(57)【要約】  有効成分の経口投与のための剤形の製造方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
出発ペレットが、有効成分と崩壊剤と場合により他の製剤学的に認容性の賦形剤とを含有する層で積層されて成るペレット剤であって、該層が、有効成分と場合により他の製剤学的に認容性の賦形剤とを含有する崩壊剤の懸濁液を出発ペレット上に噴霧することによって形成されているペレット剤。
【請求項２】
請求項１記載のペレット剤であって、崩壊剤がデンプンであるペレット剤。
【請求項３】
請求項１記載のペレット剤であって、出発ペレットが、セルロース、スクロース、デンプン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの群から選択される材料を基礎とするペレット剤。
【請求項４】
請求項１記載のペレット剤であって、出発ペレットの粒度が、０．２５〜１．４ｍｍ、好ましくは０．４〜１．３ｍｍ、殊に好ましくは０．６〜１．０ｍｍの範囲であるペレット剤。
【請求項５】
請求項１記載のペレット剤であって、デンプンが、トウモロコシ（又はメイズ）デンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン及びコメデンプンの群から選択されるペレット剤。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項記載のペレット剤であって、デンプンが、α化デンプン及び、特にα化されたトウモロコシ（又はメイズ）デンプンであるペレット剤。
【請求項７】
請求項６記載のペレット剤であって、デンプンが、部分的にα化されたデンプンであるペレット剤。
【請求項８】
請求項１記載のペレット剤であって、デンプンの量（他の随意の被覆を含まない活性ペレットコアに対する質量％）が、０．５〜５％の範囲、１．０〜４．０％の範囲、又は２．０〜３．５％の範囲であるペレット剤。
【請求項９】
請求項１記載のペレット剤であって、有効成分が、酸不安定性のプロトンポンプインヒビター、酸不安定性のプロトンポンプインヒビターと塩基との塩及び酸不安定性のプロトンポンプインヒビターと塩基との塩の水和物の群から選択されるペレット剤。
【請求項１０】
請求項９記載のペレット剤であって、プロトンポンプインヒビターが、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物（＝パントプラゾール×１．５Ｈ２Ｏ）、（−）−パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、（−）−パントプラゾールマグネシウム、パントプラゾールマグネシウム、（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物及びパントプラゾールマグネシウム二水和物の群から選択されるペレット剤。
【請求項１１】
請求項９記載のペレット剤であって、ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースがバインダーとして存在するペレット剤。
【請求項１２】
請求項９記載のペレット剤であって、塩基性で生理学的に許容される無機化合物が存在するペレット剤。
【請求項１３】
請求項１２記載のペレット剤であって、薬理学的に許容される弱酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は土類金属塩又はアルカリ土類金属又は土類金属の薬理学的に許容される水酸化物又は酸化物が、塩基性で生理学的に許容される無機化合物であるペレット剤。
【請求項１４】
請求項１３記載のペレット剤であって、炭酸ナトリウムが、塩基性で生理学的に許容される無機化合物であるペレット剤。
【請求項１５】
有効成分と一緒に、１種以上の製剤学的に認容性の賦形剤を含有する経口剤形であって、請求項１から１４までのいずれか１項記載のペレット剤を含む経口剤形。
【請求項１６】
請求項１５記載の経口剤形であって、その剤形が、カプセル剤もしくは錠剤又は一次包装材料中に疎充填されたペレット剤の群から選択される経口剤形。
【請求項１７】
請求項１５記載の剤形であって、ノンパレルペレット剤形の固体剤形である剤形。
【請求項１８】
請求項１５記載の剤形であって、中性条件又はアルカリ性条件で可溶性の腸溶層と少なくとも１つの中間層（副被覆層）とを含有する遅延放出剤形である剤形。
【請求項１９】
請求項１５記載の剤形であって、パントプラゾールマグネシウム二水和物又は（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物が、有効成分として存在する剤形。
【請求項２０】
ペレットコアと中間層と腸溶層とを有するペレット剤形の請求項１９記載の剤形であって、該ペレットコアが、スクロース出発ペレットと有効成分とデンプンと場合により他の賦形剤とから形成されている剤形。
【請求項２１】
請求項２０記載の剤形であって、デンプンが、α化デンプンである剤形。
【請求項２２】
請求項２１記載の剤形であって、α化デンプンが、（部分的に）α化されたトウモロコシデンプンである剤形。
【請求項２３】
ペレットコアと中間層と腸溶被覆とを有する請求項１５記載の剤形であって、該ペレットコアが、スクロース出発ペレットとパントプラゾールマグネシウム二水和物又は（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物と炭酸ナトリウムとＰＶＰ２５とα化デンプンとドデシル硫酸ナトリウムとから形成されており、該中間層が、ＨＰＭＣとＰＶＰ２５と二酸化チタンと酸化鉄黄とから形成されており、かつ該腸溶被覆が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄとトリエチルシトレートとから形成されている剤形。
【請求項２４】
請求項２３記載の剤形であって、スクロース出発ペレットが、パントプラゾールマグネシウム二水和物又は（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物と炭酸ナトリウムとＰＶＰ２５とα化デンプンとドデシル硫酸ナトリウムとからなる層で積層されている剤形。
【請求項２５】
請求項１５記載の剤形であって、パントプラゾールのマグネシウム塩５〜１００ｍｇを含有する剤形。
【請求項２６】
請求項２５記載の剤形であって、パントプラゾール（遊離酸）１０、２０、４０、５０、８０又は１００ｍｇに相当するパントプラゾールのマグネシウム塩の量を含有する剤形。
【請求項２７】
請求項２５記載の剤形であって、パントプラゾール（遊離酸）４０ｍｇに相当するパントプラゾールのマグネシウム塩の量を含有する剤形。
【請求項２８】
請求項１記載のペレット剤を、有効成分と場合により他の賦形剤とを含有する崩壊剤の懸濁液を出発ペレット上に噴霧し、そして該ペレットを乾燥させることによって製造する方法。
【請求項２９】
請求項２７記載の方法であって、デンプンが、α化デンプンである方法。
【請求項３０】
請求項２８記載の方法であって、α化デンプンが、α化されたトウモロコシデンプンである方法。
【請求項３１】
請求項２９又は３０記載の方法であって、懸濁液が、崩壊剤と有効成分との水性懸濁液である方法。
【請求項３２】
請求項１５記載の剤形を、α化デンプンの他にパントプラゾールのマグネシウム塩と炭酸ナトリウムとドデシル硫酸ナトリウムとバインダーとしてのＰＶＰとを含有する水性懸濁液を出発ペレット上に噴霧し、該ペレットを乾燥させ、そのペレットを副被覆と腸溶被覆とで積層し、適切であれば流動促進剤と混合し、そしてカプセル中に充填することによって製造する方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法であって、腸溶被覆を、副被覆での積層後の乾燥を繰り返した後に付加する方法。
【請求項３４】
請求項３３記載の方法であって、流動床装置中で実施する方法。
【請求項３５】
請求項１５記載の剤形を、α化デンプンの他にパントプラゾールのマグネシウム塩と炭酸ナトリウムとドデシル硫酸ナトリウムとバインダーとしてのＰＶＰとを含有する水性懸濁液を出発ペレット上に噴霧し、該ペレットを乾燥させ、そのペレットを副被覆と腸溶被覆とで積層し、適切であればプラセボペレット及び流動促進剤と混合し、そして箔袋中に充填することによって製造する方法。
【請求項３６】
請求項２４記載の剤形であって、層厚が、８０〜１４０μｍ、９０〜１３５μｍ、９５〜１３０μｍ、１００〜１２５μｍである剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術の分野に関し、かつ有効成分を含有する崩壊剤の懸濁液を出発ペレット上に噴霧することによる有効成分を含有するペレット剤の製造方法を記載している。また本発明は、かかる方法によって得られたペレット剤及び剤形に関する。
【０００２】
従来技術
一般に、医薬技術において、有効成分と幾つかの賦形剤との混合物を造粒するために、デンプン、特にα化デンプンを崩壊剤として、この目的のために懸濁液で又は乾燥物質として使用することは公知である。また一般に、ノンパレル粒子を製造するためにデンプンを乾燥状態で使用することも公知である。ＷＯ９８／５２５６４号は、例えば、ノンパレルのシードを、遠心コーター中で、実薬と、スクロースと、トウモロコシデンプンと、タルクとから構成される粉剤で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を噴霧しつつ被覆することを開示している。
【０００３】
また一般に、有効成分の経口剤形を、造粒液としてデンプンの懸濁液を用いて製造することも公知である。
【０００４】
ＥＰ１１０８４２５号は、置換ベンゾイミダゾールを含有する多単位医薬調剤に関する。該調剤は、ベンゾイミダゾールと賦形剤とを、その配合物の脱凝集をして有効成分の解離を可能にするのに適した割合で混合して含有する活性層で不活性コアが被覆されたペレット調剤である。その活性層はまた、厳密にポリマーの性質の隔離層で被覆され、この層はまた腸溶層で被覆されている。
【０００５】
ＥＰ７７３０２５号は、酸不安定性のベンゾイミダゾール化合物を含有する経口医薬調剤であって、球状不活性コアを、ベンゾイミダゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロースとタルクとで被覆することにより形成された核、前記核上に配置されたヒドロキシプロピルメチルセルロースと二酸化チタンとタルクとにより形成された不活性被覆、前記被覆上に配置された共重合されたメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルとトリエチルシトレートとタルクとを含有する腸溶被覆を含有する外層を有する経口医薬調剤に関する。
【０００６】
ＵＳ６１２３９６２号は、ベンゾイミダゾール化合物と塩基性無機塩安定化剤と添加剤との混合物で被覆されたノンパレルを有する顆粒に関する。
【０００７】
ＵＳ６３４６２６９号は、酸感受性薬を含有する経口製剤の製造方法において、少なくとも以下の工程：
少なくとも安定化剤と溶剤と酸感受性薬又はその製剤学的に認容性の塩とを含有する溶液又は懸濁液を、１種以上の賦形剤から作製したコア上に散布する工程、及び次いで
該コアを乾燥させて、コア上に有効成分層を作製する工程
