(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物。2019055986.tif 000091（式中、Ａ１、Ａ２は、炭素又は窒素；Ａ３は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；Ｒ２は、アルコキシ、置換ピロリジニル又は置換ジヒドロピロリルである。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８０】
2019055986.tif 000086
［式中、
Ａ１は、炭素又は窒素であり；
Ａ２は、炭素又は窒素であり；
Ａ３は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、アルコキシ、置換ピロリジニル又は置換ジヒドロピロリルであり、ここで、置換ピロリジニル及び置換ジヒドロピロリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルフラザニルアルコキシから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピロリジニル及びジヒドロピロリルであり；
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、置換フラザニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ジオキソチエタニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラゾリル又は置換トリアゾリルであり、ここで、置換フェニル、置換フラザニル、置換ピリジニル及び置換トリアゾリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及びトリアゾリルであり、そして、置換テトラゾリル及び置換フラザニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから選択される１個の置換基で置換されている、テトラゾリル及びフラザニルであり；
ｎは、０、１又は２であるが；
但し、Ａ１及びＡ２は共に、同時に炭素ではない］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ａ１が、窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２が、窒素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ３が、−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、tert−ブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、置換ピロリジニルであり、ここで、置換ピロリジニルが、ハロゲン及びヒドロキシルから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピロリジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、置換フェニル、置換フラザニル、置換ピリジニル、置換テトラゾリル又は置換トリアゾリルであり、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル及び置換トリアゾリルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及びトリアゾリルであり、置換テトラゾリルが、アルキル及びシクロアルキルから選択される１個の置換基で置換されているテトラゾリルであり、そして、置換フラザニルが、アルキルで置換されているフラザニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、トリフルオロメチルフェニル、メチルフラザニル、クロロピリジニル、メチルテトラゾリル、シクロプロピルテトラゾリル、ジメチルトリアゾリル又はメチルトリアゾリルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物：
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−ベンジル−６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−４−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−［６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリジン−４−イル−エタノン；
２−［６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
｛（Ｒ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
６−tert−ブチル−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；及び
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【請求項１３】
以下から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物：
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；及び
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）  Ｒ２Ｈ及び塩基の存在下での、式（Ａ）：
【化８１】
2019055986.tif 000087
で表される化合物の反応；
（ｂ）  Ｒ３−Ａ３−Ｘ及び塩基の存在下での、式（Ｂ）：
【化８２】
2019055986.tif 000088
で表される化合物の反応；
（ｃ）  ＭＲ１、パラジウム触媒及び塩基の存在下での、式（Ｃ）：
【化８３】
2019055986.tif 000089
で表される化合物の反応；又は
（ｄ）  ＭＲ１、パラジウム触媒及び塩基の存在下での、式（Ｄ）：
【化８４】
2019055986.tif 000090
で表される化合物の反応；
［式中、Ａ１〜Ａ３及びＲ１〜Ｒ３は、請求項１〜１３のいずれか一項に定義されるとおりであり、Ｘは、脱離基であり、そして、Ｍは、好適に置換されている金属種である］
の１つを含む方法。
【請求項１５】
請求項１４の方法に従って製造される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に定義されるような化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
本明細書に上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
2019055986.tif 000002
［式中、
Ａ１は、炭素又は窒素であり；
Ａ２は、炭素又は窒素であり；
Ａ３は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、アルコキシ、置換ピロリジニル又は置換ジヒドロピロリルであり、ここで、置換ピロリジニル及び置換ジヒドロピロリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルフラザニルアルコキシから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピロリジニル及びジヒドロピロリルであり；
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、置換フラザニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ジオキソチエタニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラゾリル又は置換トリアゾリルであり、ここで、置換フェニル、置換フラザニル、置換ピリジニル及び置換トリアゾリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及びトリアゾリルであり、そして、置換テトラゾリル及び置換フラザニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから選択される１個の置換基で置換されている、テトラゾリル及びフラザニルであり；
ｎは、０、１又は２であるが；
但し、Ａ１及びＡ２は共に、同時に炭素ではない］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
【０００５】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）の末梢で発現している。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
【０００６】
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルに対して有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
【０００７】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる、組織損傷の主要な原因であって、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、血液循環が回復してもさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキンならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
【０００８】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象である。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
【０００９】
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復すると提唱している。
【００１０】
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与しうることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）のＩ／Ｒ傷害を低下させる場合にこの概念の有効性が実証された。
【００１１】
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有すること（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）、また、線維症の進行の原因となる筋線維芽細胞においてＣＢ２の発現が関係していることが示された。
【００１２】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要なターゲットとして浮上した。
【００１３】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して、該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル及びtert−ブチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特には、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ及びネオペンチルオキシである。特定の「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ及びネオペンチルオキシである。
【００１７】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。
【００１８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特には、フッ素、塩素又は臭素、より特には、フッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、前記基が、少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特には、１〜５個のハロゲン、特には、１〜３個のハロゲン、すなわち、１、２又は３個のハロゲンで置換されていることを示す。
【００１９】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特には、１〜５個のハロゲン、特には、１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００２０】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。
【００２１】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２２】
用語「スルホニル」は、単独で又は組合せて、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、具体的には、塩酸と、そして、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態で存在してもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２４】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００２５】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２７】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００２８】
本発明は、特に、以下に関する：
【００２９】
Ａ１が、窒素である、式（Ｉ）の化合物；
【００３０】
Ａ２が、窒素である、式（Ｉ）の化合物；
【００３１】
Ａ３が、−（ＣＨ２）ｎ−である、式（Ｉ）の化合物；
【００３２】
Ａ３が、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物；
【００３３】
