(57)【要約】  本発明は、活性成分をヒトまたは動物体に経粘膜的に投与するための投与のフィルムタイプの形態に関する。投与の前述の形態は、投与の形態の製造のために用いられ、溶媒または溶媒混合物、少なくとも１種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも１種の活性物質を含むベース物体のｐＨ値を、適用のための粘膜の生理学的ｐＨ値に適合させるかまたは近似させることを特徴とする。本発明はまた、このような製剤の製造方法および、これを、粘膜刺激が、得られた投与の形態を適用することにより低下されるかまたはさらに防止されるように、投与の形態として、特に薬学的に活性な成分のために用いることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質の経粘膜投与のためのフィルム型投与形態であって、投与形態の製造のために用いられ、溶媒または溶媒の混合物、少なくとも１種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも１種の活性物質を含むベース物体のｐＨ値を、この製造の間、投与形態が適用されるべき粘膜の生理学的ｐＨ値に近似させたかまたは適合させたことを特徴とする、前記投与形態。
【請求項２】
水を、溶媒または少なくとも溶媒の混合物の溶媒の１種として用いることを特徴とする、請求項１に記載の投与形態。
【請求項３】
マトリックス形成ポリマーが、ポリビニルアルコール；セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびエチルまたはプロピルセルロース；デンプンおよびデンプン誘導体；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；アラビアゴム；プルラン；アクリレート類；デキストラン；ポリアクリル酸；ポリアクリレート類；ポリエチレンオキシドポリマー類；ポリアクリルアミド類；ポリエチレングリコール；コラーゲン；アルギン酸塩類；ペクチン類；トラガカント；キトサン；アルギン酸；アラビノガラクタン；ガラクトマンナン；寒天；アガロース；カラギーナン；並びに天然ゴムからなる群から選択されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の投与形態。
【請求項４】
ポリマー比率が、投与形態の乾燥質量に対して、５〜９５重量％、好ましくは１５〜７５重量％であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の投与形態。
【請求項５】
活性物質が、医薬活性物質および／または芳香物質であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態。
【請求項６】
医薬活性物質の含量が、投与形態の乾燥質量に対して、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％であることを特徴とする、請求項５に記載の投与形態。
【請求項７】
芳香物質の含量が、投与形態の乾燥質量に対して、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％であることを特徴とする、請求項５に記載の投与形態。
【請求項８】
ベース物体のｐＨ値が、５〜９の範囲内、好ましくは６〜８．５の範囲内および特に好ましくは６．５〜８の範囲内の値に調整されたことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の投与形態。
【請求項９】
ｐＨ値が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、塩酸、リン酸または緩衝系、例えばリン酸緩衝液により調整されたことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１０】
粘膜付着性であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１１】
分解可能であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１２】
水性媒体中に導入した後に、１５分以内に、好ましくは３分以内に、特に好ましくは６０秒以内に分解されたことを特徴とする、請求項１１に記載の投与形態。
【請求項１３】
多層構造であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１４】
