(57)【要約】【解決課題】式Ｉのイソオキサゾリン誘導体であって、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の選択的阻害剤として使用することができる誘導体に関する。【解決手段】本明細書中で開示される化合物は、患者、特にヒトの、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、エオシン好性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患の処置に有用である。また、開示されている化合物の製造方法、ならびにその医薬組成物、およびＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤とその利用に関する。【選択図】2007504123.tif 000082      式Ｉ
2007504123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの構造を有する化合物、およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシド：
【化１】
2007504123.tif 000026
式Ｉ
式中
Ｘは酸素であり；
Ｒ1は水素；アルキル；ヘテロサイクリル；（ＣＨ2）1-4ＯＲ’、ただしＲ2もまた（ＣＨ2）1-4ＯＲ’であり；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、ただしＲ2もまた−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyであり；または−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であり；
Ｒ2は−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｒ3；−（ＣＨ2）1-4ＯＲ’、ただしＲ1もまた（ＣＨ2）1-4ＯＲ’であり；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、ただしＲ1もまた−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyであるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロサイクリル環を形成し、この場合、該任意の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−ＮＨＣＯＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アミノであり；
Ｒ4は水素；アルキル；−ＯＲ5；ハロゲン；−ＮＨ2、置換アミノ；シアノ；カルボキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyであるか；あるいはＲ2およびＲ4は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子（群）を有する、環Ｂに縮合した、場合により置換されている４〜１２員飽和または不飽和単環式または二環式環系を形成し、この場合、該置換基は１個またはそれ以上のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ2または置換アミノであり、ただしＲ2およびＲ4は一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を形成せず；
Ｒ7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2または置換アミノであり；
Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは酸素原子；イオウ原子；または−ＮＲであり；
Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立して水素；アルキル；−ＯＲ；−ＳＲ；または−ＮＨＲであり；
この場合、場合により、任意のＹ1およびＸ2＆Ｘ1およびＹ2は一緒になって、環Ａと縮合したサイクリック環を形成し、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有し；
場合により、Ｘ1およびＸ2は一緒になって、環Ａと縮合したサイクリック環を形成し、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、２〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有し、
この場合、該ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり；ＲxおよびＲyはそれぞれ独立して水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ5、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルであり；ｍは０〜２の範囲の整数であり；Ｒ3は、場合により置換されているＲpまたはＲqであり；Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであり；ならびにＲは水素、アシル、アリール、またはアルキルであり；ならびに
この場合、Ｒ5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルであり；Ｒpはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であり、この場合、該環はＮを介して（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合しており、ならびにＲqはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であり、この場合、該環はＣを介して−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合している。
【請求項２】
Ｙが酸素または−ＮＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ1およびＹ2がそれぞれ独立して水素、アルキルまたは−ＯＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ1およびＸ2がそれぞれ独立してメチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、モルホリニルメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、アダマンチルおよびベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹが独立して酸素であり、Ｘ1およびＸ2が独立して、場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリルアルキルまたはアルカリールであり；Ｒ1およびＲ2が独立してアルキルまたは−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｒ3であり、この場合、Ｒ3はＲpであり、あるいはＲ1およびＲ2が一緒になって、場合により置換されているシクロアルキルおよびヘテロサイクリル環を形成し；ならびにＹ1、Ｙ2、Ｒ4およびＲ7がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒpが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル、またはジアザ−ビシクロヘプタンから選択される、場合により置換されているヘテロサイクリル環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ1およびＸ2が一緒になって、シクロヘキシル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択されるシクロアルキル環；または、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジンおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択されるヘテロサイクリル環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2上の任意の置換基が、−ＮＨ2、ジフルオロフェニルアミノカルボニル、ジクロロフェニルアミノカルボニル、インダンジオン、ｔｅｒｔブチルカルバメート、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはクロロフェニルスルホンアミドカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ1およびＸ2が一緒になって、３〜５個の環内炭素原子を含有し、２〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有する、環Ａと縮合したサイクリック環を形成してよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式Ｉの構造を有する化合物、およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシド：
【化２】
2007504123.tif 000027
式Ｉ
式中
ＸはＮＲ7またはＳであり；
Ｒ7は水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してアルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロゲン；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリルアルキル；−ＮＨ2；置換アミノ；カルボキシ；−（ＣＨ2）m（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy；または−（ＣＨ2）1-4ＯＲ’であるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロサイクリル環を形成してよく、この場合、該連結Ｒ1−Ｒ2環（群）の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−ＮＨＣＯＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アミノであってよく；
Ｒ4は水素；アルキル；ハロゲン；−ＯＲ5；シアノ；カルボキシ；−ＮＨ2、置換アミノ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyであるか、あるいはＲ2およびＲ4は一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有する、環Ｂに縮合した、場合により置換されている４〜１２員飽和または不飽和単環式または二環式環系を形成してよく、この場合、該ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳであり、ただしＲ2およびＲ4は一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を形成せず、ならびに該置換基は１個またはそれ以上のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり；
Ｒ7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2または置換アミノであり；
Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであり；
Ｙは酸素原子；イオウ原子；または−ＮＲであり；
Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立して水素；アルキル；−ＯＲ；−ＳＲ；または−ＮＨＲであり；
任意のＹ1およびＸ2＆Ｘ1およびＹ2は、場合により一緒になって、環Ａと縮合したサイクリック環を形成し、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；ならびに
Ｘ1およびＸ2は、場合により一緒になって、式Ｉに示される環Ａと縮合したサイクリック環を形成し、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２〜３個のヘテロ原子を有し；
この場合、該ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ3は、場合により置換されているＲpまたはＲqであり；Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであり；Ｒは水素、アシル、アリールまたはアルキルであり；ｍは０〜２の範囲の整数であり；Ｒ3は、場合により置換されているＲpまたはＲqであり；Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり；ならびにＲxおよびＲyはそれぞれ独立して水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ5、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルであり；
この場合、Ｒ5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルであり；Ｒpはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であり、この場合、該環はＮを介して（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合しており、ならびにＲqはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であり、この場合、該環はＣを介して−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合している。
【請求項１１】
以下から選択される化合物：
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル−エステル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−（｛４−カルボン酸−ｔｅｒｔブチルエステルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物番号１）、
１−｛１−［５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−エタノン（化合物番号２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−エタノン（化合物番号３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−エタノン（化合物番号４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−［｛ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−５−イル］エタノン（化合物番号５）、
［５−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エタノン（化合物番号６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（化合物番号７）、
［５−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−（カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル］−，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エタノン（化合物番号８）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペルジン−１−イル−メタノン（化合物番号９）、
４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号１０）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物番号１３）、
［１−４］−ビピペリジニル−１−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１４）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１５）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（化合物番号１７）、
［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８）、
｛４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２０）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−イソブチル−１−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２１）、
［３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２３）、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２４）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（化合物番号２５）、
［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２６）、
（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２７）、
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン（化合物番号２８）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物番号２９）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド（化合物番号３０）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号３１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号３２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（化合物番号３３）、
３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（化合物番号３４）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号３５）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６，９−ジオン（化合物番号３６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号３７）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３８）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３９）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４０）、
３−（４−ジフルオロ−３−ブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４１）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４２）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４３）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４４）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４５）、
３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４６）、
３−（３−ブトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４，４］ノナ−２−エン（化合物番号４７）、
３−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−４−ジフルオロメトキシ−フェニル］−１，７−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４８）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４９）、
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５０）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５１）、
４−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号５２）、
３−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５３）、
３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５４）、
３−（３−メトキシ−４−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５５）、
３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５６）、
３−（４−ブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５７）、
３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５８）、
３−（４−（イソブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５９）、
３−（４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６０）、
３−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６１）、
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６２）、
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３）、
３−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６４）、
３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６５）、
３−（３−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６６）、
３−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６７）、
３−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６８）、
３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６９）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７０）、
３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７１）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２）、
５−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号７３）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物番号７４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７５）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物番号７６）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（化合物番号７７）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（化合物番号７８）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物番号７９）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミンの塩酸塩（化合物番号８０）、
２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物番号８１）、
７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−エン（化合物番号８２）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号８３）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号８４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号８５）。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１、１０または１１の化合物を、製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１３】
動物またはヒトのエイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、エオシン好性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎または他の炎症性疾患の処置方法であって、該動物またはヒトに治療有効量の請求項１、１０または１１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
動物またはヒトの炎症性症状の予防、阻害または抑制方法であって、該動物またはヒトに治療有効量の請求項１、１０または１１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
式ＸＩの化合物、
【化３】
2007504123.tif 000028
式ＸＩ
その製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法：
ａ．  アセテートの存在下で式ＩＩの化合物
【化４】
2007504123.tif 000029
式ＩＩ
を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成させる段階；
【化５】
2007504123.tif 000030
式ＩＩＩ
ｂ．  式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物
【化６】
2007504123.tif 000031
式ＩＶ
と反応させて式Ｖの化合物を形成させる段階；
【化７】
2007504123.tif 000032
式Ｖ
ｃ．  式Ｖの化合物を加水分解して式ＶＩの化合物を形成させる段階；
【化８】
2007504123.tif 000033
式ＶＩ
ｄ．  式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物
Ｈ−Ｒp
式ＶＩＩ
と反応させ、この場合Ｒｐは
【化９】
2007504123.tif 000034
であり、Ｒp’はアルキルまたはアシルであり、この反応により式ＩＸの化合物を形成させるか；
【化１０】
2007504123.tif 000035
式ＩＸ
あるいは式ＶＩの化合物をチオニルクロライドと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得、
【化１１】
2007504123.tif 000036
式ＶＩＩＩ
この化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＩＸの化合物を形成させる段階；
ｅ．  式ＩＸの化合物を脱保護して式Ｘを形成させる段階；
【化１２】
2007504123.tif 000037
式Ｘ
および
ｆ．  式Ｘの化合物をＨａｌ−Ｒｐ’と反応させ、この場合Ｒｐ’はアルキルまたはアシルであり、Ｈａｌはハロゲンであり、この反応により式ＸＩの化合物を形成させる段階。
【請求項１６】
アセテートが酢酸ナトリウムである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
塩基性加水分解剤の存在下で式Ｖの化合物を加水分解する、請求項１５の方法。
【請求項１８】
塩基性加水分解剤が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１７の方法。
【請求項１９】
縮合剤の存在下および塩基の存在下で式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させる、請求項１５の方法。
【請求項２０】
