(57)【要約】本発明は、イソキノリン誘導体、有効量のイソキノリン誘導体を含む組成物、及び必要に応じて有効量のイソキノリン誘導体を動物に投与することを含む、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血性症状、腎不全、糖尿病、糖尿病合併症、循環器疾患以外の血管系疾患、循環器疾患、臓器移植の結果生じる再酸素化傷害、パーキンソン病、又は癌を治療する又は予防する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式（Ｉ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動物
に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化１】
2007527872.tif 000061
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ
−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒド
ロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ
１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキ
ル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又
は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換され
ないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一
緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２】
有効量の式（ＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動
物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化２】
2007527872.tif 000062
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（
ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３
〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であ
り；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒ
ドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアル
キル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２
又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（
Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３】
有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて
動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化３】
2007527872.tif 000063
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、
−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７
〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ
、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されな
いか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換され
たＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素
環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になっ
て窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒にな
って窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４】
有効量の式（ＩＶ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動
物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化４】
2007527872.tif 000064
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項５】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジ
キンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍
、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジ
キンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍
、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項２に記載の方法。
【請求項７】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジ
キンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍
、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項３に記載の方法。
【請求項８】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジ
キンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍
、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項４に記載の方法。
【請求項９】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽
腫である請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽
腫である請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽
腫である請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽
腫である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２
又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、
【化５】
2007527872.tif 000065
又は薬学上許容可能なその塩である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
薬学上許容可能な塩がメシル酸塩である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２
又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２
又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項３に記載の方法。
【請求項２２】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２
又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項４に記載の方法。
【請求項２３】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ）を有す
る有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とからなる組成物、又はその薬学上許
容可能な塩。
【化６】
2007527872.tif 000066
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ
−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒド
ロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ
１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキ
ル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又
は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換され
ないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一
緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２４】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有
する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許
容可能な塩。
【化７】
2007527872.tif 000067
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（
ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３
〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であ
り；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒ
ドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアル
キル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２
又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（
Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項２５】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）を
有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上
許容可能な塩。
【化８】
2007527872.tif 000068
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、
−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７
〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ
、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されな
いか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換され
たＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素
環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になっ
て窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒にな
って窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項２６】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を有
する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許
容可能な塩。
【化９】
2007527872.tif 000069
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２７】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ）を有
する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許
容可能な塩。
【化１０】
2007527872.tif 000070
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ
−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒド
ロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ
１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキ
ル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又
は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換され
ないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一
緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２８】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を
有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上
許容可能な塩。
【化１１】
2007527872.tif 000071
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（
ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３
〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であ
り；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒ
ドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアル
キル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２
又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（
Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項２９】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）
を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学
上許容可能な塩。
【化１２】
2007527872.tif 000072
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、
−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７
〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ
、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されな
いか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換され
たＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素
環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になっ
て窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒にな
って窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３０】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を
有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上
許容可能な塩。
【化１３】
2007527872.tif 000073
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３１】
有効量のダカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、及び式（Ｉ）を
有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上
許容可能な塩。
【化１４】
2007527872.tif 000074
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ
−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒド
ロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ
１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキ
ル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又
は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換され
ないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一
緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３２】
有効量のダカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有
する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許
容可能な塩。
【化１５】
2007527872.tif 000075
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（
ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３
〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であ
り；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒ
ドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアル
キル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２
又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（
Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３３】
有効量のダカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）を
有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上
許容可能な塩。
【化１６】
2007527872.tif 000076
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、
−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７
〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ
、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されな
いか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換され
たＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素
環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になっ
て窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒にな
って窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３４】
有効量のダカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を有
する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許
容可能な塩。
【化１７】
2007527872.tif 000077
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３５】
有効量のイリノテカンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ）を有す
る有効量の化合物又は薬学上許容可能な化合物の塩とを含む組成物、又はその薬学上許容
可能な塩。
【化１８】
2007527872.tif 000078
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ
−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒド
ロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ
１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキ
ル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又
は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換され
ないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一
緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３６】
有効量のイリノテカンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有
する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許
容可能な塩。
【化１９】
2007527872.tif 000079
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（
ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３
〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であ
り；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒ
ドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアル
キル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２
又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（
Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３７】
有効量のイリノテカンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）を
有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上
許容可能な塩。
【化２０】
2007527872.tif 000080
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、
−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７
〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ
、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されな
いか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換され
たＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素
環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になっ
て窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒にな
って窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３８】
有効量のイリノテカンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を有
する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許
容可能な塩。
【化２１】
2007527872.tif 000081
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３９】
有効量のインターロイキン−２と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ
）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬
学上許容可能な塩。
【化２２】
2007527872.tif 000082
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ
−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒド
ロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ
１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキ
ル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又
は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換され
ないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一
緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項４０】
有効量のインターロイキン−２と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ
Ｉ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその
薬学上許容可能な塩。
【化２３】
2007527872.tif 000083
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（
ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３
〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であ
り；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒ
ドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアル
キル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２
又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（
Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４１】
有効量のインターロイキン−２と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ
ＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はそ
の薬学上許容可能な塩。
【化２４】
2007527872.tif 000084
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、
−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７
〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ
、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されな
いか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換され
たＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素
環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になっ
て窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒にな
って窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４２】
有効量のインターロイキン−２と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ
Ｖ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその
薬学上許容可能な塩。
【化２５】
2007527872.tif 000085
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項４３】
有効量の、式（Ｉ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて
動物に投与することを含む、循環器疾患以外の血管系疾患を治療する方法。
【化２６】
2007527872.tif 000086
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ
−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒド
ロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ
１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキ
ル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又
は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換され
ないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一
緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項４４】
有効量の、式（ＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じ
て動物に投与することを含む、循環器疾患以外の血管系疾患を治療する方法。
【化２７】
2007527872.tif 000087
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（
ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３
〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であ
り；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒ
ドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアル
キル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２
又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（
Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４５】
有効量の、式（ＩＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応
じて動物に投与することを含む、循環器疾患以外の血管系疾患を治療する方法。
【化２８】
2007527872.tif 000088
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、
−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７
〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ
、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されな
いか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換され
たＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素
環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になっ
て窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒にな
って窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４６】
有効量の、式（ＩＶ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じ
て動物に投与することを含む、循環器疾患以外の血管系疾患を治療する方法。
【化２９】
2007527872.tif 000089
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項４７】
血管系疾患が、末梢動脈閉塞症、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及びレイノー現象、肢
端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫又は脂肪
性浮腫である請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
血管系疾患が、末梢動脈閉塞症、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及びレイノー現象、肢
端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫又は脂肪
性浮腫である請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
血管系疾患が、末梢動脈閉塞症、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及びレイノー現象、肢
端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫又は脂肪
性浮腫である請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
血管系疾患が、末梢動脈閉塞症、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及びレイノー現象、肢
端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫又は脂肪
性浮腫である請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
有効量の、式（Ｉ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて
動物に投与することを含む、腎不全を治療する方法。
【化３０】
2007527872.tif 000090
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ
−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒド
ロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ
１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキ
ル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又
は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換され
ないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一
緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項５２】
有効量の、式（ＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じ
て動物に投与することを含む、腎不全を治療する方法。
【化３１】
2007527872.tif 000091
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（
ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３
〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であ
り；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒ
ドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアル
キル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２
又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（
Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項５３】
有効量の、式（ＩＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応
じて動物に投与することを含む、腎不全を治療する方法。
【化３２】
2007527872.tif 000092
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、
−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７
〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ
、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されな
いか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換され
たＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素
環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になっ
て窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒にな
って窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項５４】
有効量の、式（ＩＶ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じ
て動物に投与することを含む、腎不全を治療する方法。
【化３３】
2007527872.tif 000093
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項５５】
