(57)【要約】  本発明のある局面は、放射性フッ素化された置換アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルケニル化合物を投与する方法に関する。好ましい態様において、カリウムフッ化物−１８を用いる。本発明の別の局面は、イメージング剤として有用なフッ素−１８を含有するピペラジン化合物に関する。いくつかの態様において、ピペラジン化合物は、一定量のアミンを含有する。本発明の別の局面は、イメージング剤として有用なフッ素−１８を含有するアリールホスホニウム化合物に関する。いくつかの態様において、ホスホニウム化合物は、テトラアリールホスホニウム塩である。本発明の別の局面は、哺乳動物の陽電子放出画像を取得する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を投与するステップおよび該哺乳動物の陽電子放出スペクトルを取得するステップを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物。
【化１】
2007527423.tif 000044
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ６を表し；
Ｒ２はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、アルキルまたはアラルキルを表し；
Ｒ５は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、フルオロ置換アリール、フルオロ置換アラルキル、またはフルオロ置換アルケニルを表し、前記フルオロ置換基は１８Ｆを含み；
Ｘは、全体の負荷が−１のアニオンであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルである、化合物。
【請求項２】
前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、またはフルオロ置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは、ハライド、酢酸塩、または硝酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は４−フルオロフェニルであり、Ｘはクロライドである、請求項１に記載の化合物。  
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｘはヨウ化物であり、Ｒ５は２−フルオロシクロブチルまたは４−フルオロシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式ＩＩで表される化合物。
【化２】
2007527423.tif 000045
式中、
Ｒ１はフルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、フルオロ置換アリール、フルオロ置換アラルキル、またはフルオロ置換アルケニルであり、前記フルオロ置換基は、１８Ｆを含み、
Ｒ２はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、アルキルまたはアラルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ６を表し；
Ｘは、全体の負荷が−１のアニオンであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルである、化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５はＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５はアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４はアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、またはフルオロ置換アリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、フルオロ置換シクロプロピル、フルオロ置換シクロブチル、フルオロ置換シクロペンチル、フルオロ置換シクロヘキシル、フルオロ置換シクロヘプチル、またはフルオロ置換シクロオクチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、フルオロ置換フェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘは、ハライド、酢酸塩、または硝酸塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
下記式ＩＩＩで表される化合物。
【化３】
2007527423.tif 000046
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ５を表し；
Ｒ２はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、フルオロ置換アリール、フルオロ置換アラルキル、またはフルオロ置換アルケニルを表し、前記フルオロ置換基は１８Ｆを含み；
Ｘは、全体の負荷が−１のアニオンであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルである、化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１はＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１はアリールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、またはフルオロ置換アリールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４は、フルオロ置換シクロブチルまたはフルオロ置換シクロヘキシルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４はフルオロ置換フェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４は４−フルオロフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４は、２−フルオロシクロブチルまたは４−フルオロシクロヘキシルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３５】
下記式ＩＶで表される化合物。
【化４】
2007527423.tif 000047
式中、
Ｒ１は、それぞれ個別にアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換シクロアルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アラルキル、ハロゲン置換アルケニルであり、前記ハロゲン置換基は、１８Ｆを含むフッ化物であり、または、前記ハロゲン置換基は、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、もしくは１３１Ｉを含むヨウ化物であり；
Ｘは、全体の負荷が−１のアニオンである、化合物。
【請求項３６】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基はフッ化物であり、前記化合物は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基がフッ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基が１２３Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基が１２３Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基が１２４Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基が１２４Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基が１２５Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基が１２５Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基が１３１Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２の前記ハロゲン置換基が１３１Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１はそれぞれ個別に、任意に置換されたフェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２は、ハロゲン置換シクロアルキルまたはハロゲン置換アリール、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１はそれぞれ個別にフェニルであり、Ｒ２は４−フルオロフェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘは、ハライド、酢酸塩、または硝酸塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１はそれぞれ個別にフェニルであり、Ｒ２は４−フルオロフェニルであり、Ｘは硝酸塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１はそれぞれ個別にフェニルであり、Ｒ２は４−ヨードフェニルであり、Ｘは硝酸塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１、１３、２４、または３５に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、製剤。
【請求項５３】
スキーム１に記載のハロゲン化された化合物を作製するための方法。
【化５】
2007527423.tif 000048
スキーム中、
Ａは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルケニルであり、または下記式ａもしくはｂを有する。
【化６】
2007527423.tif 000049
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ５を表し；
Ｚは、ハライド、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、またはスルホン酸塩であり；
Ｘは、スルホン酸塩、ニトロ、酢酸塩、またはハロゲンであり；
Ｍは、アルカリ金属、または遷移金属であり；
Ｙは、フッ化物、またはヨウ化物であり；
クラウンエーテルは、酸素原子（oxgen atom）が任意に置換されたジメチレン結合が結合している環状分子であり；
前記方法は、ほぼ無水状態で実施される、方法。
【請求項５４】
Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法は、無水状態で実施される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
Ａは、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
Ａは、下記式ａで表される、請求項５３に記載の方法。
【化７】
2007527423.tif 000050
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、ハライド、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、またはスルホン酸塩である、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
Ａは、下記式ｂで表される、請求項５３に記載の方法。
【化８】
2007527423.tif 000051
式中、
Ｒ２は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ４は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ５である。
【請求項６２】
Ｘは、メタンスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩である、請求項５３に記載の方法。
【請求項６３】
Ｍは、カリウム、ナトリウム、またはリチウムである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６４】
Ｍは、カリウムである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６５】
クラウンエーテルは、クリプトフィックスである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６６】
Ｘは、メタンスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩であり；Ｍはカリウムであり；前記クラウンエーテルはクリプトフィックスであり；Ｙは１８Ｆであり、そしてＡは、下記式ｂで表される、請求項５３に記載の方法。
【化９】
2007527423.tif 000052
式中、
Ｒ２はシクロアルキルを表し；
Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈを表し；
Ｒ４はそれぞれ個別に、Ｈを表し；
Ｒ５は、Ｈまたはアリールである。
【請求項６７】
スキーム２に記載のハロゲン化された化合物を作製するための方法。
【化１０】
2007527423.tif 000053
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、アルキル、アリール、アラルキルを表し；またはＲ１およびＲ２は、一緒にシクロアルキル基を形成し；
Ｒは、アルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、または、下記式ａまたはｂで表される方法。
【化１１】
2007527423.tif 000054
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ５を表し；
Ｚは、ハライド、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、またはスルホン酸塩であり；
Ｍは、アルカリ金属、または遷移金属、またはテトラアルキルアンモニウム塩であり；
Ｙは、フッ化物またはヨウ化物であり；
Ｒ３は、それぞれ個別に、アルキル、アリール、またはアラルキルを表す。
【請求項６８】
Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法は、無水状態で実施される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒはアリールである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒは下記式ａで表される、請求項６７に記載の方法。
【化１２】
2007527423.tif 000055
式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、ハライド、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、またはスルホン酸塩である。
【請求項７３】
Ａは、下記式ｂで表される、請求項６７に記載の方法。
【化１３】
2007527423.tif 000056
式中、
Ｒ２は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ４は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ５である。
【請求項７４】
Ｒ１およびＲ２は、一緒にシクロアルキル基を形成する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
Ｍは、カリウム、ナトリウム、またはリチウムである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
Ｍは、カリウムである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
Ｍは、ナトリウムであり、Ｙは１２５Ｉであり、Ｒ３は、それぞれ個別にメチルを表し、Ｒ１およびＲ２は、一緒にシクロアルキル基を形成し、Ｒは、下記式ａで表される、請求項６７に記載の方法。
【化１４】
2007527423.tif 000057
式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ個別にアリールを表し、
Ｚは、ハライドである。
【請求項７８】
哺乳動物の一部の陽電子放出画像を得るための方法であって、
哺乳動物に、請求項１、１３、２４、または３５に記載の化合物を投与し、前記哺乳動物の一部の陽電子放出スペクトルを取得するステップを含む、方法。
【請求項７９】
哺乳動物の心臓の血流量を測定する方法であって、
哺乳動物に、請求項１、１３、２４、または３５に記載の化合物を投与し、前記哺乳動物の一部の陽電子放出スペクトルを取得するステップを含む、方法。
【請求項８０】
哺乳動物における膜輸送を測定する方法であって、
哺乳動物に、請求項１、１３、２４、または３５に記載の化合物を投与し、前記哺乳動物の一部の陽電子放出スペクトルを取得するステップを含む、方法。
【請求項８１】
前記哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、サル、モルモット、またはウサギである、請求項７８、７９、または８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記哺乳動物はヒトである、請求項７８、７９、または８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００４年２月２４日に出願された米国仮特許出願第６０／５４７，２０６号の優先権を主張する。これらの出願の内容全体を本明細書中に引用によって援用する。
【背景技術】
【０００２】
現代のメディカルイメージングは、放射性同位元素の使用に大いに依存している。最初に臨床的に採用された放射性同位元素の１つは、テクネチウム（Ｔｃ）であった。この元素は、１９６１年に、Ｎａ９９ｍＴｃＯ４の形で初めてヒト被験者に投与された。ハロゲンを初めとした、他の放射性同位元素、例えば、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および８２Ｂｒなど、および鉛、ガリウム、レニウム、ヒ素および銅の種々の金属放射性核種のアイソトープが、潜在的なイメージング剤として調べられた。メディカルイメージングを、脳、腫瘍、心臓血管系の構成要素の撮像を含む、種々の医学的用途に用いる。
【０００３】
血流イメージング剤は、心機能を測定するためのツールとして現在最も重要なものである。Ｔｌ−２０１、Ｔｃ−９９−ＭＩＢＩおよびＴｃ−９９−テトロフォスミンは、静止している心筋および運動後の心筋の画像化のために、ルーチンで用いられている。これらの物質は非常に有用であるが、最適ではない。これらのトレーサー（tracer）は、単一光子イメージング剤であり、それらの解像度は、ＳＰＥＣＴ撮像カメラの特性および技術に限定される。しかしながら、フッ素−１８は、放出された放射減衰に対する高い解像度や修正を含む、いくつかの利点を持つ陽電子放出断層撮影法の画像技術によって検出することができる。実際、ＰＥＴカメラの数、および画像中心は、フッ素―１８の優れた性能に反応して増える。
【０００４】
Ｆ−１８は、臨床的核医学診断において現在用いられている、最も有用な陽電子放出性の放射性核種の１つである。例えば、２−［Ｆ−１８］ＦＤＧ（２−［Ｆ−１８］−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）は、いくつかの癌および脳疾患の診断において選択される放射性薬物である。この放射性薬剤は、優れた高解像度画像および組織の定量的部分的取り込みを行う。１１０分半減期のフッ素−１８は、２−［Ｆ−１８］ＦＤＧを作製し、サイクロトロンセンター（cyclotron center）近くの核医学施設に分配することができる。フッ素−１８は、身体半減期が比較的長いことによって、中等度に遅い生理学的プロセスのＰＥＴ研究も可能である。フッ素−１８は、主に陽電子の放出（９７％）、および放出された陽電子が比較的低エネルギー（最大０．６３５ＭｅＶ）であることによって腐敗し、したがって、短い平均射程（水中で２．３９ｍｎ）を有する。フッ素−１８は、粒子加速機および広範囲の核反応を持つ核反応器の双方によって容易に取得可能であり、１．１７１ｘ１０９Ｃｉ／ｍｍｏｌの理論上の限界値に近づく特殊な活性において作製することができる。
【０００５】
それらの優れたメディカルイメージング特性に加えて、フッ素原子は、多くの薬学的化合物の成分である。フッ素は、多くの生物学的活性分子において、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの場合において成されるように、ほぼそれらの特性を変更することなく、水素原子の代替物としての機能を果たすことができる。
