(57)【要約】  本発明は、セリンプロテアーゼ活性、とりわけＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する、式Ｉ：【化１】2007536204.tif 000258の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。それら自体がＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルに干渉するように作用し、そして抗ウイルス剤として有用である。本発明はさらに、生体外での使用のためのまたはＨＣＶ感染を有する患者に投与するための、前記化合物を含む薬学的に許容される組成物に、および前記化合物を製造するための方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染を処置する方法に関する。
2007536204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007536204.tif 000202
〔式中：
Ｒ９およびＲ９’は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ９およびＲ９’の各々において３個までの脂肪族炭素原子がＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換され得；
式中、Ｒ９およびＲ９’の各々は独立して、そして所望により、独立してＪから選択される３個までの置換基で置換され；
Ｊはハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
式中；
Ｒ’は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換され；
式中、同じ原子と結合している２個のＲ’基は所望により、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し、ここで任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
から独立して選択される］
であり；
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であるか；または
Ｒ１０は−ＯＲ’であり、そしてＲ１０’はＨであるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はいずれも−ＯＲ’またはＳＲ’であるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はいずれもフッ素であるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員飽和または部分不飽和環を形成し；
（式中、炭素原子と結合しているＲ１０およびＲ１０’原子は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
式中、前記環はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含み得；
式中、任意の原子は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で１個または複数個置換され；そして
式中、前記環は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択される第２の環と縮合し、ここで、当該第二の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ９およびＲ１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、１０個までの原子を含む、架橋された二環式飽和もしくは部分不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し；ここで、当該環系は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；ここで、ヘテロ環式環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群から選択される）；
Ｒ１およびＲ３は独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ１およびＲ３の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１およびＲ３の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７の各々において２個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７の各々は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり、
Ｒ５およびＲ５’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
［式中、任意の水素は所望によりハロゲンで置換されており；
式中、Ｒ５の任意の末端炭素原子は所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている］
であるか、または
Ｒ５はＰｈまたは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’はＨ
［式中、前記ＰｈまたはＣＨ２Ｐｈ基は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であるか；または
Ｒ５およびＲ５’はそれらが結合している原子と一緒になって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３〜６員飽和または部分不飽和環
［ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で置換されている］
を形成し；
Ｗは：
【化２】
2007536204.tif 000203
［式中、各Ｒ６は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
（式中、Ｒ６は所望により３個までの置換基Ｊで置換されているか；または
２個のＲ６基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで、当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており、ここで、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
であり；
式中、各Ｒ８は独立して−ＯＲ’であるか；または
前記Ｒ８基はホウ素原子と一緒になって、所望によりホウ素に加えてＮ、ＮＲ’、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される３個までのさらなるヘテロ原子を有する（Ｃ３−Ｃ１０）−員ヘテロ環式環を形成する］
であり；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＮ（Ｒ１３）−；
［式中、Ｒ１３は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ１３において２個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１３は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であり；
Ｒ１２およびＲ１２’は独立して：
水素；
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ１２またはＲ１２’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１２またはＲ１２’の各々は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ１２およびＲ１２’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環を形成し；
式中、当該（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ−１：
【化３】
2007536204.tif 000204
〔式中：
ｚは０または１であり；
Ｒ９およびＲ９’は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ９およびＲ９’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換され得；
式中、Ｒ９およびＲ９’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｊはハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
式中、Ｒ’は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換され；
式中、同じ原子と結合しているＲ’基はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで、当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており、ここで、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）；
から独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される）
であるか；または
Ｒ１０は−ＯＲ’であり、そしてＲ１０’はＨであるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はいずれも−ＯＲ’または−ＳＲ’であるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はいずれもフッ素であるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員飽和または部分不飽和環を形成し；
式中、炭素原子と結合しているＲ１０およびＲ１０’原子は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
式中、前記環はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含み得；
式中、任意の原子は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で１個または複数個置換され；そして
式中、前記環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択される第２の環と縮合しており、ここで、当該第２の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
であるか；または
Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ９およびＲ１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、１０個までの原子を含む、架橋された二環式飽和もしくは部分不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し；ここで、当該環系は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；ここで、ヘテロ環式環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群から選択される；
Ｒ１（存在するならば）およびＲ３は独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ１（存在するならば）およびＲ３の各々において３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１（存在するならば）およびＲ３の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であり；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７（存在するならば）は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
［式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７（存在するならば）の各々において２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７（存在するならば）の各々は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり；
Ｒ５およびＲ５’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
［式中、任意の水素は所望によりハロゲンで置換されており；
式中、Ｒ５の任意の末端炭素原子は所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている］
であるか；または
Ｒ５はＰｈまたは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’はＨであり、式中、前記ＰｈまたはＣＨ２Ｐｈ基は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ５およびＲ５’はそれらが結合している原子と一緒になって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３〜６員飽和または部分不飽和環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で置換され；
Ｗは：
【化４】
2007536204.tif 000205
［式中、
Ｙは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈの誘導体、または−ＣＯ２Ｈの生物等量式であり；
各Ｒ６は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（式中、Ｒ６は所望により３個までの置換基Ｊで置換されているか；または
２個のＲ６基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで、当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており、ここで、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
であり；
式中、各Ｒ８は独立して−ＯＲ’であるか；または
前記Ｒ８基はホウ素原子と一緒になって、所望によりホウ素に加えてＮ、ＮＲ’、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される３個までのさらなるヘテロ原子を有する（Ｃ３−Ｃ１０）−員ヘテロ環式環を形成する］
であり；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＮ（Ｒ１３）−
［式中、Ｒ１３は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ１３において２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１３は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される）
である］
であり；
Ｒ１２およびＲ１２’は独立して：
水素；
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ１２またはＲ１２’の各々において３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１２またはＲ１２’の各々は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ１２およびＲ１２’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環を形成し；ここで、当該（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり；そして
Ｒ１４およびＲ１５は独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
［式中、Ｒ１４およびＲ１５において３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、そして所望により各置換可能な位置でＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
基
【化５】
2007536204.tif 000206
が
【化６】
2007536204.tif 000207
〔式中：
Ｒ１２、Ｒ１２’、およびＲ１３は請求項１または２に定義のとおりである〕
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記基
【化７】
2007536204.tif 000208
において、
Ｒ１２’が水素であり；
Ｒ１２が：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
［式中、Ｒ１２において３個までの脂肪族炭素原子がＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；そして
式中、Ｒ１２は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり、そして
Ｒ１３が請求項１または２に定義のとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−
［式中、Ｒ１２において３個までの脂肪族炭素原子がＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；そして
式中、Ｒ１２が所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり；そして
Ｒ１３が請求項１または２に定義のとおりである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記基が
【化８】
2007536204.tif 000209
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記基
【化９】
2007536204.tif 000210
が、
【化１０】
2007536204.tif 000211
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記基
【化１１】
2007536204.tif 000212
が
【化１２】
2007536204.tif 000213
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１２’、およびＲ１３は請求項１または２に定義のとおりである〕
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２’が水素であり；そして
Ｒ１２が：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−
［式中、
Ｒ１２において３個までの脂肪族炭素原子がＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；そして
式中、Ｒ１２が所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記基
【化１３】
2007536204.tif 000214
が、
【化１４】
2007536204.tif 000215
〔式中、ｎは０、１、または２であり；
ＺおよびＺ’は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’は請求項１に定義のとおりであり；そして
ＺおよびＺ’を含むスピロ環式環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここで、Ｊは請求項１に定義のとおりである〕
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記基が、
【化１５】
2007536204.tif 000216
〔式中：
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’がＨであり；そして
ｎが０、１、または２である〕
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記基
【化１６】
2007536204.tif 000217
が、
【化１７】
2007536204.tif 000218
〔式中：
ｎは０または１である〕
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記基
【化１８】
2007536204.tif 000219
が、
【化１９】
2007536204.tif 000220
〔式中：
Ｒ’は：
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、
Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換され；そして
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は請求項１に定義のとおりである］〕
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
前記基
【化２０】
2007536204.tif 000221
が、
【化２１】
2007536204.tif 000222
〔式中、
Ｒ’環が所望によりＪから独立して選択される５個までの置換基で置換されている〕
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記基が
【化２２】
2007536204.tif 000223
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記基
【化２３】
2007536204.tif 000224
が、
【化２４】
2007536204.tif 000225
〔式中、
Ｒ’が：
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換され
から選択され；そして
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は請求項１に定義のとおりである〕
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
前記基
【化２５】
2007536204.tif 000226
が、
【化２６】
2007536204.tif 000227
〔式中、
Ｒ’において５個までの原子が所望により、そして独立してＪで置換されている〕
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記基
【化２７】
2007536204.tif 000228
において、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は請求項１に定義のとおりであり；そして
Ｒ９’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−；
［式中、Ｒ９’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換され得；そして
式中、Ｒ９’は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
前記基が
【化２８】
2007536204.tif 000229
〔式中、Ｒ９’は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている〕
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記基
【化２９】
2007536204.tif 000230
において；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり；そして
Ｒ１０’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
［式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ１０’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；そして
式中、Ｒ１０’は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
前記基が
【化３０】
2007536204.tif 000231
〔式中、
Ｒ１０’基は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される〕
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記基
【化３１】
2007536204.tif 000232
において、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１１’がＨであり；そして
Ｒ９’およびＲ１０’が：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［式中、Ｒ９’およびＲ１０’において３個までの脂肪族炭素原子がＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；そして
