(57)【要約】本発明は、微生物に対して抗生物質活性を示すリポペプチド抗生物質の誘導体、そのような抗生物質誘導体および類縁体を合成するための方法および化合物、ならびに種々の内容、例えば微生物感染の処置および防止における化合物の使用方法を提供する。本発明は、例えば一次感染部位、一次疾患状態から生じる二次的感染、または外来性物質に関わる感染症の処置または防止において使用するための、リポペプチド誘導体、特にアンホマイシンまたはアスパルトシンの誘導体、ならびにこのようなリポペプチドの組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩ）：
【化１】
2007536200.tif 000034
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−および−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４および−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４から選択され；
Ｒ３は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ４は独立して（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１７−Ｃ２６）アリールアルキルおよび１７〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子７〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；
Ｒ’は独立してＲ３またはＲ５について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である］
による、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１がＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４または−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がグリシン、β−アラニン、サルコシン、リジンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのアミノ酸が、グリシン−リジンまたはサルコシン−リジンから選択される２つのアミノ酸である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのアミノ酸がグリシンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのアミノ酸がβ−アラニンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が表６Ｄの化合物９１、あるいは表１６の化合物３３１または３３２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、ｐ−アミノフェニルアセチル、（ｐ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｍ−アミノフェニルアセチル、（ｍ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｏ−アミノフェニルアセチル、（ｏ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ＧＡＢＡ、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドラジノ安息香酸、ｍ−ヒドラジノ安息香酸、ｏ−ヒドラジノ安息香酸、ｐ−アミノ−トランス−シンナミル、ｍ−アミノ−トランス−シンナミル、ｏ−アミノ−トランス−シンナミル、Ｌ−ＢＢＴＡまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌがｐ−アミノフェニルアセチル、ＰＡＢＡ、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ−トランス−シンナミル、ｍ−アミノ−トランス−シンナミル、ｏ−アミノ−トランス−シンナミルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が炭素原子１０〜１５個の鎖長を有する直鎖飽和脂肪族部分またはヒドロキシ脂肪族部分である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が表６Ｄの化合物８６、表７の化合物８７または２８０、あるいは表８の化合物８９である、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が表７の化合物２８０である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、ｈＬｙｓまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ３が少なくとも１つの保護基を更に含む、請求項１、１３および１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
構造式（ＩＩ）：
【化２】
2007536200.tif 000035
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−から選択され；
Ｒ２は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルから選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は独立して（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１７−Ｃ２６）アリールアルキルおよび１７〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子７〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；
Ｒ’は独立してＲ２またはＲ５について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である］
による抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１がＯＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４または−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が１０〜２０員のヘテロアリールアルキル、あるいは炭素原子５〜１７個の鎖長を有する直鎖飽和脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌがグリシン、サルコシン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、Ｏ−メチルアスパラギン酸、Ｏ−ｔ−ブチルアスパラギン酸、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドラジノ安息香酸、ｐ−アミノフェニルプロパン酸、（ｐ−アミノ−フェニルプロパン酸）ｎ（ここでｎは１または２である）、およびＬ−ＢＢＴＡ、ｍ−アミノ−フェニル酢酸、ｐ−アミノ−フェニル酢酸（Ａｐａ）、ｐ−アミノ−トランス−桂皮酸またはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が表３の化合物１０３、１０５、１０６、１０７、１１２、１１５、１１６、１１８、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３４４、３４５、３４６、３５８、３５９または３６０である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が表６Ｄの化合物１０４、１０８、１０９、１１１、１１３、１２２、１１９、２８１、２９３、２９４、２９６、２９７、３００、３０１、３０３、３１０、３１２または３６１である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が表６Ｄの化合物１０８である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が表６Ｄの化合物１９８である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が表６Ｂの化合物１１０、表６Ｃの化合物１１７、表７の化合物２１、８５、２８２、２８３、２８４、２８５または１２３、あるいは表８の化合物１２０である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が表７の化合物８５である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が表１４の化合物３７４、３３７、３０５、３２０または３１９である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が炭素原子８〜１６個の鎖長を有する直鎖飽和脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が表４の化合物２８６、３２１、３０４、２５４、３０７、２９５または２９１である、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が表６Ａの化合物２８８、３０６、２９０、３６２、２８９、２９２、２８７または３０２である、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌが少なくとも１つの少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸が、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｏ，ｏ−ジアミノ安息香酸、ｏ，ｍ−ジアミノ安息香酸、ｏ，ｐ−ジアミノ安息香酸、ｍ，ｐ−ジアミノ安息香酸、ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸、ｏ−アミノ−フェニル酢酸、ｍ−アミノ−フェニル酢酸、ｐ−アミノ−フェニル酢酸（Ａｐａ）、アミノチアゾール酢酸またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸がｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸またはアミノチアゾール酢酸である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が表１４の化合物３０５、３２０、３１９または３３７である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記少なくとも１つのアミノ酸がｍ−アミノ安息香酸またはｏ−アミノ安息香酸である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が表６Ａの化合物３０６、３６２、２９２または３０２である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記少なくとも１つのアミノ酸がｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が表７の化合物２８２，２８３、２８４、８５、２８５または１２３、あるいは表６Ａの化合物２８８、２９０、２８９または２８７である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、そして前記化合物が表７の化合物２８２，２８３、２８４、８５または２８５である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４または−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり、そして前記化合物が表６Ａの化合物２８８、２９０、２８９または２８７である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、ＤａｐおよびｈＬｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｒ３が少なくとも１つの保護基を更に含む、請求項２０、３９および５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
構造式（ＩＶ）：
【化３】
2007536200.tif 000036
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは独立して少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−および−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるが、ただしＤａｂ９におけるＬは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ２は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＯ２Ｈ、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択されるが、ただし、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（ＮＲ４）−の少なくとも１つを含有し；
Ｒ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；
Ｒ’は独立してＲ２、Ｒ３またはＲ４について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である］
による抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５３】
Ｒ１がＯＨである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−の少なくとも１つを有する、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が表１２の化合物２１０、３７３、２２３、２３７，２３５または８１である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３がＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、ＤａｐおよびｈＬｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５９】
少なくとも１つのＬおよびＲ３が更に少なくとも１つの保護基を含む、請求項５２または５８に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が表１の化合物３である抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６１】
前記化合物が表１０の化合物４である抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６２】
前記化合物が表１３の化合物６０である抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６３】
前記化合物が表１６の化合物１２８である抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６４】
前記化合物が表１の化合物１４７である抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６５】
前記化合物が表１０の化合物１９９である抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６６】
前記化合物が表４の化合物２５３である抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６７】
前記化合物が表４の化合物２７８である抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６８】
請求項１、２０または５２に記載の抗生物質化合物および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈財を含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
微生物感染を処置するための方法であって、該方法は、請求項１、２０または５２に記載の化合物を処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項７０】
微生物感染を処置するための方法であって、該方法は、請求項６８に記載の薬学的組成物を処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項７１】
微生物感染の処置のための方法において使用するための、請求項１、２０または５２に記載の化合物。
【請求項７２】
微生物感染の処置のための方法において使用するための、請求項６８に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般的に感染症の処置に関し、より詳細には、リポペプチド抗生物質の誘導体を含むリポペプチド抗生物質誘導体組成物の製造のための方法および化合物、ならびにその処置上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
健常な宿主の免疫応答に加えて、現在、抗生物質を用いる処置用法は開発途上国における大部分の感染症の処置の第１の過程である。グラム陽性細菌に対して効果的な抗生物質の重要なクラスはリポペプチド抗生物質である。一般的に、リポペプチド抗生物質は親油性のフラグメントでアシル化された環状のペプチドコアまたは環状のデプシペプチドコアのいずれかを有する。親油性のフラグメント（例えば不飽和脂肪酸）は長さにおいて多様であり、そしてこの長さは特定のリポペプチドの活性に影響する場合がある。
【０００３】
しかしながら、抗生物質の広範な使用により、これらおよび他の抗生物質に対する薬剤耐性は、数種の以前には処置可能であった疾患を抑制することに関して、全世界中でますます共通した問題点となっている。例えば、グラム陽性薬剤耐性生物による感染症、例えばバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（ＶＲＥ）およびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）によるものが生じている。更にまた、院内感染（即ち病院内で生じるもの）の主因は現在はグラム陽性球菌であり、そして複数の抗生物質に対して耐性を有する細菌はますます一般的になってきている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在の抗生物質療法に対して耐性である微生物の菌株が急増しているとすれば、新しい抗生物質よび新しい作用機序を有する抗生物質の開発の必要性がなお存続している。本発明はこのような必要性を満足するものであり、他の関連する利点も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
簡単に述べると、本発明は、例えば一次感染部位、一次疾患状態から生じる二次的感染、または外来性物質に関わる感染症の処置または防止において使用するための、リポペプチド誘導体、特にアンホマイシンまたはアスパルトシンの誘導体、ならびにこのようなリポペプチドの組成物を提供する。
【０００６】
１つの局面において、本発明はアンホマイシン系またはアスパルトシン系のリポペプチド抗生物質を提供し、ここで抗生物質は環状ペプチドの「コア」および親油性の置換基を含む。環状ペプチドコアにはアミン基を伴った側鎖を有するアミノ酸またはその誘導体１つ以上が包含され、これは典型的にはコアのマクロ環状ペプチドの９位にある。１つの実施形態においては、コアマクロ環状ペプチドの９位のアミノ酸はＤａｂ９である。マクロ環状ペプチドコアはまた少なくとも１つのアミノ末端環外アミノ酸を含み、これは典型的にはＡｓｐまたはＡｓｎである。別の実施形態においては、アミノ末端環外アミノ酸はコアペプチドの環状部分と親油性置換基の間に位置する。
【０００７】
別の局面において、本発明は構造（ＩＩａ）Ｒ２−Ｌ−Ｒ−Ｒ３により特徴付けられる抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲはアンホマイシンまたはアスパルトシンのコア環状ペプチドであり；Ｒ１はＲコア環状ペプチドのアミノ酸１位にあるＯＨまたはＮＨ２であり；Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−および−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−から選択され；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４および−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４から選択され；Ｒ３は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、ならびに少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；Ｒ４は独立して（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１７−Ｃ２６）アリールアルキルおよび１７〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子７〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；Ｒ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；Ｒ’は独立してＲ３またはＲ５について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である。
【０００８】
特定の実施形態において、本開示はＲ１がＯＨであるかＲ１はＮＨ２である上記した化合物のいずれかを提供する。別の実施形態においては、上記した化合物のいずれかは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４または−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４であるＲ２を有する。別の実施形態においてはＲ３がグリシン、β−アラニン、サルコシン、リジンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸であるか、あるいはＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、ｈＬｙｓまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である上記した化合物が提供される。関連する実施形態においては、Ｒ３アミノ酸はグリシン−リジンまたはサルコシン−リジンから選択される２アミノ酸を包含する。特定の実施形態においてはＲ３が更に少なくとも１つの保護基を含む上記化合物のいずれかが提供される。一部の実施形態においては上記化合物の何れかにおいて、Ｌがｐ−アミノフェニルアセチル、（ｐ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｍ−アミノフェニルアセチル、（ｍ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｏ−アミノフェニルアセチル、（ｏ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ＧＡＢＡ、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドラジノ安息香酸、ｍ−ヒドラジノ安息香酸、ｏ−ヒドラジノ安息香酸、ｐ−アミノ−トランス−シンナミル、ｍ−アミノ−トランス−シンナミル、ｏ−アミノ−トランス−シンナミル、Ｌ−ＢＢＴＡまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である。特定の実施形態においてはＲ２およびＲ３は場合により炭素原子１０〜１５個の鎖長を有する直鎖飽和脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分で置換されている。一部の実施形態においては、表６Ｄの化合物９１、表１６の化合物３３１または３３２、表６Ｄの化合物８６、表７の化合物８７または２８０、または表８の化合物８９のような特定の化合物が提供される。
【０００９】
更に別の局面において、本発明は構造（ＩＩａ）Ｒ２−Ｌ−Ｒ−Ｒ３により特徴付けられる抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲはアンホマイシンまたはアスパルトシンのコア環状ペプチドであり；Ｒ１はＲコア環状ペプチドのアミノ酸１位にあるＯＨまたはＮＨ２であり；Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−から選択され；Ｒ２は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルから選択され；  Ｒ３は水素であり；Ｒ４は独立して（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１７−Ｃ２６）アリールアルキルおよび１７〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子７〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；Ｒ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；Ｒ’は独立してＲ２またはＲ５について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である。
【００１０】
特定の実施形態においては、本開示はＲ１がＯＨであるかＲ１はＮＨ２である上記した化合物のいずれかを提供する。別の実施形態においては、上記した化合物のいずれかは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４または−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４であるＲ２を有する。別の実施形態においては、Ｒ５が１０〜２０員のヘテロアリールアルキル、あるいは炭素原子５〜１７個の鎖長を有する直鎖飽和脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分であるか、またはＲ４が炭素原子８〜１６個の鎖長を有する直鎖飽和脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分である上記した化合物の何れかが提供される。一部の実施形態においては、Ｌはグリシン、サルコシン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、Ｏ−メチルアスパラギン酸、Ｏ−ｔ−ブチルアスパラギン酸、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドラジノ安息香酸、ｐ−アミノフェニルプロパン酸、（ｐ−アミノ−フェニルプロパン酸）ｎ（ここでｎは１または２である）およびＬ−ＢＢＴＡ、ｍ−アミノ−フェニル酢酸、ｐ−アミノ−フェニル酢酸（Ａｐａ）、ｐ−アミノ−トランス−桂皮酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｏ，ｏ−ジアミノ安息香酸、ｏ，ｍ−ジアミノ安息香酸、ｏ，ｐ−ジアミノ安息香酸、ｍ，ｐ−ジアミノ安息香酸、ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸、ｏ−アミノ−フェニル酢酸、ｍ−アミノ−フェニル酢酸、ｐ−アミノ−フェニル酢酸（Ａｐａ）、アミノチアゾール酢酸またはそれらの任意の組み合わせのような少なくとも１つの少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である。更に別の実施形態においては、Ｒ３がＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、ＤａｐまたはｈＬｙｓである上記した化合物の何れかが提供される。更に別の実施形態においては、Ｒ３は更に少なくとも１つの保護基を含む。更に別の実施形態においては上記した化合物は表３の化合物１０３、１０５、１０６、１０７、１１２、１１５、１１６、１１８、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３４４、３４５、３４６、３５８、３５９または３６０；表６Ｄの化合物１０４、１０８、１０９、１１１、１１３、１２２、１１９、２８１、２９３、２９４、２９６、２９７、３００、３０１、３０３、３１０、３１２または３６１；表６Ｃの化合物１１７；表７の化合物２１、８５、２８２、２８３、２８４、２８５または１２３；表８の化合物１２０；表１４の化合物３０５、３２０、３１９、３３７、３７４、３３７、３０５、３２０または３１９；表４の化合物２８６、３２１、３０４、２５４、３０７、２９５または２９１化合物；表６Ａの化合物２８８、３０６、２９０、３６２、２８９、２９２、２８７または３０２を包含する。
【００１１】
更に別の局面において、本発明は構造（ＩＶａ）Ｒ２−Ｌ−Ｒ−Ｌ−Ｒ３により特徴付けられる抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲはアンホマイシンまたはアスパルトシンのコア環状ペプチドであり；Ｒ１はＲコア環状ペプチドのアミノ酸１位にあるＯＨまたはＮＨ２であり；Ｌは独立して少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−および−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるが、ただしＤａｂ９におけるＬは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ２は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、ならびに少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＯ２Ｈ、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択されるが、ただし、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（ＮＲ４）−の少なくとも１つを含有し；Ｒ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；Ｒ’は独立してＲ２、Ｒ３またはＲ４について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である。
【００１２】
特定の実施形態においては、本開示はＲ１がＯＨであるかＲ１はＮＨ２である上記した化合物のいずれかを提供する。別の実施形態においては、上記した化合物のいずれかは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−であるＲ３を有する。別の実施形態においては、上記した化合物の何れかは表１２の化合物２１０、３７３、２２３、２３７、２３５または８１を包含する。特定の実施形態においては、Ｒ３はＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、ｈＬｙｓから選択される少なくとも１つの少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である。更に別の実施形態においては、Ｒ３は更に少なくとも１つの保護基を含む。
【００１３】
更に別の局面において、本発明は表１の化合物３；表１０の化合物４；表１３の化合物６０；表１６の化合物１２８；表１の化合物１４７；表１０の化合物１９９；表４の化合物２５３；表４の化合物２７８のような抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１４】
別の局面において、上記した化合物は構造的に純粋であるか、あるいはそれらは構造的に異なる化合物１つ以上の混合物を含む組成物の形態であってよい。特定の実施形態においては、本発明の化合物は遊離の酸または塩基の形態であるか、あるいは塩、例えば薬学的に受容可能な塩の形態であってよい。更に別の実施形態においてはコア環状ペプチドはβ−異性体、アンヒドロ異性体またはジアンヒドロ異性体である。
【００１５】
更に別の局面において本発明は上記した化合物の何れかを含む薬学的組成物を提供する。一部の実施形態においては、組成物は本発明の化合物１つ以上および薬学的にまたは生理学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む。担体、賦形剤および希釈剤の厳密な性質は組成物の所望の用途に応じて異なり、そして環境または産業上の使用のために適当であるか受容可能な程度から、獣医科用の使用のために適当であるか受容可能な程度まで、ヒトでの使用（例えば、薬学的な適用である）のために適当であるか受容可能な程度までの範囲となる。
【００１６】
更に別の実施形態においては、本発明は本発明の化合物の合成方法を提供する。１つの実施形態においては、本発明の化合物は、親化合物を適切に保護されたアミノ酸のような適切に保護された試薬に環外のアミノ酸のアミノ末端アミノ基またはマクロ環状Ｄａｂ９残基のβ窒素に試薬を結合させるのに適する条件下で反応させることにより培養物から単離された親アンホマイシン系またはアスパルトシン系のリポペプチドから製造してよい。特定の実施形態においては、保護基を除去することにより、リンカーを伴うか伴わない特定のアミノ末端置換基、リンカーを伴うか伴わない特定のＤａｂ９置換基、およびこれらの何れかの組み合わせを有する本発明の化合物としてよい。一部の実施形態においては、このような親抗生物質はそのマクロ環状ペプチドコアまたは親油性置換基の構造に関して相互に異なっている化合物の混合物である。特定の実施形態においては、得られた本発明のアミノ末端またはＤａｂ９誘導体は親抗生物質混合物を含む化合物の構造および相対的な量によりその構造および相対的な量が推定できる化合物の混合物として得られる。別の特定の実施形態においては、親抗生物質混合物を含む成分化合物を相互に分離して単離した後に、マクロ環状Ｄａｂ９残基の誘導体化を行う。或いは、分離および単離はアミノ末端アミノ酸またはＤａｂ９の誘導体化反応の生成物に対して、何れかの保護基の除去の前後に行うことにより本発明の構造的に純粋なアミノ末端アミノ酸またはＤａｂ９誘導体およびこれらの何れかの組み合わせを得てよい。
【００１７】
別の関連の局面において、親抗生物質のアミノ末端における脂肪酸部分の構造は未知である。特定の実施形態においては、親油性脂肪酸部分を除去し、特定の構造を有する場合によりリンカー基Ｌを解して結合した親油性の置換基、アミノ酸置換基およびこれらの組み合わせで置き換えることにより、リンカーを伴うか伴うことなく厳密に決定された置換基を有する本発明のアミノ末端アミノ酸またはＤａｂ９誘導体を得る。１つの実施形態においては、親抗生物質混合物は、マクロ環状Ｄａｂ９残基のβアミノ基において保護司、脱脂質化することにより脱脂質化された中間体とし、次にこの脱脂質化中間体をアシル化条件下に所望の親油性の置換基と反応させることにより厳密に決定された親油性部分を有する合成抗生物質とする。別の実施形態においては、この合成抗生物質は上記した方法に従って誘導体化して本発明のＤａｂ９誘導体としてよい。
【００１８】
上記した合成経路により保護された中間体化合物が得られ、そしてこれらの中間体は本発明の別の特徴を構成する（本明細書に記載したとおり保護基を有するもの）。  
【００１９】
別の局面において、本発明はグラム陽性細菌のような微生物の生育を抑制する方法を提供する。方法は一般的には微生物の生育を抑制するのに効果的な量の本発明の化合物（または受容可能なその塩）１つ以上に微生物を接触させることを包含する。方法は、微生物の生育が抑制される微生物活動抑制作用を達成するために、あるいは微生物が殺傷される殺微生物作用を達成するために実施してよい。
【００２０】
関連する局面において、本発明はヒト、植物または動物のような被験体における微生物感染、例えばグラム陽性細菌により誘発されるものを処置または防止するための方法を提供する。特定の実施形態においては、方法は感染症を処置または防止するのに効果的な量の本発明の化合物または組成物１つ以上を被験体に投与することを包含する。化合物または組成物は感染の性質に応じて全身投与するか局所適用してよい。特定の実施形態においては、本発明の化合物および組成物は、皮膚および皮膚構造の感染症（合併症の感染症も含む）または肺炎を処置または防止するために使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
上記したとおり、本発明は感染性疾患を処置または防止するための抗生物質リポペプチド誘導体の使用および製造のための組成物および方法を提供する。従って本発明は一般的に、種々の状況（例えば院内感染、ざ瘡および血管内貫通に関わる感染症、例えば皮下注射針、カテーテルおよびその他の医療器具）において生じるグラム陽性細菌、例えばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓのようなグラム陽性細菌の関与する感染症を処置または防止するために有用である。本発明において使用するために適するリポペプチド誘導体ならびに代表的な組成物および処置用途を以下に詳述する。
【００２２】
本発明を詳述する前に、これを更に理解しやすくするために以後使用する特定の用語の定義を示す。
【００２３】
本明細書においては、「アミノ酸」とは天然（自然界に存在する）アミノ酸、置換された天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸、置換された非天然のアミノ酸またはこれらの何れかの組み合わせを指す。天然アミノ酸の表記は本明細書においては標準的な１文字または３文字のコードの何れかとして示す。天然の極性のアミノ酸はアスパラギン（ＡｓｐまたはＮ）およびグルタミン（ＧｌｎまたはＱ）を包含し；並びに塩基性のアミノ酸、例えばアルギニン（ＡｒｇまたはＲ）、リジン（ＬｙｓまたはＫ）、ヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）およびこれらの誘導体；および酸性のアミノ酸、例えばアスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）およびグルタミン酸（ＧｌｕまたはＥ）およびこれらの誘導体を包含する。天然の疎水性アミノ酸はトリプトファン（ＴｒｐまたはＷ）、フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）、イソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）、ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）、メチオニン（ＭｅｔまたはＭ）、バリン（ＶａｌまたはＶ）、およびその誘導体；並びに他の非極性アミノ酸、例えばグリシン（ＧｌｙまたはＧ）、アラニン（ＡｌａまたはＡ）、プロリン（ＰｒｏまたはＰ）およびその誘導体を包含する。中間的な極性の天然のアミノ酸はセリン（ＳｅｒまたはＳ）、スレオニン（ＴｈｒまたはＴ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）、システイン（ＣｙｓまたはＣ）およびこれらの誘導体を包含する。特段の記載が無い限り、本明細書に記載した何れのアミノ酸もＤまたはＬ配置の何れかであってよい。大文字はＬ−エナンチオマーアミノ酸を示し；小文字はＤ−エナンチオマーを示す。
【００２４】
他の例示されるアミノ酸は桂皮酸（例えばアミノ桂皮酸、アミノ−トランス−桂皮酸、アミノ−シス−桂皮酸、ｏ−アミノ桂皮酸、ｍ−アミノ桂皮酸、ｐ−アミノ桂皮酸、ｏ−アミノ−トランス−桂皮酸、ｍ−アミノ−トランス−桂皮酸、ｐ−アミノ−トランス−桂皮酸、ｏ−アミノ−シス−桂皮酸、ｍ−アミノ−シス−桂皮酸、ｐ−アミノ−シス−桂皮酸）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、２，３−ジアミノ酪酸’Ｄａｂ）、２，４−ジアミノ酪酸（ｇＤａｂ）、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、β−メチルアスパルテート（ＭｅＡｓｐ）、シクロヘキシルアラニン（β−Ｃｈａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖｌ）、イソニペコチン酸（Ｉｎａ）、ピペコリン酸（ホモプロリン）（ＰｉｐまたはｈＰｒｏ）、フェニル酢酸（例えばアミノフェニル酢酸、ジアミノフェニル酢酸、トリアミノフェニル酢酸、ｏ−アミノフェニル酢酸、ｍ−アミノフェニル酢酸、ｐ−アミノフェニル酢酸（Ａｐａ）、ｏ，ｏ−ジアミノフェニル酢酸、ｏ，ｍ−ジアミノフェニル酢酸、ｏ，ｐ−ジアミノフェニル酢酸、ｍ，ｍ−ジアミノフェニル酢酸、ｍ，ｐ−ジアミノフェニル酢酸、ｏ，ｏ，ｍ−トリアミノフェニル酢酸、ｏ，ｏ，ｐ−トリアミノフェニル酢酸、ｏ，ｍ，ｐ−トリアミノフェニル酢酸、ｍ，ｍ，ｐ−トリアミノフェニル酢酸、ｏ，ｍ，ｍ−トリアミノフェニル酢酸、ｏ，ｏ，ｍ−トリアミノフェニル酢酸）、フェニルプロパン酸（例えばアミノフェニルプロパン酸、ジアミノフェニルプロパン酸、トリアミノフェニルプロパン酸、ｏ−アミノフェニルプロパン酸、ｍ−アミノフェニルプロパン酸、ｐ−アミノフェニルプロパン酸、ｏ，ｏ−ジアミノフェニルプロパン酸、ｏ，ｍ−ジアミノフェニルプロパン酸、ｏ，ｐ−ジアミノフェニルプロパン酸、ｍ．ｍ−ジアミノフェニルプロパン酸、ｍ，ｐ−ジアミノフェニルプロパン酸、ｏ，ｏ，ｍ−トリアミノフェニルプロパン酸、ｏ，ｏ，ｐ−トリアミノフェニルプロパン酸、ｏ，ｍ，ｐ−トリアミノフェニルプロパン酸、ｍ，ｍ，ｐ−トリアミノフェニルプロパン酸、ｏ，ｍ，ｍ−トリアミノフェニルプロパン酸、ｏ，ｏ，ｍ−トリアミノフェニルプロパン酸）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、サルコシン（ＳａｒまたはＮ−メチルグリシン）、６−アミノヘキサン酸（Ａｈｘ）、パラ−フルオロフェニルアラニン（ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、安息香酸（例えばアミノ安息香酸、ジアミノ安息香酸、トリアミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｏ，ｏ−ジアミノ安息香酸、ｏ，ｍ−ジアミノ安息香酸、ｏ，ｐ−ジアミノ安息香酸、ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸、ｍ，ｐ−ジアミノ安息香酸、ｏ，ｏ，ｍ−トリアミノ安息香酸、ｏ，ｏ，ｐ−トリアミノ安息香酸、ｏ，ｍ，ｐ−トリアミノ安息香酸、ｍ，ｍ，ｐ−トリアミノ安息香酸、ｏ，ｍ，ｍ−トリアミノ安息香酸、ｏ，ｏ，ｍ−トリアミノ安息香酸）、ヒドラジノ安息香酸（例えばジヒドラジノ安息香酸、トリヒドラジノ安息香酸、ｏ−ヒドラジノ安息香酸、ｍ−ヒドラジノ安息香酸、ｐ−ヒドラジノ安息香酸、ｏ，ｏ−ジヒドラジノ安息香酸、ｏ，ｍ−ジヒドラジノ安息香酸、ｏ，ｐ−ジヒドラジノ安息香酸、ｍ，ｍ−ジヒドラジノ安息香酸、ｍ，ｐ−ジヒドラジノ安息香酸、ｏ，ｏ，ｍ−トリヒドラジノ安息香酸、ｏ，ｏ，ｐ−トリヒドラジノ安息香酸、ｏ，ｍ，ｐ−トリヒドラジノ安息香酸、ｍ，ｍ，ｐ−トリヒドラジノ安息香酸、ｏ，ｍ，ｍ−トリヒドラジノ安息香酸、ｏ，ｏ，ｍ−トリヒドラジノ安息香酸）、ホモフェニルアラニン（ｈｏｍｏＰｈｅまたはｈＰｈｅ）、β−シアノアラニン（β−シアノ−Ａｌａ）、チロシンのメチルまたはエチルアリールエーテル（それぞれＴｙｒ（Ｍｅ）またはＴｙｒ（Ｅｔ））、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ、別名α，α−ジメチルグリシン）、Ｓ−メチルシステイン（ＭｅＣｙｓ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアルギニン（（Ｍｅ）２Ａｒｇ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、シトルリン（Ｃｉ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジンまたはＮ，Ｎ，Ｎ−（ＣＨ３）３−リジンまたはγ，γ，γ−トリメチルリジン（（Ｍｅ）３Ｌｙｓ）、ホモリジン（ｈｏｍｏＬｙｓまたはｈＬｙｓ）、５−アミノペンタン酸またはアミノ吉草酸（５−Ａｖｅ）、（Ｓ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アミノプロパン酸（Ｌ−ＢＢＴＡ）、ピログルタミン酸（ｐＧｌｕ）、アミノオクタン酸、アミノノナン酸、アミノデカン酸、アミノウンデカン酸、アミノドデカン酸、７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、９−アミノノナン酸、１０−アミノデカン酸、１１−アミノウンデカン酸、１２−アミノドデカン酸、３−または４−メルカプトプロリン誘導体、Ｎ５−アセチル−Ｎ５−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン、α−Ｎ−ヒドロキシアミノ酸等を包含する。抗生物質リポペプチド類縁体またはその誘導体は上記したアミノ酸の１つまたは組み合わせ、あるいは場合により置換された上記アミノ酸の１つまたは組み合わせを包含する。
【００２５】
本明細書においては、「ＡＴＣＣ」とはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ２０１０８（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇも参照）を指し、そして「ＮＲＲＬ」とはＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｕｎｉｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐｅｏｒｉａ，ＩＬ６１６０４（ｎｒｒｌ．ｎｃａｕｒ．ｕｓｄａ．ｇｏｖも参照）を指す。
【００２６】
本記載において、何れかの濃度の範囲、パーセントの範囲、比の範囲または整数の範囲は、特段の記載が無い限り、記載した範囲に含まれる何れかの整数、そして、適宜、その分数（例えばある整数の１１０分の１および１００分の１）の値を含むものとする。本明細書においては、「約」または「より本質的になる」とは±１５％を意味する。代替（例えば「または」）の使用は選択肢の何れか一方、両方または何れかの組み合わせを意味するものとする。更に、本明細書に記載した構造および置換基の種々の組み合わせから誘導される個々の成分または成分の群は各々の化合物および化合物の群が個々に記載されている場合と同様の程度にまで本出願により開示されている。即ち、特定の構造または特定の置換基の選択は本発明の範囲内である。
【００２７】
本明細書においては、「アルキル」という用語は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から１水素原子を除去することにより誘導された、飽和または不飽和の分枝鎖、直鎖または環状の１価の炭化水素基を指す。典型的なアルキル基はメチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリール）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−１−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−２−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等を包含する。
【００２８】
「アルキル」という用語は、典型的には、炭素原子１〜２５個、より好ましくは５〜２０個、そして最も好ましくは１０〜１８個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を包含するものとする。アルキルは何れかの程度または水準の飽和度を有してよく、即ち炭素−炭素の単結合のみを有する基、炭素−炭素二重結合１つ以上を有する基、炭素−炭素三重結合１つ以上を有する基および炭素−炭素の単結合、二重結合および三重結合の複合物を有する基であってよい。飽和の特定の水準が意図される場合は、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現を用いる。「低級アルキル」という表現は炭素原子１〜８個を含むアルキルを指す。アルキル基は置換または未置換であってよい。
【００２９】
「アルカニル」とは飽和の分枝鎖、直鎖または環状のアルキル基を指す。典型的なアルカニル基にはメタニル；エタニル；プロパニル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等；ブタニル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等が包含される。
【００３０】
「アルケニル」とは親アルケンの単一の炭素原子から１水素原子を除去することにより誘導された炭素−炭素二重結合少なくとも１つを有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環状のアルキル基またはその組み合わせを指す。基は二重結合についてはシスまたはトランスの何れかであってよい。典型的なアルケニル基はエテニル；プロペニル類、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリール）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等を包含する。アルケニル基は置換または未置換であってよい。
【００３１】
「アルキニル」とは親アルキンの単一の炭素原子から１水素原子を除去することにより誘導される炭素−炭素三重結合少なくとも１つを有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環状のあるきる基を指す。典型的なアルキニル基はエチニル；プロピニル類、例えばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチニル類、例えばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等を包含する。
【００３２】
「アルキルジイル」とは親アルカン、アルケンまたはアルキンの２つの異なる炭素原子の各々から１水素原子を除去することにより、あるいは親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から２水素原子を除去することにより誘導される飽和または不飽和の分枝鎖、直鎖または環状の２価の炭化水素基を指す。２つの１価の残基中心または２価の残基の中心の各原子価が同じかまたは異なる原子と結合を形成できる。典型的なアルキルジイル基はメタンジイル；エチルジイル類、例えばエタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル類、例えばプロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイエル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイル等；ブチルジイル類、例えばブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイル等を包含する。特定の水準の飽和度が意図される場合は、命名法に従ったアルカニルジイル、アルケニルジイルまたはアルキニルジイルを使用する。好ましい実施形態においては、アルキルジイル基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルジイルである。同様に好ましいものは残基中心が末端炭素原子にある飽和非環状アルカニルジイル基、例えばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）等（後に定義するアルキレノ類とも称する）である。
【００３３】
「アルキレノ」とは、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの２末端炭素原子の各々から２水素原子を除去することにより誘導した末端１価残基中心２つを有する直鎖のアルキルジイル基を指す。典型的なアルキレノ基ハメタノ；エチレノ類、例えばエタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ類、例えばプロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノ等；ブチレノ類、例えばブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノ等を包含する。特定の水準の飽和度が意図される場合は、命名法に従ったアルカノ、アルケノまたはアルキノを使用する。好ましい実施形態においてはアルキレノ基は（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレノである。同様に好ましいものは直鎖の飽和アルカノ基、例えばメタノ、エタノ、プロパノ、ブタノ等である。
【００３４】
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルキルジイルおよびヘテロアルキレノ」とは、炭素原子の１つ以上（および関連する水素原子）が各々独立して同じかまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子群で置き換えられている、それぞれアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキレノを指す。これらの群に包含できる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子群は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ’−、−ＮＲ’  −、−ＮＲ’−ＮＲ’  −、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｐ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２−、−ＳＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−等およびこれらの組み合わせ、例えば−ＮＲ’−Ｓ（＝Ｏ）２−を包含し、ここで各Ｒ’は独立して本明細書において定義する水素、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される。
【００３５】
「アリール」とは親芳香族環系の単一の炭素原子から１水素原子を除去することにより誘導される１価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基はアセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオラントレン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導された基を包含する。好ましい実施形態においては、アリール基は（Ｃ５−Ｃ１４）アリールであり、（Ｃ５−Ｃ１０）がより好ましい。特に好ましいアリールはシクロペンタジエニル、フェニルおよびナフチルである。アリール基は置換または未置換であってよい。
【００３６】
「アリールアルキル」とは炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つがアリール基で置き換えられている非環式のアルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基はベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。特定のアルキル部分が意図される場合は、命名法に従ったアリールアルカニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルを使用する。好ましい実施形態においては、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）であり、そしてアリール部分は（Ｃ５−Ｃ１４）である。特に好ましい実施形態においては、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１３）であり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）であり、そしてアリール部分は（Ｃ５−Ｃ１０）である。
【００３７】
「ヘテロアリール」とは、単環または縮合環（即ち原子の隣接対を共有している環）であってよい親の複素芳香環の単一の原子から１水素原子を除去することにより誘導される１価の複素芳香族基を指す。典型的なヘテロアリール基はアクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサジール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チアゾール、キサンテン等を包含する。好ましい実施形態においては、ヘテロアリール基は５〜１４員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。最も好ましいヘテロアリール基はチオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導される。ヘテロアリール基は置換または未置換であってよい。
【００３８】
「ヘテロアリールアルキル」とは炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つがヘテロアリール基で置き換えられている非環式のアルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合は、命名法に従ったヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルまたはヘテロアリールアルキニルを使用する。好ましい実施形態においては、ヘテロアリールアルキル基は６〜２０員のヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜６員であり、そしてヘテロアリール部分は５〜１４員のヘテロアリールである。特に好ましい実施形態においては、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員のヘテロアリールアルキルであり、例えばアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜３員であり、そしてヘテロアリール部分は５〜１０員のヘテロアリールである。
【００３９】
「アシル」基とはＣ（＝Ｏ）−Ｒ’’基を指し、ここでＲ’’は好ましくは水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、場合によりアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロおよび置換アミノ酸の１つ以上により置換されているアリール、場合によりアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロおよび置換アミノ酸の１つ以上により置換されているヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ならびに場合によりアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロおよび置換アミノ酸の１つ以上により置換されているヘテロ非環式（環炭素を介して結合）から選択される。アシル基はアルデヒド、ケトン、酸、酸ハライド、エステルおよびアミドを包含する。好ましいアシル基はカルボキシ基、例えば酸およびエステルである。エステルはアミノ酸エステル誘導体を包含する。アシル基はアシル基の何れかの末端において、即ちＣまたはＲ’’を介して化合物の骨格に結合してよい。アシル基がＲ’’を介して結合する場合は、Ｃは別の置換基、例えば水素、アルキル等を担持する。
【００４０】
「置換された」とは、水素原子１つ以上が同じかまたは異なる置換基で各々独立して置き換えられている基を指す。典型的な置換基は−Ｘ、−Ｒ１３、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ−、−ＳＲ１３、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１３Ｒ１３、＝ＮＲ１３、ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−）、−ＯＰ（＝Ｏ）２（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１３）２、および−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１３Ｒ１３を包含し、ここで各Ｘは独立してハロゲンであり；各Ｒ１３は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアリール、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４であり；そして各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、アルカニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、アリールアリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。置換１つ以上を有するか有さないアリール含有置換基はパラ（ｐ−）、メタ（ｍ−）またはオルト（ｏ−）位、またはこれらの何れかの組み合わせにおいて結合してよい。
【００４１】
「薬学的に受容可能な塩」とは薬学的に受容可能な親化合物の所望の生理学的活性を保有する本発明の化合物の塩を指す。このような塩は（１）酸付加塩、即ち無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等から形成されたもの；または無機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等から形成されたもの；または（２）親化合物中に存在する酸性のプロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等で置き換えられた場合に形成される塩；を包含する。
【００４２】
別の局面において、上記した化合物の何れかはアスパルトシンから誘導されたコアペプチドを有してよい。天然に存在するアスパルトシンはアシル末端領域においてのみ天然に存在するアンホマイシンとは異なる。一般的に、本発明の化合物は天然に存在するアシル末端を有するか、または異なる（非天然）アシル末端がアンホマイシンまたはアスパルトシンのコアペプチドに結合していてよい。アスパルトシンのコアペプチドを有する本発明の誘導体リポペプチド化合物はアンホマイシンコアペプチドの誘導体を作成するために使用される方法と同様または同一のものにより作成され、そして、原料入手元においてのみ異なっており、それは異なるＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種から誘導される（例えばＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃａｎｕｓはアンホマイシンを生産し、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓはアスパルトシンを生産する）。本明細書においては、本発明のリポペプチド誘導体の合成の何れかの一般的説明、「アンホマイシン系」とは特段の記載が無い限り、本発明の範囲を改変することなく「アスパルトシン系」と互換とみなす。
【００４３】
以下の置換基はまた、本明細書においては、シクロヘキシル（ｃＨｅｘまたはｃＨｅｘｙｌ）、ピコリン酸（Ｐｌａ）、２−ピラジンカルボン酸（Ｐｃａ）、アセチル（Ａｃ）、コハク酸（Ｓｕｃ）等、略記する。実施例に記載した化合物の名称において、「あんほまいしん」（または「アスパルトシン」）の前に記載する置換基は、アシル末端またはアミノ酸のような置換基がコアペプチドのアミノ末端に結合していることを示し、「アンホマイシン−９−」の後に記載されている置換基はペプチドコアのＤａｂ９位に置換基が結合していることを示す。更にまた、短い形態Ｃｎ（例えばＣ１０、Ｃ１２、Ｃ１５）は炭素原子ｎ個とともにアシル末端のような直鎖炭素鎖を含む化合物を指す。アシル末端の例において、Ｃｎの記載は以下の例示される構造式、即ちＣｎ＝ＣＨ３−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（＝Ｏ）−ただし式中＝ｎ−２によりアシル末端を等しく記載することが出来る。特定の実施例においては、アシル末端に関するＣ１５の記載は構造式ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。上記したとおり、化合物の名称における小文字イタリックの「ｏ」、「ｍ」または「ｐ」とはオルト、メタおよびパラの置換位置をそれぞれ指す。Ｐｈとは、本明細書においては、フェニル環を指し、そして−ＯＳｕとはスクシンイミド活性化化合物、例えばアミノ酸（例えばＡｌａ−ＯＳｕ）を指し、これは本明細書に記載する反応（例えば実施例１参照）により製造できるか、あるいは市販品（例えばＢａｃｈｅｍ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を購入できる。
【００４４】
