(57)【要約】  ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）酵素活性を阻害する化合物を開示する。そうした化合物を含む薬剤組成物、ならびに少なくとも部分的にＨＤＡＣによって媒介された状態、特に増殖状態を治療する方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007527914.tif 000212
（式中、
Ｒは、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、−ＮＲ１４ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＳＲ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、アリール、置換アリールからなる群から選択され、Ｒ１４とＲ１５はそれに結合している窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成することができ、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、５員のヘテロアリールを形成し、Ｗ、ＸおよびＹは独立に、＝Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−を形成し、ＶおよびＺは独立に、＝Ｃ（Ｒ１４）−および／または＞Ｎ−を形成し、Ｒ１４は上記定義と同様であり、但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは＝Ｃ（Ｒ１４）−であり、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはチエニルを形成せず、
上記Ａで定義される環は、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、置換ヘテロシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Ｔは、−ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−ＳＯ２−、−ＮＲ１６ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｎ（Ｒ１６）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンからなる群から選択され、ｐは０または１であり、Ｒ１は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑは、共有結合、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐＮＲ１−および−ＮＲ１−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐからなる群から選択され、Ｒ１は水素またはアルキルであり、ｐは０または１であり、但し、Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である場合、ＱはＸ、ＹおよびＷと結合しておらず、さらに、Ｑが−ＮＲ１−である場合、Ｑは上記Ａで定義される環の炭素原子と結合しており、
Ｌは、共有結合、アルキレン（Ｃ１〜Ｃ４）、置換アルキレン（Ｃ１〜Ｃ４）、アルケニレン（Ｃ２〜Ｃ４）および置換アルケニレン（Ｃ２〜Ｃ４）、シクロアルキレン（Ｃ３〜Ｃ８）および置換シクロアルキレン（Ｃ３−Ｃ８）からなる群から選択される）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物
【化２】
2007527914.tif 000213
（式中、
Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルＳＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルＳＲ６からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４およびＲ５の両方がヒドロキシルではなく、
Ｒ６は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンおよびメチルイミダゾリルからなる群から選択され、
Ｒ７は独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
上記Ａで定義される環は、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、ヘテロシクレンおよび置換ヘテロシクレンからなる群から選択され、
Ｔは、結合部、−ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＮＲ１ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ１−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンからなる群から選択され、ｐは、０または１であり、Ｒ１は、水素またはアルキルであり、
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ１−からなる群から選択され、Ｒ１は上記定義と同様であり、
ＸおよびＹは、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび２つの＞ＣＨ基で定義される５員環がヘテロアリール環であるように＞ＣＨおよび＞Ｎからなる群から選択され、但し、前記ヘテロアリール環はチエニルではなく、
Ｑは、共有結合、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐＲ１−およびＲ１−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐからなる群から選択され、Ｒ１は水素またはアルキルであり、ｐは０または１であり、但し、Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である場合、ＱはＸ、ＹおよびＷと結合しておらず、さらにＱが−ＮＲ１−である場合、Ｑは上記Ａで定義される環の炭素原子と結合しており、
Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレンおよび置換アルケニレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンからなる群から選択され、但し、Ｌは５員のヘテロアリール基の炭素原子と結合している）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、前記化合物が式ＩＩ
【化３】
2007527914.tif 000214
（式中、
Ｒは、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
ＸおよびＹは独立に、＝Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−を形成し、ＶおよびＺは独立に、＝Ｃ（Ｒ１４）−および／または＞Ｎ−を形成し、Ｒ１４は上記定義であり、但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは＝Ｃ（Ｒ１４）−であり、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはチエニルを形成せず、
Ｔは、−ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−ＳＯ２−、−ＮＲ１６ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ１６−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｎ（Ｒ１６）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンからなる群から選択され、ｐは０または１であり、Ｒ１は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｌは、共有結合、アルキレン（Ｃ１〜Ｃ４）、置換アルキレン（Ｃ１〜Ｃ４）、アルケニレン（Ｃ２〜Ｃ４）および置換アルケニレン（Ｃ２〜Ｃ４）、シクロアルキレン（Ｃ３〜Ｃ８）および置換シクロアルキレン（Ｃ３〜Ｃ８）からなる群から選択され、
各Ｒ３は独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｍ、ｎおよびｚは独立に、０、１または２の整数である）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩で表される化合物。
【請求項４】
Ｒがアリールまたは置換アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがフェニル、ナフチル、３，４−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アセチルフェニル、チオフェン−２−イル、ビフェニル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフタレニル、４−フルオロフェニル、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチルおよび２−フェニルエチルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がアルキルであり、ｎが１および０からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが共有結合であり、上記Ａで定義の環がピペリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｔが結合部、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが共有結合、アルケニレン基およびシクロアルキレンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＸＩを有する請求項３に記載の化合物またはその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩。
【化４】
2007527914.tif 000215
（式中、
Ｒはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、
但し、Ｒは４−アミノフェニルではない）
【請求項１３】
Ｒがアリールまたは置換アリールである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが
フェニル、ナフチル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロ−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリ−フルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アセチルフェニル、４−［（Ｎ−モルホリノ）−メチル］フェニル、４−［（Ｎ−ピロリジニル）メチル］フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）フェニル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフチル、４−ピロリンド−１−イルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−メチル−２，３−ジヒドロベンズイソキサジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メチル−スルホニルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）メチルフェニル、４−エチルフェニル，４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、ｔ−ブチルフェニル、（４−ピラゾール−１−イル）フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）フェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）フェニル、４−［（３−ピロリンド−Ｎ−イルメチル）−フェニル］フェニル、４−［（Ｎ−モルホリノカルボニル）フェニル］フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノカルボニルフェニル）フェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（ピリド−４−イル）フェニル、４−（３−クロロフェニル）フェニル、４−（２−クロロフェニル）フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（２−フラニル）フェニル、４−［２−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−３−イル］フェニル、４−［５−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−２−イル］フェニル、４−［３−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−２−イル］フェニル、４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエト−１−イル｝アミノメチル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル｝アミノメチル）フェニル］フェニル、４−（メチルスルホンアミドフェニル）フェニル、４−［１，３−（ベンゾジオキソール−５−イル）］フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、２−（２−メチル−チオピリミジン−４−イル）チエン−５−イル、４−［４−（アセトアミドフェニル）］フェニル、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノチエン−３−イル）フェニル、および４−（ピリド−３−イル）フェニル
からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒがチエン−２イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびベンゾチオ−フラン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、２−（４−モルホリノ）−ピリド−５−イル、および２−フェノキシピリド−５−イルからなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒがアルキルまたは置換アルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒがｎ−ブチル、ベンジルおよび２−フェニルエチルからなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒがアルケニルまたは置換アルケニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒがトランス−２−フェニルエテン−１−イルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒがアミノ、置換アミノ、ジメチルアミノおよび複素環基からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒが１−メチル−イミダゾール−４−イルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＸＩＩを有する請求項３に記載の化合物
【化５】
2007527914.tif 000216
（式中、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、複素環、置換複素環、ニトロ、チオアルキル、置換チオアルキルおよびＲ２−Ｓ（Ｏ）２（ＮＨ）ｎ−からなる群から選択され、Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０または１であり、
但し、−Ａ−（Ｘ）ｍは４−アミノフェニルではない）
またはその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩。
【請求項２４】
【化６】
2007527914.tif 000217
で定義される置換基がフェニル、ナフチル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アセチルフェニル、４−［（Ｎ−モルホリノ）メチル］フェニル、４−［（Ｎ−ピロリジニル）メチル］フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフチル、４−ピロリンド−１−イルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−メチル−２，３−ジヒドロベンズイソキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３−ヒドロキシメチル−フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−イソ−プロピルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、ｔ−ブチルフェニル、チエン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ベンゾチオフラン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、２−（４−モルホリノ）ピリド−５−イル、および２−フェノキシピリド−５−イルからなる群から選択される請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＸＩＩＩを有する請求項３に記載の化合物
【化７】
2007527914.tif 000218
（式中、
ＢおよびＢ’は独立に、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ＸおよびＸ’は独立に、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ニトロ、チオアルキル、置換チオアルキル、Ｒ２−Ｓ（Ｏ）２（ＮＨ）ｎ−（Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｍ’は、０、１または２であり、
ｎは、０または１である）
またはその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩。
【請求項２６】
次式
【化８】
2007527914.tif 000219
で定義される置換基が（４−ピラゾール−１−イル）フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）フェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）フェニル、４−［（３−ピロリンド−Ｎ−イルメチル）フェニル］フェニル、４−［（Ｎ−モルホリノカルボニル）フェニル］フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルフェニル）フェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（ピリド−４−イル）フェニル、４−（３−クロロフェニル）フェニル、４−（２−クロロフェニル）フェニル、４−（３−フルオロフェニル）フェニル、４−（２−フラニル）フェニル、４−［２−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−３−イル］フェニル、４−［５−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−２−イル］フェニル、４−［３−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−２−イル］フェニル、４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエト−１−イル｝アミノメチル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）アミノメチル）フェニル］フェニル、４−（メチルスルホンアミドフェニル）フェニル、４−［１，３−（ベンゾジオキソール−５−イル）］フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）チエン−５−イル、４−［４−（アセトアミドフェニル）］フェニル、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノチエン−３−イル）フェニル、および４−（ピリド−３−イル）フェニルからなる群から選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（５−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）ピペラジン；
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（５−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（４−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）ピペラジン；
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−［（５−（２−ヒドロキシアミノカルボニルエテン−１（Ｚ）−イル−チアゾール−２−イル）ピペラジン；
４−（２−ナフチルスルホニルアミノ）−１−［（５−（２−ヒドロキシアミノカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン；
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−アセチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−（２−アミノエチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−フェニルエチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−フェニルアセチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ’−｛２−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）］チアゾリル｝−ピペラジン；
２−［４−（ナフサ−２−イル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−アセチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ピロリジニルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（チオフェン−２−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンズイソキサジニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（トランス−２−フェニルエタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−メチルスルホニルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ｎ−プロピルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ベンジルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４’−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾールスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（｛４−モルホリノ｝−３−ピリジルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３’−（ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ジメチルアミノフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ジメチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（２−（（ジメチルアミノ）−メチル）チエン−３−イル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［４−（ピリジン−４−イル）フェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−メチル−５−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（２−フリル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−メチル−６−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２，５−ジメチル−４−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−ベンゾチオフェンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフランスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ベンゾジオキサンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−ビフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−フェノキシピリジン−５−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−｛２−メチルチオピリミジン−４−イル｝−５−チオフェンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−［４−｛（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−３−イル）フェニルスルホニル｝］−ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−２−イル］フェニルスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，５−ジフルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−２−イル］フェニルスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−［エチル（メチル）アミノ］メチル］−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ｎ−ブチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−（２，２−ジメチルプロピル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４−チエン−２−イルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（１−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（４−メチルピペリジン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（（メチル（３−プロペニル）アミノ）メチル）フェニルスルホニル］ピペラジンｌ−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛５−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ピラゾール−１−イル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−｛１−メチルイミダゾール−４−イル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−メトキシフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−｛Ｎ−モルホリノメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−｛Ｎ−ピロリジニルメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フェネチルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−エチルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ピリミド−５−イルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−（アセトアミドフェニル）−フェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−ピリジルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−メトキシメチルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−アセトアミド−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−シアノフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４−メチル−３−ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−メチルフェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［Ｎ−アセチルアミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛メトキシメチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−４−イル）フェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［３−（（ジメチルアミノ）−メチル）−２−フリル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−チエン−２−イル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［（ブチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［ビス（３−プロペニル））アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［メチルアミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［２’−｛ピロリジン−１−イルメチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
からなる群から選択される化合物ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩。
【請求項２８】
有効量の請求項１に記載の１つまたは複数の化合物、薬剤として不活性な担体、および任意選択で少なくとも１種の抗癌剤を含む薬剤組成物。
【請求項２９】
前記抗癌剤が、白金配位化合物、タキサン化合物、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗腫瘍性ビンカアルカロイド、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、アルキル化剤、抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、ＨＥＲ２抗体、エストロゲン受容体拮抗薬、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害剤、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および他のＨＤＡＣ阻害剤から選択される請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記抗癌剤が、カルボプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、５−フルオロウラシル、ジェムシタビン、カペシタビン、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、ロムスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ダルビシン、ミトキサントロン、トラスツズマ、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン、エグゼメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、ボロゾール、ビタミンＤ、アキュテイン、アザシチジン、フラボペリドール、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブから選択される請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
哺乳動物患者の増殖性障害を阻害するための方法であって、請求項２８に記載の薬剤組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
哺乳動物患者の増殖性障害を阻害するための方法であって、請求項２９に記載の薬剤組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）にもとづき、２００４年３月８日出願の米国仮出願番号第６０／５５１，６４４号および２００４年１１月１７日出願の米国仮出願番号第１０／９９２，３０３号に関する特典を請求するものである。そのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物に関する。本発明は、このような化合物を含む薬剤組成物および少なくとも部分的にＨＤＡＣによって媒介された状態、特に増殖状態を治療することも対象とする。
【０００３】
（参考文献）
本出願において、以下の出版物、特許および特許出願を上付きの添え字番号で引用する：
１  Ｍａｒｋｓ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｃａｎｃｅｒ１：１９４〜２０２頁（２００１年）
２  Ｆｉｎｎｉｎ等、Ｎａｔｕｒｅ、４０１：１８８〜１９３頁（１９９９年）
３  Ｇｅｅｒｔｓ等、１９９８年３月１１日発行の欧州特許出願公開番号第０８２７７４２号
上記出版物、特許および特許出願のすべてを、それぞれの個別出版物、特許および特許出願があたかもその全体において具体的個別的に参照により本明細書に組み込まれているのと同程度に、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００４】
（最新技術）
すべての真核細胞において、クロマチンのゲノムＤＮＡはヒストンと会合してヌクレオソームを形成する。各ヌクレオソームは、各ヒストン：Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４の２つのコピーでできたタンパク質８量体からなる。ＤＮＡはこのタンパク質コアのまわりに巻き付き、ヒストンの塩基性アミノ酸はＤＮＡの負に荷電したリン酸基と相互に作用する。これらのコアヒストンの最も一般的な翻訳後修飾は、保存された高度に塩基性のＮ−末端リジン残基のε−アミノ基の可逆的アセチル化である。ヒストンアセチル化の定常状態は、競合するヒストンアセチルトランスフェラーゼと以降ＨＤＡＣと称するヒストン脱アセチル化酵素との間の動的平衡によって確立される。
【０００５】
ヒストンアセチル化と脱アセチル化は長く転写調節と関連付けられてきた。最近における、種々のヒストンアセチルトランスフェラーゼとヒストン脱アセチル化酵素をコードする遺伝子のクローニングによって、ヒストンアセチル化と転写調節との間の関係を説明できる可能性がでてきている。ヒストンの可逆的アセチル化はクロマチンのリモデリングをもたらすことができ、したがって、遺伝子転写の調節機序として働くことができる。一般に、ヒストンの高アセチル化は遺伝子の発現を容易にし、他方、ヒストン脱アセチル化は転写抑制と関連している。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは転写コアクチベーターとして作用することが示されており、他方、脱アセチル化酵素は転写抑制経路に属することが見出されている。
【０００６】
ヒストンアセチル化と脱アセチル化の間の動的平衡は正常な細胞成長に必須なものである。ヒストン脱アセチル化の阻害は、細胞周期停止、細胞分化、アポトーシスおよび形質転換した表現型の逆転の結果をもたらす。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は細胞増殖性の疾患または状態の治療において非常に高い治療可能性を有することができる１。
【０００７】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤の研究によって、これらの酵素が、細胞の増殖および分化において確かに重要な役割を果たすことが示されている。阻害剤のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）は、Ｇ１相およびＧ２相の両方で細胞周期停止をもたらし、異なる細胞系の形質転換した表現型を復帰させ、フレンド白血病細胞およびその他の分化を誘発する。ＴＳＡ（およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸ＳＡＨＡ）は、細胞成長を阻害し、末端分化を誘発し、マウスでの腫瘍の生成を阻止することが報告されている２。
【０００８】
トリコスタチンＡは線維症、例えば肝臓線維症および肝硬変の治療に有用であることも報告されている３。
【０００９】
上記の観点から、ＨＤＡＣの阻害剤／拮抗薬が依然として必要とされている。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、阻害剤ＨＤＡＣ活性を阻害し、したがって増殖性疾患の治療において増殖抑制剤として有用である化合物を提供する。
【００１１】
したがって、その組成物態様の１つでは、本発明は式Ｉの化合物
【化１】
2007527914.tif 000002
【００１２】
（式中、
Ｒは、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は−ＮＲ１４ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＳＲ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、アリール、置換アリールからなる群から選択され、Ｒ１４とＲ１５はそれに結合している窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成することができ、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、５員のヘテロアリールを形成し、Ｗ、ＸおよびＹは独立に、＝Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−を形成し、ＶおよびＺは独立に、＝Ｃ（Ｒ１４）−および／または＞Ｎ−を形成し、Ｒ１４は上記定義と同様であり、但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは＝Ｃ（Ｒ１４）−であり、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺで形成される５員環はチエニルではない前提であり、
上記Ａで定義される環は、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、置換ヘテロシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Ｔは、−ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−ＳＯ２−、−ＮＲ１６ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｎ（Ｒ１６）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンからなる群から選択され、ｐは０または１であり、Ｒ１は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑは、共有結合、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐＮＲ１−および−ＮＲ１−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐからなる群から選択され、Ｒ１は水素またはアルキルであり、ｐは０または１であり、但し、Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である場合、ＱはＸ、ＹおよびＷと結合しておらず、さらに、Ｑが−ＮＲ１−である場合、Ｑは上記Ａで定義される環の炭素原子と結合しており、
Ｌは、共有結合、アルキレン（Ｃ１〜Ｃ４）、置換アルキレン（Ｃ１〜Ｃ４）、アルケニレン（Ｃ２〜Ｃ４）および置換アルケニレン（Ｃ２〜Ｃ４）、シクロアルキレン（Ｃ３〜Ｃ８）および置換シクロアルキレン（Ｃ３−Ｃ８）からなる群から選択される）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩を対象とする。
【００１３】
Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺで定義される好ましいヘテロアリール基には、フラン、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、テトラゾール、トリアゾール、オキサゾール、ピロール、チアジアゾール等が含まれる。しかし、本発明には、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがチエニルを形成する化合物は包含されない。
【００１４】
別のその組成物態様では、本発明は式Ｉａの化合物
【化２】
2007527914.tif 000003
【００１５】
（式中、
Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルＳＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルＳＲ６からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４およびＲ５の両方がヒドロキシルではなく、
Ｒ６は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンおよびメチルイミダゾリルからなる群から選択され、
Ｒ７は独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
上記Ａで定義される環は、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、ヘテロシクレンおよび置換ヘテロシクレンからなる群から選択され、
