(57)【要約】本発明は式I：2007506725.tif 000103｛式中、R1a、R1b、R2、R3及びaのそれぞれは、明細書に定義の意味のいずれかを有する｝のキナゾリン誘導体；その製造プロセス、これらを含む医薬組成物、及びerbB受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置で抗増殖性剤として使用するための薬剤の製造におけるこれらの使用に関する。
2007506725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2007506725.tif 000089
のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、R1aまたはR1bの一方は、式(i)：
【化２】
2007506725.tif 000090
の基であり、式中、X2及びX1は独立して、直接結合または基：-[CR4R5]mから選択され、ここでｍは１〜６の整数であり；
Zは、C(O)、SO2、-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-C(O)O-または-OC(O)-であり、ここでR10は水素または(1-6C)アルキルであり、
R4及びR5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルから選択されるか、またはR4とR5はこれらが結合している(単数または複数の)炭素原子と一緒になって(3-7)シクロアルキル環を形成し、但し、基R4またはR5がヒドロキシであるとき、mは少なくとも２であり、ヒドロキシ基が結合している炭素原子はもう一つの酸素原子にも窒素原子にも結合しない；
Q1は(3-7C)シクロアルキレンまたはヘテロサイクリル基であり、これはハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アクリロイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(2-6C)アルケニルチオ、(2-6C)アルキニルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(2-6C)アルケニルスルフィニル、(2-6C)アルキニルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(2-6C)アルケニルスルホニル、(2-6C)アルキニルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、スルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル(1-6C)アルキル、スルファモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルオキシ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシカルボニル(1-6C)アルキルから選択される一つまたは二つの置換基で場合により置換されており；
Q2はアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アクリロイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(2-6C)アルケニルチオ、(2-6C)アルキニルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(2-6C)アルケニルスルフィニル、(2-6C)アルキニルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(2-6C)アルケニルスルホニル、(2-6C)アルキニルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、スルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル(1-6C)アルキル、スルファモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルオキシ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシカルボニル(1-6C)アルキルからなる群から選択される一つ以上の置換基で場合により置換されており；
ここでQ1またはQ2上の任意の(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル及び(2-6C)アルカノイル置換基は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ及び、(1-6C)アルキルから選択される同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば１、２または３個)の置換基及び／または、場合によりシアノ、ニトロ、カルボキシ、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1-6C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ及びNRaRbから選択される置換基を保持してもよく、ここでRaは水素または(1-4C)アルキルであり、Rbは水素または(1-4C)アルキルであり、ここでRaまたはRbの任意の(1-4C)アルキルは場合により、ハロゲノ及びヒドロキシから選択される同一または異なる一つ以上(たとえば１、２または３個)の置換基、及び／またはシアノ、ニトロ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1-4C)アルコキシ及び、(1-2C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持し；
またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員の環を形成し、これは場合により利用可能な環炭素原子上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-3C)アルキレンジオキシから選択される同一または異なっていてもよい１または２個の置換基を保持し、場合により(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルキルスルホニルから選択される置換基を任意の利用可能な環窒素原子上(但し、この環はこれによって四級化されない)に保持してもよい；
ここでこれらが結合している窒素原子と一緒になってRaとRbによって形成される環の上の置換基として存在する任意の(1-4C)アルキルまたは(2-4C)アルカノイル基は、場合により、ハロゲノ及びヒドロキシから選択される同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば、１、２または３個)の置換基及び／または場合により(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持する；
ここで、任意のヘテロサイクリル基：Q1-基は場合により、１または２個のオキソ(=O)またはチオキソ(=S)置換基を保持する；
R1aまたはR1bの他方は基R1であり、これは水素、ヒドロキシ、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシから選択されるか、または式：
【化３】
2007506725.tif 000091
の基であり、ここで、X3は直接結合であるか、またはO若しくはSから選択され、Q4は、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH=CH及びC≡C(式中、R4は水素または(1-6C)アルキルである)から選択される基が鎖の中に挿入されることによって隔てられており；
R1置換基内の任意のCH2=CH-またはHC≡C-基は場合により、末端CH2=またはHC≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、または式：
【化４】
2007506725.tif 000092
の基から選択される置換基を保持し、ここでX4は、直接結合であるか、またはCO及びN(R5)COから選択され、R5は水素または(1-6C)アルキルであり、Q5はヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1置換基内の任意のアルキルまたはアルキレン基は、場合により一つ以上のハロゲノ、(1-6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【化５】
2007506725.tif 000093
の基から選択される置換基を保持し、ここでX5は直接結合であるか、O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S及びC(R6)2N(R6)から選択され、ここでR6は水素または(1-6C)アルキルであり、Q6は(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式：
【化６】
2007506725.tif 000094
の基から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、または３個の置換基を保持し、ここでX6は直接結合であるか、O、N(R8)及びC(O)から選択され、ここでR8は水素または(1-6C)アルキルであり、R7はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルであり；
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し；
R2は水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
R3はそれぞれ同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルから選択され；
aは１、２、３、４または５である、
但し、
(i)  Q2がアリールであるとき、R1aは上記定義の式(i)の基であり、R1bは上記定義の基R1であり；及び
(ii)  式Iの化合物は以下の：
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[({4-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]モルホリン-2-イル}メチル)オキシ]-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミン；
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-({[4-(フラン-3-イルカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル}オキシ)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミン；
7-[({4-[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]モルホリン-2-イル}メチル)オキシ]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミン；
7-[({4-[(6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]モルホリン-2-イル}メチル)オキシ]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミンの一つではない。
【請求項２】
X2が直接結合である、請求項１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３】
R1aが式(i)の基であり、R1bは請求項１に定義の基R1である、請求項１または２に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項４】
R1aが基R1であり、R1bは、請求項１に定義の式(i)の基である、請求項１または２に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項５】
R1が水素、ヒドロキシ、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、または式：
【化７】
2007506725.tif 000095
の基から選択され、ここでX3は直接結合であるか、OまたはS(特に直接結合またはO)であり、Q4は(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1置換基内の任意のアルキルまたはアルキレン基は、場合により一つ以上のハロゲノ、(1-6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノを保持する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項６】
R1が水素、(1-6C)アルコキシ及び(1-4C)アルコキシ(1-6C)アルコキシであり、R1の中の任意の(1-6C)アルコキシ基が場合により、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロから選択される、同一または異なっていてもよい１、２または３個の置換基を保持する、請求項５に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項７】
R1がメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-メトキシエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたは3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシから選択される、請求項６に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項８】
R1がメトキシである、請求項５に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項９】
X1が好適には直接結合であるか、または(1-6C)アルキレン基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
X1が直接結合であるか、またはメチレン若しくはエチレン基である、請求項９に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
Zが-C(O)-、-NR10-C(O)-(式中、R10はHまたは(1-6C)アルキルである)、及び-O-C(O)-から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
Zが-C(O)-である、請求項１１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
Zが-NH-C(O)-及び-O-C(O)-から選択される、請求項１１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
Q1が酸素、窒素及び硫黄から選択される５個以下のヘテロ原子を含み(しかし、O-O、O-SもS-S結合も含まない)、環炭素原子または環窒素原子(但し、これによって環は四級化しない)を介して結合した、非芳香族の飽和または部分飽和の３〜１０員の単環式複素環である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
Q1がオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、特にテトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イル、3-ピロリンール-3イル-、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ホモピペリジン-3-イル、ホモピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,4-オキサゼパニル、または1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
基Q2-X1-Z-がQ1の複素環原子上の窒素原子に結合している、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
Q2がヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アクリロイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(2-6C)アルケニルチオ、(2-6C)アルキニルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(2-6C)アルケニルスルフィニル、(2-6C)アルキニルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(2-6C)アルケニルスルホニル、(2-6C)アルキニルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、スルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル(1-6C)アルキル、スルファモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルオキシ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシカルボニル(1-6C)アルキルから選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Q2上の任意の(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル及び(2-6C)アルカノイル置換基は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ及び(1-6C)アルキルから選択される同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば１、２または３個)の置換基及び／または、シアノ、ニトロ、カルボキシ、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1-6C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ及びNRaRbから選択される置換基を保持し、ここでRaは水素または(1-4C)アルキルであり、Rbは水素または(1-4C)アルキルであり、RaまたはRb上の任意の(1-4C)アルキルは場合により、ハロゲノ及びヒドロキシから選択される同一または異なっていてもよい一つ以上（たとえば１、２または３個）の置換基、及び／またはシアノ、ニトロ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1-4C)アルコキシ及び(1-2C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持することができるか、
あるいはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、利用可能な環炭素原子上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-3C)アルキレンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、場合により１または２個の置換基を保持し、場合により(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルキルスルホニルから選択される置換基(但し、これによって環は四級化されない)を任意の利用可能な環窒素原子上に保持し得る、４、５または６員環を形成し、
ここでこれらが結合している窒素原子と一緒になってRa及びRbにより形成される環の上の置換基として存在する任意の(1-4C)アルキルまたは(2-4C)アルカノイル基は、場合によりハロゲノ及びヒドロキシから選択される同一または異なっていてもよい一つ以上（たとえば１、２または３個）の置換基及び／または場合により(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１８】
Q2が、酸素、窒素または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含む５または６員のヘテロアリール環である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１９】
Q2がフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルから選択される、請求項１８に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２０】
Q2が、酸素、窒素または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含む、９または１０員の二環式ヘテロアリール環系である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２１】
Q2がキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはプリニルから選択される、請求項２０に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２２】
Q2はフェニル及びナフチルから選択されるアリール基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２３】
Q2は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ[(1-4C)アルキル]アミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持し、
Q2の中の任意の(1-4C)アルキルまたは(2-4C)アルカノイル基は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ及び(1-6C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の置換基及び／または場合により、シアノ、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ及びNRaRbから選択される置換基を保持し、ここでRaは水素または(1-4C)アルキルであり、Rbは水素または(1-4C)アルキルであり、ここでRaまたはRbの中の任意の(1-4C)アルキルは、場合によりハロゲノ及びヒドロキシから選択される同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば１、２または３個)の置換基及び／またはシアノ及び(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持し、
またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってRa及びRbは、酸素を含まない４、５または６員環を形成し、この環は場合により利用可能な炭素原子上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-3C)アルキレンジオキシから選択される同一または異なっていてもよい１または２個の置換基を保持してもよく、場合により(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルキルスルホニルから選択される置換基を利用可能な環窒素原子上(但し、この環はこれによって四級化されない)に保持してもよい；
ここでこれらが結合している窒素原子と一緒になってRaとRbによって形成される環の上の置換基として存在する任意の(1-4C)アルキルまたは(2-4C)アルカノイル基は、場合により、ハロゲノ及びヒドロキシから選択される同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば、１、２または３個)の置換基及び／または場合により(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２４】
Q2は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイル及び、(1-4C)アルキルスルホニル、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ[(1-4C)アルキル]アミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい一つまたは二つの基により置換され、
Q2上の置換基上の任意の(2-4C)アルカノイル基は、場合によりヒドロキシ及び(1-3C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい一つまたは二つの置換基を保持し、
Q2上の置換基上の任意の(1-4C)アルキル基は、場合によりヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ及びハロゲノ(特にクロロ、特にフルオロ)から選択される、同一または異なっていてもよい一つまたは二つの置換基を保持する、請求項２３に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２５】
Q2は非置換であるか、または(1-4C)アルキル基、(1-4C)アルコキシ基、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイルにより置換されている、請求項２３または２４に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２６】
R2が水素である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２７】
ａが１、２または３である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２８】
R3がアニリノ環上のパラ位置にあり、これがハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２９】
式（Ｉ）中の式(ii)の基：
【化８】
2007506725.tif 000096
が式(iii)：
【化９】
2007506725.tif 000097
の基であり、ここでR15またはR17の一方は水素であり、他方はハロゲノであり、R16はハロゲノである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３０】
式(iii)の基が3-クロロ-2-フルオロフェニル、または3-クロロ-4-フルオロフェニルである、請求項２９に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３１】
以下のものの一つから選択される化合物：
(１）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[1-(イソキサゾール-5-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(２）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
(３）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
(４）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
(５）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(5-メチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
(６）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(3-メチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
(７）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-({1-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(８）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[1-(ピリジン-3-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
(９）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[1-(ピリジン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
(１０）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[1-(2-フロイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(１１）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-{[1-(イソキサゾール-5-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(１２）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-({1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
(１３）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-{[1-(ピリジン-3-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(１４）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-{[1-(2-フロイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(１５）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(2-チエニルアセチル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
(１６）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[(3R)-1-イソニコチノイルピペリジン-3-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(１７）6-({(3R)-1-[(2-アミノピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}オキシ)-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(１８）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(1H-ピロール-2-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
(１９）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(2-チエニルカルボニル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
(２０）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[(3R)-1-(2-フロイル)ピペリジン-3-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(２１）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[(3R)-1-(3-フロイル)ピペリジン-3-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
