(57)【要約】一般式（I）の化合物、該化合物の薬学的組成物としての使用、該化合物を含有する薬学的組成物、該化合物および組成物を用いた治療方法。本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（PPAR）、特にPPARδサブタイプによって媒介される症状の治療および／または予防に有用である可能性がある。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体：
【化１】
2007536341.tif 000032
ここで、
X1は、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々が任意に下記から選択された１以上の置換基で置換されるか、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
または
X1は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、カルバモイル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、その各々が任意に下記から選択された１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、C3-6-シクロアルキルアミド、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルアミノ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ジ-(C3-6-シクロアルキル)アミノ、またはジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノ；これらの各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される；
X2は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
X3は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されるか、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
または
X3 は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、カルバモイル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、C3-6-シクロアルキルアミド、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルアミノ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ジ-(C3-6-シクロアルキル)アミノ、またはジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノ；その各々は任意、１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される；
X4は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は、任意に１以上のハロゲンで置換される；
Arは、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されるアリーレンであり、
・ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、またはC3-6-シクロアルキルチオ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；または
・上記置換基の二つは、それらが隣接位置に配置されるときは、それらが結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成してよい；
Y1は、OまたはSであり；
Y2は、OまたはSであり；
Zは、-(CH2)n-であり、ここでのnは1、2または3であり；
R1は、水素、ハロゲン、または下記から選択される置換基であり、
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、またはC3-6-シクロアルキルチオ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
R2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケンイニル、またはアリールである。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体であって、
X1は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
X2は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
X3は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
X4は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
Arは、アリーレンであり、これは任意に、下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、またはC3-6-シクロアルキルチオ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；または
・上記置換基の二つは、それらが隣接位置に配置されるときは、それらが結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成してよい；
Y1は、OまたはSであり；
Y2は、OまたはSであり； 
Zは、-(CH2)n-であり、ここでのnは1、2または3であり；
R1は、水素、ハロゲン、または下記から選択される置換基であり、
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、またはC3-6-シクロアルキルチオ；その各々は任意に１以上の置換基で置換される；
R2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケンイニル、またはアリールである化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、X1が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリールである化合物：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル；その各々は任意に１以上の置換基で置換される。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、X1が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリールである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上の置換基で任意に置換されたC1-6-アルキル。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、X1が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである化合物：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【請求項６】
請求項４または５に記載の化合物であって、X1が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、X1がフェニルである化合物。
【請求項８】
請求項１または２に記載の化合物であって、X1が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールである化合物：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、X1が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の化合物であって、X1がピロリル、ピリジル、フリル、またはチエニルであり、その各々が任意に１以上のハロゲンまたはC1-6-アルキルで置換され、該アルキルは任意に１以上のハロゲンで置換される化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、X1が、任意に１以上のハロゲンで置換されたフリルまたはチエニルである化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物であって、X1が、ピロリルまたはピリジルであり、その各々が任意に１以上のC1-6-アルキルで置換される化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、X1が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルである化合物：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、C3-6-シクロアルキルアミド、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルアミノ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ジ-(C3-6-シクロアルキル)アミノ、またはジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノ；その各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、X1が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルである化合物：
・ハロゲン、またはヒドロキシ；または
・C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ；その各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の化合物であって、X1がC1-6-アルキルであり、これはC1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノから選択される１以上の置換基で置換され、該置換基の各々は、任意に１以上のアセチルまたはオキソで置換される化合物。
【請求項１６】
請求項１３または１４に記載の化合物であって、X3が、任意にアセチルで置換されたカルバモイルである化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、X2が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリーレンである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、X2が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されるフェニレンである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項１９】
請求項１７または１８に記載の化合物であって、X2がフェニレンである化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、X2が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリーレンである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキル。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリールである化合物：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリールである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである化合物：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【請求項２４】
請求項２２または２３に記載の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項２５】
請求項２１〜２４の何れか１項に記載の化合物であって、X3がフェニルである化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールである化合物：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、X3が、ピロリル、ピリジル、フリル、またはチエニルであり、その各々が、１以上のハロゲンまたはC1-6-アルキルで置換され、該アルキルは任意に１以上のハロゲンで置換される化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、X3が、任意に１以上のハロゲンで置換されたフリルまたはチエニルである化合物。
【請求項３０】
請求項２８に記載の化合物であって、X1がピロリルまたはピリジルであり、その各々が任意に１以上のC1-6-アルキルで任意に置換される化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、X3 が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルである化合物：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、C3-6-シクロアルキルアミド、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルアミノ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ジ-(C3-6-シクロアルキル)アミノ、またはジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノ；その各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、X3 が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルである化合物：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；または
・C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ,アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ；その各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される。
【請求項３３】
請求項３１または３２に記載の化合物であって、X3が、任意に１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルであり、該置換基はC1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノから選択され、これらの各々は任意に１以上のアセチルまたはオキソで置換される化合物。
【請求項３４】
請求項３１または３２に記載の化合物であって、X3が、任意にアセチルで置換されたカルバモイルである化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物であって、X4が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリーレンである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項３６】
請求項３５に記載の化合物であって、X4が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニレンである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項３７】
請求項３５または３６に記載の化合物であって、X4がフェニレンである化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物であって、X4が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリーレンである化合物：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【請求項３９】
請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物であって、Arが、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニレンである化合物：
・ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、またはC3-6-シクロアルキルチオ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；または
・二つの置換基が隣接位置に配置されるとき、これら置換基は、それらが結合している原子と一緒になって5〜8員環を形成する。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、Arが、任意に下記から選択された１以上の置換基で置換されるフェニレンである化合物：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；または、
・二つの置換基が隣接位置に配置されるとき、これら置換基は、それらが結合している原子と一緒になって5員の炭素環を形成する。
【請求項４１】
請求項３９または４０に記載の化合物であって、Arが、任意にハロゲンで置換されるフェニレンである化合物。
【請求項４２】
請求項３９〜４１の何れか１項に記載の化合物であって、Arが、任意にメチルで置換されるフェニレンである化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４２の何れか１項に記載の化合物であって、Y1がSである化合物。
【請求項４４】
請求項１〜４３の何れか１項に記載の化合物であって、Y2がOである化合物。
【請求項４５】
請求項１〜４４の何れか１項に記載の化合物であって、nが1である化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５の何れか１項に記載の化合物であって、R1が、水素または下記から選択される置換基である化合物：
・C1-6-アルキル、アラルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【請求項４７】
請求項４６に記載の化合物であって、R1が、水素または下記から選択される置換基である化合物：
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【請求項４８】
請求項４６または４７に記載の化合物であって、R1が水素である化合物。
【請求項４９】
請求項１〜４８の何れか１項に記載の化合物であって、R2が、水素またはC1-6-アルキルである化合物。
【請求項５０】
請求項４９に記載の化合物であって、R2が、水素である化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０の何れか１項に記載の化合物であって：
・{4-[3,3-ビス-(4-フェニルエチニル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
・{4-[3,3-ビス-(4-フェニルエチニル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-ブロモ-フェノキシ}-酢酸；
またはその薬学的に許容可能な酸または塩基との塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
【請求項５２】
請求項１〜５０の何れか１項に記載の化合物であって：
・[4-[3,3-ビス[4-[(チオフェン-2-イル)エチニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-3-イルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[(ピリジン-2-イル)エチニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イルエチニルフェニル)アリルオキシ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
・{4-[3,3-ビス-(4-フラン-2-イルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
・(4-{3,3-ビス-[4-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルエチニル)フェニル]アリルスルファニル}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピン-1-イル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピニル]フェニル]アリルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-(3,3-ビス-{4-[3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-プロパ-1-イニル]-フェニル}アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(4-{3,3-ビス-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)フェニル]アリルオキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
・[4-[3,3-ビス[5-[3-(モルホリン-4-イル)プロピニル]チオフェン-2-イル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[5-[3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)プロピニル]チオフェン-2-イル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3,3,3-triメチルプロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス(4-メチルカルバモイルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
またはその薬学的に許容可能な酸または塩基との塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
【請求項５３】
PPARδアゴニストである、請求項１〜５３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
選択的PPARδアゴニストである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
薬学的組成物としての、請求項1〜５４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として、請求項１〜５４の何れか１項に記載の少なくとも1つの化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項５７】
請求項５６に記載の薬学的組成物であって、１日当たり約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの請求項１〜５４の何れか１項に記載の化合物を含有する単位投与量形態の薬学的組成物。
【請求項５８】
核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）によって媒介される症状を治療および／または予防するための薬学的組成物であって、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、請求項１〜５４の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項５９】
I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性または肥満を治療および／または予防するための薬学的組成物であって、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、請求項１〜５４の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項６０】
経口、経鼻、経皮、肺、または非経腸的投与ための、請求項５６〜５９の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）によって媒介される症状を治療および／または予防するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜５４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
I型糖尿病、II型糖尿病、異常脂血症、シンドロームX（代謝性症候群、即ち、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満を含む）、心血管系疾患（アテローム硬化症を含む）および高コレステロール血症を治療および／または予防するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜５４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）によって媒介される症状を治療および／または予防するための方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項１〜５４の何れか１項に記載の化合物またはこれを含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項６４】
I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性または肥満を治療および／または予防するための方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項１〜５４の何れか１項に記載の化合物またはこれを含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項６５】
請求項６３または６４の方法において、請求項１〜５４の何れか１項に記載の化合物の有効量が、１日当たり約0.05 mg〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、薬学的組成物としての該化合物の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、並びに該化合物および組成物を用いた治療方法に関する。更に詳細に言えば、本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化型受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors(PPAR)）、特にPPARδサブタイプによって媒介される症状の治療および／または予防に利用することができる。
【発明の背景】
【０００２】
冠動脈疾患（CAD）は、II型糖尿病および代謝性症候群の患者（即ち、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満の「致死カルテット」に入る患者）における主要な死因である。
【０００３】
血中脂質低下性フィブレート類（hypolipidaemic fibrates）および高糖尿病性チアゾリジンジオン類は、別々に穏やかなトリグリセリド低下活性を示すが、それらはII型糖尿病または代謝性症候群の患者に屡々見られる異常脂血症のための単独療法として選択されるためには十分に強力ではなく、また有効でもない。チアゾリジンジオン類はまた、II型糖尿病の動物モデルおよびヒトの循環グルコースレベルを強力に低下させる。しかし、フィブレート類の化合物は、血糖症に対して有益な効果をもたない。これら化合物の分子的作用に関する研究により、チアゾリジンジオン類およびフィブレート類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）ファミリーの異なる転写因子を活性化することにより、それらの作用を働かせて、特定の酵素およびアポリポタンパク質（両者共に血漿トリグリセリド含量の調節における主役である）のそれぞれの増大または減少した発現を生じることが示されている。一方において、フィブレート類は、主に肝臓において作用するPPARαアクチベータである。他方において、チアゾリジンジオン類は、主に脂肪組織に対して作用するPPARγの高親和性リガンドである。
【０００４】
脂肪組織は、脊椎動物における脂質ホメオスタシスおよびエネルギーバランス維持において中心的な役割を果たす。脂肪組織は、栄養が豊富な時期にはエネルギーをトリグリセリドの形態で保存し、栄養欠乏時にはそれを遊離脂肪酸の形態で放出する。白色脂肪組織の発生は、寿命の全体を通しての連続的な分化プロセスの結果である。多くの証拠が、この細胞分化の開始および調節におけるPPARγ活性化の中心的役割を指摘している。脂肪細胞の分化の際に、幾つかの高度に専門化されたタンパク質が誘導され、その殆どは脂質の蓄積および代謝に関与している。PPARγの活性化からグルコース代謝の変化（最も顕著には、筋肉におけるインスリン抵抗性）に至る正確なリンクは、未だ解明されていない。可能なリンクは遊離脂肪酸を経由するものであり、PPARγの活性化によって、脂肪組織ではリポタンパク質リパーゼ（LPL）、脂肪酸輸送タンパク質（FATP）およびアシルCoAシンターゼ（ACS）を誘導されるが、筋肉組織においては誘導されないようにするものである。次いで、これにより血漿中の遊離脂肪酸の濃度が劇的に低下し、細胞レベルでの基質競合に起因して、代謝速度の高い骨格筋および他の組織では、最終的に脂肪酸酸化からグルコース酸化に切替わり、結果としてインスリン抵抗性が減少する。
【０００５】
PPARγは、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。齧歯類においては、脂肪酸代謝に関与する遺伝子発現でのPPARαに媒介された変化が、主に肝臓および腎臓に限定されたペルオキシソーム増殖、多面性細胞応答の基礎をなしており、これらは齧歯類における肝臓癌形成を導く可能性がある。ペルオキシソーム増殖の現象は人間には見られない。齧歯類のペルオキシソーム増殖におけるその役割に加えて、PPARαは、齧歯類およびヒトにおけるHDLコレステロールの制御にも関与している。この効果は、少なくとも部分的には、主要なHDLアポリポタンパク質（アポA-IおよびアポA-II）のPPARαに媒介された転写調節に基づいている。また、フィブレート類および脂肪酸の血中トリグリセリド低下作用にもPPARαが関与しており、次の通り要約することができる：即ち、（I）リポタンパク質リパーゼおよびアポC-IIIレベルの変化に起因した、脂質分解および残留粒子クリアランスの増大、（II）脂肪酸結合性タンパク質およびアシルCoAシンターゼの誘導による、細胞の脂肪酸取込みおよびその後のアシルCoA誘導体への変換の刺激、（III）脂肪酸β酸化経路の誘導、（IV）脂肪酸およびトリグリセリド合成における減少、最後に（V）VLDL産生における減少である。従って、トリグリセリドに富む粒子の異化の増大、並びにVLDL粒子の分泌低下が、フィブレート類の血中脂質低下効果に寄与する機構を構成する。
【０００６】
当初、PPARδの活性化は、グルコースもしくはトリグリセリドレベルの調節に関与しないと報告された（Berger et al., j. Biol. Chem. , 1999, Vol 274, pp. 6718-6725）。その後、PPARδの活性化はdb/dbマウスにおけるHDLコレステロールのレベル増大を導くことが示された（Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336）。更に、PPARδアゴニストは、インスリン抵抗性の中年の肥満アカゲザルに投与したときに、血清HDLコレステロールにおける投与量依存性の劇的上昇を生じる一方、低密度LDL、空腹時トリグリセリドおよび空腹時インスリンのレベルを低下させた（Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311）。この同じ論文によって、PPARδの活性化が、逆コレステロール輸送体ATP結合性カセットA1を増大させ、またアポタンパク質A1特異的コレステロール流出を誘導したことが示された。筋肉での脂肪酸酸化におけるPPARδの関与は、PPARαノックアウトマウスにおいて更に実証された。Muoio et al.（J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097）は、骨格筋における高レベルのPPARδが、PPARαの欠乏を補償できることを示した。
【０００７】
最近、脂肪組織（Cell 2003, 113, 159-170）またはマウス組織（FASEB J. 2003, 17, 209-226）においてPPARδを過剰発現する二つの異なるトランスジェニックマウスモデルは、両者ともに、脂質の取り込みおよび代謝、並びにエネルギー脱共役を担当する遺伝子（LPL、FABP、FAT、CD36、CPT1b、およびACS）およびタンパク質（UCP-2）の上方調節を示した。両方のマウスが共に、脂肪組織を低減され、高脂肪食に誘導された体重増加から保護された。更に、高脂肪食に誘導されたインスリン抵抗性のマウスおよび糖尿病性ob/obの両方を、強力なPPARδアゴニストであるGW501516で薬理学的に治療したところ、血症グルコースおよびインスリンの低下を示し、また改善されたインスリン感受性を示した（PNAS 2003, 100, 15924-15929）。グルコースからFFAへの燃料切替えを示唆するインビボでの増大した酸素消費、ならびに骨格筋におけるFFAの酸化は、何れもインビボおよびインビトロで実証された。骨格筋が主要な標的器官であるとの仮説の裏付けは、TG加水分解およびFFA酸化（LPL↑, ACS4↑, CTP1↑）、選択的脂質利用（PDK4↑）、エネルギー消費（UCP1↑,-2↑, -3↑）、および脂質利用（ABCA1/G1↑）に関与する遺伝子の調節を示す、GW501516でのC2C12筋肉細胞のインビトロ処理に関する二つの刊行物であった（BioChem. Biophys. Acta 2003, 1633, 43-50; Mol. Endocrin. 2003, 17, 2477-2493）。最近立証された直接的および間接的な機構は、著者をして、「PPARδおよびそのリガンドは、炎症を減衰し、アテローム硬化症の進行を遅延させる治療的標的として働くかもしれない」旨を示唆するように促した（Science 2003, 302, 453-457）。
【０００８】
これらの所見を総合すると、PPARδの活性化は、心血管系疾患、並びにアテローム硬化症、高トリグリセリド血漿および混合型異常脂血症、並びに２型糖尿病を含む症状の治療および予防に有用であることが示唆される。
【０００９】
高血糖症、高脂血症および高コレステロール血症の治療に有用であるとして、多くのPPARδ化合物が報告されている（WO 01/00603, WO 02/59098, WO 03/084916, WO 03/074050, WO 03/074051, WO 03/074052, WO 03/035603, WO 03/97607, WO 04/005253, WO 03/33493, WO 03/16291, WO 02/76957, 02/46154, WO 03/16265, WO 02/100812, WO 02/98840, WO 02/80899, WO 02/79162, WO03/072100, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847）。
【００１０】
単一アプローチとしてのグルコースの低下は、２型糖尿病および代謝性症候群に付随する大血管合併症を克服しない。従って、２型糖尿病および代謝性症候群の新規な治療は、これら症候群に付随する顕性の高トリグリセリド血症を低下させること、並びに高血糖症を緩和することの両方を目的としなければならない。
【００１１】
これは、PPARα、PPARγおよびPPARδの種々の程度の活性化を示す化合物の探索によって、II型糖尿病、異常脂血症、シンドロームX（代謝性症候群、即ち、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満を含む）、心血管系疾患（アテローム硬化症を含む）および高コレステロール血症の治療において大きな潜在能力をもった、効果的なトリグリセリドおよび／またはコレステロールおよび／またはグルコース低下薬の発見が導かれるであろうことを示している。
【定義】
【００１２】
以下の説明および本明細書の全体を通して記載される構造式において、次の用語は指示された意味を有する。
【００１３】
ここで用いる「C1-6-アルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を表す。代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
ここで用いる「C1-6-アルキルカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して結合された、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義した「C1-6-アルキル」アルキル基を表す。代表的な例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
ここで用いる「C1-6-アルキルスルホニル」の用語は、スルホニル基を介して結合された、上記で定義した「C1-6-アルキル」基を含んでなる１価の置換基を意味する。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、tert-ペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで用いる「C1-6-アルキルアミド」の用語は、アミノ基を介して結合されたアシル基を意味する。代表的な例には、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
