(57)【要約】  本発明は、心不整脈などを治療するためのカリウムチャンネル阻害薬として有用な構造（Ｉ）を有する化合物に関するものである。2007506743.tif 000138
2007506743.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、結晶形もしくは水和物。
【化１】
2007506743.tif 000129
［式中、
Ａは、
ａ）アリール環、ここにおいて、安定なアリール環原子は、独立に、未置換であるか、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２２）オキソ
で置換され；
ｂ）ヘテロアリール環、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員不飽和単環式環、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する６員不飽和単環式環、および
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する９もしくは１０員不飽和二環式環
からなる群から選択され
［上記において、安定なＳヘテロアリール環原子は未置換であるかオキソでモノもしくはジ置換されており、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立に、未置換であるか、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）ｘＲ６１、
１６）（ＣＲｉＲｉ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
で置換されている。］、または
ｃ）１または２個の窒素原子を有し、未置換であるかＣ１〜Ｃ６アルキルでモノ置換またはジ置換された４、５もしくは６員複素環
であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ５３、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５３、Ｓ（Ｏ）０−２またはＯであり；
Ｇは、Ｈ２またはＯであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）Ｒ８０、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび
７）ＯＲ４
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７でモノ置換されているか、Ｒ７およびＲ１５でジ置換されているか、Ｒ７、Ｒ１５およびＲ１６でトリ置換されているか、あるいはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７でテトラ置換されており；
Ｒ１は独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４０＝Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）、
６）Ｃ≡ＣＲ４０、
７）（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
８）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
９）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０、
１０）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
１１）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
１２）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１３）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１４）ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１５）Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、
１６）Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１７）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６、
１８）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１９）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２０）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、
２１）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２２）
【化２】
2007506743.tif 000130
２３）
【化３】
2007506743.tif 000131
２４）
【化４】
2007506743.tif 000132
２５）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）および
２６）未置換であるか、−ＯＨでモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されている１個の窒素原子を有する４、５または６員複素環
から選択され；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）Ｃ≡ＣＲ４３、
７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５）Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）および
２２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から選択され；または
Ｒ２およびＲ８は独立に上記で定義の通りであり、Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している原子とともに、下記の環：
【化５】
2007506743.tif 000133
を形成しており（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）；
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）アリール、
５）Ｒ８１、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよび
８）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
から選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８でモノ置換されているか、Ｒ１８およびＲ１９でジ置換されているか、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０でトリ置換されているか、あるいはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１でテトラ置換されており；
Ｒ５は独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、
６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
７）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２、
８）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
１０）Ｒ８２
から選択され；
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２２でモノ置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３でジ置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４でトリ置換されているか、あるいはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５でテトラ置換されており；
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は独立に、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）Ｒ８３および
４）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６でモノ置換されているか、Ｒ２６およびＲ２７でジ置換されているか、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８でトリ置換されているか、あるいはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９でテトラ置換されており；
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ７０は独立に、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ５１、
４）ＣＦ３、
５）アリール、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）Ｒ８４、
８）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）ＣＮ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５）ＮＯ２および
１６）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
から選択され；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は独立に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する４〜６員不飽和または飽和単環式環ならびにＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する９員もしくは１０員不飽和または飽和二環式環からなる未置換もしくは置換複素環の群から選択され；
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは独立に、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｕは、０、１または２であり；
ｖは、０、１または２である。］
【請求項２】
Ａが、ａ）請求項１での未置換または置換フェニルから選択されるアリール環、ｂ）ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサジアゾールからなる群から選択される請求項１での未置換または置換ヘテロアリール環、またはｃ）請求項１での４、５もしくは６員複素環であり；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４３および
４）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ８が独立に上記で定義の通りであり；Ｒ９およびＲ１０がそれが結合している原子とともに、下記の環：
【化６】
2007506743.tif 000134
を形成しており（ＲｍはＣ１−６アルキルである。）；
Ｒ１が独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）ＯＲ４０、
５）Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
７）Ｒ８１、
８）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
９）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６（Ｒ６＝Ｒ８３）、
１０）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
１１）
【化７】
2007506743.tif 000135
１２）
【化８】
2007506743.tif 000136
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）および
１４）未置換であるか−ＯＨでモノ、ジもしくはトリ置換された１個の窒素原子を有する４、５または６員複素環
から選択される、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ８およびＲ１０が独立に、水素およびハロゲンから選択され；Ｒ９がＯＣＨ３またはＯＣＨＦ２である、請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【化９】
2007506743.tif 000137
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａが、
１）安定な環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているフェニル、
２）安定なＣ環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているピリジニル、
３）安定なＣまたはＮ環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているインドリルおよび
４）未置換であるか、Ｃ１〜Ｃ６アルキルでモノ置換またはジ置換されたピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびアゼチジンからなる群から選択される複素環
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が、ＣＮおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；前記アルキルは、未置換であるか、Ｒ２２でモノ置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３でジ置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４でトリ置換されているか、あるいはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５でテトラ置換されている、請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
［（６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル］ジメチルアミン、
１−（１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
｛［６−メトキシ−１−（メチルチオ）−４−フェニルイソキノリン−３−イル］メチル｝ジメチルアミン、
［６−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン−３−イル］メチル（ジメチル）アミンオキサイド、
１−［６−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１−カルボニトリル、
２，３−ジメチル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリニウム・ヒドロキシド、
６−メトキシ−１−（２−メトキシメトキシ）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン、
｛３−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）オキシ］プロピル｝アミン、
２−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）アミノ］エタノール、
６−メトキシ−３−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン、
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン、
Ｎ−（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン、
１−（エチルスルホニル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン、
１−（ベンジルスルホニル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニル−１−（フェニルスルホニル）イソキノリン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−カルボニトリル、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１−（２−メトキシメトキシ）−４−フェニルイソキノリン、
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１，３−ジカルボニトリル、
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−｛［２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１，６−ジメトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（ブト−３−エンイルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（１，４−ジオキサン−（２Ｒ）−２−イルメチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（１，４−ジオキサン−（２Ｓ）−２−イルメチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］イソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−（１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（１，３−ジオキソラン−（４Ｒ）−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（１，３−ジオキソラン−（４Ｓ）−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−１−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメトキシ）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−｛［２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニル−１−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニル−１−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］イソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−アゼチジン−１−イル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［トランス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルおよび
６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｋｖ１．５阻害によって実行または促進される哺乳動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項９】
前記状態が心不整脈である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記心不整脈が心房細動である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心不整脈が心房粗動、心房性不整脈および上室性頻拍症からなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｋｖ１．５阻害によって実行または促進される哺乳動物における状態の予防方法であって、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１３】
前記状態が心不整脈である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記心不整脈が心房細動である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記心不整脈が心房粗動、心房性不整脈および上室性頻拍症からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記状態が血栓塞栓事象である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記血栓塞栓事象が卒中である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記状態が鬱血性心不全である請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
製薬上許容される担体および請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される結晶形もしくは水和物を含む医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される医薬組成物。
【請求項２１】
Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、選択的および非選択的β遮断薬、エンドテリン拮抗薬、トロンビン阻害薬、アスピリン、非選択的ＮＳＡＩＤ類、ワーファリン、因子Ｘａ阻害薬、低分子量ヘパリン、未分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、５ＨＴ受容体拮抗薬、インテグリン受容体拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、ＴＡＦＩ阻害薬およびＰ２Ｔ受容体拮抗薬からなる化合物群のいずれかから選択される化合物とともに請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、心不整脈の治療方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物で該患者を治療する段階を有する、心房細動患者で正常な洞律動状態を誘発する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と組み合わせて、抗頻脈機器で該患者を治療する段階を有する、患者での頻脈の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くカリウムチャンネル阻害薬として有用な化合物に関するものである。この種類の化合物は、心不整脈などの治療および予防でのＫｖ１．５拮抗薬として、および免疫抑制、自己免疫疾患などの治療でのＫｖ１．３阻害薬として有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
電圧依存性カリウムチャンネル（Ｋｖ）は、４つのαサブユニットからなる多量体膜タンパク質であり、補助βサブユニットを伴う場合が多い。Ｋｖチャンネルは通常は静止膜電位で閉じているが、膜脱分極時に開く。これは、活動電位の再分極に関与していることから、神経繊維および筋繊維の電気興奮性に関与している。
【０００３】
カリウムチャンネルのＫｖ１類は、少なくとも７種類のファミリー構成員からなり、Ｋｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などと称される。機能的電圧依存性Ｋ＋チャンネルは、同一のサブユニットからなるホモオリゴマー、または異なるサブユニット構成のヘテロオリゴマーとして存在し得る。この現象によって、Ｋ＋チャンネルの広い多様性が説明されると考えられる。しかしながら、自然Ｋ＋チャンネルのサブユニット構成および特定のチャンネルが果たす生理的役割については、多くの場合現在も未解明である。
【０００４】
