(57)【要約】  本発明は、式（I）｛式中、R1a~d、R2a~b、R3、及びX1の各々が本願明細書中に定義される。｝によって表される化合物、及びそのプロドラッグ、上記化合物若しくは上記プロドラッグの医薬として許容される塩、又は溶媒和物に関する。また、本発明は、式（I）によって表される化合物を含む医薬組成物、及び式（I）によって表される化合物を投与することによる哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療方法に関する。
2007504121.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）：
【化１】
2007504121.tif 000196
｛式中、
（a）R2a及びR2bの一方が-C（O）NHR4であり、かつ、他方がR1fであり；
（b）R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの各々が、H、ハロゲン、OH、NH2、N3、NO2、（C1-C6）アルコキシル、（C1-C6）アルキル、（C1-C6）フルオロアルコキシル、及び（C1-C6）フルオロアルキルから成る群から独立に選ばれ；
（c）X1が、O又はSであり；
（d）R3が、Hであるか、又は-（CZ1Z2）jCN、-（CZ1Z2）j-（C3-C8）シクロアルキル、-（CZ1Z2）j-（C5-C8）シクロアルケニル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、-（CZ1Z2）j-アリール、-（CZ1Z2）j-ヘテロシクリル、及び（C1-C8）アルキル、（ここで、jが、0、1、2、又は3であり、かつ、式中、jが2又は3である時、CZ1Z2ユニットの各々が同じであるか又は異なり、そして式中、Z1及びZ2が、H、F、及び（C1-C6）アルキルから成る群から独立に選ばれるか、又は場合により、式中、Z1とZ2が一緒に、カルボシクリルを形成することができるか、若しくは隣接する原子上の2つのZ1基が一緒に（C3-C8）カルボシクリルを形成することができる。）から成る群から選ばれる部分であるかのいずれかであり；
（e）R4が、Hであるか、又は-（CZ1Z2）jCN、-（CZ1Z2）j-（C3-C8）シクロアルキル、-（CZ1Z2）j-（C5-C8）シクロアルケニル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、-（CZ1Z2）j-アリール、-（CZ1Z2）j-ヘテロシクリル、及び（C1-C8）アルキル、（ここで、jが、0、1、2、又は3であり、かつ、式中、jが2又は3である時、CZ1Z2ユニットの各々が同じであるか又は異なり、そして式中、Z1とZ2が、H、F、及び（C1-C6）アルキルから成る群から独立に選ばれるか、又は場合により、式中、Z1とZ2が一緒に（C3-C8）カルボシクリルを形成することができるか、若しくは隣接する原子上の2つのZ1が一緒に（C3-C8）カルボシクリルを形成することができる。）から成る群から選ばれる部分であるかのいずれかであり；
（f）場合により、式中、R3とR4の各々が、水素原子を含有するいずれかの炭素原子上で、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換され；
（g）Y基の各々が、以下の：
（i）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、-C（O）Z3、-CF3、-CF2CF3、-CH（CF3）2、-C（OH）（CF3）2、-OCF3、-OCF2H、-OCF2CF3、-OC（O）NH2、-OC（O）NHZ3、-OC（O）NZ3Z4、-NHC（O）Z3、-NHC（O）NH2、-NHC（O）NHZ3、-NHC（O）NZ3Z4、-C（O）OH、-C（O）OZ3、-C（O）NH2、-C（O）NHZ3、-C（O）NZ3Z4、-P（O）3H2、-P（O）3（Z3）2、-S（O）3H、-S（O）mZ3、-Z3、-OZ3、-OH、-NH2、-NHZ3、-NZ3Z4、-C（=NH）NH2、-C（=NOH）NH2、-N-モルフォリノ、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、（C1-C6）ハロアルキル、（C2-C6）ハロアルケニル、（C2-C6）ハロアルキニル、（C1-C6）ハロアルコキシル、-（CZ5Z6）rNH2、-（CZ5Z6）rNHZ1、-（CZ5Z6）rNZ3Z4、-X2（CZ5Z6）r-（C3-C8）シクロアルキル、-X2（CZ5Z6）r-（C5-C8）シクロアルケニル、-X2（CZ5Z6）r-アリール、-X2（CZ5Z6）r-ヘテロシクリル、及び-S（O）m（CF2）qCF3、（式中、mが0、1、又は2であり；qが0、1、2、3、4、又は5であり；rが1、2、3、又は4であり；X2がO、S、NH、-C（O）-、-C（O）NH-、又は-C（O）O-であり；Z3とZ4が、（C1-C12）アルキル、（C2-C12）アルケニル、（C2-C12）アルキニル、（C3-C8）シクロアルキル、（C5-C8）シクロアルケニル、（C6-C14）アリール、5〜14員ヘテロシクリル、7〜15員アリール・アルキル、及び5〜14員ヘテロアリール・アルキルから成る群から独立に選ばれ；そしてZ5とZ6が、水素、フッ素、（C1-C12）アルキル、（C6-C14）アリール、5〜14員ヘテロアリール、7〜15員アリール・アルキル、及び5〜14員ヘテロアリール・アルキルから成る群から独立に選ばれる。）から成る群から独立に選ばれるか；又は
（ii）隣接する炭素原子に結合するいずれか2つのY基が、-O［C（Z5）（Z6）］rO-又は-O［C（Z5）（Z6）］r+1-となるように一緒に選ばれるか；又は
（iii）同じ又は隣接する炭素原子に結合するいずれか2つのY基が、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成するように一緒に選ばれる、
であり；そして
場合により、式中、ハロゲン、SO、又はSO2基、又はN、O、又はS原子に結合しておらず、CH3（メチル）、CH2（メチレン）又はCH（メチン）基を含有する上記置換基のいずれかが、当該基上に、ヒドロキシ、ハロゲン、（C1-C4）アルキル、（C1-C4）アルコキシル、及び-N［（C1-C4）アルキル］［（C1-C4）アルキル］から選ばれる置換基を有する。｝によって表される化合物、あるいはそのN-酸化物、医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、医薬として許容されるその塩、又は医薬として許容されるその溶媒和物。
【請求項２】
以下の式（II）：
【化２】
2007504121.tif 000197
｛式中、
（a）G1が、N又はCR5dであり；
（b）R5aとR5bの各々が、独立に、H、ハロゲン、又は-X3（CH2）k-（C3-C8）シクロアルキル、-X3（CH2）k-（C5-C8）シクロアルケニル、-X3（C2-C6）アルケニル、-X3（C2-C6）アルキニル、-X3（CH2）k-アリール、-X3（CH2）k-ヘテロシクリル、及び-X3（C1-C8）アルキル、（ここで、kが、0、1、2、又は3であり、そして式中、X3が、O、S、NH、-C（O）-、-C（O）NH-、若しくは-C（O）O-である。）から成る群から選ばれる部分であるか；又は、場合により、R5aとR5bが一緒に、（C3-C8）シクロアルキル、（C5-C8）シクロアルケニル、（C3-C8）アリール、及び（C3-C8）ヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の独立に選ばれるY基によって場合により置換される基を形成し；そして
（c）R5cとR5dの各々が、独立に、H又はハロゲンである。｝によって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
以下の：
6-［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（2-ピロリジン-1-イル-エチル）-アミド、
6-［7-（2-ピペリジン-1-イル-エトキシ）-キノリン-4-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミド、
6-［7-（2-モルフォリン-4-イル-エトキシ）-キノリン-4-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミド、
N-メチル-6-｛［2-（｛3-［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン-1-イル｝カルボニル）チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル］オキシ｝-1-ナフトアミド、
6-［2-（アゼチジン-1-カルボニル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（2-モルフォリン-4-イル-エチル）-アミド、
N-シクロプロピル-6-［（2-｛［（3R）-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-1-ナフトアミド、
6-［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（3-モルフォリン-4-イル-プロピル）-アミド、
N-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］-N-メチル-7-（｛5-［（メチルアミノ）カルボニル］-2-ナフチル｝オキシ）チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミド、
5-フルオロ-6-［（2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-メチル-1-ナフトアミド、
6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸シクロプロピルアミド、
6-［7-（2-ピロリジン-1-イル-エトキシ）-キノリン-4-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸ブチルアミド、
6-｛［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル］オキシ｝-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド、
6-［（2-｛［（3R）-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド、及び
6-［（2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-メチル-1-ナフトアミドから成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物、あるいはそのN-酸化物、医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、医薬として許容されるその塩、又は医薬として許容されるその溶媒和物。
【請求項４】
以下の：
【化３】
2007504121.tif 000198
【化４】
2007504121.tif 000199
【化５】
2007504121.tif 000200
、あるいはそのN-酸化物、医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、医薬として許容されるその塩、又は医薬として許容されるその溶媒和物から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物、N-酸化物、医薬として許容されるプロドラッグ、医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、又は医薬として許容される溶媒和物。
【請求項５】
式中、R3が、以下の：
【化６】
2007504121.tif 000201
［式中、以下の：
【化７】
2007504121.tif 000202
が、
【化８】
2007504121.tif 000203
｛ここで、
（a）G1とG2が、N又はC（R5d）であるが、但し、G1とG2のうち一方だけがNであることができ；
（b）G3とG4が、S、N、又はC（R5e）であるが、但しG3とG4のうち一方だけがSであることができ；
（c）R5aとR5bの各々が、独立に、H、ハロゲン、又は-X3（CH2）k-（C3-C8）シクロアルキル、-X3（CH2）k-（C5-C8）シクロアルケニル、-X3（C2-C6）アルケニル、-X3（C2-C6）アルキニル、-X3（CH2）k-アリール、-X3（CH2）k-ヘテロシクリル、及び-X3（C1-C8）アルキル、（ここで、kが0、1、2、又は3であり、かつ、式中、X3が、O、S、NH、-C（O）-、-C（O）NH-、又は-C（O）O-である。）から成る群から選ばれる部分であるか；又は、場合により、R5aとR5bが一緒に、（C3-C8）シクロアルキル、（C5-C8）シクロアルケニル、（C3-C8）アリール、及び（C3-C8）ヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の独立に選ばれたY群によって場合により置換される基を形成し；そして
（d）R5c、及びR5dとR5eの各々が、独立に、H又はハロゲンである。｝である。］から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
式中、R3が、以下の：
【化９】
2007504121.tif 000204
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
治療として有効量の請求項1に記載の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含む哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項８】
分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入型抗生物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、及び抗アンドロゲン薬から成る群から選ばれる抗癌剤と組み合わせて治療として有効量の請求項1に記載の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物、並びに医薬として許容される担体を含む哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項９】
治療として有効量の請求項1に記載の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物、治療として有効量の抗高血圧薬の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含む哺乳動物の脈管形成又は血管形成に関連する病気を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療として有効量の請求項1に記載の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物を上記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１１】
哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療方法であって、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入型抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、及び抗アンドロゲン薬から成る群から選ばれる抗癌剤と組み合わせて治療として有効量の請求項1に記載の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物を上記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
哺乳動物の脈管形成又は血管形成に関連する病気の治療方法であって、治療として有効量の請求項1に記載の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物を上記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
哺乳動物の脈管形成又は血管形成に関連する病気の治療方法であって、治療として有効量の抗高血圧薬と併用して治療として有効量の請求項1に記載の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物を上記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１４】
以下のステップ：
（a）以下の構造：
【化１０】
2007504121.tif 000205
を有するカルボン酸を、塩素化剤と反応させ；そして
（b）対応の生成物をH2N-R4と反応させる、
を含む、請求項2に記載の式の構造を有する化合物の製造方法。
【請求項１５】
以下のステップ：
塩基の存在下、以下の構造：
【化１１】
2007504121.tif 000206
を有するアミドを、以下の式：
【化１２】
2007504121.tif 000207
の構造を持った化合物と反応させる、
を含む、請求項2に記載の式の構造を有する化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本願発明は、新規ナフタレン・アナログ、並びに、例えば塩、プロドラッグ、溶媒和物、及び代謝産物といった医薬として許容される誘導体を含めたそれらの誘導体に関する。当該発明の化合物は、細胞増殖と分化、及び血管形成に必要とされる、例えばVEGFR及びPDGRFといったレセプター・キナーゼ活性を阻害する。特に、本願発明の化合物は、VEGFR/KDRを阻害することにより、VEGFR/KDR活性に関係する病気、並びに異常、例えば、癌、及び、例えば加齢性黄斑変性症と糖尿病性網膜症といった眼疾患の治療に有用である。また、本願発明は、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療における当該化合物の使用方法、及び当該化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、オンコジーン（すなわち、活性化によって悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への、そのDNAの一部の形質転換の効果によって癌性細胞になる。多くのオンコジーンが、細胞の形質転換を引き起こしうる異常なチロシンキナーゼ・タンパク質をコードする。あるいは、正常なプロトオンコジーンによるチロシンキナーゼの過剰発現は、時々悪性の表現型をもたらす増殖性疾患をもたらすこともある。
【０００３】
レセプター・チロシンキナーゼは、細胞膜にまたがり、そして増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びキナーゼとして機能してタンパク質の特定のチロシン残基をリン酸化することで細胞増殖を促す細胞内部分を持つ大きな酵素である。チロシンキナーゼは、増殖因子レセプター・キナーゼ（例えば、EGFR、PDGFR、FGFR、及びerbB2）、又は非レセプター・キナーゼ（例えば、c-src及びbcr-abl）に分類される。当該キナーゼは、一般的にヒト癌、例えば乳癌、消化管癌、例えば結腸癌、直腸癌又は胃癌、白血病、及び卵巣癌、気管支癌、又はすい臓癌において異常発現される。異常なerbB2活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、すい臓癌、胃癌、及び結腸癌に関与する。研究は、上皮増殖因子レセプター（EGFR）が、例えば脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、頭部及び頸部癌、食道癌、婦人科癌、及び甲状腺癌といった多くのヒトの癌で突然変異しているか、又は過剰発現されることを示す。よって、レセプター・チロシンキナーゼの阻害因子は、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的阻害因子として有用である。
【０００４】
EGFR阻害因子は、膵臓炎及び腎臓病（例えば、増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発性腎臓病）の治療に有用であるかもしれず、良好な未分化胚芽細胞着床を減少させることで避妊薬として有用かもしれない。その全体を本明細書中に援用する、PCT国際出願公開番号WO 95/19970（1995年7月27日公開）を参照のこと。
【０００５】
ポリペプチド増殖因子、例えばヒト・キナーゼ挿入断片ドメイン含有レセプター（KDR）に高い親和性を有する血管内皮増殖因子（VEGF）、又はマウス胎児肝臓キナーゼ1（FLK-1）レセプターは、内皮細胞の増殖に、より特に脈管形成及び血管形成に関係した。その全体を本明細書中に援用するPCT国際出願公開番号WO 95/21613（1995年8月17日公開）を参照のこと。KDR/ FLK-1レセプターに結合又は調節するができる作用物質を、脈管形成又は血管形成に関係する疾患、例えば糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、グリオーマ、メラノーマ、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、すい臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び扁平上皮細胞癌の治療に使用することができる。
【０００６】
過剰増殖性疾患を治療するために使用することができると報告されている化合物及び方法は、以下の特許及び出願において開示されている：2003年3月18日に発行された米国特許第6,534,524号、2003年3月11日に発行された米国特許第6,531,491号、PCT国際特許出願公開番号WO 00/38665（2001年7月6日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 97/49688（1997年12月31日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 98/23613（1998年6月4日公開）、2000年6月6日に発行された米国特許第6,071,935号、PCT国際特許出願公開番号WO 96/30347（1996年10月3日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 96/40142（1996年12月19日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 97/13771（1997年4月17日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 95/23141（1995年8月31日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 03/006059（2003年1月23日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 03/035047（2003年5月1日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 02/064170（2002年8月22日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 02/41882（2002年5月30日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 02/30453（2002年4月18日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 01/85796（2001年11月15日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 01/74360（2001年10月11日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 01/74296（2001年10月11日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO 01/70268（2001年9月27日公開）、欧州特許出願公開番号EP 1086705（2001年3月28日公開）、及びPCT国際特許出願公開番号WO 98/51344（1998年11月19日公開）。先の特許及び出願を、あらゆる目的のためのその全体として本明細書中に各々援用する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の概要
レセプター・キナーゼ、例えばVEGFR及びPDGRFの活性を調節できる化合物、並びに癌及び他の増殖性疾患の治療において当該調節を利用するための方法を本願明細書中に記載する。また、プロテインキナーゼ活性を伝達及び／又は阻害するカルバメート化合物、並びに当該化合物を含む医薬組成物を記載する。また、当該化合物及び組成物の治療的又は予防的使用、並びに有効量の当該化合物を投与することによる癌、並びに望ましくない血管形成及び／又は細胞増殖に関係する他の病気の治療方法を記載する。
【０００８】
1つの側面において、新規キノリン化合物がある。他の側面において、インビトロ、及び／又はインビボにおいて、例えばKDR/VEGFR2キナーゼといったレセプター・キナーゼの活性を調節する化合物が提供される。さらなる側面により、例えばKDR/VEGFR2キナーゼといったレセプター・キナーゼの活性を選択的に調節できる化合物が提供される。さらに他の側面において、医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、又は医薬として許容されるその塩を含めた当該VEGFR2調節化合物から成る医薬組成物が提供される。さらに他の側面により、当該VEGFR2調節化合物、及び医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、又は医薬として許容されるその塩の製造のための合成スキームが提供される。さらに他の側面において、本願明細書中に記載のVEGFR2調節化合物、又は医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、若しくは医薬として許容されるその塩を、KDR/VEGFR2キナーゼと接触させることを含むKDR/VEGFR2キナーゼを調節するための方法が提供される。さらに他の側面において、治療として有効量のVEGFR2調節化合物、又は医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、若しくは医薬として許容されるその塩を投与することを含む患者を治療するための方法が提供される。さらに他の側面において、当該発明は、抗腫瘍剤と、有効量のVEGFR2調節化合物、又は医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、若しくは医薬として許容されるその塩の投与を伴った併用療法を含む。
【０００９】
1つの側面において、以下の式（I）：
【化１】
2007504121.tif 000003
｛式中、
（a）R2a及びR2bの一方が-C（O）NHR4であり、かつ、他方がR1fであり；
（b）R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの各々が、H、ハロゲン、OH、NH2、N3、NO2、（C1-C6）アルコキシル、（C1-C6）アルキル、（C1-C6）フルオロアルコキシル、及び（C1-C6）フルオロアルキルから成る群から独立に選ばれ；
（c）X1が、O又はSであり；
（d）R3が、Hであるか、又は-（CZ1Z2）jCN、-（CZ1Z2）j-（C3-C8）シクロアルキル、-（CZ1Z2）j-（C5-C8）シクロアルケニル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、-（CZ1Z2）j-アリール、-（CZ1Z2）j-ヘテロシクリル、及び（C1-C8）アルキル、（ここで、jが、0、1、2、又は3であり、かつ、式中、jが2又は3である時、CZ1Z2ユニットの各々が同じであるか又は異なり、そして式中、Z1及びZ2が、H、F、及び（C1-C6）アルキルから成る群から独立に選ばれるか、又は場合により、式中、Z1とZ2が一緒に、（C3-C8）カルボシクリルを形成することができるか、若しくは隣接する原子上の2つのZ1が一緒に（C3-C8）カルボシクリルを形成することができる。）から成る群から選ばれる部分かのいずれかであり；
（e）R4が、Hであるか、又は-（CZ1Z2）jCN、-（CZ1Z2）j-（C3-C8）シクロアルキル、-（CZ1Z2）j-（C5-C8）シクロアルケニル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、-（CZ1Z2）j-アリール、-（CZ1Z2）j-ヘテロシクリル、及び（C1-C8）アルキル、（ここで、jが、0、1、2、又は3であり、かつ、式中、jが2又は3である時、CZ1Z2ユニットの各々が同じであるか又は異なり、そして式中、Z1とZ2が、H、F、及び（C1-C6）アルキルから成る群から独立に選ばれるか、又は場合により、式中、Z1とZ2が一緒にカルボシクリルを形成することができるか、若しくは隣接する原子上の2つのZ1が一緒に（C3-C8）カルボシクリルを形成することができる。）から成る群から選ばれる部分であるかのいずれかであり；
（f）場合により、式中、R3とR4の各々が、水素原子を含有するいずれかの炭素原子上で、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換され；
【００１０】
（g）Yの各々が、以下の：
（i）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、-C（O）Z3、-CF3、-CF2CF3、-CH（CF3）2、-C（OH）（CF3）2、-OCF3、-OCF2H、-OCF2CF3、-OC（O）NH2、-OC（O）NHZ3、-OC（O）NZ3Z4、-NHC（O）Z3、-NHC（O）NH2、-NHC（O）NHZ3、-NHC（O）NZ3Z4、-C（O）OH、-C（O）OZ3、-C（O）NH2、-C（O）NHZ3、-C（O）NZ3Z4、-P（O）3H2、-P（O）3（Z3）2、-S（O）3H、-S（O）mZ3、-Z3、-OZ3、-OH、-NH2、-NHZ3、-NZ3Z4、-C（=NH）NH2、-C（=NOH）NH2、-N-モルフォリノ、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、（C1-C6）ハロアルキル、（C2-C6）ハロアルケニル、（C2-C6）ハロアルキニル、（C1-C6）ハロアルコキシル、-（CZ5Z6）rNH2、-（CZ5Z6）rNHZ1、-（CZ5Z6）rNZ3Z4、-X2（CZ5Z6）r-（C3-C8）シクロアルキル、-X2（CZ5Z6）r-（C5-C8）シクロアルケニル、-X2（CZ5Z6）r-アリール、-X2（CZ5Z6）r-ヘテロシクリル、及び-S（O）m（CF2）qCF3、（式中、mが0、1、又は2であり；qが0、1、2、3、4、又は5であり；rが1、2、3、又は4であり；X2がO、S、NH、-C（O）-、-C（O）NH-、又は-C（O）O-であり；Z3とZ4が、（C1-C12）アルキル、（C2-C12）アルケニル、（C2-C12）アルキニル、（C3-C8）シクロアルキル、（C5-C8）シクロアルケニル、（C6-C14）アリール、5〜14員ヘテロシクリル、7〜15員アリール・アルキル、及び5〜14員ヘテロアリール・アルキルから成る群から独立に選ばれ；そしてZ5とZ6が、水素、フッ素、（C1-C12）アルキル、（C6-C14）アリール、5〜14員ヘテロアリール、7〜15員アリール・アルキル、及び5〜14員ヘテロアリール・アルキルから成る群から独立に選ばれる。）から成る群から独立に選ばれるか；又は
（ii）隣接する炭素原子に結合するいずれか2つのY基が、-O［C（Z5）（Z6）］rO-又は-O［C（Z5）（Z6）］r+1-となるように一緒に選ばれるか；又は
（iii）同じ又は隣接する炭素原子に結合するいずれか2つのY基が、（C3-C8）カルボシクリル又は（C3-C8）ヘテロシクリルを形成するように一緒に選ばれる、
であり；そして
【００１１】
場合により、式中、ハロゲン、SO、若しくはSO2基、又はN、O、又はS原子に結合しておらず、CH3（メチル）、CH2（メチレン）又はCH（メチン）基を含有する上記置換基のいずれかが、当該置換基上に、ヒドロキシ、ハロゲン、（C1-C4）アルキル、（C1-C4）アルコキシル、及び-N［（C1-C4）アルキル］［（C1-C4）アルキル］から選ばれる置換基を有する。｝によって表される化合物、又はそのN-酸化物、医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、医薬として許容されるその塩、又は医薬として許容されるその溶媒和物がある。
