(57)【要約】【課題】脳神経機能異常を早期に検出することができる脳神経機能異常検出剤を提供すること。【解決手段】一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有し、嗅覚神経のミトコンドリアコンプレックス−Ｉ（ＭＣ−Ｉ）の検出に基づく、脳神経機能異常検出剤。2019127447.tif 000013［一般式（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有し、
嗅覚神経のミトコンドリアコンプレックス−Ｉ（ＭＣ−Ｉ）の検出に基づく、脳神経機能異常検出剤。
【化１】
2019127447.tif 000010
［一般式（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。］
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（２）で表される化合物である、請求項１に記載の脳神経機能異常検出剤。
【化２】
2019127447.tif 000011
［一般式（２）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。］
【請求項３】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（３）で表される化合物である、請求項１に記載の脳神経機能異常検出剤。
【化３】
2019127447.tif 000012
［一般式（３）中、Ｑ１は標識基を示す。］
【請求項４】
Ｑ１が、１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の脳神経機能異常検出剤。
【請求項５】
脳神経機能異常が、脳におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質の集積、及び／又はドパミン神経機能の低下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の脳神経機能異常検出剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嗅覚神経のミトコンドリアコンプレックス−Ｉ（ＭＣ−Ｉ）の検出に基づく、脳神経機能異常検出剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症を始めとした各種脳神経変性疾患の診断には、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）をプローブとしたＰＥＴ検査が用いられている。しかし、［１８Ｆ］ＦＤＧは、疾患に関与する脳内部位のみならず、ミクログリア細胞が活性化されて炎症が惹起された障害部位に集積して取り込まれてしまうため、脳機能低下を実際よりも過小評価していることが示されている（非特許文献１〜２）。一方、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦをプローブとしたＰＥＴ検査により、活性化ミクログリアの影響を受けることなく、脳機能低下を検出できたことが示されている（非特許文献３〜６）。
【０００３】
近年、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断にはアミロイドβ（Ａβ）タンパク質集積を特異的に検出できるＰＥＴプローブ、パーキンソン病（ＰＤ）の診断にはドパミン神経機能異常を特異的に検出できるＰＥＴプローブが提案されている。しかし、いずれも疾患発症後の確定診断が目的であり、早期診断には適用されていない（非特許文献７〜８）。
【０００４】
また、近年、中枢性嗅覚障害とＡＤ及びＰＤ等の脳神経変性疾患との関連が報告されている。例えば、ＡＤでは嗅覚障害が、主症状発現以前又は早期に現れることが報告されており、ＰＤにおいては、嗅覚障害を伴う症例は、将来認知障害が発症する可能性が高いことが報告されている（非特許文献９〜１１）。そこで、嗅覚障害の検出が、脳神経変性疾患の鑑別診断、発症前診断、早期診断及び予後診断に寄与することが期待されているが、脳神経変性疾患の診断における嗅覚障害の位置付けはまだ充分に確立されていない。例えば、これらの報告に基づいて、嗅覚神経におけるＡβタンパク質集積をＰＥＴ計測した結果が報告されているが、結果は必ずしも一致していない（非特許文献１２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ  Ｍ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，２００９年，２９巻，ｐｐ．１２１６−１２２５
【非特許文献２】Ｂｒｅｎｄｅｌ  Ｍ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，２０１６年，５７巻，ｐｐ．９５４−９６０
【非特許文献３】Ｔｓｕｋａｄａ  Ｈ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，２０１４年，３４巻，ｐｐ．７０８−７１４
【非特許文献４】Ｔｓｕｋａｄａ  Ｈ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｍｏｌ．  Ｉｍａｇｉｎｇ．，２０１４年，４１巻，ｐｐ．２１２７−２１３６
【非特許文献５】Ｔｓｕｋａｄａ  Ｈ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，２０１６年，５７巻，ｐｐ．９５０−９５３
【非特許文献６】Ｋａｎａｚａｗａ  Ｍ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，２０１７年，５８巻，ｐｐ．１１１１−１１１６
【非特許文献７】Ｋａｄｉｒ  Ａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，２０１０年，５１巻，ｐｐ．１４１８−１４３０
【非特許文献８】Ｂｒｏｏｋｅ  ＤＪ．，Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，２０１０年，５１巻，ｐｐ．５９６−６０９