ここで用いる「C3-6-シクロアルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、指定された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を表す。代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
ここで用いる「C2-6-アルケニル」の用語は、2ないし指定された数の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する、オレフィン的不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。代表的な例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、イソ-プロペニル、1,3-ブタンジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
ここで用いる「C2-6-アルキニル」の用語は、2ないし指定された数の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する、不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。代表的な例には、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
ここで用いる「C4-6-アルケンイニル（アルケンイニル）」の用語は、4ないし指定された数の炭素原子、並びに少なくとも1つの二重結合および少なくとも1つの三重結合の両方を有する、不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。代表的な例には、1-ペンテン-4-イニル、3-ペンテン-1-イニル、1,3-ヘキサジエン-5-イニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
ここで用いる「C1-6-アルコキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、エーテル酸素からその自由原子価結合を有するエーテル酸素を介して結合された、直鎖もしくは分岐鎖の構造を意味する。線型アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等である。分岐したアルコキシの例は、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ等である。
【００２２】
ここで用いる「C3-6-シクロアルコキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、エーテル酸素からその自由原子化結合を有し、エーテル酸素を介して結合された指定された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を表す。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等である。
【００２３】
ここで用いる「C1-6-アルキルチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、硫黄原子からその自由原子化結合を有する２価の硫黄原子を介して結合され、且つ1〜6の炭素原子を有する、上記で定義された「C1-6-アルキル」基を含んでなる直鎖もしくは分岐鎖の１価の置換基を意味する。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
ここで用いる「C3-6-シクロアルキルチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、硫黄原子からその自由原子価結合を有する２価の硫黄原子を介して結合された、指定された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を表す。シクロアルキルチオ基の例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等である。
【００２５】
ここで用いる「C1-6-アルキルアミノ」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素原子からその遊離原子価結合を有するアミノを介して結合された、上記で定義した「C1-6-アルキル」基を含んでなる直鎖もしくは分岐鎖の１価の置換基を意味する。代表的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
ここで用いる「C1-6-アルキルアミノカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して結合されたC1-6-モノアルキルアミノ基を含んでなる１価の置換基、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、sec-ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、2-メチルブチルアミノカルボニル、3-メチルブチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、4-メチルペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、および2-2-ジメチルプロピルアミノカルボニル等を意味する。
【００２７】
ここで用いる「C3-6-シクロアルキルアミノ」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素原子からその自由原子価結合を有するアミノを介して結合された、指定された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を表す。代表的な例には、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
ここで用いる「C1-6-アルコキシC1-6-アルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、上記で定義した「C1-6-アルコキシ」基が結合された、上記で定義した「C1-6-アルキル」基を意味する。代表的な例には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
ここで用いる「アリール」の用語は、単環式芳香族炭化水素基または二環系もしくは三環系の縮環芳香族炭化水素基を意味する。代表的な例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
ここで用いる「アリーレン」の用語は、２価の、単環式芳香族炭化水素基または二環系もしくは三環系の縮環芳香族炭化水素基を意味する。代表的な例には、フェニレン、ナフチレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
ここで用いる「アリールカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して結合された、上記で定義したアリール基を意味する。代表的な例には、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントラセニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、アズレニルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
ここで用いる「アリールスルホニル」の用語は、スルホニル基を介して結合された、上記で定義したアリール基を意味する。代表的な例には、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントラセニルスルホニル、フェナントレニルスルホニル、アズレニルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
ここで用いる「アリールアミド」の用語は、アミノ基を介して結合されたアリールカルボニル基を意味する。代表的な例は、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、アントラセニルカルボニルアミノ、フェナントレニルカルボニルアミノ、アズレニルカルボニルアミノ等であるが、これらに限定されない。
【００３４】
ここで用いる「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３５】
ここで用いる「パーハロメチル」の用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルを意味する。
【００３６】
ここで用いる「パーハロメトキシ」の用語は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、またはトリヨードメトキシを意味する。
【００３７】
ここで用いる「C1-6-ジアルキルアミノ」の用語は、二つの水素原子が、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素で独立に置換されたアミノ基を意味する。代表的な例には、ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-(n-ブチル)-N-メチルアミノ、ジ(n-ペンチル)アミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
ここで用いる「アシル」の用語は、カルボニル基を介して結合された、上記で定義した「C1-6-アルキル」基を含んでなる１価の置換基を意味する。代表的な例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、5〜7員の単環式芳香族系または8〜10員の二環式芳香族系を含んでなる１価の置換基、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、カルバゾリル、ベンゾチエニル、プテリジニル、およびプリニル等を意味する。
【００４０】
ここで用いる「ヘテロアリーレン」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、5〜7員の単環式芳香族系または8〜10員の二環式芳香族系を含んでなる２価の置換基、例えば、フリレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、ピリジレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、インドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、プテリジニレンおよびプリニレン等を意味する。
【００４１】
ここで用いる「ヘテロアリールオキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、酸素原子からその自由原子価結合を有する酸素原子に結合された、ここで定義したヘテロアリール、例えば、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、プテリジニルオキシおよびプリニルオキシ等を意味する。
【００４２】
ここで用いる「アラルキル」の用語は、芳香族炭化水素で置換された1〜6の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭素鎖を意味する。代表的な例には、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
ここで用いる「アリールオキシ」の用語は、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等を意味する。
【００４４】
ここで用いる「アラルコキシ」の用語は、芳香族炭化水素で置換されたC1-6-アルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネトキシ、3-フェニルプロポキシ、1-ナフチルメトキシ、2-(1-ナフチル)エトキシ等を意味する。
【００４５】
ここで用いる「ヘテロアラルキル」の用語は、ヘテロアリール基で置換された1〜6の炭素を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭素鎖、例えば、(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル等を意味する。
【００４６】
ここで用いる「ヘテロアラルコキシ」の用語は、酸素原子からその遊離原子価結合を有する酸素原子に結合された、ここで定義したヘテロアリールアルキルを意味する。代表的な例には、酸素に結合された、(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
ここで用いる「アリールチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、硫黄原子からその遊離原子価結合を有する２価の硫黄原子を介して結合されたアリール基を意味し、該アリール基は任意に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-6-アルコキシでモノ置換もしくは多置換される。代表的な例には、フェニルチオ、(4-メチルフェニル)-チオ、(2-クロロフェニル)チオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
ここで用いる「ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素、硫黄、S(=O)およびS(=O)2から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和の3〜12員の単環式の環を表わす。代表的な例は、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル等である。ヘテロシクリルはまた、窒素、酸素、硫黄、S(=O)およびS(=O)2から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和の二環式の環を表すことも意図している。代表的な例は、オクタヒドロインドリル、デカヒドロキノキサリニル等である。ヘテロシクリルはまた、窒素、酸素、硫黄、S(=O)およびS(=O)2から選択される１以上のヘテロ原子を含み、且つ一つまたは二つのブリッジを有する飽和ヘテロ環をも表すものである。代表的な例は、3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アトロピニル、トロピニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル等である。ヘテロシクリルはまた、窒素、酸素、硫黄、S(=O)およびS(=O)2から選択される１以上のヘテロ原子を含み、且つ１以上のスピロ原子を含む飽和へテロ環をも表すものである。代表的な例は、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル等である。
【００４９】
ここで用いる「5〜8員環」の用語は、3〜6の原子を有する飽和または不飽和で置換または非置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖を意味し、ここでは、それらが結合しているArの中の炭素原子および隣接する炭素原子が5〜8員環を形成する。
【００５０】
上記で定義した一定の用語は、1つの構造式において２回以上出てくることもあり、このような場合には、各用語は他から独立して定義されるべきものである。
【００５１】
ここで用いる「任意に置換され」の用語は、問題の基が、特定された１以上の置換基で置換され、または置換されないことを意味する。問題の基が２以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００５２】
「治療」の用語は、疾患、症状または障害と闘い、またはこれらを緩和する目的での、患者の管理およびケアとして定義され、またこの用語は、症候群もしくは合併症の発生を予防し、または該症候群もしくは合併症を緩和し、または該疾患、状態または障害を排除する活性化合物の投与を含むものである。
【００５３】
「薬学的に許容可能な」の用語は、悪影響を伴うことなく、ヒトに投与するのに適していることとして定義される。
【発明の説明】
【００５４】
本発明は、下記一般式（I）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体に関する：
【化１】
2007536341.tif 000002
【００５５】
ここで、
X1は、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々が、任意に下記から選択された１以上の置換基で置換されるか、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで任意に置換される；
または
X1は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、カルバモイル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、その各々が任意に下記から選択された１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、C3-6-シクロアルキルアミド、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルアミノ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ジ-(C3-6-シクロアルキル)アミノ、またはジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノ；これらの各々は任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソの１以上で置換される；
X2は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
X3は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されるか、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
または
X3 は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、カルバモイル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、C3-6-シクロアルキルアミド、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルアミノ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ジ-(C3-6-シクロアルキル)アミノ、またはジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノ；その各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される；
X4は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は任意に下記から選択される１以上の置換基で置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノ、またはC3-6-シクロアルキルアミノ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
Arは、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンであり、
・ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、またはC3-6-シクロアルキルチオ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；または
・上記置換基の二つは、それらが隣接位置に配置されるときは、それらが結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成してよい；
Y1は、OまたはSであり；
Y2は、OまたはSであり；
Zは、-(CH2)n-であり、ここでのnは1、2または3であり；
R1は、水素、ハロゲン、または下記から選択される置換基であり、
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、またはC3-6-シクロアルキルチオ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
R2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケンイニル、またはアリールである。
【００５６】
一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリールである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリールである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【００５７】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が任意にハロゲンで置換されたアリールである式（I）の化合物に関する。
【００５８】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【００５９】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【００６０】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が任意に１以上のハロゲンで置換されたフェニルである、式（I）の化合物に関する。
【００６１】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が任意に１以上のメチルまたはエチルで置換されたフェニルである、式（I）の化合物に関する。
【００６２】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が任意に１以上のパーハロメチルで置換されたフェニルである、式（I）の化合物に関する。
【００６３】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1がフェニルである式（I）の化合物に関する。
【００６４】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【００６５】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【００６６】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1がピロリル、ピリジル、フリルまたはチエニルであり、これらの各々が任意に１以上のハロゲンで置換され、または任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキルで置換される化合物に関する。
【００６７】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が、任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキルで任意に置換されたピロリルまたはピリジルである化合物に関する。
【００６８】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に１以上のハロゲンで置換されたフリルまたはチエニルである化合物に関する。
【００６９】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたピロリルである化合物に関する。
【００７０】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたピリジルである化合物に関する。
【００７１】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に１以上のハロゲンで置換されたフリルである化合物に関する。
【００７２】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に１以上のハロゲンで置換されたチエニルである化合物に関する。
【００７３】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたベンゾチエニルまたはベンゾフリルである化合物に関する。
【００７４】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルである化合物に関する：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、C3-6-シクロアルキルアミド、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルアミノ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ジ-(C3-6-シクロアルキル)アミノ、またはジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノ；これらの各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される。
【００７５】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルである化合物に関する：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；または
・C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ；これらの各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される。
【００７６】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意にC1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノから選択された１以上の置換基で任意に置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルであり、前記置換基の各々は任意に１以上のアセチルもしくはオキソで置換される化合物に関する。
【００７７】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1がC1-6-アルキルであり、該アルキルは任意に、各々が１以上のアセチルまたはオキソで置換されるC1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノから選択される１以上の置換基で置換される化合物に関する。
【００７８】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が、任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたC1-6-アルキルである化合物に関する。
【００７９】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が、任意にヘテロアリールで置換されたC1-6-アルキルである式（I）の化合物に関する。
【００８０】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が、任意に１以上のヘテロシクリルで置換されたC1-6-アルキルであり、該ヘテロシクリルは任意に１以上のアセチルまたはオキソで置換される、式（I）の化合物に関する。
【００８１】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が、任意に１以上のモルホリニル、ピラジニルまたはピロリジニルで置換されたC1-6-アルキルであり、前記置換基の各々は任意に１以上のアセチルまたはオキソで置換される化合物に関する。
【００８２】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X1が任意にアセチルで置換されたC1-6-アルキルアミノで任意に置換されたC1-6-アルキルである化合物に関する。
【００８３】
もう一つの実施形態において、本発明は、式（I）の化合物であって、X1が、任意にジ-(C1-6-アルキル)アミノで置換されたC1-6-アルキルである化合物に関する。
【００８４】
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が、任意にアセチルで置換されたカルバモイルである式（I）の化合物に関する。
【００８５】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X2が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリーレンである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【００８６】
もう一つの実施形態において、本発明は、X2が任意に１以上のハロゲンで置換されたアリーレンである、式（I）の化合物に関する。
【００８７】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X2が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニレンである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【００８８】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X2が、任意に１以上のハロゲンで置換されたフェニレンである化合物に関する。
【００８９】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X2が、任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたフェニレンである化合物に関する。
【００９０】
もう一つの実施形態において、本発明は、X2がフェニレンである式（I）の化合物に関する。
【００９１】
もう一つの実施形態において、本発明は、X2が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリーレンである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【００９２】
もう一つの実施形態において、本発明は、X2が任意に１以上のハロゲンで置換されたヘテロアリーレンである式（I）の化合物に関する。
【００９３】
もう一つの実施形態において、本発明は、X2がヘテロアリーレンである式（I）の化合物に関する。
【００９４】
もう一つの実施形態において、本発明は、X2がチエニレンである式（I）の化合物に関する。
【００９５】
もう一つの実施形態において、本発明は、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリールである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・各々が任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシまたはC1-6-アルキルスルホニル。
【００９６】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリールである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【００９７】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・各々が任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル。
【００９８】
もう一つの実施形態において、本発明は、式（I）の化合物であって、X3が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【００９９】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が任意に１以上のハロゲンで置換されたフェニルである化合物に関する。
【０１００】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が任意に１以上のメチルまたはエチルで置換されたフェニルである化合物に関する。
【０１０１】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3 が任意に１以上のパーハロメチルで置換されたフェニルである化合物に関する。
【０１０２】
もう一つの実施形態において、本発明は、X3がフェニルである式（I）の化合物に関する。
【０１０３】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・各々が任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル。
【０１０４】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【０１０５】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3がピロリル、ピリジル、フリルまたはチエニルであり、その各々が任意に１以上のハロゲンまたはC1-6-アルキルで置換され、該アルキルが任意に１以上のハロゲンで置換される化合物に関する。
【０１０６】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意に１以上のハロゲンで置換された１以上のC1-6-アルキルで任意に置換されたピロリルまたはピリジルである化合物に関する。
【０１０７】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が任意に１以上のハロゲンで置換されたフリルまたはチエニルである化合物に関する。
【０１０８】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたピロリルである化合物に関する。
【０１０９】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたピリジルである化合物に関する。
【０１１０】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3 が、任意に１以上のハロゲンで置換されたフリルである化合物に関する。
【０１１１】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意に１以上のハロゲンで置換されたチエニルである化合物に関する。
【０１１２】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたベンゾチエニルまたはベンゾフリルである化合物に関する。
【０１１３】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルである化合物に関する：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、またはカルボキシ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキルスルホニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ-(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルコキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、C3-6-シクロアルキルアミド、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルアミノ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ジ-(C3-6-シクロアルキル)アミノ、またはジ-(C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル)アミノ；これらの各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される。
【０１１４】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルである化合物に関する：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；または
・C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ；これらの各々は任意に１以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アセチルまたはオキソで置換される。
【０１１５】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意にC1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノから選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルまたはカルバモイルでり、前記置換基の各々が任意に１以上のアセチルまたはオキソで置換される化合物に関する。
【０１１６】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意にC1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノから選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキルであり、前記置換基の各々は任意に１以上のアセチルまたはオキソで置換される化合物に関する。