(２２）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(3-チエニルカルボニル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
(２３）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(3-チエニルアセチル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
(２４）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({(3R)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
(２５）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({(3R)-1-[(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
(２６）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({(3R)-1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
(２７）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(4-{N,N-ジメチルカルバモイル}-1H-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
(２８）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
(２９）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド；
(３０）N-ベンジル-4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド；
(３１）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド；
(３２）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
(３３）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
(３４）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
(３５）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
(３６）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-2-チエニルピペリジン-1-カルボキサミド；
(３７）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-3-チエニルピペリジン-1-カルボキサミド。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Iのキナゾリン誘導体の製造プロセスであって、
プロセス(a)：式II：
【化１０】
2007506725.tif 000098
（式中、全ての官能基は必要により保護する以外には、R3及びaは請求項１に定義の通りであり、R1a’またはR1b’の一方はヒドロキシであり、他方は式（I）に関する請求項１に定義の通りの基R1である）の化合物と、式III：
【化１１】
2007506725.tif 000099
（式中、全ての官能基は必要により保護する以外には、Q1、Q2、Z、X2及びX1は請求項１に記載の意味のいずれかを有し、Lgは置換可能な基である）の化合物とを反応させる：
プロセス(b)：置換基を、全ての官能基は必要により保護する以外には請求項１に定義の式Iのもう一つのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な可能な塩に変性するか、またはこれに置換基を導入する、；
プロセス(c)：上記プロセス(a)に関して定義した式Iの化合物と、LgはMitsunobu条件下ではOHである以外にはプロセス(a)で定義した式IIIの化合物とを反応させる、
プロセス(d)：式I（式中、R1はヒドロキシ基である）のこれらの化合物の製造に関しては、式I（式中、R1は(1-6C)アルコキシ基である）のキナゾリン誘導体の開裂により；
プロセス(e)：式I｛式中、R1は(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシまたは式：
【化１２】
2007506725.tif 000100
（式中、X3はOであり、Q4は請求項５に定義の通りである）の基である｝のこれらの化合物の製造に関しては、式Ｉ（式中、全ての官能基は必要により保護する以外には、R1はOHである）の化合物を式：R1’-Lg｛式中、R1’は(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニルであるか、基Q4（式中、Q4は請求項５に定義の通りである）であり、Lgは置換可能な基である｝の化合物と反応させることによる；
プロセス(f)：式Ｉ(式中、Q1、Q2またはR1は(1-6C)アルコキシ若しくは置換(1-6C)アルコキシ基または(1-6C)アルキルアミノ若しくは置換(1-6C)アルキルアミノ基である)のこれらの化合物の製造に関しては、式I（式中、必要に応じてQ1、Q2またはR1はヒドロキシ基または、一級若しくはアミノ基を含む）のキナゾリン誘導体のアルキル化；
プロセス(g)：式I（式中、R1は基Tによって置換されており、ここでTは(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル及び(1-6C)アルキルスルホニルから選択される）のこれらの化合物の製造に関しては、式（I）[基R1が基R1’’-Lgで置換されており、ここでLgは置換可能な基であり、R1’’は基R1であることを除き、さらに基Tの代わりにLgを有することを除き、さらに全ての官能基は必要により保護することを除く]である化合物と、式TH(式中、全ての官能基は必要により保護されていることを除き、Tは上記定義通りである)の化合物との反応；
プロセス(h)：式VI：
【化１３】
2007506725.tif 000101
（式中、全ての官能基を必要により保護することを除き、R1a及びR1bは請求項１に定義の意味のいずれかを有し、Lgは置換可能な基である）の化合物と、式VII：
【化１４】
2007506725.tif 000102
（式中、全ての置換基を必要により保護することを除き、R3及びaは請求項１に定義の意味のいずれかを有する）のアニリンとの反応、ここでこの反応は、好適な酸の存在下で好都合に実施する、または
プロセス(i)：式I（式中、Q1は、環窒素によって基Zに結合した窒素含有ヘテロサイクリル基である）のこれらの化合物の製造に関しては、式Ｉ（式(i)の基は式(x)：H-Q1-X2-O-であることを除き、全ての官能基は必要により保護する）の化合物と、式Q2-X1-Z-Lg（式中、Z、Q2及びX1は請求項１の定義通りであり、Lgは離脱基である）の化合物とのカップリング；
プロセス(j)：請求項１に定義の式I（式中、Q1は、環窒素によって-Z-基に結合した窒素含有ヘテロサイクリル基であり、Zは式-NR10-C(O)-の基である）のこれらの化合物の製造に関しては、前記プロセスは式Iの化合物（式(i)の基は式(x)H-Q1-X2-O-の基であることを除き、全ての官能基は必要により保護する）の化合物と、式：Q2-X1-N=C=O（式中、Q2及びX1は請求項１の定義通りである）の化合物とのカップリングを含む；
及びその後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する、のいずれかを含む、前記方法。
【請求項３３】
Lgがヒドロキシル、クロロまたはブロモから選択される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせて、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項３５】
薬剤として使用するための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３６】
温血動物において抗増殖性作用を産生するために使用する薬剤の製造における、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項３７】
抗増殖性作用の処置の必要な温血動物における抗増殖性作用の産生方法であって、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、従ってヒトまたは動物の身体の処置法で有用な、特定の新規キナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩に関する。また本発明は、前記キナゾリン誘導体の製造プロセス、これらを含む医薬組成物、及びヒトなどの温血動物において充実性腫瘍疾患の予防または処置で使用する薬剤の製造など、治療法におけるその使用に関する。
【０００２】
乾癬または癌などの細胞増殖の異常調節に由来する疾患の現行の治療レジメの多くでは、DNA合成及び細胞増殖を阻害する化合物を使用している。今日まで、そのような処置で使用される化合物は一般に、細胞毒性であるが、腫瘍細胞などの急速に分割する細胞におけるその高い効果は有益である。これらの細胞毒性の抗腫瘍剤に対する別法は、現在開発中で、たとえば細胞シグナル経路の選択的阻害剤がある。これらの阻害剤のタイプは、腫瘍細胞に対する作用の高い選択性を示す可能性が高いので、不都合な副作用がある治療の蓋然性を下げると思われる。
【０００３】
真核生物細胞は、有機体内の細胞間のコミュニケーションを可能にする多種多様の細胞外シグナルに連続的に応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス及び運動性を含む細胞内の広範な物理的応答を調節する。細胞外シグナルは、成長因子並びに傍分泌及び内分布因子を含む多種多様の溶解性因子の形態をとる。特定の膜貫通型受容体に結合することによって、これらのリガンドは細胞外シグナルを細胞内シグナル経路にまとめて、原形質膜をわたってシグナルを変換し、個々の細胞をその細胞外シグナルに応答させる。これらのシグナル変換プロセスの多くは、これら多種多様の細胞応答の促進に関与する蛋白質のリン酸化の可逆プロセスを利用する。ターゲット蛋白質のリン酸化状態は、哺乳類ゲノムによってコードされる全蛋白質の約１／３の調節に預かる特定のキナーゼ及びホスファターゼによって調節される。リン酸化はシグナル変換プロセスで重要な調節メカニズムであるので、これらの細胞内経路での異常が異常な細胞成長及び分化となり、細胞トランスフォーメーションを促進するのは驚くことではない(Cohenら，Curr  Opin  Chem  Biol，1999年，3巻，459〜465頁)。
【０００４】
これらのチロシンキナーゼの多くが構成的活性形に変異すること、及び／または過剰発現すると多くのヒト細胞のトランスフォーメーションを招くことは広く知られている。キナーゼのこれらの変異及び過剰発現形は、ヒト腫瘍で高い割合で存在する(Kolibabaら，Biochimica  et  Biophysica  Acta，1997年，133巻，F217〜F248頁)。チロシンキナーゼは多くの組織の増殖及び分化で基本的な役割を果たすので、新規抗癌治療の開発においてこれらの酵素が重点的に取り扱われてきた。この酵素のファミリーは二つの群に分けられる：受容体と非受容体のチロシンキナーゼ、たとえばそれぞれEGF受容体とSRCファミリーである。ヒトゲノムプロジェクトを含む多くの研究の結果から、約90種類のチロシンキナーゼがヒトゲノムで同定され、中でもこのうちの58は受容体タイプであり、32は非受容体タイプである。これらは20種類の受容体チロシンキナーゼと10種類の非受容体チロシンキナーゼファミリーに区分することができる(Robinsonら，Oncogene，2000年，19巻，5548〜5557頁)。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始するマイトジェンシグナルの伝達で特に重要である。細胞の原形質膜を補う(span)これらの大きな糖タンパク質は、その特異的なリガンド用に細胞外結合ドメインを有する(たとえば、EGF受容体に関しては上皮成長因子(EGF))。リガンドの結合によって、受容体の細胞内部位によってコードされる受容体のキナーゼ酵素活性が活性化する。この活性がターゲット蛋白質の重要なチロシンアミノ酸をリン酸化して、細胞の原形質膜をわたって増殖シグナルが変換される。
【０００６】
EGFR、erbB2、erbB3及びerbB4を含む受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存の推進に関与することが多いことが知られている(Olayioyeら，EMBO  J.，2000年，19巻，3159頁)。蛋白質レベルで受容体の過剰発現によって達成され得る一つのメカニズムは、一般に遺伝子増殖の結果である。これは多くのヒトの癌(Klapperら，Adv．Cancer  Res．，2000年，77巻，25頁)、たとえば乳ガン(Sainsburyら，Brit．J．Cancer，1988年，58巻，458頁；Guerinら，Oncogene  Res．，1988年，3巻，21頁；Slamonら，Science，1989年，244巻，707頁；Klijnら，Breast  Cancer  Res．Treat．，1994年，29巻，73頁及びSalomonら，Crit．Rev．Oncol．Hematol．，1995年，19巻，183頁)，非小細胞肺癌(NSCLC)、たとえば腺癌(Cernyら，Brit．J．Cancer，1986年，54巻，265頁；Reubiら，Int．J．Cancer，1990年，45巻，269頁；Ruschら，Cancer  Research，1993年，53巻，2379頁；Brabenderら，Clin．Cancer  Res．，2001年，7巻，1850頁)並びに肺の他の癌(Hendlerら，Cancer  Cells，1989年，7巻，347頁；Ohsakiら，Oncol．Rep．，2000年，7巻，603頁)，膀胱癌(Nealら，Lancet，1985年，366頁；Chowら，Clin．Cancer  Res．，2001年，7巻，1957頁，Zhauら，Mol  Carcinog．，3巻，254頁)，咽頭癌(Mukaidaら，Cancer，1991年，68巻，142頁)、胃腸の癌、たとえば結腸、直腸または胃癌(Bolenら，Oncogene  Res．，1987年，1巻，149頁；Kapitanovicら，Gastroenterology，2000年，112巻，1103頁；Rossら，Cancer  Invest．，2001年，19巻，554頁)、前立腺の癌(Visakorpiら，Histochem．J．，1992年，24巻，481頁；Kumarら，2000年，32巻，73頁；Scherら，J．Natl．Cancer  Inst．，2000年，92巻，1866頁)、白血病(Konakaら，Cell，1984年，37巻，1035頁，Martin-Suberoら，Cancer  Genet  Cytogenet．，2001年，127巻，174頁)、卵巣(Hellstromら，Cancer  Res．，2001年，61巻，2420頁)、頭頸部癌(Shigaら，Head  Neck，2000年，22巻，599頁)または膵臓癌(Ovotnyら，Neoplasma，2001年，48巻，188頁)で知見された。多くのヒト腫瘍組織が受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーの発現に関して試験されるにつれて、将来には幅広く流行しその重要性がさらに高くなることが予測される。
【０００７】
これらの受容体の一種以上の調節誤り(mis-regulation)の結果、多くの腫瘍が臨床的により増えて、患者の悪い予後に相関すると広く考えられる(Brabenderら，Clin．Cancer  Res．，2001年，7巻，1850頁；Rossら，Cancer  Investigation，2001年，19巻，554頁，Yuら，Bioassays，2000年，22.7巻，673頁)。これらの臨床的知見に加えて、大量の臨床前情報(pre-clinical  information)から、受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーが細胞トランスフォーメーションに関与することが示唆されている。これは、多くの腫瘍細胞系が一種以上のerbB受容体を過剰発現し、非腫瘍細胞にトランスフェクトしたときにEGFRまたはerbB2はこれらの細胞を形質転換する能力をもつという知見を含む。この腫瘍遺伝子の(tumourigenic)潜在性は、erbBを過剰発現させ、乳腺で自然発生的に腫瘍を成長させるトランスジェニックマウスとしてさらに実証された。これに加えて、多くの臨死前研究から、小さな分子の阻害剤、優性阻害(dominant  negatives)または阻害抗体によって一種以上のerbB活性をノックアウトすることによって抗増殖作用を誘発し得ることが実証された(Mendelsohnら，Oncogene，2000年，19巻，6550頁)。かくして、これらの受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であるに違いないと認識されてきた(Yaishら，Science，1988年，242巻，933頁，Kolibabaら，Biochimica  et  Biophysica  Acta，1997年，133巻，F217〜F248頁；Al-Obeidiら，2000年，Oncogene，19巻，5690〜5701頁；Mendelsohnら，2000年，Oncogene，19巻，6550〜6565)。この臨床前データに加えて、EGFR及びerbB2に対する阻害抗体(それぞれc-225及びトラスツマブ：trastuzumab)を使用する知見が、選択された充実性腫瘍の処置の臨床で効果的であることが判明した(Mendelsohnら，2000年，Oncogene，19巻，6550〜6565頁)。
【０００８】
erbBタイプの受容体チロシンキナーゼのメンバーの増殖及び／または活性は検出されて、乾癬(Ben-Bassat，Curr．Pharm．Des．，2000年，6巻，933頁；Elderら，Science，1989年，243巻，811頁)、良性前立腺過形成(BPH)(Kumarら，Int．Urol．Nephrol．，2000年，32巻，73頁)、アテローム性動脈硬化症及び処置動脈の再狭窄(Bokemeyerら，Kidney  Int．，2000年，58巻、549頁)などの多くの非悪性増殖性疾患に関与するとみなされた。従って、erbBタイプの受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、過剰細胞増殖のこれら及び他の非悪性疾患の処置で有用であると予想される。
【０００９】
欧州特許出願第EP566  226号は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、特定の4-アニリノ-キナゾリンを開示する。
PCT国際特許出願国際公開第WO96/33977号、WO96/33978号、WO96/33979号、WO96/33980号、WO96/33981号、WO97/30034号、WO97/38994号は、4-位置にアニリノ置換基と、6-及び／または7-位置に置換基をもつ特定のキナゾリン誘導体は、受容体チロシンキナーゼ阻害活性をもつと開示する。
【００１０】
欧州特許出願第EP837  063号は、キナゾリン環の6-または7-位置にアリールまたはヘテロアリール基を含むアリール置換4-アミノキナゾリン誘導体を開示する。この化合物は過剰増殖性疾患の処置に有用であると述べている。
【００１１】
PCT国際特許出願国際公開第WO97/30035号及びWO98/13354号は、7-位置で置換した特定の4-アニリノキナゾリンは、血管内皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤であると開示する。
【００１２】
PCT国際公開第WO00/55141号は、6-及び／または7-位置の置換基がエステル-結合部分(RO-CO)を保持することを特徴とする、6,7-置換4-アニリノキナゾリン誘導体を開示する。
PCT国際公開第WO00/56720号は、癌またはアレルギー反応の治療用の6,7-ジアルコキシ-4-アニリノキナゾリン化合物を開示する。
【００１３】
PCT国際公開第WO02/41882号は、置換ピロリジニル-アルコキシまたはピペリジニル-アルコキシ基によって6-及び／または7-位置が置換された4-アニリノキナゾリン化合物を開示する。
【００１４】
PCT国際出願国際公開第WO2004/006846号は、4-位置にアニリノ置換基と6-及び7-位置に置換基とを保持する特定のキナゾリン誘導体は、チロシンキナーゼ活性、特にエフリン及びEGFRを調節し得ることを開示する。PCT国際公開第WO2004/006846号に開示されている特定の化合物としては、N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[({4-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]モルホリン-2-イル}メチル)オキシ]-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミン；N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-({[4-(フラン-3-イルカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル}オキシ)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミン；7-[({4-[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]モルホリン-2-イル}メチル)オキシ]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミン；及び7-[({4-[(6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]モルホリン-2-イル}メチル)オキシ]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミンである。
【００１５】
本出願人は、意外にも、他の4-(アニリノ)キナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を持つことを知見した。本発明に開示の化合物は、単一の生物学的プロセスに効果があることだけによって医薬的活性を有することをほのめかすつもりではないが、本化合物は、腫瘍細胞の増殖を導くシグナルトランスダクション段階に関与する受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーの一種以上を阻害することによって抗腫瘍作用をもたらすと考えられる。特に、本発明の化合物は、EGFR及び／またはerbB2受容体チロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍作用を提供すると考えられる。
【００１６】
通常、本発明の化合物は、たとえばEGFR及び／またはerbB2及び／またはerbB4受容体チロシンキナーゼの阻害によって、erbB受容体チロシンキナーゼファミリーに対して強力な阻害活性をもつが、他のキナーゼに対してはそれほど強力でない阻害活性をもつ。さらに、本発明の特定の化合物は、erbB2チロシンキナーゼよりもEGFRに対して実質的に高い効能をもつ。本発明は、EGFR、erbB2及びerbB4受容体チロシンキナーゼの全てまたは組み合わせに対して活性な化合物も含み、これによってこれらの受容体チロシンキナーゼの一種以上によって媒介された症状の処置を潜在的に提供する。
【００１７】
通常、本発明の化合物は、高い抗増殖活性を保持しつつ、高い溶解性などの好ましい物理的特性を示す。さらに、本発明の化合物の多くは、hERGアッセイで不活性であるか、または弱い活性を示す。
【００１８】
本発明に従って、式I：
【００１９】
【化１】
2007506725.tif 000003
【００２０】
のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、式中、R1aまたはR1bの一方は、式(i)：
【００２１】
【化２】
2007506725.tif 000004
【００２２】
の基であり、式中、X2及びX1は独立して、直接結合または基：-[CR4R5]m-から選択され、ここでｍは１〜６の整数であり；
Zは、C(O)、SO2、-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-C(O)O-または-OC(O)-であり、ここでR10は水素または(1-6C)アルキルであり、
R4及びR5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルから選択されるか、またはR4とR5はこれらが結合している(単数または複数の)炭素原子と一緒になって(3-7)シクロアルキル環を形成し、但し、基R4またはR5がヒドロキシであるとき、mは少なくとも２であり、ヒドロキシ基が結合している炭素原子はもう一つの酸素原子にも窒素原子にも結合しない；
Q1は(3-7C)シクロアルキレンまたはヘテロサイクリル基であり、これはハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アクリロイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(2-6C)アルケニルチオ、(2-6C)アルキニルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(2-6C)アルケニルスルフィニル、(2-6C)アルキニルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(2-6C)アルケニルスルホニル、(2-6C)アルキニルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、スルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル(1-6C)アルキル、スルファモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルオキシ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシカルボニル(1-6C)アルキルから選択される一つまたは二つの置換基で場合により置換されており；
Q2はアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アクリロイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(2-6C)アルケニルチオ、(2-6C)アルキニルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(2-6C)アルケニルスルフィニル、(2-6C)アルキニルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(2-6C)アルケニルスルホニル、(2-6C)アルキニルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、スルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル(1-6C)アルキル、スルファモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルオキシ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシカルボニル(1-6C)アルキルからなる群から選択される一つ以上の置換基で場合により置換されており；
ここでQ1またはQ2上の任意の(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル及び(2-6C)アルカノイル置換基は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ及び、(1-6C)アルキルから選択される同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば１、２または３個)の置換基及び／または、場合によりシアノ、ニトロ、カルボキシ、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1-6C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ及びNRaRbから選択される置換基を保持してもよく、ここでRaは水素または(1-4C)アルキルであり、Rbは水素または(1-4C)アルキルであり、ここでRaまたはRb上の任意の(1-4C)アルキルは場合により、ハロゲノ及びヒドロキシから選択される同一または異なる一つ以上(たとえば１、２または３個)の置換基、及び／またはシアノ、ニトロ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1-4C)アルコキシ及び、(1-2C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持し；
またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員の環を形成し、これは場合により利用可能な炭素原子上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-3C)アルキレンジオキシから選択される同一または異なっていてもよい１または２個の置換基を保持し、場合により(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルキルスルホニルから選択される置換基を任意の利用可能な環窒素原子上(但し、この環はこれによって四級化されない)に保持してもよい；
ここでこれらが結合している窒素原子と一緒になってRaとRbによって形成される環の上の置換基として存在する任意の(1-4C)アルキルまたは(2-4C)アルカノイル基は、場合により、ハロゲノ及びヒドロキシから選択される同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば、１、２または３個)の置換基及び／または場合により(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持する；
ここで、任意のヘテロサイクリル基：Q1-基は場合により、１または２個のオキソ(=O)またはチオキソ(=S)置換基を保持する；
R1aまたはR1bの他方は基R1であり、これは水素、ヒドロキシ、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシから選択されるか、または式：
【００２３】
【化３】
2007506725.tif 000005
【００２４】
の基であり、ここで、X3は直接結合であるか、またはO若しくはSから選択され、Q4は、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH=CH及びC≡C(式中、R4は水素または(1-6C)アルキルである)から選択される基が鎖の中に挿入されることによって隔てられており；
R1置換基内の任意のCH2=CH-またはHC≡C-基は場合により、末端CH2=またはHC≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、または式：
【００２５】
【化４】
2007506725.tif 000006
【００２６】
の基から選択される置換基を保持し、ここでX4は、直接結合であるか、またはCO及びN(R5)COから選択され、R5は水素または(1-6C)アルキルであり、Q5はヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1置換基内の任意のアルキルまたはアルキレン基は、場合により一つ以上のハロゲノ、(1-6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【００２７】
【化５】
