(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは、明細書および特許請求の範囲に規定される如くである）の化合物、およびその製薬上許容しうる塩、ならびにその医薬組成物に関する。化合物は、糖尿病のようなグリコーゲンシンターゼ酵素の活性化に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
2007506666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩：
【化１】
2007506666.tif 000099
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐおよびｓはゼロであり、そして化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩：
【化２】
2007506666.tif 000100
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐはゼロであり、そして本化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１であり、そしてＲ１がメチル基、メトキシ基、ハロゲンおよびニトロ基からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
ハロゲンが塩素または臭素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１であり、Ｒ2が塩素原子である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
ｐが０である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
ｐが０であり、ｓが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒがフェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がヒドロキシル基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、窒素原子を介して本化合物に結合されたプロリンである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；および
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸、
からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；および
５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸、
からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；および
６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸、
からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；および
４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸、
からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸；および
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法であって、式（ＩＩ）
【化３】
2007506666.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは請求項１に規定される如くである）
の化合物を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）
【化４】
2007506666.tif 000102
（式中、Ａｒ、Ｒ3、ｐおよびｓは請求項１に規定される如くであり、ＬＧはクロロ、ブロモまたはヨードのような脱離基を表し、Ｒ5は保護基を表す）の化合物と反応させ、その後に保護基を開裂して式（Ｉ）
【化５】
2007506666.tif 000103
（式中、Ｒ４はヒドロキシを表し、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは請求項１に規定される如くである）の化合物を得、そして
場合により、この化合物をＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下にアミノ酸のエステルと反応させ、その後にエステル基を開裂して式Ｉ（式中、Ｒ４はアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸である）の化合物を得ることを含む、製造法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法によって製造されたときの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）
【化６】
2007506666.tif 000104
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩；と、製薬上許容しうるキャリヤおよび／または補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
式（Ｉａ）
【化７】
2007506666.tif 000105
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうるキャリヤおよび／または補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐはゼロであり、そして化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない、
ことを条件とする請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ｎが１であり、Ｒ１がメチル基、メトキシ基、ハロゲンおよびニトロ基からなる群より選ばれる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ハロゲンが塩素または臭素である、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ｍが１であり、Ｒ2が塩素原子である、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ｐが０である、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ａｒがフェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ４がヒドロキシル基である、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ４が、窒素原子を介して化合物に結合されたプロリンである、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項３１】
化合物が、
３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；および
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸、
からなる群より選ばれる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化合物が、
５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；および
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸、
からなる群より選ばれる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
化合物が、
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；および
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸、
からなる群より選ばれる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
化合物が、
６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；および
６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸、
からなる群より選ばれる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項３５】
化合物が、
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；および
４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸、
からなる群より選ばれる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項３６】
化合物が、
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｌ−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸；および
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
からなる群より選ばれる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項３７】
グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防する方法であって、その治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の次の式（Ｉ）
【化８】
2007506666.tif 000106
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項３８】
疾患が糖尿病である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
薬剤として使用するための、式（Ｉ）
【化９】
2007506666.tif 000107
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項４０】
グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防するための薬剤の調製のための、式（Ｉ）
【化１０】
2007506666.tif 000108
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩の使用。
【請求項４１】
糖尿病を治療または予防するための医薬の調製のための請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
実質的に上に記載した新規な化合物、製法および方法、ならびにかかる化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸およびそれらの製薬上許容しうる塩、それらの製造法、ならびに薬剤としてのビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸およびそれらの製薬上許容しうる塩の使用に関し、より具体的に言えば、糖尿病、特に２型糖尿病の処置または予防のための薬剤としてのビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸およびそれらの製薬上許容しうる塩の使用に関する。更に、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
詳細に言えば、本発明は、式（Ｉ）
【化１１】
2007506666.tif 000003
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２であり；及び
ｓは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐおよびｓはゼロであり、そして化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、そして
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）
の新規なビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸、又はそれらの製薬上許容しうる塩化合物に関する。
【０００３】
式Ｉの化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療および予防に有用であることが分かった。
【０００４】
糖尿病は、ありふれた重い疾患であり、米国では１千万人の人達を冒して（Harris,M.I.Diabetes Care 1998 21 (3S) Supplement,11C）、彼らを発作、心臓病、腎臓障害、失明、切断の危険の増大した状態にさらしている。糖尿病は、インスリン分泌の減少および／またはインスリンに応答する抹消組織の能力の低下によって特徴づけられ、血漿グルコース濃度の上昇をもたらす。糖尿病の発生率は増加しており、その増加は肥満症や座りきりの生活が増えていることに関連している。インスリン依存性および非インスリン依存性の２つの型の糖尿病があり、そして糖尿病患者の大半は２型糖尿病または非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られる非インスリン依存型の疾患をかかえている。深刻な事態のために、糖尿病をコントロールすることが緊急に要望されている。
【０００５】
ＮＩＤＤＭの治療は、一般的には、体重の減少、健康的な食事療法、および運動プログラムから開始する。しかしながら、これらの因子は、疾患をコントロールすることができない場合が多く、そしてインスリン、メトホルミン、スルホニル尿素、アカルボ−ス（acarbose）、チアゾリジンジオンを含む多数の薬剤治療が利用可能である。これらの治療の各々は欠点を有しており、糖尿病を治療するための新規な薬剤が絶えず要望されている。
【０００６】
メトホルミンは、空腹時血漿グルコース濃度を低下させ、かつ、主としてグリコーゲン合成の増加によって抹消組織のインスリン感性を増進させる有効な薬剤である［De Fronzo,R.A.Drugs 1999,58 Suppl.1,29］。また、メトホルミンは、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドのレベルの低下をもたらす［Inzucchi,S.E.JAMA 2002,287,360］。しかし、それは、数年間にわたるとその有効性を失う［Turner,R.C.etal.JAMA 1999,281,2005］。
【０００７】
チアゾリジンジオンは、核レセプターペルオキシソーム−プロリフェレーター活性化レセプター−ガンマの活性剤である。それらは血糖濃度を下げるのに有効であり、そしてそれらの効能は主に骨格筋におけるインスリン耐性の低下によりものとされてきた［Tadayyon,M.and Smith,S.A.Expert Opin. Investig.Drugs 2003,12,307］。チアゾリジンジオンの使用に関連する１つの欠点は体重の増加である。
【０００８】
スルホニル尿素は、膵臓ベータ細胞のスルホニル尿素レセプターに結合し、インスリン分泌を刺激し、その結果として血糖濃度を下げる。また、スルホニル尿素の使用にも体重の増加が伴い［Inzucchi,S.E.JAMA 2002,287,360］そしてメトホルミンと同様に、それらは時間の経過と共に効能を失う［Turner,R.C.etal.JAMA 1999,281,2005］。スルホニル尿素で治療した患者がしばしば遭遇する更なる問題は低血糖である［Salas,M. and Caro,J.J.Adv.Drug React.Tox.Rev.2002,21,205-217］。
【０００９】
アカルボースは、腸内においてニ糖類および複雑な炭水化物を分解する酵素α−グルコシダーゼの抑制薬である。それはメトホルミンまたはスルホニル尿素よりも低い効能を有し、そしてそれは腸内の不快や下痢を引き起こし、その使用の中止に至る場合がしばしばある［Inzucchi,S.E.JAMA 2002,287,360］。
【００１０】
これらの治療のどれも、重い副作用を引き起こさずに長期間にわたって有効のものではないので、２型糖尿病の治療のための新規な薬剤が要望されている。
【００１１】
