(57)【要約】  本発明は、安定な医薬製品を形成するために液体と組み合わせることができるカルビドパ及びレボドパボの乾燥、固体、錠剤又は粉末製剤を提供する。パーキンソン病の患者を治療するために使用され、液体と容易に組み合わせることができるカルビドパ及びレボドパの新規で安定な製剤を得ることができることを新たに見出した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、金属濃度が１ｐｐｍ未満である医薬組成物。
【請求項２】
レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
金属キレート化剤がＥＤＴＡ及びメシル酸デフェロキサミンからなる群から選択される請求項２の組成物。
【請求項４】
ＥＤＴＡが塩又は遊離塩基の形態である請求項３の組成物。
【請求項５】
ＥＤＴＡが少なくとも０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項３の組成物。
【請求項６】
酸が、カルボン酸、鉱酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、酢酸、ギ酸、メタン酸、ブタン酸、エタン酸、安息香酸、酪酸、リンゴ酸、プロピオン酸、エポキシ琥珀酸、ムコン酸、フランアクリル酸、シトラリンゴ酸、カプリン酸、ステアリン酸、カプリオン酸、マロン酸、コハク酸、ジエチル酢酸、メチルブチル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸及び硫酸からなる群から選択される請求項１の組成物。
【請求項７】
酸がアスコルビン酸でない請求項１の組成物。
【請求項８】
糖を含有しない請求項１の組成物。
【請求項９】
液体である請求項１の組成物。
【請求項１０】
カルビドパの分解が、２５℃で７日後、１０％未満である請求項９の組成物。
【請求項１１】
カルビドパの分解が、２５℃で７日後、５％未満である請求項９の組成物。
【請求項１２】
カルビドパの分解が、２５℃で３０日後、１０％未満である請求項９の組成物。
【請求項１３】
カルビドパの分解が、２５℃で４日後、５％未満である請求項９の組成物。
【請求項１４】
カルビドパの分解が、４℃で３０日後、５％未満である請求項９の組成物。
【請求項１５】
カルビドパの分解が、２５℃で２５０日後、５％未満である請求項９の組成物。
【請求項１６】
カルビドパの分解が、４℃で３６０日後、５％未満である請求項９の組成物。
【請求項１７】
カルビドパの分解が、２５℃で９日後、１０％未満である請求項９の組成物。
【請求項１８】
さらに人工甘味料を含む請求項１の組成物。
【請求項１９】
人工甘味料がアスパルテームである請求項１の組成物。
【請求項２０】
さらに保存剤を含む請求項１の組成物。
【請求項２１】
保存剤が安息香酸ナトリウムである請求項１の組成物。
【請求項２２】
レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、ｐＨが約３．０以下である医薬組成物。
【請求項２３】
カルビドパの分解が、２５℃で７日後、１０％未満である請求項２２の組成物。
【請求項２４】
カルビドパの分解が、２５℃で７日後、５％未満である請求項２２の組成物。
【請求項２５】
カルビドパの分解が、２５℃で３０日後、１０％未満である請求項２２の組成物。
【請求項２６】
カルビドパの分解が、２５℃で４日後、５％未満である請求項２２の組成物。
【請求項２７】
カルビドパの分解が、４℃で３０日後、５％未満である請求項２２の組成物。
【請求項２８】
カルビドパの分解が、２５℃で２５０日後、５％未満である請求項２２の組成物。
【請求項２９】
カルビドパの分解が、４℃で３６０日後、５％未満である請求項２２の組成物。
【請求項３０】
カルビドパの分解が、２５℃で９日後、１０％未満である請求項２２の組成物。
【請求項３１】
さらに人工甘味料を含む請求項２２の組成物。
【請求項３２】
人工甘味料がアスパルテームである請求項２２の組成物。
【請求項３３】
さらに保存剤を含む請求項２２の組成物。
【請求項３４】
保存剤が安息香酸ナトリウムである請求項２２の組成物。
【請求項３５】
レボドパが２．５ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌの濃度であるレボドパ及びカルビドパの水性組成物。
【請求項３６】
レボドパが約４ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項３５の組成物。
【請求項３７】
カルビドパの分解が、２５℃で７日後、１０％未満である請求項３５の組成物。
【請求項３８】
カルビドパの分解が、２５℃で７日後、５％未満である請求項３５の組成物。
【請求項３９】
カルビドパの分解が、２５℃で３０日後、１０％未満である請求項３５の組成物。
【請求項４０】
カルビドパの分解が、２５℃で４日後、５％未満である請求項３５の組成物。
【請求項４１】
カルビドパの分解が、４℃で３０日後、５％未満である請求項３５の組成物。
【請求項４２】
カルビドパの分解が、２５℃で２５０日後、５％未満である請求項３５の組成物。
【請求項４３】
カルビドパの分解が、４℃で３６０日後、５％未満である請求項３５の組成物。
【請求項４４】
カルビドパの分解が、２５℃で９日後、１０％未満である請求項３５の組成物。
【請求項４５】
さらに人工甘味料を含む請求項３５の組成物。
【請求項４６】
人工甘味料がアスパルテームである請求項３５の組成物。
【請求項４７】
さらに保存剤を含む請求項３５の組成物。
【請求項４８】
保存剤が安息香酸ナトリウムである請求項３５の組成物。
【請求項４９】
レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレートか剤を含み、カルビドパの分解が、２５℃で２４時間後、１．２％未満である組成物。
【請求項５０】
金属キレート化剤がＥＤＴＡ及びメシル酸デフェロキサミンからなる群から選択される請求項４９の組成物。
【請求項５１】
金属キレート化剤がＥＤＴＡである請求項５０の組成物。
【請求項５２】
レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレートか剤を含み、カルビドパの分解が、２５℃で４８時間後、２．４％未満である組成物。
【請求項５３】
金属キレート化剤がＥＤＴＡ及びメシル酸デフェロキサミンからなる群から選択される請求項５２の組成物。
【請求項５４】
金属キレート化剤がＥＤＴＡである請求項５３の組成物。
【請求項５５】
レボドパ及び約０．４から１．５ｍｇ／ｍｌのカルビドパを含み、ヒドラジン濃度が、２５℃で２４時間後、０．０７μｇ／ｍｌ以下である組成物。
【請求項５６】
レボドパ及び約０．４から１．５ｍｇ／ｍｌのカルビドパを含み、ヒドラジン濃度が、２５℃で３日後、０．３２μｇ／ｍｌ以下である組成物。
【請求項５７】
レボドパ及び約０．４から１．５ｍｇ／ｍｌのカルビドパを含み、ヒドラジン濃度が、２５℃で７日後、１．６μｇ／ｍｌ以下である組成物。
【請求項５８】
レボドパ及び約０．４から１．５ｍｇ／ｍｌのカルビドパを含み、ヒドラジン濃度が、４℃で７日後、０．０６μｇ／ｍｌ以下である組成物。
【請求項５９】
レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤を含み、溶液が透明又は半透明である液体組成物。
【請求項６０】
レボドパ、カルビドパ、酸及びチオエーテル化合物を含む医薬組成物。
【請求項６１】
チオエーテルが、カルビドパを安定化させる機能を有する請求項６０の組成物。
【請求項６２】
チオエーテルが、メチオニン、システイン、グルタチオン、チオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム及びｎ−アセチルメチオニンからなる群から選択される請求項６０の組成物。
【請求項６３】
さらにキレート化剤を含む請求項６０の組成物。
【請求項６４】
キレート化剤がＥＤＴＡである請求項６３の組成物。
【請求項６５】
レボドパ約２．５から６ｍｇ／ｍｌ、カルビドパ約０．６２５から１．５ｍｇ／ｍｌ、クエン酸約５から１０ｍｇ／ｍｌ及びＥＤＴＡ約０．２５ｍｇ／ｍｌより多く含有する医薬組成物。
【請求項６６】
さらにアスパルテーム約０．１ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌ含有する請求項６５の組成物。
【請求項６７】
さらに安息香酸ナトリウムを約０．０１ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌ含有する請求項６５の組成物。
【請求項６８】
レボドパ約２．５から６ｍｇ／ｍｌ、カルビドパ約０．２５から０．６ｍｇ／ｍｌ、クエン酸約５から１０ｍｇ／ｍｌ及びＥＤＴＡ約０．２５ｍｇ／ｍｌより多く含有する医薬組成物。
【請求項６９】
さらに水を含む請求項６８の組成物。
【請求項７０】
さらにアスパルテーム約０．１ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌ含有する請求項６５の組成物。
【請求項７１】
さらに安息香酸ナトリウムを約０．０１ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌ含有する請求項６５の組成物。
【請求項７２】
レボドパ約５００ｍｇから約１５００ｍｇ、カルビドパ約１２５ｍｇから約３７５ｍｇ、クエン酸約１０６５ｍｇから約３１９５ｍｇ及びＥＤＴＡ約１３ｍｇから約４１ｍｇ含有する医薬組成物。
【請求項７３】
分散性錠剤の形態である請求項７２の組成物。
【請求項７４】
水と混合するための粉末又は顆粒の形態である請求項７２の組成物。
【請求項７５】
レボドパ約１０００ｍｇ、カルビドパ約２５０ｍｇ、クエン酸約２１３０ｍｇ及びＥＤＴＡ約２７ｍｇ含有する医薬組成物。
【請求項７６】
さらに水を含む請求項７５の組成物。
【請求項７７】
分散性錠剤の形態である請求項７５の組成物。
【請求項７８】
水と混合するための粉末又は顆粒の形態である請求項７５の組成物。
【請求項７９】
さらにアスパルテーム約１２５ｍｇ含有する請求項７５の組成物。
【請求項８０】
さらに安息香酸ナトリウムを約２５ｍｇ含有する請求項７５の組成物。
【請求項８１】
レボドパ、カルビドパ、酸、金属キレート化剤及び糖を含み、糖が組成物の１％未満である医薬組成物。
【請求項８２】
ａ．レボドパ及びカルビドパの乾燥又は固体製剤を水に加え、
ｂ．１０分以内で製剤を混合し、及び
ｃ．患者にレボドパの約１００ｍｇを投与する工程を含むレボドパ及びカルビドパの投与方法。
【請求項８３】
レボドパの投与が朝の第１投与である請求項８２の方法。
【請求項８４】
レボドパを約２．５から６ｍｇ／ｍｌ及びカルビドパを約０．２５から０．６ｍｇ／ｍｌで溶解し得る液体組成物。
【請求項８５】
カルビドパの分解が、２５℃で７日後、１０％未満である請求項８４の組成物。
【請求項８６】
カルビドパの分解が、２５℃で７日後、５％未満である請求項８４の組成物。
【請求項８７】
カルビドパの分解が、２５℃で３０日後、１０％未満である請求項８４の組成物。
【請求項８８】
カルビドパの分解が、２５℃で４日後、５％未満である請求項８４の組成物。
【請求項８９】
カルビドパの分解が、４℃で３０日後、５％未満である請求項８４の組成物。
【請求項９０】
カルビドパの分解が、２５℃で２５０日後、５％未満である請求項８４の組成物。
【請求項９１】
カルビドパの分解が、４℃で３６０日後、５％未満である請求項８４の組成物。
【請求項９２】
カルビドパの分解が、２５℃で９日後、１０％未満である請求項８４の組成物。
【請求項９３】
レボドパ、カルビドパ、酸、金属キレート化剤及び水を混合する工程を含むドーパミン障害の治療用医薬組成物の製造方法。
【請求項９４】
レボドパが２．５ｍｇ／ｍｌから６ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項９３の方法。
【請求項９５】
金属キレート化剤がＥＤＴＡである請求項９３の方法。
【請求項９６】
ＥＤＴＡが０．２５ｍｇ／ｍｌより高い濃度である請求項９５の方法。
【請求項９７】
水が水道水である請求項９３の方法。
【請求項９８】
請求項１の組成物を投与することを含む患者の治療方法。
【請求項９９】
請求項２２の組成物を投与することを含む患者の治療方法。
【請求項１００】