【非特許文献９】Ｄｏｔｙ  ＲＬ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｂｅｈａｖ．，１９８４年，３２：４８９−５０２
【非特許文献１０】Ｖｅｌａｙｕｄｈａｎ  Ｌ．，Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１５年，２８巻，ｐｐ．１７３−１７９
【非特許文献１１】Ｄｏｔｙ  ＲＬ．，Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１２年，８巻，ｐｐ．３２９−３３９
【非特許文献１２】Ｒｉｓａｃｈｅｒ  ＳＬ，ｅｔ．ａｌ．，ＤＡＤＭ．，２０１７年，９巻，ｐｐ．２６３：５７−６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、今般、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦをプローブとしたＰＥＴ計測により、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性を特異的に計測可能であること、並びに嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と尾状核、被殻及び黒質のドパミン再吸収部位の活性とが正の相関を示すこと、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と海馬、扁桃体、視床下部及び視床におけるＡβタンパク質集積及び炎症とが負の相関を示すことを見出した。
【０００７】
本発明は、この新規な知見に基づくものであり、アルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）等の原因となる脳神経機能異常を早期に検出することができる脳神経機能異常検出剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」ともいう。）を有効成分として含有し、嗅覚神経のミトコンドリアコンプレックス−Ｉ（ＭＣ−Ｉ）の検出に基づく、脳神経機能異常検出剤を提供する。
【０００９】
【化１】
2019127447.tif 000002
一般式（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。
【００１０】
本発明の脳神経機能異常検出剤は、化合物（１）を有効成分として含むため、嗅覚神経のＭＣ−Ｉを特異的に検出することができる。また、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と脳神経機能異常との間には相関性があることから、本発明の脳神経機能異常検出剤によれば、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づき、脳神経機能異常を早期に検出することができる。
【００１１】
有効成分である一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」ともいう。）であってもよく、一般式（３）で表される化合物（以下、「化合物（３）」ともいう。）であってもよい。
【００１２】
【化２】
2019127447.tif 000003
一般式（２）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。
【００１３】
【化３】
2019127447.tif 000004
一般式（３）中、Ｑ１は標識基を示す。
【００１４】
化合物（１）、化合物（２）又は化合物（３）において、Ｑ１で示される標識基は、１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３であってもよい。これにより、化合物（１）、化合物（２）又は化合物（３）は、ポジトロンを放出することが可能になる。放出されたポジトロンは、すぐに電子と結合してγ線（消滅放射線）を放出する。このγ線をＰＥＴ計測に用いられる装置で測定することにより、嗅覚神経のＭＣ−Ｉに集積する化合物（１）、化合物（２）又は化合物（３）を定量的かつ経時的に画像化することができる。すなわち、Ｑ１で示される標識基が１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３である脳神経機能異常検出剤は、ＰＥＴプローブとして利用することができる。
【００１５】
本発明の脳神経機能異常検出剤は、脳におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質の集積、及び／又はドパミン神経機能の低下を検出するものであってもよい。
【００１６】
本発明はまた、本発明の脳神経機能異常検出剤をそれを必要とする対象に投与する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉに集積した化合物（１）を検出する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量を定量解析する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量に基づき、脳神経機能異常の有無を判定する工程と、を含む、脳神経機能異常を検出する方法と捉えることもできる。
【００１７】
