(57)【要約】  流動型実験室水素化装置１００は、全て流路内に連結されている、貯留部１０４と、供給ポンプ１０２と、２個の入口及び１個の出口を備える混合エレメント１０８と、水素化反応器１１０と、圧力調整ユニット１１２とを備える。装置１００は、水素源１２６と、水素源１２６と混合エレメント１０８の第２の入口との間に配置される一方向バルブ１２０も備える。供給ポンプ１０２は、一定容積速度を与えるポンプにより実現される。貯留部１０４は、水素化すべき試料の基礎溶液として少なくとも溶媒を含む。水素化反応器１１０は、取外し可能な連結器により流路中に連結され、流動抵抗を増加させ、液体成分と気体成分との混合を促進する充填物を含む交換可能なカートリッジとして形成される。圧力調整ユニット１１２は、水素化反応器１１０の後ろで流路中に連結され、電気的に制御される調節器を備える。
2007536364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
貯留部（１０４；２０４）と、供給ポンプ（１０２；２０２）と、２個の入口及び１個の出口を備える収集エレメント（１０８；２０８）と、水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）と、圧力調整ユニット（１１２；２１２）とを備え、全てが流路内に連結されており、加えて水素源（１２６；２２６）と、ガス流を単一方向にのみ送り、且つ水素源（１２６；２２６）と収集エレメント（１０８；２０８）の第２の入口との間で連結されているバルブ（１２０；２２０）とを備える、所与の試料を水素化するための流動型実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）であって、供給ポンプ（１０２；２０２）が一定容積速度を発生するポンプであり、貯留部（１０４；２０４）が、水素化すべき試料の基礎溶液として少なくとも一種の溶媒を含み、水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）が、取外し可能な連結器を介して流路中に連結され、流動抵抗を増加させ、且つ液体成分と気体成分との混合を促進する充填物をその内部容積内に含む交換可能なカートリッジとして形成され、圧力調整ユニット（１１２；２１２）が、水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）の後ろで流路中に連結され、少なくとも比１：６の制御範囲を有する電気制御調整器を備えることを特徴とする装置。
【請求項２】
液体試料又はその溶液を含む少なくとも１個の試料容器（２４０）を備え、試料容器（２４０）が、貯留部（２０４）から隔てられ、供給ポンプ（２０２）と収集エレメント（２０８）との間に位置する流路のセクションに投与インジェクタ（２４２）を介して連結され、貯留部（２０４）が、水素化すべき試料の溶媒のみを含むことを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（２００、３００）。
【請求項３】
その場で気体水素を発生する水素源（１２６；２２６）を備えることを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項４】
水素源（１２６；２２６）が、少なくとも１個の非対称圧力電解槽により形成されることを特徴とする、請求項３に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項５】
水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）の充填物が、水素化に必要な触媒を含むことを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項６】
少なくともその入口側に多方向構造を有するスイッチングバルブ（３６０）を介して流路内に連結されている複数の水素化反応器（３１０−１、．．．、３１０−ｍ）を備えることを特徴とする、請求項２に記載の実験室規模水素化装置（３００）。
【請求項７】
複数の試料容器（３４０−１、．．．、３４０−ｎ）を備え、各試料容器（３４０−１、．．．、３４０−ｎ）の出口が、スイッチングバルブ（３５０）を介して試料インジェクタ（２４２）に連結されていることを特徴とする、請求項２に記載の実験室規模水素化装置（３００）。
【請求項８】
適切な電気連結器を介してバルブ（１２０；２２０）、圧力調整ユニット（１１２；２１２）及び供給ポンプ（１０２；２０２）に連結されている中央制御電子装置（１１６；２１６）を備えることを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項９】
収集エレメント（１０８；２０８）の出口と水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）の入口との間に挿入された加熱／冷却手段（１３０；２３０）を備え、その加熱／冷却手段（１３０；２３０）が、制御電子装置（１１６；２１６）に電気的に連結されていることを特徴とする、請求項８に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項１０】
供給ポンプ（１０２；２０２）から圧力調整ユニット（１１２；２１２）までの流路に沿って計測された全内容積が、最大１０ｃｍ３であることを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項１１】
（ｉ）供給ポンプ（１０２；２０２）により、水素化すべき試料の少なくとも溶媒が、基礎溶液として流路に供給される；
（ｉｉ）所与の量の水素化すべき試料が、流路内に供給される；
（ｉｉｉ）試料供給位置の後ろに位置するセクションにおいて、背圧バルブ（１２０；２２０）を介して水素が流路内に供給される；
（ｉｖ）触媒の存在下、水素供給位置の後ろに位置する流路のセクション内に挿入された水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）を介して溶解試料が導入される；
（ｖ）水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）の後ろの流路内に挿入された圧力調整ユニット（１１２；２１２）により反応の圧力が、所与の圧力範囲内に維持される；
（ｖｉ）水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）内で形成された水素化物が、流路の末端に連結された生成物受け器（１１４；２１４）に収集されることを特徴とする、溶媒中に存在する試料を水素化するための実験室規模水素化方法。
【請求項１２】
水素化すべき試料が、所与の期間に流路内に供給されることを特徴とする、請求項１１に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１３】
連続する複数の期間中に異なる試料が供給され、各期間に発生した水素化物が別々に収集されることを特徴とする、請求項１２に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１４】
各試料期間ごとに、異なる水素化反応器（３１０−１、．．．、３１０−ｍ）において水素化されることを特徴とする、請求項１２に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１５】
水素化すべき試料が、溶媒と一緒に供給されることを特徴とする、請求項１１に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１６】
水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）より前の流路のセクションにおいて、溶解試料の温度を、所定の反応温度に変化させることを特徴とする、請求項１１に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１７】
