(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品の原薬として、良好な物性を有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルジハイドロゲンフォスフェート（以下、化合物１と称す）の結晶の提供。【解決手段】粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．９°に回折ピークを有し、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（ｐｐｍ）１５．８、５６．４、１２７．８、１５７．４および１６８．６にピークを有する、化合物１の水和物の結晶。該結晶の製造方法は、アルコール系溶媒、水およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒から晶析する工程を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートまたはその水和物の結晶。
【請求項２】
４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの水和物の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．９°に回折ピークを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（ｐｐｍ）１５．８、５６．４、１２７．８、１５７．４および１６８．６にピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの水和物の結晶。
【請求項５】
アルコール系溶媒、水およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒から晶析する工程を含む、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートまたはその水和物の結晶の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項８】
腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌である、請求項７に記載の抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート（以下、化合物１と称す）の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１に記載された化合物１は、Ｗｎｔシグナル伝達経路のうち、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）を阻害することにより、ＴＣＰ４／β−カテニン転写経路を阻害する化合物であり、種々の癌（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌）、血管形成術に関連する再狭窄、血管形成異常、多発性嚢胞腎、結節硬化症、アルツハイマー病、神経変性疾患（例えば、緑内障、黄斑変性、パーキンソン病、アルツハイマー病）及び線維症（例えば、特発性肺線維症）の治療に有用な化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００９／１４８１９２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一般的に、医薬品として利用可能な化合物については、その結晶の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与える。
【０００５】
したがって、本発明の課題は、医薬品の原薬として利用することが期待される、化合物１の結晶を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、化合物１について、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、化合物１の結晶を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［１４］を提供する。
［１］４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートまたはその水和物の結晶。
［２］４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの水和物の結晶。
［３］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．９°に回折ピークを有する、［２］に記載の結晶。
［３Ａ］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．９°および１８．０°に回折ピークを有する、［２］に記載の結晶。
［３Ｂ］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．９°、１８．０°および２３．２°に回折ピークを有する、［２］に記載の結晶。
［３Ｃ］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）３．２°、１５．９°、１８．０°、２３．２°および２４．８°に回折ピークを有する、［２］に記載の結晶。
［３Ｄ］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）３．２°、８．２°、１１．０°、１４．３°、１５．９°、１８．０°、１９．３°、２３．２°、２４．８°および２８．５°に回折ピークを有する、［２］に記載の結晶。
［４］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（ｐｐｍ）１５．８、５６．４、１２７．８、１５７．４および１６８．６にピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの水和物の結晶。
［５］アルコール系溶媒、水およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒から晶析する工程を含む、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートまたはその水和物の結晶の製造方法。
［６］［１］〜［３Ｄ］のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
［７］［１］〜［３Ｄ］のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
［８］腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌である、［７］に記載の抗腫瘍剤。
［９］［１］〜［３Ｄ］のいずれか一項に記載の結晶の薬理学的有効量を患者に投与して、腫瘍を予防又は治療する方法。
［１０］腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌である、［９］に記載の方法。
［１１］腫瘍の予防又は治療に使用される、［１］〜［３Ｄ］のいずれか一項に記載の結晶。
［１２］腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌である、［１１］に記載の結晶。
［１３］抗腫瘍剤の製造のための［１］〜［３Ｄ］のいずれか一項に記載の結晶の使用。
［１４］腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌である、［１３］に記載の結晶の使用。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により提供される、化合物１の結晶は、医薬品の原薬として、良好な物性を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１で得られた結晶Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図２】実施例２で得られた結晶Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図３】実施例３で得られた結晶Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図４】実施例４で得られた結晶Ｄの粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図５】比較例１で得られた化合物１のアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図６】実施例１で得られた結晶Ａの吸湿性を示すグラフである。横軸は相対湿度（ＲＨ）、縦軸は質量の変化（％）を示す。
【図７】実施例１で得られた結晶Ａの熱時安定性を示すグラフである。
【図８】実施例１で得られた結晶Ａの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において、好ましい結晶としては、粉末Ｘ線回折において、
