(57)【要約】ＰＰＡＲγ活性の調節剤は、骨粗鬆症、アルツハイマー病、乾癬およびにきび、および癌の治療方法及び／または予防方法に用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007527918.tif 000556
式中、
Ａｒ１は置換または非置換アリール；
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−および単結合から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒｌｌは水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基、および下付ｋは０〜２の整数である）；
Ｙはアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−および単結合から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基であり、下付ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜２の整数である）；
Ｒ１は水素原子、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７から選ばれる基（式中、Ｒｌ４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒ１５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒ１７は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜３の整数；および下付ｑは１〜２の整数である）；
Ｒ２は置換または非置換アリール；および
Ｒ３はハロゲン、シアノ、ニトロおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基、
で示される化合物の、癌に罹患した対象、又は癌再発の危険性のある対象に該化合物を投与することを特徴とする治療用の医薬の製造における使用。
【請求項２】
対象がヒトである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
癌が脳腫瘍である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
式：
【化２】
2007527918.tif 000557
式中、
Ａｒ１は置換または非置換アリール；
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−および単結合から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒｌｌは水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基、および下付ｋは０〜２の整数である）；
Ｙはアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−および単結合から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基であり、下付ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜２の整数である）；
Ｒ１は水素原子、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７から選ばれる基（式中、Ｒｌ４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒ１５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒ１７は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜３の整数；および下付ｑは１〜２の整数である）；
Ｒ２は置換または非置換アリール；および
Ｒ３はハロゲン、シアノ、ニトロおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基、
で示される化合物の、対象に該化合物を投与することを特徴とする、対象における骨粗鬆症又は炎症の治療の為の医薬の製造における使用。
【請求項５】
対象がヒトである、請求項４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰＰＡＲγ受容体を調節する化合物の治療的使用に関する。化合物は乾癬；脳の炎症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、にきび；および癌を始めとする（しかし癌に限定されない）細胞過剰増殖性疾患の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲｓ）はステロイド／チロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属する変換タンパク（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）である。ＰＰＡＲｓは既知のリガンドがないオーファン受容体として元来認識されていたが、脂肪酸ペルオキシソーム増殖剤の多面発現性効果を介在するその能力で命名された。これらの受容体は、ＲＸＲとのヘテロ２量体としてその応答性ＤＮＡ配列に結合することによって標的遺伝子の発現を制御する、リガンド調節転写因子として機能する。標的遺伝子は脂質代謝と含脂肪細胞の分化に関与する酵素をコードする。よって、脂質代謝制御に関与する転写因子の発見により、脊椎動物のエネルギー恒常性の制御への洞察が提供され、さらには肥満、糖尿病および脂質代謝不全等の疾病の治療剤の開発のための標的が提供される。
【０００３】
ＰＰＡＲγはリガンド応答性転写因子の核受容体スーパーファミリーの一員であり、脂肪組織特異的様式により発現することが知られている。その発現は数種の前脂肪細胞系の分化の工程において初期に誘導される。さらなる研究により、ＰＰＡＲγは脂肪生成信号カスケードにおいて中枢的役割を果たしていることが示されている。ＰＰＡＲγはまたエネルギー恒常性制御と、抗肥満および糖尿病病態の標的となる重大なステップとして証明されている含脂肪細胞分化に関与しているｏｂ／ｌｅｐｔｉｎ遺伝子を制御する。
【０００４】
含脂肪細胞分化におけるＰＰＡＲγの役割を理解する研究において、幾人かの研究者はＰＰＡＲγアクチベータの同定に注目した。１クラスの化合物、チアゾリジンジオンは前含脂肪細胞と間葉性幹細胞に対しインビトロで脂肪生成作用と、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の動物モデルにおける抗糖尿病作用を持つことで知られているが、さらにＰＰＡＲγ選択的リガンドであることが示された。さらに近年、ネズミＰＰＡＲγを選択的に活性化する化合物がマウスにおいて抗糖尿病活性をインビボで持つことが証明された。
【０００５】
抗糖尿病薬のチアゾリジンジオンクラスでなされた進歩にもかかわらず、その受け入れがたい副作用によりその臨床使用は制限されている。よって、ＮＩＤＤＭの治療および脂質代謝およびエネルギー恒常性に関する他の疾病の治療に有用な、強力でかつ選択的なＰＰＡＲγのアクチベータが依然として必要とされている。さらには、ＰＰＡＲγ活性をブロックする化合物は前含脂肪細胞が含脂肪細胞に成熟するのを阻害するのに有用であろうし、さらには肥満および望ましくない含脂肪細胞成熟を伴う関連疾患の治療に有用であろう。驚いたことに、本発明はＰＰＡＲγ活性のアクチベータおよび同時にアンタゴニストとしても有用な化合物、およびそれらを含有する組成物、さらにはその使用方法を提供するものである。
【０００６】
ＰＰＡＲγのリガンドは広範囲な腫瘍細胞に対するインビトロの抗癌作用を有する。インビボ抗癌作用及び化学療法作用または化学的予防作用は動物実験で証明さている。ＰＰＡＲγリガンドの抗癌作用は、脂肪肉腫や前立腺癌の患者においては比較的わずかな毒性と共に観察されている。ＰＰＡＲγリガンドは、ある種の癌細胞の成長を遅くし、部分分化（ｐａｒｔｉａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を誘発する。概して、多くの文献が、ＰＰＡＲγリガンドは抗増殖性活性を示し、特に大腸癌、前立腺癌、乳癌を始めとする数種の一般的癌の治療に有用であろうことを示している（Ｋｏｅｆｆｌｅｒ  ＨＰ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ９（１）：  １−９  （２００３）参照）。
【０００７】
インビトロおよびインビボの証拠により、ＰＰＡＲ（例ＰＰＡＲγ）は多くの作用機序によって、皮膚の浸透性に影響し、表皮細胞の成長を阻害し、表皮の終末分化を促進し、ついで皮膚の炎症応答を調節するように作用することを示している。これらの作用により、ＰＰＡＲリガンドは、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎）、増殖性皮膚疾患、尋常性座瘡、プロテアーゼ阻害剤関連脂肪異栄養症及び外傷治癒を始めとする過剰増殖、炎症性浸潤、および異常な分化（例えば、乾癬）などの皮膚病態の調節に有用であることが示されている（Ｋｕｅｎｚｌｉ  Ｓら、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １４９  （２）：  ２２９−３６  （２００３）参照）。
【０００８】
ＰＰＡＲγが老人性骨粗鬆症の病態生理に役割を果たしていることが示されている。骨髄における脂質生成は加齢とともに増加する。この受容体ＰＰＡＲγ（２）のサブタイプを発現する間充織幹細胞は含脂肪細胞に分化する。この受容体の適当な調節により、間充織幹細胞の造骨細胞への分化を促進される。ＰＰＡＲα、Δ、およびγのアクチベータはアルカリホスファターゼ活性と骨基質石灰化を誘発することが報告されている。よって、ＰＰＡＲアクチベータの薬理的使用は、造血細胞成熟を調節することにより、骨ミネラル密度を促進する（Ｄｕｑｕｅ  Ｇ，  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １６  （６）：  ３４１−６  （２００３）；  Ｊａｃｋｓｏｎ  ＳＭら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ４７１  （１）：  １１９−２４  （２０００）参照）。
【０００９】
ＰＰＡＲγの抗増殖性および抗炎症性作用はグリア細胞とリンパ球で観察される。このような細胞の活性化は脳の炎症を伴う神経疾患の病態生理に関係する（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症）。研究により、ＰＰＡＲγ調節剤はこのような疾病に治療的に有用であることが示されている（Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＤＬ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ５  （１）：  ６７−７３  （２００３）参照）。
【００１０】
脳の炎症、癌、にきび、乾癬、骨粗鬆症などの疾病には他の治療方法が求められている。ＰＰＡＲγの調節剤を投与することによる、そのような疾病の治療方法を提供することにより、本発明はこれらおよび他の要望に答えるものである。
【００１１】
発明の概要
一つの態様として、本発明はＰＰＡＲγが介在する病態を調節する方法を提供する。該方法は一般的には宿主または対象とＰＰＡＲγ介在量の下記式の化合物を接触させることを特徴とする。
【化１】
2007527918.tif 000002
式中、記号Ａｒ１は置換または非置換アリール基；文字Ｘは置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンオキシ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアミノ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−および単結合から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒｌｌは水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基、および下付ｋは０〜２の整数である）。上記式中の文字Ｙは、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、単結合およびこれらを組合せたものから選ばれる、２価の結合子（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基であり、下付ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜２の整数である）。
【００１２】
記号Ｒ１は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７から選ばれる基（式中、Ｒｌ４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒ１５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒ１７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基）である。例えば、アルキル、アルコキシおよびヘテロアルキル等の各基の各記述において、該基は置換された基または非置換の基のいずれも包含する。
【００１３】
記号Ｒ２は置換または非置換アリールである。好ましくは、Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。さらに好ましくは、Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。
【００１４】
記号Ｒ３はハロゲン、シアノ、ニトロおよび置換または非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である。
【００１５】
本発明の多様な好ましい態様は、対象の疾病、疾患、病態（例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎；細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症）の治療方法を提供し、該方法は下記の化合物を含む（これらに限定されないが）種々の化合物を疾病、疾患、病態を持つ対象に投与することによる。本発明の多様な好ましい態様としては、対象疾病、疾患、病態（例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎；細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳炎症）の最初の発症または再発を予防する方法であり、該方法はその疾患を発症する危険のある対象（家族に遺伝している、あるいは個人的な病歴、あるいは該疾病、疾患、病態を過去に罹患したことがある）に下記の化合物（これらに限定されないが）を含む多様な化合物を投与することである。化合物はその治療有効量あるいは予防的有効量を投与される。
【００１６】
他の態様として、本発明は上記化合物を含有する医薬組成物を用いる治療方法を提供する。
【００１７】
他の態様では、本発明は、本発明の上記化合物を投与することによるＰＰＡＲγ活性が介在する病態の治療方法を提供する。そのような病態としては、これらに限定はされないが、皮膚炎症、脳の炎症、および細胞過剰増殖性疾患が挙げられる。さらにそのような病態としては、これらに限定されないが、にきび、乾癬、骨粗鬆症、癌（例えば、大腸癌、乳癌、前立腺癌）、および脳の炎症を併発する病態（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）が挙げられる。
【００１８】
発明の詳細な説明
略語および定義
下記の略語がここで用いられる。ＰＰＡＲγ：ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ；ＮＩＤＤＭ：インシュリン非依存性糖尿病；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＭｅＯＨ：メタノール；およびＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
【００１９】
単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しない限り、完全に飽和の、あるいはモノーあるいは多不飽和の、二価および多価の基を含む、指定の数の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１０は１から１０個の炭素原子を意味する）を持つ直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル等の同族体および異性体を意味する。不飽和アルキル基は１個またはそれ以上の二重結合または三重結合を持つものが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられる。用語「アルキル」は特に言及しない限り、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」として後記にさらに詳しく定義するアルキルの誘導体も含むものである。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」はアルカンから誘導される二価の基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。一般的には、アルキル基は１〜２４個の炭素原子を持つものであるが、１０あるいはそれ以下の炭素数のものが本発明では好ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は短い鎖状のアルキルあるいはアルキレン基であり、一般的には８個あるいはそれ以下の炭素数のものをいう。
【００２０】
単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、またはそれらを組合せたものを意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。該へテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りと結合する位置を含む、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように、２個までのヘテロ原子は連続的であってもよい。用語「ヘテロアルキル」には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として後記に詳細に定義する基も含まれる。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−等のヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子は鎖の１末端あるいは両末端を占めていてもよい。さらには、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基においては、本発明で提供される他のすべての結合基と同様、結合基の配向を意味するものでない。
【００２１】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。さらには、ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は複素環基が分子の残りに結合する位置を占めていてもよい。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ、ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００２２】
単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」などの用語はモノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを包含するものとする。
【００２３】
単独で、あるいは他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わされて用いられる用語「アリール」とは、特に言及しない限り、単環あるいは共に縮合しているか、あるいは共有的に結合している複数環（３環を上限として）である、芳香族置換基を意味する。環は各々、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロ原子を包含するアリール基は「ヘテロアリール」として呼ばれ、ヘテロ原子を介して分子の残りと結合できる。これらに限定されないが、アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリニル、５−イソキノリニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニル、および６−キノリニルが挙げられる。上記のアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基からなる群から選ばれる。
【００２４】
用語「アリールアルキル」はアリール基がアルキル基に結合したもの（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）あるいへテロアルキル基に結合したもの（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）が挙げられる。
上記の用語（つまり、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」）の各々は、各基の置換および非置換形の両者を包含するものである。各型の基の好ましい置換基は下記に示す。
【００２５】
アルキルおよびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば呼ばれる基も含む）の置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ２等の多様な群から選ばれる、０個から（２Ｎ＋１）（Ｎはその基の総炭素数である）個の基である。Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”はそれぞれ独立して、水素原子、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲン、非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシで置換されたアリール、あるいはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合は、それらは窒素原子と結合して５員、６員または７員環を形成できる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含するものである。用語「アルキル」がハロアルキル（例えば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）やアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）などの基を包含することを意味することは、置換基の上記検討から、本分野の技術者は理解するであろう。好ましくは、アルキル基（および関連するアルコキシ、ヘテロアルキル等）は非置換か、あるいはハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選ばれる、１〜３個の置換基を有する。さらに好ましくは、アルキルおよびその関連する基は、ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選ばれる、０、１または２個の置換基を有する。
【００２６】
同様に、アリール基の置換基は変動し、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２−、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる、０個から芳香環系の開放原子価の総数個の基である。Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”はそれぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる。好ましくは、アリール基は非置換か、あるいはハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる、１〜３個の置換基を有するものである。さらに好ましくは、アリール基はハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる、０、１、２個の置換基を有するものである。
【００２７】
アリール環の隣接する原子の置換基の２つは、式（式中ＴおよびＵはそれぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、あるいは単結合であり、ｑは０から２の整数である）で示される置換基で置き換えられていてもよい。別法として、アリール環の隣接する原子の置換基の２つは、式：−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中ＡおよびＢはそれぞれ独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−あるいは単結合であり、ｒは１から３の整数である）で示される置換基で置き換えられていてもよい。このように生成された新しい環の単結合のひとつは２重結合で置き換えられていてもよい。さらに、アリール環の隣接する原子の置換基の２つは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中ｓおよびｔはそれぞれ独立して０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、あるいは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）で示される置換基で置き換えられていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は水素原子または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる。
【００２８】
ここで用いられる用語「ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）およびシリコン（Ｓｉ）を意味する。
【００２９】
用語「薬理学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基と活性化合物との塩を意味し、それはここで開示する化合物に見られる特殊な置換基に依存する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を持っている場合は、その化合物の中性体を十分量の所望の塩基と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を持っている場合は、その化合物の中性体を十分量の所望の酸と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、酸付加塩が得られる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から得られる塩や、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の有機酸から得られる塩が含まれる。アミノ酸との塩、例えば、アルギニン塩や、有機酸との塩、例えば、グルコン酸あるいはガラクツロン酸との塩等も含まれる（バージェ、Ｓ．Ｍ．ら、“薬理学的塩”、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス、６６巻、１−１９頁（１９７７）参照）。塩基性および酸性官能基を両方持つ本発明のある種の特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩の両方に変換できる。
【００３０】
本発明化合物の中性体は、その塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離することにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、ある物理学的性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩は本発明の目的にとっては化合物の親形態と同等である。
【００３１】
塩形態のほかに、本発明はプロドラッグ形態の化合物も用いる事が出来る。ここで述べる化合物のプロドラッグは生理学的条件下で容易に化学変化を起し、本発明の使用に用いる化合物となる化合物である。さらに、プロドラッグはｅｘ  ｖｉｖｏの環境下で化学的あるいは生化学的方法により本発明の使用に用いる化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素あるいは化学試薬と経皮用パッチ式リザバー（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐａｔｃｈ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）内に置くと、本発明の使用に用いる化合物にゆっくりと変換できる。
【００３２】
本発明の使用に用いるある種の化合物は非溶媒和形で存在し、同様に水和形を含む溶媒和形でも存在する。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に包含されるものである。本発明の使用に用いるある種の化合物は多晶体あるいはアモルファスで存在し得る。一般的には、すべての物理的形態は本発明で意図される用途においては同等であり、本発明範囲に包含されるべきものである。
【００３３】
本発明の使用に用いるある化合物は不斉炭素原子（光学中心）あるいは二重結合を持ち、ラセミ体、ジアステレオマー体、幾何異性体および個々の異性体もすべて本発明範囲に包含されるものである。
【００３４】
本発明の使用に用いる化合物は、その化合物を構成している１つまたは複数の原子上に、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）や炭素−１４（１４Ｃ）のような、放射性同位元素を用いて標識できる。本発明の使用に用いる化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放射活性にしろ非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。
【００３５】
乾癬は炎症を起こしている皮膚病変を特徴とする慢性皮膚疾患である。多くのタイプの乾癬はが知られている。乾癬性紅皮症（ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍｉｃ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）は細かい鱗屑を伴う炎症皮膚病変であり、しばしば深刻な痛み、そう痒、および場合によっては腫れを伴う。滴状類乾癬（ｇｕｔｔａｔｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）では乾癬の小さな赤い点が、一般的には腕、足、胴体に発症する。反転性乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）は鱗屑を伴わない炎症病変を特徴とし、一般的には脇の下、鼠径部、他の皮膚のひだ（ｓｋｉｎ  ｆｏｌｄ）に発症する。尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）は最も一般的なタイプで、銀白鱗片で覆われた炎症病変を持ち、いずれの皮膚表面にも発症し得るが、一般的には、肘、膝、胴体、頭皮に発症する。膿疱性乾癬（ｐｕｓｔｕｌａｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）は非炎症性膿を伴う水疱状病変として現れ、局所的あるいは皮膚全体に広がって発症する。乾癬は足指の爪や手指の爪に圧痕（ｐｉｔｓ）として発症することがある。あるケースでは、圧痕は変色して、爪は肥厚する。乾癬の重症度は変化する。その身体の２％以下を覆う病変を持つヒト対象あるいは患者は軽度の乾癬である。その身体の２％〜１０％の病変を持つ患者は、中程度の乾癬である。その身体の１０％以上を覆う病変を持つ患者は重篤な乾癬である。本発明方法はすべての形態および重篤度のこの疾患に有用である。
【００３６】
本発明は、これらに限定されないが、患者の骨量増加、または骨量喪失の改善を含む骨粗鬆症の治療または予防方法を供する。本発明方法は、患者の骨量増加に有効な量のＰＰＡＲγ調節剤を投与することを特徴とする。本発明方法は特に骨粗鬆症あるいは低骨密度と診断されたヒトの治療に有用である。骨粗鬆症は正常に石灰化された骨の密度減少を特徴とする。病態はしばしば骨折へと進む。原発性骨粗鬆症の例としては、これらに限定されないが、本発明方法で有効に治療できる、閉経後の加齢に関連した特発性骨粗鬆症が挙げられる。続発性骨粗鬆症（過剰なアルコール摂取、性腺機能低下症、副腎皮質機能亢進、および甲状腺機能亢進症によるもの）もまた本方法で治療できる。
【００３７】
本発明の用途に用いる化合物はまたアルツハイマー病、パーキンソン病、あるいは多発性硬化症の治療に、初期あるいは前駆症状・徴候の患者におけるこれらの疾患の進行を含む、いずれの臨床段階においても用いることができ、また該疾患の症状および徴候の発症、進行あるいは重篤化を遅らせる為に用いる事が出来る。本発明の用途に用いる化合物はこれらの疾患の治療、これらの疾患のすべての症状・徴候の改善、これらの疾患の病理学的数値の改善、およびアルツハイマー病、パーキンソン病または多発性硬化症の症状・徴候の発症の予防に用いる事が出来る。
【００３８】
癌は、対象細胞の無秩序な増殖や増加、分化の不足、および局所組織への侵入や転移能を特徴とする広範囲な細胞悪性腫瘍の総称である。これらの新生悪性腫瘍は、身体内のすべての組織および器官から、多様な程度の有病率で細胞内に進行する。
【００３９】
総論
ＰＰＡＲγと相互反応する化合物が多様な疾病の治療に有用なことが知られている。生物学的環境（つまり、細胞型、宿主の病理学状態等）により、これらの化合物はＰＰＡＲγの作用を活性化あるいはブロックすることができる。ＰＰＡＲγ受容体を活性化することにより、化合物はＰＰＡＲγ受容体により介在される症状を調節することができる治療剤として使用できる。上述のそのような症状の例としてはＮＩＤＤＭがある。さらに、化合物は糖尿病の合併症（例えば、ニューロパシー、網膜症、糸球体硬化症、および心臓血管障害）の予防および治療、および高脂血症の治療に有用である。さらには、化合物はＰＰＡＲγにより制御されることがごく最近発見された炎症疾患の調節に有用である（リコテら、ネイチャー、３９１：７９−８２（１９９８）およびジアングら、ネイチャー、３９１：８２−８６（１９９８）参照）。炎症疾患の例としてはリュウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症がある。
ＰＰＡＲγに拮抗して作用する化合物は、肥満、高血圧、高脂血症、高コレステロール血症、高リポプロテイン血症、および代謝障害の治療に有用である。
【００４０】
ＰＰＡＲγの拮抗作用を通じて作用する化合物は、にきびの治療に有用である。
【００４１】
ＰＰＡＲγのアゴニストまたはアクチベータである化合物は抗炎症作用および神経保護的作用を発揮し、脳の炎症病態、例えばアルツハイマー病と多発性硬化症の治療に有用である。そのような薬剤はまた骨粗鬆症の治療および癌を始めとする細胞過剰増殖の治療に治療用途を発揮する。そのような薬剤はまた炎症性および他の皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、および光線皮膚炎、湿疹および脂漏症の治療に有用である。
【００４２】
発明の態様
一つの態様として、本発明は下記式で示される化合物を用いる。
【化２】
2007527918.tif 000003
式（Ｉ）中、記号Ａｒ１は置換または非置換アリール基である。好ましくはＡｒ１は１〜４個のヘテロ原子を環形成因子として包含する、単環または縮合二環基である。特に好ましくは、Ａｒ１は２個の縮合６員環、２個の縮合５員環、あるいは縮合５員環を持つ６員環から成る、単環あるいは縮合二環アリール基である。１〜３個の窒素原子を環中に包含するへテロアリール基。特に好ましい態様は、そのＡｒ１がフェニル、ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、４−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルであり、但し、Ａｒ１が置換または非置換２−ベンゾチアゾリルの場合、Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｋ−（下付ｋは０、１、２）である。上記のように、Ａｒ１は非置換あるいは置換されていてもよい。好ましい態様において、Ａｒ１はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは−ＮＯ２から選ばれる０〜３個の置換基で置換されたものである。最も好ましい１態様において、Ａｒ１が環中に１〜２個の窒素原子を持ち、ハロゲン、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３から選ばれる１つの置換基で置換されている単環式へテロアリール基である。好ましい他の１態様において、Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基をもつフェニルまたはナフチル基である。
【００４３】
文字Ｘは置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンオキシ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアミノ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、および単結合から選ばれる２価の結合手（式中、Ｒ１１は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基であり、下付きｋは０から２の整数を表す）である。好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｓ（Ｏ）ｋ−である。最も好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（イソプロピル）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｓ（Ｏ）ｋ−である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、Ｒ１１は水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）である。
【００４４】
上記式中、文字Ｙは置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、単結合、およびこれらの組合せから選ばれる２価の結合手（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基であり、下付きｍおよびｎはそれぞれ独立して０から２の整数を表す）である。好ましい態様において、Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−である。さらに好ましくは、Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ１２は水素原子または置換または非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである）である。最も好ましくは、Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。さらに、ここで述べる結合手（ＸおよびＹで表される）はいずれの配向であってもよい。特に−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−の窒素原子は中央のベンゼン環あるいはＲ２基のいずれにも結合することができる。
【００４５】
記号Ｒ１は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員、６員あるいは７員環を形成する；Ｒ１７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基である）である。アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキルの記述において、それらは置換されていても、非置換でもよい。好ましくは、置換されている場合、その置換基はハロゲン（例えば、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３）である。好ましい態様において、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６である。さらに好ましくは、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員あるいは６員環を形成する）である。他の好ましいＲ１基は、Ａｒ１基がフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルである化合物の群分けに関連して後記で検討する。
【００４６】
記号Ｒ２は置換または非置換アリールである。好ましくは、Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。さらに好ましくは、Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。具体的な好ましい置換基（例えば、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３）が提示されているので、用語アルキルおよびアルコキシはそれらの置換体も、好ましくは特に記載したものを含むハロ置換体をも包含するものである。
【００４７】
記号Ｒ３はハロゲン、シアノ、ニトロまたは置換または非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ基、好ましくは、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である。最も好ましくは、ハロゲン、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００４８】
多くの好ましい態様がここに開示される。例えば、好ましい１態様において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）である。他の好ましい態様において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；およびＲ２はフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルから選ばれる置換または非置換アリールである。他の好ましい態様において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒ２はフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルから選ばれる置換または非置換アリール；およびＡｒ１はピリジル、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルから選ばれる置換または非置換アリールである。