Ｔは、結合部、−ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＮＲ１ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ１−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンからなる群から選択され、ｐは０または１であり、Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ１−からなる群から選択され、Ｒ１は上記定義と同様であり、
ＸおよびＹは、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび２つの＞ＣＨ基で定義される５員環がヘテロアリール環であるように＞ＣＨおよび＞Ｎからなる群から選択され、但し、上記ヘテロアリール環はチエニルではなく、
Ｑは、共有結合、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐＲ１−およびＲ１−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐからなる群から選択され、Ｒ１は水素またはアルキルであり、ｐは０または１であり、但し、Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である場合、ＱはＸ、ＹおよびＷと結合しておらず、さらにＱが−ＮＲ１−である場合、Ｑは上記Ａで定義の環の炭素原子と結合しており、
Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレンおよび置換アルケニレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンからなる群から選択され、但し、Ｌは５員のヘテロアリール基の炭素原子と結合している）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩を対象とする。
【００１６】
１つの好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ
【化３】
2007527914.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｌ、Ｒ、Ｔ、ＸおよびＹは上記定義と同様であり、各Ｒ３は独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｍ、ｎおよびｚは独立に、０、１または２に等しい整数である）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩で表される。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物は、さらに、式ＸＩ
【化４】
2007527914.tif 000005
【００１９】
（式中、
Ｒはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、但し、Ｒは４−アミノフェニルではない）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩で表すことができる。
【００２０】
一実施形態では、Ｒは好ましくはアリールであり、より好ましくはフェニルまたはナフチルである（例えば２−ナフチル）。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒは好ましくは置換アリールであり、より好ましくはＲは、
３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アセチルフェニル、４−［（Ｎ−モルホリノ）−メチル］フェニル、４−［（Ｎ−ピロリジニル）メチル］フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）フェニル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフチル、４−ピロリンド−１−イルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−メチル−２，３−ジヒドロベンズイソキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−イソ−プロピルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、ｔ−ブチルフェニル、（４−ピラゾール−１−イル）フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）フェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）フェニル、４−［（３−ピロリンド−Ｎ−イルメチル）−フェニル］フェニル、４−［（Ｎ−モルホリノカルボニル）フェニル］フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノカルボニルフェニル）フェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（ピリド−４−イル）フェニル、４−（３−クロロフェニル）フェニル、４−（２−クロロフェニル）フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（２−フラニル）フェニル、４−［２−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−３−イル］フェニル、４−［５−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−２−イル］フェニル、４−［３−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−２−イル］フェニル、４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエト−１−イル｝アミノメチル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル｝アミノメチル）フェニル］フェニル、４−（メチルスルホンアミドフェニル）フェニル、４−［１，３−（ベンゾジオキソール−５−イル）］フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、２−（２−メチル−チオピリミジン−４−イル）チエン−５−イル、４−［４−（アセトアミドフェニル）］フェニル、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノチエン−３−イル）フェニル、および４−（ピリド−３−イル）フェニル
からなる群から選択される置換フェニ基である。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒは好ましくはヘテロアリールである。好ましいヘテロアリールには、例として、チエン−２イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびベンゾチオフラン−２−イルが含まれる。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒは好ましくは置換ヘテロアリールである。好ましい置換ヘテロアリールには、例として、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、２−（４−モルホリノ）ピリド−５−イルおよび２−フェノキシピリド−５−イルが含まれる。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒは好ましくはアルキルまたは置換アルキルである。好ましいアルキルおよび置換アルキルには、例として、ｎ−ブチル、ベンジルおよび２−フェニルエチルが含まれる。
【００２５】
さらに別の実施形態では、Ｒは好ましくはアルケニルまたは置換アルケニルである。好ましいアルケニルおよび置換アルケニルには、例として、トランス−２−フェニルエテン−１−イルが含まれる。
【００２６】
さらに別の実施形態では、Ｒは好ましくはアミノまたはジメチルアミノなどの置換アミノである。
【００２７】
さらに別の実施形態では、Ｒは１−メチル−イミダゾール−４−イルなどの置換複素環基である。
【００２８】
本発明の別の好ましい態様は式ＸＩＩの化合物
【化５】
2007527914.tif 000006
【００２９】
（式中、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、複素環、置換複素環、ニトロ、チオアルキル、置換チオアルキルおよびＲ２−Ｓ（Ｏ）２（ＮＨ）ｎ−（Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０または１であり、
但し、−Ａ−（Ｘ）ｍは４−アミノフェニルではない）
を対象とする。
【００３０】
次式
【化６】
2007527914.tif 000007
【００３１】
で定義される置換基の好ましい例には、例としてだけであるが、フェニル、ナフチル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アセチルフェニル、４−［（Ｎ−モルホリノ）メチル］フェニル、４−［（Ｎ−ピロリジニル）メチル］フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフチル、４−ピロリンド−１−イルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−メチル−２，３−ジヒドロベンズイソキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３−ヒドロキシメチル−フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−イソ−プロピルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、ｔ−ブチルフェニル、チエン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ベンゾチオフラン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、２−（４−モルホリノ）ピリド−５−イル、および２−フェノキシピリド−５−イルが含まれる。
【００３２】
本発明の別の好ましい態様は以下のような式ＸＩＩＩの化合物
【化７】
2007527914.tif 000008
【００３３】
（式中、
ＢおよびＢ’は独立に、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ＸおよびＸ’は独立に、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ニトロ、チオアルキル、置換チオアルキル、Ｒ２−Ｓ（Ｏ）２（ＮＨ）ｎ−（Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｍ’は、０、１または２であり、
ｎは、０または１である）
を対象とする。
【００３４】
ｍは、０であり、ｍ’は、１であることが好ましい。ｍ’が１である場合、Ｘ’は、好ましくは置換アルキルであり、より好ましくは次式：
−ＣＲ３Ｒ４ＮＲ５Ｒ６
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであるか、Ｒ５およびＲ６はＮと一緒に３〜１０個の原子を含む複素環または置換複素環を形成する）
で表される。
【００３５】
次式
【化８】
2007527914.tif 000009
【００３６】
で定義される置換基の好ましい例には、例としてだけであるが、（４−ピラゾール−１−イル）フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）フェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）フェニル、４−［（３−ピロリンド−Ｎ−イルメチル）フェニル］フェニル、４−［（Ｎ−モルホリノカルボニル）フェニル］フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルフェニル）フェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（ピリド−４−イル）フェニル、４−（３−クロロフェニル）フェニル、４−（２−クロロフェニル）フェニル、４−（３−フルオロフェニル）フェニル、４−（２−フラニル）フェニル、４−［２−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−３−イル］フェニル、４−［５−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−２−イル］フェニル、４−［３−（ピロリジン−Ｎ−イルメチル）チエン−２−イル］フェニル、４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエト−１−イル｝アミノメチル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）フェニル］フェニル、４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）アミノメチル）フェニル］フェニル、４−（メチルスルホンアミドフェニル）フェニル、４−［１，３−（ベンゾジオキソール−５−イル）］フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）チエン−５−イル、４−［４−（アセトアミドフェニル）］フェニル、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−チエン−３−イル）フェニル、および４−（ピリド−３−イル）フェニルが含まれる。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ
【化９】
2007527914.tif 000010
【００３８】
（但し、ｍ、ｎ、ｚ、Ｌ、Ｒ、Ｒ３、Ｔ、ＸおよびＹは上記定義と同様である）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩で表される。
【００３９】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ
【化１０】
2007527914.tif 000011
【００４０】
（但し、ｍ、ｎ、ｚ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｒ３、Ｔ、ＸおよびＹは上記定義と同様である）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩で表される。
【００４１】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物式は式Ｖ
【化１１】
2007527914.tif 000012
【００４２】
（但し、ｍ、ｎ、ｚ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｒ３、Ｔ、ＸおよびＹは上記定義と同様である）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩で表される。
【００４３】
一実施形態では、Ｒは好ましくはアリールであり、より好ましくはフェニルまたはナフチル（例えば２−ナフチル）である。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒは好ましくは置換アリールであり、より好ましくは３，４−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アセチルフェニル、チオフェン−２−イル、ビフェニル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフタレニル、および４−フルオロフェニルである。
【００４５】
さらに別の実施形態では、Ｒは好ましくはアルキルまたは置換アルキル、より好ましくはメチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、および２−フェニルエチルである。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ３はアルキルであり、ｎは１である。別の実施形態ではｎは０である。
【００４７】
ｍは０であることが好ましい。
【００４８】
一実施形態では、Ｑは共有結合であり、上記Ａで定義される環はピペリジニルである。さらに別の実施形態では、Ｑは共有結合であり、上記Ａで定義される環はピペラジニルである。
【００４９】
Ｘは好ましくは窒素であり、Ｙは好ましくはＣＨである。
【００５０】
Ｔは好ましくは結合部、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−からなる群から選択される。
【００５１】
一実施形態では、Ｌは、共有結合である。別の実施形態では、Ｌはアルケニレン基であり、それは好ましくはエテニレン、より好ましくはトランス（またはＺ）エテニレンである。さらに別の実施形態では、Ｌはシクロアルキレン基であり、より好ましくはシス−シクロプロピレンおよびトランス−シクロプロピレンを含むシクロプロピレンである。本出願では、シス−シクロプロピレン（ならびにシス−シクロアルキレン）は
【化１２】
2007527914.tif 000013
【００５２】
を指し、他方、トランス−シクロプロピレン（ならびにトランス−シクロアルキレン）は
【化１３】
2007527914.tif 000014
【００５３】
を指す。
【００５４】
本発明のさらに別の部類の化合物には、式ＶＩの化合物
【化１４】
2007527914.tif 000015
【００５５】
（式中、
Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
上記Ａで定義される環はシクロアルキレン、置換シクロアルキレン、ヘテロシクレンおよび置換ヘテロシクレンからなる群から選択され、
Ｔは結合部、−ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＮＲ１ＳＯ２−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ１−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ｐ−および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンからなる群から選択され、ｐは０または１であり、Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ１−（Ｒ１は上記定義の通りである）からなる群から選択され、
Ｘは＞ＣＨおよび＞Ｎからなる群から選択され、
Ｑは共有結合、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐＮＲ１−および−ＮＲ１−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）ｐからなる群から選択され、Ｒ１は水素またはアルキルであり、ｐは０または１であり、但し、Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である場合、ＱはＸ、ＹおよびＷと結合しておらず、Ｑが−ＮＲ１−である場合、Ｑは上記Ａで定義される環の炭素原子と結合しており、
Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンからなる群から選択され、但し、Ｌは５員のヘテロアリール基の炭素原子に結合しており、
ヘテロアリール環の不飽和部とともにＢで定義される環状構造は、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、不飽和複素環および置換された不飽和複素環からなる群から選択される）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩が含まれる。
【００５６】
特に好ましい式ＶＩの化合物には、式ＶＩＩの化合物
【化１５】
2007527914.tif 000016
【００５７】
（式中、ｍ、ｎ、ｚ、Ｒ、Ｒ３、Ｌ、Ｑ、ＴおよびＸは上記定義と同様である）
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩が含まれる。
【００５８】
薬剤組成物の態様の１つでは、本発明は、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩのいずれかによる化合物、および薬剤として不活性な担体を含む薬剤組成物を対象とする。
【００５９】
その薬剤としての別の態様では、本発明は、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩのいずれかによる化合物、有効量の少なくとも１種の抗癌剤、および薬剤として不活性な担体を含む薬剤組成物を対象とする。
【００６０】
その方法の態様の１つでは、本発明は、哺乳動物患者の増殖性障害を阻害する方法であって、薬剤として許容される担体と、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物あるいはその混合物を含む薬剤組成物を、前記患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００６１】
その方法の別の態様では、本発明は、哺乳動物患者の増殖性障害を阻害する方法であって、薬剤として許容される担体、有効量の少なくとも１種の抗癌剤、および治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物あるいはその混合物を含む薬剤組成物を、前記患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００６２】
その方法のさらに別の態様では、本発明は、哺乳動物患者の増殖性障害を阻害する方法であって、薬剤として許容される担体、および治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物あるいはその混合物を、少なくとも１種の抗癌剤と併用して含む薬剤組成物を、前記患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００６３】
上記状態の治療のためには、本発明の化合物を、１種または複数の他の薬剤、より具体的には抗癌剤と併用して有利に使用することができる。抗癌剤の例には、白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリルプラチン；タキサン化合物、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル；
カンプトセシン化合物、例えばイリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；抗癌性ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシドまたはテニポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ジェムシタビンまたはカペシタビン；ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチン；抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンまたはミトキサントロン；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ；エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスまたはラロキシフェン；エグゼメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；レチノイド、ビタミンＤおよびレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）などの分化剤、例えばアキュテイン（ａｃｃｕｔａｎｅ）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン；
キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブまたはゲフィチニブ；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；あるいは他のＨＤＡＣ阻害剤がある。
【００６４】
その方法の別の態様では、本発明は、血液疾患、例えば異常血色素症（サラセミア、鎌状赤血球貧血）；常染色体優性障害、例えば脊髄性筋萎縮症およびハンチントン病；遺伝子関連代謝障害、例えば嚢胞性線維症および副腎脳白質ジストロフィー；乾癬；線維症、例えば肝臓線維症、肝硬変および線維性皮膚疾患、例えば肥厚性瘢痕、ケロイドおよびデュピュイトラン拘縮；自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス；目の急性もしくは慢性変性の状態または疾患、例えば緑内障、加齢性ドライ型黄斑変性症、網膜色素変性症ならびに他の形態の遺伝性変性網膜疾患、網膜剥離および網膜裂孔；黄斑ひだ（ｍａｃｕｌａｒ  ｐｕｃｋｅｒ）、外側網膜に影響を及ぼす虚血、糖尿病性網膜症関連細胞傷害および網膜虚血、光線力学療法を含むレーザー治療（格子、局所的および広範囲網膜）関連の損傷、外傷誘発、外科的誘発（網膜転位、網膜下手術または硝子体切除術）または光誘発の医原性網膜症および網膜移植の保護；眼球新生血管または水腫性疾患および障害、例えば糖尿病性網膜症、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、フックの（Ｆｕｃｈ’ｓ）異色性虹彩毛様体炎、新生血管緑内障、角膜新血管形成、硝子体切除術および水晶体切除術の組合せによってもたらされる新血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管機能不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｎｅｎｃｙ）、脈絡膜血栓症、頚動脈虚血、打撲による眼球損傷、未熟児（ｐｅｒｍａｔｕｒｉｔ）網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜血管形成、網膜微小脈管障害または網膜浮腫（ｅｄｕｅｍａ）；結合組織疾患、例えば関節リウマチ、全身性進行性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚筋炎または複合結合組織疾患；心臓肥大および心不全；インスリン抵抗性；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；アルツハイマー病；神経変性疾患；ならびに肺疾患、例えば嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息または急性および慢性気管支炎を含む１つまたは複数の疾患または障害を有する哺乳動物患者を治療するための方法を対象とする。そうした方法は、薬剤として許容される担体と治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩおよび／またはＸＩＩＩの１つまたは複数の化合物を含む薬剤組成物を前記患者に投与することを含む。
【００６５】
本発明の好ましい化合物は以下の表に示すもの
【表１】
2007527914.tif 000017
【表２】
2007527914.tif 000018
【表３】
2007527914.tif 000019
【表４】
2007527914.tif 000020
【表５】
2007527914.tif 000021
【表６】
2007527914.tif 000022
【表７】
2007527914.tif 000023
【表８】
2007527914.tif 000024
【００６６】
2007527914.tif 000025
【００６７】
2007527914.tif 000026
【００６８】
2007527914.tif 000027
【００６９】
2007527914.tif 000028
【００７０】
2007527914.tif 000029
【００７１】
2007527914.tif 000030
【００７２】
2007527914.tif 000031
【００７３】
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩を含む。
【００７４】
特に好ましい化合物は以下の化合物およびその薬剤として許容される塩
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（５−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）ピペラジン；
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（５−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（４−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）ピペラジン；
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−［（５−（２−ヒドロキシアミノカルボニルエテン−１（Ｚ）−イル−チアゾール−２−イル）ピペラジン；
４−（２−ナフチルスルホニルアミノ）−１−［（５−（２−ヒドロキシアミノカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン；
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−アセチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−（２−アミノエチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−フェニルエチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−フェニルアセチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ’−｛２−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）］チアゾリル｝−ピペラジン；
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩を含む。
【００７５】
２−［４−（ナフサ−２−イル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−アセチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ピロリジニルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（チオフェン−２−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンズイソキサジニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（トランス−２−フェニルエタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−メチルスルホニルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ｎ−プロピルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ベンジルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４’−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾールスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（｛４−モルホリノ｝−３−ピリジルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３’−（ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ジメチルアミノフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ジメチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（２−（（ジメチルアミノ）−メチル）チエン−３−イル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［４−（ピリジン−４−イル）フェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−メチル−５−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（２−フリル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−メチル−６−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２，５−ジメチル−４−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−ベンゾチオフェンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフランスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，４−ベンゾジオキサンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−ビフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−フェノキシピリジン−５−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（２−｛２−メチルチオピリミジン−４−イル｝−５−チオフェンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−［４−｛（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−３−イル）フェニルスルホニル｝］−ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−２−イル］フェニルスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３，５−ジフルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−２−イル］フェニルスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−［エチル（メチル）アミノ］メチル］−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（ｎ−ブチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−（２，２−ジメチルプロピル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４−チエン−２−イルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（１−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（４−メチルピペリジン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（３’−（（メチル（３−プロペニル）アミノ）メチル）フェニルスルホニル］ピペラジンｌ−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛５−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ピラゾール−１−イル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−｛１−メチルイミダゾール−４−イル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−メトキシフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−｛Ｎ−モルホリノメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−｛Ｎ−ピロリジニルメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フェネチルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−エチルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−ピリミド−５−イルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４’−（アセトアミドフェニル）−フェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−ピリジルフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−メトキシメチルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−アセトアミド−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（３−シアノフェニル｝−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（４−メチル−３−ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−メチルフェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［Ｎ−アセチルアミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛メトキシメチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−４−イル）フェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［３−（（ジメチルアミノ）−メチル）−２−フリル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−｛４−［（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−チエン−２−イル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［（ブチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［ビス（３−プロペニル））アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［３’−｛［メチルアミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−｛４−［２’−｛ピロリジン−１−イルメチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびにその互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬剤として許容される塩。
【００７６】
（本発明の詳細な説明）
上記したように、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の酵素活性を阻害するための化合物、薬剤組成物および方法を対象とする。しかし、本発明をより詳細に説明するのに先立って、まず以下の用語を定義することとする。
【００７７】
定義
本明細書での特定の言及により別に限定されない限り、次の用語は以下の意味を有するものとする。
【００７８】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基で例示される。
【００７９】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基を有する一価のアルキル基を指す。
【００８０】
「アルキレン」は１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価のアルキレン基を指す。この用語は、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン（１，３−プロピレン）、イソ−プロピレン（１，２−プロピレン）、ｎ−ブチレン（１，４−ブチレン）、ｎ−ペンチレン（１，５−ペンチレン）などの基で例示される。
【００８１】
「置換アルキレン」はアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基を有する二価のアルキレン基を指す。
【００８２】
「アルコキシ」は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等を含む基「アルキル−Ｏ−」を指す。
【００８３】
「置換アルコキシ」は「置換アルキル−Ｏ−」を指す。
【００８４】
「アシル」は基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールＣ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００８５】
「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０を指す。但し、各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、各Ｒ１０は窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。
【００８６】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つ〜２つの部位のアルケニル不飽和部を有する一価のアルケニル基を指す。「アルケニル」という用語は、不飽和部の存在によるシスおよびトランス異性体の任意すべての組合せを包含する。
【００８７】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、但し、ヒドロキシル置換はビニル炭素原子上にはない。
【００８８】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つ〜２つの部位のアルケニル不飽和部を有する二価のアルケニル基を指す。「アルケニレン」という用語は、不飽和部の存在によるシスおよびトランス異性体の任意すべての組合せを包含する。
【００８９】
「置換アルケニレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニレン基を指し、但し、ヒドロキシル置換はビニル炭素原子上にはない。
【００９０】
「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００９１】
「置換アミノ」は基−ＮＲ’Ｒ”を指す。但し、Ｒ’およびＲ”は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ”は、それに結合している窒素と一緒に結合して複素環または置換複素環基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ”はどちらも水素ではない。Ｒ’が水素でありＲ”がアルキルである場合、本明細書では置換アミノ基をアルキルアミノと称することがある。Ｒ’およびＲ”がアルキルである場合、本明細書では置換アミノ基をジアルキルアミノと称することがある。
【００９２】
「アミノアシル」または「アシルアミノ」は、基−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換複素環を指す。但し、Ｒ１１は水素またはアルキルである。
【００９３】
