(57)【要約】【課題】先行技術組成物の欠点を克服した改良されたプルラン組成物の提供。【解決手段】８５〜９０重量％の量のプルラン、１．０〜１．５重量％の量の塩化カリウム、０．１〜０．４重量％の量のカラギナン、０．１〜０．２重量％の量の１種またはそれより多くの表面活性剤、及び１０〜１５重量％の量の水を含んでなるハードカプセルを提供する。
2007536308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管気管支内投与のための調製物であって、少なくともプルラン及び硬化系から構成される容器中に含有される、気管気管支内投与のための粉末調製物又は液体調製物を含んでなる調製物。
【請求項２】
冷水に溶解するための調製物であって、少なくともプルラン及び硬化系から構成される容器中に含有される、冷水に溶解するための液体、半固体又は固体調製物を含んでなる調製物。
【請求項３】
液体、好ましくは水性媒質中に残渣なしに溶解する調製物であって、少なくともプルラン及び硬化系から構成されるカプセルのような容器中に含有される、残渣なしに溶解するための液体、半固体又は固体調製物を含んでなる調製物。
【請求項４】
経口投与のための調製物であって、少なくともプルラン及び硬化系から構成される容器中に含有される、少なくとも１種の悪い味又は臭いの化合物を包含する液体、半固体又は固体調製物を含んでなる調製物。
【請求項５】
請求項２から４に記載の調製物であって、肥料、種子、食品添加物、食物成分、フレーバー付与剤、ビタミン、粉末洗剤、飲料水のための滅菌剤、局所マイクロエマルジョンから選択される調製物。
【請求項６】
前記請求項のいずれか一項に記載の調製物であって、該容器材料の組成がさらに、金属イオン封鎖剤、可塑剤、着色剤、表面活性剤、フレーバー付与剤の群から選択される１種又はそれより多くの追加の剤を含んでなる調製物。
【請求項７】
前記請求項のいずれか一項に記載の調製物であって、該容器がカプセルである調製物。
【請求項８】
請求項７に記載の調製物であって、該容器がハードカプセルであることを特徴とする調製物。
【請求項９】
請求項８に記載の調製物であって、該容器がソフトカプセルであることを特徴とする調製物。
【請求項９】
８５％〜９０重量％の量のプルラン、１．０％〜１．５重量％の量の塩化カリウム、０．１％〜０．４重量％の量のカラギナン、０．１％〜０．２重量％の量の１種またはそれより多くの表面活性剤、及び１０〜１５重量％の量の水を含んでなるハードカプセル。
【請求項１０】
請求項９に記載のハードカプセルであって、８６．３重量％の量のプルラン、１．３２重量％の量の塩化カリウム、０．２７重量％の量のカラギナン、０．１５重量％の量の表面活性剤、及び１２重量％の量の水を含んでなるハードカプセル。
【請求項１１】
請求項９又は１０に記載のハードカプセルであって、該表面活性剤が、糖エステル及び／又はモノラウリン酸ソルビタンから選択されるハードカプセル。
【請求項１２】
請求項９から１１に記載のハードカプセルであって、さらに、０％〜１０重量％の量の着色剤を含有するハードカプセル。
【請求項１３】
請求項９から１２に記載のハードカプセルであって、５〜３７分の間のインビボ溶解時間により特徴付けられるハードカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種子、マイクロチップを包装するための、又は食品、アスピック又はゼリーを包むための、医薬品、獣医学、食品、化粧品、又は他の製品で使用するためのプルラン組成物、好ましくはソフト又はハードカプセルのような調薬前（predosed）製剤のためのフィルムのようなプルラン組成物に関する。さらに、本発明は、気管気管支投与のための調薬前製剤、冷水に溶解することが可能であり、及び／又は後に残渣を残さずに溶解する調薬前製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慣用的ハードカプセルは、浸漬成形法によりゼラチンで作製する。浸漬成形法は、冷却することによる熱ゼラチン溶液の硬化能力に基づいている。医薬カプセルの工業的製造については、そのゲル化、フィルム形成及び表面活性特性のため、ゼラチンが最も好ましい。浸漬成形法によるハードゼラチンカプセルの製造は、そのゲル化及びフィルム形成能力を十分に利用している。典型的な浸漬成形法は、ゼラチンの熱溶液内へ成形ピン（mould pin）を浸漬し、ゼラチン溶液からピンを取りだし、ピン上に付着したゼラチン溶液を冷却により硬化させ、乾燥し、そのように形成されたシェルを剥がしとる工程を含んでなる。浸漬後の、成形ピン上の溶液の硬化は、カプセルシェルの均一な厚さを得るために重要な工程である。
【０００３】
全自動化工業的ハードゼラチンカプセル製造機では、この方法は、成形ピンを熱ゼラチン溶液内へ浸漬し、溶液からピンを取り出し、ピンを下向きから上向きへ回転させ、ピン上に付着したゼラチン溶液（ゲル）を乾燥し、カプセルシェルを剥がし、そして最後に切断し、キャップとボディを予備連結することから成る。浸漬後、浸漬ピン上のゼラチン溶液の即時の硬化が、本方法の鍵となる。さもなければ、ゼラチン溶液が流れ落ちるであろうし、非常に薄い頂部厚を導き、カプセル品質を生み出すことができない。
【０００４】
しかしながら、この様式で製造されたゼラチン製ハード薬用カプセルは、いくつかの問題及び欠点を有している。例えば、ハードゼラチンカプセルで生じている架橋現象は、薬剤の溶解プロフィールにかなりの変化をもたらし得る。カプセルシェル溶解の不完全さ及び引き続いての薬剤放出問題は、多様な試薬、例えば、アルデヒド、特にホルムアルデヒドがゼラチンと共有結合で相互作用する能力を有するという事実に関連している。