充填剤、着色剤、風味剤、芳香物質、芳香性物質、乳化剤、可塑剤、甘味剤、保存剤、透過増強物質および酸化防止剤を含む群からの１種または２種以上のアジュバントを含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１５】
アジュバントの比率が、投与形態の乾燥質量に対して、３０重量％まで、好ましくは１〜２０重量％であることを特徴とする、請求項１４に記載の投与形態。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の投与形態の、経口、歯肉内、膣内または直腸内適用のための使用。
【請求項１７】
活性物質の経粘膜投与のためのフィルム型投与形態の製造方法であって：
−溶媒または溶媒の混合物、少なくとも１種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも１種の活性物質を含むベース物体を調製すること、
−ベース物体のｐＨ値を、投与形態が適用されるべき粘膜の生理学的ｐＨ値に近似させるかまたは適合させること、
−物体を押し出すこと、
−湿潤フィルムを乾燥することおよび
−投与形態を単数にすること
を含む、前記方法。
【請求項１８】
水を、溶媒または少なくとも溶媒の混合物の溶媒の１種として用いることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ベース物体のｐＨ値を、５〜９の範囲内、好ましくは６〜８．５の範囲内および特に好ましくは６．５〜８の範囲内の値に調整することを特徴とする、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
ｐＨ値の調整を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、塩酸、リン酸または緩衝系、例えばリン酸緩衝液により達成することを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質のヒトまたは動物体への経粘膜(transmucosal)投与を意図し、この使用により粘膜の刺激が低下するかまたはさらに防止される、フィルム型製剤に関する。本発明はさらに、このような製剤の製造方法およびこの投与形態としての、特に医薬活性物質のための使用を含む。
【０００２】
活性物質の経粘膜投与の利点は、胃腸経路を迂回することであり、これは、経口的な投与の後の「第１の通過」の効果、即ち、消化管中の活性物質の吸収に続く、第１の肝臓通過の間の活性物質の顕著な比率の代謝が回避されることを意味する。
【０００３】
経粘膜投与形態は、ペレット、カプセルまたは錠剤の形態で存在し得る。活性物質の経粘膜投与のための特に有利な投与形態は、フィルム状製剤である；これらは、好ましくは、薄いラメラまたはウエーハ型物体（「ウエーハ」）の形態で適用される。
【０００４】
他のものの中で、適用に特に大きい訓練が必要ではないため、フィルム型投与形態により、適応性の増大がもたらされる。フィルム型投与形態の小さい層の厚さのために、処置されたヒトは、一般的に、この適用による不安を感じない。
【０００５】
活性物質の経粘膜投与を、粘膜付着性投与形態として粘膜に付着した活性物質含有フィルムにより、行うことができる。適用表面の接触領域において、活性物質が、粘膜に、投与形態から直接放出され得る。例えば、適用が、口腔中で行われる際には、また、適用の期間の間、投与形態中に含有された活性物質を、周囲の唾液に放出し、その後口粘膜により吸収することが、可能である。
【０００６】
薄いラメラまたはウエーハ状物体の形態の粘膜付着性投与形態は、好ましくは、口粘膜に、特に舌下に、または頬側に適用され、これらは、その粘膜付着特性によりこれに付着する。さらに、他の粘膜表面、例えば鼻粘膜をまた、適用部位として考慮することができる。
【０００７】
適用の間、フィルム状投与形態はまた、場合によっては唾液を吸収し得、投与形態中に含まれる活性物質は、拡散により外側に移動し得る。この場合において、活性物質が、極めて短いタイムラグのみの後に唾液に放出され、従って唾液−活性物質混合物は、口粘膜のすべての領域に直ちに到達し、ここで吸収され得るのが、有利である。放出された活性物質が、時間の単位あたり溶解するかまたは分散される唾液の量は、比較的小さく、唾液の過剰の流れはもたらされず、従って活性物質を飲み込むこと（胃腸での吸収に関連する前述の欠点を伴う）は、大いに除外され得る。
【０００８】
