(57)【要約】【課題】抗プロゲスチンの膣内送達用の製剤と方法の提供。【解決手段】本発明の対象事項は医薬活性薬剤の膣内送達の分野に関する。本発明の実施形態はプルランカプセルおよびパルミチン酸イソプロピルまたはミリスチン酸イソプロピルとポリエチレングリコールの混合物の中に分散した１種類以上の抗プロゲスチンを含む充填製剤の膣内投与による様々なプロゲステロン関連疾患の治療方法を開示する。１つの実施形態では本発明はプルランを含む粘膜付着性カプセルと活性薬剤、好ましくは抗プロゲスチンおよび前記活性薬剤を膣粘膜に送達するための１種類以上の賦形剤を含むカプセル充填製剤を提供する。【選択図】図１
2019194271.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、内容が参照により本明細書において援用される２０１４年５月５日に出願された米国特許仮出願番号第６１／９８８７６６号の利益を主張する。
【０００２】
本発明の分野
幾つかの実施形態では本発明は抗プロゲスチンなどの活性薬剤の膣粘膜への局所投与のための粘膜付着性医薬組成物およびそれらの使用に関する。関連の実施形態ではそれらの粘膜付着性組成物は様々なプロゲステロン関連症状の治療のために投与される。
【背景技術】
【０００３】
生殖系に対するステロイドホルモンプロゲステロンの効果が充分に解説されている。例えば、プロゲステロンは妊娠状態の確立と維持にとって不可欠であり、生殖系の様々な組織に対して作用を発揮する。生殖系以外の組織に対するプロゲステロンの作用が報告されているが、あまりよく特徴づけられない。
【０００４】
プロゲステロンの作用を阻害する化合物である抗プロゲスチンは生殖能力ならびに乳癌および子宮内膜症などの様々な症状および疾患の薬理学的制御に使用されるかなりの潜在力を有する。最初に報告された抗プロゲスチンであるミフェプリストン（ＲＵ４８６）はプロゲステロン受容体とグルココルチコイド受容体の両方に強い親和性を有し、且つ、抗プロゲステロン抗グルココルチコイド活性を有する多数の１９−ノルテストステロン誘導体のうちの１つである。１９−ノルプロゲステロン骨格を基にした様々な抗プロゲスチンも合成されている。
【０００５】
幾つかの欠点が既知の抗プロゲスチンの使用に付随しており、それらの欠点は特にそれらの抗プロゲスチンが経口送達されるときにそれらを長期投与に理想的とは言えないものにしている。抗プロゲスチン治療に付随するこれらと他の制約が改善可能であればホルモン依存性障害の治療にかなりの進展が生じるだろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの実施形態では本発明はプルランを含む粘膜付着性カプセルと活性薬剤、好ましくは抗プロゲスチンおよび前記活性薬剤を膣粘膜に送達するための１種類以上の賦形剤を含むカプセル充填製剤を提供する。
【０００７】
他の実施形態では本発明は、様々なプロゲステロン関連症状の治療を必要とする患者の膣粘膜にプルランを含む粘膜付着性カプセルと抗プロゲスチンおよび１種類以上の賦形剤を含むカプセル充填製剤を投与することによる前記患者における前記症状の治療方法を提供する。
【０００８】
他の実施形態では本発明は、プルランを含む粘膜付着性カプセルと活性薬剤、好ましくは抗プロゲスチンおよび前記薬剤を膣粘膜に送達するための１種類以上の賦形剤を含むカプセル充填製剤を膣内投与器具と組み合わせて含むキットを提供する。
【０００９】
本発明の粘膜付着性カプセルで治療され得るプロゲステロン関連症状には子宮内膜症とそれに付随する疼痛、腺筋症、卵巣チョコレート嚢胞、月経困難症、内分泌ホルモン依存性腫瘍、子宮筋腫、子宮内膜過形成、卵巣癌、子宮頸部癌および乳癌が含まれるがこれらに限定されない。本発明の組成物は月経の誘発、陣痛の誘導、および避妊のために使用されてもよい。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
プルランを含む粘膜付着性カプセルおよび（ａ）ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルと（ｂ）ポリエチレングリコールの賦形剤混合物の中に分散した医薬活性薬剤を含むカプセル充填製剤を含む膣内使用用医薬製剤。
（項目２）
前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の１％（重量／重量）〜１５％（重量／重量）までの範囲の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の９９％（重量／重量）〜８５％（重量／重量）までの範囲の量で存在する、項目１に記載の医薬製剤。
（項目３）
前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の２％（重量／重量）〜８％（重量／重量）までの範囲の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の９８％（重量／重量）〜９２％（重量／重量）までの範囲の量で存在する、項目２に記載の医薬製剤。
（項目４）
前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の３％（重量／重量）〜５％（重量／重量）までの範囲の量、好ましくは４％（重量／重量）の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の９７％（重量／重量）〜９５％（重量／重量）までの範囲の量、好ましくは９６％（重量／重量）の量で存在する、項目２に記載の医薬製剤。
（項目５）
前記カプセル充填製剤が（ａ）ミリスチン酸イソプロピルと（ｂ）ＰＥＧ１０００の賦形剤混合物の中に分散した医薬活性薬剤を含む、項目１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目６）
前記医薬活性薬剤が抗プロゲスチンである、項目１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目７）
前記抗プロゲスチンがＣＤＢ−４１２４である、項目６に記載の医薬製剤。
（項目８）
ＣＤＢ−４１２４が２〜８０ｍｇまでの範囲の量で存在する、項目７に記載の医薬製剤。
（項目９）
ＣＤＢ−４１２４が２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇおよび２０ｍｇから選択される量で存在する、項目８に記載の医薬製剤。
（項目１０）
前記製剤が１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４を含む、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１１）
前記賦形剤混合物が抗酸化剤、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）をさらに含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１２）
ＢＨＴが前記賦形剤混合物の約０．０２％重量／重量で存在する、項目１１に記載の医薬製剤。
（項目１３）
プルランを含む粘膜付着性カプセルと（ａ）約４％（重量／重量）のミリスチン酸イソプロピル、（ｂ）約９５．９８％（重量／）のＰＥＧ１０００および（ｃ）約０．０２％のＢＨＴの賦形剤混合物の中に分散した約１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４を含むカプセル充填製剤を含む項目１に記載の医薬製剤。
（項目１４）
前記カプセルが約８５〜９０重量％のプルラン、好ましくは約８６．３％のプルランを含む、項目１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１５）
前記カプセルが８６．３重量％の量のプルラン、１．３２重量％の量の塩化カリウム、０．２７重量％の量のカラギーナン、０．１５重量％の量の糖エステル、ソルビタンモノラウレートおよびそれらの混合物から選択される界面活性剤、および１２重量％の量の水を含む、項目１４に記載の医薬製剤。
（項目１６）
項目１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤を女性の膣粘膜へ投与することを含む医薬活性薬剤の経粘膜投与方法。
（項目１７）