請求項３５の組成物を投与することを含む患者の治療方法。
【請求項１０１】
請求項６８の組成物を投与することを含む患者の治療方法。
【請求項１０２】
ドーパミン障害の治療用医薬の製造のためのレボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤の組成物の使用。
【請求項１０３】
ドーパミン障害の治療用医薬の製造のためのレボドパ約５００ｍｇから約１５００ｍｇ、カルビドパ約１２５ｍｇから約３７５ｍｇ、酸及び金属キレート化剤の組成物の使用。
【請求項１０４】
ドーパミン障害の治療用医薬の製造のためのレボドパ約５００ｍｇから約１５００ｍｇ、カルビドパ約１２５ｍｇから約３７５ｍｇ、クエン酸及びＥＤＴＡの組成物の使用。
【請求項１０５】
レボドパ及びカルビドパを含み、金属イオン濃度が１ｐｐｍ未満である液体組成物。
【請求項１０６】
さらに酸を含む請求項１０５の組成物。
【請求項１０７】
金属イオンが遊離金属イオンである請求項１０５の組成物。
【請求項１０８】
酸がクエン酸でない請求項１０６の組成物。
【請求項１０９】
金属イオン濃度が０．１ｐｐｍ未満である請求項１０５の組成物。
【請求項１１０】
レボドパ及びカルビドパ製剤の製造方法であって、１以上の賦形剤又は組成物の活性成分をクロマトグラフィーに付して金属イオンを除去する方法。
【請求項１１１】
金属イオンが、鉄、鉛、亜鉛又はアルミニウムである請求項１０９の方法。
【請求項１１２】
さらに液体を透析することを含む請求項１１０の方法。
【請求項１１３】
レボドパ、カルビドパ及び結合剤を含み、組成物の粒径が約５から２０μｍである組成物。
【請求項１１４】
結合剤が、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される請求項１１３の組成物。
【請求項１１５】
組成物の１以上の成分が造粒によって形成される請求項１１３の組成物。
【請求項１１６】
造粒が湿式造粒である請求項１１５の組成物。
【請求項１１７】
レボドパ、カルビドパ酸及び結合剤を含む組成物の製造方法であって、個々の成分を混合し、液体で造粒する方法。
【請求項１１８】
結合剤を組成物の３から１０％で含む請求項１１７の方法。
【請求項１１９】
レボドパ、カルビドパ及び結合剤を含み、液体中に５分以内にレボドパが少なくとも３ｍｇ／ｍｌ溶解する組成物。
【請求項１２０】
液体が水である請求項１１９の組成物。
【請求項１２１】
レボドパ、カルビドパ及び結合剤を含み、液体中に５分以内にレボドパが少なくとも４ｍｇ／ｍｌ溶解する組成物。
【請求項１２２】
液体が水である請求項１２１の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボドパ及びカルビドパの安定な組成物に関する。
関連出願
本出願は、２００３年８月２９日出願の米国特許出願第６０／４９９２５６号、２００３年９月２４日出願の米国特許仮出願第６０／５０５５５１号、２００４年４月６日出願の米国特許仮出願第６０／５５９８６４号および２００４年７月８日出願の米国特許仮出願第６０／５８６４４２号の優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、脳中のドーパミン作用経路の進行性の変質を特徴とする神経変性病である。パーキンソンの患者は、しばしば運動緩徐、硬直、振せん、弱いバランスおよび歩行困難の症状を有している。パーキンソン病患者にとっては、朝食またはコーヒーを作るような単純な動作が非常に困難になり得る。特に、錠剤のような小さなものをつかむことは非常に困難かもしれない。パーキンソン病の最も一般的な治療法のうちの1つはレボドパの投与である。レボドパは、脳血液関門を通り、ドーパミンに変換し、脳中の低レベルのドーパミンを元に戻し又は補うように機能する。パーキンソン病患者は、しばしば、１日当たりレボドパを２００ｍｇ〜２ｇ服用し、末期のパーキンソン患者は、後になるほどこの範囲の限度を服用するようになる。レボドパでの単独治療では、しばしば悪心及び嘔吐のような不愉快な副作用が伴う。レボドパおよびカルビドパのようなドーパ脱炭酸酵素阻害剤の組み合わせ投与は、患者の副作用を減少させる一方、薬効を増加させる。レボドパ／カルビドパ錠剤の一つの欠点は、パーキンソン患者がしばしば「日内変動現象（wearing off）」の発現を経験することである。これら発現の間、患者は、こわばった状態になるか、硬直動作を有する。これらのこわばりの発現は、パーキンソン病患者の生活の質に極めて有害な結果をもたらす。こわばりの発現から回復するために、患者はしばしば、彼らの舌下にレボドパ／カルビドパ錠剤を投与する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
患者の舌下に薬物を投与しても、１時間程度は、こわばりの発現から患者は解放されないことが多いであろう。レボドパ／カルビドパ錠剤の制御放出物（商標「シネメットＣＲ（sinemet CR）」）は、また、患者に有効である。シネメットの制御放出物は、良好な臨床治療の影響を与えていない。よって、シネメットＣＲを服用する患者は、日内変動現象及びこわばり発現を依然として有している。患者がこれら日内変動現象を回避する又は調節するために用いている方法の一つは、レボドパ／カルビドパの液状物を創出することである。安定な液状レボドパ／カルビドパ製剤は存在しない。不安定な液状レボドパ／カルビドパ懸濁剤は、パーキンソン病患者が採用している民間療法である。患者は、彼らが彼らのレボドパレベルが減少したと感じたときに、不安定な液状レボドパ／カルビドパ懸濁剤を一口すする。よって、患者は、自分で彼らのレボドパ濃度と、その後の彼らのパーキンソン病の症状に投薬する。不安定な液状レボドパ／カルビドパの製造方法は、文献に記載されている。一般に、レボドパ／カルビドパのピルを粉砕し、オレンジジュース又はジンジャーエールのような液体を加える。この方法の欠点の一つは、粉砕工程である。日内変動現象に入った患者はピルを粉砕することが極めて困難になるかもしれない。ピルを粉砕するために必要な力及び指の操作は、日内変動現象の間は失敗し、不十分となり得る。さらに、この承認されていない混合物は、レボドパ又はカルビドパのバイオアベイラビリティを不完全にし又は質の悪い安定性を招き得る。カルビドパ及びレボドパは、長時間にわたる液体中では不安定な化合物であり、一般に安定なカルビドパ及びレボドパの液状製剤は存在しない。よって、安全で、より安定で、現在の懸濁剤よりも使用が容易なカルビドパ及びレボドパの液状製剤が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
意外にも、パーキンソン病の患者を治療するために使用され、液体と容易に組み合わせることができるカルビドパ及びレボドパの新規で安定な製剤を得ることができることを見出した。
一つの観点では、本発明は、安定な医薬製品を形成するために液体と組み合わせることができるカルビドパ及びレボドパボの乾燥、固体、錠剤又は粉末製剤を提供する。
他の観点では、本発明は、カルビドパ及びレボドパの液体製剤でパーキンソン病の患者の治療方法を提供する。
【０００５】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤を含む。金属キレート化剤の例は、ＥＤＴＡ及びメシル酸デフェロキサミン（deferoxamine mesylate）が挙げられる。ＥＤＴＡは塩又はその遊離塩基の形態とすることができる。一つの観点では、ＥＤＴＡ濃度は少なくとも０．０１ｍｇ／ｍｌである。
【０００６】
他の実施形態では、酸は、カルボン酸、無機酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、酢酸、ギ酸、メタン酸、ブタン酸、エタン酸、安息香酸、酪酸、リンゴ酸、プロピオン酸、エポキシ琥珀酸、ムコン酸、フランアクリル酸、シトラリンゴ（citramalic）酸、カプリン酸、ステアリン酸、カプロン（caprioc）酸、マロン酸、コハク酸、ジエチル酢酸（diethylacetic）、メチルブチル（methylbutryic）酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸又は硫酸から選択することができる。
【０００７】
一実施形態では、組成物は、レボドパ及びカルビドパの安定な液体である。一観点では、安定な液体は、７日後、２５℃でのカルビドパの分解は１０％未満である。他の観点では、７日後、２５℃でのカルビドパの分解は５％未満である。さらなる観点では、３０日後、２５℃でのカルビドパの分解は１０％未満である。さらなる観点では、４日後、２５℃でのカルビドパの分解は５％未満である。他の観点では、３０日後、４℃でのカルビドパの分解は５％未満である。一つの観点では、安定な液体は、２５０日後、２５℃でのカルビドパの分解は５％未満である。さらなる観点では、安定な液体は、３６０日後、４℃でのカルビドパの分解は５％未満である。さらなる観点では、安定な液体は、９日後、２５℃でのカルビドパの分解は１０％未満である。
【０００８】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、その組成物のｐＨは、約３．０以下である。一つの観点では、その組成物は、７日後、２５℃でのカルビドパの分解は１０％未満である。他の観点では、７日後、２５℃でのカルビドパの分解は５％未満である。さらなる観点では、その組成物は、３０日後、２５℃でのカルビドパの分解は１０％未満である。さらなる観点では、その組成物は、４日後、２５℃でのカルビドパの分解は５％未満である。他の観点では、その組成物は、３０日後、４℃でのカルビドパの分解は５％未満である。一つの観点では、２５０日後、２５℃でのカルビドパの分解は５％未満である。一つの観点では、３６０日後、４℃でのカルビドパの分解は５％未満である。さらなる観点では、その組成物は、９日後、２５℃でのカルビドパの分解は１０％未満である。さらなる観点では、その組成物は、さらに人工甘味料又は保存料を含む。
【０００９】
他の実施形態では、水性組成物は、レボドパ及びカルビドパを含み、レボドパは、２．５ｍｇ／ｍｌから９ｍｇ／ｍｌの濃度である。他の実施形態では、レボドパは、約４ｍｇ／ｍｌの濃度である。一つの観点では、その組成物は、７日後、２５℃でのカルビドパの分解は１０％未満である。他の観点では、７日後、２５℃でのレボドパの分解は５％未満である。さらなる観点では、その組成物は、３０日後、２５℃でのカルビドパの分解は１０％未満である。さらなる観点では、その組成物は、４日後、２５℃でのカルビドパの分解は５％未満である。他の観点では、その組成物は、３０日後、４℃でのカルビドパの分解は５％未満である。一つの観点では、２５０日後、２５℃でのカルビドパの分解は５％未満である。さらなる観点では、３６０日後、４℃でのカルビドパの分解は５％未満である。さらなる観点では、その組成物は、９日後、２５℃でのカルビドパの分解は１０％未満である。さらなる観点では、その組成物は、さらに人工甘味料又は保存料を含む。
【００１０】
他の実施形態では、組成物は、レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤を含み、２５℃での２４時間後のカルビドパの分解は１．２％未満である。金属キレート化剤の例は、ＥＤＴＡ及びメシル酸デフェロキサミンが挙げられる。
【００１１】
他の実施形態では、レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤を含み、２５℃での４８時間後のカルビドパの分解は２．４％未満である。
本発明のさらなる組成物は、分解物（degradant）が低濃度の安定な製剤を含む。一つの観点では、ヒドラジン分解物は、現在入手可能なレボドパ／カルビドパ懸濁剤よりも低い。一つの観点では、液体医薬組成物は、約０．４から１．５ｍｇ／ｍｌでレボドパ及びカルビドパを含み、ヒドラジンレベルは、２５℃で２４時間後、０．０７μｇ／ｍｌ以下である。他の観点では、液体医薬組成物は、約０．４から１．５ｍｇ／ｍｌでレボドパ及びカルビドパを含み、ヒドラジンレベルは、２５℃で３日後、０．３２μｇ／ｍｌ以下である。さらなる観点では、液体医薬組成物は、約０．４から１．５ｍｇ／ｍｌでレボドパ及びカルビドパを含み、ヒドラジンレベルは、２５℃で７日後、１．６μｇ／ｍｌ以下である。さらなる観点では、液体医薬組成物は、約０．４から１．５ｍｇ／ｍｌで、レボドパ及びカルビドパを含み、ヒドラジンレベルは、４℃で７日後、０．０６μｇ／ｍｌ以下である。
