(57)【要約】  本発明は、ある種の６−アリール−７−ハロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンまたはその医薬的に許容される塩、および前記化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物に関し、ここにおいて、前記化合物は微小管重合の促進により哺乳動物における癌の治療に有用な抗癌剤である。本発明はさらに、哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法に関し、さらに、それを必要とする哺乳動物において、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するか、またはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に有効量の前記化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007506745.tif 000080
（式中、
Ｒ１は、
【化２】
2007506745.tif 000081
およびＣ６−Ｃ８シクロアルキルから選択される；
Ｒ２は式：
【化３】
2007506745.tif 000082
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ３およびＲ４は、所望により一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
Ｙは式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
により表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が式：
【化４】
2007506745.tif 000083
の部分である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが３である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＨまたはメチルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１およびＬ４がＦである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ２およびＬ３がＨである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣｌである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＨまたはメチルである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＣＦ３である請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）が式（Ｉａ）：
【化５】
2007506745.tif 000084
により表される請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）が式（Ｉａ）：
【化６】
2007506745.tif 000085
（式中、Ｒ２は：
【化７】
2007506745.tif 000086
である；
ｎは３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである；
Ｙは式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
Ｒ３はＨまたはメチルである；
Ｒ４はＨである；
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ５はＣＦ３である；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１およびＬ４はＦである；
Ｌ２およびＬ３はＨである）
により表される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が：
【化８】
2007506745.tif 000087
であり；
ＸがＣｌであり；
ｎが３であり；
Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱであり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣＦ３であり；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ７がＨまたはメチルであり；
Ｌ１およびＬ４がＦであり；
Ｌ２およびＬ３がＨである請求項１３記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）が式（Ｉｂ）：
【化９】
2007506745.tif 000088
により表される請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）が式（Ｉｂ）：
【化１０】
2007506745.tif 000089
（式中、
Ｒ２は
【化１１】
2007506745.tif 000090
である；
ｎは３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである；
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
Ｒ３はＨまたはメチルである；
Ｒ４はＨである；
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ５はＣＦ３である；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合に、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１およびＬ４はＦである；
Ｌ２およびＬ３がＨである）
により表される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２が
【化１２】
2007506745.tif 000091
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
Ｙが式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ７がＨまたはメチルであり；
Ｌ１およびＬ４がＦであり；
Ｌ２およびＬ３がＨである請求項１４記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２が
【化１３】
2007506745.tif 000092
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
Ｙが式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ７がＨまたはメチルであり；
Ｌ１およびＬ４がＦであり；
Ｌ２およびＬ３がＨである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘプチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−｛３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン；
の群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの群から選択される請求項４記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによる方法。
【請求項２４】
チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項２５】
チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項２６】
多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２８】
癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、式（ＩＩ）：
【化１４】
2007506745.tif 000093
（式中：
Ｒ１は
【化１５】
2007506745.tif 000094
およびＣ６−Ｃ８シクロアルキルから選択される；
Ｒ２は式：
【化１６】
2007506745.tif 000095
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は所望により一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、または式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、所望によりこれらが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２９】
チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を請求項２８記載の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項３０】
チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を請求項２８記載の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項３１】
多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、請求項２８記載の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
少なくとも１種の化学治療剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶するための方法であって、該哺乳動物に請求項２８記載の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項３３】
Ｒ２が式：
【化１７】
2007506745.tif 000096
の部分であるか、またはその医薬的に許容される塩が投与される請求項２８〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
ｎが３である請求項２８〜３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７である請求項２８〜３４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＨまたはメチルである請求項２８〜３５のいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
Ｌ１およびＬ４がＦである請求項２８〜３６のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
Ｌ１およびＬ４がＨである請求項２８〜３７のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
ＸがＣｌである請求項２８〜３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ３がＨまたはメチルである請求項２８〜３９のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ４がＨである請求項２８〜４０のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ５がＣＦ３である請求項２８〜４１のいずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
式（Ｉ）が式（Ｉａ）：
【化１８】
2007506745.tif 000097
により表される請求項２８〜４２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
式（ＩＩ）が式（Ｉａ）：
【化１９】
2007506745.tif 000098
（式中、
Ｒ２は
【化２０】
2007506745.tif 000099
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨである；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは３である；
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１およびＬ４はそれぞれＦである；
Ｌ２およびＬ３はそれぞれＨである；
ＸはＣｌである）
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩が投与される請求項２８〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルであるか、またはその医薬的に許容される塩が投与される請求項２８〜３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２が：
【化２１】
2007506745.tif 000100
の部分であり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合に、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌであるか、またはその医薬的に許容される塩が投与される請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
式（ＩＩ）が式（ＩＩｂ）：
【化２２】
2007506745.tif 000101
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩が投与される請求項２８〜４１のいずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
式（ＩＩ）が式（ＩＩｂ）：
【化２３】
2007506745.tif 000102
（式中、
Ｒ２は
【化２４】
2007506745.tif 000103
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨである；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは３である；
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合に、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１およびＬ４はそれぞれＦである；
Ｌ２およびＬ３はそれぞれＨである；
ＸはＣｌである）
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩が投与される請求項２８〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
化合物が、
５−アゼパン−１−イル−７−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、および
７−クロロ−５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
の群から選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項２８〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項５０】
式（ＩＩ）：
【化２５】
2007506745.tif 000104
（式中：
Ｒ１は
【化２６】
2007506745.tif 000105
およびＣ６−Ｃ８シクロアルキルから選択される；
Ｒ２は式：
【化２７】
2007506745.tif 000106
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は所望により一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌである；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項５１】
式（Ｉ）：
【化２８】
2007506745.tif 000107
（式中：
Ｒ１は
【化２９】
2007506745.tif 000108
から選択される；
Ｒ２は式：
【化３０】
2007506745.tif 000109
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は所望により一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
Ｙは式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、所望によりＲ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の調製法であって、
強塩基の存在下で、所望により非プロトン性溶媒の存在下にて、式：
【化３１】
2007506745.tif 000110