2007506725.tif 000007
【００２８】
の基を保持し、ここでX5は直接結合であるか、O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S及びC(R6)2N(R6)から選択され、ここでR6は水素または(1-6C)アルキルであり、Q6は(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式：
【００２９】
【化６】
2007506725.tif 000008
【００３０】
の基から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、または３個の置換基を保持し、ここでX6は直接結合であるか、O、N(R8)及びC(O)から選択され、ここでR8は水素または(1-6C)アルキルであり、R7はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルであり；
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し；
R2は水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
R3はそれぞれ同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルから選択され；
aは１、２、３、４または５である、
但し、
(i)  Q2がアリールであるとき、R1aは上記定義の式(i)の基であり、R1bは上記定義の基R1であり；及び
(ii)  式Iの化合物は以下の：
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[({4-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]モルホリン-2-イル}メチル)オキシ]-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミン；
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-({[4-(フラン-3-イルカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル}オキシ)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミン；
7-[({4-[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]モルホリン-2-イル}メチル)オキシ]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミン；
7-[({4-[(6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]モルホリン-2-イル}メチル)オキシ]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミンの一つではない。
【００３１】
本明細書において、普通名称「アルキル」は、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基、たとえばプロピル、イソプロピル及びtert-ブチルと、(3-8C)シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基を参照する場合には、直鎖型だけに特定され、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖を参照する場合には、分岐鎖型だけに特定され、「シクロペンチル」などの個々のシクロアルキル基を参照する場合には、その5-員環だけに特定される。同様の慣例を他の一般形にも適用し、たとえば(1-6C)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ及びシクロペンチルオキシが挙げられ、(1-6C)アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ及びシクロヘキシルアミノが挙げられ、並びにジ-[(1-6Cアルキル]アミノとしては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-シクロブチル-N-メチルアミノ及びN-シクロヘキシル-N-エチルアミノが挙げられる。
【００３２】
「アリール」なる用語は、芳香族炭化水素環系を指し、たとえばフェニル、インデニル、インダニル、ナフチル及びフルオレニルが挙げられる。アリールの特別な値は、フェニル及びナフチルであり、フェニルが好ましい。
【００３３】
「複素環式」または「ヘテロサイクリル」なる用語は、単環式または二環式であってもよく、３〜15個の原子を含み、その少なくとも一つは、好適にはその１〜４個は、酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である。環は、融合環系の一つの環が芳香族であり、他方が非芳香族であるという意味で、芳香族、非芳香族または部分的に芳香族であってもよい。そのような環系の特別な例としては、フリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、クロマニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピペリジニル、キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、フタラジニル、プリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピロリル、ピロリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、4H-1,4-ベンゾキサジニル、4H-1,4-ベンゾチアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,4-チアジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルまたはチオモルホリニルが挙げられる。
【００３４】
環が窒素原子を含む場合、窒素の結合要件を充足させるために必要により(C1-6)アルキル基などの置換基または水素原子をもつことがあるか、これらは窒素原子によって構造の残余部分と結合することができる。ヘテロサイクリル基内の窒素原子は酸化されて、対応するＮオキシドを与えることができる。
【００３５】
しかしながら、「ヘテロアリール」なる用語は、完全に芳香族である複素環基を指す。そのような環系の特別な例としては、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、プリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピロリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチエニルが挙げられる。
【００３６】
本発明の態様において、R1aは式(i)の基であり、R1bは基R1’である。
さらなる態様において、R1aは基R1であり、R1bは式(i)の基である。
基R1の特別な例としては、水素、ヒドロキシ、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、または式：
【００３７】
【化７】
2007506725.tif 000009
【００３８】
の基があり、ここでX3は直接結合であるか、OまたはS(特に直接結合であるか、O)であり、Q4は(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、ここでR1置換基の上の任意のアルキルまたはアルキレン基は、場合により一つ以上のハロゲノ、(1-6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノを保持する。
【００３９】
特に、R1-は、水素、(1-6C)アルコキシ及び、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルコキシから選択され、ここでR1上の任意の(1-6C)アルコキシ基は場合により、一つ以上(好適には１または２個)のヒドロキシ置換基及び／またはアミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、カルバモイル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、スルファモイル、N-(1-4C)アルキルスルファモイル及びN,N-ジ-[(1-4C)アルキル]スルファモイルから選択される置換基を保持する。
【００４０】
たとえば、R1は水素、(1-6C)アルコキシ及び、(1-4C)アルコキシ(1-6C)アルコキシから選択され、ここでR1上の任意の(1-6C)アルコキシ基は場合により、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を保持し、たとえばR1はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-メトキシエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたは3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシから選択される。
【００４１】
特に、R1は、水素、(1-4C)アルコキシ及び、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択される。たとえば、R1は水素、メトキシ、エトキシ並びに2-メトキシエトキシ及び2-ヒドロキシエトキシから選択される。基R1の特別な例は、メトキシである。
【００４２】
特別な態様において、X2またはX1は基：C(R4R5)mであり、ここでR4及びR5は、同一また異なっていてもよく、水素、(1-4C)アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはハロ(C1-2)アルキル、たとえばCH2CH2F、CH2CHF2またはCH2CF3から選択される。R4及びR5がこれらが結合する(単数または複数の)炭素原子と一緒になって(3-7C)シクロアルキル環を形成するとき、R4とR5基は両方とも同一炭素原子上にある。かくして、そのような基の特別な例としては、シクロプロピル基がある。
【００４３】
特に、R4及びR5は水素である。ｍの値は好適には０、１または２である。特にｍは０である。
特別な態様では、X2は直接結合である。
【００４４】
X1は好適には直接結合であるか、(1-6C)アルキレン基、たとえばメチルまたはエチルであり、特に直接結合である。
Zは好適には、C(O)、SO2、-C(O)NR10-、-NR10-C(O)-、-O-C(O)-または-C(O)O-から選択され、ここでR10は水素または(1-3C)アルキル、たとえばメチルである。
【００４５】
好ましくは任意のR10基は水素である。
式（I）の特別な化合物では、ZはC(O)、-NR10-C(O)-、及び-O-C(O)-から選択される。
ある態様では、Zは-NR10-C(O)-であり、ここでR10はHである。
【００４６】
さらなる態様では、Zは-O-C(O)-である。
好ましくは、ZはC(O)である。
Q1が(3-7C)シクロアルキルであるとき、Q1の好適な値は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。
【００４７】
Q1がヘテロサイクリルであるとき、酸素、窒素及び硫黄から選択される５個以下のヘテロ原子をもつ(が、O-O、O-SもS-S結合も含まない)、環炭素原子、または環窒素原子(但し、環はこれによって四級化されない)を介して結合した、好適には非芳香族飽和(即ち、最大の飽和度)または部分飽和(即ち、環系は、全部ではないが幾つかの不飽和度を含む)の３〜10員の単環式環である。Q1の好適な値としては、たとえばオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニルが挙げられ、より具体的にはたとえば、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イル、3-ピロリン-3-イル-、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ホモピペリジン-3-イル、ホモピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,4-オキサゼパニルまたは1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルが挙げられる。ヘテロサイクリル基の中の窒素または硫黄原子は、酸化されて対応する(単数または複数の)NまたはS酸化物、たとえば1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、1-オキソテトラヒドロチエニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルまたは1-オキソテトラヒドロチオピラニルを与える。１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持するそのような基の好適な値は、たとえば2-オキソピロリジニル、2-オキソピペラジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニルまたは2,6-ジオキソピペリジニルがある。
【００４８】
Q1の特定の値としては、たとえば、１個の環窒素または硫黄ヘテロ原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子をもつ、非芳香族の飽和または部分飽和の3-〜7-員の単環式ヘテロサイクリル環が挙げられる。そのような環の例としては、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルまたはチオモルホリニルが挙げられる。
【００４９】
Q1のさらなる値としては、たとえば１個の環窒素ヘテロ原子と、場合により窒素及び硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子をもつ、非芳香族の飽和または部分飽和の3-〜7-員の単環式ヘテロサイクリル環が挙げられ、この環は、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニルまたはチオモルホリニルなどの環炭素原子によって基X2-Oに結合する。特に、Q1は、１または２個の(単数または複数個の)環窒素原子をもつ非芳香族の飽和または部分飽和の４、５または６員の単環式ヘテロサイクリル環であり、この環は、環炭素原子、特にピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イル、3-ピロリジン-3イル-、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ホモピペリジン-3-イル、ホモピペリジン-4-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、または1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルによって、基X2-O-に結合する。ヘテロサイクリル基内の窒素原子を酸化して、対応するNオキシドとすることができる。
【００５０】
特別な態様では、Q1はピペリジン-4-イルである。
さらなる態様では、Q1はピペリジン-3-イルである。
好適には、特に基Zがカルボニル基C(O)であるとき、基Q2-X1-Z-はヘテロサイクリルQ1上の窒素原子に結合する。
【００５１】
基Q1は場合によりさらなる置換基をもつ。
一態様において、ヘテロサイクリルQ1上の任意の利用可能な窒素は、場合によりトリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、スルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、カルバモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルオキシ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキル及び、(1-6C)アルコキシカルボニル(1-6C)アルキルから選択される置換基(そのような置換基によって四級化とならない場合)を保持し、
ここで利用可能な窒素上の任意の置換基内の任意の(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル及び(2-6C)アルカノイル基は場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ及び(1-4C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい一つ以上の置換基、及び／または場合によりシアノ、ニトロ、カルボキシ、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1-4C)アルコキシ及びNRaRb(ここでRaは水素または(1-4C)アルキルであり、Rbは水素または(1-4C)アルキルである)から選択される置換基で置換される。
【００５２】
Q1は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-4C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(1-6C)アルキル、シアノ(1-6C)アルキル、アミノ(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ(1-6C)アルキル及び、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルキルから選択される１または２個（好適には１個）の置換基中の任意の利用可能な炭素原子上に保持する。
【００５３】
Q1は場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
特に、Q1は基Q2-X1-Z-以外の置換基はもたない。
Q2がヘテロアリールであるとき、好適には、酸素、窒素または硫黄から選択される場合により一つ以上のヘテロ原子を含む、５または6-員のヘテロアリール環である。特に、Q2はフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル若しくはプリニルなどの９若しくは10員の二環式ヘテロアリール環である。
【００５４】
特に、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルなどの５−員環が挙げられる。
【００５５】
さらにインドリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルなどの９−または10−員の二環式環系が挙げられる。
特に、Q2はイソキサゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルから選択される。
【００５６】
Q2がアリールの場合には、フェニル及びナフチルから選択されるのが好適であり、特にフェニルである。
基Q2の好適な置換基としては、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイル及び、(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ[(1-4C)アルキル]アミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持しているQ2があり、
ここで、Q2中の任意の(1-4C)アルキル、または(2-4C)アルカノイル基は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ及び(1-6C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基、及び／または場合によりシアノ、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ及びNRaRb（式中、Raは水素または(1-4C)アルキルであり、Rbは水素または(1-4C)アルキルである）から選択される置換基を保持し、ここでRaまたはRbの任意の(1-4C)アルキルは、場合によりハロゲノ及びヒドロキシから選択される同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば、１、２または３個の）置換基及び／または場合によりシアノ、及び(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持し、
あるいは、RaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素を含まない４、５または６員の環を形成し、この環は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-3C)アルキレンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を利用可能な環原子上に保持し、場合により(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルキルスルホニルから選択される置換基を任意の利用可能な環窒素上に保持し（但し、この環はこれによって四級化されない）、
ここでRa及びRbが結合している窒素原子と一緒に形成された環の上に置換基として存在する任意の(1-4C)アルキルまたは(2-4C)アルカノイル基は場合により、ハロゲノ及びヒドロキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば１、２または３個)の置換基、及び／または場合により(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持する。
【００５７】
Q2の置換基の特定の例は、ハロゲノ、(特にクロロ及びブロモ及びフルオロ)、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルキルスルホニル、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ[(1-4C)アルキル]アミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つまたは二つの基が挙げられ、
ここでQ2上の置換基の任意の(2-4C)アルカノイル基は場合により、ヒドロキシ及び(1-3C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持し、
及びQ2上の置換基の任意の(1-4C)アルキル基は場合により、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ及びハロゲノ(特にクロロ、特にフルオロ)から選択される、同一または異なっていてもよい、一つまたは二つの置換基を保持する。
【００５８】
好適には、Q2は、非置換であるか、または(1-4C)アルキル基、たとえばメチル、(1-4C)アルコキシ基、たとえばメトキシ、ハロゲノ(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルにより置換される。
【００５９】
好適には、Q2は、場合により(1-4C)アルキル基、たとえばメチル、ハロゲノ、(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、シアノ、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルにより置換されるヘテロアリール基である。
【００６０】
好適には、Q2は、場合により(1-4C)アルキル基、たとえばメチル、ハロゲノ(特に、ブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルにより置換されたアリール基である。
【００６１】
R2は好適には、水素または、(1-3C)アルキル、たとえばメチルであるが、特に水素である。
本発明のある一つの態様では、ａは１、２または３である。
【００６２】
好適なR3置換基の例としては、ハロゲノ、カルバモイル、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、またはN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルである。
【００６３】
特別な態様では、R3がアニリノ環のパラ位置にあるとき、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される。
【００６４】
特別な態様では、少なくとも一つのR3、及び好適な全てのR3基は、ハロゲノ、たとえばクロロまたはフルオロである。
式(Ｉ)中の式（ii）：
【００６５】
【化８】
2007506725.tif 000010
【００６６】
の基は、式（iii）：
【００６７】
【化９】
2007506725.tif 000011
【００６８】
の基であり、ここでR15またはR17の一方は水素であり、他方はハロゲノ、たとえばクロロまたはフルオロであり、好ましくはフルオロであり、R16はハロゲノ、たとえばクロロまたはフルオロであり、特にクロロである。
【００６９】
そのような基の特別な例としては、3-クロロ-2-フルオロフェニル、または3-クロロ-4-フルオロフェニルがあり、特に3-クロロ-2-フルオロフェニルである。
本発明の好ましい態様では、本化合物は、以下に示す一般的な構造式(A)：
【００７０】
【化１０】
2007506725.tif 000012
【００７１】
またはその医薬的に許容可能な塩を有し、ここでR15、R16、及びR17は上記定義の通りであり；
R1は、(1-4C)アルキルであり；
pは０、１または２であり；及び
Q2は上記定義のアリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により上記定義の如く置換されていてもよい。
【００７２】
式(A)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩において、R1、R15、R16、R17、p及びQ2は、上記定義または、以下の（ａ）〜（ｎ）のいずれかに定義の意味を有することができる：
(a)R1はメチルである；
(b)R15は水素、フルオロまたはクロロである；
(c)R15はフルオロである；
(d)R16はフルオロまたはクロロである；
(e)R16はフルオロである；
(f)R17は水素、フルオロまたはクロロである；
(g)R17は水素である；
(h)pは０または１である；
(i)pは０である；
(j)pは１である；
(k)Q2は、場合により置換された５-員若しくは６-員の、または９-員若しくは10-員のヘテロアリール環(上記定義の通り)である；
(l)Q2は、イソキサゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリール環であり、ここで前記環は、場合によりハロゲノ、(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、シアノ、(1-4C)アルキル、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルにより置換されていてもよい；
(m)Q2は、場合によりハロゲノ、(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、シアノ、(1-4C)アルキル、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルにより置換されていてもよいフェニルである；
(n)Q2はフェニルである。
【００７３】
上記式（A）の特定の化合物において、R1はメチルであり、R15はフルオロであり、R16はクロロであり、R17は水素であり、pは０または１であり、及びQ2は上記（ｋ）〜（ｎ）のいずれか一つに定義または上記定義のアリール若しくはヘテロアリールである。
【００７４】
本発明のさらに好ましい態様において、本化合物は、以下の式(B)：
【００７５】
【化１１】
2007506725.tif 000013
【００７６】
またはその医薬的に許容可能な塩を有し、ここでR15、R16、及びR17は上記定義の通りであり；
R1は、(1-4C)アルキルである；
pは０、１または２である；及び
Q2は、上記定義のごとく場合により置換されていてもよい、上記定義のヘテロアリールである。
【００７７】
式(B)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩において、R1、R15、R16、R17、p及びQ2は、上記定義の意味のいずれか、または以後の（ａ）〜（ｌ）のいずれか一つに定義の意味を持つことができる：
(a)R1はメチルである；
(b)R15は水素、フルオロまたはクロロである；
(c)R15はフルオロである；
(d)R16はフルオロまたはクロロである；
(e)R16はフルオロである；
(f)R17は水素、フルオロまたはクロロである；
(g)R17は水素である；
(h)pは０または１である；
(i)pは０である；
(j)pは１である；
(k)Q2は、場合により置換された５-若しくは６-員の９-若しくは10-員のヘテロアリール環(上記定義の通り)である；
(l)Q2は、イソキサゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリール環であり、ここで、前記環は、場合によりハロゲノ(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、シアノ、(1-4C)アルキル、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルで置換されていてもよい。
【００７８】
上記式（Ｂ）の特定の化合物において、R1はメチルであり、R15はフルオロであり、R16はクロロであり、R17は水素であり、pは０または１であり、及びQ2は、上記定義、または上記（ｋ）及び（ｌ）のいずれかに定義の通りのヘテロアリールである。
【００７９】
本発明のさらに好ましい態様において、本化合物は、以下の一般的な構造式（C)：
【００８０】
【化１２】
2007506725.tif 000014
【００８１】
またはその医薬的に許容可能な塩を有し、ここでR15、R16、及びR17は上記定義の通りであり；
R1は、(1-4C)アルキルであり；
pは０、１または２であり；及び
Q2は、上記定義の如く場合により置換されていてもよい、上記定義のアリールまたはヘテロアリールである。
【００８２】
式(C)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩において、R1、R15、R16、R17、p及びQ2は、上記定義または、以後の（ａ）〜（ｎ）のいずれか一つに定義の意味を有し：
(a)R1はメチルである；
(b)R15は水素、フルオロまたはクロロである；
(c)R15はフルオロである；
(d)R16はフルオロまたはクロロである；
(e)R16はフルオロである；
(f)R17は水素、フルオロまたはクロロである；
(g)R17は水素である；
(h)pは０または１である；
(i)pは０である；
(j)pは１である；
(k)Q2は、(上記定義のごとき)場合により置換された５-若しくは6-員または９-員若しくは10-員のヘテロアリール環である；
(l)Q2は、イソキサゾールイル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリール環であり、ここで前記環は、場合によりハロゲノ(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、シアノ、(1-4C)アルキル、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルにより置換されていてもよい；
(m)Q2は、場合によりハロゲノ(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、シアノ、(1-4C)アルキル、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルにより置換されたフェニルである；
(n)Q2はフェニルである。
【００８３】
上記式(C)の特定の化合物において、R1はメチルであり、R15はフルオロであり、R16はクロロであり、R17は水素であり、pは０または１であり、及びQ2は、上記定義、または上記定義の（ｋ）〜（ｎ）のいずれか一つに定義の通りのアリール若しくはヘテロアリールである。