水素化反応器（１１０；２１０）の容積を含めた流路の全内容積が最大１０ｃｍ３であることを特徴とする、請求項１１に記載の実験室規模水素化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所与の試料の水素化を行うための流動型実験室規模水素化装置に関する。その装置は、貯留部と、供給ポンプと、２個の入口及び１個の出口を備える収集エレメントと、水素化反応器と、圧力調整ユニットとを備え、全て流路内に連結されており、加えて水素源と、ガス流を単一方向にのみ送り、水素源と収集エレメントの第２の入口との間で連結されているバルブとを備える。本発明は、流動型実験室規模水素化装置を利用する実験室規模水素化方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
水素化方法（以下、水素化と呼ぶ）は、近代化学産業（薬剤産業をも含めて）で広く使用されている方法である。水素化は有機化合物の化学合成において使用され、水素が、任意選択的には触媒の存在下で、所与の位置で出発分子中に導入され、それにより出発分子から性質の異なる分子が生成する。
【０００３】
薬剤産業では、新規な有効成分分子を開発するために、非常に多数の新規分子が出発分子から合成され、その新規分子が、それに続く合成の出発分子として後程使用されることもある。適用された方法に共通する特徴は、単一の合成では一般にわずかな量（すなわち、最大２〜３ミリグラム）の物質しか生成しないが、連続的に行われる合成で得られる新規物質の数は速やかに増加するということである。したがって、合成において生成する膨大な数の化合物を効果的に取り扱うために、プロセスにおいて可能な限り多量の自動化が必要とされる。
【０００４】
この問題は、全ライブラリの分子の比較的速やかで自動化された合成／誘導、並びに分析が必要であるコンビナトリアルケミストリ合成の分野において特に強く発生する。
【０００５】
米国特許第６１５６９３３号及び国際公開第ＷＯ０３／０９９７４３号は共に、流動型実験室規模水素化装置及びそうした装置を利用する水素化方法を開示する。当該装置は、水素化すべき物質又はその溶液（以下、試料溶液）を貯蔵する貯留部と、貯留部と連通する供給ポンプと、その入口の一方で供給ポンプに連結されているミキサーと、圧縮機を介してミキサーのもう一方の入口に連結されている水素源と、ミキサーの出口に連結されている水素化反応器と、加熱／冷却手段と、反応器の出口に連結されている減圧ユニットとを備える。触媒は、水素化反応を達成するように反応器内に配置される。減圧ユニットはバルブを含み、少なくとも２個の出口を有する。バルブの役割は、反応器で計測された流速を制御し、それにより装置の流路内に行き渡る圧力を制御することである。
【０００６】
前記装置を使用することにより、且つ当該装置を利用する方法内において、いわゆる超臨界水素化が行われる。超臨界水素化の主たるポイントは、担体媒体（水素化の観点からは不活性である、いわゆる流体）を水素化の達成のために使用することであり、該媒体は、水素化の特定の圧力及び温度により、大量の溶解水素を運ぶことができるのである。非超臨界環境下で行われる水素化に比して超臨界水素化の利点は、非超臨界有機溶媒中にほとんど溶解しない水素が、ほぼ完全に超臨界流体と混和し、したがって、そうした流体を利用することにより、大量の水素を反応の実際の場に送達できることである。
【０００７】
したがって、当該装置は、超臨界水素化に必要とされる流体の供給を確保するためのユニットも備え、その出口でこのユニットはミキサーの第３の入口に連結されている。水素化は装置内で行われるが、試料溶液、流体及び水素化に必要な水素はすべてミキサー内に供給され、ミキサー内で形成される混合物は次いで反応器内に送られる。その間に、混合物は超臨界にされ（つまり、その圧力及び温度の値が、流体の臨界点の近傍、又はそれよりも高くなるように設定され）、その結果として、水素は流体と完全にブレンドされて超臨界となる。水素化は、超臨界状態で、反応器内で行われ、反応器を出る、生成物を含む混合物は、次いで、減圧ユニット内に流れ込み、そこで減圧されることにより生成物が流体から分離され、出口の１個から更なる利用のために抜き出される。反応で消費されなかった流体及び水素は、単に環境に放出されるか、或いは再循環の目的でそれらの供給源に循環される。
【０００８】
上で議論した装置及び方法に共通する欠点は、超臨界条件下で行われる水素化が流体を取り扱う（その供給、その圧力及び温度変化の達成並びにその分離）構造要素の使用を必要とすることである。これらの構造要素を適用すると、装置の寸法及び運転リスクが増加し、装置の構造及び運転並びに水素化方法の実施がより複雑になり、生産コストが著しく上昇する。前記装置及び方法の更なる欠点は、水素化を行うのに必要な水素のその場での生産に使用される出発物質によっては、最終生成物以外に、望ましくない反応性の副生物も蓄積する場合があることである。更に、コンビナトリアルケミストリの最終誘導運転が行われる場合にも当該装置の適用は不利である。というのはこの場合、ライブラリー合成を最低限の人の干渉でできるだけ速やかに行うことが必要であるからである。このために、使用する不活性流体及び触媒を速やかに自動的に置換することが必要になる場合もあるが、米国特許第６１５６９３３号及び国際公開第ＷＯ０３／０９９７４３号が開示する流動型実験室規模装置は、全くこの条件を備えていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、一方では上述の欠点を除外若しくは著しく低減でき、他方ではライブラリー量の分子でも速やかな自動化された方式で誘導できるような、流動型実験室規模水素化装置及びその装置を使用する実験室規模水素化方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、供給ポンプが一定容積速度を発生するポンプであり、貯留部が、水素化すべき試料の基礎溶液として少なくとも一種の溶媒を含み、水素化反応器が、取外し可能な連結器を介して流路中に連結され、流動抵抗を増加させ、且つ液体成分と気体成分との混合を促進する充填物をその内部容積内に含む交換可能なカートリッジとして形成され、圧力調整ユニットが、水素化反応器の後ろで流路中に連結され、少なくとも比１：６の制御範囲を有する電気制御調整器を備える流動型実験室規模水素化装置が提供される。
【００１１】
本発明による水素化装置は、好ましくは、液体試料又はその溶液を含む少なくとも１個の試料容器を備え、その試料容器が、貯留部から隔てられ、供給ポンプと収集エレメントとの間に位置する流路のセクションに投与インジェクタを介して連結され、その貯留部が、水素化すべき試料の溶媒のみを含む。
【００１２】
本発明による水素化装置は、好ましくは、その場で気体水素を発生する水素源を備え、その水素源は、好ましくは、少なくとも１個の非対称圧力電解槽により形成される。
【００１３】
好ましくは、水素化反応器の充填物は、水素化に必要な触媒を含む。
【００１４】
本発明による水素化装置のもう一つの可能な実施形態は、好ましくは、少なくともその入口側に多方向構造を有するスイッチングバルブを介して流路に連結されている複数の水素化反応器を備える。
【００１５】
本発明による水素化装置の更に可能な実施形態は、好ましくは、各試料容器の出口が、スイッチングバルブを介して試料インジェクタに連結されている複数の試料容器を備える。
【００１６】
本発明による水素化装置は、好ましくは、適切な電気連結器を介してバルブ、圧力調整ユニット及び供給ポンプに連結されている中央制御電子装置をも備える。
【００１７】
