(57)【要約】  N-デスメチルクロザピンの結晶形A、B、C、D、およびE、それを製造する方法、それを含む医薬組成物、ならびにN-デスメチルクロザピン多形相が関わる治療的処置の方法を開示する。
2007536216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２】
結晶性N-デスメチルクロザピンを含む組成物。
【請求項３】
無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４】
30％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項５】
25％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項６】
20％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項７】
15％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項８】
10％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項９】
5％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１０】
結晶性N-デスメチルクロザピンA形。
【請求項１１】
9.9、6.9、6.5、6.3、6.1、5.57、5.09、4.94、4.61,4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.45、3.33、3.21、3.08、3.03、2.80、および2.67（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項10の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１２】
6.5、6.3、5.57、5.09、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.33、3.21、および3.08（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項10の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１３】
5.57、5.09、4.01、3.66、3.55、3.21、および3.08（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項10の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１４】
8.9、12.8、13.6、14.0、14.6、15.9、17.4、17.9、19.2、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、25.8、26.7、27.8、29.0、29.4、32.0、および33.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項10の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１５】
13.6、14.0、15.9、17.4、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、26.7、27.8、および29.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項10の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１６】
15.9、17.4、22.1、24.35、25.1、および27.8°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項10の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１７】
結晶性N-デスメチルクロザピンB形。
【請求項１８】
8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.48、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.36、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37、および2.34（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項17の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１９】
8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37、および2.34（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項17の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２０】
7.1、5.94、5.30、5.17、4.17、3.93、3.72、3.68、3.44、3.26、および3.06（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項17の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２１】
9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、19.8、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、26.5、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0、および38.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項17の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２２】
9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0、および38.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項17の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２３】
12.5、14.9、16.7、17.2、21.3、22.6、23.9、24.2、25.9、27.3、29.1°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項17の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２４】
結晶性N-デスメチルクロザピンC形。
【請求項２５】
14.2、13.7、12.2、11.7、7.9、4.59、6.9、6.4、5.83、5.42、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63、および4.59（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項24の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２６】
12.2、4.59、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63、および4.59（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項24の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２７】
4.59、4.95、4.59、4.46、3.94、および4.59（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項24の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２８】
6.2、6.5、7.2、7.6、11.3、19.3、12.8、13.9、15.2、16.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5、および19.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項24の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２９】
7.2、19.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5、および19.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項24の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３０】
19.3、17.9、19.3、19.9、22.5、および19.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項24の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３１】
結晶性N-デスメチルクロザピンD形。
【請求項３２】
8.6、7.6、7.0、6.4、6.1、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04、および2.71（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項31の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３３】
8.6、7.0、6.4、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04、および2.71（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項31の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３４】
7.0、5.24、5.03、4.20、4.04、3.80、3.70、3.63、3.37、および3.04（Å）の格子面間隔が最も特徴的である粉末X線回折パターンを生成する、請求項31の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３５】
10.3、11.6、12.6、13.8、14.5、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3、および33.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項31の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３６】
10.3、12.6、13.8、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3、および33.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項31の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３７】
12.6、16.9、17.6、21.1、22.0、23.4、24.0、24.5、26.4、および29.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項31の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３８】
結晶性N-デスメチルクロザピンE形。
【請求項３９】
12.6、11.8、11.0、7.3、7.0、6.7、6.4、5.90、5.60、5.35、4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、3.75、3.37、および3.00（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項38の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４０】
4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、および3.75（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項38の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４１】
4.95、4.62、および4.44（Å）の格子面間隔が最も特徴的である粉末X線回折パターンを生成する、請求項38の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４２】
7.0、7.5、8.0、12.1、12.7、13.3、13.9、15.0、15.8、16.6、17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、23.7、26.4、および29.7°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項38の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４３】
17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、および23.7°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項38の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４４】
17.9、19.2、および20.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項38の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４５】
結晶性N-デスメチルクロザピンおよび医薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンが無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない、請求項45の医薬組成物。
【請求項４７】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンA形である、請求項45の医薬組成物。
【請求項４８】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンB形である、請求項45の医薬組成物。
【請求項４９】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンC形である、請求項45の医薬組成物。
【請求項５０】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンD形である、請求項45の医薬組成物。
【請求項５１】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンE形である、請求項45の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、Bo-Ragnar Tolfが2004年4月1日に出願した米国仮特許出願第60/558,881号（発明の名称「METHOD OF SYNTHESIS AND ISOLATION OF POLYMORPHS OF N-DESMETHYLCLOZAPINE（N-デスメチルクロザピンの多形相を合成および単離する方法）」に基づく優先権を主張し、前記仮特許出願の開示は全て、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、N-デスメチルクロザピンのさまざまな結晶形、それを製造するための方法、およびそれを使って疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホルモン／神経伝達物質であるアセチルコリンの生理作用の一部は、ムスカリン性アセチルコリン受容体によって媒介される。ムスカリン受容体は、これらの遺伝子を発現させる細胞および組織において遅い調節シグナル伝達を媒介する膜貫通型タンパク質の５つ（M1〜M5）のファミリーを含む。ムスカリン受容体は、治療上有用な多くの薬剤の標的である。末梢では、ムスカリン受容体は、副交感神経系におけるアセチルコリンの作用を媒介する。末梢作用性ムスカリン受容体アゴニストは、緑内障を持つ患者の眼内圧を低下させるのに治療上有用である。アセチルコリンの中枢作用を増強する化合物および中枢作用性ムスカリン受容体アゴニストは、どちらも、多くの神経精神疾患の処置に臨床上有用であることが実証されている。
【０００４】
アセチルコリンの作用は、アセチルコリンエステラーゼ酵素による同分子の分解によって終結する。中枢神経系内でこれらの酵素を阻害すると、ムスカリン受容体におけるアセチルコリン濃度の増加が起こる。多くのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が開発されており、認知症における認知機能改善剤として日常的に臨床使用されている。
【０００５】