骨格筋および肝臓には、２つの主なグルコースの利用経路、すなわち、グルコースがピルビル酸塩に酸化される糖分解または酸化的代謝；と、グルコースが重合体形態のグリコーゲンに蓄積されるグリコーゲン合成またはグルコース蓄積とが存在する。グリコーゲンの合成におけるキーの工程は、成長するグリコーゲン鎖へのグルコース誘導体ＵＤＰ−グルコースの付加であり、そしてこの工程は酵素グリコーゲンシンターゼによって触媒作用を受ける［Cid,E.etal.J.Biol.Chem.2000,275,33614］。肝臓［Bai,G.et al.J.Biol.Chem.1999,265,7843］や筋肉を含む他の抹消組織［Browner,M.F. et al.Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1989,86,1443］には２つのグリコーゲンシンターゼのアイソフォームが存在する。２型糖尿病にはグリコーゲンシンターゼと関係がある臨床的および遺伝学的な証拠が存在する。糖尿病患者からの筋肉細胞では基礎およびインスリン刺激グリコーゲンシンシターゼ活性の両方が、細身の非糖尿病患者からの細胞におけるよりも有意に低かった［Henry,R.R.et al.J.Clin.Invest.1996,98,1231-1236;Nikoulina,S.E.et al.J.Clin.Enocrinol.Metab.2001,86,4307-4314］。更に、いくつかの研究では、グリコーゲン濃度が、糖尿病患者においては対照患者におけるよりも低いことが示されてきた［Eriksson,J.et al.N.Engl.Med.1989,331,337; Schulman,R.G.et al. N.Engl.J.Med.1990,332,223; Thorburn,A.W.et al. J.Clin.Invest.1991,87,489］。加えて、遺伝子研究では、２型糖尿病と、グリコーゲンシンターゼの筋アイソフォームを記号化するＧＹＳＩ遺伝子の突然変異との間の幾つかの個体群における関連が示された［Orhu-Melander,M.et al.Diabetes 1999,48,918］。
【００１２】
グリコーゲンシンターゼは、少なくとも９つの部位において燐酸化を伴う複雑な調節を受けやすい［Lawrence,J.C.Jr. and Roach,P.J.Diabetes 1997,46,541］。脱燐酸型の酵素が活性である。グリコーゲンシンターゼは多数の酵素によって燐酸化され、多数の酵素の中でグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）が最良であると理解され［Tadayyon,M. and Smith,S.A.Expert Opin.Investig.Drugs 2003,12,307］、そしてグリコーゲンシンターゼはプロテインホスファターゼタイプＩ（ＰＰＩ）およびプロテインホスファターゼタイプ２Ａ（ＰＰ２Ａ）によって脱燐酸化される。加えて、グリコーゲンシンターゼは、酵素の配坐の変化（これは、それをプロテインホスファターゼによる酵素の活性形態への脱燐酸化をより受け易くする）を引き起こすことによってグリコーゲンシンターゼの活性をアロステリックとして刺激する内生的配位子のグルコース−６−ホスフェートによって調節される［Gomis,R.R.et al.J.Biol.Chem.2002,277,23246］。
【００１３】
血糖値を低下させる際のインスリンの効果について幾つかのメカニズムが提案されており、これらの各々はグルコースをグリコーゲンとして蓄積する際の増加をもたらしている。第一に、グルコース摂取は、グルコース輸送体ＧＬＵＴ４の漸増によって増大されて原形質膜になる［Holman,G.D. and Kasuga,M.Diabetologia 1997,40,991］。第二に、グリコーゲンシンターゼのアロステリック活性剤であるグルコース−６−ホスフェートの濃度が増大する［Villar-Palasi,C.and Guinovart,J.J.FASEB J.1997,11,544］。第三に、インスリン受容体のチロシンキナーゼ活性から始まるキナーゼカスケードが、ＧＳＫ３βの燐酸化および不活性化を生じ、これによってグリコーゲンシンターゼの失活を防止する［Cohen,P.Biochem.Soc.Trans.1993,21,555; Yeaman,S.J. Biochem.Soc.Trans.1993,29,537］。
【００１４】
糖尿病患者ではグリコーゲンシンターゼの活性の有意の低下が見られたので、かつ、グルコース利用でのその重要な役割のために、酵素グリコーゲンシンターゼの活性化は、２型糖尿病の治療のための治療上の見込みを支えている。酵素の唯一の公知のアロステリック的活性剤は、グルコース−６−ホスフェート［Leloir,L.F.et al.Arch,Biochem.Biophys.1959,81,508］、およびグルコサミン−６−ホスフェート［Virkamaki,A.and Yki-Jarvinen,H.Diabetes 1999,48,1101］である。
【００１５】
簡単に言えば、本明細書中に記載する通りのビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸は、グリコーゲンシンターゼ活性剤であることが分かった。従って、本発明の化合物は、２型糖尿病および／または障害を受けた糖耐性、ならびにグリコーゲンシンターゼ酵素の活性化が治療上の利点を与えるその他の症状の治療および／または予防のために有用である。
【００１６】
幾つかのビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸が当技術分野において公知である。しかし、これらの公知化合物のどれも、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患の治療に、またはグリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患の治療のための医薬組成物に関連づけられてきていない。ＷＯ９７４００１７（Andersen,H.S. et al.）は、ＳＨ２抑制薬の合成における中間体として３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸への構造および合成経路を開示している。ＤＥ２８４２２４３（Winkelmann,E.et al.,）は、血中脂肪低下薬としての５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸を開示している。ＤＥ４１４２５１４（Mueller,T.et al.）は、殺カビ剤としての２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸を開示している。
【００１７】
次の化合物は、カリフォルニア州サンディゴのChemBridge Corporation、またはカリフォルニア州サンディゴのChwmDiV,Inc.から市販されている。それらは、使用効果を報告していない。
【００１８】
【表１】
2007506666.tif 000004
【００１９】
本発明の１つの面によれば、式（Ｉ）
【００２０】
【化１２】
2007506666.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐおよびｓは下に規定される如くである）の化合物が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
本発明の更なる態様によれば、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化に関連する疾患を治療または予防する方法であって、その治療を必要とする患者に対して治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
本発明のこれらのおよび他の特徴、面および利点は、以下の説明および請求の範囲を参照すると更によく理解されるものと思う。
【００２５】
他の方法で示さない場合には、次の定義は、本明細書中で本発明を説明するのに使用される種々の用語の意味および範囲を例示し規定するのに記載される。
【００２６】
本明細書では、用語「低級」は、１〜７個好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するのに使用される。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を言い、好ましくはフッ素および塩素を言う。
【００２８】
用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素原子数１〜２０、好ましくは炭素原子数１〜１６、より好ましくは炭素原子数１〜１０の分枝鎖または直鎖の１価飽和脂肪族炭化水素基を言う。
【００２９】
アルキル基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）および／またはＮ（低級アルキル）２で置換されることができる。非置換アルキル基が好ましい。
【００３０】
用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素原子数１〜７、好ましくは炭素原子数１〜４の分枝鎖または直鎖の１価アルキル基を言う。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基によって更に例示される。低級アルキル基は、場合により、用語「アルキル」に関連して先に記載したような置換関係を有してもよい。非置換低級アルキル基が好ましい。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’はアルキルである）を言う。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を言う。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。アルコキシおよび低級アルコキシ基は、場合により、用語「アルキル」に関連して先に記載したような置換関係を有してもよい。非置換アルコキシおよび低級アルコキシ基が好ましい。
【００３２】
用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸、それらのエナンチオマー、および非天然アミノ酸の両方を言う。天然アミノ酸としては、アラニン（Ala）、アルギニン（Arg）、アスパラギン（Asn）、アスパラギン酸（Asp）、システイン（Cys）、グルタミン（Gln）、グルタミン酸（Glu）、グリシン（Gly）、ヒスチジン（His）、イソロイシン（Ile）、ロイシン（Leu）、リシン（Lys）、メチオニン（Met）、フェニルアラニン（Phe）、プロリン（Pro）、セリン（Ser）、トレオニン（Thr）、トリプトファン（Trp）、チロシン（Tyr）、およびバリン（Val）が挙げられる。非天然アミノ酸としては、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノイソ酪酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ−ヒドロキシリジン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、およびピペコリン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
用語「アリール」は、好ましくは５〜６個の炭素原子を有する芳香族炭素環式または複素環式環あるいは環系を言う。アリール基の例としては、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、チアゾリル、およびオキサゾリルが挙げられ、これらは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）および／またはＮ（Ｈ、低級アルキル）２によって一−または多置換されることができる。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および／またはＮＯ２である。
【００３４】
用語「複素環」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１、２または３個の原子を含むことができる５−または６−員環を指し、例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フリル、ピロリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはイミダゾリルを言う。複素環基は、場合により、アリール基で置換されてもよく、または、用語「アリール」に関連して先に記載したような置換関係を有してもよい。
【００３５】
用語「製薬上許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、ホスホン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機または有機酸との塩であって、生きている生物に対して無毒性のものを包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびメタンスルホン酸塩である。
【００３６】
また、この用語は、アルカリおよびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）；アンモニウム；または、有機陽イオン、例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウムなどのような有機および無機陽イオンを有するカルボン酸塩も包含する。上記の用語によって包含される他の陽イオンとしては、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形態、ならびにグリシン、オルニシン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸のプロトン化形態が挙げられる。
【００３７】
用語「脱離基」は、反応中に離脱または置換される基を言う。脱離基の例は、ハロゲン、メシレートおよびトシラートである。
【００３８】
詳細に言えば、本発明は、式（Ｉ）
【００３９】
【化１３】
2007506666.tif 000006
【００４０】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐおよびｓはゼロであり、そして本化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）
の化合物、またはその製薬上許容しうる塩に関する。
【００４１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）
【００４２】
【化１４】
2007506666.tif 000007
【００４３】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐはゼロであり、そして本化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）
の化合物、またはその製薬上許容しうる塩に関する。
【００４４】
好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物に関する。
【００４５】
別の好ましい態様では、本発明は、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ｒ4がヒドロキシル基である化合物に関する。
【００４６】
加えて、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ｒ4が窒素原子を介して結合したプロリンである化合物は、本発明の別の好ましい態様を表す。
【００４７】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ａｒがアリール、好ましくはフェニル基である化合物は、本発明の別の好ましい態様を表す。
【００４８】
本発明の別の好ましい態様は、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ａｒがフラニルである化合物に関する。
【００４９】
本発明の更に別の好ましい態様は、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ａｒがチオフェニルである化合物に関する。
【００５０】
本発明のなお更に別の好ましい態様は、先に規定した式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、Ａｒがチアゾリルである化合物に関する。
【００５１】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、本発明の好ましい態様を表し、そして式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容しうる塩も個々に本発明の好ましい態様を表す。
【００５２】
一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の好ましい化合物は、
３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸；および
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
からなる群より選ばれるものである。
【００５３】
本発明における一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、in vivoで親化合物に転化して戻すことができる誘導体を提供するための官能基で誘導体化しうることが認められよう。
【００５４】