式中、Ｒ９’およびＲ１０’は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
前記基が
【化３２】
2007536204.tif 000233
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記基
【化３３】
2007536204.tif 000234
が、
【化３４】
2007536204.tif 000235
〔式中、
環ＡはＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員芳香族または３〜６員非芳香族環であり；
式中、前記環Ａは所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており；
式中、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、およびＲ１１’は請求項１に定義のとおりである〕
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
前記基が
【化３５】
2007536204.tif 000236
〔式中、
任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する〕
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記基が
【化３６】
2007536204.tif 000237
〔式中、
任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する〕
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記基が
【化３７】
2007536204.tif 000238
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記基
【化３８】
2007536204.tif 000239
が、
【化３９】
2007536204.tif 000240
〔式中、
環Ｂは３〜２０員炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し；
式中、各環Ｂは芳香属性または非芳香属性のいずれかであり、
式中、ヘテロ環式環系において各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
式中、環Ｂは所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、各環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｒ９’およびＲ１１’は請求項１に定義のとおりである〕
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
前記基
【化４０】
2007536204.tif 000241
が、
【化４１】
2007536204.tif 000242
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが
【化４２】
2007536204.tif 000243
〔式中、
Ｗにおいて、ＮＲ６Ｒ６はＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−アリール、またはＮＨＣＨ（ＣＨ３）ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは所望により３個までのハロゲンで置換されている〕
である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗにおいて、ＮＲ６Ｒ６が
【化４３】
2007536204.tif 000244
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗにおいて、ＮＲ６Ｒ６が
【化４４】
2007536204.tif 000245
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗにおいて、ＮＲ６Ｒ６が
【化４５】
2007536204.tif 000246
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗにおいて、ＮＲ６Ｒ６が
【化４６】
2007536204.tif 000247
である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５’が水素であり、そしてＲ５が
【化４７】
2007536204.tif 000248
である、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５’が水素であり、そしてＲ５が
【化４８】
2007536204.tif 000249
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ１２’が、存在するならば、各々独立してＨ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ１２’が、存在するならば、各々Ｈである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が
【化４９】
2007536204.tif 000250
である、請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が
【化５０】
2007536204.tif 000251
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３が
【化５１】
2007536204.tif 000252
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、存在するならば、
【化５２】
2007536204.tif 000253
である、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、存在するならば、
【化５３】
2007536204.tif 000254
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、存在するならば、シクロヘキシルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が
【化５４】
2007536204.tif 000255
【化５５】
2007536204.tif 000256
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量を；そして許容される担体、アジュバントまたはビークルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項４７】
前記組成物が患者に投与するために製剤される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記組成物が免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２の阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；およびシトクロームＰ−４５０阻害剤；またはそれらの組合せから選択されるさらなる薬剤を含んでなる、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであるか；前記抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか；または前記ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記シトクロームＰ−４５０阻害剤がリトナビルである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼを請求項１〜４５のいずれかに記載の化合物と接触させる工程を含んでなる方法。
【請求項５２】
前記プロテアーゼがＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
患者においてＨＣＶ感染を処置する方法であって、当該患者に請求項４７に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項５４】
前記患者に、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２の阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；またはそれらの組合せから選択されるさらなる薬剤を投与することを含んでなる方法であって、当該さらなる薬剤が前記患者に請求項４７に記載の組成物の一部として、または分離した投与形態として投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記免疫調節剤が、α−、β−またはγ−インターフェロンまたはチモシンであるか；前記抗ウイルス剤がリバビリン（ribavarin）またはアマンタジンであるか；または前記ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
生物学的試料、または医薬もしくは研究設備のＨＣＶ汚染を解消または減少する方法であって、前記生物学的試料または医薬もしくは研究設備を請求項４６に記載の組成物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項５７】
前記試料または設備が、血液、他の体液、生物学的組織、手術用器具、手術用衣類、実験室の器具、実験室の衣類、血液または他の体液採取装置；血液または他の体液貯蔵材料から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記体液が血液である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１において定義の式Ｉの化合物、または請求項２において定義の式Ｉ−１の化合物を製造する方法であって、下記の工程：
式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物の存在下で反応させて、式ＩＸ
【化５６】
2007536204.tif 000257
〔式中、
Ｒ１７はアミン保護基、本明細書に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ３−残基、または本明細書に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３−残基であり、そして
ここで、当該Ｐ３およびＰ４−Ｐ３残基は所望によりアミノ末端キャップ基で置換されており；
Ｒ１７はカルボキシ保護基または本明細書に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ１残基であり、ここで、当該Ｐ１残基は所望によりカルボキシ末端保護基でまたはＷで置換されており；
Ｒ’は請求項１において定義のとおりであり；そして
Ｘは適当な脱離基である〕
の化合物を入手する
を含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は米国法典第３５編１１９条に基づき、２００３年９月１８日出願、発明の名称「セリンプロテアーゼ、とりわけＨＣＶ  ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの阻害剤」の米国仮出願の利益を主張し、当該出願の全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【技術分野】
【０００２】
本発明はセリンプロテアーゼ活性、とりわけＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。それら自体がＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルに干渉するように作用し、そしてまた、抗ウイルス剤として有用である。本発明はさらに、生体外での使用のためのまたはＨＣＶ感染を有する患者に投与するための、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、前記化合物を製造する方法および本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）による感染は、切実なヒト医療の問題である。ＨＣＶは非Ａ型、非Ｂ型肝炎の最も多いケースの原因となる要因であると認識されており、世界中で３％のヒト血清有病率であると見積もられている[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C, ” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。 ４００万人近くの個体が米国のみにおいて感染しているかもしれない[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States, ” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
【０００４】
ＨＣＶへの最初の暴露では、約２０％の感染個体のみが急性臨床肝炎を発現し、一方でその他は自然に感染が緩解するようである。ほぼ７０％の症例において、しかしながら、該ウイルスは長期間持続する慢性感染を確立する[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis, ” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C, ” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。これは通常、再発性の、そして徐々に悪化する肝臓の炎症をもたらし、これはしばしばより重篤な疾患、たとえば肝硬変や肝細胞癌腫へと至る [M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma, ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。不運なことに、消耗性の慢性ＨＣＶの進行のための広く有効な処置は存在しない。
【０００５】
ＨＣＶゲノムは３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコード化する[Q.L. Choo, et. al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis, ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers, ” J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルスの複製の本質的な触媒機構を提供すると推測されている。ＮＳタンパク質はポリタンパク質のタンパク質分解的切断によって得られる[R. Bartenschlager et. al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions, ” J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., “Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase:  Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, ” J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, ” J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., “NS3 is a serine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳタンパク質３（ＮＳ３）はウイルス性酵素の大多数をプロセッシングするのを助けるセリンプロテアーゼ活性を含み、したがってウイルスの複製および感染に必須であると見なされている。黄熱ウイルスＮＳ３プロテアーゼの変異がウイルスの感染性を減少させることは既知である[Chambers, T.J. et. al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルス性ポリタンパク質の１０２７−１２０７残基）は、ＨＣＶポリタンパク質の下流の４部位の全てをプロセッシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが見出された[C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
【０００７】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連コファクターであるＮＳ４Ａは、全てのウイルス酵素のプロセッシングを助け、したがってウイルスの複製に必須であると見なされている。このプロセッシングは、ヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼによって引き起こされるものと類似するようであり、これもウイルスの酵素のプロセッシングに含まれる。ウイルスタンパク質のプロセッシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおいて強力な抗ウイルス剤であり、ウイルスのライフサイクルのこの段階を阻害することで治療的に活性な薬剤となることを示す。結果として、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼはまた、薬剤の発見に魅力的な標的である。
【０００８】
現在のところ、満足な抗ＨＣＶ薬剤または処置は全く存在しない。最近まで、ＨＣＶ感染への確立された治療はインターフェロン処置のみであった。しかしながら、インターフェロンは重大な副作用を有し[M. A. Wlaker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress, ” DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C, ” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Cronic Viral Hepatitis, ” J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha interferon, ” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]、そして症例の一部（〜２５％）においてのみ長期の改善が生じる[O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。インターフェロンのペグ化された形態（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）およびＰｅｇａｓｙｓ（登録商標））およびリバビリンとペグ化インターフェロンの組合せ治療（Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（登録商標））の近年の導入は、緩解率においてわずかな改善のみを、そして副作用の部分的軽減のみをもたらした。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの見込みは不明のままである。
【０００９】
したがって、より有効な抗ＨＣＶ治療に対する必要が存在する。前記阻害剤はプロテアーゼ阻害剤として、とりわけセリンプロテアーゼ阻害剤として、そしてさらにとりわけＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、治療の可能性を有するであろう。特に、前記化合物は抗ウイルス剤として、とりわけ抗ＨＣＶ薬剤として有用であり得る。
【００１０】
発明の要約
本発明はこれらの必要性を、式Ｉ
【化１】
2007536204.tif 000003
（式中、可変部は本明細書に定義のとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することによって解決する。
【００１１】
本発明はまた、式Ｉ−１：
【化２】
2007536204.tif 000004
（式中、可変部は本明細書に定義のとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
本発明はまた、上記化合物を含む組成物とその使用に関する。当該組成物は患者に挿入するための侵入性デバイスを前処置するため、患者への投与の前に血液のような生物学的サンプルを処置するため、そして患者へ直接投与するために使用され得る。各々の場合において、前記組成物はＨＣＶ複製を阻害し、そしてＨＣＶ感染の危険性または重篤度を低下させるために使用されるであろう。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための方法に関する。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は式Ｉ：
【化３】
2007536204.tif 000005
〔式中：
Ｒ９およびＲ９’は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ９およびＲ９’の各々において３個までの脂肪族炭素原子がＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換され得；
式中、Ｒ９およびＲ９’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｊはハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
【００１５】
式中；
Ｒ’は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換され；
式中、同じ原子と結合している２個のＲ’基は所望により、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し、ここで任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
から独立して選択される］
であり；
【００１６】
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であるか；または
【００１７】
Ｒ１０は−ＯＲ’であり、そしてＲ１０’はＨであるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はいずれも−ＯＲ’またはＳＲ’であるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はいずれもフッ素であるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員飽和または部分不飽和環を形成し；
（式中、炭素原子と結合しているＲ１０およびＲ１０’原子は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
式中、前記環はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含み得；
式中、任意の原子は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で１個または複数個置換され；そして
式中、前記環は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択される第２の環と縮合し、ここで、当該第二の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ９およびＲ１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、１０個までの原子を含む、架橋された二環式飽和もしくは部分不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し；ここで、当該環系は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；ここで、ヘテロ環式環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群から選択される）；
【００１８】
Ｒ１およびＲ３は独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ１およびＲ３の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１およびＲ３の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７の各々において２個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７の各々は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり、
【００１９】
Ｒ５およびＲ５’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
［式中、任意の水素は所望によりハロゲンで置換されており；
式中、Ｒ５の任意の末端炭素原子は所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている］
であるか、または
Ｒ５はＰｈまたは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’はＨ
［式中、前記ＰｈまたはＣＨ２Ｐｈ基は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であるか；または
