(57)【要約】  本発明は、置換アザキナゾリン化合物およびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、疾患の処置および／または予防用の、特に抗ウイルス剤として使用するための、特にサイトメガロウイルスに対する医薬を製造するための、該アザキナゾリン化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007536297.tif 000051
式中、
Ａｒはアリールであり
｛ここで、アリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロ（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシおよびアリールからなる群から相互に独立して選択される）からなる群から相互に独立して選択されるか、
または、アリール上の置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、存在することもある第３の置換基は、独立して当該群から選択される｝、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、ＣＨまたはＮであり
（ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の１個または２個はＮであり、他は同時にＣＨである）、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルであるか、
または、
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１個は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、他の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、水素またはアルキルであるか、
または、
ピペラジン環中の基Ｒ４およびＲ５は、正確に対向する炭素原子に結合しており、１個ないし２個のメチル基により置換されていることもあるメチレン架橋を形成しており、
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
そして、
Ｒ７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである、
の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ａｒがフェニルであり
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびニトロからなる群から相互に独立して選択されるか、
または、フェニル上の置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成しており、存在することもある第３の置換基は、独立して当該群から選択される）、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がＣＨまたはＮであり
（ここで、常に、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の正確に１個はＮであり、他は同時にＣＨである）、
Ｑ４がＣＨであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、フッ素または塩素であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、フッ素または塩素であり、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニルであるか、
または、
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、他の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、そして、
Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ａｒがフェニルであり
（ここで、フェニルは、１個ないし２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される）、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がＣＨまたはＮであり
（ここで、常に、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の正確に１個はＮであり、他は同時にＣＨである）、
Ｑ４がＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチルまたはメトキシ、メチルチオ、フッ素または塩素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が、水素、アミノカルボニル、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシであり、
そして、
Ｒ７が水素である、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ａｒがフェニルであり、ここで、フェニルは、１個ないし２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択され、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がＣＨまたはＮであり
（ここで、常に、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の正確に１個はＮであり、他は同時にＣＨである）、
Ｑ４がＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
そして、
Ｒ７が水素である、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
【化２】
2007536297.tif 000052
（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に示す意味を有し、そして、Ｒ８は、アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物を、塩基または酸と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と組み合わせて請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項８】
ウイルス感染の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、またはヘルペスウイルス科のグループの他の代表例による感染であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ウイルス感染の処置および／または予防用の請求項７に記載の医薬。
【請求項１１】
抗ウイルス的有効量の、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項７に記載の医薬、または請求項８もしくは請求項９に従って得られる医薬の少なくとも１種を投与することによる、ヒトまたは動物におけるウイルス感染の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換アザキナゾリン化合物およびそれらの製造方法、並びに、疾患の処置および／または予防用の、特に抗ウイルス剤として使用するための、特にサイトメガロウイルスに対する医薬を製造するための、それらの使用に関する。
【０００２】
ジヒドロキナゾリン化合物の合成は、Saito T., et al. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 209-212 および Wang F., et al. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654 に記載されている。
【０００３】
抗ウイルス活性および様々な構造を有する物質が市販されているが、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルを用いる現在利用可能な治療には、ひどい副作用、例えば腎毒性、好中球減少または血小板減少が伴う。さらに、耐性の発生が常に起こり得る。従って、有効な治療のための新規物質が望ましい。
【０００４】
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染疾患の処置のための、同等かまたは改善された抗ウイルス効果を有する新規化合物を提供することである。
【０００５】
驚くべきことに、本発明に関する置換アザキナゾリン化合物は、抗ウイルス活性を有することが判明した。
【０００６】
本発明は、式
【化１】
2007536297.tif 000002
式中、
Ａｒはアリールであり
｛ここで、アリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロ（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシおよびアリールからなる群から相互に独立して選択される）からなる群から相互に独立して選択されるか、
または、アリール上の置換基の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、存在することもある第３の置換基は、独立して当該群から選択される｝、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、ＣＨまたはＮであり
（ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の１個または２個はＮであり、他は同時にＣＨである）、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルであるか、
または、
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１個は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、他の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、水素またはアルキルであるか、
または、
ピペラジン環中の基Ｒ４およびＲ５は、正確に対向する炭素原子に結合しており、１個ないし２個のメチル基により置換されていることもあるメチレン架橋を形成しており、
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
そして、
Ｒ７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）に包含され、以下で言及される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、以下で例示的実施態様として言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性体的に純粋な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は全ての互変異性体を含む。