活性物質の経粘膜投与が意図される、活性物質含有フィルム型投与形態を、液体中で分解されるように構成することができる。このような投与形態の適用により、活性物質は、粘膜において、極めて高い局所的濃度で存在する。このようにして構成される高い熱力学的圧力のために、活性物質は、迅速に、全身的に、または局所的に有用となる。これらの小さい層の厚さおよびこれらの分解可能性または溶解可能性のために、これらのフィルム型の、平坦な投与形態は、医薬および他の活性物質の、特に口腔中の極めて迅速な放出に特に適する。
【０００９】
しかし、粘膜の明確な刺激が、フィルム型投与形態を経粘膜的に適用して活性物質を投与した場合において、特に粘膜付着性および分解可能な投与形態を投与した場合において、観察された；これらの刺激は、いくつかの場合において２４時間を超えて継続し、いくつかの場合において４８時間を超えた後にのみ消失する適用部位の強度の発赤において、明白となった。さらに、組織学的研究において、細胞損傷が、フィルム型投与形態の繰り返された適用の後に生じることが、確証された。
【００１０】
しかし、安全性の考慮のために、フィルム型投与形態の適用の後の粘膜刺激および細胞損傷は、許容し得ず、このような経粘膜投与形態は、規制の要求を満たさない。
【００１１】
従って、本発明の目的は、粘膜の刺激を回避するか、または少なくともこのような刺激を低下させる、活性物質の経粘膜投与を意図するフィルム型投与形態のための処方物を提供することであった。
【００１２】
以下の事前の考慮から開始して、前述の目的は、フィルム型製剤の製造のために用いられるポリマー物体におけるｐＨ値を特定的に調整することにより、即ち、前述のｐＨ値を、ポリマー物体のｐＨ値が、投与形態が適用されるべき粘膜の生理学的ｐＨ値と異ならないか、または顕著に異ならないように、投与形態が適用されるべき粘膜の生理学的ｐＨ値に近似させるかまたは調整することにより、解決された。
【００１３】
通常、フィルム型製剤を製造するために、最初に、溶媒または溶媒混合物、少なくとも１種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも１種の活性物質並びに、場合によっては、物体または乾燥されたフィルムにおいて種々の機能を満たす他のアジュバントを含むベース物体を調製し、次に好適な手段を用いることにより、この物体を伸長させるかまたは押し出して、湿潤フィルムを形成する。その後、湿潤フィルムを、乾燥し、単数にする。
溶媒として、または溶媒混合物の溶媒の１種として、水を、好ましく用いる。
【００１４】
医薬活性物質を、一般的に、固相として加え、この場合において、しばしば、当該医薬活性物質の塩を用い、比較的しばしばでなく、この遊離の塩基を用いる。塩酸塩は、活性物質塩として好ましく配置されるが、他の塩、例えばクエン酸塩またはサリチル酸塩もまた、用いることができる。さらに、活性物質塩が、無水物として、または水和した形態で存在し得る。
【００１５】
活性物質塩のカチオンは、しばしば、溶液中で−ｐＫａ値に依存して、比較的小さいかまたは比較的大きい程度に解離するプロトン化された塩基として存在する。解離により、ヒドロニウムイオンの濃度の増大およびこれによりｐＨの低下がもたらされる。酸範囲へのこのｐＨ変化は、しばしば、フィルム型投与形態のための材料の製造において生じる。
【００１６】
湿潤フィルム中に存在する条件は、塗布したフィルムを乾燥した際に固定される。この乾燥したフィルムが、湿気と接触する場合には、物体を製造している際に優勢である条件が、再び出現する。この結果、適用の部位におけるｐＨ値が、フィルムのｐＨが明らかに粘膜の生理学的ｐＨ値から逸脱する場合に、同様に変化することが可能であり、特に、局所的ｐＨが、粘膜の生理学的ｐＨよりも明確に低くなる場合に、これにより、粘膜刺激が観察されることがもたらされ得る。これは、物体が、この製造中に、フィルムが接触する粘膜の生理学的ｐＨよりも顕著に低いｐＨ値を有する場合である。
【００１７】
活性物質の経粘膜投与を意図し、この適用の際に粘膜の刺激が低下するかまたはさらに防止される、フィルム型投与形態を提供する目的は、本質的に、フィルム型製剤のために用いられるベース物体のｐＨ値を、特に適用のために考慮する粘膜の生理学的ｐＨ値に近似させるかまたは適合させることにより、達成される。
【００１８】
例えば、草食動物、例えばウマまたはウシにおける口粘膜のｐＨは、約８〜９であり、ヒトにおけるｐＨは、約５．５〜６．５である。ヒト鼻粘膜のｐＨは、約８であり、ヒト膣粘膜は、約４のｐＨを有する。
【００１９】