Ｒ１が、アルキル又はシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３４】
Ｒ１が、アルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３５】
Ｒ１が、tert−ブチル又はシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３６】
Ｒ１が、tert−ブチルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３７】
Ｒ２が、ハロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、アルコキシ、ハロジヒドロピロリル、アルキルフラザニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルピロリジニル又はアルコキシアルキルピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３８】
Ｒ２が、ジフルオロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、エトキシ、フルオロジヒドロピロリル、メチルフラザニルメトキシ、ヒドロキシメチルピロリジニル又はメトキシメチルピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３９】
Ｒ２が、置換ピロリジニルであり、ここで、置換ピロリジニルが、ハロゲン及びヒドロキシルから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４０】
Ｒ２が、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４１】
Ｒ３が、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルキルフラザニル、アルキルスルホニルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、ジオキソチエタニル、テトラヒドロフラニル、アルキルテトラゾリル、シクロアルキルテトラゾリル、ジアルキルトリアゾリル又はアルキルトリアゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４２】
Ｒ３が、フェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフラザニル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、ジオキソチエタニル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラゾリル、シクロプロピルテトラゾリル、ジメチルトリアゾリル又はメチルトリアゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４３】
Ｒ３が、置換フェニル、置換フラザニル、置換ピリジニル、置換テトラゾリル又は置換トリアゾリルであり、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル及び置換トリアゾリルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及びトリアゾリルであり、置換テトラゾリルが、アルキル及びシクロアルキルから選択される１個の置換基で置換されているテトラゾリルであり、そして、置換フラザニルが、アルキルで置換されているフラザニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４４】
Ｒ３が、トリフルオロメチルフェニル、メチルフラザニル、クロロピリジニル、メチルテトラゾリル、シクロプロピルテトラゾリル、ジメチルトリアゾリル又はメチルトリアゾリルである、式（Ｉ）の化合物；及び
【００４５】
ｎが、１である、式（Ｉ）の化合物。
【００４６】
さらに、本発明は、特に、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−ベンジル−６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−４−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−［６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリジン−４−イル−エタノン；
２−［６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
｛（Ｒ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
６−tert−ブチル−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；及び
６−tert−ブチル−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【００４７】
本発明は、さらに、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；及び
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【００４８】
また、本発明は、特に、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；及び
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成され得る。
【００５０】
特に指定のない限り、Ａ１〜Ａ３、Ｒ１〜Ｒ３及びｎは、以下のスキームにおいて、上で定義されたような意味を有する。
【００５１】
スキーム１による手順に従って、一般式ＡＡのヒドラジンが出発物質として使用され得る。化合物ＡＡは、市販されているか、当業者によって文献に記載されているように合成され得るか、又は実験の部に記載されているように得られるかのいずれかである。
【００５２】
化合物ＡＢは、ＡＡから、ＡＡと２−（エトキシメチレン）−プロパンジニトリル（ＣＡＮ  １２３−０６−８）とを、塩基、特にＤＩＥＡの存在下、不活性溶媒、特にエタノール中、室温〜混合物の沸点の範囲の温度、好ましくは８０〜１００℃で反応させることによって調製され得る。
【００５３】
化合物ＡＢのＡＣへの変換は、好適な溶媒中の加水分解によって、特に、ジオキサン−水混合物中、低温、特に０℃〜室温で水酸化カリウムと過酸化水素の混合物を使用する塩基性加水分解によって、又は文献において公知の他の条件を使用することによって達成され得る。
【００５４】
式ＡＥの化合物を与えるための一般式ＡＣの芳香族アミンのアシル化は、アシル化剤ＡＤとの反応によって達成され得る。アシル化剤は、好ましくは、塩化アシルＡＤ、特に、ＡＦ型の化合物への後続の縮合工程を容易にするための、アシル基に隣接するα−水素原子を欠くものであろう。アシル化それ自体は、当業者に周知の方法によって−例えば、塩化アシルＡＤを使用して、ＤＭＡ、ＴＨＦ又はそれらの混合物のような不活性溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、０℃〜用いられる溶媒の還流温度の間の温度、好ましくは０℃〜室温で達成される。
【００５５】
塩化アシルＡＤは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか又は実験の部に記載されているように得られるかのいずれかである。
【００５６】
【化２】
2019055986.tif 000003
【００５７】
化合物ＡＥの脱水（dehydratisation）及び環化は、一般式ＡＦの化合物を与える。このタイプの反応は、当技術分野において周知であり、ＡＥ型の化合物を、塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液の存在下、不活性溶媒の非存在下又は存在下のいずれかで加熱することによって、好ましくは、追加溶媒の非存在下、８０℃のような高温まで加熱することによって行われ得る。
【００５８】
さらに、化合物ＡＦから、不活性の、好ましくは高沸点溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジエチルアニリン中、高温、例えば１２０℃での、無機酸塩化物、例えばオキシ塩化リンとの反応によって、化合物ＡＧまで合成され得る。
【００５９】
一般構造Ｉ−ａを有する化合物を与えるための式ＡＧの化合物と式ＡＨの求核剤のカップリングは、ＤＩＥＡのような塩基の存在下、ＤＭＦのような不活性溶媒中で都合よく行われる。本反応は、例えば、反応混合物を高温まで加熱することによって、例えば１２０℃まで加熱することによって、好ましくはマイクロ波中１２０℃での反応によって達成され得る。
【００６０】
求核剤ＡＨは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか又は実験の部に記載されているように得られるかのいずれかである。
【００６１】
出発物質、式ＡＡ、ＡＤ又はＡＨの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、合成の後の段階で、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して除去され得る。
【００６２】
式ＡＡ、ＡＤ又はＡＨの１つ又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉ−ａの化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ得、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離され得る。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離され得る。
【００６３】
スキーム２による手順に従って、他のＲ１基を有する化合物Ｉの合成のために、化合物Ｉ−ｂ（式中、Ｒ３ａ−ＣＨ２は、好適な保護基を表す）が出発物質として使用され得る。
【００６４】
化合物Ｉ−ｂ（式中、Ｒ３ａ−ＣＨ２は、好適な保護基を表す）は、当技術分野において周知の方法による、例えば水素化又は酸性開裂反応による保護基の除去によって化合物ＢＡに変換され得る。好適なシーケンスは、例えば、Ｒ３ａ−ＣＨ２が４−メトキシベンジル残基であるものから開始し、これは、酸性方法によって、例えば、ＤＣＭのような不活性溶媒中、０℃〜室温の温度でのＴＦＡ及びメタンスルホン酸による処理によって除去され得る。
【００６５】
【化３】
2019055986.tif 000004
【００６６】
一般式Ｉの化合物は、一般式ＢＡの化合物から、一般式ＢＢ（式中、Ｘは、ｓｐ３−炭素上の脱離基、例えば、ハロゲン又は擬ハロゲンなどを表す）の化合物上での求核置換反応によって得られ得る。この反応は、当該パートナーを、当技術分野において周知の方法によって、例えば、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトン、ＤＭＦ又はＤＭＡのような不活性溶媒中、例えば、マイクロ波オーブン中１２０℃のような高温で反応させることによって達成され得る。
【００６７】
式ＢＢの化合物は、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか又は実験の部に記載されているように得られるかのいずれかである。
【００６８】
出発物質、式Ｉ−ａ又はＢＢの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、合成の後の段階で、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して除去され得る。
【００６９】
式Ｉ−ａ又はＢＢの１つ又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉ−ａの化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ得、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離され得る。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離され得る。
【００７０】
スキーム３による手順に従って、一般式ＣＡの置換アミノピラゾールが出発物質として使用され得る。化合物ＣＡは、市販されているか、当業者によって文献に記載されているように合成され得るか、又は実験の部に記載されているように得られるかのいずれかである。
【００７１】
化合物ＣＢは、ＣＡから、ＣＡとマロン酸ジエチル（ＣＡＮ  １０５−５３−３）とを、不活性溶媒を用いて又は用いずのいずれか、好ましくは原液のマロン酸ジエチル中、高温、好ましくはマイクロ波中１３０℃で反応させることによって調製され得る。
【００７２】
さらに、化合物ＣＢから、高温、例えば１７０℃での高沸点無機酸塩化物、例えばフェニルホスホン酸ジクロリドとの反応によって、化合物ＣＣまで合成され得る。
【００７３】
一般構造ＣＤを有する化合物を与えるための式ＣＣの化合物と式ＡＨの求核剤のカップリングは、ＤＩＥＡのような塩基の存在下、ＤＭＦのような不活性溶媒中で都合よく行われる。本反応は、例えば、反応混合物を高温まで加熱することによって、例えば１３０℃まで加熱することによって、好ましくはマイクロ波オーブン中１３０℃での反応によって達成され得る。
【００７４】
求核剤ＡＨは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか又は実験の部に記載されているように得られるかのいずれかである。
【００７５】
【化４】
2019055986.tif 000005
【００７６】
化合物Ｉ−ｃは、ＣＤから、式ＣＤの化合物と好適に置換されているアルキル、アルケニル又はアリール金属種ＣＥ、特にシクロプロピルボロン酸又はシクロプロピルトリフルオロ−ホウ酸塩との、好適な触媒、特に酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム触媒の存在下、ｎ−ブチル−ジ−アダマンチルホスフィンの存在下、トルエンなどの不活性溶媒中、室温〜溶媒の還流温度、炭酸セシウムのような好適な塩基の存在下でのカップリングによって調製され得る。
【００７７】