多くの中枢作用性ムスカリンアゴニストが臨床試験の対象になってきた。その一つであるキサノメリンは、アルツハイマー病患者に観察される精神病および関連行動障害の制御に効力を持つことが示されている。さらに、キサノメリンは統合失調症の処置にも有効であることが、最近になって実証された。興味深いことに、これは、統合失調症患者における初期臨床試験では、陽性症状と陰性症状の両方に効力を示し、有害な運動作用を誘発しなかった。これらのデータは、ムスカリン受容体アゴニスト特性を持つ化合物が、アルツハイマー病などの神経変性疾患によく見られる行動障害の処置に有効であるらしいこと、およびヒトの精神病を処置するための抗精神病薬として有効であるらしいことを示唆しているが、それは、それらがこれらの患者集団において忍容される場合に限る。また、ムスカリン受容体アゴニストは、神経因性疼痛状態の前臨床モデルにおいても活性を示している。
【０００６】
N-デスメチルクロザピン（NDMC）は、8-クロロ-11-（1-ピペラジニル）-5H-ジベンゾ［b,e］-［1,4］ジアゼピンというその化学名でも知られ、以下の式を持つ。
【化１】
2007536216.tif 000003
【０００７】
NDMCは、精神病および他の神経精神障害の処置に有効であることが示されている。国際公開WO 2004/064753およびDave Weinerら, Psychopharmacology 2004, 177, 207-216を参照されたい（これらの文献はどちらも参照によりそのまま本明細書に組み入れられる）。NDMCを合成する方法もいくつか開示されている。例えば、国際公開WO 2004/064753、ドイツ特許第2316438号、およびBen Capuano, Molecules 1999, 4, 329-332を参照されたい（これらの文献は全て参照によりそのまま本明細書に組み入れられる）。しかし当技術分野では、医薬組成物を製造するために、高い純度を持つ結晶性NDMCおよびそれを製造するための方法が必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
本明細書には、N-デスメチルクロザピンの結晶形A、B、C、D、およびE、それを製造する方法、それを含む医薬組成物、ならびにN-デスメチルクロザピン多形相が関わる治療的処置の方法が開示される。
【０００９】
一態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンが開示される。もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンを含む組成物が開示される。
【００１０】
もう一つの態様として、本明細書には、無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない結晶性N-デスメチルクロザピンが開示される。ある実施形態では、本結晶性N-デスメチルクロザピンが30％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが25％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが20％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが15％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが10％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが5％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む。
【００１１】
もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンA形が開示される。ある実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、9.9、6.9、6.5、6.3、6.1、5.57、5.09、4.94、4.61、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.45、3.33、3.21、3.08、3.03、2.80、および2.67（Å）の格子面間隔（interplanar d-spacing）を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、6.5、6.3、5.57、5.09、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.33、3.21、および3.08（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、5.57、5.09、4.01、3.66、3.55、3.21、および3.08（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、8.9、12.8、13.6、14.0、14.6、15.9、17.4、17.9、19.2、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、25.8、26.7、27.8、29.0、29.4、32.0、および33.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、13.6、14.0、15.9、17.4、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、26.7、27.8、および29.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、15.9、17.4、22.1、24.35、25.1、および27.8°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。
【００１２】
もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンB形が開示される。ある実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.48、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.36、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37、および2.34（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37、および2.34（Å）の格子面間隔がとりわけ特徴的である粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、7.1、5.94、5.30、5.17、4.17、3.93、3.72、3.68、3.44、3.26、および3.06（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、19.8、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、26.5、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0、および38.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0、および38.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、12.5、14.9、16.7、17.2、21.3、22.6、23.9、24.2、25.9、27.3、29.1°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。
【００１３】
もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンC形が開示される。ある実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、14.2、13.7、12.2、11.7、7.9、4.59、6.9、6.4、5.83、5.42、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63、および4.59（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、12.2、4.59、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63、および4.59（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線開設パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、4.59、4.95、4.59、4.46、3.94、および4.59（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線開設パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、6.2、6.5、7.2、7.6、11.3、19.3、12.8、13.9、15.2、16.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5、および19.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、7.2、19.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5、および19.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、19.3、17.9、19.3、19.9、22.5、および19.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。
【００１４】
もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンD形が開示される。ある実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、8.6、7.6、7.0、6.4、6.1、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04、および2.71（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、8.6、7.0、6.4、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04、および2.71（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、7.0、5.24、5.03、4.20、4.04、3.80、3.70、3.63、3.37、および3.04（Å）の格子面間隔がとりわけ特徴的である粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、10.3、11.6、12.6、13.8、14.5、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3、および33.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、10.3、12.6、13.8、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3、および33.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、12.6、16.9、17.6、21.1、22.0、23.4、24.0、24.5、26.4、および29.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。
【００１５】
もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンE形が開示される。ある実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、12.6、11.8、11.0、7.3、7.0、6.7、6.4、5.90、5.60、5.35、4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、3.75、3.37、および3.00（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、および3.75（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、4.95、4.62、および4.44（Å）の格子面間隔がとりわけ特徴的である粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、7.0、7.5、8.0、12.1、12.7、13.3、13.9、15.0、15.8、16.6、17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、23.7、26.4、および29.7°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、および23.7°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、17.9、19.2、および20.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。
【００１６】
もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンおよび医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が開示される。ある実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンA形である。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンB形である。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンC形である。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンD形である。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンE形である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
N-デスメチルクロザピンの合成
第1の態様として、本明細書には、式I：
【化２】
2007536216.tif 000004
の8-クロロ-11-（1-ピペラジニル）-5H-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジアゼピン（N-デスメチルクロザピン、NDMC）を製造するための方法であって、式II：
【化３】
2007536216.tif 000005
の化合物を、ルイス酸としての金属塩および不活性溶媒（好ましくは溶媒は芳香環を含む）の存在下に、ピペラジンと反応させることを含む方法が開示される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ピペラジンの量と式IIの化合物の量との間に、1対1のモル比が存在する。別の実施形態では、ピペラジンを過剰に使用する。これらの実施形態のうち、いくつかにおいては、式IIの化合物の量に対して少なくとも6当量、または少なくとも8当量、または少なくと10当量のピペラジンが加えられる。
【００１９】
一定の実施形態では、溶媒の芳香環が無置換である。別の実施形態では、芳香環が、塩素、フッ素、C1-C10アルキル、C1-C10アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、溶媒が、ベンゼン、フルオロベンゼン、ジフルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メトキシベンゼン、およびジメトキシベンゼンからなる群より選択される。もう一つの実施形態では、溶媒がアニソールである。
【００２０】
本明細書に開示する方法にはルイス酸として広範囲にわたるさまざまな金属塩が適している。いくつかの実施形態では、金属塩の金属陽イオンが、B、Al、Sn、Pb、Sb、Bi、Ti、ZrおよびHfからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、金属がTiである。さらなる実施形態では、Tiが第4酸化状態にある。すなわちTi（IV）として存在する。いくつかの実施形態では、金属塩の陰イオンが、HCl、HBr、HI、H2SO4、HNO3、H3PO4、ギ酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルオールスルホン酸、ベンゼンホスホン酸からなる群より選択される無機酸または有機酸の共役塩基である。とりわけ好ましいのは、塩化物および臭化物などのハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、金属塩がTiCl4である。
【００２１】
ルイス酸は、式IIの化合物に対して等価な量で存在することができる。いくつかの実施形態では、ルイス酸が過剰に存在する。これらの実施形態のうち、いくつかにおいては、式IIの化合物に対して少なくとも1.5当量、または少なくとも2当量、または少なくとも3当量のルイス酸が存在する。
【００２２】
反応温度は50〜200℃（好ましくは80〜150℃）の範囲にあることができる。