更に、本発明による水素化装置は、好ましくは、収集エレメントの出口と水素化反応器の入口との間に挿入された加熱／冷却手段を備え、その加熱／冷却手段が、制御電子装置と電気的に連結されている。
【００１８】
好ましくは、供給ポンプから圧力調整ユニットまでの流路に沿って計測された全内容積は、最大１０ｃｍ３である。
【００１９】
本発明によれば、
（ｉ）供給ポンプにより、水素化すべき試料のうちの少なくとも溶媒が、基礎溶液として流路に供給される；
（ｉｉ）所与の量の水素化すべき試料が、流路内に供給される；
（ｉｉｉ）試料供給位置の後ろに位置するセクションにおいて、背圧バルブを介して水素が流路内に供給される；
（ｉｖ）触媒の存在下、水素供給位置の後ろに位置する流路のセクション内に挿入された水素化反応器を介して溶解試料が導入される；
（ｖ）水素化反応器の後ろの流路内に挿入された圧力調整ユニットにより反応の圧力が、所与の圧力範囲内に維持される；
（ｖｉ）水素化反応器内で形成された水素化物が、流路の末端に連結された生成物受け器内に収集される、
溶媒中に存在する試料を水素化するための実験室規模水素化方法も提供される。
【００２０】
好ましくは、水素化すべき試料は、所与の期間に流路内に供給される。
【００２１】
更に、連続する複数の期間中に異なる試料が供給され、各期間に発生した水素化物が別々に収集される。本発明による方法の更なる実施形態では、各試料期間ごとに、異なる水素化反応器において水素化される。
【００２２】
水素化すべき試料は、好ましくは、溶媒と一緒に供給される。
【００２３】
好ましくは、水素化反応器より前の流路のセクション内において、溶解試料の温度は、所定の反応温度に変化させられる。
【００２４】
以下、添付図面を参照しながら、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
図１において概略示されている水素化装置１００は、供給ポンプ１０２を備える貯留部１０４と、収集エレメント１０８と、水素化反応器１１０と、圧力調整ユニット１１２と、生成物受け器１１４と、制御電子装置１１６と、バルブ１２０と、水素源１２６とを備える。供給ポンプ１０２の入口は、貯留部１０４と流体連結されており、その出口は、管１０５を介して収集エレメント１０８の第１の入口に連結されている。水素源１２６は、管１２１及び管１２１内に挿入されたバルブ１２０を介して収集エレメント１０８の第２の入口に連結されている。収集エレメント１０８の出口は、管１０７を介して水素化反応器１１０の入口に連結されている。水素化反応器１１０の出口は、管１０９及び管１０９内に挿入された圧力調整ユニット１１２を介して生成物受け器１１４内に開いている。列挙した要素を相互に連結した結果として、本発明による水素化装置１００は、供給ポンプ１０２の出口から生成物受け器１１４の入口まで延びる連続流路を備えることになる。水素化装置１００は、水素化反応器１１０の直前で流路内に配置され、管１０７と伝熱若しくは熱交換関係を有する加熱／冷却手段１３０をも備える。
【００２６】
プログラム可能な制御電子装置１１６は、それぞれ電気リード１１７、１１８及び１１９を介して圧力調整ユニット１１２、バルブ１２０及び供給ポンプ１０２に電気的に連結されている。制御電子装置１１６は、電気リード１３１を介して加熱／冷却手段１３０にも電気的に連結されている。
【００２７】
貯留部１０４は、試料溶液、すなわち、水素化すべき物質若しくはその溶液を含む。均一触媒反応を行おうとする場合、適切な形態の触媒は試料溶液に混合され、したがって触媒は貯留部１０４内にも存在する。試料溶液（任意選択的には触媒をも含む）の流路内への供給は、供給ポンプ１０２により達成される。供給ポンプ１０２は、好ましくは、一定の流速で試料溶液の連続流を供給可能なＨＰＬＣポンプである。実際には、ＨＰＬＣポンプは、圧力調整ユニット１１２により創出され連続的に維持される圧力下、必要に応じてプリセットされた一定供給速度で作動する精密ポンプであり、その際もちろん供給速度は任意に改変できる。
【００２８】
収集エレメント１０８は、好ましくは、Ｔ形の部材により形成される。水素化反応器１１０内で行われる反応を助けるために、エレメント１０８は、試料溶液とその入口から入る圧縮水素をブレンドする。その結果、水素でバブリングされた試料溶液が収集エレメント１０８の出口を通って出る。バブルの大きさを低減させるために（好ましくは、ミクロバブルを創出するために）、水素が入る収集エレメント１０８の入口は、フリット製の末端ピースを備える。しかし、エレメント１０８は、供給される試料溶液と供給される気体水素の適切な混合が保証できる他の任意の部材としても形成できる。
【００２９】
バルブ１２０は、試料溶液の水素源１２６への逆流を妨げる。バルブ１２０は、好ましくは、制御電子装置１１６により作動する電子制御（圧力調整）背圧バルブである。バルブの制御範囲は、バルブチャンバ内で確立される圧力値で表して、少なくとも１：６、好ましくは１：６〜１：１２の比である。
【００３０】
よく知られているように、気体水素は、極めて危険な材料であり、その取扱い及び貯蔵には、一般に、特異な手段の使用及び適切な安全方策の遵守が必要である。したがって、本発明による溶液の場合、水素化に使用される水素ガスは、その場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）発生させる。すなわち、水素は、好ましくは水から電気分解（すなわち、水の分解）により得る。したがって、好ましい実施形態では、水素源１２６は、少なくとも１個の非対称圧力電解槽を備える。水素の発生量は、電解用の直流の強度により制御される。収集エレメント１０８内に供給する前の発生水素の分圧は、好ましくは、１〜５００バール、より好ましくは、１００バールである。水素源１２６を電界槽として構築することにより、水素の取扱い及び貯蔵上の危険な操作を極めて安全にすることができる。水素源１２６は、還元装置を備えた水素貯蔵シリンダとすることもできる。
【００３１】
加熱／冷却手段１３０は、水素でバブリングされた試料溶液が必要とする温度に調整する役割をする。その好ましい実施形態では、加熱／冷却手段１３０は、管１０７の所与の部分上に巻き付けた加熱／冷却フィラメントとして構築される。加熱／冷却手段１３０は、加熱／冷却手段１３０内で温度を連続測定する温度センサ（図示なし）の信号に基づき、リード１３１を介して制御電子装置１１６により作動する。
【００３２】
水素化反応器１１０は、好ましくは、入口及び出口を有する管形の閉じた（優先的には円筒状の）カートリッジとして作製される。反応器１１０は、置換可能な仕方で取り外し可能な連結器により管１０９の適切に形成された部分内に結合される。したがって、反応器１１０の可能な実施形態では、入口及び出口は、ネジ山を備え、適切なシーリングの使用と共に、フレアジョイントにより管１０９内に結合される。当業者に公知の他の取り外し可能な連結技法（例えば、耐酸且つ耐食性の鋼から作製されるクイック連結システム）も反応器１１０を管１０９内に結合するのに同等に使用できる。
【００３３】
反応器１１０の内径は、好ましくは、その入口及び出口の内径より５〜１０倍大きい。反応器１１０の内径は、好ましくは、４〜５ｍｍ、その長さは３０〜１００ｍｍ、好ましくは、４０〜５０ｍｍである。
【００３４】
反応器１１０は、均一及び不均一水素化を行うのに同等に適切である。固定化媒体（すなわち、流動性の試料溶液と一緒に反応器１１０から出ることが不可能である媒体）を反応器１１０内に配置すると、それにより反応器１１０内で費やされる試料溶液の滞留時間が著しく増加する。媒体の固定性は、例えば、反対側の端部において反応器１１０内に媒体を通過させないフィルタエレメントを配置することにより実現される。媒体の非移動性を提供するもう一つの方法は、空間的に連続した多孔性幾何学構造、例えば、複数のファイバを堆積させたウェブを用いて製造することである。均一水素化の場合、前記媒体は、個体触媒を含まない。不均一水素化の場合、媒体は、例えば、個体触媒粒子、触媒でコートされた、若しくは触媒で作製されたファイバのウェブ若しくはメッシュ、触媒でコートされた小ビーズ又はその任意の組合せが含まれる。使用する触媒は、実際に行われる水素化方法に従って選ばれる。
