(57)【要約】  本発明は睡眠障害の治療に有用なガボクサドール（THIP）の新規製造方法に関する。特に、式（8b）の化合物またはその塩であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、U’ がNH、またはR1がHまたはRであるCHR1であり、WがO、S、またはR4がHまたはRであるNR4である前記式（8b）の化合物またはその塩を、酸、典型的には無機酸と反応させて、酸付加塩としてTHIPを得ることを含む、THIPの製造方法に関する。  本発明は、またいくつかの中間体に関する。2007504179.tif 000060 (8b)
2007504179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階：
a）式（2）
【化１】
2007504179.tif 000037
(2)
で表される化合物を、式（3）
【化２】
2007504179.tif 000038
(3)
で表されるアルキル化剤であって、式中、R2およびR3が場合によりC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるH、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され；そしてLが脱離基である前記式（3）で表されるアルキル化剤と反応させることにより、式（4）
【化３】
2007504179.tif 000039
(4)
で表され、式中、L、R2およびR3が上述のように定義される4級塩を得ること、
b）（4）の4級塩を穏やかな還元剤と反応させることにより、式（5）
【化４】
2007504179.tif 000040
(5)
で表され、式中、R2およびR3が上述のように定義される化合物を得ること、
c）式（5）の化合物を式（6a）
【化５】
2007504179.tif 000041
(6a)
で表される試薬であって、式中、R’が場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、Xが脱離基であり、YがOまたはSであり、ZがO、SまたはC1-6アルキルである前記式（6a）で表される試薬と反応させ、場合により引き続いて求核試薬と反応させることにより、Y、ZおよびR’ が上述のように定義される式（7a）
【化６】
2007504179.tif 000042
(7a)
で表される化合物および式（7b）
【化７】
2007504179.tif 000043
(7b)
で表される化合物の混合物を得ること、
d）（7a）および（7b）の混合物を求核試薬と反応させ、引き続いて酸性化することにより、Y、ZおよびR’ が上述のように定義される式（8a）
【化８】
2007504179.tif 000044
(8a)
で表される化合物を得ること、
e）式（8a）の化合物を酸と反応させ、酸付加塩としてTHIPを得ること、
を含むTHIPの製造方法。
【請求項２】
段階a）がNMPのような極性溶剤中で行われる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
段階a）の式（3）のアルキル化剤におけるR2およびR3が、H、メチル、エチル、アリル、フェナシル、フェニル、メトキシフェニルから独立して選択され、そしてLがBr、Cl、I、OMsまたはOTsから選択される、請求項1または2のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４】
式（3）のアルキル化剤がMeI、EtI、BzBr、p-CH3OC6H4CH2Br、アリルBrおよび対応するメシレート (OMs) およびトシレート (OTs)から選択される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
段階b）における還元がエタノール水溶液のようなアルコールおよび水において行われる、請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６】
段階b）における穏やかな還元剤がLiBH4またはNaBH4である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
【請求項７】
段階c）の式（6a）の試薬において、R’が場合によりC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C1-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、XがCl、Br、Iから選択され、YがOまたはSであり、ZがOまたはSである、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８】
段階c）の式（6a）の試薬がメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメートまたはエチルクロロチオールホルメートのようなC1-12アルキルクロロホルメートから選択される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
段階c）の式（5）の化合物を、最初にt-ブチル-または2,2,2-トリクロロエチルカルボネート／カルバメートのようなカルボネートまたはカルバメートとして保護し、その後に式（6a）の試薬と反応させる、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
段階d）における求核試薬が、水溶液または有機溶液中における穏やかな求核試薬、例えばアンモニア水溶液、アミンまたはジアミン（例えばメチルアミン、エチレンジアミン）、チオール、チオレート、硫化物である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
段階d）において、求核試薬との反応に引き続いて、pHを ＜ 5に調節することによる酸性化が行われる、請求項1〜10のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１２】
段階d）において、水溶液中の求核試薬との反応後に、引き続き水相の分離、酸性水溶液を用いる酸性化、そして有機相への抽出を行う、請求項1〜11のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１３】
式（8a）の化合物またはその塩が1つの相から他の相への抽出工程により精製される、請求項1〜12のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１４】
式（8a）の化合物がHPLCによって98%以上、好ましくは99%以上の高純度で得られる、請求項1〜13のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１５】
段階e）が無機酸を用いて行われる、請求項1〜14のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１６】
式（10）
【化９】
2007504179.tif 000045
(10)
で表される化合物を脱水剤と反応させることにより、式（2）
【化１０】
2007504179.tif 000046
(2)
で表される化合物を得ることを含む、式（2）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
式（2）
【化１１】
2007504179.tif 000047
(2),
で表される化合物またはその塩。
【請求項１８】
式（8a）
【化１２】
2007504179.tif 000048
(8a)
で表される化合物またはその塩であって、式中、R’が場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、YがOまたはSであり、そしてZがO、SまたはC1-6アルキレンである前記式（8a）の化合物またはその塩を、酸、典型的には無機酸と反応させることにより酸付加塩としてTHIPを得ることを含む、THIPの製造方法。
