(57)【要約】【課題】  徐放性ミクロスフェア及びその製造方法の提供【解決手段】  徐放性ミクロスフェア製剤の製造方法であって、生理活性成分の放出速度が前記生理活性成分の結晶化度を調節することにより操作され、該方法は少なくとも１種の溶剤、又はその混合物中で生理活性成分と封入ポリマーを混ぜ合わせて、分散相を形成する工程及び濾過せずに分散相を処理する工程、疎水性若しくは親水性フィルターで混ぜ合わせた分散相を濾過する工程、又は生理活性成分と封入ポリマーを混ぜ合わせて分散相を形成する前に、疎水性若しくは親水性フィルターで生理活性成分と封入ポリマーを個別に濾過する工程を含む。その後、分散相は連続相と組み合わせられて、ミクロスフェア製剤を形成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性ミクロスフェア製剤の製造方法であって、
活性成分の放出速度が前記活性成分の結晶化度を調節することにより操作され、
（ａ）活性成分を殺菌して、殺菌された活性成分を形成する工程であって、該活性成分がベタメタゾンである工程；
（ｂ）封入ポリマーを溶剤又は溶剤の混合物に溶解して、ポリマー溶液を形成する工程であって、該封入ポリマーがポリラクチドである工程；
（ｃ）前記ポリマー溶液を疎水性又は親水性のＰＶＤＦフィルターで濾過して、濾過されたポリマー溶液を形成する工程；
（ｄ）前記殺菌された活性成分と前記濾過されたポリマー溶液とを組み合わせて、分散相を形成する工程であって、該殺菌された活性成分は該濾過されたポリマー溶液と組み合わせる前に、濾過されない工程；及び
（ｅ）分散相と連続相を組み合わせて、ミクロスフェア製剤を形成する工程
を含む、
製造方法。
【請求項２】
徐放性ミクロスフェア製剤の製造方法であって、
活性成分の放出速度が前記活性成分の結晶化度を調節することにより操作され、
（ａ）活性成分を少なくとも１種の溶剤又は溶剤の混合物に溶解して、活性成分溶液を形成する工程であって、該活性成分がベタメタゾンである工程；
（ｂ）前記活性成分溶液を親水性のＰＶＤＦフィルターで濾過する工程；
（ｃ）封入ポリマーを第二の溶剤又は第二の溶剤の混合物に溶解して、ポリマー溶液を形成する工程であって、該封入ポリマーがポリラクチドである工程；
（ｄ）前記ポリマー溶液を親水性のＰＶＤＦフィルターで濾過する工程；
（ｅ）前記濾過された活性成分溶液と前記濾過されたポリマー溶液とを組み合わせて、分散相を形成する工程；及び
（ｆ）分散相と連続相とを混ぜて、ミクロスフェア製剤を形成する工程を含む、
製造方法。
【請求項３】
前記殺菌された活性成分が工程（ｃ）の結果物と組み合わせられる前に溶剤又は溶剤
混合物に溶解されるが、濾過滅菌されない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記連続相がポリビニルアルコールを含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種の溶剤がジクロロメタン、ベンジルアルコール、又はそれらの混合物を含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記活性成分が加熱殺菌で殺菌される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記活性成分がガンマ線滅菌で殺菌される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第二の溶剤がジクロロメタン、ベンジルアルコール、又はそれらの混合物を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種の溶剤及び前記第二の溶剤がジクロロメタン、ベンジルアルコール、又はそれらの混合物を含む、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１３年３月１５日に出願された「徐放性ミクロスフェア製剤及びその製造方法」と題する米国仮特許出願第６１／７９０，５５４号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本開示は徐放性ミクロスフェア製剤及びその製造方法に関する。