(57)【要約】  本発明は、薬理学的活性を有する新規のキノリン化合物、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物、およびＣＮＳ疾患ならびに他の疾患の治療でのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007504114.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロシクリルを表し、
Ｒ１の、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチル基で置換されてもよく、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｍは、１〜４の整数を表し、ｍが１より大きい整数である場合、むしろ２つのＲ２基が結合して、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３基を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１は、Ｒ２に結合して、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４基を形成してもよく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは基−ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、含窒素のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよく、
ｎは、１〜３の整数を表し、
ｐは、１もしくは２を表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−７シクロアルキルを表し、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−アリールまたは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリールを表し、
或いは、ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、含窒素のヘテロシクリル基を形成してもよく；
ＲａおよびＲｂの前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されてもよく、その置換基は、同一でも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基ＣＯＮＲ８Ｒ９もしくはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８とＲ９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、含窒素のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよい）からなる群より選択される］
で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩あるいはその溶媒和化合物。
【請求項２】
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−８−（１−ピペラジニル）キノリン；
３−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）スルホニル]−８−（１−ピペラジニル）キノリン；
８−（１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルスルホニル）キノリン；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−８−（１−ピペラジニル）キノリン；または
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）キノリン；
またはそれらの医薬上許容される塩である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
療法に使用される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、加齢に関連した認知低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認知機能障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および脳卒中の治療に使用される請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、加齢に関連した認知低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認知機能障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および脳卒中の治療もしくは予防のための薬物の製造における、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、加齢に関連した認知低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認知機能障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および脳卒中の治療に使用される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の安全で治療上有効量を、それらを必要とする患者に投与することを含んでなる、鬱病、不安症、アルツハイマー病、加齢に関連した認知低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認知機能障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および脳卒中を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規のキノリン化合物、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物、およびＣＮＳ疾患ならびに他の疾患の治療でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１（日本合成ゴム株式会社）は、波長変換素として有用な一連の置換されたキノリン誘導体を記載する。特許文献２（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）は、ＧＬＰ−１作用薬として使用される一連のキノリンおよびキノキサリン化合物を記載する。
【特許文献１】特開平０２−２６２６２７号公報
【特許文献２】国際公開第００／４２０２６号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
この度、５−ＨＴ６受容体に対する親和力をも有する、構造的に新規な一連の化合物が見出された。従って、本発明は、第一態様において、式（Ｉ）
【化１】
2007504114.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロシクリルを表し、
