(57)【要約】  式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される塩は、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)の阻害剤であり、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療に有用である。2007506703.tif 000060
2007506703.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007506703.tif 000058
（式中：
R1は、
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキルCO-、-(CH2)mOH、-CN、R7R8N-から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；
C4-7シクロアルキル環に縮合されているアリール；
ヘテロシクリル環に縮合されているアリール；
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、C1-6アルキル、N-オキシド、C1-6アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）；
ヘテロシクリル
であり、
R2は、水素またはC1-6アルキルであり；
R3は、
水素；
ヘテロシクリル(それ自体、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)、R9R10NCO-、R11CONR12-、C1-6アルキルSO2NR13-、C1-6アルコキシ、R14R15N-から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキル；
C3-7シクロアルキル；
アリールまたはアリール(C1-6アルキル)（ここで、アリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、R16R17NCO-から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）；
C4-7シクロアルキルに縮合されているアリール（ここで、シクロアルキルは、=Oによって場合により置換されていてもよい）；
ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-6アルキル)（ここで、ヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）；
1個または複数のC1-6アルキル、C1-6アルキルCO-、C1-6アルキルSO2-、R18R19NCO-、C1-6アルコキシCO-によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル；
であり；
R4は、水素またはC1-6アルキルであり；
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく、これは、C1-6アルキル(1個または複数のOHまたはC1-6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシCO-、C3-7シクロアルキル(OHによって場合により置換されていてもよい)、C1-6アルキルCO-、C1-6アルキルSO2-、OH、-(CH2)mNR20R21、-(CH2)mCONR22R23、-(CH2)mNR24COR25、C1-6アルコキシC1-4アルキル、アリールCO-ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロアリールCOから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく、
mは、0〜6であり、
R5は、水素またはC1-6アルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フッ素、塩素または臭素であり；
R7-25は、すべて独立して、水素、C1-6アルキルを表し；
R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R18およびR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R20およびR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよい）
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
R1が、
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-、ハロゲン、-CNから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；
ヘテロシクリル環に縮合されているアリール；
C1-6アルキルから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2が水素である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R3が、
ヘテロシクリル、C1-6アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキル；
C3-7シクロアルキル；
ヘテロシクリル
から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R4が、水素またはC1-6アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C1-6アルキル(1個または複数のC1-6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、C1-6アルキルCO、C1-6アルキルSO2；-(CH2)mCONR22R23、-(CH2)mNR20R21、ヘテロアリールから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい、ヘテロシクリル環を形成していてもよい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R5が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R6が水素またはC1-6アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、
メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル；
ジヒドロベンゾフラニル；
メチルによって場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルまたはインダゾリル；
から選択され、
R2が水素であり；
R3が、
1個のC1-2アルコキシ基によって場合により置換されていてもよいC1-3アルキル、または窒素もしくは酸素から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和環；
C3-5シクロアルキル；
酸素である1個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和環
から選択され；
R4が水素またはC1-6アルキルであり；
R5が水素であり；
R6が水素またはC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、
メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル；
ジヒドロベンゾフラニル；
メチルによって場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルまたはインダゾリル；
から選択され；
R2が水素であり；
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C1-3アルキル(1個または複数のC1-2アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、C1-3アルキルCO、C1-3アルキルSO2；-CON(CH3)2、-N(CH3)2、ピラジニル、ピリジニルから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R5が水素であり；
R6が水素またはC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
6-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド；
6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド；
4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド；
6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド；
6-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド；
4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
8-メチル-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド；
4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド；
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド；
4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド；
8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド；
6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-8-メチル-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド；
6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド；
6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される、式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか1項で定義されている、式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される塩の調製方法であって、
(A) 式(II)；
【化２】
2007506703.tif 000059
（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りであり、Xはハロゲン原子を表す）
で表される化合物を、式R1R2NH（式中、R1およびR2は上に定義されている通りである）で表されるアミンと反応させること；または、
(B) 式(I)で表される化合物を別の式(I)で表される化合物に相互変換すること；または、
(C) 式(I)で表される化合物の保護誘導体を脱保護すること；
を含む、前記方法。
【請求項１３】
治療で使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療または予防用薬剤の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１５】
炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療を必要とする哺乳動物における炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、場合により製薬上許容される担体または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１７】
吸入投与に好適な請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
経口投与に好適な請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
局所投与に好適な請求項16に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン化合物、その調製方法、その方法において使用可能な中間体、および、キノリン化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、治療におけるキノリン化合物の使用、例えば、ホスホジエステラーゼの阻害剤としての使用、ならびに／あるいは、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、慢性関節リウマチまたはアレルギー性鼻炎など）を処置および／または予防するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願公開WO02/20489A2（Bristol-Myers-Squibb Company）には、4-アミノ基NR4R5が非環状アミノ基（式中、R4およびR5はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどを表し得る）を表すことができ、あるいは、NR4R5が脂肪族の複素環式基を表すことができる4-アミノキノリン誘導体が開示されている。これらの化合物はcGMPホスホジエステラーゼ（特に、5型（PDE5））の阻害剤として開示されている。
【０００３】
欧州特許EP0480052（Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.）には、4-アミノ基NHR4が、R4が、アルキル、ハロゲン、アルコキシなどで場合により置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロナフチルまたはナフチルを表すアミノ基を表すことができ、かつ、3-カルボキサミド基CONR2R3が、第一級、第二級または第三級のカルボキサミド基を表す4-アミノキノリン-3-カルボキサミド化合物が開示されている。これらの化合物は、胃酸分泌の阻害剤として、また、細胞保護剤として開示されており、その一方で、胃壁細胞においてH+およびK+によって活性化されるATPアーゼの阻害もまた開示されている。
【０００４】
IV型ホスホジエステラーゼ（PDE4）に結合し、かつ、好ましくは、その阻害をもたらす新規な化合物を見出すことが望ましい。
【発明の開示】
【０００５】
本発明によれば、式(I)：
【化１】
2007506703.tif 000003
【０００６】
（式中：
R1は、