を含む方法に関する。また、前記方法によって製造された経口製剤も開示されている。
【０００８】
ＵＳ５３８５７３９号は、糖とデンプンとからなる中性コアを含有するオメプラゾール微小顆粒の安定な製剤であって、オメプラゾールをマンニトール中に実質的に等量で希釈した希釈物からなる活性層を含有することを特徴とする製剤に関する。
【０００９】
ＷＯ９９／４８４９８号は、抗潰瘍活性を有するベンゾイミダゾールと崩壊剤と界面活性剤とを主に１種以上のグリセロールと脂肪酸とのエステルからなるメルトコーティング物質のマトリクス中に有する層で被覆された不活性コアと、隔離層と、腸溶被覆層とを有する顆粒を含有する経口医薬製剤及びベンゾイミダゾール含有層の製造のためにメルトコーティング技術を用いる前記製剤の製造方法に関する。
【００１０】
ＷＯ９７０２０２０は、ペレット剤形又は錠剤形のパントプラゾールの経口医薬組成物であって、パントプラゾールが少なくとも部分的に遅延放出形である医薬組成物に関する。
【００１１】
ＷＯ２００４／０９８５９４号は、パントプラゾールのマグネシウム塩の経口投与のための剤形に関する。
【００１２】
ＷＯ２００４／０９８５７７号は、（Ｓ）−パントプラゾールのマグネシウム塩の経口投与のための剤形に関する。
【００１３】
発明の開示
ここで驚くべきことに、有効成分を含有する崩壊剤の懸濁液を出発ペレット上に噴霧することによって、有効成分の改善された放出プロフィールを有する有効成分が積層されたペレットコアが得られることが判明した。これらのペレットコアは、従来製造されたペレットコアと比較して、特に迅速でかつ高められた有効成分の放出を示す。
【００１４】
従って、本発明は、出発ペレットが、有効成分と崩壊剤と場合により他の製剤学的に認容性の賦形剤とを含有する層で積層されたペレット剤に関する。
【００１５】
本発明によれば、前記層は、有効成分と場合により他の製剤学的に認容性の賦形剤とを含有する崩壊剤の懸濁液を出発ペレット上に噴霧することによって形成される。
【００１６】
出発ペレット（本願では、シードペレット又はノンパレルシードとも呼ぶ）は、本発明による噴霧工程で出発粒子として使用できるが、これらは、医薬技術において当業者に公知の材料、例えばセルロース、スクロース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を基礎とするものであり、その際、スクロースとデンプンが好ましい材料である。シードペレットの粒度は、有利には０．２５〜１．４ｍｍ、好ましくは０．４〜１．３ｍｍ、殊に好ましくは０．６〜１．０ｍｍの範囲である。
【００１７】
本発明による崩壊剤は、任意の好適な崩壊剤、例えばデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモジェル（primojel）又は崩壊剤の混合物であってよい。特に、デンプンを崩壊剤として使用することが好ましい。本発明により崩壊助剤として使用されるデンプンは、好ましくは、トウモロコシ（又はメイズ）デンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン及びコメデンプン、有利にはα化デンプン、特にα化トウモロコシ（又はメイズ）デンプン（例えばＳｔａｒｃｈ１５００（登録商標）又はＳｔａｒ−Ｘ（登録商標））の群から選択される。本発明の関連では、用語α化デンプンは、また部分的にα化されたデンプンも含む。本来のデンプンを、そのデンプン懸濁液をα化温度より高温で加熱した後に使用することもできる。
【００１８】
デンプンの量（他の随意の被覆を含まない活性ペレットコアに対する質量％）は、有利には０．５〜５％の範囲、特に有利には１．０〜４．０％の範囲、最も有利には２．０〜３．５％の範囲である。この関連において、活性ペレットコアは、有効成分とデンプンと場合により他の製剤学的に認容性の賦形剤との層で積層された出発ペレットからなる本発明の関連でのペレット剤を指す。
【００１９】
有利には、水性懸濁剤が使用される。出発ペレット上への噴霧のために使用される有効成分を含有する懸濁液中のデンプンの濃度は、有利には０．５〜５％、特に有利には１．０〜３．０％の範囲の、噴霧する懸濁液に対する質量％である。
【００２０】
使用される崩壊剤、特にデンプン、α化デンプン又は部分的にα化されたデンプンの平均粒度（適当な方法によって測定される）は、有利には１０〜２００μｍ、特に有利には４０〜１２０μｍ、最も有利には６０〜１００μｍの範囲である。
【００２１】
崩壊助剤としてのデンプンの割合（完成した剤形に対する質量％）は、有利には０．５〜５．０％、最も有利には１．０〜３．０％である。
【００２２】
ペレットコアは、更なる賦形剤、例えばバインダー、安定化剤、更なる崩壊剤、界面活性剤及び湿潤剤を含有してよい。
【００２３】
有効成分を含有する崩壊剤（特にα化デンプン）の懸濁液を出発ペレット上に積層するのに使用できる好適なバインダーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ゼラチンであり、その際、ＰＶＰが好ましい。本発明によりバインダーとして使用されるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の分子量は、２０００〜１５０００００の範囲であってよい。一実施態様では、ＰＶＰ９０（平均分子量約１００００００〜１５０００００）又は６０００００〜７０００００の範囲のＰＶＰが有利であると述べることができる。本発明のもう一つの実施態様において、ＰＶＰは、低い平均分子量を有する水溶性のＰＶＰであり、それは有利には剤形中でバインダーとして使用される。本発明の関連では、低い平均分子量とは、平均分子量３０００００未満、有利には１０００００未満、特に有利には７００００未満、殊に有利には６００００未満、最も特に有利には４００００未満を有するＰＶＰを指す。挙げることができる例は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ１２ＰＦ（分子量２０００〜３０００）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ１７ＰＦ（分子量７０００〜１１０００）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５（分子量２８０００〜３４０００）及びＫｏｌｌｉｄｏｎ３０（分子量４４０００〜５４０００）であり、その際、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５が好ましい。
【００２４】
該ペレットコア中で使用できる湿潤剤又は界面活性剤は、有利には、合成界面活性剤（例えばポリソルベート、Ｓｐａｎ類、Ｂｒｉｊ）、脂肪酸の硫酸塩及びスルホン酸塩（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、非イオン系界面活性剤（例えばポロキサマー）及び脂肪酸のグリセロールエステルを指す。有利な一実施態様では、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）が存在する。
【００２５】
バインダーの他に、他の補助物質、特に滑沢剤及び非付着性剤並びに他の崩壊助剤を、ノンパレルペレットコアの製造で使用する。挙げることができる滑沢剤及び非付着性剤の例は、高級脂肪酸及びそれらのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸カルシウムである。もう一つの好適な滑沢剤は、タルクである。好ましいとして挙げることができる、他の好適な崩壊助剤、特に化学的に不活性な剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００２６】
もう一つの実施態様では、本発明は、本発明によるペレットの製造方法において、有効成分及び場合により他の賦形剤を含有する崩壊剤の懸濁液を出発ペレット上に噴霧することを含む方法に関する。有利には、こうして得られた積層ペレットを引き続き乾燥させ、そして更に加工して、剤形とすることができる。
【００２７】
もう一つの実施態様では、本発明は、本発明によるペレット剤の製造方法において、有効成分及び場合により他の賦形剤を含有するデンプンの懸濁液を出発ペレット上に噴霧することを含む方法に関する。有利には、こうして得られた積層ペレットを引き続き乾燥させ、そして更に加工して、剤形とすることができる。
【００２８】
本発明による有利な一実施態様では、ペレット剤は、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンの溶液をスクロース出発ペレット上に噴霧することにより予備隔離層を適用することによって得ることができる。引き続き、崩壊助剤としてのデンプンと水中の有効化合物（有効成分濃度１０〜２０％）及び場合により他の賦形剤の懸濁液を適用することができる。
【００２９】
本発明による有利な一実施態様では、デンプンと有効成分との水性懸濁液であってバインダー（溶解された形）及び場合により他の賦形剤を含有する水性懸濁液を出発ペレット上に噴霧する。
【００３０】
噴霧工程は、当該技術分野で知られた方法に従って、有利には流動床装置（有利にはＷｕｒｓｔｅｒ法で）又は従来の遠心被覆パン中で実施される。
【００３１】
本発明によるペレット剤を、更に加工して、剤形、特に経口剤形、例えばカプセル剤又は錠剤とすることができ、又は該ペレット剤を、一次包装材料（例えばアルミニウムパウチ）中に疎充填することができる。
【００３２】
有効成分は、如何なる種類のものであってもよい。本発明による一実施態様では、有効成分は、水中に低い溶解度を有し、それにより噴霧工程のために有効成分の水性懸濁液を提供することができる。
【００３３】
懸濁された有効成分の平均粒度（適当な方法で測定される）は、０．５〜６０μｍ、特に有利には１．０〜２５μｍ、最も有利には１．０〜１５μｍの範囲である。該有効成分を、好適な方法（例えば粉砕又は超微粉砕）によって加工して、所望の粒度を提供することができる。
【００３４】
本発明による一実施態様では、有効成分は、酸不安定性のプロトンポンプインヒビターである。本発明の範囲内の、挙げることができる酸不安定性のプロトンポンプインヒビター（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼインヒビター）は、特に置換されたピリジン−２−イル−メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号、ＥＰ−Ａ−０１８４３２２号、ＥＰ−Ａ−０２６１４７８号及びＥＰ−Ａ−０２６８９５６号に記載されるものである。挙げることができる例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）及び２−｛［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【００３５】