Ｋｖ１．３電圧依存性カリウムチャンネルは、ニューロン、血球、破骨細胞およびＴ−リンパ球で認められる。Ｋｖ１．３阻害による膜脱分極は、Ｔ細胞増殖を防止する上で有効な方法であることが明らかになっていることから、多くの自己免疫状態で利用される。ヒトＴ−リンパ球の原形質膜でのＫ＋チャンネルの阻害は、Ｔ細胞活性化において重要であることが認められている、細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調節することによる免疫抑制応答を誘発する上で何らかの役割を果たすものと推定されている。Ｋｖ１．３チャンネルの遮断は、免疫抑制応答を誘発する新規な機序として提案されている（Chandy et al., J. Exp. Med. 160: 369, 1984; Decoursey et al., Nature, 307: 465, 1984）。しかしながら、これらの初期の試験で使用されたＫ＋チャンネル遮断剤は非選択的であった。後の研究において、Ｔ細胞中のＫｖ１．３のみを遮断するマルガトキシン（Margatoxin）が、インビトロおよびインビボの両方のモデルで免疫抑制活性を示すことが明らかになっている（Lin et al., J. Exp. Med, 177: 637, 1993）。しかしながら、この化合物の治療上の有用性は、それの強い毒性によって制限されている。最近、ある種の化合物が、上記薬剤に代わるものとして有望である可能性があると報告されている（米国特許第５６７０５０４号；５６３１２８２号；５６９６１５６号；５６７９７０５号；および５６９６１５６号）。これらの化合物は、過去の薬剤の活性／毒性の問題の一部に対処するものであるが、分子量が大きく、天然物の合成手法によって製造されるものであって、単離は面倒であり、労働集約的である。
【０００５】
心房細動（ＡＦ）は、臨床的実務において最も一般的な持続性心臓不整脈であり、集団の年齢が高くなるに連れてその罹患率が高くなるように思われる。控えめな見積もりでは、＞２００万人のアメリカ人がＡＦに罹患しており、心血管疾患による入院全体の５％超を占め、卒中のリスクを３〜５倍高めていることが示されている（Kannel et al, Am. J. Cardiol., 82: 2N-9N, 1998）。ＡＦが致死的であることは希であるが、これは心臓機能を障害する可能性があり、鬱血性心不全、血栓塞栓症または心室細動などの合併症を生じる場合がある。
【０００６】
リエントリー興奮（リエントリー）が、ヒトでの上室性不整脈の基礎となる顕著な機序であることが明らかになっている（Nattel, S., Nature, 415: 219-226, 2002）。リエントリー興奮は、複数のリエントリー回路の開始および維持が同時に共存し、ＡＦを維持できるようにする上で、遅い伝導速度と十分に短い不応期との間の非常に重要なバランスを必要とする。活動電位持続時間（ＡＰＤ）を延長することによる心筋の不応状態延長によって、リエントリー性不整脈が防止されおよび／または終止する。活動電位持続時間は、再分極カリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓおよびＩＫｕｒならびに一過性外向き電流Ｉｔｏの寄与によって決まる。従って、これらの電流のいずれかの遮断剤は、ＡＰＤを延長し、抗不整脈効果を生じると予想されるであろう。
【０００７】
現在使用可能な抗不整脈剤は、心室性および心房性／上室性不整脈の治療向けに開発されたものである。悪性心室性不整脈は、直ちに生命に危険を及ぼすものであり、緊急治療が必要である。心室性不整脈向けの薬物療法には、クラスＩａ（例：プロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例：フレカイニド、プロパフェノン）およびクラスＩＩＩ（アミオダロン）薬などがあり、これらは催不整脈作用のリスクがかなり高くするものである。これらのクラスＩおよびＩＩＩ薬は、ＡＦを洞律動に変換し、ＡＦの再発を防止することが明らかになっているが（Mounsey, JP, DiMarco, JP, Circulation, 102: 2665-2670）、致死的となり得る心室催不整脈作用のリスクが許容できないものになり、死亡率を上昇させる可能性がある（Pratt, CM, Moye, LA, Am J. Cardiol., 65 : 20B-29B, 1990; Waldo et al, Lancet, 348: 7-12, 1996; Torp-Pedersen et al, Expert Opin. Invest. Drugs, 9: 2695-2704, 2000）。これらの所見は、心房性不整脈治療用のより安全でより効力の高い薬剤を開発することが医学的に求められており、まだそれが満足されていないことを示すものである。
【０００８】
クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、心臓伝導または収縮機能の重大な抑制を起こすことなく、ＡＰＤの選択的延長を生じさせる。心房細動での臨床用途に承認されている唯一の選択的クラスＩＩＩ薬はドフェチリドであり、これはヒトでの心房および心室の両方で認められるＩＫの急速活性化成分であるＩＫｒを遮断することで抗不整脈効果に介在するものである（Mounsey, JP, DiMarco, JP, Circulation, 102: 2665-2670）。ＩＫｒ遮断薬は伝導自体には影響を与えることなく、心房および心室の両方でＡＰＤおよび不応状態を延長することから、理論上は、ＡＦのような不整脈の治療に有用な薬剤となり得る（Torp-Pedersen, et al, Expert Opin. Invest. Drugs, 9: 2695-2704, 2000）。しかしながら、これらの薬剤は、低心拍数での催不整脈作用のリスクを高める主要な要因となる。例えば、これらの化合物を用いた場合に、多形性心室頻拍が認められている（Roden, D. M. ″Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy″, Am J. Cardiol., 72: 44B-49B, 1993）。低心拍数でのこの悪化する作用は、「逆頻度依存」と称されており、頻度非依存性作用や前方頻度依存性作用とは対照的である（Hondeghem, L. M. ″Development of Class III Antiarrhythmic Agents″ J. Cardiovasc. Cardiol., 20 (Suppl. 2): S17-S22）。アミオダロンは、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが明らかになっている（Singh B. N., Vaughan Williams E. M. ″A Third Class Of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747″Br. J. Pharmacol., 39: 675-689, 1970; Singh B. N., Vaughan Williams E. M, ″The Effect Of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle″, Br. J. Pharmacol., 39: 657-667, 1970）が、それは複数のイオンチャンネルを行うことから選択的クラスＩＩＩ薬ではない。さらに、それの使用は、副作用プロファイルのためにかなりの制限を受ける（Nademanee, K. ″The Amiodarone Odyssey″. J. Am. Coll. Cardiol., 20: 1063-1065, 1992; Fuster et al, Circulation, 104: 2118-2150, 2001; Bril, A. Curr. Opin. Pharmacol. 2: 154-159, 2002）。そこで、アミオダロンおよびクラスＩＩＩ薬などの現在入手可能な薬剤では、致死性となり得る心室催不整脈作用の発症などの副作用のリスクがかなり高くなる。
【０００９】
超高速遅延整流Ｋ＋電流であるＩＫｕｒが、ヒト心房で特異的に認められているが、心室では認められていない。ヒト心房でのＩＫｕｒの分子相関は、カリウムチャンネル指定Ｋｖ１．５である。Ｋｖ１．５ｍＲＮＡ（Bertaso, Sharpe, Hendry, and James, Basic Res. Cardiol., 97: 424-433, 2002）およびタンパク質（Mays, Foose, Philipson, and Tamkun, J. Clin. Invest., 96: 282-292, 1995）が、ヒト心房組織で検出されている。無傷のヒト心房心筋では、持続的外向き電流ＩｓｕｓまたはＩｓｏとも称される超高速活性化遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が確認されており、その電流はヒトＫ＋チャンネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）［Wang, Fermini and Nattel, Circ. Res., 73: 1061-1076, 1993 ; Fedida et al., Circ. Res. 73: 210-216, 1993; Snyders, Tamkun and Bennett, J. Gen. Physiol., 101: 513-543, 1993］およびラット脳からの同様のクローン（Swanson et al., Neuron, 4: 929-939, 1990）によって発現されるものと同じ特性および動態を有する。さらに、活性化が急速であり、緩徐不活性化が限定的であることから、ＩＫｕｒはヒト心房での再分極にかなり寄与すると考えられている。結果的に、ＩＫｕｒの特異的遮断薬、すなわちＫｖ１．５を遮断する化合物は、現在のクラスＩＩＩ薬での治療時に認められる催不整脈性後脱分極および後天性ＱＴ延長症候群の基礎疾患である心室細分極における遅延を起こすことなく、ヒト心房での再分極の遅延によって不応状態を延長することにより、他の化合物の欠点を克服するものと考えられる。それらの特性を示すＫｖ１．５遮断薬について報告されている（Peukert et al, J. Med. Chem., 46: 486-498, 2003; Knobloch et al, Naunyn-Schmedieberg′s Arch. Pharmacol. 366: 482-287, 2002; Merck & Co., Inc. WO0224655, 2002）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明で記載の化合物は、新規な構造のＫｖ１．５拮抗薬類を代表するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記一般構造式Ｉのカリウムチャンネル阻害薬に関するものである。
【００１２】
【化１０】
2007506743.tif 000003
本発明の化合物は、心不整脈などの治療および予防において有用である。式Ｉの化合物および医薬担体を含む医薬製剤も、本発明の範囲に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、結晶形もしくは水和物である。
【００１４】
【化１１】
2007506743.tif 000004
式中、
Ａは、
ａ）アリール環、ここにおいて、
安定なアリール環原子は、独立に、未置換であるか、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）または
２２）オキソ
で置換され；
ｂ）ヘテロアリール環、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員不飽和単環式環、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する６員不飽和単環式環、および
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する９もしくは１０員不飽和二環式環
からなる群から選択され
［上記において、安定なＳヘテロアリール環原子は、未置換であるかオキソでモノもしくはジ置換されており；安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は独立に、未置換であるか、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）ｘＲ６１、
１６）（ＣＲｉＲｉ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
で置換されている。］、または
ｃ）１または２個の窒素原子を有し、未置換であるかＣ１〜Ｃ６アルキルでモノ置換またはジ置換された４、５もしくは６員複素環
であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ５３、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５３、Ｓ（Ｏ）０−２またはＯであり；
Ｇは、Ｈ２またはＯであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）Ｒ８０、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび
７）ＯＲ４
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７でモノ置換されているか、Ｒ７およびＲ１５でジ置換されているか、Ｒ７、Ｒ１５およびＲ１６でトリ置換されているか、あるいはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７でテトラ置換されており；
Ｒ１は独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４０＝Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）、
６）Ｃ≡ＣＲ４０、
７）（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
８）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
９）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０、
１０）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
１１）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
１２）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１３）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１４）ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１５）Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、
１６）Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１７）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６、
１８）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１９）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２０）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、
２１）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２２）
【００１５】
【化１２】
2007506743.tif 000005
２３）
【００１６】
【化１３】
2007506743.tif 000006
２４）
【００１７】
【化１４】
2007506743.tif 000007
２５）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）および
２６）未置換であるか、−ＯＨでモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されている１個の窒素原子を有する４、５または６員複素環
から選択され；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）Ｃ≡ＣＲ４３、
７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５）Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）および
２２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から選択され；または
Ｒ２およびＲ８は独立に上記で定義の通りであり、Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している原子とともに、下記の環：
【００１８】
【化１５】
2007506743.tif 000008
を形成しており（式中、ＲｍはＣ１−６アルキルである。）；
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）アリール、
５）Ｒ８１、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよび
８）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
から選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８でモノ置換されているか、Ｒ１８およびＲ１９でジ置換されているか、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０でトリ置換されているか、あるいはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１でテトラ置換されており；
Ｒ５は独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、
６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
７）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２、
８）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
１０）Ｒ８２
から選択され；
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２２でモノ置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３でジ置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４でトリ置換されているか、あるいはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５でテトラ置換されており；
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は独立に、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）Ｒ８３および
４）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６でモノ置換されているか、Ｒ２６およびＲ２７でジ置換されているか、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８でトリ置換されているか、あるいはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９でテトラ置換されており；
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ７０は独立に、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ５１、
４）ＣＦ３、
５）アリール、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）Ｒ８４、
８）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）ＣＮ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５）ＮＯ２および
１６）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
から選択され；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は独立に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する４〜６員不飽和または飽和単環式環ならびにＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する９員もしくは１０員不飽和または飽和二環式環からなる未置換もしくは置換複素環の群から選択され；
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは独立に、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｕは、０、１または２であり；
ｖは、０、１または２である。
【００１９】
本発明の化合物の１群またはそれの製薬上許容される塩において、Ａがａ）上記で定義の未置換または置換フェニルから選択されるアリール環、ｂ）ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサジアゾールからなる群から選択される上記で定義の未置換または置換ヘテロアリール環、またはｃ）上記で定義の４、５もしくは６員複素環であり；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４３および
４）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
からなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ８が独立に上記で定義の通りであり；Ｒ９およびＲ１０がそれが結合している原子とともに、下記の環：
【００２０】
【化１６】
2007506743.tif 000009
を形成しており（ＲｍはＣ１−６アルキルである。）；
Ｒ１が独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）ＯＲ４０、
５）Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
７）Ｒ８１、
８）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
９）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６（Ｒ６＝Ｒ８３）、
１０）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
１１）
【００２１】
【化１７】
2007506743.tif 000010
１２）
【００２２】
【化１８】
2007506743.tif 000011
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）および
１４）未置換であるか−ＯＨでモノ、ジもしくはトリ置換された１個の窒素原子を有する４、５または６員複素環
から選択される。
【００２３】
この化合物群の１小群またはそれらの製薬上許容される塩において、Ｒ２、Ｒ８およびＲ１０は独立に、水素およびハロゲンから選択され；Ｒ９はＯＣＨ３またはＯＣＨＦ２である。
【００２４】
前記化合物小群の１集合またはそれの製薬上許容される塩において、Ｒ１は、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【００２５】
【化１９】
2007506743.tif 000012
からなる群から選択される。
【００２６】
前記化合物集合の１小集合またはそれの製薬上許容される塩において、Ａは、
１）安定な環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているフェニル、
２）安定なＣ環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているピリジニル、
３）安定なＣまたはＮ環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているインドリルおよび
４）未置換であるか、Ｃ１〜Ｃ６アルキルでモノ置換またはジ置換されたピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびアゼチジンからなる群から選択される複素環