具体的には、当該開示はカプセル封入された薬物の結晶化度を調節して、徐放性ベタメタゾンミクロスフェア製剤を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ベタメタゾンは強力なコルチコステロイドで抗炎症作用や免疫抑制作用のあるステロイドである。これらの作用がある他の薬物と異なり、ベタメタゾンは水貯留を引き起こさない。ベタメタゾンは、通常、塗り薬、軟膏、泡、水薬又はゲルとして塗布されて、かゆみを治療する。リン酸ベタメタゾンナトリウムはツタウルシや類似植物に対するアレルギー反応など、様々な病気からくるかゆみに対して筋肉注射（ＩＭ）として処方され、また関節炎や他の関節関連疾患の治療のために処方される。
【０００４】
現在、デリバリーモードは全身送達（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）又は反復した関節内注射から成る。これらは重篤な合併症を伴う。直接的な関節内注射は経口バイオアベイラビリティが低いか又はない化合物の使用を可能とする。しかしながら、その場合にも、頻繁な再注射が求められるとしても、滑膜は大きくて効率的な吸収面であり、そして高溶解性の薬物は急速に除去される。それ故に、注射の回数や注射関連の副作用を減少させながら、数週間ないし数ヶ月にわたって関節腔内の治療薬物濃度を維持する可能性がある徐放性注射剤を処方することは有益であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施態様では、徐放性ミクロスフェア製剤の製造方法であって、生理活性成分の放出速度が前記生理活性成分の結晶化度を調節することにより操作され、（ａ）加熱殺菌又はガンマ線滅菌で活性成分を殺菌して、殺菌された活性成分を形成する工程；（ｂ）封入ポリマー（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒ）を第二の溶剤又はその混合物に溶解する工程；（ｃ）工程（ｂ）の結果物を濾過する工程であって、前記濾過が疎水性又は親水性フィルターで行われる工程；（ｄ）工程（ａ）の結果物と工程（ｃ）の結果物とを混ぜて、分散相を形成する工程であって、工程（ａ）の結果物は工程（ｃ）の結果物と組み合わせられる前に濾過されない工程；及び（ｅ）分散相と連続相とを組み合わせて、ミクロスフェア製剤を形成する工程を含む、製造方法である。
【０００６】
他の実施態様では、徐放性ミクロスフェア製剤の製造方法であって、生理活性成分の放出速度が前記生理活性成分の結晶化度を調節することにより操作され、（ａ）加熱殺菌又はガンマ線滅菌で活性成分を殺菌する工程；（ｂ）活性成分を溶剤又はその混合物に溶解する工程；（ｃ）封入ポリマーを溶剤又はその混合物に溶解する工程；（ｄ）工程（ｃ）の結果物を濾過する工程であって、前記濾過が疎水性又は親水性フィルターで行われる工程；（ｅ）工程（ｄ）の濾過した溶液と工程（ｂ）の加熱殺菌又はガンマ線滅菌した薬液とを混ぜて、分散相を形成する工程であって、工程（ｅ）の結果物はさらに濾過滅菌されない工程；及び（ｆ）分散相と連続相とを組み合わせて、ミクロスフェア製剤を形成する工程を含む、製造方法である。
【０００７】
溶液の除菌は０．４５ミクロンのフィルター又はそれより小さいフィルター、好ましくは０．２ミクロンのフィルターを用いて行われる。分散相が濾過滅菌されなくても、分散相は１ミクロンより大きい、好ましくは５ミクロンより大きい細孔径のステンレス製ふるいを通過することが可能であり、薬物源からの異物の混入がない最終生成物を確保する。また、薬物の品質は製造現場で異物を含まないように管理することが可能である。
【０００８】
一実施態様では、封入ポリマーはポリラクチド又はポリラクチド−コ−グリコリドから選ぶことが可能であり、活性成分はベタメタゾンであり得、そして連続相はポリビニルアルコールを含むことが可能である。