（リポペプチド抗生物質およびその誘導体）
上記した通り、本発明はリポペプチド抗生物質誘導体、その薬学的に受容可能な塩およびその使用を提供する。本発明のリポペプチド抗生物質誘導体は「コア環状ペプチド」（本明細書においては「コアマクロ環状ペプチド」とも称する）およびアミノ末端親油性置換基を含む。「コア環状ペプチド」とはアミノ末端親油性置換基が除去された後に残存する親油性抗生物質の環状ペプチド部分または環状デシペプチド部分を指し、これは環外アミノ酸１つ以上を含んでよい。本発明のリポペプチド抗生物質誘導体は、本明細書に記載する通り、コア環状ペプチドに（１）直接（例えばアミドまたはアミノ親油性置換基の場合）、（２）介在環外アミノ酸１つ以上を介して、あるいは（３）「リンカー」（Ｌ）を介してコア環状ペプチドに直接または介在環外アミノ酸を介して結合した親油性置換基を有してよい。好ましい実施形態においては、「コア環状ペプチド」はＡ１４３７、アスパルトシンまたはアンホマイシンから、より好ましくはアスパルトシンまたはアンホマイシンから誘導される。
【００４５】
一般的なアンホマイシン型のリポペプチド抗生物質にはアンホマイシン（グルママイシン）（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９５３，Ａｎｔｉｂｉｏｔ．Ｃｈｅｍｏｔｊｅｒ．３：１２３９−１２４２；Ｆｕｊｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９６５，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．３８：５１５；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９７３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：２３５２；Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許３，１６０，５６１）；アスパルトシン（Ｓｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許３，０５７，７７９；Ｓｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９６０，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ａｎｎ．１９４；Ｈａｕｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９６４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３５２；Ｈａｕｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９６９，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ２２：２０７；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９６０，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０７９）；クリスタロマイシン（Ｇａｕｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９５７，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋｉ  ２：９−１４）；抗生物質Ａ１４３７（Ｈａｍｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＰ０６２９６３６Ｂ１；Ｈａｍｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許６，１９４，３８３；Ｌａｔｔｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許５，６２９，２８８）；フリウリマイシン（Ｖｅｒｔｅｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ５３：８１６）；ツシマイシン（Ｓｈｏｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ２１：４３９；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許３，７８１，４２０）；およびザオマイシン（Ｈｉｎｕｍａ，１９５４，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ７（４）：１３４−１３６；Ｋｕｒｏｙａ，１９６０，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ａｎｎ．１９４；Ｋｕｒｏｙａ，ＪＰ８１５０）が包含される。アンホマイシン型リポペプチド抗生物質はその抗生物質活性をグラム陽性細菌、例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓに対して示し、そして、親油性脂肪酸でそのアミノ末端においてアシル化されたマクロ環状「コア」ペプチドよりなる。
【００４６】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる、あるいは本発明の方法で誘導体化することが有用である他のリポペプチド抗生物質の例は、ラスパルトマイシン（Ｕｍｅｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許３，６３９，５８２；Ｎａｇａｎａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２１，５５；Ｎａｇａｎａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，１９７０，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２３，４２３）、ブレビスチン（Ｓｈｏｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，３８０）、クレキシンＡ（Ｓｈｏｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，１２６８）、クレキシンＢ（Ｓｈｏｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，１２７５）、ダプトマイシン（Ｄｅｂｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１０９３）、抗生物質Ａ−３０９１２（Ｈｏｅｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許５，０３９，７８９）、抗生物質Ａ−５４１４５（Ｈｕｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許５，０３９，７８９；Ｂｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４３，５８７）および抗生物質Ａ−２１９７８Ｃ（Ｄｅｂｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１０９３）を包含する。
【００４７】
本明細書においては、「アンホマイシンリポペプチド抗生物質」または「アスパルトシンリポペプチド抗生物質」とはＤａｂ残基のような第１アミノ基を有する側鎖および脂肪酸部分のような親油性置換基を有するアミノ酸を含むマクロ環状ペプチドコアを含む抗生物質を指す。アンホマイシンまたはアスパルトシンコアマクロ環状ペプチドは一般的にはＡｓｎまたはＡｓｐである環外少なくとも１つのアミノ酸を含む。環外アミノ酸は環状ペプチドと親油性置換基との間、あるいは環状ペプチドと結合親油性置換基を有するリンカーとの間に挟まれることができる。本発明の特定の局面において、Ｒハアンホマイシンまたはアスパルトシンのコア環状ペプチドを指し、これは下記の通り示される。
【００４８】
【化４】
2007536200.tif 000002
。
【００４９】
上記したコア環状ペプチド部分において、環外アミノ酸から生じている破線は、例えばリンカーＬ、別の環外アミノ酸１つ以上、親油性置換基またはこれらの何れかの組み合わせの結合位置を示す。残基Ｄａｂ９から生じている破線は例えばリンカーＬ、別の環外アミノ酸１つ以上、親油性置換基またはこれらの何れかの組み合わせの結合位置を示す。或いは、上記コア環状ペプチド部分は等価および互換ナものとして、以下の通り示す（ここではコア環状ペプチドのアミノ末端は図中右側になる）。
【００５０】
【化５】
2007536200.tif 000003
。
【００５１】
特定の実施形態においては、コア環状ペプチド部分のＲ１は−ＯＨとなり（即ち環外アミノ酸がＡｓｐとなる）、そしてそのような化合物はＩＵＰＡＣ名（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，Ｗｅａｓｔ，Ｒ．Ｃ，（ｅｄ）およびその参照文献）により以下の通り、即ち、３−アミノ−Ｎ−［１６−（１−アミノ−エチル）−３１−（１−カルボキシ−エチル）−２２，２８−ビス−（カルボキシメチル）−１３−イソプロピル−４−メチル−２，６，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−デカオキソ−１，５，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザトリシクロ［３２．４．０．０７，１１］オクタトリアコンタ−３−イル］−スクシナミン酸と呼称できる。
【００５２】
このペプチドの３環のマクロ環状コアは２，６，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−デカオキソ−１，５，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザトリシクロ［３２．４．０．０７，１１］オクタトリアコンタンと命名され、ここにおいて、Ｐｒｏ１１は１つの環を示し、Ｐｉｐ３は別の環を示し、そして環状ペプチドの環状ラクタムコアは３番目の３１員の環を示す。３環コアの窒素の各々の位置は１、５、１１、１４、１７、２０、２３、２６、２９および３２位にある。３環コアのカルボニルの各々の位置は２、６、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０および３３位にある、窒素とカルボニルは一緒になって環状ペプチドコアのアミド結合を示す。３、７、１３、１６、１９、２２、２５、２８、３１および３４位の炭素はコア環状ペプチドを構成しているアミノ酸のα−炭素である。４位の炭素原子はＤａｂ２の側鎖のβ炭素であり、これはリポペプチドのカルボキシ末端と環化することにより環状ラクタムを形成する。
【００５３】
Ｄａｂ２のβ−メチル側鎖は４位にあり、「４−メチル」と称される。Ｄａｂ２のα−窒素は３位の「３−アミノ」置換基と称される。「Ｎ−［「部および」］−スクシナミン酸」部はＡｓｐ１アミノ酸示し（即ちＲ１が−ＯＨの場合）を示し、これは例えばアシル末端（即ちＡｓｐ１位において）の置換の位置であることが出来る。β−Ａｓｐ４の側鎖は３環コアの３１位における「１−カルボキシエチル」と称される。Ａｓｐ５およびＡｓｐ７の側鎖はそれぞれ３環コアの２８および２２位における「ビス−カルボキシメチル」と称される。Ｖａｌ１０の側鎖は３環コアの１３位における「イソプロピル」と称される。最後に、Ｄａｂ９側鎖は３環コアの１６位における「１−アミノエチル」と称され、これはＤａｂ９置換基の置換の位置であることが出来る。名称は「スクシナミン酸」が「スクシンアミド」と置き換えられる以外は、Ｒ１がＮＨ２である（即ち環外アミノ酸がＡｓｎである）コア環状リポペプチドに対して同一である。
【００５４】
例示すれば、化合物Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−Ａｌａ）は「３−（ペンタデカノイル）アミノ−Ｎ−［１６−［１−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−エチル］−３１−（１−カルボキシ−エチル）−２２，２８−ビス−（カルボキシメチル）−１３−イソプロピル−４−メチル−２，６，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−デカオキソ−１，５，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザトリシクロ［３２．４．０．０７，１１］オクタトリアコンタ−３−イル］−スクシナミン酸」と呼称でき、ここで２つの置換基、アシル末端Ｃ１５基（「ペンタデカノイル」と称する）およびＤａｂ９β−Ａｌａ基（［「１−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−エチル］」と称する）は明示を目的として太線で示した。
【００５５】
１つの実施形態においては、アンホマイシン系リポペプチド抗生物質は下記構造式Ｉ：
【００５６】
【化６】
2007536200.tif 000004
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；そして、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素、−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、アミノ酸少または置換アミノ酸から選択される］  により特徴づけられる。一部の例示的な独立して選択される置換基は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルを包含し；ここでＲ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキルおよび６〜１６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子６〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択されるが；ここでＲ２およびＲ３は共に水素ではありえない。
【００５７】
特定の実施形態においては、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；Ｒ２が水素であり；そしてＲ３が保護基を有するもの、例えば保護されたアミノ酸Ｇｌｙ、Ｓａｒ、β−アラニン、Ｇｌｙ−ＬｙｓまたはＳａｒ−Ｌｙｓである構造（Ｉ）の中間体が提供される。
【００５８】
別の実施形態においては、アンホマイシン系リポペプチド抗生物質は下記構造式ＩＩ：
【００５９】
【化７】
2007536200.tif 000005
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−または−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；そして、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素、−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、ならびに少なくとも１つの置換アミノ酸から選択される］  により特徴づけられる。一部の例示的な独立して選択される置換基は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルを包含し；ここでＲ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキルおよび６〜１６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子６〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され；そしてＲ’およびＲ’’の各々は独立してＲ２、Ｒ３またはＲ４について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上であるが；ここでＲ２およびＲ３は共に水素ではありえない。
【００６０】
好ましい実施形態においては、構造（ＩＩ）において、式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−および−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ’は独立してＲ３またはＲ５について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上であり；
Ｒ２は独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４および−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４から選択され；
Ｒ３は独立して−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、ならびに少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；そして、
ここでＲ４は独立して（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１７−Ｃ２６）アリールアルキルおよび１７〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子７〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；そしてここで各Ｒ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４または−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４である。更に別の実施形態において、Ｒ３はグリシン、β−アラニン、サルコシン、リジンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸であるか、あるいはＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、ｈＬｙｓまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である。関連する実施形態において、Ｒ３アミノ酸はグリシン−リジンまたはサルコシン−リジンのような２アミノ酸である。好ましくは、Ｒ３はアミノ酸グリシンまたはβ−アラニンである。特定の実施形態においては、Ｒ２およびＲ３は場合により炭素原子１０〜１５個の鎖長を有する直鎖飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分で置換されている。構造（ＩＩ）中間体が好ましいような特定の実施形態においては、Ｒ３が本明細書に記載した少なくとも１つの保護基を含む上記した化合物の何れかが提供される。
【００６２】
一部の実施形態においては構造（ＩＩ）のＬは少なくとも１つの少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である。例えばアミノ酸または置換アミノ酸はｐ−アミノフェニルアセチル、（ｐ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｍ−アミノフェニルアセチル、（ｍ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｏ−アミノフェニルアセチル、（ｏ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ＧＡＢＡ、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドラジノ安息香酸、ｍ−ヒドラジノ安息香酸、ｏ−ヒドラジノ安息香酸、ｐ−アミノ−トランス−シンナミル、ｍ−アミノ−トランス−シンナミル、ｏ−アミノ−トランス−シンナミル、Ｌ−ＢＢＴＡまたはそれらの任意の組み合わせであってよい。好ましくはＬはｐ−アミノフェニルアセチル、ＰＡＢＡ、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ−トランス−シンナミル、ｍ−アミノ−トランス−シンナミル、ｏ−アミノ−トランス−シンナミルまたはそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態においては、本発明の開示は例えば微生物感染の処置または防止において有用な特定の抗生物質リポペプチド化合物を提供する。構造（ＩＩ）の化合物の例示される誘導体は化合物９１、３３１、３３２、８６、８７、２８０または８９を包含する。好ましい実施形態においては、本発明は化合物２８０を提供する。
【００６３】
更に別の実施形態においては、アンホマイシン系リポペプチド抗生物質は下記構造式ＩＩ：
【００６４】
【化８】
2007536200.tif 000006
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−から選択され、ここでＲ’は独立してＲ２またはＲ５について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上であり；
Ｒ２は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルから選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は独立して（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１７−Ｃ２６）アリールアルキルおよび１７〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子７〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；そしてここでＲ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択される］  により特徴付けられる。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４または−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４である。別の実施形態において、Ｒ５は１０〜２０員のヘテロアリールアルキルまたは炭素原子５〜１７個の鎖長を有する直鎖飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分である。更に別の実施形態においては、Ｒ４は炭素原子８〜１６個の鎖長を有する直鎖飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分である。一部の実施形態においては、Ｌはグリシン、サルコシン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、Ｏ−メチルアスパラギン酸、Ｏ−ｔ−ブチルアスパラギン酸、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドラジノ安息香酸、ｐ−アミノフェニルプロパン酸、（ｐ−アミノ−フェニルプロパン酸）ｎ（ここでｎは１または２である）およびＬ−ＢＢＴＡ、ｍ−アミノ−フェニル酢酸、ｐ−アミノ−フェニル酢酸（Ａｐａ）、ｐ−アミノ−トランス−桂皮酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｏ，ｏ−ジアミノ安息香酸、ｏ，ｍ−ジアミノ安息香酸、ｏ，ｐ−ジアミノ安息香酸、ｍ，ｐ−ジアミノ安息香酸、ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸、ｏ−アミノ−フェニル酢酸、ｍ−アミノ−フェニル酢酸、ｐ−アミノ−フェニル酢酸（Ａｐａ）、アミノチアゾール酢酸またはそれらの任意の組み合わせである。好ましくはＬはｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸。アミノチアゾール酢酸またはＰＡＢＡであり、最も好ましくはＬはＰＡＢＡである。
【００６６】
更に別の実施形態において、Ｒ３はＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、ＤａｐまたはｈＬｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸である。或いは、構造（ＩＩ）誘導体の中間体を提供する場合は、Ｒ３は更に少なくとも１つの保護基を含む。
【００６７】
好ましい実施形態においては、本明細書の抗生物質化合物はグラム陽性細菌により誘発されたもののような微生物感染を処置または防止することができる。例示される化合物には、２１、８５、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２２、１２３、２５４、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９５、２９５、２９６、２９７、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１９、３２０、３２１、３３７、３４４、３４５、３４６、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２および３７４を包含する。特定の好ましい実施形態においては、本発明のリポペプチド誘導体は化合物８５または１０８または１１９を包含する。
【００６８】
別の実施形態においては、アンホマイシン系リポペプチド抗生物質は下記構造式ＩＩＩ：
【００６９】
【化９】
2007536200.tif 000007
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−または−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；そして、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素、−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸および置換された天然および非天然のアミノ酸から選択される］  により特徴づけられる。一部の例示的な独立して選択される置換基は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルを包含し；ここでＲ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜１６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子６〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され；そしてＲ’およびＲ’’の各々は独立してＲ２、Ｒ３またはＲ４について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上であるが；ここでＲ２およびＲ３は共に水素ではありえない。
【００７０】
特定の実施形態においては、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＬはＧｌｙおよびＳａｒから選択されるアミノ酸であり；Ｒ２は水素であり；そしてＲ３は保護基を有するアミノ酸、例えばＬｙｓであるような構造（ＩＩＩ）の中間体が提供される。
【００７１】
別の実施形態においては、アンホマイシン系リポペプチド抗生物質は下記構造式ＩＶ：
【００７２】
【化１０】
2007536200.tif 000008
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−または−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；そして、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素、−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸または置換されたアミノ酸から選択される］  により特徴づけられる。一部の例示的な独立して選択される置換基は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルを包含し；ここでＲ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキルおよび６〜１６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子６〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され；そしてＲ’は独立してＲ２、Ｒ３またはＲ４について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上であるが；ここでＲ２およびＲ３は共に水素ではありえない。
【００７３】
好ましい実施形態においては、構造（ＩＶ）のアンホマイシン系またはアスパルトシン系のリポペプチド抗生物質において、Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは独立して少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−および−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるが、ただしＤａｂ９におけるＬは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＲ’は独立してＲ２、Ｒ３またはＲ４について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上であり；
Ｒ２は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、ならびに少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＯ２Ｈ、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択されるが、ただし、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（ＮＲ４）−の少なくとも１つを含有し；
ここで各々のＲ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
【００７４】
特定の実施形態においては、本発明の開示はＲ１がＯＨであるか、Ｒ１がＮＨ２である構造（ＩＶ）のリポペプチド誘導体化合物を提供する。別の実施形態においてはＲ３は−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−である。別の好ましい実施形態においては、抗生物質活性を有する化合物が提供される。例示される化合物は８１、２１０、２２３、２３５、２３７または３７３を包含する。特定の実施形態においては、Ｒ３はＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、ＤａｐおよびｈＬｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸または置換されたアミノ酸である。構造（ＩＶ）の中間体が好ましいような特定の実施形態においては、ＬまたはＲ３の少なくとも１つが更に本明細書に記載した少なくとも１つの保護基を含む上記した化合物が提供される。
【００７５】
別の実施形態においては、化合物３、４、６０、１２８、１４７、１９９、２５３または２７８のような抗生物質リポペプチド誘導体化合物およびその薬学的に受容可能な塩が提供される。これらの誘導体または本明細書に記載したものの何れかは更に薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤と共に処方してよい。
【００７６】
特定の実施形態においては本開示発明のリポペプチド誘導体化合物は構造的に純粋であるか、あるいはそれらは構造的に異なる化合物１つ以上の混合物を含む組成物の形態であってよい。特定の実施形態においては、本発明の化合物は遊離の酸または塩基の形態、あるいは塩、例えば薬学的に受容可能な塩の形態であってよい。更に別の実施形態においては、コア環状ペプチドはβ異性体、アンヒドロ異性体またはジアンヒドロ異性体である。
【００７７】
便宜上、アンホマイシコア環状ペプチドの誘導体は以下の通り略記する。
【００７８】
（Ｉａ）Ｒ２−Ｒ−Ｒ３；
（ＩＩａ）Ｒ２−Ｌ−Ｒ−Ｒ３；
（ＩＩＩａ）Ｒ２−Ｒ−Ｌ−Ｒ３；ならびに
（ＩＶａ）Ｒ２−Ｌ−Ｒ−Ｌ−Ｒ３；
［式中、Ｒはアンホマイシンコア環状ペプチド（Ｒ１が結合している１位における環外アミノ酸を包含する）であり、Ｒ２およびＲ３は本明細書に記載した何れかの置換基であってよく、例えば水素、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、アミノ酸および置換アミノ酸等が包含されるが、ただしＲ２およびＲ３が共に水素ではない。場合によりＲ２およびＲ３は当業者の知る窒素との共有結合を形成できる化学官能基の何れかを含む本明細書に記載したリンカーＬ部分を介してコア環状ペプチドに結合させてよい。例示される連結基Ｌはアミド、イミド、ススホンアミド、スルホンイミド、アミジン、カーボネート、カーバメート、チオ尿素、尿素等を包含できる。特定の実施形態においては、Ｌはアミノ酸１つ以上、置換アミノ酸１つ以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｒ‘ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’Ｒ’’）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−および−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；そして各Ｒ’は独立してＲ２、Ｒ３またはＲ４について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である。
【００７９】
当業者の知る通り、培地から単離したリポペプチド抗生物質（例えばアンホマイシン、アスパルトシン）は典型的には、自身のマクロ環状コア（後に定義）または親油性置換基（例えば脂肪酸部分）の構造に関して異なる化合物の混合物を含む。混合物を含む種々の異なる化合物を、本明細書に記載する通り相互に分離し、そしてサブ混合物または構造的に純粋な化合物の何れかとして単離してよい。本明細書においては、「リポペプチド抗生物質」に言及する場合は、これは取り分け、産生菌株により天然に生産された混合物、並びにそのサブ混合物または単離または誘導された構造的に純粋な化合物を包含するものとする。
【００８０】
更にまた、コア環状ペプチドはβ異性体、アンヒドロ異性体およびジアンヒドロ異性体を含むように修飾できる。例えば、アンホマイシンまたはアスパルトシンのコア環状ペプチドのＡｓｐ−Ｇｌｙ対（それぞれ５，６および７，８位）をα連結からβ連結に修飾できる。修飾においては、連続するペプチド骨格はアスパルテート残基のα酸からβ酸に変化する。得られるβ異性体は立体化学における可能な変化を考慮しなければ、以下の３種の可能な構造の修飾、即ち（ａ）５，６−βと７，８−α、（ｂ）５，６−αと７，８−βまたは（ｃ）５，６−βと７，８−βの１つ以上を含むことができる。これらのアンホマイシンまたはアスパルトシンコア環状ペプチドのβ異性体の各々は全αアンホマイシンコア環状ペプチドとして同じ分子量を有する。同様に、アンホマイシンコア環状ペプチドのＡｓｐ−Ｇｌｙ対（それぞれ５，６および７，８位）は水分子が失われてアンヒドロ異性体またはジアンヒドロ異性体が生じるように修飾することができる。２種の可能なモノアンヒドロ異性体は水１分子の損失により形成できる。両方の位置を修飾する場合は、水２分子の損失によりジアンヒドロ異性体が形成できる。個々のアスパルテート残基の立体化学の修飾と同様、β異性体およびアンヒドロ異性体の組み合わせも可能である。従って、本明細書においては、「リポペプチド抗生物質」に言及する場合は、このような修飾された構造の何れか、またはその組み合わせも同様に包含するものとする。例示されるアンホマイシンコア環状ペプチドのβ異性体は図１に示す通りである。例示されるアンホマイシンコア環状ペプチドのアンヒドロおよびジアンヒドロ異性体は図２に示す。
【００８１】
「構造的に純粋」とは組成物を構成する個々の分子の各々の実質的パーセンテージが、例えば９５％〜１００％のオーダーであり、そして好ましくは約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が同じオーダーにおいて、そして同じ結合により相互に結合した同じ数量および種類の原子を含有するような化合物の組成を指す。本明細書においては、「構造的に純粋」とは異なる幾何異性体または異なる光学異性体を相互に区別することを意図しない。例えば本明細書においては、シス−およびトランス−ブタ−２，３−エンはラセミ混合物の場合と同様、構造的に純粋と考える。組成物がかなりのパーセンテージの単一の幾何異性体または光学異性体を含むことを意図する場合は、「幾何学的に純粋」および「光学的またはエナンチオマー的に純粋」という呼称をそれぞれ使用する。
【００８２】
「構造的に純粋」という表現はまた分子の種々の互変異体型またはイオン化状態、または平衡現象または他の可逆的相互変換の結果として生じる分子の他の形態の間を区別することを意図しない。即ち、例えば有機酸の組成物はカルボキシル基の一部がプロトン化（−ＣＯＯＨ）されており、別の一部が脱プロトン化（−ＣＯＯ−）されていてよい場合であっても構造的に純粋である。同様に、特段の記載が無い限り、ケトおよびエノールの互変異体の混合物を含む組成物も構造的に純粋とみなす。
【００８３】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は培養物から生産された親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質のリポペプチド誘導体である。このような親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質の例はアンホマイシン（グルママイシン）、アスパルトシン、クリスタロマイシン、フリウリマイシン、ツシマイシンおよびザオマイシンを包含する。当業者の知る通り、これらの実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＶ）における環外アミノ酸および親油性置換基Ｒ２の構造は産生菌株および培養条件により大部分が推定される。やはり当業者の知る通り、これらの実施形態において親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質は環外アミノ酸または親油性置換基Ｒ２の構造に関して相互に異なる化合物の混合物を含んでよい。本発明の化合物の合成に関して後に詳述するとおり、本発明の所望の化合物は出発物質として使用される親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質の適切な選択により得てよい。例えば培養物から単離したアスパルトシン、アンホマイシン、ザオマイシンおよびツシマイシンの長生物は化合物の混合物を含むが、それらはすべて同じアンホマイシン型のマクロ環状コアＲ、即ちＲ１がＯＨであるアンホマイシン型環状ペプチドコアを共有していると考えられるべきである。同様に、フリウリマイシンの製造においては、混合物の成分は全て同じアンホマイシン型環状ペプチドコアＲ、即ちＲ１がＮＨ２であるアンホマイシン型環状ペプチドコアを共有していると考えられるべきである。即ち、これら夫々の抗生物質混合物を含む化合物はその親油性置換基（即ち脂肪酸部分）の構造に関してのみ相互に異なると考えられる。或いは、抗生物質Ａ１４３７は自身のアンホマイシン型マクロ環状コアおよび脂肪酸部分の構造に関して相互に異なると考えられる化合物の混合物を含む（例えば米国特許６，１９４，３８３参照）。
【００８４】
これらの種々の親アンホマイシン方リポペプチド抗生物質の全ては本発明の所望のリポペプチド抗生物質（例えば特定の親油性置換基またはＤａｂ９置換を有する）を製造するための出発物質として使用してよい。本発明の構造的に純粋なリポペプチド誘導体は、後に詳述するとおり、コアマクロ環状ペプチドの誘導体化の前に親アンホマイシン系リポペプチド抗生物質出発物質の成分化合物を分離および単離することによるか、あるいは得られた混合物の成分化合物を誘導体化の後に分離することにより、得てよい。
【００８５】
更にまた、多くの場合において、このような親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質の脂肪酸部分の厳密な構造は未知である。特定の構造の脂肪酸部分を有する本発明の化合物は親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質出発物質を脱脂質化し、そして脱脂質化された中間体を特定の構造を有する脂肪酸または他の置換基（例えば親油性置換基）と反応させることにより得てよい。得られた生成物は場合により例えばＤａｂ９残基において誘導体化してよく、これにより、アミノ末端において特定の親油性置換基を有する本発明のＤａｂ９誘導体が得られる。或いは、親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質の誘導体化により製造された本発明のＤａｂ９誘導体を脱脂質化し、そしてＤａｂ９誘導体化脱脂質化中間体を特定の構造の脂肪酸または他の置換基と反応させてよい。
【００８６】
適切な脂肪酸部分の製造における使用のため、あるいはコアマクロ環状ペプチドへの適切な脂肪酸の結合のために適する脂肪酸は当該分野で知られている（例えばそれぞれ参照により本明細書に組み込まれるＲｏｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｌｅｘｉｃｏｎ，  Ｐｒｏｆ．Ｆａｌｂｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｆ．Ｒｅｇｉｔｚ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＨａｗｌｅｙｍ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ参照）。１つの実施形態においては、脂肪酸は基地のアンホマイシン型リポペプチド抗生物質の脂肪酸部分と同一である脂肪酸部分を有する本発明の化合物を与えるように選択する。このような脂肪酸は当業者がよく知るものである。代表例は例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許６，１９４，３８３（特に５〜８コラム参照）に記載されている。
【００８７】
しかしながら、脂肪酸は基地のアンホマイシン型リポペプチド抗生物質の脂肪酸に相当する必要は無い。適当な脂肪酸は未分枝鎖および飽和（例えばカプロン、エナント、カプリル、ペラルゴン、カプリン、ウンデカン、ラウリン、トリデカン、ミリスチン、ペンタデカン、パルミチン、マルガリン、ステアリン、ノナデカン、アラキジ、ベヘン、リグノセリン、ペンタコセン酸等）；分枝鎖の飽和（例えばイソ酪酸、イソ吉草酸、イソパルミチン酸等、大美相当するアンテイソ配置の酸、そしてメトキシまたはヒドロキシ置換を含んでいるもの）；モノエン酸（例えばオブツシリン酸、ラウロレイン酸、リンデル酸、ミリストレイン酸、フィセテリン酸、ツズイック酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸、オレイン酸、ヴァセニック酸、ガドレイン酸、ゴンドイック酸、セトレイン酸、エルカ酸、ネルボン酸等）；ポリエン（例えばリノレン酸、γ−リノレン酸、アラキジ酸、ステアリドン酸等、およびメチレン介在ポリエン類、ポリエチレン介在ポリエン類、コンジュゲート脂肪酸およびハロゲン化脂肪酸）を包含する。また参照により参照により本明細書に組み込まれる米国特許６，１９４，３８３も参照できる。
【００８８】
特定の好ましい実施形態においては、脂肪酸は炭素原子６〜２５個、好ましくは炭素原子１０〜２０個の鎖長を有する脂肪酸部分またはヒドロキシ脂肪酸部分である。脂肪酸またはヒドロキシ脂肪酸は分枝鎖または直鎖、飽和または一価不飽和または多価不飽和のもの、およびこれらの組み合わせであってよい。１つの実施形態において、脂肪酸は好ましくはイソまたはアンテイソ配置の直鎖または１分枝鎖の炭素原子１０または１８個を含む飽和または１不飽和脂肪酸である。別の実施形態においては、脂肪酸は、好ましくはイソまたはアンテイソ配置の、直鎖または１分枝鎖の炭素原子１０または１８個を含む飽和または１不飽和のヒドロキシ脂肪酸である。特定の実施形態においてはヒドロキシ脂肪酸は鎖の２、３位または末端においてヒドロキシル化されている。
【００８９】
特定の局面において、例えば構造（Ｉ）−（ＩＩＩ）を有する化合物において示す通り、Ｒ２（例えば親油性置換基）はＡｓｐまたはＡｓｎのアミノ末端アミノ基に直接連結してよく、そしてＲ３置換基はＤａｂ９のβアミノ基に直接連結してよく、ここでＲ２およびＲ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸および置換された天然および非天然のアミノ酸から選択され；ここでＲ２およびＲ３は共に水素ではない。一部の例示的な独立して選択される置換基は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルを包含し；ここでＲ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキルおよび６〜１６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子６〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の、飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびこれらの何れかの組み合わせを包含する。
【００９０】
構造（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１は−ＯＨまたは−ＮＨ２であってよく、これはアミノ末端環外アミノ酸がそれぞれＡｓｐ残基またはＡｓｎ残基であることを意味する。アミノ末端環外アミノ酸がＡｓｐまたはＡｓｎであるかどうかは、当業者の知る通り、本発明のリポペプチド誘導体または特定の親油性置換基および／またはＤａｂ９置換基を有する本発明の誘導体の合成において出発物質として使用される親アンホマイシン系リポペプチド抗生物質の選択に依存している。例えばアミノ末端環外アミノ酸がＡｓｐであるリポペプチド誘導体はアンホマイシン、アスパルトシン、ツシマイシンまたは抗生物質Ａ１４３７のＡｓｐ画分から製造してよい。アミノ末端環外アミノ酸がＡｓｎである本発明のリポペプチド誘導体はフリウリマイシンまたは抗生物質Ａ１４３７のＡｓｎ画分から製造してよい。抗生物質Ａ１４３７のＡｓｐおよびＡｓｎ画分は例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許６，１９４，３８３に記載されている方法に従って培養抗生物質Ａ１４３７の調製物から単離してよい。
【００９１】
特定の他の局面において、構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の誘導体抗生物質化合物は水素、−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸および置換された天然および非天然のアミノ酸を包含するＲ３置換基を有してよい。一部の例示的な独立して選択される置換基は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルを包含し；ここでＲ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキルおよび６〜１６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子６〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の、飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびこれらの何れかの組み合わせ、一級アミン基、二級アミン基、アミノ酸１つ以上および置換アミノ酸１つ以上を包含する。１つの好ましい実施形態においてはＤａｂ９のβアミノ基はＲ３置換基に直接結合することにより式−ＮＨＲ３を有する第１または二級アミンを形成し、ここでＲ３は水素、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸および置換された天然および非天然のアミノ酸およびこれらの何れかの���み合わせである。別の好ましい実施形態において、一級アミンおよび二級アミン基は、本明細書に記載し、そして例えば化合物構造（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に示す通り、任意の連結部分を介してマクロ環状Ｄａｂ９残基から隔てられてよい。本発明は部分的にはアミノ末端環外アミノ酸において、マクロ環状Ｄａｂ９残基において、あるいは両方の位置において誘導体化されたアンホマイシン系リポペプチド抗生物質がそれらの誘導元である親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質と実質的に同様な抗生物質特性を保持しているが、改変された溶解特性を有することができるという意外な発見に基づいている。例えばこれにより、誘導元の親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質と比較して進歩した処置特性またはスペクトルを有するアンホマイシン系リポペプチド抗生物質誘導体が得られる。
【００９２】
理論に制約されないが、コアマクロ環状ペプチドにＲ２およびＲ３の何れかまたは両方を結合する任意の連結部分は、約１Å〜約１０Åの範囲のコア環状ペプチドに由来する付加された置換基を分離するのに十分な数量の原子を導入するために好ましい場合がある。典型的には、連結基は連結基が結合しているアミノ末端環外アミノ酸のアミノ窒素原子またはＤａｂ９のβ窒素原子と一緒になって本発明の化合物が使用される生理学的条件に対して安定である連結をもたらすような部分である。適当な連結の例は、アミド、イミド、スルホンアミド、スルホンイミド、アミジン、カーボネート、カーバメート、チオ尿素、尿素等を包含する。従って、適当な連結基の例はアミノ酸１つ以上、置換アミノ酸１つ以上、アミノ酸１つ以上と置換アミノ酸１つ以上の組み合わせ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を包含する。
【００９３】
Ｒ２またはＲ３置換基とコア環状ペプチドの間に特定の所望の間隔を得るために必要な原子の厳密な数は、特に連結部分を含む原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃ等）および結合（例えば単結合、２重、３重結合等）の種類に応じたものであることを当業者は認識することなり、従って、適切な間隔を得るために必要に応じて別の置換基を選択することになる。例えば別のスペーサー置換基は存在してもしなくてもよく、そして実質的には間隔を得るのに適する炭素またはヘテロ原子の何れの組み合わせも包含する。特定の実施形態においては、リンカーＬは更に、親水性または疎水性で長短の剛性、半剛性または可撓性であるスペーサー部分を含んでよい。例えばスペーサーを含んでよい適当な基は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−等を包含する。間隔を得るのに適する他のスペーサーは当該分野で知られており、アルキル、ヘテロアルキル、非環式ヘテロ原子架橋、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアリール、置換ヘテロアリール−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル等を包含する。即ち、スペーサーは単結合、二重結合、三重結合または芳香族炭素−炭素結合、窒素−窒素結合、炭素−窒素、炭素−酸素結合または炭素−イオウ結合を包含してよく、従って、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキシアミド、スルホンアミド、尿素、ウレタン、ヒドラジン等のような官能基を含んでよい。
【００９４】
当業者のよく知る上記およびその他の基は適当なスペーサーまたは複合リンカー−スペーサーを形成するために複数の組み合わせにおいて使用してよい。更に、スペーサーは場合により本明細書に記載した同じかまたは異なる置換基の１つ以上で置換されていてよい。適当なリンカーまたはスペーサーを選択することは当業者の能力の範囲内である。例えば合成のリンカーまたはスペーサーが望まれる場合は、これは剛性の多不飽和アルキルまたはアリール、ビアリール、ヘテロアリール等であってよい。可撓性のリンカーまたはスペーサーが望まれる場合は、これはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙのような可撓性ペプチドまたは可撓性飽和アルカニルまたはヘテロアルカニルのであってよい。親水性のリンカーまたはスペーサーは例えばポリアルコールまたはポリエーテル、例えばポリアルキレングリコールであってよい。疎水性リンカーまたはスペーサーは例えばアルキルまたはアリール類であってよい。
【００９５】
構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の誘導体の特定の好ましい実施形態においては、置換基Ｒ２およびＲ３はその末端カルボキシル基を介して環外アミノ酸のアミノ末端アミノ基またはマクロ環状Ｄａｂ９残基のβアミノ基にそれぞれ連結することによりアミド結合を形成するようなアミノ酸１つ以上であってよい。そのようなアミノ酸はα−、β−およびγ−アミノ酸を包含する。アミノ酸は場合により側鎖部分、例えば２０種の遺伝子的にコードされたアミノ酸またはその類縁体の１つの側鎖部分を含んでよい。特定の好ましい実施形態においては、置換基はグリシン、プロリン、ピペコリン酸、サルコシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、アスパラギン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、アラニン、イソロイシン、バリン、グルタミン、スレオニン、β−アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、β−メチルアスパルテート、シクロヘキシルアラニン、イソニペコチン酸、オルニチンおよび６−アミノヘキサン酸から選択されるアミノ酸である。他の好ましい実施形態においては、１つより多いアミノ酸置換基、例えばグリシン−ロイシン、グリシン−リジン、リジン−グリシン、グリシン−ロイシン、プロリン−グリシン、（β−アラニン）−（６−アミノヘキサン酸）、（β−アラニン）−オルニチン、（β−アラニン）−リジン、グリシン−アラニン、（６−アミノヘキサン酸）−グリシン、グリシン−（６−アミノヘキサン酸）、グリシン−グリシン−グリシン、グリシン−リジン−グリシン、グリシン−グリシン−リジン、グリシン−リジン−リジン、リジン−リジン−リジン、リジン−リジン、グリシン−バリン、プロリン−リジン、グリシン−オルニチン、グリシン−（２，３−ジアミノ酪酸）、グリシン−（２，３−ジアミノプロピオン酸）、グリシン−ホモリジン、サルコシン−（６−アミノヘキサン酸）、サルコシン−リジンが付加される。アミノ酸における何れかのキラル中心はＲまたはＳ配置であってよい。適当なアミノ酸の例は２０種の遺伝子的にコードされたアミノ酸を包含し；Ｆａｓｍａｎ，ＣＲＣ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ａｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９８９，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬの４〜６０ページに記載されている種々のアミノ酸、ならびに上出のＦａｓｍａｎ，１９８９の６９ページに記載されているα，β−不飽和アミノ酸を包含する。他の適当なアミノ酸は当業者の知る通りである。
【００９６】
（合成方法）
本発明の化合物は数種の異なる合成経路により市販の出発物質または従来の合成または生合成方法により製造される出発物質を用いて合成してよい。２種の一般的な合成方法を図３に示す。
【００９７】
スキーム（Ｉ）において、ＲおよびＲ１は構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）において前記したとおり定義される。スキーム（Ｉ）によれば、親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質（または抗生物質の混合物）１０を、特に説明された実施例においてはＦｍｏｃ−保護グリシンである適切に保護された反応体１２とカップリングさせることによりＤａｂ９保護中間体（または中間体の混合物）１４を得る。保護された反応体は本明細書に記載された置換基の何れかであってよく、例えば親油性置換基、他の有機置換基の１つ以上のアミノ酸（天然、非天然、置換体等）等を包含する。抗生物質（または抗生物質の混合物）１０のような一級アミンを反応体１２のようなカルボン酸にカップリングさせてアミド結合を生成するための反応条件は当該分野で知られており、何れかの標準的な合成方法の何れかのテキストまたはペプチドおよび蛋白の合成に関する文献に記載されている。例えばＭａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，１９９２；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，１９８４；Ｂｏｒａｎｚｓｋｙ，  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，１９８４；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９７  （特にｐｐ．１０５−１１４参照）；およびＡｔｈｅｒｔｏｎ  ＆  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９参照を参照できる。当該分野で知られた方法においてイソシアネート（尿素を与える）および本明細書に例示される他の物のような代替できる反応基を使用できる。
【００９８】
次に保護された中間体１４を脱保護してＤａｂ９誘導体（または誘導体の混合物）１６を得る。Ｆｍｏｃ保護基を使用した方法を例示しているが、他の保護基も使用してよいことは当業者の知る通りである。更にまた、一部の例においては、反応体１２は保護を必要としてよい他または追加の官能基を含んでよい。広範囲の種類の異なる官能基を保護するための基、並びにそれらの除去の条件は当該分野でよく知られており、当業者の知る通りである。広範囲の官能基を選択的に保護するための特定の指針は例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９（”Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ”）に記載されている。好ましい保護基は容易に除去できるものである。一級アミンを保護するための好ましい基はｔ−ブチルオキシカルボニル（”ｔ−Ｂｏｃ”）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（”Ｆｍｏｃ”）およびベンジルオキシカルボニル（”Ｚ”）である。親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質１０が個々の成分の混合物である場合は、当業者の知る通り、誘導体１６の混合物が生成し、そして個々に、部分的にまたは完全に単離または精製することができ、これにより、本明細書に記載した種々のＲ１基を有する多くの独立した誘導体１６が得られる。この方法により製造した代表的な誘導体１６は表１６および実施例３６７、３７８、３６９、３７０，３７１および３７２に記載する通りである。
【００９９】
親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質１０は抗生物質を生産することがわかっている微生物の培養物から単離することにより得てよい。アンホマイシン型リポペプチド抗生物質を生産するための微生物はよく知られており、得られた抗生物質を単離、そして場合により更に精製するための条件も同様である。例えば、アンホマイシン（グルママイシン）を生産するための菌株はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃａｎｕｓ（ＡＴＣＣ番号１２２３７；Ｈｅｉｎｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９５３，Ａｎｔｉｂｉｏｔ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３：１２３９−１２４２も参照）およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｚａｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ（ＡＴＣＣ番号１３８７６；Ｓｈｉｂａｔａ等への米国特許３，１６０，５６１も参照）を包含する。アスパルトシンを生産する菌株はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓの下位種であるスプリアリス（ＡＴＣＣ番号１３７３３；Ｓｈａｙ等への米国特許３，０５７，７７９も参照）およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｏｌａｃｅｕｓ（Ｒｏｓｓｉ−Ｄｏｒｉａ）Ｗａｋｓｍａｎ（ＡＴＣＣ番号１３７３４；米国特許３，０５７，７７９も参照）を包含する。クリスタロマイシンを生産するための菌株はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｏｌａｃｅｏｎｉｇｅｒの変異体であるｃｒｙｓｔａｌｌｏｍｙｃｉｎｉ（Ｇａｕｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９５７、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋｉ１  ２（６）：９−１４）を包含する。抗生物質Ａ１４３７を生産するための菌株はＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｓｐ．（ＤＳＭ番号７３５８；Ｈａｍｍａｎｎ等への米国特許６，１９４，３８３も参照）を包含する。フリウリマイシンを生産する菌株はＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｆｒｉｕｌｉｅｎｓｉｓ（ＨＡＧ番号０１０９６４）を包含する。ツシマイシンを生産するための菌株はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｓｅｕｄｏｇｒｉｓｅｌｏｕｓ  ＯｋａｍｉおよびＵｍｅｚａｗａ（ＡＴＣＣシュードグリセオルス番号２１１３９および番号２１１４０；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ等への米国特許３，７８１，４２０も参照）およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｓｅｕｄｏｇｒｉｓｅｏｌｕｓの下位種であるｇｌｕｃｏｆｅｍｅｎｔａｎｓ  ＮｉｓｈｉｍｕｒａおよびＯｔｓｕｋａ（ＡＴＣＣ番号２１１４１；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ等への米国特許３，７８１，４２０も参照）を包含する。ザオマイシンを生産するための菌株はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｚａｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ  Ｈｉｎｕｍａ（ＮＲＲＬ番号Ｂ−２０３８）を包含する。培養して種々のリポペプチド抗生物質を単離するための条件は本明細書に記載する通りでありそして、上記引用した特許および参考文献、並びにこれらの種々の抗生物質に関連して以前に言及した種々の参考文献に記載されている。
【０１００】
以下の記載はバイオリアクター中の醗酵を用いたアンホマイシン系リポペプチド化合物の製造のための例示的方法である。アンホマイシン系リポペプチドは７００リットルのステンレス製バイオリアクター中の醗酵により製造できる。アンホマイシンの生化学的合成は水道水１００ｍｌ中１．０％デキストロース、０．５％糖蜜、１．０％バクトペプトンおよび０．１％ＣａＣＯ３よりなる培地にＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓｓｐｐ．ｓｐｉｒａｌｉｓ（ＮＲＲＬ  Ｂ−３２９０；ＢＳＰ−Ｍ７０７）のスラントから胞子および菌糸体を植菌することにより行う。植菌した培地を約４８時間約１８０回転／分（ＲＰＭ）でロータリーシェーカー上で約２８℃の温度でインキュベートすることにより実質的で均質な菌体生育が得られる。この種培地（１０ｍｌ）を２Ｌフラスコ中の同じ培地４００ｍｌに移植し、これを同じ条件下にインキュベートし、次に１６リットルのファーメンター中の同じ培地９．６リットルに添加し、４８時間、２００ｒｐｍ、５Ｌｐｍ通気後に第３段階の種培地を得る。この最終接種段階を用いて滅菌前にｐＨ７．１に調整した１ｇ／ＬＣａＣＯ３、１０ｇ／ＬＧｒａｄｍａ糖蜜（イオウ非含有）、１０ｇ／ＬＤｉｆｃｏバクトペプトンおよび２０ｇ／Ｌベイカーデキストロースを含有する培地５００リットルに接種する。醗酵は必要に応じて消泡剤ＭａｚｕＤＦ２０４を添加しながら攪拌速度２００ｒｐｍ、通気量１２５Ｌｐｍ、２８℃で実施する。醗酵ブロスは１１４時間後に採取する。
【０１０１】