【００８４】
本発明のさらに好ましい態様において、本化合物は以下に示す一般的な構造式(D)：
【００８５】
【化１３】
2007506725.tif 000015
【００８６】
またはその医薬的に許容可能な塩を有し、ここでR15、R16、及びR17は上記定義の通りであり；
R1は、(1-4C)アルキルである；
pは０、１または２であり；及び
Q2は、上記定義の如く場合により置換されていてもよい、上記定義のごときアリールまたはヘテロアリールである。
【００８７】
式(D)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩において、R1、R15、R16、R17、p及びQ2は、上記定義の意味のいずれかを有するか、または以下の（ａ）〜（ｏ）のいずれか一つに定義の通りである：
(a)R1はメチルである；
(b)R15は水素、フルオロまたはクロロである；
(c)R15はフルオロである；
(d)R16はフルオロまたはクロロである；
(e)R16はフルオロである；
(f)R17は水素、フルオロまたはクロロである；
(g)R17は水素である；
(h)pは０、１または２である；
(i)pは０である；
(j)pは１である；
(k)pは２である；
(l)Q2は、(上記定義のごとき)場合により置換された5-若しくは6-員または9-若しくは10-員のヘテロアリール環である；
(m)Q2は、イソキサゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリール環であり、ここで前記環は、場合によりハロゲノ(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、シアノ、(1-4C)アルキル、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルにより置換される；
(n)Q2は、場合によりハロゲノ(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)、アミノ、ニトロ、シアノ、(1-4C)アルキル、[(1-4C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、たとえばジメチルアミノ、N-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及びN,N-ジ[(1-4C)アルキル]カルバモイル、たとえばN,N-ジメチルカルバモイルにより置換されたフェニルである；
(ｏ)Q2はフェニルである。
【００８８】
上記式(D)の化合物において、R1はメチルであり、R15はフルオロであり、R16はクロロであり、R17は水素であり、pは０、１または２であり、及びQ2は、上記定義のごときまたは、上記（ｌ）〜（ｏ）のいずれか一つに定義の通りのアリール若しくはヘテロアリールである。
【００８９】
本明細書の上記または以下に定義のとごき式（Ｉ）の種々の基のいずれかの好適な値としては、以下のものが挙げられる：
ハロゲノに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである；
(1-6C)アルキルに関しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシルである；
(1-4C)アルキルに関しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルである；
(1-6C)アルコキシに関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシである；
(2-8C)アルケニルに関しては、ビニル、イソプロペニル、アリル及びブト-2-エニルである；
(2-8C)アルキニルに関しては、エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニルである；
(2-6C)アルケニルオキシに関しては、ビニルオキシ及びアリルオキシである；
(2-6C)アルキニルオキシに関しては、エチニルオキシ及び2-プロピニルオキシである；
(1-6C)アルキルチオに関しては、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオである；
(2-6C)アルケニルチオに関しては、ビニルチオ及びアリルチオである；
(2-6C)アルキニルチオに関しては、エチニルチオ及び2-プロピニルチオである；
(1-6C)アルキルスルフィニルに関しては、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルである；
(2-6C)アルケニルスルフィニルに関しては、ビニルスルフィニル及びアリルスルフィニルである；
(2-6C)アルキニルスルフィニルに関しては、エチニルスルフィニル及び2-プロピニルスルフィニルである；
(1-6C)アルキルスルホニルに関しては、メチルスルホニル及びエチルスルホニルである；
(2-6C)アルケニルスルホニルに関しては、ビニルスルホニル及びアリルスルホニルである；
(2-6C)アルキニルスルホニルに関しては、エチニルスルホニル及び2-プロピニルスルホニルである；
(1-6C)アルキルアミノに関しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノである；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノに関しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びジイソプロピルアミノである；
(1-6C)アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニルである；
N-(1-6C)アルキルカルバモイルに関しては、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル及びN-イソプロピルカルバモイルである；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイルである；
(2-6C)アルカノイルに関しては、アセチル、プロピオニル及びイソブチリルである；
(2-6C)アルカノイルオキシに関しては、アセトキシ及びプロピオニルオキシである；
(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、アセトアミド及びプロピオンアミドである；
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、N-メチルアセトアミド及びN-メチルプロピオンアミドである；
N-(1-6C)アルキルスルファモイルに関しては、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル及びN-イソプロピルスルファモイルである；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルに関しては、N,N-ジメチルスルファモイル及びN-メチル-N-エチルスルファモイルである；
(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノである；
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、N-メチルメタンスルホニルアミノ及びN-メチルエタンスルホニルアミノである；
アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチル及び3-アミノプロピルである；
(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル及び3-メチルアミノプロピルである；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル及び3-ジメチルアミノプロピルである；
ハロゲノ-(1-6C)アルキルに関しては、クロロメチル、2-クロロエチル、1-クロロエチル及び3-クロロプロピルである；
ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピルである；
ヒドロキシ-(1-6C)アルコキシに関しては、ヒドロキシメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、1-ヒドロキシエトキシ及び3-ヒドロキシプロポキシである；
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル及び3-メトキシプロピルである；
シアノ-(1-6C)アルキルに関しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル及び3-シアノプロピルである；
アミノ(2-6C)アルカノイルに関しては、アミノアセチル及び2-アミノプロピオニルである；
(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルに関しては、メチルアミノアセチル及び3-(メチルアミノ)プロピオニルである；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルカノイルに関しては、ジ-メチルアミノアセチル及び3-(ジ-メチルアミノ)プロピオニルである；
(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び2-アセトアミドエチルである；
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルアセトアミドメチル、N-メチルプロピオンアミドメチル、2-(N-メチルアセトアミド)エチル及び2-(N-メチルプロピオンアミド)エチルである；
(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert-ブトキシカルボニルアミノメチル及び2-メトキシカルボニルアミノエチルである；
カルバモイル(1-6C)アルキルに関しては、カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチル及び3-カルバモイルプロピルである；
N-(1-6C)アルキルカルバモイル(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルカルバモイルメチル、N-エチルカルバモイルメチル、N-プロピルカルバモイルメチル、1-(N-メチルカルバモイル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル及び3-(N-メチルカルバモイル)プロピルである；
N,Nジ-(1-6C)アルキルカルバモイル(1-6C)アルキルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイルメチル、N,N-ジエチルカルバモイルメチル、Nメチル,N-エチルカルバモイルメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル及び3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピルである；
スルファモイル(1-6C)アルキルに関しては、スルファモイルメチル、1-スルファモイルエチル、2-スルファモイルエチル及び3-スルファモイルプロピル；
N-(1-6C)アルキルスルファモイル(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルスルファモイルメチル、N-エチルスルファモイルメチル、N-プロピルスルファモイルメチル、1-(N-メチルスルファモイル)エチル、2-(N-メチルスルファモイル)エチル及び3-(N-メチルスルファモイル)プロピル；
N,Nジ-(1-6C)アルキルスルファモイル(1-6C)アルキルに関しては、N,N-ジメチルスルファモイルメチル、N,N-ジエチルスルファモイルメチル、Nメチル,N-エチルスルファモイルメチル、1-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル、1-(N,N-ジエチルスルファモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル、2-(N,N-ジエチルスルファモイル)エチル及び3-(N,N-ジメチルスルファモイル)プロピル；
(2-6C)アルカノイル(1-6C)アルキルに関しては、アセチルメチル、プロピオニルメチル、2-アセチルエチル及び2-プロピオニルエチル；
(2-6C)アルカノイルオキシ(1-6C)アルキルに関しては、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、2-アセトキシエチル及び3-アセトキシプロピル；
(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルキルS(O)qに関しては、2-メトキシエチルスルホニル、2-メトキシエチルスルピニル及び2-メトキシエチルチオ；
アミノ(1-6C)アルキルS(O)qに関しては、2-アミノエチルスルホニル、2-アミノエチルスルフィニル及び2-アミノエチルチオ；
N-(1-6C)アルキルアミノ(1-6C)アルキルS(O)qに関しては、2-(メチルアミノ)エチルスルホニル、2-(エチルアミノ)エチルスルフィニル及び2-(メチルアミノ)エチルチオ；及び
N,N-ジ[(1-6C)アルキル]アミノ(1-6C)アルキルS(O)qに関しては、2-(ジメチルアミノ)エチルスルホニル、3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル、2-(ジ-エチルアミノ)エチルスルフィニル及び2-(N-メチル-N-エチルアミノ)エチルチオがある。
【００９０】
R1がたとえば、2-アミノエトキシ基を与えるためにアミノなどによって置換される基(1-6C)アルコキシであるとき、キナゾリン環に結合した(1-6C)アルコキシ基であると理解すべきである。類似の慣習を本明細書に定義の他の基に適用する。
【００９１】
本明細書で、(1-4C)アルキル基を参照するとき、そのような基は４個以下の炭素原子を含むアルキル基を指すものと理解すべきである。当業者は、そのような基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert-ブチルなどの４個以下の炭素原子を含む(1-6C)アルキルのもとに列記されることを理解するだろう。同様に、(1-3C)アルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルなどの３個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。同様の慣習を、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル及び、(2-4C)アルカノイルなどの上記列記の他の基に関して適用する。
【００９２】
式Iの化合物において、水素原子は、キナゾリン環の２、５及び８位置に存在する。
上記定義の式Iの化合物のある化合物が一つ以上の非対称的に置換された炭素及び／または硫黄原子によって光学活性またはラセミ形に存在するので、鏡像異性体的に純粋、ジアステレオ異性体の混合物として、またはラセミ化合物として存在し、単離することができると理解すべきである。本発明は、その定義に、式（I）の化合物の任意のラセミ、光学活性、鏡像異性体的に純粋、ジアステレオ異性体の混合物形または上記活性を保持するその混合物を含む。光学活性形の合成は、光学活性な出発物質の合成により、またはラセミ形の分割により、当業者に公知の有機化学の標準的な方法によって実施することができる。同様に、上記活性は、以後参照する標準的な研究室の方法を使用して評価することができる。
【００９３】
本発明は、抗増殖活性をもつ式Ｉの化合物の全ての互変形に関する。
式Ｉの特定の化合物は、溶媒和並びに非溶媒和形、たとえば水和形で存在し得ることも理解すべきである。本発明は、抗増殖活性をもつ全てのそのような溶媒和形を包含するものと理解すべきである。
【００９４】
式Ｉの特定の化合物は多形を示すことができ、本発明は抗増殖活性をもつそのような全ての形状を包含するものと理解すべきである。
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば、無機若しくは有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸との酸付加塩；あるいは十分に酸性な式Ｉの化合物の塩、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム若しくはマグネシウム塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩である。
【００９５】
本発明の好ましい化合物は、たとえば以下の表Ｉ〜Ｖに示した化合物から選択される式Ｉのキナゾリン誘導体である。
【００９６】
【化１４】
2007506725.tif 000016
【００９７】
【化１５】
2007506725.tif 000017
【００９８】
【化１６】
2007506725.tif 000018
【００９９】
【化１７】
2007506725.tif 000019
【０１００】
【化１８】
2007506725.tif 000020
【０１０１】
【化１９】
2007506725.tif 000021
【０１０２】
【化２０】
2007506725.tif 000022
【０１０３】
【化２１】
2007506725.tif 000023
【０１０４】
【化２２】
2007506725.tif 000024
【０１０５】
【化２３】
2007506725.tif 000025
【０１０６】
【化２４】
2007506725.tif 000026
【０１０７】
【化２５】
2007506725.tif 000027
【０１０８】
【化２６】
2007506725.tif 000028
【０１０９】
【化２７】
2007506725.tif 000029
【０１１０】
【化２８】
2007506725.tif 000030
【０１１１】
別の側面では、本発明は、以下のものの一つから選択される化合物を提供する。
（１）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[1-(イソキサゾール-5-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（２）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
（３）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
（４）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
（５）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(5-メチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
（６）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(3-メチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
（７）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-({1-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（８）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[1-(ピリジン-3-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
（９）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[1-(ピリジン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
（１０）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[1-(2-フロイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（１１）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-{[1-(イソキサゾール-5-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（１２）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-({1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
（１３）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-{[1-(ピリジン-3-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（１４）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-{[1-(2-フロイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（１５）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(2-チエニルアセチル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
（１６）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[(3R)-1-イソニコチノイルピペリジン-3-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（１７）6-({(3R)-1-[(2-アミノピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}オキシ)-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（１８）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(1H-ピロール-2-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
（１９）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(2-チエニルカルボニル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
（２０）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[(3R)-1-(2-フロイル)ピペリジン-3-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（２１）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[(3R)-1-(3-フロイル)ピペリジン-3-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
（２２）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(3-チエニルカルボニル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
（２３）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(3-チエニルアセチル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
（２４）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({(3R)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
（２５）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({(3R)-1-[(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
（２６）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({(3R)-1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン；
（２７）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(4-{N,N-ジメチルカルバモイル}-1H-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
（２８）N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-{[(3R)-1-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン；
（２９）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド；
（３０）N-ベンジル-4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド；
（３１）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド；
（３２）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
（３３）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
（３４）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
（３５）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
（３６）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-2-チエニルピペリジン-1-カルボキサミド；
（３７）4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-3-チエニルピペリジン-1-カルボキサミド。
【０１１２】
本発明のさらなる側面では、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の製造プロセスを提供する。以下のプロセスの特定のものの間、特定の置換基は、不都合な反応を抑制するために保護が必要であると理解される。当業者は、そのような保護が必要なときを理解し、そのような保護基の挿入及び除去法について理解するだろう。
【０１１３】
保護基の例に関しては、この点にかかる多くの一般的なテキストの一つ、たとえば“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”、Theodora  Green(John  Wiley&Sons)を参照されたい。保護基は、文献に記載の、または当該保護基の除去に関して適当であると当業者に公知の任意の慣用法によって除去することができ、そのような方法は、分子の他の場所の基に対して最小限の障害でありつつ、当該保護基を除去できるように選択する。
【０１１４】
かくして、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載の反応の幾つかにおいてその基を保護することが望ましい。
アミノまたはアルキルアミノ基の好適な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルがある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。かくしてたとえば、アルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、水酸化リチウムまたはナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、t-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、塩酸、硫酸若しくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸との処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、たとえば炭素に担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化、またはホウ素トリ(トリフルオロアセテート)などのルイス酸との処理によって除去することができる。一級アミノ基に関する好適な別の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンとの処理によって除去することができる。
【０１１５】
ヒドロキシ基に関する好適な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルがある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。かくしてたとえば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、たとえば水酸化リチウム、ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物またはアンモニアなどの好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、炭素に担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
【０１１６】
カルボキシ基に関する好適な保護基としては、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これは水酸化ナトリウムなどの塩基との加水分解によって除去することができ、たとえばt-ブチル基があり、これは酸、たとえばトリフルオロ酢酸などの有機酸との処理によって除去することができ、たとえばベンジル基があり、これは炭素に担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。保護基として樹脂も使用することができる。
【０１１７】
この保護基は、化学業界で公知の慣用法を使用して、合成の任意の慣用の段階で除去することができる。
式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが公知の任意のプロセスによって製造することができる。式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩を製造するために使用するとき、そのようなプロセスは本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例によって説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる(たとえばAdvanced  Organic  Chemistry、(Wiley-Interscience)、Jerry  Marchを参照されたい)。そのような出発物質の調製は、付記非限定的実施例内に記載される。あるいは、必要な出発物質は、例示されたものと類似の手順によって得ることができ、これは有機化学の当業者の範囲内である。必要な出発物質または関連する化合物（これは必要な出発物質を形成するために適用し得る）の製造に関する情報は、以下の特許及び特許出願にも知見することができ、この関連するプロセスセクションの内容は、本明細書中、参照として含まれる：PCT国際公開第WO94/27965号、WO95/03283号、WO96/33977号、WO96/33978号、WO96/33979号、WO96/33980号、WO96/33981号、WO97/30034号、WO97/38994号、WO01/66099号、米国特許第US5,252,586号、欧州特許第EP520  722号、EP566  226号、EP602  851号及びEP635  507号。
【０１１８】
本発明は、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、以下のプロセス（ａ）〜（ｉ）(ここで、変数は、他に記載しない限り、上記定義のごときである)によって製造することができる。