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキルCO-、-(CH2)mOH、-CN、R7R8N-から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；
C4-7シクロアルキル環に縮合されているアリール；
ヘテロシクリル環に縮合されているアリール；
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、C1-6アルキル、N-オキシド、C1-6アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）；
ヘテロシクリル
であり、
R2は、水素またはC1-6アルキルであり；
R3は、
水素；
ヘテロシクリル(それ自体、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)、R9R10NCO-、R11CONR12-、C1-6アルキルSO2NR13-、C1-6アルコキシ、R14R15N-から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキル；
C3-7シクロアルキル；
アリールまたはアリール(C1-6アルキル)（ここで、アリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、R16R17NCO-から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）；
C4-7シクロアルキルに縮合されているアリール（ここで、シクロアルキルは、=Oによって場合により置換されていてもよい）；
ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-6アルキル)（ここで、ヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）；
1個または複数のC1-6アルキル、C1-6アルキルCO-、C1-6アルキルSO2-、R18R19NCO-、C1-6アルコキシCO-によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル；
であり；
R4は、水素またはC1-6アルキルであり；
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく、これは、C1-6アルキル(1個または複数のOHまたはC1-6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシCO-、C3-7シクロアルキル(OHによって場合により置換されていてもよい)、C1-6アルキルCO-、C1-6アルキルSO2-、OH、-(CH2)mNR20R21、-(CH2)mCONR22R23、-(CH2)mNR24COR25、C1-6アルコキシC1-4アルキル、アリールCO-ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロアリールCOから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく、
mは、0〜6であり、
R5は、水素またはC1-6アルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フッ素、塩素または臭素であり；
R7-25は、すべて独立して、水素、C1-6アルキルを表し；
R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R18およびR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R20およびR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよい）
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩が提供される。
【０００７】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝状の炭化水素鎖を示す。例えば、C1〜6アルキルは、少なくとも1個の炭素原子を含有し、かつ最大で6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝状のアルキル鎖を意味する。本明細書中で使用される「アルキル」の例には、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。C1〜4アルキル基が好ましい（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）。前記アルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で場合により置換されていてもよい（例えば、トリフルオロメチル）。
【０００８】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロパ-1-オキシ、プロパ-2-オキシ、ブタ-1-オキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシを示す。C1〜4アルコキシ基が好ましい（例えば、メトキシまたはエトキシ）。前記アルコキシ基は１つまたは複数のフッ素原子で場合により置換されていてもよい（例えば、トリフルオロメトキシ）。
【０００９】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を含有する非芳香族の炭化水素環を示す。例えば、C3〜7シクロアルキルは、少なくとも3個の環炭素原子を含有し、かつ最大で7個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書中で使用される「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。C3〜6シクロアルキルが好ましい（例えば、シクロペンチル）。
【００１０】
本明細書中で使用されるとき、用語「アリール」は、別途定義されない限り、10個までの炭素原子を環系に含有し、C4〜7シクロアルキル環またはヘテロシクリル環に場合により縮合していてもよい単環または二環の炭素環芳香族環系（例えば、フェニルまたはナフチル）を示す。
【００１１】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール環」および用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環の5員〜7員の複素環式芳香族環を示す。特定の態様において、環は1個〜3個のヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロアリール環は5個または6個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール環」および用語「ヘテロアリール」はまた、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する縮合した二環の複素環式芳香族環系を示す。好ましくは、縮合している環はそれぞれ5個または6個の環原子を有する。縮合複素環式芳香族環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリルおよびベンゾチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、自由な原子価で任意の原子を介して分子の残部に結合することができる。
【００１２】
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環の3員〜7員の飽和環または非芳香族不飽和環を示す。特定の態様において、そのような環は1個または2個のヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロシクリル環は5個または6個の環原子を有する。ヘテロシクリル環の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび1,4-ジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」または用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンはフッ素および塩素である。
【００１４】
本明細書中で使用される用語「場合により」は、続いて記載される事象が起こってもよく、または起こらなくてもよいことを意味し、また、起こる事象と、起こらない事象との両方を包含する。
【００１５】
本明細書では、「置換されている」という用語は、指定した1個または複数の置換基による置換を意味し、特に明記しない限り、多重置換度が認められる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
好ましい実施形態では、
R1は、
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-、ハロゲン、-CNから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；
ヘテロシクリル環に縮合されているアリール；
C1-6アルキルから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール；
から選択される。
【００１７】
好ましい実施形態では、
R1は、
メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル；
ジヒドロベンゾフラニル；
メチルによって場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルまたはインダゾリル；
から選択される。
【００１８】
R1の代表的な例としては、3-(メチルオキシ)フェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3-シアノフェニル、3-メチルフェニル、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イルおよび2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルが挙げられる。
【００１９】
好ましい実施形態では、R2は水素である。
【００２０】
R2の代表的な例としては、水素が挙げられる。
【００２１】
好ましい実施形態では、
R3は、
1個または複数のC1-6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキル；
C3-7シクロアルキル；
ヘテロシクリル；
から選択される。
【００２２】
好ましい実施形態では、
R3は、
ヘテロシクリル、C1-6アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキル；
C3-7シクロアルキル；
ヘテロシクリル；
から選択される。
【００２３】
好ましい実施形態では、
R3は、
1個のC1-2アルコキシ基によって場合により置換されていてもよいC1-3アルキル、または窒素もしくは酸素から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和環；
C3-5シクロアルキル；
酸素である1個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和環
から選択される。
【００２４】
R3の代表的な例としては、メチル、2-(メチルオキシ)エチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、シクロプロピル、N-ピロリジンエチルおよびN-モルホリンエチルが挙げられる。
【００２５】
好ましい実施形態では、R4は水素またはC1-6アルキルである。
【００２６】
R4の代表的な例としては、水素およびメチルが挙げられる。
【００２７】
特に好ましい実施形態では、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C1-6アルキル(1個または複数のC1-6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、C1-6アルキルCO、C1-6アルキルSO2；-(CH2)mCONR22R23、ヘテロアリールによって場合により置換されていてもよい、ヘテロシクリル環を形成することができる。
【００２８】
特に好ましい実施形態では、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C1-6アルキル(1個または複数のC1-6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシCO、C1-6アルキルSO2；-(CH2)mCONR22R23、-(CH2)mNR20R21、ヘテロアリールによって場合により置換されていてもよい、ヘテロシクリル環を形成することができる。
【００２９】
特に好ましい実施形態では、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C1-3アルキル(1個または複数のC1-2アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、C1-3アルキルCO、C1-3アルキルSO2；-CON(CH3)2、-N(CH3)2、ピラジニル、ピリジニルから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロシクリル環を形成することができる。
【００３０】
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し得る代表的な例としては、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-メチル-1-ピペラジニル、4-アセチル-1-ピペラジニル、4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル、4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル、4-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル、4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1-ピペラジニル、1-ピロリジニルおよび4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニルが挙げられる。
【００３１】
好ましい実施形態では、R5は水素を表す。
【００３２】
R5の代表的な例としては、水素が挙げられる。
【００３３】
好ましい実施形態では、R6は水素またはC1-6アルキルを表す。
【００３４】
R6の代表的な例としては、水素およびメチルが挙げられる。
【００３５】
好ましい実施形態では、式(IA)
（式中、
R1は、
メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル；
ジヒドロベンゾフラニル；
