(57)【要約】  インダゾリル基及びチアゾリル基を含んでなる化合物、好ましくは、インダゾリル基及びチアゾリル基がそれぞれ独立して随意に置換される、７−置換３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール化合物は、細菌感染症の哺乳動物における治療又は予防に有用である。本化合物は、ジャイレースＢを阻害することによって機能すると考えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インダゾリル基及びチアゾリル基を含んでなり、構造：
【化１】
2007504224.tif 000081
［式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６炭化水素、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３、及びＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
ここでＣ１〜Ｃ６炭化水素、インダゾリル基、及びチアゾリル基は、炭素上で置換されていてもよい］により表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、アリル、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
プロピルがシクロプロピルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、メチル、エチル、Ｆ、及びＣｌからなる群より選択される、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ７がメチルである、請求項４の化合物。
【請求項６】
インダゾリル基が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６炭化水素、置換されていてもよい複素環、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３からなる群より選択される少なくとも１つの置換基を担う、請求項１の化合物。
【請求項７】
インダゾリルが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６炭化水素、Ｆ、及びＣｌからなる群より選択される少なくとも１つの置換基を担う、請求項６の化合物。
【請求項８】
インダゾリル基が、メチル、エチル、プロピル、アリル、メチルシクロプロピル、Ｆ、及びＣｌからなる群より選択される少なくとも１つの置換基を担う、請求項７の化合物。
【請求項９】
インダゾリル基が、メチル、エチル、Ｆ、及びＣｌからなる群より選択される少なくとも１つの置換基を担う、請求項８の化合物。
【請求項１０】
チアゾリル基が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０炭化水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０複素環、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいアミノカルボキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、及びＣＯＯＨからなる群より選択される少なくとも１つの置換基を担う、請求項１の化合物。
【請求項１１】
チアゾリル基が、メチル、エチル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、及びＣＯＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される少なくとも１つの置換基を担う、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
チアゾリル基が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０炭化水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、及びＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される少なくとも１つの置換基を担い、
ここでＲ３は、置換されていてもよい複素環と複素環により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ここでＲ８とＲ９は、Ｈ、置換されていてもよい複素環、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６炭化水素からなる群より独立して選択され；
ここでＲ８とＲ９は、一緒に、Ｒ８とＲ９が付くＮ原子が含まれる４、５、又は６員の置換されていてもよい複素環式環を形成してよく；そして
ここで前記の環では、１〜３の炭素原子を、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される原子にそれぞれ独立して置き換えてもよい、請求項１０の化合物。
【請求項１３】
チアゾリル基が２つの置換基を担い、そのそれぞれが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０炭化水素、ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、及びＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群より独立して選択され、
ここでＲ３は、置換されていてもよい複素環と複素環により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ここでＲ８とＲ９は、Ｈ、置換されていてもよい複素環、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６炭化水素からなる群より独立して選択され；
ここでＲ８とＲ９は、一緒に、Ｒ８とＲ９が付くＮ原子が含まれる４、５、又は６員の置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく；そして
ここで前記の環では、１〜３の炭素原子を、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される原子にそれぞれ独立して置き換えてもよい、請求項１０の化合物。
【請求項１４】
置換基が、メチル、エチル、ＯＨ、フェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群より選択される、請求項１２の化合物。
【請求項１５】
チアゾリル基が、
【化２】
2007504224.tif 000082
からなる群より選択される構造により表される少なくとも１つの置換基のカルボニル炭素へ付く、請求項１２の化合物。
【請求項１６】
置換基が、フェニル及びピリジルからなる群より選択され、
ここで該フェニルは、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、置換されていてもよいピペラジン−１−イル、及び置換されていてもよいモルホリン−４−イルからなる群より選択される少なくとも１つの第二の置換基で置換されていてもよく；そして
ここで該ピリジルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルからなる群より選択される少なくとも１つの第三の置換基で置換されていてもよい、請求項１０の化合物。
【請求項１７】
置換されていてもよいフェニルが、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−メトキシフェニル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、及び４−（モルホリン−４−イル）−フェニルからなる群より選択される、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
ピリジルが、ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、及び６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルからなる群より選択される、請求項１６の化合物。
【請求項１９】
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項２０】
（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項２１】
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項２２】
（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項２３】
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノンであり、ここでピリジルはメチル置換される、請求項１の化合物。
【請求項２４】
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項２５】
（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項２６】
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項２７】
（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項２８】
［２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項２９】
１−［２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−エタノンである、請求項１の化合物。
【請求項３０】
［２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項３１】
［２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項３２】
［２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−［３−（エチル−メチル−アミノ）−アゼチジン−１−イル］−メタノンである、請求項１の化合物。
【請求項３３】
合成的に生成される、請求項１の化合物。
【請求項３４】
単離、精製された請求項１の化合物。
【請求項３５】
請求項１の化合物と医薬的に許容される担体を含んでなる組成物。
【請求項３６】
請求項３５の組成物の有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、細菌感染症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項３７】
請求項１の化合物の有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、細菌感染症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項３８】
細菌感染症に罹患している哺乳動物を同定することを含んでなる、請求項３７の方法。
【請求項３９】
請求項１の化合物を製造する方法であって：
式：
【化３】
2007504224.tif 000083
［式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６炭化水素、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３、及びＯＣＦ３からなる群より選択され；
ここでＣ１〜Ｃ６炭化水素は置換されていてもよく；そして
式中、ＬＧは、脱離基を表す］により表される置換されていてもよいインダゾールをシアン化塩で処理して、式：
【化４】
2007504224.tif 000084
により表される置換されていてもよいインダゾールニトリルを生成することを含んでなる、前記方法。
【請求項４０】
脱離基が、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、及びトリフルオロアセテートからなる群より選択される、請求項３９の方法。