「アリール」すなわち「Ａｒ」は、単環（例えばフェニル）または縮合多環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子からなる一価の芳香族炭素環基を指し、その縮合環は、芳香族であっても、結合点が芳香族環原子であれば芳香族でなくてもよい（例えば２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル等）。好ましいアリールには、フェニルおよびナフチル、例えば２−ナフチルが含まれる。
【００９４】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されたアリール基を指す。
【００９５】
「アリールオキシ」は基アリール−Ｏ−を指す。例としてはフェノキシ、ナフトキシ等が含まれる。
【００９６】
「置換アリールオキシ」は置換アリール−Ｏ−基を指す。
【００９７】
「カルボキシル」は−ＣＯＯＨまたは薬剤として許容されるその塩を指す。
【００９８】
「カルボキシルエステル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリールを指す。ここで、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは本明細書での定義通りである。
【００９９】
「シクロアルキル」は単環または縮合多環を有する３〜１０個の炭素原子からなる一価の環状アルキル基を指し、その縮合環は、シクロアルキルであっても、結合点がシクロアルキル環原子であれば、シクロアルキルでなくてもよい。シクロアルキル基の例には、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等が含まれる。
【０１００】
「置換シクロアルキル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【０１０１】
「シクロアルケニル」は、単環または縮合多環を有する４〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子からなる一価の環状アルケニル基を指し、その縮合環は、シクロアルケニルであっても、結合点がシクロアルケニル環原子であれば、シクロアルケニルでなくてもよい。シクロアルケニル基の例には、例えばシクロペンテン−４−イル、シクロオクテン−５−イル等が含まれる。
【０１０２】
「置換シクロアルケニル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルケニル基を指し、但し、ヒドロキシル置換はエチレン系炭素原子上にはない。
【０１０３】
「シクロアルキレン」は、単環または縮合多環を有する３〜１０個の炭素原子からなる二価の環状アルキル基を指し、その縮合環は、シクロアルキルであっても、結合点がシクロアルキル環原子であれば、シクロアルキルでなくてもよい。シクロアルキレン環の例には、例えばシクロプロピレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレン、１，４−シクロオクチレン等が含まれる。シクロアルキレンは、個々のシクロアルキレン基によって包含されるすべてのシスおよびトランス異性体を含む。
【０１０４】
「置換シクロアルキレン」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキレン基を指す。
【０１０５】
「シクロアルコキシ」は−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【０１０６】
「置換シクロアルコキシ」は−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
【０１０７】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、フルオロまたはクロロであることが好ましい。
【０１０８】
「ヘテロアリール」は、環内に、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する一価の芳香族基を指す。そうしたヘテロアリール基は、単環（例えばピリジルまたはフリル）または、結合点がヘテロアリール環原子を介していれば、縮合多環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフリルが含まれる。
【０１０９】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義した置換基と同じ基から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【０１１０】
「ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−ヘテロアリールを指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−置換ヘテロアリールを指す。
【０１１１】
「ヘテロサイクル」すなわち「複素環」は、単環または縮合多環を有し、その環内に１〜１０個の炭素原子と、窒素、イオウ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する一価の飽和もしくは不飽和の基を指し、縮合環系内において、その環の１つまたは複数はアリールであってよく、または、その結合点が複素環（非芳香族）環原子であれば、ヘテロアリールであってもよい。
【０１１２】
「置換複素環」は置換シクロアルキルについて定義した置換基と同じ基の１〜３個で置換されている複素環基を指す。
【０１１３】
「ヘテロシクレン」は、単環または縮合多環を有し、その環内に１〜１０個の炭素原子および１〜４個の窒素、イオウまたは酸素からなる群から選択されるヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは不飽和の基を指す。縮合環系内において、１つまたは複数の環はアリールまたはヘテロアリールであってよい。
【０１１４】
「置換ヘテロシクレン」は置換シクロアルキレンについて定義した置換基と同じ基の１〜３個で置換されたヘテロシクレン基を指す。
【０１１５】
ヘテロサイクルおよびヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンスリジン、アクリジン、フェナンスロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称する）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が含まれる。
【０１１６】
「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−複素環を指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−置換複素環を指す。
【０１１７】
「チオアルキル」は基−Ｓ−アルキルを指す。
【０１１８】
「置換チオアルキル」は基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【０１１９】
「チエニル」は単一のイオウ原子を含む５員の複素環を指す。
【０１２０】
「薬剤として許容される塩」は式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩を指す。その塩は、当技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンから誘導され、例としてだけ挙げれば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等がある。その分子が塩基性官能基を含む場合、その塩は、有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等である。
【０１２１】
「互変異性体」は示された構造と平衡にあると認められた構造を指す。例えば１，２，４−イミダゾールは以下の互変異性体構造を有しており、
【化１６】
2007527914.tif 000032
【０１２２】
そのすべてが当技術分野で確認されている。
【０１２３】
「白金配位化合物」という用語は本明細書では、イオンの形態で白金を備える任意の腫瘍細胞成長を阻害する白金配位化合物を表すのに使用する。
【０１２４】
「タキサン化合物」という用語は、タキサン環系を有し、イチイ（イチイ属）の木の特定の種に関連するか、またはその抽出物から得られる化合物の部類を指す。
【０１２５】
「トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤」という用語は、真核細胞中のＤＮＡの形態を変えることができる酵素を示すのに使用する。これらは、重要な細胞機能および細胞増殖に極めて重要なものである。真核細胞中のトポイソメラーゼには２つの部類、すなわちＩ型およびＩＩ型がある。トポイソメラーゼＩ型は約１００，０００の分子量のモノマー状酵素である。この酵素はＤＮＡと結合し、過渡的な単一ストランド切断を導入し、二重らせんを巻き戻し（またはそれを巻き戻させ）、続いてＤＮＡストランドから解離する前にその切断を再シール形成する。トポイソメラーゼＩＩ型は、遊離基の生成のＤＮＡストランド切断の導入を伴う同様の作用機序を有する。
【０１２６】
「カンプトセシン化合物」という用語は、中国産の樹木であるカレンボク（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔｅ）およびインド産の樹木であるクサミズキ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）から得られる水不溶性アルカロイドである親カンプトセシン化合物に関連するか、またはそれから誘導される化合物を指すのに使用する。
【０１２７】
「ポドフィロトキシン化合物」という用語は、植物のマンドラゴラから抽出される親ポドフィロトキシンに関連するか、またはそれから誘導される化合物を指すのに用いる。
【０１２８】
「抗腫瘍性ビンカアルカロイド」という用語は、植物のツルニチソウ（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ）の抽出物に関連するか、またはそれから誘導される化合物を指すのに用いる。
【０１２９】
「アルキル化剤」という用語は、生理学的条件下で、ＤＮＡなどの生物学的に必須の巨大分子に、アルキル基を提供する能力を有するという共通の特徴を有する化学品の様々な群を包含する。ナイトロジェンマスタードおよびニトロソ尿素などの、より重要な試薬のうちのほとんどで、複雑な分解反応（そのいくつかは酵素的なものである）後に、活性アルキル化部分がインビボで生成する。アルキル化剤の最も重要な薬理作用は、細胞増殖、特にＤＮＡ合成および細胞分裂に関連する基本的機序を妨げるものである。急速に増殖している組織中でＤＮＡの機能と完全性に干渉するアルキル化剤の能力によって、治療への応用、および毒性特性の多くのための基礎が提供される。
【０１３０】
「抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体」という用語は、グリコシド結合で結合された特異な糖、ダウノサミンを有するテトラサイクリン環構造を有することを特徴とする真菌のＳｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓおよびその誘導体から得られる抗生物質を含む。
【０１３１】
原発性乳癌におけるヒトの表皮成長因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅は、ある種の患者についての悪い臨床的予後と相互に関連することが示されている。トラスツズマブは、高い親和性と特異性でＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインと結合する、高度に精製された組換えＤＮＡ誘導のヒト化単クローンＩｇＧｌカッパ抗体である。
【０１３２】
多くの乳癌はエストロゲン受容体を有しており、これらの腫瘍の成長をエストロゲンによって刺激することができる。「エストロゲン受容体拮抗薬」および「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は、エストロゲン受容体（ＥＲ）へのエストラジオール結合の競合的阻害剤を示すのに使用する。ＥＲと結合している場合、選択的エストロゲン受容体モジュレーターは受容体の三次元的形状の変化を誘発し、ＤＮＡ上のエストロゲン応答因子（ＥＲＥ）とのその結合を阻害する。
【０１３３】
閉経後の女性において、循環エストロゲンの主要な供給源は、末梢組織のアロマターゼ酵素による、副腎および卵巣アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）への転換によるものである。アロマターゼ阻害または不活性化によるエストロゲン欠乏は、ホルモン依存性乳癌の一部の閉経後患者のための効果的で選択的な治療である。
【０１３４】
「抗エストロゲン剤」という用語は本明細書では、エストロゲン受容体拮抗薬および選択的エストロゲン受容体モジュレーターだけでなく、先に考察したアロマターゼ阻害剤も含んで使用する。
【０１３５】
「分化剤」という用語は、様々な方法で、細胞増殖を阻害し、分化を誘発することができる化合物を包含する。ビタミンＤおよびレチノイドは、広範囲の正常な細胞型および悪性の細胞型の成長および分化を調節するのに主要な役割を果たすことが知られている。レチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）は、レチノイン酸のシトクロムＰ４５０媒介の異化作用を阻害することによって、内因性レチノイン酸のレベルを増大させる。
【０１３６】
ＤＮＡメチル化の変化は、新生組織形成における最も一般的な異常の１つである。選択された遺伝子のプロモーター内での高メチル化は通常、関与する遺伝子の不活性化と関係している。「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理的阻害および腫瘍抑制因子遺伝子発現の再活性化によって作用する化合物を示すのに使用する。
【０１３７】
「キナーゼ阻害剤」という用語は、細胞周期進行およびプログラム化された細胞死（アポトーシス）に関わる、効力あるキナーゼの阻害剤を含む。
【０１３８】
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、Ｒａｓおよび他の細胞内タンパク質のファルネシル化を阻止するように設計された化合物を示すのに使用する。これらは、悪性の細胞増殖および生存に影響を及ぼすことが分かっている。
【０１３９】
（化合物の調製）
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も使用できることを理解されたい。最適の反応条件は、使用する個々の反応物または溶媒によって変わる可能性があるが、そうした条件は通常の最適化手順によって当分野の技術者が決定できるものである。
【０１４０】
さらに、当分野の技術者には明らかなように、特定の官能基が望まない反応を受けるのを阻止するために、通常の保護基を必要とすることがある。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに個々の官能基を保護または脱保護するための適切な条件は当技術分野でよく知られている。例えば、多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびそこで引用されている文献に記載されている。
【０１４１】
さらに、本発明の化合物は一般に１個または複数の不斉中心を含む。したがって、望むならそうした化合物を、高純度の立体異性体、すなわち個別の光学異性体またはジアステレオマー、あるいは立体異性体の濃縮された混合物として調製または単離することができる。別段の注記のない限り、すべてのそうした立体異性体（および濃縮された混合物）は本発明の範囲に包含される。高純度の立体異性体（または濃縮された混合物）は、例えば当技術分野で周知の光学活性のある出発材料または立体選択的試薬を用いて調製することができる。あるいは、そうした化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて分離することができる。
【０１４２】
さらに、本明細書で定義される化合物のいくつかには、シス型、トランス型、またはシス型およびトランス型の混合物で存在できるビニル基が含まれる。そのすべての組合せが本発明の本発明の範囲に含まれる。
【０１４３】
以下の反応のための出発材料は一般に既知の化合物であるか、あるいは既知の手順またはその明白な修正手順によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの供給業者から市販されている。その他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準的な参考書に記載されている手順またはその明白な修正手順によって調製することができる。
【０１４４】
本発明の化合物の合成に関して、以下のスキーム１は一般的な合成方法を示す。ここで、Ｌは、共有結合であり、ＸはＮ、ＹはＣＨであり、Ａで定義される環は２個の環アミノ基を含む。
【化１７】
2007527914.tif 000033
【０１４５】
但し、Ｘ’はブロモまたはクロロなどのハロゲンであり、Ｒ２１およびＲ２２のうちの一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＰｇ（Ｐｇはアルキル基、例えばメチルなどのカルボキシル保護基である）であり、他方は水素であり、Ｒ、Ｒ２およびｚは上記の定義と同様である。以下の考察での例示のために、ｚは値１をとり、Ｒ２１はカルボキシメチルエステル（−ＣＯＯＣＨ３）、Ｒ２２は水素とすることとする。もちろん、ｚが０または２の場合などの他のジアミノヘテロサイクルおよび他のチアゾール化合物も同様に用いることができることを理解されたい。
【０１４６】
具体的には、市販のメチル２−ハロ−５−カルボキシルチアゾール、化合物３０を、通常の条件下で少なくとも１当量、好ましくは過剰のモノ保護の１−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）ピペラジン、化合物３１と縮合させてメチル２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル］−５−カルボキシルチアゾール、化合物３２を得る。この反応は通常、反応の際に生成した酸を捕捉する炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、不活性溶媒、例えばアセトニトリル、クロロホルム等の中で実施する。反応は通常、約４０℃〜１００℃の高温で、反応を実質的に完結させるのに十分な時間実施する。その反応は一般に約２〜４８時間で進行する。得られた生成物、化合物３２は、クロマトグラフィー、濾過、結晶化、蒸発などの通常の方法によって回収することができる。あるいは、精製および／または単離することなく、次のステップでそれを使用することができる。
【０１４７】
メチル２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル］−５−カルボキシルチアゾール、化合物３２のＢｏｃ保護アミノ基（例えばＴＦＡ）の通常の脱保護によって、対応するメチル２−（ピペラジン−４−イル）−５−カルボキシルチアゾール（示されてはいない）が得られ、次いでこれを適切なスルホニルクロリド（ＲＳＯ２Ｃｌ）と反応させて対応するスルホニルアミド、化合物３３を得る。後者の反応は通常、ジクロロメタン等の不活性希釈剤中で好ましくは約１．５〜約２．５当量のスルホニルクロリドを混合して行う。一般に、この反応は約０℃〜約４０℃の範囲の温度で約１〜約２４時間実施する。この反応は、反応の際に生成した酸を捕捉する適切な塩基の存在下で実施することが好ましい。適切な塩基の例には、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三級アミンが含まれる。あるいは、塩基として水酸化ナトリウムなどのアルカリの水溶液を用いて、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ型の条件下で反応を実施することができる。反応が完結したら、得られたＮ−スルホニルアミノ酸、化合物３３を、中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、濾過、蒸発等を含む通常の方法で回収する。
【０１４８】
上記反応で用いるスルホニルクロリドは、既知の化合物であるか、または通常の合成手順によって既知の化合物から調製できる化合物である。そうした化合物は一般に、三塩化リンおよび五塩化リンを用いて、対応するスルホン酸、すなわち式ＲＳＯ３Ｈ（Ｒは上記定義と同様である）の化合物から調製する。この反応は通常、溶媒を用いないかまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、約０〜約８０℃の範囲の温度で約１〜約４８時間、スルホン酸を、約２〜５モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンと接触させて実施してスルホニルクロリドを得る。あるいは、スルホニルクロリドは、通常の反応条件下でチオールを塩素（Ｃｌ２）と水で処理して、対応するチオール化合物から、すなわち式Ｒ−ＳＨ（Ｒは本明細書での定義と同様である）の化合物から調製することができる。
【０１４９】
本発明での使用に適したスルホニルクロリドの例には、これらに限定されないが、メタンスルホニルクロライド、２−プロパンスルホニルクロライド、１−ブタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、１−ナフタレンスルホニルクロライド、２−ナフタレンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、２−メチルフェニルスルホニルクロライド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド、２−カルボキシベンゼンスルホニルクロライド、４−シアノベンゼンスルホニルクロライド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド、３，５−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロライド、４−メチルアミドベンゼンスルホニルクロライド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−チオアミドベンゼンスルホニルクロライド、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロライド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロライド、２−フェニルエタンスルホニルクロライド、２−チオフェンスルホニルクロライド、５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロライド、２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニルクロライド、２−チアゾールスルホニルクロライド、２−メチル−４−チアゾールスルホニルクロライド、１−メチル−４−イミダゾールスルホニルクロライド、１−メチル−４−ピラゾールスルホニルクロライド、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニルクロライド、３−ピリジンスルホニルクロライド、２−ピリミジンスルホニルクロライド等が含まれる。望むなら、上記反応において、スルホニルクロリドの代わりに、スルホニルフルオリド、スルホニルブロミドまたはスルホン酸無水物を使用してＮ−スルホニルアミノ酸を生成させることができる。
【０１５０】
次いで、化合物３３のＲ２１メチルカルボキシル基を、２倍〜２０倍過剰のヒドロキシルアミンなどの適切なアミンとの反応によって、ヒドロキシアミドを含む様々なアミドに転換させることができる。反応は、塩基性の条件下、例えば水酸化ナトリウムの添加によって、メタノールと水の５：２混合物などの適切な希釈剤中で実施する。反応は通常、約−２０℃〜２０℃の温度で、反応を実質的に完結させるのに十分な時間実施する。その反応は一般に約０．５〜１０時間で進行する。得られたアミド、化合物３４は、クロマトグラフィー、濾過、結晶化、蒸発などの通常の方法で回収することができる。
【０１５１】
スキーム２は式Ｉの化合物（Ｔはカルボニル基である）の合成を示す。
【化１８】
2007527914.tif 000034
【０１５２】
ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｂｏｃ、Ｘ’およびｚは上記定義と同様である。
【０１５３】
具体的には、スキーム２では、化合物３２を上記スキーム１のようにして調製する。Ｂｏｃ基の通常の除去によって、ピペラジン環上に遊離アミノ基が提供される（示されていない）。次いで、このアミノ基を、ジクロロメタンなどの適切な不活性希釈剤中で、好ましくは反応の際に生成する酸を捕捉するための第三級アミンの存在下で、過剰の酸クロリド、ＲＣ（Ｏ）Ｃｌとの反応などの一般的手段でアシル化する。得られたアミド、化合物３５は、クロマトグラフィー、濾過、結晶化、蒸発などの通常の方法で回収することができる。アミド３５の化合物３６への転換は上記の方法で進める。
【０１５４】
スキーム１および２では、４−Ｂｏｃ−ピペラジンをモノ−アミノ保護のジアミノ化合物で置き換えることによって、Ｑがアミノであり、Ｔがスルホニルアミドであるものなどの式Ｉの化合物が提供される。市販されているジアミノ化合物の例には、１，４−ジアミノシクロヘキサン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、４−アミノピペリジン、３−アミノピペリジン、３−アミノピロリジン、４−（アミノメチル）ピペリジン、２−（アミノメチル）ピロリジン等が含まれる。これらの化合物を、通常の方法でモノ−アミノ保護化して、本発明で使用するのに適した試薬を提供することができる。
【０１５５】
スキーム３は式Ｉの化合物（Ｌはアルケニレン基である）の合成を示す。
【化１９】
2007527914.tif 000035
【０１５６】
ここで、Ｘ’、ＲおよびＢｏｃは上記定義と同様である。
【０１５７】
具体的には、市販の２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール、化合物３７を、上記のようにして、少なくとも１当量、好ましくは過剰のモノ保護の１−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）ピペラジン、化合物３１と縮合させて、メチル２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル］−５−ホルミルチアゾール、化合物３８を得る。あるいは、２−ブロモ−５−ホルミルチアゾールは、通常の還元手順によって、Ｒ２１がカルボキシルまたはカルボキシルエステルである５−カルボキシル前駆体、化合物３０から調製することができる。
【０１５８】
化合物３８の化合物３９への転換は通常のＷｉｔｔｉｇ  Ｈｏｍｅｒ反応によって進める。
【０１５９】
通常の条件でＢｏｃ保護基の除去を進めて遊離アミン（示されていない）を得、次いでこれを、上記の方法で過剰のスルホニルクロリドと接触させて化合物４０を得る。化合物４０のメチルエステルの対応するアミド、例えばヒドロキシルアミドへの転換を、エステルを上記の方法で過剰のアミンと接触させて進め、それによって化合物４１を得る。
【０１６０】
別の実施形態では、市販の２−ブロモ−４−ホルミルチオフェンまたは２−ブロモ−５−ホルミルチオフェンを、上記反応で使用して、チアゾール化合物４１に対応するチオフェン化合物を得ることができる。
【０１６１】
別の実施形態では、スルホニルクロリド、ＲＳＯ２Ｃｌを酸クロリド、ＲＣ（Ｏ）Ｃｌで置き換えて、Ｔがカルボニルである化合物を得ることができる。
【０１６２】
さらに別の実施形態では、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸と接触させることによって、チオフェンまたはチアゾリル中の対応するスルホキシドまたはスルホンへのイオウの通常の酸化を進める。
【０１６３】
さらに別の実施形態では、化合物４０のビニレン基は、以下のスキーム３Ａに示すように、パラジウムジアセテートの存在下での少なくとも１当量、好ましくは過剰のジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）との通常の反応によってシクロプロピレン部分に転換させることができる。
【化２０】
2007527914.tif 000036
【０１６４】
続いて、上記のようしにてカルボキシルエステルのヒドロキシルアミドへの転換を進める。
【０１６５】
スキーム４は式Ｉの化合物（Ｑはアルキレン基である）の合成を示す。例示として、Ｔはスルホニル基であり、Ａで定義の環はピペラジン環であり、ＷはＳ、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。
【化２１】
2007527914.tif 000037
【０１６６】
ここで、ＲおよびＢｏｃは上記定義と同様である。
【０１６７】
具体的には、上記方法で過剰のルホニルクロリド、ＲＳＯ２Ｃｌを、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン、化合物３１と混合して４−（ＲＳＯ２−）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（示されていない）を得る。Ｂｏｃ保護基の通常の除去によって４−（ＲＳＯ２−）−ピペラジン、化合物４２を得る。
【０１６８】
化合物４２を、ω−ハロカルボキシルアミド（２−ブロモアセトアミドで示されている）とカップリングさせて化合物４３を得る。この通常のカップリング反応は、メタノール、エタノールなどの不活性溶媒中で、好ましくは、反応の際に生成する酸を捕捉するための炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で実施することが好ましい。反応は約５０〜約１００℃の高温で実施することが好ましい。反応は実質的に完結するまで行う。この反応は一般に約２〜４８時間で進行する。反応が完結したら、化合物３４は中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、濾過、蒸発等を含む通常の方法で回収することができる。あるいは、精製および／または単離することなく、次のステップでそれを使用することができる。
【０１６９】
Ｐ２Ｓ５との反応を含む通常の方法で化合物４３のアミドを、対応するチオアミドに転換させて化合物４４を得る。この化合物は中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、濾過、蒸発等を含む通常の方法によって回収することができる。あるいは、精製および／または単離することなく、次のステップでそれを使用することができる。
【０１７０】
メチル２−クロロ−２−ホルミルアセテート、化合物４５との反応によって、化合物４４を環化させて対応するチアゾール誘導体にする。次にこの化合物は適切な塩基の存在下でメチル２−クロロアセテートとギ酸メチルを反応させて調製する。環化反応によってチアゾールの５−カルボキシレート（メチルエステル）が得られる。
【０１７１】
スキーム４では、上記の方法で、５−カルボキシレートを対応するヒドロキシルアミドに転換させる。もちろん、このカルボキシレートを、当技術分野で周知の通常の還元条件によって還元させて対応するホルミル基にし、次いで、スキーム３の方法で使用してアルケニレン結合基を得ることができることを理解されたい。
【０１７２】
スキーム４での化合物は、Ｔがカルボニル基である式Ｉの類似の化合物を調製するのに使用することができる。例えば、この反応スキームを通してＢｏｃ保護基を保持すると、Ｂｏｃ保護された化合物４６同等物の合成が可能になる。Ｂｏｃ基の除去に続いて、酸クロリド、ＲＣ（Ｏ）Ｃｌと反応させて化合物４６のカルボニル同等物が得られる。次いでこの化合物を対応するＮ−ヒドロキシルアミドに転換させることができる。
【０１７３】
さらには、本発明で使用するための他の５員のヘテロアリール環系を、以下のスキーム４Ａおよび４Ｂで示す通常の手段で容易に調製することができる。
【化２２】
2007527914.tif 000038
【０１７４】
具体的には、スキーム４Ａでは、ヨウ化メチルを用いたメチル化、続くメタクロロ過安息香酸を用いた酸化によって調製して、エチル２−チオール−５−カルボキシルイミダゾール化合物４８を対応するメチルスルホン、化合物４９に転換させる。続く、再エステル化およびピペラジンとの反応によって化合物５０を得る。これを上述の手順で使用して本発明の化合物を得ることができる。例えば、エチルカルボキシレートのホルミル官能基への転換は、よく解説された還元手順によって進行させる。次いで、ホルミル官能基を、上記スキーム３に記載の方法で、Ｗｉｔｔｉｇ  Ｈｏｍｅｒ反応で使用してビニレンカルボキシレート誘導体を得ることができる。
【０１７５】
さらには、スキーム４Ｂでは、市販の２−アミノ−５−カルボキシル−１，３，４−トリアゾールを、本発明の化合物の合成のための上記スキームで使用できる中間体にいかに転換させるかを示す。
【化２３】
2007527914.tif 000039
【０１７６】
化合物５１を、通常の方法によって対応する２−ブロモ−５−カルボキシル−１，３，４−トリアゾールまたは２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−５−カルボキシル−１，３，４−トリアゾールに転換させることができる。
【０１７７】
本明細書で挙げる合成スキームに有用なさらに他のヘテロアリールには以下の市販の化合物が含まれる。
【化２４】
2007527914.tif 000040
【０１７８】
これまで例示したスキームに加えて、本明細書で述べる化合物、具体的には式ＩＩの化合物、より具体的には式ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物は以下の方法を用いても合成することができる。
【０１７９】
以下のスキーム１１は、これらの化合物の合成のための一般的方法を示す。
【化２５】
2007527914.tif 000041
【０１８０】
ここで、Ｘ’はブロモまたはクロロなどのハロゲンであり、Ｐｇはアルキル基（スキーム１１では、メチル）などのカルボキシル保護基であり、Ｒは上記の定義と同様のものである。
【０１８１】
具体的には、市販のメチル２−ハロ−５−カルボキシルチアゾール、化合物ａを、通常の条件下で少なくとも１当量、好ましくは過剰のモノ保護の１−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）ピペラジン、化合物ｂと縮合させてメチル２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル］−５−カルボキシルチアゾール、化合物ｃを得る。反応は通常、アセトニトリル、クロロホルムなどの不活性溶媒中で反応の際に生成する酸を捕捉するための炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で実施する。反応は通常、約４０℃〜１００℃の高温で、反応が実質的に完結するのに十分な時間で実施する。その反応は一般に約２〜４８時間で進行する。得られた生成物、化合物ｃは、クロマトグラフィー、濾過、結晶化、蒸発などの通常の方法によって回収することができる。あるいは、精製および／または単離することなく、次のステップでそれを使用することができる。
【０１８２】
メチル２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル］−５−カルボキシルチアゾール、化合物ｃのＢｏｃ保護のアミノ基（例えばＴＦＡ）の通常の脱保護によって、対応するメチル２−（ピペラジン−４−イル）−５−カルボキシルチアゾールが得られ（示されていない）、次いでこれを、適切なスルホニルクロリド（ＲＳＯ２Ｃｌ）と反応させて対応するスルホニルアミド、化合物ｄを得る。後者の反応は通常、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中で、好ましくは約１．５〜約２．５当量のスルホニルクロリドを混合して実施する。一般に、反応は約０℃〜約４０℃の温度範囲で約１〜約２４時間かけて実施する。この反応は、反応の際に生成する酸を捕捉するための塩基の存在下で実施することが好ましい。適切な塩基の例には、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三級アミンが含まれる。あるいはこの反応を、塩基として水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を用いてＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ型の条件下で実施することができる。反応が完結したら、得られたメチル２−［１−（Ｒ−スルホニルピペラジン−４−イル）］−５−カルボキシルチアゾール、化合物ｄを中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、濾過、蒸発等を含む通常の方法で回収する。
【０１８３】
上記反応で用いるスルホニルクロリドは、既知の化合物か、または通常の合成手順によって既知の化合物から調製できる化合物である。そうした化合物は一般に、三塩化リンおよび五塩化リンを用いて、対応するスルホン酸、すなわち式ＲＳＯ３Ｈ（Ｒは上記定義と同様である）の化合物から調製する。この反応は通常、スルホン酸を、溶媒がないかまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で約０〜約８０℃の温度範囲で約１〜約４８時間、約２〜５モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンと接触させて実施してスルホニルクロリドを得る。あるいは、スルホニルクロリドは、通常の反応条件下でチオールを塩素（Ｃｌ２）と水で処理することによって、対応するチオール化合物、すなわち式Ｒ−ＳＨ（Ｒは本明細書での定義と同様である）の化合物から調製することができる。
【０１８４】
本発明での使用に適したスルホニルクロリドの例には、これらに限定されないが、メタンスルホニルクロライド、２−プロパンスルホニルクロライド、１−ブタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、１−ナフタレンスルホニルクロライド、２−ナフタレンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、２−メチルフェニルスルホニルクロライド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド、２−カルボキシベンゼンスルホニルクロライド、４−シアノベンゼンスルホニルクロライド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド、３，５−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロライド、４−メチルアミドベンゼンスルホニルクロライド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−チオアミドベンゼンスルホニルクロライド、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロライド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロライド、２−フェニルエタンスルホニルクロライド、２−チオフェンスルホニルクロライド、５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロライド、２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニルクロライド、２−チアゾールスルホニルクロライド、２−メチル−４−チアゾールスルホニルクロライド、１−メチル−４−イミダゾールスルホニルクロライド、１−メチル−４−ピラゾールスルホニルクロライド、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニルクロライド、３−ピリジンスルホニルクロライド、２−ピリミジンスルホニルクロライド等が含まれる。望むなら、上記反応においてスルホニルクロリドの代わりに、スルホニルフルオリド、スルホニルブロミドまたはスルホン酸無水物を使用してＮ−スルホニルアミノ酸を生成させることができる。
【０１８５】
次いで、２倍〜２０倍過剰のヒドロキシルアミンとの反応によって、化合物ｄのメチルカルボキシル基をヒドロキシアミドに転換させることができる。この反応は通常、メタノールと水の５：２混合物などの適切な希釈剤中、塩基性の条件下で、例えば水酸化ナトリウムを添加して実施する。反応は通常、約−２０℃〜２０℃の温度で反応を実質的に完結させるのに十分な時間実施する。その反応は通常約０．５〜１０時間で進行する。得られたアミド、化合物ｅは、クロマトグラフィー、濾過、結晶化、蒸発などの通常の方法で回収することができる。
【０１８６】
あるいは、スキーム１２に示すようにしてエステルｄをヒドロキサム酸ｅに転換させる。
【化２６】
2007527914.tif 000042
【０１８７】
ここで、Ｘはクロロまたはブロモなどのハロ基であり、Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属である。
【０１８８】
スキーム１１の方法で調製されたエステルを、約１〜２０当量のアルカリ金属水酸化物を用いて、水と適切な有機溶媒の混合物中で約１〜４８時間、約２０〜１００℃で加水分解してカルボン酸ｆにする。適切な有機溶媒には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノールまたはジオキサンが含まれる。反応混合物を塩酸、臭化水素酸または硫酸などの無機酸で中和し、溶媒を蒸発させる。残留物を適切な溶媒中に懸濁させ、約１〜５当量の第三級アミン、例えばこれらに限定されないが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、約１〜５当量のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および約１〜５当量のカルボジイミドカップリング試薬、例えばこれらに限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、および約１〜５当量のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＴＨＰ）を用いて、約２０〜１００℃で約１〜４８時間処理して保護されたヒドロキサム酸ｇを得る。有機溶媒、例えば、これらに限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノールまたはジオキサン中の、約１〜５０％の強酸、例えば、これらに限定されないが、塩酸またはトリフルオロ酢酸の溶液が、約０℃〜８０℃で約１分間〜２４時間でｇをヒドロキサム酸ｅに転換させ、このヒドロキサム酸ｅを上述した手段で回収する。
【０１８９】
以下のスキーム１３は、一般式ＸＩＩＩの化合物の一般的代替合成を示す。
【化２７】
2007527914.tif 000043
【０１９０】
ここで、Ｂ、Ｂ’、Ｘ、Ｘ’、ｍ、ｍ’は定義と同様であり、Ｒｘはアルキルであり、Ｘ”はハロ基である。
【０１９１】
式ＸＩＩＩの化合物を合成する。ここで、スキーム１１の方法で調製され、ハロ基Ｘ”、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを有するアリールまたはヘテロアリールスルホンアミドｉを、適切な溶媒中で、約１〜３当量のアルカリ金属炭酸塩などの塩基および約０．１〜２０モル％のパラジウム触媒の存在下、約２０〜１５０℃で約１〜７２時間、約１〜３当量のアリールまたはヘテロアリールボロン酸ｊと反応させて、置換ビアリール、ヘテロアリール−アリール、アリール−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−ヘテロアリールスルホンアミドｋを得る。好ましいＲｘ基はメチルおよびエチルである。適切な溶媒の例には、これらに限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが含まれる。パラジウム触媒の例には、これらに限定されないが、ジアセトキシビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムが含まれる。適切なアルカリ金属炭酸塩の例には、これらに限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが含まれる。続くエステルｋの式ＸＩＩＩのヒドロキサム酸への転換はスキーム１１または１２で述べた手段のいずれか１つで実施する。
