(57)【要約】  変種が請求項1において定義されている一般式(I)の新規化合物、それら化合物の医薬組成物としての使用、前記化合物を含んでなる医薬組成物、およびこれら化合物および組成物を用いた治療方法。本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)、特にPPARδサブタイプによって媒介される状態、すなわち1型糖尿病、2型糖尿病、異脂肪血症、シンドロームX（メタボリックシンドローム、すなわち障害性糖耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、および／または肥満を含む）、循環器病（アテローム性動脈硬化症を含む）、および高コレステロール血症の治療および／または予防において有用である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩、または薬学的に許容可能なそれらの溶媒和化合物、または互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多形体：
【化１】
2007536340.tif 000026
ここで、式中のX1 は、アリールまたはへテロアリールであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、 C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキル- C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキルするホニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1〜6-アルキル)スルファモイル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミノ-C1〜6-アルキル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミド、C3〜6-シクロアルキルアミド、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、ジ-(C3〜6-シクロアルキル)アミノ、もしくはジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換されるか、あるいは
X1 は、C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、またはC3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキル- C1〜6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1〜6-アルキル)スルファモイル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミノ-C1〜6-アルキル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミド、C3〜6-シクロアルキルアミド、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、ジ-(C3〜6-シクロアルキル)アミノ、もしくはジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換されるか、あるいは
X1 はアラルキルまたはへテロアラルキルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換され、且つ
X2は、アリールまたはへテロアリールであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換されるか、あるいは
X2は、
・ 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基；
から選択され、且つ
X3 は、アリーレンまたはへテロアリーレンであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換され、且つ
Arはアリーレンであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはシアノ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC3〜6-シクロアルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基；または
・ 隣接して位置する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、5〜8員環を形成し得る2つの置換基
から選択される1以上の置換基で置換され；且つ
Y1はOまたはSであり;且つ
Y2はOまたはSであり;且つ
Z は -(CH2)n- であって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
R1は、水素、ハロゲン、または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC3〜6-シクロアルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換される基；
から選択される置換基であり；且つ
R2 は、水素、C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C4〜6-アルケニニル、もしくはアリールである。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩、または薬学的に許容可能なそれらの溶媒和化合物、または互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多形体：
ここでのX1 は、アリールまたはへテロアリールであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキル- C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1〜6-アルキル)スルファモイル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミノ-C1〜6-アルキル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミド、C3〜6-シクロアルキルアミド、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、ジ-(C3〜6-シクロアルキル)アミノ、もしくはジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換されるか、あるいは
X1 は、C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、またはC3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキル- C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1〜6-アルキル)スルファモイル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミノ-C1〜6-アルキル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミド、C3〜6-シクロアルキルアミド、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、ジ-(C3〜6-シクロアルキル)アミノ、もしくはジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換されるか；あるいは
X1 は、アラルキルまたはへテロアラルキルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシC1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換され；且つ
X2は、アリールまたはへテロアリールであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換されるか、あるいは
X2 は、
・ 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基：
から選択され；且つ
X3は、アリーレンまたはへテロアリーレンであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換され；且つ
Arは、アリーレンであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはシアノ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC3〜6-シクロアルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基；または
・ 隣接して位置する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、5〜8員環を形成し得る2つの置換基
から選択される1以上の置換基で置換され；且つ
Y1はOまたはSであり;且つ
Y2はOまたはSであり;且つ
Z は -(CH2)n- であって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
R1は、水素、ハロゲン、または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC3〜6-シクロアルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基；
から選択される置換基であり、且つ
R2は、水素、C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C4〜6-アルケニニル、もしくはアリールである。
【請求項３】
請求項1または2に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールである化合物。
【請求項４】
請求項3に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択された1以上の置換基で任意に置換されたアリールである化合物。
【請求項５】
請求項4に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールである化合物。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニルである化合物。
【請求項７】
請求項6に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニルである化合物。
【請求項８】
X1 がフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項1または2に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールである化合物。
【請求項１０】
請求項9に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである化合物。
【請求項１１】
請求項10に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1-6-アルキルチオであって、それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールである化合物。
【請求項１２】
請求項1に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜6-アルキルである化合物。
【請求項１３】
請求項12に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜6-アルキルである化合物。
【請求項１４】
請求項13に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜6-アルキルである化合物。
【請求項１５】
請求項14に記載の化合物であって、ここでのX1 は、ハロゲンまたはヒドロキシから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜6-アルキルである化合物。
【請求項１６】
請求項1または2に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC3〜6-シクロアルキルである化合物。
【請求項１７】
請求項16に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC3〜6-シクロアルキルである化合物。
【請求項１８】
請求項17に記載の化合物であって、ここでのX1 は、ハロゲンまたはヒドロキシから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC3〜6-シクロアルキルである化合物。
【請求項１９】
請求項1または2に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基でそれぞれが任意に置換されたアラルキルまたはへテロアラルキルである化合物。
【請求項２０】
請求項19に記載の化合物であって、ここでのX1 は、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ 1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルコキシ
から選択される1以上の置換基でそれぞれが任意に置換されたアラルキルまたはへテロアラルキルである化合物。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのX2 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールである化合物。
【請求項２２】
請求項21に記載の化合物であって、ここでのX2 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールである化合物。
【請求項２３】
請求項22に記載の化合物であって、ここでのX2は、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールである化合物。
【請求項２４】
請求項21〜23のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのX2 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニルである化合物。
【請求項２５】
請求項24に記載の化合物であって、ここでのX2 は、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換されたフェニルである化合物。
【請求項２６】
X2 がフェニルである、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのX2 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールである化合物。
【請求項２８】
請求項27に記載の化合物であって、ここでのX2 は、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールである化合物。
【請求項２９】
請求項28に記載の化合物であって、ここでのX2は、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールである化合物。
【請求項３０】
請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのX2 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはシアノ；または
・ C1〜6-アルキル、アラルキル、もしくはヘテロアリールであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基
である化合物。
【請求項３１】
請求項30に記載の化合物であって、ここでのX2 は、ハロゲンもしくはヒドロキシ；または1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルキルである化合物。
【請求項３２】
X2 がハロゲンである、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのX3は、
・ ハロゲンまたは
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリーレンである化合物。
【請求項３４】
請求項33に記載の化合物であって、ここでのX3は、
・ ハロゲンまたは
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニレンである化合物。
【請求項３５】
請求項34に記載の化合物であって、ここでのX3は、ハロゲンまたは1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルキルから選択される1以上の置換基で、任意に置換されたフェニレンである化合物。
【請求項３６】
X3がフェニレンである、請求項35に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのX3は、
・ ハロゲンまたは
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリーレンである化合物。
【請求項３８】
請求項37に記載の化合物であって、ここでのX3は、ハロゲンまたは1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルキルから選択される1以上の置換基で、任意に置換されたヘテロアリーレンである化合物。
【請求項３９】
請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのArは、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはシアノ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC3〜6-シクロアルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
・ 隣接して位置する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、5〜8員環を形成し得る2つの置換基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニレンである化合物。
【請求項４０】
請求項39に記載の化合物であって、ここでのArは、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアラルコキシであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基；または
・ 隣接して位置する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、5員の炭素環を形成する可能性がある2つの置換基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニレンである化合物。
【請求項４１】
請求項40に記載の化合物であって、ここでのArは、
・ ハロゲン；または
・ 1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルキル
から選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニレンである化合物。
【請求項４２】
Y1がSである、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４３】
Y2がOである、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４４】
nが1である、請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのR1は、水素または
・ C1〜6-アルキル、アラルキル、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される置換基である化合物。
【請求項４６】
請求項45に記載の化合物であって、ここでのR1は、水素または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される置換基である化合物。
【請求項４７】
R1が水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
R2が水素またはC1〜6-アルキルである、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４９】
R2が水素である、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物であって、下記のいずれか１つ、または薬学的に許容可能な酸または塩基とそれらの塩、または光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体である化合物：
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプト-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(ビフェニル-4-イル)-ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]-酢酸;
(Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸。
【請求項５１】
請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物であって、下記のいずれか1つ、または薬学的に許容可能な酸または塩基とそれらの塩、または光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体である化合物：
(Z) [4-(3,5-ジフェニル-ペント-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
{4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-5-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(2-メチル-ベンゾフラン-5-イル)-5-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-6-モルフォリン-4-イル-ヘキサ-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(2-メチル-4-{3-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-5-フェニル-ペント-2-エン-4-イニルオキシ}-フェノキシ)-酢酸。
【請求項５２】
PPARδアゴニストである、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５３】
選択的PPARδアゴニストである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物の、医薬組成物としての使用。
【請求項５５】
活性成分として、少なくとも1の請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物と、1以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項５６】
請求項55に記載の医薬組成物であって、単位剤形であり、1日当り約0.05 mg 〜約1000 mg、好ましくは約0.1 〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項５７】
核内受容体、特にペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)によって媒介される状態の治療および／または予防のための医薬組成物であって、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物と共に、1以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項５８】
1型糖尿病、2型糖尿病、障害性糖耐性、インスリン抵抗性、または肥満の治療および／または予防のための医薬組成物であって、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物と共に、1以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項５９】
経口、経鼻、経皮、経肺、または非経口的な投与のための、請求項55〜58のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)によって媒介される状態の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための使用。
【請求項６１】