【００４９】
本分野の技術者であれば多くの構造異性体が式Ｉで表されることを理解するであろう。好ましい一態様において、異性体はフェニル環上の基が隣接しない位置を占めるものである。他の態様において、化合物は下記式で表される構造配向を持つものである。
【化３】
2007527918.tif 000004
本発明の使用に用いるさらに好ましい化合物は式ＩａまたはＩｂで表される構造配向を持つものである。本発明の使用に用いる他の好ましい化合物は、式ＩａまたはＩｂにおいてＲ１およびＲ３の位置が交替した（反対の）ものである。
【００５０】
本発明の使用に用いる他の好ましい化合物はＡｒ１−Ｘ−および−Ｙ−Ｒ２が互いにオルト位置を占めるもの（Ｉｊで例示）である。
【化４】
2007527918.tif 000005
【００５１】
本発明の使用に用いる好ましい化合物の他の群としては、下記式で表されるものである。
【化５】
2007527918.tif 000006
【００５２】
Ａｒ１が置換または非置換フェニル：
特に好ましい態様に一群において、Ａｒ１は置換または非置換フェニル基である。さらに好ましい態様は、式Ｉａから式Ｉｊにいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒ１が水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｌ４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基であるものである。
【００５３】
Ａｒ１が置換または非置換フェニルである他の特に好ましい態様は、式Ｉｉまたは式Ｉｊで表される化合物である。この態様の群において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２が水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌは水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；Ｒ２は置換または非置換フェニル；およびＲ３はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシであるものである。
【００５４】
さらに好ましい態様においては、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌは水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００５５】
さらに好ましい態様において、Ａｒ１はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；Ｒ１はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、更に好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、ＲｌおよびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ２はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニルである。
【００５６】
Ａｒ１が置換または非置換ピリジル基：
特に好ましい態様の一群において、Ａｒ１は置換または非置換ピリジル基である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌは水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００５７】
Ａｒ１が置換または非置換ピリジル基である他の特に好ましい態様は、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒ１２が水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２）；Ｒ２は置換または非置換フェニル；およびＲ３はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである。
【００５８】
さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００５９】
さらに好ましい態様において、Ａｒ１はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するピリジル基；Ｒ１はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ２はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基である。最も好ましくは、Ａｒ１は上記の好ましい置換基を有する３−ピリジル基である。
【００６０】
他の特に好ましい態様において、本発明の使用に用いる化合物は式Ｉで表される化合物であり、式中、Ａｒ１はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３から選ばれる１個の置換基を有するピリジル環；Ｘは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−およびそれらの組合せから選ばれる２価の結合手；Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる２価の結合手；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基（式中、Ｒ１５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基）；Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＣＮから選ばれる０〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環；およびＲ３はハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである。
【００６１】
Ａｒ１が置換または非置換ナフチル：
特に好ましい態様の一群において、Ａｒ１は置換または非置換ナフチル基である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００６２】
Ａｒ１が置換または非置換ナフチルである他の特に好ましい態様は、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１が水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒ１２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２）；Ｒ２は置換または非置換フェニル；およびＲ３はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである。
【００６３】
さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００６４】
さらに好ましい態様において、Ａｒ１はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するナフチル基；Ｒ１はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ２はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基である。
【００６５】
Ａｒ１が置換または非置換ベンゾチアゾリル基：
特に好ましい態様の他の一群において、Ａｒ１は置換または非置換ベンゾチアゾリル基であり、但し、Ａｒ１が置換または非置換２−ベンゾチアゾリルの場合、Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｋ−である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００６６】
Ａｒ１が置換または非置換ベンゾチアゾリル基である他の特に好ましい態様は、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒ１２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｒｌ５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２）；Ｒ２は置換または非置換フェニル；およびＲ３はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである。
【００６７】
さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００６８】
さらに好ましい態様において、Ａｒ１はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有するベンゾチアゾリル基；Ｒ１はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン：およびＲ２はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基である。最も好ましくは、ベンゾチアゾリル基は２−ベンゾチアゾリル基である。
【００６９】
Ａｒ１が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基：
特に好ましい態様の一群において、Ａｒ１は置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００７０】
Ａｒ１が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である他の特に好ましい態様は、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１が水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒ１２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｒｌ５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２）；Ｒ２は置換または非置換フェニル；およびＲ３はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである。
【００７１】
さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００７２】
さらに好ましい態様において、Ａｒ１はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するベンゾオキサゾリル基；Ｒ１はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ２はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基である。最も好ましい態様において、ベンゾオキサゾリル基は２−ベンゾオキサゾリル基である。
【００７３】
Ａｒ１が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基：
特に好ましい態様の他の群において、Ａｒ１は置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌは水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００７４】
Ａｒ１が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である他の特に好ましい態様は、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒ１２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２）；Ｒ２は置換または非置換フェニル；およびＲ３はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである。
【００７５】
さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００７６】
さらに好ましい態様において、Ａｒ１はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するベンゾイミダゾリル基；Ｒ１はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ２はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基である。特に好ましい態様において、ベンゾイミダゾリル基は２−ベンゾイミダゾリル基である。
【００７７】
Ａｒ１が置換または非置換キノリニルまたはイソキノリニル基：
特に好ましい態様の他の一群において、Ａｒ１は置換または非置換イソキノリニル基である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００７８】
Ａｒ１が置換または非置換イソキノリニル基である他の特に好ましい態様は、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒ１２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｒｌ５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２）；Ｒ２は置換または非置換フェニル；およびＲ３はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである。
【００７９】
さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００８０】
さらに好ましい態様において、Ａｒ１はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するイソキノリニル基；Ｒ１はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ２はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基である。特に好ましい態様において、イソキノリニル基は３−イソキノリニルおよび４−イソキノリニル基から選ばれる。
【００８１】
他の態様では、本発明は薬理学的に許容される賦形剤と上記化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を提供する。
【００８２】
他の態様として、本発明は宿主のＰＰＡＲγ介在病態を調節する方法を提供する。さらに詳しくは、病態はインシュリン非依存性糖尿病、肥満、リポ蛋白やトリグリセリドの異常な血漿値を伴う病態、およびリュウマチ性関節炎やアテローム性動脈硬化症などの炎症性疾患である。
【００８３】
本発明の使用に用いる化合物の調製
本発明の使用に用いる化合物は標準的な合成手法により合成される。例示を目的として、反応工程式１は構造式（Ｉａ）の化合物の合成方法を説明する。本分野の技術者は、同様の方法が他の構造式の種類の化合物の合成に用いることができることを理解できるであろう。
【００８４】
反応工程式１によれば、本発明化合物は市販の２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（ｉ）を出発物質として合成できる。Ｊをフェノール、チオフェノール、あるいは保護されていてもよいアニリンで、塩基の存在下加熱処理し、付加物（ｉｉ）を得る。ｉｉのニトロ基を、例えば、ラネーニッケル触媒の存在下Ｈ２により還元して、アニリン誘導体（ｉｉｉ）を得る。ｉｉｉを適当なアリールスルホニルハライド（Ａｒ１ＳＯ２Ｃｌ）により、塩基（一般的には３級アミン）の存在下スルホニル化することにより、目的化合物（ｉｖ）を得る。化合物ｉｉｉは、スルホンアミド結合の配向が逆の、式（ｖｉ）で示される関連化合物に変換できる。かくして、アニリンｉｉｉのベンゼンスルホニルクロリドｖへの変換はホッフマン、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ，  ＶＩＩ巻，  ｐ．  ５０８−５１１  に記載の方法を用いて達成できる。ｖと適当なアニリンとのそれに続く反応により、標的化合物ｖｉを得る。
【００８５】
【化６】
2007527918.tif 000007
本発明の他の化合物は、例えば、３，４−ジフルオロニトロベンゼン、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−５−ニトロアニソール、３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン等を出発物質として合成することが出来る。
【００８６】
本発明の使用に用いる化合物の分析
本発明の使用に用いる化合物はＰＰＡＲγ受容体の調節能で、ジアングら、ネイチャー、３９１：８２−８６（１９９８）、リコテら、ネイチャー、３９１：７９−８２（１９９８）およびレーマンら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７０  （１２）：  １２９５３−１２９５６  （１９９５）に記載の分析法を用いて評価できる。別法として、本発明の使用に用いる化合物は放射性標識したＢＲＬ  ４９６５３をＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテインから以下のとおりに転置する能力で評価できる。
材料：
ＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテイン（標準工程により調製）；５０Ｃｉ／ミリモル特異活性を持つ［３Ｈ］−ＢＲＬ  ４９６５３；ポリフィルトロニックス  ユニフィルター３５０濾過プレートおよびグルタチオン−セファロース（登録商標）ビーズ（ファルマシア、ＢＳＡおよびＤＴＴが除かれた１０倍量の結合緩衝液で２回洗浄）
方法：
結合緩衝液（１０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ８．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡおよび０．０１％ＮＰ−４０）を濾過プレートの各ウェルに８０μｌずつ加える。試験化合物のＤＭＳＯ溶液１０μｌを加える。ＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテインおよび放射性標識ＢＲＬ化合物を１０ｍＭ  ＤＴＴ含有結合緩衝液中であらかじめ混合しておき、プレートの各ウェルに１０μｌずつ加え、ＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテインの最終濃度を１μｇ／ウェル、および［３Ｈ］−ＢＲＬ  ４９６５３化合物の最終濃度を１０ｎＭとする。プレートを１５分間インキュベーションする。グルタチオン−アガロースビーズの結合緩衝液溶液５０μｌに加え、プレートを１時間激しく振とうする。プレートをＢＳＡおよびＤＴＴを含まない結合緩衝液の２００μｌ／ウェルで４回洗浄する。プレートの底を密閉し、シンチレーションカクテルを２００μｌ／ウェルの割合で加える。プレートの頂部をついで密閉し、放射能を測定する。
【００８７】
本発明の使用に用いる化合物（組成物）の製剤および投与
本発明の使用に用いる化合物は種々の経口および非経口投与製剤として調製、投与できる。よって、本発明の使用に用いる化合物は注射、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、あるいは腹腔内注射により投与できる。また、ここに開示の本発明の使用に用いる化合物は吸入、例えば、鼻腔内投与もできる。さらに本発明の使用に用いる化合物は経皮投与できる。よって、本発明は薬理学的に許容される担体または賦形剤と式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩からなる医薬組成物を提供する。
【００８８】
本発明の使用に用いる化合物から医薬組成物の調製における、薬理学的に許容される担体は固体あるいは液体のいずれでもよい。固体状製剤として、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および飛散性顆粒が挙げられる。固体状担体は希釈剤、風味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、あるいは封入剤としても作用する１つあるいはそれ以上の物質であり得る。
【００８９】
粉末剤において、担体は微粉砕固体で、それは微粉砕した活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は、必要な結合能をもつ担体と適当な割合で混合し、所望の形および大きさに成形される。
【００９０】
粉末および錠剤は活性化合物を好ましくは５％あるいは１０％から７０％の割合で含有する。好適な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶融ロウ、ココアバター等が挙げられる。用語「製剤」は活性化合物を担体としての封入剤と製剤化してカプセルを生成し、そのカプセル中、活性成分は他の担体と、あるいは他の担体を含まず、担体に包囲されてその担体と一緒になる。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適した固体投与形として使用できる。
【００９１】
坐剤の調製において、脂肪酸グリセリドあるいはココアバターの混合物のような低温溶融ロウを最初に溶融し、活性成分を攪拌することにより、その中に均一に分散させる。融解した均一な混合物は適当なサイズの鋳型に注ぎ、放冷し、よって、固化させる。
【００９２】
液体製剤は溶液、懸濁液、および乳剤を含み、例えば、水あるいは水／プロピレングリコール溶液とする。非経口注射では、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液製剤に製剤化できる。
経口投与に適した水性溶液は活性化合物を水に溶解し、適当な着色剤、風味剤、安定剤、および要すれば増粘剤を加えて調製できる。経口投与に適した水性懸濁剤は微細に分割した活性化合物を粘稠物質、例えば天然あるいは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の良く知られた懸濁化剤などと共に水に分散して調製できる。
【００９３】
使用直前に経口投与用液体製剤に変換するようにしてある固体製剤も包含される。そのような液体製剤としては溶液、懸濁液、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は活性成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を含有していてもよい。
【００９４】
医薬組成物は好ましくは単位投与形である。そのような形において、製剤は適当な量の活性成分を含んだ単位投与形にさらに分割される。単位投与形は包装された製剤であり、包装は別々の量の製剤、例えばバイアル瓶やアンプルに包装された、小分けされた錠剤、カプセル剤、および粉末を含む。さらに、単位投与形はカプセル、錠剤、カシェ剤、あるいはロゼンジ剤そのものであるか、あるいは、包装された形式のこれらのいくつかであってもよい。
【００９５】
単位投与製剤中の活性化合物の量は０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは１．０ｍｇから１００ｍｇの間に、投与方法および活性成分の力価によって、変更あるいは調節される。製剤は要すれば他の両立できる治療薬を含んでいてもよい。
【００９６】
ここで述べた病態（例えば、骨粗鬆症、癌、脳の炎症、皮膚疾患）の治療に用いる場合、本発明の薬理学的方法に用いる化合物は１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与する。１日あたりの投与量は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間が望ましい。しかしながら、投与量は患者の必要性、治療する疾病の重篤度、および用いる化合物によって変動する。特殊な状況での適した投与量の決定は開業医の技術範囲である。一般的には、化合物の最適投与量より少ない小量投与量から治療を始める。その後、投与量は、その状況下で最適効果が得られるまで、少量ずつ増加していく。便宜上、１日あたりの総投与量は要すれば、分割され、日中に少しずつ投与される。
【００９７】
化合物の治療活性および生物活性のスクリーニング方法
乾癬および他の皮膚疾患に対する治療効果の評価
乾癬、にきび、湿疹、脂漏症の治療における薬剤（例えばＰＰＡＲγアクチベータ候補）の薬効のインビボおよびインビトロのスクリーニング方法は本分野ではよく知られている。例えば、エリスＣＮ、ら、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １３６  （５）：  ６０９−１６  （２０００）参照。一般的には、薬効は、既存の病変の消散、病変のサンプリングした群の数および大きさ、あるいは病変で覆われた体表面量により測定できる。薬効は主観的報告（例えば、痛み、不快感または掻痒の主観的評価）で測定できる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
【００９８】
骨粗鬆症に対する治療効果の評価
骨粗鬆症の治療における薬効に関する化合物のインビボおよびインビトロのスクリーニング方法は本分野の通常の技術者にはよく知られている。例えば、米国特許第６６９３０８４号および６６４９６５７号参照。一般的には、化合物の臨床的効果は本発明の使用に用いる化合物を１あるいは複数の対象に投与し、同時に骨密度の経時変化をモニター（例えば、Ｘ線写真）して、および／または骨痛をモニターして、あるいは有害事象（例えば骨折）で評価できる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
【００９９】
アルツハイマー病、多発性硬化症、またはパーキンソン病に対する治療効果の評価
アルツハイマー病、多発性硬化症、およびパーキンソン病を始めとする神経系の疾患の重篤度の評価方法は本分野でよく知られている。例えば、米国特許第６６８３１０５号および６６７０３６９号；Ａｌａ  ＴＡ，  Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．  ５（６）；  ４６３−５  （２００３）；Ｓａｉｒ  ＨＩら、Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  Ｊａｎ  ２３  （２００４）；Ｎｅｗｅｌｌ  ＫＬ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ５８  （１１）：  １１４７−５５  （１９９９）参照。薬効の評価は客観的または主観的どちらでも可能である。医師は神経学的検査を用い、上記のいずれかの疾病が疑われる場合は病歴を取る。病変の解剖学的写真を供するＭＲＩ、および脳の生理化学に関する情報を与えるＭＲＳ（磁気共鳴スペクトル）などのイメージング技術も用いることができる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
【０１００】
例えば、パーキンソン病の４つの一次症状は、手、腕、足、あご、顔の振戦または震え；手足や胴体の硬直、凝り；動作緩慢あるいは行動の遅さ；および姿勢の不安定さ、あるいは平衡、配位の障害である。患者は歩行、会話、あるいは他の簡単な作業の達成が困難である。薬効の評価は上記のいずれかの症状または徴候を、単独あるいは合わせて基礎（例えば、それらの進行度あるいは消散度の測定）にして行なうことが出来る。評価は主観的でも客観的でも可能である。
【０１０１】
癌に対する治療効果の評価
癌の治療における薬効に関する化合物のインビボおよびインビトロのスクリーニング方法は、本分野の通常の技術者にはよく知られている。例えば、ＷＯ９８／０５３１５およびＷＯ００／０６１１４２は多くの試験法を開示している。薬効はインビトロで形質転換細胞の細胞増殖の阻害、あるいはインビボでの腫瘍の進行の退行あるいは欠如で測定できる。薬効は生存期間でも測定できる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
【０１０２】
治療効果は比較臨床試験で決定できる。測定可能あるいは評価可能な腫瘍を持つ癌患者が試験に含めることができる。測定可能な腫瘍は、例えば、含気肺、皮膚結節、あるいは表在性リンパ節で囲まれている肺腫瘍などの、少なくとも２次元（ｔｗｏ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）で測定できるものを言う。評価可能な腫瘍とは、含気肺で完全には囲まれていない肺腫瘍などの１次元で測定できるもの、あるいは１次元で測定できる触診できる腹部あるいは軟組織塊を言う。例えば、前立腺癌に対するＰＳＡ、卵巣癌に対するＣＡ−１２５、乳癌に対するＣＡ−１５−３等、疾病の程度に高度に相関することが知られている腫瘍マーカーもまた測定可能な疾病を示すと考えられる。
【０１０３】
腫瘍は、治療の前後で、最も正確な測定を供すると考えられている手段、例えば、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、超音波検査等で測定または評価できる。すでに放射線照射された領域における新しい腫瘍またはその欠如もまた抗腫瘍応答を評価するために用いることができる。応答を評価する基準は、癌治療の結果報告のＷＨＯハンドブック（ｔｈｅ  ＷＨＯ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、ＷＨＯオフセット印刷、１９７９、４９−ワールド・ヘルス・オーガニゼーション、ジュネーブの基準と同等である。以下の結果は単次元または二次元（ｕｎｉ−  ｏｒ  ｂｉ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｌｙ）測定可能腫瘍のために定義する。
【０１０４】
完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：
少なくとも４週間の間隔の２回の観察で決定した臨床的に検出可能な悪性腫瘍疾患のすべてが完全に消失
部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：
（ａ）２次元で測定可能な腫瘍用：
少なくとも４週間の間隔をあけた二回の観察により決定した測定可能な腫瘍すべての最も大きな垂直直径の生成物合計の少なく５０％の減少。
（ｂ）１次元で測定可能な腫瘍用：
少なくとも４週間の間隔をあけて２回の観察で測定した腫瘍すべての最も大きな直径の和が少なくとも５０％減少。患者が複数の腫瘍を持っている場合は、すべての腫瘍が退行してここで規定した部分的応答を達成する必要はなくが、どの腫瘍も進行せず、また新しい腫瘍も新たに発現してはいけない。
【０１０５】
安定疾患（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）：
（ａ）２次元測定可能腫瘍では、すべての測定可能な腫瘍の最も大きな垂直直径の生成物の和の、５０％未満の減少から２５％未満の増加。（ｂ）一次元測定可能腫瘍では、すべての腫瘍の直径の和の、５０％未満の減少から２５％未満の増加。（ａ）および（ｂ）において、新たな腫瘍は発現してはいけない。
【０１０６】
臨床的非反応（ｎｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：つまり、少なくとも１つの２次元測定可能腫瘍では最大垂直直径の生成物の５０％以上の増加、あるいは、少なくとも１つの１次元測定可能腫瘍の測定可能は測定項目の２５％以上の増加で定義される進行性疾患。
【０１０７】
勿論、他の既知の癌の徴候や症状、特に、上記のものの消失あるいは軽減もまた本発明の効果を評価するために用いる事が出来る。
【０１０８】
癌は、好ましくは治療開始前１４日以内に評価、つまり腫瘍測定する。これらの癌は試験化合物の投与第１日目後約２８日で再評価できる。この初期投与後２８日で、次の投薬期間を開始し、この第２の投与期間の開始後２８日に評価する。治療サイクルは臨床的反応が達成されるまで、あるいは許容しがたい毒性が現れるまで継続出来る。
【０１０９】
下記の実施例３７３および３７４は治療剤候補の活性を試験するインビトロ及びインビボの方法を示す。
以下の実施例は例示の目的で開示し、本発明範囲はこれらに限定するものではない。
【０１１０】
本発明の使用に用いる代表的化合物の実施例およびそのスクリーニング方法
以下に用いる試薬および溶媒は市販のもの、例えば、アルドリッチ  ケミカル社（ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡ）から入手できる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアン  ジェミニ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは次の順で表にする：プロトン数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、２重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、広い一重線）、ヘルツで示す結合定数。電子衝突イオン化（ＥＩ）質量スペクトルはヒュレット  パッカード  ５９８９Ａ質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、ついで各イオンの比存在度はカッコ内に示す。表中、単ｍ／ｅ値は最も一般的な原子アイソトープを含むＭ＋Ｈ（あるいはＭ−Ｈとして記載）イオンで記録する。アイソトープパターンはすべてのケースで予想された式に対応している。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトル分析はヒュレット  パッカード  １１００ＭＳＤエレクトロスプレー分光計で、ＨＰ１１００ＨＰＬＣを試料輸送に用いて行った。通常は、分析物は０．１ｍｇ／ｍｌの濃度にメタノール中に溶解し、１μｌを輸送溶媒と共に、１００から１５００ダルトンまでスキャンする質量分光計に注入した。すべての化合物は、１％酢酸を含む１：１アセトニトリル／水を輸送溶媒として用いてポジティブＥＳＩモードで測定できた。以下に示す化合物もまた２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃのアセトニトリル／水溶液を輸送溶媒として用いてネガティブＥＳＩモードで測定できた。
【０１１１】
略語：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣＩ）
【０１１２】
実施例１
本実施例は５−ニトロ−２−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）ベンゾニトリル（１．１）の合成を例示する。
【化７】
2007527918.tif 000008
２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（１８．３ｇ、１００ミリモル）と５−クロロ  ３−ピリジノール（１３ｇ、１００ミリモル）のＤＭＩＦ（１００ｍＬ）溶液に粉末状Ｋ２ＣＯ３（１３．９ｇ、１００ミリモル）を加えた。６０℃で１２時間加熱後、懸濁液を水（１Ｌ）に注いだ。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物（２７．６ｇ、１００％）を得た。ｍｐ：１０４−１０７℃。
2007527918.tif 000009
【０１１３】
実施例２
本実施例は５−アミノ−２−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）ベンゾニトリル（２．１）の合成を例示する。
【化８】
2007527918.tif 000010
激しく攪拌下、実施例１で得た中間体（６．２３ｇ）のエタノールおよびＴＨＦ溶液にラネーニッケル（−３００ｍｇ、アルドリッチ）のスラリーを加えた。フラスコに常圧下Ｈ２を充填し、還元はＴＬＣでモニターした。出発物質はすばやく消失し、ニトロソ中間体が生じ、これは５時間かけて所望のアニリンにゆっくりと変換した。攪拌を中止し、ラネーニッケルを磁気攪拌棒に引きつけた。残りの溶液をセライト（登録商標）で濾過し、セライトをエタノールとメチレンクロリドで洗浄した。集めた有機部を濃縮して油状のアニリン生成物（５．７５ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
2007527918.tif 000011
【０１１４】
実施例３
本実施例は３．１の合成を例示する。
【化９】
2007527918.tif 000012
実施例２で得た５−アミノ−２−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）ベンゾニトリル（０．４５７ｇ）のメチレンクロリド混合物に、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．４５６ｇ、メイブリッジ）、ついでピリジン（１５０μＬ）を加えた。反応過程はＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。得られた残渣をメチレンクロリドと水に分配した。有機層を吹き飛ばし、濃縮した。残渣をエーテルとトリチュレーションして白色固体の標記化合物（０．４４７ｇ）を得た。ｍｐ：１５４−１５６℃。
2007527918.tif 000013
【０１１５】
３−クロロペルオキシ安息香酸をメチレンクロリド中で用いて、標記化合物を酸化して対応するピリジン  Ｎ−オキシドとし、白色固体の３．２を得た。ｍ／ｅ  ４７０  （Ｍ＋Ｈ）
【化１０】
2007527918.tif 000014
【０１１６】
実施例４
本実施例は４．１の合成を例示する。
【化１１】
2007527918.tif 000015
実施例２で得たアニリン化合物（１．６ｇ）と４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．６ｇ、メイブリッジ）を出発物質として、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。反応後、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製し、ついでジエチルエーテルとトリチュレーションして白色粉末（１．０４ｇ、３５％収率）を得た。ｍｐ：１４３−１４４℃。
【０１１７】
実施例５
本実施例は５．１の合成を例示する。
【化１２】
2007527918.tif 000016
実施例２で得たアニリン化合物（３９７ｍｇ）と２−クロロピリジル−５−スルホニルクロリド（３４５ｍｇ、ホッフマン、Ｒ．Ｖ．（Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．  ＶＩＩ，  ｐ．  ５０８−５１１）に従って合成）を出発物質として、実施例３と同様にして標記化合物を得た。反応後得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製した。得られた固体をジクロロメタンで再結晶して標記化合物（２７０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ｍ／ｅ：４１９（Ｍ−Ｈ）
【０１１８】
実施例６
本実施例は６．１の合成を例示する。
【化１３】
2007527918.tif 000017
実施例２で得たアニリン化合物（４００ｍｇ）と３−ピリジルスルホニルクロリド（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０：  １１４９  （１９９７）に開示の方法と同様の方法を用いて調製）（３４９ｍｇ）を出発物質として、実施例３と同様にして標記化合物を得た。反応後得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１％エタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製した。得られた固体をジクロロメタン／ジエチルエーテルで再結晶し、集め、白色固体（１２１ｍｇ、１９％）を得た。ｍｐ：１６１−２℃。
【０１１９】
同様にして、６．２をアニリン２．１および５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホニルクロリドから調製した。ｍｐ：１７４−１７６℃。
【化１４】
2007527918.tif 000018
【０１２０】
実施例７
本実施例は７．１の合成を例示する。
【化１５】
2007527918.tif 000019
丸底フラスコに実施例２に従って調製したアニリン化合物（２２９ｍｇ、０．９４ミリモル）、４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（２０５ｍｇ、０．９４ミリモル、ホッフマン、Ｒ．  Ｖ．  （Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．  ＶＩＩ、  ｐ．  ５０８−５１１）に従って合成）、ピリジン  （７５ｍｇ、０．９４ミリモル、アルドリッチ）、および触媒量のＤＭＡＰ（アルドリッチケミカル社）を入れた。ジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、反応液を室温で８時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、１０ｍＬの１Ｎ塩酸と食塩水で順次洗浄した。有機部をＭｇＳ０４で乾燥し、シリカゲルプラグに通してベースライン不純物を除いた。得られた固体をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物（３６２ｍｇ、９０％）を白色固体で得た。
2007527918.tif 000020
【０１２１】
表１の化合物は実施例１〜７に記載の方法を用いて調製した。
表１
2007527918.tif 000021
【０１２２】
実施例８
本実施例は３−フルオロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）ニトロベンゼン（８．１）の合成を例示する。
【化１６】
2007527918.tif 000022
３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、３２ミリモル）と５−クロロ−３−ピリジノールを実施例１と同様の方法を用いて反応させ、標記化合物（８．２ｇ）を得た。
2007527918.tif 000023
【０１２３】
実施例９
本実施例は３−フルオロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（９．１）の合成を例示する。
【化１７】
2007527918.tif 000024
実施例２の方法を用いて、３−フルオロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）ニトロベンゼン（８．１、８．０ｇ）を標記化合物に変換し、これを直接次の反応に用いた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３９．１