Ｒ５およびＲ５’はそれらが結合している原子と一緒になって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３〜６員飽和または部分不飽和環
［ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で置換されている］
を形成し；
【００２０】
Ｗは：
【化４】
2007536204.tif 000006
［式中、各Ｒ６は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
（式中、Ｒ６は所望により３個までの置換基Ｊで置換されているか；または
２個のＲ６基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで、当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており、ここで、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
であり；
【００２１】
式中、各Ｒ８は独立して−ＯＲ’であるか；または
前記Ｒ８基はホウ素原子と一緒になって、所望によりホウ素に加えてＮ、ＮＲ’、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される３個までのさらなるヘテロ原子を有する（Ｃ３−Ｃ１０）−員ヘテロ環式環を形成する］
であり；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ１３）−；
［式中、Ｒ１３は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ１３において２個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１３は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であり；
【００２２】
Ｒ１２およびＲ１２’は独立して：
水素；
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ１２またはＲ１２’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１２またはＲ１２’の各々は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ１２およびＲ１２’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環を形成し；
式中、当該（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
本発明はまた、式Ｉ−１：
【化５】
2007536204.tif 000007
〔式中：
ｚは０または１であり；
Ｒ９およびＲ９’は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ９およびＲ９’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換され得；
式中、Ｒ９およびＲ９’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｊはハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
【００２４】
式中、
Ｒ’は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換され；
式中、同じ原子と結合しているＲ’基はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで、当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており、ここで、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）；
から独立して選択され；
【００２５】
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される）
であるか；または
Ｒ１０は−ＯＲ’であり、そしてＲ１０’はＨであるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はいずれも−ＯＲ’またはＳＲ’であるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はいずれもフッ素であるか；または
Ｒ１０およびＲ１０’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員飽和または部分不飽和環を形成し；
式中、炭素原子と結合しているＲ１０およびＲ１０’原子は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
式中、前記環はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含み得；
式中、任意の原子は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で１個または複数個置換され；そして
式中、前記環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択される第２の環と縮合しており、ここで、当該第２の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
であるか；または
【００２６】
Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ９およびＲ１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、１０個までの原子を含む、架橋された二環式飽和もしくは部分不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し；ここで、当該環系は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；ここで、ヘテロ環式環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群から選択される；
【００２７】
Ｒ１（存在するならば）およびＲ３は独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ１（存在するならば）およびＲ３の各々において３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１（存在するならば）およびＲ３の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であり；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７（存在するならば）は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
［式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７の各々において２個までの脂肪族炭素原子は（存在するならば）、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７の各々は（存在するならば）、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり；
【００２８】
Ｒ５およびＲ５’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
［式中、任意の水素は所望によりハロゲンで置換されており；
式中、Ｒ５の任意の末端炭素原子は所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている］
であるか；または
Ｒ５はＰｈまたは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’はＨであり、式中、前記ＰｈまたはＣＨ２Ｐｈ基は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ５およびＲ５’はそれらが結合している原子と一緒になって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３〜６員飽和または部分不飽和環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で置換され；
【００２９】
Ｗは：
【化６】
2007536204.tif 000008
［式中、
Ｙは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈの誘導体、または−ＣＯ２Ｈの生物等量式であり；
各Ｒ６は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（式中、Ｒ６は所望により３個までの置換基Ｊで置換されているか；または
２個のＲ６基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで、当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており、ここで、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
であり；
【００３０】
式中、各Ｒ８は独立して−ＯＲ’であるか；または
前記Ｒ８基はホウ素原子と一緒になって、所望によりホウ素に加えてＮ、ＮＲ’、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される３個までのさらなるヘテロ原子を有する（Ｃ３−Ｃ１０）−員ヘテロ環式環を形成する］
であり；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ１３）−
［式中、Ｒ１３は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ１３において２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１３は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される）
である］
であり；
【００３１】
Ｒ１２およびＲ１２’は独立して：
水素；
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ１２またはＲ１２’の各々において３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１２またはＲ１２’の各々は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ１２およびＲ１２’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環を形成し；ここで、当該（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり；そして
【００３２】
Ｒ１４およびＲ１５は独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
［式中、Ｒ１４およびＲ１５において３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、そして所望により各置換可能な位置でＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
定義
“アリール”との用語は、本明細書において使用するとき、単環式または二環式炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは単環式芳香環系の例である。二環式芳香環系には両方の環が芳香族性である系、たとえばナフチルと、２つの環のうち１つのみが芳香族性である系、たとえばテトラリンが含まれる。本明細書において使用するとき、“（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−”との用語はＣ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０単環式または二環式炭素環式芳香環系のいずれか１つを含むと理解される。
【００３４】
“生物等量式”−ＣＯ２Ｈとの用語は、本明細書において使用するとき、生物学的に活性な分子においてカルボン酸基と置換し得る化学基を意味する。かかる基の例はChristopher A. Lipinski, “Bioisosteres in Drug Design“ Annual Reports in Medicinal Chemistry, 21, pp. 286-88 (1986), and in C. W. Thornber, “Isosterism and Molecular Modification in Drug Design“ Chemical Society Reviews, pp. 563-580 (1979)において開示されている。当該基の例には、限定しないが、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＮ、ＯＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ’）、ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ’）、−ＯＰＯ（ＯＨ）（Ｒ’）、ＨＮＰＯ（ＯＨ）２、ＮＨＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ’）、−ＮＨＰＯ（ＯＨ）（Ｒ’）
【化７】
2007536204.tif 000009
が含まれる。
【００３５】
“ヘテロシクリル”との用語は、本明細書において使用するとき、化学的に安定な配置においてＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に有する単環式または二環式非芳香環系を意味する。“ヘテロシクリル”の二環式非芳香環系態様において、１つまたは両方の環が前記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。本明細書において使用するとき、“（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−”との用語には、化学的に安定な配置においてＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に有する５、６、７、８、９、および１０原子単環式または二環式非芳香環系のいずれか１つが含まれると理解される。
【００３６】
ヘテロ環式環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンが含まれる。
【００３７】
“ヘテロアリール”との用語は、本明細書において使用するとき、化学的に安定な配置においてＯ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に有する単環式または二環式芳香環系を意味する。“ヘテロアリール”の前記二環式芳香環系態様において：
−１つまたは両方の環が芳香族性であり得；そして
−１つまたは両方の環が前記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。本明細書において使用するとき、“（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−”との用語には化学的に安定な配置においてＯ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に有する５、６、７、８、９、および１０原子単環式または二環式芳香環系のいずれか１つが含まれることが理解される。
【００３８】
ヘテロアリール環の例には２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（たとえば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（たとえば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（たとえば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（たとえば、２−インドリル）、ピラゾリル（たとえば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（たとえば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（たとえば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【００３９】
“脂肪族”との用語は、本明細書において使用するとき、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。本明細書において使用するとき、“（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−”との用語には炭素原子のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２直鎖状または分枝アルキル鎖が含まれることが理解される。アルケニルまたはアルキニルの態様が少なくとも２個の炭素原子を脂肪鎖において必要とすることも理解される。“シクロアルキルまたはシクロアルケニル”との用語は、単環式または縮合もしくは架橋二環式炭素環式環系を意味し、これは芳香族性ではない。シクロアルケニル環は１以上の単位の不飽和を有する。本明細書において使用するとき、“（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−”との用語にはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０単環式または縮合もしくは架橋二環式炭素環式環が含まれることが理解される。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリン−イルが含まれる。
【００４０】
本明細書において使用するとき、炭素原子記号は指示された整数および任意の間の整数を有し得る。たとえば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基における炭素原子の数は、１、２、３、または４である。これらの記号が適当な基における原子の全数を意味することが理解されるべきである。たとえば、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルにおいて炭素原子とヘテロ原子の総数は３（アジリジンのとき）、４、５、６（モルホリンのとき）、７、８、９、または１０である。
【００４１】
“化学的に安定な配置”との用語は、本明細書において使用するとき、化合物を製造および当該技術分野において既知の方法によって哺乳類に投与可能なほど十分安定にさせる化合物の構造を意味する。典型的には、かかる化合物は４０℃またはそれ未満の温度にて、湿度もしくは他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間安定である。
【００４２】
態様
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての１つの態様において、前記基
【化８】
2007536204.tif 000010
は、：
【化９】
2007536204.tif 000011
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１３は本明細書の態様のいずれかに定義のとおりである〕である。
【００４３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化１０】
2007536204.tif 000012
は、
【化１１】
2007536204.tif 000013
〔式中、：
Ｒ１２’は水素であり；
Ｒ１２は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ１２において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１２は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；そして
Ｒ１３は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである］
である〕
である。
【００４４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化１２】
2007536204.tif 000014
は、
【化１３】
2007536204.tif 000015
〔式中、
Ｒ１２’は水素であり；
Ｒ１２は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−；
［式中、Ｒ１２において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１２は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；そして
Ｒ１３は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである］
である〕
である。
【００４５】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基：
【化１４】
2007536204.tif 000016
は、
【化１５】
2007536204.tif 000017
〔式中：
Ｒ１２’は水素であり；そして
Ｒ１２は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−；
［式中、Ｒ１２において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；そして
式中、Ｒ１２は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
である。
【００４６】
式Ｉおよび式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基：
【化１６】
2007536204.tif 000018
は、
【化１７】
2007536204.tif 000019
である。
【００４７】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基：
【化１８】
2007536204.tif 000020
は、
【化１９】
2007536204.tif 000021
である。
【００４８】
他の態様において、本発明は式ＩＡ：
【化２０】
2007536204.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、ｚ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００４９】
式ＩＡの化合物についての１つの態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化２１】
2007536204.tif 000023
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００５０】
式ＩＡの化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化２２】
2007536204.tif 000024
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００５１】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化２３】
2007536204.tif 000025
は、
【化２４】
2007536204.tif 000026
〔式中、Ｒ１２およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【００５２】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化２５】
2007536204.tif 000027
は、
【化２６】
2007536204.tif 000028
〔式中：
Ｒ１２’は水素であり；そして
Ｒ１２は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−；
［式中、Ｒ１２において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；そして
式中、Ｒ１２は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
である。
【００５３】
ｚが１であり、そして前記基
【化２７】
2007536204.tif 000029
がＮ（Ｒ７）と結合している式Ｉのある態様において、Ｒ７は水素である。
【００５４】
ｚが１であり、そして前記基
【化２８】
2007536204.tif 000030
がＮ（Ｒ７）と結合している式Ｉ−１のある態様において、Ｒ７は水素である。
【００５５】
ｚが０であり、そして前記基
【化２９】
2007536204.tif 000031
がＮ（Ｒ２）と結合している式Ｉ−１のある態様において、Ｒ２は水素である。
【００５６】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化３０】
2007536204.tif 000032
は、
【化３１】
2007536204.tif 000033
〔式中、
ｎは０、１、または２であり；
ＺおよびＺ’は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