請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、1型糖尿病、2型糖尿病、異脂肪血症、シンドロームX（メタボリックシンドローム、すなわち障害性糖耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、および／または肥満）、循環器病（アテローム性動脈硬化症を含む）、および高コレステロール血症の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための使用。
【請求項６２】
核内受容体、特にペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)によって媒介される状態の治療および／または予防のための方法であって、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物または同じものを含んでなる医薬組成物の有効量を、それらを必要とする患者に対して投与することを含む方法。
【請求項６３】
1型糖尿病、2型糖尿病、障害性糖耐性、インスリン抵抗性、もしくは肥満の治療および／または予防のための方法であって、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物または同じものを含んでなる医薬組成物の有効量を、それらを必要とする患者に対して投与することを含む方法。
【請求項６４】
請求項62または63に記載の方法であって、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物の有効量が、1日当り約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの範囲である方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、それら化合物の医薬組成物としての使用、前記化合物を含んでなる医薬組成物、およびこれらの化合物および組成物を用いた治療方法に関する。さらに詳細に言うと、本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)、特にPPARδサブタイプによって媒介される状態の治療および／または予防において利用することができる。
【発明の背景】
【０００２】
冠動脈疾患(CAD)は、2型糖尿病およびメタボリックシンドロームの患者（すなわち、障害性の糖耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、および／または肥満の「死の四重奏」のカテゴリーに置かれている患者）における主要な死因である。
【０００３】
抗高脂血症薬のフィブラートおよび抗糖尿病薬のチアゾリジンジオンは、2型糖尿病またはメタボリックシンドロームの患者においてしばしば見られる異脂肪血症に対して選択される単一の治療をするのに十分に強力ではなく、効果的でないが、それぞれ、中程度に効果的なトリグリセリド低下活性を示す。チアゾリジンジオンは、2型糖尿病の動物モデルおよびヒトの循環グルコースレベルも強力に低下させる。これらの化合物の分子作用についての研究は、チアゾリジンジオンおよびフィブラートが、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)ファミリーの異なる転写因子に作用することによりそれらの作用を及ぼし、結果として、共に血漿トリグリセリド量の調節における主要な因子である特異的な酵素およびアポリポタンパク質の発現をそれぞれ増加および減少させることを示す。フィブラートは、一方では、PPARα活性化因子であり、肝臓で主に作用する。チアゾリジンジオンは、他方では、脂肪組織で主に作用するPPARγに対する高親和性のリガンドである。
【０００４】
脂肪組織は、脊椎動物において、脂質のホメオスタシスおよびエネルギーバランスの維持において中心的な役割を果たしている。脂肪細胞は、栄養的に豊富な間はトリグリセリドの形態でエネルギーを貯蔵し、栄養が欠乏したときは遊離脂肪酸の形態でそれを放出する。白色脂肪組織の発生は、一生を通じての連続的な分化過程の結果である。多くの証拠が、この細胞分化の開始および調節におけるPPARγ活性化の中心的な役割を示す。いくつかの高度に特殊化されたタンパク質が脂肪細胞の分化の間に誘導され、それらの大部分は、脂質の貯蔵および代謝に関与する。PPARγの活性化による糖代謝における変化の正確な連鎖は、筋肉におけるインスリン抵抗性の低下が最も著しいが、まだ明らかになっていない。考えられる連鎖は、筋肉組織ではなく脂肪組織において、PPARγの活性化がリポタンパクリパーゼ(LPL)、脂肪酸輸送タンパク質(FATP)、およびアシル-CoA合成酵素(ACS)を誘導するような脂肪酸を経由するものである。これは、次に、血漿中の遊離脂肪酸の濃度を劇的に減少させ、細胞レベルでの基質競合のために、骨格筋および高い代謝速度を有する他の組織は最終的に、脂肪酸酸化から結果としてインスリン抵抗性の低下を伴うグルコース酸化へと切り替わる。
【０００５】
PPARαは、脂肪酸のβ-酸化に関与している。げっ歯類において、PPARαによって媒介される脂肪酸代謝に関与する遺伝子の発現における変化は、ペルオキシソーム増殖の現象、主に肝臓および腎臓に限られ、げっ歯類において肝臓癌形成を引き起こし得る多面的な細胞反応の基礎に位置する。ペルオキシソーム増殖の現象はヒトにおいては見られない。げっ歯類においてのペルオキシソーム増殖におけるその役割に加え、PPARαは、げっ歯類およびヒトにおけるHDLコレステロールレベルの調節にも関与する。この効果は、少なくとも部分的に、PPARαによって媒介される主要なHDLアポリポタンパク質、アポA-I、およびアポA-IIの転写調節に基づく。フィブラートおよび脂肪酸のトリグリセリド低下作用もPPARαに関与し、以下のように要約される：(I)リポタンパクリパーゼおよびアポC-IIIレベルの変化によって増加した脂肪分解およびレムナント粒子の排除、(II)脂肪酸結合タンパク質およびアシル-CoA合成酵素の誘導による、細胞脂肪酸取り込みおよびそれらのアシル-CoA誘導体への引き続く変換の刺激 (III)脂肪酸β-酸化経路の誘導、(IV)脂肪酸およびトリグリセリド合成の減少、最後に、(V)VLDL産生の減少である。それ故、トリグリセリドに富んだ粒子の異化作用の増強およびVLDL粒子の分泌の低下は共に、フィブラートの脂質低下作用に寄与するメカニズムを構成する。
【０００６】
PPARδの活性化は、初めは、グルコースまたはトリグリセリドのレベルの調節に関与していないと報告された(Berger et al., j. Biol. Chem. , 1999, Vol 274, pp. 6718-6725)。後に、PPARδの活性化は、db/dbマウスにおいてHDLコレステロールのレベルを増加させると示された(Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336)。さらに、PPARδアゴニストを、インスリン抵抗性を有する中年の肥満のアカゲザルに投与した場合、血清HDLコレステロールにおいて用量依存性の著しい上昇を引き起こした一方、高密度小粒子LDL、空腹時トリグリセリド、および空腹時インスリンのレベルを低下させた(Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311)。同じ論文で、PPARδの活性化が復帰コレステロールトランスポーターATP結合カセットA1を増加させ、アポリポタンパク質A1特異的コレステロール流出を誘導したことも示した。筋肉での脂肪酸酸化におけるPPARδの関与は、PPARαノックアウトマウスにおいてさらに実証された。Muoioら(J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097)は、骨格筋における高レベルのPPARδが、PPARαの欠乏を代償し得ることを示した。
【０００７】
最近、脂肪組織(Cell 2003, 113, 159-170)または筋組織(FASEB J. 2003, 17, 209-226)においてPPARδを過剰発現している2つの異なるトランスジェニックマウスモデルが、共に、脂質の取り込みおよび代謝、ならびにエネルギー脱共役により、遺伝子(LPL, FABP, FAT, CD36, CPT1b、および ACS)ならびにタンパク質(UCP-2)の上方制御を示した。両方のタイプのマウスで脂肪組織が減少し、高脂肪食に誘導される体重増加に対して保護された。さらに、高脂肪食に誘導されたインスリン抵抗性のマウスおよび糖尿病のob/obを共に強力なPPARδアゴニストGW501516で薬理学的に処理することにより、血漿グルコースおよびインスリンが減少し、インスリン感受性が改善することを示した(PNAS 2003, 100, 15924-15929)。インビボにおいてグルコースからFFAへの燃料転換を示す酸素消費の増加、ならびに骨格筋におけるFFAの酸化は、インビボおよびインビトロの両方で実証された。主要な標的臓器が骨格筋であるという仮説に対する支持は、TG加水分解およびFFA酸化 (LPL↑, ACS4↑, CTP1↑)、優先的な脂質利用 (PDK4↑)、エネルギー消費 (UCP1↑,-2↑, -3↑)、ならびに脂質流出 (ABCA1/G1↑)に関与する遺伝子の制御を示すGW501516を用いた、C2C12筋細胞のインビトロ処理についての2つの出版物である(BioChem. Biophys. Acta 2003, 1633, 43-50; Mol. Endocrin. 2003, 17, 2477-2493)。最近実証された直接的および間接的なメカニズムは、「PPARδおよびそのリガンドは、炎症を抑え、アテローム性動脈硬化症の進行を遅延させるための治療上の標的として役立つ」ということを提案するように著者を促した(Science 2003, 302, 453-457)。
【０００８】
まとめると、これらの知見は、PPARδの活性化は、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および混合性異脂肪血症、ならびに2型糖尿病を含む循環器の疾患および状態の治療ならびに予防において有用であることを示す。
【０００９】
多数のPPARδ化合物が高血糖症、高脂血症、および高コレステロール血症の治療において有用であると報告されている(WO 01/00603, WO 02/59098, WO 03/084916, WO 03/074050, WO 03/074051, WO 03/074052, WO 03/035603, WO 03/97607, WO 04/005253, WO 03/33493, WO 03/16291, WO 02/76957, 02/46154, WO 03/16265, WO 02/100812, WO 02/98840, WO 02/80899, WO 02/79162, WO03/072100, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847)。
【００１０】
単独のアプローチとしてのグルコース低下は、2型糖尿病およびメタボリックシンドロームに付随する大血管の合併症を克服しない。2型糖尿病およびメタボリックシンドロームの新規の治療は、それ故、これらの症候群に付随した明らかな高トリグリセリド血症を低下させることならびに高血糖を軽減することの両方に向けられるべきである。
【００１１】
これは、種々の程度のPPARα、PPARγ、およびPPARδの活性化を示す化合物の研究は、トリグリセリドおよび／またはコレステロールおよび／またはグルコースを低下させる有効な薬剤であって、2型糖尿病、異脂肪血症、シンドロームX（メタボリックシンドローム、すなわち障害性の糖耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、および／または肥満症が含まれる）、循環器病（アテローム性動脈硬化症が含まれる）、ならびに高コレステロール血症のような疾患の治療において大きな可能性を有する薬剤の発見に通じるであろうことを示す。
【定義】
【００１２】
ここで与えられる構造式および本明細書において、以下の用語は指示された意味を有する：
「C1〜6-アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和した炭化水素鎖を意味する。代表的な例には、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれる。
【００１３】
「C1〜6-アルキルカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、カルボニル基を介して結合した、示された数の炭素原子を有する上記で示したような「C1〜6-アルキル」基を意味する。代表的な例には、限定するものではないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が含まれる。
【００１４】
「C1〜6-アルキルスルホニル」という用語は、ここで用いられる場合、スルホニル基を介して結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキル」基を含む1価の置換基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、tert-ペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル等が含まれる。
【００１５】
「C1〜6-アルキルアミド」という用語は、ここで用いられる場合、アミノ基を介して結合したアシル基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ等が含まれる。
【００１６】
「C3〜6-シクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、示された数の炭素原子を有する飽和した単環式の炭化水素基を意味する。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【００１７】
「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル等が含まれる。
【００１８】
「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルコキシ」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロペンチルプロポキシ、シクロヘキシルブトキシ等が含まれる。
【００１９】
「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルチオ」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキルチオ」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルメチルチオ、シクロブチルエチルチオ、シクロペンチルブチルチオ、シクロヘキシルペンチルチオ等が含まれる。
【００２０】
「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル-カルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキル-カルボニル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロブチルエチルカルボニル、シクロペンチルプロピルカルボニル、シクロヘキシルブチルカルボニル等が含まれる。
【００２１】
「C3〜6-シクロアルキルカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、カルボニル基を介して結合した、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が含まれる。
【００２２】
「C2〜6-アルケニル」という用語は、ここで用いられる場合、オレフィンとして不飽和である、2から特定の数の炭素原子および少なくとも1の二重結合を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。代表的な例には、限定するものではないが、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれる。
【００２３】
「C2〜6-アルキニル」という用語は、ここで用いられる場合、2から特定の数の炭素原子および少なくとも1の三重結合を有する、不飽和の、分枝または直鎖状の炭化水素基を意味する。代表的な例には、限定するものではないが、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル等が含まれる。
【００２４】
「C4〜6-アルケニニル」という用語は、ここで用いられる場合、4から特定の数の炭素原子ならびに少なくとも1の二重結合および少なくとも1の三重結合の両方を有する、不飽和の、分枝または直鎖状の炭化水素基を意味する。代表的な例には、限定するものではないが、1-ペンテン-4-イニル、3-ペンテン-1-イニル、1,3-ヘキサジエン-5-イニル等が含まれる。
【００２５】
「C1〜6-アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、エーテル酸素を介してエーテル酸素由来の遊離価電子結合で結合した、直鎖または分枝状の構造を指す。直鎖状のアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等である。分枝状のアルコキシの例は、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチロキシ、イソへキシロキシ等である。
【００２６】
「C1〜6-アルコキシカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、カルボニル基を介して結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルコキシ」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、イソへキシルオキシカルボニル等が含まれる。
【００２７】
「C3〜6-シクロアルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、エーテル酸素を介してエーテル酸素由来の自由原子価結合で結合した、示された数の炭素原子を有する、飽和の単環式炭化水素基を意味する。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等である。
【００２８】
「C3〜6-シクロアルコキシカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、カルボニル基を介して結合した、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルコキシ」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等が含まれる。
【００２９】
「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルコキシカルボニル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルメトキシカルボニル、シクロブチルエトキシカルボニル、シクロペンチルプロポキシカルボニル、シクロヘキシルブトキシカルボニル等が含まれる。
【００３０】
「C1〜6-アルキルチオ」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、2価の硫黄原子を介して硫黄原子由来の自由原子価結合で結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキル」基を含み、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝状の1価の置換基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等が含まれる。
【００３１】
「C3〜6-シクロアルキルチオ」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、2価の硫黄原子を介して硫黄原子由来の自由原子価結合で結合した、示された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を意味する。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等である。
【００３２】
「C1〜6-アルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、アミノ基を介して窒素原子由来の自由原子価結合で結合した、上記で定義されたような「C1〜6-アルキル」基を含んでなる直鎖または分枝状の1価の置換基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ等が含まれる。
【００３３】
「C1〜6-アルキルアミノ-C1〜6-アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C1〜6-アルキルアミノ」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、メチルアミノメチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノプロピル、ブチルアミノペンチル、ペンチルアミノヘキシル等が含まれる。
【００３４】
「C1〜6-アルキルアミノカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、sec-ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、2-メチルブチルアミノカルボニル、3-メチルブチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、4-メチルペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、および2-2-ジメチルプロピルアミノカルボニル等のようなカルボニル基を介して結合した、C1〜6-モノアルキルアミノ基を含む1価の置換基を指す。
【００３５】
「C3〜6-シクロアルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、アミノを介して窒素原子由来の自由原子価結合で結合した、示された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を意味する。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。
【００３６】
「C1〜6-アルコキシC1〜6-アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、上記で定義したような「C1〜6-アルコキシ」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が含まれる。
【００３７】
「アリール」という用語は、ここで用いられる場合、芳香族単環式または芳香族融合二環式もしくは三環式の炭化水素を指す。代表的な例には、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル等が含まれる。
【００３８】
「アリーレン」という用語は、ここで用いられる場合、2価の芳香族単環式または2価の芳香族融合二環式もしくは三環式の炭化水素基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、フェニレン、ナフチレン等が含まれる。
【００３９】
「アリールカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、カルボニル基を介して結合した、上記で定義したような「アリール」基を意味する。代表的な例には、限定するものではないが、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントラセニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、アズレニルカルボニル等が含まれる。
【００４０】
「アリールスルホニル」という用語は、ここで用いられる場合、スルホニル基を介して結合した、上記で定義したような「アリール」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントラセニルスルホニル、フェナントレニルスルホニル、アズレニルスルホニル等が含まれる。
【００４１】
「アリールアミド」という用語は、ここで用いられる場合、アミノ基を介して結合したアリールカルボニル基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、アントラセニルカルボニルアミノ、フェナントレニルカルボニルアミノ、アズレニルカルボニルアミノ等が含まれる。
【００４２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００４３】
「パーハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルを意味する。
【００４４】
「過ハロメトキシ」という用語は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、またはトリヨードメトキシを意味する。
【００４５】
「C1〜6-ジアルキルアミノ」という用語は、ここで用いられる場合、アミノ基であって、ここでの2つの水素原子が、独立に、示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素鎖で置換された基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-(n-ブチル)-N-メチルアミノ、ジ(n-ペンチル)アミノ等が含まれる。
