(57)【要約】本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置に関し、この方法は、１日用量のフランカルボン酸モメタゾン粒子の吸入による投与を必要とし、ここでこの吸入性粒子の少なくとも約２５０μｇが、６．５μｍ以下のサイズを有する。具体的には、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法であって、１日用量のフランカルボン酸モメタゾン粒子を、経口吸入によって投与する工程であって、ここで該粒子の少なくとも約２５０μｇが、約６．５μｍ以下のサイズを有する工程、を包含する、方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
１日用量のフランカルボン酸モメタゾン粒子を、経口吸入によって投与する工程であって、ここで該粒子の少なくとも約２５０μｇが、約６．５μｍ以下のサイズを有する、工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、１日用量中の前記フランカルボン酸モメタゾン粒子の約５０μｇ未満は、約１μｍより小さいサイズを有する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記フランカルボン酸モメタゾンは、１日に１回投与される、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記フランカルボン酸モメタゾンは、晩に投与される、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記フランカルボン酸モメタゾンの１日用量は、ほぼ等分ずつ、約１２時間間隔で２回で投与される、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記１日用量は、約６００μｇまでの、約６．５μｍ以下のサイズを有するフランカルボン酸モメタゾン粒子を含む、方法。
【請求項７】
請求項２に記載の方法であって、１日用量は、少なくとも約２００μｇの、約４．４μｍ以下の直径を有する粒子を含む、方法。
【請求項８】
請求項２に記載の方法であって、１日用量は、少なくとも約１７５μｇの、約３．３μｍ以下の直径を有する粒子を含む、方法。
【請求項９】
請求項２に記載の方法であって、１日用量は、少なくとも約７５μｇの、約２μｍ以下の直径を有する粒子を含む、方法。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
１日１回用量のフランカルボン酸モメタゾン粒子を、経口吸入により投与する工程であって、ここで該１日用量は、約６００μｇまでの、約６．５μｍ以下の直径を有するフランカルボン酸モメタゾンを含む、工程、
を包含する、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記用量中のフランカルボン酸モメタゾン粒子の約５０μｇ未満が、約１μｍより小さい直径を有する、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記用量は、少なくとも約２００μｇの、約４．４μｍ未満の直径を有する粒子を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記用量は、少なくとも約１７５μｇの、約３．３μｍ未満の直径を有する粒子を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記用量は、少なくとも約７５μｇの、約２μｍ未満の直径を有する粒子を含む、方法。
【請求項１５】
慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
１日用量のフランカルボン酸モメタゾン粒子を、経口吸入により投与する工程であって、ここで該１日用量は、約６００μｇまでの、約６．５μｍ以下の直径を有するフランカルボン酸モメタゾン粒子、少なくとも約２００μｇの、約４．４μｍ以下の直径を有する粒子、少なくとも約１７５μｇの、約３．３μｍ以下の直径を有する粒子、少なくとも約７５μｇの、約２μｍ以下の直径を有する粒子、および約５０μｇ未満の、約１μｍより小さい直径を有するフランカルボン酸モメタゾン粒子を含む、工程、
を包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記フランカルボン酸モメタゾンは、１日に１回投与される、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記用量は、晩に投与される、方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法であって、前記１日用量は、少なくとも約２５０μｇの、約６．５μｍ以下の直径を有するフランカルボン酸モメタゾン粒子を含む、方法。
【請求項１９】
慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
８００μｇの１日用量のフランカルボン酸モメタゾン粒子を、経口吸入によって投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記フランカルボン酸モメタゾンは、１日に１回投与される、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記フランカルボン酸モメタゾンは、晩に投与される、方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の方法であって、前記フランカルボン酸モメタゾンは、繰り返されるＣＯＰＤ再燃の病歴を有する患者に投与される、方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法であって、前記フランカルボン酸モメタゾンは、繰り返されるＣＯＰＤ再燃の病歴を有する患者に投与される、方法。
