(57)【要約】  本発明は活性作用物調合物の制御された放出を提供するために形作られた投薬形態物に対向する。本発明による投薬形態物は、活性作用物調合物を含有するレザーバーおよびレザーバー内に少なくとも一部分配置される機関を包含する。本発明の投薬形態物に包含される機関が、本発明の投薬形態物の製作中でも製作後でもレザーバーから分離する可能性を低下させるために、本発明による投薬形態物に包含される機関は、レザーバーの内面に結合される。また本発明は制御された放出投薬形態物を製造する方法を含む。
2007506519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性作用物調合物を含有するレザーバーおよび
レザーバー内に部分的に配置され、かつレザーバーによって完全には封入されていない機関、を含んでなる、活性作用物調合物の制御された放出を提供するように配置された投薬形態物であって、
作用環境への投薬形態物の投与後、制御された速度において活性作用物調合物をレザーバー内から排出するように配置されている投薬形態物。
【請求項２】
機関がレザーバーの内面に結合されている、請求項１の投薬形態物。
【請求項３】
機関が接着結合を介してレザーバーに結合されている、請求項２の投薬形態物。
【請求項４】
接着結合が、レザーバーの内面、機関の外面、またはレザーバーの内面と機関の外面の両方に適用される接着材料を用いて形成されている、請求項３の投薬形態物。
【請求項５】
機関が溶剤結合を介してレザーバーに結合されている、請求項２の投薬形態物。
【請求項６】
溶剤結合が、レザーバーの内面、機関の外面、またはレザーバーの内面または機関の外面の両方への溶剤の適用によって形成されている、請求項５の投薬形態物。
【請求項７】
機関がヒートシール結合を介してレザーバーの内面に結合されている、請求項２の投薬形態物。
【請求項８】
ヒートシール結合が、タック（ｔａｃｋ）もしくはスポット接着、レーザー接着、ホットホイール（ｈｏｔ  ｗｈｅｅｌ）技術、または熱促進クリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）もしくはクランピング（ｃｌａｍｐｉｎｇ）技術から選ばれる技術を用いて形成されている、請求項５の投薬形態物。
【請求項９】
機関が浸透性機関を含む、請求項１の投薬形態物。
【請求項１０】
浸透性機関が膨張性浸透性組成物を含有する、請求項９の投薬形態物。
【請求項１１】
浸透性機関が、レザーバーから浸透性機関中への活性作用物調合物の移動を制限するバリヤー層または外側コーティングを含有する、請求項１０の投薬形態物。
【請求項１２】
レザーバーが水透過性材料を含有する、請求項１の投薬形態物。
【請求項１３】
レザーバーが、水に実質的に不透過性である材料を含有する、請求項１の投薬形態物。
【請求項１４】
活性作用物調合物を含有するレザーバー、
レザーバー内に形成された開口部内に部分的に配置され、かつレザーバーによって完全には封入されていない浸透性機関、
速度制御膜、および
活性作用物調合物を通して送達することができる出口オリフィス、
を含んでなる投薬形態物。
【請求項１５】
機関を受け入れるためにサイズおよび形を定められる開口部を有するレザーバーを提供し、
機関を提供し、
機関がレザーバー内に部分的に配置され、かつレザーバーによって完全には封入されていないように、レザーバーの開口部内に機関を配置し、そして
レザーバーに機関を結合すること、
を含んでなる、活性作用物調合物の制御された放出を提供する投薬形態物の製造方法。
【請求項１６】
レザーバーへの機関の結合が、機関がレザーバーの開口部内に配置されていながら、レザーバーに機関を結合することを含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
レザーバーへの機関の結合が、機関が開口部内に配置された後にレザーバーに機関を結合することを含む、請求項１５の方法。
【請求項１８】
レザーバー中に活性作用物調合物を充填することをさらに含む、請求項１５の方法。
【請求項１９】
出口オリフィスが活性作用物調合物の送達を可能にするためにレザーバーに包含されるかまたは形成されるように、投薬形態物を形作ることをさらに含む、請求項１５の方法。
【請求項２０】
接着剤を用いてレザーバーに機関を結合することをさらに含む、請求項１５の方法。
【請求項２１】
接着剤を用いるレザーバーへの機関の結合が、機関をレザーバーの開口部内に配置する前にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に接着剤を適用することを含む、請求項２０の方法。
【請求項２２】
接着剤を用いるレザーバーへの機関の結合が、機関をレザーバーの開口部内に配置すると同時にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に接着剤を適用することを含む、請求項２０の方法。
【請求項２３】
溶剤を用いてレザーバーに機関を結合することをさらに含む、請求項１６の方法。
【請求項２４】
レザーバーへの機関の結合が、機関をレザーバーの開口部内に配置する前にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に溶剤を適用することを含む、請求項２３の方法。
【請求項２５】
レザーバーへの機関の結合が、機関をレザーバーの開口部内に配置する段階と同時にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に溶剤を適用することを含む、請求項２３の方法。
【請求項２６】
ヒートシール工程を用いてレザーバーに機関を結合することをさらに含む、請求項１５の方法。
【請求項２７】
ヒートシール工程が、タックもしくはスポット接着、レーザー接着、ホットホイール技術、または熱促進クリンピングもしくはクランピング技術から選ばれる、請求項２６の方法。
【請求項２８】
機関の提供が速度制御膜を含有する浸透性機関を提供することを含む、請求項１６の方法。
【請求項２９】
速度制御膜が、レザーバーによって封入されていない浸透性機関の少なくとも一部分を覆って形成されているかまたは配置されている、請求項２８の方法。
【請求項３０】
制御膜が浸透性機関とレザーバーの両露出部分を覆って形成されているかまたは配置されている、請求項２８の方法。
【請求項３１】
浸透性機関がバリヤー層をさらに含有する、請求項２８の方法。
【請求項３２】
機関がレザーバーの開口部内に配置された後にバリヤー層が活性作用物調合物に面するように、機関がレザーバー内に配置される前に浸透性機関の方向を決定すること、
をさらに含んでなる、請求項３１の方法。
【請求項３３】
バリヤー層が活性作用物調合物による透過に抵抗性であるバリヤー層を含む、請求項３１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液状活性作用物調合物を包含する、種々の活性作用物調合物の制御された放出を提供することができる投薬形態物に関する。より具体的には、本発明は、レザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）およびレザーバーに結合された機関（ｅｎｇｉｎｅ）を包含する活性作用物調合物が制御された放出をするように配置された投薬形態物であって、機関が、投薬形態物の投与後にレザーバー内から活性作用物調合物を排出するように調合されているかまたは配置されている投薬形態物に関する。
【背景技術】
【０００２】
液状活性作用物調合物の制御された放出を提供する投薬形態物は当該技術分野において既知である。例えば、各々の内容が引用によって本明細書に完全に組み入れられる特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１（未公開）は、所望の期間にわたって制御された速度において液状活性作用物調合物を送達することが可能な投薬形態物を提供するために適当な種々の異なる投薬形態物の設計および活性作用物調合物を開示している。活性作用物の制御された送達の恩典は当該技術分野において十分認識されており、そして液状活性作用物調合物の制御された送達を達成する投薬形態物は、慣用の固形または打錠調合物からの投与に十分に適していない活性作用物に対して制御された送達の利益をもたらす。
【０００３】
本明細書に引用される参考文献によって評価できるように、液状活性作用物調合物の制御された放出を提供する投薬形態物は、種々の異なる硬質もしくは軟質カプセル材により形成されるレザーバーを使用して、浸透的に作動され、かつ生成されてもよい。さらに、制御された放出液状活性作用物投薬形態物が浸透的に作動される場合、そのような投薬形態物に包含される浸透性機関は、レザーバーの外面においてコーティングされてもよく、あるいは浸透性機関がレザーバーによって封入されていてもよい。さらになお、特許文献１２および特許文献１３（それぞれ、「’００２出願」および「’７７４出願」）において教示されるように、浸透性機関はレザーバーによって部分的にのみ封入されていてもよい。レザーバー内に配置されるがレザーバー形成材料によって部分的にのみ封入されている機関を包含する制御された放出の液状活性作用物投薬形態物は、現時点では有利であると考えられる。特に、レザーバーによって部分的にのみ封入されている機関を包含する投薬形態物は、特に投薬形態物中に包含される機関が浸透性機関である場合は、改善された構造的安定性を示し、そして時間を通じて放出速度機能を比較的有効に保持すると考えられる。
【０００４】
レザーバーによって部分的にのみ被包化された機関を包含する制御された放出投薬形態物によって提供される利益にもかかわらず、’００２出願および’７７４出願の教示にしたがって設計された投薬形態物は製造上の挑戦を提示する。例えば、そのような投薬形態物に包含される機関は、投薬形態物を完成させるために求められる１回以上のコーティング段階の前にレザーバー内に配置される。しかしながら、機関は摩擦適合を介してその場所に維持されているので、製造工程の間に圧力がレザーバーに作用するか、またはレザーバーと機関が他の機械的応力にかけられるにつれて、機関はレザーバーから移動または分離されるかもしれない。生産物バッチは典型的には自動生産工程中に種々の機械的応力にかけられ、そしてバッチサイズは比較的大きく、これらは各バッチに包含される投薬形態物の数および集合（ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ）重量によって各投薬形態物に対して作用する応力を拡大することもあるので、機関の分離または移動は商業的生産規模では特に問題になるかもしれない。さらにまた、液状活性作用物調合物は機関の設置前にレザーバー内に
充填され得るので、その後の製造段階の間にレザーバーからの機関の分離は、そのことが欠陥投薬形態物の製造をもたらすだけでなく、活性作用物の損失および全工程バッチの汚染をまたもたらすので特に望ましくない。
【０００５】