【０１９２】
以下のスキーム１４で式ＸＩＩＩの化合物の合成を説明する。但し、ＸまたはＸ’は基−ＣＲ３Ｒ４ＮＲ５Ｒ６（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記定義と同様である）である。置換基Ｒ３およびＲ４は水素であることが好ましい。
【化２８】
2007527914.tif 000044
【０１９３】
スキーム１３のようにして調製されたスルホンアミドｋ（但し、ＸまたはＸ’はアルデヒド基である）を、適切な溶媒中、１〜５０当量のアミン、ＮＨＲ５Ｒ６またはヒドロキシルアミンで、約１〜１０当量の適切なホウ化水素還元剤の存在下で、約０℃〜８０℃で約１〜７２時間、還元的にアミノ化する。あるいは、適切なホウ化水素還元剤は、約０．０５〜１当量の適切なパラジウム触媒および約１〜１０気圧の水素で置き換えることができる。好ましいＲｘ基はメチルおよびエチルである。適切な溶媒には、これらに限定されないが、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、トリメチルオルトギ酸エステル、テトラメチルオルトギ酸エステル、エーテル、ジクロロエタンまたは酢酸エチルが含まれる。適切なホウ化水素還元試薬には、これらに限定されないが、ナトリウムホウ化水素、ナトリウムシアノホウ化水素およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素が含まれる。適切なパラジウム触媒には、これらに限定されないが、カーボン担持パラジウム、アルミナ担持パラジウム、炭酸バリウム担持パラジウムまたは酸化パラジウムが含まれる。続くエステルｏのヒドロキサム酸への転換はスキーム１１または１２で述べた手段のいずれかで実施する。
【０１９４】
（薬剤調合）
薬剤として使用する場合、本発明の化合物は通常薬剤組成物の形態で投与する。これらの化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および経鼻を含む様々な経路で投与することができる。これらの化合物は注入可能な組成物としても経口組成物としても効果的である。そうした組成物は、薬剤技術分野でよく知られている方法で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０１９５】
本発明は、薬剤として許容される担体と合わせて、１つまたは複数の式Ｉ〜ＶＩＩおよびＸＩ〜ＸＩＩＩの化合物を活性成分として含有する薬剤組成物も含む。本発明の組成物を作製するには、通常その活性成分は、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、あるいはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であってよいそうした担体に封入する。用いる賦形剤は一般にヒト対象または他の哺乳動物に投与するのに適した賦形剤である。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは活性成分のための媒介物、担体または媒体として働く固体、半固体または液体の材料であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液媒体中で）、例えば最大で１０重量％の活性化合物を含む軟膏、軟質ゼラチンおよび硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌パッケージにした粉剤の形態であってよい。
【０１９６】
製剤を調製するには、他の成分と一緒にする前に、活性化合物を粉砕して適当な粒子径にする必要があることがある。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常それを２００メッシュ未満の粒子径に粉砕する。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製剤中のほぼ均一な分布、例えば約４０メッシュが得られるように、通常粉砕によって調製する。
【０１９７】
あるいは、低い水溶性の化合物を、ナノ粒子の形態に調製して溶解性を向上させることができる。例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０２４４２４の「ナノ粒子形態に調剤することによる活性剤の安定化（Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｏｒｍ）」を参照されたい。この特許全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１９８】
適切な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤およびメチルセルロースが含まれる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；ならびに香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野で周知の手順によって患者に投与した後、活性成分を速放的に、持続放出的に、あるいは遅延放出的に放出するように製剤することができる。
【０１９９】
組成物は好ましくは単位剤形で製剤する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物用の単位用量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を、適切な薬剤用賦形剤と合わせて含む。
【０２００】
本発明の化合物は、患者に単独で投与するかまたは他の既知の抗腫瘍剤と併用して投与することができる。単独で投与する場合、患者に約０．００５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００５〜約１０ｍｇ／ｋｇを投与する。より多いかより少ない用量を用いることができる。投与は１日に１回でも１日に複数回でもよい。さらにその治療は７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返すことができる。
【０２０１】
他の抗癌剤と併用して投与する場合、本発明の化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物と１種または複数の他の抗癌剤の両方を含む製剤に調製することができる。あるいは、他の抗癌剤を、本発明の化合物の前か、後かあるいは同時に投与できる別個の製剤で投与することができる。少なくとも１種の他の抗癌剤と併用して投与する場合、約５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００５〜約１０ｍｇ／ｋｇの本発明のＨＤＡＣ阻害剤を患者に投与する。より多いかより少ない用量を用いることができる。他の抗癌剤の用量は当技術分野で周知である。投与は１日に１回でも１日に複数回でもよい。さらにその治療は７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返すことができる。
【０２０２】
活性化合物は広い用量範囲にわたって効果的であり、一般に薬剤として有効な量で投与する。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、選択された投与の経路、投与する実際の化合物、年齢、体重および個々の患者の応答、患者の症状の重篤度等を含む当該の環境に照らして医師が決定することになることを理解されたい。
【０２０３】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬剤用賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備調合組成物を形成させる。これらの予備調合組成物が均一であるという場合、それは、活性成分が組成物全体に均等に分散しており、それによって組成物を、均等に効果的な錠剤、丸薬およびカプセル剤などの単位剤形に容易に分割できることを意味する。次いでこの固体予備製剤を、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む上記のタイプの単位剤形に分割する。
【０２０４】
本発明の錠剤または丸薬はコーティングするか、あるいは調合して、持続的作用の利点を付与した剤形を得ることができる。例えば、錠剤または丸薬は内部投与成分および外部投与成分を含むことができる。後者は前者を包む形である。胃の中での崩壊に耐え、内部成分を十二指腸内に無傷で送るか、または遅延して放出させるように作用する腸溶性の層によって、２つの成分を隔てさせることができる。腸溶性の層またはコーティングに様々な材料を用いることができる。そうした材料には、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【０２０５】
経口または注射で投与するためにその中に本発明の新規の組成物を混ぜ込むことができる液状の形態には、水溶液、適切に香味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油を用いた香味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の薬剤用媒介物が含まれる。
【０２０６】
吸入または吹送のための組成物には、薬剤として許容される、水性媒体もしくは有機溶媒またはその混合物中の液剤および懸濁剤ならびに粉剤が含まれる。液体または固体の組成物は上記した適切な薬剤として許容される賦形剤を含むことができる。組成物は、局所的効果または全身的効果のために、経口または経鼻の呼吸器経路で投与することが好ましい。好ましくは薬剤として許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを用いて噴霧させることができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸引するか、あるいは噴霧装置を顔面マスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、好ましくは経口または経鼻で、適当な方法で製剤を送達するデバイスから投与することができる。
【０２０７】
以下の製剤の実施例は本発明の薬剤組成物を示す。
【０２０８】
（製剤実施例１）
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する：
量
成分                                        （ｍｇ／カプセル）
活性成分                                      ３０．０
デンプン                                    ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                        ５．０
上記成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセル中に充てんする。
【０２０９】
（製剤実施例２）
以下の成分を用いて錠剤処方を調製する：
量
成分                                        （ｍｇ／錠剤）
活性成分                                      ２５．０
微結晶性セルロース                          ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                        １０．０
ステアリン酸                                    ５．０
成分を配合し押圧して、それぞれが２４０ｍｇの重量の錠剤にする。
【０２１０】
（製剤実施例３）
以下の成分を含む乾燥粉末吸入器用製剤を調製する：
成分                                          重量％
乳糖                                            ５
活性成分                                      ９５
活性混合物を乳糖と混合し、その混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。
【０２１１】
（製剤実施例４）
それぞれが３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を以下のようにして調製する：
量
成分                                        （ｍｇ／錠剤）
活性成分                                      ３０．０ｍｇ
デンプン                                      ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                            ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                            ４．０ｍｇ
（１０％水溶液として）
ナトリウムカルボキシメチルデンプン              ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５ｍｇ
タルク                                          １．０ｍｇ
合計                                            １２０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩にかけ、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混ぜ、次いでこれを１６メッシュＵ．Ｓ．篩にかける。得られた顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し１６メッシュＵ．Ｓ．篩にかける。次いで、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．篩にかけておいたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、混合した後、打錠機で押圧して、それぞれが１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０２１２】
（製剤実施例５）
それぞれが４０ｍｇの薬剤を含むカプセルを以下のようにして作製する：
量
成分                                        （ｍｇ／カプセル）
活性成分                                      ４０．０ｍｇ
デンプン                                    １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．０ｍｇ
合計                                        １５０．０ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを配合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩にかけ、１５０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充てんする。
【０２１３】
（製剤実施例６）
それぞれが２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を以下のようにして作製する：
成分                                          量
活性成分                                      ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                    ２，０００ｍｇまで
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩にかけ、最小限必要な熱で予め溶融させておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで混合物を名目で２．０ｇの能力の坐剤用鋳型に注ぎ込み冷却させる。
【０２１４】
（製剤実施例７）
それぞれが５．０ｍｌ用量当たり５０ｍｇの薬剤を含む懸濁剤を以下のようにして作製する：
成分                                            量
活性成分                                        ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                    ４．０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％）  ５０．０ｍｇ
微結晶性セルロース（８９％）
スクロース                                        １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                              １０．０ｍｇ
香味剤および着色剤                              任意量（ｑ．ｖ．）
純水                                              ５．０ｍｌまで
薬剤、スクロースおよびキサンタンガムを配合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩にかけ、次いで予め調製しておいた微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤および着色剤をいくらかの水で希釈して撹拌しながら加える。次いで十分量の水を加えて所要の容積にする。
【０２１５】
（製剤実施例８）
量
成分                                        （ｍｇ／カプセル）
活性成分                                      １５．０ｍｇ
デンプン                                    ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．０ｍｇ
合計                                        ４２５．０ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを配合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩にかけ、５６０ｍｇの量を硬質ゼラチンカプセル中に充てんする。
【０２１６】
（製剤実施例９）
静脈内製剤は以下の通り調製することができる：
成分                                          量
活性成分                                    ２５０．０ｍｇ
等張食塩水                                    １０００ｍｌ
（製剤実施例１０）
局所製剤は以下の通り調製することができる：
成分                                          量
活性成分                                  １〜１０ｇ
乳化ワックス                                  ３０ｇ
流動パラフィン                                ２０ｇ
白色軟質パラフィン                          １００ｇまで
白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。流動パラフィンと乳化ワックスを混合し、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌する。次いで混合物を冷却させて固体にする。
【０２１７】
本発明の方法で用いる別の好ましい製剤は経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そうした経皮パッチは、本発明の化合物の連続的または非連続的注入を、制御された量で行うために使用することができる。薬剤送達のための経皮パッチの構造と使用は当技術分野で周知である。例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。この特許を参照により本明細書に組み込む。そうしたパッチは、薬剤の連続的送達、パルス状送達または要求即応送達用に構成することができる。
【０２１８】
薬剤組成物を脳に導入することが望ましいかまたは必要な場合、直接的または間接的留置技術を用いることができる。直接的留置技術は通常、血液脳関門をバイパスするために、薬物送達カテーテルをホストの脳室系中に留置する必要がある。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の輸送に用いられるそうした１つの植え込み型送達システムが米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。この特許を参照により本明細書に組み込む。
【０２１９】
一般に好ましい間接的技術は、通常親水性薬物の脂溶性薬物への転換によって薬物の潜在化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）をもたらすように組成物を製剤する必要がある。潜在化は、通常薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、サルフェートおよび第一級アミン基を封鎖して薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を通って輸送し易くすることによって実現される。あるいは親水性薬物の送達は、血液脳関門を一時的に開くことができる高張性溶液の動脈内注入によって増進させることができる。
【０２２０】
有用性
脱アセチル化酵素は転写抑制経路で見出される。さらに、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は細胞増殖および分化において重要な役割を果たす。ヒストン脱アセチル化の阻害は、細胞周期停止、細胞分化、アポトーシスおよび形質転換した表現型の逆転をもたらす。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、癌などの細胞増殖疾患または状態の治療および／または改善に有用である。
【０２２１】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が有用な他の疾患は、血液疾患、例えば異常血色素症（サラセミア、鎌状赤血球貧血）；常染色体優性障害、例えば脊髄性筋萎縮症およびハンチントン病；遺伝子関連代謝障害、例えば嚢胞性線維症および副腎脳白質ジストロフィー（米国特許出願公開第２００４／００２９９０３Ａ１号、米国特許第６，１２４，４９５号）；乾癬（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｆ．；Ｌａ  Ｔｈａｎｇｕｅ，Ｎ．Ｂ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２００４年、３、２１３〜２１９頁）；線維症、例えば肝臓線維症、肝硬変および線維性皮膚疾患、例えば肥厚性瘢痕、ケロイドおよびデュピュイトラン拘縮（米国特許第５，９９３，８４５号）；自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（米国特許出願公開第２００３／００８２６６６Ａ１号）；目の急性もしくは慢性変性の状態または疾患、例えば緑内障、加齢性ドライ型黄斑変性症、網膜色素変性症ならびに他の形態の遺伝性変性網膜疾患、網膜剥離および網膜裂孔；黄斑ひだ、外側網膜に影響を及ぼす虚血、糖尿病性網膜症関連細胞傷害および網膜虚血、光線力学療法を含むレーザー治療（格子、局所的および広範囲網膜）関連の損傷、外傷、手術（網膜転位、網膜下手術または硝子体切除術）または光線によってもたらされる、医原性網膜症および網膜移植片の保護（米国特許出願公開第２００４／００９２４３１Ａ１号）；眼球新生血管または水腫性疾患および障害、例えば糖尿病性網膜症、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、フックの異色性虹彩毛様体炎、新生血管緑内障、角膜新血管形成、硝子体切除術および水晶体切除術の組合せによってもたらされる新血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管機能不全、脈絡膜血栓症、頚動脈虚血、打撲による眼球損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞、増殖性硝子体網膜症、角膜血管形成、網膜微小脈管障害または網膜浮腫（米国特許出願公開第２００４／００９２５５８Ａ１号）；結合組織疾患、例えば関節リウマチ、全身性進行性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚筋炎または複合結合組織疾患（米国特許出願公開第２００３／０２０６９４６Ａ１）；心臓肥大および心不全（米国特許第６，７０６，６８６Ｂ２号）；インスリン抵抗性（米国特許出願公開第２００４／００５８８６８Ａ１号）；筋萎縮性側索硬化症（米国特許出願公開第２００４／００７７５９１Ａ１号）；多発性硬化症（米国特許出願公開第２００４／００７７５９１Ａ１号）；アルツハイマー病（米国特許出願公開第２００４／００７７５９１Ａ１号）；神経変性疾患（米国特許出願公開第２００４／００８７６５７Ａ１号）；ならびに肺疾患、例えば嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息または急性および慢性気管支炎（米国特許出願公開第２００４／０１６７１８４Ａ１号）である。上記文献のそれぞれを全体として参照により本明細書に組み込む。
【０２２２】
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。別段の指定のない限り、すべての温度は摂氏度である。
【０２２３】
（実施例）
以下の実施例においては、次の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合は、それは一般に認められている意味を有するものとする。
【０２２４】
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル
μｍ＝ミクロン
Ｂｍ＝広幅多重線
Ｂｏｃ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｓ＝広幅一重線
Ｂｔ＝広幅三重線
Ｃａｌｃｄ＝計算した
Ｄ＝二重線
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
Ｄｄ＝二重線の二重線
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ＝Ｄｅｌｂａｃｏ社の最少イーグル培地
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−１−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｇ＝グラム
Ｈ＝時間
ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ％＝純度％
ｈｒまたはｈ＝時間
Ｌ＝リットル
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／マススペクトル
Ｍ＝多重線
Ｍ＝モル
ｍ／ｅまたはｍ／ｚ＝マススペクトルでの質量と電荷の比
Ｍ＋１＝分子量＋１
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｍｉｎ＝分（間）
ｍＬ＝ミリリットル
Ｍｍ＝ミリメートル
ｍＭ＝ミリモル
Ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｎ＝規定
Ｎｍ＝ナノメートル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｑ＝四重線
ｑ．ｓ．＝ある状態に達するまで十分な量加えることを意味する
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ＝室温
Ｒｔ＝保持時間
Ｓ＝一重線
Ｓｅｃ＝秒
Ｔ＝三重線
ＴＣＡ＝トリクロロ酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣまたはｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
ｖ／ｖ＝容積対容積
ｗ／ｖ＝重量対容積
すべての化学品出発材料は民間の供給業者から入手し、これをさらに精製することなく使用した。
【０２２５】
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカ（６０〜１２０メッシュ）で実施した。分析的ＲＰＨＰＬＣは以下のカラムおよびシステムを用いてＰＤＡ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣで実施した。：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ、４．６×１５０ｍｍ、５μＭ粒子径、Ｃ−１８カラム、アセトニトリルを用いた均一濃度：水（６０：４０）中に０．１％ＴＦＡ、流速＝０．５ｍＬ／分（システム−１）；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ、４．６×２５０ｍｍ、５μＭ粒子径、Ｃ−１８カラム、線形勾配Ａ−アセトニトリル：水中にＢ−０．１％ＴＦＡ；０．０１分Ａ（１０％）：Ｂ（９０％）；５．００分Ａ（１０％）：Ｂ（９０％）；１５．００分Ａ（９０％）：Ｂ（１０％）；２０．００分Ａ（９０％）：Ｂ（１０％）；２５．００分Ａ（１０％）：Ｂ（９０％）；３０．００分Ａ（１０％）：Ｂ（９０％）；
３０．００分停止；流速＝１．５ｍＬ／分（システム−２）。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを２００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで記録し、プロトン化学シフトを内部テトラメチルシランに対するｐｐｍで表し、結合定数（Ｊ）をヘルツで表す。マススペクトルはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄｅｌを用いて実施した。
【０２２７】
以下の実施例を２つの区分に分ける。パートＩは、本明細書で説明するすべての化合物に適用できる実施例を含む。パートＩＩは、本明細書で説明するすべての化合物に適用できるが、特に、これらに限定されないが、式ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物を含む式ＩＩの化合物に関連する実施例を含む。
【０２２８】
（パートＩ）
次のスキームを以下に説明する。
【化２９】
2007527914.tif 000045
【０２２９】
（方法Ａ）
アセトニトリル（４０ｍｌ）中のブロモチアゾール１（１ｇ、４．１８ミリモル）に、炭酸カリウム（１．３２ｇ、１０ミリモル）を加え、続いてＮ−Ｂｏｃピペリジン２ａ（０．９３５ｇ、５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間保持した。反応時間の最後に、アセトニトリルを回転式蒸発器（ｒｏｔｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）にとり、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去して得られた粗生成物３（１．４ｇ、９９％）をそのまま次の反応に供した。
【０２３０】
（方法Ｂ）
一般的方法Ａで得られた粗生成物３（１．４ｇ、４．１５ミリモル）にジクロロメタン中のＴＦＡ（２０％）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を高真空下で１時間保持した。次いで、残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に再溶解し、それにトリエチルアミン（６．０ｍｌ、４１．５ミリモル）と２−ナフタレンスルホニルクロリド（１．８５ｇ、８．２ミリモル）を加え、室温で終夜撹拌した。続いてＤＣＭ（５０ｍｌ）をさらに加え、１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去して得られた粗生成物をヘキサン（１：１）中の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物４（１．１５ｇ、％）を白色結晶性固体として得た。
【０２３１】
（方法Ｃ）
メタノール（５ｍｌ）中の生成物４（２００ｍｇ、０．４６ミリモル）に、ヒドロキシルアミン水溶液（３０μＬ、４．６０ミリモル、５０％溶液）と水（２ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１１８ｍｇ、３．２２ミリモル、２ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間保持した。１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中にとり、ブラインで洗浄した。溶媒を除去して得られた生成物５（１００ｍｇ）をＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２３２】
（実施例１）
【化３０】
2007527914.tif 000046
【０２３３】
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（５−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）ピペラジンの合成
中間体３ａを、メチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート１ａとＮ−Ｂｏｃピペラジン２ａを用いて一般的方法Ａによって得た。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．４１（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．７６（ｓ，１）、３．７８（ｓ，３）、３．６６〜３．６９（ｍ，４）、３．１９〜３．２２（ｍ，４）、１．４９（ｓ，９）。
【０２３５】
ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８（Ｍ＋１）。
【０２３６】
中間体４ａを、中間体３ａを用いて一般的方法Ｂを用いることによって得た。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．４１（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９８（ｍ，４Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０２３７】
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋１）。
【０２３８】
標記化合物を、中間体４ａを用いて一般的方法Ｃを用いることによって得た。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．４１（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．７６〜７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．２３〜３．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９（Ｍ＋１）。
【０２４１】
（実施例２）
【化３１】
2007527914.tif 000047
【０２４２】
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（５−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパンの合成
中間体３ｂを、メチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート１ａおよびＮ−Ｂｏｃホモピペラジン２ｂを用いて一般的方法Ａによって得た。収率：（１．５６ｇ、９９％）。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．３３（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．７０（ｓ，１）、３．８２〜３．８５（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．１３（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４２（Ｍ＋１）。
【０２４５】
中間体４ｂを、中間体３ｂを用いて一般的方法Ｂを用いることによって得た。収率：５０％。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．３３（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．８５（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．１３（ｓ，２Ｈ）。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２（Ｍ＋１）。
【０２４８】
標記化合物を、中間体４ｂを用いて一般的方法Ｃを用いることによって得た。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．４１（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２４９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜８．００（ｍ，３Ｈ）、７．７２〜７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７４〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．５０〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．００（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋１）。
【０２５０】
（実施例３）
【化３２】
2007527914.tif 000048
【０２５１】
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（４−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）ピペラジンの合成
中間体３ｃを、メチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート１ａおよびＮ−Ｂｏｃピペラジン２ａを用いて一般的方法Ａによって得た。収率：（１．４ｇ、９９％）。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．３７（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４２（Ｍ＋１）。
【０２５４】
中間体４ａを、中間体３ａを用いて一般的方法Ｂを用いることによって得た。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．４１（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．７０〜７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２（Ｍ＋１）。
【０２５７】
標記化合物を、中間体４ｃを用いて一般的方法Ｃを用いることによって得た。
【０２５８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、３．６１〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．１７〜３．２１（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９（Ｍ＋１）。
【化３３】
2007527914.tif 000049
【０２５９】
（実施例４）
【化３４】
2007527914.tif 000050
【０２６０】
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−［（５−（２−ヒドロキシアミノカルボニルエテン−１（Ｚ）−イル−チアゾール−２イル）ピペラジンの合成
中間体７を、２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール６およびＮ−Ｂｏｃピペラジン２ａを用いて一般的方法Ａによって得た。収率：：９９％。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．３１（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２６１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：９．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、３．５７〜３．６４（ｍ，８Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳ＋）：２９８（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ＷｉｔｔｉｇＨｏｒｎｅｒ反応によって中間体８を得た。したがって、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリメチルホスファノアセテート（０．２３ｍｌ、１．６０ミリモル）に、−３０℃でブチルリチウム（０．６４ｍｌ、ＴＨＦ中に２．５Ｍの溶液）を加え、−３０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体７（０．４ｇ、１．３５ミリモル）を加え、さらに２時間撹拌し、その間、温度を０℃にした。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）でクェンチした後、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去によって得られた残留物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（０．４ｇ、８４％）。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．５７（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，８Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２６５】
ＭＳ（ＥＳ＋）：３５４（Ｍ＋１）。
【０２６６】
中間体９を、中間体８を用いて一般的方法Ｂを用いることによって得た。収率：０．３ｇ、４０％）。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．５２（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．７０〜７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０２６８】