【請求項２４】
請求項２０に記載の方法であって、前記慢性閉塞性肺疾患は、中程度から非常に重篤な気道閉塞によって特徴づけられる、方法。
【請求項２５】
請求項２１に記載の方法であって、前記慢性閉塞性肺疾患は、非常に重篤な気道閉塞によって特徴づけられる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の概論）
本発明は、吸入性コルチコステロイド薬物を使用する、肺系の疾患、特に、閉塞性肺疾患の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）は、正確な定義を有さないが、慢性気管支炎および気腫の一方または両方を包含すると一般に考えられている医学的状態である。慢性気管支炎は、持続性の（例えば、１年を超える）多量の咳によって特徴づけられ、この咳は、医学的に規定される原因（例えば、微生物感染または癌腫）に起因しない。気腫は、異常な、終末細気管支に対して遠位にある、空気間隙（ａｉｒ  ｓｐａｃｅ）の壁の破壊を含む、空気間隙の常時不均一な拡大である。
【０００３】
ＣＯＰＤは、アレルギー性状態の喘息を含むとは考えられていない。アレルギー性状態の喘息において、気道の制限は、気管支拡張薬物を投与すると可逆性である；しかし、患者が喘息と一緒にＣＯＰＤを有することは可能性のあることである。ＣＯＰＤはまた、特定の他の診断可能な状態（例えば、気管支拡張症、嚢胞性線維症、または閉塞性気管支炎）を含まない。
【０００４】
ＣＯＰＤは、重大な医学的問題である。なぜなら、ＣＯＰＤは、治癒することができず、かつ死亡の主原因である進行性疾患であるからである。人口の大部分は、ある程度この障害に罹患しており、原因因子としては、喫煙、就業中の化学物質の蒸気に対する曝露、空気汚染などが挙げられると考えられる。この疾患の発病率は、急激に増えつつあることが分かっている。慣用的なＣＯＰＤ処置としては、気管支拡張剤の投与、および適切な症状的応答が得られない場合は、抗コリン作動性薬剤および／またはテオフィリンを治療へ追加することが挙げられる。経口ステロイド薬物はまた、重篤な症状を処置するための全身濃度を引き起こすために、頻繁に投与されるが、このような薬物の使用による重篤な有害結果が、非常によく知られている。現在のＣＯＰＤ治療の目的は、この疾患の進行を制限することであり、かつ重篤な再燃（ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ）の回数を最小限にすることである。
【０００５】
喘息において、気道は、好酸球性炎症によって特徴づけられる一方で、ＣＯＰＤにおける気道は、好中球の存在によって特徴づけられる；現時点での優勢な見方は、喘息の炎症は、コルチコステロイドによって顕著に抑制されるが、これらの薬物は、ＣＯＰＤにおける炎症には、評価できるほどの効果はないということである（非特許文献１を参照のこと）。ＣＯＰＤにおける吸入性コルチコステロイドの効果を決定するために行われた最近の研究の総説は、非特許文献２により報告されており、この薬物で処置した患者は、概して、再燃の割合が減少したが、患者の死亡率に対して効果はなかったと彼らは結論づけた。Ａｌｓａｅｅｄｉらによって総説された研究において使用されたこの特定の吸入性ステロイド薬物は、ブデソニド、フルチカゾン、トリアムシノロン、およびベクロメタゾンであった。
【０００６】
非特許文献３は、ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙおよびｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって刊行された処置ガイドラインを比較した。吸入性コルチコステロイドは、ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ａｎｄ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｓｏｃｉｅｔｉｅｓによってＣＯＰＤについておそらく価値があると考えられているが、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｓｏｃｉｅｔｙは、それらの使用を推奨していない。
【０００７】
フランカルボン酸モメタゾンは、抗炎症特性を有するコルチコステロイド薬物であり、この薬物は、皮膚科学製品（軟膏形態、ローション形態、およびクリーム形態が挙げられる）において数年にわたって使用されてきた。この薬物は、化学名９α，２１−ジクロロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−（２−フロエート）、実験式Ｃ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｏ６、分子量５２１．４４を有する。この薬物は、以下の米国特許：特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；および特許文献８において言及されるように、障害（例えば、喘息）の処置のための吸入形式において使用することが提唱された。