アルキル、アルケニル又はアリール金属種ＣＥは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか又は実験の部に記載されているように得られるかのいずれかである。
【００７８】
出発物質、式ＣＡ、ＡＨ又はＣＥの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、合成の後の段階で、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して除去され得る。
【００７９】
式ＣＡ、ＡＨ又はＣＥの１つ又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉ−ｃの化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ得、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離され得る。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離され得る。
【００８０】
スキーム４による手順に従って、化合物ＤＡ（２，４，６−トリクロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、ＣＡＮ  １２６１２６９−６６−２）を一般式ＡＡのヒドラジンと、ＤＩＥＡのような塩基の存在下、ＴＨＦのような不活性溶媒中、高温、特に５０℃で縮合すると、一般式ＤＢの化合物をＤＢのいくつかの位置異性体と一緒に与え得る。
【００８１】
【化５】
2019055986.tif 000006
【００８２】
一般構造ＤＣを有する化合物を得るための式ＤＢの化合物と式ＡＨの求核剤のカップリングは、ＤＩＥＡのような塩基の存在下、ＤＭＦのような不活性溶媒中で都合よく行われる。本反応は、例えば、反応混合物を高温まで加熱することによって、例えば１２０℃まで加熱することによって、好ましくはマイクロ波オーブン中１２０℃での反応によって達成され得る。
【００８３】
求核剤ＡＨは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか又は実験の部に記載されているように得られるかのいずれかである。．
【００８４】
化合物Ｉ−ｄは、ＤＣから、式ＤＣの化合物と好適に置換されているアルキル、アルケニル又はアリール金属種ＣＥ、特にシクロプロピルボロン酸又はシクロプロピルトリフルオロ−ホウ酸塩との、好適な触媒、特に酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム触媒の存在下、ｎ−ブチル−ジ−アダマンチルホスフィンの存在下、トルエンなどの不活性溶媒中、室温〜溶媒の還流温度、炭酸セシウムのような好適な塩基の存在下でのカップリングによって調製され得る。
【００８５】
アルキル、アルケニル又はアリール金属種ＣＥは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか又は実験の部に記載されているように得られるかのいずれかである。
【００８６】
出発物質、式ＡＡ、ＡＨ又はＣＥの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、合成の後の段階で、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して除去され得る。
【００８７】
式ＡＡ、ＡＨ又はＣＥの１つ又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉ−ｄの化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ得、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離され得る。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離され得る。
【００８８】
本発明はまた、式（Ｉ）の製造方法であって、以下の工程の１つを含む方法に関する：
（ａ）  Ｒ２Ｈ及び塩基の存在下での、式（Ａ）：
【化６】
2019055986.tif 000007
で表される化合物の反応；
（ｂ）  Ｒ３−Ａ３−Ｘ及び塩基の存在下での、式（Ｂ）：
【化７】
2019055986.tif 000008
で表される化合物の反応；
（ｃ）  ＭＲ１、パラジウム触媒及び塩基の存在下での、式（Ｃ）：
【化８】
2019055986.tif 000009
で表される化合物の反応；
（ｄ）  ＭＲ１、パラジウム触媒及び塩基の存在下での、式（Ｄ）：
【化９】
2019055986.tif 000010
で表される化合物の反応
［式中、Ａ１〜Ａ３及びＲ１〜Ｒ３は、上に定義されるとおりであり、Ｘは、脱離基であり、そして、Ｍは、好適に置換されている金属種（ボロノ−、ボリル−、トリフルオロ−ボラート−又はスタンニル種のような）である］。
【００８９】
工程（ａ）において、塩基は、例えば、ＤＩＥＡである。
【００９０】
工程（ａ）は、特に有利には、ＤＭＦのような不活性溶媒中で行われる。工程（ａ）は、１２０℃で都合よく行われ得る。
【００９１】
工程（ｂ）において、塩基は、例えば、tert−ブトキシド、炭酸セシウム又は炭酸カリウムである。
【００９２】
工程（ｂ）は、特に有利には、ＤＭＦ又はＤＭＡのような不活性溶媒中で行われる。工程（ｂ）は、１２０℃で都合よく行われ得る。
【００９３】
工程（ｃ）において、パラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム（II）である。工程（ｃ）は、好ましくは、ホスフィン、特にｎ−ブチル−ジ−アダマンチルホスフィンの存在下で行われる。
【００９４】
工程（ｃ）は、特に、トルエンなどの不活性溶媒中で行われる。工程（ｃ）は、室温〜還流で都合よく行われ得る。
【００９５】
工程（ｃ）において、塩基は、例えば、炭酸セシウムである。
【００９６】
ＭＲ１は、有利には、シクロプロピルボロン酸又はシクロプロピルトリフルオロ−ホウ酸塩である。
【００９７】
工程（ｃ）と同様の条件は、有利には、工程（ｄ）で使用され得る。
【００９８】
所望であれば、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容し得る塩に変換され得る。
【００９９】
また、本発明は、特に、以下に関する：
【０１００】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用；
【０１０１】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用；
【０１０２】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物；及び
【０１０３】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【０１０４】
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
本発明は、特に、心筋梗塞の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０６】
さらに、本発明は、特に、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０７】
さらに、本発明は、特に、筋萎縮性側索硬化症又は多発性硬化症の処理又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、本発明の方法に従って製造される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０９】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【０１１０】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
【０１１３】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。
【０１１４】
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を持たない。
【０１１５】
実施例
略語
ＭＳ＝質量分析；  ＥＩ＝電子イオン化；  ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；  ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一（δ）で報告され、サンプル溶媒（特に断りのない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを基準とする；  結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Hertz）である、ｍｐ＝融点；  ｂｐ＝沸点；  ＤＩＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；  ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；  ＤＣＭ＝ジクロロメタン；  ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；  ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；  ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；  ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；  ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）；  ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート；  ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；  ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；  Ｒｔ＝保持時間；  ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド；  ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；  ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン  １−オキシルラジカル；  ＴＢＭＥ＝メチル tert−ブチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；  ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；  ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー；  ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
【０１１６】
実施例１
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ａ）  ５−アミノ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１０】
2019055986.tif 000011
［（４−メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン二塩酸塩（CAN 412327-07-2、１．０ｇ、４．４４mmol）、２−（エトキシメチレン）−プロパンジニトリル（CAN 123-06-8、０．５４２ｇ、４．４４mmol）及びＤＩＥＡ（１．５５mL、８．８８mmol）を、エタノール（７mL）中に混合して、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。氷水中で冷却すると、生成物が沈殿した。濾過及び乾燥により標記化合物（０．５９７ｇ、５９％）を黄色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８７％、２２９．４［ＭＨ＋］。
【０１１７】
ｂ）  ５−アミノ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１１】
2019055986.tif 000012
水（１５mL）中の水酸化カリウム（１．５１ｇ、２７mmol）の溶液に、過酸化水素（３．６４mL、１１９mmol）及びジオキサン（３０mL）中の５−アミノ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、２．４mmol）の溶液を０〜５℃で加えた。冷却を取り外して、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（２×５０mL）と酢酸エチルに分配した；有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化により精製して、所望の生成物（０．５１ｇ、８５％）を明黄色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８６％、２４７．５［ＭＨ＋］。
【０１１８】
ｃ）  ５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【化１２】
2019055986.tif 000013
ＤＭＡ（４mL）及びＴＨＦ（６mL）中の５−アミノ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００mg、１．６２mmol）の溶液に、塩化ピバロイル（２００μL、１．６２mmol）及びピリジン（１５８μL、１．９５mmol）を０℃で加えて、混合物を０℃で１．５時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。混合物を水（２×３０mL）とＤＣＭに分配した；有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（１．０７ｇ）を明黄色の油状物として得、この油状物は、なおも、いくらかのＤＭＡを含有していた。この物質を精製することなく次の工程で使用した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）７７％、３３１．５［ＭＨ＋］。