前記活性薬剤が抗プロゲスチン、好ましくはＣＤＢ−４１２４である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記抗プロゲスチンが子宮内膜症とそれに付随する疼痛、腺筋症、卵巣チョコレート嚢胞、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過形成、卵巣癌、および子宮頸部癌からなる群より選択されるプロゲステロン依存性症状を治療するために投与される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記カプセルが一日に一回投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
プルランを含む粘膜付着性カプセルおよび医薬活性薬剤とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、エタノール、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよび鉱物油から選択される透過性促進賦形剤と所望によりポリエチレングリコールを含むカプセル充填製剤を含む膣内使用用医薬製剤。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】子宮筋腫を有するヒトの女性への１２ｍｇ用量の膣内投与と比較した１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇおよび１２ｍｇの経口用量でのＣＤＢ−４１２４投与後のＣＤＢ−４１２４およびそのモノ脱メチル化代謝物ＣＤＢ−４４５３の曲線下面積（ＡＵＣ）を示す図である。
【図２】子宮筋腫を有するヒトの女性への１２ｍｇ用量の膣内投与と比較した１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、および１２ｍｇの経口投与後のＣＤＢ−４１２４およびＣＤＢ−４４５３のＣｍａｘ（ピーク血清濃度）の比較図である。
【図３】ＣＤＢ−４１２４の１２ｍｇの膣内用量と比較した１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇおよび１２ｍｇの経口用量の投与後の２４時間の期間にわたる定常状態で観察された薬物動態データを示す図である。
【図４】膣内送達される１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４の１０回の毎日の投与のうちの最後の投与後にウサギにおいて２４時間の期間にわたって観察された薬物動態データを示す図である。パネルＡはＣＤＢ−４１２４を示し、パネルＢはＣＤＢ−４４５３を示す。
【図５】１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４を含むプルランカプセルをヒトの女性へ膣内送達するために使用される投与器具を示す図である。
【図６】１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４＋９９．９８％ＰＥＧ１０００＋０．０２％ＢＨＴを含むプルランカプセルの単回膣内投与（Ａ）または１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４＋９５．９８％ＰＥＧ１０００＋４％ミリスチン酸イソプロピル＋０．０２％ＢＨＴを含むプルランカプセルの単回膣内投与（Ｂ１）または１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４＋９５．９８％ＰＥＧ１０００＋４％ミリスチン酸イソプロピル＋０．０２％ＢＨＴを含むプルランカプセルの７回の毎日の膣内投与（Ｂ２）の後の健康なヒトの女性において３２時間の期間にわたって観察された総合薬物動態データ（ＣＤＢ−４１２４＋ＣＤＢ−４４５３）を示す図である。
【図７】同上
【図８】同上
【図９】同上
【図１０】同上
【図１１】同上
【図１２】同上
【図１３】同上
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明を様々な形で具現化することが可能であるが、本開示は本発明の適例として見られるべきであり、且つ、例示されている特定の実施形態に本発明を限定することを目的としていないことを理解して以下に幾つかの実施形態を説明する。見出しは便宜上記載されているだけであり、本発明を多少なりとも限定するものと解釈されてはならない。どの見出しの下で例示されている実施形態も他のあらゆる見出しの下で例示されている実施形態と組み合わせることができる。
【００１２】
本明細書に存在する数またはデータのいずれかによって形成され得るあらゆる範囲、比率、および比率の範囲は本発明の追加の実施形態を意味することが理解されるべきである。これには上限の境界および／または下限の境界を含んで形成され得る範囲、または上限の境界および／もしくは下限の境界を含まずに形成され得る範囲が含まれる。したがって、本明細書において提示されたデータおよび数から多数のそのような比率、範囲、および比率の範囲を明確に導き出すことができ、それらは全て本発明の実施形態を意味することが当業者によって理解される。
【００１３】
本化合物、本組成物および本方法を開示および記載する前に本明細書において使用される用語法は特定の実施形態の説明のみを目的としており、限定を目的としていないことが理解されるべきである。本明細書および添付されている特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は別途文脈から明確に指示されない限り複数形の指示物を含むことに留意されたい。
【００１４】
定義
【００１５】
「カプセル」という用語はハードシェル医薬用カプセルを指す。そのカプセルは本体とキャップからなり、薬理学的活性薬剤を含有する充填製剤を含んでよい。
【００１６】
「経口」投与という用語は活性薬剤が摂取されるように、すなわち、吸収のために胃腸系に送達されるように設計された製剤の中にあることを意味する。
【００１７】
「有効投与量」という用語は特定の病状を治療するために充分である組成物の活性成分の量を意味する。
【００１８】
「選択的プロゲステロン受容体モジュレーター」という用語は組織特異的にプロゲステロン受容体の機能に影響する化合物を意味する。それらの化合物は幾つかの組織（例えば乳房組織）ではプロゲステロン受容体アンタゴニストとして作用し、他の組織（例えば子宮）ではプロゲステロン受容体アゴニストとして作用する。
【００１９】
本明細書において使用される「治療する」または「治療」という用語はあらゆるプロゲステロン依存性の障害または疾患のあらゆる治療を指し、その用語にはその障害または疾患の防止、その障害または疾患の発生の阻止、その障害または疾患の軽減化、例えば、その障害または疾患の退行の誘起、またはその疾患もしくは障害によって引き起こされる病状の軽減化、その疾患または障害の症状の軽減化が含むがこれらに限定されない。
【００２０】
プロゲステロン依存性の障害または疾患に関して「予防する」または「予防」という用語は何も発生していなければ障害または疾患の発生を防止すること、またはその障害または疾患が既に発生している場合はさらなる障害または疾患の発生を防止することを意味する。例えば、本発明の組成物は腫瘍の再発を防ぐために使用され得る。腫瘍の再発は腫瘍細胞の顕微鏡レベルであって後に臨床的に検出可能な腫瘍にまで増殖する残留群または残留巣のために起こり得る。
【００２１】
「プロゲステロンアゴニスト」という用語はプロゲステロン受容体に結合し、且つ、天然ホルモンの作用を模倣する化合物を意味する。
【００２２】
「プロゲステロンアンタゴニスト」という用語はプロゲステロン受容体に結合し、且つ、プロゲステロンの効果を抑制する化合物を意味する。
【００２３】
幾つかの実施形態では本発明はプルランを含むカプセルと活性薬剤および１種類以上の賦形剤を含むカプセル充填製剤を利用して前記活性薬剤を膣粘膜に投与する方法に関する。
【００２４】
好ましい実施形態では本発明は前記患者の膣粘膜へのプルランを含む粘膜付着性カプセルと抗プロゲスチンおよび１種類以上の賦形剤を含むカプセル充填製剤の膣内投与によってプロゲステロン関連症状を治療する方法に関する。
【００２５】
プルランはα−１，６グリコシド結合によって相互接続されているマルトトリオース単位からなる直鎖状水溶性多糖ポリマーである。各マルトトリオース単位中の３つのグルコース単位はα−１，４グリコシド結合によって接続されている。そのプルランの結合パターンがその多糖の付着性とその繊維および酸素不透過性フィルムの形成能の原因である。プルランは真菌アウレオバシジウム・プルランス（Aureobasidium  pullulans）によってデンプンから生産され、商業的には  Leathers,  Appl.  Microbiol.  Biotechol.,  62:468-473  (2003)に記載されるようにバッチ発酵により生産され得る。
【００２６】
カプセル
【００２７】