【０００９】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１０】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩など、が含まれる。
【００１１】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩なども含まれる。
【００１２】
溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する、本発明の化合物の形態に言及する。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１３】
本発明のために、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１４】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１５】
アルキルチオは、例えば、そして好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオである。
【００１６】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基またはアルキル置換基毎に各々１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基である。
【００１７】
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルである。
【００１８】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシル−アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルである。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニル基またはアルキル置換基毎に各々１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニル基である。
【００１９】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルである。
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００２０】
アリールは、通常６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基、例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素である。
【００２１】
炭素原子上の記号＊は、その化合物が、この炭素原子の配置に関して、エナンチオピュア（enantiopure）な形態であることを意味し、このことは、本発明のために、９０％より高い鏡像体過剰率（＞９０％ｅｅ）を意味する。
【００２２】
好ましいのは、式中、
Ａｒがフェニルであり
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびニトロからなる群から相互に独立して選択されるか、
または、フェニル上の置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成しており、存在することもある第３の置換基は、独立して当該群から選択される）、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がＣＨまたはＮであり
（ここで、常に、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の正確に１個はＮであり、他は同時にＣＨである）、
Ｑ４がＣＨであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、フッ素または塩素であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、フッ素または塩素であり、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニルであるか、
または、
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、他の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、そして、
Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
これらの中で好ましいのは、特に、式中、
Ａｒがフェニルであり
（ここで、フェニルは、１個ないし２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される）、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がＣＨまたはＮであり
（ここで、常に、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の正確に１個はＮであり、他は同時にＣＨである）、
Ｑ４がＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、フッ素または塩素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が、水素、アミノカルボニル、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシであり、
そして、
Ｒ７が水素である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
これらの中で、ことさら特に好ましいのは、式中、
Ａｒがフェニルであり、ここで、フェニルは、１個ないし２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択され、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がＣＨまたはＮであり
（ここで、常に、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の正確に１個はＮであり、他は同時にＣＨである）、
Ｑ４がＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
そして、
Ｒ７が水素である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が水素、メチル、メトキシまたはフッ素である、式（Ｉ）の化合物である。
これらの中で、特に好ましいのは、式中、Ｒ１がメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が、フェニル環の連結点に対してオルトの位置を介してフェニル環に結合している、式（Ｉ）の化合物である。基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３により置換されているフェニル環の連結点は、本発明の文脈では、式（Ｉ）の２個のジヒドロキナゾリン窒素原子の１個に連結しているフェニル環の炭素原子を意味する。
特に好ましいのは、式中、Ｒ１がメトキシであり、フェニル環の連結点に対してオルトの位置を介してフェニル環に結合している、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が、トリフルオロメチル、塩素、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、式（Ｉ）の化合物である。
これらの中で、特に好ましいのは、式中、Ｒ３が、トリフルオロメチル、塩素またはメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
これらの中で、ことさら特に好ましいのは、式中、Ｒ３がトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が、フェニル環の連結点に対してオルトの位置を介してフェニル環に結合しており、Ｒ３が、Ｒ１と対向し、かつフェニル環の連結点に対してメタである位置でフェニル環に結合している、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
特に好ましいのは、式中、Ｒ１が、フェニル環の連結点に対してオルトの位置を介してフェニル環に結合しており、Ｒ３が、トリフルオロメチル、塩素またはメチルであり、Ｒ３が、Ｒ１と対向し、かつフェニル環の連結点に対してメタである位置でフェニル環に結合している、式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
これらの中で特に好ましいのは、式中、Ｒ１が、フェニル環の連結点に対してオルトの位置を介してフェニル環に結合しており、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｒ３が、Ｒ１と対向し、かつフェニル環の連結点に対してメタである位置でフェニル環に結合している、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
好ましいのは、式中、Ｒ４およびＲ５が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ６が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ａｒがフェニルであり、ここで、フェニルは、１個ないし２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシおよびフッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
基のそれぞれの組合せまたは好ましい組合せにおいて特定して示される基の定義は、それらの基のために示される特定の組合せに関わらず、所望により他の組合せの基の定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。
【００３３】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法では、式
【化２】
2007536297.tif 000003
（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、そして、Ｒ８は、アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物を、塩基または酸と反応させる。
【００３４】
メチルおよびエチルの場合、反応は、一般的に、塩基と、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
塩基の例は、必要に応じて水性溶液中の、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムであり、水中の水酸化ナトリウムが好ましい。
【００３５】
不活性溶媒の例は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、溶媒の混合物であり、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【００３６】
ｔｅｒｔ−ブチルの場合、反応は、一般的に、酸と、不活性溶媒中、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