醗酵後、アンホマイシン系リポペプチドの粗生成物を得るための以下の例示的方法を使用できる。醗酵ブロスの菌体および他の固体は遠心分離により除去することができ、そして上澄み（４７０Ｌ）を塩酸でｐＨ３．３に調整し、２時間１４℃で放置する。形成した沈殿を遠心分離で除き、廃棄する。傾瀉物をｐＨ７．０に調整し、硫酸アンモニウムを添加して粗製の抗生物質複合体を沈殿させる。沈殿は遠心分離により沈降させ、水に溶解し、ｐＨ７．０に調整し、次に凍結乾燥してアンホマイシン系リポペプチド複合体５〜７％を含有する固体２０５８ｇを得る。
【０１０２】
アンホマイシン系リポペプチドを更に精製するために、例示されるキレート操作法を以下の通り使用する。アンホマイシン系リポペプチド複合体５〜７％を含有する暗色の粗製の調整物６８．３グラムを蒸留水５００ｍｌに溶解し、ｐＨ７．０に調整しながら攪拌することにより水溶性を最大にする。一部の不溶性物質が形成するが、これは遠心分離により除去し、次に残存する傾瀉物ｐＨ３．５に調整する。アンホマイシン系リポペプチド複合体は連続２回の１−ブタノール抽出（５００ｍｌ、３００ｍｌ）により抽出し、そして合わせたブタノール相に水６００ｍｌを添加する。得られた２相系を攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８．０とし、水相中のナトリウム塩としてアンホマイシン系リポペプチド複合体を得る。塩化カルシウム（２．６４２ｇ）を分離した水相に添加し、アンホマイシン系リポペプチドをキレートとして連続２回の抽出（５００ｍｌ、２５０ｍｌ）により１−ブタノール中に抽出する。カルシウムを除去するために、１−ブタノール相を合わせ、水９００ｍｌと混合し、ｐＨ３．０に調整し、水相から分離し、そして水１５０ｍｌで洗浄する。アンホマイシン系リポペプチド複合体を含有する１−ブタノール相を水５００ｍｌと合わせ、ｐＨ７．０に調整する。一部の残存色素を除去するために、抗生物質複合体を含有する水相をｐＨ３．０に調整し、１−ブタノール５００ｍｌと混合する。１−ブタノール相を分離し、水１５０ｍｌで洗浄し（ｐＨ２〜３）、水５００ｍｌと合わせ、次に混合物をｐＨ７．０に調整する。部分的なナトリウム塩としてアンホマイシン系リポペプチド複合体を含有する水相を真空下に蒸発させることにより残留する１−ブタノールを除去し、凍結乾燥して白色粉末３．６ｇを得る。精製された複合体のＨＰＬＣ分析を用いて複合体のピーク９．４〜１０．６分の２１５ｎｍの％面積によりアンホマイシン形リポペプチドの純度を測定する（好ましくは約８５％〜約９５％の純度、より好ましくは約９０％〜約９５％の純度）。使用するＨＰＬＣシステムはＰｒｏｄｉｇｙ（登録商標）５μＯＤＳ（２）カラムであり、溶離は勾配１０％から７５％アセトニトリルの８分勾配とし、ｐＨ７．２、０．０５Ｍリン酸塩緩衝液で行う。
【０１０３】
前述したとおり、大部分の場合において、培養物から単離されたアンホマイシン型リポペプチド抗生物質または抗生物質の混合物１０はＲ１および環状ペプチドコアＲの構造に関して異なる化合物の混合物である。例えば、アンホマイシンはＲ１がイソおよびアンテ−イソＣ１２およびＣ１３脂肪酸の混合物である化合物１０の混合物である。アスパルトシンはＲ１がイソおよびアンテ−イソＣ１３およびＣ１４脂肪酸の混合物である化合物１０の混合物である。ツシマイシンはＲ１がイソおよびアンテ−イソＣ１４およびＣ１５脂肪酸の混合物である化合物１０の混合物である。アンホマイシン、アスパルトシンおよびツシマイシンにおいて、コア環状ペプチドは環外アスパラギン酸アミノ酸を介してＲ１に連結している。フリウリマイシンはＲ１がイソおよびアンテ−イソＣ１３およびＣ１５の脂肪酸の混合物である化合物１０の混合物である。フリウリマイシンにおいて、コア環状ペプチドは環外アスパラギンアミノ酸を介してＲ１に連結している。抗生物質Ａ１４３７はＲ１がイソおよびアンテ−イソＣ１３、Ｃ１４およびＣ１５の脂肪酸の混合物であり、そして環外アミノ酸はアスパラギン酸またはアスパラギンの何れかであることができる化合物１１の複合体混合物である。多くの場合において、より高値または低値の収量で混合物の化合物１つ以上を生産するために有用である培養条件は知られている（例えばＪ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ７：２８３−２９２，１９８８）、このような方法を本発明と組み合わせて使用することにより所定のモル比の脂肪酸部分を有するＤａｂ９誘導体の混合物を得てよい。
【０１０４】
培養物から単離したアンホマイシン型リポペプチド抗生物質（または抗生物質の混合物）１０は混合物の種々の成分をあらかじめ分離および単離することなくスキーム（Ｉ）において直接使用してよく、或いは、それらは、脂肪酸に関して、あるいは抗生物質Ａ１４３７の場合は環外アミノ酸（例えばアスパラギン酸またはアスパラギン）に関してまず構造的に純粋な化合物またはサブ画分またはサブ混合物に分離してよい。抗生物質調製物の個々の成分またはサブ混合物を分離するための方法は当該分野でよく知られている。特定の適当な方法は例えば米国特許６，１９４，３８３（特にカラム１０〜１２）および後述する実施例のセクションに記載されている。
【０１０５】
一部の場合において、アンホマイシン系リポペプチド抗生物質（または抗生物質の混合物）１０の脂肪酸部分の構造は未知である。特定の場合においては、脂肪酸部分またはマクロ環状Ｄａｂ９位のようなアミノ末端において特定の置換基を有する本発明の誘導体化合物を有することが望まれる場合がある。他の場合においては、例えば親油性置換基に関して構造的に純粋、幾何的に純粋または光学的に純粋な誘導体を有することが望まれる場合がある。従って、培養した抗生物質調製物の成分を単離するよりはむしろ、特定の脂肪酸部分または本明細書に記載したＮ末端に共有結合することができる何れかの他の部分であってよい特定の置換基で培養抗生物質（または抗生物質の混合物）１０の天然の脂肪酸部分を置き換えることがより好都合または望ましい場合がある。スキーム（Ｉ）に示す通り、これは数種の合成手法により達成してよい。
【０１０６】
第１の手法によれば、アンホマイシン型リポペプチド抗生物質（または抗生物質の混合物）１０をまずマクロ環状Ｄａｂ９残基のβアミノ基において保護することにより保護された中間体（または中間体の混合物）１８とする。ここでも、図示した保護基はＦｍｏｃであるが、当業者の知る通り他の一般的に知られたアミノ保護基も使用してよい。次に保護された中間体（または中間体の混合物）１８を脱脂質化するか脱アシル化することにより保護されたアンホマイシン型マクロ環状コア２０とする。次に保護されたコア２０を反応性の基２２、例えばカルボン酸と、やはり標準的な化学手法を用いてカップリングさせることにより保護されたアンホマイシン型リポペプチド抗生物質２４とする。当業者の知る通り、Ｎ末端と反応できる何れかの反応性の基を用いて本明細書に記載した他のリポペプチド抗生物質２４とする。
【０１０７】
例示されるカルボン酸２２において、そのカルボニル−Ｃ（＝Ｏ）−と組み合わせられたＲｘは構造（Ｉ）または（ＩＩＩ）のＲ２または構造（ＩＩ）または（ＩＶ）のＲ２−Ｌの何れかを示す。慨すれば、このカルボン酸は以下の例示される操作法（後述する実施例１参照）により活性化し、精製してよい。カルボン酸を不活性雰囲気下に乾燥ジメチルホルムミド（ＤＭＦ）に溶解し、ヒドロキシスクシンイミドを添加し、次にアイスバス中で冷却する。次に、ジシクロヘキシルカルボジイミドを１０分間隔で２等分量で反応混合物１０に添加し、その後混合物をなお氷上に置きながら攪拌し、室温にもどし、次に少なくとも２時間攪拌する。次に得られた粗生成物を真空下に濃縮し、イソプロパノールおよびヘキサンで再結晶することにより精製し、これにより良好な収率と比較的に清浄な活性化エステルを得ることができる。
【０１０８】
保護されたコアマクロ環状ペプチドに活性化カルボン酸を添加することは以下の例示される操作法（実施例も参照）により達成してよい。保護されたアンホマイシン系コアペプチド２０（例えばアンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ）を水に溶解し、次にジメチルホルムミドで希釈する。重炭酸ナトリウムの溶液をゆっくりに添加し、次に混合物をアイスバス中で冷却する。ＤＭＦ中のアシル活性化エステルの予め溶解した溶液をなお氷上で反応混合物に添加し、次に反応混合物を室温で少なくとも６時間攪拌する。ピペリジンを添加し、反応混合物を更に１時間攪拌する。反応混合物を濾過し、不溶物を更にジメチルホルムミドで洗浄し、濾液を乾燥するまで真空下に濃縮する。クロロホルム中メタノール（または酢酸エチル中メタノール）の勾配系を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより良好な全体的収率および純度において所望のアシル末端カップリングアンホマイシンが得られる。
【０１０９】
次に保護された抗生物質２４を脱保護して化合物２６とし、試薬１２と反応させ、得られた保護Ｄａｂ９誘導体２８を脱保護の後Ｄａｂ９誘導体３０とする。マクロ環状Ｄａｂ９残基への置換基の付加は以下の例示される操作法（後述する実施例も参照）により達成してよい。アシルカップリングアンホマイシンをジメチルホルムミドに懸濁し、重炭酸ナトリウムを添加し、次にアイスバス中で冷却する。スクシンイミド活性化カルボン酸をジメチルホルムミドに予め溶解し、なお氷上で反応混合物に添加し、次に反応混合物を室温で少なくとも６時間攪拌する。得られた粗生成物を真空下に濃縮し、次に必要に応じて標準的な脱保護条件に付す。水中アセトニトリルの勾配系を用いたＣ１８プレパックＢ＆Ｊ固相カラムによる最終精製により良好な収率および純度で清浄な生成物が得られる。
【０１１０】
親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質（または抗生物質の混合物）１０が同じアンホマイシン型マクロ環状コア、例えばアンホマイシン、アスパルトシン、フリウリマイシン、ツシマイシンまたはザオマイシンを全て共有している化合物の混合物である場合、本方法を用いて、親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質１０の種々の脂肪酸画分を相互に単離する必要なく、構造的に純粋である本発明のＤａｂ９誘導体を合成してよい。脱脂質化（または脱アシル化）により種々の脂肪酸および同じ保護されたアンホマイシン型マクロ環状コア１９を含む混合物が得られる。保護されたマクロ環状コア１９は、この混合物から、高速液体クロマトグラフィー、向流抽出、遠心分離、濾過、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィー等のような何れかの当該分野で知られた方法を用いて、高純度で容易に単離してよい。特定の保護されたマクロ環状コアを単離するために直接使用してよい、あるいは日常的に採用されている特定の操作法は各々が参照により本明細書に組み込まれるＤｅｂｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｎｒｉｂｉｏｔｉｃｓ  ４１：１０９３および米国特許５，０３９，７８９（例えばコラム３０〜３４参照）に記載されている。親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質１０を脱脂質化／脱アシル化および再アシル化するために直接使用してよい別の化学的操作法は参照により本明細書に組み込まれるＬａｔｔｒｅｌｌ等への米国特許５，６２９，２８８に記載されている。
【０１１１】
好ましい経路において、保護されたＤａｂ９誘導体１４を脱脂質化／脱アシル化して重要な中間体としての保護されたアンホマイシン型マクロ環状コア１９を得る。中間体１９は本明細書に記載した種々のＤａｂ９置換基を有してよい。中間体１９を更に反応性の基２２と反応させることにより得られた保護Ｄａｂ９誘導体２８は、脱保護の後、Ｄａｂ９誘導体３０となる。この好ましい経路はマクロ環状Ｄａｂ９のβアミノ基を別途保護する必要が無く、そしてより少ない全体的工程数でＤａｂ９誘導体３０が得られる点において好都合である。
【０１１２】
一般的に、保護されたアンホマイシン型リポペプチド抗生物質（または抗生物質の混合物）１８または保護されたＤａｂ９誘導体（または誘導体の混合物）１４の脂肪酸部分は酵素を用いて切断してよい。酵素は例えば分解酵素、例えばペプチダーゼ、エステラーゼまたはチオラーゼであってよく、これらの多くの例が当該分野に存在している。好ましくはは酵素はデアシラーゼである。
【０１１３】
例示的実施形態において、切断工程には適切な倍地中にデアシラーゼを生産する微生物を培養すること、ならびに保護されたＤａｂ９誘導体（または誘導体の混合物）１４または保護された抗生物質（または抗生物質の混合物）１８をデアシラーゼを含有する培地と接触させることが包含される。デアシラーゼを生産する微生物は当該分野でよく知られている。好ましい実施形態においては、微生物Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ番号１２０５２）は適当なデアシラーゼを生産する。
【０１１４】
そのような酵素を培養するための育成中の接種菌、種菌用培地、生育培地および培養条件は当該分野でよく知られており、そして、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ番号１２０５２）のための例示される方法はＢｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｌ．４１：１０８５；Ｄｅｂｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４１：１０９３；米国特許４，５２４，１３５（例えばコラム２２〜２３参照）および米国特許５，０３９，７８９（例えばコラム２９の９〜６３行参照）に記載されている。
【０１１５】
１つの実施形態において、化合物１４または１８はこれらをＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ番号１２０５２）を含む培地と約２９℃の温度で約４〜１６時間接触させることにより脱脂質化される。反応はクロマトグラフィーまたは他の日常的手法によりモニタリングしてよく、これにより必要に応じてインキュベーションの時間を短縮または延長してよい。化合物１４または１８を脱脂質化する別の方法はＤｅｂｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４１：１０９３；米国特許５，０３９，７８９（例えばコラム２９〜３４参照）お呼び米国特許５，６２９，２８８に記載されている。
【０１１６】
スキーム（Ｉ）はアミド結合を介してマクロ環状Ｄａｂ９誘導体に置換基Ｒ６が結合している本発明の特定のＤａｂ９誘導体を説明しているが、当業者の知る通り、説明されているスキームの日常的変更により他の結合を含むＤａｂ９誘導体を合成してよい。更にまた置換基Ｒ３は保護を必要とする別の官能基を含んでよい。保護基の実体は、特に保護すべき官能基および分子上に存在する他の保護基に応じて変動し、そして、当業者には自明のものである。上記したＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｚを参考にしてよい。
【０１１７】
スキーム（Ｉ）はアミド結合を介してＮ末端に置換基Ｒ２またはＲ２−Ｌが結合した本発明の特定のＤａｂ９誘導体を説明しているが、当業者の知る通り、説明されているスキームの日常的変更により他の結合を含む誘導体を合成してよい。更にまた置換基Ｒ２またはＲ２−Ｌは保護を必要とする別の官能基を含んでよい。保護基の実体は、特に保護すべき官能基および分子上に存在する他の保護基に応じて変動し、そして、当業者には自明のものである。上記したＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｚを参考にしてよい。
【０１１８】
本発明の誘導体化合物は標準的な手法、例えば、高速液体クロマトグラフィー、向流抽出、遠心分離、濾過、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー等を用いて単離および精製してよい。特定の単離方法は後述する実施例に記載されている。本発明の種々の親抗生物質、コア環状化合物、中間体化合物または誘導体抗生物質化合物のいずれも、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０２／０５５５３７に記載されている抽出精製方法を用いて単離および精製してよい。例えばＨＰＬＣ精製は本発明の誘導体リポペプチド抗生物質化合物を製造するために使用される方法の大部分に対して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−ＰｒｅｐＣ１８またはＣ８カラム（７μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ）を用いたＢｉｏＣＡＤ（登録商標）ＳｐｒｉｎｔＴＭＰｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（登録商標）システム上で実施できる。更に、純度の分析は９９６光ダイオード検出器（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いながらＷａｔｅｒｓ２６９５分離システム上のＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂ（登録商標）Ｓ３カラム（ＯＤＳ２、２．０ｘ１００ｍｍ）を用いて実施できる。例えばＭｉｌｌｉ−Ｑ（登録商標）水中の４０％〜８０％のアセトニトリルの一次勾配溶離を４０℃のカラム温度で１５分間に渡り０．２５ｍＬ／分（各溶離剤とも０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で使用し、そしてデータは例えばＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ＴＭクロマトグラフィーマネージャーＶ４ソフトウエア（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）で処理することができる。
【０１１９】
当業者の知る通り、本発明の誘導体化合物の多く、並びに本明細書に記載した種々の化合物の物質種は互変異性、立体配座の異性化、幾何異性または光学異性の現象を示す場合がある。明細書および請求項の図は可能な互変異体、立体配座の異性体、光学異性体または幾何異性体の１つのみを示しているため、本発明は、本明細書に記載した用途の１つ以上を有する化合物の何れの互変異体、立体配座の異性体、光学異性体または幾何異性体並びにこのような種々の形態の混合物も包含するものとする。
【０１２０】
更に、種々の例示したアンホマイシン型マクロ環状コアのキラル中心の厳密な光学的立体配置は特定しないが、構造の説明はこれらのコアを説明する簡略化された方法を意図しており、限定する意図は無い。特定の光学的立体配置は既知または未知に関わらず、アンホマイシン型リポペプチド抗生物質のマクロ環状コアにより保有されるものである。
【０１２１】
また、本発明のリポペプチド誘導体の誘導元である種々の親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質を含むペプチドマクロ環のこれらの構造は正しいと考えられるが、一部の場合は後に誤りが判明すると考えられる。ここでもまた、構造の説明は種々の化合物を説明するための簡略化された方法を意図しており、限定する意図は無い。開示された誘導体化合物において、ペプチドマクロ環の構造は特定の誘導体の誘導元である親アンホマイシン型リポペプチド抗生物質により保有されるものである。
【０１２２】
（リポペプチド誘導体の特徴付け）
本発明のリポペプチドは一般的に、インビボおよびインビトロの試験において測定した場合、従来のアンホマイシン型リポペプチド抗生物質が示すものと同様のグラム陽性細菌に対する抗生物質活性を示す。更に、開示したリポペプチド誘導体の多くが、従来のアンホマイシン型リポペプチド抗生物質と比較して驚くほど進歩した処置能力を示す（例えば低減された毒性、進歩した活性スペクトル、ならびに増強された薬物動態／薬力学的性質）を示し、本発明のアミノ末端またはＤａｂ９誘導体を特に処置用途（例えば全身投与）のため、あるいは例えばグラム陽性細菌（例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）により誘発される感染症に対抗するための望ましい投薬用法のために適するものとしている。
【０１２３】
本開示の抗生物質リポペプチド化合物は例えば標準的なＮＣＣＬＳ細菌抑制試験または最小阻害濃度（ＭＩＣ）試験のような当該分野で知られたインビトロのスクリーニング試験を用いて活性であることを識別してよい。例えばＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ”Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｏｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ”，ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ５Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．１６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９４；”Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，”ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ  Ｍ７−Ａ３，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，ＰＡ（”Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍ７−Ａ３”）を参照できる。抗生物質化合物は約６４μｇ／ｍｌ未満のＭＩＣを示す場合に活性であるとみなされる。特定の好ましい実施形態においては、化合物は細菌（特にグラム陽性細菌）のような微生物に対して約６４μｇ／ｍｌ未満、約３２μｇ／ｍｌ未満、約１６μｇ／ｍｌ未満、または約４μｇ／ｍｌ未満のＭＩＣを有する。特定の実施形態においては、低毒性または多大な抗生物質活性（例えば４μｇ／ｍｌ未満または１６μｇ／ｍｌ未満）を示す抗生物質リポペプチド化合物が抗生物質耐性微生物を含む全身感染症の処置または防止において使用するのに好ましい。別の実施形態においては、本開示の抗生物質リポペプチド化合物は局所感染症（例えば皮膚感染症）の処置または防止において使用するのに好ましい。特定の投与経路に関わる抗生物質活性を明らかにするために適する特定のインビトロおよびインビボの試験は実施例に記載する通りである。
【０１２４】
本会時のリポペプチド誘導体化合物の特性を明確化するために有用な例示的薬物動態パラメーターはリポペプチド誘導体の後抗菌効果（ＰＡＥ）である。例えば、１０６〜１０７のｍｌ当たりコロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍｌ）の初期菌数を有する細菌培養物に特定の時間リポペプチド誘導体の特定の濃度を投与し、そして平行（コントロール）培養物は未投与とする。投与後、リポペプチド誘導体を培養物より除去し（例えば新しいリポペプチド誘導体非含有培地中１：１０００に希釈することによる）、そして未投与の培養物を同様に処理する。次に培養物を更にインキュベートし、経時的に細菌の生育をモニタリングする。従って、未投与コントロールと比較した場合にリポペプチド誘導体投与培養物において１ｌｏｇ１０だけＣＦＵ数を増大させるために必要な時間（分または時間で測定できる）としてＰＡＥを定義する。背景要因として、また理論に制約されないが、測定可能なＰＡＥを有するリポペプチド誘導体は抗生物質投与に対抗して生存し、抗生物質が分解、除去または濾去されて循環系から除かれた後は再生するような細菌を除去するための追加的な時間を宿主の免疫系に対して与えると考えられる。より長いＰＡＥは抗生物質療法の臨床転帰に影響する（即ち、感染症の処置のために低用量のリポペプチド誘導体を使用してよく、或いは、投薬の頻度を低減できる）。
【０１２５】
本開示のリポペプチド誘導体化合物の抗生物質特性の別の尺度は殺傷曲線の測定を包含する。殺傷曲線の実験は一般的に被験化合物の種々の濃度（例えば化合物のＭＩＣの倍数濃度）に微生物を曝露することを包含する。微生物は対数成長期の培養物であるか、または２４時間まで特定の宿主の組織（例えば肺）内にあった後に被験化合物に曝露してよい。選択された時点において、化合物が細菌の生育を抑制するか、殺傷するために必要な時間に対して一般的に計測された生存微生物の力価に対して各培養物または組織の試料を分析することができる。微生物学の分野においては、化合物が２４時間似ないに細菌細胞の９９．９％を殺傷できる場合にその化合物は殺菌性とみなされる（例えばＮＣＣＬＳｇｕｉｄｅｌｉｎｅＭ２６−Ａ、Ｖｏｌ．１９Ｎ番号１８参照）。
【０１２６】
種々のインビボのモデルを用いて本開示のリポペプチド誘導体化合物の抗生物質特性を評価してよい。例えば、本開示の抗生物質化合物はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓを含むグラム陽性細菌により起こるか、これに関連する感染症または疾患のような微生物感染に対抗してマウスを保護する化合物の能力を測定することにより薬効を試験してよい。慨すれば、マウスを１ＬＤ５０用量より高値（５０％致死用量、例えば２〜３ＬＤ５０）の細菌接種により（例えば腹腔内（ｉ．ｐ．））個体別に感染させる。ＬＤ５０はマウスのような感染集団の５０％を殺傷するために必要な細菌の用量である。感染後の特定の時間の後、マウスに本開示のリポペプチド誘導体を個体別に例えば静脈内（ｉｖ）投与する。次にマウスを特定の時間に渡り（例えば数日〜１週間以上）被験リポペプチド誘導体が致命的全身感染からマウスを保護できたか、あるいは他の感染の症状の発生に対抗してほごできたかどうかについてモニタリングする。
【０１２７】
本開示の抗生物質ペプチドの例えば薬効を評価するために使用してよい別のインビボのモデルは、以下の通り、即ち（Ａ）細菌感染を経鼻（ｉ．ｎ．）投与により行う肺感染症（肺炎）のマウス（ネズミ）モデル；（Ｂ）清浄または好中球減少（免疫無防備状態）マウスにおいて細菌感染を筋肉内（ｉ．ｍ．）投与により行うネズミ大腿筋肉モデル；および（Ｃ）複合的なネズミ大腿筋肉モデル（ｉｍ感染）／肺（ｉ．ｎ．）感染、を包含する。一般的に、本発明の各リポペプチド誘導体のＥＤ５０（５０％有効用量）を測定する。本明細書においては、ＥＤ５０とは（ａ）感染した動物（例えばｉ．ｐ．および肺炎モデルにおいて）を５０％保護するか、または（ｂ）投与後２４時間において最大対数減少の５０％をもたらす（例えば大腿筋肉および肺組織モデルにおいて）ための有効用量を意味する。特定の実施形態においては、ＥＤ５０値は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、または約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲となる。
【０１２８】
更に別の例示されるインビボのモデルを用いて本開示の抗生物質化合物の薬物動態および薬力学的パラメーターを特性化することができる。測定できる一部のパラメーターは化合物のインビボの半減期、消失速度およびクリアランス、分布容量および生体利用性を包含する。例えば、慨すれば、化合欝をマウスまたはラットに単回ｉｖまたは経口（ｐ．ｏ．）用量として投与できる。種々の時点（１分〜７２時間の範囲）において投与動物から採決し、エクスビボ血漿中のリポペプチド誘導体の濃度を例えば質量スペクトル検出と組み合わせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ）により定量することができる。定量後、薬物動態パラメーターは当該分野で知られた方法、例えば単指数分解による１コンパートメントモデルおよび直線回帰分析を用いて計算することができる（例えばＦａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．３５：１４１３，１９９１参照）。
【０１２９】
（処方物および組成物）
本開示の抗生物質を含む薬学的組成物は従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥の工程を用いて製造してよい。薬学的組成物は従来の態様において、薬学的に使用できる処方物中への活性な抗生物質リポペプチド誘導体の配合を容易にする１種以上の薬理学的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて処方してよい。単一の抗生物質リポペプチド誘導体、複数の抗生物質リポペプチド誘導体、または１種以上の工業的または生物学的に活性な薬剤と組み合わせた抗生物質リポペプチド誘導体を薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と共に処方することによりそれぞれ本発明の工業用および医薬品としての組成物を生成してよい。
【０１３０】
処置用途の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤は医薬品分野で知られており、本明細書、ならびに例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０）およびＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ（Ｓ．Ｃ．Ｓｍｏｌｉｎｓｋｉ，ｅｄ．，１９９２）に記載されている。特定の実施形態においては、抗生物質リポペプチド誘導体は薬学的または生理学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に処方してよく、水性、例えば水溶液またはマンニトール溶液（例えば約１％〜約２０％）、疎水性（例えば油脂または脂質）またはこれらの組み合わせ（例えば油性または水性の乳液）である。特定の実施形態においては、本明細書に記載した薬学的組成物の何れも滅菌してよい。
【０１３１】
感染症を処置または防止するのに十分な抗生物質リポペプチドの量を有する本発明の処方物は例えば局所（例えばクリーム、軟膏、皮膚パッチ、点眼液、点耳液、ドロップ、シャンプー）の適用または投与に適している。投与の他の経路は、例えば経口、非経腸、舌下、膀胱洗浄、膣、肛門、腸内の座剤、経鼻または吸入投与である。本明細書においては、非経腸という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、腹内、腹腔内、関節内、眼内または眼球後、耳内、くも膜下腔内、体腔内、脳室内、脊髄内、肺内または経肺、滑液包内および尿管内の注射または注入の手法を包含する。本開示の薬学的組成物は内部に含有されている抗生物質リポペプチドが被験体への組成物の投与意より生体利用性となることができるように処方する。投与後の血清および他の組織中のリポペプチドの濃度は種々の十分確立された手法、例えば細菌系、クロマトグラフィー系または抗体（例えばＥＬＩＳＡ）系の試験によりモニタリングできる。特定の実施形態においては、抗生物質リポペプチド誘導体は本明細書に記載したとおり、動物あるいはヒトのようなそれを必要としている標的部分に局部使用するために処方物される。他の実施形態においては、抗生物質リポペプチド誘導体は動物またはヒトのようなそれを必要としている被験体（例えばグラム陽性細菌感染症を有するもの）に非経腸投与するために処方物される。
【０１３２】
適切な処方物は当業者の知る通り選択された投与経路により異なる。例えば局所投与に関する例示的実施形態においては、本開示の抗生物質リポペプチド誘導体は溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液、ペースト等に処方してよい。全身用の処方物も別の実施形態であり、これは注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、腹腔内注射による投与のために設計されたもの、並びに、経皮、経粘膜、経口、鼻内または肺内投与のために設計されたものを包含する。１つの実施形態においては、全身用処方物は滅菌されている。注射のための実施形態においては、本会時の抗生物質リポペプチド誘導体は水溶液中、好ましくは生理学的に適合性のある溶液または緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル溶液、マンニトール溶液または生理食塩水緩衝液中に処方してよい。特定の実施形態においては、本明細書に記載した組成物の何れも懸濁剤、安定化剤または分散剤のような処方物用助剤を含有してよい。或いは、抗生物質リポペプチド誘導体は使用前に適当なベヒクル（例えば滅菌発熱物質非含有の水）で希釈再調製するための固体（例えば粉末）の形態であってよい。経粘膜投与のための実施形態においては、透過すべき障壁に対して適切である浸透剤、可溶化剤または皮膚柔軟剤を処方物中使用してよい。例えば１−ドデシルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標））、オレイン酸、プロピレングリコール、メントール、ジエチレングリコールエトキシグリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、ポリソルベートポリエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０）および薬剤７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジアゼパム）、イソプロピルミリステートおよび当該分野で知られている他のこのような浸透剤、可溶化剤または皮膚柔軟剤を本開示の組成物のいずれかにおいて使用してよい。
【０１３３】
別の実施形態においては、抗生物質リポペプチド誘導体は、処置すべき被験体または患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、ドラジェ剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等の形態で薬学的に受容可能なキャリアと共に処方することができる。粉末、カプセルまたは錠剤のような経口用固体処方物の特定の実施形態においては、適当な賦形剤は充填剤、例えば糖類（例えば乳糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール）；セルロース調製品、例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、バレイショ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；顆粒化剤；または結合剤を包含する。場合により、錠剤崩壊剤、例えば交差結合ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸（またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム）を添加してよい。所望により、固体の剤型は標準的な手法を用いて糖衣錠とするか、腸溶性コーティングを施してよい。懸濁液、エリキシルまたは溶液のような経口液体調製物の一部の実施形態においては、適当な担体、賦形剤または希釈剤は水、グリコール、油脂、アルコールまたはこれらの組み合わせを包含する。更にまた、フレーバー剤、保存料、増粘剤、湿潤剤、着色剤等を添加してよい。口内投与の実施形態においては、組成物は例えば当該分野で知られ本明細書に記載した錠剤またはロゼンジ剤の形態をとってよい。
【０１３４】
吸入による投与の実施形態においては、本開示により使用する化合物は鼻内投与のためのドロップの形態、または適当な高圧ガス（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガス）を有する加圧パックまたはネブライザーから生じるエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達されるように処方してよい。特定の実施形態においては、ドロップまたはエアロゾルの組成物は滅菌されている。加圧エアロゾルの場合は、用量単位は計量された量を送達するための弁により決定してよい。吸入器または吸引器において使用するための例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジは化合物の粉末混合物および適当な粉末基剤、例えば乳糖または澱粉を含有するように処方してよい。
【０１３５】
別の実施形態においては、抗生物質リポペプチド誘導体は例えば従来の座剤用基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する直腸または膣用の組成物、例えば座剤または貯留用浣腸に処方してよい。
【０１３６】
本明細書に記載した処方物に加えて、抗生物質リポペプチド誘導体はまたデポ調製物に処方してよい。例えば本開示の抗生物質リポペプチド誘導体は長時間に渡り活性を与えることができるような緩徐放出処方物の形態であってよい。このような長時間作用性の処方物は移植（例えば皮下または筋肉内）により、あるいは筋肉内注射により投与してよい。特定の実施形態においては、化合物は適当な重合体（ポリ（ラクチド）、ポリ（グリセリド）、ポリ（カプロラクトン）およびこれらのブレンド物を含む）、疎水性物質（乳液の形態であることができる生理学的に受容可能な油脂を含む）、イオン交換樹脂または貧溶性の誘導体（例えば貧溶性の塩）とともに処方してよい。
【０１３７】
或いは、他の医薬品送達系を使用してよい。特定の実施形態においては、化合物は送達ベヒクルとしてリポソームまたはエマルジョンを用いて処方する。特定の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）も使用してよい。更に、抗生物質リポペプチド誘導体は処置薬を含有する固体または半固体の重合体（例えばサーモペースト）の半透過性マトリックスのような除放性の系を用いて送達してよい。除放性カプセルは、その化学的性質に応じて、数日間、数週間、または約１００日間まで、化合物を放出してよい。
【０１３８】
本発明の抗生物質リポペプチド誘導体のカルボキシル基の一部は賛成であるか、あるいは置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびリンカーＬは酸性または塩基性の置換基を含む場合があるため、抗生物質リポペプチド誘導体は遊離の酸、遊離の塩基として、または薬学的に受容可能な塩として、上記した処方物の何れかに含有されてよい。薬学的に受容可能な塩は遊離の酸または塩基の抗生物質活性を実質的に保持でき、そして、それぞれ塩基または酸との反応により調製されるようなものである。適当な酸および塩基は当業者のよく知る通りである。医薬品の塩は相当する遊離の塩基または酸の形態よりも水性および他のプロトン性の溶媒中でより高い溶解性を示す傾向がある。
【０１３９】
リポペプチド組成物は単回用量単位（例えば錠剤、カプセル、注射またはゲル）として被験体に投与してよく、或いは、組成物は複数の用量単位（例えばエアロゾルまたは注射用形態）で投与してよい。例えば抗生物質リポペプチド処方物を滅菌し、日常的に計量された分与を行うために選択された大きさの単回用のプラスチックラミネートのパウチまたはプラスチックチューブ内に充填してよい。１つの例においては、容器は、感染症を処置または防止するために、被験体に対して、あるいは標的表面または被験体内の限定された領域に対し、抗生物質リポペプチド組成物（例えばドロップ、ゲルまたは注射形態）０．５ｍｌを分与すると推定される大きさを有してよい。標的表面は、例えば、皮膚感染（例えば壊死性の筋膜炎または他の合併した皮膚感染症）の近接部であってよく、その場合、標的表面の面積は感染の程度により異なる。
【０１４０】
抗生物質リポペプチド組成物は存在する種々の薬学的に受容可能な賦形剤の量および数に応じて種々の形態で提供される。例えばリポペプチド組成物は固体、半固体、液体、ローション、クリーム、軟膏、セメント、ペースト、ゲルまたはエアロゾルの形態であってよい。好ましい実施形態においてはリポペプチド処方物は液体またはゲルの形態である。本明細書に記載したリポペプチド処方物の組成物中で使用するのに適する薬学的に受容可能な賦形剤は、例えば増粘剤、緩衝剤、溶媒、湿潤剤、保存料、キレート剤（例えばＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ）、油性の化合物、皮膚柔軟剤、抗酸化剤、アジュバント等を包含する。本開示の抗生物質リポペプチド誘導体またはその組成物と共に使用するのに適する例示的緩衝剤はモノカルボン酸塩またはジカルボン酸塩化合物（例えば酢酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩または酒石酸塩）を包含する。例示される保存料は安息香酸、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン等を包含する。これらの賦形剤の各々の機能は、本発明の文脈内において相互に排他的ではない。例えば、グリセリンは溶媒として、または湿潤剤として、または増粘剤として使用してよい。
【０１４１】
（産業上の用途および治療上の用途）
本発明の抗生物質リポペプチド誘導体は微生物（例えばグラム陽性細菌）の生育を抑制するため、あるいは殺傷するための広範な用途において使用できる。例えば抗生物質リポペプチド誘導体は食品、化粧品、医薬または他の栄養含有材を含む種々の材料のための殺菌剤または保存料として使用してよい。抗生物質リポペプチド誘導体はまた被験体、例えばヒト、植物または動物、そして好ましくはヒト（免疫無防備状態または免疫応答性の被験体を含む）において微生物感染に関わるか、これを伴うか、またはこれにより誘発された疾患を処置または防止するために使用することもできる。例えば本開示の抗生物質リポペプチド誘導体は種々の臨床状態、例えば合併症の皮膚および皮膚構造の感染症（例えば壊死性の筋膜炎）、手術創の感染症、腹内感染症、尿路感染症または腎盂腎炎、院内感染、地域の後天性の感染症（例えば肺炎）、感染性心内膜炎等を軽減、処置または防止するために有用である。
【０１４２】
特定の実施形態においては、本開示の活性の抗生物質化合物はグラム陽性細菌、例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｖｉｒｉｄａｎｓ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、コアグラーゼ陰性Ａｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（例えばＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）並びに抗生物質耐性の微生物、例えばメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、バンコマイシン中等度耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＶＩＳＡ）、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＰ）、ペニシリン中等度耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＩＳＰ）または多剤耐性（ＭＤＲ）微生物に対して活性である。本開示の抗生物質化合物が活性を有する一部の別の例示されるグラム陽性微生物には、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、類ジフテリア、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．等が包含される。
【０１４３】
殺菌剤または保存料として工業用に使用するためには、抗生物質リポペプチド誘導体は単独で、または同じかまたは異なる抗生物質リポペプチド誘導体との混合物として、または他の抗生物質剤（例えば抗カビ剤、抗ウィルス剤、抗細菌剤）と組み合わせて、所望の組成物に添加することができる。抗生物質リポペプチド誘導体は、本明細書に記載する通り、化合物そのものとして供給してよく、あるいは種々の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせ、混合または添加混合してよい。
【０１４４】
微生物感染またはそれに関係する疾患を処置または防止するために処置上使用する場合、本開示の抗生物質リポペプチド誘導体は、単独で、同じかまたは異なる抗生物質リポペプチド誘導体の複数（例えば２種以上）として、他の抗生物質剤と組み合わせて、あるいは他の薬学的に活性な物質と組み合わせて投与または適用できる。抗生物質リポペプチド誘導体はそれ自体、または薬学的組成物として投与できる。特定の医薬品処方物は本明細書に記載する通り所望の投与様式により異なり、そして当業者の知る通りである。
【０１４５】
本開示の抗生物質リポペプチド誘導体またはその組成物の処置効果は良好な処置結果に基づくものであり、感染に関与する、またはそれに関連する微生物の１００％の除去を必要としない。例えば宿主の生存、感染の緩解または起因菌の根絶を可能にする感染部位における抗生物質活性のある水準を達成することで十分である。その他の面では健康である個体の場合のように宿主の防御が最大効果を示す場合は、最小限の抗生物質作用で十分である場合がある。例えば１対数（１０のファクター）だけ生物負荷を低減することで感染を抑制する宿主の防御が可能となる場合がある。特定の実施形態においては、臨床的処置の成功は対数期の作用よりも早期の細菌殺傷作用の増強により多く依存する場合が多く、その理由はこれにより宿主の防御機序の活性化のための時間が得られるためである。このことは例えば致命的な急性の感染症（例えば壊死性の筋膜炎）または重篤な慢性の感染症（例えば感染性心内膜炎）の場合に望まれる。
【０１４６】
本開示の抗生物質リポペプチド誘導体またはその組成物は特定の用途または適応症に応じて変動する意図される目的を達成するために有効な量で使用できる。例えば殺菌剤または保存料として使用するためには、抗生物質リポペプチド誘導体またはその組成物の抗生物質有効量を殺菌または保存すべき材料に適用または添加する。「抗生物質有効量」とは標的微生物の生育を抑制するか、またはそれに対して致死的である本発明の抗生物質リポペプチド誘導体または組成物の量を意味する。実際の量は特定の標的微生物および用途により異なるが、殺菌剤または保存料として使用する場合は、抗生物質リポペプチド誘導体またはその組成物は通常は比較的少量を殺菌または保存すべき材料に添加または適用する。典型的には抗生物質リポペプチド誘導体は殺菌剤溶液または保存すべき材料の約５重量％未満、好ましくは約１重量％未満、より好ましくは約０．１重量％未満となる。当業者は例えば本明細書に記載したインビトロまたはインビボの試験を用いた予定外の実験を行うことなく、特定の用途または適応症のための特定の抗生物質リポペプチド誘導体の抗生物質有効量を決定することができると考えられる。
【０１４７】
本明細書においては、「抑制する」および「殺傷する」という用語は、統計学的に有意な態様において（即ち抗生物質的に有効である）微生物の生育または生存の少なくとも１つの特徴またはマーカーを低減、抑制、減衰、防止、根絶、駆逐または改変するのに十分な量における、または期間に渡る、所望の組成物または化合物の投与を指す。細菌の生育または生存の抑制は、例えば抗生物質リポペプチド誘導体への曝露の前の細菌のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を、抗生物質リポペプチド誘導体への曝露の後の細菌ＣＦＵの数と比較しながら（インビトロまたはインビボで）測定することにより調べてよい。
【０１４８】
微生物の感染の処置または防止における使用のためには、本発明の抗生物質リポペプチド誘導体およびその組成物は処置有効量で投与または適用する。本明細書においては、「処置有効量」とは微生物の感染の症状を軽減するか、感染を軽減、処置または防止するために有効な量を意味する。処置有効量の決定は本明細書に記載する通り当業者の能力の範囲内である。殺菌剤および保存料の場合は、微生物感染の処置または防止のための局所投与のための処置有効量は例えば本明細書に記載するインビトロおよびインビボの試験を用いて決定できる。処置は感染が目視可能な間、あるいは感染が目視不可能な場合に適用してよい。本明細書においては、「処置する」、「防止する」および「軽減する」という用語は、統計学的に有意な態様において（即ち処置上有効である）微生物の生育または生存の少なくとも１つの特徴またはマーカーを処置、抑制、減衰、軽減、低減、防止または改変するのに十分な量における、または期間に渡る、所望の組成物または化合物の処置的投与を指す。
【０１４９】
本発明の組成物および方法は合併症および非合併症の皮膚または皮膚構造の感染症の処置または防止において処置上有効である。例示される合併症および非合併症の皮膚感染症は膿痂疹、毛嚢炎、フルンケル症（フルンケルまたは膿）、膿瘡、丹毒、蜂巣炎、急性．爪周囲炎、疽、壊死性筋膜炎、ブドウ球菌性熱傷性皮膚感染症、結節性リンパ管炎、隔壁前蜂巣炎または眼窩周囲蜂巣炎を包含する。本明細書に記載したリポペプチド処方物は、罹患領域に対してクリーム、ローション、軟膏またはゲル（または包帯の一部またはこれにコーティングした形態のもの）として、または注射溶液、乳液、懸濁液等として局所適用してよい。リポペプチド処方物は１日に複数回、１日１回、またはより少ない頻度（例えば一週間に１回以下）で投与してよく、そして、処置期間は患部が存在する限り、あるいは再発を防止するために継続してよい。或いは、リポペプチド組成物は合併症の皮膚または皮膚構造の感染症を処置または防止するための経口または全身投与のために処方してよい。特定の実施形態においては、抗生物質化合物およびその組成物は、合併症の皮膚感染を処置または防止するために有効な量の抗生物質化合物またはその組成物を処置の必要な被験体に投与することにより、微生物感染、例えば合併症の皮膚または皮膚構造の感染を処置または防止するための方法において使用するために提供される。
【０１５０】
本発明の組成物および方法は合併症の腹部内の感染症の処置または防止において処置上有効である。背景として、合併症の腹部内の間鮮創は臨床慣行における問題であり、そして大きな病院内の労力、例えば救急業務、撮影業務、手術時間、検査業務、抗生物質療法およびさまざまな居ウロキナーゼの院内医療を費やしている。結果は診断の迅速性および適切な処置により、そして、抗感染療法の適時性および有効性により、大きく影響を受ける。術後（院内）感染は一般的に、より耐性の高い細菌叢により起こり、これにはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉおよびＣａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．、が含まれる。これらの感染症については、適切な実験的療法が死亡率の低下において重要であると考えられることから、複合的な多剤の用法が推奨される。しかしながら、これらの感染症は臨床研究の需要な領域であり続けている。特定の実施形態においては本開示のリポペプチド抗生物質化合物およびその組成物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに起因するか、これが関連しているもののような合併症の腹部内感染症を含む微生物感染を処置または防止するための方法において使用するために提供される。
【０１５１】
本発明の組成物および方法は合併症の尿路感染症または腎盂腎炎の処置または防止において処置上有効である。背景として、合併症の尿路感染症（ｃＵＴＩ）は発熱、悪寒、倦怠感、横腹痛および背部痛の全身および局所の兆候および症状の発生を等張とする男女の臨床症候群として定義され、尿路の機能的または解剖学的な異常の存在下、あるいはカテーテル設置下において生じる。腎盂腎炎は発熱、悪寒、横腹痛、嘔気または嘔吐により臨床上顕在化する全身性の上行性尿路感染症として定義され、尿中から単離される病原体と同じものによる菌血症を伴う場合が多い。多くの場合において、ｃＵＴＩおよび腎盂腎炎はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅおよび他の起因菌、例えばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．により起こる。特定の実施形態においては、本開示のリポペプチド抗生物質化合物およびその組成物は合併症の尿路感染症または腎盂腎炎のような微生物感染の処置または防止のための方法において使用するために提供される。
【０１５２】
本明細書においては、「合併症を併発する」感染症とは、罹患の過程または事象が重複して感染の症状および進行を悪化させている疾患の状態を指し、合併症は疾患または感染症から、あるいは独立した原因から生じるものであるが、「合併症」とは疾患または感染の本質的部分ではない。
【０１５３】
本発明の組成物および方法の処置上の価値の別の例は院内感染の処置におけるものである。例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによる感染は膿痂疹性の患部または感染創傷をもたらす場合があり、そして、心臓手術、血液透析、整形外科的手術および好中球減少症の後の感染症発生率の増大に関わっており、それらは疾患誘発性および医原性である。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ｓｐｐ．を鼻内または鼻外に保有していることは、患者または病院勤務者の鼻腔または鼻外部位に生息する同じＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓの菌株の病院での蔓延をもたらす可能性がある。鼻内生息の根絶には最大の注意が払われているが、処置の結果は一般的に満足できるものではない。バシトラシン、テトラサイクリンおよびクロロヘキシジのような局所用抗生物質物質の使用は根絶とは逆に鼻内生息の抑制をもたらす。特定の実施形態においては、院内感染（例えば院内肺炎）、地域の後天性の肺炎（すなわちＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａのような病院環境の外部で通常は検出される生物により起こるもの）、薬剤耐性細菌（例えばＶＲＥおよびＭＲＳＡ）が原因の感染症、心内膜炎（急性または亜急性）等の処置または防止の方法において使用するための抗生物質化合物およびその組成物が提供される。
【０１５４】
全身投与のためには、処置有効用量はインビトロまたはインビボの試験からまず推定できる。例えば細胞培養において決定したＭＩＣを含む循環抗生物質リポペプチド誘導体濃度が達成されるようなある用量を動物モデルにおいて処方する。初期用量はまた、当該分野で知られた手法を用いて、インビボのデータ、例えば動物モデルから推定できる。当業者は動物のデータに基づいてヒトへの投与を容易に旨適化できる。或いは、初期用量は、既知アンホマイシン型リポペプチド抗生物質（例えばアンホマイシン、アスパルトシン、クリスタロマイシン、抗生物質Ａ１４３７、フリウリマイシン、グルママイシン、ツシマイシンおよびザオマイシン）の投与用量から、特定の抗生物質リポペプチド誘導体のＭＩＣを既知の抗生物質剤のものと比較し、初期用量を相応に調整することにより、決定できる。旨適用量はこれらの初期値から日常的な旨適化により得てよい。
【０１５５】
用量および投与間隔は処置効果を維持するために十分である活性な抗生物質リポペプチド誘導体１種以上の血漿中濃度を得るために個別に調節してよい。一般的に、注射により投与するための患者の用量は約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは約１．５〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。特定のリポペプチド誘導体の実施形態においては、処置有効な血清中濃度は一日当たり１回投薬によるか、あるいは各日複数回投薬を特定の期間に渡り行うことにより、達成してよい。他の実施形態においては、処置有効な血清中濃度はより低頻度の投薬計画において、例えば２日に１回、１週間に２回、１週間に１回またはより長い時間間隔の投薬で、またはこれらの組み合わせにより達成される場合もある。例えば組み合わせによる投薬計画を用いて処置有効な用量に到達してよく、例えば１日以上複数回投与、その後より低頻度、例えば２日に１回、１週間に２回または１週間以上で１回等を行ってよい。
【０１５６】
局所投与または選択的取り込みの場合は、抗生物質リポペプチド誘導体の有効な局所濃度は血漿中濃度には関係しない。予定外の実験を行うことなく処置有効な局所用量を当業者は旨適化できる。投与される抗生物質リポペプチド誘導体の量は、種々の要因のうち、特に処置すべき被験体、被験体の体重、疾患の重症度、投与様式および担当医の判断により変動する。
【０１５７】
抗生物質療法は感染が検出可能である間に、あるいはそれらが検出できない場合においても、間歇的に反復してよい。処置は単独で、あるいは他剤、例えば他の抗生物質または抗生物質剤、または本開示の他の抗生物質リポペプチド誘導体と組み合わせて提供してよい。
【０１５８】
好ましくは、本明細書に記載した抗生物質リポペプチド誘導体の処置有効用量は多大な毒性をもたらすことなく処置の利益を与えるものである。抗生物質リポペプチド誘導体の毒性は細胞培養または実験動物において標準的な薬学的操作法を用いながら、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である用量）またはＬＤ１００（集団の１００％に対して致死的である用量）を測定することにより調べることができる。毒性の別の尺度は最大耐容性用量（ＭＴＤ）であり、これは死亡例や致命的毒性を伴わない用量水準として測定される。毒性作用と処置効果の間の用量の比が処置指数である。高い処置指数を示す抗生物質リポペプチド誘導体が好ましい。これらの細胞培養試験および動物試験から得られるデータはヒト被験体において使用する場合に毒性ではない用量範囲を設定する際に使用できる。本明細書に記載した抗生物質リポペプチド誘導体の用量は好ましくは毒性が全くまたはほとんどない有効用量を含む循環濃度の範囲内である。この範囲内で、使用する用量および投与経路に応じて用量は変動する。厳密な処方物、投与経路および用量は患者の状態や必要性を鑑みながら個々の医師により選択される（例えばＦｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １参照）。
【０１５９】
例えば、急性毒性を調べるためには、ＭＴＤを測定するために、本発明のリポペプチド抗生物質を動物モデル、例えばＳｗｉｓｓＣＤ１マウスにおいて試験することができる。特定の実施形態においては、特定の化合物の毒性を試験するために使用される動物は実験開始時において約５〜６週齢であり、体重は２２〜２６ｇである。リポペプチドは静脈内に、例えば尾部静脈内に、約５０〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約７５〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約１００〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、あるいは１００ｍｇ／ｋｇ以下の用量範囲で投与してよい。動物は一般的には投与直後、投与後１〜２時間、投与後５〜８時間、そしてその後は１日１回観察する。観察にはマウスの活動の水準、並びに投薬の身体的副作用の有無が含まれる。動物の体重は第０日（投与直後）および第７日に記録する。アンホマイシンおよびアスパルトシンについて観察されたＭＴＤは約１００ｍｇ／ｋｇであった。即ち、アンホマイシンおよびアスパルトシンより大きいＭＴＤを有するリポペプチド誘導体（即ち被験体が検出可能または非検出可能な副作用を有する以前にも化合物のより大量に耐用できる）はアンホマイシンおよびアスパルトシンより低毒性であると考えられる。特定の実施形態においては、本開示のリポペプチド化合物の毒性（ＭＴＤ）は１００ｍｇ／ｋｇ以下であるが、別の実施形態においては化合物は２００ｍｇ／ｋｇ以下のＭＴＤを有する。例えば、本開示の特定の例示的リポペプチド抗生物質誘導体は２００〜４００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）の範囲に至るまでは急性毒性（ＭＴＤ）を示さない（例えば化合物４、１９９、２７８および２８０）。特定の他の実施形態においては、本開示のリポペプチドは約５０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）の範囲で毒性（ＭＴＤ）を示す（例えば化合物３、８５、１０８および１１９）。
【０１６０】
本明細書において言及および／または出願データシートにおいて列挙した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許の出版物は参照により全体が本明細書に組み込まれる。以上本発明を記載したが、以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、限定するものではない。
【実施例】
【０１６１】
本明細書に記載した方法において使用した出発物質および試薬を購入するために使用した供給元のリストはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（およびＦｌｕｋａ）（Ｏａｋｖｉｌｌｅ，Ｏｎｔａｒｉｏ）、Ａｄｖａｂｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｓｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，Ｋｅｎｔｕｃｋｙ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎｅｗ  Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ）、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｗｏｏｄｄａｌｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）およびＡｃｒｏｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を包含する。
【０１６２】
（実施例１）
活性化された酸の製造
当該分野で知られている通り、種々のカルボン酸の何れかを以下の反応または同様のものにおいて活性化してよい。限定しない例示として、ペンタデカン酸の活性化スクシンイミドエステルの製造を記載する。ペンタデカン酸（１．０７ｇ、４．４ミリモル）を乾燥ジメチルホルムミド（ＤＭＦ）２２ｍｌに溶解した。ヒドロキシスクシンイミド（０．５２ｇ、４．２ミリモル）を添加し、混合物をアイスバス中で冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０７ｇ、５．２ミリモル）を反応混合物に１０分間隔で２等分して添加し、その後、混合物を約４℃で２０分間攪拌した。混合物を室温に戻し、６時間以上攪拌した。得られた粗生成物を真空下に濃縮し、イソプロパノールと共に再溶解することにより精製し、次に生成物をヘキサンで結晶化させ、比較的清浄なペンタデカン酸スクシンイミド−１−イルエステル（１．３２ｇ、３．９ミリモル）を得た。上記した通り、種々のカルボン酸を用いてＣ１０〜Ｃ２５脂肪酸のような活性化スクシンイミドエステルを生成することができる。
【０１６３】
（実施例２）
Ｃ１５−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２．０ｇ、１．５ミリモル、７９％純度）を水１０ｍｌに溶解し、次にＤＭＦ１００ｍｌで希釈した。重炭酸ナトリウムの１Ｍ溶液（７．５ｍｌ）をゆっくり混合物に添加し、次にアイスバス中で冷却した。ＤＭＦ１５ｍｌ中の実施例１の化合物ペンタデカン酸スクシンイミド−１−イルエステル（１．３２ｇ、３．９ミリモル）の予め溶解した溶液をなお氷上に有る反応混合物にゆっくり添加し、次に反応混合物を室温で少なくとも８時間攪拌放置した。ピペリジン（２０ｍｌ、２０％ｖ／ｖ）を反応混合物に添加し、混合物を更に１時間攪拌した。全ての固体を濾過し、不溶性物質を更にＤＭＦ（約１５ｍｌ）で洗浄し、次に濾液を乾燥するまで真空下に濃縮した。酢酸エチル中メタノールの勾配系（４０％メタノールを純品まで、２０％毎漸増）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物（１．３４ｇ、６７％収率）を得た：７５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ９７Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３２０、測定値：１３２０。ＨＰＬＣ（勾配、３０分かけて水中５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）による精製も可能である。
【０１６４】
（実施例３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｇｌｙ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（５２ｍｇ、０．０３９ミリモル）をＤＭＦ２．５ｍｌに懸濁し、次に１Ｍ重炭酸ナトリウム１９７μｌ（水中、０．２０ミリモル）を添加した。反応混合物をアイスバス中で冷却した。ＤＭＦ０．５ｍｌ中のスクシンイミド活性化Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン（１．５等量、実施例１における化合物ペンタデカン酸スクシンイミド−１−イルエステルに関して記載した通り調製）の予め溶解した溶液をなお氷上に有る反応混合物にゆっくり添加し、次に反応混合物を室温で少なくとも８時間攪拌放置した。真空下に濃縮し、生成物を標準的条件下３０分間ジオキサン中４Ｍ塩酸３ｍｌで脱保護し、次に溶媒を真空下に濃縮して標題化合物を得た。標題化合物はＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（３４ｍｇ、６３％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７８、測定値：１３７７。
【０１６５】
（実施例４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）をＤＭＦ２ｍｌに懸濁し、次に１Ｍ重炭酸ナトリウム１１５μｌ（水中、０．１２ミリモル）を添加した。反応混合物をアイスバス中で冷却した。ＤＭＦ０．５ｍｌ中のスクシンイミド活性化Ｎ−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニル）リジニル）グリシン（１．５等量、実施例１における化合物ペンタデカン酸スクシンイミド−１−イルエステルに関して記載した通り調製）の予め溶解した溶液をなお氷上に有る反応混合物にゆっくり添加し、次に反応混合物を室温で約１２時間攪拌放置した。ピペリジン（０．４ｍｌ、２０％ｖ／ｖ）を反応混合物に添加し、混合物を１時間攪拌し、次に真空下に濃縮した。粗生成物を更に１時間ジオキサン中４Ｍ塩酸２ｍｌと混合し、次に真空下に濃縮して得られた標題化合物をＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（１４ｍｇ、４１％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１２Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０６、測定値：１５０５。