【請求項４１】
脱離基がヨードである、請求項４０の方法。
【請求項４２】
請求項１の化合物の、細菌感染症を哺乳動物において治療するか又は予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項４３】
請求項３５の組成物の、細菌感染症を哺乳動物において治療するか又は予防するための医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
発明の分野
本発明は、抗菌化合物と、細菌感染症を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
【０００２】
関連技術の記載
細菌の薬剤抵抗性により、細菌がまだ抵抗性を発現していない新しい抗菌剤への不断のニーズが促進されている。ＤＮＡジャイレースは、多くのグラム陽性及びグラム陰性菌に見出される酵素である。ＤＮＡジャイレースは、ＤＮＡのＡＴＰ依存性の負の超らせん化を触媒することによって、ＤＮＡ複製の前に起こるＤＮＡ二重らせんのアンフォールディングに参画すると考えられている。ＤＮＡジャイレースは、ジャイレースＡ及びＢと呼ばれ、Ａ２Ｂ２活性酵素複合体を形成する二量体サブユニットの複合体を含有すると考えられている。さらに、Ａ２サブユニットは、ＤＮＡの結合、切断、及び再結合を行い、一方、Ｂ２サブユニットは、ＡＴＰアーゼ活性に仲介すると考えられている。
【０００３】
Ａサブユニットを標的とする、キノロンのような抗菌剤は、今や、臨床的に重要な細菌病原体の間で高まる抵抗性に直面している。その代わりにジャイレースのＢサブユニットを阻害する試みは、完全には成功していない。ＢサブユニットによるＡＴＰ加水分解の触媒作用を阻害する薬剤（例、ノボビオシンのようなクマリンと、シクロチアリジン）は、低い抗微生物活性と好ましくない毒性プロフィール（作用機序に関連しない）を有することが見出されている。米国特許第６，６０８，０８７号及び６，６３２，８０９号は、他のジャイレース阻害剤について記載する。米国特許第５，１４０，０３４号；５，２０８，２４８号、及び６，５５５，５３９号は、チアゾリルインダゾールと治療薬剤としてのその使用を開示するが、これらの化合物は、ジャイレースのＢサブユニットを阻害するのに有用であるとは知られていない。
【０００４】
故に、新しい抗菌化合物、そして特に、既存の阻害剤の欠点を克服する一方で、細菌ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットを標的にするものへのニーズが存在する。
【０００５】
発明の要約
本発明は、インダゾリル基とチアゾリル基を含んでなる化合物、好ましくは、７−置換３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール化合物（ここで、インダゾリル基とチアゾリル基は、それぞれ独立して、随意に置換される）を提供する。好ましい態様において、本化合物は、細菌感染症の哺乳動物における治療又は予防に有用である。
【０００６】
好ましい態様は、インダゾリル基及びチアゾリル基を含んでなり、構造：
【０００７】
【化１】
2007504224.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６炭化水素、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３、及びＯＣＦ３からなる群より選択され；そしてここでＣ１〜Ｃ６炭化水素、インダゾリル基、及びチアゾリル基は、炭素上で随意に置換される］により表される化合物；又はその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物を合成的に生成する。単離、精製された形態の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０００９】
別の態様は、請求項１の化合物と医薬的に許容される担体を含んでなる組成物を提供する。
別の好ましい態様は、細菌感染症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその組成物の有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００１０】
別の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物を作製する方法を提供し、該方法は、式：
【００１１】
【化２】
2007504224.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６炭化水素、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３、及びＯＣＦ３からなる群より選択され；ここでＣ１〜Ｃ６炭化水素は随意に置換され；そして、式中、ＬＧは、脱離基を表す］により表される随意に置換されるインダゾールをシアン化塩で処理して、式：
【００１３】
【化３】
2007504224.tif 000004
【００１４】
により表される随意に置換されるインダゾールニトリルを生成することを含んでなる。
上記や他の態様について、以下により詳しく記載する。
【００１５】
好ましい態様の詳細な説明
定義
本明細書に使用する技術用語は、他に述べなければ、「マクグローヒル科学技術用語辞典（McGraw-Hill Dictionary of Scientific and Technical Terms）」第６版、マクグローヒル、ニューヨーク（2003）においてそれらへ与えられる意味を有する。
【００１６】
本明細書に使用する「炭化水素」には、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びこれらの組合せが含まれる。
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、元の構造へ酸素原子を介して付く炭化水素基を意味する。「低級アルコキシ」は、１〜４の炭素原子を含有する基を意味する。
【００１７】
「アリール」は、１以上の置換基を随意に担う、単環系５若しくは６員、二環系９若しくは１０員、及び三環系１３若しくは１４員の芳香族炭素環式環を意味する。そのような環の非限定的な例には、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが含まれ、好適な置換基（の非限定的な例）には、ハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１、保護化ＯＨ（アシルオキシのような）、随意に置換されるフェニル（Ｐｈ）、随意に置換される複素環、−ＮＯ２、−ＣＮ、随意に置換されるアミノ基、随意に置換されるカルボキサミド基、−ＮＨＣＯＮＨＲ１、−ＮＨＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ２Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＨＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＳＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ１が含まれ、ここでＲ１とＲ２は、随意に置換される脂肪族基である。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、３つまでのＮ、Ｏ、及び／又はＳヘテロ原子を含有するアリール基を意味する。非限定的な例には、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、チアジアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、及びピラゾールが含まれる。
【００１９】
「複素環」は、１〜３の炭素原子がＮ、Ｏ、及び／又はＳヘテロ原子に置き換わっているシクロアルキル又はアリール基を意味する。窒素及びイオウのヘテロ原子は、随意に酸化されてよく、窒素ヘテロ原子は、随意に四級化されても、Ｒ１、ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、及びＣＯ２Ｒ１のような置換基で置換されてもよい（ここでＲ１は、随意に置換される脂肪族基である）。上記に列挙したヘテロアリール基に加えて、複素環の例には、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、ピロール、ピリダジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びフェノチアジンが含まれる。
【００２０】
例えば、アルキルや他の基に関連した「置換」は、その基のＨ原子が以下の１以上に置き換わることを意味する：低級アルキル；アリル；ハロゲン；ハロアルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ヒドロキシ低級アルキル；カルボキシ；カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも呼ばれる）；カルボキシアルコキシ；カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルとも呼ばれる）；シアノ；ホルミル；アシル；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アニリノ；メルカプト；アルキルチオ；スルホキシド；スルホン；アシルアミノ；アミジノ；フェニル；ベンジル；ヘテロアリール；複素環；フェノキシ；ベンゾイル；アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、又はハロで置換されたベンゾイル；ベンジルオキシ、及びヘテロアリールオキシ。置換される基がアルキル部分を含有するとき、同じ炭素原子上の２つの水素原子は、オキソ（＝Ｏ）により置き換えられる場合がある。複素環式環上の置換可能な窒素原子は、Ｒ１、ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、及びＣＯ２Ｒ１のような置換基で随意に置換されてよい（ここでＲ１は、脂肪族基、又は置換される脂肪族基である）。
【００２１】
「合成的に生成する」は、天然に存在するプロセスを介して in vivo で産生することに対して、実験室又は製造の方法において生成することを意味する。
本明細書に使用する「脂肪族」は、飽和であれ不飽和であれ、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味する。脂肪族基の非限定的な例には、置換又は未置換の直鎖、分岐鎖、又は環式アルキル、アルケニル、アルキニル基と、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルのような、それらの混成体が含まれる。
【００２２】
本明細書に使用する「医薬的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、不当な毒性、刺激、アレルギー応答、等を伴わずにヒトや下等動物の組織との接触における使用に適していて、妥当な利益／リスク比と釣り合っている塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、S. M. Berge, et al. は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19 において医薬的に許容される塩について詳しく記載している。この塩は、以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物の最終の単離及び精製の間に in situ 製造しても、フリー塩基の好適な有機酸との反応により別々に製造してもよい。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、等が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、等、並びに無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれ、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、等が含まれる。
