(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、およびそのプロドラッグ、前記化合物または前記プロドラッグの薬学的な塩または溶媒和物に関し、Ｘ１〜Ｘ５およびＲ１〜Ｒ５はそれぞれ本明細書で定義される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物を投与することにより哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。    【化１】2007504122.tif 000172
2007504122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはそのＮ−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物
【化１】
2007504122.tif 000167
（式中、
（ａ）Ｘ１はＯまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり、
（ｂ）Ｘ２はＮまたはＣＲ１ｃであり、
（ｃ）Ｘ３はＮまたはＣＲ１ｄであり、
（ｄ）Ｘ４はＯまたはＳであり、
（ｅ）Ｘ５はＮまたはＣＲ４ｃであり、
（ｆ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
（ｇ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈ、ハロゲン、または１〜３個の独立に選択されるＹ１基で置換されていてもよい部分であって、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部分、からそれぞれ独立に選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基上の任意の数の水素原子はＦで置換されていてもよく、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、オキソ、または１〜３個の独立に選択されるＹ１基で置換されていてもよい部分であって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルおよび＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択される部分、であってもよく、
（ｈ）Ｒ３はＨ、または１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい部分であって、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓＣＮ、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−アリール、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−複素環および（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される部分、であり、ここで、ｓは０、１、２または３であり、ｓが２または３の場合、ＣＺ１Ｚ２単位は同一または異なっていてもよく、
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
（ｊ）Ｒ５は、水素、ニトロ、ハロゲン、アジド、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔＣＮ、ならびに、１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい部分であって、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部分、からなる群から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、ｔが２または３の場合、ＣＺ３Ｚ４単位は同一または異なっていてもよく、
（ｋ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、ならびに、１〜３個の独立に選択されるＹ３基で置換されていてもよい部分であって、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部分、からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、ｕは０、１、２または３であり、ｕが２または３の場合、ＣＺ５Ｚ６単位は同一または異なっていてもよく、あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは隣接する原子と一緒になって複素環を形成してもよく、
（ｌ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいはＺ１とＺ２、Ｚ３とＺ４、またはＺ５とＺ６はそれぞれ共に選択されて炭素環を形成し、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＺ１、Ｚ３またはＺ３基は共に選択されて炭素環を形成してもよく、
（ｍ）Ｙ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
（ｎ）Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立に選択されるのものであって、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群（ここで、ｒは１、２、３または４であり、Ｘ６はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）３−であり、Ｚ７およびＺ８は、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、炭素数６〜１４のアリール、環原子数５〜１４の複素環、炭素数７〜１５のアラルキルおよび環原子数５〜１４のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｚ７およびＺ８は一緒になって複素環を形成してもよく、Ｚ９およびＺ１０は水素、フッ素、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数６〜１４のアリール、環原子数約５〜１４のヘテロアリール、炭素数７〜１５のアラルキルおよび環原子数５〜１４のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｚ９およびＺ１０は共に選択されて炭素環を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＺ９基は共に選択されて炭素環を形成する。）より選択されるか、あるいは
（ｉｉ）隣接する炭素原子に結合している任意の２個のＹ２またはＹ３基が共に選択されて−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯ−または−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１−となってもよいか、あるいは
（ｉｉｉ）同一または隣接する炭素原子に結合している任意の２個のＹ２またはＹ３基が共に選択されて炭素環または複素環を形成してもよく、
上記において、ハロゲン、ＳＯもしくはＳＯ２基またはＮ、ＯもしくはＳ原子と結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）またはＣＨ（メチン）基を含む任意の置換基には、任意にヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択される置換基が当該基上に置換してもよい。）。
【請求項２】
Ｘ２がＣＲ１ｃであり、Ｘ３がＣＲ１ｄである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ４がＯであり、Ｘ２がＣＲ１ｃであり、Ｘ３がＣＲ１ｄである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＯであり、Ｘ４がＯであり、Ｘ２がＣＲ１ｃであり、Ｘ３がＣＲ１ｄであり、Ｘ５がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ４がＯであり、Ｘ２がＣＲ１ｃであり、Ｘ３がＣＲ１ｄである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ５がＣＨであり、Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ４がＯであり、Ｘ２がＣＲ１ｃであり、Ｘ３がＣＲ１ｄであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄがそれぞれ独立にＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがＨまたはＦからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ５が−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ５がＣＨであり、Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ４がＯであり、Ｘ２がＣＲ１ｃであり、Ｘ３がＣＲ１ｄであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄがそれぞれ独立にＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃがＨまたはＦからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ５が−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ３がＣＲ１ｄであり、Ｘ２がＣＲ１ｃであり、Ｘ５がＣＲ４ｃであり、Ｘ１がＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｘ４がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
２−｛４−［２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
７−｛４−［（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−イソキノリン−３−イル−アセトアミド、
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−イソキノリン−３−イル−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミドおよび
ブチル−カルバミン酸４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニルエステルからなる群から選択される化合物、またはそのＮ−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１１】
下記化合物からなる群から選択される化合物、またはそのＮ−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【化２−１】
2007504122.tif 000168
【化２−２】
2007504122.tif 000169
【請求項１２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
Ｘ１がＣＲ２ａＲ２ｂである請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）下記構造を有するカルボン酸と塩素化剤を反応させるステップと、
【化３】
2007504122.tif 000170
（ｂ）対応する生成物とＨ２Ｎ−Ｒ３を反応させるステップとを含む方法。
【請求項１４】
塩素化剤が塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩素からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｘ１がＯである請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）下記化合物とカルボニル求電子剤を反応させるステップと、
【化４】
2007504122.tif 000171
（ｂ）対応する生成物とＨ２Ｎ−Ｒ３を反応させるステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年８月２９日に出願された米国仮出願第６０／４９９，０７７号の利益を主張する。同開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規チエノピリジン−フェニルアセトアミド、および、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物および代謝産物などの誘導体を含むその誘導体に関する。本発明の化合物は、細胞の増殖および分化ならびに血管形成に必要な、ＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＲＦなどの受容体キナーゼの活性を阻害する。特に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲを阻害するため、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ活性に関連する疾患および状態、例えば、癌ならびに加齢黄斑変性および糖尿病性網膜症などの眼疾患の治療に有用である。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療におけるそのような化合物の使用方法、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞は、そのＤＮＡの一部が癌遺伝子に形質転換されることにより癌性となることがある（すなわち、遺伝子が活性化されることで悪性腫瘍細胞が形成される）。多くの癌遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こすことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な原発癌性チロシンキナーゼが過剰発現して増殖性障害を生じ、時には悪性表現型を生じることもある。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通し、増殖因子のための細胞外結合領域、膜貫通領域、およびキナーゼとしてタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を与える働きをする細胞内部分を有する大きい酵素である。チロシンキナーゼは、増殖因子受容体（例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよびｅｒｂＢ２）または非受容体（例えば、ｃ−ｓｒｃおよびｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼに分類できる。そのようなキナーゼは、乳癌、結腸癌、直腸癌または胃癌などの消化管癌、白血病、および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌などの一般的なヒト癌において異常発現することがある。異常ｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌および結腸癌と結びつけられてきた。上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）が脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、頭頚部癌、食道癌、婦人科癌および甲状腺癌など多くのヒト癌において変異または過剰発現することが、研究により指摘されている。したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖に対する選択的な阻害剤として有用である。
【０００５】
ＥＧＦＲ阻害剤は、膵炎ならびに（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患などの）腎疾患の治療に有用なことがあり、胚細胞の着床の成功率を低下させることができるため、避妊薬として有用なことがある。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際出願公報ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）を参照。
【０００６】
ヒトキナーゼ挿入領域含有受容体（ＫＤＲ）またはマウス胎児肝キナーゼ１（ＦＬＫ−１）受容体と親和性が高い血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）等のポリペプチド増殖因子は、血管内皮細胞の増殖、より具体的には脈管形成および血管形成に関連づけられている。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際出願公報ＷＯ９５／２１６１３号（１９９５年８月１７日公開）を参照。ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体に結合し、またはそれを調節することができる薬剤は、糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌などの脈管形成または血管形成に関連する障害の治療に使用することができる。
【０００７】
過剰増殖性疾患の治療に使用できると報告されている化合物および方法の例は、下記の特許および出願に開示されている。米国特許第６，５３４，５２４号、第６，５３１，４９１号および第６，０７１，９３５号、ＰＣＴ国際特許出願公報ＷＯ００／３８６６５号（２００１年７月６日公開）、ＷＯ９７／４９６８８号（１９９７年１２月３１日公開）、ＷＯ９８／２３６１３号（１９９８年６月４日公開）、ＷＯ９６／３０３４７号（１９９６年１０月３日公開）、ＷＯ９６／４０１４２号（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／２３１４１号（１９９５年８月３１日公開）、ＷＯ０３／００６０５９号（２００３年１月２３日公開）、ＷＯ０３／０３５０４７号（２００３年５月１日公開）、ＷＯ０２／０６４１７０号（２００２年８月２２日公開）、ＷＯ０２／４１８８２号（２００２年５月３０日公開）、ＷＯ０２／３０４５３号（２００２年４月１８日公開）、ＷＯ０１／８５７９６号（２００１年１１月１５日公開）、ＷＯ０１／７４３６０号（２００１年１０月１１日公開）、ＷＯ０１／７４２９６号（２００１年１０月１１日公開）、ＷＯ０１／７０２６８号（２００１年９月２７日公開）およびＷＯ９８／５１３４４号（１９９８年１１月１９日公開）、ならびに欧州特許出願ＥＰ１０８６７０５号（２００１年３月２８日公開）。上記の特許および出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書には、ＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＲＦなどの受容体キナーゼの活性を調節することができる化合物、ならびに癌および他の増殖性障害の治療においてそのような調節を利用する方法が、記載されている。タンパク質キナーゼの活性を媒介および／または阻害する化合物、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物も記載されている。そのような化合物および組成物の治療または予防における使用、ならびに有効量のそのような化合物を投与することによる、癌ならびに望ましくない血管形成および／または細胞増殖に関連する他の疾患の治療方法も記載されている。
【０００９】
一態様は、新規のチエノピリジン−フェニルアセトアミド化合物である。本発明の他の態様は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼなどの受容体キナーゼの活性を調節する化合物である。本発明の他の態様は、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼなどの受容体キナーゼの活性を選択的に調節することができる化合物である。本発明の他の態様では、その薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に許容できる塩を含むそのようなＶＥＧＦＲ２調節化合物の医薬組成物が提供される。本発明の他の態様では、そのようなＶＥＧＦＲ２調節化合物、およびその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に許容できる塩を調製するための合成スキームが提供される。本発明の他の態様では、本明細書に記載されるＶＥＧＦＲ２調節化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できる塩とＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼを接触させるステップを含む、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼの調節方法が提供される。本発明の他の態様では、治療有効量のＶＥＧＦＲ２調節化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む患者の治療方法が提供される。本発明の他の態様では、抗悪性腫瘍薬および有効量のＶＥＧＦＲ２調節化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できる塩の投与を含む併用療法が提供される。
【００１０】
一態様は、式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である。
【００１１】
【化１】
2007504122.tif 000003
（式中、
（ａ）Ｘ１はＯまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり、
（ｂ）Ｘ２はＮまたはＣＲ１ｃであり、
（ｃ）Ｘ３はＮまたはＣＲ１ｄであり、
（ｄ）Ｘ４はＯまたはＳであり、
（ｅ）Ｘ５はＮまたはＣＲ４ｃであり、
（ｆ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
（ｇ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈ、ハロゲン、または１〜３個の独立に選択されるＹ１基で置換されていてもよい部分であって、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部分、からそれぞれ独立に選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基上の任意の数の水素原子はＦで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、オキソ、または１〜３個の独立に選択されるＹ１基で置換されていてもよい部分であって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルおよび＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択される部分、であってもよく、
（ｈ）Ｒ３はＨ、または１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい部分であって、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓＣＮ、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−アリール、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−複素環および（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される部分、であり、ここで、ｓは０、１、２または３であり、ｓが２または３の場合、ＣＺ１Ｚ２単位は同一または異なっていてもよく、
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
（ｊ）Ｒ５は、水素、ニトロ、ハロゲン、アジド、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔＣＮ、ならびに、１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい部分であって、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部分、からなる群から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、ｔが２または３の場合、ＣＺ３Ｚ４単位は同一または異なっていてもよく、
（ｋ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、ならびに、１〜３個の独立に選択されるＹ３基で置換されていてもよい部分であって、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部分、からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、ｕは０、１、２または３であり、ｕが２または３の場合、ＣＺ５Ｚ６単位は同一または異なっていてもよく、あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは隣接する原子と一緒になって複素環を形成してもよく、
（ｌ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいはＺ１とＺ２、Ｚ３とＺ４、またはＺ５とＺ６はそれぞれ共に選択されて炭素環を形成し、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＺ１、Ｚ３またはＺ３基は共に選択されて炭素環を形成してもよく、
（ｍ）Ｙ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
（ｎ）Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立に選択されるものであって、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群（ここで、ｒは１、２、３または４であり、Ｘ６はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）３−であり、Ｚ７およびＺ８は、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、炭素数６〜１４のアリール、環原子数５〜１４の複素環、炭素数７〜１５のアラルキルおよび環原子数５〜１４のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｚ７およびＺ８は一緒になって複素環を形成してもよく、Ｚ９およびＺ１０は水素、フッ素、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数６〜１４のアリール、環原子数約５〜１４のヘテロアリール、炭素数７〜１５のアラルキルおよび環原子数５〜１４のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｚ９およびＺ１０は共に選択されて炭素環を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＺ９基は共に選択されて炭素環を形成する。）から選択さるか、あるいは
（ｉｉ）隣接する炭素原子に結合している任意の２個のＹ２またはＹ３基が共に選択されて−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯ−または−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１−となってもよいか、あるいは
（ｉｉｉ）同一または隣接する炭素原子に結合している任意の２個のＹ２またはＹ３基が共に選択されて炭素環または複素環を形成してもよく、
上記において、ハロゲン、ＳＯもしくはＳＯ２基またはＮ、ＯもしくはＳ原子と結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）またはＣＨ（メチン）基を含む任意の置換基には、任意にヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択される置換基が当該基上に置換していても良い。）。
【００１２】
一実施形態では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄである。
【００１３】
他の実施形態では、Ｘ４はＯである。本実施形態の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄである。
【００１４】
他の実施形態では、Ｘ１はＯである。本実施形態の特定の態様では、Ｘ４はＯであり、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄであり、Ｘ５はＣＨである。
【００１５】
他の実施形態では、Ｘ１はＣＨ２である。本実施形態の特定の態様では、Ｘ４はＯであり、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄである。
【００１６】
他の実施形態では、Ｘ５はＣＨである。本実施形態の特定の態様では、Ｘ１はＣＨ２である。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ４はＯであり、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ４はＯであり、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ＦまたはＣｌである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ４はＯであり、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＨまたはＦからなる群からそれぞれ独立に選択される。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ４はＯであり、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＨまたはＦからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ３は（ａ）１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（ｂ）１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい複素環のいずれかである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ４はＯであり、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＨまたはＦからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ５は（ａ）−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂまたは−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環のいずれかである。
【００１７】
他の実施形態では、Ｒ３は１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
【００１８】
他の実施形態では、Ｒ３は１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい複素環である。
【００１９】
他の実施形態では、Ｒ５は−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂである。
【００２０】
他の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環である。
【００２１】
他の実施形態では、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ４はＯであり、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはＨまたはＦからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ５は−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂである。
【００２２】
他の実施形態では、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ４はＯであり、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはＨまたはＦからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ５は−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環である。
【００２３】
他の実施形態では、Ｘ３はＣＲ１ｄである。本実施形態の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｘ４はＯである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環である。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ複素環である。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環であり、Ｒ３はヘテロアリールである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂまたはヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは窒素原子と一緒になって複素環を形成し、あるいはＲ５はＹ３で置換されていてもよいイミダゾリエであり、Ｒ３はヘテロアリールである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは窒素原子と一緒になって複素環を形成し、あるいはＲ５はＹ３で置換されていてもよいイミダゾリエであり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に水素またはハロゲンである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ５はＣＲ４ｃであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは窒素原子と一緒になって複素環を形成し、あるいはＲ５はＹ３で置換されていてもよいイミダゾリエであり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは水素である。
【００２４】
他の実施形態では、Ｘ２はＣＲ１ｃであり、Ｘ３はＣＲ１ｄであり、Ｘ５はＣＲ４ｃである。本実施形態の特定の態様では、Ｘ４はＯである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ４はＯであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ４はＯであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に水素またはハロゲンである。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ４はＯであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に水素またはハロゲンであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環である。本実施形態の他の特定の態様では、Ｘ４はＯであり、Ｘ１はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に水素またはハロゲンであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−複素環である。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２６】
【化２】
2007504122.tif 000004
（式中、
（ａ）Ｘ１はＯまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり、
（ｂ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
（ｃ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈ、ハロゲン、または１〜３個の独立に選択されるＹ１基で置換されていてもよい部分であって、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部分、からそれぞれ独立に選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基上の任意の数の水素原子はＦで置換されていてもよく、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、オキソ、または１〜３個の独立に選択されるＹ１基で置換されていてもよい部分であって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルおよび＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択される部分、であってもよく、