更なる酸不安定性のプロトンポンプインヒビター、例えば置換されたフェニルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、シクロヘプタピリジン−９−イルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又はピリジン−２−イルメチルスルフィニルチエノイミダゾールは、ＤＥ−Ａ−３５３１４８７号、ＥＰ−Ａ−０４３４９９９号及びＥＰ−Ａ−０２３４４８５号に開示されている。挙げられる例は、２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）及び２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾール）である。
【００３６】
該酸不安定性のプロトンポンプインヒビターは、キラル化合物である。用語、酸不安定性のプロトンポンプインヒビターは、また、酸不安定性のプロトンポンプインヒビターの純粋なエナンチオマーと、それらの任意の比率の混合物を含む。例として挙げることができる純粋なエナンチオマーは、５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）及び（−）−パントプラゾールである。
【００３７】
国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号は初めて、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをそれらの光学対掌体に分割することを可能にする化学的方法を記載している。例として製造されたものとして挙げられる化合物は、とりわけ（＋）−及び（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（＋）−及び（−）−パントプラゾール］という化合物である。国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号は、ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの光学対掌体、すなわち（＋）−及び（−）−エナンチオマー又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーが胃腸疾患の治療のための医薬品において有効化合物として使用されると言及している。該有効化合物の適用方法及び投与方法に関しては、とりわけ欧州特許第１６６２８７号明細書が参照されている。
【００３８】
国際特許出願ＷＯ９４／２４８６７号及びＷＯ９４／２５０２８号は、ヒトにおける胃疾患の治療のための化合物（−）−及び（＋）−パントプラゾールの使用を特許請求の範囲としている。各立体異性体は、それぞれの他の立体異性体に比して医学的利点を有すると言われている。また幾つかの可能な種々の立体異性体の塩が記載に挙げられ、特にナトリウム塩が有利である。
【００３９】
国際特許出願ＷＯ９７／４１１１４号は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのマグネシウム塩の特定の製造方法を記載している。とりわけ、パントプラゾールのマグネシウム塩の製造も例として記載されている。指摘された分析データによれば、製造された塩は、無水形のパントプラゾールマグネシウムである。
【００４０】
国際特許出願ＷＯ００／１０９９５号は、パントプラゾールのマグネシウム塩の二水和物を記載している。パントプラゾールのマグネシウム塩の二水和物が、とりわけパントプラゾールそれ自身又はパントプラゾールナトリウムセスキ水和物と比較して改善された安定性特性を有することが開示されている。
【００４１】
国際特許出願ＷＯ０４／０１３１２６号は、（−）−パントプラゾールマグネシウム及びそれらの水和物並びにこれらの化合物を含有する医薬品に関する。
【００４２】
酸不安定性のプロトンポンプインヒビターはここではそのまま、又は有利にはそれらの塩基との塩の形で存在する。挙げることができる塩基との塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩であり、所望であれば、酸不安定性のプロトンポンプインヒビターと塩基との塩は水和物形で存在してもよい。酸不安定性のプロトンポンプインヒビターと塩基との塩のかかる水和物は、例えばＷＯ９１／１９７１０号に開示されている。
【００４３】
挙げることができる特に有利な酸不安定性のプロトンポンプインヒビターは、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ２Ｏ）、（−）−パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、（−）−パントプラゾールマグネシウム、パントプラゾールマグネシウム、（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物、パントプラゾールマグネシウム二水和物、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム及びエソメプラゾールである。
【００４４】
パントプラゾールは、化合物の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールについてのＩＮＮ（国際一般名称）である。パントプラゾールのマグネシウム塩は、化学的化合物であるマグネシウム ビス［５−［ジフルオロメトキシ］−２−［［３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド］である。本発明の関連では、パントプラゾールマグネシウム塩は、水和物形（例えば一水和物、セスキ水和物又は二水和物）で存在してもよい。本発明の関連で特に有利な水和物は、化学的名称でマグネシウム ビス［５−［ジフルオロメトキシ］−２−［［３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド］二水和物を有するパントプラゾールのマグネシウム塩の二水和物である。パントプラゾールのマグネシウム塩の合成は、例えば国際特許出願ＷＯ９７／４１１１４号に記載され、そしてパントプラゾールのマグネシウム塩の二水和物の合成は、国際特許出願ＷＯ００／１０９９５号に記載されている。
【００４５】
遅延放出形として得られるパントプラゾールマグネシウムペレット剤は、長期型挙動を有するが、インビトロでの完全な解離挙動は有さないことが判明している。（部分的に）α化されたデンプン（例えばＳｔａｒｃｈ１５００（登録商標）を、懸濁液で他の製剤学的に認容性の賦形剤と一緒に、シードをパントプラゾールのマグネシウム塩で積層する間に使用することによって、解離挙動を意想外に改善することができた。ノンパレルペレット剤からの薬剤放出の増大は、複数の工程による水溶性の中間層での被覆と腸溶被覆との後に明白である。
【００４６】
また驚くべきことに、崩壊助剤としてのα化デンプンを懸濁液で含有するパントプラゾールマグネシウム塩用の経口剤形は、当該技術分野で知られたパントプラゾールマグネシウム塩用の経口剤形と比較して、有効成分についての安定性及び顕著に改善された放出プロフィールを示すことが判明した（実施例を参照のこと）。
【００４７】
従って、本発明は、パントプラゾールマグネシウム塩の経口投与用の剤形であって、前記のノンパレルペレット剤を、パントプラゾールマグネシウム塩の治療学的に有効量で、α化デンプン及び１種以上の他の好適な医薬賦形剤と一緒に含有するカプセル剤又は錠剤を有する剤形に関する。
【００４８】
酸不安定性のプロトンポンプインヒビターに関して、有利な剤形は、多粒子形、例えばカプセル中の複数のペレット剤又は多単位製錠された剤形（例えばＷＯ９６／０１６２３号に開示される）であり、その際、該剤形は、有利には、パントプラゾールマグネシウム塩が、最適な有効成分プロフィールが得られ、ひいては最適な作用プロフィールが得られるように放出され、又は身体に効率的に利用できるように設計されている。好適な剤形は、例えばＥＰ−Ａ−０５１９３６５号、ＥＰ−Ａ−０２４４３８０号、ＥＰ−Ａ−１２１３０１５号、ＥＰ−Ａ−１１０５１０５号、ＥＰ−Ａ−１０３７６３４号、ＥＰ−Ａ−１１８７６０１号及びＥＰ−Ａ−１３４１５２８号に開示されている。
【００４９】
酸不安定性のプロトンポンプインヒビターに関して、本発明の経口剤形は、有利には、有効成分の放出性が変更された、特に有効成分の遅延放出性を有する剤形である。特に好ましいのは、腸溶被覆剤形であって、酸性条件下で安定であり有効成分を放出しないが、中性条件及び、特に腸のアルカリ性媒体中で迅速に溶解する少なくとも１つの腸溶被覆層を有する剤形である。更に有利な一実施態様では、本発明による剤形は、腸溶被覆層の他に、１つ以上の中間層（副被覆層（subcoating layer））を含有する。もう一つの実施態様では、本発明による剤形は、少なくとも１つの腸溶被覆層を有するが、中間層を含有しない。
【００５０】
高く着色された分解生成物をももたらす、経口組成物についての中性環境及び、特に酸性環境における大きな分解傾向のため、一方では、プロトンポンプインヒビターをアルカリ性環境に保つことが好ましく、そして他方では、該インヒビターを酸への暴露から保護することが好ましい。一般に、酸不安定性の有効成分を含有し、胃を通過した後に腸内のアルカリ性媒体中に迅速に溶解する腸溶被覆を有する被覆錠剤又はペレット剤が知られている。パントプラゾールの場合に、これは非常に酸不安定性であるが、パントプラゾールをタブレットコア又はペレット中でそのアルカリ性塩の形で、かつ有利にはアルカリ性物質と一緒に加工することが好ましい。腸溶被覆のために適した物質は、遊離カルボキシル基を有するため、前記腸溶被覆は内部でアルカリ性の環境のために内側から部分的に又は完全に分解されず、かつ前記有利カルボキシル基が活性成分の分解を促進するという問題を引き起こす。従って、腸溶被覆とアルカリ性の錠剤コア又はペレット剤コアとの間を封止する中間層（副被覆）を設けることが好ましい。ＥＰ−Ａ−Ｏ２４４３８０号は、活性成分をアルカリ金属化合物又はアルカリ金属塩と一緒に含有するコアを、水溶性であるか又は水に急速に崩壊しかつ酸性でなくかつ製剤学的に認容性の物質である少なくとも１つの層で被覆し、その後で腸溶層を適用することを提案している。
【００５１】
前記の１つ以上の中間層は、ｐＨ緩衝区域として機能し、この区域内では外側から内側に向かって拡散する水素イオンはアルカリ性のコアから拡散するヒドロキシルイオンと反応することができる。前記中間層の緩衝能力を高めるために、１つ以上の中間層内へ緩衝物質を混入することが提案される。実際には、前記方法によって、かなり安定な組成物を得ることができる。
【００５２】
従ってまた、本発明は、酸不安定性のプロトンポンプインヒビターを治療学的に有効量でデンプン及び１種以上の他の医薬賦形剤と一緒にアルカリ性のペレットコア中に含有するノンパレルペレット剤と、少なくとも１つの中間層（副被覆）と、中性ｐＨ値の存在で小腸で可溶な外側腸溶層（胃酸耐性被覆）との経口剤形に関する。
【００５３】
もう一つの実施態様では、本発明は、また、酸不安定性のプロトンポンプインヒビターを治療学的に有効量でデンプン及び、特にα化デンプン及び場合により１種以上の他の医薬賦形剤と一緒にアルカリ性のペレットコア中に含有するノンパレルペレット剤と、少なくとも１つの中間層（副被覆）と、中性ｐＨ値の存在で小腸で可溶な外側腸溶層（胃酸耐性被覆）との経口剤形に関する。
【００５４】
本発明の一実施態様では、該経口剤形は、多単位製錠された剤形であって、パントプラゾールマグネシウム塩とデンプン（特にα化デンプン）と場合により他の賦形剤とを含有する本発明によるペレット剤を基礎とする個別に腸溶被覆で積層された単位を有する剤形である。