ＺおよびＺ’を含むスピロ環式環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【００５７】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化３２】
2007536204.tif 000034
は、
【化３３】
2007536204.tif 000035
〔式中、
Ｒ１１およびＲ１１’はいずれもＨであり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ９およびＲ９’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
ＺおよびＺ’を含むスピロ環式環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【００５８】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化３４】
2007536204.tif 000036
は、
【化３５】
2007536204.tif 000037
〔式中、
ｎは０または１である〕
である。
【００５９】
他の態様において、本発明は式ＩＢ
【化３６】
2007536204.tif 000038
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、ｚ、Ｚ、Ｚ’、ｎ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００６０】
他の態様において、本発明は式ＩＢ−１：
【化３７】
2007536204.tif 000039
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｘ〜Ｖ、ｎ、ｚ、Ｚ、Ｚ’、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００６１】
式ＩＢまたは式ＩＢ−１の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化３８】
2007536204.tif 000040
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００６２】
式ＩＢまたは式ＩＢ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化３９】
2007536204.tif 000041
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００６３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化４０】
2007536204.tif 000042
は、
【化４１】
2007536204.tif 000043
〔式中、
ＺおよびＺ’は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【００６４】
他の態様において、本発明は式ＩＣ
【化４２】
2007536204.tif 000044
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、ｚ、Ｚ、Ｚ’、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００６５】
式ＩＣの化合物についての他の態様において、ｚは１であり、ＺおよびＺ’はＳであり、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ１２、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そして前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００６６】
式ＩＣの化合物についての他の態様において、ｚは０であり、ＺおよびＺ’はＳであり、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ１２、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そして前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００６７】
他の態様において、本発明は式ＩＣ−１
【化４３】
2007536204.tif 000045
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｘ〜Ｖ、ｚ、Ｚ、Ｚ’およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００６８】
式ＩＣ−１の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、ＺおよびＺ’はＳであり、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そして前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００６９】
式ＩＣ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、ＺおよびＺ’はＳであり、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そして前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００７０】
式ＩＣまたは式ＩＣ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化４４】
2007536204.tif 000046
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００７１】
式ＩＣまたは式ＩＣ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化４５】
2007536204.tif 000047
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００７２】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化４６】
2007536204.tif 000048
は、
【化４７】
2007536204.tif 000049
〔式中、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり；そして
Ｒ’は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される］
から選択される〕
である。
【００７３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化４８】
2007536204.tif 000050
は、
【化４９】
2007536204.tif 000051
〔式中、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨである〕
である。
【００７４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、前記基
【化５０】
2007536204.tif 000052
は、
【化５１】
2007536204.tif 000053
〔式中、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨである〕
である。
【００７５】
他の態様において、本発明は式ＩＤ
【化５２】
2007536204.tif 000054
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、ｚ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００７６】
他の態様において、本発明は式ＩＤ−１
【化５３】
2007536204.tif 000055
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｘ〜Ｖ、ｚ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００７７】
式ＩＤまたは式ＩＤ−１の化合物についての他の態様において、ｚは１である。
【００７８】
式ＩＤまたは式ＩＤ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０である。
【００７９】
式ＩＤまたは式ＩＤ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化５４】
2007536204.tif 000056
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００８０】
式ＩＤまたは式ＩＤ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化５５】
2007536204.tif 000057
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【００８１】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化５６】
2007536204.tif 000058
において、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり；そして
Ｒ９’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール；
［式中、Ｒ９’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換され得；
式中、Ｒ９’は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
である。
【００８２】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化５７】
2007536204.tif 000059
は、
【化５８】
2007536204.tif 000060
である。
【００８３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化５９】
2007536204.tif 000061
において、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり；そして
Ｒ１０’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
［式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ１０’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１０’は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
である。
【００８４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化６０】
2007536204.tif 000062
は、
【化６１】
2007536204.tif 000063
〔式中、Ｒ１０’基は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される〕
である。
【００８５】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、前記基
【化６２】
2007536204.tif 000064
において、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、およびＲ１１はＨであり；そして
Ｒ１１’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
［式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ１１’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ１１’は、独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
である。
【００８６】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化６３】
2007536204.tif 000065
は、
【化６４】
2007536204.tif 000066
である。
【００８７】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化６５】
2007536204.tif 000067
において、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり；そして
Ｒ９’およびＲ１０’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［式中、Ｒ９’およびＲ１０’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、そして所望により、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である。
【００８８】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化６６】
2007536204.tif 000068
は、
【化６７】
2007536204.tif 000069
である。
【００８９】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化６８】
2007536204.tif 000070
において、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり；そして
Ｒ’は：
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される］
から選択される。
【００９０】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化６９】
2007536204.tif 000071
は、
【化７０】
2007536204.tif 000072
【化７１】
2007536204.tif 000073
〔式中、
Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される〕
である。
【００９１】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化７２】
2007536204.tif 000074
は、
【化７３】
2007536204.tif 000075
〔式中、
Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される〕
である。
【００９２】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基は
【化７４】
2007536204.tif 000076
である。
【００９３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化７５】
2007536204.tif 000077
において、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’はＨであり；そして
Ｒ’は：
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
〔式中、
Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される〕
から選択される。
【００９４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化７６】
2007536204.tif 000078
は、
【化７７】
2007536204.tif 000079
〔式中、
Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される〕
である。
【００９５】
他の態様において、本発明は式ＩＥ
【化７８】
2007536204.tif 000080
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、ｚ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００９６】
他の態様において、本発明は式ＩＥ−１
【化７９】
2007536204.tif 000081
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００９７】
式ＩＥまたは式ＩＥ−１の化合物についての１つの態様において、ｚは１である。
【００９８】
式ＩＥまたは式ＩＥ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０である。
【００９９】
式ＩＥまたは式ＩＥ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化８０】
2007536204.tif 000082
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１００】
式ＩＥまたは式ＩＥ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化８１】
2007536204.tif 000083
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１０１】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化８２】
2007536204.tif 000084
は、
【化８３】
2007536204.tif 000085
〔式中、
環ＡはＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員芳香族性または３〜６員非芳香環であり；
式中、前記環Ａは所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており；
式中、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、およびＲ１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【０１０２】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化８４】
2007536204.tif 000086
は、
【化８５】
2007536204.tif 000087
である。
【０１０３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化８６】
2007536204.tif 000088
は、
【化８７】
2007536204.tif 000089
である。
【０１０４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化８８】
2007536204.tif 000090
は、
【化８９】
2007536204.tif 000091
である。
【０１０５】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化９０】
2007536204.tif 000092
は、
【化９１】
2007536204.tif 000093
である。
【０１０６】
他の態様において、本発明は式ＩＦ
【化９２】
2007536204.tif 000094
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２、ｚ、Ｗ、および環Ａは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１０７】
他の態様において、本発明は式ＩＦ−１
【化９３】
2007536204.tif 000095
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、Ｗ、および環Ａは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１０８】
他の態様において、本発明は式ＩＦ−２
【化９４】
2007536204.tif 000096
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷ、は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１０９】
式ＩＦ、式ＩＦ−１、または式ＩＦ−２の化合物の１つの態様において、ｚは１である。
【０１１０】
式ＩＦ、式ＩＦ−１、または式ＩＦ−２の化合物の他の態様において、ｚは０である。
【０１１１】
式ＩＦ、式ＩＦ−１、または式ＩＦ−２の化合物の１つの態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化９５】
2007536204.tif 000097
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１１２】
式ＩＦ、式ＩＦ−１、または式ＩＦ−２の化合物の他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化９６】
2007536204.tif 000098
から選択されそしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１１３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化９７】
2007536204.tif 000099
は、
【化９８】
2007536204.tif 000100
〔式中、
環ＡはＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員芳香族性または３〜６員非芳香環であり；
式中、前記環Ａは所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており；
式中、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０’、およびＲ１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【０１１４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化９９】
2007536204.tif 000101
は、
【化１００】
2007536204.tif 000102
である。
【０１１５】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、前記基
【化１０１】
2007536204.tif 000103
は、
【化１０２】
2007536204.tif 000104
である。
【０１１６】
他の態様において、本発明は式ＩＧ
【化１０３】
2007536204.tif 000105
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２、ｚ、Ｗ、および環Ａは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１１７】
他の態様において、本発明は式ＩＧ−１
【化１０４】
2007536204.tif 000106
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、ｚ、Ｗ、Ｘ〜Ｖ、および環Ａは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１１８】
式ＩＧまたは式ＩＧ−１の化合物についての１つの態様において、ｚは１である。
【０１１９】
式ＩＧまたは式ＩＧ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０である。
【０１２０】
式ＩＧまたは式ＩＧ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化１０５】
2007536204.tif 000107
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１２１】
式ＩＧまたは式ＩＧ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化１０６】
2007536204.tif 000108
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１２２】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化１０７】
2007536204.tif 000109
は、
【化１０８】
2007536204.tif 000110
〔式中、
環Ｂは３〜２０員炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し；
式中、各環Ｂは芳香族性または非芳香族性であり；
式中、ヘテロ環式環系における各ヘテロ原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
式中、環Ｂは所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており；
式中、各環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｒ９’およびＲ１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【０１２３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基
【化１０９】
2007536204.tif 000111
は、
【化１１０】
2007536204.tif 000112