（ｄ）Ｒ３はＨ、または１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい部分であって、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓＣＮ、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−アリール、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−複素環および（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される部分、であり、ここで、ｓは０、１、２または３であり、ｓが２または３の場合、ＣＺ１Ｚ２単位は同一または異なっていてもよく、
（ｅ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
（ｆ）Ｒ５は、水素、ニトロ、ハロゲン、アジド、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔＣＮ、ならびに、１〜３個の独立に選択されるＹ２基で置換されていてもよい部分であって、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ｔ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部分、からなる群から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、ｔが２または３の場合、ＣＺ３Ｚ４単位は同一または異なっていてもよく、
（ｇ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、ならびに１〜３個の独立に選択されるＹ３基で置換されていてもよい部分であって、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部分、からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、ｕは０、１、２または３であり、ｕが２または３の場合、ＣＺ５Ｚ６単位は同一または異なっていてもよく、あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは隣接する原子と一緒になって複素環を形成することができ、
（ｈ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｚ１とＺ２、Ｚ３とＺ４、またはＺ５とＺ６はそれぞれ共に選択されて炭素環を形成し、あるいは、隣接する炭素原子上の２個のＺ１、Ｚ３またはＺ３基は共に選択されて炭素環を形成してもよく、
（ｉ）Ｙ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
（ｊ）Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立に選択されるものであって、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群（ここで、ｒは１、２、３または４であり、Ｘ６はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）３−であり、Ｚ７およびＺ８は、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、炭素数６〜１４のアリール、環原子数５〜１４の複素環、炭素数７〜１５のアラルキルおよび環原子数５〜１４のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｚ７およびＺ８は一緒になって複素環を形成してもよく、Ｚ９およびＺ１０は水素、フッ素、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数６〜１４のアリール、環原子数約５〜１４のヘテロアリール、炭素数７〜１５のアラルキルおよび環原子数５〜１４のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはＺ９およびＺ１０は共に選択されて炭素環を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＺ９基は共に選択されて炭素環を形成する。）より選択されるか、あるいは
（ｉｉ）隣接する炭素原子に結合している任意の２個のＹ２またはＹ３基が共に選択されて−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯ−または−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１−となってもよいか、あるいは
（ｉｉｉ）同一または隣接する炭素原子に結合している任意の２個のＹ２またはＹ３基が共に選択されて炭素環または複素環を形成してもよく、
上記において、ハロゲン、ＳＯもしくはＳＯ２基またはＮ、ＯもしくはＳ原子と結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）またはＣＨ（メチン）基を含む任意の置換基には、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択される基が当該置換基上に置換していても良い。）。
【００２７】
本実施形態の好ましい態様には、式ＩＩと不整合でない限り、式Ｉについて上述した好ましい態様が含まれる。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
２−｛４−［２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ[３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
７−｛４−［（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−イソキノリン−３−イル−アセトアミド、
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−イソキノリン−３−イル−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミドおよび
ブチル−カルバミン酸４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニルエステルからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３０】
【化３−１】
2007504122.tif 000005
【００３１】
【化３−２】
2007504122.tif 000006
【００３２】
【化３−３】
2007504122.tif 000007
【００３３】
本発明の他の態様は、Ｘ１がＣＲ２ａＲ２ｂである式（Ｉ）の構造を有する化合物の製造方法であって、
（ａ）下記構造を有するカルボン酸と塩素化剤を反応させるステップと、
【００３４】
【化４】
2007504122.tif 000008
（ｂ）対応する生成物とＨ２Ｎ−Ｒ３を反応させるステップとを含む方法である。本方法のさらなる実施形態では、塩素化剤が塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩素からなる群から選択される。
【００３５】
さらなる実施形態は、下記構造を有するカルボン酸の製造方法であって、
【００３６】
【化５】
2007504122.tif 000009
（ａ）下記式を有する化合物と、
【００３７】
【化６】
2007504122.tif 000010
下記式を有する化合物を、
【００３８】
【化７】
2007504122.tif 000011
塩基の存在下で反応させるステップを含む方法である。
【００３９】
他の実施形態は、Ｘ１がＯである式（Ｉ）の構造を有する化合物の製造方法であって、
（ａ）下記化合物とカルボニル求電子剤を反応させるステップと、
【００４０】
【化８】
2007504122.tif 000012
（ｂ）対応する生成物とＨ２Ｎ−Ｒ３を反応させるステップとを含む方法である。本発明のさらなる実施形態では、カルボニル求電子剤はホスゲンである。
【００４１】
本発明はまた、異常細胞増殖の治療に有効なある量の上記で定義した式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１種または複数の組合せを含むが、それだけに限定されない癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）を含むが、それだけに限定されない良性増殖性疾患である。
【００４２】
本発明はまた、異常細胞増殖の治療に有効な、ある量の上記で定義した式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体および有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤の組合せを含む、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞増殖を治療する方法であって、異常細胞増殖の治療に有効な、ある量の上記で定義した式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。前記方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１種または複数の組合せを含むが、それだけに限定されない癌である。前記方法の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）を含むが、それだけに限定されない良性増殖性疾患である。
【００４４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の血管形成に関連する障害を治療する方法であって、前記障害の治療に有効な、ある量の上記で定義した式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。そのような障害としては、黒色腫などの腫瘍、加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症による網膜新血管新生などの眼球障害、関節リウマチ、骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨転移性腫瘍による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療により誘発される骨粗鬆症などの骨量減少障害、冠血管再狭窄、ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリアブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア属、百日咳菌およびＡ群連鎖球菌から選択される微生物病原体と関連するものを含むある種の微生物感染症が挙げられる。
【００４５】
本発明はまた、哺乳動物の異常細胞増殖を治療する方法（および医薬組成物）であって、ある量の式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、抗腫瘍剤、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択されるある量の１種または複数の物質の組合せを、両者の合計量が前記異常細胞増殖の治療に有効になるように含む方法（および医薬組成物）に関する。このような物質としては、いずれも２０００年７月６日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ００／３８７１５号、ＷＯ００／３８７１６号、ＷＯ００／３８７１７号、ＷＯ００／３８７１８号、ＷＯ００／３８７１９号、ＷＯ００／３８７３０号、ＷＯ００／３８６６５号、ＷＯ００／３７１０７号およびＷＯ００／３８７８６号に開示された物質が挙げられる。これらの開示はあらゆる意味でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
抗腫瘍剤を、本明細書に記載の方法および医薬組成物中で、式１の化合物と併用することができる。抗腫瘍剤としては例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチンビノレルビン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｃｉｎｅ）およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体、コルチンアロホチン（ｃｏｌｃｈｉｎｅｓ  ａｌｌｏｃｈｏｃｈｉｎｅ）、ハリコンドリン、Ｎ−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルヒチン酸（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ドラスタチン１０、マイスタンシン（ｍａｙｓｔａｎｓｉｎｅ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎｅ）、タキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテール）、２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメート（タキソール誘導体）などのタキサン、チオコルヒチン（ｔｈｉｏｃｈｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウリシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｉｌ）、シトシン（ｃｙｔｏｃｉｎｅ）アラビノシド、２’２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンならびにマイタマイシン（ｍｉｔａｍｙｃｉｎ）が挙げられる。アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンオキシプラチン（ｏｘｉｐｌａｔｉｎ）、イプロプラチン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−サルコシル−１−ロイシンのエチルエステル（ＡｓａｌｅｙまたはＡｓａｌｅｘ）、１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ））−３，６−ジオキソ−、ジエチルエステル（ジアジコン）、１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）またはロイコスルファン（ｌｅｕｃｏｓｕｌｆａｎ））クロロゾトシン、クロメゾン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジゾン（ｃｙｃｌｏｄｉｓｏｎｅ）、ジアンヒドログラクチトール（ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇｌａｃｔｉｔｏｌ）、フルオロドパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、マイトマイシンＣ、ヒカンテイオンマイトマイシン（ｈｙｃａｎｔｈｅｏｎｅｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ、マイトゾールアミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソ−ウレア、ビス（２−クロロエチル）ニトロソウレアなどのニトロソウレア剤、プロカルバジン、ダカルバジン、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イフォサミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、クロラムブシル、リン酸エストラムスチンナトリウム、ストルプトゾイン（ｓｔｒｐｔｏｚｏｉｎ）およびテモゾラマイド（ｔｅ��ｏｚｏｌａｍｉｄｅ）などのナイトロジェンマスタード関連化合物。ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、２−［（３ヒドロキシ−２−ピリノジニル（ｐｙｒｉｎｏｄｉｎｙｌ））メチレン］−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、α−２’−デオキシ−６−チオグアノシン、グリシン酸アフィジコリン、５−アザデオキシシチジン、β−チオグアニンデオキシリボシド、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシン（ｍａｃｂｅｃｉｎ）ＩＩ、ピラゾルイミダゾール（ｐｙｒａｚｏｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセドおよびペメトレキセド二ナトリウムなどのチミジレートシンターゼ阻害剤、クロファラビン、フロクスウリジンならびにフルダラビン。ＤＮＡ／ＲＮＡ代謝拮抗剤、例えばＬ−アラノシン、５−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびＮ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸などのその誘導体、可溶性のベーカーのアンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ  ａｎｔｉｆｏｌ）、ジクロロアリルラウソン、ブレキナール、フトラフ（ｆｔｏｒａｆ）、ジヒドロ−５−アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸三ナトリウム塩、ピラゾフラン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒａｎ）、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）およびクリプトフィシン−５２または例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示された好ましい代謝拮抗剤の１種などの類似体、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、インターカレーション抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン、タンパク質、例えばインターフェロン、ならびに抗ホルモン、例えばノルバデックス（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン、または例えばカソデックス（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン。このような併用治療は、治療の各成分を同時、連続または別個に投与して行うことができる。
【００４７】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロティエナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロティエナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管形成剤を、本明細書に記載の方法および医薬組成物中で、式１の化合物と併用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤としては例えば、セレブレックス（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、例えばＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公報第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年７月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公報第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日）に記載されている。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたはまったく有さない阻害剤である。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤である。
【００４８】
本発明の化合物と組み合わせて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例としては、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、ＲＳ  １３−０８３０、ならびに下記に列挙する化合物および該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグが挙げられる。
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００４９】
シグナル伝達阻害剤を、本明細書に記載の方法および医薬組成物中で、式１の化合物と併用することができる。シグナル伝達阻害剤としては例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などの、ＥＧＦＲ（上皮細胞増殖因子受容体）応答を阻害することができる薬剤、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害剤、ならびにｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、例えばハーセプチン（商標）（米国カリフォルニア州南サンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤が挙げられる。
【００５０】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えばＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１号（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害剤としては、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（米国ニューヨーク州ニューヨークのＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（米国ニュージャージー州アナンデイルのＭｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．）およびＯＬＸ−１０３（米国ニュージャージー州ホワイトハウスステーションのＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）ならびにＥＧＦ融合毒素（マサチューセッツ州ホプキントンのＳｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．）が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００５１】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（米国カリフォルニア州南サンフランシスコのＳｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．）を式１の化合物と併用することもできる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば２００３年３月１８日に発行された米国特許第６，５３４，５２４号、２００３年３月１１日に発行された米国特許第６，５３１，４９１号、ＷＯ９９／２４４４０号（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３号（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２号（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６号（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９号（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６号（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６号（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３号（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５号（１９９９年４月８日公開）およびＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）に記載されている。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（米国ワシントン州カークランドのＣｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州南サンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ社（コロラド州ボルダー）およびＣｈｉｒｏｎ社（カリフォルニア州エマリービル）の合成リボザイム、アンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）である。
【００５２】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（米国テキサス州ウッドランズのＡｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのＥｒｂＢ２受容体阻害剤を、式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤としては、ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０号（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載の阻害剤が挙げられる。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されている。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
本発明の化合物と併用できる他の抗増殖剤としては、米国特許出願第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日出願）、第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日出願）、第０９／５０１１６３号（２０００年２月９日出願）、第０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日出願）、第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日出願）、第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日出願）および第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日出願）で開示および特許請求されている化合物、ならびに米国仮出願第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日出願）、第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日出願）、第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日出願）、第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日出願）および第６０／２００８３４号（２０００年５月１日出願）で開示および特許請求されている化合物を含む酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒ阻害剤が挙げられる。上記特許出願および仮出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５４】
式１の化合物は、ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｉｔｅ）抗原４）抗体およびＣＴＬＡ４を遮断できる他の薬剤などの抗腫瘍免疫応答を増強できる薬剤、ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば上記「背景技術」の項で引用した参照文献に記載のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を含むがそれだけに限定されない、異常細胞増殖または癌の治療に有用な他の薬剤と併用することもできる。本明細書で使用することができる特定のＣＴＬＡ４抗体としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載の抗体が挙げられる。
【００５５】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の膵炎または（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む）腎疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の胚細胞の着床を防止するための医薬組成物に関する。
【００５７】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療するための医薬組成物に関する。一実施形態では、前記医薬組成物は、腫瘍血管形成、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療を目的とする。
【００５８】
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、前記方法は、脳腫瘍、眼球癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、卵巣癌、婦人科癌または甲状腺癌などの癌の治療に関する。他の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）または前立腺の良性過形成（例えばＢＰＨ）などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
【００５９】
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物と、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤の組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００６０】
治療有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の過剰増殖性障害の治療により、血圧が持続的に上昇する。本発明の化合物は、ファイザーから市販されているノルバスクまたはプロカルディアＸＬなど、哺乳動物の過剰増殖性障害治療用の降圧薬と併用することができる。
【００６１】
本発明はまた、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、（ｂ）治療有効量の腫瘍壊死因子α阻害剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物、ならびに（ｃ）薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明はまた、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、（ｂ）治療有効量のＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物、ならびに（ｃ）薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の望ましくない血管形成、内皮細胞遊走または内皮細胞増殖に関連する疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明はまた、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効なある量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。
【００６４】
本発明はまた、ある量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物と、ある量の化学療法剤の組合せを含む、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグおよび化学療法剤の合計量が異常細胞増殖の阻害に有効である医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当技術分野で公知である。一実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗ホルモン、例えば抗アンドロゲンからなる群から選択される。
【００６５】
本明細書に記載の化合物は、有効量の自己分泌刺激を阻害する小分子ＶＥＧＦ−１受容体アンタゴニストおよび有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、機能的ＶＥＧＦ−１受容体を発現する腫瘍細胞の増殖を防止または減少させる方法に使用することができる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
【００６６】
本明細書に記載の化合物は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤と同時に、別々にまたは連続的に併用することもできる。本明細書に記載の化合物を、可溶性の切断されたＦｌｋｌ／ＫＤＲ受容体と併用して、ＶＥＧＦ関連疾患を有する患者を治療することもできる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
【００６７】
本明細書に記載の化合物は、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）の活性を減少させ、それに結合し、またはそれを阻害する第２の有効成分と併用することもできる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
【００６８】
本明細書に記載の化合物は、組織とＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤および有効量の式１の化合物を接触させる方法、組織と反応性酸素種（ＲＯＳ）阻害剤および有効量の式（Ｉ）の化合物を接触させる方法、または組織とスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）阻害剤および有効量の式１の化合物を接触させる方法を含むがそれだけに限定されないいくつかの方法により、組織中のＶＥＧＦ媒介性血管形成を阻害するために使用することもできる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
【００６９】
本明細書に記載の化合物は、胎盤増殖因子誘発性の病理的血管形成、血管漏洩（浮腫）、肺性高血圧、腫瘍形成および／または炎症性障害を抑制または予防するために胎盤増殖因子に特異的に結合する分子と併用することもできる。
【００７０】
本明細書に記載の化合物は、胎盤増殖因子に特異的に結合する抗体またはその任意の断片、胎盤増殖因子または血管内皮細胞増殖因子受容体−１に特異的に結合する小分子、血管内皮細胞増殖因子受容体−１アンタゴニストまたはその任意の断片、胎盤増殖因子または血管内皮細胞増殖因子受容体−１をコードする核酸に対するリボザイム、および胎盤増殖因子または血管内皮細胞増殖因子受容体−１をコードする核酸とハイブリダイズするアンチセンス核酸を含む群から選択される分子と併用することもできる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
【００７１】
本明細書に記載の化合物は、哺乳動物内で（ＶＥＧＦＲ２キナーゼを含むがそれだけに限定されない）血管内皮細胞増殖因子受容体のリガンドにより刺激される非固形腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物で治療するステップを含む方法において使用することができる。本明細書に記載の化合物は、哺乳動物内で（ＶＥＧＦＲ２キナーゼを含むがそれだけに限定されない）血管内皮細胞増殖因子受容体のリガンドにより刺激される非固形腫瘍の増殖を阻害する方法であって、哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物と放射線の組合せで治療するステップを含む方法において使用することができる。
【００７２】
本明細書に記載の化合物は、Ｇ２／Ｍ剤、およびその治療有効性が少なくとも部分的に標的細胞上のインターナライズ細胞表面構造の存在に依存する治療薬と併用することもできる。そのようなＧ２／Ｍ剤としては、酒石酸ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、５ＦＵ、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、アピゲニン、ゲニステイン、シクロキサゾリン（ｃｙｃｌｏｘａｚｏｌｉｎｅ）が挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書に記載の化合物は、ヒトＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ−１により媒介されるシグナル伝達を阻害する物質と併用することもできる。
【００７３】
本明細書に記載の化合物は、腫瘍壊死因子αアンタゴニストおよび有効量の式（Ｉ）の化合物を共に患者に投与することを含む、腫瘍壊死因子媒介性疾患の治療または予防に使用することもできる。企図される腫瘍壊死因子媒介性疾患としては、自己免疫疾患、急性または慢性免疫疾患、炎症性疾患および神経変性疾患が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００７４】