【０００６】
Ｆ−１８の有用性にもかかわらず、Ｆ−１８を有機分子に導入するための方法は、非常に少ない。これまで、Ｆ−１８の一重結合への導入は、メシラートまたはトリフラート上での交換反応を介して行われていた。別法として、Ｆ−１８は、適切なスズ化合物および［Ｆ−１８］Ｆ２を介して、または無水［Ｆ−１８］フッ化物を用いて、電子求引性の活性化環上で、Ｃ−Ｃ二重結合もしくは芳香族環上に導入することもできるであろう。交換反応は、メシラートもしくはトリフラートを、Ｆ−１８、炭酸カリウムおよびクリプトフィックスなどのクラウンエーテルの混合物で処理することによって行われる。その反応の最善の例は２−［Ｆ−１８］ＦＤＧである。［Ｆ−１８］−Ｆ２、［Ｆ−１８］ＸｅＦ２、［Ｆ−１８］ＤＡＳＴ、［Ｆ−１８］トリエチルアンモニウムフッ化物を用いた他の反応も、特異的な放射能標識として報告されている。トリブチルスズ置換二重結合および芳香族環の放射性フッ素化（radioフッ素化）は、試薬として［Ｆ−１８］Ｆ２を用いていた。しかしながら、これらの放射性フッ素化の特異的な活性は、冷Ｆ２担体のために非常に低い。活性化された芳香族環上での、Ｆ−１８無水フッ化物を用いた、ニトロ部分の放射性フッ素化も報告されていた。しかしながら、大半のフッ素含有薬物は、ニトロ、アルデヒド、ケトン、エステルその他の電子吸引基によって活性化されることはない。したがって、この反応は、多くの化合物において適用することはできない。
【０００７】
心筋層の分子挙動、生理学的特性、解剖学的特性および機能を理解することによって、心臓疾患の診断を向上させる新たな薬剤の開発を急ぐ必要がある。しかしながら、Ｆ-18を備え付けるために用いられる方法には特有の限定があるため、多くの生物学的に活性のある分子、薬剤、レセプターリガンド、ペプチド、およびタンパク質は、臨床的核医学に容易に利用することができない。したがって、化合物を、多岐にわたる有機基質に馴染みやすいＦ−１８で標識するための新たな方法が必要である。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の一局面は、フルオロ置換アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアルケニル化合物を調製する方法に関する。いくつかの態様において、無水カリウムフッ化物（flouride）は、アルキルまたはシクロアルキルスルホン酸塩、例えば、メシラートと反応する。いくつかの態様において、無水カリウムフッ化物（flouride）は、ニトロ芳香族化合物と反応する。ある好ましい態様において、該反応は、クリプトフィックスの存在下で行われる。ある好ましい態様において、カリウムフッ化物−１８を使用する。
【０００９】
本発明の別の局面は、イメージング剤として有用なフッ素―１８を含有するピペラジン化合物に関する。いくつかの態様において、ピペラジン化合物は、４級アミンを含有する。いくつかの態様において、ピペラジン化合物は、シクロアルキル基またはアリール基で、N-置換されている。ある好ましい態様において、ピペラジン化合物は、４位においてフェニル基で置換され、１位においてフルオロシクロアルキル基で置換されている。
【００１０】
本発明の別の局面は、イメージング剤として有用なフッ素―１８を含有するアリールホスホニウム化合物に関する。いくつかの態様において、ホスホニウム化合物はテトラアリールホスホニウム塩である。ある好ましい態様において、アリールホスホニウム化合物は、テトラフェニルホスホニウム塩である。
【００１１】
本発明の別の局面は、哺乳動物に本発明の化合物を投与するステップ、哺乳動物の陽電子放出スペクトルを取得するステップを含む、哺乳動物の陽電子放出画像を取得する方法に関する。ある好ましい態様において、本発明の化合物は、フッ素−１８で置換されたピペラジンである。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
放射性同位元素イメージング
タリウム−２０１、Ｔｃ−９９−セスタミビ、およびテトロホスミンは、心筋かん流の臨床評価において現在最も広く用いられている放射性薬物である。しかしながら、陽電子放出断層撮影法（Positron Emission Tomography）（ＰＥＴ）技術の使用の普及や、ＳＰＥＣＴ薬剤の特性に関わる、これらの薬剤の制限から、より好適なＰＥＴトレーサーを探求することが促されてきた。心筋かん流薬を開発するための大半のアプローチは、通常、ヨード−１２３またはテクネチウム−９９ｍをカチオン部分に組み込み、それによって、モノカチオン性タリウム（Ｉ）種の分散特性を潜在的に保持しながら、ヨードおよびテクネチウムのよりよい放射性核種特性の利点を利用するものである。多くの出版物が、心疾患の研究および臨床診断のための上記の単一光子放射形コンピュータ断層撮影法（Single Photon Emission Tomography）（ＳＰＥＣＴ）市販薬剤について記載している。血流剤をデザインする別の方法は、アンチピリンのような自由に拡散する薬剤を使用することである。しかしながら、このアプローチは、自由に拡散し、組織に顕著に溜まる薬剤と比較して、これらの薬剤は、モデリングが困難であること、および動力学データを迅速に回収する必要があることから避けられることが多い。
【００１３】
Ｆ−１８ＦＤＧの普及およびＰＥＴスキャナーの指数関数的増加によって、我々の努力は適切なＦ−１８親油性カチオン性薬剤の開発に向けられてきた。発明者らは、帯電されたピペラジニウム塩およびテトラフェニルホスホニウム塩の変形に基づいて、２つの一連の薬剤を開発した。これらの塩の合成とＦ−１８放射能標識は、好適なプレカーサーおよび放射能標識の適切な状態が必要であるため、容易な事ではない。ここで、発明者らは、いくつかの特異的な構造および血流剤などのそれらのアナログについて説明する。発明者らは、これらの薬剤の合成および放射能標識手順を考案した。
【００１４】
触媒性放射性ハロゲン化
本発明の触媒性放射性ハロゲン化反応は、無水カリウムハライド、クラウンエーテル、および脱離基を持つ有機化合物を反応させることを含む。ある好ましい態様において、放射性ハロゲン化は、放射性フッ素化である。該反応は、脱離基をハライドで置換することによって進行する。重要なことは、本発明の反応は、脱離基の再活性化を高めるために化合物が活性化基を含む必要がないということである。例えば、放射性フッ素化反応は、非活性化ニトロアリール基、例えば、ニトロフェニル基に作用する。本発明の放射性フッ素化反応が、「活性化」および「非活性化」の双方の化合物に作用するという事実は、重要な突破口であり、医学的なイメージングに有用な多くの１８Ｆ標識化合物の容易な調製を可能にするであろう。  
【００１５】
さらに、該反応は、溶媒の存在下もしくは不存在下で行うことができる。溶媒の存在下で行われる反応では、該反応は、反応の基質と反応するかもしれないヒドロキシル基を持たない、大半の溶媒になじみやすいものでなければならない。好適な溶媒の代表的な選択は、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンジグライム、ジメトキシエタン（グライム）、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ポリエチレングリコールジブチルエーテル、ヘプタン、オクタン、酢酸ブチルなどを含む。特定の反応のための理想的な溶媒は、当該技術分野の当業者が、好ましい反応温度、溶媒の沸点、および溶媒中への基質の溶解性を考慮して決定することができる。
【００１６】
いくつかの態様において、クラウンエーテル（crown
either）は、クリプトフィックスである。１，４，１０−トリオキサ−７，１３−ジアザ−シクロペンタデカン（クリプトフィックス（登録商標）２１）、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（クリプトフィックス（登録商標）２２２），４，７，１３，１６，２１−ペンタオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．５］トリコサン（クリプトフィックス（登録商標）２２１）、および４，７，１３，１８−テトラオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．５．５］エイコサン（クリプトフィックス（登録商標）２１１）を含む、種々のクリプトフィックス組成物が、本発明において作用するであろう。 
【００１７】
最適な反応温度は、脱離基の反応性および反応に用いる溶媒の沸点を考慮して調整することができる。溶媒の不存在下では、約２００℃までの温度で、反応を行うことができる。比較的高い反応温度は、反応時間を減少させる。あるいは、溶媒としてアセトニトリルを用いた場合、約１２０℃の反応温度がいくつかの基質において最適である。フッ素化反応は、より低い反応温度で行うことができる。より低い反応温度は、温度が上昇すれば分解されるかもしれない基質にとって有利である。しかしながら、反応を低温で行う場合、反応を完了させるのにより長い時間の間反応を行わなければならない。いくつかの態様において、反応は、少なくとも約２５℃、４０℃、５０℃、または７５℃で行われる。より好ましい態様において、反応は、少なくとも約１００℃、１１０℃、１２０℃、または１４０℃で行われる。いくつかの態様において、反応は、少なくとも約１８０℃、２００℃、または２２０℃で行われる。一般的に、約２００℃付近で行われる反応は、溶媒を用いずに行われる。
【００１８】
脱離基は、ハロゲン求核物質で置き換えることができるあらゆる化学的フラグメントとすることができる。いくつかの態様において、脱離基は、酢酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ハロゲン、ニトロ基などである。ある好ましい態様において、脱離基は、メシラート、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはニトロ基である。脱離基は、アルキルまたはシクロアルキル基の第１または第２炭素原子に付着することができる。さらに、本発明のハロゲン化反応は、芳香族環に付着した脱離基にも作用する。ある好ましい態様において、芳香族環は、ベンゼン環であり、脱離基はニトロ基である。
【００１９】
本発明のハロゲン化反応は、反応条件が無水であるとき、最もよく作用する。いくつかの態様において、該反応は、約５％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満の水の存在下で行われる。ある好ましい態様において、反応条件は無水である。あらゆる水も用いる溶媒から除去することが重要である。さらに、カリウムフッ化物が無水であることが重要である。いくつかの態様において、カリウムフッ化物は、約３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％未満の水を含有する。ある好ましい態様において、カリウムフッ化物は、１重量％未満の水を含有する。
【００２０】
本発明のハロゲン化反応は、カリウムフッ化物以外のハロゲン源を用いて行うことができる。例えば、カリウムカチオンは、リチウム、ナトリウム、セシウム、またはルビジウムカチオンに置き換えることができる。さらに、カリウムカチオンは、正に帯電した遷移金属、例えば、ランタニド、アクチニドに置き換えることができる。いくつかの態様において、カリウムカチオンは、テトラアルキルアンモニウムカチオン、例えば、テトラブチルアンモニウムに置き換えることができる。本発明のハロゲン化反応を用いて、フッ化物のアイソトープ、例えば、１８Ｆを導入することができる。いくつかの態様において、本発明のハロゲン化反応を用いて、ヨウ化物、臭素、または塩素のアイソトープを導入することができる。例えば、ヨウ化物は、放射性同位元素、例えば、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、または１３１Ｉである。例えば、クロライドは、放射性同位元素、例えば、３６Ｃｌである。例えば、臭素は、放射性同位元素、例えば、７７Ｂｒ、８０Ｂｒまたは８２Ｂｒである。
【００２１】
いくつかの態様において、反応は、遷移金属の存在下でより急速に進行するかもしれない。いくつかの遷移金属は、芳香族炭素原子と複合体を形成して、それによって炭素原子を求核物質により影響を受けやすい状態に置くことが知られている。いくつかの遷移金属は、精力的にアクセスしやすいｄ-軌道を有している。それは、部分的にのみ電子が充填されている。これらの軌道の数および形状は、これらの触媒によって可能な多くの反応経路に起用する。金属活性化アレーンは、求核反応（図１）を行う。該金属は、しばしばニトロ基にたとえられる強い電子求引基として機能し、したがって、アレーンは、入ってくる求核物質からの電子密度を受け入れることができる。
【００２２】
放射性フッ素化反応は、スルホン酸塩、ニトロ、酢酸塩、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、テロアリール、アラルキル、もしくはアルケニル化合物のハロゲン誘導体を含む広範囲の化合物になじみやすい。いくつかの好ましい態様において、放射性フッ素化置換基は、ニトロ芳香族化合物、アルキルメシラート、またはシクロアルキルメシラートである。アルケニルハライドおよびアルケニル酢酸塩はまた、反応条件になじみやすい。以下の予言的な例は、本発明の放射性フッ素化反応がＦ−１８標識アルケニル化合物を調製するために使用することができるであろうことを示すものである。
【００２３】
【化１５】
2007527423.tif 000002
【００２４】
本発明の別の局面は、トリアジンをナトリウムヨウ化物およびクロロトリメチルシランと反応させることによって、アリールハライドを調製する方法に関する。ある好ましい態様において、ヨウ化物は放射性である。いくつかの態様において、ヨウ化物は、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、または１３１Ｉである。ある好ましい態様において、ヨウ化物は、１２５Ｉである。反応は、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒の存在下で行う反応においては、該反応は、反応のための基質と反応するかもしれないヒドロキシル基を持たない大半の有機溶媒になじみ深いもので無ければならない。好適な溶媒の代表的な例としては、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンジグライム、ジメトキシエタン（グライム）、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ポリエチレングリコールジブチルエーテル、ヘプタン、オクタン、酢酸ブチルなどがあげられる。特定の反応のための理想的な溶媒は、当該技術分野の当業者が、好ましい反応温度、溶媒の沸点、および溶媒中への基質の溶解性を考慮して決定することができる。
【００２５】
最適な反応温度は、基質の熱感受性および反応に用いる溶媒の沸点を考慮して調整することができる。例えば、溶媒としてアセトニトリルを用いた場合、約１２０℃の反応温度がいくつかの基質において最適である。ヨウ素化反応は、より低い反応温度で行うことができる。より低い反応温度は、温度が上昇すれば分解されるかもしれない基質にとって有利である。しかしながら、反応を低温で行う場合、反応を完了させるのにより長い時間の間反応を行わなければならない。 いくつかの態様において、いくつかの態様において、反応は、少なくとも約２５℃、４０℃、５０℃、または７５℃で行われる。より好ましい態様において、反応は、少なくとも約１００℃、１１０℃、１２０℃、または１４０℃で行われる。しかしながら、いくつかの態様において、反応は、少なくとも約１５０℃または１８０℃で行ってもよい。
【００２６】
本発明のハロゲン化反応は、ナトリウムヨウ化物以外のハロゲン源を用いて行うことができる。例えば、ナトリウムカチオンは、リチウム、カリウム、セシウム、またはルビジウムカチオンに置き換えることができる。さらに、ナトリウムカチオンは、正に帯電した遷移金属、例えば、ランタニド、アクチニドに置き換えることができる。本発明のハロゲン化反応を用いて、ヨウ化物のアイソトープ、例えば、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、または１３１Ｉを導入することができる。いくつかの態様において、本発明のハロゲン化反応を用いて、フッ化物、クロライド、または臭化物のアイソトープを導入することができる。例えば、ヨウ化物は、放射性同位元素、例えば、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、または１３１Ｉである。いくつかの態様において、フッ化物は、１８Ｆである。例えば、クロライドは、放射性同位元素、例えば、３６Ｃｌである。例えば、臭素は、放射性同位元素、例えば、７７Ｂｒ、８０Ｂｒまたは８２Ｂｒである
【００２７】
クロロシランは、アルキルおよびアリール基の数の合計が３になるように、１〜２のアルキル基および１〜２のアリール基を持つ、トリアルキルクロロシラン、トリアリールクロロシラン、トリアラルキルクロロシラン、またはクロロシランのいずれかである。いくつかの態様において、クロロシランはtert-ブチルジメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、またはトリメチルクロロシラン、ジフェニルクロロメチルシランである。ある好ましい態様において、クロロシランは、トリメチルクロロシランである。
【００２８】
本発明は、触媒交換反応を用いて、フッ化物−１８を多くの有機分子に導入する方法を提供する。この方法の１つの有利な点は、多くの生物学的活性のある分子を、多くの施設においてルーチンで生成されている、単純な形態のフッ化物−１８で放射性標識付けすることができる簡易さ、および可能性である。この方法によって、多くの新しい、価値のある放射性薬物を広く製造し、使用することを可能とするであろう。本発明の放射性フッ素化方法は、フッ化物−１８および他のハロゲンを一重結合、または二重結合、すなわち、ｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素およびｓｐ２−ハイブリダイズされた炭素上に備えるのに有用である。
【００２９】
生体分布分析
ラット
ＣＤ Ｆｉｓｈｅｒラット（１７５〜２２５ｇ）に、エーテル麻酔を施し、尾部静脈を介して、０．２  ｍＬ（２０〜４０ｍＣｉ）のＦ−１８標識化合物を注射する。１群６匹のラットのそれぞれを、注射の５分後、３０分後、および６０分後に、エーテルで窒息させることによって屠殺する。適切な臓器を切開し、ブロット乾燥（blotted dry）させ、重量計測し、ＮａＩ（Ｔｌ）ガンマウェル型シンチレーションカウンターで放射能の有無を調べた。胸部腔内の静脈から血液を採取し、放射能の有無を調べる。
【００３０】
サル
動物をマイクロＰＥＴ断層カメラに配置し、２．５ｍＬの０．９％塩水の溶けた２〜５ｍＣｉのＦ−１８−メチル化フェニルピペラジニウム誘導体を数秒間かけて静脈投与する。ＰＥＴデータを１時間かけて回収し、最初に１０分、続いて１分の間は１０秒統合露出を行う。分散、偶然の一致、自己吸収、および検出の単一性変化についてのデータを回収する。定量的断層構築物を算定する。対象試薬の時間−活性曲線を回収する。
【００３１】
可能な心筋のイメージング剤としての、これらの放射性化学物質の評価において対象となるパラメーターは、心臓での取り込み、肝臓、胚、および血液などの周辺組織と比較して心臓を選択すること、ならびに心臓の活性化を保持することを含む。
【００３２】
本発明によれば、［Ｆ−１８］−１−メチル−１−（フルオロアルキル）−４−フェニルピペラジニウム誘導体は、容易に調製することができ、それらは、マークされた心筋の取り込みおよび選択性を有する。放射性標識された化合物は、急速にラット心筋層に位置づけられ、有意な保持率で、高い取り込み、良好な標的と非標的との選択性を提供する。組織分布を、既に評価されている１２５Ｉ標識化合物と比較する。さらなる前臨床研究を、これらの試薬の分布を、マイクロスフェアや他の潅流マーカーと比較する。
【００３３】
血流剤としての薬物をＰＥＴイメージングおよびマイクロスフェア注射によって確認する方法
動物（ブタまたはラット）を、アクセプトされているプロトコルにしたがって、簡潔に述べれば、カテーテルを頸動脈および大腿静脈に挿入することによって準備した。該動物ををＰＥＴカメラ内に配置する。
【００３４】
異なるタグマイクロスフェアおよび血流剤を持つ２セットを、２部構成の実験において、以下のとおり注入する。両方の部分において、マイクロスフェアを１つの血管（動脈）および特別の流速に設定したポンプを用いて他から採取した血液中に注射する。最初の注入は、動物の正常の流速で行う。［Ｆ−１８］血流剤および第１のタグマイクロスフェアを注入する。公知の流速での血液採取が描かれ、ＰＥＴを用いたイメージングスケジュールを行い（下記の画像収集スケジュールを参照されたい）および２。アデノシンボーラス注射によって血流量を増加させたあと、第２のタグマイクロスフェアおよび同じ［Ｆ−１８］血流剤を注射する。血液採取およびイメージングスケジュールを上記のように繰り返す。第２のイメージング処置終了時、動物を屠殺し、心臓を取り出し、血液および心臓組織のマイクロスフェア濃度を計測する。血流量を計測する（Carter, E., J.