【０１６６】
（実施例５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＬＥＵ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）をＤＭＦ２ｍｌに懸濁し、次に１Ｍ重炭酸ナトリウム１１４μｌ（水中、０．１１ミリモル）を添加した。反応混合物をアイスバス中で冷却した。ＤＭＦ０．５ｍｌ中のスクシンイミド活性化２−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニル）ロイシン（１．５等量、実施例１における化合物ペンタデカン酸スクシンイミド−１−イルエステルに関して記載した通り調製）の予め溶解した溶液をなお氷上に有る反応混合物にゆっくり添加し、次に反応混合物を室温で約８時間攪拌放置した。ピペリジン（４００ｍｌ、２０％ｖ／ｖ）を添加し、更に１時間攪拌し、次に反応混合物を真空下に蒸発させて標題化合物を得た。標題化合物はＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１５％収率）：７４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３４、測定値：１４３３。
【０１６７】
（実施例６）
Ｃ１０−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、４８％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５５Ｈ８７Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２５０、測定値：１２４９。
【０１６８】
（実施例７）
Ｃ１１−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびウンデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、１０％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５６Ｈ８９Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２６４、測定値：１２６３。
【０１６９】
（実施例８）
Ｃ１２−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびドデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、１５％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５７Ｈ９１Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２７８、測定値：１２７７。
【０１７０】
（実施例９）
Ｃ１３−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびトリデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、４１％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５８Ｈ９３Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２９２、測定値：１２９１。
【０１７１】
（実施例１０）
Ｃ１４−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびテトラデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、３５％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５９Ｈ９５Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３０６、測定値：１３０５。
【０１７２】
（実施例１１）
Ｃ１６−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびヘキサデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、５４％収率）：９６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３５５、測定値：１３３４。
【０１７３】
（実施例１２）
Ｃ１７−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびヘプタデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、４９％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３４９、測定値：１３４８。
【０１７４】
（実施例１３）
Ｃ１８−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびオクタデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、２４％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３６３、測定値：１３６２。
【０１７５】
（実施例１４）
オレオイル−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１８．５ｍｇ、０．０１４ミリモル）およびオクタデカ−９−エン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、６３％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３６１、測定値：１３６０。
【０１７６】
（実施例１５）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−Ｏ−ｐ−ＰＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）および４−ドデシルオキシ−安息香酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１６％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ９７Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３８５、測定値：１３８４。
【０１７７】
（実施例１６）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−Ｏ−ｐ−ＰＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびｐ−ヘキサデカノオキソ安息香酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１２％収率）：７０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０５Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４４１、測定値：１４４０。
【０１７８】
（実施例１７）
ＨＯ−（ＣＨ２）１５−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）および１６−ヒドロキシヘキサデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２６％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３５１、測定値：１３５１。
【０１７９】
（実施例１８）
ＣＨ３−（ＣＨ２）９−Ｏ−ｐ−ＰＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびｐ−デカノオキソ安息香酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２６％収率）：６９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ９３Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３５６、測定値：１３５５。
【０１８０】
（実施例１９）
ＣＨ３−（ＣＨ２）７−Ｏ−ｐ−ＰＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびｐ−オクチルオキシ安息香酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２７％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ８９Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３２８、測定値：１３２７。
【０１８１】
（実施例２０）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−ＮＨ−スクシニル−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ドデシル−スクシナミン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２６％収率）：８３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６４、測定値：１３６３。
【０１８２】
（実施例２１）
Ｃ１２−Ｐ−ヒドラジノ安息香酸−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および４−（Ｎ’−トリデカノイルヒドラジノ）−安息香酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１２％収率）：７０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２７、測定値：１４２６。
【０１８３】
（実施例２２）
Ｃ１５−アンホマイシン−ＧＡＢＡ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２６ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｓ）−２，４−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、４０％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０６、測定値：１４０５。
【０１８４】
（実施例２３）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、１０％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６４、測定値：１３６５。
【０１８５】
（実施例２４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＳＡＲ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２４ｍｇ、５７％収率）：１００％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９２、測定値：１３９１。
【０１８６】
（実施例２５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＡＨＸ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）および６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２５ｍｇ、５８％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３４、測定値：１４３３。
【０１８７】
（実施例２６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＩＮＡ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４５ｍｇ、０．０３４ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、２３％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３２、測定値：１４３１。
【０１８８】
（実施例２７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｐ−ＮＯ２−ＰＨＥ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ニトロフェニルアラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２６％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１５Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１５１３、測定値：１５１２。
【０１８９】
（実施例２８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＰＨＥ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン）グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２６％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１０９Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５２５、測定値：１５２４。
【０１９０】
（実施例２９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＵ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンジ酸５−ｔ−ブチルエステルを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３０％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４５０、測定値：１４４９。
【０１９１】
（実施例３０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（ｐ−Ｆ−ＰＨＥ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルｐ−フルオロフェニルアラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２７％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０５Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４８６、測定値：１４８５。
【０１９２】
（実施例３１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＣＨＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシルアラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１２％収率）：８３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１１２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４７４、測定値：１４７３。
【０１９３】
（実施例３２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＨＰＨＥ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２７％収率）：９０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１０８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４８２、測定値：１４８１。
【０１９４】
（実施例３３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＧＬＹ−ＧＬＹ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシニル）グリシニルグリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１３ｍｇ、３８％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０６Ｎ１６Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４９２、測定値：１４９１。
【０１９５】
（実施例３４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１０−ＮＨ２
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および１１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ウンデカン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２６％収率）：７４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１１８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５０４、測定値：１５０３。
【０１９６】
（実施例３５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＣＹＡＮＯ−ＡＬＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノプロピオン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２２％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４１７、測定値：１４１６。
【０１９７】
（実施例３６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＩＬＥ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルイソロイシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１３ｍｇ、３０％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３４、測定値：１４３３。
【０１９８】
（実施例３７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＶＡＬ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリニル）グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３０％収率）：９６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０９Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７７、測定値：１４７６。
【０１９９】
（実施例３８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＡＳＮ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアスパラギンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８ｍｇ、４１％収率）：１００％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４３５、測定値：１４３４。
【０２００】
（実施例３９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＴＹＲ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルチロシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、９％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４８４、測定値：１４８３。
【０２０１】
（実施例４０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＴＲＰ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルトリプトファンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２０％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１０７Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５０７、測定値：１５０６。
【０２０２】
（実施例４１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＰＨＧ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）および（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルグリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、２３％収率）：９７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５４、測定値：１４５３。
【０２０３】
（実施例４２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＧＬＹ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシニル）グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２８％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３５、測定値：１４３４。
【０２０４】
（実施例４３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＮ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３８ｍｇ、０．０２９ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグルタミンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、１７％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４４９、測定値：１４４８。
【０２０５】
（実施例４４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＴＨＲ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４１ｍｇ、０．０３１ミリモル）および（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、１６％収率）：７４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４２２、測定値：１４２１。
【０２０６】
（実施例４５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＰＲＯ−ＧＬＹ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）およびＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシニル）プロリンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、４０％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０７Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７５、測定値：１４７４。
【０２０７】
（実施例４６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＬＥＵ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）およびＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルロイシニル）グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２６％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９１、測定値：１４９０。
【０２０８】
（実施例４７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＴＹＲ（ＥＴ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−エチルチロシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２０％収率）：７４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１１０Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５１２、測定値：１５１１。
【０２０９】
（実施例４８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＳＵＣ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３５ｍｇ、０．０２７ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンに付した。ＨＰＬＣで精製した後、中間体を凍結乾燥した。第２工程において、この中間体を室温で１時間ＤＭＦ（３ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１ｍｌ）の存在下にＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１０．４ｍｇ、０．０４１ミリモル）と混合し、次に真空下に蒸発させ、標題化合物を粗生成物として得た。粗生成物をＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２３％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２４（Ｍ）の計算値：１４７８、測定値：１４７７。
【０２１０】
（実施例４９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＡＣ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３５ｍｇ、０．０２７ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンにカップリングした。ＨＰＬＣで精製した後、中間体を凍結乾燥した。第２工程において、この中間体を室温で１時間ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＤＩＥＡ（１ｍｌ）の存在下に無水酢酸（２５μＬ）と混合し、次に真空下に蒸発させ、標題化合物を粗生成物として得た。粗生成物をＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１１％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４１９、測定値：１４２０。
【０２１１】
（実施例５０）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＧＡＢＡ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）およびγ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノブタン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３８％収率）：１００％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７８、測定値：１３７７。
【０２１２】
（実施例５１）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＬＹＳ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルリジン）グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣ（勾配、水中２０〜４５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）で精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３５％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１１０Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９２、測定値：１４９１。
【０２１３】
（実施例５２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＴＹＲ（ＭＥ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチルチロシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、９％収率）：６７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１０８Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９８、測定値：１４９７。
【０２１４】
（実施例５３）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、５９％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３４９、測定値：１３４８。
【０２１５】
（実施例５４）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）β−アラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、５８％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６４、測定値：１３６３。
【０２１６】
（実施例５５）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＳＡＲ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）サルコシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、５８％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６４、測定値：１３６３。
【０２１７】
（実施例５６）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＡＨＸ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）および６−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノヘキサン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８ｍｇ、８４％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０６、測定値：１４０５。
【０２１８】
（実施例５７）
Ｃ１２−アンホマイシン−９−ＧＡＢＡ
実施例８の化合物Ｃ１２−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０２０ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノブタン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１５ｍｇ、５８％収率）：９７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６４、測定値：１３６３。
【０２１９】
（実施例５８）
Ｃ１２−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例８の化合物Ｃ１２−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０２０ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、４０％収率）：９６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５９Ｈ９４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３３５、測定値：１３３４。
【０２２０】
（実施例５９）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（１０７ｍｇ、０．０８２ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）β−アラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６６ｍｇ、５９％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７８、測定値：１３７７。
【０２２１】
（実施例６０）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＳＡＲ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）サルコシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、３０％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７８、測定値：１３７７。
【０２２２】
（実施例６１）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＡＨＸ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）および６−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３８％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２０、測定値：１４１９。
【０２２３】
（実施例６２）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＧＡＢＡ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）およびγ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１７％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３２９、測定値：１３９１。
【０２２４】
（実施例６３）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＡＬＡ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、４０％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６４、測定値：１３６３。
【０２２５】
（実施例６４）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−（Ｄ−ＡＬＡ）
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）およびＤ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１３ｍｇ、５７％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６４、測定値：１３６３。
【０２２６】
（実施例６５）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−（Ｄ−ＰＲＯ）
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）およびＤ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロリンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、４７％収率）：９０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９０、測定値：１３８９。
【０２２７】
（実施例６６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｄ−ＡＬＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）およびＤ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、４３％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９２、測定値：１３９１。
【０２２８】
（実施例６７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｄ−ＰＲＯ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）およびＤ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロリンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、４７％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４１８、測定値：１４１７。
【０２２９】
（実施例６８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＧＡＢＡ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３８ｍｇ、０．０２９ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンにカップリングした。中間体をＨＰＬＣで精製した後、凍結乾燥した。第２工程において、この中間体およびγ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１３ｍｇ、３１％収率）：７４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４４９、測定値：１４４８。
【０２３０】
（実施例６９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−（Ｄ−ＡＬＡ）
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンスクシンイミドにまずカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製した。第２工程において、この精製された中間体およびＤ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３７％収率）：７５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４４９、測定値：１４４８。
【０２３１】
（実施例７０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）−ＡＨＸ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１８ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルβ−アラニンにまずカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製した。第２工程において、この精製された中間体および６−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２１ｍｇ、７４％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１１３Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０５、測定値：１５０４。
【０２３２】
（実施例７１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＡＢＡ−ＶＡＬ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りγ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸にまずカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルバリンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１５．６ｍｇ、５５％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１１３Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０５、測定値：１５０４。
【０２３３】
（実施例７２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＡＢＡ−ＡＨＸ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りγ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸にまずカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体および６−ｔ−ブトキシカルボニルアミンヘキサン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２．８ｍｇ、４４％収率）：１００％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１１５Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５１９、測定値：１５１８。
【０２３４】
（実施例７３）
Ｃ１２−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例８の化合物Ｃ１２−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２１．８ｍｇ、７１％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３４９、測定値：１３４８。
【０２３５】
（実施例７４）
Ｃ１２−アンホマイシン−９−ＳＡＲ
実施例８の化合物Ｃ１２−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−サルコシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１９．７ｍｇ、６４％収率）：７８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３４９、測定値：１３４８。
【０２３６】
（実施例７５）
Ｃ１６−アンホマイシン−９−ＳＡＲ
実施例１１の化合物Ｃ１６−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−サルコシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８．５ｍｇ、５８％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０６、測定値：１４０５。
【０２３７】
（実施例７６）
Ｃ１０−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例６の化合物Ｃ１０−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２４ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣ（勾配、水中２０〜４５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）で精製し、凍結乾燥した（１４．２ｍｇ、４７％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５８Ｈ９２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３２１、測定値：１３２０。
【０２３８】
（実施例７７）
Ｃ１０−アンホマイシン−９−ＳＡＲ
実施例６の化合物Ｃ１０−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２４ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−サルコシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８．４ｍｇ、６１％収率）：７８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５８Ｈ９２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３２１、測定値：１３２０。
【０２３９】
（実施例７８）
Ｃ１７−アンホマイシン−９−ＳＡＲ
実施例１２の化合物Ｃ１７−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−サルコシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２０ｍｇ、６２％収率）：８３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２０、測定値：１４１９。
【０２４０】
（実施例７９）
Ｃ１６−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例１１の化合物Ｃ１６−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１７．８ｍｇ、５６％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０６、測定値：１４０５。
【０２４１】
（実施例８０）
Ｃ１７−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例１２の化合物Ｃ１７−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１３．９ｍｇ、４３％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２０、測定値：１４１９。
【０２４２】
（実施例８１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−Ｃ６
実施例３の化合物Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｇｌｙ（２１ｍｇ、０．０１４ミリモル）およびヘキサン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、９％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１０Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７６、測定値：１４７７。
【０２４３】
（実施例８２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＡＬＡ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−アラニンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６．３ｍｇ、３０％収率）：７８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９２、測定値：１３９１。
【０２４４】
（実施例８３）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例２４９の化合物ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１４７ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、９．５％収率）：６６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２１、測定値：１４２０。
【０２４５】
（実施例８４）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−ＳＯ２−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例９９の化合物Ｃ１６−ＳＯ２−Ｇｌｙ−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１６％収率）：８１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０７Ｎ１５Ｏ２３Ｓ（Ｍ）の計算値：１４９９、測定値：１４９８。
【０２４６】
（実施例８５）
Ｃ１２−ＰＡＢＡ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りｐ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸にカップリングした。第２工程において、第１工程からのこの中間体を不活性雰囲気下に３時間ＤＩＥＡ（２０μＬ、０．１１ミリモル）の存在下、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のドデカノイルクロリド（７μｌ、０．０３３ミリモル）と混合し、標題化合物を得た。標題化合物を真空下に濃縮し、ＨＰＬＣ（勾配、３０分にわたり水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）で精製し、凍結乾燥した（１３．２ｍｇ）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９８、測定値：１３９７。
【０２４７】
（実施例８６）
Ｃ１２−（Ｐ−ＡＰＡ）−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例１１９の化合物Ｃ１２−（ｐ−アミノフェニルアセチル）−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１５％収率）：８１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４６９、測定値：１４６８。
【０２４８】
（実施例８７）
Ｃ１２−ＰＡＢＡ−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例２７１の化合物アンホマイシン−９−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙｃｙｌ）（１１．３ｍｇ）をＤＭＦ０．２ｍｌ、水０．０２ｍｌおよび１Ｍ重炭酸ナトリウム０．０３ｍｌに溶解した。Ｎ−ドデカノイル−ｐ−アミノ安息香酸スクシンイミド−１−イルエステル（７ｍｇ、実施例２７４における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）を室温で攪拌しながら６０分間に渡り漸増量で２回添加した。更に２０分間攪拌した後、反応混合物を酢酸アンモニウム約３００ｍｇを含有するメタノール５ｍｌで希釈した。標題化合物はＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０カラム（２．５ｘ４２ｃｍ）上、メタノールを用いて２ｍｌ／分で溶離し、凍結乾燥した（９．５ｍｇ）：８８％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６６Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４５５、測定値：１４５４。
【０２４９】
（実施例８８）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−Ｏ−ｐ−Ｐｈ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例１５の化合物ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−Ｏ−ｐ−Ｐｈ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２１ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２７％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４４２、測定値：１４４１。
【０２５０】
（実施例８９）
Ｃ１２−（ｐ−トランス−シンナミル）−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例１２０の化合物Ｃ１２−（ｐ−アミノ−トランス−シンナミル）−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２１ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２３％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４８１、測定値：１４８０。
【０２５１】
（実施例９０）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−Ｏ−ｐ−Ｐｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例１２１の化合物ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−Ｏ−ｐ−Ｐｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＬＹ−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２１ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６．５ｍｇ、１９％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４９９、測定値：１４９８。
【０２５２】
（実施例９１）
Ｃ１４−ＰＡＢＡ−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例２７１の化合物アンホマイシン−９−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙｃｙｌ）（１１．３ｍｇ）およびＮ−ドデカノイル−ｐ−アミノベンゾイルグリシンスクシンイミド−１−イルエステル（６．３ｍｇ、実施例２７６における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）を実施例３に記載の方法において使用し、標題化合物を得た（６．８ｍｇ）：８６％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６８Ｈ１０２Ｎ１６Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１５１２、測定値：１５１２。
【０２５３】
（実施例９２）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例２７１の化合物アンホマイシン−９−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙｃｙｌ）（８．６ｍｇ、０．０２３ミリモル）をＤＭＦ０．２ｍｌおよび水０．２ｍｌに溶解し、次にドデシルイソシアネート０．００２ｍｌを添加した。混合物を３０℃で攪拌し、ＨＰＬＣでモニタリングした。３０分後、ピペリジン０．０１ｍｌを添加し、室温で混合した。４０分後、反応混合物を酢酸アンモニウム約３００ｍｇを含有するメタノール５ｍｌで希釈した。標題化合物はＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０カラム（２．５ｘ４２ｃｍ）上、メタノールを用いて２ｍｌ／分で溶離した。標題化合物含有画分を合わせ、溶媒を真空下に除去した。蒸留水２ｍｌに標題化合物を再溶解下の地、試料を凍結乾燥した（５．５ｍｇ）：７７％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６０Ｈ９７Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値１３８６、測定値：１３８６。
【０２５４】
（実施例９３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＡＨＸ−ＧＬＹ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３８ｍｇ、０．０２９ミリモル）を実施例３の方法に記載の通り６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸とカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンを実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２．７ｍｇ、３０％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９１、測定値：１４９０。
【０２５５】
（実施例９４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＡＢＡ−ＧＡＢＡ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りγ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸とカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製した。第２工程において、この精製された中間体およびγ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３．７ｍｇ、９％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９１、測定値：１４９０。
【０２５６】
（実施例９５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＨＰＲＯ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２３ｍｇ、０．０１７ミリモル）および（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３．２ｍｇ、１３％収率）：７０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３２、測定値：１４３１。
【０２５７】
（実施例９６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｄ−ＰＩＰ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（１７５ｍｇ、０．１３３ミリモル）および（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸を実施例３に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６０ｍｇ、３２％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３２、測定値：１４３１。
【０２５８】
（実施例９７）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例２７３の化合物アンホマイシン−９−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−β−ＡＬＡ）（５８ｍｇ）およびドデシルイソシアネートを実施例３に記載の方法において使用し、標題化合物を得た（２０．７ｍｇ）：９１％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７９、測定値：１３７９。
【０２５９】
（実施例９８）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン−９−ＳＡＲ
実施例２７２の化合物アンホマイシン−９−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｓａｒ）（６２ｍｇ）およびドデシルイソシアネートを実施例３に記載の方法において使用し、標題化合物を得た（１２．２ｍｇ）：８０％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７９、測定値：１３８０。
【０２６０】
（実施例９９）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−ＳＯ２−ＧＬＹ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体を不活性雰囲気下ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した。ペンタデカンスルホニルクロリド（１３．７ｍｇ、０．０４４ミリモル）を添加し、混合物を一夜攪拌し、得られた標題化合物をＨＰＬＣ（勾配、３０分に渡り水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）で精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２２Ｓ（Ｍ）の計算値：１４４２、測定値：１４４１。
【０２６１】
（実施例１００）
ＣＨ３−（ＣＨ２）９−ＳＯ２−ＰＨＥ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）をＮ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体を実施例９９の方法に記載の通りデカンスルホニルクロリドとカップリングさせ、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２１％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２２Ｓ（Ｍ）の計算値：１４４８、測定値：１４４７。
【０２６２】
（実施例１０１）
ＣＨ３−（ＣＨ２）９−ＳＯ２−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−ＬＹＳ
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）をＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンと、そして次に、第２工程において実施例９９の方法に記載の通りデカンスルホニルクロリドとカップリングさせ、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第３工程において、第２の中間体を実施例４の方法に記載の通り２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニル）リジンとカップリングさせ、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、５．７％収率）：８３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０８Ｎ１６Ｏ２３Ｓ（Ｍ）の計算値：１５１４、測定値：１５１３。