これに関して適する酸は、ジオキサン中の塩化水素、酢酸中の臭化水素または塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸である。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化３】
2007536297.tif 000004
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する）
の化合物を、２段階反応で、最初に、式
【化４】
2007536297.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物と、次いで、式
【化５】
2007536297.tif 000006
（式中、Ａｒ、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物と、反応させることにより製造できる。
【００３８】
反応は、両段階で、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし１００℃の温度範囲で、大気圧で行う。必要に応じて第２段階でシリカゲルを反応混合物に添加する。反応は、好ましくは、第１と第２段階の間に後処理をして行う。
【００３９】
不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの他の溶媒、または溶媒の混合物であり、塩化メチレンが好ましい。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、既知方法により合成できる。
【００４１】
式（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、既知方法により、例えば以下の合成スキームに従うブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応により、合成できる（C.G. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1998, 2615-2623 に総説）：
ブッフバルト・ハートウィッグ反応：
【化６】
2007536297.tif 000007
これに必要とされる前駆物質は、知られているか、または、適切な前駆物質から既知方法により合成できる。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化７】
2007536297.tif 000008
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する）
の化合物を、トリフェニルホスフィンおよびテトラクロロメタンと反応させることにより製造できる。
【００４３】
反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００４４】
不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒であり、アセトニトリルが好ましい。
【００４５】
塩基の例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウム、またはアミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンであり、トリエチルアミンが好ましい。
【００４６】
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から既知方法により、例えばヘック（Heck）反応またはウィッティヒ−ホーナー（Wittig-Horner）反応により、以下の合成スキームに従って合成できる：
ヘック反応：
【化８】
2007536297.tif 000009
ウィッティヒ−ホーナー反応：
【化９】
2007536297.tif 000010
これに必要とされる前駆物質は、知られているか、または、既知方法により適切な前駆物質から合成できる。
【００４７】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
合成スキーム：
【化１０】
2007536297.tif 000011
【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、予想し得なかった驚異的な範囲の効果を示す。それらは、ヘルペスウイルス科（Herpes viridae）のグループの代表例、特にサイトメガロウイルス類（ＣＭＶ）、ことさらにヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して、抗ウイルス効果を示す。
【００４９】
例として言及し得る適応症の領域は以下である：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防（網膜炎、肺臓炎、消化管の感染）
２）しばしば生命を脅かすＨＣＭＶ肺臓炎または脳炎を発症する骨髄および器官移植患者におけるサイトメガロウイルス感染、並びに消化管および全身的ＨＣＭＶ感染の処置および予防
３）新生児および乳児のＨＣＭＶ感染の処置および予防
４）妊婦の急性ＨＣＭＶ感染の処置
５）癌および癌治療に関連する免疫抑制患者のＨＣＭＶ感染の処置。
６）ＨＣＭＶに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、ＨＣＭＶ陽性癌患者の処置（J. Cinatl , et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77参照）。
【００５０】
本発明はさらに、疾患、特にウイルス感染、ことさらに上述のウイルスによるもの、およびそれらに起因する感染性疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。本明細書では以後、ウイルス感染は、ウイルス感染およびウイルス感染に起因する疾患の両方を意味する。
【００５１】
本発明はさらに、障害、ことさらに上述の障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５２】
本発明の化合物は、好ましくは、ヘルペスウイルス科のグループの代表例、特にサイトメガロウイルス類、特にヒトサイトメガロウイルスの感染の予防および／または処置に適する医薬の製造のために使用される。
【００５３】
本発明はさらに、抗ウイルス的有効量の本発明の化合物を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００５４】
本発明はさらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。例として、そして好ましいものとして言及され得る、組合せ中の適する有効成分は：ガンシクロビルまたはアシクロビルなどの抗ウイルス性有効成分である。
【００５５】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的のために、それらは、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳または局所経路で、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与することが可能である。
【００５６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速におよび／または修飾されたやり方で送達し、本発明の化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば胃液耐性であるか、または遅く溶解するか、または不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハース（wafers）、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００５７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００５８】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための錠剤、フィルム／ウエハースまたはカプセル剤、坐剤、眼および耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、フォーム、散剤、インプラントまたはステントである。
【００５９】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体既知のやり方で、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより行うことができる。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）または香味および／または臭気遮断剤が含まれる。
【００６０】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上記目的のためのそれらの使用に関する。
【００６１】
一般的に、静脈内投与で、約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であり、経口投与の用量は、約０.０１ないし２５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇであることが明らかになった。
【００６２】
それでもやはり、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要となり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合もあり、上述の上限を超えなくてはならない場合もある。大量に投与する際には、それらを一日にわたって複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００６３】
以下の試験および実施例において、パーセントのデータは、断りのない限り重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積をベースとする。
【００６４】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
2007536297.tif 000012
【００６５】
一般的なＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（分析ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP 18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４ ５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６６】
方法２（分取ＨＰＬＣ、実験室のＨＰＬＣ）：カラム：CromSil C18, 250 mm x 30 mm；流速：５０ｍｌ／分；実行時間：３８分；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル、勾配１０％Ｂ（３分）→９０％Ｂ（３１分）→９０％Ｂ（３４分）→１０％Ｂ（３４.０１分）：ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６７】
方法３（ＬＣＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００６８】
出発化合物
実施例１Ａ