からなる群から選択される。
【００２７】
前記化合物小集合の１分類またはそれの製薬上許容される塩において、Ｒ５は、ＣＮおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；前記アルキルは、未置換であるか、Ｒ２２でモノ置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３でジ置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４でトリ置換されているか、あるいはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５でテトラ置換されている。
【００２８】
好ましい実施形態は、
［（６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル］ジメチルアミン、
１−（１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
｛［６−メトキシ−１−（メチルチオ）−４−フェニルイソキノリン−３−イル］メチル｝ジメチルアミン、
［６−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン−３−イル］メチル（ジメチル）アミンオキサイド、
１−［６−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１−カルボニトリル、
２，３−ジメチル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリニウム・ヒドロキシド、
６−メトキシ−１−（２−メトキシメトキシ）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン、
｛３−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）オキシ］プロピル｝アミン、
２−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）アミノ］エタノール、
６−メトキシ−３−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン、
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン、
Ｎ−（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）エタン−１，２−ジアミン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン、
１−（エチルスルホニル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン、
１−（ベンジルスルホニル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニル−１−（フェニルスルホニル）イソキノリン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−カルボニトリル、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１−（２−メトキシメトキシ）−４−フェニルイソキノリン、
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１，３−ジカルボニトリル、
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−｛［２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１，６−ジメトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（ブト−３−エンイルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（１，４−ジオキサン−（２Ｒ）−２−イルメチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（１，４−ジオキサン−（２Ｓ）−２−イルメチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］イソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−（１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（１，３−ジオキソラン−（４Ｒ）−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（１，３−ジオキソラン−（４Ｓ）−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−１−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメトキシ）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−｛［２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニル−１−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−４−フェニル−１−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］イソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル、
１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−アゼチジン−１−イル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
（＋／−）−１−［トランス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルおよび
６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン
からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２９】
上記の化合物は、下記のＫｖ１．５に関する１以上のアッセイで活性である。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、Ｋｖ１．５阻害によって実行または促進される哺乳動物における状態の治療または予防方法であって、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３１】
好ましい実施形態は、哺乳動物での心房細動、心房粗動、心房性不整脈および上室性頻拍症などの心不整脈の治療もしくは予防方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３２】
別の好ましい実施形態は、卒中などの血栓塞栓事象の予防方法である。
【００３３】
別の好ましい実施形態は、鬱血性心不全の予防方法である。
【００３４】
別の好ましい実施形態は、免疫抑制あるいはＡＩＤＳ、癌、老人性認知症、外傷（創傷治癒、手術およびショックなど）、慢性細菌感染、臓器もしくは組織の移植による抵抗などのある種の中枢神経系の障害および状態、骨髄移植によって生じる移植片対宿主病などの免疫抑制が関与する障害の治療または予防方法である。この実施形態の範囲内には、本発明の化合物を免疫抑制化合物とともに投与することによる免疫抑制の治療または予防方法が含まれる。
【００３５】
別の好ましい実施形態は、相対的に悪性度の低いものおよび高いもの、好ましくは悪性度の高い神経膠腫の治療もしくは予防方法である。
【００３６】
別の好ましい実施形態は、心房細動患者において、正常洞律動の状態を誘発する方法であって、その患者を本発明の化合物で治療する段階を有し、誘発された律動がその患者と同様の大きさおよび年齢特性を共有する個体において正常と考えられる律動に相当するものである、前記方法である。
【００３７】
別の好ましい実施形態は、患者での頻脈（すなわち、例えば１００回／分などの急速な心拍）の治療方法であって、請求項１の化合物との併用で抗頻脈機器で前記患者を治療する段階を有する方法である。
【００３８】
本発明はさらに、製薬上許容される担体ならびに式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される結晶形もしくは水和物を含む医薬製剤も包含する。好ましい実施形態は、さらに第２の薬剤を含む式Ｉの化合物の医薬製剤である。
【００３９】
本発明の化合物は、不斉中心または不斉軸を有する場合があり、本発明は光学異性体およびそれらの混合物を全て包含するものである。具体的に別段の断りがない限り、１種類の異性体についての言及は、両方の異性体に当てはまるものである。
【００４０】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で得られる場合があり、その化合物の全ての異性体型が本発明に含まれる。
【００４１】
断りがある場合を除いて本明細書で使用される場合の「アルキル」は、全ての異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。アルキル基について一般に使用される略称を本明細書を通じて使用しており、例えばメチルは「Ｍｅ」またはＣＨ３によって表すことができ、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができるなどである。例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、全ての異性体を含む指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルには、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルなどがある。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合している指定数の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキル基を表す。
【００４２】
「アルケニル」という用語は、二重結合によって連結された少なくとも２個の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。例えば、アルケンエチレンは「ＣＨ２ＣＨ２」によって、あるいは「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」によって表される。例えば「Ｃ２−５アルケニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルケニル基を意味し、それには全てのペンテニル異性体ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはエチレニル）などがある。「Ｃ２−３アルケニル」などの同様の用語は、類似の意味を有する。
【００４３】
「アルキニル」という用語は、三重結合によって連結された少なくとも２個の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。例えばアルキンであるアセチレンは「ＣＨＣＨ」または「ＨＣ≡ＣＨ」によって表される。例えば「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」などの同様の用語は、類似の意味を有する。
【００４４】
別段の断りがない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、未置換であるか、各炭素原子上で１〜３個の置換基で置換されており、これにはハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−複素環アルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−複素環アルキルがある。
【００４５】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で用いられる「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味する。同様に、ある基における一定数の原子の存在を規定する整数が０に等しい場合、それに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えば、下記構造：
【００４６】
【化２０】
2007506743.tif 000013
（式中、ｗは０、１または２に等しい整数である。）において、その構造はｗが０の時には
【００４７】
【化２１】
2007506743.tif 000014
となる。
【００４８】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、３〜８個の合計炭素原子を有するアルカンの環状物を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ３−７シクロアルキル」。「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などは、類似の意味を有する。
【００４９】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）とも称される）。
【００５０】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（あるいは「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と称しても良い）という用語は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、類似の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は類似の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
【００５１】
本明細書で使用される「炭素環」（および「炭素環式」または「炭素環系」などのそれの変形型）という用語は、別段の断りがない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８の単環式飽和もしくは不飽和環あるいは（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２の二環式飽和または不飽和環系を指す。（ｉｉ）における各環は、他方の環から独立であるか、あるいはそれに縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を与えるいずれかの炭素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の１下位集合である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子が環系の各環によって共有されているＣ７〜Ｃ１０二環式環系を指す。一方の環が飽和であり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環は、シクロアルキル環とも称され、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどがある。別段の断りがない限り、炭素環は未置換であるかＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の１下位集合は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であって、安定な化合物を与えるいずれかの炭素を介して結合している二環式炭素環である。その下位集合の代表的な例には、
【００５２】
【化２２】
2007506743.tif 000015
などがある。
【００５３】
「アリール」という用語は、芳香族の単環式および多環式炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合しているか単結合を介して互いに結合している。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがある。
【００５４】
「複素環」（ならびに「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現）は広くは、（ｉ）安定な４〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環または（ｉｉ）安定な７〜１２員の二環式環系を指し；（ｉｉ）における各環は他方の環または複数の環から独立であるかそれに縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、前記単環式環または二環式環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例えば、１〜６個のヘテロ原子または１〜４個のヘテロ原子）および残りの炭素原子（単環式環は代表的には少なくとも１個の炭素原子を有し、その環系は代表的には少なくとも２個の炭素原子を有する）を有し；１以上の前記窒素および硫黄ヘテロ原子のうちのいずれか１以上が酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか１以上が４級化されていても良い。複素環は、結合によって安定な構造が形成される場合に、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わず、安定な化学構造が得られるのであれば、いずれの環原子に結合していても良いことは明らかである。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」および「置換複素環」という用語は、化合物の残りの部分への結合箇所以外に１〜３個の置換基を有する環状基を含むものである。好ましくはその置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−複素環アルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−複素環アルキルなど（これらに限定されるものではない）を含む群から選択される。
【００５６】
飽和複素環は複素環の１下位集合を形成している。すなわち「飽和複素環」という用語は、環系全体（単環式であるか多環式であるかを問わず）が飽和である上記で定義の複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる４〜８員の飽和単環式環または安定な７〜１２員二環式環系を指す。代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）などがある。
【００５７】
ヘテロ芳香族は複素環の別の下位集合を形成している。すなわち、「ヘテロ芳香族」（あるいは、「ヘテロアリール」）という用語は、環系全体（単環系であるか多環系であるかを問わず）が芳香環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる５員または６員の単環式芳香環または７〜１２員二環系を指す。ヘテロ芳香環の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【００５８】
二環式複素環の代表例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００５９】
【化２３】
2007506743.tif 000016
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【００６０】
【化２４】
2007506743.tif 000017
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００６１】
【化２５】
2007506743.tif 000018
）などがある。本明細書におけるある文脈では、
【００６２】
【化２６】
2007506743.tif 000019
は、別の表現で、２個の隣接する炭素原子に結合した置換基メチレンジオキシを有するフェニルと称される。
【００６３】
別の意味で明瞭に記載されていない限り、「不飽和」環は、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」とは、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００６４】
別の意味で明瞭に記載されていない限り、本明細書に引用されている範囲はいずれも両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含むことが可能であることを意味している。
【００６５】
いずれかの可変部（例：Ｒａ、ＲｂまたはＲｍ）がいずれかの構成部分または本発明の化合物を描出および説明する式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または可変部の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【００６６】
「置換」（例：「１以上の置換基で置換されていても良い．．．．アリール」の場合）という用語には、そのような単一および複数の置換（同一箇所での複数置換を含む）が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。
【００６７】
ピリジルＮ−オキサイド部分を有する本発明の化合物では、ピリジル−Ｎ−オキサイド部分は、
【００６８】
【化２７】
2007506743.tif 000020
などの従来の表現を用いて構造的に描かれ、これらは等価な意味を有する。
【００６９】
例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（ｒは整数２であり、Ｒｉは定義の可変部であり、Ｒｊは定義の可変部である）などの繰り返し用語を有する用語を含む可変部の定義において、Ｒｉの値はそれが含まれる各場合で異なっていても良く、Ｒｊの値はそれが含まれる各場合で異なっていても良い。例えば、ＲｉおよびＲｊが独立にメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は
【００７０】
【化２８】
2007506743.tif 000021
であることができる。
【００７１】
製薬上許容される塩には、金属（無機）塩および有機塩の両方が含まれ、それのリストはレミングトンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, p. 1418 (1985)）。適切な塩型は、物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づいて選択することは当業者には公知である。当業者には明らかなように、製薬上許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸の塩、あるいはマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはパモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。同様に製薬上許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に２級アミンとのアンモニウム塩）などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の理由で本発明の好ましい塩には、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩などがある。式Ｉの化合物の結晶形、水和物および溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００７２】
本発明の化合物の製造方法を、下記の図式に示した。他の合成プロトコールは、当業者には容易に明らかになろう。
【００７３】
【化２９】
2007506743.tif 000022
上記において、Ｒ９は上記で定義の通りであり、Ｒ３は、Ａがアリール環である上記で定義の環Ａ上の置換基である。
【００７４】
【化３０】
2007506743.tif 000023
上記において、Ｒ１は各場合で独立に上記で定義の通りであり、Ｒ９は上記で定義の通りであり、Ｒ３はＡがアリール環である上記で定義の環Ａ上の置換基である。
【００７５】
【化３１】
2007506743.tif 000024
上記において、Ｒ１は上記で定義の通りであり、Ｒ９は上記で定義の通りであり、Ｒ３はＡがアリール環である上記で定義の環Ａ上の置換基である。
【００７６】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造を説明するものであり、従って本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものと考えるべきではない。