【００１２】
一実施形態では、レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤の液体組成物は、透明又は半透明である。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、レボドパ、カルビドパ、酸及びチオエーテル化合物を含む。一つの観点では、チオエーテルは、カルビドパを安定化するために機能する。チオエーテルの例は、メチオニン、システイン、グルタチオン、チオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム及びｎ−アセチルメチオニンが挙げられる。他の実施形態では、組成物はレボドパ、カルビドパ、酸、チオエーテル及び金属キレート化剤を含む。
【００１３】
一実施の形態は、レボドパ約２．５から６ｍｇ／ｍｌ、カルビドパ約０．６２５から１．５ｍｇ／ｍｌ、クエン酸約５から１０ｍｇ／ｍｌ及びＥＤＴＡ約０．２５ｍｇ／ｍｌ以上を含む。この組成物は、さらに、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌのアスパルテーム又は約０．０１ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌの安息香酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【００１４】
さらなる実施形態では、レボドパ約２．５から６ｍｇ／ｍｌ、カルビドパ約０．２５から０．６ｍｇ／ｍｌ、クエン酸約５から１０ｍｇ／ｍｌ及びＥＤＴＡ約０．２５ｍｇ／ｍｌ以上を含む。この組成物は、さらに、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌのアスパルテーム又は約０．０１ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌの安息香酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【００１５】
一実施形態では、医薬組成物は、レボドパ約５００ｍｇから１５００ｍｇ、カルビドパ約１２５ｍｇから３７５ｍｇ、クエン酸約１０６５ｍｇから３１９５ｍｇ及びＥＤＴＡ約１３ｍｇから４１ｍｇを含む。この組成物は、液体と混合するために、崩壊性錠剤の形態又は粉末もしくは顆粒の形態であってもよい。
【００１６】
他の実施形態では、医薬組成物は、レボドパ約１０００ｍｇ、カルビドパ約２５０ｍｇ、クエン酸約２１３０ｍｇ及びＥＤＴＡ約２７ｍｇを含む。この組成物は、さらに水、アスパルテーム又は安息香酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【００１７】
一実施形態では、レボドパ、カルビドパ、酸、金属キレート化剤及び糖の医薬組成物を含み、糖は、組成物の１％未満を含む。
一実施形態では、レボドパ及びカルビドパの投与方法を含み、乾燥又は固体のレボドパ及びカルビドパの製剤を液体に加え、その製剤を１０分間未満混合し、その製剤を患者に投与する。本発明の一つの観点では、製剤の投与は、パーキンソン病患者の最初の朝の用量である。
【００１８】
他の実施形態では、液体組成物は、レボドパ約２．５から６ｍｇ／ｍｌ及びカルビドパ約０．２５から０．６ｍｇ／ｍｌでの溶解が可能である。一実施形態では、この組成物は、２５℃にて７日後、カルビドパの分解が１０％未満である。他の観点では、２５℃にて７日後、カルビドパの分解が５％未満である。他の観点では、２５℃にて３０日後、カルビドパの分解が１０％未満である。他の観点では、２５℃にて４日後、カルビドパの分解が５％未満である。他の観点では、４℃にて３０日後、カルビドパの分解が５％未満である。他の観点では、２５℃にて２５０日後、カルビドパの分解が５％未満である。他の観点では、４℃にて３６０日後、カルビドパの分解が５％未満である。他の観点では、２５℃にて９日後、カルビドパの分解が１０％未満である。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態では、レボドパ、カルビドパ、酸、金属キレート化剤及び水を混合する工程を含むドーパミン障害の治療のための医薬組成物の製造方法である。
一実施形態では、液体組成物は、レボドパ及びカルビドパを含み、金属イオンの総濃度は１ｐｐｍ未満である、他の観点では、遊離の金属イオンの総濃度は１ｐｐｍ未満である。一観点では、組成物は、さらに酸を含む。関連する酸の一実施例は、塩酸である。他の組成物では、金属イオンの総濃度は０．１ｐｐｍ以下、０．１ｐｐｍ、０．００１ｐｐｍ又は１ｐｐｂである。
【００２０】
本発明の一つの方法では、レボドパ及びカルビドパの製剤は、１以上の賦形剤又は活性剤を含む、これらの賦形剤又は活性剤は、金属イオンを除去するためにクロマトグラフ法に付される。除去するために適用される金属イオンの例は、鉄、鉛、亜鉛又はアルミニウムである。
【００２１】
本発明のさらなる観点は、患者に本発明の組成物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ｐＨとレボドパ濃度の関数としてクエン酸緩衝液中でのレボドパの溶解性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の詳細な説明
本発明は、カルビドパ及びレボドパを含む安定な医薬組成物を提供する。レボドパ及びカルビドパの従来の組成物は、パーキンソン病の患者に対して十分に安定でなく機能しない。
本発明の組成物は、現在市販されているレボドパ及びカルビドパ製剤及び現在の民間療法での液状のレボドパ／カルビドパに対する利点を提供する。
【００２４】
「液状レボドパ／カルビドパ」は、レボドパ、カルビドパ及び液体の製剤であることを意味し、レボドパ／カルビドパの１以上の錠剤が液体に混合される。
「パーキンソン病患者」は、パーキンソン病を患っていると医師によって診断されたいずれかのヒト及びレボドパ治療が有益となりえるドーパミン障害を患っていると診断されたいずれかのヒトを意味する。
【００２５】
レボドパ及びカルビドパの組成物を安定にする改良が見出された。安定性を改善する一つの方法は、レボドパ及びカルビドパの組成物における遊離金属濃度を減少させることを含む。他の安定性を改善する方法は、レボドパ及びカルビドパの液状組成物のｐＨを低減させることを含む。安定性を改善するさらなる方法は、レボドパ及びカルビドパの安定性に好ましい酸を選択することを含む。
【００２６】
本発明は、安定性及び使用の容易性において従来技術に対して利点を有するカルビドパ及びレボドパの製剤を提供する。最近使用されている民間療法のレボドパ／カルビドパが多数の分解物を生成することが見出されている。これらの分解物の少なくとも１つは、ヒドラジン、潜在的な発癌物質である。レボドパ／カルビドパの液状形態で１日あたり１ｇのレボドパを服用する末期のパーキンソン病患者の現在の慣習では、毒性レベルのヒドラジンにさらされるかもしれない。現状の液状レボドパ／カルビドパ製剤は、末期のパーキンソン病患者に顕著な利益をもたらすとしても、これらの民間療法の製剤は、患者を潜在的な発癌物質にさらす。この潜在的な発癌物質は癌をもたらす（「Toxological Profile for Hydrazines」、米国保健社会福祉省、１９９７年９月）。さらに、カルビドパのヒドラジンへの分解は、カルビドパの有効性を失わせ、よって、製品の貯蔵寿命を低減させる。
【００２７】
レボドパ及びカルビドパの液状製剤の利益をなおも与えながら、パーキンソン病患者にとって安定で、使用を容易にする製剤の存在が必要とされている。安定なレボドパ及びカルビドパを含有する液体製剤を創出するための重大な試みを行った。重大な試みによって、金属がカルビドパを不安定にすることを見出した。本発明の一実施形態は、レボドパ、カルビドパ及び金属キレート化剤を含む。理論にとらわれることがなければ、金属イオンは、カルビドパ分解を引き起こすと考えられている（実施例１２）。キレート化剤の例は、限定されないが、ＥＤＴＡ、メシル酸デフェロキサミン、ＥＧＴＡ、フマル酸及びリンゴ酸である。ＥＤＴＡの遊離酸及び塩の形態の双方がＥＤＴＡの定義の中に含まれる。ＥＤＴＡの遊離酸及び塩の例は、エデト（editic）酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム及びエデト酸三ナトリウムである。エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム及びエデト酸三ナトリウムのいずれかは、本発明のいくつかの実施形態から除外してもよい。一実施形態では、ＥＤＴＡ濃度、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．０５ｍｇ/ｍｌ、少なくとも０．１ｍｇ/ｍｌ、 ０．０１ｍｇ／ｍｌから０．５ｍｇ/ｍｌ、０．０５ｍｇ/ｍｌとから０．３ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌから０．２ｍｇ／ｍｌ又は約０．１ｍｇ／ｍｌである。
【００２８】
さらなる実施形態では、本発明の組成物は、低濃度の金属を含むか又は金属が検出されない。低濃度の金属は、金属イオンが１ｐｐｍ未満、金属イオンが０．５ｐｐｍ未満、金属イオンが０．０１ｐｐｍ未満又は金属イオンが１ｐｐｂ未満である。本発明の組成物から排除することができる又は最小限に止めることができる特定の金属イオンは、限定されないが、鉄、カルシウム、マグネシウム、コバルト、銅、鉄、マンガン、モリブデン、セレン、亜鉛、アルミニウム、砒素、バリウム、カドミウム、クロム、鉛、水銀、セレン及び銀である。一つの特定の実施形態では、レボドパ及びカルビドパの組成物は、金属イオンが１ｐｐｍ未満である。さらなる実施形態では、レボドパ、カルビドパ及び酸の組成物は、金属イオンが１ｐｐｍ未満である。さらなる実施形態では、レボドパ及びカルビドパの組成物は、金属イオンが０．１ｐｐｍ未満である。他の実施形態では、レボドパ、カルビドパ及び酸の組成物は、金属イオンが０．１ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態では、金属濃度の総量が特定のレベル以下であり、他の実施形態では、遊離金属イオン濃度の総量が特定のレベル以下である。遊離金属イオンは、水以外の他の分子に化学的に結合しないイオンである。
【００２９】
金属イオンは、レボドパ及びカルビドパの市販製剤中に含まれている多くの医薬製剤において微量である。さらに、金属イオンは、レボドパ及びカルビドパの液状製剤を形成するために使用することができる液体に存在する。本発明の方法は、活性成分、結合剤、酸、香味料等の賦形剤から及び水のような希釈剤から金属イオンを除去する。一実施形態では、本発明の組成物は、クロマトグラフィーによって金属イオンを除去することによって製造される。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、全ての又はいくつかの賦形剤及び活性成分をクロマトグラフィーに付すことにより製造される。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、得られた組成物の金属イオンの総量が１ｐｐｍ未満、０．５ｐｐｍ未満、０．５ｐｐｍ未満、０．１ｐｐｍ未満、０．０１ｐｐｍ未満又は１ｐｐｂ未満とするように、全ての又はいくつかの賦形剤及び活性成分をクロマトグラフィーに付すことによって製造される。他の実施形態では、レボドパ及びカルビドパの組成物は、金属イオンを除去するためにクロマトグラフィーに付される。金属イオンは、最終的な組成物から又は組成物からの個々の賦形剤、活性成分から除去することができる。例えば、金属イオンは、レボドパ、カルビドパ及び塩酸の製剤から除去することができるか、金属イオンは、レボドパ、カルビドパ及び塩酸からそれぞれ除去することができる。
【００３０】
