(57)【要約】  本発明は照射レーザーの操作方法に関し、レーザーパルス配列、または長さが異なるパルスが、適用の間に、記録された過渡応答の比較可能性が保持される様に修正される。【選択図】  図３ｅ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップを特徴とする、生物組織照射レーザーの操作方法：
-有限継続時間のレーザーパルス配列を適用すること（集中照射）であって、各場合に、各々が少なくとも１のパルスを含む、少なくとも２の時系列的に適用される部分パルス配列を含み、その場合に、
第１の部分パルス配列は、所定の、低パルスエネルギー水準から開始して、単調に増大するパルスエネルギーを持ち、また
第２の部分パルス配列は、前記第１のパルス配列の終値に近接する実質的に一定のパルスエネルギーを持ち、
-前記第１の部分パルス配列の適用の間、照射区域において任意の泡形成を検出すること、
-組織中に泡形成が検出されると直ちに前記第１のパルス配列を終結し、かつ、前記第２のパルス配列を開始すること。
【請求項２】
前記第２の部分パルス配列が複数のパルスを含み、そのパルスエネルギーが前記第１の部分パルス配列の終値より僅かに低いことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下のステップを特徴とする、生物組織照射レーザーの操作方法：
-一定のパルスエネルギーを伴う有限継続時間のレーザーパルス配列を適用すること（集中照射）であって、各場合に少なくとも３の時系列的に適用される部分パルス配列を含み、
その場合に第１の部分パルス配列は、単位時間あたりに適用される全エネルギーが所定の損傷閾値に達しない一定のパルス繰返し数を持ち、
第２の部分パルス配列は、前記第１の部分パルス配列のパルス繰返し数水準から開始して単調に増大するパルス繰返し数を持ち、
第３の部分パルス配列は、基本的に、前記第２のパルス配列の終値に近接するパルス繰返し数を持ち、
-前記第１および第２の部分パルス配列の適用の間、照射区域において任意の泡形成を検出すること、
-前記照射区域に泡形成が最初に検出されると直ちに前記第２のパルス配列を終結し、かつ、前記第３のパルス配列を開始すること。
【請求項４】
前記第１の部分パルス配列の間に泡形成を表示するテスト信号を、各照射区域に対して再較正することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記レーザーパルス配列が０．０５と５０マイクロ秒との間のパルス継続時間を持つことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
以下のステップを特徴とする、生物組織照射レーザーの操作方法：
-継続時間が５０マイクロ秒までの単一のレーザーパルスを適用することであって、その放射の最初の時間の間にそのパルスエネルギーが単調に増大し、それはその放射の第２の時間の間は実質的に一定に留まり、
-レーザーパルス放射の第１の時間の間に、照射された区域の生物組織における任意の泡形成を検出すること、
-組織中に泡形成が最初に検出されると直ちに、始動する所定の作用時間後に前記レーザーパルスを打ち切ること。
【請求項７】
以下のステップを特徴とする、生物組織照射レーザーの操作方法：
-制御可能な偏光器を用いて継続的に偏向された連続的に放射しているレーザービームを生物組織上の複数の照射区域に適用することであって、レーザービームの偏向は周期的に繰り返され、
-レーザー出力の単調な増加の間に、照射区域の各々において生物組織中の任意の泡形成を検出すること、
-組織中に泡形成が最初に検出されるや否や所定の作用時間にわたって前記レーザー出力を維持すること、
-特定の照射区域において泡形成が観察される限りは、各繰り返しの間に、各独立した照射区域の照射時間を短縮する様に前記偏向器を制御すること。
【請求項８】
放射されたレーザー輻射線が共振器の外部で、制御可能な減衰を受けることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
所定のレーザーパルスがＱ−スイッチレーザーに対して実行されるパルス波形チェックを被ることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
付随する相変化を泡形成検出のために検出することを特徴とする請求項１〜１０（原文のまま）のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