【０００５】
さらに、ゼラチンは微生物の攻撃を受けがちであり、そのためゼラチン製カプセルの品質は、時間の経過につれての分解を避けることができない。
【０００６】
ゼラチン以外の材料、特に修飾セルロースでカプセルを製造する試みが行われてきた。うまくいった工業的例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で作製されたカプセルである。
【０００７】
プルランは、例えば、デンプンシロップ上で増殖する特定の酵母により細胞外的に産生されるところの天然の粘着性水溶性多糖である。それは発酵方法を通して産生することが可能である。それは良好なフィルム形成特性及び特に低い酸素透過性、そして５０％ＲＨで約１２％の水分含量を有している。その存在は、１９３８年に最初に報告されている。林原商事（Hayashibara Company）は、１９７６年に商業的製造を開始した。
【０００８】
成形品、食用可能なフィルム及びコーティングにおけるプルランの使用について、多数の特許が存在する。
【０００９】
US 4,623,394 は、含水条件下で、制御された減一体性（desintegrability）を示す成形製品を記載している。成形物の組成は、本質的にプルラン及びヘテロマンナンの組み合わせから成り、ヘテロマンナンの量は、乾燥固形物に基づいて、プルランの１〜１００％である。
【００１０】
JP5-65222-A は、それらの中に封入された容易に酸化される物質を安定化でき、容易な溶解性を示し、そして打ち抜き製造法に耐えることができるソフトカプセルを記載している。ソフトカプセルは、ゼラチン、寒天又はカラギナンのようなカプセルフィルム物質とプルランを混和することにより得られる。
【００１１】
FR 2,147,112 及びGB 1,374,199 に相当するUS-3,784,390-A は、プルランと、アミロース、ポリビニルアルコール及びゼラチンから成る群の少なくとも１種のメンバーとの、特定の混合物は、圧縮成形又は上昇させた温度での押し出し成形により、又はその水性溶液からの水の蒸発により、形状化されて、フィルム又はコーティングのような形状化されたボディを形成することができることを開示している。重要な程度にまでプルランの価値ある特性を保持するため、混合物は、混合物中のプルランの重量に基づいて、アミロースを１２０パーセント、ポリビニルアルコールを１００パーセント及び／又はゼラチンを１５０パーセント、を超えて含有してはならない。
【００１２】
US 4,562,020 は、自己支持グルカンフィルムを製造するための連続方法を開示しており、前記方法は、コロナ処理エンドレス耐熱プラスチックベルトの表面上にグルカン水溶液を流し込み、加熱しながらその上でグルカン溶液を乾燥させ、そして生じた自己支持グルカンフィルムを放出することを含んでなる。適したグルカンは、プルラン又はエルシナンのような繰り返しマルトトリオース単位から本質的に成るものである。
【００１３】
JP-60084215-A2 は、固形剤に対して改良された接着特性を有する固形医薬品のためのフィルムコーティング組成物を開示している。メチルセルロースのようなフィルムコーティング基礎材料にプルランを取り込ませることによりフィルムが得られる。
【００１４】
JP-2000205-A2 は、ソフトカプセルのための香料含有コーティングを開示している。コーティングは、油性香料、及び高ＨＬＢを有する糖エステルのような表面活性剤を含有するプルラン溶液に、多価アルコールを加えることにより得られる。
【００１５】
US 2,949,397 は、ミネラルを満たした紙を作製する方法を記載しており、それは、細かく分割したミネラル注入剤粒子を、マンノ−ガラクタン及びグルコ−ガラクタンから成る群より選択される、置換マンナンの形の植物粘液の水性コロイド状分散液でコーティングする工程を含んでなる。
【００１６】
US 3,871,892 は、適した溶媒及び／又はキャタライザー存在下、プルランと脂肪族又は芳香族脂肪酸又はそれらの誘導体との反応による、プルランエステルの製造を記載している。プルランエステルは、フィルム又はコーティングのような造形ボディを形成させるため、圧縮成形又は上昇させた温度での押し出し成形により、又はそれらの溶媒からの溶媒の蒸発により形づくることが可能であることを開示している。
【００１７】
US 3,873,333 は、プルランエステル及び／又はエーテルを、水又は水及びアセトンの混合物に、溶媒の５パーセント〜４０パーセントの量で、均一に溶解又は分散させることにより製造した、接着剤又はペーストを開示している。
【００１８】
US 3,932,192 は、プルラン及び染料を含有する紙コーティング材料を記載している。
【００１９】
US 4,257,816 は、増粘剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、フィルム形成剤及びゲル形成剤が必要とされる、特に、紙工業のための商業的ガム応用に有用である、アルギン、ＴＫＰ及びグァーガムの新規ブレンド物を開示している。
【００２０】
US 3,997,703 は、プルランを含んでなる少なくとも一つの層、及びオレフィン及び／又はビニール化合物のホモポリマー又はコポリマー、ポリエステル、ポリアミド、セルロース、ポリビニルアルコール、塩酸ゴム、紙、及びアルミニウムホイルから構成される層から成る群より選択される少なくとも一つの層を有する多層成形プラスチックを開示している。
【００２１】
GB 1,533,301 は、プルランへの水溶性ジアルデヒド多糖類の添加による、プルランの水耐性を改良する方法を記載している。
【００２２】