メチルによって場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルまたはインダゾリル；
から選択され；
R2は水素であり；
R3は、
1個のC1-2アルコキシ基によって場合により置換されていてもよいC1-3アルキル、または窒素もしくは酸素から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和環；
C3-5シクロアルキル；
酸素である1個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和環；
から選択され；
R4は水素またはC1-6アルキルであり；
R5は水素であり；
R6は水素またはC1-6アルキルである）
で表されるサブグループが存在する。
【００３６】
好ましい実施形態では、式(IB)
（式中、
R1は、
メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル；
ジヒドロベンゾフラニル；
メチルによって場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルまたはインダゾリル；
から選択され、
R2は水素であり；
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 C1-3アルキル(1個または複数のC1-2アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、C1-3アルキルCO、C1-3アルキルSO2；-CON(CH3)2、-N(CH3)2、ピラジニル、ピリジニルから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロシクリル環を形成することができ；
R5は水素であり；
R6は水素またはC1-6アルキルである）
で表されるサブグループが存在する。
【００３７】
本発明は、上に記載した置換基のすべての組み合わせを網羅することは理解されよう。
【００３８】
また、本発明は、上に記載した特定の基および好ましい基のすべての組み合わせを網羅することは理解されよう。
【００３９】
本発明による特定の化合物としては、実施例に記載した化合物およびそれらの製薬上許容される塩が含まれる。記載可能な特定の実施例としては、
実施例2：6-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
実施例5：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例11：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
実施例12：4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド
実施例13：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド
実施例14：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド
実施例17：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド
実施例21：6-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
実施例22：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド
実施例23：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例29：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
およびその製薬上許容される塩が挙げられる。
【００４０】
さらに記載可能な特定の実施例としては、
実施例42：4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例43：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例44：8-メチル-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例45：4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例46：4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例48：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド
実施例50：4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例51：8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例52：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-8-メチル-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
実施例53：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド
実施例54：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
およびその製薬上許容される塩が挙げられる。
【００４１】
好ましい記載可能な特定の実施例としては、
実施例23：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例51：8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例54：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
およびその製薬上許容される塩が挙げられる。
【００４２】
さらに好ましい記載可能な特定の実施例としては、
実施例11：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
実施例13：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド
実施例50：4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
実施例52：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-8-メチル-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
実施例53：6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
およびその製薬上許容される塩が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物の塩も本発明の範囲内に包含される。薬剤におけるそれらの有効な使用の理由から、式(I)で表される化合物の塩は、製薬上許容可能であるのが好ましい。好適な製薬上許容される塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。製薬上許容される酸付加塩は、場合により有機溶媒などの適当な溶媒中で、式(I)で表される化合物を、好適な無機酸または有機酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタリンスルホン酸)と反応させることによって形成し、塩を得ることができるが、これは、例えば、結晶および濾過によって通常単離することができる。式(I)で表される化合物の製薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、アセテート、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはナフタレンスルホン酸塩であり得る。製薬上許容される塩基付加塩は、場合により有機溶媒などの適当な溶媒中で、式(I)で表される化合物を、好適な無機塩基または有機塩基と反応させることによって形成し、塩基付加塩を得ることができるが、これは、例えば、結晶および濾過によって通常単離することができる。他の製薬上許容可能でない塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、本発明の化合物の単離などで用いることができ、これらは本発明の範囲内に包含される。本発明は、その範囲内に、式(I)で表される化合物の塩の可能性のあるすべての化学量的形態および非化学量的形態を包含する。さらに、本発明の化合物および塩のすべての溶媒和物、水和物および複合体も本発明の範囲内に包含される。
【００４４】
式(I)で表される特定の化合物は、立体異性体形態で存在し得る（例えば、1個または複数の不斉炭素原子を含有していてもよく、あるいはシス−トランス異性を示してもよい）。各立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。また本発明は、1個または複数のキラル中心が反転している異性体との混合物として、式(I)によって表される化合物の各異性体も網羅している。同様に、式(I)で表される化合物が、式中に示したもの以外の互変異性体で存在してもよく、かつそれらもまた本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
【００４５】
本発明の化合物は、標準的な化学反応をはじめとする、種々の方法によって製造することができる。これまでに定義した全ての変動要素は、特段の指示がない限り、すでに定義した意味を継続して有する。具体的な一般的合成法を下に述べ、次いで、本発明の特定の化合物を実際の実施例で調製する。
【００４６】
方法a
式(I)で表される化合物（式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）は、式R1R2NH（式中、R1およびR2は上に定義されている通りである）で表されるアミンと処理することにより、式(II)；
【化２】
2007506703.tif 000004
【００４７】
（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りであり、Xはハロゲン原子を表す）
で表される化合物から調製することができる。
【００４８】
方法a)に好適な条件には、場合により好適な塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、好適な温度(例えば、室温と溶媒の還流温度の間の温度、例えば80℃)にて、適当な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはアセトニトリルおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物）中で撹拌することが含まれる。
【００４９】
あるいは、方法a)は、適温（例えば60〜200℃、例えば150℃）で、適当な溶媒（例えば、N-メチル-2-ピロリジノン）中、マイクロ波照射下で(例えば、150Wの好適な出力で)実施することができる。あるいは、方法a)は、適温(例えば、溶媒の還流温度)で、適当な溶媒(例えば、エタノール)中、酸触媒(例えば、ピリジン塩酸塩または濃塩酸)の存在下で実施することができる。
【００５０】
式(II)（式中、R3、R4、R5、R6およびXは上に定義されている通りである）で表される化合物は、好適な触媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)の存在下、好適なハロゲン化剤（例えば塩素化剤、例えば塩化チオニル)で処理を行い、次いで、好適な条件下のアンモニア(例えば、室温のアンモニア880)で処理を行うことにより、式(III)；
【化３】
2007506703.tif 000005
【００５１】
（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）
で表される化合物から調製することができる。
【００５２】
式(III)（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）で表される化合物は、適温(例えば、室温)で、適当な溶媒(例えば、エタノール)中、好適な塩基(例えば、水酸化ナトリウム水溶液)で加水分解することにより、式(IV)；
【化４】
2007506703.tif 000006
【００５３】
（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）
で表される化合物から調製することができる。
【００５４】
式(IV)（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）で表される化合物は、適温（例えば200〜300℃、例えば250℃)にて、適当な溶媒(例えば、ジフェニルエーテル)中で加熱することにより、式(V)；
【化５】
2007506703.tif 000007
【００５５】
（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）
で表される化合物から調製するこ
とができる。
【００５６】
式(V)（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）で表される化合物は、式(VI)（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）で表される化合物、および式(VII)で表される化合物から調製することができる。
【化６】
2007506703.tif 000008
【００５７】
好適な条件としては、60〜150℃(例えば100℃)などの適温で、溶媒の不在下、式(VI)で表される化合物と式(VII)で表される化合物とを一緒に加熱することが挙げられる。代替条件としては、好適な時間(例えば15分間)、100〜200℃(例えば150℃)などの適温で、マイクロ波照射(例えば150W出力)下、式(VI)で表される化合物と式(VII)で表される化合物とを一緒に加熱することが挙げられる。
【００５８】
式(III)、(IV)および(V)（式中、R3R4Nは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはジ(n-プロピルアミノ)を表し、R5はHを表し、R6はHを表すか；あるいは、式中、R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、1-ピペリジニル、4-モルホリニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルを表し、R5はHを表し、R6はHを表す）で表される化合物の調製は、特許ZA 6706075(1968)に既に記載されている。
【００５９】