【００５５】
本発明による酸不安定性のプロトンポンプインヒビター用に該剤形中で使用できる更なる好適な医薬賦形剤は、バインダー、崩壊剤あるいは滑沢剤及び放出剤のような医薬賦形剤である。本発明に記載される製造方法によって製造される剤形中に存在してよい他の好適な賦形剤は、例えば矯味矯臭物質（例えばフレーバー及び甘味料）、緩衝物質、保存剤、着色物質（例えば酸化鉄黄又は赤）、湿潤剤、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）あるいは乳化剤である。フレーバーは、通常は、０．０５〜１質量％の割合で添加される。例としての他の矯味矯臭物質は、クエン酸のような酸、サッカリン、アスパルテーム、シクラメートナトリウム又はマンニトールのような甘味料であり、これらは所望の結果に応じて添加される。
【００５６】
ペレットコアの塩基性反応（＝アルカリ性のペレットコア）のために、ペレットコアと無機塩基とを混合する（その際、有効成分塩の使用によって簡単に所望のｐＨの増大は達成されない）。この関連で、例えば薬理学的に適した（許容可能な）弱酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は土類金属塩及び薬理学的に適したアルカリ土類金属及び土類金属の水酸化物及び酸化物を挙げることができる。例として強調されるべきアルカリ性物質としては、炭酸ナトリウムを挙げることができる。
【００５７】
バインダーの他に、他の補助物質、特に滑沢剤及び非付着性剤並びに他の崩壊助剤を、ノンパレルペレットコアの製造で使用する。挙げることができる滑沢剤及び非付着性剤の例は、高級脂肪酸及びそれらのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸カルシウムである。もう一つの好適な滑沢剤は、タルクである。好ましいとして挙げることができる、他の好適な崩壊助剤、特に化学的に不活性な剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００５８】
本発明の一実施態様では、本発明による経口剤形は、炭酸ナトリウムとポリビニルピロリドンとラウリル硫酸ナトリウムと（部分的に）α化されたデンプンとをペレットコアのための賦形剤として含有し、それが有効成分と一緒に糖シード球上に積層されたノンパレルペレット剤である。有利には、有効成分はパントプラゾールマグネシウム二水和物である。有利には、有効成分を含有する層の厚さは、８０〜１４０μｍ、特に９０〜１３５μｍ、９５〜１３０μｍ、１００〜１２５μｍである。
【００５９】
ペレットコアに適用されるべき中間層に関して、特に胃液に耐性の層を適用する前に通常使用される層又はＤＥ−ＯＳ３９０１１５１号に記載される層のような水溶性の層が参照される。中間層のために使用することができる皮膜ポリマーの挙げることができる例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンであり、そこには可塑剤（例えばプロピレングリコール）及び／又は他の添加剤（例えば非付着性剤）及び助剤（例えば緩衝剤、塩基又は顔料）を所望であれば添加してもよい。
【００６０】
本発明の一実施態様では、本発明による経口剤形は、皮膜ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースを基礎とする中間層を含む。
【００６１】
当業者は、その技術的知識に基づいて、どのような胃酸に耐性の外層を使用できるかを知っている。腸溶被覆に適したポリマーの例は、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー又はメタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｓ又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ＤとＮＥ３０Ｄとの混合物）又はセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、Ｄｕｏｄｃｅｌ（登録商標））、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ５０、ＨＰＳＳ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）又は酢酸フタル酸ポリビニルであり、そこに、所望であれば可塑剤（例えばプロピレングリコール又はトリエチルシトレート）及び／又は他の添加剤及び補助物質（例えば界面活性剤、非付着性剤、緩衝剤、塩基、例えば有利には水酸化ナトリウム又は顔料）を添加してもよい。
【００６２】
本発明の一実施態様では、本発明による経口剤形は、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー又はメタクリル酸／エチルアクリレートコポリマーを基礎とする腸溶被覆を含有する。
【００６３】
それらの層は、従来のように、これらの目的に慣用の装置を用いて適用される。ペレットコア上の種々異なる被覆の適用は、例えばペレット剤の被覆に関する当業者に公知の方法によって実施できる（例えばプロトンポンプインヒビター用の経口剤形に関する様々な特許文献に開示されるようにして；ＥＰ−Ａ−０５１９３６５号又はＥＰ−Ａ−０２４４３８０号に挙げられる方法を例として挙げることができる）。
【００６４】
隔離層又は腸溶被覆層は、ペレット剤上に、相応の既製の分散液（例えばＯｐａｄｒｙ、ａｃｒｙｌ−ｅｅｚｅ）を用いて、流動床コーター中で、有利にはＷｕｒｓｔｅｒ法で適用してもよい。
【００６５】
従って、本発明の特に有利な対象は、パントプラゾールのマグネシウム塩を含有するノンパレルペレット剤の形の経口剤形を製造する方法において、以下の工程：
（ａ）有効成分を場合により他の医薬賦形剤と一緒に含有するデンプンの水性懸濁液を出発ペレット上に積層させる工程、及び
（ｂ）得られた活性ペレット剤を、水溶性の隔離層とｐＨ依存性の胃酸耐性層とで被覆する工程
を含む方法である。
【００６６】
前記の方法の有利な一実施態様では、α化デンプン及び有効成分を、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ２５（分子量２８０００〜３４０００）の溶液中に懸濁させてから、シードペレット上に噴霧する。
【００６７】
一実施態様では、本発明は、また、一次包装材料中に収容された本発明によるペレット剤を有する剤形又は医薬製品に関する。挙げることができる好適な一次包装材料は、好適な箔材料から製造される箔袋（foil sachet）である。挙げられる例は、四方継目の箔袋（four seamed foil sachet）又は三方継目の箔袋（three seamed foil sachet）（これらはスティックパックとも呼称できる）である。この関連で、またＥＰ０７０５２０４号が参照される。挙げることができる好適な箔材料は、アルミニウム複合箔である。有利には、ペレット剤の個別用量は、かかる箔袋中に含まれている。有効成分の個別用量を提供することに関して好適な充填質量に至るために、プラセボペレット剤（すなわち有効成分を含有しないペレット剤）を、好適な比率で添加することができる。プラセボペレット剤を使用することが好ましく、これらは有効成分を含有するペレット剤に寸法と色の点で同等である。この目的のために、出発ペレット（例えばスクロース出発ペレット）に腸溶被覆を提供してよいが、場合によりそれは中間被覆を含む。更に、該ペレット剤を、好適な流動促進剤又は非付着性剤と混合して付着を回避してから、箔袋中に充填してよい。挙げることができる好適な流動促進剤又は非付着性剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はトウモロコシデンプンである。
【００６８】
図面の説明
図１
図１は、ペレットコア中にα化デンプンを含有するか又はα化デンプンを含有しないといういずれかの場合の、隔離被覆及び腸溶被覆の後でのノンパレルペレットからのパントプラゾールのマグネシウム塩の放出を示している。実施例Ｂ１〜Ｂ７と実施例Ｃ１〜Ｃ３のペレットは、全て流動床被覆によってＷｕｒｓｔｅｒ法で製造した。
【００６９】
本発明によるペレット剤及び剤形の製造を以下に例として記載する。以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。
【００７０】
実施例
Ａ．  マグネシウム ビス［５−［ジフルオロメトキシ］−２−［［３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾリド］二水和物の合成
３．８５ｋｇ（８．９モル）のパントプラゾールナトリウムセスキ水和物［ナトリウム ［５−［ジフルオロメトキシ］−２−［［３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］１Ｈ−ベンゾイミダゾリド］セスキ水和物］を、３８．５ｌの精製水中に撹拌槽中で２０〜２５℃で溶解させる。１．０ｋｇ（４．９０モル）の塩化マグネシウム六水和物を８ｌの精製水中に溶かした溶液を、撹拌しつつ２０〜３０℃で３〜４時間かけて添加する。更に１８時間撹拌した後に、沈殿した固体を遠心分離し、２３ｌの精製水で洗浄し、２０〜３０℃で１〜２時間にわたり３５ｌの精製水中で撹拌し、再び遠心分離し、そして再び３０〜５０ｌの精製水で洗浄する。固体生成物を、５０℃で真空中（３０〜５０ミリバール）で、４．８％未満の残留含水率が達成されるまで乾燥させる。次いでその生成物を粉砕する。
【００７１】
表題化合物は白色ないしベージュ色の粉末として得られ、該粉末は更なる製剤加工のために直接使用される。
【００７２】
収量：３．４０ｋｇ（理論値の９０％）；含水率：４．５〜４．６％；融点１９４〜１９６℃  分解を伴う
【００７３】
【表１】
2007536349.tif 000002
【００７４】
選択的に、表題化合物は、有機溶剤と水との混合物を用いて製造することができる。このために、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物を、有機溶剤中に５０〜６０℃で溶解させる。０．５モル当量のマグネシウム塩（例えば塩化マグネシウム六水和物）を、水中に溶解させてから滴加し、そして該溶液を撹拌しつつ冷却させる。沈殿した固体を濾別し、相応の有機溶剤で洗浄し、そして真空中で５０℃において質量が一定になるまで乾燥させる。表題化合物が無色の粉末として得られる。種々の溶剤についての例を、以下の第１表に示す。
【００７５】
第１表：
【００７６】
【表２】
2007536349.tif 000003
【００７７】
選択的に、表題化合物を、パントプラゾールと塩基性マグネシウム塩、例えばマグネシウムメチレートとを反応させることによって、例えば以下のようにして製造することができる：９０ｇのパントプラゾールを７００ｍｌの２−プロパノール中に６０〜７０℃で溶解させる。１３．４ｇ（０．５モル）の固体のマグネシウムメチレートを添加し、その溶液を撹拌しつつ冷却させ、そして濾過する。３６ｍｌの水を添加した後に、形成された結晶性の固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空中で５０℃において質量が一定になるまで乾燥させる。融点１９４〜１９６℃（含水率４．８％）の表題化合物が、ベージュ色の固体として得られる。
