(57)【要約】  本発明は、溶媒中に懸濁された高濃縮医薬有効成分及び安定剤を含む医薬組成物を対象とする。これらの医薬組成物は、安定性が改善されたソフトゼラチンカプセル内への封入に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）５５重量％〜９０重量％の懸濁された医薬有効成分；
（ｂ）０．００１重量％〜１．００重量％の懸濁された安定剤；及び
（ｃ）９重量％〜３９重量％の溶媒；
を含む医薬組成物であって、該組成物がソフトゼラチンカプセル内に封入されている、医薬組成物。
【請求項２】
組成物が、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、非鎮静性抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、及びこれらの混合物から選択される懸濁された医薬有効成分を５８重量％〜８０重量％含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が、０．０１重量％〜１．００重量％の懸濁された安定剤を含み、該懸濁された安定剤が、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸のカルシウム塩、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ジ（ヒドロキシエチル）グリシン、８−ヒドロキシキノリン、及びこれらの混合物から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が、２０重量％〜３９重量％の溶媒を含み、該溶媒が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、プロピレングリコールラウレート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルモノオレエート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリド、分画ココヤシ油、及びこれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
組成物が、さらに０．１重量％〜５重量％の水を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）以下： 
ｉ）５５重量％〜９０重量％の懸濁された医薬有効成分；
ｉｉ）０．００１重量％〜１．００重量％の懸濁された安定剤；及び
ｉｉｉ）９重量％〜３９重量％の溶媒；
を含む医薬組成物を処方する工程：並びに
（ｂ）（ａ）の組成物をソフトゼラチンカプセル内に封入する工程、
を含む、ソフトゼラチンカプセルの安定性の改善方法。
【請求項７】
懸濁された医薬有効成分が、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、非鎮静性抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、及びこれらの混合物から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
懸濁された安定剤が、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸のカルシウム塩、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ジ（ヒドロキシエチル）グリシン、８−ヒドロキシキノリン、及びこれらの混合物から選択される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
溶媒が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、プロピレングリコールラウレート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルモノオレエート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリド、分画ココヤシ油、及びこれらの混合物から選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
医薬組成物が、さらに０．１重量％〜５重量％の水を含む、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、濃縮有効成分を含む医薬組成物を対象とする。特に本発明は、高濃縮医薬有効成分を含む医薬組成物を対象とし、ここで医薬組成物は、安定性が改善されたソフトゼラチンカプセル内への組み込みに適している。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物は、液体及び固体製剤処方を包含する多くの形状にて入手可能である。これらの医薬組成物は、一般的な感冒及び／又はインフルエンザの症状のような病気の治療に有効であることが既知であり、例えば、液体エリキシル剤、被包性ソフトゼラチンカプセル、被包性ハードシェルカプセル、錠剤、薬用ドロップ等のような様々な製品形態で投与し得る。
【０００３】
