(57)【要約】      （修正有）【課題】ロイシンリッチリピートキナーゼ２の低分子阻害薬の提供。【解決手段】式Ｉの３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体および４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩。2019112421.tif 000058（Ｘ：Ｎ、ＣＲ５。Ｒ１：−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルなど。Ｒ２：フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール。Ｒ３：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル。Ｒ４：Ｈ、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）など。Ｒ５：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル。Ｒ６、Ｒ７：それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルなど。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019112421.tif 000055
の化合物またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ環炭素原子で結合している４〜７員のヘテロシクロアルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ環炭素原子で結合している４〜７員のヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および４〜７員のヘテロシクロアルケニルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ２は、フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり、フェニルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ９で置換されていてもよく、かつフェニルは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつオキソで置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくはシアノで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、または５〜６員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよいか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６〜１２員のヘテロビシクロアルキルであり、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは６〜１１員のヘテロビシクロアルキルは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は出現する毎に、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくはシアノで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールから独立に選択され、
ＲａおよびＲｂは出現する毎に、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ３が、水素、クロロ、またはメチルであり、
Ｒ４が、水素、シアノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、または−Ｃ（Ｏ）２ＣＨ３であり、
Ｒ５が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜３個のＲ８でそれぞれ置換されていてもよいピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルまたは８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルで置換されていてもよいモルホリン−４−イルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜２個のＲ８でそれぞれ置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニルであり、各Ｒ８が、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、およびメトキシメチルから独立に選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１〜２個のＲ８で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、およびベンゾチアゾリルから選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、１〜２個のＲ８で置換されていてもよいフェニルであり、
各Ｒ８が、フルオロ、メトキシ、メトキシメチル、シアノ、シアノメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルから独立に選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ１が、１〜２個のＲ８で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｘが、ＣＲ５である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｘが、Ｎである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化２】
2019112421.tif 000056
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３個のＲ９でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドニル、またはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、
Ｒ９が出現する毎に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化３】
2019112421.tif 000057
である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、１〜３個のＲ９でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドニル、またはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、
Ｒ９が出現する毎に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜２個のＲ８でそれぞれ置換されていてもよいピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、
Ｒ８が出現する毎に、フルオロ、メチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルから独立に選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−フルオロ−３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
６−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（３−クロロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
｛３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール；
｛４−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール；
３−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（モルホリン−４−イル）−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−フルオロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−フルオロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（ヒドロキシメチル）−５−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝メタノール；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（チオモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−（モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
３−［５−（シアノメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［５−（メトキシメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−シクロプロピル−３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（フラン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール；
｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル｝アセトニトリル；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
４−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；および
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１８】
患者においてパーキンソン病を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
パーキンソン病の処置において使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）の低分子阻害薬に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において低分子ＬＲＲＫ２阻害薬の投与によってＬＲＲＫ２を阻害する方法に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、ＬＲＲＫ２阻害薬を用いてパーキンソン病（ＰＤ）および他の神経変性障害および／または神経学的障害を処置することに関する。より詳細には、本発明は、ＰＤ、アルツハイマー病（ＡＤ）、および他のＬＲＲＫ２関連障害などの神経変性障害および／または神経学的障害の処置のために有用な３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体および４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＲＲＫ２は、複雑なマルチドメイン構造を有するＲＯＣＯタンパク質ファミリーの２８６ｋＤａタンパク質である。ＬＲＲＫ２について確定されているタンパク質モチーフには、アルマジロ様（ＡＲＭ）ドメイン、アンキリン様（ＡＮＫ）ドメイン、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、Ｒａｓ（レニン−アンジオテンシンシステム）複合体（ＲＯＣ）ドメイン、ＲＯＣのＣ末端（ＣＯＲ）ドメイン、キナーゼドメイン、およびＣ末端ＷＤ４０ドメインが含まれる。ＲＯＣドメインは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）に結合し、ＣＯＲドメインは、ＲＯＣドメインのＧＴＰアーゼ活性の調節因子であり得る。キナーゼドメインは、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）に対して構造的相同性を有し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで数種の細胞タンパク質をリン酸化することが示されているが、内在性基質は、いまだ決定されていない。ＬＲＲＫ２は、脳の様々な領域において、ならびに心臓、肺、脾臓、および腎臓を含むいくつかの末梢組織において見出されている。
【０００３】
ＬＲＲＫ２は、推定上のタンパク質間相互作用、グアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰアーゼ）活性、およびキナーゼ活性にそれぞれ関連するそのマルチドメインコンストラクトの結果として、多数の細胞プロセスにおいて複雑な役割を潜在的に果たす能力を有する。例えば、ＬＲＲＫ２は、免疫系においてＮＦＡＴ阻害に関連しており、ベシクル輸送、シナプス前ホメオスターシス、哺乳動物のラパマイシンターゲット（ｍＴＯＲ）シグナル伝達、乳頭状腎臓および甲状腺癌における受容体チロシンキナーゼＭＥＴを介してのシグナル伝達、細胞骨格ダイナミックス、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）経路、Ｗｎｔ経路、および自食作用に連結している。最近の全ゲノム関連（ＧＷＡ）遺伝子研究によって、ＬＲＲＫ２は、ＰＤ、炎症性腸疾患（クローン病）、がん、およびハンセン病などの様々なヒト疾患の病因に関係づけられている（Ｌｅｗｉｓ、Ｐ．Ａ．およびＭａｎｚｏｎｉ、Ｃ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ２０１２、５（２０７）、ｐｅ２）。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、ドーパミン産生ニューロンの進行性の喪失から生じる比較的一般的な加齢性神経変性障害であり、８０歳超の人口の最高４％が罹患する。ＰＤは、静止時振戦、硬直、運動不能、および姿勢動揺などの運動症状、ならびに認知、睡眠、および臭覚の障害などの非運動症状の両方によって特徴づけられる。ＧＷＡ研究によって、ＬＲＲＫ２はＰＤに結び付けられており、ＬＲＲＫ２において点変異を有する多くの患者は、特発性ＰＤでの症状と識別不能な症状を示す。２０超のＬＲＲＫ２変異が、常染色体優性パーキンソン症候群に関連しており、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、およびＮ１４３７Ｈミスセンス変異が、病原性であると考えられている。ＬＲＲＫ２  Ｒ１４４１Ｇ変異は、遺伝子導入マウスからの小グリア細胞において、炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２の比較的高いレベル、およびＩＬ−１０の比較的低いレベル）の放出を増大させることが示されており、したがって、ニューロンに対して直接的な毒性をもたらし得る（Ｇｉｌｌａｒｄｏｎ，Ｆ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１２、２０８、４１〜４８）。神経炎症のマウスモデルにおいて、小グリア細胞におけるＬＲＲＫ２の誘導が観察され、低分子ＬＲＲＫ２阻害薬（ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１またはスニチニブ）でのＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害、またはＬＲＲＫ２ノックアウトは、ＴＮＦ−α分泌および酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）誘導の減弱をもたらした（Ｍｏｅｈｌｅ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２、３２（５）、１６０２〜１６１１）。最も一般的なＬＲＲＫ２変異、Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２変異を持つＰＤ患者の８５％超において存在する。ＬＲＲＫ２キナーゼドメインに存在するこの変異は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強をもたらす。ヒト脳において、ＬＲＲＫ２発現は、ＰＤの影響を受けている脳の同じ領域において最も高く、ＬＲＲＫ２は、レビー小体において見出され、ＰＤのホールマークである。最近の研究によって、ＬＲＲＫ２の強力で選択的な脳浸透キナーゼ阻害薬は、ＰＤのための治療処置であり得ることが示されている。
【０００５】
認知症は、広範囲の様々な別個の病的プロセスから生じる。認知症の原因となる最も一般的な病的プロセスは、ＡＤ、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）、およびプリオン媒介性疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能不全によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。米国の人口の最も急速に増えている部分である８５歳超のすべての人のほぼ半数が、ＡＤに罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者数は、２０５０年までに約４百万から約１千４百万人に増加すると予測される。ＬＲＲＫ２変異は、ＡＤ様病理に関連しており、このことは、ＡＤおよびＰＤの両方における神経変性経路の間に部分的重複が存在し得ることを示唆している（Ｚｉｍｐｒａｃｈ，Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ  ２００４、４４、６０１〜６０７）。加えて、ＬＲＲＫ２  Ｒ１６２８Ｐ変異形（ＣＯＲドメイン）は、特定の個体群における、アポトーシスおよび細胞死の増大からおそらく生じているＡＤの発生率の上昇に関連している（Ｚｈａｏ，Ｙ．ら；Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２０１１、３２、１９９０〜１９９３。
【０００６】
腎臓、乳房、肺、および前立腺がんなどのある種の非皮膚がん、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発生率の上昇が、ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ変異を有するパーキンソン病患者において報告されている（Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｐｕｌｌｍａｎ，Ｒ．ら；Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２０１０、２５（１５）、２５３６〜２５４１）。Ｇ２０１９Ｓ変異は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の上昇と関連しているので、この活性の阻害は、腎臓、乳房、肺、前立腺、および血液がんなどのがんの処置において有用であり得る。
【０００７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはクローン病（ＣＤ）は、複雑な疾患であり、腸管における微生物相に対する不適切な免疫応答から生じると考えられている。ＧＷＡ研究によって最近、ＬＲＲＫ２が、特に、ＷＤ４０ドメインにおけるＭ２３９７Ｔ多形性が、クローン病の主な感受性遺伝子と同定されている（Ｌｉｕ，Ｚ．ら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１、１２、１０６３〜１０７０）。最近の研究では、ＬＲＲＫ２欠損マウスは、それらの野生型カウンターパートよりも、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎にかかりやすいことが見出されたが、これは、ＬＲＲＫ２が、ＩＢＤの病因において役割を果たし得ることを示している（Ｌｉｕ，Ｚ．およびＬｅｎａｒｄｏ，Ｍ．；Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２、１〜３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
スタウロスポリン、スニチニブ、ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１、ＣＺＣ−２５１４６、ＴＡＥ６８４、ならびにＷＯ２０１１／１４１７５６、ＷＯ２０１２／０２８６２９、およびＷＯ２０１２／０５８１９３におけるものなど、ＬＲＲＫ２阻害活性を有する非選択的および選択的低分子化合物の両方が記載されている。好ましい薬物動態プロファイルおよび血液脳関門を通過する能力を有するＬＲＲＫ２の強力で選択的な阻害薬である化合物を提供することが望ましい。したがって、本発明は、ＬＲＲＫ２阻害活性を有する新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン化合物、ならびにＰＤを含む神経変性疾患などの、ＬＲＲＫ２に関連する疾患の処置におけるこれらの化合物の使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様の第１の実施形態は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