腎不全が、慢性腎不全又は急性腎不全である請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
腎不全が、慢性腎不全又は急性腎不全である請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
腎不全が、慢性腎不全又は急性腎不全である請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
腎不全が、慢性腎不全又は急性腎不全である請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
式（ＩＶ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
【化３４】
2007527872.tif 000094
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項６０】
Ｒ１４が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、且つＲ１３、Ｒ１５及び
Ｒ１６がそれぞれ水素である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物
の塩。
【請求項６１】
Ｒ１５が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、且つＲ１３、Ｒ１４及び
Ｒ１６がそれぞれ水素である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物
の塩。
【請求項６２】
ｎが１である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６３】
ｎが２である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６４】
ｎが３である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６５】
ｎが４である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６６】
ｎが５である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６７】
生理学的に許容可能なキャリア又はビヒクル及び有効量の請求項５９に記載の化合物又
は薬学上許容可能なその化合物の塩を含む組成物。
【請求項６８】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要
に応じて動物に投与することを含む、再潅流傷害を治療する方法。
【請求項６９】
再潅流傷害が、脳卒中又は心筋梗塞である請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要
に応じて動物に投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法。
【請求項７１】
炎症性疾患が、関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾
患、中枢神経系の炎症性疾患、目の炎症性疾患、グラム陽性のショック、グラム陰性のシ
ョック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショック又は化学療法の
ショックである請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要
に応じて動物に投与することを含む、糖尿病及び糖尿病合併症を治療する方法。
【請求項７３】
糖尿病が、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要
に応じて動物に投与することを含む、虚血性の症状を治療する方法。
【請求項７５】
虚血性の症状が、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患又は脳
虚血である請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要
に応じて動物に投与することを含む、臓器移植の結果生じる再酸素化傷害を治療する方法
。
【請求項７７】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要
に応じて動物に投与することを含む、パーキンソン病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリン誘導体、有効量のイソキノリン誘導体を含む組成物、及び必要
に応じて有効量のイソキノリン誘導体を動物に投与することを含む、炎症性疾患、再潅流
傷害、虚血性症状、腎不全、糖尿病、糖尿病合併症、循環器疾患以外の血管系疾患、循環
器疾患、臓器移植の結果生じる再酸素化傷害、パーキンソン病、又は癌を治療する又は予
防する方法に関する。
【０００２】
本出願は、２００４年２月２６日出願された米国特許仮出願第６０／５４７，８９９号
の恩典を主張し、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。
【背景技術】
【０００３】
たとえば、関節炎、大腸炎及び自己免疫性糖尿病のような炎症性疾患は通常、たとえば
、脳卒中や心臓発作のような再潅流傷害に関連するものとははっきり異なった障害として
表れ、臨床的に異なった存在として表すことができる。しかしながら、これら２つの障害
の間には共通する基礎を成すメカニズムが存在しうる。特に、炎症性疾患及び再潅流傷害
は、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの合成を誘導し、それは、次には、たとえば
、一酸化窒素及びスーパーオキシドのような細胞傷害性の遊離ラジカルを結果として生じ
る。ＮＯとスーパーオキシドが反応してペルオキシ亜硝酸（ＯＮＯＯ−）を形成すること
がある（非特許文献１）。
【０００４】
炎症性疾患及び再潅流傷害で認められるＯＮＯＯ−が誘導する細胞壊死には、核内酵素
、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＳ）の活性化が関与する。ＰＡＲＳの活性
化は、炎症性疾患及び再潅流傷害で認められる細胞介在性の死における重要な工程である
と考えられる（非特許文献２）。
【０００５】
多数のＰＡＲＳ阻害剤が当該技術で記載されている。たとえば、非特許文献３及び非特
許文献４〜９、特許文献１〜１１を参照のこと。ＰＡＲＳ阻害剤の投与に関連する有害な
影響は、非特許文献１０で議論されている。
【０００６】
イソキノリン化合物は当該技術で以前議論されている。たとえば、細胞傷害性の非カン
プトセシントポイソメラーゼＩ阻害剤は、非特許文献１１，１２で報告されており、イン
デノ［１，２−ｃ］イソキノリン類は、抗癌剤として特許文献１２及び腫瘍阻害剤として
特許文献１３に報告されている。
【０００７】
イソキノリン化合物の合成は報告されている（たとえば、非特許文献１３〜１７を参照
）。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ００／３９１０４号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ００／３９０７０号
【特許文献３】国際公開第ＷＯ９９／５９９７５号
【特許文献４】国際公開第ＷＯ９９／５９９７３号
【特許文献５】国際公開第ＷＯ９９／１１６４９号
【特許文献６】国際公開第ＷＯ９９／１１６４５号
【特許文献７】国際公開第ＷＯ９９／１１６４４号
【特許文献８】国際公開第ＷＯ９９／１１６２８号
【特許文献９】国際公開第ＷＯ９９／１１６２３号
【特許文献１０】国際公開第ＷＯ９９／１１３１１号
【特許文献１１】国際公開第ＷＯ００／４２０４０号
【特許文献１２】国際公開第ＷＯ００／２１５３７号、クッシュマン（Ｃｕｓｈｍａｎ）等
【特許文献１３】国際公開第ＷＯ９３／０５０２３号、ハーバタ（Ｈｒｂａｔａ）等
【特許文献１４】米国特許第５，２６２，５６４号
【特許文献１５】米国特許第３，７１０，７９５号
【非特許文献１】ゼィボー（Ｓｚａｂｏ）等、Ｓｈｏｃｋ  第６巻、７９〜８８ページ（１９９６年）
【非特許文献２】ゼィボー（Szabo）等、Trends Pharmacol. Sci.  第１９巻、２８７〜２９８ページ（１９９８年）
【非特許文献３】バナジック（Banasik）等、J. Biol. Chem. 第２６７巻、１５６９〜１５７５ページ（１９９２年）
【非特許文献４】バナジック（Banasik）等、Mol Cell. Biochem. 第１３８巻、１８５〜１９７ページ（１９９４年）
【非特許文献５】ザング（Zhang）等、Biochem. Biophys. Res. Commun. 第２７８巻、５９０〜５９８ページ（２０００年）
【非特許文献６】ホワイト（White）等、J. Med. Chem. 第４３巻、４０８４〜４０９７ページ（２０００年）
【非特許文献７】グリフィン（Griffin）等、J. Med. Chem. 第４１巻、５２４７〜５２５６ページ（１９９８年）
【非特許文献８】シンクィン（Shinkwin）等、Bio org. Med. Chem. 第７巻、２９７〜３０８ページ（１９９９年）
【非特許文献９】ソリアーノ（Soriano）等、Nature Medicine 第７巻、１０８〜１１３ページ（２００１年）
【非特許文献１０】ミラン（Milan）等、Science  第２２３巻、５８９〜５９１ページ（１９８４年）
【非特許文献１１】クッシュマン（Cushman）等、J. Med. Chem. 第４３巻、３６８８〜３６９８ページ（２００３年）
【非特許文献１２】クッシュマン（Cushman）等、J. Med. Chem. 第４２巻、４４６〜４５７ページ（１９９９年）
【非特許文献１３】ワウゾネック（Wawzonek）等、Org. Prep. Proc. Int. 第１４巻、１６３〜１６８ページ（１９８２年）
【非特許文献１４】ワウゾネック（Wawzonek）等、Can J. Chem. 第５９巻、２８３３ページ（１９８１年）
【非特許文献１５】アンドイ（Andoi）等、Bull. Chem. Soc. Japan，第４７巻、１０１４〜１０１７ページ（１９７４年）
【非特許文献１６】ドゥーズマンド（Dusemund）等、Arch. Pharm  （Weinheim, Ger），第３巻１７、３８１〜３８２ページ（１９８４年）
【非特許文献１７】ラル（Lal）等、Indian J. Chem., Sect. B, ３８Ｂ、３３〜３９ページ（１９９９年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血性症状、腎不全、糖尿病、糖尿病合併症
、循環器疾患以外の血管系疾患、又は癌を治療する又は予防するのに有用な化合物に対す
る当該技術におけるニーズは残されたままである。
【０００９】
本出願の背景技術の項目における参考文献の引用は、参考文献が従来技術であるという
承認ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、一実施形態では、本発明は、以下で述べるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式
ＩＶの化合物又は薬学上許容可能なその塩（「イソキノリン誘導体」）に関する。イソキ
ノリン誘導体は、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血性症状、腎不全、糖尿病、糖尿病合併症
、循環器疾患以外の血管系疾患、循環器疾患、臓器移植の結果生じる再酸素化傷害、パー
キンソン病、又は癌（それぞれ「症状」であること）を治療する又は予防するのに有用で
ある。
【００１１】
また、有効量のイソキノリン誘導体及び薬学上許容可能なキャリア又はビヒクルを含む
組成物が提供される。
また、本発明によって、そのような治療又は予防の必要に応じて動物に、有効量のイソ
キノリン誘導体を投与することを含む、症状を治療する又は予防する方法が提供される。
【００１２】
【化１】
2007527872.tif 000002
【００１３】
本発明の詳細は、以下に続く説明で述べられる。
本明細書に記載されるものに類似した又はそれと同等のいかなる方法及び材料も本発明
の実践又は試験において使用することができるが、今や、例示となる方法及び材料が記載
される。本発明のそのほかの特徴、目的及び利点は、以下の説明及び請求項から明白にな
るであろう。本明細書で引用される参考文献はすべて参照によって組み入れられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、以下の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶに従ったイソキノリン誘導体及び
薬学上許容可能なその塩を提供する。
【００１５】
【化２】
2007527872.tif 000003
【００１６】
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ
−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒド
ロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ
１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキ
ル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又
は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換され
ないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一
緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【００１７】
実施態様の１つでは、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、
−Ｓ−、又は−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−であり、その際、ｎは０〜５の整数である。
【００１８】
実施態様の１つでは、Ｒ５はＯである。
別の実施態様では、Ｒ５はＳである。
さらなる実施態様では、Ｒ５はＮＨである。
【００１９】
別の実施態様では、Ｘは−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−である。
実施態様の１つでは、Ａは−ＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−である。
別の実施態様では、Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、
−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シ
クロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換の
アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−フェニルであり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれ
ぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ
、−ＮＯ２、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０の
アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−
ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、又は−Ｃ１
〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルの１以上で置換される。
【００２０】
別の実施態様では、Ｒ１〜Ｒ４は水素である。
さらなる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素
以外である。
【００２１】
実施態様の１つでは、Ｒ７〜Ｒ１０は、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＡｃ又はＮ
ＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨである。
他の例示となる実施態様では、式Ｉの化合物中のＲ５及びＸは、以下に述べるとおりで
ある。
【００２２】
【表１】
2007527872.tif 000004
2007527872.tif 000005
【００２３】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）を有する
【００２４】
【化３】
2007527872.tif 000006
【００２５】
式中、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉと同義である。
実施態様の１つでは、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ８が−Ｈ、Ｒ９が−Ａ−Ｂであり、Ａ
が−ＳＯ２−及びＢが−ＮＺ１Ｚ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＮＺ１Ｚ２であるよ
うなものである。
【００２６】
式（Ｉａ）の化合物の例示となる例は、以下に述べられる：
【００２７】
【表２】
2007527872.tif 000007
【００２８】
及び薬学上許容可能なその塩である。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）を有し
【００２９】
【化４】
2007527872.tif 000008
【００３０】
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は式（Ｉ）と同義である。
式（Ｉｂ）の化合物の例示となる例は、以下に述べられる：
【００３１】
【表３】
2007527872.tif 000009
【００３２】
及び薬学上許容可能なその塩である。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）を有し
【００３３】
【化５】
2007527872.tif 000010
【００３４】
式中、Ｘ及びＲ９は式（Ｉ）と同義である。
式（Ｉｃ）の化合物の例示となる例は、以下に述べられる：
【００３５】
【表４】
2007527872.tif 000011
【００３６】
及び薬学上許容可能なその塩である。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）を有し
【００３７】
【化６】
2007527872.tif 000012
【００３８】
式中、Ｂは式（Ｉ）の化合物と同義である。
実施態様の１つでは、Ｂは、−ＮＨ２又は−ＯＨで置換された−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１
〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）である。
【００３９】
本発明はまた、式ＩＩの化合物及び薬学上許容可能なその塩に関するものであり、
【００４０】
【化７】
2007527872.tif 000013
【００４１】
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（
ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３
〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であ
り；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒ
ドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアル
キル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２
又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（
Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【００４２】
実施態様の１つでは、Ｂは、窒素含有の３〜７員環の単環式複素環である。
さらに別の実施態様では、Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハ
ロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シ
クロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−Ｃ
Ｈ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単
環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−
アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル−（−３〜７
員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又はＮＺ１Ｚ２である。
【００４３】
さらなる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少な
くとも１つが水素ではない。
別の実施態様では、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１０の少なくとも１つが水素ではない。
【００４４】
実施態様の１つでは、Ａは−ＣＯＮＨ−以外である。
本発明はまた、式ＩＩＩの化合物及び薬学上許容可能なその塩に関するものであり、
【００４５】
【化８】
2007527872.tif 000014
【００４６】
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、
−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７
〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ
、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されな
いか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換され
たＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素
環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、
又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になっ
て窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒にな
って窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【００４７】
実施態様の１つでは、Ｘは−ＣＨ２−である。
別の実施態様では、Ｘは−Ｏ−である。
実施態様の１つでは、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は−Ａ−Ｂである。
【００４８】
別の実施態様では、Ｒ８は−Ａ−Ｂであり、Ｒ９は水素である。
実施態様の１つでは、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は−Ａ−Ｂであるか、又はＲ８は−Ａ−
Ｂであり、Ｒ９は水素であるのいずれかである。
【００４９】
さらに別の実施態様では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は水素であり、Ｒ９は、Ａが−ＳＯ２−
又は−ＳＯ２−ＮＨ−である−Ａ−Ｂである。
さらなる実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つは水素ではない。
【００５０】
本発明はさらに、式１３の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関するものであり、
【００５１】
【化９】
2007527872.tif 000015
【００５２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ
、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ
置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シク
ロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）
ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−
ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環
式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換の
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）
、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５の
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれが、置換されないか、又は−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、
−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０の
アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５の
アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【００５３】
実施態様の１つでは、Ｒ９は−Ａ−Ｂであり、その際、Ａは−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−
ＮＨ−である。
別の実施態様では、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ水素である。
【００５４】
さらなる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少な
くとも１つは水素以外である。
実施態様の１つでは、Ａは−ＣＯＮＨ−以外である。
【００５５】
本発明はさらにその上、式２２の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関するものであ
り、
【００５６】
【化１０】
2007527872.tif 000016
【００５７】
式中、
Ｒ１〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は式１３と同義である。
実施態様の１つでは、Ｒ９は−Ａ−Ｂであり、その際、Ａは−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−
ＮＨ−である。
【００５８】
別の実施態様では、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ水素である。
さらなる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少な
くとも１つは水素以外である。
【００５９】
本発明はさらにその上、式３７の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関するものであ
り、
【００６０】
【化１１】
2007527872.tif 000017
【００６１】
式中、
Ｒ１〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は式１３と同義である。
実施態様の１つでは、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ水素である。
【００６２】
別の実施態様では、Ｒ９は−Ａ−Ｂであり、その際、Ａは−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−Ｎ
Ｈ−である。
さらなる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少な
くとも１つは水素以外である。
【００６３】
本発明はまた、式４０の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関するものであり、
【００６４】
【化１２】
2007527872.tif 000018
【００６５】
式中、
Ｒ１〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は式１３と同義である。
実施態様の１つでは、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ水素である。
【００６６】
実施態様の１つでは、Ｒ９は−Ａ−Ｂであり、その際、Ａは−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−
ＮＨ−である。
さらなる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少な
くとも１つは水素以外である。
【００６７】
本発明はさらに、式ＩＶの化合物及び薬学上許容可能なその塩に関するものであり、
【００６８】
【化１３】
2007527872.tif 000019
【００６９】
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、
他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換さ
れないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、
Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか
、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【００７０】
実施態様の１つでは、Ｒ１４が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｒ
１３、Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ水素である。
実施態様の１つでは、Ｒ１５が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｒ
１３、Ｒ１４及びＲ１６がそれぞれ水素である。
【００７１】
実施態様の１つでは、ｎは１である。
別の実施態様では、ｎは２である。
別の実施態様では、ｎは３である。
【００７２】
実施態様の１つでは、ｎは４である。
別の実施態様では、ｎは５である。
式（ＩＶ）の化合物の例示となる例には、式（ＩＶａ）の化合物
【００７３】
【化１４】
2007527872.tif 000020
【００７４】
及び薬学上許容可能なその塩が挙げられる。
実施態様の１つでは、式（ＩＶａ）の化合物は、
【００７５】
【表５】
2007527872.tif 000021
【００７６】
であり、又は薬学上許容可能なその塩である。
式（ＩＶ）の化合物の例示となる例には、式（ＩＶｂ）の化合物
【００７７】
【化１５】
2007527872.tif 000022
【００７８】
及び薬学上許容可能なその塩が挙げられる。
実施態様の１つでは、式（ＩＶｂ）の化合物は、
【００７９】
【表６】
2007527872.tif 000023
【００８０】
であり、又は薬学上許容可能なその塩である。
式（ＩＶ）の追加的例示となる化合物には、上記化合物４３、４５及び９７〜１０９並
び薬学上許容可能なその塩が挙げられる。
（定義）
イソキノリン誘導体と関連して以下の定義を使用する。
【００８１】
「Ｃ１〜Ｃ５のアルキル」は、１〜５の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化
水素を言う。Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔブチル、イソペンチル
及びネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
「Ｃ１〜Ｃ８のアルキル」は、１〜８の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化
水素を言う。Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及
びｔｅｒｔブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル及びイソ
オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル」は、１〜１０の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和
炭化水素を言う。Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシ
ル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニル及びイソデシルが挙げられるが、これらに
限定されない。
【００８４】
「Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル」は、２〜１０の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合
を含有する直鎖又は分枝鎖の不飽和炭化水素を言う。Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル基の例に
は、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチ
レン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−
ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、１−オクテン、
２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、１−ノネン、２−ノネン、３−ノネン、４
−ノネン、１−デセン、２−デセン、３−デセン、４−デセン及び５−デセンが挙げられ
るが、これらに限定されない。
【００８５】
「Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル」は、２〜１０の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合
を含有する直鎖又は分枝鎖の不飽和炭化水素を言う。Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル基の例に
は、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１
−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン
、イソヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オク
チン、３−オクチン、４−オクチン、１−ノニン、２−ノニン、３−ノニン、４−ノニン
、１−デシン、２−デシン、３−デシン、４−デシン及び５−デシンが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
【００８６】
「Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン」は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基の水素原子の１つが結合で置
き換えられたＣ１〜Ｃ５のアルキル基を言う。Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基の例には、−Ｃ
Ｈ２−，  −ＣＨ２ＣＨ２−，  −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，  −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００８７】
「ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基の水素原子の１
以上が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉで置き換えられた上で定義したようなＣ１〜Ｃ５の
アルキル基を言う。アルキルハロ基の代表例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、
−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−
ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２Ｃ
Ｈ３、及び-Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基の水素原子の
１以上が−ＮＨ２で置き換えられた上で定義したようなＣ１〜Ｃ５のアルキル基を言う。
アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル基の代表例には、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ
２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ
２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＮＨ
２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「アリール」は、フェニル基又はピリジル基を言う。アリール基の例には、フェニル、
Ｎ−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリジルが挙げられるが、これら
に限定されない。アリール基は置換することができないか、又は以下の基：−Ｃ１〜Ｃ５
のアルキル、ハロ、ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル
、Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）
−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＯ２の１以上で置換することが
でき、その際、Ｒａの各存在は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルである。
【００９０】
「ＮＨ２Ｃ（Ｏ）置換されたアリール」は、アリール基の水素原子の１つが、１以上の
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられた上で定義したようなアリール基を言う。ＮＨ２Ｃ（
Ｏ）置換されたアリール基の代表例には、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、３−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ２−フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、３
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル及び４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジルが挙げられる。
【００９１】
「−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−３〜７員環の単環式複素環」は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキ
ル基の水素原子の１つが、−３〜７員環の単環式複素環で置き換えられた上で定義したよ
うなＣ１〜Ｃ５のアルキル基を言う。−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（３〜７員環の単環
式複素環）基の代表例には、−ＣＨ２ＣＨ２−モルフォリン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジ
ン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルフォリン及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾールが挙
げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基の水素原
子の１つがヒドロキシル基で置き換えられた上で定義したようなＣ１〜Ｃ５のアルキル基
を言う。アルカノール基の代表例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されな
い。
【００９３】