【実施例１】
【００７７】
【化３２】
2007506743.tif 000025
３−［（ジメチルアンモニオ）メチル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリニウムジクロライド
【００７８】
段階Ａ
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ）の純粋ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）中溶液に、ラネーＮｉ  １５０ｍｇを加えた。反応液をＨ２（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））下に１８時間振盪した。反応液の濾過および濃縮によって、１−（６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メタンアミン８５ｍｇを得た。
【００７９】
段階Ｂ
１−（６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メタンアミン（８０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液０．１３０ｍＬ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１．３０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＫＨＳＯ４水溶液で反応停止した。ｐＨを調節して７とし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮した有機溶液のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって油状物を得て、それをＨＣｌに曝露して、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：２９３；実測値：２９３（ＥＳ）。
【実施例２】
【００８０】
【化３３】
2007506743.tif 000026
１−（１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【００８１】
段階Ａ
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉおよび２Ｍアンモニアのメタノール溶液４ｍＬを加えた。反応液を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ２圧下にて終夜振盪した。反応液を濾過し、濃縮して、３−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン１７８ｍｇを得た。
【００８２】
段階Ｂ
３−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液０．１１５ｍＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃとＫＨＳＯ４水溶液との間で分配した。有機溶液の濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン５８ｍｇを得た。
【００８３】
段階Ｃ
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ）をＰＯＣｌ３０．６００ｍＬと混合し、反応液を９０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：３２７；実測値：３２７（ＦＡＢ）。
【実施例３】
【００８４】
【化３４】
2007506743.tif 000027
３−［（ジメチルアンモニオ）メチル］−６−メトキシ−１−（メチルチオ）−４−フェニルイソキノリニウムジクロライド
【００８５】
１−（１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５８ｍｇ）のＤＭＦ溶液に、ＮａＳＭｅ（４１ｍｇ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって固体を得て、それをＥｔＯＡｃに溶かし、過剰のＨＣｌで処理した。得られた固体を濾過によって単離して、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：３３９；実測値：３３９（ＦＡＢ）。
【実施例４】
【００８６】
【化３５】
2007506743.tif 000028
［６−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン−３−イル］メチル（ジメチル）アミンオキサイド
３−［（ジメチルアンモニオ）メチル］−６−メトキシ−１−（メチルチオ）−４−フェニルイソキノリニウムジクロライドの遊離塩基（８５ｍｇ）に、ＥｔＯＡｃ５ｍＬおよびメタノール１ｍＬを加えた。過酸化水素（３０％水溶液、０．１２０ｍＬ）および単グルテン酸ナトリウム水和物（１７ｍｇ）を加え、反応液を３時間加熱還流した。冷却後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：３８７；実測値：３８７（ＦＡＢ）。
【実施例５】
【００８７】
【化３６】
2007506743.tif 000029
１−［６−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【００８８】
１−（１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７５ｍｇ）、ＤＭＦ１ｍＬおよびＭｅＳＯＮａ（４１ｍｇ）の混合物を、８０℃で４８時間攪拌し、次に１００℃で９６時間攪拌した。溶液を冷却し、逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：３７１；実測値：３７１（ＦＡＢ）。
【実施例６】
【００８９】
【化３７】
2007506743.tif 000030
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１−カルボニトリル
【００９０】
１−（１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３１ｍｇ）、ＤＭＳＯ１ｍＬおよびＣｕＣＮ１６ｍｇの混合物を１４０℃で３時間攪拌した。溶液を冷却し、および逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：３１８；実測値：３１８（ＦＡＢ）。
【実施例７】
【００９１】
【化３８】
2007506743.tif 000031
２，３−ジメチル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリニウム・ヒドロキシド
【００９２】
２，３−ジメチル−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＷＯ  ２００２０２４６５５に既報の合成手順を用いて製造、２５０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を室温でアルゴン下に攪拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム溶液（１．０Ｍ、０．８９６ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応フラスコの内容物を０．５時間加熱還流し、冷却して室温とし、氷に注意深く投入した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で脱水した。濾過と次に減圧下での溶媒除去によって褐色油状物を得て、それについてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９０：１０）を行った。生成物を含む分画の溶媒留去によって黄褐色油状物を得て、それを熱トルエンで磨砕して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）；８．６３（ｄ、１Ｈ）；７．６５〜７．５５（ｍ、３Ｈ）；７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）；６．６０（ｍ、１Ｈ）；４．７１（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ＋のＨＲＭＳ；理論質量：２６４．１３７、測定質量：２６４．１３７。
【実施例８】
【００９３】
【化３９】
2007506743.tif 000032
６−メトキシ−１−（２−メトキシメトキシ）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン
【００９４】
段階Ａ
２−ベンジル−４−メトキシ安息香酸（１４．２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＦと、次にオキサリルクロライド（８．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、トルエンと共沸させた（２回）。残留物をＣＨ２Ｃｌ２７００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３．９ｇ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。１．５時間後、５％ＫＨＳＯ４水溶液で反応停止した。有機溶液を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシベンズアミド１５．９ｇを得た。
【００９５】
段階Ｂ
２−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシベンズアミド（３．１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＡｒを１０分間吹き込んだ。溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液１０ｍＬ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、、塩化アセチル（０．９９ｇ）を滴下した。反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、次に室温で１時間攪拌し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を８０％Ｈ３ＰＯ４２５ｍＬと合わせ、１００℃で３時間加熱した。反応液を氷に投入し、ＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ジエチルエーテルでの磨砕によって、６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン１．６ｇを得た。
【００９６】
段階Ｃ
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．８５ｇ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、２４０ｍｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を６０℃で３０分間加熱し、冷却して室温とした。４−ブロモ−１−メトキシエタン（１ｍＬ）を注射器で加え、反応液を室温で終夜攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって固体を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：３２４；実測値：３２４（ＦＡＢ）。
【実施例９】
【００９７】
【化４０】
2007506743.tif 000033
１−（３−アンモニオプロポキシ）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリニウムジクロライド
【００９８】
段階Ａ
６−メトキシ−１−（２−メトキシメトキシ）−３−メチル−４−フェニルイソキノリンについての段階Ｃの手順に従って、４−ブロモ−１−メトキシエタンに代えて３−フタルイミド−１−ブロモプロパンを用いて、６−メトキシ−１−（３−フタルイミド−プロポキシ）−３−メチル−４−フェニルイソキノリンを製造した。
【００９９】
段階Ｂ
６−メトキシ−１−（３−フタルイミド−プロポキシ）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン（４００ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物に、ヒドラジン（０．０４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。追加のヒドラジン０．０８ｍＬを加え、反応液を５０℃で終夜加熱し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって固体を得て、それをジエチルエーテル中にてＨＣｌで処理して、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：３２３；実測値：３２３（ＦＡＢ）。
【実施例１０】
【０１００】
【化４１】
2007506743.tif 000034
２−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）アミノ］エタノール
【０１０１】
段階Ａ
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３．０ｇ）およびＰＯＣｌ３  １２ｍＬの混合物を１時間加熱還流し、冷却して室温とし、氷に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液をブライン（１回）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン２．６ｇを得た。
【０１０２】
段階Ｂ
１−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン（０．２９ｇ）をエタノールアミン１０ｍＬと合わせ、１２０℃で５時間加熱し、冷却して室温とした。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液を水で洗浄し（１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって固体を得て、それをエーテル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物を得た。
元素分析Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２−０２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７２．９３；Ｈ６．６０；Ｎ８．９５；実測値：Ｃ７３．０１；Ｈ６．５６；Ｎ８．９９。
【実施例１１】
【０１０３】
【化４２】
2007506743.tif 000035
６−メトキシ−３−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン
【０１０４】
段階Ａ
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７ｇ）およびローソン試薬（１．３ｇ）のトルエン（７ｍＬ）中混合物を、１２時間加熱還流した。冷却後、反応液について直接フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って固体を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して、６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−チオン１．１ｇを得た。
【０１０５】
段階Ｂ
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−チオン（０．９ｇ）をＤＭＦ  ２０ｍＬおよびＮａＨ０．３３ｇ（鉱油中６０％分散品）と合わせた。反応液を加熱して６０℃とし、３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．３３ｍＬ）を加え、反応液を６０℃で終夜攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機溶液を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、６−メトキシ−３−メチル−１−（メチルチオ）−４−フェニルイソキノリンを得て、それをそのまま次に段階で用いた。
【０１０６】
段階Ｃ
６−メトキシ−３−メチル−１−（メチルチオ）−４−フェニルイソキノリン（０．９５ｇ）のＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）溶液に、タングステン酸ナトリウム（２１０ｍｇ）および３０％過酸化水素水（１．５ｍＬ）を加えた。反応液を終夜加熱還流し、冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンで磨砕して、標題化合物を得た。
元素分析の計算値Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３Ｓ：Ｃ６６．０３；Ｈ５．２３；Ｎ４．２７；実測値：Ｃ６６．１７；Ｈ５．１８；Ｎ４．２０。
【実施例１２】
【０１０７】
【化４３】
2007506743.tif 000036
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アンモニウムクロライド
【０１０８】
２−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）アミノ］エタノールについての手順に従って、（段階Ｂで）エタノールアミンに代えて２−メトキシ−１−アミノエタンを用いて、標題化合物の遊離塩基を合成した。過剰のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃでの処理および磨砕によって、標題化合物を得た。
元素分析Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌ−０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６６．１０；Ｈ６．５２；Ｎ７．７１；実測値：Ｃ６６．２２；Ｈ６．１９；Ｎ７．７３。
【実施例１３】
【０１０９】
【化４４】
2007506743.tif 000037
１−［（２−アンモニオエチル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリニウムジクロライド
【０１１０】
段階Ａ
２−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）アミノ］エタノールについての手順に従って、（段階Ｂで）エタノールアミンに代えてｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカーバメートを用い、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）アミノ］エチルカーバメートを合成した。
【０１１１】
段階Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）アミノ］エチルカーバメート（０．６１ｇ）をＨＣｌ−飽和ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで処理した。反応液を０℃で３０分間、次に室温で３．５時間攪拌し、濃縮して乾固させた。メタノール／ＥｔＯＡｃからの再結晶によって、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：３０７；実測値：３０７（ＦＡＢ）。
【実施例１４】
【０１１２】
【化４５】
2007506743.tif 000038
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリニウム・クロライド
【０１１３】
１−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン（０．５５ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液をＫＯＨ１２０ｍｇおよびＰｄ−Ｃ（１０％）３０ｍｇで処理した。反応液をＨ２雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に２０時間振盪した。反応液をセライトで濾過し、濃縮して乾固させ、イソプロパノールに溶かし、過剰のＨＣｌで処理した。イソプロパノール／ジエチルエーテルからの結晶化によって、標題化合物を得た。
元素分析Ｃ１Ｈ１５ＮＯ−ＨＣｌ−０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６９．２６；Ｈ５．８１；Ｎ４．７５；実測値：Ｃ６９．１０；Ｈ６．０６；Ｎ４．６３。
【実施例１５】
【０１１４】
【化４６】
2007506743.tif 000039
１−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリニウム・クロライド
【０１１５】
２−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）アミノ］エタノールについての手順に従って、（段階Ｂで）エタノールアミンに代えて３，４−ジメトキシベンジルアミンを用い、標題化合物の遊離塩基を合成した。過剰のＨＣｌ／ジエチルエーテルでの処理および磨砕によって、標題化合物を得た。
元素分析Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３−ＨＣｌの計算値：Ｃ６９．２５；Ｈ６．０４；Ｎ６．２１；実測値：Ｃ６９．５６；Ｈ６．３２；Ｎ６．０６。
【実施例１６】
【０１１６】
【化４７】
2007506743.tif 000040
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン
１−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリニウムクロライドの遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理した。反応液を室温で２時間攪拌し、濃縮して乾固させた。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって固体を得て、それをさらにフラッシュクロマトグラフィー（０％から１％ＭｅＯＨ／アンモニア−飽和ＣＨＣｌ３）によって精製した。そうして得られた固体をヘキサンで磨砕して、標題化合物を得た。
元素分析Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ−０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７５．９５；Ｈ６．１９；Ｎ１０．４２；実測値：Ｃ７６．１３；Ｈ６．１４；Ｎ１０．１３。
【実施例１７】
【０１１７】
【化４８】
2007506743.tif 000041
１−（エチルスルホニル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン
【０１１８】
６−メトキシ−３−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリンについての手順に従って、（段階Ｂで）ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、標題化合物を合成した。
元素分析Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ６６．８４；Ｈ５．６１；Ｎ４．１０；実測値：Ｃ６６．９３；Ｈ５．８２；Ｎ４．０１。
【実施例１８】
【０１１９】
【化４９】
2007506743.tif 000042
１−（ベンジルスルホニル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン
【０１２０】
６−メトキシ−３−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリンの手順に従って、（段階Ｂで）ヨウ化メチルに代えてベンジルブロマイドを用い、標題化合物を合成した。
元素分析Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ３Ｓ−０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７０．６５；Ｈ５．３１；Ｎ３．４３；実測値：Ｃ７０．８８；Ｈ５．２０；Ｎ３．４０。
【実施例１９】