Appl. Physiol., 1988）。マイクロスフェア（金標準）によって測定する血流量の上昇を、イメージングによって得たものと比較する。ヒトマイクロスフェアイメージング測定は許されていない。
【００３５】
血流量および膜輸送のモニタリング方法
イメージングスケジュール：ＰＥＴイメージングの目的のために、動物を、プラスチックイメージングクレードル（plastic-imaging cradle）を用いて、陽電子カメラに配置する。画像化の前に、ＰＥＴスキャンの６８Ｇａの連続する減衰補正を含む回転ピンソースを持つ伝達データを取得する。約２〜１０ｍＣｉの［１８Ｆ］血流剤を注射したあと、１、３、６、９、１２、１５、２０、２５、３０、および６０分後、動脈の血液サンプルを採取する。３０−６０秒フレームの連続イメージングを取得し、心臓の血流剤の薬動力学を、心臓の活性を時間の関数としてプロットすることによって、測定する。  
【００３６】
膜輸送をモニタリングするための処置は、血流量をモニタリングするためのものと類似している。
【００３７】
定義
本明細書、実施例、および添付の請求項の中で用いられる特定の用語を便宜上、この項目に集めた。
【００３８】
用語「脱離基」は、結合、分裂が起こると、電子対とともに分離する官能基性を言う。一般的に、良好な脱離基は、弱い塩基としての基質から除去される部分である。例えば、硫酸塩、スルホン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩などが良好な脱離基である。さらに、プロトン化されたとき、または、ルイス酸と複合体形成されたとき、いくつかの部分が良好な脱離基となる。例えば、アルコキシドイオンは、通常、不良な脱離基であるが、アルコールは良好な脱離基である。尚、いくつかのケースにおいては、リングストレイン（ring strain）は、エポキシド、アジリジンなどの場合のように、やや不良な脱離基を除外することができるかもしれない。
【００３９】
用語「クラウンエーテル」は、エーテル基（すなわち、ポリエーテル）がジメチレン結合によって結合した環状分子を言う。
【００４０】
本明細書において用いられているところの用語「ヘテロ原子」は、当該技術において認識されており、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレニウムがあげられる。  
【００４１】
用語「アルキル」は、当該技術において認識されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を意味する。いくつかの態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に３０以下の炭素原子を有している（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、あるいは、２０以下の炭素原子を有している。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造に約３〜約１０、より好ましくは、約５、６または７の炭素原子を有している。
【００４２】
炭素数が特に規定されていなければ、本明細書において用いられている「低級アルキル」は、上で定義したように、その骨格構造に１〜約１０の炭素原子、あるいは１〜約６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を持つ。
【００４３】
用語「アラルキル」は技術的に認識されており、アリール基で置換されたアルキル基を言う（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）。
【００４４】
「アルケニル」および「アルキニル」は技術的に認識されており、長さが類似し、上述のアルキルに置換することができるが、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含有する不飽和脂肪族基を言う。
【００４５】
本明細書において用いられている用語「アリール」は技術的に認識されており、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５、６および７員環芳香族基を含む。例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。環構造中にヘテロ原子を持つこれらのアリール基はまた、「アリールへテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香族環は、１以上の環位置において上記したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくは芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換することができる。用語「アリール」もまた、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通しており（そのような環を「融合環」という）、そのような環の少なくとも１つが芳香族である（例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはへテロ環であることができる）、２以上の環式環を持つ多環系を含む。  
【００４６】
用語オルト、メタおよびパラは技術的に認識されており、１，２−、１，３−および１，４−ジ置換ベンゼンにそれぞれ該当する。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００４７】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ環基」は技術的に認識されており、その環構造が１〜４のヘテロ原子を含む３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環構造を言う。ヘテロ環はまた、多環であることもできる。ヘテロ環基としては、例えば、チオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、サルトンなどが挙げられる。ヘテロ環式環は、1以上の位置において上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどが含まれる。
【００４８】
用語「多環」または「多環基」は技術的に認識されており、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通している（例えば、そのような環は「融合環」である）、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および/またはへテロ環）を意味する。隣接しない原子を介して結合する環は、「架橋された」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミノ、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換され得る。  
【００４９】
用語「カルボサイクリック」は技術的に認識されており、環の各原子が炭素である、芳香族または非芳香族の環を言う。
【００５０】
用語「ニトロ」は技術的に認識されており、−ＮＯ２を意味し；用語「ハロゲン」は技術的に認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示し；用語「スルフヒドリル」は技術的に認識されており、−ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；用語「スルホニル」は技術的に認識されており、−ＳＯ２−を意味する。「ハライド」は、対応するハロゲンのアニオンを示し、「プソイドハライド」は、 “Advanced Inorganic Chemistry”560、CottonとWilkinson著に記載の定義を持つ。
【００５１】
用語「アミン」および「アミノ」は、技術的に認識されており、非置換型アミンおよび置換型アミンの双方を意味し、例えば、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化１６】
2007527423.tif 000003
但し、式中、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、またはＲ５０およびＲ５１は、それらが付着するＮ原子と一緒に、その環構造中に４〜８の原子を持つヘテロ環を完成させる；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；ｍは、ゼロまたは１〜８の範囲の整数を表す。別の態様において、Ｒ５０およびＲ５１（任意にＲ５２）は、それぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、用語「アルキルアミン」は、上で定義したように、置換された、もしくは置換されていないアルキルがそこに付着したアミン基を表す。すなわち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも１つは、アルキル基を表す。
【００５２】
用語「アシルアミノ」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化１７】
2007527423.tif 000004
但し、式中、Ｒ５０は、上で定義したとおりであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。
【００５３】
用語「アミド」は、アミノ置換型カルボニルとして技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化１８】
2007527423.tif 000005
但し、式中、Ｒ５０、Ｒ５１は、上で定義したとおりである。アミドの好ましい態様は、不安定かもしれないイミド類を含まない。  
【００５４】
用語「アルキルチオ」は、上記のように、そこにイオウラジカルが付着したアルキル基を意味する。いくつかの態様において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のいずれかによって表され、ここで、ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。  
【００５５】
用語「カルボキシル」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができるような部分を意味する。
【化１９】
2007527423.tif 000006
但し、式中、Ｘ５０は、結合であり、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、もしくは薬学的に受け入れられる塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニルもしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は上記したとおりである。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合、該式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記したとおりであれば、該部分は、ここではカルボキシル基と称され、特に、Ｒ５５が水素である場合、該式は、「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素である場合、該式は「ホルマート」を表す。通常、上記式の酸素原子がイオウに置き換えられると、該式は、「チオールカルボニル」基を表す。Ｘがイオウであり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合、式は「チオールエステル」を表す。Ｘがイオウであり、Ｒ５５が水素である場合、式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５６が水素である場合、式は「チオールホルマート」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
【００５６】
用語「カルバモイル」は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’を言う。式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ個別にＨ、脂肪族基、アリール基、またはヘテロアリール基を表す。
【００５７】
用語「オキサ」は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を意味する。  
【００５８】
用語「オキシム」および「オキシムエーテル」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表され得る部分を意味する。
【化２０】
2007527423.tif 000007
式中、Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。ＲがＨであるとき、該部分は「オキシム」であり、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ラルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１であるとき、それは「オキシムエーテル」である。
【００５９】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、技術的に認識されており、上記のようにそこに酸素ラジカルが付着したアルキル基を表す。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、第三ブトキシなどを含む。「エーテル」は酸素と共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルを置換することによって、アルキルをエーテルにし、または、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１などのようなアルコキシルに類似する。ここで、ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。  
【００６０】
用語「スルホネート」は、技術的に認識されており、下記の一般式によって表すことができる部分を含む。
【化２１】
2007527423.tif 000008
式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００６１】
用語「サルフェート」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化２２】
2007527423.tif 000009
式中、Ｒ５７は、上で定義したとおりである。
【００６２】
用語「スルホンアミド」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化２３】
2007527423.tif 000010
式中、Ｒ５０およびＲ５６は、上記したとおりである。
【００６３】
用語「スルファモイル」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化２４】
2007527423.tif 000011
式中、Ｒ５０およびＲ５１は、上記したとおりである。
【００６４】
用語「スルホニル」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化２５】
2007527423.tif 000012
式中、Ｒ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのうちの１つである。上記したとおりである。
【００６５】
用語「スルホキシド」は、技術的に認識されており、下記一般式によって表される部分を言う。
【化２６】
2007527423.tif 000013
式中、Ｒ５８は上記したとおりである。
【００６６】
用語「ホスホリル」は、技術的に認識されており、下記一般式によって表される部分を言う。
【化２７】
2007527423.tif 000014
式中、Ｑ５０は、ＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキル、またはアリールを表す。置換基、例えば、アルキルとして用いられるとき、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、以下の一般式によって表すことができる。
【化２８】
2007527423.tif 000015
式中、Ｑ５０およびＲ５９は、それぞれ個別に上記したとおりであり、Ｑ５１は、Ｏ、ＳまたはＮを表す。Ｑ５０がＳであるとき、ホスホリル部分は、「ホスホロチオエート」である。
【００６７】
用語「ホスホラミダイト」は、技術的に認識されており、以下の一般式によって表すことができる。
【化２９】
2007527423.tif 000016
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記したとおりである。
【００６８】
用語「ホスホンアミダイト（phosphonamidite）」は、技術的に認識されており、以下の一般式によって表すことができる。
【化３０】
2007527423.tif 000017
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記したとおりであり、Ｒ６０は、低級アルキルまたはアリールである。
【００６９】
類似の置換を行って、アルケニル基とアルキニル基で、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル、またはアルキニルを作製することができる。
【００７０】
例えば、アルキル、m、nなどの各表現の定義は、あらゆる構造に1回以上出てくる場合、同じ構造の他の箇所とは、その定義は独立していることが意図される。
【００７１】
「セレノアルキル」は、技術的に認識されており、置換されたセレノ基が付着したアルキル基を言う。アルキルに置換し得る「セレノエーテル」の例としては、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１から選択されるものがあげられる。ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。
【００７２】
用語、トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリル（nonaflyl）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、およびノナフルオロブタンスルホニル基をそれぞれ表す。用語トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフラート（nonaflate）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステルの官能基および前記基を含有する分子をそれぞれ表す。
【００７３】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルをそれぞれ表す。有機化学の当業者によって用いられる、略語のより総合的なリストは、Journal
of Organic Chemistryの各巻の最初の項目にあり、通常は、Standard List of Abbreviationsというタイトルの表で書かれている。
【００７４】
本発明のいくつかの化合物は、特定の幾何学形状または立体異性体形状で存在し得る。さらに、本発明のポリマーは、任意に活性的でもある。本発明は、シス−およびトランスアイソマー、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−アイソマー、（ｌ）−アイソマー、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む全てのそのような化合物を本発明の範囲であると考えている。さらに非対称的な炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することができる。そのような全てのアイソマーならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００７５】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは非対称合成、またはキラル補助による誘導体化によって調製してもよい。そこでは、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断され、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な、任意に活性のある酸または塩基を用いて形成され、当該技術分野において公知の分別結晶作用またはクロマトグラフィーの手段によって形成されたジアステレオマーを溶解させ、その後純粋なエナンチオマーが回収される。  
【００７６】
「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が、その置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがっていること、および置換の結果、例えば、再組み換え、環形成、除去などの変性を自発的に行わない安定した化合物が得られるという暗黙の条件を含んでいることが理解されるであろう。
【００７７】
本明細書において用いられている用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを意図している。広い局面において、許容可能な置換基は、非環式および環式、枝分かれしているおよび枝分かれしていない、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族基の置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書において上記したものを含む。許容可能な置換基は、１もしくは複数の、および同じもしくは異なる適切な有機化合物とすることができる。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および/または、本明細書に記載した、該ヘテロ原子の原子価を満たすあらゆる有機化合物の許容可能な置換基を含むことができる。本発明は、許容可能な、有機化合物の置換基によって、いかなる方法においても制限されることを意図していない。
【００７８】
本明細書において用いられているフレーズ「保護基」は、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学的変性から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールを、それぞれ含む。保護基化学の分野は概説されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.;
Wiley:  New York, 1991）。本発明の化合物の保護された形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
本発明の目的において、化学元素は、CAS版、Handbook
of Chemistry and Physics, 第67刷、1986〜87年の裏表紙に記載の元素周期表によって確認される
【００８０】
本発明の化合物
本発明のある局面は、心筋のＰＥＴイメージングの血流量マーカーとして有用なＦ−１８カチオン性およびカチオン性親油性化合物に関する。いくつかの態様において、該化合物は、帯電したフェニルピペラジン化合物およびテトラフェニルホスホニウム化合物である。本発明の化合物は、Ｆ−１８がＴｃ−９９ｍ（ＰＥＴ対ＳＰＥＣＴ）よりも良好な放射標識であるため、イメージング剤と比較して優れた特性を有している。例えば、Ｆ−１８は、解像度が高く、半減期は短いことから、優れたイメージング材となっている。さらに、本発明の化合物は、１）細胞の内外での自由な拡散に対向するように、マイクロスフェアと類似の挙動、および、２）ピペラジンコアによるレセプター結合効果、を示すはずである。さらに、Ｆ−１８テトラフェニルホスホニウム化合物は、潜在的に脳腫瘍の画像化に有用である。これらの化合物の優れた技術的属性は、陽電子吸引の同時発生的検出（１８０°）のために、このようなＰＥＴイメージング剤が、測定された生理学パラメーターの局所定量化により好適であるという事実に部分的に関連する。これによって、精度および縦深解像度に対する感受性が増加することになる。さらに、テトラフェニルホスホニウム剤は、脳腫瘍に限らず、腫瘍を画像化するために使用することができる。テトラフェニルホスホニウム剤は、細胞膜およびミトコンドリアに対する負電荷を増やす腫瘍、例えば、乳癌において濃度を増すであろう。最後に、本発明の化合物は、哺乳動物の血流量および膜輸送を質的および定量的に評価するために使用することもできる。 
【００８１】
本発明のある局面は、下式Ｉで表される化合物に関する。
【化３１】
2007527423.tif 000018
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ６を表し；
Ｒ２はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、アルキルまたはアラルキルを表し；
Ｒ５は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、フルオロ置換アリール、フルオロ置換アラルキル、またはフルオロ置換アルケニルを表し、前記フルオロ置換基は１８Ｆを含み；
Ｘは、全体の負荷が−１のアニオンであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【００８２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、前記化合物は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【００８３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【００８４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、前記化合物は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【００８５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【００８６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、前記化合物は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【００８７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００８８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１は、Ｈである。
【００８９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１は、アリールである。
【００９０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１は、フェニル基である。
【００９１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨまたはアルキルである。
【００９２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨである。
【００９３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ４はアルキルである。
【００９４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２−ブチル、またはペンチルである。
【００９５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ４はメチルである。
【００９６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ５は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、またはフルオロ置換アリールである。
【００９７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ５は、フルオロ置換シクロアルキルである。
【００９８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ５は、フルオロ置換シクロプロピル、フルオロ置換シクロブチル、フルオロ置換シクロペンチル、フルオロ置換シクロヘキシル、フルオロ置換シクロヘプチル、またはフルオロ置換シクロオクチルである。
【００９９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ５は、フルオロ置換シクロブチルまたはフルオロ置換シクロヘキシルである。
【０１００】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ５は、2-フルオロシクロブチルまたは4-フルオロシクロヘキシルである。
【０１０１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ５は、フルオロ置換アリールである。
【０１０２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ５は、フルオロ置換フェニルである。
【０１０３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ５は、4-フルオロフェニルである。
【０１０４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、ハライド、酢酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、ＰＯ４Ｍ２、ＳＯ４Ｍ、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、または安息香酸塩であり、Ｍはアルカリ金属である。
【０１０５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、ハライド、酢酸塩、または硝酸塩である。  
【０１０６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは硝酸塩である。
【０１０７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘはハライドである。
【０１０８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、クロライドまたはヨウ化物である。
【０１０９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は、フルオロ置換アリールである。
【０１１０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は、4-フルオロフェニルである。
【０１１１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は4-フルオロフェニルであり、Ｘはクロライドである。
【０１１２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はフルオロ置換シクロアルキルである。
【０１１３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は、2-フルオロシクロブチルまたは4-フルオロシクロヘキシルである。
【０１１４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｘはヨウ化物であり、Ｒ５は、2-フルオロシクロブチルまたは4-フルオロシクロヘキシルである。
【０１１５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｒ５のフルオロ置換基は、天然存在度で１８Fを含む。
【０１１６】
本発明の別の局面は、下記式ＩＩで表される化合物に関する。
【化３２】
2007527423.tif 000019
式中、
Ｒ１はフルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、フルオロ置換アリール、フルオロ置換アラルキル、またはフルオロ置換アルケニルであり、前記フルオロ置換基は、１８Ｆを含み、
Ｒ２はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、アルキルまたはアラルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ６を表し；
Ｘは、全体の負荷が−１のアニオンであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０１１７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、前記化合物は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１１８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１１９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、前記化合物は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１２０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１２１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、前記化合物は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１２２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【０１２３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ５は、Ｈである。
【０１２４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ５は、アリールである。
【０１２５】
いくつかの態様において、本発明は、、化合物ＩＩに関し、Ｒ５は、フェニル基である。
【０１２６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨまたはアルキルである。
【０１２７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別にＨである。
【０１２８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ４はアルキルである。
【０１２９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２−ブチル、またはペンチルである。
【０１３０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ４は、メチルである。
【０１３１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ１は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、またはフルオロ置換アリールである。
【０１３２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ１は、フルオロ置換アルキルである。
【０１３３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ１は、フルオロ置換シクロプロピル、フルオロ置換シクロブチル、フルオロ置換シクロペンチル、フルオロ置換シクロヘキシル、フルオロ置換シクロヘプチル、またはフルオロ置換シクロオクチルである。
【０１３４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ１は、フルオロ置換 シクロブチルまたはフルオロ置換
シクロヘキシルである。
【０１３５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ１は、2-フルオロシクロブチルまたは4-フルオロシクロヘキシルである。  
【０１３６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ１は、フルオロ置換アリールである。
【０１３７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ１は、フルオロ置換フェニルである。
【０１３８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｒ１は、4-フルオロフェニルである。
【０１３９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｘは、ハライド、酢酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、ＰＯ４Ｍ２、ＳＯ４Ｍ、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、または安息香酸塩であり、Ｍはアルカリ金属である。
【０１４０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｘは、ハライド、酢酸塩、または硝酸塩である。
【０１４１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｘはハライドである。
【０１４２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｘは硝酸塩である。
【０１４３】
本発明の別の局面は、式ＩＩＩで表される化合物に関する。
【化３３】
2007527423.tif 000020
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ５を表し；
Ｒ２はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、フルオロ置換アリール、フルオロ置換アラルキル、またはフルオロ置換アルケニルを表し、前記フルオロ置換基は１８Ｆを含み；
Ｘは、全体の負荷が−１のアニオンであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルである、化合物。