【請求項１９】
式（8a）
【化１３】
2007504179.tif 000049
(8a)
で表される化合物またはその塩であって、式中、R’が場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C1-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、YがOまたはSであり、ZがO、SまたはC1-6アルキルである、前記式（8a）の化合物またはその塩。
【請求項２０】
以下の段階：
a）式（2）
【化１４】
2007504179.tif 000050
(2)
で表される化合物を、式（3）
【化１５】
2007504179.tif 000051
(3)
で表されるアルキル化剤であって、式中、R2およびR3が場合によりC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるH、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、そしてLが脱離基である前記式（3）で表されるアルキル化剤と反応させることにより、式（4）
【化１６】
2007504179.tif 000052
(4)
で表され、式中、L、R2およびR3が上述のように定義される4級塩を得ること、
b）（4）の4級塩を穏やかな還元剤と反応させることにより、式（5）
【化１７】
2007504179.tif 000053
(5)
で表され、式中、R2およびR3が上述のように定義される化合物を得ること、
c2）式（5）の化合物を式（6b）
【化１８】
2007504179.tif 000054
(6b)
で表される試薬であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、UがNまたはCR1であって、R1がHまたはRであり、WがO、SまたはNR4であって、R4がHまたはRである前記式（6b）で表される試薬と反応させ、場合により引き続いて求核試薬と反応させることにより、式（7c）
【化１９】
2007504179.tif 000055
(7c)
で表される化合物および式（7d）
【化２０】
2007504179.tif 000056
(7d)
で表される化合物の混合物であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたは アリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、U’ がNHまたはCR1であって、R1がHまたはRであり、WがO、SまたはNR4であって、R4がHまたはRである、前記式（7c）で表される化合物および式（7d）で表される化合物の混合物を得ること、
d2）（7c）および（7d）の混合物を求核試薬と反応させ、引き続き酸性化することにより、W、U’およびRが上述のように定義される式（8b）
【化２１】
2007504179.tif 000057
(8b)
で表される化合物を得ること、
e2）式（8b）の化合物を酸と反応させて、酸付加塩としてTHIPを得ること、
を含むTHIPの製造方法。
【請求項２１】
段階a）がNMPのような極性溶剤中で行われる、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
段階a）の式（3）のアルキル化剤におけるR2およびR3が、H、メチル、エチル、アリル、フェナシル、フェニル、メトキシフェニルから独立して選択され、そしてLがBr、Cl、I、OMsまたはOTsから選択される、請求項20または21のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２３】
式（3）のアルキル化剤がMeI、EtI、BzBr、p-CH3OC6H4CH2Br、アリルBrおよび対応するメシレート (OMs) およびトシレート (OTs)から選択される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
段階b）における還元がエタノール水溶液のようなアルコールおよび水において行われる、請求項20〜23のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２５】
段階b）における穏やかな還元剤がLiBH4またはNaBH4である、請求項20〜24のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２６】
段階c2）の式（6b）の試薬において、Rが場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはフェニルであり、UがNまたはCR1であって、R1が場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはフェニルであり、WがO、SまたはNR4であって、R4が場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはフェニルである、請求項20〜25のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２７】
段階c2）における求核試薬がCl-、Br-、I-またはNC-S-から選択される、請求項20〜26のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２８】
段階c2）における式（6b）の試薬が、イソプロピルイソシアネートまたはフェニルイソシアネートのようなイソシアネート、またはフェニルイソチオシアネートのようなイソチオシアネート、またはケテンから選択される、請求項26または27のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２９】
段階c2）の式（5）の化合物を、最初にt-ブチル-または2,2,2-トリクロロエチルカルボネート／カルバメートのようなカルボネートまたはカルバメートとして保護し、その後に式（6b）の試薬と反応させる、請求項20記載の方法。
【請求項３０】
段階d2）における求核試薬が、水溶液または有機溶液中における穏やかな求核試薬、例えばアンモニア水溶液、アミンまたはジアミン（例えばメチルアミン、エチレンジアミン）、チオール、チオレート、硫化物である、請求項20〜29のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３１】
段階d2）において、求核試薬との反応に引き続いて、pHを ＜ 5に調節することによる酸性化が行われる、請求項20〜30のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３２】
段階d2）において、水溶液中の求核試薬との反応後に、引き続き水相の分離、酸性水溶液を用いる酸性化、そして有機相への抽出を行う、請求項20〜31のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３３】
式（8b）の化合物またはその塩が1つの相から他の相への抽出工程により精製される、請求項20〜32のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３４】
式（8b）の化合物がHPLCによって98%以上、好ましくは99%以上の高純度で得られる、請求項20〜33のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３５】
段階e2）が無機酸を用いて行われる、請求項20〜34のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３６】
式（8b）
【化２２】
2007504179.tif 000058