【００７８】
Ｂ．  本発明による剤形の製造
実施例Ｂ．１
Ｗｕｒｓｔｅｒ被覆法により製造されたペレット剤（ノンパレル）：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）スクロース出発ペレット（０．４２５〜０．５ｍｍ）    ５００．０ｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                        ３０．０ｇ
ｃ）α化デンプン                                          ３０．０ｇ
ｄ）パントプラゾールマグネシウム二水和物                ３００．０ｇ
ｅ）ポリビニルピロリドンＫ２５                            ３５．０ｇ
ａに、ｂとｃとｄとｅの水性懸濁液を、流動床法（Ｗｕｓｔｅｒ装置）又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）において噴霧する。
【００７９】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｆ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  １２０．０ｇ
ｇ）二酸化チタン                                            ２．０ｇ
ｈ）ＬＢ 酸化鉄黄                                           ０．２ｇ
ｉ）プロピレングリコール                                  ２４．０ｇ
ｆを水中に溶解させる（Ａ）。ｇとｈを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、ｉを添加した後に、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、Ｉで得られた活性ペレット５００ｇ上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【００８０】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｊ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ                ２３０．０ｇ
ｋ）トリメチルシトレート                                    ７．０ｇ
ｊを水中に懸濁させ、そしてｋを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。ＩＩＩを、ＩＩで得られた隔離ペレット５００ｇ上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【００８１】
得られた腸溶被覆ペレットを、タルク（０．７５％）と混合し、そして好適な寸法（例えばサイズ２）の硬質ゼラチンカプセル中に充填するか又は好適な製錠成分（例えば微結晶性セルロース又はラクトース一水和物）を用いて打錠機で製錠してよい。
【００８２】
実施例Ｂ．２
Ｗｕｒｓｔｅｒ被覆法により製造されたペレット剤（ノンパレル）：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）セルロースペレット（０．６〜０．７ｍｍ）          １０００．０ｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                        ７５．０ｇ
ｃ）パントプラゾールマグネシウム二水和物                ６５０．０ｇ
ｄ）ポリビニルピロリドンＫ２５                            ８０．０ｇ
ｅ）α化デンプン                                          ７０．０ｇ
ａに、ｂとｃとｄとｅの水性懸濁液を、流動床法（Ｗｕｓｔｅｒ装置）又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）において噴霧する。
【００８３】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｆ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ２５０．０ｇ
ｇ）二酸化チタン                                            ５．０ｇ
ｈ）ＬＢ 酸化鉄黄                                         ０．４５ｇ
ｆを水中に溶解させる（Ａ）。ｇとｈを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、Ｉで得られた活性ペレット１０００ｇ上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【００８４】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ                ３６５．０ｇ
ｊ）トリエチルシトレート                                  １５．０ｇ
ｉを水中に懸濁させ、そしてｊを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。ＩＩＩを、ＩＩで得られた隔離ペレット１０００ｇ上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【００８５】
得られた腸溶被覆ペレットを、タルク（０．５％）と混合し、そして好適な寸法（例えばサイズ２）の硬質ゼラチンカプセル中に充填するか又は好適な製錠成分（例えば微結晶性セルロース又はラクトース一水和物）を用いて打錠機で製錠してよい。
【００８６】
実施例Ｂ．３
Ｗｕｒｓｔｅｒ被覆法により製造されたペレット剤（ノンパレル）：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）セルロースペレット（０．４〜０．５ｍｍ）          ２０００．０ｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                      １２０．０ｇ
ｃ）（Ｓ）−パントプラゾールマグネシウム二水和物      １４００．０ｇ
ｄ）ポリビニルピロリドンＫ２５                          １２０．０ｇ
ｅ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）                      １６．０ｇ
ｆ）α化デンプン                                        １１０．０ｇ
コア材料の製造のために、懸濁液での積層を、流動床装置又は他の好適な装置において実施例Ｂ１に記載されるようにして実施する。
【００８７】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｇ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ６００．０ｇ
ｈ）ポリビニルピロリドンＫ２５                              ８．０ｇ
ｉ）二酸化チタン                                          １０．０ｇ
ｊ）ＬＢ 酸化鉄黄                                           １．０ｇ
中間層で被覆されたペレットを、実施例Ｂ１に記載されるようにして製造する。
【００８８】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｋ）酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ８００．０ｇ
ｌ）トリエチルシトレート                                ２５０．０ｇ
ｍ）エタノール                                        ７２５０．０ｇ
腸溶被覆層を、該隔離ペレットに、水／エタノール溶液から流動床装置を用いて適用する。
【００８９】
得られた腸溶被覆ペレットを、タルクと混合し、そして好適な寸法（例えばサイズ２）の硬質ゼラチンカプセル中に充填するか又は好適な製錠成分（例えば微結晶性セルロース又はラクトース一水和物）を用いて打錠機で製錠してよい。
【００９０】
実施例Ｂ．４
ノンパレルペレットから製造される多単位製錠された剤形：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）セルロースペレット（０．６〜０．７ｍｍ）          ２５００．０ｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                      １８０．０ｇ
ｃ）α化デンプン                                        １６０．０ｇ
ｄ）（Ｓ）−パントプラゾールマグネシウム二水和物      １７００．０ｇ
ｅ）ポリビニルピロリドンＫ２５                          ２５０．０ｇ
ｆ）ドデシル硫酸ナトリウム                                １８．０ｇ
ａに、ｂとｃとｄとｅとｆの水性懸濁液を、流動床法（Ｗｕｓｔｅｒ装置）又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）において噴霧する。
【００９１】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｇ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ６００．０ｇ
ｈ）タルク（超微粉砕）                                  １００．０ｇ
ｉ）ステアリン酸マグネシウム                              ８０．０ｇ
ｇを水中に溶解させる（Ａ）。ｈとｉを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、Ｉで得られた活性ペレット２５００ｇ上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【００９２】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｊ）メタクリル酸コポリマー                              ９２５．０ｇ
ｋ）ポリエチレングリコール４００                          ２８．０ｇ