一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、以下に挙げる方法によって、実施例に挙げる方法によって、または同様の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発原料は市販されているか、または以下もしくは実施例に挙げる方法に類似した方法によって、あるいは当技術分野に知られた方法によって製造することができる。
【００５５】
１つの態様では、本発明は、式Ｉ（または式Ｉａ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ）
【００５６】
【化１５】
2007506666.tif 000008
【００５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは先に規定される如くである）
の化合物を、塩基の存在下に式（ＩＩＩ）
【００５８】
【化１６】
2007506666.tif 000009
【００５９】
（式中、Ａｒ、Ｒ3、ｐおよびｓは先に規定される如くであり、ＬＧはクロロ、ブロモまたはヨードのような脱離基を表し、Ｒ5は保護基を表す）の化合物と反応させ、その後に保護基を開裂して式（Ｉ）
【００６０】
【化１７】
2007506666.tif 000010
【００６１】
（式中、Ｒ４はヒドロキシを表し、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは先に規定される如くである）を化合物を得、そして
場合により、この化合物をＥＤCおよびＤＭＡＰの存在下にアミノ酸のエステルと反応させ、その後にエステル基を開裂して式Ｉ（式中、Ｒ４はアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸である）の化合物を得ることを含む製造法に関する。
【００６２】
別の態様では、本発明は、次の化合物、
Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸、
３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸、および
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸、
を製造しないことを条件とする上記の方法に関する。
【００６３】
先に記載したように、本発明の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患の治療および／または予防のために医薬として使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は２型糖尿病を治療するのに使用することができる。
【００６４】
従って、本発明は、先に規定した化合物と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物にも関する。
【００６５】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）
【００６６】
【化１８】
2007506666.tif 000011
【００６７】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物に関する。
【００６８】
好ましい態様では、本発明は、式（Ｉａ）
【００６９】
【化１９】
2007506666.tif 000012
【００７０】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物に関する。
【００７１】
別の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）
【００７２】
【化２０】
2007506666.tif 000013
【００７３】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２であり；
ただし、
ａ）Ａｒがフラニルであるときには、ｐはゼロであり、そして本化合物は、Ｓ−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、または５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２カルボン酸のいずれでもなく、
ｂ）Ａｒがフェニルであるときには、本化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）安息香酸、または２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸のいずれでもなく、
ｃ）Ａｒがチオフェニルであるときには、本化合物は、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸でない）
の化合物、またはその製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
更に好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、
Ａｒが芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり；
Ｒ4が、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎが０、１、２、３、４または５であり；
ｍが０、１、２、３または４であり；及び
ｐが０、１または２である、
化合物、またはその製薬上許容しうる塩と、製薬上許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物に関する。
【００７５】
別の好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、ｎが１であり、Ｒ１がメチル基、メトキシ基、ハロゲンおよびニトロ基からなる群より選ばれる化合物を含む医薬組成物に関する。
【００７６】
特に好ましいものは、上記の式（Ｉ）において、ｎが１であり、Ｒ１が塩素または臭素である化合物を含む医薬組成物である。
【００７７】
別の好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、ｍが１であり、Ｒ2が塩素原子である化合物を含む医薬組成物を指向する。
【００７８】
更に好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、ｐが０である化合物を含む医薬組成物を指向する。
【００７９】
別の好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、Ａｒがフェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群より選ばれる化合物を含む医薬組成物を指向する。
【００８０】
なお別の好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、Ｒ４がヒドロキシル基である化合物を含む医薬組成物を指向する。
【００８１】
更に好ましい態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）において、Ｒ４が窒素原子を介して化合物に結合したプロリンである化合物を含む医薬組成物を指向する。
【００８２】
特に好ましい態様では、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物において該化合物が、
３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｌ−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸；および
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
からなる群より選ばれるものを含む医薬組成物を指向する。
【００８３】
更に、１つの態様では、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防する方法であって、その治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の次の式（Ｉ）
【００８４】
【化２１】
2007506666.tif 000014
【００８５】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００８６】
好ましい態様では、疾患は糖尿病である。
【００８７】
別の態様では、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防する方法であって、その治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の次の式（Ｉａ）
【００８８】
【化２２】
2007506666.tif 000015
【００８９】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００９０】
好ましい態様では、本発明は、糖尿病を治療または予防する方法であって、その治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の次の式（Ｉａ）
【００９１】
【化２３】
2007506666.tif 000016
【００９２】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００９３】
別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）
【００９４】
【化２４】
2007506666.tif 000017
【００９５】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩に関する。
【００９６】
好ましい態様では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉａ）
【００９７】
【化２５】
2007506666.tif 000018
【００９８】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩に関する。
【００９９】
更なる態様では、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防するための薬剤の調製のための、式（Ｉ）
【０１００】
【化２６】
2007506666.tif 000019
【０１０１】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩の使用に関する。
【０１０２】
好ましい態様では、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防するための薬剤の調製のための、式（Ｉａ）
【０１０３】
【化２７】
2007506666.tif 000020
【０１０４】
（式中、
Ａｒは、芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ4は、ヒドロキシ、またはアミノ酸の窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；及び
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩の使用に関する。
【０１０５】
より好ましくは、本発明は、グリコーゲンシンターゼ酵素の活性化によって媒介される疾患を治療または予防するための薬剤の調製のための、
３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸；
５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸；
２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｌ−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸；および
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
からなる群より選ばれる化合物の使用に関する。
【０１０６】
好ましい態様では、本発明は、糖尿病を治療または予防するための薬剤の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を指向する。
【０１０７】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、および／またはそれらの製薬上許容しうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、腸管外または局所投与のための医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、液剤、乳状液または懸濁液の形態で、直腸経由で、例えば坐剤の形態で、腸管外で、例えば注射液または輸液剤の形態で、または、局所的に、例えば軟膏剤、クリームまたはオイルの形態で投与することができる。口径投与が好ましい。
【０１０８】
医薬製剤の製造は、当業者に精通した態様で、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の上記化合物、および／またはそれらの製薬上許容しうる塩を、場合により、他の治療上有効な物質と組み合わせて、適当な無毒性で不活性な治療上適合し得る固体または液体担体物質、そして所望ならば通常の製薬補助剤と一緒に生薬投与形態にすることによって行うことができる。
【０１０９】
適した担体物質は、無機担体物質のみならず、また有機担体物質である。従って、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル用の担体物質として、ラクトース、トウモロコシでんぷんまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を使用することができる。ソフトゼラチンカプセル用の適した担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、ならびに半固体および液体ポリオールである（しかし、有効成分の性状に依存して、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体が必要とされない場合がある）。液剤やシロップの製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤用に適した担体物質は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、および半液状または液状ポリオールである。局所製剤用の適した担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【０１１０】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤が製薬補助剤として考慮される。
【０１１１】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の服用量は、コントロールしようとする疾患、患者の年齢や個々の症状、ならびに投与の方法に依存して広い範囲内で変えることができ、そしてもちろん、各々の特定の場合における個々の要求量に適合される。成人の患者について言えば、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの一日あたりの服用量が考慮される。疾患の重さや正確な薬物動態学プロフィールに依存して、本化合物は、１日または数日あたりの服用量単位で、例えば１〜４回の服用量単位で投与することができる。
【０１１２】
医薬製剤は、便宜上、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１１３】
次の実施例は、本発明をより詳細に例示するためのものである。しかしながら、それらは、その範囲をいささかも限定することを意図するものではない。
【０１１４】
本発明の化合物は、任意の慣用手段によって製造することができる。これらの化合物を合成するための好適な方法を実施例に提供する。一般的には、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、以下に記載する合成経路のうちの１つ、すなわち、求核置換またはスズキカップリングによって製造することができる。これらの反応のための出発原料の源を以下に記載する。
【０１１５】
求核置換
反応工程式１に示されるように、本発明の化合物は、式５の化合物から式４のヒドロキシビアリールによって離脱基ＬＧの求核置換をして式６（式中、Ｒ５はカルボン酸の保護に一般に使用される保護基を表す）の化合物を形成することによって製造することができる。次いで、保護基は開裂されて、式ＩにおいてＲ４がヒドロキシである本発明の化合物を生成する。
【０１１６】
多くの保護基が、有機合成分野の当業者に知られている。例えば、幾つかの好適な保護基は、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を製造するのに使用される反応条件に適合し得るものである。このような保護基の例は、低級直鎖もしくは分枝鎖エステル（例えば、メチル（Ｒ５＝ＣＨ３）、エチル（Ｒ５＝ＣＨ2ＣＨ３）、またはｔ−ブチル（Ｒ５＝Ｃ（ＣＨ３）３）エステル）、またはベンジルエステル（Ｒ５＝ＣＨ2Ｃ６Ｈ5）である。
【０１１７】
【化２８】
2007506666.tif 000021
【０１１８】