例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムもしくはアンモニアを加えることにより、フィルム状製剤のためのベース物体のｐＨ値を、上昇させることができるか、または例えば塩酸もしくはリン酸を加えることにより、低下させることができる。従って、アルカリ性または酸性物質を徐々に増量することにより、ベース物体のｐＨ値を、乾燥フィルムの粘膜への適用の後に、局所的生理学的ｐＨの変化が発生しないか、または極めて小さい変化のみが発生し、この結果、その後皮膚の刺激が観察されないか、またはわずかな刺激のみが観察されるように、調整することができる。
【００２０】
１つの特定の態様において、ポリマー物体のｐＨをまた、意図されたｐＨに、生理学的緩衝系、例えばリン酸緩衝液の補助により調整することができる。
【００２１】
ｐＨを調整する際に、一般的に塩形態で存在する活性成分の沈殿が発生しないように、注意しなければならない。ｐＨを調整する際に、活性物質ベースが生成する可能性があり、このベースは、水性媒体に再び溶解しないかまたは極めて控えめに再び溶解するのみであり、従って活性物質の少なくとも一部は、ベースとして結合し、もはやフィルム型投与形態における活性成分としては有用ではない。
【００２２】
好ましい態様において、本発明の投与形態は、粘膜付着性であり、活性物質溜として作用し、粘膜付着特性を有するポリマーマトリックスを有し得る。投与形態は、最も単純な場合において、単一の層からなることができるか、またはこれは、複数の層を含むことができる。多層構造の場合において、層の少なくとも１つは、活性物質を含み、投与形態の少なくとも１つの層または少なくとも１つの表面は、粘膜付着特性を有する。
【００２３】
粘膜付着性投与形態のポリマーマトリックスは、好ましくは、水溶性であり、かつ／または水性媒体中で膨潤することができる１種または２種以上のポリマーを含む。このようなポリマーを選択することにより、粘膜付着特性および放出挙動に影響することが可能である。
【００２４】
他の好ましい態様において、また粘膜付着性の態様を含む本発明の投与形態は、分解可能であるように構成される。これらの医薬製剤は、水性媒体中で分解可能であるマトリックスを有し、前述のマトリックスが、少なくとも１種のマトリックス形成ポリマーで形成され、この中に溶解しているかまたは分散されている少なくとも１種の活性物質を含むことを特徴とする。この態様の必須の特徴は、水性媒体中に、または体液中に導入した後に、これが、迅速に分解され、即ち、医薬形態がこの時間の間に水性媒体、例えば体液により包囲された場合には、分解プロセスが、１５分以内に実質的に完了することにある。本発明の好ましい態様において、医薬形態を、これらを水性媒体中に導入した後に、これらが３分以内に、特に好ましくは６０秒以内に分解されるように構成する。
【００２５】
医薬製品の粘膜の表面への適用およびこの粘膜の表面への付着に続いて、医薬製品は、水分または周囲の水性媒体、例えば体液の作用により；例えばゲルまたは溶液を生成することにより分解し始める。同様に、医薬製品中に含まれる活性物質は、放出され、ここで当該粘膜、例えば口粘膜により直接吸収され得る。
【００２６】
粘膜付着特性および／または分解特性を、本質的に、１種または２種以上のマトリックス形成ポリマーのタイプにより、およびこれらのポリマーの製剤中での相対的比率により決定する。
【００２７】
本発明の配合物の成分であり得るマトリックス形成ポリマーとして適するものは、好ましくは、以下の水溶性または少なくとも部分的に水溶性のポリマーである−すべての他の好適な原料を除外しない：
ポリビニルアルコール（例えばモウィオール(Mowiol)（登録商標））；セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（例えばワロセル(Walocel)）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース；デンプンおよびデンプン誘導体；ゼラチン（種々のタイプ）；ポリビニルピロリドン；アラビアゴム；プルラン；アクリレート類。
【００２８】
さらに、以下の群からのポリマーが、水溶性または膨潤性ポリマーとして特に適する：デキストラン；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースおよびエチルまたはプロピルセルロース；ポリアクリル酸、ポリアクリレート類、ポリエチレンオキシドポリマー類、ポリアクリルアミド類、ポリエチレングリコール、コラーゲン、アルギン酸塩類、ペクチン類、トラガカント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン、並びに天然ゴム。