式(VI)（式中、R5およびR6はともに水素を表し、R3およびR4はともにメチルを表す(SALOR)か；あるいは、式中、R5およびR6はともに水素を表し、R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリンを表す(Maybridge Int)か、またはピペリジンを表す(Maybridge Int)）で表される化合物は、購入可能である。
【００６０】
式(VII)で表される化合物は、購入可能である(Aldrich)。
【００６１】
式(VI)（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）で表される化合物は、適温(例えば80℃)で、適当な溶媒(例えばエタノール)中、好適な塩基(例えば水酸化ナトリウム水溶液)で加水分解することにより、式(VIII)；
【化７】
2007506703.tif 000009
【００６２】
（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）
で表される化合物から調製することができる。
【００６３】
式(VIII)（式中、R3、R4、R5およびR6は上に定義されている通りである）で表される化合物は、適温(例えば0℃)で、好適なアミンを用いて、適当な溶媒(例えばエタノール)中、式R3R4NH（式中、R3およびR4は上に定義されている通りである）で表されるアミンおよび好適な塩基(例えば酢酸ナトリウム)で処理することにより、式(IX)；
【化８】
2007506703.tif 000010
【００６４】
（式中、R5およびR6は上に定義されている通りである）
で表される化合物から調製することができる。
【００６５】
式(IX)（式中、R5およびR6は上に定義されている通りである）で表される化合物は、周知の化合物である(例えば、Aldrichなどの販売者から購入である)か、あるいは慣用の手段によって調製することができる。式(IX)（式中、R5およびR6は水素である）で表される化合物は、購入可能である(Fluka)。
【００６６】
あるいは、式(II)（式中、R3、R4、R5、R6およびXは上に定義されている通りである）で表される化合物は、式R3R4NH（式中、R3およびR4は上に定義されている通りである）で表されるアミンで処理することにより、式(X)；
【化９】
2007506703.tif 000011
【００６７】
（式中、R5、R6およびXは上に定義されている通りである）で表される化合物から調製することができる。好適な条件は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、適温(例えば、0℃から20℃の間)で、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、またはジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミドの混合物)中で撹拌することが挙げられる。
【００６８】
式(X)（式中、R5、R6およびXは上に定義されている通りである）で表される化合物は、塩素で処理することにより、式(XI)；
【化１０】
2007506703.tif 000012
【００６９】
（式中、R5、R6およびXは上に定義されている通りである）で表される化合物から調製することができる。好適な条件としては、20℃などの適温にて、酢酸水溶液などの適当な溶媒中で撹拌することが挙げられる。
【００７０】
式(XI)（式中、R5、R6およびXは上に定義されている通りである）で表される化合物は、0℃などの適温で、フェニルスルホキシドなどの好適な酸化剤およびメチルトリクロロシランなどの好適なシランの存在下、トリフルオロ酢酸などの好適な酸で処理することにより、式(XII)；
【化１１】
2007506703.tif 000013
【００７１】
（式中、R5、R6およびXは上に定義されている通りである）で表される化合物から調製することができる。
【００７２】
式(XII)（式中、R5、R6およびXは、上に定義されている通りである）で表される化合物は、60〜120℃(例えば110℃)などの適温で、パラジウム触媒(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)）などの好適な触媒の存在下、トルエンなどの適当な溶媒中、(tert-ブチルスルファニル)トリブチルスズなどの好適なスズ化合物で処理することにより、式(XIII)；
【化１２】
2007506703.tif 000014
【００７３】
（式中、R5、R6およびXは上に定義されている通りであり、Yはヨウ素または臭素である）で表される化合物から調製することができる。
【００７４】
式(XIII)で表される化合物は、以下の合成スキーム(式中、R5、R6、XおよびYは上に定義されている通りである)に従って調製することができる。
【００７５】
スキーム1
【化１３】
2007506703.tif 000015
【００７６】
スキーム1の反応に好適な条件は、次のとおりである：(A) 60〜100℃(例えば80℃)などの適温で、溶媒の不在下、式(XIV)で表される化合物と式(VII)で表される化合物とを一緒に加熱すること；(B) 200〜300℃(例えば250℃)などの適温で、ジフェニルエーテルなどの適当な溶媒中、式(XV)で表される化合物を加熱すること；(C) 室温などの適温で、エタノールなどの適当な溶媒中、式(XVI)で表される化合物を水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基で加水分解すること；(D) N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な触媒の存在下、塩素化剤(例えば塩化チオニル)などの好適なハロゲン化剤で式(XVII)の化合物を処理し、続いて、好適な条件下のアンモニア（例えば、室温のアンモニア880）で処理すること。
【００７７】
式(XV)および式(XVI)（式中、Yはヨウ素を表し、R5およびR6はともに水素を表す）で表される化合物の調製は、Indian Journal of Chemistry, Section B： Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (2002), 41B(3), 650-652に既に記載されている。式(XVII)（式中、Yはヨウ素を表し、R5およびR6はともに水素を表す）で表される化合物の調製は、PCT国際出願(1999), WO 9932450 A1に既に記載されている。
【００７８】
式(XIV)、式R1R2NHおよび式R3R4NH（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびYは、上に定義されている通りである）で表される化合物は、周知の化合物である(例えば、Aldrichなどの販売者から購入可能)か、あるいは慣用の手段によって調製することができる。
【００７９】
式R1R2NHおよび式R3R4NHで表される化合物は、好適に保護されるアミン基または酸基を含み得る。好適な保護基の例とそれらの除去手段は、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」(第3版, J. Wiley and Sons, 1999)で確認することができる。かかる保護基の付加と除去は、式(I)で表される化合物の合成におけるすべての好適な段階で行うことができる。
【００８０】
方法b
また、式(I)で表される化合物は、式(I)で表される複数の化合物間の相互変換の方法によって調製することができる。式(I)で表される複数の化合物間の相互変換の方法としては、例えば、酸化、還元、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、スルホニル化または置換が挙げられる。
【００８１】
方法c
また、式(I)で表される化合物は、式(I)で表される化合物の保護誘導体を脱保護する方法によって調製することができる。好適な保護基の例とそれらを除去するための手段は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」 (3rd Ed., J. Wiley and Sons, 1999)で確認することができる。
【００８２】
本発明はまた、ヒトなどの哺乳動物における活性な治療物質として使用される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。そのような化合物または塩は、本明細書中に記載される状態のいずれかの処置および／または予防における使用、ならびに／あるいは、ホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用、例えば、ホスホジエステラーゼ４（PDE4）阻害剤としての使用のためのものであり得る。「治療」は処置および／または予防を包含し得る。
【００８３】
また、ヒトなどの哺乳動物における炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患を処置し、かつ／または予防するための医薬品（例えば、医薬組成物）の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用も提供される。
【００８４】
また、その必要性のある哺乳動物（例えば、ヒト）における炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患を処置し、かつ／または予防する方法で、本明細書中に定義されるような式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の治療有効量を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法も提供される。
【００８５】
ホスホジエステラーゼ4阻害剤は、ヒトなどの哺乳動物における様々な疾患（特に、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患）の処置および／または予防において、例えば、喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎（季節性または再発性）、血管運動神経性鼻炎、鼻ポリープ、アレルギー性結膜炎、春期結膜炎、職業性結膜炎、感染性結膜炎、好酸球性症候群、好酸球性肉芽腫、乾癬、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、記憶障害（アルツハイマー病を含む）、疼痛またはうつ病の処置および／または予防において有用であると考えられる。
【００８６】
処置および／または予防において、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ヒト）における慢性閉塞性肺疾患（COPD）（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、喘息、慢性関節リウマチ、またはアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎または乾癬である。より好ましくは、処置および／または予防は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるCOPD（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、喘息またはアレルギー性鼻炎に関連する。PDE4阻害剤は、喘息の処置（例えば、M. A. Giembycz、Drugs、Feb. 2000、59(2)、193〜212；Z. Huang他、Current Opinion in Chemical Biology、2001、5、432〜438；およびそれらにおいて引用される参考文献を参照のこと）、およびCOPDの処置（例えば、S. L. Wolda、Emerging Drugs、2000、5(3)、309〜319；Z. Huang他、Current Opinion in Chemical Biology、2001、5、432〜438；およびそれらにおいて引用される参考文献を参照のこと）において効果的であると考えられている。COPDは、多くの場合、慢性気管支炎および／または肺気腫に起因する気流閉塞が存在することによって特徴づけられる（S. L. Wolda、Emerging Drugs、2000、5(3)、309〜319）。
【００８７】
PDE4阻害剤は、アレルギー性鼻炎の治療に有効であると考えられている(例えば、B.M. Schmidtら, J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536を参照されたい)。
【００８８】
また、PDE4阻害剤は、慢性関節リウマチおよび多発性硬化症の治療に有効であると考えられている(例えば、H. J. Dykeら, Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13； C. Burnoufら, Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296； およびA. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473； 並びにそれらの中で引用されている文献を参照されたい)。例えば、アトピー性皮膚炎用途については、A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473およびその中で引用されている文献を参照されたい。
【００８９】
PDE4阻害剤は鎮痛特性を有しており、従って、疼痛の治療に有効であることが示唆されている(A. Kumarら, Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26-30)。
【００９０】
本発明では、治療および／または予防は、認識障害(例えば、アルツハイマー病などの神経系障害における認識障害)のものであり得る。例えば、治療および／または予防には、例えば、神経系障害において認識を向上させることが含まれ得る。例えば、H. T. ZhangらのPsychopharmacology, June 2000, 150(3), 311-316およびNeuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204；並びにT. Egawaら, Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81を参照されたい。
【００９１】
ロリプラムなどのPDE4阻害剤は、抗うつ特性を有していることが示唆されている(例えば、J. Zhuら, CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398； O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621-625； およびH. T. Zhangら, Neuropsychopharmacology, October 2002, 27(4), 587-595)。
【００９２】
医療における使用の場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。
【００９３】