【０１１９】
プロセス（ａ）：式II：
【０１２０】
【化２９】
2007506725.tif 000031
【０１２１】
｛式中、R3及びａは式（Ｉ）に関する定義の通りであり、R1a’またはR1b’の一方はヒドロキシであり、他方は式（Ｉ）に関して定義の基R1であり、必要により全ての官能基を保護することを除く｝の化合物と、式III：
【０１２２】
【化３０】
2007506725.tif 000032
【０１２３】
｛式中、Q1、Q2、Z、X2及びX1は、必要により全ての官能基を保護することを除き、上記定義の意味のいずれかを有し、及びLgは置換可能な基である｝の化合物との反応による。ここで本反応は、好適な塩基の存在下で好都合に実施し、その後、存在する全ての保護基を慣用手段によて除去する。
【０１２４】
好都合な置換可能な基Lgは、たとえばハロゲノ、アルカンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、4-ニトロベンゼンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基、(好適にはメタンスルホニルオキシ、4-ニトロベンゼンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基)である。
【０１２５】
この反応は、好都合には塩基の存在下で実施する。好適な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはたとえばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムである。あるいは、そのような塩基は、たとえばアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウム、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアミド、たとえばナトリウムアミド若しくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、または十分に塩基性のアルカリ金属のハロゲン化物、たとえばフッ化セシウム若しくはヨウ化ナトリウムがある。本反応は、好適には不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルカノールまたはエステル、たとえばメタノール、エタノール、2-プロパノール若しくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタン若しくは四塩化炭素、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン、芳香族炭化水素、たとえばトルエン、または(好適には)両性非プロトン性溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン若しくはジメチルスルホキシドなどの存在下で実施する。この反応は好都合には、たとえば10〜150℃(または溶媒の沸点)、好適には20〜90℃の範囲の温度で実施する。
【０１２６】
X2が直接結合であるとき、特に好適な塩基はフッ化セシウムである。この反応は、N,N-ジメチルアセトアミドまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性両性非プロトン性溶媒中で好適に実施する。この反応は、好適には25〜85℃の温度で実施する。
【０１２７】
プロセス（ｂ）：全ての官能基を必要により保護する以外には、置換基を上記定義のごとき式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩のもうひとつの置換基に変性または置換基を導入することよる。その後、存在する全ての保護基を必要により除去する。
【０１２８】
置換基を他の置換基に転換する方法は、当業界で公知である。たとえばアルキルチオ基は、アルキルスルフィニル若しくはアルキルスルホニル基に酸化することができ、カルバモイル基はシアノ基(たとえば、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、カルバモイル置換基を無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより)に転換することができ、シアノ基をアミノ基に還元することができ、ニトロ基をアミノ基に還元することができ、ヒドロキシ基をメトキシ基にアルキル化することができ、カルボニル基をチオカルボニル基に転換することができ(たとえば、ルイス試薬を使用して)、ブロモ基をアルキルチオ基に転換することができ、アミノ基をアシル化してアルカノイルアミノ基(たとえば好適な酸クロリドまたは酸無水物との反応により)に転換することができ、またアルカノイルオキシ基をヒドロキシ基に加水分解することができる(たとえばアセチルオキシアセチル基は、ヒドロキシアセチル基に転換することができる)。好都合には一つのR1基は、式Ｉの化合物の調製の最終段階としてもう一つのR1基に転換することができる。式Ｉの化合物の調製の最終段階として基Q1に置換基を導入することも可能である。たとえば式Ｉの化合物が環Q1に一級または二級のアミノ基、たとえばNH基を含むとき、置換基は、一級または二級のアミノ基を含む式Ｉの化合物と、式R-Lg［式中、Lgは置換可能な基であり(たとえばハロゲノ、たとえばクロロまたはブロモである)、及びRは、必要な置換基(たとえば、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル、シアノ、シアノ(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル、カルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、カルバモイル(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルであるか、または基Q2-X3-（ここでQ2-X3-は上記定義の通りであり、この基は上記定義の如く場合により置換されていてもよい)である］の化合物とを反応させることにより、一級または二級のアミノ基の窒素原子に加えることができる。上記反応は、好適な塩基(たとえばプロセス（ａ）に記載のもの、たとえば炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウムまたはジ-イソプロピルエチルアミン)の存在下、好都合には、不活性溶媒または希釈剤(たとえば、プロセス（ａ）に記載の不活性溶媒及び希釈剤、たとえばN,N-ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールまたは塩化メチレン)の存在下で好都合に実施する。好都合には、Q1またはQ2が、上記定義のごとき、基NRaRbにより置換されている(2-6C)アルカノイルまたは(1-6C)アルキルスルホニル基を保持するとき、このNRaRb基は、式Ｉ（式中、Q1またはQ2は式Lg-(2-6C)アルカノイルまたはLg-(1-6C)アルキルスルホニルの基を保持し、ここでLgはクロロなどの好適な置換可能な基である）の化合物と、式NHRaRbの化合物とを反応させることにより導入することができ、ここで本反応は、好適な塩基の存在下、場合により好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下で実施する。たとえばQ1またはQ2上のピロリジン-1-イルアセチル基は、式Ｉ（式中、Q1またはQ2はクロロアセチル基により置換されている）の化合物と、ピロリジンとを反応させることにより製造することができ、同様の手順を使用して、Q1またはQ2上の置換基、たとえばモルホリノアセチル、N-メチルアミノアセチル、N,N-ジメチルアミノアセチルを製造することができる。同様に、たとえばQ1またはQ2上の3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルスルホニル置換基は、式Ｉ（式中、Q1またはQ2は3-クロロプロピルスルホニル置換基を保持する）の化合物とジメチルアミンとを反応させることにより製造することができる。置換基を他の置換基に変性または転換させるさらなる例は、当業者に公知であり、さらなる方法は、付記非限定的な実施例に含まれる。
【０１２９】
プロセス（ｃ）：上記定義のごとき式IIの化合物と、LgがMitsunobu条件下でOHである以外には上記定義のごとき式IIIの化合物とを反応させ、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去することによる。
【０１３０】
好適なMitsunobu条件としては、THFなど、好適にはジクロロメタンなどの有機溶媒中、０℃〜60℃の温度、好適には周囲温度で、好適な三級ホスフィンとジ-アルキルアゾジカルボキシレートとの存在下における反応が挙げられる。好適な三級ホスフィンとしては、トリ-n-ブチルホスフィンまたは好適にはトリ-フェニルホスフィンが挙げられる。好適なジ-アルキルアゾジカルボキシレートとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)または好適にはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートが挙げられる。Mitsunobu反応の詳細は、Tet.Letts.,31巻、699頁(1990年)；“The  Mitsunobu  Reaction”、D.L.Hughes，Organic  Reactions，1992年，42巻，335-656頁及び“Progress  in  the  Mitsunobu  Reaction”，D.L.Hughes，Organic  Preparations  and  Procedures  International，1996年，28巻，127-164頁に含まれる。
【０１３１】
プロセス（ｄ）：式Ｉ（式中、R1は(1-6C)アルコキシ基である）のキナゾリン誘導体の開裂によって形成する式Ｉ（式中、R1は、ヒドロキシ基である）の化合物の合成に関する。
【０１３２】
この開裂反応は、そのような変化に関して公知の多くの方法のいずれかによって好都合に実施することができる。式Ｉ（式中、R1は(1-6C)アルコキシ基である）の化合物の開裂反応は、キナゾリン誘導体の、ナトリウムエタンチオレートなどのアルカリ金属(1-6C)アルキルスルフィドとの処理、またはリチウムジフェニルホスフィドなどのアルカリ金属ジアリールホスフィドとの処理によって実施することができる。あるいは、この開裂反応は、キナゾリン誘導体の三ハロゲン化ホウ素若しくはアルミニウム、たとえば三臭化ホウ素との処理により、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸若しくは無機酸との処理によって好都合に実施することができる。そのような反応は、上記定義のごとき好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下で実施する。好ましい開裂反応は、式Ｉのキナゾリン誘導体のピリジン塩酸塩による処理である。この開裂反応は、好適には10〜150℃、たとえば25〜80℃の範囲の温度で実施する。
【０１３３】
プロセス（ｅ）：式Ｉ｛式中、R1は(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、または式：
【０１３４】
【化３１】
2007506725.tif 000033
【０１３５】
（式中、X3はOであり、Q4は上記定義通りである）の基である｝の化合物の製造に関しては、式Ｉ（式中、必要により全ての官能基を保護した以外には、R1はOHである）の化合物と、式R1’-Lg[式中、R1’は(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、またはQ4（式中、Q4は上記定義のごときである）であり、Lgは置換可能な基である］の化合物との反応による。ここでこの反応は、好都合には、好適な塩基の存在下で実施し、その後、存在する全ての保護基は慣用手段により除去する。好適な置換可能な基、Lgはプロセスに関して上記定義のごときであり、たとえばクロロまたはブロモである。この反応は、好適な塩基の存在下で好適に実施する。好適な溶媒、希釈剤及び塩基としては、たとえばプロセス（ａ）に関連して上記したようなものがある。
【０１３６】
プロセス（ｆ）：式Ｉ（式中、Q1、Q2またはR1は(1-6C)アルコキシ若しくは置換(1-6C)アルコキシ基、または(1-6C)アルキルアミノ若しくは置換(1-6C)アルキルアミノ基を含む）の化合物の製造に関しては、式Ｉ（式中、Q1、Q2またはR1は適宜ヒドロキシ基または一級若しくは二級アミノ基を含む）のキナゾリン誘導体のアルキル化。
【０１３７】
好適なアルキル化剤は、好都合には、上記定義のごとき好適な塩基の存在下、上記定義のごとき好適な不活性溶媒または希釈剤中、及びたとえば10〜140℃、好都合には周囲温度付近の温度で、ヒドロキシのアルコキシ若しくは置換アルコキシへのアルキル化、またはアミノのアルキルアミノ若しくは置換アルキルアミノ、たとえばアルキル若しくは置換アルキルハライド、たとえば(1-6C)アルキルの塩化物、臭化物若しくはヨウ化物または置換(1-6C)アルキルの塩化物、臭化物若しくはヨウ化物へのアルキル化に関して当業界で公知の任意の試薬である。同様の手段を使用して、場合により置換された(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ及び(1-6C)アルカンスルホニルアミノ基をQ1、Q2またはR1に導入することができる。
【０１３８】
好都合には、式I（式中、Q1、Q2またはR1は(1-6C)アルキルアミノ若しくは置換(1-6C)アルキルアミノ基を含む）の化合物の製造に関しては、還元性アミン化反応は、ホルムアルデヒドまたは(2-6C)アルカノールアルデヒド(たとえばアセトアルデヒドまたはプロピオンアルデヒド)を使用して実施することができる。たとえば式I（式中、Q1、Q2またはR1はN-メチル基を含む）の化合物の製造に関しては、N-H基を含む対応する化合物は、好適な還元剤の存在下でホルムアルデヒドと反応させることができる。好適な還元剤としては、たとえば水素化物還元剤、たとえば蟻酸、アルカリ金属水素化アルミニウム、たとえば水素化リチウムアルミニウム、または好適にはアルカリ金属のホウ水素化物、たとえばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナトリウム、トリメトキシホウ水素化ナトリウム及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムがある。この反応は、好都合には好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえば水素化リチウムアルミニウムなどのより強い還元剤に関しては、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムなどのそれほど強くない還元剤に関してはメタノール及びエタノールなどのプロトン性溶媒及び塩化メチレンがある。還元剤が蟻酸であるとき、この反応は蟻酸の水溶液を使用して好都合に実施する。この反応は、10〜100℃、たとえば70〜90℃、好都合には周囲温度付近などの温度で実施する。好都合には還元剤が蟻酸であるとき、アルキル化すべき(たとえば出発物質の合成により存在する)NH基上のtert-ブトキシカルボニルなどの保護基は、反応の間にin-situで除去することができる。
【０１３９】
プロセス（ｇ）：式Ｉ｛式中、R1は基Ｔにより置換され、ここでＴは(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル及び(1-6C)アルキルスルホニルから選択される｝の化合物の製造に関しては、式（Ｉ）（基R1は基R1’’-Lgで置換されていることを除き、ここでLgは置換可能な基(たとえばクロロまたはブロモである)であり、R1’’は、Ｔの代わりにLgを有するという以外には、及び必要により全ての官能基を保護する以外には、基R1である）の化合物と、式TH(式中、Tは、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義のごときである)の化合物との反応により、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。この反応は、好都合には好適な塩基の存在下で実施する。反応は好都合には希釈剤の好適な不活性溶媒中で実施する。好適な塩基、溶媒及び希釈剤は、プロセス（ａ）のもとで記載したようなものがある。この反応は、10〜150℃、たとえば30〜60℃などの温度で実施する。
【０１４０】
本発明の化合物の種々の環置換基のあるものは、上記プロセスの前または直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入または慣用の官能基変形によって製造し、それ自体本発明のプロセス側面に含まれるものと理解されよう。そのような反応及び変形としては、たとえば芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化による置換基の導入が挙げられる。そのような手順の試薬及び反応条件は化学業界では公知である。芳香族置換反応の特別な例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、フリーデル-クラフツ反応下でのルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）とハロゲン化アシルなどを使用するアシル基の導入：フリーデル-クラフツ反応下でのハロゲン化アルキルとルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を使用するアルキルの導入が挙げられる。
【０１４１】
プロセス（ｈ）：式VI：
【０１４２】
【化３２】
2007506725.tif 000034
【０１４３】
｛式中、R1a及びR1bは、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義の通りであり、Lgは上記定義のごとき置換可能な基である｝の化合物と、式VII：
【０１４４】
【化３３】
2007506725.tif 000035
【０１４５】
｛式中、R3及びａは、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義の意味のいずれかをもつ｝のアニリンとの反応により、ここでこの反応は、好都合には好適な酸の存在下で実施し、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０１４６】
Lgにより表される好適な置換可能な基は、上記定義のごときであり、特にクロロなどのハロゲノである。
【０１４７】
本反応は、好都合には不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチルなどのアルコール若しくはエステル、塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンアセトニトリル若しくはジメチルスルホキシドなどの両性非プロトン性溶媒の存在下で実施する。本反応は好都合には、たとえば10〜250℃、好都合には40〜120℃の温度または溶媒若しくは希釈剤を還流温度で使用する場合には、この範囲の温度で実施する。好都合には、式VIの化合物は、イソプロパノールなどのプロトン性溶媒の存在下、好都合には酸、たとえば上記の条件下、ジエチルエーテル若しくはジオキサン中の塩化水素ガス、またはジオキサン中の塩化水素の４M溶液などの塩酸の存在下で式VIIの化合物と反応させることができる。あるいは、この反応は、ジエチルエーテル若しくはジオキサン中の塩化水素ガスまたは塩酸などの酸の存在下、N,N-ジメチルアセトアミド若しくはアセトニトリルなどの両性の非プロトン性溶媒またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中で実施することができる。式VI(式中、Lgはハロゲノである)の化合物は、酸の非存在下で式VIIの化合物と反応することができる。この反応において、ハロゲノ離脱基Lgの置換により、in-situで酸HLgが形成し、反応の自動触媒反応となる。好都合には、本反応は、好適な不活性有機溶媒、たとえばイソプロパノール、ジオキサンまたはN,N-ジメチルアセトアミド中で実施する。この反応の好適な条件は、上記のごときである。
【０１４８】
あるいは、式VIの化合物は、好適な塩基の存在下、式VIIの化合物と反応させることができる。この反応用の好適な塩基は、プロセス（ａ）のもとで定義した上記の通りである。この反応は、プロセス（ｉ）に関連して上記のものなどの不活性溶媒または希釈剤中で好都合に実施する。
【０１４９】
プロセス（ｉ）
式Ｉ（式中、Q1は環窒素により-Z-基に結合した窒素含有ヘテロサイクリル基である）の化合物の製造に関しては、式I（式中、式(i)の基が式(x)H-Q1-X2-O-の基であり、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義のごときである）の化合物と式Q2-X1-Z-Lg（式中、Z、Q2及びX1は上記定義のごときであり、Lgは上記定義のごとき離脱基であり、たとえば-OHまたはハロゲノ、たとえばクロロである)とのカップリング、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０１５０】
ZがC(O)であり、Lgが-OHであるとき、この反応は特に好適であるので、式Q2-X1-Z-Lgの化合物は、式Q2-X1-C(O)-OHのカルボン酸である。
このカップリング反応は、カルボジイミド[たとえば、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド]などの好適なカップリング剤、またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング剤の存在下で好都合に実施する。このカップリング反応は、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒などの不活性溶媒中、またはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリジノンなどの両性非プロトン性溶媒中で好都合に実施する。好適には、このカップリング反応は、有機アミン、たとえばジ-イソプロピルエチルアミンまたは4-ジメチルアミノピリジンなどの好適な塩基の存在下で実施する。このカップリング反応は、好都合には周囲温度で、−25℃〜150℃で好適に実施する。
【０１５１】
この反応は、Zが-O-C(O)-であり、Lgがクロロであるときも特に好適であり、式Q2-X1-Z-Lgの化合物は、式Q2-X1-O-C(O)-Clのクロロフォーメートである。
【０１５２】
プロセス（ｊ）
式I（式中、Q1は環窒素原子により-Z-基に結合した窒素含有ヘテロサイクリル基であり、Zは基-NR10-C(O)-(式中、R10は好ましくはHである)である）の化合物の製造に関しては、前記プロセスは、上記定義のごとき式I［式中、式(i)の基は式(x)H-Q1-X2-O-の基であり、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義のごときである］の化合物と、式Q2-X1-N=C=O（式中、Q2及びX1は上記定義のごときである）の化合物とのカップリングを含み、この後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０１５３】
このカップリング反応は、好都合には塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒など、不活性溶媒中で実施する。このカップリング反応は、好適には−25℃〜150℃、好都合には周囲温度で実施する。
【０１５４】
好適には、これらのプロセスのいずれかの後、全ての保護基を除去して、式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩を製造する。
保護基を除去するための好適な方法は公知であり、本明細書中で議論される。たとえば、式Ｉ(式中、R1aまたはR1bは一級または二級のアミノ基を含む)の化合物の製造に関しては、式Ｉ（式中、R1aまたはR1bは保護された一級または二級のアミノ基を含む）の対応する化合物の開裂。
【０１５５】
アミノ基に関する好適な保護基としては、たとえば、アミノ基に関して本明細書中に開示した保護基のいずれかがある。そのようなアミノ保護基の開裂の好適な方法も、以下に開示する。特に好適な保護基は、たとえばトリフルオロ酢酸の存在下、酸-触媒化加水分解などの慣用の反応条件下で開裂し得る、tert-ブトキシカルボニル基である。
【０１５６】
別の場合及び場合によっては本発明の化合物をより好都合な方法で得るために、当業者は、本明細書中に記載のそれぞれのプロセス段階を異なる順で実施することができ、及び／またはそれぞれの反応を全経路で異なる段階で実施することができる（即ち、化学変換は、特定の反応に関して上記したのとは異なる中間体で実施することができる)ことを理解するだろう。
【０１５７】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容可能な塩、たとえば酸付加塩が必要なとき、慣用手順を使用して塩基キナゾリンと好適な酸との反応により得ることができる。製造の間に化合物を単離し易くするために、この化合物は、医薬的に許容可能な塩ではない塩の形で製造することができる。次いで得られた塩を慣用法によって変形して、本化合物の医薬的に許容可能な塩とする。そのような方法としては、たとえば医薬的に許容可能な対イオンの存在下で、この化合物のイオン交換法または再沈殿が挙げられる。たとえばHClなどの好適な酸の存在下での再沈殿によって、塩酸付加塩が得られる。
【０１５８】
上記の如く、本発明の化合物の幾つかは、一つ以上の不斉中心を含むことがあるので、立体異性体（たとえばQ1がピロリジン-3-イル基を含むとき)として存在することができる。立体異性体は、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの慣用法により分離することができる。鏡像異性体は、分別晶出、分割またはHPLCなどによりラセミ混合物を分離して単離することができる。ジアステレオ異性体は、分別晶出、HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーなどにより、ジアステレオ異性体の種々の物理的特性によって分離することにより単離できる。あるいは、特定の立体異性体は、ラセミ化若しくはエピマー化をおこさない条件下で、不斉出発物質からキラル合成により、または不斉試薬(chiral  reagent)を使用して誘導体化によって製造することができる。好適な不整合性及び異性体の分離例は、実施例に記載する。具体的な立体異性体を分離するとき、これは他の立体異性体を実質的に含まずに単離するのが好適であり、たとえば他の立体異性体は20重量%未満、特に10重量%未満、特に５重量%未満である。
【０１５９】
上記セクションにおいて、「不活性溶媒」なる表現は、所望の生成物の収率に悪影響を与えないように、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒を指す。
【０１６０】
出発物質の製造
式IIの化合物は、市販されているか、または慣用法若しくは従来技術で記載したものと同様のプロセスを使用して製造することができる。特に特許及び特許出願、PCT国際公開第WO96/15118号、WO01/66099号及び欧州特許第EP566  226号がある。たとえば、式IIの化合物は、反応スキーム１：
【０１６１】
【化３４】
2007506725.tif 000036
【０１６２】
に従って製造することができ、式中、R3及びａは上記定義の通りであり、R1a’’’またはR1b’’’の一方は基O-Pgであり、ここでPgはヒドロキシ保護基であり、必要により全ての官能基を保護した以外にはR1の他方は上記定義の通りであり、必要により全ての官能基を保護した以外には、R1a’及びR1b’は式(II)に関する上記定義の通りである。
【０１６３】
(i)  反応は、上記プロセス(i)に記載のものと類似の条件下、ジエチルエーテル若しくはジオキサン中の塩素ガス、または塩酸などの酸の存在下、不活性プロトン性溶媒（たとえばアルカノール、たとえばイソ-プロパノール）、非プロトン性溶媒（たとえばジオキサン）または両性非プロトン性溶媒（たとえばN,N-ジメチルアセトアミド)中で実施する。
【０１６４】
あるいは、本反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で好都合に、上記不活性溶媒の一つで実施することができる。上記反応は、たとえば０〜150℃、好適には反応溶媒の還流温度付近で好都合に実施する。
【０１６５】
(ii)  Pgの開裂は、そのような反応に関する標準的な条件下で実施することができる。たとえばPgがアセチルなどのアルカノイル基であるとき、メタノール性アンモニア溶液中で加熱することにより開裂させることができる。
【０１６６】
式VIIIの化合物は公知であるか、類似の化合物の製造に関する公知プロセスを使用して製造することができる。市販されていない場合には、式(VIII)の化合物は、標準的な化学的方法、公知の、構造的に似た化合物の合成に類似の方法、または実施例で記載の方法と似た方法から選択される手順によって製造することができる。たとえば、標準的な化学的方法は、Houben  Weylに記載されている通りである。一例として式VIIIの化合物（式中、基R1bは基R1であり、これはメトキシであり、Lgはクロロであり、Pgはアセチルである）は、反応スキーム２に例示されたプロセスを使用して製造することができる。
【０１６７】
【化３５】
2007506725.tif 000037
【０１６８】
反応スキーム２は、(たとえば、キナゾリン環の7-位置にメトキシ以外の置換基を導入するために)具体的に例示されていない本明細書の化合物に適用するために当業者によって一般化することができる。
【０１６９】
式IIIの化合物は、市販されているか、または標準的な方法を使用して製造することができる。
式IVの化合物は、プロセス（ａ）を使用して製造した化合物で出発して、上記プロセス（ｅ）を使用して製造することができる。
【０１７０】
式Vの化合物は、プロセス（ａ）またはプロセス（ｄ）（ここで、R1により表される基は、クロロまたはブロモなどの好適な置換可能な基で好適に官能基化されている）などを使用して製造することができる。
【０１７１】
式VIの化合物は、当業界で公知の慣用法を使用して製造することができる。たとえば、反応スキーム１で上記した式VIIIの化合物のヒドロキシ保護基Pgを除去して、式X：
【０１７２】
【化３６】
2007506725.tif 000038
【０１７３】
（式中、R1a’及びR1b’は式（II）に関する上記定義の通りである）の化合物を得る。この保護基Pgは、慣用法を使用して式Xの化合物から除去することができる。
次いで、式Xの化合物を、プロセス（ａ）またはプロセス（ｄ）に記載のものと類似の方法を使用して、上記定義のごとき式IIIの化合物と結合させることができる。
【０１７４】
上記プロセスで使用した特定の新規の中間体は、その製造プロセスと共に、本発明のさらなる特徴として提供される。特に完全な式（ｉ）を含む全ての中間体は新規である。
【０１７５】
生物学的アッセイ
以下の細胞内アッセイを使用して、erb-チロシンキナーゼの阻害剤として、KB細胞(ヒト上咽頭癌細胞)増殖のin-vivo阻害剤として、及びLoVo腫瘍細胞の(結腸直腸腺癌)異種移植片のヌードマウスにおける成長のin-vivo阻害剤としての本発明の化合物の効能を測定することができる。
【０１７６】
a)  蛋白質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、EGFRチロシンキナーゼ酵素によりポリペプチド基質を含むチロシンのリン酸化を阻害する化合物の能力を測定する。
【０１７７】
EGFR、erbB2及びerbB4(それぞれ信託番号X00588、X03363及びL07868)を、バキュロウイルス/Sf21系でクローニング及び発現させた。溶解物は、氷冷した溶解緩衝液(20mM  N-2-ヒドロキシエチルピペリジン-N’-2-エタンスルホン酸、(HEPES)pH7.5、150mM  NaCl、10%グリセロール、1%Triton  X-100、1.5mM  MgCl2、1mMエチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)N’,N’,N’,N’-テトラ酢酸(EGTA)、プラス、プロテアーゼ阻害剤で処理することによって調整し、次いで遠心分離により除去した。