【０２６３】
（実施例１０２）
ＣＨ３−（ＣＨ２）９−ＳＯ２−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）をＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンと、そして次に、第２工程において実施例９９の方法に記載の通りデカンスルホニルクロリドとカップリングさせ、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第３工程において、第２の中間体を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングさせ、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、１８％収率）：７８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２３Ｓ（Ｍ）の計算値：１４４３、測定値：１４４２。
【０２６４】
（実施例１０３）
Ｃ１２−ＧＬＹ−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１６．３ｍｇ）を実施例３の方法に記載したとおりＮ−ドデカノイル−グリシンスクシンイミド−１−イルエステル（７．３ｍｇ、実施例２７４における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）とカップリングさせ、標題化合物を得た（１０．５ｍｇ）：９０％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ５９Ｈ９４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３３５、測定値：１３３６。
【０２６５】
（実施例１０４）
Ｃ１２−（ｐ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１１．１ｍｇ）およびＮ−オクタノイルアミノフェニル酢酸スクシンイミド−１−イルエステル（７．８ｍｇ、実施例２７４における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）を実施例３に記載の方法において使用し、標題化合物を得た（７．１ｍｇ）：８５％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６１Ｈ９０Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３５５、測定値：１３５５。
【０２６６】
（実施例１０５）
Ｃ１４−ＧＬＹ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２６ｍｇ、０．０２０ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびテトラデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６．４ｍｇ、２４％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６４、測定値：１３６３。
【０２６７】
（実施例１０６）
Ｃ１６−ＧＬＹ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２６ｍｇ、０．０２０ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびヘキサデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９．７ｍｇ、３５％収率）：９６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９２、測定値：１３９１。
【０２６８】
（実施例１０７）
Ｃ１８−ＧＬＹ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２６ｍｇ、０．０２０ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびオクタデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８．２ｍｇ、２９％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２０、測定値：１４１９。
【０２６９】
（実施例１０８）
Ｃ１２−（ｐ−アミノフェニルプロパノイル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１０．６ｍｇ）およびＮ−ドデカノイル−ｐ−アミノフェニルプロパン酸スクシンイミド−１−イルエステル（６．１ｍｇ、実施例２７４４における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）を実施例３に記載の方法において使用し、標題化合物を得た（６．３ｍｇ）：９３％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６６Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２６、測定値：１４２６。
【０２７０】
（実施例１０９）
Ｃ１２−（ｐ−アミノフェニルプロパノイル）２−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通り４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルプロパン酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体を実施例３の方法に記載の通り４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルプロパン酸とカップリングさせた。得られた第２の中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第３工程において、この精製された第２の中間体およびドデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１．５ｍｇ、４％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７５Ｈ１０９Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５７３、測定値：１５７２。
【０２７１】
（実施例１１０）
ＣＨ３−（ＣＨ２）９−Ｏ−ｐ−ＰＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体およびｐ−デカンオキソ安息香酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８．９ｍｇ、２８％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４１４、測定値：１４１３。
【０２７２】
（実施例１１１）
Ｃ１２−（Ｍ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１１ｍｇ）およびＮ−ドデカノイル−ｍ−アミノフェニル酢酸スクシンイミド−１−イルエステル（６．６ｍｇ、実施例２７４における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）を実施例３に記載の方法において使用し、標題化合物を得た（８．５ｍｇ）：８６％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６５Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４１２、測定値：１４１２。
【０２７３】
（実施例１１２）
Ｃ１５−［ＡＳＰ−（ＯＴＢＵ）］−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１６．３ｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ペンタデカノイル−Ｏ−ｔ−ブチル−アスパルテートスクシンイミド−１−イルエステル（７．２ｍｇ、実施例２７４における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）とカップリングさせ、標題化合物を得た（１０．６ｍｇ）：６８％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６８Ｈ１１０Ｎ１４Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４９２、測定値：１４９２。
【０２７４】
（実施例１１３）
Ｃ１０−（Ｍ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通り３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体およびｐ−デカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８．９ｍｇ、２６％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ９４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３８４、測定値：１３８３。
【０２７５】
（実施例１１４）
（ＣＨ３−（ＣＨ２）７）（ＣＨ３−（ＣＨ２）５）ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＬＹ−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−（２−ヘキシルデカノイル）グリシンスクシンイミド−１−イルエステル（７．０ｍｇ、実施例２７４における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）とカップリングさせ、標題化合物を得た（１４．４ｍｇ）：８４％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３３５、測定値：１３３５。
【０２７６】
（実施例１１５）
Ｃ１５−ＰＨＧ−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１６．３ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ペンタデカノイルフェニルアラニンスクシンイミド−１−イルエステル（９．９ｍｇ、実施例２７４における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）とカップリングさせ、標題化合物を得た（６．３ｍｇ）：７５％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６８Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５４、測定値：１４５４。
【０２７７】
（実施例１１６）
Ｃ１５−（Ｄ−ＰＨＥ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＤ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体およびペンタデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、３３％収率）：６０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４６８、測定値：１４６７。
【０２７８】
（実施例１１７）
ＰＨ−Ｏ−（ＣＨ２）１１−ＧＬＹ−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１６．３ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−（１１−フェノキシウンデカノイル）グリシンスクシンイミド−１−イルエステル（７．５ｍｇ、実施例２７６における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）とカップリングさせ、標題化合物を得た（１２．４ｍｇ）：８７％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６４Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４１４、測定値：１４１４。
【０２７９】
（実施例１１８）
Ｃ１０−（Ｌ−ＢＢＴＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通り（Ｓ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体およびデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１２％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５４、測定値：１４５３。
【０２８０】
（実施例１１９）
Ｃ１２−（ｐ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通り４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体およびドデカン酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３１％収率）：７５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４１２、測定値：１４１１。
【０２８１】
（実施例１２０）
Ｃ１２−（ｐ−アミノ−トランス−シンナミル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１１．１ｍｇ）およびＮ−ドデカノイル−ｐ−アミノ−トランス−桂皮酸スクシンイミド−１−イルエステル（７．８ｍｇ、実施例２７４における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）を実施例３に記載の方法において使用し、標題化合物を得た（７．４ｍｇ）：８４％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６６Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２４、測定値：１４２４。
【０２８２】
（実施例１２１）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−Ｏ−ｐ−ＰＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体およびｐ−ドデカンオキソ安息香酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３０％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４４２、測定値：１４４１。
【０２８３】
（実施例１２２）
ＣＨ３−（ＣＨ２）９−（ｐ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通り４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体およびデカノイル酸を実施例２に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、７％収率）：６２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ９４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３８４、測定値：１３８３。
【０２８４】
（実施例１２３）
Ｃ１２−ＰＡＢＡ−ＧＬＹ−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１５．８ｍｇ）およびＮ−（Ｎ−ドデカノイル−ｐ−アミノベンゾイル）グリシンスクシンイミド−１−イルエステル（６．３ｍｇ、実施例２７６における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）を実施例３に記載の方法において使用し、標題化合物を得た（７．６ｍｇ）：８２％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６６Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４５５、測定値：１４５５。
【０２８５】
（実施例１２４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｄ−ＯＲＮ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｄ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノペンタン酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１３ｍｇ、４４％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０７Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３５、測定値：１４３４。
【０２８６】
（実施例１２５）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＬＹＳ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（１００ｍｇ、０．０７７ミリモル）およびＮ−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジニル）グリシンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６０．５ｍｇ、５４％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１１０Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９２、測定値：１４９１。
【０２８７】
（実施例１２６）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＬＹＳ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３８％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０７Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３５、測定値：１４３４。
【０２８８】
（実施例１２７）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＯＲＮ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）および６−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）オルニチンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、３０％収率）：７８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２１、測定値：１４２０。
【０２８９】
（実施例１２８）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＬＹＳ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）およびＮ−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジニル）グリシンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１３ｍｇ、４６％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７８、測定値：１４７７。
【０２９０】
（実施例１２９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＬＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３０％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４４９、測定値：１４４８。
【０２９１】
（実施例１３０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＯＲＮ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および６−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）オルニチンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３４％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０７Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３５、測定値：１４３４。
【０２９２】
（実施例１３１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＤＡＢ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ酪酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３１％収率）：９６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２１、測定値：１４２０。
【０２９３】
（実施例１３２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＤＡＰ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノプロピオン酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３１％収率）：７３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０７、測定値：１４０６。
【０２９４】
（実施例１３３）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＬＹＳ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、３７％収率）：９７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２１、測定値：１４２０。
【０２９５】
（実施例１３４）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＯＲＮ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）および６−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）オルニチンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、４２％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０７、測定値：１４０６。
【０２９６】
（実施例１３５）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＧＤＡＢ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ酪酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、５７％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９３、測定値：１３９２。
【０２９７】
（実施例１３６）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＤＡＰ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２０ｍｇ、０．０１５ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノプロピオン酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、４３％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７９、測定値：１３７８。
【０２９８】
（実施例１３７）
Ｃ１２−アンホマイシン−９−ＬＹＳ
実施例８の化合物Ｃ１２−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０２０ミリモル）および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１４ｍｇ、５３％収率）：１００％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０７、測定値：１４０７。
【０２９９】
（実施例１３８）
Ｃ１２−アンホマイシン−９−ＧＤＡＢ
実施例８の化合物Ｃ１２−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ酪酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、２３％収率）：１００％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７９、測定値：１３７８。
【０３００】
（実施例１３９）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＧＤＡＢ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ酪酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、２６％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０７、測定値：１４０６。
【０３０１】
（実施例１４０）
Ｃ１４−アンホマイシン−９−ＤＡＰ
実施例１０の化合物Ｃ１４−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノプロピオン酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、２６％収率）：７０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９３、測定値：１３９２。
【０３０２】
（実施例１４１）
Ｃ１６−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＬＹＳ
実施例１１の化合物Ｃ１６−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびＮ−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジニル）グリシンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４．５ｍｇ、１３％収率）：７９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１１４Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５２０、測定値：１５１９。
【０３０３】
（実施例１４２）
Ｃ１７−アンホマイシン−ＧＬＹ−ＬＹＳ
実施例１２の化合物Ｃ１７−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびＮ−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジニル）グリシンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５．２ｍｇ、１５％収率）：８２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１１６Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５３４、測定値：１５３３。
【０３０４】
（実施例１４３）
Ｃ１２−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＬＹＳ
実施例８の化合物Ｃ１２−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジニル）グリシンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３．４ｍｇ、１０％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４６４、測定値：１４６３。
【０３０５】
（実施例１４４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＳＡＲ−ＯＲＮ
実施例２４の化合物Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｓａｒ（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および６−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）オルニチンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１６％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１２Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０６、測定値：１５０５。
【０３０６】
（実施例１４５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＳＡＲ−ＧＤＡＢ
実施例２４の化合物Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｓａｒ（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ酪酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５．８ｍｇ、１９％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１１０Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９２、測定値：１４９１。
【０３０７】
（実施例１４６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＳＡＲ−ＤＡＰ
実施例２４の化合物Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｓａｒ（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノプロピオン酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４．７ｍｇ、１６％収率）：８３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７８、測定値：１４７７。
【０３０８】
（実施例１４７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５０ｍｇ、０．１８９ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２６．１ｍｇ、１０％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９２、測定値：１３９１。
【０３０９】
（実施例１４８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）−ＯＲＮ
実施例１４７の化合物Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）（３５ｍｇ、０．０２５ミリモル）および６−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）オルニチンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９．１ｍｇ、２３％収率）：９７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１２Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０６、測定値：１５０５。
【０３１０】
（実施例１４９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）のβ異性体
標題化合物は実施例１４７に記載の方法を用いて得られたものであり、その反応の二次生成物（アンホマイシンコアペプチドβ異性体）である。標題化合物はＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８．８ｍｇ、３％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９２、測定値：１３９１。
【０３１１】
（実施例１５０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）のβ異性体
標題化合物は実施例１４７に記載の方法を用いて得られたものであり、その反応の二次生成物（アンホマイシンコアペプチドアンヒドロ異性体）である。標題化合物はＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８．４ｍｇ、７％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３７４、測定値：１３７３。
【０３１２】
（実施例１５１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｄ−ＰＲＯ）−（Ｄ−ＬＹＳ）
実施例６４の化合物Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｄ−Ｐｒｏ）（６０ｍｇ、０．０４２ミリモル）および（Ｄ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１．８ｍｇ、３％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１１６Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５４６、測定値：１５４５。
【０３１３】
（実施例１５２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−（Ｄ−ＬＹＳ）
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体および（Ｄ）−６−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）リジンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１６ｍｇ、５８％収率）：８２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１２Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０６、測定値：１５０５。
【０３１４】
（実施例１５３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＯＲＮ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）オルニチンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８ｍｇ、６６％収率）：６８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１１０Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９２、測定値：１４９１。
【０３１５】
（実施例１５４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＧＤＡＢ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノ酪酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９．６ｍｇ、３４％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７８、測定値：１４７７。
【０３１６】
（実施例１５５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）−ＬＹＳ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンとカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１９ｍｇ、６１％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１１４Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５２０、測定値：１５１９。
【０３１７】
（実施例１５６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＡＢＡ−ＬＹＳ
第１工程において、化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りγ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミンブタン酸とカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１９．２ｍｇ、６６％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１１６Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５３４、測定値：１５３３。
【０３１８】
（実施例１５７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＤＡＰ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２２ｍｇ、０．０１７ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８．７ｍｇ、３６％収率）：７３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４６４、測定値：１４６３。
【０３１９】
（実施例１５８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＨＬＹＳ
第１工程において、実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３５ｍｇ、０．０２７ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ヘプタン酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６．８ｍｇ、１７％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１１４Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５２０、測定値：１５１９。
【０３２０】
（実施例１５９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＡＢＡ−ＧＤＡＢ
第１工程において、化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りγ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミンブタン酸とカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ酪酸を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１７．２ｍｇ、４６％収率）：７６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１２Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０６、測定値：１５０５。
【０３２１】
（実施例１６０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＰＲＯ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４５ｍｇ、０．０３４ミリモル）およびＮ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）プロリンを実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、２３％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４１８、測定値：１４１７。
【０３２２】
（実施例１６１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＡＩＢ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および２−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−２，２−ジメチルグリシンを実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２５％収率）：８２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０６、測定値：１４０５。
【０３２３】
（実施例１６２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＭＥＣＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）および（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノ−３−メチルスルファニルプロピオン酸を実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、２３％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３８、測定値：１４３７。
【０３２４】
（実施例１６３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＮＶＬ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）および（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノペンタン酸を実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２１％収率）：９７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２０、測定値：１４１９。
【０３２５】
（実施例１６４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＡＢＵ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）および（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノブタン酸を実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、２５％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０６、測定値：１４０５。
【０３２６】
（実施例１６５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＣＩＴ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）および（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−ウレイドペンタン酸を実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、２５％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７８、測定値：１４７７。
【０３２７】
（実施例１６６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（ＭＥ）２ＡＲＧ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３０ミリモル）および（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−メチルアルギニンを実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、４％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１３Ｎ１７Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５０５、測定値：１５０４。
【０３２８】
（実施例１６７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＨＹＰ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および（Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルを実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、３７％収率）：７１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４３４、測定値：１４３３。
【０３２９】
（実施例１６８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（ｐ−ＡＰＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３５ｍｇ、０．０２７ミリモル）および４−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノフェニル酢酸を実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１０％収率）：９０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５４、測定値：１４５３。
【０３３０】
（実施例１６９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＶＡＬ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）およびＮ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）バリンを実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、２１％収率）：６４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２０、測定値：１４１９。
【０３３１】
（実施例１７０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（ＭＥ）３ＬＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３１ｍｇ、０．０２３ミリモル）および［（Ｓ）−５−カルボキシ−５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンチル］−トリメチル−アンモニウムを実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２３％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１１６Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４９２、測定値：１４９１。
【０３３２】
（実施例１７１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＮＬＥ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸を実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３４％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３４、測定値：１４３３。
【０３３３】
（実施例１７２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＬＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２６ｍｇ、０．０１９ミリモル）および６−ホルミル−Ｎ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３４３％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０９Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７７、測定値：１４７６。
【０３３４】
（実施例１７３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）−（５−ＡＶＡ）
実施例１４７の化合物Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）（３３ｍｇ、０．０２５ミリモル）および５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸を実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２１％収率）：８３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９１、測定値：１４９０。
【０３３５】
（実施例１７４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）−ＶＡＬ
第１工程において、化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２６ｍｇ、０．０１９ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルβアラニンとカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびＮ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）バリンを実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３５％収率）：７６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９１、測定値：１４９０。
【０３３６】
（実施例１７５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）−ＶＡＬのβ異性体
標題化合物は実施例１７４に記載の方法を用いて得られたものであり、その反応の二次生成物（アンホマイシンコアペプチドβ異性体）である。標題化合物はＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２．２ｍｇ、７％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９１、測定値：１４９０。
【０３３７】
（実施例１７６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（５−ＡＶＡ）−（β−ＡＬＡ）
第１工程において、化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３６ｍｇ、０．０２８ミリモル）を実施例３の方法に記載の通り５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸とカップリングした。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを実施例５に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０．８ｍｇ、２７％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９１、測定値：１４９０。
【０３３８】
（実施例１７７）
ＦＭＯＣ−グリシン樹脂（ＧＲ）の製造
ジクロロメタン（ＤＣＭ、２０ｍｌ）中のＮ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）グリシン（１．４５ｇ、４．８ミリモル）およびＤＩＥＡ（２．８３ｍｌ、１６ミリモル）の溶液を２−クロロトリチルアミン樹脂（２．１１ｇ、４ミリモル）と混合した。室温で２時間攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＣＭ：メタノール：ＤＩＥＡ（１７：２：１）のカクテルで３回、次に２回ずつＤＣＭ、ＤＭＦそして最後にＤＣＭで各々２回洗浄した。ＧＲ樹脂は放置して乾燥させた（４．５ｇ、４ミリモル）。
【０３３９】
（実施例１７８）
ＦＭＯＣ−リジン（ＢＯＣ）樹脂（ＫＲ）の製造
実施例１７７の方法に記載の通り２−クロロトリチルアミン樹脂（２．１１ｇ、４ミリモル）および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを使用して標題化合物ＫＲ（４．５ｇ、４ミリモル）を得た。
【０３４０】
（実施例１７９）
ＦＭＯＣ−サルコシン樹脂（ＳＲ）の製造
実施例１７７の方法に記載の通り２−クロロトリチルアミン樹脂（２．１１ｇ、４ミリモル）およびＮ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）サルコシンを使用して標題化合物ＳＲ（４．５ｇ、４ミリモル）を得た。
【０３４１】
（実施例１８０）
ＦＭＯＣ−グリシン−リジン（ＢＯＣ）−ＯＨ（ＧＫ）の製造
実施例１７８の樹脂ＫＲ（０．７５ｇ、０．６７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）およびピペリジン（１ｍｌ、２０％ｖ／ｖ）中に懸濁した。混合物を３０分間攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した（２回、各々５ｍｌ）。樹脂をＤＭＦ８ｍｌに懸濁した。Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）グリシン（１．５７ｇ、３．３５ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２７ｇ、３．３５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１ｇ、３．３５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン０．７４ｍｌ（６．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。濾過後、樹脂をＤＭＦで洗浄した（２回、５ｍｌ）。樹脂からの脱離は酢酸：テトラフルオロエタン：ＤＣＭ（２：２：６）の混合物５ｍｌを用いて行った。２時間後、脱離した樹種を濾過し、生成物を含有する濾液を真空下に濃縮し、比較的清浄な標題化合物（ＧＫ）を粉末として得た（２４０ｍｇ）。
【０３４２】
（実施例１８１）
ＦＭＯＣ−Ｄ−ロイシン−グリシン−ＯＨ（ＤＬＧ）の製造
実施例１７７の化合物ＧＲ（０．７５ｇ、０．６７ミリモル）およびＮ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ロイシンを実施例１８０の方法に記載の通り使用して標題化合物ｄＬＧ（１５４ｍｇ）を得た。
【０３４３】
（実施例１８２）
６−ＦＭＯＣ−アミノヘキサノイル−グリシン−ＯＨ（ＡＧ）の製造
実施例１７７の化合物ＧＲ（０．７５ｇ、０．６７ミリモル）および６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸を実施例１８０の方法に記載の通り使用して標題化合物ＡＧ（１６３ｍｇ）を得た。
【０３４４】
（実施例１８３）
６−ＦＭＯＣ−アミノヘキサノイル−サルコシン−ＯＨ（ＡＳ）の製造
実施例１７９の化合物ＳＲ（０．７５ｇ、０．６７ミリモル）および６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸を実施例１８０の方法に記載の通り使用して標題化合物ＡＳ（１６１ｍｇ）を得た。
【０３４５】
（実施例１８４）
ＦＭＯＣ−リジン（ＢＯＣ）−サルコシン−ＯＨ（ＫＳ）の製造
実施例１７９の化合物ＳＲ（０．７５ｇ、０．６７ミリモル）および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例１８０の方法に記載の通り使用して標題化合物ＫＳ（２０１ｍｇ）を得た。
【０３４６】
（実施例１８５）
ＦＭＯＣ−リジン（ＢＯＣ）−グリシン−グリシン−ＯＨ（ＫＧＧ）の製造
実施例１７７の樹脂ＧＲ（０．７５ｇ、０．６７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）およびピペリジン（１ｍｌ、２０％ｖ／ｖ）中に懸濁した。混合物を３０分間攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した（２回、各々５ｍｌ）。樹脂をＤＭＦ８ｍｌに懸濁した。Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）グリシン（１．５７ｇ、３．３５ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２７ｇ、３．３５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１ｇ、３．３５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン０．７４ｍｌ（６．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。濾過後、樹脂をＤＭＦ（２回、５ｍｌ）で洗浄し、ＤＭＦ５ｍｌに懸濁した。２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジン（１．５７ｇ、３．３５ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２７ｇ、３．３５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１ｇ、３．３５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン０．７４ｍｌ（６．７ミリモル）を添加した。混合物を室温で６時間攪拌した。濾過後、樹脂をＤＭＦで洗浄した（２回、５ｍｌ）。樹脂からの脱離は酢酸：テトラフルオロエタン：ＤＣＭ（２：２：６）の混合物５ｍｌを用いて行った。２時間後、脱離した樹種を濾去し、生成物を含有する濾液を真空下に濃縮し、比較的清浄な標題化合物（ＫＧＧ）を粉末として得た（１７０ｍｇ）。
【０３４７】
（実施例１８６）
ＦＭＯＣ−グリシン−リジン（ＢＯＣ）−グリシン−ＯＨ（ＧＫＧ）の製造
樹脂ＫＧＲ（０．６７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）およびピペリジン（１ｍｌ、２０％ｖ／ｖ）中に懸濁した。混合物を３０分間攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した（２回、各々５ｍｌ）。樹脂をＤＭＦ８ｍｌに懸濁した。Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）グリシン（１．０ｇ、３．３５ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２７ｇ、３．３５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１ｇ、３．３５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン０．７４ｍｌ（６．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。濾過後、樹脂をＤＭＦで洗浄した（２回、５ｍｌ）。樹脂からの脱離は酢酸：テトラフルオロエタン：ＤＣＭ（２：２：６）の混合物４ｍｌを用いて行った。２時間後、脱離した樹種を濾過し、生成物を含有する濾液を真空下に濃縮し、比較的清浄な標題化合物（ＧＫＧ）を粉末として得た（１８０ｍｇ）。
【０３４８】
（実施例１８７）
ＦＭＯＣ−リジン（ＢＯＣ）−リジン（ＢＯＣ）−グリシン−ＯＨ（ＫＫＧ）の製造
樹脂ＫＧＲ（０．６７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）およびピペリジン（１ｍｌ、２０％ｖ／ｖ）中に懸濁した。混合物を３０分間攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した（２回、各々５ｍｌ）。樹脂をＤＭＦ８ｍｌに懸濁した。２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジン（１．５ｇ、３．３５ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２７ｇ、３．３５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１ｇ、３．３５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン０．７４ｍｌ（６．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。濾過後、樹脂をＤＭＦで洗浄した（２回、５ｍｌ）。樹脂からの脱離は酢酸：テトラフルオロエタン：ＤＣＭ（２：２：６）の混合物４ｍｌを用いて行った。２時間後、脱離した樹種を濾過し、生成物を含有する濾液を真空下に濃縮し、比較的清浄な標題化合物（ＫＫＧ）を粉末として得た（３１０ｍｇ）。
【０３４９】
（実施例１８８）
ＦＭＯＣ−リジン（ＢＯＣ）−リジン（ＢＯＣ）−ＯＨ（ＫＫ）の製造
実施例１７８の化合物ＫＲ（０．７５ｇ、０．６７ミリモル）および２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンを実施例１８７の方法に記載の通り使用して標題化合物ＫＫ（３５０ｍｇ）を得た。
【０３５０】
（実施例１８９）
ＦＭＯＣ−リジン（ＢＯＣ）−リジン（ＢＯＣ）−リジン（ＢＯＣ）−ＯＨ（ＫＫＫ）の製造
実施例１８７の方法に記載の通り、２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジンの実施例１７８の化合物ＫＲ（０．７５ｇ、０．６７ミリモル）との２回のカップリングを用いて標題化合物ＫＫＫ（３５０ｍｇ）を得た。
【０３５１】
（実施例１９０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＬＹＳ−ＧＬＹ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８６のペプチドＧＫＧを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２０ｍｇ、６８％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１１５Ｎ１７Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１５６３、測定値：１５６２。
【０３５２】
（実施例１９１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＬＹＳ−ＬＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８７のペプチドＫＫＧを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１６ｍｇ、５２％収率）：７４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７４Ｈ１２４Ｎ１８Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１６３４、測定値：１６３３。