【００１２】
さらなる態様において、式（I）｛式中、R2aがHであり、かつ、R2bが-C（O）NHR4である。｝の構造を持った化合物がある。よりさらなる態様において、式（I）｛式中、R2aがHであり、かつ、R2bが-C（O）NHR4であり；そしてXがOである。｝の構造を持った化合物がある。よりさらなる態様において、式（I）｛式中、R2aがHであり、かつ、R2bが-C（O）NHR4であり；XがOであり；そしてR1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの中のたった1つが、ハロゲン、（C1-C6）アルコキシル、（C1-C6）アルキル、（C1-C6）フルオロアルコキシル、及び（C1-C6）フルオロアルキルから成る群から選ばれ、かつ、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの他の5つがHである。｝の構造を持つ化合物がある。
【００１３】
よりさらなる態様において、式（I）｛式中、R2aがHであり、かつ、R2bが-C（O）NHR4であり；XがOであり；そしてR1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの中のたった1つがFであり、かつ、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの他の5つがHである。｝の構造を持つ化合物がある。さらに、当該態様において、そのR3が、-（C3-C8）シクロアルキル、-（C5-C8）シクロアルケニル、-（C3-C8）アリール、及び-（C3-C8）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる部分である化合物；｛式中、場合により、各R3が、水素原子を伴ういずれかの炭素原子上で、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換されうる。｝がある。
【００１４】
よりさらなる態様において、式（I）｛式中、R2aがHであり、かつ、R2bが-C（O）NHR4であり；そしてR3が、（C3-C8）アリール、及び-（C3-C8）ヘテロシクリルから成る群から選ばれる部分であり；式中、場合により、各R3が、水素原子を伴ういずれかの炭素原子上で、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換されうる。｝の構造を持った化合物がある。
【００１５】
よりさらなる態様において、式（I）｛式中、R2aがHであり、かつ、R2bが-C（O）NHR4であり；XがOであり；R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fのたった1つがFであり、かつ、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの他の5つがHであり；そしてR3が、-（C3-C8）アリール及び-（C3-C8）ヘテロシクリルから成る群から選ばれた部分であり；場合により、式中、各R3が、水素原子を伴ういずれかの炭素原子上で、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換されうる。｝の構造を持った化合物がある。当該化合物のさらなる態様において、化合物｛式中、R3上のY基の各々が、ハロゲン、-C（O）Z3、-OC（O）NHZ3、-OC（O）NZ3Z4、-NHC（O）Z3、-C（O）OZ3、-C（O）NHZ3、-C（O）NZ3Z4、-Z3、-OZ3、-NHZ3、-NZ3Z4、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、（C1-C6）ハロアルキル、（C2-C6）ハロアルケニル、（C2-C6）ハロアルキニル、（C1-C6）ハロアルコキシル、-（CZ5Z6）rNZ3Z4、-X2（CZ5Z6）r-（C3-C8）シクロアルキル、-X2（CZ5Z6）r-（C5-C8）シクロアルケニル、-X2（CZ5Z6）r-アリール、及び-X2（CZ5Z6）r-ヘテロシクリルから成る群から選ばれ、rが、1、2、3、又は4であり；X2が、O、S、NH、-C（O）-、-C（O）NH-、又は-C（O）O-であり；Z3とZ4が、（C1-C12）アルキル、（C2-C12）アルケニル、（C2-C12）アルキニル、（C3-C8）シクロアルキル、（C5-C8）シクロアルケニル、（C6-C14）アリール、5〜14員ヘテロシクリル、7〜15員アリール・アルキル、及び5〜14員ヘテロアリール・アルキルから成る群から独立に選ばれ；そしてZ5とZ6が、水素、フッ素、（C1-C12）アルキル、（C6-C14）アリール、5〜14員ヘテロアリール、7〜15員アリール・アルキル、及び5〜14員ヘテロアリール・アルキルから成る群から独立に選ばれる。｝がある。さらなる態様において、式（I）｛式中、R2aがHであり、かつ、R2bが-C（O）NHR4であり；XがOであり；R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fのたった1つがFであり、かつ、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの他の5つがHであり；R3が、-アリール及び-ヘテロシクリルから成る群から選ばれる、1〜3個の独立に選ばれたY基によって場合により置換される部分であり；そしてR4が、-（CZ1Z2）j-（C3-C8）シクロアルキル、-（CZ1Z2）j-アリール、-（CZ1Z2）j-ヘテロシクリル、及び（C1-C8）アルキル（式中、各-CZ1Z2-のZ1とZ2の各々が、独立にH又Fである。）から成る群から選ばれる、1〜3個の独立に選ばれたY基によって場合により置換される部分である。｝の構造を持つ化合物がある。当該化合物のさらなる改良において、R4が、（CH2）j-（C3-C8）シクロアルキル、-（CH2）j-アリール、-（CH2）j-ヘテロシクリル、及び（C1-C8）アルキルから成る群から選ばれる、1〜3個の独立に選ばれたY基によって場合により置換される部分である。
【００１６】
よりさらなる態様において、式（I）｛式中、R2aがHであり、かつ、R2bが-C（O）NHR4であり；そしてR3が、（a）場合により1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換される、O、S、及びNから成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5員芳香族単環式ヘテロシクリル；並びに（b）場合により1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換される、O、S、及びNから成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する6員芳香族単環式ヘテロシクリルから成る群から選ばれ；場合により、式中、ヘテロシクリル（a）と（b）がもう一方のカルボシクリル又はヘテロシクリルに縮合して、縮合二環式環構造を形成しうる。｝の構造を持った化合物がある。
【００１７】
さらなる態様において、式（I）｛式中、R2aがHであり、かつ、R2bが-C（O）NHR4であり；XがOであり；R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fのたった1つがFであり、かつ、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの他の5つがHであり；R4が、場合により、（CH2）j-（C3-C8）シクロアルキル、-（CH2）j-アリール、-（CH2）j-ヘテロシクリル、及び（C1-C8）アルキルから成る群から選ばれる、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換される部分であり；そしてR3が、（a）場合により1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換される、O、S、及びNから成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5員芳香族単環式ヘテロシクリル；並びに（b）場合により1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換される、O、S、及びNから成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する6員芳香族単環式ヘテロシクリルから成る群から選ばれ；場合により、式中、ヘテロシクリル（a）と（b）がもう一方のカルボシクリル又はヘテロシクリルに縮合して、縮合二環式環構造を形成しうる。｝の構造を持つ化合物がある。
【００１８】
他の態様において、より具体的に以下の式（II）：
【化２】
2007504121.tif 000004
｛式中、
（a）G1が、N又はCR5dであり；
（b）R5aとR5bの各々が、独立にH、ハロゲン、又は-X3（CH2）k-（C3-C8）シクロアルキル、-X3（CH2）k-（C5-C8）シクロアルケニル、-X3（C2-C6）アルケニル、-X3（C2-C6）アルキニル、-X3（CH2）k-アリール、-X3（CH2）k-ヘテロシクリル、及び-X3（C1-C8）アルキル、（ここで、kが、0、1、2、又は3であり、そして式中、X3が、O、S、NH、-C（O）-、-C（O）NH-、若しくは-C（O）O-である。）から成る群から選ばれる部分であるか；又は、場合により、R5aとR5bが一緒に、（C3-C8）シクロアルキル、（C5-C8）シクロアルケニル、（C3-C8）アリール、及び（C3-C8）ヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の独立に選ばれたY基によって場合により置換される基を形成し；そして
（c）R5cとR5dの各々が、独立にH又はハロゲンである。｝によって表される構造を持った化合物がある。
【００１９】
よりさらなる態様において、式（II）｛式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの中の1つが、ハロゲン、（C1-C6）アルコキシル、（C1-C6）アルキル、（C1-C6）フルオロアルコキシル、及び（C1-C6）フルオロアルキルから成る群から選ばれ、かつ、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの他の5つがHである。｝の構造を持つ化合物がある。よりさらなる態様において、式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの中の1つがFであり、かつ、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fの他の5つがHである構造を持つ化合物がある。
よりさらなる態様において、式（II）｛式中、R5aとR5bが一緒に基を形成し、場合により、（C3-C8）シクロアルキル、（C5-C8）シクロアルケニル、アリール、及びヘテロシクリルから成る群から選ばれる、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換されうる。｝の構造を持った化合物がある。当該化合物のさらなる態様において、化合物｛式中、R5aとR5bが一緒にアリール基を形成し、場合により、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換されうる。｝がある。
【００２０】
よりさらなる態様において、式（II）｛式中、R5aとR5bが一緒にアリール基を形成し、場合により、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換され；そして、式中、R5aとR5bから形成されたアリール基上のY基の各々が、ハロゲン、-C（O）Z3、-OC（O）NHZ3、-OC（O）NZ3Z4、-NHC（O）Z3、-C（O）OZ3、-C（O）NHZ3、-C（O）NZ3Z4、-Z3、-OZ3、-NHZ3、-NZ3Z4、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、（C1-C6）ハロアルキル、（C2-C6）ハロアルケニル、（C2-C6）ハロアルキニル、（C1-C6）ハロアルコキシル、-（CZ5Z6）rNZ3Z4、-X2（CZ5Z6）r-（C3-C8）シクロアルキル、-X2（CZ5Z6）r-（C5-C8）シクロアルケニル、-X2（CZ5Z6）r-アリール、及び-X2（CZ5Z6）r-ヘテロシクリルから成る群から選ばれる。｝の構造を持つ化合物がある。
【００２１】
よりさらなる態様において、式（II）｛式中、R5aとR5bが一緒にアリール基を形成し、場合により、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換され；式中、R5aとR5bから形成されたアリール基上のY基の各々が、ハロゲン、-C（O）Z3、-OC（O）NHZ3、-OC（O）NZ3Z4、-NHC（O）Z3、-C（O）OZ3、-C（O）NHZ3、-C（O）NZ3Z4、-Z3、-OZ3、-NHZ3、-NZ3Z4、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、（C1-C6）ハロアルキル、（C2-C6）ハロアルケニル、（C2-C6）ハロアルキニル、（C1-C6）ハロアルコキシル、-（CZ5Z6）rNZ3Z4、-X2（CZ5Z6）r-（C3-C8）シクロアルキル、-X2（CZ5Z6）r-（C5-C8）シクロアルケニル、-X2（CZ5Z6）r-アリール、及び-X2（CZ5Z6）r-ヘテロシクリルから成る群から選ばれ；そしてR4が、場合により、-（CZ1Z2）j-（C3-C8）シクロアルキル、-（CZ1Z2）j-アリール、-（CZ1Z2）j-ヘテロシクリル、及び（C1-C8）アルキル（式中、各-CZ1Z2-のZ1とZ2の各々が、独立にH又Fである。）から成る群から選ばれる、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換される部分である。｝の構造を持つ化合物がある。
【００２２】
よりさらなる態様において、式（II）｛式中、R5aとR5bが一緒にアリール基を形成し、場合により、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換され；式中、R5aとR5bから形成されたアリール基上のY基の各々が、ハロゲン、-C（O）Z3、-OC（O）NHZ3、-OC（O）NZ3Z4、-NHC（O）Z3、-C（O）OZ3、-C（O）NHZ3、-C（O）NZ3Z4、-Z3、-OZ3、-NHZ3、-NZ3Z4、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、（C1-C6）ハロアルキル、（C2-C6）ハロアルケニル、（C2-C6）ハロアルキニル、（C1-C6）ハロアルコキシル、-（CZ5Z6）rNZ3Z4、-X2（CZ5Z6）r-（C3-C8）シクロアルキル、-X2（CZ5Z6）r-（C5-C8）シクロアルケニル、-X2（CZ5Z6）r-アリール、及び-X2（CZ5Z6）r-ヘテロシクリルから成る群から選ばれ；そしてR4が、場合により、-（CH2）j-（C3-C8）シクロアルキル、-（CH2）j-アリール、-（CH2）j-ヘテロシクリル、及び（C1-C8）アルキルから成る群から選ばれる、1〜3個の独立に選ばれたY基によって置換される部分であり、ここで、jが、0、1、2、又は3である。｝の構造を持つ化合物がある。
【００２３】
1つの態様において、式（I）：
［式中、
R3が、以下の：
【化３】
2007504121.tif 000005
｛ここで、
（a）G1とG2が、N又はC（R5d）であるが、但し、G1とG2のうち一方のみNであることができ；
（b）G3とG4が、S、N、又はC（R5e）であるが、但しG3とG4のうち一方のみSであることができ；
（c）R5aとR5bの各々が、独立に、H、ハロゲン、又は-X3（CH2）k-（C3-C8）シクロアルキル、-X3（CH2）k-（C5-C8）シクロアルケニル、-X3（C2-C6）アルケニル、-X3（C2-C6）アルキニル、-X3（CH2）k-アリール、-X3（CH2）k-ヘテロシクリル、及び-X3（C1-C8）アルキル、（ここで、kが0、1、2、又は3であり、かつ、式中、X3が、O、S、NH、-C（O）-、-C（O）NH-、又は-C（O）O-である。）から成る群から選ばれる部分であるか；あるいは、場合により、R5aとR5bが、（C3-C8）シクロアルキル、（C5-C8）シクロアルケニル、（C3-C8）アリール、及び（C3-C8）ヘテロシクリルから選ばれる、1〜3個の独立に選ばれたY群によって場合により置換される基を一緒に形成し；そして
（d）R5c、及びR5dとR5eの各々が、独立に、H又はハロゲンである。｝から成る群から選ばれる。］の構造を持った化合物がある。より特に、当該化合物において、R3が、以下の：
【化４】
2007504121.tif 000006
のいずれかであるかもしれない。
【００２４】
他の態様において、以下の：6-［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（2-ピロリジン-1-イル-エチル）-アミド、6-［7-（2-ピペリジン-1-イル-エトキシ）-キノリン-4-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミド、6-［7-（2-モルフォリン-4-イル-エトキシ）-キノリン-4-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミド、N-メチル-6-｛［2-（｛3-［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン-1-イル｝カルボニル）チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル］オキシ｝-1-ナフトアミド、6-［2-（アゼチジン-1-カルボニル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（2-モルフォリン-4-イル-エチル）-アミド、N-シクロプロピル-6-［（2-｛［（3R）-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-1-ナフトアミド、6-［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（3-モルフォリン-4-イル-プロピル）-アミド、N-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］-N-メチル-7-（｛5-［（メチルアミノ）カルボニル］-2-ナフチル｝オキシ）チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミド、5-フルオロ-6-［（2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-メチル-1-ナフトアミド、6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸シクロプロピルアミド、6-［7-（2-ピロリジン-1-イル-エトキシ）-キノリン-4-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸ブチルアミド、6-｛［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル］オキシ｝-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド、6-［（2-｛［（3R）-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド、6-［（2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-メチル-1-ナフトアミドから成る群から選ばれる式（I）の構造を持った化合物、あるいは医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、医薬として許容されるその溶媒和物、又は医薬として許容されるその塩がある。
【００２５】
他の態様において、以下の：
【化５】
2007504121.tif 000007
【化６】
2007504121.tif 000008
【化７】
2007504121.tif 000009
【化８】
2007504121.tif 000010
から成る群から選ばれる式（I）の構造を持った化合物、あるいは医薬として許容されるそのプロドラッグ、医薬として活性なその代謝産物、医薬として許容されるその溶媒和物、又は医薬として許容されるその塩がある。
【００２６】
他の態様において、以下の：
（a）以下の構造：
【化９】
2007504121.tif 000011
を持ったカルボン酸を、塩素化剤と反応させ；そして
（b）上記対応生成物をH2N-R4と反応させる、
を含む式（II）の構造を持った化合物の製造方法がある。当該方法のさらなる態様において、塩素化剤は、塩化チオニル、塩化オキサリル、及び塩素から成る群から選ばれる。さらに、式（II）の構造を持った化合物の当該製造方法の範囲内に、以下の構造：
【化１０】
2007504121.tif 000012
を持ったカルボン酸の製造方法であって、塩基の存在下、以下の式：
【化１１】
2007504121.tif 000013
によって表される化合物を、以下の式：
【化１２】
2007504121.tif 000014
によって表される化合物と反応させることを含む上記方法がある。
【００２７】
他の態様において、式（II）の構造を持った化合物の製造方法であって、塩基の存在下、以下の構造：
【化１３】
2007504121.tif 000015
を持ったアミドを、以下の式：
【化１４】
2007504121.tif 000016
によって表される化合物と反応させる上記方法がある。
【００２８】
また、本願発明は、異常な細胞増殖を治療するのに有効である、先に規定された式（1）によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの一定量、及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含めた哺乳動物の異常な細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の1つの態様において、前記の異常な細胞増殖は、これだけに制限されることなく、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）新生物、CMS原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫を含む癌、又は先の癌の1つ以上の組み合わせである。前記医薬組成物の他の態様において、前記の異常な細胞増殖は、これだけに制限されることなく、乾癬、良性前立腺肥大、又は再狭窄（restinosis）を含む良性の増殖性疾患である。
【００２９】
また、本発明は、医薬として許容される担体、及び分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入型抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、及び抗アンドロゲン薬物質から成る群から選ばれる抗癌剤と組み合わせて異常な細胞増殖の治療に有効である、先に規定される式（1）によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを一定量で含む、ヒトを含めた哺乳動物における異常な細胞増殖の治療のための医薬組成物に関する。
【００３０】
また、本願発明は、ヒトを含めた哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法であって、上記哺乳動物に対して、異常な細胞増殖を治療するのに有効である先に規定される式（1）によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、又は溶媒和物の一定量を投与することを含む上記方法に関する。この方法の1つの態様において、前記の異常な細胞増殖は、これだけに制限されることなく、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）新生物、CMS原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫を含む癌、又は先の癌の1つ以上の組み合わせである。前記方法の他の態様において、前記の異常な細胞増殖は、これだけに制限されることなく、乾癬、良性前立腺肥大、又は再狭窄を含む良性の増殖性疾患である。
【００３１】
また、本願発明は、ヒトを含めた哺乳動物における血管形成に関係する疾患の治療方法であって、上記哺乳動物に対して、上記疾患を治療するのに有効である、先に規定される式（1）によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの一定量を投与することを含む上記方法に関する。そのような疾患は、癌性腫瘍、例えばメラノーマ；眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、及び増殖性糖尿病性網膜症による網膜の新生血管増生；慢性関節リウマチ；骨量減少障害、例えば骨粗しょう症、ページェット病、悪性液性高カルシウム血症、骨への腫瘍転移による高カルシウム血症、及びグルココルチコイド治療によって誘発された骨粗しょう症；冠状動脈再狭窄；並びにアデノウイルス（adenovirus）、ハンタウイルス（hantaviruses）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、エルジニア属（Yersinia spp.）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、及びA群溶連菌（group A Streptococcus）から選ばれる微生物病原体に関係するものを含めた特定の微生物の感染症を含む。
また、本願発明は、抗癌剤、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選ばれる1つ以上の物質の一定量と組み合わせて、式（1）によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの一定量で含む、哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法（及びそのための医薬組成物）であって、その量が共に異常な細胞増殖の治療に有効であるものに関する。そのような物質は、全て2000年7月6日に公開されたPCT公開番号第WO 00/38715号、同第WO 00/38716、同第WO 00/38717号、同第WO 00/38718号、同第WO 00/38719号、同第WO 00/38730号、同第WO 00/38665号、同第WO 00/37107号、及び同第WO 00/38786号中に開示されたものを含み、上記文献の開示をあらゆる目的のためにその全体で本明細書中に援用する。
【００３２】
抗癌剤を、本願明細書中に記載の方法及び医薬組成物において式（1）によって表される化合物と一緒に使用することができる。抗癌剤の例は、分裂抑制剤、例えばビンカアルカロイド誘導体、例えばビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン（vindescine）、及びビンクリスチン；コルキネス・アロコキン（colchines allochochine）、ハリコンドリン（halichondrine）、N-ベンゾイルトリメチル-メチル-エーテル・コルヒチン酸、ドラスタチン10、マイスタンシン（maystansine）、リゾキシン（rhizoxine）、タキサン、例えばタクソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテール）、2’-N-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］グルタルアマート（タクソール誘導体）、チオコルキシン（thiocholchicine）、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキサート、アザチオプリン、フルオロウラシル（fluorouricil）、サイトシンアラビノサイド、2’-2’-ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシン、及びマイトマイシン（mitamycin）を含む。アルキル化剤は、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキシプラチン（oxiplatin）、イプロプラチン、N-アセチル-DL-サルコシル-L-ロイシンのエチルエステル（アサレイ（Asaley）又はアサレックス（Asalex））、1,4-シクロヘキサジエン-1,4-ジカルバミン酸、2,5-ビス（1-アジルジニル）-3,6-ジオキソ-、ジエチルエステル（ジアジクオン）、1,4-ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファン（bisulfan）又はロイコスルファン（leucosulfan））、クロロゾトシン、クロメソン（clomesone）、シアノモルフォリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドログラクチトール（dianhydroglactitol）、フルオロドパン（fluorodopan）、ヘプスルファム（hepsulfam）、マイトマイシンC、ヒカンテオネマイトマイシンC（hycantheonemitomycin C）、マイトゾールアミド（Mitozolamide）、1-（2-クロロエチル）-4-（3-クロロプロピル）-ピペラジン-ジヒドロクロライド、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン（porfiromycin）、スピロヒダントイン・マスタード（spirohydantoin mustard）、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（3-メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、ニトロソウレア系薬剤、例えばシクロヘキシル-クロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシル-クロロエチルニトロソウレア、1-（2-クロロエチル）-3-（2,6-ジオキソ-3-ピペリジル）-1-ニトロソ-ウレア、ビス（2-クロロエチル）ニトロソウレア、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイトロジェンマスタード関連化合物、例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、イホスファミド（ifosamide）、メルファラン、クロランブシル、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、ストルプトゾイン（strptozoin）、及びテモゾロマイド（temozolomide）である。DNA代謝拮抗剤は、例えば5-フルオロウラシル、シトシン・アラビノシド、ヒドロキシウレア、2-［（3-ヒドロキシ-2-ピリノジニル）メチレン］-ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、5-ヒドロキシ-2-ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、α-2’-デオキシ-6-チオグアノシン、アフィジコリン・グリシン酸塩、5-アザデオキシシチジン、β-チオグアニン・デオキシリボシド、シクロシチジン、グアナゾ��ル、イノシン・グリコジアルデヒド、マクベシンII（macbecin II）、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、2-クロロデオキシアデノシン、チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えばラルチトレキセド及びペメトレキセド二ナトリウム、クロフォラビン、フロクスウリジン、並びにフルダラビンである。DNA/RNA代謝拮抗剤は、例えばL-アラノシン、5-アザシチジン、アシビシン、アミノプテリン、及びその誘導体、例えばN-［2-クロロ-5-［［（2、4-ジアミノ-5-メチル-6-キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］-L-アスパラギン酸、N-［4-［［（2,4-ジアミノ-5-エチル-6-キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］-L-アスパラギン酸、N-［2-クロロ-4-［［（2,4-ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］-L-アスパラギン酸、可溶性ベイカーズ・アンチホル（Baker’s antifol）、（ジクロロアリル・ラウソン、ブレキナール、フトラフ（ftoraf）、ジヒドロ-5-アザシチジン、メトトレキサート、N-ホスホノアセチル）-L-アスパラギン酸四ナトリウム塩、ピラゾフラン、トリメトレキサート、プリカマイシン、アクチノマイシンD、クリプトフィシン（cryptophycin）及びアナログ、例えばクリプトフィシン-52、又は例えば、欧州特許出願第239362号に開示された好ましい代謝拮抗剤の1つ、例えばN-（5-［N-（3,4-ジヒドロ-2メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル）-N-メチルアミノ］-2-テノイル）-L-グルタミン酸；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入型抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；タンパク質、例えばインターフェロン；そして、抗ホルモン、例えば抗エストロゲン薬、例えばNolvadex（商標）（タモキシフェン）、又は例えば抗アンドロゲン、例えばCasodex（商標）（4’-シアノ-3-（4-フルオロフェニルスルホニル）-2-ヒドロキシ-2-メチル-3’-（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）である。このような共同治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、又は別々に投薬することで達成されうる。