Ｒ１の、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、場合により、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチル基で置換されてもよく、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｍは、１〜４の整数を表し、ｍが１より大きい整数である場合、むしろ２つのＲ２基が結合して、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３基を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１は、場合により、Ｒ２に結合して、基ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４を形成してもよく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは基−ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよく、
ｎは、１〜３の整数を表し、
ｐは、１もしくは２を表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−７シクロアルキルを表し、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−アリールまたは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリールを表し、
或いは、ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素含有のヘテロシクリル基を形成してもよく；
ＲａおよびＲｂの前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、場合により、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されてもよく、その置換基は、同一でも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基ＣＯＮＲ８Ｒ９もしくはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８とＲ９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素含有のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよい）からなる群より選択される］
で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩あるいはその溶媒和化合物を提供する。
【０００４】
アルキル基は、単独または別な基の一部として、直鎖でも分岐でもよく、アルコキシ基とアルカノイル基は、同様に解釈されることになる。アルキル部分は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）であるのがさらに好ましい。用語「ハロゲン」は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記載するように、本明細書中において使用される。
【０００５】
用語「アリール」には、少なくとも１つの環が芳香族（例えば、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレニル）である単環および縮合環が含まれる。
【０００６】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の単環式芳香族または縮合された８〜１０員環の二環式芳香族環を意味する。上記の単環式芳香族環の適切な例として、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。上記の縮合芳香族環の適切な例として、ベンゾ縮合芳香族環（例、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）が挙げられる。ヘテロアリール基は、上記に定義された通り、炭素原子を介してか、或いは、上記に示した場合を除いて適切な窒素原子が存在する場合、該窒素原子を介して、該分子の残部に結合することもある。
【０００７】
用語「含窒素のヘテロアリール」は、窒素原子を含有する上記に規定した任意のヘテロアリール基を表す。
【０００８】
用語「ヘテロシクリル」は、４〜７員環の単環式飽和もしくは一部不飽和の脂肪族環を意味し、或いは、ベンゼン環もしくは単環式ヘテロアリール環に縮合した酸素もしくは窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環の単環式飽和もしくは一部不飽和の脂肪族環を意味する。上記単環式環の適切な例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。ベンゾ縮合複素環の適切な例として、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンズアゼピニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｙｌ）およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【０００９】
用語「含窒素のヘテロシクリル」は、窒素原子を含有する上記に規定した任意のヘテロシクリル基を表す。
【００１０】
好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピルを表す。
さらに好ましくは、Ｒ１は、水素もしくはメチル、特に水素を表す。
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル（例えば、３−メチル、２−メチル、３，３−ジメチルまたは２，５−ジメチル）を表し、或いは、Ｒ１と結合して、（ＣＨ２）３基を形成する。
好ましくは、ｍとｐは、独立して、１もしくは２を表し、さらに好ましくは、ｍとｐは両方とも１を表す。
さらに好ましくは、Ｒ２は、水素もしくはメチル（例えば、３−メチル）、特に水素を表す。
好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル（例えば、６−メチル）またはハロゲン（例えば、７−クロロ）を表す。
好ましくは、ｎは、１を表す。
さらに好ましくは、Ｒ３は、水素を表す。
好ましくは、Ｒ４とＲ５は、独立して、水素もしくはメチル、特に水素を表す。
好適な一実施形態において、ｍは、２を表し、かつＲ２基は両方とも、結合して、該ピペラジン環のＣ−２とＣ−５を結合するＣＨ２基を形成する。
好ましくは、ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりハロゲン原子（例えば、フッ素）で置換される、窒素含有のヘテロシクリル基（例えば、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル）または２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル））を形成する。さらに好ましくは、ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル）を形成する。
【００１１】