【００４６】
「アシル」という用語は、ここで用いられる場合、カルボニル基を介して結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキル」基を含んでなる1価の置換基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル等が含まれる。
【００４７】
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上のへテロ原子を含む、5〜7員の単環式芳香族系または8〜10員の2環式芳香族系を含んでなる1価の置換基を指し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、カルバゾリル、ベンゾチエニル、プテリジニル、およびプリニル等である。
【００４８】
「ヘテロアリーレン」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上のへテロ原子を含む、2価の5〜7員の単環式芳香族系または8〜10員の二環式芳香族系を示し、例えば、フリレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、ピリジレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、イソキサゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、インドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、プテリジニレン、およびプリニレン等である。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、酸素原子由来の自由原子価結合で酸素原子と結合した、ここで定義したようなヘテロアリールを指し、例えば、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、インドリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、プテリジニルオキシ、およびプリニルオキシ等である。
【００５０】
「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、カルボニル基を介して結合した、上記で定義したような「ヘテロアリール」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、キナゾリニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インドリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル、ベンゾチアゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、カルバゾリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、プテリジニルカルボニル、プリニルカルボニル等が含まれる。
【００５１】
「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、ここで用いられる場合、「スルホニル」基を介して結合した、上記で定義したような「ヘテロアリール」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、トリアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピラジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、イソキサゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、オキサジアゾリルスルホニル、チアジアゾリルスルホニル、キノリルスルホニル、イソキノリルスルホニル、キナゾリニルスルホニル、キノキサリニルスルホニル、イソインドリルスルホニル、インドリルスルホニル、ベンズイミダゾリルスルホニル、ベンズオキサゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、ベンゾフラニルスルホニル、テトラゾリルスルホニル、カルバゾリルスルホニル、ベンゾチエニルスルホニル、プテリジニルスルホニル、およびプリニルスルホニル等が含まれる。
【００５２】
「アラルキル」という用語は、ここで用いられる場合、芳香族炭化水素で置換された1〜6の炭素を含む、直鎖または分枝状の飽和炭素鎖を指す。代表的な例には、限定するものではないが、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチル等が含まれる。
【００５３】
「アリールオキシ」という用語は、ここで用いられる場合、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等を指す。
【００５４】
「アラルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、芳香族炭化水素で置換されたC1〜6-アルコキシ基を指し、例えば、ベンジルオキシ、フェネトキシ、3-フェニルプロポキシ、1-ナフチルメトキシ、2-(1-ナフチル)エトキシ等である。
【００５５】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ヘテロアリール基で置換された1〜6の炭素を含む、直鎖または分枝状の飽和炭素鎖を指し；例えば、(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル等である。
【００５６】
「ヘテロアラルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、酸素原子由来の自由原子価結合で酸素原子と結合した、ここで定義したようなヘテロアリールアルキルを指す。代表的な例には、限定するものではないが、酸素と結合した(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル等が含まれる。
【００５７】
「アリールチオ」という用語は、単独でまたは組み合わせてここで用いられる場合、二価の硫黄原子を介して硫黄原子由来の自由原子価結合で結合したアリール基を指し、前記アリール基は、任意に、C1〜6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはC1〜6-アルコキシで一置換または多置換される。代表的な例には、限定するものではないが、フェニルチオ、(4-メチルフェニル)-チオ、(2-クロロフェニル)チオ等が含まれる。
【００５８】
「ヘテロアリールチオ」という用語は、ここで用いられる場合、二価の硫黄原子を介して硫黄原子由来の自由原子価結合で結合した、上記で定義したような「ヘテロアリール」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、フリルチオ、チエニルチオ、ピロリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、トリアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピリダジニルチオ、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、オキサゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、キノリルチオ、イソキノリルチオ、キナゾリニルチオ、キノキサリニルチオ、イソインドリルチオ、インドリルチオ、ベンズイミダゾリルチオ、ベンズオキサゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、ベンゾフラニルチオ、テトラゾリルチオ、カルバゾリルチオ、ベンゾチエニルチオ、プテリジニルチオ、プリニルチオ等が含まれる。
【００５９】
「アリール-C1〜6-アルキルチオ」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「アリール」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキルチオ」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、フェニルメチルチオ、ナフチルエチルチオ、アントラセニルプロピルチオ、フェナントレニルブチルチオ、アズレニルペンチルチオ、フルオレニルヘキシルチオ、インデニルメチルチオ、ペンタレニルエチルチオ等が含まれる。
【００６０】
「ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「ヘテロアリール」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキルチオ」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、フリルメチルチオ、チエニルエチルチオ、ピロリルプロピルチオ、イミダゾリルブチルチオ、ピラゾリルペンチルチオ、トリアゾリルヘキシルチオ、ピリジルメチルチオ、ピラジニルエチルチオ、ピリミジニルプロピルチオ、ピリダジニルブチルチオ、イソチアゾリルペンチルチオ、イソキサゾリルヘキシルチオ、オキサゾリルメチルチオ、オキサジアゾリルエチルチオ、チアジアゾリルプロピルチオ、キノリルブチルチオ、イソキノリルペンチルチオ、キナゾリニルヘキシルチオ、キノキサリニルメチルチオ、イソインドリルエチルチオ、インドリルプロピルチオ、ベンズイミダゾリルブチルチオ、ベンズオキサゾリルペンチルチオ、ベンゾチアゾリルヘキシルチオ、ベンゾフラニルメチルチオ、テトラゾリルエチルチオ、カルバゾリルプロピルチオ、ベンゾチエニルブチルチオ、プテリジニルペンチルチオ、プリニルヘキシルチオ等が含まれる。
【００６１】
「C3〜6-シクロアルキルスルホニル」という用語は、ここで用いられる場合、スルホニル基を介して結合した、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が含まれる。
【００６２】
「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルスルホニル」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキルスルホニル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルメチルスルホニル、シクロブチルエチルスルホニル、シクロペンチルペンチルスルホニル、シクロヘキシルブチルスルホニル等が含まれる。
【００６３】
「アミノ-C1〜6-アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、限定するものではないが、アミノメチル、アミノエチル、アミノn-プロピル、アミノイソプロピル、アミノブチル、アミノイソブチル、アミノsec-ブチル、アミノtert-ブチル、アミノペンチル、アミノイソペンチル、アミノヘキシル、アミノイソヘキシル等を指す。
【００６４】
「C3〜6-シクロアルキルアミノ」という用語は、ここで用いられる場合、アミノを介して窒素原子由来の自由原子価結合で結合した、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。
【００６５】
「C3〜6-シクロアルキルアミド」という用語は、ここで用いられる場合、アミノ基を介して結合した、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキルカルボニル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルアミド、シクロブチルアミド、シクロペンチルアミド、シクロヘキシルアミド等が含まれる。
【００６６】
「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミド」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキルアミド」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルメチルアミド、シクロブチルエチルアミド、シクロペンチルブチルアミド、シクロヘキシルペンチルアミド等が含まれる。
【００６７】
「C3〜6-シクロアルキルアミノカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、カルボニル基を介して結合した、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキルアミノ」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル等が含まれる。
【００６８】
「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキルアミノカルボニル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、シクロブチルエチルアミノカルボニル、シクロペンチルプロピルアミノカルボニル、シクロヘキシルブチルアミノカルボニル等が含まれる。
【００６９】
「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノ」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような「C3〜6-シクロアルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキルアミノ」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルエチルアミノ、シクロペンチルプロピルアミノ、シクロヘキシルブチルアミノ等が含まれる。
【００７０】
「C1〜6-アルキルスルファモイル」という用語は、ここで用いられる場合、スルホニル基を介して結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキルアミノ」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、n-プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、sec-ブチルスルファモイル、tert-ブチルスルファモイル、ペンチルスルファモイル、イソペンチルスルファモイル、ヘキシルスルファモイル、イソヘキシルスルファモイル等が含まれる。
【００７１】
「ジ-(C1〜6-アルキル)スルファモイル」という用語は、ここで用いられる場合、上記で定義したような2つの「C1〜6-アルキル」基がスルファモイル基中の窒素原子に結合した基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、N,N-ジメチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、N-エチル-N-n-プロピルスルファモイル、N-ヘキシル-N-イソプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイル、N-メチル-N-イソブチルスルファモイル、N-ペンチル-N-エチル-sec-ブチルスルファモイル、N-プロピル-tert-ブチルスルファモイル、N-ヘキシル-N-ペンチルスルファモイル、N-メチル-N-イソペンチルスルファモイル、N,N-ジヘキシルスルファモイル、N-プロピル-N-イソヘキシルスルファモイル等が含まれる。
【００７２】
「ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ-C1〜6-アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、窒素原子を介して上記で定義したような2つの「C1〜6-アルキル」基が結合した、上記で定義したような「C1〜6-アルキル」基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、N,N-ジメチルアミノメチル、N-メチル-N-エチルアミノエチル、N-エチル-N-プロピルアミノプロピル、N,N-ジブチルアミノペンチル、N-ヘキシル-N-ペンチルアミノヘキシル等が含まれる。
【００７３】
「ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、窒素原子を介して上記で定義したような2つの「C1〜6-アルキル」基が結合したカルボニル基を指す。代表的な例には、限定するものではないが、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N-メチル-N-エチルアミノカルボニル、N-エチル-N-プロピルアミノカルボニル、N,N-ジブチルアミノカルボニル、N-ヘキシル-N-ペンチルアミノカルボニル等が含まれる。
【００７４】
「ジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、窒素原子を介して上記で定義したような2つの「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル」基が結合したカルボニル基を指す。
【００７５】
「ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ」という用語は、ここで用いられる場合、アミノ基を介して結合した、上記で定義したような2つの「C1〜6-アルキル」基を指す。
【００７６】
「ジ-(C3〜6-シクロアルキル)アミノ」という用語は、ここで用いられる場合、アミノ基を介して結合した、上記で定義したような2つの「C3〜6-シクロアルキル」基を指す。
【００７７】
「ジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノ」という用語は、ここで用いられる場合、アミノ基を介して結合した、上記で定義したような2つの「C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル」基を指す。
【００７８】
「ヘテロシクリル」という用語は、ここで用いられる場合、窒素、酸素、硫黄、S(=O)、およびS(=O)2から選択される1以上のへテロ原子を含む、飽和した3〜12員の単環式の環を意味する。代表的な例は、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1-オキソ-チオモルフォリニル、1,1-ジオキソ-チオモルフォリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル等である。ヘテロシクリルはまた、窒素、酸素、硫黄、S(=O)、およびS(=O)2から選択される1以上のへテロ原子を含む、飽和した二環式の環も意味するものである。代表的な例は、オクタヒドロインドリル、デカヒドロキノキサリニル等である。ヘテロシクリルはまた、窒素、酸素、硫黄、S(=O)、およびS(=O)2から選択される1以上のへテロ原子を含み、1または2の架橋を有する、飽和した多環式の環も意味するものである。代表的な例は、3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アトロピニル、トロピニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル等である。ヘテロシクリルはまた、窒素、酸素、硫黄、S(=O)、およびS(=O)2から選択される1以上のへテロ原子を含み、且つ1以上のスピロ原子を含む、飽和した多環式の環も意味するものである。代表的な例は、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル等である。
【００７９】
「5〜8員環」という用語は、ここで用いられる場合、3〜6の原子を有する飽和もしくは不飽和の、置換もしくは無置換の炭化水素鎖または炭化水素-へテロ原子鎖が、それらが結合するAr中の炭素原子および隣接する炭素原子と一緒になって形成する5〜8員環を示す。
【００８０】
上記で定義した用語のいくつかは、構造式中に一度ならず見られてよく、そのような出現において、それぞれの用語は、他とは無関係に定義されるべきである。
【００８１】
「任意に置換された」という用語は、ここで用いられる場合、問題とする基が置換されないか、または1以上の特定の置換基で置換されることを意味する。問題とする基が1以上の置換基で置換される場合、該置換基は同じでも異なってもよい。
【００８２】
「治療」という用語は、疾患、状態、または障害と闘うまたはそれらを緩和することを目的とした、患者の管理および看護として定義され、前記用語は、症状もしくは合併症の発症の予防、または症状もしくは合併症の緩和、または疾患、状態、もしくは障害の除去のための活性化合物の投与を含む。
【００８３】
「薬学的に許容可能」という用語は、有害な現象がなく、ヒトに対する投与に適しているとして定義される。
【発明の説明】
【００８４】
本発明は、以下の一般式(I)の化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩、または薬学的に許容可能なそれらの溶媒和化合物、または互換異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多形体に関する：
【化２】
2007536340.tif 000002
【００８５】
ここで、式中のX1 は、アリールまたはヘロアリールであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ;または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキル- C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1〜6-アルキル)スルファモイル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミノ-C1〜6-アルキル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミド、C3〜6-シクロアルキルアミド、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、ジ-(C3〜6-シクロアルキル)アミノ、もしくはジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換されるか；あるいは
X1 は、C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、またはC3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキルカルボニル、C3〜6-シクロアルキル- C1〜6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキルスルホニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1〜6-アルキル)スルファモイル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルコキシカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミノ-C1〜6-アルキル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ-C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルアミド、C3〜6-シクロアルキルアミド、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキルアミノ、C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、ジ-(C3〜6-シクロアルキル)アミノ、もしくはジ-(C3〜6-シクロアルキル-C1〜6-アルキル)アミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOH で置換された基
から選択される1以上の置換基で置換されるか；あるいは
X1 はアラルキルまたはへテロアラルキルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換され；且つ
X2 はアリールまたはへテロアリールであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換されるか；あるいは
X2 は、
・ 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1〜6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜6-アルコキシカルボニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、ジ-(C1〜6-アルキル)アミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基
から選択され；且つ
X3 は、アリーレンまたはへテロアリーレンであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、もしくはカルボキシ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C3〜6-シクロアルキルチオ、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、または C3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基；
