(57)【要約】  本発明は、組織化された界面活性剤系及び水に不溶なまたはほとんど溶解しない粒子の水性懸濁液に関する。特に本発明は、高量のアニオン性界面活性剤が許容できない用途に適当な非イオン性及び／または双性イオン性界面活性剤に基づく組織化された系に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体懸濁性を有し、且つ、水；非イオン性及び／または双性イオン性界面活性剤から本質的になり、但し、それぞれが少なくとも１つの疎水性基及び非イオン性または双性イオン性親水性基を含んでなる界面活性剤；「界面活性剤の重量に基づいて０−５０％の、それぞれ疎水性基及びカルボキシルまたはヒドロキシル基を有する酸及び／またはアルコール；並びに０％−飽和の、水溶性炭水化物を含んでなり；該界面活性剤、酸、アルコール、及び炭水化物が流動性の組織化された懸濁系を形成するのに適当な割合で存在し、そして該疎水性基の少なくとも３０重量％がベント鎖基であることを特徴とする、水を基材とする組織化された界面活性剤系。
【請求項２】
ベント鎖である疎水性基の割合が、ベント鎖基の％に対する電導性のグラフにおいて最大点または変移点に相当する割合より多いことを特徴とする、請求項１記載の非イオン性の組織化された界面活性剤系。
【請求項３】
膨張したＬα層であり且つ水、溶解した炭水化物、及び５０ｎｍ以上のｄ間隔に相当する小角Ｘ線回折ピークで特徴付けられる非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項１及び２のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項４】
疎水性基が炭素数１０以上、但し３０以下の脂肪族炭化水素基であることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項５】
ベント鎖疎水性基の割合が４０％以上であることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項６】
ベント鎖疎水性基の割合が疎水性基の全重量に基づいて７５％以上であることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項７】
ベント鎖基がオレオル、エルシル、パルミトレイル、ネルボニル及びイソステアリルから選択されることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項８】
界面活性剤の全割合が２−３５％であることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項９】
非イオン性界面活性剤が、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸エトキシレ−ト、脂肪酸モノアルカノ−ルアミド、脂肪酸ジアルカノ−ルアミド、脂肪酸アルカノ−ルアミドエトキシレ−ト、プロピレングリコ−ルモノエステル、脂肪族アルコ−ルプロポキシレ−ト、アルコ−ルエトキシレ−ト、アルキルフェノ−ルエトキシレ−ト、脂肪族アミンアルコキシレ−ト、及び脂肪酸グリセリルエステルエトキシレ−トから選択されることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１０】
界面活性剤が６．５以上の平均ＨＬＢを有することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１１】
界面活性剤が９以上の平均ＨＬＢを有することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１２】
界面活性剤が少なくとも１つの比較的高いＨＬＢの界面活性剤と少なくとも１つの比較的低いＨＬＢの界面活性剤との混合物を含んでなることを特徴とする、上記請求項のいず
れかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１３】
高ＨＬＢの界面活性剤が１０以上のＨＬＢを有することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１４】
高ＨＬＢの界面活性剤が１４．５以上のＨＬＢを有することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１５】
低ＨＬＢの界面活性剤が８以下のＨＬＢを有することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１６】
低ＨＬＢの界面活性剤と高ＨＬＢの界面活性剤の重量比が２：１より低いが、１：１０より高いことを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１７】
双性イオン性界面活性剤が全界面活性剤の７０重量％以下の割合で存在することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１８】
双性イオン性界面活性剤がレシチンであることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項１９】
単または二糖類の糖である炭水化物を含むことを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項２０】
炭水化物が１５−７５重量％の濃度で存在することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項２１】
０−４重量％の濃度で電解質を含むことを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項２２】
水；０％−飽和の溶解した炭水化物；懸濁系の重量に基づいて０−１０重量％の電解質；並びに懸濁系の重量に基づいて３−１０重量％の、（Ａ）１０を越えるＨＬＢを有する製薬学的または獣医学的に許容できる界面活性剤及び（Ｂ）１０未満のＨＬＢを有する製薬学的または獣医学的に許容できる界面活性剤からなる界面活性剤混合物であって、（Ａ）：（Ｂ）が１０：１−１：１の重量比の、オレイン酸または燐脂質からなる界面活性剤混合物、から本質的になる水に不溶な製薬学的または獣医学的に活性な成分を懸濁させるための、上記請求項のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系。
【請求項２３】
上記請求項のいずれかに記載の製薬学的または獣医学的に許容できる組織化された界面活性剤系及び少なくとも１つの製薬学的または獣医学的に活性な物質の懸濁された粒子を含んでなり、且つ、該粒子が寸法に関して異なる少なくとも２つの分布を含んでなり、そして粒子の全重量に基づいて少なくとも１０％をなす非コロイド粒子の第１分布及び粒子の全重量に基づいて少なくとも１０％をなす粒子の第２分布を含み、但し該第１の分布が該第２の分布の平均粒径の少なくとも１０倍の平均粒径を有する、製薬学的または獣医学的懸濁液。
