(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、疾病、例えば脈管形成媒介病の予防および治療に効果的である。本発明は、癌などを包含する疾病およびほかの病気または状態の予防および治療のための、新規化合物、類似体、プロドラッグ、および医薬適合性のこの塩、医薬組成物、および方法を包含する。本発明はまた、このような化合物の製造方法、ならびにこのような方法において有用な中間体にも関する。2007504148.tif 000038
2007504148.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007504148.tif 000032
（式中、結合ａは、単結合であるかまたは二重結合であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、およびＮＲ４から選択され；
Ｚは、結合ａが二重結合であるならば、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、結合ａが単結合であるならば、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ５、またはＮＲ５ａであり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換４から６員ヘテロシクシル、
ｃ）置換または非置換９から１４員融合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換アリールＣ１−２−アルキル、
ｅ）置換または非置換ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル、および
ｆ）低級アルキル
から選択され；
置換されたＲは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
ａ）６から１０員アリール、
ｂ）５から６員ヘテロシクシル、
ｃ）９から１４員融合ヘテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、
ｅ）シクロアルケニル、
ｆ）低級アルキル、および
ｇ）低級アルケニル
から選択され；
置換されたＲ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、および場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ，−ＯＲ３、および低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ５ａは、Ｈおよび低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、ニトロ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキル、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルケニル、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキニルから選択される。）
の化合物および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２】
ＹがＮＨであり；ＸがＣＨであり；ＸがＣＨであり；Ｚが、結合ａが二重結合であるならばＮであり；Ｚが、結合ａが単結合であるならばＣＨＲ５であり；Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、およびメチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３】
Ｒが、非置換または置換９から１０員融合窒素含有ヘテロアリール、および場合によりさらに置換された９から１０員融合Ｎ含有オキソ置換ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項４】
Ｒが、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、キナゾリン−６−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、インドール−５−イル、イソインドール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、およびベンゾトリアゾール−６−イルから選択され；Ｒが、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、請求項３に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項５】
Ｒが、置換または非置換６員窒素含有へテロアリール−Ｃ１−２−アルキルまたは９から１０員窒素含有融合ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキルであり；置換されたＲが、ハロ、アミノ、Ｃ１−３−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３−アルキル、およびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項６】
Ｒが、（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（５−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリダジニル）−ＣＨ２−、５−インダゾリル−ＣＨ２−、４−キノリニル−ＣＨ２−、６−キノリニル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ＣＨ２−、５−イソキノリニル−ＣＨ２−、および４−キナゾリニル−ＣＨ２−から選択される置換または非置換基であり；Ｒが、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項７】
Ｒが、インダゾール−６−イル、（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ＣＨ２−、６−キノリニル−ＣＨ２−、および４−キノリニル−ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、場合により置換された５から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合により置換された５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、およびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択された１つまたはそれ以上の置換基である、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合により置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニル、トリフルオロメチル、および（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択される）非置換または置換へテロアリールから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基である、請求項７に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項１０】
Ｒ６がＨである、請求項８に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が、非置換または置換９から１１および１４員二環式飽和または一部飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１が、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、および５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択され；Ｒ１が、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モリホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１が、非置換または置換５から６および９から１０員二環式ヘテロアリールから選択され、；上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が場合により、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化２】
2007504148.tif 000033
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、Ｒｃが、Ｈ、メチル、Ｈ、ピペリジニルエチル、およびメトキシエトキシエチルから選択され；ＲａおよびＲｂが、Ｈおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、および上記および下記実施態様のいずれかに関連した医薬適合性のこの誘導体である、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項１４】
Ｒ１が、チエニル、インドリル、ピリジル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キナゾリニル、フリル、およびピロリルから選択され；モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、４−メチルピペラジニルスルホニル、Ｂｏｃ−ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ジメチルアミノメチル−カルボニルアミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１３に記載の化合物、および上記または下記の実施態様のいずれかに関連した医薬適合性のこれの誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化３】
2007504148.tif 000034
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルから選択され；Ｒｃが、Ｈ、メチル、Ｈ、ピペリジニルエチル、およびメトキシエトキシエチルから選択され；ＲａおよびＲｂは、Ｈおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項１６】
Ｒ１が、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、４−メチルピペラジニルスルホニル、Ｂｏｃ−ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ジメチルアミノメチル−カルボニルアミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルから選択される、請求項１５に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化４】
2007504148.tif 000035
（式中、ＲｘおよびＲｙの各々は、Ｈ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから独立して選択される。）である、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項１８】
Ｒｘが、クロロ、第三ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項１７に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項１９】
Ｒｙの各々が、Ｈ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される、請求項１７に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２０】
Ｒ１が、置換または非置換フェニル−Ｃ１−２−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２１】
Ｒ１が、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル、および３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、請求項２０に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２２】
式ＩＩ：
【化５】
2007504148.tif 000036
（式中、Ｒ１は、非置換または置換
ａ）６から１０員アリール、
ｂ）５から６員ヘテロシクシル、
ｃ）９から１４員融合ヘテロシクリル、および
ｄ）フェニル−Ｃ１−３−アルキル
から選択され；
置換されたＲ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された４から９員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、および場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、置換または非置換６員および９から１０員ヘテロアリールから選択され、置換されたＲ７は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている。）
の、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２３】
Ｒ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員シクロシクリルから選択され；および
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２４】
Ｒ１が、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項２３に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２５】
Ｒ１が、置換または非置換５から６員または９から１０員融合一部不飽和ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；置換されたＲ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリルから選択され；および
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２６】
Ｒ１が、ピラゾール−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、および５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択される置換または非置換環であり；置換されたＲ１が、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項２５に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２７】
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、アミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項２６に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２８】
Ｒ１が、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル、および３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、請求項２２に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項２９】
Ｒ７が、置換または非置換６員窒素含有ヘテロアリールから選択され、置換されたＲ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、およびモルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される４から６員ヘテロシクリルから選択され；およびＲ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３０】
Ｒ７が、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニル、および６−ピリダジニルから選択される、請求項２９に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３１】
Ｒ７が、置換または非置換９から１０員窒素含有ヘテロアリールから選択され、置換されたＲ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｂｏｃ、場合により置換された３から９員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリル選択され；および
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３２】
Ｒ７が、５−インダゾリル、４−キノリニル、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５−イソキノリニル、および４−キナゾリニルから選択される、請求項３１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３３】
Ｒ１が、４−第三ブチルフェニル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、３−第三ブチルピラゾール−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４，４−ジメチル−２−（３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、および４，４−ジメチル−２−（Ｂｏｃ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルから選択され、Ｒ７が、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリジル、および３−アミノピリド−４−イルから選択される、請求項２２に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３４】
式ＩＩＩ：
【化６】
2007504148.tif 000037
（式中、Ｒ１は、非置換または置換
ａ）６から１０員アリール、
ｂ）５から６員ヘテロシクシル、
ｃ）９から１４員融合ヘテロシクリル、および
ｄ）フェニル−Ｃ１−３−アルキル
から選択され；
置換されたＲ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された４から９員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、および場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；および
Ｒ７は、置換または非置換６員および９から１０員ヘテロアリールから選択され；Ｒ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている。）
の、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３５】
Ｒ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピぺリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員シクロシクリルから選択され；およびＲ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、請求項３４に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３６】
Ｒ１が、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項３５に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３７】
Ｒ１が、置換または非置換５から６員または９から１０員融合一部不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；置換されたＲ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリルから選択され；およびＲ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、請求項３４に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３８】
Ｒ１が、ピラゾール−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、および５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択される置換または非置換環であり；置換されたＲ１が、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項３７に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項３９】
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、アミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項３８に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項４０】
Ｒ１が、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル、および３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、請求項３４に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項４１】
Ｒ７が、置換または非置換６員窒素含有ヘテロアリールから選択され；置換されたＲ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリルから選択され；およびＲ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、請求項３４に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項４２】
Ｒ７が、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニル、および６−ピリダジニルから選択される、請求項４１に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項４３】
Ｒ７が、置換または非置換９から１０員窒素含有ヘテロアリールから選択され；置換されたＲ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｂｏｃ、場合により置換された３から９員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリル選択され；およびＲ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、請求項３４に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項４４】
