(57)【要約】【化１】2007536337.tif 000040  ｎが１又は２であり；Ｍが直接結合あるいは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ１−３アルキルリンカーを示し；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるＣ１−４アルキル、場合によりヒドロキシ、Ａｒ１及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノあるいは場合によりヒドロキシ及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル又はＡｒ２−Ｃ１−４アルキル−を示し；Ｒ６が水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ−を示し；Ｒ７が水素を示すか、あるいはＲ７とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ２−アルキル−リンカーを形成し；Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体。
2007536337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007536337.tif 000038
［式中、
ｎは１又は２であり；
Ｍは直接結合あるいは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ１−３アルキルリンカーを示し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるＣ１−４アルキル、場合によりヒドロキシ、Ａｒ１及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノあるいは場合によりヒドロキシ及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル又はＡｒ２−Ｃ１−４アルキル−を示し；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ７は水素を示すか、あるいはＲ７とＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ２−アルキル−リンカーを形成し；
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができる］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体。
【請求項２】
式
【化２】
2007536337.tif 000039
［式中、
ｎは１又は２であり；
Ｍは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ１−３アルキルリンカーを示し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるＣ１−４アルキル、場合によりヒドロキシ、Ａｒ１及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノあるいは場合によりヒドロキシ及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル又はＡｒ２−Ｃ１−４アルキル−を示し；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができる］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体。
【請求項３】
ｎが１又は２であり；
Ｍが場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるＣ１−リンカーを示し、特にＭがＣ１−リンカーを示し；
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、１個又は可能な場合には２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１がハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシを示し；
Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル又は場合により１個又は可能な場合には２もしくは３個のハロ置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又は１個又は可能な場合には２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ４が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル又はＡｒ２−Ｃ１−４アルキル；特に水素又はメチルを示し；
Ｒ６が水素又はヒドロキシ、特に水素を示し；
Ａｒ２が場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるフェニルを示す
請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
ｎが１又は２であり；
ＭがＣ１−リンカーを示し；
Ｒ１及びＲ２が水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ、特にメチル又はメトキシを示し；  
Ｒ３が水素又はＣ１−４アルキルオキシ、特に水素又はメトキシを示し；
Ｒ４が水素又はハロを示し；
Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチルを示し；
Ｒ６が水素又はヒドロキシを示す
請求項１又は２に従う化合物。
【請求項５】
化合物が；
３−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ
−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−３−メチル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
３−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体
より成る群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の有効１１β−ＨＳＤ１阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の有効１１β−ＨＳＤ１阻害量と緊密に混合することを特徴とする請求項６に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項８】
薬剤としての使用のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病、痴呆、認知症（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）、骨粗しょう症及び緑内障の処置用の薬剤の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
メタボリックシンドロームは、西洋のみでなくアジア及び未開発国においても流行が増している病気である。それは肥満、特に中心又は内臓肥満、２型糖尿病、高脂血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患及び結局は慢性の腎不全により特徴付けられる（非特許文献１）。
【０００２】
グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、脂肪基質細胞の成熟脂肪細胞への分化における重要な因子であることが知られている。肥満の患者の内臓基質細胞において、１１β−ＨＳＤ１  ｍＲＮＡレベルは皮下組織と比較して増加している。さらに、形質転換マウスにおける１１β−ＨＳＤ１の脂肪組織過剰発現は、脂肪組織におけるコルチコステロンレベルの増加、内臓肥満、インスリン感受性、２型糖尿病、高脂血症及び過食症と関連している（非特許文献２）。従って、１１β−ＨＳＤ１は内臓肥満及びメタボリックシンドロームの発生に最も含まれそうである。
【０００３】
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、脂肪基質細胞の分化の低下及びその増殖の増加を生ずる。さらにグルココルチコイド欠乏（副腎摘出）は、インスリン及びレプチンが食欲不振及び体重減少を促進する能力を強化し、この効果はグルココルチコイド投与により逆転される（非特許文献３）。これらのデータは、１１β−ＨＳＤ１によるコルチゾンの再活性化の強化が肥満を悪化させ得、肥満患者の脂肪組織におけるこの酵素を阻害するのが有益であり得ることを示唆している。