本発明はさらに、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づく脳神経機能異常の検出に使用するための一般式（１）で表される化合物と捉えることもできる。本発明はさらにまた、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づく脳神経機能異常検出剤の製造における一般式（１）で表される化合物の使用と捉えることもできる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、アルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）等の原因となる脳神経機能異常を早期に検出することができる脳神経機能異常検出剤の提供が可能となる。本発明による脳神経機能異常の検出は、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づくものであるため、脳神経変性疾患の鑑別診断、発症前診断、早期診断及び予後診断にも応用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの分布容積（Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対するＭＣ−Ｉの特異的阻害薬であるロテノンの前投与の影響を示すグラフである。
【図２】嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対して、尾状核、被殻及び黒質における［１１Ｃ］ＰＥ２Ｉの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）をプロットしたグラフである。
【図３】嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの分布容積（Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対する老化の影響を示すグラフである。
【図４】嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［１１Ｃ］ＰｉＢの取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。
【図５】嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３の取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。
【図６】嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［１８Ｆ］ＦＤＧの取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００２１】
本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する。
【化４】
2019127447.tif 000005
【００２２】
化合物（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−である。Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−であることが好ましく、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−であることがより好ましい。
【００２３】
化合物（１）中、ｎは１〜５の整数であり、２〜４の整数であることが好ましく、２〜３の整数であることがより好ましく、２であることが更に好ましい。
【００２４】
化合物（１）中、Ｑ１は、標識基である。標識基は、化合物（１）を検出するために用いることのできるシグナルを発し得る官能基である。標識基としては、例えば、蛍光性官能基、放射性核種を含む官能基を挙げることができる。
【００２５】
蛍光性官能基は、蛍光を発し得る官能基であればよく、例えば、クマリン、ローダミン、フルオレセイン及びＢＯＤＩＰＹ等の蛍光性化合物、当該蛍光性化合物にリンカーが結合した化合物、並びにこれらの誘導体から水素原子１個を除いた１価の官能基が挙げられる。リンカーの構造としては、例えば、１，２，３−トリアゾール等が挙げられる。
【００２６】
標識基として蛍光性官能基を用いた場合、例えば、蛍光検出装置（例えば、二光子レーザー走査型顕微鏡、選択的平面照明顕微鏡等）を使用して、化合物（１）を検出することができる。
【００２７】
放射性核種を含む官能基は、放射性核種のみからなる官能基であってもよく、放射性核種と非放射性核種からなる官能基であってもよい。放射性核種としては、例えば、ポジトロン核種（例えば、１８Ｆ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ）、シングルフォトン核種（例えば、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１１１Ｉｎ）を挙げることができる。
【００２８】
標識基としてポジトロン核種を含む官能基を用いた場合、例えば、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）装置を使用して、化合物（１）を検出することができる。標識基としてシングルフォトン核種を含む官能基を用いた場合、例えば、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置を使用して、化合物（１）を検出することができる。
【００２９】
標識基としては、ＰＥＴ計測による検出が可能であることから、ポジトロン核種を含む官能基であることが好ましく、１８Ｆ及び−Ｏ１１ＣＨ３であることがより好ましい。また、標識基が−Ｏ１１ＣＨ３である場合、半減期が２０分と短いため、同一被験者に対して１日に複数回の計測を行うことも可能になる。標識基が１８Ｆである場合、半減期が１１０分と−Ｏ１１ＣＨ３よりも長いため、１回の計測時間を長くすることが可能になる。
【００３０】
ピリジン環における、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置及びＲの結合位置は特に制限されないが、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置がピリジン環の５位であり、Ｒの結合位置がピリジン環の２位であることが好ましい。以下に示す一般式（２）で表される化合物は、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置がピリジン環の５位であり、Ｒの結合位置がピリジン環の２位であるときの構造式である。
【００３１】
【化５】
2019127447.tif 000006