2019112421.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ環炭素原子で結合している４〜７員のヘテロシクロアルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ環炭素原子で結合している４〜７員のヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および４〜７員のヘテロシクロアルケニルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ２は、フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり、フェニルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ９で置換されていてもよく、フェニルは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつオキソで置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくはシアノで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、  Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、または５〜６員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよいか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６〜１２員のヘテロビシクロアルキルであり、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは６〜１１員のヘテロビシクロアルキルは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は出現する毎に、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくはシアノで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールから独立に選択され；
ＲａおよびＲｂは出現する毎にそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］。
【００１１】
本発明の第１の態様の第２の実施形態は、Ｒ３が、水素、クロロ、またはメチルであり、Ｒ４が、水素、シアノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、または−Ｃ（Ｏ）２ＣＨ３であり、Ｒ５が、水素またはメチルである、第１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１２】
本発明の第１の態様の第３の実施形態は、Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜３個のＲ８でそれぞれ置換されていてもよいピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、または８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである、第２の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１３】
本発明の第１の態様の第４の実施形態は、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルで置換されていてもよいモルホリン−４−イルである、第３の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１４】
本発明の第１の態様の第５の実施形態は、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜２個のＲ８でそれぞれ置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニルであり、各Ｒ８が、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、およびメトキシメチルから独立に選択される、第３の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１５】
本発明の第１の態様の第６の実施形態は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１〜２個のＲ８で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが、ピラゾリル、フラニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択される、第２の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１６】
本発明の第１の態様の第７の実施形態は、Ｒ１が、１〜２個のＲ８で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ８が、フルオロ、メトキシ、メトキシメチル、シアノ、シアノメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルから独立に選択される、第２の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１７】
本発明の第１の態様の第８の実施形態は、Ｒ１が、１〜２個のＲ８で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである、第２の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
本発明の第１の態様の第９の実施形態は、Ｘが、ＣＲ５である、第１から第８の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１９】
本発明の第１の態様の第１０の実施形態は、Ｘが、Ｎである、第１から第８の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２０】
本発明の第１の態様の第１１の実施形態は、Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【００２１】
【化２】
2019112421.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３個のＲ９でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドニル、またはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ９が出現する毎に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される、第２の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２２】
本発明の第１の態様の第１２の実施形態は、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【００２３】
【化３】
2019112421.tif 000004
である、第１１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２４】
本発明の第１の態様の第１３の実施形態は、Ｒ２が、１〜３個のＲ９でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドニル、またはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ９が出現する毎に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される、第１から第８の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２５】
本発明の第１の態様の第１４の実施形態は、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜２個のＲ８でそれぞれ置換されていてもよいピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、Ｒ８が出現する毎に、フルオロ、メチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルから独立に選択される、第３の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２６】
本発明の第１の態様の第１５の実施形態は、
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−フルオロ−３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
６−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（３−クロロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
｛３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール；
｛４−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール；
３−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（モルホリン−４−イル）−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−フルオロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−フルオロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（ヒドロキシメチル）−５−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝メタノール；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（チオモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−（モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
３−［５−（シアノメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［５−（メトキシメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−シクロプロピル−３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（フラン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール；
｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル｝アセトニトリル；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
４−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル
からなる群から選択される第１の実施形態による化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２７】
本発明の第１の態様の第１６の実施形態は、
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；および
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される第１の実施形態による化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２８】
本発明の第２の態様の第１の実施形態は、治療有効量の第１の態様の第１から第１６の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００２９】
本発明の第３の態様の第１の実施形態は、患者において、パーキンソン病を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１の態様の第１から第１６の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。
【００３０】
本発明の第４の態様の第１の実施形態は、パーキンソン病の処置において使用するための、第１の態様の第１から第１６の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、患者においてＬＲＲＫ２を阻害する方法であって、ＬＲＲＫ２阻害量の第１の態様の第１から第１６の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、患者において神経変性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１の態様の第１から第１６の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。
【００３３】
したがって、本発明はまた、治療有効量の式Ｉの実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを投与することによって、パーキンソン病などのＬＲＲＫ２キナーゼが関係する疾患について、患者（好ましくは、ヒト）を処置する方法を対象とする。
【００３４】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することによって、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する方法を対象とする。本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することによって、神経学的障害（特に、パーキンソン病）、ある種のがん、およびある種の免疫障害（クローン病およびハンセン病など）などの、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する障害を処置する方法を対象とする。
【００３５】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＬＲＲＫ２キナーゼが関係する中枢神経系の状態または疾患、および神経学的障害、特に、パーキンソン病（しかし、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；脳損傷；卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素−虚血を含む）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、てんかん、筋痙攣、および振戦を含む筋痙性または衰弱に随伴する障害、および軽度認知障害を含む）；精神発達遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含む）；睡眠障害（睡眠過剰、概日リズム睡眠障害、不眠症、錯睡眠、および睡眠妨害を含む）を含み得る他の神経学的疾患も含む）ならびに不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含む）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含む）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含む）；気分障害（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、躁病、混合型情動状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）月経前不快障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含む）；精神運動性障害；精神病性障害（統合失調症、分裂情動障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｆｏｒｍ）、および妄想性障害を含む）；薬物依存（麻薬依存、アルコール中毒、アンフェタミン依存、コカイン中毒、ニコチン依存、および薬物禁断症候群を含む）；摂食障害（食欲不振、大食症、むちゃ食い障害、過食症、肥満、強迫性摂食障害、および氷食症を含む）；性的機能不全障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（眼損傷、網膜症、または眼の黄斑変性、耳鳴り、聴覚障害および損失、および脳浮腫を含む）および小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動障害、行動障害、および自閉症を含む）などの精神障害を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を対象とする。
【００３６】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版の編集は、本明細書に記載の障害の多くを同定する診断ツールを提供している。当業者は、ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲにおいて記載されている通りのものを含む本明細書に記載の障害についての代替の命名法、疾病分類学、および分類システムが存在すること、ならびに用語および分類システムは、医学的科学的進化と共に進化することを認めるであろう。
【００３７】
好ましい方法は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて、神経学的障害、最も好ましくは、パーキンソン病（しかし、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；ニーマン−ピックＣ型；脳損傷；卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害などの他の神経学的障害も含む）または精神障害（不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害など）を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。加えて、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩はまた、クローン病、ハンセン病、ならびに腎臓、乳房、肺、前立腺、肺、および血液がんなどのある種のがんなどの、ＬＲＲＫ２に関連する他の障害を処置する方法において使用することができる。
【００３８】
また、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物の１種または複数と、薬学的に許容できるビヒクル、担体、または添加剤とを含む組成物を本明細書において提供する。
【００３９】
本発明はまた、式ＩのＬＲＲＫ２阻害薬化合物、および１種または複数の追加の薬学的活性薬剤の組合せの使用を対象とする。
【００４０】
本発明の他の特徴および利点は、本明細書、および本発明を記載する添付の特許請求の範囲から、明らかになるであろう。
【００４１】
定義
「アルキル」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；別の実施形態では、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）の直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から、１個の水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００４２】
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）；別の実施形態では、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）の、酸素原子に結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシなどが含まれる。