(8b)
で表される化合物またはその塩であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、U’ がNHまたはCHR1であって、R1がHまたはRであり、WがO、SまたはNR4であって、R4がHまたはRである、前記式（8b）の化合物またはその塩を、酸、典型的には無機酸と反応させることにより酸付加塩としてTHIPを得ることを含む、THIPの製造方法。
【請求項３７】
式（8b）
【化２３】
2007504179.tif 000059
(8b)
で表される化合物またはその塩であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、U’ がNHまたはCHR1であって、R1がHまたはRであり、WがO、SまたはNR4であって、R4がHまたはRである、前記式（8b）の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガボクサドールという国際一般名を有する化合物4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ[5,4-c9]ピリジン-3-オール (THIP)の新規製造方法および前記方法に使用されるイソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (HIP)のような新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
主要な抑制性神経伝達物質、ガンマアミノ酪酸（GABA）に対する受容体は、2つの主要な分類：リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの一員であるGABAA受容体；およびG-タンパク質共役型受容体であるGABAB受容体に分けられる。
【０００３】
数多くの病態において、抑制性GABA系の活動低下が病状の根底にあるメカニズムとして考えられている。これらの症状にはてんかん、不安、ストレス、睡眠障害および疼痛が含まれる。ベンゾジアゼピンのようなGABAA受容体複合体の正の調節因子が多くの状況において非常に有効であるが、選択性の低いベンゾジアゼピンは多くの副作用を引き起こすので、現在使用されている薬剤に代わる化合物の必要性が一般的な合意となっている（非特許文献1）。
【０００４】
本発明は、アゴニストとしてGABAA受容体の認識部位と直接相互作用し、神経ステロイド活性化（neurostoroidal activation）の減少に関連する病状において有益な効果を有する非ステロイド系および非ベンゾジアゼピン系の化合物を提供する。  
【０００５】
月経前症候群、産後うつ病および閉経後に関連する不機嫌性障害を含む疾患に対しては、短期間の治療後に耐性が生じるベンゾジアゼピンおよび神経ステロイドによる治療よりもGABAAアゴニストによる治療の方が有意に優れている。
【０００６】
強力なGABAアゴニストである4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ[5,4-c9]ピリジン-3-オール (THIP)が、化合物の製造方法とともに特許文献1に開示されている。THIPは特許文献2に開示されている睡眠障害の治療に有用である。
【特許文献１】欧州特許（EP- B1）第000 338号明細書
【特許文献２】欧州特許（EP- B1）第840601号明細書
【非特許文献１】Costa and Guidotto Trends Pharmacol. Sci.1996, 17, 192-200
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（定義）
本明細書において使用される単数形の記載は、それが明確に1つを意味する場合を除いて、「1つまたはそれ以上」または「少なくとも1つ」を意味する。
【０００８】
本明細書において使用される「C1-4アルキル」、「C1-6アルキル」または「C1-12アルキル」という語句は、それぞれ1〜4、1〜6または1〜12個の炭素原子を含む分岐または非分岐のアルキル基を表し、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない。
【０００９】
本明細書において使用される「C1-6アルコキシ」または「C1-12アルコキシ」という語句は、該基におけるC1-6-アルキルまたはC1-12-アルキルが、上述に定義されるとおりであって、酸素を経て結合する基を表し、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、1-ブトキシを含むがそれらに限定されない。
【００１０】
本明細書において使用される「C2-6アルケニル」または「C2-12アルケニル」という語句は、それぞれ2〜6個の炭素原子または2〜12個の炭素原子を有し、それぞれ1つの二重結合を含む基を表し、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがそれらに限定されない。
【００１１】
本明細書において使用される「C1-6アルキレン」という語句は、1〜6個の炭素原子を含む分岐または非分岐のアルキレン基を表し、メチレンおよびエチレンを含むがそれらに限定されない。
【００１２】
本明細書において使用される「C3-8シクロアルキル」という語句は、3〜8個の炭素原子を含む単環式または二環式の炭素環を表し、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがそれらに限定されない。
【００１３】
「C1-12アルキルクロロホルメート」という語句は、該基におけるC1-6-アルキルのようなC1-12-アルキルが、上述に定義されるとおりであって、クロロホルメートのエステル部分である基を表し、メチルクロロホルメートまたはエチルクロロホルメートを含むがそれらに限定されない。
【００１４】
本明細書において使用される「アシル」という語句は、ホルミル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アリールカルボニル、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）カルボニル またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-カルボニル基を表す。
【００１５】
C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたは C2-6-アルキニル基を意味する。C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）という表現は、C3-8-シクロアルキル-またはシクロアルケニル基を意味する。
【００１６】
本明細書において使用される「アリール」という語句は、フェニルおよびナフチルのような炭素環、芳香族系を表す。
