(57)【要約】【化１】2007536333.tif 000032  式（ＶＩＩＩ）［式中、ＲはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである］の化合物およびその立体化学的異性体形態の製造を含んでなる（Ｒ）−（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル２（１Ｈ）−キノリノンの製造用のジアステレオ選択的合成方法。
2007536333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＸ）
【化１】
2007536333.tif 000024
［式中、ＲはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである］
の化合物をＣ４−６アルキルリチウム化合物、１−メチルイミダゾールおよびトリ（Ｃ２−４アルキル）シリルハライドと反応させることを含んでなる式（ＶＩＩＩ）
【化２】
2007536333.tif 000025
［式中、ＲはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである］
の化合物の製造方法。
【請求項２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のジアステレオマー過剰率が２０％もしくはそれより高い請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ）Ｃ４−６アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムまたはｎ−ヘキシルリチウムであり、
ｂ）トリ（Ｃ２−４アルキル）シリルハライドがトリエチルシリルハライドまたはトリ−イソ−ブチルシリルハライドであり、そして
ｃ）シリルハライドがシリルクロリドである
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ｄ）使用される溶媒がテトラヒドロフランであり、
ｅ）反応時間が４５分間であり、そして
ｆ）反応が−７８℃〜０℃の間の温度において行われる
請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
ｇ）式（ＩＸ）の化合物が式（Ｉ）の化合物に式（Ｘ）のキラルスルフィンアミドを付加することにより製造され、
【化３】
2007536333.tif 000026
ｈ）式（ＶＩＩＩ）の化合物が酸性条件下、適当な溶媒中で、適当な温度において、式（Ｖ）の化合物に転化される
【化４】
2007536333.tif 000027
請求項１〜４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｘ）のキラルスルフィンアミドが（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミドである請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＸ）
【化５】
2007536333.tif 000028
［式中、ＲはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである］
の化合物およびその立体化学的異性体。
【請求項８】
化合物が化合物１５
【化６】
2007536333.tif 000029
である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2007536333.tif 000030
［式中、ＲはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである］
の化合物およびその立体化学的異性体。
【請求項１０】
化合物が化合物１６またはその（Ｂ）−ジアステレオマー化合物１８
【化８】
2007536333.tif 000031
である請求項９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する５−置換されたイミダゾール化合物のジアステレオ選択的合成方法並びに該イミダゾール化合物の合成方法において使用される化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はＲａｓ蛋白質の主要な翻訳後修飾を妨げて、その結果として血漿膜の内表面に対するその局在化およびその後の下流エフェクターの活性化を妨害する。最初は癌における標的Ｒａｓに対する戦略として開発されたが、その後にファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はＧＴＰ−結合蛋白質類、キナーゼ類、動原体−結合蛋白質類および多分他のファルネシル化された蛋白質トランスフェラーゼ類を包含するＲａｓを越えて広がりうる追加のそしてより複雑な機構により作用することが認識されてきた。
【０００３】
特定のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、すなわち（Ｒ）−（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、は特許文献１に記載されている。化合物の絶対的な立体化学的配置は上記特許明細書に記載された実験では確定されなかったが、化合物は接頭辞「（Ｂ）」により同定され、それがカラムクロマトグラフィーから単離された第二化合物であることを示した。このようにして得られた化合物は（Ｒ）−（＋）−立体配置を有することが見出された。この化合物は以下ではその発表されたコード番号Ｒ１１５７７７により指示されておりそして下記式（Ｖ）を有する。
【０００４】
【化１】
2007536333.tif 000003
【０００５】
Ｒ１１５７７７（チピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ））は、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの有効な経口活性阻害剤である。それは臨床開発で最近報告されたファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の最も進んだものの１種であり、フェーズＩＩＩ試験に進行した剤の１種である。
【０００６】
Ｒ１１５７７７は新生物疾病に対する非常に有効な活性を有することが見出された。固体腫瘍、例えば乳癌、における並びに血液学的悪性腫瘍、例えば白血病、における抗新生物活性が観察されてきた。組み合わせ研究も行われて、Ｒ１１５７７７を数種の高活性抗癌薬と安全に組み合わせうることを示した。
【０００７】
特許文献２では、ラセミ体である（±）（４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン（ラセミ体１）および（±）（４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［（４−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ラセミ体２）が製造される。