GB 1559 644 はまた、プルラン製品の水耐性を改良する方法を開示している。改良された製品は、（ａ）プルラン又はそれらの水溶性誘導体、及び（ｂ）ポリウロニド又はそれらの水溶性塩、の混合物又は成型組成物を、二価又は多価金属イオンの水溶液及び／又はアルコール溶液と接触させることを含んでなる方法により製造する。
【００２３】
これらの特許において、カプセルが記述され又は特許請求されているが、それらの組成物は、十分な硬化能力を有していないか、または少しも有していない。従って、これらの組成物は、工業的規模でのハードカプセル製造が不可能であり、そして慣用的浸漬成形法により、プルランハードカプセルを製造する試みが記載されていない。
【００２４】
慣用的プルランハードカプセルの別の問題は、それらの乏しい表面滑り性能であり、それは、予備連結（pre-joint）カプセルの高い開口力と高い閉口力を導く。実際、これらは自動高速カプセル充填装置での良好な充填性能のための二つの鍵となるパラメーターである。充填プロセスの間、充填装置は、非常に速い流れでカプセルを開口し、充填しそして再閉口する。高い開口又は閉口力は、非開口、カプセル末端の穴開きなどのような欠陥をもたらし、結果として頻繁な機械停止をもたらし得る。
【００２５】
慣用的カプセルのさらなる問題は、冷水におけるそれらの乏しい溶解特性である。さらなる問題は、慣用的フィルム及びシェルは、溶解すると残渣を残すことであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
それ故、本発明の目的は、先行技術組成物の欠点を克服した改良されたプルラン組成物の提供である。この目的は、フィルム形成組成物、単位投与又は複数回投与のための容器、カプレット、カプセル、水性溶液、浸漬成形法でハードカプセルを製造するための水性溶液の使用、及び水性プルラン溶液からのハードカプセルの製造、従属請求項に従った製品を含んでなるプルランの使用、に従って解決される。
【００２７】
本発明の一つの利点は、プルランフィルム又は容器（例えば、カプセル）が、例えば、ゼラチンカプセルについて上に記載されたような架橋を有しない、改良された化学安定性を提供することである。このことは、より長い貯蔵期間の間に害されない溶解プロフィールのために特に重要である。
【００２８】
本プルラン組成物は、非動物起源であること、及びすべての主たる受容体に適合しているというさらなる利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、例えば、少なくともプルランと硬化系から構成されるカプセルのような容器に含有されている、気管気管支投与のための粉末調製物又は液体調製物を含んでなる、例えば、気管気管支又は鼻腔内投与のための調製物を提供する。これらの調製物は、鼻又は口を通して投与することが可能である。
【００３０】
本発明のさらなる好都合な特色、側面及び詳細は、従属した特許請求の範囲、明細書本文及び図から明らかである。特許請求の範囲は、本発明を一般用語で定義するための最も重要な非制限アプローチとして理解されるべきである。
【００３１】
本発明の一つの目的は、多様な応用について、フィルムの機械的特性を改良及び調節するための、プルランに基づいた組成物を提供することである。
【００３２】
本発明は、プルラン及び硬化系を含んでなるフィルム形成組成物を提供する。
【００３３】
驚いたことに、非常に少量の硬化系、好ましくは、ゲル化剤として働く親水コロイド、最も好ましくは多糖類の添加が、冷却に伴った適切な硬化能力をプルラン溶液に与えて、ハードプルランカプセルの製造を慣用的浸漬成形法でできるようにすることを発見した。プルラン溶液への、好ましくは多糖類に基づいた硬化系の添加は、選択された方法（慣用的浸漬法によるハードプルランカプセルの製造のようなフィルム形成又は浸漬成形）に対して、特異的及び望まれるゲル化特性の適応を可能にする。浸漬成形法によるハードカプセルの製造のためには、浸漬後、成形ピン上に残っているフィルム形成プルラン溶液は、ピンを流れ落ちることから予防されていることが非常に重要である。さもなければ、得られたフィルムは、所望の均一な厚さを有していないであろう。
【００３４】
好ましい態様において、フィルム形成組成物は、好ましくはさらに、少なくとも１種のカチオンを含んでなるカチオン含有塩を含むことができる。場合により、フィルム形成組成物はさらに、少なくとも１種の金属イオン封鎖剤を含んでなることができる。
【００３５】
本発明の一つの側面において、フィルム組成物を、慣用的ハードゼラチンカプセルの製造に普通に使用される、慣用的浸漬成形法によりハードカプセルを製造するために使用する。
【００３６】
本発明の追加の側面において、カプセルの製造のための、本発明のフィルム形成組成物を含んでなる、水性溶液を提供する。硬化系は、溶液を受け取ると浸漬されたピン上で硬化させ、従って、均一なカプセルシェル厚を保証している。硬化系は、好ましくは、前記親水ゲル又は多糖類のようなゲル化剤、及び場合により、塩及び／又は金属イオン封鎖剤から構成される。
【００３７】
本組成物中のカチオン含有塩は、ゲル化剤の硬化能力を増強するために働く。好ましくは、塩は、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋その他のようなカチオンを含んでなり、カラギナンについてはＫ＋、ＮＨ４＋又はＣａ２＋が好ましい。カチオンの量は、水性プルラン溶液中、好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、最も好ましくは０．０１〜１重量％である。フィルム又はカプセル中の、好ましい塩濃度は、１．０〜１．５重量％である。好ましい塩は、塩化カリウムである。