本発明はさらに、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法であって、ある量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を放射線療法との組合せで哺乳動物に投与するステップを含み、化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量が放射線療法との組合せで哺乳動物の異常細胞増殖の阻害に有効である方法に関する。放射線療法を施す技法は当技術分野で公知であり、これらの技法は本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与量は、本明細書に記載のように決定することができる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、異常細胞の放射線治療に対する感受性を高めて、そのような細胞を死滅させ、かつ／またはその増殖を阻害することができると考えられている。したがって、本発明はさらに、哺乳動物の異常細胞の放射線治療に対する感受性を高める方法であって、ある量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を哺乳動物に投与するステップを含み、その量が異常細胞の放射線治療に対する感受性を高め、または放射線治療の効果を増強するのに有効である方法に関する。本方法における式（Ｉ）の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認する手段に従って決定することができる。
【００７６】
本発明はさらに、哺乳動物の脈管形成および血管形成に関連する疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物と治療有効量の降圧薬の組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００７７】
本発明の化合物は、ＣＨＫ−１阻害剤と併用することができる。特定のＣＨＫ−１阻害剤が癌治療用に提案されている（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｙ．、ｅｔ．ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：１４９７〜１５０１およびＦｌａｇｇｓ，Ｇ．、ｅｔ．ａｌ．（１９９７）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ７：９７７〜９８６、米国特許第６，４１３，７５５号、第６，３８３，７４４号および第６，２１１，１６４号、ならびに国際公報ＷＯ０１／１６３０６号、ＷＯ０１／２１７７１号、ＷＯ００／１６７８１号およびＷＯ０２／０７０４９４号を参照）。本実施形態では、ＣＨＫ−１阻害剤は、単剤として、または抗悪性腫瘍薬を含む他の抗悪性腫瘍療法および放射線療法との併用療法で投与することができる。
【００７８】
各種の利用可能な抗悪性腫瘍薬が、本発明に係るＣＨＫ−１との併用療法において企図される。好ましい一実施形態では、プログラム細胞死またはアポトーシスを活性化することによりその細胞障害作用を発揮する抗悪性腫瘍薬をＣＨＫ−１阻害剤と併用することができる。本発明において企図される抗悪性腫瘍薬としては、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、チオテパ、ウラシルナイトロジェンマスタード、トリエチレンメラミン、テモゾロマイドおよびＳＡＲＣｎｕを含むアルキル化剤、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、クリプトフィシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、イリノテカン、Ｌ−アスパラギナーゼ、マイトマイシンＣ、ミトラマイシン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ＶＭ−２６およびＶＰ−１６−２１３を含む抗生物質および植物アルカロイド、５αレダクターゼ阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロロトリアニセン、ＤＥＳ、ドロモスタノロン、エストラムチン、エチニルエストラジオール、フルタミド、フルオキシメステロン、ゴセレリン、ヒドロキシプロゲステロン、レトロゾール、ロイプロリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトタン、ニルタミド、プレドニゾロン、ＳＥＲＭ３、タモキシフェン、テストラクトン、テストステロン、トリアミクノロン（ｔｒｉａｍｉｃｎｏｌｏｎｅ）およびゾラデックスを含むホルモンおよびステロイド、全トランスレチノイン酸、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＣＢＤＣＡカルボプラチン（パラプラチン）、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、シス−ジアミンジクロロプラチナム（シスプラチン）、ダカルバジン、グリアデル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、レバミゾール、ミトキサントロン、ｏ，ｐ’−ＤＤＤ（リソドレン、ミトタン）、オキサリプラチン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、グリベックを含む合成物質、クロロデオキシアデノシン、シトシンアラビノシド、２’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵＤＲ、ゲムシタビン、カンプトテシン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ＭＴＡおよびチオグアニンを含む代謝拮抗剤、ならびにα−インターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、インターロイキン−２、ハーセプチンを含む生物物質などが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００７９】
本発明の好ましい一実施形態では、抗悪性腫瘍薬は、アルキル化剤、抗生物質および植物アルカロイド、ホルモンおよびステロイド、抗悪性腫瘍活性を有する合成薬剤、代謝拮抗剤、ならびに抗悪性腫瘍活性を有する生物分子からなる群から選択される。
【００８０】
本発明の好ましい一実施形態では、抗悪性腫瘍薬は、Ａｒａ−ｃ、ＶＰ−１６、シス−プラチン、アドリアマイシン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、９−β−Ｄ−アラビノシル−２−フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトテシン、パクリタキセル、ＢＣＮＵ、５−フルオロウラシル、イリノテカンおよびドキソルビシンからなる群から選択され、より好ましくはゲムシタビンである。
【００８１】
本発明において特定されるＣＨＫ−１阻害剤とＶＥＧＦ阻害剤の組合せも、放射線療法の抗悪性腫瘍作用を増強することができる。通常、放射線を使用して固形腫瘍部位を直接治療するか、または放射線を近接照射療法インプラントにより照射することができる。本発明の併用療法で企図される各種の治療用放射線としては、Ｘ線、γ線、高エネルギー電子、ならびに陽子、中性子およびα粒子などの高ＬＥＴ（線エネルギー付与）放射線を含むがそれだけに限定されない、癌治療に使用される放射線が挙げられる。電離放射線は、当業者に公知の技法により使用することができる。例えば、Ｘ線およびγ線は、直線加速器または放射線源から外部および／または中間手段により照射される。高エネルギー電子は直線加速器により生成することができる。また、高ＬＥＴ放射線は中間的に移植された放射線源から照射される。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物は、本明細書に記載の疾患に関連する症状および異常細胞増殖に関連する症状の緩和における緩和的ネオアジュバント／アジュバント療法に、それぞれ独立に使用することができる。そのような療法は、単独療法でもよいし、化学療法および／または免疫療法と組み合わせてもよい。
【００８３】
置換基自体が本発明の合成方法に適合していない場合、これらの方法に用いる反応条件で安定な好適な保護基で置換基を保護することができる。保護基を本方法の反応順序の適当な時点で除去して、所望の中間化合物または標的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に公知である。その例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）にみられる。場合によっては、本発明の方法に用いる反応条件下で反応性のある置換基を具体的に選択してもよい。これらの状況下で、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法の中間化合物において有用な、または標的化合物の所望の置換基である置換基に転換する。
【００８４】
本発明の化合物は不斉炭素原子を有していてもよい。そのようなジアステレオマー混合物は、その各ジアステレオマーに、その物理化学的差異に基づいて、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出によって分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを転換（例えば加水分解）して対応する純粋なエナンチオマーにすることにより分離することができる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含むそのような異性体はすべて本発明の一部とみなす。
【００８５】
本発明の化合物は、場合によっては互変異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのそのような互変異性体およびその混合物の使用に関する。
【００８６】
好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋な形態、すなわち、単独の異性体を少なくとも９０％（エナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」）８０％）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、さらに好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）含む形態で使用される。
【００８７】
また、式は同定された構造の溶媒和した形態および溶媒和していない形態を包含するものとする。例えば、式Ｉは水和した形態および水和していない形態の指示された構造の化合物を含む。溶媒和物のさらなる例としては、上記構造とイソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンの組合せが挙げられる。
【００８８】
固体である薬剤の場合、本発明の化合物および塩が異なる結晶形または多形として存在することができ、これらの形態がいずれも本発明および特定の式の範囲内にあるとされることが当業者には理解される。
【００８９】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、および式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することによる細菌感染症の治療方法に関する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに転換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２個以上（例えば２個、３個もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して式１の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、一般に３文字記号で指定される２０種類の天然アミノ酸が挙げられるが、それだけに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５で概説されるヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがそれだけに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基がエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよい、あるいはアシル基が上記のアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。この種のプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記載されている。遊離アミンもアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基を含んでいてもよい。
【００９０】
定義
本明細書で使用する下記の用語は、特記なき限りにおいて、下記の意味を有する。
【００９１】
「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）および「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）という用語は、オープンで非限定的な意味で使われる。
【００９２】
「異常細胞増殖」および「過剰増殖性障害」という用語は、本出願では互換的に使われる。
【００９３】
「異常細胞増殖」とは、正常細胞の異常増殖および異常細胞の増殖を含む、正常な調節機構とは無関係な細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を意味する。異常細胞増殖としては、（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する良性および悪性の腫瘍細胞（腫瘍）、（２）Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の発癌性変異の結果として活性化される良性および悪性の腫瘍細胞、（３）異常Ｒａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が挙げられるが、それだけに限定されない。そのような良性増殖性疾患としては例えば、乾癬、良性前立腺肥大症、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）が挙げられる。また、「異常細胞増殖」とは、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性による良性および悪性腫瘍の異常増殖を意味し、それを含む。
【００９４】
「アシル」という用語は、カルボニル官能基を介して化合物に結合しているアルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基（例えば−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールなど）を意味する。
【００９５】
「アシルアミノ」という用語は、アミノまたはアルキルアミノ基に結合しているアシル基を意味し、ＲおよびＲ’がアルキルアミノに関して定義する通りである−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ”基を含む。
【００９６】
「アシルオキシ」という用語は、ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるエステル基−ＯＣ（Ｏ）−Ｒを意味する。
【００９７】
【化９】
2007504122.tif 000013
（式中、ＲおよびＲ’はＨ、アルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される）
【００９８】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を含む。この用語はまた、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル部分、例えばシクロアルケニルを含む。アルケニル基としては例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１，４−ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキス−２−エニルなどが挙げられる。アルケニル基は置換されていてもよい。
【００９９】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２価の直鎖、分岐または環状飽和脂肪族基を意味し、前記アルケニレン部分のＥおよびＺ異性体を含む。アルケニレン基は置換されていてもよい。
【０１００】
「アルコキシ」という用語はＯ−アルキル基を意味する。アルコキシ基としては例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１０１】
「アルキル」という用語は、直鎖、環状または分岐部分を有する１価の炭化水素基を意味する。「アルキル」基は、炭素−炭素二重または三重結合を含むことがあり、その場合、アルキル基は少なくとも２個の炭素原子を含む。シクロアルキル部分には少なくとも３個の炭素原子が必要である。直鎖または分岐アルキル基としては例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキル基は置換されていてもよい。
【０１０２】
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲＲ’基を意味し、ＲおよびＲ’は水素（ただし、ＲおよびＲ’の両方が水素とはならない）、アルキルおよびアリール基から独立に選択され、あるいはＲおよびＲ’は一緒になって環構造を形成することができる。
【０１０３】
「アルキレン」という用語は、２価の直鎖、分岐または環状飽和脂肪族基を意味する。後者の基をより具体的にシクロアルキレン基と呼んでもよい。アルキレン基は置換されていてもよい。
【０１０４】
「アルキルチオ」という用語は、単独または組合せで、置換されていてもよいアルキルチオ基、アルキル−Ｓ−を意味する。
【０１０５】
「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１２の、好ましくは炭素数２〜６の、より好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分岐アルキニル基を意味する。アルキニル基としては例えば、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、２−メチルブト−２−イニル、ヘキス−２−イニルなどが挙げられる。アルキニル基は置換されていてもよい。
【０１０６】
「アミド」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）基を意味し、Ｒ’およびＲ”は、上記定義の水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＨ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールからそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ’およびＲ”が窒素と一緒に環化してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。
【０１０７】
「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を意味する。
【０１０８】
「抗悪性腫瘍薬」という用語は、新生物の増殖を阻害もしくは防止し、または悪性（癌）細胞の成熟および増殖を点検することができる薬剤を意味する。
【０１０９】
「芳香族」という用語は、複数の共役二重結合を含む化合物または部分を意味する。芳香族部分としては例えば、非限定的に、アリールまたはヘテロアリール環構造が挙げられる。
【０１１０】
「アリール」（Ａｒ）という用語は、フェニルまたはナフチルなどの、単環または多環芳香族炭化水素から１個の水素を除去して得られた有機基を意味する。好ましいアリール基は、４〜２０個の環原子、より好ましくは６〜１４個の環原子を有する。アリール基は置換されていてもよい。アリール基としては例えば、下記の部分などが挙げられる。
【０１１１】
【化１０】
2007504122.tif 000014
【０１１２】
「アリールオキシ」という用語はアリール−Ｏ−を意味する。
【０１１３】
「アリールチオ」という用語はアリールチオ基、アリール−Ｓ−を意味する。
【０１１４】
「カルバモイル」または「カルバメート」という用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ”基を意味し、ＲおよびＲ”は水素、アルキルおよびアリール基から独立に選択され、ＲおよびＲ”は一緒になって環構造を形成することができる。
【０１１５】
「複素環」という用語は、置換されていてもよいシクロアルキルおよびアリール部分を含む。また、「炭素環」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するシクロアルケニル部分を含む。
【０１１６】
「カルボキシエステル」という用語は、Ｒがアルキルまたはアリールである−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味する。
【０１１７】
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素のみを含み、飽和、部分不飽和または完全不飽和でもよい単環式または多環式基を意味する。シクロアルキル基は置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、３〜１２個の環原子、より好ましくは５〜１０個の環原子を有する基が挙げられる。シクロアルキル基としては例えば、下記の部分および同様の化合物が挙げられる。
【０１１８】
【化１１】
2007504122.tif 000015
【０１１９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。
【０１２０】
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルおよびハロアルコキシという用語は、１個または複数のハロ基またはその組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。
【０１２１】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組合せから選択される１個または複数の骨格鎖原子を有する、置換されていてもよいアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。
【０１２２】
「ヘテロアリール」（ヘテロＡｒ）という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を意味する。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。多環式ヘテロアリール基は縮合していても縮合していなくてもよい。アリール基としては例えば、下記の部分などが挙げられる。
【０１２３】
【化１２】
2007504122.tif 000016
【０１２４】
「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）という用語は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族複素環基であって、各複素環基がその環構造中に４〜１０個の原子を有するが、ただし、前記基の環が２個の隣接するＯまたはＳ基を含まない複素環基を意味する。非芳香族複素環としては、その環構造に４個しか原子を有さない基が挙げられるが、芳香族複素環は、その環構造に少なくとも５個の原子を有する必要がある。複素環基としてはベンゾ縮合環構造が挙げられる。４員複素環基の一例は（アゼチジンから誘導される）アゼチジニルである。５員複素環基の一例はチアゾリルである。６員複素環基の一例はピリジルであり、１０員複素環基の一例はキノリニルである。非芳香族複素環としては例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。芳香族複素環基としては例えば、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられる。上記で列挙した基から誘導された上記の基は、可能であればＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導された基はピロール−１−イル（Ｎ結合）であってもピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。また、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合）でも、イミダゾール−２−ｙｌ、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合）でもよい。複素環基としては、ベンゾ縮合環構造、およびピロリジン−２−オンなどの１個または２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環構造が挙げられる。複素環基は置換されていてもよい。
【０１２５】
「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）という用語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを含む。
【０１２６】
「ヘテロシクロアルキル」基とは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味する。これらの基はアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。アリール基としては例えば、下記の基などが挙げられる。
【０１２７】
【化１３】
2007504122.tif 000017
【０１２８】
「５員複素環」、「５または６員複素環」、「５〜８員複素環」、「５〜１０員複素環」または「５〜１３員複素環」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族複素環基であって、各複素環基がその環構造に５、６個、５〜８個、５〜１０個または５〜１３個の原子をそれぞれ有する複素環基を含む。
【０１２９】
「員環」という用語は任意の環構造を含むことができる。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すものとする。したがって、例えばシクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フランおよびチオフェンは５員環である。
【０１３０】
「新生物」という用語は、ステッドマン医学大辞典第２５版（１９９０）で定義されており、細胞増殖によって正常組織よりも急速に増殖し、新しい増殖を開始させた刺激が中止した後も増殖を続ける異常組織を意味する。新生物は、正常組織に比べて構造機構および機能的協調が部分的または完全に欠如しており、通常、良性（良性腫瘍）または悪性（癌）である明瞭な組織の塊を形成する。
【０１３１】
「置換されていてもよい」基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、「置換されていてもよい」基の置換基としては、非限定的に、下記の基またはその指定されたサブセットから独立に選択される１個または複数の置換基が挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニル−Ｓ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）カルボキシエステル、（Ｃ１〜Ｃ６）カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ピリジニル、チオフェン、フラニル、（Ｃ１〜Ｃ６）カルバメートおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ウレア。置換されていてもよい基は、置換されていなくてもよく（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されていてもよく（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されていてもよく（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、完全置換と一置換の間の任意のレベルで置換されていてもよい（例えば−ＣＨ２ＣＦ３）。
【０１３２】
「オキソ」という用語は「Ｏ」基を意味する。
【０１３３】
「パーハロ」という用語は、脂肪族またはアリール基上の各Ｃ−Ｈ結合がＣ−ハロ結合で置換されている基を意味する。パーハロアルキル基としては例えば、−ＣＦ３および−ＣＦＣｌ２が挙げられる。
【０１３４】
「置換された」という用語は、対象となる基、例えばアルキル基などが１個または複数の置換基を有することができることを意味する。
【０１３５】
「ウレイル」または「ウレア」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”基を意味し、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は水素、アルキルおよびアリールから独立に選択され、Ｒ−Ｒ’、Ｒ’−Ｒ”またはＲ−Ｒ”はそれぞれ一緒になって環構造を形成することができる。
【０１３６】
医薬製剤および組成物
式Ｉの化合物以外に、本発明はＮ−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に許容できる代謝産物、ならびにそのような化合物、プロドラッグ、溶媒和物および代謝産物の薬学的に許容できる塩を含む。
【０１３７】
「薬学的に許容できる」という用語は、薬理学的に許容でき、薬剤が投与された対象には実質的に無毒であることを意味する。
【０１３８】
「薬理組成物」とは、本明細書に記載の化合物の１種もしくは複数またはその生理学的に許容できる塩と、生理学的に許容できる担体および／または賦形剤などの他の化学成分の混合物を意味する。薬理組成物の目的は、化合物の生物への投与を容易にすることである。
【０１３９】
「生理学的に許容できる担体」とは、生物に対して重大な、そうでなければ許容できない刺激作用を引き起こさず、投与された化合物の生物活性および特性を許容できないほど抑制することのない担体または希釈剤を意味する。
【０１４０】
「賦形剤」とは、薬理組成物に添加され、そうでなければ媒体として使用されて化合物の投与をさらに容易にする物質、多くの場合は不活性物質を意味する。賦形剤としては例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖および各種デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１４１】
「プロドラッグ」という用語は、投与後にある種の化学的または生理学的プロセスを介してｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する（例えば、プロドラッグは生理学的ｐＨに達すると、所望の薬物形態に転換される）。
【０１４２】
プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２個以上（例えば２個、３個もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、一般に３文字記号で指定される２０種類の天然アミノ酸が挙げられるが、それだけに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５で概説されるヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがそれだけに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基がエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよい、あるいはアシル基が上記のアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。この種のプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記載されている。遊離アミンもアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基を含んでいてもよい。
【０１４３】
「薬学的に許容できるプロドラッグ」とは、生理条件下または加溶媒分解で特定の化合物またはそのような化合物の薬学的に許容できる塩に転換することができる化合物である。「薬学的に活性な代謝産物」とは、特定の化合物またはその塩の身体中での代謝により生成される薬理学的に活性な生成物を意味するものとする。化合物のプロドラッグおよび活性な代謝産物は、当技術分野で公知の日常的な技法を用いて同定することができる。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０、２０１１〜２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８６（７）、７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、３４、２２０〜２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１３、２２４〜３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、ｅｄｓ．、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照。
【０１４４】
「薬学的に許容できる塩」とは、特定の化合物の遊離酸および塩基の生理学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の意味で望ましくないということがない塩を意味するものとする。本発明の化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有することができ、したがって、多くの無機または有機塩基ならびに無機および有機酸のうち任意のものと反応して薬学的に許容できる塩を形成することができる。薬学的に許容できる塩としては例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオール酸塩、ヘキシン−１，６−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む塩などの、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機酸の反応により調製されるそのような塩が挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ）酸、クエン酸または酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの無機酸を用いた遊離塩基の処理により調製することができる。
【０１４６】
本発明の化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容できる塩は、任意の好適な方法、例えば（第一級、第二級もしくは第三級）アミン、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基を用いた遊離酸の処理により調製することができる。好適な塩としては例えば、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級および第三級アミン、ならびにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導された有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導された無機塩が挙げられる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の代わりに、またはそれ以外に、有効成分として薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、ならびにそのような化合物および代謝産物の薬学的に許容できる塩を含むことができる。そのような化合物、プロドラッグ、多量体、塩および代謝産物を、本明細書では「有効薬剤」または「薬剤」と総称することがある。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグの任意の溶媒和物（例えば水和物）の形態を本発明で使用することができると理解されたい。
【０１４９】
治療有効量の本発明の有効薬剤を使用して、タンパク質キナーゼの調節または制御により媒介される疾患を治療することができる。「有効量」とは、真核細胞、例えば哺乳動物、昆虫、植物または真菌細胞の増殖を著しく阻害し、その脱分化を防止し、指示された有用性、例えば特定の治療上の処置に有効である、薬剤の量を意味するものとする。
【０１５０】
本明細書に記載の化合物を含む組成物は、予防および／または治療上の処置のために投与することができる。治療用途では、（癌を含むがそれだけに限定されない）増殖性障害または状態にかかっている患者に、組成物を上記のように十分な量で投与して、増殖性障害または状態の症状を治療または少なくとも部分的に停止させる。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。この用途に有効な量は、増殖性障害または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療医の判断に依存する。予防用途では、本明細書の記載の組成物を、特定の増殖性障害または状態に感受性が高いか、そうでなければその危険性がある患者に投与する。そのような量を「予防有効量」と定義する。この用途でも、正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。そのような治療有効量または予防有効量を日常の実験法（例えば用量漸増臨床試験）により決定することは十分当技術分野の技術の範囲内であると考えられる。
【０１５１】