本発明に係る好適な化合物として、以下に示す実施例Ｅ１〜Ｅ５、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、それらの酸添加塩を形成しうる。医薬品に使用されるため、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容しうるのが望ましいことが理解されるだろう。適切な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、例として、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６、１−１９頁に記載される塩（例、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸）および有機酸（例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）で生成される酸添加塩等）が挙げられる。本発明は、全ての可能な化学量論的形態ならびに非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶にも非結晶にも調製され得、結晶であるならば、場合により、例えば水和物のように溶媒和されることもある。本発明は、化学量論的溶媒和化合物（例えば、水和物）、さらに様々な量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物もその範囲内に含む。
【００１４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体（例えば、ジアステレオマーとエナンチオマー）で存在することが可能であり、本発明は、上記の各々の立体異性体ならびにラセミ体を含む混合物に及ぶ。異なる立体異性体は、通常の方法で、互いから単離され得、或いは、任意の付与の異性体は、立体特異性もしくは不斉合成により、獲得されうる。本発明は、さらに、任意の互変異性体およびそれらの混合物に及ぶ。
【００１５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を調製するための方法を提供し、その方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を
【化２】
2007504114.tif 000003
式（ＩＩＩ）の化合物と
【化３】
2007504114.tif 000004
［式中、Ｒ１ａは、Ｒ１もしくはＮ−保護基に関して定義された通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎおよびｐは、上記に定義された通りであり、およびＬ１は、適切な脱離基（例、ハロゲン原子（例えば、臭素もしくはヨウ素原子）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基等）を表し、その後必要に応じてＲ１ａＮ−保護基を除去する。使用されるＮ−保護基は、任意の従来型の基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル）でもよい。使用されうるＮ−保護基として、さらに、メチル含まれる］
反応させることと；または
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を
【化４】
2007504114.tif 000005
（ＩＶ）
式（Ｖ）の化合物と
【化５】
2007504114.tif 000006
（Ｖ）
［式中、Ｒ１ａは、Ｒ１もしくはＮ−保護基に関して定義され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎおよびｐは、上記に定義された通りであり、およびＬ２は、適切な脱離基（例、ハロゲン原子等）を表し、その後必要に応じてＲ１ａＮ−保護基を除去する］
反応させることと；
（ｃ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護することと；さらにその後、場合により、
（ｄ）式（Ｉ）の他の化合物に転位することおよび／または医薬上許容される塩および／または溶媒和化合物を生成することと、
を含んでなる。
【００１６】
プロセス（ａ）は、パラジウム、ニッケルまたは銅触媒（例えば、パラジウム供給源の混合物（例、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等））および適切な配位子（例、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−ジメチルアミンまたは１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセン等）の存在下で、適切な塩基（例、ナトリウムｔ−ブトキシド等）と一緒に、不活性溶媒（例、１，４−ジオキサン等）中で、実施されうる。
【００１７】
プロセス（ｂ）は、適切な塩基（例、炭酸ナトリウム等）の存在下で、適切な溶媒（例、ｎ−ブタノール等）を用いて、実施されうる。
【００１８】
プロセス（ａ）、（ｂ）および（ｃ）における、保護基およびそれらの除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅにおける「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」(Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年)に見つけられうる。適切なアミン保護基として、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、それらは、適切なように、加水分解（例えば、酸（例、塩酸等）による）により、或いは還元（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中で亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去）により、除去されうる。他の適切なアミン保護基として、塩基触媒下での加水分解により除去されうるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または酸触媒下での加水分解（例えば、トリフルオロ酢酸を用いて）により除去されうる固体相樹脂に結合するベンジル基（例、メリーフィルド樹脂に結合する２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）等）が挙げられる。さらなるアミン保護基として、メチルが挙げられ、それはＮ−脱アルキル（例えば、塩基性条件下での１−クロロギ酸クロロエチル、その後メタノールで処理）のための標準的な方法を用いて、除去されうる。
【００１９】
プロセス（ｄ）は、従来型の転位方法（例、エピマー化、酸化、還元、還元アルキル化、アルキル化、求核性もしくは求電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合の生成等）を用いて、実施されうる。例えば、Ｒ１がアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物のＮ−脱アルキルにより、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物が、得られる。このような転位が、転位後に続いて脱保護されうる式（Ｉ）の保護された誘導体の転位でありうることは、評価されうる。
【００２０】