2007527918.tif 000025
【０１２４】
実施例１０
本実施例は１０．１の合成を例示する。
【化１８】
2007527918.tif 000026
３−フルオロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（２３９ｍｇ、実施例９参照）および２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（４１６ｍｇ、メイブリッジ）を実施例３と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製した。生成物含有画分を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶して標記化合物（３５０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ｍｐ：１４９−１５１℃。
【０１２５】
実施例１１
本実施例は１１．１の合成を例示する。
【化１９】
2007527918.tif 000027
３−フルオロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（３１０ｍｇ、実施例９参照）と４−メチルチオベンゼンスルホニルクロリド（２９８ｍｇ、バートンら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ６０４−５  （１９４８）の記載と同様にして合成）を実施例３と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン（１：５：４）で溶出）で精製した。生成物画分を濃縮し、固体をヘキサン／ジエチルエーテルで再結晶して標記化合物（３１５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ｍｐ：１３０−１３１℃。
【０１２６】
標記化合物をｍＣＰＢＡで酸化して、対応するスルホキシド（１１．２、ｍｐ：１４０−１４４℃）を得た。対応するスルホン（１１．３）を４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（ｍｐ：１６５−１６８℃）を用いて調製した。
【０１２７】
実施例１２
本実施例は１２．１の合成を例示する。
【化２０】
2007527918.tif 000028
３−ピリジルスルホニルクロリド（３３５ｍｇ、実施例６参照）および３−フルオロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（３１０ｍｇ、実施例９参照）、ついで触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを出発物質として用い、標記化合物を実施例３と同様にして調製した。反応がＴＬＣでモニターして完了後、混合物を濾過してアミン塩を除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製した。生成物含有画分を集め、濃縮し、残渣をジエチルエーテルとトリチュレーションして標記化合物（２２１ｍｇ、３２％）を白色固体で得た。ｍｐ：１２９℃。
【０１２８】
実施例１３
本実施例は５−（４−アセチルベンゼンスルホンアミド−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロピリジン（１３．１）の合成を例示する。
【化２１】
2007527918.tif 000029
アニリン９．１（２３８ｍｇ、１．０ミリモル）、４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（２１８ｍｇ、１．０ミリモル）、およびピリジン（７９ｍｇ、１．０ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（Ｓｍｌ）を出発物質として、標記化合物を実施例１０〜１２で概略した方法で合成した。標記化合物（２６９ｍｇ、６４％）は白色固体で得た。
2007527918.tif 000030
【０１２９】
実施例１４
本実施例は３−クロロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）ニトロベンゼン（１４．１）の合成を例示する。
【化２２】
2007527918.tif 000031
３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、２８ミリモル）と５−クロロ−３−ピリジノールを、実施例１に記載の方法で反応させ、標記化合物（７．９ｇ）を得た。
2007527918.tif 000032
【０１３０】
実施例１５
本実施例は３−クロロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（１５．１）の合成を例示する。
【化２３】
2007527918.tif 000033
実施例２の方法を用いて、３−クロロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）ニトロベンゼン（７．６ｇ）を標記化合物（７．２ｇ）に変換し、これを直接次の反応に用いた。
2007527918.tif 000034
【０１３１】
実施例１６
本実施例は１６．１の合成を例示する。
【化２４】
2007527918.tif 000035
３−クロロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（４１０ｍｇ、１５．１）および２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３９０ｍｇ、メイブリッジ）を実施例３の記載と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製した。生成物含有画分を濃縮し、残渣をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物（５３８ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ｍｐ：１２８−１３０℃。
2007527918.tif 000036
【０１３２】
化合物１６．１を３−クロロペルオキシ安息香酸で酸化し、ジエチルエーテルとトリチュレーションすることにより、対応するするピリジンＮ−オキシド１６．２を白色固体として得た。ｍｐ：２０５−２０７℃。
【化２５】
2007527918.tif 000037
【０１３３】
実施例１７
本実施例は１７．１の合成を例示する。
【化２６】
2007527918.tif 000038
３−クロロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（３０９ｍｇ、１５．１）と４−メチルチオベンゼンスルホニルクロリド（２２３ｍｇ、バートンら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、  ６０４−５  （１９４８）の記載に従って調製）を、実施例３と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン（１：５：４）で溶出）で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、得られた残渣をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物（２００ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ｍｐ：９６−９８℃。
【０１３４】
１７．１のスルホキシド１７．２への酸化
【化２７】
2007527918.tif 000039
メタノールおよびアセトン中ペルオキシモノスルフェートカリウムを用いたスルホキシドへの酸化を用い、化合物１７．１を酸化して対応するスルホキシドを得た。反応はＴＬＣでモニターした。反応完了後、混合物を濾過し、濾液を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（５０％〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製した。溶媒を生成物含有画分から除き、残渣をヘキサンとトリチュレーションした。白色固体生成物を濾取して１７．２（１２１ｍｇ、６３％）を得た。ｍｐ：１２７−１２８℃。
【０１３５】
実施例１８
本実施例は１８．１の合成を例示する。
【化２８】
2007527918.tif 000040
３−ピリジルスルホニルクロリド（３３５ｍｇ、実施例６参照）および３−クロロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（４１１ｍｇ、１５．１）およびさらに触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを出発物質として、標記化合物を実施例３と同様にして得た。反応がＴＬＣでモニターして完了後、混合物を濾過してアミン塩を除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（５％メエタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製した。生成物含有画分を集め、濃縮し、残渣をジクロロメタンとトリチュレーションして標記化合物（１４９ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ｍｐ：１６４−１６５℃。
同様にして、１８．２（ｍｐ：１７４−１７５℃）をアニリン１５．１と５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホニルクロリドから調製した。
【化２９】
2007527918.tif 000041
【０１３６】
表２の化合物を市販の中間体および／または上記実施例に記載の中間体と方法を用いて調製した。
表２
2007527918.tif 000042
【０１３７】
実施例１９
本実施例は３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）ニトロベンゼン（１９．１）の合成を例示する。
【化３０】
2007527918.tif 000043
３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（レイデルから入手）および５−クロロ−３−ピリジノールを、実施例１に記載の工程を用いて反応させ、標記化合物を得た。
2007527918.tif 000044
【０１３８】
実施例２０
本実施例は３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（２０．１）の合成を例示する。
【化３１】
2007527918.tif 000045
実施例２の方法を用い、３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）ニトロベンゼン（１９．１）を標記化合物に変換し、これを直接次の反応に用いた。
2007527918.tif 000046
【０１３９】
表３の化合物を２０．１と市販の中間体および／または上記実施例に記載の中間体および方法を用いて調製した。
表３
2007527918.tif 000047
【０１４０】
同様にして、アニリン２０．１と５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスフホニルクロリドから２０．５を調製した。ｍｐ：２０２−２０４℃。
【化３２】
2007527918.tif 000048
【０１４１】
実施例２１
本実施例は５−（４−ニトロ−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（２１．１）の合成を例示する。
【化３３】
2007527918.tif 000049
丸底フラスコに、２−クロロ−５−ニトロアニソール（１．０３ｇ、５．４９ミリモル、アボカドケミカル社）、５−クロロ−３−ピリジノール（７５０ｍｇ、５．７６ミリモル、アルドリッチケミカル社）、炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．０４ミリモル、アルドリッチケミカル社）、および無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）を入れた。混合物を１００℃で１８時間加熱した。ついで温度をさらに２時間１３０℃まで上昇させ、その後、反応溶液を室温まで放冷した。反応混合物を蒸留水（８００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ）で３回抽出した。集めた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を濾液から真空除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製して標記化合物（１．４２ｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ２８１．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）
【０１４２】
実施例２２
本実施例は５−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（２２．１）の合成を例示する。
【化３４】
2007527918.tif 000050
実施例２の方法を用いて、実施例２１で得たニトロ化合物（１．５４ｇ、６．５６ミリモル）をオフホワイト固体の標記化合物（１．３８ｇ、９９％）に変換した。空気中に数日放置後、非常に暗茶色になった生成物をさらに精製することなく用いた。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ２５１．１  （Ｍ−Ｈ）
【０１４３】
実施例２３
本実施例は５−（４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（２３．１）の合成を例示する。
【化３５】
2007527918.tif 000051
丸底フラスコにアニリン２２．１（９６ｍｇ、０．３９ミリモル）、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１０４ｍｇ、０．４２ミリモル、メイブリッジケミカル社）、ピリジン（２８ｍｇ、０．３９ミリモル、アルドリッチケミカル社）、および触媒量のＤＭＡＰ（アルドリッチケミカル社）を加えた。ジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、反応混合物を８時間室温で攪拌した。得られた混合物をついでジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）と食塩水で順次洗浄した。集めた有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、ついでシリカゲルプラグに通してベースライン不純物を除いた。溶媒を濾液から除き、得られた固体をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物（６９ｍｇ、４０％）を白色粉末で得た。
2007527918.tif 000052
【０１４４】
実施例２４
本実施例は５−（４−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（２４．１）の合成を例示する。
【化３６】
2007527918.tif 000053
標記化合物を実施例２２の一般的工程を用い、アニリン（１５０ｍｇ、０．６１ミリモル）、４−メチルスルホンベンゼンスルホニルクロリド（１５５ｍｇ、０．６１ミリモル、アルドリッチケミカル社）、ピリジン（４８ｍｇ、０．６１ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（５ｍＬ）から合成した。反応後、白色固体の標記化合物（６７ｍｇ、２４％）を得た。
2007527918.tif 000054
【０１４５】
実施例２５
本実施例は５−（４−アセチルベンゼンスルホンアミド−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（２５．１）の合成を例示する。
【化３７】
2007527918.tif 000055
標記化合物を実施例７記載の工程を用い、アニリン２２．１（８２ｍｇ、０．３３ミリモル）、４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．３３ミリモル）、ピリジン（２６ｍｇ、０．３３ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（２ｍＬ）から合成した。白色固体の標記化合物（９２ｍｇ、６５％）を得た。
2007527918.tif 000056
【０１４６】
同様にして、２５．２と２５．３をアニリン２２．１と適当なスルホニルクロリドから合成した。
【化３８】
2007527918.tif 000057
【０１４７】
実施例２６
本実施例は５−ニトロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（２６．１）の合成を例示する。
【化３９】
2007527918.tif 000058
２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（４．６ｇ、２５ミリモル）と３，５−ジフルオロフェノールを、実施例１の工程を用いて反応させ、標記化合物（６．６ｇ）を得た。
2007527918.tif 000059
【０１４８】
同様にして、４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（４．６ｇ、２５ミリモル）と３，５−ジフルオロフェノールを反応させて３−ニトロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（２６．２）（６．９ｇ）を得た。ｍｐ：１３２−１３６℃。
【化４０】
2007527918.tif 000060
2007527918.tif 000061
【０１４９】
実施例２７
本実施例は５−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（２７．１）の合成を例示する。
【化４１】
2007527918.tif 000062
実施例２の方法を用い、５−ニトロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（２６．１、６．６ｇ）を標記化合物（５．４７ｇ、ｍｐ：８０−８４℃）に変換し、これを直接次の反応に用いた。
2007527918.tif 000063
同様にして、３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（２７．２）を２６．２から合成した。
【化４２】
2007527918.tif 000064
2007527918.tif 000065
【０１５０】
表４の化合物を２７．１と市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施例に記載の中間体と方法を用いて合成した。
表４
2007527918.tif 000066
【０１５１】
実施例２８
本実施例は２８．１の合成を例示する。
【化４３】
2007527918.tif 000067
３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（２０１ｍｇ、２７．２）と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３０２ｍｇ、メイブリッジ）を実施例３と同様にして反応させ、ついで４０℃まで加温した。反応後得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出）で精製した。生成物含有画分を濃縮し、残渣をジエチルエーテルとトリチュレーションして白色固体の標記化合物（１５０ｍｇ、３７％）を得た。ｍｐ：１９７−２００℃。
【０１５２】
実施例２９
本実施例は５−ニトロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル（２９．１）の合成を例示する。
【化４４】
2007527918.tif 000068
２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（０．９ｇ、５ミリモル）と３，５−ジクロロフェノールを実施例１の工程を用いて反応させて標記化合物（１．５ｇ）を得た。ｍｐ：１８８−１９０℃。
2007527918.tif 000069
【０１５３】
実施例３０
本実施例は５−アミノ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル（３０．１）の合成を例示する。
【化４５】
2007527918.tif 000070
５−ニトロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル（２９．１、１．５ｇ）の酢酸エチル（４５ｍＬ）溶液に塩化第一スズ２水和物（５．４７ｇ）を加えた。混合物を８５℃で３０分間加熱し、その間、濃厚な白色沈澱物が生じた。反応容器を冷却し、混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ２７９  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５４】
３０．１と、市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施例に記載の中間体と方法を用いて表５の化合物を合成した。
表５
2007527918.tif 000071
【０１５５】
実施例３１
本実施例は５−ニトロ−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（３１．１）の合成を例示する。
【化４６】
2007527918.tif 000072
２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（５．３ｇ）と３，５−ジメトキシフェノール（４．５ｇ、アルドリッチ）を、実施例１の工程を用いて反応させ、茶色固体の標記化合物を得た。
2007527918.tif 000073
【０１５６】
実施例３２
本実施例は５−アミノ−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（３２．１）の合成を例示する。
【化４７】
2007527918.tif 000074
５−ニトロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル（３１．１、８．７６ｇ）の酢酸エチル溶液に塩化スズ（３３ｇ）を加えた。混合物を１時間還流下加熱した。得られた混合物を冷却し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、スズ塩の沈澱を促し、これを濾去した。濾液を濃縮して、橙色固体の標記化合物（７．５ｇ）を得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
2007527918.tif 000075
【０１５７】
３２．１と市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施例記載の中間体と方法を用いて、表６の化合物を合成した。
表６
2007527918.tif 000076
【０１５８】
実施例３３
本実施例は３−メトキシ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ニトロベンゼン（３３．１）の合成を例示する。
【化４８】
2007527918.tif 000077
４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼン（２．６４ｇ）と３，５−ジフルオロフェノール（アルドリッチ）を、実施例１に記載の方法で反応させ、１２５℃に加熱して、濃厚な茶色油状物の標記化合物を得、これはヘキサン／メタノールとトリチュレーションすると固化して、３３．１（１．３３ｇ）を赤色固体で得た。
2007527918.tif 000078
【０１５９】
同様にして、３−メトキシ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ニトロベンゼン（３３．２）と３−メトキシ−４−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ニトロベンゼン（３３．３）を、それぞれ３，５−ジクロロフェノールと３，５−ジメトキシフェノールから合成した。
【化４９】
2007527918.tif 000079
３３．２  ３−メトキシ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ニトロベンゼン
2007527918.tif 000080
３３．３  ３−メトキシ−４−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ニトロベンゼン
2007527918.tif 000081
【０１６０】
ニトロベンゼン誘導体（３３．１、３３．２および３３．３）それぞれを対応するアニリン誘導体に、実施例２のラネーニッケル工程を用いて還元した。アニリン誘導体をついで表７の化合物に、市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施例に記載の中間体と方法を用いて変換した。
表７
2007527918.tif 000082
【０１６１】
実施例３４
本実施例は５−（４−クロロスルホニル−２−シアノフェノキシ）−３−クロロピリジン（３４．１）の合成を例示する。
【化５０】
2007527918.tif 000083
アニリン２．１（３．１１ｇ、１２．６９ミリモル）をＲ．Ｖ．  ホッフマン  （Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．、  ＶＩＩ、  ５０８−５１１）の方法に従って対応するスルホニルクロリドに変換し、白色固体の３４．１（７７０ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ３３１．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）
【０１６２】
実施例３５
本実施例は化合物３５．１の合成を例示する。
【化５１】
2007527918.tif 000084
標記化合物を、４−ヨードアニリン（１３６ｍｇ、０．６１９７ミリモル、アルドリッチケミカル社）、５−（４−クロロスルホニル−２−シアノフェノキシ）−３−クロロピリジン（１３６ｍｇ、０．４１３１ミリモル、３４．１）、ピリジン（４９ｍｇ、０．６１９７ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（３ｍｌ）から、実施例３の方法を用いて合成した。白色固体の生成物（１８７ｍｇ、８９％）を得た。
2007527918.tif 000085
【０１６３】
実施例３６
本実施例は化合物３６．１の合成を例示する。
【化５２】
2007527918.tif 000086
標記化合物を、４−アセチルアニリン（１００ｍｇ、０．３１ミリモル、アルドリッチケミカル社）、５−（４−クロロスルホニル−２−シアノフェノキシ）−３−クロロピリジン（６２ｍｇ、０．４６ミリモル）、ピリジン（３６ｍｇ、０．４６ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（３ｍＬ）から、実施例３５の方法を用いて合成した。白色固体の標記化合物３６．１（１２０ｍｇ、９２％）を得た。
2007527918.tif 000087
【０１６４】
実施例３７
本実施例は５−（４−クロロスルホニル−２−クロロフェノキシ）−３−クロロピリジン（３７．１）の合成を例示する。
【化５３】
2007527918.tif 000088
アニリン１５．１（２．１０ｇ、８．２４ミリモル）を、Ｒ．  Ｖ．  ホッフマン  （Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．、  ＶＩＩ、  ５０８−５１１）の方法に従い、対応するスルホニルクロリド３７．１に変換した。僅かに黄色固体の標記化合物（１．６５ｇ、５９％）を得た。
ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ３３８．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０１６５】
実施例３８
本実施例は化合物３８．１の合成を例示する。
【化５４】
2007527918.tif 000089
標記化合物を、実施例３５に記載の方法を用い、４−ヨードアニリン（１０１ｍｇ、０．４６ミリモル）、Ｓ−（４−クロロスルホニル−２−クロロフェノキシ−３−クロロピリジン（１０４ｍｇ、０．３１ミリモル）、ピリジン（３５ｍｇ、０．４６ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（３ｍＬ）から合成した。白色固体の化合物３８．１（１５０ｍｇ、９４％）を得た。
2007527918.tif 000090
【０１６６】
実施例３９
本実施例は化合物３９．１の合成を例示する。
【化５５】
2007527918.tif 000091
標記化合物を実施例３８の方法を用い、４−アセチルアニリン（５５ｍｇ、０．４１ミリモル）、５−（４−クロロスルホニル−２−クロロフェノキシ）−３−クロロピリジン（９２ｍｇ、０．２７ミリモル）、ピリジン（３３ｍｇ、０．４１ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（３ｍＬ）から合成した。反応後、白色固体の３９．１（１３０ｍｇ、９３％）を得た。
2007527918.tif 000092
【０１６７】
実施例４０
本実施例は５−（４−アミノ−２，５−ジブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（４０．１）、５−（４−アミノ−２，３−ジブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（４０．２）、および５−（４−アミノ−２，３，５−トリブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（４０．３）の合成を例示する。
【化５６】
2007527918.tif 000093
３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（２０．１）の０．１Ｍ酢酸溶液に、臭素（アルドリッチ）を加えた。得られた溶液を２日間攪拌した。酢酸の殆どをヘキサンと共沸して除き、残渣を４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ６に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機部を食塩水（２Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで分離して、５−（４−アミノ−２，５−ジブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（４０．１、３２％）、５−（４−アミノ−２，３−ジブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（４０．２、１５％）、および５−（４−アミノ−２，３，５−トリブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（４０．３、１３％）を得た。
2007527918.tif 000094
2007527918.tif 000095
2007527918.tif 000096
【０１６８】
実施例４１
本実施例は５−（４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−２，５−ジブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（４１．１）の合成を例示する。
【化５７】
2007527918.tif 000097
５−（４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−２，５−ジブロモフェノキシ）−３−クロロピリジンを４０．１と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、実施例３の方法を用いて３９％の収率で得た。
2007527918.tif 000098
【０１６９】
実施例４２
本実施例は５−（４−アミノ−２−シアノ−３−ブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（４２．１）の合成を例示する。
【化５８】
2007527918.tif 000099
３−シアノ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（実施例２参照）を、実施例４０に記載の方法と同様にして酢酸中臭素と反応させ、クロマトグラフィー後、５−（４−アミノ−２−シアノ−３−ブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（３７％）を得た。
2007527918.tif 000100
【０１７０】
実施例４３
本実施例は５−（４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−２−シアノ−３−ブロモフェノキシ）−３−クロロピリジン（４３．１）の合成を例示する。
【化５９】
2007527918.tif 000101
５−（４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−２−シアノ−３−ブロモフェノキシ）−３−クロロピリジンを、４２．１と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、実施例３の方法を用いて２８％の収率で合成した。
2007527918.tif 000102
【０１７１】
実施例４４
本実施例は５−（４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（４４．１）の合成を例示する。
【化６０】
2007527918.tif 000103
５−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（２００ｍｇ、０．８ミリモル、２２．１）の０．２Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン（３３４ｍｇ、０．８２ミリモル、ランカスター）を加えた。得られた溶液を常温下で２１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で２回、ついで食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ついで真空濃縮した。得られた粗固体をカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、茶色固体の標記化合物（１３３ｍｇ、５０％）を得た。
2007527918.tif 000104
【０１７２】
実施例４５
本実施例は５−（４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（４５．１）の合成を例示する。
【化６１】
2007527918.tif 000105
５−（４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジンを、４４．１と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、実施例３の方法を用いて２５％の収率で合成した。
2007527918.tif 000106
【０１７３】
実施例４６
本実施例は５−（４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−クロロピリジン（４６．１）の合成を例示する。
【化６２】
2007527918.tif 000107
５−（４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−クロロピリジンを実施例４４と同様の方法で、３−クロロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン（１５．１）を用いて４３％の収率で合成した。
2007527918.tif 000108
【０１７４】
実施例４７
本実施例は５−（４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−クロロピリジン（４７．１）の合成を例示する。
【化６３】
2007527918.tif 000109
５−（４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−クロロピリジンを、４６．１と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、実施例３の方法を用いて１７％の収率で合成した。
2007527918.tif 000110
【０１７５】
実施例４８
本実施例は５−（３−クロロ−４−アミノ−２−（Ｎ−エチルカルボキサミドフェノキシ））−３−クロロピリジン（４８．１）と５−（５−クロロ−４−アミノ−２−（Ｎ−エチルカルボキサミドフェノキシ））−３−クロロピリジン（４８．２）の合成を例示する。
【化６４】
2007527918.tif 000111
５−（４−アミノ−２−（Ｎ−エチルカルボキサミドフェノキシ））−３−クロロピリジン（１ｇ、３．６ミリモル、Ｕ．  Ｓ．  Ｓ．  Ｎ．  ０９／２３４，３２７に従って調製）の０．１Ｍ酢酸溶液に臭素（１９４μＬ、３．８ミリモル）を加え、得られた溶液を２日間攪拌した。酢酸の殆どをヘキサンと共沸して除き、得られた溶液のｐＨを４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６に調製した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出して、集めた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、出発物質およびジブロム化物質から４８．１および４８．２を分離した。所望生成物をついで再クロマトグラフィー（１〜３％、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）して白色固体の４８．１（４７８ｍｇ、３６％）と４８．２（１９８ｍｇ、１５％）を得た。
2007527918.tif 000112
2007527918.tif 000113
【０１７６】
実施例４９
本実施例は５−（５−ブロモ−４−（２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド）−２−（Ｎ−エチルカルボキサミド）フェノキシ）−３−クロロピリジン（４９．１）の合成を例示する。
【化６５】
2007527918.tif 000114
標記化合物を実施例３の方法を用い、４８．１と２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドから６７％の収率で合成した。
2007527918.tif 000115
【０１７７】
実施例５０
本実施例は５−（５−ブロモ−４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−２−（Ｎ−エチルカルボキサミド）フェノキシ）−３−クロロピリジン（５０．１）の合成を例示する。
【化６６】
2007527918.tif 000116
標記化合物は実施例３の方法を用い、４８．１と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから２８％の収率で合成した。
2007527918.tif 000117
【０１７８】
実施例５１
本実施例は５−（３−ブロモ−４−（２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド）−２−（Ｎ−エチルカルボキサミド）フェノキシ）−３−クロロピリジン（５１．１）の合成を例示する。
【化６７】
2007527918.tif 000118
標記化合物を実施例３の方法を用い、４８．２と２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドから３７％の収率で合成した。
2007527918.tif 000119
【０１７９】
実施例５２
本実施例は５−（５−ブロモ−４−クロロスルホニル−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（５２．１）の合成を例示する。
【化６８】
2007527918.tif 000120
化合物４４．１（１．２０ｇ、３．６６ミリモル）をＲ．  Ｖ．  ホッフマン（Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．、  ＶＩＩ、  ５０８−５１１）の一般的手法を用いて標記化合物に変換し、澄明な油状物の５２．１（１．２６ｇ、８４％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ４１２．０  （Ｍ＋Ｈ）．  
【０１８０】
実施例５３
本実施例は５３．１の合成を例示する。
【化６９】
2007527918.tif 000121
４−クロロアニリン（７３ｍｇ、０．５７ミリモル、アルドリッチケミカル社）、５−（５−ブロモ−４−クロロスルホニル−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（２３６ｍｇ、０．５７ミリモル）、ピリジン（４５ｍｇ、０．５７ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（２ｍＬ）を、実施例３５の一般的方法を用いて反応させた。白色固体の標記化合物（２４５ｍｇ、８５％）を得た。
2007527918.tif 000122
【０１８１】
実施例５４
本実施例は５４．１の合成を例示する。
【化７０】
2007527918.tif 000123
実施例５３と同様にして、４−ヨードアニリン（８３ｍｇ、０．３８ミリモル）、５−（５−ブロモ−４−クロロスルホニル−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（１５５ｍｇ、０．３８ミリモル）、ピリジン（３０ｍｇ、０．３８ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（２ｍＬ）を反応させ、攪拌した。精製後、白色固体の標記化合物（１６２ｍｇ、７３％）を得た。
2007527918.tif 000124
【０１８２】
実施例５５
本実施例は５５．１の合成を例示する。
【化７１】
2007527918.tif 000125
実施例５３と同様にして、４−アセチルアニリン（６９ｍｇ、０．５１ミリモル）、５−（５−ブロモ−４−クロロスルホニル−２−メトキシフェノキシ）−３−クロロピリジン（２１０ｍｇ、０．５１ミリモル）、ピリジン（４０ｍｇ、０．５１ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（２ｍＬ）を混合し、攪拌した。精製後、白色固体の標記化合物（１９２ｍｇ、７４％）を得た。