従って、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、１つまたは複数の製薬上許容される担体および／または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００９４】
医薬組成物は、本明細書中に記載される状態のいずれかの処置および／または予防における使用のためのものであり得る。
【００９５】
式(I)の化合物および／または医薬組成物は、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与）、吸入投与、鼻腔投与、経皮投与または直腸投与によって投与することができ、あるいは、局所的な処置として投与することができる（例えば、ローション、溶液、クリーム、軟膏またはゲル）。従って、医薬組成物は、好ましくは、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与）、局所吸入投与または鼻腔投与のために好適である。より好ましくは、医薬組成物は、例えば、ヒトなどの哺乳動物に対する吸入投与または経口投与のために好適である。局所吸入投与では、例えば、エアロゾルまたは乾燥粉末組成物による肺への局所的投与を伴う。
【００９６】
経口投与のために好適な医薬組成物は液体または固体であり得る。例えば、そのような医薬組成物は、溶液、シロップ、懸濁物またはエマルション、錠剤、カプセルまたはトローチ剤であり得る。
【００９７】
液体製剤は一般に、好適な製薬上許容される液体担体（例えば、水性溶媒（例えば、水、水性エタノールまたは水性グリセリンなど）またはオイルまたは非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコールなどの界面活性剤など））における化合物または製薬上許容される塩の懸濁物または溶液からなる。製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、矯味矯臭剤および／または着色剤を含有することができる。
【００９８】
錠剤である経口投与のために好適な医薬組成物は、錠剤を調製するために好適な１つまたは複数の製薬上許容される担体および／または賦形剤を含むことができる。そのような担体の例には、ラクトースおよびセルロースが含まれる。錠剤はまた、あるいは代わりに、１つまたは複数の製薬上許容される賦形剤（例えば、結合剤、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）および／または錠剤崩壊剤）を含有することができる。
【００９９】
カプセルである経口投与のために好適な医薬組成物は、様々なカプセル化手法を使用して調製することができる。例えば、有効成分を含有するペレットを、好適な製薬上許容される担体を使用して調製し、その後、硬ゼラチンカプセルに詰めることができる。あるいは、分散物、懸濁物または溶液を、任意の好適な製薬上許容される担体（例えば、水溶液、水性ゴムまたはオイル）および分散物、懸濁物または溶液を使用して調製し、その後、を硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルに詰めることができる。
【０１００】
式(I)の化合物および／または医薬組成物は、国際特許出願公開WO00/50011に記載されるような制御放出製剤または持続放出製剤によって投与することができる。
【０１０１】
非経口組成物は、滅菌された水性担体または非経口投与に許容されるオイルにおける化合物または製薬上許容される塩の溶液または懸濁物を含むことができる。あるいは、溶液を凍結乾燥することができる。凍結乾燥された非経口用医薬組成物は、投与直前に、好適な溶媒を用いて再構成することができる。
【０１０２】
鼻腔投与または吸入投与のための組成物は、エアロゾル、溶液、滴剤、ゲルまたは乾燥粉末として都合よく配合することができる。
【０１０３】
吸入投与のために好適であり、かつ／または適合化された組成物については、式(I)の化合物または塩は、粒子サイズが低下した形態であることが好ましく、より好ましくは、サイズが低下した形態は微粉末化によって得られるか、または得ることができる。サイズが低下した（例えば、微粉末化された）化合物または塩の好ましい粒子サイズは、（例えば、レーザー回折を使用して測定されたとき）約0.5ミクロン〜約10ミクロンのD50値によって規定される。
【０１０４】
エアロゾル製剤（例えば、吸入投与のためのエアロゾル製剤）は、製薬上許容される水性溶媒または非水性溶媒における活性な物質の溶液または微細な懸濁物を含むことができる。エアロゾル製剤は、噴霧用デバイスまたは吸入器と一緒での使用のためにカートリッジまたはレフィルの形態を取ることができ、または再充填することができる密封された容器における無菌形態での単回量または多回量で提供され得る。あるいは、密封された容器は、容器の内容物が排出されると廃棄されることになる、単回容量の鼻腔吸入器、または計量用バルブを備えるエアロゾルディスペンサー（計量用量吸入器）などの単位分注デバイスであり得る。
【０１０５】
剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、剤形は、圧搾した空気、二酸化炭素または有機噴射剤（例えば、ハイドロフルオロカーボン(HFC)）などの圧力下の好適な噴射剤を含んでいるのが好ましい。好適なHFC噴射剤としては、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンおよび1,1,1,2-テトラフルオロエタンが挙げられる。また、エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の剤形をとることができる。気圧調節したエアロゾルは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。これは、懸濁液製剤の分散特性および均一性を改善するために、さらに添加剤(例えば、共溶媒および／または界面活性剤）の添加を必要とする場合がある。また、溶液製剤は、エタノールなどの共溶媒の添加を必要とする場合がある。また、例えば、製剤の安定性および／または味および／または微粒子の質量特性(量および／またはプロファイル)を改善するため、別の添加剤の変性剤を加えることもできる。
【０１０６】
吸入投与に好適かつ／または適した医薬組成物においては、医薬組成物は、吸入可能な乾燥粉末組成物であることが好ましい。かかる組成物は、粉末基剤（例えば、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン）と、式(I)で表される化合物またはその塩(好ましくは、粒子径を小さくした形態のもの、例えば、微粉末化形態)と、場合により、機能変性剤(performance modifier)、例えば、L-ロイシンまたは他のアミノ酸、オクタアセチルセロビオースおよび／またはステアリン酸の金属塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)とを含み得る。吸入可能な乾燥粉末組成物は、ラクトースおよび式(I)で表される化合物またはその塩の乾燥粉末混合物を含むのが好ましい。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物(例えば、ラクトース一水和物)であり、かつ／または、吸入等級および／または微細等級のラクトースが好ましい。ラクトースの粒子径は、直径1000ミクロン(マイクロメーター)未満(例えば、10〜1000ミクロン、例えば、30〜1000ミクロン)であるラクトース粒子が90％以上(重量％または容量％)であること、かつ／または直径500ミクロン未満(例えば、10〜500ミクロン)であるラクトース粒子が50％以上であることにより規定されているのが好ましい。ラクトースの粒子径は、直径が300ミクロン未満(例えば、10〜300ミクロン、例えば50〜300ミクロン)であるラクトース粒子が90％以上であること、かつ／または直径100ミクロン未満であるラクトース粒子が50％以上であることにより規定されているのがより好ましい。場合により、ラクトースの粒子径は、直径100〜200ミクロン未満であるラクトース粒子が90％以上であること、かつ／または直径40〜70ミクロン未満であるラクトース粒子が50％以上であることにより規定されている。最も重要なこととしては、粒子の約3〜約30％(例えば、約10％)(重量％または容量％)が直径50ミクロン未満であるか、または直径20ミクロン未満であるのが好ましい。これに限定されるものではないが、例えば、好適な吸入等級のラクトースは、E9334ラクトース(10％微粒子)(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands)である。
【０１０７】
特に、吸入可能な乾燥粉末組成物においては、場合により、吸入投与用の医薬組成物は、好適な吸入器具の内部のストリップまたはリボンに縦方向にマウントされている、(例えば、乾燥粉末組成物を含有する)多数の密閉用量コンテナ(container)へ組み入れることができる。このコンテナは、必要に応じて破ることができるか、または剥離して開封することができるが、例えば、用量の乾燥粉末組成物は、GlaxoSmithKlineによって販売されているDISKUS(商標)デバイスなどのデバイスを介して吸入投与することができる。吸入デバイスのDISKUS(商標)は、例えばGB 2242134 Aに記載されている。かかるデバイスでは、散剤形態の医薬組成物のための少なくとも1つのコンテナ(好ましくは、1つまたは複数のコンテナは、ストリップまたはリボンに縦方向にマウントされている多数の密閉用量コンテナである)は、相互に剥離可能に固定されている2種類の部材間に定められており；このデバイスは、前記の1つまたは複数のコンテナに対する開封場所(opening station)を定める手段と；開封場所で部材を別々に剥離し、コンテナを開封する手段と；利用者が開封したコンテナから散剤形態の医薬組成物を吸入することが可能な、開封されたコンテナと通じている出口とを含む。
【０１０８】
皮膚への局所投与については、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される塩は、例えば、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水の1種または複数との混合物中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化することができる。あるいは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水の1種または複数の混合物に懸濁または溶解させた好適なローション剤またはクリームとして製剤化することができる。
【０１０９】
医薬組成物において、経口投与または非経口投与のためのそれぞれの投薬量単位は、好ましくは、遊離塩基として計算されたとき、0.01mg〜3000mg（より好ましくは、0.5mg〜1000mg）の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する。鼻腔投与または吸入投与のためのそれぞれの投薬量単位は、好ましくは、遊離塩基として計算されたとき、0.001mg〜50mg（より好ましくは、0.005mg〜5mg）の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する。
【０１１０】
本発明の製薬上許容される化合物または塩は、遊離塩基として計算されたとき、例えば、0.01mg／日〜3000mg／日または0.5mg／日〜1000mg／日の経口用量または非経口用量の１日用量（成人患者について）で、あるいは、0.001mg／日〜50mg／日または0.005mg／日〜5mg／日の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の鼻腔用量または吸入用量の１日用量（成人患者について）で投与することができる。
【０１１１】
本発明による化合物、塩および／または医薬組成物はまた、１つまたは複数の他の治療活性な薬剤（例えば、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤（ステロイド剤を含む）、抗コリン作動性薬剤、または感染防止剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）など）との組合せで使用することができる。
【０１１２】
従って、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、１つまたは複数の他の治療活性な薬剤（例えば、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤（ステロイド剤を含む）、抗コリン作動性薬剤、または感染防止剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）など）と一緒に含む組合せ物を提供する。
【０１１３】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール（例えば、ラセミ体または一方だけのエナンチオマー（例えば、R-エナンチオマーなど）として）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリン、およびそれらの塩（例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの遊離塩基の硫酸塩、またはホルモテロールのフマル酸塩）が含まれる。長く作用するβ2-アドレナリン受容体アゴニストが好ましく、特に、24時間を超える治療効果を有するβ2-アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルメテロールまたはホルモテロールなど）が好ましい。
【０１１４】
抗ヒスタミン剤の例には、メタピリレン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジンまたはフェキソフェナジンが含まれる。
【０１１５】
抗炎症性ステロイドの例には、プロピオン酸フルチカゾンおよびブデソニドが含まれる。
【０１１６】
式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩との組合せで使用することができる抗コリン作動性化合物の様々な例が、国際特許出願公開WO03/011274A2および同WO02/069945A2／米国特許出願第2002/0193393A1号および同第2002/052312A1号に記載される。例えば、抗コリン作動性薬剤には、ムスカリン様M3アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムまたは臭化チオトロピウムなど）が含まれる。
【０１１７】
