(57)【要約】      （修正有）【課題】２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（フェブキソスタット）の調製方法の提供。【解決手段】ｉ）アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下において、式ＩＩの化合物のホルミル基をシアノ基へ変換することを含む方法。2019194203.tif 000031（上式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、鎖基が１から１５の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であり、Ｒ２は、鎖基が１から１５の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖である、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物を生成するために、ｉ）アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下において、式ＩＩの化合物のホルミル基をシアノ基へ変換することを含む方法であって、
2019194203.tif 000025
上式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、鎖基が１から１５の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であり、Ｒ２は、鎖基が１から１５の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖である、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基である、方法。
【請求項２】
フェブキソスタットの生成のための方法であって、
ａ）式ＩＩＩｂの化合物を生成するために、ｉ）アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下において、式ＩＩｂの化合物［Ｒ１はイソブチル基であり、Ｒ２は請求項１に定義される通りである］のホルミル基をシアノ基へ変換する工程
2019194203.tif 000026
ｂ）フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式ＩＩＩｂの化合物のエステル基を加水分解する工程
を含む方法。
2019194203.tif 000027
【請求項３】
フェブキソスタットの生成のための方法であって、
ａ）式ＩＩＩａの化合物を生成するために、ｉ）アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下において、式ＩＩａの化合物［Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は請求項１に定義される通りである］のホルミル基をシアノ基へ変換する工程
2019194203.tif 000028
ｂ）式ＩＩＩａの化合物を式ＩＩＩｂの化合物［Ｒ１はイソブチル基であり、Ｒ２は請求項１に定義される通りである］へアルキル化する工程；
2019194203.tif 000029
ｃ）フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式ＩＩＩｂの化合物のエステル基を加水分解する工程
2019194203.tif 000030
を含む方法。
【請求項４】
Ｒ２がエチル基である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
ホルミル基からシアノ基への転換が、アンモニア、酸素及び金属触媒により実施される、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項６】
ホルミル基からシアノ基への転換が、アンモニア及びヨウ素により実施される、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項７】
金属触媒が銅、鉄又はルテニウム触媒である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
金属触媒が、好ましくは銅触媒、好ましくはハロゲン化銅（Ｉ）又は（ＩＩ）、硝酸銅（Ｉ）又は（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）又は（ＩＩ）、硫酸銅（Ｉ）又は（ＩＩ）、銅（Ｉ）又は（ＩＩ）トリフラート、酸化銅（Ｉ）又は（ＩＩ）及びそれらの水和物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応が、極性非プロトン溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル  ピロリドン又はテトラヒドロフラン中において実施される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
反応が、１気圧から２００気圧下において、１〜１００％の範囲の酸素を含む組成の雰囲気下で実施される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