さらに、チオエーテル化合物がカルビドパ分子を安定化し、よって分解形成物を低減することを見出している。チオエーテルの例は、限定されないが、メチオニン、システイン、グルタチオン、チオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム及びｎ−アセチルメチオニンである。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、チオエーテル及びキレート化剤の双方を含有する。チオエーテル及び金属キレート化剤の組み合わせは、カルビドパ及びレボドパの組成物において、カルビドパ分解のレベルを顕著に低下させる機能を有する。よって、一実施形態では、本発明はカルビドパ、レボドパ及び金属キレート化剤から選択される１以上の成分又はチオエーテルを含む。本発明のさらなる観点は、カルビドパ、レボドパ及びキレート化剤から選択される１以上の成分又はチオエーテルの製剤であって、２５℃にて７日後、カルビドパ分解が１０％未満である。
【００３２】
一実施形態では、本発明の組成物は安定である。安定な組成物は、２５℃にて７日後、カルビドパの分解が１０％未満であり、２５℃にて７日後、カルビドパの分解が５％未満であり、２５℃にて３０日後、カルビドパの分解が１０％未満であり、２５℃にて４日後、カルビドパの分解が５％未満であり、４℃にて３０日後、カルビドパの分解が５％未満であり、２５℃にて２５０日後、カルビドパの分解が５％未満であり、４℃にて３６０日後、カルビドパの分解が５％未満であり、２５℃にて９日後、カルビドパの分解が１０％未満である。本発明の実施形態は、室温で２４時間保存した後、分解レベルが１ｐｐｍ以下、０．５ｐｐｍ以下、０．２ｐｐｍ以下、０．１ｐｐｍ以下、０．０５ｐｐｍ以下、０．０１ｐｐｍ以下の製剤が可能である。本発明の実施形態では、室温で４８時間保存した後、ヒドラジンのようなある特定の分解物の分解レベルが１ｐｐｍ以下、０．５ｐｐｍ以下、０．２ｐｐｍ以下、０．１ｐｐｍ以下、０．０５ｐｐｍ以下、０．０１ｐｐｍ以下の製剤が可能である。本発明の実施形態では、４℃で１週間保存した後、ヒドラジンレベルが１ｐｐｍ以下、０．５ｐｐｍ以下、０．２ｐｐｍ以下、０．１ｐｐｍ以下、０．０５ｐｐｍ以下、０．０１ｐｐｍ以下の製剤が可能である。
【００３３】
一実施形態では、本発明の液体製剤は、２５℃で１日後、カルビドパの分解が１５％、１０％、５％、３％、２％、１％、０．５％又は０．２５％未満である。他の実施形態では、本発明の液体製剤は、２５℃で３日後、カルビドパの分解が１５％、１０％、５％、３％、２％、１％、０．５％又は０．２５％未満である。一実施形態では、本発明の液体製剤は、２５℃で１週間後、カルビドパの分解が１５％、１０％、５％、３％、２％、１％、０．５％又は０．２５％未満である。一実施形態では、本発明の液体製剤は、２５℃で１ヶ月後、カルビドパの分解が１５％、１０％、５％、３％、２％、１％、０．５％又は０．２５％未満である。
【００３４】
他の実施形態では、レボドパを含有する本発明の組成物は、医薬用途に対して安定である。一実施形態では、レボドパ、カルビドパ又は本発明の液状のそれらの製剤は、２４時間室温で保存した際に、いずれか一つの分解物が１％未満しか形成されないほど、安定である。ここで、分解物（degradant）という用語は、化学反応の単一タイプの生成物を意味する。例えば、加水分解が、分子が２つの生成物に分裂することをまさに起こす場合、本発明の目的では、単一の分解物とみなされる。他の実施形態では、１週間４℃で保存された場合、組成物は、いずれか１つの分解物を５％未満しか形成しない。あるいは、２４時間室温で保存した場合、本発明の組成物は、いずれか１つの分解物が１０％未満、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満しか含まない。相対湿度（ＲＨ）は環境ＲＨ、７５％ＲＨ又は１から９９％ＲＨのいずれか一つの整数として、特定することができる。分解物の一つの特有のタイプはヒドラジンである。
【００３５】
さらなる実施形態では、本発明の組成物は、現行の実施に対して安定性が改善されている。一実施例では、本発明の組成物は、２５℃で２４時間保存した後、シネメット錠（１ｍｇ／ｍｌで）をジンジャーエールに混合する現在の実施よりもカルビドパの分解が１００分の１である。他の実施例では、２５℃で２４時間保存した後、シネメット錠（１ｍｇ／ｍｌで）をオレンジジュースに混合する現在の実施よりもカルビドパの分解が３分の１である。他の実施例では、２５℃で３日間保存した後、シネメット錠（１ｍｇ／ｍｌで）をオレンジジュースに混合する現在の実施よりもカルビドパの分解が１５分の１である。さらなる実施例では、２５℃で７日間保存した後、シネメット錠（１ｍｇ／ｍｌで）をオレンジジュースに混合する現在の実施よりもカルビドパの分解が６０分の１である。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、現行の実施に比較してカルビドパ分解が低レベルである。現在使用されている液状のレボドパ／カルビドパは、民間療法製剤中でカルビドパ分解物を有することを見出している（実施例３及び６参照）。例えば、患者は、レボドパ／カルビドパ錠剤を溶解させるためにアスコルビン酸を含有するオレンジジュースにレボドパ／カルビドパ錠剤を混合することがしばしば助長される。アスコルビン酸は、カルビドパ分解物を形成する反応を引き起こすかもしれない。これらの分解物は、負の生物学的影響を招き、分解された薬物はもはや作用しないために薬効を低減させるかもしれない。
【００３７】
他の酸での実験では、他のカルビドパの分解物の可能性が証明された。液状のレボドパ／カルビドパ製剤中に形成されるかもしれない２つの特定の分解物は、ヒドラジン及び３，４−ジヒドロフェニルアセトン（ＤＨＰＡ）である。理論にとらわれることがなければ、カルビドパがＤＨＰＡ及びヒドラジンに同等の割合で分解すると考えられる。よって、ＤＨＰＡの存在は、ヒドラジンの存在を示す。本発明の組成物は、これらの分解物のレベルを低減させる。例えば、本発明の組成物は、これらの分解物の形成を防止するか、２５℃で１週間保存した後、 これら分解物の形成を０．０５％以下、０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．５％以下、１％以下、２％以下、５％以下又は１０％以下に維持することができる。
【００３８】
他の実施形態では、レボドパを含有する本発明の組成物は、医薬用途に対して適切に安定である。好ましくは、本発明のレボドパ、カルビドパ又はそれらの固体用量における製剤は、３０℃で２年間保存した時、いずれか１つの分解物が０．２％未満しか形成されない、ここで、分解物は化学反応の単一のタイプの生成物を意味する。例えば、加水分解が、分子が２つの生成物に分裂することをまさに起こす場合、本発明の目的では、単一の分解物とみなされる。より好ましくは、２年間４０℃で保存した場合、組成物は、いずれか１つの分解物を０．２％未満しか形成しない。あるいは、３ヶ月間３０℃で保存した場合、いずれか１つの分解物が０．２％未満又は０．１５％未満、あるいは０．１％しか形成されず、あるいは、３ヶ月間４０℃で保存した場合、いずれか１つの分解物が０．２％未満又は０．１５％未満、あるいは０．１％しか形成されない。さらにあるいは、４週間６０℃で保存した場合、いずれか１つの分解物が０．２％未満又は０．１５％未満、あるいは０．１％しか形成されない。相対湿度（ＲＨ）は環境ＲＨ、７５％ＲＨ又は１から９９％ＲＨのいずれか一つの整数として、特定することができる。
【００３９】
本発明の一実施形態では、カルビドパ、レボドパ及び１以上の酸の組成物を含む。酸の例は、限定されないが、カルボン酸、無機酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、酢酸、ギ酸、メタン酸、ブタン酸、エタン酸、安息香酸、酪酸、リンゴ酸、プロピオン酸、エポキシ琥珀酸、ムコン酸、フランアクリル酸、シトラリンゴ（citramalic）酸、カプリン酸、ステアリン酸、カプロン（caprioc）酸、マロン酸、コハク酸、ジエチル酢酸（diethylacetic）、メチルブチル（methylbutryic）酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸又は硫酸である。酸は、酸約２０モルに対してレボドパ約０．５モルからの、酸約２モルに対してレボドパ約０．５モルからの、酸約５モルに対してレボドパ約１モルからの、酸約７モルに対してレボドパ約１モルからの、酸約１０モルに対してレボドパ約１モルからの、酸約３モルに対してレボドパ約１モルからの、酸約４モルに対してレボドパ約１モルからのモル比で加えることができる。当業者は、液体中に溶解させることができるカルビドパ又はレボドパのレベルを増大させるために酸の濃度を増加させることができる。本発明では、カルビドパ又はレボドパの溶解性を増加させるイオン強度を増加させる使用が含まれる。例えば、ＨＣｌをレボドパ、カルビドパ及び酸の組成物に添加することにより、さらにレボドパを溶解させることができ、あるいは、より高いレボドパ濃度の溶解性を可能にする。
【００４０】
いくつかの実施形態では、いずれかの特定の酸を、本発明から除外することができる。特別に除外することができる酸の例は、限定されないが、カルボン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、酢酸、ギ酸、メタン酸、ブタン酸、エタン酸、安息香酸、酪酸、リンゴ酸、プロピオン酸、エポキシ琥珀酸、ムコン酸、フランアクリル酸、シトラリンゴ（citramalic）酸、カプリン酸、ステアリン酸、カプロン（caprioc）酸、ジエチル酢酸（diethylacetic）、メチルブチル（methylbutryic）酸、塩酸、マロン酸、コハク酸、リン酸又は硫酸である。
【００４１】
イオン強度の調整は、安定性に影響するように行うことができる。実施例７は、酸が、カルビドパの安定性をわずかな負の作用を有するかもしれないことを示す。よって、いくつかの実施形態では、イオン強度は、最適な安定性を維持するために調整される。例えば、いくつかの組成物において、塩濃度は、１Ｍ（Molar）未満、０．７５Ｍ未満、０．５Ｍ未満、０．３Ｍ未満、０．２Ｍ未満又は０．１Ｍ未満である。
【００４２】
液状レボドパ／カルビドパ製剤のｐＨは、製剤の安定性に影響するかもしれない。実施例８で示されたように、ｐＨが低くなると、製剤の安定性が増加する。本発明の組成物は、１から１０のｐＨ、１から８、２から８、２から６、２から４、２．５から４．５、２．４から４、２．５から３．５、３から８、３から６、３から５、３から４、１から４、１．５から３．５、２．から３又は５未満、４未満、３未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満又は２未満のｐＨとすることができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、レボドパ、カルビドパ及び１、２、３、４又はそれ以上のさらなる賦形剤又は添加剤を含有していてもよい。賦形剤又は添加剤は、不活性であるかもしれないし、活性であるかもしれないし、他の組成物成分に影響を与えるかもしれない。賦形剤又は添加剤は、限定されないが、酸、塩基、塩類、界面活性剤、乳化剤、洗浄剤、バインダー、湿潤剤、塩類、ポリマー、溶剤、抗生物質、防腐剤、充填剤、糖、アルコール、着色剤、香味料または緩衝剤を含むことができる。賦形剤は、製剤を安定化させるか、活性成分の分解を低下又は消失させるために作用させることができる。本発明の実施例として、Handbook of Pharmaceutical Additives compiled by Michael and Irene Ash, Gower Publishing, 1995に記載されたものを含むいずれかの公知の賦形剤を含む組成物が含まれる。
【００４４】
いずれかの実施形態では、1以上のいかなる特定の剤を除外してもよい。除外することができる剤の例は、限定されないが、酸、塩基、塩類、界面活性剤、乳化剤、洗浄剤、バインダー、湿潤剤、塩類、ポリマー、溶剤、抗生物質、防腐剤、充填剤、糖、アルコール又はHandbook of Pharmaceutical Additivesに記載されている添加剤である。
【００４５】