「アリーレン」基は、フェニル基の水素原子の１つが結合で置き換えられたフェニル基
である。アリーレン基は、オルソ、メタ又はパラの立体配置であることができ、置換する
ことができないか、又は独立して以下の基：Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５の
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアル
キル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＯ２の１以上で置換することができ、その際Ｒａの各存
在は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルである。
【００９４】
「Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を含有する非芳香族の飽
和炭化水素環である。Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル
が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキルは、置換す
ることができないか、又は独立して以下の基：Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、ハロ、ハロ置換さ
れたＣ１〜Ｃ５のアルキル、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、Ｎ（Ｒａ）２、−
ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のア
ルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＯ２の１以上で置換することができ、その際Ｒａの
各存在は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルである。
【００９５】
「３〜７員環の単環式複素環」は、１〜４の環炭素原子がＮ、Ｏ又はＳ原子で独立して
置き換えられている単環式３〜７員環の芳香族又は非芳香族の単環式シクロアルキルを言
う。窒素原子、イオウ原子又は炭素原子を介して３〜７員環の単環式複素環を結合するこ
とができる。３〜７員環の単環式複素環基の代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、
モルフォリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テ
トラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、フラニル、
フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリ
アゾリル及びピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
「７〜１０員環の二環式複素環」は、１〜４の環炭素原子がＮ、Ｏ又はＳ原子で独立し
て置き換えられている二環式７〜１０員環の芳香族又は非芳香族の二環式シクロアルキル
を言う。窒素原子、イオウ原子又は炭素原子を介し７〜１０員環の二環式複素環を結合す
ることができる。７〜１０員環の二環式複素環基の代表例には、ベンジミダゾリル、イン
ドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンジ
ソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、イソインドリル及びインダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
「窒素含有の３〜７員環の単環式複素環」は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する
上で定義した３〜７員環の単環式複素環を言う。窒素原子、イオウ原子又は炭素原子を介
して窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を結合することができる。窒素含有の３〜７員
環の単環式複素環の代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル
、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル
、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル
、トリアゾリル、ピリミジニル及びモルフォリニルが挙げられるが、これらに限定されな
い。
【００９８】
「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
「動物」は、哺乳類であり、たとえば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネ
コ、ウマ、ウシ、ブタ、又は非ヒト霊長類、たとえば、サル、チンパンジー、ヒヒ又はア
カゲザルである。実施態様の１つでは、動物はヒトである。
【００９９】
代表的な「薬学上許容可能な塩」には、たとえば、水溶性の塩及び水に不溶性の塩、た
とえば、酢酸塩、アムソネート塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネー
ト）、ベンゼンスルホネート塩、ベンゾネート塩、ベシレート塩、重炭酸塩、重硫酸塩、
重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファースルホネート
、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブルアリエート、二塩酸塩、エデト
酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコ
ン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシ
ルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロ臭化物、ヒドロ塩化物、ヒドロキシナフト酸塩
、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩
、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロ
キシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（１
、１−メタン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート）、パントテ
ン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロネート、プロピオン酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸
塩、硫酸塩、スルホサリクレート、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート
、トシル酸塩、トリエチオダイト及び吉草酸塩が挙げられる。水和物は、薬学上許容可能
な塩の別の例である。
【０１００】
イソキノリン誘導体に関連して使用される場合、「有効量」は、（ａ）症状を治療する
又は予防するのに、又は（ｂ）インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）若しくはインビボ（ｉｎ
ｖｉｖｏ）の細胞においてＰＡＲＳを阻害するのに有効な量である。
【０１０１】
別の抗癌剤に関連して使用される場合、「有効量」は、単独で又はイソキノリン誘導体
との併用で癌を治療する又は予防するのに有効である量である。「併用」には、同一組成
物の範囲内で及び別々の組成物の範囲内で投与することが含まれる。後者の例では、イソ
キノリン誘導体がその予防効果又は治療効果を発揮している間に抗癌剤が投与され、逆も
また同様である。
【０１０２】
本明細書では以下の略記が使用され、示される定義を有する：ＡｃＯＨは酢酸であり；
ＡＩＢＮはアジビスイソブチロニトリルであり；ＣＣｌ４は四塩化炭素であり；ＣＥＰは
盲腸結紮及び穿刺であり；ＤＭＥＭはダルベッコの改変イーグル培地であり；ＤＭＦはＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥｔＯＡ
ｃは酢酸エチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸であり；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラ
フィであり；ＬＰＳはリポ多糖であり；Ｍｅはメチルであり；ＭｅＣＮはアセトニトリル
であり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＭＳは質量分析であり；Ｍｓはメシル（メタンス
ルホニル）であり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＥｔ３はトリエチルア
ミンであり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり；ＰＢＳはリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４
）であり；ＰＡＲＳはポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素であり；Ｐｙはピリジンであり
；ＳＤＳはドデシル硫酸（ナトリウム塩）であり；ＳＴＺはストレプトゾトシンであり；
ＴＣＡはトリクロロ酢酸であり；Ｔｆはトリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）で
あり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは
薄層クロマトグラフィであり；ＴＭＺはテモゾロミドであり；ＴＮＦは腫瘍壊死因子であ
り；ＴＲＩＳはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり；Ｔｓはトシル（ｐ−ト
ルエンスルホニル）である。
（５．２．イソキノリン誘導体の使用方法）
本発明はまた、細胞におけるＰＡＲＳを阻害する方法を包含する。ポリ（ＡＤＰ−リボ
ース）合成酵素、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、ＰＡＲＰ−１、Ｅ
Ｃ．２．４．９９）及びＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（ＡＤＰＲＴ、ＥＣ  ２．
４．２．３０）として知られるＰＡＲＳは、ＮＡＤ＋のＡＤＰリボース部分の受容体タン
パク質への転移を触媒する核内酵素である。
【０１０３】
実施態様の１つでは、方法は、細胞でＰＡＲＳを阻害するのに有効な量のイソキノリン
誘導体と細胞を接触させることを含む。一般に、ＰＡＲＳ活性を有する又は有することが
可能である又はＰＡＲＳを発現することが可能であるいかなる細胞も使用することができ
る。細胞はいかなる形態でも提供することができる。たとえば、インビトロで、エクスビ
ボ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）で又はインビボで細胞を提供することができる。当該技術で既知の
方法、たとえば、バナジック（Banasik）等、J．Biol．Chem．第２６７巻、１５６９〜１
５７５ページ（１９９１年）に記載されるような方法を用いてＰＡＲＳ活性を測定するこ
とができる。ＰＡＲＳを発現することが可能である細胞の例示となる例には、筋肉、骨、
歯肉、神経、脳、肝臓、腎臓、膵臓、肺、心臓、膀胱、胃、結腸、直腸、小腸、皮膚、食
道、目、咽頭、子宮、卵巣、前立腺、腱、骨髄、血液、リンパ、精巣、膣及び腫瘍の細胞
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明に従って、症状の治療又は予防の必要に応じて動物にイソキノリン誘導体が投与
される。
（５．２．１．炎症性疾患の治療及び予防）
炎症性疾患を治療するのにイソキノリン誘導体を使用することができる。生体組織の炎
症があるところで炎症性疾患は生じうる。これらには、局所の炎症反応及び全身性の炎症
が含まれる。イソキノリン誘導体を用いて治療可能な又は予防可能な炎症性疾患には、臓
器移植の拒絶；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症を含む関節の慢性炎症性疾患及び骨
の再吸収の増加に関連した骨疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン
病のような炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性気道疾患のような炎
症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎
及び眼内炎を含む目の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核
；ハンセン病；尿毒性合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化
性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、神経疾患、多
発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性及びアルツハイマー病、感染性脳膜炎、脳脊髄炎、
パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性の
脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；免疫複合体血管炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）を
含むが、これらに限定されない糖尿病合併症；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール
血症及びアテローム性動脈硬化症のような心臓の炎症性疾患；並びに、子癇前症、慢性肝
不全及び脳と脊髄の外傷を含む重大な炎症部分を有しうるそのほかの種々の疾患が挙げら
れるが、これらに限定されない。炎症性疾患は、グラム陽性又はグラム陰性のショック、
出血性又はアナフィラキシー性のショック、又は、炎症誘発性サイトカインに反応した癌
化学療法により誘導されるショック、たとえば、炎症誘発性サイトカイン関連したショッ
クによって例示される、生体の全身性の炎症でもありうる。そのようなショックは、たと
えば、癌の治療として投与される化学療法剤によって誘発することができる。
【０１０５】
実施態様の１つでは、炎症性疾患は、関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症
性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、目の炎症性疾患、グラム陽性ショッ
ク、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショッ
ク又は化学療法ショックである炎症性疾患である。
（５．２．２．再潅流傷害の治療及び予防）
再潅流傷害を治療するのにイソキノリン誘導体を使用することができる。再潅流は、た
とえば、血管の収縮又は閉塞に続いて起きるような虚血の後で、それによって血管の血流
が再開される過程を言う。再潅流傷害は、たとえば、心筋梗塞、脳卒中のような自然に生
じる発作に続いて、又は血管の血流が故意に若しくは無意識に阻止される外科的処置の間
に生じうる。イソキノリン誘導体を用いて治療可能な又は予防可能な再潅流傷害の例には
、腸管の再潅流傷害、心筋の再潅流傷害、及び心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸
動脈血管内膜切除術又は出血性ショックの結果生じる再潅流傷害が挙げられるが、これら
に限定されない。
【０１０６】
実施態様の１つでは、再潅流傷害は、心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈血
管内膜切除術又は出血性ショックの結果生じる。
（５．２．３．臓器移植の結果生じる再酸素化傷害の治療及び予防）
別の実施態様では、再潅流傷害は、臓器移植の結果生じる再酸素化傷害である。イソキ
ノリン誘導体を用いて治療可能な又は予防可能な再酸素化傷害の例には、以下の臓器：心
臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸管及び角膜の移植が挙げられるが、これらに限定されない
。
【０１０７】
実施態様の１つでは、臓器移植の結果生じる再酸素化傷害は、臓器移植の最中に生じる
。
（５．２．４．虚血性症状の治療及び予防）
虚血性症状を治療するのにイソキノリン誘導体を使用することができる。イソキノリン
誘導体を用いて治療可能な又は予防可能な虚血性症状の例には、安定狭心症、不安定狭心
症、心筋虚血、肝臓虚血、腸間膜動脈虚血、腸管虚血、下肢虚血、慢性下肢虚血、脳虚血
、急性心臓虚血、及び脳卒中や脳虚血のような中枢神経系の虚血性疾患が挙げられるが、
これらに限定されない。
【０１０８】
実施態様の１つでは、虚血性症状は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、
虚血性心疾患又は脳虚血である。
（５．２．５．腎不全の治療及び予防）
腎不全を治療する又は予防するのにイソキノリン誘導体を使用することができる。
【０１０９】
実施態様の１つでは、腎不全は慢性腎不全である。
別の実施態様では、腎不全は急性腎不全である。
（５．２．６．血管系疾患の治療及び予防）
循環器疾患以外の血管系疾患を治療する又は予防するのにイソキノリン誘導体を使用す
ることができる。イソキノリン誘導体を用いて治療可能な又は予防可能な血管系疾患の例
には、末梢動脈閉塞症、閉塞性血栓血管炎、レーノー病及び現象、肢端チアノーゼ、肢端
紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫及び脂肪血が挙げられるが、
これらに限定されない。
（５．２．７．循環器疾患の治療及び予防）
循環器疾患を治療する又は予防するのにイソキノリン誘導体を使用することができる。
イソキノリン誘導体を用いて治療可能な又は予防可能な循環器疾患の例には、慢性心不全
、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、循環ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞
、及び心房細動、上室性頻拍、心房粗動、発作性心房頻拍のような心臓不整脈が挙げられ
るが、これらに限定されない。
【０１１０】
実施態様の１つでは、循環器疾患は慢性心不全である。
別の実施態様では、循環器疾患は心臓不整脈である。
さらに別の実施態様では、心臓不整脈は、心房細動、上室性頻拍、心房粗動、又は発作
性心房頻拍である。
（５．２．８．糖尿病又は糖尿病合併症の治療及び予防）
糖尿病又はその合併症を治療する又は予防するのにイソキノリン誘導体を使用すること
ができる。イソキノリン誘導体を用いて治療可能な又は予防可能な糖尿病の例には、Ｉ型
糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠
糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓疾患による糖尿病、そのほかの内分
泌疾患（クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アル
ドステロン症又はソマトスタチン産生腫瘍）に関連する糖尿病、Ａ型インスリン耐性症候
群、Ｂ型インスリン耐性症候群、脂肪栄養性の糖尿病、及びβ細胞毒素により誘発される
糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。糖尿病合併症を治療する又は予防するの
にイソキノリン誘導体を使用することができる。イソキノリン誘導体を用いて治療可能な
又は予防可能な糖尿病又はその合併症の例には、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症
（たとえば、ミクロアルミ尿症及び進行性糖尿病性腎症）、多発ニューロパシー、下肢の
壊疽、アテローム性硬化症冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖高浸透圧性昏
睡、単発ニューロパシー、自律神経ニューロパシー、下肢潰瘍、関節障害、及び皮膚又は
粘膜の合併症（たとえば、感染、脛の染み、カンジダ感染又は壊死症、脂肪性糖尿病性肥
満）、高脂血症、高血圧、インスリン耐性の症候群、冠状動脈疾患、網膜症、糖尿病性ニ
ューロパシー、多発ニューロパシー、単発ニューロパシー、自己免疫性ニューロパシー、
下肢潰瘍、関節障害、真菌感染、細菌感染及び心筋症が挙げられるが、これらに限定され
ない。
（５．２．９．パーキンソン病の治療及び予防）
パーキンソン病を治療する又は予防するのにイソキノリン誘導体を使用することができ
る。
（５．２．１０．癌の治療及び予防）
癌を治療する又は予防するのにイソキノリン誘導体を使用することができる。イソキノ
リン誘導体を用いて治療可能な又は予防可能な癌の例には、下記の表に記載した癌及びそ
の転移が挙げられるが、これらに限定されない。
（表７）
固形腫瘍には：
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨原性肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑膜腫
中皮腫
ユーイング肉腫
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸癌
結腸直腸癌
腎臓癌
膵臓癌
骨癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻癌
咽喉癌
扁平上皮癌、
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
脂腺癌
乳頭状癌
乳頭腺癌
嚢胞腺癌
髄様癌
気管支原性癌
腎細胞癌
肝臓癌
胆管癌
絨毛癌
精上皮腫
胎児性癌
ウイルム肉腫
子宮頸癌
子宮癌
睾丸癌
小細胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
皮膚癌
黒色腫
神経芽細胞腫
網膜芽細胞腫
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
血液に由来する癌には：
急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）
急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病
急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病
急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）
急性前骨髄芽球性白血病（「ＡＰＬ」）
急性単芽球性白血病
急性赤白血病性白血病
急性巨核芽球性白血病
急性骨髄単球性白血病
急性非リンパ性白血病
急性未分化性白血病
慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）
慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）
ヘアリー細胞白血病
多発性骨髄腫
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
急性及び慢性の白血病：
リンパ芽球性
骨髄性
リンパ性
骨髄性白血病
リンパ腫
ホジキン病
非ホジキンリンパ腫
多発性骨髄腫
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症
重鎖疾患
真性多血症
ＣＮＳ及び脳の癌腫
神経膠腫
毛様細胞性星状細胞腫
星状細胞腫
未分化星状細胞腫
多形性膠芽腫
髄芽細胞腫
頭蓋咽頭腫
上衣細胞腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
乏突起膠腫
髄膜腫
前庭神経鞘腫
アデノーマ
転移性脳腫瘍
髄膜腫
脊髄腫瘍
髄芽細胞腫
実施態様の１つでは、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、
食道癌、腎臓癌、肝臓癌、又は頭頚部の癌である。
【０１１３】
別の実施態様では、癌は転移癌である。
さらに別の実施態様では、動物はあらかじめ又は現在、癌の治療を受けている。そのよ
うな以前の治療には、化学療法、放射線療法、外科手術、たとえば、癌ワクチンのような
免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
イソキノリン誘導体は、ウイルスが原因で生じる癌の治療又は予防にも有用である。そ
のようなウイルスには、子宮頚癌のきっかけとなりうるヒトパピローマウイルス（たとえ
ば、エルナンデス（Hernandez）−アビラ（Avila）等、Achieves  of  Medical  Researc
h  第２８巻、２６５〜２７１ページ（１９９７年）を参照のこと）、リンパ腫のきっか
けとなりうるエプステイン・バーウイルス（ＥＢＶ）（たとえば、ヘルマン（Herrmann）
等、J．Pathol  第１９９巻（２）、１４０〜１４５ページ（２００３年）を参照のこと
）、肝癌のきっかけとなりうるＢ型又はＣ型の肝炎ウイルス（たとえば、エル−セラグ（
El-Serag）、J．Clin．Gastroenterol  第３５巻  （５  Suppl  ２）、Ｓ７２−８（２
００２年）を参照のこと）、Ｔ細胞白血病のきっかけとなりうるヒトＴ細胞白血病ウイル
ス（ＨＴＬＶ）−１（たとえば、モルトロー（Mortreux）等、Leukemia  第１７巻（１）
：２６〜３８ページ（２００３年）を参照のこと）、カポジ肉腫のきっかけとなりうるヒ
トヘルペスウイルス−８の感染（たとえば、カドー（Kadow）等、Curr．Opin．Investig
．Drugs  第３巻（１１）、１５７４〜１５７９ページ（２００２年）を参照のこと）、
及び免疫不全の結果としての癌のきっかけとなりうるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感
染（たとえば、ダル  マーソ（Dal  Maso）等、Lancet  Oncol．  第４巻（２）、１１０
〜１１９ページ（２００３年）を参照のこと）が挙げられる。
【０１１５】
イソキノリン誘導体を投与して、表７に列記される癌を含むが、これらに限定されない
癌の進行を防ぐことができる。そのような予防的使用には、過形成、化生又は最も特には
異形成から成る非新生細胞の増殖が起きているもの含まれる。
【０１１６】
或いは、又は過形成、化生又は異形成として特徴付けられる異常細胞の増殖に加えて、
インビボで示される又は動物からの小試料によってインビトロで示される形質転換された
表現型又は悪性の表現型の１以上の特徴の存在は、イソキノリン誘導体の予防的／治療的
投与の望ましさを示すことができる。形質転換された表現型のそのような特徴には、形態
的変化、ゆるい基層接着、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼの放出、糖
輸送の増加、血清要求性の低下、胎児性抗原の発現、２５０，０００ダルトンの細胞表面
タンパク質の消失が挙げられる（形質転換された又は悪性の表現型に関連する特徴につい
ては、上記８４〜９０ページを参照のこと）。
【０１１７】
特定の実施態様では、白板斑症、上皮の良性に見える過形成若しくは異形成の病変、又
はボーエン病、上皮内癌腫は、本方法に従って治療可能又は予防可能である。
別の実施態様では、繊維嚢胞性の疾患（嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺疾患（良性
の上皮過形成）は、本方法に従って治療可能又は予防可能である。
【０１１８】
そのほかの実施態様では、悪性について以下の素因の１以上を呈する動物に、癌を治療
する又は予防するのに有効である量のイソキノリン誘導体を投与することができる：悪性
に関連した染色体の転座（たとえば、慢性骨髄性白血病についてのフィラデルフィア染色
体、濾胞性リンパ腫についてのｔ（１４；１８））；家族性ポリープ症又はガードナー症
候群；良性の単クローン性免疫グロブリン異常症；メンデル遺伝方式を示す癌又は前癌疾
患を有するヒトとの第１度の近親関係（たとえば、結腸の家族性ポリープ症、ガードナー
症候群、遺伝性外骨腫症、多発内分泌腺腫症、アミロイド産生を伴う甲状腺髄質癌及び褐
色細胞腫、ポイツ・ジェガース症候群、フォン・レックリングハウゼンの神経線維腫、網
膜芽細胞腫、頸動脈球腫瘍、皮膚メラノカルシノーマ、眼内メラノカルシノーマ、色素性
乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、セディアク・ヒガシ症候群、先天性白色症、ファン
コニ再生不良性貧血、及びブルーム症候群、並びに発癌物質への暴露（たとえば、喫煙、
副流煙への暴露、及び特定の化学物質の吸入又は接触）。
（５．２．１０．１．癌治療のための併用化学療法）
実施態様の１つでは、癌を治療する又は癌を予防する本方法はさらに別の抗癌剤を投与
することを含む。
【０１１９】
実施態様の１つでは、本発明は、対象において癌を治療する又は予防する方法を提供し
、該方法は、有効量の（ｉ）イソキノリン誘導体及び（ｉｉ）別の抗癌剤の投与を含む。
実施態様の１つでは、そのような作用剤が癌の治療のために単独療法として使用される
場合一般に採用される用量で、（ｉ）イソキノリン誘導体及び（ｉｉ）別の抗癌剤が投与
される。
【０１２０】
別の実施態様では、（ｉ）イソキノリン誘導体及び（ｉｉ）別の抗癌剤は、相乗的に作
用し、そのような作用剤が癌の治療のために単独療法として使用される場合一般に採用さ
れる用量よりも少ない用量で投与される。
【０１２１】
投与される（ｉ）イソキノリン誘導体及び（ｉｉ）別の抗癌剤の投与量並びに投与計画
は、治療される癌、患者の身体全体の健康、及び投与する内科医の決断を含むが、これら
に限定されない種々のパラメータに依存することができる。
【０１２２】
他の抗癌剤の投与の前（たとえば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、
４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間
、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、それと同時に、又はそ
れに続いて（たとえば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時
間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４
週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）、その必要性に応じて対象にイソキノ
リン誘導体を投与することができる。種々の実施態様では、（ｉ）イソキノリン誘導体及
び（ｉｉ）別の抗癌剤は、１分離して、１０分離して、３０分離して、１時間未満離して
、１時間〜２時間離して、２時間〜３時間離して、３時間〜４時間離して、４時間〜５時
間離して、５時間〜６時間離して、６時間〜７時間離して、７時間〜８時間離して、８時
間〜９時間離して、９時間〜１０時間離して、１０時間〜１１時間離して、１１時間〜１
２時間離して、２４時間以下離して、又は４８時間以下離して投与される。実施態様の１
つでは、（ｉ）イソキノリン誘導体及び（ｉｉ）別の抗癌剤は、３時間で投与される。別
の実施態様では、（ｉ）イソキノリン誘導体及び（ｉｉ）別の抗癌剤は、１分〜２４時間
離して投与される。
【０１２３】
実施態様の１つでは、有効量のイソキノリン誘導体及び有効量の別の抗癌剤が同一の組
成物中に存在する。実施態様の１つでは、この組成物は経口投与に有用である。別の実施
態様では、この組成物は静脈内投与に有用である。
【０１２４】
イソキノリン誘導体及び別の抗癌剤を投与することによって治療する又は予防すること
ができる癌には、表７で述べられた癌のリストが挙げられるが、これらに限定されない。
実施態様の１つでは、癌は脳腫瘍である。
【０１２５】
特定の実施態様では、脳腫瘍は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞
腫、多形性膠芽腫又は転移性脳腫瘍である。
特定の実施態様では、癌は黒色腫である。
【０１２６】
実施態様の１つでは、癌は転移性黒色腫である。
イソキノリン誘導体及びそのほかの抗癌剤は相加的又は相乗的に作用することができる
。イソキノリン誘導体と別の抗癌剤の相乗的併用によって、これら作用剤の一方又は双方
の少ない投与量を使用することができ、及び／又はイソキノリン誘導体及びそのほかの抗
癌剤の一方又は双方の少ない投与回数を使用することができ、及び／又は少ない回数で作
用剤を投与するということは、癌の治療における作用剤の有効性を減らすことなく、対象
への作用剤の投与に関連するいかなる毒性も軽減することができる可能性がある。さらに
、相乗効果は、癌の治療におけるこれら作用剤の有効性の改善及び／又はいずれかの作用
剤単独の使用に関連する有害な又は望ましくない影響の軽減を結果として生じる可能性が
ある。
【０１２７】
実施態様の１つでは、そのような作用剤が癌の治療に対して単独療法として使用される
際通常採用される用量で投与される場合、イソキノリン誘導体と別の抗癌剤は相乗的に作
用する。別の実施態様では、そのような作用剤が癌の治療に対して単独療法として使用さ
れる際通常採用される用量よりも少ない用量で投与される場合、イソキノリン誘導体と別
の抗癌剤は相乗的に作用する。
【０１２８】
実施態様の１つでは、有効量のイソキノリン誘導体と有効量の別の抗癌剤の投与は、そ
のほかの抗癌剤への癌の耐性を阻害する。実施態様の１つでは、癌は腫瘍である。
本発明の方法及び組成物で有用な、好適なそのほかの抗癌剤には、テモゾロミド、トポ
イソメラーゼＩ阻害剤、プロカバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メ
ソトレキセート、タキソール、タキソテレ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキ
シウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、シス
プラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシ
ド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウ
ノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサトロン、Ｌ−アスパラギナー
ゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセル及びパクリタ
キセルのようなタキサン類、リューコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラム
スチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチン及びロムスチ
ンのようなニトロソウレア類、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンのよう
なビンカアルカロイド類、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンのような
白金錯体、イマチニブメシレート、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナー
ゼ阻害剤、チルホスチンハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン及びラベンド
スチンＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
実施態様の１つでは、本発明の方法及び組成物で有用なそのほかの抗癌剤には、表８に
列記される薬剤及び薬学上許容可能なその塩が挙げられるが、これらに限定されない。
（表８）
（アルキル化剤）
ナイトロジェンマスタード        シクロホスファミド
イフォスファミド
トロフォスファミド
クロラムブシル
ニトロソウレア                  カルムスチン（ＢＣＮＵ）
ロムスチン（ＣＣＮＵ）
アルキルスルホネート            ブスルファン
トレオスルファン
トリアゼン                      デカルバジン
プロカルバジン
テモゾロミド
白金含有錯体                    シスプラチン
カルボプラチン
アロプラチン
オキサリプラチン
（植物アルカロイド）
ビンカアルカロイド              ビンクリスチン
ビンブラスチン
ビンデシン
ビノレルビン
タキソイド                      パクリタキセル
ドセタキセル
（ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤）
エピポドフィリン                エトポシド
テニポシド
トポテカン
イリノテカン
９−アミノカンプトテシン
カンプトテシン
クリスナトール
マイトマイシン                  マイトマイシンＣ
代謝拮抗剤
（抗葉酸剤）
ＤＨＦＲ阻害剤                  メソトレキセート
トリメトレキセート
ＩＭＰ脱水素酵素阻害剤          ミコフェノール酸
チアゾフリン
リバビリン
ＥＩＣＡＲ
リボヌクレアーゼ還元酵素阻害剤  ヒドロキシウレア
デフェロキサミン
（ピリミジン類縁体）
ウラシル類縁体                  ５−フルオロウラシル
フルオクスウリジン
ドキシフルウリジン
ラリトレキセド
シトシン類縁体                  シタラビン（アラＣ）
シトシンアラビノシド
フルダラビン
ゲムシタビン
カペシタビン
プリン類縁体                    メルカプトプリン
チオグアニン
Ｏ−６−ベンジルグアニン
（ＤＮＡ代謝拮抗剤）            ３−ＨＰ
２’−デオキシ−５−フルオロウリジン
５−ＨＰ
アルファ−ＴＧＤＲ
アフィジコリングリシネート
アラ−Ｃ
５−アザ−２’−デオキシシチジン
ベータ−ＴＧＤＲ
シクロシチジン
グアナゾール
イノシングリコジアルデヒド
マセベシンＩＩ
ピラゾロイミダゾール
（ホルモン療法）
受容体拮抗剤
抗エストロゲン                  タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
ＬＨＲＨ作動薬                  ゴスクルクリン
酢酸ロイプロリド
抗アンドロゲン                  フルタミド
ビカルタミド
（レチノイド類／デルトイド類）
シス−レチノイン酸
ビタミンＡ誘導体                全トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ−ＩＶ）
ビタミンＤ類縁体                ＥＢ１０８９
ＣＢ１０９３
ＫＨ１０６０
（光線力学療法）                ベルトポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）
フタロシアニン
光線感作物質Ｐｃ４
デメトキシ−ヒポクレリンＡ
（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）
（サイトカイン類）              インターフェロン−α
インターフェロン−β
インターフェロン−γ
腫瘍壊死因子
インターロイキン−２
（血管形成阻害剤）              アンギオスタチン（プラスミノーゲン断片）
血管形成性抗トロンビンＩＩＩ
アンギオザイム
ＡＢＴ−６２７
ベイ１２−９５６６
ベネフィン
ベバシズマブ
ＢＭＳ−２７５２９１
軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）
ＣＡＩ
ＣＤ５９補体断片
ＣＥＰ−７０５５
Ｃｏｌ３
コンブレタスタチンＡ−４
エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩ断片）
フィブロネクチン断片
Ｇｒｏ−ベータ
ハロフギノン
ヘパリナーゼ
ヘパリン六糖断片
ＨＭＶ８３３
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
ＩＭ−８６２
インターフェロン−α／β／γ
インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）
インターロイキン−１２
クリングル５（プラスミノーゲン断片）
マリマスタット
メタロプロテイナーゼ阻害剤
（ＴＩＭＰｓ）
２−メトキシエストラジオール
ＭＭＩ２７０（ＣＧＳ２７０２３Ａ）
ＭｏＡｂＩＭＣ−１Ｃ１１
ネオバスタット
ＮＭ−３
パンゼム
ＰＩ−８８
胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤
プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤
血小板因子−４（ＰＦ−４）
プリノマスタット
プロラクチン１６ｋＤ断片
プッロリフェシン関連タンパク質（ＰＲＰ）
ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５９４
レチノイド類
ソリマスタット
スクアルアミン
ＳＳ３３０４
ＳＵ５４１６
ＳＵ６６６８
ＳＵ１１２４８
テトラヒドロコルチゾール−Ｓ
テトラチオモリブデート
