(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａｒ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ４は、本明細書中で定義されており、該化合物は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）の新規アンタゴニストである）だけでなく、このような化合物を調製する方法を開示している：2007504146.tif 000079他の実施態様では、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含有する医薬組成物だけでなく、それらを使用して、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を治療する方法を開示している。
2007504146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2007504146.tif 000069
ここで、
Ｙは、結合、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＲ８（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｔ（ＣＨＲ１２）−、−（ＣＨＲ１２）ｔ（ＣＲ２Ｒ３）−、−ＣＨＲ１２ＣＨ２Ｎ−、−ＣＨＲ１２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨＲ１２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＲ８−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯ−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＳ−である；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、２または３である；
ｐは、０〜４である；
ｑは、０〜４である；
ｒは、１〜３である；
ｔは、１〜６である；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ６−置換アリールまたはＲ６−置換ヘテロアリールである；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、Ｒ１０−置換アラルキル、Ｒ１０−置換ヘテロシクリル、Ｒ１０−置換アリール、Ｒ１０−置換ヘテロアリール、Ｒ１０−置換ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１０−置換ヘテロアラルキル、Ｒ１０−置換アルキル、Ｒ１０−置換シクロアルキル−またはＲ１０−置換シクロアルキルアルキル−である；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素またはアルキルである；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、３員〜７員環を形成できる；
Ｒ４は、１個〜４個の置換基であり、各Ｒ４は、別個に、水素、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−（アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる；
Ｒ５は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアラルキル、Ｒ１１−置換シクロアルキル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１１−置換アリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールである；
Ｒ６は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ６は、別個に、水素、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−（アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８および
【化２】
2007504146.tif 000070
からなる群から選択される；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｒ１１−置換アリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールである；
Ｒ８は、水素またはアルキルである；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１０は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ１０は、別個に、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９からなる群から選択される；
Ｒ１１は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ１１は、別個に、水素、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲンまたは−ＣＦ３からなる群から選択される；そして
Ｒ１２は、ヒドロキシまたはアルコキシである、
化合物。
【請求項２】
ｐが、１である；
ｑが、０である；
Ｙが、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＲ８（ＣＨ２）ｑ−である；
Ｒ２およびＲ３が、水素またはアルキルである；そして
Ｒ８が、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが、０である；
ｑが、１である；
Ｙが、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＲ８（ＣＨ２）ｑ−である；
Ｒ２およびＲ３が、水素またはアルキルである；そして
Ｒ８が、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑである；
ｐが、０である；そして
ｑが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑである；
ｐが、１である；そして
ｑが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−（ＣＲ２Ｒ３）ｔ−である；
ｔが、２である；そして
Ｒ２およびＲ３が、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヒドロキシアルキル、Ｒ１０−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、Ｒ６−置換アリールである；そして
Ｒ６が、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ６が、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ５および
【化３】
2007504146.tif 000071
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、１個の置換基であり、ここで、該Ｒ６が、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−（アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、Ｒ６−置換フェニルであり、そしてＲ６が、Ａｒが親部分に結合している位置に対して、Ａｒのメタまたはパラ位置にある、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ａｒが親部分に結合している位置に関して、Ａｒのメタ位置にある、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、−ＣＮである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、−ＣＮである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、２個の置換基であり、そして各Ｒ４が、別個に、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｃｌ、Ｆおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、
【化４】
2007504146.tif 000072
−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、化合物：
【化５】
2007504146.tif 000073
【化６】
2007504146.tif 000074
【化７】
2007504146.tif 000075
【化８】
2007504146.tif 000076
【化９】
2007504146.tif 000077
【化１０】
2007504146.tif 000078
【請求項１８】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１７に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記摂食障害が、過食症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記代謝障害が、肥満である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
肥満に関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
肥満に関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１７に記載の少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記肥満に関連した障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症または高血圧症のうちの少なくとも１種である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記肥満に関連した障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症または高血圧症の少なくとも１種である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
摂食障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する：
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；
ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。
【請求項２７】
摂食障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する：
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１７に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；
ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。
【請求項２８】
治療有効量の以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；および
薬学的に受容可能な担体、
を含有する、医薬組成物。
【請求項２９】
治療有効量の以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１７に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；および
薬学的に受容可能な担体、
を含有する、医薬組成物。
【請求項３０】
治療有効量の以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群から選択される；および
薬学的に受容可能な担体、
を含有する、医薬組成物。
【請求項３１】
治療有効量の以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１７に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群から選択される；および
薬学的に受容可能な担体、
を含有する、医薬組成物。
【請求項３２】
少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項３３】
少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の請求項１７に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを合わせて含有する医薬組成物を製造する方法。
【請求項３５】
請求項１７に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを合わせて含有する医薬組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用のアンタゴニスト、および代謝障害および摂食障害におけるそれらの使用、ＭＣＨレセプタモジュレーター活性を有する新規化合物、１種またはそれ以上のこのようなモジュレーターを含有する医薬組成物、このようなモジュレーターを調製する方法およびこのようなモジュレーターを使用して肥満、糖尿病および関連障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＭＣＨ（環状ペプチド）は、一昔前に、硬骨魚類で最初に確認され、この場合、それは、体色変化を調節すると思われている。さらに最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食挙動の制御因子として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。非特許文献１で報告されているように、ＭＣＨが欠乏したマウスは、体重が減少し、低摂食（食物摂取の低下）が原因で、痩せた。彼らの発見に照らして、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の治療に有効であり得ることが提案された。特許文献１は、糖尿病または肥満を治療する組合せ療法が開示されており、これには、代謝速度増大剤および摂食挙動変性剤の投与が関与しており、後者の一例は、ＭＣＨアンタゴニストである。さらに、ＭＣＨレセプタアンタゴニストはまた、鬱病および／または不安を治療する際に有用であり得る（非特許文献２）。
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８年１２月１７日）、３９６巻、第６７０〜６７３頁
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００２年８月１日）、第８巻、第８２５〜８３０頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
１実施態様では、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有し得る新規なベンゾイミダゾール化合物を提供する。
【０００４】
これらの化合物は、構造式Ｉで表わされるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０００５】
【化１１】
2007504146.tif 000003
ここで、
Ｙは、結合、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＲ８（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｔ（ＣＨＲ１２）−、−（ＣＨＲ１２）ｔ（ＣＲ２Ｒ３）−、−ＣＨＲ１２ＣＨ２Ｎ−、−ＣＨＲ１２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨＲ１２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＲ８−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯ−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＳ−である；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、２または３である；
ｐは、０〜４である；
ｑは、０〜４である；
ｒは、１〜３である；
ｔは、１〜６である；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ６−置換アリールまたはＲ６−置換ヘテロアリールである；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、Ｒ１０−置換アラルキル、Ｒ１０−置換ヘテロシクリル、Ｒ１０−置換アリール、Ｒ１０−置換ヘテロアリール、Ｒ１０−置換ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１０−置換ヘテロアラルキル、Ｒ１０−置換アルキル、Ｒ１０−置換シクロアルキル−またはＲ１０−置換シクロアルキルアルキル−である；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素またはアルキルである；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、３員〜７員環を形成できる；
