(57)【要約】  本発明は、式（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸは請求項１で定義されたとおりである）のベルベリンまたはその誘導体、および／または（酸化セルロース（オキシセルロース）若しくは酸化澱粉（オキシ澱粉）のようなジアルデヒド多糖類またはポリ（アクロレイン／アクリル酸）のような化合物から選ばれる高分子ジアルデヒドを含んでいる、過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；大腸炎、クローン病を含めて胃腸機能障害および関連状態を治療するための、および／またはヒトを含めて動物の体重増加を促進するための組成物に関する。
2007504097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸（ＧＩ）機能障害または関連状態を治療するための、および／または動物の体重増加を促進するための式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドを含む組成物であって、式（１）が：
【化１】
2007504097.tif 000014
から成る上記の組成物：但し、上記の式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、OH、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなっているか、または
Ｒ４およびＲ６は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ６が一緒になって二重結合を形成し、または＝Ｏとなっているか、または
Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって＝Ｏとなっており；
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって＝CH2を形成しているか、またはＲ１１およびＲ１２は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3より成る群から独立に選ばれ；そして
ＸはＣｌ、Ｂｒ、SO4、ＩおよびR13COOより成る群から選ばれ、ここでＲ１３はCH3または多酸である。
【請求項２】
Ｒ５およびＲ６が同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ６が同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３よびＲ６が一緒になって二重結合を形成しているか、または＝Ｏとなっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって＝Ｏとなっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ＧＩ機能障害または関連状態が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症を包含する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
動物がヒトおよび他の霊長類、家禽を含めて鳥類、ウシ、ヒツジ、シカ科動物およびブタを含めて有蹄類、甲殻類および軟体類を含めて魚類、爬虫類、齧歯類、イヌおよびネコを包含する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって＝CH2を形成しており、そしてＸ−が式（１）が塩化ベルベリンとなるようにＣｌである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
高分子ジアルデヒドがポリ−（２−プロペナール，２−プロペン酸）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
高分子ジアルデヒドがジアルデヒド多糖類である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ジアルデヒド多糖類が式（２）：
【化２】
2007504097.tif 000015
の化合物から成る、請求項９に記載の組成物：但し、上記の式において、
単量体ＲｐおよびＲｒの各々は
【化３】
2007504097.tif 000016
より成る群から独立に選ばれ；
そして各単量体Ｒｑは
【化４】
2007504097.tif 000017
より成る群から独立に選ばれ；
ここで、各Ｒ１４は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてCH2OH、COOH、CH2OCH2COOHおよびCH2OR15より成る群から独立に選ばれ、この場合Ｒ１５はCH2C6H4COOH、C6H4COOHおよびCH2(CH2)yCOOH（式中、ｙ＝１〜２０である）より成る群から選ばれ；
ｐ１---ｐｎは同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そして範囲０〜ｎから各々独立に選ばれ；ｑ１---ｑｎは同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そして範囲１〜ｍから各々独立に選ばれ；ｒ１---ｒｎは同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そして範囲０〜ｎから各々独立に選ばれ、ｎは０より大きい整数であり、そしてｍは１より大きい整数であり；そして
【数１】
2007504097.tif 000018
である。
【請求項１１】
各ＲｐおよびＲｒが（Ａ）であり、そしてＲｑが（Ｄ）であり、従って高分子ジアルデヒドは酸化セルロースである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ１４がCH2OHまたはCH2OCH2COOHである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
各ＲｐおよびＲｒが（Ｂ）であり、そしてＲｑが（Ｅ）であり、従って高分子ジアルデヒドは酸化澱粉または酸化デキストリンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
各ＲｐおよびＲｒが（Ｃ）であり、そしてＲｑが（Ｆ）および／または（Ｇ）であり、従って高分子ジアルデヒドは酸化デキストランである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
【数２】
2007504097.tif 000019
である、請求項１１、１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
【数３】
2007504097.tif 000020
である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
式（２）の化合物が１，０００〜１，０００，０００の分子量を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
式（２）の化合物が１０，０００〜７５０，０００の分子量を有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
式（２）の化合物が水不溶性であり、そして５〜１００μの粒度を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
式（２）の化合物が５〜３０μの粒度を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
式（１）対式（２）の重量比が１：１〜１：１００の範囲である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
式（１）対式（２）の重量比が１：１０〜１：４０の範囲である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
式（１）が塩化ベルベリンであり、そして酸化セルロースが酸化された単量体を３０〜１００％含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２４】
酸化セルロースが酸化された単量体を４０〜６０％含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ヒトおよび他の霊長類、鳥類、有蹄類、魚類、爬虫類、齧歯類、イヌおよびネコの体重増加を促進するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドを、ビタミン、抗生物質、防腐薬、界面活性剤、下痢止め薬、抗便秘薬、消化酵素を含めて酵素類、共生細菌、ハーブ、ワクチン、潰瘍治癒剤、成長因子、ジベレリンおよびグルカンから選ばれる１種または２種以上のさらなる活性成分と共に含んでいる製剤組成物。
【請求項２７】
式（１）の化合物および式（２）の化合物を、他のポリジアルデヒド、ビタミン、抗生物質、防腐薬、界面活性剤、下痢止め薬、抗便秘薬、消化酵素を含めて酵素類、共生細菌、ハーブ、ワクチン、潰瘍治癒剤、成長因子、ジベレリンおよびグルカンから選ばれる１種または２種以上のさらなる活性成分と共に含んでいる製剤組成物。