【００３８】
本発明のさらなる側面において、医薬品、獣医学、食品、化粧品又は他の製品における使用のための、食品、アスピック又はゼリーを包むためのフィルムのような、好ましくはソフト又はハードカプセルのような調薬前製剤のための組成物を提供し、ここでプルラン組成物は、水性溶液において十分な硬化能力を有している。
【００３９】
本発明者らは、製剤中への可塑剤の添加が、プルランフィルム柔軟性を劇的に改良できることを発見した。
【００４０】
本発明の特定の側面において、本発明のフィルム形成組成物から製造される、農薬、種子、ハーブ、香辛料のような食料品、飲料、「即席飲料」、染料、肥料、化粧品、医薬品又はフレーバー付与剤のための、単位又は複数回剤形用の容器を提供する。好ましくは、こうした容器は、バッグ、ひねって開ける容器及びカプセル、カプセル、特に医薬カプセルである。
【００４１】
カプセルのカプセル半分対は、好ましくは、本発明のフィルム形成組成物の一つまたはそれより多くの層でシールされている。カプセル半分対は、好ましくは、液体融合法によりシールされる。
【００４２】
さらに、カプセルは、その中に異なった医薬品を含有するため、各々のカプセル内に、二つまたはそれより多くの分離不可能な区画を形成することができる。
【００４３】
これらの種類のカプセルにより、お互いに反応し易くて不適切な生成物を生じるため、錠剤又は従来の技術のカプセル中で組み合わせることが不可能であった、二つまたはそれより多くの医薬品の組み合わせを可能にする。
【００４４】
本発明により、飲み込まれるべきサブユニットへ分割することが可能であるカプセル剤形を提供することが可能である。
【００４５】
加えて、本発明により、二つまたはそれより多くの異なった医薬品で充填されるべきカプセルを提供することが可能である。
【００４６】
本発明のカプセルは、好ましくは、低い温度で、好ましくは室温で、充填された物を放出することができる。
【００４７】
本発明のさらなる側面において、本発明のフィルム形成組成物で被包されたカプレットを提供する。
【００４８】
ゼラチン又はＨＰＭＣと比較し、プルランの利点は、以下のように記載することができる：
・非動物起源
・非化学修飾、完全に天然
・発酵方法制御による高い製品品質一貫性
・フィルムのより高い均一性及び透明度
・非常に低い酸素透過性。そのカプセルは、魚及び植物油のような酸素感受性製品の充填に特に有用である。
【００４９】
・比較的低い水含量、ゼラチンより低い
・低い毒性
・架橋なし
・貯蔵の間の機械的及び溶解特性のような種々の特性の高い安定性
・冷水に溶解
・残渣を残さずに溶解
・より良好な臭い及び味マスキング特性
・改良された微生物学的品質
・プルラン表面と他の化合物間のより低い接着力。
【００５０】
プルラン溶液への、好ましくは多糖類に基づいた硬化系の添加は、慣用的浸漬法によるハードプルランカプセルの製造のための、特異的及び所望のゲル化特性の適応を可能にする。こうしたカプセル製造のためには、浸漬後、成形ピン上に残っているフィルム形成プルラン溶液がピンを流れ落ちることから妨げられていることが非常に重要である。さもなければ、得られたフィルムは、所望の均一な厚さを有しないであろう。
【００５１】
従って、本発明は、ハードプルランカプセルを、慣用的ハードゼラチンカプセルの製造のために使用されるものと同一の装置を用い、同一範囲のプロセス条件下で製造できることを可能にする。さらに、本発明の組成物から製造されるカプセルは、同一の寸法仕様を有し、現行の充填機械の使用を可能にし、充填法のための特別なそして新たな装置を必要としない。
【００５２】
本発明の好ましい態様において、浸漬水性溶液中のプルランの濃度は、１０〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは１５〜４０重量％、そして最も好ましくは１０〜４０重量％の範囲である。
【００５３】
多様な分子量のプルランが使用可能であるが、上記の濃度で及び浸漬温度（４０〜７０℃）で、１００ｃｐｓ〜２０００ｃｐｓの粘度を有するプルランが好ましい。
【００５４】
脱塩なしのプルラン（日本の食品用）は使用可能であるが、脱塩プルラン（日本の医薬品賦形剤用）が、その改良された機械特性のために好ましい。
【００５５】
驚いたことに、好ましくは親水コロイド、最も好ましくは多糖類から成る、非常に少量の硬化系の添加が、プルラン溶液に適切な硬化能力を与え、その結果として、慣用的プロセス条件下、ハードゼラチンカプセルの浸漬成形法により、ハードプルランカプセルを製造できることが発見された。
【００５６】
それ故、本発明の目的は、医薬品、獣医学、食品、化粧品又は他の製品における使用のための、食品、アスピック又はゼリーを包むためのフィルムのような、好ましくは、ソフト又はハードカプセルのような調薬前製剤の容器のための、プルランに基づいた組成物の提供であり、ここでプルラン組成物は、水性溶液において十分な硬化能力を有している。
【００５７】
本発明の一つの目的は、多様な応用について、フィルムの機械的特性を改良及び調整するための、プルランに基づいた組成物を提供することである。
【００５８】
プルランを他の水溶性ポリマー又は多糖類と混合することにより、フィルム機械特性をさらに改良することが可能であることが見出されている。好ましい例は、ペクチン、アルギン酸、ポリビニルアルコール及び高分子量ポリエチレングリコールである。
【００５９】
本発明の別の目的は、方法目的のための、プルラン溶液の適切な硬化能力の達成である。
【００６０】
