ピリジニル又はピリミジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはシクロプロピル、エチル及びメチル（これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている〕である、式Ｉの化合物を含む。なお別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｘが、単結合であり；Ｙが、−ＣＨ＝であり；Ｒ1が、Ｃｌ若しくはＦ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又はフェニル（これは、フルオロで置換されている）であり；Ｒ2が、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3であり；そしてＲ3が、ピリミジニル又はピリジニル〔これらは、非置換であるか、あるいはエチル及びメチル（これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている〕である、式Ｉの化合物を含む。
【００５８】
一つの実施態様において、組成物は、下記：
８−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−メチル−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７，８−ジクロロ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７，８−ジクロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−７−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−４−〔３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−７−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７，８−ジクロロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、８−クロロ−７−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−フルオロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、および
７，８−ジクロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−エトキシ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−ジメチルアミノ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メトキシ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−エトキシ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−シクロプロピルメトキシ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−エチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−エチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、および
４−〔３−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−（２−フルオロ−フェニル）−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−（２−フルオロ−フェニル）−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−（２−フルオロ−フェニル）−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−（２−フルオロ−フェニル）−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−７−メチル−４−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メチル−４−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、および
７−（メチル−プロピル−アミノ）−４−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−クロロ−７−メチル−４−（３−ピリダジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メチル−４−（３−ピリダジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−（２−フルオロ−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、および
４−〔３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔２，３′〕ビピリジニル−４−イル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、および
７−メチル−４−（２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−４−イル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００５９】
別の実施態様において、本発明の組成物は、下記：
７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エトキシ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エトキシ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−７−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−クロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７，８−ジクロロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−（２−フルオロ−フェニル）−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−７−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−フルオロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−メチル−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−クロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７，８−ジクロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メトキシ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エトキシ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−シクロプロピルメトキシ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−エチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔２，３′〕ビピリジニル−４−イル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−４−イル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、および
４−〔３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００６０】
一つの実施態様において、本発明は、４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン及びドネペジル塩酸塩を含む。
【００６１】
一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、
ａ）式II：
【００６２】
【化４】
2007504096.tif 000004
【００６３】
で示される化合物を、式IV又はIVａ：
【００６４】
【化５】
2007504096.tif 000005
【００６５】
（式中、Ｒは、エチル又はブチルである）で示される化合物と反応させて、式III：
【００６６】
【化６】
2007504096.tif 000006
【００６７】
で示される化合物にすること、次いでこれを、アミノ基の脱保護及び環化に付すこと、及び所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法に従って、製造することができる。
【００６８】
より詳細には、スキームＡに従って、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上記で記載されている一般式Ｉの化合物を、一般式IIの化合物から、アシル化−脱保護−環化の連続反応を介して調製できる。
【００６９】
【化７】
2007504096.tif 000007
【００７０】
一般式IIの化合物を、Ｙ及びＲ３が上記で記載されているジオキシノンIVと、トルエン又はキシレンなどの不活性溶媒中、高温、好ましくは８０℃〜１６０℃で反応させることにより、一般式IIIの化合物が生じる。
【００７１】
あるいは、一般式IIIの化合物は、また、ジオキシノンを用いる反応について記載されたものと同じ条件を使用して、例えば、一般式IIの化合物と、Ｙ及びＲ３が上記で記載されたとおりであるβ−ケトエステル（一般式IVａ）との反応によって調製できる。
【００７２】
その後、一般式IIIの化合物のＢＯＣ（tert-ブトキシカルボニル）保護基の開裂、及びそれに伴う脱保護化合物の環化によって一般式Ｉの目的化合物を得る。例えばＦｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）又はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）などの、他の任意の適切なアミノ保護基をＢＯＣ基の代わりに代替的に使用できる。
【００７３】
脱保護−環化工程は、一般式IIIの化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの不活性溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのブレーンステッド酸で処理することにより実施できる。この反応は、好ましくは０℃〜５０℃の温度で行われる。また、反応混合物中でアニソール又は１，３−ジメトキシベンゼンをカルボカチオン捕捉剤として使用することも有利であろう。
【００７４】
【化８】
2007504096.tif 000008
【００７５】
Ｒ１、Ｒ２及びＸが上記で記載されている一般式IIの化合物は、スキームＢに従って、一般式VIａの化合物中のニトロ基をアミノ基に還元することによって調製できる。この還元は、例えば、適切な触媒、例えばラネーニッケル又はパラジウム担持炭素などの存在下で水素ガスを使用して実施できる。別の可能な還元方法は、塩化第１スズ（II）（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）を、エタノール中、７０℃〜８０℃の温度で（Tetrahedron Lett. 25:839 (1984)に記載されているように）、あるいはＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰなどのような極性非プロトン性溶媒中、場合により例えば、ピリジン又はトリエチルアミンなどのような塩基の存在下、０℃〜８０℃の温度で使用することである。別の適切な方法は、亜鉛末を、塩化アンモニウムの存在下で、例えば水又はエタノールのようなプロトン性溶媒中、２０℃〜８０℃の温度で使用することである。一般式IIの各化合物についての厳密な条件は、実験の部で見い出すことができる。
【００７６】