Ｒ４は、１個〜４個の置換基であり、各Ｒ４は、別個に、水素、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−（アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる；
Ｒ５は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアラルキル、Ｒ１１−置換シクロアルキル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１１−置換アリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールである；
Ｒ６は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ６は、別個に、水素、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−（アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８および
【０００６】
【化１２】
2007504146.tif 000004
からなる群から選択される；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｒ１１−置換アリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールである；
Ｒ８は、水素またはアルキルである；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１０は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ１０は、別個に、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９からなる群から選択される；
Ｒ１１は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ１１は、別個に、水素、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲンまたは−ＣＦ３からなる群から選択される；そして
Ｒ１２は、ヒドロキシまたはアルコキシである。
【０００７】
本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満、肥満に関連した障害）および摂食障害（例えば、過食症）を治療するための医薬組成物に関する。１局面では、本発明は、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）を治療する方法に関する。他の実施態様は、摂食障害を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する：一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物である；第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬である；ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。他の局面では、本発明はまた、肥満を治療する医薬組成物に関し、これは、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の肥満治療量と薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉで表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は、上記のとおりである。
【０００９】
ｍが０であるとき、本発明は、Ｙおよび
【００１０】
【化１３】
2007504146.tif 000005
が隣接環に連結されて次式の化合物を形成する、式Ｉの化合物を包含する：
【００１１】
【化１４】
2007504146.tif 000006
さらに、本発明の範囲内の化合物には、ｎが０であるとき、そのピペリジル環の窒素に隣接した２個の炭素間で接続している結合を有しない、式Ｉの化合物を包含する。
【００１２】
本発明の１局面は、Ｙが、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＲ８（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐが、１である；ｑが、０である；Ｒ２およびＲ３が、水素またはアルキルである；そしてＲ８が、水素またはアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の追加局面は、Ｙが、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＲ８（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐが、０である；ｑが、１である；Ｒ２およびＲ３が、水素またはアルキルである；そしてＲ８が、水素またはアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の好ましい追加局面は、Ｙが、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑである；ｐが、０である；そしてｑが、１である、式Ｉの化合物を包含する。本発明の代替局面はまた、Ｙが、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑである；ｐが、１である；そしてｑが、０であるか、またはＹが、−（ＣＲ２Ｒ３）ｔである；ｔが、２である；そしてＲ２およびＲ３が、水素またはアルキルである、式Ｉの化合物を包含する。
【００１５】
本発明の好ましい追加局面は、Ｒ１が、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、Ｒ１０−置換アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉの化合物を包含する。
【００１６】
本発明の他の局面は、Ａｒが、Ｒ６−置換アリールである；そして
Ｒ６が、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ６が、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ５および
【００１７】
【化１５】
2007504146.tif 000007
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を包含する。
【００１８】
本発明の他の局面は、Ｒ６が、１個の置換基であり、ここで、該Ｒ６が、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−（アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−（アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される、式Ｉの化合物を包含する。
【００１９】
本発明の他の局面は、Ａｒが、Ｒ６−置換フェニルであり、そしてＲ６が、Ａｒが親部分に結合している位置に関して、Ａｒのメタまたはパラ位置にある、式Ｉの化合物を包含する。
【００２０】
本発明の他の局面は、Ｒ６が、Ａｒが親部分に結合している位置に関して、Ａｒのメタ位置にある、式Ｉの化合物を包含する；好ましくは、Ｒ６は、−ＣＮである。
【００２１】
本発明の他の局面は、Ｒ４が、２個の置換基であり、そして各Ｒ４が、別個に、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、式Ｉの化合物を包含する。
【００２２】
本発明の他の局面は、Ｒ４が、Ｃｌ、Ｆおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、式Ｉの化合物を包含する。
【００２３】
本発明の他の局面は、Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、
【００２４】
【化１６】
2007504146.tif 000008
−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである、式Ｉの化合物を包含する。
【００２５】
式Ｉのさらに好ましい追加実施態様は、本明細書中の実施例８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、８Ｄ、１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１５Ａ、１５Ｂ、１６Ａ、１６Ｂ、１７Ａ、１７Ｂ、２８Ａ、２８Ｂ、３３、３４Ｄ、３４Ａ、３４Ｂ、３４Ｃ、３９、４４、４８、５３、５４、５６、５７、５８、６３、６４、６７Ａ、６７Ｂ、７５Ａ、７５Ｂおよび７５Ｃの化合物からなる群から選択される化合物を包含する。
【００２６】
請求発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物を使う治療方法を包含し、ここで、摂食障害は、過食症であり、そして代謝障害は、肥満である。
【００２７】
他の実施態様は、肥満に関連した障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。肥満に関連した障害の具体例には、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症または高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
他の実施態様は、摂食障害を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する：一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；
ここで、該第一および第二化合物の量は、所望の治療効果（肥満、肥満関連障害、代謝障害および摂食障害の治療）を生じる。
【００２９】
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲を通じて、以下の定義を適用する。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００３０】
上記に使用される場合、および本明細書全体を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００３１】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、プロポキシ、エトキシおよびブトキシが挙げられる。
【００３２】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。このアルキル基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換でき、各々は、別個に、別個に、Ｒ１０から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３３】
「アルキレン」とは、２個の炭素原子上に遊離原子価を共通して有するアルカンジイル基を意味する。非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【００３４】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。アリールの定義には、縮合アリール（例えば、インデニル、ナフタレニル、アントラセニルおよびインドリニル）が含まれる。縮合アリールは、その環の飽和部分または不飽和部分のいずれかを介して、親部分に結合できる。このアリール基は、非置換であるか、その環上にて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換でき、各々は、別個に、上で列挙したＲ６、Ｒ１０およびＲ１１基から選択される。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、１個またはそれ以上の炭素原子および１個またはそれ以上の酸素原子を組み合わせることによって、その芳香環上の２個の隣接炭素を結合することにより、置換できる（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）。
【００３５】
「アラルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記述したとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。「置換アラルキル」とは、そのアラルキル基が同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、上で列挙したＲ１０基から選択される。
【００３６】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したＲ１０およびＲ１１基から選択される。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルアルキル基を意味し、ここで、そのシクロアルキル基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分は、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したＲ１０基から選択される。親部分への結合は、アルキルを介している。
【００３８】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００３９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００４０】
「ハロアルキル」とは、アルキル基上の１個またはそれ以上のハロゲン原子をハロ基（これは、上で定義した）で置き換えたアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したＲ６、Ｒ１０およびＲ１１基から選択される。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキルは、低級アルキル基を含む。このヘテロアラルキルは、適当には、その環上にて、この環上の利用できる水素または任意の窒素上の水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したＲ６およびＲ１０基から選択される。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【００４３】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このシクロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素または任意の窒素上の水素を、適当には、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したＲ６、Ｒ１０およびＲ１１基から選択される。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロシクリルおよびアルキルは、先に記述したとおりである。そのシクロアルキル環は、その環上にて、この環上の利用できる水素または任意の窒素上の水素を、適当には、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したＲ１０およびＲ１１基から選択される。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例には、
【００４５】
【化１７】
2007504146.tif 000009
が挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４７】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４８】
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【００４９】
本明細書中の教本、図式、実施例、構造式および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、水素原子またはそれらの原子価を満たす原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【００５０】
「少なくとも１種の」化合物または「１種またはそれ以上の化合物」との用語は、１〜３種の化合物、好ましくは、１種の化合物を意味する。
【００５１】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の置換基または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００５２】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にて、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として、投与できる。
【００５３】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【００５４】
式Ｉの化合物は、塩、溶媒和物およびプロドラッグの形状で形成でき、これらは、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグの言及を含むと理解される。本発明の化合物の溶媒和物はまた、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００５５】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５７】