縮合剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびその混合物からなる群から選択され、塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２１】
脱保護剤の存在下で式ＩＸの化合物を脱保護する、請求項１５の方法。
【請求項２２】
脱保護剤がトリフルオロ酢酸である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
塩基の存在下で式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させる、請求項１５の方法。
【請求項２４】
塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項２３の方法。
【請求項２５】
式ＸＶ
【化１３】
2007504123.tif 000038
式ＸＶ
または式ＸＶＩ
【化１４】
2007504123.tif 000039
式ＸＶＩ
の化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法：
ａ．  式ＩＩＩの化合物
【化１５】
2007504123.tif 000040
式ＩＩＩ
を式ＸＩＩの化合物
【化１６】
2007504123.tif 000041
式ＸＩＩ
と反応させて式ＸＩＩＩの化合物を形成させる段階；
【化１７】
2007504123.tif 000042
式ＸＩＩＩ
ｂ．  式ＸＩＩＩの化合物を加水分解して式ＸＩＶの化合物を形成させる段階；
【化１８】
2007504123.tif 000043
式ＸＩＶ
および
ｃ．  式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物
Ｈ−Ｒp
式ＶＩＩ
と反応させて式ＸＶの化合物を形成させるか、あるいは
式ＸＩＶの化合物をメチルアミンと反応させて式ＸＶＩの化合物を形成させる段階。
【請求項２６】
塩基性加水分解剤の存在下で式ＸＩＩＩの化合物の加水分解を行う、請求項２５の方法。
【請求項２７】
塩基性加水分解剤が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、およびその混合物からなる群から選択される、請求項２６の方法。
【請求項２８】
有機塩基および縮合剤の存在下で式ＸＩＶの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応を行う、請求項２５の方法。
【請求項２９】
有機塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択され、縮合剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびその混合物からなる群から選択される、請求項２８の方法。
【請求項３０】
式ＸＶＩＩＩの化合物
【化１９】
2007504123.tif 000044
式ＸＶＩＩＩ
およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、
式ＩＩＩの化合物
【化２０】
2007504123.tif 000045
式ＩＩＩ
を式ＸＶＩＩの化合物
【化２１】
2007504123.tif 000046
式ＸＶＩＩ
と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物を形成させる段階を含み、
この場合、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有し、場合により１個またはそれ以上のオキソで置換されている単環式または二環式の環系を形成している、方法。
【請求項３１】
式ＸＸＩの化合物
【化２２】
2007504123.tif 000047
式ＸＸＩ
および式ＸＸＩＩの化合物
【化２３】
2007504123.tif 000048
式ＸＸＩＩ
およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、
式ＸＩＸの化合物
【化２４】
2007504123.tif 000049
式ＸＩＸ
を式ＸＸの化合物
Ｒz−ｈａｌ
式ＸＸ
と反応させ、この場合Ｒｚはハロゲンによって場合により置換されているアルキルであり、この反応により式ＸＸＩの化合物および式ＸＸＩＩの化合物を形成させる段階を含む方法。
【請求項３２】
式ＸＩＸの化合物と式ＸＸの化合物の反応を相間移動触媒の存在下で行う、請求項３１の方法。
【請求項３３】
相間移動触媒がベンジルトリエチルアンモニウムクロライドである、請求項３２の方法。
【請求項３４】
式ＸＸＸＩの化合物
【化２５】
2007504123.tif 000050
式ＸＸＸＩ
およびＸＸＸＩＩの化合物
【化２６】
2007504123.tif 000051
式ＸＸＸＩＩ
およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法：
ａ．  式ＸＸＩＩの化合物、
【化２７】
2007504123.tif 000052
式ＸＸＩＩ
この場合Ｒｚはハロゲンによって場合により置換されているアルキルまたはベンジルである、を式ＸＸＩＩＩの化合物、
Ｒz1−ｈａｌ
式ＸＸＩＩＩ
この場合Ｒｚ1はアルキル、アルカリール、またはシクロアルキルであり、ｈａｌはハロゲンである、と反応させて式ＸＸＩＶの化合物を形成させる段階；
【化２８】
2007504123.tif 000053
式ＸＸＩＶ
ｂ．  式ＸＸＩＶの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＸＶの化合物を形成させる段階；
【化２９】
2007504123.tif 000054
式ＸＸＶ
ｃ．  式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＶＩの化合物
【化３０】
2007504123.tif 000055
式ＸＸＶＩ
と反応させ、この場合Ｐはアルキルまたはアルカリールであり、この反応により式ＸＸＶＩＩの化合物を形成させる段階；
【化３１】
2007504123.tif 000056
式ＸＸＶＩＩ
ｄ．  式ＸＸＶＩＩの化合物を加水分解して式ＸＸＶＩＩＩの化合物を形成させる段階；
【化３２】
2007504123.tif 000057
式ＸＸＶＩＩＩ
ｅ．  式ＸＸＶＩＩＩの化合物を還元して式ＸＸＩＸの化合物を形成させる段階；
【化３３】
2007504123.tif 000058
式ＸＸＩＸ
ｆ．  式ＸＸＩＸの化合物を環化して式ＸＸＸの化合物を形成させる段階；
【化３４】
2007504123.tif 000059
式ＸＸＸ
および
ｇ．  式ＸＸＸの化合物を脱ベンジル化して式ＸＸＸＩの化合物、
【化３５】
2007504123.tif 000060
式ＸＸＸＩ
この場合Ｒｚ1はベンジルであり、Ｒｚはハロゲンによって場合により置換されているアルキルである、を形成させるか、あるいは式ＸＸＸの化合物を脱ベンジル化して式ＸＸＸＩＩの化合物、
【化３６】
2007504123.tif 000061
式ＸＸＸＩＩ
この場合Ｒｚはベンジルであり、Ｒｚ1はアルキルまたはシクロアルキルである、を形成させる段階。
【請求項３５】
式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＸＩＩＩの化合物の反応を塩基の存在下で行う、請求項３４の方法。
【請求項３６】
塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびその混合物からなる群から選択される、請求項３４の方法。
【請求項３７】
塩基の存在下で式ＸＸＶＩＩの化合物を加水分解する、請求項３４の方法。
【請求項３８】
塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびその混合物からなる群から選択される、請求項３７の方法。
【請求項３９】
還元剤の存在下で式ＸＸＶＩＩＩの化合物を還元する、請求項３４の方法。
【請求項４０】
還元剤が、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、およびその混合物である、請求項３９の方法。
【請求項４１】
触媒の存在下で式ＸＸＩＸの化合物を環化に付する、請求項３４の方法。
【請求項４２】
触媒が、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項４１の方法。
【請求項４３】
脱保護剤の存在下で式ＸＸＸの化合物を脱ベンジル化して、式ＸＸＸＩ、この場合Ｒｚ1はベンジルであり、Ｒzはハロゲンによって場合により置換されているアルキルである、または式ＸＸＸＩＩ、この場合Ｒｚ1はベンジルであり、Ｒzはアルキルまたはシクロアルキルである、の化合物を形成させる、請求項３４の方法。
【請求項４４】
脱保護剤がパラジウム−炭素である、請求項４３の方法。
【請求項４５】
式ＸＸＸＩＩａの化合物
【化３７】
2007504123.tif 000062
式ＸＸＸＩＩａ
およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、
式ＸＸＸＩＩの化合物
【化３８】
2007504123.tif 000063
式ＸＸＸＩＩ
を脱ベンジル化して式ＸＸＸＩＩａの化合物、この場合Ｚ3はベンジルであり、Ｒzはアルキルまたはシクロアルキルである、を形成させる段階を含む方法。
【請求項４６】
脱保護剤の存在下または水素付加転移条件下で式ＸＸＸＩＩの化合物の脱ベンジル化を行う、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
脱保護剤が水素およびパラジウム−炭素であり、触媒性の水素付加転移条件がギ酸アンモニウムおよびパラジウム−炭素下の条件である、請求項４６の方法。
【請求項４８】
式ＸＸＸＩＶの化合物
【化３９】
2007504123.tif 000064
式ＸＸＸＩＶ
およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、
式ＸＸＸＩの化合物
【化４０】
2007504123.tif 000065
式ＸＸＸＩ
を式ＸＸＸＩＩＩの化合物
Ｒw−ｈａｌ
式ＸＸＸＩＩＩ
と反応させて式ＸＸＸＩＶの化合物を形成させる段階を含み、この場合Ｒzはハロゲンによって場合により置換されているアルキルまたはベンジルであり、Ｒwはアルキルまたはシクロアルキルであり、ｈａｌはハロゲンである、方法。
【請求項４９】
式ＸＸＸＩの化合物と式ＸＸＸＩＩＩの化合物の反応を塩基の存在下で行う、請求項４８の方法。
【請求項５０】
塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびその混合物からなる群から選択される、請求項４９の方法。
【請求項５１】
式ＸＸＸＶの化合物
【化４１】
2007504123.tif 000066
式ＸＸＸＶ
およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、
式ＸＸＸＩＩａの化合物
【化４２】
2007504123.tif 000067
式ＸＸＸＩＩａ
を式ＸＸＸＩＩＩの化合物
Ｒw−ｈａｌ
式ＸＸＸＩＩＩ
と反応させて式ＸＸＸＶの化合物を形成させる段階を含み、この場合Ｒzはハロゲンによって場合により置換されているアルキルであり、Ｒwはアルキルまたはシクロアルキルである、方法。
【請求項５２】
式ＸＸＸＩＩａの化合物と式ＸＸＸＩＩＩの化合物の反応を塩基の存在下で行う、請求項５１の方法。
【請求項５３】
塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびその混合物からなる群から選択される、請求項５２の方法。
【請求項５４】
式ＸＸＸＩＸの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法：
【化４３】
2007504123.tif 000068
ａ．  式ＸＸＸＶＩの化合物をＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物を形成させる段階、この場合ｍは０または１であり、Ｒｋは水素であり、Ｒｔは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であるか、あるいはＲｋおよびＲｔは一緒になって
【化４４】
2007504123.tif 000069
を形成する；
ｂ．  式ＸＸＸＶＩＩの化合物を酸化して式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を形成させる段階、この場合およびＲｔは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3である；および
ｃ．  式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物をメチレン化して式ＸＸＸＩＸの化合物を形成させる段階。
【請求項５５】
ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを用い、塩基の存在下で、式ＸＸＸＶＩの化合物をＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物を形成させる、請求項５４の方法。
【請求項５６】
塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項５５の方法。
【請求項５７】
有機溶媒中で無水フタル酸を用いて、式ＸＸＸＶＩの化合物をＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物（式中Ｒｋ）を形成させる、請求項５５の方法。
【請求項５８】
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択される塩基の存在下で、式ＸＸＸＶＩの化合物をＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る、請求項５７の方法。
【請求項５９】
酸化剤の存在下で式ＸＸＸＶＩＩの化合物の酸化を行う、請求項５４の方法。
【請求項６０】
酸化剤が、クロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）、およびその混合物からなる群から選択される、請求項５９の方法。
【請求項６１】
ウィッティッヒ塩の存在下で式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物のメチレン化を行う、請求項５４の方法。
【請求項６２】
ウィッティッヒ塩が、トリフェニルメチルホスホニウムヨーダイド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、およびその混合物からなる群から選択される、請求項６１の方法。
【請求項６３】
式ＸＬＩＩの化合物
【化４５】
2007504123.tif 000070
式ＸＬＩＩ
およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法：
ａ．  式ＸＬの化合物
【化４６】
2007504123.tif 000071
式ＸＬ
を式ＸＸＶの化合物
【化４７】
2007504123.tif 000072
式ＸＸＶ
と反応させて式ＸＬＩの化合物を形成させる段階；
【化４８】
2007504123.tif 000073
式ＸＬＩ
および
ｂ．  式ＸＬＩの化合物を脱保護して式ＸＬＩＩの化合物を形成させる段階。
【請求項６４】
式ＸＬの化合物と式ＸＸＶの化合物の反応を塩基の存在下で行う、請求項６３の方法。
【請求項６５】
塩基が、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項６４の方法。
【請求項６６】
式Ｌの化合物
【化４９】
2007504123.tif 000074
式Ｌ
およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法：
ａ．  式ＸＬＩＩＩの化合物
【化５０】
2007504123.tif 000075
式ＸＬＩＩＩ
をＮ−保護して式ＸＬＩＶの化合物を形成させる段階；
【化５１】
2007504123.tif 000076
式ＸＬＩＶ
ｂ．  式ＸＬＩＶの化合物を酸化して式ＸＬＶの化合物を形成させる段階；
【化５２】
2007504123.tif 000077
式ＸＬＶ
ｃ．  式ＸＬＶの化合物をメチレン化して式ＸＬＶＩの化合物を形成させる段階；
【化５３】
2007504123.tif 000078
式ＸＬＶＩ
ｄ．  式ＸＬＶＩの化合物を式ＸＸＶの化合物
【化５４】
2007504123.tif 000079
式ＸＸＶ
と反応させて式ＸＬＶＩＩの化合物を形成させる段階；
【化５５】
2007504123.tif 000080
式ＸＬＶＩＩ
ｅ．  式ＸＬＶＩＩの化合物を脱保護して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を形成させる段階；
【化５６】
2007504123.tif 000081
式ＸＬＶＩＩＩ
および
ｆ．  ＸＬＶＩＩＩの化合物を式ＸＬＩＸの化合物
（Ｙ＝）Ｃ＝ＮＲx
式ＸＬＩＸ
と反応させて式Ｌの化合物を形成させる段階、
この場合、ｎは１、２または３であり；Ｐは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であり；ＹはＯまたはＳであり；Ｒxは水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ5、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロサイクリルアルキルであり；Ｒｚはハロゲンによって場合により置換されているアルキルであり；ならびにＲｚ1はアルキル、アルカリールまたはシクロアルキルである。
【請求項６７】
式ＸＬＩＩＩの化合物のＮ−保護を塩基の存在下で行う、請求項６６の方法。
【請求項６８】
塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項６７の方法。
【請求項６９】
酸化剤を使用して式ＸＬＩＶの化合物の酸化を行う、請求項６６の方法。
【請求項７０】
酸化剤が、クロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）、およびその混合物からなる群から選択される、請求項６９の方法。
【請求項７１】
式ＸＬＶの化合物のメチレン化をウィッティッヒ塩の存在下で行う、請求項６６の方法。
【請求項７２】
ウィッティッヒ塩が、トリフェニルメチル−ホスホニウムヨーダイド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、およびその混合物からなる群から選択される、請求項７１の方法。
【請求項７３】
式ＸＬＶＩの化合物と式ＸＸＶの化合物の反応を塩基の存在下で行う、請求項６６の方法。
【請求項７４】
塩基が、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項７３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソオキサゾリン誘導体であって、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の選択的阻害剤として使用することができる誘導体に関する。特に、本明細書中で開示される化合物は、患者、特にヒトの、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、エオシン好性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患の処置に有用である。また、本発明は、開示されている化合物の製造方法、ならびにその医薬組成物、およびＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤とその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリックアデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）は細胞内二次メッセンジャーとして働く重要な役割を示すことが知られている。ｃＡＭＰが細胞内で加水分解されてアデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）になると、複数の炎症性症状が生じる。該炎症性症状には、非限定的に、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、エオシン好性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、および潰瘍性大腸炎が含まれる。生化学的に、ならびに機能上、非常に多様なスーパーファミリーの酵素である、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）はｃＡＭＰ（ならびにｃＧＭＰ）レベルのコントロールにおいて最も重要な因子である。現在、１５種以上の遺伝子産物を有する８種の異なるファミリーが認められている。ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥ ＩＩ、ＰＤＥ ＩＩＩ、ＰＤＥ ＩＶ、およびＰＤＥ ＶＩＩはいずれも、基質としてｃＡＭＰを使用するが、ＩＶ型ＰＤＥおよびＶＩＩ型ＰＤＥのみがｃＡＭＰの加水分解に非常に選択的である。したがって、ＰＤＥの阻害剤、特にＰＤＥ ＩＶ阻害剤、例えばロリプラムまたはＲｏ−１７２４はｃＡＭＰ−エンハンサーとして知られる。免疫細胞はＰＤＥ ＩＶおよびＰＤＥ ＩＩＩを含有し、そのうちＰＤＥ ＩＶはヒト単核細胞に広く認められる。ゆえに、ＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害はモジュレーションの標的であり、したがって、ある範囲の疾患過程での治療的介入の標的である。
【０００３】
キサンチン誘導体、テオフィリンおよびカフェインがｃＡＭＰの加水分解を阻害する初期観察から、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素において、必須の加水分解活性が発見されるに至った。さらに最近では、別のクラスのＰＤＥが認められており、その選択的阻害から、薬物療法の改善に至っている。ゆえに、ＰＤＥ ＩＶを阻害すれば、炎症メディエーターの放出が阻害され、気道平滑筋が弛緩される可能性があることが認められた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
３−アリール−２−イソオキサゾリン誘導体は抗炎症剤として知られ、イソオキサゾリン化合物はＴＮＦ放出の阻害剤として知られる。しかし、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の新たな選択的阻害剤の必要性が依然として存在する。
【０００５】
本発明はイソオキサゾリン誘導体を提供する。該誘導体は、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、エオシン好性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患の処置に使用することができる。また本発明はこれらの化合物の合成方法を提供する。
【０００６】
また、同タイプの活性を有する、これらの化合物の製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドを提供する。
【発明の効果】
【０００７】
該化合物を含有し、さらに製薬的に許容される担体または希釈剤を含有してもよい医薬組成物は、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群、エオシン好性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患の処置に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下の式Ｉの構造を有する化合物、およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドを包含する：
【０００９】
【化１】
2007504123.tif 000003
式Ｉ
式中
Ｘは酸素であってよく；
Ｒ1は水素；アルキル；ヘテロサイクリル；（ＣＨ2）1-4ＯＲ’、ただしＲ2もまた（ＣＨ2）1-4ＯＲ’であり；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、ただしＲ2もまた−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyであり；または−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であってよく；
Ｒ2は−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｒ3；−（ＣＨ2）1-4ＯＲ’、ただしＲ1もまた（ＣＨ2）1-4ＯＲ’であり；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、ただしＲ1もまた−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyである、であってよく、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロサイクリル環を形成し、この場合、該任意の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−ＮＨＣＯＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アミノであり；
Ｒ4は水素；アルキル；−ＯＲ5；ハロゲン；−ＮＨ2、置換アミノ；シアノ；カルボキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyであってよく；あるいはＲ2およびＲ4は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子（群）を有する、環Ｂに縮合した、場合により置換されている４〜１２員飽和または不飽和単環式または二環式環系を形成し、この場合、該置換基は１個またはそれ以上のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ2または置換アミノであり、ただしＲ2およびＲ4は一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を形成せず；
Ｒ7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2または置換アミノであってよく；
Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであってよく；
Ｙは酸素原子；イオウ原子；または−ＮＲであってよく；
Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立して水素；アルキル；−ＯＲ；−ＳＲ；または−ＮＨＲであってよく；
この場合、場合により、任意のＹ1およびＸ2＆Ｘ1およびＹ2は一緒になって、環Ａと縮合したサイクリック環を形成し、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有し；
場合により、Ｘ1およびＸ2は一緒になって、環Ａと縮合したサイクリック環を形成することができ、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、２〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有し、
この場合、該ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってよく；Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってよく；ＲxおよびＲyはそれぞれ独立して水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ5、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルであってよく；ｍは０〜２の範囲の整数であってよく；Ｒ3は、場合により置換されているＲpまたはＲqであってよく；Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；ならびにＲは水素、アシル、アリール、またはアルキルであってよく；ならびに
この場合、Ｒ5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；Ｒpはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であってよく、この場合、該環はＮを介して（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合しており、ならびにＲqはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であってよく、この場合、該環はＣを介して−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合している。
【００１０】
いくつかの実施態様では、Ｙは酸素または−ＮＲであってよく；Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは−ＯＲである。Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立してメチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、モルホリニルメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、アダマンチルおよびベンジルである。別の実施態様では、ＸおよびＹはそれぞれ独立して酸素であってよく、Ｘ1およびＸ2は独立して、場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリルアルキルまたはアルカリールであり；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してアルキルまたは−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｒ3であってよく、この場合、Ｒ3はＲpであり、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、場合により置換されているシクロアルキルおよびヘテロサイクリル環を形成することができ；ならびにＹ1、Ｙ2、Ｒ4およびＲ7はそれぞれ水素である。