【００２３】
本明細書に開示する方法は、適切な反応器にほぼ室温で溶媒を投入してからルイス酸を加え、次にピペラジンを加えることによって行なうことができる。次に、得られた懸濁液を40〜70℃の範囲の温度まで温める。次にこの温度で式IIの化合物を加える。いくつかの実施形態では、発熱反応による内部温度の上昇を避けるために、外部冷却しながら式IIの化合物を少しずつ加える。別の実施形態では、反応させようとする式IIの化合物の全量を、一度に加える。
【００２４】
さらに別の実施形態では、式IIの化合物をピペラジンより先に反応混合物に加える。さらに別の実施形態では、ルイス酸をピペラジンより先に加える。さらなる実施形態では、ルイス酸を、反応混合物に加える最後の成分にする。
【００２５】
添加が完了したら、反応混合物を200℃までの温度に加熱し、その温度で、反応が完了するまで、ある期間にわたって撹拌することができる。反応時間は6時間まで継続しうる。しかし、いくつかの実施形態では、反応時間が2時間まで継続する。さらなる実施形態では、反応時間は6時間より長く継続する。いくつかの実施形態では、反応が完了する前に、反応を停止する。反応の終了を好ましくは転化率約99％以上と定めるために、HPLCまたは他の任意の特性づけツール（例えばTLC、UV-Vis、NMR、またはIR）によって、式IIの化合物の転化の程度を決定することができる。
【００２６】
上記のステップに続いて、反応混合物を約-10〜5℃の温度まで冷却し、塩基、例えばLiOH、NaOH、KOH、CaO、MgO、Mg（OH）2、Ca（OH）2などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物もしくは水酸化物、またはNa2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3などの炭酸アルカリ土類金属を、反応混合物に加える。塩基の量はルイス酸に対して過剰（例えば6当量まで）である。このようにしてルイス酸は濾過可能な塩に転化された後、濾去される。次に、所望のN-デスメチルクロザピンを抽出し、結晶化によって精製し、さらに乾燥する。N-デスメチルクロザピンは、基本的に乾燥条件および生成物の含水率に依存して異なる融解範囲を示す黄色固体として取得される。
【００２７】
結晶性N-デスメチルクロザピン
もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンが開示される。もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンを含む組成物が開示される。さらにもう一つの態様として、本明細書には、無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない結晶性N-デスメチルクロザピンが開示される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、「無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない」とは、そのN-デスメチルクロザピン試料が30％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含むことを意味する。別の実施形態では、「無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない」とは、そのN-デスメチルクロザピン試料が25％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含むことを意味する。別の実施形態では、「無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない」とは、そのN-デスメチルクロザピン試料が20％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含むことを意味する。別の実施形態では、「無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない」とは、そのN-デスメチルクロザピン試料が15％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含むことを意味する。別の実施形態では、「無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない」とは、そのN-デスメチルクロザピン試料が10％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含むことを意味する。別の実施形態では、「無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない」とは、そのN-デスメチルクロザピン試料が5％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含むことを意味する。
【００２９】
一定の実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが176.4〜177.6℃の融解範囲を持つ。いくつかの実施形態では、融解範囲がB-545融点測定装置で決定される。
【００３０】
結晶性N-デスメチルクロザピンの多形相
もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンのさまざまな多形相が開示される。既知の無定形型N-デスメチルクロザピンと比較して、これらの多形相は取扱いが驚くほど容易であり、高い純度および長い貯蔵寿命を示す。これらの多形相は、純度が高く取扱いが容易なため、医薬組成物における使用に、より一層適している。
【００３１】
A形
一態様として、本明細書には、N-デスメチルクロザピンA形が開示される。N-デスメチルクロザピンA形は、9.9、6.9、6.5、6.3、6.1、5.57、5.09、4.94、4.61、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.45、3.33、3.21、3.08、3.03、2.80、および2.67（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。これらのうち、6.5、6.3、5.57、5.09、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.33、3.21、および3.08（Å）の面間隔（d-spacing）は、特に特徴的である。これらのうち、5.57、5.09、4.01、3.66、3.55、3.21、および3.08（Å）の面間隔は、最も特徴的である。
【００３２】
N-デスメチルクロザピンA形は、8.9、12.8、13.6、14.0、14.6、15.9、17.4、17.9、19.2、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、25.8、26.7、27.8、29.0、29.4、32.0、および33.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンによっても特徴づけられる。これらのうち、13.6、14.0、15.9、17.4、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、26.7、27.8、および29.0°2θにおける反射は、特に特徴的である。これらのうち、15.9、17.4、22.1、24.35、25.1、および27.8°2θにおける反射は、最も特徴的である。
【００３３】
一部の実施形態において、N-デスメチルクロザピンA形は、示差走査熱量測定法（DSC）により加熱速度10℃/分で決定すると、177℃の融点を示す。融解エンタルピーは約96J/gである。
【００３４】
N-デスメチルクロザピンA形の粉末X線回折解析によって得られるデータを以下の表1および図1に示す。
【表１】
2007536216.tif 000006
【００３５】
この表および以下の表において、カッコ内の略号は以下の意味を持つ：（vs）＝極めて強い強度；（s）＝強い強度；（m）＝中程度の強度；（w）＝弱い強度および（vw）＝極めて弱い強度。
【００３６】
N-デスメチルクロザピンA形は周囲温度で形成され、優れた物理的および化学的安定性を示す。A形は湿潤雰囲気下でさえ極めて安定である。これは、相対湿度が高い（例えば75％または90％の）空気中に高温で貯蔵しても、水和形または他の結晶形に転化しない。A形は結晶形Bよりも良い水溶性を示す。A形は、通例1μm〜約500μmの範囲にわたる望ましい中程度の粒径範囲を持つ固体粉末として製造することができる。A形は、その取扱に不活性雰囲気の使用を必要としないので、固体薬物の製剤化にはとりわけ適している。
【００３７】
B形
もう一つの態様として、N-デスメチルクロザピンB形が開示される。N-デスメチルクロザピンB形は、一水和物に相当する約5.4％の含水率を有する水和形である。
【００３８】
N-デスメチルクロザピンB形は、8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.48、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.36、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37、および2.34（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。これらのうち、8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37、および2.34（Å）の面間隔は、特に特徴的である。これらのうち、7.1、5.94、5.30、5.17、4.17、3.93、3.72、3.68、3.44、3.26、および3.06（Å）の面間隔は、最も特徴的である。
【００３９】
N-デスメチルクロザピンB形は、9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、19.8、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、26.5、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0、および38.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンによっても特徴づけられる。これらのうち、9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0、および38.5°2θにおける反射は、特に特徴的である。これらのうち、12.5、14.9、16.7、17.2、21.3、22.6、23.9、24.2、25.9、27.3、29.1°2θにおける反射は、最も特徴的である。
【００４０】
N-デスメチルクロザピンB形の粉末X線回折解析によって得られるデータを以下の表2および図2に示す。
【表２】
2007536216.tif 000007
【００４１】
B形は、相対湿度が高い（例えば75％または90％の）空気中に高温で貯蔵しても極めて安定な水和物である。他の結晶形または水和物への転化は観察されなかった。B形の融点は、示差走査熱量測定法（DSC）により加熱速度10℃/分で決定すると、149℃である。B形は特に水溶性が高い。B形は、通例1μm〜約500μmの範囲にわたる望ましい中程度の粒径範囲を持つ固体粉末として製造することができる。B形は、その取扱に不活性雰囲気の使用を必要としないので、固体薬物の製剤化にはとりわけ適している。
【００４２】
本発明の方法によって製造するか、湿潤条件下で結晶化を行なうと、結晶形AおよびBを混合物として形成させうることも見いだした。これらの混合物も極めて安定であり、したがって固体薬物の製剤化にはとりわけ適している。本発明のもう一つの目的は、N-デスメチルクロザピン一水和物の結晶形Aおよび結晶形Bの混合物を含む組成物である。上記2つの形の比率は決定的な問題ではない
【００４３】
C形
もう一つの態様として、本明細書には、N-デスメチルクロザピンC形が開示される。N-デスメチルクロザピンC形は、N-デスメチルクロザピンの極性溶媒溶液または極性溶媒混合物溶液を完全に蒸発させた場合に、得ることができる。
【００４４】
N-デスメチルクロザピンC形は、14.2、13.7、12.2、11.7、7.9、4.59、6.9、6.4、5.83、5.42、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63、および4.59（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。これらのうち、12.2、4.59、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63、および4.59（Å）の面間隔は、特に特徴的である。これらのうち、4.59、4.95、4.59、4.46、3.94、および4.59（Å）の面間隔は、最も特徴的である。
【００４５】
N-デスメチルクロザピンC形は、6.2、6.5、7.2、7.6、11.3、19.3、12.8、13.9、15.2、16.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5、および19.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンによっても特徴づけられる。これらのうち、7.2、19.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5、および19.3°2θにおける反射は、特に特徴的である。これらのうち、19.3、17.9、19.3、19.9、22.5、および19.3°2θにおける反射は、最も特徴的である。
【００４６】
N-デスメチルクロザピンC形の粉末X線回折解析によって得られるデータを以下の表3および図3に示す。
【表３】
2007536216.tif 000008
【００４７】
D形
もう一つの態様として、本明細書には、N-デスメチルクロザピンD形が開示される。制御された脱水条件下でN-デスメチルクロザピンB形をD形に変換することができる。
【００４８】
N-デスメチルクロザピンD形は、8.6、7.6、7.0、6.4、6.1、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04、および2.71（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。これらのうち、8.6、7.0、6.4、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04、および2.71（Å）の面間隔は、特に特徴的である。これらのうち、7.0、5.24、5.03、4.20、4.04、3.80、3.70、3.63、3.37、および3.04（Å）の面間隔は、最も特徴的である。
【００４９】
N-デスメチルクロザピンD形は、10.3、11.6、12.6、13.8、14.5、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3、および33.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンによっても特徴づけられる。これらのうち、10.3、12.6、13.8、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3、および33.0°2θにおける反射は、特に特徴的である。これらのうち、12.6、16.9、17.6、21.1、22.0、23.4、24.0、24.5、26.4、および29.3°2θにおける反射は、最も特徴的である。
【００５０】
N-デスメチルロザピンD形の粉末X線回折解析によって得られるデータを以下の表4および図4に示す。
【表４】
2007536216.tif 000009
【００５１】
N-デスメチルクロザピンD形は、除湿下に周囲温度で安定である。N-デスメチルクロザピンD形を湿気と接触させると、数時間以内にN-デスメチルクロザピンB形が形成される。N-デスメチルクロザピンD形は、溶媒に十分な溶解度を示し、他の結晶形を製造するための出発物質として使用することができる。
【００５２】
E形
もう一つの態様として、本明細書には、N-デスメチルクロザピンE形が開示される。N-デスメチルクロザピンE形は、溶媒テトラヒドロフランを室温で完全に蒸発させた場合に、得ることができる。
【００５３】
N-デスメチルクロザピンE形は、12.6、11.8、11.0、7.3、7.0、6.7、6.4、5.90、5.60、5.35、4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、3.75、3.37、および3.00（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。これらのうち、4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、および3.75（Å）の面間隔は、特に特徴的である。これらのうち、4.95、4.62、および4.44（Å）の面間隔は、最も特徴的である。
【００５４】
N-デスメチルクロザピンE形は、7.0、7.5、8.0、12.1、12.7、13.3、13.9、15.0、15.8、16.6、17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、23.7、26.4、および29.7°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンによっても特徴づけられる。これらのうち、17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、および23.7°2θにおける反射は、特に特徴的である。これらのうち、17.9、19.2、および20.0°2θにおける反射は、最も特徴的である。
