(57)【要約】  本発明は、有効量のA2A アデノシンレセプターアゴニストを投与することを含む、糖尿病性腎疾患、例えば糖尿病性腎症を処置するための治療方法を提供する。所望により、本発明の方法はタイプ IV PDE 阻害薬の投与を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者に有効量のA2A アデノシンレセプターアゴニストを投与することを含む、糖尿病性腎症を処置するための治療方法。
【請求項２】
A2A アデノシンレセプターアゴニストを有効量のタイプ IV ホスホジエステラーゼ阻害薬と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項１の方法。
【請求項３】
A2A アデノシンレセプターアゴニストが以下の式 (I)を有する化合物または医薬上許容されるその塩である、請求項１または２の方法:
【化１】
2007536241.tif 000056
［式中、
ZはCR3R4R5またはNR4R5; 
各R1は、独立に、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-N=NRbまたはOPO2Ra;
各R2は、独立に、水素、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール,またはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;または
R1およびR2ならびにそれらが結合する原子は、C=O、C=SまたはC=NRd;
R4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する：飽和または部分的に不飽和の、3、4、5、6、7、8、9または10の環原子を有する単環式環、二環式環または芳香環、ここで、該環は、非ペルオキシドオキシ (-O-)、チオ (-S-)、スルフィニル (-SO-)、スルホニル (-S(O)2-)またはアミン (-NRb-) から選択される1、2、3または4のヘテロ原子を環内に含んでもよい;  
ここで、R4およびR5を含む環はいずれも、1〜14のR6基で置換されている; ここで、各R6は、独立に、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環 (C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRb、-OPO2Ra、あるいは、2つのR6基およびそれらが結合する原子は、C=O、C=S、あるいは; 2つのR6基およびそれらが結合する1または複数の原子は炭素環または複素環を形成しうる; 
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRb、-OPO2Ra;または、CR4R5により形成される環がアリールまたはヘテロアリールであるか、部分的に不飽和である場合、R3は存在しなくてもよい; 
各R7は、独立に、水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-OC(S)Ra、-CH2OC(S)Raまたは-C(S)NR0bRcまたは-CH2N(Rb)(Rc); 
ここで、R1、R2、R3、R6およびR7のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、炭素上で、以下からなる群から選択される1以上(例えば、1、2、3または4)の置換基により置換されていてもよい：ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、N=NRb、および-OPO2Ra; 
ここで、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルキレンまたは複素環はいずれも、部分的に不飽和であってもよい; 
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、(C1-C8)アルキル、または1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C1-C8)アルキル;または、RbおよびRcは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する; および
Rdは水素または(C1-C6)アルキル;
mは0〜約8、pは0〜2］。
【請求項４】
R1が、水素、-OH、-CH2OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2または-NHAである、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
R1が、水素、-OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2または-NHAcである、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
R1が、水素、OH、OMeまたはNH2である、請求項５の方法。
【請求項７】
R1が、水素、OHまたはNH2である、請求項６の方法。
【請求項８】
R1が水素またはOHである、請求項７の方法。
【請求項９】
R2が、水素、(C1-C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンジルである、請求項１〜８のいずれかの方法。
【請求項１０】
R2が、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項９の方法。
【請求項１１】
R2が水素またはメチルである、請求項１０の方法。
【請求項１２】
R2が水素である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
R1、R2およびそれらが結合する炭素原子がカルボニル (C=O)である、請求項１〜８のいずれかの方法。
【請求項１４】
R3が、水素、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2またはNHAcである、請求項１〜１３のいずれかの方法。
【請求項１５】
R3が、水素、OH、OMeまたはNH2である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
R3が、水素、OHまたはNH2である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
R3が水素またはOHである、請求項１６の方法。
【請求項１８】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである、請求項１〜１７のいずれかの方法。
【請求項１９】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである、請求項１８の方法。
【請求項２０】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環が、シクロヘキサン、ピペリジンまたはピペラジンである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
R6が、(C1-C8)アルキルもしくは置換(C1-C8)アルキル、-ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、RaC(=O)O-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-またはアリールである、請求項１〜２０のいずれかの方法。
【請求項２２】
R6が、(C1-C8)アルキル、-ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、RaC(=O)O-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-またはアリールである、請求項２１の方法。
【請求項２３】
R6が、メチル、エチル、ブチル、OH、ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、OC(=O)CH2CH3、-CONRbRc、NRbRcまたはフェニルである、請求項２２の方法。
【請求項２４】
R6が、OH、OMe、メチル、エチル、t-ブチル、-CO2Ra、-CONRbRc、OAc、NH2、NHMe、NMe2、NHEtまたはN(Et)2である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
R6が、メチル、エチル、t-ブチル、フェニル、-CO2Ra、-CONRbRcまたは(=O)CRaである、請求項２４の方法。
【請求項２６】
R6は、メチル、エチル、-CO2Ra、-CONRbRcまたはOAcである、請求項２５の方法。
【請求項２７】
R6が、-(CH2)1-2ORa、-(CH2)1-2C(=O)ORa、-(CH2)1-2OC(=O)Ra、-(CH2)1-2C(=O)Ra、-(CH2)1-2OCO2Ra、-(CH2)1-2NHRa、-(CH2)1-2NRbRc、-(CH2)1-2OC(=O)NHRaまたは-(CH2)1-2OC(=O)NRbRcである、請求項２６の方法。
【請求項２８】
R6が、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2OCH3、-CH2C(=O)OCH3、-CH2OC(=O)CH3、-CH2C(=O)CH3、-CH2OCO2CH3、-CH2NH(CH3)または-(CH2)1-2N(CH3)2である、請求項２７の方法。
【請求項２９】
R6が、-CH2OH、-CH2OAc、-C(=O)OCH3、-C(=O)CH3、OCO2CH3 -OCO2CH3、-CH2NH(CH3)または-(CH2)1-2N(CH3)2である、請求項２８の方法。
【請求項３０】
R4R5環上で置換されたR6基の数が1〜約4である、請求項１〜２９のいずれかの方法。
【請求項３１】
RaおよびRbが、独立に、水素、(C1-C4)アルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレンである、請求項１〜３０のいずれかの方法。
【請求項３２】
RaおよびRbが、独立に、水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである、請求項３１の方法。
【請求項３３】
Raが(C1-C8)アルキルである、請求項３２の方法。
【請求項３４】
Raが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項３３の方法。
【請求項３５】
Raが、メチル、エチル、i-プロピル、i-ブチルまたはtert-ブチルである、請求項３４の方法。
【請求項３６】
RbおよびRcならびにそれらが結合する原子が環を形成する、請求項１〜３５のいずれかの方法。
【請求項３７】
R7が、水素、アルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレンである、請求項１〜３６のいずれかの方法。
【請求項３８】
R7が、水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである、請求項３７の方法。
【請求項３９】
R7がHまたはメチルである、請求項３８の方法。
【請求項４０】
N(R7)2が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ; エチルアミノ; ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ジエチルアミノまたはベンジルアミノである、請求項１〜３９のいずれかの方法。
【請求項４１】
N(R7)2が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ; エチルアミノ; ジエチルアミノまたはベンジルアミノである、請求項４０の方法。
【請求項４２】
N(R7)2がアミノまたはメチルアミノである、請求項４１の方法。
【請求項４３】
Xが、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRcである、請求項１〜４２のいずれかの方法。
【請求項４４】
Xが-CH2ORaまたは-C(O)NRbRcである、請求項４３の方法。
【請求項４５】
Xが-CH2OHまたは-C(O)NHCH2CH3である、請求項４４の方法。
【請求項４６】
mが、0、1または2である、請求項１〜４５のいずれかの方法。
【請求項４７】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環が以下からなる群から選択される、請求項１〜４６のいずれかの方法: 
【化２】
2007536241.tif 000057