一般式（２）中、Ｒ、ｎ及びＱ１は、一般式（１）中のＲ、ｎ及びＱ１と同義である。
【００３２】
脳神経機能異常検出用途により適したものになることから、化合物（１）は、一般式（３）で表される化合物であることが好ましい。
【００３３】
【化６】
2019127447.tif 000007
一般式（３）中、Ｑ１は、一般式（１）中のＱ１と同義である。
【００３４】
化合物（１）は、例えば、対応する前駆体から合成することができる。化合物（２）及び化合物（３）についても同様である。
【００３５】
化合物（１）の対応する前駆体としては、例えば、下記一般式（１−２）で表される化合物（以下、「化合物（１−２）」ともいう。）が挙げられる。化合物（２）及び化合物（３）の対応する前駆体としては、例えば、化合物（１−２）において、Ｒ並びにピリジン環におけるピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置及びＲの結合位置が、化合物（２）及び化合物（３）と同じになる化合物が挙げられる。
【００３６】
【化７】
2019127447.tif 000008
一般式（１−２）中、Ｒは一般式（１）中のＲと同義である。Ｑ２は、脱離可能な置換基（置換スルホニルオキシ基、ハロゲン原子又は水酸基等）を示す。
【００３７】
置換スルホニルオキシ基としては、例えば、トシルオキシ基（−ＯＴｓ）、メタンスルホニルオキシ基（−ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（−ＯＴｆ）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（−ＯＮｓ）が挙げられるが、−ＯＴｓが好ましく用いられる。
【００３８】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００３９】
前駆体は、例えば、国際公開第２０１４／３０７０９号に記載された方法により合成することができる。
【００４０】
化合物（１）は、嗅覚神経のＭＣ−Ｉに特異的に集積する。また、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性（化合物（１）のＭＣ−Ｉへの集積量に相関する。）と、尾状核、被殻及び黒質のドパミン再吸収部位の活性とは正の相関を示す。さらに、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、海馬、扁桃体、視床下部及び視床におけるＡβタンパク質集積及び炎症とは負の相関を示す。したがって、本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、嗅覚神経においてＭＣ−Ｉ特異的に集積した化合物（１）を検出（例えば、集積量の測定）することにより、当該検出の結果に基づいて、脳神経機能の異常を検出することができる。また、本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、嗅覚神経のＭＣ−Ｉを検出することに基づいているため、脳神経機能の異常を早期に検出することが可能となる。
【００４１】
化合物（１）の集積量の測定は、化合物（１）の標識基（Ｑ１）の種類に応じた測定装置及び測定方法により、標識基が発するシグナルを検出することにより実施することができる。
【００４２】
本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、例えば、化合物（１）を任意の緩衝液に溶解することによって製造することができる。この場合、本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、溶液として提供され、緩衝成分の他、界面活性剤、防腐剤、安定化剤等のその他の成分を含有してもよい。
【００４３】
脳神経機能異常としては、例えば、脳におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質の集積、タウタンパク質の集積、脳循環代謝の低下、ドパミン神経機能の低下、セロトニン神経機能の低下、ノルアドレナリン神経機能の低下、アセチルコリン神経機能の低下、グルタミン神経機能の低下、γ−アミノ酪酸神経機能の低下を挙げることができる。本実施形態の脳神経機能異常検出剤によれば、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づき、これらの脳神経機能異常を検出することができる。
【００４４】
本実施形態の脳神経機能異常を検出する方法は、本発明の脳神経機能異常検出剤をそれを必要とする対象に投与する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉに集積した化合物（１）を検出する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量を定量解析する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量に基づき、脳神経機能異常の有無を判定する工程と、を含む。
【００４５】
対象としては、例えば、ヒト、サル、マウス及びラットが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００４６】
脳神経機能異常検出剤を対象に投与する方法は、化合物（１）が嗅覚神経に到達する限りにおいて特に制限されないが、通常、静脈内投与である。
【００４７】