【０３５３】
（実施例１９２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＧＬＹ−ＬＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８５のペプチドＫＧＧを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２０ｍｇ、５４％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１１５Ｎ１７Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１５６３、測定値：１５６２。
【０３５４】
（実施例１９３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＬＹＳ−ＧＬＹ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８０のペプチドＧＫを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８ｍｇ、６３％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１２Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０６、測定値：１５０５。
【０３５５】
（実施例１９４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＬＹＳ−ＬＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８８のペプチドＫＫを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２３％収率）：７２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７２Ｈ１２１Ｎ１７Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５７７、測定値：１５７６。
【０３５６】
（実施例１９５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＬＹＳ−ＬＹＳ−ＬＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８９のペプチドＫＫＫを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８ｍｇ、５６％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７８Ｈ１３３Ｎ１９Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１７０５、測定値：１７０４。
【０３５７】
（実施例１９６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−（Ｄ−ＬＥＵ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８１のペプチドｄＬＧを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５．４ｍｇ、１９％収率）：８３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９１、測定値：１４９０。
【０３５８】
（実施例１９７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＡＨＸ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８２のペプチドＡＧを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４．１ｍｇ、１５％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９１、測定値：１４９０。
【０３５９】
（実施例１９８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＳＡＲ−ＡＨＸ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８３のペプチドＡＳを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３．５ｍｇ、１２％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１１３Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０５、測定値：１５０４。
【０３６０】
（実施例１９９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＳＡＲ−ＬＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および実施例１８４のペプチドＫＳを実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２．５ｍｇ、９％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１１４Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５２０、測定値：１５１９。
【０３６１】
（実施例２００）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＤＡＰ−（β−Ｎ−（β−ＡＬＡ））
化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および（Ｓ）−３−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（後者の化合物は実施例１８０に記載の方法を用いて製造）を実施例４に記載の方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２．８ｍｇ、７％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７８、測定値：１４７７。
【０３６２】
（実施例２０１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｃ６
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）をＤＭＦ１ｍｌ中に懸濁し、次に１Ｍ重炭酸ナトリウム１０２μｌ（水中、０．１０ミリモル）を添加した。反応混合物をアイスバス中で冷却した。ＤＭＦ０．５ｍｌ中のスクシンイミド活性化ヘキサン酸（１．５等量、実施例１の化合物ペンタデカン酸スクシンイミド−１−イルエステルに関して記載したとおり製造）の予め溶解した溶液をなお氷上にある反応混合物にゆっくり添加し、次に反応混合物を室温で少なくとも８時間攪拌し、標題化合物の粗生成物を得た。この粗生成物を真空下に濃縮し、ＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１７％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０７Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４１９、測定値：１４１８。
【０３６３】
（実施例２０２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＰＬＡ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびピコリン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３１％収率）：１００％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２６、測定値：１４２５。
【０３６４】
（実施例２０３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＰＣＡ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および２−ピラジンカルボン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、３４％収率）：９７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２７、測定値：１４２６。
【０３６５】
（実施例２０４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（カルボニル−ＬＥＵ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−カルバモイルロイシンを実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、３６％収率）：１００％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０９Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７７、測定値：１４７６。
【０３６６】
（実施例２０５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｃ８
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）およびオクタン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１５％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１１Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４４７、測定値：１４４６。
【０３６７】
（実施例２０６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ｃヘキシル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）およびシクロヘキサンカルボン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２７％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０７Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３１、測定値：１４３０。
【０３６８】
（実施例２０７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｃ４
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）および酪酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、２４％収率）：７０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９１、測定値：１３９０。
【０３６９】
（実施例２０８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（２−ノルボルナンアセチル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および２−ノルボルナン酢酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２７％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０９Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５７、測定値：１４５６。
【０３７０】
（実施例２０９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｎ−ベンゾイル−ＴＹＲ−ＰＡＢＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｓ）−４−［２−ベンゾイルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１１％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ８３Ｈ１１５Ｎ１５Ｏ２４（Ｍ）の計算値：１７０７、測定値：１７０６。
【０３７１】
（実施例２１０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボニル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、２２％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４３３、測定値：１４３３。
【０３７２】
（実施例２１１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−フェニルプロピニル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）およびフェニルプロピオン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、１０％収率）：７０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４４９、測定値：１４４８。
【０３７３】
（実施例２１２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（カルバモイル−β−ＡＬＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ−カルバモイルβ−アラニンを実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１４ｇ、４３％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４３５、測定値：１４３４。
【０３７４】
（実施例２１３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−アクリル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびアクリル酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、１０％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ９９Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７５、測定値：１３７４。
【０３７５】
（実施例２１４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（１−ナフチルアセチル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および１−ナフチル酢酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、２７％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７２Ｈ１０５Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４８９、測定値：１４８８。
【０３７６】
（実施例２１５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（４−フェノキシベンゾイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および４−フェノキシ安息香酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１５％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７３Ｈ１０５Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５１７、測定値：１５１６。
【０３７７】
（実施例２１６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（２−ナフチルアセチル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および２−ナフチル酢酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１５％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７２Ｈ１０５Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４８９、測定値：１４８８。
【０３７８】
（実施例２１７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（２−フリル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびフラン−２−カルボン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３１％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ９９Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４１５、測定値：１４１４。
【０３７９】
（実施例２１８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−クロトニル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびブタ−２−エン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２２％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３８９、測定値：１３８８。
【０３８０】
（実施例２１９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および３，４−（メチレンジオキシ）フェニル酢酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、３３％収率）：９０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４８３、測定値：１４８２。
【０３８１】
（実施例２２０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｃ１０
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）およびデカン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１０ｍｇ、３７％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１１５Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４７５、測定値：１４７４。
【０３８２】
（実施例２２１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（γ−オキソ−５−アセナフテンブタニル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）およびγ−オキソ−５−アセナフテンブタン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２５％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７６Ｈ１０９Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５５７、測定値：１５５６。
【０３８３】
（実施例２２２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ヒドロシンナミル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）およびヒドロ桂皮酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、２３％収率）：７６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０５Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５３、測定値：１４５２。
【０３８４】
（実施例２２３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（α−ケトブチル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２３ｍｇ、０．０１８ミリモル）およびα−ケト酪酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３７％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４０５、測定値：１４０４。
【０３８５】
（実施例２２４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ゲラニル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２３ｍｇ、０．０１８ミリモル）および３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、１２％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１１１Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４７１、測定値：１４７０。
【０３８６】
（実施例２２５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｏ−アニシル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）および２−メトキシ安息香酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３４％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４５５、測定値：１４５４。
【０３８７】
（実施例２２６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−フェニルアセチル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）およびフェニル酢酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、２２％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３９、測定値：１４３８。
【０３８８】
（実施例２２７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（２−ブチニル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２３ｍｇ、０．０１８ミリモル）およびブタ−２−イン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２９％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ９９Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３８７、測定値：１３８６。
【０３８９】
（実施例２２８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（３，５−ビス（ＣＦ３）フェニルアセチル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２３ｍｇ、０．０１８ミリモル）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２６％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５７５、測定値：１５７４。
【０３９０】
（実施例２２９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（３，４−メチレンジオキシ−シンナミル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２３ｍｇ、０．０１８ミリモル）および３，４−メチレンジオキシ桂皮酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１８％収率）：８１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４９５、測定値：１４９４。
【０３９１】
（実施例２３０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（トランス−シンナミル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）およびトランス−桂皮酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６ｍｇ、２３％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５１、測定値：１４５０。
【０３９２】
（実施例２３１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−アセトキシアセチル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２３ｍｇ、０．０１８ミリモル）およびアセトキシ酢酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１ｍｇ、４％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４２１、測定値：１４２０。
【０３９３】
（実施例２３２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（１−アダマンタニルカルボニル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および１−アダマンタニルカルボン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１５％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１１１Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４８３、測定値：１４８２。
【０３９４】
（実施例２３３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（４−コチニンカルボニル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および４−コチニンカルボン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１８ｍｇ、５２％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１０７Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５２３、測定値：１５２２。
【０３９５】
（実施例２３４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（４−フルオロベンゾイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および４−フルオロ安息香酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２５％収率）：８２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５７、測定値：１４５６。
【０３９６】
（実施例２３５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｓ−アセチルチオグリコリル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）およびＳ−アセチルチオグリコール酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、７％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４３７、測定値：１４３６。
【０３９７】
（実施例２３６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（４−ブトキシベンゾイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および４−ブトキシ安息香酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１３％収率）：７８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１０９Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４９７、測定値：１４９６。
【０３９８】
（実施例２３７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（６−オキソヘプタノイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および６−オキソヘプタン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３０％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０７Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４４７、測定値：１４４６。
【０３９９】
（実施例２３８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−オレエート
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）およびオクタデカ−９−エン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、３７％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７８Ｈ１２９Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５８５、測定値：１５８４。
【０４００】
（実施例２３９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（４−ペンチルベンゾイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１９ミリモル）および４−ペンチル安息香酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、１１％収率）：７４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７２Ｈ１１１Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４９５、測定値：１４９４。
【０４０１】
（実施例２４０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（３−フェノキシベンゾイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および３−フェノキシ安息香酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１７％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７３Ｈ１０５Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５１７、測定値：１５１６。
【０４０２】
（実施例２４１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ピペリジン）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８．５ｍｇ、３１％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１０Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４６０、測定値：１４５９。
【０４０３】
（実施例２４２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ＧＡＢＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−γ−アミノブタン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６．２ｍｇ、２３％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３４、測定値：１４３３。
【０４０４】
（実施例２４３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｎ−エチル−ＧＬＹ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４２ｍｇ、０．０３２ミリモル）およびＮ−エチルグリシンを実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５．２ｍｇ、１２％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０６、測定値：１４０５。
【０４０５】
（実施例２４４）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＳＡＲ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ＧＬＹ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９ｍｇ、３２％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０９Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７７、測定値：１４７６。
【０４０６】
（実施例２４５）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｎ−ベンジル−ＧＬＹ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（５５ｍｇ、０．０４２ミリモル）およびＮ−ベンジルグリシンを実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、８％収率）：７８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４６８、測定値：１４６７。
【０４０７】
（実施例２４６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−β−ＡＬＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２６ｍｇ、０．０２０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジエチルβ−アラニンを実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１９．２ｍｇ、６７％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１１０Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４４７、測定値：１４４７。
【０４０８】
（実施例２４７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｃ１０
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２４ミリモル）およびデカン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２２％収率）：７９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０５Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０５、測定値：１４０４。
【０４０９】
（実施例２４８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｎ−メチル−ＧＡＢＡ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２３ｍｇ、０．０１７ミリモル）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−γ−アミノブタン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５．２ｍｇ、２１％収率）：８８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２０、測定値：１４２０。
【０４１０】
（実施例２４９）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（５０ｍｇ、０．０３８ミリモル、７９％純度）を不活性雰囲気下室温でＤＭＦ５ｍｌに溶解した。１−イソシアナト−ペンタデカン（８．８ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＤＩＥＡ（２６μｌ、０．１５ミリモル）を反応混合物に添加し、混合物を一夜攪拌した。ピペリジン（１ｍｌ、２０％ｖ／ｖ）を反応混合物に添加し、混合物を更に３時間攪拌した。全固体を濾過し、不溶物を更にＤＭＦ（約２ｍｌ）で洗浄し、次に濾液を乾燥するまで真空下に濃縮した。ＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥することにより標題化合物を得た（２１ｍｇ、４０％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３６４、測定値：１３６３。
【０４１１】
（実施例２５０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ｐＧＬＵ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシンおよびピログルタミン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１３．１ｍｇ、３０％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４３２、測定値：１４３４。
【０４１２】
（実施例２５１）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）および１−イソシアナト−ヘキサデカンを実施例２４９に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、７％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５８Ｈ９４Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３０７、測定値：１３０６。
【０４１３】
（実施例２５２）
ＣＨ３−（ＣＨ２）７−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（５０ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびオクタニルイソシアネートを実施例２４９に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、１７％収率）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５４Ｈ８６Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２５２、測定値：１２５１。
【０４１４】
（実施例２５３）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（５１ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびテトラデカンイソシアネートを実施例２４９に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２３ｍｇ、４５％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３３６、測定値：１３３６。
【０４１５】
（実施例２５４）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＬＹ−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１５．８ｍｇ）およびドデカンアミジルグリシンスクシンイミド−１−イルエステル（１２．８ｍｇ、実施例２７５における調製に従い、実施例１で調製したスクシンイミジルエステルを用いる）を実施例３に記載した方法において使用し、標題化合物を得た（１３．２ｍｇ）：９３％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６０Ｈ９７Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６５、測定値：１３６５。
【０４１６】
（実施例２５５）
Ｃ１５−アンホマイシン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ−ブチル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）を不活性雰囲気下でＤＭＦ２ｍｌ中に懸濁し、次に１−イソシアナト−ブタン約４μＬ（０．０３５ミリモル）を添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に濃縮し、得られた標題化合物をＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、６％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２０、測定値：１４１９。
【０４１７】
（実施例２５６）
Ｃ１５−アンホマイシン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロヘキシル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および１−イソシアナト−シクロヘキサンを実施例２５５に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、９％収率）：７０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４４６、測定値：１４４５。
【０４１８】
（実施例２５７）
Ｃ１５−アンホマイシン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フルフリル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および２−イソシアナトメチル−フランを実施例２５５に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、９％収率）：７３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４４４、測定値：１４４３。
【０４１９】
（実施例２５８）
Ｃ１５−アンホマイシン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−２−フルオロベンジル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および２−フルオロベンジルイソシアネートを実施例２５５に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、６％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０３ＦＮ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４７２、測定値：１４７１。
【０４２０】
（実施例２５９）
Ｃ１５−アンホマイシン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ｍ−ＣＦ３−フェニル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびｍ−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを実施例２５５に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ、１５％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０１Ｆ３Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５０８、測定値：１５０７。
【０４２１】
（実施例２６０）
Ｃ１５−アンホマイシン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ｐ−ＣＦ３−フェニル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびｐ−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを実施例２５５に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１２％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０１Ｆ３Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５０８、測定値：１５０７。
【０４２２】
（実施例２６１）
Ｃ１５−アンホマイシン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−３−フルオロフェニル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）および３−フルオロフェニルイソシアネートを実施例２５５に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１２％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０１ＦＮ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５８、測定値：１４５７。
【０４２３】
（実施例２６２）
Ｃ１５−アンホマイシン−（Ｄ−ＳＥＲ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）をＤＭＦ１ｍｌ中に懸濁し、次に１Ｍ重炭酸ナトリウム３００μＬ（水中、０．２０ミリモル）を添加した。反応混合物をアイスバス中で冷却した。ＤＭＦ０．５ｍｌ中のスクシンイミド活性化（Ｄ）−３−Ｏ−ｔ−ブチル−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）セリン（１．５等量、実施例１の化合物ペンタデカン酸スクシンイミド−１−イルエステルに関して記載したとおり製造）の予め溶解した溶液をなお氷上に有る反応混合物にゆっくり添加した。次に反応混合物を室温で約１２時間攪拌した。ピペリジン（０．５ｍｌ、２０％ｖ／ｖ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌し、次に真空下に濃縮した。粗生成物を更に１時間カクテル（４６：４６：２：２トリフルオロ酢酸：ＤＣＭ：水：トリイソプロピルシラン）２ｍｌと混合し、次に真空下に濃縮して得られた標題化合物をＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、２８％収率）：８１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４０８、測定値：１４０７。
【０４２４】
（実施例２６３）
Ｃ１５−アンホマイシン−（Ｄ−ＴＹＲ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｄ）−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）チロシンを実施例２６２に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１２ｍｇ、３９％収率）：７７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４８４、測定値：１４８６。
【０４２５】
（実施例２６４）
Ｃ１５−アンホマイシン−（Ｄ−ＴＲＰ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｄ）−３−［２−カルボキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−エチル］−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを実施例２６２に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１１ｍｇ、３６％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１０７Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５０７、測定値：１５０６。
【０４２６】
（実施例２６５）
Ｃ１３−アンホマイシン−９−ＧＬＵ
実施例９の化合物Ｃ１３−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）をＤＭＦ１ｍｌ中に懸濁し、次に１Ｍ重炭酸ナトリウム３００μＬ（水中、０．２０ミリモル）を添加した。反応混合物をアイスバス中で冷却した。ＤＭＦ０．５ｍｌ中のスクシンイミド活性化（Ｌ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジ酸５−ｔ−ブチルエステル（１．５等量、実施例１の化合物ペンタデカン酸スクシンイミド−１−イルエステルに関して記載したとおり製造）の予め溶解した溶液を反応混合物にゆっくり添加し、アイスバスを除去した後、反応混合物を室温で約１２時間攪拌し、次に真空下に濃縮した。粗生成物を更に１時間カクテル（４６：４６：２：２トリフルオロ酢酸：ＤＣＭ：水：トリイソプロピルシラン）２ｍｌと混合し、次に真空下に濃縮して標題化合物を得た。標題化合物をＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（８ｍｇ、３０％収率）：８６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４２２、測定値：１４２１。
【０４２７】
（実施例２６６）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（４−ヒドロキシベンジル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３８ｍｇ、０．０２９ミリモル）をＤＭＦ２．５ｍｌに懸濁し、次に氷酢酸７０μｌ（ｐＨ〜４−５）を添加した。ＤＭＦ１ｍｌに予め溶解した４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０．３０３ミリモル）を反応混合物に添加し、混合物を約２４時間攪拌した。二等分したナトリウムシアノボロハイドライド（合計４０ｍｇ、０．６３７ミリモル）を１時間かけて添加し、次に更に５時間攪拌した後に溶媒を真空下に除去し、標題化合物を得た。標題化合物をＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（１４ｍｇ、３４％収率）：９９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４４１、測定値：１４４０。
【０４２８】
（実施例２６７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｎ，Ｎ−ジ−（ｐ−ヒドロキシベンジル）
標題化合物は実施例２０に記載の方法を用いて得られたものであり、その反応の二次生成物（ジアルキル）である。標題化合物はＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、９％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７４Ｈ１０９Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５３３、測定値：１５３３。
【０４２９】
（実施例２６８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）
実施例２４の化合物Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｓａｒ（１５ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびホルムアルデヒドを実施例２０に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９．５ｍｇ、５９％収率）：９８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０６、測定値：１４０５。
【０４３０】
（実施例２６９）
ＣＨ３−（ＣＨ２）９−ＳＯ２−ＧＬＹ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体を不活性雰囲気下ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した。デカンスルホニルクロリド（１３．７ｍｇ、０．０４４ミリモル）を添加し、混合物を一夜攪拌し、得られた標題化合物をＨＰＬＣ（勾配、３０分間かけて水中２５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した（５ｍｇ）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５７Ｈ１９２Ｎ１４Ｏ２２Ｓ（Ｍ）の計算値：１３５７、測定値：１３５７。
【０４３１】
（実施例２７０）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−ＳＯ２−ＰＨＥ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ、０．０２２ミリモル）をＮ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程においてこの精製された中間体を実施例９９の方法に記載の通りペンタデカンスルホニルクロリドとカップリングさせ、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２１％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１１０Ｎ１４Ｏ２２Ｓ（Ｍ）の計算値：１５３２、測定値：１５３２。
【０４３２】
（実施例２７１）
アンホマイシン−９−（Ｎ−ＦＭＯＣ−ＧＬＹ）の製造
アンホマイシン−９−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙｃｙｌ）複合体（１．２５ｇ、上記した通り醗酵により製造）をリン酸アンモニウム緩衝液（０．２Ｍ、ｐＨ７．２）に溶解し、可溶化デアシラーゼ酵素１２５０ｍｌと合わせ、９日間２８℃でインキュベート内においた。生成物を硫酸アンモニウム４３８ｇと合わせ、１Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整し、次に濾過して沈殿した生成物を除去した。沈殿を１−ブタノール約１７０ｍｌおよび水１７０ｍｌと合わせ、水相を廃棄し、１−ブタノール相を水ですすいだ。次に１−ブタノール相を水と混合し、ｐＨ５．０に合わせた。１−ブタノール相の抽出を反復し、合わせた水相を真空下に蒸発させ、残存ブタノールを除去した。残存する水相を凍結乾燥して白色粉末として粗生成物５００ｍｇを得た。粗製のアンホマイシン−９−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−グリシン）（４００ｍｇ）をｐＨ６．６のリン酸ナトリウム緩衝液１０ｍｌに溶解し、０．４５ミクロンのＰＶＤＦメンブレンを通して濾過した。濾液をＤｅｌｔａ−ＰａｋＣ１８ラジアルパックカラム（２．５ｘ２１ｃｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）に注入した。生成物はアセトニトリル修飾リン酸ナトリウム緩衝液の溶離剤（室温で５ｍｌ／分の流量で１２０分に渡り２２〜２８％アセトニトリル）を用いて溶離した。生成物含有画分（分析用ＨＰＬＣで測定）をあわせ、次にアセトニトリルを真空下に蒸発させた。蒸発した試料をＥｎｖｉＣｈｒｏｍ−Ｐ樹脂（Ｓｕｐｅｌｃｏ）に吸着させることにより脱塩し、樹脂は蒸留水８ｍｌですすぎ、生成物は６０％アセトニトリル２０ｍｌを用いて樹脂から脱離させた。アセトニトリルを真空下に蒸発させ、残存する生成物の溶液を凍結乾燥して標題化合物１０７ｍｇを得た（ＨＰＬＣによれば９５％純度、２１５ｎｍにおけるＵＶ面積）。
【０４３３】
（実施例２７２）
アンホマイシン−９−（Ｎ−ＦＭＯＣ−ＳＡＲ）の製造
アンホマイシン−９−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−サルコシル）複合体（２ｇ）を実施例２７１に記載の通り３日間インキュベートした後に変換して標題化合物を得た（９１１ｍｇ）。
【０４３４】
（実施例２７３）
アンホマイシン−９−（Ｎ−ＦＭＯＣ−β−ＡＬＡ）の製造
アンホマイシン−９−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−β−アラニン）複合体（２ｇ）を実施例２７１に記載の通り３日間インキュベートした後に変換して標題化合物を得た（１２６７ｍｇ）。
【０４３５】
（実施例２７４）
ｐ−（Ｎ−ドデカノイルアミノ）−安息香酸の製造
４−アミノ安息香酸（０．９４ｇ、６．８５ミリモル）をピリジン５ｍｌに溶解し、ドデカノイルクロリド（１．５８ｍｌ、６．８５ミリモル）を添加した。混合物を４時間室温で攪拌した。水（５０ｍｌ）で希釈して生成物を沈殿させ、濾過し、乾燥して標題化合物１．９６ｇを得た。
【０４３６】
（実施例２７５）
Ｎ−ドデカアミドグリシンの製造
グリシン（０．４０ｇ、５．２５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン０．９１ｍｌ（５．２５ミリモル）をＤＭＦ４ｍｌおよび水６ｍｌに溶解した。テトラヒドロフランｍｌ中のドデシルイソシアネート（０．７２ｍｌ、３．０ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水（４０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回洗浄した。水相を６Ｎ塩酸で酸性化し、得られた沈殿を濾過し、次に乾燥して標題化合物５７５ｍｇを得た。
【０４３７】
（実施例２７６）
ｐ−ドデシルオキシベンゾイルグリシンの製造
テトラヒドロフラン４ｍｌ中の４−ドデシルオキシ安息香酸（０．４７ｇ、１．５３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン０．２７ｍｌ（１．５５ミリモル）の溶液に、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルホラミジニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４１ｇ、１．５４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン５ｍｌおよび塩化メチレン５ｍｌ中の塩酸グリシンエチルエステル（０．４５ｇ、３．２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．５３ｍｌ、３．０４ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温で数時間攪拌し、次に１Ｎ塩酸５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上に乾燥した。真空下に蒸発させ、ヘキサンで磨砕し、生成物（０．４４ｇ）を得た。生成物をメタノール１０ｍｌおよびテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム３ｍｌで処理し、次に室温で１時間攪拌した。数分後、粘稠な沈殿が形成した。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、次に４０℃に加温して均質にした。混合物を１Ｎ塩酸５ｍｌで酸性化し、沈殿を濾過し、乾燥し、標題化合物０．３４ｇを得た。
【０４３８】
（実施例２７７）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン−９−ＧＬＹ−ＬＹＳ
実施例２５３の化合物ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン（５０ｍｇ）およびスクシンイミド活性化Ｎ−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）リジニル）グリシン（５８ｍｇ、実施例１に記載の通り製造）を実施例３に記載した方法において使用し、標題化合物を得た（１６ｍｇ、２８％収率）：８０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１３Ｎ１７Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５２１、測定値：１５２０。
【０４３９】
（実施例２７８）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例２５３の化合物ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン（３０ｍｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）β−アラニンを実施例３に記載した方法において使用し、標題化合物を得た（８ｍｇ、２５％収率）：７０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０７、測定値：１４０６。
【０４４０】
（実施例２７９）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例２５３の化合物ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン（４０ｍｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンを実施例３に記載した方法において使用し、標題化合物を得た（８ｍｇ、３１％収率）：７４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９３、測定値：１３９２。
【０４４１】
（実施例２８０）
Ｃ１２−ＰＡＢＡ−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例８５の化合物Ｃ１２−ｐ−アミノベンゾイル−アンホマイシン（８０ｍｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）β−アラニンを実施例３に記載した方法において使用し、標題化合物を得た（４ｍｇ、４％収率）：７３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４６９、測定値：１４６８。
【０４４２】
（実施例２８１）
Ｃ１６−（ｐ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通り４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびヘキサデカン酸を実施例２に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７．４ｍｇ、１７％収率）：８３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１Ｓ（Ｍ）の計算値：１４６８、測定値：１４６７。
