(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶウイルスのウイルス複製の阻害剤としての５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−５−イル）フェニルメタノン誘導体、それらの製造方法ならびに製薬学的組成物、薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含んでなる診断キットに関する。本発明は、他の抗−レトロウイルス剤との本ＨＩＶ阻害剤の組み合わせにも関する。本発明はさらに、アッセイにおける参照化合物又は試薬としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、ＨＩＶによる感染の予防又は処置及びＡＩＤＳの処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007536346.tif 000019
［式中、
ａはゼロ、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルで置換されていることができ、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれ；
Ｒ３はカルボキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができるピペラジニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれ；
アリールは、場合によりＣ１−１０アルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカ
ルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれ；
Ｈｅｔは、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５もしくは６員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる１個もしくは可能なら１個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、立体異性体又は塩。
【請求項２】
ａがゼロ又は１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれ；Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルであるか；あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルで置換されていることができる請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、シアノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
アリールが、場合によりＣ１−１０アルキルオキシ、ハロ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれる請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５もしくは６員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができる請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジ
ニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる１個もしくは可能なら１個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
化合物が式（Ｉａ）
【化２】
2007536346.tif 000020
を有する請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
ａがゼロ又は１であり；
Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルで置換されていることができ；
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、シアノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
ａがゼロ又は１であり；
Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はアリールで置換されたＣ１
−１０アルキルであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルで置換されていることができ；
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、シアノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり；
アリールが、場合によりＣ１−１０アルキルオキシ、ハロ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｈｅｔが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５もしくは６員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができる
請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
ａがゼロ又は１であり；
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルより成る群から選ばれる複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−６アルキルで置換されていることができ；
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり；
アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｈｅｔがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができる
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が式（Ｉａ）を有し、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ２が水素である請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
ａが１であり、Ｒ３がハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ；モルホリニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、トリフルオロメチルである請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
構造
４−［５−（４−フルオロベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−シアノベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；４−［５−（４−プロピルベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−メチルスルファニル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−エチル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−ニトロ−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
を有する請求項１に記載の化合物あるいはそのＮ−オキシド、立体異性体又は塩。
【請求項１５】
薬剤としての使用のための請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
ＨＩＶ感染と関連する状態の処置に有用な薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＨＩＶ伝染の予防又はＨＩＶ感染の予防又はＨＩＶ感染と関連する疾患の予防に有用な薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＨＩＶ−感染した温血動物、特にＨＩＶ−感染したヒトに請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の治療的に有効な量を全身的に投与することを含んでなる処置の方法。
【請求項１９】
通常の製薬学的に無毒の賦形剤及び助剤に加えて、活性成分として請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の有効用量を含有する製薬学的調製物。
【請求項２０】
レトロウイルス感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として（ａ）請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物ならびに（ｂ）他の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶウイルスのウイルス複製の阻害剤としての５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−５−イル）フェニルメタノン誘導体、それらの製造方法ならびに製薬学的組成物、薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含んでなる診断キットに関する。本発明は、他の抗−レトロウイルス剤との本ＨＩＶ阻害剤の組み合わせにも関する。本発明はさらに、アッセイにおける参照化合物又は試薬としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、ＨＩＶによる感染の予防又は処置及びＡＩＤＳの処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ／ＡＩＤＳと共に生きる人々の数は、２００１年１２月に総計約４０００万人になり、その中の３７００万人より多くが成人であり、約２７０万人が１５歳以下の子供である。２００１年内のみに新しくＨＩＶに感染した人々は５００万人に上り、２００１年に３００万人のＡＩＤＳによる死亡があった。ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染したこれらの人々のための現在の化学療法は、ウイルス融合ならびに逆転写酵素（ＲＴ）及びプロテアーゼ酵素の阻害剤を用いる。現世代の融合、ＲＴ及びプロテアーゼ阻害剤に耐性のＨＩＶ株の出現を見ると、新規な作用機構を有する新しい抗ウイルス剤の開発に対する必要性が増す。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）