本発明による使用に適切なカプセルにはプルラン、カラギーナンおよび塩化カリウムを含有するCapsugel社から入手可能なNPcaps（登録商標）、ならびにそれぞれの内容が参照により本明細書において援用される米国特許第８１０５６２５号明細書および米国特許出願公開第２００５／０２４９６７６号明細書に記載されるカプセルが含まれるがこれらに限定されない。
【００２８】
１つの態様では本発明による使用に適したカプセルは約５０〜５００ｋＤａの間、１００〜４００ｋＤａの間、約１５０〜３００ｋＤａの間、および好ましくは約１８０ｋＤａと２５０ｋＤａの間の分子量を有するプルランを含む。
【００２９】
別の態様では本発明による使用に適したカプセルはプルランを約５０重量％から約１００重量％まで含む（無充填カプセル）。他の態様ではそれらのカプセルは約６０〜９０重量％または約７０〜９０重量％、または約８０〜９０重量％のプルランを含む。好ましくはそれらのカプセルは約８５〜９０重量％のプルランを含む。
【００３０】
本発明による使用に適したカプセルは（プルランに加えて）、限定されないが、米国特許出願公開第２００５／０２４９６７６号明細書に記載されるような１種類以上のゲル化剤（例えばアルギン酸、アガーガム、グアーガム、キャロブ、カラギーナン、タラガム、アラビアガム、ペクチン、キサンタン等のようなヒドロコロイド類または多糖類）、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などの陽イオンを含む塩、および／またはラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、脂肪酸糖エステル、グリサールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、ソルビタンエステルまたはレシチンなどの界面活性剤をさらに含んでよい。
【００３１】
本発明による使用に適したカプセルは米国特許第８１０５６２５号明細書に記載されるような１種類以上の可塑化剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ソルビトール、マルチトール等）、溶解促進剤（例えばマルトース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール等）、補強材（例えばポリデキストロース、セルロース、マルトデキストリン、ゼラチン、ガム類等）、着色剤、および／または乳白剤をさらに含んでよい。
【００３２】
好ましい実施形態では前記カプセルは８５重量％から９０重量％の量のプルラン、１．０重量％から１．５重量％の量の塩化カリウム、０．１重量％から０．４重量％の量のカラギーナン、０．１重量％から０．２重量％の量の１種類以上の界面活性剤、および１０重量％から１５重量％の量の水を含む。
【００３３】
特に好ましい実施形態では前記カプセルは８６．３重量％の量のプルラン、１．３２重量％の量の塩化カリウム、０．２７重量％の量のカラギーナン、０．１５重量％の量の糖エステル、ソルビタンモノラウレートおよびそれらの混合物から選択される界面活性剤、および１２重量％の量の水を含む。
【００３４】
別の態様では前記プルランカプセルは一定の時間にわたる実質的に一定の速度での前記活性薬剤の連続放出（すなわち前記活性薬剤の定常放出）を対象に提供する。本発明者らはプルランを含むカプセルは驚くべきことに活性薬剤の膣内送達に有利であることを発見した。とりわけプルランベースのカプセルは膣粘膜への活性薬剤の送達にとって安全であり、有効であり、且つ、便利な運搬手段である。本発明者らはプルランカプセルが膣粘膜に付着し、それらのカプセルが薬品送達期間にわたって所望の位置で膣内に留まることを確実にすることを発見した。また、部分的にはプルランの溶解性のために従来のゼラチンカプセルと異なり薬品の放出後に膣に残る残留カプセルが無い。本発明者らは驚くべきことにプルランカプセルが膣内送達器具として使用されると活性薬剤の低Ｃｍａｘ（ピーク濃度）を維持しながら実質的に一定の速度でその活性薬剤が連続的に放出され、その薬品の高い局所的濃度を確保することを発見した。したがって、全身濃度が最小限に抑えられながら持続レベルの前記活性薬剤が膣粘膜に送達される。
【００３５】
前記カプセル充填製剤はあらゆる活性薬剤を含んでよい。前記カプセル充填製剤は純粋な抗プロゲスチンであっても選択的プロゲステロン受容体モジュレーターであってもよい抗プロゲスチンを含むことが好ましい。
【００３６】
前記カプセル充填製剤は１種類以上の賦形剤をさらに含んでよい。適切な賦形剤は、限定されないが、投与される活性薬剤および投与量をはじめとする考慮事項に基づいて選択され得る。賦形剤は充填剤、放出制御剤、湿潤剤、等張化剤、またはそれらの組合せとして機能し得る。例えば、賦形剤には、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、ポリリシン、ポリビニルアルコール、アルブミン、アルギン酸、ゼラチン、キトサン、セルロース、フィコール、デンプン質、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン硫酸、およびそれらの誘導体をはじめとする水溶性合成高分子および水溶性天然高分子などの親水性賦形剤が含まれ得る。カプセル充填製剤に使用される特定の親水性高分子は分子量、親水性および粘度などの因子に基づき得る。親水性高分子は充填剤または湿潤剤として使用され得る。
【００３７】
賦形剤には、限定されないが、様々な等級のGelucire、Labrafil（登録商標）、Labrasol（登録商標）等のうちの１つ、またはそれらの混合物のような脂質も含まれ得る。Gelcuire組成物は水性媒体中でミセルを形成する両親媒性不活性ポリグリコール化グリセリドである。それらはそれらの融点（セルシウス温度）／ＨＬＢ（親水性・親油性バランス）値によって特定される。前記カプセルに使用するのに特に好ましいGelucire組成物はGelucire４４／１４（ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド）およびGelucire５０／１３（ステアロイルポリオキシル−３２グリセリド）である。
【００３８】
好ましい実施形態では前記充填製剤は薬学的活性化合物、好ましくはＣＤＢ−４１２４と賦形剤Gelucire４４／１４およびＰＥＧを含む。関連の態様ではGelucire４４／１４は５０％（賦形剤重量／重量）と９０％（賦形剤重量／重量）の間、好ましくは約７５％（賦形剤重量／重量）として存在し、およびＰＥＧは５０％（賦形剤重量／重量）と１０％（賦形剤重量／重量）の間、好ましくは約２５％（賦形剤重量／重量）として存在する。特に好ましい実施形態では前記充填製剤はＣＤＢ−４１２４と７４．１３％（重量／重量）のGelucireおよび２５．８７％のＰＥＧ４００からなる賦形剤を含む。
【００３９】
特に好ましい実施形態では前記カプセル充填製剤は医薬活性薬剤、好ましくはＣＤＢ−４１２４と賦形剤としての約１００％（重量／重量）のＰＥＧ１０００からなる、または基本的になる。０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエンも（抗酸化剤として）０．０２％（賦形剤重量／重量）で存在してもよい。
【００４０】
他の好ましい実施形態では前記カプセル充填製剤は医薬活性薬剤、好ましくはＣＤＢ−４１２４と３０％（重量／重量）から６０％（重量／重量）のWecobee  M（脂肪酸エステル）、３０％（重量／重量）から６０％（重量／重量）のＰＥＧ１０００および０．１％（重量／重量）から５％（重量／重量）のレシチンを含む賦形剤を含む。関連の実施形態では前記カプセル充填製剤は活性薬剤としてのＣＤＢ−４１２４と約５０％（重量／重量）（例えば５０．１％（重量／重量））のWecobee  M、約５０％（重量／重量）（例えば４９．４％（重量／重量））のＰＥＧ１０００および約０．５％（重量／重量）のレシチンからなる賦形剤を含む。
【００４１】
驚くべきことにポリエチレングリコールとミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルの混合物の中にＣＤＢ−４１２４などの有効成分を分散させることでＣｍａｘをあまり変化させずにその有効成分のＡＵＣが増加することがわかっている。したがって、そのような充填製剤を有するカプセルはミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルを有しない充填製剤と比較して前記活性薬剤のピーク濃度を対応的に上昇させずに生物学的利用率の向上を可能にする。
【００４２】