回折角度（２θ±０．２°）１５．９°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの水和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１５．９°および１８．０°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの水和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１５．９°、１８．０°および２３．２°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの水和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）３．２°、１５．９°、１８．０°、２３．２°および２４．８°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの水和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）３．２°、８．２°、１１．０°、１４．３°、１５．９°、１８．０°、１９．３°、２３．２°、２４．８°および２８．５°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの水和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１０．３°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのメタノール和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１０．３°および１０．８°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのメタノール和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１０．３°、１０．８°および２２．９°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのメタノール和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１０．３°、１０．８°、１４．４°および２２．９°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのメタノール和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１０．３°、１０．８°、１４．４°、２２．９°および２３．３°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのメタノール和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）７．９°、１０．３°、１０．８°、１３．１°、１４．４°、２０．９°、２２．９°、２３．３°、２４．７°および２６．５°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのメタノール和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）８．３°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの無水物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）８．３°および１８．６°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの無水物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）８．３°、１３．０°および１８．６°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの無水物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）８．３°、１３．０°、１５．８°および１８．６°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの無水物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）８．３°、１２．７°、１３．０°、１５．８°および１８．６°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの無水物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）８．３°、１２．７°、１３．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１８．６°、１９．６°、２３．８°および２４．９°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの無水物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１８．４°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１５．９°および１８．４°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１５．９°、１８．４°および２５．５°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１５．９°、１８．４°、２０．９°および２５．５°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１５．９°、１８．４°、２０．９°、２４．８°および２５．５°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１５．９°、１７．２°、１８．４°、２０．９°、２１．９°、２４．２°、２４．６°、２４．８°、２５．５°および２８．５°に回折ピークを有する、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶などを挙げることができる。
【００１１】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１２】
したがって、本明細書において、例えば、「回折角度（２θ±０．２°）１５．９°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１５．７°〜１６．１°に回折ピークを有する」ということを意味し、その他の回折角度の場合も同様である。
【００１３】
化合物１またはその溶媒和物の結晶の製造方法
化合物１またはその溶媒和物の結晶は、化合物１またはその塩を溶媒中で加熱溶解し、撹拌下冷却して晶析することにより、製造することができる。溶媒和物としては、例えば、水和物、メタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。化合物１の溶媒和物は、好ましくは、水和物である。
【００１４】
化合物１またはその溶媒和物の結晶としては、例えば、後述する結晶Ａ〜Ｄが挙げられる。化合物１またはその溶媒和物の結晶は、溶媒の種類等の晶析条件により、得られる結晶が異なる。当業者は、後述する結晶の製造方法を参考にして、所望の結晶を適宜製造することができる。
【００１５】
晶析に使用する化合物１またはその塩は、どのような形態であってもよく、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物でもよい。
【００１６】
晶析に使用する溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒；ジクロロメタンまたは水を挙げることができる。また、これらの溶媒は単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。
【００１７】
溶媒の使用量は、化合物１またはその塩が加熱により溶解する量、または、化合物１またはその塩に溶媒を加えることにより生じる懸濁液が撹拌可能となる量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
【００１８】
上記の方法により得られた結晶は単一の結晶形となる。この結晶形は安定であって、容易に他の結晶形や非晶質に転移することがなく、良好な物性を有しており、製剤化にも適している。
【００１９】
晶析において、種結晶（所望の化合物１の結晶など）を加えても、加えなくてもよい。種結晶を加える温度は、特に限定されないが、好ましくは０℃〜６０℃である。
【００２０】