【０１２１】
【化５０】
2007506743.tif 000043
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニル−１−（フェニルスルホニル）イソキノリン
【０１２２】
１−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン（０．２４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩・２水和物（０．６０ｇ）を加えた。反応液を１２０℃で終夜加熱し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩・２水和物（０．７４ｇ）を加えた。反応液を１６０℃で終夜加熱し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をエチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製した。エチルエーテル／ヘキサンからの２回目の再結晶によって標題化合物を得た。
元素分析Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ３Ｓ−０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７０．１１；Ｈ４．９９；Ｎ３．５６；実測値：Ｃ７０．２０；Ｈ５．０６；Ｎ３．５７。
【実施例２０】
【０１２３】
【化５１】
2007506743.tif 000044
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−カルボニトリル
【０１２４】
１−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン（０．３５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（０．２５ｇ）を加えた。反応液を、６０℃で５時間、次に１２０℃で終夜、次に１４０℃で２回目の終夜にて加熱した。反応液を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって固体を得て、それをヘキサンから再結晶して、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：２７５；実測値：２７５（ＦＡＢ）。
【実施例２１】
【０１２５】
【化５２】
2007506743.tif 000045
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１−（２−メトキシメトキシ）−４−フェニルイソキノリン
【０１２６】
６−メトキシ−１−（２−メトキシメトキシ）−３−メチル４−フェニルイソキノリンについての手順に従って、（段階Ｂで）アセチルクロライドに代えてピバロイルクロライドを用い、標題化合物を合成した。
元素分析Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３−０．２５ヘキサンの計算値：Ｃ７６．０３；Ｈ７．９４；Ｎ３．６２；実測値：Ｃ７６．４１；Ｈ８．０２；Ｎ３．８２。
【実施例２２】
【０１２７】
【化５３】
2007506743.tif 000046
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１２８】
６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ２５ｇ、３％から３０％ＥＡ／ヘキサン）によって白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：２９５．０６３３；実測値：２９５．０６２５。
【実施例２３】
【０１２９】
【化５４】
2007506743.tif 000047
６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１，３−ジカルボニトリル
【０１３０】
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル１００ｍｇのプロピオニトリル（６．９ｍＬ）および水０．３６ｍＬ溶液に、ＮａＣＮ２５ｍｇおよびＤＭＡＰ８ｍｇを加えた。反応液を９７℃で１７時間、次に１０７℃で４時間加熱した。追加のＮａＣＮ１５７ｍｇおよびＤＭＡＰ２３ｍｇを加え、反応液を１００℃で２０時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液をブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から４０％ＥＡ／ヘキサン、シリカ３５ｇ）によって淡黄色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：２８６．０９７５；実測値：２８６．０９７４。
【実施例２４】
【０１３１】
【化５５】
2007506743.tif 000048
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１３２】
ＮａＨ（鉱油中６０％品、１４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、アリルアルコール２４μＬを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル１００ｍｇのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液をカニューレを介して加えた。反応液を６６℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液をブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇシリカ、３％から２５％ＥＡ／ヘキサン）によって、白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３１７．１２８５；実測値：３１７．１２８０。
【実施例２５】
【０１３３】
【化５６】
2007506743.tif 000049
１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１３４】
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルをアセトン２．４ｍＬおよび水１ｍＬに懸濁させた。ＯｓＯ４溶液０．２４ｍＬ（２．５％の２−Ｍｅ−２−プロパノール溶液）を加え、次にＮＭＯ２８ｍｇおよび追加のアセトン１．５ｍＬを加えた。反応液を室温で１７時間攪拌し、１：１飽和重炭酸ナトリウム水溶液：飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、水溶液をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％から１００％ＥＡ／ヘキサン、４０ｇシリカ）によって白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３５７．１３３９；実測値：３５７．１３３３。
【実施例２６】
【０１３５】
【化５７】
2007506743.tif 000050
（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１３６】
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル１０４ｍｇのｎＢｕＯＨ懸濁液に、アリルアミン２５２μＬを加えた。反応液をマイクロ波リアクタ中２１０℃で１時間加熱し、ＥＡと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液をブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から４０％ＥＡ／ヘキサン、ギルソン（Gilson）、４０ｇシリカ）によって、ピンク固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３１６．１４４４；実測値：３１６．１４４０。
【実施例２７】
【０１３７】
【化５８】
2007506743.tif 000051
１−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１３８】
（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル９５ｍｇのアセトン（９ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ４溶液０．３６ｍＬ（２．５％の２−Ｍｅ−２−プロパノール溶液）およびＮＭＯ  ４２ｍｇを加えた。反応液を室温で１９時間攪拌し、１：１飽和重炭酸ナトリウム水溶液：飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で希釈した。混合物をＥＡと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機溶液をブラインで１回洗浄した。合わせた水溶液をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から４％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＥＡ、４０ｇシリカ）によって黄褐色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３５０．１４９９；実測値：３５０．１４９４。
【実施例２８】
【０１３９】
【化５９】
2007506743.tif 000052
１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアルコールに代えてソルケタールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３９１．１６５３；実測値：３９１．１６５２。
【実施例２９】
【０１４０】
【化６０】
2007506743.tif 000053
１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１４１】
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアミンに代えて２Ｓ−３−アミノ−１，２−プロパンジオールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３５０．１４９９；実測値：３５０．１４８５。
【実施例３０】
【０１４２】
【化６１】
2007506743.tif 000054
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１４３】
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従ってアリルアミンに代えて２Ｒ−３−アミノ−１，２−プロパンジオールを用い、標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９〜７．５１（ｍ、３Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；４．６３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８６〜３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．６１（ｄｔ、Ｊ＝１３，５Ｈｚ、１Ｈ）；３．４６〜３．３９（ｍ、３Ｈ）。
【実施例３１】
【０１４４】
【化６２】
2007506743.tif 000055
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１４５】
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアルコールに代えて（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３９１．１６５３；実測値：３９１．１６６５
【実施例３２】
【０１４６】
【化６３】
2007506743.tif 000056
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１４７】
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアルコールに代えて（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３９１．１６５３；実測値：３９１．１６６５。
【実施例３３】
【０１４８】
【化６４】
2007506743.tif 000057
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１４９】
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル１６２ｍｇを入れた丸底フラスコを冷却して０℃とした。ＴＨＦ３ｍＬ／１ｍＬ濃ＨＣｌ１ｍＬからなる０℃溶液を加え、反応液を０℃で正確に１０分間攪拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液２０ｍＬを、できるだけ急速に加えた（激しい）。得られた混合物をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、６０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９〜７．５２（ｍ、３Ｈ）；７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２、６Ｈｚ、１Ｈ）；４．２５〜４．２０（ｍ、１Ｈ）；３．８８〜３．８３（ｍ、１Ｈ）；３．８０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；２．３１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３４】
【０１５０】
【化６５】
2007506743.tif 000058
１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１５１】
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルを用い、標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９〜７．５２（ｍ、３Ｈ）；７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８，１Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２、６Ｈｚ、１Ｈ）；４．２５〜４．２０（ｍ、１Ｈ）；３．８８〜３．８３（ｍ、１Ｈ）；３．８０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；２．３１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３５】
【０１５２】
【化６６】
2007506743.tif 000059
１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１５３】
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアミンに代えて（Ｒ）−３−ピロリジノールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３４６．１５５０；実測値：３４６．１５５４。
【実施例３６】
【０１５４】
【化６７】
2007506743.tif 000060
１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１５５】
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアミンに代えて（Ｓ）−３−ピロリジノールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３４６．１５５０；実測値：３４６．１５５３。
【実施例３７】
【０１５６】
【化６８】
2007506743.tif 000061
１−［シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【実施例３８】
【０１５７】
【化６９】
2007506743.tif 000062
６−メトキシ−４−フェニル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１５８】
段階Ａ
６−メトキシ−４−フェニル−１−（３−ピロリン）−１−イルイソキノリン−３−カルボニトリルおよび６−メトキシ−４−フェニル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−カルボニトリルの混合物
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル１００ｍｇのｎＢｕＯＨ懸濁液に、３−ピロリン：ピロリジンの６５：３５混合物２６０μＬを加えた。反応液をマイクロ波リアクタ中にて２１０℃で１時間加熱し、ＥＡと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液をブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥＡ／ヘキサン、４０ｇシリカ）によって、白色固体８６ｍｇを得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３１６．１４４４；実測値：３１６．１４４０。
【０１５９】
段階Ｂ
６−メトキシ−４−フェニル−１−（３−ピロリン）−１−イルイソキノリン−３−カルボニトリルおよび６−メトキシ−４−フェニル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−カルボニトリルの混合物８６ｍｇのアセトン（４．８ｍＬ）および水（２ｍＬ）懸濁液に、ＯｓＯ４溶液０．３２ｍＬ（２．５％の２−Ｍｅ−２−プロパノール溶液）およびＮＭＯ３７ｍｇを加えた。反応液を室温で５時間攪拌してから、追加のＯｓＯ４溶液０．３２ｍＬを加えた。さらに１６時間攪拌した後、反応液を１：１飽和重炭酸ナトリウム水溶液：飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で希釈した。混合物をＥＡと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機溶液をブラインで１回洗浄した。合わせた水溶液をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５／９５／０から９９／０／１  ＥＡ／ヘキサン／ＭｅＯＨ、４０ｇシリカ）によって、１−［シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル３８ｍｇを黄褐色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３６２．１４９９；実測値：３６２．１５００。逆相ＨＰＬＣによってさらに精製することで、６−メトキシ−４−フェニル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−カルボニトリルを白色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３３０．１６０１；実測値：３３０．１６０３。
【実施例３９】
【０１６０】
【化７０】
2007506743.tif 000063
６−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１６１】
段階Ａ
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル（５７７ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、９５％ＮａＳＣＨ３（１７３ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液で反応停止した。水系の後処理によって、６−メトキシ−１−（メチルチオ）−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル６１０ｍｇを得て、それを次の反応にそのまま用いた。
【０１６２】
段階Ｂ
６−メトキシ−１−（メチルチオ）−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル（５５０ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ２１ｍＬの混合物に、メタノール（４ｍＬ）、タングステン酸ナトリウム・２水和物（１１８ｍｇ）および３０％過酸化水素溶液（０．８５０ｍＬ）を加えた。反応液を６時間加熱還流し、５０℃で終夜攪拌した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して固体を得て、それをジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：３３９；実測値：３３９（ＦＡＢ）。
【実施例４０】
【０１６３】
【化７１】
2007506743.tif 000064
６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１６４】
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（５０ｍｇ）およびメタノール２０ｍＬの混合物を１気圧の水素下で１８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬを加え、追加のＰｄ／ＢａＳＯ４５０ｍｇも加えた。終夜攪拌後、反応液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：２６１；実測値：２６１（ＦＡＢ）。
【実施例４１】
【０１６５】
【化７２】
2007506743.tif 000065
１，６−ジメトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１６６】
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（３当量）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。濃縮物を磨砕（エーテル／ヘキサン）することで、標題化合物を得た。
Ｍ＋Ｈ計算値：２９１；実測値：２９１（ＦＡＢ）。
【実施例４２】
【０１６７】
【化７３】
2007506743.tif 000066
１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１６８】
６−メトキシ−１−オキソ−４−（３−フルオロフェニル）−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル４２ｍｇのＰＯＣｌ３（３ｍＬ）溶液を、室温から８０℃まで加熱した。２時間後、昇温させて９０℃とし、加熱を２０時間続けた。反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させ、冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下して残った試薬を失活させた。混合物を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３１３．０５５３；計算値：３１３．０５３９。
【実施例４３】
【０１６９】
【化７４】
2007506743.tif 000067
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１７０】
１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル１８ｍｇをＥｔＯＨ  ４ｍＬに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ  ２３０μＬを加え、次に１０％Ｐｄ／炭素触媒１５ｍｇを加えた。反応液をＨ２下に大気圧で６時間攪拌し、セライトで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：２７９．０９１６；計算値：２７９．０９２８。
【実施例４４】
【０１７１】
【化７５】
2007506743.tif 000068
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１７２】