Ｒ７が、５−インダゾリル、４−キノリニル、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５−イソキノリニル、および４−キナゾリニルから選択される、請求項４３に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項４５】
Ｒ１が、４−第三ブチルフェニル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、３−第三ブチルピラゾール−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４，４−ジメチル−２−（３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、および４，４−ジメチル−２−（Ｂｏｃ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルから選択され；Ｒ７が、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリジル、および３−アミノピリド−４−イルから選択される、請求項３４に記載の化合物、および医薬適合性のこの誘導体。
【請求項４６】
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−８−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−８−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１（２Ｈ）−フタラジノン；および
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−８−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
から選択される、請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のこの塩。
【請求項４７】
医薬適合性のキャリヤおよび請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
【請求項４８】
被験者における癌の治療方法であって、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４９】
抗生物質型作用物質、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型作用物質、および他の作用物質から選択される化合物との組合わせを含んでいる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
被験者における脈管形成の治療方法であって、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
哺乳動物における増殖関連障害の治療方法であって、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５２】
前記障害が、炎症または炎症関連障害である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
被験者における腫瘍中の血流の減少方法であって、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
被験者における腫瘍サイズの縮小方法であって、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５５】
被験者における糖尿病網膜症の治療方法であって、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５６】
人体または動物の体のための治療的処理方法における使用のための、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
癌の治療用薬剤の調製のための、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
脈管形成の治療用薬剤の調製のための、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
被験者の腫瘍サイズの縮小のための医薬の調製のための、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、医薬の分野に属し、特定すれば、癌および脈管形成関連障害の治療のための化合物、組成物、使用、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、非常に多様な細胞プロセスの調節において中心的役割を果たし、細胞機能の制御を維持するタンパク質ファミリーである。このようなキナーゼの部分的なリストには、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が含まれる。このようなキナーゼの阻害は、重要な治療標的になっている。
【０００３】
あるいくつかの病気は、統制のない脈管形成、例えば眼の新血管形成、例えば網膜症（糖尿病網膜症を包含する。）、加齢による黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、炎症性疾病、例えばリウマチ様またはリウマチ性炎症性疾病、特に関節炎（リウマチ様関節炎を包含する。）、またはほかの慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、および新生物疾患、例えばいわゆる充実性腫瘍および液状腫瘍（例えば白血病）に関連していることが公知である。
【０００４】
血管系およびこの構成要素の成長および分化を統制するネットワークの中心に、胚発育および正常な成長の両方の間、および非常に多数の病的異常および疾病において、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；もとは「血管透過性因子」、ＶＰＦと呼ばれていた。）として公知の脈管形成性因子が、その細胞受容体とともに存在する（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら、「細胞生物学のトレンド（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、６：４５４−４５６（１９９６）参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）に関連する、ダイマージスルフィド連結４６−ｋＤａ糖タンパク質であり；これは、正常細胞系および腫瘍細胞系によって産生され；内皮細胞特異的マイトジェンであり；生体内テスト系（例えばウサギの角膜）において脈管形成活性を示し；内皮細胞および単球に対して化学走化性であり；内皮細胞においてプラスミノゲンアクチベーターを誘発する。これらは、毛管の形成の間、細胞外マトリックスのタンパク質分解に関与している。ＶＥＧＦのいくつかのイソ型は公知であり、これらは、匹敵しうる生物活性を示すが、これらを分泌する細胞の型、およびこれらのヘパリン結合能力において異なる。さらには、ＶＥＧＦ族のほかの構成員、例えば「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃもある。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、貫膜性受容体チロシンキナーゼである。これらは、７つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインを特徴とする。ＶＥＧＦ受容体の様々な型が公知である。例えばＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても公知である。）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても公知である。）、およびＶＥＧＦＲ−３である。
【０００７】
非常に多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高いレベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。このことは、腫瘍細胞によって放出されたＶＥＧＦが、血液毛管の成長および腫瘍内皮の増殖をパラクリン的に刺激し、改良された血液供給を通して、腫瘍成長を加速するという仮説に導いた。増加したＶＥＧＦ発現は、神経膠腫の患者において脳浮腫の発生を説明しうるであろう。生体内腫瘍脈管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された研究において証明されている。このことは、抗−ＶＥＧＦ抗体を用いて、シグナル形質導入を阻害する顕性−不活性ＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、およびアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ技術を用いて達成された。すべての研究方法で、阻害された腫瘍脈管形成の結果として、神経膠腫細胞系またはほかの腫瘍細胞系のインビボの成長が減少した。
【０００８】
脈管形成は、約１から２ｍｍの直径以上に成長する腫瘍に対する絶対的必要条件とみなされる。この限度まで、酸素および栄養素は、拡散によって腫瘍細胞に供給されうる。すべての腫瘍は、その起源および原因にかかわりなく、あるサイズに達してしまった後、このようにして、その成長が脈管形成に依存する。
【０００９】
３つの主要なメカニズムが、腫瘍に対する脈管形成阻害剤の活性において重要な役割を果たす：１）無血管休止腫瘍への血管、特に毛管の成長の阻害、これによって無血管性の休眠腫瘍となり、細胞死と増殖との間で達成されるバランスによって、明らかな腫瘍成長がないという結果をもたらす；２）腫瘍へおよび腫瘍からの血流がないことによる、腫瘍細胞の移動の防止；および３）内皮細胞増殖の阻害。このようにして、血管の内側を通常覆う内皮細胞によって周囲組織に対して及ぼされるパラクリン成長−刺激効果が回避される。Ｒ．ＣｏｎｎｅｌｌおよびＪ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：７７−１１４（２００１）参照。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管透過性亢進および浮腫の形成に寄与することが知られている唯一の脈管形成成長因子であるという点で、独特である。実際、多くのほかの成長因子の発現または投与に関連した血管超透過性および浮腫が、ＶＥＧＦ産生を介して仲介されているように見える。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症は、多くの組織におけるＶＥＧＦの顕著なアップレギュレーション（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を結果として生じ、したがって梗塞、閉塞、虚血、貧血、または循環欠陥を包含する状況は、典型的にはＶＥＧＦ／ＶＰＦ−仲介応答を引起こす。漏出をともなうことが多い、血管超透過性、関連する浮腫、変容経内皮交換、および巨大分子溢出は、過剰なマトリックス沈着、異常な間質性増殖、線維症などを結果として生じることがある。したがってＶＥＧＦ−仲介超透過性は、これらの病因的特徴を有する障害に有意に寄与しうる。このようなものであるので、脈管形成の調節剤は、重要な治療の的になっている。
【００１２】
米国特許第２，８７４，１５６号は、置換された２，３−ジフェニル−１，４−ジオキソ−テトラヒドロフタラジンについて記載している。ドイツ特許第１０２９３７９号は、置換された２，３−ジフェニル−１，４−ジオキソ−テトラヒドロフタラジンについて記載している。ドイツ特許第９５６０４４号は、テトラヒドロ−フタラジンについて記載している。
【００１３】
本発明の化合物は、例えば癌の治療のための脈管形成の阻害剤として記載されたことがない。
【発明の開示】
【００１４】
（発明の説明）
癌および脈管形成の治療において有用な化合物のクラスは、式Ｉによって規定される化合物および医薬適合性のこの誘導体である。
【００１５】
【化７】
2007504148.tif 000003
式中、結合ａは、単結合であるかまたは二重結合であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、およびＮＲ４から選択され；
Ｚは、結合ａが二重結合であるならば、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、結合ａが単結合であるならば、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ５、またはＮＲ５ａであり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換４から６員ヘテロシクシル、
ｃ）置換または非置換９から１４員融合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換アリールＣ１−２−アルキル、
ｅ）置換または非置換ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル、および
ｆ）低級アルキル
から選択され；
置換されたＲは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
ａ）６から１０員アリール、
ｂ）５から６員ヘテロシクシル、
ｃ）９から１４員融合ヘテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、
ｅ）シクロアルケニル、
ｆ）低級アルキル、および
ｇ）低級アルケニル
から選択され；
置換されたＲ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、および場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ，−ＯＲ３、および低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ５ａは、Ｈおよび低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、ニトロ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキル、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルケニル、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキニルから選択される。
【００１６】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、ＹがＮＨであり；ＸがＣＨであり；ＸがＣＨであり；Ｚが、結合ａが二重結合であるならばＮであり；Ｚが、結合ａが単結合であるならばＣＨＲ５であり；Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、およびメチルから独立して選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００１７】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、非置換または置換９から１０員融合窒素含有ヘテロアリール、および場合によりさらに置換された９から１０員融合Ｎ含有オキソ置換ヘテロシクリルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００１８】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、キナゾリン−６−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、インドール−５−イル、イソインドール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、およびベンゾトリアゾール−６−イルから選択され；Ｒが、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００１９】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、置換または非置換６員窒素含有へテロアリール−Ｃ１−２−アルキルまたは９から１０員窒素含有融合ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキルであり；置換されたＲが、ハロ、アミノ、Ｃ１−３−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３−アルキル、およびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００２０】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（５−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリダジニル）−ＣＨ２−、５−インダゾリル−ＣＨ２−、４−キノリニル−ＣＨ２−、６−キノリニル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ＣＨ２−、５−イソキノリニル−ＣＨ２−、および４−キナゾリニル−ＣＨ２−から選択される置換または非置換基であり；Ｒが、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００２１】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、インダゾール−６−イル、（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ＣＨ２−、６−キノリニル−ＣＨ２−、および４−キノリニル−ＣＨ２−から選択される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００２２】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、場合により置換された５から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合により置換された５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、およびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基である、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００２３】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ６が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合により置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニル、トリフルオロメチル、および（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択される）非置換または置換へテロアリールから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基である、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００２４】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ６がＨである、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００２５】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、非置換または置換９から１１および１４員二環式飽和または一部飽和ヘテロシクリルから選択される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００２６】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、および５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択され；Ｒ１が、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モリホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００２７】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、非置換または置換５から６および９から１０員二環式ヘテロアリールから選択され、および医薬適合性のこの誘導体であり；上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が場合により、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００２８】
【化８】
2007504148.tif 000004
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、Ｒｃが、Ｈ、メチル、Ｈ、ピペリジニルエチル、およびメトキシエトキシエチルから選択され；ＲａおよびＲｂが、Ｈおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００２９】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、チエニル、インドリル、ピリジル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キナゾリニル、フリル、およびピロリルから選択され；モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、４−メチルピペラジニルスルホニル、Ｂｏｃ−ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ジメチルアミノメチル−カルボニルアミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００３０】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換された４から６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００３１】
【化９】
2007504148.tif 000005
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルから選択され；Ｒｃが、Ｈ、メチル、Ｈ、ピペリジニルエチル、およびメトキシエトキシエチルから選択され；ＲａおよびＲｂは、Ｈおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００３２】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、４−メチルピペラジニルスルホニル、Ｂｏｃ−ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ジメチルアミノメチル−カルボニルアミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルから選択される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００３３】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、
Ｒ１が、
【００３４】
【化１０】
2007504148.tif 000006