したがって、’００２出願および’７７４出願において教示されるような投薬形態物によって達成される利益を与えるが、より良好に商業規模の製造に適する制御された放出活性作用物調合物投薬形態物を提供することは、当該技術分野における改良になり得る。具体的には、活性作用物調合物を含有するレザーバーによって部分的にのみ封入されているが、投薬形態物が製造される際レザーバー内の適当な位置に、より有効に保持するよう設計された機関を包含する制御された放出液状活性作用物投薬形態物を提供することは、当該技術分野における改良になり得る。理想的には、そのような投薬形態物の設計は放出速度機能を損なわず、かつ種々の異なる制御された速度において広範な活性作用物調合物の送達を可能にするであろう。
【特許文献１】米国特許第５，２４５，３５７号
【特許文献２】米国特許第６，１７４，５４７号
【特許文献３】米国特許第５，８３０，５０２号
【特許文献４】米国特許第５，６１４，５７８号
【特許文献５】米国特許公開ＵＳ２００３−０１９８６１９Ａ１
【特許文献６】米国特許公開ＵＳ２００３−０２３２０７８Ａ１
【特許文献７】米国特許公開ＵＳ２００２−００７１８６３Ａ１
【特許文献８】ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３４２８５
【特許文献９】ＰＣＴ公開ＷＯ０４／００２４４８
【特許文献１０】ＰＣＴ公開ＷＯ０１／４１７４２
【特許文献１１】ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１
【特許文献１２】米国特許出願第６０／４９２，００２号（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）
【特許文献１３】米国特許出願第６０／３９２，７７４号（ＷＯ０４／００２４４８）
【発明の開示】
【０００６】
１つの態様では、本発明は活性作用物調合物の制御された放出を提供するように配置された投薬形態物に関する。本発明による投薬形態物は、活性作用物調合物を含有するレザーバーおよび少なくともレザーバー内に部分的に配置される機関を包含する。本発明の投薬形態物に包含されるレザーバーの開口部（ｏｐｅｎｉｎｇ）および機関は、機関が開口部内に受け入れられ、そして機関の少なくとも一部分がレザーバー中に伸びるように配置できるようにサイズおよび形が決められる。さらにまた、機関およびレザーバーは、機関がレザーバーの開口部内に配置される時に、浸透性機関がレザーバーによって完全には封入されないように配置される。本発明の投薬形態物は、作用環境への投薬形態物の投与後、制御された速度において活性作用物調合物をレザーバー内から排出するために作動する投薬形態物を提供する方式で設計され、かつ配置される。
【０００７】
本発明の投薬形態物に包含される機関が、本発明の投薬形態物の製作中でも製作後でもレザーバーから分離する可能性を低下させるために、本発明による投薬形態物に包含される機関は、レザーバーの内面に結合される。レザーバーの内面への本発明の投薬形態物の機関の結合は、機関がレザーバーから分離する頻度を低下させるように働くことのみならず、また、使用される工程によって、機関とレザーバー間に形成される結合は、レザーバー中に包含される活性作用物調合物が機関の周囲を通過してレザーバーから漏れる可能性を低下させるように働くシールを提供してもよい。
【０００８】
種々の異なる材料および方法がレザーバーの内面に機関を結合するために使用されても
よい。本発明の投薬形態物の１つの実施態様では、機関はレザーバーの内面、機関の外面、またはレザーバーの内面と機関の外面の両方に適用された接着材料を用いて結合される。その他の実施態様では、機関がレザーバーの内面、機関の外面、またはレザーバーの内面と機関の外面の両方への溶剤の適用によってレザーバーに結合される。そのような実施態様では、溶剤は、溶剤が乾燥するにつれてレザーバーと機関の間の結合が形成されるように、レザーバー形成材料および機関に包含される材料を可溶化させるために働く。なおその他の実施態様では、機関はヒートシール技術、例えば、タック（ｔａｃｋ）もしくはスポット接着、レーザー接着、ホットホイール（ｈｏｔ  ｗｈｅｅｌ）技術、または熱促進クリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）もしくはクランピング（ｃｌａｍｐｉｎｇ）技術を用いてレザーバーの内面に結合される。
【０００９】
本発明の投薬形態物に包含される機関は、レザーバーに結合することができ、そして単独でまたは投薬形態物の他の成分と共同で機能して、制御された速度においてレザーバー内からの活性作用物調合物の排出を惹起することができるすべての調合物、デバイスまたはシステムであってもよい。例えば、本発明の投薬形態物に包含される機関は、浸透性機関または他の膨張性調合物、デバイスまたはシステムであってもよい。本発明の投薬形態物に包含される機関が浸透性機関である場合、機関は膨張性浸透性組成物を包含し、そしてさらに、浸透性機関中への活性作用物調合物の移動を制限するように設計されたバリヤー層または外側コーティングを包含してもよい。
【００１０】
１つの実施態様では、本発明の投薬形態物は、活性作用物調合物を含有するレザーバー、レザーバー内に形成された開口部内に配置される浸透性機関、速度制御膜（ａ  ｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）および活性作用物調合物がそこを通して送達できる出口オリフィスを包含する。速度制御膜は、作用環境への投薬形態物の投与の際に、水が制御された速度において速度制御膜を通過し、浸透性機関中に移り、これが順に浸透性機関の制御された膨張をもたらすように、配置され、かつ調合される。浸透性機関が膨張するにつれて、それはレザーバー中に伸び、そして水が速度制御膜を通過して浸透性機関中に移る速度に比例する速度においてレザーバー内から出口オリフィスを通して活性作用物調合物を排出する。
【００１１】
本発明の投薬形態物に包含されるレザーバーは、本発明による制御された放出投薬形態物における使用のために適当なすべての材料から形成されてもよく、そしてレザーバーを形成するために使用される材料は、例えば、活性作用物の所望の作用環境または組成物が変わるにつれて変わってもよい。１つの実施態様では、レザーバーは水に透過性である材料から形成される。その他の実施態様では、レザーバーは水に実質的に不透過性である材料から形成される。各実施態様では、レザーバーは所望の性能特性を提供する材料の単層から形成されてもよく、あるいはまた、本発明の投薬形態物に包含されるレザーバーは１種以上の異なる材料の多重層を用いて形成されてもよい。
【００１２】
その他の態様では、本発明は活性作用物調合物の制御された放出を提供する投薬形態物を製造する方法に向けられる。各実施態様では、本発明の方法は、機関を受け入れるためにサイズおよび形を定められる開口部を有するレザーバーを提供し、機関を提供し、レザーバーの開口部内に機関を配置し、そしてレザーバーに機関を結合することを含む。レザーバーに機関を結合する段階は、所望のように、機関がレザーバーの開口部内に配置されながら、または機関が開口部内に配置された後に行われてもよい。また本発明の方法は、レザーバー中に活性作用物調合物を充填し、そして出口オリフィスが活性作用物調合物の送達を可能にするようレザーバーに包含されるかまたは形成されるように、本発明の投薬形態物を形作ることを含む。活性作用物は好ましくは機関がレザーバー内に配置され、そしてレザーバーに結合される前に充填されるけれども、本発明の投薬形態物における活性作用物調合物の充填は、また機関およびレザーバーが作用可能に会合された後に行われてもよい。
【００１３】
１つの実施態様では、本発明の方法は接着剤を用いてレザーバーに機関を結合することを含む。そのような実施態様では、結合の段階は、機関をレザーバーの開口部内に配置する前にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に接着剤を適用することを含んでもよい。あるいはまた、接着剤を適用するために使用される方法に応じて、結合の段階は、レザーバーの開口部内に機関を配置する段階と同時にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に接着剤を適用することを含んでもよい。
【００１４】
その他の実施態様では、本発明の方法は、溶剤を用いてレザーバーに機関を結合することを含む。そのような実施態様では、結合の段階は、レザーバーの開口部内に機関を配置する前にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に溶剤を適用することを含んでもよい。あるいはまた、溶剤を適用するために使用される方法に応じて、結合の段階は、レザーバーの開口部内に機関を配置する段階と同時にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に溶剤を適用することを含んでもよい。
【００１５】
レザーバーに機関を結合する段階が接着剤または溶剤の適用を含む場合、またレザーバーへの機関の結合は、機関がレザーバーの開口部内に配置された後に行われてもよい。そのような実施態様では、溶剤または接着剤は、レザーバーの内面と機関の外面の間に形成される隙間の空間中に、受動的メカニズム、例えば毛細管作用をとおしてでも、または強制的導入、例えば大気圧以上に加圧された環境における溶剤または接着剤の注入もしくは適用によって導入されてもよい。
【００１６】
その他の実施態様では、本発明の方法はヒートシール工程を用いてレザーバーに機関を結合することを含む。ヒートシール工程が使用される場合、機関、レザーバー、または機関とレザーバーの両方に包含される材料がレザーバーへの機関の結合を改変させるように、熱が機関、レザーバー、または両方に適用される。熱はすべての適当な工程またはメカニズムを用いて、例えば、タックもしくはスポット接着、レーザー接着、ホットホイール技術、または熱促進クリンピングもしくはクランピング技術によって適用されてもよい。
【００１７】
本発明の方法のなおその他の実施態様では、機関を提供する段階は浸透性機関を提供することを含む。本発明の方法において提供される機関が浸透性機関である場合、本発明の方法はまた速度制御膜を提供することを含む。典型的には、速度制御膜を提供する段階は、レザーバーによって封入されていない浸透性機関の少なくとも一部分を覆って速度制御膜を形成するかまたは配置することを含む。あるいは、レザーバーを形成するために使用される材料の種類に応じて、また速度制御膜を提供する段階は、浸透性機関とレザーバーの両露出部分を覆って速度制御膜を形成するかまたは配置することを含んでもよい。
【００１８】