【請求項２４】
製薬学的または獣医学的に活性な成分を、請求項１−２２のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系において懸濁する方法。
【請求項２５】
請求項２４の方法で生成された懸濁液。
【請求項２６】
経口使用の投与形で懸濁液を製造する、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
連続水性相及び懸濁された非コロイド固体を含んでなる食品製品または飲料であって、該水性相が前述したような組織化された界面活性剤系であり、かつ、水；懸濁系の重量に基づいて２５重量％ないし飽和の溶解した炭水化物組織化剤；懸濁系の重量に基づいて０−１０重量％の電解質；及び懸濁系の重量に基づいて３−１０重量％の、（Ａ）１０を越えるＨＬＢを有する食べられる界面活性剤と（Ｂ）１０未満のＨＬＢを有する食べられる界面活性剤からなり、（Ａ）：（Ｂ）が１０：１−１：１の重量比である界面活性剤混合物から本質的になることを特徴とする食品製品または飲料。
【請求項２８】
請求項１−２２のいずれかに記載の組織化された界面活性剤系中のアルカリ土類金属石鹸の懸濁液。
【請求項２９】
石鹸がステアリン酸カルシウムである、請求項２８記載の懸濁液。
【請求項３０】
石鹸が懸濁液の重量に基づいて２０重量％より多い量であるが、４８％重量未満で存在する、請求項２８及び２９のいずれかに記載の懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織化された（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ）界面活性剤系、及びその系における水に不溶なまたはほとんど不溶な粒子の懸濁液に関する。本発明は、特に高量のアニオン性界面活性剤が許容できない用途に対して適当な、非イオン性及び／または双性イオン性界面活性剤に基づく組織化された系に関する。
【０００２】
本発明は、特に製薬学的または獣医学的に活性な水に不溶な物質を内服用に懸濁させうる水性の組織化された界面活性剤系に関する。本発明は、一般に経口投与に向けられた調製物に適する。本発明によるある種の組成物は、非経口的にも投与することができる。
【０００３】
本発明は、特に懸濁された固体を有する連続液相を含んでなる食品及び飲料に関する。
【０００４】
本発明は、特に高量のアニオン性界面活性剤が望ましくない種々の工業的懸濁液、例えばセメント及び製紙工業のためのステアリン酸カルシウムの懸濁液を製造するためにも有用である。
【０００５】
本発明は、一般に例えば洗浄調製物、個人用処方物、農業または園芸用途における、固体または水と混和しない液体の、水性の組織化された液体界面活性剤中懸濁液に関する。
【背景技術】
【０００６】
多くの人、特に子供及び障害者は、飲み込むのに困難であるにもかかわらず、多くの薬剤を錠剤、丸薬またはカプセルの形態で通常経口的に摂取している。ほとんどの人は、心地よい味の液体の形態で入手できるのであるならば、そのような形態で薬剤を飲みたがるであろう。更に丸薬またはカプセルは決まった投与量を送達するだけであり、また錠剤は割ることによって部分的な投与量を与えるにすぎず、これは通常、錠剤の破損につながり、無駄になるか、不足の投与をもたらす。これに対して、液体はいずれの量でも投与でき、個々の患者の必要量に適応させることができる。
【０００７】
より多くの薬剤が液体形で普及してない主な理由は、それらが水にまたはいずれか他の許容しうる溶媒に不溶であるか、不十分にしか溶解しないためである。従ってそれらは懸濁液として入手しうるだけであろう。しかしながら薬剤懸濁液は、放置時に沈降し、瓶の充分な振とうという用法を完全に守らないならば、不足なまたは過剰な投与という危険がつきまとう。更なる問題は、製品が許容できないほど粘ちょうになることなしには、比較的低濃度の固体しか懸濁できないことである。これらの理由のために、懸濁液の使用は主に小児の医薬に限定されてきた。かくして例えば鎮痛解熱剤の懸濁液が乳児の治療に広く使用されているにすぎず、成人に対して同等物は利用できない。
【０００８】
沈降は、果実スカッシュ、パルプ、ピュ−レ、プレザーブ、及び缶入り果実及び野菜を含む種々の食品及び飲料製品においても問題である。
【０００９】
ステアリン酸カルシウム分散系は、長年、特に建設業においてセメントに対する添加物として広く使用されて固化した生成物をより防水性にし、また製紙工業においては紙に防水性被膜を付与してきた。それは研磨剤コ−ティングに対する滑剤としても使用される。そのような懸濁液に関して２つの長い間続いている問題は、固体の分離に至る貧弱な物理的安定性、及び最終ユ−ザ−の観点からその安定性を改善するために使用される界面活性剤、特にアニオン性界面活性剤の悪い影響である。そのような界面活性剤は、粒子を界面活性剤の単層で被覆することにより粒子をより親水性にするための分散剤として使用され
てきた。
【００１０】
固体を水に分散させるという問題を解決する試みは、従来、液体媒体の粘度を高めるためにガムまたは他のポリマ−増粘剤の使用、またはコロイド分散液の生成を必要としてきた。
【００１１】
液体媒体の粘度を高めるガムまたは他のポリマ−増粘剤は、沈降を遅らせるが、これを防止せず、同時に組成物を注ぎにくくする。それは安定な懸濁液を提供しない。かくして鎮痛解熱剤の小児用懸濁液は、かなり粘ちょうであるが、充分に安定ではない。
【００１２】
コロイド分散液は、ブラウン運動で沈降が妨げられる約１ミクロンまたはそれ以下の粒子を含む。しかしながら、凝集、またはコロイド粒子の結晶成長を防止する上で、問題がしばしば生じている。多くのコロイド懸濁液は、オストワルド熟成（ｒｉｐｅｎｉｎｇ）のために長期安定性にかける。例えば、動物を放牧する際のダイエタリー欠損症を治療するために元素状セレンの安定なコロイド懸濁液を提供する試みは成功しなかった。
【００１３】
コロイド粒子を伴う他の問題は、寸法が小さいために、粒子が迅速に溶解して活性成分を摂取後短時間で放出する傾向があり、一方で多くの治療プログラムに対してより制御された放出が望ましいことである。
【００１４】
上記懸濁法に関する方法の代替法は、組織化された懸濁系の使用であるであろう。組織化された懸濁系は、大きさとは無関係の、粒子を動き難くするための懸濁媒体のレオロジ−性に依存する。これは懸濁媒体が、懸濁された粒子の及ぼす沈降またはクリーム化力よりも高いが、外部から課せられる、例えば、注ぎ及びかき混ぜのような応力下に、普通の液体のように媒体を流動させるのに十分低い降伏点を示すことを必要とする。外部からの応力に基づく撹拌を停止すると、組織（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）は十分素早く再構成して沈降を防止する。
