(57)【要約】  本発明は、真性糖尿病及びそれに付随する疾患の治療のための一定の公知のＰＤＥ４阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
真性糖尿病の治療のための医薬品組成物の製造における、選択されたＰＤＥ４阻害剤の使用。
【請求項２】
真性糖尿病の治療及び真性糖尿病に関連する疾患の予防のための医薬品組成物の製造における、選択されたＰＤＥ４阻害剤の使用。
【請求項３】
真性糖尿病の治療及び真性糖尿病に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬品組成物の製造における、選択されたＰＤＥ４阻害剤の使用。
【請求項４】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アセトフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（フェニルチオ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−フェネチルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（＋）−シス−６−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−メチルブチリル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−ニトロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−メトキシベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（ピリジル−４−カルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（フェニルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（ピリド−４−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，５−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−シクロブトキシ−４−メトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−アセトアミド）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（４−メトキシ−３−ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−メトキシ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−｛［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−４−メトキシ］フェニル｝−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジンジメトキシ−６−｛［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−４−メトキシ］フェニル｝−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−プロピオニルフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、及び
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩である、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２１】
真性糖尿病の治療方法及び真性糖尿病に関連する疾患の予防方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２２】
真性糖尿病の治療方法及び真性糖尿病に関連する疾患の予防方法及び／又は治療方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２３】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アセトフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（フェニルチオ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−フェネチルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（＋）−シス−６−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−メチルブチリル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−ニトロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−メトキシベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（ピリジル−４−カルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（フェニルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（ピリド−４−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，５−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−シクロブトキシ−４−メトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−アセトアミド）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（４−メトキシ−３−ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−メトキシ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−｛［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−４−メトキシ］フェニル｝−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジンジメトキシ−６−｛［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−４−メトキシ］フェニル｝−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−プロピオニルフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン又は
それらの製剤学的に認容性の塩である、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、及び
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の使用。
【請求項３１】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；又は
それらの製剤学的に認容性の塩である、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩である、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項２０、２１又は２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
食後高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に長時間にわたって有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項４０】
食後高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に少なくとも５日にわたって有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項４１】
空腹時高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に長時間にわたって有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項４２】