【０１４４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関する。前記化合物は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１４５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関する。前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１４６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関する。前記化合物は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１４７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関する。前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１４８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関する。前記化合物は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１４９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【０１５０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ１はＨである。
【０１５１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ１はアリールである。
【０１５２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ１はフェニル基である。
【０１５３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈまたはアルキルである。
【０１５４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈである。
【０１５５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ４は、フルオロ置換アルキル、フルオロ置換シクロアルキル、フルオロ置換アリールである。
【０１５６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ４はフルオロ置換シクロアルキルである。
【０１５７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ４は、フルオロ置換シクロプロピル、フルオロ置換シクロブチル、フルオロ置換シクロペンチル、フルオロ置換シクロヘキシル、フルオロ置換シクロヘプチル、またはフルオロ置換シクロオクチルである。
【０１５８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ４は、フルオロ置換シクロブチルまたはフルオロ置換シクロヘキシルである。
【０１５９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ４は、２−フルオロシクロブチルまたは４−フルオロシクロヘキシルである。
【０１６０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ４はフルオロ置換アリールである。
【０１６１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ４はフルオロ置換フェニルである。
【０１６２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ４は４−フルオロフェニルである。
【０１６３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はフルオロ置換アリールである。
【０１６４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４は４−フルオロフェニルである。
【０１６５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４はフルオロ置換シクロアルキルである。
【０１６６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別にＨであり、Ｒ４は、２−フルオロシクロブチルまたは４−フルオロシクロヘキシルフルオロ置換シクロアルキルである。
【０１６７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｒ５のフルオロ置換基は、天然存在度で１８Ｆを含む。
【０１６８】
本発明の別の局面は、下記式ＩＶで表される化合物に関する。
【化３４】
2007527423.tif 000021
式中、
Ｒ１は、それぞれ個別にアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換シクロアルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アラルキル、ハロゲン置換アルケニルであり、前記ハロゲン置換基は、１８Ｆを含むフッ化物であり、または、前記ハロゲン置換基は、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、もしくは１３１Ｉを含むヨウ化物であり；
Ｘは、全体の負荷が−１のアニオンである。
【０１６９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１８Ｆを含むフッ化物であり、前記化合物は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１８Ｆを含むフッ化物であり、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１８Ｆを含むフッ化物であり、前記化合物は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１８Ｆを含むフッ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１８Ｆを含むフッ化物であり、前記化合物は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２３Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２３Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２３Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２３Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２３Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１７９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２４Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２４Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２４Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２４Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２４Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２５Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２５Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２５Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２５Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１２５Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１８９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１３１Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１９０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１３１Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１９１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１３１Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１９２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１３１Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１９３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２の前記ハロゲン置換基は１３１Ｉを含むヨウ化物であり、前記化合物は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上の放射能を有する。
【０１９４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ１は、それぞれ個別にアリールを表す。
【０１９５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ１は、それぞれ個別に、任意に置換されたフェニルを表す。
【０１９６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ１は、それぞれ個別にフェニルを表す。
【０１９７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２は、ハロゲン置換シクロアルキルまたはハロゲン置換アリールである。
【０１９８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２はハロゲン置換アリールである。
【０１９９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ２はハロゲン置換フェニルである。
【０２００】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ１はそれぞれ個別にフェニルであり、Ｒ２は４−フルオロフェニルである。
【０２０１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、ハライド、酢酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、ＰＯ４Ｍ２、ＳＯ４Ｍ、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、または安息香酸塩であり、Ｍはアルカリ金属である。
【０２０２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、ハライド、酢酸塩、または硝酸塩である。
【０２０３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは硝酸塩である。
【０２０４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ１はそれぞれ個別にフェニルであり、Ｒ２は４−フルオロフェニルであり、Ｘは硝酸塩である。
【０２０５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｒ１はそれぞれ個別にフェニルであり、Ｒ２は４−ヨードフェニルであり、Ｘは硝酸塩である。
【０２０６】
本発明の別の局面は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで表される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む製剤に関する。
【０２０７】
本発明の方法
本発明のある局面は、スキーム１で示されたハロゲン化された化合物を製造する方法に関する。
【化３５】
2007527423.tif 000022
スキーム中、Ａは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルケニルであり、または下記式ａもしくはｂを有する。
【化３６】
2007527423.tif 000023
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ５を表し；
Ｚは、ハライド、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、またはスルホン酸塩であり；
Ｘは、スルホン酸塩、ニトロ、酢酸塩、またはハロゲンであり；
Ｍは、アルカリ金属、または遷移金属であり；
Ｙは、フッ化物、またはヨウ化物であり；
クラウンエーテルは、酸素原子（oxgen atom）が任意に置換されたジメチレン結合が結合している環状分子であり；
前記方法は、ほぼ無水状態で実施される。
【０２０８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、放射性フッ化物または放射性ヨウ化物である。
【０２０９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙはフッ化物である。
【０２１０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは１８Ｆを含む。
【０２１１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２１２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２１３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２１４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２１５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２１６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含む。
【０２１７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２１８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２１９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２２０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２２１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２２２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは１２４Ｉを含む。
【０２２３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２２４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２２５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２２６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２２７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２２８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは１２５Ｉを含む。
【０２２９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２３０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２３１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２３２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２３３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２３４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは１３１Ｉを含む。
【０２３５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２３６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２３７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２３８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２３９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２４０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記方法は無水状態で実施される。
【０２４１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【０２４２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはアルキルである。
【０２４３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはアルキルであり、アルキル基は、第一炭素原子においてＸと置換されている。
【０２４４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはアルキルであり、アルキル基は、第二炭素原子においてＸと置換されている。
【０２４５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはシクロアルキルである。
【０２４６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはシクロアルキルであり、アルキル基は、第二炭素原子においてＸと置換されている。
【０２４７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。
【０２４８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは、シクロブチルまたはシクロヘキシルである。
【０２４９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは下記式ａを有する。
【化３７】
2007527423.tif 000024
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、ハライド、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、またはスルホン酸塩である。
【０２５０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは下記式ｂを有する。
【化３８】
2007527423.tif 000025
式中、
Ｒ２は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ４は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ５である。
【０２５１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは下記式ａを有する。
【化３９】
2007527423.tif 000026
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別にアリールであり；
Ｚは、硝酸塩である。
【０２５２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは下記式ａを有する。
【化４０】
2007527423.tif 000027
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に任意に置換されたフェニルであり；
Ｚは、硝酸塩である。  
【０２５３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは下記式ｂを有する。
【化４１】
2007527423.tif 000028
式中、
Ｒ２は、シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈを表し；
Ｒ４は、Ｈを表し；
Ｒ５は、アリールである。
【０２５４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｘは、メタンスルホン酸塩またはニトロである。
【０２５５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｘは、メタンスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩である。
【０２５６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｍはアルカリ金属である。
【０２５７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｍは、カリウム、ナトリウム、またはリチウムである。
【０２５８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｍは、カリウムである。
【０２５９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記クラウンエーテルは、クリプトフィックスである。
【０２６０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記クラウンエーテルは、１，４，１０−トリオキサ−７，１３−ジアザ−シクロペンタデカン（クリプトフィックス（登録商標）２１）、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（クリプトフィックス（登録商標）２２２）、４，７，１３，１６，２１−ペンタオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．５］トリコサン（クリプトフィックス（登録商標）２２１）、および４，７，１３，１８−テトラオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．５．５］エイコサン（クリプトフィックス（登録商標）２１１）から選択される。
【０２６１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、反応温度は、約５０℃および約２２０℃である。
【０２６２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、反応温度は、約１００℃および約２００℃である。
【０２６３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、反応は溶媒の存在下で行われる。
【０２６４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、反応はアセトニトリルの存在下で行われる。
【０２６５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、ＭＹは無水である。
【０２６６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、ＭＹは約２％未満の水を含有する。
【０２６７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、ＭＹは約１％未満の水を含有する。
【０２６８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、ＭＹは約０．５％未満の水を含有する。
【０２６９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはアルキルであり、Ｘはスルホン酸塩であり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスである。
【０２７０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはアルキルであり、Ｘはメタンスルホン酸塩であり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスである。
【０２７１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはシクロアルキルであり、Ｘはスルホン酸塩であり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスである。
【０２７２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはシクロアルキルであり、Ｘはメタンスルホン酸塩であり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスである。
【０２７３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｘは、メタンスルホン酸塩であり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスであり、Ａは、任意に置換されたシクロブチルまたは任意に置換されたシクロヘキシルである。 
【０２７４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｘは、メタンスルホン酸塩であり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスであり、Ａは、シクロブチルまたはシクロヘキシルである。 
【０２７５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはアリールであり、Ｘはニトロであり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスである。
【０２７６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは任意に置換されたフェニルであり、Ｘはニトロであり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスである。
【０２７７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａは任意にシクロアルキルであり、Ｘはメタンスルホン酸塩であり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスであり、反応温度は、約１００℃から約２００℃の間である。 
【０２７８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ａはアリールであり、Ｘはニトロであり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスであり、反応温度は、約１００℃から約２００℃の間である。
【０２７９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｘはニトロであり、Ｍはカリウムであり、Ｙは１８Ｆであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスであり、反応温度は、約１００℃から約２００℃の間であり、Ａは、下記式ａで表される。
【化４２】
2007527423.tif 000029
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、任意に置換されたフェニルであり；
Ｚは、硝酸塩である。
【０２８０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｘは、メタンスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、Ｍはカリウムであり、クラウンエーテル（crown either）はクリプトフィックスであり、Ｙは１８Ｆであり、Ａは、下記式ｂで表される。
【化４３】
2007527423.tif 000030
式中、
Ｒ２は、それぞれ個別に、シクロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈであり；
Ｒ４は、それぞれ個別に、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアリールである。
【０２８１】
本発明の別の局面は、スキーム２に記載されたハロゲン化された化合物を製造する方法に関する。
【化４４】
2007527423.tif 000031
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、アルキル、アリール、アラルキルを表し；またはＲ１およびＲ２は、一緒にシクロアルキル基を形成し；
Ｒは、アルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、または、下記式ａまたはｂで表される方法。
【化４５】
2007527423.tif 000032
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ４は、それぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、またはアルコキシルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または−ＣＯ２Ｒ５を表し；
Ｚは、ハライド、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、またはスルホン酸塩であり；
Ｍは、アルカリ金属、または遷移金属、またはテトラアルキルアンモニウム塩であり；
Ｙは、フッ化物またはヨウ化物であり；
Ｒ３は、それぞれ個別に、アルキル、アリール、またはアラルキルを表す。
【０２８２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙはフッ化物である。
【０２８３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙはヨウ化物である。
【０２８４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは１８Ｆを含む。
【０２８５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２８６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２８７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２８８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２８９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１８Ｆを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２９０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含む。
【０２９１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２９２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２９３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２９４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２９５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２３Ｉを含むヨウ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２９６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは１２４Ｉを含む。
【０２９７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２９８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０２９９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３００】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３０１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２４Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３０２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは１２５Ｉを含む。
【０３０３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３０４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３０５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３０６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３０７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１２５Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３０８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは１３１Ｉを含む。
【０３０９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３１０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約５キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３１１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１０キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３１２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３１３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｙは、１３１Ｉを含むフッ化物であり、ＭＹ、Ａ−Ｙまたはその両方の放射能は、約１，０００キュリー／ｍｍｏｌ以上である。
【０３１４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、方法は無水状態で実施される。
【０３１５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｒはアリールである。
【０３１６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｒは、下記式ａで表される。
【化４６】
2007527423.tif 000033
式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ個別に、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、ハライド、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、またはスルホン酸塩である。
【０３１７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｒは、下記式ａで表される。
【化４７】
2007527423.tif 000034
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ個別に、アリールであり；
Ｚは、ハライドである。
【０３１８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｒ１およびＲ２は、一緒にシクロアルキル基を形成する。
【０３１９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｍはアルカリ金属である。
【０３２０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｍは、カリウム、ナトリウム、またはリチウムである。
【０３２１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｍはナトリウムである。
【０３２２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈを表す。
【０３２３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｒ３はそれぞれ個別に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルを表す。
【０３２４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｒ３はそれぞれ個別に、メチルを表す。
【０３２５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｍはナトリウムであり、Ｙはヨウ化物−１２５であり、Ｒ３はそれぞれ個別に、メチルであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒にシクロアルキル基を形成し、そして、Ｒは下記式ａで表される。
【化４８】
2007527423.tif 000035
式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ個別にアリールを表し、
Ｚはハライドである。
【０３２６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、Ｍはナトリウムであり、Ｙはヨウ化物−１２５であり、Ｒ３はそれぞれ個別に、メチルであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒にシクロアルキル基を形成し、そして、Ｒは下記式ａで表される。