【０４４３】
（実施例２８２）
Ｃ８−ＰＡＢＡ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４５ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｐ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りオクタノイルクロリドと混合し、標題化合物を得た（１３．３ｍｇ、２８％収率）：７０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ８８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３４１、測定値：１３４０。
【０４４４】
（実施例２８３）
Ｃ１０−ＰＡＢＡ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４５ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｐ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りデカノイルクロリドと混合し、標題化合物を得た（７．８ｍｇ、１６％収率）：９１．４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ９２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６９、測定値：１３６８。
【０４４５】
（実施例２８４）
Ｃ１１−ＰＡＢＡ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２５ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｐ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りウンデカノイルクロリドと混合し、標題化合物を得た（１．７ｍｇ、６％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ９４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３８４、測定値：１３８２。
【０４４６】
（実施例２８５）
Ｃ１３−ＰＡＢＡ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４５ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｐ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りトリデカノイルクロリドと混合し、標題化合物を得た（２ｍｇ、４％収率）：７５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４１２、測定値：１４１１。
【０４４７】
（実施例２８６）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（β−ＡＬＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニルβ−アラニンとカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りウンデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（７ｍｇ、２３％収率）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ９７Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６５、測定値：１３６４。
【０４４８】
（実施例２８７）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｐ−フェニルアセチル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４７ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｐ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル酢酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りヘキサデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（６．３ｍｇ、１２％収率）：９０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１０９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４９７、測定値：１４９５。
【０４４９】
（実施例２８８）
ＣＨ３−（ＣＨ２）７−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｐ−フェニルアセチル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４７ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｐ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル酢酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りオクタニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（６．３ｍｇ、２４％収率）：８４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ９３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３８４、測定値：１３８３。
【０４５０】
（実施例２８９）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｐ−フェニルアセチル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４７ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｐ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル酢酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りテトラデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（４．３ｍｇ、８％収率）：８１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４６９、測定値：１４６７。
【０４５１】
（実施例２９０）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｐ−フェニルアセチル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４７ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｐ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル酢酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りウンデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（５．４ｍｇ、１１％収率）：７９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２７、測定値：１４２５。
【０４５２】
（実施例２９１）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＧＡＢＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−アミノ酪酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りテトラデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（３ｍｇ、７．４％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２１、測定値：１４２２。
【０４５３】
（実施例２９２）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニルアセチル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（７５ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル酢酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りテトラデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（３．８ｍｇ、５％収率）：９０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４６９、測定値：１４６９。
【０４５４】
（実施例２９３）
Ｃ１０−（ｍ−アミノベンゾイル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４７ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りデカノイルクロリドと混合し、標題化合物を得た（８．６ｍｇ、１９．２％収率）：８６．８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ９２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６９、測定値：１３７０。
【０４５５】
（実施例２９４）
Ｃ１０−（ｍ−アミノベンゾイル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４７ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りウンデカノイルクロリドと混合し、標題化合物を得た（１２．１ｍｇ、２６．７％収率）：８５．２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ９４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３８４、測定値：１３８４。
【０４５６】
（実施例２９５）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（β−ＡＬＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンとカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りテトラデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（８ｍｇ、１９．７％収率）：７３．９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０７、測定値：１４０８。
【０４５７】
（実施例２９６）
Ｃ１２−（ｍ−アミノベンゾイル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４７ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りドデカノイルクロリドと混合し、標題化合物を得た（３．５ｍｇ、７．６％収率）：９７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９８、測定値：１３９９。
【０４５８】
（実施例２９７）
Ｃ１３−（ｍ−アミノベンゾイル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４７ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りトリデカノイルクロリドと混合し、標題化合物を得た（３．８ｍｇ、８．２％収率）：９６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４１２、測定値：１４１３。
【０４５９】
（実施例２９８）
ボロネート−ピナコール−エステル樹脂
Ｗａｎｇ樹脂（１．３８ｇ、０．９４ｍｅｑ／ｇ、１．３０ミリモル反応性部位）を１時間ＤＣＭ（ＤＣＭ）中で膨潤させた。溶媒を廃棄し、ビーズを新しいＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁した。このスラリーに、４−カルボキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（９０ｍｇ）を添加した。次に溶液を２０分間攪拌し、ＤＩＰＣ（７００ｕｌ、４．０ミリモル）を未希釈で添加した。次に溶液を２４時間室温で攪拌した。反応混合物を傾瀉し、ビーズをＤＭＦ、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。樹脂の負荷量は定量的であると推定された。
【０４６０】
（実施例２９９）
４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボキシル−アンホマイシン
Ａ部：実施例ＰＲＥ−１４７６からの樹脂結合ボロネートピナコールエステルの試料（１１２ｍｇ、０．９４ミリモル／ｇ、０．１０５ミリモル）を３０分間ＤＭＥ中で膨潤させた。溶媒を廃棄し、新しいＤＭＥ３００ｕｌと交換した。このスラリーに、４−Ｎ−オクチルブロモベンゼン（１００ｕｌ；大過剰量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（９ｍｇ、０．０１０５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（２００ｕｌ、２Ｍ（水性）、０．４２ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、３時間８０℃に過熱した。次に溶液を廃棄し、ビーズをＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびＤＣＭ洗浄した。次にビーズを１時間２５０ｕｌＤＣＭ／７５０ｕｌＴＦＡに懸濁した。この工程からの溶液を収集し、濃縮して油状物とした。次に脂質化したビフェニルカルボン酸をＭｅＯＨから結晶化し、濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥した。
Ｂ部：脂質化ビフェニルカルボン酸（６．５ｍｇ、０．０２０９ミリモル）、ＨＯＢｔ（３．５２ｍｇ、０．２３ミリモル）およびＤＩＰＣ（３．６ｕｌ、０．２３ミリモル）を２００ｕｌＤＭＦ中にあわせ、１．５時間攪拌した。この溶液に２００ｕｌＤＭＳＯ中のアンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２２ｍｇ、０．０１６７）およびＤＩＥＡ（５０ｕｌ；大過剰量）のスラリーを添加し、反応混合物を４０分間室温で攪拌した。この時点で溶液をＥｔ２Ｏに注ぎ込み、得られた固体を遠心分離して収集した。固体をＤＭＦ中２０％ピペリジン１ｍｌ中に再溶解し、室温で１時間放置した後、Ｅｔ２Ｏを添加し、得られた個体を遠心分離して収集した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下に乾燥した。粗製の固体をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、生成物を凍結乾燥により単離し、標題化合物を得た（０．５６ｍｇ、２．４％収率）：６７．３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ９３Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３８９、測定値：１３８９。
【０４６１】
（実施例３００）
Ｃ１３−（ｐ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通り４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびトリデカン酸を実施例２に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、６．８％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１Ｓ（Ｍ）の計算値：１４２６、測定値：１４２７。
【０４６２】
（実施例３０１）
Ｃ１４−（ｐ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通り４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびテトラデカン酸を実施例２に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１ｍｇ、３．４％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４４０、測定値：１４４１。
【０４６３】
（実施例３０２）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニルアセチル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りヘキサデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（２．４ｍｇ、７．８％収率）：７２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７０Ｈ１０９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４９７、測定値：１４９７。
【０４６４】
（実施例３０３）
Ｃ１４−（ｍ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびテトラデカン酸を実施例２に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６．５ｍｇ、２１．８％収率）：７４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４４０、測定値：１４４１。
【０４６５】
（実施例３０４）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＡＢＡ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−アミノ酪酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りウンデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（２ｍｇ、５．１％収率）：８３．６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７９、測定値：１３８０。
【０４６６】
（実施例３０５）
Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ８−（ｍ，ｍ−ジアミノベンゾイル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ，ｍ−Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル酢酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例８５の方法に記載の通りオクタノイルクロリドと混合し、標題化合物を得た（３．７ｍｇ、１１％収率）：９９．５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４８３、測定値：１４８４。
【０４６７】
（実施例３０６）
ＣＨ３−（ＣＨ２）７−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニルアセチル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル酢酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りオクタニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（４．７ｍｇ、１６．４％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ９３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３８４、測定値：１３８５。
【０４６８】
（実施例３０７）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＬＹ−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３５ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシンとカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りテトラデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（１３ｍｇ、３６．６％収率）：７０．９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９３、測定値：１３９４。
【０４６９】
（実施例３０８）
１−ドデシル−１Ｈ−（１，２，３）−トリアゾール−４−カルボン酸
プロピオール酸（４６μｌ、０．７４１９ミリモル）および１−アジド−ドデカン（１５６．８ｍｇ、０．７４１９ミリモル）の混合物を１４時間キャップ付きバイアル中で１２０℃に加熱し、白色の結晶固体として標題のトリアゾール（１８９．３ｍｇ、９１％収率）を得た。生成物は更に精製することなく使用した。
【０４７０】
（実施例３０９）
１−ドデシル−１Ｈ−（１，２，３）−トリアゾール−４−カルボキシル−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４７ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通り実施例３０８からの１−ドデシル−１Ｈ−（１，２，３）−トリアゾール−４−カルボン酸とカップリングさせて標題化合物を得た（１．３ｍｇ、２．９％収率）：８３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ９４Ｎ１６Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３５９、測定値：１３６１。
【０４７１】
（実施例３１０）
Ｃ１５−（ｍ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびテトラデカン酸を実施例２に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１．１ｍｇ、３％収率）：７９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５４、測定値：１４５５。
【０４７２】
（実施例３１１）
Ｃ１３−（ＡＳＰ−（ＯＭＥ））−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例１１２の方法に記載の通りＮ−トリデカノイル−Ｏ−メチル−アスパルテートスクシンイミド−１−イルエステル（３９ｍｇ）とカップリングさせて標題化合物を得た（３．７ｍｇ、１２％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４２２、測定値：１４２１。
【０４７３】
（実施例３１２）
Ｃ１５−（ｐ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通り４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびペンタデカン酸を実施例２に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１．７ｍｇ）：７３．９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４５４、測定値：１４５７。
【０４７４】
（実施例３１３）
Ｃ１５−（ＡＳＰ−（ＯＭＥ））−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（６６ｍｇ）を実施例１１２の方法に記載の通りＮ−ペンタデカノイル−Ｏ−メチル−アスパルテートスクシンイミド−１−イルエステルとカップリングさせて標題化合物を得た（１４．３ｍｇ）：９１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４５０、測定値：１４５０。
【０４７５】
（実施例３１４）
Ｃ１１−（ＡＳＰ−（ＯＴＢＵ））−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（６０ｍｇ）を実施例１１２の方法に記載の通りＮ−ウンデカノイル−Ｏ−ｔ−ブチル−アスパルテートスクシンイミド−１−イルエステルとカップリングさせて標題化合物を得た（１６．６ｍｇ）：８５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４３６、測定値：１４３７。
【０４７６】
（実施例３１５）
Ｃ１３−（ＡＳＰ−（ＯＴＢＵ））−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（５８ｍｇ）を実施例１１２の方法に記載の通りＮ−トリデカノイル−Ｏ−ｔ−ブチル−アスパルテートスクシンイミド−１−イルエステルとカップリングさせて標題化合物を得た（２０．５ｍｇ）：９３％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４６４、測定値：１４６５。
【０４７７】
（実施例３１６）
Ｃ１１−（ＡＳＰ−（ＯＭＥ））−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（６６ｍｇ）を実施例１１２の方法に記載の通りＮ−ウンデカノイル−Ｏ−メチル−アスパルテートスクシンイミド−１−イルエステルとカップリングさせて標題化合物を得た（１０．１ｍｇ）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１３９３、測定値：１３９４。
【０４７８】
（実施例３１７）
Ｃ１５−（ＡＳＰ−（ＯＭＥ））−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例１１２の方法に記載の通りＮ−ペンタデカノイル−Ｏ−メチル−アスパルテートスクシンイミド−１−イルエステルとカップリングさせて標題化合物を得た（１５．３ｍｇ、４５％収率）：９３％純度、ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ６５Ｈ１０４Ｎ１４Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４５０、測定値：１４５１。
【０４７９】
（実施例３１８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ｏ−ＣＦ３−フェニル
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３０ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびｏ−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを実施例２５５に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、２１．９％収率）：９６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１０１Ｆ３Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５０８、測定値：１５１０。
【０４８０】
（実施例３１９）
Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ６−（ｍ，ｍ−ジアミノベンゾイル）−アンホマイシン
第１工程において、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ６−（ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸）を実施例２７４の方法に記載の通り、ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸およびヘキサノイルクロリドから製造した。第２工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通りＮ，Ｎ’−ジ−Ｃ６−（ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸）とカップリングさせ、標題化合物を得た（８．６ｍｇ、２０％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ９５Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４２７、測定値：１４２８。
【０４８１】
（実施例３２０）
Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１２−（ｍ，ｍ−ジアミノベンゾイル）−アンホマイシン
第１工程において、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１２−（ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸）を実施例２７４の方法に記載の通り、ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸およびドデカノイルクロリドから製造した。第２工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通りＮ，Ｎ’−ジ−Ｃ１２−（ｍ，ｍ−ジアミノ安息香酸）とカップリングさせ、標題化合物を得た（１．７ｍｇ、４％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７６Ｈ１１９Ｎ１５Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５９５、測定値：１５９６。
【０４８２】
（実施例３２１）
ＣＨ３−（ＣＨ２）７−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（β−ＡＬＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンとカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りオクタニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（５ｍｇ、１８％収率）：８９．５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５７Ｈ９１Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３２２、測定値：１３２３。
【０４８３】
（実施例３２２）
（４−フェニルベンゾイル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（７０ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通り４−フェニル安息香酸とカップリングさせて標題化合物を得た（８．８ｍｇ、１３％収率）：９７．６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５８Ｈ７７Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２７６、測定値：１２７７。
【０４８４】
（実施例３２３）
（２−（フェニルメチル）−ベンゾイル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（７０ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通り２−（フェニルメチル）安息香酸とカップリングさせて標題化合物を得た（１５．３ｍｇ、２２％収率）：９５．７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５９Ｈ７９Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２９０、測定値：１２９１。
【０４８５】
（実施例３２４）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ＰＡＢＡ−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（７０ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通りｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ安息香酸とカップリングさせて標題化合物を得た（１５．１ｍｇ、２２％収率）：９８．４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５６Ｈ８２Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２７１、測定値：１２７２。
【０４８６】
（実施例３２５）
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（７０ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通り３，４，５−トリメトキシ安息香酸とカップリングさせて標題化合物を得た（７．９ｍｇ、１１．４％収率）：８９．２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５７Ｈ８３Ｎ１３Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１３１８、測定値：１３１９。
【０４８７】
（実施例３２６）
（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（７０ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通り４−ｔ−ブチル安息香酸とカップリングさせて標題化合物を得た（９．２ｍｇ、１３．４％収率）：９１．５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５６Ｈ８１Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２５６、測定値：１２５７。
【０４８８】
（実施例３２７）
（３−（フェノキシ）−ベンゾイル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（７０ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通り３−（フェノキシ）安息香酸とカップリングさせて標題化合物を得た（５．９ｍｇ、８．７％収率）：９２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５８Ｈ７７Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１２９２、測定値：１２９３。
【０４８９】
（実施例３２８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（Ｄ−ＤＡＰ）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２７ｍｇ、０．０２０ミリモル）および（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノプロピオン酸を実施例４に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７ｍｇ、１２％収率）：８８．５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０７、測定値：１４０７。
【０４９０】
（実施例３２９）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシンのβ異性体
標題化合物は実施例２５３に記載の方法を用いて得られたものであり、その反応の二次生成物（即ちβ異性体はアンホマイシンコアペプチドを指す）である。ＭＳおよびＨＰＬＣ分析を用いて同定した標題化合物はＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（４ｍｇ、１．６％収率）：９７．５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３３６、測定値：１３３６。
【０４９１】
（実施例３３０）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＧＡＢＡ）−アンホマイシンのβ異性体
標題化合物は実施例３０４に記載の方法を用いて得られたものであり、その反応の二次生成物（即ちβ異性体はアンホマイシンコアペプチドを指す）である。ＭＳおよびＨＰＬＣ分析を用いて同定した標題化合物はＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、５％収率）：９９．９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７９、測定値：１３７９。
【０４９２】
（実施例３３１）
ＬＹＳ−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−Ｃ１５
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（７０ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通りＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ）とカップリングさせてＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−アンホマイシンを得た。第２工程において、ペンタデカン酸を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通りＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−アンホマイシンにカップリングさせてＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−アンホマイシン−９−Ｃ１５を得た。この生成物を標準的条件下（４Ｎ塩酸／ジオキサン）に脱保護し、実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通り後処理した後に標題化合物を得た（１４ｍｇ、１７．５％収率）：９０％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６８Ｈ１１２Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５０６、測定値：１５０７。
【０４９３】
（実施例３３２）
ＬＹＳ−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−Ｃ１３
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（７０ｍｇ）をＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙとカップリングさせ、その後第２工程においてトリデカン酸とカップリングさせ、最後に実施例３３１の方法に記載の通り脱保護して標題化合物を得た（１１ｍｇ、１７．８％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６６Ｈ１０８Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４７８、測定値：１４７９。
【０４９４】
（実施例３３３）
（１１−（フェノキシ）ウンデカノイル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１００ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通り１１−（フェノキシ）ウンデカン酸とカップリングさせて標題化合物を得た（３３．７ｍｇ、３６．８％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ９３Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３５６、測定値：１３５７。
【０４９５】
（実施例３３４）
Ｎ−Ｃ１２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルボン酸）
第１工程において、４−アミノシクロヘキシルカルボン酸（１．１２ｍｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．８２４ｍｌ）を添加し、次に混合物を０℃に冷却した。ドデカノイルクロリド（３．６４ｍｌ）を添加し、混合物を１．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ＨＣｌ（１Ｍ（水性））で３回洗浄し、その後ＮａＣｌ（飽和）で４回洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥した。得られた固体を熱ヘキサンで磨砕し、次に濾過し、ヘキサンで洗浄することにより得られた小型針状血漿を更に精製または特性化することなくその後利用した。
【０４９６】
（実施例３３５）
Ｃ１２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルボニル）−アンホマイシン
第１工程においてＮ−Ｃ１２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルボン酸を実施例３３４の方法に記載の通りドデカノイルクロリドおよび（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルボン酸から製造した。第２工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１００ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通りＮ−Ｃ１２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルボン酸とカップリングさせて標題化合物を得た（１６ｍｇ、２１．５％収率）：７６．７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４０４、測定値：１４０５。
【０４９７】
（実施例３３６）
（２−ドデカノイルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸
第１工程において、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを実施例３３４の方法に記載の通りドデカノイルクロリドとカップリングさせて粗製の固体として（２−ドデカノイルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得た。第２工程において、（２−ドデカノイルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルの粗製の固体をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２倍過剰）を用いて脱保護し、粗製の固体として得られた標題化合物を更に精製または特性化することなく直接使用した。
【０４９８】
（実施例３３７）
（２−ドデカノイルアミノ−チアゾール−４−イル）アセチル−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１００ｍｇ）を実施例２９９（Ｂ部）の方法に記載の通り（２−ドデカノイルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸（実施例３３６で製造した粗製の固体）とカップリングさせて標題化合物を得た（８．１ｍｇ、９．２％収率）：８９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１Ｓ（Ｍ）の計算値：１４４７、測定値：１４４８。
【０４９９】
（実施例３３８）
８−ドデシルオキシ−キノリン−２−カルボン酸
第１工程において、ドデシルブロミド（７６７μＬ、３．２ミリモル）、ＮａＩ（４７８ｍｇ、３．２ミリモル）およびＮａＨ（７６ｍｇ、３．２ミリモル）をＤＭＦ（乾燥、１０ｍｌ）中で攪拌している８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１１ミリモル）の溶液に添加し、そして赤色の反応混合物を一夜攪拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して得られた粗製の物質をＤＣＭ中に回収し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過した。得られた溶液を蒸発乾固し、所望の中間体である８−ドデシルオキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルをＨＰＬＣ（アイソクラティック、７５％アセトニトリル、２５％水）により収量１６９ｍｇ（約１４％収率）で得た。この中間体を次に実施例３３６の方法において記載したとおりＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨで脱保護し、得られた標題化合物を更に精製や特性化することなく利用した。
【０５００】
（実施例３３９）
（８−ドデシルオキシ−キノリン−２−カルボニル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例２の方法に記載の通り８−ドデシルオキシ−キノリン−２−カルボン酸（実施例３３８で製造）とカップリングさせて標題化合物を得た（２４．５ｍｇ、３７％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３６、測定値：１４３７。
【０５０１】
（実施例３４０）
（８−ドデシルオキシ−キノリン−２−カルボニル）−アンホマイシンのβ異性体
標題化合物は実施例３３９に記載の方法を用いて得られたものであり、その反応の二次生成物（即ちβ異性体はアンホマイシンコアペプチドを指す）である。ＭＳおよび分析用ＨＰＬＣ分析を用いて同定した標題化合物はＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７．１ｍｇ、１１％収率）：９５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４３６、測定値：１４３７。
【０５０２】
（実施例３４１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＰＨＥ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（５７ｍｇ、０．０４３ミリモル）およびスクシンイミド活性化Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアミンを実施例３に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（５７ｍｇ、５．５％収率）：８５．５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４６８、測定値：１４７０。
【０５０３】
（実施例３４２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｃ１５
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（５７ｍｇ、０．０４３８ミリモル）およびペンタデカン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（２ｍｇ、３．６％収率）：８７．７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７５Ｈ１２５Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５４５、測定値：１５４７。
【０５０４】
（実施例３４３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（４０ｍｇ、０．０３１ミリモル）および［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−酢酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（３ｍｇ、７．９％収率）：８７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０９Ｎ１３Ｏ２４（Ｍ）の計算値：１４８１、測定値：１４８４。
【０５０５】
（実施例３４４）
Ｃ１０−ＳＡＲ−アンホマイシン
第１工程においてＮ−デカノイルサルコシンスクシンイミド−１−イルエステルを実施例２７４の方法に記載の通りデカノイルクロリドおよびサルコシンから製造し、実施例１に記載の通りスクシンイミジルエステルに変換した。第２工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２５ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−デカノイルサルコシンスクシンイミド−１−イルエステルとカップリングさせ、標題化合物を得た（１１ｍｇ、４２．３％収率）：９９．１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５８Ｈ９２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３２１、測定値：１３２３。
【０５０６】
（実施例３４５）
Ｃ１４−ＳＡＲ−アンホマイシン
第１工程においてＮ−テトラデカノイルサルコシンスクシンイミド−１−イルエステルを実施例２７４の方法に記載の通りテトラデカノイルクロリドおよびサルコシンから製造し、実施例１に記載の通りスクシンイミジルエステルに変換した。第２工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−テトラデカノイルサルコシンスクシンイミド−１−イルエステルとカップリングさせ、標題化合物を得た（１ｍｇ、２．４％収率）：８０．９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６２Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７８、測定値：１３８０。
【０５０７】
（実施例３４６）
Ｃ８−ＳＡＲ−アンホマイシン
第１工程においてＮ−オクタノイルサルコシンスクシンイミド−１−イルエステルを実施例２７４の方法に記載の通りデカノイルクロリドおよびサルコシンから製造し、実施例１に記載の通りスクシンイミジルエステルに変換した。第２工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（４０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りＮ−オクタノイルサルコシンスクシンイミド−１−イルエステルとカップリングさせ、標題化合物を得た（１．９ｍｇ、３．１％収率）：９８．２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５６Ｈ８８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１２９３、測定値：１２９５。
【０５０８】
（実施例３４７）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−Ｃ１２
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）およびドデカン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７．３ｍｇ、２７％収率）：８７．８％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７２Ｈ１１９Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５０３、測定値：１５０５。
【０５０９】
（実施例３４８）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（１１−フェノキシウンデカノイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および１１−フェノキシウンデカン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７．９ｍｇ、２７％収率）：７５．２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７７Ｈ１２１Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５８１、測定値：１５８３。
【０５１０】
（実施例３４９）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（３−フラン−２−イル−アクリロイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２５ｍｇ、０．０１９ミリモル）および３−フラン−２−イル−アクリル酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（１３ｍｇ、４８．１％収率）：９４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６７Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１４４１、測定値：１４４２。
【０５１１】
（実施例３５０）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（３−（ベンゼンスルホニル）プロピオノイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２６ｍｇ、０．０２０ミリモル）および３−（ベンゼンスルホニル）プロピオン酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（７．３ｍｇ、２７％収率）：９２．６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６９Ｈ１０５Ｎ１３Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１５１７、測定値：１５１９。
【０５１２】
（実施例３５１）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−（４−（ピレン−２−イル）ブチロイル）
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２６ｍｇ、０．０２０ミリモル）および４−（ピレン−２−イル）酪酸を実施例２０１に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（９．３ｍｇ、１２．２％収率）：９０．４％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ８０Ｈ１１１Ｎ１３Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１５９１、測定値：１５９１。
【０５１３】
（実施例３５２）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＳＵＣ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（３８ｍｇ）および無水コハク酸（３０ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、次にＤＩＰＥＡ（１等量）を添加し、混合物を一夜振とうした。この反応の後処理によりＨＰＬＣおよび凍結乾燥後に標題化合物が得られた（６ｍｇ、１４．６％収率）：９９．１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６４Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ２３（Ｍ）の計算値：１４２１、測定値：１４２３。
【０５１４】
（実施例３５３）
Ｃ１５−アンホマイシン−９−ＰＲＯ−ＬＹＳ
実施例２の化合物Ｃ１５−アンホマイシン（２４ｍｇ、０．０１８ミリモル）を実施例３の方法に記載の通りスクシンイミド活性化（α−Ｎ−Ｆｍｏｃ−ε−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルリジル）プロリンとカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、次に実施例２に記載の通りピペリジンで脱保護（脱保護および単離／精製の工程のみを使用）し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６．１ｍｇ、２２．６％収率）：８８．９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ７１Ｈ１１６Ｎ１６Ｏ２２（Ｍ）の計算値：１５４６、測定値：１５４８。
【０５１５】
（実施例３５４）
ＢＯＣ−アンホマイシン
化合物アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１５１．２ｍｇ、０．１１ミリモル）を水（５ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ）を用いてｐＨを約１２に調整しながら０℃（アイスバス中）で攪拌した。アセトニトリル中に溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８５．６ｍｇ）を０℃で攪拌しながら添加し、そして、得られた混合物を反応が終了するまで（一夜）攪拌した。次にＤＭＦ中ピペリジン（２０％ｖ／ｖ）を添加することによりＤａｂ９位におけるＦｍｏｃ基を除去し、実施例２の方法に記載の通り標題化合物を製造した（脱保護および単離／精製の工程のみを使用）。得られた生成物は直接使用した。
【０５１６】
（実施例３５５）
アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
Ｂｏｃ−アンホマイシン（２０ｍｇ、実施例３５４に記載の通り製造）を実施例３の方法に記載の通りＢｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＳｕ（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）とカップリングさせ、標題化合物を得た（９．２ｍｇ、１６．４％収率）：９４．１％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ４８Ｈ７４Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１１６７、測定値：１１６９。
【０５１７】
（実施例３５６）
アンホマイシン−９−ＳＡＲ
Ｂｏｃ−アンホマイシン（２０ｍｇ、実施例３５４に記載の通り製造）を実施例３の方法に記載の通りＢｏｃ−サルコシン−ＯＳｕ（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）とカップリングさせ、標題化合物を得た（１１．３ｍｇ、５７．９％収率）：８１．５％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ４８Ｈ７４Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１１６７、測定値：１１６９。
【０５１８】
（実施例３５７）
ＧＬＹ−アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（１７６．５ｍｇ、０．１３４ミリモル）を実施例３の方法において記載する通りスクシンイミド活性化Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンとカップリングさせて得られた標題化合物（１６０．２ｍｇ）を更に精製または特性化することなくその後の反応に直接使用した。
【０５１９】
（実施例３５８）
Ｃ６−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ
実施例３５７の通り製造したＧｌｙ−アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２５ｍｇ、０．０１８ミリモル）を実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化ｎ−ヘキサン酸とカップリングさせ、標題化合物を得た（７．９ｍｇ、３１．７％収率）：８３．９％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５３Ｈ８２Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１２５１、測定値：１２５３。
【０５２０】
（実施例３５９）
Ｃ８−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ
実施例３５７の通り製造したＧｌｙ−アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２５ｍｇ、０．０１８ミリモル）を実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化ｎ−オクタン酸とカップリングさせ、標題化合物を得た（３．７ｍｇ、１６．１％収率）：８２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５５Ｈ８６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１２７９、測定値：１２８１。
【０５２１】
（実施例３６０）
Ｃ１０−ＧＬＹ−アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ
実施例３５７の通り製造したＧｌｙ−アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（２５ｍｇ、０．０１８ミリモル）を実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化ｎ−デカン酸とカップリングさせ、標題化合物を得た（８．７ｍｇ、３７．８％収率）：９１．７％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ５７Ｈ９０Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３０７、測定値：１３０９。
【０５２２】
（実施例３６１）
Ｃ８−（ｍ−ＡＰＡ）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸とカップリングさせた。得られた中間体をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。第２工程において、この精製された中間体およびオクタン酸を実施例２に記載した方法において使用し、得られた標題化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した（６．９ｍｇ、１８％収率）：７２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６１Ｈ９０Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３５５、測定値：１３５７。
【０５２３】
（実施例３６２）
ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニルアセチル）−アンホマイシン
第１工程において、アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃ（３０ｍｇ）を実施例３の方法に記載の通りｍ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル酢酸とカップリングさせた。第２工程において、第１工程からのこの中間体を実施例３の方法に記載の通りウンデカニルイソシアネートと混合し、標題化合物を得た（２．３ｍｇ、１．５％収率）：８２％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６５Ｈ９９Ｎ１５Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１４２７、測定値：１４２９。