化合物５における離脱基ＬＧの求核置換は、任意の慣用手段によって行うことができる。例えば、ＬＧが塩素、臭素またはヨウ素の脱離基を表す場合には、反応は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中においてほぼ室温から約100度の温度でアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）のような塩基の存在下に化合物5を化合物4で処理することによって簡便に実施することができる。
【０１１９】
カルボン酸保護基の脱保護によって化合物６（ここで、Ｒ５はカルボン酸の保護のために一般的に使用される保護基を表す）を化合物１に転化することは、有機合成の分野に周知の反応条件を使用して実施され、そしてそれらの多くは、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に概要が記載されている。例えば、Ｒ５がメチルまたはエチルである場合には、反応は、テトラヒドロフランとメタノールと水との混液のような適した溶媒中で化合物を水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム好ましくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物１当量で処理することによって簡便に実施することができる。反応は、ほぼ０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で実施することができる。別の例として、Ｒ５がｔ−ブチル基のように酸性条件下で開裂されうる基である場合には、エステルを、強い無機酸、例えば、塩化水素または臭化水素のようなハロゲン化水素酸、あるいは強い有機酸、例えば、トリフルオル酢酸などのようなハロゲン化アルカンカルボン酸で処理することができる。反応は、不活性有機溶媒（ジクロロメタンのような）の存在下に約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で簡便に実施される。最後の例（しかし、限定するものではないが）として、Ｒ５が接触水素化によって開裂されうる基である場合には、そして分子の残部がこのような条件に安定であるという更なる条件で、反応は、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下でパラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下にほぼ室温において及び大気圧下に水素化することによって実施することができる。
【０１２０】
スズキカップリング
反応工程式２に示されるように、本発明の化合物は、式７（ここで、Ｘは、スズキ反応またはスチレ（Stille）反応のような貴金属接触カップリング反応で脱離基として作用することができる基を表す）の化合物によって式５の化合物から脱離基ＬＧを求核置換することから出発して式９（ここでＲ５は、カルボン酸の保護のために一般的に使用される保護基を表す）の化合物を形成することによって製造することができる。次いで、式９の化合物を、貴金属触媒の存在下に式１０の有機金属試薬（例えば、ボロン酸または有機スズ試薬）と反応させて式６のビアリール化合物を得ることができる。保護基は、次いで、開裂されて式ＩにおいてＲ4がヒドロキシである本発明の化合物を生成する。
【０１２１】
多くの保護基Ｒ５が有機合成分野の当業者に知られている。例えば、幾つかの好適な保護基は、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を製造するのに使用される反応条件と適合し得るものである。このような保護基の例は、低級直鎖もしくは分枝鎖エステル（例えば、メチル（Ｒ５＝ＣＨ３）、エチル（Ｒ５＝ＣＨ2ＣＨ３）、またはｔ−ブチル（Ｒ５＝Ｃ（ＣＨ３）３）エステル）、またはベンジルエステル（Ｒ５＝ＣＨ2Ｃ６Ｈ5）である。
【０１２２】
【化２９】
2007506666.tif 000022
【０１２３】
化合物５における離脱基ＬＧの求核置換は、任意の慣用手段によって行うことができる。例えば、ＬＧが塩素、臭素またはヨウ素の脱離基を表す場合には、反応は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中においてほぼ室温から約１００度の温度でアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）のような塩基の存在下に化合物５を化合物７で処理することによって簡便に実施することができる。
【０１２４】
式６の化合物を得るために、式９（ここで、Ｘはヨウ素、臭素またはトリフラートのような脱離基を表す）の化合物と式１０（ここで、Ｙはボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズ、またはトリ−ｎ−スズを表す）の化合物との反応は、当技術分野において平均的な技術者に周知のスズキまたはスチレカップリング条件を使用して実施することができる。例えば、反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えば、ジオキサン）または水のような都合のよい不活性溶媒中において、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（０）（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ））を得るように現場で還元させることができる化合物の存在下に、触媒量のホスフィン配位子、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンの場合による追加的存在下に、また、無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩または燐酸塩（例えば、燐酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下に、ほぼ室温から約１００度の温度で、好ましくはほぼ室温から約５０度の温度で、式９（ここで、Ｘはヨウ素を表す）の化合物を式１０（ここで、ＹはＢ（ＯＨ）２を表す）の化合物と反応させることによって簡便に実施することができる。
【０１２５】
カルボン酸保護基の脱保護によって化合物６（ここで、Ｒ５はカルボン酸の保護のために一般的に使用される保護基を表す）を化合物１に転化することは、有機合成の分野に周知の反応条件を使用して実施され、そしてそれらの多くは、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に概要が記載されている。例えば、Ｒ1がメチルまたはエチルである場合には、反応は、テトラヒドロフランとメタノールと水との混液のような適当な溶媒中で化合物を水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物１当量で処理することによって簡便に実施することができる。反応は、約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で実施することができる。別の例として、Ｒ５がｔ−ブチル基のように酸性条件下で開裂されうる基である場合には、エステルを、強い無機酸、例えば、塩化水素または臭化水素のようなハロゲン化水素酸、または強い有機酸、例えば、トリフルオル酢酸などのようなハロゲン化アルカンカルボン酸で処理することができる。反応は、不活性有機溶媒（ジクロロメタンのような）の存在下にほぼ０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で簡便に実施される。反応は、不活性有機溶媒（ジクロロメタンのような）の存在下に約０度からほぼ室温の温度で好ましくはほぼ室温で都合よく実施される。最後の例（しかし、限定するものではないが）として、Ｒ５が接触水素化によって開裂されうる基である場合には、そして分子の残部がこのような条件に安定であるという更なる条件で、反応は、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下でパラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下にほぼ室温において及び大気圧下に水素化することによって実施することができる。
【０１２６】
出発原料：式４の化合物
式４の多くの化合物は公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。幾つかの例を次の表に載せる。
【０１２７】
【表２】
2007506666.tif 000023
2007506666.tif 000024
2007506666.tif 000025
【０１２８】
加えて、式４の多くの化合物は、次のものを含んで、市販されている：
【０１２９】
【表３】
2007506666.tif 000026
【０１３０】
文献で知られていない式４の化合物は、それ自体知られた反応を使用して製造することができる。例えば、それらは、反応工程式３に従って簡便に製造することができる。
【０１３１】
【化３０】
2007506666.tif 000027
【０１３２】
式６の化合物を得るために、式７（ここで、Ｘはヨウ素、臭素またはトリフラートのような脱離基を表す）の化合物と式１０（ここで、Ｙはボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズ、またはトリ−ｎ−スズを表す）の化合物との反応は、当技術分野において平均的な技術者に周知のスズキまたはスチレカップリング条件を使用して実施することができる。例えば、反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えば、ジオキサン）または水のような都合のよい不活性溶媒中において、触媒的量のパラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（０）（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）を得るように現場で還元させることができる化合物の存在下に、触媒量のホスフィン配位子、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンの場合による追加的存在下に、また、無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩または燐酸塩（例えば、燐酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下に、ほぼ室温から約１００度の温度で、好ましくはほぼ室温から約５０度の温度で、式７（ここで、Ｘはヨウ素を表す）の化合物を式１０（ここで、ＹはＢ（ＯＨ）２を表す）の化合物と反応させることによって簡便に実施することができる。更なる例として、反応は、Sakurai,H.et al.J.Org.Chem.2002,67,2721の条件に従って実施することができ、または、反応は、Revell,J.D. and Ganesan,A.Org.Lett.2002,4,3071の条件を使用して固相で実施することができる。
【０１３３】
出発原料：式５の化合物
式５においてＲ５がカルボン酸の保護のために一般的に使用される保護基を表す多くの化合物は公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。幾つかの例を次の表に載せる。
【０１３４】
【表４】
2007506666.tif 000028
2007506666.tif 000029
2007506666.tif 000030
2007506666.tif 000031
2007506666.tif 000032
【０１３５】
加えて、式５の幾つかの化合物は、次のものを含み、市販されている：
【０１３６】
【表５】
2007506666.tif 000033
【０１３７】
文献で知られず市販もされていない式５の化合物は、有機合成の分野に周知の反応によって簡便に製造することができるが、これらの反応は、一般的には反応工程式４におけるように表すことができる。
【０１３８】
【化３１】
2007506666.tif 000034
【０１３９】
反応工程式４によって表される反応の３つの例を以下に説明する。当技術分野の平均的な技術者には明らかであるように、式５のすべての化合物を製造するのに、すべての反応を使用することができるわけではなく、式５の特定の化合物の製造に適当な反応は有機合成の化学者には明らかであろう。
【０１４０】
例えば、式５においてＬＧが塩素を表す化合物は、式１２においてＢが水素を表す化合物から求電子的芳香族置換反応によって製造することができ、置換反応は、適した不活性溶媒、例えばハロゲン化アルカン（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのような）中において、ルイス酸触媒、好ましくは塩化亜鉛の存在下にほぼ室温から溶媒の沸点の温度、好ましくは約３５℃で、式１２においてＢが水素を表す化合物をホルムアルデヒドおよび塩化水素で処理することによって実施される。明らかに、この反応は、式１２の化合物が所望の結合点で求電子的芳香族置換を受けやすい場合に、更に、式５の化合物が鉱酸およびルイス酸に対して安定である場合に限定される。これらの基準を満たす式５の化合物の例は、当技術分野における平均的な技術者に知られている。このような反応の例は、Moldenhauer,O. et al.Justus Liebigs Ann.Chem.1953,580,176に見い出すことができる。
【０１４１】
式５においてＬＧが臭素を表す化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、四塩化炭素）またはアセトニトリルのような不活性溶媒中において、アゾビス（イソブチロニトリル）またはベンゾイルぺルオキシドのような触媒の場合による追加の存在下に適した温度で、簡便には溶媒の沸点で、光源の場合による追加的な存在下に、式１２においてＢがＣＨ３を表す化合物をＮ−ブロモスクシンイミドまたは３，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジブロモヒダントインで処理することによって；あるいは、水と芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）またはハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム）との混合物のような不活性溶媒中で、白熱光による照射下に式１２においてＢがＣＨ３を表す化合物を臭素で処理することによって製造することができる。式５においてＬＧが塩素を表す化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、四塩化炭素）またはアセトニトリルのような不活性溶媒中において、アゾビス（イソブチロニトリル）またはベンゾイルぺルオキシドのような触媒の場合による追加的な存在下に適した温度で簡便には溶媒の沸点で、及び光源の場合による追加的な存在下に、式１２においてＢがＣＨ３を表す化合物をＮ−クロロスクシンイミドまたは塩化スルフリルで処理することによって、または、水と芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）もしくはハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム、四塩化炭素）との混合物のような不活性溶媒中で、白熱光による照射下に式１２においてＢがＣＨ３を表す化合物を塩素で処理することによって製造することができる。
【０１４２】
式５においてＬＧが臭素を表す化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレンまたは四塩化炭素）のような不活性溶媒中において、約０度から溶媒の沸点の温度で、簡便には約０度で、式１２においてＢがＣＨ２ＯＨを表す化合物を三臭化燐、またはＮ−ブロモスクシンイミドとトリフェニルホスフィンとの混合物で処理することによって製造することができる。式５においてＬＧが塩素を表す化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレンまたは四塩化炭素）のような不活性溶媒中において、約０度から溶媒の沸点の温度で、簡便には約０度で、式１２においてＢがＣＨ２ＯＨを表す化合物を塩化チオニル、またはＮ−クロロスクシンイミドとトリフェニルホスフィンとの混合物で処理することによって製造することができる。式５においてＬＧがＯＳＯ２Ｅを表し、Ｅが低級アルキルまたはアリールを表す化合物は、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）のような不活性溶媒中において、第三アミン（例えば、トリエチルアミンまたはジエチルイソプロピルアミン）のような塩基の存在下に約０度からほぼ室温の温度で、好ましくは約０度で、式１２においてＢがＣＨ２ＯＨを表す化合物を塩化フルホニルＥＳＯ２Ｃｌ（例えば、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリド）で処理することによって製造することができる。式５においてＬＧがヨウ素を表す化合物は、ケトン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン）のような不活性溶媒中において、約５０度〜約８０度の温度で、簡便には溶媒のほぼ沸点で、式５においてＬＧが塩素、臭素またはＯＳＯ２Ｅを表しＥが低級アルキルまたはアリールを表す化合物をアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム）で処理することによって製造することができる。