【請求項２８】
組成物が、また、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、粘度エンハンサー、緩衝剤および等張性調整剤から選ばれる１種または２種以上の製剤上許容できる添加剤も含有している、請求項２６に記載の製剤組成物。
【請求項２９】
組成物が、また、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、粘度エンハンサー、緩衝剤および等張性調整剤から選ばれる１種または２種以上の製剤上許容できる添加剤も含有している、請求項２７に記載の製剤組成物。
【請求項３０】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；大腸炎を含めて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病および小児脂肪便症を含めて胃腸（ＧＩ）機能障害または関連状態を治療するための；およびヒトを含めて動物の体重増加を促進するための、ある量の式（１）の化合物およびある量の高分子ジアルデヒドを含むキット。
【請求項３１】
式（１）の化合物の量−対−高分子ジアルデヒドの量の重量比が１：１〜１：１００の範囲である、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
式（１）の化合物の量−対−高分子ジアルデヒドの量の重量比が１：１０〜１：４０の範囲である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
胃腸障害を患っている動物に有効量の式（１）の化合物を有効量の高分子ジアルデヒドと共に投与することを含む、胃腸障害の治療方法。
【請求項３４】
胃腸障害が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症を包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式（１）の化合物が塩化ベルベリンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
高分子ジアルデヒドがポリ−（２−プロペナール，２−プロペン酸）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
高分子ジアルデヒドがジアルデヒド多糖類である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
ジアルデヒド多糖類が式（２）の化合物から成る、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式（２）の化合物が酸化セルロースである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
【数４】
2007504097.tif 000021
である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが逐次的に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４２】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが同時に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの両者を含有する組成物の形で投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ヒトを含めて動物に有効量の式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドを共同して投与することを含む、ヒトを含めて動物の体重増加を促進する方法。
【請求項４５】
式（１）の化合物が塩化ベルベリンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
高分子ジアルデヒドがポリ−（２−プロペナール ２−プロペン酸）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
高分子ジアルデヒドがジアルデヒド多糖類である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
ジアルデヒド多糖類が式（２）の化合物から成る、請求項４７に記載の方法
【請求項４９】
式（２）の化合物が酸化セルロースである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
【数５】
2007504097.tif 000022
である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが逐次的に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが同時に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの両者を含有する組成物の形で投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
胃腸（ＧＩ）機能障害または関連状態を治療するための、またはヒトを含めて動物の体重増加を促進するための組成物の製造における式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの使用。
【請求項５５】
ＧＩ機能障害または関連状態が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症を包含する、請求項５４に記載の、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの使用。
【請求項５６】
式（１）の化合物が塩化ベルベリンである、請求項５４に記載の、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの使用。
【請求項５７】
高分子ジアルデヒドがポリ−（２−プロペナール ２−プロペン酸）である、請求項５４に記載の、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの使用。
【請求項５８】
高分子ジアルデヒドがジアルデヒド多糖類である、請求項５４に記載の、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの使用。
【請求項５９】
ジアルデヒド多糖類が式（２）の化合物から成る、請求項５８に記載の、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの使用。
【請求項６０】
式（２）の化合物が酸化セルロースである、請求項５９に記載の、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの使用。
【請求項６１】
【数６】
2007504097.tif 000023
である、請求項６０に記載の、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの使用。
【請求項６２】
式（１）の化合物および式（２）の化合物が飼料添加剤として使用される、請求項４４に記載の方法。
【請求項６３】
０．１〜５０ｐｐｍの式（１）の化合物および１〜４００ｐｐｍの高分子ジアルデヒドを含有する改質飼料。
【請求項６４】
飼料が２〜１０ｐｐｍの式（１）の化合物および１０〜２００ｐｐｍの式（２）の化合物を含有する、請求項６３に記載の改質飼料。
【請求項６５】
式（１）が塩化ベルベリンであり、そして高分子ジアルデヒドが酸化セルロースである、請求項６３に記載の改質飼料。
【請求項６６】
有効量の式（１）の化合物をその化合物を必要としている動物に投与することを含む、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症の治療方法。
【請求項６７】
有効量の式（２）の化合物をその化合物を必要としている動物に投与することを含む、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症の治療方法。
【請求項６８】
有効量の式（１）の化合物を投与することを含む、動物の体重増加を促進する方法。
【請求項６９】
有効量の式（２）の化合物を投与することを含む、動物の体重増加を促進する方法。
【請求項７０】
胃腸（ＧＩ）機能障害または関連状態を治療するための、または動物の体重増加を促進するための組成物の製造における式（１）の化合物の使用。
【請求項７１】
胃腸（ＧＩ）機能障害または関連状態を治療するための、または動物の体重増加を促進するための組成物の製造における式（２）の化合物の使用。
【請求項７２】
胃腸機能障害または関連状態が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；大腸炎を含めて炎症性腸疾患、クローン病および小児脂肪便症を包含する、請求項７０または７１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