さらに、本発明による方法において提供される機関が浸透性機関である場合、機関は、バリヤー層を包含するか、または活性作用物調合物による透過に抵抗性である浸透性機関であってもよい。提供される機関がバリヤー層を包含する浸透性機関である場合、また本発明の方法は、機関がレザーバーの開口部内に配置された後にバリヤー層が活性作用物調合物に面するように、レザーバー内に機関が配置される前にそれの方向を決定することを含む。レザーバー内にバリヤー層を包含する浸透性機関の適当な方向決定は、機関と投薬形態物の作用を確実にするために必要である。
【発明の詳細な記述】
【００１９】
１つの態様では、本発明は投薬形態物に向けられる。本発明の投薬形態物１０の種々の異なる実施態様が図１〜図６において具体的に説明される。本発明による投薬形態物１０は、活性作用物調合物４０を含有するために適当な機関２０およびレザーバー３０を包含
する。レザーバー３０および機関２０は、投薬形態物１０が機能するにつれて、機関２０が所望の速度においてレザーバー３０内から活性作用物調合物４０を排出するために作動するように関連づけられる。特に、本発明の投薬形態物のレザーバー３０は開口部３４を包含し、そしてレザーバー３０の開口部３４および機関２０は、開口部３４をとおしてレザーバー３０内への機関２０の少なくとも部分的な挿入ならびにレザーバー３０の内面３６への機関２０の外面２２の結合を許すようにサイズおよび形を決められる。本明細書で使用されるように、用語「結合」、「結合される」および「に結合された」は、単に摩擦適合によってレザーバー内に維持される機関に比較して、レザーバーから機関を移動するかまたは機関を分離するのに要求される力を増強する方式で、レザーバーに接着、付着、添付、固定、またはその他の結合により会合される機関を指す。
【００２０】
本発明の投薬形態物１０は、投薬形態物１０から送達することができるすべての所望の活性作用物調合物４０により提供されてもよい。本明細書に使用されるように、表現「活性作用物」は、意図される被験者または環境に利益を与えるために送達できるすべての薬物、治療化合物または組成物を包含する。表現「活性作用物調合物」は、活性作用物を含有し、そして投薬形態物が所望の使用環境において作動する際に本発明の投薬形態物から放出できる調合物を示すために本明細書では使用される。本発明の投薬形態物１０での使用に適当な活性作用物調合物４０は、好ましくは、液状調合物であり、そして生の液状活性作用物または溶液、懸濁液、スラリー、乳濁液、自己乳化組成物、リポソーム組成物、または活性作用物が存在している他の流動性調合物であってもよい。活性作用物調合物４０はまた、所望の作用環境への投薬形態物１０の投与前には固形であってもまた流動性でなくてもよい。しかしながら、本発明の投薬形態物に包含される活性作用物調合物４０が投与前に固形調合物である場合は、調合物は投与後に流動性になる。固形活性作用物調合物は、例えば、作用環境の比較的高い温度または活性作用物調合物中への水の取り込みによって、投与後に流動性になってもよい。
【００２１】
結合剤、抗酸化剤、製薬学的に許容できる担体、浸透増進剤または類似のものが、活性作用物調合物４０において活性作用物に付属させてもよい。さらに、活性作用物調合物４０は、界面活性剤または界面活性剤の混合物を包含してもよい。引用によって完全に本明細書に組み入れられる、米国特許第５，２４５，３５７号、同第６，１７４，５４７号、同第５，８３０，５０２号および同第５，６１４，５７８号；米国特許公開ＵＳ２００３−０１９８６１９、ＵＳ２００３−０２３２０７８、ＵＳ２００２−００７１８６３；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／００２４４８、ＷＯ９５／３４２８５、および特許出願ＵＳ６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）は、本発明の投薬形態物１０における使用に適当な活性作用物調合物を生成するために使用されてもよい代表的な薬物、担体および他の構成成分を詳述している。
【００２２】
本発明の投薬形態物１０に包含されるレザーバー３０は、所望量の活性作用物調合物４０含有するように形成され、そして機関２０を収容するために所望のように形成されてもよい。例えば、レザーバー３０は、レザーバー３０内から活性作用物調合物を排出するために作動する機関２０に適応させるようサイズおよび形を決定される開口部３４を含む第１の末端３２を有して形成することができる。さらにまた、本発明の投薬形態物１０のレザーバー３０は一般に楕円形で形成されてもよいが、本発明による投薬形態物１０は、特定の投薬形態物または活性作用物の送達適用に適合させるために所望のようにサイズおよび形を決められるレザーバー３０を包含するよう製造されてもよい。
【００２３】
それは種々の形およびサイズにおいて形成され、そして機関２０を受け入れるために設計された開口部３４を包含するけれども、本発明の投薬形態物１０に包含されるレザーバー３０は、機関２０を完全には封入または内包されない。引用によって完全に本明細書に組み入れられている米国特許出願第６０／４９２，００２号（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）および同第６０／３９２，７７４号（ＷＯ０４／００２４４８）に記述されるように、機関２０を完全には封入されていないレザーバー３０を包含する制御された放出活性作用物投薬形態物の設計は、製造にとってより容易であり、改良された構造的安定性を発揮し、そして、より良好に放出速度機能を保持する投薬形態物をもたらすことができる。さらにまた、機関２０を完全には封入されていないレザーバー３０を包含する制御された放出活性作用物投薬形態物の設計は、広範な材料から作成されるレザーバーの使用を容易にできる。例えば、本発明の投薬形態物１０に包含される機関２０が浸透性機関である場合、機関２０の適当な機能は作用環境からの水の流入に依存する。レザーバー３０が水に不透過性の材料から作成され、そしてレザーバー３０が機関２０を完全に封入するように配置される場合には、機関２０は所望のように機能して活性作用物調合物４０の制御された放出を提供することがでない。
【００２４】
本発明の投薬形態物１０に包含されるレザーバー３０は種々の材料から作成されてもよい。所望の投薬形態物調合物に適合し、所望の形およびサイズのレザーバーに形成されることができ、所望の作用環境への投与のために適当であり、そして予想される貯蔵条件および操作応力に耐えることができる、すべての材料が本発明による投薬形態物１０に包含されるレザーバー３０を提供するために使用できる。投薬形態物１０に包含される活性作用物調合物４０および投薬形態物１０の所望の性能特性に応じて、レザーバー３０は水に透過性の材料または水に不透過性である材料から形成されてもよい。本発明による投薬形態物において有用なレザーバー３０は、いかなる適当な方法によって製作されてもよい。本発明の投薬形態物１０において使用されるレザーバーを形成するために使用されてもよい材料および方法の例は、例えば、米国特許第６，１８３，４６６号、同第６，１７４，５４７号、同第６，１５３，６７８号、同第５，８３０，５０２号および同第５，６１４，５７８号、同第５，２４５，３５７号；米国特許公開ＵＳ２００３−０１９８６１９、ＵＳ２００３−０２３２０７８、ＵＳ２００２−００７１８６３；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／００２４４８、ＷＯ９５／３４２８５、および特許出願ＵＳ６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）において記述されており、これらの各々の内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられる。
【００２５】
本発明の投薬形態物１０に包含されるレザーバー３０を形成するために使用されてもよい水透過性材料は、例えば、経口的に送達可能な液体充満カプセル剤を製作するために典型的に使用される材料を含む。本発明の投薬形態物１０に包含される水透過性レザーバー３０は、親水性ポリマー材料また、親水性ゼラチン材料を用いて形成されてもよい。セルロース材料を含む親水性ポリマー材料は、本発明の投薬形態物１０において有用なレザーバー３０を形成するために使用されてもよい好適な水透過性材料を提供する。投薬形態物製作において典型的に使用されるゼラチン材料に較べて、水溶性ポリマー材料は水分損失に対して比較的抵抗性であり、そして水分含量における変化に比較的鈍感である。結果的に、親水性ポリマー材料を用いて形成されるレザーバー３０は、特に、機関２０が高い浸透圧を及ぼす浸透性機関２１である場合、本発明の投薬形態物１０に包含される活性作用物調合物４０および機関２０への曝露においてその構造的保全性を、より良好に保持することが可能であろう。さらに、親水性ポリマー材料は一般に水分損失に対して比較的抵抗性であるので、親水性ポリマー材料を用いて製造されるレザーバー３０は、レザーバー３０それ自体を形成する材料内から活性作用物調合物４０中へ、より少ない水しか吸引できないように作製することができる。したがって、本発明の投薬形態物１０のレザーバー３０が水透過性材料を用いて形成される場合、水透過性材料が親水性ポリマー材料から形成されるのが現在では好適である。
【００２６】
多層レザーバー３０に包含される水透過性材料として使用されてもよい親水性ポリマー材料は、限定されるものではないが、多糖材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール−コ−エチレングリコール）および他の水溶性ポリマーを含む。本発明の投薬形態物１０のレザーバー３０に包含される水透過性材料は単一のポリマー材料を用いて製造されてもよいが、水透過性材料はまた、１種以上のポリマーの混合物を用いて形成されてもよい。現在、活性作用物調合物の経口送達のためのＨＰＭＣカプセルは市販されており、そしてＨＰＭＣから形成されるカプセル本体は適当な性能特性を示すレザーバー３０を提供するために使用できるので、本発明の投薬形態物１０のレザーバー３０に包含される水透過性材料は、好ましくはＨＰＭＣ材料を用いて形成される。
【００２７】
レザーバー３０が水に対して不透過性である材料から形成される場合、レザーバー３０は単一の材料または材料の組み合わせ物を用いて作成できる。本発明による投薬形態物１０における使用に適当であり、そして本発明により水に不透過性であるレザーバー３０を作成するために使用される材料は、水の通過に対して完全に不透過性である必要はない、本明細書でそれが使用されるように、用語「不透過性」は、約１０−４（ｍｉｌ・ｃｍ／ａｔｍ・ｈｒ）未満の水の流動を示す材料から形成されるレザーバーを指す。本発明の投薬形態物１０に包含されるレザーバー３０が水不透過性材料を用いて形成される場合、材料の水に不透過な性質は、レザーバー３０を通して、そして活性作用物調合物４０中への外部環境からの水の移動を低下または防止するために役立つ。
【００２８】