（式中、Ｌ５は脱離基である）の化合物を式：ＨＹ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７（式中、ＹはＯである）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項５２】
脱離基がＦである請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
強塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物から選択される請求項５１または５２記載の方法。
【請求項５４】
非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択される請求項５１〜５３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
式（Ｉ）：
【化３２】
2007506745.tif 000111
（式中：
Ｒ１はＣ６−Ｃ８シクロアルキルである；
Ｒ２は
【化３３】
2007506745.tif 000112
の部分である；
Ｙは式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の調製法であって、
ａ）第３アミンの存在下、非プロトン性溶媒中にて、式：
【化３４】
2007506745.tif 000113
（式中、Ｌ５は脱離基である）のエステルを２−アミノイミダゾールと反応させて、式：
【化３５】
2007506745.tif 000114
の化合物を得る工程；
ｂ）化合物（Ｖ）を式：ＨＯ（ＣＨ２）ｎＱのアルコールと強塩基の存在下、溶媒中で反応させて、化合物（ＶＩ）：
【化３６】
2007506745.tif 000115
を得る工程；
ｃ）化合物（ＶＩ）をＰＯＸ３でハロゲン化して、式（Ｉ）：
【化３７】
2007506745.tif 000116
（式中：
Ｒ１はＣ６−Ｃ８シクロアルキルである；
Ｌ１およびＬ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；またはＣＦ３である；
Ｌ２およびＬ３はそれぞれＨである；
ＸはＣｌまたはＢｒである；
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７である）の化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項５６】
塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物から選択される請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択される請求項５５または５６記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも１種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶するための方法であって、該哺乳動物に請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の有効量を提供することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、６−アリール−７−ハロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩、および該化合物を含有する組成物に関し、該化合物は哺乳動物における癌の治療に有用な抗癌剤である。本発明の化合物は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防に有用である。さらに、本発明の化合物は、微小管重合の促進により、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害するために有用である。
【０００２】
（背景技術）
ＤＮＡは化学療法用治療薬の開発の第一の標的であることから、今日用いられている細胞増殖抑制剤の大部分は、ＤＮＡの生合成に必須の前駆体の形成を阻害するか、またはＤＮＡポリメラーゼを遮断するか、またはＤＮＡのテンプレート機能を妨害する。残念なことに、ＤＮＡの生合成に必須の前駆体の形成の阻害またはＤＮＡポリメラーゼの遮断またはＤＮＡのテンプレート機能の妨害は正常な組織にも影響を与える。
微小管阻害剤は抗癌剤の重要な種類である（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．，ａｎｄ  Ｔｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎ：Ｖ．Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ，Ｊｒ．，Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ，ａｎｄ  Ｓ．Ａ．  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（ｅｄｓ．），Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｅｄ．  ６，ｐｐ．４３１−４５２．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００１）。これらは、細胞微小管、特に紡錘体の機能を妨害することにより作用する。正常な紡錘体機能の破壊は、アポトーシス細胞死につながる。
【０００３】
現在、３つの主な種類の微小管阻害剤が知られている。それぞれβ−チューブリン上に異なる結合領域を有し、微小管機能に対して異なる作用を及ぼす。これらの種類は、１）微小管形成を促進し、微小管を安定化させるタキサン部位剤；２）微小管を不安定化させ、しばしば異常なポリマーの形成を誘発するか、または高濃度で凝集するビンカ／ペプチド部位剤；および３）微小管を不安定化させ、一般に他のポリマーを誘発しないコルヒチン部位剤である（Ｈａｍｅｌ，Ｅ．Ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｂｕｌｉｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１６：２０７−２３１，１９９６）。３種の部位全てについてのリガンドのほとんどが天然物であるか、または天然物の半合成誘導体である。
【０００４】
パクリタキセルおよびその半合成誘導体のドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は微小管形成を妨害し、微小管を安定化する。パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、ウェスタン（パシフィック）イチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から単離されたジテルペンであり、タキサン環系を有する新しい種類の治療薬の代表である。これはさらに、東カナダのガスペシアにおいて見られるカナダのイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）およびヨーロッパにおいて見られるヨーロッパイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂａｃｃａｔａ）を含むイチイ科の他のメンバー（その針状葉はパクリタキセルおよび類似体を含有し、それゆえパクリタキセルおよび誘導体の再生可能資源を提供する）に見出される。粗抽出物は１９６０年代に初めて試験され、その有効成分は１９７１年に単離され、化学構造が同定された（Ｍ．Ｃ．Ｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９３、２３２５（１９７１））。さらに、黒色腫細胞、白血病、様々な癌腫、肉腫および非ホジキンリンパ腫ならびに動物における多数の充実性腫瘍に対する広範囲な活性がさらなる試験により示された。パクリタキセルおよびその類似体は、イチイの針状葉および小枝から得られる前駆体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから部分合成により、また、全合成（Ｈｏｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６：１５９７−１６０１（１９９４）およびＮｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６７：６３０−６３４（１９９４））により製造されている。パクリタキセルは、抗悪性腫瘍活性を有することが立証されている。つい最近、パクリタキセルの抗腫瘍活性は微小管重合の促進によることが示された（Ｋｕｍａｒ，Ｎ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）；Ｒｏｗｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：１２４７−１２５９（１９９０）；およびＳｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９））。パクリタキセルは、現在、臨床試験において数種類のヒト腫瘍において効力が立証されている（ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１１１：２７３−２７９（１９８９）；Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７−１８０５（１９９１）；Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８６：１８−２４（１９９４）；およびＡ．Ｂｉｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，４，１４１−１４８（１９９３））。
【０００５】
２種のタキサン部位剤（パクリタキセルおよびドセタキセル）および３種のビンカ／ペプチド部位剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）は様々なヒトの癌を治療するために臨床的に使用される。タキサンは、充実性腫瘍（例えば、肺、乳房、卵巣）に対してビンカアルカロイドよりも有用であることが証明されており、このことは、微小管形成を促進する薬物は、微小管を不安定化させるものよりも臨床的に優れていることを示す。コルヒチン部位剤は治療的に用いられない。
パクリタキセルおよびドセタキセルは幅広く臨床的に使用されているにもかかわらず、これらの薬物はいくつかの制限を有し、このことにより改善された薬物が必要とされる。まず、多くの腫瘍は本質的に耐性（例えば、直腸腫瘍）であるか、または、少なくとも一部は、薬物を細胞からくみ出し、これによりその有効性を低下させる、癌細胞膜中に位置する薬物トランスポーターの発現のために、複数回の治療サイクル後に耐性になる（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，５３：６１５−６２７，２００２）。これらのトランスポーターのうち最も良く知られているのはＰ−糖タンパク質である。従って、Ｐ−糖タンパク質の基質または他のこのようなポンプでなく、従って患者におけるこのタキサン耐性の原因を克服する、微小管重合に対してタキサン様効果を有する新規薬物が必要とされる。
【０００６】
第二に、パクリタキセルおよびドセタキセルは水溶性が低く、パクリタキセルは、重篤な過敏性反応を誘発するビヒクルであるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ中に配合しなければならない（Ｌｉ、Ｃ．Ｌ．、Ｎｅｗｍａｎ，Ｒ．Ａ．、およびＷａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ／Ｆｅｂ：３８−４７，１９９９）。患者は典型的には、これらの毒性を最小に抑えるために、パクリタキセルの投与前に、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬であらかじめ薬物処置される。従って、水溶性が高く、生理食塩水または他の好適な非毒性ビヒクル中で投与することができる微小管重合に対してタキサン様効果を有する新規薬物が必要とされている。
【０００７】
第三に、パクリタキセルは非常に複雑な構造を有する天然物であり、ドセタキセルは密接に関連した半合成誘導体である。従って、合成により容易に入手可能であり、タキサンと構造的に異なり、微小管重合に対してタキサン様効果を有する化合物が必要とされる。
従って、当該分野において癌の治療において用いられる細胞毒性薬が必要とされている。特に、パクリタキセルと同様の作用を有し、かつ微小管形成の過程を妨害する、腫瘍の増殖を阻害または治療する細胞毒性薬が必要とされている。さらに、当該分野では、チューブリン重合を促進し、組み立てられた微小管を安定化する薬物が必要とされる。
【０００８】
さらに、パクリタキセル様抗癌活性を有する化合物を投与することにより、哺乳動物において細胞増殖、腫瘍性増殖および悪性腫瘍増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することが有益である。
さらに、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することは有益である。
さらに、化学療法剤、特に有糸分裂阻害剤に対して先天的または後天的耐性をもつ哺乳動物における癌性腫瘍の増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することは有益である。
【０００９】
農業における殺真菌剤としての置換トリアゾロピリミジン類の調製および使用は当該分野で記載されており、米国特許：第５，５９３，９９６号；第５，７５６，５０９号；第５，９４８，７８３号；第５，９８１，５３４号；第５，６１２，３４５号；第５，９９４，３６０号；第６，０２０，３３８号；第５，９８５，８８３号；第５，８５４，２５２号；第５，８０８，０６６号；第５，８１７，６６３号；第５，９５５，２５２号；第５，９６５，５６１号；第５，９８６，１３５号；および第５，７５０，７６６号；第６，１１７，８６５号；第６，１１７，８７６号；第６，１２４，３０１号；第６，２０４，２６９号；第６，２５５，３０９号；第６，２６８，３７１号；第６，２７７，８５６号；第６，２８４，７６２号；第６，２９７，２５１号；第６，３８７，８４８号；米国特許出願公開番号ＵＳ２００２／００４５６３１Ａ１；ＵＳ２００２／００６１８８２Ａ１；ＵＳ２００３００５５０６９Ａ１および国際公開番号：ＷＯ９８／４６６０７；ＷＯ９８／４６６０８；ＷＯ９９／４８８９３；ＷＯ９９／４１２５５；ＷＯ００／１８２２７；ＷＯ０１／３５７３８Ａ２；ＷＯ０２／４６１９５Ａ１；ＷＯ０２／０６７６７９Ａ１；ＷＯ０２／０８３６７６Ａ１；ＥＰ  ０  ８３４５１３Ａ２；ＥＰ  ０  ７８２９９７Ａ２；ＥＰ  ０  ５５０１１３Ｂ１；ＦＲ２７８４３８１Ａ１；ＥＰ  ０  ９８９１３０Ａ１；ＷＯ９８／４１４９６；ＷＯ９４／２０５０１；ＥＰ  ０  ９４５４５３Ａ１；ＥＰ  ０  ５６２６１５Ａ１；ＥＰ  ０  ５６２６１５Ｂ１；ＥＰ  ０  ５５０１１３Ａ２；ＥＰ  ０  ９４３２４１Ｂ１；ＥＰ  ０  ９８８７９０  Ｂ１に開示され、次の一般式：
【化１】
2007506745.tif 000002
を有する。
【００１０】
ＷＯ０２／０２５６３Ａ２に記載されている構造式：
【化２】
2007506745.tif 000003
を有する抗癌剤としてのトリアゾロピリミジン類の使用も公知である。
６位にフェニル置換を有さない５，７−ジヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンは公知である（Ｒ．Ｐ．Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１０２１（１９７３））。６位にフェニル置換を有さない５，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンも公知である（Ｇ．Ｒ．Ｒｅｖａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８，１２５３（１９７５））。
ＥＰ  ０，７７０，６１５は、式：
【化３】
2007506745.tif 000004
（式中：
Ｘ１は塩素または臭素である；
Ｒは置換されていてもよいフェニルである；
Ｘ、Ｙ、およびＺはＣＲ１またはＮである）
のジハロアゾロピリミジン類の合成法を提供し、さらに、構造式：
【化４】
2007506745.tif 000005
を有する５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾピリジンの合成を記載している。
【００１１】
日本特許公開２００１−０４３９７８に記載されているのは、一般構造式：
【化５】
2007506745.tif 000006
により表されるジアザインドリジン類であり、ここで、該化合物は電界発光素子として有用である。
ＷＯ０３／０２２８５０Ａ１に記載されているのは、下記一般式：
【化６】
2007506745.tif 000007
により表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン類であり、ここで該化合物は抗真菌剤として有用である。