「増強する」（「ｅｎｈａｎｃｅ」または「ｅｎｈａｎｃｉｎｇ」）という用語は、効力または持続時間において、所望の効果を増大または延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間において、系（例えば腫瘍細胞）上の他の治療薬の効果を増大または延長する能力を意味する。本明細書で用いる「増強有効量」とは、（単なる例として患者の腫瘍細胞を含む）所望の系内の他の治療薬の効果を増強するのに十分な量を意味する。患者に使用する場合、この用途に有効な量は、（癌を含むがそれだけに限定されない）増殖性障害の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療医の判断に依存する。そのような増強有効量を日常の実験法により決定することは十分当技術分野の技術の範囲内であると考えられる。
【０１５２】
患者の状態が改善したら、必要であれば維持量を投与する。続いて、用量もしくは投与頻度またはその両方を、症状に応じて、改善された増殖性障害または状態を維持するレベルに減少させることができる。症状が所望のレベルまで緩和されたときに、治療を中止することができる。ただし、患者は、疾患症状の再発があった場合には、長期にわたる間欠治療を必要とすることがある。
【０１５３】
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主の特性（例えば体重）などの要因に応じて異なるにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に応じて、当技術分野で公知の方法で日常的に決定することができる。「治療する」とは、少なくとも部分的には１種または複数のキナーゼ、例えばチロシンキナーゼなどのタンパク質キナーゼの活性により発症し、哺乳動物（例えばヒト）などの対象における疾患状態の少なくとも緩和を意味するものとし、特に哺乳動物が疾患状態を有しやすいことが分かっているが、まだそれを有していると診断されていない場合に、哺乳動物において疾患状態の発症を予防すること、疾患状態を調節および／または阻害すること、ならびに／あるいは疾患状態を緩和することを含む。
【０１５４】
細胞増殖を強力に制御、調節または阻害する薬剤が好ましい。ある種の機構では、とりわけＣＤＫ複合体に関連するタンパク質キナーゼ活性の阻害剤、ならびに血管形成および／または炎症を阻害する薬剤が好ましい。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を投与することで、例えば哺乳動物組織のタンパク質キナーゼ活性を調節または阻害する方法を対象とする。抗増殖剤としての薬剤の活性は、公知の方法、例えばＭＴＴアッセイで全細胞培養液を使用することにより容易に測定される。キナーゼの活性などの、タンパク質キナーゼ活性の調節物質としての式（Ｉ）の化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを含む、当業者に利用可能な任意の方法で測定することができる。活性測定に好適なアッセイとしては例えば、国際公報ＷＯ９９／２１８４５号；Ｐａｒａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７、１６７８８〜１６８０１（１９９８）；Ｃｏｎｎｅｌｌ−Ｃｒｏｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｈａｒｐｅｓ、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、（Ｍｉｃｈｅｌｅ  Ｐａｇａｎｏ、ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（１９９５）；国際公報ＷＯ９７／３４８７６号；および国際公報ＷＯ９６／１４８４３号に記載のアッセイが挙げられる。これらの特性は、例えば下記の実施例で述べる生物試験手順の１つまたは複数を使用することで評価することができる。
【０１５５】
本発明の有効薬剤を、下記の医薬組成物に調剤することができる。本発明の医薬組成物は、有効な調節、制御または阻害量の式Ｉの化合物、および不活性の、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。医薬組成物の一実施形態では、抗増殖能力を含む治療上の利点を与えるために、有効レベルの式（Ｉ）の化合物が提供される。「有効レベル」とは、増殖が阻害または制御されるレベルを意味する。これらの組成物は、投与形式、例えば非経口または経口投与に適した単位投与形態で調製される。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物は、有効成分としての治療有効量の薬剤（例えば式Ｉの化合物）と適切な医薬担体または希釈剤を、通常の手順に従って組み合わせることで調製された通常の剤形として投与することができる。これらの手順は、各成分を適切に混合、造粒、圧縮または溶解して所望の製剤にすることを含み得る。
【０１５７】
使用される医薬担体は固体でも液体でもよい。固体担体としては例えば、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。液体担体としては例えば、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、担体または希釈剤として、単独またはワックスと併用するモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの、当技術分野で公知の時間遅延または経時放出材料を挙げることができる。
【０１５８】
各種の医薬形態を使用することができる。したがって、固形担体を用いる場合、製剤を錠剤にするか、粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル内に入れるか、トローチまたは舐剤の形態にすることができる。固体担体の量は異なるが、一般に約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の滅菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性液体懸濁液の形態である。
【０１５９】
安定した水溶性の剤形を得るために、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解することができる。可溶な塩の形態が入手できない場合は、薬剤を好適な共溶媒または共溶媒の組合せに溶解してもよい。好適な共溶媒としては例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられるが、それだけに限定されず、濃度は全体積の０〜６０％の範囲である。一実施形態では例えば、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で希釈する。組成物は、有効成分の塩の形態の水または等張生理食塩水もしくはデキストロース溶液などの適切な媒体中溶液という形態であってもよい。
【０１６０】
本発明の組成物で使用される薬剤の実際の用量は、使用される特定の複合体、調剤される特定の組成物、投与形態ならびに治療される特定の部位、宿主および疾患に応じて異なると理解されたい。所与の一組の条件に対する最適用量は、通常の用量決定試験を用いて、薬剤に関する実験データに照らして、当業者が確定することができる。経口投与では、一般に用いられる代表的な１日用量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１０００ｍｇであり、治療過程は適切な間隔で繰り返される。プロドラッグは通常、完全に活性な形態の重量レベルと化学的に同等な重量レベルで投与される。
【０１６１】
本発明の組成物は、医薬組成物の調製について一般に知られる方法で、例えば混合、溶解、造粒、糖剤形成、湿式粉砕、乳化、封入、包括または凍結乾燥などの通常の技法を用いて製造することができる。医薬組成物は、有効化合物を加工して薬学的に使用可能な製剤にすることを容易にする賦形剤および補助剤から選択できる、１種または複数の生理学的に許容できる担体を使って常法により調剤することができる。
【０１６２】
適当な製剤法は、選択される投与経路に依存する。注射用には、本発明の薬剤を、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液などの生体適合性緩衝液に調剤することができる。経粘膜投与用には、透過すべき関門に対して適切な浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知である。
【０１６３】
経口投与用には、化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容できる担体と組み合わせることで、化合物を容易に調剤することができる。そのような担体により、本発明の化合物を、治療対象の患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、溶液、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに調剤することができる。経口用医薬製剤は、固体賦形剤を有効成分（薬剤）と混合して使用し、得られた混合物を場合によって粉砕し、所望であれば好適な補助剤を加えた後で顆粒混合物を加工して錠剤または糖剤コアを得ることにより得ることができる。好適な賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤、およびセルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えてもよい。
【０１６４】
糖剤コアには好適なコーティングが施される。このために濃縮糖液を使用することができ、濃縮糖液はアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、ならびに／あるいは二酸化チタン、ラッカー液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。識別用に、または薬剤の異なる組合せを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖剤コーティングに加えてもよい。
【０１６５】
経口使用できる医薬製剤としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密封ソフトカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、薬剤とラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、ならびに／あるいはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および場合によって安定化剤との混合物を含むことができる。ソフトカプセルでは、薬剤を脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁することができる。安定化剤も加えることができる。すべての経口投与用製剤は、そのような投与に適した用量でなければならない。頬側投与では、これらの組成物は、通常の方法で調製される錠剤またはトローチの形態をとる。
【０１６６】
鼻腔内または吸入投与では、本発明に従って用いられる化合物は、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用した、加圧包装体または噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形で送達するのが便利である。加圧エアロゾルの場合、バルブを提供することで単位用量を決定して、計量された量を送達することができる。吸入器または注入器中で用いられるゼラチンのカプセルおよびカートリッジなどは、化合物の混合粉末およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含むものとして調剤することができる。
【０１６７】
化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続点滴による非経口投与用に調剤することができる。注射用製剤は、防腐剤を加えた単位剤形、例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの調製用剤を含むこともできる。
【０１６８】
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性形態の薬剤の水溶液が挙げられる。また、薬剤の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘性を上昇させる物質を含むことができる。場合によっては、懸濁液は、化合物の溶解度を上昇させて高濃度溶液の調製を可能にする好適な可溶化剤または薬剤を含んでいてもよい。
【０１６９】
目に対する投与では、薬剤が薬学的に許容できる眼科用媒体中で送達されることで、化合物は十分な時間、眼球表面との接触が維持されて、化合物が目の角膜および内部領域、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜に浸透することが可能になる。薬学的に許容できる眼科用媒体は、軟膏、植物油または封入材料であることができる。本発明の化合物は、硝子体液および房水に直接注射することもできる。
【０１７０】
あるいは、薬剤を粉末の形態にして、使用前に好適な媒体、例えば発熱物質を含まない滅菌水を使って構成することもできる。化合物は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐薬基剤を含む坐薬または保留浣腸などの直腸用組成物として調剤することもできる。
【０１７１】
薬剤は、上記製剤以外に、デポー製剤として調剤することもできる。このような持効性製剤は、（例えば皮下もしくは筋肉内）移植または筋肉内注射により投与することができる。したがって、化合物は例えば、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容できる油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として調剤することができる。
【０１７２】
疎水性化合物用の医薬担体の一例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であることができる。ＶＰＤは、ベンジルアルコール３％（ｗ／ｖ）、非極性界面活性剤ポリソルベート８０  ８％（ｗ／ｖ）およびポリエチレングリコール３００  ６５％（ｗ／ｖ）の無水エタノールで体積を合わせた溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％ブドウ糖水溶液で１：１に希釈したＶＰＤを含む。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し、それ自体、全身投与時の毒性が低い。当然ながら、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性に関する特性を損なうことなく大きく変化させることができる。また、共溶媒成分の属性も異なっていてもよい。例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性の非極性表面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリコール画分のサイズが異なっていてもよく、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを用いてもよく、ブドウ糖の代わりに他の糖または多糖を用いてもよい。
【０１７３】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物用の送達媒体または担体の公知の例である。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を使用してもよいが、通常は毒性がより大きいという代償がある。さらに、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達することができる。各種の持続放出材料が確立され、当業者に公知になっている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日を超える期間、化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のさらなる戦略を採用することができる。
【０１７４】
医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１７５】
本発明の化合物の一部は、薬学的に適合性のある対イオンとの塩として提供することができる。薬学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸と形成することができる。塩は、対応する遊離塩基の形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒に対する可溶性が高い傾向にある。
【０１７６】
本発明の薬剤は、シスプラチンまたはドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤、エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＣＰＴ−１１またはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなどのチューブリン相互作用剤、タモキシフェンなどのホルモン剤、５−フルオロウラシルなどのチミジレート（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ）シンターゼ阻害剤、およびメトトレキセートなどの代謝拮抗剤など、公知の抗癌治療薬と組み合わせて有用となり得る。これらは一緒にまたは順時に投与することができ、順時投与する場合、薬剤の投与は公知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与の前でも後でもよい。
【０１７７】
本明細書で用いる「化学療法剤」という用語は、例えばホルモン剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ相互作用剤、チューブリン相互作用剤、およびアスパラギナーゼまたはヒドロキシウレアなどの他の化学療法剤が挙げられる。
【０１７８】
ＤＮＡ相互作用剤としては例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アルトレタミンなどのアルキル化剤、ブレオマイシンなどのＤＮＡ鎖切断剤、介在性トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばダクチノマイシンおよびドキソルビシン）、エトポシドおよびテニポシドなどの非介在性トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ならびにＤＮＡ副溝結合剤プリカマイジン（ｐｌｉｃａｍｙｄｉｎ）が挙げられる。
【０１７９】
アルキル化剤は、細胞ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質分子と、あるいはより小さいアミノ酸、グルタチオンまたは同様の化学物質と共有結合性化学付加体を形成することができる。典型的なアルキル化剤としては例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド（ｉｓｏｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード、チオテパなどのアジリジン、ブスルファンなどのメタンスルホン酸エステル、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチンなどの白金錯体、マイトマイシンなどの生体還元性アルキル化剤、ならびにプロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミンが挙げられるが、それだけに限定されない。ＤＮＡ鎖切断剤としては、例えばブレオマイシンが挙げられる。
【０１８０】
ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシンおよびミトキサントロンなどのインターカレーター、ならびにエトポシドおよびテニポシドなどの非インターカレーターを挙げることができる。
【０１８１】
ＤＮＡ副溝結合剤の一例はプリカマイシンである。
【０１８２】
代謝拮抗剤は一般に、２つの主要機構のうち１つにより、核酸の生成を妨害し、そのため細胞の増殖を妨害する。ある種の薬物は、ＤＮＡ合成の前駆体であるデオキシリボヌクレオシド三リン酸の生成を阻害し、したがってＤＮＡ複製を阻害する。これらの化合物としては例えば、タンパク同化性ヌクレオチド経路に組み込まれるプリンまたはピリミジンの類似体が挙げられる。これらの類似体は、その正常な対応物の代わりに、ＤＮＡまたはＲＮＡに置換される。
【０１８３】
化学療法剤として有用な代謝拮抗剤としては、メトトレキセートおよびトリメトレキセートなどの葉酸アンタゴニスト、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビンおよびフロクスウリジンなどのピリミジンアンタゴニスト、メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチンなどのプリンアンタゴニスト、ならびにヒドロキシウレアなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１８４】
チューブリン相互作用剤は、重合して細胞微小管を形成するタンパク質であるチューブリンの特定部位に結合することにより働く。微小管は重要な細胞構造単位であり、細胞分裂を必要とする。これらの治療薬は微小管の形成を中断させる。チューブリン相互作用剤としては例えば、いずれもアルカロイドであるビンクリスチンおよびビンブラスチン、ならびにパクリタキセル（タキソール）が挙げられる。
【０１８５】
ホルモン剤もまた癌および腫瘍の治療に有用だが、Ｂ細胞悪性疾患の場合は稀にしか有用ではない。これらはホルモンに感受性の高い腫瘍に用いられ、通常は自然源に由来する。ホルモン剤としては、エストロゲン、共役エストロゲンおよびエチニルエストラジオールならびにジエチルスチルベステロール、クロルトリアニセン（ｃｈｌｏｒｔｒｉａｎｉｓｅｎ）およびイデンストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロールなどのプロゲスチン、ならびにテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンおよびメチルテストステロンなどのアンドロゲンが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１８６】
副腎コルチコステロイドは、天然の副腎コルチゾールまたはヒドロコルチゾンに由来し、Ｂ細胞悪性疾患の治療に使用される。それらが使用される理由は、その抗炎症性の利点、ならびにそれらの一部に有糸分裂を阻害し、ＤＮＡ合成を中止する能力があることである。これらの化合物としては、プレドニゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１８７】
黄体形成ホルモン放出ホルモン剤または生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニストは、主に前立腺癌の治療に使用される。これらとしては、酢酸ロイプロリドおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。これらは、精巣中でのステロイドの生合成を妨げる。
【０１８８】
抗ホルモン抗原としては例えば、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤、ならびにミトタンおよびアミノグルテチミドなどの抗副腎剤が挙げられる。
【０１８９】
他の薬剤としては、ヒドロキシウレア（主に酵素リボヌクレオチドレダクターゼの阻害を通じて働くものと思われる）、およびアスパラギナーゼ（アスパラギンをアスパラギン酸に変換し、したがってタンパク質合成を阻害する酵素）が挙げられる。
【０１９０】
Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）およびＢｅｘｘａｒ（商標）（Ｃｏｒｉｘａ，Ｉｎｃ．）を含むがそれだけに限定されない放射標識抗体、新生物により発現される抗原を認識する抗体または抗体断片と結合している任意の他の放射線同位元素（例えば９０Ｙおよび１３１Ｉ）の使用、外部放射線または患者に放射線を照射する他の方法が、癌治療薬の範囲に含まれる。
【０１９１】
細胞毒に結合している抗体または抗体断片を含むがそれだけに限定されない細胞毒、または腫瘍細胞に細胞毒性剤を選択的に送達する任意の他の方法も、癌治療薬の範囲に含まれる。
【０１９２】
ＤＮＡを破壊する選択的な方法、または、単なる例示としてナノ粒子を含む、腫瘍細胞に熱を送達する任意の方法も、癌治療薬の範囲に含まれる。
【０１９３】
単なる例示としてＲｉｔｕｘａｎ（商標）（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）を含む、腫瘍細胞を死滅させるか除去することが可能な、非標識抗体または抗体断片の使用も、癌治療薬の範囲に含まれる。
【０１９４】
薬剤は、下記の反応経路および合成スキームによって、当技術分野で公知の一般的技法を用いて、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。本発明の好ましい化合物の調製を以下の例で詳述するが、下記の化学反応は、本発明の多くの他の抗増殖剤またはタンパク質キナーゼ阻害剤の調製に容易に応用することができることが、当業者には認識されよう。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者には明らかな改変形態、例えば、干渉基を適切に保護すること、当技術分野で公知の他の好適な試薬に変更すること、または反応条件を日常的に改変することにより、首尾よく行うことができる。あるいは、本明細書に開示された、または当技術分野で一般に公知の他の反応は、本発明の他の化合物の調製に適用可能であることが認識されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物はＶＥＧＦＲ２のアンタゴニストとして働くことができる。任意の特定の理論に拘束されるものではないが、結合された環は、標的タンパク質の活性部位の好ましい空間充填および静電的相補性を提供するものと考えられる。
【０１９６】
下記の実施例では、特記なき限り、温度はすべて摂氏で表され、部およびパーセントはすべて重量部および重量パーセントである。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの供給業者から購入し、特記なき場合はさらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエンおよびジオキサンはＡｌｄｒｉｃｈからシュアシールボトルに入れた状態で購入し、受け取った状態で使用した。すべての溶媒は、特記なき場合、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製した。
【０１９７】
下記に示す反応は一般に、アルゴンもしくは窒素の圧下でまたは乾燥チューブを用いて、無水溶媒中、（特記なき場合）周囲温度で行い、反応フラスコにはシリンジを通して基質および試薬を導入するためのゴムセプタムを取り付けた。ガラス器具はオーブン乾燥および／または熱乾燥した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈのガラスで支持されたシリカゲル６０  Ｆ  ２５４プレート（０．２５ｍｍ）上で行い、溶出は、必要に応じて示す適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で行った。反応は、ＴＬＣで試験し、出発原料が消失したと判断された時点で終了した。
【０１９８】
ＴＬＣプレートの可視化は、ｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬またはリンモリブデン酸試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、エタノール中２０重量％）を用い、熱で活性化することにより行った。後処理は、通常、反応体積を反応溶媒または抽出溶媒で２倍にした後、特記なき場合は抽出体積の２５体積％である指示された水溶液で洗浄することにより行った。生成物溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧蒸発させ、「溶媒を減圧（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）除去」と記した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、２９２３（１９７８））は、ベーカーグレードのフラッシュシリカゲル（４７〜６１μｍ）とシリカゲルを、特記なき場合は粗材料比約２０：１〜５０：１で使用して行った。水素化分解は、実施例に示す圧力または周囲圧力で行った。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ社の装置上で記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで動作する同装置上で記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）もしくはＣＤ３ＯＤ（３．４および４．８ｐｐｍならびに４９．３ｐｐｍ）または適切な場合には内部標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用して、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として得た。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する場合には以下の略語を使用する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数を示す場合はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２００】
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのＦＴ−ＩＲ分光計上で、ニートオイルとして、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ３溶液として記録した。ＩＲスペクトルを示す場合は波数（ｃｍ−１）で記録する。質量スペクトルはＬＳＩＭＳまたはエレクトロスプレーを用いて得た。すべての融点（ｍｐ）は未補正である。
【０２０１】
チエノピリジン化合物の調製に使用される一般的合成スキーム
調製方法
以下の方法は、特定の材料を用いた典型的合成手順を表す。本発明の多くの実施形態は、記載される方法を用いて合成することができる。以下の記載においては、異なる酸、酸塩化物、アミン、フェノール、クロロピリジン誘導体およびメチルエーテルが、所望の実施形態の調製に合わせて置換されていてもよいことが、当業者には認識されよう。以下の方法は、所望の材料の量に合わせてその規模を大きくしても小さくしてもよい。
【０２０２】
【化１４】
2007504122.tif 000018
【０２０３】
（Ａ）方法Ａ
方法Ａは、スキームＩで与えられる一般的手順に従う。スキームＩは、カルボン酸およびアミンを出発原料とするアミド結合形成の一般的方法である。アミンとカルボン酸塩の結合には多くの方法が存在し、本明細書に記載の方法は例示として与えられることが、当業者には認識されよう。
【０２０４】
（Ｂ）方法Ａの例
酸、例えば｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸（１２６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液または溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ塩化オキサリル（０．４９ｍＬ、０．９８７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いてＤＭＦ３滴を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮し、減圧乾燥した。粗塩化フェニルアセチルをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再溶解し、対応するアミン、例えば２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン（６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いてＤＭＡＰ（触媒量）およびトリエチルアミン（１〜１．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌し、濃縮し、水中の３０％〜７０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ、またはＣＨＣｌ３中の１％〜１０％ＭｅＯＨもしくはヘキサン中ＥｔＯＡｃグラジエント（生成物の極性による）で溶出する順相シリカゲルカラムで精製して、所望のアミドを収率２０〜９０％で得た。
【０２０５】
【化１５】
2007504122.tif 000019
【０２０６】
（Ａ）方法Ｂ
方法Ｂは、スキームＩＩで与えられる一般的手順に従う。方法Ｂは方法Ａと同様であるが、アミド結合の形成がチエノピリジン−アリール（フェニル）エーテル結合の形成に先行する場合があることを示している。
【０２０７】
（Ｂ）方法Ｂの例
酸塩化物、例えば塩化４−メトキシフェニルアセチル（１．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン（６６１ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）などのアミンを加え、続いてＤＭＡＰ（触媒量）およびトリエチルアミン（１当量）を加えた。周囲温度で終夜攪拌した後、混合物を濃縮し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のアミドを収率５０〜９０％で得た。
【０２０８】
【化１６】
2007504122.tif 000020
【０２０９】
（Ａ）方法Ｃ
方法Ｃは、スキームＩＩＩで与えられる一般的手順に従う。方法Ｃは、チエノピリジン部分とフェニル酢酸部分をエーテル結合を介して結合させる一般的な方法である。この方法では、塩素をフェノレートで置換してアリールフェニルエーテルを得る。
【０２１０】
（Ｂ）方法Ｃの例
クロロピリジン誘導体、例えば７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびフェノール、例えば３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）（２４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＳＯ３ｍＬの溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９８４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿物を形成し、濾過し、水洗した。固体を６０℃の真空オーブンで乾燥して、次のステップにそのまま使用するか、ＣＨＣｌ３中の１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。所望のフェニルエーテルを収率４０〜８０％で得た。
【０２１１】
【化１７】
2007504122.tif 000021
【０２１２】
（Ａ）方法Ｄ
方法Ｄは、スキームＩＶで与えられる一般的手順に従う。方法Ｄは、アルキルフェニルエーテルを脱アルキル化してフェノールを形成する一般的な方法である。
【０２１３】
（Ｂ）方法Ｄの例
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（７２０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）などのメチルエーテルのＣＨ２Ｃｌ２  １５ｍＬ中の０℃溶液に、１．０Ｍ  ＢＢｒ３（８．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、３〜４当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和してｐＨを約７にした。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーでさらに精製して所望のフェノールまたはアルコールを収率７０〜１００％で得た。
【実施例】
【０２１４】
（実施例１）
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【０２１５】
【化１８】
2007504122.tif 000022
【０２１６】
中間体１ａ：｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸
【０２１７】
【化１９】
2007504122.tif 000023
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンおよび３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）から、方法Ｃに従って標記化合物を調製した。７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成は、ＰＣＴ出願ＷＯ９９／２４４４０号、実施例１５０に記載されている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値３８４、実測値３８４。
【０２１８】
中間体１ａおよび２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンから、方法Ａに従って実施例１の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４８８、実測値４８８。元素分析（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ５Ｏ２ＳＦ・１．０Ｈ２Ｏ・１．２ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１９】
（実施例２）
２−｛３−フルオロ−４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０２２０】
【化２０】
2007504122.tif 000024