【請求項４８】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環が以下からなる群から選択される、請求項４７の方法: 
【化３】
2007536241.tif 000058
【請求項４９】
R4およびR5を含む環が以下である、請求項４７の方法：2-メチルシクロヘキサン、2,2-ジメチルシクロヘキサン、2-フェニルシクロヘキサン、2-エチルシクロヘキサン、2,2-ジエチルシクロヘキサン、2-tert-ブチルシクロヘキサン、3-メチルシクロヘキサン、3,3-ジメチルシクロヘキサン、4-メチルシクロヘキサン、4-エチルシクロヘキサン、4-フェニルシクロヘキサン、4-tert-ブチルシクロヘキサン、4-カルボキシメチルシクロヘキサン、4-カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、2,4-ジメチルシクロペンタン、4-シクロヘキサンカルボン酸、4-シクロヘキサンカルボン酸エステルまたは4-メチルオキシアルカノイル-シクロヘキサン。
【請求項５０】
R4およびR5を含む環が以下である、請求項４７の方法：4-ピペリジン、4-ピペリジン 1-カルボン酸、4-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸プロピルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸プロピルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン、3-ピペリジン-1-カルボン酸、3-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1,4-ピペラジン、4-ピペラジン-1-カルボン酸、4-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸プロピルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1,3-ピペラジン、3-ピペラジン-1-カルボン酸、3-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、3-ピペラジン-1-カルボン酸プロピルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸プロピルエステルまたは1-ピペリジン-3 カルボン酸 tert-ブチルエステル。
【請求項５１】
R4およびR5を含む環が以下である、請求項５０の方法：2-メチルシクロヘキサン、2,2-ジメチルシクロヘキサン、2-フェニルシクロヘキサン、2-エチルシクロヘキサン、2,2-ジエチルシクロヘキサン、2-tert-ブチルシクロヘキサン、3-メチルシクロヘキサン、3,3-ジメチルシクロヘキサン、4-メチルシクロヘキサン、4-エチルシクロヘキサン、4-フェニルシクロヘキサン、4-tert-ブチルシクロヘキサン、4-カルボキシメチルシクロヘキサン、4-カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、2,4-ジメチルシクロペンタン、4-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 4-ピペリジン、4-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルまたは1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、3-ピペリジン、3-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル。
【請求項５２】
A2A アデノシンレセプター化合物が以下の式を有する、請求項３の方法: 
【化４】
2007536241.tif 000059
【化５】
2007536241.tif 000060
【化６】
2007536241.tif 000061
【請求項５３】
ZがCR3R4R5; 各R1、R2およびR3が水素; R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7、8、9または10の環原子を有するシクロアルキル環を形成する;および、
ここで、R4およびR5を含む環が、-(CH2)0-6-Yにより置換されている; ここで、Yは、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-OC(S)Ra、-CH2OC(S)RaまたはC(S)NRbRcまたは-CH2N(Ra)(Rb);
各R7が、独立に、水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレン;
Xが、CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-OC(S)Ra、-CH2OC(S)RaまたはC(S)NRbRcまたは-CH2N(Rb)(Rc);
各Ra、RbおよびRcが、独立に、水素、(C1-C8)アルキル、または1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C1-C8)アルキル;またはRbおよびRcが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する; および
mが0〜約6; 
、または医薬上許容されるその塩である、請求項３の方法。
【請求項５４】
A2A アデノシンレセプターアゴニストが、ATL-146e、AB-1、AB-3またはJR-3213である、請求項３の方法。
【請求項５５】
A2A アデノシンレセプターアゴニストがATL-146eである、請求項３の方法。
【請求項５６】
タイプ IV ホスホジエステラーゼ 阻害薬がロリプラムまたは医薬上許容されるその塩である、請求項２〜５５のいずれかの方法。 
【請求項５７】
タイプ IV ホスホジエステラーゼ 阻害薬が以下からなる群から選択されるか、医薬上許容されるその塩である、請求項２〜５５のいずれかの方法：
【化７】
2007536241.tif 000062
【化８】
2007536241.tif 000063
【請求項５８】
アデノシン A2A アゴニストの有効性が選択的アデノシン A2A レセプターアンタゴニスト ZM 241385により阻害される、請求項１〜５７のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府による資金供与
本明細書に記載の発明は、国立衛生研究所による認可番号DK58413-02A1の下、政府の援助によりなされた。米国政府は本発明において一定の権限を有する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、糖尿病、特に糖尿病性腎疾患、例えば糖尿病性腎症により引き起こされる炎症を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、米国における末期腎疾患 (ESRD) の最も一般的な原因であり、透析または移植開始時の腎不全の患者の〜40%を占める。糖尿病性腎症 (DN) は、糖尿病の結果起こりうる、腎不全およびESRDの主要な原因である腎臓疾患である。腎臓に対する要求の増加は、平均以上の糸球体ろ過率 (GFR)により示唆される。高グルコースレベルは、血液が腎臓に入るところである糸球体に損傷をもたらすと考えられている。DNを患う患者では、腎臓における繊細なろ過システムが損傷され、まずアルブミンなどの大きな血中タンパク質が漏出しやすくなり、それは次いで尿から消失する。
【０００４】
典型的には、DNは血中グルコースレベルを制御することによって予防または制御される。これは、糖尿病性腎症および他の糖尿病合併症の発症を予防し、進行を遅らせるのに使用されている。DNは、少量のタンパク質が尿中に現れることで始まり、これはミクロアルブミン尿と呼ばれる。約10-15年にわたり蛋白尿が増加する可能性があり、ネフローゼ症候群を発症しうる。蛋白尿症の発症は、血液から毒素を除去する腎臓の能力を低下させ、5-10年後に腎臓がほぼ完全にこれらの毒素を血液から除去できなくなる。これが「末期腎疾患」 (ESRD)と呼ばれ、処置しなければ死に至ることもある。
【０００５】
DN患者において発達または悪化しうる異常な状態は、高血圧である。これは最初に生じる症状 (異常) でありうる。糖尿病性腎症はまた、体全体における血管疾患の悪化の徴候である。糖尿病性眼疾患が通常この段階までに存在し、それはより細い血管への損傷を示唆する。より大きな血管 (動脈) はほぼ常に影響をうける。これは、心臓発作、脳卒中および循環器疾患を、より高頻度に、通常より若い年齢でもたらしうる。一般的に、糖尿病はまた、小神経を損傷し、「糖尿病性末梢性腎症」および「自律神経障害」を引き起こしうる。このように、糖尿病性腎症 (DN) は、顕著に高い罹患率および死亡率に関係している。
【０００６】
現在のDNの処置方法には血圧の管理が含まれる。これを達成するには、通常２以上のタイプの血圧薬が必要とされる。血圧の制御に使用される２つのクラスの薬物が特筆すべきものである。これらは、アンギオテンシン変換酵素(ACE) 阻害薬とアンギオテンシン II (AT II) レセプターアンタゴニストである。多くの研究により、ACE阻害薬が蛋白尿の減少および腎臓疾患の進行において他のクラスの薬物と比較して優れた効力を有することが示されている。これらの薬物は、大血管において血圧を減少させるだけでなく、腎臓のろ過システム (糸球体と呼ばれる)に直接作用もする。これらの薬物の使用は好まれる傾向にあるが、一部の人に対しては有害作用を有することがあるためモニタリングの必要がある。AT II レセプターアンタゴニストも同様の効果を有すると考えられるため、これらはACE阻害薬に耐容性のない人に使用されることが多い。
【０００７】
したがって、糖尿病性腎疾患、特に糖尿病性腎症の処置および／または予防のための治療において有用な、さらなる方法および好適な医薬物質を開発する必要がある。現在、糖尿病性腎疾患に伴う腎臓損傷、例えば糖尿病性腎症および糖尿病性腎症に伴う腎臓損傷、を処置する方法が必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、それを必要とする患者に有効量のA2A アデノシンレセプターアゴニストを投与することを含む、糖尿病性腎疾患、例えば糖尿病性腎症を処置するための治療方法を提供する。A2AARアゴニストの有益な効果は、ラットを用いたインビボ実験モデルにおいて示された。
【０００９】
A2A アデノシンレセプターのアゴニストは、腎臓の糖尿病性腎症の処置および／または予防に有用である。アデノシン A2A アゴニストの効果は、タイプ IV ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えばロリプラムによって増強することができる。
【００１０】
本発明はまた、薬物療法におけるA2A アデノシンレセプターアゴニスト化合物の使用 (例えば、糖尿病性腎疾患、例えば糖尿病性腎症の処置における使用) 、および哺乳類、例えばヒトにおいて糖尿病により誘発される炎症を低減および処置するための医薬の製造のためのA2A アデノシンレセプターアゴニスト化合物の使用、を提供する。 
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、それを必要とする患者に有効量のA2A アデノシンレセプターアゴニストを投与することを含む、糖尿病性腎疾患、例えば糖尿病性腎症を処置するための治療方法を提供する。A2A アデノシンレセプターアゴニストは、腎臓の糖尿病性腎症の処置および／または予防に使用することができる。アデノシン A2A アゴニストの効果は、タイプ IV ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えばロリプラムによって増強することができる。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、薬物療法におけるA2A アデノシンレセプターアゴニスト化合物の使用 (例えば、糖尿病性腎疾患、例えば糖尿病性腎症の処置における使用）、および哺乳類、例えばヒトにおいて糖尿病により誘発される炎症を低減および処置するための医薬の製造のためのA2A アデノシンレセプターアゴニスト化合物の使用、を提供する。
【００１３】
本発明は、有効量のA2A アデノシンレセプターアゴニストをDNの処置が必要な患者に投与することによりDNを処置するための一般的方法を提供する。多数のアデノシン A2A レセプターアゴニストが当業界にて知られている。A2A アデノシンレセプターアゴニストのいくつかの群を本明細書に開示する。しかしながら、当業者は、大きな困難なくさらなるA2A レセプターアゴニストを製造することができる。アデノシンレセプターアゴニストの糖尿病性腎症に対する有効性は、A2A レセプターアゴニストについて知られていた用途に基づき予測できないものであった。A2A アデノシンレセプターアゴニストの有効性がこれら化合物の一般的性質であり、単に本明細書で試験した実際の化合物に特異的な性質ではない、と信ぜられる科学的理由がある。