【０００８】
【化２】
2007536333.tif 000004
【０００９】
カラムクロマトグラフィーを用いるキラル分子分離後に、生じた（＋）および／または（−）エナンチオマー類のベンジルアミノまたはベンジリジン部分は酸性条件下でアミノ基に転化される。
【００１０】
最初は特許文献１に記載されたＲ１１５７７７の合成はスキーム１に表示される。
【００１１】
ここでは、段階１において、テトラヒドロフラン中の中間体１−メチルイミダゾールをｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶媒中溶液と混合し、それにクロロトリエチルシラン（トリエチルシリルクロリド）が加えられ、その後にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムがさらに加えられ、式（Ｉ）の化合物、すなわち６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、のテトラヒドロフラン中溶液の添加前に、生じた混合物を−７８℃に冷却する。反応混合物を引き続き室温にし、そして次に加水分解し、酢酸エチルで抽出しそして有機層を処理して、式（ＩＩ）の化合物、すなわち（±）−６−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、を得る。
【００１２】
段階２において、式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物をチオニルクロリドを用いて塩素化して、式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、を生成する。
【００１３】
段階３において、式（ＩＩＩ）のクロロ化合物をテトラヒドロフラン中でＮＨ４ＯＨを用いて処理して、式（ＩＶ）の化合物、すなわち（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、を生成する。
【００１４】
段階４において、キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＤ上でのキラルカラムクロマトグラフィー（２５ｃｍ；溶離剤：１００％エタノール；流速：０．５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により式（ＩＶ）のアミノ化合物をそのエナンチオマー類に分離する。純粋な（Ｂ）−画分を集めそして２−プロパノールから再結晶化して、Ｒ１１５７７７である式（Ｖ）の化合物を生ずる。
【００１５】
【化３】
2007536333.tif 000005
【００１６】
しかしながら、特許文献１に記載された工程は多くの欠点を有する。例えば、第一段階中に、工程はイミダゾール環が所望する５−位置の代わりに環の２−位置で分子の残部に結合される対応する式（ＸＩ）の化合物、すなわち６−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン）、の望まれざる生成をもたらす。工程の終了時に、これは式（ＸＩＩ）の化合物、すなわち６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、の生成をもたらす。
【００１７】
【化４】
2007536333.tif 000006
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の転化中のｎ−ブチルリチウムの使用も商業的方法においてはその発火性質および副生物としての可燃性気体であるブタンの生成の観点で望ましくない。−７８℃程度の低い温度におけるこの方法段階の実施も商業的規模で
は不便であり且つ費用がかかる。最後に、キラルクロマトグラフィーを用いる化合物（Ｖ）の精製は必要な大量の溶媒および大規模なキラルクロマトグラフィーを実施するために必要な特殊な装置の観点で費用がかかり且つ不利である。
【００１９】
特許文献３に記載されたＲ１１５７７７の別の合成方法はスキーム２に表示される。
【００２０】
ここでは、段階１において、テトラヒドロフラン中の１−メチルイミダゾールをｎ−ヘキシルリチウムのヘキサン溶媒中溶液と混合し、それにトリ−イソ−ブチルシリルクロリドが加えられ、引き続きヘキサン中のｎ−ヘキシルリチウムがさらに加えられる。温度を−５℃〜０℃の間に保ちながら、テトラヒドロフラン中の式（Ｉ）の化合物を次に反応混合物に加える。生じた式（ＩＩ）の生成物は塩生成により単離される。
【００２１】
段階２において、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中のチオニルクロリドを用いる式（ＩＩ）の化合物の処理により塩素化反応を行う。
【００２２】
段階３において、式（ＩＩＩ）のクロロ化合物をアンモニアのメタノール中溶液で処理する。水の添加後に、式（ＩＶ）の化合物が沈殿しそして単離されうる。
【００２３】
段階４において、式（ＩＶ）の化合物をＬ−（−）−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）と反応させて式（ＶＩ）を有するジアステレオマー酒石酸塩、すなわちＲ−（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタンジオエート（２：３）を生成しうる。
【００２４】
最後に、段階５において、式（ＶＩ）の化合物を水性水酸化アンモニウムで処理して、式（Ｖ）の粗製化合物を生成し、それを次にエタノールからの再結晶化により精製して純粋な化合物（Ｖ）にする。
【００２５】
【化５】
2007536333.tif 000007
【００２６】
しかしながら、この工程の第三および第四段階中に水が存在するという事実を考慮すると、式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物の有意な生成がある。これは、式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物を分離するのが難しいため、重要である。最終生成物（Ｖ）の品質をできるだけ高く保つためには、化合物（ＩＩ）の生成を制限することが不可欠である。
【００２７】
上記方法の主な欠点は、その後に再循環させなければならない大量の他のエナンチオマーの生成である。
【００２８】
この問題を解決する方法を開発する試みがなされた。１つの可能性は工程の第一段階においてキラル性を入れることであった。最初の研究は式（ＩＶ）の化合物への式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物のエナンチオマーの転化がキラル性を保有しうるかどうかを判定するために行われた。式（ＩＩ）の化合物のエナンチオマーで出発して数種の実験条件が試験されたが、ラセミ化が常に起きた。
【００２９】