さらに、プロセス（ｄ）は、例えば、Ｒ１がＣ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロシクリルを表す式（Ｉ）の化合物を生成させるために、還元剤の存在下で、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物をアルデヒドもしくはケトンと反応させることを含んでなる。これは、アルコール性溶媒（例、エタノール等）中の水素化物供与因子（ｈｙｄｒｉｄｅ  ｄｏｎｏｒ  ａｇｅｎｔ）（例、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ化水素の樹脂結合形態等）を用いて、酸（例、酢酸等）の存在下で、または接触水素化の条件下で、実施されうる。別の方法として、このような変換は、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ１-Ｌの化合物（式中、Ｒ１がＣ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロシクリルを表し、かつＬが、脱離基（例、ハロゲン原子（例えば、臭素もしくはヨウ素）またはメチルスルホニルオキシ基等）を表す）と、場合により、適切な塩基（例、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン等）の存在下で、適切な溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはＣ１−４アルカノール等）を用いて、反応させることにより実行されうる。
【００２１】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2007504114.tif 000007
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、およびＬ１は、上記に定義された通りであり、Ｌ３は、適切な脱離基（例、ハロゲン（例えば、フッ素もしくは塩素）等）を表す］を、式ＮＨＲａＲｂ（式中、ＲａとＲｂは、上記に定義された通りである）の化合物と反応させることにより、調製されうる。上記の反応は、不活性溶媒（例、ジクロロメタン等）中において、塩基（例、トリエチルアミン等）または過剰の式ＮＨＲａＲｂの化合物の存在下で、実行されうる。
【００２２】
式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキーム：
【化７】
2007504114.tif 000008
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１およびＬ３は、上記に定義された通りであり、Ｌ４は、適切な脱離基（例、ハロゲン（例えば、フッ素もしくは塩素）等）を表し、好ましくはＬ１とＬ４は、異なる脱離基を表す（例えば、Ｌ１とＬ４が、各々塩素とヨウ素を表す）］
に従って調製されうる。
【００２３】
段階（i）は、典型的に、高温（例えば、９０℃）で、適切な溶媒（例、ジメチルスルホキシド等）に溶かした適切な銅（Ｉ）の塩（例えば、銅トリフラート）および適切な配位子（例、１，２−ジメチルアミノエタン等）の存在下で、ジアルキルジチオカルバミン酸の適切な金属塩（例えば、ジメチルジチオカルバミン酸亜鉛）を用いる硫黄求核剤の添加を含んでなる。
【００２４】
段階（ｉｉ）は、典型的に、適切な溶媒（例、水性メタノール等）中において適切な求核剤（例、硫化ナトリウム等）を用いる、チオカルバモイル部分の開裂を含んでなる。
【００２５】
段階（ｉｉｉ）は、典型的に、酸化剤（例、ヨウ素等）を用いる、ジスルフィドへの酸化を含んでなり、このようなプロセスは、二相反応媒質（例、水性のリン酸一水素カリウムおよびジクロロメタン等）中で、有利に実行されうる。
【００２６】
段階（ｉｖ）は、典型的に、Ｌ３基の同時導入による酸化を含んでなる。Ｌ３が塩素原子を表す場合、このプロセスは、不活性溶媒（例、アセトニトリル等）に溶かした酸化剤（例、硝酸カリウム等）の存在下で、塩化スルフリルを用いて、有利に実行されうる。
【００２７】
Ｌ４がハロゲンを表す式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）
【化８】
2007504114.tif 000009
（ＸＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、およびＬ１は、上記に定義された通りである］の化合物と適切なハロゲン化試薬との反応により、調製されうる。例えば、Ｌ４がヨウ素原子を表す場合、適切なプロセスは、式（ＸＩ）の化合物とＮ−ヨードスクシンイミドとの酢酸の存在下で高温（例えば、８０℃）での反応を含んでなる。このような反応は、溶媒として酢酸を用いて、有利に実行されうる。
【００２８】
式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム：
【化９】
2007504114.tif 000010
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ＲａおよびＲｂは、上記に定義された通りであり、Ｌ５は、適切な脱離基（例、ハロゲン原子（例えば、臭素もしくはヨウ素）等）を表し、Ｌ６は、適切な脱離基（例、ハロゲン原子（例えば、フッ素もしくは塩素）等）を表す］
に従って、調製されうる。
【００２９】
段階（i）は、典型的に、高温（例えば、９０℃）で、適切な溶媒（例、ジメチルスルホキシド等）に溶かした適切な銅（I）の塩（例えば、銅トリフラート）および適切な配位子（例、１，２−ジメチルアミノエタン等）の存在下で、ジアルキルジチオカルバミン酸の適切な金属塩（例えば、ジメチルジチオカルバミン酸亜鉛）を用いる硫黄求核剤の添加を含んでなる。
【００３０】
段階（ｉｉ）は、典型的に、適切な溶媒（例、各々水性メタノールまたはジメチルスルホキシド等）において、適切な求核剤（例、硫化ナトリウムまたはトリメチルシラノールのナトリウム塩等）を用いる、チオカルバモイル部分の開裂を含んでなる。
【００３１】
段階（ｉｉｉ）は、典型的に、酸化剤（例、ヨウ素等）を用いる、ジスルフィドへの酸化を含んでなり、このようなプロセスは、二相反応媒質（例、水性のリン酸一水素カリウムおよびジクロロメタン等）中で、有利に実行されうる。
【００３２】
段階（ｉｖ）は、典型的に、Ｌ６基の同時導入による酸化を含んでなる。Ｌ６が、塩素原子を表す場合、このプロセスは、不活性溶媒（例、アセトニトリル等）に溶かした酸化剤（例、硝酸カリウム等）の存在下で、塩化スルフリルを用いて、有利に実行されうる。
【００３３】
段階（ｖ）は、典型的に、式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を調製するのに使用したのと類似した手順を用いる、式ＮＨＲａＲｂ［ＲａとＲｂが、上記に定義された通りである］の化合物の添加を含んでなる。
【００３４】
段階（ｖｉ）は、典型的に、適切な還元剤（例えば、酢酸に溶かした鉄粉末または適切な有機溶媒（例、テトラヒドロフラン等）に溶かした水性三塩化チタン）を用いるニトロ基の還元を含んでなる。
【００３５】
Ｌ１がハロゲンを表す上記に定義された通りである式（ＩＩ）の化合物を調製する別のプロセスは、標準の方法（例えば、亜硝酸ナトリウムおよび適切な酸の使用）を用いて、上記に定義された通りである式（ＩＶ）の化合物をジアゾ化した後、生成したジアゾニウム塩をハロゲンを導入するための適切な試薬（例えば、ハロゲン化銅（Ｉ）（例、臭化銅（Ｉ）等）、またはヨウ化カリウム等）で処理する段階を含んでなる。
【００３６】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、文献において周知であり、或いは、類似の方法によって、調製されうる。
【００３７】