（式中、ＲｘおよびＲｙの各々は、Ｈ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから独立して選択される。）である、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００３５】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒｘが、クロロ、第三ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００３６】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒｙの各々が、Ｈ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００３７】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、置換または非置換フェニル−Ｃ１−２−アルキルから選択される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００３８】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル、および３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、式Ｉの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００３９】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００４０】
【化１１】
2007504148.tif 000007
（式中、Ｒ１は、非置換または置換
ａ）６から１０員アリール、
ｂ）５から６員ヘテロシクシル、
ｃ）９から１４員融合ヘテロシクリル、および
ｄ）フェニル−Ｃ１−３−アルキル
から選択され；
置換されたＲ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された４から９員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、および場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、置換または非置換６員および９から１０員ヘテロアリールから選択され、置換されたＲ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている。）
の化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００４１】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員シクロシクリルから選択され；および
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から選択される、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００４２】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されたフェニルから選択される、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００４３】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、置換または非置換５から６員または９から１０員融合一部不飽和ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；置換されたＲ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリルから選択され；および
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から選択される、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００４４】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、ピラゾール−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、および５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択される置換または非置換環であり；置換されたＲ１が、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００４５】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、クロロ、フルオロ、アミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００４６】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル、および３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００４７】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が、置換または非置換６員窒素含有ヘテロアリールから選択され、置換されたＲ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、およびモルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される４から６員ヘテロシクリルから選択され；および
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される，式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００４８】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニル、および６−ピリダジニルから選択される、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００４９】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が、置換または非置換９から１０員窒素含有ヘテロアリールから選択され、置換されたＲ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｂｏｃ、場合により置換された３から９員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリル選択され；および
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００５０】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が、５−インダゾリル、４−キノリニル、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５−イソキノリニル、および４−キナゾリニルから選択される、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００５１】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、４−第三ブチルフェニル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、３−第三ブチルピラゾール−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４，４−ジメチル−２−（３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、および４，４−ジメチル−２−（Ｂｏｃ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルから選択され、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ７が、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリジル、および３−アミノピリド−４−イルから選択される、式ＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００５２】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００５３】
【化１２】
2007504148.tif 000008
（式中、Ｒ１は、非置換または置換
ａ）６から１０員アリール、
ｂ）５から６員ヘテロシクシル、
ｃ）９から１４員融合ヘテロシクリル、および
ｄ）フェニル−Ｃ１−３−アルキル
から選択され；
置換されたＲ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された４から９員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、および場合により置換された４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；および
Ｒ７は、置換または非置換６員および９から１０員ヘテロアリールから選択され；Ｒ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている。）の化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００５４】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルから選択され；Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピぺリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員シクロシクリルから選択され；およびＲ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００５５】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されたフェニルから選択される、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００５６】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、置換または非置換５から６員または９から１０員融合一部不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；置換されたＲ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換された４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、および１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリルから選択され；およびＲ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される）から独立して選択される、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００５７】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、ピラゾール−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、および５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択される置換または非置換環であり；置換されたＲ１が、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００５８】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、クロロ、フルオロ、アミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチル、第二ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００５９】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル、および３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００６０】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が、置換または非置換６員窒素含有ヘテロアリールから選択され；置換されたＲ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリルから選択され；およびＲ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００６１】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニル、および６−ピリダジニルから選択される、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００６２】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が、置換または非置換９から１０員窒素含有ヘテロアリールから選択され；置換されたＲ７が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｂｏｃ、場合により置換された３から９員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１つまたはそれ以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合により置換されたフェニル、および（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、および１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４から６員ヘテロシクリル選択され；およびＲ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される）３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルメチル、場合により置換された３から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、ピペリジン−４−イル、およびピペラジン−４−イルから選択される。）から独立して選択される、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００６３】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が、５−インダゾリル、４−キノリニル、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５−イソキノリニル、および４−キナゾリニルから選択される、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００６４】
本発明はまた、上記または下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１が、４−第三ブチルフェニル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、３−第三ブチルピラゾール−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４，４−ジメチル−２−（３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、および４，４−ジメチル−２−（Ｂｏｃ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルから選択され；Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ７が、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリジル、および３−アミノピリド−４−イルから選択される、式ＩＩＩの化合物、および医薬適合性のこの誘導体にも関する。
【００６５】
式Ｉの範囲内の特に有利な特定の化合物の１つの族は、次のような化合物および医薬適合性のこれらの誘導体からなる：
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−８−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−８−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１（２Ｈ）−フタラジノン；および
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−８−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン。
【００６６】
適応症
本発明の化合物は、これらに限定されるわけではないが脈管形成関連疾病の予防または治療に有用なはずである。本発明の化合物は、キナーゼ阻害活性、例えばＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫瘍形成薬としての治療において、またはＶＥＧＦの有害な作用を最小限にするため有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、癌および転移を包含する腫瘍形成の治療に有用であろう。これらには、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を包含する。）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌を包含する。）の癌；リンパ系統の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を包含する。）；骨髄系統の造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成性症候群、および前骨髄球性白血病を包含する。）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、およびほかの肉腫、例えば軟組織および骨肉腫を包含する。）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン鞘腫を包含する。）；およびほかの腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、ゼノデローマ・ピグメントスム（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫を包含する。）である。
【００６８】
好ましくはこれらの化合物は、肺癌、結腸癌、および乳癌から選択される腫瘍形成の治療に有用である。
【００６９】
これらの化合物はまた、眼科的状態、例えば角膜移植片拒絶、眼の新血管形成、負傷または感染後の新血管形成を包含する網膜の新血管形成、糖尿病網膜症、水晶体後線維増殖症、および血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血；潰瘍性疾患、例えば胃潰瘍；病的であるが悪性でない状態、例えば小児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、および骨の虚血壊死を包含する血管腫；および女性の生殖系の障害、例えば子宮内膜症の治療に有用なはずである。これらの化合物はまた、浮腫、および血管超透過性状態の治療にも有用である。
【００７０】
本発明の化合物は、増殖性疾病の治療に有用である。これらの化合物は、炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾病、特に運動器官における発現、例えば様々な炎症性リウマチ様疾病、特にリウマチ様関節炎、若年性関節炎、または乾癬関節症を包含する慢性多発性関節炎；腫瘍随伴性症候群もしくは腫瘍誘発炎症性疾病、濁った滲出液（ｔｕｒｂｉｄ  ｅｆｆｕｓｉｏｎ）、膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性靭帯硬化症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉａ）もしくは混合膠原病；感染後関節炎（この場合、体の患部に、またはこの中に、生きている病原性有機体は発見できない。）、血清反応陰性の脊椎関節炎、例えば強直性脊椎炎；血管炎、サルコイドーシス、もしくは関節症；またはさらにはこれらのあらゆる組合わせの治療に用いることができる。炎症関連障害の一例は、（ａ）滑膜炎症、例えば滑膜炎の特定の形態のあらゆるものを包含する滑膜炎であり、特に、これが結晶誘発（ｃｒｙｓｔａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ）でないかぎり、滑膜嚢炎および化膿性滑膜炎である。このような滑膜炎症は例えば、疾病例えば関節炎、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎、または変形性関節炎の結果であるか、またはこれにともなうことがある。本発明はさらに、関節、もしくは腱画および腱鞘の部位における運動器官の炎症、例えば炎症性疾病または状態の全身的治療にも適用しうる。このような炎症は例えば、疾病またはさらには（本発明のより幅広い意味で）外科手術の結果であるか、またはこれにともなうことがあり、これには、特定の状態、例えば挿入内部疾患（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群、および腱縮瞳（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）が含まれる。本発明はさらに、皮膚筋炎および筋炎を包含する、結合組織の炎症、例えば炎症性疾病または状態の治療にも特に適用しうる。
【００７１】
これらの化合物は、このような疾病状態、例えば関節炎、アテローム性硬化症、乾癬、血管腫、心筋脈管形成、冠および脳側枝、虚血四肢脈管形成、傷の治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾病、骨折、ネコ引っ掻き熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、および網膜症、例えば糖尿病網膜症もしく黄斑変性にともなう網膜症に対する活性剤として用いることができる。さらには、これらの化合物のいくつかは、充実性腫瘍、悪性腹水症、造血癌、および超増殖性障害、例えば甲状腺肥大（特にバセドウ病）、および嚢胞（例えば多嚢胞卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過多）に対する活性剤として用いることができる。この理由は、このような疾病が、成長および／または転移のためには血管細胞の増殖を必要とするからである。
【００７２】
さらにはこれらの化合物のいくつかは、火傷、慢性肺疾病、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣超刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高所症（ｈｉｇｈ−ａｌｔｉｔｕｄｅ）、外傷もしくは低酸素症誘発脳または肺浮腫、眼および黄斑浮腫（ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ）、腹水症、および血管超透過性、滲出、滲出物、タンパク質溢出、または浮腫が、この疾病の発現であるようなほかの疾病に対する活性剤として用いることができる。これらの化合物はまた、タンパク質溢出が、フィブリンおよび細胞外マトリックスの沈着を生じ、間質増殖（例えば線維症、肝硬変、および毛根管症候群）を促進する障害の治療において有用になる。
【００７３】
本発明の化合物はまた、細菌性、真菌性、モーレン潰瘍、および潰瘍性大腸炎を包含する潰瘍の治療においても有用である。
【００７４】