から選択される1以上の置換基で置換され、且つ
Arは、アリーレンであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはシアノ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくは C3〜6-シクロアルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基；または
・ 隣接して位置する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、5〜8員環を形成し得る2つの置換基
から選択される1以上の置換基で置換され；且つ
Y1はO または Sであり;且つ
Y2 はO または Sであり;且つ
Z は -(CH2)n-であって、ここでのnは、1、2、または3であり；且つ
R1は、水素、ハロゲン、または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC3〜6-シクロアルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される置換基であり；且つ
R2 は、水素、C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C4〜6-アルケニニル、もしくはアリールである。
【００８６】
1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、アリールであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００８７】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、アリールであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００８８】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、アリールであって、任意に、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００８９】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、フェニルであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００９０】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、フェニルであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００９１】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、フェニルであって、任意に、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００９２】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、フェニルであって、C1〜6-アルコキシで任意に置換される。
【００９３】
もう1つの実施形態において、本発明は、X1がフェニルである式(I)の化合物に関する。
【００９４】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、ヘテロアリールであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００９５】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、ヘテロアリールであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００９６】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、ヘテロアリールであって、任意に、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００９７】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、またはキノリニルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００９８】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、またはキノリニルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【００９９】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、またはキノリニルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１００】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、C1〜6-アルキルであって、任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１０１】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、C1〜6-アルキルであって、任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１０２】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、C1〜6-アルキルであって、任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１０３】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、C1〜6-アルキルであって、任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１０４】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、C1〜6-アルキルであって、任意に、ハロゲンまたはヒドロキシから選択される1以上の基で置換される。
【０１０５】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、ヒドロキシで置換されたC1〜6-アルキルである。
【０１０６】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、ヘテロシクリルで置換されたC1〜6-アルキルである。
【０１０７】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1は、モノフォリニルで置換されたC1〜6-アルキルである。
【０１０８】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1 は、C3〜6-シクロアルキルであって、任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１０９】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1 は、C3〜6-シクロアルキルであって、任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１１０】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1 は、C3〜6-シクロアルキルであって、任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１１１】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1 は、C3〜6-シクロアルキルであって、任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１１２】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1 は、C3〜6-シクロアルキルであって、任意に、ハロゲンまたはヒドロキシから選択される1以上の置換基で置換される。
【０１１３】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1 は、アラルキルまたはヘテロアルキルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、C1〜6-ジアルキルアミノ、もしくはC3〜6-シクロアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１１４】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1 は、アラルキルまたはヘテロアルキルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ 1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルコキシ
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１１５】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX1 は、ベンジルであって、任意に、
・ ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ 1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルコキシ
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１１６】
もう1つの実施形態において、本発明は、X1 がベンジルである式(I)の化合物に関する。
【０１１７】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、アリールであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１１８】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、アリールであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１１９】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、アリールであって、任意に、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１２０】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、フェニルであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１２１】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、フェニルであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１２２】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、フェニルであって、任意に、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１２３】
もう1つの実施形態において、本発明は、X2がフェニルである式(I)の化合物に関する。
【０１２４】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、ヘテロアリールであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１２５】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、ヘテロアリールであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１２６】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、ヘテロアリールであって、任意に、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換される基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１２７】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、もしくはキノリニルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、C1〜6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6-アルキルアミド、アリールアミド、C1〜6-アルキルアミノカルボニル、C1〜6-ジアルキルアミノカルボニル、C1〜6-アルキルアミノ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１２８】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、もしくはキノリニルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ；または
・ C1〜6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC1〜6-ジアルキルアミノカルボニルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１２９】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、もしくはキノリニルであって、それぞれが任意に、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１３０】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはシアノ；または
・ C1〜6-アルキル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲン、CN、およびOHで置換された基
である。
【０１３１】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX2は、ハロゲンもしくはヒドロキシ；または
・ 1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルキル
である。
【０１３２】
もう1つの実施形態において、本発明は、X2がハロゲンである式(I)の化合物に関する。
【０１３３】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX3は、アリーレンであって、任意に、
・ ハロゲン、または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。     
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX3は、フェニレンであって、任意に、
・ ハロゲン、または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。 
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX3は、フェニレンであって、ハロゲンまたは1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換される。
【０１３４】
もう1つの実施形態において、本発明は、X3がフェニレンである式(I)の化合物に関する。
【０１３５】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX3は、へテロアリーレンであって、任意に、
・ ハロゲン、または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、もしくはC1〜6-アルキルチオであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基
から選択される1以上の置換基で置換される。 
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのX3は、ヘテロアリーレンであって、ハロゲンまたは1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換される。
【０１３６】
もう1つの実施形態において、本発明は、X3がオキサゾリレン、ベンゾフラニレン、またはベンゾチエニレンである、式(I)の化合物に関する。
【０１３７】
もう1つの実施形態において、本発明は、X3がチエニレンである式(I)の化合物に関する。
【０１３８】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのArは、フェニレンであって、任意に、
・ ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはシアノ；または
・ C1〜6-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1〜6-アルコキシ、C3〜6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1〜6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC3〜6-シクロアルキルチオであって、任意に、1以上のハロゲンで置換された基；または
・ 隣接して位置する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、5〜8員環を形成し得る2つの置換基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１３９】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのArはフェニレンであって、任意に、
・ ハロゲン；または
・ C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアラルコキシであって、それぞれが任意に、1以上のハロゲンで置換された基；または
・ 隣接して位置する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、5員の炭素環を形成し得る2つの置換基
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１４０】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのArは、フェニレンであって、任意に、
・ ハロゲン；または
・ 1以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜6-アルキル
から選択される1以上の置換基で置換される。
【０１４１】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのArは、メチルで任意に置換されたフェニレンである。
【０１４２】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのY1はSである。
【０１４３】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのY1はOである。
【０１４４】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのY2はOである。
【０１４５】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでの、Y2はSである。
【０１４６】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのnは1である。
【０１４７】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのR1は、水素または
・ 1以上のハロゲンでそれぞれが任意に置換された、C1〜6-アルキル、アラルキル、C1〜6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ
から選択される置換基である。
【０１４８】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのR1は、水素または
・ 1以上のハロゲンでそれぞれが任意に置換された、C1〜6-アルキル、C1〜6-アルコキシ
から選択される置換基である。
【０１４９】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのR1は水素である。
【０１５０】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのR1はメチルまたはエチルである。
【０１５１】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのR1はメトキシまたはエトキシである。
【０１５２】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのR2は水素またはC1〜6-アルキルである。
【０１５３】
もう1つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物に関し、ここでのR2は水素である。
【０１５４】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１５５】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアルケニルはビニルまたは1-プロペニルである。
【０１５６】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアルキニルは1-プロピニルである。
【０１５７】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアルケニニルは1-ペンテン-4-インである。
【０１５８】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアルコキシはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはシクロプロポキシである。
【０１５９】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアリールはフェニルである。
【０１６０】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアリーレンはフェニレンである。
【０１６１】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのハロゲンはフッ素、臭素、または塩素である。
【０１６２】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのパーハロメチルはトリフルオロメチルである。
【０１６３】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのパーハロメトキシはトリフルオロメトキシである。
【０１６４】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのヘテロアリールは、ピリジル、フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【０１６５】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのヘテロアリールはベンゾフリルである。
【０１６６】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアラルキルはベンジルである。
【０１６７】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアリールオキシはフェノキシである。
【０１６８】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでのアラルコキシはベンジルオキシである。
【０１６９】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでの置換基R1 および-X2X3 はトランス立体配置で配置される。
【０１７０】
もう1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでの置換基R1 および-X2X3 はシス立体配置で配置される。
【０１７１】
もう1つの実施形態において、本発明は、PPARδアゴニストである、式Iの化合物に関する。
【０１７２】
もう1つの実施形態において、本発明は、選択的PPARδアゴニストである、式Iの化合物に関する。
【０１７３】
本発明の特定の化合物の例は：