【００３５】
圧力調整ユニット１１２は、流路の末端に配置されている電子制御精密電動機駆動圧力調整バルブであり、流路内での水素化方法に必要な圧力に調整し、この圧力を一定値に維持する。その構造故に、圧力調整バルブは、極めて敏感であり、圧力値を非常に細かい段階で、ほとんど連続的に変えることが可能である。圧力調整ユニット１１２の動作圧力範囲は、１〜５００バール、好ましくは、８０〜２００バールにわたる。圧力調整ユニット１１２は制御電子装置１１６により作動する。
【００３６】
管１０５、１０７、１０９、１２１は、圧密材料から作製される、内径０．０５〜１．０ｍｍの範囲、好ましくは、０．５ｍｍを有する毛細管として製作される。
【００３７】
以下では、実験室規模水素化装置１００の操作を詳細に議論する。
【００３８】
制御電子装置１１６の信号で水素化装置１００が、作動した後、供給ポンプ１０２は、好ましくは、０．１ｍｌ／ｓ〜１０ｍｌ／ｓの間に入るプリセットされた一定流速で管１０５を介して貯留部１０４から流路に試料溶液の供給を開始する。同時に制御電子装置１１６の信号でバルブ１２０が開き、したがって気体水素が、管１２１を介して水素源１２６から流路内に流れ込む。水素を連続的に供給するために、管１２１を流れる水素ガスの圧力は、管１０５内を流れる試料溶液の圧力よりも高い。流路内に（水素化に必要な）所定の圧力を創出するために、圧力調整ユニット１１２は、やはり制御電子装置１１６の信号で、バルブ１２０の開放と同時に閉じる。供給された試料溶液及び供給された水素ガスは、収集エレメント１０８内で出会い、２つの流れの混合が行われる。得られた水素でバブリングされた試料溶液は、収集エレメント１０８の出口及び管１０７を介して置換可能なカートリッジとして備えられた水素化反応器１１０内に流れ込み、その間、制御電子装置１１６の監視下、加熱／冷却手段１３０は、試料溶液の温度を所要の値に調整する。反応器１１０内に供給された試料溶液は、反応器１１０内に配置された媒体内の使用可能な自由（未充填）空間を通って反応器１１０の出口方向に進むが、その間に試料溶液により運ばれた水素と充分に混合される。同時に、所望の水素化反応（試料溶液の組成及び反応器１１０内に存在する媒体の組成に応じて、均一触媒反応でも不均一触媒反応でもよい）が反応器１１０内で行われる。反応器１１０内に滞留する試料溶液全体への反応の拡大は、一部は反応器１１０に入る前の試料溶液の温度調整により、一部は滞留時間の設定（その製作プロセスでカートリッジタイプの反応器１１０を媒体で満たすことにより使用される充填密度を固定することにより実現される）により、そして一部は圧力調整ユニット１１２による流路内の圧力の維持によってもたらされる。反応器１１０内に配置された媒体内を通過する試料溶液から生成され、任意選択的には気体水素をも含む生成物溶液（水素化物）は、反応器１１０の出口、管１０９及び圧力調整ユニット１１２を通って生成物受け器１１４に入る。水素化物から受け器１１４に排出される水素は、単に環境に排出する、及び／又は、適切な手段により収集され、次いで水素源１２６の出口に再循環される。
【００３９】
貯留部１０４が試料溶液により連続的に再充填される場合の、上で議論した本発明による水素化装置の実施形態は、主としてより大量の単一水素化物を連続生成するのに適切である。
【００４０】
図２及び３は、本発明による流動型実験室規模水素化装置の更なる２種の好ましい実施形態を図示する。図２に示す水素化装置２００及び図３に示す水素化装置３００は、主として、性質の異なる複数の物質（すなわち、全ライブラリーを構成する様々な分子）を少量生成する必要性がある、（コンビナトリアルケミストリの誘導操作に特に特徴的である）こうした反応を自動化方式で行うのに適切である。
【００４１】
図２に示す水素化装置２００は、供給ポンプ２０２を備える貯留部２０４と、水素化すべき物質を提供する試料容器２４０と、試料容器に連結されているインジェクタ２４２と、収集エレメント２０８と、水素化反応器２１０と、圧力調整ユニット２１２と、生成物受け器２１４と、制御電子装置２１６と、バルブ２２０と、水素源２２６とを備える。供給ポンプ２０２の入口は、貯留部２０４と流体連結されており、その出口は、管２０５を介して収集エレメント２０８の第１の入口に連結されている。インジェクタ２４２の入口は、試料容器２４０と流体連結されており、その出口は、管２４１、及び管２４１内に挿入された安全背圧バルブ２４６を介して管２０５内に結合されている。更に、水素源２２６は、管２２１及び管２２１内に挿入されたバルブ２２０を介して収集エレメント２０８の第２の入口に連結されている。収集エレメント２０８の出口は、管２０７を介して水素化反応器２１０の入口に連結されている。水素化反応器２１０の出口は、管２０９及び管２０９内に挿入された圧力調整ユニット２１２を介して生成物受け器２１４内に開いている。列挙した要素を相互に連結した結果として、水素化装置２００は、供給ポンプ２０２の出口から生成物受け器２１４の入口まで延びる連続流路を備えることになる。水素化装置２００は、水素化反応器２１０の直前の下流に配置され、管２０７と伝熱若しくは熱交換関係を有する加熱／冷却手段２３０をも備える。
【００４２】
プログラム可能な制御電子装置２１６は、それぞれ電気リード２１７、２１８、２１９及び２４７を介して圧力調整ユニット２１２、バルブ２２０、供給ポンプ２０２及びインジェクタ２４２に電気的に連結されている。制御電子装置２１６は、電気リード２３１を介して加熱／冷却手段２３０にも電気的に連結されている。
【００４３】
貯留部２０４は、基礎溶液を含み、試料、すなわち、水素化すべき物質は、試料容器２４０内にある。この場合、試料は、液相であり、好ましくは、貯留部２０４内に見出すことができるのと同じ基礎溶液中に溶解している。背圧バルブ２４６は、基礎溶液が試料容器２４０内に逆流するのを妨げる。インジェクタ２４２は、連続的に制御された供給が可能な任意の種類のポンプとすることができる。
【００４４】
水素化装置２００の残部の構造及び機能は、図１に示す水素化装置１００の対応部分（類似の参照番号で示す）の構造及び機能と同一であり、したがってこれらの部分についてはこれ以上詳細に議論しない。
【００４５】
水素化装置２００が作動していると、制御電子装置２１６の第１の信号でインジェクタ２４２が管２０５及び背圧バルブ２４６を介して試料を流路に供給する。このとき、試料は、供給ポンプ２０２により連続的に供給される基礎溶液に溶解し、その結果、試料溶液が創出される。所定の時間の経過後に届く制御電子装置２１６の第２の信号で、試料の流路内への供給が止まる。制御された供給の結果、試料及び基礎溶液の所与の長さの「カラム」が、流路中の反応器２１０の方向にあい前後して連続的に通過する。試料及び基礎溶液のカラムの混合（これは試料溶液の希釈を実際にもたらす）は、カラムの末端でのみ観察できる。というのは、水素化装置２００内で維持されている（流速０．１〜１０ｍｌ／ｓという）流動条件のため、且つ内径（好ましくは０．５ｍｍ）の結果として、試料及び基礎溶液のカラムは層流様式で流れるからである。
【００４６】
インジェクタ２４２を連続的に運転する場合、水素化装置２００は、水素化装置１００と同様に、選ばれた水素化物を大量に生成できることは明らかである。供給ポンプ２０２を連続的に運転しているとき、インジェクタ２４２の運転を中断させることにより、装置２００の流路を洗い流すこともできる。更に、不均一水素化の場合、（例えば、受け器２１４に達する未反応物質の量が着実に増加する事実から）反応器２１０内の媒体の化学反応性が低下していることが観察されたら、基礎溶液として適切な溶媒を導入することにより、媒体（すなわち、触媒）の化学反応性を改善する／再生することもできる。