ピリジン−４−イルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【化１１】
2007536297.tif 000013
４−アミノピリジン２.０ｇ（２１.３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート５.１ｇ（２３.４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加する。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去し、かくして得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁する。固体を濾過し、真空で乾燥する。収量：３.４３ｇ（理論値の８３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４２分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
実施例２Ａ
ピリジン−３−イルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【化１２】
2007536297.tif 000014
酢酸鉛（ＩＶ）１８.２ｇ（４０.９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍｌ中のニコチンアミド５.０ｇ（４０.９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を還流下で４時間撹拌する。次いで、珪藻土を通して混合物を濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルに取る。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶液をペンタンと混合し、得られる沈殿を濾過し、乾燥する。収量：２.７９ｇ（理論値の３５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.３６分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
実施例３Ａ
（３−ホルミルピリジン−４−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【化１３】
2007536297.tif 000015
実施例１ＡのＢｏｃ−保護アミノピリジン４.１２ｇ（２１.３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン７５ｍｌに溶解し、溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、１.５Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液３４ｍｌ（５１.１ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。添加は、内部温度が−６５℃より低いままであるように行う。添加完了後、混合物を−２０℃で１時間撹拌する。次いで、添加中に反応温度が−１５℃より低いままであるように、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０.６ｍｌ（１３８.３ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。反応を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷中で冷却しながら、１Ｎ塩酸を添加する。固体の炭酸ナトリウムを用いてｐＨをｐＨ７に合わせ、酢酸エチルを混合物に添加し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。シクロヘキサン／酢酸エチル（３：２ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより生成物を精製する。生成物３.１５ｇ（理論値の６３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６５分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
実施例４Ａ
（４−ホルミルピリジン−３−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【化１４】
2007536297.tif 000016
実施例２Ａ由来のＢｏｃ保護アミノピリジン２.７ｇ（１３.９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、１.５Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液２２.４ｍｌ（３３.４ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。添加は、内部温度が−６５℃より低いままであるように行う。添加完了後、混合物を−２０℃で１時間撹拌する。次いで、添加中に反応温度が−１５℃より低いままであるように、Ｎ−ホルミルピペリジン４.６ｍｌ（４１.７ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。反応を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷中で冷却しながら、１Ｎ塩酸を添加する。固体の炭酸ナトリウムを用いてｐＨをｐＨ７に合わせ、酢酸エチルを混合物に添加し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより生成物を精製する。生成物１.５４ｇ（理論値の４９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
実施例５Ａ
３−アミノ−２−ブロモピリジン
【化１５】
2007536297.tif 000017
３−アミノピリジン４.００ｇ（４２.５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド８.３２ｇ（４６.８ｍｍｏｌ）の添加後、遮光して室温で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。精製は、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる。生成物９６９ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝１.０８分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノピリジン−２−イル）アクリレート
【化１６】
2007536297.tif 000018
実施例５Ａの臭化物９５０ｍｇ（４.９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート１９００ｍｇ（１４.８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）３３０ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）、トリ−オルト−トリルホスフィン４５０ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１０００ｍｇ（９.８８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物９５ｍｇ（理論値の６％）を得る。
【００７４】
実施例７Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリレート
【化１７】
2007536297.tif 000019
テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の、実施例３Ａ由来のアルデヒド３.０ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）、メチルジエチルホスホノアセテート３.１２ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物６２３ｍｇ（１４.８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌する。これに続き、水３０ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣を１００℃／１ｍｂａｒで乾燥する。表題化合物３.５ｇ（理論値の８９％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７１分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例８Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アクリレート
【化１８】
2007536297.tif 000020
テトラヒドロフラン１５ｍｌ中の実施例４Ａ由来のアルデヒド１.４８ｇ（６.６６ｍｍｏｌ）、メチルジエチルホスホノアセテート１.５４ｇ（７.３３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物３０７ｍｇ（７.３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌する。これに続き、水１５ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣を７５℃／１ｍｂａｒで乾燥する。表題化合物１.８２ｇ（理論値の９８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７３分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
実施例９Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛４−アミノピリジン−３−イル｝アクリレート
【化１９】
2007536297.tif 000021
実施例７Ａ由来のＢｏｃ保護アミノピリジン９００ｍｇ（３.２３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸３ｍｌに０℃で溶解する。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に導入し、３０分間撹拌し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。表題化合物２４２ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
ｐＨをｐＨ１０に合わせ、酢酸エチルで抽出することにより、さらに生成物１０５ｍｇ（理論値の１８％）を油状物として母液から単離できる。２つの画分は、恐らく、プロトン付加の程度において異なる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.６７分
ＭＳ（ＣＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
実施例１０Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛３−アミノピリジン−４−イル｝アクリレート
【化２０】
2007536297.tif 000022