【００１４】
選択的アデノシン A2A レセプターアゴニストは、既知のA2A レセプターが有効であることが示されている既知のインビトロまたはインビボモデルにおいてそのA2A レセプターアゴニストの活性を阻害する選択的アデノシン A2A レセプターアンタゴニスト ZM 241385の能力によって、同定することができる。
【００１５】
特記なき限り、以下の定義を使用する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリールなどは、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を表す；しがしながら、個々のラジカル、例えば「プロピル」は、直鎖ラジカルのみを包含し、分岐鎖異性体、例えば「イソプロピル」は具体的に述べられる。アリールは、フェニルラジカルまたは約9〜10の環原子を有し少なくとも1つの環が芳香族性であるオルト融合二環式炭素環ラジカルを含む。ヘテロアリールは、炭素および1〜4のヘテロ原子からなる5または6の環原子を含む単環式芳香環の環炭素を介して結合するラジカル、ここで各ヘテロ原子は非ペルオキシド酸素、硫黄、およびN(X) からなる群から選択され、Xは存在しないか、またはH、O、(C1-C4)アルキル、フェニルまたはベンジルである、およびそれから誘導される約8〜10の環原子のオルト融合二環式複素環のラジカル、特にベンズ誘導体、またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをそれに融合することによって誘導された誘導体、を包含する。
【００１６】
当業者は、式 (I)、(II)、(III) 、および (IV) の化合物は2以上のキラル中心を有し、光学活性なラセミ体にて単離できることを理解する。好ましくは、化合物のリボシド部分はD リボースから誘導され、すなわち糖環に対して3’,4’ヒドロキシル基がαであり、2’および5’の基がβである (3R, 4S, 2R, 5S)。シクロヘキシル基上の2つの基が1および4位の場合、それらは好ましくはトランスである。一部の化合物は多型性（polymorphism）を示しうる。理解されるべきことに、本発明は本明細書に記載の有用な性質を有する本発明の化合物のいずれのラセミ体、光学活性体、多型体、または立体異性体またはそれらの混合物をも包含し、光学活性体を調製する方法 (例えば、再結晶化技術または酵素的技術によるラセミ体の分割、光学活性な出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による) および本明細書に記載の試験または当業界にて周知の他の同様の試験を用いてアデノシンアゴニスト活性を測定する方法は、当業界において周知である。
【００１７】
ラジカル、置換基および範囲について以下に挙げる具体的および好ましい意味は、単なる例示である；それらは、他の一定の意味またはラジカルおよび置換基について規定された範囲内の他の意味を排除しない。
【００１８】
具体的には、(C1-C8)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルでありうる。本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、ビシクロアルキル (ノルボルニル、2.2.2-ビシクロオクチルなど) およびトリシクロアルキル (アダマンチルなど)を包含し、それらは1-2のN、OまたはSを含んでいてもよい。シクロアルキルはまた、(シクロアルキル)アルキルを包含する。つまり、(C3-C8)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどでありうる。C3-C7 シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどでありうる。(C1-C8)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、3-ペントキシ、またはヘキシルオキシでありうる；(C2-C4)アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニルでありうる; (C1-C6)アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルでありうる; ハロ(C1-C6)アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルでありうる; ヒドロキシ(C1-C6)アルキルは、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、1-ヒドロキシペンチル、5-ヒドロキシペンチル、1-ヒドロキシヘキシル、または6-ヒドロキシヘキシルでありうる; (C1-C6)アルコキシカルボニル (-CO2R2)は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルでありうる; (C1-C6)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオでありうる; アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルでありうる; およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル (またはそのNオキシド)、チエンチル、ピリミジニル (またはそのNオキシド)、インドリル、イソキノリル (またはそのNオキシド) またはキノリル (またはそのNオキシド)でありうる。
【００１９】
アリールは、フェニルラジカルまたは約9〜10の環原子を有し少なくとも1つの環が芳香族性であるオルト融合二環式炭素環ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、炭素および1、2、3または4のヘテロ原子からなる5または6の環原子を含む単環式芳香環のラジカル、ここで各ヘテロ原子は非ペルオキシド酸素、硫黄およびN(Y) からなる群から選択され、Yは存在しないか、またはH、O、(C1-C8)アルキル、フェニルまたはベンジルである、およびそれから誘導される約8〜10の環原子のオルト融合二環式複素環のラジカル、特にベンズ誘導体、またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをそれに融合することによって誘導された誘導体、を意味する。
【００２０】
用語「複素環」は、通常、3〜約10の環原子を有し、飽和または部分的に不飽和であってよく、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1つ(例えば、1、2または3) のヘテロ原子を含む非芳香族性複素環基を表す。具体的には、「複素環」基は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式の基を含む。「複素環」基はまた、環原子に結合する1以上のオキソ基 (=O) を含みうる。複素環基の非限定的な例には、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、1,4-ジチアン、2H-ピラン、2-ピラゾリン、4H-ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００２１】
用語「アルキレン」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素鎖 (例えばエチレン -CH2CH2- )を意味する。
【００２２】
用語「アリール(C1-C8)アルキレン」は、例えば、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、ナフチルメチルなどを含む。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「処置」または「処置する」には、疾患または状態に関する限りにおいて、疾患または状態の発症を予防すること、疾患または状態を阻害すること、疾患または状態を除去すること、および／または疾患または状態の1以上の症状を緩和することが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「併用」とは、医薬物質の共投与、例えばPDE IV 阻害薬または他の医薬物質とA2A アデノシンレセプターアゴニストとの共投与を意味する。かかる物質とA2A アデノシンレセプターアゴニストは、同時に、または混合物として投与してもよく、あるいは連続して投与してもよい。A2A アデノシンレセプターアゴニストの連続投与は、その物質の前であってもよく、その物質の投与後数分から最大48時間以内であってもよい。好ましくは、A2A アデノシンレセプターアゴニストの投与は、約24時間、より好ましくは約12時間以内である。
【００２５】
各種炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の最小および最大数を示す接頭語により示され、すなわち、接頭語Ci-Cj は整数「i」から整数「j」までの炭素原子を含む部分を示す。つまり、例えば(C1-C8)アルキルは、1〜8の炭素原子を含むアルキルを意味する。
【００２６】
本発明の化合物は、通常、IUPACまたはCAS命名法にしたがい命名される。当業者に周知の略語が使用されることもある (例えば、フェニルについて「Ph」、メチルについて「Me」、エチルについて「Et」、時間について「h」および室温について「rt」）。
【００２７】
ある実施形態において、本発明の実施に有用なA2A アデノシンレセプターアゴニストには、以下の式 (I)を有する化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる:
【化１】
2007536241.tif 000002
［式中、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5; 各R1は、独立に、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-N=NRbまたは-OPO2Ra; 
各R2は、独立に、水素、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;または 
R1およびR2ならびにそれらが結合する原子は、C=O、C=SまたはC=NRd、
R4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の、3、4、5、6、7、8、9または10の環原子を有する単環式環、二環式環または芳香環を形成し、それは非ペルオキシドオキシ (-O-)、チオ (-S-)、スルフィニル (-SO-)、スルホニル (-S(O)2-)またはアミン (-NRb-) から選択される1、2、3または4のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい;  
ここで、R4およびR5を含む環はいずれも、0〜14のR6 基で置換されている; ここで各R6 は、独立に、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環 (C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRb、-OPO2Raであるか、あるいは2つのR6 基およびそれらが結合する原子は、C=O、C=Sであるか、; あるいは、2つのR6 基は、それらが結合する原子（１または複数）と一緒になって、炭素環または複素環を形成しうる; 
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRb、-OPO2Ra; または、CR4R5 により形成される環がアリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは部分的に不飽和である場合、R3は不在でありうる; 
各R7は、独立に、水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-; 
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-OC(S)Ra、-CH2OC(S)Raまたは-C(S)NRbRcまたは-CH2N(Rb)(Rc);
ここで、R1、R2、R3、R6およびR7のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、炭素上で、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、N=NRbおよび-OPO2Raからなる群から選択される1以上 (例えば、1、2、3または4) の置換基により置換されていてもよい; 