【化４９】
2007527423.tif 000036
式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ個別に、任意に置換されたフェニルを表し、
Ｚはヨウ化物である。
【０３２７】
本発明の別の局面は、哺乳動物の一部の陽電子放出画像を得るための方法であって、哺乳動物に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶで表される化合物を投与し、前記哺乳動物の一部の陽電子放出スペクトルを取得するステップを含む方法に関する。
【０３２８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式Ｉで表される。
【０３２９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式ＩＩで表される。
【０３３０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式ＩＩＩで表される。
【０３３１】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式ＩＶで表される。
【０３３２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、サル、モルモット、またはウサギである。
【０３３３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記哺乳動物は、ヒトである。
【０３３４】
本発明の別の局面は、哺乳動物の心臓の血液量を測定する方法であって、哺乳動物に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶで表される化合物を投与し、前記哺乳動物の一部の陽電子放出スペクトルを取得するステップを含む方法を含む。
【０３３５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式Ｉで表される。
【０３３６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式ＩＩで表される。
【０３３７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式ＩＩＩで表される。
【０３３８】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式ＩＶで表される。
【０３３９】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、サル、モルモット、またはウサギである。
【０３４０】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記哺乳動物は、ヒトである。
【０３４１】
本発明の別の局面は、哺乳動物における膜輸送を測定する方法であって、哺乳動物に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶで表される化合物を投与し、前記哺乳動物の一部の陽電子放出スペクトルを取得するステップを含む方法に関する。
【０３４２】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式Ｉで表される。
【０３４３】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式ＩＩで表される。
【０３４４】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式ＩＩＩで表される。
【０３４５】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記化合物は、式ＩＶで表される。
【０３４６】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、サル、モルモット、またはウサギである。
【０３４７】
いくつかの態様において、本発明は、上記方法に関し、前記哺乳動物は、ヒトである。
【０３４８】
薬学的組成物
別の局面において、本発明は、１以上の薬学的に許容される単体（添加物）および/または希釈剤とともに製剤される上記化合物の治療的有効量を含む薬学的に許容される組成物を提供する。下記に詳細に示すように、本発明の薬学的組成物は、固体もしくは液体剤型で投与するために具体的に製剤することができる。下記に適用されるものを含む。（１）経口投与、例えば、飲薬（水性もしくは非水性溶液、または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下および全身吸収を目標としたもの）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に投与するためのパスタ剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外注射、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または持続性放出製剤；（３）局所投与、例えば、クリーム、軟膏、または徐放パッチ、または皮膚に適用されるスプレー；（４）膣内もしくは腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームもしくは泡剤；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。
【０３４９】
本明細書において用いられているフレーズ「治療的有効量」は、化合物、材料、または本発明の化合物を含む組成物の、少なくとも動物の細胞のサブポピュレーションにおいて、あらゆる医学的治療に適用可能な合理的な利益/リスク比で、なんらかの所望の治療的効果を生じさせるのに有効な量を意味する。
【０３５０】
本明細書において用いられている「薬学的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題、または合併症を引き起こすことなく、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適した、合理的な利益/リスク比率をもたらす化合物、材料、組成物および/または剤型を意味する。
【０３５１】
本明細書において用いられている「薬学的に許容される担体」というフレーズは、対象となる化合物を１つの臓器から、または体の一部から、他の臓器または体の一部へ運ぶ、または輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、または液体もしくは固体の充填剤などの賦形剤、希釈剤、添加剤、製造補佐（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、カルシウム、もしくはステアリン酸亜鉛、もしくはステアリン酸）、または材料をカプセル化する溶媒を意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「許容可能」でなくてはならず、患者に対して有害であってはならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；（４）粉末化されたトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂や座剤用ワックスなどの添加剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱因子を含まない水；（１７）等張塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水化物；ならびに（２２）薬学的製剤に採用される他の非毒性相溶性物質が含まれる。
【０３５２】
上記したように、本発明化合物のいくつかの態様は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有し、したがって、薬学的に許容される酸を用いて薬学的に許容される塩を作製することができる。この意味における用語「薬学的に許容される塩」は、相対的に非毒性の、本発明の化合物の無機および有機酸添加塩を言う。これらの塩は、賦形剤の投与または剤型製造プロセスにおいて、または精製された本発明の化合物をその遊離塩基形態において個別に好適な有機もしくは無機の酸と反応させ、続く精製の間に形成された塩を単離させることによってin situ で調製することができる。代表的な塩としては、水素酸塩、ヒドロクロリド硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（napthylate）、メシラート、グルコヘプトン酸、ラクトビオネート（lactobionate）、およびラウリルスルフォン酸塩などが含まれる（例えば、Berge et al. （1977）
"Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Sci. 66:1-19参照）。
【０３５３】
対象となる化合物の薬学的に許容される塩としては、従来の非毒性の塩、例えば、非毒性の有機もしくは無機酸からのまたは化合物の４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、ヒドロクロリド、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【０３５４】
別の場合において、本発明の化合物は、１以上の酸性官能基を含有し、したがって、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を作製することが可能である。これらの例における用語「薬学的に許容される塩」は、相対的に非毒性の、本発明の化合物の無機および有機塩基添加塩を言う。これらの塩は同様に、賦形剤の投与または剤型製造プロセスにおいて、または精製された本発明の化合物をその遊離塩形態において、個別に好適な塩基、例えば、薬学的許容される金属カチオンのヒドロキシド、カーボネートまたは重炭酸塩と、アンモニア、または薬学的に許容される有機１級アミン、２級アミン、もしくは３級アミンとを反応させることによってin situ で調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などがある。塩基添加塩を作製するために有用な代表的な無機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、Berge et al.,の上掲文献参照）。
【０３５５】
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料および香味剤、防腐剤および抗酸化剤もまた組成物中に含むことができる。
【０３５６】
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システインヒドロクロリド、ナトリウム重硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レクチン、プロピルプロピルガレート、アルファトコフェノール、など、ならびに（３）メタルキレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、などが含まれる。
【０３５７】
本発明の製剤は、経口、鼻腔内、局所（頬側および舌下投与を含む）、直腸内、膣内、および/または非経口投与に好適なものを含む。該製剤は、都合よく単一の剤型で存在してもよく、また、薬学の分野において公知の方法によって調製されてもよい。担体材料とともに組み合わされて単一の剤型を成す活性成分の量は、治療を受ける患者、特定の投与形態によって変わる。担体材料とともに組み合わされて単一の剤型を成す活性成分の量は、通常、治療効果を生み出す化合物の量である。一般的に、１００％中、この量は、約０．１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の活性成分の量となるであろう。
【０３５８】
いくつかの態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、胆汁酸などのミセル形成剤、およびポリエステルやポリ無水物などのポリマー担体から選択される添加剤、ならびに本発明の化合物を含む。いくつかの態様において、上記製剤は、本発明の化合物に経口の生物学的利用可能性を付与する。
【０３５９】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体および任意に１以上の副成分と結合させることを含む。一般的に、該製剤は、均一かつ緊密に本発明の化合物を液体担体もしくは細かく分割された固体担体もしくはその両方と結合させることによって、さらに必要であれば、その生成物を形づくることによって、調製される。
【０３６０】
経口投与に好適な本発明の製剤としては、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香料基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムもしくはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性溶液または懸濁液、または油中水または水中油液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、または香錠（ゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、または、スクロースやアラビアゴムを用いる）、および/またはマウス含嗽液などがある。それぞれは、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。
【０３６１】
経口投与のための本発明の固体剤型（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣丸、粉末、顆粒など）においては、活性成分は、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および/または下記のうちのいずれかといった１以上の薬学的に許容される担体と混合されている。（１）充填剤または拡張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモやタピオカのデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーやラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸、および非イオン界面活性剤；（８）吸着剤、例えば、カオリンやベントナイト粘土など；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物；（１０）着色剤；ならびに、（１１）徐放剤、例えば、クロスポビドン（crospovidone）またはエチルセルロース。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、薬学的組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物は、ラクトースや乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を用いた、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセルにおいて充填剤として用いることができる。
【０３６２】
錠剤は、任意に１以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、または架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤）を用いて調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０３６３】
本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固体剤型、例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸薬、および顆粒は、任意に刻みをつけてもよいし、または例えば、腸溶コーティングや薬学的製剤の技術分野において公知の他のコーティングなどのコーティングやシェルによって調製してもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためのヒドロキシプロピルメチルセルロースや他のポリマー基質、リポソームおよび/または小球体を、比率を変えて用いて、その内部の活性成分を徐放または制御された放出させるように製剤することもできる。それらは、急速に放出が行われるように製剤することもできる（例えば、フリーズドライ）。それらは、例えば、細菌捕獲フィルターで濾過することによって、または滅菌水に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、または使用直前にいくつかの他の滅菌注射可能媒体を用いて、滅菌することができる。これらの組成物は、任意に不透明化剤を含有してもよく、好ましくは、胃腸管の特定の部分において、任意に徐放によって、活性成分のみを放出する組成物にしてもよい。使用可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスがある。活性成分はまた、適切であれば、１以上の上記添加剤を用いて、マイクロカプセル化の形状で作製することもできる。
【０３６４】
本発明の化合物の経口投与用液体剤型は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、該液体剤型は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性の希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、胚芽油、オリーブオイル、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物が含まれる。
【０３６５】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香料、着色剤、香料および防腐剤などのアジュバントも含むこともできる。
【０３６６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにその混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０３６７】
本発明の直腸投与または膣投与用の薬学的組成物の製剤は、１以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスもしくはサリチレートを含み、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸もしくは膣腔では液体となり活性化合物を放出させる、１以上の好適な非刺激性の添加剤もしくは担体と混合させることによって調製され得る坐剤である。
【０３６８】
膣内投与に好適な本発明の製剤はまた、当該技術分野において適切であることが既知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡剤またはスプレー製剤が含まれる。  
【０３６９】
局所または経皮投与用の本発明の化合物の剤型は、粉末、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物は、必要かもしれない、薬学的に許容される担体、およびあらゆる防腐剤、緩衝剤、もしくは噴射剤と、無菌条件の下で混合することができる。  
【０３７０】
軟膏、パスタ剤、クリームおよびゲルは、本発明の化合物に加えて、動物油および植物油、オイル類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの添加剤を含有することができる。
【０３７１】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロカーボネートなどの通常の噴射剤、およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換型炭化水素を含有することができる。
【０３７２】
経皮パッチは、本発明の化合物の体へのコントロールされた送達を提供するという更なる利点を有する。そのような剤型は、適切な媒体中に化合物を溶解させるか、または分散させることによって作製することができる。皮膚を介しての化合物の流動を増加させるために吸収増強剤を用いることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマー基質またはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０３７３】
眼科用製剤、眼内軟膏、粉末、溶液なども、本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０３７４】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、１以上の本発明の化合物を、１以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌の注射可能溶液もしくは分散剤に再構成し得る無菌の粉末と組み合わせて含む。それは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を、予定されているレシピエントの血液と等張にするための溶質、または懸濁化剤もしくは硬化剤を含有することができる。
【０３７５】
本発明の薬学的組成物に用いることができる好適な水溶性および非水溶性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物、オリーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を用いることによって、分散剤の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０３７６】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散などのアジュバントを含むこともできる。対象となる化合物による微生物の活動の阻害は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含むことによって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含むことも望ましいかもしれない。さらに、注入可能な剤型の持続性吸収は、アルミニウムモノステアリン酸やゼラチンなど、吸収を遅らせる物質を含むことによってもたらされる。
【０３７７】
いくつかのケースにおいて、薬物の効き目を持続させるために、皮下または筋内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性もしくは非結晶性の液体懸濁剤を用いることによって達成してもよい。そのとき、薬物の吸収速度は、溶解の速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶の形状に依存する。別法として、非経口的に投与される薬物の吸収を遅らせることは、油性賦形剤中に薬物を溶解もしくは懸濁させることによって達成することができる。
【０３７８】
注射可能なデポー製剤は、対象となる化合物を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性のポリマー中でマイクロカプセル基質を作製することによって作製することができる。薬物とポリマーの比率、および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬物の放出速度を制御することができる。他の生物分解性のポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤はまた、体組織に相溶性のリポソームまたはマクロエマルジョン中に薬物をエントラップすることによって調製することができる。
【０３７９】
本発明の化合物を調合薬として、ヒトおよび動物に投与するとき、それ自身または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として投与される。
【０３８０】
本発明の調剤は、経口的、非経口的、局所的、または直腸的に投与される。それらはもちろん、各投与経路のために好適な形状で付与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形状、注射、吸入剤、眼内ローション、軟膏、坐剤などの、注射、注入もしくは吸入による投与、および坐剤による直腸投与によって投与される。経口投与が好ましい。
【０３８１】
本明細書において用いられているフレーズ「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射による投与を意味し、それは、限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、ならびに組織内に注射および注入される。
【０３８２】
本明細書において用いられている「全身投与」、「全身に投与される」、「末端投与」および「末端に投与される」というフレーズは、化合物、薬物または他の物質の、中枢神経系に直接投与しない投与で、患者の系に入り、代謝などのプロセスを経るような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０３８３】
これらの化合物は、治療のために、ヒトおよび他の動物に、経口、経鼻（例えば、スプレーによる）、経直腸、経膣、非経口、嚢内、および局所（粉末、軟膏または滴剤、頬側および舌下を含む）を含めたあらゆる好適な投与経路によって投与される。
【０３８４】
選択された投与経路とは無関係に、好適な水和された形状で用いられ得る本発明の化合物、および/または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の、従来の方法によって、薬学的に許容される剤型に製剤される。
【０３８５】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者の所望の治療的反応、組成物、および投与形態を、患者に対して毒性をもたらさずに達成するのに有効な活性成分の量を取得するために変化させることができる。
【０３８６】
選択された用量レベルは、用いられた本発明の特定の化合物、またはエステル、塩もしくはそのアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられた特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収時間および程度、治療の継続時間、用いられた化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤、化合物、および/または材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、健康状態、全身的な健康状態、および病歴、および当該技術分野において公知の同様のファクターを含む種々のファクターに依存する。
【０３８７】
通常の技量を有する内科医または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、薬学的組成物中において用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで開始し、所望の効果を達成するため徐々に用量を増加させることができる。  
【０３８８】
通常、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を達成するために有効な最低限の用量となる化合物の用量である。そのような有効用量は、通常上記のファクターに依存する。通常、ある患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下投与の用量は、指示さた鎮痛剤効果に用いられる場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０００１〜約１００ｍｇであろう。
【０３８９】
望ましければ、活性のある化合物の１日の有効用量は、１日を通して適切な間隔で、任意にユニット剤型で、別個に投与される、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量として投与してもよい。
【０３９０】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、該化合物は、薬学的製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【０３９１】
本発明の化合物は、他の薬物と同様に、ヒト医学または獣医において使用されるあらゆる都合のよいやり方で、投与のために製剤してもよい。
【０３９２】
別の局面において、本発明は、治療的有効量の１以上の上記対象となる化合物を含み、１以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および/または希釈剤ととも製剤される薬学的に許容される組成物を提供する。下記に詳細に示すように、本発明の薬学的組成物は、固体もしくは液体剤型で投与するために特別に製剤することができる。下記に適用されるものを含む。（１）経口投与、例えば、飲薬（水性もしくは非水性溶液、または懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に投与するためのパスタ剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外注射、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または持続性放出製剤；（３）局所投与、例えば、クリーム、軟膏、または皮膚、肺もしくは粘膜に適用するスプレー；または、（４）膣内もしくは腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームもしくは泡剤；（５）舌下投与または頬側投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。
【０３９３】
用語「治療」は、予防、治療および治癒をも含むことが意図される。
【０３９４】
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒトおよび他の哺乳動物、例えば、ウマ、家畜、ブタおよびヒツジなど、ならびに家禽および一般的なペット動物を含んだ、治療を必要とするあらゆる動物である。
【０３９５】
本発明の化合物は、そのまま、または薬学的に許容される担体との混合物において投与することができ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグルコシドおよびグリコペプチドなどの殺菌薬と組み合わせて投与することもできる。したがって、組み合わせの治療は、引き続いて投与が行われたとき、最初の投与の治療効果が全て消失してしまわないように、連続的、同時、および別個に化合物を投与することを含む。
【０３９６】
本発明の活性な化合物の、動物の餌への添加は、活性な化合物の治療的有効量を含有する適切な飼料プレミックスを調製し、そのプレミックスを完全な糧食に組み込むことによって達成することができる。
【０３９７】
別法として、中間濃縮物または活性成分を含有する餌補充剤を餌に混合させることができる。そのような餌プレミックスおよび完全な糧食を調製し、投与する方法は、参照文献に記載されている（例えば、"Applied Animal Nutrition", W.H.
Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969 or "Livestock Feeds and
Feeding" O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977）
【０３９８】
ミセル
近年、薬学業界では、いくつかの親油性（水に不溶性）の薬剤のバイオアベイラビリティーを向上させるために、マイクロ乳化技術を導入している。その例として、トリメトリン（Trimetrine）（Dordunoo, S. K., et
al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17（12）,
1685-1713, 1991）、およびREV 5901 （Sheen, P. C., et al.,
J Pharm Sci 80（7）, 712-714, 1991）がある。とりわけ、マイクロ乳化は、循環系ではなく、リンパ系に優先的に直接吸収させることによって、それによって、肝臓をバイパスし、肝胆管循環における化合物の破壊を阻止することによって、バイオアベイラビリティーを向上させる。
【０３９９】
本発明の一局面において、製剤は、本発明の化合物および少なくとも１つの両親媒性担体から形成されるミセルを含有する。ミセルは、平均直径が約１００ｎｍである。より好ましい態様においては、平均直径が約５０ｎｍ未満のミセルを提供する。さらに好ましい態様においては、平均直径が約３０ｎｍ未満、さらには２０ｎｍ未満のミセルを提供する。
【０４００】
全ての好適な両親媒性担体を考慮することができるが、現時点で好ましい担体は、通常Generally-Recognized-as-Safe（ＧＲＡＳ）状態のものであり、本発明の化合物を溶解し、溶液が複合体化された水相（例えば、ヒト胃腸管において認められる）に接触する後の段階において、それをマイクロ乳化することができるものである。通常、これらの要件を満足する両親媒性の成分は、ＨＬＢ（親水性と新油性のバランス）値が２〜２０であり、それらの構造が直鎖脂肪族ラジカルをＣ−６〜Ｃ−２０の範囲で含有している。例としては、ポリエチレングリコール化された脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールがあげられる。
【０４０１】
特に好ましい両親媒性担体は、飽和およびモノ不飽和ポリエチレングリコール化された脂肪酸グリセリド、例えば、完全にまたは部分的に水素化された種々の植物オイルから得たものである。そのようなオイルは、対応する脂肪酸の、トリ、およびモノ脂肪酸グリセリド、ならびにジおよびモノポリエチレングリコールエステルからなることが有利である。そして、特に好ましい脂肪酸組成物は、カプリン酸４〜１０％、カプリン酸３〜９％、ラウリン酸４０〜５０％、ミリスチン酸１４〜２４％、パルミチン酸４〜１４％、およびステアリン酸５〜１５％を含有している。別の有用なクラスの両親媒性担体は、特に、エステル化されたソルビタンおよび／またはソルビトールを、飽和もしくはモノ不飽和脂肪酸（ＳＰＡＮ−シリーズ）、または対応するエトキシ化アナログ（ＴＷＥＥＮ−シリーズ）とともに含む。
【０４０２】
市販の両親媒性担体を特に考慮する。それには、Gelucire-series、Labrafil、Labrasol、またはLauroglycol（全て、Gattefosse
Corporation、Saint Priest、Franceによって製造および流通されている）、ＰＥＧ−モノ−オレイン酸塩、ＰＥＧ−ジ−オレイン酸塩、ＰＥＧ−モノ−ラウリン酸塩、およびジラウリン酸塩、レシチン、Polysorbate 80など（米国および世界中の多数の企業によって製造および流通されている）が含まれる。
【０４０３】
ポリマー
本発明において使用するのに適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解可能であり、小胞形成脂質に共有的に付着することができ、in vivoで認容性を示し、毒性効果をもたらさないもの（すなわち、生体適合性をもつもの）である。好適なポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも称する）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも称する）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールを含む。好ましいポリマーは、分子量が約１００もしくは１２０ダルトンから、約５，０００もしくは１０，０００ダルトンまで、より好ましくは、約３００ダルトンから約５，０００ダルトンまでのものである。特に好ましい態様において、ポリマーは、分子量が約１００ダルトンから約５，０００ダルトンまで、特により好ましくは、分子量が約３００ダルトンから約５，０００ダルトンまでのポリエチレングリコールである。特に好ましい態様において、ポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーはまた、そこにあるモノマーの数で定義してもよい。本発明の好ましい態様は、少なくとも３つのモノマーからなるポリマー、例えば、３つのモノマーからなるＰＥＧポリマー（約１５０ダルトン）である。
【０４０４】
本発明に好適に使用することができる他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン（polymethoxazoline）、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、および誘導体かされたセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。
【０４０５】
いくつかの態様において、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそれらのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチック酸（butic acid））、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド-コ-カプロラクトン）、ポリサッカライド、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびブレンド、混合物、またはそれらのコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【０４０６】
シクロデキストリン
シクロデキストリンは、６、７もしくは８のグルコースユニットからなる環式オリゴ糖類であり、ギリシア文字α、β、γでそれぞれ示される。６未満のグルコースユニットを持つシクロデキストリンが存在することがわかっていない。そのグルコースユニットは、α−１，４−グルコシド結合によって結合する。糖ユニットのいす形配座の結果、すべての第２ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３）は、環の１つの側に位置する。一方、Ｃ−６の全ての第１ヒドロキシル基は、他方の側に位置する。その結果、外側の面は親水性であり、シクロデキストリンを水溶性にしている。対照的に、シクロデキストリンの凹部は疎水性である。それらは、原子Ｃ−３およびＣ−５の水素、およびエーテル様酸素によって裏打ちされているからである。これらのマトリクスは、種々の比較的疎水性の化合物、例えば、１７βエストラジオールなどのステロイド化合物とともに複合体を形成する（例えば、van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult.