１つの実施態様では、本発明による投薬形態物１０で使用するために適当な水不透過性レザーバー３０は、水の通過に対して不透過性である材料の単層を用いて形成される。そのようなレザーバー３０を形成するために適当な材料は、限定されるものではないが、水不透過性ポリマー材料である。水不透過性ポリマー材料の単層がレザーバー３０を形成するために使用される場合、ポリマーは好ましくは合成樹脂または合成樹脂の組み合わせ物である。レザーバー３０を形成するために使用されてもよい水不透過性合成樹脂の例は、例えば、線状ポリ縮合樹脂、縮合重合化樹脂、付加重合化樹脂、無水フタル酸樹脂、ポリビニル樹脂、例えばポリエチレン、ポリプロピレンおよびそれらのコポリマー、メタクリル酸エステルおよびアクリル酸エステルのポリマー樹脂、ポリカプロラクトン、およびポリカプロラクトンとジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトンまたはデカラクトンとのコポリマーを含む。異なる不透過性ポリマー材料および不透過性ポリマー材料の異なる組み合わせ物が所望の透過性、適合性および安定性の特性を備えるレザーバー３０を提供するために選ばれてもよい。水不透過性レザーバーは、例えば、当該技術分野において既知であるコーティングまたは成形技術、例えば、米国特許第６，１８３，４６６号、同第６，１５３，６７８号、同第５，８３０，５０２号および同第５，６１４，５７８号、および米国特許出願６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）および６０／３９２，７７４（ＷＯ０４／００２４４８）に記述された技術を用いて形成されてもよく、これらの各々の内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【００２９】
その他の実施態様では、本発明による投薬形態物１０に包含される水不透過性レザーバー３０は異なる材料の２層以上を包含してもよい。例えば、図２および図３に図示されるように、本発明による投薬形態物１０のレザーバー３０は、水不透過性サブコート（ｓｕｂｃｏａｔ）３８によりコーティングされた水透過性材料３７を包含してもよい。水透過性材料３７は、親水性か、またはその他、水の通過に対して透過性である物質、例えば本明細書で既に記述された親水性ポリマーおよびゼラチン材料から形成されてもよい。本発明による投薬形態物１０に包含される水不透過性レザーバー３０に包含される水透過性材料３７はまた、水透過性および水不透過性材料の組み合わせ物から形成されてもよい。そのようなレザーバー３０に包含される水透過性材料は、既知の方法、例えば、親水性ポリマーまたはゼラチン材料から形成される水透過性レザーバー３０を形成するのに有用な本明細書で記述された技術によって調合および形成されてもよい。本発明による投薬形態物１０のレザーバー３０に包含される水不透過性サブコート３８は、水透過性材料３７にコーティングできるか、またはそれを覆って提供できるいかなる適当な水不透過性材料を用いて形成されてもよい。しかしながら、ラテックス材料、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｔｎｃ．から市販されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ（Ｒ）、ＢＡＳＦから市販されるＫｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ）ＳＲラテックス材料、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＳＲ、および他のポリメチルアクリレート・ラテックス材料が、現在、水不透過性サブコート３８を形成するために好適である。水不透過性サブコート３８は、すべての適当なコーティングまたはラミネーション技術を用いて本発明による投薬形態物の水不透過性レザーバー３０に包含される水透過性材料３７を覆って提供されてもよい。水不透過性サブコート３８を提供するために適当なコーティング方法は、例えば、米国特許出願６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）および６０／３９２，７７４（ＷＯ０４／００２４４８）に記述されており、これらの内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられる。
【００３０】
本発明の投薬形態物１０に包含される機関２０は、所望の速度においてレザーバー内から活性作用物調合物を排出するために意図した作用環境において機能するすべての組成物、材料、デバイスまたはシステムであってもよい。例えば、本発明の投薬形態物１０に包含される機関２０は、浸透性機関または他の膨張性調合物、デバイスまたはシステムであってもよい。作用環境に対する投薬形態物の投与後、本発明の投薬形態物に包含される機関１０は、好ましくは、所望の機関にわたってレザーバー３０に包含される活性作用物調合物４０に対する力を発揮することによって作動するが、この力はレザーバー３０内から活性作用物調合物を排出するのに十分である。
【００３１】
投薬形態物１０に包含される活性作用物調合物４０による機関２０の透過に伴うすべての問題を避けるために、本発明の投薬形態物１０に包含される機関２０は、好ましくは活性作用物調合物４０による透過に対して抵抗性である。本明細書で使用されるように、用語「透過に対して抵抗性」または「透過抵抗性」は、本発明の投薬形態物に包含される場合、機関が投薬形態物の投与前に５重量％未満である活性作用物調合物の取り込みを示すように、形作られている機関を指す。好適な実施態様では、本発明の投薬形態物１０に包含される機関２０は、好ましくは投薬形態物の投与前に３重量％またはそれ以下である活性作用物調合物の取り込みを示し、投薬形態物の投与前に１重量％またはそれ以下の活性作用物調合物の取り込みを示す機関が特に好適である。
【００３２】
本発明の投薬形態物１０は、活性作用物調合物４０の制御された放出を提供することができるすべての機関２０を含んでもよいが、本発明の投薬形態物は好ましくは浸透性機関２１を用いて製作される。本発明の投薬形態物１０に使用するために適当な浸透性機関２１は、膨張性浸透性組成物２４を包含し、そして好ましくは、それが投薬形態物に包含される活性作用物調合物４０による透過に対して抵抗性であるように製造される。
【００３３】
本発明による投薬形態物１０の機関２０に包含される膨張性浸透性組成物２４は、レザーバー３０と作用可能に会合および結合でき、投薬形態物１０の意図した適用のために許容でき、所望の期間にわたって作用環境からの水を吸引するのに十分な浸透圧を発揮し、そして水が組成物中に取り込まれるにつれて、膨張してレザーバー３０内から活性作用物調合物４０の追い出しを惹起するのに十分な力を及ぼす組成物をもたらすいかなる材料および手段を用いて調合および形成されてもよい。本発明の投薬形態物１０において有用な浸透性機関２１に包含される膨張性浸透性組成物２４は、既知の材料および方法を用いて製造することができ、そして調合されて、活性作用物調合物４０による透過に対してそれ自体抵抗性であるかまたは透過抵抗性を生じることができる膨張性浸透性組成物２４を提供してもよい。現在、本発明の投薬形態物の浸透性機関２１に包含される膨張性浸透性組成物２４は、好ましくは、水または水性生物学的流体との相互作用に際して膨潤または膨張することが可能な親水性ポリマーを包含する打錠された組成物として形成される。
【００３４】
本発明の投薬形態物に使用される浸透性機関２１に包含される膨張性浸透性組成物２４
は、さらに、膨張性浸透性組成物２４によって及ぼされる浸透圧を増強する浸透剤または「オスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）」、膨張性浸透性組成物２４に安定性と均質性を付与する懸濁化剤、打錠滑沢剤、抗酸化剤、または無毒の着色剤もしくは染料を包含してもよい。本発明の投薬形態物１０において有用な浸透性機関２１で使用するのに適当な膨張性浸透性組成物２４を形成するために使用できる材料および方法は、例えば、米国特許第６，１７４，５４７号および同第６，２４５，３５７号；米国特許公開ＵＳ２００３−０１９８６１９、ＵＳ２００３−０２３２０７８、ＵＳ２００２−００７１８６３；ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３４２８５、ＷＯ０４／００２４４８、および特許出願ＵＳ６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）において教示される；これらの各々の内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられる。
【００３５】
本発明の投薬形態物に包含される浸透性機関２１はまたバリヤー層２６を包含してもよい。本発明による投薬形態物１０に使用される浸透性機関２１に包含されるバリヤー層２６は、活性作用物調合物４０に実質的に不透過性である組成物から調合される。バリヤー層２６は活性作用物調合物４０による膨張性浸透性組成物２４の透過を低下させるように働く。さらに、バリヤー層２６は膨張性浸透性組成物２４の推進力が活性作用物調合物４０に伝えられる均一性を増進するのを助ける。本発明の投薬形態物１０に包含される浸透性機関２１がバリヤー層２６を包含する場合、バリヤー層２６と膨張性浸透性組成物２４は、二層錠剤２８として形成されてもよい。そのような二層錠剤２８を作成するために適当な材料および方法は、例えば。米国特許公開ＵＳ２００３−０１９８６１９、ＵＳ２００３−０２３２０７８；ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３４２８５、ＷＯ０４／００２４４８、および特許出願ＵＳ６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）において教示される；これらの内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられている。本発明による投薬形態物１０に使用される浸透性機関２１において有用なバリヤー層２６を形成するために適当な材料は、限定されるものではないが、ポリマー組成物、高密度ポリエチレン、ポリスチレン、ワックス、ゴム、スチレンブタジエン、リン酸カルシウム、ポリシリコン、ナイロン、Ｔｅｆｌｏｎ（Ｒ），ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、塩素化ポリマー、微結晶の混合物、高アセチルセルロース、または高分子量流体不透過性ポリマーを含む。
【００３６】
所望であれば、本発明の投薬形態物１０に包含される浸透性機関２１は、透過抵抗性機関２０であってもよい。本発明の投薬形態物１０において有用な透過抵抗性浸透性機関２１は、本明細書で定義されるような透過抵抗性であるよう調合される膨張性浸透性組成物２４を含んでもよい。しかしながら、本発明による浸透性機関２１に包含される膨張性浸透性組成物２４が打錠された親水性ポリマー組成物から形成される場合、膨張性浸透性組成物２４に活性作用物調合物４０による透過に対して抵抗性にするために、膨張性浸透性組成物２４は典型的にはさらなる加工を要する。例えば、図３および図６に示されるように、膨張性浸透性組成物２４は、膨張性浸透性組成物２４の少なくともある領域の上に透過抵抗性コーティング２９を与えられてもよく、この場合、コーティング２９は与えられた活性作用物調合物４０による透過に抵抗性であるよう調合される。
