(57)【要約】  本発明は、明細書でＩＶ型と称されるリネゾリドの新規結晶形並びにＩＶ型の調製方法及び使用方法を提供する。本発明は、治療的に有効量のＩＶ型を含んで成る医薬組成物を提供し、これはグラム陽性細菌に感染している患者を処置するのに使用することができる。結晶リネゾリドＩＶ型を生成される種々の方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約１３．５、１８．０、２１．１、２２．２及び２５．４±０．２度（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）約２８１７、１３３５、１２２９、１２００、及び６６２ｃｍ-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトル；及び
ｃ）約２９７５、２９３０、２８６５、１０８３、及び７５０ｃｍ-1にピークを有するＦＴラマンスペクトル、
から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶リネゾリド。
【請求項２】
約３３３３、２８１７、１７３２、１６６１、１５４０、１５１５、１３３５、１２５６、１２２９、１２００、１２１３、１１４８、１０８０、１０５９、１０５０、９０３、８２５、７５５、及び６６２ｃｍ-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、請求項１に記載の結晶リネゾリド。
【請求項３】
約７．５、１３．５、１８．０、１８．７、１９．９、２１．１、２２．２、２５．４２７．７及び２８．４±０．２度（２θ）ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶リネゾリド。
【請求項４】
実質的に図１に記載の粉末Ｘ線回折パターン又は実質的に図２ａ〜２ｃ又は図２ｄ〜２ｆに記載のＦＴＩＲスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶リネゾリド。
【請求項５】
実質的に図３に記載のＤＳＣサーモグラム又は実質的に図４ａ〜４ｄに記載のＦＴラマンスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶リネゾリド。
【請求項６】
板状の形態を有する、請求項１に記載の結晶リネゾリド。
【請求項７】
重量当たり約０．５％以下の水を有する、請求項１に記載の結晶リネゾリド。
【請求項８】
リネゾリドのＲ−鏡像異性体を０．５％（ｗ／ｗ）未満の含量で有する、請求項１に記載の結晶リネゾリド。
【請求項９】
約１０％未満のＩＩ型結晶を含む、請求項１に記載の結晶リネゾリド。
【請求項１０】
約５％未満のＩＩ型結晶を含む、請求項９に記載の結晶リネゾリド。
【請求項１１】
約０．５％未満のＩＩ型結晶を含む、請求項１０に記載の結晶リネゾリド。
【請求項１２】
約０％〜約１００％の相対湿度で、室温で少なくとも１０日間保存した場合にＩＩ型への変態に対し安定である、請求項１に記載の結晶リネゾリド。
【請求項１３】
ａ）リネゾリドを極性有機溶媒中に室温で溶解してリネゾリド溶液を形成し；
ｂ）当該リネゾリド溶液を少なくとも５０℃でスプレー乾燥すること、
を含んで成る、請求項１に記載の結晶リネゾリドの調製方法。
【請求項１４】
溶解を室温で実施する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
極性有機溶媒がメタノールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
スプレー乾燥機が窒素ガスと一緒に実施される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
結晶リネゾリドＩＩ型を少なくとも８５℃に少なくとも１時間加熱することを含んで成る、請求項１に記載の結晶リネゾリドの調製方法。
【請求項１８】
結晶リネゾリドＩＩ型の調製方法であって、
ａ）結晶リネゾリドＩＶ型と溶媒とを室温で混合してスラリーを形成させ；
ｂ）当該スラリーを１〜２４時間攪拌して結晶材料を入手し；
ｃ）当該結晶材料を濾過し、そして乾燥して結晶リネゾリドＩＩ型を入手すること、
を含んで成る方法。
【請求項１９】
溶媒が、アセトン、エタノール９５％、酢酸エチル、トルエン、ＣＡＮ、ＩＰＡ、及びＨ2Ｏから成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
結晶リネゾリドＩＶ型の調製方法であって：
ａ）結晶リネゾリドＩＩ型と溶媒とを室温で混合してスラリーを形成させ；
ｂ）当該スラリーを加熱し；
ｃ）加熱したスラリーを濾過して結晶リネゾリドＩＶ型を入手すること、
を含んで成る方法。
【請求項２１】
溶媒が、キシレン、トルエン、及びシリコン溶液から成る群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
治療的に有効量の請求項１に記載の結晶リネゾリド及び医薬として許容される賦形剤又は担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項２３】