本発明の化合物はまた、望まれない脈管形成、浮腫、または間質性沈着が、ウイルス性感染、例えば単純ヘルペス、帯状疱疹、エイズ、カポジ肉腫、原生動物感染、およびトキソプラズマ症、外傷後、照射、卒中、子宮内膜症、卵巣超刺激症候群、全身性エリテマトーデス、サルコイドシース、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘度症候群、オスラー・ウエーバー・ランジュー病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および炎症性リウマチ様もしくはリウマチ性疾病において発生する状態の治療においても有用である。これらの化合物はまた、皮下脂肪の減少において、および肥満の治療のためにも有用である。
【００７５】
本発明の化合物はまた、眼の状態、例えば眼および黄斑浮腫、眼の血管新生疾病、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、ガラス体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、スタルガルト病、および網膜症および黄斑変性に加えたイーグルス病の治療においても有用である。
【００７６】
本発明の化合物はまた、心臓血管状態、例えばアテローム性動脈硬化症、再発狭窄症、動脈硬化症、血管閉塞、および頚動脈閉塞性疾病の治療にも有用である。
【００７７】
本発明の化合物はまた、癌関連適応症、例えば充実性腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫を包含する造血悪性腫瘍、腫瘍誘発胸膜もしくは心嚢滲出、および悪性腹水症の治療においても有用である。
【００７８】
本発明の化合物はまた、糖尿状態、例えば糖尿病網膜症および細小血管障害の治療においても有用である。
【００７９】
この発明の化合物はまた、ほかのタンパク質キナーゼ、例えばｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔ、およびｒｅｔの阻害剤としても作用しうる。したがって、ほかのタンパク質キナーゼに関連した疾病の治療において有効になりうる。
【００８０】
ヒトの治療のために有用であるほかに、これらの化合物はまた、コンパニオンアニマル、外来動物、および家畜の獣医的治療にも有用である。これらには、哺乳動物、齧歯動物などが含まれる。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが含まれる。
【００８１】
本明細書において用いられている場合、本発明の化合物は、医薬適合性のこれらの誘導体も包含する。
【００８２】
化合物、塩などに対して複数形が用いられている場合、これはまた、単一の化合物、塩なども意味すると考えられる。
【００８３】
定義
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療的処理、ならびに予防的処理（障害の始まりをすべて防ぐか、または個人における障害の前臨床的に明らかな段階の始まりを遅延させる。）を包含する。
【００８４】
「医薬適合性の誘導体」とは、患者に投与した時に、脈管形成を阻害する能力を特徴とする、この発明の化合物、またはこの代謝物または残渣を（直接的または間接的に）提供することができる、この発明の化合物のあらゆる塩、エステル、またはあらゆるこの他の化合物を示す。
【００８５】
「治療的に有効な」という語句は、各作用物質それ自体の処置にわたり、障害の重症度における改良の目標および発生頻度の目標を達成する一方で、代替療法に典型的にともなう悪い副作用を避ける、各作用物質の量を限定するためのものである。例えば有効な新生物治療薬は、患者の生存性を伸ばし、新生物を伴う、急速増殖する細胞成長を阻害するか、または新生物を衰微せしめる。
【００８６】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子へ接着して、ヒドロキシル基を形成しうる。
【００８７】
「アルキル」という用語が、単独で、またはほかの用語、例えば「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」の中で用いられる場合、これは、１から約１２個の炭素原子を有する線状または分岐基を包含する。より好ましいアルキル基は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。さらにより好ましくは、１個または２個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」という用語は、架橋二価アルキル基、例えばメチレニルおよびエチレニルを包含する。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語は、アセタール部分を包含しない。
【００８８】
「アルケニル」という用語は、２から約１２個の炭素原子の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する線状または分岐基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、２から約４個の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、および４−メチルブテニルが含まれる。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配向、または「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【００８９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２から約１２個の炭素原子を有する線状または分岐基を示す。より好ましいアルキニル基は、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル基」である。最も好ましくは、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。このような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【００９０】
「ハロ」という用語は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００９１】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のいずれか１つまたはそれ以上が、上記のようにハロで置換されている基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびペルハロアルキルを包含するポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、一例として、この基の中に、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれかを有してもよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２個またはそれ以上、または異なるハロ基の組合わせを有しうる。「低級ハロアルキル」は、１から６個の炭素原子を有する基を包含する。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。「ペルフルオロアルキル」とは、すべての水素原子がフルオロ原子で置換されているアルキル基を意味する。この例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００９２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、このいずれか１個が、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、１から約１０個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のヒドロキシ基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、およびヒドロキシヘキシルが含まれる。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００９３】
「アルコキシ」という用語は、各々１から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、線状または分岐オキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、および第三ブトキシが含まれる。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。アルコキシ基はさらに、１つまたはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロ、またはブロモで置換され、「ハロアルコキシ」基を生じてもよい。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが含まれる。
【００９４】
「アリール」という用語は、単独または組合わせて、１個または２個の環を含有する炭素環式芳香族系であって、このような環が、融合的に互いに接着されていてもよいものを意味する。「アリール」という用語は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルを包含する。より好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、１から３個の置換基、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、および低級アルキルアミノを有していてもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００９５】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、一部飽和、および不飽和へテロ原子含有環基であって、ヘテロ原子が、窒素、硫黄、および酸素から選択されてもよいものを包含する。これは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環を含まない。前記「ヘテロシクリル」基は、１から３個の置換基、例えばヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノを有してもよい。
【００９６】
飽和ヘテロ環式基の例には、１から４個の窒素原子を含有する飽和３から６員単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する飽和３から６員へテロ単環式基［例えばモルホリニル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含有する飽和３から６員へテロ単環式基［例えばチアゾリジニル］が含まれる。一部飽和ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、およびジヒドロチアゾリルが含まれる。
【００９７】
「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和へテロ環式基の例には、１から４個の窒素原子を含有する不飽和５から６員ヘテロモノシクリル基、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；１個の酸素原子を含有する不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなど；１個の硫黄原子を含有する不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニルなど；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
【００９８】
この用語はまた、ヘテロ環式基が、アリール基と融合／縮合している基、１から５個の窒素原子を含有する不飽和縮合へテロ環式基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和融合へテロ環式基［例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和融合へテロ環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；および１から２個の酸素原子もしくは硫黄原子を含有する、飽和、一部不飽和、および不飽和縮合へテロ環式基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］を包含する。好ましいヘテロ環式基は、５から１０員融合または非融合基を含んでいる。ヘテロアリール基のより好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが含まれる。ほかの好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素、および酸素から選択された１個または２個のヘテロ原子を含有する５から６員ヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、およびピラジニルから選択される。
【００９９】
非窒素含有へテロアリールの特定例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが含まれる。
【０１００】
一部飽和および飽和ヘテロシクリルの特定例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、およびジヒドロチアゾリルなどが含まれる。
【０１０１】
「スルホニル」という用語は、単独で用いられても、ほかの用語、例えばアルキルスルホニルと連結されても、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
【０１０２】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」、および「スルホンアミジル」という用語は、アミン基で置換され、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するスルホニル基を示す。
【０１０３】
「アルキルアミノスルホニル」という用語は、スルファミル基が、１個または２個のアルキル基で独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を包含する。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。このような低級アルキルアミノスルホニル基の例は、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルを包含する。
【０１０４】
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、単独で用いられても、ほかの用語、例えば「カルボキシアルキル」とともに用いられても、−ＣＯ２Ｈを示す。
【０１０５】
「カルボニル」という用語は、単独で用いられても、ほかの用語、例えば「アミノカルボニル」とともに用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【０１０６】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。
【０１０７】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ１個または２個のアルキル基で独立して置換されたアミノカルボニル基を示す。より好ましくは、アミノカルボニル基へ接着された、上記のような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１０８】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれ１個のアリール基、または１個のアルキルおよび１個のアリール基で置換されたアミノカルボニル基を示す。
【０１０９】
「ヘテロシクリルアルキレニル」および「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロ環式置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル部分を有する「５または６員ヘテロアリールアルキル」基、および５または６員ヘテロアリール基である。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。これらの例には、例えばピリジルメチルおよびチエニルメチルなどの基が含まれる。
【０１１０】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基へ接着したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分へ接着された「フェニルアルキレニル」である。このような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチル、およびフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールはさらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル（ｈａｌｋｏａｌｋｙｌ）、およびハロアルコキシで置換されてもよい。
【０１１１】
「アルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子へ接着した、１から１０個の炭素原子の線状または分岐アルキル基を含有する基を包含する。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１１２】
「ハロアルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子へ接着された、１から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含有する基を包含する。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオである。「ハロアルキルチオ」の一例は、トリフルオロメチルチオである。
【０１１３】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれ１個のアルキル基および２個のアルキル基で独立して置換されている、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」である。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子へ接着された、１から６個の炭素原子の１個または２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどであってもよい。
【０１１４】
「アリールアミノ」という用語は、１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノを示す。これらのアリールアミノ基はさらに、この基のアリール環部分上で置換されていてもよい。
【０１１５】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基、例えばＮ−チエニルアミノを示す。これらの「ヘテロアリールアミノ」基はさらに、この基のヘテロアリール環部分上で置換されていてもよい。
【０１１６】
「アラルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を示す。より好ましくは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基、例えばＮ−ベンジルアミノである。これらのアラルキルアミノ基はさらに、アリール環部分上で置換されていてもよい。
【０１１７】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、それぞれ１個のアミノ基に対して１個のアラルキルおよび１個のアルキル基、または１個のアリールおよび１個のアルキル基で独立して置換されているアミノ基を示す。
【０１１８】
「アミノアルキル」という用語は、このいずれか１個が、１つまたはそれ以上のアミノ基で置換されていてもよい１から約１０個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。このような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、およびアミノヘキシルが含まれる。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【０１１９】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、モノまたはジアルキル置換であってもよく、例えばＮ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどである。
【０１２０】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、モノまたはジアルキル置換であってもよく、例えばＮ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどであってもよい。
【０１２１】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という用語は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらにより好ましくは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、モノまたはジアルキル置換であってもよく、例えばＮ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどである。
【０１２２】
「カルボキシアルキル」という用語は、このいずれか１つが、１つまたはそれ以上のカルボキシ基で置換されていてもよい１から約１０個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル基を包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。このような基の例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが含まれる。さらにより好ましくは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【０１２３】
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。このようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが含まれる。
【０１２４】
「アリールチオ」という用語は、二価硫黄原子へ接着された６から１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の一例は、フェニルチオである。
【０１２５】
「アラルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子へ接着された、上記のようなアラルキル基を包含する。より好ましくは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の一例は、ベンジルチオである。
【０１２６】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子へ接着された、上記のような、場合により置換されたアリール基を包含する。このような基の例には、フェノキシが含まれる。
【０１２７】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を通してほかの基へ接着されたオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記のような低級アルコキシ基へ接着された、場合により置換されたフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１２８】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子へ接着された、上記のような場合により置換されたヘテロアリール基を包含する。