【０２２１】
中間体２ａ：２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０２２２】
【化２１】
2007504122.tif 000025
３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）およびメチルアミンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。Ｓ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ）、６．８２〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値１８４、実測値１８４。
【０２２３】
中間体２ｂ：（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２２４】
【化２２】
2007504122.tif 000026
（ＰＣＴ出願ＷＯ０１／９４３５３、実施例１に従って調製された）７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩および３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．１５、８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．１０〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、４，４３〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．０５〜３．８９（２Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．７９（２Ｈ，ｍ）。
【０２２５】
中間体２ａおよび２ｂを方法Ｃに従って結合させることで、実施例２の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３３，Ｈｚ）、７．２８〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．４１（ｂｓ，１Ｈ）、３．９５〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４３０、実測値４３０。元素分析（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ４ＳＦ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２２６】
（実施例３）
２−｛４−［２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２２７】
【化２３】
2007504122.tif 000027
【０２２８】
中間体３ａ：Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
【０２２９】
【化２４】
2007504122.tif 000028
塩化４−メトキシフェニルアセチルおよび２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンから、方法Ｂに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２７１、実測値２７１。
【０２３０】
中間体３ｂ：Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド
【０２３１】
【化２５】
2007504122.tif 000029
中間体３ａから方法Ｄに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２５７、実測値２５７。
【０２３２】
中間体３ｃ：３，４−シス−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２３３】
【化２６】
2007504122.tif 000030
３−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５ｇ、９０％、６６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（１０ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール中２．５重量％溶液、０．８ｍｍｏｌ）および固体として４−メチルモルホリンＮ−オキシド（８．５６ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（水１００ｍＬ中１．５ｇ）、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。混合有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の４〜５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製して白色固体１５．２６ｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（５Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｂｓ）、４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．４１（２Ｈ，ｍ）、１．５６（２Ｈ，ｂｓ）。
【０２３４】
中間体３ｄ：３，４−シス−ジメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２３５】
【化２７】
2007504122.tif 000031
３，４−シス−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３ｃ（１５．２ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヨードメタン（３６ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、水素化ナトリウム（６．４ｇ、鉱油中６０％、１６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加えた。混合物を室温に加熱し、室温で３時間攪拌した。次に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を混合物に加え、混合物を減圧濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、中間体３ｄ  １７ｇ（９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（５Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．４２（６Ｈ，ｂｓ）、１．５８（２Ｈ，ｓ）。
【０２３６】
中間体３ｅ：３，４−シス−ジメトキシ−ピロリジン
【０２３７】
【化２８】
2007504122.tif 000032
３，４−シス−ジメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３ｄ（１６．９５ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％パラジウムカーボン（１．３ｇ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下、室温で３時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮して、中間体３ｅ  ８．３ｇ（９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｂｓ）、３．４１（６Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｂｓ）。
【０２３８】
中間体３ｆ：７−クロロ−２−［メソ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０２３９】
【化２９】
2007504122.tif 000033
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウムと３，４−シス−ジメトキシピロリジン３ｅを、結合方法Ａで既述したように結合して標記化合物を調製し、中間体３ｆを淡黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．２０〜４．０７（２Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、３．３５〜３．２９（２Ｈ，ｍ）。
【０２４０】
中間体３ｇ：（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２４１】
【化３０】
2007504122.tif 000034
７−クロロ−２−［メソ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３ｆ）およびＢＢｒ３から、方法Ｄに記載のようにして標記化合物を調製し、中間体３ｇを淡白色固体として得た。
【０２４２】
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（３ｇ）およびＮ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（３ｂ）から、方法Ｃに従って実施例３の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０３〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５７〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５１９、実測値５１９。元素分析（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．６ＥｔＯＡｃ・０．２ＣＨＣｌ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２４３】
（実施例４）
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０２４４】
【化３１】
2007504122.tif 000035
【０２４５】
中間体４ａ：（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３Ｒ−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２４６】
【化３２】
2007504122.tif 000036
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．２１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．１１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を方法Ａのように反応させて標記化合物を調製し、中間体４ａを褐色固体（０．１３４ｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．５２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：３１０．１０。
【０２４７】
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３Ｒ−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（４ａ）および中間体３ｂから、方法Ｃに従って実施例４の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．１４〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．９５〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５３０、実測値５３０。元素分析（Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．０ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２４８】
（実施例５）
７−｛４−［（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミド
【０２４９】
【化３３】
2007504122.tif 000037
【０２５０】
中間体５ａ：７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミド
【０２５１】
【化３４】
2007504122.tif 000038
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．８６８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９６ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）を方法Ａで既述のように反応させて標記化合物を調製し、中間体５ａを白色気泡（１．０７ｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：３１２．０５。
【０２５２】
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミド（５ａ）および中間体３ｂから、方法Ｃに従って実施例５の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、１．９０〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５３２、実測値５３２。元素分析（Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．１ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２５３】
（実施例６）
７−｛４−［（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【０２５４】
【化３５】
2007504122.tif 000039
【０２５５】
中間体６ａ：７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【０２５６】
【化３６】
2007504122.tif 000040
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．９５７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．６４０ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６２４ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を方法Ａで既述のように反応させて標記化合物を調製し、褐色固体（０．１６７ｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：２９８．０５。
【０２５７】
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド（６ａ）および中間体３ｂから、方法Ｃに従って実施例６の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，５Ｈ）、２．８６〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５１８、実測値５１８。元素分析（Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ・０．８ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２５８】
（実施例７）
７−｛４−［（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【０２５９】
【化３７】
2007504122.tif 000041
【０２６０】
中間体７ａ：７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【０２６１】
【化３８】
2007504122.tif 000042
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．５７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中の２．０Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１．６０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４４７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を方法Ａに記載のように反応させて標記化合物を調製し、所望のアミドを褐色固体（０．５４ｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：２４０．９５。
【０２６２】
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（７ａ）および中間体３ｂから、方法Ｃに従って実施例７の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４６１、実測値４６１。元素分析（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ・０．４ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２６３】
（実施例８）
７−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【０２６４】
【化３９】
2007504122.tif 000043
【０２６５】
中間体８ａ：［４−（２−ジメチルカルバモイル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−酢酸
【０２６６】
【化４０】
2007504122.tif 000044
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（７ａ）および４−ヒドロキシフェニル酢酸から、方法Ｃに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値３５７、実測値３５７。
【０２６７】
中間体８ａおよび２−アミノ−５−クロロピリジンから、方法Ａに従って実施例８の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４６７、実測値４６７。元素分析（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ４Ｏ３ＳＣｌ・０．６Ｈ２Ｏ・０．６ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２６８】
（実施例９）
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【０２６９】
【化４１】
2007504122.tif 000045
【０２７０】
中間体９ａ：｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸
【０２７１】
【化４２】
2007504122.tif 000046
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンおよび４−ヒドロキシフェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）から、方法Ｃに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値３６６、実測値３６６。
【０２７２】
中間体９ａおよび２−アミノ−４，６−ジメチル−ピリジンから、方法Ａに従って実施例９の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７０、実測値４７０。元素分析（Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．６Ｈ２Ｏ・１．０ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２７３】
（実施例１０）
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【０２７４】
【化４３】
2007504122.tif 000047
中間体９ａおよび２−アミノ−５−クロロピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ）、８．１８（ｍ，３Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７６、実測値４７６。元素分析（Ｃ２４Ｈ１８Ｎ５Ｏ２ＳＣｌ・ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２７５】
（実施例１１）
２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０２７６】
【化４４】
2007504122.tif 000048
中間体９ａおよび２−アミノ−４−メチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ）、６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４５６、実測値４５６。
【０２７７】
（実施例１２）
Ｎ−イソキノリン−３−イル−２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【０２７８】
【化４５】
2007504122.tif 000049
中間体９ａおよび３−アミノイソキノリンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。実施例１２の化合物のスペクトルおよび分析データは以下の通りである。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４９２、実測値４９２。
【０２７９】
（実施例１３）
２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０２８０】
【化４６】
2007504122.tif 000050
中間体９ａおよび２−アミノ−５−トリフルオロ−メチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５１０、実測値５１０。
【０２８１】
（実施例１４）
Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【０２８２】
【化４７】
2007504122.tif 000051
【０２８３】
中間体１４ａ：｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸
【０２８４】
【化４８】
2007504122.tif 000052
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（２ｂ）および４−ヒドロキシフェニル酢酸から、方法Ｃに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．３６（ｂｓ，１Ｈ）、３．９２〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、２．０１〜１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値３９９、実測値３９９。
【０２８５】
中間体１４ａおよび２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンから、方法Ａに従って実施例１４の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、４．５１（ｂｓ，１Ｈ）、４．０１〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５０３、実測値５０３。元素分析（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ・０．８ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２８６】
（実施例１５）
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０２８７】
【化４９】
2007504122.tif 000053
中間体１４ａおよび２−アミノ−４−メチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、７．９０〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、４．４３（ｂｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．６１（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４８９、実測値４８９。元素分析（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ・１．０ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２８８】
（実施例１６）
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【０２８９】
【化５０】
2007504122.tif 000054
中間体１４ａおよび２−アミノ−５−クロロピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５２Ｈｚ）、７．７２〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ）、４．５２（ｂｓ，１Ｈ）、３．９９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、２．１１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５０９、実測値５０９。
【０２９０】
（実施例１７）
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−イソキノリン−３−イル−アセトアミド
【０２９１】
【化５１】
2007504122.tif 000055
中間体１４ａおよび３−アミノ−イソキノリンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４５〜８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．９１〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．６２〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、４．４４（ｂｓ，１Ｈ）、４．０２〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、２．１０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５２５、実測値５２５。元素分析（Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．８ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２９２】
（実施例１８）
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０２９３】
【化５２】
2007504122.tif 000056
中間体１４ａおよび２−アミノ−５−トリフルオロ−メチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７１Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．４１（ｂｓ，１Ｈ）、３．９９〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５４３、実測値５４３。
【０２９４】
（実施例１９）
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０２９５】
【化５３】
2007504122.tif 000057
中間体１４ａおよび２−アミノピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。実施例１９の化合物のスペクトルおよび分析データは以下の通りである。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７１Ｈｚ）、７．８５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．１８〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１８〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．５５（ｍ，５Ｈ）、２．２１〜１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７５、実測値４７５。元素分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ・１．２ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２９６】
（実施例２０）
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド
【０２９７】
【化５４】
2007504122.tif 000058
中間体１４ａおよびアニリンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。実施例２０の化合物のスペクトルおよび分析データは以下の通りである。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５２Ｈｚ）、７．５３〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２６〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０４〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．５６（ｍ，５Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７４、実測値４７４。元素分析（Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．６ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２９８】
（実施例２１）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【０２９９】
【化５５】
2007504122.tif 000059
【０３００】
中間体２１ａ：アゼチジン−１−イル−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン
【０３０１】
【化５６】
2007504122.tif 000060
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸および塩酸アゼチジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．３４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．７Ｈｚ）。
【０３０２】
中間体２１ｂ：｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸
【０３０３】
【化５７】
2007504122.tif 000061
アゼチジン−１−イル−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン（２１ａ）および４−ヒドロキシフェニル酢酸から、方法Ｃに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ）、４．７０〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値３６９、実測値３６９。
【０３０４】
中間体２１ｂおよび５−アミノ−２−メトキシ−ピリジンから、方法Ａに従って実施例２１の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．８３〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．７１〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．４４〜２．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７５、実測値４７５。
【０３０５】
（実施例２２）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３０６】
【化５８】
2007504122.tif 000062
中間体２１ｂおよび２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）、４．６７〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７３、実測値４７３。元素分析（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．８５ＣＨ２Ｃｌ２・０．５ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３０７】
（実施例２３）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３０８】
【化５９】
2007504122.tif 000063
中間体２１ｂおよび２−アミノ−４−メチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、８．０５（（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．８８（（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、４．６５〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４５９、実測値４５９。元素分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３０９】
（実施例２４）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３１０】
【化６０】
2007504122.tif 000064
中間体２１ｂおよび２−アミノ−５−メチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．０５（（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４５９、実測値４５９。元素分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３１１】
（実施例２５）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３１２】
【化６１】
2007504122.tif 000065
中間体２１ｂおよび２−アミノ−６−メチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６０〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４５９、実測値４５９。元素分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．６ＥｔＯＡｃ・０．４Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３１３】
（実施例２６）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３１４】
【化６２】
2007504122.tif 000066
中間体２１ｂおよび２−アミノ−３−メチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．１９〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６３〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．４２〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４５９、実測値４５９。
【０３１５】
（実施例２７）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３１６】
【化６３】
2007504122.tif 000067
中間体２１ｂおよび２−アミノ−５−トリフルオロ−メチルピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．６３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５１３、実測値５１３。
【０３１７】
（実施例２８）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３１８】
【化６４】
2007504122.tif 000068