【０００９】
徐放性ミクロスフェア製剤の製造方法であって、生理活性成分の放出速度が前記生理活性成分の結晶化度を調節することにより操作され、少なくとも１種の溶剤、又はその混合物中で活性成分と封入ポリマーを混ぜて、分散相を形成する工程及び濾過せずに分散相を処理する工程、疎水性若しくは親水性フィルターで混ぜ合わさった分散相を濾過する工程、又は活性成分と封入ポリマーを混ぜて分散相を形成する前に、疎水性若しくは親水性フィルターで活性成分と封入ポリマーを個別に濾過する工程を含む、製造方法である。その後、分散相は連続相とを組み合わせて、ミクロスフェア製剤を形成する。
【００１０】
本発明の一実施態様を［１］〜［９］に示す。
［１］
徐放性ミクロスフェア製剤の製造方法であって、
活性成分の放出速度が前記活性成分の結晶化度を調節することにより操作され、
（ａ）活性成分を殺菌して、殺菌された活性成分を形成する工程であって、該活性成分がベタメタゾンである工程；
（ｂ）封入ポリマーを溶剤又は溶剤の混合物に溶解して、ポリマー溶液を形成する工程であって、該封入ポリマーがポリラクチドである工程；
（ｃ）前記ポリマー溶液を疎水性又は親水性のＰＶＤＦフィルターで濾過して、濾過されたポリマー溶液を形成する工程；
（ｄ）前記殺菌された活性成分と前記濾過されたポリマー溶液とを組み合わせて、分散相を形成する工程であって、該殺菌された活性成分は該濾過されたポリマー溶液と組み合わせる前に、濾過されない工程；及び
（ｅ）分散相と連続相を組み合わせて、ミクロスフェア製剤を形成する工程
を含む、
製造方法。
［２］
徐放性ミクロスフェア製剤の製造方法であって、
活性成分の放出速度が前記活性成分の結晶化度を調節することにより操作され、
（ａ）活性成分を少なくとも１種の溶剤又は溶剤の混合物に溶解して、活性成分溶液を形成する工程であって、該活性成分がベタメタゾンである工程；
（ｂ）前記活性成分溶液を親水性のＰＶＤＦフィルターで濾過する工程；
（ｃ）封入ポリマーを第二の溶剤又は第二の溶剤の混合物に溶解して、ポリマー溶液を形成する工程であって、該封入ポリマーがポリラクチドである工程；
（ｄ）前記ポリマー溶液を親水性のＰＶＤＦフィルターで濾過する工程；
（ｅ）前記濾過された活性成分溶液と前記濾過されたポリマー溶液とを組み合わせて、分散相を形成する工程；及び
（ｆ）分散相と連続相とを混ぜて、ミクロスフェア製剤を形成する工程を含む、
製造方法。
［３］
前記殺菌された活性成分が工程（ｃ）の結果物と組み合わせられる前に溶剤又は溶剤
混合物に溶解されるが、濾過滅菌されない、［１］に記載の方法。
［４］
前記連続相がポリビニルアルコールを含む、［１］又は［２］に記載の方法。
［５］
前記少なくとも１種の溶剤がジクロロメタン、ベンジルアルコール、又はそれらの混合物を含む、［１］又は［２］に記載の方法。
［６］
前記活性成分が加熱殺菌で殺菌される、［１］に記載の方法。
［７］
前記活性成分がガンマ線滅菌で殺菌される、［１］に記載の方法。
［８］
前記第二の溶剤がジクロロメタン、ベンジルアルコール、又はそれらの混合物を含む、［２］に記載の方法。
［９］
前記少なくとも１種の溶剤及び前記第二の溶剤がジクロロメタン、ベンジルアルコール、又はそれらの混合物を含む、［２］に記載の方法。
添付図面において、図に示すように構成(ｓｔｒｕａｃｔｕｒｅｓ)は、以下の詳細な説明と共に、請求項に係る発明の例示的な実施態様を説明する。同種の要素には同一の符号が付されている。単一の成分として示される要素は複数の成分に置き換えることが可能であり、また複数の成分として示される要素は単一の成分に置き換えることが可能であることが理解されよう。図面は正確な縮尺ではなく、特定要素の比率は説明のために拡大することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は原料ポリマー、原料ベタメタゾン、及び２つの成分の物理的混合物の回析パターンを比較したグラフである。