【０１１７】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたC1-6-アルキルである化合物に関する。
【０１１８】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が任意にヘテロアリールで置換されたC1-6-アルキルである化合物に関する。
【０１１９】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意に１以上のアセチルまたはオキソで置換された１以上のヘテロシクリルで任意に置換されたC1-6-アルキルである化合物に関する。
【０１２０】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルの１以上で任意に置換されたC1-6-アルキルであり、前記置換基の各々は任意に１以上のアセチルまたはオキソで置換される化合物に関する。
【０１２１】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、アセチルで任意に置換されたC1-6-アルキルアミノで任意に置換されたC1-6-アルキルである化合物に関する。
【０１２２】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意にジ-(C1-6-アルキル)アミノで置換されたC1-6-アルキルである化合物に関する。
【０１２３】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X3が、任意にアセチルで置換されたカルバモイルである化合物に関する。
【０１２４】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたアリーレンである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【０１２５】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4が任意に１以上のハロゲンで置換されたアリーレンである化合物に関する。
【０１２６】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニレンである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【０１２７】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4が、任意に１以上のハロゲンで置換されたフェニレンである化合物に関する。
【０１２８】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4が、任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたフェニレンである化合物に関する。
【０１２９】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4がフェニレンである化合物に関する。
【０１３０】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4が、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリーレンである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に１以上のハロゲンで置換されたC1-6-アルキル。
【０１３１】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4が、任意に１以上のハロゲンで置換されたヘテロアリーレンである化合物に関する。
【０１３２】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4がヘテロアリーレンである化合物に関する。
【０１３３】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、X4がチエニレンである化合物に関する。
【０１３４】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、Arが、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニレンである化合物に関する：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノ；または
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、またはC3-6-シクロアルキルチオ；これらの各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；または
・前記置換基のうちの二つは、隣接位置に配置されるときは、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成してよい。
【０１３５】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、Arが、任意に下記から選択される１以上の置換基で置換されたフェニレンである化合物に関する：
・ハロゲン；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシ；これらの各々は任意に１以上のハロゲンで置換される；または
・前記置換基のうちの二つは、隣接位置に配置されるときは、それらが結合している原子と共に５員の炭素環を形成してよい。
【０１３６】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、Arが、任意にハロゲンで置換されるフェニレンである化合物に関する。
【０１３７】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、Arが、任意に１以上のC1-6-アルキルで置換されたフェニレンであり、前記アルキルは任意に１以上のハロゲンで置換される化合物に関する。
【０１３８】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、Arが任意に１以上のC1-6-アルコキシで置換されたフェニレンであり、前記アルコキシが任意に１以上のハロゲンで置換される化合物に関する。
【０１３９】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、Arが、任意に１以上のハロゲンで置換された１以上のアリールオキシで任意に置換されたフェニレンである化合物に関する。
【０１４０】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、Arが、任意に１以上のハロゲンで置換された１以上のアラルコキシで任意に置換されたフェニレンである化合物に関する。
【０１４１】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、Aが、任意にメチルで置換されるフェニレンである化合物に関する。
【０１４２】
もう一つの実施形態において、本発明は、Arがフェニレンである式（I）の化合物に関する。
【０１４３】
もう一つの実施形態において、本発明は、Y1がSである式（I）の化合物に関する。
【０１４４】
もう一つの実施形態において、本発明は、Y1がOである式（I）の化合物に関する。
【０１４５】
もう一つの実施形態において、本発明は、Y2がOである式（I）の化合物に関する。
【０１４６】
もう一つの実施形態において、本発明は、Y2がSである式（I）の化合物に関する。
【０１４７】
もう一つの実施形態において、本発明は、ｎが1である式（I）の化合物に関する。
【０１４８】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、R1が水素または下記から選択される置換基である化合物に関する：
・C1-6-アルキル、アラルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【０１４９】
もう一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、R1が水素または下記から選択される置換基である化合物に関する：
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ；その各々は任意に１以上のハロゲンで置換される。
【０１５０】
もう一つの実施形態において、本発明は、R1が水素である式（I）の化合物に関する。
【０１５１】
もう一つの実施形態において、本発明は、R1がメチルまたはエチルである式（I）の化合物に関する。
【０１５２】
もう一つの実施形態において、本発明は、R1がメトキシまたはエトキシである式（I）の化合物に関する。
【０１５３】
もう一つの実施形態において、本発明は、R2が水素またはC1-6-アルキルである式（I）の化合物に関する。
【０１５４】
もう一つの実施形態において、本発明は、R2が水素である式（I）の化合物に関する。
【０１５５】
もう一つの実施形態において、本発明は、R2がメチルまたはエチルである式（I）の化合物に関する。
【０１５６】
もう一つの実施形態において、本発明は、アルキルがメチルまたはエチルである式（I）の化合物に関する。
【０１５７】
もう一つの実施形態において、本発明は、アルケニルがビニルまたは1-プロペニルである式（I）の化合物に関する。
【０１５８】
もう一つの実施形態において、本発明は、アルキニルが1-プロピニルである式（I）の化合物に関する。
【０１５９】
もう一つの実施形態において、本発明は、アルケンイニルが1-ペンテン-4-インである式（I）の化合物に関する。
【０１６０】
もう一つの実施形態において、本発明は、アルコキシがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはシクロプロポキシである式（I）の化合物に関する。
【０１６１】
もう一つの実施形態において、本発明は、アリールがフェニルである式（I）の化合物に関する。
【０１６２】
もう一つの実施形態において、本発明は、アリーレンがフェニレンである式（I）の化合物に関する。
【０１６３】
もう一つの実施形態において、本発明は、ハロゲンが臭素、フッ素または塩素である式（I）の化合物に関する。
【０１６４】
もう一つの実施形態において、本発明は、パーハロメチルがトリフルオロメチルである式（I）の化合物に関する。
【０１６５】
もう一つの実施形態において、本発明は、パーハロメトキシがトリフルオロメトキシである式（I）の化合物に関する。
【０１６６】
もう一つの実施形態において、本発明は、ヘテロアリールがフリルまたはチエニルである式（I）の化合物に関する。
【０１６７】
もう一つの実施形態において、本発明は、ヘテロアリールがピロリルまたはピリジルである式（I）の化合物に関する。
【０１６８】
もう一つの実施形態において、本発明は、ヘテロアリールがベンゾフリルまたはベンゾチエニルである式（I）の化合物に関する。
【０１６９】
もう一つの実施形態において、本発明は、アリーレンがフェニレンである式（I）の化合物に関する。
【０１７０】
もう一つの実施形態において、本発明は、ヘテロアリーレンがチエニレンである式（I）の化合物に関する。
【０１７１】
もう一つの実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジルである式（I）の化合物に関する。
【０１７２】
もう一つの実施形態において、本発明は、アリールオキシがフェノキシである式（I）の化合物に関する。
【０１７３】
もう一つの実施形態において、本発明は、アラルコキシがベンジルオキシである式（I）の化合物に関する。
【０１７４】
もう一つの実施形態において、本発明は、置換基R1およびX4がトランス配置で構成される式（I）の化合物に関する。
【０１７５】
もう一つの実施形態において、本発明は、置換基R1およびX4がシス配置で構成される式（I）の化合物に関する。
【０１７６】
もう一つの実施形態において、本発明は、PPARδアゴニストである式（I）の化合物に関する。
【０１７７】
もう一つの実施形態において、本発明は、選択的PPARδアゴニストである式（I）の化合物に関する。
【０１７８】
本発明の化合物の例は下記の通りである：
・{4-[3,3-ビス-(4-フェニルエチニル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
・{4-[3,3-ビス-(4-フェニルエチニル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-ブロモ-フェノキシ}-酢酸；または
その薬学的に許容可能な酸または塩基との塩、何れかの光学異性体、ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの多型体。
【０１７９】
本発明の化合物の他の例は、下記の通りである：
・[4-[3,3-ビス[4-[(チオフェン-2-イル)エチニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-3-イルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[(ピリジン-2-イル)エチニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イルエチニルフェニル)アリルオキシ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
・{4-[3,3-ビス-(4-フラン-2-イルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
・(4-{3,3-ビス-[4-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルエチニル)フェニル]アリルスルファニル}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピン-1-イル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピニル]フェニル]アリルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-(3,3-ビス-{4-[3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-プロパ-1-イニル]-フェニル}アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・(4-{3,3-ビス-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)フェニル]アリルオキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
・[4-[3,3-ビス[5-[3-(モルホリン-4-イル)プロピニル]チオフェン-2-イル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[5-[3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)プロピニル]チオフェン-2-イル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3,3,3-トリメチルプロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス[4-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；
・[4-[3,3-ビス(4-メチルカルバモイルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸；または
その薬学的に許容可能な酸または塩基との塩、何れかの光学異性体、ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの多型体。
【０１８０】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な塩基付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、および硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、パークロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等が含まれる。薬学的に許容可能な無機または有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci.、1977、66、2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩等が含まれる。アミンおよび有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、グアニジンなどが含まれる。陽イオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、ヒスチジン等が含まれる。
【０１８１】
薬学的に許容可能な塩は、式（I）の化合物と、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等のような1〜4当量の塩基とを、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中で反応させることによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。また、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン、およびそれらの誘導体等のような有機塩基を使用してもよい。或いは、適用可能な場合には常に、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン等のような溶媒中において、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等で処理することによって調製される。また、溶媒の混合物を使用してもよい。
【０１８２】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能なときには何時でも、それらの単一のエナンチオマー形態の反応体をプロセスにおいて使用することにより、または単一のエナンチオマー形態の試薬または触媒の存在下で反応を行うことにより、または慣用的な方法により立体異性体の混合物を分割することによって調製すればよい。幾つかの好ましい方法には、微生物的分割、酵素的分割、並びに適用可能な場合は何時でも、マンデル酸、カンファー酸、酒石酸および乳酸等のキラル酸、またはブルシン、(R)-もしくは(S)-フェニルエチルアミン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導体などのキラル塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。通常使用される方法は、Jaques et alの「Enantiomers、Racemates and Resolution」（Wiley Interscience、1981）に従う。更に詳細に言えば、式（I）の化合物は、キラルなアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されるアミノアルコールで処理することによって、ジアステレオマーアミドの１：１混合物に変換されてよい。酸をアミン変換するためには、慣用的な反応条件を用いればよい。このジアステレオマーは、分別結晶化またはクロマトグラフィーによって分離することができ、また、式（I）の化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することによって調製することができる。
【０１８３】
本発明の一部を形成する一般式（I）の化合物の種々の多型体は、異なる条件下で式（I）の化合物を結晶化することにより調製することができる。例えば、再結晶化のために通常用いられる種々の溶媒またはそれらの混合物；異なる温度での結晶化；結晶化の際の非常に速い冷却から非常に遅い冷却に亘る種々の冷却モードを使用する。また、多型体は、化合物を加熱または溶融させた後に、徐冷却または急冷却することによっても得ることができる。多型体の存在は、固体プローブNMRスペクトル、IRスペクトル、走査型示差熱分析、粉末Ｘ線回折または他の技術によって決定することができる。
【０１８４】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与したとき、活性な薬理学的物質になる前に、代謝プロセスによって化学的変換を受けるものである。一般に、このようなプロドラッグは、必要な式（I）の化合物へとインビボで容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な方法は、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」、H. Bundgaard、Elsevier、1985に記載されている。
【０１８５】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物をも包含する。
【０１８６】
本発明はまた、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に、活性成分として、少なくとも一つの式（I）の化合物、またはその何れかの光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
【０１８７】
本発明は更に、上記で述べた症状のように、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors；PPAR）に媒介される症状を治療および／または予防するための薬学的組成物を製造するための、一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物の使用に関する。
【０１８８】
もう一つの側面において、本発明は、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療および／または予防する方法に関する。
【０１８９】
更なる側面において、本発明は、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療および／または予防するための薬学的組成物を製造するための、一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【０１９０】
更なる側面において、本発明の化合物は、IGTの治療および／または予防のために有用である。
【０１９１】
更なる側面において、本発明の化合物は、II型糖尿病の治療および／または予防のために有用である。
【０１９２】
更なる側面において、本発明の化合物は、IGTからII型糖尿病への進行を遅延または防止するために有用である。
【０１９３】
更なる側面において、本発明の化合物は、非インスリン要求性のII型糖尿病からインスリン要求性のII型糖尿病への進行を遅延または防止するために有用である。
【０１９４】
もう一つの側面において、本発明の化合物は、血中のグルコースおよびトリグリセリドのレベルを低下させ、従って、糖尿病および／または肥満のような病気および障害を治療および／または予防するために有用である。
【０１９５】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、インスリン抵抗性（II型糖尿病）、グルコース寛容減損、異常脂血症、並びに高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、心筋虚血および他の心血管系障害のようなシンドロームＸに関連した障害を治療および／または予防するために有用である。
【０１９６】
更にもう一つの側面において、本発明は、冠動脈疾患、冠状心疾患、心臓発作、心筋梗塞、冠動脈梗塞症、一過性虚血発作（TIA）または脳卒中のような動脈硬化に関連した疾患または合併症を治療および／または予防するために有用である。
【０１９７】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、ランゲルハンス島のβ細胞のような哺乳類細胞におけるアポトーシスの減少に有効である。
【０１９８】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む一定の腎疾患の治療のために有用である。
【０１９９】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物はまた、痴呆症における認知機能の改善、糖尿病合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の治療、並びに骨喪失（たとえば骨粗鬆症）の治療および予防ために有用である。
【０２００】
更にもう一つの側面において、本発明はまた、投与後にアテローム硬化症のバイオマーカー（限定されるものではないがｃ反応性タンパク質（CRP）、TNFαおよびIL-6等）を低下させる、本発明の化合物の使用に関する。
【０２０１】
本発明の化合物はまた、例えば、抗肥満剤、抗糖尿病薬、血圧降下剤、糖尿病に由来しまたはこれに付随する合併症の治療剤および／または予防剤、並びに肥満に由来しまたはこれに付随する合併症および疾患の治療剤および／または予防剤のような、１以上の更なる薬理学的活性物質と組合せて投与してもよい。
【０２０２】
従って、本発明の更なる側面において、本発明の化合物は１以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合せて投与してもよい。
【０２０３】
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミンに調節される転写物）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出性化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出性ホルモン）アゴニスト、UCP 2もしくは3（脱共役タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、またはTRβアゴニストからなる群から選択される。
【０２０４】
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【０２０５】
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はデキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０２０６】
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミンである。
【０２０７】
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。
【０２０８】
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。
【０２０９】
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【０２１０】
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、本明細書の一部として本願に援用するノボノルディスクA/SのWO 98/08871に開示されたGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤が含まれる。
【０２１１】
経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、ノボノルディスクA/Sおよびアグーロンファーマシューテカルズ社（Agouron Pharmaceuticals、Inc.）のWO 99/01423に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、本明細書の一部として本願に援用するノボノルディスクA/SのWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されたカリウムチャンネル開放剤、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込み調節剤、HMG CoA阻害剤（スタチン類）等の抗高脂血症剤および抗脂血症剤のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用するアゴニストおよび薬剤を含むものである。
【０２１２】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物はインスリンと組合せて投与される。
【０２１３】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、またはグリカジドと組合せて投与される。
【０２１４】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ビグアニド（例えばメトホルミン）と組合せて投与される。
【０２１５】
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、メグリチニド（例えばレパグリニドまたはセナグリニド）と組合せて投与される。
【０２１６】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤（例えばミグリトールまたはアカルボース）と組合せて投与される。
【０２１７】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジドまたはレパグリニドと組合せて投与される。
【０２１８】
更に、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合せて投与されてもよい。
【０２１９】
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤または抗脂血症剤、例えばコレスチラミン（cholestyramine）、コレスチポール（colestipol）、クロフィブレート（clofibrate）、ジェムフィブロジル（gemfibrozil）、フェノフィブレート（fenofibrate）、ベンザフィブレート（benzafibrate）、テサグリタザル(tesaglitazar)、EML-4156、LY-518674、LY-519818、MK-767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、アシピポックス（acipimox）、エゼチミベ（ezetimibe）、プロブコール（probucol）、デキストロチロキシン（dextrothyroxine）、またはニコチン酸と組合せて投与される。
【０２２０】
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンと組合せて投与される。
【０２２１】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、上記で述べた化合物の２以上と組合せて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびロバスタチン等と組合せて投与される。
【０２２２】
更に、本発明の化合物は、１以上の降圧剤と組合せて投与されてもよい。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール等のβブロッカー；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナラプリルおよびラミプリル等のACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン）、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル等のカルシウムチャンネルブロッカー；およびドキサゾシン（doxazosin）、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン（prazosin）およびテラゾシン（terazosin）等のαブロッカーである。更に、Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy」（19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995）を参照することができる。
【０２２３】
本発明による化合物と、上記で述べた１以上の化合物、および任意に１以上の更なる薬理学的活性物質との適切な組合せは、本発明の範囲内にあるものとみなされることが理解されるべきである。
【０２２４】
本発明はまた、上記の新規化合物、その誘導体、その類似体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和物を調製する方法にも関する。
【０２２５】
＜薬学的組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合せて、単回投与または多数回投与で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに他の既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro，Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。この組成物は慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局所的塗布剤の形態であってよい。
【０２２６】
典型的な組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤（キャリアもしくは希釈剤であってよい）と会合された、またはキャリアで希釈された、或いはカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器形態のキャリア中に封入された、式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を含んでいる。当該組成物の製造においては、薬学的組成物の調製のための従来の技術を使用すればよい。例えば、通常、活性化合物はキャリアと混合され、またはキャリアで希釈され、或いはアンプル、カプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形態のキャリア中に封入されるであろう。キャリアが希釈剤として働くとき、それは担体、賦形剤、または活性化合物のための媒質として作用する固体、半固体、または液体材料であってよい。活性化合物は、顆粒状の固体容器、例えばサシェーに吸着されてもよい。適切なキャリアの幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンである。同様に、キャリアまたは希釈剤には、単独の、またはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような、当該技術において知られた何れかの持続放出材料が含まれてよい。当該処方剤はまた、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、保存剤、甘味剤、香料を含んでいてもよい。本発明の処方剤は、当該技術において周知の方法を用いることにより、患者に投与した後に迅速な、持続的な、または遅延した活性成分の放出を提供するように処方してもよい。
【０２２７】
当該薬学的組成物は滅菌することができ、また所望であれば、活性化合物と有害な反応をしない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、バッファーおよび／または着色物質などを混合してもよい。
【０２２８】
投与経路は、経口、経鼻、肺、経皮的、または非経腸的経路のような、活性化合物を適切または望ましい作用部位へと効果的に輸送する何れのルートであってもよく、例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、点眼溶液または軟膏であり、経口経路が好ましい。
【０２２９】
経口投与のために固体キャリアが使用されるときは、この製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。液体キャリアが使用されるとき、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってもよい。
【０２３０】
経鼻投与については、当該製剤は、液体キャリア（特にエアロゾル適用のための水性キャリア）中に溶解または懸濁された、式（I）の化合物を含むことができる。このキャリアは、可溶化剤（例えばポリエチレングリコール）、表面活性剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのような吸収増強剤、またはパラベンのような保存剤などの添加剤を含んでいてもよい。
【０２３１】
非経腸的適用のためには、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは活性成分をポリヒドロキシ化ひまし油中に溶解した水性溶液が特に好ましい。
【０２３２】
経口適用については、タルクおよび／または炭水化物のキャリアもしくはバインダなどを有する錠剤、ドラジェー、またはカプセルが特に好ましい。錠剤、ドラジェーまたはカプセルのための好ましいキャリアには、乳糖、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが含まれる。シロップまたはエリキシールは、甘味添加された担体を使用できる場合に使用することができる。
【０２３３】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有する：
＜コア＞:
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）            5 mg
コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil）                     1.5 mg
微結晶セルロース（Avicel）                           70 mg
修飾セルロースガム（Ac-ジ-Sol）                       7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                              Ad.