ｊを水中に懸濁させ、そしてｋを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。ＩＩＩを、ＩＩで得られた隔離ペレット２５００ｇ上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【００９３】
ＩＶ．  錠剤                                                    ：
ｌ）微結晶性セルロース                                ３７５０．０ｇ
ｍ）架橋ポリビニルピロリドン                            １００．０ｇ
ｎ）ステアリン酸マグネシウム                                ７．０ｇ
２５００ｇの腸溶被覆ペレットを、製錠賦形剤と混合し、そして１１ｍｍの丸形パンチを備えたシングルパンチ打錠機（single punch tabletting machine）を用いて圧縮して錠剤とする。パントプラゾールの用量は、約２０ｍｇである。
【００９４】
実施例Ｂ．５
Ｗｕｒｓｔｅｒ被覆法により製造されたペレット剤（ノンパレル）：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）スクロース出発ペレット（０．７〜０．８５ｍｍ）        ４．０ｋｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                      ０．２７ｋｇ
ｃ）パントプラゾールマグネシウム二水和物                ２．８４ｋｇ
ｄ）ポリビニルピロリドンＫ２５                          ０．２３ｋｇ
ｅ）α化デンプン                                        ０．２２ｋｇ
ｆ）ドデシル硫酸ナトリウム                              ０．０３ｋｇ
ａに、他の成分の水性分散液を、流動床法（Ｗｕｓｔｅｒ装置）又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）において噴霧する。
【００９５】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｇ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                １．８３０ｋｇ
ｈ）二酸化チタン                                      ０．０２８ｋｇ
ｉ）ＬＢ 酸化鉄黄                                     ０．００３ｋｇ
ｊ）ポリビニルピロリドンＫ２５                        ０．０２１ｋｇ
ｇとｊを水中に溶解させる（Ａ）。ｈとｉを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、Ｉで得られた活性ペレット上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【００９６】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｋ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ                ４．４０ｋｇ
ｌ）トリエチルシトレート                                ０．１３ｋｇ
ｍ）タルク                                              ０．０６ｋｇ
ｋを水中に懸濁させ、そしてｌを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。その懸濁液を、ＩＩで得られた隔離ペレット上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【００９７】
得られた腸溶被覆ペレットを、タルク（ｍ）と混合し、そして好適な寸法（例えばサイズ２）の硬質ゼラチンカプセル中に充填するか又は好適な製錠成分（例えば微結晶性セルロース又はラクトース一水和物）を用いて打錠機で製錠してよい。
【００９８】
実施例Ｂ．６
Ｗｕｒｓｔｅｒ被覆法により製造されたペレット剤（ノンパレル）：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）スクロース出発ペレット（０．７〜０．８５ｍｍ）      ５００．０ｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                        ３２．０ｇ
ｃ）パントプラゾールマグネシウム二水和物                ２７５．０ｇ
ｄ）ポリビニルピロリドンＫ２５                            ２７．５ｇ
ｅ）α化デンプン                                          ３０．０ｇ
ｆ）ドデシル硫酸ナトリウム                                  ４．５ｇ
ａに、他の成分の水性分散液を、流動床法（Ｗｕｓｔｅｒ装置）又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）において噴霧する。
【００９９】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｇ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  １０８．０ｇ
ｈ）二酸化チタン                                            １．７ｇ
ｉ）ＬＢ 酸化鉄黄                                           ０．２ｇ
ｊ）ポリビニルピロリドンＫ２５                              １．３ｇ
ｇとｊを水中に溶解させる（Ａ）。ｈとｉを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、Ｉで得られた活性ペレット３６０．０ｇ上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【０１００】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｋ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ                ４３６．０ｇ
ｌ）トリメチルシトレート                                  １３．１ｇ
ｋを水中に懸濁させ、そしてｌを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。その懸濁液を、ＩＩで得られた隔離ペレット４００．０ｇ上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【０１０１】
得られた腸溶被覆ペレットを、タルクと混合し、そして好適な寸法（例えばサイズ２）の硬質ゼラチンカプセル中に充填するか又は好適な製錠成分（例えば微結晶性セルロース又はラクトース一水和物）を用いて打錠機で製錠してよい。
【０１０２】
実施例Ｂ．７
Ｗｕｒｓｔｅｒ被覆法により製造されたペレット剤（ノンパレル）：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）スクロース出発ペレット（０．７〜０．８５ｍｍ）    ２０００．０ｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                      １１６．０ｇ
ｃ）パントプラゾールマグネシウム二水和物              １０００．０ｇ
ｄ）ポリビニルピロリドンＫ２５                          １００．０ｇ
ｅ）α化デンプン                                        １１０．０ｇ
ｆ）ドデシル硫酸ナトリウム                                １６．４ｇ
ａに、他の成分の水性分散液を、流動床法（Ｗｕｓｔｅｒ装置）又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）において噴霧する。
【０１０３】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｇ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ９０２．８ｇ
ｈ）二酸化チタン                                          １３．９ｇ
ｉ）ＬＢ 酸化鉄黄                                           １．６ｇ
ｊ）ポリビニルピロリドンＫ２５                            １０．４ｇ
ｇとｊを水中に溶解させる（Ａ）。ｈとｉを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、Ｉで得られた活性ペレット３０００ｇ上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【０１０４】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｋ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ              ２０２４．０ｇ
ｌ）トリエチルシトレート                                  ６１．０ｇ
ｋを水中に懸濁させ、そしてｌを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。その懸濁液を、ＩＩで得られた隔離ペレット３７００ｇ上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【０１０５】
得られた腸溶被覆ペレットを、タルクと混合し、そして好適な寸法（例えばサイズ２）の硬質ゼラチンカプセル中に充填するか又は好適な製錠成分（例えば微結晶性セルロース又はラクトース一水和物）を用いて打錠機で製錠してよい。
【０１０６】
実施例Ｂ．８
実施例Ｂ．５による４０ｍｇのパントプラゾールを含有するペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒ式被覆によって製造したプラセボペレットと混合する（ノンパレル）：
胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                              ：
ａ）スクロース出発ペレット（０．８５〜１．００ｍｍ）  ４．０００ｋｇ
ｂ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ            １１．５８２ｋｇ
