(57)【要約】  本発明は、ある種の６−[(置換)フェニル]トリアゾロピリミジン化合物またはその医薬上許容される塩、および該化合物またはその医薬上許容される塩を含有する組成物に関する。個々で、該化合物は、哺乳動物における癌の治療のために有用な抗癌剤である。本発明は、さらに、哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害方法に関しており、さらに、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物における多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防のための方法であって、該哺乳動物に該化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、微小管重合の促進により、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害であって、該哺乳動物に該化合物およびその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007506744.tif 000098
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2007506744.tif 000099
および、Ｒ8で置換されていてもよいＣ6−Ｃ8シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、基：
【化３】
2007506744.tif 000100
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＲ4であり；
Ｑは、−ＮＲ6Ｒ7および−ＯＨから選択され；
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ3であり；
Ｒ3は、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ8で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2が
【化４】
2007506744.tif 000101
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ＹがＯである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが３である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6がＨであり、Ｒ7がＨまたはメチルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ1がＦであり、Ｌ2がＨまたはＦである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣｌである請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がＣＦ3である請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5がＨまたはメチルである請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が
【化５】
2007506744.tif 000102
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌまたはＢｒであり；
ＹがＯであり；
Ｒ3がＣＦ3であり；
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ5がＨまたはメチルであり；
Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ6およびＲ7が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ8で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ8がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ2が
【化６】
2007506744.tif 000103
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6がメチルであり；
Ｒ7がＨまたはメチルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ2が
【化７】
2007506744.tif 000104
であり；
ＸがＣｌであり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ3がＣＦ3であり；
Ｒ5がＨまたはメチルであり；
Ｒ6がメチルであり；
Ｒ7がＨまたはメチルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉａ）：
【化８】
2007506744.tif 000105
によって表される請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉｂ）：
【化９】
2007506744.tif 000106
によって表される請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ1がＲ8で置換されていてもよいＣ6−Ｃ8シクロアルキルである請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ1がＣ6−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ2が
【化１０】
2007506744.tif 000107
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6がメチルであり；
Ｒ7がＨまたはメチルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦであり；
ＹがＯである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]−トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
６−[４−(３−アミノプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
５−クロロ−６−｛４−[３−(エチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
５−クロロ−６−(４−｛３−[エチル(メチル)アミノ]−プロポキシ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
６−[４−(３−アゼチジン−１−イルプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
５−クロロ−６−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
５−クロロ−６−(４−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−チオ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
２−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エタノールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
３−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
４−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブタン−１−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ1,Ｎ3,Ｎ3−トリメチルプロパン−１,３−ジアミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ3,Ｎ3−ジメチルプロパン−１,３−ジアミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルエタン−１,２−ジアミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
５−クロロ−６−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
５−クロロ−６−｛３−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
５−クロロ−６−｛３−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５１】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５２】
以下の群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アミノプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[３−(エチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−(４−｛３−[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アゼチジン−１−イルプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−(４−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]チオ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
２−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エタノール、
３−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール、
４−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブタン−１−オール、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ1,Ｎ3,Ｎ3−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ3,Ｎ3−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルエタン−１,２−ジアミン、
５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；および
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−エチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン。
【請求項５３】
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
６−[４−(３−アミノプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５６】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５７】
５−クロロ−６−｛４−[３−(エチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５８】
５−クロロ−６−(４−｛３−[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５９】
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６０】
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６１】
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６２】
６−[４−(３−アゼチジン−１−イルプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６３】
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６４】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６５】
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６６】
５−クロロ−６−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６７】
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６８】
５−クロロ−６−(４−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]チオ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６９】
２−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エタノールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７０】
３−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７１】
４−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブタン−１−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７２】
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ1,Ｎ3,Ｎ3−トリメチルプロパン−１,３−ジアミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７３】
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ3,Ｎ3−ジメチルプロパン−１,３−ジアミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７４】
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルエタン−１,２−ジアミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７５】
５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７６】
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７７】
５−クロロ−６−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７８】
５−クロロ−６−｛３−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７９】
５−クロロ−６−｛３−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８０】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８１】
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８２】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８３】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８４】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８５】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８６】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８７】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８８】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８９】
二水和物である請求項８４記載の化合物。
【請求項９０】
二水和物である請求項８５記載の化合物。
【請求項９１】
二水和物である請求項８７記載の化合物。
【請求項９２】
二水和物である請求項８８記載の化合物。
【請求項９３】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩である化合物。
【請求項９４】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩である化合物。
【請求項９５】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩である化合物。
【請求項９６】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩・二水和物である化合物。
【請求項９７】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩・二水和物である化合物。
【請求項９８】
表２０に記載されるＸ線回折（ＸＲＤ）の２θ角の度の値を有する請求項９３記載の化合物の多形体。
【請求項９９】
表２０に記載されるＸ線回折（ＸＲＤ）の２θ角の度の値を有する請求項９４記載の化合物の多形体。
【請求項１００】
表２０に記載されるＸ線回折（ＸＲＤ）の２θ角の度の値を有する請求項９６記載の化合物の多形体。
【請求項１０１】
表２０に記載されるＸ線回折（ＸＲＤ）の２θ角の度の値を有する請求項９７記載の化合物の多形体。
【請求項１０２】
癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法であって、請求項１〜１０１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することによる方法。
【請求項１０３】
チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を請求項１〜１０１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項１０４】
チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を請求項１〜１０１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項１０５】
多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１０１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０６】
少なくとも１種の化学治療剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶するための方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１０１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項１０７】
請求項１〜１０１いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１０８】
式（Ｉ）：
【化１１】
2007506744.tif 000108
［式中、
Ｒ1は
【化１２】
2007506744.tif 000109
であり；
Ｒ2は
【化１３】
2007506744.tif 000110
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ4であり；
Ｑは、−ＮＲ6Ｒ7および−ＯＨから選択され；
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ3であり；
Ｒ3は、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ8で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
強塩基の存在下、所望により非プロトン性溶媒の存在下にて、式（ＩＩ）：
【化１４】
2007506744.tif 000111
［式中、Ｌ3は脱離基である］で示される化合物を式：ＨＹ−(ＣＨ2)nＱで示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること、および、必要に応じて医薬上許容される塩として単離することを含む方法。
【請求項１０９】
脱離基Ｌ3がＦであり、ＹがＯである請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
強塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物から選択される請求項１０８または１０９記載の方法。
【請求項１１１】
非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択される請求項１０８〜１１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１１２】
式（ＩＩ）が式：
【化１５】
2007506744.tif 000112
によって表される請求項１０８〜１１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１１３】
式（Ｉ）：
【化１６】
2007506744.tif 000113
［式中、
Ｒ1は、
【化１７】
2007506744.tif 000114
であり；
Ｒ2は基
【化１８】
2007506744.tif 000115
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
ＹはＣＨ2であり；
Ｑは−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ3であり；
Ｒ3は、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ8で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ8がＣ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
ａ）塩基の存在下にてジエステル（ＩＩＩ）：
【化１９】
2007506744.tif 000116
を２−アミノ−１,３,４−トリアゾールと反応させて、式：
【化２０】
2007506744.tif 000117
で示される化合物（Ｖ）を得る工程；
ｂ）化合物（Ｖ）をＰＯＸ3でハロゲン化させて、５,７−ジハロ化合物（ＶＩ）：
【化２１】
2007506744.tif 000118
を得る工程；
ｃ）塩基の存在下、非プロトン性溶媒中にて、５,７−ジハロ化合物（ＶＩ）をアミン（ＶＩＩ）：
【化２２】
2007506744.tif 000119
と反応させて、ＹがＣＨ2−である式（Ｉ）で示される対応する化合物を得、必要に応じて、その医薬上許容される塩として単離する工程
を含む方法。
【請求項１１４】
塩基がＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである請求項１１３記載の方法。