【００２３】
本明細書に使用する「医薬的に許容されるエステル」は、in vivo で加水分解するエステルを意味し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものが含まれる。好適なエステル基には、例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン、アルケン、シクロアルカン、及びアルカンジオン（alkanedioic）酸より誘導されるものが含まれ、ここで各アルキル又はアルケニル部分は、有利には、６以下の炭素原子を有する。特別なエステルの例には、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、及びエチルスクシネートが含まれる。
【００２４】
本明細書に使用する「医薬的に許容される溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物のような、１以上の溶質の分子を１以上の溶媒の分子とともに含む集合体を意味する。溶媒が水であるとき、生じる溶媒和物は、「水和物」と呼ばれる場合がある。
【００２５】
本明細書に使用する「医薬的に許容される担体」は、本発明の化合物と一緒に患者へ投与することができて、該化合物の薬理活性に悪影響を及ぼさない、無毒の担体を意味する。
【００２６】
本明細書に使用する「プロドラッグ」は、in vivo で変換されて、以下の式（Ｉ）の化合物又はその塩又は代謝物を生じる化合物を意味する。この変換は、血中での加水分解によるといった、様々な機序により起こる場合がある。プロドラッグの使用についての考察は、T. Higuchi and W. Stella,「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウム・シリーズ、第１４巻と「薬物設計における生可逆性の担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」Edward B. Roche 監修、米国製薬協会及びペルガモンプレス（1987）により提供される。
【００２７】
例えば、式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基を含有するならば、プロドラッグは、この酸基の水素原子を（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（ｂ−ジメチルアミノエチルのような）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ、ピロリジノ又はモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルのような基で置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
【００２８】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含むならば、アルコール基の水素原子を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６））アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−ａ−アミノアシル｛ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去より生じる残基）より独立して選択される｝のような基で置き換えることによってプロドラッグを形成することができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含むならば、アミン基の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基で置き換えることによってプロドラッグを形成することができて、ここでＲとＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（ここでＹは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（ここでＹ０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はモノＮ若しくはジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（ここでＹ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ３は、モノＮ若しくはジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである）である。
【００３０】
化合物及び組成物
好ましい態様は、インダゾリル基及びチアゾリル基を含んでなる、式（Ｉ）：
【００３１】
【化４】
2007504224.tif 000005
【００３２】
の化合物を提供する。
式（Ｉ）において、Ｒ７は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６炭化水素、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３、及びＯＣＦ３からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、アリル、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群より選択される。Ｃ１〜Ｃ６炭化水素、インダゾリル基、及びチアゾリル基は、随意に置換され、好ましくは炭素で置換される。インダゾリル基は、好ましくは、随意に置換されるＣ１〜Ｃ６炭化水素（例、メチル、エチル、プロピル、アリル、メチルシクロプロピル）、低級アルコキシ、随意に置換される複素環、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、及びＯＣＦ３からなる群より選択される少なくとも１つの置換基を担う。好ましくは、置換基は、窒素原子ではなく、インダゾリル基の炭素原子へ付く。
【００３３】
チアゾリル基は、好ましくは、随意に置換されるＣ１〜Ｃ１０炭化水素（例、メチル、エチル）、随意に置換されるＣ１〜Ｃ１０複素環、随意に置換されるカルボキサミド、随意に置換されるアミノカルボキシ、随意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、随意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル（例、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、及びＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される少なくとも１つの置換基を担い；ここでＲ３は、随意に置換される複素環と複素環により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ここでＲ８とＲ９は、Ｈ、随意に置換される複素環、及び随意に置換されるＣ１〜Ｃ６炭化水素からなる群より独立して選択され；ここでＲ８とＲ９は、一緒に、Ｒ８とＲ９が付くＮ原子が含まれる４、５、又は６員の随意に置換される複素環式環を形成してよく；そして、ここで前記の環では、１〜３の炭素原子を、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される原子にそれぞれ独立して随意に置き換えてよい。このように、置換基の例には、メチル、エチル、ＯＨ、フェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。好ましい態様において、チアゾリル基は、
【００３４】
【化５】
2007504224.tif 000006
【００３５】
からなる群より選択される構造により表される少なくとも１つの置換基のカルボニル炭素へ付く。
チアゾリル基がフェニル置換基を担う式（Ｉ）の化合物では、該フェニルは、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、随意に置換されるピペラジン−１−イル、及び随意に置換されるモルホリン−４−イルからなる群より選択される少なくとも１つ置換基で随意に置換される。フェニル基の例には、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−メトキシフェニル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、及び４−（モルホリン−４−イル）−フェニルが含まれる。チアゾリル基がピリジル置換基を担う式（Ｉ）の化合物では、該ピリジルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換される。ピリジル基の例には、ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、及び６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルが含まれる。
【００３６】
上記より、チアゾリル基が２つの置換基を随意に担ってよいことが明らかである。好ましくは、チアゾリル基の２つの置換基のそれぞれは、随意に置換されるＣ１〜Ｃ１０炭化水素、ＣＯＯＨ、随意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、及びＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群より独立して選択され、ここでＲ３は、随意に置換される複素環と複素環により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ここでＲ８とＲ９は、Ｈ、随意に置換される複素環、及び随意に置換されるＣ１〜Ｃ６炭化水素からなる群より独立して選択され；ここでＲ８とＲ９は、一緒に、Ｒ８とＲ９が付くＮ原子が含まれる４、５、又は６員の随意に置換される複素環式環を形成してよく；そしてここで前記の環では、１〜３の炭素原子を、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される原子にそれぞれ独立して随意に置き換えてよい。
【００３７】
当業者は、式（Ｉ）のある化合物が互変異性型で存在する場合があり、そのような形態の化合物もすべて本発明の範囲内にあることを認めるだろう。他に述べなければ、本明細書に図示する構造には、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置が含まれる、構造のすべての立体化学型も含まれる。故に、本化合物の単一の立体化学異性体だけでなく、そのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物も本発明の範囲内にある。式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下に記載する合成法に従って、合成的に生成されて、単離された、実質的に純粋な形態を提供する。
【００３８】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の投与より生じる in vivo 効果が、化合物そのものからではなく、代謝プロセスによるような、分解の１以上の産物により生じる場合があることを理解されよう。従って、当業者は、本明細書における式（Ｉ）の化合物への言及には、生体変換を受けて活性薬物を産生する、薬理学的に許容されるエステル、アミド、塩（例、金属塩）、水和物、及びその他の誘導体（当該技術分野では「プロドラッグ」として知られる）が含まれることを理解されよう。プロドラッグについては、例えば、「治療薬の薬理学的基礎（Pharmacological Basis of Therapeutics）」第８版、監修マクグローヒル社（1992年）、13〜15頁中、Goodman and Gilman の「薬物の生体変換（Biotransformation of Drugs）」に概ね記載されている。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、元の分子種に比べて、哺乳動物へ投与されるときに式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティを増加させる（例えば、経口投与される化合物が血中へより容易に吸収されるようにすることによって）か、又は親化合物の生物学的コンパートメント（例、脳又はリンパ系）への送達を高めるものである。