【００１１】
Ｒpはピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル、またはジアザ−ビシクロヘプタンから選択される、場合により置換されているヘテロサイクリル環であってよい。別の実施態様では、Ｘ1およびＸ2は一緒になってシクロヘキシル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択されるシクロアルキル環；または、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジンおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択されるヘテロサイクリル環を形成することができる。Ｒ1およびＲ2上の該任意の置換基は、−ＮＨ2、ジフルオロフェニルアミノカルボニル、ジクロロフェニルアミノカルボニル、インダンジオン、ｔｅｒｔブチルカルバメート、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはクロロフェニルスルホンアミドカルボニルであってよい。
【００１２】
別の実施態様では、Ｘ1およびＸ2は一緒になって、３〜５個の環内炭素原子を含有し、２〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有する、環Ａと縮合したサイクリック環を形成してよい。
【００１３】
また本発明は、以下の式Ｉの構造を有する化合物、およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドを包含する：
【００１４】
【化２】
2007504123.tif 000004
式Ｉ
式中
ＸはＮＲ7またはＳであってよく；
Ｒ7は水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであってよく；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してアルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロゲン；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリルアルキル；−ＮＨ2；置換アミノ；カルボキシ；−（ＣＨ2）m（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy；または−（ＣＨ2）1-4ＯＲ’であってよく、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロサイクリル環を形成してよく、この場合、該連結Ｒ1−Ｒ2環（群）の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−ＮＨＣＯＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アミノであってよく；
Ｒ4は水素；アルキル；ハロゲン；−ＯＲ5；シアノ；カルボキシ；−ＮＨ2、置換アミノ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyであってよく、あるいはＲ2およびＲ4は一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有する、環Ｂに縮合した、場合により置換されている４〜１２員飽和または不飽和単環式または二環式環系を形成してよく、この場合、該ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳであり、ただしＲ2およびＲ4は一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を形成せず、ならびに該置換基は１個またはそれ以上のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり；
Ｒ7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2または置換アミノであってよく；
Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；
Ｙは酸素原子；イオウ原子；または−ＮＲであってよく；
Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立して水素；アルキル；−ＯＲ；−ＳＲ；または−ＮＨＲであってよく；
任意のＹ1およびＸ2＆Ｘ1およびＹ2は、場合により一緒になって、環Ａと縮合したサイクリック環を形成し、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；ならびに
Ｘ1およびＸ2は、場合により一緒になって、式Ｉに示される環Ａと縮合したサイクリック環を形成することができ、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２〜３個のヘテロ原子を有し；
この場合、該ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってよく；Ｒ3は、場合により置換されているＲpまたはＲqであってよく；Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；Ｒは水素、アシル、アリールまたはアルキルであってよく；ｍは０〜２の範囲の整数であってよく；Ｒ3は、場合により置換されているＲpまたはＲqであってよく；Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってよく；ならびにＲxおよびＲyはそれぞれ独立して水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ5、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルであってよく；
この場合、Ｒ5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；Ｒpはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であってよく、この場合、該環はＮを介して（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合しており、ならびにＲqはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であってよく、この場合、該環はＣを介して−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合している。
【００１５】
本発明は、以下から選択される化合物をさらに包含する：
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル−エステル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−（｛４−カルボン酸−ｔｅｒｔブチルエステルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物番号１）、
１−｛１−［５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−エタノン（化合物番号２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−エタノン（化合物番号３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−エタノン（化合物番号４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−［｛ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−５−イル］エタノン（化合物番号５）、
［５−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エタノン（化合物番号６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（化合物番号７）、
［５−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−（カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル］−，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エタノン（化合物番号８）
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペルジン−１−イル−メタノン（化合物番号９）、
４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号１０）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物番号１３）、
［１−４］−ビピペリジニル−１−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１４）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１５）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（化合物番号１７）、
［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８）、
｛４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２０）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−イソブチル−１−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２１）、
［３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２３）、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２４）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（化合物番号２５）、
［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２６）、
（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２７）、
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン（化合物番号２８）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物番号２９）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド（化合物番号３０）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号３１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号３２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（化合物番号３３）、
３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（化合物番号３４）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号３５）、
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６，９−ジオン（化合物番号３６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号３７）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３８）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３９）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４０）、
３−（４−ジフルオロ−３−ブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４１）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４２）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４３）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４４）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４５）、
３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４６）、
３−（３−ブトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４，４］ノナ−２−エン（化合物番号４７）、
３−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−４−ジフルオロメトキシ−フェニル］−１，７−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４８）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４９）、
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５０）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５１）、
４−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号５２）、
３−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５３）、
３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５４）、
３−（３−メトキシ−４−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５５）、
３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５６）、
３−（４−ブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５７）、
３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５８）、
３−（４−（イソブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５９）、
３−（４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６０）、
３−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６１）、
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６２）、
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３）、
３−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６４）、
３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６５）、
３−（３−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６６）、
３−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６７）、
３−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６８）、
３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６９）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７０）、
３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７１）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２）、
５−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号７３）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物番号７４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７５）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物番号７６）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（化合物番号７７）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（化合物番号７８）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物番号７９）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミンの塩酸塩（化合物番号８０）、
２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物番号８１）、
７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−エン（化合物番号８２）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号８３）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号８４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号８５）。
【００１６】
また本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む医薬組成物を包含する。
【００１７】
また本発明は、動物またはヒトのエイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructer pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、エオシン好性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎または他の炎症性疾患の処置方法であって、該動物またはヒトに治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を包含する。
【００１８】
本発明は、動物またはヒトの炎症性症状の予防、阻害または抑制方法であって、該動物またはヒトに治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに包含する。
【００１９】
本発明は、式ＸＩの化合物、その製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法を包含する：
ａ．  アセテートの存在下で式ＩＩの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成させる段階；
ｂ．  式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式Ｖの化合物を形成させる段階；
ｃ．  式Ｖの化合物を加水分解して式ＶＩの化合物を形成させる段階；
ｄ．  式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させ、この場合Ｒｐは
【００２０】
【化３】
2007504123.tif 000005
であり、この反応により式ＩＸの化合物を形成させるか；あるいは式ＶＩの化合物をチオニルクロライドと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得、この化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＩＸの化合物を形成させることが可能な段階；
ｅ．  式ＩＸの化合物を脱保護して式Ｘを形成させる段階；および
ｆ．  式Ｘの化合物をＨａｌ−Ｒｐ’と反応させ、この場合Ｒｐ’はアルキルまたはアシルであり、Ｈａｌはハロゲンであり、この反応により式ＸＩの化合物を形成させる段階。
【００２１】
好ましくは、アセテートは酢酸ナトリウムである。一実施態様では、式Ｖの化合物は、塩基性加水分解剤の存在下で加水分解することができる。別の実施態様では、塩基性加水分解剤は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびその混合物からなる群から選択される。別の実施態様では、式ＶＩの化合物は、縮合剤および塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物と反応させることができる。さらに別の実施態様では、縮合剤は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびその混合物からなる群から選択され、塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択される。別の実施態様では、脱保護剤、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で式ＩＸの化合物を脱保護することができる。別の実施態様では、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびその混合物の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることができる。
【００２２】
２．本発明は、式ＸＶまたは式ＸＶＩの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法を包含する：
ａ．  式ＩＩＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させて式ＸＩＩＩの化合物を形成させる段階；
ｂ．  式ＸＩＩＩの化合物を加水分解して式ＸＩＶの化合物を形成させる段階；および
ｃ．  式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＶＩの化合物を形成させるか、あるいは式ＸＩＶの化合物をメチルアミンと反応させて式ＸＶＩの化合物を形成させる段階。
【００２３】
一実施態様では、式ＸＩＩＩの化合物の加水分解は、塩基性加水分解剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、およびその混合物の存在下で行うことができる。別の実施態様では、式ＸＩＶの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応は、有機塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、およびその混合物、ならびに縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびその混合物の存在下で行うことができる。
【００２４】
また本発明は、式ＸＶＩＩＩの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、式ＩＩＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物を形成させる段階を含む方法を包含する。
【００２５】
また本発明は、式ＸＸＩの化合物および式ＸＸＩＩの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物と反応させ、この場合Ｒｚはハロゲンによって場合により置換されているアルキルであってよく、この反応により式ＸＸＩの化合物および式ＸＸＩＩの化合物を形成させる段階を含む方法を包含する。
【００２６】
一実施態様では、式ＸＩＸの化合物と式ＸＸの化合物の反応は、相間移動触媒、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライドの存在下で行うことができる。
【００２７】
本発明は、式ＸＸＸＩの化合物およびＸＸＸＩＩの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法をさらに包含する：
ａ．  式ＸＸＩＩの化合物、この場合Ｒｚはハロゲンによって場合により置換されているアルキルである、を式ＸＸＩＩＩの化合物、この場合Ｒｚ1はアルキル、アルカリール、またはシクロアルキルである、と反応させて式ＸＸＩＶの化合物を形成させる段階；
ｂ．  式ＸＸＩＶの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＸＶの化合物を形成させる段階；
ｃ．  式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＶＩの化合物と反応させ、この場合Ｐはアルキルまたはアルカリールであり、この反応により式ＸＸＶＩＩの化合物を形成させる段階；
ｄ．  式ＸＸＶＩＩの化合物を加水分解して式ＸＸＶＩＩＩの化合物を形成させる段階；
ｅ．  式ＸＸＶＩＩＩの化合物を還元して式ＸＸＩＸの化合物を形成させる段階；
ｆ．  式ＸＸＩＸの化合物を環化して式ＸＸＸの化合物を形成させる段階；および
ｇ．  式ＸＸＸの化合物を脱ベンジル化して式ＸＸＸＩの化合物、この場合Ｒｚはベンジルであり、Ｒｚ1はハロゲンによって場合により置換されているアルキルである、を形成させるか、あるいは式ＸＸＸの化合物を脱ベンジル化して式ＸＸＸＩＩの化合物、この場合Ｒｚはベンジルであり、Ｒｚ1はアルキルまたはシクロアルキルである、を形成させる段階。
【００２８】
一実施態様では、式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＸＩＩＩの化合物の反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびその混合物の存在下で行うことができる。別の実施態様では、式ＸＸＶＩＩの化合物は、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびその混合物の存在下で加水分解することができる。さらに別の実施態様では、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、およびその混合物の存在下で還元することができる。一実施態様では、式ＸＸＩＸの化合物は、触媒、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、およびその混合物の存在下で環化を受ける。
【００２９】
別の実施態様では、式ＸＸＸの化合物は、脱保護剤、この場合該脱保護剤はパラジウム−炭素である、の存在下で脱ベンジル化して、式ＸＸＸＩ、この場合Ｒｚ1はベンジルであり、Ｒzはハロゲンによって場合により置換されているアルキルである、または式ＸＸＸＩＩ、この場合Ｒｚ1はベンジルであり、Ｒzはアルキルまたはシクロアルキルである、の化合物を形成させることができる。
【００３０】
また本発明は、式ＸＸＸＩＩａの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、式ＸＸＸＩＩの化合物を脱ベンジル化して式ＸＸＸＩＩａの化合物、この場合Ｚ3はベンジルであり、Ｒzはアルキルまたはシクロアルキルである、を形成させる段階を含む方法を包含する。
【００３１】
一実施態様では、式ＸＸＸＩＩの化合物の脱ベンジル化は、脱保護剤の存在下または水素付加転移（hydrogenation transfer）条件下、例えば水素およびパラジウム−炭素およびギ酸アンモニウムおよびパラジウム−炭素下で行うことができる。
【００３２】
また本発明は、式ＸＸＸＩＶの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、式ＸＸＸＩの化合物を式ＸＸＸＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＸＸＩＶの化合物を形成させる段階を含む方法を包含する。
【００３３】
一実施態様では、式ＸＸＸＩの化合物と式ＸＸＸＩＩＩの化合物の反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびその混合物の存在下で行うことができる。
【００３４】
本発明は、式ＸＸＸＶの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、式ＸＸＸＩＩａの化合物を式ＸＸＸＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＸＸＶの化合物を形成させる段階を含む方法をさらに包含する。