【０１４３】
出発原料：式７の化合物
式７においてＸが塩素、ヨウ素、臭素またはトリフラートのような脱離基を表す多くの化合物は、公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。幾つかの例を次の表に載せる。
【０１４４】
【表６】
2007506666.tif 000035
2007506666.tif 000036
【０１４５】
加えて、式７の多くの化合物は、次のものを含み、市販されている：
【０１４６】
【表７】
2007506666.tif 000037
【０１４７】
文献で知られていないか、または市販もされていない式７の化合物は、反応工程式５に示されるように有機合成の分野に周知の反応によって簡便に製造することができる。
【０１４８】
【化３２】
2007506666.tif 000038
【０１４９】
式７の化合物は、有機合成の分野に周知の反応を使用して、式１３（ここにおいて、ＧおよびＸは、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される同じ置換基を表し、Ｙはメチルを表す）の化合物から製造することができる。これらの方法のうちの幾つかは、“Protective Groups in Organic Synthesis”［Greene,T.W. and Wuts,P.G.M.,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991］に概要が記載されている。例えば、式７の化合物は、式１３（ここにおいて、ＧおよびＸは、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される同じ置換基を表し、Ｙはメチルを表す）の化合物をヨウ化トリメチルシリルで処理することによって形成することができる。反応は、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム）またはアセトニトリルのような不活性溶媒中で、ほぼ室温から溶媒の沸点の温度で、好ましくは約５０度で簡便に実施される。別法として、式７の化合物は、酢酸または水中において、式１３（ここにおいて、ＧおよびＸは、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される同じ置換基を表し、Ｙはメチルを表す）の化合物を臭化水素と共に還流で加熱することによって形成することができる。第三の別法として、式７の化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）のような不活性溶媒中において、ほぼ０度から約４０度の温度で、簡便にはほぼ室温で、式１３（ここにおいて、ＧおよびＸは、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される同じ置換基を表し、Ｙはメチルを表す）の化合物を三臭化ホウ素で処理することによって形成することができる。
【０１５０】
式７においてＸが塩素を表しＸの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである化合物は、エーテルまたはハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）のような不活性溶媒中において、約０度から約３５度の温度で、好ましくはほぼ室温で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物を塩化スルフリルで処理することによって製造することができる。式７においてＸが臭素を表し、Ｘの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである化合物は、水、四塩化炭素または酢酸のような不活性溶媒中において、約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物を臭素で処理することによって製造することができる。別法として、式７においてＸが臭素を表しＸの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである同じ化合物は、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）のような不活性溶媒中において、約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物を三臭化物塩（例えば、テトラブチルアンモニウムトリブロミドまたはベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド）で処理することによって製造することができる。式７においてＸがヨウ素を表し、Ｘの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである化合物は、水のような不活性溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）のような無機塩基の存在下に、約０度からほぼ室温の温度で、好ましくはほぼ室温で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物をヨウ素または一塩化ヨウ素で処理することによって製造することができる。式７においてＸがヨウ素を表し、Ｘの結合位置がヒドロキシ基に対してパラである同じ化合物は、水とアルコール（例えば、メタノール）との混合物のような不活性溶媒中において、０度に近い温度で、式１３においてＧが水素を表しＹが水素を表す化合物をヨウ化ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムで処理することによって製造することができる。この最後の反応および幾つかの別法は、Edgar,K.J and Falling,S.N.J.Org.Chem.1990,55,5287-5291に記載されている。
【０１５１】
式７においてＸが塩素、臭素またはヨウ素を表す化合物は、有機合成の技術分野で周知のサンドマイヤー反応を使用して、式１３においてＧがＮＨ２を表し、Ｙが水素を表す化合物を処理することによって製造することができる。この反応の詳細は、Hodgson,H.H.Chew.Rev.1947,40,251-277に、また、Nonhebel,D.C.,Copper-catalyzed Single-electron Oxidation and Reductions,Special Publication−Chemical Society(London)1970,24,409-437 ISSN:0577-618Xにも見い出すことができる。例えば、式１３においてＧがＮＨ２を表し、Ｙが水素を表す化合物は、水中において鉱酸（例えば、塩酸または硫酸）の存在下に、約−１０度〜約１０度の温度、好ましくは約ゼロ度で亜硝酸ナトリウムでの処理によって、式１３においてＧがＮＨ２を表し、Ｙが水素を表すジアゾニウム中間体に転化することができる。単離することなく、このジアゾニウム中間体は、次いで、塩化銅（Ｉ）を用いた処理によって式７でＸが塩素を表す化合物に、臭化銅（Ｉ）を用いた処理によって式７でＸが臭素を表す化合物に、または、ヨウ化カリウムを用いた処理によって式７でＸがヨウ素を表す化合物に転化することができる。
【０１５２】
出発原料：式１０の化合物
式１０においてＸがボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズまたはトリ−ｎ−ブチル−スズを表す多くの化合物は、公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。幾つかの例を次の表に載せる。
【０１５３】
【表８】
2007506666.tif 000039
2007506666.tif 000040
2007506666.tif 000041
【０１５４】
加えて、式１０においてＸがボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズまたはトリ−ｎ−ブチル−スズを表す多くの化合物は、次のものを含み、市販されている：
【０１５５】
【表９】
2007506666.tif 000042
2007506666.tif 000043
2007506666.tif 000044
【０１５６】
文献で知られず市販もされていない、式１０においてＹがボロン酸、ボロン酸エステル、トリメチルスズまたはトリ−ｎ−ブチル−スズを表す化合物は、有機合成の当業者に周知の手順によって合成することができる。例えば、このタイプの化合物は、反応工程式６に従って、エーテル（テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような）のような適した不活性溶媒中で、反応について適当な温度で（例えば、アルキルリチウムとの反応について約−７８℃で、またはマグネシウムとの反応についてほぼ室温で）、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）またはマグネシウム（グリニヤール試薬を形成するために）で処理し、次いでホウ酸トリアルキルまたは塩化トリアルキルスズで処理して式１０でＹがＢ（ＯＨ）２またはトリアルキルスズを表す化合物をそれぞれ形成することによって、式１１でＸが臭素またはヨウ素を表す化合物から簡便に合成することができる。
【０１５７】
【化３３】
2007506666.tif 000045
【０１５８】
加えて、反応は、貴金属触媒の作用下に実施することができる。この経路に従えば、式１１の化合物は、貴金属触媒（好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒）の存在下に、触媒量のホスフィン配位子、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンの場合による追加的な存在下に、ヘキサ−アルキル−ジスタナン（ヘキサメチル−ジスタナンまたはヘキサ−ｎ−ブチルジスタナンのような）、または４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン、または４，４，５，５，４’，４’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］と簡便に反応される。ヘキサ−アルキル−スタナンとの反応の場合には、反応は、場合により、有機塩基、例えば、第三アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下に実施され、これに対して、ジオキサボロランとの反応の場合には、その反応は、無機塩基（例えば、フッ化セリウムまたは酢酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム）の存在下に実施される。反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル）または芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような適当な不活性溶媒中で、ほぼ室温〜約１００度の温度、好ましくはほぼ室温〜約５０度の温度で簡便に実施される。追加の例として、次の刊行物に使用される特定の反応条件に従うことができる：Baudoin,O.et al.Org.Chem.Soc.2000,65,9268-9271;Ishiyama,T.etal.Tetrahedron Lett.1997,38,3447-3450;Hylarides,M.D.J.Organomet.Chem.1989,367,259-265;Read,M.W.et al.Org.Lett.2000,2,3201-3204;Ishiyama,T.etal.Tetrahedron Lett.1997,57,9813-9816;Fuersterr,A.et al.Org.Lett.2002,4,541-544。
【０１５９】
ｓが２を表す本発明の化合物の製造
本発明の化合物の製造について先に記載した方法の他に、反応工程式７に示されるように、式１においてｓが２を表す化合物の製造には追加の方法が利用可能である。この方法に従えば、式５Ｂの化合物は、直接に式４の化合物による求核置換によるか、または中間体9Ｂを経るスズキカップリングアプローチに従うことによって、式１５の化合物に転化される。求核置換およびスズキカップリング反応は先に記載したものと類似している。
【０１６０】
【化３４】
2007506666.tif 000046
【０１６１】
式１５の化合物は、貴金属触媒を使用する水素化によって式６Ｂの化合物に転化することができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下に、かつパラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下に、ほぼ室温で及び大気圧下に、式１５の化合物を水素ガスで処理することによって実施することができる。
【０１６２】
式６Ｂの化合物は、保護基Ｒ５の開裂によって、式１でｓが２を表す化合物に転化することができる。この反応を実施するのに好適な条件は、式１の化合物への式６の化合物の転化について上に記載されている。
【０１６３】
出発原料：式５Ｂの化合物
式５Ｂの幾つかの化合物は、公知の化合物であり、そして文献の手順に従って合成することができる。例を次の表に載せる。
【０１６４】
【表１０】
2007506666.tif 000047
【０１６５】
文献で知られていない式５Ｂの化合物は、任意の慣用手段によって製造することができる。例えば、それらは、反応工程式８に従って、式１６のアリールカルボキサアルデヒド、または式１７のハロ芳香族から出発して好都合に製造することができる。
【０１６６】
【化３５】
2007506666.tif 000048
【０１６７】
式１６の化合物は、ウィッチヒ反応において燐イリドとの、またはホルナー・ワズワース・エモンス反応でホスホン酸エステルとの反応によって式１８の化合物に転化することができる。これらの反応の両方とも、当技術分野の平均的な技術者には周知であり、そして更なる情報は、例えば、“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparatins”［R.C.Larock,VCH Publishers,Inc.,N.Y.1989,Pages 173-184］に、また、“Advanced Organic Chemistry”［J.March,3rd Edition,Wiley Interscience,NY,1985］に見い出すことができる。例えば、式１６の化合物は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランまたはベンゼンのような不活性溶媒中で、ほぼ室温の温度で、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートのようなアルキル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートで処理して式１８の化合物を得ることができる。更なる例として、式１６の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムまたは炭酸カリウムまたはナトリウムエトキシドのような塩基の存在下に、ほぼ室温の温度で、トリエチルホスホンアセテートのようなホスホノアセテートエステルで処理して式１８の化合物を得ることができる。
【０１６８】
式１７においてＸがヘック反応のような貴金属触媒カップリング反応において脱離基として作用することができる基を表す化合物は、貴金属触媒の作用下にアクリレートエステルとの反応によって式１８の化合物に転化することができる。例えば、反応は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリル）中で、酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（０）の源の存在下に、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸タリウム（Ｉ）または酢酸銀）であってよい塩基の存在下に、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィン、好ましくはトリ−オルト−トリルホスフィンのようなホスフィンの場合による存在下に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドのような相転移触媒の場合による追加的な存在下に、ほぼ室温から約１１０度の温度で、好ましくは約１００度で、構造１７の化合物をアクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルのようなアクリル酸エステルで処理することによって実施することができる。
【０１６９】
式１８の化合物は、ハロゲン化炭化水素または四塩化炭素のようなハロカーボンのような不活性溶媒中で、触媒量のベンゾイルペルオキシドまたはアゾビスイソブトロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下に、Ｎ−ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤で処理することによって式５ｂの化合物に転化することができる。反応は、溶媒の沸点付近の温度または約８０度のどちらか低いほうの温度で都合よく実施される。
