(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2007536366.tif 000037［式中、Xは炭素原子などを表し：Yはイミノなどを表し：R1は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基などを表し：そしてR2及びR3は独立して、水素原子などを表す］の化合物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物における疼痛などのようなプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置に有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物を提供する。
2007536366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007536366.tif 000036
［式中、
Ｘは−ＣＨ−又は窒素原子を表し；
Ｙは−ＮＲ4、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ4は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｚは水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基若しくは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ1を表し；
Ｈｅｔ1は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素環ヘテロ原子又は１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する４〜７個の環原子を有する複素環式基を表し；
Ｒ2及びＲ3は独立して、水素原子若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか；又はＲ2基及びＲ3基は、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を共に形成し；そして
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択される］
の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが窒素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮＲ4又は酸素原子を表し；そして
Ｒ4が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが酸素原子を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚがハロゲン原子を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ1を表し；
Ｈｅｔ1は、１〜２個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素環ヘテロ原子又は１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する５〜６個の環原子を有する複素環式基を表し；
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基及び２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群より選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を表し；
Ｒ1の定義において言及される該フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか又は置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基及びシアノ基からなる群より選択される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、フッ素原子、塩素原子及びメチル基より独立して選択される１〜２個の基で場合により置換されるフェニル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2及びＲ3が独立して、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が水素原子を表し；そして
Ｒ3がメチル基を表す、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；及び
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
より選択される請求項１に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩、及び適切な薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩、及び適切な薬学的に許容しうる担体を含む、哺乳動物被験体におけるプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物被験体における、プロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための方法であって、該被験体に治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、上記方法。
【請求項１６】
医薬としての、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１７】
哺乳動物被験体におけるプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物に関する。これらの化合物は、プロスタグランジンＥ2受容体のアンタゴニストとして有用であり、それ故、疼痛及び炎症並びに他の炎症関連障害の処置又は緩和に有用である。本発明はまた、上記の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンは、疼痛、発熱及び炎症に関連する他の症状のメディエータである。プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は、炎症状態において検出される主なエイコサノイドである。さらにこれは、痛覚過敏、子宮収縮、消化の蠕動、覚醒、胃酸分泌の抑制、血圧、血小板機能、骨代謝、血管形成などのような種々の生理学的状態及び／又は病理学的状態にも関与する。
【０００３】
異なる薬理学的特性を示す４つのＰＧＥ2受容体サブタイプ（ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3及びＥＰ4）がクローン化されている。Ｇｓ−共役受容体であるＥＰ4サブタイプは、ｃＡＭＰ産生を刺激し、そして広範な種々の組織に分布し、ＰＧＥ2−媒介生物学的事象における主要な役割を示唆する。
【０００４】
ＷＯ０３／０１６２５４及びＷＯ００／２０３７１は、プロスタグランジン受容体アンタゴニストとしてのカルボン酸化合物を記載する。
置換されたメチルベンズアミド化合物はＷＯ０３／０３０９３７に記載されるが、これはミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストに関する。さらに、ＷＯ９８／４５２６８及びＥＰ１２２９０３４は、置換されたニコチンアミド化合物を記載するが、しかしそれらはホスホジエステラーゼの４つのアイソザイムの阻害剤に関する。強力なＥＰ4受容体結合活性及び代謝安定性の両方を備えた、全身投与による強力な結合活性を有する新規なＥＰ4選択的アンタゴニストが提供されれば望ましいだろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の簡単な開示
特定の置換されたメチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物が、全身投与による鎮痛作用を有するＥＰ4受容体選択的アンタゴニストであることが今や見いだされている。
本発明の化合物は、低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、低い薬物間相互作用、ＨＥＲＧチャネルにおける減少した阻害活性及び良好な代謝安定性を示し得る。特に、本発明の化合物は、改善された半減期を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2007536366.tif 000003
［式中、
Ｘは−ＣＨ−又は窒素原子を表し；
Ｙは−ＮＲ4、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ4は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｚは水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基若しくは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ1を表し；
Ｈｅｔ1は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素環ヘテロ原子又は１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する４〜７個の環原子を有する複素環式基を表し；
Ｒ2及びＲ3は独立して、水素原子若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか；又はＲ2基及びＲ3基は、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を共に形成し；そして
【０００７】
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択される］
の化合物若しくはこのような化合物の薬学的に許容しうるエステル；
又はそれらの薬学的に許容しうる塩
を提供する。
【０００８】
本発明の置換されたメチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物は、プロスタグランジンに対する拮抗作用を有し、それ故治療において、特に、哺乳動物、特にヒトにおける、疼痛、神経因性疼痛、発熱又はリウマチ熱、インフルエンザ若しくは他のウイルス感染に関連する炎症、感冒、腰痛及び頸痛、骨格痛、産後の疼痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、ねんざ及び挫傷、筋炎、神経痛、線維筋痛、滑膜炎、（関節リウマチ、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風及び強直性脊椎炎を含む）関節炎、滑液包炎、放射線及び腐食性薬品の負傷を含むやけど、日焼け、外科手術及び歯科処置後の疼痛、骨折、免疫疾患及び自己免疫疾患；細胞性悪性形質転換又は転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍の血管新生；月経困難症に関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮、早産、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ぜんそく又は好酸球関連障害、高免疫グロブリン血症、キャッスルマン病、骨髄腫；アルツハイマー病、睡眠障害、内分泌異常；緑内障；骨形成の促進；消化性潰瘍における細胞保護作用、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又はその他の胃腸管障害；ＧＩ出血及び化学療法を受けている患者；低プロトロンビン血症、血友病、その他の出血の問題より選択される凝固障害；血栓症；閉塞性血管疾患；術前；及び抗凝固；交感神経により維持される疼痛；切断の結果として生じる疼痛、皮膚状態（例えば、湿疹、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎のような眼科疾患及び眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群  鳩飼育家疾患、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病  萎縮性胃炎（ａｔｏｐｉｃ  ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、疣状胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ  ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；器官移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、硬皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス（ｓｏｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群（Ｂｅｃｈｅｔ'ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、及びシェーグレンのような炎症性構成要素を伴う他の状態；血小板機能異常（例えば、閉塞性血管疾患）；利尿作用；インポテンス又は勃起不全；骨粗鬆症、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解、骨への転移を伴うか若しくは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に尿路結石症）、固形癌、痛風及び強直性脊椎炎、腱炎及び滑液包炎のような異常な骨代謝又は再吸収を特徴とする骨疾患；ＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２阻害剤の血流力学的副作用、心循環器疾患、高血圧又は心筋虚血；静脈機能不全又は器質性静脈不全；静脈瘤治療；痔核；並びに動脈圧の著しい低下に関連するショック状態（例えば、敗血症ショック）；痴呆、特に変性���呆（老人性痴呆症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）のような神経変性疾患及び神経変性；血管性痴呆（多発脳梗塞性痴呆を含む）；さらに頭蓋占拠性病変に関連する痴呆；外傷；感染及び関連する状態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；酸素欠乏症及びビタミン欠乏症；並びに加齢に関連する軽度認知機能障害（ｍｉｌｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、特に加齢関連記憶障害；神経防護作用、発作後の神経変性、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷；耳鳴り、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性ネフロパシー、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病及びサルコイドーシス（ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉ）；腎機能障害（例えば、腎炎  特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（下痢）、アルコール性肝硬変、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、心臓病、硬化症、器官移植反応、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯の喪失、骨折、多発性骨髄腫、種々の水腫、高血圧、月経前緊張、尿結石、乏尿、高リン酸塩尿症、じんま疹そう痒（ｐｒｕｔｉｔｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、接触皮膚炎、ウルシ皮膚炎、頻尿、学習障害、歯肉炎（ｇｉｎｇｉｒｉｔｉｓ）、歯周炎（ｐｒｅｄｏｎｔｉｔｉｓ）、肺外傷、肝臓損傷、及び便秘などからなる群より選択される障害又は状態の処置のために有用である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物はまた、依存誘発薬剤に対する依存を予防するか若しくは低減し、又は依存誘発薬剤に対する耐性を予防するか若しくは低減するか、若しくは耐性を逆転させることにおいて有用である。依存誘発薬剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）及びニコチンが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物はまた、ナトリウム排泄作用と比べてより低いカリウム尿活性、より多いリン排出のような種々の特徴を有する利尿活性を有する。
【００１０】
好ましくは、本発明の置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物は、プロスタグランジンに対して拮抗作用を有し、それ故、治療において、特に、リウマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染に関連する疼痛又は炎症、感冒、腰痛及び頸痛、骨格痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、ねんざ及び挫傷、筋炎、神経痛、線維筋痛、滑膜炎、（関節リウマチ、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風及び強直性脊椎炎を含む）関節炎、滑液包炎、放射線及び腐食性薬品の負傷を含むやけど、日焼け、外科手術及び歯科処置後の疼痛、骨折、免疫疾患及び自己免疫疾患；細胞性悪性形質転換又は転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍の血管新生；月経困難症に関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮、早産、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ぜんそく又は好酸球関連障害；皮膚状態（例えば、湿疹、乾癬）；肺障害（例えば、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群  鳩飼育家疾患、農夫肺  ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病  萎縮性胃炎（ａｔｏｐｉｃ  ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、疣状胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ  ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、腹腔神経叢、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；利尿作用；骨粗鬆症のような異常な骨代謝又は再吸収を特徴とする骨疾患、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解、骨への転移を伴うか若しくは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症及び癌悪液質からなる群より選択される障害又は状態の処置のために有用である。
【００１１】
本発明の化合物は、疼痛、特に炎症性又は神経因性の疼痛の全般的処置に有用である。生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激からの危険を警告するように設計された重要な保護機構である。このシステムは、一次感覚ニューロンの特定の組を通して作動し、そして末梢伝達機構を介して侵害刺激により排他的に活性化される（統合的な総説についてはＭｉｌｌａｎ  １９９９  Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．５７：１−１６４）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られ、そして低い伝導速度を有する小さい直径の軸索を特徴とする。侵害受容器は、侵害刺激の強度、継続時間及び質、並びにそれらの脊髄に対する局所解剖学的に組織化された突起により、刺激の位置を信号化する。侵害受容器は、侵害受容神経線維上に見られ、その２つの主要な型、Ａ−デルタ線維（有髄）及びＣ線維（無髄）が存在する。侵害受容器入力により生じる活性は、直接的に、又は脳幹中継核を介して視床腹側基底核へ、次いで皮質上へと、後角における複雑なプロセシング後に伝えられ、ここで痛みの感覚が生じる。
【００１２】
強い急性疼痛及び慢性疼痛は、病態生理学的過程により促進される同じ経路を含み得、そのようなものとして保護機構を提供しなくなり、代わりに広範な疾患状態に関連する消耗性の症状に寄与する。疼痛は多くの外傷及び疾患状態の特徴である。疾患又は外傷による身体組織への実質的な障害が生じた場合、侵害受容体活性化の特性が変化する。末梢、外傷の周囲に局所的に、そして侵害受容体が終了する中心に感作が存在する。これは、損傷部位及び近隣の正常組織における過敏性をもたらす。急性疼痛において、これらの機構は有用であり得、そして修復作用が起こることを可能にし、そして一旦傷害が治癒すれば過敏性が正常に戻る。しかし、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は治癒過程よりもはるかに長く続き、そして通常は神経系の傷害に起因する。この傷害は、しばしば求心性線維の不適応をもたらす（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５−１７６８）。臨床的疼痛は、患者の症状の中でも不快症状及び異常過敏を特徴とする場合に存在する。患者は、かなり多様になる傾向があり、そして種々の疼痛症状を示すかもしれない。多数の典型的な疼痛サブタイプが存在する：１）鈍いか、ヒリヒリするかまたは突き刺すようであり得る自発性疼痛；２）侵害刺激に対する疼痛応答が強調される（痛覚過敏）；３）通常は不快感のない刺激により生じる疼痛（異痛）（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，  １９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３−４４）。背痛、関節炎痛、ＣＮＳ損傷または神経因性疼痛を有する患者は同様の症状を有し得るが、根底にある作用機構は異なり、従って異なる処置戦略を必要とし得る。従って、疼痛は、侵害、炎症性、神経因性の疼痛などを含む異なる病態生理学のために多数の異なる領域に分けることができる。いくつかの型の疼痛は、複数の原因論を有し、それ故１つより多い領域に分類することができることに留意するべきであり、例えば背痛、癌性疼痛は、侵害成分と神経因性成分の両方を有する。
【００１３】
侵害疼痛は、組織損傷により、又は損傷を引き起こす可能性のある強い刺激により誘発される。疼痛求心神経は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、そしてそれらの末端のレベルで脊髄を感作する。次いでこれは、脊髄路を上って脳に中継され、ここで疼痛が感知される（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３−４４）。侵害受容器の活性化は、２つの型の求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ線維は、速く伝達し、鋭く突き刺すような痛覚の原因であり、一方無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、そして鈍く、又はうずく疼痛を伝える。中程度から重度の急性の侵害疼痛は、限定されないが挫傷／ねんざ、術後痛（あらゆる種類の外科的処置後の疼痛）、外傷後疼痛、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎及び腎疝痛からの疼痛の顕著な特徴である。また、癌関連急性疼痛症候群は、一般的には、化学療法の毒性、免疫療法、ホルモン治療及び放射線治療のような治療的相互作用に起因する。中程度から重度の急性の侵害疼痛は、限定されないが、腫瘍関連疼痛であり得る癌性疼痛、（例えば、骨痛、頭痛及び顔面痛、内臓痛）又は癌治療に関連し得る癌性疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性の術後痛症候群、放射線後症候群）、脱出したか若しくは断裂した椎間板（ｉｎｔｅｒｖｅｒｔａｂｒａｌ  ｄｉｓｃｓ）又は腰の関節突起間関節、仙腸関節、傍脊椎筋もしくは後縦靱帯の異常に起因し得る背痛の顕著な特徴である。
【００１４】
神経因性疼痛は、神経系における原発性の病変又は機能障害により開始されるか又は引き起こされる疼痛として定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷及び疾患により引き起こされ得、それ故用語「神経因性疼痛」は、多様な原因論を有する多くの障害を包含する。これらには、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、背痛、癌性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症又はビタミン欠乏症が含まれるがこれらに限定されない。神経因性疼痛は、保護的役割を有していない場合に病的である。これは、元の原因が消えたかなり後にしばしば存在し、一般的に何年も続き、患者の生活の質を著しく減少させる（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９−１９６４）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者間でもしばしば異質であるので、処置するのが困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  １９９９  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９−１９６４）。これには、持続的又は発作性であり得る自発性疼痛、並びに痛覚過敏（侵害刺激に対する増加した感受性）及び異痛（通常は不快感を与えない刺激に対する感受性）のような異常な誘発痛が含まれる。
【００１５】
炎症過程は、組織損傷又は異物の存在に応答して活性化される生物化学的及び細胞性の一連の複雑な事象であり、腫脹及び疼痛を生じる（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ  １９９４：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ４５−５６）。関節炎痛は、炎症性疼痛人口の大多数を構成する。リウマチ様疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症状態の一つであり、そして関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。ＲＡの正確な原因論は知られていないが、現在の仮説は、遺伝的要因及び微生物学的な要因の両方が重要であるかもしれないことを示唆する（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ  １９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３９７−４０７）。ほとんど１６００万人のアメリカ人が、症候性骨関節炎（ＯＡ）又は変形性関節疾患を有していると見積もられており、彼らの大部分が６０歳を超えており、そしてその年齢の人口が増加するにつれてこれが４０００万人まで増加すると予測されており、これを巨大な規模の公衆衛生問題にしている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ  ２００２  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３６：６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ.，１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３８７−３９５）。ＯＡを有する大部分の患者は、疼痛のために治療を求める。関節炎は、心理社会的及び身体的な機能に対して重大な影響を与え、そして後生における身体障害の主要原因になることが知られている。他の型の炎症性疼痛としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられるがこれに限定されない、
【００１６】
他の型の疼痛としては；
−  筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性の（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこれらに限定されない筋骨格障害。
−  中心性発作後痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病及びてんかんを含むがこれらに限定されない、神経系の病変又は機能障害により引き起こされる疼痛で規定される、中心性疼痛又は「視床痛」。
−  アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ，ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）、骨格筋虚血を含むがこれらに限定されない心臓及び血管疼痛。