空腹時高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に少なくとも５日にわたって有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項４３】
食後高血糖を減らし、かつ長期治療後に空腹時高血糖をも減らす方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項４４】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アセトフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（フェニルチオ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−フェネチルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（＋）−シス−６−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−メチルブチリル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−ニトロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−メトキシベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（ピリジル−４−カルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（フェニルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（ピリド−４−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，５−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−シクロブトキシ−４−メトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−アセトアミド）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（４−メトキシ−３−ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−メトキシ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−｛［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−４−メトキシ］フェニル｝−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジンジメトキシ−６−｛［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−４−メトキシ］フェニル｝−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−プロピオニルフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、及び
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５０】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５１】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５２】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５３】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５６】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、
（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５７】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５８】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩である、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５９】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が、（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項３９、４０、４１、４２又は４３のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、真性糖尿病及びその随伴疾患の治療のための一定の公知のＰＤＥ４阻害剤の使用に関する。
【０００２】
従来技術
国際特許出願ＷＯ９９／１４２３９号において、真性糖尿病及び肥満の治療のための組成物が開示されている。該組成物は、活性剤Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも２種を含有し、その際、ＡはｃＡＭＰの産生を刺激する少なくとも１種のホルモンであり、Ｂは環状ヌクレオチドの分解を阻害する少なくとも１種の物質であり、そしてＣはｃＧＭＰの産生を刺激する少なくとも１種のホルモンである。国際特許出願ＷＯ０１／３５９７９号において、ＰＤＥ３阻害剤とＰＤＥ４阻害剤とを肥満の治療のために組み合わせて使用することが開示されている。国際特許出願ＷＯ０２／１３７９８号において、インスリン抵抗性症候群の治療のための選択的ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の使用が開示されており、そこでは、インスリン抵抗性症候群は、異脂肪症、高血圧、２型糖尿病、耐糖性障害、糖尿病の家族歴、高尿酸血症及び／又は痛風、凝血促進性状態、アテローム性動脈硬化症及び体幹の肥満から選択される２種以上の疾病状態の共存として定義される。試験がなされていないドイツ国出願ＤＥ１０１５０５１７号にはテトラヒドロピリダジン−３−オン誘導体が記載されており、これはとりわけ真性糖尿病の治療のために有用かもしれない。Diabetes 47, pp. 570-575,1998において、ペントキシフィリンとロリプラムが、自己免疫性糖尿病又は炎症性サイトカインの過剰産生を特徴とする他の状態に有効なことがある旨開示されている。
【０００３】
発明の背景
真性糖尿病は世界的に増加傾向にあり、そして世界保険機構によるエピデミックの水準にあると考えられる。糖尿病の症状発現と進行はしばしば国々の間でかなり多様であり、通常は同じ国でも人種間で様々である。最近では、世界中で１５１百万人の人々が糖尿病を患い、２０２５年には３００百万の人々が患うと類推される。糖尿病には２種の主要な型が存在する。１型（インスリン依存性糖尿病、ＩＤＤＭ）は、主に自己免疫に媒介される膵臓β細胞の破壊によるものであり、それによって絶対的なインスリン欠乏をもたらす。それが第二の最も一般的な子供の慢性疾病である。それに対して、２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）は、インスリン抵抗性と不適なインスリン分泌を特徴としている。２型糖尿病と当初は診断された個体の大部分は時が経つと、抗β細胞自己免疫性を示すと定義される１型状態に発展する。
【０００４】
遺伝因子が糖尿病の発生に寄与するので、該疾病は強い家族的集積性を示す。インスリン抵抗性の単一遺伝子症候群であって、確定遺伝子がインスリン抵抗性の原因として同定されている症候群が存在するが、これらの症候群は比較的珍しい。より一般的な糖尿病の提示は多遺伝子性であると見られる。更に、行動的かつ生活様式的な危険因子が存在する。２型糖尿病が次第に一般的になりつつあるのは、主に座りがちな生活様式の普及と肥満の増大のためである。糖尿病の病因における行動的因子の役割についての主要な議論の１つは、迅速な西洋化を受けた人口における該疾病の罹患率と発生率の迅速な増加であった。西洋化への推移は、肥満の増加、身体活動の低下、そしてより高カロリーなもの、脂肪及び非複合型糖質に対する摂取量の変化を通常伴う。
【０００５】