１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（２０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ）および炭酸セシウム（１５６ｍｇ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を、１１０℃で終夜加熱した。反応液をセライト層で濾過し、その層をＴＨＦで十分に洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：２９３．１０７８；計算値：２９３．１０８５。
【実施例４５】
【０１７３】
【化７６】
2007506743.tif 000069
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１７４】
１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ）のイソプロパノール（２ｍＬ）懸濁液に、２−アミノエタノール（９８ｍｇ）を加え、混合物を８５℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３３８．１２９７；計算値：３３８．１２９９。
【実施例４６】
【０１７５】
【化７７】
2007506743.tif 000070
１−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１７６】
１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルの２Ｍ  ＮＨ３／イソプロパノール（１．５ｍＬ）懸濁液を封管中にて９０℃で終夜加熱し、マイクロ波リアクタにて１７０℃で２４時間加熱した。反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：２９４．１０４６；計算値：２９４．１０３７。
【実施例４７】
【０１７７】
【化７８】
2007506743.tif 000071
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１７８】
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、２−アミノエタノールに代えて３−アミノ−１−プロパノールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３５２．１４６４；計算値：３５２．１４５６。
【実施例４８】
【０１７９】
【化７９】
2007506743.tif 000072
１−（ブト−３−エンイルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１８０】
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを用い、アリルアルコールに代えて１−ブテン−４−オールを用いて、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３４９．１３４３；計算値：３４９．１３４７。
【実施例４９】
【０１８１】
【化８０】
2007506743.tif 000073
１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１８２】
段階Ａ
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを用い、１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリルを合成した。
【０１８３】
段階Ｂ
１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリルを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３６９．１２３９；計算値：３６９．１２４５。
【０１８４】
１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを、キラルＨＰＬＣによってそれの構成エナンチオマーに分割した。２つの純粋なエナンチオマーは、ＨＲＭＳおよびＮＭＲによってラセミ体の化合物と一致していた。
【実施例５０】
【０１８５】
【化８１】
2007506743.tif 000074
１−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１８６】
１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−（ブト−３−エンイルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを用いて、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３８３．１４００；計算値：３８３．１４０２。
【０１８７】
１−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを、キラルＨＰＬＣによってそれの構成エナンチオマーに分割した。２つの純粋なエナンチオマーは、ＨＲＭＳおよびＮＭＲによってラセミ体の化合物と一致していた。
【実施例５１】
【０１８８】
【化８２】
2007506743.tif 000075
１−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１８９】
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、２−アミノエタノールに代えて１，４−ジオキサン−２−イルメチルアミンを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３９４．１５７５；計算値：３９４．１５６２。
【実施例５２】
【０１９０】
【化８３】
2007506743.tif 000076
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］イソキノリン−３−カルボニトリル
【０１９１】
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを用い、アリルアルコールに代えて（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールを用いて、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３８９．１４０６；計算値：３８９．１４０９。
【実施例５３】
【０１９２】
【化８４】
2007506743.tif 000077
１−（１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【実施例５４】
【０１９３】
【化８５】
2007506743.tif 000078
１−（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１９４】
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを用い、アリルアルコールに代えてグリセロールホルマールを用いて、標題化合物を合成した。
１−（１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル；ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３８１．１２４９；計算値：３８１．１２４５。
１−（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル；ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３８１．１２４５；計算値：３８１．１２４５。
【実施例５５】
【０１９５】
【化８６】
2007506743.tif 000079
４−（３−フルオロフェニル）−１−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１９６】
１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ）および［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミン（１４６ｍｇ）のイソプロパノール（２ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波リアクタ中にて１６０℃で８時間加熱した。反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３６８．１３９５；計算値：３６８．１４０５。
【実施例５６】
【０１９７】
【化８７】
2007506743.tif 000080
４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメトキシ）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０１９８】
段階Ａ
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを用い、アリルアルコールに代えて（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを用い、４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］イソキノリン−３−カルボニトリルを合成した。
【０１９９】
段階Ｂ
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］イソキノリン−３−カルボニトリル（２５５ｍｇ）を５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液４ｍＬに０℃で溶かして、明黄色溶液を得た。反応液を０℃で２．５時間攪拌し、室温で１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、反応液をＣＨ２Ｃｌ２と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水溶液をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。白色固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃから再結晶して、白色固体を得た。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃによって精製して、追加の白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３７５．１２５９；計算値：３７５．１２５２。
【実施例５７】
【０２００】
【化８８】
2007506743.tif 000081
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２０１】
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、２−アミノエタノールに代えて２（Ｒ）−１−アミノ−２，３−プロパンジオールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３６８．１４０６；計算値：３６８．１４０５。
【実施例５８】
【０２０２】
【化８９】
2007506743.tif 000082
１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２０３】
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、２−アミノエタノールに代えて２（Ｓ）−１−アミノ−２，３−プロパンジオールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３６８．１４０１；計算値：３６８．１４０５。
【実施例５９】
【０２０４】
【化９０】
2007506743.tif 000083
１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２０５】
イミダゾール（１５ｍｇ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を加えたところ、沈澱が直ちに生成した。混合物を室温で５分間攪拌してから、加熱して７５℃とした。１−クロロ−４−フェニル−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。加熱を７５℃で４５分間続けた。反応液を冷却して室温とし、水数滴を加えることで反応停止し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃ）によって白色固体を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３２７．１２５０；計算値：３２７．１２４０。
【実施例６０】
【０２０６】
【化９１】
2007506743.tif 000084
６−メトキシ−４−フェニル−１−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］イソキノリン−３−カルボニトリル
【０２０７】
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアミンに代えて（ピリジン−２−イルメチル）アミンを用い、加熱を１時間ではなく３５分として、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３６７．１５５５；計算値：３６７．１５５３。
【実施例６１】
【０２０８】
【化９２】
2007506743.tif 000085
６−メトキシ−４−フェニル−１−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］イソキノリン−３−カルボニトリル
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアミンに代えて（２−ピリジン−２−イルエチル）アミンを用い、加熱を１時間ではなく３５分間として、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３８１．１７１１；計算値：３８１．１７１０。
【実施例６２】
【０２０９】
【化９３】
2007506743.tif 000086
１−［（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２１０】
段階Ａ
１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）懸濁液に、０．８１Ｍ  ４−アミノ−１−ブテン溶液６ｍＬを加えた。混合物を４日間加熱還流し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−（ブト−３−エンイルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル１４６ｍｇを黄褐色固体として得た。
【０２１１】
段階Ｂ
１−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−（ブト−３−エンイルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを用いて、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）実測値：３８２．１５５６；計算値：３８２．１５６２。
【実施例６３】
【０２１２】
【化９４】
2007506743.tif 000087
１−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２１３】
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて６−メトキシ−１−オキソ−４−（２−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリルを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３１３．０５３９；実測値：３１３．０５３３。
【実施例６４】
【０２１４】
【化９５】
2007506743.tif 000088
４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２１５】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：２７９．０９２８；実測値：２７９．０９２３。
【実施例６５】
【０２１６】
【化９６】
2007506743.tif 000089
１−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２１７】
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルを用い、２−アミノエタノールに代えてラセミ体の１−アミノ−２，３−プロパンジオールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３６８．１４０５；実測値：３６８．１３９８。
【実施例６６】
【０２１８】
【化９７】
2007506743.tif 000090
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル
【０２１９】
段階Ａ
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（２．０ｇ）のＤＭＳＯ（２４ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（１．４７ｇ）を加えた。反応液を１５０℃で６．５時間加熱し、１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで１回抽出した。合わせた水溶液を濃ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。全ての有機溶液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、暗色固体を得た。その固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル１．０４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２０】
段階Ｂ
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（１．０４ｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．９６ｇ）および１−１−ジフルオロ−１−クロロ−酢酸メチル（０．９６ｇ）を加えた。反応液を８０℃で３時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した（２回）。合わせた有機溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０ｇシリカ）によって、２−アリル−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル３８６ｍｇを得た。その取得物は純度約８０％であり、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２１】
段階Ｃ
２−アリル−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリルのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３６３ｍＬ）およびギ酸（０．０７９ｍＬ）を加えた。溶液にアルゴンを１０分間吹き込み、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、反応液を１００℃で２時間加熱した。反応液を濃縮して乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２と５０％ブラインとの間で分配した。有機溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して乾燥固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％から４５％ＥＡ／ヘキサン、１％ＭｅＯＨ、４０ｇシリカ）によって、６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル１１０ｍｇを得た。その取得物は純度約８０％であり、それ以上精製せずに用いた。
【０２２２】
段階Ｄ
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、６−（メトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリルを用いて、１−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリルを合成した。
【０２２３】
段階Ｅ
４−（３−フルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリルを用い、２−アミノエタノールに代えて２Ｓ−１−アミノ−２，３−プロパンジオールを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：４０４．１２１７；実測値：４０４．１２２３。
【実施例６７】
【０２２４】
【化９８】
2007506743.tif 000091
６−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリル
【０２２５】
段階Ａ
１−（アリルオキシ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアルコールに代えて（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを用い、１−クロロ−４−フェニル−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリルを用い、１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリルを合成した。
【０２２６】
段階Ｂ
１−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルに代えて１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−３−カルボニトリルを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：４０５．１０５７；実測値：４０５．１０６１。
【実施例６８】
【０２２７】
【化９９】
2007506743.tif 000092
１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２２８】
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアミンに代えて４−ヒドロキシピペリジンを用いて、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３６０．１７０７；実測値：３６０．１７０４。
【実施例６９】
【０２２９】
【化１００】
2007506743.tif 000093
１−アゼチジン−１−イル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２３０】
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアミンに代えてアゼチジンを用い、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３１６．１４４５；実測値：３１６．１４４８。
【実施例７０】
【０２３１】
【化１０１】
2007506743.tif 000094
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２３２】
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアミンに代えて（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンを用いて、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３６２．１４９９；実測値：３６２．１５０６。
【実施例７１】
【０２３３】
【化１０２】
2007506743.tif 000095
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル
１−（アリルアミノ）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアミンに代えて（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンを用いて、標題化合物を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値：３６２．１４９９；実測値：３６２．１５１１。