【００１７】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という語句は、オキサチアゾール、ジオキサゾール、ジチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール 、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、フランまたはチオフェン、例えば3H-1,2,3-オキサチアゾール、1,3,2-オキサチアゾール、1,3,2-ジオキサゾール、3H-1,2,3-ジチアゾール、1,3,2-ジチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-1,2,3-トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、1H-イミダゾール、1H-ピラゾール、1H-ピロール、フランまたはチオフェンのような5員の単環、またはオキサチアジン、ジオキサジン、ジチアジン、オキサジアジン、チアジアジン、トリアジン、オキサジン、チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、オキサチイン、ジオキシン、ジチイン、ピリジン、ピランまたはチイン、例えば1,2,3-オキサチアジン、1,2,4-オキサチアジン、1,2,5-オキサチアジン、1,4,2-オキサチアジン、1,4,3-オキサチアジン、1,2,3-ジオキサジン、1,2,4-ジオキサジン、4H-1,3,2-ジオキサジン、1,4,2-ジオキサジン、2H-1,5,2-ジオキサジン、1,2,3-ジチアジン、1,2,4-ジチアジン、4H-1,3,2-ジチアジン、1,4,2-ジチアジン、2H-1,5,2-ジチアジン、2H-1,2,3-オキサジアジン、2H-1,2,4-オキサジアジン、2H-1,2,5-オキサジアジン、2H-1,2,6-オキサジアジン、2H-1,3,4-オキサジアジン、2H-1,2,3-チアジアジン、2H-1,2,4-チアジアジン、2H-1,2,5-チアジアジン、2H-1,2,6-チアジアジン、2H-1,3,4-チアジアジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、2H-1,2-オキサジン、2H-1,3-オキサジン、2H-1,4-オキサジン、2H-1,2-チアジン、2H-1,3-チアジン、2H-1,4-チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、4H-1,3-オキサチイン、1,4-オキサチイン、4H-1,3-ジオキシン、1,4-ジオキシン、4H-1,3-ジチイン、1,4-ジチイン、ピリジン、2H-ピランまたは2H-チインのような6員の単環のような、1〜5個の炭素原子、およびO、SまたはNから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香系を表す。
【００１８】
本明細書において使用される「酸性化」という語句は、pH 6.5以下にpHを調節するために反応混合物に酸を添加することを意味する。
【００１９】
本明細書において使用される「脱離基」という語句は、当業者に公知の表現であり、例としてはBr、Cl、Iのようなハロゲンまたはメシレートまたはトシレートが挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用される「塩」という語句は、特定の化合物が形成することができる任意の塩を意味し、通常酸付加塩を含むが、前記化合物はまた塩基を用いるその他の金属塩、例えばナトリウム塩およびアンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのようなアミンの塩のような塩を形成することもできる。
【００２１】
本明細書において使用される「酸付加塩」という語句は、当業者に公知なように、化合物と溶剤中の酸との反応において特定の化合物が形成することができる任意の酸付加塩を意味する。適当な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。その他の適当な例として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸等のような有機酸が挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用される「穏やかな還元剤」という語句は、当業者に公知の表現であり、「Brown, H. C; Krishnamurthy; Tetrahedron, 35, 1979, pp 567-607」を参照することができる。適当な例はホウ化水素である。
【００２３】
本明細書において使用される「求核試薬」という語句は、当業者に公知の表現であり、「“Advanced Organic Chemistry” (3rdedition), Jerry March, Wiley-Interscience」を参照することができる。本明細書において使用される「弱い求核試薬」という語句はまた、「 “Advanced Organic Chemistry” (3rdedition), Jerry March, Wiley-Interscience」において記載されている。適当な例としてはCl-、Br-、I-またはNC-S-が挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用される「脱水剤」という語句は、当業者に公知の表現であり、塩化チオニル、クロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメート、またはDCI/DCCのようなカルボジイミドのような試薬を包含するものである。
【００２５】
本発明は化合物4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ[5,4-c9]ピリジン-3-オール (THIP)の新規製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明の1つの態様は、以下の段階：
a）式（2）
【００２７】
【化１】
2007504179.tif 000003
【００２８】
で表される化合物を、式（3）
【００２９】
【化２】
2007504179.tif 000004
【００３０】
で表されるアルキル化剤であって、式中、R2およびR3が場合によりC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるH、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され；そしてLが脱離基である前記式（3）で表されるアルキル化剤と反応させることにより、式（4）
【００３１】
【化３】
2007504179.tif 000005
【００３２】
で表され、式中、L、R2およびR3が上述のように定義される4級塩を得ること、
b）（4）の4級塩を穏やかな還元剤と反応させることにより、式（5）
【００３３】
【化４】
2007504179.tif 000006
【００３４】
で表され、式中、R2およびR3が上述のように定義される化合物を得ること、
c）式（5）の化合物を式（6a）
【００３５】
【化５】
2007504179.tif 000007
【００３６】
で表される試薬であって、式中、R’が場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、Xが脱離基であり、YがOまたはSであり、ZがO、SまたはC1-6アルキルである前記式（6a）で表される試薬と反応させ、場合により引き続いて求核試薬と反応させることにより、Y、ZおよびR’ が上述のように定義される式（7a）
【００３７】
【化６】
2007504179.tif 000008
【００３８】
で表される化合物および式（7b）
【００３９】
【化７】
2007504179.tif 000009
【００４０】
で表される化合物の混合物を得ること、
d）（7a）および（7b）の混合物を求核試薬と反応させ、引き続いて酸性化することにより、Y、ZおよびR’ が上述のように定義される式（8a）
【００４１】
【化８】
2007504179.tif 000010
【００４２】
で表される化合物を得ること、
e）式（8a）の化合物を酸と反応させ、酸付加塩としてTHIPを得ること、
を含むTHIPの製造方法に関する。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、段階aおよびbが上述のとおりであり、以下の段階：  
c2）式（5）の化合物を、式（6b）
【００４４】
【化９】
2007504179.tif 000011
【００４５】