反応が、通常の大気組成及び圧力下で実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応が、極性非プロトン溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル  ピロリドン又はテトラヒドロフラン中において実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に従って調製された一般式ＩＩＩの化合物をフェブキソスタットへ変換することを含む、フェブキソスタットの生成のための方法。
【請求項１４】
フェブキソスタット結晶形ＩＩＩの調製のための方法であって：
ａ）請求項２及び３に従って調製されたフェブキソスタットを、酢酸エチルに溶解する工程；
ｂ）反応マスを７５〜８０℃に加熱する工程；
ｃ）反応マスを２５〜３０℃に冷却する工程；
ｄ）溶媒を部分的に除去する工程；
ｅ）反応マスを冷却する工程；
ｆ）濾過し、酢酸エチルで洗浄し、フェブキソスタットの純粋な結晶形ＩＩＩを単離する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホルミル基からシアノ基への新規で高収率の変換を用いた、２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（フェブキソスタット）の新規調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェブキソスタット（式Ｉ）は、日本の会社である帝人ファーマ株式会社によって発見された、キサンチンオキシダーゼの阻害剤であり、高尿酸血症及び慢性痛風の治療における使用が示唆されている。その化学名は、２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸である。それは、ヨーロッパにおいてはアデニュリック、日本においてはフェブリク、米国及びカナダにおいてはウロリックというブランド名の下に、それぞれ市販されている。
2019194203.tif 000002
【０００３】
ＥＰ０５１３３７９Ｂ１では、フェブキソスタットは、以下のスキームに従って、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドから調製される。
2019194203.tif 000003
【０００４】
この特定の方法には大きな欠点がある。開始材料から最終製品までの間に七工程を含み非常に長いだけでなく、更に重要なことには、この方法は極めて毒性の高い試薬であるシアン化物を使用する。シアン化物塩は、ヒドロシアニドを生じる可能性があり、工業規模のプロセスにおいて高いリスクを呈する。
【０００５】
特開平０６−３４５７２４（特許第２７０６０３７号）では、フェブキソスタットの中間体エチルエステルはｐ−シアノ−ニトロベンゼンから、三工程で調製される。フェブキソスタットは、この時、先行技術により、アルカリ加水分解により調製されてもよい。
2019194203.tif 000004
【０００６】
極度に毒性のシアン化カリウムの使用により、この方法は製造目的に適さない。
2019194203.tif 000005
【０００７】
日本国特許第３２０２６０７号では、フェブキソスタット  エチルエステルは、上記スキームに従って、二つの類似のルートにより調製される。ルートＡは、ヒドロキシルアミン反応生成物の精製のためにフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用し、ルートＢは、低収率及び再結晶化のための塩化溶媒の使用という欠点を有する。加えて、いずれの場合も、反応溶媒は、ヒトに重度の皮膚火傷及び眼障害を生じさせるギ酸である。ギ酸はまた、ステンレス鋼及びニッケル合金と同様に、金属系の土木材料（ＭＯＣ）について腐食性であり、特にガラス反応炉又は容器に対する選択肢を制限する。この溶剤を使用することの欠点は、バッチ毎に必要となるギ酸の容積が大きく、廃棄物処理に時間がかかることにも関係している。
【０００８】
ＣＮ１０１７２３９１５Ｂは、ヒドロキシルアミン反応の改善に焦点を当てている。ギ酸は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び他の溶媒で置き換えられる。しかしながら、March’s Advanced Organic Chemistry, pi 287, 6th edition, M. B. Smith and J. March, ISBN 0-471-72091-7といった広く使用されている有機化学の教科書によれば、反応のメカニズムは、ヒドロキシルアミンの作用時にオキシムの形成を伴い、オキシムは更に、適切な試薬、例えばギ酸、又は無水酢酸の助けにより脱水してニトリルを形成する。このような試薬の非存在下では、反応は、少なくとも完了に到ならず、したがって収率は低く、望ましくない純度レベル、即ち中間体オキシムをもたらすことが予測される。方法の反応から生じ、所望の生成物と同様の構造を呈するいくつかの不純物は、多くの場合一般的な産業技術、例えば結晶化により除去することが困難である。
【０００９】
国際公開第２０１０１４２６５３号では、中間体フェブキソスタット  エチルエステルは、五工程の方法により、４−シアノフェノールから調製される。フェブキソスタットは、上述と同様にアルカリ加水分解を用いて、それに対応するエチルエステルから調製することができる。
2019194203.tif 000006
【００１０】
この方法は、最終工程においてパラジウム触媒の使用を採用しており、更には、反応は高温（１４５℃）で４８時間実施され、エネルギーコストを上昇させる条件は、通常、工業規模に移すのは難しい。