【０１２９】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を通してほかの基へ接着された、オキシ含有へテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記のように低級アルコキシ基へ接着された、場合により置換されたヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１３０】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式基を包含する。好ましいシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【０１３１】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を包含する、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を包含する。好ましいシクロアルケニル基は、Ｃ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物には、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプタジエニルが含まれる。
【０１３２】
「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、幅広い解釈ができるように意図されており、これは、指示されている構成要素を含むが、ほかの要素を除外するわけではない。
【０１３３】
「式ＩからＩＩＩ」という用語は、あらゆる下位式（ｓｕｂ  ｆｏｒｍｕｌａ）を包含する。
【０１３４】
本発明の化合物は、キナーゼ阻害活性、例えばＫＤＲ阻害活性が賦与されている。
【０１３５】
本発明はまた、既に記載されているものを包含する、脈管形成媒介疾病状態の急性または慢性的治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物、または医薬適合性のこの塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。本発明の化合物はまた、ＫＤＲの阻害を通して障害を和らげるか、または防ぐための薬剤の製造においても有用である。
【０１３６】
本発明は、少なくとも１つの医薬適合性のキャリヤ、アジュバント、または希釈剤とともに、式ＩからＩＩＩの化合物の治療的有効量を含んでいる医薬組成物を含む。
【０１３７】
本発明はまた、脈管形成関連障害の、このような障害を有するかまたはこれを受けやすい被験者における治療方法であって、式ＩからＩＩＩの化合物の治療的有効量で、この被験者を治療することを含む方法も含む。
【０１３８】
組合わせ
本発明の化合物は、単一の活性医薬として投与することができるが、これらはまた、本発明の１つまたはそれ以上の化合物またはほかの作用物質と組合わせて用いることもできる。組合わせとして投与された時、これらの治療薬は、同時にまたは異なる時間に逐次投与される別個の組成物として配合することができるか、またはこれらの治療薬は、単一組成物として与えることもできる。
【０１３９】
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する場合、「同時療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「組合わせ療法」）という語句は、薬品の組合わせの有利な効果を与える処方計画における連続的な各薬剤の投与を包含することが意図され、実質的に同時に、例えば固定比のこれらの活性剤を有する単一カプセルにおけるか、または各薬剤について多重の別個のカプセルにおけるこれらの薬剤の同時投与も同様に包含することが意図されている。
【０１４０】
具体的には本発明の化合物の投与は、新生物の予防または治療において当業者に公知の追加の療法、例えば放射線療法、または細胞増殖抑制性または細胞毒性剤と組合わされてもよい。
【０１４１】
固定用量として配合されるならば、このような組合わせ物質は、この発明の化合物を、許容された投薬量範囲内で利用している。式Ｉの化合物はまた、組合わせ配合物が不適切である時、公知の抗癌剤または細胞毒性剤とともに連続的に投与されてもよい。本発明は、投与の順序において制限されず、本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与に先立って、またはこれと同時に、またはこの後に投与されてもよい。
【０１４２】
現在、原発腫瘍の標準的治療は、外科的切除、ついで放射線またはＩＶ投与化学療法のどちらかからなる。典型的な化学療法処方計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒のいずれかからなる。用いられる化学療法用量は、最大許容用量をほんの少し下回り、したがって用量限定毒性には、典型的に悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などが含まれる。
【０１４３】
組合わせ薬品化学療法によって、腫瘍形成の治療のために選択されるであろう非常に多数の抗腫瘍薬が、商業的使用、臨床的評価、および前臨床開発において利用可能になっている。このような抗腫瘍薬は、いくつかの主要なカテゴリーに入る。すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型作用物質、およびこの他の作用物質のカテゴリーである。
【０１４４】
本発明の化合物と組合わせて用いることができる抗腫瘍薬の第一族は、代謝拮抗剤型／チミジレートシンターゼ阻害剤抗腫瘍薬からなる。適切な代謝拮抗剤抗腫瘍薬は、次のものからなる群から選択されてもよいが、これらに限定されるわけではない。すなわち、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン共役体、リリー（Ｌｉｌｌｙ）ＤＡＴＨＦ、メレルダウ（Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ）ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ディドックス、吉冨ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）ＥＨＮＡ、メルク・アンド・カンパニーＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスルリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウエルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバートＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ、およびウリシチンである。
【０１４５】
本発明の化合物と組合わせて用いることができる抗腫瘍薬の第二族は、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。適切なアルキル化型抗腫瘍薬は、次のものからなる群から選択されてもよいが、これらに限定されるわけではない。すなわち、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、チノイン（Ｃｈｉｎｏｉｎ）−１３９、チノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）ＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ）ＣＹ−２３３、シプラテート、デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）Ｄ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナムシトスタチック、エルバ・ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、エルバモントＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンホスフェートナトリウム、フォテムスチン、ユニメッド（Ｕｎｉｍｅｄ）Ｇ−６−Ｍ、チノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プローター（Ｐｒｏｔｅｒ）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムス−チン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、およびトリメラモールである。
【０１４６】
本発明の化合物と組合わせて用いることができる抗腫瘍薬の第三族は、抗生物質型抗腫瘍薬からなる。適切な抗生物質型抗腫瘍薬は、次のものからなる群から選択することができるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、ブリストルマイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシンスルフェート、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ディトリサルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、フォストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロージン、協和発酵ＫＭ−５５３９、麒麟麦酒ＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカン・シアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナルＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダナイシンＡ、東菱ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンである。
【０１４７】
本発明の化合物と組合わせて用いることができる抗腫瘍薬の第四族は、抗腫瘍薬のこの他の族からなり、これには、次のものからなる群から選択されたチューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、およびホルモン剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテック（Ｂｉｏｔｅｃ）ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンギオスタット、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アヴァロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、イプセン−ボーフール（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ）ＢＩＭ−２３０１５、ビスアントレン、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ヴェスター（Ｖｅｓｔａｒ）ホウ素−１０、ブロモフォスファミド、ウエルカムＢＷ−５０２、ウエルカムＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、シームズ（Ｃｈｅｍｅｓ）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Ｃｈｅｍｅｘ）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランバートＣＩ−９２１、ワーナー−ランバートＣＩ−９３７、ワーナー−ランバートＣＩ−９４１、ワーナー−ランバートＣＩ−９５８、クランフェヌア（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、キュラダーム、シトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、メルツ（Ｍｅｒｚ）Ｄ−６０９、ダビス（ＤＡＢＩＳ）マレエート、ダカルバジン、ダテリプティニウム、ディデムニン−Ｂ、ジハエマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、エリプチニウムアセテート、ツムラＥＰＭＴＣ、ザ・エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、ガリウムニトレート、ゲンクァダフニン、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロスＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォジン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモット（Ｒａｍｏｔ）Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、アメリカン・シアナミドＬ−６２３、ロイコレギュリン、ロニダミン、ルンドベック（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、メレル・ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Ｍｅｄｃｏ）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティックスＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノームサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナー−ランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランバートＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランバートＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファーブル（Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリハエマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、エファモール（Ｅｆａｍｏｌ）ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ）プロテアーゼネキシンＩ、東菱ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌ・プーランクＲＰ−４９５３２、ローヌ・プーランクＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（ＳｅａＰｈａｒｍ）ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポルジオン、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキサイドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイタノリド、および山之内ＹＭ−５３４である。
【０１４８】
また、本発明の化合物はまた、ほかの抗腫瘍薬、例えば次のものとの同時療法として用いられてもよい。すなわち、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アンルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ＡＮＣＥＲ）、アンセスチム、アルグラビン（ＡＲＧＬＡＢＩＮ）、三酸化砒素、ＢＡＭ００２（ノヴェロス（Ｎｏｖｅｌｏｓ））、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスフェート、ＤＡ３０３０（ドング（Ｄｏｎｇ）−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトックス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナック、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エデレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、エキスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンホスフェート、フォルメスタン、フォテムスチン、ガリウムニトレート、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ギメラシル／オテラシル／テガフルの組合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナンドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、ナチュラルインターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルフェート、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激性タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸���ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペギンテルフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリスルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９クロライド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、タリドミド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメックス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマライゼートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン（ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ）、ジノスタチンスティマラマー、またはゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アバレリックス；ＡＥ９４１（アエテルナ（Ａｅｔｅｒｎａ））、アムバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃ１−２（ゲンタ（Ｇｅｎｔａ））、ＡＰＣ８０１５（デンドレオン（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ））、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（エラン（Ｅｌａｎ））、ＥＭ８００（アンドルシェルシュ（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ））、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（アムゲン（Ａｍｇｅｎ））、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（ビカル（Ｖｉｃａｌ））、顆粒球マクロファージコロニー刺激性因子、ヒスタミンジヒドロクロライド、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（シトラン（Ｃｙｔｒａｎ））、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（ミルクハウス（Ｍｉｌｋｈａｕｓ））、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（ビオミラ（Ｂｉｏｍｉｒａ））、癌ＭＡｂ（ジャパン・ファーマシューティカル・ディベラプメント）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ））、イディオティピック１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣテクノロジー）、イディオティピックＣＥＡ  ＭＡｂ（トリレックス（Ｔｒｉｌｅｘ））、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（テクニクローン（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ））、多様型上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（アンチソーマ（Ａｎｔｉｓｏｍａ））、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（ガルダーマ（Ｇａｌｄｅｒｍａ））、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（シャイアー（Ｓｈｉｒｅ））、ルビテカン、サトラプラチン、ナトリウムフェニルア���テート、スパルフォシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲファーマ）、ＳＵ５４１６（スゲン（ＳＵＧＥＮ））、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポイエチン、錫エチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（バイオミラ（Ｂｉｏｍｉｒａ））、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（スローン・ケタリング・インスティテュート（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））、メラノーマオンコリゼートワクチン（ニューヨーク・メディカルカレッジ）、ウイルス性メラノーマ細胞ライゼートワクチン（ロイヤル・ニューカッスル・ホスピタル）、またはバルスポダールである。
【０１４９】
また、本発明の化合物は、ほかの抗腫瘍薬、例えばｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤を包含するほかのキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、ヴァルデコキシブ、およびエトリコキシブを包含するＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模擬体、またはαｖβ３阻害剤との同時療法においても用いることができる。
【０１５０】
本発明は、式ＩからＩＩＩの化合物の調製方法も含む。
【０１５１】
式ＩからＩＩＩの化合物の族にはまた、これらの医薬適合性の塩も含まれる。「医薬適合性の塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常用いられている塩を包含する。この塩の性質は、これが医薬適合性であるのならば、決定的ではない。式ＩからＩＩＩの化合物の適切な医薬適合性の酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸の種類から選択することができる。これらの例は、蟻酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタノン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、蓚酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバルプロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。式ＩからＩＩＩの適切な医薬適合性の塩基付加塩には、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造された塩、または第一、第二、および第三アミン、環状アミンを包含する置換アミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンを包含する有機塩基から製造された塩が含まれる。これらの塩のすべては、本発明の対応化合物から、例えば適切な酸または塩基と式ＩからＩＩＩの化合物とを反応させることによって、従来の手段によって調製することができる。