【図２】図２はさまざまな程度の結晶化度を伴った、５つのバッチのベタメタゾンミクロスフェア製剤の回析パターンを比較したグラフである。
【図３】図３はベタメタゾンミクロスフェア製剤のバッチの回析パターンを説明したグラフである。
【図４】図４は３つのバッチのベタメタゾンミクロスフェア製剤の長期薬物放出を比較したグラフである。
【図５】図５は５つのバッチのベタメタゾンミクロスフェア製剤の短期薬物放出を比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ベタメタゾンなどのコルチコステロイドを含む徐放性ミクロスフェア製剤、及びその製造方法が提供される。具体的には、ベタメタゾンミクロスフェア製剤を製造する方法はカプセル封入された薬物の結晶化度を調節して、製剤の薬物放出特性を操作することを含む。
【００１３】
小分子などの多くの生物活性剤は原料の形で結晶性、半結晶性、又は非晶質である。しかしながら、驚くべきことに、ポリマーデリバリーシステム内でのカプセル化処理後、薬物は結晶状態であってもなくてもよい。カプセル化された非晶質の、半結晶性の又は結晶性の薬物組成物を伴うミクロスフェアは分散相の適切な濾過操作で製造することが可能である。そして、適切な濾過操作でカプセル化された薬物の結晶化度の程度を変えることによって、薬物の放出速度が変更できる。
【００１４】
ポリマーデリバリーシステムにおいて、ベタメタゾンなどの薬物のマイクロカプセル化の間、薬物やポリマーやポリマーは適切な溶媒系に溶解することが可能であり、これは分散相といわれる。ミクロスフェア製剤を形成するため、分散相はその後、連続相と組み合
わせられる。ミクロスフェア製剤の分散相はカプセル化処理前に濾過されてもされなくてもよい。分散相は無菌の最終生成物を製造するために濾過滅菌することが可能である。しかしながら、ガンマ線滅菌又は加熱殺菌などの代替的な殺菌法は、適切な場合、最終生成物に実施することが可能である。
【００１５】
驚くべきことに、分散相を濾過して調製されたミクロスフェアに対して、薬物の結晶化度は、使用される、フィルター材料の種類又は、フィルター材料の欠如のタイプに依存することが見出された。
【実施例】
【００１６】
実施例
６つのバッチのミクロスフェアを以下の方法を用いて作製した。ベタメタゾンミクロスフェアは油（Ｗ／Ｏ）乳化／溶媒抽出法において、連続水（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｗａｔｅｒ）を用いて準備した。一般に、ポリラクチド又はポリラクチド−コ−グリコリドの生分解性ポリマー、適切な溶剤、及び薬学的に有効な量のベタメタゾンを含む、分散相を準備して、透明な均一溶液を形成した。その後、分散相を、英国、ウォーターサイド、シルバーソン  マシンズ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ）から市販されているインラインシルバーソンホモジナイザーなどの、ホモジナイザーに規定流量で供給した。同時に、ポリビニルアルコールを含む、水性の連続相もまた、規定流量でホモジナイザーに供給した。ホモジナイザーの速度は通常、一定であって、望ましいミクロスフェア粒度分布を実現する。この連続ミクロスフェア法は米国特許第５，９４５，１２５号明細書に記載されており、そしてその全体は参照することにより本明細書に含まれる。
【００１７】
形成されるか又は形成しているミクロスフェアをホモジナイザーから出して、溶媒除去容器（ＳＲＶ）に入れた。得られた懸濁液をミクロスフェア形成の間、ＳＲＶで混合した。分散相を使い果たした後、連続した水流量を停止して、洗浄工程を開始した。溶媒除去を水洗や（ＧＥヘルスケアからＨＦＦとして市販されている）中空繊維フィルターでなし遂げた。この手順はすでに、米国特許第６，２７０，８０２号明細書に開示されており、そしてその全体は参照することにより本明細書に含まれる。
【００１８】
洗浄工程は室温の水でミクロスフェア懸濁液を洗浄することで始まり、続いて室温まで懸濁液を冷やす前におよそ６０分間、温水（約３８℃）で懸濁液を洗浄した。