である。
【０１２４】
さらに他の態様において、本発明は式ＩＨ
【化１１１】
2007536204.tif 000113
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９’、Ｒ１１’、Ｒ１２、ｚ、Ｗ、および環Ｂは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１２５】
さらに他の態様において、本発明は式ＩＨ−１
【化１１２】
2007536204.tif 000114
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ９’、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、Ｗ、および環Ｂは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１２６】
式ＩＨおよび式ＩＨ−１の化合物についての１つの態様において、ｚは１である。
【０１２７】
式ＩＨおよび式ＩＨ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０である。
【０１２８】
式ＩＨまたは式ＩＨ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化１１３】
2007536204.tif 000115
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１２９】
式ＩＨまたは式ＩＨ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化１１４】
2007536204.tif 000116
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１３０】
他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物においてＷは：
【化１１５】
2007536204.tif 000117
〔式中、Ｗにおいて、前記ＮＲ６Ｒ６はＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−アリール、またはＮＨＣＨ（ＣＨ３）ヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは所望により３個までのハロゲンで置換されている〕
である。
【０１３１】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｗ基における前記ＮＲ６Ｒ６は
【化１１６】
2007536204.tif 000118
である。
【０１３２】
式Ｉまたは式ＩＡ−１の化合物についての他の態様において、Ｗ基における前記ＮＲ６Ｒ６は
【化１１７】
2007536204.tif 000119
である。
【０１３３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物の他の態様において、Ｗにおける前記ＮＲ６Ｒ６は
【化１１８】
2007536204.tif 000120
である。
【０１３４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、Ｗにおける前記ＮＲ６Ｒ６は
【化１１９】
2007536204.tif 000121
である。
【０１３５】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｗ基における前記ＮＲ６Ｒ６は
【化１２０】
2007536204.tif 000122
である。
【０１３６】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｗ基における前記ＮＲ６Ｒ６は
【化１２１】
2007536204.tif 000123
である。
【０１３７】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、Ｗにおける前記ＮＲ６Ｒ６は
【化１２２】
2007536204.tif 000124
である。
【０１３８】
他の態様において、本発明は式ＩＪ
【化１２３】
2007536204.tif 000125
〔式中、
ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、およびＲ１２、は本明細書の態様のいずれかに定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１３９】
他の態様において、本発明は式ＩＪ−１
【化１２４】
2007536204.tif 000126
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１１’、Ｒ１２、ｚ、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１４０】
式ＩＪおよび式ＩＪ−１の化合物についての１つの態様において、ｚは１である。
【０１４１】
他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷは、
【化１２５】
2007536204.tif 000127
〔式中、
Ｒ８は上記定義のとおりである〕
である。
【０１４２】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷについての他の態様において、各Ｒ８はホウ素原子と共に、ホウ素および２個の酸素原子以外にさらなるヘテロ原子を有さない（Ｃ５−Ｃ１０）員ヘテロ環式環である。１つの態様において、当該ヘテロ環式環は
【化１２６】
2007536204.tif 000128
〔式中、
Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族である〕
である。他の態様において、Ｒ’はメチルである。
【０１４３】
他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷが
【化１２７】
2007536204.tif 000129
〔式中、
Ｒ８は上記定義のとおりである〕
であるとき、ｚは１である。
【０１４４】
他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷは
【化１２８】
2007536204.tif 000130
〔式中、
Ｒ６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【０１４５】
他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷが
【化１２９】
2007536204.tif 000131
〔式中、
Ｒ６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
であるとき、ｚは１である。
【０１４６】
さらに他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷは
【化１３０】
2007536204.tif 000132
〔式中、
Ｒ６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【０１４７】
他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷが
【化１３１】
2007536204.tif 000133
〔式中、
Ｒ６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
であるとき、ｚは１である。
【０１４８】
他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷは
【化１３２】
2007536204.tif 000134
〔式中、
Ｒ６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。
【０１４９】
他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷが
【化１３３】
2007536204.tif 000135
〔式中、
Ｒ６は水素である〕
であるとき、ｚは１である。
【０１５０】
他の態様において、本発明は式Ｉｊ
【化１３４】
2007536204.tif 000136
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、およびｚは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１５１】
式Ｉｊの化合物についての１つの態様において、ｚは１である。
【０１５２】
式Ｉｊの化合物についての他の態様において、Ｒ５、およびＲ５’は
【化１３５】
2007536204.tif 000137
である。
【０１５３】
式Ｉｊの化合物についての他の態様において、Ｒ５、およびＲ５’は
【化１３６】
2007536204.tif 000138
である。
【０１５４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ５’は水素であり、そしてＲ５は
【化１３７】
2007536204.tif 000139
である。
【０１５５】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ５’は水素であり、そしてＲ５は
【化１３８】
2007536204.tif 000140
である。
【０１５６】
他の態様において、本発明は式ＩＫ
【化１３９】
2007536204.tif 000141
〔式中、
ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、およびＲ１２は、本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１５７】
他の態様において、本発明は式ＩＫ−１
【化１４０】
2007536204.tif 000142
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、ｚ、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１５８】
式ＩＫまたは式ＩＫ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、ｚは１であり、そしてＮＲ６Ｒ６は
【化１４１】
2007536204.tif 000143
である。
【０１５９】
式ＩＫまたは式ＩＫ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そしてｚは１である。
【０１６０】
他の態様において、本発明は式ＩＫ−２
【化１４２】
2007536204.tif 000144
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１６１】
式ＩＫ−２の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化１４３】
2007536204.tif 000145
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１６２】
式ＩＫ−２の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化１４４】
2007536204.tif 000146
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１６３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ５’およびＲ５は
【化１４５】
2007536204.tif 000147
である。
【０１６４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ７は存在するならば、そしてＲ２、Ｒ４、およびＲ１２’は各々独立してＨ、メチル、エチル、またはプロピルである。
【０１６５】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ７は存在するならば、そしてＲ２およびＲ４は各々Ｈである。
【０１６６】
他の態様において、本発明は式ＩＬ
【化１４６】
2007536204.tif 000148
〔式中、
ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、およびＲ１２は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１６７】
他の態様において、本発明は式ＩＬ−１
【化１４７】
2007536204.tif 000149
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、ｚ、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１６８】
式ＩＬまたは式ＩＬ−１の化合物についての１つの態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、ｚ、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そしてＮＲ６Ｒ６は
【化１４８】
2007536204.tif 000150
である。
【０１６９】
式ＩＬまたは式ＩＬ−２の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そしてＮＲ６Ｒ６は
【化１４９】
2007536204.tif 000151
である。
【０１７０】
他の態様において、本発明は式ＩＬ−２
【化１５０】
2007536204.tif 000152
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１７１】
式ＩＬ−２の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化１５１】
2007536204.tif 000153
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１７２】
式ＩＬ−２の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化１５２】
2007536204.tif 000154
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１７３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ３は
【化１５３】
2007536204.tif 000155
である。
【０１７４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ３は
【化１５４】
2007536204.tif 000156
である。
【０１７５】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ３は
【化１５５】
2007536204.tif 000157
である。
【０１７６】
他の態様において、本発明は式ＩＭ
【化１５６】
2007536204.tif 000158
〔式中、
ｚは１であり、そしてＲ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１２は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１７７】
他の態様において、本発明は式ＩＭ−１
【化１５７】
2007536204.tif 000159
〔式中、
ｚは１であり、そしてＲ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１７８】
他の態様において、本発明は式ＩＭ−２
【化１５８】
2007536204.tif 000160
〔式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１７９】
他の態様において、本発明は式ＩＭ−３
【化１５９】
2007536204.tif 000161
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１８０】
式ＩＭ−２または式ＩＭ−３の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化１６０】
2007536204.tif 000162
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１８１】
式ＩＭ−２または式ＩＭ−３の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化１６１】
2007536204.tif 000163
から選択され、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１８２】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ１は
【化１６２】
2007536204.tif 000164
である。
【０１８３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ１は
【化１６３】
2007536204.tif 000165
である。
【０１８４】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、Ｒ１はシクロヘキシルである。
【０１８５】
他の態様において、本発明は式ＩＮ
【化１６４】
2007536204.tif 000166
〔式中、
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、およびＲ１２は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１８６】
他の態様において、本発明は式ＩＮ−１
【化１６５】
2007536204.tif 000167
〔式中、
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、ＸおよびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１８７】
式ＩＮおよび式ＩＮ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、ＸおよびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そしてＮＲ６Ｒ６は
【化１６６】
2007536204.tif 000168
である。
【０１８８】
他の態様において、本発明は式ＩＮ−２
【化１６７】
2007536204.tif 000169
〔式中、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１８９】
他の態様において、本発明は式ＩＮ−３
【化１６８】
2007536204.tif 000170
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１２、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【０１９０】
式ＩＮ−２または式ＩＮ−３の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは
【化１６９】
2007536204.tif 000171
から選択され、そしてＲ６およびＲ８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１９１】
式ＩＮ−２または式ＩＮ−３の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは
【化１７０】
2007536204.tif 000172
であり、そしてＲ１４およびＲ１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。
【０１９２】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、任意の置換可能な窒素にある所望による置換基Ｊは、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２から選択される。
【０１９３】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ５’の炭素原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳで置換されていない。式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物の他の態様において、これらのＲ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ５’基は置換基Ｊを有さない。
【０１９４】
式Ｉの化合物についての他の態様において、当該化合物は
【化１７１】
2007536204.tif 000173
【化１７２】
2007536204.tif 000174
である。
【０１９５】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、したがって、ラセミ体およびラセミ体混合物、単一の光学異性体、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーを生じ得る。これらの化合物の全てのかかる異性体は、明確に本発明に含まれる。各立体炭素はＲまたはＳ立体配置であり得る。
【０１９６】
１つの態様において、本発明の化合物は化合物１〜１２において示す構造および立体化学を有する。
【０１９７】
上記態様を含む本明細書に記載のいずれかの態様は、式Ｉまたは式Ｉ−１を個々に定義し得、または本発明の態様を成すために組み合わされ得る。
【０１９８】
下記スキーム、製造および実施例において使用される略語：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＥｔＯＨ：エタノール
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｂｚ−Ｃｌ：ベンジルクロロホルメート
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
ｔ−ＢＧ：ｔｅｒｔ−ブチルグリシン
ｍＣＢＰＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル
ＰｙＢＯＰ：トリス（ピロリジノ）ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＭＥＭ：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ最小必須培地
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＯＮ：一晩
ＮＤ：測定せず
ＭＳ：質量分析
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
【０１９９】
一般的合成法
本発明の化合物は当業者に既知の方法によって一般的に製造され得る。下記スキーム１〜１６は本発明の化合物への合成経路を図示する。有機化学の当業者には容易に明らかであろう他の同等のスキームは、下記一般スキームおよびそれに続く製造例によって説明されるとおり、様々な割合の分子を合成するために代替的に使用され得る。
スキーム１：
【化１７３】
2007536204.tif 000175
【化１７４】
2007536204.tif 000176
【０２００】
上記スキーム１は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、およびＩＮの化合物（Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）であり、Ｎ（Ｒ６）２、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７はＨであり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。当業者には認識されるとおり、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体１５、１７、１９、および２２を製造するために使用することができる。さらに、たとえばＣｂｚ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なＣｂｚ保護アミノ酸は、商業的に入手可能なｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸と代替的に置き換えることができると理解されるであろう。好適なＢｏｃ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体２２から式ＩＩの化合物への酸化は当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム２：
【化１７５】
2007536204.tif 000177
【０２０１】
上記スキーム２は式２６の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。ここで、商業的に入手可能なアミン２３およびスルホニルクロリド２４は濃縮され、次いで塩基性条件下で加水分解されて、中間体の酸２６を提供する。あるいは、当業者は他の好適な試薬を中間体２６の製造のために使用することができると認識するであろう。
スキーム３：
【化１７６】
2007536204.tif 000178
【０２０２】