【００１５】
広範な用途が見出だされるのに十分効果的な唯一の組織化された系は界面活性剤のメソフェ−ズ（ｍｅｓｏｐｈａｓｅ）に基づいてきた。しかしながら、これは一般に医薬懸濁液または飲料、或いはセメント及び多くの他の工業的用途において望ましくない比較的高濃度の界面活性剤、普通アニオン性及び／または電解質を必要とする。それゆえにこの組織化された界面活性剤の使用は、多くがクリーニング製品、例えば洗濯洗剤及び磨きクリームに限定されている。
【００１６】
ここに本明細書で使用される「組織化された系」とは、随時一緒になってメゾフェ−ズまたはメソフェ−ズの連続水性相中分散液を形成し、且つ、系が静止の間非コロイド性の水に不溶な粒子を不動にする能力を持ち、これによって安定な注ぎうる懸濁液を形成する水、界面活性剤、界面活性剤に懸濁性を付与するために必要とされるいずれかの組織化剤（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｎｔ）、及び他の溶解した物質を含んでなる注ぎうる組成物を意味する。
【００１７】
３つの主な種類の組織化された系は、実際上使用され、すべてがＬα相、即ち分子の疎水性部分が内側に、且つ、親水性部分が外側に配置された（またはその逆の）界面活性剤の２分子層を含む。２分子層は、時には水性層で隔離されて併存して、例えば平行にまたは同心円的に配置されて、時には水性層で隔離されて存在する。Ｌα相（Ｇ相としても公知）は、偏光顕微鏡による特徴的な組織で及び／またはしばしばラメラ対称性の証拠をしばしば検知できるＸ線回折で、通常、同定できる。そのような証拠は、ｄ間隔（ｓｐａｃｉｎｇ）（２π／Ｑ、但しＱは運動量トランスファ−ベクトル）を有する第１、第２及び時に第３の他のピークを単純な整数比１：２：３で含んでなる。他の種類の対称性は、異なる比、普通非整数比を与える。一連の第１ピークのｄ間隔は２分子層系の繰り返し間隔に相当する。
【００１８】
多くの界面活性剤は、ある特定の割合において水と混ぜた時室温または幾分高温でＬα相を形成する。しかしながら、そのような通常のＬα相は普通組織化された懸濁系として機能しない。有用な固体量はそれを注げないようにし、それより少量では沈降をもたらす。
【００１９】
実際に使用される主な種類の組織化された系は、分散したラメラ、球状の及び膨張した（ｅｘｐａｎｄｅｄ）ラメラ相に基づく。分散ラメラ相は、界面活性剤の２分子層が平行プレートとして配列してＬα相の領域を形成し、これが水性相と間隔をおいて存在して不透明なゲル様系を形成する２相系である。これは特許文献１に記述されている。
【００２０】
球状相は当該技術分野では通常球体と称されており、界面活性剤２分子層が同心円シェルとして配列されている十分に規定された球体である。この球体は、普通０．１−１５ミクロンの範囲の直径を有し、古典的な乳化液ふうに水性相に分散しているが、相互に作用し合って組織化された系を形成する。球状系は、特許文献２に更に詳細に記述されている。多くの組織化された系は分散されたラメラ及び球体の間の、両種の組織を含む中間状態である。普通球体の特性を有する系は、それがより低い粘度を有する傾向があるから好適である。球状系の別形は、時にバトネット（ｂａｔｏｎｅｔｔｅ）と言及される長球体または棒状体を含んでなる。これは普通粘ちょうすぎて実用上の興味はない。
【００２１】
上述した系の双方は２相からなる。その安定性は、球体または他の分散されたメソフェ−ズ領域間の相互作用が分離（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を妨害するように系を充填するのに十分な分散された相の存在に依存する。分散された相の量が、例えば十分な界面活性剤が存在しない或いは界面活性剤が水性相に溶解し過ぎて十分なメソフェ−ズを形成しない理由から、不十分であるならば、その系は分離を経て、固体を懸濁させるために使用できないであろう。そのような不安定な系は、本明細書の目的に対して、「組織化されて」いない。
【００２２】
第３の種類の組織化された系は、膨張したＬα相を含んでなる。これは本質的に単一相であることにおいて他の２つの種類の組織化された系と、またより広いｄ間隔を持つことにおいて通常のＬα相と異なる。典型的には６０−７５重量％の界面活性剤を含む通常のＬα相は約４−７ナノメ−トルのｄ間隔を有する。そのような相に固体を懸濁させる試みは、注げない、不安定な、或いはその両方の硬いペーストをもたらす。８、例えば１０−１５ナノメ−トルのｄ間隔を有する膨張したＬα相は、正常なＬα相を形成するのに丁度必要とされる以下の濃度で水性界面活性剤に、特にＨ相の界面活性剤に電解質を添加する時期になる。
【００２３】
Ｈ相は無限の長さの円柱状棒を形成する配列された界面活性剤分子を含んでなる。これは偏光顕微鏡下に六角形対称とはっきりした組織を示す。典型的なＨ相は非常に高い粘度を有して凝固した固体であるように見える。より低い濃度限界（Ｌ１／Ｈ相境界）附近のＨ相は注げるが、非常に高い粘度、しばしばネバッとした外観を示す。そのような系は十分な電解質を添加した時膨張したＬα相を特に容易に生成する傾向がある。
【００２４】
膨張したＬα相は特許文献３により詳細に記述されている。懸濁される物質の不在下には、それは普通不透明である分散したラメラまたは球状相と違って透明である。それは光学的に異方性であり、剪断変形依存性粘度を有する。この点において、それはミセル溶液またはミクロ乳化液であるＬ１相と異なる。Ｌ１相は、透明で、光学的に等方性であり、普通実質的にニュートン流体である。それは組織化されておらず、固体を懸濁させること
ができない。
【００２５】
あるＬ１相は、六角形対称の証拠を示す及び／または剪断変形依存性粘度を示す小角Ｘ線回折スペクトルを示す。そのような相は、普通Ｌ１／Ｈ相境界附近の濃度を有し、電解質の添加により膨張したＬα相を形成しうる。しかしながらそのような電解質を添加しない場合には、それは懸濁性を付与するのに必要とされる降伏点がなく、従って本明細書の目的の「組織化された系」ではない。
【００２６】
上述した種類の膨張したＬα相は、普通球体系よりもしっかりしていない。それは低温において不安定になりがちである。更にそれはしばしば安定に懸濁できる粒子の最大寸法を限定する比較的低い降伏応力を示す。
【００２７】