光学経路長（屈折率）に対する変化を介して干渉分光法的に泡形成を検出することを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレーザーの操作方法、詳しくは、例えば眼科医学において使用する、主請求項の前提部に従う線量測定制御を有する方法に関するが、一般的に生物組織の治療において使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科において、レーザーシステムは視覚鋭度（例えば角膜の擦過傷）の修正および網膜疾患の治療の両方に広く用いられている。レーザーは、眼球が可視光に対して透明の故に、この目的に対して好適である。
【０００３】
眼球の脈絡膜と網膜の間にある高度に有色素な単細胞層、「レチナール色素上皮（ＲＰＥ）」の機能障害の治療に関して特別な関心が存在する。高度に多機能性のＲＰＥは、とりわけ、光受容体の代謝、網膜の液体管理、およびロドプシン円板の食作用、視覚プロセスの異化生成物を支配する。加齢と共に、定常的な受容体再生の代謝最終生成物はＲＰＥ（とりわけリポフスチン）中に蓄積され、これは、この細胞層の継続的な機能低下をもたらす。
【０００４】
例えば、発症率が増加している老人性黄斑変性症（ＳＭＤ）は、工業国において、５０歳を超える人々の最も頻度が高い視覚喪失の原因である。フラミンガムアイの研究によると、５２歳から６４歳の間で２％、６５歳から７４歳の間で１１％、７５歳から８４歳の間で全人口の３分の１を上回る人々が影響を受けており、米国だけで、２０００年の患者数は４００万から１０００万人と推定された。２番目に頻度の高い視覚喪失の原因は糖尿病性網膜症（ＤＲ）であり、これは糖尿病の晩発性の帰結である。この病気の期間が長くなるに伴い、網膜の変化の頻度が上がり、３０年後にはこれは事実上１００％に上昇する。ヒトの年齢が上がるにつれて、ＳＭＤおよびＤＲの早期の、有効な、かつ注意深い治療の重要性が益々増大する。
【０００５】
レチナール色素上皮はＳＭＤまたはＤＲの発症に少なくとも関与している。何故なら、脈管化および浮腫はＲＰＥの周辺の領域に起こっており、これは、機能的に損なわれていないＲＰＥに伴って起こる筈がないからである。
【０００６】
基本的に、特に疾患の初期段階において、機能障害のＲＰＥに関するレーザー治療では問題は起こらない。標的である眼底の疾患領域は照射で明らかに硬化され、それに続く硬化領域の再生と横方向のＲＰＥ細胞の増殖の結果、損なわれていないＲＰＥが実質的に修復する良好な見通しがある。しかしながら、レーザー光の吸収により疾患のある細胞に致死的な温度を産生させることは、周辺の組織に潜在的に更なる損傷を生じさせ、特に、非再生性の光受容体の壊死および、それ故、永久的な視覚の喪失をもたらし得る。
【０００７】
定義によりＲＰＥ環境への損傷を回避する、選択的ＲＰＥ療法（ＳＲＴ）は、現在かなりの展開を経ており、近い将来における広範な治療方法としてそれ自身を確立する良好な見通しを持っている。しかしながら、これは、最適化された、容易に取り扱えるレーザーシステムが市販されることを前提としており、本発明はこのことに寄与することを意図している。
【０００８】
ＤＥ３９３６７１６Ｃ２（特許文献１）の提案によれば、吸収容量がより低いマトリクス中にある良好な吸収物質に選択的に影響を及ぼすためには、パルス化レーザー放射線の適用の様な、繰り返し照射が推奨される。複数の光パルスが速やかに連続して到達すると、標的材料の加熱が可能であり、これ以外の方法では、標的材料は、はるかに高エネルギーの単独パルスによって得られるのみであろう。しかしながら、エネルギー堆積の時分割は、同時に、物質中の熱およびエネルギーの移送機構の利用を許容し、その光により臨界的に加熱される領域は、標的構造の周辺領域に厳しく限定される。
【０００９】
この概念の現今のＳＲＴへの適用において、緑色スペクトル範囲において各場合１．７μｓのパルス持続時間および５２７ｎｍの波長において１００Ｈｚのパルス配列繰返し数を伴うおよそ３０レーザーパルスの集中照射、すなわちパルス配列が使用される。これらの処置パラメーターの、当然の、かつ数多くの変形も可能である。生物組織、特に眼底の温熱療法に関しては、数マイクロ秒のパルス持続時間が明白に推奨される。ほぼ一定のパルス出力を伴うこのようなレーザーパルスの産生は、ＤＥ４４０１９１７Ｃ２（特許文献２）に記載されている。ＲＰＥの強度の色素沈着（緑色スペクトル範囲の入射光のほぼ５０％がＲＰＥ細胞中の色素粒（メラノソーム）によって吸収される）の結果、対応する照射（パルス当たりおよそ６００ｍＪ／ｃｍ２）の場合、ＲＰＥ中が高温になり、強く加熱されたＲＰＥメラノソーム上で細胞内のミクロ気化をもたらす。
【００１０】
μｓの間現れた微小泡は、細胞の体積を増大させ、ほぼ確実に、最後にはそのＲＰＥ細胞の破裂と崩壊をもたらす。複数のパルスの適用により、細胞損傷に対する照射閾値は顕著に下がり得る。
【００１１】
射出された放射線の平均パルスエネルギーをセンサーを用いてモニターして、フィードバックによりそれを制御する、すなわち所定の値に制御する、眼の処置に関するレーザーシステムは、例えばＷＯ９１／１９５３９Ａ１（特許文献３）に記載されている。意図している健康な細胞の保護は、この様なシステムではその治療活性と同様殆ど確保されない。この様に、眼底処置に関連するレーザー治療に対する要件（例えば、レンズまたはガラス体の透明性、網膜の色素沈着）に関しては、患者間でかなりのばらつきがある。