【０００４】
【化１】
2007536346.tif 000002
【０００５】
［式中、
ａはゼロ、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換され
たＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルで置換されていることができ、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれ；
Ｒ３はカルボキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができるピペラジニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれ；
アリールは、場合によりＣ１−１０アルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれ；
Ｈｅｔは、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５もしくは６員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる１個もしくは可能なら１個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる］
を有する化合物ならびにそのＮ−オキシド、立体異性体及び塩に関する。
【０００６】
本明細書で用いられる場合、１つの基として又は基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。接頭辞として用いられる「ポリハロ」という用語は、１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることを意味する。接頭辞としてのポリハロの使用の例には、例えばポリハロＣ１−１０アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルなどが含まれる。特に興味深いポリハロアルキルは、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。
【０００７】
１つの基として又は基の一部としてのＣ１−４アルキルという用語は、１〜４個の炭素
原子を含有する直鎖状及び分枝鎖状飽和一価炭化水素基を意味する。そのようなＣ１−４アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【０００８】
１つの基として又は基の一部としてのＣ１−６アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状及び分枝鎖状飽和一価炭化水素基を意味する。そのようなＣ１−６アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、３−メチルペンチルなどが含まれる。
【０００９】
１つの基として又は基の一部としてのＣ１−１０アルキルという用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状及び分枝鎖状飽和一価炭化水素基を意味する。そのようなＣ１−１０アルキル基の例にはＣ１−６アルキル基の例及びヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、３−エチル−ヘプチルなどが含まれる。
【００１０】
１つの基として又は基の一部としてのＣ２−６アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状及び分枝鎖状一価炭化水素基を意味する。そのようなＣ２−６アルケニル基の例にはエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−メチル−２−ペンテニルなどが含まれる。
【００１１】
１つの基として又は基の一部としてのＣ２−１０アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有し、且つ２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状及び分枝鎖状一価炭化水素基を意味する。そのようなＣ２−１０アルケニル基の例にはＣ２−６アルケニルの例ならびに２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、４−ノネニル、４−デセニルなどが含まれる。
【００１２】
１つの基として又は基の一部としてのＣ２−６アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状及び分枝鎖状一価炭化水素基を意味する。そのようなＣ２−６アルキニル基の例にはエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、イソブチニル、２−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−メチル−２−ペンチニルなどが含まれる。
【００１３】
１つの基として又は基の一部としてのＣ２−１０アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を有し、且つ２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状及び分枝鎖状一価炭化水素基を意味する。そのようなＣ２−１０アルキニル基の例にはＣ２−６アルキニルの例ならびに２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、４−ノニニル、４−デシニルなどが含まれる。
【００１４】
１つの基として又は基の一部としてのＣ３−７シクロアルキルという用語は、炭素環又はスピロ炭素環の主鎖中に３〜７個の炭素原子を有する炭素環式又はスピロ炭素環式一価炭化水素基を意味する。そのようなＣ３−７シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプタニル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００１５】
１つの基として又は基の一部としてのＣ３−１２シクロアルキルという用語は、炭素環又はスピロ炭素環の主鎖中に３〜１２個の炭素原子を有する炭素環式又はスピロ炭素環式一価炭化水素基を意味する。そのようなＣ３−１２シクロアルキル基の例にはＣ３−７シ
クロアルキルの例及びシクロオクチル、シクロノニル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［５．５］ウンデシル、シクロドデシル、スピロ［５．６］ドデシルなどが含まれる。
【００１６】
Ｈｅｔにより定義される５もしくは６員複素環の例にはピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、ピロール、キノリン、イソキノリン、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、イソベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチエニルが含まれるが、これらに限られない。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、Ｃ（＝Ｏ）という用語はカルボニル部分を定義するものとし、Ｓ（＝Ｏ）２という用語はスルホニル部分を定義するものとする。本明細書で用いられる場合、ヒドロキシという用語は−ＯＨを意味し、ニトロという用語は−ＮＯ２を意味し、シアノという用語は−ＣＮを意味し、チオという用語は−Ｓを意味し、オキソという用語は＝Ｏを意味する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の定義において「１個もしくはそれより多い置換基」又は「置換された」という用語が用いられる場合は常に、「１個もしくはそれより多い置換基」又は「置換された」を用いる表現中で示される原子上の１個もしくはそれより多い水素が、示される基から選ばれるもので置き換えられていることを示すものとし、但し、示される原子の通常の原子価は超えられず、且つ置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び治療薬への調製を安全に経るのに十分にたくましい化合物を生ずる。
【００１９】
治療的使用のために、本発明の化合物の塩は、対イオンが製薬学的もしくは生理学的に許容され得る塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない対イオンを有する塩も、例えば製薬学的に許容され得る本発明の化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても又は許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
本発明の化合物が形成できる製薬学的に許容され得るか又は生理学的に許容され得る酸付加塩の形態は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を用いて簡単に製造され得る。
【００２１】
逆に、適した塩基を用いる処理により該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００２２】