【００３９】
好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される担体を含んでなる組成物を提供する。上記組成物に有用な医薬的に許容される担体には、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、及びａ−トコフェロール、ポリエチレングリコール１０００スクシネート、又は他の類似の高分子送達マトリックスのような自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）のある化合物は、酸性又は塩基性の基を保有するので、医薬的に許容されるカチオン又はアニオンと塩を形成する場合がある。そのような医薬的に許容される塩がすべて本発明に考慮される。医薬的に許容されるカチオン及びアニオンの自己特性（identities）は当該技術分野でよく知られていて、「医師必携（Physician's Desk Reference）」第５６版、メディカル・エコノミクス・カンパニー社、ニュージャージー州モントバーレ（2002年度）のような便覧に載っている。本化合物は、水和物を形成しても、実質的に無水型で存在してもよい。
【００４１】
静脈内注射によるような、非経口投与用の医薬組成物は、好ましくは、例えば、注射水と緩衝液のような医薬的に許容される液体担体に溶けた可溶性の塩として、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される量を含有して、例えば、約３．５〜６のｐＨを有する好適に緩衝化された等張溶液剤を提供する。好適な緩衝剤には、例えば、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン、及びＬ（＋）−アルギニンが含まれる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの溶液の範囲にある医薬的に許容される注射可能濃度を提供するのに十分な量で担体に溶ける。生じる液体の医薬組成物は、細菌に対して有効な投与量が得られるように投与する。
【００４２】
式（Ｉ）の好ましい化合物の非限定的な例には：
１−［２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−エタノン；
［２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノンである；
（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−［６−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
１−［２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−オール；
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチル−アミノ−エチル）−アミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸１−メチル−ピロリジン−３−イルエステル；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
２−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−フェノール；
２−ブロモ−５−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノール；
２−ヒドロキシ−５−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−安息香酸；
３−（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−エチル−５−フェニル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−フェノール；
３−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−フェノール；
３−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸；
３−［２−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−フェノール；
３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［４−メチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−｛４−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
４−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸メチルエステル；
４−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸；
４−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
７−クロロ−３−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
ジエチル−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−アミン；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンズアミドが含まれる。
【００４３】
化合物及び組成物を作製する方法
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、以下の反応スキームに従って製造する：
アセチル化
アセチル化は、好ましくは、アリールアミンをハロゲン化アセチルと反応させて、式（ＩＩ）：
【００４４】
【化６】
2007504224.tif 000007
【００４５】
［式中、Ｒ７は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６炭化水素、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３、及びＯＣＦ３からなる群より選択され；ここでＣ１〜Ｃ６炭化水素とアリールアミドのアリール環は、随意に置換される］により表される、随意に置換されるアリールアミドを形成することを含む。アセチル化を以下により例示する：アニリン（８２．５ミリモル）のようなアリールアミンを４００ｍＬのジクロロメタンに溶かして、０℃へ冷やす。この溶液へ塩化アセチル（７１ｍＬ，１モル）に続いてトリエチルアミン（１４０ｍＬ，１モル）の２００ｍＬ溶液を滴下する。反応が完了するまで、この溶液を撹拌する。生じる固形物を濾過して除き、濾液を塩水へ注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、乾燥濾過し、濃縮して、アセチル化アミンを得る。
【００４６】
環化
環化は、好ましくは、随意に置換されるアリールアミドを酸の存在下に亜硝酸アルキルと反応させて、式（ＩＩＩ）により表される、随意に置換されるインダゾールを生成することを含む：
【００４７】
【化７】
2007504224.tif 000008
【００４８】
環化を以下により例示する：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−アセトアミド（１当量）のようなアセチル化アミンをジクロロエタンに溶かす。この溶液へ酢酸（１．１当量）を加え、亜硝酸イソアミル（１．１当量）の滴下を続ける。次いで、この反応物を加熱して一晩還流させ、水へ注ぎ、ジクロロメタンでさらに２回抽出する。抽出物を合わせ、飽和重炭酸塩、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムフィルターで乾燥させた後で、濃縮して固形物とする。収率は、典型的には８０％。
【００４９】
ヨウ素化
ヨウ素化は、好ましくは、随意に置換されるインダゾールを塩基の存在下にヨウ素と反応させて、式（ＩＶ）により表される、随意に置換されるヨウ素化インダゾールを生成することを含む：
【００５０】
【化８】
2007504224.tif 000009
【００５１】
ヨウ素化を以下により例示する：式（ＩＩＩ）により表される随意に置換されるインダゾール（１当量）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かし、この溶液へヨウ素結晶（３当量）とＫＯＨペレット剤（５当量）を加える。この反応物を、室温で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により完了するまで、ほぼ３時間撹拌し続ける。この溶液を約１／３の容量まで濃縮してから、５％  ＮａＨＳＯ３溶液へ注ぎ、エーテルで３回抽出する。このエーテル抽出物を水に続いて飽和塩水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、エーテル溶液を橙色の固形物になるまで濃縮して、３−ヨードーインダゾールの定量的な収率とする。
【００５２】
当業者は、式（ＩＶ）により表される化合物において、ヨウ素が脱離基（ＬＧ）であること、そしてヨウ素の代わりに他の脱離基も使用してよく、それによって式（Ｖ）により表される化合物を生成することを理解されよう：
【００５３】
【化９】
2007504224.tif 000010
【００５４】
式（Ｖ）により表される化合物では、ＬＧが脱離基を表す。好ましい脱離基には、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、及びトリフルオロアセテートが含まれる。ヨードがきわめて好ましい脱離基である。
【００５５】
ニトリル置換
ニトリル置換は、好ましくは、随意に置換されるヨウ素化インダゾールをシアン化塩と反応させて、式（ＶＩ）により表される、随意に置換されるインダゾールニトリルを生成することを含む：
【００５６】
【化１０】
2007504224.tif 000011
【００５７】
ニトリル置換を以下により例示する：随意に置換されるヨウ素化インダゾールを無水Ｎ−メチルピロリジノン（０．５Ｍ）に溶かす。この溶液へシアン化ナトリウム（２当量）とシアン化銅（Ｉ）（３当量）を加える。この溶液を１３５℃まで６時間、又はＴＬＣ又はＨＰＬＣにより完了するまで加熱する。次いで、この溶液を１／３容量まで濃縮して、エーテルと水の間に分画する。生じる懸濁液を珪藻土に通して濾過する。濾液を分離し、さらに２分量のエーテルで抽出する。合わせた抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイトの固形物とする（収率５０％）。
【００５８】
当業者は、ヨウ素が脱離基の１例であること、従って、ニトリル置換は、式（Ｖ）の化合物を使用する類似のやり方で行ってもよいことを理解されよう。
チオアミド生成
チオアミド生成は、好ましくは、随意に置換されるインダゾールニトリルを塩基の存在下に硫化水素と反応させて、式（ＶＩＩ）により表される、随意に置換されるインダゾールチオアミドを生成することを含む：
【００５９】
【化１１】
2007504224.tif 000012
【００６０】
チオアミド生成を以下により例示する：随意に置換されるインダゾールニトリルをピリジン中２０％トリエチルアミンに溶かして、０℃へ冷やす。次いで、この溶液を硫化水素ガスで１０分間飽和させる。反応器を密封して、室温まで温めながら、撹拌し続ける。３時間後、又はこの反応がＴＬＣにより完了したとき、軽い真空で脱気させて、その後濃縮して黄色い固形物とする。この固形物をヘキサンに懸濁させて、真空で濾過する。次いで、この固形物を、高真空下にＰ２Ｏ５で乾燥させて、一定重量になるまで乾燥させる。
【００６１】
環化