【００１２】
研究結果は、ＲＰＥ効果を産生するために必要なパルスエネルギーは、個体内で１００％まで、個体間では更に程度が大きく変動することを示している。既存の実験は、パルスエネルギーはＲＰＥ損傷を産生するための閾値パルスエネルギーより２倍を超えて大きくなってはならないことを示している。何故なら、さもなければ、網膜に目に見える損傷が起こるからである。しかしながら、同じ理由からレーザーエネルギーに関して予め行われた選択はＲＰＥに影響を及ぼすには低すぎて、発明を役に立たなくしている。
【００１３】
ＲＰＥ損傷の結果の照合は、現在、臨床的条件下の処置の終了後のみに行うことができる。線量測定制御に関しては、眼底の蛍光血管造影は手術の後に行われる。この目的のために、色素（フルオレセインまたはＩＣＧ）が患者の血流中に注入され、脈絡膜から損傷を受けたＲＰＥを通って網膜へと拡散し、この様にして眼底蛍光写真の間、ＲＰＥ欠陥をはっきり区別する。しかしながら、この侵襲的なやり方は標準的な眼科の実務では実行できず、結果的に、現在、この療法は設備の整った診療所または大学の眼科病棟に限られている。特に、染料の分解に至るまで処置が不十分な結果となるため、処置の直接的な連続性があり得ず、またそれらの本来毒性の作用は長期にわたる治療を必要とする場合が多い。
このように、有効な、しかし保護的な処置に関して重要なことは、手術中における、組織に対する放射作用の連続的な観察である。
【００１４】
既述の、熱崩壊によるＲＰＥ細胞の破壊は、機械的変形に基づくＲＰＥ損傷の検出に関するＤＥ１９９３２４７７Ａ１Ｃ２（特許文献４）の基礎を形成する。直接ＲＰＥ破壊と関連する、照射されたＲＰＥ細胞が気泡を形成する間の短期間の膨張（ミクロ気化）は、音響的に測定可能であり処置レーザーの制御に使用される。泡形成の為に必要なパルスエネルギー閾値より低いと、物質応答は熱弾性的であり、再現性がある、すなわち、各入射パルスは、例えば圧力波を産生し、これは眼底から出発して、眼球を通り抜け、時間の関数としてトランスデューサ（例えば、コンタクトレンズ中の環状の圧電セラミック）により記録できる。
【００１５】
２つの、連続的に適用された同じパルスは、同じ物質部位に同じ圧力過渡応答を産生する。この圧力過渡応答の振幅は、パルスエネルギーが泡形成閾値未満に留まるなら、パルスエネルギーに対してほぼ線形である。
【００１６】
閾値を超えると、メラニン粒に対するミクロ気化の統計学の使用に起因して、パルス形状と適用される放射のエネルギーが一定であっても、圧力振幅は超比例的に上昇し、過渡応答の道筋は個々のパルスの間で変化する。このように、治療に有効なパルスエネルギーは正確に決定でき、かつ、ＲＰＥ細胞に作用するが、周辺領域には殆ど影響しないままである。
【００１７】
一方、患者の初期の治療は、レーザー集中照射の適用に続いてオンラインでミクロ気化を直接的に検出するために、光音響的な照合が極めて適していることを示している。現在までの情報は、その結果が、各場合に処置に続けて決定された、蛍光血管造影法により確立されたＲＰＥ漏洩に顕著に関連していることを示す。
【００１８】
その結果として得られる音響的過渡応答は、コンタクトレンズに一体化された音波トランスデューサの助けを借りて測定する。これは処置を損なわない。何故なら、いずれにせよ、眼球媒体の光屈折を補償するためにコンタクトレンズは必要だからである。音響信号を予備増幅し、ＰＣに伝送し、そして計算する。
【００１９】
集中照射の適用の結果は、１つの数字の形で直接表示され、まさに処置した点においてパルスエネルギーがＲＰＥ効果に対して十分であったか否かを直ちに執刀医に伝達する。十分でない場合、より高いパルスエネルギーで集中照射を再度適用することが直ちに可能である。
【００２０】
この手順の主な難点は、その複雑な方式にある。何故なら、執刀医はＲＰＥ効果が起きるまで、パルスエネルギーを増大させながら同じ領域を照射しなければならない可能性があるからである。これは、網膜上の適用区域の正確な位置の問題も引き起こす。エネルギー要件の測定と実際の治療照射の間に一定時間が経過した場合、例えば僅かな眼の動きでさえ、網膜の治療が異なる区域で起こる原因となり得る。同じ患者の眼球中でさえもＲＰＥ損傷に関するエネルギー要件が上述の様に不均質である結果として、これは治療の成功と付随する損傷の回避の両者に対して疑いを投げかけ得る。更に、網膜の照射された領域は、再び照射できない。何故なら、執刀医には、照射の結果から独立して照射適用区域は見えないし、眼球は、決して、数秒を超えて静止状態には留まらないからである。
【００２１】
網膜上のミクロ気化の光学的検出はＷＯ０１／９１６６１Ａ１（特許文献５）に記載されており、泡形成に伴い増加する処置レーザー光またはテストレーザー光の後方反射が使用される。