−  内臓痛及び胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官には、生殖器官、脾臓及び消化器系の部分が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化器系内臓痛及び非消化器系内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害としては、機能性腸疾患（ＦＢＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。これらのＧＩ障害は、現在ほどほどにしか制御されていない広範囲の疾患状態を含み、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能的腹痛症候群（ＦＡＰＳ）が挙げられ、そしてＩＢＤについては、クローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎が挙げられ、これらは全て一様に内臓痛を生じる。他の型の内臓痛としては、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に伴う疼痛が挙げられる。
−  片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛  群発性頭痛、緊張型頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛。
−  歯痛、顎関節筋筋膜痛を含むがこれらに限定されない口腔顔面痛。
【００１７】
本発明は、哺乳動物被験体における、プロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための医薬組成物を提供し、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を上記被験体に投与することをからなる。
【００１８】
さらに、本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む組成物を提供する。とりわけ、組成物は、好ましくは上で定義された疾患の処置のためである。
【００１９】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物、若しくはそのような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩の、医薬としての使用を提供する。
また、本発明は、上で定義される疾患状態の処置のための方法を提供し、この方法は、前記被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる。
【００２０】
さらに、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける上で定義される疾患状態の処置のための方法を提供し、この方法は、前記被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる。
なおさらに、本発明は、上で定義される疾患状態の処置のための医薬の製造における治療有効量の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２１】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ，ブロモ及びヨードを意味し、好ましくはフルオロ又はクロロである。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和ラジカルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第２級−ブチル、第３級−ブチルを含むがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、本明細書中で使用される場合、メチレン、エチレン、メチルエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどのような、水素原子が各々の末端炭素から除去される飽和炭化水素（直鎖又は分枝）を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含むがこれらに限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、第２級−ブトキシ、第３級−ブトキシを含むがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の飽和炭素環式ラジカル環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれらに限定されない。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「アルカノイル」は、Ｒ'がＣ1-4アルキル又はＣ3-4シクロアルキルであるＲ'−Ｃ（Ｏ）−のような、カルボニルを有する基を意味し、ホルミル、アセチル、エチル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、第２級−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、第３級−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−などを含むがこれらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、上で定義されるとおりのハロゲン原子により置換されているアルキルラジカルを意味し、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２,２−ジフルオロエチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、２,２,２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基、ヨードメチル基及びブロモメチル基などを含むがこれらに限定されない。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、ハロアルキル−Ｏ−を意味し、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２,２−ジフルオロエトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、２,２,２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、クロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ヨードメトキシ基及びブロモメトキシ基などを含むがこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環式」は、４〜７員の芳香族、部分的に飽和、又は完全に飽和のヘテロ単環式環を意味し、１〜４個の環窒素へテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素環ヘテロ原子若しくは１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する。このような複素環の例としては、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピロリジニル、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル（ｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ又はテトラヒドロピラニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含む場合、それらはエステルを形成し得る。このようなエステルの例としては、ヒドロキシ基とのエステル、及びカルボキシ基とのエステルが挙げられる。エステル残基は、通常の保護基でも、加水分解のような生物学的方法によりインビボで切断することができる保護基でもよい。
【００２９】
用語「エステル」は、加水分解のような生物学的方法によりインビボで切断することができ、そしてそして遊離酸又はそれらの塩を形成する保護基を意味する。化合物がこのような誘導体であるか否かは、それを静脈注射によりラット又はマウスのような実験動物に投与し、次いでその化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩を検出することができるか否かを決定するためにその動物の体液を調べることにより決定することができる。
【００３０】
カルボキシル基又はヒドロキシ基のエステルのために好ましい基の例としては：（１）脂肪族アルカノイル基、例えば：ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロリル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、３−メチルノナノイル基、８−メチルノナノイル基、３−エチルオクタノイル基、３,７−ジメチルオクタノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、１−メチルペンタデカノイル基、１４−メチルペンタデカノイル基、１３,１３−ジメチルテトラデカノイル基、ヘプタデカノイル基、１５−メチルヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、１−メチルヘプタデカノイル基、ノナデカノイル基、イコサノイル基及びヘニコサノイル基のようなアルカノイル基；クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、及びトリフルオロアセチル基のようなハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基のようなアルコキシアルカノイル基；並びにアクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロリル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基及び（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基のような不飽和アルカノイル基；（２）芳香族アルカノイル基、例えば：ベンゾイル基、α−ナフトイル基及びβ−ナフトイル基のようなアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイル基及び４−クロロベンゾイル（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｏｌ）基のようなハロゲン化アリールカルボニル基；２,４,６−トリメチルベンゾイル基及び４−トルオイル基のようなアルキル化アリールカルボニル基；４−アニソイル基のようなアルコキシル化アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイル基及び２−ニトロベンゾイル基のようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基のようなアルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；並びに４−フェニルベンゾイル基のようなアリール化アリールカルボニル基；（３）アルコキシカルボニル基、例えば：メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基及びイソブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；並びに２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基及び２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基のようなハロゲン−又はトリ（アルキル）シリル−置換アルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル基、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロチオピラン−２−イル基、及び４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基のようなテトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル基及びテトラヒドロチオフラン−２−イル基のようなテトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロチオフラニル基；（５）シリル基、例えば：トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基及び��リイソプロピルシリル基のようなトリ（アルキル）シリル基；並びにジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基及びフェニルジイソプロピルシリル基のような、１つ若しくはそれ以上のアリール基及びアルキル基で置換されたシリル基；（６）アルコキシメチル基、例えば：メトキシメチル基、１,１−ジメチル−１−メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基及びｔ−ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基のようなアルコキシル化アルコキシメチル基；並びに２,２,２−トリクロロエトキシメチル基及びビス（２−クロロエトキシ）メチル基のようなハロ（アルコキシ）メチル基；（７）置換エチル基、例えば：１−エトキシエチル基及び１−（イソプロポキシ）エチル基のようなアルコキシル化エチル基；並びに２,２,２−トリクロロエチル基のようなハロゲン化エチル基；（８）アラルキル基、例えば：ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基及び９−アンスリルメチル基のような１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基；４−メチルベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、３,４,５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル及び４−シアノベンジル基のような、１〜３個の置換アリール基で置換されたアルキル基［ここでアリール基の１つ又はそれ以上が１つ又はそれ以上のアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン又はシアノ置換基で置換される］；ビニルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル（ｐｈｅｎｏｘｙｃａｒｏｎｙｌ）のようなアリールオキシカルボニル基；並びにベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル基のような、アリール環が１又は２個のアルコキシ基又はニトロ基で置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００３１】
用語「処置すること」とは、本明細書中で使用される場合、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の１つ若しくはそれ以上の症状を、逆転するか、緩和するか、それらの進行を抑制するか、又は予防することを指す。用語「処置」とは、本明細書中で使用される場合、「処置すること」が直前で定義されるとおり、処置するという行為を指す。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中ＹがＮＲ4又は酸素原子を表し；そしてＲ4が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す化合物である。より好ましくは、ＹはＮＣＨ3又は酸素原子を表す。最も好ましくは、Ｙは酸素原子を表す。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｚがハロゲン原子を表す化合物である。より好ましくは、Ｚは塩素原子又はフッ素原子を表す。
【００３３】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ1が１〜６この炭素原子を有するアルキル基；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ1を表し；
Ｈｅｔ1は、１〜２個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素環ヘテロ原子若しくは１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する５〜６個の環原子を有する複素環式基を表し；該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基及び２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群より選択される化合物である。より好ましくは、Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を表し；Ｒ1の定義において言及される該フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか又は置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され；該置換基αは、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基及びシアノ基からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ1は、ブチル基、ピリジル基、フェニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基又はチアゾリル基を表し；Ｒ1の定義において言及される該フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基は、非置換であるか又は置換基αからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換され；該置換基αは、ハロゲン原子及び１〜２この炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ1は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基より独立して選択される１〜２個の基で場合により置換されるフェニル基を表す。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ2及びＲ3が、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表す化合物である。より好ましくは、Ｒ2は水素原子を表し；そしてＲ3はメチル基を表す。
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）における各変数が、各変数についての好ましい基から選択される化合物を含む。本発明のさらにより好ましい化合物は、式（Ｉ）における各変数が、各変数についてのより好ましい基より選択される化合物である。
【００３５】
本発明の好ましい個々の化合物は、
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；及び
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
もしくはこのような化合物の薬学的に許容しうるエステル；
又はそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される。
【００３６】
一般的合成
本発明の式Ｉの化合物は、公知の製造方法、又は以下の反応スキームにおいて説明される一般的手順若しくは製造方法に従って製造され得る。他に指示がなければ、以下の反応スキーム及び考察におけるＲ1〜Ｒ3並びにＸ、Ｙ、及びＺは、上で定義されたとおりである。用語「保護基」は、本明細書中以下で使用される場合、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｏｒｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載される典型的なヒドロキシ保護基又はアミノ保護基より選択されるヒドロキシ保護基又はアミノ保護基を意味する；
以下の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【００３７】
スキーム１：
これは、式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【化２】
2007536366.tif 000004
【００３８】
上記式において、Ｒaは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。Ｌ1は、脱離基を表す。適切な脱離基の例としては：塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲン原子；ＴｆＯ（トリフレート）、ＭｓＯ（メシレート）、ＴｓＯ（トシレート）のようなスルホン酸エステル；などが挙げられる。
【００３９】
工程１Ａ
この工程において、Ｌ1がハロゲン原子を表す式１−２の化合物は、ハロゲン化条件下でハロゲン化試薬を用いて反応不活性溶媒中式１−１の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
適切な溶媒の例としては：酢酸、水、アセトニトリル、及びジクロロメタンが挙げられる。好ましいハロゲン化剤としては：塩化水素、塩素、及び塩化アセチルのような塩素化剤、臭化水素、臭素、及び三臭化ホウ素のような臭素化剤、ヨウ化水素、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化ナトリウム−三臭化ホウ素のようなヨウ素化剤が挙げられる。反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般的には、５分〜２４時間であり、より好ましくは３０分〜１０時間が通常は十分であろう。
【００４０】
工程１Ｂ
この工程において、式１−４のエステル化合物は、式１−２の酸化合物のエステル化により製造することができる。
エステル化は、当業者に公知の多数の標準的な手順により行い得る（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．ｅｄ．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．、ｐｐ  ３７３−３７７.）。典型的なエステル化は、酸触媒、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸及びベンゼンスルホン酸の存在下、適切な反応不活性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で行うことができる。典型的なエステル化はまた、適切なハロゲン化Ｃ1-6アルキル又はハロゲン化ベンジルを用いて塩基、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＤＢＵの存在下で、適切な反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテルのようなエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｒ’ＯＨ及び１,４−ジオキサン中で行うことができる。エステル化はまた、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて適切な反応不活性溶媒、例えばメタノール、ベンゼン及びトルエン中で行なわれる。エステル化はまた、ジアゾメタンを用いて適切な反応不活性溶媒、例えばジエチルエーテル中で行うことができる。あるいは、エステル化は、Ｒ’ＯＨを用いて、カップリング剤、例えばＤＣＣ、ＷＳＣ、ジイソプロピルシアノホスホネート（ｄｉｉｓｏｐｒｏｏｐｙｌｃｙａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）（ＤＩＰＣ）、ＢＯＰＣｌ及び２,４,６−トリクロロ安息香酸クロリド、及び第３級アミン、例えばｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ又はＥｔ3Ｎの存在下で、適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジクロロメタン及びＤＣＥ中で行い得る。
【００４１】
工程１Ｃ
あるいは、この工程において、Ｌ1がハロゲン原子を表す式１−４の化合物はまた、ハロゲン化条件下でハロゲン化試薬を用いて反応不活性溶媒中式１−３の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
適切な溶媒の例としては：テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル；メタノール又はエタノールのようなアルコール；ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素、及び酢酸が挙げられる。適切なハロゲン化試薬としては、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシミド、Ｎ−ブロモスクシミド、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン、三臭化ビス（ジメチルアセトアミド）水素、三臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ブロモジメチルスルホニウム、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリル又は臭化銅（ＩＩ）が挙げられる。反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般的には、５分〜４８時間であり、より好ましくは３０分〜２４時間が通常は十分である。
【００４２】
工程１Ｄ
この工程において、式１−５の化合物は、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で式１−４の化合物を式Ｒ1−ＹＨの化合物を用いてアルキル化することにより製造することができる。適切な溶媒の例としては：一般的にはテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル又は１,４−ジオキサンが挙げられる。適切な塩基の例としては：ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；フェニルリチウム又はリチウムナフチリドのようなアリールリチウム；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド；及び水素化カリウム又は水素化ナトリウムのようなアルカリ金属が挙げられる。この反応は、−５０℃〜２００℃、通常は０℃〜８０℃の範囲の温度で５分〜７２時間、通常は３０分〜２４時間行われ得る。
【００４３】
工程１Ｅ
あるいは、この工程において、式１−５の化合物はまた、式１−６の化合物と式Ｒ1−ＹＨの化合物とのジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下、反応不活性溶媒中でのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により製造することができる。式１−６の化合物を、式Ｒ1−ＹＨの化合物を用いて、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のようなジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィン試薬の存在下で処理し得る。好ましくは、この反応は反応不活性溶媒中で行われ得る。好ましい反応不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。この反応は、−５０℃〜２００℃、通常は０℃〜８０℃の範囲の温度で５分〜７２時間、通常は３０分〜２４時間行われ得る。
【００４４】
工程１Ｆ
この工程において、式１−７の酸化合物は、溶媒中の式１−５のエステル化合物の加水分解により製造され得る。
加水分解は、従来の手順により行われ得る。典型的な手順では、加水分解は塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びエチレングリコールのようなアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、及び１,４−ジオキサンのようなエーテル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；並びにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシドが挙げられる。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜７５℃の範囲の温度にて３０分〜４８時間、通常は６０分〜３０時間行われ得る。
加水分解はまた、酸性条件下、例えば塩化水素及び臭化水素のようなハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸；ピリジウムｐ−トルエンスルホネート；並びに酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸の存在下で行われ得る。適切な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びエチレングリコールのようなアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、及び１,４−ジオキサンのようなエーテル；ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；並びにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシドが挙げられる。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は０℃〜６５℃の温度にて、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間行われ得る。
【００４５】
工程１Ｇ