【０１１９】
ｄ）  ６−tert−ブチル−１，５−ジヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１３】
2019055986.tif 000014
水酸化ナトリウム溶液（１N、１０mL）中の５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（０．５４ｇ、１．６３mmol）の溶液を８０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、水（３０mL）を加えて、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（１５４mg、２工程で６０％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５％、３１３．５［ＭＨ＋］。
【０１２０】
ｅ）  ６−tert−ブチル−４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１４】
2019055986.tif 000015
６−tert−ブチル−１，５−ジヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．１５４ｇ、０．４９mmol）、オキシ塩化リン（１．５７mL、１６．９mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１５７μL、０．９９mmol）の混合物を１２０℃で４．５時間撹拌した。オキシ塩化リンを減圧下で除去して、残留物を水と酢酸エチルに分配した；有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１４４mg）を暗緑色の油状物として得た。この物質を精製することなく次の工程で使用した。
【０１２１】
ｆ）  ６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１５】
2019055986.tif 000016
ＤＭＦ（３mL）中の６−tert−ブチル−４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１４４ｇ、０．４４mmol）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（６２．５mg、０．４４mmol）、及びＤＩＥＡ（３８０μL、２．１８mmol）の混合物を１２０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（１７４mg、２工程で８７％）を黄色の油状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９０％、４０２．６［ＭＨ＋］。
【０１２２】
実施例２
１−ベンジル−６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１６】
2019055986.tif 000017
５−アミノ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（CAN 56156-22-0）、塩化ピバロイル及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｃ〜１ｆと同様に合成して、黄色の固体として単離した（９６mg）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３％、３７２．６［ＭＨ＋］。
【０１２３】
実施例３
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１７】
2019055986.tif 000018
５−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（CAN 106898-48-0）、塩化ピバロイル及び（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（CAN 100243-39-8）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｃ〜１ｆと同様に合成して、無色の油状物として単離した（２．５mg）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３８６．５［ＭＨ＋］。
【０１２４】
実施例４
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１８】
2019055986.tif 000019
５−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（CAN 106898-48-0）、塩化ピバロイル及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｃ〜１ｆと同様に合成して、無色の油状物として単離した（１６mg）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）７４％、４０６．５［ＭＨ＋］。
【０１２５】
実施例５
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１９】
2019055986.tif 000020
５−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（CAN 106898-48-0）、塩化ピバロイル及びエタノールを出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｃ〜１ｆと同様に合成して、無色の油状物として単離した（１５mg）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８３％、３４５．５［ＭＨ＋］。
【０１２６】
実施例６
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ａ）  ６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２０】
2019055986.tif 000021
ＤＣＭ（３mL）中の６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１７４ｇ、０．４３mmol）及びＴＦＡ（８７０μL、１１．３mmol）の混合物に、メタンスルホン酸（１４１μL、２．１７mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間及び室温で１．５時間撹拌した。その後、混合物を水酸化ナトリウム溶液（２．５mL、２５％、冷却）で塩基性にして、水とＤＣＭに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物である明黄色固体の標記化合物 １３５mgをさらに精製することなく使用した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８０％、２８２．５［ＭＨ＋］。
【０１２７】
ｂ）  ６−tert−ブチル−１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２１】
2019055986.tif 000022
アセトン（１mL）及びＤＭＦ（２mL）中の６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３０mg、１０７μmol）の溶液に、２−クロロ−１−（クロロメチル）−４−フルオロ−ベンゼン（２３mg、１２８μmol）及び炭酸カリウム（４４mg、３１８μmol）を加えた。混合物を、１２０℃で４５分間、マイクロ波で加熱して、冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ChemElut（登録商標）で濾過することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX、水／アセトニトリル勾配）により精製して、標記化合物（１３mg、２９％）を明黄色の油状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）７８％、４２４．５［ＭＨ＋］。
【０１２８】
実施例７
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２２】
2019055986.tif 000023
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び１−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（CAN 21742-00-7）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例６ｂと同様に合成して、無色の油状物として単離した（７mg、１４％）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４０．６［ＭＨ＋］。
【０１２９】
実施例８
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２３】
2019055986.tif 000024
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び（２−ブロモエチル）−ベンゼン（CAN 103-63-9）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例６ｂと同様に合成して、無色の油状物として単離した（１０mg、２４％）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８６．６［ＭＨ＋］。
【０１３０】
実施例９
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２４】
2019055986.tif 000025
ＴＨＦ（０．３mL）及びＤＭＡ（０．５mL）中の６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ、３０mg、１０７μmol）の溶液に、３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（２８mg、２１３μmol）及びカリウムtert−ブトキシド（２４mg、２１３μmol）を加えた。混合物を、１１０℃で２０分間、マイクロ波で加熱して、冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ChemElut（登録商標）で濾過することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX、水／アセトニトリル勾配）により精製して、標記化合物（６mg、１４％）を明黄色の油状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４．９％、３７８．１８５５［ＭＨ＋］。
【０１３１】
実施例１０
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２５】
2019055986.tif 000026
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び１−（クロロメチル）−２−（メチルスルホニル）−ベンゼン（CAN 168551-51-7）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、無色の油状物として単離した（６mg、１２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８９．３％、４５０．１７７６［ＭＨ＋］。
【０１３２】
実施例１１
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２６】
2019055986.tif 000027
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び２−（２−ブロモエチル）−ピリジン（CAN 39232-04-7）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、無色の油状物として単離した（６mg、１２％）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８７．６［ＭＨ＋］。
【０１３３】
実施例１２
６−tert−ブチル−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２７】
2019055986.tif 000028
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び２−クロロ−３−（クロロメチル）−ピリジン（CAN 89581-84-0）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、無色の油状物として単離した（２４mg、５５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０７．５［ＭＨ＋］。
【０１３４】
実施例１３
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2019055986.tif 000029
ＴＨＦ（０．３mL）及びＤＭＦ（０．３mL）中の６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ、３０mg、１０７μmol）の溶液に、３−クロロ−チエタン １，１−ジオキシド（CAN 15953-83-0、３０mg、２１３μmol）、ＤＩＥＡ（３３．５μL、１９２μmol）及びカリウムtert−ブトキシド（２４mg、２１３μmol）を加えた。混合物を０℃で１時間及び室温で１時間撹拌し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ChemElut（登録商標）で濾過することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX、水／アセトニトリル勾配）により精製して、標記化合物（２５mg、６０％）を明黄色の油状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．７％、３８６．１４６２［ＭＨ＋］。