液体医薬組成物の投与に関する技術は進歩しており、感冒及び／又はインフルエンザ様症状の治療のために、高濃縮有効成分を含む医薬組成物がうまく処方されている。例えば、米国特許第５，４８４，６０６号、同第５，１４１，９６１号、同第５，６４１，５１２号、及び同第６，２５１，４２６号；ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９５／１９７５９、同ＷＯ０３／０１３４８１、及び同ＷＯ９５／０４５２７を参照。高濃縮有効成分を含む液体医薬組成物は、濃縮有効成分を可溶化するために、一般にポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドン溶媒の組み合わせを含有する。
【０００４】
高濃縮有効成分を含む液体医薬組成物を封入するために、ソフトゼラチンカプセル（「ソフトゲル」としても既知）を使用することも既知である。ソフトゼラチンカプセル内に含有された液体医薬組成物は、一般的に可溶化した又は懸濁された濃縮有効成分を含む組成物である。ソフトゼラチンカプセルは、一般的な感冒及び／又はインフルエンザの症状の予防及び治療のための、並びに制酸剤カプセル、ベンゾジアゼピンカプセル、整腸剤カプセル等のような他の薬品治療のための、ビタミン栄養補助食品として使用するのに適している。
【０００５】
濃縮有効成分の懸濁液を含む液体医薬組成物を含有するソフトゼラチンカプセルを製造するための一つの試みが、米国特許第５，００２，７７７号に開示されている。この特許は、特定の大きさ及び形状の炭酸カルシウム粒子の濃縮液体懸濁液のカプセル封入に関し、ここでカプセルは、制酸剤カプセルとして使用するのに適している。
【０００６】
濃縮有効成分の懸濁液を含む液体医薬組成物を含有するソフトゼラチンカプセルを製造するためのもう一つの試みは、米国特許第６，３８７，４００号に開示された方法である。この特許は、有効成分含有懸濁液と水酸化物イオン源とを混合することにより、増大された濃度の医薬有効成分の懸濁液を処方するための方法を開示している。
【０００７】
有効成分の懸濁液を含む液体医薬組成物を含有するソフトゼラチンカプセルを製造するためのさらに他の試みは、米国特許第５，９０８，６３６号、同第５，９１６，５９０号、同第５，９１９，４８１号、及び同第６，０２４，９８０号に記載されている。これらの特許は、治療的有効量の医薬有効成分を含有する半固体を充填したソフトゼラチンカプセルを開示している。
【０００８】
濃縮有効成分を含む液体医薬組成物を含有するソフトゼラチンカプセルを製造するためのなおさらにもう一つの試みは、濃縮有効成分及びイオン化剤を含む溶媒系を記載した米国特許第５，３６０，６１５号に開示されており、ここで溶媒系はソフトゲル内に封入される。
【０００９】
また、アセトアミノフェンを含有する親水性懸濁液フィル（fill）を含むソフトゼラチンカプセルの安定性効果を概説する先行開示もある。例えば、カルナーカー（Karunakar）Ｓ、ジョン（John）Ｔ、チダンバラム（Chidambaram）Ｎ、及びデイル（Dale）Ｋ（バナー・ファーマカップ社（Banner Pharmacaps, Inc.））による出版物；表題「ソフトゼラチンカプセルの安定性への親水性懸濁液フィル（fill）としてのアセトアミノフェン濃度の効果（Effect of acetaminophen concentration, as a hydrophilic suspension fill, on the stability of soft gelatin capsules）」を参照。この出版物は、高用量のアセトアミノフェンを含むソフトゼラチンカプセルは、縫合拡張、軟化、粘着、及びゼラチンシェル重量の上昇のような物理的変化の悪化を示し得ることを論証している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
濃縮有効成分を含む液体医薬組成物を充填したソフトゼラチンカプセルを記載した現況技術にもかかわらず、安定性が改善されたこのようなソフトゼラチンカプセルの開示はない。安定性が改善された組成物及び組成物を含有するソフトゼラチンカプセルを提供するために、特定の安定剤が液体組成物内に組み込まれ得ることが見出された。安定剤は、例えば、加水分解、早期溶解、縫合拡張、軟化、粘着、及びゼラチンシェル重量の上昇、又はソフトゼラチンカプセルの日焼けのようなマイナスのカプセル特性を防止する又は最小限にすることが見出された。加えて安定剤は、有効成分フィル（fill）又はゼラチンシェルの酸化又は悪化を最小限にする、あるいは酸化又は悪化しないことが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、（ａ）約５５重量％〜約９０重量％の懸濁された医薬有効成分；（ｂ）約０．００１重量％〜約１．００重量％の懸濁された安定剤；及び（ｃ）約９重量％〜約３９重量％の溶媒；を含む医療組成物であって、ここで、組成物はソフトゼラチンカプセル内に封入されている。
【００１２】
ソフトゼラチンカプセルの安定性は、ソフトゼラチンカプセル内に封入される液体医薬組成物内に精選された安定剤を組み込むことにより改善され得ることが見出された。濃縮有効成分を含む液体医薬組成物は、ソフトゼラチンカプセル内に封入され得るが、このようなソフトゼラチンカプセルは、例えば、加水分解、早期溶解、縫合拡張、軟化、粘着、及びシェル重量の上昇、及び／又は日焼け（硬化）のような不安定性特性を示す傾向があることが既知である。本発明の安定剤は、ソフトゼラチンカプセル、特に懸濁された高濃縮有効成分を含む液体医薬組成物を含有するソフトゼラチンカプセルの安定性を改善することが見出された。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、溶媒中に懸濁された医薬有効成分及び安定剤を含む液体医薬組成物であり、ここで、組成物はソフトゼラチンカプセル内に封入されている。これらのソフトゼラチンカプセルは、感冒及びインフルエンザ様症状の予防及び／又は治療に特に有効である。