プルラン溶液への、好ましくは多糖類に基づいた硬化系の添加は、選択された方法（慣用的浸漬法による、ハードプルランカプセルの製造のようなフィルム形成又は浸漬成形）に対して、特異的な及び望まれるゲル化特性の適応を可能にする。浸漬成形法によるハードカプセルの製造のためには、浸漬後、成形ピン上に残っているフィルム形成プルラン溶液は、ピンを流れ落ちることから予防されていることが非常に重要である。さもなければ、得られたフィルムは、所望の均一な厚さを有していないであろう。
【００６１】
本発明の好ましい態様において、硬化系は、親水コロイド又は親水コロイドの混合物を含んでなる。
【００６２】
本発明のための相乗的特性を生み出すのに適した親水コロイド又はそれらの混合物は、天然の海草、天然の種子ガム、天然の植物浸出液、天然の果実抽出液、生合成ガム、ゼラチン、生合成加工デンプン又はセルロース系材料を含んでなる群より選択することができ、好ましいのは多糖類である。
【００６３】
本発明の好ましい態様において、多糖類は、アルギン酸塩、寒天ガム、グァーガム、イナゴマメガム（カロブ）、カラギナン、タラガム、アラビアガム、ガティガム、カーヤ  グランジフォリアガム、トラガントガム、カラヤガム、ペクチン、アラビアン（アラバン）、キサンタン、ジェラン、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン、及び他の細胞外多糖類、を含んでなる群より選択される。好ましいのは、細胞外多糖類である。
【００６４】
本発明における使用に好ましい細胞外多糖類は、キサンタン、アセタン、ジェラン、ウェラン、ラムザン、ファーセレラン、スクシノグリカン、スクレログリカン、シゾフィラン、タマリンドガム、カードラン及びデキストラン、を含んでなる群より選択される。
【００６５】
本発明のさらに好ましい態様において、硬化系の親水コロイドは、カッパ−カラギナン又はジェランガム、又はキサンタンとイナゴマメガム又はキサンタンとコンニャクマンナンのような組み合わせである。
【００６６】
上に記載した硬化系の中で、カッパ−カラギナンとカチオン、及びジェランガムとカチオンのシステムが特に好ましい。これらは低濃度で高いゲル強度を生み出し、そして、プルランとの良好な適合性を有している。
【００６７】
硬化剤の量は、本発明の水性プルラン溶液中、好ましくは０．０１〜５重量％、及び特に好ましくは０．０３〜１．０重量％である。
【００６８】
フィルム又はカプセル中の、硬化剤の好ましい濃度は、０．１〜０．４重量％である。好ましい硬化剤はカラギナンである。
【００６９】
硬化系は、親水コロイド又は親水コロイドの混合物から成り、そして追加のカチオン及び／又は金属イオン封鎖剤を含むことができる。
【００７０】
カチオンは、好ましくは、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋から選択され、特にカラギナンにおいては、Ｋ＋、ＮＨ４＋又はＣａ２＋が好ましい。カチオンの量は、水性プルラン溶液中、好ましくは５重量％未満、より好ましくは０．０１〜３重量％未満、そして特に好ましくは０．０１〜１重量％である。フィルム又はカプセル中の、好ましい塩濃度は、１．０〜１．５重量％である。好ましい塩は、塩化カリウムである。
【００７１】
本発明の好ましい態様において、フィルム形成組成物はさらに、１種またはそれより多くの金属イオン封鎖剤を含んでなる。
【００７２】
本発明のさらに好ましい態様において、金属イオン封鎖剤は、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸、又はそれらの塩、メタンリン酸塩、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン又はベータシクロデキストリン、及びそれらの組み合わせ、を含んでなる群より選択される。特に好ましいのは、エチレンジアミン四酢酸又はその塩、又はクエン酸又はその塩である。好ましくは、金属イオン封鎖剤の量は、水性プルラン溶液中、０．０８重量％又はより少ない％の範囲である。フィルム又はカプセル中の、金属イオン封鎖剤の好ましい濃度は、３．０重量％またはより少なく、より好ましくは、１．０重量％又はより少ない。
【００７３】
本発明の別の好ましい態様において、イオン封鎖剤の量は、水性浸漬溶液の、好ましくは３重量％未満、特別には０．０１〜１重量％である。
【００７４】
本発明のプルラン組成物は、さらに好ましい態様において、追加として、薬学的に又は食品的に許容できる着色剤を、フィルムの重量に基づいて０％〜１０％の範囲で含んでなることができる。着色剤は、アゾ−、キノフタロン−、トリフェニルメタン−、キサンテン−又はインジゴイド染料、鉄酸化物又は水酸化物、二酸化チタン又は天然染料又はそれらの混合物を含んでなる群より選択することができる。例は、パテントブルーＶ、アシッドブリリアントグリーンＢＳ、赤２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマランス、Ｄ＋Ｃ赤３３、Ｄ＋Ｃ赤２２、Ｄ＋Ｃ赤２６、Ｄ＋Ｃ赤２８、Ｄ＋Ｃ黄１０、黄２Ｇ、ＦＤ＋Ｃ黄５、ＦＤ＋Ｃ黄６、ＦＤ＋Ｃ赤３、ＦＤ＋Ｃ赤４０、ＦＤ＋Ｃ青１、ＦＤ＋Ｃ青２、ＦＤ＋Ｃ緑３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、黒酸化鉄、ベンガラ、黄酸化鉄、二酸化チタン、リボフラビン、カロチン、アントシアニン、ウコン、コチニール抽出物、クロロフィリン、カンタキサンチン、カラメル、又はベタニンである。
【００７５】
本発明のプルラン組成物は、さらに好ましい態様において、追加として、少なくとも１種の薬学的に又は食品的に許容できる可塑剤又はフレーバー付与剤を含むことができる。