【００２９】
本発明の投与形態中に含まれるポリマー比率は、好ましくは、投与形態の乾燥質量に対して、５〜９５重量％、特に好ましくは１５〜７５重量％である。
【００３０】
フィルム状製剤は、有利には、医薬活性物質を投与するための投与形態として適する。従って、好ましい態様において、このような製剤は、医薬活性物質または２種もしくは３種以上の医薬活性物質の組み合わせを含む。１種または２種以上の活性剤は、溶解したか、分散したか、懸濁したか、または乳化した形態で存在し得る。
随意に、他の放出可能な物質、例えば芳香物質または甘味剤を含むことができる。
【００３１】
活性物質として適するのは、−すべての他の化合物を除外せずに、ヒトまたは動物において治療的に有効である化合物である。このような化合物は、以下の群から由来し得る：感染症を処置するための剤；ウイルス静止剤(virostatic)；鎮痛薬、例えばフェンタニル(fentanyl)、スフェンタニル(sufentanil)、ブプレノルフィン(buprenorphine)；麻酔薬；食欲低下薬；関節炎および喘息を処置するための活性剤、例えばテルブタリン(terbutaline)；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；抗ヒスタミン薬；止痢剤；片頭痛、かゆみ、悪心および吐き気、旅行酔い(travelling sickness)または船酔い(sea-sickness)に対して活性な剤、例えばスコポラミン(scopolamine)およびオンダンセトロン(ondansetron)；抗悪性腫瘍剤；抗パーキンソン病剤；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗コリン薬；潰瘍に対して活性な剤、例えばラニチジン(ranitidine)；交感神経模倣薬；カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン(nifedipine)；ベータ−ブロッカー；ベータ−アゴニスト、例えばドブタミン(dobutamine)およびリトドリン(ritodrine)；抗不整脈薬；抗高張薬(antihypertonic)、例えばアテノロール(atenolol)；ＡＣＥ阻害剤、例えばエナラプリル(enalapril)；ベンゾジアゼピンアゴニスト、例えばフルマゼニル(flumazenil)；冠血管、末梢および脳血管拡張薬；中枢神経系の刺激剤；ホルモン；催眠薬；免疫抑制剤；筋弛緩薬；プロスタグランジン；タンパク質；ペプチド；覚醒剤；鎮静薬；精神安定薬。
【００３２】
さらに、好適な活性物質は、例えば副交感神経遮断薬（例えばスコポラミン、アトロピン、ベルラクチジン(berlactyzine)）、副交感神経作動薬、コリン作動薬（例えばフィソスチグミン(physostigmine)、ニコチン）、神経遮断薬（例えばクロルプロマジン、ハロペリドール）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えばトラニルシプロミン(tranylcypromine)、セレジリン(selegiline)）、交感神経模倣薬（例えばエフェドリン(ephedrine)、Ｄ−ノルプソイドエフェドリン(D-norpseudoephedrine)、サルブタモール(salbutamol)、フェンフルラミン(fenfluramine)）、交感神経遮断薬および抗交感神経剤(antisympathotonic agent)（例えばプロプラノロール(propranolol)、チモロール(timolol)、ブプラノロール(bupranolol)、クロニジン(clonidine)、ジヒドロエルゴタミン(dihydroergotamine)、ナファゾリン(naphazoline)）、抗不安薬（例えばジアゼパム(diazepam)、トリアゾラム(triazolam)）、局所麻酔薬（例えばリドカイン(lidocaine)）、中枢鎮痛薬（例えばフェンタニル、スフェンタニル）、抗リウマチ薬（例えばインドメタシン(indomethacin)、ピロキシカム(piroxicam)、ロルノキシカム(lornoxicam)）、冠血管治療薬（例えば三硝酸グリセロール、二硝酸イソソルビド）、エストロゲン、ゲスタゲンおよびアンドロゲン、抗ヒスタミン薬（例えばジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、クレマスチン(clemastine)、テルフェナジン(terfenadine)）、プロスタグランジン誘導体、ビタミン（例えばビタミンＥ、コレカルシフェロール）、細胞分裂停止薬、並びに脳活性(cerebroactive)グリコシド類、例えばジギトキシン(digitoxin)およびジゴキシン(digoxin)の活性物質群中に見出される。