【００３３】
抗血管形成剤、例えばMMP-2（マトリックス-メタロプロテイナーゼ2）阻害剤、MMP-9（マトリックス-メタロプロテイナーゼ9）阻害剤、及びCOX-II（シクロオキシゲナーゼII）阻害剤を、本願明細書中に記載の方法及び医薬組成物における式（1）によって表される化合物と一緒に使用することができる。有用なCOX-II阻害剤の例は、CELEBREX（商標）（アレコキシブ（alecoxib））、ヴァルデコキシブ、及びロフェコキシブを含む。有用なマトリックス-メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172（1996年10月24日公開）、WO 96/27583（1996年3月7日公開）、欧州特許出願番号第97304971.1号（1997年7月8日出願）、欧州特許出願番号第99308617.2号（1999年10月29日出願）、WO 98/07697（1998年2月26日公開）、WO 98/03516（1998年1月29日公開）、WO 98/34918（1998年8月13日公開）、WO 98/34915（1998年8月13日公開）、WO 98/33768（1998年8月6日公開）、WO 98/30566（1998年7月16日公開）、欧州特許公開第606,046号（1994年7月13日公開）、欧州特許公開第931,788号（1999年7月28日公開）、WO 90/05719（1990年5月31日公開）、WO 99/52910（1999年10月21日公開）、WO 99/52889（1999年10月21日公開）、WO 99/29667（1999年6月17日公開）、PCT国際出願番号PCT/IB98/01113（1998年7月21日出願）、欧州特許出願第99302232.1号（1999年3月25日出願）、英国特許出願番号第9912961.1号（1999年6月3日出願）、米国仮出願番号第60/148,464号（1999年8月12日出願）、米国特許第5,863,949号（1999年1月26日交付）、米国特許第5,861,510号（1999年1月19日交付）、及び欧州特許公開第780,386号（1997年6月25日公開）に記載されており、上記文献の全体を本明細書中に援用する。好ましいMMP-2及びMMP-9阻害剤は、MMP-1の活性阻害をわずかしかしないか、又は全くしないものである。より好ましくは、他のマトリックス-メタロプロテイナーゼ（すなわち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、及びMMP-13）と比較して、MMP-2及び／又はMMP-9を選択的に阻害するものである。
【００３４】
当該発明の化合物との組み合わせで有用であるMMP阻害剤のいくつかの具体的な例は、AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830、及び以下の一覧：
3-［［4-（4-フルオロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニル］-（1-ヒドロキシカルバモイル-シクロペンチル）-アミノ］-プロピオン酸；
3-exo-3-［4-（4-フルオロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニルアミノ］-8-オキサ-ビシクロ［3.2.1］オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
（2R,3R）1-［4-（2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ）-ベンゼンスルホニル］-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
4-［4-（4-フルオロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニルアミノ］-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-［［4-（4-フルオロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニル］-（1-ヒドロキシカルバモイル-シクロブチル）-アミノ］-プロピオン酸；
4-［4-（4-クロロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニルアミノ］-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-［4-（4-クロロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニルアミノ］-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
（2R,3R）1-［4-（4-フルオロ-2-メチル-ベンジルオキシ）-ベンゼンスルホニル］-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-［［4-（4-フルオロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニル］-（1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル）-アミノ］-プロピオン酸；
3-［［4-（4-フルオロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニル］-（4-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル）-アミノ］-プロピオン酸；
3-exo-3-［4-（4-クロロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニルアミノ］-8-オキサ-ビシクロ［3.2.1］オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-endo-3-［4-（4-フルオロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニルアミノ］-8-オキサ-ビシクロ［3.2.1］オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
3-［4-（4-フルオロ-フェノキシ）-ベンゼンスルホニルアミノ］-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；に挙げられている化合物；並びに
上記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、及びプロドラッグである。
【００３５】
シグナル伝達阻害剤を、本願明細書中に記載の方法及び医薬組成物において式（1）によって表される化合物と一緒に使用することができる。シグナル伝達阻害剤の例は、EGFR（上皮増殖因子レセプター）応答を阻害することができる作用物質、例えばEGFR抗体、EGF抗体、及びEGFR阻害剤である分子；VEGF（血管内皮増殖因子）阻害剤；並びにerbB2レセプター阻害剤、例えばerbB2レセプターに結合する有機分子又は抗体、例えばHERCEPTIN（商標）（米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコのジェネンテック社）を含む。
【００３６】
EGFR阻害剤は、例えばWO 95/19970（1995年7月27日公開）、WO 98/14451（1998年4月9日公開）、WO 98/02434（1998年1月22日公開）、及び米国特許番号第5,747,498号（1998年5月5日交付）に記載されている。EGFR阻害剤は、これだけに制限されることなく、モノクローナル抗体C225及び抗EGFR 22Mab（米国ニューヨーク州ニューヨークのイムクローン・システムズ株式会社）、化合物 ZD-1839（アストラゼネカ）、BIBX-1382（ベーリンガー・インゲルハイム）、MDX-447（米国ニュージャージー州アンアンデールのMedarex社）、及びOLX-103（米国ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーションのメルク社）、VRCTC-310（Ventech Research）、並びにEGF融解毒素（マサチューセッツ州ホプキントンのSeragen社）を含む。
【００３７】
また、VEGF阻害剤、例えばSU-5416及びSU-6668（米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコのSugen社）を、式（1）によって表される化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は、例えば2003年3月18日に交付された米国特許番号第6,534,524号、2003年3月11日に発行された米国特許番号第6,531,491号、WO 99/24440（1999年5月20日公開）、PCT国際出願第PCT/IB99/00797号（1999年5月3日出願）、WO 95/21613（1995年8月17日公開）、WO 99/61422（1999年12月2日公開）、米国特許第5,834,504号（1998年11月10日交付）、WO 98/50356（1998年11月12日公開）、米国特許第5,883,113号（1999年3月16日交付）、米国特許第5,886,020号（1999年3月23日交付）、米国特許第5,792,783号（1998年8月11日交付）、WO 99/10349（1999年3月4日公開）、WO 97/32856（1997年9月12日公開）、WO 97/22596（1997年6月26日公開）、WO 98/54093（1998年12月3日公開）、WO 98/02438（1998年1月22日公開）、WO 99/16755（1999年4月8日公開）、及びWO 98/02437（1998年1月22日公開）に記載され、上記文献の全体を本明細書中に援用する。いくつかの具体的なVEGF阻害剤の他の例は、IM862（米国ワシントン州カークランドのCytran社）；カリフォルニア州サウスサンフランシスコのジェネンテック社の抗VEGFモノクローナル抗体；並びにangiozyme、リボザイム（コロラド州ボルダー）及びカイロン（カリフォルニア州エメリービル）製の合成リボザイムである。
【００３８】
ErbB2レセプター阻害剤、例えばGW-282974（グラクソウェルカム株式会社）及びモノクローナル抗体AR-209（米国テキサス州ウッドランドのAronex製薬）及び2B-1（カイロン）を、式（1）によって表される化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなerbB2阻害剤は、WO 98/02434（1998年1月22日公開）、WO 99/35146（1999年7月15日公開）、WO 99/35132（1999年7月15日公開）、WO 98/02437（1998年1月22日公開）、WO 97/13760（1997年4月17日公開）、WO 95/19970（1995年7月27日公開）、米国特許第5,587,458号（1996年12月24日交付）、及び米国特許第5,877,305号（1999年3月2日交付）に記載されたものを含み、上記各文献の全体を本明細書中に援用する。また、当該発明に有用であるErbB2レセプター阻害剤は、米国仮出願番号第60/117,341号（1999年1月27日出願）及び米国仮出願番号第60/117,346号（1999年1月27日出願）にも記載されており、上記両文献の全体を本明細書中に援用する。
【００３９】
当該発明の化合物と一緒に使用されうる他の抗増殖剤は、以下の米国特許出願：09/221946（1998年12月28日出願）；09/454058（1999年12月2日出願）；09/501163（2000年2月9日出願）；09/539930（2000年3月31日出願）；09/202796（1997年5月22日出願）；09/384339（1999年8月26日出願）；及び09/383755（1999年8月26日出願）に開示及び請求されている化合物を含めた酵素ファルネシル・タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤及びレセプター・チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤；並びに以下の米国特許仮出願：60/168207（1999年11月30日出願）；60/170119（1999年12月10日出願）；60/177718（2000年1月21日出願）；60/168217（1999年11月30日出願）、及び60/200834（2000年5月1日出願）に開示及び請求された化合物を含む。先の各特許出願及び各特許仮出願の全体を本明細書中に援用する。
【００４０】
また、式（1）によって表される化合物は、これだけに制限されることなく、抗腫瘍免疫応答を高めることができる作用物質、例えばCTLA4（細胞障害性リンパ球抗原4）抗体、及びCTLA4を妨害することができる他の作用物質；並びに抗増殖剤、例えば他のファルネシル・タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば前記「背景技術」の項で引用した参考文献に記載のファルネシル・タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含めた異常な細胞増殖又は癌を治療するのに有用な他の作用物質と一緒に使用される。当該発明で使用することができる具体的なCTLA4抗体は、その全体が本明細書中に援用される米国仮出願第60/113,647号（1998年12月23日出願）に記載されたものを含む。
【００４１】
また、本発明は、哺乳動物における膵臓炎又は（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発性腎臓病を含めた）腎臓病の治療のための医薬組成物であって、治療として有効量の式（I）によって表される化合物、又はプロドラッグ、上記化合物及びプロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、若しくは医薬として許容される溶媒和物、並びに医薬として許容される担体を含むものに関する。
【００４２】
また、本発明は、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床防止のための医薬組成物であって、治療として有効量の式（I）によって表される化合物、又はプロドラッグ、上記化合物及びプロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、若しくは医薬として許容される溶媒和物、並びに医薬として許容される担体を含むものに関する。
【００４３】
また、本発明は、哺乳動物における脈管形成又は血管形成に関係する病気を治療するための医薬組成物であって、治療として有効量の式（I）によって表される化合物、又はプロドラッグ、上記化合物及びプロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、若しくは医薬として許容される溶媒和物、並びに医薬として許容される担体を含むものに関する。1つの態様において、前記医薬組成物は、腫瘍、血管形成、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、皮膚病、例えば乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、グリオーマ、メラノーマ、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、すい臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び扁平上皮細胞癌から成る群から選ばれる病気を治療するためのものである。
【００４４】
また、本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療として有効量の式（I）によって表される化合物、又はプロドラッグ、上記化合物及びプロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、若しくは医薬として許容される溶媒和物を上記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。1つの態様において、前記方法は、癌、例えば脳腫瘍、眼の癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、すい臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、腎臓（renal、kidney）癌、卵巣癌、婦人科癌、又は甲状腺癌の治療に関する。他の態様において、前記方法は、当該非癌性過剰増殖性疾患、例えば皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）又は前立腺の良性過形成（例えば、BPH）の治療に関する。
【００４５】
また、本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入型抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、及び抗アンドロゲン薬から成る群から選ばれる抗癌剤と組み合わせて、治療として有効量の式（I）によって表される化合物、又はプロドラッグ、上記化合物及びプロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、若しくは医薬として許容される溶媒和物を上記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００４６】
哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療であって、上記哺乳動物に対する治療として有効量のVEGFレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤の投与を含むものは、血圧の持続的上昇をもたらすかもしれない。当該発明の化合物は、哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療における使用のために、例えばファイザーから商業的に入手可能なNORVASC、又はPROCARDIA XLといった降圧剤と一緒に使用することができる。
【００４７】
また、本願発明は、（a）治療として有効量の式（I）によって表される化合物、又はそのプロドラッグ、上記化合物及び上記プロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、又は医薬として許容される溶媒和物、（b）治療として有効量の腫瘍壊死因子α阻害剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物、並びに（c）医薬として許容される担体、を含む哺乳動物における脈管形成又は血管形成に関係する病気を治療するための医薬組成物に関する。
【００４８】
また、本願発明は、（a）治療として有効量の式（I）によって表される化合物、又はそのプロドラッグ、上記化合物及び上記プロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、又は医薬として許容される溶媒和物、（b）治療として有効量のNADPH酸化酵素阻害剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、又は溶媒和物、並びに（c）医薬として許容される担体、を含む哺乳動物における望ましくない血管形成、内皮細胞遊走、又は内皮細胞増殖に関係する病気を治療するための医薬組成物に関する。
【００４９】
また、本願発明は、ファルネシル・タンパク質トランスフェラーゼを阻害するのに有効である、式（I）によって表される化合物、又はそのプロドラッグ、上記化合物及び上記プロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、又は医薬として許容される溶媒和物の一定量、並びに医薬として許容される担体を含む、ヒトを含めた哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。
【００５０】
また、本願発明は、一定量の化学療法剤と組み合わて、式（I）によって表される化合物、又はそのプロドラッグ、上記化合物及び上記プロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、又は医薬として許容される溶媒和物の一定量を含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関し、ここで、式（I）によって表される化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグの量、及び化学療法剤の量は、共に異常な細胞増殖を阻害するのに有効である。現在、多数の化学療法剤が当該技術分野で知られている。1つの態様において、化学療法剤は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入型抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、例えば抗アンドロゲン薬から成る群から選ばれる。
【００５１】
本願明細書中に記載の化合物は、有効量の小分子VEGF-1レセプター・アンタゴニストを投与して自己分泌刺激を阻害し、かつ、有効量の式（I）によって表される化合物を投与することによって機能的VEGF-1レセプターを発現している腫瘍細胞の増殖を防ぐか又は減少させるための方法において使用されうる。当該組成物の有効成分は、遊離形態、又は医薬として許容される塩、そして場合により、少なくとも1つの医薬として許容される担体の形態で存在するかもしれない。
【００５２】
また、本願明細書中に記載の化合物は、同時の、別個の、又は連続した使用のための、選択的COX-2阻害剤と組み合わせて使用されうる。また、本願明細書中に記載の化合物は、VEGFに関係する病気又は疾患を患う対象を治療するために、切断された可溶性Flkl/KDRレセプターと組み合わせて使用されうる。当該組成物の有効成分は、遊離形態、又は医薬として許容される塩、そして場合により、少なくとも1つの医薬として許容される担体の形態で存在するかもしれない。
【００５３】
また、本願明細書中に記載の化合物は、上皮増殖因子（EGF）の活性を減少させるか、それに結合するか、又はそれを阻害する第2の有効成分と組み合わせて使用されうる。当該組成物の有効成分は、遊離形態、又は医薬として許容される塩、そして場合により、少なくとも1つの医薬として許容される担体の形態で存在するかもしれない。
【００５４】
また、本願明細書中に記載の化合物は、これだけに制限されることなく、組織をNADPHオキシダーゼ阻害剤及び有効量の式（1）によって表される化合物と接触させるいくつかの方法によって、組織を活性酸素種（ROS）阻害剤及び有効量の式（I）によって表される化合物と接触させることによって、又は組織をスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）阻害剤及び有効量の式（1）によって表される化合物と接触させることによって組織のVEGF介在性血管形成を阻害するために使用されうる。当該組成物の有効成分は、遊離形態、又は医薬として許容される塩、そして場合により、少なくとも1つの医薬として許容される担体の形態で存在するかもしれない。
【００５５】
また、本願明細書中に記載の化合物は、胎盤増殖因子によって誘発された病的な血管形成、血管漏出（浮腫）、肺高血圧症、腫瘍形成、及び／又は炎症性疾患を抑制するか、又は予防するために胎盤増殖因子に特異的に結合する分子と組み合わせて使用されうる。
【００５６】
また、本願明細書中に記載の化合物は：胎盤増殖因子に特異的に結合する抗体、又はあらゆるその断片、胎盤増殖因子又は血管内皮増殖因子レセプター1に特異的に結合する小分子、−血管内皮増殖因子レセプター1アンタゴニスト、又はあらゆるその断片、−胎盤増殖因子又は血管内皮増殖因子レセプター1をコードする核酸に対するリボザイム、及び−胎盤増殖因子又は血管内皮増殖因子レセプター1をコードする核酸とハイブリダイズするアンチセンス核酸を含む群から選ばれる分子と組み合わせて使用されうる。当該組成物の有効成分は、遊離形態、又は医薬として許容される塩、そして場合により、少なくとも1つの医薬として許容される担体の形態で存在するかもしれない。
【００５７】
本願明細書中に記載の化合物は、哺乳動物において（これだけに制限されることなく、VEGFR2キナーゼを含めた）血管内皮増殖因子レセプターのリガンドによって刺激される非充実腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、有効量の式（I）によって表される化合物によって哺乳動物を処理することを含む上記方法において使用されうる。本願明細書中に記載の化合物は、哺乳動物において（これだけに制限されることなく、VEGFR2キナーゼを含めた）血管内皮増殖因子レセプターのリガンドによって刺激される非充実腫瘍の増殖を阻害する方法であって、放射線療法と組み合わせて有効量の式（I）によって表される化合物によって哺乳動物を処理することを含む上記方法において使用されうる。
【００５８】
また、本願明細書中に記載の化合物は、G2/M作用物質、及び治療の有効性が標的細胞上の内部移行細胞表面構造の存在に少なくとも一部依存している薬剤と組み合わせて使用されうる。当該G2/M作用物質は、これだけに制限されることなく、ビノレルビン酒石酸塩、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、5FU、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、アピゲニン、ゲニステイン、シクロキサゾリンを含む。また、本願明細書中に記載の化合物は、ヒトVEGFレセプターFlt-1によって伝達されるシグナル伝達を阻害する物質と組み合わせて使用されうる。
【００５９】
また、本願明細書中に記載の化合物は、腫瘍壊死因子αアンタゴニストと有効量の式（I）によって表される化合物を患者に同時投与することを含む、腫瘍壊死因子介在性疾患を治療するか又は予防するために使用されうる。考えられる腫瘍壊死因子介在性疾患は、これだけに制限されることなく、自己免疫疾患、急性又は慢性免疫疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患を含む。
【００６０】
さらに本願発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害する方法であって、放射線治療と組み合わせて、一定量の式（I）によって表される化合物又はそのプロドラッグ、上記化合物及び上記プロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、又は医薬として許容される溶媒和物を上記哺乳動物に投与することを含むものに関し、ここで、上記化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグの量は、放射線治療と組み合わせた状態で、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するのに有効である。放射線治療を適用する技術は当該技術分野で知られていて、これらの技術を本願明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法において本発明の化合物の投与は、本願明細書中に記載されるように決定することができる。
【００６１】
式（I）によって表される化合物が、異常細胞をその細胞の死滅、及び／又は増殖阻害を目的とした放射線治療に対してより感受性を高めることができると考えられる。したがって、本願発明は、哺乳動物の異常細胞の放射線による治療に対する感受性を高める方法であって、一定量の式（I）によって表される化合物、又はそのプロドラッグ、上記化合物及び上記プロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、又は医薬として許容される溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法にさらに関し、上記の量は、放射線による治療に対する異常な細胞の感受性を高めるか、又はその効果を高めるのに有効である。この方法における式（I）によって表される化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグの量は、本願明細書中に記載の有効量の当該化合物を確認する手段に従って決定することができる。
【００６２】
本願発明は、哺乳動物における脈管形成又は血管形成に関係する病気の治療方法であって、治療として有効量の抗高血圧薬と併せて、治療として有効量の式（I）によって表される化合物、又はそのプロドラッグ、上記化合物及び上記プロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、又は医薬として許容される溶媒和物を上記哺乳動物に投与することを含む方法にさらに関する。
【００６３】
当該発明の化合物は、CHK-1阻害剤と組み合わせて使用されうる。一部のCHK-1阻害剤が、癌治療のために提唱された（Sanchez, Y., et.al. (1997) Science 277: 1497-1501 and Flaggs, G., et. al. (1997) Current Biology 7:977-986；米国特許番号第6,413,755号、同第6,383,744号、及び同第6,211,164号；並びに国際公開WO 01/16306、WO 01/21771、WO 00/16781、及びWO 02/070494を参照のこと）。この態様において、CHK-1阻害剤は、単独の作用物質として、又は抗新生物剤を含む他の抗新生物療法及び放射線療法との共同療法として投与されうる。
【００６４】