【００２２】
ＷＯ０１／９１６６１Ａ１（特許文献５）および既述のＤＥ１９９３２４７７Ａ１（特許文献６）のいずれにも、ＲＰＥ効果に関する閾値がその閾値に近接して部分的に広く変動する場合に、全網膜区域の治療を可能にする処置レーザーを制御するためのアルゴリズムまたは情報は提供されていない。選択的ＲＰＥ効果の為には、閾値近辺の照射が絶対必要であることは臨床的に示されている、さもなければ網膜の損傷が起こるからである。
【００２３】
本発明者による初期の研究結果は、個々の患者に対して、処置エネルギー閾値が２００から３５０μＪ／パルスの間であること、低閾値の領域では網膜損傷の閾値（効果の光学的視認性）が３００μＪであることを明らかにしている。この様に、ある領域で効果をもたらさないパルスエネルギーが、他の領域では目に見える網膜の損傷をもたらす。
【００２４】
それ故、深刻な副作用の危険を最小限にするため、ＲＰＥ損傷に関する閾値の直上での照射が可能な様に処置レーザーの制御を実行することが望ましい。照射する区域あたり複数の放射を適用することを回避すべきである。執刀医は、１度照射するだけで良く、また、所望のＲＰＥ効果が起こることを確信できる。
【特許文献１】ＤＥ３９３６７１６Ｃ２
【特許文献２】ＤＥ４４０１９１７Ｃ２
【特許文献３】ＷＯ９１／１９５３９Ａ１
【特許文献４】ＤＥ１９９３２４７７Ａ１Ｃ２
【特許文献５】ＷＯ０１／９１６６１Ａ１
【特許文献６】ＤＥ１９９３２４７７Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
それ故、本発明の課題は、照射レーザーの操作法を提供することであり、その方法において、適用に際し、レーザーパルス配列または種々のより長いパルスを、検出された過渡応答の比較可能性が維持される様に修正する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
この課題は、主請求項の特徴を持つ方法により解決される。従属請求項は、本発明の有利な展開態様を与える。
【００２７】
治療に有効なパルスエネルギーの探索の仕事は、もはや、独立して実行する必要は無い。処置が効果的であることは確実に保証できる。このことは、上述した結果をチェックするための方法が、高いコストを払わなければ、あるいは専門医が特別なレーザー制御の訓練を受けなければ実施できない場合に、各眼科の実務においてこの様な処置レーザーが広範に使用されるために特に重要である。
【００２８】
本方法により、機器に実装可能なレーザー制御プログラムに関する基礎を定式化する方法が提供される。線量制御を備えたレーザーを使用するのが有利であり、このレーザーは、照射された組織中に熱的に誘導された泡形成を検出し、かつレーザーを制御する目的で、その信号を使用するための装置を有する。泡形成検出装置は圧力トランスデューサであって良く、または圧力過渡応答検出装置として圧電性セラミック圧力センサーが備えられる。しかしながら、泡形成検出装置は光検出器であっても良い。
【００２９】
眼科用器具に適合する一体化小型ファイバー干渉計を備えるレーザーは特に適している。
【００３０】
照射された組織に適用されたレーザー出力を急速に低下させるための、かつレーザービーム経路中に設置された減衰装置は、検出された過渡応答と共に、比較できる条件を可能にする。
【００３１】
パルス配列または出力が段階的に増加する長いパルスを適用するための、レーザーの操作方法を提供するために、照射された組織上における任意のミクロ気化の検出、すなわち泡形成の検出が同時に存在しなければならない。これは、初期の泡形成の検出に引き続いて、第１の配列に比較して修正された少なくとも１回の更なるパルス配列の適用に作用する。部分配列、すなわち個々のパルスは、各場合において０．０５から５０マイクロ秒の間の持続時間を持たねばならず、また、適用された出力は、個々のパルスの持続時間またはそれらの配列繰返し数を変えることによって調節されねばならない。
【００３２】
これは、ある領域を照射することに関して、１）照射された組織上の任意のミクロ気化を同時に検出しながら、全体の領域を覆う、出力が増加する長いパルスを適用することによりレーザーを操作し、また、泡の形成を検出した際に異なる出力でパルスを終了させる、および、２）持続的なレーザービームを適用し、これは、照射された組織のミクロ気化を同時に検出し、また、適用が泡形成の閾値のわずか上で起きる様にレーザー出力を変調しながら、偏向装置を用いて組織表面の部分的な領域のみを覆う走査パターンを産生させる、という２つの可能性を生じさせる。
【００３３】
泡形成とそれに伴う変化を検出するためには、光学経路長（屈折率）に対する修正を介して、組織の反射率を干渉分光法的に検出する。検査している組織を、低出力のテスト光源、特に、治療的に有効なレーザーパルス配列の波長と顕著に異なる波長を持つレーザーで照らす。この際、検出器の上流の少なくとも１のカラーフィルターが処置光波長の検出を抑制する。