【００１２】
本発明の化合物は、前記の必要性を満たし、従来公知の微小管阻害化合物と有意に異なる新種のタキサン様薬物である。本発明の化合物は、β−チューブリンのビンカ部位で結合するが、これらはそれでもタキサンに類似した多くの性質を有し、ビンカ部位剤と異なる。特に、本発明の化合物は、低い化合物：チューブリンモル比でＧＴＰの存在下、パクリタキセルおよびドセタキセルと同様に微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）が豊富なチューブリンの重合を増強させる。本発明の化合物の代表例はまた、ＧＴＰの不在下で、適当な実験条件下、高度に精製されたチューブリンの重合、タキサンの顕著な特徴である活性を誘発する。本発明の化合物は、膜トランスポーターＭＤＲ（Ｐ−糖タンパク質）、ＭＲＰ、およびＭＸＲを過剰発現する系を含む培養物における多くのヒト癌細胞系について潜在的に細胞毒性であり、かくしてこれらをパクリタキセルおよびビンクリスチンに耐性である細胞系に対して活性にする。
【００１３】
（発明の概要）
本発明に従って、式（Ｉ）：
【化７】
2007506745.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、
【化８】
2007506745.tif 000009
およびＣ６−Ｃ８シクロアルキルから選択される；
Ｒ２は式：
【化９】
2007506745.tif 000010
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ３およびＲ４は、所望により一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
Ｙは式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
により表される化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１４】
本発明の好ましい具体例は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2007506745.tif 000011
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の好ましい具体例は、式（Ｉｂ）：
【化１１】
2007506745.tif 000012
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
本発明のさらに好ましい具体例は、Ｒ２が式：
【化１２】
2007506745.tif 000013
の部分である式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１６】
医薬的に許容される塩を包含する式（Ｉａ）の本発明の化合物のさらに好ましい群には、Ｒ２が：
【化１３】
2007506745.tif 000014
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌまたはＢｒであり；
Ｙが式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＯの部分であり；
Ｒ３がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５がＣＦ３であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がＦであり；
Ｌ２およびＬ３がＨであるもの、またはその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１７】
医薬的に許容される塩を包含する式（Ｉｂ）の本発明のさらに好ましい化合物の群には、以下のサブグループａ）およびｂ）から選択されるものが含まれる：
ａ）Ｒ２が：
【化１４】
2007506745.tif 000015
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌまたはＢｒであり；
Ｙが式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＯの部分であり；
Ｒ３がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５がＣＦ３であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がＦであり；
Ｌ２およびＬ３がＨであるもの、またはその医薬的に許容される塩、および
ｂ）Ｒ２が：
【化１５】
2007506745.tif 000016
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
Ｙが式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＯの部分であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ７がＨまたはメチルであり；
Ｌ１およびＬ４がＦであり；
Ｌ２およびＬ３がＨであるもの、またはその医薬的に許容される塩。
【００１８】
医薬的に許容される塩を包含する式（Ｉ）の本発明の好ましい化合物は、Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルであるものである。
医薬的に許容される塩を包含する式（Ｉ）の本発明の好ましい化合物の群には、以下のサブグループが含まれる：
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２が：
【化１６】
2007506745.tif 000017
であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
Ｙが式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＯの部分であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ７がＨまたはメチルであり；
Ｌ１およびＬ４がＦであり；
Ｌ２およびＬ３がＨであるもの、またはその医薬的に許容される塩。
【００１９】
医薬的に許容される塩を包含する式（Ｉａ）の本発明の化合物の最も好ましい群には、以下の群のものが含まれる：
Ｒ２が：
【化１７】
2007506745.tif 000018
であり；
ＸがＣｌであり；
ｎが３であり；
Ｙが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＯであり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣＦ３であり；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ７がＨまたはメチルであり；
Ｌ１およびＬ４がＦであり；
Ｌ２およびＬ３がＨであるもの、またはその医薬的に許容される塩。
【００２０】
定義
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜３個、好ましくは１〜２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味する。かかるラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
フルオロアルキルは、３個までの炭素原子を有するアルキル基であって、各水素が独立してフッ素原子により置換されていてもよいものを意味する。
アルカリ金属水素化物なる用語には、水素化リチウム、カリウムまたはナトリウムが含まれる。
アルカリ金属水酸化物なる用語には、水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウムが含まれる。
アルカリ金属炭酸塩なる用語には、炭酸リチウム、カリウムまたはナトリウムが含まれる。
本明細書において用いられるフェニルは、６員芳香族炭素環を包含する。
【００２１】
本明細書において用いられるシクロアルキルとは、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい、６〜８個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環を意味する。非制限的代表例としては、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、飽和複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有する４〜６員環である。非制限的代表例としては、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、およびアゼチジンが挙げられる。
本明細書において用いられるｔ−ＢＯＣなる用語は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
キラル中心を有する式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体およびそのラセミ化合物は本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法を提供する。
本発明は、微小管重合の促進によりチューブリンおよび微小管と相互作用させることにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する。
本発明はさらに、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物にかかる化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００２３】
本発明はさらに、チューブリン含有系においてチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法も提供する。
さらに、本発明はチューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは該担体を付随する式（Ｉ）の化合物を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有することができ、本発明の化合物には１以上の不斉中心を含むものがあり、したがって立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーを生じるものがある。本発明の立体異性体はカーン−インゴールド−プレログ方式に従って命名される。式（Ｉ）においては立体化学を考慮せずに示したが、本発明は個々の可能な立体異性体のすべて、ならびにＲおよびＳ立体異性体のラセミ混合物および他の混合物（等しくない量のエナンチオマーの混合物であるスケールミック混合物）およびその医薬的に許容される塩を含む。キラル中心を有する一般式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体およびそのラセミ化合物は本発明の範囲に含まれる。本発明は、他の立体異性体を含まないか、任意の割合で他の立体異性体と混合されているかに関係なく化合物のすべての立体異性体を包含し、従って、例えばエナンチオマーのラセミ混合物ならびに異性体のジアステレオマー混合物を含む。いずれもの化合物の絶対配置は、慣用のＸ線結晶学により決定することができる。
光学異性体は標準的分離技術またはエナンチオマー特異的合成法により純粋な形態で得ることができる。
【００２５】
特に好ましいのは、（Ｓ）配置を有する、Ｒ１が：
【化１８】
2007506745.tif 000019
の部分である式（Ｉ）の異性体である。
【００２６】
特に好ましい式（Ｉ）の本発明の化合物は、以下の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である：
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘプチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−｛３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００２７】
特に好ましい式（Ｉａ）の本発明の化合物は、以下の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００２８】
特に好ましい式（Ｉｂ）の本発明の化合物は、以下の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００２９】
癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、式（ＩＩ）：
【化１９】
2007506745.tif 000020
（式中、
Ｒ１は
【化２０】
2007506745.tif 000021
およびＣ６−Ｃ８シクロアルキルから選択される；
Ｒ２は式：
【化２１】
2007506745.tif 000022
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は所望により一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌまたは式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法もまた提供される。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、式（ＩＩａ）：
【化２２】
2007506745.tif 000023
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の好ましい具体例は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、式（ＩＩｂ）：
【化２３】
2007506745.tif 000024
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明のさらに好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルである式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらに好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、Ｒ２が式：
【化２４】
2007506745.tif 000025
の部分である式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
本発明のさらに好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩ）：
（式中、
Ｒ２は：
【化２５】
2007506745.tif 000026
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨである；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは３である；
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になる場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、所望によりＲ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１およびＬ４はそれぞれＦである；
Ｌ２およびＬ３はそれぞれＨである；
ＸはＣｌである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明のさらに好ましい実施態様は、癌性腫瘍の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩａ）：
（式中、
Ｒ２は：
【化２６】
2007506745.tif 000027
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨである；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは３である；
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１およびＬ４はそれぞれＦである；
Ｌ２およびＬ３はそれぞれＨである；
ＸはＣｌである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
本発明のさらに好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２が：
【化２７】
2007506745.tif 000028
の部分であり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
本発明のさらに好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、
Ｒ２が：
【化２８】
2007506745.tif 000029
の部分であり；
Ｒ３がＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、次の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する：
