(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は、特許明細書および特許請求の範囲に定義したとおりである）で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、その溶媒化合物もしくはそのプロドラッグに関する。これらの化合物は、ＩＫＫを阻害し、医薬として用いることができる。
2007536303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007536303.tif 000034
〔式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａは、ＳまたはＯであり；
ＷおよびＸの一つは、ＣＨであり、他は、Ｎであり；
ＹおよびＺの一つは、−ＮＲ2Ｒ3であり、他は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または−ＣＮであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヒドロキシルまたはフラニルメチルであり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルであり；
ここで、
用語「アリール」は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シアノ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）、−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルであり、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）または−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）からなる群から独立して選択される、１、２、３または４個の置換基により場合により置換された、単環式、二環式または三環式芳香環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１、２または３個の環ヘテロ原子と、Ｃである残りの環原子とを含む、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の、単環式または二環式一価基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあると理解され、ヘテロアリールは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シアノ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）、−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルであり、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）または−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）からなる群から独立して選択される、１、２、３または４個の置換基により場合により置換され；
用語「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基で取り替えられているＣ1〜Ｃ12アルキルを意味し、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介していると理解され、ここで、Ｒaは、水素、アシル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立して、水素、アシル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルであり；ｎが、０である場合、Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルであり、ｎが、１または２である場合、Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノまたはジ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノであり；
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し；
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される、１、２、３または４個のへテロ原子を組み入れる、１〜３個の環からなる、一価飽和部分を意味する〕
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、その溶媒化合物もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
用語「アリール」が、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）、−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルであり、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）または−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）からなる群から独立して選択される、１、２、３または４個の置換基により場合により置換された、単環式、二環式または三環式芳香環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１、２または３個の環ヘテロ原子と、Ｃである残りの環原子とを含む、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の、単環式または二環式一価基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあると理解され、ヘテロアリールは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）、−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルであり、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）または−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）からなる群から独立して選択される、１、２、３または４個の置換基により場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｓである、請求項１および２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、それぞれ場合により置換された、フェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジルである、請求項１および２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルである、請求項１および２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素である、請求項１および２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＣＨであり、Ｗが、Ｎである、請求項１および２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＮであり、Ｚが、−ＮＨ2である、請求項１および２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、フェニル、ナフチル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（２−シアノエチル）−フェニル、３−ニトロフェニル、５−シアノ−２−フルオロフェニル、５−シアノ−３−フルオロフェニル、３−シアノ−４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル、または４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式II：
【化２】
2007536303.tif 000035
（式中、
ｍは、０〜４であり；
各Ｒ6は、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１に列挙したとおりである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素である、請求項１０項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＮであり、Ｚが、−ＮＨ2である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ＣＨであり、Ｗが、Ｎである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが、０である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが、１であり、Ｒ6が、ハロ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式III：
【化３】
2007536303.tif 000036
（式中、ｍ、Ｗ、ＸおよびＲ6は、請求項１０に列挙したとおりである）で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、ＣＨであり、Ｗが、Ｎである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが、０である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが、１であり、Ｒ6が、フルオロ、メトキシ、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、式IV：
【化４】
2007536303.tif 000037