【０１３５】
実施例１４
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２９】
2019055986.tif 000030
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び３−クロロテトラヒドロ−フラン（CAN 19311-38-7）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、黄色の油状物として単離した（１．４mg、４．５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５２．４［ＭＨ＋］。
【０１３６】
実施例１５
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３０】
2019055986.tif 000031
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（CAN 57235-84-4）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、白色の固体として単離した（５２mg、４３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３７８．１９６１［ＭＨ＋］。
【０１３７】
実施例１６
６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３１】
2019055986.tif 000032
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール（CAN 949980-56-7）を出発物質として使用し、炭酸セシウムを塩基として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、黄色の油状物として単離した（２mg、３．７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９１．８％、４０４．２１１４［ＭＨ＋］。
【０１３８】
実施例１７
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３２】
2019055986.tif 000033
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び３−（クロロメチル）−４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（CAN 881845-16-5）を出発物質として使用し、炭酸セシウムを塩基として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、黄色の油状物として単離した（２mg、４．８％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）７６．６％、３９１．２１６８［ＭＨ＋］。
【０１３９】
実施例１８
６−tert−ブチル−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−４−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３３】
2019055986.tif 000034
標記化合物を、実施例１７の調製の間に副生物として単離し、黄色の油状物として単離した（４．９mg、１２．４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９１．７％、３７１．２１０７［ＭＨ＋］。
【０１４０】
実施例１９
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３４】
2019055986.tif 000035
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩（１：１）（CAN 327985-59-1）を出発物質として使用し、炭酸セシウムを塩基として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、黄色の油状物として単離した（３mg、７．９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８９．５％、３７７．２００７［ＭＨ＋］。
【０１４１】
実施例２０
６−tert−ブチル−４−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３５】
2019055986.tif 000036
標記化合物を、実施例１７の調製の間に副生物として単離し、黄色の油状物として単離した（６mg、１４．９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８４．５％、３５７．１９４８［ＭＨ＋］。
【０１４２】
実施例２１
２−［６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリジン−４−イル−エタノン
【化３６】
2019055986.tif 000037
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び２−ブロモ−１−（４−ピリジニル）−エタノン臭化水素酸塩（１：１）（CAN 5349-17-7）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、黄色の油状物として単離した（３．３mg、４．６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）１００％、４０１．０［ＭＨ＋］。
【０１４３】
実施例２２
２−［６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
【化３７】
2019055986.tif 000038
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６ａ）及び２−ブロモ−１−（２−ピリジニル）−エタノン臭化水素酸塩（１：１）（CAN 17570-98-8）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、褐色の油状物として単離した（２．０mg、２．８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）１００％、４０１．０［ＭＨ＋］。
【０１４４】
実施例２３
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
【化３８】
2019055986.tif 000039
６−tert−ブチル−４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例１ｅ、８４７mg、２．５６mmol）及び（３Ｓ）−３−ピロリジノール（CAN 100243-39-8；６３９μL、７．６８mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｆと同様に合成して、白色の泡状物として単離した（１．０８ｇ、定量（quant.））；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６％、３８２．７［ＭＨ＋］。
【０１４５】
実施例２４
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ａ）  １−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
【化３９】
2019055986.tif 000040
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（CAN 3528-45-8、２．０ｇ、９．８４mmol）及びマロン酸ジエチル（２５mL、１６４mmol）を室温で１５分間撹拌して、続いてマイクロ波オーブン内で１３０℃まで３時間温めた。冷却後、固体生成物を濾別し、乾燥させて、標記化合物（１．２５ｇ、４７％）を明黄色の固体として生成した；ＭＳ（ＥＳＩ）２７２．５［ＭＨ＋］。
【０１４６】
ｂ）  ４，６−ジクロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化４０】
2019055986.tif 000041
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（０．９ｇ、３．３２mmol）及びフェニルホスホン酸ジクロリド（７mL、４９．９mmol）の混合物を１７０℃で２０時間撹拌した。冷却後、混合物をＤＣＭ（１００mL）で希釈し、２５％水酸化ナトリウム冷水溶液で塩基性化して、ＤＣＭ（３×１００mL）中に分配した；有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ＤＣＭ勾配）により精製して、所望の生成物（０．３６５ｇ、３６％）を明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３０８．４、３１０．４［ＭＨ＋］。
【０１４７】
ｃ）  ６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化４１】
2019055986.tif 000042
ＤＭＡ（３mL）中の４，６−ジクロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３６５mg、１．１８mmol）の溶液に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３４０mg、２．３７mmol）及びＤＩＥＡ（２．０７mL、１１．８mmol）を加えて、混合物をマイクロ波オーブン内で１３０℃まで１時間温めた。混合物を水とＴＢＭＥに分配した；有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル／ヘプタン混合物から再結晶化して、所望の生成物（２７９mg、６２％）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３７９．５［ＭＨ＋］。
【０１４８】
ｄ）  ６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化４２】
2019055986.tif 000043
トルエン（１．５５mL）及び水（０．２１mL）中の６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１００mg、２６４μmol）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（７８．１mg、５２８μmol）、及び炭酸セシウム（２５８mg、７９２μmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９mg、２６．４μmol）及びブチル−ビス（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−ホスフィン（９．５mg、２６．４μmol）を加えた。混合物を１００℃で６時間撹拌して、冷却後、Chemelut（登録商標）カートリッジに通して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（３６mg、３１％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３８５．６［ＭＨ＋］。
【０１４９】
実施例２５
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
ａ）  （Ｓ）−１−（６−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
【化４３】
2019055986.tif 000044
ＤＣＭ（５０mL）中の（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例２３、８９０mg、２．３３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３mL、３８．９mmol）及びメタンスルホン酸（０．６mL、９．２４mmol）を０℃で加えた。混合物を冷蔵庫に３日間保存して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと氷冷水酸化ナトリウム溶液（２５％、１０mL）に分配した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（０．６７ｇ、定量）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．２％、２６２．１６７０［ＭＨ＋］。
【０１５０】
ｂ）  ６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化４４】
2019055986.tif 000045
ＤＭＦ（１０mL）中の（Ｓ）−１−（６−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール（５７６mg、２．２mmol）及びイミダゾール（３００mg、４．４１mmol）の溶液に、ＤＭＦ（１０mL）中のtert−ブチルジメチルクロロシラン（６６４mg、４．４１mmol）の溶液を３０分間で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌して、その後、減圧下で濃縮した。残留物を水（２５mL）とＤＣＭ（２×５０mL）に分配した；有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（０．４４５ｇ、５４％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９％、３７６．６［ＭＨ＋］。
【０１５１】