「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００５８】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５９】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【００６０】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【００６１】
式Ｉの化合物、その塩および溶媒和物は、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００６２】
本発明の化合物（これらの化合物の塩および溶媒和物だけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩および溶媒和物にも、同様に適用すると解釈される。
【００６３】
式Ｉの化合物は、肥満の治療に有用な非常に選択的で非常に親和性のメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）レセプタアンタゴニストであり得る。
【００６４】
本発明の１局面は、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与することにより、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒト）を治療する方法である。
【００６５】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒト）を治療してそれにより所望の治療効果（肥満、肥満関連障害、代謝障害および摂食障害の治療）を生じるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００６６】
好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式Ｉの化合物である。式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の特に好ましい投薬量は、約０．０１〜３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。
【００６７】
本発明のさらに他の局面は、肥満を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００６８】
本発明のさらに他の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および拒食症）を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００６９】
本発明の他の局面は、高脂血症を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７０】
本発明の他の局面は、セリュライトおよび脂肪の蓄積を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７１】
本発明の他の局面は、ＩＩ型糖尿病を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７２】
このＭＣＨ亜型に対する本発明の化合物の「直接」効果に加えて、体重減少の恩恵を受ける疾患および病気（例えば、インシュリン抵抗、弱くなったグルコース耐性、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、高脂血症、心臓病、胆石、ある種の癌、および睡眠時無呼吸）がある。
【００７３】
本発明はまた、医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【００７４】
本発明はまた、肥満を治療する医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の肥満を治療する量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【００７５】
本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、下記のような他の化合物との組み合わせである。
【００７６】
従って、本発明の範囲内には、肥満を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（ヒトの男性または女性）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．第一量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物；および
ｂ．一定量の第二化合物および／または必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【００７７】
本発明の他の局面は、キットであり、該キットは、以下を含む：
ａ．第一単位剤形での第一量の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第二単位剤形での一定量の肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【００７８】
好ましい肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、（単独で、またはそれらの任意の組み合わせで）、上記組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおいて、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニンＡ（本明細書中の以下で、ＣＣＫ−Ａと呼ばれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経作用性薬剤、セロトニン作用性薬剤（例えば、デキシフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中の以下で、「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少物質（例えば、オーリスタット）。他の有用な食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタアゴニスト、グリコーゲン様ペプチド１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）ならびに毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【００７９】
本発明の別の局面は、糖尿病を治療する方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、ヒトの女性または男性）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Ｉの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、この第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン（経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドであり、ここで、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【００８０】
本発明はまた、組み合わせ医薬組成物に関し、この組成物は、以下を含有する：治療有効量の組成物であって、該組成物は、以下を含有する：
第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン（経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである；および必要に応じて、薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【００８１】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む：
ａ．第一単位剤形である一定量の式Ｉの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
ｂ．第二単位剤形である一定量のアルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン（経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【００８２】
好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような剤形では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【００８３】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。
【００８４】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【００８５】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、１回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００８６】
本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。
【００８７】
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【００８８】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【００８９】
液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【００９０】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。
【００９１】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００９３】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【００９４】
好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の各活性成分を含有する単位用量に細分される。
【００９５】
式Ｉの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応図式で示した溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知の方法によって、生成できる。
【実施例】
【００９６】
（合成）
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【００９７】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流れ：０分−水中で１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−水中で９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−水中で９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−水中で１０％ＣＨ３ＣＮ、９分。保持時間および観測した親イオンを示す。
【００９８】
以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
ＳＥＭＣｌまたはＳＥＭ−Ｃｌは、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを意味する；
ＥｔＯＮａまたはＮａＯＥｔは、ナトリウムエトキシドを意味する；
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する；
Ｂｕは、ブチルを意味する；
９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを意味する；
Ａｃは、アセテートを意味する；
Ｂｎは、ベンジルを意味する；
Ｍｅは、メチルを意味する；
Ｐｙは、ピリジンを意味する；
Ｐｈは、フェニルを意味する；
ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルを意味する；
Ｐｈ３Ｐは、トリフェニルホスフィンを意味する；
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルを意味する；
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を意味する；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する；
ＴＦＡＡは、無水トリフルオロ酢酸を意味する；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する；
Ｉｍｉｄは、イミダゾールを意味する；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する；
ＤＩＢＡＬは、水素化イソブチルアルミニウムを意味する；
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する；
ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドを意味する；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；
ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムを意味する；
ＰｈＮＴＦ２は、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを意味する；
Ｂｏｃは、ブトキシカルボニルを意味する；
（Ｂｏｃ）２Ｏは、炭酸ジ−ｔ−ブチルを意味する；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法を意味する；
ＭＳは、質量分析法を意味する；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する；
室温またはｒｔ（外界）は、約２５℃を意味する；
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ３）は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味する；
ＴｓＯＨは、トルエンスルホン酸を意味する。
【００９９】
本発明の範囲内の代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１００】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の化合物の一部を説明するが、これらは、本明細書中で開示した発明を限定するものとは解釈されない。
【０１０１】
実験手順：
注記：これらの化合物は、以下のスキームによって、調製できる：
アミノベンゾイミダゾール系列：
【０１０２】
【化１８】
2007504146.tif 000010
ベンゾイミダゾール−炭素連結系列、４，４−二置換ピペリジン系列：
【０１０３】
【化１９】
2007504146.tif 000011
アミノベンゾイミダゾール同族体系列：
【０１０４】
【化２０】
2007504146.tif 000012
Ｎ−スルホンアミド：
【０１０５】
【化２１】
2007504146.tif 000013
アルキルチオベンゾイミダゾール：
【０１０６】
【化２２】
2007504146.tif 000014
アルコキシベンゾイミダゾール−４，４−二置換ピペリジン：
【０１０７】
【化２３】
2007504146.tif 000015
エーテル連結アルキルベンゾイミダゾール：４，４−二置換ピペリジン：
【０１０８】
【化２４】
2007504146.tif 000016
ベンゾイミダゾール−炭素連結系列、同族体化ピペリジン系列：
【０１０９】
【化２５】
2007504146.tif 000017
（手順Ａ）
アミノメチルピペリジン１（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８０ｍＬ溶液に、０℃で、無水トリフルオロ酢酸５．２ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、同じ温度で、０．５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液１００ｍＬで洗浄した。水層を、ジクロロメタンの３つの１００ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、７．５ｇのアミド２を得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３７７；実測値  ｍ／ｚ＝３７７。
【０１１０】
（手順Ｂ）
アミド２（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、クロロギ酸メチル２．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、１時間撹拌した。、それを真空中で濃縮して、６．９２ｇの粗生成物３を得た。Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３４５；実測値  ｍ／ｚ＝３４５。