【請求項１１５】
非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択される請求項１１３または１１４記載の方法。
【請求項１１６】
アミン（ＶＩＩ）：
【化２３】
2007506744.tif 000120
が(Ｓ)配置を有する請求項１１３〜１１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１１７】
式（Ｉ）：
【化２４】
2007506744.tif 000121
［式中、
Ｒ1は、
【化２５】
2007506744.tif 000122
であり；
Ｒ2は、
【化２６】
2007506744.tif 000123
の部分であり；
ｎは、整数３であり；
Ｘは、Ｃｌであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｑは、−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｌ1およびＬ2は、各々、Ｆであり；
Ｒ3は、ＣＦ3であり；
Ｒ5は、ＣＨ3であり；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｒ7は、ＣＨ3である］
で示される化合物の医薬上許容される塩の製造方法であって、所望により強塩基の存在下で溶媒中にて式（Ｉ）：
【化２７】
2007506744.tif 000124
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、前記定義と同じである］で示される化合物を医薬上許容される塩を形成する酸と反応させて、式（Ｉ）の医薬上許容される塩を得ることを含む方法。
【請求項１１８】
溶媒が水、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールまたはそれらの組み合わせである請求項１１７記載の方法。
【請求項１１９】
溶媒が水である請求項１１７記載の方法。
【請求項１２０】
強塩基がアルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩から選択される請求項１１７〜１１９いずれか１項記載の方法。
【請求項１２１】
医薬上許容される塩を形成する酸がフマル酸およびコハク酸から選択される請求項１１７〜１２０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２２】
式（Ｉ）が式：
【化２８】
2007506744.tif 000125
により表される請求項１１７〜１２１いずれか１項記載の方法。
【請求項１２３】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩が製造される請求項１２２記載の方法。
【請求項１２４】
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩が製造される請求項１２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ある種の６−[(置換)フェニル]トリアゾロピリミジン化合物またはその医薬上許容される塩、および該化合物またはその医薬上許容される塩を含有する組成物に関し、該化合物は、哺乳動物において癌の治療、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防、微小管重合の促進により癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害方法、および本発明の化合物およびその医薬上許容される塩の有効量を投与することにより化学療法において用いられる化学療法剤、特に有糸分裂阻害剤に対して先天的または後天的耐性をもつ哺乳動物において癌性腫瘍の増殖を治療または阻害する方法に有用な抗癌剤である。
【０００２】
（背景技術）
ＤＮＡは化学療法用治療薬の開発の第一の標的であることから、今日用いられている細胞増殖抑制剤の大部分は、ＤＮＡの生合成に必須の前駆体の形成を阻害するか、またはＤＮＡポリメラーゼを遮断するか、またはＤＮＡのテンプレート機能を妨害する。残念なことに、ＤＮＡの生合成に必須の前駆体の形成の阻害またはＤＮＡポリメラーゼの遮断またはＤＮＡのテンプレート機能の妨害は正常な組織にも影響を与える。
微小管阻害剤は抗癌剤の重要な種類である（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．，ａｎｄ  Ｔｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎ：Ｖ．Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ，Ｊｒ．，Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ，ａｎｄ  Ｓ．Ａ．  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（ｅｄｓ．），Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｅｄ．  ６，ｐｐ．４３１−４５２．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００１）。これらは、細胞微小管、特に紡錘体の機能を妨害することにより作用する。正常な紡錘体機能の破壊は、アポトーシス細胞死につながる。
【０００３】
現在、３つの主な種類の微小管阻害剤が知られている。それぞれβ−チューブリン上に異なる結合領域を有し、微小管機能に対して異なる作用を及ぼす。これらの種類は、１）微小管形成を促進し、微小管を安定化させるタキサン部位剤；２）微小管を不安定化させ、しばしば異常なポリマーの形成を誘発するか、または高濃度で凝集するビンカ／ペプチド部位剤；および３）微小管を不安定化させ、一般に他のポリマーを誘発しないコルヒチン部位剤である（Ｈａｍｅｌ，Ｅ．Ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｂｕｌｉｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１６：２０７−２３１，１９９６）。３種の部位全てについてのリガンドのほとんどが天然物であるか、または天然物の半合成誘導体である。
【０００４】
パクリタキセルおよびその半合成誘導体のドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は微小管形成を妨害し、微小管を安定化する。パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、ウェスタン（パシフィック）イチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から単離されたジテルペンであり、タキサン環系を有する新しい種類の治療薬の代表である。これはさらに、東カナダのガスペシアにおいて見られるカナダのイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）およびヨーロッパにおいて見られるヨーロッパイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂａｃｃａｔａ）を含むイチイ科の他のメンバー（その針状葉はパクリタキセルおよび類似体を含有し、それゆえパクリタキセルおよび誘導体の再生可能資源を提供する）に見出される。粗抽出物は１９６０年代に初めて試験され、その有効成分は１９７１年に単離され、化学構造が同定された（Ｍ．Ｃ．Ｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９３、２３２５（１９７１））。さらに、黒色腫細胞、白血病、様々な癌腫、肉腫および非ホジキンリンパ腫ならびに動物における多数の充実性腫瘍に対する広範囲な活性がさらなる試験により示された。パクリタキセルおよびその類似体は、イチイの針状葉および小枝から得られる前駆体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから部分合成により、また、全合成（Ｈｏｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６：１５９７−１６０１（１９９４）およびＮｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６７：６３０−６３４（１９９４））により製造されている。パクリタキセルは、抗悪性腫瘍活性を有することが立証されている。つい最近、パクリタキセルの抗腫瘍活性は微小管重合の促進によることが示された（Ｋｕｍａｒ，Ｎ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）；Ｒｏｗｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：１２４７−１２５９（１９９０）；およびＳｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９））。パクリタキセルは、現在、臨床試験において数種類のヒト腫瘍において効力が立証されている（ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１１１：２７３−２７９（１９８９）；Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７−１８０５（１９９１）；Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８６：１８−２４（１９９４）；およびＡ．Ｂｉｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，４，１４１−１４８（１９９３））。
【０００５】
２種のタキサン部位剤（パクリタキセルおよびドセタキセル）および３種のビンカ／ペプチド部位剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）は様々なヒトの癌を治療するために臨床的に使用される。タキサンは、充実性腫瘍（例えば、肺、乳房、卵巣）に対してビンカアルカロイドよりも有用であることが証明されており、このことは、微小管形成を促進する薬物は、微小管を不安定化させるものよりも臨床的に優れていることを示す。コルヒチン部位剤は治療的に用いられない。
パクリタキセルおよびドセタキセルは幅広く臨床的に使用されているにもかかわらず、これらの薬物はいくつかの制限を有し、このことにより改善された薬物が必要とされる。まず、多くの腫瘍は本質的に耐性（例えば、直腸腫瘍）であるか、または、少なくとも一部は、薬物を細胞からくみ出し、これによりその有効性を低下させる、癌細胞膜中に位置する薬物トランスポーターの発現のために、複数回の治療サイクル後に耐性になる（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，５３：６１５−６２７，２００２）。これらのトランスポーターのうち最も良く知られているのはＰ−糖タンパク質である。従って、Ｐ−糖タンパク質の基質または他のこのようなポンプでなく、従って患者におけるこのタキサン耐性の原因を克服する、微小管重合に対してタキサン様効果を有する新規薬物が必要とされる。
【０００６】
第二に、パクリタキセルおよびドセタキセルは水溶性が低く、パクリタキセルは、重篤な過敏性反応を誘発するビヒクルであるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ中に配合しなければならない（Ｌｉ、Ｃ．Ｌ．、Ｎｅｗｍａｎ，Ｒ．Ａ．、およびＷａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ／Ｆｅｂ：３８−４７，１９９９）。患者は典型的には、これらの毒性を最小に抑えるために、パクリタキセルの投与前に、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬であらかじめ薬物処置される。従って、水溶性が高く、生理食塩水または他の好適な非毒性ビヒクル中で投与することができる微小管重合に対してタキサン様効果を有する新規薬物が必要とされている。
【０００７】
第三に、パクリタキセルは非常に複雑な構造を有する天然物であり、ドセタキセルは密接に関連した半合成誘導体である。従って、合成により容易に入手可能であり、タキサンと構造的に異なり、微小管重合に対してタキサン様効果を有する化合物が必要とされる。
従って、当該分野において癌の治療において用いられる細胞毒性薬が必要とされている。特に、パクリタキセルと同様の作用を有し、かつ微小管形成の過程を妨害する、腫瘍の増殖を阻害または治療する細胞毒性薬が必要とされている。さらに、当該分野では、チューブリン重合を促進し、組み立てられた微小管を安定化する薬物が必要とされる。
【０００８】
さらに、パクリタキセル様抗癌活性を有する化合物を投与することにより、哺乳動物において細胞増殖、腫瘍性増殖および悪性腫瘍増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することが有益である。
さらに、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することは有益である。
さらに、化学療法剤、特に有糸分裂阻害剤に対して先天的または後天的耐性をもつ哺乳動物における癌性腫瘍の増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することは有益である。
【０００９】
農業における殺真菌剤としての置換トリアゾロピリミジン類の製造および使用は当該分野で記載されており、米国特許：第５,５９３,９９６号；第５,７５６,５０９号；第５,９４８,７８３号；第５,９８１,５３４号；第５,６１２,３４５号；第５,９９４,３６０号；第６,０２０,３３８号；第５,９８５,８８３号；第５,８５４,２５２号；第５,８０８,０６６号；第５,８１７,６６３号；第５,９５５,２５２号；第５,９６５,５６１号；第５,９８６,１３５号；第５,７５０,７６６号；第６,１１７,８６５号；第６,１１７,８７６号；第６,１２４,３０１号；第６,２０４,２６９号；第６,２５５,３０９号；第６,２６８,３７１号；第６,２７７,８５６号；第６,２８４,７６２号；第６,２９７,２５１号；第６,３８７,８４８号；米国特許出願公開番号ＵＳ２００２／００４５６３１Ａ１；ＵＳ２００２／００６１８８２Ａ１；ＵＳ２００３００５５０６９Ａ１および国際公開番号；ＷＯ ９８／４６６０７；ＷＯ ９８／４６６０８；ＷＯ ９９／４８８９３；ＷＯ ９９／４１２５５；ＷＯ ００／１８２２７；ＷＯ ０１／３５７３８Ａ２；ＷＯ ０２／４６１９５Ａ１；ＷＯ ０２／０６７６７９Ａ１；ＷＯ ０２／０８３６７６Ａ１；ＥＰＯ ８３４５１３Ａ２；ＥＰＯ ７８２９９７Ａ２；ＥＰＯ５５０１１３Ｂ１；ＦＲ２７８４３８１Ａ１；ＥＰＯ ９８９１３０Ａ１；ＷＯ ９８／４１４９６；ＷＯ ９４／２０５０１；ＥＰＯ ９４５４５３Ａ１；ＥＰＯ ５６２６１５Ａ１；ＥＰＯ ５６２６１５Ｂ１；ＥＰ ０ ５５０１１３Ａ２；ＥＰ ０ ９４３２４１Ｂ１；ＥＰ ０ ９８８７９０ Ｂ１に開示され、次の一般式：
【化１】
2007506744.tif 000002
を有する。
【００１０】
国際公開ＷＯ ０２／０２５６３には抗癌剤としてのトリアゾロピリミジン類の使用が記載されている。
【００１１】
本発明の化合物は、前記の必要性を満たし、従来公知の微小管阻害化合物と有意に異なる新種のタキサン様薬物である。本発明の化合物は、β−チューブリンのビンカ部位で結合するが、これらはそれでもタキサンに類似した多くの性質を有し、ビンカ部位剤と異なる。特に、本発明の化合物は、低い化合物：チューブリンモル比でＧＴＰの存在下、パクリタキセルおよびドセタキセルと同様に微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）が豊富なチューブリンの重合を増強させる。本発明の化合物はまた、ＧＴＰの不在下で、適当な実験条件下、高度に精製されたチューブリンの重合、タキサンの顕著な特徴である活性を誘発する。本発明の化合物は、膜トランスポーターＭＤＲ（Ｐ−糖タンパク質）、ＭＲＰ、およびＭＸＲを過剰発現する系を含む培養物における多くのヒト癌細胞系について潜在的に細胞毒性であり、かくしてこれらをパクリタキセルおよびビンクリスチンに耐性である細胞系に対して活性にする。特に、本発明の代表例は高い水溶性を有しており、生理食塩水にて処方することができる。本発明の代表例は、静脈内または経口のいずれかで投与した場合、肺癌、結腸癌、黒色腫および神経膠芽腫のヒト腫瘍異種移植片を有する胸腺欠損マウスにおいて抗腫瘍剤として活性である。
【００１２】
（発明の概要）
本発明に従って、式（Ｉ）：
【化２】
2007506744.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、
【化３】
2007506744.tif 000004
および、Ｒ8で置換されていてもよいＣ6−Ｃ8シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、基
【化４】
2007506744.tif 000005
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＲ4であり；
Ｑは、−ＮＲ6Ｒ7および−ＯＨから選択され；
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ3であり；
Ｒ3は、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ8で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１３】
定義
アルキルなる用語は、炭素原子１〜３個の直鎖または分枝鎖アルキル部分を意味する。
本明細書において用いられる場合、ｔ−ＢＯＣなる用語はtert−ブトキシカルボニルを意味する。
【００１４】
アミノアルコキシなる用語は式：
【化５】
2007506744.tif 000006
で示される部分を意味する。
【００１５】
アミノアルキルなる用語は、式：
【化６】
2007506744.tif 000007
で示される部分を意味する。
【００１６】
アミノアルキルチオなる用語は、式：
【化７】
2007506744.tif 000008
で示される部分を意味する。
【００１７】
アミノアルキルアミノなる用語は、式：
【化８】
2007506744.tif 000009
で示される部分を意味する。
【００１８】
ヒドロキシアルコキシなる用語は、式：
【化９】
2007506744.tif 000010
で示される部分を意味する。
【００１９】
アルカリ金属水酸化物なる用語としては、リチウム、カリウムまたはナトリウムの水酸化物が挙げられる。
アルカリ金属炭酸塩なる用語としては、リチウム、カリウムまたはナトリウムの炭酸塩が挙げられる。
アルカリ金属水素化物なる用語としては、リチウム、カリウムまたはナトリウムの水素化物が挙げられる。
強塩基なる用語は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を意味する。
【００２０】
本明細書において用いられる場合、フェニルとは、６員芳香族炭素環をいう。
本明細書において用いられる場合、シクロアルキルとは、Ｃ1−Ｃ3アルキルで置換されていてもよい、６〜８個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環を意味する。非制限的代表例としては、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００２１】
本明細書において用いられる場合、飽和複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有する４〜６員環である。非制限的代表例としては、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、アゼチジンおよびＮ−メチル−ピペラジンが挙げられる。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することにより、哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法を提供する。
【００２３】
本発明は、微小管重合の促進によりチューブリンおよび微小管と相互作用させることにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００２４】
本発明はさらに、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物にかかる化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００２５】
本発明はさらに、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法も提供する。
【００２６】
さらに、本発明はチューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、少なくとも１種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは該担体を付随する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有することができ、本発明の化合物には１以上の不斉中心を含むものがあり、したがって立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーを生じるものがある。本発明の立体異性体はカーン−インゴールド−プレログ方式に従って命名される。式（Ｉ）においては立体化学を考慮せずに示したが、本発明は個々の可能な立体異性体のすべて、ならびにＲおよびＳ立体異性体のラセミ混合物および他の混合物（等しくない量のエナンチオマーの混合物であるスケールミック混合物）およびその医薬的に許容される塩を含む。キラル中心を有する一般式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体およびそのラセミ化合物は本発明の範囲に含まれる。本発明は、他の立体異性体を含まないか、任意の割合で他の立体異性体と混合されているかに関係なく化合物のすべての立体異性体を包含し、従って、例えばエナンチオマーのラセミ混合物ならびに異性体のジアステレオマー混合物を含む。いずれもの化合物の絶対配置は、慣用のＸ線結晶学により決定することができる。
【００３０】
光学異性体は標準的分離技術またはエナンチオマー特異的合成法により純粋な形態で得ることができる。
【００３１】
本発明の化合物の多形体、水和物および溶媒和物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様は、以下に示される式（Ｉａ）：
【化１０】
2007506744.tif 000011
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様は、以下に示される式（Ｉｂ）：
【化１１】
2007506744.tif 000012
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３４】
さらに、Ｒ2が
【化１２】
2007506744.tif 000013
である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が好ましい。
【００３５】
Ｒ1がＲ8で置換されていてもよいＣ6−Ｃ8シクロアルキルである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もまた好ましい。
【００３６】
医薬上許容される塩を包含する式（Ｉ）で示される本発明の化合物のより好ましい群には、以下のサブグループａ）およびｂ）から選択されるものがある：
ａ）
Ｒ2が
【化１３】
2007506744.tif 000014