この工程において、式１−９のアミド化合物は、カップリング試薬の存在下又は不在下で不活性溶媒中での式１−８のアミン化合物と式１−７の酸化合物とのカップリング反応により製造され得る。所望の場合、この反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールのような添加剤の存在下又は不在下で行われ得る。適切な溶媒の例としては：アセトン、ニトロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；並びにテトラヒドロフラン及び１,４−ジオキサンのようなエーテルが挙げられる。この反応は、−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の範囲の温度にて５分〜１週間行われ得、より好ましくは３０分〜２４時間が通常十分であろう。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成において典型的に使用されるカップリング試薬であり、例えば、ジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノン、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウム、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｎｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチルが挙げられる。所望の場合、反応はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で行ってもよい。式（Ｉ）のアミド化合物は、ハロゲン化アシルを介して形成され得、これらは、塩化オキサリル、オキシ塩化リン及び塩化チオニルのようなハロゲン化剤との反応により得られ得る。得られたハロゲン化アシルを、式１−１３のアミン化合物でこの工程において記載されるような条件と同様の条件下で処理することにより対応するアミド化合物に変換し得る。
【００４６】
工程１Ｈ
この工程において、式（Ｉ）の化合物を、式１−９のエステル化合物の加水分解により製造し得る。この反応は、スキーム１の工程１Ｆと本質的に同じであり、そして同じ方法で同じ試薬及び反応条件を使用して行われ得る。
【００４７】
スキーム２：
これは、Ｘが窒素原子を表し；そしてＹが酸素原子を表す式（Ｉａ）の化合物の製造を説明する。
【化３】
2007536366.tif 000005
上記の式において、Ｒaはスキーム１で規定される。
【００４８】
工程２Ａ
この工程において、式２−２のラクトン化合物は、反応不活性溶媒中で式２−１の化合物の転移、続く環化により製造し得る。
最初に、化合物２−１を反応不活性溶媒中、試薬で処理し得る。適切な溶媒の例としては：ジクロロメタン及びジメチルホルムアミドなどが挙げられる。適切な試薬の例としては：無水トリフルオロ酢酸及び無水酢酸などが挙げられる。反応は−５０℃〜１００℃、より好ましくは−０℃〜４０℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般的には５分〜４８時間であり、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分であろう。
次に、得られたアルコール化合物を反応不活性溶媒中、塩基又は酸で処理し得る。適切な溶媒の例としては：メタノール、ベンゼン、トルエン、及び酢酸などが挙げられる。このような塩基の例としては：アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物又は水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムなど、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン若しくはジメチルアミノピリジンのようなアミンが挙げられる。このような酸の例としては：塩化水素及び臭化水素のようなハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸；ピリジウムｐ−トルエンスルホネート；並びに酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸が挙げられる。反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは室温から１００℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般的には、５分〜４８時間であり、より好ましくは３０分〜２４時間で十分であろう。
【００４９】
工程２Ｂ
この工程において、式２−３の化合物は、不活性溶媒中塩基の不在下又は存在下での式２−２のラクトン化合物と式Ｒ1−ＯＨのアルコール化合物との反応により製造され得る。
適切な溶媒の例としては：メタノール又はエタノールのようなアルコール；ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素、及び酢酸；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、及びピリジンのような芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル；酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び水が挙げられる。このような塩基の例としては：反応不活性溶媒の存在下又は不在下の、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物又は水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン若しくはジメチルアミノピリジンのようなアミンが挙げられる。
反応は、−１００℃〜２５０℃、より好ましくは０℃から還流温度までの温度で行うことができる。反応時間は、一般的には、１分〜１０日間であり、より好ましくは２０分〜５日間で通常は十分であり、１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００５０】
工程２Ｃ
この工程において、式２−４の酸化合物は、式２−３の化合物の加水分解により製造され得る。この反応は、スキーム１における工程１Ｆと、本質的に同じであり、そして同じ方法で同じ試薬及び反応条件を使用して行い得る。
【００５１】
工程２Ｄ
この工程において、式２−５の化合物は、式２−４の化合物と式１−８の化合物との不活性溶媒中でのカップリング反応により製造され得る。
この反応は、スキーム１における工程１Ｇと本質的に同じであり、そして同じ方法で同じ試薬及び反応条件を使用して行われ得る。
【００５２】
工程２Ｅ
この工程において、式（Ｉａ）の化合物は、式２−５のエステル化合物の加水分解により製造され得る。
この反応は、スキーム１における工程１Ｆと本質的に同じであり、そして同じ方法で同じ試薬及び同じ反応条件を使用して行われ得る。
【００５３】
上記スキーム１及び２において、適切な溶媒の例には、各工程において記載される溶媒のいずれか２つ又はそれ以上の混合物が含まれる。
上述の一般的合成における出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知の従来の方法により得られ得る。
式（Ｉ）の化合物、及び上述の製造方法の中間体は、再結晶又はクロマトグラフィー精製のような従来の手順により単離及び精製することができる。
【００５４】
上記の種々の一般的方法は、必要な化合物の段階的形成におけるいずれの段階においても所望の基の導入に有用であり得、そしてこれらの一般的方法が、このような多段階プロセスにおいて異なるやり方で組み合わせることができることは理解されるであろう。多段階プロセスにおける反応の順番は、当然のことながら、使用される反応条件が、最終生成物において所望される分子中の基に影響を及ぼさないように選択されるべきである。
【００５５】
（ａ）生物学的活性を評価するための方法：
インビトロアッセイ
ヒトＥＰ受容体細胞膜結合アッセイ：
ヒトＥＰ１、２、３及び４受容体のヒト胚腎（ＨＥＫ２９３）細胞株における安定な発現  ヒトＥＰ１、２、３及び４受容体のｃＤＮＡクローンを、ラット腎臓又は心臓のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により得る。
ヒト胚腎細胞（ＨＥＫ  ２９３）を、文献；ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２７１  Ｎｏ.３９、ｐｐ２３６４２−２３６４５に記載される方法に従って、ヒトＥＰ１、２、３及び４受容体のための発現ベクターを用いて安定にトランスフェクトする。
【００５６】
膜フラクションの製造：
ＥＰ１、２、３及び４トランスフェクタントを、１０％ウシ胎仔血清、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有するダルベッコ改変イーグル培地（選択培地）で３７℃にて大気中５％ＣＯ2の加湿雰囲気下で培養する。膜調製のために、細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて採取し、そして４００×ｇで５分間遠心分離する。ペレットを、１／１００体積のプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＳＩＧＭＡ）（１ｍＭ（４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド（ＡＥＢＳＦ））、０.８μＭアプロチニン、２２μＭロイペプチン、４０μＭベスタチン、１５μＭペプスタチンＡ及び１４μＭ  Ｅ−６４）を含有する冷却した（ｃｈｉｌｄ）（４℃）ＰＢＳで懸濁する。超音波細胞破砕装置で６０秒間超音波処理して細胞を溶解する。次いで細胞混合物を１,０００×ｇで１０分間遠心分離する。上清を１６０,０００×ｇで３０分間４℃にて遠心分離する。ペレットをアッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）−ＫＯＨ、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ６.０）に再懸濁し、そしてタンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄアッセイ）により決定する。この膜調製物を結合アッセイに使用するまで−８０℃でフリーザーで保存する。
【００５７】
結合アッセイ：
膜結合アッセイ
［3Ｈ］−ＰＧＥ2膜結合アッセイを、１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６.０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｎＭ［3Ｈ］−ＰＧＥ2（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＴＲＫ４３１、１６４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、膜フラクション由来の２〜１０μｇのタンパク質（ヒトＥＰ１、２、３及び４／ＨＥＫ２９３トランスフェクタント）及び試験化合物（全体積は９６ウェルポリプロピレンプレート中０.１ｍｌ）の反応混合物において実行する。インキュベーションを６０分間室温にて、ガラスファイバーフィルター（Ｐｒｉｎｔｅｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｂ、１２０５−４０４、ガラスファイバー、二倍厚、サイズ１０２×２５８ｍｍ、Ｗａｌｌａｃ  ｉｎｃ.、０.２％ポリエチレンイミンに予め浸した）に通す急速濾過により結合した放射性リガンドと遊離放射性リガンドとの分離の前に行う。フィルターをアッセイ緩衝液で洗浄し、そしてフィルターに結合した残りの［3Ｈ］−ＰＧＥ2を液体シンチレーションカウンターにより決定する（１２０５  ＢｅｔａｐｌａｔｅTM）。特異的結合を、全結合と１０μＭ  ＰＧＥ2の存在下で決定される非特異的結合との差として定義する。
【００５８】
ヒトＥＰ4トランスフェクタントにおけるｃＡＭＰアッセイ
ヒトＥＰ4受容体（ｈＥＰ4細胞）を発現しているＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ及び５００μｇ／ｍｌジェネティシンを含有するＤＭＥＭ中で維持する。ｈＥＰ4細胞を回収するために、培養培地を吸引し、そして７５ｃｍ2フラスコ中の細胞を１０ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。さらに１０ｍｌのＰＢＳを細胞に加え、そして２０分間室温でインキュベートする。ヒトＥＰ4細胞をピペッティングにより回収し、そして３００×ｇで４分間遠心分離する。細胞を、ＰＣＲチューブ中０.２ｍＭ  ＩＢＭＸ（ＰＤＥ阻害薬）、１ｎＭ  ＰＧＥ2及び試験化合物を含有しニュートラルレッドを含まないＤＭＥＭに７×１０5細胞／ｍｌの密度で再懸濁し、そして３７℃で１０分間インキュベートした。反応を１００℃に１０分間サーマルサイクラーで加熱することにより停止させる。反応混合物中のｃＡＭＰの濃度を、ＳＰＡ  ｃＡＭＰ  Ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）又はｃＡＭＰ  ＳｃｒｅｅｎTM（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて製造者の指示に従って決定する。
参考文献：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４０（１９９７）２２７−２４１．
【００５９】
インビボアッセイ
ラットにおけるカラギーナン誘発機械的痛覚過敏：
雄性４週齢ＳＤラットを、終夜絶食させた。痛覚過敏をλ−カラギーナン（０.１ｍｌの１％ｗ／ｖ生理食塩水懸濁液、Ｚｕｓｈｉｋａｇａｋｕ）の足底内注射により誘発した。試験化合物（１ｍｌの０.１％メチルセルロース／体重１００ｇ）をカラギーナン注射の５.５時間後に経口で与えた。機械的疼痛閾値を鎮痛効果測定装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）によりカラギーナン注射の４、５、６.５及び７.５時間後に測定し、そして疼痛閾値の変化を計算した。
参考文献：Ｒａｎｄａｌｌ  Ｌ.Ｏ．＆  Ｓｅｌｉｔｔｏ  Ｉ．Ｊ.，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．１１１、４０９−４１９、１９５７
【００６０】
ラットにおけるプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）誘発温熱性痛覚過敏：
雄性４週齢ＳＤラットを終夜絶食させた。痛覚過敏を、０.０５％エタノール／生理食塩水（１００ｕｌ）中１００ｎｇのＰＧＥ2をラットの右後足に足底内注射することにより誘発させた。動物に経口又は静脈内で賦形剤（ｐｏ：０.１％メチルセルロース、ｉｖ：１０％ＤＭＳＯ／生理食塩水）又は試験化合物のいずれかをＰＧＥ2注射の前にそれぞれ与えた。ラットを足底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）のプラスチックケージに入れ、そして可動式放射熱源をラットの右後足に集中させた。熱による足引き込み潜伏時間（秒）をＰＧＥ2注入の１５分後に測定した。
参考文献：Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ.，Ｐａｉｎ  ３２、７７−８８、１９８８．
【００６１】
ラットにおけるＣＦＡ誘発体重負荷欠損：
雄性７週齢ＳＤラットを、終夜絶食させた。ＣＦＡ（１００μＬの流動パラフィン（Ｗａｋｏ）中の３００μｇのヒト型結核菌Ｈ３７  ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））を、ラットの右後足足蹠に注射した。ＣＦＡ投与の２日後、左肢（同側）と右肢（対側）との間の後足体重分布の変化を、Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ試験装置（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、ＵＫ）を使用することにより疼痛の指数として測定した。０.１％ＭＣ（Ｗａｋｏ）中に懸濁した試験化合物を体重１００ｇあたり１ｍＬの体積で経口投与した。各動物を装置に置き、そして後足により及ぼされる体重負荷を薬物投与の前、１、２および４時間後に測定した。
【００６２】
ラットにおけるホルマリン誘発なめる／かむ行動：
雄性４週齢ＳＤラットを終夜絶食させた。動物を、試験前に少なくとも１５分間観察室に慣らした。なめる／かむ行動をホルマリンの足底内注射（０.０５ｍｌの２％ｗ／ｖ生
理食塩水溶液、３７％ホルムアルデヒド溶液、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）により誘発した。試験化合物（１ｍｌの０.１％メチルセルロース／体重１００ｇ）をホルマリン注射の１時間前に経口で与えた。ホルマリン注射後の動物の行動をビデオカメラを使用して４５分間記録した。注射した足をなめるか又はかむのに費やした時間を、ストップウォッチで計り、そして４５分間５分ビンで合計した。結果を、初期（０〜１０分）及び後期（１０〜４５分）についてのなめる／かむ時間として表す。
【００６３】
マウスにおけるホルマリン誘発なめる／かむ行動：
雄性４週齢ｄｄＹマウスを使用した。動物を試験前に少なくとも３０分間観察室に慣らした。なめる／かむ行動をホルマリンの足底内注射（０.０２ｍｌの２％ｗ／ｖ生理食塩水溶液、３７％ホルムアルデヒド溶液、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）により誘発した。試験化合物（０.０５ｍｌの０.１％メチルセルロース／体重１０ｇ）を、ホルマリン注射の１時間前に経口で与えた。ホルマリン注射後の動物の行動をビデオカメラを使用して４５分間記録した。注射した足をなめるか又はかむのに費やした時間を、ストップウォッチで計り、そして４５分間５分ビンで合計した。結果を、初期（０〜１０分）及び後期（１０〜４５分）についてのなめる／かむ時間として表す。
【００６４】
本明細書の以下に示される実施例において製造される化合物の大部分は、ＥＰ１、２及び３受容体よりもＥＰ4受容体についてより高い親和性を明らかに示す。
【００６５】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性を、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７）に記載される方法に従って測定した。
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間培養した。培養培地を頂端側区画及び側底側区画の両方から除去し、そして単層を、予熱した０.３ｍｌの頂端側緩衝液及び１.０ｍｌの側底側緩衝液を用いて０.７５時間３７℃にて振盪機水浴で５０回／分でプレインキュベーションした。頂端側緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＭＥＳ生理的緩衝液、１.２５ｍＭ  ＣａＣｌ2及び０.５ｍＭ  ＭｇＣｌ2（ｐＨ６.５）から構成されていた。側底側緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ生理的緩衝液、１.２５ｍＭ  ＣａＣｌ2及び０.５ｍＭ  ＭｇＣｌ2（ｐＨ７.４）から構成されていた。プレインキュベーションの終わりに、培地を除去し、そして緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を頂端側区画に加えた。インサートを新鮮な側底側緩衝液を含有するウェルに移動させ、そして１時間インキュベートした。緩衝液中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ分析により決定した。
【００６６】
フラックス速度（Ｆ、質量／時間）を、受容側の物質の累積出現の傾きから計算し、そして見掛けの透過性係数（Ｐapp）を以下の等式から計算した。
Ｐapp（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
ここでＳＡは輸送の表面積であり（０.３ｃｍ2）、ＶＤは供給体積（０.３ｍｌ）であり、ＭＤはｔ＝０における供給側の薬物の総量である。全てのデータは２つのインサートの平均を表す。単層の完全性をＬｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ輸送により決定した。
【００６７】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現しているＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有し、２Ｍ  ＨＣｌで２５℃にてｐＨ７.５に調整した１０倍体積の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液に懸濁することができる。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用して（最大出力で２０秒間）ホモジナイズし、そして４８,０００ｇで２０分間４℃にて遠心分離した。ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、そしてもう１度同じ方法で遠心分離した。得られた上清を廃棄し、そして最終ペレットを再懸濁（１０倍体積の５０ｍＭＴｒｉｓ緩衝液）し、そして最大出力で２０秒間ホモジナイズした。膜ホモジネートを等分し、そして−８０℃で使用まで保存した。アリコートを、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  Ｋｉｔ及びＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度決定のために使用した。全ての操作、ストック溶液及び装置を常に氷上に維持した。飽和アッセイのために、総体積２００μｌで実験を行った。飽和は、２０μｌの［3Ｈ］−ドフェチリド及び１６０μｌの膜ホモジネート（１ウェルあたり２０〜３０μｇのタンパク質）を６０分間室温にて、それぞれ全結合または非特異的結合のために最終濃度１０μＭのドフェチリド（２０μｌ）の不在下又は存在下でインキュベートすることにより決定した。全てのインキュベーションをＳｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを使用するＰＥＩ浸漬ガラスファイバーフィルターペーパー上での急速真空濾過、続いて５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃でｐＨ７.５）で２回洗浄することにより終結した。受容体結合放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーション計数により定量した。
【００６８】
競合アッセイのために、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて半対数形式での４点希釈として希釈した。全ての希釈は最初にＤＭＳＯで行い、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃でｐＨ７.５）に移した。化合物をアッセイプレートに三重に分配した（４μｌ）。全結合ウェル及び非特異的結合ウェルを、それぞれ賦形剤として及び最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６つのウェルに設定した。放射性リガンドを５.６ｘ最終濃度で調製し、そしてこの溶液を各ウェルに加えた（３６μｌ）。アッセイをＹＳｉ  ポリ−Ｌ−リジンＳＰＡビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）及び膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）の添加により開始した。インキュベーションを６０分間室温で続けた。ビーズが沈降するようにプレートをさらに３時間室温でインキュベートした。受容体結合放射能を、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターを計数することにより定量化した。
【００６９】
ＩHERGアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的研究に使用した。このチャネルのＨＥＫ細胞における安定なトランスフェクションの方法論は、他で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ.、１９９８、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７４、ｐｐ２３０−２４１）。実験日の前に、細胞を培養フラスコから回収し、そして１０％ＦＣＳを含む標準的なＭＥＭ培地中でガラスカバースリップ上にプレーティングした。プレーティングした細胞を、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2の雰囲気下に維持した３７℃のインキュベーターにおいて保存した。細胞は、回収の１５〜２８時間後の間に調べた。
【００７０】
ＨＥＲＧ電流を、全細胞モードで標準的なパッチクランプ技術を使用して調べた。実験の間、細胞を以下の組成（ｍＭ）の標準的外部溶液で潅流した；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ2、２；ＭｇＣｌ2、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨを用いてｐＨ７.４。パッチクランプアンプ、及び以下の組成（ｍＭ）の標準内部溶液を満たした場合に１〜３ＭＯｈｍの抵抗を有するパッチピペットを使用して全細胞記録を行った；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ2、１.０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ  ５、ＫＯＨを用いてｐＨ７.２。１５ＭΩ未満の接近抵抗及び＞１ＧΩのシール抵抗を有する細胞のみをさらなる実験に受け入れた。直列抵抗補正を最大８０％まで適用した。リークサブトラクションは行わなかった。しかし、許容しうる接近抵抗は、記録される電流及び安全に使用することができる直列抵抗補正のレベルに依存した。全細胞設定を達成し、そしてピペット溶液を用いた細胞透析に十分に時間をかけた（＞５分）後、標準電圧プロトコルを細胞に印加して、膜電流を誘発した。電圧プロトコルは以下の通りである。膜を−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶまで１０００ｍｓの間脱分極させた。これに続いて下降電圧傾斜（速度０.５ｍＶ  ｍｓｅｃ-1）で保持電位に戻した。電圧プロトコルを、実験の間中４秒ごとに（０.２５Ｈｚ）連続的に細胞に印加した。傾斜の間−４０ｍＶ付近で誘発されたピーク電流の振幅を測定した。一旦安定な誘発電流応答が外部溶液で観測されると、賦形剤（標準外部溶液中０.５％ＤＭＳＯ）を蠕動ポンプ（ｐｅｒｉｓｔａｌｉｃ  ｐｕｍｐ）により１０〜２０分間加えた。賦形剤コントロール条件下で誘発電流応答の振幅における最小の変化があったならば、０.３、１、３、１０μＭのいずれかの試験化合物を１０分間加えた。この１０分間には、供給溶液がポンプにより溶液レザバから記録チャンバーまでチューブを通過する時間が含まれる。化合物溶液への細胞の曝露時間は、チャンバー中の薬物濃度が目的の濃度に十分達した後５分を超えた。可逆性を評価するために、引き続き１０〜２０分の洗浄期間をおいた。最後に、無感応の内因性電流を評価するために、細胞を高用量のドフェチリド（５μＭ）、特異的ＩＫｒ遮断薬に曝露した。
【００７１】
全ての実験は室温（２３±１℃）で行った。誘発膜電流は、パッチクランプ増幅器及び特定のデータ解析ソフトウエアを使用して、オンラインでコンピュータに記録し、５００〜１ＫＨｚでフィルタリングし（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）、そして１〜２ＫＨｚでサンプリングした。−４０ｍＶ付近で発生したピーク電流振幅は、オフラインでコンピュータで判定した。
振幅の１０個の値の相加平均を、賦形剤コントロール条件下及び薬物の存在下で計算した。各実験におけるＩNの減少％を、以下の式を使用する正規化電流値により得た：ＩN＝（１−ＩD／ＩC ）×１００、ここでＩDは薬物の存在下における平均電流値であり、そしてＩCはコントロール条件下での平均電流値である。別々の実験を、各薬物濃度又は時間一致コントロールについて行い、そして各実験における相加平均を、研究の結果として定義した。
【００７２】
薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は、３μＭの各化合物における蛍光プローブから産物形成の阻害パーセントを決定することを本質的に含む。
より詳細には、このアッセイは、以下のように行われる。化合物を組換えＣＹＰｓ、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液及び基質としての蛍光プローブと共に５分間プレインキュベートした。加温したＮＡＤＰＨ生成系（０.５ｍＭ  ＮＡＤＰ（予測；２Ｄ６について０.０３ｍＭ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、６.２ｍＭ  ＤＬ−イソクエン酸及び０.５Ｕ／ｍｌ  イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）から構成される）を加えることにより反応を開始した。アッセイプレートを３７℃（予測；１Ａ２及び３Ａ４については３０℃）でインキュベートし、そして２０〜３０分の間毎分蛍光読み取りを行った。
【００７３】
データ計算を以下のように先行して行った；
１．傾き（時間  対  蛍光単位）を直線領域で計算した。
２．化合物における阻害パーセントを等式
｛（ｖo−ｖi）／ｖo｝×１００＝阻害％
［式中、ｖo＝コントロール反応の速度（阻害薬なし）
ｖi＝化合物の存在下での反応の速度］
により計算した。
【００７４】
【表１】
2007536366.tif 000006
【００７５】