【００３４】
このテスト光ビームは処置光ビームに続けるのが有利である。
【００３５】
本発明は、ここに、当初は継続時間が有限のレーザーパルス配列を適用し（集中照射）、各々の場合に、各々が少なくとも１のパルスの、時系列的に適用される少なくとも２の部分パルス配列を含み、ここで第１の部分パルス配列は、所定の低いパルスエネルギー水準から出発して単調に増加するパルスエネルギーを有し、また、第２の部分パルス配列は前記第１のパルス配列の終値に近接する実質的に一定のパルスエネルギーを有する、照射レーザーの操作方法を提案する。照射区域における任意の泡形成は、第１の部分パルス配列の適用の間に検出されるべきであり、それが終結し、組織中に泡形成が検出されると直ちに第２のパルス配列が開始される。
【００３６】
しかしながら、部分パルス配列を使用することも可能であり、その場合は、継続時間が有限の３つの部分パルス配列を伴って作業が行われる様に、各場合に、各々が少なくとも１のパルスの、時系列的に適用される少なくとも３のパルス配列を含み、第１の部分パルス配列は生物組織を損傷するために必要なパルスエネルギー閾値より低い一定のパルスエネルギーを有し、第１の部分パルス配列のパルスエネルギー水準から出発する第２のパルス配列は単調に増大するパルスエネルギーを有し、第３の部分パルス配列は前記第２のパルス配列の終値に近接する実質的に一定のパルスエネルギーを有し、そして照射区域における生物組織中の任意の泡形成は前記第１および第２の部分パルス配列の適用の間に検出され、組織中の泡形成が最初に検出された際に第２のパルス配列の終結と第３のパルス配列の開始が起こるようにする。
【００３７】
第３の部分パルス配列は、パルスエネルギーが第２の部分パルス配列の終値よりわずかに低い複数のパルスを含むことができる。
【００３８】
別法として、部分パルス配列は、単位時間に適用される全エネルギーが生物組織を損傷することがない様に初期は一定のパルス繰返し数を持ち、第１の部分パルス配列のパルス繰返し数水準から出発する第２の部分パルス配列は単調に増加するパルス繰返し数を持ち、かつ、第３の部分パルス配列は第２のパルス配列の終値に近接するパルス繰返し数を基本的に持ち、その結果、照射された区域における生物組織中にある任意の泡形成の検出が第１および第２の部分パルス配列の適用の間に起こり、かつ、第２のパルス配列の終了と第３のパルス配列の開始が、組織中に泡形成が最初に検出されると直ちに起こる様にすることができる。
【００３９】
第１の部分パルス配列の間の泡形成を知らせるテスト信号の測定は各照射区域で再較正されるべきであり、また、レーザーパルス配列は０．０５から５０マイクロ秒の間のパルス持続時間を持つのが有利である。
【００４０】
しかしながら、制御可能な偏向装置を用いて生物組織上の複数の照射区域上へと連続的に偏向された、連続的に放射するレーザービームの適用の検出もある。このレーザービームの偏向は、もし、レーザー出力が単調に増加する間に、照射区域において生物組織中になんらかの泡形成が検出され、また、組織中に泡形成が最初に検出されると直ちに始動する所定の作用時間後にレーザー出力の低減があるなら、周期的に繰り返し可能である。
【００４１】
放射されたレーザーの出力は共振器の外で減衰されるか、または減衰を低減させて増やされる。この減衰は、例えば、偏光子の制御により行うことができる。
【００４２】
生物組織を照射するレーザーの操作方法は、パルス持続時間が５０マイクロ秒までで、パルスエネルギーが放射の第１の時間の間に単調に増大し、またその放射の第２の時間の間に実質的に一定のままである単一のレーザーパルスを適用し、引き続き、レーザーパルス放射の第１の時間の間に照射区域において生物組織中に形成する任意の泡を検出し、また、組織中に泡の形成が検出されると直ちに始動する所定の作用時間に続いてレーザーパルスを打ち切ることにより、行うこともできる。
【００４３】
レーザーパルスは、パルス波形の制御またはチェックができ、組織を通り抜け泡形成区域から発散する圧力過渡応答、または付随する組織の反射率の変化を記録することにより組織中の泡形成の検出を可能にする、Ｑ−スイッチレーザーで産生される。しかしながら、光学経路長（屈折率）への変化を用いて泡形成を干渉分光法的に検出することも可能であり、これは、調べる組織を、治療的に活性なレーザーの波長とは顕著にことなる波長を持つ低出力テスト光源、特にレーザーによって照らすことにより行うことができる。検出器の上流のカラーフィルターは処置光波長の検出を抑制することを意図している。
【００４４】
テスト光は、テスト光が照らす区域が処置光の照射区域に追随するように処置光の偏光器と同じ偏光器で偏向することが提唱される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