【００１１】
したがって、工業的に実行可能であり、簡便且つ安全な方法を用いて、国内又は国際的機関の基準を満たす化学純度を呈するフェブキソスタット化合物を、高収率で生成するために適した方法に対する需要が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、アンモニアと酸素及び金属触媒、又はアンモニアとヨウ素の存在下において、式ＩＩの化合物のホルミル基を式ＩＩＩの化合物のシアノ基へと変換する方法を提供するものであり、ここでＲ１は水素原子、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。
2019194203.tif 000007
【００１３】
本発明の別の目的は、改善された収率、安全な試薬、及び産業的に適用可能な技術を呈する、フェブキソスタットの調製のための新規方法を提供することである。
【００１４】
本発明の更なる目的は、フェブキソスタットの生成のための方法であって、
ａ）式ＩＩｂの化合物［式中、Ｒ１はイソブチルであり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］を形成するために、式ＩＩａの化合物［式中、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］をアルキル化する工程；
2019194203.tif 000008
ｂ）式ＩＩＩｂの化合物を生成するために、ｉ）アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下において、式ＩＩｂの化合物のホルミル基をシアノ基へ変換する工程；
2019194203.tif 000009
ｃ）フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式ＩＩＩｂの化合物のエステル基を加水分解する工程
を含む方法である。
2019194203.tif 000010
【００１５】
本発明者らは、工程ａ）とｂ）の順序を逆にしたときも上記ルートが機能することを発見した。したがって、本発明の別の目的は、フェブキソスタットの生成のための代替的ルートであって：
ａ）式ＩＩＩａの化合物［式中、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］を生成するために、ｉ）アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下において、式ＩＩａの化合物［式中、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］のホルミル基をシアノ基に変換すること；
2019194203.tif 000011
ｂ）式ＩＩＩａの化合物［式中、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］を、式ＩＩＩｂの化合物［式中、Ｒ１はイソブチルであり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］へアルキル化すること；
2019194203.tif 000012
ｃ）フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式ＩＩＩｂの化合物のエステル基を加水分解すること
を含むルートを提供することである。
2019194203.tif 000013
【００１６】
本発明の好ましい実施態様によれば、上記方法のいずれかでの、式ＩＩの化合物中におけるホルミル基のシアノ基への転換は、ｉ）アンモニア、酸素、及び金属触媒又はｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下で実施される。
【００１７】
本発明の別の目的は、ｉ）アンモニア、酸素及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下において、一般式ＩＩの化合物のホルミル基を、式ＩＩＩの化合物のシアノ基へ変換することと、続いて一般式ＩＩＩの化合物をフェブキソスタットへ変換することを含む、フェブキソスタットの調製のための方法である。一般式ＩＩＩの化合物のフェブキソスタットへの変換は、Ｒ２が水素以外であるとき、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基を除去することにより容易に達成され、ここでＲ１はイソブチル以外であり、Ｒ１がイソブチルに変換される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明では、アンモニアと酸素及び金属触媒又はアンモニアとヨウ素の存在下において、式ＩＩの化合物のホルミル基を式ＩＩＩの化合物のシアノ基へ変換するための新規経路が示され、ここでＲ１は水素原子、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である。
2019194203.tif 000014
【００１９】
本発明は、下記スキームの方法に含まれたこの新規転換による、フェブキソスタット又はその塩の調製も包含する。この方法は、高い反応収率を特徴とし、製薬目的に適した化学純度を有する化合物を導き、安全な試薬を多く使用し、且つ工業化に適した特徴を有するという事実により、先行技術より有利である。
2019194203.tif 000015