【００４３】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から１個の水素を除去することによって得られ、かつ指定の数の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３〜７個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）を有する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。「シクロアルキル」という用語には、単環式、二環式、および三環式飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、ならびにスピロ縮合環系が含まれる。
【００４４】
一部の事例では、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」によって示されており、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、指定の数の環原子を含有する飽和または部分飽和環構造から１個の水素を除去することによって得られ、環原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される置換基を指す。ヘテロシクロアルキル置換基が、基または置換基でさらに置換されているならば、その基または置換基は、適切に、窒素ヘテロ原子に結合していてもよいか、または環炭素原子に結合していてもよい。本明細書において使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、指定されている通り、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳを含有する単環式環系を指す。したがって、例えば、「４〜７員のヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１個または複数のヘテロ原子を含めて４〜７個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、指定されている通り、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳを含有する非スピロ二環式環形を指す。したがって、例えば、「６〜１２員のヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロビシクロアルキルの環式部分に、１個または複数のヘテロ原子を含めて６〜１２個の原子を含有するヘテロビシクロアルキルを指す。
【００４５】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして示されることがある。
【００４６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物には、例えば、アルコール、エノール、およびフェノールが含まれる。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ（−Ｆとして示されることもある）、クロロ（−Ｃｌとして示されることもある）、ブロモ（−Ｂｒとして示されることもある）、またはヨード（−Ｉとして示されることもある）を指す。
【００４８】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される指定の数の環原子を含有する芳香環構造を指す。５〜６員のヘテロアリールは、５または６個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ、またはＳである芳香環系である。同様に、５〜１０員のヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ、またはＳである芳香環系である。ヘテロアリールは、単一の環または２個の縮合環であり得る。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が含まれる。ヘテロアリール置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であり得るか、またはこれは、環炭素原子であり得、その環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってよいか、またはその環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあってよい。同様に、ヘテロアリール置換基が、基または置換基でさらに置換されているならば、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいか、または環炭素原子に結合していてもよく、その環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってよいか、またはその環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあってよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基を含む。
【００４９】
単環ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが含まれる。
【００５０】
２縮合環ヘテロアリールの例には、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびイミダゾチアゾリルが含まれる。
【００５１】
縮合環ヘテロアリールの他の例には、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル（キノリニルまたはイソキノリニルを含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニルまたはキナゾリニルを含む）などのベンゾ縮合ヘテロアリールが含まれる。
【００５２】
上記で列挙した基から誘導される通りの上述の基は、可能であれば、Ｃ結合またはＮ結合していてよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ−結合）であり得る。
【００５３】
置換基が、ある群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基の各事例は、他から独立に選択される。したがって各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であっても、または異なってもよい。
【００５４】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、「本発明の化合物（複数可）」と称されることがある。そのような用語はまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形、異種同形体、多形、ならびにそれらの代謝産物を含む式Ｉの化合物のすべての形態を含むと定義される。例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が密に結合している場合、その複合体は、湿度とは独立に、明確に定義される化学量論組成を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論組成が標準となる。
【００５５】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体としても存在し得る。薬物およびホストが、化学量論的または非化学量論量で存在しているクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体は、本発明の範囲内に包含される。化学量論量または非化学量論量であってよい２個以上の有機成分および／または無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含される。得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化されてよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５６】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【００５７】
【化４】
2019112421.tif 000005
）、中実のくさび型（
【００５８】
【化５】
2019112421.tif 000006
）、または破線のくさび型（
【００５９】
【化６】
2019112421.tif 000007
）を使用して示され得る。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線のくさび型の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線のくさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【００６０】
式Ｉの立体異性体には、１種を超える異性を示す化合物；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオ異性体対など）を含む本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体が含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも含まれる。
【００６１】
任意のラセミ体を結晶化させると、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じる上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
【００６２】
本発明は、本発明の化合物の互変異性型を含む。構造異性体が、低エネルギーバリアを介して相互互換的である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本発明の化合物中のプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含有する化合物中のいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。単一化合物が２種以上の異性を示し得る、ということになる。固体および液体形態における互変異性体の様々な比は、分子上の様々な置換基、さらには、化合物を単離するために使用された特定の結晶化技術に依存する。
【００６３】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、種々の温度および湿度における薬学的安定性の増強、または水もしくは油中への望ましい溶解性などの塩の物理的特性の１種または複数により有利であり得る。一部の事例では、化合物の塩はまた、化合物の単離、精製、および／または溶解において補助として使用することができる。
【００６４】
塩を患者に投与することが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの内容で使用することに対して）、塩は好ましくは、薬学的に許容できる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物を、そのアニオンまたはカチオンがヒトによる消費に適していると一般に判断される酸または塩基と組み合わせることによって調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも高いそれらの水溶性により、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品において使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語内に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００６５】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、可能な場合には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものが含まれる。適切な有機酸には一般に、例えば、有機酸の脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスが含まれる。
【００６６】
適切な有機酸の具体的な例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩（ｓｕｆａｎｉｌａｔｅ）、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフサルスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００６７】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、適切な薬学的に許容できるその塩には、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含む非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００６８】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から作製することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、ジアルキル硫酸エステル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤を用いて第四級化することができる。
【００６９】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００７０】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてよい本発明の化合物のある種の誘導体は、身体内に、または身体上に投与されると、例えば、加水分解による開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換し得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている通りの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き換えることによって生じさせることができる。
【００７１】
本発明はまた、式Ｉにおいて列挙したものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然界において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が包含される。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。一般的に、容易に利用可能な同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、以下のスキームおよび／または実施例および調製において開示する手順を実施することによって、同位体標識された本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグを調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
典型的には、本発明の化合物を、本明細書に記載の状態を処置するのに有効な量で投与する。本発明の化合物を、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図された処置に有効な用量で投与する。当業者は、医学的状態の進行を処置するために必要な化合物の治療有効用量を、医薬品分野で熟知されている前臨床および臨床的手法を使用して容易に確認する。
【００７３】
「処置する」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害するか、または障害もしくは状態を予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、「処置する」が直前で定義された通り、処置する行為を指す。「処置する」という用語はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置を含む。
【００７４】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、嚥下することを伴い得て、化合物は胃腸管に入るか、または化合物が、口腔から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を使用することができる。
【００７５】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与することができる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。
【００７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼また耳に直接投与することもできる。
【００７７】
化合物および／または化合物を含有する組成物での投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別、および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに使用する特定の化合物の活性を含む様々な因子に基づく。したがって、投与計画は、幅広く変化し得る。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの規模の投薬量レベルが、上記で示した状態の処置において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の全１日用量（単回または分割用量で投与）は典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の全１日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投与量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬単位組成物は、１日用量を構成するような量またはその分量を含有し得る。多くの事例において、化合物の投与は、１日に複数回繰り返される（典型的には、４回以下）。１日当たり複数回の用量を典型的には、所望の場合には全１日用量を増大させるために使用することができる。
【００７８】
経口投与では、組成物を、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または別の実施形態では、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する錠剤の形態で提供することができる。静脈内では、用量は、定速度注入の間に、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。
【００７９】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物には、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物が含まれる。一実施形態では、ヒトは、適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別であっても、いずれの発生段階にあってもよい。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、本明細書において列挙した状態を処置するための医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００８１】
上記で挙げた状態を処置するために、本発明の化合物を化合物自体として投与することができる。別法では、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも大きなそれらの水溶性により、医学的用途のために適している。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、またはその両方であってよく、化合物と共に単位用量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有し得る錠剤として製剤化することができる。本発明の化合物を、ターゲティング可能な薬物担体としての適切なポリマーとカップリングすることができる。他の薬理学的に活性な物質が存在してもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくは、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、意図された処置に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００８４】