【００１９】
その後、洗浄したミクロスフェアを回収し、凍結乾燥機（Ｖｉｒｔｉｓ）中で一晩中凍結乾燥させて全ての水分を取り除いた。得られたミクロスフェアはさらさらのオフ・ホワイトの原末であった。
【００２０】
バッチ１に関して、１９ｗｔ％のポリマー溶液は、［スペクトラム  ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から市販されている］ジクロロメタン（ＤＣＭ）１０６０ｇ中に［エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ）からＲ２０２Ｈとして市販され、０．１８３ｄＬ／ｇの固有粘度を有する］１００ＰＬＡポリマー２５０ｇを溶解して準備した。次に、［サイコール（Ｓｉｃｏｒ）から市販されている］ベタメタゾン４７．６ｇを、［スペクトラム  ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から市販されている］ベンジルアルコール１７０６．８ｇに溶解した。２つの溶液を混合して、分散相を得た。水中にポリビニルアルコールを含む連続相と組み合わせる前に、分散相を濾過滅菌しなかった。
【００２１】
バッチ２に関して、１９ｗｔ％のポリマー溶液は、ＤＣＭ１０６０ｇ中に（０．１８３ｄＬ／ｇの固有粘度を有する）１００ＰＬＡポリマー２５０ｇを溶解して準備した。次に、ベタメタゾン５２．５ｇをベンジルアルコール１８８１ｇに溶解した。２つの溶液を混
合して、ミクロスフェアを調製するための分散相を得て、そして［ポール（Ｐａｌｌ）から市販されている］親水性のＰＶＤＦフィルターで濾過滅菌した。
【００２２】
バッチ３に関して、３１ｗｔ％のポリマー溶液は、ＤＣＭ６３８ｇ中に（０．１８３ｄＬ／ｇの固有粘度を有する）１００ＰＬＡポリマー２８５ｇを溶解して準備した。この溶液を［ポール（Ｐａｌｌ）から市販されている］親水性のＰＶＤＦフィルターで濾過滅菌した。次に、ベタメタゾン５９．９ｇをベンジルアルコール２１４４ｇ及びＤＣＭ５７０ｇに溶解した。活性成分溶液を［ポール（Ｐａｌｌ）から市販されている］親水性のＰＶＤＦフィルターで別々に濾過滅菌した。濾過した活性成分溶液と濾過したポリマー溶液とを混合して、ミクロスフェアを調製するための分散相を得た。その後、分散相を連続相と組み合わせて、ミクロスフェア製剤を形成した。
【００２３】
バッチ４に関して、２７ｗｔ％のポリマー溶液は、ＤＣＭ６．６ｇ中に（０．１８３ｄＬ／ｇの固有粘度を有する）１００ＰＬＡポリマー２．５ｇを溶解して準備した。この溶液を［ポール（Ｐａｌｌ）から市販されている］疎水性のＰＶＤＦフィルターで濾過滅菌した。次に、ベタメタゾン０．５２５ｇをベンジルアルコール１８．８ｇ及びＤＣＭ７ｇに溶解した。この２番目の溶液を［ポール（Ｐａｌｌ）から市販されている］疎水性のＰＶＤＦフィルターで別々に濾過滅菌した。２つの濾過した溶液を混合して、ミクロスフェアを調製するための分散相を得た。その後、分散相を連続相と組み合わせて、ミクロスフェア製剤を形成した。
【００２４】
バッチ５に関して、１９ｗｔ％のポリマー溶液は、ＤＣＭ１０６０ｇ中に（０．１８３ｄＬ／ｇの固有粘度を有する）１００ＰＬＡポリマー２５０ｇを溶解して準備した。次に、ベタメタゾン５２．５ｇをベンジルアルコール１８８１ｇに溶解した。ミクロスフェアを調製するために、２つの溶液を混合して、分散相を得て、そして［ポール（Ｐａｌｌ）から市販されている］疎水性のＰＶＤＦフィルターで濾過滅菌した。その後、分散相を連続相と組み合わせて、ミクロスフェア製剤を形成した。
【００２５】
バッチ６に関して、７．８ｗｔ％のポリマー溶液は、ＤＣＭ１０６０ｇ及びベンジルアルコール１８８１ｇ中に（０．１８３ｄＬ／ｇの固有粘度を有する）１００ＰＬＡポリマー２５０ｇを溶解して準備した。このポリマー溶液を［ポール（Ｐａｌｌ）から市販されている］疎水性のＰＶＤＦフィルターを用いて濾過滅菌した。ベタメタゾン５２．５ｇを１２０分間、１６０−１７０℃でＡＰＩを加熱することで加熱殺菌して、加熱殺菌した薬物粉末を形成した。その後、濾過したポリマー溶液を加熱殺菌した薬物粉末に加えて混合して、分散相を形成した。この分散相溶液をその後濾過せずに、ミクロスフェアを調製するために使用した。その後、分散相を連続相と組み合わせて、ミクロスフェア製剤を形成した。