で表される試薬であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、UがNまたはCR1であって、R1がHまたはRであり、WがO、SまたはNR4であって、 R4がHまたはRである前記式（6b）で表される試薬と反応させ、場合により引き続いて求核試薬と反応させることにより、式（7c）
【００４６】
【化１０】
2007504179.tif 000012
【００４７】
で表される化合物および式（7d）
【００４８】
【化１１】
2007504179.tif 000013
【００４９】
で表される化合物の混合物であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたは アリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、U’ がNHまたはCHR1であって、R1がHまたはRであり、WがO、SまたはNR4であって、R4がHまたはRである、前記式（7c）で表される化合物および式（7d）で表される化合物の混合物を得ること、 
d2）（7c）および（7d）の混合物を求核試薬と反応させ、引き続き酸性化することにより、W、U’およびRが上述のように定義される式（8b）
【００５０】
【化１２】
2007504179.tif 000014
【００５１】
で表される化合物を得ること、
e2）式（8b）の化合物を酸と反応させて、酸付加塩としてTHIPを得ること、
をさらに含むTHIPの製造方法に関する。
【００５２】
式（2）
【００５３】
【化１３】
2007504179.tif 000015
【００５４】
で表される化合物は新規であり、以下の段階：i）R’’がC1-4アルキル (メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチルのような)である式（9）
【００５５】
【化１４】
2007504179.tif 000016
【００５６】
で表される化合物を、塩酸ヒドロキシルアミンおよび塩基、例えばNaOHと反応させることにより式（10）
【００５７】
【化１５】
2007504179.tif 000017
【００５８】
で表される化合物を得ること、およびii）式（10）の化合物を脱水剤と反応させることにより（2）を得ること、を含む段階により製造することができる。前記塩基はpH ＞9、好ましくは ＞10に調節できるように十分に強力である必要がある。
【００５９】
式（9）の典型的な化合物は、H. Herbert Foxによる「(Contribution No. 240 from the research laboratories of Hoffmann-La Roche Inc.), Synthetic Tuberculostats. II, pages 547-554」に記載されているメチルおよびエチル3-ヒドロキシ-イソニコチネートである。化合物3,N-ジヒドロキシ-イソニコチンアミド(10)は、「Ceskoslov. Farm. 11, 1962, pages 76-79」および「Acta Facultatis Pharmaceuticae Bohemoslovenicae TOM. IV. 1962, pages 65-91」に記載されている。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、式（10）
【００６１】
【化１６】
2007504179.tif 000018
【００６２】
で表される化合物を脱水剤と反応させることにより（2）を得ることを含む、式（2）の化合物を製造する方法に関する。1つの実施態様において、前記脱水剤は塩化チオニル、クロロホルメートまたはカルボジイミドから選択される。典型的な脱水剤は塩化チオニル、イソブチルクロロホルメートおよびDCI/DCCである。
【００６３】
従って、本発明はまた、式（2）
【００６４】
【化１７】
2007504179.tif 000019
【００６５】
で表される化合物またはその塩に関する。1つの実施態様において、前記塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩のような酸付加塩である。もう1つの実施態様においてそれは遊離塩基である。
【００６６】
本発明の方法の段階aにおいて、反応は通常、有機溶剤中で行われる。1つの実施態様において、段階aはNMPのような極性溶剤中で行われる。
【００６７】
式（3）のアルキル化剤において、R2およびR3は場合によりC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるH、C1-12アルキル、C1-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、そしてLは脱離基、例えばBr、Cl、I、OMsまたは OTsである。R2およびR3がC1-12アルキル、C1-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される場合に、これらの各置換基は場合によりC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されていてもよい。さらなる実施態様において、R2およびR3のうちの一方がHであり、他方は上述のとおりである。典型的には、R2およびR3はH、メチル、エチル、アリル、フェナシル、フェニルまたはメトキシフェニルから独立して選択される。典型的には、LはBr、Cl、I、OMsまたは OTsから選択される。アルキル化剤の例は、MeI、EtI、BzBr、p-CH3OC6H4CH2Br、アリルBrおよび対応するメシレート（OMs）およびトシレート（OTs）から選択される。
【００６８】
本発明の方法の段階bにおいて、反応は有機または無機溶剤またはそれらの混合物中で行われる。1つの実施態様において、段階bはアルコールおよび水、例えばエタノール水溶液中で行われる。通常、段階bにおける穏やかな還元剤はLiBH4またはNaBH4から選択される。
【００６９】
段階cにおいて、1つの選択肢は、式（5）の化合物を式（6a）
【００７０】
【化１８】
2007504179.tif 000020
【００７１】
で表される試薬であって、式中、R’が場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールまたはヘテロアリールであり、Xが脱離基であり、YがOまたはSであり、そしてZがO、SまたはC1-6アルキルである前記式（6）で表される試薬と反応させることである。ZがC1-6アルキルである場合には、Cl-、Br-、I-またはNC-S-のような求核試薬とさらに反応させる必要がある。1つの実施態様において、R’は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはフェニルであり、XはCl、Br、Iから選択され、YはOであり、そしてZはOである。特に、式（6a）の試薬はC1-12アルキルクロロホルメートまたはC1-12アルキルクロロチオールホルメート、典型的にはメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメートのようなC1-6アルキルクロロホルメート、またはエチルクロロチオールホルメートのようなC1-6アルキルクロロチオールホルメートから選択される。
【００７２】
段階cにおけるもう1つの選択肢は、最初に式（5）の化合物をt-ブチル-または2,2,2-トリクロロエチルカルボネート／カルバメートのようなカルボネートまたはカルバメートとして保護し、その後に式（6a）の試薬と反応させることにより、式（7a）の化合物および式（7b）の化合物の混合物を得ることである。
【００７３】
段階c2において、1つの選択肢は、式（5）の化合物を式（6b）
【００７４】
【化１９】
2007504179.tif 000021
【００７５】