グラム陽性細菌感染患者を処置する方法であって、請求項２２に記載の医薬組成物を当該患者に投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本願は、２００４年６月２９日出願の米国仮出願第６０／５８４，３７１号；２００４年６月３０日出願の第６０／５８４，２８３号；２００４年８月１２日出願の第６０／６０１，１８６号；２００４年８月１７日出願の第６０／６０／６０２，２２７号；２００４年１２月７日出願の第６０／６３３，８８７号；２００５年２月２４日出願の第６０／６５６，６４６号；２００５年２月２４日出願の第６０／６５６，７７８号；２００５年５月５日出願の第６０／６７８，４４０号；２００５年５月２４日出願の第６０／６８４，４１０号の利益を主張するものであり、これらは引用により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、リネゾリドの新規結晶形（ＩＶ型）並びにＩＶ型の新規調製方法及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
リネゾリド［（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フロオロ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド］は抗菌剤である。リネゾリドは、実験式Ｃ16Ｈ20ＦＮ3Ｏ4を有するオキサゾリジノンであり、以下の構造を有する：
【化１】
2007504173.tif 000002
【０００４】
リネゾリドは、１８１．５〜１８２．５°の融点を有する白色の結晶としてMerck Index （第１３版、モノグラフ番号：０５５２６、ＣＡＳ登録番号：１６５８００−０３−３）に記載されている。リネゾリド並びにその調製方法は、米国特許第５，６８８，７９２号(Example 5)、欧州特許第７１７７３８号、イスラエル特許第１１０，８０２号、カナダ特許第２，１６８，５６０号、及び国際特許公報ＷＯ９５／０７２７１に開示されている。
【０００５】
リネゾリドのＩＩ型結晶形は米国特許第６，５９９，３０５号に開示されている。
【０００６】
リネゾリドは、注射剤、錠剤、及び経口懸濁液としてＺＹＶＯＸ（登録商標）の名のもとファイザー社により米国で市販されている。その主な効能は、院内肺炎、皮膚感染及び皮膚構造感染、並びにバンコマイシン耐性腸球菌感染症である。
【０００７】
本発明は、リネゾリドの固体の物理的特性に関する。これらの特性は、リネゾリドが固形で得られる条件の制御に影響を受けることがある。固体の物理的特性には、例えば、粉砕された固体の流動性が含まれる。流動性は、医薬製品に加工する間の材料の取り扱いやすさに影響を及ぼす。流動促進剤は、しばしば、非圧縮型固体組成物の流動性を改善し、且つ投与の正確性を改善するために添加され得る。粉末状の化合物の粒子が互いに容易に流れ去らないと、製剤の専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発するのにその事実を考慮しなくてはならず、これにより、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムの使用が必要となることがある。
【０００８】
血小板(platelet)状の結晶形は、針状の結晶よりも流動性が優れている(M. Rouhi, The Right Stuff; Chemical & Engineering News; 24th Feb. 2003)。血小板状の結晶は、注射の場合針状のものよりも有利である。血小板状の結晶の懸濁液は、針状の結晶の懸濁液よりも簡単により小さい針を通じて注射することができる(S.R. Byrn et al. Solid-State Chemistry of Drugs. 2nd Edition pg.4)。
【０００９】
医薬化合物の別の重要な固体の特性は、水溶液中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は治療的な結果をもたらすことがあり、これは、そのことが、経口投与された活性成分が患者の血流に達し得る速度に上限を課すためである。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体の薬物を調製する際の検討事項である。化合物の固体の形態はまた、圧縮時のその挙動及びその保存安定性に影響を及ぼすことがある。
【００１０】
これらの実際上の物理的特徴は、単位胞内での分子の構造及び配置に影響され、これらは物質の特定の多形の型を特徴付ける。これらの構造及び配置の因子は、続いて、特定の分子内相互作用をもたらし、その結果、異なる多型によっては、粉末Ｘ線回折、固体13Ｃ  ＮＭＲ分析及び赤外分光法によって検出することができる異なる分光学的特性を生じさせることがある。特定の多形はまた、無定形材料又は別の多形のものと異なる熱挙動をもたらしうる。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）のような技術によって研究室内で測定され、そして幾つかの多形を他のものと区別するのに使用することができる。
【００１１】
医薬として有用な化合物の新規多形の発見は、医薬品の性能特性を向上させる新規の機会を提供する。これにより、製剤学者が、例えば標的の放出プロファイル又は他の所望の特性を有する薬物の医薬剤形を設計するのに利用することができる材料のレパートリーが拡大する。当業界にはリネゾリドの更なる多形についての必要性が存在している。
【００１２】
本発明の要約
本発明は、リネゾリド結晶形ＩＶ型を提供する。ＩＶ型は、約１３．５、１８．０、２１．１、２２．２及び２５．４±０．２度（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする。ＩＶ型は更に、約７．５、１８．７、１９．９、２７．７及び２８．４±０．２度（２θ）のＰＸＲＤピークを特徴とすることがある。ＩＶ型は更に、実質的に図１に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることがある。