【００２６】
原料及び物理的混合物のＸ線回析
原料ポリマー、原料ベタメタゾン、及び２つの物理的混合物（ベタメタゾン１３ｗｔ％）の回析パターンを比較した。図１に示したように、鋭いピークはポリマーには見られず、該ポリマーは非晶質であった。しかしながら、ベタメタゾン粉末は多数の鋭いピークからも明らかなように、非常に結晶性であった。ミクロスフェアにおける質量比と同じ質量比である、ポリマーとベタメタゾンとの物理的混合物は、ポリマーの非晶質パターンに重畳された結晶性薬物ピークを示した。
【００２７】
その後、６つのバッチの回析パターンを得た。図２及び３に示したように、分散相の濾過をせずに製造したバッチ１及びベタメタゾン粉末を加熱殺菌し、そして殺菌した粉末を濾過したポリマー溶液と組み合わせて製造したバッチ６は最も高い結晶化度を有しており、続いて、分散相を親水性フィルターで濾過して製造したバッチ２、ポリマー溶液と薬物
溶液を親水性フィルターで別々に濾過して製造したバッチ３、ポリマー溶液と薬物溶液を疎水性フィルターで別々に濾過して製造したバッチ４、及び組み合わせた分散相を疎水性フィルターで濾過して製造したバッチ５の順であった。驚くべきことに、濾過の方法又は、その欠如は、ミクロスフェア製剤の結晶化度に劇的な影響を与えた。
【００２８】
生理学的条件下での薬物放出
長期放出は生理学的条件下（ｐＨ  約７．４及び温度  約３７℃）、リン酸緩衝液中ベタメタゾンミクロスフェアで行った。ベタメタゾン製剤の放出速度の調整は、結晶性生成物であるバッチ１、部分的に結晶性生成物であるバッチ２、非晶質生成物であるバッチ５、及び実質的に結晶性生成物であるバッチ６を比較し、そして時間経過に伴うミクロスフェアからのベタメタゾンの累積パーセント放出（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｐｅｒｃｅｎｔ
ｒｅｌｅａｓｅ）をプロットした。図４に示したように、分散相の疎水性濾過を用いて製造されたミクロスフェア（バッチ５）は、ほとんどの薬物が４０日以内に放出したという、速い放出特性を示した。
【００２９】
分散相の親水性濾過を用いて製造されたミクロスフェア（バッチ２）はより遅い放出特性を示し、またバッチ１及びバッチ６のミクロスフェアの放出特性はさらに遅く、カプセル封入された薬物の結晶化度の増加は系（ｓｙｓｔｅｍ）において薬物の放出速度を変化させることを示した。従って、カプセル封入された薬物の結晶化度の操作を通じて、ベタメタゾンの放出は約４０日ないし３ヶ月以上に拡張された。
【００３０】
加速条件下での薬物放出
短期放出は加速条件下、通常、長期放出よりも高温、ベタメタゾンミクロスフェアで行った。図５に示したように、５つのミクロスフェアの加速された短期放出特性を比較した。この場合も先と同様に、放出速度は非晶質のバッチ５に関してとても速く、そして非晶質のバッチ５に関してより短い放出時間であった。
【００３１】
本願をその実施形態の説明により例示し、また、実施形態をかなり詳しく説明してきたが、添付の特許請求項の範囲をそのような詳細な内容に制限すること又は多少なりとも限定することは、出願人の意図するところではない。更なる利点および変更は当業者に自明のことである。従って、本願は、その広い態様において、特定の詳細な内容、典型的な装置及び方法、並びに図示して説明した例示的な実施例に限定されない。そのため、出願人の一般的な発明概念の思想又は範囲から逸脱することなく、そのような詳細な内容からずれても良い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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