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４４（Ｍ＋１）。
【０２６９】
標記化合物を、中間体９を用いて一般的方法Ｃを用いることによって得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０５〜８．２１（ｍ，３Ｈ）、７．６７〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，４）、３．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０２７１】
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５（Ｍ＋１）。
【０２７２】
次のスキームを以下に参照する。
【化３５】
2007527914.tif 000051
【０２７３】
（実施例５）
【化３６】
2007527914.tif 000052
【０２７４】
４−（２−ナフチルスルホニルアミノ）−１−［（５−（２−ヒドロキシアミノカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン（２０）の合成
中間体１８を、メチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート１および４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン１７を用いて一般的方法Ａによって得た。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．２８（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２７６】
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
中間体１９を、中間体１８を用いて一般的方法Ｂを用いることによって得た。ＴＬＣ（Ｒｔ）：０．４１（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．８０〜７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２（Ｍ＋１）。
【０２８０】
標記化合物２０を、中間体１９を用いて一般的方法Ｃを用いることによって得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜８．０７（ｍ，３Ｈ）、７．８５〜７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋１）。
【０２８３】
次のスキームを以下に参照する。
【化３７】
2007527914.tif 000053
【０２８４】
（実施例６）
【化３８】
2007527914.tif 000054
【０２８５】
２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１１）の調製
アセトニトリル（５０ｍｌ）中のメチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（１ａ）（５．００ｇ、２２．５０ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でピペラジン２（２．３２ｇ、２６．９７ミリモル）および炭酸カリウム（６．２２ｇ、４５．０５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間加熱還流させた。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１を固体（４．１０ｇ、７９．８％）として得た。ＨＰＬＣ：９２％（Ｒｔ＝３．８８３分）。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８８（１Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２８７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋１）。
【０２８８】
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｂ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の中間体１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（３２０ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１２ｂを固体（２００ｍｇ、５３．０％）で得た。ＨＰＬＣ：９９％（Ｒｔ６．５０７分）。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．９３（６Ｈ，２ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０２９０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋１）。
【０２９１】
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物（１２ｂ）（１２５ｍｇ、０．２９２ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２０２ｍｇ、２．９２ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に１００ｍｇ、４．３５ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｂを固体として得た。ＨＰＬＣ：８６．０９％（Ｒｔ＝１２．５１分）。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）：δ：８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、３．８３（６Ｈ，ｓ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．０３（４Ｈ，ｍ）。
【０２９３】
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９（Ｍ＋１）。
【０２９４】
（実施例７）
【化３９】
2007527914.tif 000055
【０２９５】
２−４［−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｄ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（３４４ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２ｄを固体（３１３ｍｇ、７８．８％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％（Ｒｔ＝１２．２２分）。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ：７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
【０２９７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋１）。
【０２９８】
２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｄ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物（１２ｄ）（１２５ｍｇ、０．２７６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（１９１ｍｇ、２．７６ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に９５ｍｇ、４．１４ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｄを固体（ｍｇ、％）として得た。ＨＰＬＣ：＝９２％（Ｒｔ＝１４．１６分）。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．００（３Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．１９（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋１）。
【０３００】
（実施例８）
【化４０】
2007527914.tif 000056
【０３０１】
２−［４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｅ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２５１ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２ｅを固体（２７５ｍｇ、８２％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．６２％（Ｒｔ＝９．２２分）。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）。
【０３０４】
２−［４−（４トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｅ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１２ｅ（１２５ｍｇ、０．３２７ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２２７ｍｇ、３．２７ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に１１２ｍｇ、４．９１ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｅを固体として得た。ＨＰＬＣ：９０％（Ｒｔ＝１３．２３分）。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７９（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）。
【０３０６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．６（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（実施例９）
【化４１】
2007527914.tif 000057
【０３０８】
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｆ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモルの溶液に、Ｎ２雰囲気下で４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（３２２ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２ｆを固体（３３３ｍｇ、８６．９％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．４２％（Ｒｔ＝１１．９３６分）。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８８〜７．８２（５Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．１９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０３１０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋１）、２４５。
【０３１１】
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｆ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１２ｆ（１２５ｍｇ、０．２８７ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（１９９ｍｇ、２．８７ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に９９ｍｇ、４．３０ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｆ（２０ｍｇ、収率：１６％）として得た。ＨＰＬＣ８５．４２％（Ｒｔ＝１４．１１分）。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．０３（４Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．２１（４Ｈ，ｍ）。
【０３１３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１）。
【０３１４】
（実施例１０）
【化４２】
2007527914.tif 000058
【０３１５】
２−［４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｇ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２９２ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２ｇを固体（１２０ｍｇ、３３．３％）として得た。ＨＰＬＣ：９７％（Ｒｔ＝７．７６分）。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）、δ：８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０３１７】
２−［４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｇ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１２ｇ（１２５ｍｇ、０．３０３ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、３．０３ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に１０４ｍｇ、４．５０ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｇを得た。
【０３１８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋１）。
【０３１９】
（実施例１１）
【化４３】
2007527914.tif 000059
【０３２０】
２−［４−（４−アセチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｈ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で４−アセチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２８８ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２ｈを固体（３４６ｍｇ、９６．２％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．７２％（Ｒｔ＝６．５６分）。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）、δ：８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）。
【０３２２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋１）。
【０３２３】
２−［４−（４−アセチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｈ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物（１２ｈ）（１２５ｍｇ、０．３０５ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２１１ｍｇ、３．０５ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に１０５ｍｇ、４．５７ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｈ（１５ｍｇ、収率：１２．０％）を得た。ＨＰＬＣ：９２．２６％（Ｒｔ＝１２．５１分）。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８６〜７．６８（５Ｈ，ｍ）、３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．１７（４Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）。
【０３２５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋１）。
【０３２６】
（実施例１２）
【化４４】
2007527914.tif 000060
【０３２７】
２−［４−チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｉ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で２−チオフェンスルホニルクロリド（２４１ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２ｉを固体（３００ｍｇ、９１．４％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．７４％（Ｒｔ＝７．２２分）。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．６７〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０３２９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）。
【０３３０】
２−［４−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｉ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１２ｉ（１２５ｍｇ、０．３３４ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２３２ｍｇ、３．３４ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に１１５ｍｇ、５．１０ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｉ（１４ｍｇ、収率：１１．２％）を得た。ＨＰＬＣ：５８．９％（Ｒｔ＝１２．５５分）。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．６７（１Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、３．６７（４Ｈ，ｍ）、３．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０３３２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）。
【０３３３】
（実施例１３）
【化４５】
2007527914.tif 000061
【０３３４】
２−［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｊ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で４−ビフェニルスルホニルクロリド（３３３ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２ｊを固体（２００ｍｇ、５１．２％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．８８％（Ｒｔ＝１５．４６分）。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８９〜７．７６（５Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．４７（５Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
【０３３６】
２−［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｊ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１２ｊ（１２５ｍｇ、０．２８１ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（１９４ｍｇ、２．８０ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に９６ｍｇ、４．２０ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｊ（９ｍｇ、収率：７．２％）を得た。ＨＰＬＣ：９７．５１％（Ｒｔ＝１４．６１分）。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．７６〜７．４１（９Ｈ，ｍ）、３．６９（４Ｈ，ｍ）、３．２１（４Ｈ，ｍ）。
【０３３８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋１）。
【０３３９】
（実施例１４）
【化４６】
2007527914.tif 000062
【０３４０】
２−［４−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｋ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルクロリド（３５６ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２ｋを固体（２３３ｍｇ、５７．５０％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．０４％（Ｒｔ＝１２．３３分）。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．８８（６Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋１）。
【０３４３】
２−［４−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｋ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物（１２ｋ）（１２５ｍｇ、０．２７０ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（１８７ｍｇ、２．７０ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍＬのメタノール中に９２ｍｇ、４．００ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した（反応の進行はＴＬＣ分析でモニターした）。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｋ（１０ｍｇ、収率：８．０％）を得た。ＨＰＬＣ：９０．６９％（Ｒｔ＝１２．７７分）。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．１２（２Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．５９（４Ｈ，ｍ）、３．６２（４Ｈ，ｍ）、３．３６（４Ｈ，ｍ）、３．１６（６Ｈ，ｓ）。
【０３４５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）。
【０３４６】
（実施例１５）
【化４７】
2007527914.tif 000063
【０３４７】
２−［４−（４−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２ｍ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で４−フルオロベンゼン−スルホニルクロリド（２５６ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２ｍを固体（３００ｍｇ、８８．４％）として得た。ＨＰＬＣ：８６．１６％（Ｒｔ＝７．７２分）。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．７８〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０３４９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）、１０１。
【０３５０】
２−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｍ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物（１２ｍ）（１２５ｍｇ、０．３２０ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２２５ｍｇ、３．２０ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に１１０ｍｇ、４．８０ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した（反応の進行はＴＬＣ分析でモニターした）。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１３ｍを得た。ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝３．８９分）。
【０３５１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）。
【０３５２】
次のスキームを以下で参照する。
【化４８】
2007527914.tif 000064
【０３５３】
（実施例１６）
【化４９】
2007527914.tif 000065
【０３５４】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１５ａ）の調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のメチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート１（２２２ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮ−メチルピペラジン１４ａ（１２０ｍｇ、１．２０ミリモル）と炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間加熱還流させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６ａ（１８８ｍｇ、７８．１％）を得た。
【０３５５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９３（１Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６７（４Ｈ，ｍ）、２．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）。
【０３５６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋１）。
【０３５７】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１６ａ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１５ａ（１２５ｍｇ、０．５１８ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（３６０ｍｇ、５．１８ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１．５ｍｌのメタノール中に１７８ｍｇ、７．７２ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１６ａを得た。ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝１０．７４分）。
【０３５８】
（実施例１７）
【化５０】
2007527914.tif 000066
【０３５９】
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１５ｂ）の調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のメチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート１（２２２ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮ−ベンジルピペラジン１４ｂ（２１１ｍｇ、１．２０ミリモル）と炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間加熱還流させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５ｂ（２２９ｍｇ、７２．７％）を得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４０（５Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．６１（６Ｈ，ｍ）、２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
【０３６１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋１）。
【０３６２】
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１６ｂ−ヒドロキサメート）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１５ｂ（１２５ｍｇ、０．３９４ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２７３ｍｇ、３．９４ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１．５ｍｌのメタノール中に１３６ｍｇ、５．９１１ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１６ｂを得た。ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝４．４５分）。
【０３６３】
（実施例１８）
【化５１】
2007527914.tif 000067
【０３６４】
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１５Ｃ）の調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のメチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート１（２２２ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１４ｃ（１５６ｍｇ、１．２０ミリモル）と炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間加熱還流させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５ｃ（１８５ｍｇ、６８．２％）を得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８１（１Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．７０（６Ｈ，ｍ）。
【０３６６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋１）。
【０３６７】
２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１６ｃ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１５ｃ（１２５ｍｇ、０．４６１ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（３２０ｍｇ、４．６１ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１．５ｍｌのメタノール中に１５９ｍｇ、６．９１ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１６ｃを得た。ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝２．９７分）。
【０３６８】
（実施例１９）
【化５２】
2007527914.tif 000068
【０３６９】
２−［４−（２−アミノエチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１５ｄ）の調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のメチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート１（２２２ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮ−（２−アミノエチル）ピペラジン１４ｄ（１５５ｍｇ、１．２０ミリモル）と炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間加熱還流させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５ｄ（１７６ｍｇ、６５．２％）を得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．２３（５Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．９０〜２．６３（８Ｈ，ｍ）。
【０３７１】
２−（４−（２−アミノエチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１６ｄ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１５ｄ（１２５ｍｇ、０．４６２ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（３２１ｍｇ、４．６２ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１．５ｍｌのメタノール中に１５９ｍｇ、６．９１ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１６ｄを得た。ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝２．９３分）。
【０３７２】
（実施例２０）
【化５３】
2007527914.tif 000069
【０３７３】
２−［４−フェニルエチル−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１５ｅ）の調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のメチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート１（２２２ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮ−フェニルエチルピペラジン１４ｅ（２２８ｍｇ、１．２０ミリモル）と炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間加熱還流させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５ｅ（２４５ｍｇ、６６．４％）を得た。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７８（１Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．６２（４Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．３１（８Ｈ，ｍ）。
【０３７５】
２−（４−フェニルエチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（１６ｅ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１５ｅ（１２５ｍｇ、０．３７７ミリモル）溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２６２ｍｇ、３．７７ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１．５ｍｌのメタノール中に１３０ｍｇ、５．６５５ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して１６ｅを得た。ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝１３．４１分）。
【０３７６】
次のスキームを以下で参照する。
【化５４】
2007527914.tif 000070
【０３７７】
（実施例２１）
【化５５】
2007527914.tif 000071
【０３７８】
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２２ａ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物２１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で無水酢酸（１０７ｍｇ、１．０５６ミリモル）とトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．０５６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した（反応の進行はＴＬＣ分析でモニターした）。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２２ａ（１２０ｍｇ、収率：５０．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１４。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８２（１Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）。
【０３８０】
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキサミド（２３ａ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物２２ａ（１００ｍｇ、０．３００ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２０８ｍｇ、２．９９１ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１．５ｍｌのメタノール中に１０３ｍｇ、４．５１１ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して２３ａを得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４２分。
【０３８１】
（実施例２２）
【化５６】
2007527914.tif 000072
【０３８２】
２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２２ｂ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物２１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で塩化ベンゾイル（１４８ｍｇ、１．０５６ミリモル）とトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．０４７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した（反応の進行はＴＬＣ分析でモニターした）。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２２ｂ（１８０ｍｇ、収率：６１．８％）を得た。
【０３８３】
２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキサミド（２３ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物２２ｂ（１００ｍｇ、０．３２１ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２２２ｍｇ、３．１９１ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１．５ｍｌのメタノール中に１１０ｍｇ、４．７１２ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して２３ｂを得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６９分。
【０３８４】
（実施例２３）
【化５７】
2007527914.tif 000073
【０３８５】
２−（４−フェニルアセチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２２ｃ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の化合物２１（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でフェニルアセチルクロリド（１６２ｍｇ、１．０５６ミリモル）とトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．０４７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した（反応の進行はＴＬＣ分析でモニターした）。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２２ｃ（１３０ｍｇ、収率：４２．９％）を得た。ＨＰＬＣ：９９．４００％（Ｒｔ＝１１．９３分）。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．２７（５Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．７３（４Ｈ，ｍ）、３．５１（４Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）。
【０３８７】
２−（４−フェニルアセチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキサミド（２３ｃ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物２２ｃ（１００ｍｇ、０．３７７ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２０８ｍｇ、３．７７１ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１．５ｍｌのメタノール中に１０３ｍｇ、４．４７１ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して２３ｃを得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６２分。