＜コーティング＞:
HPMC                                                約9 mg
＊Mywacett 9-40 T                                    約0.9 mg 
＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用された
アシル化モノグリセリド
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、式（I）の化合物を含有してもよい。
【０２３４】
本発明の化合物は、血糖の調節に関する疾患の治療、予防、排除、緩和、または寛解を必要としている哺乳類、特にヒトに対して投与することができる。
【０２３５】
このような哺乳類には、例えば家庭用ペットのような家畜、および野生動物のような非家畜の何れの動物も含まれる。
【０２３６】
本発明の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。典型的な経口投与量は、1回以上の投与、例えば1〜3回の投与で投与される1日当り約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは1日当り約0.01〜約50mg/kg体重、より好ましくは1日当り約0.05〜約10mg/kg体重である。正確な投与量は、投与の頻度および形式、治療すべき患者の性別、年齢、体重および一般症状、治療される症状の性質および重篤度、並びに治療すべき併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【０２３７】
当該処方剤は、当業者に知られた方法によって、単位投与量形態で提供されるのが便利である。1日当り1回以上、例えば1日1〜3回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、より好ましくは0.5mg〜約200mgを含有することができる。
【０２３８】
ここに記載された新規な何れの特徴または特徴の組合せも、本発明に不可欠のものとみなされる。
【実施例】
【０２３９】
以下の例および一般手順は、本願明細書および合成スキームにおいて特定される中間体化合物および最終生成物に言及するものである。本発明の化合物の調製は、以下の例を用いて詳細に記述される。開示された本発明の範疇に含まれる各化合物に対して、反応がその記述される通りには適用されない場合がある。このような化合物は、当業者に直ちに認識されるであろう。そのような場合、当該反応は、当業者に知られた従来の改変によって、即ち、干渉基の適切な保護によって、他の従来の試薬への変更によって、または反応条件のルーチンの改変によって首尾よく行われ得る。或いは、ここに開示される他の反応、または他の慣用反応が、対応する本発明の化合物の調製に適用されるであろう。全ての調製方法において、全ての出発物質は公知であるか、または公知の出発物質から容易に調製できる。化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)により確認される。NMRシフト(δ)は、100万分の１(ppm)で示される。Mp は融点であり「℃」で示される。
【０２４０】
以下の例で用いられる略語は次の意味を有する：
THF：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
CDCl3：重水素化クロロホルム
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
min：分
h：時間。
【０２４１】
一般手順(A)
ステップA：
次式IIの化合物：
【化３】
2007536341.tif 000003
（式中、X1、X2、X3及びX4は上述で定義された通りである）
を、Horner-Emmonsのような手順を介して、水素化ナトリウム、EtONa 等のような塩基の存在下に、例えば(EtO)2PO(CHR1)COOR6（式中、R6はアルキル基である）と反応させ、次式IIIの化合物：
【化４】
2007536341.tif 000004
（式中、X1、X2、X3、X4、R1及びR6は上述で定義した通りである）
を得る。
【０２４２】
ステップB：
上記式IIIの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、R1及びR6は上述で定義した通りである）を、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適切な試薬と反応させて、次式IVの化合物：
【化５】
2007536341.tif 000005
（式中、X1、X2、X3、X4及びR1は上述で定義された通りである）
を得る。
【０２４３】
ステップC：
上記式IVの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、およびR1は上述で定義された通りである。ただしX1、X2、X3 またはX4がヒドロキシで置換される場合、この官能基は保護されなければならない)を、Mitsunobu 条件下にて、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボン酸塩等のような試薬を用いて、次式Vの化合物：
【化６】
2007536341.tif 000006
（式中、Y1、Ar、Y2、Z及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）を得る。
【０２４４】
一般手順(B)
ステップA：
式IVの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、およびR1は上述で定義された通りである）における-OH 官能基を、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレート等のような適切な脱離基(L)に変換して(例えば次の方法に従う：Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie、Alkohole ＩＩＩ, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp. 927-939；Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363 and J. Org. Chem. ,Vol. 36(20), 3044-3045, 1971)、次式VIの化合物：
【化７】
2007536341.tif 000007
（式中、X1、X2、X3、X4、R1及びLは上述で定義した通りである）
を得る。
【０２４５】
ステップB：
式VIの化合物（式中、Lはp-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレート等のような脱離基であり、式中、X1、X2、X3、X4及びR1は上述で定義した通りである）を、式Vの化合物（式中、Y1、Ar、Y2、Z及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）と反応させ、式Ｉの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）を得る。
【０２４６】
一般手順(C)
ステップＡ：
次式VIIの化合物：
【化８】
2007536341.tif 000008
（式中、X2、X4及びR1は上述で定義された通りである）と、X1またはX3のアセチレン誘導体（ここでX1およびX3は上述で定義した通りである）とを、Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/CuI/iPR2NH/THFのような適切なカップリング条件下で反応させ、式IVの化合物（式中、X1、X2、X3、X4及びR1は上述で定義された通りである）を得る。
【０２４７】
ステップＢ：
式IVの化合物を、手順ＡのステップＣで記載したようにして反応させて、式Ｉの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）を得る。
【０２４８】
一般手順(D)
ステップＡ：
式Ｉの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）の化学的または酵素的鹸化により、式Ｉの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2 は水素である）を得る。
【０２４９】
一般手順(E)
ステップＡ：
次式VIIIの化合物：
【化９】
2007536341.tif 000009
（式中、X2、X4及びR1は上述で定義された通りである）
を、Mitsunobu条件下において、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボン酸塩等のような試薬を用いて、式Vの化合物（式中、Y1、Ar、Y2、Z及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）と反応させ、式IXの化合物：
【化１０】
2007536341.tif 000010
（式中、X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）
を得る。
【０２５０】
ステップＢ：
式IXの化合物（式中、X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りであり、ただしR2は水素ではない）を、X1またはX3のアセチレン誘導体（式中、X1およびX3は上述で定義した通りである）と、Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/CuI/iPR2NH/THFのような適切なカップリング条件下で反応させ、式Ｉの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）を得る。
【０２５１】
ステップＣ：
式IXの化合物（式中、X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りであり、ただしR2は水素ではない）と、保護されたアセチレンとを、Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/CuI/iPR2NH/THFのような適切なカップリング条件下において反応させ、式Ｉの化合物（式中、X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではなく、X1およびX3は水素である）を得る。
【０２５２】
ステップＤ：
式Ｉの化合物（式中、X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りであり、ただしR2は水素ではなく、X1およびX3は水素である）を、Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/CuI/iPR2NH/THF適切なカップリング条件下において、X1またはX3のハロゲン誘導体（式中、X1およびX3は上述で定義した通りである）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）を得る。
【０２５３】
一般手順(F)
ステップＡ：
式VIIIの化合物（式中、X2、X4及びR1は上述で定義された通りである）中の-OH 官能基を、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン(例えば次の方法に従う：Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie、Alkohole ＩＩＩ, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp. 927-939；Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363及びJ. Org. Chem. ,Vol. 36(20), 3044-3045, 1971)、トリフレート等のような適切な脱離基(L)に変換して、次式Xの化合物を得る:
【化１１】
2007536341.tif 000011
（式中、X2、X4及びR1は上述で定義した通りである）。
【０２５４】
ステップＢ：
前記式Ｘの化合物（式中、Lはp-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレート等のような脱離基であり、X2、X4及びR1は上述で定義した通りである）と、式Ｖの化合物（式中、Y1、Ar、Y2、Z及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）とを反応させて、式IXの化合物（式中、X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1 及びR2は上述で定義された通りである。ただしR2は水素ではない）を得る。
【０２５５】
例1  [4-[3,3-ビス[4-(フェニルエチニル)フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１２】
2007536341.tif 000012
一般手順(A)
ステップＡ：
ベンゼン(30mL)中のホスホノ酢酸トリエチル(7.60g, 34mmol)の溶液を、周囲温度で撹拌しながら、ベンゼン(30mL)中の水素化ナトリウム(オイル中に60％懸濁；1.40g, 35mmol)の懸濁物に添加した。30min後、ベンゼンおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物(1:1, 60mL)中の4,4'-(フェニルエチニル)ベンゾフェノン(6.50g, 17.0mmol；Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser.Chim. 1996, 670に記載の通りに調製)の溶液を添加した。得られた混合物を20h撹拌し、塩酸の5％水溶液(50mL)を用いてクエンチングし、水(20mL)で洗浄した。合体した有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、3,3-ビス[4-(フェニルエチニル)フェニル]アクリル酸エチルを得た。
【０２５６】
収量：7.50g(97％)。
【０２５７】
M.p. 116-118℃。
【０２５８】
RF(SiO2, ベンゼン) 0.40。
【０２５９】
1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δH)：7.51-7.59(m, 6H)；7.49(d, J=8.3Hz, 2H)；7.35(m, 6H)；7.27(d, J=8.3Hz, 2H)；7.20(d, J=8.3Hz, 2H)；6.40(s, 1H)；4.07(q, J=7.2, 2H)；1.14(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０２６０】
C33H24O2について：
計算値：C, 87.58％；H, 5.35％；
測定値：C, 87.09％；H, 5.39％。
【０２６１】
ステップＢ：
窒素雰囲気中において、水素化ジイソブチルアルミニウム(テトラヒドロフラン中の16％溶液；20mL, 18.0mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中の上記エステル(3.0g, 6.6mmol)の溶液に−10℃で滴下添加し、この反応混合物を48h周囲温度で撹拌した。この混合物を、メタノール(10mL)、水(30mL)及び濃塩酸(10mL)を用いてクエンチングし、酢酸エチルで抽出した(3x30mL)。合体した有機相を無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, クロロホルム)に供し、3,3-ビス[4-(フェニルエチニル)フェニル]アリルアルコールを白色の固体で、さらに未反応の出発エステルを得た(1.2g)。
【０２６２】
収量：1.50g(92％  変換された出発化合物で計算)。
【０２６３】
M.p. 104-104.5℃。
【０２６４】
RF(SiO2,クロロホルム) 0.30。
【０２６５】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.50-7.58(m, 6H)；7.46(dt, 2H)；7.34(m, 6H)；7.23(dt, 2H)；7.15(dt, 2H)；6.28(t, J=6.8Hz, 1H)；4.23(d, J=6.8Hz, 2H)；1.60(s, 1H)。
【０２６６】
一般手順(B)
ステップＡ：
トリフェニルホスフィン(2.62g, 10.0mmol)、続いてテトラブロモメタン(3.32g, 10.0mmol)を、乾燥塩化メチレン(60mL)中の上記アリルアルコール(3.2g, 7.80mmol)の冷却した溶液に添加した。この反応混合物を2h周囲温度で撹拌し、水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのショートパス(Fluka 60) を通して濾過し、3,3-ビス[4-(フェニルエチニル)フェニル]アリルブロミドを得た。
【０２６７】
粗成物収量：3.70g(100％)。
【０２６８】
RF(SiO2, ベンゼン) 0.70。
【０２６９】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.18-7.64(m, 18H)；6.38(t, J=8.5Hz, 1H)；4.05(d, J=8.5Hz, 2H)。
【０２７０】
ステップＢ：
窒素雰囲気中において、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.70g, 5.30mmol)、続いて乾燥テトラヒドロフラン(1mL)中の(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(1.00g, 4.40mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中の上記ブロミド(1.90g, 4.00mmol)の溶液に滴下添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ベンゼン)に供し、[4-[3,3-ビス[4-(フェニルエチニル)フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを得た。
【０２７１】
収量：0.55g(28％)。
【０２７２】
M.p. ---(油状物)。
【０２７３】
RF(SiO2, ベンゼン) 0.40。
【０２７４】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.30-7.60(m, 14H)；7.13(m, 4H)；6.89(m, 2H)；6.57(d, J=9.0Hz, 1H)；6.18(t, J=7.9Hz, 1H)；4.61(s, 2H)；4.24(q, J=7.2Hz, 2H)；3.53(d, J=7.9Hz, 2H)；2.22(s, 3H)；1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０２７５】
一般手順(D)
ステップＡ：
上記エステル(0.55g, 0.890mmol)をエタノール(50mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解させた。水酸化ナトリウム(1mL, 5mmol)の20％水溶液を添加し、混合物を48h静置した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水(10mL)中に溶解させ、塩酸の添加により生成物を沈殿させた。固体の塊を吸引を用いて濾過し、水(5mL)で洗浄し、乾燥させ、標題の化合物を非晶質の固体で得た。
【０２７６】
収量：0.45g(82％)。
【０２７７】
RF(SiO2,クロロホルム／エタノール 10:1) 0.35。
【０２７８】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.30-7.60(m, 14H)；7.13(m, 4H)；6.91(d, 2H)；6.58(d, J=9.0Hz, 1H)；6.18(t, J=7.9Hz, 1H)；4.67(s, 2H)；3.52(d, J=7.9Hz, 2H)；2.21(s, 3H)。
【０２７９】
標題の酸(0.45g, 0.730mmol)および(L)-リジン(0.11g, 0.730mmol)の混合物をメタノール(35mL)中に溶解させ、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルと共に粉砕して、標題の化合物のL-リジネートを二水和物で得た。
【０２８０】
収量：0.50g(90％)。
【０２８１】
M.p. 163-179℃。
【０２８２】
C40H30O3S, C6H14N2O2, 2H2Oについて：
計算値：C, 71.48％；H, 6.26％；N, 3.62％；S, 4.15％；
測定値：C, 71.00％；H, 6.54％；N, 3.59％；S, 4.28％。
【０２８３】
例2  4-[3,3-ビス[4-(フェニルエチニル)フェニル]アリルスルファニル]-2-フェノキシ]酢酸
【化１３】
2007536341.tif 000013
4,4'-ジチオbis[(2-フェノキシ)酢酸 ジエチルエステル]:
クロロスルホン酸(168g, 1.44mol)を−5℃にまで冷却し、(2-ブロモフェノキシ)酢酸エチル(93.0g, 0.36mol；J. Org. Chem. 1962, 27, 3010に記載の通りに調製)を、反応混合物の温度が０℃を超えない速度で撹拌しながら滴下添加した(約20min)。この混合物を放置して周囲温度にまで昇温させ(1h)、次いで砕いた氷(1kg)に注いだ。生成物を、ジクロロメタンで抽出し(3x250mL)；合体した有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗製の(2-ブロモ-4-クロロスルホニルフェノキシ)酢酸エチルを得、これをさらに精製せずに次のステップで用いた。
【０２８４】
収量：40.0g(31％)。
【０２８５】
酢酸(80mL)中の上記エステル(40.0g, 0.112mol)の溶液を、赤リン(10.0g, 0.322mol)、ヨウ素(1.38g, 55.0mmol)および酢酸(80mL)の撹拌した混合物に80℃で滴下添加した。次いでこの反応混合物を3h還流させ、水(20mL)を添加し、混合物全体をさらに2h還流させた。冷却後、赤リンを濾過除去し、酢酸で洗浄した(2x20mL)。濾液を水(600mL)で希釈し、生成物を、クロロホルムを用いた抽出(3x300mL)により分離した。合体した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、4,4'-ジチオbis[(2-フェノキシ)酢酸]を得た。
【０２８６】
収量：23.0g(78％)。
【０２８７】
M.p. 146-150℃。
【０２８８】
上記酸(23.0g, 87.0mmol)、硫酸(25.0g, 261mmol)およびエタノール(250mL)の混合物を12h還流させ、エタノールを真空下で蒸発させ、残渣をエーテル(200mL)中に溶解させた。溶液を、水(2x50mL)及び 炭酸水素ナトリウムの5％水溶液(2x50mL)で洗浄し、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶液を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60,クロロホルム)により精製して、4,4'-ジチオbis[(2-フェノキシ)酢酸ジエチルエステル]を得た。
【０２８９】
収量：19.0g(75％)。
【０２９０】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.69(d, J=2.4Hz, 2H)；7.35(dd, J=2.4 and 8.8Hz, 2H)；6.69(d, J=8.8Hz, 2H)；4.67(s, 4H)；4.26(q, J=7.2Hz, 4H)；1.29(t, J=7.2, 6H)。
【０２９１】
一般手順(B)
ステップＢ：
上記ジエステル(2.32g, 4.00mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(20mL)中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(0.30g, 7.90mmol)を5℃で数回に分けて添加し、混合物を30min撹拌した。2-ブタノン(30mL)中の3,3-ビス[4-(フェニルエチニル)フェニル]アリルブロミド(1.80g, 3.80mmol；例１に記載の通りに調製)の溶液、及び炭酸カリウム(1.40g, 10.0mmol)を添加し、得られた混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで7h還流させた。水(200mL)及び ベンゼン(150mL)を添加し；有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ベンゼン)により精製して、4-[3,3-ビス[4-(フェニルエチニル)フェニル]アリルスルファニル]-2-フェノキシ]酢酸エチルを得た。
【０２９２】
収量：1.45g(56％)。
【０２９３】
RF(SiO2, ベンゼン) 0.40。
【０２９４】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.48-7.59(m, 6H)；7.43(d, J=8.5Hz, 2H)；7.30-7.39(m, 7H)；7.18(dd, J=2.2 and 8.5Hz, 1H)；7.12(d, J=8.5Hz, 2H)；6.94(d, J=8.5Hz, 2H)；6.66(d, J=8.5Hz, 1H)；6.16(t, J=7.9Hz, 1H)；4.68(s, 2H)；4.25(q, J=7.2Hz, 2H)；3.52(d, J=7.9Hz, 2H)；1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０２９５】
一般手順(D)
ステップＡ：
上記エステル(1.45g, 2.10mmol)を、エタノール(30mL)及びテトラヒドロフラン(30mL)の混合物中に溶解させ；水酸化ナトリウム(2mL, 10.0mmol)の20％溶液を添加し、得られた混合物を48h静置した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水(50mL)中に溶解させ、塩酸を用いて酸性にした。生成物を、クロロホルムで抽出した(3x25mL)。合体した有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60,クロロホルム)により精製し、標題の化合物を得た。
【０２９６】
収量：0.87g(62％)。
【０２９７】
RF(SiO2,クロロホルム／エタノール 10:1)：0.55。
【０２９８】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.48-7.59(m, 6H)；7.43(d, J=8.5Hz, 2H)；7.39-7.30(m, 7H)；7.19(dd, J=2.2 and 8.5Hz, 1H)；7.13(d, J=8.5Hz, 2H)；6.95(d, J=8.5Hz, 2H)；6.67(d, J=8.5Hz, 1H)；6.15(t, J=7.9Hz, 1H)；4.71(s, 2H)；3.53(d, J=7.9Hz, 2H)。
【０２９９】
標題の酸(0.87g, 1.33mmol)および(L)-リジン(0.194g, 1.33mmol)の混合物をメタノール(35mL)中に溶解させ、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテル(2x10mL)と共に粉砕し、標題の化合物のL-リジネートを三水和物で得た。
【０３００】
収量：0.85g(80％)。
【０３０１】
M.p. 164-169℃。
【０３０２】
C45H41BrN2O5S, 3H2Oについて：
計算値：C, 63.15％；H, 5.53％；Br, 9.34％；N, 3.27％；S, 3.75％；
実測値：C, 62.79％；H, 5.06％；Br, 9.99％；N, 4.07％；S, 3.51％。
【０３０３】
例3  [4-[3,3-ビス[4-[(チオフェン-2-イル)エチルニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１４】
2007536341.tif 000014
乾燥テトラヒドロフラン(70mL)中の臭化ビニル(9.0g, 84mmol)の少量の溶液をマグネシウム削り屑(2.0g, 82mmol)に添加し、数滴の1,2-ジブロモエタンを用いて反応を開始させた。反応混合物を高温に維持しながら臭化ビニルの残りの溶液を滴下添加し、混合物を30min撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中の4,4'-ジヨードベンゾフェノン(17.0g, 39mmol)の溶液を還流下にて滴下添加し、添加が完了したら反応混合物を30min撹拌した。この混合物を冷却し、ベンゼン(100mL)で希釈し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液(15mL)を滴下添加した。30min後、有機相を分離し、乾燥させ(K2CO3)、真空下で蒸発させた。残渣をベンゼン中に溶解させ、SiO2(200g)を用いるカラムを介して濾過し、14.4g(79％)の3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルアルコールを得た。
【０３０４】
M.p. 83-85℃(軽油)。RF(SiO2, CHCl3) 0.31。
【０３０５】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3)：7.65(m, 4H)；6.92(m, 4H)；6.22(t, J=7.0Hz, 1H)；4.18(d, J=7.0Hz, 2H)；1.61(s, 1H)。
【０３０６】
一般手順(F)
ステップＡ：
ジクロロメタン(50mL)中のトリメチルシリルブロミド(5.2g, 34mmol)の溶液に、ジクロロメタン(100mL)中の上記アルコール(14.4g, 31mmol)の溶液を０℃で撹拌しながら滴下添加した。この反応混合物を一晩静置し、次いで、炭酸水素ナトリウムの5％溶液(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させて、15.9g(97％)の3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルブロミドを得た。
【０３０７】