【特許文献１】米国特許第５，４７４，７５９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８８９，０１５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０５７，３０７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，０６８，８３２号明細書
【特許文献５】米国特許第６，３６５，５８１号明細書
【特許文献６】米国特許第６，５０３，４８２号明細書
【特許文献７】米国特許第６，６７７，３２２号明細書
【特許文献８】米国特許第６，６７７，３２３号明細書
【非特許文献１】Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ＣＯＰＤ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｆｒｏｍ  Ａｓｔｈｍａ」，Ｃｈｅｓｔ，Ｖｏｌ．１１７，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０００  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，ｐａｇｅｓ  １０Ｓ−１４Ｓ
【非特許文献２】Ａ．Ａｌｓａｅｅｄｉら，「Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈａｌｅｄ  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌｓ」，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１１３，ｐａｇｅｓ  ５９−６５（２００２）
【非特許文献３】Ｇ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，「Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣＯＰＤ」，Ｃｈｅｓｔ，Ｖｏｌ．１１７，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０００  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，ｐａｇｅｓ  ２３Ｓ−２８Ｓ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法を包含し、この方法において、１日用量のフランカルボン酸モメタゾン粒子が、経口吸入によって投与され、ここでこの粒子の少なくとも約２５０μｇが、約６．５μｍ以下のサイズを有する。好ましくは、この１日用量中のフランカルボン酸モメタゾン粒子の約１０％以下が約１μｍより小さいサイズを有する。１日用量は、１日に１回投与され、好ましくは、晩に投与されるか、または２回にわけて、好ましくは等分ずつ、約１２時間間隔で投与される。
【０００９】
本発明の好ましい実施形態において、フランカルボン酸モメタゾンの合計の１日投与量は、８００μｇであり、好ましくは、１日に１回投与され、好ましくは、晩に投与される。本発明のこの好ましい実施形態は、ときおり、８００μｇ  ＱＤＰＭといわれる。
【００１０】
別の好ましい実施形態において、フランカルボン酸モメタゾンの合計の１日投与量は、８００μｇであり、単一用量で、繰り返されるＣＯＰＤ再燃の病歴を有する患者に投与され、８００μｇの単一用量の投与は、好ましくは、晩に行われる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（詳細な説明）
本発明は、慢性閉塞性肺疾患のための治療を包含し、この治療は、フランカルボン酸モメタゾン粒子の経口吸入による投与を包含する。この疾患状態の進行が、約６．５μｍを超えないサイズを有する、少なくとも約２５０μｇ／日のフランカルボン酸モメタゾン粒子を単一の１日用量で、またはほぼ等分の用量に分けて約１２時間間隔で吸入する場合に、顕著に軽減され得ることが見出された。患者の全身の薬物への曝露を最小限にするために、約１μｍ未満のサイズを有する吸入性フランカルボン酸モメタゾン粒子の量を制限して、大きさが約６．５μｍ以下である総粒子の約１０重量％未満にすることが推奨される。フランカルボン酸モメタゾンの活性は、気道に粒子が沈着される場所において本質的に局所的である。
【００１２】
一般に、最小有効量の薬物が投与される。その量は、約６００μｇ／日の、約６．５μｍ以下のサイズを有する吸入性フランカルボン酸モメタゾン粒子を超えない。
【００１３】
好ましくは、フランカルボン酸モメタゾンのその１日用量は、少なくとも約２００μｇの、約４．４μｍ未満の直径を有する薬物粒子、少なくとも約１７５μｇの、約３．３μｍ未満の直径を有する薬物粒子、少なくとも約７５μｇの、約２μｍ未満の直径を有する薬物粒子、および約５０μｇ以下の、約１μｍ未満の直径を有する薬物粒子を含む。
【００１４】