多くの組織化された界面活性剤は、固体を懸濁しうる組織化された系を形成させるために、組織化剤並びに界面活性剤及び水の存在を必要とする。ここに「組織化剤」とは、水に溶解した時界面活性剤と相互作用して組織化された系を形成するまたは強化しうる非界面活性剤を説明するのに使用される。それは典型的には界面活性剤の非可溶化剤、例えば電解質である。しかしながら、ある比較的疎水性界面活性剤例えばイソプロピルアミンアルキルベンゼンスルホネ−トは、電解質の不在下に水中で球体を形成することができる。そのような界面活性剤は特許文献４に記述されているように組織化剤の不在下に固体を懸濁しうる。しかしながら、イソプロピルアミンアルキルベンゼンスルホネ−トは、製薬学的に許容できる界面活性剤ではない。
【００２８】
２相、特に球体の系に関する問題は、分散した界面活性剤組織の凝集である。これは高い界面活性剤及び／または高い電解質濃度で起こりがちである。それは組成物を非常に粘ちょうに及び／または不安定にする効果を有し、分散した界面活性剤が水性相から分離する。
【００２９】
ある両親媒性ポリマ−は、組織化された界面活性剤の解膠剤として作用することが見出だされている。ある種の解膠剤ポリマ−は親水性主鎖及び疎水性側鎖、またはその逆の、ギザギザ形（櫛形）構造を示す。典型的な例は、アクリル酸及び脂肪族アルキルアクリレ−トのランダムコポリマ−である。ギザギザ形の解膠剤は多くの特許、例えば特許文献５に記述されている。
【００３０】
より効果的な種類の解膠剤は親水性ポリマ−基が疎水性基の末端で結合している、ギザギザ形構造よりもむしろ（線状の）界面活性剤を有する。そのような解膠剤は典型的には親水性モノマ−を疏水性テロ−ゲンでテロメリゼ−ションさせて得られるテロマ−である。界面活性剤解膠剤の例はアルキルチオ−ルポリアクリレ−ト及びアルキルポリグリコシドを含む。界面活性剤解膠剤は特許文献６により詳細に記述されている。
【００３１】
特許文献７は、組織化された界面活性剤組成物における解膠剤として糖及びアルギネ−トのような炭水化物の使用を記述している。この組成物は、界面活性剤、水、及び電解質を、炭水化物の不在下に凝集した２相の組織化された界面活性剤系を形成するのに適当な割合で含んでなる。
【００３２】
解膠剤ポリマ−の使用は、シネレシス（ｓｙｎｅｒｅｓｉｓ）を誘導することがある。球体懸濁媒体は容量的に収縮し、球体懸濁媒体に対して外部に透明な連続相部分を残す。界面活性剤が普通水性相より密度が低い通常の水性の組織化された系の場合、これは透明な低層（「ボトム分離」）として現れる。種々の補助安定剤が、組織化された界面活性剤のシネレシスまたはボトム分離を防止するために提案されている。例えば特許文献８は非常に架橋したポリアクリレ−トの使用を提案し、一方特許文献９は親水性主鎖及びポリマ
−分子の物理的絡み合いを高めるのに十分短い（例えばＣ１−５）炭化水素側鎖を有する架橋してないポリマ−、例えばアクリル酸とアクリル酸エチルとのポリマ−を、補助安定剤として使用することを記述している。
【００３３】
ベントナイトまたは層状シリケ−トのような粘土も、単独でまたはポリマーと組み合わせて補助安定剤として使用されてきた。
【００３４】
透明な球体のまたは他の分散されたＬαの組織化された系を、球体またはＬαドメインを可視光の波長以下の寸法まで収縮させることによって調製するために解膠剤ポリマ−を使用することは特許文献１０に記述されている。これは更に透明な液体を得る他の手段として水性相の屈折率を改変するために糖を使用することも記述している。
【００３５】
炭水化物が界面活性剤と相互作用して懸濁構造を形成するということは特許文献１１から公知である。そのような系は、一般に特許文献１２に記述される電解質で組織化された膨らんだＬα相よりも大きいｄ間隔さえ示す。特許文献１１に記述される糖で組織化された系のｄ間隔は、典型的には１５ｎｍ以上であり、例えば５０ｎｍ程度の大きさであってもよい。
【００３６】
多くの用途において、また特に製薬学的に許容しうる製品に対して、更に食品及び飲料に対して、非イオン性界面活性剤及び双性イオン性界面活性剤、例えばレシチンは非常に好ましい。しかしながら、非イオン性及び双性イオン性界面活性剤に基づく組織化された系は、安定な組織化された系を容易に形成せず、特に非イオン性界面活性剤は昇温度において貧弱な温度安定性を示す傾向がある。それは暖かい条件下での貯蔵時に相変化を受け、非懸濁Ｌ２相を与える。特許文献１３は昇温度における組織の消失を防止する補助安定剤として高分子量のエトキシレ−トをチオシアネ−トと組み合わせて使用することを記述している。しかしチオシアネ−トは、摂取することが意図された製品に許容できる成分ではない。
【特許文献１】ヨ−ロッパ特許第００８６６１４号
【特許文献２】ヨ−ロッパ特許第０１５１８８４号
【特許文献３】ヨ−ロッパ特許第０５３０７０８号
【特許文献４】ヨ−ロッパ特許第０４１４５４９号
【特許文献５】ＷＯ第Ａ９１０６６２２号
【特許文献６】ヨ−ロッパ特許第０６２３６７０号
【特許文献７】ＷＯ第０１／００７８８号
【特許文献８】米国特許第５６０２０９２号
【特許文献９】ＷＯ第０１／００７７９号
【特許文献１０】ＷＯ第００／６３０７９号
【特許文献１１】ＷＯ第０１／０５９３２号
【特許文献１２】ヨ−ロッパ特許第０５３０７０８号
【特許文献１３】ＷＯ第０１／００７８０号
【発明の開示】
【００３７】
ここに、本発明者等は、好適な態様において、製薬学的に許容しうる成分で処方され、また経口使用に対して安定に懸濁する薬剤でありうる、改良された温度安定性の非イオン性及び／または双性イオン性に基づく組織化された界面活性剤系を発見した。
【００３８】
更に本発明者等は、主にベント（ｂｅｎｔ）鎖の疎水性基を有する非イオン性及び／または双性イオン性界面活性剤から生成される組織化された界面活性剤が対応する通常の系よりも高温において安定であることを見出だした。
【００３９】
本明細書で使用する「ベント鎖」とは、特に鎖の中央でまたはその附近で単一の非線状性のあることに由来する二平面（ｄｉｈｅｄｒａｌ）形を有する炭化水素鎖を意味する。非線状性の例は、シス二重結合、短鎖（例えばメチル、エチル、またはそれより好ましくないがプロピルまたはブチル）側鎖基、及びカルボニル基、更に後者が鎖の一端に結合してない（即ち鎖が第２級アルキル基である）時、親水性の、界面活性剤の「ヘッド基」を含む。これに対し、トランス二重結合または２つまたはそれ以上の非線状性の組み合わせは、絡み合うが、「ベント」の定義には入らない鎖を与える。
【００４０】
非線状性の基は、好ましくは鎖の中央またはその附近に、即ち鎖の非官能基端（または第２級アルキル基の場合、その端）から、またこれも好ましいが第１級アルキルまたはアルケニル基の場合官能性、即ち親水性端から炭素数が少なくとも２、好ましくは少なくとも３、より好ましくは少なくとも４、最も好ましくは少なくとも５の場所に位置する。
【００４１】