【００３７】
本発明の投薬形態物１０において有用な透過抵抗性浸透性機関２１に包含される透過抵抗性コーティング３９を形成するために使用される材料は、膨張性浸透性組成物２４が透過抵抗性にされなければならない活性作用物調合物４０の性質に応じて変わるであろう。特に、膨張性浸透性組成物２４を疎水性活性作用物調合物による透過に対して抵抗性にさせるためには、膨張性浸透性組成物の上に施される透過抵抗性コーティング３９は、典型的には、疎水性活性作用物調合物に対して実質的に不透過性である親水性コーティングであろう。あるいはまた、膨張性浸透性組成物２４を親水性活性作用物調合物による透過に対して抵抗性にさせるためには、膨張性浸透性組成物の上に施される透過抵抗性コーティング３９は、典型的には、親水性活性作用物調合物に対して実質的に不透過性である疎水
性コーティングであろう。本明細書で使用されるように、「実質的に不透過性」は、膨張性浸透性組成物を本明細書で定義されるような抵抗性にさせるための、活性作用物調合物に対して十分に不透過性であるコーティング組成物を指す。透過抵抗性コーティング３９は、種々の異なる天然物由来または合成の材料を用いて、内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられている米国特許出願６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）に詳述されている透過抵抗性浸透性機関を与えるために適当な材料および方法によって調合されてもよい。
【００３８】
所望であれば、透過抵抗性コーティング３９は、所望のコーティング特性を与える材料の混合物を用いて調合されてもよい。例えば、所望のコーティング特性を有する透過抵抗性コーティング３９を達成するためには、膜形成材料の混合物を用いるコーティング材料を調合することが必要であろう。さらに、本発明による透過抵抗性コーティング３９は、膜形成材料または膜形成材料の混合物によって与えられるコーティング特性を改良する１種の材料、例えば可塑剤を包含してもよい。特に、ＨＰＭＣが本発明の投薬形態物１０において有用な透過抵抗性機関に包含される透過抵抗性コーティング３９を形成するために使用される場合、ＨＰＭＣコーティングが可塑剤、例えばＰＥＧ８０００を用いて調合されるのが現在は好適である。重要なことは、透過抵抗性コーティング３９は、好ましくは、機関２０が機能し、そして膨張性浸透性組成物２４が膨張するにつれて、透過抵抗性コーティング３９の引っ張り強度が、膨張性浸透性組成物２４によって及ぼされる力に打ち勝つことができるように調合される。
【００３９】
本発明の投薬形態物に包含される機関２０が水の通過に対して透過性である透過抵抗性コーティング３９、例えば、親水性ポリマーまたは水溶性成分を包含するコーティングを包含する場合、透過抵抗性コーティング３９は機関２４を形成する材料または機構を完全に封入してもよい。浸透圧で作動する機関に包含される膨張性浸透性組成物を封入する透過抵抗性コーティング３９は、活性作用物調合物４０の所望の放出速度を与えるのに必要とされるような機関２０を膨張させる速度で、膨張性浸透性組成物２４に水が入るのを可能にするのに十分である水透過性を発揮するよう調合される。さらに、所望であれば、透過抵抗性コーティング３９が浸透性機関を覆って提供される場合、透過抵抗性コーティング３９の厚さおよび水透過性は、透過抵抗性機関２０を組み入れている投薬形態物の放出特性を制御するさらなる値を与えるように調節されてもよい。例えば、膨張性浸透性組成物２４を被包化し、水に透過性である透過抵抗性コーティング３９を有する機関２０を組み入れている投薬形態物からの活性作用物調合物４０の放出を遅らせるためには、透過抵抗性コーティング３９の厚さは所望の遅延が達成されるまで増大されてもよい。
【００４０】
しかしながら、本発明の投薬形態物に包含される機関２０の上に包含される透過抵抗性コーティング３９は、機関２０を完全に封入する必要はない。事実、透過抵抗性コーティング３９が浸透性機関を覆って包含され、そして透過抵抗性コーティング３９が水に対して不透過性であるか、または浸透性機関２１を所望のように機能させるのに十分に水に対して透過性でない場合、透過抵抗性コーティング３９は、透過抵抗性コーティング３９が浸透性機関２１中に包含する膨張性浸透性組成物２４を完全には被包化しないように形作られる。その方式で、浸透性機関２１を所望のように機能させる速度で、水は膨張性浸透性組成物２１によって内包され得る。
【００４１】
本発明の投薬形態物１０に包含される浸透性機関２１は、バリヤー層２６および透過抵抗性コーティング３９を包含するように形作られてもよい。さらにまた、浸透性機関２１が両透過抵抗性コーティング３９とバリヤー層２６を包含する場合は、バリヤー層２６は透過抵抗性コーティング３９の内側、または透過抵抗性コーティング３９の外面に包含されてもよい。両バリヤー層２６および透過抵抗性コーティング３９を包含する浸透性機関２１を製作する材料および方法は米国特許出願ＵＳ６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ
０４／２４９２１）に記述されており、この内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられる。
【００４２】
本発明の投薬形態物１０に包含される機関２０は、活性作用物調合物４０を含有するレザーバー３０に結合される。特に、機関２０の外面２２はレザーバー３０の内面３６に結合される。そのような結合は、機関２０がレザーバー３０に形成される開口部３４内に配置される時または機関２０が開口部３４内に配置された後に起き得る。しかしながら、機関がレザーバー３２の開口部内に配置された後に機関２０およびレザーバー３０が結合される場合、機関２０がレザーバー３０内のその所望の位置から一部または完全に移動される可能性を低下させるために、結合段階は好ましくは、何か他の加工段階が実施されて投薬形態物１０を完成させる前に行われる。
【００４３】
本発明の投薬形態物１０の機関２０は、結合材料８０を用いてレザーバー３０の内面３６に結合される。本明細書で使用されるように、用語結合材料は、本発明の投薬形態物１０の機関２０とレザーバー３０の間に本明細書で定義されるような結合を生成するために有用な物質を含む。本発明の投薬形態物に包含される結合材料８０は、所望の結合を形成するために機関２０とレザーバー３０の間に適用または導入されてもよい。あるいはまた、結合材料８０は機関２０またはレザーバー３０それ自体を製作する際に使用される材料を含んでもよい。
【００４４】
１つの実施態様では、本発明の投薬形態物１０に包含される結合材料８０は接着剤である。所望の作用環境において無毒であり、投薬形態物の製造中レザーバー内に機関を維持するのに十分に強い機関とレザーバー間の結合を提供し、そして投薬形態物の残りの構成成分に適合するすべての接着剤が、本発明の投薬形態物１０において使用されてもよい。本明細書で使用されるように、用語「に適合する」は、機関２０、レザーバー３０および活性作用物調合物４０を含む、投薬形態物１０の残りの構成成分の安定性または性能を有意には損なわない接着剤を指す。接着剤が機関２０とレザーバー３０の両方に使用される場合、接着剤はレザーバー３０に形成される開口部３４内に機関２０を配置する前、間または後に適用されてもよい。機関２０がレザーバー３０内に配置された後に接着剤が適用される場合、接着剤は、典型的には、機関の外面とレザーバー３０の内面３６の間に、例えば毛細管作用によって接着剤が吸収されるのを可能にする粘度および表面張力を示す。
【００４５】
本発明の投薬形態物１０において使用される適当な接着剤は、天然におよび合成的に誘導される材料を含む。本発明の投薬形態物１０のレザーバー３０に機関２０を結合するために使用されてもよい接着剤の例は、限定されるものではないが、天然由来の動物性材料、例えばアルブミン動物性ニカワ、カゼイン、シェラック、蜜ロウ、天然由来の植物性材料、例えば油、樹脂、ロウ、ゴム、炭水化物、アラビヤゴム、トラガカントゴム、マツヤニ、バルサム、カナウバロウ、亜麻仁油、および植物由来のタンパク質、澱粉およびデキストリン、無機および鉱物材料、例えばケイ酸塩、マグネシア、燐酸塩、ミツダソウ、および硫黄含有材料、合成的に誘導される材料、例えば合成エラストマー、合成ゴム、ブチル、ポリイソブチレン、ポリブタジエンブレンド、ポリイソプレン、ポリクロロプレン、ポリウレタン、シリコン、プリスルフィドおよびポリオレフィン、熱可塑性材料およびセルロース誘導体、例えばアセテート、アセテート−ブチレート、カプレート、ニトレート、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ビニルセルロース、例えばポリビニルアセテート、ポリビニルアルコールおよびポリビニルクロリド、ポリエステル材料、例えばポリエステル、ポリスチレンおよびポリアミド、ポリアクリレート材料、例えばメタクリレートおよびアクリレートポリマー、シアノアクリレート、ポリエーテル材料、例えばポリヒドロキシエーテルおよびポリフェノールエーテル、ポリスルホン材料、熱硬化性アミノプラスチック、例えば尿素およびメラミンホルムアルデヒド、エポキシ材料、例えばエポキシポリアミド、エポキシビチューメン、エポキシポリスルフィドおよびエポキシナイロン、フェノール樹脂、例えばフェノールおよびレゾルシノールホルムアルデヒド、フェノール−ニトリル、フェノール−ネオプレンおよびフェノール−エポキシ、不飽和ポリエステル材料、ポリ芳香族系材料、例えばポリイミド、ポリベンズイミダゾールおよびポリフェニレン、およびフラン材料、例えばフェノールフルフラールを含む。
【００４６】
その他の実施態様では、本発明の投薬形態物１０において使用される結合材料８０は溶剤を用いて形成される。溶剤が結合材料を生成するために使用される場合、溶剤は、それがレザーバー３０の内面３６に包含される材料ならびに機関２０の外面２２に包含される材料を可溶化するように選ばれる。したがって、溶剤が機関２０とレザーバー３０の間の界面に導入されながら、両レザーバー３０と機関２０からの材料が溶解され、混合し、そして結合材料８０を生成する。溶剤が乾燥するにつれて、溶解された機関およびレザーバー形成材料の混合物が乾燥し、そして機関２０をレザーバー３０に結合する材料の混合物として融合する。好適な実施態様では、結合材料を生成するために使用される溶剤は、生成される結合材料が機関２０およびレザーバー３０と実質的に連続し、そして実質的に連続する結合が機関２０とレザーバー３０との間に形成されるのに十分な量のレザーバー形成材料と機関形成材料を溶解する。
【００４７】