ここで、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルキレンまたは複素環はいずれも、部分的に不飽和であってよい; 
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、(C1-C8)アルキル、または1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C1-C8)アルキル;またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する; およびRdは、水素または(C1-C6)アルキル; mは0〜約8、pは0〜2］。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、ZがNR4R5の場合にmが少なくとも1である式 (I)の化合物の使用を含む。
【００２９】
ラジカル、置換基および範囲について以下に挙げる具体的および好ましい意味は単なる例示である; それらは他の一定の意味またはラジカルおよび置換基について規定された範囲内の他の意味を排除しない。
【００３０】
R1の具体的な意味は、水素、-OH、-CH2OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2または-NHAcである。
【００３１】
R1の別の具体的な意味は、水素、-OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2または-NHAcである。
【００３２】
R1の別の具体的な意味は、水素、-OH、-OMeまたは-NH2である。
【００３３】
R1の別の具体的な意味は、水素、-OHまたは-NH2である。
【００３４】
R1のより具体的な意味は、水素またはOHである。
【００３５】
R1、R2およびそれらが結合する炭素原子の具体的な意味は、カルボニル (C=O)である。
【００３６】
R2の具体的な意味は、水素または(C1-C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルもしくはベンジルである。
【００３７】
R2の別の具体的な意味は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００３８】
R2の別の具体的な意味は、水素またはメチルである。
【００３９】
R2のより具体的な意味は、水素である。
【００４０】
R3の具体的な意味は、水素、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2またはNHAcである。
【００４１】
R3の別の具体的な意味は、水素、OH、OMeまたはNH2である。
【００４２】
R3の別の具体的な意味は、水素、OHまたはNH2である。
【００４３】
R3のより具体的な意味は、水素またはOHである。
【００４４】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環の具体的な意味は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである。
【００４５】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環のより具体的な意味は、シクロヘキサン、ピペリジンまたはピペラジンである。
【００４６】
R6の具体的な意味は、(C1-C8)アルキルもしくは置換(C1-C8)アルキル、-ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、RaC(=O)O-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-またはアリールである。
【００４７】
R6の別の具体的な意味は、(C1-C8)アルキル、ORa、CO2Ra、RaC(=O)、RaC(=O)O、RbRcN、RbRcNC(=O)またはアリールである。
【００４８】
R6の別の具体的な意味は、メチル、エチル、ブチル、OH、ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、OC(=O)CH2CH3、-CONRbRc、-NRbRcまたはフェニルである。
【００４９】
R6の別の具体的な意味は、OH、OMe、メチル、エチル、t-ブチル、-CO2Ra、-C(=O)NRbRc、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEtまたは-N(Et)2である。
【００５０】
R6の別の具体的な意味は、-(CH2)1-2ORa、-(CH2)1-2C(=O)ORa、-(CH2)1-2OC(=O)Ra、-(CH2)1-2C(=O)Ra、-(CH2)1-2OCO2Ra、-(CH2)1-2NHRa、-(CH2)1-2NRbRc、-(CH2)1-2OC(=O)NHRaまたは-(CH2)1-2OC(=O)NRbRcである。
【００５１】
R6の別の具体的な意味は、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2OCH3、-CH2C(=O)OCH3、-CH2OC(=O)CH3、-CH2C(=O)CH3、-CH2OCO2CH3、-CH2NH(CH3)または-(CH2)1-2N(CH3)2である。
【００５２】
R6の別の具体的な意味は、メチル、エチル、t-ブチル、フェニル、-CO2Ra、-CONRbRcまたはRaC(=O)-である。
【００５３】
R6の別の具体的な意味R6は、-CH2OH、-CH2OAc、-C(=O)OCH3、-C(=O)CH3、OCO2CH3-OCO2CH3、-CH2NH(CH3)または-(CH2)1-2N(CH3)2である。
【００５４】
R6のより具体的な意味R6は、メチル、エチル、-CO2Ra、-CONRbRcまたはRaC(=O)-である。
【００５５】
R4R5環上で置換されたR6 基の具体的な数は、1から約4である。
【００５６】
RaおよびRbの具体的な意味は、独立に、水素、(C1-C4)アルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレンである。
【００５７】
RaおよびRbのより具体的な意味は、独立に、水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである。
【００５８】
Raのより具体的な意味は、(C1-C8)アルキルである。
【００５９】
Raの別の具体的な意味は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
【００６０】
Raのより具体的な意味は、メチル、エチル、i-プロピル、i-ブチルまたはtert-ブチルである。
【００６１】
RbおよびRcの別の具体的な意味は、環である。
【００６２】
R7の具体的な意味は、水素、アルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレンである。
【００６３】
R7の別の具体的な意味は、水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである。
【００６４】
R7のより具体的な意味は、Hまたはメチルである。
【００６５】
-N(R7)2の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ (-NR-CH2-Pyr、ここでRは本明細書に記載の好適な基である)、ジエチルアミノまたはベンジルアミノである。
【００６６】
N(R7)2の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ペンチルアミノまたはベンジルアミノである。
【００６７】
N(R7)2の具体的な意味は、アミノまたはメチルアミノである。
【００６８】
Xの具体的な意味は、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRcである。
【００６９】
Xの別の具体的な意味は、-CH2ORaまたは-C(O)NRbRcである。
【００７０】
Xのより具体的な意味は、-CH2OHまたは-C(O)NHCH2CH3である。
【００７１】
mの具体的な意味は、0、１または２である。
【００７２】
mのより具体的な意味は、0または1である。
【００７３】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環の具体的な例には以下が含まれる：
【化２】
2007536241.tif 000003
［式中、qは0〜14であり、Rdは水素またはR6である、ただし、qが0の場合、Rdは水素ではない］。
【００７４】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環のより具体的な例には以下が含まれる：
【化３】
2007536241.tif 000004
【００７５】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環の具体的な意味は以下である：2-メチルシクロヘキサン、2,2-ジメチルシクロヘキサン、2-フェニルシクロヘキサン、2-エチルシクロヘキサン、2,2-ジエチルシクロヘキサン、2-tert-ブチルシクロヘキサン、3-メチルシクロヘキサン、3,3-ジメチルシクロヘキサン、4-メチルシクロヘキサン、4-エチルシクロヘキサン、4-フェニルシクロヘキサン、4-tert-ブチルシクロヘキサン、4-カルボキシメチルシクロヘキサン、4-カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、2,4-ジメチルシクロペンタン、4-シクロヘキサンカルボン酸、4-シクロヘキサンカルボン酸エステルまたは4-メチルオキシアルカノイルシクロヘキサン。
【００７６】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環の具体的な意味は以下である：4-ピペリジン、4-ピペリジン-1-カルボン酸、4-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸プロピルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸プロピルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン、3-ピペリジン-1-カルボン酸、3-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1,4-ピペラジン、4-ピペラジン-1-カルボン酸、4-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸プロピルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1,3-ピペラジン、3-ピペラジン-1-カルボン酸、3-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、3-ピペラジン-1-カルボン酸プロピルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸プロピルエステルまたは1-ピペリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル。
【００７７】
R4およびR5を含む環の具体的な意味の別の群は以下である：2-メチルシクロヘキサン、2,2-ジメチルシクロヘキサン、2-フェニルシクロヘキサン、2-エチルシクロヘキサン、2,2-ジエチルシクロヘキサン、2-tert-ブチルシクロヘキサン、3-メチルシクロヘキサン、3,3-ジメチルシクロヘキサン、4-メチルシクロヘキサン、4-エチルシクロヘキサン、4-フェニルシクロヘキサン、4-tert-ブチルシクロヘキサン、4-カルボキシメチルシクロヘキサン、4-カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、2,4-ジメチルシクロペンタン、4-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 4-ピペリジン、4-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルまたは1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、3-ピペリジン、3-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル。
【００７８】
具体的な式 (I)の化合物は以下のものである：各R7がH、Xがエチルアミノカルボニル、