タリドミド
トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）
ＴＮＰ−４７０
形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）
バスキュロスタチン
バゾスタチン（カルレチキュリン断片）
ＺＤ６１２６
ＺＤ６４７４
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）
ビスホスホネート
（細胞分裂阻害剤）              アロコルヒチン
ハリコンドリンＢ
コルヒチン
コルヒチン誘導体
ドルスタチン１０
マイタンシン
リゾキシン
チオコルヒチン
トリチルシステイン
（その他）
イソプレニル化阻害剤            
ドーパミン作用性神経毒素        １−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン
細胞周期阻害剤                  スタウロスポリン
アクチノマイシン類              アクチノマイシンＤ
ダクチノマイシン
ブレオマイシン類                ブレオマイシンＡ２
ブレオマイシンＢ２
ペプロマイシン
アントラサイクリン類            ダウノルビシン
ドキソルブシン
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン
ミトキサントロン
ＭＤＲ阻害剤                    ベラパミル
Ｃａ２＋ＡＴＰア−ゼ阻害剤      タプシガルギン
本発明の組成物及び方法で使用することができるそのほかの抗癌剤には、アシビシン、
アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスリューキン、
アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサク
リン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシ
チジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸
ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレクイ
ナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カ
ラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシ
ン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラデリビン
、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノ
マイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシ
ル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、
ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ヂュア
ゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチ
ン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソル
ビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エト
ポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレ
チニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、
フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、塩酸ゲンシタビン、ヒドロキシウレア、塩
酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキン−２（組換えイ
ンターロイキン−２又はｒＩＬ−２を含む）、インターフェロン−アルファ−２α、イン
ターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン
−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ−Ｉα、インターフェロン−ガンマ−Ｉβ
、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸リュープ
ロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサン
トロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢
酸メレンゲストール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メソトレキセート
、メソトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシ
ン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、
マイトタン、塩酸マイトキサントロン、ミオフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシ
ン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシ
ン、ペンタムスチン、硫酸ペロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルフ
ァン、塩酸ピポキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム
、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プ
ロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィン
ゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、
塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、スト
レプトゾシン、スルホフェヌール、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール
、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン
、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チアパザミン、クエン酸トレ
ミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸
トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデ
パ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビン
デシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリューロシ
ン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラ
チン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の方法及び組成物で使用することができるさらなる抗癌剤には、２０−エピ−１
，２５−ジヒドロビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン
；アシルフルベン；アデシペノール；アドレゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ
拮抗剤；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブ
リン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラ
フォリド；血管形成阻害剤；拮抗剤Ｄ；拮抗剤Ｇ；アンタレリックス；抗背面化形態形成
タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アン
チセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレ
ータ；アポトーシス調節因子；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニン
デアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；ア
キシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；
バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤；ベンゾク
ロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタ
クラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジ
リジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロ
ピリミン；ブドチタン；ブチオニン；スルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチ
ンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カルボキシアミド−アミノ−トリア
ゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来
の阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタロスペルミン；
セロピンＢ；セトロレリックス；クロルン；クロロキノキサリンスルホアミド；シカプロ
スト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類縁体；クロトリマゾール；コ
リスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類縁
体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリ
プトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シ
ペミシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマ
ブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスフ
ァミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス
；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アシチジン；ジヒドロタキソール；ジオキサ
マイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ド
キシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ヂュオカルマイシンＳＡ；エブセ
レン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロニチン；エレメン；エミテ
フール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類縁体；エストロゲン作動薬
；エストロゲン拮抗剤；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロ
ゾール；ファザラビン；フェネチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリ
ドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン
；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリ
ニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻
害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファン；ヘレグリン；ヘキサメチレ
ンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イ
ドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモッド；
免疫賦活剤ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬
；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；インドドキソルビシン；
イポメアノール４；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコ
ンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ三酢酸
；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン
；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋
エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖
ポリアミン類縁体；親油性二糖ペプチド；親油性白金錯体；リソクリンアミド７；ロバプ
ラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチ
ン；ロキソリブリン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性
ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピ
ン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバ
ロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリスト
ン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；マイトグアゾン；マイト
ラクトール；マイトマイシン類縁体；マイトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因
子−サポリン；マイトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル
抗体；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ
；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多重腫瘍抑制因子１に基く療法；マスタード抗
癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミオバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチ
ルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタ
ゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネ
リドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレ
ータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニツルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；
オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口
サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマ
イシン；パクリタキセル；パクリタキセル類縁体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン
；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバ
クチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム
；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアル
コール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル
；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プ
ラスミノーゲンアクチベータ阻害剤；白金錯体；白金錯体類；白金トリアミン錯体；ポル
フィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プ
ロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基く免疫モジュレータ；
タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤類、ミクロアルガル；タンパ
ク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプ
リン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；ｒ
ａｆ拮抗剤；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レ
ニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログ
レチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サ
フィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サクロフィトールＡ；サルガモスチム；Ｓ
ｄｉ１模倣体；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝
達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾ
キサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメ
ジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；
スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害
剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管活性腸管ペプチ
ド拮抗剤；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリム
スチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウ
ム；テガファー；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミ
ド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラ
リン；トロンボポイエチン；ロンボポイエチン模倣体；サイマルファシン；サイモポイエ
チン受容体作動薬；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン
；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；トチポテント幹
細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメト
レキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤
；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナ
ーゼ受容体拮抗剤；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラ
レゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビ
タキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンス
チマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
別の実施態様では、そのほかの抗癌剤はインターフェロンαである。
別の実施態様では、そのほかの抗癌剤はインターロイキン２である。
実施態様の１つでは、そのほかの抗癌剤はアルキル化剤、たとえば、ナイトロジェンマ
スタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、トリアゼン、又は白金含有剤である
。
【０１３２】
別の実施態様では、そのほかの抗癌剤はトリアゼンアルキル化剤である。
特定の実施態様では、そのほかの抗癌剤はテモゾロミドである。
テモゾロミドは、約６０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）〜約２５０ｍｇ／ｍ２、及び約
１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲にある投与量で対象に投与することができ
る。特定の実施態様では、テモゾロミドの投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２
、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍ
ｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２
、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、
約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、
約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、
約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、
又は約２５０ｍｇ／ｍ２である。
【０１３３】
特別の実施態様では、テモゾロミドは経口で投与される。
実施態様の１つでは、テモゾロミドは約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲
にある用量で対象に経口で投与される。
【０１３４】
別の実施態様では、テモゾロミドは約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲に
ある用量で１日１回、連続して５日間、対象に経口で投与される。
特定の実施態様では、テモゾロミドは約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲
にある用量で１日１回、連続して５日間、１〜５日目まで、対象に経口で投与され、次い
で、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で１日１回、連続して５
日間、２８〜３２日目まで再び経口で投与され、次いで、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００
ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で１日１回、連続して５日間、５５〜５９日目まで再び経口
で投与される。
【０１３５】
特定の実施態様では、そのほかの抗癌剤はプロカルバジンである。
プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）〜約１００ｍｇ／ｍ２、及び
約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲にある投与量で対象に投与することができ
る。特定の実施態様では、プロカルバジンの投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ
２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０
ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ
２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２
、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２
、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２
、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２
、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２
、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２
、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２
、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２
、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２
、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２
、約４９０ｍｇ／ｍ２、又は約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１３６】
特別の実施態様では、プロカルバジンは静脈内に投与される。
実施態様の１つでは、プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲
にある用量で対象に静脈内で投与される。
【０１３７】
別の実施態様では、プロカルバジンは１日１回連続して５日間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約
１００ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で対象に静脈内で投与される。
特定の実施態様では、プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲
にある用量で１日１回、連続して５日間、１〜５日目まで、対象に静脈内で投与され、次
いで、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で１日１回、連続して５
日間、２８〜３２日目まで再び静脈内に投与され、次いで、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００
ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で１日１回、連続して５日間、５５〜５９日目まで再び静脈
内に投与される。
【０１３８】
別の実施態様では、プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲に
ある用量で１回、対象に静脈内で投与される。
特定の実施態様では、そのほかの抗癌剤はダカルバジンである。
【０１３９】
ダカルバジンは、約６０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）〜約２５０ｍｇ／ｍ２、及び約
１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲にある投与量で対象に投与することができ
る。特定の実施態様では、ダカルバジンの投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２
、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍ
ｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２
、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、
約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、
約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、
約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、
約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、
約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、
約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、
約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、
約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、
約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、
約４９０ｍｇ／ｍ２又は約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１４０】
特別の実施態様では、ダカルバジンは静脈内に投与される。
実施態様の１つでは、ダカルバジンは約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲
にある用量で対象に静脈内で投与される。
【０１４１】
別の実施態様では、ダカルバジンは１日１回連続して５日間、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約
２５０ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で対象に静脈内で投与される。
特定の実施態様では、ダカルバジンは約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲
にある用量で１日１回、連続して５日間、１〜５日目まで、対象に静脈内で投与され、次
いで、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で１日１回、連続して
５日間、２８〜３２日目まで再び静脈内に投与され、次いで、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２
５０ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で１日１回、連続して５日間、５５〜５９日目まで再び
静脈内に投与される。
【０１４２】
実施態様の１つでは、ダカルバジンは約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲
にある用量で１回、対象に静脈内で投与される。
実施態様の１つでは、そのほかの抗癌剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、たとえば、エ
トポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプ
トテシン又はクリスナトールである。
【０１４３】
特定の実施態様では、そのほかの抗癌剤はイリノテカンである。
イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）〜約１５０ｍｇ／ｍ２、及び約
７５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲にある投与量で対象に投与することができる
。特定の実施態様では、イリノテカンの投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、
約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ
／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、
約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約
１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約
１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約
２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約
２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約
２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約
３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約
３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約
４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約
４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約
４９０ｍｇ／ｍ２又は約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１４４】
特別の実施態様では、イリノテカンは静脈内に投与される。
実施態様の１つでは、イリノテカンは約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲に
ある用量で対象に静脈内で投与される。
【０１４５】
別の実施態様では、イリノテカンは１日１回連続して５日間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１
５０ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で対象に静脈内で投与される。
特定の実施態様では、イリノテカンは約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲に
ある用量で１日１回、連続して５日間、１〜５日目まで、対象に静脈内で投与され、次い
で、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量で１日１回、連続して５日
間、２８〜３２日目まで再び静脈内に投与され、次いで、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍ
ｇ／ｍ２の範囲にある用量で１日１回、連続して５日間、５５〜５９日目まで再び静脈内
に投与される。
【０１４６】
実施態様の１つでは、本発明は、有効量の（ｉ）イソキノリン誘導体、（ｉｉ）１以上
のそのほかの抗癌剤の投与を提供する。
実施態様の１つでは、そのような作用剤が癌の治療のために単独療法で使用される場合
、一般に採用される用量で、（ｉ）イソキノリン誘導体及び（ｉｉ）１以上のそのほかの
抗癌剤が投与される。
【０１４７】
別の実施態様では、（ｉ）イソキノリン誘導体及び（ｉｉ）１以上のそのほかの抗癌剤
は相乗的に作用し、そのような作用剤が癌の治療のために単独療法で使用される場合、一
般に採用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０１４８】
投与される（ｉ）イソキノリン誘導体及び（ｉｉ）１以上のそのほかの抗癌剤の投与量
及び投与計画は、治療される癌、患者の身体全体の健康、及び投与する内科医の決断を含
むが、これらに限定されない種々のパラメータに依存することができる。
【０１４９】
実施態様の１つでは、そのほかの抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンである。
別の実施態様では、そのほかの抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニン及びテモゾロミドで
ある。
【０１５０】
別の実施態様では、そのほかの抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニン及びプロカルバジン
である。
さらに別の実施態様では、そのほかの抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニン及びダカルバ
ジンである。
（５．２．１０．２．癌の多重療法）
外科手術、放射線療法、癌ワクチンのような免疫療法を含むが、これらに限定されない
１以上の追加的な抗癌療法を受けた又は現在受けている動物にイソキノリン誘導体を投与
することができる。
【０１５１】
実施態様の１つでは、本発明は、癌を治療する又は予防するのに有効な量の（ａ）イソ
キノリン誘導体をその必要に応じて動物に投与すること及び外科手術、放射線療法、癌ワ
クチンのような免疫療法を含むが、これらに限定されない（ｂ）別の抗癌療法を含む、癌
を治療する又は予防する方法を提供する。
【０１５２】
別の実施態様では、そのほかの抗癌療法は放射線療法である。
別の実施態様では、そのほかの抗癌療法は外科手術である。
さらに別の実施態様では、そのほかの抗癌療法は免疫療法である。
【０１５３】
特定の実施態様では、癌を治療する又は予防する本方法は、イソキノリン誘導体を投与
すること及び放射線療法を含む。放射線療法は、イソキノリン誘導体の投与と同時に、又
はその前に、又はそれに続いて施行することができ、実施態様の１つでは、イソキノリン
誘導体投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１週間、１ヵ月。別の実施態様では
、数ヵ月（たとえば、３ヵ月まで）前、又は後で施行することができる。
【０１５４】
そのほかの抗癌療法が放射線療法である場合、治療されるべき癌の種類によって、いか
なる放射線療法のプロトコールも用いることができる。たとえば、限定の目的ではなく、
Ｘ線照射を施行することができ；特に、深部腫瘍に対しては、高エネルギーメガボルト（
１ＭｅＶより大きいエネルギーの照射）を使用することができ、皮膚癌には、電子ビーム
及び常用電圧のＸ線照射を使用することができる。ラジウム、コバルト及びそのほかの元
素の放射活性のある同位元素のようなガンマ線を放出する放射性同位元素も投与すること
ができる。
【０１５５】
さらに、実施態様の１つでは、本発明は、化学療法又は放射線療法が、治療されている
対象で結果として負の副作用を生じている場合、化学療法又は放射線療法の代替法として
イソキノリン誘導体を用いて癌を治療する方法を提供する。治療されている対象は適宜、
たとえば、外科手術、放射線療法又は免疫療法のような別の抗癌療法で治療することがで
きる。
【０１５６】
白血病及びリンパ腫を含むが、これらに限定されない特定の癌の治療のように、インビ
トロ又はエクスビボでイソキノリン誘導体を使用することができ、そのような治療には、
自家幹細胞移植が関与する。これには、対象の自己造血幹細胞を回収し、癌細胞をすべて
きれいに取り除き、次いで対象の残りの骨髄細胞集団をイソキノリン誘導体の投与及び／
又は放射線照射を介して全滅させ、得られた幹細胞を対象に点滴で戻す過程が関与する。
続いて、骨髄機能が回復し、対象が回復する間、支持療法を提供することができる。
（５．３．治療的な／予防的な投与）
本発明はまた、症状を治療する又は予防するのに有用な医薬組成物を提供する。組成物
は内科的使用に好適であり、有効量のイソキノリン誘導体及び生理学的に許容可能なキャ
リア又はビヒクルを含む。
【０１５７】
動物における症状を治療する又は予防するのに有効である量でイソキノリン誘導体を投
与することができる。
イソキノリン誘導体の投与は、治療剤のためのいかなる方式の投与によっても達成する
ことができる。これらの方式には、全身性の投与、又は経口の、鼻内の、非経口の、経皮
の、皮下の、膣内の、頬内の、直腸内の若しくは局所の投与方式のような局所投与が挙げ
られる。場合によっては、投与は結果としてイソキノリン誘導体の血流への放出を生じる
。
【０１５８】
実施態様の１つでは、イソキノリン誘導体は経口で投与される。
投与の意図される方式によって、組成物は、固形の、半固形の又は液体の投与形態、た
とえば、注射、錠剤、座薬、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、エマルジ
ョン、シロップ、粉末、液体、懸濁液などであることができ、好ましくは、単位投与形態
であることができ、従来の薬務に矛盾しない。同様に、それらは、すべて薬剤技術の当業
者に周知の形態を用いて、静脈内（ボーラス及び点滴の双方）の、腹腔内の、皮下の、又
は筋肉内の形態で投与することもできる。
【０１５９】
例示となる医薬組成物は、イソキノリン誘導体及び生理学的に許容可能なキャリア又は
