(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007536357.tif 000062（Ｗは、−ＣＯＯＲ基又は−ＣＮラジカルであり、Ｒ１は、水素原子若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素原子若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基であり、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はベンジル基である。）の化合物を調製する方法に関する。
2007536357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007536357.tif 000041
（式中、
Ｗは、−ＣＯＯＲ基又は基−ＣＮを表し；
Ｒ１は、水素原子若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子若又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はベンジル基を表す。）
の化合物の調製方法であって、
式：
【化２】
2007536357.tif 000042
（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、（Ｉ）に対し定義されているとおりである。）
のフェニルボロン酸誘導体を、
式：
【化３】
2007536357.tif 000043
（式中、
Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、（Ｉ）に対して定義されているとおりであり；
Ｙは、置換されていないか、又はメチル基、クロロ基若しくはニトロ基で置換されている、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル基又はフェニル基を表す。）
の化合物と反応させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項２】
請求項１で定義されている式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体を、式：
【化４】
2007536357.tif 000044
（式中、
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されているとおりである。）
の化合物と反応させることを特徴とする、
式：
【化５】
2007536357.tif 000045
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対して定義されているとおりである。）
の化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１で定義されている式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体を、式：
【化６】
2007536357.tif 000046
（式中、
Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義されているとおりである。）
の化合物と反応させることを特徴とする。
式：
【化７】
2007536357.tif 000047
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義されているとおりである。）
の化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項１で定義されている式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体を、式：
【化８】
2007536357.tif 000048
（式中、
Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義されているとおりである。）
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１で定義されている式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体を、式：
【化９】
2007536357.tif 000049
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されているとおりである。）
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
請求項１で定義されている式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体を、式：
【化１０】
2007536357.tif 000050
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりである。）
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
４−クロロフェニルボロン酸を、式：
【化１１】
2007536357.tif 000051
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
４−ブロモフェニルボロン酸を、式：
【化１２】
2007536357.tif 000052
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
４−クロロフェニルボロン酸を、式：
【化１３】
2007536357.tif 000053
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
４−ブロモフェニルボロン酸を、式：
【化１４】
2007536357.tif 000054
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
式：
【化１５】
2007536357.tif 000055
（式中、
Ｗは、−ＣＯＯＲ基又は基−ＣＮを表し；
Ｙは、置換されていない、又はメチル基、クロロ基若しくはニトロ基で置換されている、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル基又はフェニル基を表し；
Ｒ１は、水素原子若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、互いに独立に、水素原子若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はベンジル基を表す。）
の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１６】
2007536357.tif 000056
（式中、
Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１１に定義されているとおりである。）
の請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１７】
2007536357.tif 000057
（式中、