【００７６】
製剤中への可塑剤の添加は、プルランフィルム柔軟性を劇的に改良できることが発見されている。可塑剤又は可塑剤の混合物は、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、スクロース、コーンシロップ、フルクトース、スルホコハク酸ジオクチル−ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、１，２−プロピレングリコール、グリセリンのモノ−、ジ−又はトリアセテート、又は天然ガムから選択される。好ましいものは、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸エステル及びそれらの組み合わせである。可塑剤の量は、最終応用に依存する。ハードカプセルのようなハードフィルム製剤には、可塑剤は０〜２０％、好ましくは１０〜２０％含有されている。より高い含量（２０〜４０％）は、ソフトカプセルのようなソフトフィルム製剤に好適である。
【００７７】
本発明のプルラン組成物は、さらに好ましい態様において、追加として、少なくとも１種の薬学的に又は食品的に許容できるフレーバー付与剤を含んでなることができる。これらは、フィルムの重量に基づいて０％〜１０％の範囲であることができる。適したフレーバー付与剤には、天然香料、天然果実香料、人工香料、人工果実香料、香料増強剤又はそれらの混合物が含まれる。天然香料、人工調味料又はそれらの混合物には、限定されるわけではないが、ミント（ペパーミント又はスペアミントのような）、メントール、シナモン、バニラ、人工バニラ、チョコレート、人工チョコレート又はバブルガムが含まれる。天然果実香料、人工果実香料又はそれらの混合物には、限定されるわけではないが、サクランボ、ブドウ、オレンジ、イチゴ又はレモンが含まれる。香料増強剤には、限定されるわけではないが、クエン酸が含まれる。以下のフレーバー付与剤又は増強剤は、ただ例示的に示されている、アスパルテーム、自己分解酵母、コーンシロップ、グアニル酸二ナトリウム、イノシン酸二ナトリウム、エチルバニリン、マンニトール、グルタミン酸一ナトリウム、グルタミン酸カリウム、サッカリン、塩化ナトリウム、ソルビトール、スクロース、バニラ、キシリトール。
【００７８】
フレーバー付与剤は、製剤に口に合う芳香を提供するのに有効な量で、製剤中の副成分として、一般的に提供する。
【００７９】
本発明のさらに別の好ましい態様において、カプセルのようなプルラン容器は、例えば、腸特性を提供するため、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリル酸ゼラチン、フタル酸ヒプロメロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシアルキルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの混合物のような、適したコーティング剤で被覆することができる。
【００８０】
本発明の好ましい態様において、フィルム形成組成物はさらに、１種またはそれより多くの表面活性剤を含んでなる。
【００８１】
組成物中の表面活性剤は、カプセルが慣用的自動化高速カプセル充填装置でうまく働くような様式で、カプセル表面特性を改良する。
【００８２】
驚くべきことに、薬学的又は食品的品質の選択された表面活性剤を、少量添加すると、プルラン表面滑り性能を劇的に改良でき、充填装置に必要とされる範囲のカプセル開口及び閉口力を得ることを発見した。
【００８３】
それ故、本発明は、プルラン、硬化系及び表面活性剤、及びカプセルを製造するための前記フィルム形成組成物の水性溶液を含む、改良された表面特性を有するハードプルランカプセルのための組成物を提供する。
【００８４】
これらの好ましい水性溶液を用いると、ハードゼラチンカプセルのような慣用的浸漬成形法により、良好な充填性能を有するハードプルランカプセルを製造することが可能である。
【００８５】
未修飾プルランカプセルフィルムのさらに認知されている欠点は、手で触られた場合の接着性又は粘着性である。プルランの急速な再吸湿特性は、３０秒又はそれ以上、手の中にカプセルフィルムを保持した場合、認知される粘着性を生じさせる。
【００８６】
さらなる欠点は、フィルムは舌、尾栓（口上部）、喉又は食道に接着するであろうので、慣用的ゼラチンフィルムカプセルと比較して好ましくなく、カプセルフィルムを飲み込む場合に明らかである。
【００８７】
患者の応諾は、慣用的ハードゼラチンカプセルの主たる利点であり、いくつかの市場研究により支持されており、それは、カプセル経口剤形についての患者の優先度における重要な因子として「飲み易さ」を引用している。
【００８８】
この認知されているプルランカプセルフィルムの未修飾欠点を解決するため、驚いたことに、プルランカプセルフィルム中の表面活性剤含有量は、カプセルの取り扱い又は飲み込みのための、許容できる一時的撥水表面を提供することが見出された。
【００８９】
さらに、表面活性剤は、７５〜５００ｐｐｍ、より好ましくは０．５〜１００ｐｐｍ、最も好ましくは０．５〜５ｐｐｍの範囲で、粉末又は油状物として、外側に適用されることができる。
【００９０】
組成物中のプルランは、ハードカプセル作製の基礎材料である。表面活性剤を含んでなる水性溶液中のその好ましい濃度は、１０〜４０％である。
【００９１】
表面活性剤と共に使用するための好ましいゲル化剤は、溶液中で０．０５〜３％の濃度のカッパ−カラギナン及び／又はジェランである。
【００９２】