ビヒクルを含む錠剤及びゼラチンカプセルである。例示となるキャリア又はビヒクルには
、（ａ）希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、
ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシン、
（ｂ）潤滑剤、たとえば、シリカ、滑石粉、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカル
シウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコ
ール；錠剤については、また（ｃ）結合剤、たとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム
、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はベータラクトースのような天然
糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然の及
び合成のゴム、ワックス及び／又はポリビニルピロリドン、所望であれば、（ｄ）崩壊剤
、たとえば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンゴム、アル
ギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性の混合物及び／又は（ｅ）吸収剤、着色剤
、風味剤及び甘味剤が挙げられる。
【０１６０】
液体組成物、特に注射用組成物は、たとえば、溶解、懸濁などによって調製することが
できる。たとえば、イソキノリン誘導体を、たとえば、水、生理食塩水、水性デキストロ
ース、グリセロール、エタノールなどのような薬学上許容可能な溶媒に溶解して、又はそ
れと混合して、それによって注射用の等張の溶液又は懸濁液を形成する。
【０１６１】
たとえば、プロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールをキャリアとして
用いて、脂質のエマルジョン又は懸濁液から調製することができる座薬として、イソキノ
リン誘導体を製剤化することもできる。
【０１６２】
たとえば、小型の単層の小胞、大型の単層の小胞及び多層の小胞としてのようなリポソ
ーム送達システムの形態でイソキノリン誘導体を投与することもできる。リポソームは、
コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含有する種々のリン脂質
から形成することができる。一部の実施態様では、特許文献１４に記載されるように、脂
質成分の薄膜が薬剤の水性溶液によって水和され薬剤を内包する脂質層を形成する。
【０１６３】
イソキノリン誘導体分子がカップリングされる個々のキャリアとしてのモノクローナル
抗体の使用によってイソキノリン誘導体を送達することもできる。標的可能な薬剤キャリ
アとしての可溶性ポリマーにイソキノリン誘導体をカップリングすることもできる。その
ようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピ
ルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、又は
パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。
さらに、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、
ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタ
ール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性
のブロックコポリマーの部類にイソキノリン誘導体をカップリングすることもできる。
【０１６４】
非経口の注射可能物質の投与は、皮下注射、筋肉内注射又は静脈内注射及び点滴に使用
することができる。注射可能物質は、従来の形態、液体溶液若しくは懸濁液、又は注射の
前に液体に溶解するのに好適な固形形態のいずれかで調製することができる。
【０１６５】
実施態様の１つでは、非経口の投与は、参照によって本明細書に組み入れられる特許文
献１５に係る徐放性又は持続放出のシステムの埋め込みを採用する。
組成物を滅菌することができ、又はそれは、非毒性量の、たとえば、保存剤、安定剤、
湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調製するための塩、ｐＨ緩衝剤、及び酢酸ナト
リウム又はオレイン酸トリエタノールアミンを含むが、これらに限定されないそのほかの
物質のような補助剤を含有することができる。また、組成物は治療上有用な物質を含有す
ることもできる。
【０１６６】
組成物は、従来の混合方法、顆粒化方法又は被覆方法のそれぞれに従って調製すること
ができ、本医薬組成物は、重量で又は容量で、約０．１％〜約９９％の、好ましくは約１
％〜約７０％のイソキノリン誘導体を含有することができる。
【０１６７】
イソキノリン誘導体を利用する投薬計画は、動物の種類、種、年齢、体重、性別及び医
学症状を含む種々の因子；治療される症状の重症度；投与経路；動物の腎機能又は肝機能
；並びに採用される特定のイソキノリン誘導体に従って選択することができる。当業者は
、症状を治療する又は予防するのに有用な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することが
できる。
【０１６８】
動物に投与する場合、イソキノリン誘導体の有効投与量は、１日当たり約０．０５〜約
１０００ｍｇのイソキノリン誘導体の範囲である。インビボ又はインビトロでの使用のた
めの組成物は、約０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５
０．０、１００．０、２５０．０、５００．０又は１０００．０ｍｇのイソキノリン誘導
体を含有することができる。実施態様の１つでは、組成物は記録することができる錠剤の
形態である。イソキノリン誘導体の有効な血漿レベルは、１日当たり体重ｋｇ当たり約０
．００２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲でありうる。症状の治療又は予防に有効であるイソキノリ
ン誘導体の量は、当業者に既知である臨床的技法によって決定することができる。さらに
、インビトロ及びインビボのアッセイを適宜採用し、最適な投与量範囲を確認するのを助
けることができる。採用されるべき正確な用量は、投与経路及び治療される症状の深刻さ
にも依存することができ、主治医の判断及び、たとえば、公表された臨床試験に鑑みた各
患者の状況に従って決定することができる。しかしながら、好適な有効投与量は、通常、
４時間毎に約５００ｍｇ以下であるが、約４時間毎に約１０マイクログラム〜約５グラム
の範囲であることができる。実施態様の１つでは、有効な投与量は、４時間毎に約０．０
１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍ
ｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９０
０ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２
．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、
約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８
ｇ、及び約５．０ｇである。約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２
４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３
週間毎、約毎月、及び約２ヵ月毎を含むが、これらに限定されない種々の時間にわたって
同等の投与量を投与することができる。本明細書に記載される有効な投与量は、投与され
る全量を言い、すなわち、１を超えるイソキノリン誘導体を投与するならば、有効な投与
量は投与される全量に相当する。
【０１６９】
イソキノリン誘導体を利用する投薬計画は、対象の種類、種、年齢、体重、性別及び医
学症状を含む種々の因子；治療される症状の重症度；投与経路；対象の腎機能又は肝機能
；並びに採用される特定のイソキノリン誘導体に従って選択することができる。当業者は
、症状の進行を防ぐ、対抗する又は阻むのに必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、
処方することができる。
【０１７０】
単一１日用量でイソキノリン誘導体を投与することができ、又は１日の全用量を１日当
たり２回、３回又は４回に分けて投与することができる。さらに、イソキノリン誘導体は
、好適な鼻内ビヒクルの局所使用を介した鼻内形態で、又は、当業者に周知の経皮皮膚貼
付剤の形態を用いた経皮経路を介して投与することができる。経皮送達システムの形態で
投与されるには、調剤投与は、調剤投薬計画を通して間欠的ではなく連続的であることが
できる。そのほかの例示となる局所製剤には、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール
噴霧及びジェルが挙げられ、その際、イソキノリン誘導体の濃度はｗ／ｗ又はｗ／ｖで約
０．１％〜約１５％の範囲である。
【０１７１】
実施態様の１つでは、組成物は、一緒になって癌を治療する又は予防するのに有効であ
る各量のイソキノリン誘導体及び別の抗癌剤を含む。別の実施態様では、イソキノリン誘
導体及び別の抗癌剤の量は、組成物の組み合わせた併用化学療剤の少なくとも約０．０１
重量％である。経口投与が意図される場合、この量は、組成物の約０．１〜約８０重量％
で変化することができる。一部の経口組成物は、約４％〜約５０％のイソキノリン誘導体
及び別の抗癌剤を含むことができる。本発明のそのほかの組成物は、非経口の投与量単位
が組成物の約０．０１重量％〜約２重量％を含有するように調製される。
【０１７２】
ヒトでの使用の前に、所望の治療活性又は予防活性についてインビトロ又はインビボで
イソキノリン誘導体をアッセイすることができる。動物モデル系を用いて安全性及び有効
性を実証することができる。
【０１７３】
その必要に応じて動物における症状を治療する又は予防する本方法は、さらに、イソキ
ノリン誘導体を投与される対象に別の予防剤又は治療剤を投与することを含む。実施態様
の１つでは、他の予防剤又は治療剤が有効量で投与される。他の予防剤又は治療剤には、
抗炎症剤、腎不全防止剤、糖尿病防止剤及び循環器病防止剤、抗嘔吐剤、造血コロニー刺
激因子、抗不安薬及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
実施態様の１つでは、抗炎症剤の前、同時に、又は後に、又は同一日、又は互いに、１
時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、又は７２時間以内
にイソキノリン誘導体を投与することができる。
【０１７５】
別の実施態様では、腎不全防止剤の前、同時に、又は後に、又は同一日、又は互いに、
１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、又は７２時間以
内にイソキノリン誘導体を投与することができる。
【０１７６】
さらに別の実施態様では、糖尿病防止剤の前、同時に、又は後に、又は同一日、又は互
いに、１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、又は７２
時間以内にイソキノリン誘導体を投与することができる。
【０１７７】
その上別の実施態様では、循環器病防止剤の前、同時に、又は後に、又は同一日、又は
互いに、１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、又は７
２時間以内にイソキノリン誘導体を投与することができる。
【０１７８】
さらなる実施態様では、抗嘔吐剤の前、同時に、又は後に、又は同一日、又は互いに、
１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、又は７２時間以
内にイソキノリン誘導体を投与することができる。
【０１７９】
別の実施態様では、造血コロニー刺激因子の前、同時に、又は後に、又は同一日、又は
互いに、１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、７２時
間以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、又は４週間以内にイソキノリン誘導体を
投与することができる。
【０１８０】
さらに別の実施態様では、オピオイド系鎮痛剤又は非オピオイド系鎮痛剤の前、同時に
、又は後に、又は同一日、又は互いに、１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時
間以内、４８時間以内、又は７２時間以内にイソキノリン誘導体を投与することができる
。
【０１８１】
その上別の実施態様では、抗不安薬の前、同時に、又は後に、又は同一日、又は互いに
、１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、又は７２時間
以内にイソキノリン誘導体を投与することができる。
【０１８２】
そのほかの治療剤の有効量は当業者に周知である。しかしながら、そのほかの作用剤の
最適な有効量の範囲を決定することは技量のある熟練者の権限の範囲内で十分である。本
発明の実施態様の１つでは、別の治療剤が対象に投与される場合、イソキノリン誘導体の
有効量は、別の治療剤が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この場合、理論に
束縛されることなく、イソキノリン誘導体及び別の治療剤は、症状を治療する又は予防す
るのに相乗的に作用すると考えられる。
【０１８３】
本発明の方法で有用な抗炎症剤には、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン
、プレドニゾン、プレドニゾロン、６ａ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベ
タメタゾン、及びデキサメタゾンのような副腎皮質ステロイド、並びに、アスピリン、ア
セタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ジクロフェナック、ケト
ロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェ
ノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロ
キシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラック及びニメスリドの
ような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
本発明の方法で有用な腎不全防止剤には、カプトプリル、エナラプリラット、リシノプ
リル、ベザゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル及びラミプリルの
ようなＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、マンニトール、グリセリン、フルセ
ミド、トレセミド、トリパミド、クロロチアジド、メチクロチアジド、インダパミド、ア
ミロリド及びスピロノラクトンのような利尿剤、並びにクロフィブレート、ゲムフィブロ
ジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート及びベザフィブレートのようなフィブル
酸剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
本発明の方法で有用な糖尿病防止剤には、グルカゴン；ソマトスタチン；たとえば、ト
ルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グ
リピジド、グリシアジド及びグリメピリドのようなスルホニルウレア類；レパグリニド及
びナテグリニドのようなインスリン分泌促進薬；メトフォルミン及びフェンフォルミンの
ようなビグアニド類；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンのようなチア
ゾリジンジオン類、並びにアカルボース及びミグリトールのようなα−グルコシダーゼ阻
害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
本発明の方法で有用な循環器病防止剤には、カルニチン；チアミン；並びに、たとえば
、アトロピン、スコポラミン、ホマトリピン、トロピカミド、ピレンジピン、イプラトロ
ピウム、チオトロピウム及びトルテロジンのようなムスカリン性受容体拮抗剤が挙げられ
るが、これらに限定されない。
【０１８７】
本発明の方法で有用な抗嘔吐剤には、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペ
ラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グ
ラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド
、アザセトロン、ベンズキアナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレ
ボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジ
ン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラ
ミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン
、トロピセトロン及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本発明の方法で有用な造血コロニー刺激因子には、フィルグラスチム、サルグラモスチ
ム、モルグラモスチム及びエポエチンアルファが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法で有用なオピオイド系鎮痛剤には、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルフ
ォン、オキシモルフォン、オキシコドン、メトポン、アポモルフィン、ノルモルフィン、
エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタ
ジン、ピミニジン、ベタプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル
、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、
フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン及びプロポキシフ
ェンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
本発明の方法で有用な非オピオイド系鎮痛剤には、アスピリン、セレコキシブ、ロフェ
コキシブ、ジクロフィナック、ジフルシナル、エトドラック、フェノプロフェン、フルル
ビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メク
ロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダ
ックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本発明の方法で有用な抗不安薬には、ブスピロン、並びに、たとえば、ジアゼパム、ロ
ラゼパム、オキサザパム、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシド及びア
ルプラゾラムのようなベンゾジアゼピン系薬が挙げられるが、これらに限定されない。
（５．４．キット）
本発明は、イソキノリン誘導体の対象への投与を簡略化することができるキットを包含
する。
【０１９１】
本発明の典型的なキットは、単位投与量形態のイソキノリン誘導体を含む。実施態様の
１つでは、単位投与量形態は、有効量のイソキノリン誘導体及び生理学的に許容可能なキ
ャリア又はビヒクルを含有する、無菌であることができる容器である。キットはさらに、
症状を治療する又は予防するためのイソキノリン誘導体の使用を指導するラベル又は印刷
された指示書を含むことができる。キットはさらに、単位投与量形態の別の予防剤又は治
療剤、たとえば、有効量のそのほかの予防剤又は治療剤を含有する容器を含むこともでき
る。実施態様の１つでは、キットは、有効量のイソキノリン誘導体及び有効量の予防剤又
は治療剤を含有する容器を含む。そのほかの治療剤の例には上記で列記されたものが挙げ
られるが、これらに限定されない。
【０１９２】
本発明のキットはさらに、単位投与量形態を投与するのに有用である装置を含む。その
ような装置の例には、注射筒、点滴バッグ、貼付剤、吸入器及び浣腸バッグが挙げられる
が、これらに限定されない。
（５．５．イソキノリン誘導体の作製方法）
イソキノリン誘導体を作製するのに有用な合成経路の例を以下の実施形態で述べ、スキ
ーム１〜１０で一般化する。
【０１９３】
Ｘが−ＣＨ２−及びＲ５がＯである式（Ｉ）のイソキノリン誘導体を作製するのに有用
な方法をスキーム１において以下で説明する
【０１９４】
【化１６】
2007527872.tif 000024
【０１９５】
スキーム中、化合物８ａ〜８ａｆは以下の通りである：
【０１９６】
【化１７】
2007527872.tif 000025
【０１９７】
５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−イソキノリン（２）は、化合物１（ウ
ィスコンシン州、ミルウォーキーのアルドリッチケミカル）をメタノール中でアンモニア
と反応させることによって調製した。
【０１９８】
（±）１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２
−ｃ］イソキノリン（３ａ）は、エタノール中で２をＮａＢＨ４と反応させることによっ
て調製した。
【０１９９】
（±）１１−ヒドロキシ−１１−メチル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イ
ソキノリン（３ｂ）は、２をＭｅＭｇＩと反応させることによって調製した。
（±）１１−ヒドロキシ−１１−（ｍ−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−５−
オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ｃ）は、ｍ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ
４ＭｇＩを用いて２から調製した。
【０２００】
（±）１１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イン
デノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ａ）は、クロロアセチルクロリドを用い、次いでジ
メチルアミンと反応させることによって３ａから調製した。同様に調製するのは、（±）
１１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１
，２−ｃ］イソキノリン（５ｂ）、（±）１１−Ｎ−（ピペリジノ−１−イル）−５，６
−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｄ）、（±
）１１−Ｎ−（４−メチルピペラジノ−１−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ１１
Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｃ）、（±）１１−Ｎ−（モルフォリノ−
４−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（５ｅ）である。（
＋）１１−Ｎ−（モルフォリノ−４−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−
インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｅ）は、（±）１１−ブロモ−５，６−ジヒド
ロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（４ｂ）からも調製した
。
【０２０１】
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（６
）は、ＣＦ３ＣＯＯＨ／トリエチルシランを用いて、５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケ
ト−１１Ｈ−イソキノリン（２）又は（±）１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−５−
オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（３ａ）を還元することによって調製される。９−クロロ
スルホニル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキ
ノリン（７）は、５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イ
ソキノリン（６）のクロロスルホン化によって調製した。９−［Ｎ−（４−メチルピペラ
ジン−イル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，
２−ｃ］イソキノリン（８ａ）は、９−クロロスルホニル−５，６−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（７）及びＮ−メチルピペラジンから
調製した。同様に調製されるのは、９−［Ｎ−（４−カルボメトキシメチレンピペラジノ
−イル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−
ｃ］イソキノリン（８ｂ）、９−［Ｎ−４−（２−ヒドロキシエチルピペラジノ−１−イ
ル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］
イソキノリン（８ｃ）、９−［Ｎ−（イミダゾロ−１−イル）スルホニル］−５，６−ジ
ヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（８ｄ）、９−［Ｎ−（２−ヒドロキシプロ
リニル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ
］イソキノリン（８ｅ）、９−［Ｎ−モルフォリンスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５
−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｆ）、９−［Ｎ−（２［Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ］エチル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−
１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｇ）、９−［Ｎ−（２［ピペリジノ−
１−イル］エチル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イン
デノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｈ）、９−［Ｎ−（２［ピペリジノ−２−イル］エ
チル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２
−ｃ］イソキノリン（８ｉ）、９−［Ｎ−（２［モルフォリノ−４−イル］エチル）アミ
ノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソ
キノリン（８ｊ）、９−［Ｎ−（２［Ｎ−メチルテトラヒドロピロイジノ−１−イル］エ
チル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，
２−ｃ］イソキノリン（８ｋ）、９−［Ｎ−（３［モルフォリノ−４−イル］プロピル）
アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］
イソキノリン（８ｌ），９−［Ｎ−（３−［テトラヒドロピロロジノ−１−イル］プロピ
ル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−
ｃ］イソキノリン（８ｍ）、９−［Ｎ−（３［イミダゾロ−１−イル］プロピル）アミノ
スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキ
ノリン（８ｎ）、９−［Ｎ−（３［４−メチルピペラジノ−１−イル］プロピル）−アミ
ノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イ
ソキノリン（８ｏ），９−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−［Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ］エチル）−
アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ
］イソキノリン（８ｐ）、９−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］エチル
）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−
ｃ］イソキノリン（８ｑ）及び９−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−［Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチルア
ミノ］エチル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ
−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｒ）である。
【０２０２】
化合物８ｓ〜８ａｆは、適当なアミン中間体を用いて、化合物８ａ〜８ｒを作製する上
記方法を用いて調製することができる。
スキーム２は、式８ａｇ〜８ａｏの末端カルボン酸化合物を作製するのに有用な方法を
説明する。本方法は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化スルホニル７をアミ
ノ酸のアルキルエステルと反応させて中間体、末端カルボン酸アルキルエステルを提供し
、次いで、水酸化ナトリウムのような塩基を用いてそれを加水分解し、相当する末端カル
ボン酸を提供することを含む。
【０２０３】
【化１８】
2007527872.tif 000026
【０２０４】
スキーム中、
Ｒ’は、アミノ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル又はヒドロキシ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキ
ルであり、
Ｒ”は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、及び
ｎは、１〜６の範囲の整数である。
９−スルホアミドカルボン酸誘導体を作製するための一般的方法
＜９−スルホアミドカルボン酸エステルの調製＞
０．５Ｍの式４１又は４２のエステルのＣＨ２Ｃｌ２溶液に化合物７（１．０当量）を
加え、得られた混合物を５分間撹拌する。次いで、トリエチルアミン（約５当量）加え、
得られた反応物を室温で撹拌し、反応が完了するまでＴＬＣ又はＨＰＬＣを用いてモニタ
ーする。反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨを用いて固形物を洗浄し、中間体、９−スルホア
ミドカルボン酸エステルを得るが、それはさらに精製することなく使用することができる
。
＜エステルの加水分解＞
およそ０．５Ｍの９−スルホアミドカルボン酸エステルのエタノール溶液に、約３．０
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（約５．０当量）を加え、得られた反応物を必要に応じて還
流し、反応の完了までＴＬＣ又はＨＰＬＣを用いてモニターする。約１．０ＮのＨＣｌを
用いて反応混合物を約ｐＨ７．０に中和し、ＥｔＯＡｃを用いて中和した反応混合物を２
回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、それをフラッシュカ
ラムクロマトグラフィで精製して所望の９−スルホンアミドカルボン酸化合物を得る。
【０２０５】
スルホンアミドがｔ−ブチルエステル基を有する場合、原液のＴＦＡによる酸加水分解
が有用でありうる。
スキーム３で以下に説明する別の実施態様では、一般式１３のイソキノリン誘導体は、
塩基の存在下、式１３の化合物を作製するのに十分な温度にて式１１の化合物と式１２の
化合物をしばらく接触させることを含む方法によって作製することができる。
【０２０６】
【化１９】
2007527872.tif 000027
【０２０７】
スキーム中、
Ｒ１〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は式（Ｉ）に関して上記と同義であり、
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ又は−ＯＴｆである。
【０２０８】
実施態様の１つでは、Ｒｂは−Ｂｒである。
別の実施態様では、Ｒｂ及びＲｄは双方とも−Ｂｒである。
実施態様の１つでは、約１当量の式１１の化合物当たり、約０．１〜約１０当量の式１
２の化合物が使用される。
【０２０９】
別の実施態様では、約１当量の式１１の化合物当たり、約０．５〜約５当量の式１２の
化合物が使用される。
さらに別の実施態様では、約１当量の式１１の化合物当たり、約１〜約２当量の式１２
の化合物が使用される。
【０２１０】
実施態様の１つでは、約１当量の式１１の化合物当たり、約１〜約１０当量の塩基が使
用される。
別の実施態様では、約１当量の式１１の化合物当たり、約３〜約７当量の塩基が使用さ
れる。
【０２１１】
その上別の実施態様では、約１当量の式１１の化合物当たり、約５〜約６当量の塩基が
使用される。
スキーム３の方法の使用に好適な塩基は、たとえば、トリエチルアミン、リチウムＮ−
ジイソプロピルアミド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン及びイミダゾ
ールのような有機塩基、並びに、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシ
ウムを含むアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基である。
【０２１２】
実施態様の１つでは、塩基はトリエチルアミンである。
別の実施態様では、塩基は炭酸カリウムである。
スキーム３の方法は、たとえば、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水又はこ
れらの混合物のような溶媒の存在下で行うことができる。
【０２１３】
実施態様の１つでは、溶媒はアセトニトリルである。
別の実施態様では、溶媒はＤＭＦである。
さらに別の実施態様では、溶媒が水でない場合、溶媒は実質的に無水であり、すなわち
、約１％未満の水を含む。
【０２１４】
実施態様の１つでは、スキーム３の方法は約０．５時間〜約４８時間の時間で実施され
る。
別の実施態様では、スキーム３の方法は約３時間〜約３６時間の時間で実施される。
【０２１５】
さらに別の実施態様では、スキーム３の方法は約８時間〜約２４時間の時間で実施され
る。
その上別の実施態様では、スキーム３の方法は約１５時間〜約２０時間の時間で実施さ
れる。
【０２１６】
さらなる実施態様では、スキーム３の方法は約０℃〜約２００℃の温度にて実施される
。
別の実施態様では、スキーム３の方法は約２５℃〜約１５０℃の温度にて実施される。
【０２１７】
さらに別の実施態様では、スキーム３の方法は約５０℃〜約１００℃の温度にて実施さ
れる。
式１３の化合物を調製するための一般的手順
アセトニトリルのような好適な溶媒中の式１１（約１〜約２当量）の無水ホモフタル酸
の溶液に、式１２の化合物（約１〜約２当量）を加え、続いてトリエチルアミンのような
好適な塩基（約１〜約５当量）を加える。得られた反応物を約１時間撹拌し、その時間に
、着色された沈殿物が出現する。次いで、反応物を約２０時間、加熱還流し、室温に冷却
してろ過する。アセトニトリルを用いて、着色した固形物を洗浄し、減圧下で乾燥して式
１３の化合物を得る。
【０２１８】
【化２０】
2007527872.tif 000028
【０２１９】
アミド誘導体、２−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−
インデノ［１，２−ｃ］−イソキノリン−２−イル）−アセトアミド（１７）は、５−ク
ロロ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］−イソキノリン（１４）から調製した。化合物１
４をニトロ化に供し、ニトロ化合物１５を得、ギ酸アンモニウムを用いそれを還元してア
ミン１６を得、それをアセトアミド１７に誘導体化し、次いで、クロロアセトアミド中間
体をアミノ化した。２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１
，２−ｃ］−イソキノリン（１８）は、化合物１４のブロモ化によって調製した。
【０２２０】
スキーム５は、Ｒ５及びＸが酸素である、式（Ｉ）の酸素置換イソキノリン誘導体を作
製するのに有用な方法を説明する。
【０２２１】
【化２１】
2007527872.tif 000029
【０２２２】
スキーム中、
Ｒ１〜Ｒ５は、式（Ｉ）に関して上記と同義であり；
Ｒａの各存在は、独立してＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ又は−ＯＴｆであり；
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、アルカノール又はアルキルカルボキシであり；
Ｒ”は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、アリール、複素環、アルカノール又はアルキルカル
ボキシである。
【０２２３】
実施態様の１つでは、Ｒａはメチルである。
別の実施態様では、Ｒｂは−Ｂｒである。
スキーム５にて上で説明される別の実施態様では、式２２のイソキノリン化合物は、塩
基の存在下、式２２の化合物を作製するのに十分な温度にて式２０の化合物と式２１の化
合物をしばらく接触させることを含む方法によって作製することができる。
【０２２４】
実施態様の１つでは、約１当量の式２１の化合物当たり、約０．１〜約１０当量の式２
０の化合物が使用される。
別の実施態様では、約１当量の式２１の化合物当たり、約０．５〜約５当量の式２０の
化合物が使用される。
【０２２５】
さらに別の実施態様では、約１当量の式２１の化合物当たり、約１〜約２当量の式２０
の化合物が使用される。
実施態様の１つでは、約１当量の式２１の化合物当たり、約１〜約１０当量の塩基が使
用される。
【０２２６】
別の実施態様では、約１当量の式２１の化合物当たり、約３〜約７当量の塩基が使用さ
れる。
その上別の実施態様では、約１当量の式２１の化合物当たり、約５〜約６当量の塩基が
使用される。
【０２２７】
方法での使用に好適な塩基は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン及びイ
ミダゾールのような有機塩基、並びに、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭
酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基である。
【０２２８】
実施態様の１つでは、塩基は炭酸カリウムである。
別の実施態様では、塩基はトリエチルアミンである。
方法は、たとえば、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水又はこれらの混合物
のような溶媒の存在下で行うことができる。
【０２２９】
実施態様の１つでは、溶媒はＤＭＦである。
別の実施態様では、溶媒は、アセトニトリルである。
さらに別の実施態様では、溶媒は実質的に無水であり、すなわち、約１％未満の水を含
む。
【０２３０】
実施態様の１つでは、方法は約１時間〜約９６時間の時間で実施される。
別の実施態様では、方法は約１８時間〜約７２時間の時間で実施される。
さらに別の実施態様では、方法は約２４時間〜約４８時間の時間で実施される。
【０２３１】
実施態様の１つでは、方法は約２５℃〜約２００℃の温度にて実施される。
別の実施態様では、方法は約５０℃〜約１５０℃の温度にて実施される。
さらに別の実施態様では、方法は約７５℃〜約１２５℃の温度にて実施される。
【０２３２】
スキーム６は、本発明の窒素置換のイソキノリン誘導体を作製するのに有用な方法を説
明する。
【０２３３】
【化２２】
2007527872.tif 000030
【０２３４】
スキーム７にて以下で説明する代替の実施態様では、一般式３７の窒素置換イソキノリ
ン誘導体は、塩基の存在下、式３７の化合物を作製するのに十分な温度にて式３６の化合