【０００４】
肥満は心臓血管的危険にも結びつけられる。男性及び女性の両方においてコルチゾール排泄速度とＨＤＬコレステロールの間に有意な関連があり、グルココルチコイドが心臓血管的危険の重要な構成要素を調節することを示唆している。類似して、高齢者において大動脈の硬さも内臓肥満症と関連する。
【０００５】
グルココルチコイド及び緑内障
グルココルチコイドは、外因的に投与される場合及びクッシング症候群におけるようなある種の生産の増加の状態において、眼内圧を上げることにより緑内障の危険を増加させる。眼内圧のコルチコステロイド−誘導上昇は、小柱網及びその細胞内マトリックスにおけるグルココルチコイド誘導変化の故に水の流出に対する抵抗が増すことにより引き起こされる。非特許文献４も、組織−培養ウシ前上葉区の小柱網においてコルチコステロイドがフィブロネクチンならびにＩ型及びＩＶ型コラーゲンの量を増加させることを報告した。
【０００６】
１１β−ＨＳＤ１は、角膜上皮の基底細胞及び非−色素沈着上皮細胞（ｎｏｎ−ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）において発現される。グルココルチコイド受容体ｍＲＮＡは小柱網のみで検出されたが、非−色素沈着上皮細胞中にグルココルチコイド−及びミネラルコルチコイド受容体及び１１β−ＨＳＤ１に関するｍＲＮＡは存在した。患者へのカルベノキソロン投与は眼内圧の有意な低下を生じ（非特許文献５）、緑内障の処置におけるＨＳＤ１−阻害剤に関する役割を示唆している。
【０００７】
従って、本発明により解決されるべき根元的な問題は、１１β−ＨＳＤ１に関する高い選択性を有する有力な１１β−ＨＳＤ阻害剤を同定すること、ならびに過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置におけるその使用であった。下記に示す通り、式（Ｉ）の３−置換２−ピロリジノン誘導体
は薬剤として、特に過剰のコルチゾール形成と関連する病理学の処置用の薬剤の製造において有用であることが見出された。
【０００８】
非−特許文献６は、ピペリジン−及びピロリジノン−様ポリマー担持（Ｒ）−フェニルグリシノール−由来骨格の製造を提供し、特に２−ピロリジノン，１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−メチル−３−（フェニルメチル）−及び２−ピロリジノン，１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−（フェニルメチル）−，（３Ｒ）を開示している。
【０００９】
非−特許文献７は、キラル非−ラセミγ−ラクトンのα−アルキル化を介する３−置換ピロリジノン類の製造を提供し、特に１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−ベンジルピロリジン−２−オンを開示している。
【００１０】
特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４及び特許文献５は、Ａｖｅｎｔｉｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．により出願された複数の特許出願であり、アレルギー性疾患の処置に有用な４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［１，４］ジアゼパンを提供している。これらの出願中で、本発明の３−置換ピロリジノン類は該４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［１，４］ジアゼパンの合成における中間体として開示されている。これらの出願は特に；２−ピロリジノン，３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−及び２−ピロリジノン，３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−を開示している。
【００１１】
しかしながら、引用された文書のいずれにも本発明の３−置換２−ピロリジノン誘導体の治療的適用は開示されていない。
【特許文献１】米国特許第２００１／０３４３４３号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２１１，１９９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１９４，４０６号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／２２６０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９７／１９０７４号パンフレット
【非特許文献１】Ｃ．Ｔ．Ｍｏｎｔａｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９，２０００年，８８３−８８８
【非特許文献２】Ｈ．Ｍａｓｕｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２００１年，２１６６−２１７０
【非特許文献３】Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ著，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１３，２００２年，９４−９６
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １，１９９８年，３３９−３４６
【非特許文献５】Ｓ．Ｒａｕｚ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｖｅｓｔ，Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，２００１年，２０３７−２０４２
【非特許文献６】Ｂｌｏｍｍａｅｒｔ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５５（１２），２００１年，２２７３−２２７８
【非特許文献７】Ｂａｕｓａｎｎｅ  Ｉ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ，９（５），１９９８年，７９７−８０４
【発明の開示】
【００１２】
従って、第１の側面において、本発明は式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2007536337.tif 000003
【００１４】
［式中、
ｎは１又は２であり；
Ｍは直接結合あるいは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ１−３アルキルリンカーを示し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるＣ１−４アルキル、場合によりヒドロキシ、Ａｒ１及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノあるいは場合によりヒドロキシ及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル又はＡｒ２−Ｃ１−４アルキル−を示し；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ７は水素を示すか、あるいはＲ７とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ２−アルキル−リンカーを形成し；
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができる］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関する。
【００１５】
前記の定義及び下記で用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；Ｃ１−３アルキルは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義し；Ｃ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；Ｃ１−４アルキルオキシは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、１−メチルエチルオキシなどを定義し；Ｃ１−４アルキルオキシは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義する。
【００１６】