５−アゼパン−１−イル−７−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
７−クロロ−５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘプチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−｛３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−（−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００３７】
本発明の特定の実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、次の群から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、次の群から選択される式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００３９】
さらに、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩ）：
【化２９】
2007506745.tif 000030
（式中：
Ｒ１は：
【化３０】
2007506745.tif 000031
およびＣ６−Ｃ８シクロアルキルから選択される；
Ｒ２は式：
【化３１】
2007506745.tif 000032
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は所望により一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、または式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法が提供される。
【００４０】
本発明の好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩａ）：
【化３２】
2007506745.tif 000033
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する。
本発明の好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩｂ）：
【化３３】
2007506745.tif 000034
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する。
【００４１】
本発明のさらに好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルである式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する。
本発明は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、Ｒ２が式：
【化３４】
2007506745.tif 000035
の部分である式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する。
【００４２】
本発明のさらに好ましい実施態様は、
Ｒ２が：
【化３５】
2007506745.tif 000036
の部分であり；
Ｒ３がＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
ＹがＦ、または式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量でチューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法を提供する。
【００４３】
本発明のさらに好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２が
【化３６】
2007506745.tif 000037
の部分であり；
ＹがＦ、または式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する。
【００４４】
本発明のさらに好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、
Ｒ２が
【化３７】
2007506745.tif 000038
の部分であり；
Ｒ３がＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
ＹがＦ、または式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、チューブリン含有系においてチューブリンを促進する方法であって、該チューブリン含有系を、次の群から選択される式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する：
５−アゼパン−１−イル−７−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
７−クロロ−５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘプチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−｛３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン，
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−（−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、チューブリン含有系においてチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、次の群から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、チューブリン含有系においてチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、次の群から選択される式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００４８】
本発明はさらに、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩ）：
【化３８】
2007506745.tif 000039
（式中：
Ｒ１は：
【化３９】
2007506745.tif 000040
およびＣ６−Ｃ８シクロアルキルから選択される；
Ｒ２は式：
【化４０】
2007506745.tif 000041
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ３およびＲ４は所望により一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、または式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩａ）：
【化４１】
2007506745.tif 000042
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩｂ）：
【化４２】
2007506745.tif 000043
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明のさらに好ましい実施態様は、微小管の安定化を必要とする哺乳動物において微小管を安定化させる方法であって、Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルである式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによる方法を提供する。
本発明のさらに好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を、Ｒ２が式：
【化４３】
2007506745.tif 000044
の部分である式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００５２】
本発明のさらに好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を、
Ｒ２が
【化４４】
2007506745.tif 000045
の部分であり；
Ｒ３がＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明のさらに好ましい具体例は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を、
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２が：
【化４５】
2007506745.tif 000046
の部分であり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明のさらに好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を、
Ｒ２が：
【化４６】
2007506745.tif 000047
の部分であり；
Ｒ３がＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱであり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を、次の群から選択される式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する：
５−アゼパン−１−イル−７−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
７−クロロ−５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘプチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−｛３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−（−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を、次の群から選択される式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を、次の群から選択される式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００５８】
多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に式（ＩＩ）：
【化４７】
2007506745.tif 000048
（式中：
Ｒ１は
【化４８】
2007506745.tif 000049
およびＣ６−Ｃ８シクロアルキルから選択される；
Ｒ２は式：
【化４９】
2007506745.tif 000050
の部分である；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ４はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は所望により一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである；
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、または式：−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ６Ｒ７である；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は所望によりこれらが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供される。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、式（ＩＩａ）：
【化５０】
2007506745.tif 000051
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、式（ＩＩｂ）：
【化５１】
2007506745.tif 000052
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明のさらに好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルである式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらに好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、Ｒ２が式：
【化５２】
2007506745.tif 000053
の部分である式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明のさらに好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、
Ｒ２が
【化５３】
2007506745.tif 000054
の部分であり；
Ｒ３がＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を含む式（ＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明のさらに好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２が
【化５４】
2007506745.tif 000055
の部分であり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を包含する式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明のさらに好ましい具体例は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、
Ｒ２が
【化５５】
2007506745.tif 000056
の部分であり；
Ｒ３がＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱであり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１およびＬ４がそれぞれＦであり；
Ｌ２およびＬ３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌである、医薬的に許容される塩を包含する式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、次の群から選択される式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する：
５−アゼパン−１−イル−７−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
７−クロロ−５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘプチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−｛３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン，
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−（−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、次の群から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、次の群から選択される式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する：
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン。
さらに、本発明は、少なくとも１種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶する方法であって、式（ＩＩ）の化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、（ａ）商業的に入手可能な出発物質、（ｂ）文献の手順に記載されているようにして調製できる公知出発物質、または（ｃ）本明細書のスキームおよび実験手順に記載される新規中間体から調製することができる。
反応は、用いられる試薬および材料に適切であり、かつ行われる変換に好適な溶媒中で行われる。有機合成の技術分野における当業者らには、分子上に存在する様々な官能基は提案される化学変換と一致すべきであることは理解される。これは合成工程の順序についての判断を必要とする。望ましくない副反応を防止するために、反応性官能基の保護に関して適切な配慮をしなければならない。