実施例８ＡのＢｏｃ保護アミノピリジン１.８ｇ（６.４７ｍｍｏｌ）を、メタノール１８ｍｌに室温で溶解し、濃塩酸１ｍｌを溶液に添加する。次いで、反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌに導入し、２０％強度水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨをｐＨ１４に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。収量：９３５ｍｇ（理論値の７９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.８８分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
一般操作［Ａ］：アミノピリジン類からのイミノホスホラン類の製造
アミノピリジン１.０当量、トリフェニルホスフィン２.０当量、テトラクロロメタン１０.０当量およびトリエチルアミン１０.０当量を、アセトニトリル（アミノピリジンをベースとして約０.３３Ｍ）に懸濁する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をこれ以上精製せずに反応させるか、または、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００７９】
実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−｛３−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］ピリジン−２−イル｝アクリレート
【化２１】
2007536297.tif 000023
実施例６Ａ由来のアミノピリジン９５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ａ］により粗生成物を得、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物７０ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８３分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例１２Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛４−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリレート
【化２２】
2007536297.tif 000024
実施例９Ａ由来のアミノピリジン３２０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ａ］により粗生成物１６５０ｍｇを得、それをこれ以上精製せずに反応させる。
【００８１】
実施例１３Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛３−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］ピリジン−４−イル｝アクリレート
【化２３】
2007536297.tif 000025
実施例１０Ａ由来のアミノピリジン９００ｍｇ（４.８９ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ａ］により粗生成物１９１０ｍｇを得、これ以上精製せずに反応させる。
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
一般操作［Ｂ］：イソシアネート類との反応による、イミノホスホラン類からのカルボジイミド類の製造
イミノホスホラン（適するならば粗生成物として）１.０当量を、ジクロロメタンに溶解し、イソシアネート１.１当量を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。かくして得られる粗生成物を、さらに直接反応させる。
【００８３】
実施例１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−｛３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］ピリジン−２−イル｝アクリレート
【化２４】
2007536297.tif 000026
実施例１１Ａ由来のイミノホスホラン６５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、一般操作［Ｂ］により３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート２７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
【００８４】
実施例１５Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリレート
【化２５】
2007536297.tif 000027
実施例１２Ａ由来のイミノホスホラン３００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、一般操作［Ｂ］により３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート７０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
【００８５】
実施例１６Ａ
メチル（２Ｅ）−３−［４−（｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）イミノ］メチレン｝アミノ）ピリジン−３−イル］アクリレート
【化２６】
2007536297.tif 000028
実施例１２Ａ由来のイミノホスホラン１５０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一般操作［Ｂ］により１−メトキシ−４−メチルフェニルイソシアネート６７ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
【００８６】
実施例１７Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝アクリレート
【化２７】
2007536297.tif 000029
実施例１３Ａ由来のアミノピリジン１０００ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を、一般操作［Ｂ］により３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート２８２ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
【００８７】
実施例１８Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛４−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリレート
【化２８】
2007536297.tif 000030
実施例１２Ａ由来のイミノホスホラン１０１７ｍｇ（１.９０ｍｍｏｌ）を、一般操作［Ｂ］により１−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート４１３ｍｇ（１.９０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
【００８８】
実施例１９Ａ
２−イソシアナト−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化２９】
2007536297.tif 000031
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン３ｇ（１５.６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、１,８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン６.７３ｇ（３１.３９ｍｍｏｌ）を添加する。０−５℃で、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解したトリクロロメチルクロロホルメート２.２４ｇ（１１.３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃で３０分間、そして室温で６０分間撹拌する。それを、０℃で、１Ｎ塩酸、氷水および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留により除去した後、生成物を得る。次いで、イソシアネートを、これ以上精製せずに次の反応で反応させる。収量：３ｇ（理論値の８８％）
【００８９】
一般操作［Ｃ］：ジヒドロピリドピリミジニル酢酸エステルを得るためのカルボジイミド類のフェニルピペラジン類との反応
カルボジイミド（適するならば、粗生成物として）１.０当量を、ジクロロメタンに溶解し、フェニルピペラジン１.０５当量およびスパチュラの先の量（a spatula tip）のシリカゲルを添加し、反応混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製する。
【００９０】
実施例２０Ａ
メチル｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アセテート
【化３０】
2007536297.tif 000032
１７Ａ由来のカルボジイミド２５０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルピペラジン６５ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）から出発し、一般操作［Ｃ］および分取ＨＰＬＣによる２回の精製により、生成物６４ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４２分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
実施例２１Ａ
メチル｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アセテート
【化３１】
2007536297.tif 000033
実施例１７Ａ由来のカルボジイミド２５０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルピペラジン６３ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｃ］および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物８８ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４２分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
実施例２２Ａ
メチル｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アセテート
【化３２】
2007536297.tif 000034