他の好適な組合せには、例えば、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、他の抗炎症性薬剤（例えば、抗炎症性コルチコステロイドなど）；あるいは、NSAID（例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）など）、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト、ケモカインアンタゴニスト（例えば、CCR3アンタゴニストなど）、アデノシン2aアゴニスト、5-リポキシゲナーゼ阻害剤；および感染防止剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）と一緒に含む組合せが含まれる。iNOS阻害剤は、好ましくは、経口投与のためである。好適なiNOS阻害剤（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）には、国際特許出願公開WO93/13055、同WO98/30537、同WO02/50021、同WO95/34534および同WO99/62875に開示される阻害剤が含まれる。好適なCCR3阻害剤には、国際特許出願公開WO02/26722に開示される阻害剤が含まれる。
【０１１８】
上記に示された組合せは医薬組成物の形態での使用のために都合よく提供され得る。従って、上記において規定されるような組合せを１つまたは複数の製薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表している。
【０１１９】
そのような組合せの個々の化合物は、別々に、または混合医薬組成物で、連続的または同時のいずれでも投与することができる。
【０１２０】
生物学的試験方法
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5の一次アッセイ方法
化合物の活性を、下記に記載されるように測定することができる。本発明の好ましい化合物は選択的PDE4阻害剤である。すなわち、本発明の好ましい化合物は、PDE4（例えば、PDE4Bおよび／またはPDE4D）を、他のPDE（例えば、PDE3および／またはPDE5など）を阻害するよりも強く阻害する。
【０１２１】
PDE酵素源および参考文献参照
ヒト組換えPDE4B、具体的には、その2Bスプライス変異体（HSPDE4B2B）は、国際特許出願公開WO94/20079に開示され、また、M.M. McLaughlin他、「ヒト脳に由来する、Kmが低いロリプラム感受性のcAMP特異的ホスホジエステラーゼ：cDNAのクローニングおよび発現、組換えタンパク質の生化学的特徴づけおよびmRNAの組織分布」、J. Biol. Chem.、1993、268、6470〜6476にも開示されている。例えば、国際特許出願公開WO94/20079の実施例１において、ヒト組換えPDE4Bが、PDE欠損酵母Saccharomyces cerevisiae GL62株において、例えば、150μMのCuSO4の添加による誘導の後で発現していると記載され、酵母細胞溶解物の100,000xg上清画分が、PDE4B酵素を集める際の使用のために記載されている。
【０１２２】
ヒト組換えPDE4D（HSPDE4B3A）は、P. A. Baecker他、「ヒトのロリプラム感受性環状AMPホスホジエステラーゼ（PDEIVD）をコードするcDNAの単離」、Gene、1994、138、253〜256に開示されている。
【０１２３】
ヒト組換えPDE5は、K. Loughney他、「PDE5（ヒトのcGMP結合性cGMP特異的3',5'-環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ）をコードするcDNAの単離および特徴づけ」、Gene、1998、216、139〜147に開示されている。
【０１２４】
PDE3は、H. CostaおよびP. Grondin、「V型ホスホジエステラーゼの新規な強力かつ特異的な阻害剤の特徴づけ」、Biochem. Pharmacol.、1995、50、1577〜1585に記載されているようにして、ウシ大動脈から精製することができる。
【０１２５】
PDE6は以下に記載されているようにしてウシ網膜から精製することができる：P. CattおよびP. Deterra、「限定タンパク質分解による網膜cGMP特異的ホスホジエステラーゼの活性化および可溶化」、Eur. J. Biochem.、1991、199、263〜269；A. Tar他、「ウシ網膜cGMPホスホジエステラーゼの精製」、Methods in Enzymology、1994、238、3〜12；および／または、D. Srivastava他、「ウシ網膜桿状体の環状GMPホスホジエステラーゼによる環状GMP加水分解に対するマグネシウムの影響」、Biochem. J.、1995、308、653〜658。
【０１２６】
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5またはPDE6の活性の阻害：放射能シンチレーション近接アッセイ（SPA）
PDE4BもしくはPDE4D（ヒト組換え体）、PDE3（ウシ大動脈由来）、PDE5（ヒト組換え体）またはPDE6（ウシ網膜由来）における触媒活性を阻害する化合物の能力は96ウエル形式でのシンチレーション近接アッセイ（SPA）によって測定することができる。試験化合物（好ましくは、DMSOにおける溶液として、例えば、2マイクロリットル（μl）の体積）を、10分間〜30分間、50mMのTris-HCl緩衝液（pH7.5）、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA、0.05％(w/v)のウシ血清アルブミンにおいて、PDE酵素と、Wallac Isoplate（コード：1450-514）において周囲温度でプレインキュベーションした。酵素濃度は、対照の速度がアッセイインキュベーション期間中に一次になるように調節された。PDE3、PDE4BおよびPDE4Dのアッセイについては、[5',8-3H]アデノシン3',5'-環状リン酸（Amersham Pharmacia Biotech（コード：TRK.559）またはAmersham Biosciences UK Ltd（Pollards Wood、Chalfont St Giles、Buckinghamshire HP8 4SP、UK）を、0.05μCi／ウエルおよび約10nMの最終濃度になるように加えた。PDE5およびPDE6のアッセイについては、[8-3H]グアノシン3',5'-環状リン酸（Amersham Pharmacia Biotech、コード：TRK.392）を、0.05μCi／ウエルおよび約36nMの最終濃度になるように加えた。例えば、約100μlの体積のアッセイ混合物を含有するプレートを旋回式振とう機において５分間混合し、周囲温度で1時間インキュベーションした。ホスホジエステラーゼSPAビーズ（Amersham Pharmacia Biotech、コード：RPNQ0150）を、アッセイを停止させるために加えた（ウエルあたり約１mg）。プレートを密閉して、振とうし、周囲温度で35分間〜1時間放置して、ビーズを沈降させた。結合した放射性生成物を、WALLAC TRILUX 1450 MicroBetaシンチレーションカウンターを使用して測定した。阻害曲線については、各化合物の10点の濃度（例えば、1.5nM〜30μM）をアッセイした；より強力な化合物はより低い濃度範囲でアッセイした（アッセイ濃度は一般に、30μM〜50fMの間であった）。曲線を、ActivityBaseおよびXLfit（ID Business Solutions Limited、2 Ocean Court、Surrey Research Park、Guildford、Surrey GU2 7QB、United Kingdom）を使用して分析した。結果をpIC50値として表した。
【０１２７】
あるいは、化合物の活性を下記の蛍光偏光（FP）アッセイで測定することができる。
【０１２８】
PDE4BまたはPDE4D活性の阻害：蛍光偏光（FP）アッセイ
PDE4B(ヒト組換え体)およびPDE4D(ヒト組換え体)における触媒活性を阻害する化合物の能力を384ウエル形式でのIMAP蛍光偏光（FP）アッセイ（Molecular Devices Ltd、コード：R8062）によって測定した。試験化合物（DMSOにおける溶液の小体積、例えば、0.5μl）を、10分間〜30分間、10mMのTris-HCl緩衝液（pH7.2）、10mMのMgCl2、0.1％(w/v)のウシ血清アルブミン、0.05％のNaN3において、PDE酵素と、黒色の384ウエルマイクロタイタープレート（供給者：NUNC、コード：262260）において周囲温度でプレインキュベーションした。酵素レベルは、反応がインキュベーション期間中を通して直線であるように設定された。
【０１２９】
フルオレセインアデノシン3',5'-環状リン酸（Molecular Devices、コード：R7091）を約40nMの最終濃度になるように加えた。プレートを旋回式振とう機において10秒間混合し、周囲温度で40分間インキュベーションした。IMAP結合試薬（Molecular Devices Ltd、コード：R7207）を、アッセイを停止するために加えた（キットのストック溶液の結合緩衝液における1:400希釈物の60μl）。プレートを周囲温度で1時間放置した。平行光対垂直光のFP比率を、AnalystTMプレートリーダー（Molecular Devices Ltdから得られる）を使用して測定した。阻害曲線については、各化合物の11点の濃度（0.5nM〜30μM）をアッセイした；より強力な化合物はより低い濃度範囲にわたってアッセイした（アッセイ濃度は一般に、30μM〜50fMの間であった）。曲線を、ActivityBaseおよびXLfit（ID Business Solutions Limited）を使用して分析した。結果をpIC50値として表した。
【０１３０】
所与のPDE4阻害剤について、SPAアッセイおよびFPアッセイを使用して測定されたPDE4B（またはPDE4D）阻害値はわずかに異なり得る。しかしながら、少なくとも100個の試験化合物の回帰分析において、SPAアッセイおよびFPアッセイを使用して測定されたpIC50阻害値は、一般には、PDE4BおよびPDE4Dについては0.5の対数単位の範囲内で一致することが見出されている（線形回帰係数、PDE4Bについては0.966であり、PDE4Dについては0.971である；David R. Mobbs他、「ホスホジエステラーゼ活性に対するIMAP蛍光偏光アッセイとシンチレーション近接アッセイとの比較」、2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting（2003年10月2日、Down Hall、Howlow、Essex、United Kingdom）において示されたポスター）。
【０１３１】
上記に記載される本発明の化合物の様々な例はPDE4B（ヒト組換え体）酵素の触媒活性を7.5〜10.8の範囲のpIC50値で阻害する。実施例のいくつかについて得られた生物学的データ（PDE4BおよびPDE5の阻害活性）は下記の通りである：
【表１】
2007506703.tif 000016
【０１３２】
嘔吐：
多くの知られているPDE4阻害剤は、程度の差はあっても嘔吐および／または悪心を生じさせる（例えば、Z. Huang他、Current Opinion in Chemical Biology、2001、5、432〜438（特に433頁〜434頁を参照のこと）およびそれに引用される参考文献を参照のこと）。従って、本発明のPDE4阻害化合物が限定的または管理可能な嘔吐副作用のみを生じさせることは、必須ではないが、好ましいことである。嘔吐副作用は、例えば、フェレットに投与されたときの化合物の嘔吐誘発能によって測定することができる。例えば、化合物の経口投与または非経口投与の後でのフェレットにおける嘔吐および／または苦悶の開始までの時間、程度、頻度および／または継続時間を測定することができる。例えば、A. Robichaud他、「フェレットにおいてPDE IVの阻害剤により誘導される嘔吐」、Neuropharmacology、1999、38、289〜297、訂正、Neuropharmacology、2001、40、465〜465を参照のこと）。
【０１３３】
本明細書において引用されるすべての刊行物（特許および特許出願（これらに限定されない）を含む）は、それぞれの個々の刊行物が、十分に示されていたかのように参照により組み入れられることが具体的かつ個々に示されているかのように参照により本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１３４】
次に、本発明の様々な態様が、下記の実施例を参照することによって記載される。これらの実施例は単なる例示にすぎず、本発明の発明の範囲の限定として解釈すべきではない。本節では、「中間体」は、「実施例」の合成における使用のために意図された中間体化合物の合成を表す。
【０１３５】
本節で使用される略号：
HPLC     高速液体クロマトグラフィー
NMR      核磁気共鳴
LC/MS    液体クロマトグラフィー／質量分析
TLC      薄層クロマトグラフィー
SPE      固相抽出カラム。別途指定されない限り、固相はシリカゲルである。アミノプロピルSPEは、アミノプロピル残基が固相に固定化されているシリカSPEカラム（例えば、IST IsoluteTMカラム）を示す。SPEによって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。  
SCX      ベンゼンスルホン酸残基が固相に固定化されている固相抽出（SPE）カラム（例えば、IST IsoluteTMカラム）。アンモニア／メタノールを用いて溶出するとき、SCXによって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
【０１３６】
一般的な実験詳細
LC/MS（液体クロマトグラフィー／質量分析）
正イオンエレクトロスプレーモードで運転されるWaters ZQ質量分析計、質量範囲：100amu〜1000amu。  
UV波長：215nm〜330nM
カラム：3.3cm x 4.6mm ID、３μm ABZ+PLUS
流速：３ml/分
注入体積：５μl
溶媒Ａ：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
溶媒Ｂ：0.1％ギ酸＋10mM酢酸アンモニウム
グラジエント：溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物を下記のグラジエントプロフィルに従って使用する（混合物中の％溶媒Ａとして表される）：0％Ａ／0.7分、0〜100％Ａ／3.5分、100％Ａ／1.1分、100％〜0％Ａ／0.2分
【０１３７】
自動化された質量指向性(mass directed)分取HPLCカラム、条件および溶出液
方法Ａ
使用された分取カラムはSupelcosil ABZplus（10cm x 2.12cm内径；粒子サイズ、５μm）であった。  
UV検出波長：200nm〜320nM
流速：20ml/分
注入体積：0.5ml
溶媒Ａ：0.1％ギ酸
溶媒Ｂ：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