中間体２１ｂおよび２−アミノ−５−クロロピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝Ｂ．４８Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．６３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７９、実測値４７９。元素分析（Ｃ２４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３ＳＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ・０．８ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３１９】
（実施例２９）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３２０】
【化６５】
2007504122.tif 000069
中間体２１ｂおよび２−アミノ−５−フルオロピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ）、８．１０〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４６３、実測値４６３、元素分析（Ｃ２４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３ＳＦ・０．８ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３２１】
（実施例３０）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３２２】
【化６６】
2007504122.tif 000070
中間体２１ｂおよび２−アミノ−５−ブロモピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．８５〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．６６〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５２４、実測値５２４。元素分析（Ｃ２４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３ＳＢｒ・１．０ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３２３】
（実施例３１）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−イソキノリン−３−イル−アセトアミド
【０３２４】
【化６７】
2007504122.tif 000071
中間体２１ｂおよび３−アミノイソキノリンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．７０〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ）、４．６６〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、２．５２〜２．３９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４９５、実測値４９５。元素分析（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３２５】
（実施例３２）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−イソキノリン−１−イル−アセトアミド
【０３２６】
【化６８】
2007504122.tif 000072
中間体２１ｂおよび１−アミノイソキノリンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、７．９９〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、７．５８〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、４．６３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４９５、実測値４９５。
【０３２７】
（実施例３３）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−キノリン−２−イル−アセトアミド
【０３２８】
【化６９】
2007504122.tif 000073
中間体２１ｂおよび２−アミノキノリンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ）、４．７１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、２．６３〜２．４３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４９５、実測値４９５。
【０３２９】
（実施例３４）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド
【０３３０】
【化７０】
2007504122.tif 000074
中間体２１ｂおよび３−アミノピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．１９〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０７〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．３４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４４５、実測値４４５。元素分析（Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２・０．４ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３３１】
（実施例３５）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド
【０３３２】
【化７１】
2007504122.tif 000075
中間体２１ｂおよび４−アミノピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、４．６３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４４５、実測値４４５。
【０３３３】
（実施例３６）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセトアミド
【０３３４】
【化７２】
2007504122.tif 000076
中間体２１ｂおよび５−アミノインダゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、８．００（ｂｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、４．６３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４３〜２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４８４、実測値４８４。
【０３３５】
（実施例３７）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−アセトアミド
【０３３６】
【化７３】
2007504122.tif 000077
中間体２１ｂおよび６−アミノベンゾチアゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（１Ｈ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ））、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、４．６４〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．４３〜２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５０１、実測値５０１。元素分析（Ｃ２６Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．２ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３３７】
（実施例３８）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【０３３８】
【化７４】
2007504122.tif 000078
中間体２１ｂおよび６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．７８〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．３７〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５３０、実測値５３０。元素分析（Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２・１．０ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３３９】
（実施例３９）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド
【０３４０】
【化７５】
2007504122.tif 000079
中間体２１ｂおよび３−アミノ−５−メチルピラゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４４８、実測値４４８。元素分析（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３４１】
（実施例４０）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド
【０３４２】
【化７６】
2007504122.tif 000080
中間体２１ｂおよび２−アミノピラゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、６．４６〜６．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４３４、実測値４３４。
【０３４３】
（実施例４１）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アセトアミド
【０３４４】
【化７７】
2007504122.tif 000081
中間体２１ｂおよび３−アミノ−５−メチルイソキサゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４４９、実測値４４９。元素分析（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．５５ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３４５】
（実施例４２）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド
【０３４６】
【化７８】
2007504122.tif 000082
中間体２１ｂおよび３−アミノイソキサゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４３５、実測値４３５。元素分析（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３４７】
（実施例４３）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【０３４８】
【化７９】
2007504122.tif 000083
中間体２１ｂおよび３，４−ジメチル−５−アミノイソキサゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４６３、実測値４６３。
【０３４９】
（実施例４４）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
【０３５０】
【化８０】
2007504122.tif 000084
中間体２１ｂおよび２−アミノチアゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４５１、実測値４５１。
【０３５１】
（実施例４５）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド
【０３５２】
【化８１】
2007504122.tif 000085
中間体２１ｂおよびシクロプロピルアミンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．６４〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、０．６８〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．４５〜０．３９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４０８、実測値４０８。元素分析（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３５３】
（実施例４６）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−シクロブチル−アセトアミド
【０３５４】
【化８２】
2007504122.tif 000086
中間体２１ｂおよびシクロブチルアミンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４２２、実測値４２２。
【０３５５】
（実施例４７）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド
【０３５６】
【化８３】
2007504122.tif 000087
中間体２１ｂおよびシクロペンチルアミンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４３６、実測値４３６。
【０３５７】
（実施例４８）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド
【０３５８】
【化８４】
2007504122.tif 000088
中間体２１ｂおよびシクロヘキシルアミンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．３３〜１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４５０、実測値４５０。
【０３５９】
（実施例４９）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３６０】
【化８５】
2007504122.tif 000089
【０３６１】
中間体４９ａ：１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン
【０３６２】
【化８６】
2007504122.tif 000090
３−クロロ−４−メチルアニゾール（２．２３ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５３ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）および７０％過酸化ベンゾイル（４９３ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４４０ｍＬ懸濁液を、８０℃で２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して中間体４９ａ  ２．２５ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ）、６．８１〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，３Ｈ）。
【０３６３】
中間体４９ｂ：（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル
【０３６４】
【化８７】
2007504122.tif 000091
１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン（４９ａ）（１．６７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、シアン化テトラエチルアンモニウム（１．６７ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して中間体４９ｂ  １．１３ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）、６．８６〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０３６５】
中間体４９ｃ：（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸
【０３６６】
【化８８】
2007504122.tif 000092
（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（４９ｂ）（１．１３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）を滴下した。混合物を８時間還流し、室温に冷却し、氷水中に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約９に調整し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を濃ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ５にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して中間体４９ｃ  ９６０ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）、６．９０〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）［Ｍ−Ｈ］／ｚ  計算値１９９、実測値１９９。
【０３６７】
中間体４９ｄ：（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０３６８】
【化８９】
2007504122.tif 000093
（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（４９ｃ）（０．８６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  ２０ｍＬの溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌを０．５ｍＬ加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して中間体４９ｄ  ８７０ｍｇを無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）、６．８０〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２１５、実測値２１５。
【０３６９】
中間体４９ｅ：（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０３７０】
【化９０】
2007504122.tif 000094
（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４９ｄ）（８７０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  ３ｍＬの溶液に、１．０Ｍ  ＢＢｒ３（１２．２ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をメタノールでクエンチし、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和してｐＨを約７にした。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して中間体４９ｅ  ７４０ｍｇを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ）、６．６９〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２０１、実測値２０１。
【０３７１】
中間体４９ｆ：｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロフェニル｝−酢酸メチルエステル
【０３７２】
【化９１】
2007504122.tif 000095
アゼチジン−１−イル−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン（２１ａ）（９３０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４９ｅ）（７４０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ７ｍＬ中混合物を、１００℃で終夜加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機相を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１：０．０４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体６４０ｍｇを中間体４９ｆとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６７〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２４〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．４８〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４１７、実測値４１７。
【０３７３】
中間体４９ｇ：｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロフェニル｝−酢酸
【０３７４】
【化９２】
2007504122.tif 000096
｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロフェニル｝−酢酸メチルエステル（４９ｆ）（０．６４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬの溶液に、０．３３Ｎ  ＫＯＨ  ８ｍＬを０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧濃縮した。水を加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して沈殿物を形成した。固体を濾過し、水洗した。固体を６０℃の真空オーブンで終夜乾燥した。中間体４９ｇ（６００ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６７〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２４〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．４８〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４０３、実測値４０３。
【０３７５】
中間体４９ｇおよび２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンから、方法Ａに従って実施例４９の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１８〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５０７、実測値５０７。
【０３７６】
（実施例５０）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０３７７】
【化９３】
2007504122.tif 000097
中間体４９ｇおよび２−アミノ−５−クロロピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５１４、実測値５１４。
【０３７８】
（実施例５１）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０３７９】
【化９４】
2007504122.tif 000098
中間体４９ｇおよび２−アミノピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３４Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３４Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．１８〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．６５〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７９、実測値４７９。元素分析（Ｃ２４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３ＳＣｌ・０．５ＥｔＯＡｃ・０．２ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３８０】
（実施例５２）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アセトアミド
【０３８１】
【化９５】
2007504122.tif 000099
中間体４９ｇおよび３−アミノ−５−メチルイソキサゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４８３、実測値４８３。元素分析（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ４Ｏ４ＳＣｌ・０．６ＣＨ３ＣＯＯＨ・１．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３８２】
（実施例５３）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【０３８３】
【化９６】
2007504122.tif 000100
中間体４９ｇおよび５−アミノ−３−メチルイソキサゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４８３、実測値４８３。
【０３８４】
（実施例５４）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−アセトアミド
【０３８５】
【化９７】
2007504122.tif 000101
中間体４９ｇおよび２−アミノ−４−メチル−オキサゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、４．６７〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４８３、実測値４８３。
【０３８６】
（実施例５５）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド
【０３８７】
【化９８】
2007504122.tif 000102
中間体４９ｇおよび３−アミノ−５−メチルピラゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ）、６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２  ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４８２、実測値４８２。元素分析（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ５Ｏ３ＳＣｌ・１．７Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３８８】
（実施例５６）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド
【０３８９】
【化９９】
2007504122.tif 000103
中間体４９ｇおよび３−アミノ−１，５−ジメチルピラゾールから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１８〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４９６、実測値４９６。元素分析（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ５Ｏ３ＳＣｌ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２・１．０ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３９０】
（実施例５７）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アセトアミド
【０３９１】
【化１００】
2007504122.tif 000104
中間体４９ｇおよび３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ）、７．１６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．６７〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．５９（ｍ，６Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，８Ｈ）、１．７２〜１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５２９、実測値５２９。元素分析（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ４ＳＣｌ・０．８ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３９２】
（実施例５８）
２−｛２−クロロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０３９３】
【化１０１】
2007504122.tif 000105
【０３９４】
中間体５８ａ：｛２−クロロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸
【０３９５】
【化１０２】
2007504122.tif 000106
中間体４９ｇの調製に関して記載した手順に従って、標記化合物を、その対応するメチルエステルの加水分解により調製した。対応するメチルエステルは、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンと４９ｅを方法Ｃに従って結合させることで調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４００、実測値４００。
【０３９６】
中間体５８ａおよびＣ−（５−メチルフラン−２−イル）−メチルアミンから、方法Ａに従って実施例５８の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）、５．８０〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４９３、実測値４９３。元素分析（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏ３ＳＣｌ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３９７】
（実施例５９）
２−｛２−クロロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０３９８】
【化１０３】
2007504122.tif 000107
中間体５８ａおよび３−フルオロ−ベンジルアミンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．２３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１４Ｈｚ）、６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．０４〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５０７、実測値５０７。元素分析（Ｃ２６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ＳＣｌＦ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３９９】
（実施例６０）
２−｛２−クロロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０４００】
【化１０４】
2007504122.tif 000108
中間体５８ａおよび２−アミノピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、８．２２〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．７０〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、３．９２（ｓ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７６、実測値４７６。元素分析（Ｃ２４Ｈ１８Ｎ５Ｏ２ＳＣｌ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２・０．６ＥｔＯＡｃ）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４０１】
（実施例６１）
２−｛２−クロロ−４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０４０２】
【化１０５】
2007504122.tif 000109
【０４０３】
中間体６１ａ：２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０４０４】
【化１０６】
2007504122.tif 000110
（１）方法Ａに従って中間体４９ｃと２−アミノピリジンを結合し、（２）方法Ｄに従って得られたメチルエーテルを対応するフェノールに変換することで、標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．６９〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．０４〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ）、６．６６〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２６３、実測値２６３。
【０４０５】
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（２ｂ）と中間体６１ａを方法Ｃに従って結合させることで、実施例６１の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ）、７．７０〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．４１（ｂｓ，１Ｈ）、４．０３〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．７５〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．１３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｎａ］／ｚ  計算値５１０、実測値５１０。元素分析（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏ４ＳＣｌ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４０６】
（実施例６２）
２−｛２−クロロ−４−［２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０４０７】
【化１０７】
2007504122.tif 000111
【０４０８】
中間体６２ａ：（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０４０９】
【化１０８】
2007504122.tif 000112
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸および３Ｒ−メトキシ−ピロリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．１８〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．３６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９７．０５。
【０４１０】
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（６２ａ）と中間体６１ａを方法Ｃに従って結合させることで、実施例６２の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ）、７．７１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、７．１６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．０８〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値５２４、実測値５２４。元素分析（Ｃ２６Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＳＣｌ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２・１．５ＥｔＯＡｃ）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４１１】