【実施例７２】
【０２３４】
【化１０３】
2007506743.tif 000096
６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−アミン
【０２３５】
２−［（６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−イル）アミノ］エタノールについての手順に従って、（段階Ｂで）エタノールアミンに代えて３−メトキシ−１−アミノプロパンを用い、標題化合物を合成した。
元素分析Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ７４．９７；Ｈ７．１９；Ｎ８．３３；実測値：Ｃ７４．７７；Ｈ７．５１；Ｎ８．４２。
【０２３６】
下記の方法を用いて、本発明の代表的な化合物を評価したところ、Ｋｖ１．５アッセイで活性を示すことが認められ、これによって本発明の化合物がＫｖ１．５阻害薬および抗不整脈薬として有用であることが示され、確認された。この種の化合物は、正の速度依存性を示し、外向きＫ＋電流を比較的強力にあるいは優先的に比較的大きい脱分極速度もしくは心拍数で遮断することができる。このような化合物は、下記のような電気生理学的試験で確認することができると考えられる。例えば、Ｈｚおよび３Ｈｚの周波数で送られる一連の脱分極の際、１０秒間の３Ｈｚでの波中で認められる遮断の量が１Ｈｚでのものより大きいと、その遮断は「速度依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は、使用依存性も示す場合があり、その際には外向きＫ＋電流の遮断が使用に応じて、あるいは心臓細胞の繰り返し脱分極時に上昇する。遮断の使用依存性は、所定の速度または周波数での一連のパルスまたは脱分極において、各連続する脱分極で比較的強く生じる。例えば、周波数１Ｈｚでの一連の１０脱分極の際、遮断の量がその一連の波の最初のパルスより１０番目のパルスの方が大きいと、遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は、使用依存性と速度依存性の両方を示す場合がある。
【０２３７】
Ｋｖ１．５遮断薬は、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモットまたはヤギなど（これらに限定されるものではない）の各種生物種からの心筋細胞その他の組織を用いて、自然ＩＫｕｒの電気生理学的試験によって確認することもできる。自然組織では、Ｋｖ１．５はホモオリゴマーとして、または他のＫｖファミリー構成員とのヘテロ−オールとして存在することができ、あるいはβ−サブユニットとの複合体で存在することができる。本発明の化合物は、Ｋｖ１．５ホモもしくはヘテロ−オリゴマーまたはβ−サブユニットとの複合体におけるＫｖ１．５を遮断することができる。
【実施例７３】
【０２３８】
【化１０４】
2007506743.tif 000097
４−（３−フルオロフェニル）−１−モルホリン−４−イル−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２３９】
段階Ａ：２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（７．５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）懸濁液に、シアン化ナトリウム（３．３ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷水（１００ｍＬ）で希釈した。それを６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５の酸性とした。褐色沈澱を濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物を褐色固体として得た。
【０２４０】
段階Ｂ：２−アリル−３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（５．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に窒素下にて、ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をドライアイス／ＩＰＡ浴で強冷して−７８℃とした。無水トリフ酸（６．１ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた褐色溶液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液を昇温させて室温とし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。それを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をベージュ結晶として得た。
【０２４１】
段階Ｃ：２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、高圧管中にて窒素下で２−アリル−３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−６−イル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２４ｍＬ）溶液に加えた。管を封止し、反応液を８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。黒色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２４２】
段階Ｄ：２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリルおよび４−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−３−カルボニトリル
２−ブロモピリジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて高圧管中、２−アリル−４−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）溶液に加えた。管を密閉し、反応液を１２０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。ＥｔＯＡｃをＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。緑色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：２−１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、第１の標題化合物をオフホワイト固体として、そして第２の標題化合物を黄色固体として得た。
【０２４３】
段階Ｅ：１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−３−カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無希釈の４−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、９０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。それをＮａＨＣＯ３でｐＨ９とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。
【０２４４】
段階Ｆ：４−（３−フルオロフェニル）−１−モルホリン−４−イル−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−３−カルボニトリル
マイクロ波管に入れた１−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−３−カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、マイクロ波で２２０℃にて１時間加熱した。反応液をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：３−１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をベージュ固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３５〜８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．２４〜８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、３．９９〜４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．５６〜３．５８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．２。
【０２４５】
下記の表中の実施例７３−１〜７３−３を、上記で詳述した手順を用いて製造した。完全に示されていない場合、化合物は表中で定義の可変部ＸＸを有する下記の一般構造を有する。
【０２４６】
【表１】
2007506743.tif 000098
【実施例７４】
【０２４７】
【化１０５】
2007506743.tif 000099
３−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１−カルボキサミド
【０２４８】
段階Ａ：６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１，３−ジカルボニトリル
１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−３−カルボニトリル（３．３９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６．７８６ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（０．４０７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、フラスコをアルゴンでパージした。ＤＭＡ１０ｍＬを加え、反応液をＡｒ気流下に１２０℃で４．５時間加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈した。有機層を２（Ｎ）ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０ｍＬで１回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た（０．９７ｇ）。
【０２４９】
段階Ｂ：３−シアノ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１−カルボン酸
６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１，３−ジカルボニトリルのＥｔＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液に、２（Ｎ）ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応液を４０℃で２時間攪拌した。濃ＨＣｌ水溶液（１８ｍＬ）および水（２９ｍＬ）を反応混合物に加え、１００℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、それをＤＣＭで抽出した（４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄褐色固体を得た（４７０ｍｇ、８５％）。その粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
【０２５０】
段階Ｃ：３−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１−カルボキサミド
ＤＭＦを、３−シアノ−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１−カルボン酸（０．０７２ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６８ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０４８ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに加えた。エタノールアミン（０．０２９ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５３ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。白色固体（０．０３８ｇ、４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．６８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｂｒ、１Ｈ）、７．６３〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
下記の表中の実施例７４−１〜７４−５３を、上記で詳述した手順を用いて製造した。完全に示されていない場合、化合物は表中で定義の可変部ＸＸを有する下記の一般構造を有する。
【０２５２】
【表２】
2007506743.tif 000100
2007506743.tif 000101
2007506743.tif 000102
2007506743.tif 000103
2007506743.tif 000104
2007506743.tif 000105
2007506743.tif 000106
【実施例７５】
【０２５３】
【化１０６】
2007506743.tif 000107
（＋／−）−３−シアノ−６−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド
【０２５４】
段階Ａ：３−シアノ−６−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−イル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
６−メトキシ−１−オキソ−４−ピリジン−２−イル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（０．７７ｇ、２．７７７ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１０ｍＬ）溶液を冷却して−１０℃とし、無水トリフ酸をそれに一気に加えた。冷却浴を外し、反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー：１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製した。白色固体（０．９１５ｇ、８０％）。
【０２５５】
段階Ｂ：３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イルイソキノリン−１−カルボン酸メチル
３−シアノ−６−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−イル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（０．２６７ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０１２ｍＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、その混合物にＣＯを３分間吹き込んだ。トリエチルアミン（０．１３２ｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．０７２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、ＣＯを１分間吹き込んだ。大気圧ＣＯ下にて７０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした。ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー：５％から７０％ＥＡ／ヘキサンによって精製した。黄褐色固体（０．０６７ｇ、３２％）。
【０２５６】
段階Ｃ：３−シアノ−６−メトキシ−４−ピリジン−２−イルイソキノリン−１−カルボン酸
３−シアノ−６−メトキシ−４−ピリジン−２−イルイソキノリン−１−カルボン酸メチル（０．０４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に、０．２５１ｍＬ１（Ｎ）ＮａＯＨ水溶液および水１．１６ｍＬを加えた。反応液を０℃で４時間攪拌し、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液（０．２５１ｍＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、濃縮して黄褐色固体を得た（それ以上精製せずに用いた）。
【０２５７】
段階Ｄ：（＋／−）−３−シアノ−６−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド
３−シアノ−６−メトキシ−４−ピリジン−２−イルイソキノリン−１−カルボン酸（０．０２８ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−アンモニウムクロライド（０．０６８ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．０４３７ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、ＤＭＦを加えた。ＤＩＥＡ（０．０７１ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、室温で終夜攪拌した。半飽和重曹とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して黄褐色固体を得た（０．０１９ｇ、５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２〜８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０２５８】
下記の表中の実施例７５−１〜７５−１１を、上記で詳述した手順を用いて製造した。完全に示されていない場合、化合物は表中で定義の可変部ＸＸ１を有する下記の一般構造を有する。
【０２５９】
【表３】
2007506743.tif 000108
2007506743.tif 000109
2007506743.tif 000110
【実施例７６】
【０２６０】
【化１０７】
2007506743.tif 000111
６−メトキシ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ピリジン−３−イルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２６１】
段階Ａ：２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド
２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（２０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２１．２ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）、次にＤＭＦ  ０．４ｍＬを加えた。室温で８時間攪拌後、反応混合物を濃縮して白色固体を得た（ベンゼンから２回共沸）。その取得物を次の段階でそのまま用いた。
【０２６２】
段階Ｂ：Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（２２．１９ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、（メチルアミノ）アセトニトリル（１０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１９．１ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃと１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、明黄色粘稠物を得た（２４．６３ｇ、９４％）。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２６３】
段階Ｃ：２−｛［（シアノメチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−メトキシフェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
ヒューニッヒ塩基（２１．７ｇ、１６７．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２４．６ｇ、１１１．７ｍｍｏｌ）の３００ｍＬ溶液に加えた。混合物を冷却して０℃とした。Ｎ−フェニルトリフルイミド（５９．９ｇ、１６７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で週末の間攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。完全な純品ではない淡黄色粘稠液体（２８．８ｇ、７３％）。
【０２６４】
段階Ｄ：２−｛［（シアノメチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−メトキシ安息香酸メチル
２−｛［（シアノメチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−メトキシフェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（２８．７ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８．９ｇ、１８７．４ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭素ガスをその溶液に５分間吹き込み、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、次にｄｐｐｆ（５．４２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を大気圧ＣＯ雰囲気下にて７０℃で１８時間加熱した。冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を半飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から７０％ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９５：５体積比）／ヘキサンによって精製した。赤色粘稠液体（１０．３ｇ、４７％）。
【０２６５】
段階Ｅ：４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル
２−｛［（シアノメチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−メトキシ安息香酸メチル（１０．３ｇ、３９．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を４．３７（Ｍ）メタノール性ＮａＯＭｅ溶液１７．９ｍＬで処理し、３．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、１（Ｍ）ＨＣｌ／エーテル７２ｍＬをそれに加えた。再度濃縮して（ベンゼンから２回共沸）、黄褐色固体を得た（１３．５ｇ、ＮａＣｌを不純物として含む）。
【０２６６】
段階Ｆ：１，４−ジクロロ−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（粗取得物１．３５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（７ｍＬ）およびＤＭＦ  ７滴を封管に入れ、９０℃で２５時間加熱した。次に、ＤＭＦをさらに２滴加え、さらに８時間にわたって９０℃での加熱を行った。冷却して室温とし、濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、冷却して０℃とした。攪拌しながら、水層が塩基性となるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えた。層を分液した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物０．３９３ｇを白色固体として、そしてモノ塩素化中間体０．３ｇを得た。その中間体について、１１０℃で４０時間にわたって同じ反応条件での処理を行い、上記の方法に従って後処理および精製を行って、標題化合物２１０ｍｇを得た。合わせた収量：０．６０３ｇ（６０％）。