実施例１７Ａ由来のカルボジイミド２５０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルピペラジン７１ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｃ］および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１０２ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６５分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
実施例２３Ａ
メチル｛２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アセテート
【化３３】
2007536297.tif 000035
実施例１７Ａ由来のカルボジイミド２５０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルピペラジン６９ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｃ］および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物９０ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４０分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例２４Ａ
メチル｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アセテート
【化３４】
2007536297.tif 000036
実施例１５Ａ由来のカルボジイミド１０７ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルピペラジン５６ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｃ］および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物５０ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例２５Ａ
メチル｛２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アセテート
【化３５】
2007536297.tif 000037
実施例１５Ａ由来のカルボジイミド１０７ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルピペラジン５９ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｃ］および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物４０ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アセテート
【化３６】
2007536297.tif 000038
実施例１４Ａ由来のカルボジイミド５３ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルピペラジン２４ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｃ］および分取ＨＰＬＣでの精製により、生成物３８ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８７分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
実施例２７Ａ
メチル［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アセテート
【化３７】
2007536297.tif 000039
実施例１６Ａ由来のカルボジイミド９１ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルピペラジン７６ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｃ］および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１４ｍｇ（理論値の９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２３分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例２８Ａ
メチル｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アセテート
【化３８】
2007536297.tif 000040
実施例１８Ａ由来のカルボジイミド５６５ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルピペラジン２９７ｍｇ（１.６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｃ］および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物９０ｍｇ（理論値の１０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４４分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
例示的実施態様
一般操作［Ｄ］：エステル加水分解
１.０当量のエステルを、ジオキサン（約０.５Ｍ溶液）に溶解し、次いで３.０当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌する。次いで、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ５に合わせ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０１００】
実施例１
｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝酢酸塩酸塩
【化３９】
2007536297.tif 000041
実施例２０Ａ由来のエステル４４ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｄ］による反応および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物２４ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋
1H-NMR (400 MHz, CD3CN+DMSO-d6): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H); 8.11 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.39-7.37 (m, 2H); 7.07 (t, 1H); 6.99 (t, 1H); 6.91-6.87 (m, 1H); 5.27-5.23 (m, 1H); 3.58-3.53 (m, 2H), 溶媒または水シグナルの下にさらなるプロトン。
【０１０１】
実施例２
｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝酢酸塩酸塩
【化４０】
2007536297.tif 000042
実施例２１Ａ由来のエステル７０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｄ］による反応および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物５１ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２１分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋
1H-NMR (400 MHz, CD3CN+DMSO-d6): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.38-7.36 (m, 2H); 7.10 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.89-6.88 (m, 1H); 6.72-6.64 (m, 3H); 5.26-5.22 (m, 1H); 3.59-3.53 (m, 2H); 3.08-2.95 (m, 3H); 2.72-2.65 (m, 1H); 2.48-2.46 (m, 1H); 2.25 (s, 3H). 
【０１０２】
実施例３
｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝酢酸塩酸塩
【化４１】
2007536297.tif 000043
実施例２２Ａのエステル８４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｄ］による反応および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物４４ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４３分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋
1H-NMR (400 MHz, CD3CN+DMSO-d6): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.39-7.35 (m, 2H); 7.19 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.89-6.88 (m, 1H); 6.83-6.79 (m, 2H); 5.26-5.22 (m, 1H); 3.59-3.53 (m, 2H); 3.13-3.02 (m, 3H); 2.72-2.65 (m, 1H); 2.48-2.41 (m, 1H). 
【０１０３】
実施例４
｛２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝酢酸塩酸塩
【化４２】
2007536297.tif 000044
実施例２３Ａ由来のエステル７２ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｄ］による反応および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物４８ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１８分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋
1H-NMR (400 MHz, CD3CN+DMSO-d6): δ [ppm] = 8.35 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.39-7.36 (m, 2H); 7.12 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.50-6.47 (m, 1H); 6.43-6.39 (m, 2H); 5.26-5.22 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.59-3.52 (m, 2H); 3.09-2.98 (m, 3H); 2.72-2.65 (m, 1H); 2.48-2.46 (m, 1H). 