2007527918.tif 000126
【０１８３】
実施例５６
本実施例は３−クロロ−４−（２−ナフチルオキシ）ニトロベンゼン（５６．１）の合成を例示する。
【化７２】
2007527918.tif 000127
２５０ｍＬ容量のフラスコに、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（アルドリッチ）（５．０ｇ、２８ミリモル）、２−ナフトール（アルドリッチ）（４．Ｓｇ、３１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（アルドリッチ）（９．７ｇ、３０ミリモル）およびＤＭＥ（８０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。ＤＭＦを真空除去後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を真空濃縮し、粗生成物を得、これをついでクロマトグラフ（３０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶出）して標記化合物（６．８ｇ、２４ミリモル、８６％）を得た。
【０１８４】
実施例５７
本実施例は化合物５７．１、５７．２、５７．３および５７．４の合成を例示する。
化合物５６．１を実施例２の工程を用いて対応するアニリン誘導体（５７．１）に還元し、市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施例記載の中間体と方法を用いて、表８の化合物に変換した。
表８
2007527918.tif 000128
【０１８５】
実施例５８
本実施例は３−クロロ−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）ベンゼン（５８．１）の合成を例示する。
【化７３】
2007527918.tif 000129
標記化合物は実施例３の方法を用い、３−クロロアニリン（８００ｍｇ、６．２９ミリモル）、２，４−ジクロロスルホニルクロリド（１．５３ｇ、６．２９ミリモル）、ピリジン（４９７ｍｇ、６．２９ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（１０ｍＬ）から合成した。白色泡状物の標記化合物（９２８ｍｇ、４４％）を得た。
ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ３３４．０  （Ｍ−Ｈ）．
【０１８６】
実施例５９
本実施例は化合物５９．１の合成を例示する。
【化７４】
2007527918.tif 000130
丸底フラスコに、３−クロロ−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）ベンゼン（５８．１）（３３０ｍｇ、０．９９ミリモル）、無水アルミニウムトリクロリド（３９７ｍｇ、２．９７ミリモル、アルドリッチケミカル社）、および無水ジクロロエタン（２ｍＬ）を加えた。ついで、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（２１０ｍｇ、１．１９ミリモル、アルドリッチケミカル社）を滴下し、暗赤色溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液をメチレンクロリド（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣＩと食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、ついで濃縮して暗色油状物を得た。これをさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メチレンクロリド＝１：２４で溶出）で精製した。得られた澄明なグラッセをエーテル／ヘキサンから再結晶して白色固体（２７３ｍｇ、５８％）を得た。
2007527918.tif 000131
【０１８７】
実施例６０
本実施例は化合物６０．１の合成を例示する。
【化７５】
2007527918.tif 000132
標記化合物を実施例５９の方法を用い、３−クロロ−（２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）ベンゼン（５８．１）（２８６ｍｇ、０．８５ミリモル）、無水アルミニウムトリクロリド（３４１ｍｇ、１．０２ミリモル）、３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（２１４ｍｇ、１．０２ミリモル、アルドリッチケミカル社）、および無水ジクロロエタン（２ｍＬ）から合成した。白色固体の標記化合物（１３９ｍｇ、３２％）を得た。
2007527918.tif 000133
【０１８８】
実施例６１
本実施例は化合物６１．１の合成を例示する。
【化７６】
2007527918.tif 000134
ビアリールケトン５９．１（１０３ｍｇ、０．２２ミリモル）をメチレン化合物６１．１に、ウェストら、  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、  ３８  （１５）：  ２６７５−２６８１  （１９７３）の手法に従って還元した。白色固体の標記化合物（８６ｍｇ、８６％）を得た。
2007527918.tif 000135
【０１８９】
実施例６２
本実施例は２−クロロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−ニトロベンゼン６２．１の合成を例示する。
【化７７】
2007527918.tif 000136
５−クロロ−３−ピリジノール（５ｇ、アルドリッチ）および２，４−ジクロロニトロベンゼン（７．４ｇ、アルドリッチ）を実施例１の記載と同様に反応させた。標記化合物を、シリカのグラビティークロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）を用いてマイナー生成物として単離した。
2007527918.tif 000137
【０１９０】
実施例６３
本実施例は２−クロロ−４−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）アニリン６３．１の合成を例示する。
【化７８】
2007527918.tif 000138
化合物６２．１を実施例２の方法を用いて還元して、黄色固体の標記化合物を得た。
2007527918.tif 000139
【０１９１】
実施例６４
本実施例は６４．１の合成を例示する。
【化７９】
2007527918.tif 000140
化合物６３．１と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとＤＭＡＰと、実施例３と方法を用いて反応させる。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンエーテルで溶出）で精製した。得られた生成物をジエチルエーテル／ヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ４６１  （Ｍ−Ｈ）．
【０１９２】
実施例６５
本実施例は６５．１の合成を例示する。
【化８０】
2007527918.tif 000141
化合物６３．１と３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとＤＭＡＰと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製した。得られた生成物をヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ４６１  （Ｍ−Ｈ）．
【０１９３】
実施例６６
本実施例は６６．１の合成を例示する。
【化８１】
2007527918.tif 000142
化合物６３．１と４−ヨードベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとＤＭＡＰと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出）で精製した。得られた生成物をついでヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳＩｍ／ｅ：  ５１９  （Ｍ−Ｈ）．
【０１９４】
実施例６７
本実施例は６７．１の合成を例示する。
【化８２】
2007527918.tif 000143
化合物６３．１と２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとＤＭＡＰと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製し、ついで得られた生成物をヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ４９５  （Ｍ−Ｈ）．
【０１９５】
実施例６８
本実施例は２−クロロ−４−（３−ピリジルオキシ）ニトロベンゼン（６８．１）の合成を例示する。
【化８３】
2007527918.tif 000144
２，４−ジクロロニトロベンゼン（１０．２ｇ、アルドリッチ）と３−ヒドロキシピリジン（５ｇ、アルドリッチ）を、実施例１と同様にして反応させ、黄色固体の標記化合物（０．８２ｇ）を得た。
2007527918.tif 000145
【０１９６】
実施例６９
本実施例は２−クロロ−４−（３−ピリジルオキシ）アニリンの合成を例示する。
【化８４】
2007527918.tif 000146
化合物６８．１を実施例２の方法で還元して茶色油状物の標記化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
2007527918.tif 000147
【０１９７】
実施例７０
本実施例は７０．１の合成を例示する。
【化８５】
2007527918.tif 000148
化合物６９．１と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとＤＭＡＰと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製した。得られた生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションして、白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ４２９  （Ｍ−Ｈ）．
【０１９８】
実施例７１
本実施例は７１．１の合成を例示する。
【化８６】
2007527918.tif 000149
化合物６９．１と４−ヨードベンゼンスルホニルクロリドを、ピリジンとＤＭＡＰと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製し、得られた生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ４８５  （Ｍ−Ｈ）．
【０１９９】
実施例７２
本実施例は７２．１の合成を例示する。
【化８７】
2007527918.tif 000150
３，４−ジクロロチオフェノール（０．８７ｍＬ）と４−フルオロ−３−クロロニトロベンゼン（１．２ｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、３．７ｍＬ）を加えた。エタノールを加えて沈澱物を得、混合物を加熱し、固体を溶解させた。混合物をついで常温まで冷却し、水を加えた。得られた固体を濾取し、水洗した。生成物をメチレンクロリドに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色ニトロ中間体（２．０８ｇ）を得た。
ＳｎＣｌ２６水和物（７ｇ）を中間体ニトロ化合物の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に８５℃で加えた。１２時間後、反応液を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。ミルク状の懸濁液をセライト濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。各層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。集めた有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空乾燥して、アニリン誘導体７２．１を得、これを精製することなく用いた。
【０２００】
表９の化合物を、７２．１と市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施例に記載の中間体と方法を用いて合成した。
表９
2007527918.tif 000151
【０２０１】
化合物７２．３を、オキソン（ｏｘｏｎｅ）工程（トロストら、  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２２：  １２８７  （１９８１）およびウェブ、  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３５：  ３４５７−３４６０  （１９９４）参照）を用いて、対応するビアリールスルホキシド（７２．５、  ｍ／ｅ  ５２６）とビアリールスルホン（７２．６、  ｍ／ｅ  ５４２）に変換した。同様に、化合物７２．２を、ｍＣＰＢＡを用いた通常の酸化により、ビアリールスルホキシド（７２．７、ｍ／ｅ  ５２６）に変換した。
【０２０２】
実施例７３
本実施例は７３．４〜７３．９の合成を例示する。
【化８８】
2007527918.tif 000152
２，３−ジクロロニトロベンゼン（１９．０４ｇ）をエタノール（５ｍＬ）と、４０％Ｎａ２ＣＳ３水溶液（６６ｍｌ）に懸濁し、３日間１３０℃の浴温度で加熱した。冷却後、残渣を水で希釈し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性とした（注意：ガス放出による泡立ち）。黄褐色固体を濾過して集め、水洗し、真空乾燥して中間体複合体（７３．１）（１９．９ｇ）を得た。粗７３．１（６．０３ｇ）を無水スルフリルクロリド（２０ｍＬ）に５分間かけて慎重に加えた。混合物をついで５０℃に加熱した。固体の性状は変化したが、溶解しなかった。氷中に注いで反応を止めた。初期の重暗色油状物が固化するまで氷の混合物を攪拌した。固体を濾過して集め、エチルエーテルに溶解し、水洗した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、ついで２０％メチレンクロリド／ヘキサンを使用）で精製して２，７−ジクロロベンゼンチアゾール（７３．２）（３．２ｇ）を低溶融固体として得た。
2007527918.tif 000153
【０２０３】
３−クロロ−４−メルカプトニトロベンゼン（プライスとスティシー、  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ６８，  ４９８−５００  （１９４６）の方法で調製）（１．３３ｇ）と２，７−ジクロロベンゾチアゾール（７３．２）（１．４３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に加熱して溶解した。ピリジン（ｌ．ｌｇ、２当量）を加えた。固体生成後、さらにエタノール（２０ｍｌ）を加え、混合物を５０℃に一晩保存した。固体を濾過して集め、水洗した。メチレンクロリド溶液中の固体を乾燥し、濃縮してニトロ化合物７３．３（２．２２ｇ）をオフホワイト固体として得た。ｍｐ：２１０−２１２℃。
2007527918.tif 000154
【０２０４】
実施例３２の方法を用い、ニトロ誘導体７３．３を対応するアニリン（７３．４）に変換した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。ｍｐ：１６５−１６７℃。
2007527918.tif 000155
【０２０５】
２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドとアニリン７３．４を、実施例３の方法で反応させてスルホンアミド７３．５を得た（表１０参照）。
2007527918.tif 000156
【０２０６】
表１０の追加の化合物を、アニリン７３．４と対応するスルホニルクロリドを用い、実施例３の方法で合成した。
表１０
2007527918.tif 000157
【０２０７】
実施例７４
以下のベンゼンスルホニルクロリドをＲ．Ｖ．  ホッフマン  （Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．  ＶＩＩ、  ５０８−５１１）の方法により、対応する市販のアニリンから合成し、提示の実施例の調製に用いた。
７４ａ  ２−クロロ−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド；収率：３４％（実施例７６．８および７９．９用）
2007527918.tif 000158
【０２０８】
７４ｂ  ２−トリフルオロメチル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド；収率：７６％；固体（実施例１７６および３４７用）
2007527918.tif 000159
【０２０９】
７４ｃ  ２−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド；収率：４７％；油状物（実施例７６．９、７９．８および３５１用）
2007527918.tif 000160
【０２１０】
実施例７５
本実施例は化合物７５の合成を例示する。
【化８９】
2007527918.tif 000161
実施例２０１の方法により、２−クロロベンゾオキサゾール（５ｇ）と２−クロロ−４−ニトロアニリン（６．１ｇ）をカップリングさせ、ニトロ化合物７５．１（２．６ｇ）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000162
【０２１１】
実施例３２の方法による還元により、アニリン７５（９３％）を灰色固体で得た。
2007527918.tif 000163
【０２１２】
実施例７６
本実施例は７６．２とそれから誘導されたスルホンアミドの合成を例示する。
【化９０】
2007527918.tif 000164
３，５−ジクロロ−４−メルカプトニトロベンゼン（プライスとスティシー、  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ６８、４９８−５００  （１９４６）の方法で調製）（０．６５ｇ）と２，７−ジクロロベンゾチアゾール（７３．２）を実施例７３の方法で反応させ、黄色固体のニトロ誘導体（７６．１）（０．９５ｇ）を得た。
2007527918.tif 000165
【０２１３】
ニトロ誘導体（７６．１）（０．９２ｇ）を実施例３２の方法で還元し、フラッシュクロマトグラフィーして、アニリン（７６．２）（０．７６ｇ）を得た。
2007527918.tif 000166
【０２１４】
アニリン７６．２を種々のスルホニルクロリドと実施例３の方法で反応させて、表１１のスルホンアミドを得た。
表１１
2007527918.tif 000167
【０２１５】
実施例７６．３
2007527918.tif 000168
【０２１６】
実施例７６．４
2007527918.tif 000169
【０２１７】
実施例７６．５
2007527918.tif 000170
【０２１８】
実施例７６．６
2007527918.tif 000171
【０２１９】
実施例７６．７
2007527918.tif 000172
【０２２０】
実施例７６．８
2007527918.tif 000173
【０２２１】
実施例７６．９
2007527918.tif 000174
【０２２２】
実施例７７
本実施例はアニリン化合物７７．７、７７．８および７７．９の合成を例示する。
【化９１】
2007527918.tif 000175
ウェインストックら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３０：  １１６６−１１７６  （１９８７））の方法の類似の方法において、濃硫酸（８．７４ｇ）を５−クロロ−２−メチルアニリン（２５ｇ）のクロロベンゼン（１２０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、濃厚なスラリーを得た。粉末ＮａＳＣＮ（１８．６ｇ）を加え、混合物を１時間１１０℃で加熱し、ついで５０℃に一晩保存した。ヘキサン（３００ｍＬ）で希釈後、固体を濾取し、熱水で洗浄し、エチルエーテルで洗浄して、中間体チオウレア７７．１（１５．６５ｇ）を得、これを次の工程に直接用いた。
【０２２３】
２−アミノ−４−メチル−７−クロロベンゾチアゾール（７７．２）の調製
臭素（２５．４４ｇ）を７７．１（１５ｇ）のクロロホルム（１１０ｍＬ）懸濁液に加え、＋１０℃以下に保った。添加が完了後、反応液を室温まで放置して温め、ついで還流下３０分間加熱した。冷却後、橙色固体を濾過して集め、アセトン（１００ｍＬ）に懸濁し、これにより残留する色を消失した。固体を濾過して集め、エチルエーテルで洗浄しＨＢｒ塩を得た。
2007527918.tif 000176
【０２２４】
塩を水中に９５℃で懸濁し、そのｐＨをｐＨ９に０．５Ｎ  ＮａＯＨで調節した。冷却後、固体を濾過して集め、水洗し、エチルエーテル／メチレンクロリドに溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、２−アミノ−４−メチル−７−クロロベンゾチアゾール（７７．２）（７．４７ｇ）を白色固体で得た。
2007527918.tif 000177
【０２２５】
２，７−ジクロロ−４−メチルベンゾチアゾール（７７．３）の調製
５００ｍｌ容量の三首フラスコ中、２−アミノ−４−メチル−７−クロロベンゾチアゾール（７７．２）（６．３７ｇ）のＨ３ＰＯ４（８５％、２１３ｍｌ）スラリーに、ＮａＮＯ２（６．８７ｇ）の水溶液（１１ｍｌ）を、機械的攪拌下、内部温度＜−１０℃で滴下した。混合物を０℃に３０分間加温し、ついで再冷却した。スラリーをＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３２ｇ）とＮａＣｌ（４０ｇ）の水（１２８ｍｌ）の冷たい（〜−５℃）溶液に、激しく機械的攪拌下ゆっくりと加えた。泡立ちが収まり、室温まで加温後、固体を濾過して集め、水洗した。固体をエーテルに溶解しいくらかの不溶残渣が残った。エーテル溶液を水と炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メチレンクロリド／ヘキサン）で精製して２−クロロ−４−メチル−７−クロロベンゾチアゾール（７７．３）（４．４８ｇ）を得た。
2007527918.tif 000178
【０２２６】
７７．３（０．６５ｇ）を３，５−ジクロロ−４−メルカプトニトロベンゼンと、実施例７３の方法でカップリングし、フラッシュクロマトグラフィーして、ニトロ誘導体７７．４（０．９７ｇ）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000179
【０２２７】
７７．３（０．７ｇ）を３−クロロ−４−メルカプトニトロベンゼンと、実施例７３の方法でカップリングし、ニトロ誘導体７７．５（１．０２ｇ）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000180
【０２２８】
７７．３（１．１２ｇ）を３−フルオロ−４−メルカプトニトロベンゼンと、実施例７３の方法でカップリングし、フラッシュクロマトグラフィーして、ニトロ誘導体７７．６（ＳＹ１９０４−２）（１．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
【０２２９】
７７．４（０．９６ｇ）を２塩化スズと、実施例３２の方法で還元して、アニリン７７．７（０．８４ｇ）を得、これは後の反応に直接に用いた。
2007527918.tif 000181
【０２３０】
７７．５（１．１３ｇ）を２塩化スズと、実施例３２の方法で還元して、アニリン７７．８（１．０４ｇ）を得、これは後の反応に直接に用いた。
2007527918.tif 000182
【０２３１】
７７．６（１．７５ｇ）を２塩化スズと、実施例３２の方法で還元し、クロマトグラフィーしてアニリン７７．９（１．２ｇ）を得た。
2007527918.tif 000183
【０２３２】
実施例７８
アニリン化合物７７．７、７７．８または７７．９を実施例３の方法で、種々のスルホニルクロリドと処理して、表１２のスルホンアミドを得た。
表１２
2007527918.tif 000184
【０２３３】
実施例７８．１
2007527918.tif 000185
【０２３４】
実施例７８．２
2007527918.tif 000186
【０２３５】
実施例７８．３
2007527918.tif 000187
【０２３６】
実施例７８．４
2007527918.tif 000188
【０２３７】
実施例７８．５
2007527918.tif 000189
【０２３８】
実施例７８．６
2007527918.tif 000190
【０２３９】
実施例７８．７
2007527918.tif 000191
【０２４０】
実施例７９
本実施例は化合物７９．１〜７９．７の合成を例示する。
５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（アクロス）（２ｇ）、ＫＯＨ（６３０ｍｇ）の水（８ｍＬ）溶液に１００℃で３，４−ジクロロニトロベンゼン（１．８８ｇ）のｎ−プロパノール（２４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を還流下７２時間加熱した。冷却後、固体を濾過して集め、水洗した。固体を真空乾燥し、ニトロ誘導体７９．１（２．２５ｇ）を黄色固体で得、これを次の工程に直接用いた。
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【０２４１】
７９．１（２．２ｇ）を２塩化スズと実施例３２の方法で還元して、精製後、アニリン（７９．２）（１．２ｇ）を得、これを直接に後の工程に用いた。
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【０２４２】
アニリン７９．２を実施例３の方法で、種々のスルホニルクロリドと処理して表１３のスルホンアミドを得た。
表１３
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【０２４３】
実施例７９．３
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【０２４４】
実施例７９．４
2007527918.tif 000196
【０２４５】
実施例７９．５
2007527918.tif 000197
【０２４６】
実施例７９．６
2007527918.tif 000198
【０２４７】
実施例７９．７
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【０２４８】
表１４
2007527918.tif 000200
【０２４９】
実施例７９．８
2007527918.tif 000201
【０２５０】
実施例７９．９
2007527918.tif 000202
【０２５１】
実施例８０
本実施例は化合物８０．４の合成を例示する。
【化９２】
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２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール（４．９３ｇ、２９．５ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に懸濁した。ヒューニッヒ塩基（１２．４ｍＬ、７０ミリモル）を加え、均質の暗赤色溶液を得た。反応混合物を−１５℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０ｇ、３５ミリモル）をゆっくりと加えた。非常に暗色の反応混合物を−１５℃で１５分間攪拌し、ついで３Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注いだ。各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×１）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して暗赤色油状物を得た。この油状物をシリカゲル（２ｃｍプラグ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出）濾過し、濃縮して橙色油状物を得、これをヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、生成物が結晶化するまで室温下放置した。結晶を集め、真空乾燥した。母液を濃縮し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、結晶化完了するまで放置した。第二の収量物を濾過して集め、真空乾燥した。２回分の収穫を集めと、トリフレート８０．１（７．８７ｇ）を得た。
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【化９３】
2007527918.tif 000205
【０２５２】
５−メチル−２−メルカプトベンゾチアゾール（１．４５ｇ、８ミリモル）を無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に懸濁した。カリウムｔ−ブトキシド（７．３５ｍＬ、１．０Ｎ  ＴＨＦ溶液）を一気に加えた。メルカプトベンゾチアゾールカリウム塩の非常に濃厚な沈澱物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて溶解した。トリフレート８０．１（２ｇ、６．７ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加え、これを５０℃で１６時間加温した。反応混合物を脱イオン水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）で精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を熱ヘキサン：酢酸エチルで再結晶した。濾過し、乾燥して、明黄色結晶のＳ−アリール化化合物８０．２（０．９０ｇ）を得た。
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【０２５３】
８０．２（０．８８ｇ）を実施例３２の方法で還元して、固体のアニリン８０．３（０．４ｇ）を得た。
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【０２５４】
８０．３（４００ｍｇ）を実施例３の方法でスルホニル化して、８０．４（表１５）（０．３６ｇ）を得た。
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【０２５５】
実施例８１
本実施例は化合物８１．４の合成を例示する。
【化９４】
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２−クロロ−６−メチル−４−ニトロフェノール（２．５ｇ、１３．３ミリモル）を実施例８０の方法を用いてトリフレート８１．１に変換した。トリフレート８１．１は油状物で、再結晶できなかった。トリフレート８１．１（４．０ｇ）を得た。
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【０２５６】
【化９５】
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５−メチル−２−メルカプトチアゾール（１．３６ｇ、７．５ミリモル）およびトリフレート８１．１（２ｇ、６．２６ミリモル）を実施例８０の方法で反応させた。Ｓ−アリール化化合物８１．２（１．２ｇ）を明黄色結晶で得た。この生成物は未知の構造のささいな量の汚染物質を含有していた。該汚染物質は次の反応に影響を与えず、また次の生成物には発見されなかった。
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【０２５７】
８１．２（０．８８ｇ）を実施例３２の方法で還元することにより、アニリン８１．３（０．４ｇ）を固体で得た。
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【０２５８】
８１．３を実施例３の方法でスルホニル化することにより、８１．４（表１５参照）を得た。
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【０２５９】
実施例８２
本実施例は化合物８２．３の合成を例示する。
【化９６】
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５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（２０２ｍｇ、１ミリモル）およびトリフレート８０．１（２７０ｍｇ、０．９ミリモル）を実施例８０の方法で反応させた。Ｓ−アリール化化合物８２．１を淡黄色固体として得た（２０３ｍｇ）。
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【０２６０】
８２．１（０．７ｇ）を実施例３２の方法で還元することにより、アニリン８２．２（０．６２ｇ）を得た。
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【０２６１】
８２．２を実施例３の方法でスルホニル化することにより、８２．３（表１５参照）を得た。
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【０２６２】
実施例８３
本実施例は化合物８３．３の合成を例示する。
【化９７】
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５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（０．７６ｇ、３．７５ミリモル）とトリフレート８１．１（１．０ｇ、３．４４ミリモル）を実施例８０の方法で反応させた。Ｓ−アリール化化合物８３．１を淡黄色固体で得た（０．８３ｇ）。
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【０２６３】
８３．１（０．８ｇ）を実施例３２の方法で還元することにより、アニリン８３．２（０．４７ｇ）を得た。
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【０２６４】
８３．２を実施例３の方法でスルホニル化することにより、８３．３（表１５参照）を得た。
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【０２６５】
表１５
2007527918.tif 000223
【０２６６】
実施例８４
本実施例は化合物８４．３の合成を例示する。
【化９８】
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水素化ナトリウム（１ｇ、油中６０％）を５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（５．４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。ガス発生が収まった後、２−クロロ−５−ニトロトルエンのＤＭＦ溶液を加え、混合物を６０℃で２日間加熱した。冷却後、溶液を濾過した。濾液を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮して褐色油状物を得、これをヘキサンと処理して固体状の沈澱物を得、ついでこれを濾取して８４．１（０．６２４ｇ）を得た。
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【０２６７】
８４．１（０．６ｇ）を実施例３２の方法でＳｎＣｌ２と還元し、クロマトグラフィー処理して固体状の８４．２（０．４８ｇ）を得た。
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【０２６８】
８４．２（０．４ｇ）を実施例３の方法でスルホニル化することにより、８４．３（０．６６ｇ）（表１５参照）を泡状物で得た。
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【０２６９】
実施例８５
本実施例は化合物８５．３の合成を例示する。
【化９９】
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化合物８５．１をアルバートおよびバーリン（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２３８４−２３９６  （１９５９））の公開された方法の修正法により合成した。３−アミノキノリン（１５．０ｇ、１０５ミリモル）を１０Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、氷（２１ｇ）および水（１００ｍＬ）の混合物に０〜５℃で懸濁し、ついで亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ、１１０ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を少量ずつエチルキサントゲン酸カリウム（２０．８ｇ、１２５ミリモル）の水（６０ｍＬ）溶液に４５℃で加えた。混合物を冷却前に１時間加熱し、ついでエーテルで抽出した。エーテル溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除いて褐色油状物（１５ｇ）を得、これをエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（２５ｇ）と窒素雰囲気下一晩還流した。エタノール溶媒を真空除去し、残渣を水とエーテルで分配した。エーテル溶液を除いた。水層をｐＨ＝〜４の酸性とし、エーテルで抽出した。ついでエーテル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、真空濃縮して粗生成物（７．５ｇ）を褐色油状物で得た。続くフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％〜１０％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）して３−メルカプトキノリン（８５．１）（５．３５ｇ、３２％収率）を固体で得た。
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【０２７０】
エタノール（１００ｍＬ）中に溶解した３−メルカプトキノリン（８５．１）（１．１８ｇ、７．３３ミリモル）および１，２，３−クロロ−５−ニトロベンゼン（１．６６ｇ、７．３３ミリモル）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（７．５ｍＬ、１Ｍ）のＴＨＦ溶液を加えた。混合物を８０℃に一晩加熱し、冷却した。エタノール溶媒を除去後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１０％  ヘキサン／ジクロロメタンで溶出）して８５．２（１．８０ｇ、７０％収率）を黄色油状物で得た。
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【０２７１】
８５．２（１．８０ｇ、５．１ミリモル）の酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）と
塩化スズ（ＩＩ）２水和物（６．８８ｇ、３０ミリモル）を一晩還流し、冷却した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４００ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌後、混合物を分離した。有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と混合し、超音波分解した。続いて真空濾過することにより、アニリン８５．３（１．３５ｇ、８２％収率）をオフホワイト固体で得た。
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【０２７２】
実施例８６
本実施例は化合物８６（表１６参照）の合成を例示する。
アニリン８５．３（２５０ｍｇ、０．７８ミリモル）と２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３３９ｍｇ、１．６０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混液に溶解した。該溶液にピリジン（０．１８５ｍＬ、２．３４ミリモル）と触媒量のＤＭＡＰを加えた。溶液を５０℃で加熱してジクロロメタンを留去し、ついでＴＨＦを減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）してスルホンアミド８６（３０２ｍｇ、７８％）をオフホワイト固体で得た。
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【０２７３】
表１６の化合物を実施例８６の方法で、化合物８４．３および対応するアリールスルホニルクロリドから合成した。
表１６
2007527918.tif 000233
【０２７４】
実施例８７
実施例８７．１
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【０２７５】
実施例８７．２
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【０２７６】
実施例８７．３
2007527918.tif 000236
【０２７７】
実施例８８
スルホキドへのスルファ−酸化の一般的方法
実施例８６または８７のナフチルチオエーテル（０．２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。溶液にｍＣＰＢＡ（１２０ｍｇ、０．７ミリモル、７７％純度）を２０分間間隔で６回に分けて加えた。ついで、溶液を５％チオ硫酸ナトリウム溶液、１％炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（５％〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製して対応するスルホキシドを得た。
【０２７８】
実施例８８．１
2007527918.tif 000237
【０２７９】
実施例８８．２
2007527918.tif 000238
【０２８０】
実施例８８．３
2007527918.tif 000239
【０２８１】
実施例８９
【化１００】
2007527918.tif 000240
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ナフタレン（８９）
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ナフタレンを、３，４，５−トリクロロニトロベンゼン（アクロス）およびナフタレン−２−チオール（アボカド）から、実施例１と同様にして、ＤＭＦの代わりに溶媒としてＤＭＳＯを用いて、１００％の収率で合成した。
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【０２８２】
実施例９０
【化１０１】