【０１１１】
（手順Ｃ）
化合物３（６．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬ撹拌溶液に、メタンスルホン酸６ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加えた、１０分後、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン４．７ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、６５時間撹拌した。それを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液１５０ｍＬでクエンチし、そしてジクロロメタンの３つの１２０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン８０ｍＬで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の２〜４％ＭｅＯＨで溶出する）にかけて、６．４ｇの臭素化化合物４（これには、およそ２５％の出発物質３が混入している）を得た。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝４２５；実測値  ｍ／ｚ＝４２５。
【０１１２】
（手順Ｄ）
ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（５：２）２８ｍＬ中の化合物４（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２０時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ＣＨＣｌ３の４つの６０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン３０ｍＬに溶解し、そして濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（これは、１％ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中の２〜４％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、１．２ｇの純粋なアミン５および２．０ｇの出発物質４含有アミン５を得た。化合物５：Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３２７；実測値  ｍ／ｚ＝３２７。
【０１１３】
（手順Ｅ）
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール０．５４ｇ（３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール４０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍＬ撹拌溶液に、アミン５（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル８ｍＬ溶液を加えた。その混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン０．６ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、５０℃で、２０時間加熱し、続いて、真空中で濃縮した。エタノール２５ｍＬ中の残渣に、ＨｇＯ（赤色）０．８６ｇ（４ｍｍｏｌ）およびイオウ０．１５ｇを加えた。還流下にて１時間加熱した後、この混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を濃縮した；その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１％ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中の１〜８％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、１．８６ｇのアミノベンゾイミダゾール６を得た。Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝４７９；実測値  ｍ／ｚ＝４７９。
【０１１４】
（手順Ｆ）
化合物６（０．５５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液１５ｍＬを加えた。その溶液を、還流下にて、１８時間加熱した。それを、約１５ｍＬの容量まで濃縮し、希ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）で塩基化し、そしてジクロロメタンの４つの５０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン３０ｍＬで洗浄し、そして濃縮して、０．４３ｇのピペリジン７を得た。Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ４・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝４２１；実測値  ｍ／ｚ＝４２１。
【０１１５】
（手順Ｇ）
１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびメタノール４．５ｍＬ中の化合物７（０．４２ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸０．２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１２０℃で、マイクロ波照射下にて、１０分間加熱した。それをメタノール２０ｍＬで希釈し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を分取ＴＬＣ（これは、１％ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、０．１８ｇの化合物８Ａを得た。
【０１１６】
同様にして、以下の化合物を調製した：
【０１１７】
【化２６】
2007504146.tif 000018
（手順Ｈ）
化合物８Ａ（０．０４４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−メタノール（１：１）２ｍＬ撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１８時間撹拌し、そして樹脂清浄化（これは、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．のｐ−トルエンスルホン酸樹脂であるＭＰ−ＴｓＯＨ（１．２９ｍｍｏｌ／ｇ）を使用する）で精製して、０．０３９ｇのアルキル化ピペリジン８Ｂを得た。
【０１１８】
同様にして、以下の化合物を調製した：
【０１１９】
【化２７】
2007504146.tif 000019
【０１２０】
【化２８】
2007504146.tif 000020
（手順Ｉ）
４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン０．５２ｇ（０ｍｍｏｌ）のトルエン８ｍＬ撹拌溶液に、トルエン中のＡｌＭｅ３（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、化合物９Ａ（Ｒ１＝ｎ−Ｂｏｃ）１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を導入した。その混合物を、還流下にて、１８時間撹拌し、そして室温まで冷却した。その反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液７０ｍＬでクエンチし、そしてジクロロメタンの３つの６０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン５０ｍＬで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１％ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中の１〜１０％ＭｅＯＨで溶出する）にかけて、０．２５ｇの化合物１０Ａを得た。
【０１２１】
同様にして、以下の化合物を調製した：
【０１２２】
【化２９】
2007504146.tif 000021
（手順Ｊ）
工程１：
化合物１２（Ａｎａｎｄａｎ  Ｐａｌａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３１４３）１２ｇ（３３ｍｍｏｌ）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：３）１００ｍＬ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、１８時間撹拌し、そして約７０ｍＬの容量まで濃縮した。それをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタンの３つの１５０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン５０ｍＬで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１％ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中の３〜１２％メタノールで溶出する）にかけて、７ｇの所望Ｎ−非置換ピペリジンを得た。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝２６８；実測値  ｍ／ｚ＝２６８。
【０１２３】
工程２：
工程１から得たピペリジン７ｇ（２６ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍＬ溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をメタノールから再結晶して、Ｎ−Ｂｏｃ  ピペリジンを得た。Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ３・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３６８；実測値  ｍ／ｚ＝３６８
工程３：
工程２から得たＮ−Ｂｏｃ保護ブロモフェニルケトン（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（５．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ４（１．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、メタノール２ｍＬ中）を加えた。その反応混合物を、室温で、４８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、そして溶媒を除去すると、油状物として、収率９０％で、アミノ化合物１３が得られた。Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３６９．１；実測値  ｍ／ｚ＝３６９．１
（手順Ｋ）
ブロモフェニルアミン化合物１３（１．６６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン／メタノール（１：１、５０ｍＬ）溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ、５．６ｍｏｌ％）を加えた。その溶液を、窒素で５分間パージし、そして９０℃で、一晩加熱した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてセライトで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを使用する）で単離して、収率５７％で、化合物１４を得た。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３９２．２；実測値  ｍ／ｚ＝３９２．１
（手順Ｌ）
化合物１４（０．０８ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−クロロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０５ｇ、０．２２８ｍｏｌ）を加え、内容物を、室温で、３時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、そしてセライトで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを使用する）で精製して、油状物として、０．０７ｇの化合物１５Ｂを得た。Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝５７４．２；実測値  ｍ／ｚ＝５７４。
【０１２４】
この方法または類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１２５】
【化３０】
2007504146.tif 000022
（手順Ｍ）
化合物１５Ｂ（０．０６４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、ピペリジン生成物１６Ｂを、さらに精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
【０１２６】
同様にして、以下の化合物を調製した：
【０１２７】
【化３１】
2007504146.tif 000023
（手順Ｎ）
ピペリジン１６Ｂ（０．０１ｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍＬ溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、室温で、２時間撹拌した。その残渣を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、油状物として、０．００３ｍｇのアルキル化ピペリジン生成物１７Ａを得た。Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮ５  Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝５２８．２；実測値  ｍ／ｚ＝５２８．１
【０１２８】
【化３２】
2007504146.tif 000024
（手順Ｏ）
エタノール１００ｍＬ中の４−メトキシフェニルアセトニトリル（１０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルピペリドン（１３ｇ、６８．６ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＥｔ（７．０ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、９０℃で、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして無水酢酸／ピリジンの混合物（１：１、２００ｍＬ）に注いだ。この混合物を２時間撹拌し、そして真空中で溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の２％メタノールを使用する）で精製して、淡褐色固形物として、１５．０ｇの共役ニトリル２０を得た。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３１９．２；実測値  ｍ／ｚ＝３１９．１。
【０１２９】
（手順Ｐ）
化合物２０（７．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ溶液に、マグネシウムターニング（５．７ｇ、１０当量）およびヨウ素（５００ｍｇ）を加え、そして内容物を、室温で、３時間撹拌した。無機物質を濾過し、このメタノール溶液に水を加えた。沈殿したゲルをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）およびイソプロパノール（２×２００ｍＬ）で抽出した。真空中で溶媒を除去し、その残渣２１（６．０ｇ）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３２１．２；実測値  ｍ／ｚ＝３２１．１。
【０１３０】
（手順Ｑ）
水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４７ｍＬ、３当量）に、０℃で、Ｈ２ＳＯ４（２．１５ｍＬ、３．２当量）を非常にゆっくりと加えた。得られた白色スラリーを、室温で、３０分間、そして３０℃で、１５分間撹拌した。このアラン（ａｌａｎｅ）溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２１（５．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をカニューレで挿入し、得られた混合物を、５５℃で、３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水（１．６２ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．２３ｍＬ）および水（４．８５ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（約１００ｍＬ）を加え、その混合物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させて、無色固形物として、４．０５ｇのアミン２２を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３２５．２；実測値  ｍ／ｚ＝３２５．１。