上記スキーム３は式ＩＩおよび式Ｉの化合物を製造するための一般的な経路を提供する。ここで、アミド中間体２７を得るための酸２６とアミン２０のカップリングは、記載した条件または当業者に既知のカップリング試薬を使用して達成することができる。続くケトアルコール２７のＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（periodinane）での、または当業者に既知の酸化条件での酸化によって、式ＩＩＩまたは式Ｉ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）１−２であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、Ｒ２、Ｒ４であり、そしてＲ７はＨであり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである）の化合物を得る。
スキーム４：
【化１７７】
2007536204.tif 000179
【０２０３】
上記スキーム４は式ＶＩおよび式Ｉの化合物を製造するための一般的な経路を提供する。ここで、化合物２８はKessler et al., J. Med. Chem., pp. 1918-1930 (2003)に記載の方法にしたがって製造される。Ｆｍｏｃ−オキサジアゾロンの適当な溶媒への添加によって、セミ−カルバジド２９を得る。Ｎ−メチルピロリジノン中のピペリジンでのＦｍｏｃ基の脱保護、その後のＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでの酸化によって、式ＩＶの化合物を得る。他の既知の条件を化合物２９の酸化により式ＩおよびＩＶの化合物を得るために使用することができるということを、当業者は理解するであろう。
スキーム：５
【化１７８】
2007536204.tif 000180
【０２０４】
上記スキーム５は式Ｖおよび式Ｉの化合物を製造するための一般的な経路を提供する。ここで、商業的に入手可能なアミノ酸エステル３０を対応するＮ−クロロスルホニルエステル３１へと、Kempf, D.J. et al., J. Med. Chem., pp. 320-330 (1993)に記載の方法にしたがって変換する。商業的に入手可能なヒドラジン３２と３１のカップリング、続く加水分解によって、酸３４を得る。アミド中間体３５を得るための酸３４とアミン１８のカップリングは、記載の条件または当業者に既知のカップリング試薬を使用して達成することができる。続く３５のＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、または当業者に既知の他の好適な条件での酸化によって、式Ｖおよび式Ｉの化合物を得る。
スキーム：６
【化１７９】
2007536204.tif 000181
【０２０５】
上記スキーム６は式Ｉおよび式ＶＩ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７はＨであり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。クロロエステル３７をJ. Org. Chem., pp. 2624-2629 (1979)に記載の方法にしたがって製造する。商業的に入手可能なアミノｔ−ブチルエステル３６とクロリド３７のカップリングによってスルホンアミド３８を得る。混合エステル３８の塩基性加水分解、続く商業的に入手可能なアミン３９とのカップリングによって、中間体エステル４０を得る。１当量のｍＣＢＰＡでの酸化によって、スルホキシド４１（式中、Ｘは−Ｓ（Ｏ）１である）を得る。あるいは、２当量のｍＣＢＰＡでの酸化によって、スルホン４１（式中、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２である）を得る。ｔ−ブチルエステル４０の酸性加水分解によって、酸４１を得、これをアミン１８とカップリングして（スキーム１において記載）、ケトアルコール４２を得る。最後に、４２のＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、または当業者に既知の他の好適な条件での酸化によって、式ＶＩの化合物を得る。
スキーム７：
【化１８０】
2007536204.tif 000182
【化１８１】
2007536204.tif 000183
【０２０６】
上記スキーム７は式ＩＢ−１、式ＩＢ、および式ＩＣ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７はＨであり、そしてｎ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。当業者には理解されるとおり、他の好適なそして商業的に入手可能カップリング試薬を使用して、中間体４７、４９、５１、および５３を製造することができる。あるいは、たとえばＢｏｃ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なＢｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣＢｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｃｂｚ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体５３の式ＩＢ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム８：
【化１８２】
2007536204.tif 000184
【化１８３】
2007536204.tif 000185
【０２０７】
上記スキーム８は式ＩＤ−１および式ＩＤ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７はＨであり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。当業者には理解されるとおり、他の好適なそして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体５６、５８、６０、および６２を製造するために使用することができる。あるいは、たとえばＢｏｃ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なＢｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣＢｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｃｂｚ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体６２の式ＩＤ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム９：
【化１８４】
2007536204.tif 000186
【０２０８】
上記スキーム９は式ＩＥ−１および式ＩＥ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７はＨであり、そしてＲ’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。スキーム９において使用される工程は、たとえば、異なる試薬を使用して、または異なる順序で反応をおこなって、改変することができる。当業者には理解されるとおり、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体６６、６７、６９、および７０を製造するために使用することができる。あるいは、たとえばＣｂｚ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣｂｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｂｏｃ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体７０の式ＩＥ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム１０：
【化１８５】
2007536204.tif 000187
【０２０９】
上記スキーム１０は、本発明の式ＩＥ−１およびＩＥ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）であり、ＷはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）  Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７はＨであり、そしてＲ’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための別の方法を示す。この方法において、４−ヒドロキシプロリン誘導体７１をＲ’−Ｘによって表される商業的に入手可能なＲ’−ハライド（たとえばアリールクロリド）と、好適な塩基（たとえばカリウムｔ−ブトキシド）の存在下で反応させて、化合物７２を得る。当業者には理解されるとおり、化合物７２は既知の方法によって式ＩＥ−１の化合物へと処理することができる。あるいは、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を使用して、中間体７４、７５、７６、および７７を製造することができる。さらに、たとえばＢｏｃ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なＢｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣＢｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｃｂｚ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体７７の式ＩＥ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム１１：
【化１８６】
2007536204.tif 000188
【０２１０】
上記スキーム１１は、式ＩＦ−１および式ＩＦ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７はＨであり、そして環Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。スキーム１１において使用される工程は、たとえば、異なる試薬を使用して、または異なる順序で反応をおこなって、改変することができる。当業者には理解されるとおり、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体７９、８０、８１、および８２を製造するために使用することができる。あるいは、たとえばＣｂｚ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣｂｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｂｏｃ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体８２の式ＩＦ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム１２：
【化１８７】
2007536204.tif 000189
【０２１１】
上記スキーム１２は化合物８４の製造のための合成経路を提供する。スキーム１２は化合物８４へと到達するために当業者に既知の技術を使用して改変することができる。あるいは、他の商業的に入手可能なオキサルアミドエステルを、対応する酸へと上記と同様の経路によって変換することができる。
スキーム１３：
【化１８８】
2007536204.tif 000190
【０２１２】
スキーム１３は商業的に入手可能でないオキサルアミドエステルまたは目的のオキサルアミド酸を製造するための合成経路を提供する。スキーム１３は式８８で表される化合物へと到達するために当業者に既知の技術を使用して改変することができる。
スキーム１４：
【化１８９】
2007536204.tif 000191
【０２１３】
上記スキーム１４は化合物８９（ＢＯＣ保護オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸）から１を製造するための合成経路を提供する。中間体８９は商業的に入手可能なオクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸（Ｂａｃｈｅｍ）から、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０３／０８７０９２（その内容の全体を出典明示により本明細書の一部とする）および当該公報で言及された文献に記載の方法にしたがって製造することができる。スキーム１４は、化合物１へと到達するために当業者に既知の技術を使用して改変することができる。化合物１を製造するための例示的な方法は、さらに下記実施例２において例示されている。
スキーム１５：
【化１９０】
2007536204.tif 000192
【０２１４】
上記スキーム１５はＣｂｚ保護アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸、化合物９９および対応するｔ−ブチルエステル、化合物１００を製造するための合成経路を提供する。遊離酸９９をさらに、上記スキーム１において定義の経路によって合成して、式Ｉおよび式ＩＨの化合物を製造することができる。あるいは、前記ｔ−ブチルエステル１００をさらに上記スキーム９または１０の改変によって合成して、式ＩおよびＩＨの化合物を得ることができる。
スキーム１６：
【化１９１】
2007536204.tif 000193
【０２１５】
上記スキーム１６は式ＩＰおよび式Ｉ−１（式中、Ｒ５はＨであり、Ｒ５’はｎ−プロピルであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１５）−Ｙであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７はＨであり、そして環Ａ、Ｘ〜Ｖ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ、ｚ、Ｒ１２、およびＲ１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。スキーム１６において使用される工程は、たとえば、異なる試薬を使用して、または異なる順序で反応をおこなって、改変することができる。当業者には理解されるとおり、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体１０３、１０６、および１０８を製造するために使用することができる。あるいは、たとえばＣｂｚ−Ｒ１４−ＣＯＯＨによって表される商業的に入手可能なＣｂｚ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｂｏｃ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体１０８の式ＩＰの化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。中間体酸１０５をHarbeson, S. et al., J. Med. Chem., Vol. 37, No. 18, pp. 2918-2929 (1994)に記載の方法にしたがって製造した。
【０２１６】
式ＩおよびＩＧの化合物を上記スキーム１、９または１０を介して製造するための様々な他の所望により置換された多環式アザヘテロシクリル中間体の製造を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０２／１８３６９（その内容の全体を出典明示により本明細書の一部とする）および当該公報で言及された文献に記載の方法にしたがって達成することができる。
【０２１７】
様々な３、４、および５−置換プロリンアナログを商業的に購入するかまたは公知文献の方法にしたがって製造することができる。たとえば、Ｒ９’が（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−である式Ｉの化合物について、最初の３−置換プロリンアナログを、Holladay, M.W. et al., J. Med. Chem., 34, pp. 457-461 (1991)の方法にしたがって製造することができる。Ｒ９’、Ｒ１０’、またはＲ１１’がシクロヘキシルであり、そしてＲ９、Ｒ１０、またはＲ１１が水素である式Ｉの化合物について、シクロヘキシルプロリン中間体を商業的に入手可能なフェニル置換プロリンアナログの白金オキシド還元によって製造することができる。当該還元条件は当業者に既知である。Ｒ９’が（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−であり、そしてＲ１０’が（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−である式Ｉの化合物について、最初の３，４−二置換プロリンアナログをKanamasa, S. et al., J. Org. Chem, 56, pp. 2875-2883 (1991)の方法にしたがって製造することができる。３，４，もしくは５−置換プロリンまたは３，４−二置換プロリンを含む各合成において、前記中間体をさらに上記スキーム１、９、または１０に定義の経路によって合成して、式Ｉの化合物を製造することができる。
【０２１８】
したがって、本発明の１つの態様は、本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりの式Ｉの化合物を製造するための方法であって、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物の存在下で反応させて、式ＩＸ
【化１９２】
2007536204.tif 000194
〔式中、Ｒ１７はアミン保護基、本明細書に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ３−残基、または本明細書に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３残基であり、そしてここで、前記Ｐ３およびＰ４−Ｐ３残基は所望によりアミノ末端キャッピング基で置換されており；
Ｒ１６はカルボキシ保護基または本明細書に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ１残基であり、ここで、当該Ｐ１残基は所望によりカルボキシ末端保護基またはＷで置換されている〕
の化合物を得る工程を含む方法を提供する。Ｒ’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。Ｘは適当な脱離基である。当業者には理解されるとおり、適当な脱離基はインサイチュで生産され得る。
【０２１９】
別の態様において、式ＶＩＩの４−ヒドロキシ基は脱離基へと変換することができる。かかる態様において、ＸはＶＩＩと反応してＩＸをもたらす求核酸素である。
【０２２０】
本明細書において使用するとき、Ｐ１、Ｐ３、Ｐ４は当該分野において定義の、そして当業者に既知のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の残基を意味する。
【０２２１】
式ＩＸの化合物は、本明細書に記載の方法にしたがって式Ｉの化合物へと処理することができる。
【０２２２】
ある態様が下記に描写および記載されているが、本発明の化合物が一般的に当業者に入手可能な好適な出発物質を使用して、一般的に上記のとおり製造することができると理解されるであろう。
【０２２３】
本発明の他の態様は式Ｉもしくは式Ｉ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物は、サンプルにおいて、または患者において、ウイルス負荷（当該ウイルスはウイルスのライフサイクルに必要なセリンプロプロテアーゼをコード化する）を減少させるのに有効な量で、薬学的に許容される担体とともに存在する。
【０２２４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物において利用されるとき、これらの塩は好ましくは無機または有機酸および塩基に由来する。かかる酸性の塩には、下記のものが含まれる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、サイトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタン−プロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タータレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。塩基の塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。
【０２２５】
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステルのようなジアルキルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアラルキルハライド等のような試薬で、四級化することができる。水または油に可溶性または不溶性の産物をこれによって得る。
【０２２６】
本発明の組成物および方法において利用される化合物はまた、選択的な生物学的特性を高めるための適当な官能基を付加することによって改変することができる。当該改変は当業者に既知であり、そして所与の生物学的系（たとえば、血液、リンパ系、中枢神経系）へと生物学的浸透性を上昇させる、経口利用能を上昇させる、注射による投与を可能とするために可溶性を上昇させる、代謝を変化させる、そして排出速度を変化させるものが含まれる。
【０２２７】
それらの組成物において使用され得る薬学的に許容される担体には、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアリン酸、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルビン酸、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえばアミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロイド状シリカ、トリシリカマグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０２２８】
他の態様において、本発明の化合物は哺乳類への医薬的投与のために製剤される。１つの態様において前記哺乳類は、ヒトである。
【０２２９】
本発明の前記医薬組成物は経口的に、非経腸的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側的に、経膣的に、またはうめ込まれたリザーバーを介して、投与することができる。“非経腸”との用語は、本明細書において使用するとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。他の態様において、前記組成物を経口的にまたは静脈内に投与する。
【０２３０】
本発明の化合物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当業者に既知の技術にしたがって、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、製剤することができる。前記滅菌注射製剤はまた、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、毒性のない非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌、固定油は通常、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油を使用することができる。脂肪酸、たとえばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射液の製造において有用であり、たとえば天然の薬学的に許容される油、たとえばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化されたものである。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤において一般的に使用される同様の分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、たとえばツイーン、スパン、および薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上物質はまた、製剤の目的のために使用され得る。
【０２３１】
１つの態様において、１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルの本明細書に記載のプロテアーゼ阻害化合物が、抗ウイルス性、とりわけ抗ＨＣＶ介在疾患の予防および処置のための単独治療において有用である。他の態様において、一日あたり約０．５〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルの本明細書に記載のプロテアーゼ阻害化合物が、抗ウイルス性、とりわけ抗ＨＣＶ介在疾患の予防および処置のための単独治療において有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は一日あたり約１〜５回、あるいはその他で、連続輸液として投与されるであろう。当該投与は慢性または急性治療として使用することができる。単剤形態を生産するための担体物質と組み合わされ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化するであろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の有効成分を含むであろう。１つの態様において、かかる製剤は約２０％〜約８０％の有効成分を含む。
【０２３２】
本発明の組成物が式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物と１またはそれ以上のさらなる治療剤または予防剤を含むとき、前記化合物およびさらなる薬剤の両方が、単独治療レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０〜１００％の投与レベルであるべきである。他の態様において、前記さらなる薬剤は単独治療レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０〜８０％の投与レベルであるべきである。