好ましい実施形態では前記カプセル充填製剤はポリエチレングリコールとミリスチン酸イソプロピルの混合物またはポリエチレングリコールとパルミチン酸イソプロピルの混合物の中に分散した医薬活性薬剤、好ましくはＣＤＢ−４１２４を含む。そのミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルは約１５％（賦形剤重量／重量）から約１％（賦形剤重量／重量）を構成し、ＰＥＧは約８５％（賦形剤重量／重量）から約９９％（賦形剤重量／重量）を構成する。例えば、ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルは約１０％（賦形剤重量／重量）から約２％（賦形剤重量／重量）、約６％（賦形剤重量／重量）から約３％（賦形剤重量／重量）まで、約５％（賦形剤重量／重量）から約４％（賦形剤重量／重量）まで、または約１５％から約１％の範囲内の他のあらゆる範囲を構成し得る。他の実施形態では前記充填製剤中のポリエチレングリコールとミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルとの間の重量／重量比は９９：１から５．７：１の範囲内である。
【００４３】
特に好ましい実施形態では前記カプセル充填製剤はミリスチン酸イソプロピルとＰＥＧ１０００の混合物の中に分散したＣＤＢ−４１２４を含み、ミリスチン酸イソプロピルは約４％（賦形剤重量／重量）で存在し、且つ、ＰＥＧ１０００は約９６％（重量／重量）で存在する。０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエンも（抗酸化剤として）０．０２％（賦形剤重量／重量）で存在してもよい。
【００４４】
関連の実施形態では前記カプセル充填製剤は医薬活性薬剤、好ましくはＣＤＢ−４１２４；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、一価不飽和脂肪酸（例えばオレイン酸）、多価不飽和脂肪酸（例えばリノール酸）、エタノール、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよび鉱物油から選択される経皮透過性促進剤、および所望によりポリエチレングリコールを含む。その透過性促進剤が約９９％から約１％の賦形剤を構成することが好ましい。前記カプセル充填製剤が経皮透過性促進剤およびＰＥＧを含み、その透過性促進剤が約１５％（賦形剤重量／重量）から約１％（賦形剤重量／重量）を構成し、ＰＥＧが約８５％（賦形剤重量／重量）から約９９％（賦形剤重量／重量）を構成することがより好ましい。例えば、透過性促進剤は約１０％（賦形剤重量／重量）から約２％（賦形剤重量／重量）、約６％（賦形剤重量／重量）から約３％（賦形剤重量／重量）まで、約５％（賦形剤重量／重量）から約４％（賦形剤重量／重量）まで、または約１５％から約１％の範囲内の他のあらゆる範囲を構成し得る。他の実施形態では前記充填製剤中のポリエチレングリコールと透過性促進剤との間の重量／重量比は９９：１から５．７：１の範囲内である。
【００４５】
賦形剤にはマンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルシトール、ズシトール、イノシトール、アラビニトール、アラビトール、ガラクチトール、イジトール、アリトール、フルクトース、ソルボース、グルコース、キシロース、トレハロース、ブドウ糖、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、ショ糖、マルトース、ラクトース、フコース、マトトリオース等のような糖も含まれ得る。糖の量は浸透圧または濡れをもたらすように調節され得る。
【００４６】
湿潤剤は前記カプセルへの水分侵入と前記活性薬剤の湿潤を促進するために前記カプセル充填薬品製剤に使用されてよく、湿潤剤にはゼラチン、カゼイン、レシチン、アカシアガム、コレステロール、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸等が含まれる。
【００４７】
前記カプセル充填製剤はコーンスターチ、ジャガイモデンプン、加工デンプン、ミクロクリスタリンセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリリンカリウム、ガム類、アガーガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、キサンタン、寒天等のような１種類以上の崩壊剤をさらに含んでよい。
【００４８】
前記カプセル充填製剤はコロイド状シリカ、トウモロコシデンプン、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、シリコンヒドロゲル等をはじめとする流動性を促進するための１種類以上の流動助剤または流動促進剤を含んでよい。
【００４９】
前記カプセル充填製剤はポリエチレングリコール、サポニン、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、グリセリルモノステアレート等のような起泡剤をさらに含んでよい。
【００５０】
活性薬剤
【００５１】
前記カプセル充填製剤は膣内送達されると治療効果を有するあらゆる薬理学的活性薬剤を含んでよい。
【００５２】
幾つかの実施形態では前記カプセル充填製剤は、限定されないが、エストラジオール（１７β−エストラジオール）、酢酸エストリジオール、安息香酸エストラジオール、シピオン酸エストリジオール、デカン酸エストリジオール、エストラジオール二酢酸、ヘプタン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、１７α−エストラジオール、エストリオール、コハク酸エストリオール、エストロン、酢酸エストロン、硫酸エストロン、エストロピペート（硫酸ピペラジンエストロン）、エチニルエストラジオール（１７α−エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール）、エチニルエストラジオール３−アセテート、エチニルエストラジオール３−ベンゾエート、メストラノール、キネストロール、ニトロ化エストロゲン誘導体またはそれらの混合物をはじめとするエストロゲン（すなわち天然エストロゲンまたは天然エストロゲン類の生理学的効果を模倣する合成化合物）を含む。
【００５３】
他の実施形態では前記カプセル充填製剤は、限定されないが、１７α−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４、１５−ジエン−２０−イン−３−オン、１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン、１７α−エチニルテストステロン、１７−デアセチルノルゲスチメート、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、３β−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（エトノゲストレル）、アセトキシプレグネノロン、アルゲストンアセトフェニド、アリルエストレノール、アムゲストン、酢酸アナゲストン、クロルマジノン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、ｄ−１７β−アセトキシ−１３β−エチル−１７α−エチニルゴン−４−エン−３−オンオキシム、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エチステロン（プレグネニノロン、１７α−エチニルテストステロン）、エチノジオール二酢酸、酢酸フルロゲストン、ガストリノン、ゲスタデン、ゲストデン、ゲストノロン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル（ｌ−ノルゲストロール）、リネストレノール（リノエストレノール）、メシロゲストン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ネストロン、ノメゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）（１９−ノル−１７α−エチニルテストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロン）、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル（ｄ−ノルゲストレルおよびｄｌ−ノルゲストレル）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲスタノール、チボロン、トリメゲストン、またはそれらの混合物をはじめとするプロゲスチン（すなわちプロゲスチン活性を有する天然化合物または合成化合物）を含む。
【００５４】
他の実施形態では前記カプセル充填製剤はプロゲスチンとエストロゲンを含む。
【００５５】