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３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９０）
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ナフタレン（８９）（７７４ｍｇ、２．２ミリモル）の０．１Ｍ酢酸エチル溶液に、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（２．４９ｇ、１１．０５ミリモル、アルドリッチ）を加えた。得られた混合物を２時間還流し、粗反応混合物を常温まで冷却し、過剰の２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、１５分間攪拌した。固体状のスズ塩が溶液から沈澱し、それをセライトパッドで濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ついで真空濃縮して９０（５９２ｍｇ、８４％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
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【０２８３】
実施例９１
【化１０２】
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２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ナフタレン（９１）
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ナフタレンを３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（アルドリッチ）とナフタレン−２−チオール（アボカド）から、実施例８９の方法と同様にして１００％の収率で合成した。
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【０２８４】
実施例９２
【化１０３】
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３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン
３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９２）を、２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ナフタレン（９１）から、実施例９０と同様の方法で９７％の収率で合成した。
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【０２８５】
実施例９３
【化１０４】
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２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルフォンアミド（９３）
３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９０）（１５３ｍｇ、０．４８ミリモル）の０．４Ｍ  ＴＨＦ溶液にピリジン（０．１９ｍＬ、２．４ミリモル、アルドリッチ）ついで２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１２９ｍｇ、０．５３ミリモル、メイブリッジ）を加えた。得られた混合物を６日間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、粗反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を集め、食塩水（２０ｍＬ）で一度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ついで減圧濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー（５〜１５％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して９３（１２５ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固体で得た。
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【０２８６】
実施例９４
【化１０５】
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６−クロロピリジン−３−スルホン酸［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］アミド（９４）
３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９０）（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）の０．３５Ｍ  ＴＨＦ溶液にピリジン（アルドリッチ、０．２１ｍＬ、２．６３ミリモル）、ついで６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｑｏｒｐａｒｋ、１２２ｍｇ、０．５８ミリモル）を加えた。得られた混合物を１５時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を集め、食塩水（１００ｍＬ）で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー（５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９４（１４０ｍｇ、５８％）を淡黄色固体で得た。
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【０２８７】
実施例９５
【化１０６】
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２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（９５）
標記化合物を実施例９４の方法を用い、３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）、ピリジン（アルドリッチ、０．２１ｍＬ、２．６３ミリモル）および２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（メイブリッジ、１６２ｍｇ、０．５８ミリモル）のＴＨＦから合成した。標記化合物（９５）（２５０ｍｇ、９０％）を淡黄色固体で得た。
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【０２８８】
実施例９６
【化１０７】
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６−クロロピリジン−３−スルホン酸  ［３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］アミド（９６）
標記化合物を実施例９４の方法を用い、３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９０）（１５０ｍｇ、０．４７ミリモル）、ピリジン（アルドリッチ、０．１９ｍＬ、２．３４ミリモル）および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｑｏｒｐａｒｋ、１０９ｍｇ、０．５２ミリモル）、ＴＨＦから合成した。９６（１３０ｍｇ、５６％）を黄色固体で得た。
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【０２８９】
実施例９７
【化１０８】
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２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（９７）
標記化合物を実施例９４の方法を用い、３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９０）（１５０ｍｇ、０．４７ミリモル）、ピリジン（アルドリッチ、０．１９ｍＬ、２．３４ミリモル）と２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（メイブリッジ、１４４ｍｇ、０．５２ミリモル）、ＴＨＦから合成した。９７（１３７ｍｇ、５２％）を淡黄色固体で得た。
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【０２９０】
実施例９８
【化１０９】
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６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸  ［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］アミド（９８）
標記化合物を実施例９４の方法を用い、３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９２）（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）、ピリジン（アルドリッチ、０．２１ｍＬ、２．６３ミリモル）と６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリド（メイブリッジ、１４９ｍｇ、０．５８ミリモル）、ＴＨＦから合成した。９８（１７２ｍｇ、６５％）を淡黄色固体で得た。
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【０２９１】
実施例９９
【化１１０】
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２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（９９）
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを、３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９２）と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（メイブリッジ）から、実施例９３と同様の方法で６７％の収率で合成した。
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【０２９２】
実施例１００
【化１１１】
2007527918.tif 000262
Ｎ−［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（１００）
標記化合物を実施例９４の方法と同様にして、３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９２）（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）、ピリジン（アルドリッチ、０．２１ｍＬ、２．６３ミリモル）および４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（アクロス、１７５ｍｇ、０．５８ミリモル）、ＴＨＦから合成した。１００（１５３ｍｇ、５３％）を淡黄色固体で得た。
2007527918.tif 000263
【０２９３】
実施例１０１
【化１１２】
2007527918.tif 000264
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（１０１）
標記化合物を実施例９４と同様にして、３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９０）（１５０ｍｇ、０．４７ミリモル）、ピリジン（アルドリッチ、０．１９ｍＬ、２．３４ミリモル）および４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（アクロス、１５５ｍｇ、０．５２ミリモル）、ＴＨＦから合成した。１０１（２５４ｍｇ、９３％）を淡黄色固体で得た。
2007527918.tif 000265
【０２９４】
実施例１０２
【化１１３】
2007527918.tif 000266
６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸  ［３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］アミド（１０２）
標記化合物を実施例９４の方法を用い、３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（９０）（１５０ｍｇ、０．４７ミリモル）、ピリジン（アルドリッチ、０．１９ｍＬ、２．３４ミリモル）および６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリド（メイブリッジ、１３２ｍｇ、０．５２ミリモル）、ＴＨＦから合成した。１０２（１７２ｍｇ、６５％）を淡黄色固体で得た。
2007527918.tif 000267
【０２９５】
実施例１０３
【化１１４】
2007527918.tif 000268
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸  ［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−スルフィニル）フェニル］アミド（１０３）
６−クロロピリジン−３−スルホン酸  ［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］アミド（９４、５５ｍｇ、０．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、アルドリッチ、３６ｍｇ、０．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を常温下で１時間攪拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で１回、食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ついで真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー（１０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１０３（１７ｍｇ、３０％）をオフホワイト固体で得た。
2007527918.tif 000269
【０２９６】
実施例１０４
【化１１５】
2007527918.tif 000270
６−クロロピリジン−３−スルホン酸  ［３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−スルホニル）フェニル］アミド（１０４）
６−クロロピリジン−３−スルホン酸  ［３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］アミド（９６、２０ｍｇ、０．０４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（アルドリッチ、３６ｍｇ、０．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を常温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）で２回、１％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で２回、ついで食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、１０４（２１ｍｇ、９９％）をオフホワイト固体で得た。
2007527918.tif 000271
【０２９７】
実施例１０５
【化１１６】
2007527918.tif 000272
２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−スルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１０５）
標記化合物を実施例１０４の方法を用いて、２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（９５、３５ｍｇ、０．０６６ミリモル）、ｍＣＰＢＡ（アルドリッチ、１００ｍｇ、０．３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液から合成した。１０５（３８ｍｇ、１００％）をオフホワイト固体で得た。
2007527918.tif 000273
【０２９８】
実施例１０６
【化１１７】
2007527918.tif 000274
６−クロロピリジン−３−スルホン酸  ［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−スルホニル）フェニル］アミド（１０６）
標記化合物を実施例１０４の方法を用い、６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸  ［３−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］アミド（９４、１５ｍｇ、０．０３ミリモル）、ｍＣＰＢＡ（アルドリッチ、５０ｍｇ、０．１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液から合成した。１０６（１６ｍｇ、１００％）をオフホワイト固体で得た。
2007527918.tif 000275
【０２９９】
実施例１０７
【化１１８】
2007527918.tif 000276
２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−スルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１０７）
標記化合物を実施例１０４の方法を用い、２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（９７、３０ｍｇ、０．０５ミリモル）、ｍＣＰＢＡ（アルドリッチ、８０ｍｇ、０．２６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液から合成した。１０７（３２ｍｇ、１００％）をオフホワイト固体で得た。
2007527918.tif 000277
【０３００】
実施例１０８
本実施例は１０８．１〜１０８．６の合成を例示する。
【化１１９】
2007527918.tif 000278
カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；２６．５ｍＬ）溶液を３，４，５−トリクロロニトロベンゼン（３ｇ）と５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（１．７ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。深赤色溶液を５０℃で一晩加熱し、ついで水中に注いだ。沈澱物を濾過して集め、シリカクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して１０８．１を得た。
2007527918.tif 000279
【０３０１】
実施例２の方法を用い、１０８．１（２．２ｇ）をアニリン１０８．２に変換した。
2007527918.tif 000280
【０３０２】
表１７の化合物を、１０８．２と市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施例記載の中間体および方法を用いて合成した。
表１７
2007527918.tif 000281
【０３０３】
実施例１０９
本実施例は１０９．１の合成を例示する。
【化１２０】
2007527918.tif 000282
丸底フラスコに２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（３．５０ｇ、１５．９ミリモル）、２−エチルベンゾフラン（２．１１ｇ、１４．４ミリモル）、および無水メチレンクロリド（２０ｍＬ）を加えた。これを氷水槽で冷却し、チタニウム  テトラクロリド（５．４９ｇ、２８．９ミリモル）を激しく攪拌しながら滴下した。添加完了後、反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、ついで室温まで加温してさらに４時間攪拌した。反応溶液をメチレンクロリド（８０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、ついで食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／メチレンクロリドで溶出）で精製した。所望の画分を濃縮してケトン１０９．１（２．９ｇ、６１％）をオフホワイト固体で得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ３３０．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３０４】
実施例１１０
（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸（１１０）
マロン酸ジエチル（アルドリッチ、１３．８ｍＬ、９０ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（アルドリッチ、４８．９ｇ、１５０ミリモル）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、ついで１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（アルドリッチ、１３．５６ｇ、６０ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を集め、食塩水（１５０ｍＬ）で２回洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ついで真空濃縮した。淡黄色油状物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
淡黄色油状物を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（９０ｍＬ）に懸濁し、混合物を一晩（１５時間）還流した。混合物を氷槽内で２時間冷却し、濾過した。粗固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでトリチュレーションして、化合物１１０（１１．５ｇ、７７％）を淡褐色固体で得た。
2007527918.tif 000283
【０３０５】
実施例１１１
（２−クロロ−４−ニトロフェニル）酢酸（１１１）
標記化合物を実施例１１０の方法を用い、マロン酸ジエチル（アルドリッチ、３０．５ｍＬ、２００ミリモル）、３，４−ジクロロニトロベンゼン（アルドリッチ、１９．２ｇ、１００ミリモル）、炭酸セシウム（アルドリッチ、８１．５ｇ、２５０ミリモル）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）から合成した。化合物１１１（１８．８ｇ、８７％）を淡黄色固体で得た。
2007527918.tif 000284
【０３０６】
実施例１１２
２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンチオール塩酸塩（１１２）
Ｒ．Ｌ．ダンレイおよびＤ．Ａ．ザザリス（Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ４３，  ２６１０−２６１２  （１９６５））の方法により、イオウ（アルドリッチ、９．６ｇ、３００ミリモル）を融解硫化ナトリウム９水和物（アルドリッチ、２４．０ｇ、１００ミリモル）に溶解することにより、四硫化ナトリウムを得た。この熱い液体を２，５−ジクロロニトロベンゼン（アルドリッチ、３８．４ｇ、２００ミリモル）の９５％エタノール（１４０ｍＬ）溶液に加えた。発熱反応が終了後、混合物を２時間還流し、熱いうちに濾過した。沈澱物を水（５０ｍＬ）とエタノール（５０ｍＬ）で洗浄して、中間体三硫化物（３７．７ｇ）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000285
【０３０７】
濃塩酸（１２５ｍＬ）をゆっくりと（一晩かけて、１５時間）、充分に攪拌下の上記三硫化物（３７．７ｇ）とスズ（アルドリッチ、８８ｇ、７３７ミリモル）の９５％エタノール（２００ｍＬ）懸濁液に加えた。熱溶液を濾過後、濾液を室温で一晩放置し、粗生成物を沈澱させた。沈澱物を濾過して集め、エタノール：濃縮ＨＣｌ（１：１）で洗浄した。ＭｅＯＨ：濃ＨＣｌ（１：１）で再結晶して化合物１１２（１３．８ｇ）を白色針状結晶で得た。
2007527918.tif 000286
【０３０８】
実施例１１３
２−アミノ−４−メチル−ベンゼンチオール塩酸塩（１１３）
ビス−（４−メチル−２−ニトロフェニル）トリスルフィドを実施例１１２の方法を用いて、４−クロロ−３−ニトロトルエン（アルドリッチ、３４．３ｇ、２００ミリモル）、イオウ（アルドリッチ、９．６ｇ、３００ミリモル）および硫化ナトリウム９水和物（アルドリッチ、２４．０ｇ、１００ミリモル）の９５％  ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）から合成した。三硫化物（２７．７ｇ）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000287
【０３０９】
ビス−（４−メチル−２−ニトロフェニル）トリスルフィドを実施例１１２と同様に還元し、再結晶して、化合物１１３（１１．３ｇ）を混合物として得たが、これを次の反応に直接用いた。
【０３１０】
実施例１１４
５−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロベンジル）ベンゾチアゾール（１１４）
Ｄ．Ｌ．ボガー（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４３，  ２２９６−２２９７  （１９７８））の修飾方法により、Ｐ２Ｏ５／ＭｅＳＯ３Ｈ（アルドリッチ、７．５ｇ、１：１０、ｗ：ｗ）溶液を２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンチオール塩酸塩（実施例１１２、１．９６ｇ、１０．０ミリモル）と（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸（実施例１１０、２．５０ｇ、１０．０ミリモル）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ついで９０℃で一晩（１５時間）加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷中に注ぎ、ついで得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を集め、食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ついで真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）して化合物１１４（３．７ｇ、９９％）を淡黄色固体で得た。
2007527918.tif 000288
【０３１１】
表１８の化合物を実施例１１４の方法を用いて合成した。
表１８
2007527918.tif 000289
【０３１２】
実施例１１５
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）ベンゾチアゾール
2007527918.tif 000290
【０３１３】
実施例１１６
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
2007527918.tif 000291
【０３１４】
実施例１１７
２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
2007527918.tif 000292
【０３１５】
実施例１１８
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロベンジル）ベンゾチアゾール
2007527918.tif 000293
【０３１６】
実施例１１９
２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）ベンゾチアゾール
2007527918.tif 000294
【０３１７】
実施例１２０
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロベンジル）−５−メチルベンゾチアゾール
2007527918.tif 000295
【０３１８】
実施例１２１
２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−５−メチルベンゾチアゾール
2007527918.tif 000296
【０３１９】
表１８の化合物を還元して表１９のアニリンを得た。
表１９
2007527918.tif 000297
【０３２０】
実施例１２２
３，５−ジクロロ−４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニルアミン
2007527918.tif 000298
【０３２１】
実施例１２３
３−クロロ−４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニルアミン
2007527918.tif 000299
【０３２２】
実施例１２４
３，５−ジクロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニルアミン
2007527918.tif 000300
【０３２３】
実施例１２５
３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニルアミン
2007527918.tif 000301
【０３２４】
実施例１２６
４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３，５−ジクロロフェニルアミン
2007527918.tif 000302
【０３２５】
実施例１２７
４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３−クロロフェニルアミン
2007527918.tif 000303
【０３２６】
実施例１２８
３，５−ジクロロ−４−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニルアミン
2007527918.tif 000304
【０３２７】
実施例１２９
３−クロロ−４−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニルアミン
2007527918.tif 000305
【０３２８】
表２０の化合物を実施例９４の方法を用いて、表１９の化合物と対応するアリールスルホニルクロリドから合成した。
表２０
2007527918.tif 000306
【０３２９】
実施例１３０
２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000307
【０３３０】
実施例１３１
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000308
【０３３１】
実施例１３２
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］−５−メチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000309
【０３３２】
実施例１３３
２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000310
【０３３３】
実施例１３４
２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000311
【０３３４】
実施例１３５
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000312
【０３３５】
実施例１３６
２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000313
【０３３６】
実施例１３７
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000314
【０３３７】
実施例１３８
Ｎ−（４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３，５−ジクロロフェニル）−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000315
【０３３８】
実施例１３９
Ｎ−（４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３，５−ジクロロフェニル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000316
【０３３９】
実施例１４０
Ｎ−（４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３，５−ジクロロフェニル）−２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000317
【０３４０】
実施例１４１
Ｎ−（４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３−クロロフェニル）−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000318
【０３４１】
実施例１４２
２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000319
【０３４２】
実施例１４３
２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000320
【０３４３】
実施例１４４
本実施例は１４４．１の合成を例示する。
【化１２１】
2007527918.tif 000321
ニトロ化合物１０９．１（１．９１ｇ，５．８ミリモル）を対応するアニリンに、ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（６．５４ｇ，２９．０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を用い、前述の実施例３０に従って還元した。化合物１４４．１（６９２ｍｇ、４０％）を白色粉末で得た。
ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：  ３００．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３４４】
実施例１４５
本実施例は１４５．１の合成を例示する。
【化１２２】
2007527918.tif 000322
丸底フラスコにアニリン１４４．１（１１０ｍｇ、０．３７ミリモル）、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１０８ｍｇ、０．４４ミリモル）、２，６−ルチジン（４７ｍｇ、０．４４ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド（２．０ｍＬ）を入れ、反応混合物を一晩攪拌した。反応液をメチレンクロリド（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）と食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を集め、濃縮して化合物１４５．１（６０ｍｇ、３２％）を白色泡状物として得た。
2007527918.tif 000323
【０３４５】
実施例１４６
本実施例は１４６．１の合成を例示する。
【化１２３】
2007527918.tif 000324
アニリン１４４．１（１１１ｍｇ、０．３７ミリモル）、ピプシルクロリド（１３５ｍｇ、０．４５ミリモル）、２，６−ルチジン（４８ｍｇ、０．４５ミリモル）、および触媒量のＤＭＡＰを、実施例７７の方法に従って、メチレンクロリド（２．０ｍＬ）中で反応させた。化合物１４６．１（１４０ｍｇ、６７％）を白色泡状物で得た。
2007527918.tif 000325
【０３４６】
実施例１４７
本実施例は１４７．１の合成を例示する。
【化１２４】
2007527918.tif 000326
アニリン１４４．１（１０８ｍｇ、０．３６ミリモル）、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１０６ｍｇ、０．４３ミリモル）、２，６−ルチジン（４６ｍｇ、０．４３ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰをメチレンクロリド（２．０ｍＬ）中、実施例７７の方法で反応させた。化合物１４７．１（１１３ｍｇ、６２％）を白色泡状物として得た。
2007527918.tif 000327
【０３４７】
実施例１４８
本実施例は（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸１４８の合成を例示する。
丸底フラスコにマロン酸ジエチル（８．６ｇ、５４ミリモル）、炭酸セシウム（２９．３ｇ、９０ミリモル）、および無水ＤＭＦ（３６ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃に加温し、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（５．７５ｇ、３６ミリモル）を激しく攪拌下滴下した。反応媒質は直ちに暗紫色に変化した。添加完了後、反応混合物を７０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応を酢酸（４ｍＬ）を添加して止め、０．３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）中に注いだ。紫色は酸への添加により完全に退色した。混合物を固体状のＮａＨＣＯ３を加えて、ガスが発生しなくなるまで中和した。混合物をジエチルエーテル：ヘキサン（１：１、１５０ｍｌ）で２回抽出した。集めた有機層を脱イオン水（１００ｍＬ）で２回、および飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を１６時間還流下加熱した。冷却後、結晶を分離・濾取した。結晶を真空乾燥して２−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸（１４８）（５．４２ｇ）をオフホワイト結晶で得た。
2007527918.tif 000328
【０３４８】
実施例１４９
本実施例は７−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）ベンゾオキサゾール１４９の合成を例示する。
ベンゾオキサゾール１４９をテラシマとイシイの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８２，  ４８４−８５）の方法で生成した。フェニル酢酸１４８（３８７ｍｇ、１．９５ミリモル）、２−アミノ−６−クロロフェノール（２３３ｍｇ、１．６７ミリモル、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９，  ３４３５−３４５０に記載）、およびホウ酸（１２０ｍｇ、１．９５ミリモル）をキシレン（２４ｍＬ）中に入れ、混合物をディーン・スターク管を具備したフラスコ中で還流下加熱した。８時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。ベンゾオキサゾール１４９含有画分を濃縮して黄色固体（４１９ｍｇ）を得た。
2007527918.tif 000329
【０３４９】
実施例１５０
本実施例は化合物１５０の合成を例示する。
【化１２５】
2007527918.tif 000330
丸底フラスコに２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾール（４．８４ｇ、２９．５ミリモル）、水酸化カリウム（１．６６ｇ、２９．５ミリモル）および水（１８ｍＬ）を入れた。この懸濁液を１２０℃で３．０時間加熱した。ついで、ｎ−ブタノール（５３ｍＬ）に溶解した３，４，５−トリクロロニトロベンゼン（６．６８ｇ、２９．５ミリモル）を滴下し、その間反応液は１２０℃で攪拌していた。白色固体がすべて溶液になり、その溶液が深赤色に変化した。反応液を５日間攪拌続けると、黄色沈澱物が生じた。反応液を室温まで冷却し、沈澱物を濾過し、蒸留水で洗浄して化合物１５０（８．１０ｇ、７８％）を鮮黄色結晶で得、これは２つの可能な互変体の混合物（５０：５０）であった。
2007527918.tif 000331
【０３５０】
実施例１５１
本実施例は化合物１５１の合成を例示する。
【化１２６】
2007527918.tif 000332
丸底フラスコに化合物１５０（８．１ｇ、２２．８ミリモル）、２塩化スズ２水和物（２０．６ｇ、９１．４ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。これを７５℃に３．０時間加熱し、ついで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）とついで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１５１（７．４ｇ、９４％）を淡黄色固体で得、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ３２４
【０３５１】
実施例１５２
本実施例は化合物１５２の合成を例示する。
丸底フラスコに化合物１５１（７４９ｍｇ、２．３１ミリモル）、４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（１．０１ｇ、４．６２ミリモル）、２，６−ルチジン（４９６ｍｇ、４．６２ミリモル）、アセトン（４．０ｍＬ）、および触媒量のＤＭＡＰを加えた。これを室温で１２時間攪拌し、その後２，６−ルチジン塩酸塩が白色沈澱として観察された。反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）ついで食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して澄明な油状物を得、これをＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。これに０．５Ｎ  ＫＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌すると、反応液の色は淡黄色から深橙色に変化した。次に、ｐＨ値を１．０Ｎ  ＨＣｌで７．０とし、ＴＨＦを真空除去した。残りの水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して黄色油状物を得、これをさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製した。所望の画分を集め、濃縮して油状物を得、これを熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して１５２（３１２ｍｇ、２７％）をオフホワイト固体で得た。ＭＳ  （Ｍ−Ｈ）  ５０４．    