酸性プロトンを含有する本発明の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、第４級アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
【００２３】
逆に適した酸を用いる処理により、該塩基付加塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００２４】
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。「塩」という用語は、本化合物の窒素原子の第４級化も含む。例えば低級アルキルハライド、ジアルキルサルフェート、長鎖ハライド及びアリールアルキルハライドを含む当該技術分野における通常の熟練者に既知の試薬を用い、塩基性窒素を第４級化することができる。
【００２５】
本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている化合物を含むものとする。
【００２６】
本化合物はそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００２７】
本特許出願において用いられる場合は常に、「本化合物」、「本発明の化合物」、「式（Ｉ）の化合物」という用語又は類似の用語は、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらの立体異性体、それらの塩の形態又はそれらのいずれかのサブグループを含むものとする。
【００２８】
興味深い化合物は、ａがゼロ、１又は２である；さらに特定的にａがゼロ又は１である式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
【００２９】
興味深い化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルから選ばれる；
特にＲ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキルから選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
興味深い化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキルから選ばれる；
特にＲ２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
【００３１】
興味深い化合物は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルで置換されていることができ、ここでアミノ基上の置換基はそれぞ
れ個別にＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれる；
特にＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−６アルキルで置換されていることができる；
さらに特定的に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルより成る群から選ばれる複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルで置換されていることができ、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれる；
そしてさらにもっと特定的に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルより成る群から選ばれる複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−６アルキルで置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
【００３２】
興味深い化合物は、Ｒ３がカルボキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ及びアリールから選ばれる；
特にＲ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
【００３３】
興味深い化合物は、アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる；
特に、アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキルから選ばれる式（Ｉ）の化合物又はそのいず
れかのサブグループである。
【００３４】
興味深い化合物は、Ｈｅｔが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５もしくは６員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる１個もしくは可能なら１個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる；
特に、Ｈｅｔが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５もしくは６員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができる；
さらに特定的に、Ｈｅｔがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる１個もしくは可能なら１個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる；
さらにもっと特定的に、Ｈｅｔがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
【００３５】
さらに別の興味深い化合物は、Ｈｅｔがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる１個もしくは可能なら１個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個
別にフェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる；
特に、Ｈｅｔがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
【００３６】
興味深い群の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
１．ａがゼロ又は１である；
２．Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれる；
３．Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルである；
４．Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルで置換されていることができる；
５．Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、シアノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである；
６．アリールが、場合によりＣ１−１０アルキルオキシ、ハロ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれる；
７．Ｈｅｔが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５もしくは６員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができる。
【００３７】
特別な化合物は、下記の図において式（Ｉａ）の化合物により描かれるとおり、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２部分が１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン骨格（１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン骨格とも命名される）の２−位に結合するフェニル環上のパラ位にある式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い化合物である。
【００３８】
【化２】
2007536346.tif 000003
【００３９】
特別な化合物は、ａがゼロ又は１であり、Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、シアノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い化合物である。
【００４０】
特別な化合物は、Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれ；Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルであるか；あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルで置換されていることができる式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い化合物である。
【００４１】
好ましい化合物は、
ａがゼロ又は１であり；
Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルで置換されていることができ；
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、シアノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い及び特別な化合物である。
【００４２】
好ましい化合物は、
ａがゼロ又は１であり；
Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１２員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−１０アルキルで置換されていることができ；