多種多様な入手可能な抗腫瘍剤が、当該発明によるCHK-1を用いた併用療法のために検討される。好ましい態様において、プログラムされた細胞死又はアポトーシスを活性化することによってその細胞傷害効果を発揮する抗新生物剤を、CHK-1阻害剤と組み合わせて使用するかもしれない。当該発明によって検討される抗新生物剤は、これだけに制限されることなく、ブスルファン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド（iphosphamide）、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、チオテパ、ウラシルナイトロジェンマスタード、トリエチレンメラミン、テモゾロマイド、及びSARCnuを含めたアルキル化剤；アクチノマイシンD、ブレオマイシン、クリプトフィシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、イリノテカン、L-アスパラギナーゼ、マイトマイシンC、ミトラマイシン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、VM-26、及びVP-16-213を含めた抗生物質及び植物アルカロイド；5α-レダクターゼ阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロロトリアニセン、DES、ドロモスタノロン、エストラムスチン、エチニール・エストラジオール、フルタミド、フルオキシメステロン、ゴセレリン、ヒドロキシプロゲステロン、レトロゾール、ロイプロリド、メドロキシプロゲステロン・アセテート、メゲストロール・アセテート、メチル・プレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトタン、ニルタミド、プレドニゾロン、SERM3、タモキシフェン、テストラクトン、テストステロン、トリアミクノロン（triamicnolone）、及びゾラデックスを含めたホルモン及びステロイド；全トランス・レチノイン酸、BCNU（カルムスチン）、CBDCA、カルボプラチン（パラプラチン）、CCNU（ロムスチン）、シス-ジアミンジクロロ白金（シスプラチン）、ダカルバジン、グリアデル（gliadel）、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、レバミゾール、ミトキサントロン、o,p’-DDD（リソドレン（lysodren）、ミトタン）、オキサリプラチン、ポルフィマー・ナトリウム、プロカルバジン、GleeVecを含めた合成物；クロロデオキシアデノシン、シトシン・アラビノシド、2’-デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、5-フルオロウラシル、5-FUDR、ゲムシタビン、カンプトセシン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、MTA、及びチオグアニンを含めた代謝拮抗剤；並びにαインターフェロン、BCG、G-CSF、GM-CSF、インターロイキン-2、ハーセプチンを含めた生物製剤；などを含む。
【００６５】
本発明の好ましい態様において、抗新生物剤は、アルキル化剤、抗生物質及び植物アルカロイド、ホルモン及びステロイド、抗新生物活性を持った合成作用物質、代謝拮抗剤、並びに抗新生物活性を持った生体分子から成る群から選ばれる。
【００６６】
本発明の好ましい態様において、抗新生物剤は、Ara-c、VP-16、シス-プラチン、アドリアマイシン、2-クロロ-2-デオキシアデノシン、9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトセシン、パクリタキセル、BCNU、5-フルオロウラシル、イリノテカン、及びドキソルビシンから成る群から選ばれ；より好ましくは、ゲムシタビンである。
【００６７】
また、当該発明で規定されたVEGF阻害剤と組み合わせたCHK-1阻害剤は、放射線治療の抗新生物効果を高める。通常、放射線療法は、直接的に充実性腫瘍の部位を治療するために使用されるか、又は近接照射療法インプラントによって適用されることができる。当該発明による併用療法のために検討される様々な種類の治療的放射線は、これだけに制限されることなく、X線、ガンマ放射線、高エネルギー電子、及び高LET（線エネルギー付与）放射線、例えばプロトン、中性子、並びにアルファ粒子を含めた癌の治療において使用されるものである。電離放射線は、当業者に周知の技術によって利用される。例えば、X線とガンマ線は、直線加速器又は放射能源から組織外、及び／又は組織内手段によって適用される。高エネルギー電子は、直線加速器によって作り出される。また、高LET放射は、組織内に植え込まれた放射能源から適用される。
【００６８】
また、式（I）によって表される化合物、又はそのプロドラッグ、上記化合物及び上記プロドラッグの医薬として活性な代謝産物、医薬として許容される塩、又は医薬として許容される溶媒和物を、本願明細書中に使用される、本願明細書中に列挙される病気に関係する症状、並びに異常な細胞増殖に関係する症状を緩和する緩和的ネオアジュバント／アジュバント療法において各々独立に使用することができる。そのような治療は、単剤療法であるか、又は化学療法及び／又は免疫療法との組み合わせであるかもしれない。
【００６９】
置換基自身が本願発明の合成方法と適合しない場合、上記置換基は、これらの方法で使用される反応条件に対して安定である好適な保護基によって保護される。保護基は、所望の中間体又はターゲット化合物を提供するために方法の反応順序の好適な時点で取り除かれる。好適な保護基、及び当該好適な保護基を使った別の置換基の保護及び脱保護の方法は、当業者に周知である；その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)中に見出され、上記文献の全体を本明細書中に援用する。いくつかの例において、置換基は、本願発明の方法で使われる反応条件下でよく反応するように特別に選ばれる。これらの情況下において、反応条件が、選ばれた置換基を本願発明の方法の中間化合物で有用であるか、又はターゲット化合物の所望の置換基である他の置換基に変換する。
【００７０】
当該発明の化合物は不斉炭素原子を持っているかもしれない。そのようなジアステレオマー混合物を、当業者に知られた方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶によってそれらの物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーを、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって、ジアステレオマーを分離することによって、及び個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。ジアステレオマー混合物及び純エナンチオマーの全てのを含めたこのような異性体を本発明の一部とみなす。
【００７１】
場合によっては、当該発明の化合物は、互変異性体として存在するかもしれない。本願発明は、あらゆる当該互変異性体、及びその混合物の使用に関する。
好ましくは、当該発明の化合物を、少なくとも90%光学的に純粋な形態で、すなわち、少なくとも90%単一異性体（80%のエナンチオマー過剰（「e.e.」）又はジアステレオマー過剰（「d.e.」））を含む形態で、より好ましくは少なくとも95%（90%のe.e.又はd.e.）、よりさらに好ましくは少なくとも97.5%（95%のe.e.又はd.e.）、そして最も好ましくは少なくとも99%（98%のe.e.又はd.e.）で使用する。
【００７２】
その上、式は、特定された構造の溶媒和形態、並びに非溶媒和形態を網羅することを意図している。例えば、式（I）は、示された構造によって表される化合物の水和形態及び非水和形態の両方を含む。溶媒和物のさらなる例は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンと結合した構造を含む。
【００７３】
固形作用物質の場合に、本発明の化合物及び塩が、異なる結晶又は多形性形態で存在するかもしれず、その全てが当該発明及び特定の式の範囲内にあるように意図されることは、当業者によって理解される。
【００７４】
また、本願発明は、式（1）によって表される化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、及び上記プロドラッグを投与することによる細菌感染症の治療方法を包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸基を持つ式（1）によって表される化合物を、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、式中、アミノ酸残基、又は2つ以上（例えば、2、3、若しくは4つ）のアミノ酸残基から成るポリペプチド鎖が、式（1）によって表される化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基にアミド結合又はエステル結合によって共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、これだけに制限されることなく、3文字記号によって一般に指定される20個の天然のアミノ酸を含み、さらに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、3-メチルヒスチジン、ノルバリン（norvalin）、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン・ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを同様に含む。また、さらなるプロドラッグのタイプが包含される。例えば、遊離のカルボキシル基がアミド又はアルキル・エステルとして誘導体化されることができる。遊離のヒドロキシ基が、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概説されるとおり、これだけに制限されることなく、ヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使って誘導体化されうる。炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステル、及びヒドロキシ基の硫酸エステルがそうであるように、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート・プロドラッグも同様に含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基｛式中、アシル基がアルキル・エステルであり、場合により、これだけに制限されることなく、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基によって置換されるか、又はここで、アシル基が先に記載のアミノ酸エステルである。｝の誘導体化が、同様に包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10中に記載される。また、遊離のアミンが、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化される。これらのプロドラッグ部分の全てが、これだけに制限されることなく、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を取り込む。
【００７５】
定義
本願明細書において、別段の明確な指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
用語「含む（comprising及びincluding）」は、その広く、限定されない意味で使用される。
用語「異常な細胞増殖」及び「過剰増殖性疾患」は、この出願において互換的に使用される。
【００７６】
「異常な細胞増殖」は、正常な細胞の異常増殖と異常な細胞の増殖を含めた、正常な制御機構から独立した細胞増殖（例えば、接触阻止の損失）を示す。これは、これだけに制限されることなく、以下の：（1）活性化されたRasオンコジーンを発現する良性と悪性の両方の腫瘍細胞（腫瘍）；（2）他の遺伝子の発癌突然変異の結果としてRasタンパク質が活性化される、良性と悪性の両方の腫瘍細胞；（3）異常なRas活性化が生じる、良性及び悪性の他の増殖性疾患細胞の異常増殖を含む。そのような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）、及び再狭窄である。また、「異常な細胞増殖」は、酵素、ファルネシル・タンパク質トランスフェラーゼの活性に起因する良性及び悪性の細胞の異常増殖を示し、かつ、それを含む。
【００７７】
用語「アシル」は、カルボニル基官能基を介して化合物に結合したアルキル、アリール、又はヘテロアリール置換基を含む（例えば、-C（O）-アルキル、-C（O）-アリールなど）。
【００７８】
用語「アシルアミノ」は、アミノ又はアルキルアミノ基に付加されたアシル・ラジカルを示し、そして-C（O）-NH2及び-C（O）-NRR’’基を含み、ここで、R及びR’’は、アルキルアミノに関連して規定されるものである。
【００７９】
用語「アシルオキシ」は、エステル基-OC（O）-Rを示し、ここで、Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである。
【化１５】
2007504121.tif 000017
｛式中、
R及びR’の各々が、H、アルキル、及びアリールから成る群から独立に選ばれる。｝
【００８０】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を持つアルキル部分を含み、上記アルケニル部分のE及びZ異性体を含む。また、前記用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を持つシクロアルキル部分（すなわち、シクロアルケニル）を含む。アルケニル・ラジカルの例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、1,4-ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、プロパ-2-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチルプロパ-2-エニル、ヘキサ-2-エニルなどを含む。場合により、アルケニル基が置換されうる。
【００８１】
用語「アルケニレン」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む二価の直鎖、分枝鎖、又は、環状飽和脂肪族基を示し、上記アルケニレン部分のE及びZ異性体を含む。場合により、アルケニレン基が置換されうる。
【００８２】
用語「アルコキシル」は、O−アルキル基を意味する。アルコキシル・ラジカルの例は、メトキシル、エトキシル、n-プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、イソ−ブトキシル、sec-ブトキシル、tert-ブトキシルなどを含む。
【００８３】
用語「アルキル」は、直鎖、環状、又は分枝部分を持った飽和の一価炭化水素ラジカルを意味する。「アルキル」基は任意の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み、ここで、上記アルキル基は少なくとも2つの炭素原子を含む。シクロアルキル部分は少なくとも3つの炭素原子を必要とする。直鎖又は分枝アルキル・ラジカルの例は、メチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-アミル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。場合により、アルキル基が置換されうる。
【００８４】
用語「アルキルアミノ」は、-NRR’基を示し、ここで、R及びR’が、水素、（しかし、RとR’が両方とも水素であることはできない）、アルキル、及びアリール基から独立に選ばれるか；又はRとR’が一緒に、環状の環系を形成できる。
【００８５】
用語「アルキレン」は、二価の直鎖、分枝鎖、又は環状の飽和脂肪族基を示す。また、最後の基は、より具体的にはシクロアルキレン基とも呼ばれる。場合により、アルキレン基が置換されうる。
【００８６】
用語「アルキルチオ」は、単独で又は組み合わせで、場合により置換されたアルキル・チオ・ラジカル、アルキル-S-を示す。
用語「アルキニル」は、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素、そしてより好ましくは2〜4個の炭素を持った直鎖及び分枝鎖アルキニル基を示す。実例となるアルキニル基は、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、2-メチルブタ-2-イニル、ヘキサ-2-イニルなどを含む。場合により、アルキニル基が置換されうる。
【００８７】
用語「アミド」は、ラジカル、-C（O）N（R’）（R"）を示し、ここで、R’及びR"が、先に規定される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OH、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールから各々独立に選ばれるか、又はR’とR"が窒素と一緒に環化してヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを形成する。
【００８８】
用語「アミノ」は、-NH2基を示す。
用語「抗新生物剤」は、新生物の増殖を抑制又は予防する、あるいは悪性（癌）細胞の成熟及び増殖を阻害することができる作用物質を示す。
用語「芳香族」は、複数の共役二重結合を含む化合物又は部分を示す。芳香族部分の例は、これだけに制限されることなく、アリール又はヘテロアリール環系を含む。
【００８９】
用語「アリール」（Ar）は、単環又は多環芳香族炭化水素から1つの水素の除去によって得られる有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを意味する。好ましいアリール基は、4〜20個の環状原子、そしてより好ましくは6〜14個の環状原子を持つ。場合により、アリール基が置換されうる。アリール基の説明に役立つ実例は、以下の部分：
【化１６】
2007504121.tif 000018
などを含む。
【００９０】
用語「アリールオキシ」は、アリール-O-を意味する。
用語「アリールチオ」は、アリール・チオ・ラジカル、アリール-S-を意味する。
用語「カルバモイル」又は「カルバメート」は、基-O-C（O）-NRR"を示し、ここで、R及びR"が、水素、アルキル、及びアリール基から独立に選ばれ；そしてRとR"が一緒に環状の環系を形成することができる。
【００９１】
用語「カルボシクリル」、場合により置換されたシクロアルキル及びアリール部分を含む。また、用語「カルボシクリル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を持つシクロアルケニル部分を含む。
用語「カルボキシ・エステル」は、-C（O）ORを示し、ここで、Rがアルキル又はアリールである。
【００９２】
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素だけを含み、かつ、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和である単環式又は多環式ラジカルを示す。場合により、シクロアルキル基が置換されうる。好ましいシクロアルキル基は、3〜12個の環状原子、より好ましくは5〜10個の環状原子を持った基を含む。シクロアルキル基の説明に役立つ実例は、以下の部分：
【化１７】
2007504121.tif 000019
を含む。
【００９３】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、及びブロモである。
用語、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、及びハロアルコキシルは、1つ以上のハロ基で、又はその組み合わせで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシル構造を含む。用語、フルオロアルキル及びフルオロアルコキシルは、それぞれハロがフッ素であるハロアルキル及びハロアルコキシル基を含む。
【００９４】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル・ラジカルを含み、かつ、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、又はその組み合わせから選ばれる1つ以上の骨格鎖原子を有する。
【００９５】
用語「ヘテロアリール」（ヘテロAr）は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる1つ以上の環状ヘテロ原子を含むアリール基を示す。場合により、ヘテロアリール基が置換されうる。多環式ヘテロアリール基は、縮合されるかもしれないし、縮合されないかもしれない。アリール基の説明に役立つ実例は、以下の部分：
【化１８】
2007504121.tif 000020
などを含む。
【００９６】
用語「ヘテロシクリル」は、各々がO、S、及びNから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族及び非芳香族複素環式基｛式中、各々の複素環式基が、その環系内に4〜10個の原子を持つ、但し、上記基の環は、2つの隣接するO又はS原子を含まない。｝を示す。非芳香族複素環式基は、その環系内に4つの原子しか持たない基を含むが、芳香族複素環式基はその環系に少なくとも5つの原子を持つ必要がある。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。4員複素環式基の例は、アゼチジンから得られるアゼチジニルである。5員複素環式基の例は、チアゾリルである。6員複素環式基の例は、ピリジルであって、そして10員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサニル、3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。先に列挙された基から得られる前述の基は、それが可能である場合にC-付与又はN-付与されるかもしれない。例えば、ピロールから得られる基は、ピロール-1-イル（N-付与）、又はピロール-3-イル（C-付与）である。さらに、イミダゾールから得られる基は、イミダゾール-1-イル又はイミダゾール-3-イル（両方N-付与）、あるいはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル又はイミダゾール-5-イル（全てC-付与）である。複素環式基は、ベンゾ縮合環系、及び1又は2つのオキソ（=O）部分によって置換された環系、例えばピロリジン-2-オンを含む。場合により、ヘテロシクリル基が置換されうる。
【００９７】
用語「複素環式」は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基の両方を含む。
「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる少なくとも1ヘテロ原子を含むシクロアルキル基を示す。前記ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合されるかもしれない。ヘテロシクロアルキル基の説明に役立つ実例は、
【化１９】
2007504121.tif 000021
などを含む。
【００９８】
用語「5員ヘテロシクリル」、「5又は6員ヘテロシクリル」、「5〜8員ヘテロシクリル」、「5〜10員ヘテロシクリル」、又は「5〜13員ヘテロシクリル」は、各々、O、S、及びNから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族及び非芳香族ヘテロシクリル基｛式中、各々のヘテロシクリル基は、その環系内にそれぞれ5、6、5〜8、5〜10、又は5〜13個の原子を持つ。｝を含む。
【００９９】
用語「員環」は、あらゆる環状構造を包含することができる。用語「員」は、環を構成する骨格原子数を示すようになっている。よって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは6員環であり、そしてシクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは5員環である。
【０１００】
用語「新生物」は、ステッドマン医学辞書第25版（1990年）のとおり規定され、そして正常より速い細胞増殖によって増殖し、そして開始された新しい増殖を止める刺激後に増殖を続ける異常組織を示す。新生物は、正常組織と比べて構造的構成、及び機能的協調の部分的又は完全な欠落を示し、通常、良性（良性腫瘍）又は悪性（癌）のいずれかであるはっきりと識別できる組織塊を形成する。
【０１０１】
「場合により置換された」基は、置換されるかもしれないし、置換されないかもしれない。置換される時、「場合により置換された」基の置換基は、これだけに制限されることなく、以下の基：（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、（C1-C6）ヘテロアルキル、（C1-C6）ハロアルキル、（C2-C6）ハロアルケニル、（C2-C6）ハロアルキニル、（C3-C6）シクロアルキル、フェニル、（C1-C6）アルコキシル、フェノキシ、（C1-C6）ハロアルコキシル、アミノ、（C1-C6）アルキルアミノ、（C1-C6）アルキルチオ、フェニル-S-、オキソ、（C1-C6）カルボキシ・エステル、（C1-C6）カルボキサミド、（C1-C6）アシルオキシ、H、ハロゲン、CN、NO2、NH2、N3、NHCH3、N（CH3）2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3、C（O）CH3、CO2CH3、CO2H、C（O）NH2、ピリジニル、チオフェン、フラニル、（C1-C6）カルバマート、及び（C1-C6）ウレア、又は指定されたそのサブセットから独立に選ばれる1つ以上の置換基を含む。場合により置換された基は、置換されないか（例えば、-CH2CH3）、完全に置換されるか（例えば、-CF2CF3）、一置換されるか（例えば、-CH2CH2F）、又は完全置換と一置換の間のいずれかのレベルで置換される（例えば、-CH2CF3）。
【０１０２】
用語「オキソ」は「O」基を意味する。
用語「ペルハロ」は、基｛式中、全てのC-H結合が、脂肪族又はアリール基上のC-ハロ結合に置き換えられた。｝を示す。ペルハロアルキル基の例は、-CF3及び-CFCl2を含む。
用語「置換された」は、問題の基、例えばアルキル基などが1つ以上の置換基を担持することを意味する。
【０１０３】
用語「ウレイル」又は「ウレア」は、基-N（R）-C（O）-NR’R"を示し、ここで、R、R’、及びR"が、水素、アルキル、アリールから独立に選ばれ；かつ、ここで、R-R’、R’-R"、又はR-R"の各々が一緒に、環状の環系を形成することができる。
【０１０４】
医薬製剤及び組成物
式（I）によって表される化合物に加えて、本発明は、N-酸化物、医薬として許容されるプロドラッグ、医薬として許容される溶媒和物、医薬として活性な代謝産物、並びに当該化合物、プロドラッグ、溶媒和物、及び代謝産物の医薬として許容される塩を含む。
用語「医薬として許容される」は、薬理学的に許容され、かつ、作用物質が投与されている対象に実質的に無毒であることを意味する。
【０１０５】
「薬理組成物」は、他の化学成分、例えば生理学的に許容される担体、及び／又は賦形剤と一緒に、本願明細書中に記載の化合物、又は生理学的に許容されるその塩の1つ以上から成る混合物を示す。薬理組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を容易にすることである。
【０１０６】
「生理学的に許容される担体」は、生体に重大な又はそれ以外の許容されない刺激を引き起こすことなく、かつ、投与される化合物の生物学的活性及び特性を許容できないほど無効にしない担体又は希釈剤を示す。
【０１０７】
「賦形剤」は、一般に、薬理組成物に添加されるか、又は化合物の投与をさらに容易にするための溶媒として別の方法で使用される物質を示し、多くの場合不活性な物質を示す。賦形剤の例は、これだけに制限されることなく、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び各種スターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールを含む。
【０１０８】
用語「プロドラッグ」は、投与に続いて何らかの化学的又は生理学的な過程を介してインビボに薬物を放出する（例えば、生理学的pHに至ったプロドラッグが所望の薬物形態に変換される）薬物前駆物質である化合物を意味する。
【０１０９】
プロドラッグは、化合物｛式中、アミノ酸残基、又は2つ以上（例えば、2、3、又は4つ）のアミノ酸残基から成るポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を介して式（I）によって表される化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合される。｝を含む。アミノ酸残基は、これだけに制限されることなく、3文字記号によって一般に指定される20個の天然のアミノ酸を含み、さらに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン・ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを同様に含む。また、さらなるプロドラッグのタイプが包含される。例えば、遊離のカルボキシル基がアミド又はアルキル・エステルとして誘導体化されることができる。遊離のヒドロキシ基が、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概説されるとおり、これだけに制限されることなく、ヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使って誘導体化されうる。炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステル、及びヒドロキシ基の硫酸エステルがそうであるように、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート・プロドラッグも同様に含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基｛式中、アシル基がアルキル・エステルであり、場合により、これだけに制限されることなく、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基によって置換されるか、又はここで、アシル基が先に記載のアミノ酸エステルである。｝の誘導体化が、同様に包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10中に記載される。また、遊離のアミンが、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化される。これらのプロドラッグ部分の全てが、これだけに制限されることなく、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を取り込む。
【０１１０】
「医薬として許容されるプロドラッグ」は、生理学的な条件下で、又は加溶媒分解によって規定の化合物又は当該化合物の医薬として許容される塩に変換される化合物である。「医薬として活性な代謝産物」は、規定の化合物又はその塩の体内での代謝を通して作り出される薬理学的に活性な産物を意味することを目的としている。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物は、当該技術分野で知られる日常的な技術を使って同定される。例えば、Bertolini, et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985);及びLarsen, Design and Application of Prodrugs. Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照のこと。
【０１１１】
「医薬として許容される塩」は、規定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的な有効性を保ち、かつ、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない塩を意味することを目的としている。本発明の化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、又は両方の官能基を有し、そしていずれか一定数の無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸と適宜反応して、医薬として許容される塩を形成する。典型的な医薬として許容される塩は、当該発明の化合物と、鉱酸若しくは有機酸、又は無機塩基、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオアート、ヘキシン-1,6-ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含めた塩との反応によって製造されるそれらの塩を含む。
【０１１２】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬として許容される塩は、当該技術分野で利用可能ないずれかの好適な方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などによる、あるいは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、α-ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、2-アセトオキシ安息香酸、又は桂皮酸、スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はエタンスルホン酸などによる遊離塩基の処理によって製造されうる。