【０２３３】
本発明の医薬組成物は、限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口的に許容され得る投与形態で投与され得る。経口的使用のための錠剤の場合において、一般的に使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムはまた、典型的には加えられる。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口的使用のために必要であるとき、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も加えることができる。
【０２３４】
あるいは、本発明の医薬組成物を直腸投与のための座薬の形態で投与することができる。これらは室温では個体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する、好適な刺激のない賦形剤と前記薬剤を混合して製造することができる。このような物質にはカカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２３５】
本発明の医薬組成物はまた、典型的には、とりわけ処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含むとき、局所的に投与され得る。好適な局所製剤はこれらの領域または臓器の各々について、容易に製造される。
【０２３６】
腸管下部への局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）または好適なかん腸製剤が有効であり得る。局所的な経皮パッチも使用することができる。
【０２３７】
局所適用のために、前記医薬組成物を、１またはそれ以上の担体に懸濁または溶解させた有効成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、前記医薬組成物は１またはそれ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた有効成分を含む好適なローションまたはクリームに製剤することができる。好適な担体には、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０２３８】
眼への使用のために、前記医薬組成物を、等張、ｐＨ調節滅菌食塩水中の微小懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンザルコニウムのような保存剤添加または無添加の、等張、ｐＨ調節滅菌食塩水中の水溶液として、製剤することができる。あるいは、眼への使用のために、前記医薬組成物をワセリンのような軟膏に製剤することができる。
【０２３９】
本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。当該組成物は医薬製剤の分野において既知の技術にしたがって製造され、そしてベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティーを上昇させるための吸収促進剤、フルオロ炭素、および／または他の常套の溶解剤または分散剤を使用して、食塩水中の水溶液として製造することができる。
【０２４０】
１つの態様において、前記医薬組成物を経口投与のために製剤する。
【０２４１】
他の態様において、本発明の組成物はさらに、他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を含む。当該抗ウイルス剤には、限定されないが、免疫調節剤、たとえばα−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導されたインターフェロン−α化合物およびチモシン；他の抗ウイルス剤、たとえばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤ｓ）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広いスペクトルのウイルス阻害剤、たとえばＩＭＰＤＨ阻害剤（たとえば、米国特許５，８０７，８７６、６，４９８，１７８、６，３４４，４６５、６，０５４，４７２、ＷＯ  ９７／４００２８、ＷＯ  ９８／４０３８１、ＷＯ  ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびその誘導体、ならびに限定されないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含む）；または上記いずれかの組合せが含まれる。W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000) and U.S. Patent 6, 541, 496も参照。
【化１９３】
2007536204.tif 000195
【０２４２】
下記定義は本明細書において使用される（本願出願日において入手可能な製品については商標と共に言及する）。
【０２４３】
“Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ”はＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ｂを意味し、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能である；
【０２４４】
“イントロン”はＩｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンα−２ｂを意味し、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能である；
【０２４５】
“リバビリン”はリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを意味し、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから入手可能である；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、８３６５番、第１２版に記載されている；また、Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）としてSchering Corporation, Kenilworth, NJから、またはＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）としてHoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能である；
【０２４６】
“Ｐａｇａｓｙｓ”はＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ａを意味し、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能である；
【０２４７】
“Ｒｏｆｅｒｏｎ”はＲｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組み換えインターフェロンα−２ａを意味し、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能である；
【０２４８】
“Ｂｅｒｅｆｏｒ”はＢｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、インターフェロンα２を意味し、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから入手可能である；
【０２４９】
Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、スミフェロンのような天然αインターフェロンの精製混合物、日本の住友から入手可能である；
【０２５０】
Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンα  ｎ１、Glaxo_Wellcome LTd., Great Britainから入手可能である；
【０２５１】
Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、Interferon Sciencesによって製造された天然αインターフェロンの混合物、そしてPurdue Frederick Co., CTから入手可能である；
【０２５２】
“インターフェロン”との用語は、本明細書において使用するとき、ウイルスの複製および細胞増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、高い相同性を有する種特異的なタンパク質のファミリーのメンバーを意味し、たとえばインターフェロンα、インターフェロンβ、またはインターフェロンγである。Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、５０１５番、１２版。
【０２５３】
本発明の１つの態様において、前記インターフェロンはα−インターフェロンである。他の態様において、本発明の治療組合せは天然インターフェロン２ａを利用する。あるいは、本発明の治療組合せは天然インターフェロン２ｂを利用する。他の態様において、本発明の治療組合せは組み換えαインターフェロン２ａまたは２ｂを利用する。さらに他の態様において、前記インターフェロンはペグ化されたαインターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に好適なインターフェロンには：
（ａ）  Ｉｎｔｒｏｎ（インターフェロン−α２Ｂ、Schering Plough）、
（ｂ）  Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ、
（ｃ）  Ｐｅｇａｓｙｓ、
（ｄ）  Ｒｏｆｅｒｏｎ、
（ｅ）  Ｂｅｒｅｆｏｒ、
（ｆ）  Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ、
（ｇ）  Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、
（ｈ）  コンセンサスαインターフェロン、 Amgen, Inc., Newbury Park, CAから入手可能、
（ｉ）  Ａｌｆｅｒｏｎ；
（ｊ）  Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ）  Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）
が含まれる。
【０２５４】
当業者には理解される通り、プロテアーゼ阻害剤は好ましくは経口的に投与される。インターフェロンは典型的には経口的に投与されない。それにもかかわらず、本発明の方法または組合せには、いかなる具体的な投与形態またはレジメンにも限定されない。したがって、本発明に記載の組合せの各構成要素は、別々に、一緒に、またはその任意の組合せで、投与することができる。
【０２５５】
１つの態様において、前記プロテアーゼ阻害剤およびインターフェロンを別々の投与形態で投与する。１つの態様において、任意のさらなる薬剤を単剤形態の一部としてプロテアーゼ阻害剤と、または別々の投与形態として、投与する。本発明は化合物の組合せを含むので、各化合物の具体的な量は組合せにおける各他の化合物の具体的な量に依存し得る。当業者には理解される通り、インターフェロンの投与量は典型的にはＩＵで測定される（たとえば、約４００万ＩＵから約１２００万ＩＵ）。
【０２５６】
したがって、本発明の化合物との組合せにおいて使用され得る薬剤（免疫調節剤として作用するものであれ他に作用するものであれ）には、限定されないが、インターフェロン−α２Ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ、Schering Plough）；Ｒｅｂａｔｒｏｎ（Schering Plough、インターフェロン−α２Ｂ＋リバビリン）；ペグ化インターフェロンα（Reddy, K.R. et al. “Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a compared with Interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C” (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001)）；コンセンサスインターフェロン（Kao, J. H., et al., “Efficacy of Consensus Interferon in the Treatement of Chronic Hepatitis” J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000)、インターフェロン−α２Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ；  Roche）、リンパ芽または“天然”インターフェロン；インターフェロンタウ（Clayette, P. et al., “IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity“ Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)；インターロイキン２（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.“ Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン６（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.“ Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン１２（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.“ Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；リバビリン；および１型ヘルパーＴ細胞応答の進行を上昇させる化合物（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.“ Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)）が含まれる。インターフェロンは直接抗ウイルス性効果を発揮することで、および／または感染に対する免疫応答を調節することで、ウイルス感染を改善することができる。インターフェロンの抗ウイルス性効果はしばしば、ウイルスの侵入または脱殻、ウイルス性ＲＮＡの合成、ウイルス性タンパク質の翻訳、および／またはウイルスの集合と放出の阻害を介する。
【０２５７】
細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物（Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers“ J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73）には、限定されないが、２本鎖ＲＮＡの単独、またはトブラマイシンとの組合せ、およびイミキモド（Imiquimod）（3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. “Immunonodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod“ J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000)を含む。
【０２５８】
本発明の化合物との組合せにおいて使用することができる他の非免疫調節または免疫調節化合物は、限定されないが、ＷＯ  ０２／１８３６９（この出願の内容を出典明示により本明細書の一部とする（たとえば、２７３頁、９〜２２行目および２７４頁、４行目〜２７６頁、１１行目参照））において特定されるものを含む。
【０２５９】
本発明はまた、シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤の投与を含み得る。ＣＹＰ阻害剤はＣＹＰによって阻害される化合物の肝臓濃度の上昇および／または血液レベルの上昇に有用である。
【０２６０】
本発明の態様にＣＹＰ阻害剤が含まれるとき、関連するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動力学を改善する任意のＣＹＰ阻害剤を、本発明の方法に使用することができる。これらのＣＹＰ阻害剤には、限定されないが、リトナビル（ＷＯ  ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロムチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が含まれる。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロムチアゾールが含まれる。リトナビルの好ましい投与形態については、米国特許６，０３７，１５７：米国特許５，４８４，８０１、米国出願０８／４０２，６９０、および国際出願ＷＯ  ９５／０７６９６およびＷＯ  ９５／０９６１４参照（これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
【０２６１】
シトクロームＰ５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定する方法は既知である（ＵＳ６，０３７，１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照）。
【０２６２】
患者の状態の改善によって、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を、所望により、投与することができる。その後、投与の量もしくは頻度、またはその両方を、症状の関数、改善された状態が維持されるレベルへと減らすことができ、症状が望ましいレベルへと緩和されたとき、処置を中止すべきである。患者には、しかしながら、疾患の症状の何らかの再発によって、長期の断続的な処置が必要であり得る。
【０２６３】
いずれかの特定の患者に対する具体的な投与量および投与レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬剤の組合せ、そして処置している医師の判断と処置される具体的な疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。有効成分の量はまた、組成物における特記された化合物およびさらなる抗ウイルス剤の存在または性質に依存するであろう。
【０２６４】
他の態様において本発明は、本発明の薬学的に許容される医薬組成物を患者に投与することによる、ウイルスのライフサイクルに必須であるウイルスコード化セリンプロテアーゼを特徴とするウイルスに感染した患者を処置する方法を提供する。他の態様において本発明の方法は、ＨＣＶ感染を有する患者を処置するために使用される。当該処置は、完全にウイルス感染を根絶し、またはその重症度を減少させることができる。１つの態様において、前記患者はヒトである。
【０２６５】
他の態様において、本発明の方法はさらに、前記患者に抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む。当該抗ウイルス剤には、限定されないが、免疫調節剤、たとえばα−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、たとえばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広いスペクトルのウイルス阻害剤、たとえばＩＭＰＤＨ阻害剤（たとえば、米国特許５，８０７，８７６、６，４９８，１７８、６，３４４，４６５、６，０５４，４７２、ＷＯ  ９７／４００２８、ＷＯ  ９８／４０３８１、ＷＯ  ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびその誘導体）；シトクロームＰ−４５０の阻害剤、たとえばリトナビル、または上記のいずれかの組合せが含まれる。
【０２６６】
かかるさらなる薬剤を、本発明の化合物とさらなる抗ウイルス剤の両方を含む単剤形態の一部として、前記患者に投与することができる。あるいは前記さらなる薬剤を、複数の投与形態の一部として、本発明の化合物とは別に投与することができ、ここで、前記さらなる薬剤は本発明の化合物を含む組成物の前に、一緒に、または後に投与される。
【０２６７】
さらに別の態様において本発明は、患者に投与するために生物学的物質を前処置する方法であって、当該生物学的物質を本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物と接触させることを含む方法を提供する。前記生物学的物質には、限定されないが、血液およびその内容物、たとえば血漿、血小板、血液細胞の亜集団等；組織、たとえば腎臓、肝臓、心臓、肺等；精子および卵子；骨髄およびその内容物、ならびに患者に注入する他の液体、たとえば食塩水、デキストロース等が含まれる。
【０２６８】
他の態様において本発明は、潜在的にウイルスのライフサイクルに必須であるウイルスコード化セリンプロテアーゼを特徴とするウイルスと接触してしまうことのある物質を処理するための方法を提供する。この方法は前記物質を本発明の化合物と接触させることを含む。前記物質には、限定されないが、手術用器具および衣類（たとえば服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、メガネ、履き物等）；実験室の器具および衣類（たとえば服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、メガネ、履き物等）；血液採取装置および材料；侵入性器具、たとえばシャント、ステント等が含まれる。
【０２６９】
他の態様において本発明の化合物を、研究ツールとしてウイルスコード化セリンプロテアーゼの単離における補助のために使用することができる。この方法は、固体支持体と接触させた本発明の化合物を提供すること；当該固体支持体をウイルスのセリンプロテアーゼと、当該セリンプロテアーゼと前記固体支持体とが結合する条件で接触させること；そして、前記セリンプロテアーゼを前記固体支持体から溶出させることを含む。好ましくは、この方法によって単離されたウイルスのセリンプロテアーゼは、ＨＣＶ  ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
【０２７０】
本発明がより十分に理解されるために、下記製造例および試験例を記す。これらの実施例は説明を目的としており、いかなる方法においても本発明の技術的範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【実施例】
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００装置を使用して記録した。マススペクトル試料をＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ  ｏｒ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩ質量スペクトロメーターで、シングルＭＳモードで操作して、エレクトロスプレーイオン化で分析した。試料をフローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを使用して質量スペクトロメーターへと導入した。全マススペクトル分析の移動層は、調節剤として０．２％ギ酸を含むアセトニトリル−水混合物からなる。
【０２７２】
本明細書において使用するとき、“Ｒｔ（分）”との用語は、その化合物についての分でのＨＰＬＣの保持時間を意味する。列記したＨＰＬＣ保持時間はマススペクトルデータまたは下記方法を使用して得た：
装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ−１０５０；
カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８（カタログ番号３２６２８９Ｃ４６）；
グラジエント／グラジエント時間：１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで９分間、次いで１００％ＣＨ３ＣＮで２分；
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；
検出波長：２１５ｎＭおよび２４５ｎＭ。
【０２７３】
本明細書において選択された化合物の化学名は、CambridgeSoft Corporationsの ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）、バージョン７．０．１から得た命名プログラムを使用して得た。
【０２７４】
実施例１
Ｎ−フェニルオキサラン酸（８４）
１２ｍＬのＴＨＦ中のエチルオキサニレート８３（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｇ、１．０当量）を、１ＮのＮａＯＨ溶液（５．７０ｍＬ、１．１当量）で滴下して処理し、白色沈殿を得た。室温にて３時間撹拌後、０．５ＮのＨＣｌと酢酸エチルを加え、有機相を分離し、０．５ＮのＨＣｌと塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して７１２ｍｇ（６８％）のＮ−フェニルオキサラン酸８４を白色固体として、一致した分析データと共に得た。FIA M+H=166.0, M H=163.9; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 1H) ppm.