【００３３】
活性物質含量は、好ましくは、投与形態の乾燥質量に対して、０．１〜５０重量％、特に好ましくは０．５〜２０重量％である。単一の投与形態は、好ましくは、０．５〜２０ｍｇ、特に好ましくは１〜１０ｍｇの活性物質を含む。
【００３４】
本発明の投与形態は、随意に、以下の群からの１種または２種以上の添加剤を含むことができる：充填剤、着色剤、風味剤、芳香(aroma)物質、芳香性(fragrant)物質、乳化剤、可塑剤、甘味剤、保存剤、透過増強物質および酸化防止剤。この目的に適する物質は、原則的に、当業者に知られている。風味剤、芳香性物質および芳香物質を、単独で、または組み合わせて加えることは、これにより、直接的な経口適用の場合における医薬製剤の受け入れが増大するため、特に有利である。例えば、風味の印象を、爽快な風味剤（例えばメントール、オイカリプトール）を加えることにより改善することが、可能である。医薬活性剤により生じた不快な臭いまたは風味を、好適な風味または芳香物質を加えることにより防ぐことができる。同時に、これにより、ヒトが、医薬を、目立たない方式で摂取することが可能になる。その理由は、これが、爽快な甘い臭いを呈するからである。これはさらに、改善された適応性に寄与する。
【００３５】
特に好適なのは、例えば、メントール、オイカリプトール、リモネン、フェニルエタノール、カンフェン、ピネン、調味料芳香物質、例えばｎ−ブチルフタリドまたはシネオール、並びにユーカリ油およびタイム油、サリチル酸メチル、テレビン油、カモミール油、エチルバニリン、６−メチルクマリン、シトロネロールおよび酢酸ｎ−ブチルエステルを含む群からの風味剤および芳香物質である。
【００３６】
獣医学の分野において、特に、芳香物質を選択する際には、処置される動物の既知の好みを考慮することが可能である。例えば、チーズ、クリームおよびカノコソウ芳香を、ネコに投与されることが意図される医薬製剤において特に有利に用いることができることが、知られている。さらに、肉、ソーセージおよび魚芳香を有利に用いて、医薬製剤を経口的に摂取するための動物の準備を増大することができる。しかし、ある群の動物について、果実または草芳香、例えばバナナ、イチゴ、ミント、ココア、木の実またはコーヒー風味が、特に好適である；種々の風味の混合物を、同様に用いることができる。
【００３７】
しかし、本発明のフィルム型製剤をまた、１種または２種以上の芳香物質、例えばメントールまたはレモン芳香を、口腔中に放出するためのみに、即ち、医薬活性物質が必ずしも製剤中に含まれずに用いることができる。
１種または２種以上の芳香物質の含量は、好ましくは、常にフィルム型投与形態の乾燥質量に対して、０．１〜２０重量％、特に好ましくは１〜１０重量％である。
【００３８】
以下の群からの物質を、他の補助物質として有利に用いることができる：充填剤、例えばＳｉＯ２；着色剤、例えばキノリンイエローまたはＴｉＯ２；水をマトリックス中に吸収させ、マトリックスを内部から破裂させる分解剤またはウィッキング剤、例えばアエロシル(aerosil)；乳化剤、例えばトウィーン(Tween)（ポリエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル）、Brij（ポリエトキシル化脂肪族アルコール類）；甘味剤、例えばアスパルテーム、シクラミン酸ナトリウムおよび／またはサッカリン；可塑剤、例えばＰＥＧ（ポリエチレングリコール）またはグリセリン；保存剤、例えばソルビン酸またはこの塩。
【００３９】
これらのアジュバントの比率は、各々の場合において、投与形態の乾燥質量に対して、３０重量％まで、好ましくは１〜２０重量％であり得る。
好ましい態様において、本発明の製剤は、少なくとも１種の芳香物質および／または少なくとも１種の甘味剤および／または少なくとも１種の可塑剤を含む。
【００４０】
本発明の製剤、特にウエーハの合計の厚さは、好ましくは、５μｍ〜１０ｍｍ、一層好ましくは５０μｍ〜２ｍｍおよび特に好ましくは０．１ｍｍ〜１ｍｍである。すべての外来の物体の感覚を回避するために、粘膜付着性の態様の層の厚さは、可能な限り小さく、好ましくは０．２ｍｍより小さくなければならない。