【０１３１】
（手順Ｒ）
化合物２２（４．０５ｇ、１２．４８ｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、そして−７８℃で、ＢＢｒ３（３．５４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）で処理した、その反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そしてメタノール５０ｍＬを加えることにより、慎重にクエンチした。その反応物を室温までゆっくりと温め、そして還流下にて、３０分間加熱した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色固形物として、３．５ｇの所望フェノール２３を得た。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３１１．２；実測値  ｍ／ｚ＝３１１．１。
【０１３２】
（手順Ｓ）
化合物２３（３．５ｇ、１１．２７ｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ溶液に、室温で、トリエチルアミン（２ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．７ｇ、１２．３  ｍｏｌ）を加え、その混合物を４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、生成物２４を、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０１３３】
（手順Ｔ）
フェノール２４（４．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、室温で、トリエチルアミン（１０ｍＬ）およびＰｈＮＴｆ２（５．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、褐色油状物として、トリフレートを得た。トルエン／メタノール（１：１）１００ｍＬ中の粗トリフレート（６．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）に、３−シアノフェニルボロン酸（３．２５ｇ、２当量）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、得られた溶液を窒素でフラッシュした。内容物を、９０℃で、一晩加熱し、そしてセライトの短パッドに通した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０〜６０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、無色粉末として、３．０ｇの所望ビアリール２５を得た。Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝４９６．３；実測値  ｍ／ｚ＝４９６．３。
【０１３４】
そのＢｏｃ保護基は、以下のようにして、手順Ｍと同様にして、除去した：
化合物２５（０．８８５ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、その混合物を１時間撹拌した。その反応物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ４ＯＨを加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を真空中で濃縮し、その残渣２６（０．６ｇ）を、次の工程で、直接使用した。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３９６．２；実測値  ｍ／ｚ＝３９６．１。
【０１３５】
（手順Ｕ）
チオカルボニルジイミダゾール０．１２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイミダゾール９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、０．３当量）を含むフラスコに、アセトニトリル１．５ｍＬを加えた。その反応物を０℃まで冷却し、次いで、１０分間にわたって、４’−［２−アミノ−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−ビフェニル−３−カルボニトリル０．１７ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、０．３当量）を含有するアセトニトリル１ｍＬを加えた。０℃で１０分後、その反応物を、室温で、３時間撹拌し、その時点で、４，５−ジクロロフェニレンジアミン０．１６ｇ（０．９０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その反応物を、３時間にわたって、５０℃まで加熱し、次いで、室温で、一晩撹拌した。翌朝、その反応物を濃縮して、暗赤色−褐色固形物として、０．２７ｇのチオ尿素２７を得た。Ｃ３４Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｓ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝６１４．２；実測値  ｍ／ｚ＝６１４．１。
【０１３６】
（手順Ｖ）
粗チオ尿素２７（約０．２７ｇ）を含むフラスコに、エタノール６．０ｍＬ、ＨｇＯ（０．１９ｇ、０．９ｍｍｏｌ、２当量）およびイオウ９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。その反応物を、還流下にて、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。それをセライトで濾過し、そして濃縮した。その生成物を６０％ＤＭＳＯ／３０％ＣＨ３ＣＮ／１０％ギ酸溶液に吸収させた。次いで、それを、逆相ＨＰＬＣ（これは、Ｃ−１８カラムを使用し、９５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ〜５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ（両方とも、０．１０％ギ酸を含有する）で出発する勾配で溶出する）でクロマトグラフィーにかけた。この精製により、黄色固形物として、２４ｍｇの所望アミノベンゾイミダゾール２８Ａのギ酸塩が得られた。Ｃ３４Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５・Ｈ＋についての計算値ｍ／ｚ＝５８０．２；実測値  ｍ／ｚ＝５８０．１。
【０１３７】
類似の様式で、以下の化合物を調製した：
【０１３８】
【化３３】
2007504146.tif 000025
（手順Ｗ）
手順Ｊの工程２から得たブロモフェニルケトン２９（１．０８ｇ、２．９ｍｍｏｌ、Ａ．Ｐａｌａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３３３９−３３４２）をエタノール１０ｍＬに溶解し、そして０℃で、ＮａＢＨ４（０．１１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして２時間撹拌した。メタノールを加え、その混合物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、その反応物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色固形物として、０．７９ｇの所望アルコール３０を得た。Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮＯ３・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３７０．１；実測値  ｍ／ｚ＝３７０．１。
【０１３９】
（手順Ｘ）
工程１：ＳＥＭ保護クロロメチルベンゾイミダゾールの合成
【０１４０】
【化３４】
2007504146.tif 000026
６−クロロ−２−クロロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に、０℃で、ヒューニッヒ塩基（１．９２ｍＬ、１．２当量）を加え、続いて、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．１５ｍＬ、１．２当量）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。さらに多くのＳＥＭ−Ｃｌ（１ｍＬ）を加え、その反応物をさらに２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、この化合物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、０．４５ｇの所望保護アルキル化剤を得た。Ｃ１４Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２ＯＳｉ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３４９．１；実測値  ｍ／ｚ＝３４９．１。
【０１４１】
工程２：
アルキル化条件：
アルコール３０（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に、ＮａＨ（０．０２３ｇ、２当量、鉱油中で６０％）を加え、その反応物を、室温で、１５分間撹拌した。工程１から得たＳＥＭ保護クロロメチルベンゾイミダゾール（０．２２ｇ、１．２当量）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、この反応混合物に加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。その反応物を、メタノールを加えることによりクエンチし、続いて、真空中で濃縮した。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン混合物中の３０〜４０％酢酸エチルを使用する）で精製して、油状物として、０．２ｇのエーテル３１を得た。Ｃ３１Ｈ４２ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓｉ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝６８２．２；実測値  ｍ／ｚ＝６８２．２。
【０１４２】
以下のようにして、手順Ｋと類似したこの手順で、これらのビアリール分子を調製した：
化合物３１（０．２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１：１、５ｍＬ）溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（０．０５２ｇ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、０．３５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３３ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。その内容物を窒素でフラッシュし、そして９０℃で、一晩加熱した。その反応混合物をセライトのパッドに通し、そして真空中で溶媒を除去した。生成物３２（０．１０ｇ）を、シリカゲルカラム（これは、溶離液として、ヘキサン中の０〜４５％酢酸エチルを使用スル）で単離した。Ｃ３８Ｈ４６ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓｉ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝７０５．３；実測値  ｍ／ｚ＝７０５．３。
【０１４３】
以下のようにして、手順Ｍと同様にして、この手順で、このアミンの脱保護を達成する：
化合物３２（０．０４５ｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、そして０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。その反応物を３時間撹拌した。この反応物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、白色固形物として、２５ｍｇの所望ピペリジン３３を得た。Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝４７５．２；実測値  ｍ／ｚ＝４７５．１。
【０１４４】
以下のようにして、手順Ｎと同様にして、この手順で、このピペリジン窒素をアルキル化した：
化合物３３（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＣＨＢＨ３（０．０１３ｇ、３当量）を加えた。その反応混合物を３時間撹拌し、そして分取ＴＬＣプレートに直接適用した。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出すると、油状物として、０．００４ｇの化合物３４Ａが得られた。Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝５２９．２；実測値  ｍ／ｚ＝５２９．１。
【０１４５】
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１４６】
【化３５】
2007504146.tif 000027
【０１４７】
【化３６】
2007504146.tif 000028
（手順Ｙ）
手順Ｊの工程１から得たブロモフェニルピペリジンケトン（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍＬ中の塩化メタンスルホニル（０．０３８ｍＬ、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、２０当量）で処理した。その反応混合物を、０℃で、２時間撹拌し、室温まで温め、そして一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色固形物として、０．０５８ｇの化合物３５を得た。Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ３Ｓ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３４６．０；実測値  ｍ／ｚ＝３４６．１
手順Ｋで記述したスズキ条件を使用して、化合物３５（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をアリール化して、淡褐色固形物として、０．０８ｇの化合物３６を得た。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３６９．１；実測値  ｍ／ｚ＝３６９．１
手順Ｗに従って、化合物３６（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を対応するアルコールに還元して、白色固形物として、０．０７ｇの化合物３７を得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３７１．１；実測値  ｍ／ｚ＝３７１．１
手順Ｘに従って、化合物３７（０．０３５ｇ、０．０９４５ｍｍｏｌ）を５，６−ジクロロ−２−クロロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０７ｇ、２当量）で処理して、油状物として、３５ｍｇの化合物３８を得た。Ｃ３４Ｈ４０Ｃ２Ｎ４Ｏ４ＳＳｉ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝６９９．２；実測値  ｍ／ｚ＝６９９．２
手順Ｍに従って、化合物３８（０．０３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を脱保護して、油状物として、２０ｍｇの化合物３９を得た。Ｃ２８Ｈ２６ＣＩ２Ｎ４０３Ｓ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝５６９．１；実測値ｍ／ｚ＝５６９．１
（手順Ｚ）
手順Ｊの工程１から得たブロモフェニルピペリジンケトン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ピリジン２ｍＬ中の無水酢酸（０．１２ｍＬ、３当量）で処理した。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、固形物として、０．１２ｇの化合物４０を得た。Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３１０．０４；実測値  ｍ／ｚ＝３１０．１
手順Ｋで記述したスズキ条件を使用して、化合物４０（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をアリール化して、褐色固形物として、０．１２３ｇの化合物４１を得た。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３３３．２；実測値  ｍ／ｚ＝３３３．１
手順Ｗに従って、化合物４１（０．１２３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を対応するアルコールに還元して、白色固形物として、０．１２ｇの化合物４２を得た。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３３５．２；実測値  ｍ／ｚ＝３３５．１
手順Ｘに従って、化合物４２（０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５，６−ジクロロ−２−クロロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）で処理して、油状物として、１２ｍｇの化合物４３を得た。Ｃ３５Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝６６３．２；実測値  ｍ／ｚ＝６６３．１