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１１に定義されているとおりである。）
の請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１８】
2007536357.tif 000058
の請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１９】
2007536357.tif 000059
の請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化２０】
2007536357.tif 000060
の請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化２１】
2007536357.tif 000061
の請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，５−ジフェニルピラゾール−３−カルボン酸誘導体を調製する新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，５−ジフェニル−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸エステルは、特に、欧州特許第５７６３５７号及び米国特許第５６２４９４１号に記載されている。これらのエステルは、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬である１，５−ジフェニル−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸の誘導体を調整するための有用な中間体である。
【０００３】
より具体的には、欧州特許第６５６３５４号に記載されている５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピアゾール−３−カルボン酸エチルは、国際的な一般名称がリモナバントであるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドを調製するための有用な中間体である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の主題は、
式：
【０００５】
【化２２】
2007536357.tif 000003
（式中、
Ｗは、−ＣＯＯＲ基又は基−ＣＮを表し；
Ｒ１は、水素原子若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子若又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はベンジル基を表す。）
の化合物の調製方法であって、
式：
【０００６】
【化２３】
2007536357.tif 000004
（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、（Ｉ）に対し定義されているとおりである。）
のフェニルボロン酸誘導体を、
式：
【０００７】
【化２４】
2007536357.tif 000005
（式中、
Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、（Ｉ）に対して定義されているとおりであり；
Ｙは、置換されていないか、又はメチル基、クロロ基若しくはニトロ基で置換されている、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル基又はフェニル基を表す。）
の化合物と、溶媒中で、塩基性溶媒中の触媒の存在下において反応させることを特徴とする、調製方法である。
【０００８】
特に、本発明の主題は、
上で定義されている式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体を、式：
【０００９】
【化２５】
2007536357.tif 000006
（式中、
Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義のとおりである。）
の化合物と、溶媒中で、塩基性溶媒中の触媒の存在下において反応させることを特徴とする、
式：
【００１０】
【化２６】
2007536357.tif 000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲは、式（Ｉ）の化合物に対して定義されているとおりである。）
の化合物を調製するための方法である。
【００１１】
また、本発明の主題は、特に、
上で定義されている式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体が、式：
【００１２】
【化２７】
2007536357.tif 000008
（式中、
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されているとおりである。）
の化合物と、溶媒中で、塩基性溶媒中の触媒の存在下において反応されることを特徴とする。
【００１３】
式：
【００１４】
【化２８】
2007536357.tif 000009
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されているとおりである。）
の化合物を調製するための方法である。
【００１５】
好ましくは、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）の化合物との、式（ＩＩ）の化合物の反応は、例えば、芳香族溶媒、例えば、トルエン中で、又は、エーテル性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン若しくはジメトキシエタン若しくはジオキサン中で、パラジウム錯体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、及び、塩基性溶媒中、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で実施される。
【００１６】
好適な実施態様に従い、この反応は、二相媒体中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、水溶液中の炭酸ナトリウムからなる塩基溶媒の存在下で実施される。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物を調製するための好ましい方法によれば、式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体は、Ｙが基ＣＦ３を表す式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち、式：
【００１８】
【化２９】
2007536357.tif 000010
の化合物と反応させられる。
【００１９】
さらに、式（ＩＡ）の化合物を調製するための好ましい方法によれば、式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体は、Ｙが基ＣＦ３を表す式（ＩＩＩＡ）の化合物、すなわち、式：
【００２０】
【化３０】
2007536357.tif 000011