幾つかの市販の出発物質又は当業者により合成される化合物にアミノ官能基の保護を適用して、Ｘが、単結合であり、そしてＲ1及びＲ2が、上記で記載されている一般式VIの対応する２−ニトロアニリンを生成することができる。
【００７７】
【化９】
2007504096.tif 000009
【００７８】
〔式中、Ｒ2は、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ″であり、そしてＲ′は、式VIIａ（下記の一般手順、方法ａ、ｂ又はｃ）においてＨであり、式IXａ（下記の一般手順、方法ｄ）においてＡｃである〕
【００７９】
反応条件は下記である：
方法ａ：ジホスゲン、ＥｔＯＡｃ、７７℃；次にｔ−ＢｕＯＨ
方法ｂ：Ｂｏｃ2Ｏ、Ｃｓ2ＣＯ3、２−ブタノン、５２℃
方法ｃ：ｉ）Ｂｏｃ2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ；ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、０℃
方法ｄ：ｉ）Ｂｏｃ2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ；ｉｉ）ＮＨ4ＯＨ、ＴＨＦ
【００８０】
スキームＣで記載されているように、Ｒ1が上記で記載されたとおりであり、Ｒ2が、クロロ、フルオロ又は置換酸素であり、そしてＲ′が水素である、一般式VIａの化合物は、Ｒ1が上記で記載されたとおりであり、Ｒ2が、クロロ、フルオロ又は置換酸素であり、そしてＲ′が水素である、一般式VIIａの化合物のアミノ基を、tert−ブトキシカルボニル−基（ＢＯＣ）で保護することにより調製できる。アミノ官能基の保護のための１つの可能性は、例えば、一般式VIIａの化合物を炭酸セシウムなどの塩基の存在下で炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることである。反応は、アセトン又はブタノンなどの極性溶媒中、２０℃〜８０℃の温度で実施できる。
【００８１】
あるいは、アミノ基の保護は、Ｒ1が上記で記載されたとおりであり、Ｒ2が、クロロ、フルオロ又は置換酸素であり、そしてＲ′が水素である、一般式VIIａの化合物を、好ましくはＥｔＯＡｃ又は１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、ジホスゲンにより処理して、中間体のイソシアネートを調製し、そして次にジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、２０℃〜８５℃の温度で、tert−ブタノールによりこのイソシアネートを処理することによって、一般式VIａの目的化合物を得ることにより達成できる。
【００８２】
この保護工程を達成するための別の適切な方法は、Ｒ1が上記で記載されたとおりであり、Ｒ2がクロロ、フルオロ又は置換酸素であり、そしてＲ′が水素である、一般式VIIａの化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、ＤＭＡＰの存在下で炭酸ジ−tert−ブチルにより処理して、ジ−ＢＯＣ化合物の中間体を形成し、続いてジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、０℃〜２０℃の温度で、例えば、ＴＦＡのようなブレンステッド酸により処理する単一ＢＯＣ基の選択的除去により、一般式VIａの目的化合物を得ることである。
【００８３】
一般式XIａの化合物を生成するさらに別の適切な方法は、Ｒ1が上記で記載されているとおりであり、Ｒ2がクロロ又はフルオロであり、そしてＲ′がアセチルである、一般式IXａの化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、ＤＭＡＰの存在下で炭酸ジ−tert−ブチルで処理してＮ−Ａｃ−ＢＯＣ化合物の中間体を形成し、続いてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中、０℃〜２０℃の温度で、例えば、アンモニア水（ＮＨ4ＯＨ）のようなブレンステッド塩基により処理する単一ＢＯＣ基の選択的除去により、一般式VIａの目的化合物を得ることである。
【００８４】
明らかに、スキームＣで示されているアミノ官能基の保護は、多数の市販の出発物質、若しくは当業者に既知の標準的変換〔例えば、J. Med. Chem. 37:467 (1994)に記載の新たに導入されたニトロ基のオルト位置におけるハロゲン化物のニトロ化、続く選択的アンモノリシス、又は Org. Synth. 25:78 (1945) 若しくはMed. Chem. 28:1387 (1985) に記載のアセトアニリド化合物のオルトニトロ化、続く、例えば水酸化カリウム水溶液若しくは塩酸水溶液による脱アセチル化〕により合成された化合物に適用して、Ｒ1が上記で記載されているとおりであり、Ｒ2が、クロロ又はフルオロであり、そしてＲ′が水素である一般式VIIａの対応する２−ニトロアニリン、又はＲ1が上記で記載されているとおりであり、Ｒ2が、クロロ又はフルオロであり、そしてＲ′がアセチルである、一般式IXａの２−ニトロアセトアニリドを生成することができる。本発明で使用される各化合物についての厳密な条件は、実験の部で見い出すことができる。
【００８５】
【化１０】
2007504096.tif 000010
【００８６】
スキームＤに従い、Ｘが単結合である場合の化合物に関する上記で記載されているように、Ｒ1が場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ2が上記で記載されているとおりである、一般式IIの化合物は、Ｒ1の性質に応じて異なる経路により、Ｒ2が上記で記載されたとおりである、一般式Ｖのヨード化合物から調製できる。スキームＤに示されるように、重要な工程は、一般式VIｂの化合物を生成する、スズキ型のカップリング反応である。
【００８７】
Ｒ2が上記で記載されたとおりである、一般式Ｖの化合物は、個々のＲ2残基に応じて異なる経路により調製できる。例えば、Ｒ2がＣｌである式Ｖの化合物は、市販の５−クロロ−２−ニトロアニリンから、一塩化ヨウ素を、酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下、２０℃〜８０℃の温度で使用して、５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリンを得て、次にそれを保護してＲ2がＣｌである式Ｖの化合物を得ることにより調製できる。
【００８８】
スキームＥに従って、Ｒ1がピロール−１−イルであり、Ｘが単結合であり、そしてＲが塩化物である、一般式VIIｂの化合物は、既知の５−クロロ−２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン〔ＣＡＳ番号２６１９６−４５−２〕から、J. Heterocycl. Chem. 25:1003 (1988) で記載されているように、一般式VIIIの適切に置換されている２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランによる４−アミノ基の選択的縮合により調製することができる。
【００８９】
【化１１】
2007504096.tif 000011
【００９０】
本反応は、好ましくは、例えば、酢酸又はプロピオン酸などのような酸性媒体中で、４０℃〜１００℃の温度で行われる。各化合物についての厳密な条件は、実験の部で見い出すことができる。
【００９１】
スキームＦに示されるように、Ｒ2が−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル若しくはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであるか、又はピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル若しくはモルホリン−４−イルを形成する）である、一般式VIｃの化合物は、一般式VIｃの中間体化合物から（個別の合成は、実験の部で見い出すことができる）、適切な塩基の存在下でそれぞれのアミンを用いる求核置換反応によって調製できる。
【００９２】
【化１２】
2007504096.tif 000012
【００９３】
本反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で行われる。塩基は、トリエチルアミン若しくはヒューニッヒ（Huenig's）の塩基などの立体障害アミン、ナトリウムメトキシド及びtert−ブトキシドなどのアルコキシド、又は水素化ナトリウムなどの水素化物から選択することができる。本反応は、合成すべき個々の化合物に応じて、２０℃〜１１０℃の温度で実行することができる。
【００９４】
【化１３】
2007504096.tif 000013
【００９５】
スキームＧに従って、Ｒ1が、Ｘがエチンジイル基である化合物に関して上記で記載されたとおりである一般式IIの化合物は、Ｒ1及びＲ2性質に応じて、ヨード化合物Ｖから異なる経路により調製することができる。スキームＦに示されるように、この変換は、例えば、
ａ）Ｒ1−アルキンジイル置換基を一般式Ｖの化合物に、ソノガシラ型カップリングを介して直接結合させて一般式VIｄの化合物を生成させ、続くニトロ基の還元によって、又は
ｂ）最初にトリメチルシリル−アセチレンを一般式Ｖの化合物にカップリングさせ、メタノール中で水酸化ナトリウムによる脱シリル化後、中間体（Ｘ）を得て、次に適切な反応物：Ｒ1−Ｉ、Ｒ1−Ｂｒ又はＲ1−ＯＳＯ2ＣＦ3との第２のソノガシラ型カップリングを介して、一般式VIｄの化合物に変換する、２段階ソノガシラ型カップリング、及びニトロ基の還元で一般式IIの目的化合物が生じることによって実施できる。
【００９６】
各化合物についての厳密な条件は、実験の部で見い出すことができる。
【００９７】
【化１４】
2007504096.tif 000014
【００９８】
スキームＨに従って、一般式IV及びIVａのジオキシノン及びβ−ケトエステル構成単位は、当業者に既知の方法により、対応するカルボン酸誘導体Ｒ3−Ｒ、すなわち遊離酸、メチル又はエチルエステル、酸塩化物及びニトリルから調製することができる。対応する化合物についての厳密な条件は、実験の部で見い出すことができる。
【００９９】
薬学的に許容されうる付加塩は、塩に変換されるべき化合物の性質を考慮しながら、それ自体既知の方法に従って、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸が、式Ｉの塩基化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適している。
【０１００】
本発明は、また、下記：
第１の投薬形態中のＡＣｈＥインヒビターである第１の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；
第２の投薬形態中のｍＧｌｕＲ２アンタゴニストである第２の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
前記の第１及び第２の投薬形態を含有する容器
を含むキットを提供する。
【０１０１】
別の実施態様において、本発明は、下記：
第１の投薬形態中のＡＣｈＥインヒビターである第１の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；
第２の投薬形態中のジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体又はそのプロドラッグである第２の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
前記の第１及び第２の投薬形態を含有する容器
を含むキットを提供する。
【０１０２】
別の実施態様において、本発明は、下記：
第１の投薬形態中のＡＣｈＥインヒビターである第１の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；
第２の投薬形態中の請求項３に記載の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ若しくは異性体、又は前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物である第２の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
前記の第１及び第２の投薬形態を含有し、前記の第１及び第２の化合物の量が上記記載の向上された治療効果をもたらす、容器
を含むキットを提供する。
【０１０３】
キットは、更に、認知障害を処置する組成物の使用を対象とする、印刷ラベル又は印刷された使用説明書のセットを含んでもよい。
【０１０４】