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌまたはＢｒであり；
ＹがＯであり；
Ｒ3がＣＦ3であり；
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ5がＨまたはメチルであり；
Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ6およびＲ7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ8で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ8がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであるもの、またはその医薬上許容される塩、および
ｂ）
Ｒ2が
【化１４】
2007506744.tif 000015
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6がメチルであり；
Ｒ7がＨまたはメチルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦであるもの、またはその医薬上許容される塩。
【００３７】
医薬上許容される塩を包含する式（Ｉ）で示される本発明の化合物のより好ましい群には、以下のサブグループがある：
Ｒ1がＣ6−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ2が
【化１５】
2007506744.tif 000016
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6がメチルであり；
Ｒ7がＨまたはメチルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦであるもの、またはその医薬上許容される塩。
【００３８】
医薬上許容される塩を包含する式（Ｉａ）で示される本発明の化合物の最も好ましいものには、以下の群のものがある：
Ｒ2が
【化１６】
2007506744.tif 000017
であり；
ＸがＣｌであり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ3がＣＦ3であり；
Ｒ5がＨまたはメチルであり；
Ｒ6がメチルであり；
Ｒ7がＨまたはメチルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦであるもの、またはその医薬上許容される塩。
【００３９】
医薬上許容される塩を包含する式（Ｉｂ）で示される本発明の化合物の最も好ましい群には、以下の群のものがある：
Ｒ2が
【化１７】
2007506744.tif 000018
であり；
ＸがＣｌであり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ3がＣＦ3であり；
Ｒ5がＨまたはメチルであり；
Ｒ6がメチルであり；
Ｒ7がＨまたはメチルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦであるもの、またはその医薬上許容される塩。
【００４０】
特に好ましい、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
【００４１】
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アミノプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[３−(エチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−(４−｛３−[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アゼチジン−１−イルプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
【００４２】
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−(４−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]チオ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
２−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エタノール、
３−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール、
４−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブタン−１−オール、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ1,Ｎ3,Ｎ3−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ3,Ｎ3−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルエタン−１,２−ジアミン、
５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
【００４３】
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール、
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、および
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン。
【００４４】
特に好ましい、式（Ｉｂ）で示される本発明の化合物は以下の群から選択される以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アミノプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[３−(エチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−(４−｛３−[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アゼチジン−１−イルプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
【００４５】
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−(４−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]チオ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
２−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エタノール、
３−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール、
４−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブタン−１−オール、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ1,Ｎ3,Ｎ3−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ3,Ｎ3−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルエタン−１,２−ジアミン、
５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
【００４６】
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、および
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン。
【００４７】
特に好ましい、式（Ｉａ）で示される本発明の化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アミノプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[３−(エチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
【００４８】
５−クロロ−６−(４−｛３−[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アゼチジン−１−イルプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−(４−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]チオ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
【００４９】
２−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エタノール、
３−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール、
４−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブタン−１−オール、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ1,Ｎ3,Ｎ3−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ3,Ｎ3−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルエタン−１,２−ジアミン、
５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン,
５−クロロ−６−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、および
５−クロロ−６−｛３−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン。
【００５０】
最も特に好ましい、式（Ｉａ）で示される本発明の化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、および
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン。
【００５１】
特に好ましい、式（Ｉｂ）で示される本発明の化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン。
【００５２】
より特に好ましい本発明の化合物としては、以下のものが挙げられる：
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩・二水和物、および
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩・二水和物。
【００５３】
最も特に好ましい本発明の化合物以下のものである：
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩、および
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩・二水和物。
【００５４】
さらに好ましい式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アミノプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[３−(エチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−(４−｛３−[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
６−[４−(３−アゼチジン−１−イルプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
【００５５】
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−(４−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]チオ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
２−[４−(５−クロロ−７−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エタノール、
３−[４−(５−クロロ−７−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール、
４−[４−(５−クロロ−７−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブタン−１−オール、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ1,Ｎ3,Ｎ3−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ3,Ｎ3−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン、
【００５６】
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルエタン−１,２−ジアミン、
５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、
５−クロロ−６−｛３−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン、および
５−クロロ−６−｛３−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン。
【００５７】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、（ａ）商業的に入手可能な出発物質、（ｂ）文献の手順に記載されているようにして調製できる公知出発物質、または（ｃ）本明細書のスキームおよび実験手順に記載される新規中間体から調製することができる。
反応は、用いられる試薬および材料に適切であり、かつ行われる変換に好適な溶媒中で行われる。有機合成の技術分野における当業者らには、分子上に存在する様々な官能基は提案される化学変換と一致すべきであることは理解される。これは合成工程の順序についての判断を必要とする。望ましくない副反応を防止するために、反応性官能基の保護に関して適切な配慮をしなければならない。出発物質上の置換基は、反応条件のいくつかと不適合であってもよい。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者には明らかであろう。反応は、必要に応じて不活性雰囲気下で行われる。
【００５８】
ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ4であり、Ｒ1が
【化１８】
2007506744.tif 000019
である式（Ｉ）によって包含される本発明の化合物は、スキームＩに示される方法によって製造され得、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を包含する強塩基の存在下で、溶媒の存在または不在下にて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｌ1、Ｌ2およびＸが上記定義と同じであり、Ｌ3が除去可能な基である離脱基（特に、フッ素原子）を表す式（ＩＩ）(米国特許第５,９４８,７８３号、第５,９８６,１３５号、第６,１１７,８７６号、および第６,２９７,２５１号）で示される化合物を式ＨＹ−(ＣＨ2)nＱ（式中、ＱおよびＹは上記定義と同じである）で示される化合物と反応させることを含む。適当な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどのような非プロトン性溶媒が挙げられる。本発明は、適当には、約０℃〜役１００℃の範囲の温度で行われる。
【００５９】
スキームＩ：
【化１９】
2007506744.tif 000020
【００６０】
Ｒ1が
【化２０】
2007506744.tif 000021
であり、ＹがＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームＩＩ（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｘおよびｎが上記定義と同じである）に記載される方法によって製造することができる：
【００６１】
スキームＩＩ：
【化２１】
2007506744.tif 000022
【００６２】
スキームＩＩに記載されるように、トリブチルアミンのような第３アミン塩基の存在下、１９０℃までの温度で、ジエステル（ＩＩＩ）を２−アミノ−１,３,４−トリアゾール（ＩＶ）で処理することにより化合物（Ｖ）を得る。化合物（Ｖ）をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ3、ＰＸ3、またはＰＸ5でハロゲン化して、Ｘが上記定義と同じである５,７−ジハロ化合物（ＶＩ）を得る。ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどのような適当な非プロトン性溶媒中にて、塩基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、５,７−ジハロ化合物（ＶＩ）の５−ブロモまたは５−クロロをアミン（ＶＩＩ）で置換して式（Ｉ）で示される化合物を得る。
【００６３】
ジエステル（ＩＩＩ）は、トリフルオロメタンスルホネート（ＸＩ）をアミノアルキルボロン酸（ＸＩＩ）とカップリングさせるパラジウム触媒法によって製造することができる。トリフルオロスルホネート（ＸＩ）は、臭化物（ＶＩＩＩ）をマロン酸ジエチル（米国特許第５,９８１,５３４号）とカップリングさせてジエステル（ＩＸ）を得、次いで、三臭化ホウ素の存在下にて脱メチル化してフェノール（Ｘ）を得ることによって製造することができる。さらに、フェノール（Ｘ）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、スキームＩＩＩに示されるようにトリフルオロメタンスルホネート（ＸＩ）を得る。
【００６４】
スキームＩＩＩ：
【化２２】
2007506744.tif 000023
【００６５】
Ｒ1がＣ6−Ｃ8シクロアルキルであり、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ4であり、ＱがＯＨである式（Ｉ）で示される化化合物は、スキームＩＶおよびスキームＶ（ここで、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｘおよびｎは上記定義と同じである）に記載される方法によって製造することができる。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下にて、エステル（ＸＩＩＩ）を、Ｒ1がＣ6−Ｃ8シクロアルキルである対応するカルボン酸から製造した酸塩化物（ＸＩＶ）と反応させてケトエステル（ＸＶ）を得る。さらに、トリブチルアミンのような第３アミン塩基の存在下にて、１９０℃までの温度で、ケトエステル（ＸＶ）を２−アミノ−１,３,４−トリアゾール（ＩＶ）と反応させてピリミジン−５−オール（ＸＶＩ）を得る。
【００６６】
スキームＩＶ：
【化２３】
2007506744.tif 000024
【００６７】
スキームＶに示されるように、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を包含する強塩基の存在下にて、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどを包含する非プロトン性溶媒中にて、ピリミジン−５−オール（ＸＶＩ）を化合物（ＸＶＩＩ）と反応させてエーテル（ＸＶＩＩＩ）を得る。Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンの存在下にて、エーテル（ＸＶＩＩＩ）をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ3、ＰＸ3、またはＰＸ5と反応させて、Ｘが上記定義と同じである化合物（ＸＩＸ）を得、さらに、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）と反応させて、Ｒ1がＣ6−Ｃ8シクロアルキルであるアルコール（ＸＸ）を得る。
【００６８】
スキームＶ：
【化２４】
2007506744.tif 000025
【００６９】
スキームＶＩに関して、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を包含する強塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを包含する非プロトン性溶媒の存在下で、Ｒ1がＣ6−Ｃ8シクロアルキルであるピリミジン−５−オール（ＸＶＩ）を、ＹがＯ、Ｓまたは−ＮＲ4であり、Ｒ6およびＲ7がＨ以外である化合物（ＸＸＩ）と反応させてアミン（ＸＸＩＩ）を得る。Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンの存在下にて、アミン（ＸＸＩＩ）をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ3、ＰＸ3、またはＰＸ5と反応させて、Ｘが上記定義と同じであり、Ｒ1がＣ6−Ｃ8シクロアルキルであり、Ｒ6およびＲ7がＨ以外である化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る。
【００７０】
スキームＶＩ：
【化２５】
2007506744.tif 000026
【００７１】
スキームＶＩＩに示されるように、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を包含する強塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを包含する非プロトン性溶媒の存在下で、Ｒ1がＣ6−Ｃ8シクロアルキルであるピリミジン−５−オール（ＸＶＩ）を、ＹがＯ、Ｓまたは−ＮＲ4であり、Ｒ7がＨであるアミノ化合物（ＸＸＩＶ）と反応させて、アミン（ＸＸＶ）を得る。アミン（ＸＸＶ）をジ炭酸ジ−tert−ブチルと反応させてtert−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）保護アミン（ＸＸＶＩ）を得る。Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンの存在下にて、（ｔ−ＢＯＣ）保護アミン（ＸＸＶＩ）をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ3、ＰＸ3、またはＰＸ5と反応させて、Ｘが上記定義と同じである化合物（ＸＸＶＩＩ）を得る。次いで、化合物（ＸＸＶＩＩ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保護してアミン（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。
【００７２】
スキームＶＩＩ：
【化２６】
2007506744.tif 000027