固体投与形態の経口投与は、例えば、所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれ含有する硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの別個の単位で提供され得る。別の実施形態では、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であり得る。別の実施形態では、経口投与形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形では、式Ｉの化合物を普通、１種または複数種のアジュバントと組み合わせる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、それらの剤形はまた、緩衝剤を含み得るか、または腸溶被覆を用いて調製され得る。
【００８５】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態であり得る。経口投与のための液体剤形には、例えば、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、腹腔内注射剤、筋肉内注射剤、胸骨内注射剤、および輸液が含まれる。注射用製剤（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤）は、公知の技術に従って、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して製剤化することができる。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」には、例えば、経皮貼付剤もしくはイオン泳動デバイスなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与のための組成物にはまた、例えば、局所ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤、およびクリーム剤が含まれる。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を介しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。本発明の化合物を経皮デバイスによって投与する場合、投与は、レザバーおよび多孔性膜タイプ、または固体マトリックス種のいずれかの貼付剤を使用して達成される。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むこともできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００８８】
眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。眼または耳投与に適した典型的な製剤は、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態であり得る。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法により送達することができる。
【００８９】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性な化合物を好都合には、患者によって絞られるか、もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくは噴霧器からエアロゾルスプレー提示として送達する。鼻腔内投与に適した製剤を典型的には、乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与する。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオバターは、伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することができる。
【００９１】
医薬分野において知られている他の担体物質および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの薬学のよく知られている技術のいずれによっても調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の検討は、当技術分野でよく知られており、標準的なテキストブックにおいて記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論述されている。
【００９２】
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、様々な状態または病態の処置において使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形で、または別々の剤形で）、または順に投与することができる。
【００９３】
２種以上の化合物を、同時に、並行して、または順に投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または同じ時点で、ただし、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することによって実施することができる。
【００９４】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与する」という語句は、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【００９５】
本発明は、式Ｉにおいて提示される通りのＬＲＲＫ２阻害薬化合物、および１種または複数の追加の薬学的活性薬剤の組合せの使用を含む。活性薬剤の組合せを投与する場合、それらを、順に、または同時に、別々の剤形で、または単一の剤形に合わせて投与することができる。したがって、本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的活性薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤の量を含む医薬組成物を含む。
【００９６】
様々な薬学的活性薬剤を、処置を受ける疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物と併せて使用するために選択することができる。例えば、パーキンソン病の処置において使用するための医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、ドーパミン（単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬と共に、レボドパ）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、もしくは抗コリン作動剤、または任意のそれらの組合せなどの別の薬剤と一緒に含み得る。パーキンソン病の処置において使用するために式Ｉの化合物と組み合わせるための特に好ましい薬剤には、レボドパ、カルビドパ、トルカポン、エンタカポン、セレギリン、ベンゾトロピン、およびトリヘキシフェニジル、または任意のそれらの組合せが含まれる。式Ｉの化合物およびその組成物と組み合わせて使用することができる薬学的活性薬剤には、限定ではないが、
（ｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドーパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドーパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）との組合せでのレボドパ（またはそのメチルまたはエチルエステル）；
（ｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、ベンゾトロピンメシラート（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、スコポラミンメチルブロミド（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、ペンチエナートブロミド、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミンヒドロクロリド（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレアート（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロラート（ＲＯＢＩＮＵＬ）などの抗コリン作動薬；
（ｉｉｉ）ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリンヒドロクロリド（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｖ）ドネペジルヒドロクロリド（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、フィゾスチグミンサリチラート（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、フィゾスチグミンスルファート（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチジル、ＮＰ−０３６１、ガランタミンヒドロブロミド（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、フペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても知られている）、およびＩＮＭ−１７６などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
（ｖｉ）ｐａｎ  ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１〜１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびアフィトープ（Ａｆｆｉｔｏｐｅ）などのアミロイド−β（またはその断片）；
（ｖｉｉ）ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号において開示されているものなどのアミロイド−β（またはその断片）に対する抗体；
（ｖｉｉｉ）エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られている）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−鏡像異性体タレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシナート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、硫化スリンダク、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリシンとしても知られている）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、ネプリリシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られている）、シロ−イノシトール（シリトールとしても知られている）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、イブタモレンメシラートなどのアミロイド低減または阻害剤（アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含む）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９などのＢＡＣＥ阻害薬；ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）などのガンマセクレターゼモジュレーターおよび阻害薬；ならびにＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＴＩ−７７７を含む米国特許第７，２８５，２９３号において開示されているものなどのＲＡＧＥ（最終糖化産物の受容体）阻害薬；
（ｉｘ）アルファ−アドレナリン受容体アゴニストおよびベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）；抗コリン作動薬；抗痙攣薬；抗精神病薬；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；中枢神経系刺激薬；コルチコステロイド；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドーパミン再取り込み阻害薬；ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制薬；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護薬；ニコチン様受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；キノリン；ならびに栄養因子；
（ｘ）ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００に開示されているものなどのヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト；
（ｘｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、イダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メタドン（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られている）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル（ｇａｖｅｓｔｉｎｅｌ）、およびレマクイミドなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｉｉ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬；（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬；（ｃ）ＰＤＥ３阻害薬；（ｄ）ＰＤＥ４阻害薬；（ｅ）ＰＤＥ５阻害薬；（ｆ）ＰＤＥ９阻害薬（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２号（２００８年５月９日出願）において開示されているもの）；および（ｇ）２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）などのＰＤＥ１０阻害薬を含むホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬；
（ｘｉｉｉ）スピペロン、ｌｅｖｏ−ピンドロール、レコゾタン（ｌｅｃｏｚｏｔａｎ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｉｖ）バビカセリンおよびジクロナピンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト；ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
（ｘｖ）オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉ）ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られている）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉｉ）アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、およびテソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉｉ）パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１などのグリシン輸送体−１阻害薬；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｉｘ）ペラムパネル（ｐｅｒａｍｐａｎｅｌ）、ミバムパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルラムパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドなどのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター；
（ｘｘ）リトナビルなどのＰ４５０阻害薬；
（ｘｘｉ）ダブネチド（ｄａｖｕｎｅｔｉｄｅ）などのタウ治療ターゲット；などが含まれる。
【００９７】
本発明は、上記の処置方法の実施において使用するのに適したキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量で、本発明の化合物の１種または複数を含む第１の剤形とその剤形用の容器とを含む。
【００９８】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【００９９】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者に熟知されている変更および変換と一緒に、下記の方法によって調製することができる。本明細書において使用される出発物質は、市販されているか、または当技術分野において知られている日常的な方法によって調製することができる［Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌ．Ｉ−ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって刊行）などの標準的な参考書において開示されている方法など］。好ましい方法には、これらに限定されないが、下記の方法が含まれる。
【０１００】
次の合成シークエンスのいずれの間にも、該当する分子のいずれかの上の感受性または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましいことがある。これは、参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているものなどの従来の保護基によって達成され得る。
【０１０１】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書において下記で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段に示さない限り、スキーム中の置換基は、上記の通り定義される。生成物の単離および精製は、普通の技能の化学者に知られている標準的な手順によって達成される。
【０１０２】
当業者は、多くの場合にスキーム１〜５の化合物が、ジアステレオ異性体および／または鏡像異性体の混合物として生成し；それらを、本発明の単一の鏡像異性体を得るために、これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術またはそのような技術の組合せを使用して、合成スキームの様々な段階で分離することができることを認めるであろう。
【０１０３】
表示の便利さのために、かつ／またはそれらがスキームに導入される順番を反映するために、スキーム、方法、および実施例において使用される様々な記号、上付き、および下付きは使用されており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き、または下付きに必ず対応することを意図したものではないことは、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法の代表である。これらは、本発明の範囲をいかようにも束縛するものではない。
【０１０４】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または１種超の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための適切な溶媒を、当業者は選択することができる。
【０１０５】
反応を、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー方法によってモニターすることができる。
【０１０６】
本発明の詳細な説明
式Ｉの化合物およびその中間体は、次の反応スキームおよび添付の論述に従って調製することができる。別段に示さない限り、反応スキームおよびその後の論述におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは、本明細書において上記で定義した通りである。一般に、本発明の化合物は、化学分野において知られているプロセスと類似のプロセスを含むプロセスによって、特に、それに含まれる説明を考慮して作製することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するためのある種のプロセスを、本発明のさらなる特徴として提供し、次の反応スキームによって図示する。他のプロセスを、実験セクションにおいて記載することもある。本明細書において提供するスキームおよび実施例（対応する説明を含めて）は、単なる例示のためのものであって、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【０１０７】