本発明の組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容されうる担体、補助剤及びビヒクルを含有する単位投薬製剤で、経口的、局所的、非経口的、吸入若しくは噴霧により、又は直腸内に投与することができる。本明細書で使用されるとき、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を含む。１つ以上の活性化合物が、１種以上の非毒性の薬学的に許容されうる担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤、所望であれば他の活性成分と関連して存在してもよい。本発明の組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤などの経口使用に適切であることができる。
【０１０５】
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい配合物を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１種以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容されうる賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいし、又はこれらは、胃腸管での崩壊又は吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用してもよい。
【０１０６】
経口使用の製剤は、また、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在してもよい。
【０１０７】
水性懸濁剤は、活性成分を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合物、及びポリオキシフェニレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールであってもよい。水性懸濁剤は、また、１種以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上のショ糖又はサッカリンのような甘味料を含有してもよい。
【０１０８】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流体パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより製剤化することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味料、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口配合物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１０９】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されているもので例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味剤及び着色剤もまた存在することができる。
【０１１０】
本明細書の組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流体パラフィン、或いはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン及び脂肪酸由来のエステル若しくは部分エステル、ヘキシトール、無水物、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、また、甘味料及び風味剤を含有してもよい。
【０１１１】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖で製剤化することができる。そのような製剤は、また、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上記で記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用配合物は、また、非毒性の非経口的に許容されうる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。許容されうるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として都合よく用いられる。このために、合成のモノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
【０１１２】
本発明の組成物は、また、薬剤の直腸内投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１３】
活性化合物は、滅菌媒質で非経口的に投与してもよい。薬剤は、ビヒクル及び使用濃度に応じて、ビヒクルに懸濁されるか又は溶解されるかのいずれかで使用できる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などの補助剤をビヒクルに溶解することができる。
【０１１４】
組み合わせ中のｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト及びＡＣｈＥインヒビターの総用量は、一般に、通常投与される個別の投与量の合計よりも低く、例えば、０．０１〜１０mg／kg／日の範囲、又は０．０１〜５０mg／kg／日の範囲、又は０．０１〜２mg／kg／日の範囲であることができる。
【０１１５】
実施例
式Ｉの化合物及びそれらの中間体は、下記の手順に従って調製することができる。
一般手順Ａ：２−ニトロアニリン又は２−ニトロアセトアニリドからの（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
方法ａ（２−ニトロアニリンから）：ＥｔＯＡｃ（４０mL）中のジホスゲン（４．１mL、３４．１mmol）の溶液にＥｔＯＡｃ（２００〜５００mL）中の２−ニトロアニリン（４５．５mmol）の溶液を０℃で加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去すると、褐色の固体が残り、それを高温ヘキサン（２００mL）で粉砕した。固体物質を濾取し、濾液を減圧下で濃縮すると、純粋な２−ニトロフェニルイソシアネートが黄色の個体として残った。この物質をＣＨ2Ｃｌ2中の過剰tert−ＢｕＯＨの混合物中で２．５時間還流させた。溶媒を除去すると橙色の固体が残り、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１１６】
方法ｂ（２−ニトロアニリンから）：２−ブタノン（７４０mL）中の２−ニトロアニリン（１４２mmol）及び炭酸セシウム（５５．５ｇ、１７０mmol）の混合物に、２−ブタノン（１７０mL）中のＢｏｃ2Ｏ（３７．８ｇ、１７３mmol）の溶液を滴加し、ｔｌｃが完全な変換を示すまで、得られた混合物を５０℃〜８０℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ2Ｏ（２４０mL）とＭｅＯＨ（２４０mL）の混合物で処理し、ヘキサン（３×５００mL）で抽出した。合わせたヘキサン層をブライン（２００mL）で洗浄し、全ての水層をヘキサン（３００mL）で再抽出した。合わせたヘキサン層を全てＭｇＳＯ2で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、橙色の個体を得て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１１７】
方法ｃ（２−ニトロアニリンから）：ＴＨＦ（１０００mL）中の２−ニトロアニリン（５５０mmol）及びＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５００mL）中のＢｏｃ2Ｏ（２４６ｇ、１１２８mmol）の溶液を２３℃で７０分以内に滴下し、撹拌を２３℃で７５分間続けた。混合物を全て蒸発乾固し、高真空下で乾燥させると、暗褐色の固体が残った。この物質をＤＣＭ（１１００mL）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（８４mL、１１００mmol）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、暗褐色の固体が残り、これをシリカゲルに塗布し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１１８】
方法ｄ（２−ニトロアセトアニリドから）：ＴＨＦ（１００mL）中の２−ニトロアセトアニリド（１００mmol）及びＤＭＡＰ（１２２mｇ、１mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１００mL）中のＢｏｃ2Ｏ（２２．９２ｇ、１０５mmol）の溶液を２３℃で１５分以内に滴加し、ｔｌｃが完全な変換を示すまで撹拌を２３℃で続けた。混合物を全て蒸発乾固し、高真空下で乾燥させると黄−暗褐色の固体が残った。この物質をＴＨＦ（２００mL）に溶解し、２５％  ＮＨ4ＯＨ（７７mL、５００mmol）を滴加した。混合物を、ｔｌｃが完全な変換を示すまで２３℃で撹拌し、１N  ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、黄−褐色の固体が残り、これは更に変換するためには一般的に十分に純粋であるが、必要であれば、これをシリカゲルに塗布し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１１９】
一般手順Ｃ：５−Ｎ−置換−（２−ニトロ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
（５−クロロ−又は−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを所望のアミンで、場合によりＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ又はＴＨＦ及び／又はＤＩＰＥＡ又はＥｔ3Ｎで、ｔｌｃが、塩化物又はフッ化物が完全に消滅したことを示すまで、２３℃〜１３０℃の温度で撹拌した。反応溶液を２３℃に冷却し、氷水に注ぎ、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物が沈殿しなかった場合は、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で除去すると粗生成物が残り、必要であれば、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。
【０１２０】
一般手順Ｆ：２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンと２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとの縮合による２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミンの調製〔J. Heterocycl. Chem. 25:1003-1005 (1988)参照〕
ＨＯＡｃ（１５０ml）中の２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン（２５mmol）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２６〜３２．５mmol）の混合物を、ｔｌｃがフェニレンジアミンの完全な変換を示すまで、６０〜１２０℃で撹拌した。２３℃に冷却した後、混合物をブライン（５００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると褐色の残渣が残り、それを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１２１】
一般手順Ｊ：（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの還元による（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