以下に、添付の図面と関連して、本発明を更に詳細に説明する。
図１は、眼球の光音響測定に関する一態様の概観図である。
図２は、曲線形の測定結果で、泡形成閾値エネルギーの下（Ａ）および上（Ｂ）における圧力過渡応答の重畳を示しており、時間をＸ軸に、任意単位の圧力をＹ軸に描いている（各場合３０点）。
図３ａは、パルス配列エネルギーを増大させることに関する一例である。
図３ｂは、パルス配列エネルギーを増大させることに関するもう一つの例である。
図３ｃは、検出時からは更なるパルスエネルギーの増大がない一例である。
図３ｅは、パルス間隙に対する変化に関する一例である。
図３ｆは、単一パルスの照射の一例である。
【００４６】
図１は、原理的に、本眼科的処置システムは３つの構成要素、すなわち、レーザー１０、組織中の照射作用を測定するための検出機器１２、および少なくとも１の、プログラムで制御できるマイクロプロセッサ１４、特にＰＣを含む評価および制御機器、並びに通常は検出器信号用の増幅器１６も含むことを示している。符号１８はスロットランプ、２０は光音響コンタクトレンズ、および２０は処置すべき眼球を指す。
【００４７】
具体的には、図１はチタン酸ジルコン酸鉛（ＬＺＴ）の圧電検出器１２による圧力過渡応答の測定を提供する。何故なら、この構造に関しては既に安全性認定が存在するからである。
【００４８】
原理的に、照射された組織中の泡形成の検出に関しては数多くの別法が考えられ、更に詳しくは純粋に光学的な方法が好ましい。従って、例えば泡形成の間に、追加の液／気相の界面が初めて現れた場合、組織の反射率に顕著な変化がある。これは、反射光強度を直接測定することにより確立することができ、処置レーザーと並行して低出力のテストレーザーの使用が好ましい。好ましくは、双方のレーザーは異なる波長を放射し、色選択性フィルターを用いて、組織には最小限しか吸収されないテスト光だけが検出装置（光受容器、例えばＣＣＤ）に到達する様にする。
【００４９】
別の可能性は泡形成の干渉法的な測定であり、この場合ＲＰＥ細胞層内のレーザー光通過時間を測定する。気泡の生成は層の屈折率を顕著に変化させる。典型的には３００μｍのＰＲＥ層の２つの界面から後方散乱された光は経路差を有し、この変化を干渉計で検出する。
【００５０】
以下、本発明の光音響的組織応答、すなわち記録可能な圧力過渡応答に説明を限定する。
【００５１】
図２（Ａ）および（Ｂ）は、それぞれ、レーザー集中照射の間に放射された３０の均一なレーザーパルスに関して記録された３０の圧力過渡応答の重畳を示す。パルスエネルギーが泡形成閾値未満の場合、全ての過渡応答は実質的に同じ経路（Ａ）を持つ。この理由は、照射下における組織の熱弾性的膨張であり、パルスの終結時に組織はその初めの状態に戻る。より高い、けれどもなおも閾値未満のパルスエネルギーを用いてもなお過渡応答経路に顕著な変化は無い。
【００５２】
測定された過渡応答の振幅をそれぞれパルスエネルギーで除し、その様にして、電気的なテスト信号を、異なるパルスエネルギーに関して規格化することが推奨される。しかしながら、もしパルスエネルギーが泡形成に関して十分なら、パルスが常に同じ外観（Ｂ）を持っていたとしても、気化の統計的な特質は、各場合に、個々のパルスの間で異なる過渡応答の経路をもたらす。集中照射の後、標準のコンピュータ解析を用いて、熱崩壊に起因するＲＰＥ損傷が存在しているかどうかを、テスト信号群の特徴から確立することが可能である。
【００５３】
同一の網膜区域に対する複数回のレーザー照射の適用を不要とするため、本発明のレーザーシステムは単一の集中照射の範囲内でパルスエネルギーを修正し、また増大させる様に設計されている。上述した信号の規格化の助けにより、エネルギーが異なる後続のパルスとの信号比較を、連続的なやり方で、またリアルタイムに、実行し、次のパルスが若干高いエネルギーを持つべきかどうかを決定するためにこれを使用することが可能である。必須の信号処理速度は、現代のＧＨｚプロセッサを考慮すれば最早問題にはならない。
【００５４】
パルスエネルギーの変化は、好ましくは、減衰装置内における処置光の共振器外減衰により実施される。従って、一般的に偏光されたレーザー輻射は、制御装置により調整可能な第２の偏光子とこれに続く固定された偏光ビームスプリッタにより、制御されたやり方で暗くできる。十分な切替え速度と精度を伴う電気的に切替え可能な偏光子は、例えばポッケルスセルが入手可能である。音響光学的変調器の使用も可能であり、これは、偏光とは独立したやり方で作動する。
【００５５】
ポンピング出力を調節することでパルスエネルギーを変化させるのは不利であることを、ここで再度強調しなければならない。何故なら、一般的にパルス波形にも影響を与えるからであり、それは複雑な電子技術によってのみ避けることができるからである。パルス波形を変えると、泡形成が存在しなくても、圧力過渡応答は各場合で異なる経路を有するであろう。