【００３５】
一実施態様では、式ＸＸＸＩＩａの化合物と式ＸＸＸＩＩＩの化合物の反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびその混合物の存在下で行うことができる。
【００３６】
本発明は、式ＸＸＸＩＸの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法を包含する：
【００３７】
【化４】
2007504123.tif 000006
ａ．  式ＸＸＸＶＩの化合物をＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物を形成させる段階、この場合Ｒｋは水素であり、Ｒｔは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であるか、あるいはＲｋおよびＲｔは一緒になって
【００３８】
【化５】
2007504123.tif 000007
を形成する；
ｂ．  式ＸＸＸＶＩＩの化合物を酸化して式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を形成させる段階、この場合およびＲｔは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3である；および
ｃ．  式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物をメチレン化（methylenation）して式ＸＸＸＩＸの化合物を形成させる段階。
【００３９】
一実施態様では、式ＸＸＸＶＩの化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを用い、塩基の存在下でＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物を形成させることができ、この場合、該塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択される。
【００４０】
一実施態様では、式ＸＸＸＶＩの化合物は、有機溶媒中で無水フタル酸を用いてＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物（式中Ｒｋ）を形成させることができる。別の実施態様では、式ＸＸＸＶＩの化合物は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択される塩基の存在下でＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。さらに別の実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩの化合物の酸化は酸化剤の存在下で行うことができ、この場合、該酸化剤はクロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）、およびその混合物からなる群から選択される。
【００４１】
別の実施態様では、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物のメチレン化はウィッティッヒ塩の存在下で行うことができ、この場合、該ウィッティッヒ塩はトリフェニルメチルホスホニウムヨーダイド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、およびその混合物からなる群から選択される。
【００４２】
また本発明は、式ＸＬＩＩの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法を包含する：
ａ．  式ＸＬの化合物を式ＸＸＶの化合物と反応させて式ＸＬＩの化合物を形成させる段階；および
ｂ．  式ＸＬＩの化合物を脱保護して式ＸＬＩＩの化合物を形成させる段階。
【００４３】
一実施態様では、式ＸＬの化合物と式ＸＸＶの化合物の反応は塩基の存在下で行うことができ、この場合、該塩基はピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびその混合物からなる群から選択される。
【００４４】
また本発明は、式Ｌの化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドの製造方法であって、以下の段階を含む方法を包含する：
ａ．  式ＸＬＩＩＩの化合物をＮ−保護して式ＸＬＩＶの化合物を形成させる段階；
ｂ．  式ＸＬＩＶの化合物を酸化して式ＸＬＶの化合物を形成させる段階；
ｃ．  式ＸＬＶの化合物をメチレン化して式ＸＬＶＩの化合物を形成させる段階；
ｄ．  式ＸＬＶＩの化合物を式ＸＸＶの化合物と反応させて式ＸＬＶＩＩの化合物を形成させる段階；
ｅ．  式ＸＬＶＩＩの化合物を脱保護して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を形成させる段階；および
ｆ．  ＸＬＶＩＩＩの化合物を式ＸＬＩＸの化合物と反応させて式Ｌの化合物を形成させる段階。
【００４５】
一実施態様では、式ＸＬＩＩＩの化合物のＮ−保護は塩基の存在下で行うことができ、この場合、該塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、およびその混合物からなる群から選択される。
【００４６】
別の実施態様では、式ＸＬＩＶの化合物の酸化は酸化剤を使用して行うことができ、この場合、該酸化剤はクロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）、およびその混合物からなる群から選択される。
【００４７】
さらに別の実施態様では、式ＸＬＶの化合物のメチレン化はウィッティッヒ塩の存在下で行うことができ、この場合、該ウィッティッヒ塩はトリフェニルメチル−ホスホニウムヨーダイド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、およびその混合物からなる群から選択される。
【００４８】
別の実施態様では、式ＸＬＶＩの化合物と式ＸＸＶの化合物の反応は塩基の存在下で行うことができ、この場合、該塩基はピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、およびその混合物からなる群から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
一側面では、本発明は、以下の式Ｉの構造を有する化合物、その製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドを包含する：
【００５０】
【化６】
2007504123.tif 000008
式Ｉ
式中
Ｘは酸素であってよく；
Ｒ1は水素；アルキル；ヘテロサイクリル；（ＣＨ2）1-4ＯＲ’、ただしＲ2もまた（ＣＨ2）1-4ＯＲ’である；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、ただしＲ2もまた−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyである；−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であってよく；
Ｒ2は−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｒ3；−（ＣＨ2）1-4ＯＲ’、ただしＲ1もまた（ＣＨ2）1-4ＯＲ’である；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、ただしＲ1もまた−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyである、であってよく；あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロサイクリル環を形成してよく、この場合、該連結Ｒ1−Ｒ2環（群）の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−ＮＨＣＯＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アミノであってよく；
Ｒ4は水素；アルキル；−ＯＲ5；ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）；−ＮＨ2、置換アミノ；シアノ；カルボキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyであってよく、あるいはＲ2およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子（群）を有する、環Ｂに縮合した、場合により置換されている４〜１２員（不）飽和単環式または二環式環系を形成してよく、ただしＲ2およびＲ4は一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を形成せず、この場合、該置換基は１個またはそれ以上のアルキル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ2または置換アミノであってよく；
Ｒ7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ5、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、−ＮＨ2または置換アミノであってよく；
Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；
Ｙは酸素原子；イオウ原子；または−ＮＲであってよく；
Ｙ1およびＹ2は独立して水素；アルキル；−ＯＲ；−ＳＲ；または−ＮＨＲであってよく；
任意のＹ1およびＸ2＆Ｘ1およびＹ2は一緒になって、式Ｉに示される環Ａと縮合したサイクリック環を形成してよく、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有し；ならびに
Ｘ1およびＸ2は一緒になって、式Ｉに示される環Ａと縮合したサイクリック環を形成することができ、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、２〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有し、
この場合、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、（不）飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってよく；ＲxおよびＲyは水素、アルキル、３〜６炭素原子のアルケニル、３〜６炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ5、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルであってよく；ｍは０〜２の範囲の整数であってよく；Ｒ3は、場合により置換されているＲpまたはＲqであってよく、この場合、Ｒpはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であってよく、この場合、該環はＮを介して（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合しており、ならびにＲqはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であってよく、この場合、該環はＣを介して−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合していてよく；Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；Ｒは水素、アシル、アリール、またはアルキルであってよく；ならびにＲ5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよい。
【００５１】
別の側面では、本発明は、以下の式Ｉの構造を有する化合物、その製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはＮ−オキシドを包含する：
【００５２】
【化７】
2007504123.tif 000009
式Ｉ
式中
ＸはＮＲ7またはＳであってよく、この場合、Ｒ7は水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、すなわち低級アルキルであってよく；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してアルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリルアルキル；−ＮＨ2；置換アミノ；カルボキシ；−（ＣＨ2）m（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy；または−（ＣＨ2）1-4ＯＲ’であってよく；あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロサイクリル環を形成してよく、この場合、該連結Ｒ1−Ｒ2環（群）の置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−ＮＨＣＯＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アミノであってよく；
Ｒ4は水素；アルキル；ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；−ＯＲ5；シアノ；カルボキシ；−ＮＨ2；置換アミノ；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲyであってよく、あるいはＲ2およびＲ4は一緒になって、０〜４個のヘテロ原子（群）、例えばＮ、ＯおよびＳを有する、環Ｂに縮合した、場合により置換されている４〜１２員（不）飽和単環式または二環式環系を形成してよく、ただしＲ2およびＲ4は一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を形成せず、この場合、該置換基は１個またはそれ以上のアルキル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであってよく；
Ｒ7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ5、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、−ＮＨ2または置換アミノであってよく；
Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；
Ｙは酸素原子；イオウ原子；または−ＮＲであってよく；
Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立して水素；アルキル；−ＯＲ；−ＳＲ；または−ＮＨＲであってよく；
任意のＹ1およびＸ2＆Ｘ1およびＹ2は一緒になって、環Ａと縮合したサイクリック環を形成してよく、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有し；ならびに
Ｘ1およびＸ2は一緒になって、環Ａと縮合したサイクリック環を形成してよく、該環は３〜５個の環内炭素原子を含有し、２〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有し、
この場合、ｍは０〜２の範囲の整数であってよく；Ｒ3は、場合により置換されているＲpまたはＲqであってよく、この場合、Ｒpはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であってよく、この場合、該環はＮを介して（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合しており、ならびにＲqはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環であってよく、この場合、該環はＣを介して−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）に結合していてよく；ＲxおよびＲyは水素、アルキル、３〜６炭素原子のアルケニル、３〜６炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ5、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルであってよく；Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、（不）飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってよく；Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；Ｒ5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよく；Ｒは水素、アシル、アリールまたはアルキルの基であってよい；
本明細書中で使用される用語に以下の定義を適用する。
【００５３】
用語「アルキル」とは、特に指定しない限り、１〜約２０個の炭素原子を有する、単一基（monoradical）の分岐または非分岐型飽和炭化水素を表す。本用語の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル、等のような基によって示される。さらに該アルキル基は１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく、該置換基は、例えばアルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中ｎは０、１または２であってよく、Ｒ5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよい）、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールである。定義によって特に制約されない限り、すべての置換基は、場合により、以下から選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されていてよい：アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中ｎおよびＲ5は前記定義と同一である）または上に定義されるアルキル基、これは酸素、イオウおよび−ＮＲa−（式中Ｒaは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであってよい）から独立して選択される１〜５個の原子または基によって中断されている。定義によって特に制約されない限り、すべての置換基は、場合により、以下から選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されていてよい：アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中ｎおよびＲ5は前記定義と同一である）；または上に定義されるアルキル基、これは上に定義される両置換基を有し、さらに、上に定義される１〜５個の原子または基によって中断されている。
【００５４】
用語「アルケニル」とは、特に指定しない限り、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有し、シスまたはトランス配置である、単一基の分岐または非分岐型不飽和炭化水素基を表す。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル（ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、またはイソ−プロピレン（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、等が含まれる。該アルケニルがヘテロ原子に結合している状況では、二重結合は該ヘテロ原子に対してアルファではあり得ない。該アルケニル基は１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてよく、該置換基は例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中ｎおよびＲ5は前記定義と同一である）、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールである。定義によって特に制約されない限り、すべての置換基は、場合により、１〜３個の置換基によってさらに置換されていてよく、該置換基はアルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中Ｒ5およびｎは前記定義と同一である）であってよい。
【００５５】
用語「アルキニル」とは、特に指定しない限り、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する、単一基の不飽和炭化水素を表す。好ましいアルキニル基には、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、またはプロパルギル（またはプロピニル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、等が含まれる。該アルキニルがヘテロ原子に結合している状況では、三重結合は該ヘテロ原子に対してアルファではあり得ない。該アルキニル基は１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてよく、該置換基は例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、または−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中Ｒ5は前記定義と同一である）である。定義によって特に制約されない限り、すべての置換基は、場合により、１〜３個の置換基によってさらに置換されていてよく、該置換基はアルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中Ｒ5およびｎは前記定義と同一である）であってよい。
【００５６】
用語「シクロアルキル」とは、特に指定しない限り、３〜２０個の炭素原子を有し、単一のサイクリック環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和環式アルキル基を表し、該基は場合によりオレフィン結合を含有する。前記シクロアルキル基には、例として、単一環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロプロピレン、シクロブチレン等、または多環構造、例えばアダマンタニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはアリール基縮合型環式アルキル基、例えばインダン等が含まれる。該シクロアルキルは１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてよく、該置換基は例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中Ｒ5は前記定義と同一である）、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである。定義によって特に制約されない限り、すべての置換基は、場合により、１〜３個の置換基によってさらに置換されていてよく、該置換基はアルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、−ＮＨ2、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中Ｒ5およびｎは前記定義と同一である）であってよい。
【００５７】
用語「アルコキシ」とは基：Ｏ−アルキルを意味し、この場合アルキルは上記定義と同一である。
【００５８】
用語「アルカリール」とは、アルキル部分を介して連結されているアルキル−アリール（この場合アルキルは前記定義と同一である）を表し、該アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有し、アリールは下記定義と同一である。
【００５９】
用語「アリール」とは、特に指定しない限り、フェニルまたはナフチル環、等を表し、該基は、以下からなる群から選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている：ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中Ｒ5は前記定義と同一である）、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシルおよび（ＣＨ2）0-3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy（式中ＲxおよびＲyは前記定義と同一である）。
【００６０】
用語「カルボキシ」とは、特に指定しない限り、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ6を表し、式中Ｒ6は、例えば水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルであってよい。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」とは、特に指定しない限り、５または６個の炭素原子を含有する芳香環構造、または８〜１０個の炭素原子を有する二環式芳香族基であって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する基を表し、該基は１〜３個の置換基（群）によって場合により置換されており、該置換基は例えばハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中ｎおよびＲ5は前記定義と同一である）、アルコキシ、アルカリール、シアノ、ニトロ、アシルまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy（式中ＲxおよびＲyは前記定義と同一である）である。ヘテロアリール基の例には、非限定的に、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、等、類似の酸素、イオウ、および混合ヘテロ原子含有基を含む、が含まれる。
【００６２】
用語「ヘテロサイクリル」とは、特に指定しない限り、５〜１０個の原子を有する飽和または不飽和単環式または多環式の環であって、１〜３個の環内炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されており、ならびに場合によりベンゾ縮合型または５〜６環員のヘテロアリール縮合型であり、ならびに／あるいは場合により置換されており、この場合、該置換基はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、オキソ、アルコキシアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中ｎおよびＲ5は前記定義と同一である）、シアノ、ニトロ、−ＮＨ2 置換アミノ、アシルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy（式中ＲxおよびＲyは前記定義と同一である）であってよい環基を表す。ヘテロサイクリル基の例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、アザビシクロヘキサン ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、イソオキサゾリン、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、イソインドール−ジオン、ジヒドロインドリル、
【００６３】
【化８】
2007504123.tif 000010
、等が含まれる。
【００６４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、特に指定しない限り、アルキル−ヘテロアリール基を表し、この場合該アルキルおよびヘテロアリール部分は前記定義と同一である。
【００６５】
「ヘテロサイクリルアルキル」とは、特に指定しない限り、アルキル−ヘテロサイクリル基を表し、この場合、該基のアルキルおよびヘテロサイクリル部分は前記定義と同一である。
【００６６】
本明細書中で定義される用語「アシル」とは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”を表し、式中Ｒ”は前記定義と同一である。
【００６７】
用語「置換アミノ」とは、特に指定しない限り、基：−Ｎ（Ｒk）2を表し、式中各Ｒkは水素［ただしＲk基がともに水素（「−ＮＨ2」として規定される）であることはない］、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、Ｓ（Ｏ）mＲ5（式中ｍおよびＲ5は上記定義と同一である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx（式中ＲxおよびＲyは前記定義と同一である）または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲyＲx（式中ＲyおよびＲxは前記定義と同一である）であってよい。
【００６８】
定義によって特に制約されない限り、すべての置換基は、場合により、１〜３個の置換基でさらに置換されていてよく、該置換基はアルキル、アルカリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲxＲy（式中ＲxおよびＲyは前記定義と同一である）および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、または−Ｓ（Ｏ）mＲ5（式中Ｒ5は上記定義と同一であり、ｍは０、１または２である）であってよい。