【００１３】
本発明の結晶リネゾリドＩＶ型は多形的に純粋であり、すなわち、約１０％未満のＩＩ型、好ましくは約５％未満のＩＩ型、そしてより更に好ましくは約１％未満のＩＩ型、そして最も好ましくは約０．５％未満のＩＩ型を含む（重量当たり）。
【００１４】
本発明の結晶リネゾリドＩＶ型は無水物であり、そして約０％〜約１００％の相対湿度で、室温で少なくとも１０日間保存した場合のＩＩ型への変態に対し安定である。
【００１５】
本発明はまた、結晶リネゾリドＩＶ型であって、そのＲ−鏡像異性体に関して鏡像異性的に純粋な、すなわち約０．１％未満のＨＰＬＣ面積のＲ−鏡像異性体を含む、好ましくは約０．０２％未満のＨＰＬＣ面積のＲ−鏡像異性体を含む結晶リネゾリドＩＶ型を提供する。
【００１６】
１つの態様において、新規結晶リネゾリドＩＶ型は、顕微鏡で観察した場合、不規則な板状結晶の形態にある。
【００１７】
本発明の別の態様は、リネゾリド溶液を少なくとも５０℃の温度でスプレー乾燥することを含んで成る結晶リネゾリドＩＶ型の新規生成方法である。
【００１８】
また、本発明では、結晶リネゾリドＩＶ型の別の調製方法であって、結晶リネゾリドＩＩ型を加熱する工程を含んで成る方法を説明する。
【００１９】
ＩＶ型はまた、芳香族溶媒中のＩＩ型のスラリーを加熱する工程を含んで成る方法により調製することもできる。
【００２０】
本発明の別の観点は、水又は有機溶媒中のＩＶ型のスラリーからＩＩ型を調製することにある。
【００２１】
別の態様において、本発明により提供される結晶リネゾリドＩＶ型は、好ましい最大粒径が５００μｍである。
【００２２】
本発明の別の態様は、治療的に有効量の結晶リネゾリドＩＶ型を、医薬として許容される賦形剤又は担体と一緒に含んで成る医薬製剤である。
【００２３】
本発明の更なる態様は、グラム陽性細菌に感染している患者を、治療的に有効量の結晶リネゾリドＩＶ型を含む製剤を用いて処置する方法である。
【００２４】
本発明の詳細な説明
用語「スプレー乾燥」とは広く、液体混合物を小滴へと破壊し（噴霧）、そして溶媒を当該混合物から迅速に除去することを包含する方法に関する。典型的なスプレー乾燥装置には、前記小滴から溶媒を蒸発させるための強力な駆動力が存在し、これは加熱した乾燥ガスによって提供することができる。スプレー乾燥の方法及び装置はPerrry's Chemical Engineer's Handbookの２０−５４〜２０−５７頁（１９８４年第６版）に記載されている。
【００２５】
単に非限定的な例のために、典型的なスプレー乾燥装置は、乾燥チャンバー、溶媒含有供給材料(feed)を乾燥チャンバー内に噴霧するための噴霧手段、乾燥チャンバー内に流れて、噴霧された溶媒含有供給材料から溶媒を除去する加熱乾燥ガスの供給源、乾燥性生物の出口、及び乾燥チャンバーの下流に位置する生成物回収手段、を含んで成る。そのような装置の例には、Ｎｉｒｏ社のＰＳＤ−１、ＰＳＤ−２及びＰＳＤ−４型（Niro A/S, Soeborg, Denmark)がある。典型的に、生成物回収手段には、乾燥装置に接続したサイクロンがある。当該サイクロンにおいて、スプレー乾燥の間に生成した粒子が乾燥ガス及び蒸発した溶媒から分離され、粒子の回収が可能となる。フィルターもスプレー乾燥により生成した粒子を分離して回収するのに使用することができる。本発明の方法は、上述のような乾燥装置の使用に限定されない。
【００２６】
「治療的に有効な量」とは、疾患又は他の不所望な医学的症状を処置するために患者に投与する場合に、その疾患又は症状に対し有益な効果を有するのに十分な結晶形の量を意味する。「治療的に有効な量」は、結晶形、疾患又は症状及びその重症度、並びに処置される患者の年齢、体重等によって変わる。所定の結晶形の治療的に有効な量を決定することは当業者の技術範囲内であり、そしてルーチンな実験以上のことを必要としない。
【００２７】
本発明は、約１３．５、１８．０、２１．１、２２．２及び２５．４±０．２度（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする結晶リネゾリドＩＶ型を提供する。ＩＶ型は更に、約７．５、１８．７、１９．９、２７．７及び２８．４±０．２度（２θ）のＰＸＲＤピークを特徴とすることがある。ＩＶ型は更に、実質的に図１に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることがある。
【００２８】
結晶リネゾリドＩＶ型は更に、約３３３３、２８１７、１７３２、１６６１、１５４０、１５１５、１３３５、１２５６、１２２９、１２００、１２１３、１１４８、１０８０、１０５９、１０５０、９０３、８２５、７５５、及び６６２ｃｍ-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることがある。結晶リネゾリドＩＶ型は更に、実質的に図２ａ〜２ｃ又は図２ｄ〜２ｆに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることがある。最も特徴的なＦＴＩＲピークは２８１７、１３３５、１２２９、１２００、及び６６２ｃｍ-1である。
【００２９】
結晶リネゾリドＩＶ型はまた、実質的に図３に記載の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とすることもある。ＩＶ型は、ＩＩ型のＤＳＣサーモグラム（図８）と比較して、特徴的なＤＳＣサーモグラムを有する。ＩＩ型は、１５５℃周辺にシャープな吸熱ピーク、続いて１６０℃周辺にシャープな発熱ピーク、そして１８０℃周辺に別のシャープな吸熱ピークを有し、これはリネゾリドの最終的な融解に相当する。ＩＶ型はわずかに１つのシャープな吸熱ピークを有し、これがリネゾリドの最終的な融解に相当する。