2007527918.tif 000333
【０３５２】
実施例１５３
本実施例は化合物１５３の合成を例示する。
【化１２７】
2007527918.tif 000334
化合物１５３を実施例１５２に従って合成した。この場合、化合物１５１（３５３ｍｇ、１．１ミリモル）を用いて、白色結晶の１５３（７６ｍｇ、１４％）を得た。
2007527918.tif 000335
【０３５３】
表２１に記載の追加の実施例を実施例１５２の方法に従って合成した。
2007527918.tif 000336
【０３５４】
実施例１５４
2007527918.tif 000337
【０３５５】
実施例１５５
2007527918.tif 000338
【０３５６】
実施例１５６
2007527918.tif 000339
【０３５７】
実施例１５７
2007527918.tif 000340
【０３５８】
表２２の実施例を実施例１５０〜１５２の方法と類似の方法で合成した。
2007527918.tif 000341
【０３５９】
表２３の実施例を実施例１５０〜１５２の方法と類似の方法で合成した。
2007527918.tif 000342
【０３６０】
実施例１７４
【化１２８】
2007527918.tif 000343
３−ヒドロキシキノリン（ナウマンら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９０，  ４，  ２７９−２８１より調製）（３ｇ）および１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（４．７ｇ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（７．４ｇ）と６０℃で２時間加熱した。反応液を氷／水（５００ｍｌ）に注いだ。得られたオフホワイトの沈澱物を濾過して集め、ヘキサンで洗浄して化合物１７４（６．９ｇ）を次の反応に適した固体として得た。
2007527918.tif 000344
【０３６１】
実施例１７５
化合物１８０（６．９ｇ）のエタノール／ＴＨＦ／水（比率；４０：２０：１０）の溶液にアンモニウムクロリド（３．３ｇ）と鉄粉（３．４ｇ）を加えた。この混合物を５時間還流下加熱した。熱混合物をセライト濾過し濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ついで水さらに食塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して化合物１７５（５．６ｇ）をオフホワイト固体で得た。
2007527918.tif 000345
【０３６２】
アニリン１７５を種々のスルホニルクロリドと通常の方法で処理して表２４のスルホンアミドを得た。
2007527918.tif 000346
【０３６３】
実施例１７６
2007527918.tif 000347
【０３６４】
実施例１７７
2007527918.tif 000348
【０３６５】
実施例１７８
2007527918.tif 000349
【０３６６】
実施例１７９
2007527918.tif 000350
【０３６７】
実施例１８０
2007527918.tif 000351
【０３６８】
実施例１８１
３−［２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−フェノキシ］キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１８１）
３−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３１２）（０．９３ミリモル）と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．０２ミリモル）のピリジン（０．１３ｍｌ、１．５３ミリモル）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍｌ）溶液を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１、シリカゲル；８０ｇ）で精製して化合物１８１（２３７ｍｇ、３段階で４１％）を得た。
2007527918.tif 000352
【０３６９】
実施例１８２
３−［２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェノキシ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１８２）
３−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３１５）（１．２６ミリモル）のピリジン（０．１５ｍｌ、１．８０ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３８１ｍｇ、１．５５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、シリカゲル；８０ｇ）で精製して化合物１８２（５０６ｍｇ、７０％）を白色固体で得た。
2007527918.tif 000353
【０３７０】
実施例１８３
３−［２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェノキシ］キノリン−６−カルボン酸（１８３）
３−［２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェノキシ］キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１８１）（２００ｍｇ、０．３５ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ／２ｍｌ）溶液に４Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍｌ、０．４ミリモル）を加えた。混合物を２．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して固体を得た。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルで再結晶して化合物１８３（１５３ｍｇ、７８％）を得た。
2007527918.tif 000354
【０３７１】
実施例１８４
３−［２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェノキシ］キノリン−８−カルボン酸（１８４）
３−［２，６−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フェノキシ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１８３）（４０２ｍｇ、０．７ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ／０．３ｍｌ）溶液に４Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍｌ、０．７７ミリモル）を加えた。混合物を１２時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過して不溶物を除いた。濾液を濃縮し、残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液に溶解し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して化合物１８４（１９７ｍｇ、５０％）を白色固体で得た。
2007527918.tif 000355
【０３７２】
実施例１８５
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ４−（６−メチルキノリン−３−イルオキシ）フェニル］−５−メチルベンゼンスルホンアミド（１８５）
３，５−ジクロロ−４−（６−メチルキノリン−３−イルオキシ）フェニルアミン（３３９）（４００ｍｇ、１．２５ミリモル）のピリジン（０．１２ｍｌ、１．４８ミリモル）−ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３２５ｍｇ、１．２５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、シリカゲル：８０ｇ）で精製して化合物（１８５）（４５３ｍｇ、６６％）を白色固体で得た。
2007527918.tif 000356
【０３７３】
実施例１８６
パート１
３−クロロ−５−フルオロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）ニトロベンゼン（１８６．１）の調製
３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．００ｇ）の濃硫酸（２０ｍｌ）溶液にＣｌ２ＯのＣＣｌ４（２５ｍｌ、キャディ  Ｇ．Ｈ．ら、Ｉｎｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｖｏｌ  ５，  ｐ１５６  （１９５７）  の方法で調製）溶液を少量ずつ加え、混合物を室温下一晩攪拌した。混合物を粉砕氷中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ×３）で抽出した。集めたエーテル層を１０％Ｎａ２ＳＯ３と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を約１０ｍｌ（本溶液は３−クロロ−４，５−ジフルオロニトロベンゼンを含有）まで濃縮し、アセトン（６０ｍｌ）で希釈し、ついで３−ヒロドロキシキノリン（０．７５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ）を本溶液に加えた。混合物を１．５時間還流下加熱し、冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して中間体化合物１８６．１（０．９８０ｇ）を黄色油状物で得た。
【０３７４】
パート２
３−クロロ−５−フルオロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）フェニルアミン（１８６．２）の調製
３−クロロ−５−フルオロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）ニトロベンゼン（１８６．１）（０．９８０ｇ）とＮＨ４Ｃｌ（１．６４ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液に鉄粉（１．９２ｇ）を加えた。混合物を１時間還流下加熱し、冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で乾燥し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ×３）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮して、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：３）で精製してアニリン１８６．２（０．４２０ｇ）を無色固体で得た。
【０３７５】
パート３
Ｎ−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）フェニル］−２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（１８６）の調製
３−クロロ−５−フルオロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）フェニルアミン（１８６．２）（０．４２０ｇ）のピリジン（２．２ｍｌ）溶液に２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．３６０ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：３）で直接精製した。生成物をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物（０．５２２ｇ、７３％）を固体で得た。
2007527918.tif 000357
【０３７６】
実施例１８７
本実施例は７−クロロ−２−（２−フルオロ−４−アミノベンジル）ベンゾオキサゾール１８７の合成を例示する。
ニトロ化合物１４９（４１９ｍｇ、１．４ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、５．５ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下３０分間加熱した。室温まで放冷後、反応混合物を飽和２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１３ｍＬ）に注いだ。各層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、黄色油状物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ、シリカゲル層、クロマタトロンプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製した。所望の生成物を含有する溶出液を濃縮してはアニリン１８７（１９４ｍｇ）を得た。
2007527918.tif 000358
【０３７７】
実施例１８８
本実施例はスルホンアミド１８８の合成を例示する。
【化１２９】
2007527918.tif 000359
実施例１８８：Ａ＝Ｃ＝Ｃｌ
実施例１８９：Ａ＝Ｈ；Ｃ＝ＣＯＭｅ
アニリン１８７（９５ｍｇ、０．３４ミリモル）のアセトン（１ｍＬ）溶液に２，６−ルチジン（６０μＬ、０．５１ミリモル）と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（９３ｍｇ、０．３８ミリモル、メイブリッジケミカル社）を加えた。１６時間後、反応混合物をシリカゲルの１ｃｍプラグを通して濾過した。濃縮後、黄色油状物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍシリカゲル層、クロマタトロンプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。生成物を含有する溶出液を濃縮し、残渣を熱ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し、濾過し、真空乾燥してスルホンアミド１８８（６５ｍｇ）を淡黄色結晶で得た。
2007527918.tif 000360
【０３７８】
実施例１８９
本実施例はスルホンアミド１８９の合成を例示する。
実施例１８８の方法により、アニリン１８７と４−アセチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて化合物１８９を淡黄色結晶で得た。
2007527918.tif 000361
【０３７９】
実施例１９０
本実施例は化合物１９０の合成を例示する。
【化１３０】
2007527918.tif 000362
２−クロロ−４−ニトロフェノール（２ｇ、１１．５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１１．５ミリモル）で処理した。反応混合物をガス発生が止むまで５０℃に加熱した。２−クロロベンゾオキサゾール（２．６５ｇ、１７．３ミリモル）を加え、ついで７５℃まで加温した。５時間後、熱を除き、反応混合物を脱イオン水（１５０ｍＬ）に激しく攪拌しながら注いだ。沈澱物を濾取し、蒸留水で数回洗浄した。生成物を１５分間空気流下乾燥し、ついで真空下一晩乾燥して化合物１９０（３．４ｇ）をオフホワイト固体で得た。これはＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５５、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）では均一であった。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ２９１．０  
【０３８０】
実施例１９１
本実施例は化合物１９１の合成を例示する。上記参照。
丸底フラスコに化合物１９０（２．０１ｇ、６．９３ミリモル）、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、ついでラネーニッケルと水（５０：５０）の懸濁物（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。ラネーニッケルをセライト濾過して除き、溶液を真空濃縮した。エタノールとヘキサンから再結晶してアニリン１９１（１．０１ｇ、６０％）をオフホワイト針状結晶で得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ２６１．０．
【０３８１】
実施例１９２
本実施例は化合物１９２の合成を例示する（下記表参照）。
丸底フラスコにアニリン１９１（１４４ｍｇ、０．５５ミリモル）、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２２１ｍｇ、０．５５ミリモル）、２，６−ルチジン（９７ｍｇ、０．５５ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰおよびアセトン（３．０ｍＬ）を入れ、反応液を一晩攪拌した。メチレンクロリド（２０ｍＬ）で反応液を希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）と食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して澄明な油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。所望の画分を集め濃縮して固い（ｓｔｉｆｆ）泡状物を得た。生成物をメチレンクロリドとヘキサンから再結晶して化合物１９２（１６５ｍｇ、６５％）を白色結晶で得た。
2007527918.tif 000363
【０３８２】
表２５の追加の実施例をアニリン１９１と対応するスルホニルクロリドから、実施例１９２の方法で合成した。
2007527918.tif 000364
【０３８３】
実施例１９３
2007527918.tif 000365
【０３８４】
実施例１９４
2007527918.tif 000366
【０３８５】
実施例１９５
2007527918.tif 000367
【０３８６】
実施例１９６
2007527918.tif 000368
【０３８７】
実施例１９７
2007527918.tif 000369
【０３８８】
実施例１９８
３−クロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）ニトロベンゼン（１９８）の調製
３−ヒドロキシキノリン（１．００ｇ）と３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１．２１ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．８６ｇ）を加え、混合物を１時間還流した。冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物１９８（２．０７ｇ、定量的）を褐色油状物で得た。
2007527918.tif 000370
【０３８９】
実施例１９９
３−クロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）フェニルアミン（１９９）の調製
ニトロベンゼン１９８（２．０７ｇ）とＮＨ４Ｃｌ（１．８４ｇ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液に鉄粉（１．９２ｇ）を加え、混合物を１時間還流した。冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮してアニリン１９９（１．７７ｇ、９５％）を黄色固体で得た。
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【０３９０】
実施例２００〜２０８の構造式を表２６に例示する。
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【０３９１】
実施例２００
本実施例は化合物２００の合成を例示する。
２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール（３．６８ｇ、２０ミリモル）と１、２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（４．５３ｇ、２０ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。固体状Ｋ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２ミリモル）を加え、反応混合物を１５０℃で４時間加熱した。放冷後、脱イオン水（２００ｍＬ）に注いだ。微細黄色固体が沈殿し、酢酸エチルに溶解しようとしたが失敗したので、濾過して集めた。黄色固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、還流下加熱した。室温まで冷却後、濾過し、酢酸エチルついでヘキサンで洗浄後、真空乾燥してニトロ化合物２００（１．０６ｇ）を黄色粉末で得た。
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【０３９２】
実施例２０１
本実施例は化合物２０１の合成を例示する。
２−クロロ−４−ニトロアニリン（２ｇ）とカリウム  ｔ−ブトキシド（１２ミリモル）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に２−クロロベンゾチアゾール（２．７５ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加え、混合物を一晩還流下加熱し、水（１００ｍＬ）に注いで反応を止めた。生成物をメチレンクロリドで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物２０１（３００ｍｇ）を黄色固体で得た。
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【０３９３】
実施例２０２
本実施例は化合物２０２の合成を例示する。
【化１３１】
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アブザールら（Ｉｎｄ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ  ２０Ｂ，  ２３０−２３３  （１９８１））の方法により、２−クロロ−４−ニトロフェニルイソチオシアネート（ランカスター、０．９５ｇ）を２−アミノ−４−クロロトルエン（０．６９ｇ）と、還流アセトン中でカップリングして混合チオウレア２０２（１．５ｇ）を得た
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【０３９４】
実施例２０３
本実施例は化合物２０３の合成を例示する。
チオウレア２０２（０．６３ｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）冷溶液に臭素（０．６ｇ）をゆっくりと加え、混合物を２時間還流下加熱した。冷却後、固体を濾過して集め、アセトンとトリチュレーションしてベンゾチアゾール２０３をＨＢｒ塩（０．５ｇ）で得た。
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【０３９５】
実施例２０４
本実施例は化合物２０４の合成を例示する。
実施例２０２および２０３の方法により、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルイソチオシアネート（ＧＢ１１３１７８０（１９６６））を３，５−ジクロロアニリンとカップリングし、対応する混合チオウレアを得、これを臭素と閉環反応させて、次の反応に適したベンゾチアゾール２０４を得た。ＭＳ  （Ｍ−Ｈ）  ４０６  
【０３９６】
実施例２０５
実施例２００の方法により、黄色固体のベンゾチアゾール２０５を７８％の収率で得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ３５４．
【０３９７】
実施例２０６
実施例２００の方法により、黄色固体のベンゾチアゾール２０６を３０％の収率で得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ３５４．
【０３９８】
実施例２０７
本実施例は化合物２０７の合成を例示する。
２，７−ジクロロベンゾチアゾール（実施例７３．２）（０．８５ｇ、４．２ミリモル）および２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン（２．１ｇ、１０．４ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、固体Ｃｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．５ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。放冷後、脱イオン水（２００ｍＬ）に注ぎ、過剰の炭酸セシウムを酢酸で中和した。水層を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して黄褐色固体を得た。本化合物の不溶性のため精製ができず、よって粗生成物のままで次の反応に直接用いた。
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【０３９９】
実施例２０８
実施例２０２および２０３の方法により、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルイソチオシアネート（ＧＢ１１３１７８０（１９６６））をメチル−（４−アミノフェニル）スルホンとカップリングさせ、対応する混合チオウレアを得、これを臭素と閉環させて次の反応に使用できるベンゾチアゾール２０８を得た。
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【０４００】
実施例２０９〜２１６
表２６のニトロ誘導体を実施例３２または実施例１７５の方法で還元して、表２７に例示の対応するアニリンを得た。
実施例２０９〜２１６の構造式を表２７に例示する。
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【０４０１】
実施例２０９
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【０４０２】
実施例２１２
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【０４０３】
実施例２１５
粗２０７を実施例３２の方法によりＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏと還元し、熱酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して化合物２１５（１．１４ｇ）を緑灰色固体で得た。
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【０４０４】
実施例２１６
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【０４０５】
実施例２１７〜２３８
表２７のアニリンを実施例３または１９２の方法でスルホン化することにより、表２８に例示の化合物を得た。
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【０４０６】
実施例２１７
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【０４０７】
実施例２１８
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【０４０８】
実施例２１９
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【０４０９】
実施例２２３
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【０４１０】
実施例２２４
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【０４１１】
実施例２２５
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【０４１２】
実施例２２６
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【０４１３】
実施例２２７
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【０４１４】
実施例２２８
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【０４１５】
実施例２２９
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【０４１６】
実施例２３０
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【０４１７】
実施例２３１
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【０４１８】
実施例２３２
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【０４１９】
実施例２３３
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【０４２０】
実施例２３４
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【０４２１】
実施例２３５
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【０４２２】
実施例２３６
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【０４２３】
実施例２３７
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【０４２４】
実施例２３８
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【０４２５】
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【０４２６】
実施例２３９
２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（２３９）
シャウドリ、  Ｎ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９６，  ２６，  ２０，  ３７８３の類似方法により、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム塩（ランカスター、７．５ｇ、４６．９ミリモル）を２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニルアミン（アルドリッチ、５．０ｇ、２０．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４時間還流下加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。固体生成物を濾取し、ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶して２３９（４．５ｇ、９２％）を白色固体で得た。
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【０４２７】
実施例２４０
２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボン酸（２４０）
２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボン酸（２４０）（３．５ｇ、６６％）を４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（フルカ）およびカリウムジチオカルボン酸Ｏ−エチルエステル（ランカスター）から、シャウドリ、Ｎ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９６，  ２６，  ２０，  ３７８３の方法で合成した。
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【０４２８】
実施例２４１
２−メルカプトベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（２４１）
標記化合物を実施例２３９の方法を用い、４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（ランカスター、５．０ｇ、３２．７ミリモル）、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム塩（ランカスター、１１．８ｇ、７３．７ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）から合成した。メルカプトベンゾチアゾール（２４１）（６．１ｇ、９７％）を淡褐色固体で得た。
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【０４２９】
実施例２４２
３−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（２４２）
標記化合物を実施例３２の方法を用い、４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（フルカ、１１．０ｇ、６０ミリモル）、塩化スズ２水和物（アルドリッチ、６７．８ｇ、３００ミリモル）から合成した。粗化合物２４２（９．０ｇ、９８％）を黄色を帯びた固体で得た。
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【０４３０】
実施例２４３
２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（２４３）
標記化合物を実施例２３９の方法を用い、３−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（２４２）（９．０ｇ、５９．０ミリモル）、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム塩（ランカスター、２１．２３ｇ、１３２．７ミリモル）のＤＭＦ（９０ｍＬ）から合成した。化合物２４３（５．６ｇ、４９％）を淡褐色固体で得た。
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【０４３１】
実施例２４４
２−ブロモ−５−メチルフェニルアミン（２４４）
標記化合物を実施例３２の方法により、１−ブロモ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（ランカスター、１０．１ｇ、４６．７ミリモル）、塩化スズ２水和物（アルドリッチ、５２．８ｇ、２３３ミリモル）から合成した。粗化合物２４４（８．２ｇ、９９％）を淡褐色油状物で得た。
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【０４３２】
実施例２４５
２−メルカプト−５−メチルベンゾチアゾール（２４５）
標記化合物を実施例２３９の方法を用い、２−ブロモ−５−メチルフェニルアミン（２４４）（４．４８ｇ、２４．０ミリモル）、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム塩（ランカスター、８．７０ｇ、５４ミリモル）のＤＭＦ（３５ｍＬ）から合成した。メルカプトベンゾチアゾール２４５（２．３１ｇ、５３％）を淡褐色固体で得た。
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【０４３３】
実施例２４６および２４７
２，３−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸（２４６）
２，３−ジクロロ安息香酸（アルドリッチ、４０ｇ、０．２１モル）を濃硫酸（アクロス、２３３ｍＬ）液に、メカニカルオーバーヘッド攪拌下（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｏｖｅｒｈｅａｄ  ｓｔｉｒｒｅｒ）−２０℃で少量ずつ加えた。添加の間、濃硫酸（５０ｍＬ）の入った分液ロートを０℃に冷却し、発煙硝酸（アクロス、１６．６ｍＬ）をゆっくりと加えた。この溶液を２，３−ジクロロ安息香酸溶液に、反応溶液を−１５℃で、あるいは僅かにそれより低温に保つような速度で滴下した。添加完了後、得られた溶液を３時間かけて１０℃まで温めた。粗固体物質をフリットしたフィルターロートで濾過し、冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、空気気流下乾燥し、ついで高圧下乾燥して生成物（２４６）（２１．７ｇ、４４％）を得た。これは４％の望ましくない位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）（２，３−ジクロロ−６−ニトロ安息香酸２４７）を含有していることが、１Ｈ  ＮＭＲ分析により判明した。濾液をゆっくりと氷上に注ぎ、さらに固体を沈殿させた。この固体は２，３−ジクロロ−６−ニトロ安息香酸（２４７）と２，３−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸（２４６）の３：１の混合物であることが、１Ｈ  ＮＭＲ分析により判明した。
２，３−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸（２４６）：
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【０４３４】
２，３−ジクロロ−６−ニトロ安息香酸（２４７）：
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【０４３５】
実施例２４８
１−（２，３−ジクロロ−５−ニトロフェニル）エタノン（２４８）
チオニルクロリド（アルドリッチ、１２５ｍＬ）に０℃でゆっくりと２，３−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸（２４６）（２１．７ｇ、９１．９ミリモル）を加えた。氷槽を除き、得られた溶液を１７時間還流下加熱した（特記：加熱により酸は完全に溶解した）。常温まで冷却後、過剰のチオニルクロリドを真空除去し、得られた酸クロリドを高真空下１５時間放置し、さらに精製することなく次の反応に用いた。ＮａＨ（６０％油中分散、アルドリッチ、１１．３９ｇ、２８５ミリモル）の１Ｍ  ＤＭＦ溶液に、０℃でゆっくりとジエチルマロン酸（アルドリッチ、１４．６５ｍＬ、９６．５ミリモル）を滴下し、得られた溶液を３０分間攪拌した。酸クロリドをＤＭＦ（１８４ｍＬ）に溶解し、カテーテルを用いてゆっくりと反応混合物に加えた。得られた溶液を１６時間攪拌し、その間常温になったが、再度０℃に冷却し、ついで過剰の２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えて反応を止めた。粗反応液に水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水（５００ｍＬ）で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、真空濃縮して油状物を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。得られた生成物を酢酸／水／濃硫酸（７．７：５：１）（１１１ｍＬ）に溶解し、２２時間還流下加熱した。酢酸を減圧除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。溶液を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ついで減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で精製してケトン２４８（１７．６ｇ、８２％）を淡褐色固体で得た。
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【０４３６】
実施例２４９
２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール（２４９）
２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール（２４９）をプライスとスティシー（Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ６８，  ４９８−５００  （１９４６））の方法で、１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（アルドリッチ）から６７％収率で合成した。
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【０４３７】
実施例２５０
２，５−ジクロロベンゼンチアゾール（２５０）
５−クロロ−ベンゼンチアゾール−２−チオール（アルドリッチ、２ｇ、９．９ミリモル）をスルフリルクロリド（アルドリッチ、２０ｍＬ）にゆっくり加え、１時間攪拌し、ついで５０℃で１５分間加熱した。混合物を冷却し、氷水上にゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。黄色固体の生成物が沈殿し、真空濾過により集め、空気流下乾燥し、ついで高圧下乾燥して、化合物２５０（１．９２ｇ、９６％）を得た。
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【０４３８】
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【０４３９】
実施例２５１
１−［３−クロロ−２−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−５−ニトロフェニル］エタノン（２５１）