化合物１またはその塩を加熱して溶解する場合の温度は、溶媒に応じて化合物１が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは晶析に使用する溶媒が還流を開始する温度から５０℃の範囲であり、より好ましくは５５℃〜６５℃である。
【００２１】
晶析時の冷却は、急冷すると態様の異なる結晶（多形）を含むものを与えうるので、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは５℃〜４０℃／時間の速度での冷却であり、より好ましくは５℃〜２５℃／時間の速度での冷却である。
【００２２】
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量または品質等の所望の目的にあわせて適宜選択することができるが、好ましくは−２５℃〜３０℃である。
【００２３】
晶析した結晶を通常のろ過操作で分離し、必要に応じてろ別した結晶を溶媒で洗浄し、さらにこれを乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒には、晶析に使用する溶媒と同様のものを使用できる。洗浄に使用する溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられる。
【００２４】
ろ過操作で分離した結晶は、適宜、大気下若しくは窒素気流下に放置することにより、または加熱によって乾燥することができる。
【００２５】
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。
【００２６】
上記結晶は、上記した化合物１の製造方法において、化合物１を合成後に引き続き、化合物１またはその溶媒和物の結晶の製造方法を採用することにより製造することもできる。
【００２７】
まず、化合物１の非晶質について説明する。化合物１は、特許文献１に記載の方法にしたがって合成することにより、製造することができる。また、オーブンを用いて結晶Ｂを５０℃で１晩加熱すると、非晶質へと変化する。
【００２８】
次に、結晶Ａ〜Ｄについて、以下に説明する。
【００２９】
結晶Ａは、化合物１の水和物の結晶であり、その融点は１６４℃である。結晶Ａは、水、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、または、５０質量％の水を含有する水溶液から再懸濁又は晶析を行うことによって製造することができる。かかる結晶がより好ましい態様である。
【００３０】
結晶Ｂは、化合物１のメタノール和物の結晶であり、その融点は１３６℃である。結晶Ｂは、メタノール又はメタノールを含有する溶媒から再懸濁又は晶析を行うことによって製造することができる。
【００３１】
結晶Ｃは、化合物１の無水物の結晶であり、その融点は１７２℃である。結晶Ｃは、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等の溶媒から再懸濁又は晶析を行うことによって製造することができる。
【００３２】
結晶Ｄは、化合物１のジメチルスルホキシド和物の結晶である。結晶Ｄは、ＤＭＳＯから再懸濁又は晶析を行うことによって製造することができる。
【００３３】
化合物１またはその溶媒和物の結晶は、常法により製剤化が可能である。製剤化の際の剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）が挙げられる。
【００３４】
経口用固形製剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）を製造する場合には、化合物１またはその溶媒和物の結晶に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等の添加剤を添加し、常法により経口用固形製剤を製造することができる。また、経口用固形製剤を製造する場合には、必要に応じて、コーティングを施してもよい。
【００３５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を挙げられる。また、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等を挙げられる。使用できる添加剤は、これらに限定される訳ではない。
【００３６】
これらの経口用固形製剤は、通常、０．００１〜９９．５質量％、好ましくは０．０１〜９０質量％等の化合物１の結晶を含むことができる。
【００３７】
注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）を製造する場合には、化合物１の結晶に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤等を添加し、常法により注射剤を製造することができる。また、注射剤は、凍結乾燥して用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。
【００３８】
ｐＨ調整剤および緩衝剤としては、例えば、有機酸もしくは無機酸および／またはその塩等を使用することができる。また、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を使用することができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を使用することができる。抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を使用することができ、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を使用することができ、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を使用することができる。ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤は、もちろんこれらに限定される訳ではない。
【００３９】
これらの注射剤は、通常、注射剤の全質量に対して、０．０００００１〜９９．５質量％、好ましくは０．００００１〜９０質量％等の化合物１の結晶を含むことができる。
【００４０】
外用剤を製造する場合には、化合物１の結晶に、基剤原料を添加し、必要に応じて、例えば、保存剤、安定剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、外用剤を製造することができる。
【００４１】
使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
【００４２】
これらの外用剤は、通常０．０００００１〜９９．５質量％、好ましくは０．００００１〜９０質量％等の化合物１の結晶を含むことができる。
【００４３】
化合物１またはその溶媒和物の結晶の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
【実施例】
【００４４】
以下、比較例および実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの比較例および実施例に限定される訳ではない。なお、「室温」とは、１〜３０℃の範囲の温度とする。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。分裂パターンの略号は以下のとおりである。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット、ｂｒｄ：ブロードダブレット。
【００４６】
比較例１
化合物１の非晶質の調製
特許文献１に記載の製造方法にしたがって、化合物１を固体として得た。
1H-NMR (600MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 1.15 (d, J=6 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.12 (d, J=18 Hz, 1H), 3.35 (d, J=7 Hz, 2H), 3.48 (d, J=18 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.32 (d, J=15 Hz, 1H), 4.40 (d, J=15 Hz, 1H), 5.33 (d, J=16 Hz, 1H), 5.41 (d, J=16 Hz, 1H), 5.44 (d, J=7 Hz, 1H), 5.64 (d, J=10 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=9, 1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7 Hz, 2H), 7.34 (t, J=8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 7.60 (brd, J=6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8, 7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=4, 2 Hz, 1H).