物と式１１又は式２０の化合物をしばらく接触させることを含む方法によって作製するこ
とができる。
【０２３５】
【化２３】
2007527872.tif 000031
【０２３６】
スキーム中、
Ｒ１〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は式（Ｉ）に関して上記と同義であり；
Ｒａの各存在は、独立してＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ又は−ＯＴｆであり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキルである。
【０２３７】
実施態様の１つでは、Ｒａはメチルである。
別の実施態様では、Ｒｂは−Ｂｒである。
さらなる実施態様では、Ｒａはメチルであり、且つＲｂは−Ｂｒである。
【０２３８】
さらに別の実施態様では、Ｒｃはメチルである。
実施態様の１つでは、約１当量の式３６の化合物当たり、約０．１〜約１０当量の式１
１の化合物が使用される。
【０２３９】
別の実施態様では、約１当量の式３６の化合物当たり、約０．５〜約５当量の式１１の
化合物が使用される。
さらに別の実施態様では、約１当量の式３６の化合物当たり、約１〜約２当量の式１１
の化合物が使用される。
【０２４０】
実施態様の１つでは、約１当量の式３６の化合物当たり、約０．１〜約１０当量の式２
０の化合物が使用される。
別の実施態様では、約１当量の式３６の化合物当たり、約０．５〜約５当量の式２０の
化合物が使用される。
【０２４１】
さらに別の実施態様では、約１当量の式３６の化合物当たり、約１〜約２当量の式２０
の化合物が使用される。
実施態様の１つでは、約１当量の式３６の化合物当たり、約１〜約１０当量の塩基が使
用される。
【０２４２】
別の実施態様では、約１当量の式１１の化合物当たり、約３〜約７当量の塩基が使用さ
れる。
その上別の実施態様では、約１当量の式１１の化合物当たり、約５〜約６当量の塩基が
使用される。
【０２４３】
スキーム７の方法の使用に好適な塩基は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン及びイミダゾールのよう
な有機塩基、並びに、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基である。
【０２４４】
実施態様の１つでは、塩基は炭酸カリウムである。
別の実施態様では、塩基はトリエチルアミンである。
スキーム７の方法は、たとえば、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水又はこ
れらの混合物のような溶媒の存在下で行うことができる。
【０２４５】
実施態様の１つでは、溶媒はＤＭＦである。
別の実施態様では、溶媒は、アセトニトリルである。
さらに別の実施態様では、溶媒は実質的に無水であり、すなわち、約１％未満の水を含
む。
【０２４６】
実施態様の１つでは、スキーム７の方法は約１時間〜約９６時間の時間で実施される。
別の実施態様では、スキーム７の方法は約１８時間〜約７２時間の時間で実施される。
さらに別の実施態様では、スキーム７の方法は約２４時間〜約４８時間の時間で実施さ
れる。
【０２４７】
実施態様の１つでは、スキーム７の方法は約２５℃〜約２００℃の温度にて実施される
。
別の実施態様では、スキーム７の方法は約５０℃〜約１５０℃の温度にて実施される。
【０２４８】
さらに別の実施態様では、スキーム７の方法は約７５℃〜約１２５℃の温度にて実施さ
れる。
式３７の化合物を調製するための一般的手順
＜ホモフタレートから＞
不活性の雰囲気下、ＤＭＦのような溶媒中の式２０のホモフタレート（約１当量）と式
３６のＮ−アシルアントラニロニトリル（約１〜約２当量）の溶液に、炭酸カリウムのよ
うな塩基（約５当量）を加え、約１００℃にて約４８時間、反応物を撹拌し、次いで室温
に冷却する。次いで反応混合物を約１Ｎの水酸化ナトリウムに注ぎ、得られた溶液をＥｔ
ＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１ＮのＨＣｌと飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮する。トルエンで温めることを用い
て、得られた残渣を溶解し、得られた溶液を室温に冷却し、ヘキサンを用いて沈殿させる
。固形沈殿物をろ過し、ヘキサンを用いて洗浄し、５０℃の減圧オーブンで７２時間乾燥
し、式３６の化合物を得る。
【０２４９】
スキーム７における有用な中間体であるフェニルアミド３６の合成は、スキーム８にて
以下で記載される。この手順では、酸の存在下、塩化アシル又は無水物を用いて、式３８
のシアノアニリン化合物のアミン基がアシル化される。
【０２５０】
【化２４】
2007527872.tif 000032
【０２５１】
スキーム中、
Ｒ７〜Ｒは、式（Ｉ）に関して上記と同義であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキルである。
【０２５２】
スキーム８の方法での使用に好適な酸には、硫酸及びリン酸が挙げられるが、これらに
限定されない。
実施態様の１つでは、酸は硫酸である。
【０２５３】
別の実施態様では、Ｒｃはメチルである。
スキーム８の方法は、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ
、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル又はこれらの混合物を
含むが、これらに限定されない溶媒の存在下で行うことができる。
式３６の化合物を作製するための一般的手順
９０℃にて、無水酢酸（約６当量）中の式３８の化合物（約１当量）の溶液に、硫酸（
触媒的）を一滴加え、得られた反応物を約９０℃にて約２時間撹拌し、次いで、室温にて
約１２時間静置する。得られた反応混合物を氷上に注ぎ、得られた溶液を約２時間撹拌し
、その後、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いて、溶液を約ｐＨ７．０に中和する。得られた
沈殿物をろ過し、水で洗浄し（約４回）減圧下で約７２時間乾燥して式３６の化合物を得
る。
【０２５４】
スキーム９にて以下で説明される別の実施態様では、式４０のイオウ置換のイソキノリ
ン誘導体は、塩基の存在下、式４０の化合物を作製するのに十分な温度にて式３９の化合
物と式１１ａ又は式２０の化合物をしばらく接触させることを含む方法によって作製する
ことができる。
【０２５５】
【化２５】
2007527872.tif 000033
【０２５６】
Ｒ１〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は式（Ｉ）に関して上記と同義であり；
Ｒａの各存在は、独立してＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ又は−ＯＴｆであり；
Ｒｄは、−Ｈ又は−Ｂｒである。
【０２５７】
実施態様の１つでは、Ｒａはメチルである。
別の実施態様では、Ｒｂは−Ｂｒである。
さらに別の実施態様では、Ｒａはメチルであり、且つＲｂは−Ｂｒである。
【０２５８】
その上別の実施態様では、Ｒｄは−Ｈである。
さらなる実施態様では、Ｒｄは−Ｂｒである。
実施態様の１つでは、約１当量の式３９の化合物当たり、約０．１〜約１０当量の式１
１ａの化合物が使用される。
【０２５９】
別の実施態様では、約１当量の式３９の化合物当たり、約０．５〜約５当量の式１１ａ
の化合物が使用される。
さらに別の実施態様では、約１当量の式３９の化合物当たり、約１〜約２当量の式１１
ａの化合物が使用される。
【０２６０】
実施態様の１つでは、約１当量の式３９の化合物当たり、約０．１〜約１０当量の式２
０の化合物が使用される。
別の実施態様では、約１当量の式３９の化合物当たり、約０．５〜約５当量の式２０の
化合物が使用される。
【０２６１】
さらに別の実施態様では、約１当量の式３９の化合物当たり、約１〜約２当量の式２０
の化合物が使用される。
実施態様の１つでは、約１当量の式３９の化合物当たり、約１〜約１０当量の塩基が使
用される。
【０２６２】
別の実施態様では、約１当量の式３９の化合物当たり、約３〜約７当量の塩基が使用さ
れる。
その上別の実施態様では、約１当量の式３９の化合物当たり、約５〜約６当量の塩基が
使用される。
【０２６３】
スキーム９の方法での使用に好適な塩基は、たとえば、トリエチルアミン、リチウムＮ
−ジイソプロピルアミド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン及びイミダ
ゾールのような有機塩基、並びに、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セ
シウムを含むアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基である。
【０２６４】
実施態様の１つでは、塩基は炭酸カリウムである。
別の実施態様では、塩基はトリエチルアミンである。
スキーム９の方法は、たとえば、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水又はこ
れらの混合物のような溶媒の存在下で行うことができる。
【０２６５】
実施態様の１つでは、溶媒はＤＭＦである。
別の実施態様では、溶媒はアセトニトリルである。
実施態様の１つでは、スキーム９の方法は約１時間〜約１２０時間の時間で実施される
。
【０２６６】
別の実施態様では、スキーム９の方法は約２４時間〜約９６時間の時間で実施される。
さらに別の実施態様では、スキーム９の方法は約６０時間〜約８０時間の時間で実施さ
れる。
【０２６７】
実施態様の１つでは、スキーム９の方法は約０℃〜約２００℃の温度にて実施される。
別の実施態様では、スキーム９の方法は約２５℃〜約１５０℃の温度にて実施される。
さらに別の実施態様では、スキーム９の方法は約５０℃〜約１００℃の温度にて実施さ
れる。
式４０の化合物を調製するための一般的手順
＜無水ホモフタル酸から＞
不活性の雰囲気下で、アセトニトリルのような好適な溶媒中の式３９のメルカプトベン
ゾニトリル（約１．０当量）と式１１ａの無水ホモフタル酸（約２．０当量）の溶液を反
応物質がすべて溶液になるまで撹拌しながら温める。トリエチルアミンのような好適な塩
基（約１〜約５当量）を加え、約９０℃にて約７２時間、反応物を撹拌し、次いで、室温
に冷却する。反応混合物をろ過し、メタノールを用いて、回収した固形物を洗浄し、次い
で約５０℃の減圧オーブンにて乾燥して式４０の化合物を得る。
＜ホモフタレートから＞
不活性の雰囲気下、アセトニトリルのような好適な溶媒中の式３９のメルカプトベンゾ
ニトリル（約１．０当量）と式２０のホモフタレート（約２．０当量）の溶液を反応物質
がすべて溶液になるまで撹拌しながら温める。トリエチルアミンのような好適な塩基（約
１〜約５当量）を加え、約９０℃にて約７２時間、反応物を撹拌し、次いで、室温に冷却
する。反応混合物をろ過し、メタノールを用いて、回収した固形物を洗浄し、次いで約５
０℃の減圧オーブンにて乾燥して式４０の化合物を得る。
【０２６８】
式（ＩＶ）のイソキノリン誘導体を作製する方法をスキーム１０にて以下で説明する。
【０２６９】
【化２６】
2007527872.tif 000034
【０２７０】
スキーム中、ｎ、Ｚ１及びＺ２は式（ＩＶ）に関して上記と同義であり；
Ｘは、臭化物又は塩化物のような脱離基であり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ又は−ＯＴｆであり；
Ｒｅの一方は−Ｈであり、Ｒｅの他方は−ＮＯ２であり；
Ｒｆの一方は−Ｈであり、Ｒｆの他方は−ＮＨ２であり；
Ｒｇの一方は−Ｈであり、Ｒｇの他方は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり；
Ｒｈの一方は−Ｈであり、Ｒｈの他方は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２で
ある。
【０２７１】
実施態様の１つでは、Ｒｂは−Ｂｒである。
式５６の化合物を調製するための一般的手順
アセトニトリルのような好適な溶媒中の無水ホモフタル酸（１１ｂ）（約１．０当量）
に、式５１の化合物（約１〜約２当量）を加え、次いで、トリエチルアミン（約１〜約５
当量）のような好適な塩基を加える。得られた反応混合物を約１時間撹拌し、その時点で
沈殿物が出現する。次いで、反応混合物を約２０時間加熱還流し、室温に冷却し、ろ過す
る。回収した固形物をアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して式５３の化合物を得る
。
【０２７２】
２段階で無水ホモフタル酸（１１ｂ）と無水安息香酸から化合物５２を調製する。ＨＣ
ｌのような酸の存在下、ピリジンのような好適な溶媒中で無水ホモフタル酸と無水安息香
酸を反応させ；続いて、ピリジン中で無水酢酸と反応させ、加熱還流し、次いでＭｅＯＨ
中のＮＨ３のようなアミンの存在下、還流して式５２の化合物を得る。
【０２７３】
ＤＭＦのような好適な溶媒中の式５２又は５３の化合物の溶液に、炭素上のパラジウム
の存在下、ギ酸アンモニウムのような還元剤を加える。反応混合物を９０〜１００℃に加
熱し、室温に冷却し、ろ過して式５４の化合物を得る。
【０２７４】
式５５のアミドを形成するのに有効な条件下で、式５４の化合物は、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ
−ＣＯＣｌと反応することができる。
エタノール又はＤＭＦのような溶媒の存在下、式５５の化合物は、式ＨＮＺ１Ｚ２のア
ミンと反応することができ、加熱還流によって式５６の化合物を形成する。
【０２７５】
本発明は、以下の実施形態においてさらに説明されるが、それらは請求項に記載される
本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施形態は例示的なイソキノリン誘導体の
合成を説明し、症状を治療すること又は予防することに対する有用性を明らかにしている
。
（実施例１）例示となるイソキノリン誘導体の調製
（ａ）一般的方法
Ｖａｒｉａｎ３００ＭＨｚ分光光度計を用いてプロトンＮＭＲのスペクトルを得たが、
化学的シフト値（δ）を百万分の１（ｐｐｍ）単位で記録する。シリカゲル６０Ｆ−２５
４で事前に被覆したＴＬＣ板を用いてＴＬＣを行い、事前に被覆したワットマン６０ＡＴ
ＬＣ板を用いて調製用ＴＬＣを行った。中間体及び生成物の性状分析はすべて、１Ｈ−Ｎ
ＭＲ及び／又はＭＳデータに基づいて行った。
（ｂ）５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノ
リン（２）の調製
【０２７６】
【化２７】
2007527872.tif 000035
【０２７７】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７．０Ｎ、７００ｍＬ）中の１（５５ｇ、０．２２モル）（スキー
ム１）の撹拌された懸濁液を２４時間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ろ
過し、ＭｅＯＨで洗浄して、収率８４％にて４６ｇの橙色の前出標記の生成物を得た。ｌ
Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４８−７．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．
８０−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  
８．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ），  １３．０５  （ｓ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  
δ  １０６．３３，  １２１．６３，  １２２．９４，  １２３．２７，  １２４．８０
，  １２８．４５，  １３２．１７，  １３３．６０，  １３４．０３，  １３４．６８
，  １３４．６８，  １３４．８１，  １３７．０９，  １５６．４１，  １６３．７６
，  １９０．５７；  ＭＳ  （ＥＳ−）：  ｍ／ｚ  ２４６．２  （Ｍ−１）；  Ａｎａ
ｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ９ＮＯ２：  Ｃ，  ７７．７２；  Ｈ，  ３．６７
；  Ｎ，  ５．６７；  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ７７．５４；  Ｈ，  ３．６９，  Ｎ，  
５．６９。
（ｃ）（±）１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１
，２−ｃ］イソキノリン（３ａ）の調製
【０２７８】
【化２８】
2007527872.tif 000036
【０２７９】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２（２．５ｇ、０．０１モル）の撹拌された懸濁液に、室温
にてＮａＢＨ４（３．７５ｇ、０．１モル）を少しずつ３０分かけて加えた。反応混合物
をさらに２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。次いで１０％のＨＣｌ（１０％溶液）で
粉砕した。沈殿して得られた固形物をろ過し、水及びＭｅＯＨで洗浄して３ａ（２．３２
６ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．５８  （ｄ，  
Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３
３−７．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  ８．
２２  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．２９  （ｓ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  Ｓ  ７７．４４，  １１８．８１，  １２０．１５，  
１２４．２８，  １２５．０４，  １２５．６７，  １２６．３４，  １２８．４６，  
１２８．６４，  １２８．９５，  １３３．２７，  １３５．６２，  １３６．１２，  
１３９．９３，  １４８．５５，  １６３．６９；  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ２５
０．１  （Ｍ＋１）；  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２：  Ｃ，  
７７．１０；  Ｈ，  ４．４５；  Ｎ，  ５．６２．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ７７．０１
；  Ｈ，  ４．５７，  Ｎ，  ５．５９。
【０２８０】
同様に、２をそれぞれ、ＭｅＭｇＩ及びｍ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４ＭｇＢｒと反応させるこ
とによって化合物、（±）１１−ヒドロキシ−１１−メチル−５，６−ジヒドロ−５−オ
キソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ｂ）及び（±）１１−ヒドロキ
シ−１１−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデ
ノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ｃ）を調製した。
（ｄ）（±）１１−置換−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−
ｃ］イソキノリン（５ａ〜ｅ）の調製
【０２８１】
【化２９】
2007527872.tif 000037
【０２８２】
ピリジン（１０ｍＬ）中の３ａ（０．５ｇ、２ミリモル）の撹拌された懸濁液に０℃に
て塩化クロロアセチル（０．８１ｇ、０．００６モル）を加えた。反応混合物を室温に温
め、２４時間撹拌した。次いで反応混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を分離し、乾燥し、濃縮して粗精製化合物４ａを得、それをさらにジメチルアミンで処理
し、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、１０％ＨＣｌで処理した。次
いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物を塩基性化し、得られた固形物をろ過して所望
の生成物５ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  δ  ２．３１  （ｓ，  ６
Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６
８−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８
．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  ７＝８．１Ｈｚ，  
１Ｈ），  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  δ
６８．０９，  １１６．２８，  １２０．５２，  １２４．５８，  １２５．７４，  
１２６．２７，  １２６．３４，  １２７．６８，  １２８．６４，  １３３．０２，  
１３６．２７，  １４４．４５，  １６３．８０；  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ２７
７．２  （Ｍ＋１）。
【０２８３】
上記のような４ａをそれぞれ、ジエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン及
びモルフォリンと反応させることによって、以下の化合物、（±）１１−ジエチルアミノ
−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｂ
）、（±）１１−（Ｎ−メチルピペラジン）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−
インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｃ）、（±）１１−（ピペリジン）−５，６−
ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｄ）及び（±
）１１−モルフォリノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ
］イソキノリン（５ｅ）も調製した。
（ｅ）（±）１１−モルフォリノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［
１，２−ｃ］イソキノリン（５ｅ）の調製
【０２８４】
【化３０】
2007527872.tif 000038
【０２８５】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の３ａ（０．６ｇ、２．４ミリモル）の撹拌された懸濁
液に、室温にて三臭化リン（ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ中０．１Ｍ溶液）を加え、反応混合物を
８時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた固形物をろ過してブロモ化合物４ｂ
（０．６１ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３５−
７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７
３−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８
．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ）；  １３ＮＭ
Ｒ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５２．０６，  ７９．３５，  １１４．４３，  １２０
．５６，  １２３．５８，  １２５．２７，  １２５．５０，  １２６．６８，  １２８
．５５，  １２８．８６，  １２９．６６，  １３３．７３，  １３５．９１，  １３６
．６１，  １４１．３９，  １４３．９５，  １６３．７４。
【０２８６】
化合物４ｂ（０．５ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁し、室温にて過剰のモルフォリ
ン（約５．０当量）で処理し、６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、酢
酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、希ＨＣｌ（１０％溶液）で抽出し、
次いで水性層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、沈殿して得られた固形物をろ過し
、乾燥して化合物５ｅ（０．４６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６
）：  δ  ２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０４  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．３１−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６５−７．７６  （ｍ，  
２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０−８．２４  （ｍ
，  ２Ｈ），  １２．２９  （ｓ，  １Ｈ），  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）：
δ  ４９．３６，  ６７．６２，  ６８．１１，  １１５．２０，  １２０．６０，  
１２４．４７，  １２５．８４，  １２６．３４，  １２６．４１，  １２７．７６，  
１２８．３０，  １２８．７２，  １３３．０９，  １３６．３０，  １３８．９６，  
１４０．３５，  １４４．４４，  １６３．６７。
（ｆ）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（
６）の調製
【０２８７】
【化３１】
2007527872.tif 000039
【０２８８】
方法Ｉ：トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のアルコール３ａ（０．３５ｇ、１．４ミリ
モル）の撹拌された溶液に、室温にてトリエチルシラン（０．８１２ｇ、７ミリモル）を
加え、反応混合物を２４時間撹拌した。減圧下、トリフルオロ酢酸を蒸発させ、得られた
粗生成物にＥｔＯＡｃを加えた。得られた固形物をろ過し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄
して前出標記の化合物６（０．２８５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−
Ｄ６）：  δ  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  
７．５９  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  １２．３１  （ｓ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）
：  δ  ３３．５１，  １１６．５０，  １２０．１９，  １２４．０１，  １２５．５
１，  １２５．５５，  １２６．４２，  １２７．５０，  １２７．６８，  １２８．５
６，  １３３．４５，  １３６．３９，  １３７．５３，  １４０．１８，  １４３．８
０，  １６３．４６；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ２３２．１  （Ｍ−１）；  Ａｎａ
ｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃｌ６Ｈ１１ＮＯ：  Ｃ，  ８２．３８；  Ｈ，  ４．７５
；  Ｎ，  ６．００．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ８１．７９；  Ｈ，  ４．４５，  Ｎ，  
５．９９。
【０２８９】
方法ＩＩ：トリフルオロ酢酸（２．５Ｌ）中の２（４０ｇ、０．１６モル）の撹拌され
た懸濁液に、室温にてトリエチルシラン（９４ｇ、０．８モル）を少しずつ加え、反応混
合物を９６時間撹拌し、その間、反応の進行をＴＬＣ（溶離剤−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）を用いてモニターした。反応混合物をゆっくり氷上に注ぎ、ろ過し大量のＨ２Ｏと
ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥して、前出標記の化合物６（３３．１ｇ、８８％）を得
たが、そのスペクトルデータは、方法Ｉを用いて得られた化合物６の試料と同一であった
。
（ｇ）９−クロロスルホニル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，
２−ｃ］イソキノリン（７）の調製
【０２９０】
【化３２】
2007527872.tif 000040
【０２９１】
０℃にて、化合物６（４０ｇ、０．１７モル）を少しずつクロロスルホン酸（１１２ｍ
Ｌ、１．７１モル）に加え、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をゆ
っくり氷上に注ぎ、得られた黄色の固形物をろ過し、水とＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、減
圧下で乾燥して、前出標記の生成物７（５２ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．４８  （ｍ，  １Ｈ
），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７６  （ｍ，  
２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ＩＨ）
，  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏ
ｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮＯ４Ｓ：  Ｃ，  ５４．９４；  Ｈ，  ３．４６；  Ｎ，  ４．
００．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５５．２８；  Ｈ，  ３．４３，  Ｎ，  ３．６８，  Ｋ
ａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ，  ２．９５。
（ｈ）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリンの
９−スルホンアミド誘導体（８ａ〜ａｆ）の調製
【０２９２】
【化３３】
2007527872.tif 000041
【０２９３】
方法Ｉ：ＥｔＯＡｃ中の３−（４−モルフォリノ）−１−プロピルアミン（１７．２８
ｇ、０．１２モル）の撹拌された懸濁液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加
え、混合物を１５分間撹拌した。次いで室温にて、化合物７（４．０ｇ、０．０１２モル
）を少しずつ導入した。反応混合物を２４時間撹拌し、ろ過し、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ及び
ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中で３０分間還流し、まだ温かい間にろ過し、ＭｅＯＨで洗
浄して遊離の塩基として化合物８ｌ（２．３３ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４７−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．２１  
（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．４８  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９−
７．５８  （ｍ，  ｌＨ），  ７．７８−７．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９７  （ｓ
，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ
＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ）
。
【０２９４】
方法Ｉによって、しかし、３−（４−モルフォリノ）−１−プロピルアミンをそれぞれ
、イミダゾール、２−ジメチルアミノ−エチルアミン、２−（Ｎ−ピペリジニル）−エチ
ルアミン、２−（Ｎ−モルフォリニル）−エチルアミン、３−（Ｎ−テトラヒドロピロリ
ジニル）−プロピルアミン、３−（Ｎ−イミダゾリル）−プロピルアミン、３（Ｎ−（４
−メチルピペラジニル）−プロピルアミン、ジ−（２−（ジエチルアミノ）−エチル）ア
ミン、ジ−（２（ジメチルアミノ）−エチル）アミン及びジ−（２−ヒドロキシエチル）
アミンで置換することによって８ｄ、８ｇ、８ｈ、８ｊ、８ｍ〜８ｒの遊離の塩基も調製
した。
【０２９５】
方法ＩＩ：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の３−（４−モルフォリノ）−１−プロピル
アミン（４．２５０ｇ）の撹拌された懸濁液に、７（１．９５０ｇ、５．８９ミリモル）
を加え、得られた混合物を５分間撹拌した。続いて、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え
、反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。この後、沈殿物を回収し、ＭｅＯＨ（１００
ｍＬで２回）で洗浄し、粗精製した固形生成物を丸底フラスコに移した。この物質をＭｅ
ＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間加熱還流し、まだ温かい間ろ過した。得られたろ
過物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄して８ｌの遊離の塩基（１．４６０ｇ、５６％）と
して所望の生成物を得た。
【０２９６】
方法ＩＩを用いて、しかし、３−（４−モルフォリノ）−１−プロピルアミンをそれぞ
れ、ほぼ等量のイミダゾール、２−ジメチルアミノ−エチルアミン、２−（Ｎ−ピペリジ
ニル）−エチルアミン、２−（Ｎ−モルフォリニル）−エチルアミン、３−（Ｎ−テトラ
ヒドロピロリジニル）−プロピルアミン、３−（Ｎ−イミダゾリル）−プロピルアミン、
３（Ｎ−（４−メチルピペラジニル）−プロピルアミン、ジ−（２−ジエチルアミノ）−
エチルアミン、ジ−（２（ジメチルアミノ）−エチル）アミン及びジ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミンで置換することによって８ｄ、８ｇ、８ｈ、８ｊ、８ｍ、８ｎ、８ｏ、８
ｐ、８ｑ及び８ｒの遊離の塩基を調製した。
（ｋ）８ｌのメシル酸塩の調製
０℃にて、遊離の塩基８ｌ（１．０ｇ）をメタンスルホン酸（１０ｍＬ）に加え、得ら
れた混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却ＭｅＯＨ（１００
ｍＬ、−１０℃〜０℃の間）に注ぎ、沈殿した固形物をろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）
で洗浄し、減圧下で乾燥した。次いで、乾燥した固形物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ろ
過し、凍結乾燥してメタンスルホン酸一水和物塩８ｌ（１．０２０ｇ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．７５−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−３．１
２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  
（ｔ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ＝１２．９Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６
−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．
１５  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １
Ｈ），  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２４．２７，  ３３．８６，  ５１．８９，  ５４．５１
，  ６４．０２，  １１９．７０，  １２０．３９，  １２３．５３，  １２６．０９，
１２６．４５，  １２８．６３，  １３３．６６，  １３５．８０，  １３８．７１，
１４１．２１，  １４４．５７，  １６３．２９；  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ
Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ２：  Ｃ，  ５２．０６；  Ｈ，  ５．４６；  Ｎ，  ７．５
９，  Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ，  ３．３６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５１．８５；  Ｈ
，  ５．３５，  Ｎ，  ７．３０，  Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ，  ４．３２。
【０２９７】
同様に、メタンスルホン酸をそれぞれ、ほぼ等量のＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４及びＣＨ３ＣＯ
ＯＨで置換することによって８ｌのＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＨ及びコハク酸の
塩を調製した。
（ｌ）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（
６）の調製
【０２９８】
【化３４】
2007527872.tif 000042
【０２９９】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の無水ホモフタル酸（３２４ｍｇ、２．０ミリモル）の
溶液に、２−シアノベンジルブロミド（４３１ｍｇ、２．０ミリモル、１．０当量）及び
トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。室温にて不活性の雰囲気下、反応物を３０分間撹
拌し、その後、黄色の沈殿物が出現した。次いで、反応混合物を１８時間加熱還流し、得
られた白色の沈殿物をろ過し、アセトニトリル（８ｍＬで３回）を用いて洗浄し、減圧下
乾燥して白色結晶の固形物として化合物６を得た。収量＝１５０ｍｇ（３２％）
（ｍ）α−ブロモジメチルホモフタレート（２０ａ）の調製
ジメチルホモフタレート（８３．１ｇ）をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（１２１ｇ、１．７当量）を加えた。５００ワットの石英ハロゲン灯に
よって、得られた懸濁液を１８時間照射し、反応混合物を還流した。次いで、重炭酸ナト
リウムの飽和水溶液（４Ｌ）、重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２Ｌ）及び塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液（２Ｌ）で順次、反応混合物を洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機
層を乾燥し、少量のシリカを加えて極性の不純物を除いた。有機層をろ過し、減圧下で濃
縮して暗橙色の油状物として化合物２０ａを得た。収量＝１２０．３ｇ（１００％）
（ｎ）８−メトキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−５−オ
ン（２２ａ）の調製
α−ブロモジメチルホモフタレート（２０ａ）（１．１６ｇ）及び２−ヒドロキシ−５
−メトキシベンゾニトリル（０．６ｇ、４ミリモル、１当量）を温めることによって、ア
セトニトリル（６ｍＬ）に溶解した。次いで、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、１０当量
）を加え、不活性の雰囲気下、反応物を４８時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を２時間撹拌
し、次いでろ過した。ろ過物を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、アセトニトリル（５