吸入のためのフランカルボン酸モメタゾン粒子は、多くのデバイスと組成物の組み合わせのいずれかによって提供され得る。フランカルボン酸モメタゾン粒子と、液化低沸点のかつ実質的に不活性なプロペラント（例えば、ヒドロフルオロアルカン（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン））とを含む加圧定量吸入器が、適切である；定量吸入器により送達され得る組成物の例は、Ｂｅｒｒｙらの米国特許第６，０６８，８３２号によって提供される。フランカルボン酸モメタゾン一水和物粒子の水性懸濁液もまた有用であり、例えば、米国特許第６，１８７，７６５号（Ｈａｒｒｉｓら）に記載される；このような水性懸濁液は、ネブライザデバイス（これは、超音波手段によってまたは加圧ガスでエアロゾルを生成し、これらのデバイスの多くは、市販されている）を使用して吸入するためにエアロゾル化される。フランカルボン酸モメタゾン粒子の非常に簡便な吸入源は、乾燥散剤吸入器であり、この吸入器としては、吸入直前にデバイス内で開かれるカプセル中に単位投薬量の薬物を含むデバイス（この一例は、米国特許第３，９９１，７６１号（Ｃｏｃｏｚｚａ）に示される）または格納された複数単位投薬量の薬物を含み、各吸入前に適切な量を計量するデバイスが挙げられる。
【００１５】
本発明の実施において特に有用なのは、商標名「ＡＳＭＡＮＥＸ  ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ」でＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのビジネスユニットによって販売されている複数用量フランカルボン酸モメタゾン乾燥散剤吸入器である。この吸入器の特徴および操作は、米国特許第６，２４０，９１８号（Ａｍｂｒｏｓｉｏら）に記載される。吸入器内に含まれる適切な組成物は、米国特許第６，５０３，５３７号（Ｙａｎｇ）に記載され、ラクトースおよびフランカルボン酸モメタゾン粒子の比較的硬い凝塊を含み、この組成物において、ラクトース  対  薬物の重量比は、約５．８：１である。この薬物物質の粒子サイズは、凝塊が形成される前に、吸入器が、本発明の治療のためのサイズ要件を満たす、適切な量の吸入可能なフランカルボン酸モメタゾン粒子を送達するように、調節されるべきである；この結果を達成するためのデバイス設計および凝塊処方物のパラメーターは、この段落中で言及した、ＡｍｂｒｏｓｉｏらおよびＹａｎｇの特許において議論されている。
【００１６】
フランカルボン酸モメタゾンについての投薬量範囲は、例えば、米国特許第６，３６５，５８１号および同第６，０５７，３０７号において議論されている（例えば、米国特許第６，０５７，３０７号の第６欄４５行目〜第７欄２０行目を参照のこと。これは本明細書に明示的に参考として援用される）。本発明の好ましい実施形態において、フランカルボン酸モメタゾンの合計の１日投薬量は、８００μｇであり、好ましくは、１日に１回投与され、好ましくは、晩に投与される（８００μｇ  ＱＤＰＭ）。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、フランカルボン酸モメタゾンの合計の１日投薬量は、８００μｇであり、繰り返されるＣＯＰＤ再燃の病歴を有する患者に単一用量で投与され、この８００μｇの単一用量の投与は、好ましくは、晩に行われる。ＣＯＰＤの再燃およびＣＯＰＤ患者の疾患重篤度の同定に対する情報については、例えば、Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＮＨＬＢ／ＷＨＯ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ａｐｒｉｌ  ２００１；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２７０１：１−１００）が言及され得、例えば、２００３最新版（ＧＯＬＤウェブサイト：ｗｗｗ．ｇｏｌｄｃｏｐｄ．ｃｏｍ）の３９−４０頁、５５頁、および８７−９４頁を参照のこと。患者における疾患状態の重篤度は、客観的肺機能試験（１秒単位の患者の努力呼気量（ＦＥＶ１）の測定が挙げられる）によって定量され得る。この結果が、推定値（患者の年齢および大きさを考慮する式を用いて決定される）の約６５〜７９％である場合、この気道閉塞は、軽度であるとみなされる。ＦＥＶ１値が推定値の約５０〜６４％であると、この気道閉塞は、中程度と分類される；この値は、推定値の５０％未満であると、この気道閉塞は重度であるとみなされる；そしてこの値が３０％未満であると、気道閉塞は、非常に重度であるとみなされる。この試験は、比較的単純で安価な装置を利用し、従って、疾患状態の診断のために広く使用されて、処置の間のＣＯＰＤならびに他の肺および気道の障害の進行がモニターされている。
【００１８】
他のＣＯＰＤ治療は、代表的には、本発明に従う吸入性フランカルボン酸モメタゾン粒子の投与に加えて有用である。これは、１種以上の薬剤（例えば、気管支拡張剤、抗コリン作動性薬剤、テオフィリン、および疾患状態の再燃を制限するために必要とされるような他の薬剤）での有用な処置を含む。経口投与されるコルチコステロイドの付随する使用を大いに軽減するかまたは排除して、患者の全身のこれらの薬剤への曝露を最小にすることが、本発明の治療の利点である。
【実施例】
【００１９】
（実施例１）
無作為二重盲検交差臨床試験を行って、慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者において、経口吸入性フランカルボン酸モメタゾンの効果とプラシーボ効果とを比較した。この薬物を、凝塊形態にあるフランカルボン酸モメタゾンとラクトースの混合物（成分重量比１：５．８を有する）を充填した複数用量乾燥散剤吸入器から送達した。プラシーボ吸入器ユニットは、ラクトース粉末のみを含んでいた。薬物含有吸入器は、６０Ｌ／分の吸入器による空気流速でＡｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ（Ｓｍｙｒｎａ，Ｇｅｏｒｇｉａ  Ｕ．Ｓ．Ａ．）製）を用いて測定される場合、１回の吸入あたり、以下の平均フランカルボン酸モメタゾン粒子量を送達した。