R1がヒドロキシ、R2が水素、およびZが4-カルボキシシクロヘキシル、ここでRaが水素、4; Zが4-メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル、Raがメチル、5; R1およびR2が一緒になってオキソ、Zが4-カルボニルシクロヘキシル基、ここでRaがメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、-イソブチル、tert-ブチル、アミン、メチルアミンまたはジメチルアミン、6。
【化４】
2007536241.tif 000005
【００７９】
具体的な式 (I)の化合物の別の群は以下のものである：各R7がH、Xがエチルアミノカルボニル、R1がヒドロキシ、R2が水素、およびZが置換4-(メチレンオキシカルボニル)シクロヘキシル基、ここでRaがメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミンまたはジメチルアミン、7;またはR1およびR2が一緒になってオキソ、およびZが置換-(メチレンオキシカルボニル)-シクロヘキシル基、ここでRaがメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミンまたはジメチルアミン、8。
【化５】
2007536241.tif 000006
【００８０】
具体的な式 (I)の化合物の別の群は以下のものである：各R7がH、Xがエチルアミノカルボニル、およびR1およびR2が各々水素、およびZが1-ピペリジル-4-カルボン酸またはエステル基、ここでRaが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはt-ブチル、9; R1およびR2が一緒になってオキソ、およびZが1-ピペリジル-4-カルボン酸またはエステル基、ここでRaが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはt-ブチル、10; R1およびR2が各々水素、およびZが4-(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル基、ここでRaがメチル、エチル、プロピルまたはt-ブチル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、11;またはR1およびR2が一緒になってオキソ、およびZが4-(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、ここでRaがメチル、エチル、プロピルまたはt-ブチル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、12; R1およびR2が各々水素、およびZが4-(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル-オキシ、ここでRaが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt-ブチル、13、またはR1およびR2が一緒になってオキソ、Zが4-(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル-オキシ、ここでRaが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt-ブチル、14。
【化６】
2007536241.tif 000007
【化７】
2007536241.tif 000008
【００８１】
具体的な式 (I)の化合物の別の群は以下のものである：各R7がH、Xがエチルアミノカルボニル、R1およびR2が各々水素、およびZが4-ピペリジル-1-カルボン酸またはエステル基、ここでRaがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt-ブチル、15、R1がヒドロキシ、R2が水素、およびZが4-ピペリジル-1-カルボン酸またはエステル基、ここでRaがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt-ブチル、16、またはR1およびR2が一緒になってオキソ、およびZが4-ピペリジル-1-カルボン酸またはエステル基、ここでRaがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt-ブチル、17。
【化８】
2007536241.tif 000009
【００８２】
具体的な式 (I)の化合物の別の群は以下のものである：各R7がH、Xがエチルアミノカルボニル、R1およびR2が各々水素、Zが4-ピペラジン-1-カルボン酸またはエステル基、ここでRaがメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはt-ブチル、18;またはR1およびR2が一緒になってオキソ、Zが4-ピペラジン-1-カルボン酸またはエステル基、ここでRaがメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはt-ブチル、19。
【化９】
2007536241.tif 000010
【００８３】
本発明の実施に有用なさらなる化合物を以下の表1、2、3、4、5、6および7に記す：
【表１】
2007536241.tif 000011
【表２】
2007536241.tif 000012
【表３】
2007536241.tif 000013
【表４】
2007536241.tif 000014
【表５】
2007536241.tif 000015
【表６】
2007536241.tif 000016
【表７−１】
2007536241.tif 000017
【表７−２】
2007536241.tif 000018
【表７−３】
2007536241.tif 000019
【００８４】
別の実施形態において、本発明の実施に有用なA2A アデノシンレセプターアゴニストには、以下の式 (II)を有する化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる：
【化１０】
2007536241.tif 000020
［式中、
ZはCR3R4R5; 各R1、R2およびR3は水素; R4およびR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって3、4、5、6、7、8、9または10の環原子を有するシクロアルキルを形成する; および
ここで、R4およびR5を含む環は -(CH2)0-6-Yにより置換されている; ここで、Yは、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-OC(S)Ra、-CH2OC(S)RaまたはC(S)NRbRcまたは-CH2N(Rb)(Rc)により置換されている;
各R7は、独立に、水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレン;
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-OC(S)Ra、-CH2OC(S)RaまたはC(S)NRbRcまたは-CH2N(Rb)(Rc);
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、(C1-C8)アルキルまたは1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C1-C8)アルキル;またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する;およびmは0〜約6］。
【００８５】
-N(R7)2の具体的な意味は、アミノ、モノメチルアミノまたはシクロプロピルアミノである。
【００８６】
Zの具体的な意味は、カルボキシ-または-(C1-C4)アルコキシカルボニル-シクロヘキシル(C1-C4)アルキルである。
【００８７】
Raの具体的な意味は、Hまたは(C1-C4)アルキル、すなわちメチルまたはエチルである。
【００８８】
Rbの具体的な意味は、H、メチルまたはフェニルである。
【００８９】
Rcの具体的な意味は、H、メチルまたはフェニルである。
【００９０】
-(CR1R2)m-の具体的な意味は、-CH2-または-CH2-CH2-である。
【００９１】
Xの具体的な意味は、CO2Ra、(C2-C5)アルカノイルメチルまたはアミドである。
【００９２】
Yの具体的な意味は、CO2Ra、(C2-C5)アルカノイルメチルまたはアミドである。
【００９３】
mの具体的な意味は、1である。
【００９４】
式 (II)を有する本発明の用途に好適な具体的なA2A アデノシンレセプターアゴニストには、米国特許第6232297号に記載のものが含まれる。好ましい式 (II)の化合物は以下のものである：各R7がH、XがエチルアミノカルボニルおよびZが4-カルボキシシクロヘキシルメチル (ATL-146a)、Zが4-メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル (ATL-146e)、Zが4-イソプロピルカルボニルシクロヘキシルメチル (ATL-1)、Zが4-アセトキシメチル-シクロヘキシルメチル (ATL-193)またはZが4-ピロリジン-1-カルボニルシクロヘキシルメチル (ATL-3)。これらの化合物を以下に記す。
【化１１】
2007536241.tif 000021
【００９５】
式 (II)を有する本発明の用途に好適な具体的なA2A アデノシンレセプターアゴニストには、米国特許第6232297号に記載のものが含まれる。式 (II)を有するこれらの化合物は、本明細書に記載の方法により製造可能である。
【００９６】
本発明の実施に有用なA2A アデノシンレセプターアゴニストの別の具体的な群には、以下の一般式 (III)を有する化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる：
【化１２】
2007536241.tif 000022
［式中、
Z2は、-OR12、-NR13R14、-C≡C-Z3、および-NH-N=R17からなる群から選択される基である; 
各Y2は、独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニルまたはフェニル(C1-C3)アルキルである;
R12は(C1-C4)アルキル; 1以上の(C1-C4)アルコキシ基、ハロゲン (フッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ基、ジ((C1-C4)アルキル)アミノ基または(C6-C10)アリール基で置換されたC1-4-アルキル、ここでアリール基は1以上のハロゲン (フッ素、塩素または臭素)、(C1-C4)アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ基またはジ((C1-C4)アルキル)アミノ基で置換されていてもよい); (C6-C10)アリール;または1以上のハロゲン (フッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ基、ジ((C1-C4)アルキル)アミノ基または(C1-C4)アルキル基で置換されたC6-10-アリールである; R13およびR14の一方はR12と同義であり、他方は水素である; および
R17は以下の式 (i)を有する基である：
【化１３】
2007536241.tif 000023
［式中、
各R15およびR16は、独立に、水素、(C3-C7)シクロアルキルまたはR12の意味のいずれがでありうる、ただし、R15およびR16の両方が水素ではない;
X2は、CH2OH、CH3、CO2R20またはC(=O)NR21R22である、ここで、R20はR13と同義であり、R21およびR22はR15およびR16と同義であるか、あるいはR21およびR22はいずれもHである;
Z3は、以下の意味のいずれかを有する：
(C6-C10)アリール、ここで、該アリールは、1〜3のハロゲン原子、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C2-C6)アルコキシカルボニル、C2-C6 アルコキシアルキル、(C1-C6)アルキルチオ、チオ、CHO、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C2-C6)アシル、アミノ (C1-C3)モノアルキルアミノ、(C2-C6)ジアルキルアミノ、メチレンジオキシまたはアミノカルボニルにより置換されていてもよい; 
式 -(CH2)q-Hetの基、ここで、qは0または1〜3の整数であり、Hetは、5または6員の複素環式芳香環または非芳香環であり、ベンゾ縮合（benzocondensed）していてもよく、非ペルオキシド酸素、窒素または硫黄から選択される1〜3のヘテロ原子を含み、炭素原子または窒素原子を介して結合する; 