38:1-3-113 （1994）参照）。その複合体形成は、Van der Waals相互作用および水素結合形成によって行われる。シクロデキストリンの化学的性質を概観するには、Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 （1994）を参照されたい。
【０４０７】
シクロデキストリン誘導体の物理化学的特性は、置換の種類および程度に強く依存する。例えば、それらの水への溶解性は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から、１４７％溶解性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）の範囲にある。さらに、それらは、多くの有機溶媒に可溶性がある。シクロデキストリンの特性によって、溶解性を増加もしくは減少させることによって、種々の製剤成分の溶解性をコントロールすることができる。
【０４０８】
多くのシクロデキストリンおよびそれらの調製方法が記載されている。例えば、Parmeter （I）ら（米国特許第３，４５３，２５９号）およびGrameraら（米国特許第３，４５９，７３１号）は、電気的に中立なシクロデキストリンを記載している。他の誘導体としては、カチオン性の特徴を有するシクロデキストリン [Parmeter（II）、米国特許第３，４５３，２５７号］、不溶性架橋シクロデキストリン（Solms、米国特許第３，４２０，７８８号）、およびアニオン性の特徴を持つシクロデキストリン[Parmeter（III）、米国特許第３，４２６，０１１号］がある。アニオン性の特徴を持つシクロデキストリン誘導体の中で、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオホスフィン酸、およびスルホン酸が親シクロデキストリンにぶら下がっている[Parmeter （III）、前掲文献参照]。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体がStellaらによって記載されている（米国特許第５，１３４，１２７号）。
【０４０９】
リポソームは、水溶性内側コンパートメントを包含する少なくとも１つの脂質二重膜からなる。リポソームは、膜のタイプおよび膜の大きさによって直腸付けることができる。小単ラメラ小胞（ＳＵＶ）は、単一の膜をもち、典型的には、０．０２μｍ乃至０．０５μｍの直径を持つ；大単ラメラ小胞（ＬＵＶ）は、典型的には、０．０５μｍより大きな直径を持つ。オリゴマー大小胞およびマルチラメラ小胞は、多数の、通常同心の膜層を持ち、典型的には、０．１μｍより大きな直径を持つ。大きな小胞に含まれる複数の同心でない膜を持つリポソームは、多胞体小胞と呼ばれる。
【０４１０】
本発明のある局面は、本発明の化合物を含有するリポソームを含む製剤であって、該リポソーム膜の輸送能力が増加したリポソームを提供するように製剤されているリポソームに関する。別法として、あるいは、追加的に、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二重層内または上に吸収される。本発明の化合物は、脂質界面活性剤を持つ凝集物で、リポソームの内側スペースに存在してもよい。これらの場合、リポソーム膜は、破壊的な活性剤−界面活性剤凝集物の破壊的作用に抵抗するよう製剤される。
【０４１１】
本発明のある態様によれば、リポソームの脂質二重層は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によって誘導体化された脂質を含有し、ＰＥＧ鎖は、脂質二重層の内側層からリポソームによってカプセル化された内側スペースに延び、脂質二重層から周囲の環境に延びるようになる。
【０４１２】
本発明のリポソーム内に含有される活性剤は、可溶性形状である。界面活性剤の凝集物および活性剤（例えば、該活性剤を含有するエマルジョンまたはミセル）は、本発明のリポソームの内側のスペースに捕捉される。界面活性剤は、活性剤を分散させ、活性剤を溶解させる機能を果たし、それは、限定されないが、鎖長が変化する（例えば、約Ｃ１４〜Ｃ２０）生体適合性リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む好適な脂肪族、シクロ脂肪族または芳香族界面活性剤から選択することができる。それらは、ミセル／膜融合を阻害するように機能するので、ポリマーを界面活性剤分子に添加することによって、界面活性剤のＣＭＣが減少し、ミセル形成を助けるので、ＰＥＧ−脂質などのポリマー−誘導体化脂質を用いてミセル形成することができる。マイクロモル範囲のＣＭＣを持つ界面活性剤が好ましい。より高いＣＭＣ界面活性剤を用いて、本発明のリポソーム中にミセルを調製してもよい。しかしながら、ミセル界面活性剤モノマーは、リポソーム二重層の安定性に影響を及ぼしうる。そして、所望の安定性を有するリポソームを設計する際のファクターとなりうる。
【０４１３】
本発明のリポソームは、当業者に公知のあらゆる技術によって調製することができる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号；ＰＣＴ国際公開第９６／１４０５７号； New RRC、Liposomes: A
practical approach, IRL Press, Oxford （1990）,
pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier
Science Publishers BV, Amsterdam, 1993を参照されたい。
【０４１４】
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーによって誘導体化された脂質を、予め形成しておいたリポソーム中に拡散させることによって、例えば、予め形成されているリポソームを、脂質グラフトポリマーからなるミセルに曝露することによって、望ましくはリポソーム中に誘導体化された脂質の最終的なモル濃度に対応する脂質濃度で調製してもよい。親水性ポリマーを含有するリポソームは、当該技術分野において公知の、均質化、脂質−フィールド水和、または押し出し技術によって、形成することができる。
【０４１５】
別の製剤手順の例では、まず活性剤を超音波処理によって、疎水性分子を容易に安定化させるリソホスファチジルコリン中、または他の低ＣＭＣ界面活性剤（ポリマーグラフト脂質）中で拡散させる。次いで得られた活性剤のミセル懸濁液を用いて、好適なモルパーセントのポリマーグラフト脂質またはコレステロールを含有する乾燥脂質サンプルを再水和する。次いで、抽出技法を用いて、当該技術において知られているように脂質および活性剤懸濁液をリポソームに形成し、カプセル化されていない溶液から標準的なカラム分離によって、リポソームを分離して得る。
【０４１６】
本発明のある局面において、リポソームは、選択された大きさの範囲内においてほぼ均質な大きさになるように調製される。サイズに基づく効果的な分類方法としては、リポソームの水溶性懸濁液を、選択された孔径の一連のポリカーボネート膜を介して押し出しすることを含む。膜の孔径は、膜から抽出することによって製造される、ほぼ最大サイズのリポソームに対応する。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号（１９８８年４月１２日）を参照されたい。
【０４１７】
放出改質剤
本発明の製剤の放出特性は、カプセル化する材料、カプセル化された薬物の濃度、および放出改質剤の存在に依存する。例えば、胃のようなｐＨの低いところでのみ放出する、または、腸のようなｐＨの高いところでのみ放出する、ｐＨ感受性コーティングを用いて、ｐＨ依存性となるように操作することができる。腸溶コーティングを用いて、胃を通過するまで、放出が起こらないように阻止することができる。多数のコーティグまたは異なる材料中にカプセル化されたシアンアミドの混合物を用いて、胃で最初の放出を起こし、その後、腸で放出を起こすようにすることができる。放出はまた、カプセルからの拡散による水分の取り込みおよび放出を増加させ得る塩または孔形成剤を入れることによって操作することもできる。薬物の溶解性を改質する添加剤を用いて、放出速度を制御することもできる。マトリクスの分解またはマトリクスからの放出を促進する薬剤を組み込むこともできる。それらは、薬物に添加することができるし、別個の相（すなわち、粒子）として添加することができるし、または、化合物によっては、ポリマー相に共溶解することもできる。いずれの場合も、その量は、０．１％乃至３０％（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。分解促進剤の種類としては、硫酸アンモニウムや塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛などの無機塩基、ならびに硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどの有機塩基、Tween（登録商標）やPluronic（登録商標）などの界面活性剤がある。マトリクスを微小構造にする孔形成剤（すなわち、無機塩や糖類などの水溶性化合物）を粒子として添加する。その範囲は、１％乃至３０％（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。
【０４１８】
取り込みは、粒子の腸における滞留時間を変えることによって、操作することができる。これは、例えば、粒子をコーティングすることによって、または、カプセル化材料として粘膜吸着性ポリマーを選択することによって、達成することができる。その例としては、キトサン、セルロース、および特にポリアクリレート（本明細書において用いられているところのポリアクリレートは、シアノアクリレートやメタクリレートといった、アクリレート基や改質されたアクリレート基を含むポリマーを言う）などの、カルボキシル基を含まない多くのポリマーが挙げられる。 
【０４１９】
コンビナトリアルライブラリー
対象となる化合物は、このセクションに記載のコンビナトリアル合成の方法を用いて合成することもできる。化合物のコンビナトリアルケミストリーは、薬学的、アグロケミカルもしくは他の生物学的もしくは医学に関連する活性、または材料に関連する質のスクリーニングを行うために利用することができる。本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリーは、所望の特性についてスクリーニングすることができる、化学的に関連する化合物の混合物であり、前記ライブラリーは、溶液の形状でもよいし、または固体支持体に共有結合されていてもよい。多くの関連する化合物の、単一の反応における調製は、行う必要のある多くのスクリーニングプロセス数を大幅に減らし、単純化する。適切な生物学的、薬学的、農薬学的または物理学的特性のスクリーニングは、従来の方法によって行ってもよい。
【０４２０】
ライブラリーの多様化は、種々の異なるレベルで可能である。例えば、コンビナトリアルアプローチに用いられる基質アリール基は、コアアリール部分の点で多様であることができる。例えば、リング構造について多様である。および/または、他の置換基に関して多様であることができる。
【０４２１】
小有機分子のコンビナトリアルライブラリーを作製するためには、当該技術分野における種々の技法を用いることができる。例えば、Blondelle et al.（１９９５）Trends Anal.
Chem. 14:83;
Affymaxの米国特許第５，３５９，１１５号および第５，３６２，８９９号： Ellmanの米国特許第５，２８８，５１４号：StillらのＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９４／０８０５１号；Chen et al. （1994） JACS 116:2661: Kerr et al. （1993） JACS 115:252；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９２／１００９２号、ＷＯ９３／０９６６８号およびＷＯ９１／０７０８７号；Lerner et alらのＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９３／２０２４２号）を参照されたい。したがって、約１６〜１，０００，０００以上のダイバーソマーを持つ、種々のライブラリーを合成し、特別の活性もしくは特性についてスクリーニングすることができる。
【０４２２】
ある実施態様において、置換されたダイバーソマー（diversomer）のライブラリーは、StillらのＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９４／０８０５１号に記載の望ましい技法に適用される対象となる反応、例えば、加水分解可能または光分解可能基によるポリマービーズに結合させる、例えば、基質の部分基質の１つに位置づけるといった反応を用いて合成することができる。Stillらの技法によれば、ライブラリーは、１セットのビーズ上に合成される。各ビーズは、ビーズ上の特定のダイバーソマーを同定する１セットのタグを含んでいる。酵素阻害剤を発見するために特に好適なある態様において、該ビーズは、浸透膜の表面に分散させることができ、ダイバーソマーは、ビーズリンカーの溶解によってビーズから放出され得る。各ビーズからのダイバーソマーは、膜を超えてアッセイ帯域まで分散し、酵素アッセイと相互作用することになる。多くのコンビナトリアル方法の詳細な説明を以下に示す。
【０４２３】
Ａ．直接的な特徴づけ
コンビナトリアルケミストリーの分野において増大している傾向は、例えば、化合物のサブフェムトモル量の特徴を調べる、および直接的にコンビナトリアルライブラリーから選択された化合物の化学的構造を決定するために用いることができるマススペクトロメトリー（ＭＳ）などの技法の開発である。例えば、ライブラリーが、不溶性支持体基質上に設けられている場合、化合物の別個のポピュレーションをまず最初に支持体から放出させ、ＭＳによって特徴付けることができる。別の態様において、ＭＳサンプル調製技法の一部として、そのようなＭＳ技法をＭＡＬＤＩとして使用して、特に、当初から化合物を基質につなぐために、不安定な結合が用いられている場合に、基質から化合物を放出させることができる。例えば、ライブラリーから選択されたビーズは、ＭＡＬＤＩステップにおいて、基質からダイバーソマーを放出し、ＭＳ分析するために該ダイバーソマーをイオン化するために、照射することができる。
【０４２４】
Ｂ）マルチピン合成
当該方法のライブラリーは、マルチピンライブラリーフォーマットを用いることができる。簡潔に言えば、Geysenと共同研究者（Geysen et al. （1984） PNAS 81:3998-4002）は、マイクロタイタープレートフォーマットに配列されたポリアクリル酸グレートの（grated）ポリエチレンピン上でのパラレル合成によって化合物ライブラリーを作製する方法を導入した。Geysenの技法を使用して、マルチピン法を用いて、１週間に数千もの化合物を合成およびスクリーニングすることができる。そして、結合された化合物は、多くのアッセイにおいて再利用することができる。適切なリンカー部分をピンに付加して用い、純度の評価およびさらなる評価を行った後、化合物を支持体から切断してもよい（Bray et al. （1990） Tetrahedron Lett 31:5811-5814; Valerio
et al. （1991） Anal
Biochem 197:168-177; Bray et al. （1991） Tetrahedron Lett 32:6163-6166参照）。
【０４２５】
Ｃ）分割−結合−組換え
さらに別の態様において、化合物の多様なライブラリーは、分割−結合−組換え法を用いて、１セットのビーズ上に設けることができる（例えば、Houghten （1985） PNAS 82:5131-5135; and 米国特許第4,631,211号；第5,440,016号；第5,480,971号参照）。簡潔に述べれば、名前が示唆しているように、縮退がライブラリーに導入される各合成ステップにおいては、ビーズをライブラリーの特定の位置に付加されるべき異なる置換基の数と等しい別個のグループに分割して入れ、別個の反応において異なる置換基を結合し、そして次の反復のために１つのプールに組み込んだ。
【０４２６】
ある態様において、Houghtenが最初に開発した、内部の多孔性のポリプロピレンバッグに密閉された樹脂上で化合物の合成が行われる、いわゆる「ティーバッグ」法に類似するアプローチを用いた分割−結合−組換え法を用いることができる（Houghten et al. （1986） PNAS 82:5131-5135）。バッグを適切な反応溶液に置くことによって、置換基を化合物を持つ樹脂に結合する。一方、全てに共通のステップ、例えば、樹脂洗浄や脱保護は、１つの反応容器において同時に行われる。合成が終わったとき、各バッグは、単一の化合物を含有している。
【０４２７】
Ｄ）光指示、空間アドレス可能なパラレル化学合成によるコンビナトリアルライブラリー
合成基質上のその位置によって化合物の同定がなされるコンビナトリアル合成のスキームを空間アドレス可能合成と呼ぶ。ある態様において、コンビナトリアルプロセスは、化学的試薬を、固体支持体の特異的な位置への添加をコントロールすることによって行うことができる（Dower et al. （1991） Annu Rep Med Chem 26:271-280; Fodor,
S.P.A. （1991） Science 251:767; Pirrung et al. （1992） 米国特許第5,143,854号;
Jacobs et al. （1994） Trends
Biotechnol 12:19-26）。フォトリソグラフィーの空間分解能によって小型化が可能になる。この技法は、感光性保護基を用いた保護／脱保護反応によって行うことができる。
【０４２８】