環化は、好ましくは、随意に置換されるインダゾールチオアミドをカルボニル化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む。好ましくは、カルボニル化合物は、カルボニルに対するα位において脱離基で置換する。好ましいカルボニル化合物には、随意に置換されるα−ＬＧアルデヒド、随意に置換されるα−ＬＧケトン、及び随意に置換されるα−ＬＧエステルが含まれる。環化を以下の実施例３〜４に例示する。
【００６２】
当業者には、上記に概説した合成スキームにおいて示したものに加えて、又はそれに代わって、追加又は代替の化学反応又は方法工程を利用してよいことが理解されよう。従って、当業者の知識を本明細書に提供する教示と組み合わせて、式（Ｉ）の多種多様な化合物を製造することができる。例えば、表１は、本明細書に記載の方法に従って製造される式（Ｉ）の様々な好ましい化合物の名称及び構造を提供する。
【００６３】
表１
【００６４】
【表１】
2007504224.tif 000013
【００６５】
【表２】
2007504224.tif 000014
【００６６】
【表３】
2007504224.tif 000015
【００６７】
【表４】
2007504224.tif 000016
【００６８】
【表５】
2007504224.tif 000017
【００６９】
【表６】
2007504224.tif 000018
【００７０】
【表７】
2007504224.tif 000019
【００７１】
【表８】
2007504224.tif 000020
【００７２】
【表９】
2007504224.tif 000021
【００７３】
【表１０】
2007504224.tif 000022
【００７４】
【表１１】
2007504224.tif 000023
【００７５】
【表１２】
2007504224.tif 000024
【００７６】
【表１３】
2007504224.tif 000025
【００７７】
【表１４】
2007504224.tif 000026
【００７８】
【表１５】
2007504224.tif 000027
【００７９】
【表１６】
2007504224.tif 000028
【００８０】
【表１７】
2007504224.tif 000029
【００８１】
【表１８】
2007504224.tif 000030
【００８２】
【表１９】
2007504224.tif 000031
【００８３】
【表２０】
2007504224.tif 000032
【００８４】
【表２１】
2007504224.tif 000033
【００８５】
【表２２】
2007504224.tif 000034
【００８６】
【表２３】
2007504224.tif 000035
【００８７】
【表２４】
2007504224.tif 000036
【００８８】
【表２５】
2007504224.tif 000037
【００８９】
【表２６】
2007504224.tif 000038
【００９０】
【表２７】
2007504224.tif 000039
【００９１】
【表２８】
2007504224.tif 000040
【００９２】
【表２９】
2007504224.tif 000041
【００９３】
【表３０】
2007504224.tif 000042
【００９４】
【表３１】
2007504224.tif 000043
【００９５】
【表３２】
2007504224.tif 000044
【００９６】
【表３３】
2007504224.tif 000045
【００９７】
【表３４】
2007504224.tif 000046
【００９８】
【表３５】
2007504224.tif 000047
【００９９】
【表３６】
2007504224.tif 000048
【０１００】
【表３７】
2007504224.tif 000049
【０１０１】
【表３８】
2007504224.tif 000050
【０１０２】
【表３９】
2007504224.tif 000051
【０１０３】
【表４０】
2007504224.tif 000052
【０１０４】
【表４１】
2007504224.tif 000053
【０１０５】
【表４２】
2007504224.tif 000054
【０１０６】
【表４３】
2007504224.tif 000055
【０１０７】
【表４４】
2007504224.tif 000056
【０１０８】
化合物及び組成物を使用する方法
式（Ｉ）の好ましい化合物は、多様な病原体に対する抗微生物活性を明示する。本発明は、どの作業仮説にも束縛されないが、式（Ｉ）の化合物は、その抗微生物作用を標的細菌中のジャイレースＢを in vivo 及び in vitro で阻害することによって発揮すると考えられる。
【０１０９】
好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、細菌感染症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物の使用への本明細書における言及には、その医薬組成物、並びにその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／又はプロドラッグへの言及が含まれると理解される。細菌感染症の治療における本発明の化合物の予防又は治療用量は、感染症の重症度と、経口、局所、経皮、及び／又は非経口といった、薬物を投与する経路に応じて変動するものである。本発明の化合物は、有利には、固体又は液体のいずれかの剤形において経口投与され、用量、そしておそらくは投薬頻度は、個々の患者の年齢、体重、及び応答に従って変動する。一般に、７０ｋｇのヒトへの本化合物の１日全体の用量範囲は、単回又は分割投薬で約１ｍｇ〜約２０００ｍｇであるが、当業者は、適正な用量を標準法により容易に決定することができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、多様な微生物に抗する有用な活性を有する。本化合物の活性は、「承認標準：好気的に増殖する細菌の抗微生物感受性希釈試験法（Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grows Aerobically）」第３版、国立臨床検査標準委員会（米国ペンシルヴェニア州ビラノーバ）により出版（1993年）に記載される、寒天希釈法による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定のような標準検査法によって評価することができる。表１に示す式（Ｉ）のいくつかの化合物は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性ぶどう球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）及びインフルエンザ菌（H. influenzae）のような１以上の病原菌に抗する活性を明示する。例えば、表２は、以下に記載するように実施例２５〜１５４において実施したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌アッセイにおいて約１０μＭ以下のＭＩＣを有することが見出された、式（Ｉ）の化合物の名称及び構造を提供する。
【０１１１】
実施例
一般化学法。  プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００分光計を用いて３００ＭＨｚで実施して、化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの百万分率（δ）下方磁場で報告する。大気圧イオン化エレクトロスプレー質量スペクトルとＬＣＭＳをＡｇｉｌｅｎｔ  １００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ装備のＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ−ＳＬ  １９６４  Ｄ分光計で記録した。ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ製のシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）をカラムクロマトグラフィーに使用して、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４プレートを使用して、分析用又は分取用の薄層クロマトグラフィーを実施した。分析用ＨＰＬＣ分析には、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８（４．６ｘ１５０ｍｍ）逆相カラム付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣを使用した。分取用ＲＰ−ＨＰＬＣは、ＭａｔａＳｉｌ  ＡＱＵＥＯＵＳ  １０ｍ  Ｃ１８カラム付きのＧｉｌｓｏｎ機器で実施した。溶出緩衝液は、Ａ／Ｂ勾配液（Ａ＝Ｈ２Ｏ−０．０１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ−０．１％トリフルオロ酢酸）であった。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ、及び／又はＬＣ−ＭＳにより概ね特性決定した。
【０１１２】
無水条件下に実施する反応では、ガラス容器をオーブン又は火炎で乾燥させて、窒素の陽圧下で反応を行った。無水溶媒は、市販の供給源より購入して使用した。注記する場合を除いて、試薬は市販の供給源より購入して、さらに精製せずに使用した。報告する収率は、精製した材料の実際の単離収率であり、最適化してはいない。
【０１１３】
以下の実施例１〜１１は、様々な特定化合物の製法について記載して、式（Ｉ）の化合物の合成に利用することができる様々な材料及び技術を例示する。実施例１２〜２４は、式（Ｉ）の特別な化合物の合成における様々な工程について記載する。表１は、本明細書に記載の方法に従って製造する式（Ｉ）の様々な好ましい化合物の名称及び構造を提供する。実施例２５〜１５４は、表２に示す化合物の活性を決定するために使用するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌アッセイについて記載する。
【０１１４】
実施例１
ジメチルアニリン（１００ｇ，８２．５ミリモル；スキーム１）を４００ｍＬのジクロロメタンに溶かして、０℃へ冷やした。この溶液へ塩化アセチル（７１ｍＬ，１モル）に続いてトリエチルアミン（１４０ｍＬ，１モル）の２００ｍＬ溶液を滴下した。この溶液を完了するまで撹拌した。固形物を濾過して除き、濾液を塩水へ注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、乾燥濾過し、濃縮して、１２７．３ｇ（収率９５％）のアセチル化アミンを黄褐色の固形物として得た。７−メチルインダゾール群のＮＭＲデータ（300 MHz, CDCl3）：７−メチルインダゾール：8.14 (s, 1H); 7.62 (d, 1H, J=8.8 Hz); 7.18 (m, 1H); 7.09 (m, 2H); 2.6 (s, 3H)；３−ヨード−７−メチルインダゾール：7.36 (d, 1H, J=8.8 Hz); 7.24 (dd, 1H, J=1 Hz, 6.7 Hz); 2.55 (s, 3H)；３−シアノ−７−メチルインダゾール：11 (bs, 1H); 7.7 (m, 1H), 7.3 (m, 2H); 2.6 (s, 3H)。
【０１１５】
スキーム１．３−シアノインダゾールの合成
【０１１６】
【化１２】
2007504224.tif 000057
【０１１７】
スキーム２．置換チアゾリルインダゾールの合成
【０１１８】
【化１３】
2007504224.tif 000058
【０１１９】
実施例２
代表的なチオアミドの製法
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドチオ酸（１６，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ；スキーム２）．  １Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（１１，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）（０．１５０ｇ，１．０５ミリモル）の２０％  Ｅｔ３Ｎ／ピリジン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃へ冷やした。次いで、これにＨ２Ｓガスを２０分間泡立てて通してから、容器を密封して、室温まで温めて、一晩撹拌し続けた。残余のＨ２Ｓを真空で除去して、この混合物を濃縮した。生じるアイボリー色の固形物をヘキサンに懸濁させ、濾過により採取し、乾燥させて、０．１７８ｇ（９５％）の生成物（１６）を得た。