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ポリハロＣ１−１０アルキル、シアノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり；
アリールが、場合によりＣ１−１０アルキルオキシ、ハロ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｈｅｔが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５もしくは６員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されていることができる
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い及び特別な化合物である。
【００４３】
より好ましい化合物は、
ａがゼロ又は１であり；
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール又はＨｅｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルより成る群から選ばれる複素環を形成し、その複素環は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ１−６アルキルで置換されていることができ；
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり；
アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｈｅｔがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができる
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い及び特別な化合物である。
【００４４】
他のより好ましい化合物は、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又はいずれかのそのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い、特別な及び好ましい化合物である。
【００４５】
他のより好ましい化合物は、ａが１であり、Ｒ３がハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ；モルホリニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、トリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物又はいずれかのそのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い、特別な及び好ましい化合物である。
【００４６】
最も好ましい化合物は、
４−［５−（４−フルオロベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−シアノベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；４−［５−（４−プロピルベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−メチルスルファニル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−エチル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−ニトロ−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド；
４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
又はそれらのＮ−オキシド、立体異性体もしくは塩である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物がＨＩＶの複製の阻害剤である事実の故に、式（Ｉ）の化合物はＨＩＶに感染した温血動物、特にヒトの処置において有用である。本発明の化合物を用いて予防もしくは処置することができるＨＩＶに関連する状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ならびにレトロウイルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ疾患、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。
【００４８】
従って本発明の化合物を、上記の状態に対する、あるいは上記の状態の処置方法における薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置の方法は、ＨＩＶ−感染した温血動物、特にＨＩＶ−感染したヒトに、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を全身的に投与することを含んでなる。結局、本発明の化合物を、ＨＣＶ感染と関連する状態の処置に有用な薬剤の製造において用いることができる。
【００４９】
１つの態様において、本発明は温血動物、特にヒトのＨＩＶ伝染又はＨＩＶ感染あるいはＨＩＶ感染と関連する疾患、そして特にパートナー間の性交又は関連する緊密な接触を介する伝染もしくは感染の予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。かくして本発明は、温血動物、特にヒトに式（Ｉ）の化合物の予防的有効量を投与することを含んでなる、ＨＩＶ伝染もしくはＨＩＶ感染又はＨＩＶ感染と関連する疾患、そして特にパートナー間の性交又は関連する緊密な接触を介する伝染もしくは感染の予防方法にも関する。
【００５０】
前記で用いられた本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、同じ結合の順列により結合した同じ原子で構成されているが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５１】
本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で８０％の一方の異性体及び最大で２０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００５２】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００５３】
本発明の化合物のジアステレオマー的ラセミ体を通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００５４】
化合物は１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得、かくして種々の立体異性体として存在し得る。化合物中に存在し得るそれぞれの不斉中心の絶対立体配置を、立体化学的記述子（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）Ｒ及びＳにより示すことができ、このＲ及びＳ表示法はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５，１９７６年，１１−３０に記載されている規則に対応する。
本発明は、本化合物上に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図されている。
同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。
【００５５】
ＨＩＶウイルス複製を阻害する本化合物の能力に関するそれらの好ましい性質を、抗−ウイルス複製アッセイを用いて示すことができ、それはＧＦＰにカップリングしたＬＴＲ配列とのＨＩＶ−ｔａｔの特異的相互作用を介し、ＭＴ４細胞における野生−型ＨＩＶウイルスの進行する複製を直接測定する（ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞）。上記の抗−ウイルス複製アッセイを用い、本化合物が逆転写酵素耐性ウイルス、プロテアーゼ耐性ウイルス又は組み合わされた逆転写酵素及びプロテアーゼ耐性ウイルス（いわゆる多剤耐性ウイルス）のパネル（ｐａｎｅｌ）の複製を阻害することも見出された。
【００５６】
本化合物がウイルス複製を阻害する作用機構に関し、本化合物がウイルス複製プロセスの初期段階を阻害することが、添加時間の実験において示された。添加時間の実験は、細胞環境において試験化合物がどの時点にウイルス複製を阻害するかの指標を与える。特に本発明の試験化合物は、ＨＩＶ−１−ＬＴＲ−ルシフェラーゼリポーター遺伝子を発現するＨＩＶ−１感染ＭＴ４細胞（ＭＴ４−ＬＴＲ−Ｌｕｃ）又はＨＩＶ−１−ＬＴＲ−ＥＧＦＰリポーター遺伝子を発現するＨＩＶ−１感染ＭＴ４細胞（ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ）に種々の時間間隔で添加された。試験化合物の添加に関する第１の時点は、ウイルス同調化から３０分後であった。
【００５７】
さらに本化合物は、ＨＩＶを永久的に発現する細胞系（エフェクター細胞系）とＬＴＲ−ＥＧＦＰが設けられたＣＤ４及びＣＸＣＲ４を発現する細胞系（標的細胞系）の間の細胞−細胞融合の阻害を測定するエントリーリポーターアッセイ（ＥＲＡ）においてほとんど又は全く活性を有していないことが、ＦＡＣＳ読み出しを用いて見出された。
【００５８】
ＧＦＰリポータータンパク質（ＭＴ４−ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞）の発現の減少が試験化合物の細胞毒性に関するマーカーとして働く毒性アッセイを用い、本化合物の毒性を測定することができる。
【００５９】
一般に、スキーム１に描かれる合成順により、本発明の化合物を得ることができる。
【００６０】
【化３】
2007536346.tif 000004
【００６１】