【００６９】
本発明の化合物を使用して、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群、エオシン好性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患を処置することができる。したがって本発明は、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群、エオシン好性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎または他の炎症性疾患の処置方法であって、その処置を必要とする患者に治療有効量の本発明のイソオキサゾリン誘導体化合物、および特に本発明のイソオキサゾリン誘導体化合物を製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに、投与することを含む方法を包含する。
【００７０】
さらに別の側面では、本明細書中に記載の化合物の製造方法を提供する。
【００７１】
本発明の化合物は当技術分野において周知の技術によって製造してよい。さらに、本発明の化合物は下記反応工程にしたがって製造してよい。
【００７２】
【化９】
2007504123.tif 000011
【００７３】
スキームＩに示される方法によって式ＸＩの化合物を製造することができる。したがって、式ＩＩの化合物をアセテート、例えば酢酸ナトリウムの存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＩＩＩの化合物を得、この化合物を式ＩＶの化合物とさらに反応させて式Ｖの化合物を得ることができ、この化合物を加水分解して式ＶＩの化合物を得ることができる。
【００７４】
式ＶＩの化合物（経路ａ）を式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＩＸの化合物（式Ｉ、式中Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、この場合Ｒ3はＲpであってよく、ＹおよびＸはＯであってよく、Ｘ2はシクロペンチル環であってよく、Ｘ1は−ＣＨ3であってよく、ならびにＹ1、Ｙ2、およびＲ4はＨであってよい）を得ることができ、この化合物を脱保護して式Ｘの化合物を得ることができ、この化合物を式Ｈａｌ−Ｒｐ’の化合物（式中Ｒｐ’はアルキルまたはアシル、例えば、ｔ−ブチルカルボニルであってよく、Ｈａｌはハロゲンである）でＮ−アルキル化またはアシル化して式ＸＩの化合物（式Ｉ、Ｒ1は−ＣＨ3であってよく、Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であってよく、この場合Ｒ3はＲpであってよい（Ｒpは
【００７５】
【化１０】
2007504123.tif 000012
であり、Ｘ2はシクロペンチル環であってよく、Ｘ1は−ＣＨ3であってよく、ならびにＹ1、Ｙ2、およびＲ4はＨであってよい）を供給することができる。
【００７６】
あるいは、式ＶＩの化合物をチオニルクロライドと反応させて（経路ｂ）式ＶＩＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＩＸの化合物（式Ｉ、式中Ｒ1はＣＨ3であってよく、Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であってよく、この場合Ｒ3はＲpであってよく、ＹおよびＸはＯであってよく、Ｘ2はシクロペンチル環であってよく、Ｘ1は−ＣＨ3であってよく、ならびにＹ1、Ｙ2およびＲ4はＨであってよい）を得ることができる。
【００７７】
式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で行うことができる。式Ｖの化合物を加水分解して式ＶＩの化合物を得る段階は、塩基性加水分解剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムの存在下で行うことができる。あるいは、式Ｖの化合物を加水分解して式ＶＩの化合物を得る段階は、酸性加水分解剤、例えば希硫酸、希塩酸または酢酸の存在下で行うこともできる。
【００７８】
式Ｖの化合物を加水分解して式ＶＩの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコール中で行うことができる。式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させて（経路ａ）式ＩＸの化合物を得る段階は、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＨＣｌ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で行うことができる。
【００７９】
式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＩＸの化合物を得る段階は、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で行うことができる。式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＩＸの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン中で行うことができる。
【００８０】
脱保護剤、例えばトリフルオロ酢酸を用い、有機溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素中で、式ＩＸの化合物を脱保護して式Ｘの化合物を得ることができる。有機溶媒、例えば、乾燥アセトン中で、式Ｘの化合物を式Ｈａｌ−Ｒp'の化合物でＮ−アルキル化またはアシル化して式ＸＩの化合物を得ることができる。
【００８１】
有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素中で、式ＶＩの化合物（経路ｂ）をチオニルクロライドと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得ることができる。有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド中で、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＩＸの化合物を得ることができる。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジン中で、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＩＸの化合物を得ることができる。
【００８２】
スキームＩ、経路ａに記載される手順にしたがって製造される典型的な化合物には、以下の化合物が含まれる：
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペルジン−１−イル−メタノン（化合物番号９）、
４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号１０）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物番号１３）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１５）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（化合物番号１７）、
［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８）、
｛４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２０）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−イソブチル−１−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２１）、
［３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２３）、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２４）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（化合物番号２５）、
［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２６）、
（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２７）、
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン（化合物番号２８）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物番号２９）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド（化合物番号３０）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号３１）、
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号３２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（化合物番号３３）、および
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号３７）。
【００８３】
スキームＩ、経路ｂに記載される手順にしたがって製造される典型的な化合物には、以下の化合物が含まれる：
［１−４］−ビピペリジニル−１−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１４）。
【００８４】
またスキームＩＩの反応工程にしたがって式ＸＶの化合物を製造することができる。したがって、式ＩＩＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させて式ＸＩＩＩの化合物を得ることができ、さらにこの化合物を加水分解して式ＸＩＶの化合物を得ることができる。適切な縮合剤および適切な有機塩基の存在下で、式ＸＩＶの化合物（経路ａ）を式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＸＶの化合物（式Ｉ、式中Ｒ1はＣＨ3であってよく、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であってよく、この場合Ｒ3はＲpであってよく、ＸおよびＹはＯであってよく、Ｘ1はＣＨ3であってよく、Ｘ2はシクロペンチルであってよく、ならびにＹ1、Ｙ2およびＲ4はＨであってよい）を供給することができ、あるいは式ＸＩＶの化合物（経路ｂ）をメチルアミンと反応させて式ＸＶＩの化合物（式Ｉ、Ｒ1およびＲ2は一緒になって
【００８５】
【化１１】
2007504123.tif 000013
を形成し、ＹおよびＸはＯであってよく、Ｙ1、Ｙ2およびＲ4はＨであってよく、Ｘ1はＣＨ3であってよく、Ｘ2はシクロペンチルであってよい）を供給する。
【００８６】
【化１２】
2007504123.tif 000014
【００８７】
式ＩＩＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させて式ＸＩＩＩの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で行うことができる。式ＸＩＩＩの化合物を加水分解して式ＸＩＶの化合物を得る段階は、塩基性加水分解剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムの存在下で行うことができる。式ＸＩＩＩの化合物を加水分解して式ＸＩＶの化合物を得る段階は、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコール中で行うことができる。
【００８８】
あるいは、式ＸＩＩＩの化合物を加水分解して式ＸＩＶの化合物を得る段階は、適切な酸性加水分解剤、例えば希硫酸、希塩酸または酢酸の存在下で行うことができる。式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させて（経路ａ）式ＸＶの化合物を得る段階は、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で行うことができる。式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＸＶの化合物を得る段階は、有機塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジンの存在下で行うことができる。
【００８９】
式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＸＶの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で行うことができる。式ＸＩＶの化合物をアミノメチルと縮合させて（経路ｂ）式ＸＶＩの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で行うことができる。
【００９０】
スキームＩＩ、経路ａに記載される手順にしたがって製造される化合物には、以下の化合物が含まれる：
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル−エステル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−（｛４−カルボン酸−ｔｅｒｔブチルエステルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物番号１）、
１−｛１−［５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−エタノン（化合物番号２）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−エタノン（化合物番号３）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−エタノン（化合物番号４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−［｛ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−５−イル］エタノン（化合物番号５）、
［５−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エタノン（化合物番号６）、
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（化合物番号７）、および
［５−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−（カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル］−，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エタノン（化合物番号８）。
【００９１】
スキームＩＩ、経路ｂに記載される手順にしたがって製造される化合物には、以下の化合物が含まれる：
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６，９−ジオン（化合物番号３６）。
【００９２】
【化１３】
2007504123.tif 000015
【００９３】
またスキームＩＩＩの反応工程にしたがって式Ｉの化合物を製造することができる。したがって、式ＩＩＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物（式Ｉ、式中Ｒ1およびＲ2は一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上のオキソによって場合により置換されている、単環式または二環式環系を形成し、ＸおよびＹはＯであってよく、Ｘ1はＣＨ3であってよく、Ｘ2はシクロペンチル環であってよく、Ｙ1、Ｙ2、およびＲ4はＨであってよい）を得ることができる。
【００９４】
式ＩＩＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で行うことができる。
【００９５】
スキームＩＩＩに記載される手順にしたがって製造される化合物には、以下の化合物が含まれる：
３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（化合物番号３４）、および
３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号３５）。
【００９６】
【化１４】
2007504123.tif 000016
【００９７】
またスキームＩＶの反応工程にしたがって式ＸＸＩおよびＸＸＩＩの化合物を製造することができる。したがって、式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物（式中Ｒzは、ハロゲンによって場合により置換されているアルキルを表す）と反応させて式ＸＸＩおよびＸＸＩＩの化合物を得ることができる。
【００９８】
有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル中、相間移動触媒、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライドの存在下で、式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物と反応させて式ＸＸＩおよびＸＸＩＩの化合物を得ることができる。
【００９９】
スキームＩＶに記載される手順にしたがって製造される化合物には、以下の化合物が含まれる：
４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、および
３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０１００】
【化１５】
2007504123.tif 000017
【０１０１】
スキームＶの反応工程にしたがって式ＸＸＸおよびＸＸＸＩの化合物を製造することができる。したがって、式ＸＸＩＩの化合物（式中Ｒzは前記定義と同一である）を式ＸＸＩＩＩの化合物（式中Ｒz1はアルキル、アルカリールまたはシクロアルキルであってよい）と反応させて式ＸＸＩＶの化合物を得ることができ、この化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＸＶの化合物を得ることができ、この化合物を式ＸＸＶＩの化合物（式中Ｐはアルキルまたはアルカリールであってよい）と反応させて式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を加水分解に付して式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を還元に付して式ＸＸＩＸの化合物を得ることができ、この化合物を環化（ring cyclisation）に付して式ＸＸＸの化合物を得ることができ、この化合物を脱ベンジル化に付して式ＸＸＸＩの化合物を得ることができる。
【０１０２】
式ＸＸＩＩの化合物を式ＸＸＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＸＩＶの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下で行うことができる。有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコール中で、式ＸＸＩＶの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＸＶの化合物を得ることができる。有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジエチルエーテル中で、式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＶＩの化合物と反応させて式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。式ＸＸＶＩＩの化合物を加水分解して式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得る段階は、水中の溶媒系、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、ジオキサンまたはエタノール中で、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で行うことができる。有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジエチルエーテル中で、還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムを用いて、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を還元に付して式ＸＸＩＸの化合物を得ることができる。有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジエチルエーテル中で、試薬、例えばジイソプロピルジアザジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）またはジエチルジアザジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）を用い、触媒、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィンの存在下で、式ＸＸＩＸの化合物を環化に付して式ＸＸＸの化合物を得ることができる。有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコール中で、脱保護剤、例えばパラジウム−炭素を用いて、（Ｒz1がベンジルであってよい場合に）式ＸＸＸの化合物を脱ベンジル化して式ＸＸＸＩの化合物を得ることができる。
【０１０３】
スキームＶに記載される手順にしたがって製造される化合物には、以下の化合物が含まれる：
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３８）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３９）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４０）、
３−（４−ジフルオロ−３−ブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４１）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４２）、
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４３）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４４）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４５）、
３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４６）、
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２）、および
５−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号７３）。
【０１０４】
【化１６】
2007504123.tif 000018
【０１０５】
例えばスキームＶＩに示される反応工程によって式ＸＸＸＩＩａの化合物を製造することができる。したがって、式ＸＸＸＩＩの化合物を脱ベンジル化して（この場合Ｚ3はベンジルであってよい）式ＸＸＸＩＩａの化合物を得ることができる。
【０１０６】
式ＸＸＸＩＩの化合物を脱ベンジル化して式ＸＸＸＩＩａの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコール中で、脱保護剤を用いて、例えば水素およびパラジウム−炭素を使用して、あるいはギ酸アンモニウムおよびパラジウム−炭素の触媒性水素付加転移条件下で行うことができる。
【０１０７】
スキームＶＩに記載される手順にしたがって形成される具体的化合物には、以下の化合物が含まれる：
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５０）、および
４−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノール（化合物番号５２）。
【０１０８】
【化１７】
2007504123.tif 000019
【０１０９】
スキームＶＩＩに示される反応工程にしたがって式ＸＸＸＩＶの化合物を製造することができる。したがって、式ＸＸＸＩの化合物を式ＸＸＸＩＩＩの化合物（式中Ｒwはアルキルまたはシクロアルキルであってよく、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであってよい）と反応させて式ＸＸＸＩＶの化合物を得ることができる。
【０１１０】
式ＸＸＸＩの化合物を式ＸＸＸＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＸＸＩＶの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下で行うことができる。
【０１１１】
スキームＶＩＩに示される手順にしたがって形成される具体的化合物には、以下の化合物が含まれる：
３−（３−ブトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４，４］ノナ−２−エン（化合物番号４７）、
３−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−４−ジフルオロメトキシ−フェニル］−１，７−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４８）、
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４９）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５１）、
３−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５３）、
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６２）、
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３）、
３−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６４）、
３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６５）、
３−（３−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６６）、
３−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６７）、
３−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６８）、
３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６９）、
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７０）、
３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７１）、および
５−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号７３）。
【０１１２】
【化７４】
2007504123.tif 000020
【０１１３】
スキームＶＩＩＩに示される反応工程にしたがって式ＸＸＸＶの化合物を製造することができる。したがって、式ＸＸＸＩＩａの化合物を式ＸＸＸＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＸＸＶの化合物を得ることができる。
【０１１４】
式ＸＸＸＩＩａの化合物を式ＸＸＸＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＸＸＶの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下で行うことができる。
【０１１５】
スキームＶＩＩＩに示される手順にしたがって形成される具体的化合物には、以下の化合物が含まれる：
３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５４）、
３−（３−メトキシ−４−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５５）、
３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５６）、
３−（４−ブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５７）、
３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５８）、