すべての適当な水性または有機溶剤が使用されて、本発明の投薬形態物１０に包含される結合材料８０を生成できる。現在、精製水が結合材料８０を生成するための好適な溶剤である。アルコール、例えばエタノールもまた、現在結合材料８０を生成するための好適な溶剤である。さらになお、結合材料８０を生成するために使用される溶剤は、溶剤の組み合わせ物または２種以上の溶剤を含む溶剤系、例えば２種以上の有機溶剤、２種以上の水性溶剤、または１種以上の水性溶剤と１種以上の有機溶剤の組み合わせ物であってもよい。
【００４８】
本発明の投薬形態物１０に包含される機関２０がレザーバー３０の内面３６を形成する材料と、同じか、実質的に類似であるか、またはそれに匹敵する溶解度特性を示す材料によってコーティングされる場合、結合材料８０を生成するための溶剤の使用は特に良好に働く。１つの実施態様では、本発明の投薬形態物１０は水溶性セルロース系材料、例えばＨＰＭＣから形成されるレザーバー３０、および水溶性セルロース形成材料、例えばＨＰＭＣまたは類似の溶解度特性を有するその他のポリマー材料によりコーティングされた機関２０を包含する。そのような実施態様では、結合材料は、溶剤、例えば水もしくはエタノール、または溶剤の組み合わせ物、例えば水とエタノールの混合液を、機関２０の外面２２がレザーバー３０の内面３６に接する領域中に導入することによってそれらを形成することができる。
【００４９】
本発明の投薬形態物１０に包含される結合材料８０を形成するために適用される接着剤または溶剤は、当該技術分野において既知の方法または工程を用いて適用されてもよい。例えば、機関２０がレザーバー３０の開口部３４内に配置される前か、または機関２０がレザーバー３０の開口部３４内に配置されながら、接着剤または溶剤が適用される場合、所望の接着剤または溶剤を機関２０に噴霧するか、機関２０の外面２２に接着剤または溶剤を移すスポンジまたは他のアプリケーターの上またはそれを通して機関２０を通過させるか、または結合材料８０を形成するために使用される接着剤または溶剤中に機関２０を浸漬させることによって、接着剤または溶剤が適用されてもよい。あるいはまた、溶剤または接着剤が機関２０がレザーバー３０の開口部３４内に配置された後に適用される場合は、溶剤または接着剤を機関２０とレザーバー３０の内面の間に吸い上げさせるすべての適当な手段、例えば毛細管作用によって、溶剤または接着剤がレザーバー３０の開口部３４と機関２０の外面２２との間に形成される界面に適用されてもよい。さらに、溶剤または接着剤が機関２０がレザーバー３０の開口部３４内に配置された後に適用される場合、レザーバー３０の内面３６と機関の外面２２との間に能動的に、例えば大気圧以上に加圧された環境下で、レザーバー３０の開口部３４と機関２０の外面２２との間に形成される界面における溶剤または接着剤の注入または導入によって、溶剤または接着剤が処置されてもよい。
【００５０】
なおさらなる実施態様では、本発明の投薬形態物１０の機関２０は、ヒートシール技術を用いてレザーバー３０に結合される。そのような実施態様では、レザーバー３０、機関２０、またはレザーバー３０と機関２０の両方は、熱が適用されるように、機関２０とレザーバー３０の間に結合を形成する熱応答性材料を包含する。熱応答性材料は、融解して、冷却時に機関２０をレザーバー３０に融合する結合材料を生成するよう調合されてもよい。あるいはまた、熱応答性材料は、機関２０をレザーバー３０に結合させる方式で熱を適用しながら、または適用した後に収縮するように調合されてもよい。なおさらに、熱応答性材料は、熱が適用されて、冷却時に機関２０がレザーバー３０に結合するように機関２０とレザーバー３０との間に、より密接な界面を形成するすべてのその他の方式、例えば軟化において物理的に変えられてもよい。結合材料８０の形成における使用に適当な種々の熱応答性材料は当該技術分野において既知であり、そして熱応答性ポリマー材料を含む。
【００５１】
ヒートシール技術が使用されて本発明の投薬形態物１０に包含される結合材料８０を形成する場合、ヒートシール材料は機関２０、レザーバー３０、または両方によって提供されてもよい。１つの実施態様では、機関２０は、結合材料８０として役立ち、そして適当なヒートシール技術の適用に際して機関２０とレザーバー３０との間に結合を生成する熱応答性材料によってコーティングされる。その他の実施態様では、レザーバーの内面３６は、結合材料８０として役立ち、そして適当なヒートシール技術の適用に際して機関２０とレザーバー３０との間に結合を生成する熱応答性材料を包含する。なおその他の実施態様では、レザーバー３０は、結合材料８０として役立ち、そして適当なヒートシール技術の適用に際して機関２０とレザーバー３０との間に結合を生成する熱応答性材料を用いて形成される。本発明の投薬形態物１０の機関２０を投薬形態物１０のレザーバー３０に結合させるために使用されてもよい適当なヒートシール技術は、限定されるものではないが、既知のタック、スポットまたはレーザー接着技術、ホットホイール技術、または熱促進クリンピングもしくはクランピング技術を含む。
【００５２】
本発明の投薬形態物１０のレザーバー３０に機関２０を結合するために使用される特定の材料または方法と無関係に、レザーバー３０への機関２０の結合は、さらなる加工段階において機関２０が所望の位置から移動されるか、またはレザーバー３０から分離される可能性を低下する。さらにまた、機関２０をレザーバー３０に結合するために使用される材料および方法に応じて、機関２０とレザーバー３０との間に形成される結合は、機関２０とレザーバー３０との間の界面を活性作用物調合物４０による貫通から、より有効に密封するために作用できる。したがって、レザーバー３０への機関２０の結合は、市販の生産物に一層良好に適合する物理的に一層頑丈な制御された放出活性作用物投薬形態物を提供するのみならず、またレザーバー内からの活性作用物調合物の望ましくない損失または漏出に一層抵抗性のある投薬形態物を提供することができる。
【００５３】
本発明の投薬形態物が浸透性機関２１を包含する場合、投薬形態物１０は好ましくは速度制御膜６０を包含する。本発明の投薬形態物１０に包含される速度制御膜６０は、制御速度において水または水性流体を所望の作用環境から浸透性機関２１に侵入させ、それによって浸透性機関２１の制御された膨張および投薬形態物１０からの活性作用物調合物４０の制御送達を促進する。本発明の投薬形態物１０に包含される速度制御膜６０は、作用環境において無毒であり、そして投薬形態物１０の作動中にその物理的および化学的完全性を維持する。速度制御膜６０の厚さまたは化学的構造を調節することにより、投薬形態物１０が投与された後に浸透性機関２１に包含される膨張性浸透性組成物２４が膨張する速度を制御することができる。したがって、浸透性機関２１を利用する本発明の投薬形態物１０に包含される速度制御膜６０は、投薬形態物１０によって達成される放出速度または放出速度プロフィルを制御するために役立つ。
【００５４】
本発明の投薬形態物１０において使用する速度制御膜６０は、水に透過性であり、活性作用物には実質的に不透過性であり、製薬学的に許容でき、そして本発明の投薬形態物１０の他の成分と適合するいかなる材料を用いて形成されてもよい。一般に、速度制御膜６０は、半透過性ポリマー、半透過性ホモポリマー、半透過性コポリマーおよび半透過性テルポリマーを含む材料を用いて半透過性膜として形成できる。半透過性ポリマーは当該技術分野において既知であり、引用によって完全に本明細書に組み入れられる米国特許第４，０７７，４０７号によって例示されており、それらはＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐａｇｅｓ  ３２５  ｔｏ  ３５４，１９６４，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記述されている手順によって作成できる。本発明の投薬形態物１０に包含される速度制御膜６０はまた、速度制御膜６０をとおす流体透過性または流動の調節を助けるために、速度制御膜６０に柔軟性および伸長特性を添える可塑剤または流動調節剤、例えば流動増進剤または流動低下剤を包含してもよい。
【００５５】
本発明による投薬形態物１０に包含される速度制御膜６０はレザーバー３０によって封入または封入されていない浸透性機関２１の少なくとも１部分２７を覆って提供される。所望であれば、また本発明の投薬形態物１０に包含される速度制御膜６０はレザーバー３０および浸透性機関２１の露出部分２７の両方を覆って提供されてもよい。さらにまた、本発明による投薬形態物１０が水に透過性であるレザーバー３０を包含する場合、投薬形態物１０に包含される速度制御膜６０は、好ましくはレザーバー３０および浸透性機関２１の露出部分２７の両方を覆って広がる。
【００５６】
本発明による投薬形態物１０に使用するために適当な速度制御膜６０を提供する方法は、当該技術分野において既知であり、すべての適当なコーティング技術、例えば適当な浸漬コーティングまたは噴霧コーティング工程を含む。本発明の経口投薬形態物１０に使用するために適当な速度制御膜を製作するために適当な材料および方法を記述するさらなる参考文献は、例えば米国特許第６，１７４，５４７号および同第６，２４５，３５７号；米国特許公開ＵＳ２００３−０１９８６１９、ＵＳ２００３−０２３２０７８、ＵＳ２００２−００７１８６３；ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３４２８５、ＷＯ０４／００２４４８、および特許出願ＵＳ６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）を含み、これらの内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【００５７】
また、本発明による投薬形態物１０は出口オリフィス７０を包含する。出口オリフィス７０は、活性作用物調合物４０が投薬形態物のレザーバー３０から送達されるのを可能にするすべての構造物、デバイスまたは投薬形態物配置物を含んでもよい。本発明の投薬形態物１０に包含される出口オリフィス７０は種々の異なる構造物の１つによって具現化されてもよい。例えば、出口オリフィス７０は、投薬形態物１０に包含されるレザーバー３０の壁を一部または完全に貫通して形成される孔（ａｐｅｒｔｕｒｅ）７２を含んでもよい。あるいはまた、図３〜図６に示されるように、本発明の投薬形態物１０がレザーバー３０を覆う速度制御膜６０を包含する場合、出口オリフィス７０は速度制御膜６０を通して形成される孔７２を含んでもよく、または出口オリフィスは速度制御膜６０およびレザーバーの一部分、例えば多数の材料の層からなるレザーバー３０に包含される水不透過性サブコート５８を通して形成される孔７２を含んでもよい。孔７２から形成される出口オリフィス７０は、すべての適当な手段、例えば適当な機械的もしくはレーザー穴空け技術によって形成されてもよい。
【００５８】