【０１７８】
組換え蛋白質の本質的なキナーゼ活性は、合成ペプチド(グルタミン酸、アラニン及びチロシンの6：3：1の割合のランダムコポリマーで合成)をリン酸化する能力によって決定した。具体的には、Maxisorb(商標)96-ウエルイミノプレートを合成ペプチド(100μlのリン酸塩緩衝液塩水(PBS)溶液中ペプチド0.2μgで、４℃で一晩培養)でコーティングした。プレートをPBR-T(リン酸塩緩衝液塩水、0.5%Tween  20含む)で、次いで室温でpH7.4で50mM  HEPES中で洗浄して、結合していない全ての過剰の合成ペプチドを除去した。EGFR、ErbB2またはErbB4チロシンキナーゼ活性は、100mM  HEPES  pH7.4、アデノシン三リン酸(ATP)、個々の酵素に関するKm濃度で、10mM  MnCl2、0.1mM  Na3VO4、0.2mM  DL-ジチオスレイトール(DTT)、0.1%  Triton  X-100とDMSO中の試験化合物(終濃度2.5%)中、ペプチドコーティング化プレート中、22℃で20分間インキュベートすることによりアッセイした。反応は、アッセイの液体成分を除去することにより停止し、次いでPBS-Tでプレートを洗浄した。
【０１７９】
本発明の固定化ホスホ-ペプチド製品を免疫学的方法により検出した。最初に、プレートを、マウス(4G10、Upstate  Biotechnology製)で育てた抗-ホスホチロシン一次抗体と共に、室温で90分間インキュベートした。十分に洗浄した後、プレートを、室温で60分間、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ(Horseradish  Peroxidase：HRP)結合ヒツジ抗マウス二次抗体(NXA931、Amersham製)で処理した。十分に洗浄した後、プレートのそれぞれのウエルにおけるHRP活性を、基質として22’-アジノ-ジ-[3-エチルベンゾチアゾリンスルホネート(6)]ジアンモニウム塩結晶(ABTS(商標)、Roche製)を使用して比色分析で測定した。
【０１８０】
発色、かくして酵素活性の定量化は、Molecular  Devices  ThermoMaxマイクロプレートリーダー上、405nmの吸収を測定することにより実施した。所定の化合物のキナーゼ阻害は、IC50値として表した。これはこのアッセイにおいてリン酸化を50%阻害するのに必要であった化合物の濃度を計算することにより決定した。リン酸化の範囲は正(ビヒクルプラスATP)及び負(ビヒクルマイナスATP)対照値から計算した。
【０１８１】
b)  EGFR駆動KB細胞増殖アッセイ
このアッセイは、KB細胞(the  American  Type  Culture  Collection(ATCC)より得たヒト上咽頭癌)の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１８２】
KB細胞(ATCCから得たヒト上咽頭癌は、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン及び非必須アミノ酸を含むダルベッコの変性イーグル培地中、7.5%CO2空気インキュベーター中、37℃で培養した。細胞は、チロシン/エチレンアミンジアミン四酢酸(EDTA)を使用する貯蔵フラスコから収穫した。細胞密度は、ヘモサイトメーター(haemocytometer)を使用して測定し、生存率(viability)は、7.5%CO2中、37℃で2.5%チャーコール処理血清(charcoarl  stripped  serum)、1mMグルタミン及び非必須アミノ酸を含むDMEM中、96ウエルプレートでウエル当たり1.25×103個の密度で播種し40時間静置してから、トリパンブルー溶液を使用して計算した。
【０１８３】
プレートに付着させた後、細胞は、EGF(終濃度1ng/ml)とジメチルスルホキシド(DMSO)(0.1%最終)中の種々の濃度での化合物を任意に使用して処理してから、４日間インキュベーションした。インキュベーション期間の後、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)(貯蔵5mg/ml)50μlを２時間添加して、細胞数を決定した。次いでMTT溶液をチップオフし、プレートをゆっくりとコツコツ叩いて乾燥させ、DMSO100μlを添加して細胞を溶解させた。
【０１８４】
溶解した細胞の吸収は、Molecular  Devices  ThermoMaxマイクロプレートリーダーを使用して540nmで読み取った。増殖の阻害は、IC50値として表した。これは増殖の50%阻害を与えるのに必要な化合物の濃度を計算して決定した。増殖範囲は、正(ビヒクルプラスEGF)及び負(ビヒクルマイナスEGF)対照値から計算した。
【０１８５】
c)  クローン24ホスホ-erbB2細胞アッセイ
この免疫蛍光検査法の終点アッセイは、(以後、クローン24細胞という)全長野生種erbB2蛋白質を過剰発現する細胞系を与える標準方法を使用して、完全長erbB遺伝子でMCF7細胞をトランスフェクトすることによって発生させた、MCF7(乳ガン)誘導細胞系のerbB2のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１８６】
クローン24細胞は、インキュベーター中、成長培地(10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン及び1.2mg/mlG418を含むフェノールレッドを含まないダルベッコの変性イーグル培地(DMEM))中、37℃、7.5%CO2空気中で培養した。細胞は、PBS(離散塩緩衝液、pH7.4、Gibco  No.10010-015)中で１度洗浄することによりT75貯蔵溶液から収穫し、トリプシン(1.25mg/ml)/エチルアミンジアミンテトラ酢酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液を使用して収穫した。この細胞を成長培地中で再懸濁させた。細胞密度はヘモサイトメーターを使用して測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存率を計算して、成長培地中でさらに希釈し、クリヤーボトム96ウエルプレート(Packard、No.600512)中にウエル当たり1×104個(100μl)で播種した。
【０１８７】
３日後、培地をウエルから除去し、100μlアッセイ培地(フェノールレッドを含まないDMEM、2mMグルタミン、1.2mg/ml  G418)で置き換え、erbB阻害化合物を任意に使用した。プレートをインキュベーターに４時間戻し、PBS中20%ホルムアルデヒド溶液20μlをそれぞれのウエルに添加し、プレートを室温で30分間放置した。定着性溶液をマルチチャネルピペットを使用して取り出し、PBS100μlをそれぞれのウェルに添加し、マルチチャネルピペットを使用して除去し、次いでそれぞれのウェルに50μlPBSを添加した、次いでプレートをシールし、４℃で２週間まで貯蔵した。
【０１８８】
免疫染色は室温で実施した。ウエルを200μlPBS/Tween20(1袋のPBS/Tween乾燥粉末(Sigma、No.P3563)を二回蒸留した１LのH2O)に添加して製造した）でプレート洗浄機を使用して洗浄し、次いで200μlブロッキング溶液(PBS/Tween20中、5%Marvel乾燥スキムミルク(Nestle))を添加し、10分間インキュベーションした。プレート洗浄液を使用してブロッキング溶液を除去し、0.5%Triton  X-100/PBSの200μlを添加して細胞を透過可能(permeabalise)にした。10分後、このプレートを200μl  PBS/Tweenで洗浄し、ついで200μlのブロッキング溶液を再び添加し、15分間インキュベーションした。プレート洗浄機でブロッキング溶液を除去した後、ウサギポリクローナル抗-ホスホErbB2  IgG抗体30μl(エピトープホスホ-Tyr  1248、SantaCruz、No.SC-12352-R)をブロッキング溶液で1：250に希釈したものをそれぞれのウエルに添加し、２時間インキュベーションした。次いでこの一次抗体溶液をプレート洗浄機を使用してウェルから除去し、続いてプレート洗浄液を使用して200μl  PBS/Tween  20で２回洗浄した。次いで30μlのAlexa-Fluor  488ヤギ抗-ウサギIgG二次抗体(Molecular  Probes、No.A-11008)をブロッキング溶液で1：750に希釈したものをそれぞれのウエルに添加した。これから、可能な場合にはプレートを光に暴露することから守り、この段階で黒い裏打ちテープでシールした。プレートを45分間インキュベーションし、次いで二次抗体溶液をウエルから除去し、プレート洗浄機を使用して200μl  PBS/Tween  20で２回洗浄した。次いで100μlのPBSをそれぞれのプレートに添加し、10分間インキュベーションし、プレート洗浄機を使用して洗浄した。次いでさらに100μlPBSをそれぞれのプレートに添加し、次いで長くインキュベーションせずに、プレート洗浄機を使用して除去した。次いで50μlのPBSをそれぞれのウエルに添加し、プレートを黒い裏打ちテープで再びシールし、４℃で２日間貯蔵してから分析した。
【０１８９】
それぞれのウエルでの蛍光シグナルは、レーザー走査によって発生した画像の特徴を迅速に定量化できるAcumen  Explorer  Instrument(Acumen  Bioscience  Ltd.)、プレートリーダーを使用して測定した。この装置を設定してプリセットした閾値を超える蛍光物体の数を測定し、これによってerbB2蛋白質のリン酸化状態の尺度が得られた。それぞれの化合物に関して得られた蛍光用量応答データ(Fluorescence  dose  response  data)を好適なソフトウエアパッケージ(たとえばOrigin)で書き出して、曲線当てはめ分析(curve  fitting  analysis)を実施した。erbB2リン酸化の阻害は、IC50値として表した。これはerbB2リン酸化シグナルの50%阻害するのに必要であった化合物の濃度を計算して決定した。
【０１９０】
d)  in-vivo異種移植片アッセイ
このアッセイは、Female  Swiss胸腺欠損マウス(Alderley  Park、nu/nu遺伝子型)において、LoVo腫瘍(ATCCより入手した結腸直腸腺癌)の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１９１】
Female  Swiss胸腺欠損マウス(nu/nu遺伝子型)は、負圧(negative  pressure)Isolators(PFI  Systems  Ltd.)で飼育し保持した。マウスは、12時間明/暗サイクスでバリヤ施設に収容し、滅菌フードを与え、水は自由に与えた。全ての手順は、週齢少なくとも８週のマウスで実施した。LoVo腫瘍細胞(ATCCより入手した結腸直腸腺癌)異種移植片は、動物毎に血清を含まない培地100μl中、1×107個の新しく培養した細胞の皮下注射によってドナーマウスの後脇腹に確立させた。移植５日目に、マウスを７群にランダムに分けて、0.1ml/体重10gで一日一回化合物またはビヒクル対照で処置した。腫瘍容積は、両側Vernierカリパス装置で、式(長さ×長さ)×√(長さ×幅)×(π/6)（式中、長さは腫瘍の最長直径であり、幅は対応する垂線である）を使用して１週間に２回評価した。研究開始からの成長阻害は、対照と処置群の腫瘍容積での平均変化を比較することにより計算し、この二つの群の間の統計的有意差はスチューデントT検定を使用して評価した。
【０１９２】
e)  hERG-エンコード化カリウムチャネル阻害アッセイ
このアッセイは、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(hERG)-エンコード化カリウムチャネルにより、テールカレントの流れ(tail  current  flowing)を阻害する試験化合物の能力について決定する。
【０１９３】
hERG-コードチャネルを発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞を、10%ウシ胎児血清(Labtech  International；製品番号4-101-500)、10%  M1血清を含まないサプリメント(Egg  Technologies；製品番号70916)及び0.4mg/mlゲネチシン(Geneticin)G418(Sigma-Aldrich；カタログ番号G7034)を補った、イーグルの最小必須培地(EMEM；Sigma-Aldrichカタログ番号M2279)中で成長させた。それぞれの処理の１または２日前に、細胞を標準的な組織培養法を使用して、Accutase(TCS  Biologicals)で組織培養フラスコから分離した。これらを12ウエルプレートのウエルに置かれているガラスカバースリップ上におき、成長培地２mlで覆った。
【０１９４】
記録したそれぞれの細胞に関して、細胞を含むガラスカバースリップを、室温（〜20℃）で浴溶液(以下参照のこと)を含むPerspexチャンバの底部においた。このチャンバを、逆位相差顕微鏡のステージに固定した。チャンバにカバースリップをおいた直後に、浴溶液を〜２ml/分の速度で２分間、重力注入リザーバからチャンバに注いだ。この後、注入を停止した。
【０１９５】
P-97マイクロピペットプーラー(puller)(Sutter  Instrument  Co.)を使用してホウ珪酸塩ガラス管(GC120F、Harvard  Apparatus)から製造したパッチピペットにピペット溶液(以下参照のこと)を充填した。このピペットを銀/塩化銀ワイヤによってパッチクランプ増幅器(Axopatch  200B、Axon  Instruments)のヘッドステージに接続した。このヘッドステージグラウンドを接地電極に接続した。これは塩化ナトリウム0.85%で製造した３%寒天中に埋設した銀/塩化銀からなっていた。
【０１９６】
細胞は、パッチクランプ法の全細胞コンフィギュレーションに記録した。−80mV(増幅器により設定)の保持電位で実施した「侵入：break-in」並びに、直列抵抗及び静電容量制御を好適に調節した後、電気生理学ソフトウエア(Clampex、Axon  Instruments)を使用して保持電位(−80mV)を設定し、電圧プロトコルを実施した。このプロトコルは、15秒毎に適用し、１秒段階〜+40mV、その後1秒段階〜-50mVからなっていた。それぞれかけた電圧プロトコルに対する電流応答は、１kHzで増幅器でローパスフィルタをかけた。次いでフィルタをかけたシグナルは、デジタル変換器と似た増幅器からの類似のシグナルをデジタル化することによってオンラインで得た。次いでデジタル化したシグナルは、コンピュータで操作するClampexソフトウエア(Axon  Instruments)で捕らえた。電位及び段階を+40mVに保持する間、電流を１kHzでサンプリングした。次いでサンプリング速度は、電圧プロトコルの残余に関しては５kHzに設定した。
【０１９７】
組成、pH並びに、浴及びピペット溶液のオスモル濃度を以下の表に示す。
【０１９８】
【表１】
2007506725.tif 000039
【０１９９】
+40mVから−50mVの段階の後のhERG-コードカリウムチャネルテールカレントの振幅をClampexソフトウエア(Axon  Instruments)によりオンラインで記録した。テールカレント振幅を安定化させた後、試験物質用のビヒクルを含む浴溶液を細胞に適用した。ビヒクルを適用してもテールカレント増幅に有意な影響がないならば、化合物に対する蓄積濃度効果曲線を構築した。
【０２００】
試験化合物のそれぞれの濃度は、ビヒクルの存在下における割合として試験化合物の所定の濃度の存在下でテールカレント増幅を表すことによって定量化した。
試験化合物の効能(IC50)は、標準的なデータ適合パッケージを使用して４つのパラメーターHill等式に濃度−作用を取り入れる割合阻害値を合わせることによって決定した。最も高い濃度で知見された阻害レベルが50%を超えない場合、効能値は出ないので、その濃度での阻害割合値を引用した。
【０２０１】
式Iの化合物の薬理学的特性は、予想されたとおり構造変化によって変動するため、通常、式Ｉの化合物の活性は、以下の濃度でまたは上記試験(a)、(b)及び(c)の一つ以上における用量で示すことができる。
【０２０２】
試験(a)：たとえば0.001〜10μMの範囲でのIC50。
試験(b)：たとえば0.001〜10μMの範囲でのIC50。
試験(c)：たとえば0.01〜10μMの範囲でのIC50。
試験(d)：たとえば１〜200mg/kg/日の範囲での活性。
【０２０３】
上記試験(a)(チロシンキナーゼ蛋白質リン酸化の阻害に関する)及び試験(b)を使用する一例として、本明細書中の実施例記載の代表的な化合物は、以下の表VIに示されるIC50値を与えた。
【０２０４】
【表２】
2007506725.tif 000040
【０２０５】
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に上記定義のごとき式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０２０６】
本発明の化合物は、経口用途(たとえば錠剤、ロゼンジ、ハードまたはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、エマルション、分散可能な粉末または顆粒、シロップまたはエリキシル)、局所用途(たとえばクリーム、軟膏、ゲル、または水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液)、吸入用途(たとえば微粉末または液体エーロゾル)、たとえば吸入投与(たとえば微粉末として)または非経口投与(たとえば、点滴用、皮下、筋肉内または筋肉内用途用の滅菌の水性または油性溶液として、あるいは直腸投薬用の座薬として)好適な形状にすることができる。
【０２０７】
本発明の組成物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用して慣用手順にて得ることができる。かくして経口用途用の組成物は、たとえば一種以上の着色剤、甘味料、フレーバー化剤及び／または防腐剤を含むことができる。
【０２０８】
単一剤形を製造するために一種以上の賦形剤と混合した活性成分の量は、処置した宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。たとえばヒトに経口投与する配合物は、通常、全組成物の約５〜約98重量％を変動し得る好適且つ慣用の賦形剤とコンパウンドした、たとえば活性成分0.5mg〜0.5g(より好適には、0.5〜100mg、たとえば１〜30mg)を含む。
【０２０９】
式Ｉの化合物の治療または予防目的に関する用量サイズは、薬剤の公知の原則に従って、症状の種類及び重篤度、動物または患者の年齢及び性別、並びに投与経路に依存して当然、変動する。
【０２１０】
治療または予防目的に関して式Ｉの化合物を使用する際、必要により分割して、一日当たりの用量範囲として、たとえば0.1mg/kg〜75mg/体重kgとなるように通常、投与する。通常、非経口経路を使用する時には、少ない用量を投与する。かくして、たとえば静脈注射の場合には、0.1mg/体重kg〜30mg/体重kgの投与範囲を使用する。同様に吸入投与に関しては、たとえば0.05mg/体重kg〜25mg/体重kgを使用する。しかしながら、経口投与、特に錠剤形が好ましい。通常、単位剤形は、本発明の化合物約0.5mg〜0.5gを含む。
【０２１１】
本出願人は、本発明の化合物がそのerbBファミリー受容体チロシンキナーゼ阻害活性、特にEGF受容体(erbB1)チロシンキナーゼの阻害を引き起こすと考えられる抗癌特性などの抗-増殖特性を有することを知見した。さらに、本発明の化合物のあるものは、erbB2などの他のチロシンキナーゼ酵素よりも、EGF受容体チロシンキナーゼに対して実質的に高い効能をもつ。そのような化合物は、erbB2などの他のチロシンキナーゼ酵素に対して殆ど、または実質的に低い活性をしめしつつ、EGF受容体チロシンキナーゼに対して十分な量で使用し得る、EGF受容体チロシンキナーゼに対して十分な効能をもつ。そのような化合物はEGF受容体チロシンキナーゼの選択的阻害に対して有用である可能性が高く、且つEGFにより誘発された腫瘍などの効果的な処置に有用である可能性が高い。
【０２１２】
従って本発明の化合物は、erbB2受容体チロシンキナーゼ(特にEGF受容体チロシンキナーゼ)により単独でまたは一部媒介された疾患または症状の処置に有用であると考えられる。即ち、本化合物は、erbB2受容体チロシンキナーゼ阻害活性の処置の必要な温血動物において、erbB2受容体チロシンキナーゼ阻害活性を生み出すのに使用することができる。かくして本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼのerbB2ファミリーの一つ以上を阻害することを特徴とする、悪性細胞(malignant  cell)の処置法を提供する。特に本発明の化合物は、erbB2受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独または一部媒介された抗-増殖性及び／またはアポトーシス誘導(pro-apoptotic)及び／または抗-侵襲作用を生み出すのに使用することができる。特に、本発明の化合物は、これらの腫瘍細胞の増殖及び生存を誘発するシグナルトランスダクション段階に関与するEGF及び／またはerbB2及び／またはerbB4受容体チロシンキナーゼ(特にEGF受容体チロシンキナーゼ)などの一種以上のerbB2受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性のこれらの腫瘍の予防(prevention)または処置に有用であると考えられる。従って、本発明の化合物は、抗-増殖作用を提供することによって、乾癬、良性前立腺過形成(benign  prostatic  hyperplasia：BPH)、アテローム性動脈硬化症、及び処置動脈の再狭窄(restenosis)及び／またはガンの処置、特にerbB2受容体チロシンキナーゼ感受性ガンの処置に有用であると考えられる。そのような良性または悪性腫瘍は、任意の組織に影響を与えることがあり、非充実性腫瘍、たとえば白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫、及び充実性腫瘍、たとえば胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頸部、子宮内膜、胃、頭及び首、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、咽頭、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰腫瘍が挙げられる。
【０２１３】
本発明のこの側面に従って、薬剤として使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における抗-増殖作用を生み出すのに使用するための、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２１４】
かくして、本発明のこの側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗-増殖作用を生み出すのに使用する薬剤の製造における、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２１５】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、抗-増殖作用の必要な、ヒトなどの温血動物における抗-増殖作用を生み出すための方法であって、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２１６】
本発明のさらなる側面に従って、erbB受容体チロシンキナーゼ(たとえばEGFR及び／またはerbB2及び／またはerbB4、特にEGFR)の阻害に感受性の腫瘍の予防または処置で使用する薬剤の製造における、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２１７】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、シグナルトランスダンクション段階に含まれて腫瘍細胞の増殖及び／または生存の原因となる、一種以上のerbB受容体チロシンキナーゼ(たとえばEGFR及び／またはerbB2及び／またはerbB4、特にEGFR)の阻害に感受性の腫瘍の予防または処置方法であって、そのような前記動物に上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２１８】
本発明のさらなる側面に従って、シグナルトランスダンクション段階に含まれ、腫瘍細胞の増殖の原因となるerbB受容体チロシンキナーゼ(たとえばEGFR及び／またはerbB2及び／またはerbB4、特にEGFR)に感受性の腫瘍の予防または処置で使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２１９】
本発明のさらなる側面に従って、EGFR及び／またはerbB2及び／またはerbB4(特にEGFR)チロシンキナーゼ阻害作用を提供するのに使用する薬剤の製造における、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２２０】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、EGFR及び／またはerbB2及び／またはerbB4(特にEGFR)チロシンキナーゼ阻害活性の必要なヒトなどの温血動物における、かかる阻害活性を提供するための処置方法であって、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２２１】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、EGFR及び／またはerbB2及び／またはerbB4(特にEGFR)チロシンキナーゼ阻害作用を提供するのに使用するための、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２２２】
本発明のさらなる特徴に従って、選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害作用を提供するのに使用するための薬剤の製造における、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２２３】
本発明のさらなる特徴に従って、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害作用の処置法を提供する。
【０２２４】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害作用を提供するのに使用するための、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２２５】
「選択的EGFRキナーゼ阻害作用」なる用語は、式Ｉのキナゾリン誘導体が、他のキナーゼに対してよりも、EGF受容体チロシンキナーゼに対してより強力であることを意味する。特に、本発明の化合物の幾つかは、他のerbB2受容体チロシンキナーゼ、特にerbB2などの他のチロシンキナーゼに対してよりも、EGF受容体チロシンキナーゼに対してより強力である。(たとえば、クローン24ホスホ-erbB2細胞アッセイからのIC50値(細胞内のerb-B2チロシンキナーゼ阻害活性の尺度)とKB細胞アッセイからのIC50値(細胞内のEGFRチロシンキナーゼ阻害活性の尺度)とを上記所定の試験化合物に関して比較することにより)特に本発明の選択的EGFRキナーゼ阻害剤は、erbB2受容体キナーゼ誘発の増殖に対してよりも、少なくとも５倍、好ましくは少なくとも10倍、EGFRチロシンキナーゼ誘発の増殖に対して強力である。
【０２２６】
本発明のさらなる側面に従って、癌（たとえば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭及び首、肝臓、肺、ニューロン、咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰癌から選択される癌）の処置で使用する薬剤の製造における、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２２７】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、癌(たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、宮内膜、胃、頭及び首、肝臓、肺、ニューロン、咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰癌から選択される)の処置の必要なヒトなどの温血動物におけるかかる癌の処置方法であって、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２２８】
本発明のさらなる側面に従って、癌（たとえば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭及び首、肝臓、肺、ニューロン、咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰癌から選択される）の処置で使用するための式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２２９】
上記の如く、特定の疾患の治療的または予防的(prophlyactic)処置に必要な用量サイズは、中でも、処置する宿主、投与経路及び処置する疾患の重篤度に依存して変動する。
上記定義の抗-増殖的処置は、単独治療として、または本発明のキナゾリン誘導体、慣用の外科手術または放射線治療若しくは化学療法に加えて適用することができる。そのような化学療法としては、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの一つ以上を含む。
【０２３０】
(i)  医薬腫瘍学で使用するような抗増殖薬/抗新生物薬及びその組み合わせ、たとえばアルキル化剤(たとえばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソウレア類)；代謝拮抗物質[たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえば5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、テガフール(tegafur)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、チトシンアラビノシド及びヒドロキシウレア]；抗腫瘍抗生物質(たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びミスラマイシンなどのアントラサイクリン類)；抗有糸分裂薬（たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド類並びに、タキソール及びタキソテールなどのタキソイド類)；トポイソメラーゼ阻害剤(たとえばエトポシドなどのエピポドフィルロトキシン類並びに、テニポシド、アムサクリン、トポテカン及びカンポテシン)；
(ii)  細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬(antioestrogen)(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(たとえば、フルベストラント：fulvestrant)；抗男性ホルモン(たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(たとえばゴセレリン、リューロプロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(たとえばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)並びに５α-レダクターゼの阻害剤、たとえばフィナステリド；