で表される試薬であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、UがNまたはCR1であって、R1がHまたはRであり、WがO、SまたはNR4であって、R4がHまたはRである前記式（6b）で表される試薬と反応させ、場合により引き続いてCl-、Br-、I-またはNC-S-のような求核試薬を反応させることにより、U’、WおよびRが上述のように定義される式（7c）
【００７６】
【化２０】
2007504179.tif 000022
【００７７】
で表される化合物および式（7d）
【００７８】
【化２１】
2007504179.tif 000023
【００７９】
で表される化合物の混合物を得ることである。1つの実施態様において、Rは場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはフェニルであり、U’ はNHまたはCHR1であり、R1が場合によりC1-6アルキル、 C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるH、 C1-6アルキル、 C2-6アルケニル、 C3-8シクロアルキル、 C3-8シクロアルケニル、 アシルまたはフェニルであり、WはO、SまたはNR4であって、R4が場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはフェニルであり、そして前記求核試薬はCl-、Br-、I-またはNC-S-から選択される。特に、式（6b）の試薬はイソプロピルイソシアネートまたはフェニルイソシアネートのようなイソシアネート、またはフェニルイソチオシアネートのようなイソチオシアネート、またはケテンから選択される。
【００８０】
段階dにおいて、（7a）および（7b）の混合物を、求核試薬、典型的には弱い求核試薬と反応させ、引き続き酸性化することにより、Y、ZおよびR’が上述のように定義される式（8a）
【００８１】
【化２２】
2007504179.tif 000024
【００８２】
で表される化合物が得られる。1つの実施態様において、前記弱い求核試薬は水溶液または有機溶液のような溶剤中のアンモニア、アミン、ジアミン、チオール、チオレート、硫化物である。弱い求核試薬の例としてはアンモニア、メチルアミンおよびエチレンジアミン水溶液が挙げられる。酸性化の段階は、酸性水溶液を用いてpHを ＜ 5に調節することによって行うことができる。さらなる実施態様において、酸性化はpHを ＜ 4、典型的には ＜ 2、例えばpHが約1であるような ＜ 3に調節することにより行う。通常、前記酸性水溶液は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸のような無機酸である。
【００８３】
段階dにおいて上述したように、前記求核試薬は水溶液または有機溶液中にある。好ましくは、求核試薬での反応後に水相を分離し、引き続いて概要を上述したように酸性化して、そして有機相、例えば酢酸エチル中に抽出する。この精製段階により、式（8a）の化合物またはその塩が非常に高い純度で、典型的には（以下に記載する解析方法HPLCのような）HPLCにおいて99%以上のような98%以上で提供される。
【００８４】
段階d2において（7c）および（7d）の混合物を求核試薬、典型的には弱い求核試薬と反応させ、引き続き酸性化することにより、U’、WおよびRが上述のように定義される式（8b）
【００８５】
【化２３】
2007504179.tif 000025
【００８６】
で表される化合物が得られる。1つの実施態様において、前記弱い求核試薬は水溶液または有機溶液のような溶剤中のアンモニア、アミン、ジアミン、チオール、チオレート、硫化物である。弱い求核試薬の例としてはアンモニア、メチルアミンおよびエチレンジアミン水溶液が挙げられる。酸性化の段階は、酸性水溶液を用いてpHを ＜ 5に調節することによって行うことができる。さらなる実施態様において、酸性化はpHを ＜ 4、典型的には ＜ 2、例えばpHが約1であるような ＜ 3に調節することにより行う。通常、前記酸性水溶液は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸のような無機酸である。
【００８７】
段階d（またはd2）において上述したように、前記求核試薬は水溶液または有機溶液中にある。好ましくは、求核試薬での反応後に水相を分離し、引き続いて概要を上述したように酸性化して、そして有機相、例えば酢酸エチル中に抽出する。この精製段階により、式（8a）（または（8b））の化合物またはその塩が非常に高い純度で、典型的には（以下に記載する解析方法HPLCのような）HPLCにおいて99%以上のような98%以上で提供される。
【００８８】
段階e（またはe2）において、式（8a）（または（8b））の化合物またはその塩を酸、典型的には無機酸と反応させることにより、酸付加塩としてTHIPが得られる。該反応は典型的には有機カルボン酸、例えば酢酸のような有機溶剤中で行う。適当な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸が挙げられる。
【００８９】
従って、本発明のさらなる態様は、式（8a）
【００９０】
【化２４】
2007504179.tif 000026
【００９１】
で表される化合物またはその塩であって、式中、R’が場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、YがOまたはSであり、そしてZがO、SまたはC1-6アルキルである前記式（8a）の化合物またはその塩を、酸、典型的には無機酸と反応させることにより、酸付加塩としてTHIPを得ることを含む、THIPの製造方法に関する。該反応は典型的には有機カルボン酸、例えば酢酸のような有機溶剤中で行われる。適当な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸が挙げられる。
【００９２】
式（8a）の化合物はTHIPの製造における有用な中間体なので、それは本発明のさらなる態様となる。
【００９３】
従って、本発明は、式（8a）
【００９４】
【化２５】
2007504179.tif 000027
【００９５】
で表される化合物またはその塩であって、式中、R’が場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはアリールであり、YがOまたはSであり、ZがO、SまたはC1-6アルキルである前記式（8a）の化合物またはその塩に関する。1つの実施態様において、R’は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはフェニルである。もう1つの実施態様において、YはOである。もう1つの実施態様において、ZはOである。さらなる実施態様において、YおよびZは両方ともOであり、そしてR’はC1-6アルキルまたはベンジルのような前記置換基のうちの1つから選択される。
【００９６】
さらに、本発明のさらなる態様は、式（8b）
【００９７】
【化２６】
2007504179.tif 000028
【００９８】
で表される化合物またはその塩であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、 C2-12アルケニル、 C3-8シクロアルキル、 C3-8シクロアルケニル、 アシルまたはアリールであり、U’がNHまたはCHR1であって、R1が場合によりC1-6アルキル、 C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるH、 C1-6アルキル、 C2-6アルケニル、 C3-8シクロアルキル、 C3-8シクロアルケニル、 アシルまたはフェニルであり、WがO、SまたはNR4であって、R4が場合によりC1-6アルキル、 C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるH、 C1-6アルキル、 C2-6アルケニル、 C3-8シクロアルキル、 C3-8シクロアルケニル、 アシルまたはフェニルである、前記式（8b）の化合物またはその塩を、酸、典型的には無機酸と反応させることにより、酸付加塩としてTHIPを得ることを含む、THIPの製造方法に関する。前記反応は典型的には有機カルボン酸、のような有機溶剤中で行われる。適当な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸が挙げられる。