上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより、後者を簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含んでなる。
【００１７】
上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態を含むものとする。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩ならびにまた製薬学的に許容され得るアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
【００１８】
逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該塩の形態を遊離の酸もしくは塩基の形態に転換することができる。
【００１９】
上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２０】
前記で用いられた立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる可能な種々の異性体ならびにコンフォーメーション的形態を定義する。他に言及するか又はことわらない限り、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的及びコンフォーメーション的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はコンフォーマーを含有する。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００２２】
興味深い群の化合物は、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
（ｉ）ｎが１又は２である；
（ｉｉ）Ｍが直接結合あるいは場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるＣ１−リンカーを示し；好ましくはＭが場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるＣ１−リンカーを示し；特にＭがＣ１−リンカーを示す；
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、１個又は可能な場合には２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１がハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシを示す；
（ｉｖ）Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル又は場合により１個又は可能な場合には２
もしくは３個のハロ置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示す；
（ｖ）Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又は１個又は可能な場合には２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示す；
（ｖｉ）Ｒ４が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルを示す；
（ｖｉｉ）Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル又はＡｒ２−Ｃ１−４アルキル；特に水素又はメチルを示す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６が水素又はヒドロキシ、特に水素を示す；
（ｉｘ）Ｒ７が水素を示すか、あるいはＲ７とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ２−アルキル−リンカーを形成する；
（ｘ）Ａｒ２が場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるフェニルを示す。
【００２３】
別の群の興味深い化合物は、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
（ｉ）ｎが１又は２である；
（ｉｉ）ＭがＣ１−リンカーを示す；
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２が水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ、特にメチル又はメトキシを示す；  
（ｉｖ）Ｒ３が水素又はＣ１−４アルキルオキシ、特に水素又はメトキシを示す；
（ｖ）Ｒ４が水素又はハロを示す；
（ｖｉ）Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチルを示す；
（ｖｉｉ）Ｒ６が水素又はヒドロキシを示す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７が水素を示す。
【００２４】
やはり興味深いのは、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ｎが１又は２である；
（ｉｉ）ＭがＣ１−リンカーを示す；
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ、特にメチル又はメトキシを示す；
（ｉｖ）Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ、特に水素を示す；（ｖ）Ｒ３が水素又はＣ１−４アルキルオキシ、特に水素又はメトキシを示す；
（ｖｉ）Ｒ４が水素又はハロを示す；
（ｖｉｉ）Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチルを示す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６が水素又はヒドロキシを示す；
（ｉｘ）Ｒ７が水素を示す。
【００２５】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は；
３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−３−メチル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−３−メチル−１−トリシクロ［３．３．
１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピペリジノン；
３−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピペリジノン；
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
３−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体
より成る群から選ばれる。
【００２６】
より好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は；
３−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−３−メチル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル−２−ピロリジノン；
３−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
３−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体
より成る群から選ばれる。
【００２７】
さらに別の側面に従えば、本発明は式
【００２８】
【化２】
2007536337.tif 000004
【００２９】
［式中、
ｎは１又は２であり；
Ｍは直接結合あるいは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ−Ｃ１−４
アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ１−３アルキルリンカーを示し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるＣ１−４アルキル、場合によりヒドロキシ、Ａｒ１及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノあるいは場合によりヒドロキシ及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル又はＡｒ２−Ｃ１−４アルキル−を示し；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ−を示し；