３−（４−（イソブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５９）、
３−（４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６０）、および
３−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６１）。
【０１１６】
【化１９】
2007504123.tif 000021
【０１１７】
スキームＩＸに示される反応工程にしたがって式ＸＸＸＩＸの化合物を製造することができる。したがって、式ＸＸＸＶＩの化合物（式中ｍは０または１であってよい）をＮ−誘導体化に付して式ＸＸＸＶＩＩの化合物（式中Ｒｋは水素であってよく、Ｒｔは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であってよく、あるいはＲｋおよびＲｔは窒素と一緒になって
【０１１８】
【化２０】
2007504123.tif 000022
を形成する）を得、この化合物を酸化して式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができ、さらにこの化合物をメチレン化反応に付して式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることができる。
【０１１９】
有機溶媒、例えばジクロロメタン、四塩化炭素またはクロロホルム中のｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを用いて、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下で、式ＸＸＸＶＩの化合物をＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物［式中Ｒｋは水素であってよく、Ｒｔは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であってよい］を得ることができる。
【０１２０】
有機溶媒、例えばトルエン、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはベンゼン中の無水フタル酸を用い、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下で、式ＸＸＸＶＩの化合物をＮ−誘導体化して式ＸＸＸＶＩＩの化合物（ＲｋおよびＲｔが一緒になって
【０１２１】
【化２１】
2007504123.tif 000023
を形成する場合）を得ることができる。
【０１２２】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物を酸化して式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得る段階は、酸化剤、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムまたはジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）を使用して行うことができる。
【０１２３】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物をメチレン化して式ＸＸＸＩＸの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジエチルエーテル中で、ウィッティッヒ塩、例えばトリフェニルメチルホスホニウムヨーダイドまたはトリフェニルメチルホスホニウムブロミドの存在下で行うことができる。
【０１２４】
あるいは、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物をメチレン化して式ＸＸＸＩＸの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジエチルエーテル中のＺｎ／ＣＨ2Ｂｒ2／ＴｉＣｌ4を使用して行うことができる。
【０１２５】
スキームＩＸに示される手順にしたがって形成される具体的化合物には、以下の化合物が含まれる：
４−（メチレン−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
２−（４−メチレン−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン。
【０１２６】
【化２２】
2007504123.tif 000024
【０１２７】
スキームＸに示される反応工程にしたがって式ＸＬＩＩの化合物を製造することができる。したがって、式ＸＬの化合物（式中ｍは０または１であってよく、Ｒｕは−ＮＲｋＲｔまたは原子なしであってよい）を式ＸＸＶの化合物と反応させて式ＸＬＩの化合物を得ることができ、この化合物を脱保護して［式中Ｒｕは−ＮＲｋＲｔであってよく、この場合Ｒｋは水素であってよく、Ｒｔは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であってよい］式ＸＬＩＩの化合物を得ることができる。
【０１２８】
式ＸＬの化合物を式ＸＸＶの化合物と反応させて式ＸＬＩの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素またはジクロロエタン中で、塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行うことができる。
【０１２９】
式ＸＬＩの化合物を脱保護して式ＸＬＩＩの化合物［式中Ｒｕは−ＮＲｋＲｔであってよく、この場合Ｒｋは水素であってよく、Ｒｔは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であってよい］を得る段階は、有機溶媒、例えば塩酸中のメタノールまたは塩酸中のエタノール中で行うことができる。
【０１３０】
スキームＸに示される手順にしたがって形成される具体的化合物には、以下の化合物が含まれる：
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物番号７９）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミンの塩酸塩（化合物番号８０）、
２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物番号８１）、
７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−エン（化合物番号８２）、および
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号８３）。
【０１３１】
【化２３】
2007504123.tif 000025
【０１３２】
スキームＸＩに示される反応工程にしたがって式Ｌの化合物を製造することができる。したがって、式ＸＬＩＩＩの化合物（式中ｎは１、２または３であってよい）をＮ−保護して式ＸＬＩＶの化合物（式中Ｐは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であってよい）を得て、式ＸＬＩＶの化合物を得ることができ、この化合物を酸化して式ＸＬＶの化合物を得ることができ、この化合物をメチレン化に付して式ＸＬＶＩの化合物を得ることができ、この化合物を式ＸＸＶの化合物と反応させて式ＸＬＶＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を脱保護して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を式ＸＬＩＸの化合物（式中Ｙは酸素またはイオウであってよく、Ｒｘは前記定義と同一であってよい）と反応させて式Ｌの化合物を得ることができる。
【０１３３】
式ＸＬＩＩＩの化合物をＮ−保護して式ＸＬＩＶの化合物［式中Ｐは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であってよい］を得る段階は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンフォームまたは四塩化炭素中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下で行うことができる。
【０１３４】
式ＸＬＩＩＩの化合物をＮ−保護して式ＸＬＩＶの化合物［Ｐが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であってよい場合］を得る段階は、Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts,「有機合成における保護基（Protecting Groups In Organic Synthesis）」, 3rd edition, John Wiley and Sons, New York 1999に記載される手順にしたがって行うことができる。
【０１３５】
式ＸＬＩＶの化合物を酸化して式ＸＬＶの化合物を得る段階は、酸化剤、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムまたはジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）を使用して行うことができる。
【０１３６】
式ＸＬＶの化合物をメチレン化して式ＸＬＶＩの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジエチルエーテル中で、ウィッティッヒ塩、例えばトリフェニルメチル−ホスホニウムヨーダイドまたはトリフェニルメチルホスホニウムブロミドの存在下で行うことができる。
【０１３７】
あるいは、式ＸＬＶの化合物をメチレン化して式ＸＬＶＩの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジエチルエーテル中のＺｎ／ＣＨ2Ｂｒ2／ＴｉＣｌ4を使用して行うことができる。
【０１３８】
式ＸＬＶＩの化合物を式ＸＸＶの化合物と反応させて式ＸＬＶＩＩの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素またはジクロロメタン中で、塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。
【０１３９】
式ＸＬＶＩＩの化合物（式中Ｐは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であってよい）を脱保護して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得る段階は、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコール中で、アルコール性（alcoholic）酸溶液、例えばエタノール性（ethanolic）塩酸またはメタノール性（methanolic）塩酸の存在下で行うことができる。
【０１４０】
式ＸＬＶＩＩの化合物（式中Ｐは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2であってよい）の脱保護は、有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコール中で、あるいは酢酸中の臭化水素酸塩によって行うことができる。
【０１４１】
式ＸＬＶＩＩの化合物（式中Ｐは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であってよい）の脱保護は、超求核試薬（supernucleophile）、例えばリチウムコバルト（Ｉ）フタロシアニン、亜鉛および酢酸またはコバルトフタロシアニンによって行うことができる。
【０１４２】
有機溶媒、例えばジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素中で、式ＸＬＶＩＩＩの化合物を式ＸＬＩＸの化合物と反応させて式Ｌの化合物を得ることができる。
【０１４３】
スキームＸＩに示される手順にしたがって形成される具体的化合物には、以下の化合物が含まれる：
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物番号７４）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７５）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物番号７６）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（化合物番号７７）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（化合物番号７８）、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号８４）、および
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エンの塩酸塩（化合物番号８５）。
【０１４４】
上記スキームでは、当業者に既知の特定の塩基、縮合剤、加水分解剤、溶媒、等を使用してよい。同様に、所望の必要性にしたがって反応温度および反応時間を調節してよい。
【０１４５】
以下に記載される実施例では、代表的な化合物の製造に関する一般的な合成手順を実証する。該実施例は、開示内容の具体的側面を説明するために提供されるものであり、特許請求の範囲を限定しない。
【０１４６】
実施例
一般的手順
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（式ＩＩ）の合成
J Med.Chem., 1994, 37, 1696-1703に記載される方法にしたがって標題化合物を製造した。
【０１４７】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドオキシム（式ＩＩＩ）の合成
エタノール（８ｍＬ）中の式ＩＩの化合物（０．５ｇ、２．２７２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（０．４７３ｇ、６．８１８１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．５６ｇ、６．８１８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５０分撹拌した。減圧下でエタノールを蒸発させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で有機化合物を抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、式ＩＩＩの化合物を得た。1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが得られた（ＣＤＣｌ3）：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．８４−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．６２−２．１８（ｍ，８Ｈ）。
【０１４８】
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（式Ｖ）の合成
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の式ＩＩＩの化合物（１０ｇ、０．０４２ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にメタクリル酸メチル（４２．５ｇ、０．４２ｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、得られた反応混合物を室温で撹拌した。こうして得られた混合物に次亜塩素酸ナトリウム（１００ｍＬ）を２０分かけてゆっくり加え、反応混合物を室温で一晩撹拌しておいた。第二のロットの次亜塩素酸ナトリウム（１００ｍＬ）を再度加え、室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発して除き、有機化合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を濃縮して標題化合物を得た。収量は１４ｇであった。該化合物の融点は１０７〜１０８℃であった。1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが得られた（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８−７．３９（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｄ，１Ｈ），４．８２−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８３（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ3），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．２−３．２５（ｄ，１Ｈ），１．９２−２．０７（ｍ，８Ｈ），１．７９（Ｓ，３Ｈ）。質量分析では以下のピークが得られた（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ）+，３３４．３（Ｍ＋１）+。
【０１４９】
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（式ＶＩ）の合成
式Ｖの化合物（０．０７、０．２１０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、水溶液中の水酸化リチウム（０．５Ｍ水性溶液０．４８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、水溶液中の追加量の水酸化リチウム（０．１９ｍＬ、０．５Ｍ、０．００４ｇ）を加えた。この混合物を２時間３５分撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、こうして得られた残留物を水で希釈し、濃塩酸を滴下して酸性化した。有機化合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最終的に減圧下で濃縮して、標題有機化合物を得た。収量は０．０６６ｇであり、融点は１４２〜１４４℃であった。1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが得られた（Ｃ3Ｄ6Ｏ）：７．３１−７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．６９−７．００（ｄ，１Ｈ）４．８５−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３−６．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．３１（ｄ，１Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，８Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ，１ｘＣＨ3）。質量分析では以下のピークが得られた（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ）+，３２０．２（Ｍ＋１）+。
【０１５０】
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−酢酸エチルエステル（式ＸＩＩＩ）の合成
式ＩＩＩの化合物（３ｇ、０．０１２７ｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフランに溶解し、２−メチレンコハク酸ジエチルエステル（４．７４ｇ、０．０２５５Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を一定撹拌下で６０℃に加熱した。６０〜６５℃でこの混合物に次亜塩素酸ナトリウムの溶液（２４．０ｍＬ）をゆっくり加え、２０時間撹拌した。この混合物に第二の量の次亜塩素酸ナトリウム（２ｍＬ）を加え、５時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させて反応混合物から除き、こうして得られた残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の有機化合物を得た。溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサン溶媒混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって、この粗製の化合物を精製した。収量は２．５２ｇであり、融点は８５〜８６℃であった。1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが得られた（ＣＤＣｌ3）：７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．９８−４．０４（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４９（ｄ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｄ，１Ｈ），２．９２−２．９８（ｄ，１Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，８Ｈ），１．１１−１．３３（ｍ，６Ｈ）。質量分析では以下のピークが得られた（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ）+，４２０．６（Ｍ＋１）+。
【０１５１】
５−カルボキシメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（式ＸＩＶ）の合成
式ＶＩの化合物の合成に関して記載される手順にしたがい、式Ｖの化合物の代わりに式ＸＩＩＩの化合物を使用して標題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが得られた（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９８−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．７８（Ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５５（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．７３（ｄ，１Ｈ），１．７０−１．９９（ｍ，８Ｈ）。質量分析では以下のピークが得られた（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ）+，３６４．１（Ｍ＋１）+。
【実施例１】
【０１５２】
実施例１：１−｛１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（化合物番号１５）
乾燥ジメチルホルムアミド０．６ｍＬ中の式ＶＩの化合物（０．０７ｇ、０．２１９４ｍｍｏｌ）および１−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エタノン（０．０７８９ｇ、０．３２９１ｍｍｏｌ）の冷却（０〜５℃）溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２９６ｇ、０．２１９４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４８μＬ、０．４３８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０〜５℃で１時間撹拌しておいた。その後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０９０３ｇ、０．４３８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を同温度で３０分撹拌しておき、次いで室温で２２．５時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を室温で維持することによって分離した白色固形物をろ別した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題有機化合物を得た。収量は０．１９１６ｇであった。1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ６．８２−７．２６（ｍ，８Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．０８（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１２（ｄ，１Ｈ），１．１５８−１．８３６（ｍ，２２Ｈ）。
【０１５３】
以下に記載される１−｛１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝エタノン（化合物番号１５）の特定のアナログは、式ＶＩの化合物を、対応する環状アミンで置換することによって製造することができる。
【０１５４】
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１１）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３２−７．３３（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．８３−６．８３（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．８７−４．５６（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５−２．２３（ｍ，１４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ）+，４１７（Ｍ＋１）+。
【０１５５】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（化合物番号９）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，７Ｈ），３．０７−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．５２−２．０１（ｍ，１７Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ）+，３８７．６（Ｍ＋１）+。
【０１５６】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号１６）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された：７．２６−７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，１Ｈ），４．７８−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１４（ｄ，１Ｈ），２．３５−２．５３（ｍ，７Ｈ），１．５８−２．０４（ｍ，１５Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ）+，４０２．５（Ｍ＋１）+。
【０１５７】
［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１８）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：６．８４−７．４３（ｍ，７Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１１（１Ｈ），１．７１−２．３４（ｍ，１９Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：５１２．５（Ｍ）+，５１３．２（Ｍ＋１）+。
【０１５８】
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１２）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：７．３３−７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．２３（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．２２（ｄ，１Ｈ），１．６７−２．１９（ｍ，１８Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ）+，４３１．２（Ｍ＋１）+。
【０１５９】
［３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２２）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．４７−２．０８（ｍ，２０Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ）+，４１７．３（Ｍ＋１）+。
【０１６０】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物番号１３）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８５（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２３（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１６（ｄ，１Ｈ），１．６３−２．０１（ｍ，１９Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ）+，３７３．１．（Ｍ＋１）+。