【００７３】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての結晶および水和形態およびその医薬的に許容される塩を包含すると理解される。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、このような有機および無機の医薬的に許容される塩を形成する酸、例えば乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ＲまたはＳ−マンデル酸、パルミチン酸および類似した公知の許容される酸から誘導されるものである。さらに別の塩は、トリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ）である。特に、塩酸塩、フマル酸塩およびコハク酸塩が好ましい。
【００７４】
医薬上許容される塩の形成の代表例として、５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンの塩酸塩を水性アルカリ金属水酸化物または水性アルカリ金属炭酸塩で中和し、さらに、適当な溶媒中にて、上記した適当な医薬上許容される塩を形成する酸と反応させる。使用できる適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの組み合わせなどが挙げられる。好ましい溶媒は水である。
【００７５】
好ましくは、医薬上許容される塩は、約３０〜１００℃、好ましくは、約６５〜７５℃で、適当な溶媒中にて、透明な溶液が形成されるまで、式（Ｉ）で示される化合物を加熱することによって形成される。冷却後、該化合物を回収し、乾燥させる。
【００７６】
上記条件を使用して、５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩および５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩を製造する。特に、二水和物は、室温で約２４時間、約８０〜１００％相対湿度の水の雰囲気と接触させることによって形成され得る。
【００７７】
本発明は従って、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは該担体を付随する本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
本明細書に記載される標準的薬理試験の結果に基づくと、本発明の化合物は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療、阻害または制御を必要とする哺乳動物において、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療、阻害または制御するための薬剤として有用である。本発明の化合物は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療、阻害または制御を必要とする哺乳動物において、チューブリンおよび微小管と相互作用し、微小管重合を促進することにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療、阻害または制御するための薬剤として有用である。本発明の化合物は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するか、またはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防にも有用である。
【００７９】
特に、チューブリン含有系を式（Ｉ）で示される化合物の有効量と接触させる場合、微小管重合が促進され、微小管がさらに安定化され、また微小管重合を促進し、微小管を安定化させることにより、前記の式（Ｉ）で示される化合物は癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療、阻害または制御するための医薬として有用である。チューブリン含有系は腫瘍細胞中にあり、本発明に記載された化合物の有効量の投与により腫瘍性疾患を阻害する。哺乳動物、特にヒトを治療することができる。さらに、前記チューブリン含有系は患者に存在し得る。癌の治療の場合において、多くの新生組織形成、例えば白血病、肺癌、結腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌および乳癌は、効率的に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することにより治療することができる。さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するか、またはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防に有用である。本明細書において用いられる場合、癌とはあらゆる種類の癌、または新生物あるいは良性または悪性腫瘍を意味する。本発明において提供される方法を用いた治療に好ましい癌は、癌腫、肉腫、リンパ腫、または白血病である。癌腫とは、良性または悪性上皮腫瘍を意味し、これらに限定されないが、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、黒色腫、卵巣癌、あるいは腎臓癌が挙げられる。好ましい宿主はヒトである。
【００８０】
用いられる活性成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与様式および治療される状態の重篤度に応じて変化し得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物が一日につき体重１ｋｇあたり約０.１０〜約１００ｍｇの範囲の量で投与される場合に満足できる結果が得られる。最適の結果を得るために好ましい用量は、一日につき体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇであり、このような投与単位は、体重約７０ｋｇの対象について合計約７０ｍｇ〜約１４００ｍｇの活性化合物が２４時間で投与されるように用いられる。
【００８１】
哺乳動物を治療するための用量は、最適の治療応答を提供するように調節することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよいし、あるいは治療状況の緊急性により必要とされるのに比例して減少させることもできる。明らかな実用上の利点は、これらの活性化合物を、例えば経口、静脈内、筋肉内または皮下経路によるなど任意の都合良い方法で投与することができることである。
【００８２】
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体を用いて経口投与してもよいし、あるいはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入してもよいし、あるいは圧縮して錠剤にしてもよいし、あるいは飲食物の食品に直接配合してもよい。経口治療用投与に関して、これらの活性化合物は賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェファー剤などの形態で用いられる。かかる組成物および製剤は、少なくとも０.１％の活性化合物を含有するべきである。組成物および製剤の割合は、もちろん、変化し、単位の重量の約２％〜約６０％であるのが都合良い。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な用量が得られるようなものである。本発明による好ましい組成物または製剤は、経口投与単位形態が１０から１０００ｍｇの間の活性化合物を含有するように調製される。
【００８３】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下のものを含有していてもよい：トラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；シュークロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を添加するか、あるいはペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリーフレーバーのような矯味矯臭剤を含有していてもよい。投与単位形態がカプセルの場合、上記タイプの材料に加えて、液状担体を含有することができる。様々な他の材料がコーティングとして、あるいは、他の方法で投与単位の物理的形態を変更するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、砂糖または両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのシュークロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような矯味矯臭剤を含有することができる。もちろん、任意の投与単位形態の調製に用いられる材料は、医薬的に純粋であり、用いられる量においては実質的に非毒性であるべきである。さらに、これらの活性化合物は、徐放性製剤および処方に配合することができる。
【００８４】
これらの活性化合物は、非経口または腹腔内投与することもできる。遊離塩基または医薬的に許容される塩としてのこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合された水中で調製することができる。分散剤は、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。保存および使用の通常条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【００８５】
注射剤用途に好適な医薬形態としては、無菌の水性溶液または分散液および無菌の注射可能な液剤または分散剤の即時調製用の無菌散剤が挙げられる。いずれの場合も、その形態は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度に流動性でなければならない。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対抗するように調製しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【００８６】
静脈内投与が本発明の化合物の好ましい投与方法である。静脈内投与に関して、非制限的で好適な担体の例としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パーシッパニー）、またはリン酸塩緩衝塩溶液（ＰＢＳ）が挙げられる。組成物は無菌でなければならず、また容易に注入可能である程度に流動性でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど）、その好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成できる。多くの場合において、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含めるのが好ましい。注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる薬物、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによりもたらすことができる。
【００８７】
本発明に関して用いられる場合、有効量の化合物を提供するとは、このような化合物を直接投与するか、あるいは体内で有効量の化合物を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与するかのいずれかを意味する。
前記の有用性に加えて、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の調製にも有用である。
本発明の数例を、いくつかの標準的な薬理学的試験法で評価し、これにより本発明の化合物が微小管重合の促進剤として重要な活性を有し、抗新生物薬であることが示された。標準的薬理学的試験法で示される活性に基づいて、本発明の化合物は抗癌薬として有用である。関連する癌は、乳房、結腸、肺、前立腺、黒色腫、表皮、白血病、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、卵巣、膵臓、肝臓、皮膚および脳からなる群から選択される。特に、本発明の化合物は、パクリタキセルに類似した作用を有する。用いた試験法および得られた結果を以下に示す。  
【００８８】
標準的薬理試験法
材料および方法
１．細胞培地および試薬
培地は、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、ニューヨーク州グランドアイランド）を補足した、Ｌ−グルタミンを有するＲＰＭＩ−１６４０である。約７０％のチューブリンおよび３０％のＭＡＰ（＃ＭＬ１１３）を含有する微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）リッチなチューブリン、および高度に精製されたチューブリン（純度＞９８％、＃ＴＬ２３８）（どちらもウシの脳から得る）をＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，Ｉｎｃ（コロラド州デンバー）から入手する。ＰＥＭ緩衝液（８０ｍＭピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−エタンスルホン酸］、ｐＨ６.９、１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、１ｍＭ塩化マグネシウム）およびグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）もＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎから入手する。［３Ｈ］パクリタキセル（比活性１４.７Ｃｉ／ミリモル）をＭａｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カリフォルニア州ブレア）から購入する。［３Ｈ］ビンブラスチン（比活性９.６０Ｃｉ／ミリモル）およびＭｉｃｒｏＳｐｉｎ  Ｇ−５０カラムをＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ニュージャージー州ピスキャタウェイ）から購入する。［３Ｈ］コルヒチン（比活性７６.５Ｃｉ／ミリモル）をＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ（マサチューセッツ州ボストン）から入手する。他の試薬はＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手する。
【００８９】
２．細胞系
ヒト癌細胞系は、特に記載しない限り、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビル）から入手する。次の薬物感受性親細胞系、およびその誘導される薬物耐性カウンターパートは、記載されたような起点から得る：（ａ）Ｓ１（ヒト結腸癌系ＬＳ１７４Ｔのサブクローンからの親系）および誘導されるＳ１−Ｍ１−３.２（本明細書においてＳ１−Ｍ１と称する）であって、ＭＸＲ薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、Ｌ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ博士（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（Ｒａｂｉｎｄｒａｎ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｅ，Ｈ．，Ｓｉｎｇｈ、Ｍ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．，  Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｋ．Ｉ．，Ａｎｎａｂｌｅ，Ｔ．、およびＧｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｍ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｆｕｍｉｔｒｅｍｏｒｇｉｎ  Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５８：５８５０−５８５８、１９９８）から提供される；（ｂ）親ＨＬ−６０ヒト前骨髄球性白血病系および誘導されるＨＬ−６０／ＡＤＲであって、ＭＲＰ１薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、Ｍ．Ｃｅｎｔｅｒ博士（カンサス大学）（ＭｃＧｒａｔｈ，Ｔ．、およびＣｅｎｔｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ＨＬ６０  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１４５：１１７１−１１７６、１９８７）からＬ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ博士（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を経て提供される；（ｃ）親ＫＢ−３−１（本明細書においてＫＢと称する、ヒト類表皮癌からクローンされる）および誘導されるＫＢ−８−５およびＫＢ−Ｖ１系であって、それぞれ中レベルおよび非常に高レベルのＭＤＲ１（Ｐ−糖タンパク質）薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、Ｍ．Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ博士（国立癌研究所）（Ｓｈｅｎ，Ｄ．Ｗ．，Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ，Ｃ．、Ｈｗａｎｇ、Ｊ．，Ｃｏｒｎｗｅｌｌ，Ｍ．、Ｒｉｃｈｅｒｔ，  Ｎ．，  Ｉｓｈｉｉ，  Ｓ．，  Ｐａｓｔａｎ，Ｉ．、およびＧｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＫＢ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｌｅｖｅｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ，  ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ，  ｏｒ  ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ｓｈｏｗ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．    Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６１：  ７７６２−７７７０，  １９８６）によりＬ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ博士（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を介して提供される。
【００９０】
３．細胞毒性標準的薬理試験法
該検定は、Ｐｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州マディソン；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＡＱｕｅｏｕｓ非放射性細胞増殖検定）によりキット形態で販売されており、死んだ細胞でなく、生存細胞によるＭＴＳのテトラゾリウム塩（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム不活性塩）の、分光測光法により検出される水溶性着色ホルマゾンへの変換に基づく。化合物は、ＩＣ５０値を決定するために、９種の濃度で試験される。試験法に関しては、細胞をトリプリン処理により（または、非接着性細胞の場合は、単純な再懸濁により）収穫し、洗浄し、計数し、９６−ウェル平底マイクロタイタープレートのウェルに各ウェルあたり１０００個の細胞で２００μＬの培地中に分散させる。加さらに、別のプレート上の一列のウェルに前記のような細胞を加えた（「０時」プレート）。全てのプレートを３７℃、大気中、加湿された５％ＣＯ２中で約２４時間インキュベートする。
【００９１】
２日に、試験用化合物を希釈し、ウェルに添加する。化合物をＤＭＳ中Ｏに１０ｍｇ／ｍＬで溶解させる。各化合物について、９の連続２倍希釈物をＤＭＳＯ中で調製する。１０μＬのＤＭＳＯ中の各希釈物を１００μＬの培地に移し、よく混合し、次いで５μＬのこの希釈物を、細胞を含有するウェルに４つ一組で移す。各化合物の最終高濃度は典型的には５μＭである。プレートをインキュベーターに３日間戻す。
薬物を実験プレートに添加するとき、ＭＴＳ検定を「０時」プレート上で行う。これにより、「０時ＭＴＳ値」が得られた。これは薬物添加時のウェルごとの生存細胞の数に関連する。
【００９２】
試験化合物とともに３日培養した後（全体で５日）、ＭＴＳ検定を実験プレートのすべてのウェルに関して行う。４とおりのサンプルのウェルを平均し、「０時」値の平均で割る。薬物を含まない対照ウェルの平均を、「０時」値の平均で割ったものにより、培養の最後の３日間での細胞増殖によるＭＴＳカラーイールド（ｃｏｌｏｒ  ｙｉｅｌｄ）が相対的に最大に増大する。高濃度の薬物を含む対照ウェルの平均を「０時」値で割ったものにより、完全に死んだ細胞の最小相対的カラーイールドが得られた。各化合物についての９の値を濃度に対してプロットし、最大から最小の間の半分の相対的カラーイールドもたらした濃度をＩＣ５０値とする。最大有効化合物は最低ＩＣ５０値を有した。
【００９３】
４．チューブリン重合標準的薬理試験法
この方法の２とおりのバリエーション（ＭＡＰリッチなチューブリンを用いるものと、純粋なチューブリンを用いるもの）を行う。
ＭＡＰリッチなチューブリンを、１.３ｍｇ／ｍｌの濃度で１ｍＭ  ＧＴＰ（ＧＰＥＭ緩衝液）を含有する氷冷ＰＥＭ緩衝液中に溶解させる。溶液を使用直前にＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ型ミクロ遠心分離器（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ニューヨーク州ウェストベリー）で最高速度で１０分間４℃で遠心分離する。チューブリン溶液を、すでに対照となる化合物の含有する１／２面積９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｎｏ．３６９６、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州コーニング）のウェルに添加する。各化合物を、１１０μＬ／ウェルの体積中０.３μＭの最終濃度で２回１組で試験する。全てのウェルにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０.３％である。化合物溶媒のみを受容した対照反応は、４回一組で行う。プレートを、２４℃に温度調節されたＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．カリフォルニア州サニーベイル）に入れ、チューブリン重合形成による白濁の出現の尺度である３４０ｎｍでの各ウェルの吸光度を６０分間、毎分測定する。各ウェルについて０時の吸光度を該ウェルのその後の吸光度の読みのそれぞれから差し引き、重複試験値を平均する。
【００９４】
純粋なチューブリンに関する方法は、以下の変更以外は同様である。純粋なチューブリンを、１０％グリセロールを含有し、ＧＴＰを添加していない冷ＰＥＭ緩液中に１.５〜１.８ｍｇ／ｍＬ（１５〜１８μＭ）の最終濃度で溶解させる。遠心分離後の上清を、すでに化合物を含有する９６ウェルプレートに分配する。各化合物を２４.３μＭで開始する６段階３倍希釈で２回一組で試験する。プレートリーダーを３５℃に温度調節する。
【００９５】
５．競合性結合標準的薬理試験法