【０１０４】
実施例５
｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝酢酸塩酸塩
【化４３】
2007536297.tif 000045
実施例２４Ａ由来のエステル３８ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｄ］による反応および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物２４ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２４分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm]= 8.22 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.40-7.36 (m, 3H); 7.03-6.83 (m, 5H); 5.28 (t, 1H); 3.603-3.50 (m, 4H); 2.99-2.90 (m, 4H); 2.78 (dd, 1H); 2.57 (dd, 1H).
【０１０５】
実施例６
｛２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝酢酸
【化４４】
2007536297.tif 000046
実施例２５Ａ由来のエステル２７ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｄ］による反応および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１９ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２４分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.24 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.40-7.35 (m, 3H); 7.12 (t, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.41-6.38 (m, 2H); 5.28 (t, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.60-3.54 (m, 4H); 3.07-2.78 (m, 4H); 2.55 (dd, 2H).
【０１０６】
実施例７
｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝酢酸塩酸塩
【化４５】
2007536297.tif 000047
実施例２６Ａ由来のエステル２５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｄ］による反応および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１６ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.12 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.45-7.39 (m, 4H); 7.22 (dd, 1H); 6.96 (t, 2H); 6.89-6.86 (m, 2H); 5.18 (dd, 1H); 3.68-3.59 (m, 4H); 3.06-2.99 (m, 4H); 2.76 (dd, 1H); 2.63 (dd, 1H).
【０１０７】
実施例８
［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］酢酸
【化４６】
2007536297.tif 000048
実施例２７Ａ由来のエステル１２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｄ］による反応および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１１ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０５分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.14-8.10 (m, 2H); 7.15-6.81 (m, 8H); 4.86-4.84 (m, 1H); 3.77-3.73 (m, 4H); 3.50 (s, 3H); 2.96-2.92 (m, 2H); 2.78-2.74 (m, 2H); 2.49 (dd, 1H); 2.50-2.48 (m, 1H, 部分的にCH3シグナルの下); 2.44 (s, 3H).
【０１０８】
実施例９
｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝酢酸
【化４７】
2007536297.tif 000049
実施例２８Ａ由来のエステル８０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）から出発して、一般操作［Ｄ］による反応および分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物２７ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.３１分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.26-8.20 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.10-6.78 (m, 6H); 5.00 (dd, 1H); 3.88-3.80 (m, 4H); 3.54 (s, 3H); 3.03 (dd, 1H); 2.96-2.91 (m, 2H); 2.79-2.77 (m, 2H); 2.55 (dd, 1H).
【０１０９】
Ｂ．生理活性の評価
本発明の化合物のインビトロの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
抗ＨＣＭＶ（抗ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモル濃度（ｍＭ）溶液として用いる。ガンシクロビル（登録商標）、フォスカーネット（登録商標）およびシドフォビル（登録商標）を参照化合物として使用する。各々２μｌの５０、５、０.５および０.０５ｍＭ ＤＭＳＯ原液を、列２Ａ−Ｈに入った９８μｌ分量の細胞培養培地にデュプリケート（duplicate）の測定用に添加した後、５０μｌ分量の培地で、９６ウェルプレートの列１１まで１：２希釈を実施する。列１および１２のウェルは、各々培地５０μｌを含有する。次いで、１ｘ１０４個の細胞（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを、各ウェルにピペットで加え（列１＝細胞対照）、列２−１２には、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００２）、即ち、１０００個の非感染細胞につき１−２個の感染細胞、を加える。列１２（物質なし）は、ウイルス対照に供する。最終試験濃度は２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染するまで（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）、インキュベートする。次いでホルマリンおよびギムザ染料の混合物を添加することによりウェルを固定および染色し（３０分間）、二重蒸留水で洗浄し、乾燥用オーブン中、５０℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡（Technomara のプラークマルティプライヤー（plaque multiplier））を使用してプレートを視覚的に評価する。
【０１１０】
試験プレートから以下のデータを得ることができる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝非処置細胞対照と比較して、細胞に対する可視的細胞分裂停止効果が明白でない物質濃度（μＭ）；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝非処置ウイルス対照と比較してＣＰＥ（細胞変性効果）を５０％まで阻害する物質濃度（μＭ）；
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）。
【０１１１】