医薬上許容される塩は、適切な酸もしくは酸誘導体との反応により、従来使用されている方法で調製される。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５-ＨＴ６受容体に対する親和力を有し、特定のＣＮＳ疾患（例、不安症、鬱病、癲癇、強迫神経症、偏頭痛、認知記憶障害（例えば、アルツハイマー病、加齢に関連した認知低下および軽度認知機能障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／多動性症候群）、睡眠障害（概日リズム障害を含む）、摂食障害（例、食欲不振および過食症等）、パニック発作、薬物（例、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン等）乱用による禁断症状、統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）、脳卒中、さらに脊椎外傷および／または頭部損傷（例、水頭症等）と関連する疾患等）の治療において可能な使用であると確信されている。本発明の化合物は、さらに、特定のＧＩ（胃腸）疾患（例、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）等）の治療に使用されることが期待されている。本発明の化合物は、また、肥満症の治療に使用されることが期待されている。
【００３９】
従って、本発明は、さらに、治療物質として、特に上記の疾患の治療もしくは予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病、不安症、アルツハイマー病、加齢に関連した認知低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認知機能障害、統合失調症、統合失調症における認知障害、および脳卒中の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳類における、上記の疾患の治療もしくは予防の方法を提供し、その方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の患者への投与を含んでなる。
【００４１】
別の態様において、本発明は、上記疾患の治療もしくは予防に使用する薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４２】
５-ＨＴ６拮抗薬は、国際公開第０３／０６６０５６号パンフレットに記載される通り、脳領域（例、ラットの側頭葉内側部および関連した海馬等）において、基底および学習により誘導されるポリシアル酸神経細胞の頻度を増加することができる潜在性を有する。従って、本発明のさらなる態様に従って、本発明者らは、哺乳類の中枢神経系内の神経成長を促進する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を投与する段階を含んでなる。
【００４３】
療法において式（Ｉ）の化合物を使用するために、それらは、通常、標準薬務に基づいた医薬組成物に配合されうる。
【００４４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、周囲温度および大気圧で適切に、混合物により調製され、通常、経口、非経口または直腸投与用に適合されており、例えば、錠剤、カプセル、内服液剤、粉末、顆粒、口内錠、還元粉末（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ  ｐｏｗｄｅｒ）、注入可能なもしくは浸出可能な溶液または懸濁液或いは座剤の剤形であってよい。経口的に投与可能な組成物は、一般的に好適である。
【００４６】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単回用量の剤形であってよく、従来型の賦形剤（例、結合剤、増量剤、タブレット潤滑剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、崩壊剤および許容できる湿潤剤等）を含有してもよい。該錠剤は、標準の薬務において周知の方法に基づいて、被覆されてもよい。
【００４７】
内服液剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の剤形であってよく、或いは、使用前に水または適切な溶媒で溶かして元に戻す乾燥物の剤形でもよい。このような液状製剤は、従来の添加剤（例、沈殿防止剤、乳化剤、非水性溶媒（食用油を含んでもよい）、防腐剤、および所望ならば従来の香料または着色剤等）を含有してもよい。
【００４８】
非経口投与のための、液状の単位投与剤形は、本発明の化合物もしくはそれらの医薬上許容される塩および無菌溶媒を利用して、調製される。使用される溶媒と濃度に応じて、該化合物は、溶媒中に懸濁されうるかまたは溶解されうるかのいずれかである。溶液の調製において、上記化合物は、適切なバイアルまたはアンプルに充満されて密封される前に、注入のために溶解され、フィルターは殺菌される。助剤（例、局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤等）が、溶媒に溶解されることは有利である。安定性を高めるために、該組成物は、バイアルに充満された後、凍結されて、水は、吸引除去されうる。非経口の懸濁液は、化合物を溶解させる代わりに溶媒中に懸濁されることと、殺菌が濾過によって達成得ないことを除いて、続いての同一の方法で調製される。該化合物は、無菌溶媒中に懸濁される前に、酸化エチレンに曝露されることにより、殺菌されうる。該化合物の均一な分配を促進するように、界面活性剤または湿潤剤が該組成物に含まれることは有利である。
【００４９】
組成物は、投与の方法に応じて、０．１％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。
【００５０】
前述の疾患の治療に使用される化合物の用量は、疾患の重篤さ、患者の体重、および同様な要因を伴って通常の方法で変わる。しかしながら、一般的な指針として、適切な単回用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、さらに適切には０．０５〜２００ｍｇ、例えば２０〜４０ｍｇであり、このような単回用量は、１日に１回を超える投与が必要であることもあるが、１日に１回投与されるのが好ましい。このような療法が、何週間または何ヶ月にも及ぶこともある。
【００５１】
本明細書に引用した特許および特許出願（これに限定しないが）を含む、全ての公報は、個々の各公報が、明確にかつ個々に完全に示されて本明細書に参照により組み込まれるように示唆されるかのように、参照により本明細書に組み込まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製剤を例証する。
【００５３】
記載例１
８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）
Ｎ−ヨードスクシンイミド（６７．９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、７０℃で、８−クロロキノリン（４９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，１６７３−８０）を酢酸（３００ｍＬ）中で攪拌した溶液に少しずつ加えた。混合液を７０℃まで１８時間過熱した後、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（６００ｍＬ）中に再び溶解させて、その溶液を、１０％の水性チオ硫酸ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）と１０％の水性炭酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）で、引き続いて洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で固体に濃縮した。その固体をエチルアセタートから再結晶化させて、黄色固体（４２ｇ、０．１４５ｍｏｌ、４８％）としてタイトルの化合物（Ｄ１）を得た。トルエン／アセトンのグラジエントで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、再結晶からの残渣を精製し、二番目の生成物（１８ｇ、総収量６９％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、９．１５（１Ｈ，ｄＪ＝２．１Ｈｚ）。