手順Ｍに従って、化合物４３（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を脱保護して、油状物として、８ｍｇの化合物４４を得た。Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２・Ｈ＋についてのについての計算値  ｍ／ｚ＝５３３．１；実測値  ｍ／ｚ＝５３３．１
手順Ｋで記述したスズキ条件を使用して、化合物４５（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をアリール化して、油状物として、０．４３ｇの化合物４６を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ３・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝４０７．２；実測値  ｍ／ｚ＝４０７．１
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物４６（０．４３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−フルオロベンゾイミダゾール−２−チオール（０．２２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルの溶液（０．２ｇ、テトラヒドロフラン５ｍＬ中で１．１１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、油状物として、０．０５ｇの化合物４７を得た。Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝５９０．２；実測値  ｍ／ｚ＝５９０．１
手順Ｍに従って、化合物４７（０．０２ｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）を脱保護して、白色固形物として、６ｍｇの化合物４８を得た。Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｓ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ  ４９１．５；実測値  ｍ／ｚ＝４９１．１
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル４９の調製：
【０１４８】
【化３７】
2007504146.tif 000029
工程１：
ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１７．８５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン１００ｍＬ懸濁液に、ＮａＯＨの１０％水溶液１００ｍＬを加えた。その混合物を室温で撹拌し、そして（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１．８２ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン１００ｍＬ溶液を加えた。その反応物を、室温で、２０時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、粗ビス−（２−クロロエチル）カルバミン酸第三級ブチルエステル（２４．１ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１４９】
工程２：
トルエン３８ｍＬおよびＨ２Ｏ（７６ｍＬ）中のビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（これは、工程１から得た）（７．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）および４−ブロモフェニルアセトニトリル（５．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（４５．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１０Ｍ溶液）を加え、続いて、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（３．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた黒色混合物を、２時間にわたって、１１０℃まで加熱し、次いで、外界温度まで冷却した。それを、酢酸エチルの３つの２００ｍＬ部分で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、黒色油状残渣として、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製すると、淡黄色泡状物として、５．６７ｇの４−（４−ブロモ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。
【０１５０】
【化３８】
2007504146.tif 000030
工程３：
工程２から得た４−（４−ブロモ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５．６７ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン６０ｍＬ溶液に、滴下様式で、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（トルエン中で１Ｍ、２３．３６ｍＬ、２３．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、室温で、２０時間撹拌し、次いで、メタノール１５ｍＬを慎重に加えた。この混合物を０．２５時間撹拌すると、沈殿物が形成された。得られた混合物をセライトで濾過し、それらの塩を酢酸エチルで数回洗浄した。その濾液をシリカゲルに吸着し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製して、１．７８ｇの４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび１．５４ｇの回収した出発物質を得た。
【０１５１】
【化３９】
2007504146.tif 000031
工程４：
工程３から得た４−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル１．７８ｇ（４．８５ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロパノール２５ｍＬ溶液に、ＮａＢＨ４（０．２０１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その混合物を、室温で、２０時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）をｐＨ約３まで加えることにより、クエンチした。回転蒸発で溶媒を除去し、得られた水性混合物を、酢酸エチルの３つの５０ｍＬ部分で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、回転蒸発で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製して、蒼白色泡状物として、１．３６ｇの表題化合物４−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル４９を得た。
【０１５２】
【化４０】
2007504146.tif 000032
２，５，６−トリクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５０の調製：
【０１５３】
【化４１】
2007504146.tif 000033
工程１：
３，４−ジクロロフェニレンジアミン（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液に、ＣＯ（ｉｍｉｄ）２（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を、室温で、アルゴン下にて、１６時間撹拌した。回転蒸発で溶媒を除去し、その残渣をエーテル８５ｍＬと１Ｎ  ＮａＯＨ（８５ｍＬ）との間で分配した。水性抽出物を、濃ＨＣｌを慎重に加えることにより酸性化し、得られた灰白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、粗生成物を得た。この物質にＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）を加え、その混合物を、２時間にわたって、１２０℃まで加熱した。このＰＯＣｌ３を回転蒸発で除去し、その残渣を水４５ｍＬで希釈し、そしてＫＨＣＯ３水溶液を加えることにより、中和した。その水性混合物を、メタノール中の９０／１０（ｖ：ｖ）ジクロロメタンの３つの１００ｍＬ部分で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、黄色固形物（１．０ｇ）として、２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
【０１５４】
【化４２】
2007504146.tif 000034
工程２：
工程１から得た粗２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（約１８．７ｍｍｏｌ）４．１ｇのテトラヒドロフラン６０ｍＬ溶液に、アルゴン下にて、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物に、滴下様式で、ＳＥＭ−Ｃｌ（４．９１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その混合物を、室温で、２０時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、そして回転蒸発で溶媒を除去した。その粗残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸収させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、灰白色固形物として、４．２５ｇの表題化合物２，５，６−トリクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５０を得た。
【０１５５】
【化４３】
2007504146.tif 000035
（手順ＡＡ）
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル４９（０．１８ｍｍｏｌ）０．０７５ｇのＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨ（０．０９５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌し、続いて、ＤＭＦ溶液１ｍＬ（これは、２，５，６−トリクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５０（０．０７０ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１当量）、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．３当量）および１５−クラウン−５（０．０１２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．３当量）を含有する）を加えた。得られた混合物を撹拌し、そして５０℃で、２０時間加熱した。冷却した後、この混合物を酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の７〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製して、蒼白色泡状物として、０．１０５ｇの４−（４−ブロモ−フェニル）−４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５１（０．１４４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０１５６】
【化４４】
2007504146.tif 000036
以下のようにして、手順Ｋで記述したスズキ条件を使用して、化合物５１をアシル化した：
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５１（０．１０５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１当量）、３−シアノフェニルボロン酸０．０２４ｇ（０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）の混合物を、トルエン３ｍＬ、エタノール２ｍＬおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液１ｍＬと混合し、次いで、撹拌しつつ、８０℃で、２０時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、そして飽和ブライン２５ｍＬで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルの勾配を溶出する）で精製して、蒼白色泡状物として、０．０８１ｇの４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５２を得た：
【０１５７】
【化４５】
2007504146.tif 000037
（手順ＡＢ）
４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５２（０．０８１ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、室温で、ＴＢＡＦの溶液０．２３ｍＬ（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その混合物を、６０℃で、６時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、酢酸エチル１５ｍＬとＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして回転蒸発で濃縮して、蒼白色泡状物（０．０７０ｇ）として、粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、蒼白色泡状物として、０．０３５ｇの４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５３、および０．０２４ｇの回収した出発物質を得た。
【０１５８】
【化４６】
2007504146.tif 000038
以下のようにして、手順Ｍと同様にして、４’−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル５４を調製した：
【０１５９】
【化４７】
2007504146.tif 000039
４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５３（０．０１５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。その混合物を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、トルエン１０ｍＬで希釈し、そして回転蒸発で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル２５ｍＬに溶解し、そして１０％ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、粗生成物を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、蒼白色泡状物として、０．０１１３ｇの所望生成物４’−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル５４を得た。
【０１６０】
【化４８】
2007504146.tif 000040
４’−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−ｌ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル５６：
【０１６１】
【化４９】
2007504146.tif 000041
工程１：
４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−ｙｆ）−４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５２（０．０３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、手順Ｍにより、０℃で、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。その混合物を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、トルエン１０ｍＬで希釈し、そして回転蒸発で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル２５ｍＬに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして回転蒸発で濃縮して、粗生成物を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、蒼白色泡状物として、０．０３０ｇの４’−｛４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル５５を得た。