方法ａ：接触水素化：ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨとＴＨＦ（１：１、約２０mL）中のニトロ化合物（１．０mmol）〔又は芳香族塩化物にはＥｔＯＡｃのみ〕、１０％パラジウム担持炭（２０mg）、ラネーニッケル（２０mg）又は５％白金担持炭の混合物を、ｔｌｃが完全な変換を示すまで、水素雰囲気下、２３℃で激しく撹拌した。触媒を濾取し、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦ（１：１）〔又はＥｔＯＡＣ〕で十分に洗浄し、溶媒を真空下で除去して標記化合物を得、それは、更なる変換のためには概して十分に純粋であったが、必要であれば高温ヘキサン又はシクロヘキサンから結晶化させることもできた。
【０１２２】
方法ｂ：ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏによる還元：ニトロ化合物（１．０mmol）及びＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（５．０mmol）の混合物を、ＥｔＯＨ（３０mL）中、７０〜８０℃で、あるいはピリジン（３mL）とＤＭＦ（１２mL）中、アルゴン雰囲気下、２３℃でのいずれかで、ｔｌｃが完全な変換を示すまで撹拌した〔Tetr. Lett. 25:839 (1984)参照〕。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えてｐＨ８にして、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると黄色の個体が残り、必要であれば、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１２３】
方法ｃ：Ｚｎ及びＮＨ4Ｃｌによる還元：ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１：１：１、３０mL）中のニトロ化合物（１．０mmol）の混合物に、亜鉛末（３．０mmol）を加え、混合物を、ｔｌｃが完全な変換を示すまで、アルゴン下、７０℃で撹拌した。方法ｂの記載と同様にして水溶液処理した。
【０１２４】
一般手順Ｋ：
方法ａ）：エチル又はtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオネートの調製：エチル又はtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオネートは、Synthesis 290 (1993)に従って、アリール酸クロリド及びエチル又はtert−ブチルマロネートカリウム塩〔ＣＡＳ番号６１４８−６４−７及び７５４８６−３３−８〕から、ＣＨ３ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2により０℃〜２３℃で調製した。この反応に遊離アリールカルボン酸を使用した時は、マロネート塩による反応の前に、ＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮ中のクロロギ酸エチルとＥｔ3Ｎにより０℃で処理して活性化させた。
【０１２５】
方法ｂ）：tert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオネートの調製：tert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオネートは、代替的に、Synthesis 45 (1985)に従って、メチル又はエチルアリールエステルを、リチウムtert−ブチルアセテート〔tert−ブチルアセテートをＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドにより−７８℃で処理することにより調製〕により、リチウムtert−ブタキシドの存在下で処理することにより調製した。生成物が処理後に残留出発物質を含有する場合、それをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中のＬｉＯＨにより２３℃で選択鹸化することにより除去することができる。
【０１２６】
方法ｃ）：３−アリール−３−オキソ−プロピオン酸の調製：３−アリール−３−オキソ−プロピオン酸は、アリール酸クロリド及びビス（トリメチルシリル）マロネートから、Synth. Commun. 15:1039 (1985)（方法ｃ１）に従って、ＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＬｉＢｒにより０℃で調製するか、又はSynthesis 787 (1979)（方法ｃ２）に従って、エーテル中のｎ−ＢｕＬｉにより−６０℃〜０℃で調製した。
【０１２７】
方法ｄ）：エチル又はtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオネートの調製：エチル又はtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオネートは、J. Org. Chem. 48:3835 (1983)に従って、アリールニトリル及びエチル又はtert−ブチルブロモアセテート〔ＣＡＳ番号１０５−３６−２及び５２９２−４３−３〕から、活性亜鉛末を用いてＴＨＦ中で還流し、続いて得られたエナミノエステルをＴＨＦ中の１０％ＨＣｌにより２３℃で処理することにより調製した。
【０１２８】
一般手順Ｍ：（２−アミノ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルと、エチル若しくはtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオネートとの反応、又は６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オンとの反応による｛２−〔３−アリール−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
（２−アミノ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０〜１．２mmol）とエチル若しくはtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオネート又は６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（１．０〜１．５mmol）との混合物を、ｔｌｃが微量成分の完全な消費を示すまで、トルエン又はキシレン（４〜８mL）中、８０〜１５０℃で加熱した。溶液を２３℃に冷却し、その時点で生成物は通常結晶化した（結晶化しなかった場合は、ヘキサンまたはエーテルを加えて誘発させるか、あるいは反応混合物を直接シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した）。固体を濾取し、エーテル又はエーテル／ヘキサンの混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、｛２−〔３−アリール−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、それを次の工程に直接使用したか、又は必要であれば再結晶若しくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２９】
一般手順Ｎ：４−アリール−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンの調製
ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の｛２−〔３−アリール−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕フェニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０mmol）の溶液又は懸濁液〔必要な場合は、アニソール又は１，３−ジメトキシベンゼン（５〜１５mL）を加えることができる〕を、ＴＦＡ（０．５〜５．０mL）により０℃で処理し、ｔｌｃが出発物質の完全な消費を示すまで、撹拌を２３℃で続けた。
【０１３０】
処理手順ａ：溶媒を真空中で除去し、残渣を少量のエーテルで処理すると、結晶化した。固体を飽和ＮａＨＣＯ3溶液又は１M  Ｎａ2ＣＯ3で撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏ及びエーテル又はエーテル／ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物により洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得て、必要であれば、それを１，４−ジオキサンから再結晶するか、又はシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ若しくはＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することができる。
【０１３１】
処理手順ｂ：反応混合物をＤＣＭ又はＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液又は１M  Ｎａ2ＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると、物質が残り、それをエーテル又はエーテル／ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物で粉砕して標記化合物を得るか、あるいは必要であれば、それを１，４−ジオキサンから再結晶するか、又はシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ若しくはＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することができる。
【０１３２】
下記の実施例において、次に略語を使用した：ＲＴ：室温；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
【０１３３】
実施例Ｆ１：２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（化合物Ｆ１）
化合物Ｆ１は、一般手順Ｆに従って、ＨＯＡｃ（３７mL）中の２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン〔ＣＡＳ番号５３０７−１４−２〕（２０ｇ、１３１mmol）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１８．３ml、１３５mmol）から９５℃及び３時間で調製した。
【０１３４】
実施例Ａ１：（５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１）
化合物Ａ１は、一般手順Ａ（方法ｃ）に従い、ジ−Ｂｏｃ−化合物を介して、市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔ＣＡＳ番号３５３７５−７４−７〕（２２．６１ｇ、９４mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（４２．０６ｇ、１９３mmol）から、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより調製した。
【０１３５】
下記の化合物は、実施例Ａ１で記載された方法と同様にして調製した：
【表１】
2007504096.tif 000015
【０１３６】
実施例Ａ５：（５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ５）
化合物Ａ５は、ジ−Ｂｏｃ−化合物を介して、５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔これは、市販の４−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオリドから、トルエン中のＡｃ2Ｏにより、２３℃でアセチル化し、続いて１００％硝酸により１０〜２３℃でニトロ化し、ＴＨＦ中の２N  ＮａＯＨにより、５０℃で脱アセチル化して調製〕（５．２１ｇ、２３．２mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（１０．６３ｇ、４８．７mmol）から調製した。一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理して、化合物Ａ５を得た。
【０１３７】
実施例Ａ６：（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ６）