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を３１３ｍＭ  ＭｇＣｌ2及び０.７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）中３７℃にて９６深型ウェルプレートでインキュベートした。この反応混合物を２つのグループ、非Ｐ４５０グループ及びＰ４５０グループに分割した。ＮＡＤＰＨをＰ４５０グループの反応混合物だけに加えた。Ｐ４５０グループのサンプルのアリコートを０、１０、３０、及び６０分の時点で回収した。ここで０分の時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０グループの反応混合物に加えられた時間を示す。非Ｐ４５０グループのサンプルのアリコートを−１０及び６５分の時点で回収した。回収したアリコートを内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を遠心分離（２０００ｒｐｍ、１５分）で沈降させた。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【００７６】
半減期値を、化合物／内部標準対時間のピーク面積比の自然対数をプロットすることにより得た。これらの点を通る最良適合線の傾きは、代謝速度（ｋ）を与える。これを以下の等式を使用して半減期値に変換した：
半減期＝ｌｎ  ２／ｋ
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩にはその酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンズ酸、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００７８】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、マグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が挙げられる。
適切な塩に関する概説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照のこと。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と必要に応じて所望の酸又は塩基とを混合することにより容易に製造され得る。塩は溶液から沈殿し得、そして濾過により収集され得るか、又は溶媒のエバポレーションにより回収され得る。塩におけるイオン化度は、完全なイオン化からほとんど非イオン化まで変化し得る。
【００８０】
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００８１】
クラスレート、薬物−ホスト包接錯体のような複合体も本発明の範囲内に含まれ、この場合、前述の溶媒和物とは対照的に薬物及びホストは化学量論量又は非化学量論量で存在する。化学量論量でも非化学量論量でもよい２つ又はそれ以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体もまた含まれる。得られた複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、又は非イオン化でもよい。このような複合体の概説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８）、１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照のこと。
【００８２】
本明細書中以後は、式（Ｉ）の化合物に対する全ての言及は、その塩、溶媒和物及び複合体への言及、並びにその塩の溶媒和物及び複合体への言及も含む。
本発明の化合物は、本明細書中以前に定義された式（Ｉ）の化合物、本明細書中以後で定義されるその多形体、プロドラッグ、及び異性体（光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む）並びに同位体で標識した式（Ｉ）の化合物を含む。
前述のように、本発明は、本明細書中以前に定義された式（Ｉ）の化合物の全ての多形体を含む。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。それ故、それ自体で薬理活性をほとんど有さないかまたは全く有さないかもしれない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が、身体中又は身体上に投与された場合に、例えば、加水分解性切断により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物へと変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」といわれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ  Ｓｔｅｌｌａ）及び「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（ｅｄ，Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見いだされ得る。
【００８４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されるような「プロ部分構造」として当業者に知られる特定の部分構造と置き換えることにより生成することができる。
【００８５】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例としては：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル、例えば、水素と（Ｃ1−Ｃ8）アルキルとの置き換え；
（ii）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル、例えば、水素と（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチルとの置き換え；及び
（iii）式（Ｉ）の化合物が第１級アミノ又は第２級アミノ官能基（−ＮＨ2又は−ＮＨＲ、ここでＲはＨではない）を含む場合、そのアミド、例えば、一方又は両方の水素と（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルとの置き換え。
前述の例及び他のプロドラッグの型の例による置き換える基のさらなる例は、前述の参考文献に見いだされ得る。
【００８６】
最後に、式（Ｉ）の特定の化合物は、それ自体で他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ又はそれ以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト基若しくはオキシム基又は芳香族部分構造を含む場合、互変異性異性現象（「互変異性」）が発生し得る。単一の化合物が１つより多くの種類の異性現象を示し得ることが理解される。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体（１つより多くの種類の異性現象を示す化合物を含む）、並びにそれらの１つ又はそれ以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である酸付加塩又は塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩若しくはＬ−リジン、又はラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩若しくはＤＬ−アルギニンもまた、含まれる。
【００８８】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶により分離され得る。
個々のエナンチオマーの製造／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００８９】
あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、又は式（Ｉ）の化合物が酸性部分構造若しくは塩基性部分構造を含有する場合、酒石酸若しくは１−フェニルエチルアミンのような酸若しくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離され得、そしてジアステレオ異性体の一方又は両方が、当業者に周知の手段により対応する純粋なエナンチオマーに変換され得る。
【００９０】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、鏡像異性的に富化した形態で、不斉樹脂上で０〜５０％イソプロパノール、典型的には２〜２０％、及び０〜５％のアルキルアミン、典型的には０.１％ジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いてクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して得られ得る。溶出液の濃縮により富化混合物が得られる。
【００９１】
立体異性体の集合体は、当業者に公知の従来の技術（例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照のこと）により分離され得る。
本発明は、１つ又はそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子量又は質量数が自然で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子と置き換えられている、薬学的に許容しうる同位体で標識された式（Ｉ）の化合物を全て含む。
【００９２】
本発明の化合物に含まれるのに適切な同位体の例としては、2Ｈ及び3Ｈのような水素の同位体、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃのような炭素の同位体、36Ｃｌのような塩素の同位体、18Ｆのようなフッ素の同位体、123Ｉ及び125Ｉのようなヨウ素の同位体、13Ｎ及び15Ｎのような窒素の同位体、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏのような酸素の同位体、32Ｐのようなリンの同位体、並びに35Ｓのような硫黄の同位体が挙げられる。
【００９３】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち14Ｃは、組み込みの容易さ及び検出の容易な手段を考慮するとこの目的のために特に有用である。
重水素、すなわち2Ｈのようなより重い同位体との置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した投薬必要量を提供し得、それ故いくつかの状況では好ましいかもしれない。
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００９４】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的には当業者に公知の従来の技術、又は以前に使用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施例及び製造に記載されるプロセスと類似のプロセスにより製造することができる。
【００９５】
本発明による薬学的に許容しうる溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体で置換され得る（例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯ）溶媒和物が含まれる。
薬学的用途を意図される本発明の化合物は、結晶性生成物として投与されても非晶性生成物として投与されてもよい。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、若しくは噴霧乾燥、又は蒸発乾固のような方法により、例えば、固形の詰め物、散剤、又はフィルムとして得られ得る。マイクロ波乾燥又は高周波乾燥がこの目的のために使用され得る。
【００９６】
これらは、単独、又は１つ若しくはそれ以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、又は１つ若しくはそれ以上の他の薬物と組み合わせて（またはそれらのあらゆる組合せとして）投与され得る。一般的には、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる補形薬と共に製剤として投与される。用語「補形薬」は、本発明の化合物以外のあらゆる成分を記載するために本明細書中で使用される。補形薬の選択は、特定の投与形式、溶解度及び安定性に対する補形薬の影響、及び投薬形態の性質のような要因にかなりな程度まで依存する。
【００９７】
本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な薬剤と、組み合わせて、別々に、同時に、または連続して投与され得る。特に疼痛の治療のために適切な薬剤としては、
（ｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン；
（ii）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、及びそれらの薬学的に許容しうる塩；
（iii）バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、チオペンタール及びそれらの薬学的に許容しうる塩；
（iv）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン類、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム及びそれらの薬学的に許容しうる塩；
（ｖ）鎮静作用を有するＨ1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン及びそれらの薬学的に許容しうる塩；
【００９８】
（vi）種々雑多な鎮静剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラルフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）及びそれらの薬学的に許容しうる塩；
（vii）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）及びそれらの薬学的に許容しうる塩；
（viii）α−２−デルタリガンド、例えば、ガバペンチン及びプレガバリン；
（ix）α−アドレナリン作動性化合物、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン及び４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（ｘ）三環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン（ａｍｙｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）及びノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）；
【００９９】
（xi）抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン及びバルプロエート；
（xii）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム及びセルトラリン；
（xiii）混合セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ミルナシプラン、ベンラファクシン及びデュロキセチン；
（xiv）ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン；
（xv）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２及びＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ,９Ｒ）−７−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１,４］ジアゾシノ［２,１−ｇ］［１,７］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｅ）−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ,３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタント及び３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ,３Ｓ）；
【０１００】
（xvi）ムスカリン性拮抗薬、例えばオキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｉｎ）、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ）及びダリフェナシン；
（xvii）ＣＯＸ−２阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブ；
（xviii）非選択的ＣＯＸ阻害薬（好ましくはＧＩ保護と共に）、例えば、ニトロフルルビプロフェン（ＨＣＴ−１０２６）；
（xiv）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
（xx）神経安定薬、例えばドロペリドール；
【０１０１】
（xxi）バニロイド受容体作用薬、例えばレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）；
（xxii）β−アドレナリン作動性化合物、例えばプロプラノロール；
（xxiii）局所麻酔薬、例えばメキシレチン；
（xxiv）コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；
（xxv）セロトニン受容体作用薬及びセロトニン受容体アンタゴニスト；
（xxvi）コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬；並びに
（xxvii）種々雑多な鎮痛剤、例えばＴｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
（xxviii）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）及びその代謝産物のデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン及びｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸及びそれらの薬学的に許容しうる塩；
（xxix）ＰＤＥＶ阻害薬、例えばシルデナフィル、バルデナフィル又はタダラフィル（ｔａｌａｄａｆｉｌ）。
【０１０２】
このように、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、上記のグループ（ｉ）〜（xxix）より選択される化合物又は化合物のクラスとを含む組合せをさらに提供する。このような組合せを、薬学的に許容しうる補形薬、希釈剤又は担体と共に含む、特にＥＰ４アンタゴニストが関与する疾患の処置のための医薬組成物も提供される。
【０１０３】
本発明の化合物の送達に適切な医薬組成物及びそれらの製造のための方法は、当業者に容易に理解されるだろう。このような組成物及びそれらの製造のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見いだされ得る。
【０１０４】
経口投与
本発明の化合物は経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを含み得、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与若しくは舌下投与が使用され得る。
経口投与に適切な製剤としては、固形製剤、例えば錠剤、粒子状物質を含有するカプセル剤、液剤、又は散剤、舐剤（液体入りを含む）、チューズ、多粒子及びナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着を含む）、オビュール（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー及び液体製剤が挙げられる。
【０１０５】
液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤における充填物として使用され得、そして典型的には担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切なオイル、並びに１つ又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えば、小袋からの固体の再構成により製造され得る。
本発明の化合物はまた、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  ＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１−９８６（２００１）に記載されるような速溶性、速崩性投薬形態で使用され得る。
【０１０６】
錠剤投薬形態については、用量に依存して、薬物は投薬形態の１質量％〜８０質量％、より典型的には投薬形態の５質量％〜６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は一般的には崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、グリコールデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、投薬形態の１質量％〜２５質量％、好ましくは５質量％〜２０質量％を構成する。
【０１０７】
結合剤は、一般的には錠剤製剤に結合特性を付与するために使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然ゴム及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、希釈剤、例えば乳糖（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、スターチ及び第二リン酸カルシウム二水和物を含有し得る。
【０１０８】
錠剤はまた、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、並びに流動化剤、例えば二酸化ケイ素及びタルクを場合により含み得る。存在する場合、界面活性剤は錠剤の０.２質量％〜５質量％を構成し得、そして流動化剤は錠剤の０.２質量％〜１質量％を構成し得る。
錠剤はまた、一般的には滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む。滑沢剤は一般的には錠剤の０.２５質量％〜１０質量％、好ましくは０.５質量％〜３質量％を構成する。
【０１０９】
他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存料及び味マスキング剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０質量％〜約９０質量％の結合剤、約０質量％〜約８５質量％の希釈剤、約２質量％〜約１０質量％の崩壊剤、及び約０.２５質量％〜約１０質量％の滑沢剤を含有する。
【０１１０】
錠剤ブレンドは、直接またはローラーにより圧縮されて錠剤を形成し得る。あるいは錠剤ブレンド又はブレンドの一部は、湿式造粒、乾式造粒、若しくは溶融造粒、溶融凝固されても、又は錠剤にされる前に押出成形されてもよい。最終的な製剤は、１つ又はそれ以上の層を含み得、そして被覆されてもされなくてもよい；カプセル化されてもよい。
錠剤製剤は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ.Ｙ.、Ｎ.Ｙ.、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）において考察されている。
【０１１１】
経口投与用の固形製剤は、即時制御放出及び／又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。
本発明の目的のために適切な変更放出製剤は、米国特許第６,１０６,８６４号に記載される。高エネルギー分散並びに浸透粒子及び被覆粒子のような他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１−１４（２００１）に見いだされる。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ  ００／３５２９８に記載される。
【０１１２】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉、又は内臓に直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内及び皮下が挙げられる。非経口投与に適切なデバイスとしては、針（極微針を含む）注射器、無針注射器及び注入技術が挙げられる。
非経口製剤は、典型的には塩、炭水化物及び緩衝化剤（好ましくは、３〜９のｐＨ）のような補形薬を含有し得る水溶液であるが、いくつかの適用については、それらは滅菌非水溶液又は滅菌パイロジェンフリー水のような適切な賦形剤と共に使用されるための粉末化乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。
【０１１３】
滅菌条件下での例えば、凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術を使用して容易に達成され得る。
非経口液剤の製造において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な製剤技術の使用、例えば溶解度増強剤の組み込みにより増大され得る。無針注射投与での使用のための製剤は、滅菌パイロジェンフリー水のような適切な賦形剤と共に粉末化形態の本発明の化合物を含む。
【０１１４】
非経口投与のための製剤は、即時制御放出及び／又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更した放出の製剤は、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。従って本発明の化合物は、活性化合物の変更した放出を提供する植込みデポーとしての投与のために固体、半固体、又はチキソトロピー液体として製剤化され得る。このような製剤の例としては、薬物被覆ステント及びＰＧＬＡミクロスフェアが挙げられる。
【０１１５】
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚又は粘膜に、すなわち経皮的に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）又は経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）局所投与され得る。この目的（ｐｕｒｐｏｓｅ  ｔｉｏ）のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム、皮膚パッチ、オブラート剤、インプラント、スポンジ、繊維、帯具及びマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた、使用され得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が組み込まれ得る−例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５−９５８  ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照のこと。
【０１１６】
局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレーゼ、フォノフォレシス、ソノフォレシス及び極微針注射又は無針注射（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔTM、ＢｉｏｊｅｃｔTMなど）が挙げられる。
局所投与のための製剤は、即時制御放出及び／又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。
【０１１７】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内又は吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独、混合物として、例えば、乳糖との乾式ブレンドで、又は混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質との混合のいずれか）で、  乾式粉末吸入器から、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは細かい霧を生成するために電気流体力学を使用する噴霧器）、若しくはネブライザからのエアゾールスプレーとして、適切な噴射剤、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタン又は１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンを用いるか又は用いずに、投与することができる。鼻腔内用途については、散剤は生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含み得る。
【０１１８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、又はネブライザは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性剤の分散、可溶化、若しくは延長放出のための適切な代替薬剤、溶媒としての噴射剤及び任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸を含む本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
乾式散剤又は懸濁剤における使用の前に、薬物生成物は吸入による送達のために適切な大きさに微粉化される（典型的には５ミクロン未満）。これは、あらゆる適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥により達成され得る。
【０１１９】