【００５５】
N-デスメチルクロザピンE形の粉末X線回折解析によって得られるデータを以下の表5および図5に示す。
【表５】
2007536216.tif 000010
【００５６】
本明細書に開示する多形相の製造には、当技術分野において周知の結晶化技法、例えば懸濁液の撹拌（相平衡）、沈殿、再結晶、蒸発、溶媒（水など）吸収法または溶媒和物の分解などを使用することができる。結晶化には、希釈溶液、飽和溶液または過飽和溶液を、適切な成核剤を接種して、または成核剤を接種することなく、使用することができる。溶液を形成させるために100℃までの温度を適用することができる。結晶化および沈殿を開始させるために-100℃までの冷却で、好ましくは-30℃までの冷却を適用することができる。より安定な形を製造するための溶液または懸濁液を調製するために、そしてまた、より高濃度の溶液を得るために、無定形または結晶性出発物質を使用することができる。本方法は、接種を使って行なうこともできるし、接種を使わずに行なうこともできる。
【００５７】
結晶形Aの製造
ある実施形態では、結晶性または無定形N-デスメチルクロザピンを適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、冷却、部分的溶媒蒸発または非溶媒の添加によって、生成物を結晶化させることにより、N-デスメチルクロザピンA形を製造する。この手順は、好ましくは、水和物の混入を避けるために湿気を排除する条件下で行なわれる。溶媒中に湿気または水が存在する場合は、A形と一水和物B形の混合物が形成されうる。A形は、適切な溶媒中、周囲温度で、相平衡によって製造することもできる。適切な溶媒の例には、酢酸エチル、アセトニトリル、ヘプタン、エタノールまたはその混合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。適切な非溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、およびt-ブチルメチルエーテルなどの脂肪族エーテルがあるが、これらに限定されるわけではない。溶媒蒸発は、減圧下で、または空気流もしくは窒素流などの乾燥不活性気流下で、達成することができる。溶解は、懸濁液を120℃までの温度（好ましくは80℃までの温度）に透明な溶液が得られるまで加熱することによって、行なうことができる。
【００５８】
本明細書には、無定形を含む任意の固体形N-デスメチルクロザピンを、実質的に水を含まない適切な溶媒に溶解し、任意に、N-デスメチルクロザピンA形を沈殿させるために前記溶媒の一部を蒸発させ、かつ／または非極性貧溶媒を添加するか、N-デスメチルクロザピンA形を結晶化し沈殿させるために溶液を冷却することによって、N-デスメチルクロザピンA形を製造するための方法が開示される。
【００５９】
溶媒は、好ましくは、脂肪族アルコール、例えばC1-C5アルコール、脂肪族カルボン酸とアルコールのエステル、例えば酢酸のC2-C4アルキルエステル、脂肪族C2-C6ケトン、例えばアセトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトンまたはメチルi-もしくはt-ブチルケトンである。非極性貧溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素、例えば石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサンもしくはメチルシクロヘキサン、または脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルプロピルエーテルもしくはジブチルエーテルである。
【００６０】
一実施形態として、本明細書には、N-デスメチルクロザピンA形を製造するための方法であって、
a）固体N-デスメチルクロザピンを、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびヘプタンからなる群より選択される溶媒、または前記溶媒の少なくとも２つの混合物に溶解すること、
b）冷却、溶媒の部分蒸発、もしくは非溶媒の添加（この場合、非溶媒は、メチルシクロヘキサン、ヘプタンおよびメチルt-ブチルエーテルからなる群より選択される）のいずれかによって、または冷却、溶媒の部分蒸発、および非溶媒の添加の組み合わせによって、N-デスメチルクロザピンを結晶化させること、ならびに
c）N-デスメチルクロザピンA形を濾別し、残留溶媒を除去すること
を含む方法が開示される。
【００６１】
溶液中のN-デスメチルクロザピン濃度は、溶液の5〜50重量パーセント（好ましくは10〜40重量パーセント）であることができる。溶解は、懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで、最高60℃に加熱することによって行なうことができる。
【００６２】
「冷却する」とは、混合物の温度を約-20〜10℃（より好ましくは-10〜5℃）まで低下させることを意味する。「部分蒸発」とは、溶媒または溶媒混合物のおよそ少なくとも10重量パーセントかつ70重量％まで（好ましくは少なくとも20重量パーセントかつ60重量パーセントまで、より好ましくは少なくとも30重量パーセントかつ50重量パーセントまで）を除去することを意味する。添加する非溶媒の量は、使用した溶媒の5〜60重量パーセント（より好ましくは10〜40重量パーセント）の範囲であることができる。残留溶媒は減圧下で、もしくは不活性気流下で、またはその両方で除去することができる。
【００６３】
A形は、ヘプタン／酢酸エチルまたはt-ブチルメチルエーテルなどの溶媒または溶媒混合物中、約10〜30℃（好ましくは15〜25℃）の温度で、N-デスメチルクロザピンA形を形成させるのに十分な時間、固体N-デスメチルクロザピンの懸濁液を撹拌することで、相平衡によって製造することもできる。この処理は、100時間まで（好ましくは50時間まで、より好ましくは30時間まで）適用することができる。
【００６４】
結晶形Bの製造
もう一つの態様として、本明細書には、N-デスメチルクロザピンB形を製造するための方法であって、
a）固体N-デスメチルクロザピンを溶媒に溶解し、水を添加することによって周囲温度で固体を沈殿させること、または
b）水中もしくは水と溶媒との混合物中の固体N-デスメチルクロザピン懸濁液を撹拌すること、および
c）水または水と溶媒との混合物を除去して乾固させるか、N-デスメチルクロザピンB形を濾別し、残留する水または溶媒と水との混合物を除去すること
を含む方法が開示される。
【００６５】
溶液中のN-デスメチルクロザピン濃度は、溶液の5〜50重量パーセント（好ましくは10〜40重量パーセント）であることができる。溶解は、懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで、最高60℃に加熱することによって行なうことができる。次に、水の添加に先だって、ステップa）の混合物を周囲温度（好ましくは約20〜25℃）まで冷却する。次に、水を加えてから、その混合物を、ある期間にわたって、例えば最高50時間（好ましくは最高30時間）にわたって、さらに約2〜15℃（好ましくは5〜10℃）まで冷却する。ステップb）の撹拌時間は、100時間まで（好ましくは50時間まで、より好ましくは10時間まで）であることができる。ステップb）における温度はほぼ室温、好ましくは20〜30℃であることができる。溶媒および水の除去は、好ましくは、減圧もしくは乾燥不活性気流またはその両方を適用しながら、周囲温度で行なわれる。濾液の乾燥にも同じ方法を適用することができる。
【００６６】
結晶形Cの製造
もう一つの態様として、本明細書には、N-デスメチルクロザピンC形を製造するための方法であって、固体N-デスメチルクロザピンを極性溶媒または極性溶媒混合物に溶解し、前記溶媒または溶媒混合物を室温でゆっくり蒸発乾固させることを含む方法が開示される。好ましい溶媒混合物はエタノールとメチルイソブチルケトン（5：1〜1：5 v/v）である。溶液中のN-デスメチルクロザピン濃度は3〜30重量パーセント、好ましくは5〜20重量％であることができる。蒸発は、減圧下で、かつ／または乾燥窒素などの乾燥不活性気流への曝露によって、行なうことができる。不活性気体の流速は1〜20mL/分、好ましくは5〜15mL/分の範囲であることができる。
【００６７】
結晶形Dの製造
N-デスメチルクロザピンB形は通常の条件下および周囲温度では極めて安定であるが、高温および乾燥窒素下では不安定である。これらの条件下で、N-デスメチルクロザピンB形はその水を失い、N-デスメチルクロザピンD形に変換される。
【００６８】
したがってもう一つの態様として、本明細書には、N-デスメチルクロザピンD形を製造するための方法であって、N-デスメチルクロザピンB形を35〜80℃の温度に加熱することを含む方法が開示される。処理温度は好ましくは40〜70℃である。熱への曝露時間は1〜5時間、好ましくは2〜4時間であることができる。
【００６９】
結晶形Eの製造
さらにもう一つの態様として、本明細書には、N-デスメチルクロザピンE形を製造するための方法であって、固体N-デスメチルクロザピンを脂肪族エーテルに熔解し、前記溶媒または溶媒混合物を室温でゆっくりと蒸発乾固させることを含む方法が開示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。溶液中のN-デスメチルクロザピン濃度は3〜25重量パーセント、好ましくは5〜20重量パーセントであることができる。蒸発は、減圧下で、かつ／または乾燥窒素などの乾燥不活性気流への曝露によって、行なうことができる。不活性気体の流速は1〜20mL/分、好ましくは5〜15mL/分の範囲であることができる。
【００７０】
医薬組成物
もう一つの態様として、本開示は、生理学的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその組み合わせと、結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンとを含む医薬組成物に関する。
【００７１】
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と他の化学成分、例えば希釈剤または担体などとの混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する技法が、例えば経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所外用など（ただしこれらに限定されるわけではない）、いくつも存在する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによって得ることもできる。
【００７２】
「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする化学化合物をいう。例えばジメチルスルホキシド（DMSO）は、多くの有機化合物を生物の細胞または組織に取り込まれやすくするので、よく利用される担体である。
【００７３】
「希釈剤」という用語は、水に希釈される化学化合物であって、関心対象の化合物を溶解すると共に、その化合物の生物学的に活性な形を安定化するものをいう。当技術分野では、緩衝溶液に溶解した塩類が、希釈剤として利用される。よく使用される緩衝溶液はリン酸緩衝食塩水である。なぜならこれはヒト血液の塩状態を模倣しているからである。緩衝塩類は低濃度で溶液のpHを制御することができるので、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変化させることはめったにない。
【００７４】
「生理学的に許容できる」という用語は、化合物の生物学的活性および生物学的性質を妨げない担体または希釈剤をいう。
【００７５】
本明細書に記載する医薬組成物はヒト患者にそのまま投与するか、他の活性成分（併用療法の場合など）、または適切な担体もしくは希釈剤と混合された医薬組成物として、投与することができる。本願の化合物を製剤化し投与するための技法は「Remington’s Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン、第18版、1990）に見いだすことができる。
【００７６】
適切な投与経路としては、例えば経口投与、直腸投与、経粘膜投与、または腸管投与；非経口送達、例えば筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに髄腔内注射、直接室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射などを挙げることができる。
【００７７】
もう一つの選択として、本化合物を全身的にではなく局所的に、例えば腎臓領域または心臓領域への直接的な化合物の投与などにより、多くの場合、デポー製剤または徐放性製剤の形で、投与することもできる。さらにまた、薬物を標的薬物送達システム（例えば組織特異抗体で被覆されたリポソーム）に入れて投与することもできる。リポソームはその臓器に誘導され、その臓器によって選択的に取り込まれるだろう。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば通常の混合、溶解、造粒、糖衣形成、粉末化、乳化、カプセル化、捕捉または錠剤化プロセスなどを使って、製造することができる。
【００７９】
したがって、本発明において使用される医薬組成物は、医薬的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む1以上の生理学的に許容できる担体を使って、通常の方法で製剤化することができる。適切な製剤化は選択した投与経路に依存する。周知の技法、担体および賦形剤はどれでも適宜、当技術分野（例えば前掲の「Remington’s Pharmaceutical Sicences」など）で理解されているとおりに、使用することができる。
【００８０】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液中に、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理的に適合する緩衝液中に、製剤化することができる。経粘膜投与の場合は、透過させる障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当技術分野では広く知られている。
【００８１】
経口投与の場合は、活性化合物を当技術分野で周知の医薬的に許容できる担体と混合することにより、化合物を容易に製剤化することができる。そのような担体により、本発明の化合物は、処置すべき患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などに製剤化することができるようになる。経口用の医薬調製物は、1以上の固体賦形剤を本発明の医薬的組み合わせと混合し、任意に、得られた混合物を摩砕し、所望により適切な補助剤を添加してから、その顆粒混合物を錠剤または糖衣剤の芯が得られるように加工することによって、得ることができる。適切な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バイレショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（PVP）である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。
【００８２】
糖衣剤の芯には適切なコーティングが施される。この目的には、濃厚な糖溶液を使用することができ、その濃厚な糖溶液は、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣剤の外被に加えてもよい。
【００８３】
経口的に使用することができる医薬調製物には、ゼラチン製の押込み式（push-fit）カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）で作られた軟密封カプセル剤が含まれる。押込み式カプセル剤は、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、そして任意に安定剤と混合された活性成分を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁することができる。また、安定剤も加えることができる。経口投与用の製剤はいずれも、そのような投与に適した投薬量を持つべきである。
【００８４】
口腔投与の場合、組成物は通常の方法で製剤化された錠剤または口中錠の形態をとることができる。
【００８５】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使って、加圧梱包物または噴霧器からのエアロゾルスプレー噴射の形で、便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって、決定することができる。吸入器用または吹送器用に、化合物と適切な粉末基剤（例えば乳糖またはデンプン）との粉末混合物を含有する、例えばゼラチン製の、カプセル剤およびカートリッジを製剤することができる。
【００８６】
本化合物は、注射による（例えばボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えばアンプルなどに1回量剤形として提供するか、保存剤を添加した多用量容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性ビヒクル中もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。