（式中、ｍおよびＲ6は、請求項１６に列挙したとおりである）で示される、請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが、０である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが、１であり、Ｒ6が、ハロ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
式ｇ：
【化５】
2007536303.tif 000038
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下、式ｈ：
【化６】
2007536303.tif 000039
で示されるフェニルボロン酸でアルキル化して、式ｉ：
【化７】
2007536303.tif 000040
（式中、ｍ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は、請求項１０に定義したとおりである）で示される化合物を形成させることを含む、請求項１０記載の式II（式中、Ｘは、ＣＨであり、Ｗは、Ｎであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｚは、−ＮＲ2Ｒ3である）で示される化合物の製造方法。
【請求項２４】
薬学的に許容され得る担体または賦形剤、および治療上効果的な量の、請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項２５】
医薬として使用される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
炎症、代謝または悪性状態の処置のための、請求項１〜２２のいずれか記載の、１種以上の化合物を含む医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記炎症、代謝または悪性状態が、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、糖尿病または敗血症性ショックである、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
ＩＫＫに介在される状態または障害の処置のための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の、１種以上の化合物を含む医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記状態または障害が、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、糖尿病または敗血症性ショックである、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
抗炎症剤、抗動脈硬化剤、化学療法剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗菌剤と組み合わせて、医薬として使用される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用および方法に関連して、本明細書の先に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＫＫ阻害剤である新規なチエノピリジン、それを含む医薬組成物、およびそれを製造する方法に関する。
【０００２】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、炎症を含む広範囲の生物学的プロセスに関連されている。損傷部位への免疫細胞のリクルートメントは、多種の可溶性媒介物質の協調的な相互作用と関係し、複数のサイトカイン、特に、ＩＬ−１およびＴＮＦは、これらのプロセス工程において鍵となる役割を担うように見える。これらのサイトカインは両者とも、単核細胞およびマクロファージから、他の細胞種と共に誘導される。ＩＬ−１およびＴＮＦは、発熱、睡眠および食欲不振、多核白血球の動員および活性化、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ酵素の誘導、接着分子発現の増加、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞の活性化ならびに他のサイトカインの産生刺激の増大を含む、同様な多くのプロ炎症性反応の多くを生じる。ＩＬ−１およびＴＮＦは、また、慢性炎症状態から生じる組織変性（例えば、線維芽細胞増殖の刺激およびコラーゲナーゼの誘導）に寄与する。これらのサイトカインは、骨吸収および脂肪組織調節のプロセスにも関係づけられている。つまり、ＩＬ−１およびＴＮＦは、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、骨量減少、癌、神経学的状態（例えば虚血性脳卒中または閉鎖性頭部外傷）を含む、多数の病的な状態において、鍵となる役割を担う。
【０００３】
ＮＦ−κＢは、多発性炎症遺伝子の発現を調節する、ヘテロ二量体転写因子である。７０を超える既知蛋白質の発現は、これらの遺伝子のプロモータ領域内の特異的配列要素へのＮＦ−κＢの結合により、転写的に調節される（Baeuerle and Baichwal, Advances in Immunology 65: 111-137, 1997）。ＮＦ−κＢは、血管形成（Koch et al., Nature 376: 517-519, 1995）、動脈硬化（Brand et al., J. Clin. Inv. 97: 1715-1722, 1996）、内毒素ショックおよび敗血症（Bohrer et al., J. Clin. Inv. 100: 972-985, 1997）、炎症性腸疾患（Panes et al., Am. J. Physiol. 269: H1995-H1964, 1995）、虚血性／再かん流(reperfusion)傷害（Zwacka et al., Nature Medicine 4: 698-704, 1998）およびアレルギー性肺炎（Gosset et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 106: 69-77, 1995）を含む、多くの病理生理学的プロセス工程に関係づけられている。ＴＮＦα、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＩＬ−１、抗ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ、ＦａｓＬ、ウイルス感染、および酸化ストレスを含む、多くの免疫および炎症媒介物質が、ＮＦ−κＢ活性化に導くことが示されている。ＮＦ−κＢは炎症疾患において中心的役割を有するため、ＮＦ−κＢ活性化経路での調節蛋白質を標的とすることによるＮＦ−κＢの阻害が、抗炎症療法を生み出すための魅力的な方策を提供する。
【０００４】
ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）は、ＮＦ−κＢの活性化を調整する、鍵となる調節的シグナリング分子である。活性状態にあるＮＦκＢヘテロ二量体は、阻害性ＩκＢ蛋白質と会合することにより、細胞質に保持されている（Huxford et al. Cell, 95, 759 (1998); Jacobs et al. Cell, 95, 749 (1998)）。細胞をＩＬ−１またはＴＮＦで処理すると、細胞内シグナル変換経路が活性化され、引き続き、特異的アミノ酸残基（ＩκＢα中のセリン３２および３６、ＩκＢβ中のセリン１９および２３）上のＩκＢ蛋白質がリン酸化される。セリン残基の1つまたは両方が突然変異を起こすと、ＩκＢがサイトカイン誘導性リン酸化に抵抗性を示すようになる。このシグナル誘導性リン酸化は、プロテオソーム介在分解のため、ＩκＢを標的とし、ＮＦ−κＢの核転座をさせる（Thanos and Maniatis, Cell, 80, 529 (1995)）。ＩκＢ分解経路の唯一の調節されたステップが、ＩκＢ（ＩＫＫ）キナーゼによるＩκＢのリン酸化である（Yaron et al. EMBO J. 16, 6486 (1997)）。
【０００５】
キナーゼＩＫＫαおよびＩＫＫβは、ＴＮＦ誘導性およびＩＬ−１誘導性ＩκＢリン酸化および分解の、最も考えられる媒介物質として同定され、それにより、ＮＦ−κＢ活性化及び炎症プロセスに関与する、遺伝子ファミリーのアップレギュレーションという結果になる（Woronicz et al. Science (1997); Karin, Oncogene 18, 6867 (1999); Karin, J. Biol. Chem. 274, 27339 (1999)）。ＩＫＫαおよびＩＫＫβは、非常に類似した一次構造を有し、５０％を超える、全体的配列同一性を表す。キナーゼドメインでは、それらの配列は６５％同一である。
【０００６】
多くの病的状態においての、ＴＮＦおよびＩＬ−１により演じられる重要な役割、およびＴＮＦおよびＩＬ−１両方のシグナル変換においての、ＩＫＫαおよびＩＫＫβの関与のため、これらのＩＫＫキナーゼのいずれか一方を強力かつ選択的に阻害する化合物の外に、またそのような化合物を用いる処置または治療の要請がある。本発明は、これらの要請に満足させる。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化８】
2007536303.tif 000003
【０００９】
〔式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａは、ＳまたはＯであり；
ＷおよびＸの１つは、ＣＨで、他は、Ｎであり；
ＹおよびＺの１つは、−ＮＲ2Ｒ3で、他は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または−ＣＮであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはフラニルメチルであり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである〕で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、その溶媒化合物もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００１０】
同じく、先に定義した（それらは、以下では（ｉ）と呼ぶ）化合物のうちで、好ましいものは、以下の化合物である。
（ii）Ａが、Ｓである、（ｉ）の化合物
（iii）Ｒ1が、それぞれ場合により置換された、フェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジルである、（ｉ）および（ii）のいずれか一方の化合物