血漿グルコース濃度は、身体の栄養についての供給（例えば食事）と需要（例えば運動）が広範に変動するにもかかわらず、ある程度狭い範囲内に通常は維持される。一晩の断食後に、インスリン非依存性組織である脳（５０％）及び内臓器官（２５％）が身体糖処理の全体の殆どを占める。インスリン依存性組織である脂肪組織と主に骨格筋は残りの２５％のグルコースの利用を担う。この基底グルコース吸収は肝臓からのグルコースの放出によって厳密に適合されている。食後の高血糖に応じて、膵臓のインスリン分泌が刺激され、そして抗インスリン血と高血糖の組合せによりグルコース吸収が（内臓組織と末梢組織、主に筋組織によって）促進され、そして肝臓グルコース産生を抑制する。従って結果として、β細胞、筋肉及び肝臓のレベルで欠陥があると、グルコース不耐症及び真性糖尿病の発生に導かれることがある。糖尿病における全ての異常は、基本的にインスリン感受性とインスリン分泌との間の不均衡から生ずる。糖尿病の初期段階は、耐糖性障害と食後高血糖によって特徴付けられる。疾病の進行にともない、空腹時高血糖が観察される。
【０００６】
ＮＩＤＤＭにおいて第一に確認される異常はインスリンに対する身体の応答能の低下である。膵臓は適宜インスリン分泌を増大させ、インスリン抵抗性を埋め合わせるので、糖耐性は正常に留まる。しかしながら時間が経過すると、β細胞はその高いインスリン分泌率の維持機能が働かなくなり、そしてそのインスリン抵抗性が糖耐性障害と最終的には顕性の真性糖尿病の発生をもたらす。膵臓の“疲弊”の原因は未だ知られていない。ＮＩＤＤＭにおけるインスリン抵抗性は肝組織と末梢組織の両者に関与するものである。内因的に分泌されたインスリン又は外因的に投与されたインスリンの両者に応じて、通常肝臓グルコース産生の抑制機能が働かなくなり、そして筋内グルコース吸収が低下する。肝臓グルコース放出率の促進は主に糖新生の増大によるものである。筋内では、インスリン作用の多くの細胞性欠陥が説明されており、これにはインスリン受容体チロシンキナーゼ活性障害、グルコース輸送低下、そしてグリコゲン合成酵素及びピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下が含まれる。これらの異常は、糖処理、グリコゲン合成及びグルコース酸化の２つの主要な細胞内経路における障害の理由を説明する。ＮＩＤＤＭの第一段階において、その主要な欠陥がグルコース吸収とグリコゲンとしての貯蔵を促進するインスリンの不能に関与している。糖不耐症を説明するのに提唱される他の可能性のある機構は、例えば遊離脂肪酸濃度の増大、免疫系の慢性的な低位の活性化（ＴＮＦα及びＩＬ６の濃度の増大）、骨格筋血流の変化、アミリンのその不溶性のアミロイド形への変換増大並びにグルコース毒性である。
【０００７】
糖尿病は、高血圧及び異脂肪症のような様々な生理学的疾患と関連している。また糖尿病は、太い血管の疾病（冠状動脈疾患、卒中発作、切断術）と微小血管疾病（失明、腎不全、神経障害）の危険性を増加させる。心筋梗塞、卒中発作又は腎不全は糖尿病患者の７０％を超える患者についての死因である。糖尿病に関連する高い死亡率と衰弱性神経症は、能動的な医学的介入の重要性を強調している。
【０００８】
糖尿病を抑制するには幾つかの方法がある。第一には、内因性インスリン感受性の改善を目的とした生活様式改造である。これは、身体活動の増加及びダイエットと行動改変による減量によって達成することができる。不幸にも、非インスリン依存性糖尿病の人々の殆どは決して十分な栄養教育を受けないか、又は厳しいダイエット計画を遵守できない。
【０００９】
もう一つの治療的方法は、外因性インスリン、インスリン類似体及びインスリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素の投与によるインスリン利用能の増加を伴う。スルホニル尿素の主な作用様式は、ＡＴＰ依存性カリウムチャネルを遮断して、インスリン分泌を刺激するカルシウムイオン流入を引き起こすことによる膵臓β細胞の脱分極に通ずるものである。インスリン、インスリン類似体及びインスリン分泌促進物質の最も頻繁に直面する副作用は低血糖症である。体重獲得も関連しうるのは、インスリンは血中グルコースの吸収を高めるだけでなく、脂質の合成及び貯蔵をも促進するからである。
【００１０】
ビグアニド類、そのうちメトホルミンが最も一般的に使用されるが、これらは効果的な抗低血糖剤であるとも判明している。メトホルミンは、肝臓の糖新生を低下させ、そして基底の肝臓グルコース放出を減少させる。その最も重大な副作用は乳酸アシドーシスである。メトホルミンの他の一般的な副作用は吐き気と食欲不振である。経口の抗糖尿病剤、例えばスルホニル尿素及びメトホルミンは単独療法又は組合せにおいて、空腹時血漿グルコース濃度を下げることが証明されているが、これらは、６０％を超える患者において食後低血糖を持続させ、そしておそらくヘモグロビンＡ１Ｃの持続的増加の原因である。
【００１１】
α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカボーズ及びミグリトールは食後低血糖を標的とするものである。α−グルコシダーゼ阻害剤による真性糖尿病の治療は、デンプンとスクロースの腸内分解の遅延に基づくものである。これらの糖質は、α−グルコシダーゼによって加水分解されて単糖となり、それから単糖は小腸粘膜を通じて輸送することができる。刷子縁グルコシダーゼの可逆的阻害により、消化管上部から小腸全長にわたるより拡張された表面領域へと糖質吸収が再分配される。これには、単糖吸収の遅延と血中グルコースの食後上昇の低下が伴う。α−グルコシダーゼ阻害剤の一般的な副作用は、糖質吸収不良と胃腸不快感の症状である。
【００１２】
他の種類の抗糖尿病薬は、チアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾンであり、これらはインスリン増感剤であり、そしてペルオキシソーム増殖物質により活性化される受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化を通じて作用する。ＰＰＡＲγは主に脂肪組織で発現され、これは脂肪生成に重要な役割を担い、そして脂肪酸合成と貯蔵とを調節する。ロシグリタゾンがＰＰＡＲγに結合すると、内因性グルコース産生が低下し、そして血中グルコース吸収が高まる。インスリンに対する骨格筋、肝臓及び脂肪組織の感受性が高まる。 
ロシグリタゾン治療によるグルコース代謝の改善は、血漿中遊離脂肪酸代謝の低下と密接に相関している。
【００１３】
脂肪組織中のＰＰＡＲγのロシグリタゾンによる刺激と、それに引き続く脂肪細胞分化によって、インスリン感受性がより高く、殆ど脂肪酸、ＴＮＦα及びレプチンを産生しないより多くの脂肪細胞が生ずるが、それはより小さいものである。ロシグリタゾンの一般的な副作用は貧血、浮腫及び体重増加である。
【００１４】
発明の開示
従って本発明の課題は、真性糖尿病の治療用の調剤であって、前記の欠点を克服した調剤を入手可能にすることである。
【００１５】
本発明の基礎となる前記課題は、驚くべきことに一定の公知のＰＤＥ４阻害剤の使用によって解決される。
【００１６】
本願で使用される表現“ＰＤＥ４阻害剤”とは、ＰＤＥ４酵素のみ又は実質的にその酵素のみを阻害する化合物を意味し、他のＰＤＥ酵素ファミリーのメンバーをも、治療効果を示す程度までに阻害する化合物を意味するものではない。
【００１７】
本発明で有効に使用できるＰＤＥ４阻害剤は、以下の特許出願又は特許：ＷＯ９５０１３３８号、ＷＯ９６０３３９９号、ＷＯ９６３６６２５号、ＷＯ９６３６６２６号、ＷＯ９７２８１３１号、ＷＯ９７３５８５４号、ＷＯ９８０７７１５号、ＷＯ９８０８８４１号、ＷＯ９８２１２０７号、ＷＯ９８２１２０９号、ＷＯ９８３１６７４号、ＷＯ９９０５１１１号、ＷＯ９９０５１１２号、ＷＯ９９０５１１３号、ＷＯ９９３１０７１号、ＷＯ９９３１０９０号、ＷＯ９９５７１１５号、ＷＯ９９６４４１４号、ＷＯ０００１６９５号、ＷＯ００４２０１７号、ＷＯ００４２０１８号、ＷＯ００４２０１９号、ＷＯ００４２０２０号、ＷＯ００４２０３４号、ＷＯ０１３０７６６号、ＷＯ０１３０７７７号、ＷＯ０１５１４７０号、ＷＯ０２０５６１６号、ＷＯ０２０６２３８号、ＷＯ０２０６２３９号、ＷＯ０２０６２７０号、ＷＯ０２０６４５８４号、ＷＯ０２０８５８８５号、ＷＯ２００４／０１７９７４号、ＷＯ２００４／０１８４４９号、ＷＯ２００４／０１８４５０号、ＷＯ２００４／０１８５７号、ＷＯ２００４／０１９９４４号及びＷＯ２００４／０１９９４５号において、特に例として指定されたか、又は一般的に記載又は特許請求の範囲に記載されたＰＤＥ４阻害剤［以下に、選択されたＰＤＥ４阻害剤と呼称する］である。
【００１８】
本発明で有利に使用できるＰＤＥ４阻害剤の一群［以下に、“選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ａと呼称する”］は、式１
【００１９】
【化１】
2007504201.tif 000002
［式中、
Ｒ１はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ３１は一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、
Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ５１は水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ５１は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｒ６はＯ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン、ピロリジン−１−イル−２，５−ジオン、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル−２−オン又はピペリジン−１−イル−２，６−ジオンであり、その際、
Ｒ７はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル又はＥＦニルであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−モルホリニル又はアリールであり、
Ｒ１０はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、かつ
Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はアリールであり、
アリールはフェニル、ピリジル又はＲ１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ又はアミノカルボニルであり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であるか、又はＲ６の意味の１つを有し、その際、
Ｒ１４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１６は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はアリールであるか、又は
Ｒ１５及びＲ１６は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、かつ
Ｒ１９はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ＣＨ２−Ｒ１０、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はアミノカルボニルである］で示される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００２０】
強調されるべき、選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ａは、式１で示され、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は水素であり、
Ｒ６はＯ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル−２−オンであり、その際、
Ｒ７はシクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル又はピリジルであり、
Ｒ８はフェニルであり、
Ｒ９はメチル、エチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、１−ピペリジニル又はアリールであり、
Ｒ１０はメトキシカルボニル、モルホリン−４−イル又は１−メチルピペラジン−４−イルであり、かつ
Ｒ１１はメチル又は４−メチルフェニルであり、
アリールはフェニル、ピリジル又はＲ１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１２はメトキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり、かつ
Ｒ１３は水素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はアセチルアミノであり、かつ
Ｒ２０は水素であるか、又は
Ｒ１３は水素であり、かつ
Ｒ２０はシクロプロピルメトキシである化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００２１】
特に強調されるべき、選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ａは、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アセトフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（フェニルチオ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−フェネチルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシフェニル）−５，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（＋）−シス−６−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−メチルブチリル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−ニトロベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（３−メトキシベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（ピリジル−４−カルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（フェニルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（ピリド−４−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，５−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−６，９−ジメトキシ−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−シクロブトキシ−４−メトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−シクロプロピルメトキシ−４−アセトアミド）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（４−メトキシ−３−ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−メトキシ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−｛［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−４−メトキシ］フェニル｝−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジンジメトキシ−６−｛［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−４−メトキシ］フェニル｝−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−プロピオニルフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００２２】
有利な、選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ａは、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００２３】
特に有利な、選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ａは、
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
【００２４】
本発明で有利に使用できるＰＤＥ４阻害剤のもう一つの群［以下に、“選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ｂと呼称する”］は、式２
【００２５】
【化２】
2007504201.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【００２６】
【化３】
2007504201.tif 000004