ｃ）二酸化チタン                                      ０．００６ｋｇ
ｄ）ＬＢ 酸化鉄黄                                     ０．００２ｋｇ
ｅ）トリエチルシトレート                              ０．３４６ｋｇ
ｃとｄを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させ、そして篩別したｂの懸濁液に添加する。ｅを、撹拌しつつ得られた分散液に入れる。その分散液を、スクロース出発ペレット上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。腸溶被覆プラセボペレットの得られた粒度と色は、実施例Ｂ．５で得られたパントプラゾールペレットと同等である。
【０１０７】
得られた腸溶被覆プラセボペレットを、実施例Ｂ．５で得られる４０ｍｇのパントプラゾールを含有するペレットと、比率２：１で、約５００ｍｇの充填質量に至るように混合する。更に、０．５％のタルクをその多粒子に添加する。該混合物を、長さ約７０ｍｍと幅２３ｍｍとを有するアルミニウム箔の三方継目の筒状箔袋中に充填する。
【０１０８】
実施例Ｂ．９
実施例Ｂ．５による４０ｍｇのパントプラゾールを含有するペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒ式被覆によって製造したプラセボペレットと混合する（ノンパレル）：
Ｉ．  中間層（副被覆）                                          ：
ａ）スクロース出発ペレット（０．８５〜１．００ｍｍ）  ４．０００ｋｇ
ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ０．９６３ｋｇ
ｃ）二酸化チタン                                      ０．０１５ｋｇ
ｄ）ＬＢ 酸化鉄黄                                     ０．００２ｋｇ
ｅ）ポリビニルピロリドンＫ２５                        ０．０１１ｋｇ
ｂとｅを水中に溶解させる（Ａ）。ｃとｄを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、スクロース出発ペレット上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【０１０９】
ＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                      ：
ｆ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ                         ２．４７８ｋｇ
ｇ）トリエチルシトレート                              ０．０７４ｋｇ
ｆを水中に懸濁させ、そしてｇを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。その懸濁液を、Ｉで得られた隔離ペレット上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【０１１０】
得られた腸溶被覆プラセボペレットを、実施例Ｂ．５で得られる４０ｍｇのパントプラゾールを含有するペレットと、比率２：１で、約５００ｍｇの充填質量に至るように混合する。更に、０．５％のタルクをその多粒子に添加する。該混合物を、長さ約７０ｍｍと幅２３ｍｍとを有するアルミニウム箔の三方継目の筒状箔袋中に充填する。
【０１１１】
実施例Ｂ．１０
実施例Ｂ．８で得られたプラセボペレットを、実施例Ｂ．５で得られる８０ｍｇのパントプラゾールを含有するパントプラゾールペレットと、比率１：２で、約５００ｍｇの充填質量に至るように混合する。滑沢剤として、０．５％のタルクをその多粒子に添加する。該混合物を、長さ約７０ｍｍと幅２３ｍｍとを有するアルミニウム箔の三方継目の筒状箔袋中に充填する。
【０１１２】
Ｃ．  崩壊剤としてα化デンプンを使用しない剤形での比較試験
比較例Ｃ．１
Ｗｕｒｓｔｅｒ被覆法により製造されたペレット剤（ノンパレル）：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）スクロース出発ペレット（０．７〜０．８５ｍｍ）    ２０００．０ｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                      １２８．３ｇ
ｃ）パントプラゾールマグネシウム二水和物              １３５０．０ｇ
ｄ）ポリビニルピロリドンＫ２５                          １２０．０ｇ
ｅ）ドデシル硫酸ナトリウム                                １８．３ｇ
ａに、他の成分の水性分散液を、流動床法（Ｗｕｓｔｅｒ装置）又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）において噴霧する。
【０１１３】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｆ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    ８８．０ｇ
ｇ）二酸化チタン                                            ２．０ｇ
ｈ）ＬＢ 酸化鉄黄                                           ０．２ｇ
ｉ）ポリビニルピロリドンＫ２５                            ３７．０ｇ
ｆとｉを水中に溶解させる（Ａ）。ｇとｈを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、Ｉで得られた活性ペレット４００ｇ上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【０１１４】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｊ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ                ２１８．０ｇ
ｋ）トリメチルシトレート                                    ６．５ｇ
ｊを水中に懸濁させ、そしてｋを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。その懸濁液を、ＩＩで得られた隔離ペレット４００．０ｇ上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【０１１５】
得られた腸溶被覆ペレットを、タルクと混合し、そして好適な寸法（例えばサイズ２）の硬質ゼラチンカプセル中に充填するか又は好適な製錠成分（例えば微結晶性セルロース又はラクトース一水和物）を用いて打錠機で製錠してよい。
【０１１６】
実施例Ｃ．２
Ｗｕｒｓｔｅｒ被覆法により製造されたペレット剤（ノンパレル）：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）スクロース出発ペレット（０．５〜０．６ｍｍ）      ２０００．０ｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                      １２８．３ｇ
ｃ）パントプラゾールマグネシウム二水和物              １３５０．０ｇ
ｄ）ポリビニルピロリドンＫ２５                          １３０．０ｇ
ｅ）ドデシル硫酸ナトリウム                                １８．３ｇ
ａに、他の成分の水性分散液を、流動床法（Ｗｕｓｔｅｒ装置）又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）において噴霧する。
【０１１７】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｆ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ８７２．２ｇ
ｇ）二酸化チタン                                          １３．７ｇ
ｈ）ＬＢ 酸化鉄黄                                           １．５ｇ
ｉ）ポリビニルピロリドンＫ２５                            １０．２ｇ
ｆとｉを水中に溶解させる（Ａ）。ｇとｈを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、Ｉで得られた活性ペレット３０００ｇ上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【０１１８】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｊ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ              １７３０．０ｇ
ｋ）トリメチルシトレート                                  ５４．０ｇ
ｊを水中に懸濁させ、そしてｋを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。その懸濁液を、ＩＩで得られた隔離ペレット３１３０ｇ上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【０１１９】
得られた腸溶被覆ペレットを、タルクと混合し、そして好適な寸法（例えばサイズ２）の硬質ゼラチンカプセル中に充填するか又は好適な製錠成分（例えば微結晶性セルロース又はラクトース一水和物）を用いて打錠機で製錠してよい。
【０１２０】
実施例Ｃ．３
Ｗｕｒｓｔｅｒ被覆法により製造されたペレット剤（ノンパレル）：
Ｉ．  活性ペレット                                              ：
ａ）スクロース出発ペレット（０．７〜０．８５ｍｍ）    ２０００．０ｇ
ｂ）炭酸ナトリウム                                      １１５．５ｇ
ｃ）パントプラゾールマグネシウム二水和物              １２１５．０ｇ
ｄ）ポリビニルピロリドンＫ２５                          １１７．０ｇ
ｅ）ドデシル硫酸ナトリウム                                １８．３ｇ
ａに、他の成分の水性分散液を、流動床法（Ｗｕｓｔｅｒ装置）又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）において噴霧する。
【０１２１】
ＩＩ．  中間層（副被覆）                                        ：