【００８７】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性型活性成分の水溶液剤が包含される。また、活性化合物の懸濁液を、適当な油性注射懸濁剤として製造することもできる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有することができる。任意に、懸濁剤は、適切な安定剤、または高濃度溶液の調製が可能になるように化合物の溶解度を増加させる薬剤も、含有することができる。
【００８８】
もう一つの選択肢として、活性成分は、使用前に滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルを使って復元するための、粉末状であってもよい。
【００８９】
本化合物は、例えば通常の坐剤基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。
【００９０】
上述の製剤に加えて、本化合物はデポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用製剤は、植込によって（例えば皮下もしくは筋肉内に）投与するか、筋肉内注射によって投与することができる。したがって例えば本化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料を使って（例えば許容できる油中のエマルションとして）製剤化するか、イオン交換樹脂を使って製剤化するか、またはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として、製剤化することができる。
【００９１】
本発明の疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。よく使用される共溶媒系はVPD共溶媒系であり、これは、無水エタノールで体積を調整した3％w/vベンジルアルコール、8％w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80（Polysorbate 80（商標））、および65％w/vポリエチレングリコール300の溶液である。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性特徴を壊さずに、かなり変化させることができる。さらにまた、共溶媒成分の素性も変えることができる。例えば、ポリソルベート80（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えることができ、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを使用することができ、デキストロースに代えて他の糖類または多糖を使用することができる。
【００９２】
もう一つの選択肢として、疎水性医薬化合物のための他の送達システムを使用することもできる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは送達担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなど、一定の有機溶媒も使用できるが、通常は毒性が高くなるという犠牲を伴う。また、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどといった徐放系を使って、化合物を送達することもできる。さまざまな徐放性材料が確立されており、当業者にはよく知られている。徐放性カプセル剤は、その化学的性質に依存して、数週間から100日を超える期間にわたって、化合物を放出することができる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化するための付加的戦略を使用することができる。
【００９３】
本発明の医薬的組み合わせに用いられる化合物の多くは、医薬的に適合する対イオンを持つ塩として用意することができる。医薬的に適合する塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む（ただしこれらに限定されるわけではない）多くの酸を使って形成させることができる。塩は対応する遊離酸型または遊離塩基型よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒に溶解しやすい傾向がある。
【００９４】
本発明における使用に適した医薬組成物には、活性成分がその意図する目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が包含される。より具体的に述べると、治療有効量とは、疾患の症状を予防、軽減または改善するか、処置対象を延命するのに有効な化合物量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に記載する詳細な開示に照らせば、当業者の能力で十分に可能である。
【００９５】
個々の医師は、患者の状態を考慮して、本発明の医薬組成物について、厳密な製剤、投与経路および投薬量を選択することができる。（例えば「The Pharmacological Basis of Therapeutics」（1975）の第1章1頁（Finglら）を参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重1kgあたり約0.5〜1000mgであることができる。投薬は、患者の必要に応じて、1回の投薬、または1日以上にわたる2回以上の一連の投薬であることができる。本開示で言及する具体的化合物のほとんど全てについて、少なくとも何らかの状態を処置するためのヒト投薬量は確立されていることに留意されたい。したがって、ほとんどの場合、本発明では、確立されたヒト投薬量と同じ投薬量、または確立されたヒト投薬量の約0.1％〜500％、より好ましくは約25％〜250％である投薬量を使用することができる。新たに発見された医薬化合物の場合のようにヒト投薬量が確立されていない場合は、動物での毒性試験および効力試験によって認定される、ED50値もしくはID50値、またはインビトロ試験もしくはインビボ試験から導かれる他の適当な値から、適切なヒト投薬量を推測することができる。
【００９６】
厳密な投薬量は薬物ごとに決定されることになるが、ほとんどの場合、投薬量に関して多少の一般化を行なうことができる。成人の1日あたりの用量用法としては、例えば、本発明の医薬組成物の各成分または遊離塩基に換算した医薬的に許容できるその塩が0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜250mg、例えば5〜200mgである経口用量、または0.01mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜60mg、例えば1〜40mgである静脈内、皮下、もしくは筋肉内用量を挙げることができ、その組成物が1日に1〜4回投与される。もう一つの選択肢として、本発明の組成物は、静脈内持続注入によって、好ましくは各成分を1日あたり400mgまでの用量で、投与することもできる。したがって、経口投与による各成分の総1日量は典型的には1〜2000mgの範囲になり、非経口投与による総1日量は0.1〜400mgの範囲になるだろう。好適には、例えば1週間以上、または数ヶ月もしくは数年間の継続的治療期間にわたって、本化合物が投与されるだろう。
【００９７】
投薬量および投薬間隔は、活性部分の血漿レベルが、調整作用または最小有効濃度（MEC）を維持するのに十分なレベルになるように、個別に調節することができる。MECは化合物ごとに異なるが、インビトロデータから推定することができる。MECを達成するのに必要な投薬量は個々の特徴および投与経路に依存するだろう。しかし、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを使って血漿濃度を決定することができる。
【００９８】
投薬間隔もMEC値を使って決定することができる。組成物は、当該期間の10〜90％、好ましくは30〜90％、最も好ましくは50〜90％で、MECを上回る血漿レベルが維持されるような用量用法を使って、投与されるべきである。
【００９９】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度とは無関係でありうる。
【０１００】
投与される組成物の量は、もちろん、処置の対象、対象の体重、病気の重症度、投与方法および処方医の判断に依存するだろう。
【０１０１】
本組成物は、所望であれば、活性成分を含有する1以上の1回量剤形を含有することができる梱包物または分配装置に入れて提供することができる。梱包物は、ブリスター包装などの金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。梱包物または分配装置には投与に関する説明書を添付することができる。梱包物または分配器には、ヒトまたは家畜への投与に関する当局によるその薬物形態の承認を反映した注意書きを、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関が規定する形式で容器に結びつけて、添付することもできる。そのような注意書きは、例えば処方薬について米国食品医薬品局に承認されたラベリング、または承認された添付文書などであることができる。適合する医薬担体中に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を製造し、適当な容器に入れ、適応症の処置に関する表示をすることもできる。
【０１０２】
N-デスメチルクロザピンの結晶形の量は、実質的に、製剤のタイプおよび投与期間中の望ましい投薬量に依存する。経口製剤中の量は0.1〜500mg、好ましくは0.5〜300mg、より好ましくは1〜100mgであることができる。
【０１０３】
経口製剤は、カプセル剤、錠剤、丸剤およびトローチ剤などの固形製剤であるか、水性懸濁剤、エリキシル剤およびシロップ剤などの液状製剤であることができる。固形製剤および液状製剤には、本発明によるN-デスメチルクロザピンの結晶形の、液状食品または固形食品への組み込みも包含される。液体には、注入または注射などといった非経口適用のためのN-デスメチルクロザピン溶液も包含される。
【０１０４】
本発明の結晶形は、粉末（微粉化粒子）、顆粒、懸濁液または溶液として直接使用するか、他の医薬的に許容できる成分と組み合わせて、諸成分を混合し、任意にそれらを細かく粉砕した後、例えば硬または軟ゼラチンでできたカプセルに充填するか、錠剤、丸剤またはトローチ剤に圧縮するか、それらを懸濁剤、エリキシル剤およびシロップ剤用の担体に懸濁もしくは溶解することができる。圧縮後にコーティングを施して丸剤を形成させしてもよい。
【０１０５】
医薬的に許容できる成分はさまざまなタイプの製剤について周知であり、それらは例えば、さまざまな製剤タイプ用の結合剤、例えば天然ポリマーまたは合成ポリマー、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤および着香剤、コーティング材料、保存剤、染料、増粘剤、佐剤、抗微生物剤、酸化防止剤および担体であることができる。
【０１０６】
結合剤の例は、トラガカントゴム、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、および生分解性ポリマー、例えばジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコールおよび／または脂肪族ヒドロキシルカルボン酸のホモ-またはコ-ポリエステル；ジカルボン酸、アルキレンジアミン、および／または脂肪族アミノカルボン酸のホモ-またはコ-ポリアミド；対応するポリエステル-ポリアミド-コポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼンおよびポリカーボネートである。生分解性ポリマーは、線状ポリマー、分岐ポリマー、または架橋ポリマーであることができる。具体例はポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリ-d,l-ラクチド／グリコリドである。ポリマーの他の例は、水溶性ポリマー、例えばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレンおよびその混合ポリマー）、ポリアクリルアミドおよびヒドロキシルアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸およびそのエステルまたはアミド、ポリアクリル酸およびそのエステルまたはアミド、ポリビニルアルコールおよびそのエステルまたはエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン、およびキトサンのような天然ポリマーである。
【０１０７】
賦形剤の例は、リン酸二カルシウムなどのリン酸塩である。
【０１０８】
滑沢剤の例は、天然もしくは合成の油、脂肪、ワックス、またはステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸塩である。
【０１０９】
界面活性剤は、アニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、両性界面活性剤または中性界面活性剤であることができる。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチル硫酸、デシル硫酸、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、ヘキサデシル硫酸およびオクタデシル硫酸、オレイン酸Naまたはカプリン酸Na、1-アシルアミノエタン-2-スルホン酸、例えば1-オクタノイルアミノエタン-2-スルホン酸、1-デカノイルアミノエタン-2-スルホン酸、1-ドデカノイルアミノエタン-2-スルホン酸、1-テトラデカノイルアミノエタン-2-スルホン酸、1-ヘキサデカノイルアミノエタン-2-スルホン酸、および1-オクタデカノイルアミノエタン-2-スルホン酸、ならびにタウロコール酸およびタウロデオキシコール酸、胆汁酸およびそれらの塩、例えばコール酸、デオキシコール酸およびグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタインおよびラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール類、モノ-またはジ-ステアリン酸グリセロール、モノ-またはジ-オレイン酸グリセロールおよびモノ-またはジ-パルミチン酸グリセロール、ならびにステアリン酸ポリオキシエチレンである。
【０１１０】
甘味剤の例は、ショ糖、果糖、乳糖またはアスパルテームである。
【０１１１】
着香剤の例は、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボフレーバーもしくはオレンジフレーバーのような果実フレーバーである。
【０１１２】
コーティング材料の例は、ゼラチン、ワックス、シェラック、糖または生分解性ポリマーである。
【０１１３】
保存剤の例は、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノールおよびチメロサールである。
【０１１４】
アジュバントの例は芳香剤である。
【０１１５】
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸および脂肪酸塩および脂肪酸エステルならびに脂肪アルコールである。
【０１１６】
酸化防止剤の例は、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンDもしくはビタミンEなどのビタミン類、植物抽出物または魚油である。
【０１１７】
液状担体の例は、水、アルコール類、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよび油である。固形担体の例は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどである。
【０１１８】
本発明の製剤は、砂糖、緩衝液または塩化ナトリウムなどの等張化剤も含有することができる。
【０１１９】
水和物であるB形は、水性環境中で崩壊して飲用液をもたらす発泡性の錠剤または粉末として製剤化することもできる。
【０１２０】
シロップ剤またはエリキシル剤は、本発明の多形相、甘味剤としてのショ糖または果糖、メチルパラベンのような保存剤、染料および着香剤を含有することができる。
【０１２１】
胃腸管中で体液と接触している活性剤の制御放出を達成し、実質的に一定な有効レベルの活性剤が血漿中にもたらされるように、本明細書に開示する多形相から徐放性製剤を製造することもできる。この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマーまたは両者の混合物のポリマーマトリックス、および任意に適切な界面活性剤に、結晶形を包埋することができる。包埋とは、この文脈では、ポリマーマトリックスへの微粒子の組み込みを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散液またはエマルションコーティング技術による分散微粒子または乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。
【０１２２】
本発明の結晶形は、治療有効剤の組み合わせを動物に投与するのにも役立つ。そのような併用療法は、製剤中に付加的に分散または溶解させることができる少なくとも１つのさらなる治療剤を使って行なうことができる。
【０１２３】
本発明の結晶形およびその製剤を、それぞれ、与えられた状態を処置するのに有効な他の治療剤と組み合わせて投与して、併用療法とすることもできる。
【０１２４】