別の可能性は、特許文献１および特許文献３の段階１で上記の反応条件下でＮ−メチルイミダゾールを式（Ｉ）の化合物から製造されたＮ−Ｃ１−６アルキル−（Ｓ（Ｒ））−スルフェニルケチミンに加えることによりキラル性を入れる試みであった。それは、生じた式（Ｉ）の化合物のＮ−Ｃ１−６アルキル−（Ｓ（Ｒ））−スルフェニルアミドが所望するＲ−立体配置にありそして化合物（Ｖ）への転化用に使用できなかったこととなった。
【００３０】
これらの結果は、特に非特許文献１に鑑みて、完全に予期されていない。すでに２００１年に、Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．はＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルケチミン類に対する有機金属添加を用いるα−アリール−α−へテロアリールアルキルアミン類の非対称性合成製造方法を開示した。しかしながら、この方法で生成した最終的なエナンチオマーの立体配置および収率はケチミン類のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル部分の立体配置、ケチミン類のアリールおよび／またはへテロアリール部分の組成、並びに有機金属試薬の有機−および金属部分に依存していた。さらに、ヘテロアリールリチウム試薬の使用はこの文献に、それらの不安定性の観点で、特に不利であるとして記載されていた。
【特許文献１】国際公開第９７／２１７０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／５３２８９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０７２５７４号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ：４２，７１３３−７１７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
そこで、本発明は上記の問題を解決する。それは所望されない異性体および不純物の生成を最少にしながら且つ商業的規模での操作に関して経済的利点を与える条件下でエナンチオマー類の一方を再循環させる必要のない式（Ｖ）の化合物の新規な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は、式（ＩＸ）
【００３３】
【化６】
2007536333.tif 000008
【００３４】
［式中、ＲはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである］
の化合物をＣ４−６アルキルリチウム化合物、１−メチルイミダゾールおよびトリ（Ｃ２−４アルキル）シリルハライドと反応させることを含んでなる式（ＶＩＩＩ）
【００３５】
【化７】
2007536333.tif 000009
【００３６】
［式中、ＲはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである］
の化合物の製造方法を提供する。
【００３７】
以上の定義および以下で使用される際には、Ｃ１−６アルキルは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、ペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチ
ルペンチルなどを定義し、Ｃ４−６アルキルは炭素数４〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、ブチル、２−メチルプロピル、ペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを定義し、Ｃ２−４アルキルは炭素数２〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義する。
【００３８】
ある化合物の化学名における（Ｓ（Ｒ））は分子内の硫黄−原子がＲ−立体配置にあることを意味しそして（Ｓ（Ｓ））は分子内の硫黄−原子がＳ−立体配置にあることを意味する。
【００３９】
上記の方法において、式（ＶＩＩＩ）の化合物のジアステレオマー過剰率は一般的に２０％もしくはそれより高く、好ましくは６０％より高く、より好ましくは８０％より高く、最も好ましくは９４％より高い。２種のジアステレオマー類は結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術により（他のジアステレオ異性体から）さらに精製されうる。
【００４０】
式（Ｖ）のエナンチオマーへの式（ＶＩＩＩ）の化合物の転化後に、式（ＩＩ）の化合物のラセミ化または生成は起きない。式（Ｖ）のエナンチオマー類は標準的技術、例えば、結晶化、により（他のジアステレオ異性体から）さらに精製されうる。
【００４１】
反応は簡便にはエーテル系有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはより好ましくはテトラヒドロフラン、の中で行われる。
【００４２】
Ｃ４−６アルキルリチウムはブチルリチウム、特にｎ−ブチルリチウム、より好ましくはヘキシルリチウム、特にｎ−ヘキシルリチウム、でありうる。トリ（Ｃ２−４アルキル）シリルハライドはトリエチルシリルハライド、より好ましくはトリブチルシリルハライド、特にトリ−イソ−ブチルシリルハライド、でありうる。シリルハライドは好ましくはシリルクロリドである。
【００４３】
ジアステレオ選択的方法が低温において行われる場合にはジアステレオマー過剰率がより高いことは一般的な知識である。予期せぬことに、本発明では、温度の影響を限定しうる。反応は−７８℃〜０℃の間で、好ましくは−４０℃〜０℃の間で、より好ましくは−１５℃〜０℃の間で、行うことができる。−１５℃〜０℃の間の温度におけるこの方法段階の実施は商業的規模に好都合である。さらに、より高い温度は改良された収率を与えうる。
【００４４】
さらに、この方法中の−１５℃〜０℃の間の温度の使用は、ｎ−ヘキシルリチウムおよびトリ−イソ−ブチルシリルクロリドと組み合わせて、改良されたＣ５：Ｃ２−異性体比、すなわちイミダゾリル基が分子の残部とＣ５−位置で結合される化合物およびＣ２−位置で結合される対応する化合物の間の比、を与えうる。例えば、方法中にｎ−ブチルリチウムがトリエチルシリルクロリドと−７０℃の温度において組み合わされて使用される場合には、生ずる生成物は一般的に、以上で論じられた先行技術工程によると、９５：５のＣ５：Ｃ２−異性体比を有しうる。しかしながら、−５０℃より高い温度においては、Ｃ２−異性体の生成はＣ５−異性体と比べて優先するであろう（スキーム３参照）。
【００４５】
【化８】
2007536333.tif 000010
【００４６】
対照的に、方法中にｎ−ヘキシルリチウムがトリ−イソ−ブチルシリルクロリドと−１５℃〜０℃の温度において組み合わされて使用される場合には、生ずる生成物は一般的に、以上で論じられた先行技術工程によると、９９．８：０．２のＣ５：Ｃ２−異性体比を有しうる。これは商業的な規模では有意な差異でありうる。