【００３０】
結晶リネゾリドＩＶ型は更に、約２９７５、２９３０、２８６５、１０８３、及び７５０ｃｍ-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とすることがある。結晶リネゾリドＩＶ型は更に、実質的に図４ａ〜４ｄに記載のＦＴラマンスペクトルを特徴とすることがある。
【００３１】
本発明はまた、重量当たり約０．１％の水を有する結晶リネゾリドＩＶ型を提供する。ＩＶ型はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定した減量が重量当たり約０．１％であることを特徴とすることがある。このＩＶ型の態様は無水物である。従って、本発明には、重量当たり約０．１％以下の水を有する結晶リネゾリドＩＶ型が含まれる。
【００３２】
本発明の結晶リネゾリドＩＶ型は、不規則な板状結晶の形態で生成することがある。既知の結晶リネゾリドＩＩ型は、針状結晶を形成する。本発明の不規則な板状の結晶の流動性は、針状の結晶の流動性よりもはるかに優れている。不規則な板状結晶の別の利点は、それらが従来技術の針状リネゾリドよりも扱いやすいということである。本発明の結晶リネゾリドＩＶ型のバルクの特性は、従来技術のリネゾリドのものよりも有利である。ＩＩ型の針状結晶とＩＶ型の板状結晶との差異は、図５（ＩＩ型）を図６（ＩＶ型）又は図７（ＩＶ型）と比較することによって認識することができる。
【００３３】
本発明が提供する結晶リネゾリドＩＶ型は鏡像異性体的に純粋である。鏡像異性体的に純粋な結晶リネゾリドＩＶ型は、約０．１％未満のＨＰＬＣ面積のレベルで不所望なＲ−鏡像異性体を含む。好ましくは、本発明の鏡像異性体的に純粋な結晶リネゾリドＩＶ型は、約０．０２％未満のＨＰＬＣ面積のＲ−鏡像異性体を含む。
【００３４】
本発明の結晶リネゾリドＩＶ型はまた、多形的に純粋である。従って、約１０％未満のＩＩ型、好ましくは約５％未満のＩＩ型、そしてより更に好ましくは約１％未満のＩＩ型、そして最も好ましくは約０．５％未満のＩＩ型を含む（重量当たり）。
【００３５】
本発明はリネゾリド溶液を少なくとも５０℃の温度でスプレー乾燥することを含んで成る結晶リネゾリドＩＶ型の新規生成方法を提供する。この方法は、リネゾリドを極性有機溶媒中にほぼ室温で溶解させ、得られた溶液をスプレー乾燥機内にポンプで送り込み、そしてこれを窒素ガスと少なくとも５０℃の温度でＩＶ型が得られるまで接触させること、を含んで成る。好ましくは、極性有機溶媒はメタノールである。
【００３６】
本発明は、結晶リネゾリドＩＶ型の別の調製方法であって、結晶リネゾリドＩＩ型を少なくとも８５℃の温度に好ましくは少なくとも１時間加熱する工程を含んで成る。
【００３７】
ＩＶ型はまた、有機溶媒中のＩＩ型のスラリーを加熱することで調製することもできる。前記スラリーは、ＩＩ型と芳香族溶媒とを室温で混合し、続いて、１時間加熱して部分溶解を誘導することで生成する。部分的に透明なスラリーは、続いて濾過され、そして得られた固体は乾燥され、その結果、ＰＸＲＤで解析した結果リネゾリドＩＶ型であることが証明された結晶が提供される。
【００３８】
好ましい有機溶媒は芳香族溶媒であり、そしてより好ましくはキシレン及びトルエンである。別の好ましい溶媒はシリコン溶液である。
【００３９】
鏡像異性体的に純粋なＩＶ型は、上述の通り、ＩＩ型を有機溶媒中でスラリー化すること、且つ最大０．１％のＲ−鏡像異性体を含むＩＩ型を用いることで調製される。好ましくは、ＩＩ型は約０．０２％未満のＲ−鏡像異性体を含む。
【００４０】
ＩＩ型と前記スラリー化方法で使用する溶媒は、好ましくは２５℃で混合され、その結果スラリーが提供され、これは、芳香族溶媒を使用する場合には好ましくは還流するまで加熱され、そしてシリコン溶液を使用する場合には更に好ましくは１４０℃に加熱される。単離したリネゾリドＩＶ型は、好ましくはオーブン内で、好ましくは５０℃の温度に加熱することで乾燥される。
【００４１】
本発明は、ＩＶ型からＩＩ型への変態方法であって、ＩＶ型を室温で水、又はケトン、直鎖若しくは分子鎖Ｃ1−Ｃ4アルコール、エステル、芳香族溶媒、及びニトリルから成る群から選択される有機溶媒、と混合してスラリーを獲得し、そして当該スラリーを少なくとも約１時間維持することを含んで成る方法を包含する。スラリーは続いて濾過され、その結果ＩＩ型結晶が提供され、これは続いて乾燥してＰＸＲＤで解析される。
【００４２】
反応温度は好ましくは室温である。スラリーは少なくとも約１時間、好ましくは約１時間〜約２４時間維持される。
【００４３】
リネゾリドＩＶ型の安定性は、これを１０日間０〜１００％の相対湿度で、室温で１０日間保存することで試験した。結果を表１に要約する。
【００４４】
【表１】
2007504173.tif 000003
【００４５】
ＩＶ型は０〜１００％ＲＨで安定且つ非吸湿性であることが証明された。
【００４６】
リネゾリドＩＶ型の長期安定性は、これを室温で、且つ４０℃〜５５℃の促進条件で保存することで試験した。結果を表２に要約する。
【００４７】
【表２】
2007504173.tif 000004
【００４８】
ＩＶ型は、少なくとも３ヶ月間２５℃、４０℃、そして５５℃で安定であることが証明された。
【００４９】