ｃ）  ６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化４５】
2019055986.tif 000046
ＤＭＡ（２mL）中の６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７０mg、１８６μmol）の溶液に、３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（３９．５mg、２３８μmol）及びカリウムtert−ブトキシド（４１．８mg、３７３μmol）を加えた。混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波で加熱し、冷却して、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ChemElut（登録商標）で濾過することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX、水／アセトニトリル勾配）により精製して、標記化合物（２０mg、２３％）を明黄色の油状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．６％、４７２．２８７３［ＭＨ＋］。
【０１５２】
ｄ）  （Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
【化４６】
2019055986.tif 000047
ＴＨＦ（１mL）中の６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２０mg、４２．４μmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（１７０μL mg、１７０μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、Chemelut（登録商標）カートリッジに通して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１３mg、８６％）を帯黄色の泡状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３５８．７［ＭＨ＋］。
【０１５３】
実施例２６
６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化４７】
2019055986.tif 000048
標記化合物を、実施例２６ｃの副生物（４．４mg、５．２％）として、無色のワックスで単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３．２％、４５４．２３１２［ＭＨ＋］。
【０１５４】
実施例２７
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ａ）  ４，６−ジクロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化４８】
2019055986.tif 000049
５０℃でＴＨＦ（４．０mL）中の２，４，６−トリクロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（CAN 1261269-66-2、３７５mg、１７８mmol）及びＤＩＥＡ（１．５６mL、８．９１mmol）の溶液に、ＴＨＦ（４．０mL）中の［（４−メトキシフェニル）メチル］−ヒドラジン塩酸塩（１：１）（３７０mg、１．９６mmol）の溶液を攪拌しながら加えた。混合物を５０℃で２０分間撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水に分配した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（０．２１ｇ、３８％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８６．４％、３０８．０３５８、３１０．０３２８［ＭＨ＋］。
【０１５５】
ｂ）  ６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化４９】
2019055986.tif 000050
ＤＭＦ（２mL）中の４，６−ジクロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１８５mg、０．６mmol）及びＤＩＥＡ（８３９μL、４．８mmol）の溶液に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１２９mg、０．９mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波オーブン内で、１２０℃で１時間温め、冷却して、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（１８６mg、８２％）を黄色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．４％、３７９．１１３３［ＭＨ＋］。
【０１５６】
ｃ）  ６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化５０】
2019055986.tif 000051
トルエン（０．８mL）及び水（０．１mL）中の６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２０mg、３１７μmol）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（１４１mg、９５０μmol）、及び炭酸セシウム（３１０mg、９５０μmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．１mg、３１．７μmol）及びブチル−ビス（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−ホスフィン（１１．４mg、３１．７μmol）を加えた。混合物を１１０℃で５時間撹拌して、冷却後、Chemelut（登録商標）カートリッジに通して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（１１６mg、８５％）を黄色のワックスとして得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３８５．６［ＭＨ＋］。
【０１５７】
ｄ）  ６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化５１】
2019055986.tif 000052
ＤＣＭ（１．５mL）中の６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１１６mg、３０２μmol）の溶液に、ＴＦＡ（３９５μL、５．１mmol）及びメタンスルホン酸（７８．４μL、１．２１mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、室温で一晩、及び４０℃で３時間撹拌した。冷却後、２５％水酸化ナトリウム冷水溶液を加えて、混合物をChemelut（登録商標）で抽出することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（８１mg、定量）を褐色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）２６５．６［ＭＨ＋］。
【０１５８】
ｅ）  ６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化５２】
2019055986.tif 000053
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（実施例２７ｄ、８１mg、３０７μmol）及び３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（８１．３mg、６１３μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成して、黄色の油状物として単離した（２３mg、２１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．２％、３６１．１５９１［ＭＨ＋］。
【０１５９】
実施例２８
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ａ）  ６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化５３】
2019055986.tif 000054
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例２４ｄ、９０mg、２３４μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例２７ｄと同様に合成し、黄色の油状物として単離して（６３mg、定量）、さらに特性解析を行わず、次の工程で使用した。
【０１６０】
ｂ）  ６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化５４】
2019055986.tif 000055
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例２８ａ、７９mg、２９９μmol）及び３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（７９．２mg、５９８μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成し、褐色の油状物として単離した（５．６mg、４．２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５．１％、３６１．１５８５［ＭＨ＋］。
【０１６１】
実施例２９
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
ａ）  ５−アミノ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化５５】
2019055986.tif 000056
［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ヒドラジン塩酸塩（１：１）（CAN 1263378-37-5、１．０ｇ、４．２８mmol）及び２−（エトキシメチレン）−プロパンジニトリル（CAN 123-06-8、５３３mg、４．２８mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ａと同様に合成し、黄色の固体として単離した（８５５mg、７５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）２６７．５［ＭＨ＋］。
【０１６２】
ｂ）  ５−アミノ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化５６】
2019055986.tif 000057
５−アミノ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例２９ａ、８５０mg、３．１９mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｂと同様に合成し、明黄色の固体として単離した（７２５mg、８０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）２８５．５［ＭＨ＋］。
【０１６３】
ｃ）  ５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【化５７】
2019055986.tif 000058
５−アミノ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２９ｂ、７２０mg、２．５３mmol）及び塩化ピバロイル（３１２μL、２．５３mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｃと同様に合成し、明黄色の油状物として単離した（０．９５ｇ、定量）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９６．６［ＭＨ＋］。
【０１６４】
ｄ）  ６−tert−ブチル−１，５−ジヒドロ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５８】
2019055986.tif 000059
５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（実施例２９ｃ、９３３mg、３．１９mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｄと同様に合成し、白色の固体として単離した（４０８mg、８０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５１．６［ＭＨ＋］。
【０１６５】
ｅ）  ６−tert−ブチル−４−クロロ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化５９】
2019055986.tif 000060
６−tert−ブチル−１，５−ジヒドロ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２９ｄ、２００mg、５７１μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｅと同様に合成し、黒色の油状物として単離して（４５８mg、定量）、この油状物を、さらに特性解析を行わず、次の工程で使用した。
【０１６６】
ｆ）  （Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
【化６０】
2019055986.tif 000061