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができる］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体を提供する。
【００３０】
別の群の興味深い化合物は、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ’）の化合物から成る：
ｉ．ｎが１又は２である；
ｉｉ．ＭがＣ１−リンカーを示す；
ｉｉｉ．Ｒ１及びＲ２が水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ、特にメチル又はメトキシを示す；  
ｉｖ．Ｒ３が水素又はＣ１−４アルキルオキシ、特に水素又はメトキシを示す；
ｖ．Ｒ４が水素又はハロを示す；
ｖｉ．Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチルを示す；
ｖｉｉ．Ｒ６が水素又はヒドロキシを示す。
【００３１】
やはり興味深いのは、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ’）の化合物である：
ｉ．ｎが１又は２である；
ｉｉ．ＭがＣ１−リンカーを示す；
ｉｉｉ．Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ、特にメチル又はメトキシを示す；
ｉｖ．Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ、特に水素を示す；
ｖ．Ｒ３が水素又はＣ１−４アルキルオキシ、特に水素又はメトキシを示す；
ｖｉ．Ｒ４が水素又はハロを示す；
ｖｉｉ．Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチルを示す；
ｖｉｉｉ．Ｒ６が水素又はヒドロキシを示す。
【００３２】
他の特別な群の化合物は：
−ｎが１である式（Ｉ）の化合物、
−アダマンチル置換基が分子の残りの部分に対して２位において結合している式（Ｉ）の化合物、
−Ｒ１又はＲ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物、
−Ｒ３がＭに対してメタ−位にある式（Ｉ）の化合物、
−Ｒ６置換基が分子の残りの部分に対するアダマンチルの結合点に対して４位にある式（Ｉ）の化合物
である。
【００３３】
さらに別の側面において、本発明は薬剤として、特に過剰なコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置又は予防において使用するための前記の群の化合物のいずれかを提供する。
【００３４】
本発明の１，３−ピロリジニン誘導体は一般に、例えば（ジイソプロピルアミノ）リチウム（ＬＤＡ）又はｓｅｃ−ブチルリチウムのような塩基の存在下に、場合により例えばＮ，Ｎ’，Ｎ”−ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）のような共−溶媒又は例えばＬｉＢｒのような塩の存在下において適したアルキルハライド（ＩＩＩ）を用いる適したラクタム（ＩＩ）のアルキル化により製造される（スキーム１）。この反応は通常、例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような不活性溶媒中で行なわれる。反応温度及び反応時間は出発材料又は試薬に依存して変り得るが、通常は低温（−５０℃〜−９０℃）で２時間内に行なわれる。いくつかの場合、カップリング反応が遅く、完了まで混合物を保持しなければならない。これらの場合、温度を（−１０℃〜−３０℃）まで高めることができる。
【００３５】
【化３】
2007536337.tif 000005
【００３６】
前記の式（ＩＩ）の適したラクタムは一般に、例えばギ酸のような酸の存在下でアダマンタン−２−オン（ＩＶ）を適したアミノアルキル酸（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）と反応させることにより製造される（スキーム２）。反応は、典型的には例えば１００〜２００℃の範囲内の高められた温度で、アダマンタノンがさらに検出され得なくなるまで行なわれる。反応が完了したら、反応混合物を冷却し、例えば炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性とし、エーテルで抽出して式（ＩＩ）のラクタムを与える。
【００３７】
【化４】
2007536337.tif 000006
【００３８】
上記で挙げた合成法のいずれか１つを用いる式（Ｉ）の化合物の合成に関するさらなる例を、下記の実験の部で提示する。
【００３９】
必要であるか又は望ましい場合、以下のさらなる段階のいずれか１つもしくはそれより多くをいずれかの順序で行なうことができる：
（ｉ）残る保護基の除去；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の、さらに別の式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物として得られる場合、所望のエナンチオマーを得るための混合物の分割。
【００４０】
上記の方法において、中間化合物の官能基を保護基により遮断することが必要であり得ることは、当該技術分野における熟練者にわかるであろう。
【００４１】
保護することが望ましい官能基にはヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための適した保護基にはトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ベンジル及びテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノのための適した保護基にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸のための適した保護基にはＣ（１−６）アルキル又はベンジルエステルが含まれる。
【００４２】
官能基の保護及び脱保護は、反応段階の前又は後に行なうことができる。
【００４３】
保護基の使用は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されている。
【００４４】
さらに、式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子を当該技術分野において既知の方法により、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような適した溶媒中でＣＨ３−Ｉを用い、メチル化することができる。
【００４５】
当該技術分野において既知の官能基変換の方法に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換することもでき、その方法のいくつかの例を下記に挙げる。
【００４６】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと、又は適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００４７】
当該技術分野において既知の方法の適用により、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により、ジアステレオマーを分離することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明における中間体のいくつかは不斉炭素原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配液体クロマトグラフィーなどの方法ような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いて該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体を、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００５０】
上記で言及した反応法において用いられる中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。
【００５１】
本発明の化合物は、それらが薬理学的性質を有する故に有用である。従ってそれらを薬剤として、特に過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置のために用いることができる。
【００５２】