活性成分の粒径分布（ＰＳＤ）は、製剤の重要なパラメーターのうちの１つである。粒径を測定するために、以下の主な方法を利用することができる：篩別、沈降、エレクトロゾーン検知（コールターカウンター）、顕微鏡、低角度レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）。本発明の結晶リネゾリドＩＶ型は、好ましい最大粒径が５００μｍである。好ましくは、当該粒径は、３００μｍ未満、２００μｍ未満、１００μｍ未満、あるいは５０μｍ未満である。
【００５０】
本発明の別の態様は、治療的に有効量の結晶リネゾリドＩＶ型を、医薬として許容される賦形剤又は担体と一緒に含んで成る医薬製剤である。
【００５１】
本発明の別の態様は、グラム陽性細菌に感染している患者を処置する方法であって、当該患者に治療的に有効量の結晶リネゾリドＩＶ型を含んで成る医薬製剤を投与する工程を含んでなる方法である。
【００５２】
医薬製剤を調製するために使用する本発明の結晶リネゾリドＩＶ型は、他の結晶形に関して実質的に純粋であってもよく、すなわち、当該医薬製剤は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、そしてより更に好ましくは約１％未満（重量当たり）の他のリネゾリドの結晶形を含む。特に、医薬製剤は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、そして更に好ましくは約１％未満、そしてより更に好ましくは約０．５％未満（重量当たり）の結晶リネゾリドＩＩ型を含んでもよい。ある態様において、医薬製剤は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、そしてより更に好ましくは約１％未満（重量当たり）の無定形リネゾリドを含むことがある。
【００５３】
他の態様において、本発明の医薬製剤は、結晶リネゾリドＩＶ型を、他の型のリネゾリドとの混合物中に含むこともある。
【００５４】
活性成分に加え、本発明の医薬製剤は１又は複数の賦形剤を含むことがある。賦形剤は様々な目的で前記製剤に添加される。
【００５５】
希釈剤を本発明の製剤に添加してもよい。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を増大させ、且つ当該組成物を含有する医薬剤形を患者及び介護士が取り扱い易いものにする。固体組成物用の希釈剤には、例えば、微晶性セルロース(例えばAvicel（登録商標）)、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、アルファー化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit（登録商標）)、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが含まれる。
【００５６】
錠剤のような剤形に圧縮された固体の医薬組成物は、圧縮後に活性成分及びその他の賦形剤相互の結合の補助等の機能をもつ賦形剤を含んでもよい。固体医薬組成物用の結合剤には、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールゴム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが含まれる。
【００５７】
圧縮された固体医薬組成物の患者の胃内での溶解速度は、当該組成物に対する崩壊剤の添加によって増大させることができる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標）)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標）)、グアールゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末状セルロース、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばExplotab（登録商標）)及びデンプンが含まれる。
【００５８】
非圧縮固体組成物の流動特性を改善し且つ投与の精度を改善するために流動促進剤を添加することができる。流動促進剤として機能する賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム三ケイ酸、粉末状セルロース、デンプン、タルク及び第三リン酸カルシウムが含まれる。
【００５９】
錠剤のような剤形が、粉末状組成物の圧縮により作られる場合、該組成物はパンチ及びダイからの圧力に付される。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向を有し、こうして製品に圧痕及びその他の表面凹凸を発生させる可能性がある。付着を軽減しダイから製品を容易に放出させるために潤滑剤を組成物に添加することができる。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が含まれる。
【００６０】
着香剤及び調味料によって、剤形は患者にとって飲みやすいものになる。本発明の組成物中に含まれ得る医薬品用の一般的な着香剤及び調味料には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸がある。
【００６１】
固体及び液体組成物は同様に、その外観を改善し、そして／あるいは患者がその製品及び単位用量レベルを容易に識別できるようにするために任意の医薬として許容される着色料を用いて着色することもできる。
【００６２】