【００１４】
本明細書では、用語「懸濁された及び懸濁液」は、少なくとも溶媒、医薬有効成分、及び安定剤を含み、有効成分及び／又は安定剤が溶媒中に分散しており、溶解又は可溶化していない溶液を指すのに同義的に用いられる。
【００１５】
本明細書で使用する時、用語「感冒及びインフルエンザ様症状の治療」とは、感冒及びインフルエンザ様症状の兆候、継続、及び／又は後遺症の治療を指す。換言すれば、「感冒及びインフルエンザ様症状の治療」とは、感冒及びインフルエンザ様症状の兆候の予防、及び感冒及びインフルエンザ様症状の緩和を包含する。
【００１６】
本明細書で使用する時、「感冒及びインフルエンザ様症状」は、気道ウイルス感染に一般的に関連する症状を指す。これらの症状としては、鼻詰まり、胸部鬱血、くしゃみ、鼻漏、疲労又は倦怠感、せき、発熱、悪寒、体の痛み、咽頭炎、頭痛、及びその他の既知の感冒及びインフルエンザ様症状が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１７】
感冒及びインフルエンザ様症状は、一般的に呼吸器のウイルスにより引き起こされる気道ウイルス感染に起因する。したがって本明細書で使用する時、用語「呼吸器ウイルス」は、感冒及びインフルエンザ様症状の病原であるウイルスを指す。これらのウイルスとしては、ライノウイルス、ミクソウイルス（インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（パラインフルエンザウイルス）、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、及びコロナウイルスが挙げられる。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載された本発明の要素及び限定、並びに本明細書に記載されたあらゆる追加の又は任意の成分、構成要素、又は限定を含み、それらから成り、又はそれらから実質的に成り得る。
【００１９】
特に指定しない限り、全ての百分率、部及び比は、医薬組成物の重量に基づく。列挙する成分に関するこのようなすべての重量は、具体的成分の濃度に基づいており、そのため特に指定しない限り、市販の材料に包含される可能性があるキャリアや副生成物を包含しない。
【００２０】
本明細書に記載される出版物、特許出願、及び交付済み特許を包含する本明細書で引用する全ての文献は、関連部分において、本明細書に参考文献として組み込まれる。いかなる文献の引用も、本発明に対する従来技術として利用できることの決定に関する容認ではない。
【００２１】
医薬有効成分
本発明の医薬組成物は、医薬有効成分を含む。医薬有効成分は、個々の有効成分として、又は有効成分の組み合わせとして、組成物中に包含され得る。医薬有効成分は、好ましくは感冒及びインフルエンザ様症状の予防及び治療に特に有効な有効成分の組み合わせである。
【００２２】
医薬有効成分は、高濃縮医薬有効成分として本発明の医薬組成物に包含される。この文脈において「高濃縮」とは、増大された濃度範囲にて組成物中に包含される医薬有効成分の量を指し、ここで医薬組成物は、全有効成分濃度範囲で医薬組成物の約５５重量％〜約９０重量％、好ましくは約５８重量％〜約８０重量％、より好ましくは約６０重量％〜約７５重量％の高濃縮医薬有効成分を含む。
【００２３】
本明細書において高濃縮医薬有効成分として使用するのに適した有効成分の非限定例としては、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、非鎮静性抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、局所麻酔剤として薬理学的に分類される有効成分及びこれらの混合物が挙げられる。これらの有効成分は、治療の薬理学的基礎（The Pharmacologic Basis of Therapeutics）、第９版（Ｊ．Ｇ．ハードマン（Hardman）、マグローヒル、ニューヨーク、１９９５年）により十分に記載されており、この記述は、参考文献として本明細書に組み込まれる。
【００２４】
本明細書において高濃縮医薬有効成分として使用するのに適した鎮咳剤の具体的な非限定例としては、咳発作のような一般的な感冒の症状の治療に特に有効な鎮咳剤化合物が挙げられる。好適な具体的な鎮咳剤としては、コデイン、デキストロメトルファン、デキストロルファン（dextrorphan）、ヒドロコドン、ノスカピン、オキシコドン、ペントキシベリン、及びこれらの混合物が挙げられる。デキストロメトルファンは、最も好ましい鎮咳剤である。本明細書で使用するとき、「デキストロメトルファン」とは、ラセミトルファン（racemethorphan）、（±）−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン、ｄｌ−シス−１，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１１−メチル−２Ｈ−１０，４ａ−イミノエタノフェナントレン（iminoethanophenanthrene）、及び臭化水素酸デキストロメトルファンを包含するそれらの薬学的塩類を意味する。デキストロメトルファン及びその製薬上許容できる塩類は、米国特許第５，１９６，４３６号（スミス、１９９３年３月２３日発行）により十分に記載されており、この記述は本明細書に参考として組み込まれる。