下記の実験部分において記載する通り、本化合物の１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ活性（コルチゾンのコルチゾールへの転換）への阻害効果は、組換え１１β−ＨＳＤ１酵素を用いる酵素アッセイにおいて、ＨＰＬＣ精製及び定量法を用いてコルチゾンのコルチゾールへの転換を測定することにより試験管内で示された。１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ阻害は、１１β−ＨＳＤ１を発現する細胞を、調べられるべき化合物と接触させ、これらの細胞の細胞培地中におけるコルチゾールの形成への該化合物の効果を評価することを含んでなる細胞に基づくアッセイにおいても、試験管内で示された。本発明のアッセイにおいて好適に用いられる細胞は、マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞、ＨｅｐＧ２細胞、ブタ腎臓細胞、特にＬＣＣ−ＰＫ１細胞及びラット肝細胞より成る群から選ばれる。
【００５３】
従って本発明は、治療における、さらに特定的に過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置もしくは予防における使用のための式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を、下記で本発明に従う化合物と呼ぶことができる。
【００５４】
本発明に従う化合物の有用性の観点から、過剰のコルチゾール形成と関連する病理学に苦しむ動物、例えば人間を含む哺乳類の処置方法を提供し、それは本発明に従う化合物の有効量を投与することを含んでなる。該方法は、人間を含む温血動物への本発明に従う化合物の有効量の全身的又は局所的投与を含んでなる。
【００５５】
かくして本発明の目的は、薬剤として使用するための本発明に従う化合物を提供することである。特に過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置用の薬剤の製造における本発明に従う化合物の使用。
【００５６】
治療効果を達成するのに必要な、本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明に従う化合物の量は、もちろん特定の化合物、投与経路、受容者の年令及び状態ならびに処置されている特定の障害もしくは疾患と共に変るであろう。適した１日の用量は体重のｋｇ当たりに０．００１ｍｇ〜５００ｍｇ、特に体重のｋｇ当たりに０．００５ｍｇ〜１００ｍｇである。処置方法は、１日当たりに１〜４回の摂取の管理に基づく活性成分の投与も含むことができる。
【００５７】
活性成分を単独で投与することができるが、それを製薬学的組成物として与えるのが好ましい。従って本発明はさらに、製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤と一緒に本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、且つその受容者に有害でないという意味で「許容され得」なければならない。
【００５８】
薬学の技術分野において周知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０年，特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ
ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているような方法を用い、本発明の製薬学的組成物を調製することができる。活性成分として塩基の形態又は付加塩の形態における特定の化合物の治療的に有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、担体は投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的投与のような全身的投与；あるいは吸入を介するか、鼻スプレー、点眼又はクリーム、ジェル、シャンプーなどを介するような局所的投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど：あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合によりいずれかの性質の小さい割合における適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚にいずれの有意な有害な効果をも引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、又は軟膏として投与することができる。局所的適用に適した組成物として、薬剤を局所的に投与するために通常用いられるすべての組成物、例えばクリーム、ジェリー、包帯、シャンプー、チンキ剤、塗布剤、軟膏、膏薬、粉剤などを挙げることができる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのようなプロペラントを用いるか、又はプロペラントを用いないエアゾール、例えばポンプスプレー、滴剤、ローション又は半固体、例えばスワブ（ｓｗａｂ）により適用することができる増粘された組成物によることができる。特に膏薬、クリーム、ジェリー、軟膏などのような半固体組成物は、簡便に用いられるであろう。
【００５９】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書及び請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ１杯、大さじ１杯などならびに分離されたそれらの複数である。
【００６０】
製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を増すために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンあるいはそれらの誘導体を用いるのが有利でり得る。アルコールのような共−溶媒も製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本化合物の付加塩はそれらの向上した水溶性のために、明らかにより適している。
【実施例】
【００６１】
実験の部
下記で「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」という用語はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＤＭＦ」という用語はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「Ｅｔ２Ｏ」という用語はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」という用語は酢酸エチルと定義され、「ＬＤＡ」という用語は（ジイソプロピルアミノ）リチウムを意味し、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
【００６２】
【化５】
2007536337.tif 000007
【００６３】
丸底フラスコ中にアダマンタン−２−オン（５．００ｇ，３３．２８ミリモル）、γ−アミノ酪酸（６．８６ｇ，６６．５６ミリモル）及び８．３ｍｌのギ酸を入れた。混合物を１４０〜１６０℃で、アダマンタンがさらに監視され得なくなるまで１７時間加熱した
。中間体１のＴＬＣ：Ｅｔ２Ｏ＋１滴のＣＨ３ＣＯＯＨ中でＲｆ＝０．２４，２回溶離させた。混合物を砕氷上に注ぎ、次いでそれをアルカリ性とし（ＮａＨＣＯ３）、Ｅｔ２Ｏで抽出し（３ｘ７０ｍｌ）、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の蒸発の後、４．９５ｇの粗中間体１が得られた。精製のためにそれをクロマトグラフィーにかけ（カラムｈ＝２７９ｍｍ，φ＝４６ｍｍ，１７０ｇシリカゲル２３０−４００メッシュ，溶離剤  Ｅｔ２Ｏ）、４．３６ｇ（５９％）の純粋な中間体１（無色の結晶）を与えた。
実施例Ａ２
ａ）
【００６４】
【化６】
2007536337.tif 000008
【００６５】
メタノール（１５０ｍｌ）中の４−オキソ−１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（０．０２５モル）、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−アミン，塩酸塩（０．０２５モル）及び酢酸，カリウム塩（５ｇ）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で触媒として活性炭上のパラジウム（１０％）（２ｇ）を用い、５０℃で終夜水素化した。水素の吸収の後（１当量）、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、８ｇの中間体２を与えた。