第一の態様によれは、本発明は、固体懸濁性を有し、且つ、水；少なくとも１種の非イオン性及び／または双性イオン性界面活性剤から本質的になり、それぞれが少なくとも１つの疎水性基及び非イオン性または双性イオン性親水性基を含んでなる界面活性剤；界面活性剤の重量に基づいて０−５０％の、それぞれ疎水性基及びカルボキシルまたはヒドロキシル基を有する酸及び／またはアルコール；並びに０％−飽和の、水溶性炭水化物、を含んでなり；該界面活性剤、酸、アルコール、及び炭水化物が流動性の組織化された懸濁系を形成するのに適当な割合で存在しており、該疎水性基の少なくとも３０重量％がベント鎖基であることを特徴とする、水を基材とする組織化された界面活性剤系を提供する。
【００４２】
好適な態様によれば、本発明は、水、０％−飽和の溶解界面活性剤、懸濁系の重量に基づいて０−１０重量％の電解質、及び懸濁系の重量に基づいて３−１０重量％の、（Ａ）：（Ｂ）が１０：１−１：１の重量比の、（Ａ）１０を越えるＨＬＢを有する製薬学的または獣医学的に許容できる界面活性剤（好ましくは、エトキシル化ソルビタンエステル）及び（Ｂ）１０未満のＨＬＢを有する製薬学的または獣医学的に許容できる界面活性剤、好ましくは、オレイン酸のモノグリセライドまたは燐脂質からなる界面活性剤混合物、から本質的になる水に不溶な製薬学的または獣医学的に活性な成分を懸濁させるための、上記の組織化された界面活性剤系を提供する。
【００４３】
更なる態様によれば、本発明は製薬学的または獣医学的に活性な成分を上述したような組織化された界面活性剤系に懸濁させる方法、そのように生成した懸濁液、及びそのような懸濁液の経口使用剤形での調製法を提供する。
【００４４】
第二の好適な態様によれば、本発明は、連続水性液相が、水、懸濁系の重量に基づいて２５重量％ないし飽和の溶解した炭水化物組織化剤、懸濁系の重量に基づいて０−１０重量％の電解質、及び懸濁系の重量に基づいて３−１０重量％の、（Ａ）：（Ｂ）が１０：１−１：１の重量比の、（Ａ）１０を越えるＨＬＢを有する食べられる界面活性剤（好ましくは、エトキシル化ソルビタンエステル）及び（Ｂ）１０未満のＨＬＢを有する食べられる界面活性剤（好ましくは、モノグリセライドエステルまたは燐脂質）、から本質的になる前述したような組織化された界面活性剤系である、該水性相、及び懸濁された非コロイド固体を含んでなる食品製品または飲料を提供する。
【００４５】
更なる態様によれば、本発明は、平均ＨＬＢが９−１４を有する非イオン性界面活性剤から本質的になる界面活性剤１−５重量％を含む上述したような組織化された界面活性剤系中に懸濁されたアルカリ土類金属石鹸１０−５０重量％を含んでなる安定な注げる懸濁液を提供する。
【００４６】
更に本発明者は、ベント鎖疎水性基の直鎖またはねじれた基に対する割合がゼロから暫
時増加する時、新しく調製した組成物の電導性は最初低下し、次いで疎水性基の約５０％がベントになるまで水平となり、その後最大、普通５２−５８％のベント基まで上昇し、次いで低下することを発見した。本発明者は、最良の熱安定性が、ベント基の割合が電導性の最大値に相当する以上である時に得られることを観察した。数日間放置した時、最大値の左までの、より安定でない処方物の電導性は最大値とおよそ同一の値まで増加する傾向があり、一方最大値の右への、より安定な処方物の電導性は実質的に変化しないままである。次いでこのプロットはおよそ水平の部分と下方へ傾斜する部分を含んでなる。前者の最大値は、十分に定義される変移点として残る。
【００４７】
それゆえに更なる態様によれば、本発明は、ベント鎖である疎水性基の割合が、ベント鎖基の％に対する電導性のグラフにおける最大点または変移点に相当するものより多い、非イオン性の組織化された表面活性剤系を提供する。
【００４８】
更に本発明者は、炭水化物を界面活性剤として含む好適な懸濁系が従来の技術のものより実質的に高いｄ間隔を有し、また炭水化物の存在で誘導されるより高いｄ間隔が高い降伏点と関連することを観察した。
【００４９】
それゆえに更なる態様によれば、本発明は、好ましくは膨張したＬα層であり且つ水、溶解した炭水化物、及び５０ｎｍ以上のｄ間隔に相当する小角Ｘ線回折ピークで特徴付けられる非イオン性界面活性剤を含んでなる、組織化された表面活性剤懸濁系を提供する。
【００５０】
本発明の以下の議論において、特に言及しない限り、パラメ−タ−の許容範囲の上限または下限に対する別の値の開示は、該値の１つが他よりもより高く好適であるという目安を含んで、該別値のより好適な及びより好適でない値の間に位置する該パラメ−タ−の各中間値がそれ自体該より好適でない値に、また該より好適でない値と該中間値の間に位置する各値に対して好適であるという暗黙の表明として解釈できる。
【００５１】
疎水性基は好ましくは炭素数１０以上、より好ましくは炭素数１２以上、更により好ましくは炭素数１４以上であるが、３０以下、より好ましくは２５以下の脂肪族炭化水素基である。
【００５２】
ベント鎖の疎水性基の割合は、界面活性剤の疎水性基の全重量に基づいて、好ましくは４０％以上、より好ましくは５２％以上、更により好ましくは５４％以上、もっとより好ましくは６０％以上、最も好ましくは７５％以上である。好適なベント鎖はオレイル、エルシル、パルミトイレイル、ネルボニル及びイソステアリルである。
【００５３】
界面活性剤の全割合は、界面活性剤及び水の全重量に基づいて典型的には２−３５％、好ましくは３％以上、より好ましくは５％以上、もっとより好ましくは６％以上、最も好ましくは７％以上であるが、好ましくは３０％以下、より好ましくは２０％以下、更により好ましくは１５％以下、最も好ましくは１０％以下である。
【００５４】
非イオン性表面活性剤は、典型的にはポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸エトキシレ−ト、脂肪酸モノアルカノ−ルアミド、脂肪酸ジアルカノ−ルアミド、脂肪酸アルカノ−ルアミドエトキシレ−ト、プロピレングリコ−ルモノエステル、脂肪族アルコ−ルプロポキシレ−ト、アルコ−ルエトキシレ−ト、アルキルフェノ−ルエトキシレ−ト、脂肪族アミンアルコキシレ−ト、及び脂肪酸グリセリルエステルエトキシレ−トを含んでなる。本発明の組成物に用いるのに適当な他の非イオン性界面活性剤は、混合エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマ−、エチレングリコ−ルモノエステル、アルキルポリグリコシド、アルキル糖エステル、例えばアルキルスクロ−スエステル及びアルキルオリゴ糖エステル、ソルビタンエステル、エトキシレ−ト化ソルビタンエステル、アルキ
ルキャップド（ｃａｐｐｅｄ）ポリ塩化ビニル及びアルキルキャップドポリビニルピロリドンを含む。特には製薬学的使用が認められている界面活性剤は好適である。
【００５５】
界面活性剤は、好ましくは６．５以上、より好ましくは７．５以上、更により好ましくは８以上、もっとより好ましくは８．５以上、最も好ましくは９以上で、１３以下、より好ましくは１２以下、更により好ましくは１２．５以下、最も好ましくは１１以下の平均ＨＬＢを有する。