出発物質上の置換基は、反応条件のいくつかと不適合であってもよい。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者には明らかであろう。反応は、必要に応じて不活性雰囲気下で行った。
【００６９】
Ｒ１が：
【化５６】
2007506745.tif 000057
である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、スキームＩ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは前記定義のとおり）に示されるプロセスにより調製することができる。化合物（ＩＩＩ、米国特許第６，１５６，９２５号）を２−アミノイミダゾール（ＩＶ）とアルカリ性条件下、トリブチルアミンのような第３アミンを用いて、１９０℃までの温度で反応させて、化合物（Ｖ）を得る。オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ３（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）でのハロゲン化により、５，７−ジハロ化合物（ＶＩ）を得る。５，７−ジハロ化合物（ＶＩ）の５−クロロまたは５−ブロモを、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、過剰のアミン（ＶＩＩ）で置換することにより、Ｒ１が
【化５７】
2007506745.tif 000058
である式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００７０】
スキームＩ
【化５８】
2007506745.tif 000059
【００７１】
Ｒ１が
【化５９】
2007506745.tif 000060
であり；Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱ基を表す式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、別法として、スキームＩＩに示すように、除去可能な脱離基であるＬ５、特にフッ素原子を、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物、例えば水素化ナトリウムを包含する強塩基の存在下、適当な溶媒中で、式（ＩＸ）のアルコールで置換することによる（ＶＩＩＩ）の反応により調製することができる。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応は好適には約０℃から約１００℃の範囲の温度で行われ、Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱ基を表す式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物である（Ｘ）を得る。
【００７２】
スキームＩＩ
【化６０】
2007506745.tif 000061
【００７３】
Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキル基である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、スキームＩＩＩ〜ＶＩに示すようにして調製することができる。スキームＩＩＩに記載されるように、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下でエステル（ＸＩ）を酸塩化物（ＸＩＩ）（Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキルである対応するカルボン酸から調製）と反応させて、ケトン（ＸＩＩＩ）を得、これをさらに、１９０℃までの温度でトリブチルアミンのような第３アミンを用いてアルカリ性条件下にて２−アミノイミダゾール（ＩＶ）と反応させて、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール（ＸＩＶ）を得る。
【００７４】
スキームＩＩＩ
【化６１】
2007506745.tif 000062
【００７５】
スキームＩＶに示すように、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどを包含する非プロトン性溶媒中、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を包含する強塩基の存在下にてイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール（ＸＩＶ）をアルコール（ＸＶ）と反応させて、エーテル（ＸＶＩ）を得る。エーテル（ＸＶＩ）をＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの存在下にてオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ３（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）と反応させて化合物（ＸＶＩＩ）を得、これをさらに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）と反応させて、Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱ基であり、ＱがＯＨである式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物であるエーテル（ＸＶＩＩＩ）を得る。
さらに、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール（ＸＩＶ）の、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ３（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）との反応により、Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキル基であり、ＹがＦである式（ＩＩ）の化合物である（ＸＩＸ）を得る。
【００７６】
スキームＩＶ
【化６２】
2007506745.tif 000063
【００７７】
スキームＶに関して、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を包含する強塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを包含する非プロトン性溶媒の存在下で、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１はＣ６−Ｃ８シクロアルキル基である）をアミノアルコール（ＸＸ）（式中、Ｒ６およびＲ７はＨ以外である）と反応させて、アミン（ＸＸＩ）を得る。アミン（ＸＸＩ）を、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ３（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）と反応させて、Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱ基であり、ＱがＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７がＨ以外である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物であるエーテル（ＸＸＩＩ）を得る。
【００７８】
スキームＶ：
【化６３】
2007506745.tif 000064
【００７９】
スキームＶＩに示すように、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を包含する強塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを包含する非プロトン性溶媒の存在下で、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１はＣ６−Ｃ８シクロアルキルである）をアミノアルコール（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ６はＨである）と反応させて、アミン（ＸＸＩＶ）を得る。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｏｃ）２Ｏとの反応によりアミン（ＸＸＩＶ）の窒素を保護して、ｔ−Ｂｏｃ保護アミン（ＸＸＶ）を得、これをさらに、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンの存在下でオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ３（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）と反応させて、ハロ化合物（ＸＸＶＩ）を得る。ハロ化合物（ＸＸＶＩ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）とさらに反応させて、Ｒ１がＣ６−Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱ基であり、ＱがＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６がＨである式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物であるアミン（ＸＸＶＩＩ）を得る。
【００８０】
スキームＶＩ：
【化６４】
2007506745.tif 000065
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の全ての結晶および水和形態およびその医薬的に許容される塩を包含すると理解される。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、このような有機および無機の医薬的に許容される塩を形成する酸、例えば乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ＲまたはＳ−マンデル酸、パルミチン酸および類似した公知の許容される酸から誘導されるものである。さらに別の塩は、トリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ）である。特に、塩酸塩、フマル酸塩およびコハク酸塩が好ましい。
本発明は従って、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは該担体を付随して本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００８２】
本明細書に記載される標準的薬理試験の結果に基づくと、本発明の化合物は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療、阻害または制御を必要とする哺乳動物において、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療、阻害または制御するための薬剤として有用である。本発明の化合物は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療、阻害または制御を必要とする哺乳動物において、チューブリンおよび微小管と相互作用し、微小管重合を促進することにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療、阻害または制御するための薬剤として有用である。本発明の化合物は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するか、またはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防にも有用である。
【００８３】
特に、チューブリン含有系を式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量と接触させる場合、微小管重合が促進され、微小管がさらに安定化され、また微小管重合を促進し、微小管を安定化させることにより、前記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療、阻害または制御するための医薬として有用である。さらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するか、またはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防に有用である。チューブリン含有系は腫瘍細胞中にあり、本発明に記載された化合物の有効量の投与により腫瘍性疾患を阻害する。哺乳動物、特にヒトを治療することができる。さらに、前記チューブリン含有系は患者に存在し得る。癌の治療の場合において、多くの新生組織形成、例えば白血病、肺癌、結腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌および乳癌は、効率的に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することにより治療することができる。本明細書において用いられる場合、癌とはあらゆる種類の癌、または新生物あるいは良性または悪性腫瘍を意味する。本発明において提供される方法を用いた治療に好ましい癌は、癌腫、肉腫、リンパ腫、または白血病である。癌腫とは、良性または悪性上皮腫瘍を意味し、これらに限定されないが、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、黒色腫、卵巣癌、あるいは腎臓癌が挙げられる。好ましい宿主はヒトである。
【００８４】
用いられる活性成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与様式および治療される状態の重篤度に応じて変化し得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物が一日につき体重１ｋｇあたり約０．１０〜約１００ｍｇの範囲の量で投与される場合に満足できる結果が得られる。最適の結果を得るために好ましい用量は、一日につき体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇであり、このような投与単位は、体重約７０ｋｇの対象について合計約７０ｍｇ〜約１４００ｍｇの活性化合物が２４時間で投与されるように用いられる。
哺乳動物を治療するための用量は、最適の治療応答を提供するように調節することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよいし、あるいは治療状況の緊急性により必要とされるのに比例して減少させることもできる。明らかな実用上の利点は、これらの活性化合物を、例えば経口、静脈内、筋肉内または皮下経路によるなど任意の都合良い方法で投与することができることである。
【００８５】
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体を用いて経口投与してもよいし、あるいはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入してもよいし、あるいは圧縮して錠剤にしてもよいし、あるいは飲食物の食品に直接配合してもよい。経口治療用投与に関して、これらの活性化合物は賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェファー剤などの形態で用いられる。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。組成物および製剤の割合は、もちろん、変化し、単位の重量の約２％〜約６０％であるのが都合良い。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な用量が得られるようなものである。本発明による好ましい組成物または製剤は、経口投与単位形態が１０から１０００ｍｇの間の活性化合物を含有するように調製される。
【００８６】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下のものを含有していてもよい：トラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；シュークロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を添加するか、あるいはペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリーフレーバーのような矯味矯臭剤を含有していてもよい。投与単位形態がカプセルの場合、上記タイプの材料に加えて、液状担体を含有することができる。様々な他の材料がコーティングとして、あるいは、他の方法で投与単位の物理的形態を変更するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、砂糖または両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのシュークロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような矯味矯臭剤を含有することができる。もちろん、任意の投与単位形態の調製に用いられる材料は、医薬的に純粋であり、用いられる量においては実質的に非毒性であるべきである。さらに、これらの活性化合物は、徐放性製剤および処方に配合することができる。