本発明の数例の高度に精製されたチューブリンへの結合を、競合的阻害法により研究する。α，β−チューブリンヘテロダイマーは３つの主なクラスの微小管活性薬物：タキサン、ビンカ／ペプチド部位剤およびコルヒチン部位剤の結合部位を含有する。ビンカ／ペプチドおよびコルヒチン部位での可能な競合を研究するために、ビンブラスチンおよびコルヒチンは優先的に未重合ヘテロダイマーと結合するため、重合に好ましくない条件下でインキュベーションを行う。一方、タキサン部位での可能な競合を研究するために、パクリタキセルは優先的に微小管と結合するので、重合したチューブリン（微小管）を使用する。
【００９６】
高度に精製されたチューブリンを、ＧＴＰを含まないＰＥＭ緩衝液中に溶解させ、１.０〜１.３ｍｇ／ｍｌ（１０〜１３μＭ）の最終濃度で使用する。チューブリン溶液に、１００μＭの最高濃度までの本発明の実施例化合物の様々な濃度を、［３Ｈ］ビンブラスチンまたは［３Ｈ］コルヒチンをそれぞれ１００ｎＭまたは５０ｎＭの最終濃度で添加する。これらの溶液を２４℃で１時間インキュベートし、次いでＭｉｃｒｏＳｐｉｎＧ−５０カラムに適用し、これを２分間３０００ｒｐｍでＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ型ミクロ遠心分離器中で遠心分離する。各カラム溶出液のアリコート（チューブリンおよび結合放射性リガンドを含有）をシンチレーション液と混合し、液体シンチレーション分光計で計測する。対照は、競合剤を含まないサンプル、および未標識ビンクリスチン、コルヒチン、またはパクリタキセルを含むサンプルを含んだ。競合剤が放射性リガンドの結合を阻害する能力を任意の競合剤の不在下での対照結合のパーセンテージとして表す。
【００９７】
［３Ｈ］パクリタキセルとの競合について、高度に精製されたチューブリンを、０.７５Ｍのグルタメートおよび２５μＭのジデオキシ−ＧＴＰを含有するＰＥＭ緩衝液中に溶解させ；最終タンパク質濃度は０.２５〜０.３５ｍｇ／ｍＬ（２.５〜３.５μＭ）である。これらの条件は、短い安定な微小管ポリマーの迅速な形成を促進する（Ｈａｍｅｌ，Ｅ．，ｄｅｌ  Ｃａｍｐｏ，Ａ．Ａ．，およびＬｉｎ，Ｃ．Ｍ．  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒｍｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５９：２５０１−２５０８，１９８４）。この溶液を３０分間３７℃でインキュベートして、微小管を形成させる。次いで、［３Ｈ］パクリタキセル（最終濃度２.１μＭ、１.２Ｃｉ／ミリモル）および競合剤（最終濃度２０μＭ、５μＭの未標識パクリタキセルを除く）を重合したチューブリン溶液のアリコートに添加し、３７℃でのインキュベーションをさらに３０分間続ける。対照は競合剤を含まないサンプル、および未標識ビンクリスチン、コルヒチン、またはパクリタキセルを有するサンプルを含んだ。微小管タンパク質をペレット化するために、反応を次いでＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ型ミクロ遠心分離器中、最高速度で２０分間室温で遠心分離する。各上清の３とおりのアリコートをシンチレーション液と混合し、液体シンチレーション分光計で計測する。上清中の放射活性の量および測定された出発放射活性の合計から、ペレット化された微小管タンパク質と結合した［３Ｈ］パクリタキセルの量を計算する。各競合剤がペレット化されたタンパク質と結合する放射性リガンドを阻害する能力を任意の競合剤を含まない対照のパーセントとして表す。
【００９８】
６．細胞周期分析標準的薬理試験法
トリプシン処理によりＨｅＬａ細胞を収集し、洗浄し、カウントし、培地２ｍＬ中にて１ウェル当たり１２５,０００細胞で１２ウェルプレートのウェルに分配する。細胞を一夜培養する。ＤＭＳＯで化合物希釈液を調製し、１０μＬアリコートを各ウェルに加えて、所望の最終濃度を得る。化合物添加後、細胞を１８時間培養し続け、各ウェル中の細胞を収集し（付着細胞および非付着細胞の両方を回収するように気を付ける）、ＣｙｃｌｅＴＥＳＴ  ＰＬＵＳキット（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州サンノゼ）を使用して処理する。ＦＡＣＳｏｒｔ装置（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いてフローサイトメトリーを行う。
【００９９】
７．ヒト腫瘍異種移植片を有する胸腺欠損マウスにおける抗腫瘍活性標準的薬理試験法
胸腺欠損マウス異種移植片標準的薬理試験にて本発明の化合物が動物における腫瘍増殖を阻害する能力を研究する。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  （マサチューセッツ州ウィルミントン）から非近交アルビノ・バックグラウンドにおける雌性ｎｕ／ｎｕマウス入手する。動物の側腹部に所望の腫瘍細胞懸濁液を静脈注射する。数日後、注射したマウスから約１５０ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し（ステージングし）、５〜１０のグループにランダムに分配する。ステージングの日を０日目とする。表に示すように０または１日目に開始する様々なスケジュールで、通常、生理食塩水中にて処方されている（例外は表中に示される）、本発明の化合物を、静脈注射または経口胃管栄養法によって動物に投与する。実験ごとの対照群には同スケジュールでビヒクルを投与する。カリパスを用いて２つの直交する寸法の腫瘍サイズを測定し、式：
腫瘍体積＝［（長さ × 幅2）／２］
により腫瘍体積を算出する。
【０１００】
測定日ごとに処置群の平均腫瘍体積を対照群の平均腫瘍体積で割って腫瘍／対照（Ｔ／Ｃ）を得る。０.５０またはそれ以下の統計学的に有意なＴ／Ｃが得られた場合には処置投与量が活性であると定義する。統計学的有意性には片側スチューデントｔ−検定によって測定したｐ値が≦０.０５であることが必要である。１０％を超える動物が化合物関連毒性により死亡した場合に、処置投与量は毒性があると定義される。
【０１０１】
結果
１  細胞毒性標準薬理試験
１．１  ＣＯＬＯ２０５細胞を用いた試験
ＣＯＬＯ２０５は、本発明の実施例およびいくつかの最高化合物の比較試験に用いられるヒト結腸癌腫系である。この系はパクリタキセルおよびビンクリスチンに対して感受性である。表１に示されるように、例えば、実施例３２は、６.６ｎＭのＩＣ50値を有する。
【０１０２】
表１
ＣＯＬＯ２０５細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性1
【表１】
2007506744.tif 000028
１  ＩＣ５０値および標準偏差は独立した実験の表示された数から得られる。
【０１０３】
１．２  ＫＢ、ＫＢ−８−５、およびＫＢ−Ｖ１細胞を用いた試験
ＫＢ系は異なる量のＰ−糖タンパク質（ＭＤＲ１）膜ポンプ（パクリタキセルおよびビンクリスチンを包含する）を発現し、これは多くの細胞毒性化合物の作用に対して耐性をもたらす。親ＫＢ系はＰ−糖タンパク質を発現せず、ＫＢ−８−５は中レベルのタンパク質を発現し、ＫＢ−Ｖ１は非常に高レベルを発現する。Ｐ−糖タンパク質が有効な細胞毒性剤を認識し、輸送する能力は、これらの系に関するＩＣ５０値における変化から推測することができる（Ｌｏｇａｎｚｏ，Ｆ．，Ｄｉｓｃａｆａｎｉ，Ｃ．Ｍ．，Ａｎｎａｂｌｅ，Ｔ．，Ｂｅｙｅｒ，Ｃ．，Ｍｕｓｔｏ，Ｓ．，Ｈａｒｉ，Ｍ．，Ｔａｎ，Ｘ．，Ｈａｒｄｙ，Ｃ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒ．，Ｂａｘｔｅｒ，Ｍ．，Ｓｉｎｇａｎａｌｌｏｒｅ，Ｔ．，Ｋｈａｆｉｚｏｖａ，Ｇ．，Ｐｏｒｕｃｈｙｎｓｋｙ，Ｍ．Ｓ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，Ｎｉｅｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ａｙｒａｌ−Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ，Ｓ．，Ｚａｓｋ，Ａ．，Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．，およびＧｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｍ．ＨＴＩ−２８６，  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ，  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔ  ｔｈａｔ  ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔｓ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６３：１８３８−１８４５，２００３）。化合物がＰ−糖タンパク質により認識されるならば、そのＩＣ５０値は、ＫＢからＫＢ−８−５からＫＢ−Ｖ１になる際に実質的に（数百倍）増大するであろう。化合物が認識されないならば、３つの系全てに関して類似したＩＣ５０値を有するであろう（３倍またはそれ以下の差）。例えば、表２に示すように、ＫＢ−８−５細胞はパクリタキセル（１９倍）、ビンクリスチン（１１倍）、コルヒチン（３.４倍）およびドキソルビシン（３.０倍）に対して中程度に耐性である。本発明の代表的な実施例（番号１、２ａ、４ａ、２０、２５、３０、３２）は、ＩＣ50値において２倍未満の変化を示す。
【０１０４】
化合物のＰ−糖タンパク質との若干の相互作用でさえも、様々な腫瘍からの臨床サンプルにおいて典型的に見られるよりも高いレベルのこのタンパク質を発現するＫＢ−Ｖ１系を用いて決定することができる（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｇａｌｓｋｉ，Ｈ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｍ．，Ｌａｉ，Ｓ．Ｌ．，Ｇａｚｄａｒ，Ａ．，Ｐｉｒｋｅｒ，Ｒ．，Ｇｒｅｅｎ，Ａ．，Ｃｒｉｓｔ，Ｗ．，Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｌｉｅｂｅｒ，Ｍ．，Ｃｏｓｓｍａｎ，Ｊ．，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，およびＰａｓｔａｎ，Ｉ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（Ｂｅｔｈｅｓｄａ），８１：１１６−１２４，１９８９）。ＫＢ−Ｖ１細胞はパクリタキセル（＞３４５倍）、ビンクリスチン（＞１５６倍）、コルヒチン（１１６倍）、ミトキサントロン（７７倍）、およびドキソルビシン（＞１３０倍）に対して非常に耐性である。本発明の代表的な実施例（番号２０、２５、３０）は、親ＫＢ系と比較してＩＣ50値において３倍未満の変化を示す。このことは、これらの化合物がＰ−糖タンパク質により全く認識されず、従ってこれらの化合物が細胞死に対するＰ−糖タンパク質により媒介される耐性を完全に克服することを示す。本発明の代表的な実施例（番号１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、３２）は、Ｐ−糖タンパク質により認識されることを示す。
【０１０５】
表２
ＫＢ、ＫＢ−８.５およびＫＢ−ＶＩ細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表２】
2007506744.tif 000029
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、ＫＢ８.５またはＫＢ  ＶＩ細胞のＩＣ５０／ＫＢ細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１０６】
１．３  ＨＬ−６０およびＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞を用いた試験
ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞は、いくつかの化学療法剤に対する耐性を媒介する多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１を過剰発現する（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，およびＢａｔｅｓ，Ｓ．Ｅ．  Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２：４８−５８，２００２）。ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞上での本発明の代表的な実施例ならびに参考化合物のＩＣ５０値を、感受性親ＨＬ−６０系上の値と比較する。表３に示す結果は、ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞がビンクリスチン（８.２倍）、コルヒチン（７.４倍）、ミトキサントロン（１７倍）、およびドキソルビシン（９３倍）に対して耐性を示す一方、これらの細胞は本発明の代表的な実施例のいずれに対しても耐性を示さないことを示す。このことは、本発明の化合物はＭＲＰ１により認識されず、従ってこのトランスポーターにより媒介される細胞抵抗性を克服することを示す。
【０１０７】
表３
ＨＬ−６０およびＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表３】
2007506744.tif 000030
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞のＩＣ５０／ＨＬ−６０細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１０８】
１．４  Ｓ１およびＳ１−Ｍ１細胞を用いた試験
Ｓ１−Ｍ１細胞は、いくつかの化学療法剤に対する耐性を媒介するＭＸＲトランスポーターを過剰発現する（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，およびＢａｔｅｓ，Ｓ．Ｅ．  Ｍｉｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２：４８−５８，２００２）。本発明の代表的な実施例ならびに参考化合物のＳ１−Ｍ１に関するＩＣ５０値を感受性親Ｓ１系に関する値と比較する。表４に示す結果は、Ｓ１−Ｍ１細胞はミトキサントロン（＞３００倍）およびドキソルビシン（７４倍）に耐性を示すが、これらは本発明の代表的な実施例に対して耐性を示さないことを示す。これは、本発明の化合物はＭＸＲにより認識されず、従ってこのトランスポーターにより媒介される細胞抵抗性を克服することを示す。
【０１０９】
表４
Ｓ１およびＳ１−Ｍ１細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表４】
2007506744.tif 000031
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、Ｓ１−Ｍ１細胞のＩＣ５０／Ｓ１細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１１０】
２  インビトロでのＭＡＰリッチおよび純粋なチューブリンの重合に対する化合物の効果
この検定において、ＭＡＰリッチなチューブリンを用いた対照反応は、３つの期：第一期、吸光度において変化が起こらない遅滞期、第二期：吸光度が増大する重合期、および第三期：吸光度が最大に達し、さらなる変化がほとんどまたは全く起こらない安定期により特徴づけられるＳ型吸光特性を示す。パクリタキセルおよびドセタキセルのような重合促進剤は遅滞期を短縮または排除し、重合期の速度を増大させ、しばしば水平域の高さを増大させる。ビンクリスチンおよびコルヒチンのような重合阻害剤は吸光度増大を軽減または防止する。本発明の化合物は重合反応に対してタキサン様効果を及ぼす。これは、２０分での各サンプルの平均Ａ３４０を２０分での対照のＡ３４０で割り、対照よりも何倍向上されたかを得ることにより、表５において定量的に表された。パクリタキセルは８.５の増大因子を示す。本発明の実施例は８.１までの範囲の因子を有し、大部分が５〜６倍の範囲である。ビンクリスチンはＭＡＰリッチなチューブリンの重合を完全に阻害するので１０の増大因子が得られた。
【０１１１】
表５
ＭＡＰリッチなチューブリンを用いたチューブリン重合標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表５】
2007506744.tif 000032
【０１１２】
ＧＴＰを添加しない純粋なチューブリンは、対照反応において重合を示さない。ドセタキセル、および非常に程度が低いがパクリタキセルは、これらの条件下で純粋なチューブリンの重合を誘発できる。本発明のいくつかの実施例はまた、ドセタキセルと同様にＧＴＰを含まない純粋なチューブリンの重合を誘発する。表６は１つの化合物濃度について反応の開始後の４つの時点での平均吸光度を示す。この濃度（２４.３μＭ）で、ドセタキセルおよび代表的な実施例１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、１１ａ、２５、および３２は水平期までの反応の最初の５分以内の吸光度における急速な増大を引き起こす。これらの７つ実施例の全てはもまた８.１μＭで低くてあまり急速ではない増大を引き起こすが、２.７μＭでは効果がなかった。他方、ドセタキセルは、０.１μＭでさえ吸光度の僅かな増大を誘発した。
【０１１３】
表６
純粋なチューブリンを用いたチューブリン重合標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表６】
2007506744.tif 000033
【０１１４】
３．  チューブリンに対する化合物の結合
本発明の化合物が結合する高度に純粋なウシ脳チューブリン上の部位を、放射性リガンド［３Ｈ］ビンブラスチン、［３Ｈ］コルヒチン、および［３Ｈ］パクリタキセルを用いた競合的阻害実験により決定する。表７に示される結果から、試験化合物は全て、［３Ｈ］ビンブラスチンのチューブリンヘテロダイマーの結合を阻害するが（対照の１１〜１９％）、［３Ｈ］コルヒチンのチューブリンヘテロダイマーに対する結合または［３Ｈ］パクリタキセルの微小管に対する結合を阻害しないことがわかる。これは、これらの化合物がチューブリンのビンカ／ペプチド部位で結合し、コルヒチンまたはタキサン部位で結合しないという強力な証拠である。試験化合物のほとんどが実際に［３Ｈ］コルヒチンの結合を対照レベルよりも１２〜３４％増強する。このことは、これらの化合物とビンカ／ペプチド部位との結合が増強したコルヒチン結合を引き起こすタンパク質分子の立体構造変化を誘発することもあることを示唆している。この変化は、ビンクリスチン自身によっては誘発されないと思われる。試験した対照化合物のうち、ビンクリスチンは［３Ｈ］ビンクリスチン結合を阻害したが［３Ｈ］コルヒチンを阻害せず、コルヒチンは［３Ｈ］コルヒチン結合を阻害したが［３Ｈ］ビンブラスチンを阻害しなかった。ビンクリスチンおよびコルヒチンも［３Ｈ］パクリタキセルの微小管に対する結合を阻害するようであったが；これは結合競合によるのではなく、むしろ［３Ｈ］パクリタキセルが結合する微小管の脱重合による。本発明の化合物は微小管に対する［３Ｈ］パクリタキセル結合を低下させないことは明らかであり、このことは、これらが［３Ｈ］パクリタキセルと結合について競合せず、また［３Ｈ］パクリタキセルが結合する微小管を脱重合しないことを示す。
【０１１５】
表７
競合的結合標準的薬理試験における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性１
【表７】
2007506744.tif 000034
１  結果を、競合剤を含まない対照に対する結合のパーセントとして表す。
２  データは１（４重複試験）または２（８重複試験）の独立した実験から得る。
３  データは１〜４の独立した実験（３〜１２重複試験）から得る。
【０１１６】
４．細胞周期進行に対する化合物の効果
この方法は、細胞周期のＧ１、ＳおよびＧ２／Ｍ期にある集団中の細胞のパーセンテージを測定する。細胞核のヨウ化プロピジウムでの染色およびフローサイトメトリーによる分析を用いる。この方法はまた、サブＧ１量のＤＮＡを有する粒子の出現の測定により薬物処置によって引き起こされるアポトーシスを推定する。高い濃度（すなわち、約５ Ｘ ＩＣ50濃度よりも高い）では、微小管活性化合物は、紡錘体を含む微小管の破壊のために、細胞周期のＧ２／Ｍ期にて細胞を特徴的に停止させる。しかしながら、低い濃度（ほぼＩＣ50値）では、いくつかの細胞系、例えば、ＨｅＬａに対して、パクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサンは、Ｇ２／Ｍブロックが観察される前に実質的なアポトーシスを誘発する（Ｊｏｒｄａｎ，Ｍ．Ａ．，Ｗｅｎｄｅｌｌ，Ｋ．，Ｇａｒｄｉｎｅｒ，Ｓ．，Ｄｅｒｒｙ，Ｗ．Ｂ．，Ｃｏｐｐ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ，Ｌ．  Mitotic block induced in HeLa cells by low concentrations of paclitaxel (Taxol) results in abnormal mitotic exit and apoptotic cell death.  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５６：  ８１６−８２５，１９９６）；これは、ビンクリスチンおよびコルヒチンのような微小管脱重合に関する場合には当てはまらない。本発明の代表的な実施例を、複数の濃度の細胞と一緒に１８時間培養した後にこの方法で試験して、それらが「安定剤」（タキサン）または「不安定化剤」（ビンクリスチン、コルヒチン）パターンに従うかを見る。表８に示される結果は、それらが「安定剤」パターンに従うことを示す。
【０１１７】
例えば、実施例１ａは、ＨｅＬａ細胞に対してそのＩＣ50値に近い４０ｎＭで約７０％のアポトーシスを示したが、未処理の対照と比較してＧ２／Ｍフラクションは増加しなかった。４０ｎＭよりも高い濃度の場合、アポトーシスフラクションは減少し、Ｇ２／Ｍフラクションは増加した。同様のパターンが実施例２ａ、３ａおよび４ａならびにドセタキセルについて見られる。しかしながら、ビンクリスチンおよびコルヒチンは、アポトーシスおよびＧ２／Ｍフラクションのどちらも平行して増加し、１８時間後のアポトーシスの程度は非常に低い。
【０１１８】
表８
ＨｅＬａ細胞についての細胞周期分析標準的薬理試験における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表８−１】
2007506744.tif 000035
【０１１９】
【表８−２】
2007506744.tif 000036
【０１２０】
【表８−３】
2007506744.tif 000037
【０１２１】
【表８−４】
2007506744.tif 000038
１  Apop ＝ アポトーシス
【０１２２】
５．化合物のインビボ抗腫瘍活性
胸腺欠損マウスにおいてヒト腫瘍異種移植片を用いる多くの実験が、本発明の化合物がインビボで腫瘍増殖を阻害する能力を評価するために行われた。表９は、Ｈ１５７非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有するマウスを用いた実施例２ａについての結果を示す。該化合物は、０および６日目に静脈投与した場合、２５、１５および７.５ｍｇ／ｋｇで腫瘍増殖を阻害した。Ｈ１５７ ＮＳＣＬＣを用いた別の実験では、実施例２ｃのコハク酸塩は、０および７日目に２０および１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した場合に活性である（表１０）。実施例２ａはまた、０、６、１３および２０日目に静脈内投与した場合、別のＨＳＣＬＣ、Ａ５４９の増殖を２５および２０ｍｇ／ｋｇで阻害したが、１５ｍｇ／ｋｇでは阻害しなかった（表１１）。実施例２ａは、表１２に示されるように、１および７日目に２５ｍｇ／ｋｇで静脈投与した場合、Ｈ２９結腸癌異種移植片の増殖を阻害した。さらに、実施例２ａは、３０、２０および１０ｍｇ／ｋｇで０日目に１回投与量として経口投与した場合、Ｕ８７−ＭＧ神経膠芽腫の増殖を阻害した（表１３）。実施例２ａはまた、１、８および１５日目に静脈内投与した場合、２０ｍｇ／ｋｇでＨＣＴ−１５結腸癌に対して活性である（表１４）。ＨＣＴ−１５はＰ−糖タンパク質を過剰発現し、パクリタキセルおよびビンクリスチンに対して耐性である。