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシへキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプト-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(ビフェニル-4-イル)-ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]-酢酸;
(Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸; または
薬学的に許容可能な酸もしくは塩基とのこれらの塩、または光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体である。
【０１７４】
本発明の特定の化合物の他の例は：
(Z) [4-(3,5-ジフェニル-ペント-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
{4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-5-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{2-メチル-4-[3-(2-メチル-ベンゾフラン-5-イル)-5-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-フェノキシ}-酢酸;
{4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-6-モルフォリン-4-イル-ヘキサ-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(2-メチル-4-{3-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-5-フェニル-ペント-2-エン-4-イニルオキシ}-フェノキシ)-酢酸;または
薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩、または立体異性体もしくはラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または互変異性体である。
【０１７５】
本発明の化合物は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な塩基付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸または有機酸付加塩のさらなる例には、本明細書の一部として援用されるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2において挙げられている薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩等が含まれる。アミンおよび有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、グアニジン等が含まれる。陽イオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、ヒスチジン等が含まれる。
【０１７６】
前記薬学的に許容可能な塩は、式Iの化合物を、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のような塩基の1〜4当量と反応させることによって調製される。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン、およびそれらの誘導体等のような有機塩基が用いられてもよい。あるいは、適用可能な場合、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン等のような溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸で処理することによって調製される。
【０１７７】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合、その過程において単一の鏡像異性体である反応物を用いることにより、または単一の鏡像異性体である試薬または触媒の存在下で反応を行うことにより、または通常の方法によって立体異性体の混合物を分離することにより調製されてよい。いくつかの好ましい方法には、適用可能な場合、微生物分解、酵素分解、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のようなキラル酸またはブルシン、(R)-もしくは(S)-フェニルエチルアミン、キナアルカロイド、およびそれらの誘導体等のようなキラル塩基を用いて、形成されたジアステレオマーの塩を分離することが含まれる。通常用いられる方法は、Jaquesらによって"Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981)にまとめられている。さらに具体的には、式Iの化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来のアミノアルコールを用いて処理することにより、ジアステレオマーのアミドの1:1混合物に変換されてよく；酸をアミドに変換するために通常の反応条件が用いられてよく；ジアステレオマーは分別再結晶またはクロマトグラフィーにより分離されてよく、式Iの化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーのアミドを加水分解することによって調製されてよい。
【０１７８】
本発明の一部を形成する一般式Iの化合物の種々の多形体は、異なった条件下での式Iの化合物の結晶化によって調製されてよい。例えば、再結晶のために、一般に用いられるものと異なる溶媒またはそれらの混合物を用いること；異なる温度での結晶化；結晶化の間、非常に早くから非常に遅くまでの範囲のさまざまな方法で冷却することである。多形体は、加熱または溶解の後、ゆっくりとしたまたは早い冷却によって得られてもよい。多形体の存在は、固形プローブnmr分光分析法、ir分光分析法、示差走査熱量測定、粉末X線解析、または他の技術によって測定されてよい。
【０１７９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含し、これは、投与において、活性のある薬理学的な物質になる前に代謝過程において化学的な変換を起こす。一般的に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的な誘導体であり、インビボで容易に、必要な式(I)の化合物に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985において述べられている。
【０１８０】
本発明は、本発明の化合物の活性のある代謝生成物も包含する。
【０１８１】
本発明は、活性成分として、少なくとも1の式Iの化合物またはそれらの光学異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくはこれらの混合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩と1以上の薬学的に許容可能な担体もしくは希釈剤とを含んでなる医薬組成物にも関する。
【０１８２】
さらに、本発明は、一般式Iの化合物、またはそれらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、薬学的に許容可能なそれらの塩もしくは薬学的に許容可能なそれらの溶媒和化合物の使用であって、核内受容体によって仲介される状態の治療および／または予防、特に上記で述べた状態のようなペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)に対する医薬組成物の調製のための使用にも関する。
【０１８３】
もう1つの側面において、本発明は、1型または2型糖尿病を治療するおよび／または予防する方法に関する。
【０１８４】
さらなる側面において、本発明は、1以上の一般式Iの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩の使用であって、1型または2型糖尿病の治療および／または予防に対する医薬組成物の調製のための使用に関する。
【０１８５】
さらなる側面において、本発明の化合物は、IGTの治療および／または予防に対して有用である。
【０１８６】
さらなる側面において、本発明の化合物は、2型糖尿病の治療および／または予防に対して有用である。
【０１８７】
さらなる側面において、本発明の化合物は、IGTから2型糖尿病への進行の遅延または予防に対して有用である。
【０１８８】
さらなる側面において、本発明の化合物は、インスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延または予防に対して有用である。
【０１８９】
もう1つの側面において、本発明の化合物は、血中グルコースおよびトリグリセリドのレベルを低下させ、それによって、糖尿病および／または肥満のような病気および障害の治療および／または予防に対して有用である。
【０１９０】
さらなる側面において、本発明の化合物は、インスリン抵抗性（2型糖尿病）、障害性糖耐性、異脂肪血症、シンドロームXに関する障害であって、高血圧、肥満、インスリン耐性、高血糖、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、心筋虚血のような障害、および他の循環器病の治療および／または予防に対して有用である。
【０１９１】
さらなる側面において、本発明の化合物は、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心発作、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作(TIA)、もしくは脳卒中のようなアテローム性動脈硬化症に関する疾患または合併症の治療および／または予防に対して有用である。
【０１９２】
さらなる側面において、本発明の化合物は、ランゲルハンス島のベータ細胞のような哺乳類細胞におけるアポトーシスを減少させることにおいて有効である。
【０１９３】
さらなる側面において、本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む一定の腎臓疾患の治療に対して有用である。
【０１９４】
さらなる側面において、本発明の化合物は、痴呆における認知機能の改善、糖尿病性合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の治療、および例えば骨粗しょう症のような骨の減少の予防および治療に対しても有用な可能性がある。
【０１９５】
さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物の使用にも関し、これは、限定するものではないが、c-反応性タンパク質(CRP)、TNFα、およびIL-6のようなアテローム性動脈硬化症の生物マーカーを、投与後に低下させる。
【０１９６】
本発明の化合物は、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、糖尿病の結果として生じるまたは付随する合併症の治療および／または予防のための薬剤、および肥満の結果として生じるまたは付随する障害の治療および／または予防のための薬剤のような1以上の薬理学的な活性物質とさらに組み合わせて投与されてよい。
【０１９７】
それ故、本発明のさらなる側面において、本発明の化合物は、1以上の抗肥満薬または食欲調節薬と組み合わせて投与されてもよい。
【０１９８】
そのような薬剤は、CART (コカインアンフェタミン制御転写物)アゴニスト、NPY (神経ペプチドY)アンタゴニスト、MC4 (メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF (腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF (コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP (コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin)アゴニスト、β3アゴニスト、MSH (メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、 MCH (メラニン細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合されたセロトニンおよびノルアドレナリンの化合物、5HT (セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH (甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン) アゴニスト、UCP 2もしくは3 (脱共役タンパク質2もしくは3)修飾因子、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR (レチノイドX受容体)修飾因子、またはTR βアゴニストからなる群より選択されてよい。
【０１９９】
本発明の1つの実施形態において、抗肥満薬はレプチンである。  
もう1つの実施形態において、抗肥満薬はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。  
もう1つの実施形態において、抗肥満薬はフェンフルラミンまたはデックスフェンフルラミンである。  
もう1つの実施形態において、抗肥満薬はシブトラミンである。  
さらなる実施形態において、抗肥満薬はオルリスタットである。  
もう1つの実施形態において、抗肥満薬はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【０２００】
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、本明細書の一部として採用するノボノルディスクA/SのWO 98/08871に開示されているようなGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、ならびに経口的に活性のある血糖降下薬が含まれる。
【０２０１】
経口的に活性を有する血糖降下薬には、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアナイド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、ノボノルディスクA/Sおよびアグロン社によるWO 99/01423で開示されているようなグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用するノボノルディスクA/SによるWO 97/26265 および WO 99/03861において開示されているようなカリウムチャネルオープナー、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節因子、HMG CoA阻害剤（スタチン）のような抗高脂血症薬のように脂質代謝を調節する化合物、食物摂取を減少させる化合物、RXRアゴニスト、ならびにβ細胞のATP依存性カリウムチャネルにおいて作用する薬剤が含まれる。
【０２０２】
本発明の1つの実施形態において、本発明の化合物はインスリンと組み合わせて投与される。  
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、またはグリカジドのようなスルホニルウレアと組み合わせて投与される。  
もう1つの実施形態において、本発明の化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアナイドと組み合わせて投与される。  
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、例えばレパグリニドまたはセナグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。  
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、例えばミグリトールまたはアカルボースのようなα-グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。  
もう1つの実施形態において、本発明の化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、またはレパグリニドのようなβ細胞のATP依存性カリウムチャネルにおいて作用する薬剤と組み合わせて投与される。  
さらに、本発明の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与されてよい。
【０２０３】
もう1つの実施形態において、本発明の化合物は、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、テサグリタザル、EML-4156、LY-518674、LY-519818、MK-767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、セリバスチン（cerivastin）、アシピモックス、エゼチミブ、プロブコール、デキストロチロキシン、またはニコチン酸のような抗高脂血症薬と組み合わせて投与される。
【０２０４】
もう1つの実施形態において、本発明の化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【０２０５】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、例えばスルホニルウレアおよびメトホルミン、スルホニルウレアおよびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニルウレア、インスリンおよびメトホルミン、インスリン、インスリンおよびロバスタチン等の組み合わせで、2以上の上記で述べた化合物と組み合わせて投与される。
【０２０６】
さらに、本発明の化合物は、1以上の降圧剤と組み合わせて投与されてよい。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロールのようなβ-遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリルのようなACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬、ならびにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシンのようなα-遮断薬である。さらなる参考文献はレミントン社によって作成された：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995。
【０２０７】
本発明による化合物の、上記で述べた1以上の化合物、および任意に、さらに1以上の薬理学的に活性のある物質との適切な組み合わせは、本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。
【０２０８】
本発明はまた、前記新規化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、薬学的に許容可能なそれらの塩、または薬学的に許容可能なそれらの溶媒和化合物の調製のための方法に関する。
【医薬組成物】
【０２０９】
本発明の化合物は、単独でまたは薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単一または複数用量で投与されてよい。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ならびに他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、レミントン社：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995において開示されているような通常の技術に従って配合されてよい。前記組成物は、例えば、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、または局所的な適用のような通常の形態で表されてよい。
【０２１０】
典型的な組成物には、担体もしくは希釈剤であってよい薬学的に許容可能な賦形剤と付随するか、または担体によって希釈されるか、またはカプセル、サッシェ、紙、もしくは他の容器の形態であってよい担体中に封入された、式Iの化合物または薬学的に許容可能なそれらの酸付加塩が含まれる。前記組成物の製造において、医薬組成物の調製のための通常の技術が用いられてよい。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、またはアンプル、カプセル、サッシェ、紙、もしくは他の容器であってよい担体中に封入されるであろう。担体が希釈剤として役立つ場合、それは、活性化合物に対する溶媒、賦形剤、または媒質として働く固体、半固体、または液体物質であってよい。活性化合物は、例えばサッシェのような顆粒状の固形容器上に吸着され得る。適切な担体の例は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツオイル、オリーブオイル、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリオール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、前記担体または希釈剤には、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような当該分野において既知の徐放物質が、単独でまたはワックスとの混合物として含まれてよい。製剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料、または矯味料も含まれてよい。本発明の製剤は、当該分野において周知の方法を用いることによって、患者に対して投与した後に、活性成分の速い、持続性の、または遅延性の放出を提供するように配合されてよい。
【０２１１】
所望の場合、前記医薬組成物は滅菌され、活性化合物と有害に反応しない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、および／または着色物質等と混合されてよい。
【０２１２】
投与の経路は、経口、経鼻、経肺、経皮、もしくは、例えば直腸、蓄積製剤、皮下、静脈内、尿管間、筋肉内、鼻腔内、点眼剤、または軟膏のように非経口的に、活性化合物を適切なまたは望んだ作用部位に効率的に輸送する任意の経路であってよく、経口的な経路が好ましい。
【０２１３】
経口投与に対して固形の担体が用いられる場合、製剤は打錠されるか、粉末もしくはペレットの形態で硬カプセル中に含まれるか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってよい。液体の担体が用いられる場合、製剤は、シロップ、乳濁液、軟カプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような無菌の注射用溶液の形態であってよい。
【０２１４】
経鼻投与において、エアロゾルの適用のために、製剤は、液体の担体、特に水性の担体中に溶解または懸濁された式Iの化合物を含んでよい。前記担体は、例えばプロピレングルコールのような可溶化剤、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのような吸収賦活剤、またはパラベンのような保存剤が含まれる添加剤を含んでよい。
【０２１５】
非経口投与のために特に適しているのは、注射用溶液または懸濁液であって、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性化合物を含む水溶液である。
【０２１６】
タルクおよび／または炭水化物の担体または結合剤を含む錠剤、糖剤、またはカプセルは、特に経口的な適用に適している。錠剤、糖剤、またはカプセルに対して好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが含まれる。シロップまたはエリキシルは、加糖の溶媒を用いることができる場合に用いられる。
【０２１７】
通常の打錠技術によって調製することができる典型的な錠剤には：
コア:
活性化合物 (遊離化合物またはそれらの塩として)          5       mg
コロイド状二酸化ケイ素 (Aerosil)                        1.5    mg
微結晶性セルロース(アビセル(Avicel))                    70     mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol)                            7.5   mg
ステアリン酸マグネシウム                                  Ad.
コーティング:
HPMC                                                    約9mg
*Mywacett 9-40 T                                        約0.9  mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド
が含まれてよい。
【０２１８】
所望の場合、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物を、上記で述べたような薬理学的な活性物質とさらに組み合わせて含んでもよい。
【０２１９】
本発明の化合物は、血糖の調節に関する疾患の治療、予防、除去、軽減、または寛解を必要とする哺乳類、特にヒトに対して投与されてよい。