実質的に前記で実施例５、６または１０を参照して説明されている塩化ベルベリンおよび４０％の酸化セルロースを含有する組成物。
【請求項７４】
実質的に前記で実施例４、７、８または１０を参照して特に説明されている治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
胃腸（“ＧＩ”）機能障害は、病原体の侵入、広スペクトル抗生物質の後治療、不適正なダイエット、ストレスの多いライフスタイル、その他の原因因子によって引き起こされる。それらは極く一般的な病気であって、米国の成人人口の２０％ほどの人に過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome:ＩＢＳ）のような状態が現れる。カナダでは、ＩＢＳは休校および休業時の主要原因としての一般的な風邪に次ぐだけである。これまでは、ＩＢＳおよび炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease:ＩＢＤ）の有効な治療用医薬品は存在していない。望ましくは、治療目的のための組成物は次の基準を満たすべきである：
・無毒性で、使用に安全なこと。
【０００２】
・腸内の共生細菌を阻害しないか、または共生細菌に悪影響を及ぼさないこと。
・好ましくは、経口バイオアベイラビリティが極く少ないこと（very poor oral availability）（全身性効果なし）。
【０００３】
・菌耐性を引き起こさないこと。
・抗炎症性。
・下痢止め性、抗分泌性。
【０００４】
・抗運動性。
・免疫を強めること。
・毒素を中和すること。
【０００５】
本発明は、上記基準の１つまたは２つ以上を満足するＧＩ機能障害用の組成物および治療法を提供しようとするものである。
ヒトにおいて、３００−４００ｍ２の面積を持つ胃腸（ＧＩ）管は体を外界とつなぐ第二最大表面である。毎日１〜２ｋｇの食品の消費により、ＧＩ免疫系には、与えられる毒および病原体が極めて多種類の有害な抗原と共に脅威となる。ＧＩ管は食品を消化し、そして体に有益な栄養素を吸収し、同時に健康に潜在的な危険を課す成分を取り除く。体の免疫系の大きな部分はＧＩ壁および腸間膜リンパ節中にあり、腸関連リンパ組織（gut-associated lymphoid tissue：GALT）系と呼ばれる。ＧＩ分泌物は、ラクトフェリンとリゾチームのような抗菌因子、および上皮成長因子（Epidermal Growth Factor: ＥＧＦ）のような重要な成長および粘膜治癒因子に似た他の因子が豊富である。腸の粘膜は、普通、粘液の独特な保護層によって覆われており、そしてGALT系の調整において鍵となる機能を遂行するマイクロフローラによってコロニーがつくられている。
【０００６】
粘液は常在保護フローラのマトリックスとして大いに役立つ。腸は約１ｋｇの共生細菌を含む。これら細菌の役割はＧＩ管中に健康な生態環境、合成ビタミン、ホルモンおよび他の重要な因子を維持し、そして複雑な蛋白質および繊維を粘膜細胞によって吸収され得る小さな分子に分解することである［１］。
【０００７】
腸管中の病原菌は、原因因子および症状の両者としてＧＩ機能障害の重要な面の１つである。他の障害は、実際にＧＩ管に共生細菌を失わせ、かつ病原菌の成長を許し、ついには結果として腸内生態環境に対する変化およびＧＩ機能障害のさらなる増悪をもたらすことがあり得る。
【０００８】
ＧＩ機能障害の治療には健康な生態環境を復活させることが重要である。本発明は、ＩＢＳ、および大腸炎を含めてＩＢＤ、クローン病並びに小児脂肪便症を含めてＧＩ機能障害および関連状態の治療に関する。この治療は、腸の健康を改善して、便秘、膨満および下痢を含めて諸症状を軽減すると予想される。それはＧＩ洗浄剤（GI cleanser）として作用するもので、免疫系を強化し、病原菌を抑制かつ除去し、そして腸管中に健康な生態環境を復活させるのを助ける。その結果としての健康な消化系は、体の健康な状態およびヒトを含めて動物の健康な体重増加を支える。
【０００９】
ベルベリンは、Berberis aristataおよびCoptis chinensisを含めてメギ属植物の多数の種から誘導されるイソキノリン第四アルカロイドである［２］。ベルベリンの構造同族体は中国の薬用植物であるAcangelisia gusanlung［３］のエキスから単離されたが、そのAcangelisia gusanlungは伝統的な東洋医学において胃腸炎および分泌性下痢［４］を治療するために２０００年以上の間使用されきたもので、下痢［５−７］の動物モデルの予防と治療においても有効である。ベルベリンは抗菌性［４］、抗運動性［８］および抗分泌性［９−１１］を有する。かくして、ベルベリンの治療有用性には幾つかの機構が貢献している可能性がある。ベルベリンは、中国において、下痢止め薬として、成人で１００〜３００ｍｇ・t.i.d.の用量範囲（６〜１８ｍｇ／ｋｇ／日）で使用された［１２］。最後に、ベルベリンの腸組織を横切る見かけの透過係数（Papp）は吸収が不十分な化合物の値を代表する１０−７ｃｍ／秒［１３］のオーダーであって、それは生体内における乏しいバイオアベイラビリティが反映したものであった。乏しい全身性吸収を引き起こすこの乏しい経口バイオアベイラビリティは、ベルベリンの経口投与の安全な使用という利益を提供するだろう。
【００１０】
ある種特定の飽和低級ジアルデヒドも硫酸塩還元細菌に対して抗菌活性を有する［１４］。さらに、同様の飽和低級ジアルデヒドを含んでいるアルコール系殺胞子性組成物が教示された［１５］。また、水溶液のジアルデヒド澱粉はチューインガム組成物中に抗齲食剤として配合することができることが知られ［１６］、ここで水不溶性のジアルデヒド多糖類は、細菌の増殖を抑制するために、媒体中に少なくとも約０．１重量パーセントの濃度で適用される［１７］。ポリ−（２−プロペナール、２−プロペン酸）のような合成高分子ジアルデヒドが胃腸病の治療で用いられた。しかし、これら化合物の抗菌活性は非常に弱いために、５００〜２５００ｍｇ／ｋｇ体重／日のような非常に高い治療用量が必要とされる［１８］。
【００１１】
研究およびスクリーニング後に、下記式（１）の化合物（特に塩化ベルベリン）および下記式（２）の化合物（特に酸化セルロース）を含む組成物が、各々、ＧＩ機能障害および関連状態の治療に、並びにヒトを含めて動物の体重増加を促進する方法に有用であることが見いだされた。本発明の最も重要な知見の１つは、式（１）の化合物と式（２）の化合物とを併用すること（下記の実施例４および実施例８を参照されたい）によって得られる相乗効果の存在である。この相乗効果は、これら化合物をより低い投薬量で使用し、それによってより高い安全性と経済性を達成できる可能性を与える。
【００１２】
発明の概要
１つの面において、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症を含めて胃腸（ＧＩ）機能障害または関連状態を治療するための；および／または動物の体重増加を促進するための式（１）の化合物および／または高分子ジアルデヒドを含んでいる組成物であって、式（１）が：
【００１３】
【化１】
2007504097.tif 000003
【００１４】
から成る上記の組成物に関する：但し、上記の式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、OH、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2；ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなっているか、または
Ｒ４およびＲ６は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ５が一緒になって二重結合を形成し、または＝Ｏとなっているか、または
Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5 OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって＝Ｏとなっており；
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって＝CH2を形成しているか、またはＲ１１およびＲ１２は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3より成る群から独立に選ばれ；そして
Ｘ−はＣｌ、Ｂｒ、SO4、ＩおよびR13COOより成る群から選ばれ、ここでＲ１３はCH3または多酸である。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってH2C＝を形成し、そしてＸ−は式（１）が塩化ベルベリンとなるようにＣｌである。
【００１６】
高分子ジアルデヒドは広範囲の適切な化合物から選ぶことができる。例えば、ポリ−（２−プロペナール，２−プロペン酸）が、この発明の組成物を形成するために式（１）の化合物と組み合わせることができる。高分子アルデヒドはジアルデヒド多糖類であるのが好ましい。特に好ましいジアルデヒド多糖類は式（２）：
【００１７】
【化２】
2007504097.tif 000004
【００１８】
と一致している式を有する：但し、上記の式において