【０２７５】
実施例２
Ｎ−（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−Ｎ’−フェニル−オキサルアミド（１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のオクタヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８９（Ｂａｃｈｅｍ、１．６ｇ、１．０当量）をＰｙＢＯＰ（３．４１ｇ、１．１当量）とＮＭＭ（１．９７ｍＬ、３．０当量）で処理した。これにＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸シクロプロピルアミド９０（１．２２ｇ、１．１当量、U. Schoellkogf et al., Justus Liebigs Ann. Chem. GE, pp. 183-202 (1976)およびJ. Semple et al., Org. Letters, 2, pp. 2769-2772 (2000)に記載の方法にしたがって製造）とＮＭＭ（１．９７ｍＬ、３．０当量）を加え、そして当該混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、有機相を０．５ＮのＨＣｌ、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、２−［１−シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９１を得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3) δ 6.92 (bs, 1H), 6.80 (bs, 1H), 3.80-4.20 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.5-1.75 (m, 7H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.40 (m, 5H), 0.90 (m, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.50 (m, 2H) ppm.
【０２７６】
粗Ｂｏｃアミド９１を酢酸エチル（０．５Ｎ）中で撹拌し、ＥｔＯＡｃ中の無水２ＮのＨＣｌで処理し、そして当該混合物を２時間撹拌した。当該混合物を真空下で濃縮し、オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）ブチル］−アミド９２を得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (bs, 1H), 6.95 (bs, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.30-1.80 (m, 12H), 0.90 (m, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.60 (m, 2H) ppm.
【０２７７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣＢｚ ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（１．７４ｇ、１．１当量）、および粗アミン９２（２．０１ｇ、１．０当量）をＰｙＢＯＰ（３．４１ｇ、１．１当量）とＮＭＭ（３．９３ｍＬ、６．０当量）で処理し、そして当該混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相を０．５ＮのＨＣｌ、塩水、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。グラジエント（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＭｅｒｃｋシリカゲルでの精製によって、２．２９５ｇ（６６％）の（１−｛２−［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル９３を油状物として、一致した分析データと共に得た。LCMS ret time=4.09min, M+H=585.28, M-H=583.25; 1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.12-2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.59-1.81 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.90 (m, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.55 (m, 2H) ppm.
【０２７８】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のアミド９３（１．１０ｇ、１．０当量）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、そして水素ガスを出発物質が消費されるまで（ＴＬＣで観察）黒色懸濁液へバブリングしながら入れた。触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して８５２ｍｇ（収率１００％）の１−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチル］−アミド９４を白色固体として、一致したＮＭＲデータと共に得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.90 (m, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)ppm.
【０２７９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣＢｚ−シクロヘキシルグリシン（Ｂａｃｈｅｍ、７４７ｍｇ、１．０５当量）をＰｙＢＯＰ（１．３３ｇ、１．０５当量）とＮＭＭ（０．８ｍｌ、３．０当量）で処理した。これにＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアミン９４（１．１ｇ、１．０当量）とＮＭＭ（０．８ｍＬ、３．０当量）の溶液を加え、そして当該混合物を室温にて３時間撹拌後した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機相を０．５ＮのＨＣｌ、塩水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＭｅｒｃｋシリカゲルでの精製によって、１．１８ｇ（６７％）の［シクロヘキシル−（１−｛２−［１−シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）メチル］−カルバミン酸ベンジルエステル９５を白色固体として、一致した分析データと共に得た。LCMS ret time=3.65, M+H=724.22, M-H=722.20;
1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.35 (dd, 1), 5.10 (m, 2H), 4.35-4.55 (m, 1H), 3.95-4.25 (3H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 7H), 1.55 (m, 2H), 1.05-1.45 (m, 7H), 1.00 (s, 9H), 0.85-1.00 (m, 7H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 2H) ppm.
【０２８０】
ＥｔＯＨ  （１２ｍＬ）中のＣＢｚカルバメート９５（１．７６ｇ、１．０当量）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ）で処理し、水素ガスを出発物質が消費されるまで（ＴＬＣで観察）懸濁液へバブルリングしながら入れた。触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、１．４３ｇ（１００％）の中間体オキサルアミドを白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の酸８４（２０ｍｇ、１．４当量）をＰｙＢＯＰ（５３ｍｇ、１．２当量）とＮＭＭ（０．０２８ｍＬ、３．０当量）で処理し、そして５分撹拌した。これにＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のオキサルアミド（５０ｍｇ、１．０当量）とＮＭＭ（０．０２８ｍＬ、３．０当量）の溶液を加え、当該混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を０．５ＮのＨＣｌ、塩水、飽和ビカルボネート溶液、および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣでの精製によって、２４ｍｇ（３８％）のＮ−［シクロヘキシル−（１−｛２−［１−シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）メチル］−Ｎ’−フェニル−オキサルアミド９６を白色固体として、一致した分析データと共に得た。LCMS ret time=4.07, M+H=737.26, M-H=735.22.
【０２８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のオキサルアミド９６（２４ｍｇ、１．０当量）とｔ−ＢｕＯＨ（４１ｕＬ）をＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４１ｍｇ、３．０当量）で処理し、そして当該懸濁液を室温にて３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムを加え、そして当該混合物を１５分撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣでの精製によって５．５ｍｇ（２３％）のＮ−（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−Ｎ’−フェニル−オキサルアミド１を白色固体として、一致した分析データと共に得た。LCMS ret time=4.51, M+H=735.23, M-H=733.39.
【０２８３】
実施例３
ＨＣＶレプリコン細胞アッセイプロトコル：
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）レプリコンを含む細胞を１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）、１ｍｌあたり０．２５ｍｇのＧ４１８を含むＤＭＥＭ中で、適当な補助物質と共に維持した（培地Ａ）。
【０２８４】
１日目に、レプリコン細胞の単一層を、トリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、除去し、次いで培地Ａを１ｍＬあたり１００，０００細胞の最終濃度へと希釈した。１００μｌ中の１０，０００細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルへと播種し、そして一晩組織培養インキュベーター中で３７℃にて培養した。
【０２８５】
２日目に、化合物（１００％ＤＭＳＯ中の）を、２％ＦＢＳ、０．５％ＤＭＳＯを含むＤＭＥＭ中で、適当な補助物質と共に連続希釈した（培地Ｂ）。ＤＭＳＯの最終濃度を希釈系列を通して０．５％で維持した。
【０２８６】
レプリコン細胞単一層の培地を除去し、次いで様々な濃度の化合物を含む培地Ｂを加えた。全く化合物を含まない培地Ｂを、化合物なしの対照として他のウェルに加えた。
【０２８７】
細胞を培地Ｂ中の化合物または０．５％ＤＭＳＯと共に４８時間、組織培養インキュベーター中で３７℃にてインキュベーションした。４８時間のインキュベーションが終わると、培地を除去し、そしてレプリコン細胞単一層をＰＢＳで一度洗浄し、そしてＲＮＡ抽出まで−８０℃にて貯蔵した。
【０２８８】
処理されたレプリコン細胞単一層を有する培養プレートを溶解させ、そして固定量の他のＲＮＡウイルス、たとえばウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）を各ウェルの細胞に加えた。ＲＮＡ抽出試薬（たとえばＲＮｅａｓｙキットからの試薬）をＲＮＡの分解を避けるために即座に細胞へと加えた。全ＲＮＡを抽出効果と濃度（consistency）を改善するための改変を有する製造業者の指示書にしたがって抽出した。最終的に、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む全細胞性ＲＮＡを溶出し、そしてさらなる処理まで−８０℃にて貯蔵した。
【０２８９】
Ｔａｑｍａｎ実時間ＲＴ−ＰＣＲ定量アッセイを２セットの特定のプライマーおよびプローブでおこなった。１つはＨＣＶのためであり、そして他方はＢＶＤＶのためである。処理されたＨＣＶレプリコン細胞に由来する全ＲＮＡ抽出物を、ＨＣＶとＢＶＤＶの両方のＲＮＡの定量のため、同じＰＣＲウェルにおいて、ＰＣＲ反応へ加えた。実験の失敗は各ウェルにおけるＢＶＤＶのＲＮＡレベルに基づいて判断し、そして排除した。各ウェルにおけるＨＣＶのＲＮＡレベルを、同じＰＣＲプレートにおいて標準曲線ランにしたがって計算した。化合物処理によるＨＣＶのＲＮＡレベルの阻害または減少のパーセンテージを、ＤＭＳＯまたは化合物なしの対照を０％阻害として使用して、計算した。ＩＣ５０（ＨＣＶのＲＮＡレベルの５０％阻害が観察される濃度）を、任意の所与の化合物の力価測定曲線から計算した。
【０２９０】
実施例４
ＨＣＶ酵素アッセイプロトコル：
５ＡＢ基質と産物の分離のためのＨＰＬＣ  Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ法
基質：
ＮＨ２−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−（α）Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＨ
【０２９１】
２０ｍＭの５ＡＢ原液（または選択した濃度）をＤＭＳＯ  ｗ／０．２Ｍ  ＤＴＴ中で作成した。これを等分して−２０℃にて貯蔵した。
【０２９２】
バッファー：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８；２０％グリセロール；１００ｍＭのＮａＣｌ
【０２９３】
全アッセイ体積は１００μｌであった。
【表１】
2007536204.tif 000196
【０２９４】
バッファー、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴ、およびｔＮＳ３を組合せ；各々７８μＬに９６ウェルプレートのウェルへと分配した。これを３０℃にて５〜１０分インキュベーションした。
【０２９５】
２．５μＬの適当な濃度の試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ（ＤＭＳＯのみを対照とする）、そして各ウェルに加えた。これを室温にて１５分、インキュベーションした。
【０２９６】
２０μＬの２５０μＭの５ＡＢ基質の添加によって反応を開始させた（２５μＭの濃度は５ＡＢについてのＫｍと同じかわずかに低い）。
２０分、３０℃にてインキュベーションした。
２５μＬの１０％ＴＦＡの添加によって反応を終わらせた。
１２０μＬのアリコートをＨＰＬＣバイアルへと移した。
【０２９７】
ＳＭＳＹ産物を基質とＫＫ４Ａから、下記の方法によって分離した：
Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ分離法：
器具類：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００
脱気器  Ｇ１３２２Ａ
バイナリーポンプ  Ｇ１３１２Ａ
自動サンプラー  Ｇ１３１３Ａ
カラムサーモスタットチャンバー  Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器  Ｇ１３１５Ａ
カラム：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ；５ミクロンＣ１８；３００オングストローム；１５０×２ｍｍ；Ｐ／Ｏ  ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラムサーモスタット：４０℃
注入体積：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレード水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣグレードアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
【表２】
2007536204.tif 000197
停止時間：１７分
実行後時間：１０分。
【０２９８】
下記表１は本発明のある化合物についてのマススペクトル、ＨＰＬＣ、ＫｉおよびＩＣ５０データを示す。
０．２５μＭから１μＭのＫｉの範囲を有する化合物は、Ａと表す。０．１μＭから０．２５μＭのＫｉの範囲を有する化合物は、Ｂと表す。０．１μＭより低いＫｉを有する化合物は、Ｃと表す。０．２５μＭから１μＭのＩＣ５０を有する化合物はＡと表す。０．１μＭから０．２５μＭのＩＣ５０を有する化合物はＢと表す。０．１μＭより低いＩＣ５０を有する化合物はＣと表す。
【表３】
2007536204.tif 000198
【０２９９】
下記表２は本発明のある化合物についてのプロトンＮＭＲデータを示す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００装置を使用して記録した。
【表４】
2007536204.tif 000199
【表５】
2007536204.tif 000200
【表６】
2007536204.tif 000201
【国際調査報告】
2007536204.tif 000259
2007536204.tif 000260
2007536204.tif 000261
2007536204.tif 000262