【０２２０】
そのような哺乳類には、動物、すなわち、例えば家庭のペットのような家庭的な動物および野生動物のような非家庭的な動物が両方とも含まれる。
【０２２１】
本発明の化合物は、広範な用量範囲にわたって有効である。典型的な経口投与量は、1日に体重当り約0.001〜約100 mg/kgであり、好ましくは1日に体重当り約0.01 〜約 50 mg/kgであり、より好ましくは1日に体重当り約0.05 〜約10 mg/kgの範囲で、1〜3回の投与のように1回以上投与される。正確な投与量は、投与の頻度および方法、治療される患者の性別、年齢、体重、および全身の状態、治療される状態および治療されるべき随伴する疾患の性質および重症度、ならびに当業者にとって明白な他の因子に依存するであろう。
【０２２２】
製剤は、当業者に既知の方法によって、単位剤形として示されてよい。1日に1〜3回のように、1日に1回以上経口投与をするための典型的な単位剤形には、0.05 〜約 1000 mg、好ましくは約 0.1〜約 500 mg、さらに好ましくは約 0.5 mg 〜約 200 mg含まれてよい。
【０２２３】
ここで述べた新規の特徴または特徴の組み合わせは、本発明にとって必須であると考えられる。
【実施例】
【０２２４】
以下の例および一般的な方法は、本明細書および合成スキームにおいて確認される中間化合物および最終生成物について示す。本発明の化合物の調製は、以下の実施例を用いて詳細に述べられている。時に、開示された本発明の範囲内に含まれるそれぞれの化合物に対して、述べられた通りに反応を適用できないかもしれない。この場合、その化合物は、当業者によって容易に認識されるであろう。このような場合、反応は、当業者に既知の通常の修正、すなわち妨害する基の適切な保護、他の通常の試薬への変更、または反応条件の通常の変更によって、首尾よく行われ得る。あるいは、ここで開示されるまたは慣習的な他の反応を、対応する本発明の化合物の調製に適用可能である。全ての調製方法において、全ての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質から容易に調製されてよい。化合物の構造は、核磁気共鳴分析法（NMR）で確認する。NMRシフト(δ)は、100万(ppm)ごとの割合として与えられる。Mpは融点であり、℃で表される。
【０２２５】
実施例において用いられる略語は、以下の意味である：
THF：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
CDCl3：重クロロホルム
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
min：分
h：時間
一般的方法（Ａ）
ステップA：
次式(II)の化合物を、
【化３】
2007536340.tif 000003
【０２２６】
式中のX2  および X3 は上記で定義した通りである
四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させて次式(III)の化合物とする。
【化４】
2007536340.tif 000004
【０２２７】
式中のX2  および X3 は上記で定義した通りである
ステップB：
X2  および X3 が上記で定義した通りである式(III)の化合物を、BuLiのような強塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させて、次式(IV)の化合物を得る。
【化５】
2007536340.tif 000005
【０２２８】
式中のX2  および X3 は上記で定義した通りである
ステップC：
X2  および X3 が上記で定義した通りである式(IV)の化合物を、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下でLiAlHを用いて還元し、続いてジメチルカーボネートおよびヨウ素で処理し、次式(V)の化合物を得る。
【化６】
2007536340.tif 000006
【０２２９】
式中のX2  および X3 は上記で定義した通りである
ステップD：
テトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィン、またはメタンスルホニルクロリドおよび塩基等で(V)を処理することによって、X2  および X3 が上記で定義した通りである式(V)の化合物におけるヒドロキシル基を脱離基(L)に変換し、式(VI)の化合物を得る。
【化７】
2007536340.tif 000007
【０２３０】
式中のX2  および X3 は上記で定義した通りであり、且つLは、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレート等のような脱離基である
ステップE：
式中のL、X2 、および X3 が上記で定義した通りである式(VI)の化合物を、次式(VII)の化合物と反応させて、
【化８】
2007536340.tif 000008
【０２３１】
式中のY1、Ar、Y2、Z 、およびR2は、R2が水素でないことを除いて上記で定義した通りである
次式(VIII)の化合物を得る。
【化９】
2007536340.tif 000009
【０２３２】
式中のX2 、X3、Y1、Y2、Ar、Z、およびR2 は、R2が水素でないことを除いて上記で定義した通りである
ステップF：
式(VIII)の化合物であって、ここでのX2 、X3、Y1、Y2、Ar、Z、およびR2 は、R2が水素でないことを除いて上記で定義した通りである化合物を、Heck様の条件下、Pd2(dba)3のようなパラジウム触媒、コバー(I)、およびiPr2NHのような塩基の存在下でX1-アセチレンと反応させ、式(I)の化合物であって、ここでのX1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1 、およびR2 は、R1 が水素であって、R2が水素でないことを除いて上記で定義した通りである化合物を得る。
【０２３３】
一般的方法(B)
ステップA：
次式(IX)の化合物を、
【化１０】
2007536340.tif 000010
【０２３４】
式中のX2 、X3、およびハロゲンは上記で定義したとおりである
Heck様の条件下、Pd2(dba)3のようなパラジウム触媒およびコバー(I)の存在下でプロパルギルアルコールと反応させ、X2 およびX3が上記で定義したとおりである式(IV)の化合物を得る。
【０２３５】
一般的方法(C)
ステップA:
式(V)の化合物であって、ここでのX2 およびX3が上記で定義したとおりである化合物を、Heck様の条件下、Pd2(dba)3のようなパラジウム触媒、コバー(I)、およびiPr2NHのような塩基の存在下でX1-アセチレンと反応させ、次式(X)の化合物を得る。
【化１１】
2007536340.tif 000011
【０２３６】
式中のX1、X2、およびX3は上記で定義した通りである
ステップB：
式中のX1、X2、およびX3が上記で定義した通りである式(X)の化合物のヒドロキシル基を、テトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィン、またはメタンスルホニルクロリドおよび塩基等で処理することによって脱離基(L)に変換し、次式(XI)の化合物を得る。
【化１２】
2007536340.tif 000012
【０２３７】
式中のL、X1、X2 、およびX3 は上記で定義した通りである
ステップC：
式(XI)の化合物であって、ここでのL、X1、X2 、およびX3 が上記で定義した通りである化合物を、式(VII)の化合物であって、ここでのY1、Ar、Y2、Z 、およびR2 は、R2 が水素でないことを除いて上記で定義した通りである化合物と反応させて、式(I)の化合物であって、ここでのX1、X2 、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1、およびR2 は、R1が水素であり、R2が水素でないことを除いて上記で定義した通りである化合物を得る。
【０２３８】
一般的方法(D)
ステップA：
式Iの化合物であって、ここでのX1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1、およびR2 は、R2が水素でないことを除いて上記で定義したとおりである化合物の化学的または酵素的けん化によって、式Iの化合物であって、ここでのX1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1、およびR2 は、R2が水素であることを除いて上記で定義した通りである化合物を得る。
【０２３９】
例1
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１３】
2007536340.tif 000013
【０２４０】
一般的方法(A)
ステップA：
1-ブロモ-4-(2,2-ジブロモビニル)ベンゼン:
テトラブロモメタン(21.5 g, 65.9 mmol) を乾燥塩化メチレン(100 mL)中の4-ブロモベンズアルデヒド(10.0 g, 54.0 mmol)およびトリフェニルホスフィン (30.0 g, 130 mmol)の冷却溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。続いて、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)を加え、有機層を水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶化により、トリフェニルホスフィンオキシドを残留物から除去した。母液の蒸発により、黄色がかった油を18,4g得た。
【０２４１】
粗収量：18.4 g (85％)
RF (SiO2, ヘキサン) = 0.70
ステップB：
3-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イン-1-オール:
1-ブロモ-4-(2,2-ジブロモビニル)ベンゼン(8.0 g, 23 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(120 mL)中に溶解し、不活性雰囲気下で−78°C まで冷却した。テトラヒドロフラン(38 mL, 75 mmol)中におけるリチウムジイソプロピルアミドの2M溶液を反応混合物に滴下し、冷却しながら2時間撹拌した。細粉化したパラホルムアルデヒド(7.0 g, 230 mmol)を混合物に加え、反応混合物をさらに3時間撹拌し、室温までゆっくり加温した。塩水(50 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した(4x50 mL)。回収した有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルFluka 60, ヘキサン/酢酸エチル 1:0 - 3:1)でプレ精製し、得られた粗生成物をさらに酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化することによって精製し、所望の生成物を3.0g得た。
【０２４２】
収量: 3.0 g (66％)
RF = 0.10 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 9 : 1)
1H NMR スペクトラム (250 MHz, CDCl3, δH): 7.24 - 7.49 (m, 4 H); 4.48 (s, 2 H)
ステップC：
(Z)-3-(4-ブロモフェニル)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-オール:
乾燥テトラヒドロフラン(25 mL)中の3-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イン-1-オール (2.0 g, 10 mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(600 mg, 15 mmol)およびナトリウムメトキシド(2 mg, 0.5％)の氷冷溶液に滴下した。 反応混合物を窒素雰囲気中で3時間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)中におけるジメチルカーボネート(1.2 g, 20 mmol)の溶液を0℃で滴下し、その反応混合物をさらに1時間撹拌した。続いて、テトラヒドロフラン(20 mL)中におけるヨウ素(5.0 g, 20 mmol)の溶液を加え、混合物を冷蔵庫中に一晩静置した。 メタノール(10mL)を加え、反応混合物をさらに0.5時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(50 mL)に続いて塩水(150 mL)を加え、エーテル(4x150 mL)で抽出した。回収した有機溶液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン/塩化メチレン 9:1 - 塩化メチレン- 塩化メチレン/メタノール 3:1)によって精製し、2.7gの生成物を得た。
【０２４３】
収量: 2.7g (84％)
RF = 0.50 (SiO2,ヘキサン/酢酸エチル 8:2)
一般的方法(C)
ステップA：
(Z)-3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イン-1-オール:
ヨウ化銅(I)(3.8 mg, 20μmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(31 mg, 30μmol)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中のフェニルアセチレン(120μl, 1.1 mmol)、(Z)-3-(4-ブロモフェニル)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-オール(338 mg, 1 mmol)、およびジイソプロピルアミン(170μl, 1.2 mmol)の溶液に加えた。反応フラスコを窒素で洗浄し、反応混合物を0℃まで急冷した。混合物を冷却しながら5時間撹拌し、続いて室温で一晩置いた。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、短経路シリカゲルを通してろ過した。ろ液を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン/酢酸エチル 9:1)によって精製し、アルキンを258mg得た。
【０２４４】
収量: 258 mg (82％)
RF = 0.35 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 75:30)
ステップB〜C:
エチル (Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート:
乾燥塩化メチレン(1.5 mL)中におけるテトラブロモメタン(215 mg, 0.65 mmol)の溶液を、乾燥塩化メチレン(1mL)中における(Z)-3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イン-1-オール (156 mg, 0.5 mmol)およびトリフェニルホスフィン(170 mg, 0.65 mmol)の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させた。窒素雰囲気中、残留物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52 mL, 3 mmol)、水(0.2 mL, 11 mmol)、および乾燥テトラヒドロフラン(3 mL)中のエチル(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)アセテート(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) (158 mg, 0.7 mmol)の溶液を加え、得られた反応混合物を3時間撹拌した。短経路シリカゲルを通してその混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン/酢酸エチル 1:0 〜 9:1)で精製し、所望のエステルを164mg得た。
【０２４５】
収量: 164 mg (65％)
RF = 0.35 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 8:2)
一般的方法(D)
ステップA：
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸:
窒素雰囲気下、水酸化リチウム一水和物(17 mg, 0.40 mmol)を、テトラヒドロフラン、メタノール、水(5:1:1, 5 mL)の混合物中のエチル(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート(159 mg, 0.312 mmol)に、反応温度を5℃以下に維持しながら加えた。得られた溶液を冷却しながら2時間撹拌した。希釈した酒石酸水溶液(5 mL)を加え、遊離酸をエーテル(4x25 mL)で抽出した。回収した有機溶液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル Fluka 60, 塩化メチレン/メタノール 1:0 〜 3:1)で精製し、酸81mgを得た。
【０２４６】
収量: 81 mg (54％)
RF = 0.33 (SiO2, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
上記酸(81 mg, 0.17 mmol)を最小量の乾燥メタノール (約 2 mL)中に溶解し、L-リジン(25 mg, 0.170 mmol)を加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌し、アセトニトリル(50 mL)を加えた。分離した固形塊をろ過し、真空中で乾燥し、表題の酸のL-リジネートを85mg得た。
【０２４７】
収量: 85 mg (80 ％)
1H NMR スペクトラム (300 MHz, CDCl3, δH): 7.56 (s, 4 H); 7.49-7.52 (m, 2 H); 7.40-7.56 (m, 2 H); 7.20-7.22 (m, 1 H); 7.11-7.14 (m, 1 H); 6.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 4.12 (s, 2 H); 3.92 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 2.70-2.77 (m, 2 H); 2.00 (s, 3 H)
例2
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１４】
2007536340.tif 000014
【０２４８】
一般的方法(A)
ステップD〜E：
エチル(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-3-ヨードアリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート:
乾燥塩化メチレン(20 mL)中におけるテトラブロモメタン(2.1 g, 6.6 mmol)の溶液を、乾燥塩化メチレン(50mL)中における 3-(4-ブロモフェニル)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-オール (1.5 g, 4.4 mmol; 例1) およびトリフェニルホスフィン(2.4 g, 9.0 mmol)の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させた。窒素雰囲気下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2 g, 9.0 mmol) およびエチル(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)アセテート(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) (1.5 g, 6.6 mmol)を残留物に加えた。反応混合物を3時間撹拌し、短経路シリカゲルを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル Merck 60, ヘキサン /酢酸エチル 1:0 〜 9:1)によって精製し、エステルを0.80g得た。
【０２４９】
収量: 0.80 g (40％)
RF =0.55 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 8:2)
ステップF：
エチル (Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート:
乾燥テトラヒドロフラン(3mL)中におけるプロパルギルアルコール (38μl, 0.66 mmol)、ジイソプロピルアミン(102μl, 0.72 mmol)、およびエチル (Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-3-ヨードアリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート(327 mg, 0.60 mmol)の溶液を窒素で洗浄し、0℃まで冷却した。続いて、ヨウ化銅(I)(2.3 mg, 2％)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(12 mg, 18％)を反応混合物に加え、それを一晩ゆっくりと撹拌し、室温に到達させた。さらにプロパルギルアルコール(38μl, 0.66 mmol)の一部を加え;混合物を60℃で4時間加熱し、その後、室温で2日間撹拌した。プロパルギルアルコールの第三の部分(38μl, 0.66 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4 mg)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Merck 60, ヘキサン/酢酸エチル 1:0 〜 7:3)によって精製し、ヒドロキシ誘導体127mgを得た。
【０２５０】
収量: 127 mg (47％)
RF = 0.45 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 75:25)
一般的方法(D)
ステップA：
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸:
窒素雰囲気下、水酸化リチウム一水和物(17 mg, 0.40 mmol)を、テトラヒドロフラン、メタノール、水(5:1:1, 5 mL)の混合物中におけるエチル (Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸(127 mg, 0.27 mmol)に、反応温度を5℃以下に保ちながら加えた。溶液を2時間撹拌し、希釈した酒石酸水溶液(5 mL)を加え、遊離酸をエーテル (4x25 mL)で抽出した。回収した有機溶液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Merck 60, 塩化メチレン/メタノール 1:0 〜 4:1)によって精製し、80mgの酸を得た。
【０２５１】
収量: 80 mg (66％)
RF = 0.20 (SiO2, 塩化メチレン/メタノール 4:1)
上記酸(80 mg, 0.180 mmol)を最小量の乾燥メタノール(約2mL)中に溶解し、L-リジン(26 mg, 0.180 mmol)を加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌し、アセトニトリル(50 mL)を加えた。分離された固形塊をろ過し、真空中で乾燥し、表題の酸のL-リジネート75mgを得た。
【０２５２】
収量: 75 mg (75％)
1H NMR スペクトラム (300 MHz, CDCl3, δH): 7.45-7.55 (m, 4 H); 7.11-7.20 (m, 2 H); 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 6.50 (s, J=8.2 Hz, 1 H); 4.24 (s, 2 H); 4.20 (d, 2 H); 3.2 (d, J=7.7 Hz, 2 H); 2.65-2.75 (m, 2 H); 2.08 (s, 3 H)
例3
[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１５】
2007536340.tif 000015
【０２５３】
一般的方法(A)
ステップA：
1,1-ジブロモ-2-(ビフェニル-4-イル)エタン:
テトラブロモメタン(21.8 g, 166 mmol)を、乾燥塩化メチレン(100mL)中におけるビフェニル-4-カルバルデヒド(10.0 g, 54.9 mmol)およびトリフェニルホスフィン(35.5 g, 132 mmol)の冷却溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50 mL)を添加した。有機層を水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて真空中で蒸発させた。粗成生物をメタノールから2回再結晶し、白色固体を14.9g得た。
【０２５４】
収量: 14.9 g (80％)
RF = 0.80 (SiO2, ヘキサン)
ステップB:
3-(ビフェニル-4-イル)-プロパ-2-イン-1-オール:
1,1-ジブロモ-2-(ビフェニル-4-イル)エテン(3.0 g, 8.9 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)中に溶解し、不活性雰囲気下で−78℃まで冷却した。n-ブチルリチウムの2M 溶液(12 mL, 22 mmol)を溶液に滴下し、反応混合物を冷却しながら2時間撹拌した。細粉化されたパラホルムアルデヒド(0.7 g, 22 mmol)をその混合物に加え、該混合物を−60℃から室温までゆっくりと反応温度を上げながら3時間撹拌した。塩水(50 mL)を加え、反応混合物をエーテル(4x50 mL)で抽出した。回収した有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Merck 60, ヘキサン /酢酸エチル 1:0 〜 3:1)によって精製し、アルキンを4.1g得た。
【０２５５】
収量: 4.1 g (74％)
RF = 0.45 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 4:1)
1H NMR スペクトラム (250 MHz, CDCl3, δH): 4.52 (s, 2 H); 7.30-7.63 (m, 9 H)
ステップC：
(Z)-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-オール:
乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中における3-(ビフェニル-4-イル)-プロパ-2-イン-1-オール (1.0 g, 4.8 mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中における水素化アルミニウムリチウム(380 mg, 10 mmol)およびナトリウムメトキシド(10 mg, 250μmol, 5％)の氷冷溶液に、不活性雰囲気下で滴下した。反応混合物を3時間撹拌し、テトラヒドロフラン(10mL)中におけるジメチルカーボネート(900 mg, 10 mmol)を0℃で滴下し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中におけるヨウ素(2.5 g, 10 mmol)の溶液を加え、得られた混合物を5℃で一晩静置した。メタノール(5 mL) を加え、反応混合物を0.5時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(25mL)および塩水(100mL)を加え、不均質混合物をエーテル(4x100 mL)で抽出した。回収した有機溶液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル Merck 60, ヘキサン/塩化メチレン 9:1 - 塩化メチレン/メタノール 3:1)によって精製し、ヒドロキシ誘導体を1.3g得た。
【０２５６】
収量: 1.3 g (80％)
RF = 0.50 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 4:1)
ステップD〜E：
エチル(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヨードアリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート:
乾燥塩化メチレン(20 mL)中におけるテトラブロモエタン (1.0 g, 3.0 mmol)の溶液を、乾燥塩化メチレン(50 mL)中における (Z)-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-オール (0.6 g, 2.0 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.8 g, 3.0 mmol)の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(250 mg, 2 mmol)および水の液滴を加え、この溶液をさらに0.5時間撹拌し、真空中で蒸発させた。窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(25 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(390μL, 3.0 mmol)、およびエチル(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)アセテート(560 mg, 2.5 mmol) を残留物に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、短経路シリカゲルを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル Merck 60, ヘキサン/酢酸エチル 1:0 〜 9:1)によって精製し、エステルを0.5g得た。
【０２５７】
収量: 0.5 g (50％)
RF = 0.50 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 4:1)
ステップF：
エチル(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート:
ヨウ化銅(I)(2.7 mg, 14μmol, 2％)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(8.1 mg, 21μmol, 3％)、およびトリ-tert-ブチルホスフィン(21μL, 42μmol, 6％)を、乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中におけるエチル (Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヨードアリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート(400 mg, 0.73 mmol)、プロパルギルアルコール(62 mg, 1.1 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルアミン(141 mg, 1.4 mmol)の溶液に、不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。短経路シリカゲルを通して懸濁液をろ過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル Merck 60, 塩化メチレン/メタノール 1:0 〜 8:2)によって精製し、エステルを150mg得た。
【０２５８】
収量: 150 mg (50 ％)
RF = 0.65 (SiO2, クロロホルム/メタノール 98:2)
一般的方法(D)
ステップA：
(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸:
水中における水酸化リチウムの溶液(2 eq)を、テトラヒドロフラン、メタノール、および水(4:1:1, 3 mL)の混合物中におけるエチル(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシヘキサ-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート(150 mg)の溶液に加え、0℃で1時間撹拌した。酒石酸水溶液を混合物に加え、該混合物をエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル Merck 60, クロロホルム/メタノール8:2)で精製した。
【０２５９】
RF =0.15 (SiO2: クロロホルム/メタノール 8:2)
L-リジンをメタノール中における上記酸の溶液に加えた。アセトニトリルを1時間後に加え、表題の酸のL-リジネートの白色結晶をろ過し、乾燥した。
【０２６０】
収量: 90 mg (50％)
1H NMR スペクトラム (300 MHz, CDCl3, δH): 6.55 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 3.86 (d, J=7.7 Hz, 2 H); 4.17 (s, 2 H); 2.11 (s, 3 H); 4.29 (s, 2 H); 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.06-7.58 (m, 14 H); 2.72 (s, 3 H); 3.13 (s, 1.6 H); 1.3-1.76 (m, 7 H)
例4
(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプト-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１６】
2007536340.tif 000016
【０２６１】
一般的方法(A)
ステップF：
エチル (Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプト-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]アセテート:
ヨウ化銅(I)(6 mg, 30μmol, 2％)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(31 mg, 45μmol, 3％)を、乾燥テトラヒドロフラン(20 mL)中におけるエチル(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヨードアリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート(800 mg, 1.5 mmol, 例3)、2-メチル-3-ブチン-2-オール (252 mg, 3 mmol)、およびジイソプロピルアミン(300 mg, 3 mmol, 2 eq)の溶液に、不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。短経路シリカゲルを通して懸濁液をろ過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル Merck 60, ヘキサン/酢酸エチル1:0 〜 6:4)によって精製し、エステルを600mg得た。
【０２６２】
収量: 600 mg (80％)
RF = 0.30 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 8:2)
1H NMR スペクトラム (300 MHz, CDCl3, δH): 6.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 3.81 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 1.53 and 1.56 (2 x s, 2 x 3 H); 2.24 (s, 3 H); 4.62 (s, 2 H); 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2 H); 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H); 6.59 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.19-7.62 (m, 12 H)
一般的方法(D)
ステップA：
(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプト-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸:
水中における水酸化リチウムの溶液(2 eq)を、テトラヒドロフラン、メタノール、および水(4:1:1, 3 mL)の混合物における上記エステルの溶液に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、酒石酸水溶液を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル Merck 60, クロロホルム/メタノール 8:2)によって精製し、表題の酸を400mg得た。
【０２６３】
収量: 400 mg (60％)
RF = 0.20 (SiO2, クロロホルム/メタノール 8:2)
1当量のL-リジンをメタノール(2mL)中における上記酸の溶液に加え、3時間後にアセトニトリル(150m)を加えた。表題の酸のL-リジネートの白色結晶をろ過し、乾燥した。
【０２６４】
リジン塩の収量は250 mgであった。
【０２６５】
1H NMR スペクトラム (300 MHz, DMSO-d6): 6.54 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 3.89 (d, J=7.7 Hz, 2 H); 1.47 (s, 3 H); 2.12 (s, 2 x 3 H); 4.18 (s, 2 H); 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 3.16 (bs, 1 H); 2.66-2.76 (m, 2 H); 1.30-1.75 (m, 4 H); 7.12-7.74 (m, 11 H)
例5
(Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(ビフェニル-4-イル)-ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]-酢酸
【化１７】
2007536340.tif 000017
【０２６６】
一般的方法(A)
ステップF：
エチル(Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(ビフェニル-4-イル)-ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]アセテート:
ヨウ化銅(I)(2 mg, 10μmol, 2％)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(11 mg, 15μmol, 3％)を、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中におけるエチル(Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヨードアリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート(300 mg, 0.55 mmol, 例3)、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(130 mg, 1 mmol)、およびジイソプロピルアミン(100 mg, 1 mmol)に、不活性雰囲気中で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。短経路シリカゲルを通して懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル Merck 60, ヘキサン/酢酸エチル 1:0 〜 6:4)によって精製し、エステルを180mg得た。
【０２６７】
収量: 180 mg (60％)
RF = 0.35 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 8:2)
1H NMR スペクトラム (300 MHz, CDCl3, δH): 6.45 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 3.97 (d, J=7.7 Hz, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 2.19 (s, 3 H); 4.45 (s, 3 H); 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H); 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H); 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 7.31-7.70 (m, 17 H)
一般的方法(D)
ステップA：
(Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(ビフェニル-4-イル)-ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]-酢酸:
水中における水酸化リチウムの溶液(2 eq)を、テトラヒドロフラン、メタノール、および水(4:1:1, 3 mL)中における上記エステルの溶液に加え、0℃で1時間撹拌した。酒石酸水溶液を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル Merck 60, クロロホルム /メタノール 8:2)によって精製し、表題の酸を135mg得た。
【０２６８】
収量: 135 mg (80％)
RF = 0.25 (SiO2, CHCl3/メタノール 8:2)
1当量のL-リジンを、メタノール(2mL)中における上記酸の溶液に加え、アセトニトリル(150mL)を3時間後に加えた。表題の酸のL-リジネートの白色結晶をろ過し、乾燥した。
【０２６９】
1H NMR スペクトラム (300 MHz, DMSO-d6): 6.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 3.97 (d, J= 7.7 Hz, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 2.04 (s, 3 H); 4.13 (s, 2 H); 3.16 (s, 1 H); 2.66-2.76 (m, 2 H); 1.25-1.75 (m, 4 H); 6.96-7.76 (m, 15 H)
例6
(Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１８】
2007536340.tif 000018
【０２７０】
一般的方法(A)
ステップA：
1,1-ジブロモ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-エタン:
無水ジクロロメタン(250mL)中における4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(13.3 mL; 0.1 mol)、四臭化炭素(36.2 g; 0.11 mol)、およびトリフェニルホスフィン(28.8 g; 0.11 mol)の溶液を一晩撹拌した。固形沈殿物をろ過し、少量のジクロロメタンで洗浄した。溶液を濃縮し、固形物質を再びろ過し、少量のジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、生成物をオイルポンプ真空( 84〜99℃, 〜1トル)での蒸留によって精製し、28gの液体(84％)を得た。
【０２７１】
ステップB：
3-(4-トリフルオロメチル)- プロパ-3-イン-1-オール:
ゴム製の隔壁を有する反応フラスコに1,1-ジブロモ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル) エタン (21.1 g; 64 mmol)を入れ、無水THF中に溶解した。反応は-78°Cまで冷却し、ブチルリチウム (106 mL, ヘキサン中における1.5 M溶液 ; 0.16 mol)をゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃でさらに0.5時間撹拌し、パラホルムアルデヒド( 4.8 g, 0.16 mmol)を加えた。反応混合物を室温に達するまで冷却せずに撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x)。混合性の有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー (250 g,へキサン-酢酸エチル勾配溶出9:1, 8:2, 7:3)によって生成物を5.49 g (42 ％)得た。
【０２７２】
ステップC：
Z-3-ヨード-3-(4-トリメチルフェニル)-プロパ-2-エン-1-オール:
THF中における水素化アルミニウムリチウム(33 mL, THF中における1M溶液, 33 mmol)、ナトリウムメトキシド(54 mg, 1 mmol) 、およびTHF (30 mL)の溶液を0℃まで冷却した。THF (20 mL)中における 3-(4-トリフルオロメチル)- プロパ-3-イン-1-オール (5.49 g; 27.5 mmol)の溶液をゆっくりと加え、0℃で2時間撹拌した。ジメチルカーボネート(2.78 mL, 33 mmol)を5分にわたって加えた。10分後、混合物を−78℃まで冷却し、ヨウ素(10 g, 40 mmol)を加えた。反応混合物を室温に達するまで冷却することなく撹拌し、メタノール(10 mL)を加えた。1時間後、混合物を水中に注ぎ、HClを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した (3x)。混合性の有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル勾配9:1-8:2-7:3)により、化合物を6.42 g (71％)得た。
【０２７３】
ステップD〜E：
エチル-Z-(4-(3-ヨード-3-(4-トリメチルフェニル)-プロパ-2-エン-1-イルスルファニル)-2-メチルフェニルオキシ)アセテート:
塩化メチレン中におけるZ-3-ヨード-3-(4-トリメチルフェニル)-プロパ-2-エン-1-オール (3.28 g, 10 mmol)、四臭化炭素(3.98 g, 12 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(3.14 g, 12 mmol)を窒素下、室温で一晩撹拌した。THF (40 mL)中におけるジイソプロピルエチルアミン(20 mL, 116 mmol)、水(4 mL, 222 mmol)の溶液を加え、反応を窒素雰囲気下で維持した。エチル-4-メルカプト-2-メチルフェニルオキシ)アセテート(2.94 g, 13 mmol)を加えた（手際よく）。反応を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、シリカを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、混合物をシリカゲル(100 g, ヘキサン-酢酸エチル勾配 95:5 〜 80:20)を用いてクロマトグラフし、3.96 g (76％)得た。
【０２７４】
1H NMR スペクトラム (300 MHz, CDCl3, δH): 7.4-7.6 (m, 4 H); 7.21-7.33 (m, 2 H); 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 6.00 (d, J=7.28.5 Hz, 1 H); 4.22 (q, J=7.28.5 Hz, 2 H); 3.70 (d, 2 H); 2.26 (s, 3 H); 1.27 (s, J=7.28.5 Hz, 3 H)
ステップF：
エチル (Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート:
乾燥臭化亜鉛(11 mg, 50μmol)、乾燥トリエチルアミン(3 mL)、およびテトラヒドロフラン(5 mL)の混合物を20分間撹拌し、その後、乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)中におけるエチル(Z)-[4-[3-ヨード-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]アセテート (200 mg, 0.37 mmol)および4-エチニルアニソール(80 mg, 0.6 mmol)の溶液を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(6 mg, 11μmol, 3％)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次の日、短経路シリカゲルを通して溶液をろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Merck 60, ヘキサン/酢酸エチル 1:0 〜 6:4)によって精製し、130mgのエステルを得た。
【０２７５】
収量: 130 mg (65％)
RF = 0.3 (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 8:2)
1H NMR スペクトラム (250 MHz, CDCl3, δH): 7.55-7.71 (m, 4 H); 7.35-7.42 (m, 2 H); 7.30 (d, 1 H, J = 2.284); 7.23 (dd, 1 H, J = 2.28, 8.37); 6.85 - 6.92 (m, 2 H); 6.57 (d, 1 H, J = 8.37); 6.45 (t, 1 H, J = 7.84); 4.54 (s, 2 H); 4.23 (q, 2 H, J = 7.08); 3.94 (d, 2 H, J = 7.84); 3.84 (s, 3H); 2.17 (s, 3 H); 1.26 (t, 3 H, J = 7.08)
一般的方法(D)
ステップA：