本発明の結晶形および医薬組成物は、精神病、情動障害、痴呆、神経因性疼痛および緑内障を含む神経精神疾患の有効な処置に、著しく適している。
【０１２５】
本明細書には、結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンをホストに送達する方法であって、有効量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンを、ホストに投与することを含む方法が開示される。
【０１２６】
さらに本明細書には、精神病、情動障害、痴呆、神経因性疼痛および緑内障を含む神経精神疾患の有効な処置に有用な医薬品の製造を目的とする、結晶形A、B、C、D、またはEのN-メチルクロザピンの使用も開示される。
【０１２７】
本明細書には、精神病を処置する方法であって、精神病の1以上の症状を患っている対象を同定すること、およびその対象を治療有効量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンと接触させることを含み、それによって精神病の前記1以上の症状が改善される方法が開示される。ある実施形態では、対象がヒトである。いくつかの実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが1回量として投与される。別の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回量として投与される。ある実施形態では、本方法が、対象を追加治療剤と接触させることを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンとの接触に先だって、追加治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、追加治療剤と接触させる。いくつかの実施形態では、追加治療剤が、モノアミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、二重セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、インバースセロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン2インバースアゴニスト、セロトニン2アンタゴニスト、セロトニン1Aアゴニスト、抗てんかん薬および末梢作用性ムスカリンアンタゴニストからなる群より選択される。
【０１２８】
本明細書には、情動障害を処置する方法であって、情動障害の1以上の症状を患っている対象を同定すること、およびその対象に治療有効量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンを投与することを含み、それによって情動障害の前記1以上の症状が改善される方法も開示される。ある実施形態では、対象がヒトである。ある実施形態では、情動障害がうつ病である。もう一つの実施形態では、情動障害が躁病である。いくつかの実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが1回量として投与される。別の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回量として投与される。ある実施形態では、本方法が、追加治療剤を対象に投与することを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンとの接触に先だって、追加治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、追加治療剤と接触させる。いくつかの実施形態では、追加治療剤が、モノアミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、二重セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、インバースセロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン2インバースアゴニスト、セロトニン2アンタゴニスト、セロトニン1Aアゴニスト、抗てんかん薬および末梢作用性ムスカリンアンタゴニストからなる群より選択される。
【０１２９】
本明細書には、痴呆を処置する方法であって、痴呆の1以上の症状を患っている対象を同定すること、および前記対象に治療有効量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンを投与することを含み、それによって望ましい臨床効果がもたらされる方法も開示される。ある実施形態では、対象がヒトである。いくつかの実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが1回量として投与される。別の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回量として投与される。ある実施形態では、痴呆が認知障害として現われる。もう一つの実施形態では、痴呆が行動障害として現われる。ある実施形態では、本方法が、追加治療剤を対象に投与することを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンとの接触に先だって、追加治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、追加治療剤と接触させる。いくつかの実施形態では、追加治療剤が、モノアミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、二重セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、インバースセロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン2インバースアゴニスト、セロトニン2アンタゴニスト、セロトニン1Aアゴニスト、抗てんかん薬および末梢作用性ムスカリンアンタゴニストからなる群より選択される。
【０１３０】
本明細書には、神経因性疼痛を処置する方法であって、神経因性疼痛の1以上の症状を患っている対象を同定すること、および前記対象を治療有効量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンと接触させることを含み、それによって神経因性疼痛の前記症状が軽減される方法も開示される。ある実施形態では、対象がヒトである。いくつかの実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが1回量として投与される。別の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回量として投与される。ある実施形態では、本方法が、対象を追加治療剤と接触させることを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンとの接触に先だって、追加治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、追加治療剤と接触させる。いくつかの実施形態では、追加治療剤が、モノアミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、二重セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、インバースセロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン2インバースアゴニスト、セロトニン2アンタゴニスト、セロトニン1Aアゴニスト、抗てんかん薬および末梢作用性ムスカリンアンタゴニストからなる群より選択される。
【０１３１】
本明細書には、緑内障を処置する方法であって、緑内障の1以上の症状を患っている対象を同定すること、およびその対象を治療有効量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンと接触させることを含み、それによって緑内障の前記症状が軽減される方法も開示される。ある実施形態では、対象がヒトである。いくつかの実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが1回量として投与される。別の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回量として投与される。いくつかの実施形態では、緑内障の症状が、眼内圧の上昇、視神経損傷、および視野の減少からなる群より選択される。ある実施形態では、本方法が、対象を追加治療剤と接触させることを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンとの接触に先だって、追加治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、対象を、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、追加治療剤と接触させる。いくつかの実施形態では、追加治療剤が、モノアミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、二重セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、インバースセロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン2インバースアゴニスト、セロトニン2アンタゴニスト、セロトニン1Aアゴニスト、抗てんかん薬、プロステノイド（prostenoid）ならびにアルファおよびベータアドレナリンアゴニストからなる群より選択される。
【０１３２】
本明細書には、医薬有効量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンと追加治療剤とを含む医薬組成物も開示される。いくつかの実施形態では、追加治療剤が、モノアミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、二重セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、インバースセロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン2インバースアゴニスト、セロトニン2アンタゴニスト、セロトニン1Aアゴニスト、抗てんかん薬および末梢作用性ムスカリンアンタゴニストからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、追加治療剤が、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン（phenylbutylpiperadine）、デベンザピン（debenzapine）、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）およびリチウムの塩からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、追加治療剤が、クロルプロマジン（ソラジン（Thorazine（登録商標）））、メソリダジン（セレンチル（Serentil（登録商標）））、プロクロルペラジン（コンパジン（Compazine（登録商標）））、チオリダジン（メラリル（Mellaril（登録商標）））、ハロペリドール（ハルドール（Haldol（登録商標）））、ピモジド（オーラップ（Orap（登録商標）））、クロザピン（クロザリル（Clozaril（登録商標）））、ロクサピン（ロキシタン（Loxitane（登録商標）））、オランザピン（ジプレキサ（Zyprexa（登録商標）））、クエチアピン（セロクエル（Seroquel（登録商標）））、リスペリドン（リスペリダール（Risperidal（登録商標）））、ジプラシドン（ジオドン（Geodon（登録商標）））、炭酸リチウム、アリピプラゾール（アビリファイ）、クロザピン、クロザリル、コンパジン、エトラフォン（Etrafon）、ジオドン、ハルドール、イナプシン（Inapsine）、ロキシタン、メラリル、モーバン（Moban）、ナーベン、オランザピン（ジプレキサ）、オーラップ、パーミチル（Permitil）、プロリキシン、フェネルガン、クエチアピン（セロクエル）、レグラン、リスパダール、セレンチル、セロクエル、ステラジン、タラクタン（Taractan）、ソラジン、トリアビル、トリラホン、ジプレキサ、およびそれらの医薬的に許容できる塩からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エシタロプラム、シブトラミン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩およびプロドラッグからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、チオニソオキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、二重セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デュロキセチン、ミルナクリプラン（milnacripran）およびフルボキサミンからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ドーパミンアゴニストが、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、L-ドーパおよびブロモクリプチンからなる群より選択される。ある実施形態では、インバースセロトニンアゴニストが、N-（1-メチルピペリジン-4-イル）-N-（4-フルオロ��ェニルメチル）-N’-（4-（2-メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、MDL100,907、SR-43694B（エプリバンセリン）、リタンセリン、ケタンセリン、ミアンセリン、シアンセリン、ミルタゼピン、シプロヘプタジンおよびシンナリジンからなる群より選択される。
【０１３３】
本発明の一実施形態は、認知障害を処置する方法であって、認知の改善を必要とする対象を同定すること、および前記対象の認知を改善するのに治療上有効な量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンを前記対象に投与することを含む方法を包含する。
【０１３４】
この実施形態のいくつかの態様では、対象がヒトである。この実施形態のいくつかの態様では、治療有効量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンが1回量として投与される。この実施形態の別の態様では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回量として投与される。
【０１３５】
この実施形態のさらなる態様では、本方法が、対象を追加治療剤と接触させることを、さらに含む。例えば、対象は、結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンとの前記接触後に、前記追加治療剤と接触させることができる。もう一つの選択肢として、対象は、N-デスメチルクロザピンとの前記接触に先だって、前記追加治療剤と接触させることができる。
【０１３６】
いくつかの例では、対象を、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、前記追加治療剤と接触させる。いくつかの例では、追加治療剤が、モノアミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、二重セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、インバースセロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン2インバースアゴニスト、セロトニン2アンタゴニスト、セロトニン1Aアゴニスト、抗てんかん薬および末梢作用性ムスカリンアンタゴニストからなる群より選択される。この実施形態のいくつかの態様では、対象が、幻覚、妄想、思考障害、行動障害、攻撃性、自殺傾向、躁病、快感消失、感情鈍麻、情動障害、うつ病、躁病、痴呆、神経因性疼痛、緑内障および前記状態の任意の2以上からなる群より選択される状態を患っている。
【０１３７】
本発明のもう一つの実施形態は、M1ムスカリン受容体の活性レベルを増加させることが有益であるような状態の少なくとも一つの症状を改善する方法であって、ある対象がM1ムスカリン受容体の活性レベルの増加によって利益を得るであろうことを決定し、M1ムスカリン受容体の活性レベルを増加させかつ前記少なくとも一つの症状を改善させるのに治療上有効な量の結晶形A、B、C、D、またはEのN-デスメチルクロザピンを、その対象に投与することを含む方法を包含する。この実施形態のいくつかの態様では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが1回量として投与される。この実施形態の別の態様では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回量として投与される。この実施形態のさらなる態様では、本方法が、対象を追加治療剤と接触させることを、さらに含む。例えば、対象は、N-デスメチルクロザピンとの前記接触後に、前記追加治療剤と接触させることができる。もう一つの選択肢として、対象は、N-デスメチルクロザピンとの前記接触に先だって、前記追加治療剤と接触させることができる。いくつかの例では、対象を、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、前記追加治療剤と接触させる。いくつかの例では、追加治療剤が、モノアミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、二重セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、インバースセロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン2インバースアゴニスト、セロトニン2アンタゴニスト、セロトニン1Aアゴニスト、抗てんかん薬および末梢作用性ムスカリンアンタゴニストからなる群より選択される。この実施形態のいくつかの態様では、患者が、幻覚、妄想、思考障害、行動障害、攻撃性、自殺傾向、躁病、快感消失、感情鈍麻、情動障害、うつ病、躁病、痴呆、神経因性疼痛、緑内障および前記状態の任意の2以上からなる群より選択される状態を患っている。