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、スピロ結合した５員、６員もしくは７員の、場合により酸素原子もしくは硫黄原子によって中断された炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はアリール２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ−（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル又はＲ１８及び／又はＲ１９により置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０により置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０により置換されたフェニルであるか、又はＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【００２７】
【化４】
2007504201.tif 000005
（式中、
Ｒ２１はピリド−４−イル、ピリド−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル又は、Ｒ１８及び／又はＲ１９により置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］で示される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００２８】
強調されるべき、選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ｂは、式２で示され、
Ｒ１及びＲ２は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【００２９】
【化５】
2007504201.tif 000006
［式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ
Ｒ８は水素である］のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はアリール２−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、フェニル又は、Ｒ１８により置換されたフェニルであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル又は、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０により置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又は、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０により置換されたフェニルであるか、又はＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、４−モルホリニル環又は式（ｃ）
【００３０】
【化６】
2007504201.tif 000007
［式中、
Ｒ２１はジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１９はアミノであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、
アリール１はフェニル又は、Ｒ１８により置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１又は２であり、
ｍは１又は２である化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００３１】
特に強調されるべき、選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ｂは、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、及び
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００３２】
有利な、選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ｂは、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００３３】
特に有利な、選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ｂは、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
【００３４】
本発明で有利に使用できるＰＤＥ４阻害剤の更なる群［以下に、“選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ｃと呼称する”］は、
（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００３５】
特に有利な、選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ｃは、
（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
【００３６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【００３７】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基又はメチル基である。
【００３８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００３９】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばオクチルオキシ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）基、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジメチルブトキシ）基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）基、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基及びメトキシ基である。
【００４０】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００４１】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００４２】
完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及び、有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。この文脈での“大部分が”とは、半分より多くの水素原子がフッ素原子により置換されることを意味する。
【００４３】
式２の化合物中の、スピロ結合した５員、６員又は７員の、場合により酸素又は硫黄原子により中断された炭化水素環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環及びテトラヒドロチオフェン環が挙げられる。
【００４４】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］基を表す。
【００４５】
式１の化合物中でＲ３及びＲ３１が一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレンを意味する場合に、式１の化合物中の１位及び４位はＣ１〜Ｃ４−アルキレン架橋によって互いに結合されており、その際、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表す。挙げられる例は、メチレン基［−ＣＨ２−］、エチレン基［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン基［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，２−ジメチル−エチレン基［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］及びイソプロピリデン基［−Ｃ（ＣＨ３）２−］である。
【００４６】
式１の化合物中でＲ５及びＲ５１が一緒になって付加的な結合である場合に、式１の化合物中の２位及び３位の炭素原子は二重結合を介して互いに結合されている。
【００４７】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００４８】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００４９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。有利にはＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルが挙げられる。