【００２０】
本発明の特定の目的は、フェブキソスタットの調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩａの化合物［式中、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］を、式ＩＩｂの化合物［式中、Ｒ１はイソブチル基であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］にアルキル化する工程；
2019194203.tif 000016
ｂ）式ＩＩＩｂの化合物を生成するために、ｉ）アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下において、式ＩＩｂの化合物のホルミル基をシアノ基へ変換する工程；
2019194203.tif 000017
ｃ）フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式ＩＩＩｂの化合物のエステル基を加水分解すること
を含むルートを提供することである。
2019194203.tif 000018
【００２１】
フェブキソスタットの調製のための適切なエステル基は、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはエチルエステル基である。
【００２２】
工程ａでは、エーテル化反応は、塩基の存在下において、ハロゲン化イソブチル、好ましくは臭化イソブチルを用いて実施される。塩基は無機塩基とすることができる。好ましい無機塩基は金属水酸化物及び炭酸塩である。更にこのましい無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムである。塩基は有機塩基とすることもできる。好ましい有機塩基はアミンである。更に好ましい有機塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。反応は、２５〜１００℃にわたる温度で実施される。好ましい温度は５０〜８０℃である。反応に適した溶媒は極性非プロトン溶媒である。好ましい極性非プロトン溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２３】
工程ｂにおいて、ホルミル基のシアノ基への変換は、アンモニア、酸素源、及び金属触媒を用いて実施される。金属触媒として、様々な金属化合物を使用することができる。金属の非限定的な例は、銅、鉄、亜鉛、スズ、ルテニウム、パラジウム、ロジウム、イリジウム、銀、コバルト、ニッケル、マンガン、モリブデン、バナジウム、及びルテニウムである。好ましい金属は、銅、鉄、ルテニウム、パラジウム、イリジウム及び銀である。更に好ましい金属は、銅、鉄及びルテニウムである。金属触媒の非限定的な例は、酸化物、水酸化物、水素ハロゲン化物、硫酸、硝酸といった強酸、又はトリフリン酸及び酢酸といった有機酸の、コンジュゲート塩基を有する金属の塩である。
【００２４】
反応に使用されるアンモニアの量は、反応の規模及びそれに用いられる条件に応じて変動しうる。通常、このような揮発性試薬を用いる反応では、アンモニアが過度に使用される。更に、反応に使用されるアンモニアの量は、試薬を利用できる形態に依存する。非限定的な例は、アンモニアの水溶液及びガス状アンモニアである。溶媒は、典型的な有機溶媒とすることができる。好ましい有機溶媒は極性非プロトン溶媒である。好ましい極性非プロトン溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔ−ブチルメチルエーテルである。反応が実施される温度は、室温から反応溶媒の沸点にわたりうる。
【００２５】
代替的に、工程ｂは、アンモニア及び分子ヨウ素を用いて実施される。反応の過程のために、上記に定義されたように、典型的な有機溶媒、好ましくは極性非プロトン溶媒を使用することができる。この場合も、アンモニアの量は、上記に定義されたように、試薬の性質に従う。反応が実施される温度は、０℃から対応する溶媒の沸点にわたりうる。
【００２６】
工程ｃにおいて、エステルの加水分解は、塩基性条件下で実施される。このような条件は有機強酸を利用する。好ましい塩基は、金属酸化物、水酸化物及び炭酸塩である。更に好ましい塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土壌酸化物、水酸化物及び炭酸塩である。更に好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムである。反応は、主に使用される塩基の性質に応じて、様々な溶媒中で実施されてよい。この反応に適した典型的な有機溶媒は、極性プロトン及び非プロトン溶媒、並びにそれらと水との混合物である。好ましい極性非プロトン溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルである。好ましい極性プロトン溶媒は低級アルコールである。更に好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールである。反応は、室温から使用される溶媒の沸点で実施することができる。好ましい温度範囲は２０から８０℃である。
【００２７】
本発明者らは、工程ａ）とｂ）を逆の順序で実施したときも、上記ルートが同様に機能することを発見した。条件及び好ましい条件は等しく当てはまる。したがって、本発明の別の目的は、フェブキソスタットの調製のための代替的方法であって、