（iv）Ｒ1が、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフチルである、（ｉ）および（ii）のいずれか一方の化合物。
（ｖ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素である、（ｉ）および（ii）のいずれか一方の化合物
（vi）Ｘが、ＣＨであり、Ｗが、Ｎである、（ｉ）および（ii）のいずれか一方の化合物
（vii）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＮであり、Ｚが、−ＮＨ2である、（ｉ）および（ii）のいずれか一方の化合物
（viii）Ｒ1が、フェニル、ナフチル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（２−シアノエチル）−フェニル、３−ニトロフェニル、５−シアノ−２−フルオロフェニル、５−シアノ−３−フルオロフェニル、３−シアノ−４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル、または４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニルである、（ｉ）の化合物
（ix）前記化合物が、式II：
【００１１】
【化９】
2007536303.tif 000004
【００１２】
（式中、
ｍは、０〜４であり；
各Ｒ6は、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、（ｉ）に列挙したとおりである）で示される、（ｉ）の化合物
（ｘ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素である、（ix）の化合物
（xi）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＮであり、Ｚが、−ＮＨ2である、（ix）の化合物
（xii）Ｘが、ＣＨであり、Ｗが、Ｎである、（ix）の化合物
（xiii）ｍが、０である、（ix）の化合物
（xiv）ｍが、１であり、Ｒ6が、ハロ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルである、（ix）の化合物
（xv）前記化合物が、式III：
【００１３】
【化１０】
2007536303.tif 000005
【００１４】
（式中、ｍ、Ｗ、ＸおよびＲ6は、（ix）に列挙したとおりである）で示される、（ix）の化合物
（xvi）Ｘが、ＣＨであり、Ｗが、Ｎである、（xv）の化合物
（xvii）ｍが、０である、（xv）で示される化合物
（xviii）ｍが、１であり、Ｒ6が、フルオロ、メトキシ、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルである、（xv）の化合物
（xix）前記化合物が、式IV：
【００１５】
【化１１】
2007536303.tif 000006
【００１６】
（式中、ｍおよびＲ6は、（xv）に列挙したとおりである）で示される、（xv）の化合物
（xx）ｍが、０である、（xix）の化合物
（xxi）ｍが、１であり、Ｒ6が、ハロ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルである、（xix）の化合物。
【００１７】
本発明は、更に、前述の化合物を含む組成物、それを製造する方法およびそれを使用する方法を提供する。
【００１８】
本開示で引用される発行物は全て、全体が本明細書に参照参考として組み込まれる。
【００１９】
他の断りがなければ、本願（明細書および特許請求の範囲を含む）で用いられる以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈に明記されない限りは、複数形を包含する。
【００２０】
「アゴニスト」は、他の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物を指す。
【００２１】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価の直鎖状または分枝状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基（即ち、Ｃ1〜Ｃ6アルキル）を指す。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルを含む。
【００２２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基またはが３〜６個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンを意味する。
【００２３】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子の直鎖状不飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンを意味する。
【００２４】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義したアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシを含む。
【００２５】
「アシル」は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）で示される基を意味する。
【００２６】
「アンタゴニスト」は、他の化合物または受容体部位の作用を低下または妨害する化合物を指す。
【００２７】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香環からなる、一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように、場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、非限定的に、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾピペリジニル(benzopiperadinyl)、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、部分水素化されたそれらの誘導体を含む。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニルである。より好ましいアリールは、フェニルまたはナフチルであり、特に、フェニルである。
【００２８】
「アリーレン」は、アリールが本明細書に定義されるような、二価アリール基を意味する。「アリーレン」は、例えば、本明細書に定義されるように、場合により置換されていてもよい、オルト−、メタ−およびパラ−フェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレン）を含む。
【００２９】
互換的に用いられてもよい、「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基：−ＲaＲb（式中、Ｒaは、本明細書に定義されるようなアルキレン基であり、Ｒbは、本明細書に定義されるようなアリール基である）を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルが、アリールアルキルの例である。
【００３０】
「シクロアルキル」は、単環式または二環からなる飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、それぞれの置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含み、それらの部分不飽和誘導体、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニルを含む。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ'−Ｒ''（式中、Ｒ'は、本明細書に定義したアルキレンであり、Ｒ''は、本明細書に定義したシクロアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３２】
「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基によって取り替えられる、本明細書に定義したアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介していると理解され、ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが、０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ｎが、１または２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例は、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルを含む。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１、２または３個の環ヘテロ原子と、Ｃである残りの環原子とを含む、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式一価基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義したように、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、非限定的に、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルを含み、それらの部分水素化誘導体を含む。
【００３４】
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリールが本明細書に定義したようである、二価ヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリーレン」は、本明細書に定義したように、場合により置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」は、例えば、インドリレン、ピリミジニレンを含む。
【００３５】