【００５６】
パルスエネルギーを測定事項（ミクロ気化が確認されたか否か）に適合させるためのやり方に関しては数多くの方策が考えられる。簡単のため、以下、信号の評価とエネルギーの調節は、各場合に２つの独立したパルスの間で起こると仮定する。これは、確かに本方法の好ましい遂行ではあるが、原理的には、個々のまたは単一のパルスに換えて適応サイクルあたりの完全なレーザー集中照射のマルチパルスの部分配列も考慮できる。
【００５７】
図３は、例としての、グラフ形式で、制御または調節の方策の選択肢を示す。図３ａ−ｅは、各々、繰り返されるパルス化照射を、図３ｆは単一のパルス照射を、図３ｇは走査による適用を図解する。図中の下向きの矢印（↓）は、各々、泡形成が検出された箇所のパルスに付した印であり、一方上向きの矢印（↑）は更なるミクロ気泡の測定が無い時点に付した印である。
【００５８】
単調に増大するレーザー出力の傾斜が追跡され、ミクロ気化が起きたときのみ終了することは、全方策に共通である。例えば方策Ａにおいて、気化を検出した後、治療作用を確実に起こさせるために、エネルギーが若干高めの更なるパルスを適用し、次いで集中照射を打ち切る。
【００５９】
方策Ｂは、泡閾値より下のより良い基本信号を見いだすため、複数の、低エネルギーパルス配列で開始し、それから、確実なやり方で閾値エネルギーを導出することが可能である。集中照射は気泡の最初の兆候で、控えめに終了する。すなわち方策Ｂは最大限の慎重を示している。
【００６０】
方策Ｃは最高の有効性を有し、ミクロ気化を伴う最初のパルスに同じエネルギーの一連の更なるパルスが続く。
【００６１】
方策Ｄは若干の更なる注意を要し、パルスエネルギーは閾値パルス（矢印）に続いて僅かに下げられる。これは、繰り返し照射の場合には、治療上の損傷は単一パルスの場合より低いパルスエネルギーで引き起こされ得るという所見に対応する。
【００６２】
方策Ｅにおいて、パルス出力は一定に保たれるが、平均出力はパルス配列繰返し数を増加させることにより増やされている。目標とされたやり方において、気化温度に導く残留パルスエネルギーはずっと小さくなる様に、ＲＰＥは若干加熱される。これに到達すると、パルス配列繰返し数は一定に保たれる。この解はその単純な器具により特に特徴付けられる。何故なら、制御されなければならないのは周波数発生器だけであり、しっかりとした高電圧の電子機器は要求されないからである。測定は、５００Ｈｚのパルス配列繰返し数までのパルス波形およびエネルギーは変化しないままであることを明らかにしている。
【００６３】
説明した方策は、ミクロ電子光学制御機器のコスト無しに導入でき、また選択可能なオプションとして並行にそこに格納でき、ボタンを押すことにより執刀医がポーリングできる。
【００６４】
更なる展開は、例えば図３ａ−ｄでは線形である、出力増大の方式に関連して存在できる。閾値エネルギーを超えさえしなければ、どの様な更なる増大仕様無しに、出力を幾何学的に上げる（例えば、各々５％の増大）ことも可能である。
【００６５】
方策ＣまたはＤを遂行する際に、各集中照射の間、気化閾値に到達した後に、そして特に処置の専門医による前もってプログラムされたセッティングに従って、同数の治療活性パルスを持つことも適切であり得る。
【００６６】
制御されたレーザーシステムの好ましい態様はＱ−スイッチレーザーを含み、これは活性化されると、パルス持続時間が数マイクロ秒の、パルスエネルギーが可変のパルス配列を放射する。１／２マイクロ秒は照射されたメラノソームの熱緩和時間にほぼ対応し、５０μ秒はほぼＲＰＥのそれに対応する、すなわち、緩和時間より短い適用時間の照射により産生された局所的な加熱は、隣接する組織の損傷を引き起こし得る顕著な温度上昇をもたらすことは無い。
【００６７】
従って、例えば５０μｓ続くような、より長い単一パルスでさえも、上記方策（図３ｆ）に従って、放射の間にパルス出力が増大するのみである場合、注意深い、保護用の治療効果をもたらすことができる。泡形成が起きた後すぐに長いパルスのスイッチを切ることが重要である。
【００６８】
本発明の他の態様は、連続波レーザー、すなわちｃｗレーザーを含み、その光は光音響偏向器を用いて制御されたやり方で偏向され、スキャン手法で網膜全体に導かれる。ここでスキャナーのスキャン速度は、網膜の各点における擬似パルス化光の繰返し速度を決定する。第２の、低出力テストレーザーの光は、その網膜上の衝撃点が処置レーザーのそれに直接追随する様に、変調器によって偏向される。処置レーザー出力は、後方散乱された処置光またはテスト光によって泡形成が検出できるまで、スキャンの間に増やされる。処置出力は、次いで、更なる泡形成が検出されないところまで、短時間後に再度下げられ、かつ、傾斜の増大が新たに開始する。
【００６９】
なお、可能な方策を図３ｇに示す。処置レーザーの発振におけるパルス出力は、フィードバックにより変調された不規則な鋸歯関数に結果的に対応する。明らかに、この構造の多数の他の変形が可能である。