【実施例】
【０１３８】
A）N-デスメチルクロザピンの製造
実施例A1：
ピペラジンのカップリング
100Lホーロー引き反応器に内部温度20℃でアニソール（16L）を投入し、TiCl4（1.064kg，1.37当量）を加える。供給タンクをアニソール（210mL）で濯ぐ。ピペラジン（2.113kg，6当量）を加え、得られた褐色懸濁液を内部温度55℃まで温める。際立った発熱反応は観察されない。式IIの化合物（1.001kg，1当量）を内部温度55〜60℃で少しずつ30分かけて加える。1回目を加えた後に発熱反応が起こり、内部温度が65℃まで上昇する（-5℃の外部冷却を適用する）。添加が完了した後、褐色の反応混合物をジャケット温度125℃（内部温度120〜124℃）に加熱し、この温度で4.5時間撹拌する。HPLCによる工程内管理で99％の転化率が示される。
【０１３９】
チタン塩の濾過
反応混合物を内部温度-2℃まで冷却する。NaOH（30％，2.4L，5.5当量）をこの温度で80分かけて加える（発熱反応が起こる）。添加が完了した後、得られた懸濁液を60分かけて内部温度22℃まで温める。チタン塩は濾過性の高い顆粒状の固体を形成し、それをセライトのパッド越しに濾別する（10L加圧濾過器）。反応器および濾過ケーキをt-ブチルメチルエーテル（TBME，10L）で洗浄する。褐色の濾液（29L）をNaOH（0.1M，7L）で洗浄する。
【０１４０】
抽出処理
有機層をHClで3回（1M，8＋7＋3.5L）抽出する。酸性水層を合わせ、TBME（4.5L）で洗浄する。TBME（6.5L）を水相に加え、NaOH（30％，2.5L）の添加によってpHを13に調節する。有機層を分離し、水層をTBME（6L）で抽出する。合わせたTBME層を半飽和食塩水で2回（4L×2）洗浄した後、Na2SO4（3.97kg）を充填した10L加圧濾過器を通して濾過する。濾過ケーキをTBMEで何度かに分けて洗浄する（合計9L）。
【０１４１】
TBMEからの結晶化
合わせた濾液（約25L）を、残存体積が約1.5Lになるまで、減圧下（350mbar，ジャケット温度45℃）で濃縮する。残存褐色濃厚溶液を内部温度40℃まで温めた後、-1℃に冷却する。濃厚な黄色懸濁液が形成され、それをTBME（2L）で希釈する。この温度での撹拌を約60分間続ける。懸濁液を濾別する（10L加圧濾過器，1200mbar）。固体を、ロータリーエバポレータにより、減圧下に80℃で約7時間乾燥する。この操作により、NMRで決定すると約3.75重量パーセントのTBMEを含有する黄色固体542.11gが得られる。
【０１４２】
水スラリーおよび最終乾燥
黄色固体を水（5.5L）に懸濁し、その混合物を内部温度22℃で20時間撹拌する。固体を濾別する（10L加圧濾過器，1200mbar）。濾過ケーキを水で何度かに分けて洗浄する（合計4L）。生成物を濾過器上、窒素気流下で3日間乾燥した後、減圧下（＜20mbar）、浴温度60℃でさらに5時間乾燥することにより、427.71gのN-デスメチルクロザピンを黄色固体として得る（8-クロロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-1,4-ジアゼピンの量に基づいて33％）。生成物の融解範囲は110.6〜124.1℃であり、その固体生成物は、粉末X線回折測定によって示されるとおり、非結晶性で無定形の生成物である。
【０１４３】
実施例A2：
640Lホーロー引き反応器に内部温度20℃でアニソール（390L）を投入し、TiCl4（20.4kg，12L，1.1当量）を加える。全てのTiCl4を取り出すために、供給タンクをアニソール（5L）で濯ぐ。ピペラジン（50.66kg，6当量）を加え、得られた褐色懸濁液を内部温度55℃まで温める。54℃の内部温度で発熱反応が観察され、内部温度が65℃に上昇する。20℃の外部冷却を適用する。8-クロロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-1,4-ジアゼピン（式IIの化合物，23.9kg，1当量）を内部温度55〜60℃で少しずつ40分かけて加える。添加が完了した後、褐色の反応混合物をジャケット温度125℃（内部温度120〜124℃）に加熱し、この温度で4.5時間撹拌する（濃厚な褐色懸濁液）。HPLCによる工程内管理で99％の転化率が示される。
【０１４４】
チタン塩の濾過
反応混合物を内部温度-2℃まで冷却する。-30℃の外部冷却によって内部温度を5℃未満に保ちながら、NaOH（30％，47L，4.8当量）を5.5時間かけて加える。反応混合物を1℃で約8時間撹拌した後、約3時間かけて20℃まで温める（濃厚な緑色懸濁液）。固体をセライトのパッド越しに濾別する（2つの50L加圧濾過器を使用）。濾過および洗浄に合計約500LのTBMEを使用する。合わせた濾液840Lをそれぞれ75Lの0.1M NaOHで2回洗浄する。
【０１４５】
抽出処理
有機層をそれぞれが約420Lである2つの部分に分割する。各部分をHClで3回抽出する（1M，73L×2＋24L）。全ての酸性水層を合わせる。TBME（107L）を加え、その混合物を20℃で約20分間撹拌する。沈殿物が形成される。水（210L）およびTBME（50L）を加えても、層分離は改善されなかった。NaOH（30％，50L）を加えてpHを14に調節する。固体が溶解し、層を分離する。生成物を含有する褐色のTBME層を分離し、水層をTBME（147L）で抽出する。有機層を合わせ、半飽和食塩水（73L×2）で2回洗浄する。2回目の洗浄中に沈殿物が生成し、相分離は不可能である。TBME（145L）を撹拌しながら追加しても、固体は溶解しない。反応器中の混合物に酢酸エチル（225L）を加えても、固体は完全には溶解しない。その混合物を2つの部分、すなわち水、有機相および沈殿物の三相混合物からなる部分と、透明な有機相からなるもう１つの部分とに分割する。反応器に第1部分を再び投入し、酢酸エチル（135L）および水（40L）を加える。固体の溶解は起こらない。反応器中の混合物にTBME（74L）およびNaOH（1.5M，105L）を加え、撹拌を続ける。固体の溶解は依然として起こらない。混合物を濾別（170L加圧濾過器）すると、黄色濾過ケーキ（湿重量8.4kg）と、非常によく分離させることができる二相濾液とが得られる。有機相を先に得た透明有機相と合わせ（合計828L）、減圧下（330〜230mbar）にジャケット温度40〜45℃で濃縮する。蒸留中に生成物が混合物中で沈殿する。残存体積が500Lに達したら、先に濾過した固体（8.4kg）を反応器中の混合物に加える。合計700Lの溶媒を留去する。
【０１４６】
酢酸エチル／TBMEからの結晶化
濃厚な黄色懸濁液を酢酸エチル（32L）およびTBME（60L）で希釈する。その懸濁液を加熱還流した後、3時間かけて内部温度5℃まで冷却し、この温度でさらに45分間撹拌する。固体を濾別する（170L加圧濾過器、圧力1〜3bar）。湿濾過ケーキを窒素気流下で96時間にわたって乾燥する。これにより、23.58kgの黄色固体を得る。
【０１４７】
酢酸エチル／TBMEからの不純物の結晶化
不純物を選択的に晶出させる試みとして、640L反応器に上記の固体（23.58kg）を投入し、TBME/酢酸エチルの混合物（10：1，472L）を加える。得られた懸濁液を加熱還流し（ジャケット温度70℃）、この温度で1時間撹拌する。その懸濁液を3時間かけて0℃まで冷却する。黄色固体（18.57kg）を濾別する。生成物が不純物と共に結晶化する。
【０１４８】
酢酸抽出
160Lホーロー引き反応器に上記の固体の一部（18.57kgのうち2.500kg）とジクロロメタン（50L）とを投入する。得られた懸濁液を室温で50分間撹拌する。酢酸水溶液（5％v/v，22L）を加え、撹拌を15分間続ける。水層を分離し、有機層を酢酸水溶液（5％v/v，10L）でもう一度抽出する。合わせた酸性水層にジクロロメタン（25L）を加え、NaOH（30％，4L）の添加によってpHを14に調節する。褐色の有機層を分離し、水層をジクロロメタン（13L）で抽出する。合わせた有機層を水（13L）で洗浄する。有機相をNa2SO4（16.9kg）で乾燥し、インラインフィルターを通して濾過し、ジクロロメタン（15L）で洗浄する。
【０１４９】
ジクロロメタン／メチルシクロヘキサンからの結晶化
残存体積が10Lになるまで濾液を濃縮する。得られた褐色溶液を加熱還流し、還流下でメチルシクロヘキサン（MCH，15L）を加える。得られた透明黄色溶液をジャケット温度-7℃に7時間かけてゆっくり冷却すると黄色懸濁液が得られ、それを内部温度-5℃でさらに60分間撹拌する。固体を濾別し、冷MCH（10L）で洗浄し、窒素気流下で2時間乾燥する。ロータリーエバポレータにより、減圧下、80℃で、乾燥を3時間続ける。
【０１５０】
水スラリーおよび最終乾燥
160l反応器に上記の結晶化生成物（1.5kg）および水（16L）を投入し、その黄色懸濁液を25℃で1.5時間撹拌する。懸濁液を20時間かけて濾別する。濾過ケーキを水（10L＋5L）で洗浄し、濾過器上、窒素気流下で、24時間乾燥する。ローターリーエバポレータにより、浴温度80℃（＜2mbar）で、乾燥を17時間続けることにより、1.363kgの生成物を黄色固体として得る（8-クロロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-1,4-ジアゼピン23.9kgに基づいて収率4.5％）。生成物の融解範囲は176.4〜177.6℃である。また、固体生成物は結晶性であり、粉末X線回折ならびにそのパターンを純粋な結晶形AおよびBのパターンと比較することによって示されるとおり、結晶形AおよびB（一水和物）の混合物である。この固体生成物を以下「生成物A2」という。
【０１５１】
B）結晶形Aの製造
実施例B1：
100mgの生成物A2を酢酸エチル1.5mLに懸濁し、60℃に加熱する。透明な黄色溶液が形成される。それを5℃まで冷却し、この温度で3日間貯蔵する。冷蔵庫で貯蔵しても結晶化が観察されないので、ヘプタン1.5mLを室温で加えると、固体黄色生成物が沈殿する。この固体を濾別し、乾燥空気流下に室温で1日間乾燥する。この乾燥結晶性固体は結晶形Aである。
【０１５２】
実施例B2：
アセトニトリル1.5mLに懸濁した80mgの生成物A2を60℃に加熱する。透明な黄色溶液が形成される。これを5℃まで冷却し、この温度で3日間貯蔵する。形成された結晶性沈殿物を濾別し、乾燥空気流下に室温で1日間乾燥する。この乾燥結晶性固体は結晶形Aである。
【０１５３】
実施例B3：
250mgの生成物A2をヘプタン／酢酸エチル（3：1）4.0mLに懸濁し、60℃に加熱する。黄色溶液が形成される。それを濾過した後、20℃まで冷却する。沈殿物を20℃で約2時間撹拌し、濾別し、乾燥空気流下に室温で1日間乾燥する。この乾燥結晶性固体は結晶形Aである。収量：A形139mg。X線粉末回折パターンを図1に示し、2θでの特徴的なピークを、対応する面間隔値（単位Å）と共に、表1に記載する。融点はDSCにより177℃であると決定され、融解エンタルピーは約96J/gである。
【０１５４】
実施例B4：
300mgの生成物A2をアセトニトリル10.0mLに懸濁し、60℃に加熱する。黄色溶液が形成され、それを濾過する。エバポレータを使って45℃で体積を約4.0mLまで減少させる。得られた暗黄色懸濁液を室温まで冷却し、約2日間撹拌する。沈殿物を濾別した後、乾燥空気流下に40℃で4日間乾燥する。この乾燥結晶性固体は結晶形Aである。
【０１５５】
実施例B5：
154mgの生成物A2をヘプタン3.0mLに懸濁し、60℃に加熱する。次にエタノール1.0mLを加えて透明な溶液を得る。その溶液を室温まで冷却するが、結晶化は起こらない。ヘプタン3.0mLを加え、体積の半分を乾燥窒素流下で蒸発させると、結晶性沈殿が室温で形成される。1日貯蔵した後にこの結晶性固体を濾別し、乾燥空気流下に40℃で4日間乾燥する。この乾燥結晶性固体は結晶形Aである。
【０１５６】
C）結晶形B（一水和物）の製造
実施例C1：
154mgの生成物A2を室温のアセトニトリル5.0mLに溶解し、水12mLを加える。形成された懸濁液を5℃で3日間貯蔵するが、結晶化は起こらない。溶媒および水を窒素下で蒸発させ、残渣を乾燥空気流下に室温で8時間乾燥する。得られた生成物は熱重量測定実験において5.3重量％の水分損失を示すことから、N-デスメチルクロザピンの結晶性一水和物の形成が示される。X線粉末回折パターンを図2に示し、2θでの特徴的なピークを、対応する面間隔値（単位Å）と共に、表2に記載する。DSCにより、融点は149℃、融解エンタルピーは約135J/gと決定される。
【０１５７】
実施例C2：
60mgの生成物A2を水2mLに懸濁し、23℃で22時間撹拌する。固体を濾別し、乾燥空気流下に室温で8時間乾燥する。この乾燥結晶性固体は結晶形Bである。
【０１５８】
実施例C3：
100mgの生成物A2を水／メタノール（9：1 v/v）1.5mLに懸濁し、23℃で22時間撹拌する。固体を濾別し、室温で8時間、風乾する。得られた結晶性固体は結晶形Bである。
【０１５９】
D）結晶形Cの製造
実施例D1：
エタノール3.0mLとメチルイソブチルケトン2.0mLの混合物に、450mgの生成物A2を溶解する。得られた溶液を濾過し、溶媒混合物を流速10mL/分の乾燥窒素下に室温でゆっくりと蒸発させる。得られた固体を粉末X線回折によって調べると、結晶形Cが得られたことがわかる。得られたC形は無定形物質をいくらか含有するようである。X線粉末回折パターンを図4に示し、2θでの特徴的なピークを、対応する面間隔値（単位Å）と共に、表4に記載する。
【０１６０】
E）結晶形Dの製造
実施例E1：
実施例C3に従って製造した結晶形B約40mgを粉末X線回折試料ホルダに充填し、密閉容器中、弱い乾燥窒素流（約30mL/分）下に、室温で6日間処理する。新しい結晶形Dが得られる。乾燥窒素下で記録したX線粉末回折パターンを図4に示し、2θでの特徴的なピークを、対応する面間隔値（単位Å）と共に、表4に記載する。
【０１６１】
実施例E2：
実施例C3に従って製造した結晶形B約126mgを減圧下（1mbar）に45℃で3時間処理する。その乾燥結晶性固体を製造直後にラマン分光法で調べると、結晶形Dであると同定される。
【０１６２】
実施例E3：
実施例C3に従って製造した結晶形B約1009mgを減圧下に80℃で約3時間乾燥する。この乾燥結晶性固体を製造直後にラマン分光法で調べると、約90％の結晶形Dと約10％の結晶形Aとを含有する混合物であると同定される。
【０１６３】
F）結晶形Eの製造
実施例F1：
148mgの生成物A2をテトラヒドロフラン（THF）2.0mLに溶解し、得られた溶液を濾過する。次に溶媒を流速約10mL/分の乾燥窒素下に室温でゆっくり蒸発させる。得られた固体を粉末X線回折によって調べると、E形が得られたことがわかる。得られたE形は多少の無定形物質を含有しているようである。X線粉末回折パターンを図5に示し、2θでの特徴的なピークを、対応する面間隔値（単位Å）と共に、表5に記載する。
【０１６４】
実験：
粉末X線回折（PXRD）：PXRDは、Philips 1710粉末X線回折計で、CuKα放射線を使って行なう。波長1.54060Åを使って2θ値から面間隔を計算する。一般に2θ値は±0.1〜0.2°の誤差内にある。したがって面間隔値の実験誤差はピーク位置に依存する。
【０１６５】
B形およびD形は、Philips X’Pert粉末X線回折計で、Anton Paar, Inc.（オーストリア）から入手したTTK試料ホルダを使って特徴づける。密閉した測定チャンバ内で、それぞれ制御された相対湿度下または乾燥窒素下に、PXRDパターンを収集する。
【０１６６】
示差走査熱量測定：Perkin Elmer DSC 7、金製試料パン中、A形の特徴づけには窒素下で密封、B形の特徴づけには相対湿度約50％下で密封。加熱速度10K/分。
【０１６７】
FT-ラマン分光法：Bruker RFS100。励起光Nd:YAG 1064nm、レーザー出力100mW、Ge検出器、スキャン回数64、範囲25〜3500cm-1、解像度2cm-1。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】N-デスメチルクロザピンA形の特徴的なX線粉末回折パターンである。
【図２】N-デスメチルクロザピンB形（一水和物）の特徴的なX線粉末回折パターンである。
【図３】N-デスメチルクロザピンC形の特徴的なX線粉末回折パターンである。
【図４】N-デスメチルクロザピンD形の特徴的なX線粉末回折パターンである。
【図５】N-デスメチルクロザピンE形の特徴的なX線粉末回折パターンである。
【図１】
2007536216.tif 000011
【図２】
2007536216.tif 000012
【図３】
2007536216.tif 000013
【図４】
2007536216.tif 000014
【図５】