【００４７】
更に、基礎溶液を連続的に供給しているときに水素化すべき物質を変えると、例えば、試料容器２４０を手動で置換すると、新規な物質の試料溶液カラムを生成させ、制御電子装置２１６により再度作動したインジェクタ２４２により流路中で反応させることができる。したがって、第１の反応で得られた受け器２１４内の水素化物を収集し、次いで試料容器２４０を置換した後、又は容器２４０の出口に水素化物を再循環した後、水素化装置２００を連続して運転しながら試料インジェクタ２４２を介してこの水素化物を水素化装置２００内に再導入することもできる。これは、得られた水素化物を第２の水素化反応に供し、それによりそれから新規物質を誘導することが可能となることを意味する。反応器２１０は、容易に置換可能なカートリッジの形態を備えているので、不均一水素化の場合、第２の水素化反応に対して選択性のある触媒を含む他のカートリッジで置換できる。
【００４８】
図３に示す装置３００は、特に、コンビナトリアルケミストリの誘導操作を速やかに且つ自動化方式で行うのに適している。その構造を考察すると、それは図２に示す装置２００に非常に類似している。したがって、水素化装置２００の要素と異なる装置３００の部分のみを詳細に議論する。更に、明確化のため、装置２００の対応する要素と同一である装置３００の部分を既に図２で使用したのと同じ参照番号で呼んでいる点にもここでは注意する。
【００４９】
供給すべき試料間の自動変更を行うために、水素化装置３００は、少なくとも２個の試料容器３４０−１、．．．、３４０−ｎ（ｎ≧２）を備える。試料容器３４０−１、．．．、３４０−ｎは、相互に流体連結されていないので、その中に貯蔵されている試料は混合し得ない。試料容器３４０−１、．．．、３４０−ｎは、好ましくは、支持レール（図示せず）上に配置され、１個ごとに置換できる。試料容器３４０−１、．．．、３４０−ｎは、互いに不連結である別々の区画を備える単一の容器として形成することもできる。
【００５０】
各試料容器３４０−１、．．．、３４０−ｎの内容物は、インジェクタ２４２により流路内に導入される。インジェクタ２４２は、スイッチングバルブ３５０を介して試料容器３４０−１、．．．、３４０−ｎに連結される。スイッチングバルブ３５０は、単一の出口、及び試料容器３４０−１、．．．、３４０−ｎと同数の入口（ここではｎ）を含む電子制御多方向選択バルブである。スイッチングバルブ３５０の出口はインジェクタ２４２内に開いており、その入口の各々は、別々に試料容器３４０−１、．．．、３４０−ｎの１個に流体連結されている。スイッチングバルブ３５０は、リード３４５を介して、制御電子装置２１６に電気的に連結されている。スイッチングバルブ３５０の仕事は、制御電子装置２１６の適切な電気信号に応じて試料容器３４０−１、．．．、３４０−ｎの１個を開き、残りの容器３４０−１、．．．、３４０−ｎを閉じたまま、そこから試料をインジェクタ２４２内に導入することである。
【００５１】
（同一又は相違する）水素化反応が間をおかずに行われるのを容易にするために、水素化装置３００は、やはり置換可能なカートリッジの形態を備えた少なくとも１個の水素化反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍ（ｍ≧２）を備える。反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍの内部構造／充填物は、同一でも異なっていてもよく、例えば、不均一水素化の場合、反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍは、必要に応じて同一又は異なる触媒を含み得る。各反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍの入口は、１個の電子制御多方向スイッチングバルブ３６０の異なる出口に連結されている。スイッチングバルブ３６０は、単一の入口、及び適用された反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍと同数の出口（ここではｍ）を備える。スイッチングバルブ３６０は、その入口を介して管２０７に連結されている。各反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍの出口は、電子制御多方向スイッチングバルブ３７０の異なる入口に連結されている。スイッチングバルブ３７０は、適用された反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍと同数の入口（ここではｍ）及び単一の出口を含む。スイッチングバルブ３７０の出口は、管２０９に連結されている。スイッチングバルブ３６０、３７０は共に、共通のリード３６１を介して制御電子装置２１６に電気的に連結されている。
【００５２】
試料容器３１０−１、．．．、３１０−ｎが、試料で充填され、所望の反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍが挿入され、リード３４５を介して制御電子装置２１６の信号に応じて水素化装置３００が始動された後、スイッチングバルブ３５０は、試料容器３１０−１、．．．、３１０−ｎの１個を選び、インジェクタ２４２に対して選ばれた試料容器に流体連結されている入口から延びる自由流動チャネルを、バルブ本体内に形成する。同時に、スイッチングバルブ３５０は、残りの試料容器に流体連結されているその入口の全てを閉じる。更に、リード３６１から送られる信号によりスイッチングバルブ３６０を適切に支配することにより、制御電子装置２１６は、所望の反応器を反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍから選び、それを流路内に連結する。次いで、連続流路への基礎溶液の流動及び水素ガスの供給が、既に議論した方式で開始され、圧力調整ユニット２１２が流路を加圧する。流路を充填した後、制御電子装置２１６のトリガー信号に応じてインジェクタ２４２が、選ばれた試料の流路への供給を開始し、その結果、試料溶液のカラムが、流路内に形成される。次いで、既に議論した方式で水素化が行われる。
【００５３】
異なる試料の水素化を行うため、インジェクタ２４２により実行される供給を中断した後、制御電子装置２１６の信号に応じてスイッチングバルブ３５０は、所望の試料を貯蔵する試料容器との流動チャネルを確立する。インジェクタ２４２により実行される供給を再開した後、選ばれた第２の試料は、流路に入る。望むならば、制御電子装置２１６は、試料の変更と同時に反応器３１０−１、．．．、３１０−ｍの変更もできる。その間、基礎溶液の連続流れは、流路の洗浄も行う。
【００５４】
本発明による水素化装置１００、２００、３００は、連続流動型水素化を行う構造要素の他にデータ入力用のディスプレイユニット及びキーボード（図示せず）をも備える。
【００５５】
流動型実験室規模水素化装置１００、２００、３００の連続した流路の全容積は、最大１０ｃｍ３、好ましくは、最大５ｃｍ３である。
【００５６】
本発明による方法では、水素化反応は、既に詳細に議論した実験室規模水素化装置１００、２００、３００により、非常に精密に制御可能な反応条件下で行われる。その方法の過程は、既に装置１００、２００、３００に関連して議論したので、ここでは取り扱わない。
【００５７】
本発明による水素化方法及び実験室規模水素化装置１００、２００、３００の適用を以下の少数の簡単な例により説明する。
【００５８】
（例１）
【化１】
2007536364.tif 000003