さらなる賦形剤は、造粒結合剤を含んでいてもよい。特定の造粒結合剤は、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。一実施形態では、水溶性造粒結合剤が、本発明の製剤で用いられる。他の実施形態では、３から１０重量％、４から６重量％、４から５重量％で結合剤が用いられる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、さらなる剤が、分解物の形成を防止するために組成物に添加される。本発明の組成物中の分解物形成を制限する、低減する又は阻害するのに十分ないずれかの剤が意図される。特定の例は、限定されないが、亜硫酸水素アンモニウム、亜硫酸アンモニウム、チオ硫酸アンモニウム、硫化ヒ素、三硫化砒素、次亜硫酸カルシウム、塩化クロム（chromous chloride）、塩化第一鉄、シュウ酸鉄、βメルカプトエタノール、ジチオスレイトール、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ベータカロチン、リコピン及びフラボノイドである。
【００４７】
本発明の一観点は、パーキンソン病患者を治療するために使用することができるカルビドパ及びレボドパの組成物を提供する。いずれかのパーキンソン病患者では、カルビドパ及びレボドパの液状物は他の用量形態よりもより有利である。パーキンソン病の進行につれて、患者は、運動能を維持するために、レボドパの連続的により高い用量を必要とすることが多い。これらの高濃度の投薬の必要性は、患者に対してこわばりの発現に対してより影響を受けやすくすることが多い。よって、末期のパーキンソン病の患者は、こわばり発現を回避するために、レボドパの高濃度を必要とすることが多い。本発明のいくつかの実施形態は、迅速に患者に高濃度のレボドパを与えることによって、こわばり発現を回避するために、またはこわばり発現を迅速にきり抜けるために、末期のパーキンソン病の患者に特に有用であろう。
【００４８】
レボドパ及びカルビドパの製剤に関する本発明は、粉末、錠剤、顆粒として製造することができ、安定な液状製剤を形成するために液体と混合することができる。これらの製剤は、例えば、パーキンソン病患者に投与するために用いることができる。本発明の医薬組成物は、いくつかの異なった実施態様の形態を採ることができる。一実施形態では、レボドパ及びカルビドパは、液体と混合することができる乾燥した小包として製剤化することができる。他の実施形態では、レボドパ及びカルビドパは、液体と混合することができるピル又は錠剤として製剤化することができる。他の実施形態では、レボドパ及びカルビドパは、液体と混合することができるいずれかの１回量として製剤化することができる。適用可能な用量形態の例は、限定されないが、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、分散剤、溶液及びゲルである。
【００４９】
現在市販されているレボドパ及びカルビドパ製剤は固体形状である。パーキンソン患者は、こわばりの発現を引き起こすことが多いかもしれず、その効果を獲得するための医薬品を製造するために長時間待たなければいけない。この待機及びこわばり期間は、パーキンソン病患者の自由及び安全を顕著に阻害する。本発明の組成物は、作用のより早い発現をもたらし、それによってこわばり時間を低減する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物の８０％以上が、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０分間以内に又は１から３０、１から２０、３から２０、３から１５、５から１０、１０から３０、１０から２０又は２０から３０分以内に胃を通過し、腸管吸収を始めることができ、それによって体へ迅速に吸収させる。他の実施形態では、本発明の組成物の９０％以上が、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０分間以内に又は１から３０、１から２０、３から２０、３から１５、５から１０、１０から３０、１０から２０又は２０から３０分以内に胃を通過し、腸管吸収を始めることができ、それによって体へ迅速に吸収させる。
【００５０】
さらに、本発明の組成物は、また、胃運動を増加させる剤を含んでいてもよい。パーキンソン病又はパーキンソン病薬物治療の一つの副作用は、胃運動を低下させることである。レボドパ、カルビドパ及び胃運動調整剤の製剤は、パーキンソン病の患者に迅速に薬物効果を与えることができるであろう。適用可能な薬物の例は、限定されないが、シサプリド（cisapride）及びドンペリドン（domperidone）のようなドーパミン拮抗薬である。１タイプの胃調整剤は、幽門括約筋を緩めて、胃内容物が腸に入ることを可能にするために機能することができる。胃運動を増加させる薬物製剤は、食物とともにレボドパ及びカルボン酸の投薬を可能にする。多くのパーキンソン病患者は、彼らのレボドパ服薬スケジュールに近い時間で食物を採ることを避けている。食物はレボドパ吸収を低減させることが知られている。胃運動調整剤を伴うレボドパ及びカルビドパの製剤は、それらの必要な薬服用量をとる間に、患者が食物を食べることを可能にするであろう。したがって、一実施形態は、食物がレボドパの生物学的利用能に有するであろう影響を低減させるために、レボドパ、カルビドパ及び胃調整剤を含む本発明の製剤を、食べる前１、２、３、４、５、１０、２０、２５又は３０分に投薬することを伴う。
【００５１】
胃運動性剤を伴う又は伴わない本発明の実施形態は、迅速かつより予測どおりの消化器系におけるレボドパの吸収をもらたすことができる。よって、本発明の一観点は、食物と一緒に又は食事時間に近接した時間で本発明の実施形態を投与することを伴う。従って、レボドパ吸収は、本発明のいくつかの実施形態では、食物によって影響を受けることはない。さらに、実施形態は、食物とともに又は食事の時間内に投与することができる組成物を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物のバイオアベイラビリティは、現行の市販されている製品より高いかもしれない。より高いバイオアベイラビリティは、作用の迅速な発現の結果であるかもしれない。例えば、本発明の組成物は、１ナノモル／ｍｌを超えて、２ナノモル／ｍｌを超えて、３ナノモル／ｍｌを超えて、４ナモル／ｍｌを超えて、５ナノモル／ｍｌを超えて、６ナノモル／ｍｌを超えて又は１０ナノモル／ｍｌを超えて、プラズマ中のレボドパの濃度を増加させることができる。レボドパが１ナノモル／ｍｌを超えて、２ナノモル／ｍｌを超えて、３ナノモル／ｍｌを超えて、４ナモル／ｍｌを超えて、５ナノモル／ｍｌを超えて、６ナノモル／ｍｌを超えて又は１０ナノモル／ｍｌを超える組成物は、こわばりの発現を防止、低減または止めることができる。よって、本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、こわばり発現を低減又はストップすることができる。他の実施形態では、本発明の組成物は、組成物の摂取から１０分以内にプラズマ中のレボドパの濃度を３ナノモル／ｍｌのレベルにまで到達させ、組成物の摂取から１５分以内にプラズマ中のレボドパの濃度を３ナノモル／ｍｌのレベルにまで到達させ、組成物の摂取から２０分以内にプラズマ中のレボドパの濃度を３ナノモル／ｍｌのレベルにまで到達させ、組成物の摂取から１０分以内にプラズマ中のレボドパの濃度を４ナノモル／ｍｌのレベルにまで到達させ、組成物の摂取から１５分以内にプラズマ中のレボドパの濃度を４ナノモル／ｍｌのレベルにまで到達させ、組成物の摂取から２０分以内にプラズマ中のレボドパの濃度を４ナノモル／ｍｌのレベルにまで到達させることができる。レボドパに対する患者の信頼性はさまざまである。よって、本発明の組成物は、適当なレボドパのプラズマ濃度をもたらすように投薬することによって、こわばりの発現を低減、防止又はストップさせることができる。医師、薬剤師又は患者は、パーキンソン病患者の特定の環境によって本発明の製剤の用量を調整することができる。
【００５３】
パーキンソン病患者は、ピルを飲み込むことが困難であることが多い。レボドパ及びカルビドパの液状製剤は、医薬品の投与の困難性を低減又は消失させるために機能させることができる。現行の民間療法の液状レボドパ／カルビドパ用量は、従来技術で述べたように、液体にあまり溶解しない。よって、カルビドパ及びレボドパが十分溶解するかどうか、患者は知らない。さらに、現行の詳述した液状のレボドパ／カルビドパ製剤は、一般に、１ｍｇ／ｍｌのレボドパで投与され、パーキンソン病患者が１日当たり１リットル以上のレボドパ／カルビドパ液体を飲むことを要求するかもしれない。大量の液体は、パーキンソン病患者の嚥下を困難にするかもしれない。本発明の組成物は、これらの要求に対処することができる。本発明の組成物は、従来技術で述べた民間療法のレボドパ及びカルビドパ液体よりもレボドパ又はカルビドパを高い濃度で含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、液状製剤は、約０．５ｍｇ／ｍｌ以下、約１ｍｇ／ｍｌ以下、約２ｍｇ／ｍｌ以下、約３ｍｇ／ｍｌ以下、約４ｍｇ／ｍｌ以下、約５ｍｇ／ｍｌ以下、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、約２０ｍｇ／ｍｌ以下、約３０ｍｇ／ｍｌ以下又は約０．５ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌから約４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌから約４ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約７ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌから約７ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌから約６ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌから約７ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌのレボドパ濃度を含有することができる。いくつかの実施形態では、本発明の液状製剤は、約０．５ｍｇ／ｍｌ以下、約１ｍｇ／ｍｌ以下、約２ｍｇ／ｍｌ以下、約３ｍｇ／ｍｌ以下、約４ｍｇ／ｍｌ以下、約５ｍｇ／ｍｌ以下、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、約２０ｍｇ／ｍｌ以下、約３０ｍｇ／ｍｌ以下又は約０．５ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌから約４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌから約４ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約７ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌから約７ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌから約６ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌから約７ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌのカルビドパ濃度を含有することができる。
【００５５】
溶解させるレボドパ又はカルビドパの量は、患者の要求により変化させることができる。熟練実施者が必要用量を決定することができる。さらに、カルビドパのレボドパに対する割合は、安定性に影響を与えるかもしれない。本発明の組成物は、カルビドパのレボドパに対する割合を、製剤における分解物を低減又は消失させるため及び安定性を増加させるために変化させることができる（実施例５参照）。カルビドパのレボドパに対する割合は、カルビドパを安定化させるために作用させることができる。従来の製品は、カルビドパ：レボドパを１：４及び１：１０の割合で含んでいる。本発明の組成物は、製剤に大きな安定性を与えるために機能する他の割合を用いてもよい。いくつかの実施形態では、レボドパ３モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ４モル当量に対してカルビドパ４モル当量、レボドパ５モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ６モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ７モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ８モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ９モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ１０モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ５モル当量に対してカルビドパ２モル当量から、レボドパ１５モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ２０モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ２５モル当量に対してカルビドパ１モル当量から、レボドパ９モル当量に対してカルビドパ２モル当量からであろう。