不飽和であってもよい(C3-C7)シクロアルキルまたは(C2-C4)アルケニル;
【化１４】
2007536241.tif 000024
［式中、
R23は、水素、メチルまたはフェニルである;
R24は、水素、(C1-C6)直鎖もしくは分岐鎖アルキル、(C5-C6)シクロアルキルまたは(C3-C7)シクロアルケニル、フェニル(C1-C2)アルキルであるか、あるいは、R23およびR24は一緒になって5または6員の炭素環を形成するか、あるいは、R25は水素であり、R23およびR24は一緒になってオキソ基または対応するアセタール誘導体（acetalic derivtative）を形成する;
R25は、OH、NH2、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ; およびnは0または1〜4である;または1-2の二重結合、O、SまたはNY2を含んでいてもよい(C1-C16)アルキルである］］。
【００９７】
具体的な(C6-C10)アリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００９８】
好ましくは、式 (I)の化合物において、Z2は以下の式 (iii)の基である：
O-(CH2)nAr     (iii)
［式中、nは1-4の整数であり、好ましくは2であり、Arはフェニル基、トリル基、ナフチル基、キシリル（xylyl）基またはメシチル基である］。最も好ましくは、Arはパラ-トリル基であり、n = 2である。
【００９９】
好ましくは、式 (II)の化合物において、Z2は式 (iv)の基である：
-NH-N=CHCy     (iv)
［式中、CyはC3-7-シクロアルキル基であり、好ましくはシクロヘキシルまたは(C1-C4)アルキル基、好ましくはイソプロピルである］。
【０１００】
好ましくは、式 (II)の化合物において、Z2は式 (vii)の基である：
-C≡CZ3     (v)
［式中、Z3は(C3-C16)アルキル、ヒドロキシル(C2-C6)アルキルまたは(フェニル)-(ヒドロキシメチル)である］。
【０１０１】
かかる式 (I)の化合物の具体的には、以下のWRC-0470、WRC-0474 [SHA 211]、WRC-0090、WRC-0094およびWRC-0018が含まれる：
【化１５】
2007536241.tif 000025
【化１６】
2007536241.tif 000026
［式中、CH2OH 基上のHは、エチルアミノカルボニルにより置換されていてもよい］。これら具体例のうち、WRC-0474[SHA 211]およびWRC-0470 が特に好ましい。
【０１０２】
かかる化合物は、以下に記載のように合成することができる化合物: Olsson et al. (米国特許第5140015号および5278150号); Cristalli (米国特許第5593975号); Miyasaka et al. (米国特許第4956345号); Hutchinson, A. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 47 (1989); Olsson, R. A. et al., J. Med. Chem., 29, 1683 (1986); Bridges, A. J. et al., J. Med. Chem., 31, 1282 (1988); Hutchinson, A. J. et al., J. Med. Chem., 33, 1919 (1990); Ukeeda, M. et al., J. Med. Chem., 34, 1334 (1991); Francis, J. E. et al., J. Med. Chem., 34, 2570 (1991); Yoneyama, F. et al., Eur. J. Pharmacol., 213, 199-204 (1992); Peet, N. P. et al., J. Med. Chem., 35, 3263 (1992); and Cristalli, G. et al., J. Med. Chem., 35, 2363 (1992); これらはいずれも引用により本明細書に含まれる。
【０１０３】
別の実施形態には、Z2が以下の式 (vi)を有する基である、式 (III)を有する化合物が含まれる:
【化１７】
2007536241.tif 000027
［式中、R34およびR35は、独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、フェニル(C1-C3)アルキル、あるいは、R34およびR35は、窒素原子と一緒になって、非ペルオキシド酸素、窒素 (N(R13))または硫黄原子から選択される1-2のヘテロ原子を含有する5-または6-員の複素環である］。好ましくは、R34およびR35の一方は水素であり、他方はエチル、メチルまたはプロピルである。より好ましくは、R34およびR35の一方は水素であり、他方はエチルまたはメチルである。
【０１０４】
Z2が式 (vi)を有する基である本発明の2-(ピラゾール-1-イル)アデノシン化合物は、2-クロロ-または2-ヨードアデノシン誘導体と式 (vii)を有する1H-ピラゾール-4-カルボキサミド化合物とを反応させることで製造可能である: 
【化１８】
2007536241.tif 000028
［式中、R34およびR35は前述のとおりであり、ここで、必要に応じてアミド基の選択的な保護/脱保護が使用される］。本発明の実施に有用な好ましいピラゾール誘導体は、以下の式を有する化合物である:
【化１９】
2007536241.tif 000029
【０１０５】
1H-ピラゾール-4-カルボキサミドは、1H-ピラゾール-4-カルボン酸（Aldrich Chemical Coより入手可能）から出発して製造することができる。第１の工程において、この酸が、エステル、例えばメチルまたはエチルエステルに変換される。エステルは、アミノリシスによりアミドに変換され、例えば、メチルアミンによりメチルアミドが形成される。ピラゾール-4-カルボキサミドが、強塩基の存在下2-ハロプリンと反応して、式 (III)の2-(ピラゾール-1-イル)アデノシン化合物が得られる。
【０１０６】
本発明の実施に有用なA2A アデノシンレセプターアゴニストの別の具体的な群には、以下の一般式 (IV)を有する化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる：
【化２０】
2007536241.tif 000030
［式中、
Z4は-NR28R29; 
R28は水素または(C1-C4)アルキル; およびR29は
a) (C1-C4)アルキル; 
b) 1以上の (C1-C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ、ジ((C1-C4) アルキル)アミノまたは(C6-C10) アリールで置換された(C1-C4)アルキル、ここで、アリールは、1以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-(C1-C4)アルキル、R30OOC-((C1-C4)アルキル)-、R31R32NC(=O)-((C1-C4)アルキル)-、モノ((C1-C4)アルキル)アミノまたはジ((C1-C4)アルキル)アミノにより置換されていてもよい;
c) -(C6-C10)アリール;または
d) 1以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ、ジ((C1-C4)アルキル)アミノまたは(C1-C4)アルキルで置換された-(C6-C10)アリール：;
ここで、各Y4は、独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニルまたはフェニル(C1-C3)アルキル; およびX4は、-C(=O)NR31R32、-COOR30またはCH2OR30; 
ここで、各R31およびR32は、独立に、以下である：水素; C3-7-シクロアルキル; (C1-C4)アルキル; 1以上の(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-COOR33、アミノ、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ、ジ((C1-C4)アルキル)アミノまたは(C6-C10)アリールで置換されていてもよい(C1-C4)アルキル、ここで、アリールは、1以上のハロゲン、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1-C4) アルキル)アミノまたはジ((C1-C4) アルキル)アミノにより置換されていてもよい; (C6-C10)アリール;または1以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ、ジ((C1-C4)アルキル)アミノまたは(C1-C4)アルキルで置換された(C6-C10)アリール;
R26およびR27は、独立に、水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ-低級アルカノイル、アロイル、カルバモイルまたはモノ-またはジ-低級アルキルカルバモイル; およびR30およびR33は、独立に、水素、(C1-C4)アルキル、(C6-C10)アリールまたは(C6-C10)アリール((C1-C4)アルキル)。
【０１０７】
式 (IV)のある実施形態において、R28およびR29の少なくとも1つが、1以上の(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ、ジ((C1-C4)アルキル)アミノまたは(C6-C10)アリールで置換された(C1-C4)アルキルあり、ここで、アリールは、1以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C4)アルキル、R30OOC-(C1-C4)アルキル、モノ((C1-C4)アルキル)アミノまたはジ((C1-C4)アルキル)アミノで置換されていてもよい。
【０１０８】
別の実施形態において、R31およびR32の少なくとも1つが、1以上の(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ、ジ((C1-C4)アルキル)アミノまたはC6-10-アリールで置換されたC1-4-アルキルであり、ここで、アリールは、1以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C4)アルキル、R30OOC-(C1-C4)アルキレン-、モノ((C1-C4)アルキル)アミノまたはジ((C1-C4)アルキル)アミノで置換されていてもよい。
【０１０９】
別の実施形態において、R28およびR29の少なくとも1つが、1以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ、ジ((C1-C4)アルキル)アミノまたは(C1-C4)アルキルで置換されたC6-10-アリールである。
【０１１０】
別の実施形態において、R31およびR32の少なくとも1つが、1以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1-C4)アルキル)アミノ、ジ((C1-C4)アルキル)アミノまたは(C1-C4)アルキルで置換されたC6-10-アリールである。
【０１１１】
好ましい組合せにおいて、R31は水素であり、R32は(C1-C4)アルキル、シクロプロピルまたはヒドロキシ-(C2-C4)アルキルである。好ましいR28 基は、(C6-C10)アリールで置換された(C1-C4)アルキルであり、(C6-C10)アリールは次いでR30O(O)C-(C1-C4)アルキルにより置換される。
【０１１２】
式 (IV)を有する好ましい化合物は以下である:
【化２１】
2007536241.tif 000031
［式中、R30は、水素、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルである］。より好ましくは、R30 基がメチルまたはエチルの化合物である。最も好ましくは、R30 基はメチルである。
【０１１３】
本発明の実施に特に有用な2つの化合物は以下の式を有する:
【化２２】
2007536241.tif 000032
［式中、R30は水素(酸、CGS21680) 、およびR30はメチル (エステル、JR2171)である。
【０１１４】
式 (IV)を有する本発明の化合物は、以下に記載のように合成することができる：米国特許第4968697号またはJ. Med. Chem., 33, 1919-1924, (1990)。
【０１１５】
具体的には、本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）における全身性中毒（systemic intoxification）を処置するための医薬を製造するための、式 (I)の化合物、または医薬上許容されるその塩の使用も提供する。