本発明は、新規ＩＶ型の結晶構造及び本発明の新規結晶形を特徴付ける特性が失われている結晶リネゾリドＩＶ型の真溶液を包含することを意図していない。しかしながら、そのような溶液を調製するための新規な型の使用（例えば、リネゾリドを液体医薬製剤中に送達するような使用）は、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００６３】
本発明のＩＶ型を用いて調製した液体医薬組成物中、ＩＶ型及びあらゆる他の固体賦形剤は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンのような液体担体中に溶解又は懸濁させられる。
【００６４】
液体医薬組成物は、液体担体中に不溶の活性成分又はその他の賦形剤を組成物全体の中に均質に分散させるための乳化剤を含んでもよい。本発明の液体組成物中において有用であり得る乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドルス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが含まれる。
【００６５】
本発明の液体医薬組成物は同様に、生成物の口当たりを改善しかつ／又は消化管の内面を被覆するための粘性強化剤を含んでもよい。かかる粘性強化剤には、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント及びキサンタンガムが含まれる。
【００６６】
風味を改善することを目的として、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖のような甘味剤を添加してもよい。
【００６７】
保存安定性を改善することを目的として、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニゾール及びエチレンジアミン三酢酸のような保存料及びキレート剤を、摂取にとって安全なレベルで添加してもよい。
【００６８】
液体組成物は、同様に、グルコン(guconic)酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン(guconic)酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムのような緩衝剤を含んでもよい。賦形剤の選択及び使用量は、経験に基づいて且つ当該分野の標準的手順及び参考資料を考慮して製剤学者が容易に決定し得る。
【００６９】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物が含まれる。剤形には、経口、口腔内、直腸内、非経口（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び点眼投与に適した剤形が含まれる。任意な所定の場合において最も適した経路は、治療すべき身体条件の性質及び重度に左右されることになるが、本発明の最も好適な経路は経口である。投与量は、単位剤形の体裁をとっているのが都合良く、医薬技術において周知の方法のいずれかにより調製し得る。
【００７０】
剤形には、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サシェ、トローチ及びロゼンジなどを含む固体剤形並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシル剤が含まれる。
【００７１】
ＧＥＯＤＯＮの剤形も指針として使用することができる。本発明の経口剤形は、好ましくは約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、更に好ましくは約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの剤形を有する経口カプセルの形態であり、そして最も好ましくは２０、４０、６０及び８０ｍｇのカプセルである。日用量は、一日当たり１個、２個、又はそれ以上のカプセルを含んでもよい。
【００７２】
本発明の剤形は、前記組成物、好ましくは本発明の粉末状又は顆粒状固体組成物を硬質又は軟質いずれかのシェル内に含有するカプセルであってもよい。当該シェルはゼラチン製であって良く、任意にはグリセリン及びソルビトールのような可塑剤、及び不透明化剤又は着色料を含有してもよい。
【００７３】
錠剤化用又はカプセル充填用の組成物を、湿式造粒により調製することができる。湿式造粒では、粉末形態の活性成分及び賦形剤の一部又は全部を配合し、次に液体、典型的には水の存在下でさらに混合して、粉末を顆粒状に凝集させる。顆粒を篩い分け及び／又は粉砕し、乾燥させかつその後さらに、所望の粒度になるまで篩い分け及び／又は粉砕する。次に顆粒は、錠剤化するかそうでなければ錠剤化に先立ち流動促進剤及び又は潤滑剤のようなその他の賦形剤を添加することができる。
【００７４】
錠剤化組成物は、従来の通り乾式配合により調製され得る。例えば、活性成分及び賦形剤の配合された組成物を、小塊又はシート状に圧縮し、次に圧縮して顆粒に砕くことができる。圧縮された顆粒を、引き続き錠剤に圧縮することができる。
【００７５】
乾式造粒に代えて、直接圧縮技術を用いて、配合された組成物を直接圧縮剤形に圧縮することができる。直接圧縮は、顆粒の無いより均質な錠剤を生成する。直接圧縮錠剤化に特に良好に適合した賦形剤としては、微晶性セルロース、スプレー乾燥ラクトース、リン酸カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが含まれる。これらの及びその他の賦形剤の直接圧縮錠剤化における適正な使用は、直接圧縮錠剤化に関する特定の処方上の課題について技能と経験を有する当業者にとっては既知のことである。