の化合物と反応させられる。
【００２１】
最後に、式（ＩＢ）の化合物を調製するための好ましい方法に従い、式（ＩＩ）のフェニルボロン酸誘導体は、Ｙが基ＣＦ３を表す式（ＩＩＩＢ）の化合物、すなわち、式；
【００２２】
【化３１】
2007536357.tif 000012
の化合物と反応させられる。
【００２３】
更に好ましくは、４−クロロフェニルボロン酸が、式：
【００２４】
【化３２】
2007536357.tif 000013
の化合物と反応させられる。
【００２５】
また、より好ましくは、４−ブロモフェニルボロン酸が、式：
【００２６】
【化３３】
2007536357.tif 000014
の化合物と反応させられる。
【００２７】
さらに好ましくは、４−クロロフェニルボロン酸が、式：
【００２８】
【化３４】
2007536357.tif 000015
の化合物と反応させられる。
【００２９】
最後に、より好ましくは、４−ブロモフェニルボロン酸が、式：
【００３０】
【化３５】
2007536357.tif 000016
の化合物と反応させられる。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式：
【００３２】
【化３６】
2007536357.tif 000017
のピラゾロン誘導体から得られる。
【００３３】
特に、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式：
【００３４】
【化３７】
2007536357.tif 000018
のピラゾロン誘導体から得られる。
【００３５】
また、特に、式（ＩＩＩＢ）の化合物は、式：
【００３６】
【化３８】
2007536357.tif 000019
のピラゾロン誘導体から得られる。
【００３７】
式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）の化合物を調製するために、式（ＹＳＯ２）２Ｏの無水物又は式ＹＳＯ２Ｃｌの塩化物が、式（ＩＶ）、式（ＩＶＡ）又は式（ＩＶＢ）の化合物と反応させられ、該反応は、塩基、好ましくは、第３級アミンの存在下で実行される。
【００３８】
特に、式：
【００３９】
【化３９】
2007536357.tif 000020
の化合物は、第３級アミンなどの塩基の存在下で、及びジクロロメタン等の溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、式：
【００４０】
【化４０】
2007536357.tif 000021
のピラゾロン誘導体と反応させることによって得られる。
【００４１】
また、特に、式：
【００４２】
【化４１】
2007536357.tif 000022
の化合物は、第３級アミンなどの塩基の存在下で、及びジクロロメタン等の溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、式：
【００４３】
【化４２】
2007536357.tif 000023
のピラゾロン誘導体と反応させることによって得られる。
【００４４】
最後に、特に、式：
【００４５】
【化４３】
2007536357.tif 000024
の化合物は、第３級アミンなどの塩基の存在下で、及びジクロロメタン等の溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、式：
【００４６】
【化４４】
2007536357.tif 000025
のピラゾール誘導体と反応させることによって得られる。
【００４７】
好ましくは、ＹがＣＦ３を表す、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）の化合物は、−５℃〜＋５℃の温度で、ジクロロメタン中の等モル混合物中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリエチルアミンの作用によって得られる。
【００４８】
式：
【００４９】
【化４５】
2007536357.tif 000026
の化合物は、式：
【００５０】
【化４６】
2007536357.tif 000027
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に定義されるとおりである。）
のヒドラジン誘導体を、式：
【００５１】
【化４７】
2007536357.tif 000028
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＷは、上記の式（Ｉ）に定義されるとおりである。）
の誘導体と反応させることによって得られる。
【００５２】
特に、式：
【００５３】
【化４８】
2007536357.tif 000029
の化合物は、式（Ｖ）のヒドラジン誘導体を、式：
【００５４】
【化４９】
2007536357.tif 000030
の誘導体と反応させることによって得られる。
【００５５】
また、特に、式：
【００５６】
【化５０】
2007536357.tif 000031
の化合物は、式（Ｖ）のヒドラジン誘導体を、式：
【００５７】
【化５１】
2007536357.tif 000032
の誘導体と反応させることにより得られる。
【００５８】
好ましくは、式（Ｖ）の塩酸ヒドラジンは、溶媒中で、酸性溶媒中、例えば、酢酸中で、又は塩酸、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸の存在下、トルエン中で使用される。
【００５９】
式（ＶＩ）、式（ＶＩＡ）又は式（ＶＩＢ）の３−オキソスクシネート誘導体は、公知であり、又は、エステルエノレートのシュウ酸エステルとのクライゼン縮合などの公知の方法によって調製される。
【００６０】
式（ＩＶ）の化合物は、下記の２つの互変異性形態：
【００６１】
【化５２】
2007536357.tif 000033
で存在できる。
【００６２】
別の態様に従うと、本発明の主題は、式：
【００６３】
【化５３】
2007536357.tif 000034
（式中、
Ｗは、−ＣＯＯＲ基又は−基ＣＮを表し；
Ｙは、置換されていない、又はメチル基、クロロ基若しくはニトロ基で又は置換されている、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル基又はフェニル基を表し；
Ｒ１は、水素原子若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、互いに独立に、水素原子若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はベンジル基を表す。）
の化合物である。
【００６４】
好ましくは、本発明の主題は、式：
【００６５】
【化５４】
2007536357.tif 000035
（式中、
Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記の定義されるとおりである。）
の化合物である。
【００６６】
好ましくは、本発明の主題は、式：
【００６７】
【化５５】
2007536357.tif 000036
（式中、
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記の定義されるとおりである。）
の化合物である。
【００６８】