【０１１６】
具体的には、本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）において糖尿病状態、例えば糖尿病性腎症などの糖尿病性腎疾患により引き起こされる炎症を処置するための医薬を製造するための、式 (I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【０１１７】
本発明の方法はまた、タイプ IV ホスホジエステラーゼ (PDE) 阻害薬を式 (I)、(II) 、(III)および(IV)を有する化合物と組合せて投与することも含む。本発明の化合物のタイプ IV ホスホジエステラーゼ阻害薬との組合せは、免疫細胞の炎症応答において相乗的な減少をもたらす。タイプ IV ホスホジエステラーゼ (PDE) 阻害薬の例には、米国特許第4193926号およびWO 92-079778、およびMolnar-Kimber, K. L. et al., J. Immunol., 150, 295A (1993)（いずれも引用により本明細書に含まれる）に記載されるものが含まれる。
【０１１８】
好適なタイプ IV ホスホジエステラーゼ (PDE) 阻害薬には、ラセミ体の光学活性な以下の一般式 (VI)の 4-(ポリアルコキシフェニル)-2-ピロリドンが含まれる：
【化２３】
2007536241.tif 000033
(米国特許第4193926号に開示および記載される) ［式中、R18およびR19は独立に同じであるかまたは異なっており、少なくとも一方がメチル、複素環、または1以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル基もしくはアミノ基により置換されている1-5の炭素原子のアルキル、またはアミノ以外の、最大18の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである］。
【０１１９】
炭化水素 R18およびR19基の例は、1-18、好ましくは1-5の炭素原子の飽和および不飽和、直鎖および分岐鎖アルキル、好ましくは3-7の炭素原子の、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、および好ましくは6-10の炭素原子の、アリールおよびアラルキル、特に単環のもの、である。
【０１２０】
ロリプラムは、上記式に含まれる好適なタイプ IV ホスホジエステラーゼすなわちPDE 阻害薬の例である。ロリプラムは以下の式を有する:
【化２４】
2007536241.tif 000034
【０１２１】
PDE-IV 阻害薬のさらなる例が当業界にて知られており、例えば以下のような化合物が含まれる：
【化２５】
2007536241.tif 000035
【０１２２】
化合物が、安定な非毒性酸性または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、化合物を塩として投与することが適当でありうる。医薬上許容される塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。好適な無機塩も形成することができ、これには、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。
【０１２３】
医薬上許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的方法により、例えば、アミンの様な十分に塩基性の化合物を生理学的に許容される陰イオンを生じる適当な酸と反応させることにより得られる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も製造されうることができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、好都合に、その化合物を好適な賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物にて投与することができる。かかる医薬組成物は、当業界に周知の方法により製造でき、また当業界に周知の賦形剤を含有することができる。かかる方法および成分の一般的に認められている概論は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975)である。本発明の化合物および組成物は、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、または筋肉注射による）、局所、経口、または直腸投与することができる。
【０１２５】
治療上の経口投与のため、活性化合物は、１以上の賦形剤と組み合わされ、体内摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハ等の形態で使用されうる。かかる組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセントは無論変化しうるものであり、好都合には、所定の単位投与形態の重量の約2〜約60％でありうる。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるものである。
【０１２６】
錠剤、トローチ剤、ピル剤、およびカプセル剤などはまた、以下のものを含みうる：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームのなどの甘味剤、またはペパーミント、ウインターグリーン油もしくはサクランボ香味剤などの香味剤。単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、上記種類の原料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有しうる。様々な他の原料が、被覆剤として、その他、固体単位投与形態の物理的形態を改変するために、存在しうる。例えば、錠剤、ピル剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、蝋、セラック、または糖などで被覆されていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色剤、およびチェリーまたはオレンジ香味剤などの香味剤を含有しうる。無論、いずれの単位投与形態を製剤するのに用いられたいずれの原料も、医薬上許容され、かつ使用される量で十分に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続放出製剤および装置に組み込んでもよい。
【０１２７】
化合物または組成物はまた、静脈内または腹腔内に点滴または注射により投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、必要に応じて非毒性界面活性剤と混合して、水中に調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物、ならびに油中に調製することができる。保存および使用の通常の条件下において、これら製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【０１２８】
注射または点滴に好適な医薬投与形態には、滅菌水溶液または分散液、あるいは注射用または点滴用滅菌溶液または分散液の用時調製に適合した活性成分含有滅菌粉末（これはリポソーム封入されていてもよい）が含まれる。いずれの場合も、最終的な投与形態は、滅菌済み、流動性、かつ製造および保存条件下で安定でなければならない。液体担体または媒体は、溶媒または液体分散媒、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物、であってよい。適切な流動性は、例えばリポソームの形成により、分散液の場合は必要な粒子径の維持により、あるいは界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により、もたらされうる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長時間吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン、を組成物において使用することによりもたらされうる。
【０１２９】
滅菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を上記の様々な他の成分と共に適当な溶媒中に組み込み、必要に応じて次に濾過滅菌することにより、調製することができる。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、前もって濾過滅菌した液体中に存在する有効成分および任意のさらに所望の成分の粉末が生じる。
【０１３０】
局所投与のため、本発明の化合物は、そのままの形で適用することができる（すなわち、それが液体の場合である）。しかしながら通常、皮膚治療上許容される担体と組合せて組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましく、担体は固体であっても液体であってもよい。
【０１３１】
有用な固体担体には、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコール、または水-アルコール／グリコール混合物が含まれ、ここで本発明の化合物を、要すれば非毒性界面活性剤を用いて、有効レベルにて溶解または分散することができる。芳香剤およびさらに抗菌剤などの添加剤を添加して、その性質を所定の用途に最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用されるか、救急絆および他の包帯に含浸させるために用いられるか、またはポンプ式または噴霧式スプレーを用いて罹患領域に噴霧することができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改良セルロース、または改良鉱物原料など増粘剤を液体担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接的に適用するための塗布用ペースト剤、ゲル剤、軟膏、石けんなどを形成することができる。
【０１３２】
式 (I)の化合物の有効投与量は、そのインビトロ活性と動物モデルでのインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物での有効投与薬量のヒトへの外挿方法は、当業界で知られている（例えば、米国特許第4938949号を参照）。
【０１３３】
化合物は、好都合に、単位投与形態にて投与される；例えば、単位投与形態あたり活性成分約0.05 mg〜約500 mg、好都合には約0.1 mg〜約250 mg、最も好都合には、約1 mg〜約150 mgを含有する。所望の投与量は、好都合に、単回投与量として存在するか、または適当な間隔で投与される分割投与量、例えば1日あたり、2、3、4またはそれ以上の部分投与量、として存在してもよい。部分投与量自体をさらに、例えば不連続な自由な間隔の投与回数に分割してもよい。
【０１３４】
組成物は、好都合に、経口、舌下、経皮、または非経口投与にて、哺乳類の体重あたり投与量レベル約0.01〜約150μg/kg、好ましくは約0.1〜約50μg/kg、より好ましくは約0.1〜約10μg/kgで投与することができる。
【０１３５】
非経口投与のため、化合物は、約0.1〜約10%、より好ましくは約0.1〜約7%の濃度で水溶液に存在する。溶液は、乳化剤、酸化防止剤、または緩衝剤などの他の成分を含有してもよい。
【０１３６】
本明細書に開示される化合物および組成物の正確な投与計画は必ず、処置される個々の被験体の要求、処置の種類、そして無論主治医の判断に依存する。
【０１３７】
本発明の実施に有効な化合物の製造は、米国特許第6232297号、米国特許第4968697号、J. Med. Chem., 1990, 33, 1919-1924、および米国特許出願第20030186926号（2002年10月1日出願）に開示され、それらに記載の方法により製造することができ、通常以下のスキーム1Aおよび1Bに説明されるように製造することができる。出発物質は、これらスキームに記載の方法、以下の一般的方法に記載の方法、または有機化学の当業者に周知の方法により、製造することができる。スキーム1Aおよびスキーム1Bに用いられる変更は、ここに規定されるもの、または本明細書に記載のものである。
【０１３８】
アルキニルシクロアルカノールの製造は、スキーム1Aに説明される。適当なシクロアルカノン（ここで、jは、0〜5である）溶液を、THFのような溶媒において調製する。好適なハロゲン化エチニルマグネシウム化合物の溶液（溶媒中）をシクロアルカノンに添加する。添加後、この溶液を約20℃で約20時間攪拌する。出発物質がなくなるまで反応をTLCによりモニターする。反応を水で終結させ、砂とシリカの層で濾過し、EtOAcなどの溶媒で洗浄し、蒸発させて生成物を得る。典型的には、2つの生成物が形成され、これらはアルキン（ここで、mは上記定義のとおりであり、m1とm2の合計は0〜約7である）のケトンへのアキシャル／エクアトリアル付加により形成される異性体である。これら化合物を、EtOAc/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得る。