脳神経機能異常検出剤の投与量としては、化合物（１）を嗅覚神経で検出するのに充分な投与量であれば特に制限されず、投与する対象及び化合物（１）を検出する方法に応じて適宜設定すればよい。例えば、Ｑ１が１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３である化合物（１）を含む脳神経機能異常検出剤を用いて、ＰＥＴ法に用いられる装置で化合物（１）を検出する場合、脳神経機能異常検出剤の投与量（以下、「投与放射能量」ともいう。）は、１ＭＢｑ／ｋｇ体重〜１０００ＭＢｑ／ｋｇ体重であってもよい。化合物（１）の比放射能は、１０〜１０，０００ＧＢｑ／μｍｏｌであってもよい。また、脳神経機能異常検出剤の投与放射能量は、使用するＰＥＴカメラの感度と対象個体の体積に依存するが、げっ歯類（マウス、ラット）ではおおよそ２００〜５００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．１〜０．５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。ヒト以外の霊長類（サル類）の場合、４０〜２００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．５〜２ｍＬの生理食塩水で投与し、ヒトの場合、２〜１０ＭＢｑ／ｋｇ体重を１〜５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。
【００４８】
嗅覚神経のＭＣ−Ｉに集積した化合物（１）を検出する方法としては、特に制限されず、化合物（１）の標識基（Ｑ１）の種類に応じて、公知の方法に準じて実施することができる。例えば、Ｑ１が１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３である化合物（１）を含む脳神経機能異常検出剤を用いる場合、ＰＥＴ法によって、化合物（１）を検出することが可能である。ＰＥＴ法における測定方法は特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。また例えば、ＰＥＴ法で計測する方法としては、脳神経機能異常検出剤の投与直後から６０分間のダイナミック計測をしてもよいし、エミッション計測をしてもよいし、脳神経機能異常検出剤を投与して３０〜４０分間待って嗅覚神経に化合物（１）を充分集積させてから、１０〜２０分間のＰＥＴ計測をしてもよい。
【００４９】
嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量を定量解析する方法としては、特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。例えば、以下の方法が挙げられる。まず、ＰＥＴ法によって得られた化合物（１）の集積画像と、ＣＴ計測等によって得られた嗅覚神経の形態画像を重ねあわせ、嗅覚神経のＰＥＴ画像を同定する。次に嗅覚神経のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、対象となる個体の体重と投与放射能量とで正規化した値を、嗅覚神経のＭＣ−Ｉへの化合物（１）の集積量とする。
【００５０】
嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量に基づき、脳神経機能異常の有無を判定する方法としては、例えば、定量解析した化合物（１）の集積量を基準値と比較する方法が挙げられる。基準値は、方法を実施する目的等に応じて適宜設定してよい。例えば、脳神経変性疾患の鑑別診断、発症前診断、早期診断及び予後診断を目的とする場合、対象個体に対して定期的に嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量を測定しておき、所定期間（例えば、判定時から１か月〜１年前）の平均値を基準値として設定してもよい。また、例えば、定期健康診断等において不特定多数の被験者から得た嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量データに基づき、年齢等でグループ化した被験者の平均値を基準値とすることもできる。さらに、例えば、健常者及び脳神経変性疾患の患者から得た嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量データから、両者を識別可能な集積量を基準値としてもよい。
【００５１】
例えば、上述した基準値と比べて、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量の値が小さい場合、対象が脳神経機能異常を有すると判定することができる。
【００５２】
以上の説明から明らかなとおり、本発明は、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づく脳神経機能異常の検出に使用するための一般式（１）で表される化合物と捉えることもできる。本発明はさらにまた、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づく脳神経機能異常検出剤の製造における一般式（１）で表される化合物の使用と捉えることもできる。
【実施例】
【００５３】
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００５４】
〔（１）ＰＥＴプローブの合成〕
国際公開第２０１４／０３０７０９号の実施例に記載された方法に従い、ＰＥＴ計測に充分な比放射能と放射化学的純度を有する［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦ（式（４））（比放射能４６.４±１１.４ＧＢｑ／μｍｏｌと放射化学的純度９９．８±０．１％）を得た。
【化８】
2019127447.tif 000009
【００５５】
〔（２）ロテノンの前投与による結合特異性の評価〕
ロテノンの投与が、嗅覚神経を含む脳領域への［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの集積に与える影響を評価した。ロテノンは、ＭＣ−Ｉの阻害薬である。
【００５６】
１０ｍＬの溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ポリエチレングリコール４００／生理食塩水＝１／１／２）にロテノンを溶解し、１０μｇ／ｋｇ又は５０μｇ／ｋｇのロテノン溶液を調製した。覚醒アカゲザルに溶媒のみ、又はロテノン溶液（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ体重）を静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から１時間かけて投与した。