2007536216.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月17日(2006.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ形、Ｂ形、およびＤ形からなる群より選択される、結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２】
請求項１の結晶性N-デスメチルクロザピンを含む組成物。
【請求項３】
無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４】
30％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項５】
25％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項６】
20％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項７】
15％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項８】
10％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項９】
5％未満の無定形N-デスメチルクロザピンを含む請求項3の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１０】
9.9、6.9、6.5、6.3、6.1、5.57、5.09、4.94、4.61、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.45、3.33、3.21、3.08、3.03、2.80、および2.67（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１１】
6.5、6.3、5.57、5.09、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.33、3.21、および3.08（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１２】
5.57、5.09、4.01、3.66、3.55、3.21、および3.08（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１３】
8.9、12.8、13.6、14.0、14.6、15.9、17.4、17.9、19.2、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、25.8、26.7、27.8、29.0、29.4、32.0、および33.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１４】
13.6、14.0、15.9、17.4、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、26.7、27.8、および29.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１５】
15.9、17.4、22.1、24.35、25.1、および27.8°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１６】
8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.48、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.36、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37、および2.34（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１７】
8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37、および2.34（Å）の格子面間隔が特に特徴的である粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１８】
7.1、5.94、5.30、5.17、4.17、3.93、3.72、3.68、3.44、3.26、および3.06（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項１９】
9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、19.8、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、26.5、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0、および38.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２０】
9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0、および38.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２１】
12.5、14.9、16.7、17.2、21.3、22.6、23.9、24.2、25.9、27.3、29.1°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２２】
結晶性N-デスメチルクロザピンC形。
【請求項２３】
14.2、13.7、12.2、11.7、7.9、4.59、6.9、6.4、5.83、5.42、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、および3.63（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項22の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２４】
12.2、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、および3.63（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項22の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２５】
4.95、4.59、4.46、および3.94（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項22の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２６】
6.2、6.5、7.2、7.6、11.3、12.8、13.9、15.2、16.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、および24.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項22の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２７】
7.2、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5、および19.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項22の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２８】
17.9、19.3、19.9、および22.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項22の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項２９】
8.6、7.6、7.0、6.4、6.1、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04、および2.71（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３０】
8.6、7.0、6.4、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04、および2.71（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３１】
7.0、5.24、5.03、4.20、4.04、3.80、3.70、3.63、3.37、および3.04（Å）の格子面間隔が最も特徴的である粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３２】
10.3、11.6、12.6、13.8、14.5、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3、および33.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３３】
10.3、12.6、13.8、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3、および33.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３４】
12.6、16.9、17.6、21.1、22.0、23.4、24.0、24.5、26.4、および29.3°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項1の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３５】
結晶性N-デスメチルクロザピンE形。
【請求項３６】
12.6、11.8、11.0、7.3、7.0、6.7、6.4、5.90、5.60、5.35、4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、3.75、3.37、および3.00（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項35の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３７】
4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、および3.75（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項35の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３８】
4.95、4.62、および4.44（Å）の格子面間隔が最も特徴的である粉末X線回折パターンを生成する、請求項35の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項３９】
7.0、7.5、8.0、12.1、12.7、13.3、13.9、15.0、15.8、16.6、17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、23.7、26.4、および29.7°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項35の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４０】
17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、および23.7°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項35の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４１】
17.9、19.2、および20.0°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する、請求項35の結晶性N-デスメチルクロザピン。
【請求項４２】
結晶性N-デスメチルクロザピンおよび医薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４３】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンが無定形N-デスメチルクロザピンを実質的に含まない、請求項42の医薬組成物。
【請求項４４】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンA形である、請求項42の医薬組成物。
【請求項４５】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンB形である、請求項42の医薬組成物。
【請求項４６】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンC形である、請求項42の医薬組成物。
【請求項４７】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンD形である、請求項42の医薬組成物。
【請求項４８】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがN-デスメチルクロザピンE形である、請求項42の医薬組成物。
【請求項４９】
前記結晶性N-デスメチルクロザピンがＡ形およびＢ形の混合物である、請求項2の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
もう一つの態様として、本明細書には、結晶性N-デスメチルクロザピンC形が開示される。ある実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、14.2、13.7、12.2、11.7、7.9、6.9、6.4、5.83、5.42、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、および3.63（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、12.2、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、および3.63（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線開設パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、4.95、4.59、4.46、および3.94（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線開設パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、6.2、6.5、7.2、7.6、11.3、12.8、13.9、15.2、16.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、および24.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、7.2、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、および24.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。もう一つの実施形態では、結晶性N-デスメチルクロザピンが、17.9、19.3、19.9、および22.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンを生成する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
N-デスメチルクロザピンC形は、14.2、13.7、12.2、11.7、7.9、6.9、6.4、5.83、5.42、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、および3.63（Å）の格子面間隔を持つ粉末X線回折パターンを生成する。これらのうち、12.2、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、および3.63（Å）の面間隔は、特に特徴的である。これらのうち、4.95、4.59、4.46、および3.94（Å）の面間隔は、最も特徴的である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
N-デスメチルクロザピンC形は、6.2、6.5、7.2、7.6、11.3、12.8、13.9、15.2、16.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、および24.5°2θに反射を持つ粉末X線回折パターンによっても特徴づけられる。これらのうち、7.2、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、および24.5°2θにおける反射は、特に特徴的である。これらのうち、19.3、17.9、19.3、19.9、および22.5°2θにおける反射は、最も特徴的である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
N-デスメチルクロザピンC形の粉末X線回折解析によって得られるデータを以下の表3および図3に示す。
【表３】
2007536216.tif 000016
【国際調査報告】
2007536216.tif 000017
2007536216.tif 000018
2007536216.tif 000019
2007536216.tif 000020