【００２５】
本明細書において高濃縮医薬有効成分として使用するのに適した抗ヒスタミン剤の具体的な非限定例としては、アクリバスチン（acrivastine）、アザタジン、ブロムフェニルアミン、マレイン酸ブロムフェニルアミン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、クレマスチン、サイプロヘプタジン、デキスブロムフェニラミン（dexbrompheniramine）、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メクリジン、フェニンアミン（pheninamine）、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、マレイン酸ピリラミン、トリペレンナミン、トリプロリジン、ドキシルアミン、コハク酸ドキシルアミン、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２６】
本明細書において高濃縮医薬有効成分として使用するのに適した非鎮静性抗ヒスタミン剤の具体的な非限定例としては、アステミゾール、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラチジン（loratidine）、テルフェナジン、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
本明細書において高濃縮医薬有効成分として使用するのに適した鬱血除去剤の具体的な非限定例としては、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、塩酸フェニレフリン、オキシメタゾリン、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２８】
本明細書において高濃縮医薬有効成分として使用するのに適した去痰剤の具体的な非限定例としては、塩化アンモニウム、グアフェネシン（guafenesin）、トコン流体エキス剤、ヨウ化カリウム、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２９】
本明細書において高濃縮医薬有効成分として使用するのに適した粘液溶解剤の具体的な非限定例としては、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３０】
本明細書において高濃縮医薬有効成分として使用するのに適した鎮痛剤、解熱剤、及び抗炎症剤の具体的な非限定例としては、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、カフェイン、ケトロラク、インドメタシン、メクロフェナム酸、例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ及びロフェコキシブのようなＣＯＸ−２阻害物質、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００３１】
安定剤
本発明の医薬組成物は、組成物と、組成物を含有するソフトゼラチンカプセルの安定性の改善を提供する安定剤を含む。本明細書で定義された安定剤を含む医薬組成物を含有するソフトゼラチンカプセルは、加水分解、早期溶解、シーム拡張、軟化、粘着、及びゼラチンシェル重量の上昇、又はゼラチンカプセルの日焼けを最小限に示す、あるいは示さない。また安定剤は、有効成分フィル（fill）又はゼラチンシェルの酸化又は悪化を最小限にする、あるいは酸化又は悪化しない。
【００３２】
医薬組成物は、安定剤の全濃度が、組成物の約０．００１重量％〜約１．００重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約１．００重量％、より好ましくは約０．０１重量％〜約０．１重量％の範囲であるという条件で、１種以上の安定剤を含み得る。
【００３３】
好適な安定剤の非限定例としては、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸のカルシウム塩、エチレンジアミン四酢酸の四ナトリウム、ヘキサメタリン酸（ＳＨＭＰ）ナトリウム、ジ（ヒドロキシエチル）グリシン、８−ヒドロキシキノリン、及びこれらの混合物が挙げられる。エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩が好ましい。
【００３４】
本明細書に記載のように、安定剤は、有効成分フィル（fill）又はゼラチンシェルの酸化を最低限にさせ得る、又は酸化させ得ない。本発明の医薬組成物が抗酸化効果を備える安定剤を含むとき、好適な安定剤としては、亜硫酸水素のナトリウム塩及びカリウム塩のような亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸のナトリウム塩及びカリウム塩のようなメタ重亜硫酸塩、ジチオトレイトール、チオ尿素、チオ硫酸ナトリウム、チオグリコール酸、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、アセチルシステイン、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３５】