図１〜図６に図示される孔７２は投薬形態物１０に包含されるレザーバー３０を完全には貫通しないけれども、孔７２は、意図した作用環境内に置かれるか、環境内で作動し始める投薬形態物として出口オリフィスの形成を可能にする。特に、本発明の投薬形態物１０が単一層の水不透過性材料から形成されるレザーバー３０を包含する場合、投薬形態物１０に包含される機関２０が機能し、レザーバー３０構造物内に圧力をかけ始めるにつれて、速度制御膜６０に形成される孔７２はレザーバー３０を形成する材料が損傷される破壊点を生成する。あるいはまた、本発明の投薬形態物１０が水透過性材料を包含し、そして孔７２がそのような材料を作用環境に曝露する場合、作用環境に存在する水は、レザーバー３０の露出部分を弱めるかまたは溶解するように働き、機関２０が作動しつつレザーバー３０内に含有される活性作用物調合物４０を追い出させることができる。
【００５９】
それにもかかわらず、本発明の投薬形態物１０は、孔７２によって形成される出口オリフィス７０に限定されない。所望であれば、出口オリフィスはレザーバーを完全に貫通する孔を含んでもよい。再び、機械的またはレーザー穴空け技術が使用されてそのような出口オリフィスを生成することができる。しかしながら、本発明の投薬形態物に与えられる出口オリフィスがレザーバーを貫通して形成される場合、出口オリフィスを密封するクロージャー（ｃｌｏｓｕｒｅ）が必要とされる。いくつかの手段のいずれか１つがそのようなクロージャーを提供するために使用される。例えば、クロージャーは、出口オリフィスを覆い、投薬形態物の外面を部分的に覆って配置される材料の層を含んでもよく、あるいはクロージャーは、ストッパー、例えば栓（ｂｕｎｇ）、コルク、または不透過性プラグ、または出口オリフィス内に形成されるかまたは配置される、被侵食性要素、例えばゼラチンプラグまたは圧縮グルコースプラグを含んでもよい。その特定の形態に関係なく、クロージャーは典型的には、少なくとも投薬形態物の投与後まで活性作用物調合物の通過に不透過の材料を含有する。適当なクロージャー材料は、高密度ポリオレフィン、アルミニウム被覆ポリエチレン、ゴム、シリコン、ナイロン、合成フッ素Ｔｅｆｌｏｎ（Ｒ），塩素置換炭化水素ポリオレフィン、およびフッ素置換ビニルポリマーを含む。
【００６０】
また、本発明の投薬形態物に包含される出口オリフィスは、１個以上の孔を含んでもよく、所望であれば、出口オリフィスは、例えば、多孔質要素、多孔質オーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙ）、多孔質挿入断片、中空繊維、毛細管、微孔性挿入断片または微孔性オーバーレイを含んでもよい。さらにまた、出口オリフィスが提供する特定の構造に関係なく、本発明の投薬形態物は、作用中に活性作用物調合物を送達するための２個以上の出口オリフィスを含んで製造されてもよい。制御された放出投薬形態物で使用するために適当な出口オリフィスの記述は、例えば、既に引用によって本明細書に組み入れられているそれらの特許および特許出願、ならびに米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，２００，０９８号において開示されており、これらの内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【００６１】
孔７２から形成される出口オリフィス７０は、本発明の投薬形態物１０に提供されてもよい種々の異なる出口オリフィスの１種のみであるが、投薬形態物１０の投与される前にはそれらはレザーバー３０の完全な貫通を要求しないので、図示された態様に示されるように形成される出口オリフィスが望ましい。そのような設計は、活性作用物調合物４０が、投薬形態物１０の投与される前に投薬形態物１０から漏出する可能性を低下させるために役立つ。さらにまた、図１〜図６に示される出口オリフィス７０に包含される孔７２は、既知の技術またはレーザー穴空け技術を用いて簡単に形成することができる。
【００６２】
その他の態様では、本発明は活性作用物調合物の制御された放出を提供する投薬形態物を製造する方法に対向する。本発明の方法は、開口部を包含するレザーバーを提供し、機
関を提供し、レザーバーの開口部内に機関を配置し、そしてレザーバーに機関を結合することを含む。また本発明の方法は、レザーバー中に活性作用物調合物を充填し、そして出口オリフィスが活性作用物調合物の送達を可能にするようレザーバー中に包含されるかまたは形成されるように、投薬形態物を形作ることを含む。活性作用物は好ましくは機関がレザーバー内に配置され、そしてレザーバーに結合される前に充填されけれども、本発明の投薬形態物における活性作用物調合物の充填は、また機関およびレザーバーが作用可能に会合された後に行われてもよい。
【００６３】
開口部を包含するレザーバーを提供する段階は、本発明の投薬形態物における使用に適当なすべてのレザーバーを提供することである。例えば、本発明の方法において提供されるレザーバーは、水透過性または水不透過性材料、例えば本明細書で開示されるそれらの材料から形成されてもよい。さらにまた、本発明の方法において提供されるレザーバーは、材料の単層または１種以上の異なる材料の多重層から形成されてもよい。本発明による方法において提供されるレザーバーの正確な性質は、他のファクターの中でも、製造される投薬形態物の所望の適用および性能特性、ならびに投薬形態物に包含される機関および活性作用物調合物の性質に依存する。
【００６４】
本発明の方法における使用のために適当な機関は、本発明による投薬形態物を製作するために使用されてもよいすべての機関を含む。例えば、機関は浸透性機関または他の膨張性調合物、デバイスもしくはシステムであってもよい。本発明の方法で提供される機関が浸透性機関である場合、機関はバリヤー層を包含してもよく、そしてレザーバー中に充填される活性作用物調合物による透過に抵抗性であるよう調合されるか、または形作られてもよい。しかしながら、本発明の方法において提供される機関がバリヤー層を包含する浸透性機関２１である場合は、本発明の方法は、バリヤー層が最終投薬形態物において活性作用物調合物に面するように、機関がレザーバー内に配置される前に機関の方向を決定することを含む。本発明による方法において提供される機関の正確な性質は、他のファクターの中でも、製造される投薬形態物の所望の適用および性能特性、ならびに投薬形態物に包含されるレザーバーおよび活性作用物調合物の性質に依存する。
【００６５】
機関を開口部内に配置する段階は、レザーバーの開口部内に機関の所望の配置をもたらすすべての技術、デバイスまたは機構を用いて実施できる。例えば、配置する段階は、挿入深度の制御または挿入力の制御を与えるインサーター（ｉｎｓｅｒｔｅｒ）によって実施されてもよい。好ましくは、挿入深度制御を与えるインサーターは、活性作用物調合物をまだ充填されてないレザーバー内に機関を配置するために使用され、一方、挿入力制御を与えるインサーターは好ましくは、活性作用物調合物を前以て充填されたレザーバー内に機関を配置するために使用される。
【００６６】
またレザーバー中への活性作用物調合物の充填は、レザーバー中に活性作用物調合物の所望の量の充填をもたらすすべての技術、デバイスまたは機構を用いて実施できる。活性作用物の充填が、機関がレザーバーの開口部内に配置される前に起きる場合は、活性作用物調合物は機関の配置のために使用される同じ開口部をとおして充填されてもよい。しかしながら、活性作用物調合物が、浸透性機関を配置した後にレザーバー中に充填される場合は、活性作用物調合物の充填は、レザーバーに形成される第２の開口部をとおして実施するか、または機関の周囲からレザーバー中に活性作用物調合物を送ることによって実施しなければならない。本発明による方法においてレザーバー中に充填される活性作用物調合物は、本発明による投薬形態物における使用に適当なすべての活性作用物調合物であってもよい。
【００６７】
出口オリフィスがレザーバーに包含されるか、またはレザーバーに形成されるように投薬形態物を形作る段階は、本明細書に既に記述されたような１個以上の出口オリフィスを
形成することを含んでもよい。例えば、本発明の方法は、多孔質要素、多孔質オーバーレイ、多孔質挿入断片、中空繊維、毛細管、微孔性挿入断片または微孔性オーバーレイ、孔、クロージャーを有する孔、例えばクロージャーを覆って配置される材料の層、孔内に形成されるかまたは配置される不透過性の栓、コルクまたはプラグ、被侵食性要素、例えばゼラチンプラグまたは圧縮グルコースプラグを含む、１種以上の出口オリフィスを生成することを含んでもよい。さらにまた、出口オリフィスが提供する特定の構造に関係なく、出口オリフィスがレザーバーに包含されるかまたはレザーバーに形成されるように投薬形態物を形作るには、作用中に活性作用物調合物を送達するための２個以上の出口オリフィスを形成することを含んでよい。
【００６８】
１つの実施態様では、本発明の方法は本発明による投薬形態物に使用するために適当な結合材料を用いてレザーバーに機関を結合することを含む。そのような実施態様では、結合の段階は、レザーバーの開口部内に機関を配置される前にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に接着剤または溶剤を適用することを含む。あるいはまた、溶剤または接着剤を適用するために使用される方法に応じて、結合の段階は、レザーバーの開口部内に機関を配置する段階と同時にレザーバーの内面、機関の外面、または両方に溶剤または接着剤を適用することを含んでもよい。
【００６９】
レザーバーに機関を結合する段階が接着剤または溶剤の適用を含む場合、またレザーバーへの機関の結合は、機関がレザーバーの開口部内に配置された後に行われてもよい。そのような実施態様では、溶剤または接着剤は、レザーバーの内面と機関の外面の間に形成される隙間の空間中に、受動的メカニズム、例えば毛細管作用をとおして、または強制的導入、例えば大気圧以上に加圧された環境における溶剤または接着剤の注入もしくは適用によって導入されてもよい。
【００７０】
さらなる実施態様では、本発明の方法はヒートシール技術を用いてレザーバーに機関を結合することを含む。そのような態様では、レザーバー、機関、またはレザーバーと機関の両方が、熱が適用されるにつれて機関とレザーバーの間に結合を形成する熱応答性材料を包含するように製造される。本発明の投薬形態物の機関に投薬形態物のレザーバーを結合するために使用されてもよい適当なヒートシール技術は、限定されるものではないが、既知のタック、スポットまたはレーザー接着技術、ホットホイール技術、または熱促進クリンピングもしくはクランピング技術を含む。
【００７１】