(iii)  癌細胞侵入を阻害する薬剤(マリマスタットなどのたとえばメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)  成長因子機能の阻害剤、たとえばそのような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、(たとえば抗-errb抗体トラストウズマブ：anti-erbb2  antibody  trastuzumab[Herceptin(商標)]及び抗-erbb1抗体セツキシマブ：anti-erbb1  antibody  cetuximab[C225]、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニン阻害剤、たとえば上皮成長因子ファミリーの阻害剤[たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ：gefitinib、AZP1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ：erlotinib、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI1033)]、たとえば血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤並びに肝実質細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
(v)  抗血管新生薬、たとえば血管内皮成長因子の作用を阻害するもの(たとえば、抗-血管内皮細胞成長因子抗体ベバチズマブ：bevacizumab[Avastin(商標)]、PCT国際公開第WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号及びWO98/13354号に開示の化合物)、及び他の機序によるもの(たとえば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンギオスタチン)；
(vi)  コンブレスタチン(Conbrestatin)A4などの血管損傷性薬剤(vascular  damaging  agent)、並びにたとえばPCT国際公開第WO99/02166号、同第WO00/40529号、同第WO00/41669号、同第WO01/92224号、同第WO02/04434号及び同第WO02/08213号に開示の化合物；
(vii)  アンチセンス治療(antisense  therapy)、たとえばISIS2503、アンチ-rasアンチセンスなどの上記ターゲットを対象とするようなもの；
(viii)  遺伝治療アプローチ、たとえば異常p53または異常BRCA1またはBRCA２、GDEPT(遺伝子誘導酵素プロドラッグ治療：gene-directed  enzyme  prodrug  therapy)アプローチ、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなもの、及びマルチドラッグ耐性遺伝子治療(multi-drug  resistance  gene  therapy)などの化学療法または放射線療法に対して患者の耐性を高めるためのアプローチ；並びに
(ix)  免疫療法アプローチ、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの感染などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるための細胞外及び細胞内アプローチ、T-細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカイン-感染樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン-トランスフェクト腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗-イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０２３１】
このような共同治療は、個々の治療成分を同時的、逐次的、又は別々に投与することによって達成することができる。このような組み合わせ物は、本発明の化合物を前記した用量範囲内で、そして他の医薬用活性剤をその認可用量範囲内で使用する。
【０２３２】
本発明のこの側面に従って、ガンの共同治療に関して上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体と、上記定義の追加の抗腫瘍剤を含む医薬生成物を提供する。
式Ｉの化合物は、(ヒトを含む)温血動物で使用するための治療薬として主に重要であるが、erbB受容体チロシンキナーゼの作用を阻害するのが必要なときはいつでも、これらは有用である。かくして、これらは新しい生物学的試験の開発において、及び新規薬剤の探求において使用するための薬理学的標準としても有用である。
【０２３３】
本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。他に記載しない限り、以下のようである。
(i)  温度は摂氏(℃)である。操作は室温または周囲温度、即ち18〜25℃の範囲の温度で実施した；
(ii)  有機溶媒は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発は減圧(600〜4000パスカル；4.5〜30mmHg)下、浴温60℃以下で、ロータリーエバポレータを使用して実施した；
(iii)  クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施した；
(iv)  通常、反応の進行はTLC及び/または分取LC-MSで追随し、反応時間は説明のためだけに示されている；
(v)  最終生成物は、十分な核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び／またはマススペクトルデータを有していた；
(vi)  収率は、説明のためだけに与えられており、必ずしも正確なプロセス開発によって得ることができるものではない；もっと材料が必要な場合には調製を繰り返した；
(vii)  与えられる場合には、NMRデータは、他に記載しない限り、溶媒として過重水素化(perdeuterio)ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を使用する300または400MHzで測定した、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)に対する100万分の１部(ppm)で与えられた、主な診断プロトンのデルタ値である；以下の略号を使用した：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；b、ブロード；
(viii)  元素記号はその通常の意味をもつ；SI単位系及び記号を使用する；
(ix)  溶媒比は、容積：容積(v/v)で表す；及び
(x)  マススペクトル(MS)は、直接暴露プローブを使用して化学イオン化(CI)モードで70エレクトロンボルトの電子エネルギーで実施した；m/zの値で表す；通常、親質量を示すイオンのみを報告する；他に記載しない限り、引用した質量イオンは(MH)+である；あるいはマススペクトル(MS)は、WatersまたはMicromassエレクトロスプレーLC-MS(記載する場合には)を使用して、正または負イオンモードで実施した；値はm/zで示す；通常、親質量を示すイオンのみを報告する；他に記載しないかぎり、引用した質量イオンは(MH)+である；
(xi)  他に記載しない限り、非対称置換炭素及び／または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
(xii)  従前の実施例で記載したものと類似であるとして合成を記載する場合には、使用した量は、従前の実施例で記載したものとミリモル比等価(millimolar  ratio  equivalent)である；
(xiii)  以下の略号を使用した：DMSO：ジメチルスルホキシド；THF：テトラヒドロフラン；HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホルフェート；DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMA：N,N-ジメチルアセトアミド；DCM：ジクロロメタン；MeOH：メタノール；AcOH：酢酸；TBTU：O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；EDCI：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド；LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析計。
(xvii)  酸付加塩（たとえばHCl塩）を導くものとして合成が記載される場合、その塩の具体的な化学量論は確認しなかった。
【０２３４】
実施例
実施例１
表１、化合物１の製造
【０２３５】
【化３７】
2007506725.tif 000041
【０２３６】
HATU(0.31g)を、塩化メチレン(9ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及びイソキサゾール-5-カルボン酸(0.110g)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M，30ml)及び水(30ml)で洗浄した。粗な生成物をメタノール/塩化メチレン(2.5/97.5)のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を蒸発させると、白色泡状物となり、これをジエチルエーテル(20ml)ですりつぶすと、白色固体状のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-{[1-(イソキサゾール-5-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.110g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6  373K)，1.88(m，2H)，2.09(m，2H)，3.61(m，2H)，3.84(m，2H)，3.96(s，3H)，4.78(m，1H)，6.87(s，1H)，7.29(m，1H)，7.29(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.93(s，1H)，8.39(s，1H)，8.64(s，1H)，9.28(br  s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  498。
【０２３７】
出発物質の製造
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン二塩酸塩出発物質は以下のようにして製造した。
【０２３８】
6-アセトキシ-4-クロロ-7-メトキシキナゾリン(PCT国際公開第WO01/66099号の実施例25-5；10.0g、39.6mmole)を、氷/水浴中、10℃に冷却した撹拌7Nメタノールアンモニア性溶液(220ml)に少しずつ添加した。１時間撹拌した後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で完全に乾燥させると、4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(5.65g，67.8%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)；3.96(s，3H)；7.25(s，1H)；7.31(s，1H)；8.68(s，1H)；マススペクトル：(M+H)+211。
【０２３９】
塩化メチレン(20ml)中のジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(9.22g)を、塩化メチレン(100ml)中の4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(5.63g)、4-ヒドロキシ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(8.06g)及びトリフェニルホスフィン(10.5g)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、５℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温に16時間放置して温めた。次いでこの反応混合物を真空下で蒸発させて、シリカ上に吸着させ、生成物をイソヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン(75/24/1、続いて70/29/1)で溶出した。所望の生成物を含む画分を混合し、真空下で蒸発させると、白色固体状のtert-ブチル4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート(10.3g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)；1.40(s，9H)，1.56-1.69(m，2H)，1.93-2.04(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.00(s，3H)，4.89(m，1H)，7.45(s，1H)，7.50(s，1H)，8.86(s，1H)；マススペクトル：(M+H)+394。
【０２４０】
ジオキサン(4.0ml)中の4.0M  HClを、イソプロパノール(50ml)中のtert-ブチル4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.62g)及び3-クロロ-2-フルオロアニリン(1.08g)の懸濁液に添加した。この反応混合物を100℃で２時間、撹拌且つ加熱した。黄色い沈殿物を熱時濾過し、イソプロパノール次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、二塩酸塩として6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン(2.38g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)；1.84-1.99(m，2H)，2.22-2.33(m，2H)，3.12-3.33(m，4H)，4.00(s，3H)，5.08(m，1H)，7.34(t，1H)，7.40(s，1H)，7.50(t，1H)，7.62(t，1H)，8.80(s，1H)，8.84-8.94(m，2H)，8.99-9.11(m，1H)；マススペクトル：(M+H)+  403。
【０２４１】
実施例２
表１，化合物３の製造
【０２４２】
【化３８】
2007506725.tif 000042
【０２４３】
HATU(0.31g)を、塩化メチレン(9ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及び3-メチル-5-イソキサゾールカルボン酸(0.126g)の溶液に添加した。得られた合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M，30ml)及び水(30ml)で洗浄した。次いで粗な生成物をメタノール/塩化メチレン(2.5/97.5)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を蒸発させると白色泡状物となり、これをジエチルエーテル(20ml)ですりつぶすと、白色固体のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン(0.145g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6，373K)；1.89(m，2H)，2.10(m，2H)，2.35(s，3H)，3.64(m，2H)，3.88(m，2H)，3.99(s，3H)，4.82(m，1H)，6.73(s，1H)，7.29(m，1H)，7.29(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.93(s，1H)，8.39(s，1H)，9.28(br  s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  512。
この出発物質は、上記実施例１に記載の方法で製造した。
【０２４４】
実施例３
表１、化合物４の製造
【０２４５】
【化３９】
2007506725.tif 000043
【０２４６】
HATU(0.31g)を、塩化メチレン(9ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及び5-メチル-3-イソキサゾールカルボン酸(0.127g)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M，30ml)及び水(30ml)で洗浄した。粗な生成物をメタノール/塩化メチレン(2.5/97.5)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を蒸発させると白色泡状物となり、これをジエチルエーテル(20ml)ですりつぶすと、白色固体状のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン(0.115g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6  373K)；1.87(m，2H)，2.08(m，2H)，2.48(s，3H)，3.61(m，2H)，3.89(m，2H)，3.96(s，3H)，4.80(m，1H)，6.40(s，1H)，7.22(m，1H)，7.22(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.90(s，1H)，8.39(s，1H)，9.26(br  s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  512。
この出発物質は上記実施例１に記載の方法で製造した。
【０２４７】
実施例４
表１，化合物５の製造
【０２４８】
【化４０】
2007506725.tif 000044
【０２４９】
HATU(0.31g)を、塩化メチレン(9ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及び5-メチル-4-イソキサゾールカルボン酸(0.127g)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M，30ml)及び水(30ml)で洗浄した。粗な生成物をメタノール/塩化メチレン(2.5/97.5)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色泡状物が得られ、これをジエチルエーテル(20ml)ですりつぶすと、白色固体のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(5-メチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン(0.138g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6，373K)；1.83(m，2H)，2.08(m，2H)，2.40(s，3H)，3.52(m，2H)，3.80(m，2H)，3.97(s，3H)，4.79(m，1H)，7.24(m，1H)，7.24(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.89(s，1H)，8.39(s，1H)，8.59(s，1H)，9.27(br  s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  512。
この出発物質は上記実施例１に記載の方法で製造した。
【０２５０】
実施例５
表１、化合物６の製造
【０２５１】
【化４１】
2007506725.tif 000045
【０２５２】
HATU(0.31g)を、塩化メチレン(9ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及び3-メチル-4-イソキサゾールカルボン酸(0.128g)の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M，30ml)及び水(30ml)で洗浄した。粗な生成物をメタノール/塩化メチレン(2.5/97.5)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を蒸発させると白色泡状物となり、これをジエチルエーテル(20ml)ですりつぶすと、白色固体のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(3-メチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン(0.068g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6  373K)；1.86(m，2H)，2.02(m，2H)，2.30(s，3H)，3.52(m，2H)，3.82(m，2H)，3.96(s，3H)，4.79(m，1H)，7.22(m，1H)，7.22(s，1H)，7.40(m，1H)，7.58(m，1H)，7.89(s，1H)，8.39(s，1H)，9.00(s，1H)，9.25(br  s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  512。
この出発物質は上記実施例１に記載の方法で製造した。
【０２５３】
実施例６
表１、化合物７の製造
【０２５４】
【化４２】
2007506725.tif 000046
【０２５５】
HATU(0.31g)を、塩化メチレン(9ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及び3,5-ジメチル-4-イソキサゾールカルボン酸(0.141g)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M，30ml)及び水(30ml)で洗浄した。次いで粗な生成物をメタノール/塩化メチレン(2.5/97.5)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を蒸発させると白色泡状物となり、これをジエチルエーテル(20ml)ですりつぶすと、白色固体のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-({1-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.107g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6  373K)；1.80(m，2H)，2.01(m，2H)，2.20(s，3H)，2.40(s，3H)，3.47(m，2H)，3.75(m，2H)，3.96(s，3H)，4.76(m，1H)，7.23(m，1H)，7.23(s，1H)，7.40(m，1H)，7.58(m，1H)，7.89(s，1H)，8.39(s，1H)，9.25(br  s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  526。
この出発物質は上記実施例１に記載の方法で製造した。
【０２５６】
実施例７
表１、化合物２の製造
【０２５７】
【化４３】
2007506725.tif 000047
【０２５８】
HATU(0.31g)を、塩化メチレン(9ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及び3-メチル-5-イソキサゾール酢酸(0.135g)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M，30ml)及び水(30ml)で洗浄した。粗な生成物をメタノール/塩化メチレン(2.5/97.5)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を蒸発させると白色泡状物となり、これをジエチルエーテル(20ml)ですりつぶすと、白色固体のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-({1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン(0.269g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6  373K)；1.79(m、2H)、1.98(m、2H)、2.23(s、3H)、3.50(m、2H)、3.79(m、2H)、3.92(s、2H)、3.97(s、3H)、4.77(m、1H)、6.18(s、1H)、7.24(m、2H)、7.42(m、1H)、7.59(m、1H)、7.89(s、1H)、8.39(s、1H)、9.28(br  s、1H)；マススペクトル：(M+H)+  526。
この出発物質は上記実施例１に記載の方法で製造した。
【０２５９】
実施例８〜３１
表１、化合物８〜３１の製造
一般的な方法
【０２６０】
【化４４】
2007506725.tif 000048
【０２６１】
固体HATU(119mg、0.815mmol)及びDIPEA(0.171ml、0.96mmol)を無水DMA(0.5ml)に溶解し、これを室温でDMA(0.5ml)中の(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-[7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン-4-イル]-アミン二塩酸塩(100mg，0.24mmol)及びカルボン酸(0.36mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を室温に一晩放置して温めた。粗な反応混合物を、質量トリガー分取LCMSを使用して精製した。
【０２６２】
所望の化合物を含む画分を、Genevac中で蒸発させ、残渣をDCM(0.4ml)中の10%(v/v)MeOHに取り出し、ペンタン中15%(v/v)Et2O６mlで希釈し、４℃で一晩放置した。得られた沈殿物を濾過により集め、一定重量となるまで乾燥すると、アモルファスまたは結晶質固体状の所望のアミドが得られた。
【０２６３】
質量トリガー分取LCMSによる精製用の標準条件
カラム：ThermoHypersil  Keystone  B-Basic  5μ  21mm×100mm。
溶離液：水中のアセトニトリル20%〜95%の7.5分の勾配液(緩衝液2g/(NH4)2CO3，ｌ，pH8.9)。
流速：25ml/分。
この出発物質は上記実施例１に記載の方法で製造した。
【０２６４】
【表３】
2007506725.tif 000049
【０２６５】
【表４】
2007506725.tif 000050
【０２６６】
【表５】
2007506725.tif 000051
【０２６７】
【表６】
2007506725.tif 000052
【０２６８】
【表７】
2007506725.tif 000053
【０２６９】
【表８】
2007506725.tif 000054
【０２７０】
実施例３２
表IIの化合物３２の製造
【０２７１】
【化４５】
2007506725.tif 000055
【０２７２】
HATU(0.31g)を、塩化メチレン(9ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及びイソキサゾール-5-カルボン酸(0.110g)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M，30ml)及び水(30ml)で洗浄した。粗な生成物をメタノール/塩化メチレン(2.5/97.5)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を蒸発させると白色泡状物となり、これをジエチルエーテル(20ml)ですりつぶすと、白色固体のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-{[1-(イソキサゾール-5-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-6-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.045g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6  373K)；1.86(m，2H)，2.10(m，2H)，3.59(m，2H)，3.88(m，2H)，3.98(s，3H)，4.92(m，1H)，6.87(s，1H)，7.26(m，1H)，7.38(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，8.62(s，1H)，9.30(br  s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  498。
【０２７３】
出発物質の製造
段階１
7-(ベンジルオキシ)-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシキナゾリン-4-アミン塩酸塩
ジオキサン(4.0ml)中の4.0M  HClを、アセトニトリル(1200mL)中の7-(ベンジルオキシ)-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(60g，0.2mol)[PCT国際公開第WO98/13354、実施例１に記載の如く製造]及び3-クロロ-2-フルオロアニリン(31.96g，0.22mol)の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を80℃に１時間加熱し、次いで一晩放置した。アセトニトリル(500mL)を添加し、得られた沈殿を濾過し、アセトニトリル(3×500mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、ベージュ色固体の7-(ベンジルオキシ)-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシキナゾリン-4-アミン塩酸塩２(85.45g，96%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)；4.02(s，3H)，5.35(s，2H)，7.30-7.60(m，9H)，7.65(m，1H)，8.38(s，1H)，8.85(s，1H)，11.8(s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  410.27。
【０２７４】
段階２
4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-オール
トリフルオロ酢酸(300mL)中の7-(ベンジルオキシ)-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシキナゾリン-4-アミン塩酸塩２(85.45g，0.192mol)の溶液を80℃で１時間加熱した。反応混合物を蒸発乾涸させ、残渣をメタノール(200mL)に再溶解させた。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウムの撹拌水溶液(500mL)に滴下添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥した。粗な固体をブタノン(500mL)とMeOH(100mL)の混合物で熱時(100℃)ですりつぶして精製し、濾過し、乾燥すると、クリーム色固体の4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-オール(45g，73%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)：3.98(s，3H)，7.10(s，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.80(s，1H)，8.30(s，1H)，9.55(s，1H)，10.32(s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  319.98。
【０２７５】
段階３