この技法のキーポイントは、Gallop et al. （1994） J Med Chem 37:1233-1251に示されている。合成基質は、感光性ニトロベラトリルオキシカルボニル（NVOC）保護アミノリンカーまたは他の感光性リンカーの共有結合的付着を介して結合するために調製される。結合のための合成支持体の特異的な領域を活性化するために光が選択的に用いられる。感光保護基を光によって除去（脱保護）した結果、選択された領域が活性化される。活性化の後、それぞれ感光性保護基をアミノ末端に有している第１のアミノ酸アナログのセットを表面全体に曝露する。先行するステップにおいて、光によってアドレス指定された領域にのみ結合が生じる。反応を止め、プレートを洗浄し、基質を第２のマスクを介して再び照射し、第２の保護構築ブロックを用いた反応の異なる領域を活性化する。マスクのパターンおよび反応物の配列によって生成物およびそれらの位置を定義する。このプロセスは、フォトリソグラフィー技法を用いているので、合成され得る化合物の数は、適切な分解能によってアドレス指定され得る合成部位の数によってのみ限定される。各化合物の位置は、正確に知られている。したがって、その他の分子との相互作用を直接的に評価することができる。
【０４２９】
光指向型化学合成において、生成物は、その照射パターンおよび反応物の添加のレベルに依存する。リソグラフィーのパターンを変化させることによって、多くの異なるセットの試験化合物を同時に合成することができる。この特徴によって、多くの異なるマスキング法を作り出すことになる。
【０４３０】
Ｅ）コードされたコンビナトリアルライブラリー
さらに別の態様において、対象となる方法は、コードされたタグシステムを備えた化合物ライブラリーを使用する。近年、所与のビーズの反応ステップを独自にコードするタグ用いた化学的指標系および推測でそれが持つ構造を採用して、コンビナトリアルライブラリーからの活性化合物の同定が向上している。概念上、このアプローチは、活性が発現したペプチドに由来するファージディスプレイライブラリーを模倣しているが、活性ペプチドの構造は、対応するゲノムＤＮＡ配列から推論される。合成コンビナトリアルライブラリーの第１のコード化は、コードとしてＤＮＡを採用した。配列可能なバイオ−オリゴマー（例えば、オリゴヌクレオチドおよびペプチド）、および更なる非配列可能タグを用いたバイナリーコード化を含む、他の形態の種々のコード化が報告されている。
【０４３１】
１）配列可能なバイオオリゴマーを用いたタグ付け
コンビナトリアル合成ライブラリーをコードするオリゴヌクレオチドを用いる原則は、１９９２年に記載されている（Brenner et al. （1992）
PNAS 89:5381-5383）。そのようなライブラリーの例は、翌年にも報告されている（Needles et al. （1993） PNAS 90:10700-10704）。各々、特異的なジヌクレオチド（それぞれＴＡ、ＴＣ、ＣＴ、ＡＴ、ＴＴ、ＣＡおよびＡＣ）によってコードされているＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、ｄ−ＶａｌおよびＴｈｒ（３文字アミノ酸コード）の全ての組み合わせからなる、名目上７７（＝８２３，５４３）個のペプチドのコンビナトリアルライブラリーを、固体支持体上で一連のペプチドおよびオリゴヌクレオチド合成を交互に行うことによって調製した。本研究において、ビーズ上のアミン結合機能性は、ビーズを、オリゴヌクレオチド合成のための保護ＯＨ基およびペプチド合成のための保護ＮＨ２基（ここでは、比率は１：２０）を生成する試薬を用いて同時にプレインキュベートし、ペプチドまたはオリゴヌクレオチド合成へ特異的に分化させた。完了時、タグはそれぞれ６９量体からなり、そのうち１４ユニットはコードを有していた。ビーズ結合ライブラリーを、蛍光標識した抗体、および強く蛍光発光した結合抗体を含有するビーズを蛍光活性化された細胞分類によって回収した（ＦＡＣＳ）。ＤＮＡタグは、ＰＣＲによって増幅し、配列させ、予測されるペプチドを合成した。そのような技法を行った後、当該方法で使用するために化合物ライブラリーを誘導することができ、タグのオリゴヌクレオチド配列は、特定のビーズが行う連続的なコンビナトリアル反応を同定し、したがって、ビーズ上で化合物を同定する。
【０４３２】
オリゴヌクレオチドタグによって、優れて感受性の高いタグ分析が可能となる。そうであっても、この方法は、タグとライブラリーメンバーの共合成を選択するために必要とされる保護基の直交系の選択には注意が必要である。さらに、タグの化学的不安定性、特にリン酸塩と糖のアノマー結合は、非オリゴマーライブラリーに用いることができる試薬の選択と条件を制限することになる。好ましい態様において、ライブラリーは、アッセイのための試験化合物ライブラリーメンバーの選択的解離を可能とするリンカーを採用する。
【０４３３】
ペプチドもまた、コンビナトリアルライブラリーのタグ分子として使用されてきた。２つのアプローチの例が当該技術分野において記載されている。その双方は、コーディングおよびリガンド鎖が交互に作製された固体相への分枝リンカーを採用している。第１のアプローチにおいては（Kerr JM et al. （1993） J Am Chem Soc 115:2529-2531）、コード鎖の酸不安定保護および化合物鎖の塩基不安的保護を採用することによって、合成の直交性が達成されている。
【０４３４】
もう一方のアプローチ（Nikolaiev et al. （1993） Pept Res 6:161-170）では、コードユニットと試験化合物の両方が樹脂上の同じ官能基に付着することができるように分枝リンカーが採用される。ある態様においては、切断によってコードと化合物の双方を含有する分子を放出することができるように切断可能なリンカーを分枝点とビーズの間に配置する（Ptek et al. （1991） Tetrahedron Lett 32:3891-3894）。別の態様において、切断可能リンカーは、コードを後ろにした状態で、試験化合物が選択的にビーズから分離され得るように配置することができる。この最後の構築物は、特に価値がある。なぜなら、それは、コード基に妨害される可能性なく、試験化合物のスクリーニングを可能とするからである。独立した切断およびペプチドライブラリーメンバーの配列の例、並びに、それらの対応するタグによって、該タグが正確にペプチド構造を予測することができることが確認された。
【０４３５】
２）非配列可能タグ：バイナリーコーディング
試験化合物ライブラリーをコードするための別の形態は、バイナリーコードとして使用される一連の配列可能な電気泳動的な分子のタグ付けを採用する（Ohlmeyer et al. （1993） PNAS 90:10922-10926）。タグの例としては、トリメチルシリルエーテルとして、電子捕獲型ガスクロマトグラフィー（ＥＣＧＣ）によって、フェムトモル量未満で検出可能なハロ芳香族アルキルエーテルがあげられる。アルキル鎖の長さ、ならびに芳香族ハライド置換基の性質および位置を変化させることで、原則的に２４０（例えば、１０１２まで）の異なる分子をコードすることができる、少なくとも４０のそのようなタグの合成が可能となる。最初の報告（Ohlmeyer et al., 上掲）においては、該タグは、ペプチドライブラリーの約１％の入手可能なアミン基へ、光分裂可能なｏ−ニトロベンジルリンカーを介して結合している。このアプローチは、ペプチド様もしくは他のアミン含有分子を調製する場合に便利である。しかしながら、本質的にあらゆるコンビナトリアルライブラリーをコードすることが可能な、より万能な系が開発された。ここで、化合物は、光分裂可能なリンカーを解して固体支持体に付着し、タグは、カテコールエーテルリンカーに、カルベンのビーズ基質への挿入を介して結合することになる（Nestler et al. （1994） J Org Chem 59:4723-4724）。この直交な付着法によって、溶液中のアッセイのためのライブラリーメンバーの選択的付着および、続く、タグセットの酸性の分解後のＥＣＧＣによるデーコーディングを可能とする。
【０４３６】
当該技術分野におけるいくつかのアミド結合ライブラリーは、アミン基に付着した電気泳動的タグを用いたバイナリーコーディングを採用しているが、これらのタグを直接的にビーズ基質に付着させることによって、コードされたコンビナトリアルライブラリーにおいて調製可能な構造中にさらに高い万能性をもたらす。このように付着されているので、タグおよびそれらのリンカーは、殆どビーズ基質自身として反応しない。電気泳動的タグが直接的に固体相に付着した２つのバイナリーコードされたコンビナトリアルライブラリーが報告されており（Ohlmeyer et al.（1995）PNAS 92:6027-6031）、対象となる化合物ライブラリーを生成する指示を提供している。双方のライブラリーは、ライブラリーメンバーが固体相に結合し、タグが、強い酸化によってのみ分解されうるリンカーを介して付着された、直交付着法を用いて構築された。ライブラリーメンバーは、それぞれ固体支持体から部分的に光溶出が可能であるので、ライブラリーメンバーは、多くのアッセイにおいて使用することができる。連続した光溶出は、非常にハイスループットの相互作用的スクリーニング法を可能にしている。第１に、多数のビーズを９６ウェルマイクロタイタープレートに置き、第２に、化合物をアッセイプレートに部分的に付着させ、移し、第３に、金属結合アッセイが活性なウェルを同定し、第４に、対応するビーズを新しいマイクロタイタープレートに単一に再配列し、第５に、単一の化合物を同定し、そして第６に、構造をデコーディングする。
【０４３７】
実施例
本発明について、一般的に説明したが、以下の実施例を参照することによってより容易に理解することができよう。実施例は、本発明のいくつかの局面および態様を説明の目的のためだけに記載したものであって、本発明を限定することを意図していない。
【０４３８】
実施例１
［Ｆ−１８］−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジニウム塩の合成
【化５０】
2007527423.tif 000037
【０４３９】
ｔ−ＢＯＣ−保護メチルピペラジンを、圧力をかけながら、ベンゼン中、１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの存在下で加熱し、４−ｔ−ＢＯＣ−保護１−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジニウム塩を得た。ピペラジニウム塩を、カリウム［１８Ｆ］フッ化物およびクリプトフィックスの存在下で、２００℃で２０分間加熱した。３Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてそのオイルを処理し、［Ｆ−１８］−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジニウムクロライドを得た。
【０４４０】
実施例２
［Ｆ−１８］−１−（４−フルオロシクロヘキシル）−１−メチル−４−フェニルピペラジニウムヨウ化物の合成
【化５１】
2007527423.tif 000038
【０４４１】
１，４−シクロヘキサジオール（シス／トランス混合物、１０ｇ、８６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド（１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）のメチレンクロライド／ピリジン溶液（８０／２０）を２５℃で４時間攪拌した。水性層が酸性になるまで反応混合物を１０％ＨＣｌで洗浄し、メチレンクロライド層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒除去後、粗材料のクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンクロライド／メタノール、９５：５）を行い、６ｇ（３０％）のベンゾイルアルコールを得た。
【０４４２】
４−ベンゾイルシクロヘキサノール（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＰＣＣ（７．４ｇ、３４．５）ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液（５０ｍＬ）を用いて、２時間２５℃で酸化させた。黒色の反応混合物をシリカゲルのショートベッド（short bed）に通して濾過し、溶媒を除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／エチル酢酸塩、８５：１５）を行い、３ｇ（６０％）のケトン；Ｍｐ５８−６０℃を得た。
【０４４３】
１−（４−ベンゾオキシシクロヘキシル）−４−フェニルピペラジンを得るために、公開されている手順[J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862]を用いて、還元性アミノ化を行った。１−フェニルピペラジン（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）と４−ベンゾオキシシクロヘキサノン（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）とを、１,２−ジコロエタン（dichoroethane）（３５ｍＬ）中で合成し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２ｇ）と氷酢酸（０．２５ｇ）で処理した。その混合物を窒素下で、２５℃で１６時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加することによって急冷し、生成物を、メチレンクロライドを用いて抽出した。その抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて、粗自由塩基を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンクロライド、９５：５）を行って、１．８ｇ（８０％）の１−（４−ベンゾオキシシクロヘキシル）−４−フェニルピペラジンを得た。
【０４４４】
メタノール（２５ｍＬ）中で、１Ｍ
水酸化リチウム（５ｍＬ）を用いて、１−（４−ベンゾオキシシクロヘキシル）−４−フェニルピペラジン（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の脱保護を８０℃で１時間行い、０．６ｇ（８５％）の１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フェニルピペラジンを得た。
【０４４５】
メタンスルホニルクロライド（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのメチレンクロライド／ピリジン溶液（９０／１０）を用いて、２５℃で、１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フェニルピペラジン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をメシラートに変換した。その反応混合物を２時間撹拌し、真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物をメチレンクロライド（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒除去後、粗生成物をメチレンクロライド／メタノール（９０：１０）を用いたシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０．４ｇ（８０％）のピペラジンメシラートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ１．４−２．４（９Ｈ、ｍ、環−ＣＨ）、２．７（４Ｈ、ｍ、ピペラジン−ＣＨ２）、３．０５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．２（４Ｈ、ｍ、ピペラジン−ＣＨ２）、４．６（１Ｈ、ｍ、Ｏ−ＣＨ）、６．８３−６．９（２Ｈ、ｍ、フェニル−ＣＨ）、７．２−７．３（３Ｈ、ｍ、フェニル−ＣＨ）。
【０４４６】
０．５ｍＬの１８Ｏ−に富んだ水中にフッ素−１８（２０ｍＣｉ）、クリプトフィックス２．２．２（１０ｍｇ）および炭酸カリウム（２ｍｇ）を含有しているウィートン（Wheaton）５ｍＬ反応バイアルを１１８℃で加熱し、窒素ガス流の助けを借りて溶媒を蒸発させた。１ｍＬのアセトニトリルを添加っすることによって、Ｋ１８Ｆ／クリプトフィックス複合体を３倍に乾燥させ、窒素流を用いて、溶媒を蒸発させた。５ｍｇの１−（４−メタンスルホンオキシシクロヘキシル）−４−フェニルピペラジンを含んだ１ｍｌのアセトニトリル溶液をバイアルに添加し、１２０℃で１０分間、フッ素化反応を行い、１ｍＬのヘキサン／エチル酢酸塩／メタノール（５０：４５：５）溶液で置換した。混合後、該溶液をシリカゲルSepPak（Waters、Milford、MA）に載せ、活性を２ｍＬの同じ溶液で溶出させた。標識されたピペラジン誘導体をＨＰＬＣ（セミプレップシリカゲルカラム、ヘキサン／エチル酢酸塩／メタノール、５０：４５：５）によって精製した。その溶媒を除去し、ヨードメタン（０．１ｍＬ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を活性物を含有するバイアルに添加した。反応バイアルを１２０℃で２０分加熱し、溶媒を蒸発させて、［Ｆ−１８］−１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピペラジニウムヨウ化物（７ｍＣｉ）を得た。
【０４４７】
実施例３
［Ｆ−１８］−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−メチル−４−フェニルピペラジニウムヨウ化物の合成
【化５２】
2007527423.tif 000039
【０４４８】
シクロブタノン−４−ベンジルオキシエーテルを公知の手順により作製した（J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 130; Bull. Chem. Soc. Jpn, 1988, 57, 1637）。１−（３−ベンズオキシシクロブチル）−４−フェニルピペラジンを得るために、シクロヘキシルアナログを用いた公知の手順［J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862］によって還元アミノ化を行った。上記のようにして、水素化、メシラート形成、および放射能標識化を行った。
【０４４９】
実施例４
［Ｆ−１８］−（４−フルオロフェニル）トリフェニルホスホニウム硝酸塩（ＦＴＴＰ）の合成
【化５３】
2007527423.tif 000040
【０４５０】
非放射性標準および、放射能標識に用いられる化合物を、Horner [Chem. Ber.
1958, 91,45]およびRieke [J. Am. Chem.