互換的に用いられ得る用語「ハロ」および「ハロゲン」は、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００３６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一または異なるハロゲンで取り替えられている、本明細書に定義したようなアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）を含む。
【００３７】
用語「ヒドロキシルアルキル」は、１個以上の、好ましくは、１または２個の水素原子が、ヒドロキシ基で取り替えられている、本明細書に定義したようなアルキルを意味する。
【００３８】
用語「シアノアルキル」は、１個以上の、好ましくは、１または２個の水素原子が、シアノ基で取り替えられている、本明細書に定義したようなアルキルを意味する。
【００３９】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００４０】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を組み入れる、１〜３個の環からなる、一価飽和部分を意味し、好ましくは、１または２個の環原子がヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）である、５または６個の環原子の、一価飽和単環部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義したように、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、非限定的に、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルを含み、それらの部分飽和誘導体を含む。好ましいヘテロシクリルは、モルホリニルである。
【００４１】
「場合により置換された」は、「アリール」、「アリーレン」、「フェニル」、「フェニレン」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシクリル」に関連して用いられる場合には、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）からなる群から選択される、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）からなる群から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは、１または２個の置換基により独立して場合により置換された、アリール、アリーレン、フェニル、フェニレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリルを意味する。
【００４２】
定義を先に示した化学基に関して好ましい基は、実施例に具体的に例示したものである。
【００４３】
用語「モジュレート」、「モジュレーション」などは、ＩＫＫの機能および／または発現を増大または低下させる化合物の能力を指し、ここで、ＩＫＫの機能は、キナーゼ活性および／または蛋白質結合を含んでいてもよい。モジュレーションは、インビトロまたはインビボで起こってもよい。本明細書に記載したように、モジュレーションは、直接または間接的に、ＩＫＫ機能の阻害もしくは活性化、および／またはＩＫＫ発現のダウンレギュレーションもしくはアップレギュレーションを包含する。モジュレータは、好ましくは、ＩＫＫ機能を活性化し、そして／またはＩＫＫ発現をアップレギュレートする。より好ましくは、モジュレータは、ＩＫＫ機能を活性化もしくは阻害し、そして／またはＩＫＫ発現をアップレギュレートもしくはダウンレギュレートする。最も好ましくは、モジュレータは、ＩＫＫ機能を阻害し、そして／またはＩＫＫ発現をダウンレギュレートする。ＩＫＫ機能を阻害する化合物の能力は、酵素アッセイまたは細胞を基にしたアッセイ（例えば、ＩＬ−１刺激ＮＦ−κＢ活性化の阻害）で実証することができる。
【００４４】
本明細書で用いられるように、用語「ＩＫＫ介在状態または疾患」、ならびに関連の用語および熟語は、不適切な（例えば、通常のＩＫＫ活性よりも低いまたは高い）ＩＫＫ活性によりを特徴づけられる状態または疾患を指す。不適切なＩＫＫ機能活性は、通常、ＩＫＫを発現しない細胞におけるＩＫＫ発現、増加するＩＫＫ発現（例えば、炎症および免疫調節の障害および疾患につながる）または減少するＩＫＫ発現の結果として、生じ得る。ＩＫＫ介在状態または疾患は、全てまたは一部が不適切なＩＫＫ機能活性により仲介され得る。しかし、ＩＫＫ介在状態または疾患は、ＩＫＫのモジュレーションが根底にある状態または疾患に若干の影響をもたらしたものである（例えば、ＩＫＫ阻害剤は、少なくとも一部の患者では、患者の健康において、若干改善をもたらす）。
【００４５】
「脱離基」は、合成有機化学に従来から関連した意味を持つ基、即ち、置換反応条件下で置換し得る原子または基を意味する。脱離基は、非限定的に、ハロゲン、アルカン−またはアリーレン−スルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシを含む。
【００４６】
「モジュレータ」は、標的物質と相互作用する分子を意味する。相互作用は、非限定的に、本明細書に定義したような、アゴニスト、アンタゴニストを含む。
【００４７】
「場合による」または「場合により」は、次に記載するイベントまたは状況が起こる必要がないこと、そしてその記載が、事象または状況が起こる例、および起こらない例を含むことを意味する。
【００４８】
「疾患状態」は、疾患、状態、症状、または適応症を意味する。
【００４９】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒がそれに関連して記載される反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンを含む。反する事柄が記載されていない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【００５０】
「薬学的に許容され得る」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的および他についても望ましくないものでない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、獣医学的のほか、ヒトの薬学的使用に許容され得るものを含む。
【００５１】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に定義したように、薬学的に許容され得て、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成される酸付加塩；有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルゴン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸）と形成される酸付加塩：あるいは親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）により取り替えられている場合か、または有機もしくは無機塩基と配位している場合のいずれかの場合に、形成される塩を含む。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンを含む。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【００５２】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【００５３】
薬学的に許容され得る塩の言及は、全て、同一の酸付加塩の、本明細書に定義したような溶媒付加形態（溶媒化合物）または結晶形態（多型）を含むことを理解すべきである。
【００５４】
本明細書で、互換的に用いられ得る用語「プロ・ドラッグ」および「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグがほ乳類対象に投与されると、式Ｉで示される活性親化合物をインビボで放出する化合物を指す。式Ｉで示される化合物のプロドラッグは、式Ｉで示される化合物中に存在する、１個以上の官能基を修飾し、その修飾がインビボで開裂されて親化合物を放出することができるようにすることにより製造される。プロドラッグは、式Ｉで示される化合物中のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、インビボで開裂されると、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生し得る基に結合した、式Ｉで示される化合物を包含する。プロドラッグの例は、非限定的に、エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）；式Ｉで示される化合物中のヒドロキシ官能基のカルバマート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；アミノ官能基の、Ｎ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−Mannich塩基、Schiff塩基およびエナミノン；式Ｉで示される化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基の、オキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルを含む（Bundegaard, H."Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)参照）。
【００５５】
「保護基」又は「保護する基」は、従来の合成化学に関連する意味で、多官能性化合物中の一つの反応部位を選択的に遮断することにより、別の非保護反応部位で、化学反応が選択的に実行され得るような基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する、反応性窒素および／酸素原子を遮断する保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は、本明細書では、互換的に用いられ、合成手順の際に、窒素原子を望ましくない反応から防御することを意図される有機基を指す。例示的な窒素保護基は、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を含む。当業者は、除去を容易のためおよび後の反応に耐える能力のための基を選択する方法を知っている。
【００５６】