【００４７】
実施例１
化合物１の水和物の結晶（結晶Ａ）の調製
比較例１で得られた化合物１（１４９．７２ｍｇ）にエタノール／水混合溶液（体積比１：１）を４．０ｍＬ加えて加熱撹拌したところ、約９３℃で完全溶解した。その後ゆっくりと室温まで自然冷却し、固体の析出を確認した。析出物をグラスフィルターでろ取し、ヘプタンで洗浄後、６０℃で通風乾燥することにより、標題結晶（１１１．３５ｍｇ）を白色固体として得た。
【００４８】
実施例２
化合物１のメタノール和物の結晶（結晶Ｂ）の調製
結晶Ａ（１００ｍｇ）をメタノール（１０００ｍＬ）に溶解させ、室温にて１晩撹拌した後、減圧下４５℃にて加熱して溶媒を留去し、標題結晶を得た。
【００４９】
実施例３
化合物１の無水物の結晶（結晶Ｃ）の調製
結晶Ａ（１００ｍｇ）をエタノール（１０００ｍＬ）に溶解させ、室温にて１晩撹拌した後、沈殿した固体をろ取し、４５℃で１２時間乾燥させ、標題結晶を得た。
【００５０】
実施例４
化合物１のジメチルスルホキシド和物の結晶（結晶Ｄ）の調製
結晶Ｂ（２０００ｍｇ）にＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、５０℃にて１晩撹拌した。溶液の温度を室温になるまで冷却し、沈殿した固体をろ取し、標題結晶を得た。
【００５１】
試験例１：粉末Ｘ線回折の測定
実施例１〜４で得られた各結晶を粉末Ｘ線装置の試料台に置き、以下の条件で測定した。
（測定条件）
装置：Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ  ＩＩ  Ｄｅｓｋｔｏｐ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ
使用Ｘ線：Ｃｕ  Ｋα線
検出器：シンチレーションカウンター
管電圧：３０ｋＶ
管電流：１５ｍＡ
Ｋβフィルタ：ニッケルフィルタ
発散スリット：１．２５°
散乱スリット：１．２５°
受光スリット：０．３ｍｍ
ソーラースリット：５°（発散角度）
スキャン速度：５°／分
サンプリング間隔：０．０２°
スキャン範囲：３°〜３６°
サンプルホルダー：アルミニウムホルダー
【００５２】
実施例１で得られた結晶Ａの粉末Ｘ線結晶回折を測定すると、図１及び表１に示すような回折パターンが得られた。
【００５３】
【表１】
2019194196.tif 000002
【００５４】
実施例２で得られた結晶Ｂの粉末Ｘ線結晶回折を測定すると、図２及び表２に示すような回折パターンが得られた。
【表２】
2019194196.tif 000003
【００５５】
実施例３で得られた結晶Ｃの粉末Ｘ線結晶回折を測定すると、図３及び表３に示すような回折パターンが得られた。
【表３】
2019194196.tif 000004
【００５６】
実施例４で得られた結晶Ｄの粉末Ｘ線結晶回折を測定すると、図４及び表４に示すような回折パターンが得られた。
【表４】
2019194196.tif 000005
【００５７】
また、同様に比較例１で得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンを図５に示す。図５より、比較例１で得られた固体は非晶質であることを確認した。
【００５８】
試験例２：吸湿性評価
動的水分吸着測定装置により、実施例１で得られた結晶Ａの吸湿性を評価した。装置の試料装着部位を２５℃に保温し、相対湿度（ＲＨ）を５〜９５％ＲＨの範囲で段階的に設定した。湿度については、０％ＲＨの乾燥窒素及び１００％ＲＨの加湿窒素の相対流量を変えることで調節した。試料重量は２分間隔ごとにミクロ天秤で確認され、５分間の重量変動幅が０．０１％を下回った時点で順次湿度を変更した。結果を図６に示す。
【００５９】
図６に示すように、実施例１で得られた結晶は、相対湿度３５〜７５％ＲＨの範囲において、吸湿性が低く、重量変化は最大でも約２．５％であった。
【００６０】
試験例３：熱時安定性の評価
Ｘ線回折−示差走査熱量同時測定装置（Ｘ線−ＤＳＣ）を用いて、実施例１で得られた結晶Ａを加熱した場合に、結晶形が変化するか否かを観察した。結果を図７に示す。
【００６１】