溶媒
本発明の医薬組成物は、好ましくは本明細書に上述した、溶媒中に懸濁された医薬有効成分及び安定剤を含む液体医薬組成物である。１種以上の溶媒材料は、溶媒が組成成分の懸濁液を提供することが可能で、溶媒がソフトゼラチンカプセル内への封入に適するという条件で、本明細書にて使用するのに適している。
【００３６】
液体医薬組成物は、全溶媒濃度で液体医薬組成物の約９重量％〜約３９重量％、好ましくは約２０重量％〜約３９重量％、より好ましくは約３０重量％〜約３９重量％の１種以上の溶媒を含む。
【００３７】
本明細書にて使用するのに適した溶媒の非限定例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、プロピレングリコールラウレート（laureates）、グリセリルモノリノレエート、グリセリルモノオレエート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリド、分画ココヤシ油、及びこれらの混合物が挙げられる。これらの溶媒は、ＣＴＦＡ化粧品成分便覧（Cosmetic Ingredient Handbook）、第１版（１９８８）及びメルクインデックス（The Merck Index）、第１１版（１９８９）により十分に記載されており、これらの記載は参考文献として本明細書に組み込まれる。ポリエチレングリコールは、好ましい溶媒材料である。
【００３８】
好ましいポリエチレングリコールの特定の非限定例としては、以下の一般式に対応するポリエチレングリコールが挙げられる：
Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ
ここでｎは、４〜３５、好ましくは５〜３０、より好ましくは５〜２０の平均値を有する。これらの材料は、エチレンオキシドのポリマーであり、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン、及びポリエチレングリコールとしても既知である。一般的にポリエチレングリコールは、上記一般式で特定されるそれらの平均分子量範囲と、それらの平均「ｎ」値との両方により指定される。例えば、ポリエチレングリコール４００（ＣＴＦＡ表記でＰＥＧ−８としても既知）は、約３８０〜約４２０の数平均分子量範囲（Ｍｎ）と、８．２〜９．１の平均ｎ値を有する。ポリエチレングリコールの数平均分子量（Ｍｎ）は、ヒドロキシ末端基を有する分子数を決定するために使用される既知の滴定手順にて決定され得る。ここで、Ｍｎは、ポリエチレングリコールポリマー内のヒドロキシ末端基含有分子数で割った所与のポリエチレングリコールの重量に基づいて計算される。
【００３９】
本明細書にて使用するのに適したポリエチレングリコールの具体例としては、ＰＥＧ−５、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１８、ＰＥＧ−２０、ＰＥＧ−３２として指定されたポリエチレングリコール、及びこれらの混合物が挙げられる。約１９０〜約１５００、好ましくは約３００〜約１２００、より好ましくは約４００〜約１０００の数平均分子量；及び５〜３５、好ましくは５〜３０、より好ましくは５〜２０の平均ｎ値を有するポリエチレングリコールが好ましい。最も好ましいポリエチレングリコールの具体例としては、ｎが平均値約８を有するＰＥＧ−８（ＰＥＧ−８はカーボワックス（Carbowax）（登録商標）４００としても既知であり、これはダウ・ケミカルズ（Dow Chemicals）から入手可能である）；ｎが平均値約１２を有するＰＥＧ−１２（ＰＥＧ−１２はカーボワックス（Carbowax）（登録商標）６００としても既知であり、ダウ・ケミカルズ（Dow Chemicals）から入手可能である）；及びｎが平均値約２０を有するＰＥＧ−２０（ＰＥＧ−２０はカーボワックス（Carbowax）（登録商標）９００としても既知であり、ダウ・ケミカルズ（Dow Chemicals）から入手可能である）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
水
本発明の医薬組成物は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約１重量％〜約２．５重量％の範囲の濃度で水を含み得る。水はソフトゼラチンカプセル材料と相互作用し得ることが既知であるので、本発明の医薬組成物は、上記に限定した濃度で水を含むべきである。
【００４１】
任意成分
本発明の医薬組成物は、任意成分が本明細書に上述の組成構成要素並びにゼラチンカプセルと物理的及び化学的に融和性がある、そうでなければ任意成分が製品の安定性、審美性、又は性能を過度に損なわないという条件で、医薬組成物にて使用するために、既知の有効な１種以上の任意成分をさらに含んでもよい。本明細書にて使用するのに適した任意成分としては、例えば、アニス、ペパーミント油、クローブ油、ユーカリ、レモン、ライム、ハニーレモン、レッドフルーツ、ミント、グレープフルーツ、オレンジ、及びチェリーコーラのような風味剤；例えば、冷却剤、唾液分泌剤（salivating agents）、及び加温剤のような感覚剤；並びに例えば染料、レーキ顔料、及び二酸化チタンや二酸化チタン被覆雲母のような顔料等の着色剤、等の材料が挙げられる。任意成分は、組成物の約０．００１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約１０重量％の範囲の濃度で、医薬組成物に包含され得る。