ａ）式ＩＩＩａの化合物［式中、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］を生成するために、ｉ）アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素の存在下において、式ＩＩａの化合物［式中、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］のホルミル基をシアノ基に変換する工程；
ｂ）式ＩＩＩａの化合物［式中、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］を、式ＩＩＩｂの化合物［式中、Ｒ１はイソブチル基であり、Ｒ２はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である］へアルキル化する工程；
ｃ）フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式ＩＩＩｂの化合物のエステル基を加水分解する工程
を含む方法を提供することである。
2019194203.tif 000019
【００２８】
本方法の個々の工程のための好ましい条件は、既に述べた。
【００２９】
本発明のまた別の実施態様において、工程ｂ）に使用される金属触媒は銅触媒、鉄触媒、又はルテニウム触媒である。
【００３０】
本発明のまた別の実施態様では、金属触媒は銅触媒である。銅触媒は、酸化状態（Ｉ）又は（ＩＩ）の、銅の塩及び有機化合物から選択される。好ましい化合物及び塩は、ハロゲン化銅、硝酸銅、酢酸銅、硫酸銅、銅トリフラート、酸化銅及びこれらの水和物である。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様では、式ＩＩのホルミル基の式ＩＩＩのシアノ基への変換は、アンモニア、酸素源及び金属触媒の存在下において実行される。
【００３２】
本発明のまた別の好ましい実施態様では、上記変換は、極性非プロトン溶媒中で実行される。好ましい非プロトン溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル  ピロリドン及びテトラヒドロフランである。
【００３３】
本発明のまた別の好ましい実施態様では、式ＩＩのホルミル基の式ＩＩＩのシアノ基への上記変換は、反応が実行される温度である、２０℃から溶媒の沸点までにわたる温度で実施される。好ましい温度範囲は５０〜１４０℃である。更に好ましい温度範囲は６０〜１２０℃である。更にいっそう好ましい温度範囲は７０〜１１０℃である。
【００３４】
本発明のまた別の実施態様では、式ＩＩのホルミル基の式ＩＩＩのシアノ基への上記変換は、酸素雰囲気下で実施される。反応雰囲気中に存在する酸素のパーセンテージは、１％から１００％にわたりうる。好ましい範囲は５％から１００％である。更に好ましい範囲は２０％から１００％である。
【００３５】
当業者には、反応の雰囲気が１００％未満であるとき、残りのパーセンテージが他の気体であることが理解されよう。非限定的な例は、窒素、希ガス、メタン、水素及び二酸化炭素である。したがって、定義には、大気の組成も含まれると解釈される。
【００３６】
更に、当業者には、反応時間が、反応に使用される給気中に存在する酸素のパーセンテージに応じて変動しうることが理解されよう。反応時間も、発生する圧力又は反応に適用される圧力に応じて変動しうる。
【００３７】
本発明のまた別の実施態様では、式ＩＩのホルミル基の式ＩＩＩのシアノ基への変換は、アンモニア及びヨウ素を用いても達成される。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様では、前記変換は、極性非プロトン溶媒中で実行される。好ましい非プロトン溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル  ピロリドン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランである。
【００３９】
本発明のまた別の好ましい実施態様では、式ＩＩのホルミル基の式ＩＩＩのシアノ基への上記変換は、反応が実行される温度である、０℃から溶媒の沸点にわたる温度で実施される。
【００４０】
好ましい温度範囲は０〜１００℃である。更に好ましい温度範囲は１０〜６０℃である。更にいっそう好ましい温度範囲は１０〜４０℃である。
【００４１】
本発明のまた別の実施態様では、式ＩＩのホルミル基の式ＩＩＩのシアノ基への上記変換は、標準大気条件下で実施される。当業者であれば、この特徴は本発明の範囲を限定しないことが分かるであろう。
【００４２】
本発明の別の目的は、ｉ）アンモニア、酸素及び金属触媒、又は、ｉｉ）アンモニア及びヨウ素を含む、式ＩＩの化合物のホルミル基を、式ＩＩＩの化合物のニトリル基へ変換することと、続いて式ＩＩＩの化合物をフェブキソスタットへ変換することとを含む、上記のような、フェブキソスタットの調製のための方法である。
【実施例】
【００４３】
実施例１：式ＩＩｂの化合物の調製
2019194203.tif 000020