グラジエントシステム：溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物が、0％〜50％の溶媒Ｂの開始から始まり、すべてが、完全な溶出を確実にするために100％の溶媒Ｂで終わる、（混合物中の％溶媒Ｂとして表される）５つの一般的なグラジエントプロフィルの選択に従って使用される。  
この方法によって単離される化合物は、R1基またはR3基が塩基性成分を含有しない限り、遊離塩基であると考えられる（R1基またはR3基が塩基性成分を含有する場合、ギ酸塩が形成され得る）。
【０１３８】
自動化された質量指向性分取HPLCカラム、条件および溶出液
方法Ｂ
使用された分取カラムはSupelcosil ABZplus（10cm x 2.12cm内径；粒子サイズ、５μm）であった。  
UV検出波長：200nm〜320nM
流速：20ml/分
注入体積：0.5ml
溶媒Ａ：水＋0.1％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸
グラジエントシステム：溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物が、0％〜50％の溶媒Ｂの開始から始まり、すべてが、完全な溶出を確実にするために100％の溶媒Ｂで終わる５つの一般的なグラジエントプロフィルの選択に従って使用される。  
この方法によって単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
【０１３９】
反応混合物から直接ろ過することによる生成物の単離
式R1R2NHのアミンによる4-クロロキノリン中間体の置換を伴う反応物からこの方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
【０１４０】
「疎水性フリット」
これは、ポリプロピレンチューブに入れられたWhatman PTFEフィルター媒体（フリット）（細孔サイズ：5.0μm）を示す。
【０１４１】
精製後の生成物画分のエバポレーション
カラムクロマトグラフィー、SPEおよび分取HPLCによる精製に対する参照は、生成物を含有する画分を適切な方法によって乾固するまでエバポレーションすることを含む。
【０１４２】
アンモニア水溶液
「880アンモニア」または「0.880アンモニア」は濃アンモニア水（比重、0.880）を示す。
【０１４３】
中間体および実施例
下記の本文で詳述されていない試薬はすべて、Sigma-Aldrichなどの所定の販売者から購入可能である。
【０１４４】
中間体1．ジエチル({[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]アミノ}メチリデン)プロパンジオエート
【化１４】
2007506703.tif 000017
【０１４５】
4-(1-ピペリジニルスルホニル)アニリン(0.20g)(Maybridge Internationalから購入可能)およびジエチル(エトキシメチレン)マロネート(0.18g)(Aldrichから購入可能)を150Wのマイクロ波照射下で150℃にて15分間加熱した。この混合物をシクロヘキサンで希釈し、濾過し、残渣を真空内で40℃にて乾燥させ、淡いピンク色の固体(0.284g)として表題化合物を得た。
【０１４６】
LC/MS Rt 3.36min m/z 411 [MH+]。
【０１４７】
中間体2．エチル4-オキソ-6-(1-ピペリジニルスルホニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキシレート
【化１５】
2007506703.tif 000018
【０１４８】
中間体1(0.284g)をジフェニルエーテル(15ml)中に懸濁し、250℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をシクロヘキサン(50ml)で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥し、褐色固体(0.138g)として表題化合物を得た。
【０１４９】
LC/MS Rt 2.68min m/z 365 [MH+]。
【０１５０】
中間体3．4-オキソ-6-(1-ピペリジニルスルホニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
【化１６】
2007506703.tif 000019
【０１５１】
中間体2(0.138g)をエタノール(2ml)および2Mの水酸化ナトリウム(2ml)中に溶解させ、混合物を3時間加熱還流した。冷却後、溶媒を窒素流下で除去し、残渣を水(2ml)に溶解し、酢酸エチル(2×4ml)で抽出した。2Mの塩酸を用いて水層をpH6.0まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過によって除去し、40℃にて真空乾燥し、表題化合物(0.052g)を得た。
【０１５２】
LC/MS Rt 2.83min m/z 337 [MH+]。
【０１５３】
中間体4．4-クロロ-6-(1-ピペリジニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
【化１７】
2007506703.tif 000020
【０１５４】
中間体3(0.051g)を塩化チオニル(4ml)中に懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド(4滴)で処理し、混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン(5ml)で共沸した。得られた固体をアンモニア880(4ml)に添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。固体を濾過により除去し、褐色固体(0.011g)として表題化合物を得た。
【０１５５】
LC/MS Rt 2.63min m/z 354[MH+]。
【０１５６】
中間体5．ジエチル{[(4-ヨードフェニル)アミノ]メチリデン}プロパンジオエート
【化１８】
2007506703.tif 000021
【０１５７】
4-ヨードアニリン(208g)(Aldrichから購入可能)およびジエチル(エトキシメチレン)マロネート(210ml)(Aldrichから購入可能)の混合物を100℃に加熱した。この混合物を約60℃で固体化し、加熱から取り出し、摩砕した。加熱を100℃で1時間継続し、固体を回収し、シクロヘキサン(1000ml)およびエタノール(2×500ml)で洗浄し、一晩40℃にて真空乾燥させ、白色固体(356g)として表題化合物を得た。
【０１５８】
LC/MS Rt 3.57min m/z 390 [MH+]。
【０１５９】
中間体6．エチル6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキシレート
【化１９】
2007506703.tif 000022
【０１６０】
ジフェニルエーテル(170ml)を加熱還流し、中間体5(30g)を空気冷却器の下方に少しずつ添加した。すべての試薬を添加したならば、この混合物をさらに30分間、加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、イソヘキサン(200ml)を添加した。形成された固体を濾過により回収し、表題化合物(19.2g)を得た。
【０１６１】
NMR： (d-6 DMSO) δ 8.58 (1H,s), 8.42(1H,d), 7.99 (1H,dd), 7.44(1H,d), 4.21(2H,q), 1.28 (3H,t)。
【０１６２】
中間体7．6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
【化２０】
2007506703.tif 000023
【０１６３】
水酸化ナトリウム(9.8g)を水(61ml)に溶解し、エタノール(30ml)を添加した。得られた溶液を中間体6(10.0g)に添加し、窒素下で撹拌しながらその混合物を60分間加熱還流した。濃塩酸を添加することにより白色沈殿物が得られた。16時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体(8.15g)として表題化合物を得た。
【０１６４】
LC/MS Rt 3.01min m/z 316 [MH+]。
【０１６５】
中間体8．4-クロロ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド
【化２１】
2007506703.tif 000024
【０１６６】
撹拌した塩化チオニル(60ml)に中間体7(8.1g)を分けながら添加した。N,N-ジメチルホルムアミド(3滴)を添加し、この混合物を窒素下で撹拌しながら1.75時間、加熱還流した。過剰の塩化チオニルを真空で蒸発させ、残渣をトルエン(2×50ml)で共沸した。得られた浅黄色固体を、撹拌したアンモニア880(250ml)に分けながら添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、60℃で16時間真空乾燥し、白色固体(7.94g)として表題化合物を得た。
【０１６７】
LC/MS Rt 2.72min m/z 332 [MH+]。
【０１６８】
中間体9．4-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-3-キノリンカルボキサミド
【化２２】
2007506703.tif 000025
【０１６９】
窒素下でトルエン(250ml)に溶解した中間体8(14.7g)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(1.02g)の撹拌混合物に、トルエン(50ml)中の(tert-ブチルスルファニル)トリブチルスズ(JACS 2002,124、4874)(20.1g)の溶液を添加し、この混合物を1時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、5％のフッ化カリウム溶液(1000ml)とジエチルエーテル(500ml)の間に分配し、有機溶媒を真空で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、薄オレンジ色の固体(9.47g)として表題化合物を得た。濾液を真空で蒸発させた。ジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固体(2.97g；全収量12.4g)としてさらに表題化合物を得た。
【０１７０】
LC/MS Rt 3.04min m/z 295 [MH+]。
【０１７１】
中間体10．6,6'-ジチオビス(4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド)
【化２３】
2007506703.tif 000026
【０１７２】
中間体9(12.3g)をトリフルオロ酢酸(200ml)に溶解し、フェニルスルホキシド(21.2g)を添加し、混合物を0℃に冷却した。メチルトリクロロシラン(49ml)を10分かけて添加し、混合物を1時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(250ml)で摩砕し、溶媒をデカントした。残渣をジエチルエーテル(200ml)で2回以上摩砕し、固体を濾過し、浅黄色固体(10.5g)として表題化合物を得た。
【０１７３】
LC/MS Rt 2.87min m/z 475 [MH+]。
【０１７４】
同様に、(中間体5の調製における場合の)4-ヨードアニリンの代わりに4-ヨード-2-メチルアニリンを用いて調製し、以下を得た：
中間体10a. 6,6'-ジチオビス(4-クロロ-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド)
【化２４】
2007506703.tif 000027
【０１７５】
LC/MS Rt 3.50min m/z 503 [MH+]。
【０１７６】
中間体11．3-(アミノカルボニル)-4-クロロ-6-キノリンスルホニルクロライド
【化２５】
2007506703.tif 000028
【０１７７】
酢酸(4ml)および水(1ml)中で中間体10(0.20g)を5分間懸濁させることにより塩素が泡立ち、黄色の溶液が得られた。水(50ml)とジエチルエーテル(50ml)の間にこの混合物を分配し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、浅黄色固体(0.248g)として表題化合物を得た。
【０１７８】
LC/MS Rt 2.63min m/z 305 [MH+]。
【０１７９】
中間体12．4-クロロ-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
【化２６】
2007506703.tif 000029
【０１８０】
ジクロロメタン(10ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中の中間体11(0.88g)の溶液を、0〜5℃で、ジクロロメタン(30ml)中のモルホリン(0.131ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.31ml)の溶液に添加した。この混合物を18時間かけて20℃に温め、ジクロロメタン(150ml)で希釈し、1Mの塩酸(100ml)で抽出した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させ、褐色ゴム状物(0.571g)として表題化合物を得た。
【０１８１】
LC/MS Rt 2.22min m/z 356 [MH+]。
【０１８２】
同様にして、中間体11から下記を調製した：
【化２７】
2007506703.tif 000030
【表２】
2007506703.tif 000031
【０１８３】
2007506703.tif 000032
【０１８４】
(a)購入可能な場合には、アミンR3R4NHの塩酸塩などの塩を用いることができる。
【０１８５】
中間体25．1,1-ジメチルエチル4-(クロロカルボニル)-1-ピペラジンカルボキシレート
【化２８】
2007506703.tif 000033
【０１８６】
ジクロロメタン(30ml)に溶解した1,1-ジメチルエチル1-ピペラジンカルボキシレート(13.0g)(Aldrichから購入可能)およびピリジン(11.2ml)の溶液を、0〜5℃でジクロロメタン(60ml)中のトリホスゲン(8.3g)の溶液に滴下しながら添加した。冷却浴を外し、混合物を30分かけて室温まで温めた。1Mの塩酸(50ml)を滴下しながら添加することにより混合物をクエンチした。有機層を分離し、1Mの塩酸(40ml)、水(40ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(40ml)で連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させ、黄色固体(16.0g)として表題化合物を得た。
【０１８７】
1HNMR (CDCl3) δ 3.71 (2H,m,CH2), 3.62 (2H,m,CH2), 3.5 (4H,m,2xCH2), 1.5 (9H,s,3xCH3)。
【０１８８】