【００５６】
一実施形態では、本発明の組成物は、粘稠剤又はゲル化剤を含有する。粘稠剤又はゲル化剤は、パーキンソン病患者の嚥下を容易にするために機能させることができる。粘稠剤又はゲル化剤の例は、限定されないが、デキストリン、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ペクチン、キサンタンガム又はステアリン酸亜鉛である。
【００５７】
本発明の組成物は、製剤の嚥下を容易にすることができる。組成物は、水溶液または水ベースの液体に混合することができる。液体の例は、限定されないが、水、ジュース、お茶、ミルク、炭酸飲料、生理食塩水及びデキストロース溶液である。家庭で通常利用可能な液体は、容易な混合及び使用をもたらす。さらに、本発明の組成物は、最小の投与量を必要とすることができる。一実施形態では、液体は、糖を含有しないか、１％未満の糖しか含有しない。糖の例は、果糖及び蔗糖である。いくつかの実施形態では、患者は、約５ｍｌから５００ｍｌ、約５ｍｌから１００ｍｌ、約１０ｍｌから７５ｍｌ、約１５ｍｌから５０ｍｌ、約２０ｍｌから３０ｍｌ、約１０ｍｌから２５ｍｌ、約２５ｍｌから５０ｍｌ、約５０ｍｌから２５０ｍｌ、約２５ｍｌから１００ｍｌ、約５０ｍｌから１００ｍｌ、約７５ｍｌから２００ｍｌ、約１００ｍｌから４００ｍｌの容量でレボドパ１００ｍｇを飲むことができる。
【００５８】
本発明の組成物は、液状レボドパ／カルビドパの安定性を超えるさらなる安定性を与える。実施例３及び６は、従来の液状レボドパ／カルビドパ製剤に関連する安定性の問題を示している。安定な液状製剤は、相分離、薬物又は賦形剤の分離がなく、薬物の分解を最小限に止めている。本発明の組成物は、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間又は少なくとも１ヶ月、４℃で安定性を維持することができる。さらに、本発明のいくつかの組成物は、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間又は少なくとも１ヶ月、室温（２２℃）で安定性を維持することができる。
【００５９】
本発明の一実施形態は、保存剤、抗菌剤（antibacterial）、抗菌剤（antimicrobial）又は静菌剤をさらに含有する組成物を含む。保存際、抗菌剤、抗菌剤又は静菌剤は、液体に混合する前後の双方において、組成物を保存するために機能することができる。保存際、抗菌剤、抗菌剤又は静菌剤の例は、限定されないが、ベンジルアルコール、メタ亜硫酸水素塩、安息香酸、ブチルパラベン、クロロクレゾール、ジメチルスルホキシド、エチルパラベン、氷酢酸、イミドウレア（imidurea）、メチルパラベン又はプロピルパラベンである。本発明の一実施形態は、保存力のある安息香酸ナトリウムを含む。一実施形態では、本発明の組成物は、いずれかの抗菌剤又は抗菌剤を有さない。
【００６０】
いずれかの実施形態では、さらなる剤を組成物の味を改善するために添加することができる。人工甘味料は、組成物の味を改善するために用いることができる。実施例９に示したように、糖はカルビドパ及びレボドパの液状製剤の安定性を低減するかもしれない。よって、本発明の一実施形態では、１％未満の糖を使用する。いずれかの人工甘味料は、糖の安定性の問題を招くことなく、本発明の製剤の味を改善するために使用することができる。人工甘味料の例は、アルパルテーム、サッカリン、シュクロース、ネオテーム（neotamu）及びアセスルフェーム（acesulfame）カリウムを含む。一実施形態は、アルパルテームを含有する組成物を含む。
【００６１】
本発明には、異なる物理的形態におけるレボドパ及びカルビドパの組成物が含まれる。カルビドパ及びレボドパの異なる物理的形態の例は、限定されないが、医薬的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、水和物、塩の溶媒和物、塩の共結晶、非晶質及び薬物の遊離形態である。カルビドパ又はレボドパの物理的形態によって、賦形剤の異なる組み合わせが製剤において必要かもしれない。本発明の組成物は、製剤の安定性を増加させるためにレボドパ又はカルビドパの塩を含んでいてもよい。ＨＣｌのような塩は、製剤のｐＨを低減する機能を有するかも知れず、よって、実施例１１に示すように製剤の安定性を増大させる。レボドパ又はカルビドパの無機酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸及び硝酸である。レボドパ又はカルビドパの有機酸付加塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香性、アスコルビン酸、琥珀酸、蓚酸酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸である。
【００６２】
また、本発明の組成物は、３、４、５つ又はそれ以上の活性成分を含有していてもよい。さらなる活性成分は、パーキンソン病に関連した治療または症状の前兆（augument）又は改善するために機能することができる。さらなる活性成分の例は、セレギリン（selegiline）、エンタカポン（entacapone）又はトルカポン（tolcapone）のようなＣＯＭＴ阻害剤及びブロモクリプリン、ロピニロール、パーゴリド、ロチゴチン又はプラミペキソールのようなドーパミン作動薬、ベンセラジドのようなドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤及びシサプリド又はドンペリドンのような胃運動調整剤である。
【００６３】
カルビドパは、末梢ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤として機能する。よって、カルビドパは、体の末梢系におけるレボドパのデカルボキシ化を防止又は制限し、よって、最大限にレボドパが血液能関門を通ることを可能にする。本発明は、ベンセラジド（他のドーパミンカルボキシラーゼ阻害剤）でカルビドパを置換する製剤を包含する。
【００６４】
本発明の他の実施形態では、組成物はレボドパ及び／又はカルビドパ誘導体を含んでいてもよい。組成物は、レボドパ及び／又はカルビドパエステル誘導体のようなプロドラッグを含んでいてもよい。レボドパ誘導体の例は、限定されないが、レボドパメチルエステル、レボドパエチルエステル等を含むレボドパエステルである。カルビドパ誘導体の例は、限定されないが、カルビドパメチルエステル及びカルビドパエチルエステルを含むエステルである。
【００６５】
本発明の他の観点は、いずれかのカルビドパを含まないレボドパ組成物を提供する。いずれかのパーキンソン病患者は、カルビドパのプラズマ濃度が十分かもしれないし、患者は、カルビドパを含む他の医薬品を摂取しているかもしれない。よって、カルビドパは本発明の組成物のいずれかから排除することができる。患者は、カルビドパ又はベンセラジド（benserazide）のピルを摂取することができ、レボドパの液状製剤を使用することができる。さらなる実施形態では、レボドパを含まないカルビドパの組成物を含む。
【００６６】
本発明の一実施形態は、レボドパ、カルビドパ及びチオエーテルを含む、このチオエーテルの特定の例は、限定されないが、メチオニン又はシステインである。
他の実施形態は、レボドパ、カルビドパ及び金属キレート化剤を含む。金属キレート化剤の特定の例は、限定されないが、ＥＤＴＡ及びメシル酸デフェロキサミンである。
【００６７】
さらなる実施形態は、レボドパ、カルビドパ、チオエーテル及びキレート化剤を含む。
一実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含む。さらなる実施形態では、組成物はレボドパ、カルビドパ及び酸を含み、酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸である。
【００６８】
他の実施形態は、レボドパ、カルビドパ、酸及びチオオーテルの組成物を含む。さらなる実施形態は、レボドパ、カルビドパ、酸及びキレート化剤の組成物を含む。さらなる実施形態では、レボドパ、カルビドパ、酸、チオエーテル及びキレート化剤の組成物を含む。
【００６９】
他の実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、
ａ．酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
ｂ．カルビドパの分解レベルは、２５℃で７日後、０．０５％以下、０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．５％以下、１％以下、２％以下、５％以下又は１０％以下である。
【００７０】
他の実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、
ａ．酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
ｂ．カルビドパの分解レベルは、２５℃で７日後、０．０５％以下、０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．５％以下、１％以下、２％以下、５％以下又は１０％以下であり、
ｃ．製剤はさらに、安息香酸ナトリウムのような防腐剤を含む。
【００７１】
他の実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、
ａ．酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
ｂ．カルビドパの分解レベルは、２５℃で７日後、０．０５％以下、０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．５％以下、１％以下、２％以下、５％以下又は１０％以下であり、
ｃ．カルビドパ又はレボドパは塩の形態である。
【００７２】
他の実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、
ａ．酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
ｂ．ｐＨが、１から１０、１から８、２から８、２から６、２から４、２．５から４．５、２．５から４、２．５から３．５、３から８、３から６、３から５、３から４、１から４、１．５から３．５、２から３又は５未満、４未満、３未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満又は２未満である。
【００７３】
他の実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、
ａ．酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
ｂ．レボドパの濃度が、２．５ｍｇ／ｍｌより大きく、３ｍｇ／ｍｌより大きく、４ｍｇ／ｍｌより大きく、５ｍｇ／ｍｌより大きく、６ｍｇ／ｍｌより大きく、７ｍｇ／ｍｌより大きく、８ｍｇ／ｍｌより大きく又は１０ｍｇ／ｍｌより大きい。
【００７４】
他の実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、
ａ．酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
ｂ．組成物は、室温（２５℃）で１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間又は１ヶ月、いずれかの活性成分の分解が１０％未満である。