【０１２０】
実施例３〜４
代表的なチアゾールの製法
３−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（１７ａ，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ａｒ＝ブロモフェニル；スキーム２）．  乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドチオ酸（１６，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）（３５４ｍｇ，２ミリモル）及び２，４’−ジブロモプロピオフェノン（５８４ｍｇ，２ミリモル）の混合物を５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、４３０ｍｇ（５８％）の生成物（１７ａ）を黄褐色の固形物として得た。
【０１２１】
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニル−チアゾール−４−オール（１８，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ；スキーム２）．  同様に、１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドチオ酸（１６，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）（０．１５０ｇ，０．８５ミリモル）、α−ブロモフェニル酢酸メチル（０．１９５ｇ，０．８５ミリモル）、及びＮａＨＣＯ３（０．１４２ｇ，１．７ミリモル）を乾燥メタノールに溶かして、一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣を分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１２ｍｇ（５％）の所望される生成物（１８）を橙色の固形物として得た。
【０１２２】
実施例５〜６
代表的なパラジウム仲介アリールアミノ化
スキーム３
【０１２３】
【化１４】
2007504224.tif 000059
【０１２４】
３−｛５−メチル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール（１９ａ，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ４＝Ｒ５＝シクロ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２；スキーム３）．  オーブン乾燥した丸底フラスコに３−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−１Ｈ−インダゾール（１７，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３）（３７ｍｇ，０．１ミリモル）、１−メチルピペラジン（６７μＬ，０．６ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び無水ジメチルエーテル（２ｍＬ）を入れた。この反応混合物を真空にして、Ｎ２で数回戻し充填（backfilled）した。触媒、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ，０．０１ミリモル）とリガンド、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１４ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。この反応混合物を再び真空にして、Ｎ２で戻し充填してから、還流で一晩加熱すると、その後でＨＰＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）、塩水（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇ（２５％）の生成物（１９ａ）を淡黄色の固形物として得た。
【０１２５】
３−［５−メチル−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（１９ｂ，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ４＝Ｒ５＝シクロ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２；スキーム３）．  オーブン乾燥した丸底フラスコに（１７，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３）（３７ｍｇ，０．１ミリモル）、モルホリン（５２μＬ，０．６ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び無水トルエン（２ｍＬ）を入れた。この反応混合物を真空にして、Ｎ２で数回戻し充填した。触媒、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ，０．０１ミリモル）とリガンド、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。この反応混合物を再び真空にして、Ｎ２で戻し充填してから、還流で一晩加熱すると、その後でＨＰＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）、塩水（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物（１９ｂ）を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【０１２６】
スキーム４
【０１２７】
【化１５】
2007504224.tif 000060
【０１２８】
実施例７
２−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸メチルエステル（スキーム４）．  乾燥エタノール（０．２ｍＬ）及びエーテル（２０ｍＬ）の混合物へＮａＨ（オイル中６０％分散液、８００ｍｇ，２０ミリモル）を０℃で加え、１０分間静置させた。その後で、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンメチルエステル（３．５ｇ，３０ミリモル）と３−ピリジンカルボキシアルデヒド（９４４μＬ，１０ミリモル）を加えた。この反応混合物をはじめに０℃で、後に室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌと混合して、よく振り混ぜた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて水層を中和して、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して固形の塊を得てから、これを最少量の酢酸エチルで処理し、濾過して、生成物、２−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸メチルエステルを得た。
【０１２９】
実施例８
３−ブロモ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル臭化水素酸塩（スキーム４）．  ３０ｍＬのＴＨＦ中の２−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸メチルエステル（５７９ｍｇ，３ミリモル、１当量）の溶液へＴＨＦ中の臭素（１５４μＬ，３ミリモル、１当量）を滴下し、メタノールの添加を続けて、沈殿を溶かした。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌し続けて、ＴＨＦ及び酢酸エチルで２、３回の摩砕とともに室温で濃縮した。次いで、生成物の３−ブロモ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル臭化水素酸塩を高真空で乾燥させて、さらに精製せずに使用した。
【０１３０】
実施例９
２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（スキーム４）．  ３−ブロモ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル臭化水素酸塩（上記で入手、３５３ｍｇ，１ミリモル、２当量）と５ｍＬの無水メタノールを入れた丸底フラスコへ０℃でコリジン（１５８μＬ，１．２ミリモル、２．４当量）に続いてチオアミド（１１２ｍｇ，０．５ミリモル、１当量）を加えた。次いで、この反応混合物を５０℃へ移し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、チオアミドの完全な消費と環化した中間体の形成を（脱水前に）示した。この時点で、エタンスルホン酸（９８μＬ，１．２ミリモル、２．４当量）を加え、この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製するか、又は次の工程（加水分解）に使用した。
【０１３１】
実施例１０
２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸（スキーム４）．  上記で入手したエステル（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル）を１Ｎ  ＮａＯＨの存在下、還流メタノールにおいて加水分解した。次いで、この反応混合物を濃縮して、水で希釈した。次いでＨＣｌを加えて、この溶液を酸性化した。沈殿を濾過し、水により洗浄した。固形物を高真空で乾燥させた。最終的に、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【０１３２】
実施例１１
［２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノン塩酸塩．  ＤＭＦ中の酸、２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸（１当量）、トリエチルアミン（３当量）、アミン（５〜１０当量）の混合物へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１．４当量）を加えた。この反応は、通常、数分以内に完了した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。このトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩へ変換した。
【０１３３】
スキーム５
【０１３４】
【化１６】
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【０１３５】
【化１７】
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【０１３６】
実施例１２
Ｎ−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アセトアミド（スキーム５，工程１）．  ２，４，６−トリメチル−フェニルアミン（１）（５０ｇ，３７０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を０℃（氷水浴）へ冷やした。これへ塩化アセチル（２９．８ｇ，２７ｍＬ，３８０ミリモル）を５分の間滴下漏斗より加え、これに続けてＥｔ３Ｎ（３８．５ｇ，５３ｍＬ，３８０ミリモル）を少量ずつ添加した。氷水浴を外し、この溶液を室温まで温めて、２時間撹拌した。生じるアイボリー色の固形物を濾過により採取して、真空で乾燥させた。残余のＥｔ３Ｎ・ＨＣｌを除去するために、この固形物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）に懸濁させて０．５時間撹拌し、濾過により採取して、乾燥させて一定の重量とした。元の有機濾液をＨ２Ｏ（３Ｘ１００ｍＬ）と塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、追加の生成物を得た。水溶液より採取した材料と合わせて、６０．２ｇ（収率９９％）の所望されるアセトアミドを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣの方法：２分間で２〜１００％  Ｂ。