【０１６２】
【化５０】
2007504146.tif 000042
工程２：
４’−｛４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル０．０３０ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）５５のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、塩化メタンスルホニル（０．００５ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．０１１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を、室温で、１６時間撹拌し、酢酸エチル５ｍＬで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、蒼白色泡状物として、０．０４４ｇの４’−｛４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８４．８／６８６．８（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。
【０１６３】
工程３：
先の工程から得た粗４’−｛４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル０．０４４ｇ（約０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物を、１８時間にわたって、６０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、蒼白色泡状物として、粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製すると、蒼白色泡状物が得られ、これを、逆相分取ＨＰＬＣで再精製して、白色泡状物として、０．０１６ｇの所望生成物４’−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル５６を得た。
【０１６４】
【化５１】
2007504146.tif 000043
４’−［１−シクロプロピルメチル−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル５７：
【０１６５】
【化５２】
2007504146.tif 000044
以下のようにして、手順Ｈと同様にして、化合物５７を調製した：
４’−｛４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル５５（０．０４５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン０．５ｍＬ溶液に、室温で、シクロプロパンカルボキシアルデヒド６．６μＬ（０．０８８ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸（０．００５ｍＬ、１％ｖ／ｖ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０２３ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間撹拌し、次いで、回転蒸発で溶媒を除去して、０．０５２ｇの粗生成物を得た。この中間体をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、そしてシリカゲル上のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０〜１．５ｍｍｏｌ／ｇ、０．１６ｇ、２当量）を加えた。この混合物を、１６時間にわたって、６０℃まで加熱し、次いで、濾過し、その樹脂をテトラヒドロフラン１０ｍＬで洗浄した。その濾液を回転蒸発で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３％トリエチルアミンと共に、ジクロロメタン中の１％メタノールで溶出する）で精製して、０．００７ｇの所望生成物４’−［１−シクロプロピルメチル−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル５７を得た。
【０１６６】
【化５３】
2007504146.tif 000045
４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド５８：
【０１６７】
【化５４】
2007504146.tif 000046
４’−｛４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル０．０４５ｇ（０．０７３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン０．７ｍＬ溶液に、イソシアン酸エチル（６．５μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン１５．４μＬ（０．０８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を、室温で、１６時間撹拌した。回転蒸発で溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、分取ＴＬＣ（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出する）で精製して、０．０３０ｇの４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−［５，６−ジクロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミドを得た。この中間体をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、そしてシリカゲル上のフッ化テトラブチルアンモニウム０．０８０ｇ（１．０〜１．５ｍｍｏｌ／ｇ、２当量）を加えた。その混合物を、６０℃で、１６時間撹拌し、次いで、濾過し、その樹脂をテトラヒドロフラン１０ｍＬで洗浄した。その濾液を回転蒸発で濃縮し、蒸発させ、その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３％トリエチルアミンと共に、ジクロロメタン中の１％メタノールで溶出する）で精製して、０．００５４ｇの所望生成物４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド５８を得た。
【０１６８】
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５９：
【０１６９】
【化５５】
2007504146.tif 000047
以下のようにして、手順Ｓを使用して、化合物５９を調製した：
４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン５ｇ（１９．５２ｍｍｏｌ、１当量）の１０％トリエチルアミン（ＤＭＦ中）６０ｍＬ溶液に、０℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．２６ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌し、次いで、回転蒸発で濃縮した。得られたスラリーを酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、そして回転蒸発で濃縮すると、７．０ｇの所望４−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５９（１９．５ｍｍｏｌ、１００％）が得られた。
【０１７０】
【化５６】
2007504146.tif 000048
２−クロロメチル−５，６−ジフルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール６０：
【０１７１】
【化５７】
2007504146.tif 000049
工程１：
４Ｎ  ＨＣｌ水溶液１３ｍＬ中の３，４−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン１ｇ（６．９４ｍｍｏｌ）およびクロロ−酢酸０．９８３ｇ（１０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、３時間にわたって、１００℃まで加熱した。この混合物を氷（１０ｇ）に注ぎ、ＮＨ４ＯＨを加えることにより中和し、そして酢酸エチルの３つの３０ｍＬ部分で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転乾燥で濃縮して、褐色固形物として、１．２８ｇの２−クロロメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
【０１７２】
【化５８】
2007504146.tif 000050
工程２：
この粗２−クロロメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１．２８ｇ（約６．３４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン１．３３ｍＬ（７．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．６８ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を撹拌し、そして１８時間にわたって、室温まで温めた。その反応物を酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、そして飽和ブライン２０ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２０ｍＬで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転乾燥で濃縮して、２．３ｇの２−クロロメチル−５，６−ジフルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール６０を得た。
【０１７３】
【化５９】
2007504146.tif 000051
４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル６３：
【０１７４】
【化６０】
2007504146.tif 000052
工程１：
以下のようにして、手順Ｘによって、化合物５９をアルキル化した：
ＫＨ（０．３２５ｇ、鉱油中の３０％分散体、２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン３ｍＬ懸濁液に、０℃で、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル５９（０．７５ｇ、２．０２５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を加えた、得られた混合物を０．５時間撹拌し、続いて、２−クロロメチル−５，６−ジフルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール６０（０．８７４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．３当量）のりテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を加えた。その反応混合物を、０℃で、０．５時間撹拌し、次いで、室温で、１８時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル２５ｍＬとＨ２Ｏ（２５ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、そして水層を、酢酸エチルの２つの２５ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン２５ｍＬで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１％メタノールで溶出する）で精製し、続いて、第二クロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、０．１１６ｇの所望生成物４−（４−ブロモ−フェニル）−４−［５，６−ジフルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル６１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ４０ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓｉ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝６５２．２；実測値  ｍ／ｚ＝６５２．１／６５４．０［（Ｍ＋１）＋／（Ｍ＋３）＋］。
【０１７５】
工程２：
以下のようにして、手順Ｋによって、化合物６１をアリール化した：
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−［５，６−ジフルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル６１（０．１１６ｇ、約０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、３−シアノフェニルボロン酸０．０３２ｇ（０．２１５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４０ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）の混合物を、トルエン３ｍＬ、エタノール２ｍＬおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液１ｍＬと共に、８０℃で、２０時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、そして飽和ブライン２５ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転乾燥で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５〜５０％酢酸エチルの勾配を溶出する）で精製して、蒼白色泡状物として、０．０４２ｇの４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−［５，６−ジフルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル６２を得た。
【０１７６】
工程３：
以下のようにして、手順ＡＢによって、化合物６２を脱保護した：
４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−［５，６−ジフルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル６２（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン２．５ｍＬ溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム０．１０ｍＬ（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その反応物を、室温で、２０時間撹拌し、次いで、６０℃で、５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル２５ｍＬとＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製して、蒼白色泡状物として、０．０２５ｇの所望生成物４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル６３を得た：
【０１７７】
【化６１】
2007504146.tif 000053
４’−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル６４：
【０１７８】
【化６２】
2007504146.tif 000054
以下のようにして、手順Ｍに従って、化合物６４を調製した：
４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル６３（０．０１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、０℃で、滴下様式で、トリフルオロ酢酸０．７ｍＬを加えた。その反応物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで、室温で、０．５時間撹拌した。この混合物をトルエン１０ｍＬで希釈し、そして回転蒸発を使用して濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル１０ｍＬとＮａＨＣＯ３飽和水溶液１０ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして回転乾燥で濃縮して、０．００８ｇの所望生成物４’−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル６４を得た：
【０１７９】
【化６３】
2007504146.tif 000055
Ｎ−連結アルキルベンゾイミダゾールの調製：４，４−二置換ピペリジン：
４’−｛１−シクロペンチル−４−［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−４−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル６７：