M.p. 105-109℃(軽油)。RF(SiO2, ベンゼン) 0.72。
【０３０８】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3)：7.76(m, 2H)；7.62(m, 2H)；6.93(m, 4H)；6.32(t, J=8.6Hz, 1H)；3.98(d, J=8.6Hz, 2H)。
【０３０９】
ステップＢ：
2-ブタノン(25mL)中の(2-メチル-4-メルカプトフェノキシ)酢酸エチル(3.4g, 15.0mmol)の溶液を、2-ブタノン(25mL)中の上記ブロミド(7.2g, 14.0mmol)および炭酸カリウム(2.5g, 18.0mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を10h還流させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, 170g, ベンゼン)により精製して、9.0g(98％)の4-(3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル)-2-メチルフェノキシ酢酸エチルを得た。RF(SiO2, ベンゼン) 0.45。
【０３１０】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.59(m, 4H)；7.09(m, 2H)；6.85(m, 2H)；6.59(m, 2H)；6.11(t, J=8.0Hz, 1H)；4.62(s, 2H)；4.23(q, J=7.2Hz, 2H)；3.44(d, J=8.0Hz)；2.20(s, 3H)；1.27(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０３１１】
一般手順(E)
ステップＢ：
テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M 溶液(4.70mL, 4.7mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(412mg, 0.357mmol)を、乾燥テトラ-ヒドロフラン(15mL)中の[4-[3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(1010mg, 1.51mmol)、2-(トリメチルシリルエチニル)チオフェン(850mg, 4.71mmol；J. Org. Chem. 1996, 61, 6909に記載の通りに調製)およびエタノール(0.275mL, 4.71mmol)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を60℃にまで4.5h加熱し、続いて冷却した。この溶液をジクロロメタン(75mL)で希釈し、水(2x20mL)及び塩水(2x20mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル15:1＋0.1％のトリエチルアミン)により精製して、[4-[3,3-ビス[4-[(チオフェン-2-イル)エチルニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを、黄色の油状物で得た。
【０３１２】
収量：260mg(27％)。
【０３１３】
M.p. 〜--℃(油状物)。
【０３１４】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 90:10) 0.15。
【０３１５】
1H NMRスペクトル(250MHz, CDCl3, δH)：7.45(dm, J=8.4Hz, 2H)；7.40(dm, J=8.5Hz, 2H)；7.29(m, 4H)；7.12(m, 4H)；7.01(m, 2H)；6.90(dm, J=8.3Hz, 2H)；6.56(dm, J=9.1Hz, 1H)；6.18(t, J=8.0Hz, 1H)；4.62(s, 2H)；4.23(q, J=7.2Hz, 2H)；3.51(d, J=7.9Hz, 2H)；2.22(s, 3H)；1.26(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０３１６】
一般手順(D)
窒素雰囲気中において、一水和水酸化リチウム(28mg, 0.667mmol)を、テトラヒドロフラン／メタノール／蒸留水の混合物(5:1:1；7mL)中の上記エステル(328mg, 0.520mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を60min冷却下で撹拌した。塩化アンモニウム(10mL)の飽和溶液を添加し、混合物を、数滴の1M 塩酸により酸性にし、得られた混合物をエーテルで抽出した(3x20mL)。有機溶液を水(2x10mL)及び塩水(2x10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, クロロホルム／メタノール 95:5)により精製して、標題の酸を得た。
【０３１７】
収量：222mg(71％)。
【０３１８】
M.p. ---(油状物)。
【０３１９】
RF(SiO2,クロロホルム／メタノール 85:15) 0.20。
【０３２０】
1H NMRスペクトル(250MHz, CDCl3, δH)：7.44(dm, J=8.4Hz, 2H)；7.37(dm, J=8.5Hz, 2H)；7.29-7.24(m, 4H)；7.11(m, 4H)；7.02-6.97(m, 2H)；6.91(d, J=8.2Hz, 2H)；6.56(d, J=9.1Hz, 1H)；6.16(t, J=8.1Hz, 1H)；4.57(s, 2H)；3.49(d, J=7.9Hz, 2H)；2.17(s, 3H)。
【０３２１】
蒸留水(0.5mL)中のL-リジン(34mg, 0.233mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(145mg, 0.241mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を40min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(2x10mL)。残渣を無水エーテルと共に粉砕し(3x10mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０３２２】
収量：159mg(88％)。
【０３２３】
M.p. 136〜144℃(非晶質)。
【０３２４】
1H NMRスペクトル(250MHz, DMSO-d6, δH)：7.30-7.70(m, 〜8H)；6.85-7.25(m, 8H)；6.65(bd, 1H)；6.23(bd, 1H)；4.25(s, 〜2H)；3.45(bd, 2H)；3.24(bs, 1H)；2.70(bm, 〜2H)；2.08(s, 3H)；1.80-1.15(m, 〜6H)。
【０３２５】
例4  {4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-3-イルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸
【化１５】
2007536341.tif 000015
一般手順(E)
ステップＢ：
テトラヒドロフラン(3.60mL, 3.6mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(345mg, 0.299mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M 溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(14mL)中の[4-[3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(1g, 1.49mmol；例3に記載の通りに調製)、3-(トリメチルシリルエチニル)チオフェン(753mg, 4.18mmol；J. Org. Chem. 1996, 61, 6909に記載の通りに調製)およびエタノール(0.2mL, 3.43mmol)の脱気した溶液に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気中に60℃で4.5h加熱し、3-(トリメチルシリルエチニル)チオフェン(377mg, 2.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg, 0.150mmol)、テトラヒドロフラン(1.80mL, 1.8mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M 溶液、およびエタノール(0.1mL, 1.71mmol)を再び添加した。この混合物を60℃で1.5h加熱し、続いて冷却した。この溶液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2x40mL)及び塩水(2x40mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 15:1)により精製し、[4-[3,3-ビス[4-[(チオフェン-3-イル)エチルニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを黄色の油状物で得た。
【０３２６】
収量：298mg(32％)。
【０３２７】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 90:10) 0.20。
【０３２８】
1H NMRスペクトル(250MHz, CDCl3, δH)：7.47-6.88(m, 〜17H)；6.18(t, 1H)；4.62(s, 〜2H)；4.23(q, J=7.1Hz, 2H)；3.51(d, J=8.0Hz, 2H)；2.22(s, 3H)；1.26(t, J=7.1Hz, 3H)。
【０３２９】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、水酸化リチウム一水和物(25mg, 0.596mmol)を、テトラヒドロフラン／メタノール／蒸留水混合物(5:1:1；28mL)中の上記エステル(248mg, 0.393mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を冷却下で90min撹拌した。酒石酸(4mL)の希釈水溶液を添加し、混合物を水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2x100mL)で抽出した。合体したエーテル層を水(30mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60,クロロホルム／メタノール 98:2；95:5)により精製して、標題の酸を得た。
【０３３０】
収量：130mg(55％)。
【０３３１】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 9:1) 0.20。
【０３３２】
1H NMRスペクトル(250MHz, DMSO, δH)：7.91-6.66(m, 〜17H)；6.23(t, J=7.9Hz, 1H)；4.39(s, 2H)；3.47(d, 〜2H)；2.09(s, 3H)。
【０３３３】
蒸留水(0.5mL)中のL-リジン(28mg, 0.192mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(121mg, 0.201mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を90min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(2x10mL)。残渣を無水エーテルと共に粉砕し(2x15mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０３３４】
収量：147mg(98％)。
【０３３５】
M.p. 150〜157℃(非晶質)。
【０３３６】
1H NMRスペクトル(200MHz, DMSO-d6, δH)：7.78-6.44(m, 〜17H)；6.09(t, J=8.0Hz, 1H)；4.06(s, 〜2H)；3.29(d, 〜2H(overlapped))；2.98(m, 〜1H)；2.58-2.53(m, 2H)：1.92(s, 3H)；1.66-1.09(m, 〜6H)。
【０３３７】
例5  [4-[3,3-ビス[4-[(ピリジン-2-イル)エチルニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１６】
2007536341.tif 000016
一般手順(E)
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(77mg, 0.404mmol)、イソブチルアミン(0.90mL, 9.06mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(115mg, 0.010mmol)を、乾燥エーテル(35mL)中の、[4-[3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(646mg, 0.963mmol；例3に記載の通りに調製)および2-エチニルピリジン(0.40mL, 3.96mmol)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を周囲温度で2h撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 2:1)により精製し、[4-[3,3-ビス[4-[(ピリジン-2-イル)エチルニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを黄色の油状物で得た。
【０３３８】
収量：366mg(61％)。
【０３３９】
M.p. 〜--(油状物)。
【０３４０】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 2:1) 0.10。
【０３４１】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：8.63(m, 2H)；7.69(m, 2H)；7.53(m, 6H)；7.24(m, 2H)；7.14(m, 4H)；6.90(d, J=8.1Hz, 2H)；6.57(dm, J=9.0Hz, 1H)；6.20(t, J=8.0Hz, 1H)；4.63(s, 2H)；4.23(q, J=7.1Hz, 2H)；3.50(d, J=8.0Hz, 2H)；2.22(s, 3H)；1.26(t, J=7.1Hz, 3H)。
【０３４２】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、水酸化リチウム一水和物(30mg, 0.715mmol)を、テトラヒドロフラン／メタノール／蒸留水混合物(5:1:1；7mL)中の、上記エステル(346mg, 0.557mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を60min冷却下で撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を半分にし、水(15mL)で希釈し、酢酸(40mg, 0.666mmol)を用いて中和させ、エーテル(3x15mL)及びクロロホルム(3x10mL)で抽出した。合体した有機層を、水(2x10mL)及び塩水(2x10mL)用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60、ジクロロ-メタン／メタノール 96:4〜92:8)により精製して、標題の酸を得た。
【０３４３】
収量：174mg(53％)。
【０３４４】
M.p. ---(油状物)。
【０３４５】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 90:10) 0.20。
【０３４６】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：8.63(m, 〜2H)；7.79-7.14(m, 〜14H)；6.76(m, 3H)；6.18(t, J=8.2Hz, 1H)；4.71(bs, 2H)；3.72(m, 2H)；2.27(s, 3H)。
【０３４７】
蒸留水(0.5mL)中のL-リジン(18.5mg, 0.127mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(79mg, 0.133mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を90min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(2x10mL)。残渣を無水エーテルと共に粉砕して(3x10mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０３４８】
収量：52mg(53％)。
【０３４９】
M.p. 144〜152℃(非晶質)。
【０３５０】
1H NMRスペクトル(200MHz, DMSO-d6, δH)：8.61(bs, 2H)；7.94-6.75(m, 〜17H)；6.14(bt, 1H)；4.24(bs, 2H)；3.62(bm, 〜2H)；3.13(bm, 〜1H)；2.67(m, 2H)；2.15(bs, 3H)；1.75-1.19(m, 6H)。
【０３５１】
例6  {-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イルエチニルフェニル)アリルオキシ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
【化１７】
2007536341.tif 000017
炭酸カリウム(34.4g, 0.250mol)、および、ブタノン(20mL)中のブロモ酢酸メチル(16.1mL, 0.175mol)の溶液を、ブタノン(180mL)中の4-ヒドロキシ-3-メチルアセトフェノン(25g, 0.166mol)の溶液に添加し、混合物を1h還流させた。周囲温度にまで冷却後、白色の沈殿物を濾過除去し、濾液を真空下で蒸発させた。得られた固体を、ヘキサン／ジエチルエーテル／ジクロロメタンの混合物(120：120：50mL)中に溶解させ、真空下で濃縮することにより精製した。(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)酢酸メチルエステルを濾過し、ヘキサン(50mL)で洗浄した。
【０３５２】
収量：35.0g(95％)。
【０３５３】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 1:1) 0.75。
【０３５４】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.80-7.76(m, 2H)；6.70(d, J=9.0Hz, 1H)；4.74(s, 2H)；3.82(s, 3H)；2.55(s, 3H)；2.33(s, 3H)。
【０３５５】
ジクロロメタン(50mL)中の上記エステル(33.0g, 0.148mol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.281g, 0.00148mol)の溶液に、ジクロロメタン中の3-クロロペロキシ安息香酸(53.1g, 0.237mol；水中に77％)の溶液を添加した(300mL, 添加の前に硫酸マグネシウム上で乾燥させた）。この混合物を周囲温度で20h撹拌し、亜硫酸ナトリウム溶液(1M, 150mL)を添加し、２相の混合物を20min撹拌した。次いで、炭酸ナトリウム溶液(2M, 150mL)を添加し、次の10分間、不均質な混合物を勢いよく撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。この合体した有機層を炭酸ナトリウムの10％溶液(2x200mL)及び塩水(300mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)酢酸メチルエステルを黄色の固体で得た。
【０３５６】
収量：32.9g(93％)。
【０３５７】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 1:1) 0.80。
【０３５８】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：6.90(m, 2H)；6.68(d, J=8.6, 1H)；4.64(s, 2H)；3.80(s, 3H)；2.28(s, 6H)。
【０３５９】
無水メタノール(250mL)中の上記エステル(32.9g, 0.138mol)およびナトリウムメトキシド(0.746g, 0.0138mol)の混合物を24h撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、固体の残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解させた。この濁った混合物を濾過し、濾液を、炭酸水素ナトリウムのの飽和水溶液(2x150mL)及び塩水(200mL)で洗浄した。有機溶液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗成物を酢酸エチル／ヘキサンから再び結晶化させ、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸メチルエステルをオフホワイト色の結晶で得た。
【０３６０】
収量：24.0g(89％)。
【０３６１】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 99:1) 0.30。
【０３６２】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：6.66-6.58(m, 3H)；4.76(s, 1H)；4.59(s, 2H)；3.80(s, 3H)；2.25(s, 3H), 2.19(s, 3H)。
【０３６３】
ベンゼン(30mL)中のホスホノ酢酸トリエチル(17.0g, 78mmol)の溶液を、ベンゼン(30mL)中の水素化ナトリウム(60％ オイル中に懸濁；3.20g, 80mmol)の混合物に、撹拌しながら周囲温度で滴下添加した。30min後、ベンゼンおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物(2:1, 200mL)中の4,4'-ジヨードベンゾフェノン(17.0g, 39mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を20h撹拌し、塩酸5％水溶液(100mL)を用いてクエンチングし、水(100mL)で洗浄した。合体した有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、3,3-ビス[4-ヨードフェニル]アクリル酸エチルを得た。
【０３６４】
収量：17.40g(88％)。
【０３６５】
M.p. 95-100℃。
【０３６６】
RF(SiO2, ベンゼン) 0.46。
【０３６７】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.69(q, 4H)；6.97(q, 4H)；6.34(s, 1H)；4.07(q, J=7.15, 2H)；1.16(t, J=7.15Hz, 3H)。
【０３６８】
窒素雰囲気中において、水素化ジイソブチルアルミニウム(テトラヒドロフラン中の16％溶液(100mL, 90mmol)を、テトラヒドロフラン(150mL)中の上記エステル(16.4g, 32mmol)の溶液を−10℃で滴下添加した。この反応混合物を48h周囲温度で撹拌した。次いで水(100mL)及び濃塩酸(30mL)を用いてクエンチングした。混合物を酢酸エチルで抽出し(3x100mL)、合体した有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60,クロロホルム)に供した。第１の画分は出発エステル(3.2 g)を含み、次の画分により3-ビス(4-ヨードフェニル)プロプ-2-エン-1-オールを白色の固体で得られた。
【０３６９】
収量：10.4g(86％  変換された出発化合物をもとに計算)。
【０３７０】
M.p. 140℃。
【０３７１】
RF(SiO2,クロロホルム) 0.31。
【０３７２】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.65(q, 4H)；6.92(q, 4H)；6.22(t, J=6.7Hz, 1H)；4.18(d, J=6.7Hz, 2H)；1.61(s, 1H)。
【０３７３】
一般手順(E)
ステップＡ：
ベンゼン(150mL)中の3,3-ビス(4-ヨードフェニル)プロプ-2-エン-1-オール(3.8g, 8.2mmol)および (4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(1.8g, 9.0mmol)の溶液にトリ-n-ブチルホスフィン(2.43g, 12.0mol)を窒素下にて添加した。この反応混合物を０℃にまで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩(3.08g, 15.0mmol)を慎重に添加した。撹拌を0℃で2h続け、次いで室温で16h続けた。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン／ベンゼン混合物4.1を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより2.4g(46％)の(4-[3,3-ビス-(4-ヨードフェニル)アリルオキシ]-2-メチルフェノキシ)酢酸メチルエステルを油状物で得た。
【０３７４】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル  5:2) 0.65。
【０３７５】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：6.93-7.80(m, 8H)；6.65(m, 3H)；6.33(t, J=8Hz, 1H)；4.61(s, 2H)；4.49(d, J= 8Hz, 2H)；3.81(s, 3H)；2.28(s, 3H)。
【０３７６】
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(70mg, 0.50mmol)、イソブチルアミン(1.0mL, 10mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(138mg, 0.012mmol)を、乾燥エーテル(45mL)中の上記メチルエステル(672mg, 1.0mmol)および2-エチニルピリジン(0.40mL, 4.0mmol)の脱気した溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で3hアルゴン雰囲気中において撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 2:1 →酢酸エチル) により精製し、{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸メチルエステルを油状物で得た。
【０３７７】
収量：490mg(79％)。
【０３７８】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 2:1) 0.20。
【０３７９】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：8.63(m, 2H)；7.52-7.74(m, 8H)；7.24(m, 6H)；6.95(m, 3H)；6.38(t, J=8.0Hz, 1H)；4.59(s, 2H)；4.54(d, J=8.0Hz, 2H)；3.79(s, 3H)；2.26(s, 3H)。
【０３８０】
一般手順(D)
アルゴン雰囲気中で、水酸化リチウム一水和物(42mg, 1.0mmol)を、テトラヒドロフラン／メタノール／蒸留水の混合物(5:1:1；10mL)中の上記エステル(460mg, 0.739mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を90min冷却下で撹拌した。この反応混合物を、塩化アンモニウムの10％溶液を用いて中和し、クロロホルムで抽出した(3x25mL)。合体した有機層を塩水で洗浄し(2x10mL)、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, クロロホルム／メタノール 9:1) により精製して、標題の酸を得た。
【０３８１】
収量：174mg(78％)。
【０３８２】
M.p. ---(油状物)。
【０３８３】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 2:1) 0.15。
【０３８４】
1H NMRスペクトル(250MHz, CD3COOD, δH)：8.60(m, 2H)；7.35(m, 12H)；7.27(m, 2H)；6.48-6.65(m, 3H)；6.43(t, J=8.0Hz, 1H)；4.45(d, 2H)；4.21(s, 2H)；2.11(s, 3H)。
【０３８５】
蒸留水(1.0mL)中のL-リジン(72mg, 0.493mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(20mL)中の上記酸(300mg, 0.493mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を90min撹拌し、木炭を用いて濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を無水エーテルと共に粉砕し(3x10mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０３８６】
収量：149mg(40％)。
【０３８７】
M.p. 185-193℃(非晶質)。
【０３８８】
1H NMRスペクトル(200MHz, DMSO-d6, δH)：8.60(m, 2H)；7.79(m, 2H)；7.55-7.70(m, 6H)；7.41(m, 2H)；7.30(m, 4H)；6.52-6.70(m, 3H)；6.43(t, J=7.8Hz, 1H)；4.45(d, 2H)；4.21(s, 2H)；3.45(bm, 〜2H)；2.11(s, 3H)。
【０３８９】
例7  {-[3,3-ビス-(4-フラン-2-イルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸
【化１８】