【００８７】
これらの活性化合物は、非経口または腹腔内投与することもできる。遊離塩基または医薬的に許容される塩としてのこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合された水中で調製することができる。分散剤は、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。保存および使用の通常条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【００８８】
注射剤用途に好適な医薬形態としては、無菌の水性溶液または分散液および無菌の注射可能な液剤または分散剤の即時調製用の無菌散剤が挙げられる。いずれの場合も、その形態は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度に流動性でなければならない。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対抗するように調製しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【００８９】
静脈内投与が本発明の化合物の好ましい投与方法である。静脈内投与に関して、非制限的で好適な担体の例としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パーシッパニー）、またはリン酸塩緩衝塩溶液（ＰＢＳ）が挙げられる。組成物は無菌でなければならず、また容易に注入可能である程度に流動性でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど）、その好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成できる。多くの場合において、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含めるのが好ましい。注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる薬物、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによりもたらすことができる。
【００９０】
本発明に関して用いられる場合、有効量の化合物を提供するとは、このような化合物を直接投与するか、あるいは体内で有効量の化合物を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与するかのいずれかを意味する。
前記の有用性に加えて、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の調製にも有用である。
本発明の数例を、いくつかの標準的な薬理学的試験法で評価し、これにより本発明の化合物が微小管重合の促進剤として重要な活性を有し、抗新生物薬であることが示された。標準的薬理学的試験法で示される活性に基づいて、本発明の化合物は抗癌薬として有用である。関連する癌は、乳房、結腸、肺、前立腺、黒色腫、表皮、白血病、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、卵巣、膵臓、肝臓、皮膚および脳からなる群から選択される。特に、本発明の化合物は、パクリタキセルに類似した作用を有する。用いた試験法および得られた結果を以下に示す。
【００９１】
標準的薬理試験法
材料および方法
細胞培地および試薬
培地は、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、ニューヨーク州グランドアイランド）を補足した、Ｌ−グルタミンを有するＲＰＭＩ−１６４０である。約７０％のチューブリンおよび３０％のＭＡＰ（＃ＭＬ１１３）を含有する微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）リッチなチューブリン、および高度に精製されたチューブリン（純度＞９８％、＃ＴＬ２３８）（どちらもウシの脳から得る）をＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，Ｉｎｃ（コロラド州デンバー）から入手する。ＰＥＭ緩衝液（８０ｍＭピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−エタンスルホン酸］、ｐＨ６．９、１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、１ｍＭ塩化マグネシウム）およびグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）もＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎから入手する。［３Ｈ］パクリタキセル（比活性１４．７Ｃｉ／ミリモル）をＭａｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カリフォルニア州ブレア）から購入する。［３Ｈ］ビンブラスチン（比活性９．６０Ｃｉ／ミリモル）およびＭｉｃｒｏＳｐｉｎ  Ｇ−５０カラムをＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ニュージャージー州ピスキャタウェイ）から購入する。［３Ｈ］コルヒチン（比活性７６．５Ｃｉ／ミリモル）をＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ（マサチューセッツ州ボストン）から入手する。他の試薬はＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手する。
【００９２】
細胞系
ヒト癌細胞系は、特に記載しない限り、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビル）から入手する。次の薬物感受性親細胞系、およびその誘導される薬物耐性カウンターパートは、記載されたような起点から得る：（ａ）Ｓ１（ヒト結腸癌系ＬＳ１７４Ｔのサブクローンからの親系）および誘導されるＳ１−Ｍ１−３．２（本明細書においてＳ１−Ｍ１と称する）であって、ＭＸＲ薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、Ｌ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ博士（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（Ｒａｂｉｎｄｒａｎ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｅ，Ｈ．，Ｓｉｎｇｈ、Ｍ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．，  Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｋ．Ｉ．，Ａｎｎａｂｌｅ，Ｔ．、およびＧｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｍ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｆｕｍｉｔｒｅｍｏｒｇｉｎ  Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５８：５８５０−５８５８、１９９８）から提供される；（ｂ）親ＨＬ−６０ヒト前骨髄球性白血病系および誘導されるＨＬ−６０／ＡＤＲであって、ＭＲＰ１薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、Ｍ．Ｃｅｎｔｅｒ博士（カンサス大学）（ＭｃＧｒａｔｈ，Ｔ．、およびＣｅｎｔｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ＨＬ６０  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１４５：１１７１−１１７６、１９８７）からＬ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ博士（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を経て提供される；（ｃ）親ＫＢ−３−１（本明細書においてＫＢと称する、ヒト類表皮癌からクローンされる）および誘導されるＫＢ−８−５およびＫＢ−Ｖ１系であって、それぞれ中レベルおよび非常に高レベルのＭＤＲ１（Ｐ−糖タンパク質）薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、Ｍ．Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ博士（国立癌研究所）（Ｓｈｅｎ，Ｄ．Ｗ．，Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ，Ｃ．、Ｈｗａｎｇ、Ｊ．，Ｃｏｒｎｗｅｌｌ，Ｍ．、Ｒｉｃｈｅｒｔ，  Ｎ．，  Ｉｓｈｉｉ，  Ｓ．，  Ｐａｓｔａｎ，Ｉ．、およびＧｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＫＢ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｌｅｖｅｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ，  ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ，  ｏｒ  ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ｓｈｏｗ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．    Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６１：  ７７６２−７７７０，  １９８６）によりＬ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ博士（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を介して提供される。
【００９３】
細胞毒性標準的薬理試験法
２つの異なる標準的細胞毒性検定：「ＭＴＳ」検定および「ＳＲＢ」検定を使用する。
ＭＴＳ検定は、Ｐｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州マディソン；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＡＱｕｅｏｕｓ非放射性細胞増殖検定）によりキット形態で販売されており、死んだ細胞でなく、生存細胞によるＭＴＳのテトラゾリウム塩（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム不活性塩）の、分光測光法により検出される水溶性着色ホルマゾンへの変換に基づく。化合物は、ＩＣ５０値を決定するために、９種の濃度で試験される。試験法に関しては、細胞をトリプリン処理により（または、非接着性細胞の場合は、単純な再懸濁により）収穫し、洗浄し、計数し、９６−ウェル平底マイクロタイタープレートのウェルに各ウェルあたり１０００個の細胞で２００μＬの培地中に分散させる。加さらに、別のプレート上の一列のウェルに前記のような細胞を加える（「０時」プレート）。全てのプレートを３７℃、大気中、加湿された５％ＣＯ２中で約２４時間インキュベートする。
【００９４】
２日に、試験用化合物を希釈し、ウェルに添加する。化合物をＤＭＳ中Ｏに１０ｍｇ／ｍＬで溶解させる。各化合物について、９の連続２倍希釈物をＤＭＳＯ中で調製する。１０μＬのＤＭＳＯ中の各希釈物を１００μＬの培地に移し、よく混合し、次いで５μＬのこの希釈物を、細胞を含有するウェルに４つ一組で移す。各化合物の最終高濃度は典型的には１〜５μＭである。プレートをインキュベーターに３日間戻す。
薬物を実験プレートに添加するとき、ＭＴＳ検定を「０時」プレート上で行う。これにより、「０時ＭＴＳ値」が得られ、これは薬物添加時のウェルごとの生存細胞の数に関連する。
【００９５】
試験化合物とともに３日培養した後（全体で５日）、ＭＴＳ検定を実験プレートのすべてのウェルに関して行う。４とおりのサンプルのウェルを平均し、「０時」値の平均で割る。薬物を含まない対照ウェルの平均を、「０時」値の平均で割ったものにより、培養の最後の３日間での細胞増殖によるＭＴＳカラーイールド（ｃｏｌｏｒ  ｙｉｅｌｄ）が相対的に最大に増大する。高濃度の薬物を含む対照ウェルの平均を「０時」値で割ったものにより、完全に死んだ細胞の最小相対的カラーイールドが得られる。各化合物についての９の値を濃度に対してプロットし、最大から最小の間の半分の相対的カラーイールドもたらす濃度をＩＣ５０値とする。最大有効化合物は最低ＩＣ５０値を有する。
【００９６】
ＳＢＲ標準的細胞毒性検定は、既に報告されている方法に従って行う（Ｄｉｓｃａｆａｎｉ，Ｃ．Ｍ．，Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｍ．Ｌ．，Ｆｌｏｙｄ  Ｊｒ．，Ｍ．Ｂ．Ｆ．，Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｉ．Ｊ．，Ｈｕｓａｉｎ，Ｚ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．，Ｋｉｔｃｈｅｎ，Ｄ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｋ．，Ｍａｌｏ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｉｎｎｉｃｋ  Ｊｒ．，Ａ．Ａ．，Ｎｉｌａｋａｎｔａｎ，Ｒ．，Ｓｈｅｎ，Ｒ．，Ｗａｎｇ  Ｙ−Ｆ．，Ｗｉｓｓｎｅｒ，Ａ．，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｍ．  Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  Ｎ−［４−［３−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−６−ｑｕｉｎａｘｏｌｉｎｙｌ］−２−ｂｕｔｙｎａｍｉｄｅ  （ＣＬ−３８７，７８５）．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７：９１７−９２５，１９９９）。簡単に言うと、細胞を、第１日の朝に、９６−ウェル平底マイクロタイタープレート中１００μＬの培地中にプレートし、プレートに２〜６時間付着させる。化合物を２Ｘストックとして培地中に連続して希釈し、これらのストックの１００μＬを２つ一組で細胞に添加する。化合物を細胞とともに３日間インキュベートする。インキュベーション期間の最後に、細胞生存性の評価としてタンパク質含量を測定するスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）検定をすでに記載されているようにして、多少の変更を加えて行う（Ｓｋｅｈａｎ，Ｐ．，Ｓｔｏｒｅｎｇ，Ｒ．，Ｓｃｕｄｉｅｒｏ，Ｄ．，Ｍｏｎｋｓ，Ａ．，ＭｃＭａｈｏｎ，Ｊ．，Ｖｉｓｔｉｃａ，Ｄ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｂｏｋｅｓｃｈ，Ｈ．，Ｋｅｎｎｅｙ，Ｓ．，Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．  Ｎｅｗ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ−ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．  Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：１１０７−１１１２，１９９０）。培地をプレートから静かにデカントし、最終濃度１０％のトリクロロ酢酸を含有する２００μＬ／ウェルの無血清培地で置換する。プレートを１時間４℃でインキュベートし、冷蒸留水中で５回洗浄し、一夜空気乾燥する。固定された細胞を１０分間、１％氷酢酸中で調製された８０μＬ／ウェルの０．０４％ＳＲＢ溶液で染色する。染色溶液をデカントし、プレートを５回、１％氷酢酸中で洗浄し、次いで完全に乾燥するまで空気乾燥する。染色された細胞産物を１５０μＬ／ウェルの１０ｍＭトリズマ塩基中に２０分間振とうしながら溶解させる。吸光度をＶｉｃｔｏｒ  Ｖマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、メリーランド州ガイサーズバーグ）で読み取る。
【００９７】
チューブリン重合標準的薬理試験法
この方法の２とおりのバリエーション（ＭＡＰリッチなチューブリンを用いるものと、純粋なチューブリンを用いるもの）を行う。