単量体ＲｐおよびＲｒの各々は
【００１９】
【化３】
2007504097.tif 000005
【００２０】
より成る群から独立に選ばれ；
そして各単量体Ｒｑは
【００２１】
【化４】
2007504097.tif 000006
【００２２】
より成る群から独立に選ばれ；
ここで、各Ｒ１４は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてCH2OH、COOH、CH2OCH2COOHおよびCH2OR15より成る群から独立に選ばれ、この場合Ｒ１５はCH2C6H4COOH、C6H4COOHおよびCH2(CH2)yCOOH（式中、ｙ＝１〜２０である）より成る群から選ばれ；
ｐ１---ｐｎは同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そして各々０〜ｎの範囲から独立に選ばれ；ｑ１---ｑｎは同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そして各々１〜ｍの範囲、好ましくは２〜ｍの範囲から独立に選ばれ；ｒ１---ｒｎは同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そして各々０〜ｎの範囲から独立に選ばれ、ｎは０より大きい整数であり、そしてｍは１より大きい整数であり；そして
【００２３】
【数１】
2007504097.tif 000007
【００２４】
である。
１つの好ましい態様において、各ＲｐおよびＲｒは（Ａ）であり、そしてＲｑは（Ｄ）であり、従って高分子ジアルデヒドは酸化セルロースである。この場合、Ｒ１４はCH2OHまたはCH2OCH2COOHであることも好ましい。
【００２５】
もう１つの好ましい態様において、各ＲｐおよびＲｒは（Ｂ）であり、そしてＲｑは（Ｅ）であり、従って高分子ジアルデヒドは酸化澱粉または酸化デキストリンである。
もう１つの好ましい態様において、各ＲｐおよびＲｒは（Ｃ）であり、そして各Ｒｑは（Ｆ）または（Ｇ）であり、従って高分子ジアルデヒドは酸化デキストランである。
【００２６】
各場合において、
【００２７】
【数２】
2007504097.tif 000008
【００２８】
であることが好ましく、そして
【００２９】
【数３】
2007504097.tif 000009
【００３０】
であること、即ち酸化セルロース、同澱粉、同デキストリンまたは同デキストランは４０〜６０％酸化されていることが特に好ましい。
式（２）の化合物は１，０００〜１，０００，０００の分子量を有するのが好ましい。それらは１０，０００〜７５０，０００の分子量を有するのがさらに好ましい。式（２）の化合物が水不溶性である場合、それらは、好ましくは５〜１００μ、さらに好ましくは５〜３０μの粒度を有する。例えば、微結晶性酸化セルロースの直径は約２０μである。
【００３１】
一般に、式（２）の酸化率は３０〜１００％、好ましくは４０〜１００％、さらに好ましくは４０〜６０％である。式（２）の化合物は経口投与で非毒性であることが見いだされた。特に、酸化セルロースはＧＩ管中で比較的安定である。それらの高分子量が、それらが腸管によって吸収されるのを妨げる。それらのポリジアルデヒド官能基が相互作用して毒素を中和する。式（２）の化合物は抗便秘効果を有する。これらの化合物はまた潰瘍の治癒も促進する。これら化合物は腸管中での共生細菌の生育に悪影響を及ぼさない。
【００３２】
本発明の組成物が投与され得る動物に、ヒトを含めて霊長類、家禽を含めて鳥類、ウシ、ヒツジ、ウマ、シカ科動物およびブタを含めて有蹄類、甲殻類および軟体類を含めて魚類、爬虫類、齧歯類、イヌおよびネコがある。
【００３３】
もう１つの態様において、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；大腸炎を含めて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病および小児脂肪便症を含めてＧＩ機能障害および関連状態を治療するための；およびヒトを含めて動物の体重増加を促進するための医薬の製造において式（１）の化合物および式（２）の化合物を使用することを含む。
【００３４】
もう１つの態様において、本発明は、胃腸障害に罹っているヒトを含めて動物に、有効量の式（１）の化合物および／または高分子ジアルデヒドを投与することを含む、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症を含めて胃腸障害を治療する方法を含む。この治療方法は、有効量の式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドを共同して投与することを含むのが好ましい。本発明の別の態様では、治療は式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドを逐次的にまたは同時に投与することを含むことができる。ある好ましい態様において、式（１）の化合物は高分子ジアルデヒドと組み合わされて組成物を形成し、その組成物が次いで投与される。高分子ジアルデヒドは、好ましくは式（２）の化合物、さらに好ましくは酸化セルロース、特に４０〜６０％の酸化レベルを有する酸化セルロースである。
【００３５】
式（１）および高分子ジアルデヒドを含有する組成物の所要用量は、一般に、個々の成分を別個に使用する用量の５０％未満である。例えば、ベルベリンの用量は成人で６〜１８ｍｇ／ｋｇ／日である。４０％酸化セルロースの使用量は２５０〜７５０ｍｇ／ｋｇ／日である。しかし、ベルベリンと４０％酸化セルロースとの組み合わせを使用するときは、その所要用量はベルベリン０．５〜６ｍｇ／ｋｇ／日と、それにプラスして４０％酸化セルロース５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である。ヒトでは、好ましくは、ベルベリン０．５〜３ｍｇ／ｋｇ／日プラス４０％酸化セルロース５〜８０ｍｇ／ｋｇ／日の用量が使用される。
【００３６】
加えて、有効量の式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドは、ヒトを含めて動物の体重増加を促進するために共同して投与することができる。この文脈ではそれら化合物は飼料添加剤として投与することができる。従って、本発明は、０．１〜５０ｐｐｍの式（１）の化合物および１〜４００ｐｐｍの高分子ジアルデヒドを含有する改質飼料を包含する。好ましくは、改質飼料は２〜１０ｐｐｍの式（１）の化合物および１０〜２００ｐｐｍの式（２）の化合物を含有し；さらに好ましくは式（１）は塩化ベルベリンであり、そして式（２）は酸化セルロースである。
【００３７】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドは、組成物としてではなく、別々に与えられてもよいと考えられる。本発明は、また、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；大腸炎を含めて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病および小児脂肪便症を含めて胃腸（ＧＩ）機能障害および関連状態を治療するための；およびヒトを含めて動物の体重増加を促進するための、ある量の式（１）の化合物およびある量の高分子ジアルデヒドを含んでいるキットも包含する。式（１）の化合物の量−対−高分子ジアルデヒドの量の重量比は、好ましくは１：１〜１：１００、さらに好ましくは１：１０〜１：４０の範囲である。
【００３８】
また、ベルベリンは、黄色ブドウ球菌、Ｂ群連鎖球菌、ビブリオコレラ、ウェルシュ菌、カンジダアルビカンスのような病原菌を選択的に抑えるが、＜５００μｇ／ｍＬのラクトバチラス−ランタルムのような有益な細菌（共生細菌）はこれを抑えない（表１を参照されたい）。
【００３９】
【表１】
2007504097.tif 000010
【００４０】
大腸菌に似た病原菌は、ベルベリンによりＭＩＣ（最小阻止濃度）よりはるかに低い濃度である５μｇ／ｍＬにおいて処理された後は、それらの繊毛(filament)を失って腸の壁に結合することができなかった。しかし、この濃度では、ベルベリンは乳酸杆菌のような共生細菌に影響を及ぼさなかった。ベルベリンのこの特有の性質は、ベルベリンはＧＩ管中での共生細菌の生息に影響することなく、かつ薬物耐性をもたらすことがある過度の薬物圧力を細菌に及ぼすことなく腸から病原菌を選択的に除去することができるから、ＧＩ管洗浄剤として重要な面の１つを提供する。
【００４１】
現在入手できる広スペクトル抗生物質は、腸内の病原菌および共生細菌の両者を無差別に抑制する。抗生物質治療はＧＩ機能障害を引き起こすことが多い。動物および植物は、それらの進化を通じて微生物と、ときにはそれらが互いの利益となるに至るまでであるが、しばしば敵対関係で共存してきた。ベルベリン類は生得的防御機構の古くからある普及した成分の１つである；それらは天然フローラを制御し、そして病原体と戦うように開発された。それらは微生物の表面上の特定の分子受容体をターゲットとしない。この特性はほとんどの抗生物質に生ずる細菌耐性の誘発問題を避けることができる。また、ベルベリンはインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）（プロ−抗感染性）を誘発してＩＬ−８（プロ−炎症性）の産生を抑制できることも見いだされた。宿主の免疫を強めるこの抗炎症性も、ＩＢＤおよびＩＢＳの治療に非常に有用である。