【００５６】
単一の界面活性剤、特に１０に近いＨＬＢを有するもの、例えばソルビタンモノオレエ−ト５モルエトキシレ−トから懸濁系を調製することは可能である。しかしながら、非イオン性界面活性剤が少なくとも１つの比較的高いＨＬＢ界面活性剤と少なくとも１つの比較的低いＨＬＢ界面活性剤の混合物を含んでなることは特に好適である。
【００５７】
高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくはエトキシレ−ト化ソルビタンエステル、例えば１０−３０モル、好ましくは１５−２５モルエトキシソルビタンモノオレエ−トであるが、他に例えばスクロ−スまたはポリグリセリルエステル、またはエトキシレ−ト化ヒマシ油を含んでなってもよい。このエステルは、Ｃ６−２５の飽和または不飽和ベント鎖脂肪酸、例えばオレイン酸、エルカ酸、またはイソステアリン酸のエステルであってよい。これは好ましくは１０以上、より好ましくは１２以上、更により好ましくは１４以上、最も好ましくは１４．５以上で、好ましくは１９以下、より好ましくは１８以下、最も好ましくは１７以下のＨＬＢを有する。
【００５８】
低ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくはモノグリセリド界面活性剤、例えばグリセリルオレエ−ト、或いはそれより好ましくはないがソルビタンエステル、モノグリセリドの乳酸または酢酸エステル、または脂肪酸のポリグリセリルエステルである。特に好適にはＣ１０−２５のベント鎖脂肪酸、例えばオレイン酸、エルカ酸、またはイソステアリン酸のエステルである。低ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは８以下、より好ましくは７以下、更により好ましくは６以下、最も好ましくは５．５以下で、好ましくは２以上、より好ましくは３以上、最も好ましくは３．３以上のＨＬＢを有する。
【００５９】
低ＨＬＢ界面活性剤と高ＨＬＢ界面活性剤の重量比は、好ましくは２：１以下、より好ましくは１．５：１以下、最も好ましくは１：１以下で、好ましくは１：１０以上、より好ましくは１：５：以上、最も好ましくは１：３以上である。
【００６０】
双性イオン性界面活性剤は、好ましくは全界面活性剤の、７０％以下、より好ましくは５０％以下、最も好ましくは４０重量％以下の割合で存在する。好適な双性イオン性界面活性剤は、燐脂質、例えばレシチンである。レシチンはジアシルグリセリルフォスファトコリンである。
【００６１】
脂肪酸及び脂肪族アルコールは、水に不溶であるから、普通水性系に関して界面活性剤として考慮されない。ＨＬＢスケールでは、それは普通１と評価される。しかしながら、それは水性の非イオン性界面活性剤に溶解し、より高いＨＬＢ界面活性剤の組織形成能力を、３−５のＨＬＢを有する界面活性剤に類似のように改変することが見出だされた。それは炭素数が好ましくは１０以上、より好ましくは１２以上、最も好ましくは１４以上で、好ましくは３０以下、より好ましくは２５以下、最も好ましくは２０以下のベント鎖疎水性基を有することが好適である。好適な例は、オレイン酸、パルミトレイン酸、イソステアリン酸、及びエルカ酸である。この場合、非イオン性界面活性剤の混合物への言及は、状況が許す限り、上述した酸及びアルコールの非イオン性界面活性剤との許容できる混合物として説明される。
【００６２】
界面活性剤系は、非イオン性及び／または双性イオン性界面活性剤といずれかの脂肪酸及び／またはアルコ−ルとから本質的になる。アニオン性、カチオン性及び／または双性イオン性界面活性剤がより少量で、例えば全界面活性剤の３０重量％までで随時存在してもよいが、多くの場合特にアニオン性界面活性剤、またカチオン性界面活性剤が実質的に不在であることは非常に好適である。存在する場合、それは全界面活性剤の好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％以下、更により好ましくは５％以下、もっとより好ましくは２％以下、最も好ましくは１重量％以下である。
【００６３】
アニオン性界面活性剤は、存在するならば、好ましくは天然脂肪族または合成Ｃ１０−２０、例えばＣ１２−１４アルコ−ルを、１−２０、好ましくは２−１０、例えば３−４のエチレンオキシ基でエトキシル化し、随時未反応のアルコ−ルを除去し、エトキシル化された生成物をサルフェ−ト化剤と反応させ、そして得られるアルキルエ−テル硫酸を塩基で中和することによって得られる生成物のアルキルエ−テルサルフェ−トを含んでなる。この術語は、アルキルグリセリルサルフェ−ト、及びランダムまたはブロック共重合のアルキルエトキシ／プロポキシサルフェ−トも含む。アニオン性界面活性剤は例えばＣ１０−２０、例えばＣ１２−１８アルキルサルフェ−ト、Ｃ１０−２０アルキルベンゼンスルホネ−トまたはＣ８−２０、例えばＣ１０−２０脂肪族石鹸を含んでなってもよい。石鹸は飽和または不飽和の、直鎖または分岐鎖を有することができる。好適な例は、ドデカノエ−ト、ミリステ−ト、ステアレ−ト、オレエ−ト、リノレ−ト、リノレネ−ト、ベヘネ−ト、エルケ−ト、及びパルミテ−ト、並びにヤシ油及びタロ−油石鹸を含む。界面活性剤は他のアニオン性界面活性剤、例えばオレフィンスルホネ−ト、パラフィンスルホネ−ト、タウリド、イソチオネ−ト、エ−テルスルホネ−ト、エ−テルカルボキシレ−ト、サルコシネ−ト、脂肪族エステルスルホネ−ト、例えばアルキルグリセリルスルホネ−ト、スルホサクシネ−トまたはスルホサクシナメートも包含しうる。
【００６４】
アニオン性界面活性剤のカチオンは、典型的にはナトリウムであるが、他にカリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、または脂肪族炭素原子数６までのアルキルアンモニウム、例えばエチルアンモニウム、イソプロピルアンモニウム、モノエタノ−ルアンモニウム、ジエタノ−ルアンモニウム、及びトリエタノ−ルアンモニウムであってよい。アンモニウム及びエタノ−ルアンモニウム塩は一般にナトリウム塩より可溶性である、上記カチオンの混合物も使用できる。好ましくは本発明の組成物は、炭水化物を含んでなる。界面活性剤系が組織化された懸濁系を形成するのに十分である場合でさえ、添加した炭水化物は系の降伏点及び懸濁力及び安定性を向上させる傾向のあることが発見された。
【００６５】
界面活性剤の炭水化物との相互作用で形成される水性の組織化された系は、膨張したＬα相の形であると思われる系を含む。それはヨ−ロッパ特許第０５３０７０８号に記述される典型的な電解質の組織化された膨らんだＬα相よりも更に広いｄ間隔を有する新規な系を含む。本発明の系は、好ましくは２０ｎｍ以上、より好ましくは５０ｎｍ以上、更により好ましくは５１ｎｍ以上、もっとより好ましくは７０ｎｍ以上、最も好ましくは９０ｎｍ以上のｄ間隔を示す組織を含んでなる。好ましくはｄ間隔は、３００ｎｍ以下、好ましくは２００ｎｍ以下、最も好ましくは１５０ｎｍ以下である。