【０３８８】
次のスキームを以下で参照する。
【化５８】
2007527914.tif 000074
【０３８９】
（実施例２４）
【化５９】
2007527914.tif 000075
【０３９０】
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）ピペラジン（２５）の調製
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２−ナフタレンスルホニルクロリド（２．２７ｇ）の溶液を滴下しながら、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２ａ）（１．８６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−２−プロピル−エチルアミン（２ｍｌ）の溶液を氷水で冷却した。添加後、冷却浴をとり外し、反応物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配させた。有機相を０．５Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発させて白色の固体を得た。白色の固体をＤＣＭ（３５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウムで溶液を塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて白色の固体（２．７ｇ）を得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ：８．４１（ｓ，１Ｈ）、８〜８．１３（３Ｈ，ｍ）、７．６〜７．８（３Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．２１（４Ｈ，ｍ）、３．０９〜３．１３（４Ｈ，ｍ）。
【０３９２】
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ’−（２−アセトアミド）ピペラジン（２６）の調製
２５（２．２ｇ）、２−ブロモアセトアミド（１．１５ｇ）炭酸カリウム（１．１６ｇ）とエタノール（４０ｍｌ）の混合物を終夜加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁させ、３０分間撹拌した。固体を濾取し、完全に乾燥して白色の固体（２．８ｇ）を得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ：８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜８．１１（ｍ，３Ｈ）、７．６３〜７．７９（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，４Ｈ）。
【０３９４】
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ’−（２−チオアセトアミド）ピペラジン（２７）の調製
五硫化リン（１．８９ｇ）を分割して加えながら、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２６（０．９４ｇ）の懸濁液を撹拌した。次いで反応物を１時間加熱還流させた。溶媒をデカントし、固体残留物をテトラヒドロフランで摩砕した。溶媒を抽出物から蒸発させ、残留物を、３０ｇのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶出させて精製した。最終的に所望の成分を６０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させた。高純度の画分を蒸発させて白色の固体（０．２３ｇ）を得た。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ：８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜８．０（ｍ，３Ｈ）、７．５２〜７．６８（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｔ，４Ｈ）。
【０３９６】
ＭＳ（ＥＩ＋）：３５０（ｍ＋１）。
【０３９７】
メチルクロロ（ホルミル）アセテートの調製
メチルクロロアセテート（３．２ｇ）とギ酸メチル（１．８ｇ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解させ、その混合物を氷水中で冷却した。ナトリウムメトキシド（２ｇ）を分割して加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍｌ）でクェンチし、混合物をトルエン（１００ｍｌ）とエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、氷水中で冷却し、溶液のｐＨを６Ｎ塩酸で４に調節した。次いで水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を完全に蒸発させて粘着性の固体（２ｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。シリカゲルを用いたＴＬＣで、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出させると、２つのスポットＲｆ＝０．３６および０．３８を示す。
【０３９８】
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ’−［２−（５−カルボメトキシ）チアゾリル］ピペラジン（２８）の調製
トルエン（３ｍｌ）中の２７（８４ｍｇ）とメチルクロロ（ホルミル）アセテート（１８０ｍｇ）の混合物を３時間加熱還流させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１０％炭酸カリウム水溶液および水で順次洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色のオイル状残留物を得た。残留物を、シリカゲル（１５ｇ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて精製した。所望の画分を６０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させた。最も純度の高い画分を蒸発させて褐色のガラス状物（４０ｍｇ）を得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ：８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜８．０（ｍ，３Ｈ）、７．６〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、３．８３６（ｓ，３Ｈ）、３．８２８（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０４００】
ＭＳ（ＥＩ＋）：４３２（ｍ＋１）。
【０４０１】
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ’−｛２−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）］チアゾリル｝−ピペラジン（２９）の調製
エタノール（１．５ｍｌ）中の２８（３２ｍｇ）の溶液を氷水中で冷却した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５０μＬ）を加え、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム（５３μＬ）を加えた。４時間後冷却を停止し、反応物を終夜撹拌した。追加の５０％ヒドロキシルアミン（２５μＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（２０μＬ）を加え、撹拌を８時間継続した。反応物を１Ｎ塩酸（７０μＬ）で中和し、溶媒を蒸発させて黄味がかった固体を得た。この生成物を、１９×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラムを用いたＨＰＬＣで、１００％水−０．１％トリフルオロ酢酸でスタートし、３０％水−０．１％トリフルオロ酢酸／７０％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸で終了する直線勾配で１０分間溶出させて精製した。４．８分に溶出した成分の純度の高い画分を凍結乾燥して白色の固体（０．１ｍｇ）を得た。
【０４０２】
ＭＳ（ＥＩ＋）：４３３（ｍ＋１）。
【０４０３】
（生物学的実施例）
（実施例Ａ）
インビトロでの蛍光ヒストン脱アセチル化酵素アッセイ
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性アッセイを、基本的にはメーカーの説明書にしたがってＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／薬物ディスカバリーキット（ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｋｉｔ）（Ｂｉｏｍｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）を用いて実施した。寄せ集めのＨＤＡＣ酵素および他の核因子を含む内包のＨｅＬａ細胞核抽出物をＨＤＡＣ活性源として使用した。アッセイ混合物での最終の基質濃度は５０μＭであった。反応を室温で１０分間進行させ、次いで反応を停止させた。試験化合物をＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｇｒａｄｅ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中の２０ｍＭストック溶液として調製し、−７０℃で保存した。試験の直前に、アッセイバッファー中で試験化合物の連続的希釈物を調製した。別個のトライアルで、５％までの濃度でＤＭＳＯはこのアッセイの活性に対して有意の影響を及ぼさないと判断された。ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は２％以下であり、したがってＤＭＳＯの影響は支障なく無視した。アッセイを白色ポリスチレン９６−ウェルのハーフエリアアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）で実施し、Ｗａｌｌａｃｅ１４２０蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を用いて、３５５ｎｍの励起波長、４６０ｎｍの発光波長、および１秒のシグナル平均時間で測定した。
【０４０４】
いくつかのアッセイでは、組換えＨＤＡＣ８（Ｂｉｏｍｏｌ）を酵素活性源として使用した。ここで、最終基質濃度は２５０μＭであり、ＨＤＡＣ８の最終濃度は０．０２ｕ／μＬであり、反応は３７℃で１時間進行させて停止した。すべての曲線について、ＩＣ５０値をＧｒａＦｉｔ曲線あてはめプログラム（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ、Ｈｏｒｌｅｙ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）を用いて算出した。
【０４０５】
（実施例Ｂ）
全細胞毒性アッセイ：スルホローダミンＢ
以下の手順は、ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｒａｎｃｅｈｅｓ／ｂｔｂ／ｉｖｃｌｓｐ．ｈｔｍｌのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ＮＣＩ／ＮＩＨのウェブサイトに見ることができる。
【０４０６】
１．ＨＴ２９、Ａ５４９およびＭＣＦ７のヒト腫瘍細胞系を１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞を、１００ｕＬの増殖媒体中において、ウェル当たり５０００細胞の密度で９６ウェルプレート内で平板培養し、実験化合物の添加の前に、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。
【０４０７】
２．使用の直前に、実験薬物を２０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯ中に可溶化させる。合計９つの薬物濃度と増殖対照について、薬物を増殖培地でさらに希釈する。２４時間の時点で、細胞の１プレートを、時間ゼロ、すなわち薬物添加の時点の細胞集団の測定として、ＴＣＡを用いてその場で固定する。
【０４０８】
３．プレートを薬物でさらに４８時間インキュベートする。
【０４０９】
４．培地を緩やかに吸引して取り除き、次いでウェル当たり５０ｕＬの氷冷した１０％ＴＣＡを加えて細胞をその場で固定し、４℃で６０分間インキュベートする。プレートを水道水で５回洗浄し、５分間空気乾燥させる。
【０４１０】
５．１％（容積／容積）酢酸中の５０ｕｌの０．４％（重量／容積）スルホローダミンＢ溶液を各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートする。
【０４１１】
６．染色に続いて、プレートを１％酢酸で５回洗浄して結合してしない染料をすべて除去し、次いで５分間空気乾燥させる。
【０４１２】
７．ウェル当たり１００ｕＬの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ１０．５で染色を安定化させ、軌道式回転器（ｏｒｂｉｔａｌ  ｒｏｔａｔｏｒ）に５分間かける。
【０４１３】
８．  ５７０ｎｍで吸光度を読取る。
【０４１４】
（パートＩＩ）
次のスキームを以下で参照する。
【化６０】
2007527914.tif 000076
【０４１５】
（実施例２０１）
２−［４−ナフタ−２−イル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミドの合成
［別名−１−（２−ナフチルスルホニル）−４−（５−ヒドロキシアミノカルボニルチアゾール−２−イル）ピペラジン］
（方法Ａ）
アセトニトリル（４０ｍｌ）中のブロモチアゾール１（１ｇ、４．１８ミリモル）に炭酸カリウム（１．３２ｇ、１０ミリモル）を加え、続いてＮ−Ｂｏｃピペリジン２（０．９３５ｇ、５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間保持した。反応時間の最後に、アセトニトリルを回転式蒸発器で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）にとり、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒の除去によって得られた粗生成物３（１．４ｇ、９９％）をそのまま次の反応に供した。
【０４１６】
ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．４１（ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ）。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．７６（ｓ，１）、３．７８（ｓ，３）、３．６６〜３．６９（ｍ，４）、３．１９〜３．２２（ｍ，４）、１．４９（ｓ，９）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８（Ｍ＋１）。
【０４１８】
（方法Ｂ）
方法Ａによる粗生成物３（１．４ｇ、４．１５ミリモル）に、ジクロロメタン中のＴＦＡ（２０％）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を高真空下で１時間保持した。次いで、残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に再溶解し、それにトリエチルアミン（６．０ｍｌ、４１．５ミリモル）と２−ナフタレンスルホニルクロリド（１．８５ｇ、８．２ミリモル）を加え、室温で終夜撹拌した。続いて、さらにＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒の除去によって得られた粗生成物をヘキサン中の酢酸エチル（１：１）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して生成物４（１．１５ｇ、％）を白色結晶性固体として得た。
【０４１９】
ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．４１（ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ）。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９８（ｍ，４Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．２２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋１）。
【０４２１】
（方法Ｃ）
メタノール（５ｍｌ）中の生成物４（２００ｍｇ、０．４６ミリモル）に、ヒドロキシルアミン水溶液（３０μＬ、４．６０ミリモル、５０％溶液）と水（２ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１１８ｍｇ、３．２２ミリモル、２ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間保持した。１Ｎ  ＨＣｌで酸性化させた後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルにとり、ブラインで洗浄した。溶媒の除去によって得られた生成物５（１００ｍｇ）をＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０４２２】
ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．４１（ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ）。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．７６〜７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．２３〜３２０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１８（Ｍ＋１）。
【０４２４】
次のスキームを以下で参照する。
【化６１】
2007527914.tif 000077
【０４２５】
（実施例２０２）
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製
（方法Ｄ）
アセトニトリル（５０ｍｌ）中のメチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート１（５．００ｇ、２２．５０ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でピペラジン６（２．３２ｇ、２６．９７ミリモル）と炭酸カリウム（６．２２ｇ、４５．０５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間加熱還流させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル７を固体（４．１０ｇ、７９．８％）として得た。
【０４２６】
ＨＰＬＣ：９２％（Ｒｔ＝３．８８３分）。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８８（１Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋１）。
【０４２８】
（方法Ｅ）
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の中間体７（２００ｍｇ、０．８８６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（３２０ｍｇ、１．３２０ミリモル）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２−［４−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８）を固体（２００ｍｇ、５３．０％）として得た。
【０４２９】
ＨＰＬＣ：９９％（Ｒｔ  ６．５０７分）。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．９３（６Ｈ，２ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０４３１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋１）。
【０４３２】
（方法Ｆ）
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物８（１２５ｍｇ、０．２９２ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２０２ｍｇ、２．９２ミリモル）と新規に調製したナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１ｍｌのメタノール中に１００ｍｇ、４．３５ミリモルのナトリウムを溶解）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製して９を固体として得た。
【０４３３】
ＨＰＬＣ：８６．０９％（Ｒｔ＝１２．５１分）。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、３．８３（６Ｈ，ｓ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．０３（４Ｈ，ｍ）。
【０４３５】
ＭＳ  ｍ／ｅ：４２９（Ｍ＋１）。
【０４３６】
上記実施例２０２で示した手順にしたがって、適切な出発材料を用いて以下の実施例の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲデータ、ＨＰＬＣおよび／またはマススペクトルデータを以下に示す。
【０４３７】
（実施例２０３）
２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例７と同じ。
【０４３８】
（実施例２０４）
２−［４−（４−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例８と同じ。
【０４３９】
（実施例２０５）
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例９と同じ。
【０４４０】
（実施例２０６）
２−［４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例１０と同じ。
【０４４１】
（実施例２０７）
２−［４−（４−アセチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例１１と同じ。
【０４４２】
（実施例２０８）
２−［４−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製
実施例１２と同じ。
【０４４３】
（実施例２０９）
２−［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例１３と同じ。
【０４４４】
（実施例２１０）
２−［４−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例１４と同じ。
【０４４５】
（実施例２１１）
２−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例１５と同じ。
【０４４６】
（実施例２９１）
【化６２】
2007527914.tif 000078
【０４４７】
２−［４−｛（４−ピリミジン）ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９４．５８％（Ｒｔ＝１１．９８分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：９．２２（１Ｈ，ｓ）、９．１６（２Ｈ，ｓ）、８．０１（４Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｂｓ）、３．６９（４Ｈ，ｍ）３．２４（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７（Ｍ＋１）。
【０４４８】
（実施例２９２）
【化６３】
2007527914.tif 000079
【０４４９】
２−［４−｛（４−アセトアミドフェニル）ベンゼンスルホニル｛−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９０．１８％（Ｒｔ＝１２．９０分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８８（４Ｈ，ｂｓ）、７．７０（５Ｈ，ｂｓ）、３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．２２（４Ｈ，ｍ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２（Ｍ＋１）。
【０４５０】
（実施例２９３）
【化６４】
2007527914.tif 000080
【０４５１】
２−［４−｛（３−ピリド）ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９３．０６％（Ｒｔ＝１１．２３分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．９８（４Ｈ，ｂｓ）、７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．２４（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋１）。
【０４５２】
（実施例２９４）
【化６５】
2007527914.tif 000081
【０４５３】
２−［４−（フェネチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９７．６３％（Ｒｔ＝１３．４１分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３１（５Ｈ，ｍ）、３．７４（４Ｈ，ｍ）、３．５３（４Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ＋１）。
【０４５４】
（実施例２９５）
【化６６】
2007527914.tif 000082
【０４５５】
２−［４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：７１．３７（Ｒｔ＝１１．１７分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．００〜７．７９（５Ｈ，ｍ）、４．４３（２Ｈ，ｓ）、３．８１（４Ｈ，ｍ）、３．３７（４Ｈ，ｍ）、２．９５（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（Ｍ＋１）。
【０４５６】
（実施例２９６）
【化６７】
2007527914.tif 000083
【０４５７】
２−［４−（４−ヒドロキシメチルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：８４．５７％（Ｒｔ＝１１．４１分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８２（１Ｈ，ｂｓ）、７．６６（４Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．１６（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（Ｍ＋１）。
【０４５８】
（実施例２９７）
【化６８】
2007527914.tif 000084
【０４５９】
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：８０．２４％（Ｒｔ  １０．９１分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９３〜７．７１（５Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．１８（４Ｈ，ｍ）、２．６２（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（Ｍ＋，１００．００）。
【０４６０】
（実施例２９８）
【化６９】
2007527914.tif 000085
【０４６１】
２−［４−（３−ピロリドノベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９９．２１％（Ｒｔ＝１１．１３分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８２〜７．６０（５Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．１６（４Ｈ，ｍ）、２．５８（４Ｈ，ｍ）、１．８３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２（Ｍ＋１）。
【０４６２】
（実施例２９９）
【化７０】
2007527914.tif 000086
【０４６３】
２−［４−（３−メトキシメチルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９３．２５％（Ｒｔ＝１２．７１分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７９〜７．６０（５Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、３．１５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（Ｍ＋１）。
【０４６４】
（実施例３００）
【化７１】
2007527914.tif 000087
【０４６５】
２−［４−（４−エチルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９６．３２％（Ｒ＝１４．０２分）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．１４（４Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋１）
（実施例３０１）
【化７２】
2007527914.tif 000088
【０４６６】
２−［４−（４−ピラゾリルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９３．６３％（Ｒｔ＝１２．８７分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、３．７９（４Ｈ，ｍ）、３．２７（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（Ｍ＋１）。
【０４６７】
（実施例３０２）
【化７３】
2007527914.tif 000089
【０４６８】
２−［４−（１−メチル−イミダゾール−４−イル−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９６．９７％（Ｒｔ＝７．６９分）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．７４（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｂｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．８７（４Ｈ，ｍ）、３．４２（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３（Ｍ＋１）。
【０４６９】
（実施例３０３）
【化７４】
2007527914.tif 000090
【０４７０】
２−［４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ  ８８．１６％（Ｒｔ＝１４．９６分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７９（３Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．２８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（Ｍ＋１）。
【０４７１】
（実施例３０４）
【化７５】
2007527914.tif 000091
【０４７２】
２−［４−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９５．０２％（Ｒｔ＝１６．１２分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．１１（３Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｍ）、３．７８（４Ｈ，ｍ）、３．２３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７（Ｍ＋１）。
【０４７３】
（実施例３０５）
【化７６】
2007527914.tif 000092
【０４７４】
２−［４−（４−ピロリジノベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９１．９８％（Ｒｔ＝１１．０５分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９７〜７．８２（５Ｈ，ｍ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、３．８３〜３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．１８（６Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．０５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（Ｍ＋１）。
【０４７５】
（実施例３０６）
【化７７】
2007527914.tif 000093
【０４７６】
２−［４−（４−モルホリニベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９１．８０％（ＲＴ  １０．８９分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．７１（６Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．２２（８Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（Ｍ＋１）。
【０４７７】
（実施例３２２）
【化７８】
2007527914.tif 000094
【０４７８】
２−｛４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８４（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．４０（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７９】
（実施例３２３）
【化７９】
2007527914.tif 000095
【０４８０】
２−（４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．６９〜７．００（４Ｈ，ｍ）、３．６７（４Ｈ，ｍ）、３．２４（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８１】
（実施例３２４）
【化８０】
2007527914.tif 000096
【０４８２】
２−｛４−［（４−メチル−３−ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．３４（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝１．４Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、３．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８３】
（実施例３２５）
【化８１】
2007527914.tif 000097
【０４８４】
２−｛４−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．１２（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．３７（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８５】
（実施例３２６）
【化８２】
2007527914.tif 000098
【０４８６】
２−｛４−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．３９（４Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９７（Ｍ＝Ｈ＋）。
【０４８７】
（実施例３２７）
【化８３】
2007527914.tif 000099
【０４８８】
２−（４−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−メチルフェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７１（４Ｈ，ｍ）、４．３４（２Ｈ，ｍ）、３．６７（４Ｈ，ｍ）、３．３４（４Ｈ，ｍ）、３．２４（４Ｈ，ｍ）、２．０７（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８９】
（実施例３２８）
【化８４】
2007527914.tif 000100
【０４９０】
２−（４−｛［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．１１（４Ｈ，ｍ）、２．００（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９１】
（実施例３２９）
【化８５】
2007527914.tif 000101
【０４９２】
２−（４−｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．７２（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
（実施例３３０）
【化８６】
2007527914.tif 000102
【０４９４】
２−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．４５（２Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６２（４Ｈ，ｍ）、３．２４（４Ｈ，ｍ）、３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９５】
（実施例３３１）
【化８７】
2007527914.tif 000103
【０４９６】
２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８５（１Ｈ，ｍ）、３．６８（４Ｈ，ｍ）３．３４（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９７】
（実施例３３２）
【化８８】
2007527914.tif 000104
【０４９８】
２−｛４−［エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７９（１Ｈ，ｂｓ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９９】
次のスキームを以下で参照する。
【化８９】
2007527914.tif 000105
【０５００】
（実施例２１２）
２−［４−（ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
（方法Ｅ）
ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の化合物（７）（１５０ｍｇ、０．６６０ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でベンゼンスルホニルクロリド（１３３ｍｇ、０．７５０ミリモル）とトリエチルアミン（１４６ｍｇ、２．１６９ｍｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した（反応の進行はＴＬＣ分析でモニターした）。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１９を固体（１９０ｍｇ）として得た。
【０５０１】
ＨＰＬＣ：９６．５０％（Ｒｔ＝１５．１３分）。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ：７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．８０〜７．５６（５Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０５０３】
（方法Ｇ：）
メタノール（５ｍｌ）中の化合物（１９）（２００ｍｇ、０．５４５ミリモル）の溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１５２ｍｇ、３．８１ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加えて反応混合物のｐＨを中性に調節し、メタノールを回転式蒸発器（ｒｏｔａｖａｐ）で蒸発させた。化合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、減圧下で１時間乾燥して対応する酸を得た。ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の単離した酸（１６０ｍｇ、０．４５３ミリモル）に、窒素雰囲気下でＥＤＣ（１７３ｍｇ、０．９０７ミリモル）、ＨＯＢｔ（９１ｍｇ、０．６７９ミリモル）、ＤＩＥＡ（１１２ｍｇ、０．９０７ミリモル）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（５１ｍｇ、０．４３０ミリモル）を同時に加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクェンチし、化合物をＤＣＭで３回抽出し、一緒にしたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、シリカゲルで精製して化合物２０（９３ｍｇ）を得た。
【０５０４】
ＨＰＬＣ：９２．６２％（Ｒｔ＝１４．１７分）。
【０５０５】
（方法Ｈ：）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２０（９３ｍｇ、０．２０５ミリモル）の溶液に、新規に調製したエーテル（１０ｍｌ）中の０℃でのＨＣｌの２０％溶液を加え、反応混合物をその温度で２０分間撹拌した（反応の進行はＨＰＬＣ分析でモニターした）。出発材料が完全に消失した後、減圧下で溶媒を反応混合物から蒸発させ、高真空のポンプを用いて残留物を完全に乾燥した。残留物に冷エーテル（１０ｍｌ）を加えて化合物２１を白色の固体（５８ｍｇ）として得た。
【０５０６】
ＨＰＬＣ：９８．７２％（Ｒｔ１２．５２３分）。
【０５０７】