【０１５２】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、図式１から６（式中、これらの置換基は、さらなる注記がない場合以外、上記の式ＩからＩＩＩについて規定されているものと同じである）の次の手順にしたがって合成することができる。
【０１５３】
【化１３】
2007504148.tif 000009
【０１５４】
式Ｉの化合物は、２−メチル−６−ニトロ−安息香酸１が、例えばエステル化され、ついでベンジル臭素化およびアルデヒド３への酸化が行なわれる手順によって調製することができる。アルデヒドとヒドラジンとの反応、ついで環化によって、８−ニトロ−２Ｈ−フタリジン−１−オン４を生じる。８−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン４は、標準的水素化条件下に還元することができ、アルデヒドと反応させて、式Ｉの化合物６を生じる。さらには、Ｘ＝Ｎであり、Ｌ＝ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）であるならば、この場合にはピリジンをアリールまたはアルキルアミンと反応させて、例えば対応置換８−アミノ−７−アザ−２Ｈ−フタラジン−１−オン３を生じうる。さらには、Ｘ＝ＣまたはＮであり、Ｌ＝ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）であるならば、この場合には、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応を介したオレフィンとの反応によって、対応ビニル化合物１０を生じ、これを、標準的水素化条件下に還元して１１を生じうる。さらには、このように形成された２Ｈ−フタラジン−１−オンの各々を、適切な反応条件下に還元して、対応３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｒ５ａはＨである）を生じ、これをついで、還元性アミノ化によってアルキル化し（Ｒ５ａは低級アルキルである）、例えば７、９、および１２を生じうる。
【０１５５】
【化１４】
2007504148.tif 000010
【０１５６】
式ＩＩの化合物は、例えば図式１に記載されたのと同じアルデヒド３を、標準的ウイッティヒ条件下に反応させて、エノール−エーテル１３を生じ、ついでこれを公知方法によって均質化アルデヒド１４に転換する手順によって調製することができる。アルデヒドとアミン、例えばアニリンとの反応は、フェネチルアミン１５を生じ、ついでこれを酸性条件下に環化し、８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１６を生じる。８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１６を、標準的水素化条件下に還元し、ついでアルデヒドと反応させ、式ＩＩの化合物１７を調製することができる。同様に、Ｘ＝Ｎであり、Ｌ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であるならば、この場合には、７−アザ−イソキノリン−オンを、アリールまたはアルキルアミンでアミン化するか、またはヘック反応を介してオレフィンと反応させて、それぞれ対応置換８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１９またはビニル化合物２１を生じ、これらを、標準的水素化条件２３を介して還元することができる。同様に、Ｘ＝Ｃであり、Ｌ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であるならば、この場合には８−ハロ−イソキノリノンを、ヘック反応を介してオレフィンと反応させ、対応ビニル化合物２１を生じ、これを、標準的水素化条件２３によって還元することができる。さらには、このように形成された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン環１７、１９、２１、および２３の各々を、ベンジル酸化、ついで公知の臭素化および除去プロセスによって、対応２Ｈ−イソキノリン−１−オン１８、２０、２２、および２４へ転換することができる。
【０１５７】
【化１５】
2007504148.tif 000011
【０１５８】
式Ｉの化合物は、２−メチル−６−ニトロ安息香酸２５を、例えばエステル化し、ついでベンジル臭素化およびアルデヒド２７へ酸化する、図式３に記載されている手順によって調製することができる。アルデヒド２７とヒドラジンとの反応、ついで環化によって、ニトロ−フタラジノン２８を生じる。ニトロ−フタラジノン２８は、標準的水素化条件下に還元し、アルデヒドと反応させて、式Ｉの化合物３０を得ることができる。
【０１５９】
【化１６】
2007504148.tif 000012
【０１６０】
式ＩＩの化合物は、図式１に記載されたのと同じアルデヒド２７を、例えば標準的ウイッティヒ条件下に反応させて、エノール−エーテル３１を生じ、ついでこれを公知プロセスによって、均質化アルデヒド３２に転換する、図式４に示されている手順によって調製することができる。アルデヒド３２とアミン、例えばアニリンとの反応は、フェネチルアミン３３を生じ、ついでこれを、酸性条件下に環化してニトロ−キノリノン３４を生じる。ニトロ−キノリノン３４を、標準的水素化条件下に還元し、ついでアルデヒドと反応させて、式ＩＩの化合物３５を調製することができる。
【０１６１】
【化１７】
2007504148.tif 000013
【０１６２】
式Ｉの化合物は、ＸがＣＨであり、ＹがＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、ＬがＯＭｅまたはＳＭｅであり、Ａ．Ｐｉｎｃｈａｒｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０：５４７９−５４８２（１９９９）によって記載されているものと同様な、図式５に記載された手順によって調製することができる。アルコキシまたはチオキシ誘導体１６（Ｌ＝ＯＭｅまたはＳＭｅである）を、脱保護後、適切なブロマイドおよび標準的アルキル化条件、例えば塩基および置換ハロゲン化物と反応させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３６を形成する。Ｙ＝Ｓであるならば、チオールをスルホンまたはスルホキシド３７へ酸化することができる。さらには、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３６を、ベンジル酸化、ついで公知の臭素化および除去プロセスによって、対応２Ｈ−イソキノリン−１−オン３８へ転換することができる。Ｙ＝Ｓであるならば、チオール３８を、スルホンまたはスルホキシド３９へ酸化することができる。
【０１６３】
【化１８】
2007504148.tif 000014
【０１６４】
式Ｉの化合物は、ＹがＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、ＬがＯＭｅまたはＳＭｅであり、Ａ．Ｐｉｎｃｈａｒｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０：５４７９−５４８２（１９９９）によって記載されているものと同様な、図式６に記載された手順によって調製することができる。アルコキシまたはチオキシ誘導体４（Ｌ＝ＯＭｅまたはＳＭｅ）を、脱保護後、適切なブロマイドおよび標準的アルキル化条件、例えば塩基および置換ハロゲン化物と反応させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アザイソキノリン−１−オン４０を形成する。Ｙ＝Ｓであるならば、チオールを、スルホンまたはスルホキシド４１へ酸化することができる。さらには、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アザイソキノリン−１−オン４０を、例えば還元性アミン化によって対応２Ｈ−アザイソキノリン−１−オン４２に転換することができる。Ｙ＝Ｓであるならば、チオール４２を、スルホンまたはスルホキシド４３へ酸化することができる。
【０１６５】
図式１から６に規定された出発化合物はまた、必要であれば保護形態において、および／または塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であるとすれば塩形態において、官能基とともに存在してもよい。このようなことが所望であれば、式Ｉの１つの化合物は、式Ｉの別の化合物またはこのＮ−酸化物に転換することができる。式Ｉの化合物は、塩に転換することができる。式Ｉの化合物の塩は、遊離化合物または別の塩へ転換することができる。および／または式Ｉの異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離することができる。
【０１６６】
Ｎ−酸化物は、公知の方法で、式Ｉの化合物と過酸化水素、オキソン、または過酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸とを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、または水とアルコール、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨとの混合物中で、約−１０から３５℃、例えば約０℃から室温で反応させることによって得ることができる。
【０１６７】
１つまたはそれ以上のほかの官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、反応に参加すべきではないので、式Ｉの化合物において、または式Ｉの化合物の調製において保護されるか、または保護される必要があるならば、これらは、ペプチド化合物の合成、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常用いられているような基である。
【０１６８】
これらの保護基は先駆物質中に既に存在していてもよく、望まれない副反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、ソルボリシス、および同様な反応に対して、関係する官能基を保護すべきである。これらが、典型的にはソルボリシス、還元、光分解、または同様に酵素活性によって、例えば生理的条件に類似した条件下に、容易に、すなわち望まれない副反応をともなわずに除去されること、およびこれらが最終生成物中に存在しないことが、保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および以下の反応に適しているかを知っているか、または容易に確立することができる。
【０１６９】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基これ自体、およびこれらの除去反応は、例えば標準的な参考研究に記載されている。例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ロンドンおよびニューヨーク（１９７３）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９８１）、「ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」、第３巻、Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ロンドンおよびニューヨーク（１９８１）、「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，第４版、第１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，シュツットガルト（１９７４）、Ｈ−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、「アミノ酸、ペプチド、タンパク質（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ）（Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、ヴァインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、デアフィールドビーチ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ）、およびバーゼル（１９８２）、およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、「炭水化物の化学：単糖類および誘導体（Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ）（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，シュツットガルト（１９７４）である。
【０１７０】
所望に応じて実施される追加の工程段階において、反応に参加すべきでない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在してもよく、または例えば「保護基」のところに上記されている保護基の１つまたはそれ以上によって保護されていてもよい。これらの保護基はついで、そこに記載されている方法の１つにしたがって全部または一部除去される。
【０１７１】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、これ自体知られている方法で調製されてもよい。式Ｉの化合物の酸付加塩はしたがって、酸、または適切なアニオン交換試薬での処理によって得られてもよい。２つの酸分子を有する塩（例えば式Ｉの化合物の二ハロゲン化物）はまた、１つの化合物あたり１つの酸分子を有する塩（例えば一ハロゲン化物）に転換されてもよい。このことは、溶解物へ加熱することによって、または例えば高真空下高温で、例えば１３０から１７０℃で固体として加熱することによって実施されてもよい。式Ｉの化合物の１分子あたり、この酸の１つの分子が放出される。
【０１７２】
塩は通常、例えば適切な塩基剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理によって、遊離化合物へ転換することができる。
【０１７３】
ここに記載されたすべての工程段階は、公知の反応条件下、好ましくは具体的に記載された条件下に、好ましくは例えば用いられる試薬に対して不活性であり、これらの溶解することができる溶媒または希釈剤の不存在下、または通常はこの存在下、触媒、縮合剤、または中和剤、例えばイオン交換剤、典型的にはカチオン交換剤であって、例えば反応および／または反応体の型に応じてＨ＋形態の交換剤の不存在下または存在下、低い温度
、または普通の温度、または高い温度で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば約−８０℃から約６０℃で、室温で、約−２０℃から約４０℃で、または用いられる溶媒の沸点で、大気圧下、または閉鎖容器において、適切であれば加圧下、および／または不活性雰囲気中で、例えばアルゴンまたは窒素下に実施することができる。
【０１７４】
塩は、これらが塩形成基を含有するならば、すべての出発化合物および中間体（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｓ）中に存在してもよい。塩はまた、反応がこれによって妨げられるのでなければ、このような化合物の反応の間存在してもよい。
【０１７５】
あるいくつかの場合、典型的には水素化プロセスにおいて、立体選択的反応を達成することが可能であり、例えば個々の異性体のより容易な回収を可能にする。
【０１７６】
該反応に適したものが選択されうる溶媒には、次のものが含まれる。例えば、この方法の記載においてほかに示されていなければ、水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えばＥｔＯＡｃ、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏ、または環状エーテル、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、または１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ニトリル、典型的にはＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、典型的にはＤＭＦ、塩基、典型的にはヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、線状、または分岐炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液である。このような溶媒混合物はまた、加工処理、例えばクロマトグラフィーにおいても用いることができる。
【０１７７】
本発明はまた、どの段階においても中間体として入手しうる化合物から出発し、不足工程を実施するか、またはどの段階でもこのプロセスを中止するか、または反応条件下に出発原料を形成するか、または反応性誘導体または塩の形態で前記出発原料を用いるか、または本発明による方法を用いて入手しうる化合物を生成し、前記化合物を現場で処理する方法の形態にも関する。好ましい実施態様において、好ましいとして上記された化合物を生じる出発原料から出発する。
【０１７８】
この塩も包含する式Ｉの化合物はまた、水和物の形態でも入手可能であり、またはこれらの結晶は、例えば結晶化に用いられる溶媒（溶媒和物として存在する）を含んでいてもよい。
【０１７９】
新しい出発原料および／または中間体、ならびにこれらの調製方法も同様に、この発明の主題である。好ましい実施態様において、このような出発原料が用いられ、好ましい化合物を得ることを可能にするような反応条件が選択される。
【０１８０】
本発明の出発原料は公知であり、市販されているか、または当分野において知られている方法にしたがって、またはこの方法と類似した方法で合成することができる。
【０１８１】
出発原料の調製において、反応に参加しない現存官能基は、必要であれば保護されるべきである。好ましい保護基、これらの導入、およびこれらの除去は、上に記載されているか、または実施例に記載されている。
【０１８２】
すべての残りの出発原料は公知であり、公知方法にしたがって調製されうるか、または商品として入手しうる。特にこれらは、実施例に記載されている方法を用いて調製することができる。
【０１８３】
本発明の化合物は一般に、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有してもよく、したがって光学異性体の形態で、ならびにこれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在しうる。光学異性体は、従来の方法によるラセミ混合物の分割によって、例えばジアステレオ異性体塩の形成によって、光学的に活性な酸または塩基での処理によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、ついで結晶化続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の放出によるジアステレオ異性体の混合物の分離である。光学異性体の分離の１つの異なる方法は、鏡像異性体の分離を最大限にするために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を包含する。さらにもう１つの有効な方法は、本発明の化合物と、活性化形態にある光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートとを反応させることによる、共有ジアステレオ異性体分子の合成を包含する。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華によって分離することができ、ついで加水分解して、鏡像異性体的に純粋な化合物をもたらしうる。本発明の光学的に活性な化合物は同様に、光学的に活性な出発原料を用いることによって得ることもできる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態にあってもよい。
【０１８４】
この発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがってラセメートおよびラセミ混合物、スカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として発生する。これらの化合物のすべてのこのような異性体形態は、明らかに本発明に包含される。
【０１８５】
この発明の化合物はまた、多重互変異性体形態において、例えば下に図解されているように表わすこともできる：
【０１８６】
【化１９】
2007504148.tif 000015
【０１８７】
本発明は明らかに、本明細書に記載されている化合物のすべての互変異性体形態を包含する。
【０１８８】
これらの化合物はまた、シス−またはトランス−またはＥ−またはＺ−二重結合異性体形態で発生しうる。このような化合物のこのような異性体形態のすべては、明らかに本発明に包含される。本明細書に記載されている化合物のすべての結晶形態は、明らかに本発明に包含される。
【０１８９】
環部分（例えばフェニル、チエニルなど）上の置換基は、特定の原子に連結されてもよく、これによってこれらは、この原子に固定されることになり、またはこれらは特定の原子へ接着されずに引き寄せてもよく、これによってこれらは、Ｈ（水素）以外の原子によって既に置換されていないあらゆる有効な原子のところに連結されることになる。
【０１９０】
この発明の化合物は、ほかの環系へ連結されたヘテロ環式環系を含有してもよい。このようなヘテロ環式環系は、炭素原子または環系中のヘテロ原子を通して連結されてもよい。
【０１９１】
また、本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、本明細書に記載されている方法のいずれかにしたがって合成し得る。本発明に記載された方法において、これらの工程は、交互の順序で実施されてもよく、必要に応じて追加の保護／脱保護工程を先に行なってもよく、後に行なってもよい。これらの方法はさらに、適切な反応条件の使用を含んでいてもよい。これには、不活性溶媒、追加の試薬、例えば塩基（例えばＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒、および上記のものの塩形態が含まれる。中間体は、単離されるか、または現場に維持されてもよく、精製を伴なってもよく、または伴なわなくてもよい。精製方法は、当分野において公知であり、これには例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相および気相など）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどが含まれる。反応条件、例えば温度、持続時間、圧力、および大気（不活性ガス、周囲）は、当分野において公知であり、反応に適切なように調節されてよい。
【０１９２】