スキーム１は、Ｒ１がＮＲ６Ｒ７である式Ｉの化合物である式Ｉａの化合物の調製に関する。スキーム１を参照すると、式１−１および１−２の化合物［式中、Ｌｇは、ＢｒまたはＩなどの脱離基であり、Ｐｇは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などの適切な保護基である］は、市販されているか、または本明細書に記載の方法もしくは当業者によく知られている他の方法によって作製され得る。
【０１０８】
式１−３の化合物は、式１−１の化合物を、式１−２の化合物とカップリングさせることによって、例えば、ｎ−ブタノールなどの適切な溶媒中、５０℃〜２００℃の範囲の温度で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式１−１の化合物と式１−２の化合物との混合物を加熱することによって調製することができる。適切な反応時間は典型的には、２０分〜４８時間である。別法では、金属触媒（パラジウムまたは銅触媒を使用するなど）によるカップリングを、上記カップリングを達成するために使用することができる。カップリングのこの変異形では、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、塩基［炭酸セシウムなど］、金属触媒［パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）など］、およびリガンド［１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）など］の存在下で、式１−１の化合物および式１−２の化合物の混合物を５０℃〜１２０℃の範囲の温度で加熱することができる。適切な反応時間は典型的には、３０分〜４８時間である。
【０１０９】
引き続いて、金属触媒（パラジウム触媒を使用するなど）によるカップリング反応によって、式１−３の化合物を、式Ｒ２−Ｍの化合物［式中、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２；Ｂ（ＯＲ）２（ここで、各Ｒは独立に、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、または２個の（ＯＲ）基は、それらが結合しているＢ原子と一緒に、１個または複数のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい５〜１０員の複素環式環を形成している）；トリアルキルスズ部分などであってよい］と反応させて、式１−４の化合物を得ることができる。式Ｒ２−Ｍの化合物は、市販されているか、または化学分野において記載されている方法と類似の方法によって調製することができる。別法では、式１−３の化合物は、式１−５の化合物［式中、Ｍは、上記の通り定義される］に変換することができる。次いで、金属触媒（パラジウム触媒を使用するなど）によるカップリング反応によって、式１−５の化合物を、式Ｒ２−Ｌｇの化合物［式中、Ｌｇは、上記の通り定義される］と反応させて、式１の化合物を得ることができる。式Ｒ２−Ｌｇの化合物は市販されているか、または化学分野において記載されている方法と類似の方法によって調製することができる。使用される反応の種類は、ＬｇおよびＭの選択に依存している。例えば、Ｌｇがハロゲンまたはトリフラートであり、Ｒ２−Ｍ試薬がボロン酸またはボロン酸エステルである場合、鈴木反応を使用することができる［Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６、１４７〜１６８；Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７〜２４８３；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、４０２０〜４０２８］。別法では、Ｌｇがハロゲンまたはトリフラートであり、Ｍがトリアルキルスズである場合、スティルカップリングを使用することができる［Ｖ．Ｆａｒｉｎａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  １９９７、５０、１〜６５２］。Ｌｇが、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフラートであり、Ｍが、ＺｎまたはＭｇである場合、根岸カップリングまたは熊田カップリングを使用することができる［Ｅ．Ｅｒｄｉｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２、４８、９５７７〜９６４８；Ｔ．Ｂａｎｎｏら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２、６５３、２８８〜２９１］。当業者によく知られている条件下で式１−４の化合物から保護基を除去して、式Ｉａの化合物を得る。
【０１１０】
【化７】
2019112421.tif 000008
【０１１１】
スキーム２も、式Ｉａの化合物の調製に関する。スキーム２を参照すると、スキーム１において記載した化学的変換と類似しているが、ステップの順序が異なる化学的変換を利用して、式Ｉａの化合物を調製することができる。式１−１の化合物（スキーム１においての通り）は、直接、またはスキーム１において記載した方法と類似の方法を使用して式２−２の化合物に変換した後に、式２−１の化合物に変換することができる。次いで、スキーム１においての通り、式２−１の化合物を、式１−２の化合物にカップリングさせて、式１−４の化合物を生じさせることができる。使用されるカップリング条件は、スキーム１において式１−３の化合物の調製について記載した条件と類似し得る。
【０１１２】
【化８】
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【０１１３】
スキーム３は、式１−１の化合物の調製に関する。スキーム３を参照すると、式３−１の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載の方法もしくは当業者によく知られている他の方法によって作製することができる。式３−１の化合物は、強塩基で処理することができ、引き続いて、中間体を、求電子試薬と反応させて、式１−１の化合物を得ることができる。反応に適した反応条件の例は、テトラヒドロフランなどの適切な反応溶媒中での式３−１の化合物と、リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基との混合を含む。これに、ヨウ化または臭化アルキルなどの求電子試薬の添加が続く。上記反応に適した温度は典型的には、−７８℃〜３０℃である。適切な反応時間は典型的には、２０分〜４８時間である。スキーム１および２において記載した化学作用を使用して、式１−１の化合物は、式Ｉａの化合物に変換することができる。
【０１１４】
【化９】
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【０１１５】
スキーム４は、式４−１または４−１’の化合物からの式Ｉの化合物の調製に関する。化合物４−１とＲ２−Ｍとの、または４−１’とＲ２−Ｌｇとの反応について、Ｌｇは、クロロまたはヨードなどの適切な脱離基であり、Ｐｇは、適切なアミン保護基であり、Ｍは、鈴木タイプカップリングを使用する場合には、ボロン酸塩などの適切な金属である。反応スキーム１および２について上記したものなど、この種のカップリングの多数の変異形が、当技術分野で知られており、これらの方法を、化合物４−１または４−１’を化合物４−２に変換するために使用することができる。次いで、化合物４−２を、当技術分野で知られている方法によって脱保護すると、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１１６】
【化１０】
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【０１１７】
スキーム５は、スキーム４において記載した手法と類似の手法での式５−１または５−１’の化合物からの式Ｉの化合物の調製に関する。化合物５−１とＲ１−Ｍとの、または５−１’とＲ１−Ｌｇとの反応について、Ｌｇは、クロロまたはヨードなどの適切な脱離基であり、Ｐｇは、適切なアミン保護基であり、Ｍは、鈴木タイプカップリングを使用する場合には、ボロン酸塩などの適切な金属である。反応スキーム１および２について上記したものなど、この種のカップリングの多数の変異形が、当技術分野で知られており、これらの方法を、化合物５−１または５−１’を化合物５−２に変換するために使用することができる。次いで、化合物５−２を、当技術分野で知られている方法によって脱保護すると、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１１８】
【化１１】
2019112421.tif 000012
【０１１９】
スキーム１〜５において一般に記載されている方法は、限定的に解釈されるべきではない。ある特定の反応ステップの順序および条件の変化を使用して、式Ｉの化合物を得ることができることを、当業者は理解すべきである。式Ｉの化合物を調製するために使用される方法のより具体的な例を、実施例１〜１２および一般方法Ａ〜Ｄにおいて以下に提供するが、同様にこれらの方法も、当業者は限定的に解釈すべきではない。
【０１２０】
実験手順
次では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例において例示する方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
【０１２１】
実験は一般に、特に、酸素または水分感受性試薬または中間体を使用する場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般に、さらに精製せずに使用した。適切な場合には、無水溶媒、一般に、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製のＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を使用した。他の場合には、市販の溶媒を、水について次のＱＣ標準が達成されるまで、４Å分子ふるいを充填されたカラムに通した：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランについて＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンについて＜１８０ｐｐｍ。非常に感受性の高い反応では、溶媒を、金属のナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物を一般に、真空下で乾燥し、その後、さらなる反応へと続けるか、または生物学的試験に掛けた。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、使用された重水素化溶媒からの残留ピークを基準として、百万分率（ｐｐｍ、δ）で表されている。
【０１２２】
検出可能な中間体を介して進行する反応を一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、その後に試薬を添加する前に、完全に変換するまで進行させた。他の実施例または方法における手順に言及している合成では、反応条件（反応時間および温度）は様々であり得る。一般に、反応を、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法によって追跡し、適切な時に後処理に掛けた。精製は、実験によって様々であり得、一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【実施例】
【０１２３】
（実施例１）
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（１）
【０１２４】
【化１２】
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【０１２５】
ステップ１。４−クロロ−３−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ１）の合成。
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に滴下添加した。添加の完了後に、反応混合物を１５分間撹拌し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２．４ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を、温度が５℃に維持されるような速度で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２５％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：８．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、４２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 3H), 2.34 (s, 3H).
【０１２６】
ステップ２。３−｛４−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（Ｃ２）の合成。
１，４−ジオキサンおよび水の４：１混合物（５０ｍＬ）中のＣ１（３ｇ、７ｍｍｏｌ）および（３−シアノフェニル）ボロン酸（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、マイクロ波反応器内で２０分間、１２０℃で照射した。酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１０％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、３６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 3H), 7.92 (ddd, J=7.8, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J=7.8, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (br dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=8 Hz, 2H), 2.36 (s,3H).
【０１２７】
ステップ３。３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（１）の合成。
Ｃ２（１．０ｇ、２．５ｍｏｌ）およびモルホリン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器内で２時間、２００℃で照射した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２６％〜４６％Ｂ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７％。LCMS m/z 305.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (br s, 1H), 8.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.85 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.46-3.53 (m, 4H), 2.93-3.00 (m, 4H).
【０１２８】
（実施例２）
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（２）
【０１２９】
【化１３】
2019112421.tif 000014
【０１３０】
ステップ１。４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ３）の合成。
１−メチルピロリジン−２−オン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉管中で６時間、１８０℃で加熱し、次いで、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過して、生成物を黄色の固体として得た。収量：３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 7.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.30-3.38 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０１３１】
ステップ２。３−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ４）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のＣ３（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水酸化カリウム（２．４ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４．３６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その後、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ；得られた懸濁液を濾集して、生成物を黄色の固体として得た。収量：３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、７１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br s, 1H), 8.09 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.05-3.15 (m, 4H).
【０１３２】
ステップ３。３−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ５）の合成。
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＣ４（１３．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．３７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で５時間継続した。次いで、反応混合物を塩酸水溶液（０．５Ｍ、２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンから再結晶化させて、生成物を黄色の固体として得た。収量：１２ｇ、２５ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 483.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 4H), 3.10-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
【０１３３】
ステップ４。２−フルオロ−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（Ｃ６）の合成。
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＣ５（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（３−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で数回パージし、次いで、密閉管に入れ、１２０℃で、マイクロ波反応器内で４０分間撹拌した。水（３０ｍＬ）で希釈した後に、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１５％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得、さらに精製せずに、次のステップに入れた。収量：０．３０ｇ、≦０．６３ｍｍｏｌ。LCMS m/z 477.0 [M+H]+。
【０１３４】
ステップ５。２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（２）の合成。
水酸化カリウム（２３３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＣ６（先行するステップから、０．３０ｇ、≦０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３７％〜５７％Ｂ）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１８．４ｍｇ、５７．１μｍｏｌ、２ステップで６％。LCMS m/z 323.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br s, 1H), 8.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (dd, J=7.8, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.22-3.29 (m, 4H), 2.75-2.81 (m, 4H).