2007536341.tif 000018
一般手順(E)
ステップＣ：
エチニルトリメチルシラン(1.33mL, 9.60mmol)を、トリエチルアミン(71mL)中の、{4-[3,3-ビス-(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチルエステル(2.20g, 3.28mmol；例3に記載の通りに調製)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(114mg, 0.099mmol)およびヨウ化銅(I)(44mg, 0.231mmol)の脱気した溶液に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気中において80℃で30min撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。残渣をエーテル(100mL)と共に粉砕し、得られた懸濁物を濾過除去し、濾液を真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 20:1)により精製し、{4-[3,3-ビス-(4-トリメチルシラニルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチルエステルを得た。
【０３９０】
収量：1.42g(71％)。
【０３９１】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 20:1) 0.25。
【０３９２】
1H NMRスペクトル(250MHz, CDCl3, δH)：7.41-6.54(m, 〜11H)；6.14(t, 1H)；4.60(s, 2H)；4.23(q, J=7.1Hz, 2H)；3.46(d, J=8.0Hz, 2H)；2.20(s, 3H)；1.26(t, J=7.1Hz, 〜3H)；0.25(m, 〜18H)。
【０３９３】
上記エステル(1.11g, 1.82mmol)を無水メタノール(42mL)及び乾燥ジクロロメタン(42mL)中に溶解させ、得られた溶液を脱気し、氷水を用いて冷却した。窒素雰囲気中で、無水炭酸カリウム(43mg, 0.311mmol)を添加し、得られた懸濁物を19h冷却下で撹拌した。この混合物をジクロロメタン(200mL)及び塩水(250mL)で希釈し、層を分離した。この水溶液層を、ジクロロメタン(100mL)で抽出し、合体した有機層を水(3x150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 20:1) により精製して、{4-[3,3-ビス-(4-エチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸メチルエステルを黄色の油状物で得た。
【０３９４】
収量：595mg(72％)。
【０３９５】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 9:1) 0.20。
【０３９６】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.44-6.53(m, 〜11H)；6.16(t, J=8.0Hz, 1H)；4.64(s, 2H)；3.77(s, 3H)；3.47(d, J=8.0Hz, 2H)；3.11(s, 1H)；3.09(s, 1H)；2.20(s, 3H)。
【０３９７】
ステップＤ：
ヨウ化銅(I)(7mg, 36mmol)およびジクロロbis(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7mg, 10mmol)およびを、トリエチル-アミン(4mL)中の、{4-[3,3-ビス-(4-エチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸メチルエステル(340mg, 0.7512mmol)、2-ブロモフラン(232mg, 1.58mmol)およびトリフェニルホスフィン(10mg, 38.1mmol)の脱気した混合物に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を80℃で2h加熱し、続いて冷却した。この溶液を、ジクロロメタン(35mL)で希釈し、濾過し、水(2x15mL)及び塩水(15mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル  9:1)により精製し、メチル{4-[3,3-ビス-(4-フラン-2-イルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸を油状物で得た。
【０３９８】
収量：360mg(82％)。
【０３９９】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 9:1) 0.20。
【０４００】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.42(m , 6H)；712(m, 4H)；6.87(m, 2H)；6.68(m, 2H)；6.53(m, 1H)；6.44(m, 2H) 6.19(t, 1H)；4.64(s, 2H)；3.76(s, 3H)；3.49(d, 2H)；2.21(s, 3H)。
【０４０１】
一般手順(D)
窒素雰囲気中において、蒸留水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(43mg, 0.847mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン／メタノール 混合物(1:1；15mL)中の上記エステル(330mg, 0.564mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得れらた溶液を90min冷却下で撹拌した。この反応混合物を水(15mL)で希釈し、酒石酸の10％溶液(0.049mL, 0.857mmol)を用いて中和し、クロロホルムで抽出した(3x20mL)。混合物を水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、十分に純粋な粗製の標題の酸を得た。
【０４０２】
収量：295mg(92％)。
【０４０３】
M.p. ---(油状物)。
【０４０４】
RF(SiO2，クロロホルム／メタノール 9:1) 0.20。
【０４０５】
蒸留水(1.0mL)中のL-リジン(69mg, 0.473mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中の上記酸(290mg, 0.473mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を30min撹拌し、濾過し(活性炭Noriteを用いる)、真空下で蒸発させた。残渣を無水エーテルと共に粉砕し(3x30mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０４０６】
収量：126mg(37％)。
【０４０７】
M.p. 145-155℃(非晶質)。
【０４０８】
1H NMRスペクトル(300MHz, CD3COOD, δH)：7.42-7.53(m, 6H)；7.11-7.19(m, 4H)；6.87(m, 2H)；6.70(m, 3H)；6.48(m, 2H)；6.25(t, J=7.9Hz, 1H)；4.75(s, 2H)；4.07(bs, 1H)；3.50(d, J=8.0Hz, 2H)；3.09(bs, 2H)；2.13(s, 3H)。
【０４０９】
例8  (4-{3,3-ビス-[4-(1-メチル-1H-ピロル-2-イルエチニル)フェニル]アリルスルファニル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１９】
2007536341.tif 000019
一般手順(E)
ステップＢ：
メチル-2-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロル (0.63g, 3.55mmol； Synthesis, 1996, 589に記載の通りに調製)を、無水テトラヒドロフラン(15mL)中の{4-[3,3-ビス-(4-ヨードフェニル)-アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチルエステル(1.00g, 1.49mmol；例3に記載の通りに調製)の脱気した溶液に添加した。無水エタノール(0.21mL, 0.35mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M 溶液, 3.6mL, 3.60mmol)を添加し、溶液を周囲温度で15min撹拌し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.30mmol)を添加し、この反応混合物を50℃で4h撹拌した。さらなる1-メチル-2-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロル(0.32g, 1.80mmol)を添加し、こげ茶色の混合物を50℃でさらに3h撹拌した。得られたこげ茶色の溶液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、有機相を水(3x50mL)及び塩水(2x25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー (Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 95:5)を用いて精製し、(4-{3,3-ビス-[4-(1-メチル-1H-ピロル-2-イルエチニル)-フェニル]アリルスルファニル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルエステルを得た。
【０４１０】
収量：0.27g(29％)。
【０４１１】
RF(SiO2,クロロホルム／メタノール 95:5) 0.40。
【０４１２】
1H NMRスペクトル(250MHz, CDCl3, δH)：7.42(d, J=8.0Hz, 2H)；7.36(d, J=8.2Hz, 2H)；712-7.10(m, 4H)；6.88(d, J=8.0Hz, 2H)；6.70-6.68(m, 2H)；6.58-6.47(m, 3H)；6.16(t, J=7.9Hz, 1H)；6,14-6,11(m, 2H)；4.61(s, 2H)；4.23(q, J=7.1Hz, 2H)；3.76(s, 3H)；3.72(s, 3H)；3.51(d, J=7.9Hz, 2H)；2.21(s, 3H)；1.26(t, J=7.1Hz, 3H)。
【０４１３】
一般手順(D)
ステップＡ：
水(1.5mL)中の水酸化リチウム一水和物(36mg, 0.85mmol)の溶液を、エタノール(1.5mL)及び テトラヒドロフラン(3mL)中の上記エチルエステルの溶液に添加し、混合物を周囲温度で1.5h撹拌した。得られた溶液を水(10mL)で希釈し、2M 塩酸を用いてpH 〜2にまで酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水(3x15mL)及び塩水(2x10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー (Fluka 60, ジクロロメタン／メタノール 95:5)により精製して、標題の酸を得た。
【０４１４】
収量：140mg(59％)。
【０４１５】
RF(SiO2,クロロホルム／メタノール 90:10) 0.25。
【０４１６】
1H NMRスペクトル(250MHz, CDCl3+50μL CD3COOD, δH)：7.40(d, J=8.3Hz, 2H)；7.33(d, J=8.4Hz, 2H)；7.12-7.08(m, 4H)；6.87(d, J=8.3Hz, 2H)；6.68-6.65(m, 2H)；6.54-6.52(m, 1H)；6.48-6.43(m, 2H)；6.14(t, J=7.9Hz, 1H)；6.11-6.07(m, 2H)；4.65(s, 2H)；3.73(s, 3H)；3.70(s, 3H)；3.4+(d, J=7.9Hz, 2H)；2.18(s, 3H)。
【０４１７】
水(0.7mL)中のL-リジネート(30mg, 0.2mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(120mg, 0.2mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で1.5h撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、無水エタノール(20mL)を用いて２回蒸発させ、得られた固体を無水ジエチルエーテルと共に粉砕した(3x25mL)。これにより標題の酸のL-リジネートを得た。
【０４１８】
収量：130mg(88％)。
【０４１９】
M.p.：146-148℃。
【０４２０】
1H NMRスペクトル(250MHz, DMSO-d6, δH)：7.47(d, J=8.0Hz, 2H)；7.41(d, J=8.2Hz, 2H)；7.11(d, J=8.2Hz, 2H)；7.04-7.02(m, 2H)；6.91-6.88(m, 4H)；6.62( d, J=8.9Hz, 1H)；6.44-6.41(m, 2H)；6.20(t, J=7.9Hz, 1H)；6.05-6.02(m, 2H)；4.21(s, 2H)；3.69(s, 3H)；3.66(s, 3H)；3.45(d, J=7.7Hz, 2H)；3.12(m, 〜1H)；2.71-2.63(m, 〜2H)；2.06(s, 3H)；1.66-1.21(m, 〜6H)。
【０４２１】
例9  [4-[3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２０】
2007536341.tif 000020
パラホルムアルデヒド (122mg, 4.06mmol)、ヨウ化銅(I)(74mg, 0.389mmol)およびモルホリン(0.35mL, 4.01mmol)を、ジオキサン(20mL)中の3,3-ビス(4-エチルニルフェニル)アリルアルコール(478mg, 1.85mmol；例10に記載の通りに調製)の溶液に添加した。得られた混合物を160min還流させ、冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60，アンモニア／メタノール 98.5:1.5を用いて飽和されたクロロホルム)により精製して、3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル]フェニル]アリルアルコールを油状物で得た。
【０４２２】
収量：696mg(82％)。
【０４２３】
M.p. ---(油状物)。
【０４２４】
RF(SiO2，アンモニア／メタノール 95:5を用いて飽和されたクロロホルム) 0.40。
【０４２５】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.45(dm, J=8.4Hz, 2H)；7.35(dm, J=8.5Hz, 2H)；7.16(dm, J=8.5Hz, 2H)；7.10(dm, J=8.4Hz, 2H)；6.26(t, J=6.7Hz, 1H)；4.22(d, J=6.7Hz, 2H)；3.77(m, 8H)；3.53(s, 2H)；3.51(s, 2H)；2.65(m, 8H)。
【０４２６】
一般手順(B)
ステップＡおよびＢ：
乾燥エーテル中の塩化水素の過剰量の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の上記アリルアルコール(406mg, 0.889mmol)の溶液に滴下添加した。形成された不均質な混合物を10min撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。塩化チオニル(10mL)を残渣に添加し；形成された溶液を90min撹拌し、真空下で蒸発させた。乾燥トルエン 15mL)を残渣に添加し、混合物を再び蒸発させた。窒素雰囲気中において、残渣を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.55mL, 8.90mmol)中に溶解させ、続いて乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の (4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(339mg, 1.50mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、続いて水(75mL)中に注いだ。不均質な混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出し；有機層を回収し、塩水 (3x20mL)、水(2x20mL)及び塩水(2x20mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60，アンモニア／メタノール 99:1を用いて飽和させたクロロホルム) により精製して、4-[3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを油状物で得た。
【０４２７】
収量：464mg(79％)。
【０４２８】
M.p. ---(油状物)。
【０４２９】
RF(SiO2，アンモニア／メタノール 95:5を用いて飽和されたクロロホルム) 0.45。
【０４３０】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.37(d, J=8.3Hz, 2H)；7.31(d, J=8.4Hz, 2H)；7.08(m, 4H)；6.84(d, J=8.3Hz, 2H)；6.56(d, J=9.2Hz, 1H)；6.14(t, J=7.8Hz, 1H)；4.61(s, 2H)；4.23(q, J=7.2Hz, 2H)；3.79(m, 8H)；3.50(m, 6H)；2.65(m, 8H)；2.20(s, 3H)；1.26(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０４３１】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、水酸化リチウム一水和物(45mg, 1.07mmol)を、トラヒドロフラン／メタノール／水の混合物(5:1:1；7mL)中の上記エステル(450mg, 0.667mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を2h冷却下で撹拌した。この反応溶液を水(20mL)で希釈し、全混合物をトルエンで洗浄した(4x10mL)。有機層を廃棄し、水溶液層を、水(3mL)中の氷酢酸(64mg, 1.07mmol)の溶液を添加することにより中和した。固体の塩化ナトリウムを濁った溶液に添加し、混合物をエーテルで抽出した(4x20mL)。合体した有機溶液を、塩水 (2x10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題の酸を油状物で得た。
【０４３２】
収量：294mg(68％)。
【０４３３】
M.p. ---(油状物)。
【０４３４】
RF(SiO2,クロロホルム／メタノール 85:15) 0.10。
【０４３５】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：11.10 and 10.55(bs, 1H)；7.35-6.95(m, 〜8H)；6.73(d, J=7.9Hz, 2H)；6.54(d, J=8.4Hz, 1H)；6.17(t, J=8.3Hz, 1H)；4.58(s, 2H)；3.80(bs, 8H)；3.61(s, 2H)；3.55(s, 2H)；3.44(d, J=8.2Hz, 2H)；2.82(bs, 〜4H)；2.73(bs, 〜4H)；2.20(s, 3H)。
【０４３６】
蒸留水(1mL)中のL-リジン(57mg, 0.390mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の上記酸(261mg, 0.410mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を90min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(2x10mL)。残渣を無水エーテルと共に粉砕し(2x10mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０４３７】
収量：271mg(84％)。
【０４３８】
M.p. 122〜139℃(非晶質)。
【０４３９】
1H NMRスペクトル(200MHz, DMSO-d6, δH)：8.07(bs, 〜2H)；7.43-6.83(m, 10H)；6.61(bd, J=8.4Hz, 1H)；6.18(bt, J=7.9Hz, 1H)；4.26(bs, 2H)；3.59-3.42(m, 14H)；3.23(bs, 〜1H)；2.70(bs, 〜2H)；〜2.50(bs, 〜8H)；2.06(s, 3H)；1.69-1.30(m, 〜6H)。
【０４４０】
例10  [4-[3,3-ビス[4-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピン-1-イル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２１】
2007536341.tif 000021
エチニルトリメチルシラン(1.95mL, 14.1mmol)を、トリエチルアミン(40mL)中の3,3-ジ(4-ヨードフェニル)アリルアルコール(2.50g, 5.41mmol；例3に記載の通りに調製)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(188mg, 0.163mmol)およびヨウ化銅(I)(72mg, 0.378mmol)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を90min撹拌し、続いてエーテル(40mL)で希釈した。得られた懸濁物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル(100mL)中に溶解させ、形成された溶液を1M 塩酸(3x20mL)、水(20mL)、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液(20mL)、水(20mL)及び塩水(20mL)で洗浄した。有機溶液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で蒸発させた。残渣を無水メタノール(70mL)中に溶解させ、得られた濁った溶液を脱気し、氷水を用いて冷却した。窒素雰囲気中において、無水炭酸カリウム(1.55g, 11.2mmol)を添加し、得られた懸濁物を2h冷却下で撹拌した。この懸濁物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解させ、溶液を水(3x20mL)及び塩水(20mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 2:1)により精製し、3,3-ビス(4-エチルニルフェニル)アリルアルコールを固化する油状物で得た。
【０４４１】
収量：1.02g(73％)。
【０４４２】
M.p. 94〜97℃(シクロヘキサン)。
【０４４３】
RF(SiO2, ジクロロメタン) 0.25。
【０４４４】
1H NMRスペクトル(250MHz, CDCl3, δH)：7.50(dm, J=8.4Hz, 2H)；7.41(dm, J=8.5Hz, 2H)；7.18(dm, J=8.7Hz, 2H)；7.12(dm, J=8.5Hz, 2H)；6.27(t, J=6.9Hz, 1H)；4.21(d, J=6.9Hz, 2H)；3.12(s, 1H)；3.10(s, 1H)。
【０４４５】
パラホルムアルデヒド (79mg, 2.63mmol)、ヨウ化銅(I)(49mg, 0.257mmol)およびジメチルアミンの40％水溶液(0.48mL, 3.79mmol)を、ジオキサン(13mL)中の上記アリルアルコール(298mg, 1.15mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を1h還流させ、冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60,アンモニア／メタノール 97:3を用いて飽和されたクロロホルム)により精製して、3,3-ビス[4-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピン-1-イル]フェニル]アリルアルコールを油状物で得た。
【０４４６】
収量：307mg(71％)。
【０４４７】
M.p. ---(油状物)。
【０４４８】
RF(SiO2，アンモニア／メタノール 95:5を用いて飽和されたクロロホルム) 0.30。
【０４４９】
1H NMRスペクトル(250MHz, CDCl3, δH)：7.43(dm, J=8.4Hz, 2H)；7.34(dm, J=8.6Hz, 2H)；7.17(dm, J=8.6Hz, 2H)；7.09(dm, J=8.4Hz, 2H)；6.25(t, J=6.9Hz, 1H)；4.22(d, J=6.8Hz, 2H)；3.47(s, 2H)；3.45(s, 2H)；2.37(s, 6H)；2.35(s, 6H)。
【０４５０】
一般手順(B)
ステップＡおよびＢ：
乾燥エーテル中の塩化水素の過剰量の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記アリルアルコール(307mg, 0.824mmol)の溶液に滴下添加した。形成された不均質な混合物を10min撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。塩化チオニル(10mL)を残渣に添加し；形成された溶液を60min撹拌し、真空下で蒸発させた。乾燥トルエン(15mL)を残渣に添加し、混合物を再び蒸発させた。窒素雰囲気中において、残渣を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.40mL, 8.03mmol)、続いて乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の (4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(308mg, 1.36mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、続いて水(75mL)中に注いだ。不均質な混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出し；有機層を回収し、塩水 (3x20mL)、水(2x20mL)及び塩水(2x20mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60，アンモニア／メタノール 99:1を用いて飽和されたクロロホルム)により精製して、4-[3,3-ビス[4-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピン-1-イル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを得た。
【０４５１】
収量：304mg(63％)。
【０４５２】
M.p. ---(油状物)。
【０４５３】
RF(SiO2，アンモニア／メタノール 95:5を用いて飽和されたクロロホルム) 0.45。
【０４５４】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.37(dm, J=8.3Hz, 2H)；7.32(dm, J=8.4Hz, 2H)；7.09(m, 4H)；6.83(dm, J=8.4Hz, 2H)；6.55(d, J=9.0Hz, 1H)；6.13(t, J=7.8Hz, 1H)；4.61(s, 2H)；4.23(q, J=7.2Hz, 2H)；3.48(m, 6H)；2.38(s, 6H)；2.35(s, 6H)；2.20(s, 3H)；1.26(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０４５５】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、蒸留水(0.5mL)中の水酸化リチウム一水和物(12mg, 0.286mmol)の溶液を、トラヒドロフラン／メタノールの混合物(5:1, 3mL)中の上記エステル(109mg, 0.188mmol)の氷水で冷却した溶液に添加した。得られた溶液を60min冷却下で撹拌し、水(0.8mL)中の氷酢酸(17mg, 0.283mmol)の溶液を添加して中和させ、ジクロロメタン(30mL)で希釈した。混合物を水(3x10mL)で洗浄し、回収した水相をジクロロメタン(10mL)を用いて再び抽出した。有機相を合体させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をセトニトリル(2x4mL)と共に粉砕し、標題の酸を固体の塊で得た。
【０４５６】
収量：51mg(49％)。
【０４５７】
M.p. 136〜144℃(非晶質)。
【０４５８】
RF(SiO2，アンモニア／メタノール 95:5を用いて飽和されたクロロホルム) 0.05。
【０４５９】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：9.49(bs, 〜1H)；7.32(m, 〜4H)；7.07(m, 4H)；6.71(d, J=7.9Hz, 2H)；6.59(d, J=9.0Hz, 1H)；6.15(t, J=8.0Hz, 1H)；4.55(s, 2H)；3.64(s, 2H)；3.52(s, 2H)；3.42(d, J=8.0Hz, 2H)；2.51(s, 6H)；2.41(s, 6H)；2.18(s, 3H)。
【０４６０】
例11  [4-[3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピニル]フェニル]アリルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２２】
2007536341.tif 000022
一般手順(A)
ステップＣ：