スキーム１において、式ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミン及び式１．１の安息香酸のカップリングを介して式１．２の中間体を製造することができる。このカップリング反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は試薬を可溶化する他のいずれかの溶媒のような反応に不活性な適した溶媒中で、ＥＤＣＩ（エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンズトリアゾール）又はそれらの機能的同等物のようなカップリング剤の存在下で行なうことができる。次いで式１．２の中間体を、適した塩基、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下に、適した溶媒系、例えばアルコールと水の混合物、例えばエタノールと水の混合物中で式１．３のサリチルアルデヒドと縮合させることができる。あるいはまた、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような適した溶媒中のピロリジンのような有機塩基を用いることができる。中間体１．３中の可変の「ＰＧ」は、ヒドロキシ基のための保護基、例えばメトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、テトラヒドロピラニル又はメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）であるものとする。保護された式１．３のサリチルアルデヒドを用いると、より高い収率が観察された。特に適した保護基は、例えばＭＥＭである。スキーム２は、保護基がＭＥＭである式１．３の中間体の製造のための反応法を描いている。上記の縮合反応の結果としての中間体は、式１．４のカルコンである（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４３，２０００年，４８６８−４８７６にも記載されている）。式１．４の保護されたカルコンを酸性媒体中で、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はアルコールのような適した溶媒中で塩酸を用いることにより脱保護し、かくして式１．５の中間体を与えることができる。次いで中間体１．５を適した水−混和性溶媒、例えばジオキサン、トルエン又はエタノールのようなアルコール中でさらにヒドラジンと反応させ、式１．６のジヒドロピラゾールを与えることができる（Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６，１９８９年，８９３−８９６）。次いでトルエン又はジオキサンのような適した溶媒中で、且つ触媒量の酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸の存在下に、式１．６のジヒドロピラゾールを式１．７の適したグリオキサールとカップリングさせることを介して、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００６２】
【化４】
2007536346.tif 000005
【００６３】
保護基としてＭＥＭを有する式１．３の中間体の製造は、商業的に入手可能なサリチルアルデヒド２．１を水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような塩基の存在下及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在下でクロロメトキシメトキシエタンと反応させることにより達成することができる。
【００６４】
【化５】
2007536346.tif 000006
【００６５】
式１．７のグリオキサールの製造は、式３．１の中間体から出発し、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２４，１９８７年，４４１−４５１に記載されている方法又はその方法に類似の方法で行なうことができる。さらに特定的に、式３．１のアセチルをジオキサンのような溶媒中で、酸化剤として酸化セレンを用い、式１．７のグリオキサールに酸化することができる。
【００６６】
スキーム４に描かれる合成順によって式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【００６７】
【化６】
2007536346.tif 000007
【００６８】
スキーム４に従い、適した塩基、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下に、且つ適した溶媒系、例えばアルコール又はアルコールと水の混合物、例えばエタノールと水の混合物中で、式４．１の中間体を式４．２のサリチルアルデヒドと縮合させることができる。この縮合は式４．３のカルコンを与える。この式４．３のカルコンを次いで適した水−混和性溶媒、例えばジオキサン、トルエン又はエタノールのようなアルコール中でヒドラジンと反応させ、式４．４のジヒドロピラゾールを与えることができる。式４．５の中間体は、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジオキサンのような適した溶媒中で、且つ触媒量の酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸の存在下に、式４．４のジヒドロピラゾールと１．７の適したグリオキサールをカップリングさせることを介して製造することができる。続いて、式４．５の安息香酸をアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は試薬を可溶化する他のいずれかの溶媒のような反応に不活性な適した溶媒中で、且つ例えばＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ又はそれらの機能的同等物のようなカップリング剤の存在下に、式ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミンにカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【００６９】
上記で示した製造において、当該技術分野において一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーに従って、反応生成物を反応媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。
【００７０】
上記で記載した方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野におい
て既知の分割法に従って互いから分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、アルカリによりエナンチオマーをそこから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００７１】
かくして本発明の化合物を動物において、好ましくは哺乳類において、そして特にヒトにおいて、それ自体で、互いとの混合物において、あるいは製薬学的調製物の形態で薬剤として用いることができる。
【００７２】
さらに本発明は、通常の製薬学的に無毒の賦形剤及び助剤の他に、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効用量を含有する製薬学的調製物に関する。製薬学的調製物は通常０．１〜９０重量％の化合物を含有する。製薬学的調製物は、当該技術分野における熟練者にそれ自体既知の方法で調製することができる。この目的のために、本発明の化合物の少なくとも１種を、１種もしくはそれより多い固体もしくは液体製薬学的賦形剤及び／又は助剤と一緒に、且つ望ましいなら他の製薬学的活性化合物と組み合わせて、適した投与形態又は投薬形態とし、次いでそれを人間の医学又は獣医学において薬剤として用いることができる。
【００７３】
本発明に従う化合物を含有する薬剤は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内に、直腸的に、吸入により、又は局所的に投与することができ、好ましい投与は個々の事例に、例えば処置されるべき障害の特定の経過に依存する。経口的投与が好ましい。
【００７４】
当該技術分野における熟練者は彼の専門的知識に基づき、所望の製薬学的調剤に適した助剤に慣れている。溶媒の他に、ゲル−形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質又は着色剤も有用である。
【００７５】
本発明の化合物は、ＨＩＶを含有するか、又はＨＩＶに暴露されることが予測される生体外試料の阻害においても用途を見出すことができる。従って、ＨＩＶを含有するか、含有すると思われるか又はそれらに暴露されると思われる体液試料中に存在するＨＩＶを阻害するために本化合物を用いることができる。
【００７６】