当業者によって理解されうるように、上記合成図式は、この出願に記載され、特許請求された化合物が合成されうるすべての手段の包括的リストを含むように意図されたものではない。さらなるほかの方法が、当業者に明らかになるであろう。これに加えて、上記の様々な合成工程が、交互配列または順序において実施され、所望の化合物を生じうる。本明細書に記載された阻害剤化合物の合成において有用な、合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は、当分野において公知であり、これには例えば、次のものに記載されているものが含まれる。すなわちＲ．Ｌａｒｏｃｋ、「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、「有機合成のためのＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒの試薬（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＡ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ、「ヘテロ環式化学のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第２版（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「ペプチド合成の実施（Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：「有機合成におけるアルミノ−およびホウ化水素による還元（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９７）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．、「有機合成用試薬の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）である。
【０１９３】
この発明の化合物は、選択的生物特性を向上させるために適切な官能基を付加することによって修飾することができる。このような修飾は、当分野において公知であり、これには、ある一定の生物区画（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口有効性を増加させ、注射による投与を可能にするために溶解性を増加させ、代謝を改変し、排泄率を変えるものが含まれる。
【０１９４】
次の実施例は、式Ｉの化合物の調製方法の詳細な説明を含んでいる。
【０１９５】
これらの詳細な説明は、本発明の範囲内に入り、本発明の一部を形成する上記一般合成手順を例示するのに役立つ。これらの詳細な説明は、例証目的のためにのみ提示され、本発明の範囲への制限として意図されたものではない。
【０１９６】
ほかの記載がなければ、すべての材料は、商業的供給業者から得られ、さらなる精製をともなわずに用いられた。無水溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびトルエンは、オルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手した。空気−または湿分−感受性化合物に関わるすべての反応は、窒素雰囲気下に実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、オルドリッチ・ケミカル・カンパニーのシリカゲル（２００から４００メッシュ、６０Å）またはビオターゲ（Ｂｉｏｔａｇｅ）の予め充填されたカラムを用いて実施された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）ゲルＴＬＣプレート（２５０μ）を用いて実施された。分取ＴＬＣは、アナルテックシリカゲルプレート（１，０００から２，０００μ）を用いて実施された。分取ＨＰＬＣは、移動相として、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを用いたベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）またはウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＨＰＬＣ系上で実施された。流量は、２０ｍＬ／分であり、勾配方法が用いられた。すべての実施例は、高性能液体クロマトグラフィーによって測定された＞９０％純度まで精製された。すべての化合物は、これらの帰属構造と一貫性があるＮＭＲスペクトルを示した。ほかに示されていなければ、すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４００ＭＨｚ器具で実施された。マススペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術によって決定された。マススペクトル（ＭＳ）は、パーキン・エルマー−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ１６５エレクトロスプレー質量分析計（プラスおよび／またはマイナス）またはエレクトロスプレーイオン化および４極検出を有するＨＰ１１００ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳで決定された。マイクロウエーブ合成は、パーソナルケミストリー（商標）スミス・シンセサイザーにおいて実施された。すべての部は重量であり、反応は、室温で実施され、温度は、ほかの指摘がなければ摂氏度である。
【０１９７】
次の省略形が用いられる。
【０１９８】
【表１】
2007504148.tif 000016
2007504148.tif 000017
【実施例１】
【０１９９】
【化２０】
2007504148.tif 000018
【０２００】
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−８−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−１（２Ｈ）−フタラジノン
工程Ａ：メチル２−メチル−６−ニトロ−ベンゾエートの調製
２−メチル−６−ニトロ−安息香酸（５．６ｇ、３０．９ミリモル、１．０当量、オルドリッチ）およびアセトン（１００ｍＬ）の溶液へ、粉砕されたＫ２ＣＯ（２１．４ｇ、１５４．６ミリモル、５当量）およびＭｅＩ（９．６ｍＬ、１５４．６ミリモル、５．０当量）を添加した。反応物を、１５時間還流に至るまで加熱し、ついで室温に冷却し、濾過し、真空濃縮した。濾過物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮すると、赤味がかった褐色油として所望の化合物を生じ、これは、室温で放置した時、黄褐色の針状物として結晶した。
【０２０１】
工程Ｂ：２−ブロモメチル−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
２−メチル−６−ニトロ−ベンゾエート（工程Ａ、２１ｇ、１０８ミリモル）およびＣＣｌ４（２００ｍＬ）の溶液へ、ＮＢＳ（３ｇ、１７ミリモル）およびＡＩＢＮ（１ｇ、６ミリモル）を添加した。反応物を還流に至るまで加熱した。各々１時間後（Ｅａｃｈ  ｈ  ａｆｔｅｒｗａｒｄ）、３ｇのＮＢＳおよび１ｇのＡＩＢＮを、全部で２２．２ｇのＮＢＳおよび６．３ｇのＡＩＢＮが添加されるまで添加した。反応物を、全部で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過して白い沈殿物を除去した。濾過物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し（各々３×）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮すると、オレンジ油として粗化合物を生じた。２０℃で２日後、粗材料が結晶した。これらの結晶を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾過すると、所望の臭化物を生じた。濾過物を、熱をともなわずに半分の容量まで真空濃縮すると、すぐに黄色い沈殿物が形成され、これを濾過すると追加の臭化物が生じた。
【０２０２】
工程Ｃ：２−ホルミル−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の火炎乾燥された４Å分子篩の攪拌懸濁液へ、ＮＭＯ（２．９ｇ、２５ミリモル）を添加した。５分後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の臭化ベンジル（工程Ｂ、３．１ｇ、１１ミリモル）を添加した。反応物を、室温で１．５時間攪拌し、シリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、真空濃縮すると、赤味がかった褐色油を生じた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、白色固体として所望のアルデヒドを生じた。
【０２０３】
工程Ｄ：２−（４−第三ブチル−フェニル）−８−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
密閉反応ガラス瓶中のアルデヒド（工程Ｃ、０．５８ｇ、３．３ミリモル）、４−ｔ−ブチルフェニルヒドラジン−ＨＣｌ（０．６６ｇ、３．３ミリモル）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、およびジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、２００℃で２０分間、電子レンジで加熱した。冷却した時、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で、ついでへキサン（１０ｍＬ）で希釈した。この結果生じた沈殿物を濾過すると、黄褐色の固体として所望の化合物を生じた。ＭＳｍ／ｅ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についての計算値−３２３．３５。
【０２０４】
工程Ｅ：８−アミノ−２−（４−第三ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
ニトロ化合物（工程Ｄ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液を、室温および大気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）上で水素化した。４時間後、混合物をセリート（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を通して濾過し、真空濃縮すると、オレンジ色の油として所望の化合物を生じた。ＭＳｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏについての計算値：２９３．１５。
【０２０５】
工程Ｆ：２−（４−第三ブチル−フェニル）−８−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
アミン（工程Ｅ、４５ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２の溶液へ、４−ピリジンカルボキサルデヒド（０．０４ｍＬ、０．３９ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、室温で７時間攪拌し、ついで水で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮すると、オレンジ色の油として粗生成物を生じた。粗生成物を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＰＳ−ＴｓＮＨＮＨ２樹脂とともに攪拌し、未反応アルデヒドを除去した。１時間後、混合物を、セリート（登録商標）を通して濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（２０から７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、薄黄色の結晶固体として所望の生成物を生じた。ＭＳｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏについての計算値：３８４．４７。
【実施例２】
【０２０６】
【化２１】
2007504148.tif 000019
【０２０７】
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−８−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１（２Ｈ）−フタラジノン
８−アミノ−２−（４−第三ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１、工程Ｅ、０．３６ｇ、１．１モル、１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液へ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルブアルデヒド（０．１６ｇ、１．１ミリモル、１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７２ｇ、３．４ミリモル、３．０当量）を添加した。反応物を、室温で１２時間攪拌し、ついで水で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１０から７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、黄色の固体として所望の生成物を生じた。ＭＳｍ／ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏについての計算値：４２３．５１。
【実施例３】
【０２０８】
【化２２】
2007504148.tif 000020
【０２０９】
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−８−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
工程Ａ：２−（２−メトキシ−ビニル）−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
ｔ−ＢｕＯＫ（５．５ｇ、５８ミリモル、２当量）を、氷浴中でＮ２下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯｍｅＣｌ−（２１．７ｇ、６３ミリモル、２．２当量）の攪拌懸濁液へポーションに分けて添加した。赤い溶液を室温で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ホルミル−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程Ｃ、５．１ｇ、２９ミリモル、１当量）を添加した。反応物を、室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で洗浄し（２×）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮すると、黒い油を生じた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、黄色い油として所望の化合物を生じた（約１．７：１Ｅ／Ｚ異性体の混合物）。
【０２１０】
工程Ｂ：２−ニトロ−６−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステルの調製
２−（２−メトキシ−ビニル）−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（工程Ａ、３．３３ｇ、１４．１ミリモル、１．０当量）およびＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液へ、ＮａＩ（２．３ｇ、１５．５ミリモル、１．１当量）およびＴＭＳＣｌ（２ｍＬ、１５．５ミリモル、１．１当量）を添加した。反応物を、室温で４時間攪拌し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮すると、赤−オレンジ色の油を生じた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、オレンジ色の油として所望の化合物を生じた。
【０２１１】
工程Ｃ：２−［２−（４−第三ブチル−フェニルアミノ）−エチル］−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
アルデヒド（工程Ｂ、０．５１ｇ、２．３ミリモル、１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液へ、４−ｔ−ブチル−アニリン（０．３６ｍＬ、２．３ミリモル、１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｇ、６．８ミリモル、３．０当量）を添加した。混合物を、室温で１８時間攪拌し、ついで水で急冷した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮すると、オレンジ色の油を生じた。シリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、黄色−オレンジ色フォームとして、所望の化合物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４についての計算値−３５６．４２。
【０２１２】
工程Ｄ：２−（４−第三ブチル−フェニル）−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
アミン（工程Ｃ、０．４１ｇ、１．２ミリモル）、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）、およびジオキサン（４ｍＬ）の溶液を、電子レンジで２００℃で５分間加熱した。混合物を真空濃縮すると、赤い油として粗化合物を生じた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、黄色い油として所望の化合物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３についての計算値−３２４．３７。
【０２１３】
工程Ｅ：８−アミノ−２−（４−第三ブチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
ニトロ化合物（工程Ｄ、１００ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液を、大気圧および室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）上で水素化した。３時間後、混合物をセリート（登録商標）を通して濾過し、真空濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０から１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、白色固体として所望の化合物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏについての計算値−２９４．１７。
【０２１４】
工程Ｆ：２−（４−第三ブチル−フェニル）−８−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
アミン（工程Ｅ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液へ、４−ピリジンカルボキサルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。反応物を、室温で１８時間攪拌した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（２５から７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、薄黄色の油として所望の生成物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏについての計算値−３８５．５０。
【０２１５】
この発明に包含されているほかの化合物を、下記の表１−４に示す。
【０２１６】
【表２】
2007504148.tif 000021
【０２１７】
【表３】
2007504148.tif 000022
2007504148.tif 000023
2007504148.tif 000024
2007504148.tif 000025
【０２１８】
【表４】
2007504148.tif 000026
2007504148.tif 000027
2007504148.tif 000028
2007504148.tif 000029
2007504148.tif 000030
【０２１９】
【表５】
2007504148.tif 000031
【０２２０】
式ＩからＩＩＩの化合物の薬理特性は、構造変化とともに様々に変わるが、一般に、式ＩからＩＩＩの化合物が有する活性は、生体内で証明することができる。この発明の化合物の薬理特性は、いくつかの試験管内薬理学的アッセイによって確認することができる。次の例示された薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびこれらの塩を用いて実施された。本発明の化合物は、５０μＭ未満の用量で、ＫＤＲキナーゼの阻害を示した。
【０２２１】
生物学的評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒトの臍帯静脈内皮細胞を、ドナーのプールから収集した低温保存された細胞として、クローンティックス社（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）から購入する。継代１におけるこれらの細胞を解凍し、継代２または３になるまで、ＥＢＭ−２完全培地中で膨張させた。これらの細胞を、トリプシン化し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中に洗浄し、１，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。これらの細胞の遠心分離に先立って、細胞計数のために少量を収集する。遠心分離後、培地を捨て、これらの細胞を、適切な容量のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中に再懸濁し、３×１０５細胞／ｍＬの濃度を得る。細胞濃度を確認するために、もう１つの細胞計数を実施する。これらの細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中に３×１０４細胞／ｍＬまで希釈し、細胞１００μＬを、９６ウエルプレートへ添加する。これらの細胞を、３７℃で２２時間インキュベーションする。
【０２２２】
インキュベーション時間の完了に先立って、化合物希釈物を調製する。５点、５倍連続希釈物を、ＤＭＳＯ中で、所望の最終濃度よりも４００倍大きい濃度で調製する。各化合物希釈物２．５μＬをさらに、全部で１ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中に希釈する（４００×希釈）。０．２５％のＤＭＳＯを含有する培地も、０μＭ化合物サンプルのために調製する。２２時間の時点で、培地をこれらの細胞から除去し、各化合物希釈物１００μＬを添加する。これらの細胞を、３７℃で２から３時間インキュベーションする。
【０２２３】
化合物の前インキュベーション時間の間、成長因子を適切な濃度に希釈する。次の濃度：５０、１０、２、０．４、０．０８、および０ｎｇ／ｍＬで、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦのどちらかを含有するＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する。化合物処理された細胞の場合、それぞれ５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬの最終濃度について、５５０ｎｇ／ｍＬにおけるＶＥＧＦまたは２２０ｎｇ／ｍＬにおけるｂＦＧＦの溶液を調製するが、この理由は、各々１０μＬが、これらの細胞へ添加されるであろうからである（１１０μＬ最終容積）。これらの化合物の添加後の適切な時点で、成長因子を添加する。ＶＥＧＦをプレートの１組に添加し、一方、ｂＦＧＦをもう１つのプレートの組に添加する。成長因子対照曲線については、プレート１および２のウエルＢ４−Ｇ６上の培地を、様々な濃度（５０から０ｎｇ／ｍＬ）においてＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含有する培地と置き換える。これらの細胞を、３７℃でさらに７２時間インキュベーションする。
【０２２４】