（実施例６３）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４１２】
【化１０９】
2007504122.tif 000113
【０４１３】
中間体２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（６３ａ）
【０４１４】
【化１１０】
2007504122.tif 000114
（１）方法Ａに従って中間体４９ｃとメチルアミンを結合し、（２）方法Ｄに従ってメチルエーテルを対応するフェノールに変換することで、標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、６．６１〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２００、実測値２００。
【０４１５】
アゼチジン−１−イル−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン（２１ａ）と中間体６３ａを方法Ｃに従って結合させることで、実施例６３の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１５〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．６７〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４１６、実測値４１６。元素分析（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＳＣｌ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４１６】
（実施例６４）
２−｛２−クロロ−４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４１７】
【化１１１】
2007504122.tif 000115
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（２ｂ）と中間体６３ａを方法Ｃに従って結合させることで、標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．１３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０３〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．５８（ｍ，５Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４４６、実測値４４６。元素分析（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ・０．７ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４１８】
（実施例６５）
２−｛２−クロロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４１９】
【化１１２】
2007504122.tif 000116
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンと中間体６３ａを方法Ｃに従って結合させることで標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６１．（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４１３、実測値４１３。元素分析（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４Ｏ２ＳＣｌ・０．２５ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４２０】
（実施例６６）
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アクリルアミド
【０４２１】
【化１１３】
2007504122.tif 000117
【０４２２】
中間体６６ａ：２−（４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
【０４２３】
【化１１４】
2007504122.tif 000118
酢酸エチル−４−メトキシフェネチル（３．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、９５％パラホルムアルデヒド（７３２ｍｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３０ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（１７１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のトルエン中混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ヘキサン中の１０％  ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体６６ａ  ２．１４ｇを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２０７、実測値２０７。
【０４２４】
中間体６６ｂ：２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド
【０４２５】
【化１１５】
2007504122.tif 000119
２−（４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（６６ａ）（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬの溶液に、０．３３Ｎ  ＫＯＨ（３３．５ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、減圧濃縮し、水中で再懸濁し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して酸０．８６ｇを白色固体として得た。それをＤＭＦ８ｍＬに溶解し、この溶液に２．０Ｍメチルアミン（９．７ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７０ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．７５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１：０．０１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体０．６８ｇを中間体６６ｂとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値１９２、実測値１９２。
【０４２６】
中間体６６ｃ：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド
【０４２７】
【化１１６】
2007504122.tif 000120
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド（６６ｂ）（０．６８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  ４０ｍＬの溶液に、１．０Ｍ  ＢＢｒ３（７．１ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃〜室温で２時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和してｐＨを約７にした。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１：０．０２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、橙色固体０．３８ｇを中間体６６ｃとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、５．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値１７８、実測値１７８。
【０４２８】
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（２ｂ）と中間体６６ｃを方法Ｃに従って結合させることで、実施例６６の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９６Ｈｚ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、５．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４２４、実測値４２４。元素分析（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．６ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４２９】
（実施例６７）
１−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【０４３０】
【化１１７】
2007504122.tif 000121
【０４３１】
中間体６７ａ：１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【０４３２】
【化１１８】
2007504122.tif 000122
１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ａｃｉｄ）（１．０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍＬに溶解し、この溶液に２．０Ｍメチルアミド（１０．４ｍＬ、２０．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２０．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（３．００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１：０．０２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体０．７８ｇを中間体６７ａとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、５．３８（ｂｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ）、１．５９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．００〜０．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２０６、実測値２０６。
【０４３３】
中間体６７ｂ：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【０４３４】
【化１１９】
2007504122.tif 000123
中間体６７ａから方法Ｄに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．２８〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．８７〜０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値１９２、実測値１９２。
【０４３５】
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（２ｂ）と中間体６７ｂを方法Ｃに従って結合させることで、実施例６７の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５２Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０１〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０２〜０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ計算値４３８、実測値４３８。元素分析（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４３６】
（実施例６８）
２−｛４−［２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４３７】
【化１２０】
2007504122.tif 000124
【０４３８】
中間体６８ａ：２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４３９】
【化１２１】
2007504122.tif 000125
４−メトキシフェニル酢酸塩化物およびメチルアミンから、方法Ｂに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値１８０、実測値１８０。
【０４４０】
中間体６８ｂ：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４４１】
【化１２２】
2007504122.tif 000126
中間体６８ａから方法Ｄに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ計算値１６６、実測値１６６。
【０４４２】
中間体６８ｃ：（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−（Ｓ）−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０４４３】
【化１２３】
2007504122.tif 000127
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸および３Ｓ−メトキシ−ピロリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．１８〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．３６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９７．０５
【０４４４】
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３（Ｓ）−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（６８ｃ）および中間体６８ｂから、方法Ｃに従って実施例６８の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．０５〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．７０〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ計算値４２６、実測値４２６。元素分析（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４４５】
（実施例６９）
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４４６】
【化１２４】
2007504122.tif 000128
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（２ｂ）および中間体６８ｂから、方法Ｃに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１４Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，６７Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０１〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４１２、実測値４１２。元素分析（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４４７】
（実施例７０）
２−｛２−クロロ−４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４４８】
【化１２５】
2007504122.tif 000129
【０４４９】
中間体７０ａ：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４５０】
【化１２６】
2007504122.tif 000130
（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（４９ｃ）（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０Ｍ塩化オキサリル（３．７５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ４滴を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮し、さらに高真空乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に再溶解し、この溶液にＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン（３．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で終夜乾燥した後、反応液を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色固体０．４６ｇを中間体７０ａとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）、６．７８〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２１４、実測値２１４。
【０４５１】
中間体７０ｂ：２−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４５２】
【化１２７】
2007504122.tif 000131
２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（７０ａ）（０．２２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および７０％過酸化ベンジル（３６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４  ６ｍＬ中混合物を、８０℃で３時間還流し、室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体１８５ｍｇを中間体７０ｂとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ）、６．８３〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２９４、実測値２９４。
【０４５３】
中間体７０ｃ：２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４５４】
【化１２８】
2007504122.tif 000132
２−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（７０ｂ）（１８５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬの溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃〜室温で２時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（３：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体８０ｍｇを中間体７０ｃとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、６．６５〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２３０、実測値２３０。
【０４５５】
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（２ｂ）と中間体７０ｃを方法Ｃに従って結合させることで、実施例７０の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．１８〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０３〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７６、実測値４７６。元素分析（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・０．２ＥｔＯＡｃ）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４５６】
（実施例７１）
２−｛２−クロロ−４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４５７】
【化１２９】
2007504122.tif 000133
実施例７０の標記化合物から方法Ｄに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５２Ｈｚ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１６〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０３〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．７４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４６２、実測値４６２  元素分析（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ・０．７ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４５８】
（実施例７２）
２−｛２−クロロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４５９】
【化１３０】
2007504122.tif 000134
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンと中間体７０ｃを方法Ｃに従って結合させることで標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ５．４６Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４４３、実測値４４３。元素分析（Ｃ２１Ｈ１９Ｎ４Ｏ３ＳＣｌ・０．７ＣＨ２Ｃｌ２・０．３ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４６０】
（実施例７３）
２−｛２−クロロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４６１】
【化１３１】
2007504122.tif 000135
実施例７２の標記化合物から方法Ｄに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．１０．（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４２９、実測値４２９。元素分析（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４Ｏ３ＳＣｌ・０．５ＥｔＯＡｃ・０．５ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４６２】
（実施例７４）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４６３】
【化１３２】
2007504122.tif 000136
【０４６４】
中間体７４ａ：２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド
【０４６５】
【化１３３】
2007504122.tif 000137
エチル−４−メトキシルベンゾホルメート（２．００ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１７ｍＬの溶液に、０．３３Ｎ  ＫＯＨ（５５ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して酸１．９６ｇを白色固体として得た。それをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、この溶液にＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン（２１．７８ｍＬ、４３．５６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．０７ｍＬ、４３．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（６．７１ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１：０．０１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体１．３５ｇを中間体７４ａとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）、６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値１９４、実測値１９４。
【０４６６】
中間体７４ｂ：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド
【０４６７】
【化１３４】
2007504122.tif 000138
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド（７４ａ）（１．３５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  ２５ｍＬの溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３（１４ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃〜室温で２時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和してｐＨを約７にした。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体０．５３ｇを中間体７４ｂとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｎａ］／ｚ  計算値２０２、実測値２０２。
【０４６８】
中間体７４ｃ：２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４６９】
【化１３５】
2007504122.tif 000139
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド（７４ｂ）（１２１ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  ３ｍＬの溶液に、ＮａＢＨ４（５１ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して中間体７４ｃ  １１４ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｎａ］／ｚ  計算値２０４、実測値２０４。
【０４７０】
アゼチジン−１−イル−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン（２１ａ）と中間体７４ｃを方法Ｃに従って結合させることで、実施例７４の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値３９８、実測値３９８。元素分析（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．６ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４７１】
（実施例７５）
２−ヒドロキシ−２−（４−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４７２】
【化１３６】
2007504122.tif 000140
２−［２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−２−オールと中間体７４ｃを方法Ｃに従って結合させることで、標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４５６、実測値４５６。元素分析（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ２・０．２ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４７３】
（実施例７６）
２−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４７４】
【化１３７】
2007504122.tif 000141
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（２ｂ）と中間体７４ｃを方法Ｃに従って結合させることで、標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２３〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．５４（ｍ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４２８、実測値４２８。元素分析（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．６ＣＨ２Ｃｌ２・１．０Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４７５】
（実施例７７）
２−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４７６】
【化１３８】
2007504122.tif 000142
（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（６２ａ）と中間体７４ｃを方法Ｃに従って結合させることで、標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．０８〜３．７６（ｍ，５Ｈ）、３．７５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４４２、実測値４４２。元素分析（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・２．０Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４７７】
（実施例７８）
２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド
【０４７８】
【化１３９】
2007504122.tif 000143
０℃に冷却したデス−マーチン試薬（４８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  １．５ｍＬの溶液に、２−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例７７）（４２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  １．５ｍＬの溶液を滴下した。混合物を０℃〜室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および少量のＭｅＯＨで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１：０．０４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体３０ｍｇを実施例７８の化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．７８〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．０８〜３．７６（ｍ，５Ｈ）、３．７５〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ計算値４４０、実測値４４０。元素分析（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４７９】
（実施例７９）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【０４８０】
【化１４０】
2007504122.tif 000144
【０４８１】
中間体７９ａ：アセトキシ−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸
【０４８２】
【化１４１】
2007504122.tif 000145
４−メトキシマンデル酸（５．００ｇ、２７．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬに溶解した。この溶液に無水酢酸（２．８５ｍＬ、３０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、水中に再懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色シロップ５．９５ｇを中間体７９ａとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）［Ｍ−Ｈ］／ｚ  計算値２２３、実測値２２３。
【０４８３】
中間体７９ｂ：酢酸（４−メトキシ−フェニル）−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルカルバモイル）−メチルエステル
【０４８４】
【化１４２】
2007504122.tif 000146
アセトキシ−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸（７９ａ）（２．７８ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０Ｍ塩化オキサリル（９．３０ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ１０滴を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮し、さらに高真空乾燥した。それをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（１．３４ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（２．６０ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で終夜攪拌した後、混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体２．７０ｇを中間体７９ｂとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）［Ｍ−Ｈ］／ｚ  計算値３０３、実測値３０３。
【０４８５】
中間体７９ｃ：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【０４８６】
【化１４３】
2007504122.tif 000147
酢酸（４−メトキシ−フェニル）−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルカルバモイル）−メチルエステル（７９ｂ）（１．０７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  ４０ｍＬの溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３（８．８ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃〜室温で２時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチした後、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体０．５７ｇを中間体７９ｃとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２６３、実測値２６３。
【０４８７】
アゼチジン−１−イル−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン（２１ａ）と中間体７９ｃを方法Ｃに従って結合させることで、実施例７９の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６３〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７９、実測値４７９。元素分析（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４８８】