【０１７０】
本発明の化合物によるグリコーゲンシンターゼのin vitro活性化は、次の試験によって実証することができる。
【０１７１】
ポリスチレン３８４−ウエルアッセイプレート（ＢＤバイオサイエンセズ）に、３０mMのグリシルグリシン（ｐＨ７．３緩衝液）中にグリコーゲン（４．３２mg/ml）、２１．６mMのＵＤＰ−グルコース、２１．６mMのホスホノ（エノール）ピルベートおよび２．７mMのＮＡＤＨを含有する１２μl／ウエルの基質溶液を加える。そのアッセイプレート（カラム５〜２４）に、３０mMのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）中で種々の濃度（０〜５７μM）の化合物溶液（８μl／ウエル）、４０mMのＫＣｌ、２０mMのＭｇＣｌ２＋９．２％のＤＭＳＯを加える。アッセイプレート（カラム３〜２４）に、５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７mMのＤＴＴおよびボビンセラムアルブミン（ＢＳＡ、０．２mg／ml）中にグリコーゲンシンターゼ（１６．８８μg／ml）、ピルベートキナーゼ（０．２７mg／ml）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（０．２７mg/ml）を含有する酵素溶液（１２μl/ウエル）を加える。ブランク対照として、カラム１−２のウエルの上部半分に、グリコーゲンシンターゼを含まない酵素溶液を加える。カラム１−２のウエルの下部半分に、酵素溶液に加えて、既知活性剤であるグルコース６−ホスフェート（１８．９mM）を加える。反応混合物を３７℃で培養する。次いで、Tecan Ultra読取機でアッセイプレートの吸光度を３４０nmにおいて３分毎に合計３０分まで読み取る。
【０１７２】
酵素活性度（化合物を含むまたは含まない）を、反応速度によって計算し、そして１分当りの光学濃度変化（△ＯＤ）によって表す。種々の濃度における化合物によるグリコーゲンシンターゼ活性の刺激度％を次の式：
刺激度％＝１００＊Ｒｓ／Ｒｔ
（式中、Ｒｓは化合物の存在下における酵素の反応速度であり、Ｒｔは化合物の非存在下における酵素の反応速度である）によって計算する。
【０１７３】
ＳＣ２．０は、酵素活性度の２００％を刺激するのに必要とされる化合物濃度と定義される。本発明の好ましい化合物は、０．１〜１００μMの範囲、好ましくは０．１〜２０μMの範囲のＳＣ２．０値を示す。
【０１７４】
上記の試験で試験化合物として式Ｉの代表的な化合物を使用して得られた結果を次の表にまとめる。
【０１７５】
【表１１】
2007506666.tif 000049
【０１７６】
実施例
次の実施例は、本発明の化合物及び配合物の好ましい合成法を例示するものである。
中間体１：２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル
【０１７７】
【化３６】
2007506666.tif 000050
【０１７８】
四塩化炭素（２５０mL）中のｏ−トルイル酸メチル（１３．５g、８９．９mmol）とＮＢＳ（１７．６g、９８．９mmol）とベンゾイルペルオキシド（５０mg、０．２mmol）との混合物を還流で週末にわたって加熱した。反応混合物を冷却させ、次いで、それをろ過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィーによって３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（７．７g、３７％）を白色の固体として得た。
【０１７９】
【表１２】
2007506666.tif 000051
【０１８０】
中間体２：６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１８１】
【化３７】
2007506666.tif 000052
【０１８２】
工程１：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（３００mL）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０g、７２．９mmol）と濃硫酸（３．５mL）との混合物を還流で一晩中加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして蒸発して６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．５g、５９％）を無色の油として得た。
【０１８３】
【表１３】
2007506666.tif 000053
【０１８４】
工程２：６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Wells,G.J.et al（ＷＯ９４／１１３９８）に従って６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを製造した：四塩化炭素（２５０mL）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．５g、４３．０mmol）とベンゾイルペルオキシド（２５mg、０．１mmol）とＮＢＳ（８．５g、４７．８mmol）との混合物を還流で一晩中加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、蒸発し、そしてフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０g、２０％）を白色の固体として得た。
【０１８５】
【表１４】
2007506666.tif 000054
【０１８６】
中間体３：２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１８７】
【化３８】
2007506666.tif 000055
【０１８８】
Kindon,N et al.（ＵＳ６，１６２，８０８）に従って、２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを製造した：四塩化炭素（２５０mL）中の２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（Maybridge plc,UKから入手可能；９．８g、５７．２mmol）とベンゾイルペルオキシド（４０mg、０．１６５mmol）とＮＢＳ（１０．６g、６０．０mmol）との混合物を還流で週末にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に蒸発した。その粗製物質を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発し、そしてフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．４g、３１％）をオレンジ色の油として得た。
【０１８９】
【表１５】
2007506666.tif 000056
【０１９０】
中間体４：４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１９１】
【化３９】
2007506666.tif 000057
【０１９２】
Summers,J.B.Jr.et al.（ＵＳ５，４８６，５２５）に従って４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルを製造した：エタノール（３００mL）中のエチルチオオキサメート（７．０g、５２．６mmol）と１，３−ジクロロアセトン（７．０g、５５．１mmol）との混合物を還流で一晩中加熱した。溶媒を減圧下に蒸発し、そしてその粗製物質を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発し、そしてフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（４．０g、３７％）をオレンジ色の油として得た。
【０１９３】
【表１６】
2007506666.tif 000058
【０１９４】
中間体５：４’−メチル−ビフェニル−４−オール
【０１９５】
【化４０】
2007506666.tif 000059
【０１９６】
４−ヨードフェノール（５．００g、２２．７mmol）と４−メチル−フェニル−ボロン酸（３．４g、２５．０mmol）と水酸化ナトリウム（３．６g、９０mmol）と水（９mL）との混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２mg．２３mmol）を加えた。混合物を水（９mL）で二回希釈して撹拌を容易にした。発熱が起こり、そして１５分後に内部温度は５０℃であった。反応混合物を室温に冷却し、一晩中撹拌させ、そして固体をろ別し、水洗し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗し、１MのＮａＯＨで３回洗浄し、次いで洗液が中性になるまで再び水洗した。次いで、溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（２g、４８％）を得た。
【０１９７】
中間体６：５−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１９８】
【化４１】
2007506666.tif 000060
【０１９９】
水素化ナトリウム（６０％、１．６５g、４１．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）懸濁液を氷浴で冷却し、それに４−ヨードフェノール（１０．０８g、４５．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）溶液を加えた。氷浴を取り去り、混合物を１時間撹拌した。混合物を再び〜５℃に冷却し、そして５−（クロロメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（４．００g、２２．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして一緒にした有機層を１M  ＮａＯＨで２回、水およびブラインでそれぞれ１回洗浄した。有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage６５Ｌ精製系を使用して３％塩化メチレン／トルエンで溶離して精製して、５−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２．３g、２８％）を白色の固体として、いくらかの混合画分と一緒に得た。
【０２００】
中間体７：５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２０１】
【化４２】
2007506666.tif 000061
【０２０２】
工程１．５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（４０mL）の０℃溶液に塩化アセチル（５mL）を加え、その溶液を室温に温めさせた。５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（Lancaster;１．５８g、１１．１mmol）を加え、その溶液を室温で週末にわたって撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、酢酸エチルを加えた。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発して、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４０g、８１％）を黄色の油として得た。
【０２０３】
工程２．５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４０g、９．０mmol）のクロロホルム（１５mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（Aldrich；１．７０g、９．６mmol）および触媒量のベンゾイルペルオキシドを加えた。反応混合物をアルゴン下に還流（〜６０℃）で３時間撹拌し、次いで商品名「Ｃｅｌｉｔｅ」によってろ過し、減圧下に蒸発して、５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色の油として得、これを更に精製せずに次の工程において直接使用した。
【０２０４】
中間体８：５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
【０２０５】
【化４３】
2007506666.tif 000062
【０２０６】
工程１：５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
ヘキサンで予め洗浄した水素化ナトリウム（６０％分散液、〜１６g、０．４mol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００mL）を加えた。混合物を〜５℃に冷却し、次いで４−フェニルフェノール（７３．１２g、０．４３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）溶液を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌させ、次いで５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（２５g、０．１４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）溶液を加えた。反応混合物を〜１０５℃で２時間加熱し、次いでそれを冷却し、減圧下に蒸発し、そして水を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして一緒にした有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage７５Ｌ精製系を使用して、０〜１０％塩化メチレン／トルエンで溶離して精製し、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２０．５g、４６％）を得た。
【０２０７】
工程２：５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（１５．００g、４８．６mmol）のテトラヒドロフラン（４５０mL）溶液に、水素化リチウム一水和物（５．１０g、１２１．５mmol）の水（５０mL）溶液を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、水を加えた。混合物をエーテルで３回抽出した。不溶性の白色固体をろ別した。水溶液のｐＨを３に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。一緒にした有機層を５０％飽和ブラインで洗浄し、次いで減圧下に蒸発して５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（１２．０、８４％）を白色の固体として得た。
【０２０８】
ビアリールオキシメチルアレーン−カルボン酸の製造のための一般的手順Ａ
フェノール（０．３０mmol）のＤＭＦ（０．７mL）溶液に、炭酸カリウム（１５０mg、１．０９mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化カリウム（４．５g、０．０９３mmol）と、クロロ−またはブロモメチルアレーンカルボン酸エステル（０．４１mmol）のＤＭＦ（０．７mL）溶液とを加えた。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５mL）と水酸化カリウム水溶液（１M、１５mL）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムのパッドに通し、そして真空で乾燥して低級アルキルエステルを得た。
【０２０９】
低級アルキルエステルをテトラヒドロフラン：水に溶解した（３：１：１）。水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。得られた混合物を７５℃で２日間撹拌し、次いで減圧下に蒸発し、そして残留物をエチルエーテル（１５mL）と水酸化カリウム水溶液（０．５M、１５mL）との間で分配した。水性層を分離し、１M  ＨＣｌの添加によって酸性にしてｐＨ１にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムのパッドに通し、そして真空で乾燥した。
【０２１０】
ビアリールオキシメチルアレーン−カルボン酸の製造のための一般的手順Ｂ
フェノール（０．３０mmol）のＤＭＦ（０．７mL）溶液に炭酸カリウム（１５０mg、１．０９mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化カリウム（４．５mg、０．０９３mmol）と、クロロ−またはブロモメチルアレーンカルボン酸エステル（０．４１mmol）のＤＭＦ（０．７mL）溶液とを加えた。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５mL）と水酸化カリウム水溶液（１M、１５mL）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムのパッドに通し、そして真空で乾燥して低級アルキルエステルを得た。