【００４２】
式（１）の化合物の使用に加えて、式（２）の化合物は抗菌活性を有するだけでなく、毒素を中和し、そして酸化防止剤として作用する能力もあることが見いだされた。
従って、本発明に至る研究は、また、有効量の式（１）または式（２）の化合物を、ヒトを含めてそれらを必要としている動物に投与することを含む、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症を治療する発明も明らかにする。
【００４３】
本発明は、また、有効量の式（１）および／または式（２）の化合物を投与することを含む、ヒトを含めて動物の体重増加を促進する方法も提供する。
これ以降において、式（１）の化合物および式（２）の化合物、および／またはそれらの製剤上許容できる誘導体を含むＧＩ管洗浄組成物はGILAX−洗浄剤(GILAX-cleanser)と称されることがある。治療での使用に必要とされるGILAX−洗浄剤の量は、ヒトの患者を含めて動物の治療される状態の性質および年齢条件により変わるが、最終的には付き添いの獣医師または医師の裁量である。
【００４４】
一般に、GILAX−洗浄剤は、式（１）の化合物および式（２）の化合物を１：１〜１００の重量比、好ましくは１：１０〜４０の重量比で含む。例えば、ヒトでは、GILAX−洗浄剤（例えば、１：１０重量比の塩化ベルベリンおよび酸化セルロース）の用量は、経口で２７５〜１６５０ｍｇ／日であることができる。服用される用量はＧＩ機能障害の状態による。成人は、ＩＢＳまたは後抗生物質ＧＩ機能障害（post antibiotic GI functional disorder）には１日５５０ｍｇ・１回、ＩＢＤには１日２７５ｍｇｘ２回、急性下痢または他の厳しい状態には１日５５０ｍｇｘ４回服用することが推奨される。
【００４５】
家禽産業のような動物の飼育においては、GILAX −洗浄剤は成長を促進する飼料添加剤として使用することができる。その組成物は、好ましくは１〜２０ｐｐｍのベルベリンと、それに加えて１０〜４００ｐｐｍの酸化セルロース、さらに好ましくは５ｐｐｍのベルベリンと、それに加えて５０ｐｐｍの酸化セルロースである。
【００４６】
養豚産業では、GILAX −洗浄剤は子豚を下痢から保護するために使用することができる。式（１）（ベルベリン）０．５〜６ｍｇ／ｋｇ／日および式（２）（酸化セルロース）５０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日を含んでいる組成物が使用できる。
【００４７】
GILAX −洗浄剤組成物は、式（１）の化合物および式（２）の化合物を１種または２種以上の他の成分、例えばビタミン、抗生物質、防腐薬、界面活性剤、下痢止め薬、抗便秘薬、酵素（特に消化酵素）、共生細菌、ハーブ、ワクチン、潰瘍治癒剤（例えば、ジベレリン、グルカン）と組み合わせることによって形成するのが好ましい。
【００４８】
本発明によれば、GILAX −洗浄剤またはその製剤上許容できる誘導体を含む製剤調合物は、また、１種または２種以上の製剤上許容できるキャリアー、そして場合により治療および／または予防成分も含んでいることができる。キャリアーはその調合物の他の成分と相溶性であって、そのレシピエントの心身に有害でないという意味での条件を満たさなければならない。
【００４９】
医薬製剤は、経口投与および直腸内適用に適した形態を含めて胃腸管への投与に適したどんな形態でもよい。治療における使用には、GILAX −洗浄剤は原料化学薬品（１種または複数種）として投与することが可能であるが、活性成分（１種または複数種）を医薬製剤として存在させることが好ましい。製剤は、適切な場合、離散投薬単位（discrete dosage units）で与えられるのが便利であり、そして調剤の技術において知られている方法のどれによっても調製することができる。これらの方法は、好ましくは、活性な化合物（１種または複数種）を液体キャリアー若しくは微粉固体キャリアーまたはその両者と連合させ、次いで、その生成物を必要ならば所望とされる製剤に造形する工程を含む。
【００５０】
経口投与に適した医薬製剤は、各々前もって定められた量の活性成分（１種または複数種）を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤のような離散単位として；粉末若しくは顆粒として；溶液、懸濁液としてまたはエマルションとして与えることができる。活性成分（１種または複数種）は、また、巨丸剤、舐剤または糊剤として与えることもできる。経口投与用の錠剤またはカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤のような通常の添加剤を含んでいてもよい。錠剤はこの技術分野で公知の方法に従って被覆することができる。経口液体製剤は、例えば水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態をしていることもできるし、或いは使用前に水または他の適切なビヒクルと共に構成するための乾燥製品として与えてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）または防腐剤のような常用の添加剤を含んでいることができる。
【００５１】
消化性潰瘍のような胃腸の潰瘍に対する投与には、GILAX −洗浄剤の化合物またはその製剤上許容できる誘導体は、胃腸管に対する投与技術で用いられる方法および調合物のどれによっても投与することができる。
【００５２】
望まれる場合は、活性成分を徐放性とするように適合させた製剤を用いることができる。
GILAX −洗浄剤の化合物は、また、他の治療薬、例えば抗生物質のような抗感染症薬若しくはジベレリン、グルカンのような潰瘍治癒剤、成長因子（ＥＧＦ）、および／またはラクトバチラス−プランタルムのような共生細菌と組み合わせて用いてもよい。
【００５３】
上記の組み合わせは、医薬製剤の形での使用に対して便利に与えることができ、かくして前記で定義された式（１）の化合物および式（２）の化合物とそれらのための製剤上許容できるキャリアーとの組み合わせは本発明のさらなる一面を構成する。
【００５４】
GILAX −洗浄剤の化合物がＧＩ機能障害および関連状態の治療において活性な第二の治療薬と共に使用されるとき、各化合物の用量は、各化合物が単独で使用されるときに用いられる用量と同じでも、或いは異なっていてもどちらでもよい。適切な用量はこの技術分野の当業者であれば容易に推察されるだろう。
【００５５】
GILAX −洗浄剤の化合物およびそれらの製剤上許容できる誘導体は、類似構造を持つ化合物の製造についてこの技術分野で知られている任意の方法で製造することができる。
実施例
本発明は、次に、実施例を参照して議論される。実施例は例示説明のためだけであって、本発明の範囲に対する何らかの限定と解されるべきではない。
【００５６】
実施例１
塩化ベルベリンである式（１）の化合物の製造
ベルベリン・ブルガリス（berberines vulgaris）（１．５ｋｇ、粉砕済み）の根および樹皮をエタノール（１０Ｌｘ２）と共に還流させた。エタノール抽出物を濾過し、そして減圧下で蒸発させて茶色がかった油を与えた。この残分を温０．１ＭＨＣｌ溶液（１０Ｌｘ２）に溶解し、濾過し、そしてその濾液を真空蒸発させて約１Ｌとなし、次いで室温で一晩攪拌した。黄色の沈殿を集め、そして冷水で洗浄し、次いで沸騰水（１０Ｌｘ２）中で再溶解させ、室温まで冷却して塩化ベルベリン（４４．５ｇ）を、濾過、水による洗浄および風乾後に黄色結晶性粉末として与えた。この結晶のＮＭＲを用いての分析は次の結果をもたらした。
【００５７】
【表２】
2007504097.tif 000011
【００５８】
実施例２
４０％酸化セルロースである式（２）の化合物の製造
過ヨウ素酸（１４０．７ｇ、０．６１７５モル）の、ｐＨ＜０．５の、攪拌されている水（１．０８Ｌ）溶液に、微結晶性セルロース（粒度・直径〜２０）（２５０ｇ、１．５４モル）を、一部分ずつ分けて、＜３０℃において２時間にわたって添加した。この混合物全体を３０〜３２℃で４時間、次いで室温で１６時間攪拌した。この結果得られた反応混合物に５％水酸化ナトリウム溶液（〜４８０ｍＬ）を加えてその溶液ｐＨを５〜６に調整した。この懸濁液を濾過し；その固体をＫＩ−澱粉試験紙上の濾液がオキシダントの不存在を示すまで水（２Ｌｘ４）で洗浄した。その固体を次にアセトン（０．５Ｌ）で洗浄し、そして風乾して４０％酸化セルロースを白色粉末（２１５ｇ、８７％）として与えた。
【００５９】
実施例３
水溶性の４０％酸化セルロースである式（２）の化合物の製造
氷浴中の、カルボキシメチルセルロース（ＭＷ２５０，０００、ＤＳ＝０．７）（１ｇ、６．１７ミリモル）の攪拌されている水（２５ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５３２．５ｍｇ、２．４８ミリモル）の水溶液を２時間にわたって滴下した。この反応混合物を５〜１０℃で１６時間攪拌し、次いで透析管（カットオフＭＷ〜１０，０００）中で水に対して４８時間透析した。次に、その溶液を凍結乾燥して水溶性の４０％酸化セルロースを白色粉末（８１３ｍｇ、８１．４％）として与えた。