所与のモデル化合物（５−ニトロインドール）を上の反応スキームに従って（５−アミノインドールへ）還元するために、本発明による水素化装置１００の貯留部１０４を、試料溶液として、５−ニトロインドールを濃度０．０５ｍｏｌ／ｄｍ３で含むＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物である原液で充たした。同時に、触媒充填物として骨灰パラジウム（Ｐｄ）又はラネーニッケル１０重量％の触媒を反応器１１０内に配置した。この後、供給ポンプ１０２により装置内の流速を０．１ｍｌ／ｓに設定するとともに、圧力調整ユニット１１２により流路内に圧力３０バールを発生させた。装置を運転する間、これらの値を連続的に維持した。生成した水素化物、すなわち、５−アミノインドールを生成物受け器１１４内に収集し、次いで分析検定（ＨＰＬＣ  ＵＶ、λ＝２５４ｎｍ）に供した。分析の結果、本発明者らは、収集した水素化物の純度は９９．９％、反応収率は約９６％であると結論した。
【００５９】
文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８巻、１４１５〜１４２２頁、２０００年を参照すること）によれば、同じ反応を無水エタノール中で大気圧下、周囲温度で従来の水素化装置により５重量％Ｐｄ／Ｃの触媒を使用して行う場合、反応は３〜６時間後に起こり、収率約９８％を得ることができるはずである。
【００６０】
（例２）
【化２】
2007536364.tif 000004
所与のモデル化合物（ｃＢｚ−トリプタミン）を上の反応スキームに従って（３−エチル−アミノインドールへ）脱ベンジルするために、本発明による水素化装置１００の貯留部１０４を、試料溶液として、ｃＢｚ−トリプタミンを濃度０．０５ｍｏｌ／ｄｍ３で含むＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物である原液で充たした。同時に、触媒充填物として骨灰パラジウム１０重量％の触媒を反応器１１０内に配置した。この後、供給ポンプ１０２により装置内の流速を０．１ｍｌ／ｓに設定するとともに、圧力調整ユニット１１２により流路内に圧力３０バールを発生させた。装置を運転する間、これらの値を連続的に維持した。生成した水素化物、すなわち、３−エチル−アミノインドールを生成物受け器１１４内に収集し、次いで分析検定（ＨＰＬＣ  ＵＶ、λ＝２５４ｎｍ；質量分析）に供した。分析の結果、本発明者らは、収集した水素化物の純度は９７％、反応収率は約９４％であると結論した。
【００６１】
文献（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２巻、１１２８頁、１９４６年を参照すること）によれば、同じ脱ベンジル反応を、塩酸エタノール中で大気圧下、周囲温度で従来の水素化装置により行う場合、反応収率は約９５％となるはずである。
【００６２】
（例３）
【化３】
2007536364.tif 000005
所与のモデル化合物（Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン）を上の反応スキームに従って（フェネチルアミンへ）脱ベンジルするために、本発明による水素化装置１００の貯留部１０４を、試料溶液として、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミンを濃度０．０５ｍｏｌ／ｄｍ３で含むＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物である原液で充たした。同時に、触媒充填物として骨灰パラジウム１０重量％の触媒を反応器１１０内に配置した。この後、供給ポンプ１０２により装置内の流速を０．１ｍｌ／ｓに設定するとともに、圧力調整ユニット１１２により流路内に圧力５０バールを発生させた。加熱／冷却手段１３０により、試料溶液の温度を６０℃に設定し、装置を運転する間、これらの値を連続的に維持した。生成した水素化物、すなわち、フェネチルアミンを生成物受け器１１４内に収集し、次いで分析検定（ＨＰＬＣ  ＵＶ、λ＝２５４ｎｍ；質量分析）に供した。分析の結果、本発明者らは、収集した水素化物の純度は９８％、反応収率は約９９．９％であると結論した。
【００６３】
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９巻、４０７６頁、１９８４年を参照すること）によれば、本脱ベンジル反応は、９５重量％エタノール中で圧力３．１バール下、周囲温度で従来の水素化装置により行われ、反応収率１００％である。
【００６４】
上の例から、本発明による水素化装置１００、２００、３００及びそれらにより行われる水素化方法は、既に略述された利点に加えて、従来の反応により実現できるのとほぼ同程度の反応収率を与えることは全く明白である。
【００６５】
更に、上の例で議論した水素化反応は、本発明による水素化装置１００、２００、３００により完全な自動化方式で行うこともできる。このために、上の３種のモデル化合物は、別々の試料容器３４０−１、３４０−２、３４０−３内に配置され、試料インジェクタ２４２により管２０５内に所与の量で逐次的に供給され、貯留部２０４内に貯蔵されたＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物である溶媒が、供給ポンプ２０２により管２０５内に連続的に供給される。あるモデル化合物の水素化反応は、該当するモデル化合物に適合した触媒で充填された水素化反応器３１０−１、３１０−２、３１０−３内で行われ（スイッチングバルブ３６０が、モデル化合物を適切な反応器内に入れる）、生成した水素化物の各々が、別々に生成物受け器２１４内に収集される。この場合、同じ触媒（１０重量％骨灰パラジウム）を適用する場合、単一の水素化反応器の使用がやはり適切である。こうした場合、連続的に供給される溶媒は、逐次的な水素化反応の間に水素化反応器を洗浄する役目をする。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】本発明による水素化装置の好ましい実施形態を示す概略ブロック図である。
【図２】本発明による水素化装置のもう一つの好ましい実施形態を示す概略ブロック図である。
【図３】本発明による水素化装置の更なる好ましい実施形態を示す概略ブロック図である。
【図１】
2007536364.tif 000006
【図２】
2007536364.tif 000007
【図３】
2007536364.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月7日(2006.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
貯留部（１０４；２０４）と、供給ポンプ（１０２；２０２）と、２個の入口及び１個の出口を備える収集エレメント（１０８；２０８）と、水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）と、圧力調整ユニット（１１２；２１２）とを備え、全てが流路内に連結されており、加えて水素源（１２６；２２６）と、ガス流を単一方向にのみ送り、且つ水素源（１２６；２２６）と収集エレメント（１０８；２０８）の第２の入口との間で連結されているバルブ（１２０；２２０）とを備え、その圧力調整ユニット（１１２；２１２）が、水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）の後ろで流路中に連結されている、超臨界圧力未満の値で所与の試料を水素化するための流動型実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）であって、供給ポンプ（１０２；２０２）が一定容積速度を発生するポンプであり、貯留部（１０４；２０４）が、水素化すべき試料の基礎溶液として少なくとも一種の溶媒を含み、水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）が、取外し可能な連結器を介して流路中に連結され、流動抵抗を増加させ、且つ液体成分と気体成分との混合を促進する充填物をその内部容積内に含む交換可能なカートリッジとして形成され、圧力調整ユニット（１１２；２１２）が、少なくとも比１：６の制御範囲を有する電気制御調整器を備え、且つ流路内の所与の圧力を維持し、その圧力値が、反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）を通って流れる基礎溶液と同時に、基礎溶液の超臨界圧力値未満の値に調整されることを特徴とする装置。