好ましい実施形態では前記活性薬剤はプロゲステロンアンタゴニストである。
【００５６】
１つの実施形態では前記カプセル充填製剤は内容が参照により本明細書において援用される米国特許第６８６１４１５号明細書および第６９００１９３号明細書において開示されているステロイド化合物を含む。好ましい実施形態ではそのステロイド化合物はＣＤＢ−４１２４（２１−メトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）またはＣＤＢ−４４５３（２１−メトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）である。
【００５７】
前記カプセル充填製剤内に存在し得る他の好ましいプロゲステロンアンタゴニストには、限定されないが、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６；１１β−［４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、リロプリストン（１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、オナプリストン（１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、アソプリスニル（４−［（１１β，１７β）−１７−メトキシ−１７−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］−１−（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム；Ｊ８６７）、その代謝物Ｊ９１２（４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム）およびＣＤＢ−２９１４（１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）が含まれる。
【００５８】
前記カプセル充填製剤内に存在し得る他の抗プロゲスチンにはそれぞれの内容が参照により本明細書において援用される米国特許第４３８６０８５号明細書、第４４４７４２４号明細書、第４５３６４０１号明細書、第４５１９９４６号明細書、第４６０９６５１号明細書、第４６３４６９５号明細書、第４７８０４６１号明細書、第４８１４３２７号明細書、第４８２９０６０号明細書、第４８７１７２４号明細書、第４９２１８４５号明細書、第４９２１８４５号明細書、第５０９５１２９号明細書、第５４４６１７８号明細書、第５４７８９５６号明細書、第５２３２９１５号明細書、第５０８９４８８号明細書、第５０９３５０７号明細書、第５２４４８８６号明細書、第５２９２８７８号明細書、第５４３９９１３号明細書、第５４４６０３６号明細書、第５５７６３１０号明細書、第５６８４１５１号明細書、第５６８８８０８号明細書、第５６９３６４６号明細書、第５６９３６４７号明細書、第５６９６１２７号明細書、第５６９６１３０号明細書、第５６９６１３３号明細書、第５７３９１２５号明細書、第５４０７９２８号明細書、第５２７３９７１号明細書、第５７２８６８９号明細書、第５７５３６５５号明細書、第５８４３９３３号明細書、第５８４３９３１号明細書、第６５０９３３４号明細書、第６５６６３５８号明細書、第６７１３４７８号明細書、第６３９１９０７号明細書、第６４１７２１４号明細書、第６３８０２３５号明細書、第６３３９０９８号明細書、第６３０６８５１号明細書、第６４４１０１９号明細書、第６３６９０５６号明細書、および第６３５８９４８号明細書の中に記載される化合物が含まれる。
【００５９】
本発明において有用であり得る他の抗プロゲスチンには、限定されないが、ＪＮＪ−１２５０１３２、（６α，１１β，１７β）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−メチル−４’，５’−ジヒドロスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オン（ＯＲＧ−３１７１０）、（１１β，１７α）−１１−（４−アセチルフェニル）−１７，２３−エポキシ−１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン（ＯＲＧ−３３６２８）、（７β，１１β，１７β）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル−７−メチル］−４’，５’−ジヒドロスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オン（ＯＲＧ−３１８０６）、ＺＫ−１１２９９３、ＯＲＧ−３１３７６、ＯＲＧ−３３２４５、ＯＲＧ−３１１６７、ＯＲＧ−３１３４３、ＲＵ−２９９２、ＲＵ−１４７９、ＲＵ−２５０５６、ＲＵ−４９２９５、ＲＵ−４６５５６、ＲＵ−２６８１９、ＬＧ１１２７、ＬＧ１２０７５３、ＬＧ１２０８３０、ＬＧ１４４７、ＬＧ１２１０４６、ＣＧＰ−１９９８４Ａ、ＲＴＩ−３０２１−０１２、ＲＴＩ−３０２１−０２２、ＲＴＩ−３０２１−０２０、ＲＷＪ−２５３３３、ＺＫ−１３６７９６、ＺＫ−１１４０４３、ＺＫ−２３０２１１、ＺＫ−１３６７９８、ＺＫ−９８２２９、ＺＫ−９８７３４、ＺＫ−１３７３１６、４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−オキシム、４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、（Ｚ）−６’−（４−シアノフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’；１０，９，１１］エストラ−４−エン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン、（Ｚ）−１１β，１９−［４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン］−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−４−アンドロステン−３−オン、１１β−［４−（１−メチルエテニル）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６β−メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オンが含まれる。
【００６０】
関連の態様ではカプセル充填製剤は抗プロゲスチンなどの薬学的活性化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。その得られる塩化合物は処理条件に応じて天然形態または塩形態のどちらかであり得る。塩形態には水和物および他の溶媒和化合物が含まれ、結晶質多形体も含まれる。これらの最終産物の遊離塩基と塩の両方が本発明に従って使用され得る。酸付加塩はアルカリなどの塩基性薬剤を使用して、またはイオン交換によって自体公知の方法で遊離塩基に転換され得る。その得られる遊離塩基は有機酸または無機酸と共に塩を形成してもよい。
【００６１】
薬学的に許容可能な塩を適切にも形成するような酸を酸付加塩の調製において使用することが好ましい。そのような酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、硝酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、またはナフタレンスルホン酸などの脂肪族酸、脂環式カルボン酸または脂環式スルホン酸である。全ての結晶型多形体が本発明に従って使用され得る。
【００６２】
塩基付加塩も本発明に従って使用され得、塩基付加塩は従来法で塩を作製するための充分な量の所望の塩基と遊離酸型を接触させることによって調製され得る。その遊離酸型は前記塩を酸と接触させ、従来法でその遊離酸を分離することによって再生され得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩はアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。カチオンとして使用される金属の例はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等である。適切なアミンの例はリシンなどのアミノ酸、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン等である。
【００６３】
プルランカプセルの膣内送達によって治療され得る障害
【００６４】