ｂ）
【００６６】
【化７】
2007536337.tif 000009
【００６７】
１，２−エタンジオール（１５ｍｌ）中の中間体２（０．００２９モル）及び水酸化カリウム（０．０１４５モル）の混合物を、週末に及んで攪拌し且つ還流させた。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。クエン酸を用いて水層を酸性化し（ｐＨ：５）、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．８ｇの中間体３を与えた。
実施例Ａ３
ａ）
【００６８】
【化８】
2007536337.tif 000010
【００６９】
Ｎ２流下に、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のα−メチル−ベンゼンアセトニトリル（０．０７６モル）の混合物に水素化ナトリウム（０．０８モル）を加えた。混合物を２．５時間攪拌し、次いで２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（０．１モル）を滴下し、反応混合物を３時間攪拌した。混合物を氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５ｇ（９０％）の中間体４を与えた。
ｂ）
【００７０】
【化９】
2007536337.tif 000011
【００７１】
ギ酸（２５ｍｌ）中の中間体４（０．０２２モル）の混合物を５０℃で１０分間攪拌し、次いで冷却した。反応混合物を氷中に注ぎ出し、ＤＩＰＥで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３溶液及び水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、３ｇ（７９％）の中間体５を与えた。
ｃ）
【００７２】
【化１０】
2007536337.tif 000012
【００７３】
メタノール（５０ｍｌ）中の中間体５（０．０１７モル）、トリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン−２−アミン，塩酸塩（０．０１７モル）及び酢酸，カリウム塩（３ｇ）の混合物を、チオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下に、触媒として活性炭上のパラジウム（０．５ｇ）を用いて終夜水素化した。水素の吸収の後（１当量）、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。得られる残留物をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過し、濾液を蒸発させ、３．７ｇ（７１％）の中間体６を与えた。
ｄ）
【００７４】
【化１１】
2007536337.tif 000013
【００７５】
硫酸（２５ｍｌ）中の中間体６（０．００９４モル）の混合物を室温で終夜攪拌し、反応混合物を氷上に注ぎ出し、次いでＮａＯＨ溶液を用いて混合物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、３．７ｇの中間体７を与えた。
ｅ）
【００７６】
【化１２】
2007536337.tif 000014
【００７７】
臭化水素酸（４８％）（５０ｍｌ）中の中間体７（０．０１モル）の混合物を２時間攪拌し且つ還流させ、次いで反応混合物を冷却し、濾過した。フィルター残留物を水で洗浄し、乾燥し、２．３ｇ（５７％）の中間体８を与えた。
実施例Ａ４
ａ）
【００７８】
【化１３】
2007536337.tif 000015
【００７９】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１６モル）の混合物をＮ２下に、メタノールを含む氷上で（−１５℃）攪拌し、次いでヘキサン中のｎ−ブチルリチウム  ２，５Ｍ（０．０１６モル）の溶液を滴下し（−１０℃）、得られる混合物を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸，エチルエステル（０．０１６モル）の混合物を−１０℃で滴下し、混合物を３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（ブロモメチル）ベンゼン（０．０１６モル）の混合物を−１０℃で滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ出し、ＤＩＰＥで抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．２ｇ（４６％）の中間体９を与えた。
ｂ）
【００８０】
【化１４】
2007536337.tif 000016
【００８１】
２−プロパノン（５０ｍｌ）及び塩酸（２．５Ｎ）（５０ｍｌ）中の中間体９（０．００７２モル）の混合物を終夜攪拌し、次いで反応混合物をＤＣＭ中に注ぎ出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．９ｇの中間体１０を与えた。ｃ）
【００８２】
【化１５】
2007536337.tif 000017
【００８３】
エタノール（５０ｍｌ）中の中間体１０（０．００７３モル）、トリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン−２−アミン，塩酸塩（０．００９モル）及び酢酸，カリウム塩（１ｇ）の混合物を、チオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下に、触媒として活性炭上のパラジウム（０．５ｇ）を用いて５０℃で終夜水素化した。水素の吸収の後（１当量）、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、２．９ｇの中間体１１を与えた。
ｄ）
【００８４】
【化１６】
2007536337.tif 000018
【００８５】
エタノール（８０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の中間体１１（０．００４３モル）及び水酸化カリウム（５ｇ）の混合物を１週間攪拌し且つ還流させ、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を水中に溶解し、ＤＣＭで洗浄した。水層をＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．７７４ｇの中間体１２を与えた。
実施例Ａ５
ａ）
【００８６】
【化１７】
2007536337.tif 000019
【００８７】
水（５０ｍｌ）中の２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−フラン（０．０１モル）及び４−アミノ−，（１α，３α，４α，５β，７α）−トリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン−１−オール（０．０１モル）の混合物を室温で攪拌した。濃塩酸（２ｍｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。酸性混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。この混合物をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．５ｇの中間体１３を与えた。
ｂ）
【００８８】
【化１８】
2007536337.tif 000020
【００８９】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体１３（０．００６４モル）の混合物を攪拌し、触媒として活性炭上のパラジウム１０％（０．５ｇ）を用いて終夜水素化した。水素の吸収の後（１当量）、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、１．２ｇの中間体１４を与えた。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
【００９０】
【化１９】
2007536337.tif 000021
【００９１】