化合物Ａ６は、一般手順Ａ（方法ａ）に従い、イソシアネートを介して、市販の４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン〔ＣＡＳ番号８９−６３−４〕（５．０ｇ、２９mmol）と、ＥｔＯＡｃ（６０mL）中のジホスゲン（１．７５mL、１４．５mmol）から、続いてＣＨ2Ｃｌ2（６０mL）中のtert−ＢｕＯＨ（３０mL）で処理することにより調製した。
【０１３８】
実施例Ａ７：〔２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ７）
化合物Ａ７は、一般手順Ａ（方法ｃ）に従い、ジ−Ｂｏｃ化合物を介して、２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔ＤＭＳＯ中の市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔ＣＡＳ番号３５３７５−７４−７〕、２，２，２−トリフルオロエタノール及びＫＯＨを２３℃で３２．５日間撹拌して調製〕及びＢｏｃ2Ｏから、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＨＦ  ２当量で処理して調製した。
【０１３９】
実施例Ａ８：（５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ８）
化合物Ａ８は、一般手順Ａ（方法ｃ）に従い、ジ−Ｂｏｃ化合物を介して、５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔ＤＭＳＯ中の市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルーフェニルアミン〔ＣＡＳ番号３５３７５−７４−７〕、メタノール及びＫＯＨを２３℃で１０日間撹拌して調製〕（４．１４ｇ、１７．５mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（８．０４ｇ、３６．８mmol）から、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＨＦ  ２当量で処理して調製した。
【０１４０】
実施例Ａ９：（５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ９）
化合物Ａ９は、一般手順Ａ（方法ｃ）に従い、ジ−Ｂｏｃ化合物を介して、５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔ＤＭＳＯ中の市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルーフェニルアミン〔ＣＡＳ番号３５３７５−７４−７〕、エタノール及びＫＯＨを６０℃で７日間撹拌して調製〕（４．１６ｇ、１６．６mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（７．６２４ｇ、３４．９mmol）から、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＨＦ  ２当量で処理して調製した。
【０１４１】
実施例Ａ１０：（５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１０）
ジオキサン／水（９：１；５０ml）中の（５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１）（５．００ｇ、１４．７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７０ｇ、１．４７mmol）及び炭酸カリウム（６．０９ｇ、４４．１mmol）の懸濁液に、トリメチルボロキシン（２．０４ml、１４．７mmol）をＲＴで加えた。反応混合物を還流条件下で１５時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製して、化合物Ａ１０を得た。
【０１４２】
実施例Ａ１１：（４−メチル−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１１）
ａ）Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
市販の４−メチル−３−トリフルオロメチル−アニリン（１０ｇ、５７．１mmol）をトルエン中の酢酸無水物によりＲＴでアセチル化して、Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド〔ＣＡＳ  ２２９５７−８６−４〕を得た。
ｂ）Ｎ−（４−メチル−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１１．６ｇ、５３．５mmol）を酢酸無水物中でニトロ化して、Ｎ−（４−メチル−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドとＮ−（４−メチル−２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの混合物を得た。この混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により分離して、Ｎ−（４−メチル−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（５．２ｇ、３７％）を得た。
ｃ）（４−メチル−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ｄ）に従って、Ｎ−（４−メチル−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（５．０ｇ、１９．１mmol）をＢｏｃ無水物（４．３７ｇ、２０．０mmol）と反応させ、続いて水酸化アンモニウム（２５％、５．８７ml、３８．１mmol）と反応させ、水溶液による処理及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）による精製の後、化合物Ａ１１を得た。
【０１４３】
実施例Ａ１２：（４−クロロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１２）
一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド〔ＣＡＳ番号１５７５５４−７７−３〕（４．０２ｇ、１４．２mmol）をＢｏｃ無水物（３．２６ｇ、１４．９mmol）と反応させ、続いて水酸化アンモニウム（２５％、４．３８ml、２８．４mmol）と反応させ、水溶液による処理及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）による精製の後、化合物Ａ１２を得た。
【０１４４】
実施例Ａ１３：（２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１３）
一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、市販のＮ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド、ＣＡＳ番号〔７８７−５７−５〕（１０．０ｇ、３７．６mmol）をＢｏｃ無水物（８．６８ｇ、３９．７mmol）と反応させ、続いて水酸化アンモニウム（２５％、１１．７ml、７５．７mmol）と反応させ、水溶液による処理及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）による精製の後、化合物Ａ１３を得た。
【０１４５】
実施例Ａ１４：（５−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１４）
化合物Ａ１４は、一般手順Ａ（方法ｃ）に従い、ジ−Ｂｏｃ化合物を介して、５−シクロプロピル−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔ＤＭＳＯ中の市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルーフェニルアミン〔ＣＡＳ番号３５３７５−７４−７〕、（ヒドロキシメチル）シクロプロパン及びＫＯＨを２３℃で４日間、６０℃で７日間撹拌して調製〕（４．４９ｇ、１６．３mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（７．４５ｇ、３４．１mmol）から、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＨＦ  ２当量で処理して調製した。
【０１４６】
実施例Ａ１５：（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ビニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１５）
水（１０mL)及びジオキサン（５０mL）中の（５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１）（６．8ｇ、２０mmol）、ビニルボロン酸〔ＣＡＳ番号４３６３−３４−２〕｛Bull. Soc. Chim. Fr. 8:2557-64 (1966)｝（４．３１２ｇ、６０mmol）及びＫ2ＣＯ3（８．２９ｇ、６０mmol）の懸濁液を、Ａｒ流により２３℃で１０分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９３mg、０．６mmol）を加え、混合物を１００℃で２０時間加熱し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製して、化合物Ａ１５を得た。
【０１４７】
実施例Ａ１６：（２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ａ１６）
化合物Ａ１６は、一般方法Ａ（方法ｃ）に従い、ジ−Ｂｏｃ−化合物を介して、２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｆ１）（１３．５ｇ、６６．４mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（３０．４５ｇ、１３９mmol）から、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより調製した。
【０１４８】
実施例Ｃ１：（５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｃ１）
化合物Ｃ１は、一般手順Ｃに従って、ＤＭＳＯ（１０mL）中の（５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ａ５）（１．６２ｇ、５．０mmol）及びジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．６N、４．４７mL、２５．０mmol）から２３℃で調製した。
【０１４９】
実施例Ｊ１：（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｊ１）
化合物Ｊ１は、一般手順J（方法ｂ）に従って、（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ａ６）（２２．１２ｇ、８５mmol）から、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより調製した。
【０１５０】
下記の化合物は、上記で記載された方法と同様にして調製した：
【表２】
2007504096.tif 000016
【０１５１】
実施例Ｊ５：（２−アミノ−５−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｊ５）
化合物Ｊ５は、一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、（５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｃ１）から、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化することにより調製した。
【０１５２】
下記の化合物は、適切な触媒を使用して上記で記載された方法と同様に調製した：
【表３】
2007504096.tif 000017
【０１５３】
実施例Ｋ１：３−オキソ−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｋ１）
化合物Ｋ１は、一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、３−ピリジン−３−イル−安息香酸メチルエステル〔ＣＡＳ番号７９６０１−２７−７〕（１．００ｇ、４．６９mmol）から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