【０１１３】
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬として許容される塩は、いずれかの好適な方法、例えば遊離酸の、無機又は有機塩基、例えばアミン（一級、二級、又は三級）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などによる処理によって製造することもできる。好適な塩の説明に役立つ実例は、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニンから得られる有機塩、アンモニア、炭酸塩、重炭酸イオン、一級、二級、及び三級アミン、並びに環状アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、及びピペラジン、そしてナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから得られる無機塩を含む。
【０１１４】
式（I）によって表される化合物に代えて又はそれに加えて、本発明による医薬組成物は医薬として許容されるプロドラッグ、医薬として活性な代謝産物、並びに当該化合物及び代謝産物の医薬として許容される塩を有効成分として含む。当該化合物、プロドラッグ、多量体、塩、及び代謝産物は、本願明細書において集合的に「活性物質」又は「作用物質」と呼ばれることもある。
【０１１５】
式（I）によって表される化合物及びそのプロドラッグの溶媒和物（例えば水和物）形態が当該発明の目的のために使用されうることは、十分に理解されるであろう。
治療として有効量の本発明の活性物質は、プロテインキナーゼの調節又は制御によって仲介された病気を治療するために使用される。「有効量」は、真核細胞、例えば哺乳動物、昆虫、植物、又は真菌細胞の増殖を顕著に阻害し、及び／又は脱分化を防ぎ、そして指示された有用性、例えば特定の治療処置に有効である作用物質の量を意味することを目的としている。
【０１１６】
本願明細書中に記載の化合物を含む組成物は、予防、及び／又は治療処置のために投与されうる。治療のための適用において、組成物は、（これだけに制限されることなく、癌を含めた）増殖性疾患又は異常をすでに患っている患者に、上記増殖性疾患又は異常の症状を治すか又はその少なくとも一部を抑えるのに十分な量で投与される。これを達成するのに十分な量は、「治療としての有効量、又は用量」と規定される。この使用のための有効量は、その増殖性疾患又は異常の重さ及び経過、これまでの治療、患者の健康状態、及び薬物に対する応答、そして治療している内科医の判断に依存する。予防としての適用において、本願明細書中に記載の化合物を含む組成物は、特定の増殖性疾患又は異常に対する感受性が高いか、又はそれ以外に危険性がある患者に投与される。当該分量は、「予防としての有効量、又は用量」であると規定される。また、この使用においても、正確な分量は、患者の健康状態、体重などに依存する。日常的な実験（例えば、用量増加臨床試験）によって当該治療としての有効量又は予防としての有効量を決定することは、当業者にとって当該技術分野の技能で十分にできる範囲であると考えられる。
【０１１７】
用語「高める」又は「高めること」は、所望の効果の効力又は継続時間のいずれかを増加させるか又は延ばすことを意味する。よって、治療薬の効果を高めることに関して、用語「高める」は、系（例えば、腫瘍細胞）での他の治療薬の効果の効力又は継続時間のいずれかを増加させるか又は延ばす能力を示す。本願明細書において、「高めるのに有効な量」は、（ほんの一例として、患者の腫瘍細胞を含む）所望の系において他の治療薬の効果を高めるのに十分な量を示す。患者で使用する時、この使用のために有効な量は、（これだけに制限されることなく、癌を含む）増殖性疾患の重さ及び経過、これまでの治療、患者の健康状態、並びに薬物に対する応答、そして治療している内科医の判断に依存する。日常的な実験によって当該高めるために有効な量を決定することは、当業者にとって当該技術分野の技能で十分にできる範囲であると考えられる。
【０１１８】
いったん患者の異常の改善が起これば、必要ならば、維持量が投与される。その後、投薬量又は投与頻度、あるいはその両方を、症状に応じて、改善された増殖性疾患又は異常が保たれるレベルに減らすことができる。症状が所望のレベルまで軽くなった時、治療をやめることができる。しかし、患者は、あらゆる病徴の再発があれば長期的に断続的な治療を求めることができる。
【０１１９】
そのような量に相当するであろう所定の作用物質の量は、要因、例えば特定の化合物、病状、及びその重さ、治療が必要な対象又はホスト独自性（例えば体重）に依存して変わるが、それでもなお、例えば投与されている特定の作用物質、投与経路、治療される症状、及び治療される対象又はホストを含めた、症例を取り囲んだ特別な情況に従って当該技術分野で知られるやり方で日常的に決定されることができる。「治療」は、1つ以上のキナーゼ、例えばプロテインキナーゼ、例えばチロシンキナーゼの活性によって少なくとも部分的に影響を受けている対象、例えば哺乳動物（例えば、ヒト）において少なくとも病状の緩和を意味することが目的とされており、そして以下の：特に、上記哺乳動物が病状にかかり易いと判明するが、それを患っているとまだ診断されていない時、その哺乳動物に病状が発生するのを防ぐこと；病状を調節、及び／又は抑制すること；及び／又は病状を緩和することを含む。
【０１２０】
細胞増殖を強力に制御するか、調節するか、又は阻害する作用物質が好ましい。特定の機構について、CDK複合体に関係するプロテインキナーゼ活性の阻害、中でも、血管形成及び／又は炎症を阻害するものが好ましい。当該発明は、式（I）によって表される化合物を投与することによって、例えば哺乳動物の組織においてプロテインキナーゼ活性を調節するか又は阻害する方法をさらに対象とする。抗増殖性物質としての作用物質の活性は、知られている方法、例えばMTTアッセイにおける全細胞培養物を使うことによって容易に計測される。プロテインキナーゼ活性、例えばキナーゼ活性の調節剤としての式（I）によって表される化合物の活性は、インビボ、及び／又はインビトロのアッセイを含めた当業者に利用可能な方法のいずれかによって計測される。活性測定のための好適なアッセイの例は、国際公開番号WO99/21845；Parastetal., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Germany)(1995)；国際公開番号WO97/34876；及び国際公開番号WO96/14843に記載されたものを含む。これらの特性は、例えば以下の実施例に記載した生物学的試験手法の1つ以上を使うことによって評価される。
【０１２１】
本発明の活性な作用物質は、以下に記載のとおり医薬組成物中に処方されうる。本願発明の医薬組成物は、有効な調節、規制、又は阻害量の式（I）によって表される化合物、及び不活性な医薬として許容される担体又は希釈剤を含む。医薬組成物の1つの態様において、抗増殖性能力を伴った治療上の利益を提供するように、有効なレベルの式（I）によって表される化合物が提供される。「有効なレベル」は、それで増殖が阻害、又は調節されるレベルを意味する。これらの組成物は、投与の方式（例えば、非経口投与又は経口投与）に適当な単位投薬量形態で製造される。
【０１２２】
式（I）によって表される化合物を、伝統的な手法に従って適当な医薬担体又は希釈剤と一緒に有効成分として治療として有効量の作用物質（例えば、式（I）によって表される化合物）を組み合わせることによって製造された伝統的な剤形で投与することができる。これらの手法は、所望の製剤の必要に応じて処方成分を混合、造粒、及び圧縮、又は溶解することを伴う。
【０１２３】
利用される医薬担体は、固体又は液体のいずれかである。典型的な固体担体は、ラクトース、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。典型的な液体担体は、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同じように、担体又は希釈剤は、当該技術分野で知られている遅延又は持続放出物質、例えばモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンを、単独で又はワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと一緒に含みうる。
【０１２４】
種々の医薬形態を利用することができる。よって、固体担体を使用した場合、製剤は、錠剤にされるか、粉末又はペレットの形態で硬ゼラチン・カプセル内に入れられるか、トローチ又は薬用ドロップの形態であるかもしれない。固体担体の量は、変化するかもしれないが、一般に、約25mg〜約1gである。液体担体を使用する場合、製剤はシロップ、乳濁液、軟ゼラチン・カプセル、無菌注射液、又はアンプル若しくはバイアル中の懸濁液、あるいは非水性液状懸濁液の形態で存在するであろう。
【０１２５】
安定した水溶性用量形態を得るために、式（I）によって表される化合物の医薬として許容される塩を、有機酸又は無機酸の水溶液、例えばコハク酸又はクエン酸の0.3M溶液中に溶かすことができる。可溶性塩形態が利用可能でない場合、作用物質は、好適な共溶媒、又は共溶媒の組み合わせ物中に溶かされる。好適な共溶媒の例は、これだけに制限されることなく、全容積の0〜60%の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどを含む。典型的な態様において、式（I）によって表される化合物は、DMSO中に溶かされ、そして水で希釈される。また、組成物は、適当な水性溶媒、例えば水、若しくは等張生理食塩液、又はデキストロース溶液中、有効成分の塩形態の溶液形態で存在するかもしれない。
【０１２６】
本願発明の組成物に使用される作用物質の実際の投薬量が、使用される特定の複合体、処方される特定の組成物、投与の方式と特定の部位、ホスト、及び治療される病気に従って変化することは、認識されるであろう。所定の条件セットに最適な投薬量は、作用物質の実験的データを考慮して伝統的な投薬量定量テストを使って当業者によって確認されうる。経口投与のために、一般に利用される典型的な日用量は、適当な間隔で繰り返される治療方針を用いた、約0.001〜約1000mg/kg体重である。プロドラッグの投与は、完全に活性な形態の重量レベルに化学的に相当する重量レベルで一般に投薬される。
【０１２７】
本発明の組成物は、医薬組成物を製造するために一般に知られているやり方で、例えば伝統的な技術、例えば混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥を使って製造される。医薬組成物は、医薬として使用することができる製剤中の活性な化合物の加工を容易にする賦形剤及び補助物から選ばれる1つ以上の生理学的に許容される担体を使った伝統的なやり方によって処方される。
【０１２８】
適切な処方は、選ばれた投与経路に依存する。注射のために、本発明の作用物質は、水性溶液、好ましくは生理学的に適合するバッファー、例えばハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水バッファー中に処方されるかもしれない。経粘膜投与のために、浸透すべきバリアに適当な浸透剤が処方に使用される。当該浸透剤は、当該技術分野で一般に知られている。
【０１２９】
経口投与のために、化合物を当該技術分野で知られている医薬として許容される担体と組み合わせることによって、その化合物を容易に処方することができる。当該担体は、本発明の化合物が治療すべき患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方されることを可能にする。経口使用のための医薬製剤を、有効成分（作用物質）と混合した固体賦形剤を使って、場合により得られた混合物をすり潰して、そして所望であれば、好適な補助物を加えた後に顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠のコアを得ることにより得ることができる。好適な賦形剤は、以下の：増量剤、例えばラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖；及びセルロース製剤、例えばトウモロコシ・デンプン、コムギ・デンプン、コメ・デンプン、ジャガイモ・デンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、又はポリビニルピロリドン（PVP）を含む。所望であれば、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、あるいはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが加えられるかもしれない。
【０１３０】
糖衣錠のコアは、好適なコーティングを伴って提供される。この目的のために、場合によりアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Carbopolゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶剤又は溶媒混合物を含む濃縮糖溶液が使用されるかもしれない。染料又は色素が、識別のために、又は作用物質の異なる組み合わせを特徴づけるために錠剤又は糖衣錠コーティングに加えられるかもしれない。
【０１３１】
経口で使用することができる医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールで作られた軟らかい密閉カプセルを含む。押し込み型カプセルは、増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、及び／又は滑沢剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、そして場合により、安定化剤と混合した作用物質を含むことができる。軟カプセルにおいて、作用物質は、好適な液体中、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール中に溶解されるか、又は懸濁されるかもしれない。さらに、安定化剤が加えられるかもしれない。経口投与のための全ての製剤が、そういった投与に好適な投薬量であるべきである。側頬投与のために、組成物は、伝統的なやり方で処方された錠剤又は薬用ドロップの形態をとる。
【０１３２】
鼻腔内投与のために又は吸入により、当該発明による使用のための化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロルジフルオルメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス、又は他の好適なガスの使用を伴う、加圧パック又はネブライザからのエアロゾル・スプレー提示の形態で都合よくデリバリーされる。加圧エアロゾル剤の場合に、投薬量単位は、定量をデリバリーするための弁を提供することによって決定される。吸入器又は通気器などでの使用のためのゼラチン・カプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物、及び好適な粉末基材、例えばラクトース又はデンプンを含むことで処方される。
【０１３３】
化合物は、非経口投与のために、注射によって、例えばボーラス注射、又は連続的注入によって処方される。注射用製剤は、追加の防腐剤を伴う単位投薬量形態、例えばアンプル又は多用量容器で提供される。組成物は、油性又は水性溶媒中の懸濁液、溶液、又は乳濁液といった形態を取ることができ、そしてフォーミュレイトリー物質（formulatory agents）、例えば懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤を含むかもしれない。
【０１３４】
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の作用物質の水性溶液を含む。さらに、作用物質の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として製造されるかもしれない。好適な親油性溶剤又は溶媒は、脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレイン酸エステル若しくはトリグリセリド、あるいはリポソームを含む。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘性を高める物質、例えばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含むかもしれない。場合により、懸濁液は、好適な安定化剤、又は高濃度溶液の製造を可能にするために化合物の溶解度を高める作用物質も同様に含むかもしれない。
【０１３５】
眼への投与のために、化合物が眼の角膜及び内部領域、例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様態、水晶体、脈絡膜／網膜、及び強膜に浸透するのを可能にするのに十分な時間、化合物と眼表面との接触状態が維持されるように、作用物質は医薬として許容される眼科溶媒によってデリバリーされる。医薬として許容される眼科溶媒は、軟膏、植物油、又は封入剤であるかもしれない。また、本発明の化合物は、硝子体液及び房水中に直接注射されうる。
【０１３６】
あるいは、作用物質は、使用前の、好適な溶媒、例えば無菌のパイロジェンを含まない水による構成のための粉末形態であるかもしれない。また、化合物は、例えば、伝統的な坐剤基剤、例えばカカオ脂又は他のグリセリドを含む坐剤又は保持浣腸器といった直腸用組成物に処方されうる。
【０１３７】
先に記載された製剤に加えて、作用物質は、デポー製剤としても処方されるかもしれない。当該長期作用型製剤は、（例えば、皮下若しくは筋肉内）移植、又は筋肉注射によって投与されるかもしれない。よって、例えば、化合物は、好適な重合体材料若しくは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中、乳濁液として）又はイオン交換樹脂と一緒に、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方されるかもしれない。
【０１３８】
疎水性化合物のための典型的な医薬の担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、VPD共溶媒系であるかもしれない。VPDは、無水エタノールで適量した、3%w/vのベンジルアルコール、8%w/vの無極性界面活性剤、ポリソルベート80、及び65%w/vのポリエチレングリコール300の溶液である。VPD共溶媒系（VPD：5W）は、水性溶液中、5%デキストロースで1：1に希釈したVPDを含む。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく分散させ、そしてそれ自体は全身投与でも低い毒性しか生じない。当然、共溶媒系の割合は、その可溶性及び毒性特性を失うことなく大幅に変更されうる。さらに、共溶媒成分の独自性は、変化に富んでいるかもしれない：例えば、他の低毒性の無極性界面活性剤がポリソルベート80の代わりに使用されうる；ポリエチレングリコールの画分サイズが変化に富んでいるかもしれない；他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールに取って代わるかもしれない（例えば、ポリビニルピロリドン）；及び他の糖又は多糖類がデキストロースの代わりとなるかもしれない。
【０１３９】
あるいは、疎水性医薬化合物のための他のデリバリーシステムが利用されうる。リポソーム及び乳濁液は、疎水性薬物のためのデリバリー溶媒又は担体の既知の例である。また、通常より高い毒性の犠牲を払うけれども、特定の有機溶剤、例えばジメチルスルホキシドも利用されるかもしれない。さらに、化合物は、持続性放出システム、例えば治療用作用物質を含む固形の疎水性ポリマーの半透性マトリックスを使ってデリバリーされるかもしれない。様々な持続性放出材料が確立されており、そして当業者に知られている。持続性放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して最長で100日を越えるまでの数週間、化合物を放出しうる。治療用薬剤の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加の戦略が使用されるかもしれない。
【０１４０】
また、医薬組成物は、好適な固形又はゲル相担体又は賦形剤を含むかもしれない。当該担体又は賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリマー、例えばポリエチレングリコールを含む。
【０１４１】
本発明の化合物のいくつかは、医薬として適合する対イオンを伴う塩として提供されるかもしれない。医薬として適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含めた多くの酸によって形成されうる。塩は、対応する遊離塩基形態より水性又は他のプロトン性溶媒に溶けやすい。
【０１４２】
本発明の作用物質は、知られている抗癌治療、例えば：DNA相互作用物質、例えばシスプラチン又はドキソルビシン；トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド；トポイソメラーゼI阻害剤、例えばCPT-11又はトポテカン；チューブリン相互作用物質、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、又はエポシロン；ホルモン剤、例えばタモキシフェン；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば5-フルオロウラシル；並びに代謝拮抗物質、例えばメトトレキサートと組み合わせて有用である。それらは、一緒に、又は連続して投与され、そして連続して投与される時、作用物質は既知の抗癌剤又は細胞毒性薬の投与より前か、又はそれの後のいずれかに投与される。
【０１４３】
本願明細書において、用語「化学療法薬」は、例えばホルモン剤、代謝拮抗剤、DNA相互作用物質、チューブリン相互作用物質、及び他のもの、例えばアスパラギナーゼ若しくはヒドロキシウレアを含む。
【０１４４】
DNA相互作用物質は、アルキル化剤、例えばシスプラチン、シクロホスファミド、アルトレトアミン（altretamine）；DNA鎖切断薬、例えばブレオマイシン；挿入型トポイソメラーゼII阻害剤、例えばダクチノマイシン及びドキソルビシン；非挿入型トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド及びテニポシド；並びにDNA副溝結合剤、例えばプリカミジンを含む。
【０１４５】
アルキル化剤は、細胞のDNA、RNA、若しくはタンパク質分子と、又はより小さいアミノ酸、グルタチオン、若しくは類似した化学物質と共有結合性化学付加体を形成するかもしれない。作用物質が含んでいて、典型的なアルキル化剤の例は、これだけに制限されることなく、ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、シクロホスファミド、イソフアミド（isofamide）、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード；アジリジン、例えばチオテパ；メタンスルホン酸エステル、例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン；白金複合体、例えばシスプラチン、カルボプラチン；生体還元性アルキル化剤、例えばマイトマイシン、並びにプロカルバジン、ダカルバジン、及びアルトレトアミン（altretamine）を含む。DNA鎖切断薬は、例えばブレオマイシンを含む。
【０１４６】
DNAトポイソメラーゼII阻害剤は、挿入剤、例えば以下の：アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、及びミトキサントロン；並びに非挿入剤、例えばエトポシド及びテニポシドを含む。
DNA副溝結合剤の例は、プリカマイシンである。
【０１４７】
代謝拮抗剤は、一般に核酸の産生を妨げ、それによって2つの主な機構の1つによる細胞の増殖を妨げる。特定の薬物が、DNA合成の前駆物質であるデオキシリボヌクレオシド三リン酸の産生を阻害し、それよってDNAの複製を阻害する。これらの化合物の例は、プリン又はピリミジンのアナログであり、そしてアナボリック・ヌクレオチド経路に組み込まれる。そして、これらのアナログは、正常な対の片方の代わりにDNA又はRNA中に置換される。
【０１４８】
化学療法薬として有用な代謝拮抗剤は、これだけに制限されることなく、以下の：葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート及びトリメトレキサート；ピリミジン・アンタゴニスト、例えばフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、CB3717、アザシチジン（azacitidine）、シタラビン、及びフロクスウリジン；プリン・アンタゴニスト、例えばメルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン（pentostatin）；並びにリボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤、例えばヒドロキシウレアを含む。
【０１４９】
チューブリン相互作用物質は、細胞の微小管を形成するために重合するタンパク質、チューブリン上の特定の部位に結合することによって作用する。微小管は、重要な細胞構造単位であって、細胞分裂のために必要とされる。これらの治療用作用物質は、微小管の形成を阻止する。典型的なチューブリン相互作用物質は、ビンクリスチン及びビンブラスチン、アルカロイドとパクリタキセル（タクソール）の両方を含む。
【０１５０】
また、ホルモン剤は、癌及び腫瘍の治療に有用であるが、B細胞悪性腫瘍の場合には極めてまれにしか有用でない。それらは、ホルモン感受性腫瘍で使われて、そして通常、天然起源から得られる。ホルモン剤は、これだけに制限されることなく、エストロゲン、抱合型エストロゲン、及びエチニール・エストラジオール、及びジエチルスチルベストロール、クロルトリアニセン、及びイデネストロール；プロゲスチン、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、及びメゲストロール；並びにアンドロゲン、例えばテストステロン、プロピオン酸テストステロン；フルオキシメステロン、そしてメチルテストステロンを含む。
【０１５１】
副腎コルチコステロイドは、天然の副腎コルチゾール又はヒドロコルチゾンから得られ、そしてB細胞悪性腫瘍を治療するために使用される。それらの抗炎症性の利点並びに有糸分裂を阻害するため及びDNA合成を止めるためのいくつかの能力のため、それらが使用される。これらの化合物は、これだけに制限されることなく、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチル・プレドニゾロン、及びプレドニゾロンを含む。
【０１５２】
黄体形成ホルモン放出ホルモン剤又はゴナドトロピン放出ホルモン・アンタゴニストが、前立腺癌の治療に主に使用される。これらは、酢酸ロイプロリド及び酢酸ゴセレリンを含む。それらは、精巣におけるステロイドの生合成を阻止する。
【０１５３】
抗ホルモン抗原は、例えば抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド；並びに抗副腎薬（antiadrenal agents）、例えばミトタン及びアミノグルテチミドを含む。
【０１５４】
他の作用物質は、（酵素、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害によって主に作用すると思われる）ヒドロキシウレア及び（アスパラギンをアスパラギン酸に変換することによってタンパク質合成を阻害する酵素）アスパラギナーゼを含む。
【０１５５】
これだけに制限されることなく、Zevalin（商標）（IDEC製薬）及びBexxar（商標）（Corixa社）を含めた放射性標識抗体；新生物によって発現された抗原を認識する抗体又は抗体断片に結合したあらゆる他の放射性同位元素（例えば90Y及び131I）の使用；外部ビーム放射、又は患者への放射線適用のための他のあらゆる方法が癌治療薬の範囲内に含まれる。
【０１５６】
これだけに制限されることなく、細胞毒素に連結された抗体又は抗体断片、あるいは腫瘍細胞に細胞毒性薬を選択的にデリバリーする他のあらゆる方法を含めた細胞毒素が、癌治療薬の範囲内にさらに含まれる。
【０１５７】
DNAを破壊するための選別方法、又はほんの一例としてナノ粒子を含めた、腫瘍細胞に熱をデリバリーするためのあらゆる方法が、癌治療薬の範囲内にさらに含まれる。
【０１５８】
ほんの一例としてRituxan（商標）（IDEC製薬）及びHerceptin（商標）（ジェネンテック）を含めた、腫瘍細胞を死滅させるか又は減少させる非標識抗体又は抗体断片の使用が、癌治療薬の範囲内にさらに含まれる。
【０１５９】
作用物質は、容易に入手可能である出発材料を使った当該技術分野で知られる一般的な技術を利用した以下に記載の反応経路及び合成スキームを使用して製造されうる。当該発明の好ましい化合物の製造は、以下の実施例で詳細に記載されるが、しかし当業者は、記載された化学反応が本発明の他の多数の抗増殖物質又はプロテインキナーゼ阻害剤を製造するために容易に適合されうることが分かるであろう。例えば、例示されなかった本発明による化合物の合成が、当業者にとって明白な修飾によって、例えば妨害基を適当に保護することによって、当該技術分野で知られている好適な他の試薬に変えることによって、又は反応条件の経路の修正を加えることによって、首尾よく実施されうる。あるいは、本願明細書に開示されるか、又は当該技術分野で一般に知られている他の反応が、本発明の他の化合物を製造するのに適応性を持っていると認められるであろう。
【０１６０】
本発明の詳細な説明
式（I）によって表される化合物は、VEGFR2のアンタゴニストとして作用することが可能である。特定の見解にとらわれずに、連結された環は、目的タンパク質の活性部位の好ましい空間充てん及び静電気相補性を提供すると考えられる。
【０１６１】
以下に記載の実施例において、別段の指示のない限り、全ての温度は摂氏温度で示されて、そして全ての部分及びパーセンテージは重量によって示される。試薬は、商業的な供給業者、例えばアルドリッチ化学薬品会社又はランカスター合成会社から購入し、そして別段の指示のない限り、さらなる精製なしで使用した。テトラヒドロフラン（THF）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジクロロメタン、トルエン、及びジオキサンを確実に密封したボトルでアルドリッチから購入し、受け取ったときに使用した。別段の指示のない限り、全ての溶剤を、当業者に簡単に知られる標準法を使って精製した。
【０１６２】
以下に述べられる反応は、通常、無水溶剤中、（別段の記載のない限り）室温で、アルゴン又は窒素の陽圧下、又は乾燥試験管を用いて行なわれ、そして反応フラスコは、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁が取り付けられた。ガラス製品は、オーブン乾燥、及び／又は加熱乾燥された。分析的な薄層クロマトグラフィー（TLC）を、ガラスで支持されたシリカゲル60 F 254プレート（Analtech）（0.25mm）を用いて実施し、適当な溶媒比（v/v）によって溶出し、そして必要に応じて表示する。反応は、TLCによってアッセイして、そして出発材料の消費によって判断して終わらせた。
【０１６３】
TLCプレートの可視化は、p-アニスアルデヒド・スプレー試薬、又はリンモリブデン酸試薬（アルドリッチ化学、エタノール中20wt%）によって行なわれ、そして加熱によって活性化される。ワークアップ（Work-ups）は、別段の指示のない限り、反応溶剤又は抽出溶剤で反応量を2倍にし、そして抽出量の25容量%を使って指示された水性溶液で洗浄することによって通常行なわれた。生成物溶液は、ろ過及びロータリー・エバポレータによる減圧下での溶剤の留去に先立ち、無水Na2SO4上で乾かされ、そして溶剤は真空中で除去すると記述された。別段の指示のない限り、ベイカー・グレード・フラッシュ・シリカゲル（47〜61μm）、そしてシリカゲル：粗生成物比、約20：1〜50：1を使って、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（Still, et al., J. Org. Chem. 43, 2923（1978）を行なった。水素化分解は、実施例で示された圧力で、又は大気圧で行なった。
【０１６４】
1H-NMRスペクトルを、300MHzで作動させたBruker装置を用いて記録し、そして13C-NMRスペクトルを、75MHzで作動させて記録した。NMRスペクトルを、標準品（7.25ppm及び77.00ppm）としてクロロホルム、又はCD3OD（3.4及び4.8ppm、並びに49.3ppm）、あるいは適切な場合、内部的にテトラメチルシラン（0.00ppm）を使ってCDCl3溶液（ppmで報告）として得た。必要とされる場合に、他のNMR溶剤が使用された。ピークの重複が報告される時、以下の略称：s（一重線）d（二重線）、t（三重線）、m（多重線）、br（ブロード）、dd（二重の二重線）、dt（三重の二重線）が使用される。結合定数は、与えられる時には、ヘルツ（Hz）で報告される。