【００４２】
製造方法
本発明の医薬組成物は、治療的効果、特に一般的な感冒及びインフルエンザに関連する症状の予防及び治療に治療的効果を備える医薬組成物を提供するのに適したあらゆる既知の、そうでなければ有効な技術により、調製されてもよい。医薬組成物は、好ましくは全て本明細書に記載された溶媒中に懸濁された医薬有効成分及び安定剤を含むように処方され、その後これらの組成物は、一般的な感冒及びインフルエンザに関連するもののような気道ウイルス感染の予防及び治療のためにソフトゼラチンカプセル内へ封入される。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、例えば、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９５／１９７５９（ダディＪ．ダブアー（Dadi J. Dhabhar）、１９９５年７月２７日発行）に記載されたソフトゼラチンカプセルのようなあらゆる既知の、そうでなければ有効な技術により、ソフトゼラチンカプセル内に封入でき、この記述は本明細書に参考として組み込まれる。
【００４４】
本発明の医薬組成物の一般的な調製としては、ＰＥＧ４００及びプロピレングリコールのような溶媒の溶液を４０℃まで加熱し、それから臭化水素酸デキストロメトルファン、アセトアミノフェン及び塩酸プソイドエフェドリンのような医薬有効成分、並びに水に溶解したＥＤＴＡ二ナトリウムのような安定剤のプレミックスを添加することにより懸濁液を形成し、その後、懸濁液を熱から取り外すことが挙げられる。得られた懸濁液は、その後ソフトゼラチンカプセル内に封入される。
【００４５】
使用方法
本発明の医薬組成物は、高濃縮医薬有効成分の投与のためにソフトゼラチンカプセル内に封入される。投与される医薬有効成分の量は、医薬有効成分の種類及び望ましい治療反応のような要因に依存するであろうが、一般的にソフトゼラチンカプセル当たり約４００ｍｇｓ〜約８００ｍｇｓの高濃縮医薬有効成分が投与される。本発明の医薬組成物は、ソフトゼラチンカプセルを用いて投与され得るので、２つ以上のカプセルの典型的な用法と比較して、増大された濃度の医薬有効成分が１つの用法を用いて投与され得ることが見出された。
【００４６】
本発明の医薬組成物を使用する好ましい方法としては、一般的な感冒及びインフルエンザに関連する症状を治療及び予防するためのソフトゼラチンカプセルの投与が挙げられる。感冒及びインフルエンザ様症状を効果的に治療及び予防するために、一般的に約５００ｍｇ〜約８００ｍｇの医薬有効成分を含む１つのソフトゼラチンカプセルが、１日に１〜３回投与される。
【００４７】
本発明の医薬組成物を含むソフトゼラチンカプセルは、日中用法及び／又は夜間用法として投与され得ると考えられる。換言すれば、本発明の医薬組成物は、日中投与に適した有効成分及び／又は夜間投与に適した有効成分を含み得る。このように、用法は、一般的に日中の症状の治療に適した１種以上の有効成分を含む医薬組成物を含む１つ以上のソフトゼラチンカプセルの投与、及び一般的に夜間の症状の治療に適した１種以上の有効成分を含む医薬組成物を含む１つ以上のソフトゼラチンカプセルの投与を包含し得る。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある実施形態を更に記載し実証する。これらの実施例は、説明の目的で提示されているに過ぎず、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく多くの変形が可能であるため、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。すべての例示した濃度は、特に指定のない限り、重量−重量パーセントである。
【００４９】
以下に例示された医薬組成物は、１種以上の医薬有効成分及び安定剤を、ＰＥＧ４００のような溶媒中に懸濁することにより、作製される。これらの組成物は、ソフトゼラチンカプセル内に封入され、感冒及びインフルエンザ様症状の治療及び予防に使用するのに適している。
【表１】
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重量％−重量パーセント
１−臭化水素酸デキストロメトルファンは、インドにあるレディ・ケミノア（Reddie Cheminor）から入手可能。
２−アセトアミノフェンはフランスにあるローディア（Rhodia）から入手可能。
３−塩酸プソイドエフェドリンは米国にあるＢＡＳＦから入手可能。
４−コハク酸ドキシルアミンはアイルランドにあるアイロファーム（Iropharm）（ハニーウェル（Honeywell））から入手可能。
５−ポリエチレングリコール４００は米国にあるダウ・ケミカルズ（Dow Chemicals）から入手可能。
６−ＥＤＴＡ二ナトリウムはドイツにあるＥメルク（Merck）ＡＧから入手可能。
【００５０】
本発明の医薬組成物の使用に適した特定の実施形態について記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修飾を実施できることが当業者には明白であろう。本発明の範囲内にあるこのような全ての修飾については、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【国際調査報告】
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