火炎乾燥された（ｆｌａｍｅ  ｄｒｉｅｄ）Ｓｃｈｌｅｎｋ−フラスコ中で、１０ｍｌのＴＨＦ中の０．２０ｇ（０．９２ミリモル）の中間体１を−８０℃に冷却した。シリンジを介してＬＤＡ（１．３当量，０．５９ｍｌ，ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の約２Ｍの市販の溶液）を導入し、混合物を−８０℃で３０分間攪拌した。２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド（０．１９ｇ，０．９６ミリモル）を導入し、反応混合物を−８０℃で１時間攪拌した。温度を−５０℃にゆっくり上げ、４時間保持した。２Ｎ  ＨＣｌを用いて混合物をクエンチングシ、次いでＥｔ２Ｏで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（５％水溶液）、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物をクロマトグラフィーにかけ（カラムｈ＝３８０ｍｍ，φ＝１７ｍｍ，３０ｇシリカ
ゲル２３０−４００メッシュ，溶離剤  石油エーテル／Ｅｔ２Ｏ＝１：１）、０．２２ｇ（７１％）の化合物１（無色の結晶）を与えた。
実施例Ｂ２
【００９２】
【化２０】
2007536337.tif 000022
【００９３】
火炎乾燥されたＳｃｈｌｅｎｋ−フラスコ中で、１０ｍｌのＴＨＦ中の０．１６ｇ（０．４７ミリモル）の化合物１を−８０℃に冷却した。シリンジを介してＬＤＡ（１．３当量，０．３１ｍｌ，ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の約２Ｍの市販の溶液）を導入し、混合物を−８０℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（０．０９ｇ，０．６６ミリモル）を導入し、反応混合物を−８０℃で３時間攪拌した。それを−２０℃に終夜保持した。２Ｎ  ＨＣｌを用いて混合物をクエンチングシ、次いでＥｔ２Ｏで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（５％水溶液）、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物をクロマトグラフィーにかけ（カラムｈ＝４６０ｍｍ，φ＝１３ｍｍ，１０ｇシリカゲル２３０−４００メッシュ，溶離剤  石油エーテル／Ｅｔ２Ｏ＝１：１）、０．９０ｇ（５３％）の化合物２、０．０１２ｇの混合画分及び０．０１６ｇの副生成物を与えた。（注：反応混合物を−２０℃に終夜保持しないのがより良いかも知れない）。
【００９４】
表１は、上記の実施例に従って製造された化合物を挙げている。
【００９５】
【表１】
2007536337.tif 000023
【００９６】
【表２】
2007536337.tif 000024
【００９７】
【表３】
2007536337.tif 000025
【００９８】
【表４】
2007536337.tif 000026
【００９９】
【表５】
2007536337.tif 000027
【０１００】
【表６】
2007536337.tif 000028
【０１０１】
実施例Ｂ３
【０１０２】
【化２１】
2007536337.tif 000029
【０１０３】
オキシ塩化リン（１ｍｌ）中の中間体（３）（０．０００２８モル）及び五塩化リン（０．１ｇ）の混合物を１００℃で４５分間攪拌し、次いで反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて中和し、ＤＣＭで抽出した。Ｅｘｔｒｅｌｕｔを用いて有機層を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＴｒｉｃｏｎｅｘフラッシュ管上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０５１ｇ（５４％）の化合物３４を与えた。
実施例Ｂ４
【０１０４】
【化２２】
2007536337.tif 000030
【０１０５】
塩化チオニル（２ｍｌ）中の中間体８（０．０００２４モル）の混合物を２時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴｒｉｃｏｎｅｘフラッシュ管上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０１８３ｇ（７．５％）の化合物３５を与えた。
実施例Ｂ５
【０１０６】
【化２３】
2007536337.tif 000031
【０１０７】
オキシ塩化リン（１ｍｌ）中の中間体１２（０．０００２７モル）及び五塩化リン（０．１ｇ）の混合物を１００℃で１時間攪拌し、冷却した後、反応混合物を氷上に注ぎ出し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＴｒｉｃｏｎｅｘフラッシュ管上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０２７ｇの化合物３６を与えた。
実施例Ｂ６
【０１０８】
【化２４】
2007536337.tif 000032
【０１０９】
Ｎ２雰囲気下における反応。乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体１４（０．００５モル）の混合物を超音波条件下で、完全に溶解するまで攪拌した。混合物を−７８℃に冷却した。ｓｅｃ．ブチルリチウム１．３Ｍ／ヘキサン（０．０１３モル）を加え、混合物を−３０℃で１２時間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。（ブロモメチル）−ベンゼン（０．０１モル）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ出し、次いでＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ；溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．８ｇ（５０％）の化合物３７を与えた。
実施例Ｂ７
【０１１０】
【化２５】
2007536337.tif 000033
【０１１１】
Ｎ２雰囲気下における反応。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物３７（０．０００６モル）の混合物を−７８℃で攪拌した。ｓｅｃ．ブチルリチウム１．３Ｍ／ヘキサン（０．００２６モル）を加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。ヨードメタン（０．００１２モル）を−７８℃で滴下し、得られる反応混合物を、温度が−７８℃から室温にゆっくり上昇するのを許しながら週末に及んで攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍｌ）中に注ぎ出した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を、Ｅｘｔｒｅｌｕｔを介して乾燥した。濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｓｕｐｅｌｃｏ；溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９９／２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．１５３ｇの化合物３８を与えた。
実施例Ｂ８
【０１１２】
【化２６】
2007536337.tif 000034
【０１１３】
Ｎ２雰囲気下における反応。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１４（０．００５モル）の混合物を−７８℃で攪拌した。ｓｅｃ．ブチルリチウム１．３Ｍ／ヘキサン（０．０１３モル）を滴下し、混合物を−７８℃で３時間攪拌した。１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−メチル−ベンゼン（０．０１モル）を−７８℃で滴下し、得られる反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ出した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ；溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．４ｇ）をＴＨＦ中に溶解した。溶媒を蒸発させ、０．４ｇの化合物３９を与えた。
実施例Ｂ９
【０１１４】
【化２７】
2007536337.tif 000035
【０１１５】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物３９（０．００１１モル）の混合物をＮ２下に、−７８℃で攪拌し、ｓｅｃ．−ブチルリチウム１．３Ｍ／ヘキサン（０．００２２モル）を滴下し、次いで混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ヨードメタン（０．００５モル）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を滴下し、次いで得られる混合物を１０分間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．２４２ｇ）をジエチルエーテル中に溶解し、次いで溶媒を８０℃で蒸発させ（真空）、０．２２１ｇの化合物４０を与えた。