本発明の化合物の効果に関する代表的なインビトロのデータを表Ａに示す：
表Ａ
【表２】
2007536297.tif 000050
【０１１２】
本発明の化合物のＨＣＭＶ感染の処置に対する適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植 Gelfoam（登録商標）モデル
動物：
３−４−週齢の雌免疫不全マウス（１６−１８ｇ）、Fox Chase SCID または Fox Chase SCID-NOD または SCID ベージュを、育種業者（Taconic M+B, Jackson, USA）から購入する。動物を、滅菌条件（寝床および飼料を含む）下、隔離飼育器中で飼育する。
【０１１３】
ウイルスの増殖：
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の Davis または AD169 株を、ヒト胚性包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）でインビトロで増殖させる。ＮＨＤＦ細胞を感染効率（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１−０.０３で感染させた後、ウイルス感染細胞を５−１０日後に回収し、最小必須培地、１０％ＤＭＳＯを含む１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）の存在下、−４０℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントのＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ニュートラルレッドでの生体染色の後、力価を測定する。
【０１１４】
スポンジの調整、移植、処置および評価：
１ｘ１ｘ１ｃｍのサイズのコラーゲンスポンジ（Gelfoam（登録商標）; Peasel & Lorey より、注文番号 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439）を、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）で最初に湿らせ、閉じこめられた気泡を脱気により除去し、次いでＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で保存する。１ｘ１０６個のウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（HCMV Davis または HCMV AD169 に感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０３）を、感染の３時間後にはがし、２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳの滴下で湿ったスポンジに添加する。約１６時間後、感染スポンジを、２５μｌのＰＢＳ／０.１％ＢＳＡ／１ｍＭ ＤＴＴで、５ｎｇ／μｌ塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）と共にインキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン（Avertin）またはケタミン／キシラジン／アゼプロマジン（azepromazine）混合物で麻酔し、カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を１−２ｃｍ開き、緊張を解き（unstressed）、そして湿ったスポンジを背側の皮膚の下に移植する。手術創を組織用糊で閉じる。移植６時間後、マウスを初めて処置できる（手術当日に一回処置する）。次の日から、８日間にわたり、物質による経口処置を、１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、１日２回（８時および１８時）または１日１回（１４時）実施する。日用量は、例えば３または１０または３０または６０または１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、投与体積は１０ｍｌ／ｋｇ体重である。２％ＤＭＳＯを含む０.５％強度 Tylose 懸濁液または０.５％強度 Tylose 懸濁液の形態で物質を処方する。移植９日後かつ最後の物質投与の１６時間後に、動物を無痛に犠牲にし、スポンジを取り出す。ウイルス感染細胞をコラーゲナーゼ切断（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりスポンジから放出させ、ＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清、１０％ＤＭＳＯの存在下、−１４０℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、２４ウェルプレートのコンフルエントＮＨＤＦ細胞に対する力価を、ニュートラルレッドによる生体染色の後に測定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較した、物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子（感染中心アッセイ）の数を測定する。
【０１１５】
ＣＹＰ阻害アッセイ
ＣＹＰ３Ａ４の機序に基づく（不可逆的）抑制を調べるために、試験物質を様々な濃度でヒト肝臓ミクロソーム（２ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質）と、ＮＡＤＰＨ生成系（ＮＡＤＰ＋、グルコース６−リン酸およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）を添加したｐＨ７.４のリン酸カリウムバッファー中、３７℃でインキュベートする。２つのアリコートをインキュベーションから様々な時間で取り出す。
【０１１６】
最初のアリコートを、１：５０で、新しいインキュベーション溶液（リン酸バッファー、ＮＡＤＰＨ生成系および１０μＭミダゾラム）中、３７℃でさらに１０分間インキュベートする。次いで、インキュベーションを氷上のアセトニトリルで停止させ、１５０００ｇでの遠心分離でタンパク質をペレット化し、ＨＰＬＣ／ＭＳの標準的方法により、１’−ヒドロキシミダゾラムの形成について上清を分析する。
第２のアリコートを氷上のアセトニトリルで停止させ、残っている試験物質について、ＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳにより分析する。
【０１１７】
不可逆的阻害の典型的なパラメーター（ｋｉｎａｃｔ、Ｋｉおよび分配率ｒ）を、２つの分析データのセットから決定し、それを用いて試験物質を評価する (A. Madan, et al., in A.D. Rodrigues (ed.) "Drug-Drug Interaction" in "Drugs and the Pharmaceutical Science", Vol. 116, , ISBN 0-8247-0283.2, Marcel Dekker Inc., New York, 2002.)。
【０１１８】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状は上記参照）。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、１５ｋＮである。
【０１１９】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に等しい。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨張が完了するまで撹拌する。
【０１２０】
静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１０−５００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、および注射用の水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物をポリエチレングリコール４００と一緒に撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌（孔直径０.２２μｍ）し、無菌条件下で加熱滅菌した点滴ビンに分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップ（crimped cap）で閉じる。
【国際調査報告】
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