中間体26．1,1-ジメチルエチル4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1-ピペラジンカルボキシレート
【化２９】
2007506703.tif 000034
【０１８９】
ジクロロメタン(5ml)に溶解したジメチルアミン塩酸塩(0.15g)(Aldrichから購入可能)の溶液にトリエチルアミン(0.305g)を添加し、混合物を10分間撹拌した後、中間体25(0.3g)を添加した。混合物を3時間加熱還流し、冷却し、ジクロロメタン(20ml)で希釈し、水(20ml)で洗浄した。有機層を真空で蒸発乾固した。残渣をスルホン酸イオン交換カートリッジ(Isolute SCX)にメタノール中で注入し、そのカートリッジをメタノールで溶出した。溶媒を蒸発させて、白色固体(0.276g)として表題化合物を得た。
【０１９０】
1HNMR (CDCl3) δ 3.45 (4H,m,CH2), 3.2 (4H,m,2xCH2), 2.85 (6H,s,2xCH3),1.55 (9H,s,3xCH3)。
【０１９１】
中間体27．N,N-ジメチル-1-ピペラジンカルボキサミド
【化３０】
2007506703.tif 000035
【０１９２】
中間体26(0.27g)に、1,4-ジオキサン(10ml)に溶解した4Mの塩化水素を添加した。3時間撹拌した後、溶媒を真空で蒸発させ、白色固体(0.238g)として表題化合物を得た。
【０１９３】
1HNMR (MeOD) δ 3.5 (4H,m,CH2), 3.3 (4H,m,2xCH2), 2.95 (6H,s,2xCH3), 3.35 (1H,m,NH)。
【０１９４】
中間体28．4-クロロ-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
【化３１】
2007506703.tif 000036
【０１９５】
酢酸(40ml)および水(10ml)中で中間体10a(3.0g)を4分間懸濁することにより塩素が泡立った。混合物を水(300ml)とジエチルエーテル(300ml)の間に分配し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮させた。残渣をトルエン(75ml)で摩砕し、溶媒を真空で除去し、黄色固体(2.7g)を得た。ジクロロメタン(3ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶解したこの黄色固体(1g)を、0℃でジクロロメタン(15ml)中のモルホリン(0.272g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1ml)の溶液に添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、3時間かけて室温まで温めた。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)とジクロロメタン(40ml)の間に分配した。有機層を回収し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で除去した。酢酸エチルに溶解した30％のシクロヘキサンで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製を行い、淡黄褐色の泡状物(0.6g)として不純物を含む表題化合物を得た。
【０１９６】
LC/MS Rt 2.52 min m/z 370 [MH+]；主要副生成物LC/MS Rt 2.70 min m/z 455 [MH+]。
【０１９７】
同様に、中間体10aおよび1-アセチルピペラジン(Aldrich)から下記を調製した：
中間体29．6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]-4-クロロ-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド
【化３２】
2007506703.tif 000037
【０１９８】
LC/MS Rt 2.41min m/z 411 [MH+]。
【０１９９】
中間体30．4-クロロ-6-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
【化３３】
2007506703.tif 000038
【０２００】
酢酸(40ml)および水(10ml)中で中間体10(2.5g)を室温にて10分間、激しく撹拌した懸濁液から塩素が泡立った。混合物を水(300ml)とジエチルエーテル(2×300ml)の間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。トルエン(2×150ml)で残渣を摩砕し、真空で溶媒を除去し、黄色固体(3.3g)として塩化スルホニル中間体を得た。ジクロロメタン(100ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(11ml)の混合物にこの黄色固体を溶解させ、0℃で、ジクロロメタン(2ml)中の[2-(4-モルホリニル)エチル]アミン(Aldrich、0.136g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.367ml)の溶液に、この溶液のアリコート(11.1ml)を添加した。0℃で2時間この混合物を撹拌し、次いで、一晩、室温に加温した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)とジクロロメタン(10ml)の間に混合物を分配した。疎水性フリットを用いて有機層を分離し、溶媒を真空で除去し、褐色ゴム状物(0.334g)として表題化合物を得た。
【０２０１】
LC/MS Rt 1.77 min m/z 399 [MH+]。
【０２０２】
同様に、中間体10から下記を調製した：
【化３４】
2007506703.tif 000039
【表３】
2007506703.tif 000040
【０２０３】
中間体33．4-クロロ-6-[(メチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド
【化３５】
2007506703.tif 000041
【０２０４】
酢酸(4ml)および水(1ml)中で中間体10(0.1g)を室温にて2分間、激しく撹拌した懸濁液から塩素が泡立った。水(100ml)とジエチルエーテル(3×50ml)の間に混合物を分配させ、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。トルエン(2×15ml)で残渣を摩砕し、溶媒を真空で除去し、オレンジ色のゴム状物(0.127g)として塩化スルホニル中間体を得た。N,N-ジメチルホルムアミド(2.6ml)にこのオレンジ色のゴム状物を溶解し、この溶液のアリコート(1.3ml)を0℃に冷却した。メチルアミン塩酸塩(Aldrich、0.0074g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.058ml)を添加し、この混合物を一晩(18時間)撹拌しながら室温まで温めた。固相抽出カートリッジ(Isolute、アミノプロピル固相、10g)に混合物を直接供し、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトンおよびメタノールで連続的に溶出した。アセトン画分およびメタノール画分を蒸発させ、表題化合物(0.0109g)を得た。
【０２０５】
LC/MS Rt 2.04 min m/z 300 [MH+]。
【０２０６】
実施例
実施例1．4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(1-ピペリジニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミドハイドロクロライド
【化３６】
2007506703.tif 000042
【０２０７】
アセトニトリル(2ml)に中間体4(0.011g)を懸濁し、3-メトキシアニリン(0.004g)(Aldrichから購入可能)を添加し、混合物を70℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて表題化合物(0.008g)を得た。
【０２０８】
LC/MS Rt 2.75min m/z 441 [MH+]。
【０２０９】
同様に、表に示した中間体番号から下記を調製した：
【化３７】
2007506703.tif 000043
【表４】
2007506703.tif 000044
【０２１０】
2007506703.tif 000045
【０２１１】
2007506703.tif 000046
【０２１２】
2007506703.tif 000047
【０２１３】
2007506703.tif 000048
【０２１４】
2007506703.tif 000049
【０２１５】
(a) 塩形態：
HCl=塩酸塩
TFA=トリフルオロ酢酸
(b) 分離方法：
(I) 反応混合物からの直接的濾過による；この方法により分離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
【０２１６】
(II) 質量指向性系HPLC法(Mass Directed HPLC Method) A；この方法により分離される化合物は、R1基またはR3基が塩基性成分を含有していない限り、遊離塩基であり、好ましくは場合、蟻酸塩が形成され得ると考えられる。*生成物画分に2Mの塩酸水溶液を添加すると、示したHCl塩が形成される。
【０２１７】
(III) 質量指向性HPLC法 B；この方法により分離される化合物は、トリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
【０２１８】
実施例42．4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(4-モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
【化３８】
2007506703.tif 000050
【０２１９】
アセトニトリル(2ml)に中間体28(0.050g)を懸濁し、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)アニリン(0.025g)(Aldrichから購入可能)を添加し、混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、窒素流下で溶媒を除去した。質量指向性HPLCによる精製によって、黄色油状物を得た。これをSPEカートリッジ(1g Varian Bond Elut、アミノプロピル固相)に注入し、メタノールで溶出し、黄色固体(0.018g)として表題化合物を得た。
【０２２０】
LC/MS Rt 2.58min m/z 475 [MH+]。
【０２２１】
同様に、表に示した中間体番号から下記を調製した：
【化３９】
2007506703.tif 000051
【表５】
2007506703.tif 000052
【０２２２】
2007506703.tif 000053
【０２２３】
(a) 塩形態：HCl=塩酸塩
(b) 分離方法
(1)：質量指向性HPLC法 A、続いてアミノプロピルSPEを行い、遊離塩基として生成物画分を得た。
【０２２４】
(II) 質量指向性HPLC法 A；生成物画分に塩酸を添加し、塩酸塩を生成させた。
【０２２５】
実施例47．4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミドハイドロクロライド
【化４０】
2007506703.tif 000054
【０２２６】
エタノール(3ml)中の中間体30(0.021g)に4-フルオロ-3-メトキシアニリン(Apollo-Chem、0.0085g)を添加し、ピリジン塩酸塩(0.012g)を添加し、混合物を5時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、褐色ゴム状物(0.033g)を得、これを質量指向性分取HPLC(方法A)により精製した。生成物画分に2Nの塩酸(1ml)を添加し、溶媒を蒸発させて表題化合物(0.0067g)を得た。
【０２２７】
LC/MS Rt 1.91min m/z 504 [MH+]。
【０２２８】
実施例48．4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミドハイドロクロライド
【化４１】
2007506703.tif 000055
【０２２９】
エタノール(3ml)中の中間体31(0.042g)に2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-アミン(Journal of Heterocyclic Chemistry (1980), 17(6), 1333-5、0.016g)および濃塩酸(0.1ml)を加え、混合物を3時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物(0.070g)を得、これを質量指向性HPLC(方法A)により精製した。生成物画分に2Nの塩酸(0.5ml)を添加し、溶媒を蒸発させ表題化合物(0.0041g)を得た。
【０２３０】
LC/MS Rt 1.89min m/z 496 [MH+]。
【０２３１】
(分取HPLC画分に塩酸を添加しなかったこと以外)同様に、中間体32および4-フルオロ-3-メトキシアニリン(Apollo-Chem)から以下を調製した：
実施例49．4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-({[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミドホルメート
【化４２】
2007506703.tif 000056
【０２３２】
LC/MS Rt 1.79min m/z 488 [MH+]。
【０２３３】
実施例55．4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-[(メチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミドハイドロクロライド
【化４３】
2007506703.tif 000057
【０２３４】
アセトニトリル(2ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶解した中間体33(0.011g)の溶液に4-フルオロ-3-メトキシアニリン(Apollo-Chem、0.007g)を加え、混合物を窒素下で撹拌しながら80℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ褐色ゴム状物を得、これを質量指向性分取HPLC(方法A)により精製した；生成物画分に2Nの塩酸(0.5ml)を添加し、溶媒を蒸発させ、浅黄色固体(0.0058g)として表題化合物を得た。
【０２３５】
LC/MS Rt 2.17min m/z 405 [MH+]。
【国際調査報告】
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