【０１６１】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−イソブチル−１−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２１）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．３２（ｄ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５６−２．０３（ｍ，１８Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．８６（ｍ，７Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ）+，４４４（Ｍ＋１）+。
【０１６２】
４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号１０）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：７．２６−７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｄ，１Ｈ），４．７９−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｄ，１Ｈ），３．０９−３．１５（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），１．６８−１．９９（ｍ，１６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ，３ｘＣＨ3）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ）+，４８８．５（Ｍ＋１）+。
【０１６３】
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド（化合物番号３０）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３２０（ｄ，１Ｈ）７．０４７−７．０７８（ｄ，１Ｈ），６．８２８−６．８４９（ｄ，１Ｈ）４．８１６（ｓ，１Ｈ）４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｄ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５−３．６（２Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．９７（ｍ，２１Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ）+，４７２．７００（Ｍ＋１）+。
【０１６４】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボキシル］−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（化合物番号３３）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，１Ｈ）．４．８０−４．８２（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．１２５（ｄ，１Ｈ），３．８７−３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．６−２．０（Ｍ，１３Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４１５（ｍ）+４１６．３００（Ｍ＋１）+。
【０１６５】
［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２６）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３４２−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．０９−７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．６８−２．１７（ｍ，１９Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された：５５７（Ｍ）+，５５８（Ｍ＋１）+。
【０１６６】
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（化合物番号２５）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：７．３２−７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｄ，１Ｈ），９．８１−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４４（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．１９（ｄ，１Ｈ），２．４９−２．５１（ｍ，４Ｈ）１．５７−２．０４（ｍ，１５Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ）+，４０１．２（Ｍ＋１）+。
【０１６７】
（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２７）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３０３−７．３５（ｍ，６Ｈ）７．０６−７．０８（ｄ，１Ｈ）６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７０−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，２Ｈ），１．６−２．０４（ｍ，１６Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ）+，４９０．５００（Ｍ＋１）+。
【０１６８】
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン（化合物番号２８）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．２６−７．３２（ｍ，６Ｈ）７．０６−７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６）（ｄ，１Ｈ）４．８（ｓ，１Ｈ）４．３１−３．３７（ｄ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ）２．３５−２．５５（ｍ，８Ｈ），１．６１−２．０４（ｍ，１１Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ）+，４７８．５００（Ｍ＋１）+。
【０１６９】
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド（化合物番号２９）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．８１（ｄ，１Ｈ）；４．１８−４．２３（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，３Ｈ），１．６２−２．１０（ｍ，１８Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ）+，４３０．５００（Ｍ＋１）+。
【０１７０】
１−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号３２）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３−７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．７９−９．８（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．４２（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．０−３．１６（ｄ，１Ｈ），１．２３−２．０４（ｍ，２０Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ）+，４４５．５（Ｍ＋１）+。
【０１７１】
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号２４）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ６．８−７．３４（ｍ，８Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），４．５４−４．４８（ｄ，１Ｈ），９．３６−４．４１（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．６４−２．０４（ｍ，１６Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ+），４７７．３（Ｍ＋１）+。
【０１７２】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２３）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８６−７．１３（ｄ，２Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，８Ｈ）１．２５−１．５６（ｍ，１２Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４０２．４（Ｍ）+，４０３．４（Ｍ＋１）+。
【０１７３】
｛４−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１９）
質量分析による分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：７０２（Ｍ+），７０３．４（Ｍ＋１）+。
【０１７４】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号３７）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４０（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１２（ｄ，１Ｈ），１．５４−２．００（ｍ，１７Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：（４１６）（Ｍ）+，４１７．５０（Ｍ＋１）+。
【０１７５】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（化合物番号３１）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３０７（ｄ，１Ｈ），７．０３６−７．０６４（ｄ，１Ｈ），６．８２０−６．８４８（ｄ，１Ｈ），４．７８３（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．５４−２．０２（ｍ，１５Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ）+，４０３．４００（Ｍ＋１）+。
【実施例２】
【０１７６】
実施例２：［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（化合物番号１７）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物番号１（０．１６３９ｇ、０．３３６５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．６８２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによって反応混合物を塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最終的に減圧下で濃縮して、半固形の残留物を得、この残留物をヘキサンで処理して標題有機化合物を得た。
【０１７７】
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１４（ｄ，１Ｈ），２．８−２．９（ｍ，４Ｈ），１．６２−２．０５（ｍ，１５Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ）+．３８８．１（Ｍ＋１）+。
【実施例３】
【０１７８】
実施例３：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物番号２０）
乾燥アセトン（４ｍＬ）中の化合物番号１７（０．０４８ｇ、０．１２４０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルクロライド（２５μＬ、０．２７２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水炭酸カリウム（０．１３６８ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を油浴中で還流し、温度を５０〜５５℃で２４時間維持した。水（２０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して標題有機化合物を得た。
【０１７９】
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１４（ｄ，１Ｈ），１．３３−１．８５（ｍ，２１Ｈ），０．０７−０．５６（ｍ，５Ｈ）。
【実施例４】
【０１８０】
実施例４：［１−４］−ビピペリジニル−１−イル−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノン（化合物番号１４）
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の式ＶＩの化合物（０．０５ｇ）の溶液にチオニルクロライド（０．１８６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、この溶液を７０〜７２℃で３時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、トルエンを使用して過剰のチオニルクロライドを共沸蒸留して除去した。得られた生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）にとり、４−ピペリジノ−ピペラジン（０．０５２６ｇ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の有機化合物を得、溶出剤としてメタノール：酢酸エチル［１：１０］溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量＝０．０３８ｇ。
【０１８１】
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された：７．３２−７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｄ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．５−２．０７（ｍ，２７Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ）+，４７０．１（Ｍ＋１）+。
【実施例５】
【０１８２】
実施例５：［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物番号３）
式ＸＩＶの化合物（７０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）にとり、次いでピロリジン（０．０３５ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＮ−メチルモルホリン（０．８４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、０℃で１時間撹拌した。この反応物に０℃で一定撹拌下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＨＣｌ）（８１．３３ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、２２ｅｑ）を加えた。反応物を室温に温めておき、次いで２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８３】
Ｈ1ＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）δ：７．３２３−７．３２７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），７．０７−７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），４．７９−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９８（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ3，ＣＨ2），３．４３−３．５５（ｍ，８Ｈ），２．９−３．０４（ｄ，１Ｈ），２．８４−２．８９（ｄ，１Ｈ），１．７７−１．９７（ｍ，１６Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ）+，４７０．１（Ｍ＋１）+。
【０１８４】
以下に記載される［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物番号３）の特定のアナログは、式ＶＩの化合物を、対応する環状アミンと反応させることによって製造することができる。
【０１８５】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（化合物番号４）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．３２５（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），６．８３−６．８５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），４．７９−４．８１６（ｍ，１Ｈ）３．９６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3），３．４４−３．６０（ｍ，８Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．４９−２．０１（ｍ，２０Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ）+，４９８．２（Ｍ＋１）+。
【０１８６】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）−［｛ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル−５−イル］−エタノン（化合物番号５）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８−８．６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3），３．５−３．７８（ｍ，８Ｈ），２．８４−３．５９（ｍ，６Ｈ），１．８３−２．１（ｍ，１６Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：５８５（Ｍ+），５８６．２（Ｍ＋１）+。
【０１８７】
［５−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン（化合物番号６）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．２７−７．４４（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ），７．０８−７．１１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），６．８４−６．８７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ3，ＣＨ2），３．００−３．９２（ｍ，８Ｈ），１．５８−２．１５（ｍ，１６Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ）+，７５０．１（Ｍ＋１）+。
【０１８８】
１−｛１−［５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−エタノン（化合物番号２）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．２８−７．３５（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ），７．０１５−７．０７８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８０４−６．８５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．６７７−４．８０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１８４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８６１（ｓ，１Ｈ，−ＯＣＨ3），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２−３．１５（ｍ，８Ｈ），１．８−２．０８（ｍ，２２Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：７３３（Ｍ）+，７３４．４（Ｍ＋１）+。
【０１８９】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル−エステル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−（｛４−カルボン酸−ｔｅｒｔブチルエステルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物番号１）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．２６−７．３１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０６−７．０９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），６．８７−６．８４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），４．８１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2），４．１１−４．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2），３．８８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3），３．４８−３．６８（ｍ，１６Ｈ，８ｘＮＣＨ2）２．９６−３．０５（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ2），１．８５−１．９７（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ2），１．４７（ｓ，１９Ｈ，９ｘＣＨ3）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：６９９（Ｍ）+，７００．６００（Ｍ＋１）+。
【０１９０】
［５−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−（カルボニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル］−，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エタノン（化合物番号８）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＤＭＳＯ）：δ６．９９−７．３４（ｍ，１３Ｈ，Ａｒ），４．８０９（ｍ，１Ｈ），４．４−４．５３（ｄ，１Ｈ），３．５−３．９１（ｍ，１３Ｈ），２．７−３．０８（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．８（ｍ，１６Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：７０３（Ｍ）+，７０４．４（Ｍ＋１）+。
【０１９１】
［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−（ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（化合物番号７）
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：δ７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８５（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，５Ｈ，３ｘＯＣＨ3，ＣＨ2），３．３６−３．６８（ｍ，８Ｈ），２．８−３．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．８９（ｍ，２０Ｈ）。
【実施例６】
【０１９２】
実施例６：３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−７−メチル］−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６，９−ジオン（化合物番号３６）
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の式ＸＩＩＩの化合物（０．０７０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にメチルアミン（０．０１５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加え、 反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。
収率：５０％。
Ｍ．Ｐ．１６９〜１７０℃。
質量（ｍ／ｚ）：３５９．０（Ｍ+＋１）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３５４５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），６．９９−７．０２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），６．８４−６．８６（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），４．８０−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．００（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ3），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3），２．８−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．５９−２．０１（ｍ，８Ｈ）。
【実施例７】
【０１９３】
実施例７：３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（化合物番号３４）
式Ｖの化合物の合成に関して記載される手順にしたがい、メタクリル酸メチルの代わりに３−メチレン−２−ノルボルネンオンを使用して標題化合物を製造した。
【０１９４】
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０−７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７５（ｄ，２Ｈ），２．４０−２．４３（ｄ，１Ｈ），１．４３−２．０１（ｍ，１２Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ）+，３５６．５（Ｍ＋１）+。
【実施例８】
【０１９５】
実施例８：３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−６−オン（化合物番号３５）
式Ｖの化合物の合成に関して記載される手順にしたがい、メタクリル酸メチルの代わりにα−メチレン−γ−ブチロラクトンを使用して標題化合物を合成した。生成物の融点は１５２．５〜１５２．７℃であった。
【０１９６】
1ＨＮＭＲ分光法による分析では以下のピークが示された（ＣＤＣｌ3）：７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｄ，１Ｈ），４．８１−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３８（ｄ，１Ｈ），２．６９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７９（ｍ，８Ｈ）。質量分析では以下のピークが示された（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ）+，３３２．３（Ｍ＋１）+。
【実施例９】
【０１９７】