【０１１６】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型及び２型への化合物の効果を調べるための酵素アッセイ
コルチゾンのコルチゾールへの１１β−ＨＳＤ１依存性転換（レダクターゼ活性）への化合物の効果を、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．２、１８０μＭ  ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２μＭ  コルチゾン、１μｌ  薬剤及び／又は溶媒ならびに１１μｇ  組換えタンパク質を１００μｌの最終的体積で含有する反応混合物において研究した。
【０１１７】
１１β−ＨＳＤ１−デヒドロゲナーゼ活性（コルチゾールのコルチゾンへの転換）への効果を、０．１Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ９．０、３００μＭ  ＮＡＤＰ、２５μＭ  コルチゾール、１μｌ  薬剤及び／又は溶媒ならびに３．５μｇ  組換えタンパク質を１００μｌの最終的体積で含有する反応混合物において測定した。
【０１１８】
１１β−ＨＳＤ２依存性デヒドロゲナーゼ活性への効果を、０．１Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５、３００μＭ  ＮＡＤ、１００ｎＭ  コルチゾール（その中の２ｎＭは３Ｈ−放射性標識される）、１μｌ  薬剤及び／又は溶媒ならびに２．５μｇ  組換えタンパク質を１００μｌの最終的体積で含有する反応混合物において研究した。
【０１１９】
すべてのインキュベーションは水浴中で３７℃において４５分間行なわれた。内部標準として２０μｇのコルチコステロンを含有する１００μｌのアセトニトリルの添加により、反応を停止した。遠心の後、溶媒として０．０５ｍＭ  酢酸アンモニウム／メタノール（５０／５０）を用いてＨｙｐｅｒｓｙｌ  ＢＤＳ−Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣにより、上澄み液中で生成物形成を分析した。上記のアッセイのすべてにおいて、調べられるべき薬剤は倍液から用いられ、−１０−５Ｍ〜３．１０−９Ｍの範囲の最終的濃度において調べられた。かくして得られる用量反応曲線からｐＩＣ５０値を計算し、以下の通りに得点を付けた；得点１＝＜５のｐＩＣ５０値、得点２＝５〜６の範囲内のｐＩＣ５０値、得点３＝＞６のｐＩＣ５０値。かくして得られる結果のいくつかを下記の表にまとめる。（この表中で、ＮＴは調べられなかったことを示す）。
【０１２０】
実施例Ｃ２：１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型及び２型への化合物の効果を調べるための細胞アッセイ
分化した３Ｔ３−Ｌ１細胞及びラット肝細胞において１１β−ＨＳＤ１活性への効果を測定した。
【０１２１】
マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞（ＡＴＣＣ−ＣＬ−１７３）を１２ウェルプレート中にｍｌ当たり１６５００個の細胞の密度で播種し、ＤＭＥＭ培地（１０％  熱不活化胎児ウシ血清、２ｍＭ  グルタミン及び２５ｍｇ  ゲンタマイシンが補足された）中で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中の３７℃において７日間生育させた。週に２回、培地を新しくした。２μｇ／ｍｌ  インスリン、５５μｇ／ｍｌ  ＩＢＭＸ及び３９．２μｇ／ｍｌ  デキサメタゾンを含有する生育培地中で、５％ＣＯ２加湿雰囲気中の３７℃において線維芽細胞を脂肪細胞に分化させた。
【０１２２】
雄のラットからの一次肝細胞をＢＤ−Ｂｉｏｃｏａｔ  Ｍａｔｒｉｇｅｌマトリックスマルチウェルプレート上に、ウェル当たり２５００００個の細胞の密度で播種し、５％  Ｎｕ血清、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌ  アンフォテリシン  Ｂ、５０μｇ／ｍｌ  硫酸ゲンタマイシン、５μｇ／ｍｌ  インスリン及び３９２ｎｇ／ｍｌ  デキサメタゾンを含有するＤＭＥＭ−ＨＡＭ’ｓ  Ｆ１２培地中で、５％ＣＯ２加湿雰囲気中の３７℃において１０日間インキュベーションした。週に３回、培地を新しくした。
【０１２３】
試験化合物と一緒に４時間、予備−インキュベーションした後、０．５μＣｉの３Ｈ−コルチゾン又はデヒドロコルチコステロンを培養に加えた。１時間後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルを用いて培地を抽出し、抽出物を上記の通りにＨＰＬＣにより分析した。
【０１２４】
１１β−ＨＳＤ２活性への効果をＨｅｐＧ２及びＬＣＣ−ＰＫ１−細胞において研究した。ＨｅｐＧ２−細胞（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）を１２ウェルプレート中にｍｌ当たり１００，０００個の細胞の密度で播種し、１０％熱不活化胎児ウシ血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び重炭酸ナトリウムが補足されたＭＥＭ−Ｒｅｇａ−３培地中で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中の３７℃において生育させた。週に２回、培地を新しくした。
【０１２５】
ブタ腎臓細胞（ＬＣＣ−ＰＫ１，ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１３９２）を１２ウェルプレート
中にｍｌ当たり１５０，０００個の細胞の密度で播種し、Ｅａｒｌｓ修正塩溶液、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン及び１０％胎児ウシ血清が補足された培地１９９中で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中の３７℃において生育させた。週に２回、培地を新しくした。実験の開始から２４時間前に、培地を１０％チャーコールストリップド（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｓｔｒｉｐｐｅｄ）胎児ウシ血清を含有する培地で交換した。
【０１２６】
試験化合物と一緒に４時間、予備−インキュベーションした後、０．５μＣｉの３Ｈ−コルチゾール又はコルチコステロンを培養に加えた。１時間後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルを用いて培地を抽出し、抽出物を上記の通りにＨＰＬＣにより分析した。
【０１２７】
酵素アッセイに関し、調べられるべき化合物は倍液から用いられ、−１０−５Ｍ〜３．１０−９Ｍの範囲の最終的濃度において調べられた。かくして得られる用量反応曲線からｐＩＣ５０値を計算し、以下の通りに得点を付けた；得点１＝＜５のｐＩＣ５０値、得点２＝５〜６の範囲内のｐＩＣ５０値、得点３＝＞６のｐＩＣ５０値。かくして得られる結果のいくつかを下記の表にまとめる（この表中で、ＮＴは調べられなかったことを示す）。
【０１２８】
【表７】
2007536337.tif 000036
【０１２９】
【表８】
2007536337.tif 000037
【０１３０】
Ｄ．組成物実施例
以下の調製物は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的もしくは局所的に投与するのに適した典型的な製薬学的組成物を例示する。
【０１３１】
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」“Ａ．Ｉ．”は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る付加塩に関する。
【０１３２】
実施例Ｄ．１：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０．０００個
の錠剤を与えた。
【０１３３】
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解させ、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）及び濃厚染料懸濁液（３０ｍｌ）を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。
【国際調査報告】
2007536337.tif 000041
2007536337.tif 000042