図７右のグラフは、実施例１で得られた結晶Ａを４０℃から１００℃まで１℃／分の速度で加熱した場合の熱挙動を表すグラフであり、図７左のスペクトルは、加熱に伴う結晶Ａの粉末Ｘ線結晶回折パターンの経時変化を示す。図７右の熱挙動では、４３℃〜４８℃において結晶Ａの水和水の脱離を示唆する吸熱ピークが見られるが、その時の回折パターンに変化は見られなかった。また、温度が９０℃付近になると、結晶Ａの重量が低下し、粉末Ｘ線回折パターンが明確に変化した。結晶Ａが熱的に安定である。
【００６２】
試験例４：固体安定性の評価
実施例１または比較例１で得られた固体を以下の３種類の保存条件下にて３か月間保存した場合において、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって波長２２６ｎｍの吸光度を測定することにより、結晶に含まれる不純物含量を１か月ごとに測定した。
（保存条件）
（１）−２０℃
（２）４０℃／７５％ＲＨ
（３）６０℃
【００６３】
得られたクロマトグラムのピークの面積から、上記固体中に含まれるピークのうち、化合物１を示すピーク以外の各ピークの面積の合計を、得られた全てのピークの面積の合計で除した値を不純物含量（％）とし、表５に示した。３か月後の不純物含量を比較すると、４０℃かつ７５％ＲＨの条件で保存した場合、−２０℃の条件で保存した場合と比較して、比較例１のアモルファスでは不純物含量が約４％増加したのに対し、実施例１の結晶では約１．６％増加であった。また、６０℃の条件で保存した場合においても、−２０℃の条件で保存した場合と比較して、比較例１では１．１％以上増加したのに対し、実施例１では０．５％以下であった。したがって、実施例１の結晶は比較例１のアモルファスよりも、高温条件及び高湿条件において安定であり、医薬品の原薬として好ましい物性を有していた。
【００６４】
【表５】
2019194196.tif 000006
【００６５】
試験例５：１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定
実施例１の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、以下の条件で測定した。
使用装置：Ａｖａｎｃｅ４００ＭＨｚ（ＢＲＵＫＥＲ社製）７ｍｍ−ＣＰＭＡＳプローブ（ＢＲＵＫＥＲ社製）
測定核：１３Ｃ（共鳴周波数：１００．６２４８４２５ＭＨｚ）
測定温度：室温（２２℃）
パルスモード：ＣＰＴＯＳＳ測定
回転数：５０００Ｈｚ
パルス繰り返し時間：３秒
コンタクトタイム：１ミリ秒
積算回数：２０４８回
基準物質：グリシン（外部基準：１７６．０３ｐｐｍ）
【００６６】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製７ｍｍ−ＣＰＭＡＳプローブを装着したＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ社製）を用いて、炭素核（共鳴周波数１００．６ＭＨｚ）のＣＰＴＯＳＳ法（スピニングサイドバンド消去法）により測定した。約３００ｍｇの固体試料を内封した試料管を５ｋＨｚで回転させ、コンタクトタイム１ミリ秒、パルス待ち時間３秒、積算回数２０４８回、室温（２２℃）で測定された。化学シフトは、グリシンのカルボニル炭素を１７６．０３ｐｐｍとする外部基準法で補正された。
【００６７】
実施例１で得られた結晶Ａの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図８に示す。図８において、結晶Ａの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、化学シフト（ｐｐｍ）１５．８、５６．４、１２７．８、１５７．４および１６８．６にピークを有することを確認した。
【図１】
2019194196.tif 000007
【図２】
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【図３】
2019194196.tif 000009
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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