窒素雰囲気中において、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩(0.16mL, 0.807mmol)を、無水トルエンおよびテトラヒドロフランの混合物(2:1, 12mL)中の3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピニル]フェニル]アリルアルコール(290mg, 0.635mmol；例9に記載の通りに調製)、トリフェニルホスフィン(217mg, 0.827mmol)および (4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸メチル(137mg, 0.698mmol；例6に記載の通りに調製)の氷水で冷却した溶液に添加した。混合物を20min冷却下で撹拌し、続いて一晩周囲温度で撹拌した。この反応溶液を真空下で濃縮して半分の体積にし；トルエン(20mL)を添加し、得られた溶液を水酸化ナトリウム10％水溶液(3x20mL)、水(20mL)及び塩水(2x20mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ジクロロメタン／メタノール 98:2)により精製し、[4-[3,3-ビス[4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピニル]フェニル]アリルオキシ]-2-メチルフェノキシ]酢酸メチルを得た。
【０４６１】
収量：297mg(74％)。
【０４６２】
M.p. ---(油状物)。
【０４６３】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 95:5) 0.30。
【０４６４】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.72-6.57(m, 〜11H), 6.32(t, J=6.7Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.50(d, J=6.6Hz, 2H), 3.79(s, 〜3H), 3.78(m, 〜8H), 3.54(s, 2H), 3.51(s, 2H), 2.62(m, 〜8H), 2.25(s, 3H)。
【０４６５】
一般手順(D)
ステップＡ：
水酸化リチウム一水和物(38mg, 0.906mmol)を、テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物(5:1:1, 7mL)中の上記メチルエステル(191mg, 0.301mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を40℃で1h撹拌し、続いて蒸留水(4mL)中の氷酢酸(51.5μL, 0.901mmol)の溶液を添加し、混合物を水(50mL)及びエーテル(30mL)で希釈した。水相をエーテルで抽出し(2x30mL)、合体したエーテル層を水(2x20mL)及び塩水(2x20mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題の酸を油状物で得た。収量：171mg(92％)。
【０４６６】
M.p. ---(油状物)。
【０４６７】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 90:10) 0.20。
【０４６８】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.44-6.58(m, 〜11H), 6.33(t, J=6.8Hz, 1H), 4.54(s, 〜2H), 4.46(d, J=6.8Hz, 〜2H), 3.81(m, 〜8H), 3.63(s, 〜2H), 3.58(s, 〜2H), 2.76(m, 〜8H), 2.25(s, 〜3H)。
【０４６９】
蒸留水(0.5mL)中のL-リジン(37mg, 0.253mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(164mg, 0.264mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を90min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(3x10mL)。残渣を無水エーテルと共に粉砕し(2x15mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０４７０】
収量：147mg(73％)。
【０４７１】
M.p. 136-145℃(非晶質)。
【０４７２】
1H NMRスペクトル(200MHz, DMSO-d6, δH)：7.51-6.58(m, 〜11H)；6.36(t, J=6.8Hz, 1H)；4.44(d, J=6.8Hz, 2H)；4.21(s, 2H)；3.59(m, 〜8H)；3.52(s, 〜2H)；3.50(s, 〜2H)；3.18(m, 1H)；2.71(m, 〜2H)；〜2.50(m, 〜8H), 2.09(s, 3H), 1.70-1.27(m, 6H)。
【０４７３】
例12  [4-(3,3-ビス-{4-[3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-プロプ-1-イニル]-フェニル}アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]酢酸
【化２３】
2007536341.tif 000023
ブタノン(150mL)中の、1-ピペラジン-1-イル-エタノン(15.2g, 0.119mol；US 2973362に記載の通りに調製)、3-ブロモプロピン(17g, 0.143mol)および無水炭酸カリウム(21.5g, 0.156mol)の混合物を6h還流させた。分離した固体を濾過除去し、2-ブタノン(80mL)で洗浄し、2-ブタノンを真空下で蒸発させた。残渣を減圧蒸留により精製して、1-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)エタノンを得た。b.p. 115℃/7Torr)。
【０４７４】
収量：12.2g(62％)。
【０４７５】
M.p. 63-65℃。
【０４７６】
一般手順(E)
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(24mg, 0.126mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(63mg, 0.055mmol)を、無水トリエチルアミン(25mL)及び テトラヒドロフラン(15mL)の混合物中の[4-[3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(600mg, 0.895mmol；例3に記載の通りに調製)、1-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)エタノン(447mg, 2.69mmol)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を50℃で5h撹拌した。この暗色の懸濁物を真空下で蒸発させ、酢酸エチル(50mL)を残渣に添加し、混合物を水(2x50mL)及び塩水(2x40mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ジクロロメタン／メタノール 98:2, 95:5) により精製して、4-[3,3-ビス[4-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロプ-1-イニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを茶色の油状物で得た。
【０４７７】
収量：386mg(58％)。
【０４７８】
M.p. 〜--℃(油状物)。
【０４７９】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 95:5) 0.20。
【０４８０】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.38-6.50(m, 〜11H)；6.14(t, J=7.9Hz, 1H)；4.62(s, 2H)；4.24(q, 〜2H)；3.71-3.46(m, 〜8H)；3.58(s, 〜2H)；3.55(s, 〜2H)；3.48(d, 〜2H)；2.62(m, 〜8H)；2.20(s, 〜3H)；2.10(s, 〜3H)；2.08(s, 〜3H)；1.27(t, 〜3H)。
【０４８１】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、水酸化リチウム一水和物(32mg, 0.763mmol)を、テトラヒドロフラン／メタノール／蒸留水の混合物(5:1:1；7mL)中の上記エステル(378mg, 0.506mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を2h冷却下で撹拌した。氷酢酸(0.043mL, 0.752mmol)を滴下添加し、溶液をさらに10min撹拌した。この反応混合物をクロロホルム(40mL)で希釈し、水(2x40mL)及び塩水(2x40mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、十分に純粋な標題の酸を得た。
【０４８２】
収量：188mg(52％)。
【０４８３】
M.p. ---(油状物)。
【０４８４】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 90:10) 0.15。
【０４８５】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.74-6.47(m, 〜11H)；6.18(t, J=8.2Hz, 1H)；4.61(s, 2H)；3.68-3.50(m, 〜8H)；3.60(s, 〜2H)；3.55(s, 〜2H)；3.42(d, J=8.2Hz, 2H)；2.67(m, 〜8H)；2.17(s, 〜3H)；2.14(s, 〜3H)；2.11(s, 〜3H)。
【０４８６】
蒸留水(0.5mL)中のL-リジン(37mg, 0.253mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(188mg, 0.262mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を2.5h撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(3x10mL)。残渣を無水エーテルと共に粉砕して(2x10mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０４８７】
収量：144mg(64％)。
【０４８８】
M.p. 105〜115℃(非晶質)。
【０４８９】
1H NMRスペクトル(250MHz, DMSO-d6, δH)：7.41-6.63(m, 11H)；6.18(t, J=7.7Hz, 1H)；4.35(s, 2H)；3.58(s, 2H)；3.55(s, 2H)；3.50(d, 〜2H)；3.46(m, 8H)；3.12(m, 〜1H)；2.77(m, 〜2H)；2.50(m, 〜8H)；2.07(s, 〜3H)；2.00(s, 〜3H)；1.98(s, 〜3H)；1.79-1.19(m, 〜6H)。
【０４９０】
例13  [4-[3,3-ビス[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロプ-1-イニル)フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２４】
2007536341.tif 000024
一般手順(E)
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(20mg, 0.105mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(52mg, 0.045mmol)を、無水トリエチルアミン(20mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)中の、[4-[3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(500mg, 0.746mmol)および1-プロプ-2-イニル-ピロリジン(244mg, 2.24mmol； J. Med. Chem. 1991, 34, 1073に記載の通りに調製)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を50℃で3h撹拌した。この暗色の懸濁物を真空下で蒸発させ、酢酸エチル(50mL)を残渣に添加し、混合物を水(2x50mL)及び塩水(2x40mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルFluka 60, ジクロロメタン／メタノール 98:2, 95:5) により精製して、4-[3,3-ビス[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロプ-1-イニル)フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを茶色の油状物で得た。
【０４９１】
収量：491mg。
【０４９２】
M.p. 〜--℃(油状物)。
【０４９３】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 95:5) 0.20。
【０４９４】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.74-6.54(m, 〜11H)；6.13(t, J=7.8Hz, 1H)；4.62(s, 2H)；4.24(q, 〜2H)；3.71(s, 〜2H)；3.68(s, 〜2H)；3.48(d, J=8.0Hz, 2H)；2.79(m, 〜8H)；2.20(s, 3H)；1.88(m, 〜8H)；1.27(t, 〜3H)。
【０４９５】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、水酸化リチウム一水和物(48mg, 1.14mmol)を、テトラヒドロフラン／メタノール／蒸留水 混合物(5:1:1；7mL)中の上記エステル(487mg, 0.770mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を90min冷却下で撹拌した。氷酢酸(0.066mL, 1.15mmol)を滴下添加し、溶液をさらに10min撹拌した。この反応混合物をクロロホルム(40mL)で希釈し、水(2x40mL)及び塩水(2x40mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、十分に純粋な標題の酸を得た。
【０４９６】
収量：184mg(40％)。
【０４９７】
M.p. ---(油状物)。
【０４９８】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.74-6.51(m, 〜11H)；6.18(t, J=8.3Hz, 1H)；4.53(s, 2H)；3.83(s, 2H)；3.70(s, 2H)；3.41(d, J=7.9Hz, 2H)；3.01(m, 〜8H)；2.18(s, 3H)；1.95(m, 〜8H)。
【０４９９】
蒸留水(0.5mL)中のL-リジン(40mg, 0.274mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(174mg, 0.288mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を1.5h撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(3x10mL)。残渣を無水エーテルと共に粉砕し(3x10mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０５００】
収量：109mg(51％)。
【０５０１】
M.p. 134〜150℃(非晶質)。
【０５０２】
1H NMRスペクトル(200MHz, DMSO-d6, δH)：7.40-6.57(m, 〜11H)；6.17(t, J=7.9Hz, 1H)；4.22(s, 2H)；3.58(s, 〜2H)；3.61(s, 〜2H)；3.43(d, J=7.7Hz, 〜2H)；3.13(m, 1H)；2.72(m, 2H)；〜2.50(m, 〜8H)；2.05(s, 3H)；1.71(m, 〜8H)；1.59-1.29(m, 〜6H)。
【０５０３】
例14  (4-{3,3-ビス-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロプ-1-イニル)フェニル]アリルオキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化２５】
2007536341.tif 000025
一般手順(E)
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(26mg, 0.14mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(69mg, 0.06mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中の{4-[3,3-ビス-(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ}酢酸メチルエステル(640mg, 1.0mmol)、N-プロパルギルピロリジン(382mg, 3.5mmol)およびトリエチルアミン(25mL)の脱気した溶液に添加した。得られた混合物を50℃で3hアルゴン雰囲気中で撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(60mL)中に溶解させ、溶液を水 (25mL)、塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60) により精製した。ジクロロメタンと、メタノール／ジクロロメタンの混合物(1:25)とを用いて溶出した画分を廃棄した。次の画分を、メタノール／クロロホルムをNH3/ジクロロメタンで飽和したものの混合物 (5:10:85)を用いて溶出し、(4-{3,3-ビス-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロプ-1-イニル)フェニル]アリルオキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸メチルエステルを油状物で得た。
【０５０４】
収量：530mg(88％)。
【０５０５】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 9:1) 0.30。
【０５０６】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.11-7.48(m, 8H)；6.55-6.67(m, 3H)；6.32(t, J=6.7Hz, 1H)；4.58(s, 2H)；4.49(d, J=6.6Hz, 2H)；3.79(s, 3H)；3.70(m, 4H)；2.79(m, 8H)；2.25(s, 3H)；1.88(m, 8H)。
【０５０７】
一般手順(D)
ステップＡ：
アルゴン雰囲気中で、水酸化リチウム一水和物(52mg, 1.24mmol)を、トラヒドロフラン／メタノール／蒸留水の混合物(5:1:1；9mL)中の上記エステル(530mg, 0.827mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を90min冷却下で撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸を用いて中和し、クロロホルムで抽出した(3x25mL)。合体した有機層を水(10mL)、塩水(2x10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題の酸を得た。
【０５０８】
収量：460mg(95％)。
【０５０９】
1H NMRスペクトル(250MHz, DMSO-d6＋CD3COOD, δH)：7.33-7.51(m, 〜4H)；7.13-7.19(m, 4H)；6.43-6.63(m, 3H)；6.35(t, 1H)；4.55(s 2H)；4.44(d, 2H)；4.26(d, 4H)；3.69 /(m, 8H)；2.11(s 3H)；2.03(m, 8H)。
【０５１０】
蒸留水(1.0mL)中のL-リジン(107mg, 0.73mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(15mL)及び アセトン(25mL)の混合物中の上記酸(430mg, 0.73mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を90min撹拌し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を無水エーテル(3x30mL)と共に粉砕して、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０５１１】
収量：380mg(71％)。
【０５１２】
M.p. 155-165℃。
【０５１３】
1H NMRスペクトル((250MHz, DMSO-d6＋CD3COOD, δH)：7.37-7.51(m, 4H)；7.15-7.20(m, 4H)；6.55-6.65(m, 3H)；6.36(t, J=6.6Hz, 1H)；4.44(s, 2H)；4.43(d, J=6.2Hz, 2H)；3.90 s and 3.92 s, S 4 H；3.39(bt, 1H)；2.94(m, 〜8H)；2.75(bt, 2H)；2.10(s, 3H)；1.30-1.85(m, 〜12H)。
【０５１４】
例15  [4-[3,3-ビス[5-[3-(モルホリン-4-イル)プロピニル]チオフェン-2-イル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２６】
2007536341.tif 000026
窒素雰囲気中において、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中のホスホノ酢酸トリエチル(4.30mL, 21.5mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の水素化ナトリウム(80％；0.680g, 22.7mmol)の懸濁物に滴下添加した。気体の発生が止まったら、混合物を30min還流にまで加熱した。形成された溶液を冷却し、無水テトラヒドロフランおよびトルエンの混合物(2:1, 15mL)中のジ(5-ブロモチオフェン-2-イル)メタノン(3.03g, 8.61mmol； Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1949, 68, 29に記載の通りに調製)の溶液を添加し、得られた溶液を2h還流させた。この反応混合物を冷却し、酒石酸の希釈水溶液(40mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3x40mL)。合体した有機層を水(2x30mL)、炭酸水素ナトリウム(30mL)、メタ重亜硫酸ナトリウムの10％水溶液(2x30mL)及び塩水(2x30mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で蒸発させた。残渣をエタノールからの結晶化により精製して、3,3-ジ(5-ブロモチオフェン-2-イル)アクリル酸エチルを砂状の結晶で得た。
【０５１５】
収量：2.55g(70％)。
【０５１６】
M.p. 69〜70℃(エタノール)。
【０５１７】
RF(SiO2, ヘキサン／トルエン 3:1) 0.15。
【０５１８】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.04(d, J=3.8Hz, 1H)；6.99(d, J=3.9Hz, 1H)；6.90(d, J=3.8Hz, 1H)；6.86(d, J=4.0Hz, 1H)；6.23(s, 1H)；4.12(q, J=7.2Hz, 2H)；1.21(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０５１９】
窒素雰囲気中において、無水エーテル(15mL)中の塩化アルミニウム(0.666g, 4.99mmol)の低温の溶液を、乾燥エーテル(50mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.569g, 15.0mmol)の冷却した(-20℃)溶液に、反応温度を−20〜−18℃に維持しながら滴下添加した。得られた懸濁物を−5℃にまで昇温させ、−5〜０℃の間の温度で30min撹拌し、−19℃にまで再び冷却した。この反応混合物に、無水エーテル(15mL)中の上記アクリル酸塩(2.11g, 5.00mmol)の冷却した溶液を、反応温度を−20〜−17℃に維持しながらゆっくりと添加した。反応混合物を45min、−17℃未満で撹拌し、続いて水(0.6mL)、水酸化ナトリウムの10％水溶液(0.6mL)、及び再び水(1.8mL)を添加した。得られた懸濁物を周囲温度にまで上昇させ；固体の塊を濾過除去し、エーテルで洗浄した。合体した濾液を水(2x50mL)及び塩水(2x50mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で蒸発させて、粗製の3,3-ジ(5-ブロモチオフェン-2-イル)アリルアルコールを、ゆっくりと硬化する油状物で得た。
【０５２０】
収量：1.72g(91％)。
【０５２１】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 2:1) 0.30。
【０５２２】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.04(d, J=3.8Hz, 1H)；6.92(d, J=3.9Hz, 1H)；6.80(d, J=3.8Hz, 1H)；6.70(d, J=3.9Hz, 1H)；6.21(t, J=6.8Hz, 1H)；4.28(d, J=6.8Hz, 2H)。
【０５２３】
一般手順(E)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、乾燥ジクロロメタン(2mL)中のテトラブロモメタン(2.25g, 6.78mmol)の冷却した溶液を、乾燥ジクロロ-メタン(50mL)中の上記アリルアルコール(1.72g, 4.52mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.78g, 6.79mmol)の氷水で冷却した溶液に添加した。混合物を30min冷却下で撹拌し、続いて水(15 drops)を添加した。15min後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.50mL, 8.61mmol)、続いて乾燥ジクロロメタン(3mL)中の(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(2.05g, 9.06mmol)の溶液を添加し、得られた溶液を3.5h周囲温度で窒素下にて撹拌し、空気中でさらに15min撹拌した。この混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、溶液を水(2x25mL)及び塩水(2x25mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 20:1＋0.1％ のトリエチルアミン)により精製して、[4-[3,3-ジ(5-ブロモチオフェン-2-イル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを暗赤色の油状物で得た。
【０５２４】
収量：1.64mg(62％)。
【０５２５】
M.p. ---(油状物)。
【０５２６】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 20:1) 0.10。
【０５２７】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.15(m, 2H)；6.94(d, J=3.8Hz, 1H)；6.87(d, J=3.9Hz, 1H)；6.58(d, J=8.4Hz, 1H)；6.55(d, J=3.9Hz, 1H)；6.44(d, J=3.8Hz, 1H)；6.10(t, J=8.0Hz, 1H)；4.63(s, 2H)；4.25(q, J=7.2Hz, 2H)；3.53(d, J=8.0Hz, 2H)；2.23(s, 3H)；1.29(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０５２８】
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(22mg, 0.116mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(67mg, 0.058mmol)を、無水トリエチルアミン(15mL)中の[4-[3,3-ビス(5-ブロモチオフェン-2-イル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(424mg, 0.721mmol)およびN-プロパルギルモルホリン(375mg, 3.00mmol)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を周囲温度で2h撹拌し、続いて65℃で3h撹拌した。この暗色の懸濁物を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン(50mL)を残渣に添加し、混合物を水(2x10mL)、重亜硫酸ナトリウム水溶液(2x10mL)及び塩水(2x10mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン 97:3:0.1)により精製して、[4-[3,3-ビス[5-[3-(モルホリン-4-イル)プロピニル]チオフェン-2-イル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを茶色の油状物で得た。
【０５２９】
収量：411mg(84％)。
【０５３０】
M.p. 〜--℃(油状物)。
【０５３１】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 95:5) 0.35。