６−tert−ブチル−４−クロロ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２９ｄ、２１１mg、５７２μmol）及び（３Ｓ）−３−ピロリジノール（CAN 100243-39-8、１４３μL、１．７２mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｆと同様に合成し、白色の泡状物として単離した（１２４mg、４２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積；ＥＳＩ）１００％、４２０．２０２２［ＭＨ＋］。
【０１６７】
実施例３０
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
【化６１】
2019055986.tif 000062
６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２５ｂ、３０mg、８０μmol）及び１−（クロロメチル）−２−（メチルスルホニル）−ベンゼン（CAN 168551-51-7；３３mg、１６０μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成し、無色の油状物として単離した（２mg、５．８％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８７．４％、４３０．１９１１［ＭＨ＋］。
【０１６８】
実施例３１
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
【化６２】
2019055986.tif 000063
６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２５ｂ、８０mg、２１３μmol）及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（CAN 57235-84-4；３８mg、２８７μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成し、無色の油状物として単離した（１２mg、１６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３％、３５８．７［ＭＨ＋］。
【０１６９】
実施例３２
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
【化６３】
2019055986.tif 000064
６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２５ｂ、６０mg、１６０μmol）及び３−クロロ−２−（クロロメチル）−ピリジン（CAN 185315-53-1；５１．８mg、３２０μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成し、さらにＴＢＡＦでの脱保護工程の後、無色の油状物として単離した（１３mg、２１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３８７．１７０３［ＭＨ＋］。
【０１７０】
実施例３３
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール
【化６４】
2019055986.tif 000065
６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２５ｂ、１２０mg、３２０μmol）及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール（CAN 949980-56-7；７６mg、４７９μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例９と同様に合成し、さらにＴＢＡＦでの脱保護工程の後、白色の泡状物として単離した（３０mg、２６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７％、３８４．７［ＭＨ＋］。
【０１７１】
実施例３４
｛（Ｒ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール
【化６５】
2019055986.tif 000066
６−tert−ブチル−４−クロロ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２９ｄ、１００mg、２７１μmol）及び（２Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（CAN 68832-13-3、８２．３mg、８１３μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｆと同様に合成し、無色の油状物として単離した（１１０mg、９４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積；ＥＳＩ）９８％、４３４．７［ＭＨ＋］。
【０１７２】
実施例３５
６−tert−ブチル−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化６６】
2019055986.tif 000067
６−tert−ブチル−４−クロロ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２９ｄ、１００mg、２７１μmol）及び（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジン（CAN 84025-81-0、９３．７mg、８１３μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｆと同様に合成し、無色の油状物として単離した（１０６mg、８７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積；ＥＳＩ）９５％、４４８．７［ＭＨ＋］。
【０１７３】
実施例３６
６−tert−ブチル−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ａ）  （１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６７】
2019055986.tif 000068
アセトニトリル（１５０mL）中のＮ−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（CAN 34387-89-8、５．０ｇ、１９．１mmol）、炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６．３mmol）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．６５ｇ、２．８６mmol）の混合物に、３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（CAN 90507-32-7、４．０５ｇ、２２．９mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間、６０℃で一晩撹拌し、続いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、所望の生成物（５．５２ｇ、８１％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積；ＥＳＩ）９９％、２５７．４［Ｍ−Ｃ４Ｈ９ＣＯ２−］。
【０１７４】
ｂ）  Ｎ−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【化６８】
2019055986.tif 000069
エタノール（５０mL）及びＴＨＦ（３０mL）中の（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．５ｇ、１２．６mmol）の溶液に、ヒドラジン（２．０mL、６３．７mmol）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌し、続いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（３．０ｇ、定量）を、さらに精製することなく後続の工程で使用した；ＧＣ−ＭＳ（ＴＩＣピーク面積；ＥＩ）９５％、２２８［Ｍ］。
【０１７５】
ｃ）  （４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−ヒドラジン塩酸塩（１：１）
【化６９】
2019055986.tif 000070
メタノール（２００mL）中のＮ−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３．０ｇ、１３．１mmol）の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４N、４mL）を加えた。混合物を室温で５日間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチルから再結晶化することにより精製して、所望の生成物を約８５％の純度（２．１ｇ、８４％）で白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）１２９．０７６７［ＭＨ＋］。
【０１７６】
ｄ）  ５−アミノ−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化７０】
2019055986.tif 000071
（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−ヒドラジン塩酸塩（１：１）（実施例２６ｃ、０．４９ｇ、２．９７mmol）及び２−（エトキシメチレン）−プロパンジニトリル（CAN 123-06-8、５３３mg、３．２７mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ａと同様に合成して、黄色の固体として単離した（２９８mg、４９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）２０５．５［ＭＨ＋］。
【０１７７】
ｅ）  ５−アミノ−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【化７１】
2019055986.tif 000072
５−アミノ−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例３６ ２、２９８mg、１．４７mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｂと同様に合成して、黄色の固体として単離した（３１０mg、８５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）２２３．２［ＭＨ＋］。
【０１７８】
ｆ）  ５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【化７２】
2019055986.tif 000073
５−アミノ−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（実施例３６ｅ、３６０mg、１．６２mmol）及び塩化ピバロイル（１９９μL、１．６２mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｃと同様に合成して、黄色の油状物として単離した（０．４９ｇ、定量）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０７．４［ＭＨ＋］。
【０１７９】
ｇ）  ６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７３】
2019055986.tif 000074
５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（実施例３６ｆ、１０７mg、０．３５mmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｄと同様に合成して、白色の固体として単離した（８８mg、８７％）；ＭＳ（ＥＳＩ）２８９．５［ＭＨ＋］。
【０１８０】
ｈ）  ６−tert−ブチル−４−クロロ−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化７４】
2019055986.tif 000075
６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例３６ｇ、１３５mg、４６８μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｅと同様に合成して、黄色の油状物として単離して（１４４mg、定量）、この油状物を、さらに特性解析を行わず、次の工程で使用した。
【０１８１】
ｉ）  ６−tert−ブチル−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化７５】
2019055986.tif 000076
６−tert−ブチル−４−クロロ−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３６ｈ、１４４mg、４６８μmol）及び（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジン（CAN 84025-81-0、９３．３mg、８１０μmol）を出発物質として使用して、標記化合物を実施例１ｆと同様に合成して、褐色の油状物として単離した（１２５mg、６９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積；ＥＳＩ）９８．５％、３８６．２３１１［ＭＨ＋］。
【０１８２】
実施例３７
６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ａ）  ４，６−ジクロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化７６】
2019055986.tif 000077