【００６０】
実施例４
パイロットニワトリ実験
日齢の雄のニワトリ（male day old chickens）（ホワイトレグホン、ニューハンプシャー州）に、亜鉛バシトラシンとD.O.Ｔ.（３，５−ジニトロ−オルトツルアミド（ortho-tuluamide））と酸化防止剤のエトキシクインとB.H.T.を含有するニワトリ用クランブル餌であるBarastocを１３日間与えた。１４日目にそれらニワトリを各々５匹ずつの６グループにランダムに分け、ここで各グループからのニワトリの平均体重は１２１．４ｇから１２４．２ｇまでの範囲にわたっていた（全てのグループ間の分散２．３％）。これらのニワトリに、次に、いかなる抗生物質も含んでいないが、D.O.T.を含む同一の基本的飼育ペレットを以下のとおり示される異なる飼料添加剤と共に給餌した：
グループＡ：飼料添加剤は５０ｐｐｍの塩化ベルベリンである。
【００６１】
グループＢ：飼料添加剤は１０ｐｐｍの塩化ベルベリンである。
グループＣ：飼料添加剤は２００ｐｐｍの４０％酸化セルロースである。
グループＤ：飼料添加剤は１００ｐｐｍの４０％酸化セルロースである。
【００６２】
グループＥ：飼料添加剤は５ｐｐｍの塩化ベルベリン＋５０ｐｐｍの４０％酸化セル            ロースである。
対照：飼料添加剤なし。
【００６３】
上記ニワトリにさらに２３日間給餌した。飼料の摂取、体重増加、とさかの色（赤い色をしたとさかはその鳥の健康な状態を示す）および死亡率について観察を行った。この実験において死亡はなかった。グループ間で飼料摂取の量に有意差はなかった。統計解析を両側検査でｐ＝０．０５の有意水準において行った。結果を表２に示した。
【００６４】
【表３】
2007504097.tif 000012
【００６５】
鶏肉中にはベルベリンまたは酸化セルロースの残留物はどちらも見いだされなかった。
実施例４は本発明の相乗効果を証明するものである。その結果から、ベルベリン５ｐｐｍプラス酸化セルロース５０ｐｐｍの組成物が、２０ｐｐｍのベルベリンまたは１０ｐｐｍのベルベリンまたは２００ｐｐｍの酸化セルロースまたは１００ｐｐｍの酸化セルロースの単独と比較して最高の成長促進を与えたことは明白である。この相乗効果は、より少ない投薬量のこれら化合物を使用し、それによってより高い安全性および経済性を達成することができる可能性を与える。
【００６６】
実施例５
GILAX−洗浄剤の調製
ａ）４０％酸化セルロース５００ｍｇと混合された塩化ベルベリン５０ｍｇを、ＩＢＳまたは後抗生物質ＧＩ機能障害または下痢を治療するための成人に対する経口投与用カプセルに充填した。
【００６７】
ｂ）４０％酸化セルロース２５０ｍｇと混合された塩化ベルベリン２５ｍｇを、ＩＢＤを治療するための経口投与用カプセルに充填した。
実施例６
ＩＢＳおよびＩＢＤ治療用のGILAX−洗浄剤と共生細菌との組み合わせ
実施例５からのGILAX−洗浄剤は共生細菌の調製と逐次的にまたは同時に用いることができる。空気から保護されている共生細菌のカプセルまたは錠剤は、０．５〜１ｘ１０１０ＣＦＵ／カプセルまたは錠剤を含有している。その組成は次のとおり示される：
ビフィドバクテリウム ビフィダム      ３０％
ビフィドバクテリウム ロングム        ２０％
ラクトバチラス プランタルム          １０％
ラクトバチルス ブルガリクス          １０％
ラクトバチルス サリヴァリゥス        １０％
ラクトバチルス アシドフィルス        ２０％。
【００６８】
実施例７
ニワトリの成長を促進する飼料添加剤としての、４０％酸化セルロースである式（２）の化合物
ニワトリの実験を実質的に実施例４に記載されるように設定したが、実験グループおよび対照グループの各々でニワトリは６匹であった。但し、飼料添加剤は４０％酸化セルロース１，０００ｐｐｍであった。ニワトリ６匹の実験グループの成長速度は、対照グループ中の６匹のニワトリよりも３．８６％（ｐ＝０．０５）高かった。
【００６９】
実施例８
マウスモデルでのＩＢＤの治療に及ぼす式（１）の化合物および式（２）の化合物の相乗効果
大腸炎のhFUT1マウスモデルを用いた。それは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病因に関する情報を与える。これらのマウスは無菌環境では病気を発病しない。ヒトにおいてＩＢＤの一因となる免疫機能不全に異常なＴ細胞反応性、および腸内細菌耐性の喪失がある。式（１）および式（２）の組成物は、腸内フローラを部分的に変えて大腸炎のひどさを軽減することに対する有効性を見るためにマウスに経口的に与えられた。その肯定的な結果は、式（１）および式（２）の組成物がヒトのＩＢＤで治療の役割を有するだろうことを示していた。
【００７０】
１グループ当たり１０匹のマウスを有する全５グループが次のとおり用いられた。
１）対照（治療なし）。
２）式（１）の化合物（塩化ベルベリン）１３．５ｍｇ／ｋｇ／日（ｏ.ｓ.）により治療された。
【００７１】
３）式（２）の化合物（４０％酸化セルロース）１１４ｍｇ／ｋｇ／日（ｏ.ｓ.）により治療された。
４）式（１）（塩化ベルベリン）（６．７ｍｇ／ｋｇ／日）および式（２）（４０％酸化セルロース）（５７ｍｇ／ｋｇ／日）（ｏ.ｓ.）の組成物により治療された。
【００７２】
５）式（１）（塩化ベルベリン）（１３．５ｍｇ／ｋｇ／日）および式（２）（１１４ｍｇ／ｋｇ／日）（ｏ.ｓ.）の組成物により治療された。
結果は表３に示される。
【００７３】
【表４】
2007504097.tif 000013
【００７４】
実施例９
Balb-Cマウスについての、式（１）の化合物（塩化ベルベリン）および式（２）の化合物（４０％酸化セルロース）の許容薬量試験
３０匹の雄および３０匹の雌のBalb-Cマウスを１０のグループに分けた。１０匹の雄および１０匹の雌のマウスが、次のとおり３つのグループの各々の中にいた。
【００７５】
１）対照（化合物なし）。
２）塩化ベルベリンを２５０ｍｇ／ｋｇ／日で連続１４日間経口投与（胃管栄養法によった）。
【００７６】
３）４０％酸化セルロースを１３３０ｍｇ／ｋｇ／日で連続１４日間経口投与（胃管栄養法によった）。
この実験においてそのマウスは全て生存し、そしてそれらは全て健康であり、かつグループ間で有意差がなかった。
【００７７】
被試験マウスからの組織スライド（肝臓、腎臓、肺臓、小腸）についての組織学的観察は異常性を全く示さなかった。
実施例１０
離乳後のブタの健康用飼料添加剤としてのGILAXの評価
ほとんどの養豚場は、子豚が何匹か混じり、限られた年齢群の分離があり、そして用地領域間で日常的にブタの流れがある在来の連続流れシステムで操業されたものであった。これらの因子は離乳後に下痢の事故に至らしめる可能性がある。GILAX洗浄剤が子豚に対して効果的な健康保護を与え得るかどうかを見ることが意図される。
【００７８】
個々の囲いを、ランダム化ブロックデザイン法（randomized block design）で、離乳時に、１治療グループ当たりに性別を合わせて（sex-matched）割り振った。各囲いには１５匹の子豚（２１日齢）が収容され、３つの囲いが使用された。
【００７９】
１）肯定的対照。子豚には飼料中アモキシシリンが５０ｍｇ／ｋｇ／日で２１日間与えられた。
２）否定的対照。子豚には薬物が加えられていない飼料と水が２１日間与えられた。
【００８０】
３）GILAX洗浄剤治療。子豚には飼料中GILAX洗浄剤（塩化ベルベリン５ｍｇ／ｋｇ／日＋４０％酸化セルロース５０ｍｇ／ｋｇ／日）が２１日間与えられた。
この研究中に認められたどの病気の子豚にも注射可能のアモキシシリン（２ｇ／日ｘ２）が投薬された。この研究において、グループ１（アモキシシリン）およびグループ３（GILAX）の子豚は全て健康であって、注射可能なアモキシシリンは必要とされなかった。グループ２（否定的対照）の２匹の子豚は病気にかかっていたが、これらには抗生物質が注射された。
脚注
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［９］Tai, Y.H.等, Antisecretory effects of berberine in rat ileum., Am. J. Physiol., 241, G253~G258 (1981)。
［１０］Guandalini, S.等, Effects of berberine on basal and secretagogue-modified ion transport in the rabbit ileum in vitro., J. Pediatr. Gastroenterol., 6, 953~960 (1987)。
［１１］Taylor, C.T.等, Berberine inhibition of electrogenic ion transport in rat colon. Br. J. Pharmacol. 116, 2267~2672 (1995)., Berberine inhibits ion transport in human colonic epithelia., Eur. J. Pharmacol., 368, 111~118 (1999)。