上記実施例２１２で示した手順にしたがって、適切な出発材料を用いて以下の実施例の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲデータ、ＨＰＬＣおよび／またはマススペクトルデータを以下に示す。
【０５０８】
（実施例２１３）
【化９０】
2007527914.tif 000106
【０５０９】
２−［４−（４−ピロリジニルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９８．７２％（ＲＴ  １２．５２３分）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４３８（Ｍ＋１）。
【０５１０】
（実施例２１４）
【化９１】
2007527914.tif 000107
【０５１１】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９５％（Ｒｔ＝１０．８１分）。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９２（１Ｈ，ｓ）、３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：３３６（Ｍ＋１）。
【０５１３】
（実施例２１５）
【化９２】
2007527914.tif 000108
【０５１４】
２−［４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９４．８５％（Ｒｔ＝１４．２４分）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６（Ｍ＋１）。
【０５１５】
（実施例２１６）
【化９３】
2007527914.tif 000109
【０５１６】
２−［４−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９５．１４％（Ｒｔ＝１４．２０分）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋１）。
【０５１７】
（実施例２１７）
【化９４】
2007527914.tif 000110
【０５１８】
２−［４−（２−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９５．６６％（Ｒｔ＝１３．０１分）。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．１３〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：４０２（Ｍ＋１）。
【０５２０】
（実施例２１８）
【化９５】
2007527914.tif 000111
【０５２１】
２−［４−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９６．９１％（Ｒｔ＝１３．４５分）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３（Ｍ＋１）。
【０５２２】
（実施例２１９）
【化９６】
2007527914.tif 000112
【０５２３】
２−［４−（４−メチルスルホニルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９３．０９％（Ｒｔ＝１２．０２分）。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｂｓ）、３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４４７（Ｍ＋１）。
【０５２５】
（実施例２２０）
【化９７】
2007527914.tif 000113
【０５２６】
２−［４−（トランス−２−フェニルエタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９６．６６％（Ｒｔ＝１３．４４分）。
【０５２７】
ＭＳ  ｍ／ｅ：３９５（Ｍ＋１）。
【０５２８】
（実施例２２１）
【化９８】
2007527914.tif 000114
【０５２９】
２−［４−（２−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９０．２１％（Ｒｔ＝１３．１４分）。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９２〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：３８３（Ｍ＋１）。
【０５３１】
（実施例２２２）
【化９９】
2007527914.tif 000115
【０５３２】
２−［４−（３−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９６．２７％（Ｒｔ＝１３．１７分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９２〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３（Ｍ＋１）。
【０５３３】
（実施例２２３）
【化１００】
2007527914.tif 000116
【０５３４】
２−［４−（４−ｎ−プロピルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９５．５３％（Ｒｔ＝１４．３５分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７７（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、０．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１（Ｍ＋１）。
【０５３５】
（実施例２２４）
【化１０１】
2007527914.tif 000117
【０５３６】
２−［４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９４．７２％（Ｒｔ＝１３．７１分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９２〜７．３７（４Ｈ，ｍ）、３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．４２（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ＋１）。
【０５３７】
（実施例２２５）
【化１０２】
2007527914.tif 000118
【０５３８】
２−［４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９５．７３％（Ｒｔ＝１４．６２分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７９〜７．６７（５Ｈ，ｍ）、３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（Ｍ＋１）。
【０５３９】
（実施例２２６）
【化１０３】
2007527914.tif 000119
【０５４０】
２−［４−（ベンジルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９８．３６％（Ｒｔ＝１２．７２分）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８３（１Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３９（５Ｈ，ｍ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、３．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３（Ｍ＋１）。
【０５４１】
（実施例２２７）
【化１０４】
2007527914.tif 000120
【０５４２】
２−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾールスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９６．５４％（Ｒｔ＝１２．４８分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８３（１Ｈ，ｍ）、３．７８（４Ｈ，ｂｔ）、３．３７（４Ｈ，ｂｔ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（Ｍ＋１）。
【０５４３】
（実施例２２８）
【化１０５】
2007527914.tif 000121
【０５４４】
２−［４−（｛４−モルホリノ｝−３−ピリジルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９０．７２％（Ｒｔ＝１１．９８分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．５０（１Ｈ，ｂｓ）、８．２０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、３．８３（１２Ｈ，ｍ）、３．３３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５（Ｍ＋１）。
【０５４５】
（実施例２２９）
【化１０６】
2007527914.tif 000122
【０５４６】
２−［４−（４−ジメチルアミノフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：７．８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．０１（ｓ，６Ｈ，Ｎ（Ｍｅ）２）、２．９２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２ＣＨ２）。
【０５４７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１２（Ｍ＋１）。
【０５４８】
（実施例２３０）
【化１０７】
2007527914.tif 000123
【０５４９】
２−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９２％（Ｒｔ＝１４．３１分）。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．６２（２Ｈ，ｍ）、３．８１（４Ｈ，ｍ）、３．３２（４Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４１７（Ｍ＋１）。
【０５５１】
（実施例２３１）
【化１０８】
2007527914.tif 000124
【０５５２】
２−［４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９１％（Ｒｔ＝１３．３７分）。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３３（３Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．３２（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：３９９（Ｍ＋１）。
【０５５４】
（実施例２３２）
【化１０９】
2007527914.tif 000125
【０５５５】
２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９７．４％（Ｒｔ＝１４．４５分）。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、３．７８（４Ｈ，ｍ）、３．４８（４Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４１７（Ｍ＋１）。
【０５５７】
（実施例２３３）
【化１１０】
2007527914.tif 000126
【０５５８】
２−［４−（２−メチル−５−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９７．５％（Ｒｔ＝１３．８６分）。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ．（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、３．８１（４Ｈ，ｍ）、３．４９（４Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋１）。
【０５６０】
（実施例２３４）
【化１１１】
2007527914.tif 000127
【０５６１】
２−［４−（２−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９５％（Ｒｔ＝１３．０６分）。
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、３．７８（４Ｈ，ｍ）、３．３９（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋１）。
【０５６３】
（実施例２３５）
【化１１２】
2007527914.tif 000128
【０５６４】
２−［４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９０％（Ｒｔ＝１３．２１分）。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｍ）、３．８２（４Ｈ，ｍ）、３．３４（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋１）。
【０５６６】
（実施例２３６）
【化１１３】
2007527914.tif 000129
【０５６７】
２−［４−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：８２％（Ｒｔ＝１３．７１分）。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｍ）、３．８４（４Ｈ，ｍ）、３．３３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５（Ｍ＋１）。
【０５６９】
（実施例２３７）
【化１１４】
2007527914.tif 000130
【０５７０】
２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９５．０３％（Ｒｔ＝１３．９４）。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．２１（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｍ）、７．９０（３Ｈ，ｍ）、３．８１（４Ｈ，ｍ）、３．５３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４３７（Ｍ＋１）。
【０５７２】
（実施例２３８）
【化１１５】
2007527914.tif 000131
【０５７３】
２−［４−（２−メチル−６−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９０％（Ｒｔ＝１３．８９分）。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．３２（４Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４１７（Ｍ＋１）。
【０５７５】
（実施例２３９）
【化１１６】
2007527914.tif 000132
【０５７６】
２−［４−（２，５−ジメチル−４−クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９６．３％（Ｒｔ＝１５．０１分）。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．４２（４Ｈ，ｍ）、２，５９（３Ｈ，ｓ）２．４３（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４３１（Ｍ＋１）。
【０５７８】
（実施例２４０）
【化１１７】
2007527914.tif 000133
【０５７９】
２−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９３％（Ｒｔ＝１３．９０分）。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．５３（３Ｈ，ｍ）、３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋１）。
【０５８１】
（実施例２４１）
【化１１８】
2007527914.tif 000134
【０５８２】
２−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９７．５％（Ｒｔ＝１３．８８分）。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．０１（１Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｍ）、３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．４３（４Ｈ，ｍ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋１）。
【０５８４】
（実施例２４２）
【化１１９】
2007527914.tif 000135
【０５８５】
２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフランスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９３．２％（Ｒｔ＝１３．１４分）。
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ））、３．８１（４Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．２４（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋１）。
【０５８７】
（実施例２４３）
【化１２０】
2007527914.tif 000136
【０５８８】
２−［４−（２−ベンゾチオフェンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９３％（Ｒｔ＝１４．３０分）。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．０１（４Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、３．７９（４Ｈ，ｍ）、３．４４（４Ｈ，ｍ）。
【０５９０】
ＭＳ  ｍ／ｅ：４２５（Ｍ＋１）。
【０５９１】
（実施例２４４）
【化１２１】
2007527914.tif 000137
【０５９２】
２−［４−（３，４−ベンゾジオキサンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９８．８％（Ｒｔ＝１３．１４分）。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．０６（２Ｈ，ｍ）、４．３３（４Ｈ，ｍ）、３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．３４（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４２７（Ｍ＋１）。
【０５９４】
（実施例２４５）
【化１２２】
2007527914.tif 000138
【０５９５】
２−［４−（２−｛２−メチルチオピリミジン−４−イル｝−５−チオフェンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９６．３％（Ｒｔ＝１４．３１分）。
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、３．７３（４Ｈ，ｍ）、３．３１（４Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４９９（Ｍ＋１）。
【０５９７】
（実施例２４６）
【化１２３】
2007527914.tif 000139
【０５９８】
２−［４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９０．４６％（Ｒｔ＝１６．０４分）、
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．５９（１Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｍ）、３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．３２（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４２７（Ｍ＋１）。
【０５９９】
（実施例２４７）
【化１２４】
2007527914.tif 000140
【０６００】
２−［４−（２−フェノキシピリジン−５−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９２％（Ｒｔ＝１４．２７分）。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：８．５２（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．３４（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４６２（Ｍ＋１）。
【０６０２】
（実施例２４８）
【化１２５】
2007527914.tif 000141
【０６０３】
２−［４−（Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンズイソキサジニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９２％。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ：７．６２（ｓ，１）、６．９９〜７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．８０，６．３０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６，８４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．３４（４Ｈ，ｍ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：４４０（Ｍ＋１）。
【０６０５】
（実施例２４９）
【化１２６】
2007527914.tif 000142
【０６０６】
２−［４−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ：８．８８（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：３７０（Ｍ＋１）。
【０６０７】
（実施例２５０）
【化１２７】
2007527914.tif 000143
【０６０８】
２−［４−（３，４−ジメチルフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ：７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋１）。
【０６０９】
（実施例２５１）
【化１２８】
2007527914.tif 000144
【０６１０】
２−［４−（３−ビフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ：７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，６Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０６１１】
ＭＳ  ｍ／ｅ：４４５（Ｍ＋１）。
【０６１２】
（実施例２５２）
【化１２９】
2007527914.tif 000145
【０６１３】
２−［４−（３，５−ジフルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９１．７％（Ｒｔ＝１３．６７分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．８（１Ｈ，コブ形）、７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．２２（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋１）。
【０６１４】
（実施例２５３）
【化１３０】
2007527914.tif 000146
【０６１５】
２−［４−（ｎ−ブチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９６％（Ｒｔ＝１２．９２分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７６（１Ｈ，ｓ）、３．６７（４Ｈ，ｍ）、３．４３（４Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ＋１）。
【０６１６】
（実施例２５４）
【化１３１】
2007527914.tif 000147
【０６１７】
２−［４−（クロロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ：９８％（Ｒｔ＝１４．０１分）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．６６（３Ｈ，ｍ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）３．１９（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３（Ｍ＋１）。
【０６１８】
（実施例２５５）
【化１３２】
2007527914.tif 000148
【０６１９】
２−｛４−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
白色の固体（２．５ｍｇ）、ＭＳｍ／ｅ４５３（Ｍ＋Ｈ１）。
【０６２０】
次のスキームを以下で参照する。
【化１３３】
2007527914.tif 000149
【化１３４】
2007527914.tif 000150
【０６２１】
アセトニトリル（６０ｍｌ）中のピペラジン（４．７ｇ、０．５５モル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５ｇ、０．２５モル）とアセトニトリル（４０ｍｌ）中のエチル２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１０ｇ、４２．３ミリモル）を加え、終夜還流させた。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）にとり、この層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗中間体２２を得た。粗残留物をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３中に２％のＭｅＯＨ）を用いて精製して高純度の中間体２２（５ｇ、４９％）を得た。
【０６２２】
Ｒｆ＝０．３；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．８６（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）。１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２３】
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ２４２（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）。
【化１３５】
2007527914.tif 000151
【０６２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の中間体２２（２．８ｇ、１１．６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍｌ、２３ミリモル）と塩化ピプシル（ｐｉｐｓｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．９ｇ、０．１３モル）を１時間にわたって加え、５時間還流させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３中に１％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、高純度の中間体２３（４．１ｇ、６９％）を得た。
【０６２５】
Ｒｆ＝０．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ５０８（Ｃ１６Ｈ１８ＩＮ３Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）。
【化１３６】
2007527914.tif 000152
【０６２６】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体２３（０．５ｇ、０．９９ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で４−フルオロフェニルフェニルボロン酸（０．２７６ｇ、１．９７ミリモル）、酢酸パラジウム（０．０６６ｇ、０．２９６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０７８ｇ、０．２９６ミリモル）および炭酸セシウム（０．９６４ｇ、２．９６ミリモル）を加え８０℃で終夜加熱した。この粗材料をそのままカラム精製（石油エーテル中に５０％ＥｔＯＡｃ）に供して中間体２４（０．５４ｇ、５７％）を得た。
【０６２７】
Ｒｆ＝０．６；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．８５〜７．５６（ｍ，７Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４７６（Ｍ＋＋１）（Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）
（実施例２５６）
【化１３７】
2007527914.tif 000153
【０６２８】
２−｛４−［（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
［別名：Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド］
ジオキサン（７．０ｍｌ）中のＳｕｚｕｋｉカップリングした中間体２４（０．５ｇ、０．３１５モル）の０℃での撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（水中に５０％の溶液、０．２ｍｌ、３．１５ミリモル）を加え、得られた混合物を０℃で１．０時間撹拌した。反応混合物を室温にし、終夜撹拌した。ジオキサンを除去した後、水（２．０ｍｌ）を加え、１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ精製にかけて対応するヒドロキサム酸１４．０ｍｇ（１１％）を得た。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．９５〜７．８（ｍ，６Ｈ，６Ａｒ−Ｈ）、７．３６（ｔ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、３．６７（ｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．１（ｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）。
【０６３０】
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４６２．８（Ｍ＋）（Ｍ，４６２．５  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓ２の計算値）
上記実施例２５６で示した手順にしたがって、スキーム１８によって調製した以下の実施例２５７〜２７２の化合物を適切な出発材料を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲデータ、ＨＰＬＣおよび／またはマススペクトルデータを以下に示す。
【０６３１】
（実施例２５７）
【化１３８】
2007527914.tif 000154
【０６３２】
２−｛４−［（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
収率（３５ｍｇ，１２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、３．５５（ｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．０４（ｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）。
【０６３３】
ＬＣＭＳ  エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４７８．８（Ｍ＋）（Ｍ，４７８．９  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２の計算値）。
【０６３４】
（実施例２５８）
【化１３９】
2007527914.tif 000155
【０６３５】
２−｛４−［（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
収率（３５ｍｇ，１２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、７．６４〜７．２２（ｍ，５Ｈ，５Ａｒ−Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２ＣＨ２）。
【０６３６】
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４７８．８（Ｍ＋）（Ｍ，４７８．９  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２の計算値）。
【０６３７】
（実施例２５９）
【化１４０】
2007527914.tif 000156
【０６３８】
２−（４−｛［４−（２−フリル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
収率（１７．０ｍｇ，９％）。
【０６３９】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：７．９６〜７．６５（ｍ，５Ｈ，５Ａｒ−Ｈ）、７．２３〜６．６８（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２）。
【０６４０】
ＬＣＭＳ＝４３４．８（Ｍ＋）（Ｍ，４３４．４９  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ５Ｓ２の計算値）。
【０６４１】
（実施例２６０）
【化１４１】
2007527914.tif 000157
【０６４２】
２−（４−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
オフホワイトの固体。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７，６５（１Ｈ，ｂｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｓ）、６．０８（２Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．０３〜３．０９（４Ｈ，ｍ）；
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４８９（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ６Ｓ２＋Ｈ）
（実施例２６１）
【化１４２】
2007527914.tif 000158
【０６４４】
２−｛４−［（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
オフホワイトの固体。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．９７（２Ｈ，ｍ）、７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．６９（４Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、３．１１（４Ｈ，ｍ）；
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４６３（Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）＋。
【０６４６】
（実施例２６２）
【化１４３】
2007527914.tif 000159
【０６４７】
２−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
オフホワイトの固体。
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７〜７．９（４Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｓ）、２．２８（４Ｈ，ｍ）、３．９８（４Ｈ，ｍ）、２．３５（４Ｈ，ｍ）；
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４７９（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）＋。
【０６４９】
（実施例２６３）
【化１４４】
2007527914.tif 000160
【０６５０】
２−｛４−［（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
オフホワイトの固体。
【０６５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．０６（４Ｈ，ｍ）；
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４７５（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ２＋Ｈ）＋。
【０６５２】
（実施例２６４）
【化１４５】
2007527914.tif 000161
【０６５３】
２−｛４−［（４’−（２，２−ジメチルプロピル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
オフホワイトの固体。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ．，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．０８（４Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）；
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｓ  ５０１（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）＋。
【０６５５】
（実施例２６５）
【化１４６】
2007527914.tif 000162
【０６５６】
２−｛４−［（４−チエン−２−イルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
オフホワイトの固体。
【０６５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６〜７．８２（５Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．１８（４Ｈ，ｍ）；
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４５１（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ３＋Ｈ）＋。
【０６５８】
（実施例２６６）
【化１４７】
2007527914.tif 000163
【０６５９】
２−（４−｛［４−（１−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−スルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
オフホワイトの固体：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．５〜７．８（５Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｂｓ）、６．３９（１Ｈ，ｂｓ）、６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．１５（４Ｈ，ｍ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）；
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ５３４（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ２＋Ｈ）＋。
【０６６０】
（実施例２６７）
【化１４８】
2007527914.tif 000164
【０６６１】
２−（４−｛［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
オフホワイトの固体。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．５６〜７．７８（３Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｓ）、６．１７（１Ｈ，ｓ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．０４（４Ｈ，ｍ；
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）、ｍ／ｅ  ４７０（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）＋。
【０６６３】
（実施例２６８）
【化１４９】
2007527914.tif 000165
【０６６４】
２−［４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
白色の固体（１５ｍｇ）。
【０６６５】
ｍ／ｅ  ５１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６６】
（実施例２６９）
【化１５０】
2007527914.tif 000166
【０６６７】
２−［４−（４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６、δ：３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．４０〜３．６５（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，）、７．６２（ｂｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，４Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）。
【０６６８】
（実施例２７０）
【化１５１】
2007527914.tif 000167
【０６６９】
２−［４−（４’−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ＭＳ  ｍ／ｅ：５３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７０】