ＭＡＰリッチなチューブリンを、１．３ｍｇ／ｍｌの濃度で１ｍＭ  ＧＴＰ（ＧＰＥＭ緩衝液）を含有する氷冷ＰＥＭ緩衝液中に溶解させる。溶液を使用直前にＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ型ミクロ遠心分離器（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ニューヨーク州ウェストベリー）で最高速度で１０分間４℃で遠心分離する。チューブリン溶液を、すでに対照となる化合物の含有する１／２面積９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｎｏ．３６９６、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州コーニング）のウェルに添加する。各化合物を、１１０μＬ／ウェルの体積中０．３μＭの最終濃度で２回１組で試験する。全てのウェルにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％である。化合物溶媒のみを受容する対照反応は、４回一組で行う。プレートを、２４℃に温度調節されたＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．カリフォルニア州サニーベイル）に入れ、チューブリン重合形成による白濁の出現の尺度である３４０ｎｍでの各ウェルの吸光度を６０分間、毎分測定する。各ウェルについて０時の吸光度を該ウェルのその後の吸光度の読みのそれぞれから差し引き、重複試験値を平均する。
純粋なチューブリンに関する方法は、以下の変更以外は同様である。純粋なチューブリンを、１０％グリセロールを含有し、ＧＴＰを添加していない冷ＰＥＭ緩液中に１．５〜１．８ｍｇ／ｍＬ（１５〜１８μＭ）の最終濃度で溶解させる。遠心分離後の上清を、すでに化合物を含有する１／２面積９６ウェルプレートに分配する。各化合物を最終濃度２４．３μＭで２回一組で試験する。プレートリーダーを３５℃に温度調節する。
【００９８】
競合性結合標準的薬理試験法
本発明の数例の高度に精製されたチューブリンへの結合を、競合的阻害法により研究する。α，β−チューブリンヘテロダイマーは３つの主なクラスの微小管活性薬物：タキサン、ビンカ／ペプチド部位剤およびコルヒチン部位剤の結合部位を含有する。ビンカ／ペプチドおよびコルヒチン部位での可能な競合を研究するために、ビンブラスチンおよびコルヒチンは優先的に未重合ヘテロダイマーと結合するため、重合に好ましくない条件下でインキュベーションを行う。一方、タキサン部位での可能な競合を研究するために、パクリタキセルは優先的に微小管と結合するので、重合したチューブリン（微小管）を使用する。
【００９９】
高度に精製されたチューブリンを、ＧＴＰを含まないＰＥＭ緩衝液中に溶解させ、１．０〜１．３ｍｇ／ｍｌ（１０〜１３μＭ）の最終濃度で使用する。チューブリン溶液のアリコートに、様々な競合剤（４とおり１組で）を１００μＭの最終濃度で、［３Ｈ］ビンブラスチンまたは［３Ｈ］コルヒチンをそれぞれ１００ｎＭまたは５０ｎＭの最終濃度で添加する。これらの溶液を２４℃で１時間インキュベートし、次いでＭｉｃｒｏＳｐｉｎＧ−５０カラムに適用し、これを２分間３０００ｒｐｍでＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ型ミクロ遠心分離器中で遠心分離する。各カラム溶出液のアリコート（チューブリンおよび結合放射性リガンドを含有）をシンチレーション液と混合し、液体シンチレーション分光計で計測する。対照は、競合剤を含まないサンプル、および未標識ビンクリスチン、コルヒチン、またはパクリタキセルを含むサンプルを含む。４回の試験値を平均し、競合剤が放射性リガンドの結合を阻害する能力を任意の競合剤の不在下での対照結合のパーセンテージとして表す。
【０１００】
［３Ｈ］パクリタキセルとの競合について、高度に精製されたチューブリンを、０．７５Ｍのグルタメートおよび２５μＭのジデオキシ−ＧＴＰを含有するＰＥＭ緩衝液中に溶解させ；最終タンパク質濃度は０．２５〜０．３５ｍｇ／ｍＬ（２．５〜３．５μＭ）である。これらの条件は、短い安定な微小管ポリマーの迅速な形成を促進する（Ｈａｍｅｌ，Ｅ．，ｄｅｌ  Ｃａｍｐｏ，Ａ．Ａ．，およびＬｉｎ，Ｃ．Ｍ．  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒｍｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５９：２５０１−２５０８，１９８４）。この溶液を３０分間３７℃でインキュベートして、微小管を形成させる。次いで、［３Ｈ］パクリタキセル（最終濃度２．１μＭ、１．２Ｃｉ／ミリモル）および競合剤（最終濃度２０μＭ、５μＭの未標識パクリタキセルを除く）を重合したチューブリン溶液のアリコートに添加し、３７℃でのインキュベーションをさらに３０分間続ける。対照は競合剤を含まないサンプル、および未標識ビンクリスチン、コルヒチン、またはパクリタキセルを有するサンプルを含む。微小管タンパク質をペレット化するために、反応を次いでＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ型ミクロ遠心分離器中、最高速度で２０分間室温で遠心分離する。各上清の３とおりのアリコートをシンチレーション液と混合し、液体シンチレーション分光計で計測する。上清中の放射活性の量および測定された出発放射活性の合計から、ペレット化された微小管タンパク質と結合した［３Ｈ］パクリタキセルの量を計算する。各競合剤がペレット化されたタンパク質と結合する放射性リガンドを阻害する能力を任意の競合剤を含まない対照のパーセントとして表す。
【０１０１】
結果
１  細胞毒性標準薬理試験
１．１  ＣＯＬＯ２０５細胞を用いた試験
ＣＯＬＯ２０５は、本発明の実施例およびいくつかの最高化合物の比較試験に用いられるヒト結腸癌腫系である（表１）。この系はパクリタキセルおよびビンクリスチンに対して感受性である。
表１
ＣＯＬＯ２０５細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例および参考化合物の活性１
【表１】
2007506745.tif 000066
１  ＩＣ５０値および標準偏差は独立した実験の表示された数から得られる。
【０１０２】
１．２  ＫＢ、ＫＢ−８−５、およびＫＢ−Ｖ１細胞を用いた試験
ＫＢ系は異なる量のＰ−糖タンパク質（ＭＤＲ１）膜ポンプ（パクリタキセルおよびビンクリスチンを包含する）を発現し、これは多くの細胞毒性化合物の作用に対して耐性をもたらす。親ＫＢ系はＰ−糖タンパク質を発現せず、ＫＢ−８−５は中レベルのタンパク質を発現し、ＫＢ−Ｖ１は非常に高レベルを発現する。Ｐ−糖タンパク質が有効な細胞毒性剤を認識し、輸送する能力は、これらの系に関するＩＣ５０値における変化から推測することができる（Ｌｏｇａｎｚｏ，Ｆ．，Ｄｉｓｃａｆａｎｉ，Ｃ．Ｍ．，Ａｎｎａｂｌｅ，Ｔ．，Ｂｅｙｅｒ，Ｃ．，Ｍｕｓｔｏ，Ｓ．，Ｈａｒｉ，Ｍ．，Ｔａｎ，Ｘ．，Ｈａｒｄｙ，Ｃ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒ．，Ｂａｘｔｅｒ，Ｍ．，Ｓｉｎｇａｎａｌｌｏｒｅ，Ｔ．，Ｋｈａｆｉｚｏｖａ，Ｇ．，Ｐｏｒｕｃｈｙｎｓｋｙ，Ｍ．Ｓ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，Ｎｉｅｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ａｙｒａｌ−Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ，Ｓ．，Ｚａｓｋ，Ａ．，Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．，およびＧｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｍ．ＨＴＩ−２８６，  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ，  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔ  ｔｈａｔ  ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔｓ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６３：１８３８−１８４５，２００３）。化合物がＰ−糖タンパク質により認識されるならば、そのＩＣ５０値は、ＫＢからＫＢ−８−５からＫＢ−Ｖ１になる際に実質的に（数百倍）増大するであろう。化合物が認識されないならば、３つの系全てに関して類似したＩＣ５０値を有するであろう（３倍またはそれ以下の差）。例えば、表２に示すように、ＫＢ−８−５細胞はパクリタキセル（１９倍）、ビンクリスチン（１１倍）、コルヒチン（３．４倍）およびドキソルビシン（３．０倍）に対して中程度に耐性である。対照的に、本発明の実施例６は、ＩＣ５０値において１．４倍の変化を示す。加えて、ＳＲＢ細胞毒性検定法において試験した実施例４（表３）は、パクリタキセルについて１６の比と比較して２．５の比を有する。
【０１０３】
化合物のＰ−糖タンパク質との若干の相互作用でさえも、様々な腫瘍からの臨床サンプルにおいて典型的に見られるよりも高いレベルのこのタンパク質を発現するＫＢ−Ｖ１系を用いて決定することができる（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｇａｌｓｋｉ，Ｈ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｍ．，Ｌａｉ，Ｓ．Ｌ．，Ｇａｚｄａｒ，Ａ．，Ｐｉｒｋｅｒ，Ｒ．，Ｇｒｅｅｎ，Ａ．，Ｃｒｉｓｔ，Ｗ．，Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｌｉｅｂｅｒ，Ｍ．，Ｃｏｓｓｍａｎ，Ｊ．，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，およびＰａｓｔａｎ，Ｉ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（Ｂｅｔｈｅｓｄａ），８１：１１６−１２４，１９８９）。ＫＢ−Ｖ１細胞はパクリタキセル（＞３４５倍）、ビンクリスチン（＞１５６倍）、コルヒチン（１１６倍）、ミトキサントロン（７７倍）、およびドキソルビシン（＞１３０倍）に対して非常に耐性である。本発明の実施例６は、親ＫＢ系と比較してＩＣ５０値において４．６倍の変化を示す（表２）。このことは、実施例６がＰ−糖タンパク質によりわずかに認識され、従って細胞死に対するＰ−糖タンパク質により媒介される耐性を克服することを示す。ＳＲＢ細胞毒性検定法（表３）において試験された実施例４は、同じ検定においてパクリタキセルの＞１３６０の比と比較して９９の比を有し、このことは、実施例４は実施例６よりもＰ−糖タンパク質によりさらによく認識されるが、これもパクリタキセルよりもずっと認識されにくいことを示す。
【０１０４】
表２
ＫＢ、ＫＢ−８．５およびＫＢ−ＶＩ細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例６および参考化合物の活性
【表２】
2007506745.tif 000067
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、ＫＢ８．５またはＫＢ  ＶＩ細胞のＩＣ５０／ＫＢ細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１０５】
表３
ＫＢ、ＫＢ−８．５およびＫＢ−ＶＩ細胞を用いたＳＲＢ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例４およびパクリタキセルの活性
【表３】
2007506745.tif 000068
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、ＫＢ８．５またはＫＢ  ＶＩ細胞のＩＣ５０／ＫＢ細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１０６】
１．３  ＨＬ−６０およびＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞を用いた試験
ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞は、いくつかの化学療法剤に対する耐性を媒介する多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１を過剰発現する（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，およびＢａｔｅｓ，Ｓ．Ｅ．  Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２：４８−５８，２００２）。ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞上での本発明の実施例６ならびに参考化合物のＩＣ５０値を、感受性親ＨＬ−６０系上の値と比較する。表４に示す結果は、ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞がビンクリスチン（８．２倍）、コルヒチン（７．４倍）、ミトキサントロン（１７倍）、およびドキソルビシン（９３倍）に対して耐性を示す一方、これらの細胞は実施例６に対して耐性を示さないことを示す。このことは、実施例６はＭＲＰ１により認識されず、従ってこのトランスポーターにより媒介される細胞抵抗性を克服することを示す。
【０１０７】
表４
ＨＬ−６０およびＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例６および参考化合物の活性
【表４】
2007506745.tif 000069
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞のＩＣ５０／ＨＬ−６０細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１０８】
１．４  Ｓ１およびＳ１−Ｍ１細胞を用いた試験
Ｓ１−Ｍ１細胞は、いくつかの化学療法剤に対する耐性を媒介するＭＸＲトランスポーターを過剰発現する（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，およびＢａｔｅｓ，Ｓ．Ｅ．  Ｍｉｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２：４８−５８，２００２）。本発明の実施例６ならびに参考化合物のＳ１−Ｍ１に関するＩＣ５０値を感受性親Ｓ１系に関する値と比較する。表５に示す結果は、Ｓ１−Ｍ１細胞はミトキサントロン（＞３００倍）およびドキソルビシン（７４倍）に耐性を示すが、これらは実施例６に対して耐性を示さないことを示す。これは、実施例６はＭＸＲにより認識されず、従ってこのトランスポーターにより媒介される細胞抵抗性を克服することを示す。
表５
Ｓ１およびＳ１−Ｍ１細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例６および参考化合物の活性
【表５】
2007506745.tif 000070
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、Ｓ１−Ｍ１細胞のＩＣ５０／Ｓ１細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１０９】
２  インビトロでのＭＡＰリッチおよび純粋なチューブリンの重合に対する化合物の効果
この検定において、ＭＡＰリッチなチューブリンを用いた対照反応は、３つの期：第一期、吸光度において変化が起こらない遅滞期、第二期：吸光度が増大する重合期、および第三期：吸光度が最大に達し、さらなる変化がほとんどまたは全く起こらない安定期により特徴づけられるＳ型吸光特性を示す。パクリタキセルおよびドセタキセルのような重合促進剤は遅滞期を短縮または排除し、重合期の速度を増大させ、しばしば水平域の高さを増大させる。ビンクリスチンおよびコルヒチンのような重合阻害剤は吸光度増大を軽減または防止する。本発明の実施例６は重合反応に対してタキサン様効果を及ぼす。これは、２０分での各サンプルの平均Ａ３４０を２０分での対照のＡ３４０で割り、対照よりも何倍向上されたかを得ることにより、表６において定量的に表される。パクリタキセルおよびドセタキセルはそれぞれ１．８および５．４の増大因子を示す。本発明の実施例６は１．７の向上因子を有する。対照的に、ビンクリスチンはＭＡＰリッチなチューブリンの重合を部分的に阻害するので０．５の増大因子を有する。
【０１１０】
表６
ＭＡＰリッチなチューブリンを用いたチューブリン重合標準的薬理試験法における本発明の実施例６および参考化合物の活性
【表６】
2007506745.tif 000071
【０１１１】
ＧＴＰを添加しない純粋なチューブリンは、対照反応において重合を示さない。ドセタキセルおよびパクリタキセルはこれらの条件下で純粋なチューブリンの重合を誘発できる。本発明の実施例６はまた、ドセタキセルと同様にＧＴＰを含まない純粋なチューブリンの重合を誘発する。表７は１つの化合物濃度について反応の開始後の４つの時点での平均吸光度を示す。この濃度（２４．３μＭ）で、ドセタキセルおよび実施例６は水平期までの反応の最初の５分以内の吸光度における急速な増大を引き起こす。微小管デスタビライザービンクリスチンおよびコルヒチンはこの検定において活性を示さない。