質量スペクトル：Ｃ９Ｈ５ＣｌＩＮ計算値２８９，２９１；実測値２９０，２９２（ＭＨ＋）
【００５４】
記載例２
８−クロロ−３−キノリニルジメチルジチオカルバメート（Ｄ２）
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルジチオカルバミン酸の亜鉛塩（５．８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）と、銅（Ｉ）トリフラート（０．４４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）と８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）（５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中で攪拌した混合液に、加えた。この混合物を９０℃まで３時間加熱した後、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、活性炭（１ｇ）と共に攪拌して、濾過した。濾液を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製状態の固体（５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ、１００％）として、タイトルの化合物（Ｄ２）を得た。この化合物を次の段階（Ｄ３参照）で直接使用した。
δＨ（ＣＤＣｌ３）３．５７（６Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
質量スペクトル：Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｓ２計算値２８２，２８４；実測値２８３，２８５（ＭＨ＋）
【００５５】
記載例３
８−クロロ−３−キノリンチオール（Ｄ３）
硫化ナトリウム（１．２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）中に溶かした溶液を、８−クロロ−３−キノリニルジメチルジチオカルバメート（Ｄ２）（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）と１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中で攪拌した懸濁液に、アルゴン下、周囲温度で、加えた。その懸濁液を６０℃まで１８時間加熱した後に、８０℃で１時間加熱した。反応混合液を冷却して、クエン酸（１００ｍＬ）の５％水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製状態の固体（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、７０％）として、タイトルの化合物（Ｄ３）を得た。この化合物を次の段階（Ｄ４参照）で直接使用した。
質量スペクトル：Ｃ９Ｈ６ＣｌＮＳ計算値１９５，１９７；実測値１９６，１９８（ＭＨ＋）
【００５６】
記載例４
３，３’−ジチオビス（８−クロロキノリン）（Ｄ４）
リン酸水素カリウム（５０ｍＬ）の１０％水溶液と、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に８−クロロ−３−キノリンチオール（Ｄ３）（３．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を溶かした溶液とを、ヨウ素（４．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を周囲温度で１．５時間激しく攪拌した後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈して、激しく振って、層を分離させた。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体の残渣に濃縮した。エチルアセタート中に溶かしたこの残渣溶液をシリカゲル上に前吸着させて、エチルアセタート／ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、固体（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ、６７％）として、タイトルの化合物（Ｄ４）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｓ２計算値３８８，３９０；実測値３８９，３９１（ＭＨ＋）
【００５７】
記載例５
８−クロロ−３−キノリンスルホニルクロリド（Ｄ５）
硝酸カリウム（２．４６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、３，３’−ジチオビス（８−クロロキノリン）（Ｄ４）（１．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で攪拌した懸濁液に、０〜５℃で少しずつ加えた。次に、この混合液に、塩化スルフリル（２．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ０．３時間かけて加え、その温度を１時間保った。その後、冷却した反応混合液に、炭酸ナトリウム（４５ｍＬ）の冷却した飽和水溶液を加え、全部をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で素早く抽出した。混合抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、固体（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、５１％）として、タイトルの化合物（Ｄ５）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
質量スペクトル：Ｃ９Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ計算値２６１，２６３；実測値２６２，２６４（ＭＨ＋）
【００５８】
記載例６
８−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）キノリン（Ｄ６）
８−クロロ−３−キノリンスルホニルクロリド（Ｄ５）（０．６３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で攪拌した溶液に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．３２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０〜５℃で加えた。この温度範囲で１時間後、混合液を周囲温度まで温め、１８時間攪拌した。反応混合液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で油状物に濃縮した。その油状物を、エチルアセタート／ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、固体（０．６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、７５％）として、タイトルの化合物（Ｄ６）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６−７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｔ，８．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ計算値３４４，３４６；実測値３４５，３４７（ＭＨ＋）