更に好ましくは、本発明の主題は、式：
【００６９】
【化５６】
2007536357.tif 000037
の化合物である：
また、一層好ましくは、本発明の主題は、式：
【００７０】
【化５７】
2007536357.tif 000038
の化合物である。
【００７１】
さらに好ましくは、本発明の主題は、式：
【００７２】
【化５８】
2007536357.tif 000039
の化合物である。
【００７３】
最後に、更に好ましくは、本発明の主題は、式：
【００７４】
【化５９】
2007536357.tif 000040
の化合物である。
【００７５】
以下の実施例は、限定的なものではなく、本発明の一実施態様を例示するものである。
【００７６】
質量スペクトルを、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化モードで測定する。
【００７７】
ＮＭＲで観察される信号を、次の方法で表されている。ｓ：シングレット、ｂｓ：ブロードシングレット、ｄ：ダブレット、ｓｄ：スプリットダブレット、ｔ：トリプレット、ｓｔ：スプリットトリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：非分解ピーク、ｍｔ：マルチプレット。
【実施例１】
【００７８】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。
【００７９】
Ａ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
トルエン１００ｍｌ中の２，４−ジクロロフェニルヒドラジンヒドロクロリド１２．６ｇを窒素下に置き、撹拌後、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチル１０ｇを添加し、次いで、この混合物を加熱し、ＴＦＡ５ｍｌを、５５℃で添加した。撹拌しながら、溶媒を４時間半還流して、前記混合物を放置する。前記混合物を室温に戻し、次いで、７５℃に加熱して、この反応媒体を水３０ｍｌで加水分解した。沈殿によって、この混合物を分離し、水相を廃棄して、次いで、有機相を蒸発させ、残りのＴＦＡを除去した。トルエン１０ｍｌで、前記有機相を採取し、目的生成物を結晶化する。ｍ＝１０．２ｇ。
【００８０】
ＥＳ−：[Ｍ−Ｈ]−＝３１３．０。
【００８１】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６  ３００ＭＨｚ、１Ｈ）：１．２６ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；２．１１ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．２３ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；７．５７ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；７．８７ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；１１．０４ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【００８２】
Ｂ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル。
【００８３】
前工程で得たピラゾロン５ｇを、窒素下で、ＤＣＭ２５ｍｌ中に懸濁し、撹拌しながら、この混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ２．４ｍｌを添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３ｍｌを添加して、０℃で１５分間撹拌する。ＤＣＭ２０ｍｌで、この反応媒体を加水分解し、沈殿して分離し、次いで、水２０ｍｌで有機相を洗浄する。水相を廃棄し、前記有機相を蒸発させ、得られた油状物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ペンタン／ＥｔＯＡｃの混合物（９０／１０、ｖ／ｖ）で溶出する。目的化合物を含有する画分を混合し、蒸発乾固して、目的生成物を６．７７ｇ得る。
【００８４】
ＥＳ＋：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝４６８．８。
【００８５】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６  ３００ＭＨｚ、１Ｈ）：１．３１ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；２．２７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．３４ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；７．７２ｐｐｍ：ｓｄ：１Ｈ；７．７９ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．０４ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ。
【００８６】
Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル。
【００８７】
前工程のピラゾールトリフラート２．５５ｇ、４−クロロフェニルボロン酸１．０８ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６７ｍｇを、窒素下にて混合し、トルエン２５ｍｌ及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液７．１ｍｌを添加する。この反応媒体を、６５℃で６時間撹拌し、沈殿して分離し、水相を廃棄して、水１０ｍｌで有機相を洗浄する。沈殿による分離後、有機相を蒸発する。取得した生成物を、シリカ上のクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（８５／１５、ｖ／ｖ）で溶出し精製する。目的化合物を１．８９０ｇ得る。
【００８８】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３００ＭＨｚ、１Ｈ）：１．３１ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；２．２３ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．３２ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；７．２４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．４６ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．５７ｐｐｍ：ｓｄ：１Ｈ；７．７３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７７：ｄ：１Ｈ。
【国際調査報告】
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