【０１５４】
３−オキソ−３−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸tert-ブチルエステル（化合物Ｋ２）は、３−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステルから出発し、上記で記載された方法に従って調製した。
【０１５５】
実施例Ｋ３：３−〔３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｋ３）
化合物Ｋ３は、一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル〔下記の手順に従って調製：アセトニトリル（１４５mL）及び０．４M  Ｎａ2ＣＯ3溶液（１４５mL）中の３−カルボキシフェニルボロン酸（４．８２ｇ、２９．０７mmol）及び３−ブロモ−２−メチルピリジン（５．００ｇ、２９．０７mmol）の混合物を脱ガスし、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１．６８ｇ、５mol％）を加えた。反応混合物を１６時間還流し、蒸発乾固した（Synlett 6:829-831 (2000)参照）。残渣をＭｅＯＨ（４００mL）に懸濁し、ＳＯＣｌ2（１０．５mL、１４５mmol）を２３℃で滴加し、反応混合物を４時間還流した。蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の油状物が残り、それを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。〕（３．８７ｇ、１７．０mmol）から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
【０１５６】
上記で記載された方法と同様に調製された３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステルから出発して、３−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert-ブチルエステル（化合物Ｋ４）は、上記の方法と同様にして調製された。
【０１５７】
実施例Ｋ５：３−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｋ５）
化合物Ｋ５は、一般手順Ｋ（方法ｄ）に従って、３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル〔下記の手順に従って調製：ジオキサン（１２６mL）中の３−シアノフェニルボロン酸〔ＣＡＳ番号１５０２５５−９６−２〕（４．７４ｇ、３２．２５mmol）、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン〔Chem. Pharm. Bull. 38:2446 (1990) and J. Org. Chem. 27:1665 (1962)〕（５．００ｇ、２６．８７mmol）及びＫ3ＰＯ4（８．５６ｇ、３５．７８mmol）の混合物を脱ガスし、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１．５３ｇ、１．３７mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の油状物が残り、それを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。〕（２．２ｇ、１０．６mmol）から、tert−ブチルブロモアセテート及び活性亜鉛で処理し、続いて１０％ＨＣｌで加水分解することにより調製した。
【０１５８】
３−〔３−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert-ブチルエステル（化合物Ｋ６）は、３−シアノフェニルボロン酸及び４−ブロモ−２−エチル−ピリジンから出発して、上記の方法と同様に調製した。
【０１５９】
実施例Ｋ７：３−〔３−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｋ７）
化合物Ｋは、一般手順Ｋ（方法ｄ）に従って、３−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル〔下記の手順により調製：トルエン（２５０mL）、ＥｔＯＨ（２２mL）及びＨ2Ｏ（５０mL）中の３−シアノフェニルボロン酸〔ＣＡＳ番号１５０２５５−９６−２〕（８．８２ｇ、６０mmol）、粗５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン｛下記の手順により調製：ＴＨＦ（５５mL）中の２，５−ジブロモピリジン（1．８５ｇ、５０mmol）、シクロプロピル亜鉛塩化物（ＴＨＦ中０．４M、１６０mL、６４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５７８mg、１mol％）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で１．５時間撹拌した。ＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の油状物（１２．３６ｇ）が残った｝（約６０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．７３３ｇ、３mol％）及びＫ2ＣＯ3（１３．８２ｇ、１００mmol）の混合物を、８０℃で１４時間撹拌した。ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の固体が残り、それを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。〕（９．８８ｇ、４４．８７mmol）から、tert−ブチルブロモアセタート及び活性亜鉛で処理し、続いて１０％ＨＣｌで加水分解することにより得た。
【０１６０】
実施例Ｋ８：３−〔３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｋ８）
化合物Ｋ８は、一般手順Ｋ（方法ｄ）に従って、３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル〔下記の手順により調製：トルエン（３６０mL）、ＥｔＯＨ（２９mL）及びＨ2Ｏ（７２mL）中の３−シアノフェニルボロン酸〔ＣＡＳ番号１５０２５５−９６−２〕（１１．３１ｇ、７６．９mmol）、４−ブロモ−２―エチル−６−メチル−ピリジン〔ＣＡＳ番号１５５８８７−２７−７〕（１２．８３ｇ、６４．１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ2）4（２．２２ｇ、３mol％）及びＫ2ＣＯ3（１７．７３ｇ、１２８．２mmol）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の固体が残り、それを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。〕（１２．３４ｇ、５．５５mmol）から、tert−ブチルブロモアセテート及び活性亜鉛で処理し、続いて１０％ＨＣｌで加水分解することにより得た。
【０１６１】
実施例Ｋ９：（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−４−イル〕フェニル｝プロピオン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｋ９）
ａ）３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（２６．２ｇ、０．１１mol；Ｋ４）を酢酸（１１７ml）中のＨ2Ｏ2（３０％、３１．５ml、０．３１mol）により７０℃で２７時間酸化し、続いて酢酸無水物（２２ml）中のＮ−オキシドと１３５℃で３０分間反応させ、水溶液で処理した後、３−（２−アセトキシメチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。
ｂ）粗３−（２−アセトキシメチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（２５．３ｇ、０．０９mmol）を、メタノール（１００ml）中のナトリウムメタノレート（メタノール中５．４M、５ml）によりＲＴで４８時間加水分解し、水溶液による処理及びカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製の後、３−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（褐色の油状物、１４．７ｇ、６８％）を得て、それをジクロロメタン（１６５ml）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．３ml、０．１０mol）とＲＴで２２時間反応させ、水溶液による処理及びカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製の後、未反応物質（９．４６ｇ）及び（ＲＳ）−３−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−４−イル〕−安息香酸メチルエステルを得た。
ｃ）（ＲＳ）−３−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−４−イル〕−安息香酸メチルエステルを、一般手順Ｋ（方法ｄ、実施例Ｋ８）に従ってtert−ブチルアセテートと反応させて、化合物Ｋ９を得た。
【０１６２】
実施例Ｋ１０：３−〔３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｋ１０）
化合物Ｋ１０は、一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル〔下記の手順により調製：Ｅｔ2Ｏ（２０ml）中の３−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル（１９．９ｇ、０．１mol）の溶液を、３−オキソ−酪酸tert−ブチルエステルマグネシウム塩の溶液〔３−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル（１３．４ml、８２mmol）及び新たに調製したマグネシウムエトキシド〔エタノール（２５ml）／ＣＣｌ4（０．５ml）中のＭｇ（２．６５ｇ、１０９mol）から〕からHelv. Chim. Acta 35:2280 (1952)に従って調製〕に５℃で加えた。混合物をＲＴで１５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注いだ。２５％ＨＣｌを加えてｐＨを１．６にし、混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。得られた橙色の油状物（２７ｇ）を、トルエン（４００ml）中、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．６９ｇ、３．６mmol）の存在下、１００℃で４時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、真空下で蒸発させて、３−（３−オキソ−ブチリル）−安息香酸メチルエステル（１５．６ｇ）を得た。この物質のサンプル（３．０ｇ、１３．６mmol）を２N  ＫＯＨ（４０ml）と共に室温で１０分間撹拌した。混合物を３N  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿物を濾過により単離し、ＡｃＯＥｔで粉砕して、３−（３−オキソ−ブチリル）−安息香酸（２．３ｇ）を得た。ホルムアミド（５．３ml、１３２mmol）中のこの物質（２．２ｇ、１１．０mmol）の溶液を１８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ3溶液に分配した。水相を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２．６に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、得られた粗生成物を、ＭｅＯＨ（１２ml）／４N  ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏ（３ml）中、４０℃で１８時間加熱することによりエステル化して、メチルエステルを白色の結晶（０．３３ｇ）として得た。〕（０．８ｇ、３．５mmol）から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