【００５９】
記載例７
８−クロロ−３−[（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）スルホニル］キノリン（Ｄ７）
８−クロロ−３−キノリンスルホニルクロリド（Ｄ５）（０．６３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で攪拌した溶液に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールヒドロクロリド（０．４６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０〜５℃で加えた。この温度範囲で１時間後、混合液を周囲温度まで温め、１８時間攪拌した。沈殿した固体を濾過して、エチルアセタート／ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、固体（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５４％）として、タイトルの化合物（Ｄ７）を得た。
質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓ計算値３６２，３６４；実測値３６３，３６５（ＭＨ＋）
【００６０】
記載例８
８−クロロ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）キノリン（Ｄ８）
８−クロロ−３−キノリンスルホニルクロリド（Ｄ５）（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で攪拌した溶液に、ピペリジン（０．４５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０〜５℃で加えた。この温度範囲で１時間後、混合液を周囲温度まで温め、１８時間攪拌した。その溶液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で油状物に濃縮して、固体（０．２９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、６４％）として、タイトルの化合物（Ｄ８）を得た。
質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ計算値３１０，３１２；実測値３１１，３１３（ＭＨ＋）
【００６１】
記載例９
８−クロロ−３−（４−モルホリニルスルホニル）キノリン（Ｄ９）
ピペリジンの代わりにモルホリンを使用して、記載例８の方法と同様な方法で、収量５３％で、タイトルの化合物（Ｄ９）を調製した。
質量スペクトル：Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ計算値３１２，３１４；実測値３１３，３１５（ＭＨ＋）
【００６２】
記載例１０
１，１−ジメチルエチル４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸（Ｄ１０）
８−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）キノリン（Ｄ６）（０．２６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボン酸（０．１５２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２６ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を脱ガスした１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で攪拌した懸濁液を、アルゴン下で、密閉槽のマイクロ波加熱炉内で、１２５℃まで０．２５時間加熱した。冷却した反応混合液を濾過して、その濾液を真空中で残渣に濃縮し、アセトン/トルエンのグラジエントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、油状物（０．１８８ｇ、０３８ｍｍｏｌ、５１％）として、タイトルの化合物（Ｄ１０）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）１．４９（９Ｈ，ｓ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．７０−３．７４（４Ｈ，ｍ）、４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９４−７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
質量スペクトル：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値４９４；実測値４９５（ＭＨ＋）
【００６３】
記載例１１〜１３（Ｄ１１〜Ｄ１３）
各々中間生成物（Ｄ７）、（Ｄ８）および（Ｄ９）を使用して、記載例１０に記載した通りに、記載例１１〜１３（Ｄ１１〜Ｄ１３）を調製した。
【００６４】
【表１】
2007504114.tif 000011
【実施例】
【００６５】
実施例１
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−８−（１−ピペラジニル）キノリンヒドロクロリド（Ｅ１）
【化１０】
2007504114.tif 000012
【００６６】
１，１−ジメチルエチル４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸（Ｄ１０）（０．１８８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水性の４Ｍ塩酸（３ｍＬ）中で攪拌した溶液を、アルゴン下、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合液を真空中で濃縮して、残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）と共に攪拌し、濾過により、生成した固体を回収して、タイトルの化合物（Ｅ１）（０．１２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２．８９−２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、３．５４（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、４．０３−４．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，７．４Ｈｚ）、７．１４−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．３０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値３９４；実測値３９５（ＭＨ＋）