【請求項２】
液体試料又はその溶液を含む少なくとも１個の試料容器（２４０）を備え、試料容器（２４０）が、貯留部（２０４）から隔てられ、供給ポンプ（２０２）と収集エレメント（２０８）との間に位置する流路のセクションに投与インジェクタ（２４２）を介して連結され、貯留部（２０４）が、水素化すべき試料の溶媒のみを含むことを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（２００、３００）。
【請求項３】
その場で気体水素を発生する水素源（１２６；２２６）を備えることを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項４】
水素源（１２６；２２６）が、少なくとも１個の非対称圧力電解槽により形成されることを特徴とする、請求項３に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項５】
水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）の充填物が、水素化に必要な触媒を含むことを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項６】
少なくともその入口側に多方向構造を有するスイッチングバルブ（３６０）を介して流路内に連結されている複数の水素化反応器（３１０−１、．．．、３１０−ｍ）を備えることを特徴とする、請求項２に記載の実験室規模水素化装置（３００）。
【請求項７】
複数の試料容器（３４０−１、．．．、３４０−ｎ）を備え、各試料容器（３４０−１、．．．、３４０−ｎ）の出口が、スイッチングバルブ（３５０）を介して試料インジェクタ（２４２）に連結されていることを特徴とする、請求項２に記載の実験室規模水素化装置（３００）。
【請求項８】
適切な電気連結器を介してバルブ（１２０；２２０）、圧力調整ユニット（１１２；２１２）及び供給ポンプ（１０２；２０２）に連結されている中央制御電子装置（１１６；２１６）を備えることを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項９】
収集エレメント（１０８；２０８）の出口と水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）の入口との間に挿入された加熱／冷却手段（１３０；２３０）を備え、その加熱／冷却手段（１３０；２３０）が、制御電子装置（１１６；２１６）に電気的に連結されていることを特徴とする、請求項８に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項１０】
供給ポンプ（１０２；２０２）から圧力調整ユニット（１１２；２１２）までの流路に沿って計測された全内容積が、最大１０ｃｍ３であることを特徴とする、請求項１に記載の実験室規模水素化装置（１００；２００、３００）。
【請求項１１】
（ｉ）水素化すべき試料の溶媒を供給ポンプ（１０２；２０２）により流路内に供給するステップと、
（ｉｉ）水素を前記流路内にバルブ（１２０；２２０）を通して試料供給位置の後ろに位置するセクションで供給するステップと、
（ｉｉｉ）溶解試料を触媒の存在下、水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）内に導入する、前記水素化反応器が前記水素供給位置の後ろに位置する流路のセクション内に挿入されているステップと、
（ｉｖ）水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）の後ろの流路内に挿入されている圧力調整ユニット（１１２；２１２）により反応の圧力を所与の圧力範囲内に維持するステップと、
（ｖ）水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）内で形成された水素化物を、流路の末端に連結されている生成物受け器（１１４；２１４）内に収集するステップと
を含む、超臨界圧力値未満の圧力範囲において試料を水素化するための、前記試料が溶媒中に存在する実験室規模水素化方法であって、
前記ステップ（ｉ）の間に、前記溶媒から基礎溶液を創出し、実質的に一定の容積速度を有する前記ポンプ（１０２；２０２）により前記基礎溶液の流れを提供し、前記試料を前記流路内に加え、
前記ステップ（ｉｖ）において、圧力範囲の上限値を、圧力調整ユニット（１１２；２１２）により、反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）を通って流れるステップ（ｉ）の基礎溶液と同時に、基礎溶液の超臨界圧力値未満の値に設定することを特徴とする方法。
【請求項１２】
水素化すべき試料が、所与の期間に流路内に供給されることを特徴とする、請求項１１に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１３】
連続する複数の期間中に異なる試料が供給され、各期間に発生した水素化物が別々に収集されることを特徴とする、請求項１２に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１４】
各試料期間ごとに、異なる水素化反応器（３１０−１、．．．、３１０−ｍ）において水素化されることを特徴とする、請求項１２に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１５】
水素化すべき試料が、溶媒と一緒に供給されることを特徴とする、請求項１１に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１６】
水素化反応器（１１０；２１０、３１０−１、．．．、３１０−ｍ）より前の流路のセクションにおいて、溶解試料の温度を、基礎溶液の超臨界温度値未満の値の所定の反応温度に変化させることを特徴とする、請求項１１に記載の実験室規模水素化方法。
【請求項１７】
水素化反応器（１１０；２１０）の容積を含めた流路の全内容積が最大１０ｃｍ３であることを特徴とする、請求項１１に記載の実験室規模水素化方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、通常の、すなわち、非超臨界条件下で、所与の試料の水素化を行うための流動型実験室規模水素化装置に関する。その装置は、貯留部と、供給ポンプと、２個の入口及び１個の出口を備える収集エレメントと、水素化反応器と、圧力調整ユニットとを備え、全て流路内に連結されており、加えて水素源と、ガス流を単一方向にのみ送り、水素源と収集エレメントの第２の入口との間で連結されているバルブとを備え、その圧力調整ユニットは、水素化反応器の後ろで流路内に連結されている。本発明は、流動型実験室規模水素化装置を利用する実験室規模水素化方法にも関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
この問題は、全ライブラリの分子の比較的速やかで自動化された合成／誘導体化、並びに分析が必要であるコンビナトリアルケミストリ合成の分野において特に強く発生する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