【００７５】
他の実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、
ａ．酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
ｂ．組成物は、４℃で１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間又は１ヶ月、いずれかの活性成分の分解が１０％未満である。
【００７６】
一実施形態では、組成物は、１から５ｍｇ／ｍｌのレボドパ、０．２５から１．２５ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、酸及びＥＤＴＡを含む。他の実施形態では、１から５ｍｇ／ｍｌのレボドパ、０．２５から１．２５ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、クエン酸及びＥＤＴＡを含む。さらなる実施形態では、１から５ｍｇ／ｍｌのレボドパ、０．２５から１．２５ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、３から１０ｍｇ／ｍｌのクエン酸及びＥＤＴＡを含む。さらなる実施形態では、１から５ｍｇ／ｍｌのレボドパ、０．２５から１．２５ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、３から１０ｍｇ／ｍｌのクエン酸及び少なくとも０．０２５μｇ／ｍｌのＥＤＴＡを含む。
【００７７】
一実施形態では、組成物は、２．５から５ｍｇ／ｍｌのレボドパ、０．６２５から１．２５ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、酸及びＥＤＴＡを含む。他の実施形態では、２．５から５ｍｇ／ｍｌのレボドパ、０．６２５から１．２５ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、クエン酸及びＥＤＴＡを含む。さらなる実施形態では、２．５から５ｍｇ／ｍｌのレボドパ、０．６２５から１．２５ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、３から１０ｍｇ／ｍｌのクエン酸及びＥＤＴＡを含む。さらなる実施形態では、２．５から５ｍｇ／ｍｌのレボドパ、０．６２５から１．２５ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、３から１０ｍｇ／ｍｌのクエン酸及び少なくとも０．０２５μｇ／ｍｌのＥＤＴＡを含む。
【００７８】
一実施形態では、組成物は、約４ｍｇ／ｍｌのレボドパ、約１ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、酸及びＥＤＴＡを含む。他の実施形態では、約４ｍｇ／ｍｌのレボドパ、約１ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、クエン酸及びＥＤＴＡを含む。さらなる実施形態では、約４ｍｇ／ｍｌのレボドパ、約１ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、３から１０ｍｇ／ｍｌのクエン酸及びＥＤＴＡを含む。さらなる実施形態では、約４ｍｇ／ｍｌのレボドパ、約１ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、３から１０ｍｇ／ｍｌのクエン酸及び少なくとも０．０２５μｇ／ｍｌのＥＤＴＡを含む。
【００７９】
さらなる実施形態では、組成物は、約４ｍｇ／ｍｌのレボドパ、約１ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、３から１０ｍｇ／ｍｌのクエン酸、少なくとも０．０２５μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ及び０．５から７％のバインダーを含む。他の実施形態では、組成物は、約４ｍｇ／ｍｌのレボドパ、約１ｍｇ／ｍｌのカルビドパ、３から１０ｍｇ／ｍｌのクエン酸、少なくとも０．０２５μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、０．５から７％のバインダー及び香味増強剤を含む。
【００８０】
本発明の組成物は、種々の剤を一緒に及び混合することによって組み合わせることにより製造することができる。本発明の剤は、市販源から入手可能である。カルビドパは、シグマ−アルドリッチ（2002-2003 Biochemicals and Reagents Catalog, page 368）から購入することができる。レボドパは、シグマ−アルドリッチ（2002-2003 Biochemicals and Reagents Catalog, page 693）から購入することができる。レボドパ及びカルビドパの組み合わせは、現行の市販製剤で得ることができる。レボドパ及びカルビドパの製造方法は、当該分野で公知である。他の言及した剤（活性及び不活性）は、市販源から入手可能である。
【００８１】
本発明の組成物の液体中への溶解は、当該分野で公知のいずれかの方法によって行うことができる。例えば、溶解は、混合、攪拌、ブレンド又はホモジナイズすることにより行うことができる。
【００８２】
本発明の組成物の溶解は、パーキンソン病患者に対して顕著な利点を与えることができる。組成物成分の迅速な溶解は、硬直、振戦及びこわばり症状の発現を患う患者を助けることができる。迅速な溶解は、組成物の粒径を変更し、ある組成物を造粒することによって行うことができる。一実施形態では、レボドパ、カルビドパ及びバインダーの組成物は、約５から２０μｍの粒径を有する。適用可能なバインダーの例は、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースである。また、組成物は、バインダーの存在及びいくつかの実施例では液体の存在での造流によって迅速な溶解を得ることができる。乾式造流に対して、湿式造粒は改善された溶解速度を有する組成物をもたらす。
【００８３】
一実施形態では、本発明の組成物は、５分以内に、液体にレボドパが少なくとも３ｍｇ／ｍｌ溶解する。他の実施形態では、５分以内に、液体にレボドパが少なくとも４ｍｇ／ｍｌ溶解する。適当な液体は水である。
【００８４】
本発明の組成物は、種々の方法で包装することができる。本発明の組成物は、個々の小包、多回投与用バイアル、多回投与用容器又は種々の大きさ、形状もしくは材料の容器で包装することができる。
【００８５】
いずれかの実施形態では、本発明の組成物は、特に洗浄剤を除外する。一実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ誘導体は含まずレボドパのみを含む安定な製剤を形成することができる。さらなる実施形態では、レボドパを含まずレボドパ誘導体のみを含む安定な製剤を形成することができる。いずれかの実施形態では、本発明の組成物は、５以上の剤の組み合わせを必要とせずに、２、３又は４つの異なる剤のシンプルな製剤を含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、ゲル化成分のいずれかのタイプを必要としない。ゲル化成分の例は、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はゼラチンである。
【００８６】
当業者は、種々の変形及びこの出願での詳述が本発明の範囲から逸脱することなくなし得ることを理解すべきである。以下に、本発明を、実施例のみによって、付随する実施例を参照して、さらに詳しく詳述する。
【実施例】
【００８７】
実施例１：種々のｐＨ及び緩衝強度でのクエン酸緩衝液におけるレボドパの溶解性
サンプルの調製
クエン酸及びクエン酸酸ナトリウム二水和物を用いて溶液を調製した。はじめに、１．０Ｍのクエン酸溶液を、１９．２ｇのクエン酸（ＦＷ１９２．１）を１００ｍｌ容量のフラスコに秤量し、ＨＰＣＬグレードの水に希釈することによって調製した。これをクエン酸ナトリウム（ＦＷ２９４．１）で、２９．４ｇのクエン酸ナトリウムを１００ｍｌ容量のフラスコに秤量し、１００ｍｌの水で希釈することにより繰り返した。次いで、２０ｍｌのシンチレーションバイアルの８つにラベルして、以下を調製した。
【００８８】
ｐＨ１．５（純粋なクエン酸＋ＨＣｌ）、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０の１．０Ｍサンプルを調製した。これらのｐＨの調製は、クエン酸のモル濃度を均一に維持するために、クエン酸ナトリウム（１．０Ｍ）で行った。これらの母バイアルから、モル濃度０．４５及び０．１５Ｍの溶液の２つを調製した。０．４５Ｍは３：１緩衝液のため及び０．１５Ｍは１：１緩衝液のためである。また、これらの溶液は、それぞれの希釈の間及びレボドパを添加した後、ｐＨ値を均一に維持するためにモル当量溶液でｐＨ調整を行った。ｐＨは、必要に応じて、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＮａＯＨで調整した。
【００８９】
結果
【００９０】
【表１】
2007504143.tif 000002
【００９１】
実施例２：レボドパ及びカルビドパの安定性
サンプルの調製
レボドパ／クエン酸／カルボン酸／シュクロースの製剤を、モル比１：３：０．２：１で混合した。この粉末混合物を、レボドパ５．５ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解した。この溶液を０．２２μｍフィルター（ＰＶＤＦメンブレン）でろ過し、次いで、４℃、２５℃及び４０℃の温度で保存した。
【００９２】
レボドパ／アスコルビン酸／カルビドパの製剤を、モル比１：３：０．２５で混合した。この粉末混合物を、レボドパ１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解した。この溶液を０．２２μｍフィルター（ＰＶＤＦメンブレン）でろ過し、次いで、４℃、２５℃及び４０℃の温度で保存した。
【００９３】
サンプル溶液を、各時点でＨＰＬＣ力価試験に付した。安定性を、最初の力価と比較した変化％でモニターした。
【００９４】
【表２】
2007504143.tif 000003
【００９５】
実施例３：カルビドパ分解
レボドパ／カルビドパ／クエン酸及びレボドパ／カルビドパ／アスコルビン酸のサンプルをモル比４：１：１で調製した。サンプルを２４時間２５℃で保持した。２４時間後、サンプルをＨＰＬＣで測定した。分析を２６９５セパレーションモジュール及び２９９６ＰＤＡ検出器を装備したウォータアライアンスＨＰＬＣシステム（Waters Alliance HPLC system）で行った。逆相ＨＰＬＣ法で、３０℃で操作したウォーターアトランティスｄＣ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μ）及び２成分傾斜移動相を利用した。稼動時間を１．０ｍｌ／分の流速で３０分間とした。レボドパ及びカルビドパの不純物及び分解産物を２８０ｎｍでの吸光度によって検出し、親ピークに比較したそれらの％面積で記録した。新たなピークを、ＨＰＬＣ／ＭＳによって、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトンであると測定した。３，４−ジヒドロキシフェニルアセトン（ＤＨＰＡ）はカルビドパ分解物である。また、この分解物は、レボドパ／カルビドパ／オレンジジュース製剤中及びレボドパ／カルビドパ／ジンジャーエール製剤中に存在する。
【００９６】
実施例４：レボドパ及びカルビドパ製剤の安定性
レボドパ、カルビドパ及び酸の製剤について、種々のｐＨでカルビドパ安定性を試験した。以下の表に示すように、レボドパ４ｇ及びカルビドパ１ｇを、レボドパに対して種々の酸を３モル当量で水に溶解した。各溶液のｐＨを１ＮのＨＣｌ及び１ＮのＮａＯＨで調整した。レボドパ面積、カルビドパ面積、残存カルビドパの％及びＤＨＰＡの面積％を算出した。
【００９７】
残存カルビドパの％を以下の式に従って算出した。
Carb4c理論値＝carb4c × levT／lev4c
残存カルビドパの％＝carbT/carb4c 理論値×１００
（式中、carbT及びLevT は試験した酸、温度、ｐＨでのカルビドパ及びレボドパの面積値、lev4c及びcarb4cは、４℃にて、試験したｐＨ及び酸でのレボドパ及びカルビドパサンプルの面積値を示す。）