【０１２３】
実施例１ａ、２ａ、３ａおよび４ａを、ＬＯＸ黒色腫異種移植片に対して試験する。表１５における結果は、４つの化合物が全て、１、５、９および１３日目に静脈内投与した場合、６および３ｍｇ／ｋｇで活性であるが、１ｍｇ／ｋｇでは活性ではないことを示している。
【０１２４】
実施例１ａ、２ａ、３ａおよび４ａをまた、ＤＬＤ１結腸癌に対して試験する。この腫瘍は、Ｐ−糖タンパク質を過剰発現し、パクリタキセルおよびビンカアルカロイドに対して耐性である。１５ｍｇ／ｋｇの実施例１および２０ｍｇ／ｋｇの実施例２は、１、５、９および１３日目に静脈内投与した場合、活性である（表１６）。
【０１２５】
実施例３ａおよび９をＵ８７ ＭＧ神経膠芽腫異種移植片に対して試験する（表１７）。経口投与した場合、実施例３ａは、４０、２０および１０ｍｇ／ｋｇで活性であり、実施例９は、２０ｍｇ／ｋｇで活性である。
【０１２６】
実施例４は、表１８に示されるように、４０ｍｇ／ｋｇでｑ４ｄＸ８静脈内投与した場合にはＡ５４９肺癌の増殖を阻害したが、２０または１０ｍｇ／ｋｇでは阻害しなかった。
【０１２７】
最後に、実施例２０は、１、７および１４日目に５０および３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合、ＬｏＶｏヒト結腸癌異種移植片に対して活性である（表１９）。同一の方法で投与した場合、実施例３２は、５０ｍｇ／ｋｇで活性であるが、３０ｍｇ／ｋｇでは活性ではない（表１９）。
【０１２８】
表９
Ｈ１５７ヒト非小細胞肺癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２ａのインビボ活性
【表９】
2007506744.tif 000039
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水である。
【０１２９】
表１０
Ｈ１５７ヒト非小細胞肺癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２ｃのインビボ活性
【表１０】
2007506744.tif 000040
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水である。
【０１３０】
表１１
Ａ５４９ヒト非小細胞肺癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２ａのインビボ活性
【表１１】
2007506744.tif 000041
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水である。
【０１３１】
表１２
ＨＴ−２９ヒト結腸癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２ａのインビボ活性
【表１２】
2007506744.tif 000042
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水である。
【０１３２】
表１３
Ｕ８７−ＭＧヒト神経膠芽腫を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２のインビボ活性
【表１３】
2007506744.tif 000043
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルはＫｌｕｃｅｌである。
【０１３３】
表１４
ＨＣＴ−１５ヒト結腸癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２ａのインビボ活性
【表１４】
2007506744.tif 000044
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水である。
注：２５ｍｇ／ｋｇ群ではマウス５匹のうち２匹が死んだ。
【０１３４】
表１５
ＬＯＸヒト黒色腫を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例１ａ、２ａ、３ａおよび４ａのインビボ活性
【表１５】
2007506744.tif 000045
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水である。
【０１３５】
表１６
ＤＬＤ１ヒト結腸癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例１ａ、２ａ、３ａおよび４ａのインビボ活性
【表１６】
2007506744.tif 000046
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水である。
【０１３６】
表１７
Ｕ８７−ＭＧヒト神経膠芽腫を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例３ａおよび９のインビボ活性
【表１７】
2007506744.tif 000047
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水である。
【０１３７】
表１８
Ａ５４９ヒト非小細胞肺癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例４ａのインビボ活性
【表１８】
2007506744.tif 000048
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水である。
【０１３８】
表１９
ＬｏＶｏヒト結腸癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２０および３２のインビボ活性
【表１９】
2007506744.tif 000049
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは、０.５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ−０.４％ Ｔｗｅｅｎ ８０
【０１３９】
本発明の化合物は、培養物における複数のヒト癌細胞系（薬物トランスポーター過剰発現のためにパクリタキセルおよびビンクリスチンに対して耐性である系を含む）に対して強力な細胞毒性活性を示す。化合物はＭＡＰリッチなチューブリン重合の初期速度を、タキサンと類似し、ビンカアルカロイドおよびコルヒチンのような脱重合剤の阻害効果と異なる方法で向上させる。本発明の化合物はまた、ＧＴＰの不在下で純粋なチューブリンの重合も誘発する。本発明の化合物は、さらに、タキサンに特徴的であるがビンカまたはコルヒチンに特徴的でない別の特性である細胞周期ブロックを伴わずに低い濃度（細胞毒性ＩＣ50値付近）で標的細胞においてアポトーシスを誘発する。本発明の代表的な化合物は、タキサンおよびビンカアルカロイドに対して耐性である腫瘍を含む、胸腺欠損マウスにおけるいくつかのヒト腫瘍異種移植片の増殖を阻害する。
【０１４０】
以下の参考例は、微小管重合の促進剤としておよび抗癌剤として有用である本発明の化合物の代表的な非限定的な例の製造に有用である。
【０１４１】
参考例１
(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩
米国特許第５,９８６,１３５号および第６,２０４,２６９号に記載されている条件に従って、生成物、(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩を製造する。
【０１４２】
参考例２
(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩
Ｄ−(−)−酒石酸の代わりにＬ−(＋)−酒石酸を使用して、米国特許第５,９８６,１３５号および第６,２０４,２６９号に記載されている条件に従って、生成物、(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩を製造する。
【０１４３】
参考例３
５−クロロ−６−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
実施例１に記載するように、最終工程で溶媒としてＤＭＦを使用する以外は米国特許第５,９８６,１３５号に記載されている条件に従って、生成物、５−クロロ−６−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを製造する。
【０１４４】
参考例４
５−クロロ−６−(２,３,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
実施例１に記載するように、最終工程で溶媒としてＤＭＦを使用する以外は米国特許第５,９８６,１３５号に記載されている条件に従って、生成物、５−クロロ−６−(２,３,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを製造する。
【０１４５】
参考例５
５,７−ジクロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
米国特許第６,１１７,８７６号および第６,２９７,２５１号に記載されている条件に従って、生成物、５,７−ジクロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジンを製造する。
【０１４６】
参考例６
５,７−ジヒドロキシ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
米国特許第６,１１７,８７６号および第６,２９７,２５１号に記載されている条件に従って、生成物、５,７−ジヒドロキシ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジンを製造する。
【０１４７】
参考例７
２−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)マロン酸ジエチル
米国特許第５,９８１,５３４号に記載されている条件に従って、生成物、２−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)マロン酸ジエチルを製造する。
【０１４８】
参考例８
３−(メチルアミノ)プロパン−１−オール
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４４，２７１８  （１９７９）に記載されている条件に従って、生成物、３−(メチルアミノ)プロパン−１−オールを製造する。
【０１４９】
参考例９
３−(エチルアミノ)プロパン−１−オール
Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｂ，１３００  （１９７１）に記載されている条件に従って、生成物、３−(エチルアミノ)プロパン−１−オールを製造する。
【０１５０】
参考例１０
３−[エチル(メチル)アミノ]プロパン−１−オール
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５４，２４８４  （１９３２）に記載されている条件に従って、生成物、３−[エチル(メチル)アミノ]プロパン−１−オールを製造する。
【０１５１】
参考例１１
３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オール
粗製生成物を蒸留せずにそのまま使用する以外はＴｅｔｒ．  Ｌｅｔｔ．  ３５，７６１  （１９９４）に記載されている条件に従って、生成物、３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オールを製造する。
【０１５２】
参考例１２
３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オール
粗製生成物を蒸留せずにそのまま使用する以外はＴｅｔｒ．  Ｌｅｔｔ．  ３５，７６１  （１９９４）に記載されている条件に従って、生成物、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オールを製造する。
【０１５３】
参考例１３
３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オール
粗製生成物を蒸留せずにそのまま使用する以外はＴｅｔｒ．  Ｌｅｔｔ．  ３５，７６１  （１９９４）に記載されている条件に従って、生成物、３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールを製造する。
【０１５４】
参考例１４
３−(メチルピペラジン−１−イル)プロパン−１−オール
粗製生成物を蒸留せずにそのまま使用する以外はＴｅｔｒ．  Ｌｅｔｔ．  ３５，７６１  （１９９４）に記載されている条件に従って、生成物、３−(メチルピペラジン−１−イル)プロパン−１−オールを製造する。
【０１５５】
参考例１５
３−アゼチジン−１−イルプロパン−１−オール
粗製生成物を蒸留せずにそのまま使用する以外はＴｅｔｒ．  Ｌｅｔｔ．  ３５，７６１  （１９９４）に記載されている条件に従って、生成物、３−アゼチジン−１−イルプロパン−１−オールを製造する。
【０１５６】
参考例１６
３−(ジメチルアミノ)プロパン−１−チオール
Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  ４８０，１７７  （１９９４）に記載されている条件に従って、生成物、３−(ジメチルアミノ)プロパン−１−チオールを製造する。
【０１５７】
参考例１７
３−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−１−プロパノール
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４，１  （１９９８）に記載されている条件に従って、生成物、３−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−１−プロパノールを製造する。
【０１５８】
以下の実施例は、本発明の化合物の代表的な非限定実施例である。
【０１５９】
実施例１
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
【化２７】
2007506744.tif 000050
【０１６０】
工程Ａ：  ５−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
５,７−ジクロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（３.０ｇ、９.４ｍｍｏｌ）、(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩（４.２ｇ、２８.２ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４.９ｍＬ、２８.２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中混合物を窒素雰囲気下にて室温で１３時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチルで希釈する。有機層を１Ｎ塩酸（２×）および飽和塩化ナトリウム（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離する。濃縮して、淡黄色の固体として５−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを得る（３.５６ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６.０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
工程Ｂ：  ５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
５−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン（６００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（１.０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド５ｍＬ中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を５０℃で３０分間加熱し、室温に冷却する。水を添加して反応をクエンチし、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（×４）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルから酢酸エチル中２０％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、無色の油状物として５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを得る（４８６ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例１ａ
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩
実施例１の生成物、５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、濾過する。濾液に塩化水素ガスを通気する。濃縮して、白色固体として５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩を得る（５４０ｍｇ）。
【０１６３】
実施例２
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
【化２８】
2007506744.tif 000051
【０１６４】
室温でのジメチルスルホキシド２９ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２.３ｇ、５７.６ｍｍｏｌ）に３−(メチルアミノ)プロパン−１−オール（５.１４ｇ、５７.６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１０ｍＬ中溶液を添加する。該溶液を室温で１時間撹拌し、５−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン（５.７ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を６０℃で３時間加熱し、室温に冷却する。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。残留物を少量のアセトン、次いで、ヘキサンでトノチュレートし、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、１００％酢酸エチルから１００％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、白色固体として５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを得る（２.７ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例２ａ
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩
実施例２の生成物を塩化メチレン中１０％メチルアルコール（１５０ｍＬ）に溶解し、濾過する。該濾液に塩化水素ガスを通気する。濃縮して淡黄色固体として５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩を得る（２.９２ｇ）。
【０１６６】
実施例２ｂ
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩（７.５０ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）のスラリーに水酸化ナトリウム溶液（１０Ｎ、２.０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下する。次いで、フマル酸（３.４８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を約１５巣ら２０分間撹拌し、次いで、約６５〜７５℃に加熱し、固体が全て溶解してしまうまで撹拌する。該溶液を濾過し、濾液を約１時間にわたって０〜５℃に冷却する。該混合物を１時間撹拌し、濾過し、回収した固体を冷水およびイソプロパノールで洗浄する。固体を、約６０℃／１０ｍｍＨｇで約２０時間、真空乾燥させて、無水形態の白色固体を得る（６.５４ｇ、７５％）。化合物の一部を相対湿度（ＲＨ）８０〜１００％および室温で約２４時間乾燥皿に置く。該化合物は水５.８％を吸収して、室温および相対湿度（ＲＨ）５〜１００％で安定な二水和物を形成する。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.４３（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ）、６.５１（ｓ，２Ｈ）、５.８４（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、３.０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.７，３Ｈ）。
この化合物は、ＲＨ５％〜１００％で２モルの水を吸収してその二水和物となる。
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩・二水和物。
【０１６７】
実施例２ｃ
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン（９.００ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）およびコハク酸（２.７５ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）中混合物を約１５〜２０分間撹拌し、次いで、約６５〜７５℃に加熱する。該溶液を濾過し、濾液を約１時間にわたって約０〜５℃に冷却する。該混合物を約１時間撹拌し、次いで、濾過し、回収した固体を冷水（２×９ｍＬ）および冷イソプロパノール（９ｍＬ）で洗浄する。該固体を、約４０℃／１０ｍｍＨｇで約２０時間、真空乾燥させて、無水形態の白色固体を得る（６.６ｇ、７３％）。化合物の一部を相対湿度（ＲＨ）８０〜１００％および室温で約２４時間乾燥皿に置く。該化合物は水５.８％を吸収して、室温および相対湿度（ＲＨ）５〜１００％で安定な二水和物を形成する。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １０.２（ｂｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ）、５.７９（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、３.０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，４Ｈ）、２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.０、３Ｈ）。