【００４１】
ウエーハは、有利には、円形、卵形、楕円形、三角形、長方形または多角形の形状であり得るが、これらはまた、すべての円形の形状であってもよい。
前述のウエーハは、比較的密な物体であり、好ましくは、０．３ｇ／ｃｍ３〜１．７ｇ／ｃｍ３、特に好ましくは０．５ｇ／ｃｍ３〜１．５ｇ／ｃｍ３および最も好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３〜１．３ｇ／ｃｍ３の密度である。
【００４２】
特定の効果を達成するために、本発明の投与形態を、２つまたは３つ以上の層で構成することができる。個別の層は、１つまたは２つ以上の以下のパラメーターに関して互いに異なり得る：ポリマー組成、活性物質含量、活性物質濃度、添加剤の含量。
【００４３】
本発明の製剤の表面は、典型的には平滑である；しかし、表面に、高位および凹部を、例えばけばまたは溝の形態で設けるのが有利であり得る。
【００４４】
本発明はまた、薄い固体のフォームの形態で存在する、前述のタイプの製剤を包含する。薄いフォームの形態のウエーハは、これらが、これらの大きい固有表面のために迅速に付着するが、また迅速に分解されるため、有利である。これらの固化したフォームの密度は、好ましくは０．０１ｇ／ｃｍ３〜０．８ｇ／ｃｍ３、特に好ましくは０．０８ｇ／ｃｍ３〜０．４ｇ／ｃｍ３および最も好ましくは０．１ｇ／ｃｍ３〜０．３ｇ／ｃｍ３である。密度の計算は、フォームの全体により充填されたかまたは包囲された容積を基準とする。
【００４５】
本発明の状況において、用語「水性媒体」は、特に、以下のものを意味するものと理解される：水、水性溶液、懸濁液、分散体、水性溶媒混合物並びに生理学的液体および体液（例えば体の分泌生成物、唾液、粘液）。
【００４６】
例：
活性物質の経頬側(transbuccal)放出のための付着性製剤を、獣医学における計画の構成内で試験した。表１に示す粘膜付着性製剤の組成を、製剤が、水性媒体中で数分以内に分解され、付着性ゲルを形成するように選択した。
【００４７】
【表１】
2007506670.tif 000002
【００４８】
この製剤のためのベース物体の最初のｐＨ値は、５．３であった。この製剤をウマの口粘膜に適用した後に、いくらか実質的な皮膚刺激が、時間の遅延と共に生じた。
同一の組成を有し、ベース物体のｐＨを６．１に上昇させた製剤の適用により、処置したウマにおける粘膜の刺激はもたらされなかったか、または極めてわずかな刺激のみがもたらされた。
【００４９】
従って、ベース物体のｐＨ値を上昇させることにより、粘膜の刺激を低下させるかまたは防止することが可能であった。皮膚刺激の程度は、製剤を製造するために用いられるポリマー物体のｐＨと、およびこれによりポリマー物体のｐＨ値と口粘膜の生理学的ｐＨ値との間の差異と相関していた。
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月21日(2005.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質の経粘膜投与のためのフィルム型投与形態であって、
−前記投与形態が、乾燥されたフィルムであること、並びに
−前記投与形態の製造のために用いられ、溶媒または溶媒の混合物、少なくとも１種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも１種の活性物質を含むベース物体のｐＨ値を、この製造の間、投与形態が適用されるべき粘膜の生理学的ｐＨ値に近似させたかまたは適合させたこと、並びに
−前記１種または２種以上の活性物質が、医薬活性物質および芳香物質からなる群から選択されていること
を特徴とする、前記投与形態。
【請求項２】
水を、溶媒または少なくとも溶媒の混合物の溶媒の１種として用いることを特徴とする、請求項１に記載の投与形態。
【請求項３】
マトリックス形成ポリマーが、ポリビニルアルコール；セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびエチルまたはプロピルセルロース；デンプンおよびデンプン誘導体；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；アラビアゴム；プルラン；アクリレート類；デキストラン；ポリアクリル酸；ポリアクリレート類；ポリエチレンオキシドポリマー類；ポリアクリルアミド類；ポリエチレングリコール；コラーゲン；アルギン酸塩類；ペクチン類；トラガカント；キトサン；アルギン酸；アラビノガラクタン；ガラクトマンナン；寒天；アガロース；カラギーナン；並びに天然ゴムからなる群から選択されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の投与形態。