【０１６５】
赤外線（IR）スペクトルは、ニート・オイルとして、KBrペレットとして、又はCDCl3溶液としてパーキン−エルマーFT-IRスペクトロメーターを用いて記録された。そして与えられた時には、波数（cm-1）で報告される。質量スペクトルは、LSIMS又はエレクトロスプレーを使って得られた。全ての融点（mp）が補正されていない。
【実施例】
【０１６６】
調製方法：
以下の方法は、特定の材料を使った典型的な合成手法について記載する。当該発明の多くの態様が、記載の方法を使って合成される。当業者は、別の酸、アミン、クロロピリジル誘導体、フェノール、及びメチルエーテルが所望の態様の調製に合うように以下の記述において置き換えられうることを認識するであろう。以下の方法は、所望の材料の量に合うように拡大されるか、又は縮小される。
【化２０】
2007504121.tif 000022
【０１６７】
スキームIは、当該発明の具体的な例を生み出すための2つの一般的なルート（ルート#1及び#2）について記載及び描写する。また、スキームIは、本発明のナフチル（又は他のアリール）部分を誘導体化するための一般的なルート（ルート#3）を描写する。ルート#1において、ナフチル部分をアミンと結合させて、アミド結合を形成させる。第2ステップにおいて、誘導体化クロロピリジン部分を、エーテル結合を介してナフチルアミド部分に結合させる。スキームIによるルート#2において、アミド結合形成はエーテル結合形成に先行する。
【化２１】
2007504121.tif 000023
【０１６８】
アミド結合形成のための方法A：スキームIIに記載及び描写されている方法Aは、カルボン酸とアミンで始まるアミド結合形成の一般的な方法である。カルボン酸II-Aのカルボニル基は、まず、塩化オキサリル（又は塩化チオニル）を使って対応する塩化カルボニルII-Bへの変換によって活性化される。そして、塩化カルボニルII-Bは、アミンII-Cで処理されて、所望のアミド基II-Dを生じる。当業者は、アミンとカルボキシラートの結合のために多くの方法が存在し（例えば、以下の方法B）、かつ、本願明細書中に記載の方法が一例として与えられることを認識するであろう。
【０１６９】
方法Aの例：酸の溶液、例えば0℃の冷やしたCH2Cl2（5mL）中、5-フルオロ-6-［（2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-1-ナフトエ酸（0.090g、0.19mmol）（実施例1の前駆物質1eの調製を参照のこと）に、塩化オキサリル（CH2Cl2中2.0M、0.290mL、0.58mmol、3eq）を、又はある場合において、ニートSOCl2及びDMF（2滴）を加える。前記反応混合物を、室温で1時間撹拌し、濃縮し、そして高真空下で乾燥させた。残渣を、CH2Cl2又はTHF（5mL）に入れ、そしてアミン、例えばTHF中、2.0Mのメチルアミン（0.380mL、0.76mmol、4eq）を加え、ある場合にはその後にEt3N（1〜1.5eq）の添加が続いた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、そしてH2O（15mL）とCH2Cl2（2×15mL）の間で分配した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc若しくはCH2Cl2中0−10%のCH3OHのいずれかのグラジエントで溶出したフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって、又は逆相HPLCによって精製して、20〜90%の収率で対応するアミドを得た。
【０１７０】
アミド結合形成のための方法Bの例：酸の溶液、例えばCH2Cl2又はDMF（10mL）中、6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（1.0g、5.31mmol）に、HATU（3.03g、7.97mmol）、アミン、例えばシクロプロピルアミン（0.442mL、6.37mmol）、及びEt3N（2.22mL、15.93mmol）を加えた。前記反応混合物を室温1時間撹拌し、H2O（60mL）でクエンチし、そしてCH2Cl2（2×60mL）で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮した。残渣を、CH2Cl2中1−10%のCH3OHで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製して、20〜70%の収率で対応するアミドを得た。
【化２２】
2007504121.tif 000024
【０１７１】
クロロピリジン誘導体をフェノールと結合する方法C：方法Cは、スキームIに提供した一般的な手法（ルート#2）に従う。方法Cは、エーテル結合を介してクロロピリジン部分をナフチル部分に結合する一般的な方法である。この方法において、塩化物がナフタレンによって置換されて、アリール・ナフチル・エーテルを生じる。
【０１７２】
方法Cの例：Cs2CO3（0.546g、1.68mmol）を、DMSO中、クロロピリジン誘導体、例えば7-クロロ-2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン（0.239g、0.80mmol）、及びフェノール、例えば5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（0.138g、0.67mmol）の溶液に加えた。前記反応混合物を、120℃で2時間撹拌し、そしてH2O（10mL）でクエンチし、EtOAc（10mL）で洗浄した。水層を1NのHClでpH〜7、又は生成物がカルボン酸を含む時にはpH〜3に酸性化し、ろ過し、そして固体を乾燥させて、所望のエーテルを得、これをさらに精製することなく使用したか、又は逆相HPLCによって精製した。
【化２３】
2007504121.tif 000025
【０１７３】
クロロピリジン誘導体をフェノールと結合する方法D：方法Dは、スキームIで提供した一般的な手法に同様に従う（スキームI、ルート#1を参照のこと）。方法Dは、エーテル結合を介してクロロピリジン部分をナフチル部分に結合する一般的な方法である。この方法において、アミド部分は、クロロピリジンと反応するナフチラート内にすでに存在する。
方法Dの例：室温で、DMA（5mL）中、撹拌したフェノール溶液、例えば6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（106mg、0.35mmol）及びクロロピリジル誘導体、例えば（3R）-1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］ピロリジン-3-オール（100mg、0.35mmol）に、Cs2CO3（346mg、1.05mmol）を加え、そしてその混合物を110℃で3時間加熱した。前記反応物を室温に冷やし、溶剤を真空内で除去し、そして黒ずんだ残渣を、SiO2クロマトグラフィー（95：5：0.5のCH2Cl2：MeOH：NH3で溶出）によって直接精製して、表題化合物を生成した。
【０１７４】
実施例
実施例1
5-フルオロ-6-［（2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-メチル-1-ナフトアミドの調製
【化２４】
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【０１７５】
A．中間体1a：メチル 5-フルオロ-6-メトキシ-1-ナフトアートの調製
【化２５】
2007504121.tif 000027
0℃に冷やしたCH3CN（10mL）中、メチル 6-メトキシ-1-ナフトアート（3.29g、15.4mmol）の溶液に、SelectFluorフッ素化試薬（6.71g、18.9mmol）を加えた。前記反応混合物を、室温で一晩撹拌し、H2O（50mL）でクエンチし、EtOAc（2×60mL）で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濃縮した。残渣を、ヘキサン中、40%のEtOAcで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体（1.63g、51%の収率）を得た。
【化２６】
2007504121.tif 000028
【０１７６】
B．中間体1b：5-フルオロ-6-メトキシ-1-ナフトエ酸の調製
【化２７】
2007504121.tif 000029
MeOH（50ml）中、メチル 5-フルオロ-6-メトキシ-1-ナフトアート（1a）（1.63g、6.96mmol）の溶液に、NaOH水溶液（3N、6.96ml）を加えた。前記反応混合物を、還流で2時間撹拌し、室温に冷やし、そして濃縮した。残渣をH2O（50mL）に入れ、1NのHClで酸性化し、CH2Cl2（2×60mL）で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の固体（1.31g、86%）を得た。
【化２８】
2007504121.tif 000030
【０１７７】
C．中間体1c：5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸の調製
【化２９】
2007504121.tif 000031
BBr3（CH2Cl2中、1.0M、2.49mL、2.49mmol）を、0℃に冷やしたCH2Cl2中、5-フルオロ-6-メトキシ-1-ナフトエ酸（0.183g、0.83mmol）（1b）の溶液に加えた。前記反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、飽和NH4OHでpH9に塩基化し、そして1時間撹拌した。その混合物を1NのHClでpH〜2に酸性化し、ろ過し、そして乾燥させた。茶色の固体をさらなる精製なしに使用した。
【化３０】
2007504121.tif 000032
【０１７８】
D．中間体1d：7-クロロ-2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジンの調製
【化３１】
2007504121.tif 000033
この物質を、方法Aに記載のやり方による、（PCT出願WO 01/94353、実施例1により調製した）7-クロロ-チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸リチウム塩（2.2g、10mmol）と、3S-メトキシ-ピロリジン（1.11g、11mmol）との反応によって調製した。黄色いオイルとして所望のアミドを得た（2.6g、80%）。
【化３２】
2007504121.tif 000034
【０１７９】
E．中間体1e：5-フルオロ-6-［（2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-1-ナフトエ酸の調製
【化３３】
2007504121.tif 000035
この物質を、方法Cにおいて先に記載されたとおりのやり方による、7-クロロ-2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン（1d）（0.239g、0.80mmol）、5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（1c）（0.138g、0.67mmol）、及びCs2CO3（0.546g、1.68mmol）の反応によって調製して、茶色の固体を得た（0.150g、48%）。
【化３４】
2007504121.tif 000036
【０１８０】
F．表題化合物の調製
【化３５】
2007504121.tif 000037
実施例1の化合物を、方法Aに記載のやり方による、5-フルオロ-6-［（2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-1-ナフトエ酸（1e）（0.090g、0.19mmol）と、メチルアミン（THF中、2.0M、0.380mL、0.70mL）との結合によって調製して、オフホワイトの固体を得た（0.026g、29%）。
【化３６】
2007504121.tif 000038
【０１８１】
実施例2
7-（｛1-フルオロ-5-［（メチルアミノ）カルボニル］-2-ナフチル｝オキシ）-N,N-ジメチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化３７】
2007504121.tif 000039
A．中間体2a：7-クロロ-N,N-ジメチルチエノ-［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化３８】
2007504121.tif 000040
この物質を、方法Aに記載のやり方による、THF（1.60mL、3.20mmol）及びEt3N（0.447ml、3.20mmol）中、7-クロロ-チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸（0.57g、2.67mmol）と、2.0MのN,N-ジメチルアミンとの反応によって調製して、茶色の固体として所望のアミドを得た（0.54g、84%）。
【化３９】
2007504121.tif 000041
【０１８２】
B．中間体2b：6-（｛2-［（ジメチルアミノ）カルボニル］-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル｝オキシ）-5-フルオロ-1-ナフトエ酸の調製
【化４０】
2007504121.tif 000042
前記物質を、方法Cに記載のやり方による、7-クロロ-N,N-ジメチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミド（2a）（0.166g、0.69mmol）と、5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（1c）（0.142g、0.69mmol）及びCs2CO3（0.526g、1.73mmol）との反応によって調製して、茶色の固体を得た（0.099g、35%）。ESIMS（MH+）：411.00。
【０１８３】
C．表題化合物の調製
実施例2の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-（｛2-［（ジメチルアミノ）カルボニル］チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル｝オキシ）-5-フルオロ-1-ナフトエ酸（2b）（0.063g、0.15mmol）と、メチルアミン（THF中、2.0M、0.385ml、0.77mmol）の結合によって調製して、白色の固体を得た（0.018g、28%）。
【化４１】
2007504121.tif 000043
【０１８４】
実施例3
6-［（2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-メチル-1-ナフトアミドの調製
【化４２】
2007504121.tif 000044
A．中間体3a：6-ヒドロキシ-N-メチル-1-ナフトアミドの調製
【化４３】
2007504121.tif 000045
この物質を、方法Bで先に記載したやり方による、THF（10mL、20mmol）中、6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（1.0g、5.31mmol）と、2.0Mのメチルアミンとの反応によって調製して、薄黄色の固体を得た（0.48g、45%の収率）。ESIMS（M+H+）：202.0。
【０１８５】
B．表題化合物の調製
実施例3の化合物を、方法Cで先に記載したやり方による、7-クロロ-2-｛［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン（1d）と、6-ヒドロキシ-N-メチル-1-ナフトアミド（3a）及びCs2CO3の結合によって調製して、オフホワイトの固体を得た。
【化４４】
2007504121.tif 000046
【０１８６】
実施例4
N,N-ジメチル-7-（｛5-［（メチルアミノ）カルボニル］-2-ナフチル｝オキシ）チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化４５】
2007504121.tif 000047
実施例4の化合物を、方法Cで先に記載したやり方による、7-クロロ-N,N-ジメチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミド（2a）（0.108g、0.45mmol）と、6-ヒドロキシ-N-メチル-1-ナフトアミド（3a）（0.090g、0.45mmol）及びCs2CO3（0.219g、0.67mmol）との反応によって調製し、黄白色の固体を得た（0.063g、35%）。
【化４６】
2007504121.tif 000048
【０１８７】
実施例5
6-［（2-｛［（3R）-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-メチル-1-ナフトアミドの調製
【化４７】
2007504121.tif 000049
A．中間体5a：（3R）1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンの調製
【化４８】
2007504121.tif 000050
この物質を、方法Aで先に記載したやり方による、7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸（0.214g、1.0mmol）と、（3R）-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン（0.114g、1.0mmol）及びEt3N（0.139mL、1.0mmol）との反応によって調製して、茶色の固体を得た（0.134g、43%）。
【化４９】
2007504121.tif 000051
【０１８８】
B．表題化合物の調製
実施例5の化合物を、方法Cで先に記載したやり方による、（3R）-1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン（5a）（0.148g、0.48mmol）と、6-ヒドロキシ-N-メチル-1-ナフトアミド（3a）（0.096g、0.48mmol）及びCs2CO3（0.235g、0.72mmol）との反応によって調製して、黄白色の固体を得た（0.022g、10%）。
【化５０】
2007504121.tif 000052
【０１８９】
実施例6
N-［2-（ジメチルアミノ）エチル］-N-メチル-7-（｛5-［（メチルアミノ）カルボニル］-2-ナフチル｝オキシ）チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化５１】
2007504121.tif 000053
A．中間体6a：7-クロロ-N-［2-（ジメチルアミノ）エチル］-N-メチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化５２】
2007504121.tif 000054
この物質を、方法Aで先に記載したやり方による、7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸（0.957g、4.48mmol）と、N,N,N’-トリメチルエタン-1,2-ジアミン（0.640mL、4.93mmol）及びEt3N（0.624mL、4.48mmol）との反応によって調製して、茶色の固体を得た（0.167g、13%）。
【化５３】
2007504121.tif 000055
【０１９０】
B．表題化合物の調製
実施例6の化合物を、方法Cで先に記載したやり方による、7-クロロ-N-［2-（ジメチルアミノ）エチル］-N-メチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミド（6a）（0.130g、0.44mmol）と、6-ヒドロキシ-N-メチル-1-ナフトアミド（3a）（0.088g、0.44mmol）及びCs2CO3（0.215g、0.66mmol）との反応によって調製して、白色の固体を得た（0.084g、41%）。
【化５４】
2007504121.tif 000056
【０１９１】
実施例7
N-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］-N-メチル-7-（｛5-［（メチルアミノ）カルボニル］-2-ナフチル｝オキシ）チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化５５】
2007504121.tif 000057
A．中間体7a：7-クロロ-N-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］-N-メチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化５６】
2007504121.tif 000058
この物質を、方法Aで先に記載したやり方による、7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸（1.0g、4.68mmol）と、N,N,N’-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン（0.868mL、4.68mmol）及びEt3N（1.96mL、14.04mmol）との反応によって調製して、白色の泡状物質を得た（1.07g、77%）。
【化５７】
2007504121.tif 000059
【０１９２】
B．表題化合物の調製
実施例7の化合物を、方法Cで先に記載したやり方による、7-クロロ-N-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］-N-メチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミド（7a）（0.119g、0.38mmol）と、6-ヒドロキシ-N-メチル-1-ナフトアミド（3a）（0.077g、0.38mmol）及びCs2CO3（0.186g、0.57mmol））との反応によって調製して、白色の固体を得た（0.038g、21%）。
【化５８】
2007504121.tif 000060
【０１９３】
実施例8
N-（2-ヒドロキシエチル）-N-メチル-7-（｛5-［（メチルアミノ）カルボニル］-2-ナフチル｝オキシ）チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化５９】
2007504121.tif 000061
A．中間体8a：7-クロロ-N-（2-ヒドロキシエチル）-N-メチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化６０】
2007504121.tif 000062
この物質を、方法Aで記載したやり方による、7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸（1.0g、4.68mmol）と、2-（メチルアミノ）エタノール（0.414mL、5.15mmol）及びEt3N（0.718mL、5.15mmol）との反応によって調製して、薄茶色の固体を得た（0.624g、49%の収率）。
【化６１】
2007504121.tif 000063
【０１９４】
B．中間体8b：N-（2-｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）-7-クロロ-N-メチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【化６２】
2007504121.tif 000064
CH2Cl2（25mL）中、7-クロロ-N-（2-ヒドロキシエチル）-N-メチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミド（8a）（1.27g、4.68mmol）の溶液に、t-ブチルジメチルシリル塩化物（0.705g、4.68mmol）及びEt3N（0.718mL、4.68mmol）を加えた。前記反応混合物を、室温で1時間撹拌し、そしてそれをCH2Cl2（50mL）とH2O（50mL）の間で分配した。層を分け、そして水相をCH2Cl2（50mL）で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン中、25−30%のEtOAcで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡いオレンジ色のオイルを得た（1.40g、78%）。
【化６３】
2007504121.tif 000065
【０１９５】
C．表題化合物の調製
実施例8の化合物を、方法Cで先に記載したやり方による、N-（2-｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）-7-クロロ-N-メチルチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボキサミド（8b）（0.171g、0.44mmol）と、6-ヒドロキシ-N-メチル-1-ナフトアミド（3a）（0.089g、0.44mmol）及びCs2CO3（0.215g、0.66mmol））との反応によって調製して、白色の固体を得た（0.095g、5%）。
【化６４】
2007504121.tif 000066
【０１９６】
実施例9
N-シクロプロピル-6-［（2-｛［（3R）-3-（ジメチルアミノ）-ピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-1-ナフトアミドの調製
【化６５】
2007504121.tif 000067
A．中間体9a：N-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1-ナフトアミドの調製
【化６６】
2007504121.tif 000068
この物質を、方法Bで先に記載したやり方による、6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（1.0g、5.31mmol）と、シクロプロピルアミン（0.442mL、6.37mmol）及びEt3N（2.22mL、15.93mmol）との反応によって調製して、オフホワイトの固体を得た（0.46g、38%）。
【化６７】
2007504121.tif 000069
【０１９７】
B．表題化合物の調製
実施例9の化合物を、方法Cで先に記載したやり方による、（3R）-1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン（5a）（0.139g、0.45mmol）と、N-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1-ナフトアミド（9a）（0.102g、0.45mmol）及びCs2CO3（0.220g、0.68mmol）との反応によって調製して、白色の固体を得た（0.015g、7%）。
【化６８】
2007504121.tif 000070
【０１９８】
実施例10
N-メチル-6-｛［2-（｛3-［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン-1-イル｝カルボニル）チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル］オキシ｝-1-ナフトアミドの調製
【化６９】
2007504121.tif 000071
A．中間体10a：tert-ブチルピロリジン-3-イルメチルカルバメートの調製
【化７０】
2007504121.tif 000072
EtOAc（100ml）中、tert-ブチル（1-ベンジルピロリジン-3-イル）メチルカルバメート（3.0g、10.33mmol）の溶液に、炭素（0.3g）上Pd（OH）2を加えた。前記混合物を、H2バルーン下、室温で3時間撹拌し、セリットを通してろ過した。ろ液を濃縮して、無色のオイルを得た（1.87g、90%）、そしてそのまま次のステップに使用した。
【０１９９】
B．中間体10b：tert-ブチル｛1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメートの調製
【化７１】
2007504121.tif 000073
この物質を、方法Aで先に記載したやり方による、7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸リチウム塩（2.27g、10.33mmol）と、tert-ブチルピロリジン-3-イルメチルカルバメート（10a）（2.07g、10.33mmol）及びEt3N（1.44mL、10.33mmol）との反応から調製して、黄色の固体を得た（2.44g、60%）。
【化７２】
2007504121.tif 000074
【０２００】
C．中間体10c：N-（｛1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］ピロリジン-3-イル｝メチル）-N-メチルアミンの調製
【化７３】
2007504121.tif 000075
0℃にて、NaH（0.033g、0.82mmol）及びCH3l（0.064mL、1.02mmol）を、THF中、tert-ブチル｛1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］ピロリジン-3-イル｝メチル-カルバメート（10b）（0.271g、0.68mmol）の溶液に加えた。前記反応混合物を、一晩撹拌し、そして室温に温めた。TFAを前記混合物に加え、そして室温で2時間撹拌した。その混合物を水性NaHCO3で中和し、そしてH2O（50mL）とEtOAc（2×50mL）の間で分配した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2中、0−2%のCH3OHで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い固体を得た（0.283g、82%）。
【化７４】
2007504121.tif 000076
【０２０１】
D．表題化合物の調製
実施例10の化合物を、方法Cで先に記載したやり方による、N-（｛1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］ピロリジン-3-イル｝メチル）-N-メチルアミン（10c）（0.098g、0.35mmol）と、6-ヒドロキシ-N-メチル-1-ナフトアミド（3a）（0.071g、0.35mmol）及びCs2CO3（0.171g、0.53mmol））との反応によって調製して、白色の固体を得た（0.037g、22%）。
【化７５】
2007504121.tif 000077
【０２０２】
実施例11
6-［（2-｛［（3R）-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-（2-メトキシエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化７６】
2007504121.tif 000078
A．中間体11a：6-［（2-｛［（3R）-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-1-ナフトエ酸の調製
【化７７】
2007504121.tif 000079
この物質を、方法Cで先に記載したやり方による、6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（0.080g、0.43mmol）と、（3R）-1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン（5a）（0.132g、0.43mmol）及びCs2CO3（0.350g、1.08mmol）との反応によって調製して、茶色の固体を得た（0.118g、60%）。
【化７８】
2007504121.tif 000080
【０２０３】
B．表題化合物の調製
実施例11の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-［（2-｛［（3R）-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-1-ナフトエ酸（11a）（0.118g、0.25mmol）及び2-メトキシエチルアミン（0.043mL、0.5mmol）との反応によって調製して、オフホワイトの固体を得た（0.016g、12%）。
【化７９】
2007504121.tif 000081
【０２０４】
実施例12
6-［（2-｛［（3R）-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化８０】
2007504121.tif 000082