【００６７】
実施例２
３−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）スルホニル］−８−（１−ピペラジニル）キノリンヒドロクロリド（Ｅ２）
【化１１】
2007504114.tif 000013
【００６８】
１，１−ジメチルエチル４−｛３−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）スルホニル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸（Ｄ１１）から、実施例１と同様な方法で、収量３２％で、タイトルの化合物（Ｅ２）を調製した。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３４（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、３．５５（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、４．６７−４．７０（４Ｈ，ｍ）、６．９６−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．１０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２Ｓ計算値４１２；実測値４１３（ＭＨ＋）
【００６９】
実施例３
８−（１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルスルホニル）キノリンヒドロクロリド（Ｅ３）
【化１２】
2007504114.tif 000014
【００７０】
１，１−ジメチルエチル４−［３−（１−ピペリジニルスルホニル）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸（Ｄ１２）から、実施例１と同様な方法で、収量７７％で、タイトルの化合物（Ｅ３）を調製した。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、１．５６（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、２．９９−３．０４（４Ｈ，ｍ）、３．３５（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、３．６０（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．４０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値３６０；実測値３６１（ＭＨ＋）
【００７１】
実施例４
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−８−（１−ピペラジニル）キノリンヒドロクロリド（Ｅ４）
【化１３】
2007504114.tif 000015
【００７２】
１，１−ジメチルエチル４−［３−（４−モルホリニルスルホニル）−８−キノリニル]−１−ピペラジンカルボン酸（Ｄ１３）から、実施例１と同様な方法で、収量２６％で、タイトルの化合物（Ｅ４）を調製した。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．０１（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、３．４０（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、３．５７−３．６７（８Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．１７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値３６２；実測値３６３（ＭＨ＋）
【００７３】
実施例５
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）キノリンヒドロクロリド（Ｅ５）
【化１４】
2007504114.tif 000016
【００７４】
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−８−（１−ピペラジニル）キノリンヒドロクロリド（Ｅ１）（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）の５％水溶液中に溶解させて、対応する遊離塩基に最初に変換し、その溶液をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で、（Ｅ１）の遊離塩として同定される油状物に濃縮した。ホルムアルデヒド（０．０３０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の３７％水溶液を、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−８−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｅ１）（０．０５６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）中で攪拌した溶液に、周囲温度で加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、その混合液をアルゴン下で０．４時間攪拌した。反応混合液を、濃縮した水性の水酸化アンモニウム（比重０．８８）とメタノール（１：１０ｖｏｌ／ｖｏｌ）からなる溶液で溶出するＳＣＸクロマトグラフィーカラムに通過させた。必要な生成物のみを含有するカラムの留分を溜めて、真空中で濃縮して、メタノールに溶解した油状物を得て、ジエチルエーテル（１．１モル当量）に溶かした塩化水素の１Ｍ溶液で処理した。その溶液を真空中で濃縮して、残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）と共に攪拌して、黄色固体（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８７％）として、タイトルの化合物（Ｅ５）を得た。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．８９−２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．１４−３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．５１−３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．９６−４．１３（４Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１０．６（１Ｈ，Ｂｒ，ｓ）。
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値４０８；実測値４０９（ＭＨ＋）
【００７５】
薬理学的データ
国際公開第９８／２７０８１号パンフレットに略述される手順に従って、化合物を試験する。実施例Ｅ１〜Ｅ５の化合物を試験した。それらは、５−ＨＴ６受容体に対して良好な親和力を示し、ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体で７．５以上のｐＫｉ値を有した。
【国際調査報告】
2007504114.tif 000018
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