５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（アルドリッチ、５．５５ｇ、２７．５ミリモル）の０．５５Ｍ  ＤＭＦ溶液に常温下ＮａＨ（６０％油中分散、アルドリッチ、１．２ｇ、３０．０ミリモル）を少量ずつ滴下し、１−（２，３−ジクロロ−５−ニトロフェニル）エタノン（２４８）（５．８３ｇ、２５ミリモル）を追加した。アセトフェノンを添加すると、反応溶液は明橙色から深赤色に変わり、６０℃で１時間加熱した。混合物を２〜３分間放冷し、水（２５０ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物が沈殿した。１時間攪拌後、生成物を漏斗を用いて減圧濾過して集め、３時間空気気流下乾燥し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２００ｍＬ）とトリチュレーションすることにより、橙色固体の２５１（５．２ｇ、５２％）を得た。母液をカラムクロマトグラフィー（無水展開、１００％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによりさらに３．７７ｇ（３９％）を単離できた。
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【０４４０】
実施例２５２
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（２５２）
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（２５２）を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（アルドリッチ）と５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−チオール（２３９）から実施例２５１と同様にして９２％の収率で合成した。
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【０４４１】
実施例２５３
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（２５３）
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸を、２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボン酸（２４０）と２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（アルドリッチ）から実施例２５１と同様にして６６％の収率で合成した。
2007527918.tif 000421
【０４４２】
実施例２５４
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２５４）
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（２５３）（１．３８ｇ、３．８ミリモル）の１０％ＭｅＯＨ／ＴＨＦの０．２５Ｍ溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２Ｍ  ヘキサン溶液（アルドリッチ、２．１ｍＬ、４．１ミリモル）を加え、得られた溶液を１８時間攪拌した。粗反応混合物を真空濃縮してエステル２５４（１．４ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
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【０４４３】
実施例２５５
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（２５５）
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（２５５）を、２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボン酸（２４０）と１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（アルドリッチ）から実施例２５１と同様の方法により１００％の収率で合成した。
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【０４４４】
実施例２５６
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２５６）
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２５６）を、２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸２５５から実施例２５４と同様の方法で１００％の収率で合成した。
2007527918.tif 000424
【０４４５】
実施例２５７
５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール（２５７）
５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール（２５７）を、２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール（２４９）と２，５−ジクロロベンゾチアゾール（２５０）から実施例２５１と同様にして７５％の収率で合成した。
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【０４４６】
実施例２５８
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（２５８）
２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（２３９）（４７０ｍｇ、２．０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（アルドリッチ、６０％ヘキサン懸濁、８０ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を常温で２０分間攪拌後、１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（アクロス、４５２ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱後、室温まで冷却した。混合物を水中に注ぎ、１時間攪拌した。固体生成物を減圧濾過して集め、淡黄色固体の２５８（８４０ｍｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
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【０４４７】
実施例２５９
１−［３−クロロ−５−ニトロ−２−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］エタノン（２５９）
標記化合物を実施例２５８の方法を用い、５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−チオール（２３９）（４７０ｍｇ、２．０ミリモル）、１−（２，３−ジクロロ−５−ニトロフェニル）エタノン（２４８）（４６６ｍｇ、２．０ミリモル）およびＮａＨ（アルドリッチ、６０％懸濁、８０ｍｇ、２．０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）から合成した。化合物２５９（７５０ｍｇ、８７％）を黄色固体で得た。
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【０４４８】
実施例２６０
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（２６０）
標記化合物を実施例２５８の方法を用い、２−メルカプトベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（２４１）（９６０ｍｇ、５．０ミリモル）、１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（アクロス、１．１３ｇ、５．０ミリモル）およびＮａＨ（アルドリッチ、６０％懸濁、２００ｍｇ、５．０ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）から合成した。化合物２６０（１．９ｇ、９９％）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000428
【０４４９】
実施例２６１
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（２６１）
標記化合物を実施例２５８の方法を用い、２−メルカプトベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（２４１）（９６０ｍｇ、５．０ミリモル）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（アルドリッチ、８７８ｍｇ、５．０ミリモル）およびＮａＨ（アルドリッチ、６０％懸濁、２００ｍｇ、５．０ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）から合成した。化合物２６１（１．６２ｇ、９３％）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000429
【０４５０】
実施例２６２
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（２６２）
標記化合物を実施例２５８の方法を用い、２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（２４３）（９６０ｍｇ、５．０ミリモル）、１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（アクロス、１．１３ｇ、５．０ミリモル）およびＮａＨ（アルドリッチ、６０％懸濁、２００ｍｇ、５．０ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）から合成した。化合物２６２（１．９ｇ、９９％）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000430
【０４５１】
実施例２６３
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（２６３）
標記化合物を実施例２５８の方法を用い、２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（２４３）（９６０ｍｇ、５．０ミリモル）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（アルドリッチ、８７８ｍｇ、５．０ミリモル）およびＮａＨ（アルドリッチ、６０％懸濁、２００ｍｇ、５．０ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）から合成した。化合物２６３（１．６０ｇ、９２％）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000431
【０４５２】
実施例２６４
１−［３−クロロ−２−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−５−ニトロフェニル］エタノン（２６４）
標記化合物を実施例２５８の方法を用い、５−メチルベンゾチアゾール−２−チオール（２４５）（１．９０ｇ、１０．５ミリモル）、１−（２，３−ジクロロ−５−ニトロフェニル）エタノン（２４８）（２．４５ｇ、１０．５ミリモル）およびＮａＨ（アルドリッチ、６０％懸濁、４２０ｍｇ、１０．５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）から合成した。化合物２６４（３．８７ｇ、９８％）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000432
【０４５３】
実施例２６５〜２７６：表３０の化合物を還元して、表３１の化合物を得る。
2007527918.tif 000433
【０４５４】
実施例２６５
１−［５−アミノ−３−クロロ−２−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］エタノン（２６５）
１−［３−クロロ−２−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−５−ニトロフェニル］エタノン（２５１）（４．０８ｇ、１０．２６ミリモル）のＥｔＯＨ（ゴールドシールド）：ＴＨＦ（アルドリッチ）：水の混液（２：２：１）の０．１４Ｍ溶液にＮＨ４＋Ｃｌ−（アルドリッチ、２．７４ｇ、５１．２９ミリモル）ついで鉄（０）粉（アルドリッチ、２．８６ｇ、５１．２９ミリモル）を加えた。得られた溶液を２．５時間還流下激しく攪拌しながら加熱した。ＴＬＣと質量スペクトル分析が出発物質とヒドロキシルアミン中間体の存在を示したので、さらに５当量のＮＨ４＋Ｃｌ−と鉄粉を順次追加し、反応混合物をさらに１．７５時間還流を続けた。熱い反応溶液を直ちにセライトプラグで濾過し、セライトを大量の酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に再懸濁し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して化合物２６５（３．１４ｇ、８３％）を黄色固体で得た。
2007527918.tif 000434
【０４５５】
実施例２６６
３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミン（２６６）
３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミン（２６６）を、２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（２５２）から、実施例９０と同様にして９７％の収率で合成した。
2007527918.tif 000435
【０４５６】
実施例２６７
２−（４−アミノ−２−クロロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２６７）
２−（４−アミノ−２−クロロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２６７）を、２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２５４）から実施例９０の方法により９６％の収率で合成した。
2007527918.tif 000436
【０４５７】
実施例２６８
２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２６８）
２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２６８）を、２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２５６）から実施例９０と同様にして９３％の収率で合成した。
2007527918.tif 000437
【０４５８】
実施例２６９
４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−メトキシフェニルアミン（２６９）
４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−メトキシフェニルアミン（２６９）を、５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール（２５７）から実施例２６５の方法により１００％の収率で合成した。
2007527918.tif 000438
【０４５９】
実施例２７０
３，５−ジクロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミン（２７０）
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（２５８）（８４０ｍｇ、１．９８ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に塩化スズ２水和物（アルドリッチ、２．１５ｇ、９．５２ミリモル）を加え、得られた混合物を３時間還流下加熱した。室温まで冷却後、混合物に過剰の４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、真空濃縮して化合物２７０（７５５ｍｇ、９６％）を淡黄色固体で得、これをさらに精製することなく次に反応に用いた。
2007527918.tif 000439
【０４６０】
実施例２７１
１−［５−アミノ−３−クロロ−２−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］エタノン（２７１）
標記化合物を実施例２７０の方法を用い、１−［３−クロロ−５−ニトロ−２−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］エタノン（２５９）（７５０ｍｇ、１．６７ミリモル）、塩化スズ２水和物（アルドリッチ、１．８９ｇ、８．３７ミリモル）から合成した。化合物２７１（７５５ｍｇ、１００％）を黄色状固体で得た。
2007527918.tif 000440
【０４６１】
実施例２７２
２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（２７２）
標記化合物を実施例２７０の方法を用い、２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（２６０）（１．９ｇ、４．９７ミリモル）、塩化スズ２水和物（アルドリッチ、５．６２ｇ、２４．９ミリモル）から合成した。化合物２７２（１．７２ｇ、９８％）を黄色状固体で得た。
2007527918.tif 000441
【０４６２】
実施例２７３
２−（４−アミノ−２−クロロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（２７３）
標記化合物を実施例２７０の方法を用い、２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（２６１）（１．６ｇ、４．６ミリモル）、塩化スズ２水和物（アルドリッチ、５．２１ｇ、２３．１ミリモル）から合成した。化合物２７３（１．３６ｇ、９３％）を黄色状固体で得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ３１８．  
【０４６３】
実施例２７４
２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（２７４）
標記化合物を実施例２７０の方法を用い、２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（２６２）（１．９ｇ、４．９７ミリモル）、塩化スズ２水和物（アルドリッチ、５．６２ｇ、２４．９ミリモル）から合成した。化合物２７４（１．４０ｇ、８０％）を黄色状固体で得た。
2007527918.tif 000442
【０４６４】
実施例２７５
２−（４−アミノ−２−クロロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（２７５）
標記化合物を実施例２７０の方法を用い、２−（２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル）ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（２６３）（１．５９ｇ、４．５８ミリモル）、塩化スズ２水和物（アルドリッチ、５．１８ｇ、２２．９ミリモル）から得た。化合物２７５（１．３５ｇ、９３％）を黄色状固体で得た。
2007527918.tif 000443
【０４６５】
実施例２７６
１−［５−アミノ−３−クロロ−２−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］エタノン（２７６）
１−［３−クロロ−５−ニトロ−２−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］エタノン（２６４）（３．８７ｇ、１０．２ミリモル）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水（２：２：１）溶液に塩化アンモニウム（アルドリッチ、２．７４ｇ、５１．２ミリモル）と鉄粉（アルドリッチ、２．８７ｇ、５１．２ミリモル）を加え、混合物を３時間還流した。混合物を熱いうちにセライトパッドで濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を集め、食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィ（０〜１５％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、化合物２７６（２．４２ｇ、６８％）を淡黄色固体で得た。
2007527918.tif 000444
【０４６６】
実施例２７７〜３０７：表３１のアニリン化合物を、特に限定しない限り実施例２７７の方法でスルホニル化して表３２の化合物を得た。
2007527918.tif 000445
【０４６７】
実施例２７７
Ｎ−［３−アセチル−５−クロロ−４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２７７）
１−［５−アミノ−３−クロロ−２−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］エタノン（２６５）（４．１２ｇ、１１．１９ミリモル）の１Ｍ  ピリジン（アルドリッチ）溶液に、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（３．７５ｇ、１３．４３ミリモル）を加え、混合物を９０℃で１．５時間加熱した。粗反応混合物を真空濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％  Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、０．５ｍＬのＭｅＯＨを添加したＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンとトリチュレーションして化合物２７７（４．９ｇ、７２％）をオフホワイト固体で得た。
2007527918.tif 000446
【０４６８】
実施例２７８
実施例９３の方法によるＮ−［３−アセチル−５−クロロ−４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（２７８）
2007527918.tif 000447
【０４６９】
実施例２７９
Ｎ−［３−アセチル−５−クロロ−４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（２７９）
2007527918.tif 000448
【０４７０】
実施例２８０
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２８０）
2007527918.tif 000449
【０４７１】
実施例２８１
２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２８１）
2007527918.tif 000450
【０４７２】
実施例２８２
２−［２−クロロ−４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニルスルファニル］ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２８２）
2007527918.tif 000451
【０４７３】
実施例２８３
実施例９３の方法による２−［２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニルスルファニル］ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２８３）
2007527918.tif 000452
【０４７４】
実施例２８４
２−［２−クロロ−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニルスルファニル］ベンゾチアゾール−６−カルボン酸アミド（２８４）
２−［２−クロロ−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニルスルファニル］ベンゾチアゾール−６−カルボン酸アミド（２８４）を、２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９６）から実施例３０３の方法により１４％の収率で合成した。
2007527918.tif 000453
【０４７５】
実施例２８５
２−［２，６−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニルスルファニル］ベンゾチアゾール−６−カルボン酸アミド（２８５）
２−［２，６−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニルスルファニル］ベンゾチアゾール−６−カルボン酸アミド（２８５）を、２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９４）から実施例３０３の方法により５５％の収率で得た。
2007527918.tif 000454
【０４７６】
実施例２８６
２−クロロ−Ｎ−｛３−クロロ−４−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル］フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−｛３−クロロ−４−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル］フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２８６）を２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９６）から実施例３０１の方法により６７％の収量で合成した。
2007527918.tif 000455
【０４７７】
実施例２８７
２−クロロ−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル］フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２８７）
２−クロロ−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル］フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２８７）を２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９４）から実施例３０１の方法で合成した。
2007527918.tif 000456
【０４７８】
実施例２８８
実施例９３の方法による２−クロロ−Ｎ−［４−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−メトキシフェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２８８）
2007527918.tif 000457
【０４７９】
実施例２８９
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２８９）
2007527918.tif 000458
【０４８０】
実施例２９０
２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９０）
2007527918.tif 000459
【０４８１】
実施例２９１
Ｎ−［３−アセチル−５−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（２９１）
2007527918.tif 000460
【０４８２】
実施例２９２
Ｎ−［３−アセチル−５−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９２）
2007527918.tif 000461
【０４８３】
実施例２９３
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２９３）
2007527918.tif 000462
【０４８４】
実施例２９４
２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９４）
2007527918.tif 000463
【０４８５】
実施例２９５
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２９５）
2007527918.tif 000464
【０４８６】
実施例２９６
２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９６）
2007527918.tif 000465
【０４８７】
実施例２９７
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２９７）
2007527918.tif 000466
【０４８８】
実施例２９８
２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９８）
2007527918.tif 000467
【０４８９】
実施例２９９
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（５−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
2007527918.tif 000468
【０４９０】
実施例３００
２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（５−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３００）
2007527918.tif 000469
【０４９１】
実施例３０１
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（３０１）
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２９７）（２５０ｍｇ、０．４５ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）溶液にアジドトリメチルシラン（アルドリッチ、０．１２ｍＬ、０．９０ミリモル）とジブチルチン  オキシド（アルドリッチ、１１ｍｇ、０．０４５ミリモル）を加え、反応混合物を９０℃で一晩（１５時間）加熱した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）と氷を加え、粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を集め、食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ついで１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して生成物（２０９ｍｇ、７７％）を白色固体で得た。
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【０４９２】
実施例３０２
２−クロロ−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル］フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３０２）
標記化合物を実施例３０１の方法で得た。
2007527918.tif 000471
【０４９３】
実施例３０３
２−［２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニルスルファニル］ベンゾチアゾール−５−カルボン酸アミド（３０３）
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２９７）（２５０ｍｇ、０．４５ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（ＥＭ・サイエンス・プロダクト、１２６ｍｇ、２．２５ミリモル）を加え、得られた混合物を１時間還流した。室温まで冷却後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を集め、食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ついで１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物３０３（２０７ｍｇ、８０％）を白色固体で得た。
2007527918.tif 000472
【０４９４】
実施例３０４
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛３−クロロ−４−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（３０４）
標記化合物を実施例３０１の方法で得た。
2007527918.tif 000473
【０４９５】
実施例３０５
２−クロロ−Ｎ−｛３−クロロ−４−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル］フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３０５）
標記化合物を実施例３０１の方法で得た。
2007527918.tif 000474
【０４９６】
実施例３０６
Ｎ−［３−アセチル−５−クロロ−４−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３０６）
2007527918.tif 000475
【０４９７】
実施例３０７
Ｎ−［３−アセチル−５−クロロ−４−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］−２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（３０７）
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【０４９８】
実施例３０８
３−ヒドロキシ−６−メチルキノリン（３０８）
３−アミノ−６−メチルキノリン［（１．２１ｇ、７．６５ミリモル）、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０２４−２０２７  （１９４８）、モーレイ、Ｊ．Ｓ．；シンプソン，Ｊ．Ｃ．Ｅ．の方法で調製］の６Ｎ  硫酸（２５ｍｌ）溶液を氷槽中で冷却した。該溶液にＮａＮＯ２（５６０ｍｇ、８．１０ミリモル）の水（２ｍｌ）溶液を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。別に、５％  Ｈ２ＳＯ４を還流し、この還流溶液に前記のジアゾ反応混合物を加えた。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和した。得られた不溶物質を濾過して集め、ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔで再結晶して化合物（３０８）（３４８ｍｇ、２９％）を得た。
2007527918.tif 000477
【０４９９】
実施例３０９
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルキノリン（３０９）
３−ヒドロキシ−６−メチルキノリン（３０８）（３４８ｍｇ、２．１９ミリモル）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液にＮａＨ（６０％油中懸濁、９０ｍｇ、２．２５ミリモル）を室温下一気に加えた。５分後、３，４，５−トリクロロニトロベンゼン（５０９ｍｇ、２．２５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌しながら加熱した。室温まで冷却後、氷水を反応混合物に加え、ついで２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１、シリカゲル：８０ｇ）で精製して化合物３０９（５１０ｍｇ、６７％）を得た。
2007527918.tif 000478
【０５００】
実施例３１０
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−６−カルボン酸（３１０）
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルキノリン（３０９）（５１０ｍｇ、１．４６ミリモル）と酸化クロム（ＶＩ）（２９２ｍｇ、２．９２ミリモル）の濃硫酸／水（２．４ｍｌ／４．７ｍｌ）溶液を１００℃に加熱し、その間無水クロム酸（２９２ｍｇ×３）を少量ずつ８時間間隔で加えた。３２時間後、加熱を止め、一晩放置した。不溶物質を濾過して集め、この固体を２回水洗して化合物（３１０）（４４３ｍｇ、８０％）を得た。
2007527918.tif 000479
【０５０１】
実施例３１１
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３１１）
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−６−カルボン酸（３１０）（４４３ｍｇ、０．９３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（ニトロソメチルウレア（１．６５ｇ）と５０％  ＫＯＨ（５ｍｌ）から調製）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。ＡｃＯＨ（１ｍｌ）を反応混合物に加え、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して化合物３１１（４１５ｍｇ）を得た。
2007527918.tif 000480
【０５０２】
実施例３１２
３−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３１２）
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３１１）（０．９３ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（２８３ｍｇ、５．３ミリモル）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水（８ｍｌ／１６ｍｌ／１ｍｌ）溶液に鉄粉（２９６ｍｇ、５．３ミリモル）を加え、反応混合物を４時間還流した。不溶物質をセライトパッドで濾過して除き、セライトパッドをＴＨＦ、アセトン、ついでＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ついでＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して化合物３１２（３７２ｍｇ、重量オーバー）を得た。
2007527918.tif 000481
【０５０３】
実施例３１３
３−ヒドロキシ−８−キノリンカルボン酸メチルエステル（３１３）
８−キノリンカルボン酸（５００ｍｇ、２．８９ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）混合物にＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（ニトロソメチルウレア（１．６５ｇ）と５０％  ＫＯＨ（５ｍｌ）から調製）を室温下で加え、反応混合物を１２時間攪拌し、濃縮して中間体エステルを得た。
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【０５０４】
中間体８−キノリンカルボン酸メチルエステル（２．８９ミリモル）のＡｃＯＨ（４ｍｌ）溶液に３０％  Ｈ２Ｏ２（０．６ｍｌ）を加え、反応混合物を８５℃で７．５時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＣＨＣｌ３で６回抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。粗残渣をＣＨＣｌ３／トルエンとトリチュレーションして化合物３１３（２５６ｍｇ、２工程で４４％）を得た。
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【０５０５】
実施例３１４
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３１４）
３−ヒドロキシ−８−キノリンカルボン酸メチルエステル（３１３）（２５６ｍｇ、１．２６ミリモル）と３，４，５−トリクロロニトロベンゼン（２９４ｍｇ、１．３０ミリモル）のアセトン（４０ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、６．３０ミリモル）を加え、この混合物を３．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物質をセライト濾過して除いた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１、シリカゲル：８０ｇ）で精製して化合物３１４を得た。
2007527918.tif 000484
【０５０６】
実施例３１５
３−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３１５）
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３１４）（１．２６ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（３７０ｍｇ、６．９１ミリモル）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水（８ｍｌ／４ｍｌ／２ｍｌ）溶液に鉄粉（３８６ｍｇ、６．９１ミリモル）を加え、反応混合物を３．５時間還流した。室温まで冷却後、不溶物質をセライト濾過した。濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を残渣に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１、シリカゲル：８０ｇ）で精製して化合物３１５（５４３ｍｇ）を得た。
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【０５０７】
2007527918.tif 000486
【０５０８】
実施例３１６
３−クロロ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）フェニルアミン（３１６）
カリウム  ｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１３ｍｌ）を３，５−ジクロロチオフェノール（２．３７ｇ）と３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（２．３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にシリンジを用いて加え、発熱反応混合物を室温に冷却するまで攪拌した。ついで、水中に注ぎ、得られた固体を濾過して集め、素早くエーテルで洗浄して中間体ニトロ化合物（３．５ｇ）を得た。これを酢酸エチルに還流下溶解した。塩化スズ（ＩＩ）２水和物（２．３ｇ）を少量ずつ固体のままで加え、還流を２時間続けた。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＫＯＨ（０．５Ｎ、５００ｍＬ）を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してアニリン３１６（２．９ｇ）を次に反応に用いることができる淡黄褐色固体として得た。Ｍｐ：１５７〜１６０℃。