【０１３７】
実施例１３
５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（２）（スキーム５，工程２）．  Ｎ−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アセトアミド（２３．８ｇ，１３３ミリモル）（実施例１２に記載のように製造した）をトルエン（３０ｍＬ）及び氷酢酸（１０．４ｇ，１７３ミリモル、１．３当量）の混合物に溶かしてから、亜硝酸イソアミル（２０．３ｇ，２３．２ｍＬ，１７３ミリモル、１．３当量）でゆっくり処理した。この混合物を還流で一晩、又はすべての出発材料がＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により判定されるように消費されるまで加熱した。次いで、この溶液をＨ２Ｏ（１．３Ｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｘ２００ｍＬ）と塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１９．５ｇの５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（２）を赤いロウ状の固形物として得た。この材料をさらに精製することなく持ち越した。ＲＰ−ＨＰＬＣの方法：２分間で２〜１００％  Ｂ。
【０１３８】
実施例１４
３−ヨード−５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（３）（スキーム５，工程３）．  ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のインダゾール（２）（２７．２ｇ，１８６ミリモル）をヨウ素結晶（１４３．９ｇ，５６７ミリモル、３当量）とＫＯＨ（５２．９ｇ，９４５ミリモル、５当量）で処理した。この混合物を室温で２時間、又はＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により完了が示されるまで撹拌した。この溶液を濃縮して半量として、５％  ＮＨＳＯ３水溶液（２５０ｍＬ）へ注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３Ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ（２Ｘ２００ｍＬ）と塩水（１Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。生じる黒ずんだ固形物を温ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に懸濁させ、ヘキサン（６００ｍＬ）で処理してから、２時間冷やした。固形物を濾過により採取して、１７．５０ｇの収穫物（１）を得た。濾液を濃縮して、収穫物（２）をシリカゲルプラグ濾過（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）より単離した。適切な「濾過グラフィー（filtography）」分画の濃縮により９．５ｇの材料を得て、これを収穫物（１）と合わせて、全部で２７g（アセトアニリドから５３％の全体収率）の３−ヨード−５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（３）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣの方法：２分間で２〜１００％  Ｂ。
【０１３９】
実施例１５
５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（４）（スキーム５，工程４）．  ヨウ化物（３）（２０ｇ，７４．０ミリモル）を無水ＮＭＰ（３００ｍＬ）に溶かした。この溶液へＣｕＣＮ（１９．９ｇ，２２２ミリモル，３当量）とＮａＣＮ（７．２５ｇ，１４８ミリモル、２当量）を加え、この混合物を１３０℃で１８時間、不活性気体下に加熱した。次いで、この溶液を０．２５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（１．５Ｌ）へ注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）とＣｅｌｉｔｅ（約１００ｇ）を加えた。この懸濁液を０．５時間激しく撹拌してから、焼結ガラス漏斗に通して濾過した。相を分離させて、水層をＥｔ２Ｏ（３Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２Ｘ２００ｍＬ）、塩水（１Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮して、８．３ｇ（収率６５％）の５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（４）を得た。このニトリルをそのまま次の反応に使用した。ＲＰ−ＨＰＬＣの方法：２分間で２〜１００％  Ｂ。
【０１４０】
実施例１６
５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドチオ酸：Ａ（５）（スキーム５，工程５）．  ニトリル（４）（３．９０ｇ，２２．０ミリモル）の２０％  Ｅｔ３Ｎ−ピリジン（ｖ／ｖ，５０ｍＬ）溶液を０℃（氷水浴）へ冷やしてから、Ｈ２Ｓガスを５分間泡立てて通すことによってＨ２Ｓで飽和させた。反応容器を栓とパラフィルムで密封して、冷却浴より取り出し、１．５時間、又は出発材料の消費がＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により示されるように完了するまで撹拌した。完了後すぐに、この溶液を真空で撹拌して、過剰なＨ２Ｓを除去してから濃縮すると、茶褐色の固形物が残った。この粗生成物をヘキサン（２５０〜３００ｍＬ）に懸濁させ、真空濾過により採取して、真空においてＰ２Ｏ５で乾燥させて、４．２ｇ（収率９３％）のＡ（５）を黄色い固形物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣの方法：４．５分間で３０〜９５％  Ｂ。
【０１４１】
実施例１７
２−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステル（８）（スキーム５，工程６）．  乾燥した１Ｌ丸底フラスコに無水Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）を入れて、０℃（氷水浴）へ冷やした。ヘキサンで濯いだ後で、ＮａＨ（鉱油中６０％（ｗ／ｗ）懸濁液、１６ｇ，４００ミリモル、２当量、濯ぐ前の重量）に続いて、無水ＥｔＯＨ（２３．２ｍＬ，４００モル、２当量）を加えた。１０分後、３−ピリジンカルボキサルデヒド（１８．８ｍＬ，２００ミリモル、１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエチルエステル（８４．８ｍＬ，３当量）（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンメチルエステルもこの製法において満足のいくように機能する）の混合物を１分の間に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、３０℃で１時間加熱してから、２Ｌの分離漏斗へ移した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈して、有機相をビーカーへ移し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）とともに室温で１０分間撹拌した。この混合物をチェックしてｐＨ＝１であることを確認してから、相を分離させた。水層を保持して、固体ＮａＨＣＯ３の添加によりゆっくり中和した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３Ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して黄色い固形物とした。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：１）からの結晶化により、２０．０ｇ（収率５２％）の薄黄色の（８）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣの方法：２〜１００％  Ｂ。
【０１４２】
実施例１８
３−ブロモ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル臭化水素酸塩：Ｂ（９）（スキーム５，工程７）．  ピルベート（８）（１９．３ｇ，１００ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液へ臭素（５．１２ｍＬ，１００．０ミリモル）を滴下して、続いてメタノール（約１０ｍＬ）を加えて、均質性を維持した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、２５℃以下の浴温で真空において濃縮した。生じる固形物をＴＨＦ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回摩砕した。生じるブロモピルビン酸臭化水素酸塩を、高真空での乾燥後、定量的な収率で黄色いフォームとして単離した。この固形物をさらに精製せずに使用した。（場合によっては、この粗製のブロモピルビン酸生成物を乾燥させて、粘っこいゴムとする。この場合、この材料を可能な限り徹底的に乾燥させて、ＭｅＯＨ（０．５ミリモル／ｍＬ）に溶かして、そのまま次の工程に使用する。）ＲＰ−ＨＰＬＣの方法：８分間で３０〜９５％  Ｂ。
【０１４３】
実施例１９
３−ブロモ−２−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル（１０）（スキーム５，工程１１）．  ２首丸底フラスコに入れたチオアミド：Ａ（５）（４．５ｇ，２２．０ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液を５０℃で加熱した。別に、ブロモ−ピルビン酸：Ｂ（９）（１５．５ｇ，４４．０ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（８８ｍＬ）溶液を０℃にコリジン（１０．２ｍＬ，７７．０ミリモル）で処理した。このブロモピルビン酸／コリジン溶液を、５０℃に維持した先のチオアミド懸濁液へ滴下した。この混合物は、ブロモ−ピルビン酸溶液の添加の間に均質になり、５０℃で２時間、又はチオアミドの消費がＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳにより判定される（縮合した非脱水中間体が観察可能である；予測質量＋１８）ように完了するまで加熱する。この時間の後で、ＥｔＳＯ３Ｈ酸（６．３ｍＬ，７７．０ミリモル）を加え、５０℃で一晩加熱を続けた。この混合物を濃縮して、油状の残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約１００ｍＬ）で処理した。生じる固形物を真空濾過により採取し、水（２Ｘ３０ｍＬ）で濯ぎ、真空で乾燥させた。この固形物をシリカゲル−プラグ濾過により精製する：１００％  ＣＨ２Ｃｌ２の最初の溶出液により、あらゆる生成ニトリル（４）（典型的には、１〜３％）が除去されて、２〜５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２での後続の溶出により、メチル及びエチルエステル混合物を得る。ＲＰ−ＨＰＬＣの方法：非脱水中間体では、８分間で３０〜９５％  Ｂ。脱水した最終生成物では、８分間で１０〜９５％  Ｂ。