【００７６】
本発明のカプセル充填物は、最終的な錠剤化段階に付されることがない点を除き、錠剤化に関連して記述された前述の配合物及び顆粒のうちのいずれかを含ん成ることもある。
【００７７】
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野において既知の方法に従って組成物及び剤形へと製剤化し得る。
【００７８】
本発明の結晶リネゾリドＩＶ型は、１つの活性成分として又はリネゾリドの他の結晶形又は無定形リネゾリドと一緒の混合物として医薬製剤又は組成物中で使用することができる。しかしながら、本発明の医薬製剤又は組成物は、当該医薬製剤又は組成物中のリネゾリドの合計量に基づき２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％の結晶リネゾリドＩＶ型を含む。好ましくは、このような結晶リネゾリドＩＶ型の量は７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。特に好ましいのは、９５〜１００重量％である。
【００７９】
幾つかの好ましい態様を参照して本発明を説明してきたが、他の態様も明細書を考慮することで当業者に明らかとなるであろう。本発明は更に、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明している以下の実施例を参照することで明確となる。当業者にとって、材料と方法の両方に対して本発明の範囲を逸脱することなく多数の変更が実施されうることは自明であろう。
【実施例】
【００８０】
顕微鏡試料は、鉱油懸濁液中で調製され、そしてスライド間に置かれる。
【００８１】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折データは、当業界で既知の方法により、固相検出器を備えたＳＣＩＮＴＡＧ（登録商標）粉末Ｘ線回折計モデルＸ’ＴＲＡ（登録商標）を用いて入手した。１．５４１８Åの銅放射を使用した。２５（直径）*０．５（深さ）ｍｍの穴を有する、円形のゼロバックグラウンドクオーツプレートを伴う円形のアルミニウム試料ホルダーを用いた。得られた特徴的なピークは２〜４０度（２θ）の範囲内であった。
【００８２】
ＤＳＣ解析は、メトラー（Mettler）８２１  Ｓｔａｒc上で行なった。試料の重量は約５ｍｇであった。試料を、毎分１０℃の速度で３０℃から２００℃までスキャンした。オーブンは毎分４０ｍｌの流量で窒素ガスを用いて常時パージした。１つの孔を備えた蓋で覆われた標準的な７０μｌのアルミニウム坩堝を使用した。
【００８３】
ＩＲ解析はPerkin ElmerのSpectrum One ＦＴ−ＩＲ分光計を用いＤＲＩＦＴモードで,、又は鉱油mull技術を用いて行なった。試料を、４０００〜４００ｃｍ-1の間隔で４．０ｃｍ-1の解像度で１６回スキャンした。
【００８４】
ＦＴラマン解析は、Bruker RFS-100/Sラマン分光光度計で実施した。
【００８５】
スキャンパラメーターは：
範囲：３５００〜５０ｃｍ-1；
絞り設定：１０．０ｍｍ
ローパスフィルター１６：１ｋＨｚ；
ソースセッティングレーザー：９３９４．０ｃｍ-1、１６００ｍＷ；
ラマンレーザーパワー：５００ｍＷ；
スキャナー：４ｋＨｚで速度５．０；
試料スキャン：１００；及び
解像度：４．０ｃｍ-1、
とした。
【００８６】
実施例１−結晶リネゾリドＩＶ型の調製
５．５ｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン及び２０ｍｌの水酸化アンモニウムを２００ｍｌのトルエン中に含むフラスコを２５℃で混合した。トリエチルアミン（２当量）を添加した。混合物を３℃に冷却し、そして無水酢酸（２．５当量）を滴下した。反応混合物を室温にした。当該反応混合物から沈殿したリネゾリドを濾過した。湿った結晶をＰＸＲＤで解析した結果、結晶リネゾリドＩＶ型であることが証明された。
【００８７】
実施例２−結晶リネゾリドＩＶ型の調製手順
本実施例は、Buchi Miniスプレー乾燥機Ｂ−２９０上で実施した。
【００８８】
５ｇのリネゾリドをメタノール（３００ｍｌ）に室温で溶解した。得られた溶液をポンプでスプレー乾燥機内に送り込んだ。窒素は５０℃の入り口温度であった。蒸発した溶媒及び窒素は、３５℃でスプレー乾燥機を出た。得られた試料をＰＸＲＤで解析した結果、リネゾリドＩＶ型であることが証明された。
【００８９】
実施例３−結晶リネゾリドＩＩ型を加熱することによる結晶リネゾリドＩＶ型の調製
結晶リネゾリドＩＶ型は、結晶リネゾリドＩＩ型を８５℃以上の温度に加熱することで調製することができる。結晶リネゾリドＩＶ型は、結晶リネゾリドＩＩ型を８５〜１７５℃の温度で維持することで得られる。一例として、結晶リネゾリドＩＩ型を１７０℃の温度で１時間維持した。結晶リネゾリドＩＩ型の多形は、結晶リネゾリドＩＶ型に変化した。１７０℃で得られた結晶リネゾリドＩＶ型は化学的に安定であった。
【００９０】
実施例４−ＩＩ型をキシレン中で再びスラリー化することによる結晶リネゾリドＩＶ型の調製
結晶（Ｓ）−Ｎ−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアセトアミド（０．０２％の（Ｒ）−リネゾリド含量を有するＩＩ型）（２．２ｇ）をキシレン（２０ｍｌ）と２５℃で混合した。混合物を加熱して還流させ、そして１時間攪拌して部分溶解を誘導した。続いて透明なスラリーを濾過し、そして得られた結晶を５０℃のオーブン内で一晩乾燥させた。得られた結晶をＰＸＲＤで解析した結果、同一の鏡像異性体含量を有するリネゾリドＩＶ型であることが証明された。