ｆ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    ８８．０ｇ
ｇ）二酸化チタン                                            ２．０ｇ
ｈ）ＬＢ 酸化鉄黄                                           ０．２ｇ
ｉ）ポリビニルピロリドンＫ２５                            ３７．０ｇ
ｆとｉを水中に溶解させる（Ａ）。ｇとｈを、水中に高剪断ミキサーを用いて懸濁させる（Ｂ）。ＡとＢとを合して、得られた懸濁液を好適な篩を通じて篩別する。該懸濁液を、Ｉで得られた活性ペレット４００ｇ上に、流動床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ）又は他の好適な方法（例えばコーティングパン）を用いて噴霧する。
【０１２２】
ＩＩＩ．  胃液に耐性な層での被覆（腸溶被覆）                    ：
ｊ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ                ２１８．０ｇ
ｋ）トリエチルシトレート                                    ６．５ｇ
ｊを水中に懸濁させ、そしてｋを添加した後に、得られた分散液を好適な篩を通じて篩別する。その懸濁液を、ＩＩで得られた隔離ペレット４００．０ｇ上に、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床装置又は他の好適な装置（例えばコーティングパン）中で噴霧する。
【０１２３】
得られた腸溶被覆ペレットを、タルクと混合し、そして好適な寸法（例えばサイズ２）の硬質ゼラチンカプセル中に充填するか又は好適な製錠成分（例えば微結晶性セルロース又はラクトース一水和物）を用いて打錠機で製錠してよい。
【０１２４】
有効成分の放出：
有効成分の放出は、米国薬局方（米国薬局方ＸＸＶ；装置２（apparatus 2）；２時間で０．１ＮのＨＣｌ及び１時間でリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）；１００ｒｐｍ）に記載されるように測定した。図１は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中での１時間後の薬剤放出を示している。理解できるように、本発明による実施例（実施例Ｂ６及びＢ７）は、実薬の放出がより迅速であることを示している。
【０１２５】
Ｄ．  本発明による剤形の投与
実施例Ｄ．１
実施例Ｂ．８、Ｂ．９又はＢ．１０で得られた袋を開封し、内容物をシリンジバレル中に充填した。そのシリンジバレル中にリンゴジュースを添加して、ペレット剤を懸濁する。得られた懸濁液を、シャリエール（Charriere）１４のサイズを有する経鼻胃管を通して患者に投与する。
【０１２６】
実施例Ｄ．２
実施例Ｂ．８、Ｂ．９又はＢ．１０で得られた多粒子混合物を、患者による摂取のために、飲料、例えばリンゴジュースと混合する。
【０１２７】
実施例Ｄ．３
実施例Ｂ．８、Ｂ．９又はＢ．１０で得られた袋をあけて、その多粒子を、患者による摂取のために、食料品、例えばリンゴソース上に振りかける。
【０１２８】
産業上利用可能性
本発明による製造方法（α化デンプンと一緒に他の好適な賦形剤を有する懸濁液をシードペレット上に流動床装置中で噴霧する）は、有効成分、特に酸不安定性のプロトンポンプインヒビターを含有するノンパレルペレットの経済的かつ適した製造のために使用することができる。かかる剤形は、その特定の有効成分の使用によって治療可能又は回避可能であると考えられる疾患の治療に使用することができる。
【０１２９】
本発明による酸不安定性のプロトンポンプインヒビター（特にパントプラゾールのマグネシウム塩）を含有する剤形は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの使用によって治療可能又は回避可能であると考えられる全ての疾患の治療又は予防に使用することができる。特に、本発明によるかかる剤形は、胃疾患の治療において使用することができる。本発明の関連で挙げることができる例は、良性胃潰瘍、胃食道逆流症、ゾリンジャー・エリソン症候群、十二指腸潰瘍、ヘリコバクター・ピロリに関連する十二指腸潰瘍の治療又は予防、継続的なＮＳＡＩＤ治療が必要で胃十二指腸合併症の危険性が高まった患者におけるＮＳＡＩＤ関連の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の予防又はヘリコバクター・ピロリの根絶における抗生物質との組合せ治療である。本発明によるかかる剤形は、パントプラゾール１〜５００ｍｇ、有利には５〜１００ｍｇ、特に有利には５〜８０ｍｇを含有する。挙げることができる例は、パントプラゾールマグネシウム塩を、パントプラゾール（遊離酸）１０、２０、４０、５０、８０又は１００ｍｇに相当する量で含有する錠剤、カプセル剤又は箔袋である。日用量（例えば有効化合物４０ｍｇ）の投与は、例えば、各個の用量の形で又は本発明による投与形の幾つかの用量によって（例えば２０ｍｇの有効化合物を２回）実施することができる。本発明によるペレット剤を含有する医薬製品に関して、該ペレット剤を、投与前に好適な担体中に懸濁させてよい。挙げることができる好適な担体は、腸溶被覆の解離を回避するためには、有利にはｐＨ７未満、好ましくはｐＨ６未満、特に有利にはｐＨ５．５未満を有する生理学的に認容性の担体である。生理学的に認容性の担体は、例えば果実ジュース、例えばリンゴジュース又はオレンジジュース又は緩衝溶液である。他の好適な担体は、食料品、例えばリンゴソースである。本発明による一実施態様では、本発明によるペレット剤を好適な液体（例えばリンゴジュース）中に入れた懸濁液は、経鼻胃管を通して投与してもよい。このために、該懸濁液をシリンジに供給し、引き続き経鼻胃管を通じて投与する。前記の投与様式は、小児患者又は固体経口製剤の飲み込みに困難性を有する患者に特に適している。
【０１３０】
従ってまた、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおけるプロトンポンプインヒビターが指示される臨床的状態を予防又は治療するための方法において、治療学的に有効量のパントプラゾールマグネシウムを本発明による剤形で投与することを含む方法に関する。一実施態様では、その臨床的状態は、良性胃潰瘍、胃食道逆流症、ゾリンジャー・エリソン症候群、十二指腸潰瘍、ヘリコバクター・ピロリに関連する十二指腸潰瘍、継続的なＮＳＡＩＤ治療が必要で胃十二指腸合併症の危険性が高まった患者におけるＮＳＡＩＤ関連の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の予防又はヘリコバクター・ピロリの根絶における抗生物質との組合せ治療の群から選択される。
【０１３１】
本発明によるこの剤形は、多様な組合せ又は固定組合せにおいて、他の医薬と組み合わせることができる。有効化合物としてパントプラゾールのマグネシウム塩を含有する本発明による投与形に関して、抗微生物性の有効化合物との組合せ物及びＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）との組合せ物が、特に挙げるに値するものである。微生物ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ピロリ）の制御に使用されるような抗微生物剤との組合せ物を特に挙げることができる。
【０１３２】
適当な抗微生物活性化合物（ヘリコバクター・ピロリに対して活性）の例は、ＥＰ−Ａ−０２８２１３１号に記載されている。ヘリコバクター・ピロリ菌を制御するために適した抗微生物剤の挙げることができる例は、例えばビスマス塩［次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、アンモニウムビスマス（ＩＩＩ）クエン酸二水酸化カリウム、酸化硝酸ビスマス、トリス（テトラオキソジアルミン酸）二ビスマス］、特にβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン（例えばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、アジドシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン）、セファロスポリンス（例えば、セファドロキシル、セファクロル、セファレキシン、セフィキシム、セフロキシム、セフェタメト、セファドロキシル、セフチブテン、セフポドキシム、セホテタン、セファゾリン、セホペラゾン、セフチゾキシム、セホタキシム、セフタジジム、セファマンドール、セフェピム、セホキシチン、セホジジム、セフスロジン、セフトリアキソン、セホチアム又はセフメノキシム）、又は他のβ−ラクタム抗生物質（例えばアズトレオナム、ロラカルベフ又はメロペネム）、酵素阻害剤、例えばスルバクタム；テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノシクリン又はドキシシクリン；アミノグリコシド、例えばトブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、パロモマイシン又はスペクチノマイシン；アンフェニコール、例えばクロラムフェニコール又はチアンフェニコール；リンコマイシン及びマクロライド抗生物質、例えばクリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、クラリトロマイシン、スピラマイシン、ロキシトロマイシン又はアジトロマイシン；ポリペプチド抗生物質、例えばコリスチン、ポリミキシン  Ｂ、テイコプラニン又はバンコマイシン、ジャイレース阻害剤、例えばノルフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ピペミド酸、エノキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシン又はオフロキサシン；ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾール；又は他の抗生物質、例えばホスホマイシン又はフシジン酸である。前記の関連で特に挙げるに値するのは、パントプラゾールのマグネシウム塩を、様々な抗微生物活性化合物の組合せ、例えばビスマス塩及び／又はテトラサイクリンとメトロニダゾールとの組合せ又はアモキシシリン又はクラリスロマイシンとメトロニダゾールとの組合せ及びアモキシシリンとクラリスロマイシンとの組合せと一緒に投与することである。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】図１は、ペレットコア中にα化デンプンを含有するか又はα化デンプンを含有しないといういずれかの場合の、隔離被覆及び腸溶被覆の後でのノンパレルペレットからのパントプラゾールのマグネシウム塩の放出を示している
【図１】
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【国際調査報告】
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