【００５７】
その後、アカゲザルを無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。
【００５８】
なお、各測定は、それぞれ同一の被検体についてあらかじめ核磁気共鳴断層画像装置（ＭＲＩ）による測定を行い、得られた断層画像に基づいて、嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉の位置を決定し、各領域における放射能を経時的に測定した。
【００５９】
図１は、嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの分布容積（Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）を示すグラフである。図１に示すとおり、溶媒のみ投与した群（図１中、「コントロール」）に比較して、ロテノンを投与した群（図１中、「ロテノン」）で、嗅覚神経を含めた脳領域で［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの集積は有意に低下しており、嗅覚神経への結合もＭＣ−Ｉへの特異的な結合であることを確認した。
【００６０】
〔（３）［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの嗅覚神経への取り込みとドパミン再吸収部位の活性との関係〕
ドパミン神経を特異的に障害する１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）をアカゲザルに慢性投与して、パーキンソン病（ＰＤ）モデル動物を作製した。
【００６１】
ＰＤモデル動物を無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。
【００６２】
同一のＰＤモデル動物に対して、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦに代えて、Ｄｏｌｌeらの方法（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２０００年，４３巻，ｐｐ．９９７−１００４）により調製した［１１Ｃ］ＰＥ２Ｉを投与し、上記と同様にして測定を行った。［１１Ｃ］ＰＥ２Ｉは、ドパミントランスポーター（ＤＡＴ）に対する選択性の高いＰＥＴプローブとして用いられているものである。
【００６３】
なお、各測定は、それぞれ同一の被検体についてあらかじめ核磁気共鳴断層画像装置（ＭＲＩ）による測定を行い、得られた断層画像に基づいて、嗅覚神経、尾状核、被殻及び黒質の位置を決定し、各領域における放射能を経時的に測定した。
【００６４】
図２は、嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対して、尾状核、被殻及び黒質における［１１Ｃ］ＰＥ２Ｉの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）をプロットしたグラフである。嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込みは、嗅覚神経におけるＭＣ−Ｉ活性を反映しており、尾状核、被殻及び黒質における［１１Ｃ］ＰＥ２Ｉの取り込みは、これら運動機能に関係している脳領域におけるドパミン再吸収部位の活性を反映している。図２に示すとおり、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、尾状核、被殻及び黒質のドパミン再吸収部位の活性は、正の相関を示した。したがって、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性を計測することで、ＰＤの主症状である運動機能障害の原因となるドパミン神経系活性の低下を予測可能である。
【００６５】
〔（４）［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの脳領域への取り込みに及ぼす老化の影響〕
若齢アカゲザル（平均年齢７.３６±１.５０歳）及び老齢アカゲザル（平均年齢２１.０６±１.７５歳）を無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。
【００６６】
なお、各測定は、それぞれ同一の被検体についてあらかじめ核磁気共鳴断層画像装置（ＭＲＩ）による測定を行い、得られた断層画像に基づいて、嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉の位置を決定し、各領域における放射能を経時的に測定した。
【００６７】
図３は、嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの分布容積（Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）を示すグラフである。図３に示すとおり、老齢群は、若齢群と比較して嗅覚神経を含めた脳領域で［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの集積は有意に低下しており、嗅覚神経において老化によるＭＣ−Ｉ活性の低下が起こることを確認した。
【００６８】
〔（４）［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの嗅覚神経への取り込みと、Ａβタンパク質集積との関係〕
アカゲザルを無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。
【００６９】
同一の被検体に対して、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦに代えて、Ｋｌｕｎｋらの方法（Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２００４年，５５巻，ｐｐ．３０６−３１９）により調製した［１１Ｃ］ＰｉＢを投与し、上記と同様にして測定を行った。［１１Ｃ］ＰｉＢは、アミロイドイメージング用ＰＥＴプローブとして用いられているものである。