「溶媒化合物」は、化学量論的または非化学量論的のいずれか量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態では一定モル比の溶媒分子を捕らえる傾向があり、こうして溶媒化合物を形成する。溶媒が水であれば、形成される溶媒化合物は水和物であり、溶媒がアルコールであれば、形成される溶媒化合物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との組み合わせにより形成され、そこでは、水は、Ｈ2Ｏとして、分子状態を保持し、そのような組み合わせは、１以上の水和物を形成することができる。
【００５７】
「対象」は、ほ乳類および非ほ乳類を意味する。ほ乳類は、非限定的に、ヒト；非ヒトの霊長類（例えば、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル類）；畜産動物（例えば  、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；ペット、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ）；げっ歯類（例えば、ラット、マウスおよびモルモット）を含む実験動物を含む、いずれかの種類のほ乳類を意味する。非ほ乳類の例は、非限定的に、トリである。用語「対象」は、特定の年齢および性別を示さない。
【００５８】
「治療上効果的な量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のそのような処置を実行するのに十分である化合物の量を意味する。「治療上効果的な量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、投与の経路および形態、従事する医療または獣医担当者の判断、ならびに他の因子に依存して変動する。
【００５９】
用語「先に定義したもの」および「本明細書に定義したもの」は、変数を指す場合、変数の広い定義に加え、（もしあるならば）好ましい定義、より好ましい定義および最も好ましい定義を参照として組み入れる。
【００６０】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、
（ｉ）疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態に暴露され得る、もしくはかかりやすくされ得るが、疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと
（ii）疾患状態を阻害すること、即ち、疾患状態もしくは臨床症状の発症を停止させること、または
（iii）疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態もしくは臨床症状を一時的もしくは永久に退行させること、を含む。
【００６１】
化学反応を参照する場合の用語「処理」、「接触」および「反応」は、適切な条件下で、１種以上の試薬を添加または混合して、示されるおよび／または所望される生成物を製造させることを意味する。示されるおよび／または所望される生成物を製造させる反応が、必ずしも、最初に添加された２種の試薬の組み合わせ混合から直接結果として生じないこと、即ち、混合物中で製造される中間体が１種以上存在し得て、それが最終的に、示されるおよび／または所望される生成物を形成させることを理解すべきである。
【００６２】
一般に、本願で用いられる命名法は、IUPAC体系的命名法の生成のためのAUTONOM（商標） v.4.0, Beilstein Institutコンピューターシステムに基づいている。
【００６３】
本明細書に示した化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を用いて調製している。本明細書内の構造の炭素、酸素または窒素原子上で見られる、開いている原子価は、水素の存在を示している。
【００６４】
本発明は、式Ｉ：
【００６５】
【化１２】
2007536303.tif 000007
【００６６】
〔式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａは、ＳまたはＯであり；
ＷおよびＸの１つは、ＣＨで、他は、Ｎであり；
ＹおよびＺの１つは、−ＮＲ2Ｒ3で、他は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または−ＣＮであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはフラニルメチルであり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである〕で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、その溶媒化合物もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００６７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がアルキルであるか、またはアルキル部分を含む、本発明の実施形態において、そのようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、即ち、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
【００６８】
本発明の範囲は、存在し得る様々な異性体のみならず、形成し得る様々な異性体混合物をも包含することを理解すべきである。更に、本発明の範囲は、式Ｉで示される化合物の溶媒化合物および塩をも包含する。
【００６９】
本発明の多くの実施形態において、Ａは、ＳまたはＯであり、特定の実施形態において、Ａは、Ｓである。
【００７０】
本発明の多くの実施形態において、Ｒ1は、それぞれが場合により置換された、フェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジルであり、特定の実施形態において、Ｒ1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフチルである。
【００７１】
多くの実施形態において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素である。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｗは、Ｎである。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＮであり、Ｚは、−ＮＨ2である。
【００７４】
幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ1は、フェニル、ナフチル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（２−シアノエチル）−フェニル、３−ニトロフェニル、５−シアノ−２−フルオロフェニル、５−シアノ−３−フルオロフェニル、３−シアノ−４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル、または４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニルである。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式II：
【００７６】
【化１３】
2007536303.tif 000008
【００７７】
（式中、
ｍは、０〜４であり；
各Ｒ6は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書に記載したとおりである。
【００７８】
式IIの特定の実施形態において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素である。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＮであり、Ｚは、−ＮＨ2である。多くの実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｗは、Ｎである。特定の実施形態において、ｍは、０であるが、他の実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ6は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルである。
【００７９】
特定の実施形態において、表題化合物は、式III：
【００８０】
【化１４】
2007536303.tif 000009
【００８１】
（式中、ｍ、Ｗ、ＸおよびＲ6は、本明細書に定義したとおりである）で示される。
【００８２】
式IIIで示される特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｗは、Ｎである。特定の実施形態において、ｍは、０であるが、他の実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ6は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルである。
【００８３】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は、より具体的には、式IV：
【００８４】
【化１５】
2007536303.tif 000010
【００８５】
（式中、ｍおよびＲ6は、本明細書に定義したとおりである）で示されてもよい。
【００８６】
式IVで示される特定の実施形態において、ｍは、０であるが、他の実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ6は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、２−シアノエチル、またはモルホリノメチルである。
【００８７】
本発明の代表的化合物を、融点または質量スペクトルＭ＋Ｈと共に表１に示す。
【００８８】
【表１】
2007536303.tif 000011
2007536303.tif 000012
2007536303.tif 000013
【００８９】
本発明の別の態様は、治療上効果的な量の式Ｉで示される、少なくとも１種の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。
【００９０】