【請求項４】
ポリマー比率が、投与形態の乾燥質量に対して、５〜９５重量％、好ましくは１５〜７５重量％であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の投与形態。
【請求項５】
医薬活性物質の含量が、投与形態の乾燥質量に対して、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態。
【請求項６】
芳香物質の含量が、投与形態の乾燥質量に対して、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の投与形態。
【請求項７】
ベース物体のｐＨ値が、５〜９の範囲内、好ましくは６〜８．５の範囲内および特に好ましくは６．５〜８の範囲内の値に調整されたことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の投与形態。
【請求項８】
ｐＨ値が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、塩酸、リン酸または緩衝系、例えばリン酸緩衝液により調整されたことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の投与形態。
【請求項９】
粘膜付着性であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１０】
分解可能であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１１】
水性媒体中に導入した後に、１５分以内に、好ましくは３分以内に、特に好ましくは６０秒以内に分解されたことを特徴とする、請求項１０に記載の投与形態。
【請求項１２】
多層構造であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１３】
充填剤、着色剤、風味剤、芳香物質、芳香性物質、乳化剤、可塑剤、甘味剤、保存剤、透過増強物質および酸化防止剤を含む群からの１種または２種以上のアジュバントを含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１４】
アジュバントの比率が、投与形態の乾燥質量に対して、３０重量％まで、好ましくは１〜２０重量％であることを特徴とする、請求項１３に記載の投与形態。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の投与形態の、経口、歯肉内、膣内または直腸内適用のための使用。
【請求項１６】
活性物質の経粘膜投与のためのフィルム型投与形態の製造方法であって：
−溶媒または溶媒の混合物、少なくとも１種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも１種の活性物質を含むベース物体を調製すること、
−ベース物体のｐＨ値を、投与形態が適用されるべき粘膜の生理学的ｐＨ値に近似させるかまたは適合させること、
−物体を押し出すこと、
−湿潤フィルムを乾燥することおよび
−投与形態を単数にすること
を含み、
前記１種または２種以上の活性物質が、医薬活性物質および芳香物質からなる群から選択されている、
前記方法。
【請求項１７】
水を、溶媒または少なくとも溶媒の混合物の溶媒の１種として用いることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ベース物体のｐＨ値を、５〜９の範囲内、好ましくは６〜８．５の範囲内および特に好ましくは６．５〜８の範囲内の値に調整することを特徴とする、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
ｐＨ値の調整を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、塩酸、リン酸または緩衝系、例えばリン酸緩衝液により達成することを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
2007506670.tif 000003
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