【００９９】
式（8b）の化合物はTHIPの製造における有用な中間体なので、それは本発明のさらなる態様となる。
【０１００】
従って、本発明は、式（8b）
【０１０１】
【化２７】
2007504179.tif 000029
【０１０２】
で表される化合物またはその塩であって、式中、Rが場合により1つまたはそれ以上のC1-12アルキル、C1-12アルコキシまたはアリールで置換されるC1-12アルキル、 C2-12アルケニル、 C3-8シクロアルキル、 C3-8シクロアルケニル、 アシルまたはアリールであり、U’がNHまたはCHR1であって、R1が場合によりC1-6アルキル、 C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるH、 C1-6アルキル、 C2-6アルケニル、 C3-8シクロアルキル、 C3-8シクロアルケニル、 アシルまたはフェニルであり、WがO、SまたはNR4であって、R4が場合によりC1-6アルキル、 C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるH、 C1-6アルキル、 C2-6アルケニル、 C3-8シクロアルキル、 C3-8シクロアルケニル、 アシルまたはフェニルである、前記式（8b）の化合物またはその塩に関する。1つの実施態様において、Rは場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはフェニルである。もう1つの実施態様において、WはOまたはSである。さらなる実施態様において、WはNR4であって、R4は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはフェニルで置換されるH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アシルまたはフェニルである。さらなる実施態様において、U’はNHである。
【実施例】
【０１０３】
以下の実施例により本発明の種々の実施態様について詳細に説明するが、これは保護範囲を何ら限定するものではない。
【０１０４】
＜HIPからTHIPへの工程の概観＞
【０１０５】
【化２８】
2007504179.tif 000030
【０１０６】
解析方法HPLC 
HPLC解析を以下に記載するような手順に従って行った。
【０１０７】
【表１】
2007504179.tif 000031
【０１０８】
（標準的な調製）
少量のサンプル（0.1 < mg < 1.0）に約1.2 mLの移動相を添加し、完全に溶解するまでサンプルを振とうした。
【０１０９】
（解析手順）
サンプルを注入し、総面積と同様に所望のピークの面積を測定した。生成物含有率（product assay）を式：
含有率% = サンプル面積／総面積
を用いて計算した。
【０１１０】
以下の実施例Aにおいて、中間体イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (HIP)の製造方法を記載する。
【０１１１】
＜実施例A＞
【０１１２】
【化２９】
2007504179.tif 000032
【０１１３】
3,N-ジヒドロキシ-イソニコチンアミド
撹拌している、水／氷（50/50, 1700 mL）におけるメチル 3-ヒドロキシ-イソニコチネート（176 g; 1.15 mol）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（127.9 g; 1.84 mol）を添加した。温度を-5 ℃まで下げ、その後に添加の間の温度を5 ℃以下に維持しながらNaOH水溶液（454 mL, 28% w/v）を滴加した。その後、該反応混合物を常温（ambient temperature）で1.5時間撹拌し、引き続き60 ℃に加熱した。この温度において、塩酸水溶液（10 M）を添加することによりpHを5.4に調節すると、多量の沈殿物が生成した。該反応混合物をその後常温で撹拌し、引き続いて5 ℃に冷却した。続いて塩酸水溶液（10 M）を添加することによりpHを4.0に調節し、その後冷却しながら1.5時間撹拌した。結晶をろ過により回収し、水（3 x 100 mL）で洗浄し、フィルター上で乾燥して、その後さらに減圧下および40 ℃で一晩乾燥することにより、3,N-ジヒドロキシ-イソニコチンアミド (169.3 g, 96%; HPLC純度 98%)を白色固体として得た。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz)  δ= 7.55 (1H, d, J=6 Hz);  8.11 (1H, d, J=6 Hz);  8.32 (1H, s);  9.56 (1H, s, ブロードなピーク);  11.50 (1H, s, ブロードなピーク) ppm。
【０１１４】
【化３０】
2007504179.tif 000033
【０１１５】
イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (HIP)
方法A
常温中において水浴で冷却しながら撹拌している、DMF（300 mL）における3,N-ジヒドロキシ-イソニコチンアミド (50 g; 0.32 mol)の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（DCI）を添加した（66.4 g; 0.41 mol）。該反応液を常温で一晩撹拌した。
【０１１６】
翌日、溶剤を減圧下70 ℃で除去し、残渣を水に溶解して氷上で冷却した。塩酸水溶液（約65 ml, 10 M）を添加することにより該溶液のpH（7.5 にほぼ等しい）を4.5に調節した。所望の生成物を溶液から大量に結晶化させた。残ったDMFを除去するため、スラリーが約2/3の容量になるまで留去し、2〜3時間氷上で冷却してろ過した。得られた結晶を水で2回およびエタノールで洗浄し、減圧下60 ℃で一晩乾燥することにより、白色固体としてイソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (41.7 g, 96 %; HPLC純度>99 %)を得た。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz)  δ= 7.84 (1H, d, J=6 Hz),  8.53 (1H, d, J=6 Hz),  9.08 (1H, s) ppm。
【０１１７】
方法B
ピリジン（1600 mL）における3,N-ジヒドロキシ-イソニコチンアミド (168 g; 1.09 mol)の懸濁液を、均一に懸濁させるために15分間激しく撹拌し、氷浴上で5 ℃に冷却した。温度を10 ℃以下に維持しながら塩化チオニル（241 g; 2.03 mol）を1時間かけて滴加し、該反応液に関してヒドロキサム酸試験（1MのHClにおける5 %のFeCl3をエタノール中の反応サンプルに添加し、ヒドロキサム酸が存在する場合には赤紫色が生成した）の方法により未反応の開始物質の確認を行った。添加を完全に終了した後に冷却浴を外して、該反応物を1時間かけて常温に温めた。該反応混合物を激しく撹拌している2 kgの氷／水に注ぎ入れ、濃塩酸水溶液（約1.1 L, 10 M）を用いてpHを3に調節した。表題化合物が結晶化され、混合物を氷浴上で2時間撹拌した。該混合物をろ過し、残渣を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、減圧下60 ℃で一晩乾燥することにより、イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (123 g, 83 %; HPLC純度 98 %)を白色固体として得た。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz)  δ= 7.84 (1H, d, J=6 Hz),  8.53 (1H, d, J=6 Hz),  9.08 (1H, s) ppm。