［１２］Chinese Pharmacopoeia Part II, p.437-439, 第５版（1990）。
［１３］Baird A.W.等, Non-antibiotic anti-diarrhoeal drugs: factors affect oral bioavailability of berberine and loperamide in intestinal tissue., Adv. Drug Deliv. Review, 23, 111~120 (1997)。
［１４］米国特許第２，８０１，２１６号。
［１５］米国特許第３，０１６，３２８号。
［１６］米国特許第３，６７９，７９２号。
［１７］米国特許第４，０３４，０８４号。
［１８］ａ）米国特許第６，４１０，０４０号。
【００８１】
ｂ）ＰＣＴ／ＡＵ９６／００３２８。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月8日(2006.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸（ＧＩ）機能障害または関連状態を治療するための、および／または動物の体重増加を促進するための式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドを含む組成物であって、式（１）が：
【化１】
2007504097.tif 000024
から成る上記の組成物：但し、上記の式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、OH、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなっているか、または
Ｒ４およびＲ６は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ６が一緒になって二重結合を形成し、または＝Ｏとなっているか、または
Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって＝Ｏとなっており；
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって＝CH2を形成しているか、またはＲ１１およびＲ１２は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3より成る群から独立に選ばれ；そして
ＸはＣｌ、Ｂｒ、SO4、ＩおよびR13COOより成る群から選ばれ、ここでＲ１３はCH3または多酸である。
【請求項２】
Ｒ５およびＲ６が同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ６が同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ５が一緒になって二重結合を形成しているか、または＝Ｏとなっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって＝Ｏとなっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ＧＩ機能障害または関連状態が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症を包含する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
動物がヒトおよび他の霊長類、家禽を含めて鳥類、ウシ、ヒツジ、シカ科動物およびブタを含めて有蹄類、甲殻類および軟体類を含めて魚類、爬虫類、齧歯類、イヌおよびネコを包含する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって＝CH2を形成しており、そしてＸ−がＣｌであり、その結果、式（１）が塩化ベルベリンとなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
高分子ジアルデヒドがポリ−（２−プロペナール，２−プロペン酸）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
高分子ジアルデヒドがジアルデヒド多糖類である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ジアルデヒド多糖類が式（２）：
【化２】
2007504097.tif 000025
の化合物から成る、請求項９に記載の組成物：但し、上記の式において、
単量体ＲｐおよびＲｒの各々は
【化３】
2007504097.tif 000026
より成る群から独立に選ばれ；
そして各単量体Ｒｑは
【化４】
2007504097.tif 000027
より成る群から独立に選ばれ；
ここで、各Ｒ１４は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてCH2OH、COOH、CH2OCH2COOHおよびCH2OR15より成る群から独立に選ばれ、この場合Ｒ１５はCH2C6H4COOH、C6H4COOHおよびCH2(CH2)yCOOH（式中、ｙ＝１〜２０である）より成る群から選ばれ；
ｐ１---ｐｎは同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そして０〜ｎの範囲から各々独立に選ばれ；ｑ１---ｑｎは同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そして１〜ｍの範囲から各々独立に選ばれ；ｒ１---ｒｎは同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そして０〜ｎの範囲から各々独立に選ばれ、ｎは０より大きい整数であり、そしてｍは１より大きい整数であり；そして
【数１】
2007504097.tif 000028
である。
【請求項１１】
各ＲｐおよびＲｒが（Ａ）であり、そしてＲｑが（Ｄ）であり、従って高分子ジアルデヒドは酸化セルロースである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ１４がCH2OHまたはCH2OCH2COOHである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
各ＲｐおよびＲｒが（Ｂ）であり、そしてＲｑが（Ｅ）であり、従って高分子ジアルデヒドは酸化澱粉またはデキストリンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
各ＲｐおよびＲｒが（Ｃ）であり、そしてＲｑが（Ｆ）および／または（Ｇ）であり、従って高分子ジアルデヒドは酸化デキストランである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
【数２】
2007504097.tif 000029
である、請求項１１、１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
【数３】
2007504097.tif 000030
である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
式（２）の化合物が１，０００〜１，０００，０００の分子量を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
式（２）の化合物が１０，０００〜７５０，０００の分子量を有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
式（２）の化合物が水不溶性であり、そして５μ〜１００μの粒度を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
式（２）の化合物が５μ〜３０μの粒度を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
式（１）対式（２）の重量比が１：１〜１：１００の範囲である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
式（１）対式（２）の重量比が１：１０〜１：４０の範囲である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
式（１）が塩化ベルベリンであり、そして酸化セルロースが酸化された単量体を３０〜１００％含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２４】
酸化セルロースが酸化された単量体を４０〜６０％含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ヒトおよび他の霊長類、鳥類、有蹄類、魚類、爬虫類、齧歯類、イヌおよびネコの体重増加を促進するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドを、ビタミン、抗生物質、防腐薬、界面活性剤、下痢止め薬、抗便秘薬、消化酵素を含めて酵素類、共生細菌、ハーブ、ワクチン、潰瘍治癒剤、成長因子、ジベレリンおよびグルカンから選ばれる１種または２種以上のさらなる活性成分と共に含んでいる医薬組成物。
【請求項２７】