【０１３５】
（実施例３）
３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３）
【０１３６】
【化１４】
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【０１３７】
ステップ１。１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ７）の合成。
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（８４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４１８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＣ５（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５３０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を脱気し、窒素で数回パージし、次いで、密閉管に入れ、１２０℃で、マイクロ波反応器内で３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈した後に、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜３０％酢酸エチル）によって、生成物を茶色の油状物として得た。収量：０．４５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 483.8 [M+H]+。
【０１３８】
ステップ２。３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｃ８）の合成。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ、５５μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびＣ７（２９５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を脱気し、窒素で数回パージし、次いで密閉管に入れ、１２０℃で、マイクロ波反応器内で３０分間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ、２５３ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 475.1 [M+H]+。
【０１３９】
ステップ３。３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中のＣ８（１２０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８％〜３８％Ｂ）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：５５．２ｍｇ、１７２μｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 321.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (v br s, 1H), 8.48 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=9.3, 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.23 (dd, J=9.3, 4.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.96-3.04 (m, 4H), 2.70-2.77 (m, 4H).
【０１４０】
（実施例４）
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（４）
【０１４１】
【化１５】
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【０１４２】
ステップ１。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ９）の合成。
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、１８時間、１００℃に加熱した。水を添加した後に、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜３％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、４３％。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (br d, J=1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
【０１４３】
ステップ２。１−メチル−４−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ１０）の合成。
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のＣ５（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＣ９（１．１５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（２．６３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（１３５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、２時間、７０℃に加熱し、その後、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、酢酸エチルから残渣を再結晶化して、生成物を赤色の固体として得た。収量：１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.10 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H),7.28 (br d, J=8 Hz, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 4H), 2.91-2.96 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
【０１４４】
ステップ３。１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（４）の合成。
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＣ１０（８．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１３．６ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ１０に調整し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量：４．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 307.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (br s, 1H), 8.08 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 4H), 2.85-2.94 (m, 4H).
【０１４５】
（実施例４Ａ）
１−（３Ｈ３）メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（４Ａ）
【０１４６】
【化１６】
2019112421.tif 000017
【０１４７】
ステップ１。１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ１１）の合成。
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２７．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。２時間後に、これを飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した；シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を無色の油状物として得た。収量：２０ｇ、９０ｍｍｏｌ、８３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (dd, J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1H), 6.25(dd, J=3.9, 2.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
【０１４８】
ステップ２。４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ１２）の合成。
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＣ１１（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を無色の油状物として得た。収量：６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、４４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
【０１４９】
ステップ３。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ１３）の合成。
実施例４においてＣ９の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｃ１２を生成物に変換した。生成物を白色の固体として単離した。収量：２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、４２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.89-0.95 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
【０１５０】
ステップ４。４−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ１４）の合成。
実施例４においてＣ１０の合成について記載した方法に従って、化合物Ｃ１３をＣ５と反応させた。生成物を白色の固体として得た。収量：５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 8.31 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.11 (br d,
J=8.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 0.96-1.02 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
【０１５１】
ステップ５。４−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ１５）の合成。
Ｃ１４（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製のヒドロキシメチル中間体（１．２４ｇ）を黄色の油状物として得、これをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、ｐＨが１２超になるまで、固体の炭酸カリウムで処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した後に、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテルおよび酢酸エチルの１：１混合物中で１８時間撹拌した。得られた物質を濾集して、生成物を白色の固体として得た。収量：８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.99 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.40 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18-7.19 (m, 1H), 6.84 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.44-3.50 (m, 4H), 2.81-2.88 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
【０１５２】
ステップ６。１−（３Ｈ３）メチル−４−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ１０Ａ）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中のＣ１５（１０ｍｇ、２２μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２ｍｇ、８７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間、室温で撹拌し、その後、３Ｈ３−ヨードメタン（５００ｍＣｉ）に注入し、室温で３０分間撹拌した。水（３ｍＬ）を添加し、揮発性物質を除去し、粗製の生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かした。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＡＣＥ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１５分かけて５％〜１００％Ｂ）による分析によって、所望の生成物が存在することが示された。保持時間：８分。この物質を次のステップにそのまま入れた。推定収量：２３％。
【０１５３】
ステップ７。１−（３Ｈ３）メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（４Ａ）の合成。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の粗製のＣ１０Ａ（先行するステップから、４８０ｍＣｉ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、その後、水で希釈し、ｐＨ１０に調整し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。粗製の物質のＨＰＬＣ分析は、約２４％の生成物への変換を示した（カラム：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＡＣＥ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１５分かけて５％〜１００％Ｂ）。保持時間：１０．２３分。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＡＣＥ−５  Ｃ１８半分取、２５０×１０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５０分かけて５％〜１００％Ｂ）によって精製した。保持時間：４２分。純粋な画分を一緒に貯留し、真空中で濃縮し；生成物をエタノール中で再構成した。収率＝２３ｍＣｉ；放射化学的純度：＞９７％；ＭＳによる具体的な活性：８３．９９Ｃｉ／ｍｍｏｌ。４と同時注入して、ＨＰＬＣによって単一のピークを得た。LCMS m/z 314.2 [M+H]+。
【０１５４】
（実施例５）
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（５）
【０１５５】
【化１７】
2019112421.tif 000018
【０１５６】
ステップ１。４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（Ｃ１６）の合成。
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液、２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液に添加した。１時間後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、飽和クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を添加し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。収量：７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
【０１５７】
ステップ２。４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（Ｃ１７）の合成。
水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ１６（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１２．１ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によって、反応物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 185.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
【０１５８】
ステップ３。｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（Ｃ１８）の合成。
実施例３においてＣ７の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｃ１７を、９つのバッチで生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：２．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ、３３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 2H), 8.27 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.75-3.82 (m, 4H), 2.98-3.05 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
【０１５９】
ステップ４。１−メチル−４−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（Ｃ１９）の合成。
化合物Ｃ１７（５８０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＣ１８（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を脱気し、窒素で数回パージし、３時間、１００℃で撹拌し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜５０％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 4H), 2.94-2.99 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
【０１６０】
ステップ５。１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（５）の合成。
化合物Ｃ１９（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液と混合し、５０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を水（６．５ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、濾過した。濾過ケークを石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物（５：１、２０ｍＬ）で洗浄し、生成物を黄色の固体として得た。収量：５７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 308.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1H), 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 4H), 2.86-2.94 (m, 4H).
【０１６１】
（実施例６）
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６）
【０１６２】
【化１８】
2019112421.tif 000019
【０１６３】
ステップ１。４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸（Ｃ２０）の合成。
塩酸水溶液（６Ｍ、３５０ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（Ｙ．Ｓ．Ｂａｂｕら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１１／０３１５５４、２０１１年３月１７日により記載されている方法を使用して調製することができる）（３５ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液を１８時間、１２０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を灰色の固体として得た。収量：２８．０ｇ、０．１５６ｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H).
【０１６４】
ステップ２。７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−オール（Ｃ２１）の合成。
テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（スルホラン、５０ｍＬ）を２７０℃に加熱した。化合物Ｃ２０（１３．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を、その温溶媒に少量ずつ添加し；反応混合物を１５分間、２７０℃で維持し、次いで、直ちに室温に冷却した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の１％〜１７％メタノール）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：７．５ｇ、５６ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 6.63 (d, J=3.3 Hz, 1H).
【０１６５】
ステップ３。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（Ｃ２２）の合成。
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１．６ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４０．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（１６０ｇ、１．０４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２４０ｍＬ）中のＣ２１（１６．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を２時間、８０℃で加熱した。次いで、これを氷水に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって、ｐＨ７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル（６×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を灰色の固体として得た。収量：９．５ｇ、６２ｍｍｏｌ、５３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.04 (dd, J=3.3, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=3.3, 1.6 Hz, 1H).
【０１６６】
ステップ４。４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（Ｃ２３）の合成。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ２２（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９９０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルメチルクロリド（塩化トリチル、３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１７％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、５１％。
【０１６７】
ステップ５。４−（モルホリン−４−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（Ｃ２４）の合成。
ｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）中のＣ２３（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（６４５ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、１８１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４７ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、１８時間、１２５℃で加熱した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜５０％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 15H), 6.44 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.89-3.93 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 4H).
【０１６８】
ステップ６。５−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（Ｃ２５）の合成。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ２４（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．２５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜５０％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 15H), 3.97-4.02 (m, 4H), 3.27-3.32 (m, 4H).
【０１６９】
ステップ７。１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ２６）の合成。
Ｃ２５とＣ９との反応を、実施例２においてＣ６の合成について記載した方法を使用して実施した。この場合、精製を分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって実施して、生成物を黄色の油状物として得、次のステップにそのまま入れた。収量：９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 551.3 [M+H]+。
【０１７０】
ステップ８。１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６）の合成。
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ２６（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって、反応混合物のｐＨを５〜６に調整し；得られた混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０％〜４４％Ｂ）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：６．６ｍｇ、２１μｍｏｌ、１３％。LCMS m/z 309.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 4H), 2.99-3.04 (m, 4H).