この化合物はＲＨ５％〜１００％で２モルの水を吸収してその二水和物となる。
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩・二水和物。
【０１６８】
実施例３〜２１およびそれらの塩酸塩を実施例１および実施例１ａと同様に合成する。
【０１６９】
実施例３
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４５１.２（Ｍ＋Ｈ）
【化２９】
2007506744.tif 000052
【０１７０】
実施例３ａ
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩
【０１７１】
実施例４
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４６５.２（Ｍ＋Ｈ）
【化３０】
2007506744.tif 000053
【０１７２】
実施例４ａ
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩
【０１７３】
実施例５
６−[４−(３−アミノプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４５１.５（Ｍ＋Ｈ）
【化３１】
2007506744.tif 000054
【０１７４】
実施例６
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；５３４.４（Ｍ＋Ｈ）
【化３２】
2007506744.tif 000055
【０１７５】
実施例７
５−クロロ−６−｛４−[３−(エチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４７９.１（Ｍ＋Ｈ）
【化３３】
2007506744.tif 000056
【０１７６】
実施例８
５−クロロ−６−(４−｛３−[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４９３.０（Ｍ＋Ｈ）
【化３４】
2007506744.tif 000057
【０１７７】
実施例９
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；５０５.２（Ｍ＋Ｈ）
【化３５】
2007506744.tif 000058
【０１７８】
実施例１０
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；５１９.３（Ｍ＋Ｈ）
【化３６】
2007506744.tif 000059
【０１７９】
実施例１１
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；５２１.１（Ｍ＋Ｈ）
【化３７】
2007506744.tif 000060
【０１８０】
実施例１１ａ
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・塩酸塩
【０１８１】
実施例１２
６−[４−(３−アゼチジン−１−イルプロポキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４８９.１（Ｍ−Ｈ）
【化３８】
2007506744.tif 000061
【０１８２】
実施例１３
５−クロロ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４６１.２（Ｍ＋Ｈ）
【化３９】
2007506744.tif 000062
【０１８３】
実施例１４
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４５１.０（Ｍ＋Ｈ）
【化４０】
2007506744.tif 000063
【０１８４】
実施例１５
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４９３.１（Ｍ＋Ｈ）
【化４１】
2007506744.tif 000064
【０１８５】
実施例１６
５−クロロ−６−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４６５.１（Ｍ＋Ｈ）
【化４２】
2007506744.tif 000065
【０１８６】
実施例１７
５−クロロ−６−[２,６−ジフルオロ−４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；５０４.９（Ｍ−Ｈ）
【化４３】
2007506744.tif 000066
【０１８７】
実施例１８
５−クロロ−６−(４−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]チオ｝−２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４９５.２（Ｍ＋Ｈ）
【化４４】
2007506744.tif 000067
【０１８８】
実施例１９
２−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エタノール；４３８.１（Ｍ＋Ｈ）
【化４５】
2007506744.tif 000068
【０１８９】
実施例２０
３−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール；４５２.１（Ｍ＋Ｈ）
【化４６】
2007506744.tif 000069
【０１９０】
実施例２１
４−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブタン−１−オール；４６３.９（Ｍ−Ｈ）
【化４７】
2007506744.tif 000070
【０１９１】
実施例２２
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ1,Ｎ3,Ｎ3−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン；４９２.１（Ｍ＋Ｈ）
【化４８】
2007506744.tif 000071
５−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン（２００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチル−１,３−プロパンジアミン（３.０ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）中混合物に水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１００℃に１６時間加熱する。次いで、該反応を水でクエンチし、酢酸エチル（×２）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、１００％酢酸エチルから酢酸エチル中５０％メチルアルコールから１００％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、黄色油状物としてＮ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ1,Ｎ3,Ｎ3−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン（２０ｍｇ）を得る。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例２３〜２４を実施例２２と同様に合成する。
【０１９３】
実施例２３
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ3,Ｎ3−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン；４７８.２（Ｍ＋Ｈ）
【化４９】
2007506744.tif 000072
【０１９４】
実施例２４
Ｎ1−[４−(５−クロロ−７−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルエタン−１,２−ジアミン；４６４.１（Ｍ＋Ｈ）
【化５０】
2007506744.tif 000073
【０１９５】
実施例２５
５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
【化５１】
2007506744.tif 000074
【０１９６】
工程Ａ：  ５,７−ジブロモ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
５,７−ジヒドロキシ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（２８２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン（２.０ｇ、７.０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間加熱する。次いで、過剰のオキシ臭化リンを真空除去する。残留物を塩化メチレンに溶解し、水および飽和塩化ナトリウム（×３）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、含水ケイ酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。５,７−ジブロモ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジンを黄褐色の半固体として得る（３８０ｍｇ）。それを、それ以上は精製せずに次工程で直接使用する。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８.９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
工程Ｂ：  ５−ブロモ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
５,７−ジブロモ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（３２０ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩化水素（２３５ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中混合物を室温で１８時間撹拌する。水を加えて該反応をクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（２：１）の勾配液で溶離する。濃縮して、淡い黄褐色の固体として５−ブロモ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを得る（６０ｍｇ、融点９５〜９７℃）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０.０、４４２.０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
工程Ｃ：  ５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
５−ブロモ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン（４４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（５１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド１ｍＬ中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却する。水を加えて該反応をクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム（×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルから酢酸エチル中３０％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、淡い黄褐色の固体として５−ブロモ−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを得る（４１ｍｇ、融点４０〜４２℃）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２３.１、５２５.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例２６
５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
【化５２】
2007506744.tif 000075
【０２００】
工程Ａ：  ２−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)マロン酸ジエチル
２−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)マロン酸ジエチル（２.１１ｇ、７.０ｍｍｏｌ）の−７８℃での塩化メチレン６０ｍＬ中溶液に三臭化ホウ素（２.６５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下する。次いで、該混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃に加温し、０℃で１時間撹拌する。炭酸水素ナトリウムの５％水溶液をゆっくりと加えて反応をクエンチする。該生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中１０％酢酸エチルからヘキサン中３０％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、無色の油状物として２−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)マロン酸ジエチルを得る（１.９１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８７.２（Ｍ−Ｈ）。
【０２０１】
工程Ｂ：  ２−(２,６−ジフルオロ−４−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝フェニル)マロン酸ジエチル
２−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)マロン酸ジエチル（２８８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０５ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）の室温での塩化メチレン５ｍＬ中溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.４１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で１０分間撹拌する。炭酸水素ナトリウムの５％水溶液をゆっくりと加えて反応をクエンチする。該生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサンからヘキサン中１５％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、無色の油状物として２−(２,６−ジフルオロ−４−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝フェニル)マロン酸ジエチルを得る（３６１ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９.２（Ｍ−Ｈ）。
【０２０２】
工程Ｃ：  ２−[２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシブチル)フェニル]マロン酸ジエチル
９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（９−ＢＢＮ）のテトラヒドロフラン（９５ｍＬ、４７.６ｍｍｏｌ）中０.５Ｍ溶液に３−ブテン−１−オール（４.１ｍＬ、４７.６ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を窒素下にて室温で６時間撹拌する。次いで、得られた溶液を窒素圧下にて両頭針で２−(２,６−ジフルオロ−４−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝フェニル)マロン酸ジエチル（１０.０ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０.１ｇ、４７.６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（８２５ｍｇ、０.７１４ｍｍｏｌ）のジオキサン４０ｍＬ中混合物中に移す。次いで、該混合物を９０℃で８時間加熱する。該反応を室温に冷却し、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド（３.５７ｇ、４７.６ｍｍｏｌ）を添加する。該反応を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却する。酢酸エチルを加えて反応を希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中１０％酢酸エチルからヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、茶色の油状物として２−[２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシブチル)フェニル]マロン酸ジエチルを得る（３.５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
工程Ｄ：  ２−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル]マロン酸ジエチル
２−[２,６−ジフルオロ−４−(４−ヒドロキシブチル)フェニル]マロネート（２.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.４３ｍＬ、１７.４ｍｍｏｌ）の０℃での塩化メチレン１５ｍＬ中溶液にメタンスルホニルクロリド（０.８９８ｍＬ、１１.６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１.５時間の間に室温に加温する。該混合物を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得る。かくして得られた黄色油状物をテトラヒドロフラン中２.０Ｍジエチルアミン（５６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）と一緒に室温にて１６時間撹拌し、次いで、濃縮する。残留物を酢酸エチルで希釈する。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、１００％酢酸エチルから酢酸エチル中５０％メチルアルコールから１００％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、黄色油状物として２−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル]マロン酸ジエチルを得る（１.２ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
工程Ｅ：  ６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７−ジオール
２−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル]マロン酸ジエチル（１.０ｇ、２.７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１,２,４−トリアゾール（２５０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）、およびトリブチルアミン（０.７１ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下にて１６０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。該混合物をヘキサン２０ｍＬと一緒に撹拌する。濾過により沈澱物を回収し、ヘキサンで洗浄して、白色固体として６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７−ジオールを得る（７９５ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２.１（Ｍ−Ｈ）。
【０２０５】
工程Ｆ：  ５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７−ジオール（７９５ｍｇ、２.１９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン４ｍＬ中混合物を１１５℃で４時間加熱する。過剰なオキシ塩化リンを真空除去し、得られた残留物を高真空下にてさらに乾燥させて黄色固体を得（１.１３ｇ）、それをそれ以上は精製せずに使用する。
上記固体（３００ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩化水素（６７５ｍｇ、４.５１ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.７８７ｍＬ、４.５１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ中混合物を室温で１８時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、１００％酢酸エチルから酢酸エチル中５０％メチルアルコールから１００％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、淡黄色油状物として５−クロロ−６−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを得る（４４ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
５−クロロ−６−(２,３,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンから出発して、実施例２７〜２９を実施例１と同様に合成する。
【０２０７】
実施例２７
５−クロロ−６−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４６５.１（Ｍ＋Ｈ）
【化５３】
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【０２０８】
実施例２８
５−クロロ−６−｛３−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４７９.１（Ｍ＋Ｈ）
【化５４】
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【０２０９】
実施例２９
５−クロロ−６−｛３−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４９３.１(Ｍ＋Ｈ）
【化５５】
2007506744.tif 000078
【０２１０】
実施例３０
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール；
【化５６】
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【０２１１】
工程Ａ：  ３−シクロヘプチル−３−オキソ−２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチル
２,４,６−トリフルオロフェニル酢酸（５７０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１.５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１.３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド５ｍＬ中混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却する。該混合物をジエチルエーテルと水との間で分配させる。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、含水ケイ酸マグネシウムで濾過する。濾液を濃縮して、淡黄色油状物として２,４,６−トリフルオロフェニル酢酸エチルを得る（５８１ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）。
シクロヘプタンカルボン酸（５.０ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル２５ｍＬ中混合物を１時間還流し、濃縮する。かくして得られた粗製シクロヘプタンカルボン酸塩化物を次工程で直接使用する。
２,４,６−トリフルオロフェニル酢酸エチル（４３６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍＬ中溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（へプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２.０Ｍ、１.０ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下する。該混合物を−７８℃で１時間撹拌し、シクロヘプタンカルボン酸塩化物（３２１ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を滴下する。該混合物を室温に加温し、１.０Ｎ塩酸２ｍＬで酸性化する。該生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサンからヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離する。濃縮して、無色油状物として３−シクロヘプチル−３−オキソ−２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチルを得る（４１０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１.２（Ｍ−Ｈ）。
【０２１２】
工程Ｂ：  ７−シクロヘプチル−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オール；
３−シクロヘプチル−３−オキソ−２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチル（３４２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１,２,４−トリアゾール（８４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、およびトリブチルアミン（１８５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下にて１６０℃で２.５時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。該混合物を酢酸エチルに溶解し、有機層を１.０Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して固体を得る。かくして得られた固体をヘキサンで洗浄して、淡い黄褐色固体として粗製７−シクロヘプチル−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オールを得る（２２５ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｃ：  ５−クロロ−７−シクロヘプチル−６−(２,６−ジフルオロ−４−｛３−[(４−メトキシベンジル)オキシ]プロポキシ｝フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン；
７−シクロヘプチル−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オール（３６２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および３−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−１−プロパノール（４９０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド４.０ｍＬ中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルと１.０Ｎ塩酸との間で分配させる。有機溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中６６％酢酸エチルから酢酸エチル酢酸エチル中５％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、黄色油状物として７−シクロヘプチル−６−(２,６−ジフルオロ−４−｛３−[(４−メトキシベンジル)オキシ]プロポキシ｝フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オールを得る（８２０ｍｇ）。
上記７−シクロヘプチル−６−(２,６−ジフルオロ−４−｛３−[(４−メトキシベンジル)オキシ]プロポキシ｝フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オール（８２０ｍｇ）にオキシ塩化リン５ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジエチルアニリン２ｍＬを加え、該混合物を還流させながら１時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空除去し、得られた残留物を塩化メチレンと１Ｎ塩酸との間で分配させる。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサンからヘキサン中２０％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、黄色油状物として５−クロロ−７−シクロヘプチル−６−(２,６−ジフルオロ−４−｛３−[(４−メトキシベンジル)オキシ]プロポキシ｝フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジンを得る（１８０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
工程Ｄ：  ３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール；
５−クロロ−７−シクロヘプチル−６−(２,６−ジフルオロ−４−｛３−[(４−メトキシベンジル)オキシ]プロポキシ｝フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（５６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４ｍＬおよび水０.２ｍＬ中溶液に２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（１００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中３３％酢酸エチルからヘキサン中６６％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、淡黄色固体として３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オールを得る（３４ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
実施例３１
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
【化５７】
2007506744.tif 000080
７−シクロヘプチル−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オール（３９６ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（５６１ｍｇ、５.５ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド５ｍＬ中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配させる。水性層を１Ｎ塩酸で中和してｐＨ８にする。所望の生成物の一部を溶液から沈殿させ、濾過により得る。有機溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物を固体生成物と合わせて、粗製７−シクロヘプチル−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ−２,６−ジフルオロフェニル｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オールを得る。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６.１（Ｍ＋Ｈ）。
上記粗製７−シクロヘプチル−６−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ−２,６−ジフルオロフェニル｝[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オールにオキシ塩化リン２ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジエチルアニリン１ｍＬを加え、該混合物を１１０℃で１時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空除去し、得られた残留物を酢酸エチルと５％炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させる。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、塩化メチレンから塩化メチレン中２０％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、黄褐色の固体として３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを得る（１０５ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４.０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例３２
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化５８】
2007506744.tif 000081
【０２１７】
工程Ａ：  ３−[４−(７−シクロヘプチル−５−ヒドロキシ[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル；
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３３４ｍｇ、８.３５ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド１０ｍＬ中混合物に３−(メチルアミノ)プロパン−１−オール（７４４ｍｇ、８.３５ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で１時間撹拌し、７−シクロヘプチル−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オール（１.１２ｇ、３.１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１０ｍＬ中溶液を添加する。該混合物を室温で６時間撹拌し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.８２ｇ、８.３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１０ｍＬ中溶液を添加する。該混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水（×２）および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中３０％酢酸エチルからヘキサン中７０％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、黄色固体として３−[４−(７−シクロヘプチル−５−ヒドロキシ[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチルを得る（８７６ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３０.４（Ｍ−Ｈ）。
【０２１８】
工程Ｂ：  ３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル；
３−[４−(７−シクロヘプチル−５−ヒドロキシ[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル（８７６ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン５.８ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジエチルアニリン２.９ｍＬを加え、該混合物を９０℃で３時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空除去し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈する。有機層を氷水および飽和塩化ナトリウム（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得る。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサンからヘキサン中４０％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、淡黄色油状物として３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチルを得る（４５２ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５０.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
工程Ｃ：  ３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル（４５２ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４ｍＬ中溶液にトリフルオロ酢酸２.３ｍＬを添加する。該混合物を室温で１８時間撹拌し、真空濃縮して黄色の半固体として３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンをトリフルオロ酢酸塩として得る（４００ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例３３
５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；４６５.２（Ｍ＋Ｈ）
【化５９】
2007506744.tif 000082
実施例１の条件を使用し、(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩の代わりに(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩を使用して、生成物、５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを合成する。
【０２２１】
実施例３４〜３７を実施例３０と同様に合成することができる。
【０２２２】
実施例３４
３−[４−(５−クロロ−７−シクロオクチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール
【化６０】
2007506744.tif 000083
実施例３０の条件を使用し、シクロヘプタンカルボン酸の代わりにシクロオクタンカルボン酸を使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【０２２３】
実施例３５
３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘキシル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロパン−１−オール；
【化６１】
2007506744.tif 000084
実施例３０の条件を使用し、シクロヘプタンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【０２２４】
実施例３６
２−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エタノール
【化６２】
2007506744.tif 000085
実施例３０の条件を使用し、１,３−プロパンジオールの代わりにエチレングリコールを使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【０２２５】
実施例３７
４−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブタン−１−オール
実施例３０の条件を使用し、１,３−プロパンジオールの代わりに１,４−ブタンジオールを使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【化６３】
2007506744.tif 000086
【０２２６】
実施例３８〜４１を実施例３１と同様に合成することができる。
【０２２７】
実施例３８
Ｎ−｛３−[４−(５−クロロ−７−シクロオクチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
【化６４】
2007506744.tif 000087
実施例３１の条件を使用し、シクロヘプタンカルボン酸の代わりにシクロオクタンカルボン酸を使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【０２２８】
実施例３９
Ｎ−｛３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘキシル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
【化６５】
2007506744.tif 000088
実施例３１の条件を使用し、シクロヘプタンカルボン酸の代わりシクロヘキサンカルボン酸を使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【０２２９】
実施例４０
Ｎ−｛２−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
【化６６】
2007506744.tif 000089
実施例３１の条件を使用し、３−ジメチルアミノ−１−プロパノールの代わりに２−(ジメチルアミノ)エタノールを使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【０２３０】
実施例４１
Ｎ−｛４−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン)
【化６７】
2007506744.tif 000090
実施例３１の条件を使用し、３−ジメチルアミノ−１−プロパノールの代わりに４−(ジメチルアミノ)−１−ブタノールを使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【０２３１】
実施例４２〜４５を実施例３２と同様に合成することができる。
【０２３２】
実施例４２
Ｎ−｛３−[４−(５−クロロ−７−シクロオクチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン
【化６８】
2007506744.tif 000091
実施例３２の条件を使用し、シクロヘプタンカルボン酸の代わりにシクロオクタンカルボン酸を使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【０２３３】
実施例４３
Ｎ−｛３−[４−(５−クロロ−７−シクロヘキシル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン
【化６９】
2007506744.tif 000092
実施例３２の条件を使用し、シクロヘプタンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用して、該実施例の生成物を合成することができる。
【０２３４】
実施例４４
Ｎ−｛２−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]エチル｝−Ｎ−メチルアミン
【化７０】
2007506744.tif 000093
実施例３２の条件を使用し、３−(メチルアミノ)プロパン−１−オールの代わりに２−(メチルアミノ)エタノールを使用する以外は、該実施例の生成物を製造することができる。
【０２３５】
実施例４５
Ｎ−｛４−[４−(５−クロロ−７−シクロヘプチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]ブチル｝−Ｎ−メチルアミン)
【化７１】
2007506744.tif 000094
実施例３２の条件を使用し、３−(メチルアミノ)プロパン−１−オールの代わりに４−(メチルアミノ)−１−ブタノールを使用して、該実施例の生成物を製造することができる。
【０２３６】
粉末ＸＲＤ測定により、得られた無水および水和化５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・コハク酸塩（実施例２ｃ）、ならびに無水および水和化５−クロロ−６−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン・フマル酸塩（実施例２ｂ）が結晶であり、異なる結晶構造であることが示される。Ａ Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＷ３０４０  Ｘ線回折装置を使用して、回折データを収集する。回折強度は、４°〜４０°の間の２θ角で０.０１°〜０.０２°ごとに収集する。通常のθ／２θスキャンモードを使用する。ピーク位置または対応する粉末ＸＲＤパターンの２θ角を表２０に示す。
【０２３７】
【表２０−１】
2007506744.tif 000095
【０２３８】
【表２０−２】
2007506744.tif 000096
【０２３９】
【表２０−３】
2007506744.tif 000097
*  ｗ ＝ 弱い、ｂ ＝ 幅広い
非常に弱いピークには、（ｗ）を付している。
比較的広いピークには、（ｂ）を付している。
【国際調査報告】
2007506744.tif 000126
2007506744.tif 000127