【０１１８】
＜実施例1＞
【０１１９】
【化３１】
2007504179.tif 000034
【０１２０】
6-ベンジル-3-ヒドロキシ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イウムブロミド
撹拌しているイソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (50.0 g, 367 mmol)のNMP（100 ml）溶液に、臭化ベンジル（75.4 g, 441 mmol）を迅速に滴加した。この濃い溶液を24時間撹拌した。その後、該混合物をアセトン（1.5 L）に撹拌しながらゆっくりと添加すると、溶液に種結晶が生じた（solution was seeded）。撹拌を室温で30分間継続し、その後さらに1時間氷／水浴上で継続した。該混合物をろ過し、残渣をアセトンで洗浄して、その後に減圧下で乾燥することにより、6-ベンジル-3-ヒドロキシ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イウムブロミド (94.1 g, 83%; HPLC: 純度91%)を白色結晶質固体として得た。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz)  δ= 6.03 (2H, s), 7.4-7.5 (3H, m), 7.6 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=6 Hz),  9.03 (1H, d, J=6 Hz),  10.15 (1H, s) ppm。
【０１２１】
＜実施例2＞
【０１２２】
【化３２】
2007504179.tif 000035
【０１２３】
6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール
撹拌している6-ベンジル-3-ヒドロキシ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イウムブロミド (93 g, 303 mmol)のエタノール／水（500 mL/500 mL）溶液に、温度を35 ℃以下に維持しながらNaBH4 (18.66 g, 494 mmol)を少量ずつ慎重に添加した（添加中の泡に注意）。混合物を24時間撹拌した。該混合物をろ過し、残渣を水で洗浄した。合わせたろ液を、全てのエタノールが蒸発するまで減圧下で留去した。固体が沈殿し始めるので、混合物を氷浴上で撹拌しながら30分間冷却した。溶液をろ過し、残渣を冷水で洗浄した。該残渣を乾燥することにより、6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (48.6 g, 70%; HPLC 純度94%)を黄色がかった固体として得た。さらに母液を合わせて留去することで、2回目としてさらに10.3 g (HPLC: 純度97.7%)を得た。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz)  δ= 2.3 (2H, t, J=6 Hz), 2.67 (2H, t, J=6 Hz), 3.45 (2H, s), 3.7 (2H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 11.3 (1H, bs) ppm。
【０１２４】
＜実施例3＞
【０１２５】
【化３３】
2007504179.tif 000036
【０１２６】
4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール臭化水素酸塩
方法A
撹拌している6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (11.5 g, 50 mmol)およびDMAP (0.61 g, 5 mmol)の酢酸エチル（100 mL）溶液に、窒素雰囲気下で(Boc)2O (16.4 g, 75 mmol)の酢酸エチル（20 mL）溶液を添加した。30分後、DIPEA (4.35 mL, 25 mmol)およびメチルクロロホルメート(7.73 mL, 100 mmol)を添加し、混合物を48時間撹拌した。該混合物を氷-水浴中で冷却し、アンモニア水溶液（25% w/v, 120 mL）を添加した。15分後に水相を分離し、塩酸水溶液（10 M）を添加することによりpHを1.0に調節した。この水相を酢酸エチルで2回抽出し、これらの合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で留去した。残渣を気体HBrの酢酸溶液（33% w/v, 30 mL）に溶解し、該混合物を40℃で6時間撹拌した。その後、該混合物を氷-水浴中で冷却し、エタノール（90 mL）を添加した。沈殿物が生じるので、混合物をさらに1時間冷却しながら撹拌した。該混合物をろ過し、残渣を冷エタノールで洗浄して乾燥することにより、4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール臭化水素酸塩(6.4 g, 58%; HPLC純度>99%)を白色固体として得た。
【０１２７】
方法B
撹拌している6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール (2.3 g, 10 mmol)の酢酸エチル（25 mL）溶液に、窒素雰囲気下でDIPEA (2.6 mL, 15 mmol)およびメチルクロロホルメート (2.7 mL, 35 mmol)を添加し、混合物を48時間撹拌した。該混合物を氷-水浴上で冷却し、アンモニア水溶液（25 % w/v, 30 mL）を添加した。15分後に水相を分離し、塩酸水溶液（10 M）を添加することによりpHを1.0に調節した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、これらの合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で留去した。残渣を気体HBrの酢酸溶液（33% w/v, 6.3 mL）に溶解し、該混合物を40℃で6時間撹拌した。その後、混合物を氷-水浴上で冷却し、エタノール（25 mL）を添加した。沈殿物が生じるので、混合物をさらに1時間冷却しながら撹拌した。該混合物をろ過し、残渣を冷エタノールで洗浄して乾燥することにより、4,5,6,7-テトラヒドロ-イソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール臭化水素酸塩 (1.35 g, 58 %; HPLC 純度>99 %)を白色固体として得た。さらに回収することにより0.15 g得ることができ、総収率は68 %になった（HPLC: >純度99 %）。
NMRデータ: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz)  δ= 2.6 (2H, t, J=6 Hz), 3.35 (2H, t, J=6 Hz), 4.3 (2H, s), 9.5 (ca. 2H, bs), ca. 11.6 (ca. 1H, bs) ppm。
【国際調査報告】
2007504179.tif 000061
2007504179.tif 000062
2007504179.tif 000063
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