【０１７１】
（実施例７）
４−［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（７）
【０１７２】
【化１９】
2019112421.tif 000020
【０１７３】
ステップ１。２−クロロ−３−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ２７）の合成。
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液、２４０ｕＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、続いて、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＣ５（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下で導入した。次いで、反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。水（８０ｍＬ）でクエンチした後に、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の５％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.11 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 4H), 3.07-3.17 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
【０１７４】
ステップ２。４−｛２−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（Ｃ２８）の合成。
実施例４においてＣ１０の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｃ２７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。この場合、精製を分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／石油エーテル）によって行った。生成物を黄色の固体（５０ｍｇ）として単離し、次のステップにおいてそのまま使用した。収量：５０ｍｇ、≦０．１０ｍｍｏｌ、≦５３％。
【０１７５】
ステップ３。４−［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（７）の合成。
テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中のＣ２８（先行するステップから、５０ｍｇ、≦０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、次いで、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．２２５％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１７％〜３７％Ｂ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：４．０ｍｇ、１２μｍｏｌ、２ステップで６％。LCMS m/z 341.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.4-3.46 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 2.81-2.87 (m, 4H).
【０１７６】
（実施例８）
３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩（８）
【０１７７】
【化２０】
2019112421.tif 000021
【０１７８】
ステップ１。２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ２９）の合成。
モルホリン（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を、１−メチルピロリジン−２−オン（１５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内で３時間、１７０℃で加熱し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜５０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br s, 1H), 7.86 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.15-6.17 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.26-3.31 (m, 4H), 2.33 (br s, 3H).
【０１７９】
ステップ２。３−ヨード−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ３０）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のＣ２９（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の−２０℃混合物に、水酸化カリウム（７７０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のヨウ素（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を導入し、反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ入れた。生成物の白色の固体を濾過によって単離した。収量：０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、４３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 8.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.84-3.92 (m, 4H), 3.02-3.11 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
【０１８０】
ステップ３。３−ヨード−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ３１）の合成。
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ３０（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下添加した。添加の完了後に、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、その後、反応温度を約５℃で維持する速度で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を１０℃で５時間撹拌し、その時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：３．９１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 498.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 6.87 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.82-3.87 (m, 4H), 2.98-3.04 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０１８１】
ステップ４。３−｛２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（Ｃ３２）の合成。
実施例１においてＣ２の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｃ３１（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。この場合、粗製の生成物の黄色の固体を次のステップにおいてそのまま使用した。
【０１８２】
ステップ５。３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩（８）の合成。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ３２（先行するステップから、≦０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間、５０℃で加熱した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．２２５％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％〜３０％Ｂ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：４．０ｍｇ、９．２μｍｏｌ、２ステップで５％。LCMS m/z 319.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 11.80 (br s, 1H), 8.05 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 7.64 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.72-2.77 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
【０１８３】
（実施例９）
３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（９）
【０１８４】
【化２１】
2019112421.tif 000022
【０１８５】
ステップ１。４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ３３）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、水酸化カリウム（１．１４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨウ素（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌し、その後、水で希釈し、濾過して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ、５５％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
【０１８６】
ステップ２。４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ３４）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４３８ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ３３（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。２０分後に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を０℃反応混合物に添加し；次いで、室温に加温し、１８時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．２８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、５２％。
【０１８７】
ステップ３。３−ヨード−６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ３５）の合成。
実施例１において１の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｃ３４をモルホリンと反応させた。生成物を白色の固体として得た。収量：６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 498.1 [M+H]+。
【０１８８】
ステップ４。３−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（Ｃ３６）の合成。
実施例２においてＣ６の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｃ３５を（３−シアノフェニル）ボロン酸と反応させた。この場合、精製を分取薄層クロマトグラフィーによって実施して、生成物を黄色の固体として得た。収量：５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 473.2 [M+H]+。
【０１８９】
ステップ５。３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（９）の合成。
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＣ３６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で４時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２８％〜４８％Ｂ）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：７．０ｍｇ、２２μｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 319.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.8 (br s, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.47-3.53 (m, 4H), 2.92-2.97 (m, 4H), 2.65 (s, 3H).
【０１９０】
（実施例１０）
３−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（１０）
【０１９１】
【化２２】
2019112421.tif 000023
【０１９２】
ステップ１。４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｃ３７）の合成。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１．５９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（９７％、２．１４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応物を、亜硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、７０ｍＬ）の添加によってクエンチし、真空中で濃縮して、ジクロロメタンを除去し、アセトン（４０ｍＬ）で希釈した。１５分間撹拌した後に、混合物を濾過して、生成物を固体として得た。収量：２．５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 306.9, 308.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).
【０１９３】
ステップ２。４−クロロ−３−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｃ３８）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３８４ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のＣ３７（２．４５ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に１回で添加した。５分後に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９８％、１．７１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、水（１７５ｍＬ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。生成物のオフホワイト色の固体を濾集し、水で洗浄した。収量：３．２０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 461.0, 463.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.10 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.33 (br d, J=8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
【０１９４】
ステップ３。３−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｃ３９）の合成。
モルホリン（１．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＣ３８（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた溶液を１時間、７５℃で加熱した。追加のモルホリン（１ｍＬ）を導入し、加熱を５０℃で１．５時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を１０分間撹拌した後に、固体を濾集し、ジクロロメタンに溶かし、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー処理した（勾配：ヘプタン中の１０％〜４０％酢酸エチル）。生成物は、白色の固体として得られた。収量：２５０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、２２％。その後、熱源が、この実験の経過中に故障したかもしれないと決定した。LCMS m/z 512.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.33 (br d, J=8 Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 4H), 3.34-3.39 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).
【０１９５】
ステップ４。３−｛５−ホルミル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（Ｃ４０）の合成。
Ｃ３９（２１６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（１７．１ｍｇ、２０．９μｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素充填のサイクルに３回掛けた。２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を再び、真空／窒素充填のサイクルに３回掛けた。反応混合物を１．５時間、６５℃で加熱した後に、冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物を粘着性の白色の固体として得た。収量：１３３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.60 (dd, J=7.7, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 3.26-3.30 (m, 4H), 3.04-3.09 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).
【０１９６】
ステップ５。３−［５−（ヒドロキシメチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（Ｃ４１）の合成。
メタノール（１ｍＬ）中のＣ４０（１４ｍｇ、２９μｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、１．２ｍｇ、２９μｍｏｌ）を１回で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、濾過して、生成物を白色の固体（１７ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、生成物および出発物質の約２：１の混合物からなり、これを次のステップにそのまま入れた。LCMS m/z 489.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的生成物ピーク: δ 8.38 (s, 1H), 8.15 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
【０１９７】
ステップ６。３−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（１０）の合成。
化合物Ｃ４１（先行するステップから、１７ｍｇ、＜２９μｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）と合わせて、反応混合物を１８時間、６０℃で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％Ｂ）によって精製して、生成物を得た。収量：１．７５ｍｇ、５．２３μｍｏｌ、２ステップで１８％。LCMS m/z 335.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.87 (dd, J=1.6, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J=7.8, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (br ddd, J=7.8, 1, 1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.04-3.10 (m, 4H).
【０１９８】
（実施例１１）
３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１）
【０１９９】
【化２３】
2019112421.tif 000024
【０２００】
ステップ１。４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｃ４２）の合成。
水酸化カリウム（０．６３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．１５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１．０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.5 Hz, 1H).
【０２０１】
ステップ２。４−クロロ−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｃ４３）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２９０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ４２（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。３０分後に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃反応混合物に添加し、その後、室温に加温し、１８時間撹拌した。水で希釈した後に、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物を赤色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、外来の［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル含有不純物で汚染されていた。これを次のステップにそのまま入れた。収量：１．０ｇ、＜２．３ｍｍｏｌ、＜６４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.52 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
【０２０２】
ステップ３。３−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｃ４４）の合成。
モルホリン（０．４０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ）中のＣ４３（先行するステップから、１．０ｇ、＜２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物を黄色の油状物として得た。収量：７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２ステップで３９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.02-4.08 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
【０２０３】
ステップ４。３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｃ４５）の合成。
実施例２においてＣ６の合成について記載した手順に従って、化合物Ｃ４４を（３−シアノフェニル）ボロン酸と反応させた。この場合、精製を分取薄層クロマトグラフィーによって実施して、生成物を茶色の油状物として得た。収量：１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 460.2 [M+H]+。
【０２０４】
ステップ５。３−（３−シアノフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｃ４６）の合成。
化合物Ｃ４５（１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、生成物を茶色の油状物（１１０ｍｇ）として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいてそのまま使用した。
【０２０５】
ステップ６。３−（３−シアノフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１）の合成。
化合物Ｃ４６（先行するステップから、１１０ｍｇ、≦０．３２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし；固体炭酸カリウムを添加して、ｐＨを＞１２に調整し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２８％〜４８％Ｂ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２ステップで６１％。LCMS m/z 330.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.76 (dd, J=1.5, 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.37 (s, 8H).