A．中間体12a：6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化８１】
2007504121.tif 000083
DMF（30mL）中、6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（5g、26.6mmol）の撹拌した溶液に、2-モルフォリン-4-イルエタンアミン（3.5mL、26.6mmol）、続いてN-メチルモルフォリン（3.5mL、31.9mmol）、EDCl（5.6g、29.3mmol）、及びHOBt（3.9g、29.3mmol）を連続して加え、そして得られたスラリーを、室温で18時間撹拌した。得られた溶液を、真空中で濃縮し、そしてSiO2上に前もって吸収させ、（95：5：0.5のDCM：MeOH：NH3で溶出する）フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、赤色の泡状物質として粗生成物を生成した。未精製物を脱色活性炭で処理し、その後、得られたピンク色の固体をジエチルエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイトの固体として表題化合物、6g、75%を生成した。
【化８２】
2007504121.tif 000084
【０２０５】
B．表題化合物の調製
実施例12の化合物を、方法Cで先に記載したやり方による、7-クロロ-N,N-ジメチルチエノ［3,2-d］ピリジン-2-カルボキサミド（2a）（0.057g、0.24mmol）と、6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（0.071g、0.24mmol）及びCs2CO3（0.117g、0.36mmol）との反応によって調製して、白色の固体を得た（0.066g、55%）。
【化８３】
2007504121.tif 000085
【０２０６】
実施例13
6-［（2-｛［（3R）-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化８４】
2007504121.tif 000086
A．中間体13a：（3R）-1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］ピロリジン-3-オールの調製
【化８５】
2007504121.tif 000087
この物質を、方法Aで記載したやり方による、7-クロロ-チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸リチウム塩及び3R-ヒドロキシピロリジンの反応によって調製して、所望のアミド得た。
【化８６】
2007504121.tif 000088
【０２０７】
B．表題化合物の調製
実施例13の化合物を、方法Dで先に記載したやり方による、6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（106mg、0.35mmol）と、（3R）-1-［（7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）カルボニル］ピロリジン-3-オール（13a）（100mg、0.35mmol）及びCs2CO3（346mg、1.05mmol）との反応によって調製して、白色の泡状物質として表題化合物、174mg、90%を生成した。
【化８７】
2007504121.tif 000089
【０２０８】
実施例14
6-｛［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イル］オキシ｝-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化８８】
2007504121.tif 000090
実施例14の化合物を、方法Dで先に記載したやり方による、6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（106mg、0.35mmol）と、（PCT出願WO 99/24440、実施例150で調製された）7-クロロ-2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）チエノ［3,2-b］ピリジン（88mg、0.35mmol）及びCs2CO3（346mg、1.05mmol）との反応、続いて熱アセトニトリル（6mL）からの再結晶化によって調製して、黄褐色の結晶として表題化合物、78mg、43%を生成した。
【化８９】
2007504121.tif 000091
【０２０９】
実施例15
N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-1-ナフトアミドの調製
【化９０】
2007504121.tif 000092
実施例15の化合物を、方法Dで先に記載したやり方による、6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（100mg、0.33mmol）と、（PCT出願WO 99/24440で調製された）7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン（57mg、0.33mmol）及びCs2CO3（346mg、1.05mmol）との反応から調製して、クリーム色の固体として表題化合物、100mg、69%を得た。
【化９１】
2007504121.tif 000093
【０２１０】
実施例16
6-［（2-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化９２】
2007504121.tif 000094
室温にて、アセトニトリル（10mL）中、2,4-ジクロロピリミジン（0.6g、4.03mmol）及び6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（1g、3.36mmol）の撹拌した溶液に、DBU（0.6ml、4.04mmol）を液滴状にして加えた。得られた黄色の溶液を、室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、そして得られた残渣を、（97：3：0.3のDCM：MeOH：NH3で溶出する）フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、白色の泡状物質として表題化合物、1.3g、95%を得た。
【化９３】
2007504121.tif 000095
【０２１１】
実施例17
N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-6-（ピリミジン-4-イルオキシ）-1-ナフトアミドの調製
【化９４】
2007504121.tif 000096
窒素下、室温にて、MeOH（5ml）中、6-［（2-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例16）（89mg、0.22mmol）の撹拌した溶液に、10%のPd/C（20mg）、続いてギ酸アンモニウム（63mg、1.1mmol）を加えた。得られた混合物を、室温で16時間撹拌し、その後ギ酸アンモニウム（13mg、0.22mmol）を加え、そしてその混合物をさらに1時間撹拌した。触媒を取り除き、そして真空中で溶剤を留去し、そして粗生成物を、（95：5：0.5のDCM：MeOH：NH3で溶出する）フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物、53mg、65%を得た。
【化９５】
2007504121.tif 000097
【０２１２】
実施例18
N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-6-（ピリジン-4-イルオキシ）-1-ナフトアミドの調製
【化９６】
2007504121.tif 000098
室温にて、DMA（10mL）中、4-ブロモピリジン塩酸塩（100mg、0.51mmol）及び6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（100mg、0.34mmol）の撹拌した懸濁液に、Cs2CO3（541mg、1.36mmol）を加えた。得られた懸濁液を、110℃で18時間撹拌し、その後、室温まで冷やして、そして無機物をろ別した。残渣を、酢酸エチル（20ml）中に懸濁し、そして沈殿物をろ別し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、（95：5：0.5のDCM：MeOH：NH3で溶出する）フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、白色の泡状物質として表題化合物、90mg、72%を得た。
【化９７】
2007504121.tif 000099
【０２１３】
実施例19
6-［（6-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化９８】
2007504121.tif 000100
実施例19の化合物を、実施例16の化合物の調製のために先に記載したやり方による、6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（1g、3.3mmol）と、4,6-ジクロロピリミジン（0.65g、4.3mmol）及びDBU（0.8mL、5.3mmol）との反応によって調製して、オフホワイトの固体として表題化合物、1.22g、89%を得た。
【化９９】
2007504121.tif 000101
【０２１４】
実施例20
6-｛［6-（メチルアミノ）ピリミジン-4-イル］オキシ｝-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化１００】
2007504121.tif 000102
NMP（0.1mL）中、6-［（6-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例19）（106mg、0.26mmol）の溶液に、メチルアミン（THF中、2.0M、256μL、0.52mmol）を加えた。前記反応物を、80℃に予熱したオイルバス中で30分間加熱した。溶剤を真空中で除去し、そして残渣を、（95：5：0.5のDCM：MeOH：NH3で溶出する）フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、白い固体として表題化合物、62mg、59%を得た。
【化１０１】
2007504121.tif 000103
【０２１５】
実施例21
6-［（6-｛［2-（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化１０２】
2007504121.tif 000104
実施例21の化合物を、実施例20の化合物の調製のための先に記載したやり方による、6-［（6-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例19）（100mg、0.24mmol）及びN-メチルエタン-1,2-ジアミン（56μL、0.6mmol）の反応によって調製して、白色の泡状物質として表題化合物71mg、65%を得た。
【化１０３】
2007504121.tif 000105
【０２１６】
実施例22
N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-6-（｛6-［（2-ピロリジン-1-イルエチル）アミノ］ピリミジン-4-イル｝オキシ）-1-ナフトアミドの調製
【化１０４】
2007504121.tif 000106
実施例22の化合物を、実施例20の化合物の調製のための先に記載したやり方による、6-［（6-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例19）（100mg、0.24mmol）及び2-ピロリジン-1-イルエタンアミン（77μl、0.6mmol）の反応によって調製して、白色の泡状物質として表題化合物、43mg、36%を得た。
【化１０５】
2007504121.tif 000107
【０２１７】
実施例23
N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-6-（｛6-［（ピリジン-3-イルメチル）アミノ］ピリミジン-4-イル｝オキシ）-1-ナフトアミドの調製
【化１０６】
2007504121.tif 000108
実施例23の化合物を、実施例20の化合物の調製のために先に記載したやり方による、6-［（6-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例19）（106mg、0.26mmol）及び1-ピリジン-4-イルメタンアミン（66μL、0.64mmol）の反応によって調製して、白色の泡状物質として表題化合物、71mg、57%を得た。
【化１０７】
2007504121.tif 000109
【０２１８】
実施例24
N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-6-（｛6-［（2-ピリジン-4-イルエチル）アミノ］ピリミジン-4-イル｝オキシ）-1-ナフトアミドの調製
【化１０８】
2007504121.tif 000110
実施例25の化合物を、実施例20の化合物の調製のために先に記載したやり方による、6-［（6-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例19）（106mg、0.26mmol）及び2-ピリジン-4-イルエタンアミン（125mg、1.04mmol）の反応によって調製して、黄色の泡状物質として表題化合物、66mg、52%を得た。
【化１０９】
2007504121.tif 000111
【０２１９】
実施例25
6-｛［2-（メチルアミノ）ピリミジン-4-イル］オキシ｝-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化１１０】
2007504121.tif 000112
実施例25の化合物を、実施例20の化合物の調製のために先に記載したやり方による、6-［（2-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例16）（106mg、0.26mmol）及びメチルアミン（THF中、2.0M、256μL、0.52mmol）の反応によって調製して、オフホワイトの固体として表題化合物、56mg、53%を得た。
【化１１１】
2007504121.tif 000113
【０２２０】
実施例26
6-［（2-｛［2-（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン-4イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化１１２】
2007504121.tif 000114
実施例26の化合物を、実施例20の化合物の調製のために先に記載したやり方による、6-［（2-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例16）（100mg、0.24mmol）及びN-メチルエタン-1,2-ジアミン（54μL、0.61mmol）の反応によって調製して、吸湿性の白色の泡状物質として表題化合物、41mg、38%を得た。
【化１１３】
2007504121.tif 000115
【０２２１】
実施例27
N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）6-（｛2-［（2-ピロリジン-1-イルエチル）アミノ］ピリミジン-4-イル｝オキシ）-1-ナフトアミドの調製
【化１１４】
2007504121.tif 000116
実施例27の化合物を、実施例20の化合物の調製のために先に記載したやり方による、6-［（2-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例16）（110mg、0.27mmol）及び2-ピロリジン-1-イルエタンアミン（85μL、0.68mmol）の反応によって調製して、オフホワイトの固体として表題化合物、67mg、51%を得た。
【化１１５】
2007504121.tif 000117
【０２２２】
実施例28
N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-6-（｛2-［（ピリジン-3-イルメチル）アミノ］ピリミジン-4-イル｝オキシ）-1-ナフトアミドの調製
【化１１６】
2007504121.tif 000118
実施例28の化合物を、実施例20の化合物を調製するために先に記載したやり方による、6-［（2-クロロピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（実施例16）（100mg、0.24mmol）及び1-ピリジン-4-イルメタンアミン（200μL、1.94mmol）の反応によって調製して、オフホワイトの泡状物質として表題化合物、90mg、75%を得た。
【化１１７】
2007504121.tif 000119
【０２２３】
実施例29
6-［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（2-ピロリジン-1-イル-エチル）-アミドの調製
【化１１８】
2007504121.tif 000120
A．中間体29a：6-［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸の調製
【化１１９】
2007504121.tif 000121
この物質を、方法Cで先に記載したやり方による、7-クロロ-2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）チエノ［3,2-b］ピリジン（200mg、0.803mmol）と、6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（151mg、0.803mmol）及びCs2CO3（658mg、2.01mmol）との反応によって調製して、茶色の固体として表題化合物（150mg）を得た。
【化１２０】
2007504121.tif 000122
【０２２４】
B．表題化合物の調製
実施例29の化合物を、方法Aで先に記載のやり方による、6-［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（29a）（50mg、0.124mmol）及び1-（2-アミノエチル）-ピロリジン（42mg、0.372mmol）の反応によって調製して、白色の固体として22mgの表題化合物を得た。
【化１２１】
2007504121.tif 000123
【０２２５】
実施例30
6-［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（3-モルフォリン-4-イル-プロピル）-アミドの調製
【化１２２】
2007504121.tif 000124
実施例30の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-［2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（29a）及び4-（3-アミノプロピル）-モルフォリンの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１２３】
2007504121.tif 000125
【０２２６】
実施例31
6-［2-（アゼチジン-1-カルボニル）］-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（2-モルフォリン-4-イル-エチル）-アミドの調製
【化１２４】
2007504121.tif 000126
A．中間体31a：アゼチジン-1-イル-（7-クロロ-チエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）-メタノンの調製
【化１２５】
2007504121.tif 000127
中間体31aを、先に記載した方法Aにしたがって、7-クロロ-チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸及びアゼチジン塩酸塩から調製した。
【化１２６】
2007504121.tif 000128
【０２２７】
B．中間体31b：6［2-（アゼチジン-1-カルボニル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸の調製
【化１２７】
2007504121.tif 000129
この物質を、方法Cで先に記載したやり方による、アゼチジン-1-イル-（7-クロロ-チエノ［3,2-b］ピリジン-2-イル）-メタノン（31a）と、6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸及びCs2CO3との反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１２８】
2007504121.tif 000130
【０２２８】
C．表題化合物の調製
実施例31の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、31bと、2-モルフォリン-4-イルエタンアミンとの結合によって調製して、表題化合物を得た。
【化１２９】
2007504121.tif 000131
【０２２９】
実施例32
6-［2-（アゼチジン-1-カルボニル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸（3-モルフォリン-4-イル-プロピル）-アミドの調製
【化１３０】
2007504121.tif 000132
実施例32の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、中間体31bと、4-（3-アミノプロピル）-モルフォリンとの結合によって調製して、表題化合物を得た。
【化１３１】
2007504121.tif 000133
【０２３０】
実施例33
6-［2-（（R）-3-メトキシ-ピロリジン-1-カルボニル）］-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-2-カルボン酸メチルアミドの調製
【化１３２】
2007504121.tif 000134
A．中間体33a：7-クロロ-2-｛［（3R）-3-メトキシピロリジン-1-イル］カルボニル｝チエノ［3,2-b］ピリジンの調製
【化１３３】
2007504121.tif 000135
この物質を、方法Aで先に記載したやり方による、7-クロロ-チエノ［3,2-b］ピリジン-2-カルボン酸リチウム塩と、3R-メトキシピロリジンとの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１３４】
2007504121.tif 000136
【０２３１】
B．中間体33b：6-［2-（（R）-3-メトキシ-ピロリジン-1-カルボニル）-チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ］-ナフタレン-2-カルボン酸の調製
【化１３５】
2007504121.tif 000137
中間体33bを、方法Cで先に記載したやり方による、中間体33aと、6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸との結合によって調製した。
【化１３６】
2007504121.tif 000138
【０２３２】
C．表題化合物の調製
実施例33の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、中間体33bと、メチルアミンとの結合から調製して、表題化合物を得た。
【化１３７】
2007504121.tif 000139
【０２３３】
実施例34
6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-［1,2’］ビピリジニル-5’-イル）-アミドの調製
【化１３８】
2007504121.tif 000140
A．中間体34a：6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸の調製
【化１３９】
2007504121.tif 000141
中間体34aを、方法Cで先に記載したやり方による、7-クロロチエノ［3,2-b］ピリジン及び6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸から調製した。
【化１４０】
2007504121.tif 000142
【０２３４】
B．表題化合物の調製
実施例34の化合物を、方法Aで先に記載のやり方による、6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（34a）（50mg、0.156mmol）と、5’-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-［1,2’］ビピリジニル-4-オール（36mg、0.187mmol）及びEt3N（0.04ml、0.936mmol）との反応から調製して、黄色の固体として15.5mgの表題化合物を得た。
【化１４１】
2007504121.tif 000143
【０２３５】
実施例35
6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（6-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-イル）-アミドの調製
【化１４２】
2007504121.tif 000144
実施例35の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（34a）と、6-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-イルアミンとの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１４３】
2007504121.tif 000145
【０２３６】
実施例36
6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（3-ピペリジン-1-イル-プロピル）-アミドの調製
【化１４４】
2007504121.tif 000146
実施例36の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（34a）と、3-ピペリジン-1-イル-プロピルアミンとの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１４５】
2007504121.tif 000147
【０２３７】
実施例37
6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（3-ピロリジン-1-イル-プロピル）-アミドの調製
【化１４６】
2007504121.tif 000148
実施例37の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（34a）と、3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミンとの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１４７】
2007504121.tif 000149
【０２３８】
実施例38
6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸［3-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-プロピル］-アミドの調製
【化１４８】
2007504121.tif 000150
実施例38の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（34a）と、3-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-プロピルアミンとの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１４９】
2007504121.tif 000151
【０２３９】
実施例39
6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（3-モルフォリン-4-イル-プロピル）-アミドの調製
【化１５０】
2007504121.tif 000152
実施例39の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（34a）と、3-モルフォリン-4-イル-プロピルアミンとの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１５１】
2007504121.tif 000153
【０２４０】
実施例40
6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（3-ジメチルアミノ-プロピル）-アミドの調製
【化１５２】
2007504121.tif 000154
実施例40の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（34a）と、N’,N’-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンとの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１５３】
2007504121.tif 000155
【０２４１】
実施例41
6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（2-ジメチルアミノ-エチル）-アミドの調製
【化１５４】
2007504121.tif 000156
実施例41の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-（チエノ［3,2-b］ピリジン-7-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（34a）と、N’,N’-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンとの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１５５】
2007504121.tif 000157
【０２４２】
実施例42
6-（チエノ［3,2-d］ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（3-モルフォリン-4-イル-プロピル）-アミドの調製
【化１５６】
2007504121.tif 000158
A．中間体42a：6-（チエノ［3,2-d］ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸の調製
【化１５７】
2007504121.tif 000159
中間体42aを、方法Cで先に記載したやり方により、4-クロロ-チエノ［3,2-d］ピリミジンと、6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸から調製した。
【化１５８】
2007504121.tif 000160
【０２４３】
B．表題化合物の調製
実施例42の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、6-（チエノ［3,2-d］ピリミジン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（42a）と、3-モルフォリン-4-イル-プロピルアミンとの反応によって調製して、表題化合物を得た。
【化１５９】
2007504121.tif 000161
【０２４４】
実施例43
6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミドの調製
【化１６０】
2007504121.tif 000162
A．中間体43a：6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸の調製
【化１６１】
2007504121.tif 000163
2mLのDMSO中、4-クロロ-7-メトキシ-キノリン（以下に記載の調製物）（200mg、1.036mmol）、6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸（200mg、1.062mmol）、及びCs2CO3（658mg、2.01mmol）の混合物を、封管中、120℃で5時間加熱し、そして室温に冷やした。EtOAcと水を加えた。沈殿物が形成されるまで、水層を1NのHClで酸性化した。その固体を、ろ過し、水で洗浄し、そして真空オーブン内、60℃で一晩乾燥させた。表題化合物（210mg）を茶色の固体として得た。