したがって、当該装置は、超臨界水素化に必要とされる流体の供給を確保するためのユニットも備え、その出口でこのユニットはミキサーの第３の入口に連結されている。水素化は装置内で行われるが、試料溶液、流体及び水素化に必要な水素はすべてミキサー内に供給され、ミキサー内で形成される混合物は次いで反応器内に送られる。その間に、混合物は超臨界にされ（つまり、その圧力及び温度の値が、流体の臨界点の近傍、又はそれよりも高くなるように設定され）、その結果として、水素は流体と完全にブレンドされて超臨界となる。
水素化は、超臨界状態で、反応器内で行われ、反応器を出る、生成物を含む混合物は、次いで、減圧ユニット内に流れ込み、そこで減圧されることにより生成物が流体から分離され、出口の１個から更なる利用のために抜き出される。反応で消費されなかった流体及び水素は、単に環境に放出されるか、或いは再循環の目的でそれらの供給源に循環される。
更に、米国特許第５７２５７５６号は、超臨界条件下で厳密に実施されるべき連続実験室規模水素化方法を開示する。この米国特許は、その方法を達成するための反応器を備える流動型実験室規模実験装置をも開示する。発行時の書面の図１に示されるように、水素化すべき試料をも含む供給原料は、溶媒と試料の混合物として供給原料を貯蔵する貯留部から装置の流路内にＨＰＬＣポンプにより供給される。反応に必要とされる超臨界条件は、反応器内で与えられ、反応器内に配置される触媒は、前以て慎重な前処理プロセスに供されている。
国際公開第ＷＯ２００４／０１４５４２号は、バッチ型、すなわち、第１及び第２の反応体を含む非連続式実験室規模化学実験を行うための方法及びデバイスを記載するが、その第１の反応体は、反応容器中に溶媒と試料材料との液体混合物として供給され、特にその第２の反応体は、好ましくは第１の反応体の反応を実施するために反応容器中に導入される前にある条件下で予備処理される触媒により形成される。
国際公開第ＷＯ００／０９６４７号は、超臨界条件下で実施される、バッチ型、又は連続式実験室規模水素化方法を開示する。水素化すべき試料材料は、溶媒、特にエタノールと混合され、貯留部中に貯蔵され、計量ポンプにより貯留部から直接に供給原料として供給される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
基本的に超臨界条件下で作動する、上で議論した装置及び方法に共通する欠点は、超臨界条件下で行われる水素化が流体を取り扱う（その供給、その圧力及び温度変化の達成並びにその分離）構造要素の使用を必要とすることである。これらの構造要素を適用すると、装置の寸法及び運転リスクが増加し、装置の構造及び運転並びに水素化方法の実施がより複雑になり、生産コストが著しく上昇する。前記装置及び方法の更なる欠点は、水素化を行うのに必要な水素のその場での生産に使用される出発物質によっては、最終生成物以外に、望ましくない反応性の副生物も蓄積する場合があることである。更に、コンビナトリアルケミストリの最終誘導体化運転が行われる場合にも当該装置の適用は不利である。というのはこの場合、ライブラリー合成を最低限の人の干渉でできるだけ速やかに行うことが必要であるからである。このために、使用する不活性流体及び触媒を速やかに自動的に置換することが必要になる場合もあるが、上掲の文献が開示する流動型実験室規模装置は、全くこの条件を備えていない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、一方では上述の欠点の１つ又は複数を除外若しくは著しく低減でき、つまり具体的には、水素化反応が超臨界ではなく通常の条件下で実現でき、他方ではライブラリー量の分子でも速やかな自動化された方式で誘導できるような、流動型実験室規模水素化装置及びその装置を使用する実験室規模水素化方法を開発することである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
上述の目的の１つ又は複数を実現するための解決策を見出すために行われた実験の結果、水素化すべき試料を、それを溶解するために使用される溶媒とは別個に用意し、実験室規模水素化装置中を一定の容積速度で通過する基礎溶液の連続の流れを創出、維持することにより、装置内の圧力を水素化反応の場で生ずる最高の圧力値が超臨界圧力値未満に留まるように調整することができる、と結論された。このことは、水素化方法が通常条件下で実施できることを意味する。
本発明の一態様では、したがって、供給ポンプが一定容積速度を発生するポンプであり、貯留部が、水素化すべき試料の基礎溶液として少なくとも一種の溶媒を含み、水素化反応器が、取外し可能な連結器を介して流路中に連結され、流動抵抗を増加させ、且つ液体成分と気体成分との混合を促進する充填物をその内部容積内に含む交換可能なカートリッジとして形成され、圧力調整ユニットが、少なくとも比１：６の制御範囲を有する電気制御調整器を備え、流路中で所与の圧力を維持し、その値が、反応器中を流れる基礎溶液と同時に、基礎溶液の超臨界圧力値未満の値に調整される流動型実験室規模水素化装置が提供される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の第２の態様では、
（ｉ）水素化すべき試料の溶媒を供給ポンプにより流路内に供給するステップと、
（ｉｉ）水素を前記流路内にバルブを通して試料供給位置の後ろに位置するセクションで供給するステップと、
（ｉｉｉ）溶解試料を触媒の存在下、水素化反応器内に導入する、前記水素化反応器が前記水素供給位置の後ろに位置する流路のセクション内に挿入されているステップと、
（ｉｖ）水素化反応器の後ろの流路内に挿入されている圧力調整ユニットにより反応の圧力を所与の圧力範囲内に維持するステップと、
（ｖ）水素化反応器内で形成された水素化物を、流路の末端に連結されている生成物受け器内に収集するステップと
を含む、超臨界圧力値未満の圧力範囲において試料を水素化するための、前記試料が溶媒中に存在する実験室規模水素化方法であって、
前記ステップ（ｉ）の間に、前記溶媒から基礎溶液を創出し、実質的に一定の容積速度を有する前記ポンプにより前記基礎溶液の流れを提供し、前記試料を前記流路内に加え、
前記ステップ（ｉｖ）において、圧力範囲の上限値を、圧力調整ユニットにより、反応器を通って流れるステップ（ｉ）の基礎溶液と同時に、基礎溶液の超臨界圧力値未満の値に設定することを特徴とする方法も提供される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
好ましくは、水素化反応器より前の流路のセクション内において、溶解試料の温度は、基礎溶液の超臨界温度値未満の所定の反応温度に変化させられる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
図２及び３は、本発明による流動型実験室規模水素化装置の更なる２種の好ましい実施形態を図示する。図２に示す水素化装置２００及び図３に示す水素化装置３００は、主として、性質の異なる複数の物質（すなわち、全ライブラリーを構成する様々な分子）を少量生成する必要性がある、（コンビナトリアルケミストリの誘導体化操作に特に特徴的である）こうした反応を自動化方式で行うのに適切である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
図３に示す装置３００は、特に、コンビナトリアルケミストリの誘導体化操作を速やかに且つ自動化方式で行うのに適している。その構造を考察すると、それは図２に示す装置２００に非常に類似している。したがって、水素化装置２００の要素と異なる装置３００の部分のみを詳細に議論する。更に、明確化のため、装置２００の対応する要素と同一である装置３００の部分を既に図２で使用したのと同じ参照番号で呼んでいる点にもここでは注意する。
【国際調査報告】
2007536364.tif 000009
2007536364.tif 000010
2007536364.tif 000011