吸入器又は注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣから作製される）、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例えば乳糖又はスターチ、及び性能改良剤、例えば、ｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するように製剤化され得る。乳糖は、無水でも一水和物の形態でもよく、好ましくは後者である。他の適切な補形薬としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖及びトレハロースが挙げられる。
【０１２０】
細かい霧を生成するために電気流体力学を使用する噴霧器における使用に適切な液体製剤は、１回の作動につき１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し得、そして作動容積は１μｌ〜１００μｌで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替の溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２１】
適切な矯味矯臭剤、例えばメントール及びｌｅｖｏ−メントール、又は甘味料、例えばサッカリン若しくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻腔内投与のために意図される本発明の製剤に加えてもよい。
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時制御放出及び／又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。
【０１２２】
乾式粉末吸入器及びエアゾールの場合、投薬単位は、計量された量を送達するバルブにより決定される。本発明に従う単位は、典型的には式（Ｉ）の化合物を１μｇ〜１０ｍｇ含有する計量された用量又は「一吹き」を投与するように設定される。１日の全用量は、典型的には１μｇ〜１０ｍｇの範囲になり、単回用量か又はより通常には、一日を通して分割された用量として投与され得る。
【０１２３】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、座剤、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で直腸又は膣内投与され得る。カカオ脂は、伝統的な座剤基剤であるが、種々の代替物が、必要に応じて使用され得る。
直腸／膣内投与用の製剤は、即時制御放出及び／又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。
【０１２４】
眼／耳投与
本発明の化合物はまた、典型的には等張性のｐＨを調整した滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、眼又は耳に直接投与され得る。眼及び耳投与に適切な他の製剤としては、軟膏、生体分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生体分解性（例えばシリコーン）のインプラント、オブラート剤、レンズ及び粒子系又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖類ポリマー、例えば、ジェランガム（ｇｅｌａｎ  ｇｕｍ）のようなポリマーは、保存料、例えば、塩化ベンザルコニウムと共に組み込まれ得る。このような製剤はまた、イオントフォレーゼにより送達され得る。
眼／耳投与用の製剤は、即時制御放出及び／又は変更した制御放出であるように製剤化され得る。変更放出製剤には、遅延放出、徐放性、パルス放出、制御放出、標的化及びプログラム化された放出が含まれる。
【０１２５】
その他の技術
本発明の化合物は、それらの溶解度、溶解速度、味のマスキング、バイオアベイラビリティー及び／又は安定性を、前述の投与形式のいずれかにおける使用のについて改善するために、可溶性高分子実体、例えばシクロデキストリン及び適切なその誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせられ得る。
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は、大部分の投薬形態及び投与経路に一様に有用であることが見いだされる。包接錯体及び非包接錯体の両方が使用され得る。薬物との直接的な複合体化の代替として、シクロデキストリンは補助添加物として、すなわち担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。これらの目的に最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ  ９１／１１１７２、ＷＯ  ９４／０２５１８及びＷＯ  ９８／５５１４８に見いだされ得る。
【０１２６】
パーツキット（ＫＩＴ−ＯＦ−ＰＡＲＴＳ）
例えば特定の疾患又は状態を処置する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましくあり得る限りは、その少なくとも１つが本発明に従う化合物を含有する２つ又はそれ以上の医薬組成物が、それら組成物の同時投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に適切なキットの形態で便利に組み合わされ得るということは、本発明の範囲内である。
【０１２７】
従って、本発明のキットは、それらのうち少なくとも１つは、本発明に従う式（Ｉ）の化合物を含有する２つ又はそれ以上の別々の医薬組成物、及び前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割瓶、又は分割ホイルパックを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などを包装するために使用されるよく知られたブリスター包装である。
本発明のキットは、異なる投薬形態、例えば経口及び非経口を投与するため、別々の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、又は互いに対して別々の組成物を滴定するために、特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは典型的には投与についての指示を含み、そしていわゆる記憶補助を備える。
【０１２８】
投薬量
ヒト患者への投与については、本発明の化合物合計日用量は、当然のことながら投与の形式に依存して、典型的には０.１ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０.１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの合計日用量を要し得るが、静脈内用量は、０.１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇ〜３００ｍｇしか要しないかもしれない。合計日用量は、単回用量又は分割用量で投与され得る。
【０１２９】
これらの投薬量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被験体に基づく。医師は、この範囲外の体重を有する被験体、例えば幼児及び老人、について容易に用量を決定することができるだろう。
疑念を回避するため、「処置」への本明細書中での言及は、治療的処置、緩和処置及び予防的処置への言及を含む。
【実施例】
【０１３０】
本発明は、以下の非限定的な実施例で説明され、ここで他に指示がなければ：全ての操作は室温又は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行われ；溶媒のエバポレーションは、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して６０℃までの浴温で行われ；反応は簿層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニタリングされ；示される融点（ｍｐ）は未補正であり；全ての単離された化合物の構造及び純度は以下の技術の少なくとも一つにより保証される：ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ254プレコートＴＬＣプレート又はＭｅｒｃｋ  ＮＨ2ゲル（アミン被覆シリカゲル）Ｆ254sプレコートＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）又は微量分析。收率は説明目的のためのみで示される。カチオン交換カラムを用いる後処理は、メタノールで予め調整されたＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（６３−２００μｍ）、Ｗａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０−６０μｍ）、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨゲル（アミン被覆シリカゲル）（３０−５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ（３２−６３μｍ）又はＢｉｏｔａｇｅＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミン被覆シリカゲル）（４０−７５μｍ）を使用して行った。分取ＴＬＣはＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレコートＴＬＣプレート（厚さ０.５又は１.０ｍｍ）を使用して行った。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータを２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）又は６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ６００分光計）で、他に指示がなければ溶媒として重水素化クロロホルム（９９.８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９.９％Ｄ）を使用して、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として比較して、百万分の一（ｐｐｍ）で測定した；使用される従来の略語は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ.＝幅広などである。ＩＲスペクトルはＳｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号はそれらの通常の意味を有する；ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ.（当量）、ｑｕａｎｔ.（定量的收率）。
【０１３１】
実施例１
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化４】
2007536366.tif 000007
【０１３２】
工程１．５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（４３μＬ、０.４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の混合物を室温で３時間撹拌し、そして５０℃で４時間撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、そしてこの混合物をジエチルエーテル（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残留物をヘキサン／酢酸エチル（９／１）で溶出するｐＴＬＣにより精製して、１０３ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０４−８.０３（１Ｈ、ｍ）、７.９１−７.８７（１Ｈ、ｍ）、７.５９−７.５５（１Ｈ、ｍ）、７.４２−７.３９（１Ｈ、ｍ）、７.２４−７.１８（１Ｈ、ｍ）、７.０２−６.９０（２Ｈ、ｍ）、５.５３（２Ｈ、ｓ）、３.９３（３Ｈ、ｓ）。
【０１３３】
工程２．５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１、１０３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を水（５ｍｌ）で希釈し、そして溶液を２Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空乾燥して８５ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９２（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.３３（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４８−７.４５（１Ｈ、ｍ）、７.３５−７.２８（１Ｈ、ｍ）、７.１５−７.１２（１Ｈ、ｍ）、７.０２−６.９６（１Ｈ、ｍ）、５.５２（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３４】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミン（１０.００ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１.４５ｇ、５２.５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７.６６ｍｌ、５５.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）、そしてブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を冷ヘキサンで洗浄して１４.７３ｇ（９８％）の表題化合物を白色固体として得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４７−７.４２（２Ｈ、ｍ）、７.１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.３０（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、１.４１（１２Ｈ、ｂｒ.ｓ）。
【０１３５】
工程４．４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（工程３、１４.７３ｇ、４９.１ｍｍｏｌ）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（２.０３ｇ、４.９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１.１０ｇ、４.９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０.５ｍｌ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）（１２０ｍｌ）及びメタノール（１８０ｍｌ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をエーテル（８００ｍｌ）で希釈し、そして水（５００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１２.８３ｇ（９４％）の表題化合物を白色固体として得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０２−７.９９（２Ｈ、ｍ）、７.３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、４.８３（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、１.４６−１.４２（１２Ｈ、ｍ）。
【０１３６】
工程５．４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩
４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（工程４、１２.８３ｇ、４５.９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）で室温にて１６時間処理した。溶媒の除去後、残留物を１０％塩化水素メタノール溶液（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで洗浄して９.４０ｇ（９５％）の表題化合物を白色固体として得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.６７（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、８.０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、４.４９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）、３.８７（３Ｈ、ｓ）、１.５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）。
【０１３７】
工程６．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２、８５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（工程５、７３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１０７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（７６ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１７μＬ、０.８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の混合物を室温で１９時間撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、そして有機相を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残留物をヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出するｐＴＬＣにより精製して１０５ｍｇ（８２％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９０−７.８７（２Ｈ、ｍ）、７.６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.５０−７.３１（５Ｈ、ｍ）、７.２４−７.１８（１Ｈ、ｍ）、６.９７−６.８７（３Ｈ、ｍ）.５.３６−５.２５（１Ｈ、ｍ）、５.０６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１９.６、１１.２Ｈｚ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、１.２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）+、４５６（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３８】
工程７．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程６、４０７ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）の撹拌メタノール（１０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでエバポレートした。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残留固形物を酢酸エチルから再結晶して２４８ｍｇ（６４％）の表題化合物を白色固体として得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.１０−９.０７（１Ｈ、ｍ）、７.８７−７.８４（２Ｈ、ｍ）、７.６７−７.５９（３Ｈ、ｍ）、７.４８−７.４２（３Ｈ、ｍ）、７.２９−７.２３（１Ｈ、ｍ）、７.０３−６.９４（２Ｈ、ｍ）、５.２３（１Ｈ、ｓ）、５.１７−５.０６（１Ｈ、ｍ）、１.４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）+、４４２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３９】
実施例２
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化５】
2007536366.tif 000008
【０１４０】
工程１．５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を、実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び３−クロロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ）、７.２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.００−６.８５（３Ｈ、ｍ）、５.４４（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）。
【０１４１】
工程２．５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９０−７.８９（１Ｈ、ｍ）、７.７０−７.６２（２Ｈ、ｍ）、７.３６−７.３０（１Ｈ、ｍ）、７.０８−６.７４（３Ｈ、ｍ）、５.４４（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４２】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９３−７.９０（２Ｈ、ｍ）、７.６１（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４５−７.４４（２Ｈ、ｍ）、７.３３−７.３０（２Ｈ、ｍ）、７.２２−７.１６（１Ｈ、ｍ）.６.９９−６.９６（１Ｈ、ｍ）、６.８５−６.８４（１Ｈ、ｍ）、６.７７−６.７３（１Ｈ、ｍ）、６.６６−６.６３（１Ｈ、ｍ）、５.３４−５.２３（１Ｈ、ｍ）、５.０２（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）、１.４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）+、４５６（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４３】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.０５−９.０２（１Ｈ、ｍ）、７.８２−７.８５（２Ｈ、ｍ）、７.６１−７.５５（３Ｈ、ｍ）、７.４２−７.３９（２Ｈ、ｍ）、７.３０−７.２４（１Ｈ、ｍ）、７.０１−６.９４（２Ｈ、ｍ）、６.８３−６.７９（１Ｈ、ｍ）、５.１７（２Ｈ、ｓ）、５.１５−５.０５（１Ｈ、ｍ）、１.４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）+、４４２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４４】
実施例３
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化６】
2007536366.tif 000009
【０１４５】
工程１．５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び４−クロロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ）、７.２８−７.２２（２Ｈ、ｍ）、６.９４−６.８８（２Ｈ、ｍ）、５.４３（２Ｈ、ｓ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）。
【０１４６】
工程２．５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８９−７.８８（１Ｈ、ｍ）、７.６９−７.６１（２Ｈ、ｍ）、７.３８−７.３２（２Ｈ、ｍ）、７.０３−６.９７（２Ｈ、ｍ）、５.４２（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４７】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９１−７.８８（２Ｈ、ｍ）、７.６２（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４４（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.３７−７.１９（４Ｈ、ｍ）、６.８２−６.７４（２Ｈ、ｍ）、６.６７−６.３９（１Ｈ、ｍ）、５.３４−５.２３（１Ｈ、ｍ）、５.００（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）、１.４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）+、４５６（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４８】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.０７−９.０４（１Ｈ、ｍ）、７.８７−７.８４（２Ｈ、ｍ）、７.６０−７.５４（３Ｈ、ｍ）、７.４８−７.４５（２Ｈ、ｍ）、７.２９−７.２６（２Ｈ、ｍ）、６.８７−６.８４（２Ｈ、ｍ）、５.１７−５.０５（３Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）+、４４２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４９】
実施例４
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化７】
2007536366.tif 000010
【０１５０】
工程１．５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び４−フルオロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ）、７.０２−６.８９（４Ｈ、ｍ）、５.４２（２Ｈ、ｓ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）。
【０１５１】
工程２．５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９０−７.８９（１Ｈ、ｍ）、７.７１−７.６３（２Ｈ、ｍ）、７.１７−７.１０（２Ｈ、ｍ）、７.０１−６.９６（２Ｈ、ｍ）、５.４０（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５２】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９１−７.８８（２Ｈ、ｍ）、７.６３（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４７−７.４０（２Ｈ、ｍ）、７.３２−７.２９（２Ｈ、ｍ）、６.９９−６.９２（２Ｈ、ｍ）、６.８１−６.７５（３Ｈ、ｍ）、５.３３−５.２３（１Ｈ、ｍ）、４.９８（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）、１.４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）+、４４０（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５３】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.０７−９.０４（１Ｈ、ｍ）、７.８６−７.８３（２Ｈ、ｍ）、７.６１−７.５４（３Ｈ、ｍ）、７.４９−７.４６（２Ｈ、ｍ）、７.１０−７.０３（２Ｈ、ｍ）、６.８８−６.８２（２Ｈ、ｍ）、５.１３−５.０５（３Ｈ、ｍ）、１.４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）+、４２６（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５４】
実施例５
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化８】
2007536366.tif 000011
【０１５５】
工程１．５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び３−フルオロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ）、７.２８−７.１９（１Ｈ、ｍ）、６.７８−６.６５（３Ｈ、ｍ）、５.４５（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）。
【０１５６】
工程２．５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９１−７.８９（１Ｈ、ｍ）、７.７１−７.６３（２Ｈ、ｍ）、７.３８−７.２９（１Ｈ、ｍ）、６.８９−６.７５（３Ｈ、ｍ）、５.４４（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった。