式（１）の化合物および式（２）の化合物を、他のポリジアルデヒド、ビタミン、抗生物質、防腐薬、界面活性剤、下痢止め薬、抗便秘薬、消化酵素を含めて酵素類、共生細菌、ハーブ、ワクチン、潰瘍治癒剤、成長因子、ジベレリンおよびグルカンから選ばれる１種または２種以上のさらなる活性成分と共に含んでいる医薬組成物。
【請求項２８】
組成物が、また、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、粘度エンハンサー、緩衝剤および等張性調整剤から選ばれる１種または２種以上の製剤上許容できる添加剤も含有している、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
組成物が、また、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、粘度エンハンサー、緩衝剤および等張性調整剤から選ばれる１種または２種以上の製剤上許容できる添加剤も含有している、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；大腸炎を含めて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病および小児脂肪便症を含めて胃腸（ＧＩ）機能障害または関連状態を治療するための；およびヒトを含めて動物の体重増加を促進するための、ある量の式（１）の化合物およびある量の高分子ジアルデヒドを含むキット。
【請求項３１】
式（１）の化合物の量−対−高分子ジアルデヒドの量の重量比が１：１〜１：１００の範囲である、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
式（１）の化合物の量−対−高分子ジアルデヒドの量の重量比が１：１０〜１：４０の範囲である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
胃腸障害を患っている動物に有効量の式（１）の化合物を有効量の高分子ジアルデヒドと共に投与することを含む、胃腸障害の治療方法。
【請求項３４】
胃腸障害が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症を包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式（１）の化合物が塩化ベルベリンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
高分子ジアルデヒドがポリ−（２−プロペナール，２−プロペン酸）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
高分子ジアルデヒドがジアルデヒド多糖類である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
ジアルデヒド多糖類が式（２）の化合物から成る、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式（２）の化合物が酸化セルロースである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
【数４】
2007504097.tif 000031
である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが逐次的に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４２】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが同時に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの両者を含有する組成物の形で投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ヒトを含めて動物に有効量の式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドを共同して投与することを含む、ヒトを含めて動物の体重増加を促進する方法。
【請求項４５】
式（１）の化合物が塩化ベルベリンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
高分子ジアルデヒドがポリ−（２−プロペナール ２−プロペン酸）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
高分子ジアルデヒドがジアルデヒド多糖類である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
ジアルデヒド多糖類が式（２）の化合物から成る、請求項４７に記載の方法
【請求項４９】
式（２）の化合物が酸化セルロースである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
【数５】
2007504097.tif 000032
である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが逐次的に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが同時に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドが、式（１）の化合物および高分子ジアルデヒドの両者を含有する組成物の形で投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式（１）の化合物および式（２）の化合物が飼料添加剤として使用される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
０．１〜５０ｐｐｍの式（１）の化合物および１〜４００ｐｐｍの高分子ジアルデヒドを含有する改質飼料。
【請求項５６】
飼料が２〜１０ｐｐｍの式（１）の化合物および１０〜２００ｐｐｍの式（２）の化合物を含有する、請求項５５に記載の改質飼料。
【請求項５７】
式（１）が塩化ベルベリンであり、そして高分子ジアルデヒドが酸化セルロースである、請求項５５に記載の改質飼料。
【請求項５８】
有効量の式（２）の化合物をその化合物を必要としている動物に投与することを含む、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および小児脂肪便症の治療方法。
【請求項５９】
実質的に前記で実施例５、６または１０を参照して説明されている塩化ベルベリンおよび４０％の酸化セルロースを含有する組成物。
【請求項６０】
実質的に前記で実施例４、７、８または１０を参照して特に説明されている治療方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
発明の概要
１つの面において、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病および小児脂肪便症を含めて胃腸（ＧＩ）機能障害または関連状態を治療するための；および／または動物の体重増加を促進するための式（１）の化合物および／または高分子ジアルデヒドを含んでいる組成物であって、式（１）が：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化１】
2007504097.tif 000033
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
から成る上記の組成物に関する：但し、上記の式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、OH、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなっているか、または
Ｒ４およびＲ６は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ３およびＲ５が一緒になって二重結合を形成し、または＝Ｏとなっているか、または
Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、そしてＨ、CH3、OCH3、C2H5、OC2H5、OCH2Ph、OCH2PhNO2、ＦまたはＣｌから選ばれ、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって＝Ｏとなっており；
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって＝CH2を形成しているか、またはＲ１１およびＲ１２は同一であってもよいし、或いは異なっていてもよく、そしてＨ、CH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3より成る群から独立に選ばれ；そして
Ｘ−はＣｌ、Ｂｒ、SO4、ＩおよびR13COOより成る群から選ばれ、ここでＲ１３はCH3または多酸である。
【国際調査報告】
2007504097.tif 000034
2007504097.tif 000035
2007504097.tif 000036
2007504097.tif 000037
2007504097.tif 000038