組成物中の表面活性剤は、カプセル表面滑り性能、従って充填装置におけるカプセル充填性能を改良することを目的としている。表面活性剤は、カチオン性、アニオン性、非イオン性又は両性であることができ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＳＳ）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド（臭化トリメチルテトラデシルアンモニウム）、脂肪酸糖エステル、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、ソルビタンエステル又はレシチンのような薬学的及び食品的品質のものから好ましくは選択される。プルランに基づいたその量は、好ましくは０．０１％〜３％である。
【００９３】
粉末調製物が、ゼラチンカプセル又はブリスター包装のような、慣用的な種々の容器に含有されて保存されたると、又はそれが投与デバイス中に装入されると、粉末が容器と接触し、そのため医薬品の微細な粒子が容器表面に吸着されて付着されるようになることが見出された。医薬品を気道内へ投与する場合、容器の内部表面に吸着され付着された微細粒子は、容器中に残存するであろう。容器から及び吸入器から粉末を空にすることについて、再現性がないことが、配合者の懸念である。本発明の好適な態様において、少なくともプルラン及び硬化系から構成されるカプセルのような容器に含有されている、気管気管支投与のための、例えば、粉末調製物又は液体鼻腔内調製物を含んでなる、気管気管支投与のための調製物を提供する。容器壁への、含有化合物のより低い粉末保持に加え、容器壁は高い静的電荷を示さない。
【００９４】
本発明に従った別の好適な態様において、少なくともプルラン及び硬化系から構成されるカプセルのような容器に含有されている、冷水で溶解するための液体、半固体又は固体調製物を含んでなる、冷水で溶解するための調製物を提供する。調製物は、肥料、種子、ベーキングパウダーのような食品添加物及び／又は成分、フレーバー付与剤、粉末洗剤、インスタント飲料、飲料、香辛料その他から選択することが可能である。
【００９５】
本発明の別の態様は、少なくともプルラン及び硬化系から構成されるカプセルのような容器に含有されている、残渣を残さずに溶解するための液体、半固体又は固体調製物を含んでなる、液体、好ましくは水性媒質中に何の残渣を残さずに溶解するための調製物を提供する。調製物は、粉末洗剤、飲料水のための滅菌剤、適用前に、水に戻されるべき局所マイクロエマルジョンから選択することが可能である。
【００９６】
本発明に従った組成物は、例えば、種子、マイクロチップ、染料、塗料の包装を提供するために使用することが可能である。
【００９７】
本発明に従った別の好適な態様において、少なくともプルラン及び硬化系から構成されるカプセルのような容器に含有されている、少なくとも１種の味の悪い化合物を含んでいる液体、半固体又は固体調製物を含んでなる、経口投与のための調製物を提供する。本発明に従った容器は、味マスキング特性を提供することが見出された。
【００９８】
以下の実施例及び試験（限定ではない）は、プルランカプセル製造及び特性を実証している。さらに、実施例は、ハードカプセル作製、表面滑り改良、及びカプセル充填改良を実証している。
【実施例】
【００９９】
実施例１：
１．０ｋｇのプルラン（ＰＩ−２０、日本の医薬品賦形剤グレード）粉末を、１０ｇのカッパ−カラギナンと混合する。室温で攪拌しながら、４．０ｋｇの脱イオン水に、２０ｇの酢酸カリウム（溶液中、０．２重量％）を加え、続いて上記混合物（溶液中、２０％のプルラン及び０．２％のカラギナン）を添加した。粉末添加及び攪拌速度は、溶解されるのに長時間がかかる塊の形成を避けるため、非常に速くなければならない。カラギナン及びプルランを完全に溶解させるため、攪拌しながら、溶液を７０℃まで加熱する。成分を直接７０℃で溶解させるのは可能であるが、プルランが塊になる傾向がより強い。
【０１００】
このように調製されたプルラン溶液を、低速の攪拌下で消泡し、次ぎに慣用的ハードゼラチンカプセル製造装置のパイロット機械の浸漬皿内へ注いだ。浸漬プルラン溶液を５０℃に維持しながら、慣用的ハードゼラチンカプセルと同一の寸法仕様の慣用的方法に従って、サイズ０の自然透明ハードプルランカプセルを製造した。
【０１０１】
実施例２：
１．０ｋｇのプルラン（ＰＩ−２０）粉末を、６ｇのジェランと混合した。室温で攪拌しながら、４．０ｋｇの脱イオン水に、２０ｇの酢酸カリウム（溶液中、０．２重量％）及び２ｇのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（溶液中、０．０４重量％）を加え、続いて上記混合物（溶液中、２０％のプルラン及び０．１２％のジェラン）を添加した。ジェラン及びプルランを完全に溶解させるため、攪拌しながら溶液を７５℃まで加熱する。
【０１０２】
このように調製されたプルラン溶液を、低速の攪拌下で消泡し、次ぎに慣用的ハードゼラチンカプセル製造装置のパイロット機械の浸漬皿内へ注いだ。浸漬プルラン溶液を５０℃に維持しながら、慣用的ハードゼラチンカプセルと同一の寸法仕様の慣用的方法に従って、サイズ０の自然透明ハードプルランカプセルを製造した。
【０１０３】
崩壊試験結果：
【０１０４】
【表１】
2007536308.tif 000003
【０１０５】
３７℃での、アセトアミノフェンの脱イオン水溶液を充填したカプセルの、溶解試験結果（USP XXIII 溶解）は、図１に示されている。
【０１０６】
実施例３：プルランフィルム滑り改良