また、抗レトロウイルス性化合物と本発明の化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくして本発明は、レトロウイルス感染の処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として（ａ）本発明の化合物及び（ｂ）他の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品にも関する。かくして、ＨＩＶ感染又はＨＩＶ感染と関連する感染及び疾患、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を防除するかもしくは処置するために、本発明の化合物を例えば結合阻害剤、例えばデキストランサルフェート、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ポリアニオン類、可溶性ＣＤ４、ｇｐ１２０結合剤、例えばＢＭＳ３７８８０６、抗ＣＤ４  Ａｂ化合物、例えばＰＲＯ−５４２又はＴＮＸ−３５５；融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、コ−レセプター結合阻害剤、例えばＡＫ−６０２、ＳＣＨ−Ｃ、ＳＣＨ−Ｄ、ＡＭＤ  ３１００（ビシクラムス（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ））、ＡＭＤ−０７０、ＴＡＫ  ７７９、ＴＡＫ  ２２０、ＵＫ−４２７−８５７、ＰＲＯ−１４０；ＲＴ阻害剤、例えばフォスカルネト（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）及びプロドラッグ；ヌクレオシドＲＴＩｓ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、ＦＴＣ、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣ；ヌクレオチドＲＴＩｓ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ、テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）；ＮＮＲＴＩｓ、例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒａｎｚ）、チビラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）、ロビリデ（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、Ｒ２７８４７４、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ  ７８１、カプラビリン（Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＤＰＣ  ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリド  Ａ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ）、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ；ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７；インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８；プロテアーゼ阻害剤、例えばダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ＢＭＳ  １８６３１６、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＡＧ１７７６、ＤＭＰ  ４５０、Ｌ  ７５６４２５、ＰＤ１７８３９０、ＰＮＵ  １４０１３５；グリコシル化阻害剤、例えばカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）と組み合わせて共−投与することができる。
【００７７】
特に興味深いのは、レトロウイルス感染の処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ダルナビル及び（ｉｉｉ）リタノビル（ｒｉｔａｎｏｖｉｒ）を含んでなる製品である。
【００７８】
特に興味深いのは、レトロウイルス感染の処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）エトラビリンを含んでなる製品である。
【００７９】
特に興味深いのは、レトロウイルス感染の処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ダピビリンを含んでなる製品である。
【００８０】
特に興味深いのは、レトロウイルス感染の処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）Ｒ２７８４７４を含んでなる製品である。
【００８１】
本発明の化合物をイムノモジュレーター（例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファ及びナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ））又は抗生物質（例えばペンタミジンイソチオレート）と組み合わせて投与し、ＨＩＶ感染及びその症状を改善するか、防除するか、もしくは除去することもできる。
【００８２】
経口的投与形態物のために、本発明の化合物は適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、通常の方法により適した投与形態物、例えば錠剤、コーティング錠、硬質カプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液にされる。適した不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合、乾燥及び湿潤顆粒の両方として調製を行なうことができる。適した油性賦形剤もしくは溶媒は、植物油又は動物油
、例えばひまわり油又は肝油である。水性もしくはアルコール性溶液のための適した溶媒は水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール類及びポリプロピレングリコール類も他の投与形態物のためのさらなる助剤として有用である。
【００８３】
皮下又は静脈内投与のために、活性化合物は、望ましいなら可溶化剤、乳化剤又はさらなる助剤のようなそのための通常の物質と一緒に、溶液、懸濁剤又は乳剤にされる。化合物を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは輸液調製物の調製に用いることもできる。適した溶媒は、例えば水、生理食塩水又はアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、あるいはまた上記の種々の溶媒の混合物である。
【００８４】
エアゾール又はスプレーの形態における投与のために適した製薬学的調剤は、例えば化合物又はそれらの生理学的に許容され得る塩の、製薬学的に許容され得る溶媒、例えばエタノール又は水あるいはそのような溶媒の混合物中の溶液、懸濁剤又は乳剤である。必要なら、調剤はさらに他の製薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤ならびにプロペラントを含有することもできる。そのような調製物は通常、約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００８５】
製薬学的組成物中における化合物の溶解性及び／又は安定性を増強するために、α−、β−、γ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶媒も製薬学的組成物中における化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本化合物の付加塩は、それらの向上した水溶性のために、明らかにより適している。
【００８６】
適したシクロデキストリンは、シクロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれより多くがアルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されているα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤｓ）又はそれらのエーテル類及び混合エーテル類、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシアルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシアルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；アルキルカルボニル、特にアセチル；アルキルオキシカルボニルアルキルもしくはカルボキシアルキルオキシアルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；アルキルカルボニルオキシアルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているものである。錯体化剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤならびに特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００８７】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基で、例えばヒドロキシ−プロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【００８８】
シクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて本化合物を調製する興味深い方法は、欧州特許出願第７２１，３３１号明細書に記載されている。そこに記載されている調剤は、抗菌・カビ性活性成分を用いるものであるが、それらは等しく本発明の化合物の調製のために興味深い。そこに記載されている調剤は経口的投与に特に適しており、活性成分としての抗菌・カビ剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリンもしくはその誘導体、バルク（ｂｕｌｋ）液体担体としての水性酸性媒体及び組成物の調製を非常に簡単にするアルコール性補助溶媒を含んでなる。製薬学的に許容され得る甘味料及び／又は風味料を加えることにより、該調剤をより口に合うものとすることもできる。
【００８９】
製薬学的組成物中における本発明の化合物の溶解性を強化する他の簡単な方法は、国際公開第９４／０５２６３号パンフレット、ＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１７７３号パンフレット、欧州特許出願公開第４９９，２９９号明細書及び国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されており、引用することによりそれらのすべての記載事項は本明細書の内容となる。
【００９０】
さらに特定的に、（ａ）本発明の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含んでなる固体分散系から成る粒子の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物において、本化合物を調製することができる。