実施例９：４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の化合物３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（市販されている）（０．０７２ｍｏｌ）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．０３６ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物に水酸化ナトリウム溶液（３０％溶液０．００１８ｍｏｌ）を滴加した。この滴加は、クロロ−ジフルオロメタンを連続的に流しつつ、約３分間行った。反応混合物を希塩酸で酸性化し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。
【実施例１０】
【０１９８】
実施例１０：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３８）
段階ａ：３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中にとった３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）（１ｅｑ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．１ｅｑ）および炭酸カリウム（２ｅｑ）を加えた。反応混合物を７０℃で撹拌し、シクロペンチルブロミド（２ｅｑ）を滴加した。得られた反応混合物を７０〜８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。
【０１９９】
段階ｂ：３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドオキシムの合成。
エタノール中の上記段階ａから得られた化合物（１ｅｑ）の溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（２ｅｑ）および酢酸ナトリウム（２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を供給した。
【０２００】
段階ｃ：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
テトラヒドロフラン中の上記段階ｂから得られた化合物（１ｅｑ）の溶液にジメチルイタコナート（２ｅｑ）を加えた。反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌し、次いで次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えた。得られた反応混合物を６０〜７０℃で５〜６時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。こうして得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液および水で洗浄した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を供給した。
【０２０１】
段階ｄ：５−カルボキシメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン中の段階ｃから得られた化合物（１．０ｅｑ）の溶液に水中の水酸化リチウム（５．０ｅｑ）を（５Ｎ溶液として）加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、こうして得られた残留物を水で希釈し、濃塩酸を滴下して酸性化した。有機化合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最終的に減圧下で濃縮して、標題有機化合物を得た。
【０２０２】
段階ｅ：２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−エタノールの合成
テトラヒドロフラン中のホウ水素化ナトリウム（３ｅｑ）の溶液にテトラヒドロフラン中の上記段階ｄから得られた化合物（１ｅｑ）の溶液を加えた。得られた反応混合物に０℃でトリフルオロボラン（３ｅｑ）のエーテル溶液を加え、室温で１４〜１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）溶液を０℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。抽出物をまとめ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。
【０２０３】
段階ｆ：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサアザ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エンの合成
テトラヒドロフラン中の上記段階ｅから得られた化合物（１ｅｑ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１．１２ｅｑ）およびスクシンイミド（１ｅｑ）、ジイソプロピルジアザジカルボキシラート（１．１４ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。
質量（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ+＋１）。
【０２０４】
以下に記載される３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３８）の特定のアナログは、適切なベンズアルデヒド基をアルキルハライド、アルカリールハライドまたはシクロアルキルハライドと反応させることによって製造することができる。
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号３９）
質量（ｍ／ｚ）：３０４．１１（Ｍ+＋１）
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン
質量（ｍ／ｚ）：３２８．１５（Ｍ+＋１）
３−（４−ジフルオロ−３−ブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４１）
質量（ｍ／ｚ）：３４２．１７（Ｍ+＋１）
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソブトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４２）
質量（ｍ／ｚ）：３２８．１５（Ｍ+＋１）
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４３）
質量（ｍ／ｚ）：３４０．１７（Ｍ+＋１）
３−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４４）
質量（ｍ／ｚ）：３７６．１４
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４５）
質量（ｍ／ｚ）：３５４．１１
３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４６）
質量（ｍ／ｚ）：３６６．１８（Ｍ+＋１）。
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２）
【実施例１１】
【０２０５】
実施例１１：５−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号７３）
メタノール（５ｍＬ）中の化合物番号７２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム−炭素（４０ｍｇ、１０％）を加えた。反応混合物を水素ガスで排気し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌しておいた。セライト床を通して反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物を供給した。収量＝４８ｍｇ。
質量（ｍ／ｚ）：２５０．１９（Ｍ+＋１）。
【実施例１２】
【０２０６】
実施例１２：４−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノール（化合物番号５２）
段階ａ：３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エンの合成。
化合物番号３８の合成に関して記載される手順にしたがい、シクロペンチルブロミドの代わりにベンジルブロミドを使用して標題化合物を製造した。
【０２０７】
段階ｂ：４−（１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−２−メトキシ−フェノールの合成
化合物番号７３の合成に関して記載される手順にしたがい、化合物番号７２の代わりに化合物番号５０を使用して標題化合物を製造した。
質量（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ+＋１）。
【実施例１３】
【０２０８】
実施例１３：３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３）
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物番号７３（１ｅｑ）の溶液にヨウ化カリウム（０．１ｅｑ）および炭酸カリウム（２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、臭化エチル（２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。収率＝９０％。
質量（ｍ／ｚ）：２７８．１８（Ｍ+＋１）。
【０２０９】
以下に記載される３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６３）のアナログは、臭化エチルの代わりに適切なアルキルハライドまたはシクロアルキルハライドを使用して、各事例でそれぞれ適切に製造することができる。
３−（３−ブトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４７）
質量（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ+＋１）
３−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−４−ジフルオロメトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４８）
質量（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ+＋１）
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号４９）
質量（ｍ／ｚ）：３００．０６（Ｍ+＋１）。
３−（３−シクロヘプチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５１）
質量（ｍ／ｚ）：３８２．２８（Ｍ+＋１）。
３−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５３）。
質量（ｍ／ｚ）：３６６．３７（Ｍ+＋１）。
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６２）
質量（ｍ／ｚ）：２６４．８（Ｍ+＋１）。
３−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６４）
質量（ｍ／ｚ）：２９２．１４（Ｍ+１）。
３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６５）
質量（ｍ／ｚ）：２９２．１４（Ｍ+＋１）。
３−（３−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６６）
質量（ｍ／ｚ）：３０６．１８（Ｍ+＋１）。
３−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６７）
質量（ｍ／ｚ）：３０６．１８（Ｍ+＋１）。
３−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６８）
質量（ｍ／ｚ）：３２０．１８（Ｍ+＋１）。
３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６９）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．１７（Ｍ+＋１）
３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７１）
質量（ｍ／ｚ）：３６３．１４（Ｍ+＋１）
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号７２）
質量（ｍ／ｚ）：３４０．１４（Ｍ+１）
【実施例１４】
【０２１０】
実施例１４：３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５４）
実施例１３に記載される手順にしたがい、化合物番号７３の代わりに化合物番号５２を使用して標題化合物を製造した。収率＝７９％。
質量（ｍ／ｚ）：２７８．２４（Ｍ+＋１）。
【０２１１】
以下に記載される３−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５４）のアナログは、臭化エチルの代わりに適切なアルキルハライドまたはシクロアルキルハライドを使用して、それぞれ各事例で適切に製造することができる。
３−（３−メトキシ−４−プロポキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５５）
質量（ｍ／ｚ）：２９２．２８（Ｍ+＋１）。
３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物５６）
質量（ｍ／ｚ）：２９２．２８（Ｍ+＋１）。
３−（４−ブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５７）
質量（ｍ／ｚ）：３６６．１８（Ｍ+＋１）。
３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号５８）
質量（ｍ／ｚ）：３１８．２７（Ｍ+＋１）。
３−（４−イソブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４，４］ノナ−２−エン（化合物番号５９）
質量（ｍ／ｚ）：３０６．２５（Ｍ+＋１）。
３−（４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６０）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．２５（Ｍ+＋１）。
３−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号６１）
質量（ｍ／ｚ）：３０４．２４（Ｍ+＋１）。
【実施例１５】
【０２１２】
実施例１５：４−（メチレン−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
段階ａ：（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物トランス−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７．３５ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．６４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、３０分間強く撹拌した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を供給した。
収量＝５．０５ｇ
【０２１３】
段階ｂ：（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の上記段階ａから得られた化合物（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（７．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびセライト（５．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈した。セライト床を通して反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。
収量：３．５ｇ
【０２１４】
段階ｃ：４−メチレン−シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
トリフェニルメチルホスホニウムヨーダイド（１７．２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でまとめ、室温で乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物に、窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン中の上記段階ｂから得られた化合物の溶液を加え、０℃に冷却し、次いで室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。収量＝２．１ｇ
質量（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ+＋１）。
【実施例１６】
【０２１５】
実施例１６：２−（４−メチレン−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン
アミノシクロヘキサノール塩酸塩（６．３ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．６ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。この反応物に無水フタル酸（７．４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０〜１３０℃で撹拌した。副産物の水を反応混合物から除去した。トルエンを減圧下で濃縮した。こうして得られた粗製の化合物を、溶出剤としてヘキサン中エーテルの溶媒混合物（２：１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（８．５ｇ、８４％）を供給した。
質量（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ+＋１）
【実施例１７】
【０２１６】
実施例１７：［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物番号７９）
窒素雰囲気下、室温で、ジクロロメタン中２０％クロロホルム（５０ｍＬ）中の４−メチレン−シクロヘキシル−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドオキシム（０．６２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の溶液に次亜塩素酸ナトリウム（４．１、５．０ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで次亜塩素酸ナトリウム（４％、５．０ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで次亜塩素酸ナトリウム（４％、５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再度１５時間撹拌した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。収量＝０．８５ｇ。
質量（ｍ／ｚ）：４４５
【０２１７】
以下に記載される［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物番号７９）のアナログは、４−メチレン−シクロヘキシル−８−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに適切なメチレン−シクロアルキル基を使用して、それぞれ各事例において適切に製造することができる。
７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−エン（化合物番号８２）
質量（ｍ／ｚ）：３０２（Ｍ+＋１）。
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号８３）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．２２（Ｍ+＋１）。
【実施例１８】
【０２１８】
実施例１８：２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物番号８１）
実施例１５に記載される手順にしたがい、４−メチレン−シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに２−（４−メチレン−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンを使用して標題化合物を製造した。収量；０．９ｇ
質量（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ+＋１）。
【実施例１９】
【０２１９】
実施例１９：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミン（化合物番号８０）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物番号７９（０．２６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でメタノール性塩酸（５．９ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、エーテルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。収量：０．１９ｇ
質量（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ+＋１）。
【実施例２０】
【０２２０】
実施例２０：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号８４）
段階ａ：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９．０６ｇ、０．０２３２５ｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＲ（＋）−３−ヒドロキシピロリジンの溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出剤としてヘキサン中酢酸エチル（４０：６０）の溶媒混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。収量＝４．０ｇ
【０２２１】
段階ｂ：３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記段階ａから得られた化合物（５００ｍｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液にセライト（４００ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。クロロクロム酸ピリジニウム（８６９ｍｇ、０．００４０ｍｏｌ）を５分間にわたって少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、次いで酢酸エチルを加えた。得られた反応混合物を再度１０分撹拌し、セライト床を通してろ過した。有機層を減圧下で除去した。こうして得られた残留物を、溶出剤としてヘキサン中酢酸エチル（３０：７０）の溶媒混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。収量：３５０ｍｇ
【０２２２】
段階ｃ：３−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物トリフェニルメチルホスホニウムヨーダイド（２．２４ｇ、０．００５５ｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１７ｍｇ、０．００４６ｍｏｌ）の溶液を−７８℃で２０分撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物に０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１０分撹拌し、次いで水で希釈した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出剤としてヘキサン中酢酸エチル（１０：９０）の溶媒混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：１７０ｍｇ。
【０２２３】
段階ｄ：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
上記段階ｃから得られた化合物（１７０ｍｇ、０．００１０ｍｏｌ）および３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドオキシム（２３６ｍｇ、０．００１０ｍｏｌ）をクロロホルム中ジクロロメタン（２０％）にとり、次いでピリジン（２滴）を加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌し、次いで次亜塩素酸ナトリウム（２ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、次いで水で希釈した。化合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。収量：２００ｍｇ。
【０２２４】
以下に記載される３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号８４）のアナログは、３−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに適切なピペリジニル基を使用して製造することができる。
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号７４）
【実施例２１】
【０２２５】
実施例２１：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物番号８５）
実施例１９に記載される手順にしたがって標題化合物を製造した。収率：６０％。
質量（ｍ／ｚ）：３１７．１６（Ｍ+−ＨＣｌ）。
【０２２６】
以下に記載される（化合物番号８５）のアナログは、適切なアミノ基を脱保護することによって、それぞれ各事例で適切に製造することができる。
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７５）
質量（ｍ／ｚ）：３３１．２５（Ｍ+−ＨＣｌ）。
【実施例２２】
【０２２７】
実施例２２：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（化合物番号７７）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物番号７５の溶液に１，３−ジフルオロ−２−イソシアネート−ベンゼン（０．２９５４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を供給した。収量：９６ｍｇ。
質量（ｍ／ｚ）：４８６．０７（Ｍ+＋１）。
【０２２８】
以下に記載される３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（化合物番号７７）のアナログは、１，３−ジフルオロ−イソシアネート−ベンゼンの代わりに適切なイソシアネート基を使用して、それぞれ各事例において適切に製造することができる。
４−クロロ−Ｎ−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物番号７６）
質量（ｍ／ｚ）：５４８．０１（Ｍ+＋１）。
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（化合物番号７７）
質量（ｍ／ｚ）：４８６．０７（Ｍ+＋１）。
【実施例２３】
【０２２９】
実施例２３：ＰＤＥ ＩＶ阻害剤としての化合物の効力
ＰＤＥ−ＩＶ酵素アッセイ
ＰＤＥ−４阻害剤としての化合物の効力を酵素アッセイによって測定した（Burnouf et al.; J. Med. Chem., 2000, 43: 4850-4867）。使用されたＰＤＥ−４酵素供給源は、超音波処理によって調製されたＵ９３７細胞のサイトゾルフラクションであった。酵素反応は、該サイトゾルフラクションを酵素供給源として用いて、ｃＡＭＰ（１μＭ）の存在下で、３０℃で、ＮＣＥの存在または不存在下で、４５〜６０分間行った。この反応混合物の一定量をさらにＥＬＩＳＡアッセイにかけてサンプル中のｃＡＭＰのレベルを測定した。サンプル中のｃＡＭＰの濃度はＰＤＥ−４酵素阻害の程度と直接相関する。結果を％コントロールとして示したところ、試験化合物のＩＣ50値がμＭ〜低ｎｍの範囲であることがわかった。
【国際調査報告】
2007504123.tif 000083
2007504123.tif 000084
2007504123.tif 000085
2007504123.tif 000086
2007504123.tif 000087
2007504123.tif 000088
2007504123.tif 000089
2007504123.tif 000090
2007504123.tif 000091
2007504123.tif 000092
2007504123.tif 000093