【００２０】
【表１】
2007506768.tif 000003
この研究に参加している評価可能な患者は、５７８名に上り、全員が中程度の重篤度のＣＯＰＤを有すると診断されており、少なくとも４０歳であり、コルチコステロイド薬物の毎日の吸入に関する研究の開始の前に少なくとも３ヶ月にわたって（吸入性コルチコステロイドを使用する管理機関が承認したＣＯＰＤ治療がなかったとしても）ＣＯＰＤを維持している。各患者は、吸入性気管支拡張剤サルブタモール（アルブテロール）によりＦＥＶ１可逆性に対する抵抗性（すなわち、低いＦＥＶ１可逆性）を示し、研究に登録するための基準は、サルブタモール投与後の可逆性（患者の推定ＦＥＶ１値の１０％未満に達する）であり；このことにより、喘息共存症の混乱させる影響を最小にする。これらの患者を、２４ヶ国にある合計３５施設に登録し、彼らに、１２ヶ月間にわたって毎晩与えられた吸入器デバイスから２回の吸入を指示した。臨床医による評価を、参加して１ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後、９ヶ月後、および１２ヶ月後に行った。これらの患者のうちの合計２９４名が、薬物を含む吸入器を受け取るように無作為化された一方、２８４名の患者が、プラシーボ吸入器を受け取った。これらの患者全員に、必要な場合に、さらなる吸入性サルブタモールの使用が認められた。
【００２１】
研究結果は、以下の通りであり、この研究において、ΔＦＥＶ１値は、研究開始時の患者のＦＥＶ１スコアと、その後の測定時のＦＥＶ１スコアとの間の平均差異を表す。ＦＥＶ１試験の全てを、吸入性サルブタモールの投与後に行っている。各時点で、研究に残っている患者の数が示される。
【００２２】
【表２】
2007506768.tif 000004
これらの結果を、図１のグラフにまとめる。この図において、フランカルボン酸モメタゾンのデータ点は、黒丸で示され、プラシーボのデータ点は、黒四角で示される。このグラフから、プラシーボ吸入器を使用するこれら患者は、概して、臨床試験期間にわたって肺機能が衰えた一方で、フランカルボン酸モメタゾン粒子を吸入している患者は、概して、わずかに彼らの肺機能が維持したかまたは改善されたことが明らかである。
【００２３】
データの統計的分析から、１２ヶ月間にわたるベースラインからの平均変化は、フランカルボン酸モメタゾンを受けている患者に関しては４ｍＬのΔＦＥＶ１の増大であり、プラシーボ患者に関しては、３６ｍＬの減少であることを実証した。処置間のこの差異は、喫煙状態、以前の吸入性コルチコステロイドの投薬、処置、時間、時間×処置の相互作用、初期ＦＥＶ１レベルおよびＦＥＶ１レベルの変化割合に起因する変動の原因を含む分散モデルの長期的分析を用いると、統計学的に有意であった。
【００２４】
（実施例２）
無作為化二重盲検並行グループ臨床試験を行って、慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者において、経口吸入性フランカルボン酸モメタゾンの効果とプラシーボの効果とを比較した。前の実施例において記載した複数用量乾燥散剤吸入器およびプラシーボ吸入器をこの研究に用いた。
【００２５】
合計７６９名の患者は、評価の基準を満たし、１１ヶ国にある９５施設からの患者である。これらの患者は、吸入投与、経口投与のいずれでも、これまでコルチコステロイドで処置されたことがないが、前の実施例の基準を他の点で満たした。この研究において、患者には、１２ヶ月の処置期間で、毎晩、吸入器から２回の吸入、または毎朝１回の吸入および毎晩１回の吸入のいずれかを指示した。
【００２６】
この研究結果は、以下の通りであり、この研究において、ΔＦＥＶ１値は、研究開始時の患者のＦＥＶ１スコアと、その後の測定時のＦＥＶ１スコアとの間の平均差異を表す。ＦＥＶ１試験の全てを、吸入性サルブタモールの投与後に行っている。各時点で、研究に残っている患者の数が示される。
【００２７】
【表３】
2007506768.tif 000005
これらの結果を、図２のグラフにまとめる。このグラフにおいて、１日１回のフランカルボン酸モメタゾンのデータ点は、黒三角で示し、１日２回のフランカルボン酸モメタゾンのデータ点は、黒四角で示し、プラシーボのデータ点は、黒菱形で示す。このグラフから、プラシーボ吸入器を使用するこれらの患者は、概して、臨床試験期間にわたって肺機能が衰えた一方で、フランカルボン酸モメタゾン粒子を吸入している患者は、概して、彼らの肺機能が改善したことが理解される。
【００２８】
このデータの統計学的分析により、１２ヶ月間にわたるベースラインからの平均変化は、フランカルボン酸モメタゾンを１日１回投与した患者に関しては５０ｍＬのΔＦＥＶ１の増大であり、フランカルボン酸モメタゾンを１日２回投与した患者に関しては５３ｍＬのΔＦＥＶ１の増大であり、そしてプラシーボ患者に関しては、１９ｍＬのΔＦＥＶ１の減少であったことが示される。フランカルボン酸モメタゾンでの処置は両方とも、プラシーボ処置より統計学的に有意に優れていた。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例１の研究からの結果を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例２の研究からの結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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