【００７０】
なお、各測定は、それぞれ同一の被検体についてあらかじめ核磁気共鳴断層画像装置（ＭＲＩ）による測定を行い、得られた断層画像に基づいて、嗅覚神経、並びに認知機能に関係している海馬、扁桃体、視床下部及び視床の位置を決定し、各領域における放射能を経時的に測定した。
【００７１】
図４は、嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［１１Ｃ］ＰｉＢの取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込みは、嗅覚神経におけるＭＣ−Ｉ活性を反映しており、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［１１Ｃ］ＰｉＢの取り込みは、これら認知機能に関係している脳領域におけるＡβタンパク質の集積量を反映している。図４に示すとおり、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、海馬、扁桃体、視床下部及び視床におけるＡβタンパク質の集積量は、負の相関を示した。したがって、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性を計測することで、ＡＤの主症状である認知機能低下の原因となる辺縁系におけるＡβタンパク質集積を予測可能である。
【００７２】
〔（５）［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの嗅覚神経への取り込みと、炎症との関係〕
アカゲザルを無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。
【００７３】
同一の被検体に対して、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦに代えて、Ｂｏｕｔｉｎらの方法（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００７年，４８巻，ｐｐ．５７３−５８１）により調製した［１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３を投与し、上記と同様にして測定を行った。［１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３は、ミクログリア活性測定用ＰＥＴプローブとして用いられているものである。
【００７４】
なお、各測定は、それぞれ同一の被検体についてあらかじめ核磁気共鳴断層画像装置（ＭＲＩ）による測定を行い、得られた断層画像に基づいて、嗅覚神経、並びに認知機能に関係している海馬、扁桃体、視床下部及び視床の位置を決定し、各領域における放射能を経時的に測定した。
【００７５】
図５は、嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３の取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込みは、嗅覚神経におけるＭＣ−Ｉ活性を反映しており、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３の取り込みは、これら認知機能に関係している脳領域における炎症の度合いを反映している。図５に示すとおり、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における炎症の度合いは、負の相関を示した。したがって、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性を計測することで、ＡＤの主症状である認知機能低下の原因となる辺縁系における炎症を予測可能である。
【００７６】
〔（６）［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの嗅覚神経への取り込みと、グルコース代謝との関係〕
アカゲザルを無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。
【００７７】
同一の被検体に対して、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦに代えて、Ｏｂｅｒｄｏｒｆｅｒらの方法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ［Ａ］．，１９８６年，３７巻，ｐｐ．６９５−７０１）により調製した［１８Ｆ］ＦＤＧを投与し、上記と同様にして測定を行った。
【００７８】
なお、各測定は、それぞれ同一の被検体についてあらかじめ核磁気共鳴断層画像装置（ＭＲＩ）による測定を行い、得られた断層画像に基づいて、嗅覚神経、並びに認知機能に関係している海馬、扁桃体、視床下部及び視床の位置を決定し、各領域における放射能を経時的に測定した。
【００７９】
図６は、嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［１８Ｆ］ＦＤＧの取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。嗅覚神経における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込みは、嗅覚神経におけるＭＣ−Ｉ活性を反映しており、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［１８Ｆ］ＦＤＧの取り込みは、これら認知機能に関係している脳領域におけるグルコース代謝の度合いを反映している。図６に示すとおり、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、海馬、扁桃体、視床下部及び視床におけるグルコース代謝の度合いとの間に関連性は見いだせなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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