０ｍＬで２回）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで５０℃の減圧オー
ブンで３日間乾燥して白色固形物として化合物２２ａを得た。収量＝０．８１ｇ（７６％
）
（ｏ）８−ヒドロキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−５−
オン（２３ａ）の調製
氷槽を用いて８−メトキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［α］フルオレン
−５−オン（２２ａ）（５．０ｇ）を冷却し、窒素のもと、一定の蒸気の中で三臭化ホウ
素（塩化メチレン中１Ｍ、９５ｍＬ、９５ミリモル、５当量）を加えた。不活性の雰囲気
下、反応物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。得ら
れた懸濁液を１時間撹拌し、ろ過し、固形物を水（２００ｍＬ、２回）で洗浄した。次い
で、加熱を用いて、固形物を５Ｎの水酸化ナトリウム（６００ｍＬ）で希釈した。氷槽を
用いて得たれた溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１に溶液を酸性化した。得ら
れた沈殿物を減圧濾過し、固形物を水（３００ｍＬ、３回）及びジエチルエーテル（３０
０ｍＬ）で順次洗浄し、５０℃の減圧オーブンで一晩乾燥して灰色固形物として化合物（
２３ａ）を得た。収量＝４．７４ｇ（１００％）
（ｐ）３−ニトロソ−２−フェニインドール（２８）の調製
酢酸（２５０ｍＬ）中の２−フェニルインドール（２７）（２５ｇ、０．１２９モル）
の溶液を１８℃に冷却し、反応の温度を約２０℃に保持しながら、亜硝酸ナトリウム（８
ｇ、０．１１５モル）の水溶液（１０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。得られた反応物を室温に
て３０分間撹拌し、次いで氷水（２５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をろ過し、固形物
を水で洗浄し、次いでメタノールを用いて再結晶して化合物２８を得た。収量＝２７．５
ｇ（９６．４％）。ＥＳ−ＭＳ：  ２２３．２２  （Ｍ＋＋１）  ；  ＮＭＲ  （ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：  δ  ７．０  （ｍ，  ｌＨ），  ７．１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  
（ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４
８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ｌＨ）。
（ｑ）３−アミノ−２−フェニルインドール（２９）の調製
エタノール（４５０ｍＬ）中の３−ニトロソ−２−フェニルインドール（２８）（２５
ｇ、０．１２９モル）の溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム（３００ｍＬ、５．０当量）を
加え、続いて亜ジチオン酸ナトリウム（３８ｇ）を加えた。反応物を５時間加熱還流し、
次いでろ過した。固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥して黄色固形物として化合物２９を
得た。収量＝１５ｇ  （７２．１％）．  ＥＳ−ＭＳ：  ２０９．２５  （Ｍ＋＋１）；
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１  （ｍ，  １
Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，
１Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ）。
（ｒ）２−フェニルインドール−３−エチルカルバメート（３０）の調製
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−２−フェニルインドール（２９）（１
．７ｇ、８．１７ミリモル）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ、４．５当量）
を加え、続いてクロロギ酸エチル（１ｍＬ）を加えた。反応物を１５時間撹拌し、その後
、反応混合物を水で希釈し、分離用漏斗に移した。水（５０ｍＬで２回）、ブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
除き、減圧下で乾燥して、黒色固形物（１．６ｇ、７２．７％）として化合物３０を得た
。ＥＳ−ＭＳ：  ２８１．２５  （Ｍ＋＋１）  ；  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ
１．３０  （ｔ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．０  （ｍ，  １Ｈ）
，  ７．１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ
），  ７．４０  （ｍ，  ｌＨ），  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  
１Ｈ）。
（ｓ）６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン（３１）の調製
ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）中の２−フェニルインドール−３−アミノエチルカル
バメート（３０）（１．４ｇ、５ミリモル）の溶液を４時間加熱還流し、次いで室温に冷
却した。反応混合物をろ過し、固形物を温めたヘキサン及び温めたジクロロメタンを用い
て順次洗浄し、減圧下で乾燥して灰色固形物として化合物３１を得た。収量＝１．６ｇ  
（７２．７％）．  ＥＳ−ＭＳ：  ２３５．２５  （Ｍ＋＋１）。
（ｔ）６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジア
セテート（３２）の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン
−５−オン（３１）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、３０当量）を加え、続
いて無水酢酸（１．８ｍＬ、３５当量）を加えた。反応物を室温にて４８時間撹拌し、次
いで、氷上に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を、水
（２０ｍＬで２回）及びブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、減圧下で濃縮した。得られた固形残留物を減圧下で乾燥して、褐色固形物として化
合物３２を得た。収量＝１８０ｍｇ，  ８３．７％．  ＥＳ−ＭＳ：  ４３０．５７  （
Ｍ＋＋１）。
（ｕ）６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジス
ルホニルクロリド（３３）の調製
化合物３１（１１７ｍｇ、０．５ミリモル）をクロロスルホン酸（２ｍＬ、６０当量）
に加え、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、反応混合物を氷上に注いだ
。得られた沈殿物をろ過し、水及び酢酸エチルで順次洗浄し、減圧下乾燥して明黄色の固
形物として化合物３３を得た。収量＝１８０ｍｇ  （８３．７％）．  ＥＳ−ＭＳ：  ４
３０．５７  （Ｍ＋＋１）。
（ｖ）６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジス
ルホンアミド（３５ａ）の調製
０℃にて、メタノール中（１０ｍＬ）の３３（２１５ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に
、メタノール中アンモニアの２０％溶液を加えた。室温にて反応混合物を１５時間撹拌し
、次いでろ過した。得られた固形物をメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して黄色の固形
物として化合物３５ａを得た。収量＝１４０ｍｇ  （７１．４％）．  ＥＳ−ＭＳ：  ３
９２．８１  （Ｍ＋＋１）。
（ｗ）Ｎ−アセチルアントラニロニトリル（３６ａ）の調製
【０３００】
【化３５】
2007527872.tif 000043
【０３０１】
９０℃にて、無水酢酸（１８ｍＬ、５．５当量）中のアントラニロニトリル（４．０ｇ
、３２ミリモル）の溶液に、硫酸を一滴加え、得られた反応物を９０℃にて２時間撹拌し
、次いで室温で１２時間静置した。反応混合物を氷上（約２００ｍＬ）に注ぎ、得られた
溶液を２時間撹拌し、その後、５Ｎの水酸化ナトリウムを用いて溶液をｐＨ７．０に中和
した。得られた沈殿物をろ過し、水（５０ｍＬで４回）で洗浄し、減圧下で７２時間乾燥
して、白色結晶の固形物として化合物３６ａを得た。収量＝１．０７ｇ  （１６％）。
（ｘ）６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン（３１）の調製
【０３０２】
【化３６】
2007527872.tif 000044
【０３０３】
＜α−ブロモジメチルホモフタレートから＞
不活性の雰囲気下、α−ブロモジメチルホモフタレート（２０ａ）（６０３ｍｇ、２．
１ミリモル）及びＮ−アセチルアントラニロニトリル（３６ａ）（３７０ｍｇ、１．１当
量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．４５ｇ、５．０当量）を加え、
反応物を１００℃にて４８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を１Ｎの水酸
化ナトリウムに注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ
層を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を温めること
によってトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温に冷却し、ヘキサン（２００ｍＬ）
の添加の際、固形沈殿物が出現した。固形沈殿物をろ過し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄
し、５０℃の減圧オーブンで７２時間乾燥して黄色の粉末として化合物３１を得た。収量
＝３３ｍｇ  （６．７％）。
（ｙ）６Ｈ，１１Ｈ−チア−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン（４０ａ）の
調製
【０３０４】
【化３７】
2007527872.tif 000045
【０３０５】
＜無水ホモフタル酸から＞
不活性の雰囲気下、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−メルカプトベンゾニトリル
（３９ａ、すなわち、Ｒ７〜Ｒ１０が水素であるスキーム９の化合物３９）（１．３５ｇ
、１０ミリモル）及び無水ホモフタル酸（１１ｂ）（１．６ｇ、１０．０ミリモル、１．
０当量）を、反応物質がすべて溶液になるまで撹拌しながら温めた。トリエチルアミン（
６．９ｍＬ、５０ミリモル、５．０当量）を加え、反応物を７２時間加熱還流し、次いで
室温に冷却した。冷却後、反応混合物をろ過し、メタノール（５０ｍＬで３回）を用いて
、回収した固形物を洗浄し、次いで５０℃の減圧オーブンで乾燥して、白色の固形物とし
て化合物４０ａを得た。収量＝２２５ｍｇ  （９％）。
＜α−ブロモジメチルホモフタレートから＞
不活性の雰囲気下、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−メルカプトベンゾニトリル
（３９ａ）（１．３５ｇ、１０ミリモル）及びα−ブロモジメチルホモフタレート（２０
ａ）（２．８７ｇ、１０．０ミリモル、１．０当量）を、反応物質がすべて溶液になるま
で撹拌しながら温めた。トリエチルアミン（６．９ｍＬ、５０ミリモル、５．０当量）を
加え、反応物を７２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。冷却後、反応混合物をろ過
し、メタノール（５０ｍＬで３回）を用いて、回収した固形物を洗浄し、次いで５０℃の
減圧オーブンで乾燥して、白色の固形物として化合物４０ａを得た。収量＝２５０ｍｇ  
（１０％）。
（ｚ）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−ニトロ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリ
ン（５３ａ）の調製
【０３０６】
【化３８】
2007527872.tif 000046
【０３０７】
ＣＣｌ４（３００ｍＬ）中の２−メチル−４−ニトロ−ベンゾニトリル（３２．４ｇ、
０．２モル）及びＮＢＳ（４４．４７０ｇ、０．２５モル）の還流混合物に、ＡＩＢＮ（
０．３２５ｇ）を加え、得られた反応混合物を４時間還流した。反応混合物をＡＩＢＮ（
０．３２５ｇ、３１ミリモル）で処理し、さらに４時間還流した。反応混合物をろ過し、
ろ過したスクシンイミドをＣＣｌ４で洗浄した。ろ液を減圧下、濃縮し、ブロモ化合物（
４６ｇ）を得た。ブロモ化合物をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶解し、室温にて不活性の雰
囲気下、反応混合物に無水ホモフタル酸（３０．７８０ｇ、０．１９モル）を加えた。次
いで、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のトリエチルアミン（８４ｍＬ、０．６モル）の
溶液で反応混合物を処理した。反応混合物を８時間還流した。形成された沈殿物をろ過に
より取り出し、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した沈殿物をＤＭＦ（３００ｍ
Ｌ）に懸濁し、１３０℃に加熱し、次いで冷却し、ろ過した。得られた固形物をＤＭＦ（
１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、乾燥して、淡黄色の固形物（１８．３１０ｇ、３３％）
として化合物５３ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ，  ４．０９  （
ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），
８．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ
），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
（ａａ）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−アミノ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノ
リン（５４ａ）の調製
【０３０８】
【化３９】
2007527872.tif 000047
【０３０９】
８０℃にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物５３ａ（５．３ｇ、０．０１９モル）及
びギ酸アンモニウム（５．９８５ｇ、０．０９５モル）の懸濁液にＰｄ−Ｃ（５％、１０
０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物が透明になっ
た後、セライトのパッドを介してそれをろ過した。セライトをＤＭＦで洗浄した。次いで
、ろ液を氷で希釈し、得られた固形物をろ過し、水で洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して
化合物５４ａ（３．２ｇ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ，
３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
４０−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４
（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ）
，  １２．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
（ｂｂ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−
９−イル］−４−ブロモ−ブチルアミド（５５ａ）の調製
【０３１０】
【化４０】
2007527872.tif 000048
【０３１１】
飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）中の化合物５４ａ（１．５ｇ、０．００６モル）及び
酢酸エチル（１００ｍＬ）の懸濁液に４−ブロモブチルクロリド（５当量）を加えた。室
温にて１時間、反応混合物を撹拌した。ろ過により得られた固形物を単離し、水及び酢酸
エチルで洗浄し、減圧下乾燥して化合物５５ａ（１．６２５ｇ、６８％）を得た。１Ｈ−
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ，  ２．０９−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４
７−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３
．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０
（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．
８６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  
（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２４  （
ｓ，  １Ｈ）。
（ｃｃ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−
９−イル］−４−クロロ−ブチルアミド（５５ｂ）の調製
【０３１２】
【化４１】
2007527872.tif 000049
【０３１３】
化合物５５ａについて上記で述べたように、ＮａＨＣＯ３の水溶液及び酢酸エチルの存
在下、クロロブチリルクロリドを用いてアミノ化合物５４ａから化合物５５ｂ（Ｎ−［５
，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−
クロロ−ブチルアミド）を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ，  １．
９９−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０
（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．
４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−
７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９
５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．０９  
（ｓ，  １Ｈ），  １２．２４  （ｓ，  １Ｈ）。
（ｄｄ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−
９−イル］−２−クロロ−アセトアミド（５５ｃ）の調製
【０３１４】
【化４２】
2007527872.tif 000050
【０３１５】
飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）中の化合物５４ａ（１．５ｇ、０．００６モル）及び
酢酸エチル（２５０ｍＬ）の懸濁液にクロロアセチルクロリド（５当量）を加えた。室温
にて１時間、反応混合物を撹拌した。ろ過により得られた固形物を単離し、酢酸エチル、
水及びメタノールで順次洗浄し、減圧下乾燥して化合物５５ｃ（１．６ｇ、８２％）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ，  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２
７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．３及び８．１Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７５  （ｍ
，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １
Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４３  ９ｓ，  １Ｈ）
，  １２．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
（ｅｅ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−
９−イル］−４−モルフォリノ−ブチルアミド（７３）の調製
【０３１６】
【化４３】
2007527872.tif 000051
【０３１７】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物５５ａ（１．６２５ｇ、０．００４モル）の懸濁液に、
トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、続いてモルフォリン（５ｍＬ）を加えた。反応混合
物を１４０〜１５５℃に１時間加熱し、室温に冷却して一晩撹拌した。得られた固形沈殿
物をろ過し、ＤＭＦ、水及びメタノールで順次洗浄し、減圧下乾燥して化合物７３の遊離
の塩（１．３８０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ，  １
．７２−１．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９及び７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．
３７  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５１−３．５４  （ｔ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  
３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝６．３及び６．６Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７４
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ
，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．０  （ｓ，  １
Ｈ），  １２．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
（ｆｆ）７３のカンファースルホン酸塩の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物７３（遊離の塩基）（０．４０３ｇ、０．００１モル
）の懸濁液にカンファースルホン酸（２５５ｍｇ、０．００１１モル）を加えた。室温に
て反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物を
蒸留脱イオン水（４０ｍＬ）に溶解し、脱色チャコール（０．５ｇ）で処理し、９０〜１
００℃にて３０分間撹拌した。セライトのパッドを介して得られた溶液をろ過し、セライ
トを水で洗浄した。ろ液を凍結乾燥して７３のカンファースルホン酸塩（０．４５０ｇ、
７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  ｄ，  ０．７２  （ｓ，  ３
Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７
６  （ｄ，  Ｊ＝１８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．
８９−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９９−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５
（ｄ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．６４−２．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．７及び１４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  
（ｄ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．
４６  （ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ７．３９−７．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８及び８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２
（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．
８７  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  
（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｓ
，  １Ｈ），  １２．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
（ｇｇ）２−ジメチルアミノ−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２
−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アセトアミド（４３）の調製
【０３１８】
【化４４】
2007527872.tif 000052
【０３１９】
エタノール（２Ｎ、２００ｍＬ）中の化合物５５ｃ（１．６ｇ、０．００４９モル）及
びジメチルアミンの懸濁液を２４時間還流した。エタノール（２Ｎ、２００ｍＬ）中のジ
メチルアミンの追加の溶液を加えた。反応混合物をさらに２４時間還流し、室温に冷却し
た。得られた固形物をろ過し、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥して化合物４３（１．５
１０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ，  ２．２７  （ｓ
，  ６Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３８−
７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６
６−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８
．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８２
（ｓ，  １Ｈ），  １２．２１  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ：  ｍ／ｚ  
３３４．０１  （Ｍ  ＋１）。
（ｈｈ）４３のカンファースルホン酸塩の調製
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物４３（遊離の塩基）（０．１２５０ｇ、０．００３
７モル）の懸濁液にカンファースルホン酸（０．９１５ｇ、０．００３９モル）を加えた
。室温にて反応混合物を１時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物を蒸留脱イオン
水（３００ｍＬ）に溶解し、ろ過し脱色チャコール（１ｇ）で処理し、１００〜１０５℃
にて３０分間撹拌した。セライトのパッドを介して得られた溶液をろ過し、セライトを水
で洗浄した。ろ液を凍結乾燥して化合物４３のカンファースルホン酸塩（１．６６０ｇ、
７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ，  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ
），  １．０２  ９ｓ，  ３Ｈ），  １．２０−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４
−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （
ｄ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ，  
２．８０  （ｄ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．
１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．３及び８．１  ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７３  
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝８
．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６８  （ｓ，  １Ｈ），  
１２．２９  （ｓ，  １Ｈ）。
（実施例２）全細胞に基づいたアッセイ及び精製酵素アッセイを用いた、培養マクロファ
ージにおけるＰＡＲＳ活性に対する例示となるイソキノリン誘導体の影響
ＰＡＲＳを阻害し、ペルオキシ亜硝酸が誘発する細胞傷害性を防ぐ例示となるイソキノ
リン誘導体の能力の実証は、ヴィラーグ（Virag）等、Br．J．Pharmacol，  第１２６巻
（３）、７６９〜７７７ページ（１９９９年）及びヴィラーグ（Virag）等、Immunology
，  第９４巻（３）；３４５〜３５５ページ（１９９８年）に記載された方法を用いて示
した。高グルコース入りで１０％のウシ胎児血清を補完したＤＭＥＭ培地を用いてマウス
の未処理のマクロファージを培養した。１２穴プレートにて８０％の集密度で細胞を用い
た。種々の濃度（１００ｎＭ〜１ｇＭ）のイソキノリン誘導体で細胞を１０分間予備処理
した。原型的な酸化剤である、ＤＮＡの一本鎖破壊を誘導するペルオキシ亜硝酸を用いて
ＰＡＲＳ活性を誘導した。リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ１１．０）でペルオ
キシ亜硝酸を希釈し、５０μＬで一気に細胞に加えた。次いで細胞を２０分間インキュベ
ートした。ｐＨ７．０で３０分間インキュベートすることによってペルオキシ亜硝酸を分
解し、対照として用い、それは試験のパラメータに影響を与えることができなかった。２
０分間のインキュベートの後、細胞を遠心し、培地を吸引し、細胞を０．５ｍＬのアッセ
イ緩衝液（５６ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２８ｍＭのＫＣｌ、２８ｍＭのＮａＣｌ
、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％ｗ／ｖのジギトニン及び０．１２５μＭのＮＡＤ＋及
び０．５μＣｉ／ｍＬの３Ｈ−ＮＡＤ＋）に再浮遊した。アッセイ緩衝液でのインキュベ
ート（３７℃にて１０分間）に続いて、ＰＡＲＳ活性を以下のように測定した：２００μ
Ｌの氷冷５０％ｗ／ｖのＴＣＡを加え、４℃にて試料を４時間インキュベートした。次い
で、試料を遠心（１０，０００ｇにて１０分間）し、氷冷５％ｗ／ｖのＴＣＡでペレット
を２回洗浄し、２５０μＬの２％ｗ／ｖＳＤＳ／０．１ＮのＮａＯＨ中で３７℃にて一晩
可溶化した。試験管の中身を６．５ｍＬのシンチセーフプラス（ScintiSafe  Plus）シン
チレーション液（フィッシャーサイエンティフィック社（Fisher  Scientific））に加え
、液体シンチレーションカウンタ（ワラック社（Wallac）［米国メリーランド州ゲーサー
ズバーグ（Gaithersburg）所在］）を用いて放射活性を測定した。表９（「マウス培養マ
クロファージにおけるＰＡＲＳ活性に対する種々の新規の置換イソキノリンの阻害効果」
）に示す結果は、マクロファージアッセイにおいて例示となるイソキノリン誘導体が、Ｐ
ＡＲＳの活性化を有意に且つ用量依存性に阻害することを明らかにしている。
【０３２０】
【表９】
2007527872.tif 000053
2007527872.tif 000054
2007527872.tif 000055
2007527872.tif 000056
【０３２１】
ＮＴ−試験せず
＊精製酵素アッセイにおける試験
続いて、選択したイソキノリン誘導体について、精製したＰＡＲＳ酵素における阻害の
潜在力を測定し、その潜在力を原型的基準のＰＡＲＳ阻害剤である３−アミノベンザミド
と比較した。市販のＰＡＲＳ阻害アッセイキット（トレビゲン社（Trevigen）［米国メリ
ーランド州ゲーサーズバーグ（Gaithersburg）所在］）に提供された指示書に従って、９
６穴ＥＬＩＳＡプレートでアッセイを行った。手短に言えば、４℃にて１ｍｇ／ｍＬのヒ
ストン（５０μＬ／ウエル）で一晩、ウエルを被覆した。次いでプレートをＰＢＳで４回
洗浄し、次いで、５０μＬのストレプト希釈剤（キットと共に供給される）を加えること
によってブロックした。インキュベート（室温、１時間）の後、プレートをＰＢＳで４回
洗浄した。適当に希釈したＰＡＲＳ阻害剤を、５０μＬの容量で、２ｘのＰＡＲＳカクテ
ル（５０ｍＭのＴＲＩＳ、ｐＨ８．０、２５ｍＭのＭｇＣｌ２中の１．９５ｍＭのＮＡＤ
＋、５０μＬのビオチン化ＮＡＤ＋）及び比活性の高いＰＡＲＳ酵素（双方ともキットと
共に供給される）と混ぜ合わせた。室温にて反応を３０分間進行させた。ＰＢＳで４回洗
浄した後、ペルオキシダーゼ結合のストレプトアビジン（１：５００希釈）及びＴＡＣＳ
サフィアー基質によって取り込まれたビオチンを検出した。アッセイによって、マクロフ
ァージに基くＰＡＲＳアッセイの結果が裏づけられた。たとえば、ＰＡＲＳ阻害剤８ｌ（
メシル酸塩）は、このアッセイで３ｎＭにて５０％のＰＡＲＳ活性の阻害を発揮したので
、参照化合物、３−アミノベンザミドよりもおよそ５０，０００倍強力だった。
（実施例３）細胞保護アッセイを用いた、例示となるイソキノリン誘導体のＰＡＲＳ活性
に対する効果
ジャグタップ（Jagtap）等、Bioorg. ＆ Med. Chem. Letters，  第１４巻、８１〜８
５ページ、（２００４年）に記載された方法を用いた細胞保護アッセイにおいて、ＰＡＲ
Ｓを阻害し、ペルオキシ亜硝酸が誘発する細胞傷害性を防ぐ例示となるイソキノリン誘導
体の能力を測定した。手短に言えば、マウスの未処理のマクロファージを培養し、次いで
１０ｎＭ〜１０μＭの範囲にある種々の濃度の例示となるイソキノリン誘導体で約１５分
間処理した。次いで、処理したマクロファージにペルオキシ亜硝酸（７５０μＭ）を加え
、１５分間インキュベートして、ＰＡＲＳの活性化を誘導した。培地を除き、０．０１％
のジギトニン及び３Ｈ−ＮＡＤ（０．５μＣｉ／ｍＬ、緩衝液におけるＮＡＤ＋の最終濃
度は２０ｎＭ／Ｌ）を含有する０．５ｍＬのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）と置き換え、得ら
れた混合物を２０分間静置した。次いで、細胞をウェルから剥ぎ取り、５０％（ｗ／ｖ）
の氷冷ＴＣＡ（２００μＬ）を含有するエッペンドルフチューブに入れた。チューブを４
時間４℃で維持し、１８００ｇにて１０分間遠心分離し、上清を除いた。得られたペレッ
トを５％（ｗ／ｖ）のＴＣＡ（２００μＬで２回）で洗浄し、次いで、２％ｗ／ｖＳＤＳ
／０．１ＮのＮａＯＨ（２５０μＬ）中で３７℃にて一晩可溶化した。試験管の中身をシ
ンチセーフプラスシンチレーション液（６．５ｍＬ、フィッシャーサイエンティフィック
）に加え、液体シンチレーションカウンタ（ワラック社（Ｗａｌｌａｃ）［米国メリーラ
ンド州ゲーサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）所在］）を用いて放射活性を測定
した。表１０に示す結果は、例示となるイソキノリン誘導体が、ＰＡＲＳの活性化を用量
依存性に阻害することを明らかにしている。
細胞保護に対する例示となるイソキノリン誘導体の阻害効果
【０３２２】
【表１０】
2007527872.tif 000057
【０３２３】
（実施例４）種々の疾患モデルにおける例示となるイソキノリン誘導体の影響
（ａ）インビトロの細胞疾患モデルに対する例示となるイソキノリン誘導体の影響
単離された胸腺細胞における追加のインビトロ試験では、細胞をペルオキシ亜硝酸又は
過酸化水素（毒性酸化剤の種）に暴露して細胞傷害を誘導した。この系では、少なくとも
部分的には、毒性は核内酵素ＰＡＲＳの活性化に関係している。この酸化剤刺激の胸腺細
胞アッセイ（ヴィラーグ（Virag）等、Immunology，  第９４巻（３）；３４５〜３５５
ページ（１９９８年）に記載される）では、調べた化合物は、酸化剤が誘導する細胞の生
存率の抑制を防ぎ、低いナノモルの濃度範囲でそのようにした。この反応の例（化合物８
ｌ、メシル酸塩）は表１０に示す。このアッセイは、虚血臓器の再潅流の間に起きるよう
な酸化促進性の種への暴露により、死にゆく細胞のインビトロモデルを表す。
【０３２４】
イソキノリン誘導体８ｌ（メシル酸塩）の３０ｎＭ〜３μＭによるペルオキシ亜硝酸誘
導の細胞傷害の軽減
【０３２５】
【表１１】
2007527872.tif 000058
【０３２６】
（ｂ）炎症性疾患のインビボモデルに対する例示となるイソキノリン誘導体の影響
炎症性疾患における化合物の薬効を立証するために、動物において再還流傷害及び敗血
症性ショックのような炎症性疾患及び全身性の炎症反応症候群に関与することが報告され
ている（パリロ（Ｐａｒｒｉｌｌｏ）、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  第３２８巻
、１４７１−１４７８ページ（１９９３年）及びランピン（Ｌａｍｐｉｎｇ）、Ｊ．  Ｃ
ｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  第１０１巻、２０６５−２０７１ページ（１９９８年）を参
照のこと）細菌のリポ多糖類（ＬＰＳ）によって誘導される全身性の炎症モデルで、例示
となるイソキノリン誘導体の効果を明らかにした。一連の実験において、０．１及び１ｍ
ｇ／ｋｇの化合物８ｌ（メシル酸塩）、８ｐ及び８ｊの腹腔内注射によってマウスを事前
処理し、１０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内注射し、９０分で血漿中においてＴＮＦ−αを
測定した。表１２に示すように、化合物がすべて実質的にＴＮＦの産生を減らしたという
ことは、化合物の抗炎症活性を示している。
【０３２７】
マウスにおけるＰＡＲＳ阻害剤化合物、８ｌ（メシル酸塩）、８ｐ及び８ｊの０．１
〜１ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射によるインビボでのＬＰＳ誘導のＴＮＦ産生の低減
【０３２８】
【表１２】
2007527872.tif 000059
【０３２９】
対照と比較すると、化合物はすべて、ＬＰＳ誘導のＴＮＦ産生を顕著に抑制した。
高い用量では、ＬＰＳは敗血症性ショックに似た多臓器不全を起こし、最終的には死に
い至る（部分的には、ＴＮＦ−αの早期放出のため）。同様に、盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）
によって引き起こされるモデルでは、腸内細菌叢に由来する生きた細菌が全身性の炎症や
ショックを誘導する。このモデルで炎症性メディエータの産生、ＰＡＲＳの活性化及び細
胞死を阻害する作用剤は、ＬＰＳ又はＣＬＰによって誘導される死亡を予防する。Ｂａｌ
ｂ／ｃマウスによる実験では、１００ｍｇ／ｋｇのＬＰＳの腹腔内注射は、２４時間で動
物の５０％の死亡を誘導するが、３ｍｇ／ｋｇ／日の化合物８ｌ（メシル酸塩）による動
物の処理は、同一実験条件下でエンドトキシン誘導の死亡率を１０％に低減した。ＣＬＰ
誘導のショックに反応して、化合物８ｌ（メシル酸塩）（３ｍｇ／ｋｇ／日）は、死亡率
において２４時間で１００％の死亡から６０％の死亡に低減した。
【０３３０】
炎症性モデルに供された動物において例示となるイソキノリン誘導体によるＴＮＦ産生
の低減を実証するデータは、ＴＮＦ産生が種々の炎症性疾患（たとえば、大腸炎、関節炎
、神経性炎症及びショック）における炎症の重要な引き金であるという事実と併せて、イ
ソキノリン誘導体が、炎症性疾患の成分と再還流傷害の成分の双方を必然的に伴う臓器移
植の拒絶を含む、種々の全身性及び局所の炎症性疾患に治療効果を有し、従って炎症性疾
患又は再還流傷害を治療する又は予防するのに有用であるということを示している。
（ｃ）再還流傷害のインビボモデルに対する例示となるイソキノリン誘導体の効果
虚血−再還流の状態におけるイソキノリン誘導体の薬効を立証するために、虚血及び再
還流の腸のマウスモデルにおける例示となるイソキノリン誘導体の効果を調べた。上腸間
膜動脈を４５分間閉塞させ、その後、１時間再還流させた。再還流の終了に続いて、平ら
にした腸管で、ＦＤ４法によって腸の透過性を測定した（リオーデット（Liaudet）等、S