本発明の別の態様は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、必要とする患者に投与することを含む、炎症、代謝もしくは悪性状態、またはＩＫＫを介在した状態もしくは疾患を処置する方法を提供する。その状態は、例えば、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、癌、糖尿病または敗血症性ショックであってもよい。
【００９１】
本発明の化合物は、以下に図示し説明した例示的合成反応スキームに示した様々な方法によって製造することができる。
【００９２】
これらの化合物を製造するために用いる出発原料および試薬は、一般に、商業的な供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手されるか、または、参考資料、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volume1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volume 1-5 and Supplementals；およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes1-40に示された手順に従って、当業者に知られる方法により製造される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成され得る方法の幾つかを例示したに過ぎず、これらの合成反応スキームの様々な修飾がされ得、本願に含まれる開示に参照される当業者に示唆される。
【００９３】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、所望なら従来の技術（非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーを含む）を用いて、分離および精製され得る。そのような物質は、物理学的定数およびスペクトルデータを含む、従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【００９４】
反することが記載されない限りは、本明細書に記載された方法は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましくそして簡便には、ほぼ室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃で、大気圧で、不活性雰囲気下に実施される。
【００９５】
以下のスキームＡは、本発明の化合物を製造するために利用可能な、１つの合成手順を例示している（ここで、ｍ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は、先に記載したとおりである）。
【００９６】
【化１６】
2007536303.tif 000014
【００９７】
スキームＡのステップ１において、７−ブロモ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン：ａを、極性非プロトン性溶媒条件下で、シアン化銅と処理し、その後、水性条件下で、三塩化鉄と処理して、チエノピリジノンニトリル化合物：ｂを得る。ステップ２のニトリル化合物：ｂを、極性非プロトン性条件下で、Ｎ−ブロモスクシンアミドと処理して、臭素化チエノピリジノンニトリル：ｃを得る。ステップ３において、臭素化チエノピリジノンニトリル：ｃをオキシ塩化リンと反応させ、次に、塩基と処理して、クロロブロモチエノピリジンニトリル化合物：ｄを得る。ステップ４におけて、化合物：ｄをアミン：ｅと反応させ、アミノチエノピリジン：ｆを得、その後、ステップ５において、加水分解に付して、アミノチエノピリジンアミド：ｇを形成させる。ステップ６において、パラジウム触媒の存在下、化合物：ｇを、フェニルボロン酸化合物：ｈでアルキル化して、本発明による式Ｉで示される化合物である、チエノピリジン化合物：ｉを得る。
【００９８】
スキームＡの手順では多くの変法が可能である。そのような変法の一つでは、７−ブロモ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを、７−ブロモ−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンに置き換えること、即ち、化合物：ａ中の硫黄を酸素に置き換えることができる。別の変法では、７−ブロモ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを、４−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンまたは４−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンに置き換えて、最終生成物：ｉのアミノ基およびアミド基の位置を効果的に逆転または変換することができる。ステップ６のフェニルボロン酸をナフチルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸に置き換えることもできる。他の変法は、当業者自らにより示唆されるであろう。
【００９９】
式Ｉで示される化合物を製造するためのより具体的な詳細は、以下の実施例の節に記載されている。
【０１００】
本発明の化合物は、そのような疾患または状態を有する対象に、治療上効果的な量の本発明の化合物または組成物を投与することにより、ＩＫＫを介在した状態または疾患を処置するのに有用である。
【０１０１】
炎症、感染および癌に関連する疾患および状態は、本発明の化合物および組成物で処置することができる。実施形態の一つの群において、ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む疾患または状態を、ＩＫＫ機能の阻害剤で処置することができる。これらの疾患または状態は：（１）炎症またはアレルギー疾患、例えば、全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー；炎症性腸疾患、例えば、Crohn病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎；膣炎；乾癬および炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎；じんま疹；脈管炎；脊椎関節症；硬皮症；呼吸器アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、（２）自己免疫疾患、例えば、関節炎（慢性関節リウマチおよび乾癬性関節炎）、骨関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、真性糖尿病(diabetes mellitus)、糸球体腎炎、（３）移植片拒絶（同種移植片拒絶および対宿主性移植片病を含む）、ならびに（４）望ましくない炎症性応答が阻害される他の疾患（例えば、動脈硬化、筋炎、神経学的状態、例えば、脳卒中および閉鎖性頭部外傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、骨粗しょう症、痛風、肝炎、腎炎、敗血症、類肉腫症、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、静脈洞炎ならびにベーチェット症候群）を含み；（５）実施形態の他の群では、疾患または状態が、細胞死を促進するＩＫＫ機能の阻害剤で処置され、これらの疾患の例は、非限定的に、新生物形成疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫、ならびに管脈形成および血管新生(neovascularization)が役割を演じる疾患；（６）ＴＮＦまたはＩＬ−１シグナリングの阻害に感受性のある他の代謝疾患、例えば、肥満などを含む。
【０１０２】
本発明の化合物の薬理学は、当該技術分野で認識された手順により測定された。試験化合物の親和力を測定するためのインビトロ技術は、以下の実施例に記載されている。
【０１０３】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、またはその各異性体、異性体のラセミ体混合物もしくは非ラセミ体混合物、または薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、ならびに場合により他の治療および／または予防成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０１０４】
一般に、本発明の化合物は、同様の用途を与える薬剤のために許容される、投与方法のいずれかにより、治療上効果的な量で投与される。適切な投与量の範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、用いられる化合物の有効性、投与経路および形態、投与に指図されている適応症、ならびに担当する医療従事者の好みおよび経験のような多数の因子に依存するが、代表的には、１日あたり１〜５００ｍｇ、好ましくは、１日あたり１〜１００ｍｇ、最も好ましくは、１日あたり１〜３０ｍｇである。そのような疾患を処置する当業者は、過度に経験がなくとも、個人の知識と本願の開示を頼りに、所定の疾患のための、本発明の化合物の治療上効果的な量を確認することが可能であろう。
【０１０５】
一般に、本発明の化合物は、経口（頬側および舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、包膜内、皮下および静脈内を含む）投与に適するものを含む、医薬製剤として、または吸入もしくは通気による投与に適する形態として投与される。投与の好ましい手法は、一般に、苦痛の度合いにより調整し得る、従来の日用量レジメンを用いる経口である。
【０１０６】
本発明の化合物は、１種以上の、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、医薬組成物および単位用量の形態にしてもよい。その医薬組成物および単位用量形態は、追加の活性化合物または有効成分を含むかまたは含まずに、従来の成分を従来の割合で含んでいてもよく、単位用量形態は、用いられる所望の日用量範囲に比例する、適切な効果的量の活性成分を含んでいてもよい。該医薬組成物は、経口用の、固形（例えば、錠剤または充填カプセル）、半固形、粉末、徐放性配合物、液体（例えば、溶液、懸濁剤、乳濁液）、エリキシルもしくは充填カプセルとして；または経直腸もしくは経膣投与用の坐剤の形態で；または非経口使用の滅菌注射可能溶液の形態で用いられてもよい。したがって、錠剤あたり、約１ミリグラムの活性成分、より広範には、約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分含む配合物が、適切な代表的単位用量形態である。