医薬活性薬剤を含む充填製剤を含むプルランカプセルは対象において様々な障害を治療するために、または様々な所望の治療成果を達成するために対象の膣に投与され得る。その対象はメスの哺乳類動物であることが好ましく、ヒトの女性であることが最も好ましい。
【００６５】
本発明の幾つかの実施形態では薬学的活性化合物を含むプルランカプセルが子宮内膜過形成、子宮内膜症（またはそれに付随する疼痛）、月経困難症、子宮筋腫、腺筋症、卵巣チョコレート嚢胞、卵巣癌、子宮頸部癌からなる群より選択される障害を治療するためにそれを必要とする女性患者に投与される。好ましい実施形態では治療を必要とする患者の膣に一般式Ｉの化合物を含有する膣内用調製物を投与することによって子宮内膜症、月経困難症、子宮筋腫、腺筋症、卵巣癌または子宮頸部癌が治療される。
【００６６】
本発明の別の実施形態では女性において月経を誘発するために必要な女性に本発明のプルランカプセルが投与され、その場合に前記カプセル充填製剤がメドロキシプロゲステロン１７−アセテートなどのプロゲスチンを含むことが好ましい。
【００６７】
本発明のさらに別の実施形態では陣痛を誘導するために必要な女性に本発明のプルランカプセルが投与される。
【００６８】
本発明のさらに別の実施形態では避妊薬として必要な女性に本発明のプルランカプセルが投与され、その場合に前記カプセル充填製剤はプロゲスチンと所望によりエストロゲンを含むことが好ましい。
【００６９】
投与量および投与計画
【００７０】
治療に使用するために必要とされる活性薬剤の治療有効量は色々な因子の中でも活性が望まれる時間の長さ、治療される患者の年齢、およびその患者の病状によって変化し、最終的には担当医によって決定される。しかしながらヒトの治療に用いられる用量は典型的には一日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば一日当たり約１μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲内、または一日当たり約１μｇ／ｋｇから約１００μｇ／ｋｇの範囲内にあることが一般的である。大半の大型哺乳類動物にとって総一日投与量は約１〜１００ｍｇまで、好ましくは約２〜８０ｍｇまでである。投与計画は最適の治療応答をもたらすように調節され得る。その所望の用量は単回投与で簡便に投与されても、例えば、一日当たり２回、３回、４回、またはそれより多い回数の分割投与として適切な間隔で投与される複数回投与として簡便に投与されてもよい。
【００７１】
例として、本発明のプルランカプセルは体重に対して約１μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの量、例えば体重に対して約１μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇの量の抗プロゲスチンなどの活性薬剤を対象に提供するためにその対象に膣内投与され得る。
【００７２】
薬学的活性化合物はその化合物が経口投与されるときの治療有効用量と比較して少ないことが好ましい治療有効用量で前記カプセル充填製剤の中に存在する。例えば、その治療有効用量は５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、３ｍｇ／日未満、１ｍｇ／日と５０ｍｇ／日の間、３ｍｇ／日と４０ｍｇ／日の間、３ｍｇ／日と３０ｍｇ／日の間、３ｍｇ／日と２０ｍｇ／日の間、３ｍｇ／日と１０ｍｇ／日の間、５ｍｇ／日と２０ｍｇ／日、または５ｍｇと１０ｍｇ／日の間であり得る。他の実施形態ではその有効用量は３ｍｇ／日から１２ｍｇ／日、５ｍｇ／日から１２ｍｇ／日、または１２ｍｇ／日から２５ｍｇ／日であり得る。他の実施形態ではその有効用量は１または１．５ｍｇ／日、２または２．５ｍｇ／日、３または３．５ｍｇ／日、４または４．５ｍｇ／日５または５．５ｍｇ／日、６または６．５ｍｇ／日、７または７．５ｍｇ／日、８または８．５ｍｇ／日、９または９．５ｍｇ／日、１０または１０．５ｍｇ／日、１１または１１．５ｍｇ／日、１２または１２．５ｍｇ／日、１３または１３．５ｍｇ／日、１４または１４．５ｍｇ／日、１５または１５．５ｍｇ／日、１６または１６．５ｍｇ／日、１７または１７．５ｍｇ／日、１８または１８．５ｍｇ／日、１９または１９．５ｍｇ／日、２０または２０．５ｍｇ／日、２１または２１．５ｍｇ／日、２２または２２．５ｍｇ／日、２３または２３．５ｍｇ／日、２４または２４．５ｍｇ／日または２５または２５．５ｍｇ／日である。別の関連の実施形態では前記カプセル充填製剤中の前記化合物の有効量は子宮内膜症、子宮筋腫およびその領域に位置する他の疾患を治療するために全身投与されるときの有効量よりも２倍、３倍、４倍５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、および１０倍も少ない。
【００７３】
上に記載されたような活性薬剤を含む充填製剤を含むプルランカプセルはこれらの化合物が低全身濃度を示し、それ故に毒性をほとんど、または全く示さないことが予期されるので長期／慢性膣内投与に適している。１つの実施形態では前記プルランカプセルは最低で１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、またはそれより多くの日数の投与期間にわたって投与される。前記カプセルは最低で１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、またはそれより多くの月数の投与期間にわたって投与されてもよい。前記カプセルは少なくとも１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、またはそれより多くの年数の投与期間にわたって投与されてもよい。投与期間中に前記カプセルは毎日投与されても隔日、隔月等のように定期的に投与されてもよいが、前記カプセルが一日に一回投与されることが好ましい。前記カプセルは間欠的に投与されてもよい。例えば、前記カプセルが１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、またはそれより多い月数の投与期間にわたって投与され、中断期間が続き、その後で１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、またはそれより多い月数の投与期間などが続いてよい。
【００７４】
１つの実施形態では前記カプセルは対象が少なくとも１回の中断期間の間に月経を経験するように間欠的に投与される。このアプローチによってプロゲステロンアンタゴニストによる長期治療に伴って生じ得る肥厚した子宮内膜またはうっ血した子宮内膜に付随する点状出血、破錠出血、子宮内膜過形成または子宮内膜癌などの悪影響が回避されることが期待される。少なくとも１回の、好ましくは毎回の中断期間が対象にとって月経を経験するのに充分な長さである。対象が毎回の中断期間の間に月経を経験することがより好ましい。特に好ましい実施形態では前記カプセルが４か月の投与期間にわたって毎日投与され、中断期間が続き、その間に対象が月経を経験し、その後に４か月の別の投与期間などが続く。
【００７５】
本発明の組成物を用いる治療を受けている患者はそれらの患者の血清エストロゲンレベルおよび血清グルココルチコイドレベルについて日常的にモニターされる必要がある。
【実施例】
【００７６】
本発明の教示の理解を助けるために以下の非限定的な実施例を提供する。
［実施例１］
【００７７】
選択的プロゲステロン受容体モジュレーターＣＤＢ−４１２４を含むプルランカプセルの調製
次の（活性薬剤を含まない）カプセル充填製剤を５０〜７０℃で液化してカプセルへの液体充填物にするか、下に記載されるように膣「錠」に成形した。
【００７８】
Gelucire  44/14              ７４．１３％（賦形剤重量／重量）
ＰＥＧ４００                ２５．８７％（賦形剤重量／重量）
Wecobee  M                  ５０．１％（賦形剤重量／重量）
ＰＥＧ１０００              ４９．４％（賦形剤重量／重量）
レシチン                        ０．５％（賦形剤重量／重量）
ＰＥＧ１０００              １００％または９９．９８％（賦形剤重量／重量）
ブチル化ヒドロキシトルエン              ０％または０．０２％（賦形剤重量／重量）
【００７９】
膣内送達運搬体としての異なる種類のカプセルまたは「錠剤」の適切性を検査するために前記充填製剤を使用して常用のゼラチンカプセル、軟質ゲルカプセル、およびプルランカプセル（Capsugel  NPcaps（登録商標））を含む数種類のカプセルを充填するか、または前記充填製剤を無被覆膣「錠」に成形した。
【００８０】