hock  第１４巻（２）、１３４〜１４１ページ、（２０００年））。虚血−再還流は、腸
の透過性を１１±４から２１６±２７ｍＬ／分／ｃｍ２に高め、再潅流した腸の重度の損
傷を示した。化合物８ｌ（メシル酸塩）（３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．再潅流の開始１０分前
に注射）による処理は、腸の透過性の上昇をおよそ７３％低減し、腸機能の顕著な維持を
示した。腸における虚血−再潅流の試験は、１２時間で８０％の死亡率に関係していたが
、８ｌ（メシル酸塩）で処理した動物では１５％にすぎない死亡率が記録された。
【０３３１】
別の設定の実験では、アブデルカリーム（Abdelkarim）等、Int. J. Mol. Med. 第７巻
（３）、２５５〜２６０ページ（２００１年）に記載されているように、中大脳動脈の閉
塞／再潅流のラットモデルにおける化合物８ｌ（メシル酸塩）の効果をアッセイした。閉
塞を２時間続け、続いて再潅流を２４時間行った。テトラゾリウム染色によって梗塞サイ
ズを定量した。化合物８ｌ（メシル酸塩）は、３つに分けた腹腔内注射用量で３ｍｇ／ｋ
ｇ／日で投与し、最初の用量は再潅流開始の１０分前に投与した。ビヒクル処理の対照と
比べると、８ｌ（メシル酸塩）を投与された動物では、皮質壊死及び神経死の程度でおよ
そ８０％の低減があった。この保護はまた、ＰＡＲＳ阻害剤処理群における神経的改善の
ような機能的利益に形を変えた。
【０３３２】
これらのデータは、イソキノリン誘導体が、炎症性疾患の成分と再還流傷害の成分の双
方を必然的に伴う臓器移植の拒絶を含む、種々の全身性及び局所の再還流傷害の症状に治
療効果を有し、従って臓器移植の結果生じる炎症性疾患又は再還流傷害又は再酸素化障害
を治療する又は予防するのに有用であるということを示している。
（ｄ）糖尿病モデルにおける例示となるイソキノリン誘導体の効果
ＰＡＲＳ阻害剤及びＰＡＲＳ欠損症は、糖尿病の進行及び糖尿病合併症の発生を減らす
ことが知られている（メイブリー（Ｍａｂｌｅｙ）等、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．  第１３３巻（６）：９０９〜９ページ（２００１年）；ソリアーノ（Ｓｏｒｉａｎ
ｏ）等、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  第７巻（１）、１０８−１１３ページ（２００１年））。
糖尿病モデルにおけるイソキノリン誘導体の薬効を立証するために、以前記載されたよう
に、糖尿病の単一高用量ストレプトゾトシンモデルを実施した。手短に言えば、ビヒクル
又は例示となるイソキノリン誘導体（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射したマウスに１６０ｍ
ｇ／ｋｇのストレプトゾトシンを注射し、３日後、血糖計を用いて、血糖レベルを測定し
た。表１３に示すデータは、例示となるイソキノリン誘導体が高血糖症を軽減しているの
で、ストレプトゾトシン誘導の糖尿病の発症を減じることを明らかにしている。
【０３３３】
マウスにおけるＰＡＲＳ阻害剤、化合物８ｌ（メシル酸塩）、８ｐ及び８ｊの３ｍｇ／
ｋｇ腹腔内注射によるインビボでのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導の高血糖症の軽減
【０３３４】
【表１３】
2007527872.tif 000060
【０３３５】
従って、イソキノリン誘導体は、糖尿病及び糖尿病合併症を治療する又は予防するのに
有用である。
（ｅ）ミスマッチ修復を欠損する悪性神経膠腫の異種移植でのテモゾロミド耐性の克服に
おける例示となるイソキノリン誘導体の効果
テモゾロミド（ＴＭＺ）は、悪性神経膠腫の治療に使用されるメチル化剤である。ＤＮ
Ａは、グアニンのＯ６位及びＮ７位並びにアデニンのＮ３位でＴＭＺによって先ずメチル
化される。ＴＭＺの細胞傷害性は、Ｏ６−メチルグアニンをプロセッシングしようとする
ミスマッチ修復系（ＭＭＲ）による無駄な試みに起因する。ＭＭＲを欠損する腫瘍細胞は
ＴＭＺに耐性である。Ｎ−メチルプリン付加体は、塩基除去修復（ＢＥＲ）によって効率
的に除かれる。ＢＥＲを欠損する細胞は、メチル化剤に対する感受性を高めている。ＢＥ
Ｒの成分の１つは、酵素ＰＡＲＰである。
【０３３６】
それが、特にＭＭＲ欠損細胞においてＴＭＺの細胞傷害性を高めるかどうかを割り出す
ためにＰＡＲＰの阻害を調べた。ＴＭＺに交差耐性であるプロカルバジン耐性の異種移植
腫瘍を持つ１０匹のマウス群を無作為に４つの処理群の１つに割り振った。４つの処理群
は、（１）対照群（無菌の５％デキストロース水溶液）、（２）化合物８ｌ（メシル酸塩
）のみ、（３）ＴＭＺのみ、及び（４）化合物８ｌ（メシル酸塩）とＴＭＺの併用であっ
た。処理は、腫瘍容積が１００〜５００ｍｍ３に達した、１日目のみ、以下に述べるよう
に腹腔内注射によって行った。続いて、１週間に２回、副尺付き手持ち式カリパスによっ
て腫瘍を測定し、腫瘍容積を以下のように算出した：（幅２ｘ長さ）／２。腫瘍容積が１
０００ｍｍ３を超えた場合及び腫瘍容積が最初の処理時の腫瘍容積の５倍を超えて大きく
なった場合、動物は試験外とした。
【０３３７】
ＭＭＲが十分である（Ｄ−２４５−ＭＧ）又は欠損した（Ｄ−２４５−ＭＧ（ＰＲ））
異種移植を持つ胸腺欠損マウスをＴＭＺと化合物８ｌ（メシル酸塩）の組み合わせで処理
した。ＭＭＲを欠損する腫瘍については、最も有効な化合物８ｌ（メシル酸塩）の用量は
、２６２．５ｍｇ／ｋｇのＴＭＺ（０．７５ＬＤ１０）と組み合わせた最初の注射との４
時間間隔で３回の腹腔内で投与された１５０ｍｇ／ｋｇであることが分かった。ＴＭＺの
この用量は、２回の実験で部分的な退行を誘導せず、対照の腫瘍増殖のおよそ４日間の遅
延を誘導した。併用療法は、２１．６日及び９．７日の増殖遅延を増やし（それぞれ、ｐ
＝０．００１及びｐ＝０．００６）、部分退行は、８匹のうち４匹及び９匹のうち３匹で
認められた。化合物８ｌ（メシル酸塩）の添加はまた、ＭＭＲが十分な異種移植でも腫瘍
増殖の遅延をもたらした。これらの実験では、８８ｍｇ／ｋｇのＴＭＺと組み合わせた２
００ｍｇ／ｋｇの化合物８ｌ（メシル酸塩）でマウスは処理された。これらのマウスにお
けるＴＭＺのみの腫瘍増殖遅延は、２セットの実験で４３．１日及び３９．２日であった
。併用療法は、４８．９日及び４５．７日の増殖遅延の控えめな延びを生じた（それぞれ
、ｐ＝０．００１及びｐ＝０．００３）。これらの結果は、化合物８ｌ（メシル酸塩）、
例示となるイソキノリン誘導体によるＰＡＲＰの阻害が、悪性神経膠腫、特にＭＭＲ欠損
の腫瘍でのＴＭＺの有効性を高めることを示している。
【０３３８】
図１に示すように、化合物８ｌ（メシル酸塩）は、インビボでＴＭＺの抗腫瘍効果を顕
著に高める。
従って、化合物８ｌ（メシル酸塩）、例示となるイソキノリン誘導体は、神経膠腫を含
むＣＮＳ及び脳の腫瘍のような癌を治療する又は予防するのに有用である。
【０３３９】
本発明は、本発明の２〜３の側面の説明として意図される実施形態で開示された特定の
実施態様によって範囲を限定されるものではなく、機能的に同等であるいかなる実施態様
も本発明の範囲内である。実際、本明細書で示され、記載されたものに加えて本発明の種
々の改変が当業者に明らかになるであろうし、それらは、添付の請求項の範囲内に入るこ
とが意図される。
【０３４０】
多数の参考文献を引用したが、その開示全体を全体として本明細書に組み入れた。
【図面の簡単な説明】
【０３４１】
【図１】腫瘍容積に対する化合物８ｌ（メシル酸塩）及びテモゾロミドの効果を示すグラフ（図中、■：対照、▲：化合物８ｌ（メシル酸塩）、ｘ：テモゾロミド及び＊：化合物８ｌ（メシル酸塩）とテモゾロミドである）。
【図１】
2007527872.tif 000095
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月27日(2005.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式（Ｉ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化１】
2007527872.tif 000096
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール
、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２】
有効量の式（ＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化２】
2007527872.tif 000097
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３】
有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化３】
2007527872.tif 000098
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４】
有効量の式（ＩＶ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化４】
2007527872.tif 000099
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項５】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項２に記載の方法。
【請求項７】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項３に記載の方法。
【請求項８】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項４に記載の方法。
【請求項９】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽腫である請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽腫である請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽腫である請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽腫である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、
【化５】
2007527872.tif 000100
又は薬学上許容可能なその塩である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
薬学上許容可能な塩がメシル酸塩である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項３に記載の方法。
【請求項２２】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項４に記載の方法。
【請求項２３】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とからなる組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化６】
2007527872.tif 000101
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２４】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化７】
2007527872.tif 000102
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は
一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項２５】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化８】
2007527872.tif 000103
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項２６】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化９】
2007527872.tif 000104
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２７】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１０】
2007527872.tif 000105
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２８】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１１】
2007527872.tif 000106
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項２９】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１２】
2007527872.tif 000107
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３０】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１３】
2007527872.tif 000108
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３１】
有効量のダカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、及び式（Ｉ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１４】
2007527872.tif 000109
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３２】
有効量のダカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１５】
2007527872.tif 000110
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３３】
有効量のダカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１６】
2007527872.tif 000111
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３４】
有効量のダカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１７】
2007527872.tif 000112
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３５】
有効量のイリノテカンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ）を有する有効量の化合物又は薬学上許容可能な化合物の塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１８】
2007527872.tif 000113
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３６】
有効量のイリノテカンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１９】
2007527872.tif 000114
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３７】
有効量のイリノテカンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化２０】
2007527872.tif 000115
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３８】
有効量のイリノテカンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化２１】
2007527872.tif 000116
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項３９】
有効量のインターロイキン−２と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化２２】
2007527872.tif 000117
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項４０】
有効量のインターロイキン−２と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化２３】
2007527872.tif 000118
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４１】
有効量のインターロイキン−２と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化２４】
2007527872.tif 000119
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４２】
有効量のインターロイキン−２と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化２５】
2007527872.tif 000120
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項４３】
有効量の、式（Ｉ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、循環器疾患以外の血管系疾患を治療する方法。
【化２６】
2007527872.tif 000121
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ
１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項４４】
有効量の、式（ＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、循環器疾患以外の血管系疾患を治療する方法。
【化２７】
2007527872.tif 000122
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４５】
有効量の、式（ＩＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、循環器疾患以外の血管系疾患を治療する方法。
【化２８】
2007527872.tif 000123
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４６】
有効量の、式（ＩＶ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、循環器疾患以外の血管系疾患を治療する方法。
【化２９】
2007527872.tif 000124
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項４７】
血管系疾患が、末梢動脈閉塞症、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及びレイノー現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫又は脂肪性浮腫である請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
血管系疾患が、末梢動脈閉塞症、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及びレイノー現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫又は脂肪性浮腫である請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
血管系疾患が、末梢動脈閉塞症、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及びレイノー現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫又は脂肪性浮腫である請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
血管系疾患が、末梢動脈閉塞症、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及びレイノー現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫又は脂肪性浮腫である請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
有効量の、式（Ｉ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、腎不全を治療する方法。
【化３０】
2007527872.tif 000125
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ
３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項５２】
有効量の、式（ＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、腎不全を治療する方法。
【化３１】
2007527872.tif 000126
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−ア
リール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項５３】
有効量の、式（ＩＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、腎不全を治療する方法。
【化３２】
2007527872.tif 000127
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項５４】
有効量の、式（ＩＶ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、腎不全を治療する方法。
【化３３】
2007527872.tif 000128
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項５５】
腎不全が、慢性腎不全又は急性腎不全である請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
腎不全が、慢性腎不全又は急性腎不全である請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
腎不全が、慢性腎不全又は急性腎不全である請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
腎不全が、慢性腎不全又は急性腎不全である請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
式（ＩＶ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
【化３４】
2007527872.tif 000129
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項６０】
Ｒ１４が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、且つＲ１３、Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ水素である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６１】
Ｒ１５が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、且つＲ１３、Ｒ１４及びＲ１６がそれぞれ水素である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６２】
ｎが１である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６３】
ｎが２である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６４】
ｎが３である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６５】
ｎが４である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６６】
ｎが５である請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
【請求項６７】
生理学的に許容可能なキャリア又はビヒクル及び有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を含む組成物。
【請求項６８】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、再潅流傷害を治療する方法。
【請求項６９】
再潅流傷害が、脳卒中又は心筋梗塞である請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法。
【請求項７１】
炎症性疾患が、関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、目の炎症性疾患、グラム陽性のショック、グラム陰性のショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショック又は化学療法のショックである請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、糖尿病及び糖尿病合併症を治療する方法。
【請求項７３】
糖尿病が、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、虚血性の症状を治療する方法。
【請求項７５】
虚血性の症状が、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患又は脳虚血である請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、臓器移植の結果生じる再酸素化傷害を治療する方法。
【請求項７７】
有効量の請求項５９に記載の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩を、その必要に応じて動物に投与することを含む、パーキンソン病を治療する方法。
【請求項７８】
化学式５３ａ
【化３５】
2007527872.tif 000130
を有する化合物の製造方法において、化学式
【化３６】
2007527872.tif 000131
を有する化合物を、化学式５３ａの化合物の製造に十分な条件でトリエチルアミンを存在させる下で、化学式
【化３７】
2007527872.tif 000132
を有する化合物と反応させる工程を備える、製造方法。
【請求項７９】
化学式
【化３８】
2007527872.tif 000133
を有する化合物の製造方法において、
（ｉ）化学式
【化３９】
2007527872.tif 000134
の化合物を、化学式
【化４０】
2007527872.tif 000135
の化合物と反応させる工程であって、Ｒｂは、−Ｃｌ，であり、化学式
【化４１】
2007527872.tif 000136
の化合物を生成するために十分な条件下で塩基を存在させる反応工程と、
（ｉｉ）化学式
【化４２】
2007527872.tif 000137
の化合物を、
【化４３】
2007527872.tif 000138
の化合物を生成するために十分な条件下で還元剤と反応させる工程と、
（ｉｉｉ）化学式
【化４４】
2007527872.tif 000139
の化合物を、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＣｌ（ＸはＢｒまたはＣｌであり、ｎは０〜５の範囲の整数）の化学式を有する化合物と、化学式
【化４５】
2007527872.tif 000140
の化合物を生成するために十分な条件下で反応させる工程と、
（ｉｖ）化学式
【化４６】
2007527872.tif 000141
の化合物を化学式ＨＮＺ１Ｚ２の化合物と、化学式
【化４７】
2007527872.tif 000142
の化合物を生成するために十分な条件下で反応させる工程であって、工程（ｉｉｉ），（ｉｖ）のＸ，ｎは同一であり、
Ｚ１，Ｚ２は独立して、置換されていないか、−ハロ、−ＯＨ，−ＮＺ３Ｚ４のうちの１つ以上で置換された−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、Ｚ３，Ｚ４は独立して、置換されていないか、−ハロ、−ヒドロキシ，−ＮＨ２のうちの１つ以上で置換された−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、または、Ｎ，Ｚ３，Ｚ４はＮを含む３〜７員環の単環複素環を形成し、またはＮ，Ｚ１，Ｚ２はＮを含む３〜７員環の単環複素環を形成する工程とを備える、製造方法。
【請求項８０】
化学式４３
【化４８】
2007527872.tif 000143
の化合物の製造方法であって、
（ｉ）化学式
【化４９】
2007527872.tif 000144
の化合物を、化学式
【化５０】
2007527872.tif 000145
の化合物と反応させる工程であって、化学式５３ａ
【化５１】
2007527872.tif 000146
の化合物を生成するために十分な条件下でトリエチルアミンを存在させる反応工程と、
（ｉｉ）化学式５３ａの化合物を５％Ｐｄ／Ｃと、化学式５４
【化５２】
2007527872.tif 000147
の化合物を生成するために十分な条件下でギ酸アンモニウムを存在させて反応させる工程と、
（ｉｉｉ）化学式５４の化合物を、化学式５５ｃ
【化５３】
2007527872.tif 000148
の化合物を生成するために十分な条件下で重炭酸ナトリウムを存在させて、クロロアセチルクロライドと反応させる工程と、
（ｉｖ）化学式５５ｃの化合物を、化合物４３の化合物を生成するために十分な条件下でジメチルアミンと反応させる工程とを備える、製造方法。
【請求項８１】
化学式
【化５４】
2007527872.tif 000149
（カンファースルホン酸塩）
の化合物の製造方法であって、化合物４３
【化５５】
2007527872.tif 000150
を、化学式
【化５６】
2007527872.tif 000151
（カンファースルホン酸塩）
の化合物を生成するために十分な条件下でカンファースルホン酸と反応させる工程を備える、製造方法。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月8日(2006.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式（Ｉ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化１】
2007527872.tif 000152
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２】
有効量の式（ＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化２】
2007527872.tif 000153
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項３】
有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化３】
2007527872.tif 000154
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項４】
有効量の式（ＩＶ）を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩をその必要に応じて動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【化４】
2007527872.tif 000155
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項５】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジ
キンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項２に記載の方法。
【請求項７】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項３に記載の方法。
【請求項８】
癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部の癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、子宮癌、子宮頸癌、又は卵巣癌である請求項４に記載の方法。
【請求項９】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
癌が、黒色腫、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽腫である請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽腫である請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽腫である請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
神経膠腫が、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化の星状細胞腫又は多形性膠芽腫である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、
【化５】
2007527872.tif 000156
又は薬学上許容可能なその塩である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
薬学上許容可能な塩がメシル酸塩である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項３に記載の方法。
【請求項２２】
テモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２又はこれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む請求項４に記載の方法。
【請求項２３】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とからなる組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化６】
2007527872.tif 000157
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又
は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２４】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化７】
2007527872.tif 000158
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２
は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項２５】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化８】
2007527872.tif 000159
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、−水素、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素又は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環であり、これらのそれぞれが、置換されないか、又はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルで置換されないか、又は置換された−ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−アミノ置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、−３〜７員環の単環式複素環又は−７〜１０員環の二環式複素環の１以上で置換され；且つ
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−水素又は−Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成する。
【請求項２６】
有効量のテモゾロミドと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＶ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化９】
2007527872.tif 000160
式中、
Ｒ１３及びＲ１６は水素であり；
Ｒ１４基及びＲ１５基の一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であり、他の基が水素であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；且つ
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２７】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（Ｉ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１０】
2007527872.tif 000161
式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、又は−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、その際、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル又はＮであり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン）−ＮＺ１，Ｚ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のそれぞれは、置換されないか、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−窒素含有の３〜７員環の単環式複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）の１以上で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル），−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）の１以上で置換され、その際、Ｚ３及びＺ４は独立して−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５のアルキルであり、それは置換されないか、又は−ハロ、−ヒドロキシ又は−ＮＨ２の１以上で置換され、或いは、Ｚ３及びＺ４は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；或いは、Ｎ、Ｚ１及びＺ２は一緒になって窒素含有の３〜７員環の単環式複素環を形成し；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２８】
有効量のプロカルバジンと、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアと、式（ＩＩ）を有する有効量の化合物又は化合物の薬学上許容可能な塩とを含む組成物、又はその薬学上許容可能な塩。
【化１１】
2007527872.tif 000162
式中、
Ｒ６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ５のアルキルであり；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ハロ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２又は−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル、−３〜７員環の単環式複素環、−７〜１０員環の二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８の単環式シクロアルキル、−アリール、−アミノ置換のＣ１〜Ｃ５のアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５のアルキル）−（−３〜７員環の単環式複素環）、−Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