【０１０７】
本発明の化合物は、様々な経口投与形態で配合されてもよい。該医薬組成物および投与形態は、活性成分として、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含んでいてもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。固形形態製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤および分散性顆粒を含む。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材としても作用し得る、１種以上の物質であってもよい。粉末では、担体は、一般に、微粒子活性成分との混合物である微粒子固体である。錠剤では、活性成分を、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状および寸法に圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターを含む。用語「製剤」は、活性化合物と、担体としての封入材との配合物を包含し、担体を含むまたは含まず、活性成分が担体に取り囲まれて、それと会合しているカプセルを与えるように意図される。同様に、カシェおよびロゼンジも包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ、およびロゼンジは、経口投与に適する固体形態であってもよい。
【０１０８】
経口投与に適する他の形態は、乳濁剤、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁剤、または使用直前に液状製剤に変換されることが意図されている固形製剤を含む。乳濁剤は、溶液（例えば、ポリプロピレングリコール水溶液）で調製されてもよく、または乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア）を含んでいてもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解して、適切な着色剤、香料、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粒子活性成分を粘性材料（例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤）と共に水に分散させることにより調製することができる。固形態製剤は、溶液、懸濁剤、および乳濁液が含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤を含んでいてもよい。
【０１０９】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、大量瞬時(bolus)投与または連続注入による）用に配合されてもよく、アンプル剤、充填済み注射器、少量注入液または添加した防腐剤と共に多回投与容器中に、単位用量形態で存在してもよい。該組成物は、油性または水性賦形剤中の、懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態（例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液）をとってもよい。油性または非水性担体、希釈液、溶媒または賦形剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、処方剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳濁剤もしくは懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは、該活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、または使用前に適切な賦形剤（例えば、滅菌のパイロジェンフリー水）と構成する溶液から凍結乾燥により得られる粉末形態であり得る。
【０１１０】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮貼付薬として、表皮への局所投与のために、配合されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて、水性または油性基剤と配合され得る。ローションは、水性または油性基剤と配合され得、一般に、１種以上の乳濁剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含む。口内の局所投与に適する配合物は、着香した基剤（通常は、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）に活性剤を含むロゼンジ；不活性の基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシア）に活性成分を含む香錠；および適切な液状担体に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０１１１】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合されてもよい。低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）を最初に融解して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。その後、溶融した均質混合物を、簡便な定寸の金型に注ぎ、冷却し、固化させる。
【０１１２】
本発明の化合物は、経膣投与用に配合されてもよい。活性成分に加え、適切であることが当該技術分野で公知である、そのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧剤。
【０１１３】
本発明の化合物は、経鼻投与用に配合されてもよい。溶液または懸濁剤を、従来の手段で（例えば、点滴注入器、ピペットまたは噴霧器で）、鼻腔に直接適用する。該配合物は、単回投与または多回投与の形態で提供されてもよい。点滴注入器またはピペットの後者の場合、これは、適切な、所定量の溶液または懸濁剤を患者が投与することにより達成され得る。噴霧器の場合、例えば、定量噴霧スプレイポンプを用いて達成され得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、特に、呼吸管に、および鼻腔内投与を含むエアロゾル投与のために、配合されてもよい。該化合物は、一般に、例えば、約５ミクロン以下オーダーの小さな粒度を有している。そのような粒度は、当該技術分野で公知の手段、例えば、超微粉砕により得られてもよい。活性成分は、適切な高圧ガス、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン）、または二酸化炭素、または他の適切なガスと共に圧縮パック中で提供される。エアロゾルは、簡便に、界面活性剤、例えば、レシチンを含んでいてもよい。薬物の用量は、調量弁で制御してもよい。あるいは、活性成分を、乾燥粉末（例えば、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のようなデンプン誘導体中の該化合物の粉末混合物）の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末が吸入器によって投与することができる、ゼラチンまたはブリスタパックの、カプセルまたはカートリッジ中の単位投与形態で存在してもよい。
【０１１５】
所望なら、配合物は、活性成分の徐放性または放出制御性投与のために適合される腸溶性コーティングを用いて製剤されてもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬送達デバイス中に配合されてもよい。これらの送達システムは、該化合物の持続性放出が必要となる場合に、そして処置レジメンでの患者遵守が必須である場合に、有利となる。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚接着性固形支持体に付着している。該当する化合物を、浸透増強剤、例えば、アゾーン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と混合してもよい。持続性放出送達システムを、手術または注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）または生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に該化合物を封入している。
【０１１６】
該医薬製剤は、好ましくは、単位用量形態である。そのような形態では、該製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割されている。単位用量形態は、包装された製剤であってもよく、その包装は、別々の量の製剤、例えば、小包装の錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。同じく、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェもしくはロゼンジそのものであってもよく、または、それは、包装された形態中で、これらのいずれかの適切な数であり得る。
【０１１７】
他の適切な医薬担体およびそれらの配合物は、E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvaniaの編集によるRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬配合物は、以下の実施例に記載されている。
【実施例】
【０１１８】
実施例１
この実施例に記載された合成手順を、スキームＣに示した方法により実施した。
【０１１９】
【化１７】
2007536303.tif 000015
【０１２０】
ステップ１：
７−シアノ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【０１２１】
【化１８】
2007536303.tif 000016
【０１２２】