2007527918.tif 000487
【０５０９】
実施例３１７および３１８
３，４−ジフルオロチオフェノールと３，５−ジフルオロチオフェノールをＤ．Ｋ．キムら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０，  ２３６３−２３７３  （１９９７））の方法で調製し、実施例３１６の方法により対応するアニリン化合物に変換した。
【０５１０】
実施例３１７
３−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェニルスルファニル）フェニルアミン（３１７）
2007527918.tif 000488
【０５１１】
実施例３１８
３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニルスルファニル）フェニルアミン（３１８）
2007527918.tif 000489
【０５１２】
実施例３１９
３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニルアミン（３１９）
３，４−ジメチルチオフェノール（１．３８ｇ、１０ミリモル）、３，４，５−トリクロロニトロベンゼン（２．４９ｇ、１１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０ミリモル）のアセトン（１５ｍｌ）混合物を２時間還流した。反応混合物を濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｈ／Ａ＝９／１、シリカゲル：１８０ｇ）で精製して黄色油状物を得た。未精製の粗３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジメチルフェニルスルファニル）ニトロベンゼンをＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、ＳｎＣｌ２／２Ｈ２Ｏ（９．０３ｇ、４０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。３０％  ＮａＯＨを反応混合物に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物３１９（２．８６ｇ、２工程で９６％）を白色固体で得た。
2007527918.tif 000490
【０５１３】
2007527918.tif 000491
【０５１４】
実施例３２０〜３３７
表３３のアニリンを実施例３の方法でスルホニル化し、ついで実施例１０３の方法で対応するスルホキシドに、あるいは実施例１０４の方法で対応するスルホンに酸化して、表３４の実施例３２０〜３３７を得た。
【０５１５】
実施例３２４
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【０５１６】
実施例３３０
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【０５１７】
実施例３３２
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【０５１８】
実施例３３８
２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３３８）
アニリン３１９（８６０ｍｇ、２．６８ミリモル）と３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（６５８ｍｇ、２．６８ミリモル）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を室温で２時間攪拌し、水を反応混合物に加え、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。反応混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈ／Ａ＝４／１、シリカゲル：８０ｇ）で精製して化合物３１７（５９１ｍｇ、４１％）を白色固体で得た。
2007527918.tif 000495
【０５１９】
実施例３３９
３，５−ジクロロ−４−（６−メチルキノリン−３−イルオキシ）フェニルアミン（３３９）
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルキノリン（３０９）（１．３０ｇ、３．７１ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（９９２ｍｇ、１８．５５ミリモル）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水（１２ｍｌ／１２ｍｌ／３ｍｌ）溶液に鉄粉（１．０４ｇ、１８．５５ミリモル）を加え、混合物を４時間還流した。不溶物質をセライト濾過して除き、濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を残渣に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物３３９（１．１８ｇ、９８％）を得た。
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【０５２０】
実施例３４０
２−メルカプト−４−メチルベンゾチアゾール（３４０）
標記化合物を実施例２３９の方法を用い、２−ブロモ−４−メチルフェニルアミン（アクロス、２７．９ｇ）、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム塩（ランカスター、５４ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）から合成した。メルカプトベンゾチアゾール３４０を淡褐色固体（２７ｇ）で得た。ＣＨＣｌ３から再結晶してピンクがかった白色結晶（２０ｇ）を得た。
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【０５２１】
実施例３４１
化合物３４１を実施例８４．１の方法で、チオール３４０（９．３ｇ）をＤＭＦ中、ＮａＨを塩基として用いて１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（１１．３ｇ）とカップリングして合成した。エーテルとトリチュレーションして３４１（１２．４ｇ）を黄色固体で得た。
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【０５２２】
実施例３４２
化合物３４１（１２．４ｇ）をＳｎＣｌ２と実施例３２の方法で還元し、メチレンクロリドとトリチュレーションすることにより、アニリン３４２（９ｇ）を固体で得た。
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【０５２３】
実施例３４４
化合物３４４を、チオール２４５（２．０１ｇ）と１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（２．５１ｇ）をＤＭＦ中ＮａＨを塩基として用いて、実施例８４．１の方法でカップリングすることにより合成した。エーテル／ヘキサンで再結晶することにより化合物３４４（３．２ｇ）を黄色固体として得た。Ｍｐ：１１６〜１１８℃。
【０５２４】
実施例３４５
化合物３４４（３．０１ｇ）をＳｎＣｌ２と実施例３２の方法で還元することにより、アニリン３４５（２．８ｇ）を固体で得た。
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【０５２５】
【化１３２】
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【０５２６】
実施例３４６〜３５１
アニリン３４２または３４５を実施例３の方法でスルホニル化して、表３５のスルホンアミドを合成した。
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【０５２７】
実施例３４６
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【０５２８】
実施例３４７
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【０５２９】
実施例３４８
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【０５３０】
実施例３４９
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【０５３１】
実施例３５０
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【０５３２】
実施例３５１
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【０５３３】
実施例３５２
アニリン３４２を実施例３４の方法で変換して対応するスルホニルクロリド３５２を白色固体で得た。
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【化１３３】
2007527918.tif 000510
【０５３４】
実施例３５３
化合物３５２（８５ｍｇ）を３，４−ジクロロアニリン（４２ｍｇ）と実施例３の方法でカップリングしてスルホンアミド３５３（７６ｍｇ）を白色固体で得た。
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【０５３５】
実施例３５４
化合物３５２（８５ｍｇ）を２，４−ジクロロアニリン（４２ｍｇ）と実施例３の方法でカップリングし、メタノール水溶液で再結晶してスルホンアミド３５４（３８ｍｇ）を白色固体で得た。
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【０５３６】
下記の実施例は化合物３５５〜３５８の合成を例示する。
【化１３４】
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【０５３７】
実施例３５５
２，３−ジクロロニトロベンゼン（６．１５ｇ、３２ミリモル）、メチルアミン塩酸塩（２．３８ｇ、３５ミリモル）、トリエチルアミン（９．８ｍＬ、７１ミリモル）およびＤＭＦ（１６ｍＬ）を１００ｍＬ容量の丸底フラスコに入れ、一晩９０℃で加熱した。反応液を室温まで冷却し、氷水（６００ｍＬ）に入れた。得られた橙色固体を濾過して集め、ポンプ乾燥し、熱ヘキサンで再結晶して化合物３５５（３．２ｇ、５３％）を明橙色結晶で得た。
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【０５３８】
実施例３５６
化合物３５５（３．８ｇ、２０ミリモル）、２塩化スズ２水和物（２２．９ｇ、１０２ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）を丸底フラスコに入れ、７５℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、ついで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色アモルファス固体３５５（２．９ｇ、９０％）を得、これをさらに精製することなく用いた（空気中に曝すと褐色に変じた）。
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【０５３９】
実施例３５７
丸底フラスコに３５６（１．０ｇ、６．４ミリモル）、４−ニトロ−２−フルオロフェニル酢酸（１４８）（１．４ｇ、７．０ミリモル）、および４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１３ｍＬ）を入れ、一晩還流した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした。有機物をメチレンクロリドで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮してピンク色の固体を得た。これをメチレンクロリドとヘキサンで再結晶して化合物３５７（１．４ｇ、７５％）をふわふわとした結晶として得た。
2007527918.tif 000516
【０５４０】
実施例３５８
ニトロ化合物３５７（１．３ｇ、４．０ミリモル）を実施例３５６の方法で還元してアニリン３５８（１．０ｇ、８６％）をオフホワイト結晶で得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ２９０．１  
【０５４１】
実施例３５９〜３６１
アニリン３５８を種々のスルホニルクロリドと実施例１９２の方法でカップリングして、表３５のスルホンアミドを得た。
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【０５４２】
実施例３５９
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【０５４３】
実施例３６０
2007527918.tif 000519
【０５４４】
実施例３６１
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【０５４５】
実施例３６２
2007527918.tif 000521
【０５４６】
実施例３６３
本実施例は２，６−ジクロロベンゾチアゾール（３６３）の合成を例示する。
２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール（１５．７ｇ、８５ミリモル）のＨ３ＰＯ４（８５％、４７０ｍｌ）混合物を１００℃に加熱して溶解した。澄明な溶液を冷却し、機械的スティアラーで激しく攪拌した。温度を０℃以下に保ちながら、ＮａＮＯ２（１７．６ｇ、２５５ミリモル）の水（３０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。別に、ＣｕＳＯ４／５Ｈ２Ｏ（８５ｇ）、ＮａＣｌ（１０７ｇ）の水（３５０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し機械的スティアラーで攪拌した。ヨウ化カリウムでんぷんペーパー色が消失後、ジアゾニウム溶液を冷たく保ち、激しく攪拌しながら塩化銅溶液にゆっくり加えた。混合液を室温まで放置して加温した。１時間後、水（１Ｌ）とエーテル（１Ｌ）を反応混合物に加え、２回抽出した。有機層を水洗し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈ／Ａ＝４／１、シリカゲル：１８０ｇ）で精製して標記化合物３６３（７．４６ｇ、４８％）を得た。
【０５４７】
実施例３６４
本実施例は３，５−ジクロロ−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）フェニルアミンの合成を例示する。
４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール（６ｇ、２６．５ミリモル）と２，６−ジクロロベンゾチアゾール（３６３）（６ｇ、２９．４ミリモル、１．１当量）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ミリモル、３．０当量）を加えた。混合物を攪拌し、１６０℃に加熱した。５．５時間後、水（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／アセトン＝９／１、シリカゲル：１８０ｇ）で精製して３，５−ジクロロ−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）フェニルアミン（３６４）を黒色固体（４．５２ｇ、４９％）で得た。
2007527918.tif 000522
【０５４８】
実施例３６５
本実施例は２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３６５）の合成を例示する。
３，５−ジクロロ−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）フェニルアミン（３６４）（２．０ｇ、５．７９ミリモル）と３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１．７ｇ、６．０８ミリモル）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を室温で攪拌した。３時間後、水を反応混合物に加え、ついで２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。反応混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈ／Ａ＝４／１、シリカゲル：８０ｇ）で精製して標記化合物３６５（２．１１ｇ、６５％）を白色固体で得た。ｍｐ：８２〜８４℃。
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【０５４９】
実施例３６６
本実施例は２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（３６６）の合成を例示する。
３，５−ジクロロ−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）フェニルアミン（３６４）（２．０ｇ、５．７９ミリモル）と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｇ、６．０８ミリモル）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈ／Ａ＝４／１、シリカゲル：８０ｇ）で精製して標記化合物（３６６）（１．４９ｇ、４６％）を白色固体で得た。ｍｐ：７３〜７５℃。
2007527918.tif 000524
【０５５０】
実施例３６７
本実施例は３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イルオキシ）フェニルアミン（３６７）の合成を例示する。
２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール（ウェインストックら、  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３０：  ｐ１１６６  （１９８７）の方法で調製）と４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール（１．３ｇ、トーキョーケミカル社から市販）のＤＭＳＯ（９ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．１２ｇ）を加え、混合物を１５０℃で３時間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２）で精製してアニリン３６７（１．４３ｇ、５６％）を得た。ｍｐ：１５８−１６０℃。
2007527918.tif 000525
【化１３５】
2007527918.tif 000526
【０５５１】
実施例３６８
本実施例は２−クロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イルオキシ）フェニル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３６８）の合成を例示する。
３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イルオキシ）フェニルアミン（３６７）（１．４０ｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に２−クロロ−４−トリフルオロベンゼンスルホンアミド（１．１５ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：３）で直接精製した。生成物をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物３６８（１．９７ｇ、８２％）を無色粉末で得た。ｍｐ：１６４−１６５℃。
2007527918.tif 000527
【０５５２】
実施例３６９〜３７０
表３７の実施例をアニリン７５と対応するスルホニルクロリドから、工程３の方法により合成した。化合物はシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
2007527918.tif 000528
【０５５３】
実施例３６９
2007527918.tif 000529
【０５５４】
実施例３７０
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【０５５５】
実施例３７１
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【０５５６】
実施例３７２
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【０５５７】
実施例３７３
レーマンら（同上）と同様の方法を用い、放射性リガンドとして［３Ｈ］−ＢＲＬ  ４９６５３を用いたＰＰＡＲγリガンド結合試験で、選択した化合物は以下のＩＣ５０値を示した。ＩＣ５０値は、［３Ｈ］−ＢＲＬ  ４９６５３の特異結合を５０％減少させるために必要な試験化合物の濃度として定義され、（＋）は＜３０μＭ；（＋＋）は＜１０μＭ；および（＋＋＋）は＜１μＭをそれぞれ示す。
2007527918.tif 000533
【０５５８】
実施例３７４
選択された化合物をＫＫ−Ａｙマウスに、粉末餌に０．０１８％（３０ｍｇ／ｋｇ）で混合して投与し、記載（Ｔ．シバタ、Ｋ．マツイ、Ｋ．ナガオ、Ｈ．シンカイ、Ｆ．ヨネモリおよびＫ．ワキタニ、１９９９；  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６４：  ２１１−２１９）のようにその抗糖尿病作用を評価した。非処理対照動物と比較して血清グルコース値の変化を表３９に例示する。
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【０５５９】
本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、各出版物あるいは特許出願が具体的にまた個別的にそれぞれ参照して組み込まれるものとして本明細書に参照される。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいくらかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にとっては容易に自明のことであろう。
【０５６０】
本発明に用いる化合物による治療方法の追加の態様
本発明の多様な好ましい態様は対象の疾病、疾患、病態（例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎；細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症）の治療方法を提供し、該方法は下記の化合物を含む（これらに限定されないが）種々の化合物を疾病、疾患、病態を持つ対象に投与することを特徴とする。本発明の多様な好ましい態様としては、対象疾病、疾患、病態（例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎；細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症）の最初の発症または再発を予防する方法であり、該方法はその疾患を発症する危険のある対象（家族に遺伝している、あるいは個人的な病歴、あるいは該疾病、疾患、病態を過去に罹患したことがある）に下記の化合物（これらに限定されないが）を含む多様な化合物を投与することを特徴とする。化合物はその治療有効量であるいは予防的有効量で投与される。
【０５６１】
態様１：
式：
【化１３６】
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式中、
Ａｒ１は置換または非置換アリール；
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−および単結合から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒｌｌは水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基、および下付ｋは０〜２の整数である）；
Ｙはアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−および単結合から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基であり、下付ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜２の整数である）；
Ｒ１は水素原子、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７から選ばれる基（式中、Ｒｌ４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒ１５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒ１７は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜３の整数；および下付ｑは１〜２の整数である）；
Ｒ２は置換または非置換アリール；および
Ｒ３はハロゲン、シアノ、ニトロおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基、
で示される化合物を対象に投与することを特徴とする、上記の病態（例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎；細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症）の対象あるいは発症リスクを持つ対象を治療する方法。
【０５６２】
態様２：
Ａｒ１がピリジル、フェニル、ナフチル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾイミダゾリルから選ばれる置換または非置換アリール、但し、Ａｒ１が置換または非置換ベンゾチアゾリルの場合、Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｋ−；およびＲ２がフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルからなる群から選ばれる置換または非置換アリールである、態様１の方法。
態様３：
Ａｒ１が置換または非置換フェニル基である、態様２の方法。
態様４：
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる式で示される化合物である、態様３の方法。
【化１３７】
2007527918.tif 000536
【０５６３】
態様５：
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる式で示される化合物である、態様３の方法。
【化１３８】
2007527918.tif 000537
【０５６４】
態様６：
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；Ｒ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様５の方法。
【０５６５】
態様７：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様６の方法。
態様８：
Ａｒ１がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様７の方法。
態様９：
Ａｒ１が置換または非置換ピリジル基である、態様２の方法。
態様１０：
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様９の方法。
【化１３９】
2007527918.tif 000538
【０５６６】
態様１１：
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様１０の方法。
【化１４０】
2007527918.tif 000539
態様１２：
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；Ｒ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様１１の方法。
【０５６７】
態様１３：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様１２の方法。
態様１４：
Ａｒ１がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様１３の方法。
態様１５：
Ａｒ１が置換または非置換ナフチル基である、態様２の方法。
【０５６８】
態様１６：
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様１５の方法。
【化１４１】
2007527918.tif 000540
【０５６９】
態様１７：
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様１６の方法。
【化１４２】
2007527918.tif 000541
態様１８：
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；Ｒ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様１７の方法。
【０５７０】
態様１９：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様１８の方法。
態様２０：
Ａｒ１がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有するナフチル基；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様１９の方法。
【０５７１】
態様２１：
Ａｒ１が置換または非置換イソキノリニル基またはキノリニルである、態様２の方法。
態様２２：
化合物が下記式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様２１の方法。
【化１４３】
2007527918.tif 000542
【０５７２】
態様２３：
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様２２の方法。
【化１４４】
2007527918.tif 000543
【０５７３】
態様２４：
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒ１２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒ１が水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲｌ６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２）；Ｒ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様２３の方法。
態様２５：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様２４の方法。
【０５７４】
態様２６：
Ａｒ１がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有するイソキノリニル基；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様２５の方法。
態様２７：
Ａｒ１が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である、態様２の方法。
【０５７５】
態様２８：
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様２の方法。
【化１４５】
2007527918.tif 000544
【０５７６】
態様２９：
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様２８の方法。
【化１４６】
2007527918.tif 000545
態様３０：
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；およびＲ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様２９の方法。
【０５７７】
態様３０：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様２９の方法。
態様３２：
Ａｒ１がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有するベンゾオキサゾリル基；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様３１の方法。
態様３３：
Ａｒ１が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である、態様２の方法。
【０５７８】
態様３４：
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様３３の方法。
【化１４７】
2007527918.tif 000546
態様３５：
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様３４の方法。
【化１４８】
2007527918.tif 000547
【０５７９】
態様３６：
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；Ｒ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様３５の方法。
【０５８０】
態様３７：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様３６の方法。
【０５８１】
態様３８：
Ａｒ１がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有するベンゾイミダゾリル基；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様３７の方法。
【０５８２】
態様３９：
化合物が下記化合物で構成される群から選ばれる化合物である、態様１の方法。
【化１４９】
2007527918.tif 000548
【０５８３】
態様３９：
化合物が下記化合物で構成される群から選ばれる化合物である、態様１の方法。
【化１５０】
2007527918.tif 000549
【０５８４】
態様４１：
化合物が下記化合物で構成される群から選ばれる化合物である、態様１の方法。
【化１５１】
2007527918.tif 000550
【０５８５】
態様４２：
化合物が下記化合物で構成される群から選ばれる化合物である、態様１の方法。
【化１５２】
2007527918.tif 000551
【０５８６】
態様４３：
化合物が下記化合物で構成される群から選ばれる化合物である、態様１の方法。
【化１５３】
2007527918.tif 000552
【０５８７】
態様４４：
化合物が下記化合物で構成される群から選ばれる化合物である、態様１の方法。
【化１５４】
2007527918.tif 000553
【０５８８】
態様４５：
化合物が下記化合物で構成される群から選ばれる化合物である、態様１の方法。
【化１５５】
2007527918.tif 000554
【０５８９】
態様４６：
Ａｒ１が３−キノリニル、および
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；Ｒ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様２３の方法。
態様４７：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシ及びトリフルオロメトキシである、態様４６の方法。
【０５９０】
態様４８：
Ａｒ１がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有する３−キノリニル基；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様４７の方法。
態様４９：
Ａｒ１がベンゾチアゾリルまたは２−ベンゾチアゾリル、およびＸが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；Ｒ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様１の方法。
【０５９１】
態様５０：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様４９の方法。
態様５１：
Ａｒ１が３−キノリニル、およびＸが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；Ｒ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様２３の方法。
【０５９２】
態様５２：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様５１方法。
態様５３：
Ａｒ１がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有する３−キノリニル基；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様５１の方法。
【０５９３】
態様５４：
ＸおよびＹが互いにパラ位に位置する、態様５２の方法。
態様５５：
Ａｒ１がベンゾチアゾリルまたは２−ベンゾチアゾリルである、態様１の方法。
態様５６：
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｌｌ）−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子（式中、Ｒ１１は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−で示される２価の結合子（式中、Ｒｌ２は水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基である）；Ｒｌが水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、および−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選ばれる基（式中、Ｒ１４は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基；Ｒｌ５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒｌ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である）；Ｒ２が置換または非置換フェニル；およびＲ３がハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基である、態様５５の方法。
【０５９４】
態様５７：
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−；Ｒｌがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｌ５Ｒｌ６から選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様５５の方法。
【０５９５】
態様５８：
Ａｒ１がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＯ２から選ばれる１〜３個の置換基を有するベンゾチアゾリル基；Ｒ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選ばれる基；Ｒ２がハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−ＮＨ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ３がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様５５の方法。
態様５９：
化合物が下記式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様５５の方法。
【化１５６】
2007527918.tif 000555
【０５９６】
態様６０：
ＸとＹが互いにパラ位に位置する、態様５９の方法。
態様６１：
疾病、疾患または病態が乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である、態様１〜６０の方法。
態様６２：
疾病、疾患または病態が癌、骨粗鬆症、または脳の炎症である、態様１〜６０の方法。
態様６３：
疾病、疾患または病態が骨粗鬆症である、態様１〜６０の方法。
態様６４：
疾病、疾患または病態が癌である、態様１〜６０の方法。
態様６５：
癌が乳癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、大腸癌、または前立腺癌である、態様６４の方法。
態様６６：
疾病、疾患または病態が脳の炎症である、態様１〜６０の方法。
態様６７：
病態がアルツハイマー病、多発性硬化症、またはパーキンソン病である、態様６６の方法。
態様６８：
対象がヒトである、態様６１〜６７のいずれかの方法。
態様６９：
投与が局部（ｌｏｃａｌ）投与である、態様６１〜６７のいずれかの方法。
態様７０：
投与が経口投与である、態様６１〜６７のいずれかの方法。
【０５９７】
態様７１：
投与が局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与である、態様６１〜６７のいずれかの方法。
態様７２：
投与が病態の発症を阻止するための予防的投与である、態様６１〜６７のいずれかの方法。
態様７３：
態様１〜６０のいずれかに記載の化合物の、態様６１〜７２のいずれかの方法による病態の治療の為の医薬の製造における使用。
態様７４：
式Ｉの化合物が実施例開示のものである、態様１〜７３のいずれかの方法。
態様７５：
化合物がＰＰＡＲγの調節剤である、態様１〜７３のいずれかの方法。
態様７６：
化合物がＰＰＡＲγのアゴニストである、態様７５の方法。
態様７７：
化合物がＰＰＡＲγのアンタゴニストである、態様７６の方法。
【０５９８】
好ましい態様において、本発明は癌の治療方法を提供する。該方法は、式Ｉの化合物（例えば、実施例に開示のもの）を癌を持つ対象に治療有効量で投与することを包含する。そのような化合物としては態様１〜７７に開示したものが挙げられる。
【国際調査報告】
2007527918.tif 000558