【０５２４】
（実施例３６３）
１−アダマンタン−Ｃ（＝Ｏ）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃを実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化アダマンタン−１−カルボン酸とカップリングさせ標題化合物を得た（４．１ｍｇ）：９０％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ５６Ｈ８３Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２５８、測定値：１２５９。
【０５２５】
（実施例３６４）
（１０−メチル−ウンデカ−２−エノイル）−アンホマイシン
アンホマイシン複合体はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ・カヌスの醗酵により製造し、その後液体クロマトグラフィー（ＬＣ）およびＭＳに付し、標題化合物と同定した。アンホマイシン複合体において同定後、標題化合物をＨＰＬＣで精製し、誘導体リポペプチド抗生物質の製造のために直接使用した（２．０ｍｇ）：９８％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ５７Ｈ８９Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２７６、測定値：１２７７。
【０５２６】
（実施例３６５）
（１０−メチル−ドデカ−２−エノイル）−アンホマイシン
アンホマイシン複合体は実施例３６４に記載の通り製造して分析した。標題化合物をＨＰＬＣで精製し、誘導体リポペプチド抗生物質の製造のために直接使用した（１１．０ｍｇ）：９７％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ５８Ｈ９１Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２９０、測定値：１２９１。
【０５２７】
（実施例３６６）
（１２−メチル−テトラデカ−２−エノイル）−アスパルトシン
アスパルトシン複合体はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ・グリセウスの醗酵により製造し、実施例３６４に記載の通り分析した。標題化合物をＨＰＬＣで精製し、誘導体リポペプチド抗生物質の製造のために直接使用した（１０．０ｍｇ）：９６％純度、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ６０Ｈ９５Ｎ１３Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１３１９、測定値：１３１９。
【０５２８】
（実施例３６７）
（１０−メチル−ドデカ−２−エノイル）−アンホマイシン−９−ＧＬＹ
実施例３６５で製造した化合物（１０−メチル−ドデカ−２−エノイル）−アンホマイシンを実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化Ｆｍｏｃ−グリシンとカップリングさせ標題化合物を得た（１０．５ｍｇ）：８４％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６０Ｈ９４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３４７、測定値：１３４８。
【０５２９】
（実施例３６８）
（１０−メチル−ドデカ−２−エノイル）−アンホマイシン−９−ＳＡＲ
実施例３６５で製造した化合物（１０−メチル−ドデカ−２−エノイル）−アンホマイシンを実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化Ｆｍｏｃ−サルコシンとカップリングさせ標題化合物を得た（１０．６ｍｇ）：８９％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６１Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６２、測定値：１３６２。
【０５３０】
（実施例３６９）
（１０−メチル−ドデカ−２−エノイル）−アンホマイシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例３６５で製造した化合物（１０−メチル−ドデカ−２−エノイル）−アンホマイシンを実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化Ｆｍｏｃ−β−アラニンとカップリングさせ標題化合物を得た（１０．９ｍｇ）：８６％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６１Ｈ９６Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３６２、測定値：１３６２。
【０５３１】
（実施例３７０）
（１２−メチル−テトラデカ−２−エノイル）−アスパルトシン−９−ＧＬＹ
実施例３６６で製造した化合物（１２−メチル−テトラデカ−２−エノイル）−アスパルトシンを実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化Ｆｍｏｃ−グリシンとカップリングさせ標題化合物を得た（１０．５ｍｇ）：８０％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６２Ｈ９８Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３７６、測定値：１３７６。
【０５３２】
（実施例３７１）
（１２−メチル−テトラデカ−２−エノイル）−アスパルトシン−９−ＳＡＲ
実施例３６５で製造した化合物（１２−メチル−テトラデカ−２−エノイル）−アスパルトシンを実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化Ｆｍｏｃ−サルコシンとカップリングさせ標題化合物を得た（１１．６ｍｇ）：９１％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６３Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９０、測定値：１３９０。
【０５３３】
（実施例３７２）
（１２−メチル−テトラデカ−２−エノイル）−アスパルトシン−９−（β−ＡＬＡ）
実施例３６５で製造した化合物（１２−メチル−テトラデカ−２−エノイル）−アスパルトシンを実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化Ｆｍｏｃ−β−アラニンとカップリングさせ標題化合物を得た（１１．８ｍｇ）：９１％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ６３Ｈ１００Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３９０、測定値：１３９０。
【０５３４】
（実施例３７３）
（１２−アセチルアミノドデカノイル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃを実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化１２−アセチルアミノドデカン酸とカップリングさせ標題化合物を得た（１１ｍｇ）：７８％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ５９Ｈ９４Ｎ１４Ｏ２１（Ｍ）の計算値：１３３５、測定値：１３３６。
【０５３５】
（実施例３７４）
（１２−アミノドデコイル）−アンホマイシン
アンホマイシン−９−Ｆｍｏｃを実施例２の方法に記載の通りスクシンイミド活性化Ｎ−Ｆｍｏｃ−１２−アミノドデカン酸とカップリングさせ標題化合物を得た（５ｍｇ）：８４％純度、ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ５７Ｈ９２Ｎ１４Ｏ２０（Ｍ）の計算値：１２９３、測定値：１２９３。
【０５３６】
（実施例３７５）
本明細書に記載した抗生物質リポペプチド誘導体のグラム陽性細菌に対する抗生物質活性について以下の通り試験した。本明細書の抗生物質リポペプチド誘導体の最小阻害濃度（ＭＩＣ）はＮＣＣＬＳガイドラインＭ７−Ａ６（２００３）を用いたが、被験化合物を希釈するために倍々連続希釈を用いるという多少の変更を加えた。ブロス相マイクロ希釈法を用いた。１８〜２４時間血液寒天プレートから単離したＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）のコロニーを用いて０．６２５ｍＭカルシウム添加カチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡＭＨＢ）に接種した。９６穴プレート中、１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌ培地を有する細菌懸濁液９０μｌの容量を本発明の各化合物の漸増濃度の１０μｌに添加した（各隣接ウェルで濃度が倍加されるように約０．１２５μｇ／ｍｌ〜約６４μｇ／ｍｌの範囲）。培地のみを含有する陰性コントロールおよび培地のみとともに細菌を含有する陽性生育コントロールも使用した。ＭＩＣは２４時間約３７℃でプレートをインキュベートした後に測定した。本発明の数種の抗生物質リポペプチド誘導体の活性は表１〜１６に示す通りである。ＭＩＣは細菌の生育を完全に阻害する被験抗生物質化合物の最低濃度として記録した。しかしながら、ある範囲のＭＩＣは複数回試験された化合物についてある範囲の活性を示す。全てのＭＩＣの値の単位はμｇ／ｍｌであり、天然のアンホマイシン複合体は上記したとおり培養されたＭＳＳＡに対して約１．４μｇ／ｍｌのＭＩＣを有する。表１〜１６において、Ｒはβ異性体、アンヒドロ、ジアンヒドロまたはこれらの何れかの組み合わせの形態であることができるアンホマイシンまたはアスパルトシンのコア環状ペプチドである。当業者の知る通り、表１〜１６の各々の構造において示した１位の環外アミノ酸のアミノ基およびＤａｂ９のアミノ基はコア環状ペプチドへの置換基の結合部位を単に説明しているのみであり、ヒドラジノ基の場合のように中断されていてはならない（即ち便宜上であるが表示したアミノ基は実際に本明細書に記載する通り構造Ｒの一部である）。更にまた、当業者の知る通り、表１〜１６に示す構造および置換基の種々の組み合わせから誘導された個々の化合物、または化合物の群は、各化合物または化合物の群が個々に示される場合と同様の程度まで本出願により開示されるものである。
【０５３７】
【表１】
2007536200.tif 000009
【０５３８】
【表２】
2007536200.tif 000010
【０５３９】
【表３】
2007536200.tif 000011
【０５４０】
【表４】
2007536200.tif 000012
【０５４１】
【表５】
2007536200.tif 000013
【０５４２】
【表６−１】
2007536200.tif 000014
【０５４３】
【表６−２】
2007536200.tif 000015
【０５４４】
【表７】
2007536200.tif 000016
【０５４５】
【表８】
2007536200.tif 000017
【０５４６】
【表９】
2007536200.tif 000018
【０５４７】
【表１０】
2007536200.tif 000019
【０５４８】
【表１１】
2007536200.tif 000020
【０５４９】
【表１２】
2007536200.tif 000021
【０５５０】
【表１３】
2007536200.tif 000022
【０５５１】
【表１４−１】
2007536200.tif 000023
【０５５２】
【表１４−２】
2007536200.tif 000024
【０５５３】
【表１５】
2007536200.tif 000025
【０５５４】
【表１６】
2007536200.tif 000026
。
【０５５５】
（実施例３７６）
ＭＩＣ試験における化合物の比較
本発明の抗生物質リポペプチド誘導体の種々の培地条件におけるグラム陽性細菌に対する抗生物質活性について試験した。抗生物質リポペプチド誘導体の平均阻害濃度（ＭＩＣ）を実施例３７６に記載の通り測定した。使用した種々の培地は表１７に示す。ＭＩＣは生育を完全に阻害する抗生物質剤の最低濃度として記録し、表１８に示した。
【０５５６】
本発明の一部のリポペプチド抗生物質誘導体は種々の試験条件下で他の化合物よりも良好で広範なスペクトルのグラム陽性細菌に対する活性を示す。特定の実施形態においては尿素リンカーによりアミノ末端のアミノ酸に結合した特定の親油性置換基を有する化合物は直鎖の炭素末端として直接結合した親油性置換基を有する化合物（即ちＤａｂ９置換基を有さないもの）と比較して意外にも高値の活性を有していた。例えば化合物２または化合物１１と比較した場合の化合物２５３が例である。別の実施形態においては、Ｄａｂ９位においてジペプチド（グリシン−リジン）を付加することで特に培地ＥまたはＦにおけるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対して意外な活性上昇を有する化合物が生成した（例えば化合物２と比較した場合の化合物１９９）。血清中およびブロス中のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対するＭＩＣを増大させるＤａｂ９置換の別の例は化合物１２と比較した場合の化合物８０である。更に、Ｄａｂ９置換基により異なるブロスおよび血清中のＭＩＣの相対的な相違は本発明の化合物誘導体と比較した場合の既知の化合物の意外で独特な相違点を明確化している（例えば化合物８８と比較した場合の化合物１５、ならびに化合物１４７と比較した場合の化合物２）。更にまた、ＭＩＣの特徴に置ける意外な変化がＤａｂ９構造のわずかな変化の結果として観察された（例えばＤ−ｖｓＬ−アミノ酸）。例えば化合物６７と比較した場合の化合物１６０、および化合物４と比較した場合の化合物６９である。最後に、カルシウムの作用における相違は意外であり、一部のＤａｂ９誘導体で観察されたとおり、ブロスのＭＩＣに対して高値である（化合物９２と比較した場合の化合物２５１、化合物９７と比較した場合の化合物９８）。
【０５５７】
【表１７】
2007536200.tif 000027
【０５５８】
【表１８】
2007536200.tif 000028
（実施例３７７）
リポペプチド誘導体の殺菌活性
殺傷曲線実験は１０６ＣＦＵ／ｍｌの濃度まで０．６２５ｍＭＣａ＋２を添加したカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中に懸濁した対数器まで生育したＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＳＡＵ００１７）およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ・ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳ０００４）の菌体の両方を用いて実施した。次に培養物を種々の濃度（即ちＭＩＣの倍数濃度）のリポペプチド誘導体に曝露し、約３７℃でインキュベートした。約０時間〜約２４時間の所定の時点で各培養物の試料の生菌数力価（ＣＦＵ／ｍｌ）を分析し、各化合物が細菌を殺傷するのに必要な時間について比較した。ＮＣＣＬＳガイドラインＭ２６−Ａ（第１９巻Ｎ番号１８）に基づけば、化合物は２４時間後に菌体の９９．９％を殺傷すれば殺菌性とみなされる。
【０５５９】
一般的に細菌増殖抑制性であるバンコマイシン（図４Ａおよび５Ａ参照）とはコントロール的に本開示のリポペプチド誘導体はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ・ｆａｅｃａｌｉｓ（図４）およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（図５）に対して２４時間以内で全て殺菌性であった。例えば化合物３、８５、４、１２８、６０、１１９、１９９、１４７、２５３、２７８および２８０は急速に殺菌性を示し、一般的には６時間以内にＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよび／またはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ・ｆａｅｃａｌｉｓの菌の≧９９．９％を殺傷した（一般的に化合物のＭＩＣの２倍希釈内の濃度）。一部の化合物（例えば１０８および７５）は約２〜約４時間ないに殺菌性であった。本開示のリポペプチド抗生物質誘導体は高度に殺菌性であり、これは潜在的処置有効性のパラメーターの１つである。
【０５６０】
（実施例３７８）
リポペプチド誘導体の後抗菌効果
後抗菌効果（ＰＡＥ）実験を薬剤の除去より前１時間にリポペプチド誘導体の種々の濃度（０．５ｘ未満〜４ｘ超の倍数度のＭＩＣ）に曝露した対数期のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓを用いて実施した。リポペプチド化合物の除去後は、菌数価を毎時測定して細菌の再生育をモニタリングした。ＰＡＥ期間は抗生物質曝露菌体が未曝露の菌体と比較してＣＦＵ／ｍｌで１ｌｏｇ１０の増大を達成するために必要な時間の差として定義する。
【０５６１】
【表１９】
2007536200.tif 000029
化合物４、１４７、２７８および２８０は０．６時間（１時間０．５ｘＭＩＣ曝露）〜３．２時間（１時間４ｘＭＩＣ曝露）の範囲の長期抗生物質作用を示した。本開示のリポペプチド誘導体において観察された急速な殺菌特性および長期のＰＡＥは多くの知られた抗細菌化合物より優れた利点を示している。
【０５６２】
（実施例３７９）
リポペプチド誘導体のインビトロの半減期
本開示の抗生物質リポペプチド誘導体の単回ｉｖ投与後の、測定可能であり薬効の測定に役立つ薬物動態パラメーターは化合物の全身半減期である。慨すれば、被験化合物を１ｍｇ／ｍｌ（ｗ／ｖ）の濃度まで５％マンニトール溶液（後にｐＨ調整）に溶解した。ＳｗｉｓｓＣＤ１マウス（５〜６週齢、雌）またはＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（雄）の側方尾部静脈への単回静脈内注射を用いて最終用量１０ｍｇ／ｋｇでリポペプチド誘導体を投与した。種々の時点（マウスでは約４分〜約２４時間、ラットでは４８または７２時間）にマウスをとさつし、採血した。エクスビボの血漿中のリポペプチド誘導体の濃度を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトル検出（ＭＳ）を用いて定量した。表１９に示す通り、本開示のリポペプチド誘導体はｉｖ投与後にマウスおよびラットにおいて非常に長い半減期を示した。
【０５６３】
【表２０】
2007536200.tif 000030
。
【０５６４】
（実施例３８０）
感染からの保護のインビボマウスモデル
本発明の抗生物質リポペプチド誘導体の腹腔内（ｉ．ｐ．）ネズミモデルにおけるグラム陽性細菌に対する抗生物質活性について試験した（即ち、細菌をｉｐ注射し、リポペプチド化合物を静脈内（ｉ．ｖ．）投与した）。マウスはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ・ｆａｅｃａｌｉｓに感染させたが、これらの調製は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓＳｍｉｔｈ（ＳＡＵ００１７、ＡＴＣＣ１９６３６）はトリプチケース大豆ブロス上で一夜培養して生育させ、回収し、次に５％ムチン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，）を含有する新しい培地中に懸濁し；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＳＰＮ００３２、ＡＴＣＣ１０８１３）は血液寒天プレート上に一夜生育させ、０．９％滅菌食塩水に再懸濁し；そしてＥ・ｆａｅｃａｌｉｓＥＦＳ００４０（臨床単離株）は血液心灌注ブロス上に一夜培養して生育させ、洗浄し、０．９％食塩水に再懸濁し、等容量の滅菌糞ラット抽出液と混合した。ＳｗｉｓｓＣＤ１マウスは各々以下の用量、即ちＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓは１０６ＣＦＵ／マウス；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは１０２ＣＦＵ／マウス；またはＥ・ｆａｅｃａｌｉｓは１０７．５ＣＦＵ／マウスで細菌をｉｐ感染させた。感染直後（Ｅ・ｆａｅｃａｌｉｓ）または感染後２時間（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）のいずれかにマウスに以下の組成物、即ち（１）約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲の５％マンニトール溶液中に処方したリポペプチド誘導体；（２）１０ｍｌ／ｋｇの容量の５％マンニトールベヒクルのみ；または（３）リポペプチド誘導体化合物と同じ用量の既知の親リポペプチド抗生物質、例えばアンホマイシンまたはアスパルトシン、または他の抗生物質、例えばバンコマイシン、の何れかをｉｖ投与した。マウスを観察し、投与後７日間死亡例を記録した。各化合物のＥＤ５０をＲｅｅｄ  ａｎｄ  Ｍｅｕｎｃｈ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｇ．２７：４９３，１９３８）の方法を用いて計算した。意外にも、これらのリポペプチド化合物の数種は親化合物アンホマイシンまたはアスパルトシンと同等またはそれより優れた活性を示した。更にまた、アンホマイシンは当該分野で毒性であることが知られている（Ｔｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ａｎｎ．５５：１０１１，１９５４はアンホマイシンが１７７ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有することを示しており、またＨｅｉｎｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３：１２３９，１９５３も参照できる）。
【０５６５】
【表２１】
2007536200.tif 000031
。
【０５６６】
（実施例３８１）
インビボの肺感染モデル
本発明の抗生物質リポペプチド誘導体のグラム陽性細菌に対する抗生物質活性について、鼻内（ｉ．ｎ．）ネズミ肺感染モデルにおいて試験した（即ち細菌をｉｎ接種し、リポペプチド化合物をｉｖ投与した）。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＳＰＮ００３２、ＡＴＣＣ１０８１）は５％ヒツジ血液寒天プレート上に２４時間３７℃で生育させ、採取し、次に０．９％滅菌食塩水に再懸濁した。８匹のＳｗｉｓｓＣＤ１マウスの群を２％イソフルランで沈静化し、調製した細菌接種物５０μｌを鼻腔内に滴加してｉｎ感染させた（即ち約１０６ＣＦＵ／マウスの用量）。感染後３時間、２４時間および４８時間にマウスの群に（１）約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量の５％マンニトール溶液中に処方したリポペプチド誘導体；（２）１０ｍｌ／ｋｇの容量の５％マンニトールベヒクルのみ；または（３）リポペプチド化合物と同じ用量の既知の抗生物質、例えばバンコマイシンをｉｖ投与した。マウスを観察し、投与後１０日間死亡例を記録した。各化合物のＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）をＲｅｅｄ  ａｎｄ  Ｍｅｕｎｃｈ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｇ．２７：４９３，１９３８）の方法を用いて計算した。表２２に示す通り、代表的な化合物４、１４７、２７８および２８０はｉｖ投与後に約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの範囲できわめて効果的なＥＤ５０値を示した。
【０５６７】
【表２２】
2007536200.tif 000032
。
【０５６８】
（実施例３８２）
好中球減少症マウスにおけるインビボの肺感染モデル
本発明の抗生物質リポペプチド誘導体のグラム陽性細菌に対する抗生物質活性について、鼻内（ｉ．ｎ．）免疫無防備ネズミ肺感染モデルにおいて試験した（即ち細菌をｉｎ接種し、リポペプチド化合物をｉｖ投与した）。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＳＰＮ０００２）は５％ヒツジ血液寒天プレート上に２４時間３７℃で生育させ、採取し、次に０．９％滅菌食塩水に再懸濁した。感染の第−４日および−１日に３〜４匹のＳｗｉｓｓＣＤ１マウスの群にシクロホスファミド（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，；１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与することにより好中球減少症とした。−１８〜−２４時間において、各マウスに調製細菌接種物５０μｌを鼻腔に滴加することによりｉｎ感染させた（即ち約５ｘ１０６ＣＦＵ／マウスの用量）。感染後１８〜２４時間において、マウスの群に（１）約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量の５％マンニトール溶液中に処方したリポペプチド誘導体；（２）１０ｍｌ／ｋｇの容量の５％マンニトールベヒクルのみ；または（３）リポペプチド化合物と同じ用量の既知の抗生物質、例えばアンピシリンをｉｖ投与した。抗生物質投与の１８〜２４時間後、マウスを屠殺し、肺を採取した。血液寒天プレート上にホモジネートを塗沫し、３７℃で２４時間インキュベートし、そして次にＣＦＵを計数することにより肺を試料化した。ＥＫｉｌｌ（殺傷作用；即ち初回投与時におけるＣＦＵ計数と比較した場合のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺減少）およびＥＭＡＸ（最大減少作用；即ち２４時間におけるコントロールのＣＦＵと比較した場合のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺の減少）を各化合物に付き計算した。
【０５６９】
感染後１８〜２４時間に投与した場合、リポペプチド誘導体は未投与マウスと比較した場合の投与マウスの肺におけるＣＦＵの減少により測定したところ用量依存的な抗生物質作用を示していた。最高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）においては、例えば化合物１４７は４．０のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺減少（ｐ＜０．００１）を示していたのに対し、アンピシリンは同等の２．５８のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺減少を示していた。これらの化合物のＥＫｉｌｌはそれぞれ３．２および１．８のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺減少であった。従って、本実施例および実施例３８１は本開示のリポペプチド抗生物質誘導体が肺炎のような急性の肺感染症に対して処置上有効であることを示している。
【０５７０】
（実施例３８３）
好中球減少症マウスにおけるインビボの局所組織感染モデル
本発明の抗生物質リポペプチド誘導体のグラム陽性細菌に対する抗生物質活性について、筋肉内（ｉ．ｍ．）ネズミ大腿感染モデルにおいて試験した（即ち細菌をｉｍ注射し、リポペプチド化合物をｉｖ投与した）。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＳＡＵ００１７）は５％ヒツジ血液寒天プレート上に２４時間３７℃で生育させ、採取し、次に０．９％滅菌食塩水に再懸濁した。感染の第−４日および−１日に３〜４匹のＳｗｉｓｓＣＤ１マウスの群にシクロホスファミド（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，；１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与することにより好中球減少症とした。第０日において、トリプチケース大豆ブロス中のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓＳｍｉｔｈ（ＳＡＵ００１７、ＡＴＣＣ１９６３６）を用いて各大腿へのｉｍ注射により動物に接種した（１０５ＣＦＵ／大腿）。感染２時間後、マウスの群に（１）約１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇの用量の５％マンニトール溶液中に処方したリポペプチド誘導体；（２）１０ｍｌ／ｋｇの容量の５％マンニトールベヒクルのみ；または（３）リポペプチド化合物と同じ用量の既知の抗生物質、例えばバンコマイシンをｉｖ投与した。抗生物質投与の２４時間後、マウスを屠殺して大腿を採取した。血液寒天プレート上にホモジネートを塗沫し、３７℃で２４時間インキュベートし、そして次にＣＦＵを計数することにより大腿を試料化した。ＥＤ５０およびＥＭＡＸは非直線回帰法を用いて求めた。２４時間に渡り大腿において細菌増殖抑制作用を達成する抗生物質の用量を別の等式から推定した。ＥＫｉｌｌは投与開始時および投与２４時間後（計算上の最大作用に相当）における計数値の差として計算した。
【０５７１】
【表２３】
2007536200.tif 000033
表２３に示されている通り、代表的な化合物３、４、１２８、１４７、２７８および２８０は約１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇの範囲のＥＤ５０値を示した。同じ実験において、同じくこれらの代表的化合物は約−２．８ｌｏｇ〜約−４．６ｌｏｇの範囲の最大作用（投与後２４時間における感染組織の細菌数の対数減少）を示し、典型的な抑制用量（２４時間において感染組織に細菌増殖抑制作用をもたらすために必要な用量）は約１ｍｇ／ｋｇ〜約１１ｍｇ／ｋｇであった。従って、本実施例は本開示のリポペプチド抗生物質誘導体が急性の局所感染症に対して処置上有効であることを示している。
【０５７２】
（実施例３８４）
インビボの複合的肺大腿筋肉感染モデル
本発明の抗生物質リポペプチド誘導体のグラム陽性細菌に対する抗生物質活性について、複合ｉｍ／ｉｎネズミ大腿／肺感染モデルにおいて試験した（即ち細菌をｉｍおよびｉｎ接種し、リポペプチド化合物をｉｖ投与した）。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＳＰＮ００３２、ＡＴＣＣ１０８１３）は５％ヒツジ血液寒天プレート上に２４時間３７℃で生育させ、採取し、次に０．９％滅菌食塩水に再懸濁した。３〜４匹のＳｗｉｓｓＣＤ１マウスの群を２％イソフルランで沈静化し、調製細菌接種物５０μｌを鼻腔内に滴加してｉｎ感染させた（即ち約１０６ＣＦＵ／マウスの用量）。ｉｎ接種の直後、各マウスに調製細菌接種物０．１ｍｌを各大腿に注射した（即ち約１０５ＣＦＵ／マウスの用量）。感染後４時間において、マウスの群に（１）約０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．３２ｍｇ／ｋｇ、０．６３ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量の５％マンニトール溶液中に処方したリポペプチド誘導体；（２）１０ｍｌ／ｋｇの容量の５％マンニトールベヒクルのみ；または（３）リポペプチド化合物と同じ用量の既知の抗生物質、例えばバンコマイシンをｉｖ投与した。抗生物質投与の２４時間後、マウスを屠殺し、大腿および肺を採取した。血液寒天プレート上にホモジネートを塗沫し、３７℃で２４時間インキュベートし、そして次にＣＦＵを計数することにより大腿および肺を試料化した。ＥＤ５０およびＥＭＡＸは非直線回帰法を用いて求めた。２４時間に渡り大腿において細菌増殖抑制作用を達成する抗生物質の用量を別の等式から推定した。ＥＫｉｌｌは投与開始時および投与２４時間後（計算上の最大作用に相当）における計数値の差として計算した。
【０５７３】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを用いた肺および大腿筋肉の組織の感染の複合ネズミモデルにおいて、代表的な化合物１４７、２７８および２８０は肺組織に対しては約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を、そして、大腿筋肉組織に対しては約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を示した。同じ実験において、肺組織に対しては、同じくこれらの代表的化合物は約−３．６ｌｏｇ〜約−４．４ｌｏｇの範囲の最大作用を示し、典型的な抑制用量は約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇであった。更にまた、同じ実験において、大腿筋肉組織に対しては、同じくこれらの代表的化合物は約−５．４ｌｏｇ〜約−６ｌｏｇの範囲の最大作用を示し、典型的な抑制用量は約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇであった。従って、本実施例は本開示のリポペプチド抗生物質誘導体が急性の全身感染、例えば菌血症に対して処置上有効であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【０５７４】
【図１】図１は、本発明の誘導体リポペプチド抗生物質化合物の例示されるβ異性体を示す。
【図２】図２は、本発明の誘導体リポペプチド抗生物質化合物の例示されるアンヒドロおよびジアンヒドロ異性体を示す。
【図３】図３は、本発明の誘導体リポペプチド抗生物質化合物を製造するための２つの一般的な合成方法を示す（スキーム１）。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｉは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｉは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図４Ｃ】図４Ａ〜４Ｉは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図４Ｄ】図４Ａ〜４Ｉは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図４Ｅ】図４Ａ〜４Ｉは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図４Ｆ】図４Ａ〜４Ｉは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図４Ｇ】図４Ａ〜４Ｉは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図４Ｈ】図４Ａ〜４Ｉは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図４Ｉ】図４Ａ〜４Ｉは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｃ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｄ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｅ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｆ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｇ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｈ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｉ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｊ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図５Ｋ】図５Ａ〜５Ｋは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する種々のリポペプチド誘導体の殺傷曲線を示す。
【図１】
2007536200.tif 000037
【図２】
2007536200.tif 000038
【図３】
2007536200.tif 000039
【図４Ａ】
2007536200.tif 000040
【図４Ｂ】
2007536200.tif 000041
【図４Ｃ】
2007536200.tif 000042
【図４Ｄ】
2007536200.tif 000043
【図４Ｅ】
2007536200.tif 000044
【図４Ｆ】
2007536200.tif 000045
【図４Ｇ】
2007536200.tif 000046
【図４Ｈ】
2007536200.tif 000047
【図４Ｉ】
2007536200.tif 000048
【図５Ａ】
2007536200.tif 000049
【図５Ｂ】
2007536200.tif 000050
【図５Ｃ】
2007536200.tif 000051
【図５Ｄ】
2007536200.tif 000052
【図５Ｅ】
2007536200.tif 000053
【図５Ｆ】
2007536200.tif 000054
【図５Ｇ】
2007536200.tif 000055
【図５Ｈ】
2007536200.tif 000056
【図５Ｉ】
2007536200.tif 000057
【図５Ｊ】
2007536200.tif 000058
【図５Ｋ】
2007536200.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月11日(2006.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩ）：
【化１】
2007536200.tif 000060
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−および−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４および−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４から選択され；
Ｒ３は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ４は独立して（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１７−Ｃ２６）アリールアルキルおよび１７〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子７〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；
Ｒ’は独立してＲ３またはＲ５について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である］
による、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１がＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４または−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がグリシン、β−アラニン、サルコシン、リジンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのアミノ酸が、グリシン−リジンまたはサルコシン−リジンから選択される２つのアミノ酸である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのアミノ酸がグリシンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのアミノ酸がβ−アラニンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が表６Ｄの化合物９１、あるいは表１６の化合物３３１または３３２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、ｐ−アミノフェニルアセチル、（ｐ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｍ−アミノフェニルアセチル、（ｍ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｏ−アミノフェニルアセチル、（ｏ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ＧＡＢＡ、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドラジノ安息香酸、ｍ−ヒドラジノ安息香酸、ｏ−ヒドラジノ安息香酸、ｐ−アミノ−トランス−シンナミル、ｍ−アミノ−トランス−シンナミル、ｏ−アミノ−トランス−シンナミル、Ｌ−ＢＢＴＡまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸または少なくとも１つの置換アミノ酸である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌがｐ−アミノフェニルアセチル、ＰＡＢＡ、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ−トランス−シンナミル、ｍ−アミノ−トランス−シンナミル、ｏ−アミノ−トランス−シンナミルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が炭素原子１０〜１５個の鎖長を有する直鎖飽和脂肪族部分またはヒドロキシ脂肪族部分である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が表６Ｄの化合物８６、表７の化合物８７または２８０、あるいは表８の化合物８９である、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が表７の化合物２８０である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、ｈＬｙｓまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ３が少なくとも１つの保護基を更に含む、請求項１、１３および１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
構造式（ＩＶ）：
【化３】
2007536200.tif 000061
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは独立して少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−および−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるが、ただしＤａｂ９におけるＬは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ２は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＯ２Ｈ、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択されるが、ただし、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＲ４）−の少なくとも１つを含有し；
Ｒ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；
Ｒ’は独立してＲ２、Ｒ３またはＲ４について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である］
による抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１がＯＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−の少なくとも１つを有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が表１２の化合物２１０、３７３、２２３、２３７，２３５または８１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、ＤａｐおよびｈＬｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
少なくとも１つのＬおよびＲ３が更に少なくとも１つの保護基を含む、請求項２０または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
表１の化合物３である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２９】
表１０の化合物４である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
表１３の化合物６０である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３１】
表１６の化合物１２８である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
表１の化合物１４７である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３３】
表１０の化合物１９９である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３４】
表４の化合物２５３である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３５】
表４の化合物２７８である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３６】
請求項１または２０に記載の抗生物質化合物および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
微生物感染の処置を必要とする被験体において微生物感染を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１または２０に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３８】
微生物感染の処置を必要とする被験体において微生物感染を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項３６に記載の薬学的組成物を処置を含む、組成物。
【請求項３９】
微生物感染の処置のための方法において使用するための、請求項１または２０に記載の化合物。
【請求項４０】
微生物感染の処置のための方法において使用するための、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
微生物感染の処置のための医薬の調製のための化合物の使用であって、請求項１または２０に記載の化合物を含む、使用。
【請求項４２】
前記微生物感染が、グラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記グラム陽性細菌が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、類ジフテリアおよびＬｉｓｔｅｒｉａから選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記グラム陽性細菌が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＶｉｒｉｄａｎｓ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
前記グラム陽性細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓまたはコアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４６】
前記グラム陽性細菌が、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４７】
前記グラム陽性細菌が、薬物耐性である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４８】
前記宅物耐性細菌が、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ペニシリン中等度耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたは多剤耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記薬物耐性細菌が、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、バンコマイシン中等度Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓまたは多剤耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記薬物耐性細菌が、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓまたは多剤耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４７に記載の使用。
【請求項５１】
前記微生物感染が、合併症もしくは非合併症の皮膚感染；手術創の感染症；腹内感染症；尿路感染症；腎盂腎炎；院内感染；院内肺炎；地域の後天性の感染症；地域の後天性の肺炎および感染性心内膜炎から選択される、請求項４１に記載の使用。
【請求項５２】
前記合併症もしくは非合併症の皮膚感染が、膿痂疹、毛嚢炎、フルンケル症、膿瘡、丹毒、蜂巣炎、急性爪周囲炎、疽、壊死性筋膜炎、ブドウ球菌性熱傷性皮膚感染症、結節性リンパ管炎、隔壁前蜂巣炎または眼窩周囲蜂巣炎である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記医薬が、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤をさらに含む、請求項４１〜５２に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2007536200000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月1日(2007.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩ）：
【化１】
2007536200.tif 000062
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−および−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４および−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４から選択され；
Ｒ３は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ４は独立して（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１７−Ｃ２６）アリールアルキルおよび１７〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子７〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；
Ｒ’は独立して二価形態でＲ３またはＲ５について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である］
による、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１がＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４または−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がグリシン、β−アラニン、サルコシン、リジンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのアミノ酸が、グリシン−リジンまたはサルコシン−リジンから選択される２つのアミノ酸である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのアミノ酸がグリシンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのアミノ酸がβ−アラニンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が表６Ｄの化合物９１、あるいは表１６の化合物３３１または３３２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、ｐ−アミノフェニルアセチル、（ｐ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｍ−アミノフェニルアセチル、（ｍ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ｏ−アミノフェニルアセチル、（ｏ−アミノフェニルプロパノイル）ｎ（ここでｎは１または２である）、ＧＡＢＡ、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドラジノ安息香酸、ｍ−ヒドラジノ安息香酸、ｏ−ヒドラジノ安息香酸、ｐ−アミノ−トランス−シンナミル、ｍ−アミノ−トランス−シンナミル、ｏ−アミノ−トランス−シンナミル、Ｌ−ＢＢＴＡまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸または少なくとも１つの置換アミノ酸である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌがｐ−アミノフェニルアセチル、ＰＡＢＡ、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ−トランス−シンナミル、ｍ−アミノ−トランス−シンナミル、ｏ−アミノ−トランス−シンナミルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が炭素原子１０〜１５個の鎖長を有する直鎖飽和脂肪族部分またはヒドロキシ脂肪族部分である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が表６Ｄの化合物８６、表７の化合物８７または２８０、あるいは表８の化合物８９である、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が表７の化合物２８０である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、ｈＬｙｓまたはそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのアミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ３が少なくとも１つの保護基を更に含む、請求項１、１３および１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
構造式（ＩＶ）：
【化３】
2007536200.tif 000063
［式中、
Ｒ１はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｌは独立して少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＰｈＣ（＝Ｏ）−および−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるが、ただしＤａｂ９におけるＬは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ２は−ＯＲ４、−ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、５〜１０員のヘテロアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、６〜２６員のヘテロアリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸、および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択され；
Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＯ２Ｈ、置換（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２５）ヘテロアルキル、置換（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリール、置換（Ｃ５−Ｃ１５）ビアリール、置換５〜１０員のヘテロアリール、置換（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル、置換６〜２６員のヘテロアリールアルキル、少なくとも１つのアミノ酸および少なくとも１つの置換アミノ酸から選択されるが、ただし、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＲ４）−の少なくとも１つを含有し；
Ｒ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルおよび６〜２６員のヘテロアリールアルキル、炭素原子５〜２５個の鎖長を有する分枝鎖または直鎖の飽和または一価不飽和または多価不飽和の脂肪族またはヒドロキシ脂肪族部分、一級アミンおよび二級アミン、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つの置換アミノ酸およびそれらの任意の組み合わせから選択され、そして；
Ｒ’は独立して二価形態でＲ２、Ｒ３またはＲ４について定義した同じかまたは異なる置換基の１つ以上である］
による抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１がＯＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−の少なくとも１つを有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が表１２の化合物２１０、３７３、２２３、２３７，２３５または８１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がＧｌｙ、β−アラニン、ＧＡＢＡ、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌｙｓ、ｇＤａｂ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、ＤａｐおよびｈＬｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸または置換アミノ酸である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
少なくとも１つのＬおよびＲ３が更に少なくとも１つの保護基を含む、請求項２０または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
表１の化合物３である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２９】
表１０の化合物４である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
表１３の化合物６０である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３１】
表１６の化合物１２８である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
表１の化合物１４７である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３３】
表１０の化合物１９９である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３４】
表４の化合物２５３である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３５】
表４の化合物２７８である、抗生物質化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３６】
請求項１または２０に記載の抗生物質化合物および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
微生物感染の処置を必要とする被験体において微生物感染を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１または２０に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３８】
微生物感染の処置を必要とする被験体において微生物感染を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項３６に記載の薬学的組成物を処置を含む、組成物。
【請求項３９】
微生物感染の処置のための方法において使用するための、請求項１または２０に記載の化合物。
【請求項４０】
微生物感染の処置のための方法において使用するための、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項１または２０に記載の化合物を含む微生物感染の処置のための医薬の調製のための化合物の使用。
【請求項４２】
前記微生物感染が、グラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記グラム陽性細菌が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、類ジフテリアおよびＬｉｓｔｅｒｉａから選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記グラム陽性細菌が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＶｉｒｉｄａｎｓ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
前記グラム陽性細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓまたはコアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４６】
前記グラム陽性細菌が、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４７】
前記グラム陽性細菌が、薬物耐性である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４８】
前記薬物耐性細菌が、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ペニシリン中等度耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたは多剤耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記薬物耐性細菌が、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、バンコマイシン中等度Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓまたは多剤耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記薬物耐性細菌が、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓまたは多剤耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓである、請求項４７に記載の使用。
【請求項５１】
前記微生物感染が、合併症もしくは非合併症の皮膚感染；手術創の感染症；腹内感染症；尿路感染症；腎盂腎炎；院内感染；院内肺炎；地域の後天性の感染症；地域の後天性の肺炎および感染性心内膜炎から選択される、請求項４１に記載の使用。
【請求項５２】
前記合併症もしくは非合併症の皮膚感染が、膿痂疹、毛嚢炎、フルンケル症、膿瘡、丹毒、蜂巣炎、急性爪周囲炎、疽、壊死性筋膜炎、ブドウ球菌性熱傷性皮膚感染症、結節性リンパ管炎、隔壁前蜂巣炎または眼窩周囲蜂巣炎である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記医薬が、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤をさらに含む、請求項４１〜５２のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2007536200.tif 000064
2007536200.tif 000065
2007536200.tif 000066
2007536200.tif 000067
2007536200.tif 000068