【０１４４】
実施例２０
２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸（１１）（スキーム５，工程１２）．  エステル（１０）（８ｇ，約２２ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）溶液を還流で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、生じる固形物を真空濾過により採取した。この固形物をＨ２Ｏ（３Ｘ２０ｍＬ）で濯ぎ、高真空で乾燥させて、７．９ｇを得た（チオアミド（５）より５１％の全体収率）。ＲＰ−ＨＰＬＣの方法：８分間で１０〜９５％  Ｂ。
【０１４５】
実施例２１
メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（１２）（スキーム５，工程８）．  １−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オール（１５．０ｇ，６２．７ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液へ０℃（氷水浴）で窒素下に乾燥Ｅｔ３Ｎ（２５ｍＬ，９４．０ミリモル）を加えた。次いで、これへ塩化メタンスルホニル（５．８ｍＬ，７５．２ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を均圧滴下漏斗より滴下した。滴下の完了後、冷却浴を外して、この混合物を２時間撹拌した。不均質の混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で処理し、層を分離させて、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮すると、無色澄明のオイルが残った。ヘキサン（１００ｍＬ）の添加後すぐに、この粘稠なオイル生成物は固化し、真空濾過により採取した。高真空での乾燥によって、１９．７ｇ（収率１００％）の（１２）を無色の固形物として得た。
【０１４６】
実施例２２
１−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−４−メチル−ピペラジン（１３）（スキーム５，工程９）．  メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（１２）（１８ｇ，５６．７ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液へ１−メチルピペラジン（１７．０４ｇ，１８．８ｍＬ，１７０．１ミリモル）を不活性気体下に加えた。還流温度で１２時間加熱後、この混合物を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１Ｘ２５０ｍＬ）と塩水（１Ｘ２５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過と溶媒の除去によりオイルが残り、これをシリカゲル（約３００ｇ）濾過（はじめにＥｔＯＡｃで、次いで１００％アンモニア含有ＣＨ２Ｃｌ２−５％  ＭｅＯＨ／アンモニア含有ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する）により精製して、７．６ｇ（４２％）の（１３）を無色でロウ状の固形物として得た。アンモニア含有ＣＨ２Ｃｌ２は、以下のように調製する：濃ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｘ５００ｍＬ）で抽出し、層を分離させ、ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させて、無水Ｋ２ＣＯ３上で保存する。
【０１４７】
実施例２３
１−アゼチジン−３−イル−４−メチル−ピペラジン二塩酸塩：Ｃ（１４）（スキーム５，工程１０）．  １−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−４−メチル−ピペラジン（１３）（１．１３ｇ，３．５ミリモル）、湿２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．６ｇ）又は湿１０％  Ｐｄ／Ｃデグッサ型（０．２２ｇ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ中４．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．８ｍｌ，７．０ミリモル）の混合物をＨ２気体（５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇ）下に１２時間振り混ぜた。触媒をＣｅｌｉｔｅでの濾過により除去し、濾床をＭｅＯＨ（３Ｘ１０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を蒸発乾固させ、残渣をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）の混合物で濯いで、ジフェニルメタンを除去した。生成物：Ｃ（１４）は、静置時に結晶化して、０．７７ｇ（収率９６％）の無色で吸湿性の材料をもたらし、これをそのまま後続の工程に使用した。
【０１４８】
実施例２４
［２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（１５）（スキーム５，工程１３）．  乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酸（１１）（１．０４ｇ，３．０７ミリモル）及びアゼチジン二塩酸塩：Ｃ（１４）（０．７７ｇ，３．３７ミリモル）の混合物を不活性気体下に乾燥Ｅｔ３Ｎ（２．１４ｍＬ，１５．３４ミリモル）で処理した。次いで、これへＨＡＴＵ（１．４６ｇ，３．８４ミリモル）を１分量で加えた。ＰｙＢｏｐ（（１１）に基づいて、１．４当量）もカップリング剤として使用して、効率的なカップリングを実施した。０．２５時間撹拌後、ＲＰ−ＨＰＬＣは、完全な反応を示した。この混合物を撹拌中の濃ＮＨ４ＯＨ（４００ｍＬ）へ移し、生じる黄褐色の固形物を真空濾過により採取した。Ｈ２Ｏ（２Ｘ１０ｍＬ）での濯ぎと真空乾燥によって、０．６４ｇ（収率４４％）の（１５）をフリー塩基として得た。濾液を濃縮し、濃ＮＨ４ＯＨ（７ｍＬ）に再懸濁させて、真空濾過により採取することによって、さらに９０ｍｇの（１５）を得た。
【０１４９】
実施例２５〜１５４
生物学的アッセイ
ＡＴＰアーゼ酵素アッセイ：ＤＮＡジャイレースＢ活性は、ジャイレースＢ依存性のＡＴＰ加水分解からの無機リン酸放出と７−メチル−６−チオグアノシン／ホスホリラーゼの使用を介した後続の検出という分光光学アッセイに従って決定した。アッセイは、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．６）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，０．２ｍＭ  ７−メチル−６−チオグアノシン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（１単位／ｍＬ）、０．４ｍＭ  ＡＴＰとＭｅ２ＳＯにおいて調製した様々な濃度の阻害化合物において実施した。各反応における最終のＭｅ２ＳＯ濃度は、２．５％であった。表１に示す式（Ｉ）の化合物を、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性ぶどう球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）及びインフルエンザ菌（H. influenzae）の１以上に対してアッセイした。アッセイにおける酵素濃度は、E. faecalis の全長ジャイレースＢでの６５ｎＭから H. influenzae の全長ジャイレースＢでの１μＭに及んだ。ＡＴＰの添加で反応を開始して、室温で３０分間、３６０ｎｍでモニタリングした。
【０１５０】
阻害剤の濃度が酵素のそれを超えなければ、緊密結合速度論解析（tight-binding kinetic analysis）（Morrison, J. F. Biochim. Biophys. Acta 1969, 185, 269-286）を使用してＫｉを決定した。
【０１５１】
抗微生物活性アッセイ（ＭＩＣ定量）
細菌の調製：一晩の細菌コロニーを０．９％  ＮａＣｌに懸濁させて、ＭａｃＦａｒｌａｎｄ標準品にほぼ匹敵する濁度とした。ウェル懸濁標準品を使用して、分光計をブランクとした（６００ｎｍ）。キュベットへ０．５ｍＬの細菌懸濁液を入れて、吸光度を測定した。このキュベットへ０．９％  ＮａＣｌ溶液を加えて、混合して、吸光度が０になるまで測定した。これより、ストック細菌溶液についての希釈倍率（０の吸光度を達成する）を計算した。細菌のこの希釈での溶液を１ｘ１０８細菌／ｍＬのストックとして定義する。ウェルあたり５ｘ１０５細菌の最終濃度をＭＩＣ定量に使用した。
【０１５２】
化合物調製：式（Ｉ）の試験化合物について、濃度を各工程で半分に落とす系列希釈を使用して、広範囲の濃度にわたりアッセイした。対照には、薬物を含有しないウェル（増殖を阻害しない対照）、添加物のない対照（血清等がない）、そして汚染の対照（添加物はあるが、薬物や細菌はない）を含めた。
【０１５３】
表１に示す式（Ｉ）の化合物は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿性ぶどう球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、モラクセラ・カタラーリス、及びインフルエンザ菌の１以上に抗する活性を明示することが見出された。表２は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌アッセイにおいて約１０μＭ以下のＭＩＣを有することが見出された式（Ｉ）の化合物の名称及び構造を提供する。
【０１５４】
当業者には、上記に記載の方法に対して本発明の範囲より逸脱することなく様々な省略、追加、及び修飾を行うことができて、すべてのそのような修飾及び変更が付帯の特許請求項により定義される本発明の範囲内に該当すると企図されることが理解されよう。
【０１５５】
表２
【０１５６】
【表４５】
2007504224.tif 000063
【０１５７】
【表４６】
2007504224.tif 000064
【０１５８】
【表４７】
2007504224.tif 000065
【０１５９】
【表４８】
2007504224.tif 000066
【０１６０】
【表４９】
2007504224.tif 000067
【０１６１】
【表５０】
2007504224.tif 000068
【０１６２】
【表５１】
2007504224.tif 000069
【０１６３】
【表５２】
2007504224.tif 000070
【０１６４】
【表５３】
2007504224.tif 000071
【０１６５】
【表５４】
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【０１６６】
【表５５】
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【０１６７】
【表５６】
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【０１６８】
【表５７】
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【０１６９】
【表５８】
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【０１７０】
【表５９】
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【０１７１】
【表６０】
2007504224.tif 000078
【０１７２】
【表６１】
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【０１７３】
【表６２】
2007504224.tif 000080
【国際調査報告】
2007504224.tif 000085
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