周囲温度において、５５ｍｌのジメチルホルムアミド中に１４．１４ｇのエチル  ２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（式ＩＩＩ）を溶解する。４０ｇの炭酸カリウムを、１５．９ｍｌの臭化イソブチルと共に加える。反応物を７５〜８０℃に加熱し、４時間撹拌する。１６５ｍｌのプロセス水を加えながら、２５〜３０℃に冷却する。０〜５℃に更に冷却し、この温度で３０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、濾過ケーキを５５ｍｌのプロセス水で洗浄する。湿ったケーキを真空下において４０℃で７時間乾燥させ、１６．４３ｇのエチル  ２−（３−ホルミル−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（式ＩＩｂ）を供給する。
【００４４】
実施例２：式ＩＩＩｂの化合物の調製
2019194203.tif 000021
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、２５〜３０℃で撹拌しながら、３．０ｍＬのジメチルホルムアミドに、１．０ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）のエチル  ２−（３−ホルミル−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを充填する。３４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の酢酸銅を、２５〜３０℃で撹拌しながら加える。酸素（Ｏ２）でフラッシュし、０．６６ｍｌ（３４．９２ｍｍｏｌ）の２５％アンモニア水を加える。再びＯ２でフラッシュする。反応混合物を８０〜８２℃で一晩加熱する。反応の進行をＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によりチェックする。反応マスを、２５〜３０℃に冷却する。２５ｍＬの酢酸エチル及び２５ｍＬのブラインを、反応マスに加え、有機層を分離し、２５ｍＬの酢酸エチルを用いて水層を２回抽出する。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、乾燥するまで濃縮する。残留物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製する（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。０．７５４ｇのエチル  ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（式Ｉｌｌｂ）を得る。収率：７５．４％。
【００４５】
実施例３：式ＩＩＩｂの化合物の調製
2019194203.tif 000022
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、２５〜３０℃で撹拌しながら、２．５ｍＬのテトラヒドロフランに、０．１７ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のエチル  ２−（３−ホルミル−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを充填する。２．９ｍＬ（１５３．４３ｍｍｏｌ）の２５％アンモニア水を、２５〜３０℃で撹拌しながら加える。１３７ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のヨウ素（Ｉ２）を反応マスに加え、反応混合物を２５〜３０℃で１５〜３０分間撹拌する。反応の進行を、ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によりチェックする。出発物質が消費される。２．５ｍＬ、５％ｗ／ｖのチオ硫酸ナトリウム水Ｎａ２Ｓ２０３及び１５ｍＬの酢酸エチルを反応マスに加え、有機層を分離し、１５ｍＬの酢酸エチルを用いて水層を２回抽出する。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、乾燥するまで濃縮する。０．１５８ｇのエチル  ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（式Ｉｌｌｂ）が収集される。
【００４６】
実施例４：フェブキソスタットの調製
2019194203.tif 000023
１００ｍｌの２口丸底フラスコにおいて、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中に、２５〜３５℃で撹拌しながら２．４０７ｇのエチル−２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルヒアゾール（ｍｅｔｈｙｌｈｉａｚｏｌｅ）−カルボキシレートを、０．７４８ｇの水酸化ナトリウムを、それぞれ充填し、反応マスを６０〜６５℃で約８時間加熱する。ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により反応の進行をチェックする。反応マスを０〜５℃に冷却し、温度を０〜５℃内に保ちながら５０ｍｌのプロセス水を加える。温度を０〜５℃内に保ちながら、４．５ｍｌ、６Ｎの塩酸を用いてｐＨを１〜２に調整する。反応マスを２５〜３０℃に温め、反応マスを上記温度で１５分間撹拌する。沈殿した固体を、減圧下においてブフナー漏斗を用いて濾別し、２ｍｌのプロセス水を用いて噴霧洗浄し、２０〜３０分間吸引乾燥する。５０ｍｌの丸底フラスコに粗固形物を移し、１２ｍｌのプロセス水及び１２ｍｌのアセトンを２５〜３０℃で充填する。反応マスを５０〜６０℃で６０分間加熱する。反応マスを０〜５℃に冷却し、６０分間上記温度で撹拌する。沈殿した固体を、減圧下においてブフナー漏斗を用いて濾別し、アセトンとプロセス水の１：１の混合物２ｍｌで噴霧洗浄し、３０〜４５分間吸引乾燥する。６０℃の真空下において乾燥させる。１．８２１ｇの（化合物Ｉ）フェブキソスタットを収集する。純度：８２．６％、収率：０．６２ｗ／ｗ。