【０１５７】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９３−７.９０（２Ｈ、ｍ）、７.６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７.４５（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.３３−７.１８（３Ｈ、ｍ）、６.７５−６.５４（４Ｈ、ｍ）、５.３１−５.２６（１Ｈ、ｍ）、５.０３（２Ｈ、ｓ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、１.４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.０８−９.０５（１Ｈ、ｍ）、７.８７−７.８４（２Ｈ、ｍ）、７.６１−７.５５（３Ｈ、ｍ）、７.４９−７.４６（２Ｈ、ｍ）、７.３１−７.２３（１Ｈ、ｍ）、６.７９−６.６７（３Ｈ、ｍ）、５.２０−５.０６（３Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）+、４２６（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５９】
実施例６
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化９】
2007536366.tif 000012
【０１６０】
工程１．５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び２−フルオロフェノールから製造した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.８０−７.７７（１Ｈ、ｍ）、７.５７−７.５３（１Ｈ、ｍ）、７.１５−６.８９（４Ｈ、ｍ）、５.５２（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）。
【０１６１】
工程２．５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９１−７.９０（１Ｈ、ｍ）、７.７４−７.６６（２Ｈ、ｍ）、７.２８−７.０９（３Ｈ、ｍ）、７.０１−６.９３（１Ｈ、ｍ）、５.４９（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった。
【０１６２】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.６３（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４２（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.１１−６.８９（５Ｈ、ｍ）、５.３５−５.２４（１Ｈ、ｍ）、５.１５−５.０５（２Ｈ、ｍ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、１.５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６３】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.１１−９.０８（１Ｈ、ｍ）、７.８６−７.８３（２Ｈ、ｍ）、７.６４−７.５７（３Ｈ、ｍ）、７.４９−７.４６（２Ｈ、ｍ）、７.２５−７.１７（１Ｈ、ｍ）、７.１１−７.０３（２Ｈ、ｍ）、６.９８−６.９０（１Ｈ、ｍ）、５.２１−５.０５（３Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）+、４２６（Ｍ−Ｈ）-。
【０１６４】
実施例７
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化１０】
2007536366.tif 000013
【０１６５】
工程１．５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び２,３−ジフルオロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ）、７.０２−６.９２（１Ｈ、ｍ）、６.８４−６.７５（２Ｈ、ｍ）、５.５３（２Ｈ、ｓ）、３.９３（３Ｈ、ｓ）。
【０１６６】
工程２．５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９２−７.９１（１Ｈ、ｍ）、７.７４−７.６５（２Ｈ、ｍ）、７.１９−７.１０（１Ｈ、ｍ）、７.０６−６.９７（２Ｈ、ｍ）、５.５３（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ−Ｈ）-。
【０１６７】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９４−７.９１（２Ｈ、ｍ）、７.５９（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４５（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.３９−７.３５（２Ｈ、ｍ）、７.００−６.６４（４Ｈ、ｍ）、５.３５−５.２４（１Ｈ、ｍ）、５.１８−５.０８（２Ｈ、ｍ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、１.５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６８】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.１０−９.０７（１Ｈ、ｍ）、７.８５−７.８２（２Ｈ、ｍ）、７.６３（３Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４７−７.４４（２Ｈ、ｍ）、７.０９−６.９０（３Ｈ、ｍ）、５.３０−５.０５（３Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）+、４４４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１６９】
実施例８
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化１１】
2007536366.tif 000014
【０１７０】
工程１．５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び２,４−ジフルオロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.７８−７.７５（１Ｈ、ｍ）、７.５７−７.５３（１Ｈ、ｍ）、７.０１−６.７３（３Ｈ、ｍ）、５.４８（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）。
【０１７１】
工程２．５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９１−７.９０（１Ｈ、ｍ）、７.７４−７.６５（２Ｈ、ｍ）、７.３６−７.２７（１Ｈ、ｍ）、７.２４−７.１５（１Ｈ、ｍ）、７.０６−６.９７（１Ｈ、ｍ）、５.４７（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ−Ｈ）-。
【０１７２】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９４−７.９１（２Ｈ、ｍ）、７.６１（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４２（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.３９−７.３６（２Ｈ、ｍ）、６.９３−６.７３（４Ｈ、ｍ）、５.３５−５.２５（１Ｈ、ｍ）、５.０７（２Ｈ、ｓ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、１.５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７３】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.１０−９.０７（１Ｈ、ｍ）、７.８５−７.８２（２Ｈ、ｍ）、７.５９（３Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４８−７.４５（２Ｈ、ｍ）、７.３０−７.２１（１Ｈ、ｍ）、７.１２−７.０３（１Ｈ、ｍ）、６.９８−６.９０（１Ｈ、ｍ）、５.２６−５.０５（３Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）+、４４４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１７４】
実施例９
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化１２】
2007536366.tif 000015
【０１７５】
工程１．５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び２,５−ジフルオロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ）、７.１０−７.０１（１Ｈ、ｍ）、６.８０−６.７３（１Ｈ、ｍ）、６.６５−６.５７（１Ｈ、ｍ）、５.５０（２Ｈ、ｓ）、３.９３（３Ｈ、ｓ）。
【０１７６】
工程２．５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８９−７.８８（１Ｈ、ｍ）、７.７１−７.６２（２Ｈ、ｍ）、７.３１−７.２３（１Ｈ、ｍ）、７.１５−７.０９（１Ｈ、ｍ）、６.８２−６.７５（１Ｈ、ｍ）、５.４８（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった。
【０１７７】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９５−７.９２（２Ｈ、ｍ）、７.５９（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４８−７.４２（２Ｈ、ｍ）、７.３９−７.３６（２Ｈ、ｍ）、７.０５−６.９６（１Ｈ、ｍ）、６.７２−６.５８（３Ｈ、ｍ）、５.３６−５.２５（１Ｈ、ｍ）、５.１４−５.０４（２Ｈ、ｍ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、１.５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７８】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.１１−９.０９（１Ｈ、ｍ）、７.８４−７.８１（２Ｈ、ｍ）、７.６０（３Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４８−７.４５（２Ｈ、ｍ）、７.３０−７.２０（１Ｈ、ｍ）、７.０９−７.０１（１Ｈ、ｍ）、６.８０−６.７２（１Ｈ、ｍ）、５.２３（２Ｈ、ｓ）、５.１５−５.０５（１Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）+、４４４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１７９】
実施例１０
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化１３】
2007536366.tif 000016
【０１８０】
工程１．５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び２,６−ジフルオロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ）、７.０３−６.８４（３Ｈ、ｍ）、５.５５（２Ｈ、ｓ）、３.９０（３Ｈ、ｓ）。
【０１８１】
工程２．５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８８−７.８７（１Ｈ、ｍ）、７.７７−７.６９（２Ｈ、ｍ）、７.１６−７.１２（３Ｈ、ｍ）、５.５３（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった。
【０１８２】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０３−８.００（２Ｈ、ｍ）、７.６５−７.６４（１Ｈ、ｍ）、７.４９−７.４６（２Ｈ、ｍ）、７.３４−７.２１（４Ｈ、ｍ）、７.０３−６.８５（２Ｈ、ｍ）、５.４２−５.１８（３Ｈ、ｍ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、１.６１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８３】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.０６−９.０４（１Ｈ、ｍ）、７.８９−７.８６（２Ｈ、ｍ）、７.６９−７.５９（３Ｈ、ｍ）、７.４９−７.４６（２Ｈ、ｍ）、７.１３−７.０９（３Ｈ、ｍ）、５.３３−５.２３（２Ｈ、ｍ）、５.１５−５.０５（１Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）+、４４４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８４】
実施例１１
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化１４】
2007536366.tif 000017
【０１８５】
工程１．５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び３,４−ジフルオロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ）、７.１３−７.０２（１Ｈ、ｍ）、６.８５−６.７７（１Ｈ、ｍ）、６.７１−６.６５（１Ｈ、ｍ）、５.４１（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）。
【０１８６】
工程２．５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８８−７.８７（１Ｈ、ｍ）、７.６９−７.６１（２Ｈ、ｍ）、７.４０−７.３０（１Ｈ、ｍ）、７.１６−７.０８（１Ｈ、ｍ）、６.８２−６.７７（１Ｈ、ｍ）、５.５９（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった。
【０１８７】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９３−７.９０（２Ｈ、ｍ）、７.５９（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４５−７.４４（２Ｈ、ｍ）、７.３６−７.３２（２Ｈ、ｍ）、７.０９−６.９９（１Ｈ、ｍ）、６.６８−６.６０（１Ｈ、ｍ）、６.５８−６.５０（２Ｈ、ｍ）、５.３４−５.２４（１Ｈ、ｍ）、５.０４−４.９５（２Ｈ、ｍ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）、１.５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８８】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.０８−９.０５（１Ｈ、ｍ）、７.８７−７.８２（２Ｈ、ｍ）、７.５７（３Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４８−７.４５（２Ｈ、ｍ）、７.３５−７.２３（１Ｈ、ｍ）、６.９８−６.９０（１Ｈ、ｍ）、６.６８−６.６４（１Ｈ、ｍ）、５.１６−５.０６（３Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）+、４４４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８９】
実施例１２
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化１５】
2007536366.tif 000018
【０１９０】
工程１．５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び３,５−ジフルオロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０４−８.０３（１Ｈ、ｍ）、７.６６−７.６３（１Ｈ、ｍ）、７.５６−７.５２（１Ｈ、ｍ）、６.５９−６.４０（３Ｈ、ｍ）、５.４３（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）。
【０１９１】
工程２．５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.６９−７.６０（２Ｈ、ｍ）、６.８４−６.７４（３Ｈ、ｍ）、５.４２（２Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった。
【０１９２】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９６−７.９３（２Ｈ、ｍ）、７.５７（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４５−７.４４（２Ｈ、ｍ）、７.３７−７.３４（２Ｈ、ｍ）、６.４９−６.３３（４Ｈ、ｍ）、５.３５−５.２４（１Ｈ、ｍ）、５.０４（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）、１.５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９３】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.０９−９.０６（１Ｈ、ｍ）、７.８６−７.８３（２Ｈ、ｍ）、７.５８（３Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４９−７.４６（２Ｈ、ｍ）、６.８０−６.７１（１Ｈ、ｍ）、６.６４−６.５７（２Ｈ、ｍ）、５.２２−５.０５（３Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）+、４４４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９４】
実施例１３
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化１６】
2007536366.tif 000019
【０１９５】
工程１．５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び４−メチルフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ）、７.１０−７.０７（２Ｈ、ｍ）、６.８９−６.８５（２Ｈ、ｍ）、５.４３（２Ｈ、ｓ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、２.２９（３Ｈ、ｓ）。
【０１９６】
工程２．５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８５（１Ｈ、ｍ）、７.６５−７.５９（２Ｈ、ｍ）、７.０９−７.０６（２Ｈ、ｍ）、６.８５−６.８２（２Ｈ、ｍ）、５.３７（２Ｈ、ｓ）、２.２１（３Ｈ、ｓ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった。
【０１９７】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８９−７.８６（２Ｈ、ｍ）、７.６８（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.４５−７.３９（２Ｈ、ｍ）、７.２９−７.２６（２Ｈ、ｍ）、７.１０−７.０７（２Ｈ、ｍ）、７.０１−６.９９（１Ｈ、ｍ）、６.７８−６.７５（２Ｈ、ｍ）、５.３３−５.２２（１Ｈ、ｍ）、５.０２−４.９３（２Ｈ、ｍ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、２.３１（３Ｈ、ｓ）、１.４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）+、４３６（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９８】
工程４．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.０７−９.０４（１Ｈ、ｍ）、７.８６−７.８３（２Ｈ、ｍ）、７.６０−７.５３（３Ｈ、ｍ）、７.４９−７.４６（２Ｈ、ｍ）、７.０５−７.０２（２Ｈ、ｍ）、６.７４−６.７１（２Ｈ、ｍ）、５.１５−５.０３（３Ｈ、ｍ）、２.２２（３Ｈ、ｓ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）+、４２２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９９】
実施例１４
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
【化１７】
2007536366.tif 000020
【０２００】
工程１．５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル
３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（３４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１２ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そしてこの混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物にジメチルホルムアミド中の２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して４７ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ）、８.１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ）、７.１０−７.００（１Ｈ、ｍ）、５.５１（２Ｈ、ｓ）、３.９３（３Ｈ、ｓ）。
【０２０１】
工程２．５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル（工程１）から製造した。表題化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２０２】
工程３．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ８.１８−８.１０（２Ｈ、ｍ）、７.９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.６０−７.４３（３Ｈ、ｍ）、７.３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、６.８９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１０.０、２.４Ｈｚ）、６.４９−６.４２（１Ｈ、ｍ）、５.３７−５.２２（１Ｈ、ｍ）、５.１６（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）、１.５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）+.
【０２０３】
工程４．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９.１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、８.２３−８.０９（２Ｈ、ｍ）、７.８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.６０−７.５０（３Ｈ、ｍ）、７.４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.３８−７.２８（１Ｈ、ｍ）、５.２５（２Ｈ、ｓ）、５.１０（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝８.１、６.９Ｈｚ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）+、４２７（Ｍ−Ｈ）-。
【０２０４】
実施例１５
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
【化１８】
2007536366.tif 000021
【０２０５】
工程１．５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ）、８.２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ）、７.３５−７.２５（１Ｈ、ｍ）、５.５０（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）。
【０２０６】
工程２．５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル（工程１）から製造した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（Ｍ−Ｈ）-。
【０２０７】
工程３．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.２３−８.１５（２Ｈ、ｍ）、７.９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.５７−７.５４（１Ｈ、ｍ）、７.４８（２Ｈ、ｓ）、７.３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、６.４５−６.３５（１Ｈ、ｍ）、５.３５−５.２２（１Ｈ、ｍ）、５.１５（２Ｈ、ｓ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）、１.５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０８】
工程４．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエートから製造した（工程３）：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.２３−８.１５（２Ｈ、ｍ）、７.８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.６０（３Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.５０−７.４０（３Ｈ、ｍ）、５.３４−５.２０（２Ｈ、ｍ）、５.１９−５.００（１Ｈ、ｍ）、１.４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）+、４４３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２０９】
実施例１６
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化１９】
2007536366.tif 000022
【０２１０】
工程１．５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］安息香酸
２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（３７９ｍｇ  ４.４ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４８ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。この混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し、そして酸性水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１００ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ）、４.７８（２Ｈ、ｓ）、４.１５−４.０５（１Ｈ、ｍ）、１.９０−１.５０（８Ｈ、ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２１１】
工程２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］安息香酸（工程１）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１７−８.０７（１Ｈ、ｍ）、８.０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ）、７.４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、２.１Ｈｚ）、７.２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、５.４５−５.３０（１Ｈ、ｍ）、４.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ）、４.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ）、３.９８−３.８７（４Ｈ、ｍ）、１.８０−１.４０（１１Ｈ、ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）+、４１４（Ｍ−Ｈ）-。
【０２１２】
工程３．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチルから製造した（工程２）：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ）、７.９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.６０−７.４０（５Ｈ、ｍ）、５.２２−５.０４（１Ｈ、ｍ）、４.４２（２Ｈ、ｓ）、３.９０−３.８０（１Ｈ、ｂｒ）、１.７０−１.３５（１１Ｈ、ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）+、４００（Ｍ−Ｈ）-。