【０１８０】
【化６４】
2007504146.tif 000056
以下のようにして、手順Ｌによって、化合物６７を調製した：
工程１：アルキル化剤６６の調製：
【０１８１】
【化６５】
2007504146.tif 000057
４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（０．０２８２ｍｏｌ）５ｇの５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）の溶液に、クロロ酢酸２．５ｇ（０．０２６４ｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流下にて、一晩加熱した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４ＯＨ水溶液で中和した。その生成物を真空濾過で集め、そして真空乾燥して、褐色固形物として、６．０ｇのクロロメチルベンゾイミダゾール６６Ａを得た。Ｃ８Ｈ５Ｃｌ３Ｎ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝２３４．９６；実測値  ｍ／ｚ＝２３６．１
工程２：
【０１８２】
【化６６】
2007504146.tif 000058
４’−（４−アミノ−１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル０．０４４ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍＬ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、３当量）を加え、続いて、５，６−ジクロロ−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール０．０４５ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、１００℃で、一晩撹拌した。その固形有機物質を濾過により除去し、そして真空中で溶媒を除去した、この生成物をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）で単離して、灰白色固形物として、０．０２ｇの生成物６７Ａを得た。Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝５４４．２；実測値  ｍ／ｚ＝５４４．１
類似の様式で、以下の化合物を調製した：
【０１８３】
【化６７】
2007504146.tif 000059
※化合物６７Ｂは、その４−ブロモ−フェニル類似物のアルキル化に続いてスズキ（手順Ｋ）によりｍ−ＣＮフェニル基を導入することにより、調製した。
【０１８４】
炭素連結同族体化ピペリジン７５の調製：
工程１：
以下のようにして、手順Ｏを使用して、ニトリル６８を調製した：
４−ブロモフェニルアセトニトリル４０．０ｇ（０．２０４モル）のエタノール３５０ｍＬ撹拌溶液に、室温で、ナトリウムエトキシド（１５．２７ｇ、０．２２４モル）を少しずつ加えた。この添加が完了した後、その反応物を、室温で、１時間撹拌した。滴下漏斗を経由して、１−ベンジル−４−ピペリドン３４．７５ｇ（０．１８４モル）のエタノール５０ｍＬ溶液を加えた。この反応物を、油浴中にて、８０〜８５℃で、１７時間加熱した。この反応物を約１００ｍＬまで濃縮し、そして撹拌しつつ、氷８５０ｍＬに注いだ。その混合物を、濃ＨＣｌを少しずつ加えることにより、強酸性（ｐＨ１〜２）にした。水相を３０分間撹拌し、そして３０％ＮａＯＨを加えることにより、塩基性（ｐＨ約１０）にした。この水相を、ジクロロメタンの３つの４００ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、７０．６６ｇの濃厚油状物を得た。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１５〜３０％酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する）で精製して、固形物として、３０．０ｇの６８を得た：ＥＳ  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３６７／３６９；実測値  ｍ／ｚ＝３６７／３６９。
【０１８５】
工程２：以下で例示するようにして、手順ＡＣを使用して、化合物６８の不飽和ニトリルを還元した：
化合物６８（１０．４６ｇ、０．０２８５モル）のジクロロメタン１００ｍＬ撹拌溶液に、−７８℃で、トルエン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ（３４．２０ｍＬ、０．０３４２モル）を加えた。その反応物を、−７８℃で、さらに４５分間撹拌した。この反応を、約１２ｇのナトリウム十水和物を少しずつ加えることにより、クエンチした。その混合物を室温まで温め、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトの層で濾過した。この濾過パッドを追加酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させて、１０．６４ｇの油状物を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製して、油状物として、５．０６ｇの生成物６９を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３６９／３７１；実測値  ｍ／ｚ＝３６９／３７１。
【０１８６】
工程３：以下で例示するようにして、手順ＡＤに従って、ニトリル６９のアルデヒド７０への還元を実行した：
化合物６９（５．００ｇ、０．０１３５モル）のジクロロメタン４０ｍＬ撹拌溶液に、−５０〜−６０℃で、トルエン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ（２０．３５ｍＬ、０．０２０３モル）を滴下した。アセトン／ドライアイス浴を、１６時間にわたって、室温まで温めた。その反応物を０℃まで冷却し、そして約４０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を滴下し、続いて、水３０ｍＬを加えた。その混合物を、室温で、約４０分間撹拌した。この反応物を、固形炭酸水素ナトリウムを加えることにより、塩基性にした。セライトの層で濾過することにより、このアルミニウム塩を除去した。この濾過パッドをジクロロメタンで洗浄した。層分配し、そして分離した。水相を、ジクロロメタンの２つの２００ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、油状物として、４．９６ｇのアルデヒドを得た：ＥＳ  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３７２／３７４；実測値  ｍ／ｚ＝３７２／３７４。
【０１８７】
工程４：
以下で例示するようにして、手順ＡＥを使用して、アルデヒド７０を同族体化して、不飽和エステル７１を得た：
テトラヒドロフラン１１０ｍＬ中のＮａＨ（０．４５２ｇ、オイル中で６０％ＮａＨ、１８．８２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、そしてホスホノ酢酸トリメチル２．４８ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加中にて、濃厚な懸濁液が得られた。その反応物を、さらに２．５時間撹拌した。３０分間にわたって、７０（４．９０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５ｍＬ溶液を滴下した。その反応物を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、室温で、５時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、その残渣を、水７５ｍＬと酢酸エチル２００ｍＬとの間で分配した。層分離し、この水を、酢酸エチルの２つの１００ｍＬ部分で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、６．０４ｇの油状物を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０〜３５％酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する）で精製して、油状物として、３．６１ｇの不飽和エステル７１を得た：ＥＳ  ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮＯ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝４２８／４３０；実測値  ｍ／ｚ＝４２８／４３０。
【０１８８】
工程５：以下で例示するようにして、手順ＡＦを使用して、不飽和オレフィン７１を還元して、エステル７２を得た：
化合物７１（６．２７ｇ、０．０１４６モル）のエタノール１５０ｍＬ溶液を、アルミナ上にて、１気圧の水素下にて、室温で、５％Ｒｈ（０．６２７ｇ）と共に撹拌した。１．５時間後、ｔｌｃ分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）および質量分析法により、この還元が完結したことが明らかとなった。セライトの層で濾過することにより、触媒を除去した。この濾過パッドをエタノールで洗浄し、合わせたエタノール濾液らを蒸発させて、油状物として、６．２０ｇの飽和エステル７２を得た：ＥＳ  ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８ＢｒＮＯ２・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝４３０／４３２；実測値  ｍ／ｚ＝４３０／４３２。
【０１８９】
工程６：以下で例示するようにして、手順ＡＧを使用して、エステル７２を還元して、アルデヒド７３を得た：
エステル７２（６．１５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のトルエン７０ｍＬ溶液に、−７８℃で、４０分間にわたって、トルエン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ（１９．８０ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を、−７８℃で、１．５時間撹拌した。この反応物を−７８℃で維持しつつ、その反応を、約９ｇの硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ加えることにより、クエンチした。その混合物を、−７８℃で、２０分間撹拌し、次いで、室温で、４０分間撹拌した。セライトの層で濾過することにより、固形物を除去した。この濾過パッドを、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機濾液を濃縮して、５．８７ｇの油状物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３５〜５０％酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する）で精製すると、油状物として、３．３５ｇのアルデヒド７３が得られた：ＥＳ  ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮＯ・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝４００／４０２；実測値  ｍ／ｚ＝４００／４０２。
【０１９０】
工程７：以下の手順ＡＨで例示するようにして、ベンゾイミダゾールを形成して、化合物７４を得た：
ジメチルアセトアミド５．５ｍＬ中のアルデヒド７３（０．２５８ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（０．１１４ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム０．１５９ｇ（０．８３８ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中にて、１００〜１０５℃で、４時間加熱した。その反応物を冷却し、そして撹拌しつつ、水６０ｍＬに注いだ。そのように形成された固形物を真空濾過により集め、そして水で洗浄した。それを、十分に真空乾燥し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、０．５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の２〜５％メタノールの溶媒勾配で溶出する）で精製して、固形物として、０．１１８ｇのベンゾイミダゾール７４Ａを得た：ＥＳ  ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２８ＢｒＣｌ２Ｎ３・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝５５６／５５８；実測値  ｍ／ｚ＝５５６／５５８。
【０１９１】
類似の様式で、以下の化合物を調製した：
【０１９２】
【化６８】
2007504146.tif 000060
工程８：以下で例示するようにして、手順Ｇを使用して、化合物７４Ａをアリール化して、化合物７５Ａを得た：
トルエン２ｍＬおよびメタノール２ｍＬ中の７４Ａ（０．１１８ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸０．０４１ｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０２９ｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液０．３ｍＬの混合物を、アルゴンで脱気した。その反応物を、温度調節装置を使用して、１２０℃で、マイクロ波条件下にて、１０分間加熱した。この反応物をメタノールで希釈し、撹拌し、そしてセライトの層で濾過した。この濾過パッドを、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、０．２１９ｇの固形物を得た。この残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の２％〜５％メタノールの溶媒勾配で溶出する）で精製して、固形物として、０．０７５ｇの化合物７５Ａを得た：ＥＳ  ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４・Ｈ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝５７９／５８１；実測値  ｍ／ｚ＝５７９／５８１。
【０１９３】
類似の様式で、以下の化合物を調製した：
【０１９４】
【化６９】
2007504146.tif 000061
（ＭＣＨレセプタ結合アッセイ）
４℃で１５分間にわたって細胞を５ｍＭ  ＨＥＰＥＳに溶解することにより、ＭＣＨレセプタを発現するＣＨＯ細胞に由来の膜を調製した。細胞溶解物を遠心分離（１２．５０００×ｇ、１５分間）、そのペレットを５ｍＭ  ＨＥＰＥＳで再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対して、結合緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）中にて、４℃で、１５分間にわたって、細胞膜１ｍｇを小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１０ｍｇでインキュベートしした。この膜／ビーズ混合物を遠心分離し（１５００×ｇ、３．５分間）、その上澄み液を吸引し、そのペレットを結合緩衝液１０ｍｌで再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、この膜／ビーズ混合物（１００ｌ）を９６ウェルプレート（これは、５０ｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適当な濃度の化合物（４×所望最終濃度）を含有する）に加えた。その結合反応において、１Ｍ  ＭＣＨを含有させることにより、非特異的結合を決定した。この結合反応物を、室温で、２時間インキュベートした。次いで、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｍを使用して、Ｋｉ値を決定した。
【０１９５】
１００ｎＭより高いＫｉ値を有する化合物は、以下の表において、Ｄクラス化合物と呼ぶ。
【０１９６】
５０ｎＭと１００ｎＭの間のＫｉ値を有する化合物は、以下の表において、Ｃクラス化合物と呼ぶ。
【０１９７】
２０ｎＭと５０ｎＭの間のＫｉ値を有する化合物は、以下の表において、Ｂクラス化合物と呼ぶ。
【０１９８】
２０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物は、以下の表において、Ａクラス化合物と呼ぶ。
【０１９９】
本発明の好ましい実施態様（実施例２８Ａ）では、３ｎＭのＫｉ値が認められた。
【０２００】
【化７０】
2007504146.tif 000062
【０２０１】
【化７１】
2007504146.tif 000063
【０２０２】
【化７２】
2007504146.tif 000064
【０２０３】
【化７３】
2007504146.tif 000065
【０２０４】
【化７４】
2007504146.tif 000066
【０２０５】
【化７５】
2007504146.tif 000067
【０２０６】
【化７６】
2007504146.tif 000068
【国際調査報告】
2007504146.tif 000080
2007504146.tif 000081
2007504146.tif 000082
2007504146.tif 000083