(Z)-[4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペント-2-エン-4-イニルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸:
水酸化リチウム一水和物(20 mg, 0.450 mmol, 2 eq)を、テトラヒドロフラン、メタノール、および水(5:1:1, 5 mL)の混合物中における上記エステルの溶液に加えた。混合物を、不活性雰囲気下、反応温度を5℃以下に保ちながら2時間撹拌した。酒石酸の溶液を加え、遊離酸をエーテルで抽出した。乾燥および溶媒の蒸発の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Merck 60, ジクロロメタン/メタノール 1:0 〜 8:2)によって精製し、表題の酸を60 mg得た。
【０２７６】
収量: 60 mg (50％)
RF= 0.75 (SiO2, クロロホルム/メタノール 8:2)
上記酸(60 mg, 0.117 mmol)を最小量の乾燥メタノール（約2mL）に溶解し、L-リジン(17.5 mg, 0.120 mmol)を加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌し、その後、アセトニトリル(50mL)を加えた。沈殿した固体をろ過し、真空中で乾燥し、表題の酸のL-リジネートを50mg得た。
【０２７７】
収量: 50 mg (65 ％)
1H NMR スペクトラム (250 MHz, DMSO-d6): 7.89-7.70 (m, 4 H); 7.49 (d, 2 H); 7.24 (d, 1 H); 7.20 (dd, 1 H); 7.02 (d, 2 H); 6.73 (t, 1 H); 6.65 (d, 1 H); 4.42 (s, 2 H); 3.98 (d, 2 H); 3.83 (s, 3 H); 3.19 (t, 1 H); 2.75 (t, 2 H); 2.06 (s, 3 H); 1.24-1.77 (m, 6 H)
例7
(Z) [4-(3,5-ジフェニル-ペント-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
【化１９】
2007536340.tif 000019
【０２７８】
ナトリウムメトキシド(27 mg, 0.50 mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(20 mL)中における 3-フェニルプロパ-2-イン-1-オール (661 mg, 5.0 mmol;  J. Org. Chem. 1986, 51, 46に従って調製)の溶液に加えた。得られた溶液を0℃まで冷却し、反応フラスコに窒素を流し、テトラヒドロフラン(6 mL, 6.0 mmol)中における水酸化アルミニウムリチウムの1M溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で冷却しながら1時間撹拌し；その後、15度まで温め、ジメチルカーボネート(900 mg, 10 mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、−78℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中におけるヨウ素(2.54 g, 10 mmol)の溶液を加え、混合物を冷却しながら3時間撹拌し、その後、冷蔵庫に一晩静置した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した (3 x 20 mL)。混合有機溶液を、短経路シリカゲルを通してろ過し、シリカゲルを酢酸エチル(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いてろ液を乾燥した。有機溶液の蒸発により、純粋な粗製の (Z)-3-ヨード-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オールを十分に得た。
【０２７９】
収量: 1.20 g (92 ％)
RF (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 75:25)  0.55
窒素雰囲気下、メチル(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)アセテート(849 mg, 4.33 mmol)、トリフェニルホスフィン(1138 mg, 4.33 mmol)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.71 ml, 8.66 mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中における上記ヒドロキシ誘導体(939 mg, 3.61 mmol)の脱気した溶液に加えた。反応混合物を外界温度で20時間撹拌し、その後、短経路シリカゲルを通してろ過し、シリカゲルをエーテル(100mL)で洗浄した。水(150mL)を混合ろ液に加え、混合物をエーテルで抽出した (3 x 60 mL)。混合性有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル Fluka 60, ヘキサン/酢酸エチル 90:10)によって精製し、メチル(Z)-[4-(3-ヨード-3-フェニルアリルオキシ)-2-メチルフェノキシ]アセテートを得た。
【０２８０】
収量: 371 mg (23 ％)
RF (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 75:25)  0.60
1H NMR スペクトラム (200 MHz, CDCl3, δH): 7.51-7.46 (m, 2 H); 7.32-7.26 (m, 3 H); 6.79 (s, 1 H); 6.68 (s, 2 H); 6.34 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=5.1 Hz, 2 H); 4.60 (s, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 2.29 (s, 3 H)
窒素雰囲気下において、ヨウ化銅(I)(2 mg, 8 μmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(8 mg, 12 μmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中における上記ヨード誘導体(171 mg, 0.39 mmol)の溶液に加えた。次のステップにおいて、N,N-ジイソプロピルアミン(110 μl, 0.78 mmol)およびフェニルエチン(86 μl, 0.78 mmol)を加え、反応混合物を5時間、40℃で加温した。短経路シリカゲルを通して溶液をろ過し、混合性のろ液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、溶液を塩酸 (3 ％)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し(3 x 30 mL)、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン/酢酸エチル 95:5)によって精製し、(Z) [4-(3,5-ジフェニル-ペント-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステルを得た。
【０２８１】
収量: 77 mg (48 ％)
RF (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 90:10)  0.55
1H NMR スペクトラム (200 MHz, CDCl3, δH): 7.72-7.36 (m, 10 H); 6.85-6.59 (m, 4 H); 5.03 (d, J=6.2 Hz, 2 H); 4.60 (s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H)
窒素雰囲気下において、水酸化リチウム一水和物 (10 mg, 0.22 mmol)を、メタノール／水／テトラヒドロフランの混合物(2:2:3; 5 mL)中における上記エステル(77 mg, 0.19 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を外界温度で1時間撹拌し、その後、希釈した水性の酒石酸(5mL)およびエーテル(10mL)を加えた。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。白色個体として得られた(Z) [4-(3,5-ジフェニル-ペント-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸は、さらには精製しなかった。
【０２８２】
収量: 65 mg (86 ％)
RF (SiO2, ジクロロメタン/メタノール 90:10)  0.36
1H NMR スペクトラム (200 MHz, CDCl3, δH): 7.73-7.35 (m, 10 H); 6.86-6.71 (m, 3 H); 6.61 (t, J=6.3 H, 1 H); 5.04 (d, J=6.2 Hz, 2 H); 4.62 (s, 2 H); 2.27 (s, 3 H)
メタノール／水の混合物(1:1, 1.5 mL)中におけるL-リジン (24 mg, 0.16 mmol)の溶液をメタノール(2mL)中における上記酸 (65 mg, 0.16 mmol)の溶液に加えた。30分後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をメタノール(1.5mL)で希釈し、その後、アセトニトリル (30 mL)を一部加えた。分離した表題の酸のL-リジネートをろ過し、真空中で乾燥した。
【０２８３】
収量: 51 mg (59 ％)
M.p. 160-170 ℃
1H NMR スペクトラム (200 MHz, CD3COOD, δH): 7.62-7.32 (m, 10 H); 6.68-6.77 (m, 3 H); 6.73 (bt, 1 H); 5.06 (d, J=6.4 Hz, 2 H); 4.75 (s, 1 H); 4.67 (s, 2 H); 4.08 (bt, 2 H); 3.08 (bt, 6 H); 2.23 (s, 3 H)
例8
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２０】
2007536340.tif 000020
【０２８４】
(Z)-3-(4-ブロモフェニル)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-オール (0.950 g, 2.8 mmol)、四臭化炭素(0.913 g, 3 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.786 g, 3 mmol)を無水ジクロロメタン(10 mL)中で混合し、混合物を0℃で3時間撹拌し、その後、一晩20℃で置いた。エーテル(50 mL)およびヘキサン(30mL)を加え、混合物をシリカのパドルを通してろ過し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。溶媒を真空中での蒸発によって除去し、粗製の1-ブロモ-4-((Z)-3-ブロモ-1-ヨードプロペニル)ベンゼンを定量的な収量で調製し、引き続いて、さらなる精製をせずに用いた。
【０２８５】
収量: 1.20 g (100 ％)
RF (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 9:1)  0.90
上記アリルブロミド(0.787 g, 1.96 mmol)、メチル(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)アセテート(0.652 g, 2.00 mmol)、および炭酸セシウム(0.652 g, 2.00 mmol)を20℃で一晩撹拌した。混合物をろ過し、真空中で乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン/酢酸エチル 95:5)に適用し、メチル (Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-3-ヨードアリルオキシ]-2-メチルフェノキシ]アセテートを得た。
【０２８６】
収量: 0.722 g (71 ％)
RF (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 9:1)  0.35
メチル(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-3-ヨードアリルオキシ]-2-メチルフェノキシ]アセテート(0.43 g, 0.83 mmol)、フェニルアセチレン(0.110 mL, 1 mmol); ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL, 1 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(16 mg, 0.04 mmol)、およびヨウ化銅(I)(3.8 mg, 0.02 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10 mL)中で混合した。溶液を除去し、窒素下に置き、65℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル Fluka 60, ヘキサン/酢酸エチル 90:10)に適用し、メチル (Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニルペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチルフェノキシ]アセテートを得た。
【０２８７】
収量: 0.383 g (94 ％)
RF (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 9:1)  0.15
1H NMR スペクトラム (300 MHz, CDCl3, δH): 7.60-7.46 (m, 5 H); 7.40-7.35 (m, 4 H), 6.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.76-6.64 (m, 2 H); 6.61 (t, J=6.1 Hz, 1 H); 4.99 (d, J=6.1 Hz, 2 H); 4.59 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H)
上記エステル(0.150 g, 0.31 mmol)をテトラヒドロフラン (3 mL)およびメタノール(1 mL)の混合物中に溶解した。水酸化リチウム一水和物 (22 mg, 0.5 mmol)の溶液を加え、混合物を2時間静置した。反応溶液を水(15mL)で希釈し、1M塩酸で酸性化した。沈殿した物質をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥した。
【０２８８】
収量: 0.128 g (86 ％)
RF (SiO2, ジクロロメタン/メタノール 9:1)  0.25
M.p. 151〜155 ℃
1H NMR スペクトラム (300 MHz, CDCl3, δH): 12.88 (s, 1 H); 7.80-7.40 (m, 9 H); 6.90-6.70 (m, 4 H); 4.97 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 4.60 (s, 2 H); 2.16 (s, 3 H)
例9
(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２１】
2007536340.tif 000021
【０２８９】
メチル(Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-3-ヨードアリルオキシ]-2-メチルフェノキシ]アセテート (0.292 g, 0.56 mmol)、 2-エチニルピリジン(0.05 mL, 0.5 mmol); ジイソプロピルエチルアミン(0.071 mL, 0.5 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(6 mg, 0.02 mmol)、およびヨウ化銅(I)(1.2 mg, 0.01 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5 mL)中で混合した。溶液を除去し、窒素下に置き、65℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル Fluka 60, ヘキサン/酢酸エチル 90:10)に適用し、メチル (Z)-[4-[3-(4-ブロモフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチルフェノキシ]アセテートを得た。
【０２９０】
収量: 0.114 g (46 ％)
RF (SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 9:1)  0.15
上記エステル(0.114 g, 0.23 mmol)を、テトラヒドロフラン(3 mL)およびメタノール(1 mL)の混合物中に溶解し、水酸化リチウム一水和物 (22 mg, 0.5 mmol)の溶液を加えた。混合物を2時間静置した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し (3 x 15 mL);有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。沈殿した物質をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥した。
【０２９１】
収量: 0.065 g (61 ％)
RF (SiO2, ジクロロメタン/メタノール 9:1)  0.20
M.p. 178〜186 ℃
1H NMR スペクトラム (300 MHz, CDCl3, δH): 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1 H); 7.92-7.90 (m, 7 H); 6.98 (t, J=6.1 Hz, 1 H); 6.86 (bs, 1 H); 6.80-6.70 (m, 2 H); 4.98 (d, J=6.3 Hz, 2 H); 4.54 (s, 2 H); 2.15 (s, 3 H)
例10
{4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-5-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化２２】
2007536340.tif 000022
【０２９２】
例11
{2-メチル-4-[3-(2-メチル-ベンゾフラン-5-イル)-5-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ペント-2-エン-4-イニルオキシ]-フェノキシ}-酢酸
【化２３】
2007536340.tif 000023
【０２９３】
例12
{4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-6-モルフォリン-4-イル-ヘキサ-2-エン-4-イニルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化２４】
2007536340.tif 000024
【０２９４】
例13
(2-メチル-4-{3-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-5-フェニル-ペント-2-エン-4-イニルオキシ}-フェノキシ)-酢酸
【化２５】
2007536340.tif 000025
【薬理学的方法】
【０２９５】
インビトロでのPPARα、PPARγ、およびPPARδの活性化活性
PPARの一過性のトランス活性化試験は、キメラの試験タンパク質およびレポータータンパク質をそれぞれコード化する2つのプラスミドのヒトHEK293細胞への一過性のトランスフェクションに基づく。キメラの試験タンパク質は、ヒトPPARタンパク質のリガンド結合性ドメイン(LBD)に対する、酵母GAL4転写因子に由来するDNA結合性ドメイン(DBD)の融合である。PPAR-LBD部分は、リガンド結合性ポケットに加えて、融合タンパク質をPPARリガンド依存性転写因子として機能させる天然の活性化ドメイン(活性化機能2 = AF2)も含む。GAL4 DBDは、キメラのタンパク質をGal4エンハンサー（HEK293細胞には存在しない）のみに結合するように方向付けるであろう。レポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼタンパク質の発現を調節するGal4エンハンサーを含む。トランスフェクションの後、HEK293細胞は、GAL4-DBD-PPAR-LBD融合タンパク質を発現した。前記融合タンパク質は、次に、ルシフェラーゼの発現を調節するGal4エンハンサーに結合し、リガンドなしでは何も起こらない。PPARリガンドの細胞の添加において、ルシフェラーゼタンパク質は、PPARタンパク質の活性化に対応する量が産生されるであろう。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な物質を加えた後に発光によって測定される。
【０２９６】
細胞培養およびトランスフェクション
HEK293細胞は、DMEM + 10％ FCSにおいて培養された。トランスフェクションにおいて50〜80％の集密を与えるようなトランスフェクションの前日に、細胞を96ウェルプレートに蒔いた。0.64 μg pM1α/γLBD、0.1 μg pCMVβGal、0.08 μg pGL2(Gal4)5 、および0.02 μg pADVANTAGEを含む、合計で0.8μgのDNAは、製造者の指示（ロシュ社）に従ってFuGeneトランスフェクション試薬を用いて、ウェルごとに形質移入された。細胞は、48時間タンパク質を発現することが可能となり、続いて化合物を加えた。
【０２９７】
プラスミド：ヒトPPARα、γ、およびδは、ヒトの肝臓、脂肪組織、および胎盤にそれぞれ由来するmRNAの逆転写によって合成されたcDNAを用いたPCR増幅によって得られた。増幅されたcDNAは、pCR2.1にクローン化され、配列決定された。それぞれのPPARのアイソフォームのリガンド結合性ドメイン(LBD)は、PCR(PPARα: aa 167 - C-末端; PPARγ: aa 165 - C-末端; PPARδ: aa 128 - C-末端)によって産生され、フレーム中の断片をプラスミドpM1αLBD, pM1γLBD 、および pM1δを産生するベクターpM1 (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137)にサブクローニングすることによって、酵母転写因子GAL4のDNA結合性ドメイン(DBD)に融合した。保証された融合は、配列決定によって確認される。レポーターは、GAL4認識配列の5の繰り返し(5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192)をコード化するオリゴヌクレオチドを、プラスミドpGL2(GAL4)5を産生するベクターpGL2プロモーター（プロメガ社製）に挿入することによって構築された。pCMVβGalはClontechから購入し、pADVANTAGEはプロメガ社から購入した。
【０２９８】
インビトロトランス活性化試験
化合物：全ての化合物をDMSO中に溶解し、細胞に加えるときに1:1000に希釈した。化合物は、四重に、0.001〜300μMの濃度範囲で試験された。細胞は、24時間化合物で処理され、続いてルシフェラーゼ試験を行った。それぞれの化合物は、少なくとも2の分離された実験において試験された。
【０２９９】
ルシフェラーゼ試験：試験化合物を含む媒質を吸引し、100μLのPBSを加えた。それぞれのウェルに、1mMのMg++ および Ca++を加えた。ルシフェラーゼ試験は、製造者の指示（パッカード機器）に従ったLucLiteキットを用いて行われた。発光は、パッカードルミカウンターでカウントすることによって定量された。β-ガラクトシダーゼ活性を測定するために、それぞれのトランスフェクションライセートに由来する上清25μlが新しいマイクロプレートへ移された。β-ガラクトシダーゼ試験は、プロメガ社製のキットを用いてマイクロウェルプレート中で行われ、Labsystems Ascent マルチスキャンリーダーによって読み取られた。β-ガラクトシダーゼのデータは、ルシフェラーゼのデータを規準化（トランスフェクション効率、細胞増殖等）するために用いられた。
【０３００】
統計的手法
化合物の活性は、処理されない試料と比較した折りたたみ誘発として算出された。それぞれの化合物に対して、効力（最大活性）は、PPARαに対するWy14,643、PPARγに対する ロシグリタゾン、およびPPARδに対するカルバサイクリンと比較した相対的な活性として与えられる。EC50は、観察された最大活性の50％を与える濃度である。EC50値は、グラフパッド(GraphPad) PRISM 3.02 (グラフパッドソフトウェア, サンディエゴ, Ca)を用いて非線形回帰によって算出される。結果は平均値±SDとして表される。
【国際調査報告】
2007536340.tif 000027
2007536340.tif 000028
2007536340.tif 000029