エタノール（７０mL）及びＤＭＳＯ（１０mL）中の５−アミノ−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２５００mg、８．８mmol、実施例２９ｂ）、炭酸ジエチル（１．２５ｇ、１．２８mL、１０．６mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．６９ｇ、１７．６mmol）の懸濁液を１００℃で８日間撹拌した。黄色の懸濁液を０℃に冷却して、濾過した。残留物をｔＢｕＯＭｅで洗浄して、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタンを加えて、標記化合物（２．４ｇ、８４％）を白色の固体として沈殿させて、この固体をさらに精製することなく次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）３１１．５［ＭＨ＋］。
【０１８３】
ｂ）  ４，６−ジクロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化７７】
2019055986.tif 000078
１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオール（５００mg、１．６１mmol）及びＰＯＣｌ３（１２．４ｇ、７．５１mL、８０．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（４３３mg、４６４μL、２．９mmol）の混合物を、撹拌しながら１１０℃まで２時間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン ２５mLに注ぎ、氷水（２×２５mL）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（１×２５mL）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン １／３）により精製して、標記化合物（５０mg、９％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３４７．４［ＭＨ＋］。
【０１８４】
ｃ）  ６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化７８】
2019055986.tif 000079
ジオキサン（２mL）中の４，６−ジクロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０mg、１４４μmol）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３２mg、２２３μmol）及びＤＩＰＥＡ（７４mg、１００μL、５７３μmol）の混合物を、マイクロ波オーブン内で１２０℃まで３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン １／３）により精製した。ＥｔＯＡｃ及びヘプタンから再結晶化して、標記化合物（３５mg、５８％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積；ＥＳＩ）９９％、４１８．０８６５［ＭＨ＋］。
【０１８５】
実施例３８
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化７９】
2019055986.tif 000080
ＴＨＦ（１mL）中の６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４６mg、１１０μmol；実施例３７ｃ）の溶液に、水素化ナトリウム（６．６１mg、１６５μmol）及び２，２−ジメチル−１−プロパノール（４８．５mg、５９．３μL、５５１μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ ２５mLに注ぎ、水（２×２０mL）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１×２５mL）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３５mg、６８％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）４７０．７［ＭＨ＋］。
【０１８６】
実施例３９
薬理試験
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
【０１８７】
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振とうしながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のＫｉは、非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満、より詳しくは１nM〜３μM、及び最も詳しくは１nM〜１００nMの親和性と共にＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
【０１８８】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂＡｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０１８９】
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイド・アゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
【０１９０】
本発明の化合物は、１μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０１μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも２０００倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。
【０１９１】
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【０１９２】
【表１】
2019055986.tif 000081
2019055986.tif 000082
【０１９３】
例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる。
【０１９４】
【表２】
2019055986.tif 000083
【０１９５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液により核をコーティングする。
【０１９６】
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
【０１９７】
【表３】
2019055986.tif 000084
【０１９８】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１９９】
例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる。
【０２００】
【表４】
2019055986.tif 000085
【０２０１】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。
酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な範囲量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月4日(2019.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８０】
2019055986.tif 000092
［式中、
Ａ１は、炭素又は窒素であり；
Ａ２は、炭素又は窒素であり；
Ａ３は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、アルコキシ、置換ピロリジニル又は置換ジヒドロピロリルであり、ここで、置換ピロリジニル及び置換ジヒドロピロリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルフラザニルアルコキシから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピロリジニル及びジヒドロピロリルであり；
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、置換フラザニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ジオキソチエタニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラゾリル又は置換トリアゾリルであり、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル及び置換トリアゾリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及びトリアゾリルであり、そして、置換テトラゾリル及び置換フラザニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから選択される１個の置換基で置換されている、テトラゾリル及びフラザニルであり；
ｎは、１又は２であるが；
但し、Ａ１及びＡ２は共に、同時に炭素ではなく；
ここで「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基であり；
「シクロアルキル」は、単独で、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環であり；そして
「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−の基である］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含む、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝臓の腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２】
Ａ１が、窒素である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ａ２が、窒素である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ａ３が、−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、tert−ブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ２が、置換ピロリジニルであり、ここで、置換ピロリジニルが、ハロゲン及びヒドロキシルから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピロリジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ２が、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ３が、置換フェニル、置換フラザニル、置換ピリジニル、置換テトラゾリル又は置換トリアゾリルであり、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル及び置換トリアゾリルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及びトリアゾリルであり、置換テトラゾリルが、アルキル及びシクロアルキルから選択される１個の置換基で置換されているテトラゾリルであり、そして、置換フラザニルが、アルキルで置換されているフラザニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ３が、トリフルオロメチルフェニル、メチルフラザニル、クロロピリジニル、メチルテトラゾリル、シクロプロピルテトラゾリル、ジメチルトリアゾリル又はメチルトリアゾリルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｎが、１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物が以下から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物：
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−ベンジル−６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−４−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−［６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリジン−４−イル−エタノン；
２−［６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
６−tert−ブチル−４−［（Ｓ）−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；
｛（Ｒ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
６−tert−ブチル−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；及び
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【請求項１３】
化合物が以下から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物：
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール；及び
（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−１−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−オール。
【請求項１４】
加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、虚血−再灌流傷害、肝線維症、腎線維症、心筋梗塞、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2019055986000001.pdf