（実施例２７１）
【化１５２】
2007527914.tif 000168
【０６７１】
２−［４−（３’−（ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
（２４ｍｇ）Ｍ４８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７２】
（実施例２７２）
【化１５３】
2007527914.tif 000169
【０６７３】
２−｛４−［４−（ピリジン−４−イル）フェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６、δ：３．１０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、３．６０（ｂｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、７．７０（ｂｓ，１Ｈ，オレフィン）、８．０（ｄ，２Ｈ，芳香族）、８．１０（ｄ，２Ｈ，芳香族）、８．１５（ｄ，２Ｈ，芳香族）、８．８５（ｄ，２Ｈ，芳香族）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０６７４】
（実施例３１９）
【化１５４】
2007527914.tif 000170
【０６７５】
２−｛４−［３’−｛［Ｎ−アセチルアミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９０〜７．３９（９Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｍ）、３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．２０（４Ｈ，ｍ）、２．０２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７６】
（実施例３２０）
【化１５５】
2007527914.tif 000171
【０６７７】
２−｛４−［３’−｛メトキシメチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９４（４Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．４４（５Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）、３．２０（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７８】
次のスキームを以下で参照する。
【化１５６】
2007527914.tif 000172
【化１５７】
2007527914.tif 000173
【０６７９】
ＴＨＦ：水（４０ｍｌ：１０ｍｌ））中の３−ホルミルフェニルボロン酸（０．５ｇ、０．００３３３モル）の撹拌溶液に、室温でヨード中間体２３（０．８５ｇ、０．００１６７５モル）を加えた。反応混合物中に窒素ガスを１０．０分間吹き込んだ後、新規に調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８４ｇ、０．０００１６７４モル）、ＣｓＣＯ３（４．４ｇ、０．０１３５モル）を加えた。反応混合物を８．０時間還流させた。混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配させた。層を分離し、有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンに５％ＭｅＯＨ）を用いて精製して中間体２６（０．６ｇ、７４％）を得た。
【０６８０】
Ｒｆ＝０．８。
【０６８１】
１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ：１０．１２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、８．１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、２．２８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ，４ＣＨ２）、１．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０６８２】
ＬＣＭＳ＝４８６（Ｍ＋＋１）（Ｍ，４８５．５７１  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値）。
【化１５８】
2007527914.tif 000174
【０６８３】
脱水塩化メチレン（５０ｍｌ）中のＳｕｚｕｋｉカップリングした中間体２６（１．０ｇ、０．００２０６モル）撹拌溶液に、ピペリジン（０．２１ｇ、０．００２４６モル）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で撹拌した。１０．０分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（０．５２１ｇ、０．００２４６モル）を加えた。反応物を終夜撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で処理した。水層を塩化メチレン（３×１５ｍｌ）で抽出物した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ）を用いて精製して中間体２７（５８０ｍｇ、８５％）を得た。
【０６８４】
Ｒｆ＝０．５。
【０６８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ：７．８４〜７．７７（ｍ，５Ｈ，５Ａｒ−Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．３９（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．４２（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、１．６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）、１．４６（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０６８６】
ＬＣＭＳ＝５５５（Ｍ＋＋１）（Ｍ，５５４．７２６  Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ２の計算値）
【化１５９】
2007527914.tif 000175
【０６８７】
中間体２７（０．５３ｇ、０．０００９５５モル）をＴＨＦ＋ＭｅＯＨ（５０ｍｌ＋５０ｍｌ）にとった。その混合物に水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．３０５ｇ、０．０７６４モル）を加えた。終夜撹拌した後、濃ＨＣｌでｐＨ＝７に達するまで注意深く中和した。混合物を濃縮して乾燥させて粗中間体２８（５２０ｍｇ）を得た。これをそのまま次のステップに供した。
【０６８８】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体２８の溶液に、塩化メチレン（５ｍｌ）中のＤＩＥＡ（０．３７ｇ、０．００２８６６モル）、ＨＯＢｔ（０．１９４ｇ、０．００１４３モル）、ＥＤＣ（０．３６６ｇ、０．００１９モル）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（０．１１２ｇ、０．０００９５５モル）を加えた。終夜撹拌した後、水（２５ｍｌ）を加え、層分離を行った。水層を塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出物した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（塩化メチレン中に２％ＭｅＯＨ）で精製して中間体２９（０．３５ｇ、５８％）を得た。
【０６８９】
Ｒｆ＝０．５。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ：７．８４〜７．７７（ｍ，５Ｈ，５Ａｒ−Ｈ）、７．６０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５１〜７．３９（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ，４ＣＨ２）、２．４４（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、１．８４（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、１．４７（ｂｓ，８Ｈ，４ＣＨ２）、１．２７（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０６９１】
ＬＣＭＳ＝６２６（Ｍ＋＋１）（Ｍ，６２５．８０４  Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓ２の計算値）。
【０６９２】
（実施例２７３）
【化１６０】
2007527914.tif 000176
【０６９３】
２−｛４−［（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
中間体２９（０．３１ｇ、０．４９５ミリモル）を脱水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。エーテル（１０ｍｌ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。０℃で３．０時間撹拌後、反応液を濃縮し、残留物を乾燥した。分取用ＨＰＬＣでさらに精製して標記化合物（４０ｍｇ、１４％）を得た。
【０６９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：１１．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、１０．４４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、８．０７〜８．０１（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．８５（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．６７〜７．５８（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６５（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３，３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０８（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７７〜１．３５（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）。
【０６９５】
ＬＣＭＳ＝５４２（Ｍ＋＋１）（Ｍ，５７８．１８８  Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２の計算値）。
【０６９６】
実施例２７３に記載したのと同じ一般手順により、適切な出発材料を用いて実施例２７４〜２９０をスキーム１９によって調製した。
【０６９７】
（実施例２７４）
【化１６１】
2007527914.tif 000177
【０６９８】
２−｛４−［（３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：１０．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、８．０６〜８．０１（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．８５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６３〜７．５８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．０８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．７１（ｓ，６Ｈ，Ｎ（Ｍｅ）２）。
【０６９９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）、δ：１４４．２、１３８．７５、１３３．９３、１３１．５１、１３１．５２、１３０．０９、１２９．７８、１２９．５９、１２９．２６、１２８．２７、１２８．００、１２７．８５、１２７．４９、１２７．２４、５９．２５、４７．６１、４４．９５、４１．５２。
【０７００】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５０２（Ｍ＋＋１）（Ｍ，５０１．１２４  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値）。
【０７０１】
（実施例２７５）
【化１６２】
2007527914.tif 000178
【０７０２】
２−｛４−［（３’−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｄ＝１１．０９（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、８．１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、７．８７〜７．５６（ｍ，６Ｈ，６Ａｒ−Ｈ，４．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０７（ｂｓ，６Ｈ，３ＣＨ２）、２．０２〜１．８８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２８（Ｍ＋＋１）（Ｍ，５２７．６６１  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値）。
【０７０３】
（実施例２７６）
【化１６３】
2007527914.tif 000179
【０７０４】
２−｛４−［（３’−（４−メチルピペリジン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：１０．９１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、９．６（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、７．９９〜７．８５（ｍ，６Ｈ，６Ａｒ−Ｈ）、７．６６（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５９（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０８（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、０．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０７０５】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５５６（Ｍ＋＋１）（Ｍ，５５５．７１４  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値）。
【０７０６】
（実施例２７７）
【化１６４】
2007527914.tif 000180
【０７０７】
２−｛４−［（３’−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：１１．０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、１０．０１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、８．０１〜７．５９（ｍ，９Ｈ，９Ａｒ−Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５９（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．０８（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、１．８４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）、１．６２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）。
【０７０８】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５５６（Ｍ＋＋１）（Ｍ，５５５．７１４  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値）。
【０７０９】
（実施例２７８）
【化１６５】
2007527914.tif 000181
【０７１０】
２−｛４−［（３’−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：１０．５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、９．５３（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、７．９９〜７．５９（ｍ，９Ｈ，９Ａｒ−Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５９（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．１１（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）、１．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３）。
【０７１１】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５３０（Ｍ＋＋１）（Ｍ，５２９．６７７  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値）。
【０７１２】
（実施例２７９）
【化１６６】
2007527914.tif 000182
【０７１３】
２−｛４−［（３’−（（メチル（３−プロペニル）アミノ）メチル）フェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：１０．６（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、１０．７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、８．０３（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．８８（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、６．０５（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ）、５．５５（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨ２）、４．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．０８（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０７１４】
ＭＳ  ｍ／ｅ：５２７（Ｍ＋＋１）（Ｍ，５２７．１６１  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値）。
【０７１５】
（実施例２８０）
【化１６７】
2007527914.tif 000183
【０７１６】
２−｛４−［（４’−（（ジメチルアミノ）メチル−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
白色の固体（３６ｍｇ）、３９％  収率。
【０７１７】
ｍ／ｅ  ５０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１８】
１ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６，δ：２．８（ｓ，６Ｈ）、３．１（ｂｍ，４Ｈ）、３．６（ｂｍ，４Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）７．５５〜８（ｂｍ，９Ｈ）、９（ｂｓ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７１９】
（実施例２８１）
【化１６８】
2007527914.tif 000184
【０７２０】
２−（４−｛４−［（２−（（ジメチルアミノ）−メチル）チエン−３−イル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
ゴム、ｍ／ｅ  ５０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２１】
（実施例２８２）
【化１６９】
2007527914.tif 000185
【０７２２】
２−（４−［４−｛（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−３−イル）フェニルスルホニル｝］ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
白色の固体。
【０７２３】
１ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６、δ：１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．８（ｍ，６Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｍ，３Ｈ）、９．８５（ｂｓ，１Ｈ）、
ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２４】
（実施例２８３）
【化１７０】
2007527914.tif 000186
【０７２５】
２−（４−｛４−［（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
白色の固体。
【０７２６】
Ｈ１ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６、δ：１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，８Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８〜７．９２（ｍ，５Ｈ）、９．８５（ｂｓ，１Ｈ）、
ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２７】
（実施例２８４）
【化１７１】
2007527914.tif 000187
【０７２８】
２−｛４−［（３’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した白色の固体（６ｍｇ）、
ｍ／ｅ  ５５７（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６、δ：２．７８（ｍ，３Ｈ）、３．０〜４（ｍ，１８Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０７２９】
（実施例２８５）
【化１７２】
2007527914.tif 000188
【０７３０】
２−｛４−［３’−｛［（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した白色の固体（６ｍｇ）、
ｍ／ｅ  ５５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３１】
１ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６、δ：２．８１（ｍ，９Ｈ）、３．０〜４（ｍ，１４Ｈ）、７．６〜７．８２（ｍ，５Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０７３２】
（実施例２８６）
【化１７３】
2007527914.tif 000189
【０７３３】
２−｛４−［（３’−［エチル（メチル）アミノ］メチル］−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した白色の固体（７ｍｇ）、ｍ／ｅ  ５１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３４】
（実施例２８７）
【化１７４】
2007527914.tif 000190
【０７３５】
２−｛４−［（３’−［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−１，１’−ビフェニルスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した白色の固体（６ｍｇ）、ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３６】
（実施例２８８）
【化１７５】
2007527914.tif 000191
【０７３７】
２−（４−｛４−［（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−２−イル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した白色の固体（３ｍｇ）、
ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ＋）、
１ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６、δ：１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，８Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）、９．９５（ｂｓ，１Ｈ）、１０．８５（ｂｓ，１Ｈ）、
ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３８】
（実施例２８９）
【化１７６】
2007527914.tif 000192
【０７３９】
２−（４−｛４−［（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−２−イル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した白色の固体（８ｍｇ）、
ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４０】
１ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６、δ：１．８０（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｂｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．８１〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）、９．９５（ｂｓ，１Ｈ）、１０．８５（ｂｓ，１Ｈ）、ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４１】
（実施例２９０）
【化１７７】
2007527914.tif 000193
【０７４２】
２−（４−｛５−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した白色の固体（３．５ｍｇ）、
ｍ／ｅ  ５３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４３】
１ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６、δ：１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，８Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、７．５〜７．９（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｂｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）、ｍ／ｅ  ５３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４４】
（実施例３０７）
【化１７８】
2007527914.tif 000194
【０７４５】
２−｛４−［４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−チエン−４−イル）フェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した白色の固体、ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋Ｈ＋）、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：２．０（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、４．６２（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、１０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７４６】
（実施例３０８）
【化１７９】
2007527914.tif 000195
【０７４７】
２−（４−｛４−［３−（（ジメチルアミノ）−メチル）−２−フリル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した黄色の固体、ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋Ｈ＋）、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：２．７７（ｍ，６Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、９．９（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７４８】
（実施例３０９）
【化１８０】
2007527914.tif 000196
【０７４９】
２−（４−｛４−［（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
褐色の固体、ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋Ｈ＋）、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：２．０（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｍ，８Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、４．２５（ｄ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７５０】
（実施例３１０）
【化１８１】
2007527914.tif 000197
【０７５１】
２−（４−｛４−［（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−チエン−２−イル］フェニルスルホニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
凝集した白色の固体、ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋Ｈ＋）、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：２．６２（ｄ，６Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．８３〜７．８７（ｍ，３Ｈ）、９．６（ｂｓ，１Ｈ）、９．９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０７５２】
（実施例３１１）
【化１８２】
2007527914.tif 000198
【０７５３】
２−｛４−［３’−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：９．６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、７．９７（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．８７（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ＣＨ）、４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ＣＨ）、３．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５０（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ２＆Ｈ−ＣＨ）、３．０７（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ２＆Ｈ−ＣＨ）、２．７７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５４】
（実施例３１２）
【化１８３】
2007527914.tif 000199
【０７５５】
２−｛４−［３’−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：１０．９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、７．９８（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．８８（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、５．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、４．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．５９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．３２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、３．０７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）、ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５６】
（実施例３１３）
【化１８４】
2007527914.tif 000200
【０７５７】
２−｛４−［３’−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、８．００〜７．５９（ｍ，９Ｈ，９Ａｒ−Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ）、５．７（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ）、４．４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５９〜３．４８（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）、３．０７（ｂｒｓ，６Ｈ，３ＣＨ２）、２．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、ｍ／ｅ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５８】
（実施例３１４）
【化１８５】
2007527914.tif 000201
【０７５９】
２−｛４−［３’−｛［（ブチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：７．９９〜７．８６（ｍ，６Ｈ，６Ａｒ−Ｈ）、７．６５〜７．５７（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ，ベンジルＣＨ）、４．２９（ｍ，１Ｈ，ベンジルＣＨ）、３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、０．９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ３）、ｍ／ｅ＝５４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６０】
（実施例３１５）
【化１８６】
2007527914.tif 000202
【０７６１】
２−｛４−［３’−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：９．３８（ｂｒｓ，２Ｈ，２ＮＨ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ａｒ−Ｈ）、７．８５（ｔ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、７．６４〜７．５７（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、４．３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．６５〜３．０８（ｍ，１６Ｈ，８ＣＨ２）、ｍ／ｅ＝５４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６２】
（実施例３１６）
【化１８７】
2007527914.tif 000203
【０７６３】
２−｛４−［３’−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ：１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）、７．９９〜７．５８（ｍ，６Ｈ，６Ａｒ−Ｈ）、７．６４〜７．５８（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ，ベンジルＣＨ）、４．０３（ｍ，１Ｈ，ベンジルＣＨ）、３．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６５（ｂｒｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．５９〜３．３（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ３＆ＣＨ２）、３．２（ｂｒｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．７６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、ｍ／ｅ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６４】
（実施例３１７）
【化１８８】
2007527914.tif 000204
【０７６５】
２−｛４−［３’−｛［ビス（３−プロペニル））アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ：１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，−ＮＨまたは−ＯＨ）、１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，−ＮＨまたは−ＯＨ）、７．８０〜７．８７（ｍ，６Ｈ，６Ａｒ−Ｈ）、７．６７〜７．６１（ｍ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、６．０４〜５．９６（ｍ，２Ｈ）、５．５７〜５．５３（ｍ，４Ｈ）、４．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−）、３．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−）；ｍ／ｅ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６６】
（実施例３１８）
【化１８９】
2007527914.tif 000205
【０７６７】
２−｛４−［３’−｛［メチルアミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ：９．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，−ＮＨまたは−ＯＨ）、９．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，−ＮＨまたは−ＯＨ）、８．０３〜７．８１（ｍ，６Ｈ，６Ａｒ−Ｈ）、７．５９（ｄ，３Ｈ，３Ａｒ−Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、３．６１（ｄ，４Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−）、３．１５（ｄ，４Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−）、２．５７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３）；ｍ／ｅ＝４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６８】
（実施例３２１）
【化１９０】
2007527914.tif 000206
【０７６９】
２−｛４−［２’−｛ピロリジン−１−イルメチル｝−１，１’−ビフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）、δ：７．９７〜７．５８（９Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｍ）、３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，ｍ）、３．２１（４Ｈ，ｍ）、１．８７（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７０】
（生物学的実施例）
（実施例Ａ）
インビトロでの蛍光ヒストン脱アセチル化酵素アッセイ
アッセイをパートＩと同様にして行った。以下の表に、本発明のいくつかの実施例によって作製した１００μＭの濃度でのＨＤＡＣの阻害割合を示す。
【表９】
2007527914.tif 000207
【表１０】
2007527914.tif 000208
【０７７１】
いくつかのアッセイでは、組換えＨＤＡＣ８（Ｂｉｏｍｏｌ）を酵素活性源として使用した。ここで、最終基質濃度は２５０μＭであり、ＨＤＡＣ８の最終濃度は０．０２単位／μＬであり、反応を、３７℃で１時間進行させて停止した。すべての曲線について、ＩＣ５０値をＧｒａＦｉｔ曲線あてはめプログラム（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ、Ｈｏｒｌｅｙ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）を用いて算出した。
【０７７２】
（実施例Ｂ）
全細胞毒性アッセイ：スルホローダミンＢ
アッセイをパートＩと同様にして行った。以下の表に、本発明のいくつかの実施例によって作製した１００μＭの濃度でのＭＣＦ７細胞増殖の阻害割合を示す。
【表１１】
2007527914.tif 000209
【０７７３】
2007527914.tif 000210
【０７７４】
2007527914.tif 000211
【国際調査報告】
2007527914.tif 000220
2007527914.tif 000221
2007527914.tif 000222