【００６６】
本発明では、３００ｎｍ以上のｄ間隔を有する系を排除するものではないが、そのようなｄ間隔は参照ビ−ムに近いため、通常のＸ線回折を用いて正確に測定することが困難である。好ましくは上記ｄ間隔は、懸濁される物質の不在下に、少なくとも１ｎｍ以上の組織化された系で示される主たる実質的なまたは単独のピークだけに関するものである。
【００６７】
この議論は構造がラメラであるという仮定に基づく。しかしながら、本発明は系が非ラメラ成分を含んでなってもよいという可能性を排除する意図はない。
【００６８】
炭水化物は好ましくは単またはより好ましくは二糖類の糖、最も好ましくはスクロ−スであるが、例えばフルクト−ス、マルト−ス、グルコ−ス、または転化糖であってもよい。使用できる他の糖は、例えばマンノ−ス、リボ−ス、ガラクト−ス、ラクト−ス、アロ−ス、アルトロ−ス、タロ−ス、グロ−ス、イド−ス、アラビノ−ス、キシロ−ス、リキソ−ス、エリスロ−ス、トレオ−ス、アクロ−ス、ラムノ−ス、フコ−ス、グリセルアルデヒド、スタキオ−ス、アガボ−ス及びセロビオ−スを含む。炭水化物は三または四糖類またはより好ましくはないが水溶性の多糖類、例えば可溶性澱粉、または水溶性ガムであってよい。
【００６９】
本明細書で使用するごとき「炭水化物」とは、糖を酸化することによって得られる炭水化物の水溶性の非界面活性剤誘導体、例えばカルボン酸及びその塩、例えば、グルコン酸、マンニン酸、アスコルビン酸及びアルギネ−ト、または糖を還元して得られるアルコ−ル、例えばソルビト−ル、マンニト−ルまたはイノシト−ルを含む。
【００７０】
炭水化物の量は、媒体中での微生物の成長を禁止するのに十分高く、また組成物の効果的な生分解性で、非アレルギー性の保存剤として働くに十分な量である。炭水化物は、更に活性成分の味を隠蔽し、組成物をプレ−ト構造（ｐｌａｔａｂｌｅ）にすることができる。
【００７１】
炭水化物は随時飽和濃度まで、好ましくは３％以上、より好ましくは５％以上、更に好ましくは１０％以上、最も好ましくは１５重量％以上で存在しうる。普通炭水化物の濃度は、７５重量％以下、好ましくは５０重量％以下、最も好ましくは４０重量％以下である。
【００７２】
本組成物は、随時飽和までの濃度で電解質を含むことができる。電解質の濃度は好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、更により好ましくは５％以下、例えば０−４重量％である。電解質は典型的には塩化ナトリウムであるが、例えば他にまたは更に炭酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、またはクエン酸ナトリウムであっても或いはこれらを含んでいてもよい。一般に電解質は、界面活性剤の濃度が低すぎて、及び／またはそのＨＬＢが高すぎてそれ自体懸濁系を形成しない時、また組織を強いるために存在させた炭水化物が十分でないとき、懸濁系を形成するために必要である。普通安定な構造を形成させ、或いは系で何か他の機能を果たすのに必要でないならば、実質的な量の電解質を回避することが好適である。
【００７３】
本発明の懸濁媒体は通常水溶液として投与するのに不十分でしか水に溶解しない薬剤を懸濁させるために使用できる。例えば懸濁される物質は１つまたはそれ以上の抗生物質、鎮痛剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、制酸剤、抗痙攣剤、抗菌剤、トランキライザ−、鎮静剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、または強壮剤を含んでなる。それは動物の飼料サプルメント、例えば獣医用のセレニウム粒子を懸濁させるためにも使用できる。
【００７４】
懸濁媒体の降伏点に依存して、懸濁される物質は通常の粒径を有することができ、コロイド系のようなミクロン単位の粒子に限定されるものでない。これは体内での徐放、並びに低製造費を可能にする。
【００７５】
製薬学的活性成分を懸濁させるために組織化された界面活性剤を使用することの特別な利点は、非常に異なった大きさの粒子を懸濁させ、活性物質の放出を制御し、また２つまたはそれ以上の活性物質の相対放出速度を制御する可能性であり、または従来カプセルでしか可能でなかった効果をもたらすことである。
【００７６】
更なる具体例によれば、本発明は製薬学的にまたは獣医学的に許容しうる組織化された界面活性剤と少なくとも１つの製薬学的にまたは獣医学的に活性な物質の懸濁粒子を含んでなる製薬学的または獣医学的懸濁液を提供する。但し該粒子は、寸法に関して異なった少なくとも２つの分布をなし且つ粒子の全重量に基づいて少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０重量％をなす非コロイド粒子の第１分布、及び粒子の全重量に基づいて少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０重量％をなす粒子の第２分布を含み、なお該第１分布は該第２分布の平均粒子寸法の、少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも５０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、更により好ましくは少なくとも２００倍、最も好ましくは少なくとも５００倍の平均粒子寸法を有する。
【００７７】
アルカリ土類石鹸を懸濁させるために本発明を使用する場合、これは普通カルシウム石鹸であるが、本発明は同様に他のアルカリ土類金属、例えばマグネシウム、バリウム、ストロンチウム及び亜鉛の石鹸にも適用できる。この石鹸は、好ましくはＣ１０−２５の直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和脂肪族石鹸であるが、より好ましくは直鎖で、より好ましくは飽和の石鹸である。石鹸は炭素数１２以上、好ましくは１４以上、最も好ましくは１６以上を有することが特に好適である。石鹸は炭素数２４以下、好ましくは２２以下、最も好ましくは２０以下であることが好適である。大きなマ−ジンで、この種の最も広く使用されている石鹸はステアリン酸カルシウムである。他の石鹸はアルカリ土類金属のパルミテ−ト、オレエ−ト、ベヘネ−ト、アラキデ−ト、リノレエ−ト、及びリノレネ−トを含む。
【００７８】
石鹸は懸濁液の重量に基づいて好ましくは２０％以上、より好ましくは２５％以上、なおより好ましくは３０％以上、更により好ましくは３５％以上、もっとより好ましくは３７％以上、最も好ましくは４８％以上で、好ましくは３７％以下、より好ましくは４８％以下、最も好ましくは４５％以下の量で存在する。