【０１６３】
実施例Ｋ１１：３−〔２，３′〕ビピリジニル−４−イル−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｋ１１）
化合物Ｋ１１は、一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、〔２，３′〕ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル〔下記の手順により調製：ＣＨ3ＣＨ（１２０mL）／Ｈ2Ｏ（１０mL）中のピリジン−３−ボロン酸（０．７ｇ、５．７mmol）、２−ブロモ−イソニコチン酸（１．１５ｇ、５．７mmol）及びＫ2ＣＯ3（０．６３ｇ、４．６mmol）の混合物を脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ3)4（０．１３ｇ、０．１１mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２４時間撹拌し、次に真空下、約１０mlの容量に濃縮した。ｐＨを、３N  ＨＣｌの添加により６にし、次に溶液を真空下で蒸発乾固した。残渣を１N  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２３ml）中、５０℃で６５時間撹拌した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  １：１）により精製して、メチルエステルを明黄色の油状物（０．３７ｇ）として得た。〕（０．４４ｇ、２．１mmol）から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
【０１６４】
実施例Ｋ１２：３−（２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｋ１２）
化合物Ｋ１２は、一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル〔下記の手順により調製：Ｅｔ2Ｏ（２６ml）中の４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（２．７５ｇ）の冷却した溶液を、Ｅｔ2Ｏ（５０ml）中の１．６Mブチルリチウム／ヘキサン（１２ml）の溶液に−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（４．８ml、２０．８mmol）を加え、混合物を１時間かけてＲＴまで温め、続いて１８時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（１３ml）を加え、層を分離した。有機層を、０．５N  ＮａＯＨ（２５ml）で抽出し、合わせた水層を２N  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、次にＡｃＯＥｔ（２００ml）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、ピリジン−２−メチル−４−ボロン酸（０．３６ｇ）を得た。ＣＨ3ＣＮ（9ml）／Ｈ2Ｏ（４．５ml）中のこの物質（０．３６ｇ、２．６mmol）、２−ブロモ−イソニコチン酸（０．５３ｇ、２．６mmol）及びＫ2ＣＯ3（０．２９ｇ、２．１mmol）の混合物を脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１２ｇ、０．１mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で７０時間撹拌し、次に真空下、約５mlの容量に濃縮した。ｐＨを、３N  ＨＣｌの添加により６にし、次に溶液を真空下で蒸発乾固した。残渣を、１N  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（３０ml）中、５０℃で２０時間撹拌した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  １：１）により精製して、メチルエステルを明黄色の油状物（０．２２ｇ）として得た。〕（０．１６ｇ、０．７１mmol）から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
【０１６５】
実施例Ｍ１：｛５−ジメチルアミノ−２−〔３−オキソ−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（化合物Ｍ１）
化合物Ｍ１は、一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｊ５）（２６２mg、０．７５mmol）及び３−オキソ−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）プロピオン酸tert−ブチルエステル（Ｋ１）（２２３mg、０．７５mmol）から調製した。
【０１６６】
下記の化合物は、実施例Ｍ１と同様に調製した：
【表４】
2007504096.tif 000018
2007504096.tif 000019
2007504096.tif 000020
*化合物Ｊ１７：（３−アミノ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１６７】
実施例１：７，８−ジクロロ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（化合物１）
化合物１は、一般手順Ｍに従って、４，５−ジクロロフェニレンジアミン（化合物Ｊ１８）（１７２mg、０．９７mmol）及び３−オキソ−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオン酸tert-ブチルエステル（Ｋ１）（２８９mg、０．９７mmol）から、キシレン中で還流させて調製した。オフホワイトの固体（３１０  mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８２．２［（Ｍ＋Ｈ）+］、３８４［（Ｍ＋２＋Ｈ）+］及び３８６［（Ｍ＋４＋Ｈ）+］；融点２４１℃
【０１６８】
下記の化合物は、実施例１と同様に調製した：
【表５】
2007504096.tif 000021
【０１６９】
実施例４：７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（化合物４）
化合物４は、一般手順Ｎに従って、｛５−ジメチルアミノ−２−〔３−オキソ−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｍ１）（３０６mg、０．５６mmol）から、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（１６２mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２５．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２０４℃
【０１７０】
上記実施例と同様にして、下記の化合物を対応する化合物から出発して調製した：
【表６】
2007504096.tif 000022
2007504096.tif 000023
2007504096.tif 000024
【０１７１】
実施例４０：４−〔３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（化合物４０）
化合物４０は、一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｊ１６）（２７３mg、１mmol）及び３−〔３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（Ｋ３）（３１１mg、１mmol）から、続いて一般手順Ｎに従って、祖生成物を処理することにより調製した。黄色の固体（１９５mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９３．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１３〜２１４℃
【０１７２】
上記で記載された方法と同様にして、下記の化合物を調製した：
【表７】
2007504096.tif 000025
【０１７３】
本発明の方法において、下記のｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト含有錠剤及びカプセル剤は、その必要のある哺乳動物に投与することができる。
【０１７４】
実施例Ｉ：錠剤
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分                                １００
粉末乳糖                                  ９５
白色トウモロコシデンプン                  ３５
ポリビニルピロリドン                        ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム        １０
ステアリン酸マグネシウム                    ２
錠剤重量                                ２５０
【０１７５】
実施例II：錠剤
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分                                ２００
粉末乳糖                                １００
白色トウモロコシデンプン                  ６４
ポリビニルピロリドン                      １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム        ２０
ステアリン酸マグネシウム                    ４
錠剤重量                                ４００
【０１７６】
実施例III：カプセル剤
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル
活性成分                                  ５０
結晶質乳糖                                ６０
微晶質セルロース                          ３４
タルク                                      ５
ステアリン酸マグネシウム                    １
カプセル充填重量                        １５０
【０１７７】
適切な粒径の活性成分、結晶質乳糖及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０１７８】
実施例Ｂ１：  ラットの遅延位置適合（ＤＭＴＰ）タスクにおけるメチルスコポルアミン誘発作業記憶欠陥に対するｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとＡＣｈＥインヒビターの組み合わせ
出発体重約２５０ｇの雄Lister Hoodedラット（Harlan, Netherlands）を、Dunnett, Psychopharmacology (Berl) 87:357-63 (1985)により最初に公表された手順を変更したオペラント遅延位置適合（ＤＭＴＰ）タスクにおいて、漸近動作に慣らした[Higgins et al., Europ. J. Neuroscience 15:1827-1840 (2002); Higgins et al., Europ. J. Neuroscience 15:911-922 (2002); Higgins et al., Neuropharmacology 44:324-241 (2003)]。全てのラットは、制御された温度（２０〜２２℃）で、１２時間の明／暗サイクル（０６００時間で光を当てる）の飼育室に４匹の群で収容された。食餌へのアクセスは、８５〜９０％の自由摂取体重を維持するために制限された。試験期間を除いて、水は、全ての時間で適宜に入手可能であった。ラットを、中央の食餌トレーのいずれかの側面に７．５cmで位置する２個のリトラクタブルレバーを備えたMed Associates オペラントチャンバーで試験した。１個の刺激光（キューライト）を各レバーの上方に配置した。アルミニウム製バリヤ（５．５cmチャンバー延長）をチャンバー内に組み込み、食餌マガジンから各レバーを分離した。チャンバーを、ＩＢＭ互換性ＰＣで作動するKestrelソフトウエア（Conclusive Solutions, Harlow, UK）で制御した。