【０２１３】
実施例１７
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【化２０】
2007536366.tif 000023
【０２１４】
工程１．５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）安息香酸
表題化合物を実施例１６の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び２−メチルプロパン−１−オールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ）、４.８２（２Ｈ、ｓ）、３.３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ）、２.０５−１.８８（１Ｈ、ｍ）、０.９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２１５】
工程２．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）安息香酸（工程１）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）+、４０２（Ｍ−Ｈ）-。
【０２１６】
工程３．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（工程２）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.５５−７.４５（５Ｈ、ｍ）、５.１２（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝８.１、７.０Ｈｚ）、４.４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３.０Ｈｚ）、４.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３.０Ｈｚ）、３.０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ）、１.８０−１.６５（１Ｈ、ｍ）、１.４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）０.８２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）+、３８８（Ｍ−Ｈ）-。
【０２１７】
実施例１８
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【化２１】
2007536366.tif 000024
【０２１８】
工程１．３−クロロフロ［３,４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン
粗製５−クロロ−２−メチルニコチン酸メチル１−オキシド（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、３、２０９、２.２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４５３μＬ、３.２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の混合物を室温で２日間撹拌し、そして４５℃で１時間加熱した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２２５ｍｇの表題化合物を得た:
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ）、８.１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ）、５.３４（２Ｈ、ｓ）。
【０２１９】
工程２．５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ニコチン酸
３−クロロフロ［３,４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（工程１、１１０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェノール（４１６ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃にＮ2下で加熱し、次いでナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、２５０ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）をこの混合物に１３０℃で滴下した。混合物を同じ温度に４時間加熱した。冷却後、この混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１１３ｍｇの表題化合物を得た：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）+、２９６（Ｍ−Ｈ）-。
【０２２０】
工程３．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ニコチン酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）+、４５７（Ｍ−Ｈ）-。
【０２２１】
工程４．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、８.７２（１Ｈ、ｓ）、８.０８（１Ｈ、ｓ）、７.８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、５.２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.９Ｈｚ）、５.１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.９Ｈｚ）、５.１３−５.１５（１Ｈ、ｍ）、１.４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）+、４４３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２２２】
実施例１９
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【化２２】
2007536366.tif 000025
【０２２３】
工程１．５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＷＯ  ２００３０１８５６６）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ）、７.４３−７.２９（３Ｈ、ｍ）、７.１２−７.０８（１Ｈ、ｍ）、５.４９（２Ｈ、ｓ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、３.０１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.９Ｈｚ）、ＮＨのピークは観測されなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２４】
工程２．５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.４３−８.４１（１Ｈ、ｍ）、７.８９（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７.７０−７.６３（２Ｈ、ｍ）、７.４２−７.３３（３Ｈ、ｍ）、７.１２−７.０９（１Ｈ、ｍ）、５.４５（２Ｈ、ｓ）、２.７５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）+、３１８（Ｍ−Ｈ）-。
【０２２５】
工程３．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９.０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ）、８.４０−８.３９（１Ｈ、ｍ）、７.８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.６１−７.５４（３Ｈ、ｍ）、７.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.４２−７.３８（２Ｈ、ｍ）、７.３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、６.９７−６.９４（１Ｈ、ｍ）、５.２１−５.０４（３Ｈ、ｍ）、３.８１（３Ｈ、ｓ）、２.７５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ）、１.４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）+、４７９（Ｍ−Ｈ）-。
【０２２６】
工程４．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.９７−８.９４（１Ｈ、ｍ）、８.３１−８.２９（１Ｈ、ｍ）、７.７６−７.７３（２Ｈ、ｍ）、７.４７−７.１４（８Ｈ、ｍ）、６.８９−６.８４（１Ｈ、ｍ）、５.０８−４.９４（３Ｈ、ｍ）、２.６５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.３Ｈｚ）、１.３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは観測されなかった； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）+、４６５（Ｍ−Ｈ）-。
【０２２７】
実施例２０
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【化２３】
2007536366.tif 000026
【０２２８】
工程１．５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ニコチン酸
表題化合物を実施例１８の工程２に記載される手順に従って３−クロロフロ［３,４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、３、２０９.）及び３−クロロフェノールから製造した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）+、２９６（Ｍ−Ｈ）-。
【０２２９】
工程２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程３に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ニコチン酸（工程１）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）+、４５７（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３０】
工程３．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程３に記載される手順に従って４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（工程２）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ）、８.７３（１Ｈ、ｓ）、８.０９（１Ｈ、ｓ）、７.８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.９３（１Ｈ、ｓ）、６.８５−６.７５（１Ｈ、ｍ）、５.２９−５.２２（２Ｈ、ｍ）、５.２０−５.００（１Ｈ、ｍ）、１.４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）+、４４３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３１】
実施例２１
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【化２４】
2007536366.tif 000027
【０２３２】
工程１．２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（５.２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（０.５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を３０時間還流下に撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を混合物に加えた。全体をジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して３.２ｇ（２５％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ）、７.９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.０、７.６Ｈｚ）、３.９８（３Ｈ、ｓ）。
【０２３３】
工程２．５−フルオロ−２−メチルニコチン酸メチル
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（工程１、１.５ｇ、７.９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９１４ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５２１ｍｇ、８.７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３.２８ｇ、２３.７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の混合物を１１０℃に２０時間窒素雰囲気下にて加熱した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土））のパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２０／１〜４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して９３６ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ）、７.９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.０、８.７Ｈｚ）、３.９４（３Ｈ、ｓ）、２.８１（３Ｈ、ｓ）。
【０２３４】
工程３．５−フルオロ−２−メチルニコチン酸メチル１−オキシド
５−フルオロ−２−メチルニコチン酸メチル（工程２、９３６ｍｇ、５.５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の冷却した（０℃）溶液に、３−クロロベンゼンカルボパーオキソイック酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（２.３８ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応懸濁液を終夜室温で撹拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物全体をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して１.１２ｇ（ｑｕａｎｔ.）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.４０−８.０３（１Ｈ、ｍ）、７.５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.３、７.７Ｈｚ）、３.９６（３Ｈ、ｓ）、２.７３（３Ｈ、ｓ）。
【０２３５】
工程４．３−フルオロフロ［３,４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン
表題化合物を実施例１８の工程１に記載される手順に従って５−フルオロ−２−メチルニコチン酸メチル１−オキシド（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.８０−８.７４（１Ｈ、ｍ）、７.８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.６、６.６Ｈｚ）、５.３５（２Ｈ、ｓ）。
【０２３６】
工程５．２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロニコチン酸
表題化合物を実施例１８の工程２に記載される手順に従って３−フルオロフロ［３,４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（工程４）及び４−クロロフェノールから製造した： ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）+、２８０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３７】
工程６．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロニコチン酸（工程５）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ）、７.９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.８、８.２Ｈｚ）、７.３５−７.２０（５Ｈ、ｍ）、６.８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ）、５.３６−５.２３（１Ｈ、ｍ）、５.１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.１Ｈｚ）、５.１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.１Ｈｚ）、３.９３（３Ｈ、ｓ）、１.４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）。
【０２３８】
工程７．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（工程６）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ）、７.９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.９、８.１Ｈｚ）、７.３８−７.２０（５Ｈ、ｍ）、６.８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ）、５.３６−５.２５（１Ｈ、ｍ）、５.２２−５.１０（２Ｈ、ｍ），１.４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）+、４２７（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３９】
実施例２２
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
【化２５】
2007536366.tif 000028
【０２４０】
工程１．５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４６ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１２８ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして３０分間撹拌した。混合物にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして８０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に水を加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１０２ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.４２−７.３３（２Ｈ、ｍ）、７.０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、６.８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ）、５.０７（２Ｈ、ｓ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、３.１１（３Ｈ、ｓ）。
【０２４１】
工程２．５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程２に記載される手順に従って５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０２−７.９７（１Ｈ、ｍ）、７.９３−７.８９（１Ｈ、ｍ）、７.４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.６、９.２Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４、８.３Ｈｚ）、７.１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、６.５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ）、４.９８−４.８９（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、３.２９（３Ｈ、ｓ）。
【０２４２】
工程３.４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸（工程２）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、８.０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ）、７.４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ）、７.４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.６、９.１Ｈｚ）、７.２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.２Ｈｚ）、７.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、６.４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ）、５.４２−５.２７（１Ｈ、ｍ）、４.８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６.３Ｈｚ）、４.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６.３Ｈｚ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）、３.２０（３Ｈ、ｓ）、１.６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）。
【０２４３】
工程４．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ）、８.０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.５４−７.４４（３Ｈ、ｍ）、７.４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.６、９.１Ｈｚ）、７.３１−７.２５（１Ｈ、ｍ）、７.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ）、５.４３−５.３０（１Ｈ、ｍ）、４.８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ）、４.７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ）、３.２１（３Ｈ、ｓ）、１.６１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）+、４５６（Ｍ−Ｈ）-。
【０２４４】
実施例２３
４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸
【化２６】
2007536366.tif 000029
【０２４５】
工程１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３３ｍｇ、４.７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（２.５ｍｌ）中のシクロヘキシルメタノール（５９４ｍｇ、５.２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔａｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（２.５ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を２Ｎ塩酸溶液（ｐＨ約２）で０℃にて酸性化した。これをジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して３０２ｍｇの粗製５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］安息香酸を得た。実施例１の工程６に記載される手順に従って、このカルボン酸を１３２ｍｇ（３１％）の表題化合物に変換した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.１３−８.０３（１Ｈ、ｍ）、８.０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.１Ｈｚ）、７.２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、５.４８−５.２９（１Ｈ、ｍ）、４.５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.５Ｈｚ）、４.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.５Ｈｚ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、３.２６−３.１０（２Ｈ、ｍ）、１.７５−１.５４（６Ｈ、ｍ）、１.５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.５０−１.３５（１Ｈ、ｍ）、１.２３−１.０５（２Ｈ、ｍ）、０.９３−０.７３（２Ｈ、ｍ）。
【０２４６】
工程２．４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ）、８.０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.３、８.１Ｈｚ）、７.２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、５.４８−５.３３（１Ｈ、ｍ）、４.５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.５Ｈｚ）、４.４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.５Ｈｚ）、３.２９−３.１２（２Ｈ、ｍ）、１.７４−１.５８（６Ｈ、ｍ）、１.６１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）、１.５３−１.３３（１Ｈ、ｍ）、１.２６−１.０８（２Ｈ、ｍ）、０.９３−０.７８（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）+、４５６（Ｍ−Ｈ）-。
【０２４７】
実施例２４
４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸
【化２７】
2007536366.tif 000030
【０２４８】
工程１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物を実施例２３の工程１に記載される手順に従って中間体として５−クロロ−２−［（２,２−ジメチルプロポキシ）メチル］安息香酸を経由して２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.１２−８.００（１Ｈ、ｍ）、８.０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.３、８.１Ｈｚ）、７.２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、５.４６−５.３３（１Ｈ、ｍ）、４.５３（２Ｈ、ｓ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、３.１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ）、３.０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ）、１.５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）、０.８４（９Ｈ、ｓ）。
【０２４９】
工程２．４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.１３−８.０５（３Ｈ、ｍ）、７.８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.１Ｈｚ）、７.２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ）、５.４９−５.３４（１Ｈ、ｍ）、４.５５（２Ｈ、ｓ）、３.１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ）、３.０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ）、１.６１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）、０.８４（９Ｈ、ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）+、４０２（Ｍ−Ｈ）-。