【００７９】
石鹸懸濁液に使用する界面活性剤の全濃度は、懸濁液の重量に基づいて、好ましくは５％以下、より好ましくは４％以下、最も好ましくは３．５％以下で、１％以上、好ましくは１．５％以上、最も好ましくは２％以上である。
【００８０】
懸濁液は、他に例えば食品または飲料、懸濁される粒子がビルダ−及び／またはシリコ−ン消泡剤、懸濁された研磨剤を含んでなる硬い表面のクリーナー、個人用の処方物例えば個人に関心のある活性成分例えばタルク、酸化チタン、植物油、シリコーン油、エクスフォリアント（ｅｘｆｏｌｉａｎｔ）、顔料、及び局部的薬剤を含んでなる処方物、例えば殺虫剤、枯草剤または肥料を含んでなる農薬組成物、或いは種子または他の植物の繁殖体、例えば球茎、塊茎、球根、種子または繁殖系の分裂組織のカリ（ｃａｌｌｉ）または小片の懸濁液であってよい。
【００８１】
次の実施例は本発明を説明する。但しすべての割合は断らない限り重量％である。
［実施例１］
【００８２】
小児用鎮痛剤懸濁液は次のものを含んでなった。
【００８３】
パラセタモ−ル                                ２．４
ソルビタン２０モルエトキシモノオレエ−ト    １０
グリセリルモノオレエ−ト                      ５
スクロ−ス                                  １５
水                                          残り
この生成物は安定で、沈降しない懸濁液であった。懸濁された物質は、コロイド分散液を
作るのに必要とされる約７μの狭い範囲と比べて、寸法が５−１００μの範囲の粒子であった。
［実施例２］
【００８４】
動物の飼料サプルメントは次のものを含んでなった。
【００８５】
セレニウム粒子−１００メッシュ（５μ）        １
ソルビタン２０モルエトキシモノオレエ−ト    １０
グリセリルモノオレエ−ト                      ５
スクロ−ス                                  １５
水                                          残り
上記処方物は約１２０ｎｍのｄ間隔を有する透明で薄い組織化された液体であり、３週間の貯蔵後に安定であった。
［実施例３］
【００８６】
果実ドリンクは次のものを含んでなった。
【００８７】
ソルビタンモノオレエ−ト                      １．４
スクロ−スモノオレエ−ト                      ４．３
スクロ−ス                                  ５０
エンカナトリウム                              ４
絞ったオレンジジュース                      残り
この生成物は、安定で、沈降しない懸濁液であった。
［実施例４］
【００８８】
以下の成分からなる組成物を調製した。
【００８９】
オレイルアルコ−ル６モルエトキシレ−ト        ２％
ラウリン酸９モルエトキシレ−ト                １％
ステアリン酸カルシウム                      ４０％
水                                          残り
この混合物はセメントとの良好な親和性がある安定で、注げる球体懸濁液であった。
［実施例５−９］
【００９０】
同重量割合の次の界面活性剤混合物は、安定な球体懸濁系を与えた（［］内は混合物の平均ＨＬＢ）：
実施例５：グリセリルオレエ−ト（ＨＬＢ３．８）＋２０モルポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ−ト（ＨＬＢ１５．０）［９．４］
実施例６：ポリグリセリル−３−オレエ−ト（ＨＬＢ７．０）＋２０モルポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ−ト（ＨＬＢ１５．０）［１１］
実施例７：ソルビタンオレエ−ト（ＨＬＢ４．３）＋スクロ−スモノラウレ−ト（ＨＬＢ１６．０）［１０．１］
実施例８：テトラグリセロ−ルオレエ−ト（ＨＬＢ６．３）＋デカグリセロ−ルオレエ−ト（ＨＬＢ１２．０）［９．１］
実施例９：モノグリセリドの乳酸エステル（ＨＬＢ３．５）＋２０モルポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ−ト（ＨＬＢ１５．０）［９．２］
上記混合物は、水中１０％で、１：１ｗ／ｗ比の活性物質の液体結晶分散液を与えることが分かった。
［実施例１０］
【００９１】
実施例５−９の各々への１５または３０％スクロ−スの添加は、制御された応力レオメ−タ−で測定される元の実施例よりも高い降伏点を有する膨らんだＬα相を与えた。
［実施例１１］
【００９２】
オレイン酸３重量％、ソルビタン２０モルエトキシモノオレエ−ト１２％の混合物は、安定な球体組成物を与えた。１５または２０％スクロ−スの添加は、向上した降伏点を有する薄いＬα相を与えた。
【００９３】
すべての上記実施例は、５０℃で３週間の貯蔵で安定であった。オレイル界面活性剤のステアリル類似体を含む同等の処方物は、同一の条件下に不安定であった。
［実施例１２］
【００９４】
グリセリルモノオレエ−ト（分子蒸留、オレエ−ト９０％ｗ／ｗ）及びソルビタン２０モルエトキシモノオレエ−ト（オレエ−ト７８％）の１：２ｗ／ｗ混合物、並びに対応するステアレ−トの同等の混合物を、１５％全活性物重量において、種々の割合で一緒に混合し、伝導度を測定した。測定は１５及び３０％スクロ−スを添加した試料で繰り返した。結果を図１に例示する。それぞれの場合、ピーク値はオレイル約５４％で観察された。
【００９５】
試料を室温で７日間貯蔵した後測定を繰り返した。結果を図２に例示する。それぞれの場合、図１におけるピーク値の左に対するすべての試料の伝導度はピークに比べて増加し、一方右に対する伝導度は比較的変化しなかった。それぞれの場合、変移点はオレイル約５４％で見ることができた。
【００９６】
すべての上述した混合物の試料を、４０℃で２週間貯蔵した。ピークまたは変移点の左に対するすべての試料は２層へ分離した。ピークまたは変移点の右に対するすべての試料は安定であった。
［実施例１３］
【００９７】
パラセタモ−ル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）はソルビタンモノオレエ−ト５ＥＯ（ＨＬＢ＝１０）の１５重量％水溶液において、２０重量％までの量で安定に懸濁できた。
【国際調査報告】
2007527313.tif 000002
2007527313.tif 000003
2007527313.tif 000004
2007527313.tif 000005