【００４７】
そのような比較的高い温度におけるこの選択性は、２−（トリアルキルシリル）−置換された５−リチオ−１−メチルイミダゾール類の２−ないし５−位置泳動のためにシリル基が妨害基として適さないことを文献で示唆することを考慮すると注目すべきことである（Ｇ．Ｓｈａｐｉｒｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｍａｒｚｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．２１，ｐｐ３４０１−３４０４，１９９３；Ｇ．Ｓｈａｐｉｒｏ  ａｎｄ  Ｂ．Ｇｏｍｅｚ−Ｌｏｒ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ５５２４−５５２６，１９９４）。
【００４８】
さらに詳細には、反応は簡便には最初に１−メチルイミダゾールの有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中溶液を製造することにより行うことができ、それに溶媒、例えばｎ−ヘキサン、中のＣ４−６アルキルリチウム化合物の一部分が加えられる。シリルハライドを次に生じた反応混合物に加え、そして溶媒、例えばｎ−ヘキサン、中のＣ４−６アルキルリチウム化合物の別の部分も加えられる。温度を−７８℃〜０℃の間に保ちながら、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中の式（ＩＸ）の化合物を次に反応混合物に加える。
【００４９】
本発明の別の特徴は、式（ＩＸ）
【００５０】
【化９】
2007536333.tif 000011
【００５１】
［式中、ＲはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである］
の化合物およびそれらの立体化学的異性体形態である。
【００５２】
式（ＩＸ）の化合物はＥおよびＺ異性体として存在することができ、それらは急速に相互転化しうる。
【００５３】
式（ＩＸ）の好ましい化合物は、Ｒがメチルプロピルまたはメチルフェニル、より好ましくは２−メチル−２−プロピルまたはメチルフェニル、である式（ＩＸ）の化合物である。式（ＩＸ）のより好ましい化合物は、化合物１３、すなわちＮ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド、または化合物１４、すなわちＮ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル）メチレン］−ｐ−トルエンスルフィンアミド、である。
【００５４】
【化１０】
2007536333.tif 000012
【００５５】
式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、化合物１５、すなわちＮ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド［Ｓ（Ｒ）］、である。
【００５６】
【化１１】
2007536333.tif 000013
【００５７】
ＲがＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである式（ＩＸ）の化合物は、チタン（ＩＶ）エトキシドおよび適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン、の存在下における、ＲがＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである式（Ｘ）のキラルスルフィンアミドの付加により製造されうる。
【００５８】
【化１２】
2007536333.tif 000014
【００５９】
式（Ｘ）のキラルスルフィンアミド中のＲは好ましくは２−メチル−２−プロパニルま
たは４−メチルフェニルである。式（Ｘ）の最も好ましいキラルスルフィンアミドは（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミドである。
【００６０】
式（Ｘ）のキラルスルフィンアミドの用語は、エナンチオマー過剰率が４０％もしくはそれより高い、好ましくは６０％より高い、より好ましくは８０％より高い、最も好ましくは９４％より高い、式（Ｘ）の化合物を意味する。
【００６１】
本発明の別の特徴は、式（ＶＩＩＩ）
【００６２】
【化１３】
2007536333.tif 000015
【００６３】
［式中、ＲはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルフェニルである］
の化合物およびそれらの立体化学的異性体形態である。
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒがメチルプロピルである化合物である。式（ＶＩＩＩ）のより好ましい化合物は、化合物１６、すなわち（Ｒ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド［Ｓ（Ｒ）］、である。
【００６５】
【化１４】
2007536333.tif 000016
【００６６】
式（ＶＩＩＩ）の最も好ましい化合物は、化合物１８（化合物１６のジアステレオマー（Ｂ））である。
【００６７】
【化１５】
2007536333.tif 000017
【００６８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は酸性条件下で、例えば塩酸の添加により、適当な溶媒、例えばイソプロパノールまたはメタノール、の中で、適当な温度、例えば室温、において式（Ｖ）の化合物に転化されうる。
【００６９】
【化１６】
2007536333.tif 000018
【００７０】
上記のような製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸および無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基性質を有する式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、該塩基形態を適当な酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容可能な酸付加塩に転化されうる。適する酸類は、例えば、無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；燐酸および同様な酸類；または有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸類を含んでなる。
【００７１】
酸付加塩の用語は、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００７２】