【０２１１】
低級アルキルエステルをテトラヒドロフラン：メタノール：水に溶解した（３：１：１）。水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌し、次いで、エチルエーテル（１５mL）と水酸化カリウム水溶液（０．５M、１５mL）との間で分配した。水性層を分離し、１M  ＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムのパッドに通し、真空で乾燥した。
【０２１２】
実施例１：３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２１３】
【化４４】
2007506666.tif 000063
【０２１４】
一般的手順Ａを使用して、２−クロロ−４−フェニルフェノール（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：７６mg、質量スペクトルＭＨ＋＝３３９。
【０２１５】
実施例２：３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２１６】
【化４５】
2007506666.tif 000064
【０２１７】
一般的手順Ａを使用して、３−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：７６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０５。
【０２１８】
実施例３：３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２１９】
【化４６】
2007506666.tif 000065
【０２２０】
一般的手順Ａを使用して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（Maybridge plc,Tintagel,Cornwall,UKから購入、または中間体５から）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：６６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１９。
【０２２１】
実施例４：３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２２２】
【化４７】
2007506666.tif 000066
【０２２３】
一般的手順Ａを使用して、４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：９１mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３８３。
【０２２４】
実施例５：３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２２５】
【化４８】
2007506666.tif 000067
【０２２６】
一般的手順Ａを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：８０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３９。
【０２２７】
実施例６：３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２２８】
【化４９】
2007506666.tif 000068
【０２２９】
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−２’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５０。
【０２３０】
実施例７：３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２３１】
【化５０】
2007506666.tif 000069
【０２３２】
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（Lancaster Synthesis Ltd.,Morcambe,Lancashire,UKから入手可能）から、３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：７３mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３５。
【０２３３】
実施例８：５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
【０２３４】
【化５１】
2007506666.tif 000070
【０２３５】
一般的手順Ａを使用して、２−クロロ−４−フェニルフェノール（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：６６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３２９。
【０２３６】
実施例９：５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
【０２３７】
【化５２】
2007506666.tif 000071
【０２３８】
一般的手順Ａを使用して、３−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WI から入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge,plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：６７mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２９５。
【０２３９】
実施例１０：５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
方法１．４’−メチル−ビフェニル−４−オールおよび５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステルから
【０２４０】
【化５３】
2007506666.tif 000072
【０２４１】
一般的手順Ａを使用して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（Maybridge plc,Tintagel,Cornwall,UK から購入、または中間体５から）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：４７mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０９。
【０２４２】
方法２．
【０２４３】
【化５４】
2007506666.tif 000073
【０２４４】
工程１：５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）懸濁液中の水素化ナトリウム（６０％懸濁液；３８４mg、９．６mmol）に、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（中間体５；２．０g、１０．９mmol）を加え、混合物を−５℃で２０分間撹拌した。５−（クロロ−メチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．６g、８．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）溶液を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、そして一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し，クロマトグラフにかけて０〜５０％の塩化メチレン／ヘキサンで溶離して５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．４g、８４％）を得た。
【０２４５】
工程２：５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（０．４７６g、１１．３mmol）の水（１５mL）溶液に、５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．００g、５．９mmol）をテトラヒドロフラン（３０mL）およびメタノール（１０mL）中に溶解させた溶液を加えた。メタノール（５mL）およびテトラヒドロフラン（１０mL）を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を水中に懸濁させ、１M  ＨＣｌでｐＨ２．５に酸性にした。得られた白色固体をろ別し、酢酸エチル中に２回懸濁し、蒸発して５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（１．６g、８８％）を白色の固体として得た。
【０２４６】
方法３．５−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−メチル−フェニル−ボロン酸から
【０２４７】
【化５５】
2007506666.tif 000074
【０２４８】
５−（４−ヨード−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体６；１００mg、０．２８mmol）と、４−メチル−フェニル−ボロン酸（４２mg、０．３１mmol）と、水酸化ナトリウム（４５mg、１．１３mmol）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２mg、０．０１mmol）と、水（１０mL）との混合物を〜５０℃で一晩中加熱した。混合物をろ過し、そして残留物を水、酢酸エチル、塩化メチレン、およびメタノールで洗浄した。水性層を酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発して５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（８０mg、８４％）を白色の固体として得た。
【０２４９】
実施例１１：５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
【０２５０】
【化５６】
2007506666.tif 000075
【０２５１】
一般的手順Ａを使用して、４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：８６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７３。
【０２５２】
実施例１２：５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
【０２５３】
【化５７】
2007506666.tif 000076
【０２５４】
一般的手順Ａを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：７２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３２９。
【０２５５】
実施例１３：５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
【０２５６】
【化５８】
2007506666.tif 000077
【０２５７】
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−２’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から、５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４０。
【０２５８】
実施例１４：５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸
【０２５９】
【化５９】
2007506666.tif 000078
【０２６０】
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−４’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（Aldrich,Milwaukee,WIから、またはMaybridge plc,Tintagel,UKから入手可能）から５−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸を製造した。収量：４０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４０。
【０２６１】
実施例１５：２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２６２】
【化６０】
2007506666.tif 000079
【０２６３】
一般的手順Ａを使用して、２−クロロ−４−フェニルフェノール（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（中間体１）から、２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：４５mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３９。
【０２６４】
実施例１６：２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２６５】
【化６１】
2007506666.tif 000080
【０２６６】
一般的手順Ａを使用して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（Maybridge plc,Tintagel,UKから購入、または中間体５から）および２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（中間体１）から、２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：５４mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１９。
【０２６７】
実施例１７：２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２６８】
【化６２】
2007506666.tif 000081
【０２６９】
一般的手順Ａを使用して、４’−ヒドロキシ−２−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（中間体１）から、２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：６９mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５０。
【０２７０】
実施例１８：２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【０２７１】
【化６３】
2007506666.tif 000082
【０２７２】
一般的手順Ａを使用して、４−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（中間体１）から、２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−安息香酸を製造した。収量：５０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０５。
【０２７３】
実施例１９：５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸
【０２７４】
【化６４】
2007506666.tif 000083
【０２７５】
一般的手順Ａを使用して、４−ヒドロキシ−２’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体７）から、５−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸を製造した。収量：８０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５６。
【０２７６】
実施例２０：６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸
【０２７７】
【化６５】
2007506666.tif 000084
【０２７８】
一般的手順Ｂを使用して、４−ヒドロキシ−２’−ニトロビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２）から、６−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸を製造した。収量：６２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５１。
【０２７９】
実施例２１：６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸
【０２８０】
【化６６】
2007506666.tif 000085
【０２８１】