【０２６７】
段階Ｇ：４−クロロ−６−メトキシ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソキノリン−３−カルボニトリル
１，４−ジクロロ−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル（０．２５ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）および４−メチルイミダゾール（０．３２４ｇ、３．９５１ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール４ｍＬを封管に入れ、１５０℃で２時間加熱した。得られた白色固体を熱ＥＡ−ＭｅＯＨに溶かし、フラッシュカラムに無水条件下で乗せた。フラッシュクロマトグラフィー（０％から６％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＥＡ）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０２６８】
段階Ｈ：６−メトキシ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ピリジン−３−イルイソキノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６−メトキシ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソキノリン−３−カルボニトリル（０．０５５ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフェン（０．０１５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１１７ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン７ｍＬに取り、アルゴン雰囲気下に１００℃で２２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。得られた残留物に、上記の全ての試薬およびジオキサン６ｍＬを加え、混合物を１００℃で２２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー：３％から６％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：１０体積比）／ＥｔＯＡｃによって精製した。そのフラッシュクロマトグラフィーからの純度の低い分画を合わせ、逆相ＨＰＬＣによって精製して白色固体を得た（０．０２５ｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９〜８．１１（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ３４２．１３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７７】
【０２６９】
【化１０８】
2007506743.tif 000112
６−メトキシ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２７０】
封管中、４−クロロ−６−メトキシ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソキノリン−３−カルボニトリル（０．０１０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０４８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍＬ）中で混合し、マイクロ波リアクタで１６０℃にて１．５時間加熱した。冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を黄褐色固体として得た（遊離塩基、０．００６５ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７１〜３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１９〜２．１４（ｍ、４Ｈ）。ＨＲＭＳ３３４．１６６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
下記の表中の実施例７７−１〜７７−９を、上記で詳述した手順を用いて製造した。完全に示されていない場合、化合物は表中で定義の可変部ＸＸ２を有する下記の一般構造を有する。
【０２７２】
【表４】
2007506743.tif 000113
2007506743.tif 000114
【実施例７８】
【０２７３】
下記の表中の実施例７８−１〜７８−８を、上記の手順を用い、例えば実施例２４の条件下で適切なアルコールによる１，４−ジクロロ−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルのモノ置換を用いて製造した。完全に示されていない場合、化合物は表中で定義の可変部ＸＸ３を有する下記の一般構造を有する。
【０２７４】
【表５】
2007506743.tif 000115
2007506743.tif 000116
2007506743.tif 000117
【実施例７９】
【０２７５】
下記表中の実施例７９−１〜７９−２を、標準的な手順による１，４−ジクロロ−６−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリルのスズキカップリングまたはカルボニル化によって製造した。
【０２７６】
【表６】
2007506743.tif 000118
【実施例８０】
【０２７７】
下記表中の実施例８０−１〜８０−４２を、上記実施例に詳述した手順を用いて製造した。完全に示されていない場合、化合物は表中で定義の可変部ＸＸ４を有する下記の一般構造を有する。
【０２７８】
【表７】
2007506743.tif 000119
2007506743.tif 000120
2007506743.tif 000121
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【０２７９】
Ｋｖ１．５アッセイ
高スループットのＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。これは活性を確認し、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルに特異的に影響を与える薬剤の効力の機能的尺度である。キスら（Kiss et al., Assay and Drug Dev. Tech., 1 (1-2): 127-135, 2003）およびシュレーダーら（Schroeder et al., J. of Biomol. Screen., 8 (1) ; 50-64, 2003）の報告には、Ｋｖ１．５ならびに他の電圧依存性チャンネルにおけるこの装置の使用について記載されている。
【０２８０】
ヒト心臓からクローニングされた、ヒトＫｖ１．５カリウムチャンネルαサブユニットを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍＬＧ−４１８サルフェートを補給したハムのＦ１２培地中にて密集度９０〜１００％まで増殖させる。細胞をベルセンで処理することで継代培養し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁させ、遠心する。細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁させ、得られた懸濁液をイオンワークス（IonWorks；商標名）ＨＴ装置の細胞貯留部に入れた。
【０２８１】
ｍＭ単位でＫ−グルコン酸１００、ＫＣｌ  ４０、ＭｇＣｌ２３．２、ＥＧＴＡ  ３、Ｎ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）  ５を含み、ｐＨを７．３に調節した細胞内溶液を用いて、電気生理学的記録を行う。アンフォテリシン（シグマ（Sigma））を３０ｍｇ／ｍＬ原液として調製し、内部緩衝液で最終作業濃度０．１ｍｇ／ｍＬまで希釈する。外部溶液は、ダルベッコのＰＢＳ（インビトロゲン（Invitrogen））であり、ｍＭ単位でＣａＣｌ２  ０．９０、ＫＣｌ  ２．６７、ＫＰＯ４  １．４７、ＭｇＣｌ２  ０．５０、ＮａＣｌ  １３８、ＮａＰＯ４  ８．１０を含み、ｐＨ７．４を有する。全ての化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液原液として調製する。化合物を外部緩衝液に希釈し、実験時に薬剤プレートからパッチプレートに移す（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６体積％）。
【０２８２】
Ｋｖ１．５イオン電流を室温で記録する。膜電流を増幅し（ＲＭＳ約１０ｐＡ）、１０ｋＨｚでサンプリングする。試験パルスの前に１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）前パルス２００ｍｓを印加してリーク伝導度を測定することによって、全ての実験でリーク減算を行う。パッチクランプ刺激プロトコールは下記の通りである。
１．パッチプレートウェルに、外部緩衝液３．５μＬを入れる。
２．１０ｍＶ、１６０ｍｓ電位差を各ホール間に加えることで、平面ミクロピペットのホール抵抗（Ｒｐ）を求める（ホール試験）。
３．細胞をパッチプレートにピペットで入れ、各パッチプレートのウェルの底部に１〜２μｍのホールを持った高抵抗シールを形成する。シール試験走査を行って、どれだけの数のパッチプレートウェルがシールを形成した細胞を有するかを求める。
４．細胞に電気的にアクセスするため、アンフォテリシンを含む細胞内溶液を、パッチプレートの底部側で４分間循環させる。
５．化合物添加前試験パルスをパッチプレートの各ウェルに印加する。プロトコール：細胞を、１５秒間にわたり、−８０ｍＶの膜保持電位で電圧固定する。次に、５Ｈｚ刺激トレインを加える（＋４０ｍＶまでの２７×１５０ｍｓ脱分極）。＋４０ｍＶまでの膜電位ステップによって、外向き（正）イオン電流が誘発される。
６．化合物をプレートパッチの各ウェルに加える。化合物を５分間インキュベートする。
７．化合物添加後試験パルスプロトコールを加える。プロトコール：細胞を、１５秒間にわたり−８０ｍＶの膜保持電位で電圧固定する。次に、５Ｈｚ刺激トレインを加える（＋４０ｍＶまでの２７×１５０ｍｓ脱分極）。
【０２８３】
データ解析をオフラインで行う。薬剤添加前と薬剤添加後との間の対応のある比較を用いて、各化合物の阻害効果を求める。（５Ｈｚトレインで）＋４０ｍＶまでの２７番目の脱分極中のピーク抑制電極の阻害％を、拮抗薬濃度の関数としてプロットする。濃度応答データに対してヒルの式：抑制％＝１００×（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ）−１を当てはめることで、電流を５０％だけ阻害するのに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０２８４】
各細胞について、
１）シール抵抗
２）基底線計量値（最初の脱分極前から＋４０ｍＶまでの５〜４５ｍｓの−７０ｍＶでの平均電流）
３）電流急上昇計量値（最初の脱分極から＋４０ｍＶまでの間の化合物前平均電流強さから２７番目の脱分極から＋４０ｍＶまでの間の化合物前平均電流強さを引いたもの）
４）ピーク電流（５Ｈｚトレイン時の２７番目脱分極から＋４０ｍＶまでの最大電流強さ）
という４種類の算術計量値を得る。
【０２８５】
いずれの計量値も、化合物添加前および化合物添加後の両方のトレース時に得られる。
【０２８６】
１）シール抵抗が＜５０ＭΩである場合、
２）基底線計量値が化合物投与前時に＞±１００ｐＡである場合、
３）電流急上昇計量値が＞−０．２ｎＡである場合、
４）先行読ピーク計量値が＜４００ｐＡである場合
には、細胞をそれ以上の解析から除外する。
【０２８７】
上記で挙げた化合物は、前述の高スループットＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイで、３３μＭ以下の濃度で＞５０％阻害を与える。
【０２８８】
原子吸光スペクトル測定プロトコール
このアッセイは、フレーム原子吸光分析（ＦＡＡＳ）を用いるＲｂ＋フラックスによる測定で、ＣＨＯ細胞で異種発現されたヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャンネルを特異的に遮断する薬剤を確認するものである。イオンチャンネル活性の測定におけるＦＡＡＳの利用は、テルスタッペンらの報告（Terstappen et al, Anal. Biochem., 272: 149-155, 1999.）からのものである。
【０２８９】
ヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を上記の方法に従って培養し、トリプシン−ＥＤＴＡによって回収し、培地で洗浄する。
１．ウェル当たり細胞４００００個を、９６ウェル細胞培養プレート（アッセイプレート）に接種し、細胞を３７℃で４８時間増殖させる。
２．培地を除去し、Ｒｂロード緩衝液（Rb Load Buffer, Aurora Biomed, Vancouver, BC）２００μＬを加え、５％ＣＯ２下に３７℃で３時間経過させる。
３．細胞をハンクス液（ＨＢＳＳ）２００μＬで５回洗浄し、次に被験化合物または０．５％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ  １００μＬを加える。
４．１０分後、１４０ｍＭ  ＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水１００μＬを加え、緩やかに振盪しながらプレートを室温で５分間インキュベートする。
５．その後直ちに、上清１５０μＬを新しい９６ウェルプレートに移し、残った上清を吸引する。
６．細胞溶解緩衝液（Aurora Biomed, Vancouver, BC）１２０μＬをアッセイプレートに加え、１０分間振盪してから分析を行う。
７．ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ装置（Aurora Biomed, Vancouver, BC）を用いて、Ｒｂ含有量を上清（ＳＵＰ）および溶解物（ＬＹＳ）のサンプルで測定する。
【０２９０】
％フラックス＝１００％×（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。％ＩＮＨ＝１００％×（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））で、式中においてＡは被験化合物存在下での％フラックス、Ｂは１０ｍＭ（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムクロライド存在下での％フラックス、Ｃは０．２５％ＤＭＳＯ存在下での％フラックスである。
【０２９１】
上記のＡＡＳアッセイで上記化合物は、２５μＭ以下の濃度で＞２５％阻害を与える。
【０２９２】
本発明の化合物は、温血動物の身体の作用部位と有効成分化合物の接触を行う手段によって、本発明に従って苦痛、疾患および病気の治療または予防用に投与することができる。例えば投与は、経口、経皮を含む局所、眼球、口腔、経鼻、吸入、膣内、直腸、大槽内および非経口投与であることができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈、筋肉、関節内の注射または注入、胸骨内および腹腔内投与などの投与形態を指す。
【０２９３】
前記化合物は、個々の治療薬として、あるいは治療薬の組み合わせ剤での医薬との併用に利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらは、単独で投与することが可能であるが、一般的には、選択される投与経路および標準的な医薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
【０２９４】
本開示内容に関して温血動物は、恒常性維持機構を有する動物界の構成員であり、哺乳動物および鳥類などがある。
【０２９５】
投与する用量は、被投与者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、行っている場合は併用治療の種類、治療の頻度、所望の効果の性質によって決まる。通常、有効成分化合物の１日用量は、約１〜５００ｍｇ／日である。通常は、１種類以上の用途で１０〜１００ｍｇ／日が、所望の結果を得る上で有効である。それらの用量は、例えば心房細動、心房粗動、心房性不整脈および上室性頻拍症などの心不整脈、卒中および鬱血性心不全などの血栓塞栓事象、ならびに免疫抑制のような上記の苦痛、疾患および病気を治療および予防する上での有効量である。
【０２９６】
有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、粒剤および粉剤などの固体製剤で、あるいはエリキシル剤、シロップ、乳濁液、分散液および懸濁液などの液体製剤で経口投与することができる。有効成分はまた、分散液、懸濁液または液剤などの無菌液体製剤で非経口投与することもできる。他の製剤を用いて、局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、経皮貼付剤または粉剤として、眼科投与用の眼科液剤もしくは懸濁液製剤、すなわち点眼薬として、吸入もしくは経鼻投与用のエアロゾル噴霧剤または粉末組成物として、あるいは直腸もしくは膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤として、有効成分を投与することもできる。
【０２９７】
ゼラチンカプセルは、有効成分と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含む。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠を製造することができる。錠剤およびカプセルのいずれも、徐放製剤として製造して、ある期間にわたって薬剤を連続的に放出することができる。圧縮錠は、糖やフィルムでコーティングして、不快な味を隠したり、錠剤を雰囲気から保護しても良く、あるいは腸溶コーティングして消化管での選択的崩壊を起こさせても良い。
【０２９８】
経口投与用の液体製剤は、患者が受け入れやすくするために、着色剤や香味剤を含んでいても良い。
【０２９９】
一般に、水、好適なオイル、生理食塩水、ブドウ糖水溶液（グルコース）および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などのグリコール類が、非経口液剤には好適な担体である。非経口投与用の液剤は好ましくは、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤および必要に応じて緩衝物質を含む。単独または組み合わせでの重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤が、好適な安定剤である。クエン酸およびそれの塩およびナトリウムＥＤＴＡも用いられる。さらに、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルもしくはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含むことができる。
【０３００】
好適な医薬担体は、文献（Remington′s Pharmaceutical Sciences, A. Osol；この分野での標準的な参考書）に記載されている。
【０３０１】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤の形態で投与することができる。その化合物は、製剤可能な粉剤として投与することもでき、その粉末組成物を通気粉末吸入機器を用いて吸入することができる。吸入用の好ましい投与システムは、計量式吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、それはフルオロカーボン類または炭化水素などの好適な推進剤中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として製剤することができる。
【０３０２】
眼科投与の場合、適切な眼科媒体中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液もしくは懸濁液で眼科製剤を製剤して、その化合物が角膜および眼球の内部領域に浸透できるだけの期間にわたって、その化合物が眼球表面と接触した状態に維持されるようにすることができる。
【０３０３】
本発明の化合物を投与する上で有用な医薬製剤には、硬および軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤および経口懸濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０４】
標準的な２枚の硬ゼラチンカプセルに、それぞれ粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することで、多数の単位カプセルを製造する。
【０３０５】
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプによってゼラチン中に注入することで、有効成分１００ｍｇの入った軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄および乾燥させる。
【０３０６】
従来の手順によって多数の錠剤を製造して、用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるようにする。適切なコーティングを施して、嗜好性を高め、遅延吸収性を大きくすることができる。
【０３０７】
注射による投与に好適な非経口組成物は、１．５重量％の有効成分を１０体積％のプロピレングリコール中で攪拌することで調製される。得られた溶液を、注射用水で規定量とし、滅菌する。
【０３０８】
各５ｍＬが微粉砕有効成分１００ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．  １．０ｇおよびバニリン０．０２５ｍＬを含むように、経口投与用に水系懸濁液を調製する。
【０３０９】
本発明の化合物を段階的にあるいは別の治療薬と併用で投与する場合、同じ製剤を用いることができる。薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、製剤および投与経路は、組み合わせた薬剤の適合性に応じて選択しなければならない。従って、同時投与という用語は、２種類の薬剤を同時または順次投与すること、あるいは２つの活性成分の固定用量組み合わせ剤として投与することを包含するものと理解される。
【０３１０】
本発明の化合物は、単独の有効成分として、あるいはキニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の抗不整脈薬、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の化合物、あるいはベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなＡＣＥ阻害薬、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬、ジゴキシンなどの強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、選択的および非選択的β遮断薬、免疫抑制化合物、エンドテリン拮抗薬、トロンビン阻害薬、アスピリン、ナプロキセン、ワーファリン、因子Ｘａ阻害薬、低分子量ヘパリン、未分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジンなどのアスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ類、チロフィバンなどのＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、５ＨＴ受容体拮抗薬、インテグリン受容体拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、ＴＡＦＩ阻害薬およびＰ２Ｔ受容体拮抗薬のような（これらに限定されるものではない）他の心血管薬などの第２の有効成分と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、単独の有効成分として、あるいはペースメーカーまたは除細動器と併用して投与することもできる。
【国際調査報告】
2007506743.tif 000139
2007506743.tif 000140