本発明の方法のなおその他の実施態様では、機関を提供する段階は浸透性機関を提供することを含む。本発明の方法において提供される機関が浸透性機関である場合、本発明の方法はまた速度制御膜を提供することを含む。典型的には、速度制御膜を提供する段階は、レザーバーによって封入されていない浸透性機関の少なくとも一部分を覆って速度制御膜を提供することを含む。あるいはまた、レザーバーを形成するために使用される材料の種類に応じて、また速度制御膜を提供する段階は、浸透性機関とレザーバーの両露出部分を覆って速度制御膜を提供することを含んでもよい。所望であれば、速度制御膜を提供することは、本発明による投薬形態物において有用な速度制御を生成するために適当なすべての材料または方法を用いて実施できる。速度制御膜を提供するための材料および方法の特定の例は、限定されるものではないが、米国特許第６，１７４，５４７号、同第６，２４５，３５７号および同第４，０７７，４０７号；米国特許公開ＵＳ２００３−０１９８６１９Ａ１、ＵＳ２００３−０２３２０７８Ａ１、ＵＳ２００２−００７１８６３Ａ１；ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３４２８５、ＷＯ０４／００２４４８およびＷＯ０１／４１７４２、および特許出願ＵＳ６０／４９２，００２（ＰＣＴ／ＵＳ０４／２４９２１）、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐａｇｅｓ  ３２５  ｔｏ  ３５４，１９６４，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記述されているそれらの材料および方法を含み、これらの内容は引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【実施例１】
【００７２】
活性作用物調合物を含有するレザーバーに結合された機関を有する制御された放出活性作用物投薬形態物を製作する潜在的利点を調査するために、異なる代表的中間浸透性投薬形態物が製作された。第１の中間投薬形態物は、本発明によるレザーバーに結合された機関を包含し、一方、第２の中間投薬形態物は、レザーバー内に配置されるがレザーバーに結合されてない機関を包含した。製作後、中間投薬形態物の機械的特徴を評価して、２種の異なる設計物から機関を排出するのに必要な力を決定した。
【００７３】
両第１の中間投薬形態物および第２の中間投薬形態物が同じ機関、同じレザーバーおよび同じ活性作用物調合物を用いて製作された。活性作用物調合物はＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬに溶解された５％微粉アセトアミノフェン含有溶液であった。投薬形態物に包含されるレザーバーは、Ｃａｐｓｕｇｅｌ（Ｒ）によって供給される透明なサイズ−０のＨＰＭＣ
ＶｃａｐｓＴＭカプセルを用いて、ＶｃａｐｓＴＭカプセルのカプセル本体のみによって形成されたレザーバーによって提供された。機関は膨張性浸透性組成物およびバリヤー層を包含した二層錠剤から形成された浸透性機関であった。機関はＨＰＭＣコーティングによるコーティングによって透過抵抗性にされた。
【００７４】
各々の機関に使用される二層錠剤は、標準の造粒および打錠技術を用いて製造された。膨張性浸透性組成物は、２１メッシュの篩と最高速度に設定されたＱｕａｒｄｏ  Ｍｉｌｌを用いて最初にＮａＣｌを篩別することによって調合された。ＮａＣｌが篩別されてから、次の乾燥成分が添加され、そして造粒機ボウルにおいて混合された：７３．７０ｗｔ％ポリエチレンオキサイド３０３、２０．００ｗｔ％ＮａＣｌおよび１．００ｗｔ％酸化鉄グリーン。別の容器において、造粒溶液が純水に５．００ｗｔ％ＰＶＰ  Ｋ２９を溶解することによって作成された。混合した乾燥成分をＧｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒにおいて流動し、そして造粒溶液が流動乾燥成分上に溶液のすべてが適用されるまで噴霧され、顆粒組成物が形成された。０．２５ｗステアリン酸および０．０５ｗｔ％ＢＨＴが顆粒組成物と混合されて打錠用の膨張性浸透性組成物を提供した。顆粒膨張性浸透性組成物２５０ｍｇが０．７１ｃｍパンチ（改変ボール下部パンチおよび改変上部パンチ）に添加され、そしてつき固めて、二層錠剤の打錠された膨張性浸透性組成物部分が得られた。
【００７５】
またバリヤー層組成物は、Ｇｌａｔｔ  ＦＢＧを用いて造粒された。バリヤー層組成物を製造するために、ＭｉｃｒｏｆｉｎｅワックスおよびＫｏｌｉｄｏｎｅＳＲが造粒機ボウルにおいて混合された。別の容器において、造粒溶液が純水にＰＶＰ  ２９を溶解することによって作成された。混合したＭｉｃｒｏｆｉｎｅワックスおよびＫｏｌｉｄｏｎｅＳＲがＧｌａｔｔ  ＦＢＧにおいて流動され、そして造粒溶液が流動成分上に溶液のすべてが適用されるまで噴霧され、顆粒組成物が形成された。造粒されたバリヤー層組成物は４５．８７ｗｔＭｉｃｒｏｆｉｎｅワックス、４５．８７ｗｔ％ＫｏｌｉｄｏｎｅＳＲおよび８．２６ｗｔ％ＰＶＰ  Ｋ２９を包含した。膨張性浸透性組成物２５０ｍｇが０．７１ｃｍパンチに添加され、そしてつき固められ、造粒したバリヤー層組成物１００ｍｇがパンチに添加された。つき固められた膨張性浸透性組成物およびバリヤー層組成物は、次に、Ｋｏｒｓｃｈプレスを用いて圧縮されて、両膨張性浸透性組成物およびバリヤー層を含む二層錠剤が形成された。
【００７６】
二層錠剤を疎水性活性作用物調合物に対して不透過性にし、そして機関の製作を完了するために、二層錠剤は、活性作用物調合物による透過に抵抗性であるＨＭＰＣコーティングによってコーティングされた。ＨＭＰＣ  ６ｃｐｓおよびＰＥＧ８０００の混合物（９
０／１０ｗ／ｗ比）の７ｗｔ％を包含するコーティング水性分散液の形成は標準的技術を用いて形成された。次いで、水性分散液が標準コーティング工程を用いて二層錠剤の上にコーティングされた。
【００７７】
機関がレザーバー内に配置される前に、活性作用物調合物５００ｍｇが標準充填技術を用いてレザーバー中に充填された。機関が準備され、そしてレザーバーが所望量の活性作用物調合物を充填されてから、第１の中間投薬形態物および第２の投薬形態物が完成された。第１の投薬形態物の機関は、機関の外面とレザーバーの内面の間の界面に５０％エタノールと５０％水から生成される溶剤溶液を適用することによってレザーバーに結合された。溶剤が適用され、これがレザーバーおよび機関のコーティングに包含されるＨＭＰＣの溶解を惹起し、次いで、溶剤が乾燥するにつれて機関とレザーバーを融合する結合材料をもたらした。第２の中間投薬形態物はコーティングした機関を、充填したレザーバー中に挿入力を制御しつつインサーターを用いて単に挿入することによって製作された。
【００７８】
中間投薬形態物の完成後、組織（ｔｅｘｔｕｒｅ）アナライザーが使用されて、第１と第２の中間投薬形態物の充填されたレザーバーから機関を分離するのに要する力が決定された。組織アナライザーは試験される各中間投薬形態物の側面に対して配置された金属プローブ（ｐｒｏｂｅ）を包含した。試験される中間投薬形態物に対して設置後、金属プローブは中間投薬形態物のレザーバーに徐々に力を及ぼし、そして投薬形態物に包含された機関がレザーバーから分離した時に金属プローブは停止された。１０個の異なる第１投薬形態物と１０個の異なる第２投薬形態物が評価され、そしてこの評価の結果が図７に示されるが、これは第１の中間投薬形態物に包含された機関を分離するのに要する力ならびに第２の中間投薬形態物に包含された機関を分離するのに要する力をスポットしている。図７を引用して分かるように、第２の中間投薬形態物に包含される機関の分離を惹起するのに要する力よりも第１の中間投薬形態物に包含される機関の分離を惹起するのに要する力がはるかに高かった。
【実施例２】
【００７９】
本発明にしたがって製造された投薬形態物の放出速度性能を評価するために、２群の制御された放出活性作用物投薬形態物が製造された。２群の制御された放出投薬形態物は、実施例１において製造された第１および第２の中間投薬形態物から製作され、第１群の投薬形態物は第１の中間投薬形態物から製造され、そして第２群の投薬形態物は第２の中間投薬形態物から製造された。
【００８０】
完成された投薬形態物は、最初に第１および第２の中間投薬形態物を速度制御膜でコーティングし、続いて、コーティングされた会合体（ａｓｓｅｍｂｌｙ）（速度制御膜でコーティングされた中間投薬形態物を包含する）に出口オリフィスを与えることによって製作された。第１および第２の中間投薬形態物会合体に施された速度制御膜は、９０ｗｔ％セルロースアセテート３９８−１０および１０ｗｔ％Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８を包含した。速度制御膜は、アセトン中にセルロースアセテート３９８−１０およびＬｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８の所望量を溶解して固形物含量５ｗｔ％をもつコーティング溶液を生成することによって形成されたコーティング溶液を用いて前コーティング（ｐｒｅ−ｃｏａｔｉｎｇ）会合体にコーティングされた。次いで、コーティング溶液は、各中間投薬形態物が速度制御膜組成物の約７６ｍｇによりコーティングされるまで、１２”Ｆｒｅｕｄ  Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒにおいて第１および第２の中間投薬形態物上に噴霧コーティングされた。次いで、レーザードリルが使用されて、速度制御膜を通して形成される直径２０ｍｉｌ（０．５ｍｍ）を有する孔を含む出口オリフィスが、各コーティングされた会合体に与えられた。穴空け後、第１および第２群の投薬形態物は、４５℃、４５％相対湿度において１日間乾燥され、続いて、４５℃で周囲相対湿度においてさらに１日乾燥された。
【００８１】
乾燥後、第１および第２群の投薬形態物によって提供されるアセトアミノフェンの放出速度プロフィルが測定された。両第１および第２群から１０個の投薬形態物が選ばれ、そして投薬形態物によって提供される放出速度プロフィルが、３７℃において酵素を含有しない疑似腸液においてＵＳＰ  ＶＩＩを用いて測定された。レザーバーに結合された機関を包含する第１群の投薬形態物によって達成されるアセトアミノフェンの放出速度プロフィルが、第２群の投薬形態物によって達成される放出速度に対して図８において比較された。図８を参照すれば、第１群からの投薬形態物の放出速度性能は第２群からの投薬形態物によって達成される放出速度性能に実質的に類似である。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１−６】図１〜図６は、本発明の投薬形態物の異なる実施態様の概要断面図表示を提供する。
【図７】図７は、本発明により製造された代表的な中間投薬形態物中に包含される機関を排出するのに必要な力、ならびに本発明により製造されなかった中間投薬形態物中に包含される機関を排出するのに必要な力を具体的に説明するグラフを提供する。
【図８】図８は、レザーバーに結合された浸透性機関を包含しない制御された放出液状活性作用物投薬形態物に比較される、本発明による代表的投薬形態物の放出速度性能を具体的に説明するグラフを提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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