【化１６２】
2007504121.tif 000164
【０２４５】
B．中間体4-クロロ-7-メトキシキノリン（F）の調製：
【化１６３】
2007504121.tif 000165
3-メトキシアニリン（A）（25g、204mmol）及びジエチル（エトキシメチレン）マロナート（B）（44.2g、204mmol）の混合物を、250ml容の丸底フラスコに入れ、そしてオイルバス中で加熱した。オイルバスの温度が〜135℃に達した時、EtOHを発生させて、冷却器で集めた。反応物を、150℃で40分間加熱してCを得た。
【化１６４】
2007504121.tif 000166
【０２４６】
前記反応フラスコをオイルバスから取り外した。（反応混合物の量の約2倍の）フェニルエーテルを、フラスコ内に加えた。反応フラスコを270℃に予熱したオイルバス中に置いた。反応混合物を、撹拌し、272℃で15分間加熱した（フラスコの内部温度は241℃だった）。反応フラスコを加熱から外し、そして反応混合物をゆっくりヘキサン（1L）中に注いだ。エチル4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシラート（D）を沈殿させ、そしてろ過によって集めた。（フェニルエーテルを取り除くために）化合物をヘキサンで洗浄し、そして乾燥させた（28.4g）。化合物（D）：
【化１６５】
2007504121.tif 000167
【０２４７】
方法1：60mLのH2O/HO（CH2）2OH（1:1）中、エチル 4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシラート（D）（5g）及びKOH（3eq）の溶液を、密封容器（XP-500 Plus容器）の中に移した。反応物を、電子レンジ（MARS5電子レンジ・システム）を用いて220〜240psiの圧力下、200℃で30分間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、そしてH2O（100mL）中に注いだ。溶液を、2NのHClでpH〜6に酸性化し、NaClで飽和させ、そしてTHF（3×200mL）で抽出した。合わせたオイル層を、食塩水で洗浄し、そして濃縮して、化合物（E）を得た（＞80%の収率）。化合物（E）：
【化１６６】
2007504121.tif 000168
【０２４８】
方法2：60mLのH2O/EtOH（1:1）中、エチル 4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシラート（D）（5g）及びKOH（3eq）の溶液を、密封容器（XP-500 Plus容器）に移し、そして電子レンジ（MARS5電子レンジ・システム）によって260〜280psiの圧力下、180℃で50分間加熱した。前記反応混合物を、室温に冷まし、そしてH2O（100mL）中に注いだ。その溶液を、2NのHClでpH〜6に酸性化し、NaClで飽和させ、そしてTHF（3×200mL）で抽出した。合わせたオイル層を、食塩水で洗浄し、そして濃縮して、化合物（E）を得た（＞80%の収率）。
7-メトキシキノリン-4-オール（E）（7.4g）を、ニートPOCl3（20mL）中に溶かした。前記溶液を、還流まで2時間加熱した。過剰量のPOCl3を真空下での留去によって取り除いた。残渣を、NH4OHでpH8〜9に塩基化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、3：1−1：1のヘキサン/EtOAcを使ったカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-クロロ-7-メトキシキノリン（F）（6.5g）を得た。化合物（F）：
【化１６７】
2007504121.tif 000169
【０２４９】
C．表題化合物の調製
CH2Cl2（4mL）中、6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（43a）（120mg、0.378mmol）の懸濁液に、CH2Cl2中、2.0M塩化オキサリル（0.57mL、1.134mmol）を、次に2滴のDMFを加えた。前記混合物を、室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして高真空下でさらに乾燥させた。残渣を、CH2Cl2（4mL）中に溶かし、そしてこの溶液にTHF中、2.0Mのメチルアミン（1.04ml、2.08mmol）を加えた。前記混合物を、室温で一晩撹拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を、EtOAc：CHCl3：MeOH（1：1：0.02）で溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製して、111mgの白色の固体として表題化合物を得た。
【化１６８】
2007504121.tif 000170
【０２５０】
実施例44
6-（7-ヒドロキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミドの調製
【化１６９】
2007504121.tif 000171
3mLのCH2Cl2中、6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミド（実施例43）（100mg、0.279mmol）の溶液に、1.0MのBBr3（0.84mL、0.837mmol）を加え、そして前記混合物を、室温で一晩撹拌した。追加の1.0MのBBr3（0.84ml、0.837mmol）を加え、そしてその混合物をさらに24時間撹拌した。前記反応物を、MeOHでクエンチし、そして濃NH4OHでpH〜7まで中和した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。水を加え、そしてCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして逆相HPLCによって精製して、黄色の固体として92mgの表題化合物を得た。
【化１７０】
2007504121.tif 000172
【０２５１】
実施例45
6-［7-（2-モルフォリン-4-イル-エトキシ）-キノリン-4-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミドの調製
【化１７１】
2007504121.tif 000173
1mLのDMSO中、4-（2-クロロエチル）モルフォリンHCl（32mg、0.163mmol）の溶液に、Cs2CO3（133mg、0.405mmol）を加えた。前記混合物を、室温で1時間撹拌し、そしてこれに、0.5mLのDMSO中、6-（7-ヒドロキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミド（実施例44）（40mg、0.116mmol）を加えた。その混合物を、120℃で2時間加熱し、そして室温に冷ました。残渣を、水中20−60%のアセトニトリルで溶出する逆相HPLCで精製して、白色の固体として25mgの表題化合物を得た。
【化１７２】
2007504121.tif 000174
【０２５２】
実施例46
6-［7-（2-ピペリジン-1-イル-エトキシ）-キノリン-4-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミドの調製
【化１７３】
2007504121.tif 000175
表題化合物を、実施例45の化合物の調製のために先に記載したやり方による、6-（7-ヒドロキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸メチルアミド（実施例44）と、1-（2-クロロ-エチル）-ピペリジン及びCs2CO3との反応によって調製した。
【化１７４】
2007504121.tif 000176
【０２５３】
実施例47
6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸ブチルアミドの調製
【化１７５】
2007504121.tif 000177
実施例46の化合物を、実施例43の化合物の調製のために先に記載したやり方による、6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸（43a）と、ブチルアミンとの結合によって調製した。
【化１７６】
2007504121.tif 000178
【０２５４】
実施例48
6-（7-ヒドロキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸ブチルアミドの調製
【化１７７】
2007504121.tif 000179
実施例48の化合物を、実施例44の化合物の調製のために先に記載したやり方による、実施例47及びBBr3から調製した。
【化１７８】
2007504121.tif 000180
【０２５５】
実施例49
6-［7-（2-ピロリジン-1-イル-エトキシ）-キノリン-4-イルオキシ］-ナフタレン-1-カルボン酸ブチルアミドの調製
【化１７９】
2007504121.tif 000181
実施例49の化合物を、実施例45の化合物の調製のために先に記載したやり方による、実施例48の化合物及び1-（2-クロロ-エチル）-ピロリジンから調製した。
【化１８０】
2007504121.tif 000182
【０２５６】
実施例50
6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸イソプロピルアミドの調製
【化１８１】
2007504121.tif 000183
実施例50の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、中間体43aと、イソプロピルアミンとの結合によって調製して、表題化合物を得た。
【化１８２】
2007504121.tif 000184
【０２５７】
実施例51
6-（7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-ナフタレン-1-カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【化１８３】
2007504121.tif 000185
実施例51の化合物を、方法Aで先に記載したやり方による、中間体43aと、シクロプロピルアミンとの結合によって調製して、表題化合物を得た。
【化１８４】
2007504121.tif 000186
【０２５８】
実施例52
N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-6-（チエノ［3,2-b］ピリミジン-4-イルオキシ）-1-ナフトアミドの調製
【化１８５】
2007504121.tif 000187
実施例52の化合物を、方法Dで先に記載したやり方による、6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（100mg、0.33mmol）と、4-クロロチエノ［3,2-d］ピリミジン（57mg、0.33mmol）及びCs2CO3（346mg、1.05mmol）との反応によって調製して、白色の固体として表題化合物、75mg、52%を得た。HPLC：Rt 3.76分（100%面積）。
【化１８６】
2007504121.tif 000188
【０２５９】
実施例53
6-［（6-メチルチエノ［3,2-d］ピリミジン-4-イル）オキシ］-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミドの調製
【化１８７】
2007504121.tif 000189
A．中間体53a：4-クロロ-6-メチルチエノ［3,2-d］ピリミジンの調製
【化１８８】
2007504121.tif 000190
−78℃に冷やした10mLの無水THF中、4-クロロチエノ［3,2-d］ピリミジン（1.0g、5.86mmol）の溶液に、THF中、1.6Mのsec-ブチル・リチウム（4.06mL、6.45mmol）を30分間にわたり液滴状にして加え、次にヨウ化メチル（0.80mL、11.72mmol）を加えた。前記混合物を、室温に加熱し、そして1時間撹拌し、その後その反応物を3.0Nの水性HClでクエンチした。EtOAc（50mL）を加え、その混合物を、飽和NaHCO3水溶液（2×50mL）で洗浄し、そして有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、その後乾くまで濃縮した。残渣を、Et2O/EtOAc（9：1）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物を得た、0.35g、33%の収率。HPLC：Rt 3.79分（90%面積）。
【化１８９】
2007504121.tif 000191
【０２６０】
B．表題化合物の調製
実施例53の化合物を、方法Dで先に記載したやり方による、6-ヒドロキシ-N-（2-モルフォリン-4-イルエチル）-1-ナフトアミド（12a）（110mg、0.37mmol）と、4-クロロ-6-メチルチエノ［3,2-d］ピリミジン（53a）（57mg、0.33mmol）及びCs2CO3（346mg、1.05mmol）との反応によって調製して、白い固体として表題化合物、120mg、82%を得た。HPLC：Rt 3.84分（100%面積）。
【化１９０】
2007504121.tif 000192
【０２６１】
生物学的試験−酵素アッセイ
増殖因子、例えばVEFG、FGFなどによる細胞増殖刺激は、その各レセプターのチロシンキナーゼそれぞれの自己リン酸化のそれらの誘導に依存している。したがって、これらの増殖因子によって誘導された細胞増殖を妨げるプロテインキナーゼ阻害剤の能力が、レセプター自己リン酸化を妨げるその能力と直接相関性がある。化合物のプロテインキナーゼ阻害活性を計測するために、以下の構築物を考案した。
【０２６２】
（i）アッセイのためのVEGF-R2構築物：
この構築物は、試験化合物のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する。キナーゼ挿入ドメインの68個の残基の中の50個の中心的な残基を欠くヒト血管内皮増殖因子レセプター2（2VEGF-R2）の細胞質ドメインの構築物（VEGF-R2D50）を、バキュロ・ウイルス／昆虫細胞系で発現させた。完全長のVEGF-R2の1356個の残基で、VEGF-R2D50は、第806〜939残基、及び第990〜1171残基を含んでおり、そしてまた、野生型VEGF-R2と関係するキナーゼ挿入ドメイン内の単一点突然変異（E990V）も含む。精製した構築物の自己リン酸化を、4℃で2時間、5%のグリセロール及び5mMのDTTを含む、100mMのHEPES、pH7.5中、3mMのATP及び40mMのMgCl2の存在下、4mMの濃度での酵素のインキュベーションによって実施した。自己リン酸化後に、この構築物が野生型自己リン酸化キナーゼ・ドメイン構築物に実質的に相当する触媒活性を有することを示した。Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998)を参照のこと。
【０２６３】
（ii）アッセイのためのFGF-R1構築物：
ヒトFGF-R1の細胞内キナーゼ・ドメインを、Mohammadi et al., Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 (1996)の残基ナンバリング・システムに従って、内在のメチオニン第456残基から始まってグルタミン酸第766残基までのバキュロ・ウイルス・ベクター発現系を使って発現させた。さらに、構築物は、以下の3つのアミノ酸置換：L457V、C488A、及びC584Sを同様に有する。
【０２６４】
実施例A
VEGF-R2アッセイ：結合分光光度（FLVK -P）アッセイ
リン酸基転移に伴うATPからのADPの産生は、ホスホエノールピルビン酸（PEP）と、ピルビン酸キナーゼ（PK）及び乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）を有する系を使ったNADHの酸化と共役している。NADHの酸化を、ベックマンDU650分光光度計を使った340nmでの吸光度（e340＝6.22cm-1mM-1）の減少を追跡調査することによって監視した。（以下の表中でFLVK-Pと示した）リン酸化VEGF-R2D50のアッセイ条件は、以下のものだった：200mMのHEPES、pH7.5中、1mMのPEP；250mMのNADH；50単位のLDH/mL；20単位のPK/mL；5mMのDTT；5.1mMのポリ（E4Y1）；1mMのATP；及び25mMのMgCl2。（表中でFLVKと示した）非リン酸化VEGF-R2D50のアッセイ条件は以下のものだった：200mMのHEPES、pH7.5中、1mMのPEP；250mMのNADH；50単位のLDH/mL；20単位のPK/mL；5mMのDTT；20mMのポリ（E4Y1）；3mMのATP；並びに60mMのMgCl2及び2mMのMnCl2。アッセイを、5〜40nMの酵素で開始した。Ki値を、濃度を変えた試験化合物の存在下で酵素活性を計測することによって測定した。50nmでの阻害パーセント（%阻害＠50nm）を、時間関数として吸光度の線形最小二乗法回帰アッセイによって測定した。結合阻害を、モリソンによって記載されるように平衡状態に合わせた。データを、酵素力学及びカレイダグラフ・ソフトウェアを使ってアッセイした。
【０２６５】
実施例B
FGF-Rアッセイ
濃度における以下の変更：FGF-R＝50nM、ATP＝2mM、及びポリ（E4Y1）＝15mMを除いて、VEGF-R2について先に記載したとおり、分光光度アッセイを実行した。
【０２６６】
実施例C
HUVEC＋VEGF増殖アッセイ
このアッセイは、増殖因子によって刺激されたヒト臍静脈内皮細胞（「HUVEC」）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。HUVEC細胞（継代3〜4、クロンテック社）を、T75フラスコ内、EGM2培地（クロンテック社）中で解凍した。新しいEGM2培地を、24時間後にそのフラスコに加えた。4又は5日後に、細胞を他の培地（10%のウシ胎仔血清（FBS）、60mg/mLの内皮細胞増殖サプリメント（ECGS）、及び0.1mg/mLのヘパリンを補充したF12K培地）にさらした。対数増殖しているHUVEC細胞をその後の実験で使用した。1万〜1万2千個のHUVEC細胞を、96ウェル・ディッシュ内の100mlの（先に記載した）富栄養培地中に入れた。前記細胞を、この培地中で24時間吸着させた。その後、培地を吸引によって取り除き、そして105mlの飢餓培地（F12K＋1%のFBS）を各ウェルに加えた。24時間後に、飢餓培地中、1%のDMSO中に溶かした試験作用物質、又はこの溶媒のみ15mlを、各処理ウェル中に加えた；最終DMSO濃度は0.1%だった。1時間後に、飢餓培地中、VEGF（30ng/mL）30mlを、未処理対象を含むものを除く全てのウェルに加えた；最終VEGF濃度は6ng/mLだった。細胞増殖を、細胞をMTT（プロメガ社）に4時間さらした時点でのMTT色素の還元によって72時間後に定量した。染料の還元を、停止液（プロメガ社）の添加によって止め、そして96ウェル分光光度計プレート・リーダーを用いて595nmの吸光度を測定した。
【０２６７】
実施例D
マウスPKアッセイ
以下の実験を使って、マウスにおける薬物の薬物動態学（例えば吸収と排出）を分析した。試験化合物を、30：70（PEG400：酸性化H2O）溶媒中の懸濁液として処方した。この溶液を、B6雌マウスの2つの異なる群（n＝4）に50mg/kgで経口（p.o.）及び腹腔内（i.p.）投与した。血液サンプルを、以下の：0時間（投薬前）、投薬後0.5時間、1.0時間、2.0時間、及び4.0時間の時点で眼窩出血によって採血した。血漿を、各サンプルから2500rpm5分間の遠心分離によって得た。試験化合物を、前記血漿から有機タンパク質沈殿法によって抽出した。出血するたびに、血漿の50μLを、1.0mLのアセトニトリルと合わせ、そして2分間ボルテックスにかけ、そして4000rpmで15分間遠心分離機にかけて、タンパク質を沈殿させ、そして試験化合物を抽出した。次に、アセトニトリル上清（試験化合物を含む抽出物）を、新しい試験管に注ぎ入れ、そしてN2ガスの蒸気下で、ホットプレート（25℃）を用いて留去した。乾燥した試験化合物抽出物を含む各チューブに、125μLの移動相（60：40、0.025MのNH4H2PO4＋2.5mL/LのTEA：アセトニトリル）を加えた。ボルテックスにかけることによって、試験化合物を移動相中に再懸濁し、そして4000rpmで5分間の遠心分離によって、さらに多くのタンパク質を取り除いた。UV検出を伴うヒューレット・パッカード1100シリーズHPLCを用いた試験化合物アッセイのために、各サンプルをHPLCバイアルに注ぎ入れた。各サンプルから95μLをPhenomenex-Prodigy社の逆相C-18、150×3.2mmカラムに注入し、そして10分間にわたる45−50%アセトニトリル・グラジエントの流れによって溶出した。血漿試験化合物濃度（ug/mL）を、先に記載したやり方により血漿サンプルから抽出した既知の濃度の試験化合物を使った検量線（ピーク面積、対、濃度μg/mL）との比較によって測定した。そのアッセイの整合性を保証するために、標準及び未知のものに加えて、3つの群（n＝4）の品質管理（0.25μg/mL、1.5μg/mL、及び7.5μg/mL）を行なった。検量線はR2＞0.99をもち、そして品質管理は全て、それらの期待値の10%以内であった。定量した試験サンプルを、カレイダグラフ（Kalidagraph）ソフトウェアを使って視覚的表示のためにプロットし、そしてそれらの薬物動態学的指標をWIN NONLINソフトウェアを使って決定した。
【０２６８】
実施例E
ヒト肝臓ミクロソーム（HLM）アッセイ
ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物代謝を、以下のとおりLC-MS分析的アッセイ手法によって計測した。まず、ヒト肝臓ミクロソーム（HLM）を解凍し、100mMの冷リン酸カリウム（KPO4）バッファーで5mg/mLに希釈した。適当な量のKPO4バッファー、（B-NADP、グルコース-6-リン酸、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びMgCl2を含む）NADPH再生溶液、並びにHLMを、13×100mmガラス管内、37℃で10分間プレインキュベートした（試験化合物1つにつき3本のチューブ−3つ組）。試験化合物（5μM最終）を、各試験管に加えて反応を開始し、そして緩やかなボルテックスによって混合し、続いて37℃でインキュベーションに供した。t＝0、及び2時間で、各々のインキュベーション試験管から250μLサンプルを、0.05μMのレセルピンと一緒に1mLの氷冷アセトニトリルを含む12×75mmの別々のガラス管に取り出した。サンプルを、4000rpmで20分間遠心分離して、タンパク質と塩を沈殿させた（ベックマン・アレグラ6KR、S/N ALK98D06、#634）。上清を、新しい12×75mmのガラス管に移し、そしてSpeed-Vac遠心真空エバポレータによって留去した。サンプルを、200μLの0.1%ギ酸／アセトニトリル（90/10）中で再構成し、そしてしっかりとボルテックスにかけて、溶かした。その後、サンプルを、別々のポリプロピレン製微小遠心管に移し、そして14000×gで10分間遠心分離した（Fisher Micro 14、S/N M0017580）。各時点（0及び2時間）での各々の反復（#1〜3）について、各々の試験化合物のアリコート・サンプルを、以下に記載されるLC-MSアッセイのために1つのHPLCバイアル挿入部分（6つの合計サンプル）に合わせた。
合わせた化合物サンプルを、（各々の試験化合物の分子イオンを特異的にスキャンするようにプログラムした）正のエレクトロスプレーSIRモードで作動する、ヒューレット・パッカードHP1100ダイオード・アレーHPLC及びMicromass Quattro II三連四重極質量分析計から成るLC-MSシステムに注入した。各々の試験化合物ピークを、各時点で統合した。各化合物について、各時点でのピーク面積（n＝3）を平均し、そして2時間でのこの平均ピーク面積を0時間の時点での平均ピーク面積で割って、2時間での残留試験化合物パーセントを得た。
【０２６９】
実施例F
PAE-KDR細胞アッセイにおけるKDR（VEGFR2）リン酸化反応
このアッセイは、ブタ大動脈内皮（PAE）-KDR細胞におけるKDRの自己リン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。ヒトKDRを過剰発現するPAE細胞を、このアッセイで使用した。細胞を、10%のウシ胎仔血清（FBS）と400μg/mLのG418を補充したHam’s F12培地で培養した。3万個の細胞を、75mLの増殖培地中、96ウェル・プレートの各ウェル内に播種し、37℃で6時間接着させた。その後、細胞を、飢餓培地（0.1%のFBSを補充したHam’s F12培地）に16時間さらした。飢餓期間が終わった後に、飢餓培地中、5%のDMSO中の試験作用物質10mLを試験ウェルに加え、そして10mLの溶媒（飢餓培地中、5%のDMSO）を対照ウェル内に加えた。各ウェルの最終DMSO濃度は0.5%だった。プレートを37℃で1時間インキュベートし、その後細胞を、2mMのNa3VO4の存在下、500ng/mlのVEGF（R&Dシステムから商業的に入手可能）で8分間刺激した。細胞を、HBSS中、1mMのNa3VO4で一度洗浄し、そして溶解バッファーを1ウェルにつき50mL加えることによって溶解した。その後、100mLの希釈バッファーを各ウェルに加え、そして希釈した細胞ライセートを（Santa Cruzから商業的に入手可能な）ウサギ抗ヒトAnti-flk-1 C-20抗体でプレコートした（Pierceから商業的に入手可能な）96ウェル・ヤギ抗ウサギ・コート・プレートに移した。前記プレートを室温で2時間インキュベートし、そしてPBS中、1%のTween20で7回洗浄した。（Santa Cruzから商業的に入手可能な）HRP-PY20を希釈し、そして30分間のインキュベーションのためにプレートに加えた。その後、プレートを再び洗浄し、そして（Kirkegaard & Perryから商業的に入手可能な）TMBペルオキシダーゼ基質を10分間のインキュベーションのために加えた。反応を止めるために96ウェル・プレートの各々のウェルに100mLの0.09N H2SO4を加えた。リン酸化状態を、450nmでの分光光度計の読み取りによって評価した。IC50値を、4つのパラメーター解析を使った曲線適合によって計算した。
【０２７０】
実施例G
PAE-PDGFRB細胞アッセイにおけるPAE-PDGFRbリン酸化反応
このアッセイは、ブタ大動脈内皮（PAE）-PDGFRb細胞におけるPDGFRbの自己リン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。ヒトPDGFRbを過剰発現するPAE細胞を、このアッセイで使用した。細胞を、10%のウシ胎仔血清（FBS）と400μg/mLのG418を補充したHam’s F12培地で培養した。2万個の細胞を、50mLの増殖培地中、96ウェル・プレートの各ウェル内に播種し、37℃で6時間接着させた。その後、細胞を、飢餓培地（0.1%のFBSを補充したHam’s F12培地）に16時間さらした。飢餓期間が終わった後に、飢餓培地中、5%のDMSO中の試験作用物質10mLを試験ウェルに加え、そして10mLの溶媒（飢餓培地中、5%のDMSO）を対照ウェル内に加えた。各ウェルの最終DMSO濃度は0.5%だった。プレートを37℃で1時間インキュベートし、その後細胞を、2mMのNa3VO4の存在下、1mg/mLのPDGF-BB（R&Dシステム）で8分間刺激した。細胞を、HBSS中、1mMのNa3VO4で一度洗浄し、そして溶解バッファーを1ウェルにつき50mL加えることによって溶解した。その後、100mLの希釈バッファーを各ウェルに加え、そして希釈した細胞ライセートをウサギ抗ヒトPDGFRb抗体（Santa Cruz）でプレコートした96ウェル・ヤギ抗ウサギ・コート・プレート（Pierce）に移した。前記プレートを室温で2時間インキュベートし、そしてPBS中、1%のTween20で7回洗浄した。HRP-PY20（Santa Cruz）を希釈し、そして30分間のインキュベーションのためにプレートに加えた。その後、プレートを再び洗浄し、そしてTMBペルオキシダーゼ基質（Kirkegaard & Perry）を10分間のインキュベーションのために加えた。反応を止めるために96ウェル・プレートの各々のウェルに100mLの0.09N H2SO4を加えた。リン酸化状態を、450nmでの分光光度計の読み取りによって評価した。IC50値を、4つのパラメーター解析を使った曲線適合によって計算した。
様々なアッセイを使った化合物の試験結果を、活性化がその範囲内で存在するものとして表された以下の表1に要約する。
【０２７１】
【表１】
2007504121.tif 000193
【０２７２】
【表２】
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【０２７３】
【表３】
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【０２７４】
医薬製剤の実施例
例えば、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁液として経口投与に好適な形態であるか、又は無菌溶液、懸濁液、若しくは乳濁液として非経口注射に好適な形態であるか、軟膏若しくはクリームとして局所投与に好適な形態であるか、あるいは坐剤として直腸投与に好適な形態である。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であるかもしれない。医薬組成物は、伝統的な医薬担体又は賦形剤、及び有効成分として本発明による化合物を含むであろう。さらに、それは他の薬剤又は医薬作用物質、担体、アジュバントなどを含むかもしれない。
【０２７５】
典型的な非経口投与形態は、無菌の水性溶液、例えばプロピレングリコール又はデキストロース水性溶液中、活性な化合物の溶液又は懸濁液を含む。所望であれば、そのような剤形は適当に緩衝化されうる。
【０２７６】
好適な医薬担体は、不活性な希釈剤又は増量剤、水、及び様々な有機溶剤を含む。所望であれば、医薬組成物は、追加成分、例えば着香剤、結合剤、賦形剤などを含む。よって、経口投与のために、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、及び特定のケイ酸塩複合体、並びに結合剤、例えばショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に、様々な賦形剤、例えば、クエン酸を含む錠剤が利用される。その上、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化目的のために多くの場合有用である。また、類似するタイプの固体組成物が、充てん剤入り軟又は硬ゼラチン・カプセルに利用される。そのため、好ましい物質は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液又はエリキシル剤が経口投与のために望まれる時、その中の活性な化合物は、様々な甘味料若しくは着香剤、色素、又は染料、及び所望であれば、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はその組み合わせ物と一緒に乳化剤若しくは懸濁化剤と組み合わせられる。
【０２７７】
特定の量の活性な化合物を含む様々な医薬組成物の製剤方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照のこと。
先に記載した典型的な化合物は、以下の一般的な実施例にしたがって医薬組成物中に処方されうる。
【０２７８】
実施例I：非経口用組成物
注射による投与に好適な非経口用医薬組成物を製造するために、式（I）によって表される化合物の水溶性の塩100mgを、DMSO中に溶かし、そして10mLの0.9%無菌生理食塩液と混合する。前記混合物を、注射による投与に好適な投薬量単位形態に組み込む。
【０２７９】
実施例II：経口用組成物
経口デリバリーのための医薬組成物を製造するために、式（I）によって表される化合物100mgを、750mgのラクトースと混合する。前記混合物を、経口投与に好適な経口投薬量単位、例えば硬ゼラチン・カプセル内に組み込む。
【０２８０】
先の記載が、性質の典型的なもの及び説明的なものであり、そして本発明とその好ましい態様を説明することを目的としていることが理解される。日常的な実験を通して、当業者は、本発明の本質から逸脱することなくなされる外見上の修飾及び変更を認めるであろう。よって、本発明は、先の記載によってではなく、以下の請求項とその均等物によって規定されることを目的とする。
【国際調査報告】
2007504121.tif 000208
2007504121.tif 000209
2007504121.tif 000210
2007504121.tif 000211
2007504121.tif 000212
2007504121.tif 000213