ＤＭＦ（３０ml）中の、７−ブロモ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２ｇ、８．６９mmol、Aldrich Chemical Co.製）およびＣｕＣＮ（１．６８ｇ、１８．７mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ＦｅＣｌ3（２０ｇ）およびＨＣｌ（５．５ｍｌ）の水溶液に注いだ。得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、褐色固体を真空乾燥させて、７−シアノ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．２ｇ、７８％）を得た。
【表２】
2007536303.tif 000017
【０１２３】
ステップ２
２−ブロモ−７−シアノ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【０１２４】
【化１９】
2007536303.tif 000018
【０１２５】
ＤＭＦ（２０ml）中の７−シアノ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１２ｇ、６．８１mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．２１ｇ、６．８１mmol）を５分間かけて添加した。反応混合物を６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−ブロモ−７−シアノ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．４８ｇ、８５％）を褐色固体として得た。
【表３】
2007536303.tif 000019
【０１２６】
ステップ３
２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
【０１２７】
【化２０】
2007536303.tif 000020
【０１２８】
ＰＯＣｌ3（３０ml）中の２−ブロモ−７−シアノ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．４５ｇ、５．６８mmol）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却した後、氷に注ぎ、Ｋ2ＣＯ3でpH１２にアルカリ性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ml×３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１．３２ｇ、８５％）を褐色固体として得た。
【表４】
2007536303.tif 000021
【０１２９】
ステップ４
４−アミノ−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
【０１３０】
【化２１】
2007536303.tif 000022
【０１３１】
−５０℃のジオキサン（１０ml）中の２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（６５０mg、２．３８mmol）の溶液を、密閉したチューブ内でＮＨ3でパージして、混合物を１００℃で一晩加熱した。得られた懸濁液をろ過し、その固体を冷ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、４−アミノ−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（５６０mg、９３％）を黄色固体として得た。
【表５】
2007536303.tif 000023
【０１３２】
ステップ５
４−アミノ−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド
【０１３３】
【化２２】
2007536303.tif 000024
【０１３４】
硫酸（５ml）中の４−アミノ−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（４５０mg、１．７７mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、得られた白色沈殿をろ過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥して、４−アミノ−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（４３０mg、８９％）を白色固体として得た。
【表６】
2007536303.tif 000025
【０１３５】
ステップ６
４−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド
【０１３６】
【化２３】
2007536303.tif 000026
【０１３７】
ＤＭＦ（３ml）中の、４−アミノ−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１００mg、０．３７mmol）、３−ニトロフェニルボロン酸（７７mg、０．４６mmol）、Ｐｄ［Ｐ(Ｐｈ) 3］4（１６mg、０．０１４mmol）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液の０．５ml）の懸濁液を、Ｎ2雰囲気下、１３０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿をろ過し、Ｈ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、真空乾燥させて、４−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（４７mg、５５％）を得た。
【表７】
2007536303.tif 000027
【０１３８】
実施例２
配合
様々な経路で送達させる医薬製剤を、以下の表に示すとおり配合させる。表で用いるように、「活性成分」または「活性化合物」は、１種以上の、式Ｉで示される化合物を意味する。
【０１３９】
【表８】
2007536303.tif 000028
【０１４０】
成分を混合し、それぞれ約１００mg含むようカプセルに分配する。カプセル１個は、ほぼ日用量の総量である。
【０１４１】
【表９】
2007536303.tif 000029
【０１４２】
成分を組み合わせて、メタノールのような溶媒を用いて造粒する。その後、配合物を乾燥させて、錠剤（活性成分を約２０mg含む）を適切な打錠機で形成させる。
【０１４３】
【表１０】
2007536303.tif 000030
【０１４４】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成させる。
【０１４５】
【表１１】
2007536303.tif 000031
【０１４６】
活性成分を注射用水の一部に溶解させる。その後、撹拌しながら、十分な量の塩化ナトリウムを添加して、溶液を等張にする。残りの注射用水を用いて、溶液の重量を調整し、０．２ミクロン・メンブランフィルターでろ過して、滅菌条件下で包装する。
【０１４７】
【表１２】
2007536303.tif 000032
【０１４８】
成分を一緒に溶融して、スチームバス上で混合し、総重量２．５ｇを含むように、金型に注ぐ。
【０１４９】
【表１３】
2007536303.tif 000033
【０１５０】
水以外の成分全てを組み合わせて、撹拌しながら、約６０℃に加熱する。その後、激しく撹拌しがら、十分な量の水を約６０℃で添加して、成分を乳化させ、その後、水を約１００ｇにするのに十分な量添加する。
【０１５１】
鼻孔スプレー配合物
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含む、数種の水性懸濁液を、鼻孔スプレー配合物として製造する。配合物は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を添加して、pHを調整してもよい。通常は、動作あたり、約５０〜１００μlの配合物を送達する、鼻孔スプレー用調量ポンプによって、鼻孔スプレー配合物を送達してもよい。通常の投与スケジュールは、４〜１２時間ごとに、２〜４スプレーである。
【０１５２】
実施例３
この実施例は、ＩＫＫをモジュレートする化合物を評価および選択するのに有用なアッセイを記載している。該アッセイは、放射線標識した33ＰｇＡＴＰの、ＩｋＢα配列由来のビオチンペプチドキナーゼ基質への取込みを測定するものである。
【０１５３】
容量４０μlで、ＡＤＢ希釈の精製組換えヒトＩＫＫｂ［２５nM］２６μｌを、４μl  １０ｘ  濃度の試験化合物［通常は、１００μM〜０．００３μM］、（１０％）ＤＭＳＯと混合して、室温で１０分間インキュベートした。ペプチド基質［０または３０μM］ＡＴＰ［１０μM］および33ＰｇＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含む、１０μl  ４ｘ基質カクテルを添加することにより、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で３０分間インキュベートした後に、１５０μl  ０．７５％リン酸を含む、ホスホセルロース膜／プレートに２５μl反応試料を移すことにより、反応を停止させた。
【０１５４】
翌日、ホスホセルロース膜中の遊離放射性ヌクレオチドを、真空下、０．７５％リン酸３ｘ２００μlで洗浄した。最後の洗浄の後、膜／プレートをアダプタープレート（adoptor plate）に移し、７０μlのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。４時間後、各ウェルの放射線量をトップカウンタ（top counter）でカウントした。
【０１５５】
本発明の化合物は、上記アッセイを用いると活性であった。多くの化合物は、上記のアッセイにおいて、約１０μM以下のＩＣ50値を示し、一方、特定の化合物：４−アミノ−２−（３−シアノフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドは、１μM未満、即ち、０．５３μMのＩＣ50値を示した。
【０１５６】
本発明を、具体的な実施形態を参照しながら記載したが、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更がなされ得、均等物が置換され得ることが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修飾がされ得、特定の状況、物質、組成物、工程、工程ステップまたはステップを本発明の客観的な精神および範囲に適合させる。そのような修飾は全て、添付の特許請求の範囲内であることが意図されている。
【国際調査報告】
2007536303.tif 000041
2007536303.tif 000042