tert-ブチル4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-オール(3，500mg、1.565mmol)をDMA(20ml)に溶解した。tert-ブチル(4-メタンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(436.6mg，1.565mmol)及びフッ化セシウム(236.3mg，1.565mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら60℃に加熱した。18時間後、tert-ブチル4-メタンスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレート及びフッ化セシウムを同量、再び反応混合物に添加して、60℃でさらに18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)とEtOAc(2×50mL)の間で分配した。有機相を集め、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。粗な生成物を塩化メチレン/EtOAc(100/0〜0/100)の徐々に極性が高くなる混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を混合し、真空下で蒸発させると、無色泡状のtert-ブチル4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(757mg，96%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)：1.52(s，9H)，1.60-1.80(m，2H)，2.02-2.20(m，2H)，3.20-3.45(m，2H)，3.75-3.92(m，2H)，4.05(s，3H)，4.95(m，1H)，7.32-7.45(m，2H)，7.55-7.70(m，2H)，7.92(s，1H)，8.50(s，1H)，9.73(s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  503.08。
【０２７６】
段階５
N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩
【０２７７】
【化４６】
2007506725.tif 000056
【０２７８】
トリフルオロ酢酸(50mL)を、塩化メチレン（１mL）及びトリエチルシラン(1mL)中のtert-ブチル4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-メトキシキナゾリン-7-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(750mg，1.49mmol)の溶液に添加し、この溶液を１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAc(5mL)に再溶解させた。この溶液を1M  HCl/ジエチルエーテル(1mL)、つづいてもっとジエチルエーテル(50mL)によって処理すると、べたべたの白色沈殿が得られた。得られた固体を遠心分離後に集め、真空下で乾燥すると、白色固体のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩５(750mg)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)：2.00-2.20(m，2H)，2.25-2.45(m，2H)，3.15-3.50(m，4H)，4.15(s，3H)，5.02(m，1H)，7.48(m，1H)，7.60-7.85(m，3H)，8.35(s，1H)，8.85(s，1H)，9.56(bs，2H)；マススペクトル：(M+H)+  403.08。
【０２７９】
実施例３３
表II、化合物３３の製造
【０２８０】
【化４７】
2007506725.tif 000057
【０２８１】
HATU(0.31g)を、塩化メチレン(9ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩５(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及び3-メチル-5-イソキサゾール酢酸(0.135g)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M，30ml)及び水(30ml)で洗浄した。次いで粗な生成物をメタノール/塩化メチレン(4/96)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を蒸発させると白色泡状物が得られ、これをジエチルエーテル(20ml)ですりつぶすと、白色固体のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-({1-[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン(0.224g)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)；1.54-1.76(m，2H)，2.05(m，2H)，2.22(s，3H)，3.32(m，1H)，3.47(m，1H)，3.82(m，1H)，3.93(m，1H)，3.96(s，3H)，4.00(s，2H)，4.92(m，1H)，6.23(s，1H)，7.29(m，1H)，7.36(s，1H)，7.48(m，1H)，7.53(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.63(br  s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  526。
この出発物質は上記実施例３２に記載の方法で製造した。
【０２８２】
実施例３４〜５８
表II、化合物３４〜５８の製造
一般的なプロセス
【０２８３】
【化４８】
2007506725.tif 000058
【０２８４】
固体HATU(119mg，0.815mmol)及びDIPEA(0.171ml，0.96mmol)を無水DFMA(0.5ml)に溶解し、これを室温でDMA(0.5ml)中の(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-[6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン-4-イル]-アミン二塩酸塩(100mg，0.24mmol)、及びカルボン酸(0.36mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩放置した。粗な反応混合物を、質量トリガー分取LCMSを使用して精製した。所望の化合物を含む画分をGenevacで蒸発させ、残渣をDCM(4ml)中の10%(v/v)MeOHに取り出し、ペンタン中の15%(v/v)Et2O６mlで希釈し、４℃で一晩放置した。得られた沈殿を濾過により集め、一定重量になるまで乾燥すると、アモルファスまたは結晶質固体の所望のアミドが得られた。
この出発物質は上記実施例３２に記載の方法で製造した。
【０２８５】
質量トリガー分取LCMSにより精製するための標準条件
カラム：ThermoHypersil  Keystone  B-Basic  5μ  21mm×100  mm。
溶離液：水中のアセトニトリル20%〜95%の7.5分の勾配液(緩衝液2g/(NH4)2CO3，ｌ，pH8.9)。
流速：25ml/分。
【０２８６】
【表９】
2007506725.tif 000059
【０２８７】
【表１０】
2007506725.tif 000060
【０２８８】
【表１１】
2007506725.tif 000061
【０２８９】
【表１２】
2007506725.tif 000062
【０２９０】
【表１３】
2007506725.tif 000063
【０２９１】
【表１４】
2007506725.tif 000064
【０２９２】
【表１５】
2007506725.tif 000065
【０２９３】
実施例５９〜８５
表IIIの化合物５９〜８５の製造
一般的なプロセス
【０２９４】
【化４９】
2007506725.tif 000066
【０２９５】
固体HATU(119mg，0.815mmol)及びDIPEA(0.171ml，0.96mmol)を無水DMA(0.5ml)に溶解し、室温でDMA(0.5ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[(3R)-ピペリジン-3-イルオキシ]-キナゾリン-4-イル-アミン二塩酸塩(100mg，0.24mmol)及びカルボン酸(0.36mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌しておいた。粗な反応混合物を、質量トリガー分取LCMSを使用して精製した。
【０２９６】
所望の化合物を含む画分をGenevacで蒸発させ、残渣をDCM(0.4ml)中の10%(v/v)MeOHに取り出し、ペンタン中の15%(v/v)Et2O６mlで希釈し、４℃で一晩おいた。得られた沈殿を濾過により集め、一定重量となるまで乾燥すると、アモルファスまたは結晶質固体として所望のアミドが得られた。
【０２９７】
質量トリガー分取LCMSにより精製するための標準条件
カラム：ThermoHypersil  Keystone  B-Basic  5μ  21mm×100  mm。
溶離液：水中のアセトニトリル20%〜95%の7.5分の勾配液(緩衝液2g/(NH4)2CO3，ｌ，pH8.9)。
流速：25ml/分。
【０２９８】
出発物質の製造
N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[(3R)-ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン塩酸塩
【０２９９】
【化５０】
2007506725.tif 000067
【０３００】
HCl(1.77ml，ジオキサン中4M溶液)を、アセトニトリル(70ml)に溶解させた4-クロロ-7-メトキシ-6-[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン(1.77g)及び3-クロロ-2-フルオロアニリン(0.69g)に添加した。この混合物を70℃に一晩加熱した。次いでHCl(1.77ml，ジオキサン中4M溶液)を添加し、この混合物をさらに1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、得られた沈殿を濾過により集めると、白色固体状の4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-[(3R)-ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン塩酸塩(1.814g，92%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)；1.70-1.95(m，2H)，1.95-2.10(m，1H)；2.10-2.25(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，3.10-3.65(m，3H+H2O)；4.03(s，3H)；4.95-5.10(m，1H)；7.35(m，1H)；7.47(s，1H)；7.53(m，1H)；7.64(m，1H)，8.84(s，2H)；9.10(bs，2H)；12.10(bs，1H)；マススペクトル：(M+H)：403。
【０３０１】
この4-クロロ-7-メトキシ-6-[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン出発物質は以下のようにして製造した。
ジエチルジカルボキシレート(5.7ml)を、ジクロロメタン(130ml)中の4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(4.39g；実施例１に記載の如く製造(出発物質の製造))、トリフェニルホスフィン(8.2g)及び(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン(市販品−CAS登録番号No.143900-44-1)(6.29g)に添加し、この反応混合物を40℃で６時間撹拌した。これを−18℃で一晩放置し、濾過した。濾液をアセトン/イソヘキサン/トリエチルアミン(17/82/1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体の4-クロロ-7-メトキシ-6-[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルオキシ)]キナゾリン(0.794g，48%)が得られた。マススペクトル：(M+H)+  394。
【０３０２】
【表１６】
2007506725.tif 000068
【０３０３】
【表１７】
2007506725.tif 000069
【０３０４】
【表１８】
2007506725.tif 000070
【０３０５】
【表１９】
2007506725.tif 000071
【０３０６】
【表２０】
2007506725.tif 000072
【０３０７】
【表２１】
2007506725.tif 000073
【０３０８】
【表２２】
2007506725.tif 000074
【０３０９】
【表２３】
2007506725.tif 000075
【０３１０】
実施例８６及び８７
表IIIの化合物８６及び８７の製造
化合物８６及び８８は以下のようにして製造した。
【０３１１】
【化５１】
2007506725.tif 000076
【０３１２】
DMF(1ml)中の化合物15(0.20g，0.28mmol)の撹拌溶液に、０℃で濃アンモニア水溶液(1ml)を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液：100%DCM〜DCM中5%7N  NH3-MeOHの勾配液)で精製すると、白色固体状の化合物86(0.12g，77%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)：δen  ppm：1.47-1.82(m，2H)，1.91-2.18(m，2H)，3.43-3.84(m，4H)，3.99(s，3H)，4.55及び4.73(m，1H)，5.11-5.33(m，2H)，6.99(br  s，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.48-7.56(m，2H)，7.79(s，1H)，7.91(m，1H)，8.01(s，1H)，8.39(s，1H)，9.63(s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  554.13。
【０３１３】
DMF(1ml)中の化合物15(0.20g，0.28mmol)の溶液に０℃で、テトラヒドロフラン(1.4ml)中のジメチルアミン2.0M溶液を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液：100%DCM〜DCM中5%7N  NH3-MeOHの勾配液)で溶離すると、白色固体状の化合物87(0.042g，26%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)：δen  ppm：1.46-1.78(m，2H)，1.91-2.21(m，2H)，2.89-3.16(m，6H)，3.56-3.86(m，4H)，3.98(s，3H)，4.47及び4.71(m，1H)，5.11-5.32(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)，7.49(m，2H)，7.68(s，1H)，7.90-7.99(m，2H)，8.39(s，1H)，9.61(s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  582.20。
【０３１４】
中間体１５は以下のようにして製造した。
【０３１５】
【化５２】
2007506725.tif 000077
【０３１６】
DMF(5ml)中のエチル-1H-ピラゾールカルボキシレート(540mg，3.85mmol)及び炭酸カリウム(800mg，5.78mmol)の撹拌懸濁液に０℃で、tert-ブチルブロモアセテート(0.63ml，4.24mmol)を５分で添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(3×20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮するとベージュ色の油状物が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離：ペンタン-DCM50/50)で精製すると、無色油状の化合物16(950mg，97%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(CDCl3)：δen  ppm：1.35(t，3H)，1.47(s，9H)，4.30(q，2H)，4.81(s，2H)，7.95(s，1H)，7.97(s，1H)。
【０３１７】
０℃で、化合物16(950mg，3.7mmol)を、チオアニソール１mlを含むトリフルオロ酢酸(10ml)に添加した。この反応混合物を室温に放置して温め、４時間撹拌し、蒸発乾涸させ、残渣をペンタン(50ml)ですりつぶし、固体を濾過により集め、ペンタン(2×50ml)で洗浄し、40℃で一定重量となるまで乾燥すると、化合物17(736mg，100%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(CDCl3)：δen  ppm：1.34(t，3H)，4.31(q，2H)，4.81(s，2H)，5,01(s，2H)，7.99(s，1H)，8.02(s，1H)。
【０３１８】
DCM(5ml)中の化合物17(950mg，3.7mmol)、DIPEA(1.43g，11.1mmol)及びN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[(3R)-ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン(1.50g，3.70mmol)[実施例59〜85に記載の如く製造]の撹拌溶液に、固体TBTU(1.78g，5.55mmol)を５分で添加した。この反応混合物を室温に放置して温め、２時間撹拌した。得られた黄色い溶液をDCM(50ml)で希釈し、2N  NaOH(2×10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾涸させるとベージュ色の油状物の化合物18(2.1g，100%)が得られた。これをさらに精製することなく使用した。マススペクトル：(M+H)+  583.13。
【０３１９】
エタノール(5ml)中の化合物18(2g，3.45mmol)の撹拌溶液に、NaOHの１N溶液(5.6ml，5.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温に放置して温め、16時間撹拌した。エタノールを蒸発により除去し、水溶液のpHを、硫酸水素カリウムの10%w/v溶液で２に下げた。得られた沈殿をDCM(2ml)に取り出し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM-MeOH-AcOH：90/9/1で溶離)により精製すると、黄色泡状の化合物19(0.761g，40%)が得られた。H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)：δen  ppm：1.45-1.82(m，2H)，1.86-2.19(m，2H)，3.56-3.86(m，4H)，4.01(s，3H)，4.56及び4.71(m，1H)，5.10-5.33(m，2H)，7.21-7.29(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.70(s，1H)，7.93(s，1H)，7.98-8.01(m，1H)，8.38(s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  555.12。
【０３２０】
DMF(５ml)中の化合物19(0.7g，1.26mmol)及びペンタフルオロフェノール(0.30g，1.64mol)の撹拌溶液に０℃で、固体EDCI(0.265g，1.39mmol)を添加した。反応混合物を室温に放置して温め、16時間撹拌した。得られた溶液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(100%ペンタン〜100%DCMの勾配液で溶離)により精製すると、白色泡状の化合物15(0.592g，65%)が得られた。これをさらに精製することなく使用した。マススペクトル：(M+H)+  721.18。
【０３２１】
実施例８８
表IIIの化合物８８の製造
【０３２２】
【化５３】
2007506725.tif 000078
【０３２３】
トリエチルアミン(0.146g，1.45mmol)中の化合物86(0.08g，0.145mmol−実施例８６に記載の如く製造)の撹拌溶液に０℃で、無水トリフルオロ酢酸(0.152g，0.725mmol)を５分で添加した。得られた溶液を室温に放置して温め、２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣を質量トリガー分取LCMSを使用して精製すると、白色固体状の化合物87(0.04g，53%)が得られた。1H-NMRスペクトル：(DMSO-d6)：δen  ppm：1.53-1.99(m，4H)，2.08-2.15(m，2H)，3.56-3.96(m，2H)，4.01(s，3H)，4.47及び4.74(m，1H)，5.20-5.44(m，2H)，7.24(s，1H)，7.27(s，1H)，7.34(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.98(s，1H)，8.04(s，1H)，8.41(m，1H)，8.57(s，1H)；マススペクトル：(M+H)+  534.15。
【０３２４】
実施例８９
表IVに示されている化合物８９(フェニル4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート)の製造
【０３２５】
【化５４】
2007506725.tif 000079
【０３２６】
フェニルクロロフォーメート(43mg，0.25mmol)を、ジクロロメタン(2ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(100mg，0.25mmol)[実施例１に記載の如く製造]及びジイソプロピルエチルアミン(50μl，0.30mmol)の混合物に滴下添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させた後、残渣をDMF(1ml)で希釈し、アンモニウムホーメート2g/lを含む水とアセトニトリル(勾配液)で溶出する分取HPLC-MSシステムのHPLCカラム(C18，5ミクロン，直径19mm，長さ100mm)で精製すると、固体の表記化合物(76mg，57%)が得られた。
【０３２７】
NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.81(m，2H)，2.11(m，2H)，3.39(m，1H)，3.58(m，1H)，3.79(m，1H)，3.90(m，1H)，3.96(s，3H)，4.78(m，1H)，7.15(d，2H)，7.23(m，2H)，7.30(m，1H)，7.39(m，2H)，7.50(m，2H)，7.91(s，1H)，8.38(s，1H)；マススペクトル：MH+  523。
【０３２８】
実施例９０〜９８
表Vに示されている化合物９０〜９８の製造
一般的な手順
対応するイソシアネート(0.3mmol)を、ジクロロメタン(2ml)中のN-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(100mg，0.25mmol)[実施例１に記載の如く製造]の混合物に滴下添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をDMF(1ml)で希釈し、アンモニウムホーメート2g/lを含む水とアセトニトリル(勾配液)で溶出する分取HPLC-MSシステムのHPLCカラム(C18，5ミクロン，直径19mm，長さ100mm)で精製すると、以下の化合物が得られた。
【０３２９】
化合物90：(4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド)
【０３３０】
【化５５】
2007506725.tif 000080
【０３３１】
90mg，70%；出発イソシアネート：フェニルイソシアネート。
NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.72(m，2H)，2.06(m，2H)，3.39(m，2H)，3.86(m，2H)，3.95(s，3H)，4.75(m，1H)，6.93(m，1H)；7.30-7.20(m，4H)，7.55-7.45(m，4H)，7.89(s，1H)，7.38(s，1H)，8.57(s，1H)，9.60(m，1H)；マススペクトル：MH+  522。
【０３３２】
化合物91：(N-ベンジル-4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド)
【０３３３】
【化５６】
2007506725.tif 000081
【０３３４】
26mg，19%；出発イソシアネート：ベンジルイソシアネート。
NMRスペクトル：(DMSO-d6)：1.63(m，2H)，2.01(m，2H)，3.22(m，2H)，3.78(m，2H)，3.94(s，3H)，4.26(d，2H)，4.72(m，1H)，7.30-7.10(m，8H)，7.51(m，2H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)；マススペクトル：MH+  536。
【０３３５】
化合物92：(4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド)
【０３３６】
【化５７】
2007506725.tif 000082
【０３３７】
68mg，49%；出発イソシアネート：4-ジメチルアミノフェニルイソシアネート。
NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.70(m，2H)，2.06(m，2H)，2.82(s，6H)，3.30(m，2H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.75(m，1H)，6.66(d，2H)；7.24(m，3H)，7.30(m，1H)，7.52(m，2H)，7.89(s，1H)，8.27(s，1H)，8.38(s，1H)，9.60(s，1H)；マススペクトル：MH+  565。
【０３３８】
化合物93：(4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド)
【０３３９】
【化５８】
2007506725.tif 000083
【０３４０】
57mg，42%；出発イソシアネート：フェネチルイソシアネート
NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.60(m，2H)，1.98(m，2H)，2.73(t，2H)，3.14(m，2H)，3.25(m，2H)，3.72(m，2H)，3.95(s，3H)，4.69(m，1H)，6.67(m，1H)，7.20(m，4H)，7.29(m，3H)，7.50(m，2H)，7.85(s，1H)，8.37(m，1H)，9.60(s，1H)；マススペクトル：MH+  550。
【０３４１】
化合物94：(4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド)
【０３４２】
【化５９】
2007506725.tif 000084
【０３４３】
45mg，31%；出発イソシアネート：3,4-ジメトキシフェニルイソシアネート。
NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.70(m，2H)，2.05(m，2H)，3.35(m，2H)，3.70(s，3H)，3.71(s，3H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.75(m，1H)，6.83(d，1H)，6.98(d，1H)，7.17(s，1H)，7.24(s，1H)，7.30(m，1H)，7.51(m，2H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)，9.60(m，1H)；マススペクトル：MH+  582。
【０３４４】
化合物95：(4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド)
【０３４５】
【化６０】
2007506725.tif 000085
【０３４６】
108mg，81%；出発イソシアネート：3-フルオロフェニルイソシアネート。
NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.72(m，2H)，2.07(m，2H)，3.35(m，2H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.77(m，1H)，6.74(m，1H)，7.31-7.24(m，4H)，7.55-7.44(m，3H)，7.90(s，1H)，8.38(s，1H)，8.79(s，1H)，9.60(m，1H)；マススペクトル：MH+  540。
【０３４７】
化合物96：(4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)
【０３４８】
【化６１】
2007506725.tif 000086
【０３４９】
106mg，79%；出発イソシアネート：3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルイソシアネート。
NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.70(m，2H)，2.07(s，3H)，2.08(m，2H)，2.23(s，3H)，3.35(m，2H)，3.83(m，2H)，3.95(s，3H)，4.76(m，1H)，7.24(s，1H)，7.30(m，1H)，7.52(m，2H)，7.88(s，1H)，7.99(s，1H)，8.38(s，1H)，9.60(m，1H)；マススペクトル：MH+  541。
【０３５０】
化合物97：(4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-2-チエニルピペリジン-1-カルボキサミド)
【０３５１】
【化６２】
2007506725.tif 000087
【０３５２】
81mg，62%；出発イソシアネート：2-チエニルイソシアネート。
NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.70(m，2H)，2.06(m，2H)，3.37(m，2H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.76(m，1H)，6.61(m，1H)，6.79(m，2H)，7.24(s，1H)，7.29(m，1H)，7.52(m，2H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，9.60(m，1H)；9.73(m，1H)；マススペクトル：MH+  528。
【０３５３】
化合物98：(4-({4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)-N-3-チエニルピペリジン-1-カルボキサミド)
【０３５４】
【化６３】
2007506725.tif 000088
【０３５５】
61mg，47%；出発イソシアネート：3-チエニルイソシアネート。
NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.70(m，2H)，2.06(m，2H)，3.37(m，2H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.75(m，1H)，7.13(m，1H)，7.24(s，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.36(m，1H)，7.52(m，2H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，8.98(s，1H)；マススペクトル：MH+  528。
【国際調査報告】
2007506725.tif 000104
2007506725.tif 000105
2007506725.tif 000106
2007506725.tif 000107