まず、標準的ゼラチンカプセルを上記充填製剤で充填し、膣内の条件をシミュレートするために湿ったペーパータオルで包み、そして３８℃のオーブンの中で保温した。標準的ゼラチンカプセルは部分的にはそのカプセルが柔らかくなり、薬品を放出するために必要な時間の長さのために受け入れられない膣内送達運搬体であると判断された。また、残留カプセルシェルが薬品の投与後に膣内に留まり、洗い落とされることを必要とする。これらの短所に加えてそれらの丸剤は概ね膣粘膜に付着しないと判断された。以上より、標準的ゼラチンカプセルは受け入れられない膣内送達運搬体であると判断された。
【００８１】
次に前記充填物を圧縮するための弾丸型のプラスチック用金型を使用して前記充填製剤を無被覆「錠剤」に成形し、投与器具を使用して前記薬品を送達した。子宮筋腫を有するヒトの女性へそれらの無被覆弾丸型錠剤を膣内投与した。この膣内投与方法は取り扱い上の懸念のため（その物質は投与前の取扱い中に融解することが多く、また、その弾丸型の金型を充填するための商業スケールの処理が利用可能ではないため）実際的ではないと判断された。
【００８２】
標準的軟質ゲルカプセルも試したが、それらのカプセルは前記ゼラチンカプセルと同じ問題を有することが分かった。
【００８３】
最後にCapsugel  NPcaps（登録商標）が有望な膣内送達運搬体として検査され、一定の時間の後に子宮内で溶解し、且つ、膣粘膜に付着するカプセルとして潜在的に有利であると判断された。
［実施例２］
【００８４】
選択的プロゲステロン受容体モジュレーターＣＤＢ−４１２４の膣内送達の薬物動態動物試験
累積膣粘膜刺激性を決定し、且つ、薬物動態分析用の血漿試料を得るためにＣＤＢ−４１２４を含むプルランカプセル（Capsugel  NPcaps（登録商標）、サイズ０）を１０匹の健康な処女のニュージーランド白ウサギへ連続１０日間にわたって毎日一回膣内投与した。注射器型投与器具を使用して各ウサギの膣円蓋上部に導入される運搬体対照（０．５ｍｌのＰＥＧ１０００充填物を含むプルランカプセル）が投与される１つ目の群（第１群）とＣＤＢ−４１２４（０．５ｍｌのＰＥＧ１０００中の１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４を含むプルランカプセル）が投与される２つ目の群（第２群）の２つの群のそれぞれに５匹のウサギを割り当てた。最初の投与の前、各処置の直前、および殺処理前に各動物の外側膣粘膜を紅斑、浮腫、および分泌物について調べた。肉眼的所見について全ての動物を調べた。
【００８５】
全ての動物が試験の最後まで生存した。第１群の全動物の外側膣粘膜は試験中に正常に見え、どの動物にも試験中に気付いた異常な身体的兆候が無かった。第２群の５匹のウサギの外側膣粘膜は４匹で非常にわずかな紅斑および／または浮腫を示し、他のウサギでは正常に見えた。どちらの群でも卵巣、子宮、または３つの膣の区域に肉眼的所見が見られず、どちらの群でもどのような病理組織学的所見も観察されなかった。刺激性インデックスは「無」と見なされた。そのデータはプルランカプセルが活性薬剤の投与用の安全な送達運搬体であり、最小限の膣刺激でＣＤＢ−４１２４の局所的膣内送達に安全に使用され得ることを確認している。
【００８６】
薬物動態の評価用の試料（０．４ｍｌの血液）を最終日の投与（１０回目の投与）の前、およびその最後の用量投与から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、７時間後、１０時間後、１６時間後および２４時間後に第２群の各ウサギから収集した。平均薬物動態データが下の表１に示されている。個々のウサギに由来するデータを示しているグラフが図４Ａ〜Ｂに示されている。
【表１】
2019194271.tif 000003
［実施例３］
【００８７】
ＣＤＢ−４１２４を含むプルランカプセルの膣内投与
１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４（酢酸テラプリストン）を含む上記の賦形剤充填製剤でCapsugel  NPcaps（登録商標）を充填し、子宮筋腫を有するヒトの女性にそれを２週間の期間にわたって一日一回膣内投与してその親化合物（ＣＤＢ−４１２４）と一次代謝物（ＣＤＢ−４４５３）の定常状態と全身曝露に到達するために必要な時間の長さを決定した。挿入物を反転させることで改変した市販の膣内投与器具（図５参照）を使用してそれらのカプセルを投与した。その改変されていない投与器具はバレルとプランジャーを含み、そのバレルは一方の末端に比較的に広い開口部を有し、他方の末端に比較的に狭い開口部を有する。その投与器具はより大きな直径の開口部（入口）を有する末端に薬品を配置し、その投与器具を膣に挿入し、そしてそのプランジャーを使用してその薬品をそのバレルから膣の中に押し出すように設計されている。前記充填済みNPcapsの挿入のために（わずかに大きい直径を有する）そのカプセルのシェル末端をそのバレルの狭い開口部に配置し、キャップを露出させたままにした。それらのNPcapsは挿入されると直ぐに膣粘膜に付着することが分かったのでカプセルの放出の前にそのカプセルが正しく配置されていることを確実にすることの重要性について患者に忠告した。その後、患者から薬物動態データを得た。
【００８８】
前記薬品の定常状態濃度は投与の１週間以内に達成されるようであり、その後には他の送達方法では観察される明確な薬品ピークが存在せず、送達から数時間後に薬品ピークが観察されるイヌおよびウサギにおける同製剤と対照的であった。図１に示されているように曲線下面積（ＡＵＣ）に基づくとＣＤＢ−４１２４を含むプルランカプセルの膣内投与により等価の経口用量の全身曝露の約６分の１の全身曝露が生じた。他方でＣｍａｘは図２に示されているように経口用量のどれよりも低かった。図３に示されているようにＣＤＢ−４１２４を含むプルランカプセルはその薬品の経口投与時に観察される高いＣｍａｘを生じずに実質的に一定の速度で活性薬剤を連続的に放出する。
【００８９】
これまでの経口試験では１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇおよび１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４用量が１０週間の期間にわたって投与された。その経口試験では全用量がよく忍容され、３ｍｇもの低い用量で信頼性がある月経の休止が誘導された。月経の休止は子宮筋腫と子宮内膜症の両方における経口用量の効力と直接的に相関する。その効果の無い１ｍｇの経口用量の曝露のうちの一部を達成するだけにもかかわらず、１２ｍｇの膣内用量は顕著なことに前記女性のうちの３人において月経の休止を引き起こした。図解式失血評価表（ＰＢＡＣ）を使用した月経出血減少と、また、子宮筋腫の症状とクオリティ・オブ・ライフの調査（ＵＦＳＱＯＬ）によって決定される総子宮筋腫症状の減少の両方の認識から統計学的有意性（ｐ＜０．０５）が６人の女性のペアワイズ比較で見られた。その１２ｍｇ用量の全体的な低曝露を考慮すると、月経が有り続けた女性では前記薬品に対するより長期の曝露によって症状の減少に関するさらなる改善が期待される。ＣＤＢ−４１２４が経口投与された効力試験では女性は２５ｍｇの用量で平均筋腫サイズの約５０％の減少を経験した。その後、それらの女性に対してさらに４か月にわたって５０ｍｇの経口用量まで増量すると筋腫サイズは最初の体積の約２５％まで減少した。ＵＦＳＱＯＬによって採点される筋腫症状の評価に基づくと経口ＣＤＢ−４１２４時の女性には概ね症状が無かった。その１２ｍｇ用量のＣＤＢ−４１２４の膣内送達は５０ｍｇの経口用量の１００分の１の最大曝露にもかかわらず、経口５０ｍｇ用量よりも高い活性を有することが期待される。わずか４週間の治療後のこの低い曝露でも筋腫関連症状の顕著な改善が観察された。
【００９０】
以上より、プルランカプセルの投与は活性薬剤の全身曝露を最小限にしながら持続レベルのその薬品を膣粘膜に送達するための手段を提供する。
［実施例４］
【００９１】
ＰＥＧ１０００およびミリスチン酸イソプロピルの中に分散したＣＤＢ−４１２４を含むプルランカプセルの膣内投与
透明な液体が得られるまで撹拌する条件下でＰＥＧ１０００（約９６％（賦形剤重量／重量））、ミリスチン酸イソプロピル（約４％（賦形剤重量／重量））およびＢＨＴ（約０．０２％（賦形剤重量／重量））の混合物を５０℃まで加熱した。ＣＤＢ−４１２４を添加し、その混合物をＣＤＢ−４１２４が完全に溶解するまで撹拌した。絶えず撹拌しながら室温まで冷却した後にその製剤をプルランカプセル（Capsugel  NPcaps（登録商標））に充填した。
【００９２】