（実施例８０）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【０４８９】
【化１４４】
2007504122.tif 000148
実施例７９の標記化合物から方法Ｄに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、４．６３〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４６５、実測値４６５、元素分析（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４９０】
（実施例８１）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ブチル−２−メトキシ−アセトアミド
【０４９１】
【化１４５】
2007504122.tif 000149
【０４９２】
中間体８１ａ：酢酸ブチルカルバモイル−（４−メトキシ−フェニル）−メチルエステル
【０４９３】
【化１４６】
2007504122.tif 000150
中間体７９ａおよびブチルアミンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．５４〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．９４〜０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［２Ｍ＋Ｎａ］／ｚ  計算値５８１、実測値５８１。
【０４９４】
中間体８１ｂ：Ｎ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド
【０４９５】
【化１４７】
2007504122.tif 000151
７９ｂから７９ｃへの変換と同様の手順に従って、中間体８１ａから標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．０９（ｍ，２Ｈ）、０．８０〜０．７０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２３８、実測値２３８。
【０４９６】
アゼチジン−１−イル−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノンと中間体８１ｂを方法Ｃに従って結合させることで、実施例８１の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．７７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４５４、実測値４５４。元素分析（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４９７】
（実施例８２）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【０４９８】
【化１４８】
2007504122.tif 000152
実施例８１の標記化合物から方法Ｄに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．７７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４４０、実測値４４０。元素分析（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４９９】
（実施例８３）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０５００】
【化１４９】
2007504122.tif 000153
【０５０１】
中間体８３ａ：酢酸（４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル
【０５０２】
【化１５０】
2007504122.tif 000154
中間体７９ａおよび２−アミノピリジンから、方法Ａに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３１〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．８１〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値３０１、実測値３０１。
【０５０３】
中間体８３ｂ：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０５０４】
【化１５１】
2007504122.tif 000155
中間体７９ｂから中間体７９ｃへの変換と同様の手順に従って、中間体８３ａから標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．７２〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．０８〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値２５９、実測値２５９。
【０５０５】
アゼチジン−１−イル−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン（２１ａ）と中間体８３ｂを方法Ｃに従って結合させることで、実施例８３の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）、８．２４〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．７２〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．０９〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、４．６３〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．２８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７５、実測値４７５。元素分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．４ＥｔＯＡｃ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０５０６】
（実施例８４）
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０５０７】
【化１５２】
2007504122.tif 000156
実施例８３の標記化合物から方法Ｄに従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．２６〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．７７〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．１１〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４６１、実測値４６１。元素分析（Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ．・０．７ＥｔＯＡｃ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０５０８】
（実施例８５）
２−メトキシ−２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【０５０９】
【化１５３】
2007504122.tif 000157
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンと中間体８３ｂを方法Ｃに従って結合させることで標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ）、７．７８〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、６．５１〜６．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４７２、実測値４７２。元素分析（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ・０．５ＥｔＯＡｃ・１．０ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０５１０】
（実施例８６）
ブチル−カルバミン酸４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニルエステル
【０５１１】
【化１５４】
2007504122.tif 000158
【０５１２】
中間体８６ａ：アゼチジン−１−イル−［７−（４−メトキシ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
【０５１３】
【化１５５】
2007504122.tif 000159
アゼチジン−１−イル−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン（２１ａ）（２００ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（１４８ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２ｍＬ中混合物を１００℃で終夜加熱した。それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１．０Ｎ  ＮａＯＨを加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して中間体８６ａ  ０．２７ｇをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ）、６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、４．６３〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ計算値３４１、実測値３４１。
【０５１４】
中間体８６ｂ：アゼチジン−１−イル−［７−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
【０５１５】
【化１５６】
2007504122.tif 000160
アゼチジン−１−イル−［７−（４−メトキシ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（８６ａ）（４００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬの溶液に、１．０Ｍ  ＢＢｒ３（３．５３ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチした後、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和してｐＨを約７にした。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（１：１：０．０１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体１８７ｍｇを中間体８６ｂとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、４．６５〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値３２７、実測値３２７。
【０５１６】
アゼチジン−１−イル−［７−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（８６ｂ）（４１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のトルエン３ｍＬ懸濁液に、トルエン中の２０％ホスゲン（１．３８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．０２１ｍｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。それをＴＨＦ３ｍＬに再溶解した。この溶液にｎ−ブチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（０．０２１ｍｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１：０．０５）で溶出する分取ＴＬＣプレートで精製して、オフホワイト固体１４ｍｇを標記化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、４．６５〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４２６、実測値４２６。元素分析（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０５１７】
（実施例８７）
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−［４−（７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
【０５１８】
【化１５７】
2007504122.tif 000161
【０５１９】
中間体４−クロロ−７−メトキシ−キノリン
【０５２０】
【化１５８】
2007504122.tif 000162
３−メトキシアニリン（２５ｇ、２０４ｍｍｏｌ）Ａとマロン酸ジエチル（エトキシメチレン）（４４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）Ｂの混合物を油浴中で４０分間、１５０℃に加熱した。温度が１３２℃に達した時点でＥｔＯＨが生成され、回収された。反応フラスコを油浴から取り除き、フェニルエーテル（７０ｍＬ）を反応混合物に加えた。油浴は２７０℃に予め加熱した。反応液を２７０℃（油浴温度）で１５分間加熱した。反応混合物を攪拌しながらヘキサン８００ｍｌ中にゆっくり注いだ。４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチルＣを析出し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥した（２８．４ｇ、収率５６％）。
【０５２１】
化合物Ｃ（４．２ｇ）およびＫＯＨ（３ｇ、３当量）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）４０ｍＬの溶液をマイクロ波で５０分間、１８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＡｃＯＨで中和してｐＨ７にし、ＮａＣｌで飽和させた。溶液をＴＨＦ（３×３００ｍＬ）で抽出し、濃縮して７−メトキシキノリン−４−オールＤ  ３．１ｇを固体として得た。
【０５２２】
化合物Ｄ（７．４ｇ）をＰＯＣｌ３  ２０ｍＬに溶解した。溶液を２時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧蒸発により除去した。残渣をＮＨ４ＯＨで中和してｐＨを約７にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−７―メトキシキノリンＥ６．５ｇを黄色固体として得た。
【０５２３】
中間体８７ａ：［４−（７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−酢酸
【０５２４】
【化１５９】
2007504122.tif 000163
４−クロロ−７−メトキシ−キノリン（２００ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（１５８ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２ｍＬ中混合物を１００℃で終夜加熱した。次に、混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して沈殿物を形成した。固体を濾過し、水洗した。固体を６０℃の真空オーブンで終夜乾燥した。中間体８７ａ（１６０ｍｇ）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）、７．４７〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値３１０、実測値３１０。
【０５２５】
中間体８７ａおよび２−アミノ−５−クロロピリジンから、方法Ａに従って実施例８７の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、７．７１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．２２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／ｚ  計算値４２０、実測値４２０。元素分析（Ｃ２３Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｃｌ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・０．５ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０５２６】
生物学的試験−酵素アッセイ
ＶＥＦＧ、ＦＧＦなどの増殖因子による細胞増殖の刺激は、それらの各受容体のチロシンキナーゼの自己リン酸化をそれらが誘発することに依存する。したがって、タンパク質キナーゼ阻害剤が、それらの増殖因子により誘発される細胞増殖を遮断する能力は、受容体の自己リン酸化を遮断する能力に直接関係がある。化合物のタンパク質キナーゼ阻害能力を測定するため、以下のコンストラクトが考案された。
【０５２７】
（ｉ）アッセイ用ＶＥＧＦ−Ｒ２コンストラクト
このコンストラクトは、試験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する。キナーゼ挿入領域の６８残基のうち中央の５０残基が欠落した、ヒト血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）のサイトゾル領域のコンストラクト（ＶＥＧＦ−Ｒ２Ｄ５０）を、バキュロウイルス／昆虫細胞系中で発現させた。ＶＥＧＦ−Ｒ２Ｄ５０は、完全長ＶＥＧＦ−Ｒ２の１３５６残基のうち８０６〜９３９番および９９０〜１１７１番の残基を含み、野生型ＶＥＧＦＲ２に対してキナーゼ挿入領域内の１点変異（Ｅ９９０Ｖ）も含む。精製されたコンストラクトの自己リン酸化は、３ｍＭ  ＡＴＰ、グリセロール５％を含む１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中の４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および５ｍＭ  ＤＴＴの存在下、濃度４ｍＭの酵素を４℃で２時間インキュベートすることで行った。自己リン酸化の後、このコンストラクトは野生型自己リン酸化キナーゼ領域コンストラクトと本質的に同等な触媒能力を有していることがわかった。Ｐａｒａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７、１６７８８〜１６８０１（１９９８）参照。
【０５２８】
（ｉｉ）アッセイ用ＦＧＦ−Ｒ１コンストラクト
ヒトＦＧＦ−Ｒ１の細胞内キナーゼ領域は、Ｍｏｈａｍｍａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１６、９７７〜９８９（１９９６）の残基ナンバリングシステムによる、４５６番内在性メチオニン残基から７６６番グルタメートまでのバキュロウイルスベクター発現系を用いて発現させた。また、コンストラクトは以下の３つのアミノ酸置換、Ｌ４５７Ｖ、Ｃ４８８ＡおよびＣ５８４Ｓも有している。
【０５２９】
（実施例Ａ）
ＶＥＧＦ−Ｒ２アッセイ：結合分光光度（ＦＬＶＫ−Ｐ）アッセイ
ホスホリル転移に伴うＡＴＰからのＡＤＰの生成を、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）ならびにピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を有する系を用いたＮＡＤＨの酸化と組み合わせた。ＮＡＤＨの酸化は、ＢｅｃｋｍａｎのＤＵ６５０分光光度計を用いて３４０ｎｍでの吸光度（ｅ３４０＝６．２２ｃｍ−１ｍＭ−１）の低下を追跡することで監視した。（下記表でＦＬＶＫ−Ｐとして示す）リン酸化ＶＥＧＦ−Ｒ２Ｄ５０のアッセイ条件は以下の通りであった。１ｍＭ  ＰＥＰ、２５０ｍＭ  ＮＡＤＨ、ＬＤＨ５０単位／ｍＬ、ＰＫ２０単位／ｍＬ、５ｍＭ  ＤＴＴ、５．１ｍＭポリ（Ｅ４Ｙ１）、１ｍＭ  ＡＴＰ、２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中の２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２。（下記表でＦＬＶＫとして示す）非リン酸化ＶＥＧＦ−Ｒ２Ｄ５０のアッセイ条件は以下の通りであった。１ｍＭ  ＰＥＰ、２５０ｍＭ  ＮＡＤＨ、ＬＤＨ５０単位／ｍＬ、ＰＫ２０単位／ｍＬ、５ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭポリ（Ｅ４Ｙ１）、３ｍＭ  ＡＴＰ、２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中の６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２ｍＭ  ＭｎＣｌ２。アッセイは５〜４０ｎＭの酵素で開始した。Ｋ１値は、異なる濃度の試験化合物の存在下で酵素活性を測定することにより決定した。５０ｎｍでの阻害パーセント（阻害％＠５０ｎｍ）は、時間関数としての吸光度の線形最小二乗法回帰分析により決定した。結合阻害率は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎにより説明される式に当てはめた。Ｅｎｚｙｍｅ  ＫｉｎｅｔｉｃおよびＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈソフトウェアを用いてデータを分析した。
【０５３０】
（実施例Ｂ）
ＦＧＦ−Ｒアッセイ
分光光度法アッセイを、濃度を下記の通り変更した以外は、ＶＥＧＦ−Ｒ２について記載した通りに行った。ＦＧＦ−Ｒ＝５０ｎＭ、ＡＴＰ＝２ｍＭ、ポリ（Ｅ４Ｙ１）＝１５ｍＭ。
【０５３１】
（実施例Ｃ）
ＨＵＶＥＣ＋ＶＥＧＦ増殖アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、増殖因子により刺激されるヒト臍静脈内皮細胞（「ＨＵＶＥＣ」）の増殖を阻害する能力を決定する。ＨＵＶＥＣ細胞（継代３〜４、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｃｏｒｐ．）を解凍してＴ７５フラスコ中のＥＧＭ２培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ）に投入した。２４時間後、新鮮なＥＧＭ２培地をフラスコに加えた。４または５日後、細胞を別の培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、６０ｍｇ／ｍＬ内皮細胞増殖サプリメント（ＥＣＧＳ）および０．１ｍｇ／ｍＬヘパリンを補充したＦ１２Ｋ培地）にさらした。指数関数的に増殖するＨＵＶＥＣ細胞をその後の実験で使用した。１００００〜１２０００個のＨＵＶＥＣ細胞を、（上記の）高濃度培地１００ｍｌ中の９６ウェル皿にプレーティングした。細胞を２４時間この培地に付着させた。次に、培地を吸引除去し、飢餓培地（Ｆ１２Ｋ＋ＦＢＳ１％）を各ウェルに加えた。２４時間後、飢餓培地中１％のＤＭＳＯに試験剤１５ｍｌを溶解するか、この媒体を単独で各処理ウェルに加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。１時間後、飢餓培地中のＶＥＧＦ（３０ｎｇ／ｍＬ）３０ｍｌを、未処理の対照を含むウェルを除くすべてのウェルに加えた。最終ＶＥＧＦ濃度は６ｎｇ／ｍＬであった。細胞増殖は、ＭＴＴ色素還元により７２時間後に定量した。その時点では、細胞はＭＴＴ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）に４時間さらされていた。色素還元は停止液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）を加えることで停止し、５９５ｎｍでの吸光度を９６ウェル分光光度計プレートリーダー上で決定した。
【０５３２】
（実施例Ｄ）
マウスＰＫアッセイ
マウスにおける薬物の薬物動態（例えば吸収および排出）を以下の実験で分析した。試験化合物を、３０：７０（ＰＥＧ４００：酸性化Ｈ２Ｏ）媒体中の懸濁液として調剤した。この溶液を、８６匹の雌のマウスからなる２つの別個の群（ｎ＝４）に、５０ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）および腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。血液サンプルを、投与後０時間（投与前）、０．５時間、１．０時間、２．０時間および４．０時間の時点で、眼窩採血により回収した。血漿を、各サンプルから２５００ｒｐｍで５分間遠心分離することで得た。試験化合物を、有機タンパク質沈殿法により血漿から抽出した。各採血の時点で、血漿５０μＬをアセトニトリル１．０ｍＬと結合させ、２分間ボルテックスした後、４０００ｒｐｍで１５分間回転させて、タンパク質を沈殿させ、試験化合物を抽出した。次に、アセトニトリル上清液（試験化合物を含む抽出液）を新しい試験管に注ぎ、Ｎ２ガス蒸気下のホットプレート（２５℃）上で蒸発させた。乾燥した試験化合物抽出物を含む各管に、移動相（６０：４０、０．０２５Ｍ  ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４＋２．５ｍＬ／Ｌ  ＴＥＡ：アセトニトリル）１２５μＬを加えた。試験化合物を移動相中にボルテックスにより再懸濁し、タンパク質をさらに、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離することで除去した。各サンプルを、ＵＶ検出付きＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズＨＰＬＣ上の、試験化合物分析用ＨＰＬＣバイアルに注いだ。各サンプルから９５μＬをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｐｒｏｄｉｇｙ逆相Ｃ−１８  １５０×３．２ｍｍカラムに注入し、アセトニトリル４５〜５０％のグラジエントランで１０分かけて溶出した。試験化合物の血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を、検量線（ピーク面積対濃度μｇ／ｍＬ）との比較により、上記のように血漿サンプルから抽出した試験化合物の既知の濃度を用いて決定した。標準試料および未知試料と共に、３群（ｎ＝４）の品質管理試料（０．２５μｇ／ｍＬ、１．５μｇ／ｍＬおよび７．５μｇ／ｍＬ）を流して分析の一貫性を保証した。検量線はＲ２＞０．９９であり、品質管理試料はいずれもその予測値の１０％内であった。定量した試験サンプルを、Ｋａｌｉｄａｇｒａｐｈソフトウェアで視覚表示用にプロットし、その薬物動態パラメータはＷＩＮ  ＮＯＮＬＩＮソフトウェアで決定した。
【０５３３】
（実施例Ｅ）
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）アッセイ
ヒト肝ミクロソームの化合物の代謝を、下記のＬＣ−ＭＳ分析アッセイ手順で測定した。まず、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を解凍し、冷１００ｍＭリン酸カリウム（ＫＰＯ４）緩衝液で５ｍｇ／ｍＬに希釈した。適量のＫＰＯ４緩衝液、（Ｂ−ＮＡＤＰ、グルコース−６−ホスフェート、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびＭｇＣｌ２を含む）ＮＡＤＰＨ再生溶液ならびにＨＬＭを、１３×１００ｍｍガラス管中で３７℃で１０分間プレインキュベートした（試験化合物当たり管３本の３つ組）。試験化合物（最終５μＭ）を各管に加えて反応を開始し、緩やかにボルテックスして混合した後、３７℃でインキュベートした。ｔ＝０、２時間の時点で、２５０μＬサンプルを各インキュベート管から除去し、氷冷アセトニトリル１ｍＬと０．０５μＭレセルピンを含む別個の１２×７５ｍｍガラス管に入れた。サンプルを４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、タンパク質と塩を沈殿させた（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ａｌｌｅｇｒａ  ６ＫＲ、Ｓ／Ｎ  ＡＬＫ９８Ｄ０６、＃６３４）。上清液を新しい１２×７５ｍｍガラス管に移し替え、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ遠心分離真空エバポレーターで蒸発させた。サンプルを０．１％ギ酸／アセトニトリル（９０／１０）２００μＬ中で再構成し、激しくボルテックスすることで溶解した。次に、サンプルを個別のポリプロピレン微小遠心管に移し替え、１４０００×ｇで１０分間遠心分離した（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｍｉｃｒｏ  １４、Ｓ／Ｎ  Ｍ００１７５８０）。各時点（０および２時間）での各複製物（＃１〜３）について、各試験化合物のアリコートサンプルを組み合わせて１つのＨＰＬＣバイアルインサートに入れ（全６サンプル）、以下に記載のＬＣ−ＭＳ分析に供した。
【０５３４】
組み合わせた化合物サンプルを、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００ダイオードアレイＨＰＬＣ、および（各試験化合物の分子イオンを特にスキャンするようプログラムされた）陽エレクトロスプレーＳＩＲモードで動作するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩ三重極／四重極質量分析計で構成されるＬＣ−ＭＳシステムに注入した。各試験化合物のピークを各時点で積分した。各化合物について、各時点（ｎ＝３）でのピーク面積の平均値を求め、２時間の時点でのこの平均ピーク面積を０時間の時点での平均ピーク面積で割って、２時間の時点で残存する試験化合物のパーセントを得た。
【０５３５】
（実施例Ｆ）
ＰＡＥ−ＫＤＲ細胞のＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）リン酸化アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、ブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）−ＫＤＲ細胞のＫＤＲの自己リン酸化を阻害する能力を決定する。ヒトＫＤＲを過剰発現するＰＡＥ細胞をこのアッセイで使用した。細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）および４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補充したハムＦ１２培地で培養した。３００００個の細胞を、９６ウェルプレートの各ウェル中、増殖培地７５ｍＬ中に播種し、６時間、３７℃で付着させた。次に、細胞を飢餓培地（０．１％ＦＢＳを補充したハムＦ１２培地）に１６時間さらした。飢餓期間の終了後、飢餓培地中の５％ＤＭＳＯ内の試験剤１０ｍＬを試験ウェルに加え、媒体（飢餓培地中の５％ＤＭＳＯ）１０ｍＬを対照ウェルに加えた。各ウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。プレートを３７℃で１時間インキュベートした後、細胞を、５００ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍから市販）により、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４の存在下で８分間刺激した。細胞をＨＢＳＳ中１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４で１回洗浄し、溶解緩衝液をウェル当たり５０ｍＬ加えることで溶解した。次に、希釈緩衝液１００ｍＬを各ウェルに加え、希釈された細胞溶解物を、ウサギ抗ヒトＡｎｔｉ−ｆｌｋ−１  Ｃ−２０抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚから市販）で予めコートされた、９６ウェルヤギ抗ウサギコートプレート（Ｐｉｅｒｃｅから市販）に移した。プレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ中の１％  Ｔｗｅｅｎ２０で７回洗浄した。ＨＲＰ−ＰＹ２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚから市販）を希釈してプレートに加え、３０分間インキュベートした。次に、プレートを再度洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙから市販）を加えて１０分間インキュベートした。０．０９Ｎ  Ｈ２ＳＯ４  １００ｍＬを９６ウェルプレートの各ウェルに加えて反応を停止した。リン酸化状態を分光光度計で、４５０ｎｍで読み取って評価した。ＩＣ５０値は、４パラメータ分析を用いたカーブフィッティングにより計算した。
【０５３６】
（実施例Ｇ）
ＰＡＥ−ＰＤＧＦＲＢ細胞のＰＡＥ−ＰＤＧＦＲｂリン酸化アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、ブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）−ＰＤＧＦＲｂ細胞のＰＤＧＦＲｂの自己リン酸化を阻害する能力を決定する。ヒトＰＤＧＦＲｂを過剰発現するＰＡＥ細胞をこのアッセイで使用した。細胞は、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および４００ｕｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したハムＦ１２培地で培養した。２００００個の細胞を、増殖培地５０ｍＬ中の９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、６時間、３７℃で付着させた。次に、細胞を飢餓培地（０．１％ＦＢＳを補充したハムＦ１２培地）に１６時間さらした。飢餓期間の終了後、飢餓培地中の５％ＤＭＳＯ内の試験剤１０ｍＬを試験ウェルに加え、媒体（飢餓培地中の５％ＤＭＳＯ）１０ｍＬを対照ウェルに加えた。各ウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。プレートを３７℃で１時間インキュベートした後、細胞を、１ｍｇ／ｍｌ  ＰＤＧＦＢＢ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）により、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４の存在下で８分間刺激した。細胞をＨＢＳＳ中１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４で１回洗浄し、溶解緩衝液をウェル当たり５０ｍＬ加えることで溶解した。次に、希釈緩衝液１００ｍＬを各ウェルに加え、希釈された細胞溶解物を、ウサギ抗ヒトＰＤＧＦＲｂ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）で予めコートされた、９６ウェルヤギ抗ウサギコートプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移した。プレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ中の１％  Ｔｗｅｅｎ２０で７回洗浄した。ＨＲＰ−ＰＹ２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）を希釈して加え、３０分間インキュベートした。次に、プレートを再度洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ）を加えて１０分間インキュベートした。０．０９Ｎ  Ｈ２ＳＯ４  １００ｍＬを９６ウェルプレートの各ウェルに加えて反応を停止した。リン酸化状態を分光光度計で、４５０ｎｍで読み取って評価した。ＩＣ５０値は、４パラメータ分析を用いたカーブフィッティングにより計算した。
【０５３７】
各種アッセイを用いた化合物の試験結果を表１にまとめて示す。
【０５３８】
【表１−１】
2007504122.tif 000164
【０５３９】
【表１−２】
2007504122.tif 000165
【０５４０】
【表１−３】
2007504122.tif 000166
【０５４１】
医薬製剤の実施例
上記に例示した化合物は、以下の一般例に従って医薬組成物に調剤することができる。
【０５４２】
実施例Ｉ：非経口組成物
注射による投与に好適な非経口医薬組成物を調製するには、式Ｉの化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解した後、０．９％滅菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を、注射による投与に好適な投与単位形態に組み込む。
【０５４３】
実施例ＩＩ：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するには、式Ｉの化合物１００ｍｇをラクトース７５０ｍｇと混合する。混合物を、経口投与に好適なハードゼラチンカプセルなどの経口投与単位に組み込む。
【０５４４】
以上の記載は本質的に例示および説明に関するものであり、本発明およびその好ましい実施形態を例示することを意図すると理解されたい。日常の実験法を通じて、本発明の精神から逸脱することなく行うことができる改変形態および変形形態が、当業者には認識されよう。したがって、本発明は、上記の記載ではなく、下記の特許請求の範囲およびその等価物により定義されるものとする。
【国際調査報告】
2007504122.tif 000173
2007504122.tif 000174
2007504122.tif 000175
2007504122.tif 000176