【００９１】
実施例５−ＩＩ型をトルエン中で再びスラリー化することによる結晶リネゾリドＩＶ型の調製
結晶（Ｓ）−Ｎ−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアセトアミド（０．０２％の（Ｒ）−リネゾリド含量を有するＩＩ型）（２．２ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）と２５℃で混合した。混合物を加熱して還流させ、そして１時間攪拌して部分溶解を誘導した。続いて透明なスラリーを濾過し、そして得られた結晶を５０℃のオーブン内で一晩乾燥させた。得られた結晶をＰＸＲＤで解析した結果、同一の鏡像異性体含量を有するリネゾリドＩＶ型であることが証明された。
【００９２】
実施例６−ＩＩ型をシリコン溶液中で再びスラリー化することによる結晶リネゾリドＩＶ型の調製
結晶（Ｓ）−Ｎ−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアセトアミド（０．０２％の（Ｒ）−リネゾリド含量を有するＩＩ型）（２．２ｇ）をシリコン溶液（２０ｍｌ）と２５℃で混合した。混合物を１４０℃に加熱し、そして１時間攪拌して部分溶解を誘導した。続いて透明なスラリーを濾過し、そして得られた結晶を５０℃のオーブン内で一晩乾燥させた。得られた結晶をＰＸＲＤで解析した結果、同一の鏡像異性体含量を有するリネゾリドＩＶ型であることが証明された。
【００９３】
実施例７−ＩＶ型スラリーからの結晶リネゾリドＩＩ型の調製  
リネゾリドＩＶ型のスラリーを、リネゾリドＩＶ型（２．０ｇ）と以下に列記する溶媒のうちの１つとを室温で混合することで生成させた。当該スラリーを続いて１〜２４時間攪拌し、続いて濾過し、そして得られた結晶を乾燥させた。結晶をＰＸＲＤで解析した結果、以下の表３に要約する通り、リネゾリドのＩＩ型であることが証明された：
【表３】
2007504173.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１は、結晶リネゾリドＩＶ型の粉末Ｘ線回折図である。
【図２ａ】図２ａは、鉱油mull技術で得られた結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｂ】図２ｂは、鉱油mull技術で得られた結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｃ】図２ｃは、鉱油mull技術で得られた結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｄ】図２ｄは、ＤＲＩＦＴ技術で得られた結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｅ】図２ｅは、ＤＲＩＦＴ技術で得られた結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｆ】図２ｆは、ＤＲＩＦＴ技術で得られた結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３】図３は、結晶リネゾリドＩＶ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４ａ】図４ａは、結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図４ｂ】図４ｂは、結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図４ｃ】図４ｃは、結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図４ｄ】図４ｄは、結晶リネゾリドＩＶ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図５】図５は、顕微鏡を通じて見た場合の結晶リネゾリドＩＩ型の針状結晶を示す。
【図６】図６は、顕微鏡を通じて見た場合の結晶リネゾリドＩＶ型の板状結晶を示す。
【図７】図７も顕微鏡を通じて見た場合の結晶リネゾリドＩＶ型の板状結晶を示す。
【図８】図８は、結晶リネゾリドＩＩ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図１】
2007504173.tif 000006
【図２ａ】
2007504173.tif 000007
【図２ｂ】
2007504173.tif 000008
【図２ｃ】
2007504173.tif 000009
【図２ｄ】
2007504173.tif 000010
【図２ｅ】
2007504173.tif 000011
【図２ｆ】
2007504173.tif 000012
【図３】
2007504173.tif 000013
【図４ａ】
2007504173.tif 000014
【図４ｂ】
2007504173.tif 000015
【図４ｃ】
2007504173.tif 000016
【図４ｄ】
2007504173.tif 000017
【図５】
2007504173.tif 000018
【図６】
2007504173.tif 000019
【図７】
2007504173.tif 000020
【図８】
2007504173.tif 000021
【国際調査報告】
2007504173.tif 000022
2007504173.tif 000023
2007504173.tif 000024
2007504173.tif 000025