【００９１】
「固体分散系」という用語は、少なくとも２種の成分を含んでなり、ここで一つの成分が単数もしくは複数の他の成分全体に多少均一に分散されている固体状態（液体又は気体状態に対して）における系を定義している。該成分の分散系が、系が化学的及び物理的に全体を通じて均一又は均質であるか、あるいは熱力学で定義される１つの相から成るようなものである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物にとって容易に生物利用性となる故に好ましい物理的系である。
【００９２】
「固体分散系」という用語は、固溶体より全体を通じて均一でない分散系も含む。そのような分散系は化学的及び物理的に全体を通じて均一でないか、あるいは１つより多い相を含む。
【００９３】
粒子中の水溶性ポリマーは簡便には、２０℃の溶液で２％水溶液において溶解される時に、１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。
【００９４】
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般的に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロース分子のそれぞれの無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。
【００９５】
上記で定義した粒子は、最初に成分の固体分散系を調製し、次いで場合によりその分散系を粉砕又は磨砕することにより調製することができる。固体分散系の調製のために、溶融−押出し、噴霧−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の方法がある。
【００９６】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を保持するのに十分な量で表面改質剤がその表面上に吸着しているナノ粒子の形態で本化合物を調製するのはさらに簡便であり得る。有用な表面改質剤には、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に接着するが抗レトロウイルス剤に化学的に結合しないものが含まれると思われる。
【００９７】
適した表面改質剤は好ましくは既知の有機及び無機製薬学的賦形剤から選ばれることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には非イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれる。
【００９８】
本化合物の調製のさらに別の興味深い方法は、本発明の化合物が親水性ポリマー中に導入された製薬学的組成物及びこの混合物を多くの小ビーズ上のコートフィルムとして適用
し、かくして簡便に製造することができ且つ経口的投与のための製薬学的投薬形態物の調製に適した、優れたバイオアベイラビリティーを有する組成物を与えることを含む。
【００９９】
該ビーズは（ａ）中心の丸い、又は球状の芯、（ｂ）親水性ポリマー及び抗レトロウイルス剤のコーティングフィルム及び（ｃ）シール−コーティングポリマー層を含む。
【０１００】
ビーズ中の芯として用いるのに適した材料はマニホールドであり、但し該材料は製薬学的に許容され得、且つ適した寸法及び堅さを有する。そのような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖類及びそれらの誘導体である。
【０１０１】
本発明の他の側面は、薬剤の可能性のあるものがＨＩＶ侵入、ＨＩＶ成長又は両方を阻害する能力を決定するための試験又はアッセイにおいて標準又は試薬として用いるのに有効な量で本発明の化合物を含んでなるキット又は容器に関する。本発明のこの側面は、薬剤探索プログラムにおいてその用途を見出すことができる。
【０１０２】
投与されるべき本化合物又はその単数種もしくは複数種の生理学的に許容され得る塩の投薬量はそれぞれの事例に依存し、通常は最適効果のためにそれぞれの事例の状態に適応させるべきである。かくしてそれはもちろん投与の頻度ならびに治療もしくは予防のためにそれぞれの場合に用いられる化合物の力価及び作用の持続時間に依存するが、感染及び症状の性質及び重度ならびに処置されるべきヒト又は動物の性別、年齢、体重及びそれぞれの応答性、ならびに治療が緊急であるか又は予防的であるかにも依存する。通常、体重が約７５ｋｇの患者への投与の場合、本発明の化合物の毎日の投薬量は１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２ｇ、より好ましくは２０ｍｇ〜１ｇである。該投薬量をそれぞれの投薬量の形態で投与することができるか、又は数回、例えば２、３、４回もしくはそれよりも多いそれぞれの投薬量に分けることができる。
実験部分
【実施例１】
【０１０３】
：スキーム１に従う４−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミドの合成（化合物４４）
【０１０４】
４−アセチル−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド  １．２．ａの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の４−アセチル安息香酸  １．１．ａ（１０ミリモル）、シクロペンチルアミン（１１ミリモル）、ＥＤＣＩ（１１ミリモル）及びＨＯＢｔ（２ミリモル）の混合物を室温で２０時間攪拌した。得られる反応混合物に水を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、９０％の１．２．ａを与えた。
【０１０５】
２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンズアルデヒド  １．３．ａの合成
中間体２．１（２０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中に溶解した。得られる混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（３０ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、クロロメトキシメトキシエタン（２０モル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタンを用いて濾過した。溶媒を除去し、９５％の化合物１．３．ａを与えた。
【０１０６】
Ｎ−シクロペンチル−４−｛３−［２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］−アクリロイル｝−ベンズアミド  １．４．ａの合成
中間体１．２．ａ（５ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、次いで中間体１．３．ａ（５ミリモル）を加えた。混合物を室温で攪拌し、水（５０ｍｌ）中の水酸化カリウム（１０ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を８０℃に１２時間温めた。室温に冷却した後、塩化アンモニウムの溶液を加え（５０ｍｌ）、エタノールを除去し、酢酸エチルで置き換えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒の除去ならびに溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールを用いるシリカゲル上の精製は、生成物１．４．ａ（７０％）を油として与えた。
【０１０７】
Ｎ−シクロペンチル−４−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロイル］−ベンズアミド  １．５．ａの合成
中間体１．４．ａ（５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解し、塩酸（２モル）の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え（１００ｍｌ）、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発乾固して中間体１．５．ａ（８０％）を粉末として与えた。
【０１０８】
Ｎ−シクロペンチル−４−［５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド  １．６．ａの合成
中間体１．５．ａ（４ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。ヒドラジン（４．４ミリモル）を反応混合物に滴下した。次いで混合物を７０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、中間体１．６．ａを白色の粉末として与えた（９０％）。
【０１０９】
４−（２−オキソ−アセチル）−ベンゾニトリル  １．７．ａの合成
ジオキサン（７５ｍｌ）及び水（７．５ｍｌ）の混合物に酸化セレン（１００ミリモル）を加えた。酸化セレンが溶解するまで、混合物を５０℃で攪拌した。次いでパラ−シアノ−アセトフェノン（１００ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で１２時間攪拌した。温かい溶液を濾過し、溶媒を除去した。得られる残留物をジクロロメタン中に溶解し、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去し、中間体１．７．ａを固体として与えた（８５％）。
【０１１０】
化合物４４の合成
中間体１．６．ａ（４ミリモル）をトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで中間体１．７．ａ（４．４ミリモル）及びパラ−トルエンスルホン酸（５％）を加えた。反応混合物を８時間還流させた。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、８５％の化合物４４を与えた。
【実施例２】
【０１１１】
：スキーム４に従う４−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミドの合成（化合物４４）