【０５３２】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.17(m, 2H)；7.07(d, J=3.6Hz, 1H)；6.99(d, J=3.8Hz, 1H)；6.64(d, J=3.8Hz, 1H)；6.58(bd, J=9.0Hz, 1H)；6.54(d, J=3.6Hz, 1H)；6.19(t, J=7.9Hz, 1H)；4.63(s, 2H)；4.25(q, J=7.2Hz, 2H)；3.77(m, 〜8H)；3.54(m, 6H)；2.62(m, 〜8H)；2.23(s, 3H)；1.28(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０５３３】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、蒸留水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(38mg, 0.906mmol)の溶液をテトラヒドロフラン／メタノールの混合物(5:1；6mL)中の上記エステル(411mg, 0.607mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を45min冷却下で撹拌した。この反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸(54mg, 0.899mmol)および固体塩化ナトリウムを添加し、溶液をエーテルで抽出した(5x15mL)。合体した有機層を水(2x10mL)及び塩水(2x10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、十分に純粋な標題の酸を得た。
【０５３４】
収量：291mg(74％)。
【０５３５】
M.p. ---(油状物)。
【０５３６】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 90:10) 0.20。
【０５３７】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.16(m, 〜2H)；6.98(m, 2H)；6.63(m, 3H)；6.24(t, J=8.2Hz, 1H)；4.62(s, 2H)；3.79(m, 〜8H)；3.56(s, 2H)；3.53(s, 3H)；3.43(d, J=8.2Hz, 2H)；2.82(bs, 〜4H)；2.67(m, 〜4H)；2.19(s, 3H)。
【０５３８】
蒸留水(0.8mL)中のL-リジン(50mg, 0.342mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(8mL)中の上記酸(235mg, 0.362mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を60min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(2x10mL)。残渣を無水エーテル(3x10mL)と共に粉砕し、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０５３９】
収量：243mg(84％)。
【０５４０】
M.p. 113〜128℃(非晶質)。
【０５４１】
1H NMRスペクトル(200MHz, DMSO-d6, δH)：7.31-7.07(m, 〜4H)；6.94-6.61(m, 3H)；6.28(t, J=8.0Hz, 1H)；4.25(bs, 2H)；3.59(m, 14H)；3.20(bs, 〜1H)；2.72(bs, 〜2H)；2.50(m, 〜8H)；2.09(s, 3H)；1.73-1.27(m, 〜6H)。
【０５４２】
例16  [4-[3,3-ビス[5-[3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)プロピニル]チオフェン-2-イル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２７】
2007536341.tif 000027
一般手順(E)
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(27mg, 0.142mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(80mg, 0.069mmol)を、無水トリエチルアミン(15mL)中の[4-[3,3-ビス(5-ブロモチオフェン-2-イル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(512mg, 0.870mmol；例15に記載の通りに調製)およびN-メチル-N-プロパルギルアセトアミド(338mg, 3.04mmol；J. Med. Chem. 1991, 34, 1073に記載の通りに調製)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気下にて得られた混合物を65℃で6h撹拌した。この暗色の懸濁物を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン(50mL)を残渣に添加し、混合物を水(2x10mL)及び塩水(2x10mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ジクロロメタン／メタノール 97:3)により精製して、[4-[3,3-ビス[5-[3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)プロピニル]チオフェン-2-イル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを茶色の油状物で得た。
【０５４３】
収量：250mg(44％)。
【０５４４】
M.p. 〜--℃(油状物)。
【０５４５】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 95:5) 0.20。
【０５４６】
1H NMRスペクトル(200MHz, CDCl3, δH)：7.17-6.97(m, 〜4H)；6.66-6.51(m, 3H)；6.21および6.19(t, 1H)；4.63(s, 2H)；4.47 and 4.46 and 4.29 and 4.27(s, 4H)；4.25(q, J=7.2Hz, 2H)；3.54(d, 2H)；3.13及び3.11および3.04 and 3.03(s, 6H)；2.23(s, 3H)；2.21および2.20 and 2.14 and 2.13(s, 6H)；1.28(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０５４７】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、蒸留水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(18.9mg, 0.450mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン／メタノール混合物(5:1；6mL)中の上記エステル(188mg, 0.290mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を45min 冷却下で撹拌した。酢酸(0.025mL, 0.437mmol)を滴下添加し、溶液を10min撹拌し、続いてジクロロメタン(50mL)で希釈した。混合物を水(2x10mL)及び塩水(2x10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、十分に純粋な標題の酸を得た。
【０５４８】
収量：150mg(83％)。
【０５４９】
M.p. ---(油状物)。
【０５５０】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 90:10) 0.15。
【０５５１】
蒸留水(0.5mL)中のL-リジン(34mg, 0.233mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(150mg, 0.242mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を60min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(2x10mL)。残渣を無水エーテル(3x10mL)と共に粉砕して、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０５５２】
収量：152mg(82％)。
【０５５３】
M.p. 102〜121℃(非晶質)。
【０５５４】
1H NMRスペクトル(250MHz, DMSO-d6, δH)：7.28 and 7.25(d, 1H)；7.19 and 7.16(d, 1H)；7.07(m, 2H)；6.84(m, 1H)；6.71(m, 1H)；6.64(bd, 1H)；6.29(bt, 1H)；4.46 and 4.44 and 4.40 and 4.38(s, 4H)；4.25(bs, 2H)；3.55(bd, 2H)；3.17(bs, 1H)；3.05 and 3.03及び2.88 and 2.86(s, 6H)；2.73(bt, 〜2H)；2.09(s, 3H)；2.09 and 2.07 and 2.03及び2.02(s, 6H)；1.70-1.15(m, 〜6H)。
【０５５５】
例17  [4-[3,3-ビス[4-[3,3,3-トリメチルプロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２８】
2007536341.tif 000028
一般手順(E)
ステップＢ：１
ヨウ化銅(I)(28mg, 0.147mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(72mg, 0.062mmol)を、無水トリエチルアミン(25mL)及び テトラヒドロフラン(15mL)中の、[4-[3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(700mg, 1.04mmol)および3,3-ジメチル-1-ブチン(1.4mL, 11.5mmol)の脱気した溶液に添加した。得られた混合物を50℃で0.5h窒素雰囲気で撹拌した。この暗色の懸濁物を真空下で蒸発させ、酢酸エチル(50mL)を残渣に添加し、混合物を水(2x50mL)及び塩水(2x50mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 30:1)により精製して [4-[3,3-ビス[4-[3,3,3-トリメチルプロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを黄色の結晶状固体で得た。
【０５５６】
収量：500mg(83％)。
【０５５７】
RF(SiO2, ヘキサン／酢酸エチル 9:1) 0.40。
【０５５８】
1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δH)：7.33-6.54(m, 〜11H)；6.10(t, J=7.9Hz, 1H)；4.60(s, 2H)；4.23(q, J=7.1Hz, 2H)；3.47(d, J=7.9Hz, 2H)；2.20(s, 3H)；1.33(s, 〜9H)；1.30(s, 〜9H)；1.27(t, J=7.1Hz, 〜3H)。
【０５５９】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、水酸化リチウム一水和物(42mg, 1.0mmol)を、テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物(5:1:1；7mL)中の上記エステル(388mg, 0.670mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を40min 冷却下で撹拌した。酢酸(0.058mL, 1.01mmol)を滴下添加し、溶液を10min撹拌し、続いてクロロホルム(40mL)で希釈した。混合物を水(2x40mL)及び塩水(2x40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、十分に純粋な標題の酸を得た。
【０５６０】
収量：310mg(84％)。
【０５６１】
RF(SiO2, 酢酸エチル／メタノール 7:3) 0.30。
【０５６２】
1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δH)：7.33-6.57(m, 〜11H)；6.10(t, J=7.9Hz, 1H)；4.65(s, 2H)；3.49(d, J=7.9Hz, 2H)；2.20(s, 3H)；1.33(s, 9H)；1.29(s, 9H)。
【０５６３】
蒸留水(0.5mL)を中のL-リジン(79mg, 0.540mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(302mg, 0.548mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を90min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(3x10mL)。残渣を無水エーテル(3x10mL)と共に粉砕して、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０５６４】
収量：318mg(83％)。
【０５６５】
M.p. 155〜164℃(非晶質)。
【０５６６】
1H NMRスペクトル(300MHz, DMSO-d6, δH)：7.31-6.58(m, 〜11H)；6.13(t, J=7.9Hz, 1H)；4.22(s, 2H)；〜3.33(d, 〜2H(overlapped))；3.11(m, 〜1H)；2.71(m, 1.7H)；2.05(s, 3H)；1.70-1.42(m, 4H)；1.28(s, 〜9H)；1.25(s, 〜9H)。
【０５６７】
例18  [4-[3,3-ビス[4-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化２９】
2007536341.tif 000029
一般手順(E)
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(22mg, 0.116mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(65mg, 0.056mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(7mL)−乾燥トリエチルアミン(14mL)混合物中の[4-[3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(624mg, 0.931mmol)およびN-プロパルギルイミダゾール(396mg, 3.73mmol；Tetrahedron 2001, 57, 607に記載の通りに調製)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を65℃で6h加熱し、冷却し、続いて真空下で蒸発させた。残渣をダブルフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ジクロロメタン／メタノール 95:5)により精製し、[4-[3,3-ビス[4-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを黄色の油状物で得た。
【０５６８】
収量：412mg(71％)。
【０５６９】
M.p. 〜--℃(油状物)。
【０５７０】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 95:5, 二重溶出) 0.25。
【０５７１】
1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δH)：7.66(s, 1H)；7.63(s, 1H)；7.36(d, J=8.0Hz, 2H)；7.32(d, J=8.3Hz, 2H)；7.08(m, 8H)；6.85(d, J=8.0Hz, 2H)；6.56(bd, J=8.8Hz, 1H)；6.15(t, J=8.0Hz, 1H)；4.97(s, 2H)；4.94(s, 2H)；4.60(s, 2H)；4.22(q, J=7.2Hz, 2H)；3.45(d, J=8.0Hz, 2H)；2.18(s, 3H)；1.24(t, J=7.2Hz, 〜3H)。
【０５７２】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、蒸留水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(33mg, 0.786mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン／メタノール混合物中(5:1；6mL)の上記エステル(392mg, 0.625mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を45min冷却下で撹拌した。この反応混合物を酢酸(0.045mL, 0.787mmol)を用いて中和し、15min 撹拌し、ジクロロメタン(75mL)で希釈した。混合物を塩化ナトリウムの希釈溶液(3x20mL)及び塩水(2x15mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、十分に純粋な粗製の標題の酸を得た。
【０５７３】
収量：329mg(88％)。
【０５７４】
M.p. ---(油状物)。
【０５７５】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 85:15) 0.05。
【０５７６】
1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δH)：8.46(s, 1H)；7.72(s, 1H)；7.41(d, J=8.0Hz, 2H)；7.31(d, J=8.3Hz, 2H)；7.18(d, J=2.2Hz, 1H)；7.10(m, 6H)；7.03(s, 1H)；6.60(d, J=8.5Hz, 1H)；6.53(d, J=8.0Hz, 2H)；6.21(t, J=8.3Hz, 1H)；4.94(s, 2H)；4.93(s, 2H)；4.68(s, 2H)；3.33(d, J=8.3Hz, 2H)；2.20(s, 3H)。
【０５７７】
蒸留水(0.5mL)中のL-リジン(64mg, 0.438mmol)の溶液を数滴のメタノールとともに、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(286mg, 0.478mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を90min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノールと共に蒸発させた(2x5mL)。残渣を、アセトニトリル／ジクロロメタン混合物(1:1, 5mL)、及び続いて無水エーテル(3x5mL)と共に粉砕し、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０５７８】
収量：260mg(73％)。
【０５７９】
M.p. 115〜121℃(非晶質)。
【０５８０】
1H NMRスペクトル(300MHz, DMSO-d6, δH)：7.75(s, 1H)；7.72(s, 1H)；7.43-7.26(m, 6H)；7.09-6.80(m, 8H)；6.58(d, J=8.3Hz, 1H)；6.18(t, J=7.4Hz, 1H)；5.18(s, 2H)；5.15(s, 2H)；4.22(s, 2H)；3.41(d, J=7.4Hz, 2H)；3.17(m, 1H)；2.69(m, 2H)；2.03(s, 3H), 1.75-1.25(m, 〜6H)。
【０５８１】
例19  [4-[3,3-ビス[4-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化３０】
2007536341.tif 000030
一般手順(E)
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(23mg, 0.121mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(67mg, 0.056mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)〜乾燥トリエチルアミン(15mL)混合物中の、[4-[3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(649mg, 0.968mmol)およびN-プロパルギルピロリジノン(476mg, 3.86mmol；J. Med. Chem. 1990, 33, 580に記載の通りに調製)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を60℃で2h加熱し、冷却し、続いて真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ジクロロ-メタン／メタノール 98:2)により精製して、[4-[3,3-ビス[4-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピニル]フェニル]アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを黄色の油状物で得た。
【０５８２】
収量：504mg(79％)。
【０５８３】
M.p. 〜--℃(油状物)。
【０５８４】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 95:5) 0.35。
【０５８５】
1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δH)：7.35(dm, J=8.5Hz, 2H)；7.28(dm, J=8.0Hz, 2H)；7.10(m, 2H)；7.05(dm, J=8.5Hz, 2H)；6.83(dm, J=8.3Hz, 2H)；6.55(dm, J=8.8Hz, 2H)；6.14(t, J=8.0Hz, 1H)；4.61(s, 2H)；4.34(s, 2H)；4.31(s, 2H)；4.23(q, J=7.2Hz, 2H)；3.56(m, 4H)；3.46(d, J=8.0Hz, 2H)；2.43(m, 4H)；2.20(s, 3H)；2.08(m, 4H)；1.26(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０５８６】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、蒸留水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(36mg, 0.858mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン／メタノール(5:1；6mL)混合物中の上記エステル(417mg, 0.631mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を60min冷却下で撹拌した。この反応混合物を酢酸(0.049mL, 0.857mmol)を用いて中性にし、10min撹拌し、ジクロロメタン(75mL)で希釈した。混合物を水(2x15mL)及び塩水(2x15mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、十分に純粋な粗製の標題の酸を得た。
【０５８７】
収量：290mg(73％)。
【０５８８】
M.p. ---(油状物)。
【０５８９】
RF(SiO2, ジクロロメタン／メタノール 85:15) 0.20。
【０５９０】
1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δH)：7.30(m, 4H)；7.09(m, 3H)；6.98(bd, J=7.7Hz, 1H)；6.65(d, J=8.0Hz, 2H)；6.52(d, J=8.5Hz, 1H)；6.16(t, J=8.3Hz, 1H)；4.64(s, 2H)；4.31(s, 2H)；4.30(s, 2H)；3.58(t, J=7.4Hz, 2H)；3.54(t, J=6.9Hz, 2H)；3.41(d, J=8.0Hz, 2H)；2.48(t, J=8.3Hz, 2H)；2.43(t, J=8.3Hz, 2H)；2.19(s, 3H)；2.09(m, 4H)。
【０５９１】
蒸留水(0.7mL)中のL-リジン(58mg, 0.397mmol)の溶液を数滴のメタノールとともに、乾燥テトラヒドロフラン(7mL)中の上記酸(270mg, 0.427mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を90min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノール(2x5mL)と共に蒸発させた。残渣を無水エーテルと共に粉砕して(5x5mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。収量：290mg(87％)。
【０５９２】
M.p. 114〜124℃(非晶質)。
【０５９３】
1H NMRスペクトル(300MHz, DMSO-d6, δH)：7.41(d, J=8.1Hz, 2H)；7.35(d, J=8.4Hz, 2H)；7.05(m, 4H)；6.83(d, J=7.7Hz, 2H)；6.60(d, J=8.8Hz, 1H)；6.18(t, J=7.7Hz, 1H)；4.27(m, 6H)；3.42(m, 〜6H)；3.17(m, 1H)；2.70(m, 2H)；2.25(m, 4H)；2.04(s, 3H)；1.96(m, 4H)；1.74-1.23(m, 6H)。
【０５９４】
例20  [4-[3,3-ビス(4-メチルカルバモイルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化３１】
2007536341.tif 000031
一般手順(E)
ステップＢ：
ヨウ化銅(I)(58mg, 0.305mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(151mg, 0.131mmol)を、無水トリエチルアミン(50mL)及び テトラヒドロフラン(28mL)中の[4-[3,3-ビス(4-ヨードフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(1.2g, 1.79mmol)およびプロピノン酸メチルアミド(542mg, 6.52mmol)の脱気した溶液に添加した。窒素雰囲気中において、得られた混合物を70℃で5h撹拌した。この暗色の懸濁物を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン(50mL)を残渣に添加し、混合物を水(2x50mL)及び塩水(2x40mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60, ヘキサン／酢酸エチル 1:6)により精製し、[4-[3,3-ビス(4-メチルカルバモイルエチニルフェニル)アリルスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルを黄色の油状物として得た。
【０５９５】
収量：301mg(29％)。
【０５９６】
RF(SiO2, 酢酸エチル) 0.45。
【０５９７】
1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δH)：7.45-6.53(m, 〜11H)；6.20(t, J=8.0Hz, 1H)；5.96(m, 1H)；5.88(m, 1H)；4.62(s, 2H)；4.23(q, J=7.1Hz, 2H)；3.45(d, J=8.0Hz, 2H)；2.93(m, 〜6H)；2.19(s, 3H)；1.27(t, 〜3H)。
【０５９８】
一般手順(D)
ステップＡ：
窒素雰囲気中において、水酸化リチウム一水和物(32mg, 0.763mmol)を、テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物(5:1:1；7mL)中の、上記エステル(291mg, 0.501mmol)の氷水で冷却した溶液に添加し、得られた溶液を60min冷却下で撹拌した。酢酸(0.043mL, 0.752mmol)を滴下添加し、溶液を10min撹拌し、続いてクロロホルム(40mL)で希釈した。混合物を水(2x40mL)及び塩水(2x40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、十分に純粋な標題の酸を得た。
【０５９９】
収量：210mg(76％)。
【０６００】
RF(SiO2, 酢酸エチル／メタノール 7:3) 0.15。
【０６０１】
1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δH)：7.39-6.47(m, 〜11H)；6.32(m, 1H)；6.21(t, J=7.9Hz, 1H)；6.10(m, 1H)；4.65(s, 2H)；3.40(d, J=8.2Hz, 〜2H)；2.93(m, 〜6H)；2.18(s, 3H)。
【０６０２】
蒸留水(0.5mL)中のL-リジン(41mg, 0.281mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の上記酸(158mg, 0.286mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を60min撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を無水エタノール(3x10mL)と共に蒸発させた。残渣を無水エーテルと共に粉砕して(3x10mL)、標題の酸のL-リジネートを得た。
【０６０３】
収量：173mg(87％)。
【０６０４】
M.p. 150-159℃(非晶質)。
【０６０５】
1H NMRスペクトル(300MHz, DMSO-d6, δH)：8.99(m, 1H)；8.74(m, 1H)；7.51-6.56(m, 〜11H)；6.26(t, J=8.0Hz, 1H)；4.28(s, 2H)；3.36(d, 〜2H), 3.16(m, 1H)；2.69(m, 〜2H)；2.64(m, 〜6H)；2.04(s, 3H)；1.74-1.24(m, 6H)。
【国際調査報告】
2007536341.tif 000033
2007536341.tif 000034
2007536341.tif 000035