表７
純粋なチューブリンを用いたチューブリン重合標準的薬理試験法における本発明の実施例６および参考化合物の活性
【表７】
2007506745.tif 000072
【０１１２】
チューブリンに対する化合物の結合
本発明の化合物が結合する高度に純粋なウシ脳チューブリン上の部位を、放射性リガンド［３Ｈ］ビンブラスチン、［３Ｈ］コルヒチン、および［３Ｈ］パクリタキセルを用いた競合的阻害実験により決定する。表８に示される結果から、実施例６は［３Ｈ］ビンブラスチンのチューブリンヘテロダイマーの結合を阻害するが（対照の１７％）、［３Ｈ］コルヒチンのチューブリンヘテロダイマーに対する結合または［３Ｈ］パクリタキセルの微小管に対する結合を阻害しないことがわかる。これは、この実施例がチューブリンのビンカ／ペプチド部位で結合し、コルヒチンまたはタキサン部位で結合しないという強力な証拠である。試験した対照化合物のうち、ビンクリスチンは［３Ｈ］ビンクリスチン結合を阻害したが［３Ｈ］コルヒチンを阻害せず、コルヒチンは［３Ｈ］コルヒチン結合を阻害したが［３Ｈ］ビンブラスチンを阻害しなかった。ビンクリスチンおよびコルヒチンも［３Ｈ］パクリタキセルの微小管に対する結合を阻害するようであるが；これは結合競合によるのではなく、むしろ［３Ｈ］パクリタキセルが結合する微小管の脱重合による。本発明の実施例６は微小管に対する［３Ｈ］パクリタキセル結合を低下させないことは明らかであり、このことは、これが［３Ｈ］パクリタキセルと結合について競合せず、また［３Ｈ］パクリタキセルが結合する微小管を脱重合しないことを示す。
【０１１３】
表８
競合的結合標準的薬理試験における本発明の実施例６および参考化合物の活性１
【表８】
2007506745.tif 000073
１  結果を、競合剤を含まない対照に対する結合のパーセントとして表す。
２  データは１（４重複試験）または２（８重複試験）の独立した実験から得る。
３  データは１〜４の独立した実験（３〜１２重複試験）から得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、培養物における複数のヒト癌細胞系（薬物トランスポーター過剰発現のためにパクリタキセルおよびビンクリスチンに対して耐性である系を含む）に対して強力な細胞毒性活性を示す。本発明の化合物はＭＡＰリッチなチューブリン重合の初期速度を、タキサンと類似し、ビンカアルカロイドおよびコルヒチンのような脱重合剤の阻害効果と異なる方法で向上させる。これらはＧＴＰの不在下で純粋なチューブリンの重合も誘発する。本発明の化合物はチューブリンのビンカ／ペプチド部位に結合する。
【０１１５】
以下の実施例は本発明をさらに説明する。しかしながら、本発明は以下に示す特定の実施例のみに限定されないと理解される。
【実施例１】
【０１１６】
５−アゼパン−１−イル−７−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの調製
【化６５】
2007506745.tif 000074
工程Ａ：５，７−ジクロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）マロン酸ジエチル（米国特許第６，１５６，９２５号）（８７０ｍｇ、３．０ミリモル）、２−アミノイミダゾール（Ｈｅｌ．Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．７６，２０６６（１９９３））（２７４ｍｇ、３．３ミリモル）および１．０ｍＬのトリブチルアミンの混合物を窒素雰囲気下、１６０℃で０．５時間撹拌し、室温に冷却する。混合物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を１．０Ｎ塩酸（×３）および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液にヘキサン（５０ｍＬ）を添加する。沈殿を濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを黄褐色固体（１８０ｍｇ）として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ２７９．９（Ｍ−Ｈ）。
【０１１７】
６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（１８０ｍｇ）の１ｍＬのオキシ塩化リン中混合物を還流温度で６時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、得られる残留物を塩化メチレン中に溶解させる。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、１０％ヘキサン中酢酸エチルから３３％ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出する。濃縮により、白色固体（６２ｍｇ）として５，７−ジクロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
工程Ｂ：５−アゼパン−１−イル−７−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
５，７−ジクロロ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１６ｍｇ、０．０５ミリモル）およびヘキサメチレンイミン（１００ｍｇ、１．０ミリモル）の１ｍＬの塩化メチレン中溶液を室温で１６時間撹拌する。有機溶液を０．１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、２０％ヘキサン中酢酸エチルから５０％ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出する。濃縮により、黄色固体（１５ｍｇ、融点１０６〜１０８℃）で５−アゼパン−１−イル−７−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０１１９】
実施例２を実施例１と同様にして合成する。
７−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；ＭＳ：ｍ／ｚ３６７．３（Ｍ＋Ｈ）
【化６６】
2007506745.tif 000075
【実施例３】
【０１２０】
７−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの調製
【化６７】
2007506745.tif 000076
５，７−ジクロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１６ｍｇ、０．０５ミリモル）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２００ｍｇ、２．０ミリモル）の１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を室温で１６時間撹拌する。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、２０％ヘキサン中酢酸エチルから５０％ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出する。濃縮により、白色固体（１６ｍｇ、融点１５５〜１５７℃）として７−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンを得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０１２１】
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２．６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの調製
【化６８】
2007506745.tif 000077
室温の７−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン（１９ｍｇ、０．０５ミリモル）および３−ジメチルアミノ−１−プロパン（５１ｍｇ、０．５ミリモル）の０．５ｍＬのジメチルスルホキシド中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２０ｍｇ、０．５ミリモル）を添加する。混合物を５０℃で３０分間加熱し、室温に冷却する。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し（×３）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから３０％酢酸エチル中メチルアルコールの勾配で溶出する。濃縮により、黄褐色固体（１２ｍｇ、融点５２〜５５℃）として７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンを得る。ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【０１２２】
７−クロロ−５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化６９】
2007506745.tif 000078
工程Ａ：３−シクロヘプチル−３−オキソ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル
２，４，６−トリフルオロフェニル酢酸（５７０ｍｇ、３．０ミリモル）、ヨードエタン（１．５６ｇ、１０ミリモル）、および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ミリモル）の５ｍＬのジメチルスルホキシド中溶液を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却する。混合物をジエチルエーテルおよび水間で分配する。有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、マグネソールを通して濾過する。濾液を濃縮して、淡黄色油状物（５８１ｍｇ、２．６６ミリモル）として２，４，６−トリフルオロフェニル酢酸エチルを得る。
シクロヘプタンカルボン酸（５．０ｇ、３５．２ミリモル）の２５ｍＬの塩化チオニル中混合物を１時間還流し、濃縮する。かくして得られる粗シクロヘプタンカルボン酸クロリドを次の工程で直接使用する。
トリフルオロフェニル酢酸エチル（４３６ｍｇ、２．０ミリモル）の３ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ミリモル）を撹拌しながら滴下する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、シクロヘプタンカルボン酸クロリド（３２１ｍｇ、２．０ミリモル）を滴下する。混合物を室温に温め、２ｍＬの１．０塩酸で酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、ヘキサンから１０％ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出する。濃縮により、無色油状物（４１０ｍｇ）として３−シクロヘプチル−３−オキソ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチルを得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３４１．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１２３】
工程Ｂ  ７−クロロ−５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−シクロヘプチル−３−オキソ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３４２ｍｇ、１．０ミリモル）、２−アミノイミダゾール（Ｈｅｌｖ．Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．７６，２０６６（１９９３））（８３ｍｇ、１．０ミリモル）、および０．５ｍＬのトリブチルアミンの混合物を窒素雰囲気下、１６０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却する。混合物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を１．０Ｎ塩酸（×２）および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、暗色油状物（２９４ｍｇ）として粗５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オールを得る。
前記５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール（２９４ｍｇ）の２ｍＬのオキシ塩化リン中混合物を還流温度で６時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、得られた残留物を塩化メチレン中に溶解させる。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、１０％ヘキサン中酢酸エチルから３３％ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出する。濃縮して、白色固体（２４ｍｇ）として７−クロロ−５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【０１２４】
３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘプチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化７０】
2007506745.tif 000079
３−シクロヘプチル−３−オキソー２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３４２ｍｇ、１．０ミリモル）、２−アミノイミダゾール（Ｈｅｌ．Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．７６，２０６６（１９９３））（８３ｍｇ、１．０ミリモル）、および０．５ｍＬのトリブチルアミンの混合物を窒素雰囲気下、１６０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却する。混合物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を１．０Ｎ塩酸（×２）および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、暗色油状物として粗５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オールを得る。
【０１２５】
室温の前記５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オールおよび３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（２０６ｍｇ、２．０ミリモル）の３．０ｍＬのジメチルスルホキシド中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８０ｍｇ、２．０ミリモル）を添加する。混合物を４０℃で２時間加熱し、室温に冷却する。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し（×３）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物に５ｍＬのオキシ塩化リンおよび２ｍＬのＮ，Ｎ−ジエチルアニリンを添加し、混合物を１１０℃で１時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、得られる残留物を酢酸エチルと５％炭酸ナトリウム溶液間で分配する。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから２０％酢酸エチル中メチルアルコールの勾配で溶出する。濃縮により、褐色油状物（２４ｍｇ）として、３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘプチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを得る。ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）マロン酸ジエチルは、米国特許第６，１５６，９２５号に開示されている。２−アミノイミダゾールはＨｅｌｖ．Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．７６，２０６６（１９９３）に記載されているようにして調製する。
【国際調査報告】
2007506745.tif 000117
2007506745.tif 000118
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