７２時間のインキュベーション時間の完了時に、培地を除去し、これらの細胞を、ＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳでの二回目の洗浄後、これらのプレートの口を静かに開き、過剰なＰＢＳを除去し、これらの細胞を、少なくとも３０分間−７０℃にする。これらの細胞を解凍し、シクアント（ＣｙＱｕａｎｔ）蛍光染料（モレキュラー・プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）Ｃ−７０２６）を用いて、製造業者のアドバイスにしたがって分析する。これらのプレートを、４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／放出）で、ビクター／ワラック（Ｖｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ）１４２０ワークステーションで読取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔにおける４−パラメーターフィット等式を用いて分析する。ついでＩＣ５０の値を決定する。
【０２２５】
実施例１から３は、５００ｎｍ以下のレベルにおいて、ＶＥＧＦ−刺激されたＨＵＶＥＣ増殖を阻害した。
【０２２６】
脈管形成モデル
生体内脈管形成に対する本発明の化合物の効果を決定するために、選択的化合物を、ラットの角膜新血管形成マイクロポケットモデル、またはＰａｓｓａｎｉｔｉ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６７：５１９−５２８（１９９２）の脈管形成アッセイにおいてテストする。
【０２２７】
ラットの角膜新血管形成マイクロポケットモデル
生命の側面：体重約２５０ｇのメスのスプラグ−ドーリー系ラットを、無作為に５つの処理グループの１つに分けた。ビヒクルまたは化合物での予備処理を、外科手術の２４時間前に経口投与し、さらに７日間、１日１回続行した。外科手術の日、これらのラットを、イソフルオランガス室で一時的に麻酔した（２．５リットル／分の酸素＋５％イソフルオランを送達する）。声帯を視覚化するために、ついでオソスコープ（ｏｔｈｏｓｃｏｐｅ）を、この動物の口の中に入れた。先端を鈍くしたワイヤ（ｔｉｐ−ｂｌｕｎｔｅｄ  ｗｉｒｅ）を、声帯間に進ませ、気管内テフロン管（スモール・パーツ社（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．）ＴＦＥ−標準ウォールＲ−ＳＷＴＴ−１８）の配置用ガイドとして用いた。容積制御ベンチレーター（ハーバード・アパレイタス社（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．）モデル６８３）を、酸素と３％イソフルオランとの混合物を送達するために気管内チューブへ連結した。深い麻酔を達成した時、ひげを短く切断し、眼の区域および眼を、ベータダイン石鹸で静かに洗浄し、滅菌塩水で濯ぎ洗いした。角膜を、プロパラカインＨＣｌ眼科用局所麻酔溶液（０．５％）（フロリダ州タンパ、ボシュ・アンド・ローム・ファーマシューティカルズ）の１から２滴で洗浄した。ついでこのラットを、解剖顕微鏡の下に置き、角膜表面に焦点を合わせた。ダイアモンドブレードナイフを用いて、角膜の中線に対して垂直切開を行なった。間質の連結組織層を分離するために、細いハサミを用いてポケットを作り、眼の角膜輪部の方へトンネルをあけた。このポケットの頂点と角膜輪部との間の距離は、約１．５ｍｍであった。ポケットが作られた後、浸漬されたニトロセルロースディスクフィルター（ミシガン州アン・アーバーのゲルマン・サイエンシーズ（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ））を、このポケットのへりの下に挿入した。この外科的処置を両眼に行なった。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ浸漬ディスクを、右眼の中に入れ、ｒＨｕ−ＶＥＧＦ浸漬ディスクを、左眼の中に入れた。ビヒクル浸漬ディスクを両眼に入れた。このディスクを、輪部血管から所望の距離のところの定位置に押し入れた。乾燥および感染を防ぐために、眼科用抗生物質軟膏を眼に塗布した。７日後、これらのラットを、ＣＯ２窒息によって安楽死させ、これらの眼を摘出した。眼の網膜半球に窓をあけて（ｗｉｎｄｏｗ）、固定を容易にし、この眼を、一晩ホルマリンに入れた。
【０２２８】
死後の側面：固定装置における２４時間後、細いピンセットおよびかみそりの刃を用いて、該角膜区域を眼から切開して取り出した。網膜半球を切り取り、レンズを抽出して捨てた。角膜ドームを二等分し、過剰な角膜を切り取った。ついで虹彩、結膜、および関連する輪部腺を、注意して細かく切って取り去った。ディスク、角膜輪部、および新血管形成の全帯域を含む３×３ｍｍ正方形を生じるために、最終切断を行なった。
【０２２９】
全体の画像の記録：角膜標本を、ニコンＳＭＺ−Ｕ立体顕微鏡（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ）上に取り付けられたソニーのＣａｔｓＥｙｅＤＫＣ５０００カメラ（カリフォルニア州アービン（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）のＡ．Ｇ．ハインツ（Ｈｅｉｎｚ））を用いてデジタル撮影した。これらの角膜を蒸留水中に沈め、透照によって約５．０直径の拡大で撮影した。
【０２３０】
画像分析：切り取った後、ホールマウント角膜から収集したデジタル顕微鏡写真を用いて、量的終点（ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）を発生させ、メタモーフ（Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ）画像分析システム（ペンシルベニア州ウエスト・チェスターのユニバーサル・イメージング・コーポレーション（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ））での画像分析のために用いた。３つの測定を行なった。すなわち、角膜輪部からのディスク配置の距離、ディスク配置距離の中点における２．０ｍｍ垂直線と交差する血管の数、および閾値決定（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｉｎｇ）によって決定された拡散のパーセント血管面積である。
【０２３１】
一般的配合物：
ＰＢＳビヒクル中の０．１％ＢＳＡ：０．０２５ｇのＢＳＡを、滅菌１×リン酸緩衝生理食塩水２５．０ｍＬへ添加し、完全に溶解するまで静かに振とうし、０．２μｍで濾過した。個々の１．０ｍＬサンプルを、２５個の単回使用ガラス瓶中にアリコートし、使用するまで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスクのためには、この０．１％ＢＳＡ溶液のガラス瓶を、室温で解凍させておいた。ひとたび解凍したら、ＤＴＴの１００ｍＭ保存溶液１０μＬを、１ｍＬ  ＢＳＡガラス瓶へ添加し、０．１％ＢＳＡ中の１ｍＭ  ＤＴＴの最終濃度を生じた。
【０２３２】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦ希釈：
ディスク移植手術に先立って、上記の０．１％ＢＳＡビヒクル２３．８μＬを、１０μｇのｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥ガラス瓶に添加し、１０μＭの最終濃度を生じた。
【０２３３】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：１８０ｎｇ／μＬの保存濃度：
Ｒ＆ＤのｒＨｕ−ｂＦＧＦ：２５μｇのガラス瓶凍結乾燥ガラス瓶へ、上記の適切なビヒクル１３９μＬを添加した。この［１８０ｎｇ／μＬ］の保存ガラス瓶１３．３μＬへ、ビヒクル２６．６μＬを添加し、３．７５μＭ濃度の最終濃度を生じた。
【０２３４】
ニトロ−セルロースディスク調製：２０ゲージ針の先端を正方形に切り取り、エメリー研磨紙で丸みをつけて、パンチを作り出した。ついでこの先端を用いて、ニトロセルロースフィルター紙シート（ゲルマン・サイエンシーズ）から約０．５ｍｍ直径のディスクを切り取った。調製されたディスクを、ついでＰＢＳビヒクル中０．１％ＢＳＡ、１０μＭｒＨｕ−ＶＥＧＦ（ミネソタ州ミネアポリス、Ｒ＆Ｄシステムズ）、または３．７５μＭのｒＨｕ−ｂＦＧＦのいずれかの溶液が入っているエッペンドルフマイクロヒュージ管の中に入れ、使用前に４５から６０分間浸漬させておいた。各々のニトロセルロースフィルターディスクは、約０．１μＬの溶液を吸収する。
【０２３５】
このラットマイクロポケットアッセイにおいて、本発明の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で、脈管形成を阻害するであろう。
【０２３６】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を、培養中に膨張させ、収集し、生後５から８週のメスヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、チャールズ・リバー・ラブス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ））（ｎ＝５から１５）に皮下注射する。チューブによる経口投与（１０から２００ｍｐｋ／用量）による化合物のこの後の投与は、腫瘍細胞抗原投与後０から２９日からのいずれかの時点で開始し、実験の間、一般に１日１回から２回続行する。腫瘍成長の進行は、三次元キャリパー測定によって追跡し、時間の関数として記録する。当初の統計分析は、分散の反復測定分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）によって行ない、ついで多重比較のために、シェフェの事後テストを行なう。ビヒクル単独（オラ−プラス（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ）、ｐＨ２．０）は、負の対照である。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
【０２３７】
ラットのアジュバント関節炎モデル：
ラットアジュバント関節炎モデル（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．９１：９５−１０１（１９５６））を用いて、式Ｉの化合物、またはこれらの塩の抗関節炎活性をテストする。アジュバント関節炎は、２つの異なる投薬スケジュールを用いて治療することができる：（ｉ）アジュバントでの免疫化の開始時（予防的投薬）；または関節炎応答が既に確立された１５日目から（治療的投薬）。好ましくは治療的投薬スケジュールが用いられる。
【０２３８】
ラットのカラゲーナン誘発された痛覚脱失テスト
ラットのカラゲーナン痛覚脱失テストを、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ，３２：７７（１９８８）によって本質的に記載されている材料、試薬、および手順を用いて実施した。オスのスプラグ−ドーリーラットを、カラゲーナンの脚パッド浮腫テストについて以前に記載されているように処理した。カラゲーナンの注射の３時間後、これらのラットを、床の下に配置可能な放射熱源として高強度ランプを有する、透明な床を備えた特別なプレキシガラス容器の中に入れた。最初の２０分間後、注射された脚か、または対側の注射されていない脚のどちらかで、熱刺激を開始した。光が足の引っ込めによって遮られた時、光電池がランプおよびタイマーを消した。ラットがこの足を引っ込めるまでの時間を、ついで測定した。引っ込め潜在時間（秒）を、対照および薬品処理されたグループについて測定し、痛覚過敏足の引っ込めのパーセント阻害を決定した。
【０２３９】
配合物
同様にこの発明の中に、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬適合性のキャリヤおよび／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書においては集合的に「キャリヤ」材料として呼ばれる）、および所望であればほかの活性成分とともに、式Ｉの活性化合物を含んでいる医薬組成物の一種も包含される。本発明の活性化合物は、適切な経路で、好ましくはこのような経路に適した医薬組成物の形態で、および意図された治療に効果的な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、例えば経口、粘膜、局所、直腸、肺から、例えば吸入スプレーによって、または血管内、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、胸骨内、および注入技術を包含する非腸管的に、従来の医薬適合性のキャリヤ、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬単位配合物として投与されてもよい。
【０２４０】
この発明の製薬的に活性な化合物は、ヒトおよびほかの哺乳動物を包含する患者への投与のための医薬を生産するために、従来の製薬学方法にしたがって加工処理することができる。
【０２４１】
経口投与のためには、この医薬組成物は、例えばタブレット、カプセル、懸濁液、または液体の形態にあってもよい。この医薬組成物は好ましくは、活性成分の特定量を含有する投薬単位の形態で行なわれる。このような投薬形態の例は、タブレットまたはカプセルである。例えばこれらは、約１から２，０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、または５から１，０００ｍｇの量の活性成分を含有してもよい。ヒトまたはほかの哺乳動物に適した一日用量は、患者の状態およびほかの要因に応じて、様々に変えることができるが、もう一度確認すると、日常的な方法を用いて決定することができる。
【０２４２】
投与される化合物の量、およびこの発明の化合物および／または組成物で疾病状態を治療するための投薬計画は、被験者の年齢、体重、性、および病状、疾病の型、疾病の重症度、投与経路および頻度、および用いられる特定の化合物を包含する多様な要因による。したがって投薬計画は、幅広く様々であってもよいが、標準的方法を用いて日常的に決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量が適切でありうる。この一日用量は、一日あたり１から４用量として投与することができる。
【０２４３】
治療目的のために、この発明の活性化合物は、指示された投与経路に適した１つまたはそれ以上のアジュバントと通常組合わされる。口から投与されるならば、これらの化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、ついで便利な投与のためにタブレット化するか、またはカプセル化されてもよい。このようなカプセルまたはタブレットは、ヒドロキシプリピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液として供給することができるので、制御放出配合物を含有してもよい。
【０２４４】
乾癬およびほかの皮膚の状態の場合、この発明の化合物の局所調製物を、一日２から４回、患部へ塗布することが好ましいであろう。
【０２４５】
局所投与に適した配合物は、皮膚を通る浸透に適した液体または半液体調製物（例えば塗布薬、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）、および眼、耳、または鼻への投与に適した滴下薬を包含する。本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、一日１から４回、好ましくは１回または２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のためには、活性成分は、この配合物０．００１から１０％ｗ／ｗ、例えば１から２重量％を含んでいてもよい。ただしこれは、１０％ｗ／ｗもの多量を含んでいてもよいが、好ましくは配合物をせいぜい５％ｗ／ｗ、より好ましくは０．１から１％含んでいる。
【０２４６】
軟膏中に配合された時、活性成分は、パラフィン系または水混和性軟膏ベースとともに用いることができる。または、活性成分は、水中油クリームベースとともにクリーム中に配合されてもよい。所望であれば、クリームベースの水相は、例えば多価アルコール少なくとも３０％ｗ／ｗ、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物を含んでいてもよい。局所配合物は望ましくは、皮膚またはほかの患部を通る活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含んでいてもよい。このような皮膚浸透向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０２４７】
この発明の化合物はまた、経皮器具によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、リザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）および多孔質膜型か、または固体マトリックス種のどれかのパッチを用いて実施されるであろう。どの場合も、活性剤は、リザーバまたはマイクロカプセルから膜を通って連続的に、受容者の皮膚または粘膜と接触している、活性剤透過性接着剤中に送達される。活性剤が、皮膚を通って吸収されるならば、活性剤の制御され、予め決定された流が、受容者へ投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤もまた、膜として機能しうる。
【０２４８】
この発明のエマルジョンの油相は、公知のように公知の成分から構成されてもよい。この相は、単に乳化剤を含んでいてもよいが、これは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油との混合物、または脂肪および油の両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれている。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。ともに、安定剤をともなうかまたはともなわない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油および脂肪とともにいわゆる乳化軟膏ベースを構成し、これは、クリーム配合物の油性分散相を形成する。本発明の配合物への使用に適した乳化剤およびエマルジョン安定剤は、ツイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ナトリウムラウリルスルフェート、グリセリルジステアレートを単独で、またはワックスとともに、または当分野において周知のほかの材料とともに含んでいる。
【０２４９】
この配合物に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧品特性の達成に基づいている。この理由は、製薬エマルジョン配合物に用いられているように見える大部分の油中の活性化合物の溶解性が、非常に低いからである。したがってクリームは好ましくは、チューブまたはほかの容器からの漏れを避けるために、適切なコンシステンシーを有する、ベタベタせず、非汚染性の洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分岐鎖、一または二塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、または分岐鎖エステルのブレンドが用いられてもよい。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でまたは組合わせて用いられてもよい。または、高融点脂質、例えば白色ソフトパラフィンおよび／または液体パラフィン、またはほかの無機油を用いることができる。
【０２５０】
眼への局所投与に適した配合物にはまた、活性成分が適切なキャリヤ、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。これらの活性成分は好ましくは、このような配合物中に、０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０２５１】
腸管外投与用配合物は、水性または非水性等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形態にあってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用配合物における使用のために記載されたキャリヤまたは希釈剤の１つまたはそれ以上を用いて、またはほかの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いることによって、滅菌粉末またはグラニュールから調製することができる。これらの化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液中に溶解されてもよい。ほかのアジュバントおよび投与方法が、製薬業において周知であり、広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水を包含する適切なキャリヤを有するか、またはシクロデキストリン（すなわちカプティゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化（すなわちプロピレングリコール）、またはミセル可溶化（すなわちツイーン８０）をともなう組成物として、注射によって投与されてもよい。
【０２５２】
この滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の腸管外に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらには、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒質として便利に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。さらには、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射可能な物質の調製において用途を見出す。
【０２５３】
肺投与のためには、この医薬組成物は、エアゾールの形態で、または乾燥粉末エアゾールを包含する吸入器を用いて投与されてもよい。
【０２５４】
この薬品の直腸投与のための座薬は、この薬品と、適切な非刺激性賦形剤、例えば常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶けて薬品を放出するようなカカオバターおよびポリエチレングリコールとを混合することによって調製することができる。
【０２５５】
これらの医薬組成物は、従来の製薬操作、例えば滅菌に付されてもよく、および／または従来のアジュバント、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などを含有してもよい。タブレットおよびピルは、さらには腸溶コーティングを用いて調製することができる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、甘味料、風味料、および香料を含んでいてもよい。
【０２５６】
前記のことは、単に本発明を例証するものであり、本発明を、開示された化合物に制限する意図はない。当業者には明白な変形例および変更は、添付クレーム中に規定された本発明の範囲および性質の中に含まれるものとする。
【０２５７】
前記の説明から、当業者は、この発明の本質的特徴を容易に確認することができ、この精神および範囲から逸脱することなく、これを様々な用途および状態に適合させるために、本発明の様々な変更および修正を行なうことができる。
【０２５８】
本発明の化合物が、本発明にしたがって投与された時、許容しえない毒性効果は予想されない。
【０２５９】
すべての記載された引例、特許、出願、および出版物は、本明細書に記載されているかのように、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2007504148.tif 000039
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2007504148.tif 000041