室温で、４００ｇの脱ミネラル水に、攪拌しながら０．０５ｇのＳＬＳ（５００ｐｐｍ／プルラン）、１ｇのカッパー−カラギナン（０．２％）、１．２５ｇの酢酸カリウム（０．２５％）及び１００ｇのプルラン（２０％）を分散した。完全な溶解化のために混合物を攪拌しながら７０℃まで加熱し、次ぎに消泡のために攪拌を減速する。溶液は次ぎに、部屋条件下で乾燥後、約１００μｍ厚のプルランフィルムを形成するように、４ｍｍ厚のガラスプレート上で型をとるために使用した。
【０１０７】
プルランフィルム滑り性能は、ゼラチン生産者により普通に使用されている方法である、傾斜方式での試験により評価する。本方法は、フィルムで被覆したガラスプレートが、面を合わせたフィルム被覆した別のプレート上で滑りを引き起こす、ガラスプレートの最も小さな傾角を決定する。従って、滑り角度がより小さいほど、フィルム滑り性能はより良好である。
【０１０８】
表２に列挙した表面活性剤含量で、上記実施例を繰り返す。
【０１０９】
表２に、異なった表面活性剤及び量についての滑り性能を集めた。
【０１１０】
【表２】
2007536308.tif 000004
【０１１１】
実施例４：プルランカプセル製造及び性能
室温で、１４２リットルの脱ミネラル水に、攪拌しながら２０ｇの加水分解脱油レシチン（５００ｐｐｍ／プルラン）、３６３ｇのカッパー−カラギナン（０．２％）及び４０ｋｇのプルラン（２２％）を分散した。完全な溶解化のために混合物を攪拌しながら７０℃まで加熱した。少量の水に前もって溶解した４５５ｇの酢酸カリウムを溶液に加えた。
【０１１２】
白色不透明カプセルを製造するため、高速シアリングにより、８００ｇのＴｉＯ２、３リットルの熱水及び３リットルの上で調製したプルラン溶液からスラリーを作製した。消泡後、溶液を最後に６０℃で安定化させた。
【０１１３】
第二の同一の調製物を作製した。二つの調製物を、慣用的ハードゼラチンカプセル製造機へ送り込むために使用し、白色不透明ハードプルランカプセルを、ハードゼラチンカプセルと類似の方法で製造した。
【０１１４】
対照として、製剤に表面活性剤を含まない、透明なプルランハードカプセルを、上記と同一の方法で製造した。
【０１１５】
表面活性剤の添加によるハードプルランカプセルの改良が、表３に集められたデータにより例示されており、充填装置ＫＧＦ４００での充填試験により確認した。
【０１１６】
【表３】
2007536308.tif 000005
【０１１７】
好ましいのは、８５〜９０重量％の量のプルラン、１．０〜１．５重量％の量の塩化カリウム、０．１〜０．４重量％の量のカラギナン、０．１〜０．２重量％の量の１種またはそれより多くの表面活性剤、及び１０〜１５重量％の量の水を含んでなるハードカプセルである。
【０１１８】
特に好ましいのは、８６．３重量％の量のプルラン、１．３２重量％の量の塩化カリウム、０．２７重量％の量のカラギナン、０．１５重量％の量の表面活性剤、及び１２重量％の量の水を含んでなるハードカプセルであり、表面活性剤は糖エステル及び／又はモノラウリン酸ソルビタンから選択される。
【０１１９】
驚くべきことに、好ましい組成物に従ったハードカプセルが、改良された崩壊挙動を有することが発見された。
【０１２０】
プルランから作製された二片カプセルの、食道通過及びインビボ崩壊時間を、ガンマシンチグラフィーを使用して決定した。
【０１２１】
好ましい組成物に従ったプルランカプセルを、慣用的浸漬成形法を使用して製造した。カプセルに、１１１Ｉｎ標識Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ(登録商標)ＩＲＰ−６９樹脂を含有するプラセボ製剤を充填した。８人の絶食健康ボランティアにおいて、カプセルの食道通過及びインビボ崩壊特性をモニターするため、ガンマシンチグラフィーを使用した。
【０１２２】
【表４】
2007536308.tif 000006
【０１２３】
カプセル（サイズ２）を、慣用的浸漬成形法を使用して製造した。
【０１２４】
【表５】
2007536308.tif 000007
【０１２５】
カプセル製剤は、慣用的標識法を使用することによる、充填材料内への１１１Ｉｎ標識Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ−６９樹脂の混和により放射標識した。
【０１２６】
研究計画
プルラン及びゼラチンカプセルの腸動作を評価するため、８人の対象の群において、単一用量研究を実施した。食道通過及びカプセル崩壊特性を評価するため、連続的シンチグラフイメージングを使用した。８人の対象の群に絶食投与を行った。
【０１２７】
プルランについて得られた結果を、サイズ１ゼラチンカプセルについて得られた従来の値と比較した。
【０１２８】
シンチグラフ評価は、カプセルの食道通過時間は、５秒の平均値で、１．３〜１０．８秒の範囲であることを示した。初期のカプセル崩壊は、胃で迅速に起こり、平均して投与後９分以内であった（範囲ｘ〜ｙ）。完全なカプセル崩壊が、平均して投与後３４分で続いて起こり、但し１人のボランティアでは胃で起こった。
【０１２９】
絶食状態での、プルランカプセルの食道通過及びインビボ崩壊特性は、好都合なことに、ゼラチンで得られた従来の値に匹敵した。それ故、非ゼラチンカプセルが必要とされる場合、多糖プルランに基づいた二片ユニットは、ゼラチンの代替的選択として考慮することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】
2007536308.tif 000008
【図２】
2007536308.tif 000009
【図３】
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【国際調査報告】
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