Soc. 1976, 98,
6872]の方法によって調製した。４−ニトロアニリン（２．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）および等モル量の亜硝酸ナトリウムを、１０ｍｌの濃縮塩酸ＨＣｌの入った１０ｍｌの水中に０℃で溶解した。ナトリウム酢酸塩（５．６ｇ）を溶解させた水（２０ｍｌ）を添加した。トリフェニルホスフィン（５．６ｇ）を溶解させた酢酸エチル（８０ｍｌ）を攪拌しながら滴下した。１時間後、得られた溶液を酸性化し、水層を酢酸エチルから分離し、水溶性部分をエーテルで２回に抽出した。その酢酸エチル溶液を水で２回抽出し、該抽出物を水溶性断片と結合させた。ナトリウムヨウ化物の水溶液を添加することによって、ホスホニウムヨウ化物が沈澱した。ｍｐ２２５〜２２７℃（Ｌｉｔ．２２８．５℃；Chem. Ber. 1958, 91, 45）。４−ニトロフェニルホスホニウムのヨウ化物をＡｇＮＯ３水溶液で処理した５ｍＬのエタノール中に溶解した。濾過により銀ヨウ化物を除去し、その溶液を蒸発させ乾燥させた。粗塩をシリカゲル（メチレンクロライド／メタノール（９０：１０））上でクロマトグラフィーにかけて精製し、４−ニトロフェニルホスホニウム硝酸塩を得た；ｍｐ２１５〜１２７℃。Ｃ２４Ｈ１９Ｎ２Ｏ５ＰのAnal. calcd：Ｃ、６４．５７；Ｈ、４．２９；Found：Ｃ、６４．４９；Ｈ、４．１４。
【０４５１】
４−ニトロフェニルトリフェニルホスホニウム硝酸塩と［１８Ｆ］フッ化物から、求核性芳香族置換によって［１８Ｆ］ＦＴＰＰを調製した。フッ素−１８（６００ｍＣｉ）の入った１ｍＬの１８Ｏに富んだ水と１００μＬの水酸化アンモニアを含有するWheaton ５−ｍＬ反応バイアルを１２０℃で加熱し、水を蒸発させ、窒素ガス流の助けを借りてほぼ乾燥させた（約２５μＬ）。１ｍＬのニトロ化合物のアセトニトリル溶液をバイアルに添加し、蒸発さえて水と溶媒を除去した。１ｍＬのアセトニトリルを添加することによって３回含有物を乾燥させ、窒素流を用いて溶媒を蒸発させた。該反応バイアルを２００℃に１０分間加熱し、２５℃に冷却させ、含有物を１ｍｌの５０％０．１Ｍ Ｃａ（ＮＯ３）２アセトニトリル溶液中に溶解させた。該溶液をアンモニアSepPak （Waters, Milford, MA）に載せ、未処理のフッ化物を除去し、その生成物をＨＰＬＣ （Waters:Bondapak C-18、１９Ｘ１５０ｍｍカラム、フロー：６ｍＬ／分；溶離液：５０：５０アセトニトリル水溶液／０．０１Ｍ Ｈ３ＰＯ４水溶液）によって精製した。回転蒸発によって、溶媒を除去し、［１８Ｆ］ＦＴＰＰを塩水に溶解させ、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを７．０に調節し、濾過した（０．２２μｍ、Millipore:Millex-GV）。合成は２時間以内に完了した；［１８Ｆ］ＦＴＰＰの収率は２０ｍＣｉ（６％ＥＯＢ）であった。
【０４５２】
実施例５
［Ｆ−１８］−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）トリフェニルホスホニウム硝酸塩の合成
【化５４】
2007527423.tif 000041
【０４５３】
メタニトロアナログを［Ｆ−１８］−（４−フルオロフェニル）トリフェニルホスホニウム硝酸塩について説明したのと同様の方法で調製した。
【０４５４】
（４−ニトロフェニル）トリフェニルホスホニウム硝酸塩と［１８Ｆ］フッ化物から、求核性芳香族置換によって［１８Ｆ］ＦＴＰＰを調製した。フッ素−１８（６００ｍＣｉ）の入った０．５ｍＬの１８Ｏに富んだ水と１００μＬの水酸化アンモニアを含有するWheaton ５−ｍＬ反応バイアルを１２０℃で加熱し、水を蒸発させ、窒素ガス流の助けを借りてほぼ乾燥させた（〜２５μＬ）。１ｍＬのニトロ化合物のアセトニトリル溶液をバイアルに添加し、蒸発させて水と溶媒を除去した。１ｍＬのアセトニトリルを添加することによって３回含有物を乾燥させ、窒素流を用いて溶媒を蒸発させた。該反応バイアルを２００℃に１０分間加熱し、２５℃に冷却させ、含有物を１ｍｌの５０％０．１Ｍ Ｃａ（ＮＯ３）２アセトニトリル溶液中に溶解させた。該溶液をシリカSepPak（Waters, Milford, MA）に載せ、未処理のフッ化物を除去し、粗生成物を１０％のメタノールのメチレンクロライド溶液（４ｍＬ）で溶出した。蒸発によって溶媒を除去した後、残留物を５０：５０アセトニトリル水溶液／０．０１Ｍ Ｈ３ＰＯ４水溶液に溶解し、ＨＰＬＣ（Waters:Bondapak C-18、１９Ｘ１５０ｍｍカラム、フロー：６ｍＬ／分；溶離液：同じ溶媒）によって精製した。回転蒸発によって、溶媒を除去し、［１８Ｆ］ＦＴＰＰを塩水に溶解させ、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを７．０に調節し、濾過した（０．２２μｍ、Millipore:Millex-GV）。合成は２時間以内に完了した；［１８Ｆ］ＦＴＰＰの収率は１０ｍＣｉ（３％ＥＯＢ）であった。
【０４５５】
実施例６
［Ｉ−ｌ２５］−ｐ−ヨードフェニルトリフェニルホスホニウム硝酸塩（ＩＴＰＰ）の合成
トリアゼン、４−ピペリジニルアゾフェニルトリフェニルホスホニウムヨウ化物からの位置特異的なＩ−１２５標識４−ヨードフェニルトリフェニルホスホニウム（ＩＴＰＰ）の合成がShoupとElmalehによって報告されている。トリアゼンは、高特異的活性レセプタープローブを調製するためによく使用されており、この経路は、高い収率と精度を提供するものである。４−ヨードアニリンのトリアゼンへの変換は、ジアゾニウムイオンをピペラジンでトラッピングすることによって行った。トリアゼンをトリフェニルホスフィンおよび触媒量のパラジウム（ＩＩ）酢酸塩で処理し、Ｉ−１２５標識のための最終的なプレカーサーを得た。 
【０４５６】
【化５５】
2007527423.tif 000042
【０４５７】
５．５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）の４−ヨードアニリンが入った４８ｍＬの６Ｎ−ＨＣｌ混合物を氷塩浴中で冷却した。該混合物に、予め冷却しておいた１．８９ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２が入った１２ｍＬの水溶液を添加した。１０分間撹拌した後、氷冷却した１０．５ｇのＫＯＨ中の５．８１ｍＬ（５８．７ｍｍｏｌ）のピペリジンの水溶液（９０ｍＬ）を添加し、攪拌を続けた。１０分後、塩基性になるまでアンモニアを添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１：１）中に抽出した。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０％メチレンクロライド溶出によって精製し、２．１ｇ（２５．４％）とした。分析サンプルをヘキサンから再結晶化した。：ｍｐ６３〜６５℃。ＮＭＲ：ｄ１．７０（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、７．１９および７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ３のAnal. Calcd：Ｃ、４１．９２；Ｈ、４．４８；Ｎ、１３．３３；Ｉ、４０．２７。Found：Ｃ、４２．０８；Ｈ、４．６０；Ｎ、１２．９９；Ｉ、４．０７５。
【０４５８】
パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４．４８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を６３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のトリアゼンと５２４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンのキシレン溶液をに添加し、その混合物を１１０℃で一晩攪拌した。その析出物を濾過し、ベンゼンで洗浄し、１６７ｍｇ（１４．５％）の固形物を得た。それをさらに精製することなく使用した。分析サンプルは、メチレンクロライドで溶出することによってシリカゲル上でさらに精製して作製し、ＣＨ２Ｃｌ２−エーテルから再結晶化した：２５５〜２５７℃。ＮＭＲ：ｄ１．７５（ｍ、６Ｈ）、３．９６（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｍ、１９Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＩＮ３ＰのAnal. calcd：Ｃ、６０．３２；Ｈ、５．０６；Ｎ、７．２８；Ｉ、２１．９８；Ｐ、５．３６。Found：Ｃ、５９．７０；Ｈ、５．１４；Ｎ、７．３３；Ｉ、２１．６５；Ｐ、５．３０。
【０４５９】
ナトリウム１２５Ｉ（３４０μＣｉ）を、ＭｅＣＮを用いた共沸条件下で、反応バイアル中で、窒素流のもと１１０℃で乾燥させた。前の反応から得た６００μｇのトリアゼン、３０μＬのＭｅＣＮ、および５μＬのＣｌＳｉＭｅ３を該バイアルに添加し、その混合物を６０℃で加熱した。１５分後、１００μＬのＮａＨＣＯ３溶液を添加し、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。２０％ＡｇＮＯ３溶液を用いて有機相を３回完全に洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を０．１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルプラグに通した。このミニカラムをＣＨ２Ｃｌ２およびアセトンをそれぞれ用いて溶出した。そのアセトン断片は、Ｒａｄｉｏ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）上で均質な望ましい生成物であった。放射化学的収率は６７％であり、特異的活性は１７．４Ｃｉ／ｍｇであった。
【０４６０】
実施例７
［Ｉ−ｌ２５］−ｐ−ヨードフェニルトリフェニルホスホニウム（phosponium）硝酸塩の細胞および成体分布（ＴＰＰＩ）
５、３０、６０分後の、ラットでのＴＰＰＩの生体分布（１時点につき６）を図２に示す。心臓活性は、０．７％用量／グラムであった。マイクロスフェアから予期されるように、その活性は、心臓において６０分間一定に維持された。その活性は、血液から迅速に洗浄し、心臓対血液比率は、２．９から８．３乃至１２．１とそれぞれ上昇した。心臓対肺の比率は、０．９６から、１．６２乃至１．５と変化した。心臓濃度は、肺濃度の２倍であり、よって、特に断層撮像において、心臓の撮像を鮮明なものとすることができる。
【０４６１】
ＴＰＰＩの細胞分散は、そのトリチウムアナログのそれに類似しており、その化合物は、蓄積され、カルシノーマ細胞によって保持された。ＭＣＦ−７およびＣ−６ＢＡＧグリオーマにおいて、２４０分間の期間中、高保持率が観察された。Ｃ６グリオーマ細胞系列は、３０分後の最大蓄積からの部分的なウォッシュアウトが示された。ＣＶ−１正常細胞系列は、著明な取り込みなしに一定に保たれた。図３は、トリチウムテトラフェニルホスホニウムとそれが放射性ヨード化されたＴＰＰＩの双方が同じような振る舞いを示した。
【０４６２】
Ｃ６−ＢＡＧグリオーマを移植されたラットでのＴＰＰＩの成体分布は、腫瘍組織における放射性ヨウ化物の蓄積を示した。６０、１２０および２４０分後の腫瘍対脳の比率は、それぞれれ４０、１７および４４であった。腫瘍対血液の比率は、いずれの時点においても１２であった。このグループでは平均腫瘍サイズが小さいため、脳対腫瘍のより低い比率が１２０分後に測定された。通常、脳の取り込みは、脳血液関門の破壊に部分的に関連しうる。２４０分後においては、腫瘍からのウォッシュアウトがなかったので、高い保持が観察されるのは、ＴＰＰＩの選択取り込みメカニズムに部分的に起因するものであると当然想定される。図４は、Ｃ６−ＢＡＧグリオーマを脳に移植されたラットでのＴＰＰＩの成体分布をまとめた図である。取り込みは、％用量／グラムで示している。
【０４６３】
実施例８
［Ｆ−１８］−（４−フルオロフェニル）トリフェニルホスホニウム硝酸塩（ＦＴＴＰ）の細胞および成体分布
塩水に溶かしたＦＴＴＰ（５０〜７５μＣｉ）を、麻酔をかけていないラットおよび動物の大腿静脈に直接注射して犠牲にし、５つの時点：５、３０および６０分後（１つの時点につき６匹のラット）において評価を行った。血液は心臓穿刺により採取した。注射する前後に、注射器を計量し、送達された体積を測定した。単位体積あたりの活性（Thqe activity）は、標準から得た。８つの異なる組織（血液、骨、肺、肝臓、腎臓、心臓、筋肉、および全血）を摘出し、計量し、Packard Cobra II
Auto-Gamma Counter （Packard Instrument Co., Downers Grove, IL）でカウントした。自然な状態の数は、腐敗に関連していた。全ての結果を、注射された用量/グラムで表した（%ID/g；中間値± 標準偏差）。
【０４６４】
図５は、ラットにおける静脈投与の５、３０および６０分後のＦＴＰＰの成体分布を示す図である（１時点につき５）。５分後、心臓でのＦＴＰＰの蓄積（１．６４ＩＤ／ｇ）は、血液に比べ１１倍の高さ、肝臓と比べ５倍の高さとなった。ＦＴＰＰの肺、肝臓、および腎臓での蓄積は、血液、筋肉、および脳よりも大きかった。３０分後、放射能の心臓での取り込みは、１．５ＩＤ／ｇであり、心臓対血液の比率は、７５：１であった（表１）。血液の活性は、５分から６０分で著明に変化した。肺の活性は、５分で０．６９ＩＤ／ｇ、３０分で０．３０ＩＤ／ｇ、６０分で０．３８ＩＤ／ｇであった。一方、肝臓での取り込みは、５分で０．１８ＩＤ／ｇ、３０分で０．１７ＩＤ／ｇ、６０分で０．１７ＩＤ／ｇであった。５、３０および６０分後における心臓対肺の比率は、それぞれ２．４、５．０、３．２であった。脱フッ素化を示す骨での蓄積は、最低であり、５分で０．３１ＩＤ／ｇ、６０分後には０．３９ＩＤ／ｇに上昇していた。
【０４６５】
表１：投与５、３０および６０分後における、ＦＴＴＰの心臓対組織比率
【表１】
2007527423.tif 000043
【０４６６】
実施例９
［Ｆ−１８］−（４−フルオロフェニル）トリフェニルホスホニウム硝酸塩（ＦＴＴＰ）を用いたＰＥＴイメージング
ラット（２５０〜３００グラム）またはウサギ（３〜４Ｋｇ）に麻酔をかけ、撮像部を腹側にして配置し、０．４〜１ｍＣｉのＦＴＰＰを静脈に注射した。放射性標識リガンドの注射から１時間の間に３次元動的データをリスト形式で取得した。
【０４６７】
マイクロＰＥＴ、Ｐ４システム（Concorde Microsystems
Inc, Knoxville, TN）を用いて、ＰＥＴイメージングを行った。視野の長さは８ｃｍであり、直径は２２ｃｍである。ラットあるいはウサギの全体の上半身を、１回で撮影することができる大きさである。このシステム撮像のパラメーターは、平面内であり、軸解像度は、最大数の半分での測定において１．２ｍｍ全幅の光電ピークである。両動物種におけるＭｉｃｒｏＰＥＴ撮像から、ＦＴＰＰの注入後、最初の活性は、血流量に対応し、次いで、１分後、プラトーな状態で、心臓に取り込まれることがわかった。図２は、ＦＴＰＰ投与の３０〜３１分後に回収した中位の軸（左）、冠状（中央）、矢状（左）の図の画像を示す図である。ラットでの１時間の連続イメージングによって得た、典型的な血液および組織の時間−活性曲線である。
【０４６８】
図１０および１１は、同じ動物において翌日に行った、ＬＡＤ閉塞前後のウサギから取得したいくつかの心臓トモグラフを示す図である。該ウサギに麻酔をかけ、マイクロＰＥＴカメラ内に配置し（カメラの位置づけの際、体にマークを付した）、３ｍＣｉのＮ−１３−アンモニアの投与後１０分間の連続画像を取得した（図１０）。１時間後、ＦＴＰＰを注射し、その後６０分間、ウサギの連続イメージングを行った（図１１）。Ｎ−１３−アンモニア活性を維持するために、適切なプログラムを用いて画像の相関を行った。１日後、同じウサギに対してＬＡＤ閉塞プロトコルを行い、同じカメラの視野内に配置し、上記２重の薬剤の連続撮像（dual agent imaging
sequence）を繰り返した。図１０および１１は、Ｎ−１３−アンモニアとＦＴＴＰのそれぞれを注射後１日目の正常なウサギのいくつかの心臓濃度と時間−活性曲線を示す図である。図１２および１３は、閉塞によって影響を受けた１つの部位におけるＬＡＤ閉塞後に取得した撮像結果を示す図である。時間−活性曲線および画像は、ＬＡＤ閉塞内において活性の減少した部分をはっきりと示している。質の高いウサギ画像は、Ｎ−１３−アンモニア、確立した心筋かん流剤と比較した場合、ＦＴＴＰを用いた場合、心臓筋肉の輪郭が、同様により明確であることを示している。６０分後の後期画像は、心筋によるＦＴＴＰの高い保持を示している。
【０４６９】
引用による援用
本明細書において引用した全ての特許および文献は、引用によりここに援用している。
【０４７０】
均等物  
当業者なら、ルーチンの実験法を用いるだけで、ここに記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識または確認することになろう。そのような均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０４７１】
【図１】図１は、種々の金属活性化アレーンを示す図である。
【図２】図２は、［Ｆ−１８］１−（４−フルオロシクロヘキシル）−１−メチル−４−フェニルピペラジウムのラットにおける成体分布データを示す図である（実施例７）。
【図３】図３は、［Ｉ−１２５］ＴＰＰＩの細胞分布を示す図である（実施例７）。
【図４】図４は、Ｃ６−ＢＡＧグリオーマを移植されたラットでの［Ｉ−１２５］ＴＰＰＩの成体分布を示す図である（実施例７）。
【図５】図５は、［Ｆ−１８］（４−フルオロフェニル）トリフェニルホスホニウム（ＴＰＰＦ）のラットでの成体分布を示す図である。
【図６】図６は、［Ｆ−１８］（４−フルオロフェニル）トリフェニルホスホニウム塩｛［Ｆ−１８］ＦＴＰＰ｝を注射後、MicroＰＥＴカメラで撮影したラット心臓断片（冠状面（左）、横断面（中央）、矢状面（右））の画像を示す図である。
【図７】図７は、［Ｆ−１８］（４−フルオロフェニル）トリフェニルホスホニウム硝酸塩（正常状態：黄色）のＩＶ注射後、ならびに［Ｆ−１８］（４−フルオロフェニル）トリフェニルホスホニウム硝酸塩の第２の注射後、およびアデノシンボラス注射後（青）に取得したラット心臓についての時間−活性曲線を示す図である。フローにおいて２９％の上昇が認められた。
【図８】図８は、左心室（下）および心筋（上）内部の血液プールにおけるＦＴＴＰの時間依存性活性を示す図である。
【図９】図９は、左心室および心筋内部の血液プールにおけるＦＴＴＰの時間依存性活性を示す図である。
【図１０】図１０は、ＬＡＤ閉塞前後のＮ−１３−アンモニア画像と時間活性曲線を示す図である。
【図１１】図１１は、ＬＡＤ閉塞前後のウサギのＦＴＴＰトモグラフと時間活性曲線を示す図である。
【図１２】図１２は、Ｎ−１３−アンモニアおよびＦＴＴＰ画像、およびそれらの対応するＬＡＤ閉塞後の時間活性曲線を示す図である（ＲＯＩ分析）。
【図１】
2007527423.tif 000058
【図２】
2007527423.tif 000059
【図３】
2007527423.tif 000060
【図４】
2007527423.tif 000061
【図５】
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【図６】
2007527423.tif 000063
【図７】
2007527423.tif 000064
【図８】
2007527423.tif 000065
【図９】
2007527423.tif 000066
【図１０】
2007527423.tif 000067
【図１１】
2007527423.tif 000068
【図１２】
2007527423.tif 000069
【国際調査報告】
2007527423.tif 000070