【００７０】
上記の方法は、組織の気化の測定検出により、レーザー補佐温熱療法の場合、パルス化されたレーザー輻射が適用されるときに、特に眼底における、計画された組織損傷が起こることを保証する。同時に、繰り返しパルス化輻射の例を用いた提案された制御仕様（フローチャート図４）は、本レーザーシステムが必要な最小レーザー出力を自動的に探し、また使用することを保証する。同様のアルゴリズムは、単一パルス照射または走査型照射に関しても使用可能である。
【００７１】
レチナール色素上皮（ＲＰＥ）に応用される場合、これは、線量測定制御の目的とする執刀医の役割へ、いかなる能動的な干渉もすることなく、処置されるべきでない細胞、特に光受容体の損傷を回避する。
【００７２】
使用されるレーザーは、従って、照射された組織における、熱的に誘導された泡形成と付随する密度の揺動および反射率変化を検出するための機器によって制御された、時間制限レーザー光を放射するための線量測定制御部を備えている。この密度の揺動は、音波トランスデューサにより光音響的に検出できる。
【００７３】
圧電セラミック圧力センサーが特に適している。組織の反射率を修正して密度の揺動を検出するために、光ダイオードを用いて強度変化（屈折率）を光音響的に直接検出し、引き続き評価することが可能である。泡の増大は、光学経路長の変化を介して干渉分光法的に検出でき、これは眼からの迷光の抑制に有利であり、また、泡の大きさと伸長に関する追加の情報を提供する。
【００７４】
急速な出力制御のため、レーザービーム経路は、特に照射された組織に適用されたレーザー出力を急激に低下させるための、ビーム減衰装置を含むことが好ましい。別法として、かつ繰り返し照射の場合に、適用される平均出力はパルス配列繰返し数を介して変調できる。
【００７５】
パルス化レーザーを操作するための本発明の方法は、従って、以下を包含する：出力が段階的に増大するパルス配列を適用することおよび照射された組織上の任意のミクロ気化を同時に検出すること、並びに泡形成が最初に検出された時の出力と実質的に同じ出力で更にパルス配列を適用すること。好ましくは、全ての部分パルス配列は同じ長さであり、また、好ましくは、独立したパルスを含み、この部分配列または独立したパルスは、各々５０ナノ秒から５０マイクロ秒の間の持続時間を持つ。
【００７６】
線量測定制御を伴うレーザーは、泡形成検出のための光検出器も備えることができ、あるいは、一体化された干渉計を構築するための検出器列と光ガイドであっても良い。眼科用の機器に適合化された小型のファイバー干渉計が好まれる。
【００７７】
低出力テスト光源、特に治療活性のレーザーパルス配列の波長とは顕著に異なる波長を持つレーザーを用いて泡形成を検出するため、検査された組織を照らす際、処置光波長の検出は、検出器の上流のカラーフィルターを用いて抑制できる。
【００７８】
パルス配列の代わりに、照射された組織上の任意のミクロ気化を同時に検出しながら、連続的に出力が増大する長いパルスを用いることも可能であり、このパルスはミクロ気化の検出の際に終結される。
【００７９】
ｃｗレーザーの使用も可能であり、その光は、例えば光音響的偏向器の助けで制御されたやり方で偏向され、これは全体の網膜を覆って走査する様に導かれ、放射された光は実質的に鋸歯様に変形される。ミクロ気化は、好ましくは、処置レーザーの反射光、またはミクロ気化が影響を与える領域を照らす波長が異なるテストレーザーによって、光学的に行われる。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】眼球の光音響測定に関する一態様の概観図である。
【図２】曲線形の測定結果で、泡形成閾値エネルギーの下（Ａ）および上（Ｂ）における圧力過渡応答の重畳を示しており、時間をＸ軸に、任意単位の圧力をＹ軸に描いている（各場合３０点）。
【図３ａ】パルス配列エネルギーを増大させることに関する一例である。
【図３ｂ】パルス配列エネルギーを増大させることに関するもう一つの例である。
【図３ｃ】検出時からは更なるパルスエネルギーの増大がない一例である。
【図３ｄ】繰り返されるパルス化照射の一例である。
【図３ｅ】パルス間隙に対する変化に関する一例である。
【図３ｆ】単一パルスの照射の一例である。
【図３ｇ】走査による適用を図解で示す。
【図４】提案された制御仕様（フローチャートを示す。
【符号の説明】
【００８１】
１０    レーザー
１２    検出機器
１４    マイクロプロセッサ
１６    増幅器
１８    スロットランプ
２０    光音響コンタクトレンズ
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【国際調査報告】
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