一般的手順Ｂを使用して、４−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２）から、６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸を製造した。収量：６８mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０６。
【０２８２】
実施例２２：２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
【０２８３】
【化６７】
2007506666.tif 000086
【０２８４】
一般的手順Ｂを使用して、２−クロロ−４−フェニルフェノール（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（３−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４６。
【０２８５】
実施例２３：２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
【０２８６】
【化６８】
2007506666.tif 000087
【０２８７】
一般的手順Ｂを使用して、３−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：６５mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１２。
【０２８８】
実施例２４：２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
【０２８９】
【化６９】
2007506666.tif 000088
【０２９０】
一般的手順Ｂを使用して、４’−メチル−ビフェニル−４−オール（Maybridge plc,Tintagel,Cornwall,UKから購入、または中間体５から）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：７０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３２６。
【０２９１】
実施例２５：２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
【０２９２】
【化７０】
2007506666.tif 000089
【０２９３】
一般的手順Ｂを使用して、４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３９０。
【０２９４】
実施例２６：２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
【０２９５】
【化７１】
2007506666.tif 000090
【０２９６】
一般的手順Ｂを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４６。
【０２９７】
実施例２７：２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
【０２９８】
【化７２】
2007506666.tif 000091
【０２９９】
一般的手順Ｂを使用して、４−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：８２mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５７。
【０３００】
実施例２８：２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
【０３０１】
【化７３】
2007506666.tif 000092
【０３０２】
一般的手順Ｂを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：６０mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４２。
【０３０３】
実施例２９：２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
【０３０４】
【化７４】
2007506666.tif 000093
【０３０５】
一般的手順Ｂを使用して、４−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体３）から、２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。収量：５６mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１２。
【０３０６】
実施例３０：４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸
【０３０７】
【化７５】
2007506666.tif 000094
【０３０８】
一般的手順Ｂを使用して、４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（TCI America,Portland,ORから入手可能）および４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体４）から、４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸を製造した。収量：７１mg、質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４６。
【０３０９】
実施例３１：４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸
【０３１０】
【化７６】
2007506666.tif 000095
【０３１１】
一般的手順Ｂを使用して、４−フェニルフェノール（Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能）および４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体４）から、４−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チアゾール−２−カルボン酸を製造した。収量：５４mg、質量スペクトル（ＥＳ）Ｍ−ＯＨ＝２９４。
【０３１２】
実施例３２：１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１３】
【化７７】
2007506666.tif 000096
【０３１４】
工程１：１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１０mL）中に、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（中間体８；０．１３４g、０．４６mmol）、Ｄ−プロリンｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（Bachem;０．２２g、１．１mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（Avocado;０．１８g、０．９５mmol）およびＮ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジン（０．１６６g、１．３６mmol）を溶解した溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、そして水および酢酸エチルを加えた。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage Flash４０精製系を使用して９：１塩化メチレン／アセトンで溶離して精製し、［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体（０．１１５g、５６％）として得た。
【０３１５】
工程2：１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸
［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１１５g、０．２６mmol）のジクロロメタン（４mL）溶液に、トリフルオル酢酸（１mL）を０℃で加えた。溶液を室温に温めさせ、一晩中撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、酢酸エチルを加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、層を分離し、有機層を捨てた。水性層を1M  ＨＣｌでｐＨ２に酸性にし、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして蒸発した。残留物をエーテルで粉砕し、そして固体をろ過して［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−Ｄ−ピロリジン−２−カルボン酸カルボン（６４mg、６４％）を白色の固体として得た。
【０３１６】
実施例３３：（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸
【０３１７】
【化７８】
2007506666.tif 000097
【０３１８】
工程１：（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１０mL）中に、５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（中間体８；０．０９８g、０．３３mmol）、ピペコリン酸エチル（Aldrich;０．１３９g、０．８８mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（Avocado;０．１３g、０．６８mmol）およびＮ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジン（０．０８３g、０．６８mmol）を溶解した溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、そして水および酢酸エチルを加えた。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage Flash４０精製系を使用して９：１塩化メチレン／アセトンで溶離して精製し、（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルを無色の油（０．０８５g、５９％）として得た。
【０３１９】
工程２：（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）およびエタノール（１mL）中に溶解した（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０８５g、０．２mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０２７g、０．６４mmol）の水（１mL）溶液を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発した。水および酢酸エチルを加え、混合物を１M  ＨＣｌでｐＨ２に酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして蒸発した。残留物をエーテルで粉砕した。エーテルおよび溶存不純物をPasteurピペットによって除去して（ｒａｃ）−１−［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸（６６mg、８３％）を白色固体として得た。
【０３２０】
実施例３４：１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
【０３２１】
【化７９】
2007506666.tif 000098
【０３２２】
工程１：１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
メタノールの冷却した溶液（１０mL）に、塩化アセチル（１mL）を加え、溶液を室温に温めさせた。シクロロイシン（Aldrich;０．３g、２．３mmol）を加え、その溶液を室温で一晩中撹拌させた。次いで、溶媒を蒸発してシクロロイシンメチルエステルヒドロクロリドをオフホワイトの固体として得、次いで、これをテトラヒドロフラン（５mL）中において５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボン酸（中間体８；０．０８５g、０．２９mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（Avocade;０．１２８g、０．６７mmol）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１６g、１．３mmol）と一緒にした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、水および酢酸エチルを加えた。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し、そしてBiotage Flash４０精製系を使用して９：１塩化メチレン／アセトンで溶離して精製し、１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを無色の油（０．０８５g、５９％）として得た。
【０３２３】
工程２：１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（０．０９２g、０．２２mmol）をテトラヒドロフラン（３mL）およびメタノール（１mL）中に溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０８５g、２．０mmol）の水（１mL）溶液を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで、溶媒を減圧下に蒸発した。０．５M  ＮａＯＨを加え、その溶液をエーテルで抽出した。水性層を１M  ＨＣｌで酸性にし、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして蒸発して１−｛［５−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸（６１mg、６９％）を白色の固体として得た。
【０３２４】
グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）効力検定
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために次の試験を実施した。
【０３２５】
ポリスチレン３８４−ウエルアッセイプレート（ＢＤバイオサイエンセズ）に、３０mMのグリシルグリシン（ｐＨ７．３緩衝液）中にグリコーゲン（４．３２mg/ml）、２１．６mMのＵＤＰ−グルコース、２１．６mMのホスホノ（エノール）ピルベートおよび２．７mMのＮＡＤＨを含有する１２μl／ウエルの基質溶液を加えた。アッセイプレート（カラム５〜２４）に、３０mMのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）中で種々の濃度（０〜５７μM）の化合物溶液（８μl／ウエル）、４０mMのＫＣｌ、2０mMのＭｇＣｌ２＋９．２％のＤＭＳＯを加えた。アッセイプレート（カラム３〜２４）に、５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７mMのＤＴＴおよびボビンセラムアルブミン（ＢＳＡ、０．２mg／ml）中にグリコーゲンシンターゼ（１６．８８μg／ml）、ピルベートキナーゼ（０．２７mg／ml）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（０．２７mg/ml）を含有する酵素溶液（１２μl/ウエル）を加えた。ブランク対照として、カラム１−２のウエルの上部半分に、グリコーゲンシンターゼを含まない酵素溶液を加えた。カラム１−２のウエルの下部半分に、酵素溶液に加えて、既知活性剤であるグルコース６−ホスフェート（１８．９mM）を加えた。反応混合物を３７℃で培養した。次いで、Tecan Ultra読取機でアッセイプレートの吸光度を３４０nmにおいて３分毎に合計３０分まで読み取った。
【０３２６】
酵素活性度（化合物を含むまたは含まない）を反応速度によって計算し、そして１分当りの光学濃度変化（△ＯＤ）によって表した。種々の濃度の化合物によるグリコーゲンシンターゼ活性の刺激度％を次の式：
刺激度％＝１００＊Ｒｓ／Ｒｔ
（式中、Ｒｓは化合物の存在下における酵素の反応速度であり、Ｒｔは化合物の非存在下における酵素の反応速度である）によって計算した。
【０３２７】
ＳＣ２．０は、酵素活性度の２００％を刺激するのに必要とされる化合物濃度と定義される。
【０３２８】
もちろん、上記の説明は本発明の好ましい態様に関するものであること、および特許請求の範囲に記載する本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更修正をなしうることを理解すべきである。
【国際調査報告】
2007506666.tif 000109
2007506666.tif 000110