【０１７９】
ラットを、最初に、各レバーが一回に同じ回数（合計９６試行）を表す連続強化（ＣＲＦ）スケジュールで、食餌報酬（製剤「Ｐ］ペレット４５mg））のためにレバー押しに慣らした。この挙動を得させるため、次に動物を適合応答するように慣らした。各試行は、チャンバーに挿入されている１本のレバー及び適切な刺激光の発光から構成された（サンプル段階）。ラットは、サンプルレバーを押す必要があり、次にそれは直ちに引っ込んだ。中央の食餌トレーへの鼻の一突きが、レバーと刺激光の両方を提示させることになった。前にサンプル段階で提示されたレバーを押すことにより、１個の食事報酬の送達を得た（選択段階）。動物が他のレバーを押すと、不正確な応答と記録されて、報酬は与えられなかった。不正確な応答又は２０秒の制限時間の間のサンプル又は選択レバーへの応答の失敗（すなわち、脱落）は、３０秒の中断時間をもたらした。次の試行は、収容室の光の５秒間の発光により合図され、その後サンプルレバーが伸びた。そのような試行の数は１セッション当たり９６回であった。
【０１８０】
最初に、１回目のマガジンの鼻突き後、サンプルと選択段階の間の遅延は１秒であった。動物が適合の規則を習得すると（≧９０％正確）、遅延時間は、１、２及び４秒（遅延１回当たり３２試行）に増加し、最終レベルの１、２、４、８、１６、２４秒まで増加した。それぞれの遅延で１６回の試行を行った。ラットがこの最終レベルで漸近線の動作を行ったら直ぐに薬剤試験を始め、これは、典型的には訓練を始めてから８〜１０週後であった。測定されたパラメータは、全セッション及び各遅延間隔の両方における正確率％（正確の合計数／（正確の合計数＋不正確）×１００）を含む。各遅延間隔での正確応答率は、処置及び遅延の反復測定を用いる分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。正確応答率の合計は、処置の反復測定を用いるＡＮＯＶＡを使用して分析した。事後試験は、ニューマン・カールス・テストで実施した。統計的優位性はＰ＜０．０５で容認された。
【０１８１】
平衡設計に従って処置を受けた各動物による反復測定設計を使用して、実験を実施した。動物には、１週間に２日の試験日で、少なくとも２日間の間隔をおいて５日間／週間で薬剤処置を実施した。化合物２３及びドネペジル塩酸塩（Aricept）を、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中の０．３％ツイーン８０（v/v）で調製し、両方を、５ml/kgの投与量を使用して経口投与した。スコポラミン臭化水素酸塩を生理食塩水に溶解し、１ml/kgの注射量を使用して皮下注射投与した。被験者を、試験１８０分前に化合物２３（胃管栄養法により１回の経口当たり１mg/kg）、続いて１４５分後にドネペジル塩酸塩（胃管栄養法により１回の経口当たり１mg/kg）、５分後にスコポラミン（０．０６mg/kg）で処置した。
【０１８２】
スコポラミンは、正確応答率において著しい遅延依存性の低減を誘導し、遅延の間で落ち込んだ正確応答の合計に著しい低減を誘導した。上記の試験において、ＡＣｈＥインヒビターとｍＧｌｕＲ２アンタゴニストの組み合わせは、スコポラミン欠陥の逆転を生じた。
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月20日(2005.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防用の医薬の製造における、ＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストの使用。
【請求項２】
急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防用の医薬の製造における、ＡＣｈＥインヒビター及びジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体の使用。
【請求項３】
急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防用の医薬の製造における、ＡＣｈＥインヒビター及び式Ｉ：
【化１】
2007504096.tif 000027
｛式中、
Ｘは、単結合又はエチンジイル基であり；
Ｙは、−ＣＨ＝又は＝Ｎ−であり；
Ｒ1は、Ｘが単結合である場合、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロール−１−イル、又はフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であるか；或いは、
Ｒ1は、Ｘがエチンジイル基である場合、フェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル若しくはフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルからなる群より選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ′Ｒ″、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、又は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（エトキシ）mであり、ここで、ｍは、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；そして
Ｒ3は、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環又はピリジン−Ｎ−オキシド〔これらの環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている）からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ′及びＲ″は、上記で規定された意味を有する〕である｝で示される化合物又は薬学的に許容されうるその付加塩の使用。
【請求項４】
ＡＣｈＥインヒビターが、ドネペジル、リバスチグミン、メトリホナート、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、フォルジン、フェンセリン、シチコリン又はガンスチグミンである、請求項１、２又は３に記載の使用。
【請求項５】
急性及び／又は慢性神経障害が、アルツハイマー病又は軽度認知障害である、請求項１、２又は３に記載の使用。
【請求項６】
ＡＣｈＥインヒビター、及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト、ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体、又は請求項３に記載の式Ｉの化合物が、別個に、連続的に、又は同時に投与される、請求項１、２又は３に記載の使用。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、下記：
７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エトキシ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エトキシ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−７−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−クロロ−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７，８−ジクロロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−（２−フルオロ−フェニル）−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−７−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−メチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−フルオロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
８−クロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−メチル−７−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−クロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７，８−ジクロロ−４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メトキシ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エトキシ−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−シクロプロピルメトキシ−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−エチル−４−〔３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−エチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔２，３′〕ビピリジニル−４−イル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−４−イル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、および
４−〔３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
ＡＣｈＥインヒビター及びｍＧｌｕＲ２アンタゴニストを含む組成物。
【請求項９】
ＡＣｈＥインヒビター及びジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体を含む組成物。
【請求項１０】
ＡＣｈＥインヒビター及び請求項３に記載の式Ｉの化合物を含む組成物。
【請求項１１】
第１の投薬形態中の、ＡＣｈＥインヒビターである第１の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；
第２の投薬形態中の、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストである第２の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
前記の第１及び第２の投薬形態を含有する容器
を含むキット。
【請求項１２】
第１の投薬形態中の、ＡＣｈＥインヒビターである第１の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；
第２の投薬形態中の、ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体又はそのプロドラッグである第２の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
前記の第１及び第２の投薬形態を含有する容器
を含むキット。
【請求項１３】
第１の投薬形態中の、ＡＣｈＥインヒビターである第１の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；
第２の投薬形態中の、請求項３に記載の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ若しくは異性体、又は前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物である第２の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
前記の第１及び第２の投薬形態を含有し、ここで、前記の第１及び第２の化合物の量が上記記載の向上された治療効果をもたらす、容器
を含むキット。
【国際調査報告】
2007504096.tif 000028
2007504096.tif 000029
2007504096.tif 000030
2007504096.tif 000031