【００５０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びイソプロポキシエチル基である。
【００５１】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フェニル置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、フェネチル及びベンジル基である。
【００５２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００５３】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、シクロペンチルカルボニル基である。
【００５４】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、シクロプロピルメチルカルボニル基である。
【００５５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基及びエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００５６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の１つが結合されているカルボニルオキシ基である。挙げられる例は、アセトキシ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。
【００５７】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基の他に前記のモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つ又は２つを含有する。挙げられる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００５８】
窒素原子の他に、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノが有利であり、かつ本願では特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。
【００５９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基としては、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］基及びアセチルアミノ［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］基が挙げられる。
【００６０】
式１の化合物中のＲ６、Ｒ１３及びＲ２０により置換されたフェニル基の挙げることができる例は、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−フェネトキシフェニル、４−フェネトキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシフェニル、３−シクロペンチルオキシフェニル、４−シクロペンチルオキシフェニル、４−シクロヘキシルオキシフェニル、３−シクロヘキシルオキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシフェニル、４−シクロプロピルメトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル、４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシフェニル、ビス−３，４−シクロプロピルメトキシフェニル、ビス−３，５−シクロプロピルメトキシフェニル、３，４−ジシクロペンチルオキシフェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル、４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル、３−シクロペンチルオキシ−５−メトキシフェニル、４−シクロプロピルメトキシ−３−シクロペンチルオキシフェニル、３−シクロブチルオキシ−４−メトキシフェニル、４−（３−ヒドロキシフェニオキシ）フェニル、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、３−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−アセチルアミノフェニル、４−メルカプトフェニル、４−エチルチオフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、４−トリフルオロメチルチオフェニル、４−メチルチオ−３−ニトロフェニル、４−フェニルチオフェニル、３−フェニルチオフェニル、２−メトキシ−４−メチルチオフェニル、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−ニトロフェニル、３−メチルスルホニルオキシフェニル、４−メチルスルホニルオキシフェニル、３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェニル、４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェニル、４−［（４−フルオロフェニル）スルホニルオキシ］フェニル、３−［（４−フルオロフェニル）スルホニルオキシ］−４−ニトロフェニル、３−［（４−クロロフェニル）スルホニルオキシ］−４−ニトロフェニル、４−［（４−クロロフェニル）スルホニルオキシ］フェニル、４−［（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ］フェニル、４−（ピリド−４−イルカルボニル）フェニル、４−（４−カルボキシベンゾイル）フェニル、４−（２−カルボキシベンゾイル）フェニル、４−（２−ブロモベンゾイル）フェニル、４−（３−ブロモベンゾイル）フェニル、４−（３−メトキシベンゾイル）フェニル、４−（４−メトキシベンゾイル）フェニル、２−ベンゾイルフェニル、３−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、４−（４−クロロベンゾイル）フェニル、４−（３−クロロベンゾイル）フェニル、４−（４−シアノベンゾイル）フェニル、４−（４−ニトロベンゾイル）フェニル、４−（４−メチルベンゾイル）フェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−エチルカルボニルフェニル、４−イソブチルカルボニルフェニル、４−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル、３，４−ジアセチルフェニル、３，５−ジアセチルフェニル、５−アセチル−２−ヒドロキシフェニル、３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−フェニル、４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）フェニル、４−メトキシカルボニルメチルフェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−ジメチルスルファモイルオキシフェニル、４−ジメチルスルファモイルオキシフェニル、３−クロロ−４−ジメチルスルファモイルオキシフェニル、３−メチルスルホニルオキシ−４−ニトロフェニル、４−クロロメチルフェニル、３−クロロメチルフェニル、３−（フェニルスルホニル）フェニル、４−（フェニルスルホニル）フェニル、３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、３−（ピリジ−４−イルオキシ）フェニル、４−（ピリジ−４−イルオキシ）フェニル、３−ピロリジニル−４−メトキシフェニル、３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）フェニル及び３−（ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル）フェニルである。
【００６１】
用語“製剤学的に認容性の塩”の範囲内に含まれる塩は、遊離塩基と好適な有機酸又は無機酸とを反応させるか、又は該酸と好適な有機塩基又は無機塩基とを反応させることによって一般的に製造される無毒の化合物の塩を指す。薬学で慣用に使用される製剤学的に認容性の無機酸及び有機酸のそれが特に挙げられる。好適にはこれらは、特に酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。この関連では、塩酸との塩が好ましい。
【００６２】
塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００６３】
前記の有効化合物及び製剤学的に認容性の塩は、例えば製剤学的に認容性の溶媒和物の形、特にその水和物の形で存在してもよいと解されるべきである。
【００６４】
選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ａの製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用はＷＯ００／４２０２０号に記載されている。選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ｂの製造並びにホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤としてのそれらの使用はＷＯ０２／０６４５８４号及びＷＯ０２／０１８４５０号に記載されている。選択されたＰＤＥ４阻害剤−実施態様Ｃの製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用はＷＯ９７／２８１３１号、ＷＯ９９／０５１１１号、ＷＯＯＯ／４２０３４号及びＷＯ０２／０６２３９号に記載されている。
【００６５】
ここで、前記の選択されたＰＤＥ４阻害剤が、食後低血糖を減らし、そして長期治療後には空腹時高血糖をも減らすことが判明した。このことは、空腹時の高血糖も食後高血糖もいずれも改善するインスリン分泌促進物質であるビグアニド類及びα−グルコシダーゼ阻害剤に対して有利である。インスリン及びインスリン分泌促進物質に対して、選択されたＰＤＥ４阻害剤は低血糖を誘発しない。前記の選択されたＰＤＥ４阻害剤で治療されたマウスは、ビグアニド類の一般的な副作用である乳酸レベルの激しい増大又はケトアシドーシスに見舞われない。同様に、ロシグリタゾン治療にしばしば付随する貧血は観察されなかった。
【００６６】
このように、本発明の第一の態様は、真性糖尿病の治療のための医薬品組成物の製造における、選択されたＰＤＥ４阻害剤の使用である。
【００６７】
本発明の更なる態様は、真性糖尿病の治療及び真性糖尿病に関連する疾患の予防のための医薬品組成物の製造における、選択されたＰＤＥ４阻害剤の使用である。
【００６８】
本発明のなおも更なる態様は、真性糖尿病の治療及び真性糖尿病に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬品組成物の製造における、選択されたＰＤＥ４阻害剤の使用である。
【００６９】
更に本発明は、真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００７０】
更に本発明は、真性糖尿病の治療方法及び真性糖尿病に関連する疾患の予防方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００７１】
同様に、本発明は、真性糖尿病の治療方法及び真性糖尿病に関連する疾患の予防方法及び／又は治療方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００７２】
本発明のもう一つの態様は、食後高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に長時間にわたって有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法である。
【００７３】
更に本発明のもう一つの態様は、食後高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に少なくとも５日にわたって有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法である。
【００７４】
本発明の更なる態様は、空腹時高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に長時間にわたって有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法である。
【００７５】
更に本発明のなおもう一つの態様は、空腹時高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に少なくとも５日にわたって有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法である。
【００７６】
また本発明は、食後高血糖を減らす方法と、長期治療後に空腹時高血糖をも減らす方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００７７】
表現“長期治療”又は“長時間にわたって”とは、選択されたＰＤＥ４阻害剤を少なくとも５日にわたって繰り返し投与することを意味する。
【００７８】
更に、本発明は、すぐ使用できる医薬品組成物であって、有効化合物（＝治療剤）として選択されたＰＤＥ４阻害剤を含有し、このすぐ使用できる医薬品組成物が真性糖尿病及び真性糖尿病に関連する疾患の治療において使用できるという事実についての参考資料を含む医薬品組成物に関する。
【００７９】
本願で使用される表現“真性糖尿病及び付随疾患”又は“真性糖尿病及び真性糖尿病に関連する疾患”とは、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病、ＩＤＤＭ）、２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）、異脂肪症、ケトアシドーシス、いわゆる“代謝症候群”、インスリン抵抗性及び肥満症を指す。糖尿病の被験体は、種々の程度の血圧増加、コレステロール及び／又はトリグリセライドのレベルの増加、尿酸レベルの増加及び凝血促進因子のレベルの増加を呈する。従って、真性糖尿病の付随疾患は、高血圧、異脂肪症、高尿酸血症又は痛風及び、血管内の凝血形成傾向の異常な増大を意味する凝固性亢進である。これらの疾患は、太い血管並びに微小血管のアテローム硬化性疾病に良く認められる危険因子である。太い血管のアテローム硬化性疾病は、例えば心筋梗塞、卒中発作及び四肢切断である。太い血管の合併症は、失明、腎疾病及び衰弱性神経症をまねく。
【００８０】
本発明による選択されたＰＤＥ４阻害剤は種々の形態で投与できる。これらの形態には、例えば液状、半固形及び固形の投与形、例えば液状溶液（例えば注入可能な溶液及び浸剤を作りうる溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、粉剤、リポソーム又は坐剤が含まれる。有利な形態は、意図される投与様式と治療用途に依存する。
【００８１】
ＰＤＥ４阻害剤の最も有利な投与様式は経口である。もう一つの有利な実施態様では、選択されたＰＤＥ４阻害剤は静脈内注入又は静脈内注射によって投与される。更なる一実施態様では、選択されたＰＤＥ４阻害剤は筋内注入又は皮下注射によって投与される。他の投与形路も予定され、それには鼻腔内及び経皮的な経路及び吸入による経路が含まれる。
【００８２】
局所的には、本発明による選択されたＰＤＥ４阻害剤は、治療剤と組み合わせて製剤学的に認容性の担体を含有する組成物の形態で投与される。この関連では、“製剤学的に認容性の担体”は、例えば任意の全ての溶剤、分散媒体、被覆、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などであり、これらは生理学的に適合性である。製剤学的に認容性の担体の例は、例えば水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど並びにこれらの組合せ物の１つ又はそれ以上である。多くの場合に、等張剤、例えば糖類、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール又は塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。更に、製剤学的に認容性の担体は、少量の補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、保存剤又は緩衝液を含有してよく、これらは治療剤の貯蔵寿命と効力を増強する。
【００８３】
一般に、治療用組成物は滅菌され、かつ製造と貯蔵の条件下に安定でなければならない。該組成物は、例えば溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム又は高薬剤濃度に適した他の規則構造物として製剤化することができる。
【００８４】