【０１３９】
本発明のある実施形態によれば、A2AARアゴニストを含む組成物は、糖尿病性腎疾患、例えば糖尿病性腎症、を処置するために患者に投与される。本明細書で用いられる用語「処置する」には、特定の疾患または状態の予防、または特定の疾患または状態と関係する症状の緩和、および／またはかかる症状の予防または除去を含む。ある実施形態において、糖尿病性腎疾患、例えば糖尿病性腎症、を処置する方法が提供され、ここでA2AARアゴニストは、炎症を低減させるため、および糖尿病性腎疾患、例えば糖尿病性腎症、に罹患している患者の生存率を改善するため、患者に投与される。ある実施形態において、A2AARアゴニストは、ATL146e、ATL-1、ATL-3、およびJR-3213からなる群から選択される。
【化２６】
2007536241.tif 000036
【０１４０】
2-アルキニルアデノシンの製造は、スキーム1Bに説明される。窒素下で火力乾燥丸底容器に、5-(6-アミノ-2-ヨード-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸エチルアミド (NECA 2-ヨードアデノシン)、および溶媒、例えばDMF、を入れる。適当なアルキンを、続いてアセトニトリルおよびTEAを添加する（これら溶媒は脱気されている）。適当なアルキンをアセトニトリルに添加し、続いてTEA、5 mol% Pd(PPh3)4、およびCuIを添加する。この溶液を室温で約２４時間攪拌し、完了までHPLCによりモニターする。この時点で反応が完了していないなら、さらに触媒、CuI、およびTEAを添加する。反応完了後、溶媒を高真空下で除去し、残渣を少量のDMFにとる。この生成物を分離用シリカTLCを用いて単離する。生成物をRP-HPLCにより精製する。
【０１４１】
本発明の実施に有用なさらなる化合物を以下に示す：
【化２７】
2007536241.tif 000037
【化２８】
2007536241.tif 000038
【化２９】
2007536241.tif 000039
【化３０】
2007536241.tif 000040
【化３１】
2007536241.tif 000041
【化３２】
2007536241.tif 000042
【化３３】
2007536241.tif 000043
【化３４】
2007536241.tif 000044
【化３５】
2007536241.tif 000045
【化３６】
2007536241.tif 000046
【化３７】
2007536241.tif 000047
【化３８】
2007536241.tif 000048
【化３９】
2007536241.tif 000049
【化４０】
2007536241.tif 000050
【化４１】
2007536241.tif 000051
【０１４２】
【化４２】
2007536241.tif 000052
【０１４３】
次の略語が本明細書で用いられる。
2007536241.tif 000053
2007536241.tif 000054
【実施例】
【０１４４】
本発明の実施に有用な化合物の合成
融点はいずれも、Thomas Hooverキャピラリー融点測定装置で測定した（未補正）。プロトンについての核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）を、300MHzのGE分光光度計で記録した。化学的シフト値を、テトラメチルシランと比較してppm（100万分の1）で表す。データ記録については、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、およびm=マルチプレットとする。質量スペクトルを、Finnigan LcQ Classicで測定した。高分解能質量分析（HRMS）データは、Nebraska Center for Mass Spectrometryによりもたらされた。分析用HPLCを、室温で操作する、Waters Symmetry C8（2.1 x 150 mm）カラムを有するWaters 2690 Separation Moduleで行った。化合物を、200μｌ／分で、アセトニトリル：水（70:30）（0.5% 酢酸含有）で溶出し、Waters 486 Tunable Detectorを用いて、214 nmでUV検出した。分離用HPLCを、室温で操作する、Shim pack VP-ODS C18 (20 x 100 mm) カラムを有するShimadzu Discovery HPLC上で行った。化合物を、30ml/分で、水（0.1% TFA含有）からメタノールへの勾配20〜80%により15分かけて溶出し、SPD10A VP Tunable detectorを用いて、214 nmでUV検出した。ここで存在する最終化合物はいずれも、HPLCにより98%以上純粋であると決定された。フラッシュクロマトグラフィーを、Silicyle 60Aゲル（230〜400メッシュ）上、または再利用可能なクロマトグラフィーカラムおよびシステム（RT Scientific, Manchester NHより）を用いて行った。分析用薄層クロマトグラフィーを、Merck Kieselgel 60 F254アルミニウムシートで行った。分離用薄層クロマトグラフィーを、シリカゲルを有する1000ミクロンのAnaltech Uniplateを用いて行った。特記なき限り、全反応を、窒素雰囲気下、火力乾燥ガラス器具中で行った。
【０１４５】
実施例1：STZ (45 mg/kg) 糖尿病モデルにおけるATL146eの血中グルコース、体重、収縮期血圧および尿量に対する効果 (各群n=5)
【０１４６】
ラットに、STZ (50 mg/kg, iv)による糖尿病の誘導に先立ちATL146e (10 ng/kg/分)または媒体を浸透圧ミニポンプにより投与し、続いて6週間まで観察した。以下の表Ｉは、血中グルコース、体重、収縮期血圧および24時間の尿量に対するSTZの効果、ならびにATL146eの効果を示す。
［表Ｉ］
2007536241.tif 000055
＊=0.05, ＊＊=0.005, ＊＊＊=0.0001 （対正常）
+=0.05, ++=0.0001 （対D+ATL146e）
【０１４７】
表１に、血中グルコース (BG)、体重 (BW) 、収縮期血圧 (SBP)および24時間の尿量 (UV)についてのデータをまとめる。基礎BGレベルは74 ± 4 mg/dlであり、糖尿病のSTZ誘導後48時間で325 ± 4 mg/dlまで増加し、本試験期間の3および6週目の時点でも上昇したままであった。正常ラットは予想どおりの体重増加を示した。糖尿病および糖尿病 + ATL146e ラットにおけるBWの増加はそれほど大きくなく、年齢適合正常ラットと比較して有意であった。糖尿病のSTZ誘導後3週間ではいずれの群間においてもSBPに有意な変化はなかった。SBPは、6週間後に正常動物と比較して糖尿病群において有意に増加した。ATL146eによりA2A レセプターを刺激すると、処置なし糖尿病において観察されたSBPの増加が元に戻った。UVは、糖尿病のSTZ誘導後全試験期間にわたり糖尿病および糖尿病 + ATL146e群において予想したとおり有意に増加した。
【０１４８】
実施例2：糖尿病における尿アルブミン排泄に対するATL146eの効果
尿アルブミン排泄 (UAE)の測定のため、24時間尿を収集した。UAE速度はベースラインで135 ± 35μg/24時間であり、糖尿病群において2および6週目にそれぞれ1265 ± 500μg/24時間および2921 ± 335μg/24時間 (P<0.0001) に増加した。これらのデータにより、本発明者らのSTZ誘導糖尿病動物モデルがアルブミン尿 (糖尿病性腎症のマーカー)を示すことが確認される。ATL146eによるA2A レセプター活性化により、糖尿病群における糖尿病性腎症の特徴であるUAEの増加が最小限となる。結果を図１に示す。
【０１４９】
実施例3：糖尿病における血漿クレアチニンに対するATL146eの効果
糖尿病ラットにおいて、ATL146eは、媒体処置の糖尿病マウスにおいて観察された血漿クレアチニンの増加を有意に正常まで回復した。UAEおよび血漿クレアチニンレベルの減少はいずれも、糖尿病性腎症におけるA2A レセプター活性化の保護的効果を機能的に示す。結果を図２に示す。
【０１５０】
実施例4：糖尿病における尿および血漿TNF-αに対するATL146eの効果
尿TNF-αは、STZ処置前は各群間で相違しなかった。糖尿病群において、尿TNF-αは、糖尿病後6週目の時点で有意に増加した(p<0.05)。A2A レセプター刺激、すなわちATL146eは、血漿TNF-αの増加を有意に減少させた(P<0.05)。血漿TNF-αは、本試験期間のいずれの時点でも、いずれの群においても検出できなかった（データ非提示）。これらのデータは以下のことを示す: (1) 糖尿病の誘導に続く炎症性サイトカインTNFαの増加は、ATL146eにより顕著に減少する、および(2) TNF-αが血漿中で検出されないことから、TNF-αは主に腎臓由来である。結果を図３に示す。
【０１５１】
実施例5：糖尿病における尿一酸化窒素最終生成物 (亜硝酸塩および硝酸塩) (NOX) に対するATL146eの効果
以下に示すように、NOX (腎臓における内皮機能の指標) は、糖尿病群において糖尿病のSTZ誘導後6週目の時点で減少した。NOXの減少はATL146eにより改善した。この結果は、NOの産生が糖尿病において減少し、ATL146eによるA2A レセプター活性化によって正常レベルまで回復することを示唆する。結果を図４に示す。
【０１５２】
実施例6：糖尿病誘導後のフィブロネクチンに対するATL146eのの効果
糖尿病ラットからRNAを抽出し、ポリメラーゼ連鎖反応にかけ、繊維形成促進因子について調べた。以下に示すように、糖尿病により誘導されるフィブロネクチンmRNAの増加は、ATL146e処置をうけた糖尿病の動物においてコントロールレベル近くまで減少した。図７は、糖尿病6週間後の腎臓組織像に対するATL146e処置の効果を示す。媒体（パネルa、c）またはATL146e -10 ng/kg/分 (パネルb、d) 処置6週間の糖尿病ラットの腎臓の三重染色である。倍率は400倍である。各パネルは、異なる試験動物の写真を表す。結果は図５に示す。
【０１５３】
実施例7：腎臓組織像に対するA2A ARアゴニスト (ATL146e) 処置の効果
糖尿病ラットの腎臓を解析した。媒体またはATL146eを6週間処置したラット由来の腎臓サンプルの三重染色(倍率400倍) を図６に示す。パネルaおよびcは媒体のみ処置したラットのサンプルである。パネルbおよびdはATL146e (10 ng/kg/分)を処置したラットのサンプルである。データは、糖尿病6週間後の腎臓組織像に対するA2A ARアゴニスト (ATL146e) 処置の効果を示す。各パネルは異なる試験動物のサンプルを表す。
【０１５４】
引用されるすべての文献、特許および特許文献は、個々に引用され含まれるように、引用により本明細書に含まれる。本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施形態および技術に関連して説明されている。しかしながら、多くの変更および改変が本発明の精神および範囲内においてなされうることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】図１−５は、糖尿病性腎症の処置または予防におけるA2A ARアゴニスト (ATL146e) の使用を示す。
【図２】図１−５は、糖尿病性腎症の処置または予防におけるA2A ARアゴニスト (ATL146e) の使用を示す。
【図３】図１−５は、糖尿病性腎症の処置または予防におけるA2A ARアゴニスト (ATL146e) の使用を示す。
【図４】図１−５は、糖尿病性腎症の処置または予防におけるA2A ARアゴニスト (ATL146e) の使用を示す。
【図５】図１−５は、糖尿病性腎症の処置または予防におけるA2A ARアゴニスト (ATL146e) の使用を示す。
【図６】図６は、糖尿病6週の腎臓組織像に対するA2A ARアゴニスト (ATL146e) 処置の効果を示す。媒体（パネルaおよびc）またはATL146e 10 ng/kg/分 (パネルbおよびd)を6週間処置した糖尿病ラットの腎臓の三重染色。倍率 x 400。各パネルは別々の動物の写真を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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