【０２０６】
（実施例１２）
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２）
【０２０７】
【化２４】
2019112421.tif 000025
【０２０８】
ステップ１。４−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ４７）の合成。
この実験を１２バッチで実施した。実施例１においてＣ２の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｃ１を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させた。生成物を白色の固体として得た。収量：６．１ｇ、１６ｍｍｏｌ、５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.10 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=5.2 Hz, 1H),3.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０２０９】
ステップ２。４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ４８）の合成。
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６．７ｍｇ、５２．３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ４７（２００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０９ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、１８時間８０℃で加熱した。室温に冷却した後に、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色の油状物として得た。収量：５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２３％。LCMS m/z 435.0 [M+H]+。
【０２１０】
ステップ３。４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２）の合成。
メタノール（１５ｍＬ）中のＣ４８（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、５０℃で加熱し、次いで、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１６％〜３６％Ｂ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 281.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H).
【０２１１】
方法Ａ
鈴木反応による３−置換４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０２１２】
【化２５】
2019112421.tif 000026
【０２１３】
ステップ１。３−置換１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ４９）の合成。
１，４−ジオキサン（０．１６７Ｍ、６００μＬ、１００μｍｏｌ）中の適切な３−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液を、反応バイアル内の必要なボロン酸またはボロナート（１２０μｍｏｌ）に添加した。リン酸カリウム水溶液（０．５Ｍ、４００μＬ、２００μｍｏｌ）を、続いて、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間振盪し、その後、次のステップにそのまま入れた。
【０２１４】
ステップ２。３−置換４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成。
Ｃ４９（先行するステップから、≦１００μｍｏｌ）を含有する粗製の反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１６時間振盪した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を使用して溶媒を除去した後に、残渣をメタノールに溶かし、濾過した。精製を逆相ＨＰＬＣによって、次のシステムの１つにおいて適切な勾配を使用して実施した：１）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４μｍまたはＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．２２５％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；または２）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１０μｍ、８μｍ、または５μｍ）またはＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウム水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル。
【０２１５】
方法Ｂ
求核性芳香族置換反応による４−アミノ−置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０２１６】
【化２６】
2019112421.tif 000027
【０２１７】
ステップ１。４−アミノ−置換１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ５０）の合成。
１−メチルピロリジン−２−オン（０．３３３Ｍ、３００μＬ、１００μｍｏｌ）中の適切な４−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液を、必要なアミン（７００μｍｏｌ、または揮発性物質ならば１ｍｍｏｌ）に添加した。アミンの塩を使用した場合には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を添加した。反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で２時間、１８０℃で照射した。溶媒を、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を使用して除去し、粗製の残渣を次のステップにおいてそのまま利用した。
【０２１８】
ステップ２。４−アミノ−置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成。
Ｃ５０（先行するステップから、≦１００μｍｏｌ）を含有する粗製の残渣を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と混合し、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、５００μＬ、５００μｍｏｌ）で処理した。反応バイアルのキャップを締め、１００℃で１６時間振盪し、溶媒を、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を使用して除去した。精製を逆相ＨＰＬＣによって、次のシステムの１つを使用する適切な勾配で行った：１）カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．２２５％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；または２）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウム水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル。
【０２１９】
方法Ｃ
鈴木反応による４−置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０２２０】
【化２７】
2019112421.tif 000028
【０２２１】
１，４−ジオキサン（０．２Ｍ、５００μＬ、１００μｍｏｌ）中の適切な４−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液を所望のボロン酸（１，４−ジオキサン中の０．３Ｍ溶液、５００μＬ、１５０μｍｏｌ）で処理した。炭酸セシウム水溶液（１．０Ｍ、２００μＬ、２００μｍｏｌ）を、続いて、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３ｍｇ、２．０μｍｏｌ）を添加し、バイアルのキャップを締め、１００℃で１６時間振盪した。次いで、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、５００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で４時間振盪した。溶媒を、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を使用して除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって、次のシステムの１つでの適切な勾配を使用して精製した：１）カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍまたはＡｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８、５μｍまたはＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．２２５％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；または２）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウム水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル。
【０２２２】
方法Ｄ
Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化による４−アミノ−置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０２２３】
【化２８】
2019112421.tif 000029
【０２２４】
適切な４−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００μｍｏｌ）を、所望のアミン（１８０μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１ｍｇ、５μｍｏｌ）、および［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン（ＲｕＰｈｏｓ、４．７ｍｇ、１０μｍｏｌ）と合わせた。窒素流で２時間パージしておいたテトラヒドロフラン（３００μＬ）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、６００μＬ、６００μｍｏｌ）を導入した。窒素で３分間パージした後に、反応混合物を６０℃で６時間振盪した。溶媒を、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を使用して除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって、次のシステムの１つでの適切な勾配を使用して精製した：１）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．２２５％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；または２）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウム水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；または３）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．０５％を含有する水；移動相Ｂ：ギ酸０．０５％を含有するアセトニトリル。
【０２２５】
【表１−１】
2019112421.tif 000030
【０２２６】
【表１−２】
2019112421.tif 000031
【０２２７】
【表１−３】
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【０２２８】
【表１−４】
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【０２２９】
【表１−５】
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【０２３０】
【表１−６】
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【０２３１】
【表１−７】
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【０２３２】
【表１−８】
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【０２３３】
【表１−９】
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【０２３４】
【表１−１０】
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【０２３５】
【表１−１１】
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【０２３６】
【表１−１２】
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【０２３７】
【表１−１３】
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【０２３８】
【表１−１４】
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【０２３９】
【表１−１５】
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【０２４０】
【表１−１６】
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【０２４１】
生物学的アッセイ
ＬＲＲＫ２アッセイ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎによるＬａｎｔｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ技術を使用して、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を測定した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＧＳＴタグ付き短縮化ＬＲＲＫ２（Ｃａｔ  ＃  ＰＶ４８７４）を、エズリン／ラジキシン／モエシン（ＥＲＭ）をベースとするフルオレセイン標識ペプチド基質（ＬＲＲＫチドとしても知られている、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ  ＃  ＰＲ８９７６Ａ）と共に、化合物の用量応答の存在下でインキュベートした。完了したら、アッセイを停止し、テルビウム標識抗ホスホ−ＥＲＭ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ  ＃  ＰＲ８９７５Ａ）で検出した。アッセイを、次のプロトコル下で実施した：アッセイ緩衝液（２ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０１％  Ｂｒｉｊ３５を新たに添加した５０ｍＭ  ＨＥＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で調製した基質の希釈標準溶液３μＬ（２３３ｎＭ  ＬＲＲＫチド、１１７μＭ  ＡＴＰ）を、低体積Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルプレートに添加した。１００％ＤＭＳＯ中の３．１６ｍＭの最高濃度まで化合物を希釈することによって、化合物用量応答を調製し、ＤＭＳＯ中でｈａｌｆ−ｌｏｇで１１回連続希釈した。１００％ＤＭＳＯ用量応答のアリコート（３．５μＬ）を水４６．５μＬと混合し、次いで、３８４ウェルプレート内で、この混合物１μＬを基質ミックス３μＬに添加した。４μｇ／ｍＬの濃度のＬＲＲＫ２酵素の希釈標準溶液３μＬで、キナーゼ反応を開始した。最終反応濃度は、１００ｎＭ  ＬＲＲＫチド、５０μＭ  ＡＴＰ、１．７μｇ／ｍＬ  ＬＲＲＫ２酵素、および３２μＭの最高用量の化合物用量応答であった。反応を、室温で２時間進行させ、次いで、検出緩衝液（２ｎＭテルビウム標識抗ホスホ−ＥＲＭを含む２０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．６、０．０１％ＮＰ−４０、０．０２％ＮａＮ３、６ｍＭ  ＥＤＴＡ）７μＬを添加して停止させた。室温で１時間インキュベーションした後に、プレートを、３４０ｎｍの励起波長、ならびに５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの両方の読取り発光波長を用いるＥｎｖｉｓｉｏｎで読取った。５２０ｎｍおよび４９５ｎｍ発光の比を、データを分析するために使用した。
【０２４２】
変異体Ｇ２０１９Ｓ  ＬＲＲＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ  ＃  ＰＶ４８８１）の阻害を、全く同じ方法で測定した。基質ＡＴＰおよび酵素の最終濃度はすべて同じであった。しかしながら、変異体酵素がより活性であるので、反応時間を９０分に短縮して、何らかの基質欠乏が起こり得る前の定常状態で、阻害を測定することを保証した。
【０２４３】
以下の表２に、本発明の化合物でのＬＲＲＫ２  ＩＣ５０データを提示する。
【０２４４】
【表２−１】
2019112421.tif 000046
【０２４５】
【表２−２】
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【０２４６】
【表２−３】
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【０２４７】
【表２−４】
2019112421.tif 000049
【０２４８】
【表２−５】
2019112421.tif 000050
【０２４９】
【表２−６】
2019112421.tif 000051
【０２５０】
【表２−７】
2019112421.tif 000052
【０２５１】
【表２−８】
2019112421.tif 000053
【０２５２】
【表２−９】
2019112421.tif 000054
【外国語明細書】
2019112421000001.pdf