滅菌性の注入可能な溶液は、治療剤を、所要量で好適な溶媒中に、前記の１種の成分又はその成分の組合せと一緒に導入し、必要に応じて引き続き濾過滅菌することによって製造できる。一般に分散液は、治療剤を、基礎分散媒体と前記の成分からの必要な他の成分を含有する滅菌補形剤中に導入することによって製造される。滅菌注入用溶液の製造のための滅菌粉末の場合には、有利な製造法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、その製法は、治療剤と任意の所望の成分との粉末を、その事前に滅菌濾過された溶液から生ずる。溶液の適当な流動性は、例えばレシチンのような被覆の使用によって維持でき、分散液の場合には所望の粒度の維持によって維持でき、そして界面活性物質の使用によって維持できる。注入可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる試剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物中に含ませることによって惹起しうる。
【００８５】
有利な一実施態様では、本発明の治療剤は、例えば不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と一緒に経口投与することができる。また治療剤は、硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセル中に封入するか、又は圧縮して錠剤にしてもよい。経口治療用投与のためには、治療剤は賦形剤と一緒に導入され、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用できる。本発明による治療剤の投与のために、治療剤を、その不活性化を抑制する材料で被覆するか、又は治療剤とかかる材料とを一緒に投与することが必要となることがある。
【００８６】
一定の実施態様では、治療剤は、その剤を迅速な放出から保護する担体と一緒に製造してよく、これは例えば放出制御製剤、例えばインプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル化送達システムである。生分解性で、生体適合性のポリマー、例えばエチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸を使用することができる。かかる製剤の製造のための多くの方法は一般的に当業者に公知である。
【００８７】
有効化合物の最適用量は、患者の体重、年齢及び全身状態並びにその患者の有効化合物に対する応答挙動に相関して変化しうることは当業者に知られている。
【００８８】
その都度必要な有効化合物の最適用量及び投与法は任意の当業者によってその専門知識に基づいて容易に決めることができる。
【００８９】
選択されたＰＤＥ４阻害剤の経口又は静脈内投与の場合に、その日用量はおそらく、治療されるべき被験体の体重１ｋｇあたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの範囲で、有利には一日一回の投与である。
【００９０】
本発明の一実施態様では、選択されたＰＤＥ４阻害剤である
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；
（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン；及び
（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
についての成人患者のための用量は、一日一回で１〜１００ｍｇの範囲、有利には一日一回で５〜１５ｍｇの範囲である。
【００９１】
本発明の一実施態様では、選択されたＰＤＥ４阻害剤である
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、又は
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
についての成人患者のための用量は、一日一回で０．１〜１０ｍｇ、有利には一日一回で０．５〜２ｍｇである。
【００９２】
薬理学
モデル
Ｍ＆Ｂ Ａ／Ｓ（８６８０ Ｒｙ，デンマーク）から入手した１０〜１１週齢の雌のＣ５７ＢＬＫＳ ｄｂ／ｄｂマウスを試験で使用した。マウスを１ケージあたり１０匹入れて、水と固形飼料（chow 3433, Provimi Kliba SA, 4303 Kaiseraugst、スイス在）に自由に到達できるようにした。
【００９３】
試験プロトコール
マウスを偏狭な動物実験施設に１週間なじませ、眼窩後方の血液試料を試験開始の３〜７日前に得た。
【００９４】
マウスを、補形剤又は選択されたＰＤＥ４阻害剤化合物で一日一回朝に治療した。試験されるべき選択的ＰＤＥ４阻害剤化合物を４％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ中に懸濁させ、そしてそれを経口栄養法により経口給餌・投与ニードル（oral feeding & dosing needle）（外径１．５ｍｍ、ＴＳＥ ＧｍｂＨ社、６１３５０ Bad Homburg、ドイツ在）を用いて与えた。各投与につき体重１ｋｇあたり１０ｍｌ／ｋｇの容量を投与した。
【００９５】
１０日間試験：マウスを、補形剤又は選択されたＰＤＥ４阻害剤化合物で一日一回朝に治療した。９日目に、マウスを、薬剤投与１時間後に固形飼料を取り除くことで２４時間断食させた。１０日目に、耐糖性を１ｇ／ｋｇ／１０ｍｌグルコースの経口適用によって評価した。血液をグルコース適用１５分後に採取し、そしてグルコースレベル（accu-chek、ロシュ・ダイアグノスティクスＧｍｂＨ社、６８２９８ マンハイム、ドイツ在）を測定した。
【００９６】
５６日間試験：マウスを、補形剤又は選択されたＰＤＥ４阻害剤化合物で一日一回朝に治療した。５５日目に、マウスを、薬剤投与１時間後に固形飼料を取り除くことで２４時間断食させた。５６日目に、空腹時血中グルコースレベルを測定し、そして耐糖性を１ｇ／ｋｇ／１０ｍｌグルコースの経口適用によって評価した。血液をグルコース適用１５分後に採取し、そしてグルコースレベル（accu-chek、ロシュ・ダイアグノスティクスＧｍｂＨ社、６８２９８ マンハイム、ドイツ在）を測定し、乳酸レベル（乳酸試薬、シグマ−アルドリッチＧｍｂＨ社、８２０３９ ダイゼンホッフェン、ドイツ在）を測定した。
【００９７】
結果
第１表は、グルコース適用１５分後の血中グルコースレベルを示している。
【００９８】
マウスは（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン（化合物Ａ）で１０日間治療した。
【００９９】
第１表
【０１００】
【表１】
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【０１０１】
第２表は、グルコース適用１５分後の血中グルコースレベルを示している。
【０１０２】
マウスは（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン（化合物Ｂ）で１０日間治療した。
【０１０３】
第２表
【０１０４】
【表２】
2007504201.tif 000009
【０１０５】
第３表は、グルコース適用１５分後の血中グルコースレベルを示している。
【０１０６】
マウスは（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩（化合物Ｃ）で１０日間治療した。
【０１０７】
第３表
【０１０８】
【表３】
2007504201.tif 000010
【０１０９】
第４表は、グルコース適用１５分後の血中グルコースレベルを示している。
【０１１０】
マウスは（−）−シス−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン（化合物Ｄ）で１０日間治療した。
【０１１１】
第４表
【０１１２】
【表４】
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【０１１３】
第５表は、空腹時血中グルコースレベルとグルコース適用１５分後の血中グルコースレベルを示している。マウスは化合物Ａで５６日間治療した。
【０１１４】
第５表
【０１１５】
【表５】
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【０１１６】
第６表は、空腹時血漿中乳酸レベルとグルコース適用１５分後の乳酸レベルを示している。マウスは化合物Ａで５６日間治療した。
【０１１７】
第６表
【０１１８】
【表６】
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【０１１９】
まとめ
選択されたＰＤＥ４阻害剤による１０日間の治療は、前記に詳説した生化学的試験によればｄｂ／ｄｂマウスにおいて食後血中グルコースレベルを下げることが裏付けられた。選択されたＰＤＥ４阻害剤による５６日間の治療により、空腹時と食後の血中グルコースレベルが低下されても、食後乳酸レベルは適度に増加されたに過ぎなかった。
【国際調査報告】
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