膣内投与用のＣＤＢ−４１２４の２つの異なる製剤の１日の投与または６日の投与のどちらかの薬物動態（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）と安全性を比較するために健康な女性において試験を開始した。簡単に説明すると、適格規準に合致するボランティアの最初の指定処置として実施例３に記載される製剤（１２ｍｇ  ＣＤＢ−４１２４＋９９．９８％ＰＥＧ１０００＋０．０２％ＢＨＴ）（製剤Ａ）か、またはミリスチン酸イソプロピルを含む製剤（１２ｍｇ  ＣＤＢ−４１２４＋９５．９８％ＰＥＧ１０００＋４％ミリスチン酸イソプロピル＋０．０２％ＢＨＴ）（製剤Ｂ）のどちらかを受領するように彼女らをランダム化した。
【００９３】
対象は製剤Ａの単回投与か、または６日間にわたる毎日の製剤Ｂの投与のどちらかを受けた。７日間の休薬期間の後に対象は他方の処置を受けた。製剤Ａによる処置の日、および製剤Ｂによる処置の最初と最後の日に対象は病院に一泊し、次の時点、すなわち前記薬品の投与から０時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、２８時間後および３２時間後の時点での３２時間薬物動態評価を受けた。製剤Ｂは毎日病院においてトラフ血液試料が採取された後に投与された。
【００９４】
下の表２〜５はミリスチン酸イソプロピルを含む製剤（製剤Ｂ）とミリスチン酸イソプロピルを含まない製剤（製剤Ａ）のＡＵＣおよびＣｍａｘの比較を示している。表２〜４は製剤Ａの１日の投与（Ａ）、製剤Ｂの１日の投与（Ｂ１）、または製剤Ｂの７日間の投与（Ｂ１）を受けた後の対象における総ＡＵＣとＣｍａｘを示している。表６は製剤Ａの単回投与（Ａ）または製剤Ｂの単回投与（Ｂ１）または製剤Ｂの７日間の投与（Ｂ２）を受けた対象の平均ＡＵＣとＣｍａｘを示している。前記ミリスチン酸イソプロピル含有製剤は驚くべきことに実施例３の製剤と比較してより大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を生じたが、同等のＣｍａｘを生じた。前記カプセル充填製剤中のミリスチン酸イソプロピルの添加によって顕著な吸収の改善が生じ、且つ、対象間のばらつきの顕著な減少が生じた。
【００９５】
【表２】
2019194271.tif 000004
【００９６】
【表３】
2019194271.tif 000005
【００９７】
【表４】
2019194271.tif 000006
表２〜４について、
Ａ＝製剤Ａ（１２ｍｇ  ＣＤＢ−４１２４＋９９．９８％ＰＥＧ１０００＋０．０２％ＢＨＴ）
Ｂ１＝製剤Ｂ（１２ｍｇ  ＣＤＢ−４１２４＋９５．９８％ＰＥＧ１０００＋４％ミリスチン酸イソプロピル＋０．０２％ＢＨＴ）（１つ目のＰＫ）
Ｂ２＝製剤Ｂ（１２ｍｇ  ＣＤＢ−４１２４＋９５．９８％ＰＥＧ１０００＋４％ミリスチン酸イソプロピル＋０．０２％ＢＨＴ）（２つ目のＰＫ；７日間にわたる毎日の１２ｍｇの投与後）
【００９８】
【表５】
2019194271.tif 000007
Ａ＊＊  単回投与（製剤Ａ）
Ｂ１＊＊＊  １日目のＰＫ（製剤Ｂ）
Ｂ２＊＊＊＊  毎日の投与で７日目のＰＫ（製剤Ｂ）
【図１】
2019194271.tif 000008
【図２】
2019194271.tif 000009
【図３】
2019194271.tif 000010
【図４】
2019194271.tif 000011
【図５】
2019194271.tif 000012
【図６】
2019194271.tif 000013
【図７】
2019194271.tif 000014
【図８】
2019194271.tif 000015
【図９】
2019194271.tif 000016
【図１０】
2019194271.tif 000017
【図１１】
2019194271.tif 000018
【図１２】
2019194271.tif 000019
【図１３】
2019194271.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月18日(2019.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プルランを含む粘膜付着性カプセルと、（ａ）ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルおよび（ｂ）ポリエチレングリコールの賦形剤混合物の中に分散した選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）を含むカプセル充填製剤とを含む、膣内使用用医薬製剤。
【請求項２】
前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の１％（重量／重量）〜１５％（重量／重量）までの範囲の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の９９％（重量／重量）〜８５％（重量／重量）までの範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の２％（重量／重量）〜８％（重量／重量）までの範囲の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の９８％（重量／重量）〜９２％（重量／重量）までの範囲の量で存在する、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の３％（重量／重量）〜５％（重量／重量）までの範囲の量、好ましくは４％（重量／重量）の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の９７％（重量／重量）〜９５％（重量／重量）までの範囲の量、好ましくは９６％（重量／重量）の量で存在する、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記ＳＰＲＭがＣＤＢ−２９１４である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
カプセル充填製剤が（ａ）ミリスチン酸イソプロピルおよび（ｂ）ＰＥＧ１０００の賦形剤混合物の中に分散したＣＤＢ−２９１４を含む、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
ＣＤＢ−２９１４が２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇおよび２０ｍｇから選択される量で存在する、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記賦形剤混合物が抗酸化剤、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）をさらに含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項９】
ＢＨＴが前記賦形剤混合物の約０．０２％重量／重量で存在する、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
プルランを含む粘膜付着性カプセルと、（ａ）約４％（重量／重量）のミリスチン酸イソプロピル、（ｂ）約９５．９８％（重量／）のＰＥＧ１０００および（ｃ）約０．０２％のＢＨＴの賦形剤混合物の中に分散した約１２ｍｇのＣＤＢ−２９１４を含むカプセル充填製剤とを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記カプセルが約８５〜９０重量％のプルラン、好ましくは約８６．３％のプルランを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記カプセルが、８６．３重量％の量のプルラン、１．３２重量％の量の塩化カリウム、０．２７重量％の量のカラギーナン、０．１５重量％の量の糖エステル、ソルビタンモノラウレートおよびそれらの混合物から選択される界面活性剤、および１２重量％の量の水を含む、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
女性の膣粘膜に経粘膜投与するための、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記ＣＤＢ−２９１４が、子宮内膜症とそれに付随する疼痛、腺筋症、卵巣チョコレート嚢胞、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過形成、卵巣癌、および子宮頸部癌からなる群より選択されるプロゲステロン依存性症状を治療するために投与されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記カプセルが一日に一回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【外国語明細書】
2019194271000001.pdf