【０１１２】
４−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロイル］−安息香酸  ４．３．ａの合成
方法Ａ  ４−アセチル安息香酸  ４．１．ａ（１０ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、次いでサリチルアルデヒド  ４．２（１０ミリモル）を加えた。混合物を室温で攪拌し、水（３０ｍｌ）中の水酸化カリウム（５０ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を８０℃に１２時間温めた。室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）を加え、エタノールを除去し、酢酸エチルで置き換えた。塩酸水溶液の添加により、混合物をｐＨ４まで酸性化した。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：８０／２０）、中間体４．３．ａを白色の粉末として与えた（２０％）。
【０１１３】
方法Ｂ  ４−アセチル安息香酸  ４．１．ａ（１０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解し、次いでサリチルアルデヒド  ４．２（１０ミリモル）を加えた。混合物を室温で攪拌し、ピロリジン（２０ミリモル）を滴下した。混合物を８０℃に１２時間温めた。室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：８０／２０）、中間体４．３．ａを白色の粉末として与えた（３５％）。
【０１１４】
４−［５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−安息香酸  ４．４．ａの合成
中間体４．３．ａ（３３ミリモル）をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン（１３４ミリモル）を滴下した。混合物を７０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、中間体４．４．ａを白色の粉末として与えた（９０％）。
【０１１５】
４−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンズオキサジン−２−イル］−安息香酸  ４．５．ａの合成
中間体４．４．ａ（５ミリモル）をトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで中間体１．７．ａ（６ミリモル）及びパラ−トルエンスルホン酸（５％）を加えた。混合物を８時間還流させた。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上で、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールを用いて精製し、中間体４．５．ａを粉末として与えた（８１％）。
【０１１６】
化合物４４の合成
カルボン酸４．５．ａ（２．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解した。ＥＤＣＩ（２．６４ミリモル）及びＨＯＢＴ（１０％）を次いで加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、シクロペンチルアミン（２．６４ミリモル）を加えた。次いで混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を除去した。粗残留物を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４４を粉末として与えた（８２％）。
【０１１７】
以下の表中に挙げられる化合物は、実施例１又は２に記載した方法に類似して製造された。
【０１１８】
【表１】
2007536346.tif 000008
【０１１９】
【表２】
2007536346.tif 000009
【０１２０】
【表３】
2007536346.tif 000010
【０１２１】
【表４】
2007536346.tif 000011
【０１２２】
【表５】
2007536346.tif 000012
【０１２３】
【表６】
2007536346.tif 000013
【０１２４】
【表７】
2007536346.tif 000014
【０１２５】
【表８】
2007536346.tif 000015
【実施例３】
【０１２６】
：本発明の化合物のウイルス学的性質
ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を用いる細胞アッセイにおいて、化合物を抗−ウイルス活性に関して調べた。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）及び多剤耐性ＨＩＶ−１ウイルス（ＨＩＶ−１−ＭＤＲ）に対して有力な抗−ＨＩＶ活性を示すことを立証した。細胞アッセイは以下の方法に従って行なわれた。
【０１２７】
ＨＩＶ−もしくは擬−感染ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を種々の濃度の阻害剤の存在下で３日間インキュベーションした。感染すると、ＧＦＰリポーターはウイルスｔａｔタンパク質により活性化される。インキュベーション期間の最後に、ＧＦＰシグナルを測定した。ウイルス標準試料（阻害剤の不在下）において、最大蛍光シグナルが得られた。化合物の阻害活性をウイルス−感染細胞上で監視し、それをＥＣ５０及びＥＣ９０として表した。これらの値は、ウイルス感染から細胞のそれぞれ５０％及び９０％を保護するのに必要な化合物の量を示す。化合物の毒性を擬−感染細胞上で測定し、ＣＣ５０として表し、それは細胞の成長を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度を示す。選択性指数（ＳＩ）（比率ＣＣ５０／ＥＣ５０）は阻害剤の抗−ＨＩＶ活性の選択性の指標である。
【０１２８】
表３
６より高いｐＥＣ５０値（ＥＣ５０として表される結果の負の対数として定義される）を有する化合物は活性クラスＡに属する。５より高いかもしくはそれに等しいが、６より低いかもしくはそれに等しいｐＥＣ５０値を有する化合物は活性クラスＢに属する。５より低いｐＥＣ５０値を有する化合物は活性クラスＣに属する。本発明の化合物のいくつかに関し、１回より多い試験実験を行なった。そのような場合、平均ＥＣ５０値を用いて活性クラスを決定した。表３中の空白の欄は、データが得られないことを意味する。
【０１２９】
【表９】
2007536346.tif 000016
【０１３０】
【表１０】
2007536346.tif 000017
【０１３１】
【表１１】
2007536346.tif 000018
【実施例４】
【０１３２】
：添加時間の実験
ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ又はＭＴ４−ＬＴＲ−Ｌｕｃ細胞に、１２００ｇにおける１０分間の遠心により、高い感染多重度（ＭＯＩ）において感染させた。感染を同調化させるために、４℃における２回の洗浄段階により非結合ウイルスを除去した。感染から３０分後から種々の時間に、マイクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅｓ）中の平衡培養物に試験化合物を加えた。ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞の場合、感染から２４時間後に顕微鏡により培養物に蛍光に関して得点をつけ、上澄み液を集めた。市販のキットを用い、製造者の案に従って（ＮＥＮ）、ｐ２４ウイルス抗原の濃度を測定することにより、上澄み液試料中のＨＩＶ複製を定量した。この型の実験で用いられる高いＭＯＩのために、阻害剤の濃度は細胞抗ウイルスアッセイにおけるそれらのＥＣ５０値より少なくとも１００倍高かった。ＭＴ４−ＬＴＲ−Ｌｕｃ細胞の場合、ＨＩＶ−１−ＬＴＲ−ルシフェラーゼリポーター遺伝子を発現するＨＩＶ−１感染ＭＴ４細胞に、ＨＩＶ阻害剤をＥＣ９０濃度において種々の時間間隔で加えた。ルシフェラーゼ検出によりＨＩＶ−１感染を明らかにした。インキュベーョンから２４時間後、ルシフェラーゼ基質を加え、化学発光シグナルを測定した。化合物が活性を示す時点に、ルシフェラーゼシグナルは減少した。
【０１３３】
調べられた本発明の化合物は、同調化から３時間後より早くにウイルス複製を阻害した。
【実施例５】
【０１３４】
：製薬学的組成物
カプセル
活性成分、この場合（ｉｎ  ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物をエタノール、メタノール又は塩化メチレン、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物のような有機溶媒中に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的に５ｍＰａ．ｓ、をエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒中に溶解する。適切にはポリマーをエタノール中に溶解する。ポリマー及び化合物溶液を混合し、続いて噴霧乾燥する。化合物／ポリマーの比率は１／１〜１／６で選択された。中間の範囲は１／１．５及び１／３である。適した比率は１／６である。噴霧−乾燥された粉末、固体分散系を続いて投
与のためのカプセル中に充填する。１個のカプセル中の薬剤装入量は、用いられるカプセルの寸法に依存して５０〜１００ｍｇの範囲である。
【０１３５】
フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１００ｇの活性成分、この場合式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を与える。
【０１３６】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物をコーティング装置において錠剤芯にコーティングする。
【国際調査報告】
2007536346.tif 000021
2007536346.tif 000022
2007536346.tif 000023