【０２５０】
実施例２５
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
【化２８】
2007536366.tif 000031
【０２５１】
工程１．５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１１７.８ｍｇ、４.９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の懸濁液に、５−フルオロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、４.４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を室温で加え、そして反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物にヨウ化メチル（６９６.９ｍｇ、４.９１ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌しながら放置した。反応物を水を加えてクエンチし、そして混合物全体を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１２９ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ）、７.２８−７.１７（１Ｈ、ｍ）、６.３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.５、９.１Ｈｚ）、２.９０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ）。
【０２５２】
工程２．５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例２２の工程１に記載される手順に従って２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル及び５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（工程１）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.４Ｈｚ）７.２５−７.１６（１Ｈ、ｍ）、７.１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.３、９.２Ｈｚ）、５.０５（２Ｈ、ｓ）、３.９０（３Ｈ、ｓ）、３.１１（３Ｈ、ｓ）。
【０２５３】
工程３．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程２及び６に記載される手順に従って中間体として５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸を経由して５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル（工程２）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）、８.００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ）、７.４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.３１−７.１９（２Ｈ、ｍ）、７.１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、６.４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.３、９.４Ｈｚ）、５.４３−５.２５（１Ｈ、ｍ）、４.７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６.３Ｈｚ）、４.６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６.３Ｈｚ）、３.９０（３Ｈ、ｓ）、３.１７（３Ｈ、ｓ）、１.５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ）。
【０２５４】
工程４．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（工程３）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、８.０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ）、７.５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.４７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.３３−７.２１（２Ｈ、ｍ）、７.１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、６.５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.３、９.４Ｈｚ）、５.４２−５.３２（１Ｈ、ｍ）、４.８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ）、４.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ）、３.１９（３Ｈ、ｓ）、１.５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）+、４４０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２５５】
実施例２６
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【化２９】
2007536366.tif 000032
【０２５６】
工程１．２,５−ジクロロニコチン酸エチル
２,５−ジクロロニコチン酸（３０ｇ、０.１６ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、エタノール（５０ｍｌ）及び濃硫酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で３日間撹拌しながら加熱した。次いで反応混合物を冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物全体を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して３４ｇ（ｑｕａｎｔ.）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ）、８.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ）、４.４４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.１、１４.３Ｈｚ）、１.４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
【０２５７】
工程２．５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル
２,５−ジクロロニコチン酸エチル（工程１、１０ｇ、０.０４５ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５.２ｇ、４.５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（５.６５ｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８.６６ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１０％水含有、１００ｍｌ）中の混合物を７時間窒素雰囲気下で還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（５０／１〜２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して３.４１ｇ（３８％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ）、４.３９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.１、１４.２Ｈｚ）、２.８１（３Ｈ、ｓ）、１.４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
【０２５８】
工程３．５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル１−オキシド
表題化合物を実施例２１の工程３に記載される手順に従って５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル（工程２）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ）、７.７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ）、４.４２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.１、１４.２Ｈｚ）、２.７５（３Ｈ、ｓ）、１.４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
【０２５９】
工程４．５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル１−オキシド（工程３、４.１ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、無水トリフルオロメタン酢酸（４ｍｌ）を室温で加え、そして反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸溶液（３０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。３０分後、混合物全体をジクロロメタンで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２０／１〜４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して８４０ｍｇ（２０％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、８.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、５.０６（２Ｈ、ｓ）、４.４２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.１、１４.９Ｈｚ）、１.４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
【０２６０】
工程５．５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル（工程４、３４０ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（３２５ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７６１ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の混合物にジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン（５０６ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）中の４０％溶液を加え、そして反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、そして混合物全体を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して３００ｍｇ（５６％）の表題化合物を得た：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、８.２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.２７−７.１５（１Ｈ、ｍ）、６.８０−６.６３（３Ｈ、ｍ）、５.４９（２Ｈ、ｓ）、４.３７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.１、１４.２Ｈｚ）、１.３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
【０２６１】
工程６．５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸エチル（工程５）から製造した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）+、２８０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２６２】
工程７．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸（工程６）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）、８.００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.３４−７.１４（４Ｈ、ｍ）、６.７６−６.６５（２Ｈ、ｍ）、６.６５−６.５６（１Ｈ、ｍ）、５.３４−５.２０（１Ｈ、ｍ）、５.１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ）、５.１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ）、３.９１（３Ｈ、ｓ）、１.４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）。
【０２６３】
工程８．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（工程７）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ）、８.７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、８.１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、１５.８Ｈｚ）、６.８３−６.６０（３Ｈ、ｍ）、５.２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ）、５.１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ）、５.１６−５.０３（１Ｈ、ｍ）、１.４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）+、４２７（Ｍ−Ｈ）-。
【０２６４】
実施例２７
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【化３０】
2007536366.tif 000033
【０２６５】
工程１．５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸
表題化合物を実施例１８の工程２に記載される手順に従って３−クロロフロ［３,４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（実施例１８の工程１）及び４−フルオロフェノールから製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.７３−８.６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８.３０−８.１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６.９８−６.８０（４Ｈ、ｍ）、５.４７（２Ｈ、ｓ）。
【０２６６】
工程２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物を実施例１の工程６に記載される手順に従って５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸（工程１）及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１の工程５）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３４−７.２７（３Ｈ、ｍ）、７.０２−６.９１（２Ｈ、ｍ）、６.８７−６.７８（２Ｈ、ｍ）、５.３４−５.２２（１Ｈ、ｍ）、５.１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.１Ｈｚ）、５.１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.１Ｈｚ）、３.９２（３Ｈ、ｓ）、１.４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）。
【０２６７】
工程３．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物を実施例１の工程７に記載される手順に従って４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（工程２）から製造した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）、８.０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.４０−７.２８（３Ｈ、ｍ）、７.０３−６.９４（２Ｈ、ｍ）、６.９２−６.８３（２Ｈ、ｍ）、５.３７−５.２４（１Ｈ、ｍ）、５.１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.３Ｈｚ）、５.１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.３Ｈｚ）、１.４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）+、４２７（Ｍ−Ｈ）-。
【０２６８】
実験実施例
ヒトＥＰ4トランスフェクタントにおけるｃＡＭＰアッセイを、上記の方法を使用して実行した。これらの研究の結果を表１にまとめる。
【０２６９】
【表２】
2007536366.tif 000034
【０２７０】
【表３】
2007536366.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月23日(2007.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007536366.tif 000038
［式中、
Ｘは−ＣＨ−又は窒素原子を表し；
Ｙは−ＮＲ4、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ4は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｚは水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基若しくは３〜７個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基で場合により置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ1を表し
；
Ｈｅｔ1は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の
酸素環ヘテロ原子又は１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する４〜７個の環原子を有する複素環式基を表し；
Ｒ2及びＲ3は独立して、水素原子若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか；又はＲ2基及びＲ3基は、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を共に形成し；そして
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択される］
の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが窒素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮＲ4又は酸素原子を表し；そして
Ｒ4が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが酸素原子を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚがハロゲン原子を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；３〜７個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基、１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ1を表し；
Ｈｅｔ1は、１〜２個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の
酸素環ヘテロ原子又は１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する５〜６個の環原子を有する複素環式基を表し；
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基及び２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群より選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、４〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を表し；
Ｒ1の定義において言及される該フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリ
ル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか又は置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基及びシアノ基からなる群より選択される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、フッ素原子、塩素原子及びメチル基より独立して選択される１〜２個の基で場
合により置換されるフェニル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2及びＲ3が独立して、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が水素原子を表し；そして
Ｒ3がメチル基を表す、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,３−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,４−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,４−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３,５−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,６−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２,５−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；及び
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
より選択される請求項１に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩、及び適切な薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩、及び適切な薬学的に許容しうる担体を含む、哺乳動物被験体におけるプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物被験体におけるプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、このような化合物の薬学的に許容しうるエステル、又はそれらの薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月18日(2007.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007536366.tif 000039
［式中、
Ｘは−ＣＨ−又は窒素原子を表し；
Ｙは−ＮＲ４、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｚは水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基若しくは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素環ヘテロ原子又は１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する４〜７個の環原子を有する複素環式基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか；又はＲ２基及びＲ３基は、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を共に形成し；
そして
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択される］
の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが窒素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮＲ４又は酸素原子を表し；そして
Ｒ４が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが酸素原子を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚがハロゲン原子を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｌは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つ若しくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１は、１〜２個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素環ヘテロ原子又は１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する５〜６個の環原子を有する複素環式基を表し；
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基及び２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群より選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を表し；
Ｒｌの定義において言及される該フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか又は置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
該置換基αは、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基及びシアノ基からなる群より選択される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｌが、フッ素原子、塩素原子及びメチル基より独立して選択される１〜２個の基で場合により置換されるフェニル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が独立して、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素原子を表し；そして
Ｒ３がメチル基を表す、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；及び
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
より選択される請求項１に記載の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容しうる塩、及び適切な薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容しうる塩、及び適切な薬学的に許容しうる担体を含む、哺乳動物被験体におけるプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物被験体におけるプロスタグランジンにより媒介される疾患状態の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組合せを含有する医薬組成物。
【国際調査報告】
2007536366.tif 000040
2007536366.tif 000041
2007536366.tif 000042