以上で使用されている式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の立体化学的異性体形態の用語は、同じ結合順序により結合された同じ原子から製造されるが式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物が有しうる相互交換可能でない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。その他の方法で記載または示されない限り、化合物の化学的表示は該化合物が有しうる全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包括する。該混合物は該化合物の基本的分子構造の全てのジアステレオマー類および／またはエナンチオマー類を含有しうる。純粋形態または互いの混合物状の両方の式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００７３】
以下の実施例は本発明を説明する。
【００７４】
以下で、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｔｉ（ＯＥｔ）４」はチタン（ＩＶ）エトキシドを意味し、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【実施例】
【００７５】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
ａ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド［Ｓ（Ｒ）］（化合物１５）の製造
【００７６】
【化１７】
2007536333.tif 000019
【００７７】
Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．０１２２モル）を化合物（Ｉ）（０．００２４モル）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（０．００２４モル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を４日間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却した。氷水を加えた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲル（４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．９５ｇの化合物１５（７６％）、融点：１１５℃を生じた。
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド［Ｓ（Ｒ）］（化合物１６）の製造
【００７８】
【化１８】
2007536333.tif 000020
【００７９】
ｎ−ブチルリチウム（１．３４ｍｌ、０．００２モル）を−７０℃において１−メチルイミダゾール（０．００２１モル）のＴＨＦ（４．５ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を−７０℃において１５分間にわたり撹拌した。トリエチルシリルクロリド（０．００２
１モル）を加えた。混合物を−７０℃において１５分間にわたり撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（１．３４ｍｌ、０．００２１モル）を滴下した。混合物を−７０℃において１５分間にわたり撹拌した。化合物１５（０．００１９モル）のＴＨＦ（５．５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を−７０℃において４５分間にわたり撹拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）により精製して、０．５９ｇ（５２％）の化合物１６、ジアステレオマー過剰率２４％を生じた。
ｃ）化合物１６の（Ｂ）−ジアステレオマー（化合物１８）の製造
【００８０】
【化１９】
2007536333.tif 000021
【００８１】
化合物１６をシリカゲル（１５−４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．３０４ｇのジアステレオマー（Ｂ）（化合物１８）（２７％）、融点１７４℃を生じた。
実施例Ａ．２
ａ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル）メチレン］−４−メチルフェニルスルフィンアミドスルフィンアミド［Ｓ（Ｓ）］（化合物１７）の製造
【００８２】
【化２０】
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【００８３】
Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．０１２２モル）を化合物（Ｉ）（０．０１２３モル）および（Ｓ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィンアミド（０．０１２３モル）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を４日間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却した。飽和塩化ナトリウムを加えた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。画分をシリカゲル（４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．６５ｇの純粋な化合物１７を生じた。
【００８４】
純粋な化合物Ｎ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−１−メ
チル−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド［Ｓ（Ｒ）］は同様な方法で得られうる。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
ａ）化合物（Ｖ）の製造
【００８５】
【化２１】
2007536333.tif 000023
【００８６】
イソプロパノール中の塩酸を化合物１６（０．００００３モル）のメタノール（０．７ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。混合物を氷上の炭酸カリウム（１０％）に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムの溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、０．０１７ｇ（１００％）の化合物（Ｖ）、エナンチオマー過剰率２２％、化合物（ＩＩ）の含有量＜１％を与えた。
【国際調査報告】
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