【００４７】
実施例５：式ＩＩＩａの化合物の調製
2019194203.tif 000024
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、２５〜３０℃で、８．６ｍＬのＴＨＦに、撹拌しながら、０．５ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のエチル  ２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを充填する。１０．３ｍＬ（５４４．９４ｍｍｏｌ）２５％のアンモニア水を、２５〜３０℃で撹拌しながら加える。４８０ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のヨウ素（Ｉ２）を反応マスに加え、反応混合物を２５〜３０℃で１５〜３０分間撹拌する。ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により反応の進行をチェックする。出発物質が消費される。８．６ｍＬの５％ｗ／ｖチオ硫酸水溶液と、４０ｍＬの酢酸エチルを反応マスに加え、有機層を分離し、４０ｍＬの酢酸エチルを用いて水層を２回抽出する。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、乾燥するまで濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いた残留物の精製により、０．２１３ｇのエチル  ２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（式ＩＩＩａ）を得る。収率：４２．６％。
【００４８】
実施例６：化合物ＩＩＩｂの調製
２．２ｇのエチル  ２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（式ＶＩ）を、７ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、この混合物に６．６ｇの炭酸カリウム及び３．１４ｇの臭化イソブチルを加える。反応物を７５℃で１５時間撹拌し、次いで４０℃に冷却する。１５ｍｌのプロセス水を加え、０〜５℃に冷却する。沈殿した固体を濾別して１５ｍｌのプロセス水で洗浄し、それを乾燥させて２．２８ｇのエチル  ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（式ＩＩＩｂ）を得る。
【００４９】
実施例７：化合物Ｉ（フェブキソスタット）の調製
１００ｍｌの２口丸底フラスコに、２．１３１ｇのエチル−２（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルヒアゾール−カルボキシレート、６４ｍｌのメタノールを充填し、２．５ｍｌのプロセス水を２５〜３５℃で撹拌しながら加えた。１．７１８ｇの炭酸カリウムを加え、反応マスを約２〜３時間加熱還流する。ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により反応の進行をチェックする。反応マスを２０〜２５℃に冷却する。溶媒を４０℃未満で濃縮する。残留物に対し、４３ｍｌのプロセス水、２１ｍｌの酢酸エチルを加え、２５〜３５℃で３０分間撹拌する。層を分離し、水層を１００ｍｌの丸底フラスコに移す。２５〜３５℃において、２５ｍｌ、１Ｎの塩酸を用いてｐＨを２．３〜２．７に調整する。反応マスを、４０℃に温めて、この温度で６０〜９０分間撹拌する。反応マスを２５〜３５℃に冷却する。沈殿した固体を、減圧下でブフナー漏斗により濾別し、５ｍｌのプロセス水で噴霧洗浄し、３０〜４５分間吸引乾燥する。真空下において６０℃で乾燥させる。１．７０８ｇの（化合物Ｉ）フェブキソスタットを収集する。純度：８６．７％、収率：０．６９ｗ／ｗ。
【００５０】
実施例８：フェブキソスタット結晶形ＩＩＩの調製
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、２００ｍＬの酢酸エチルに、２５〜３０℃で撹拌しながら１０ｇのクルードな２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（フェブキソスタット）を充填する。反応マスを加熱還流し、３０分間撹拌する。反応マスを２５〜３０℃に冷却する。反応マスを再び加熱し、減圧下において４０℃未満の温度で蒸留により反応マスから部分的に溶媒を取り除く。反応マスを２５〜３０℃に冷却する。沈殿した固体をブフナー漏斗により減圧下で濾別し、１０ｍＬの酢酸エチルで噴霧洗浄する。真空下において６０℃で乾燥させる。８．５ｇのフェブキソスタットを収集する。収率：８５％ｗ／ｗ。結晶性化合物のＸＲＰＤは、中国特許ＣＮ１０１４１２７００Ｂに報告されているものと一致している。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月3日(2019.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
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