【００９８】
【表３】
2007504143.tif 000004
【００９９】
【表４】
2007504143.tif 000005
【０１００】
【表５】
2007504143.tif 000006
このデータは、特定の酸の選択が、レボドパ及びカルビドパの液状製剤において重要であることを示唆する。これらの種々の酸の組み合わせによって、より安定な液状製剤を形成することが可能である。
【０１０１】
実施例５：カルビドパのレボドパに対する割合
１／３／１のレボドパ／クエン酸／蔗糖のサンプルを、４ｍｇ／ｍｌレボドパで調製し、レボドパに対して０．５、０．１２５及び０．０５のｗ／ｗ比でカルビドパを加えた。サンプルを４℃、２５℃及び４０℃で、２４時間後にＨＰＬＣ分析に付した。
【０１０２】
【表６】
2007504143.tif 000007
このデータは、カルビドパのレボドパに対する割合がカルビドパの安定性に影響することを示す。
【０１０３】
実施例６：ジンジャエール中のレボドパ及びカルビドパの安定性
レボドパ及びカルビドパ製剤の安定性をジンジャエールで試験した。レボドパ４ｍｇ／ｍｌ及びカルビドパ１ｍｇ／ｍｌの製剤を１００ｍｌのジンジャエールに混合した。製剤を４℃、２５℃及び４０℃で２４時間放置した。２４時間後、サンプルを希釈し、ＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣサンプルチャンバを５℃に維持した。２６９５セパレーションモジュール及び２９９６ ＰＤＡ検出器を装備したウォータアライアンス（Waters Alliance）ＨＰＬＣシステムで分析を行った。逆相ＨＰＬＣ法では、３０℃で操作したウォータアトランティスｄＣ １８カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）及び２成分勾配の移動層を利用した。ランニング時間を、１．０ｍｌ／ｍｌの流速で３０分間とした。レボドパ及びカルビドパの不純物及び分解物を２８０ｎｍの吸収によって検出し、親ピークに対する面積のそれらの割合を報告した。
【０１０４】
ジンジャエールは、ＲＴ＝１１．２分及び１９．３分に、それぞれλmax＝２８５及び２２９．７ｎｍの２つの主ピークを有していた。以下の表は、２４時間後に形成された３，４−ジヒドロキシフェニルアセトン分解物の量を示す。カルビドパは３，４−ジヒドロキシフェニルアセトンに分解する。よって、この分解物の測定は、カルビドパの安定性の指標となる。
【０１０５】
【表７】
2007504143.tif 000008
カルビドパの相当のレベルが２４時間で、２５℃及び４０℃で分解した。ＲＴ＝９．７７分（５℃及び２５℃での一定量）及びＲＴ＝１４．２７分で、さらなるわずかの分解があった。
【０１０６】
実施例７：イオン強度の影響
レボドパ／カルビドパ／クエン酸／蔗糖（１／０．２５／３／１のモル比）の製剤を、ＮａＣｌが０．００、０．０５、０．１２５、０．２５０及び０．５Ｍの塩化ナトリウム溶液中にレボドパ４ｍｇ／ｍｌになるように調製した。２４時間後、サンプルを希釈し、ＨＰＬＣによって（上述したように）分析した。ＨＰＬＣサンプルチャンバを５℃に維持した。温度及びイオン強度に対する関数として、カルビドパに対する３，４−ジヒドロキシフェニルアセトンの面積％をカルビドパの安定性の表示として示す。
【０１０７】
【表８】
2007504143.tif 000009
塩が、カルビドパ安定性のマイナス影響を有するものとした表れ、それは、塩中の重金属不純物のためであるかもしれない。
【０１０８】
実施例８：安定性に対するｐＨの影響
カルビドパ及びクエン酸のサンプルを調製した。サンプルを４℃、２５℃及び４０℃で２４時間保持した。２４時間後、サンプルを希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。２６９５セパレーションモジュール及び２９９６ ＰＤＡ検出器を装備したウォータアライアンスＨＰＬＣシステムで分析を行った。逆相ＨＰＬＣ法では、３０℃で操作したウォータアトランティスｄＣ １８カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）及び２成分勾配の移動層を利用した。ランニング時間を、１．０ｍｌ／ｍｌの流速で３０分間とした。カルビドパの不純物及び分解物を２８０ｎｍの吸収によって検出し、親ピークに対する面積のそれらの割合を報告した。
【０１０９】
ＨＰＬＣサンプルチャンバを５℃に維持した。温度及びｐＨに対する関数として、カルビドパに対する３，４−ジヒドロキシフェニルアセトンの面積％をカルビドパの安定性の表示として示す。
【０１１０】
【表９】
2007504143.tif 000010
【０１１１】
製剤のｐＨが低くなるとカルビドパの安定性が増加する結果が示された。
レボドパ／カルビドパ／クエン酸／蔗糖（１／０．２５／３／１のモル比）のサンプルを水中でレボドパが４．０ｍｇ／ｍｌになるように調製し、溶液のｐＨを、必要に応じて、ＮａＣｌ又はＮａＯＨで、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０及び３．２の値に調整した。各溶液について３つのサンプルをバイアルに移し、それを４℃、２５℃及び４０℃に維持した。２４時間後、サンプルを希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。温度及びｐＨに対する関数として、カルビドパに対する３，４−ジヒドロキシフェニルアセトンの面積％をカルビドパの安定性の表示として示す。
【０１１２】
【表１０】
2007504143.tif 000011
【０１１３】
実施例９：安定性に対する糖の影響
４、２５及び４０℃で保持された４ｍｇ／ｍｌのレボドパ＋１ｍｇ／ｍｌのカルビドパ＋３当量のクエン酸（レボドパに対して）のサンプルに対する２４時間にわたるＤＨＰＡの形成における糖の影響を調べた。その結果を、カルビドパに対するＤＨＰＡの面積％として報告した。
【０１１４】
【表１１】
2007504143.tif 000012
４℃では検出可能な分解はなかった。糖なしのサンプルは、ＲＴで２４時間後、０．５％蔗糖でのそれと差異はないが、糖なしの製剤は、４０℃で分解が促進された。分解物の量は、蔗糖濃度に伴って増加した。他のアルデヒド又はケトンで相当する影響が認められた。
【０１１５】
実施例１０：安定性に対する保存剤の影響
レボドパ／カルビドパ／クエン酸／蔗糖（１／０．２５／３／１のモル比）のサンプルを水中でレボドパが５．０ｍｇ／ｍｌになるように調製し、保存剤として、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムを溶液に加えた。保存剤はそれぞれ０．１％の最大許容濃度で加えた。溶液を２４時間安定に載置し、ＨＰＬＣによって分析した。２６９５セパレーションモジュール及び２９９６ ＰＤＡ検出器を装備したウォータアライアンス（Waters Alliance）ＨＰＬＣシステムで分析を行った。逆相ＨＰＬＣ法では、３０℃で操作したウォータアトランティスｄＣ １８カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）及び２成分勾配の移動層を利用した。
【０１１６】
ランニング時間を、１．０ｍｌ／ｍｌの流速で３０分間とした。レボドパ及びカルビドパの不純物及び分解物を２８０ｎｍの吸収によって検出し、親ピークに対する面積のそれらの割合を報告した。
【０１１７】
２５℃でのソルビン酸カリウムサンプルにおいて、ＲＴ＝１７．５４分で新たなピークが観察された。ピークは、λmax値＝３２１．９である。ピーク値の面積％は０．０４％である。また、ピークは、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムの混合物を用いた場合、同じ大きさで存在した。ソルビン酸カリウムを含有しないサンプルにおいては存在しなかった。４０℃で２４時間後、ピークは面積の０．１９％を占めた。
【０１１８】
新たなピークがソルビン酸カリウム自体に関連するか、ソルビン酸カリウムとレボドパ又はカルビドパとの間の相互作用をもたらすかを測定するために、プラセボを調製した。最初のプラセボは、４℃、２５℃及び４０℃で２４時間、水中に維持したソルビン酸カリウムであった。４℃のサンプルにおいてＲＴ＝１７．５分付近にブロードな峰が認められたが、２５℃ではほとんどが消失し、４０℃では一部を戻した。第２のプラセボは、１４．５ｍｇ／ｍｌのクエン酸及び１／３モル当量の蔗糖（クエン酸に対して）を含有する。ＲＴ＝１７．５分のピークがこのサンプルではいずれの温度においても認められなかった。
【０１１９】
レボドパ又はカルビドパとソルビン酸カリウムとの間に観察できる相互作用は認められなかった。ソルビン酸カリウムをレボドパ及びカルビドパと混合した際、少なくとも１つの新たな分解物が、ＲＴ＝１７．５分に形成された。
【０１２０】
３，４−ジヒドロキシフェニルアセトン分解物の面積％における各保存剤の影響を評価した。検出可能な３，４−ジヒドロキシフェニルアセトンが４℃のサンプルで存在した。２５℃では、安息香酸ナトリウムは３，４−ジヒドロキシフェニルアセトンの面積％におけるわずかなマイナスの影響に対して影響しなかった（０．７１％有対０．８８％無）が、安息香酸ナトリウム含有サンプルにおいて、分解の大きさは二倍であった。この傾向は、４０℃にて保存剤なしで２．６９％であり、安息香酸ナトリウムで２．８９％であり、ソルビン酸カリウムは、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトン１０．７％変換をもたらした。
よって、ソルビン酸カリウムは、保存剤なし又はソルビン酸ナトリウム含有溶液に対して、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトン形成の割合を増加させる。
【０１２１】
実施例１１：クエン酸濃度の影響
カルビドパの３，４−ジヒドロキシフェニルアセトンへの分解の割合に対するクエン酸含量及びレボドパ塩酸塩の影響を分析した。４ｍｇ／ｍｌのレボドパ塩酸塩又は遊離レボドパ、１ｍｇ／ｍｌのカルビドパ及び４ｍｇ／ｍｌの蔗糖のサンプルを調製した。以下のチャートに示したように、０から３当量のクエン酸（レボドパに対して）を加えた。カルビドパの２４時間安定性に対するクエン酸濃度の影響を、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトンの形成によって分析した。以下の表は、DHPA面積％を示す。
【０１２２】
【表１２】
2007504143.tif 000013
上記と同様の方法を、蔗糖なしの製剤で遊離レボドパで行った。
【０１２３】
【表１３】
2007504143.tif 000014
このデータは、クエン酸の濃度の増加に伴ってカルビドパの安定性が増加する結果を示す。加えて、レボドパの塩酸塩は、カルビドパの安定性を増加させる。
【０１２４】
実施例１２
ヒドラジンに対して試験溶液で分析を行った。ヒドラジンを含まない一連の溶液で試験した。以下のデータ及びプロットは、紫外線吸収とヒドラジンの０．２７ｐｐｍから１３．５ｐｐｍ量との間に直線的な相関関係があることを示す。
【０１２５】
【表１４】
2007504143.tif 000015
このヒドラジン分析プロトコールは、０．１０ｍｌのサンプルを分析した際、０．２７ｐｐｍの濃度のヒドラジンが検出限界である。サンプルサイズを、０．１０ｐｐｍ以下の量的最小限界を減少させるために０．５０ｍｌに増大した。より大きなサンプル値の検出限界は０．０５ｐｐｍである。以下のデータは、紫外線吸収と試験サンプル溶液との間に直線的な相関関係があることを示す。
【０１２６】
【表１５】
2007504143.tif 000016
カルビドパは、レボドパ／カルビドパ製剤溶液においてヒドラジン形成源であると考えられる。ＤＨＰＡは、酸性溶液におけるカルビドパの主な分解物であり、ヒドラジン形成の副産物であると考えられる。ＤＨＰＡはＨＰＬＣ分析によって検出することができる。以下のデータは、ＤＨＰＡ％とヒドラジンのｐｐｍ量との間に良好な相関関係があることを示す。
【０１２７】
【表１６】
2007504143.tif 000017
いくつかのレボドパ／カルビドパ製剤溶液をＨＰＬＣ分析及びヒドラジン分析の双方で試験した。
【０１２８】
【表１７】
2007504143.tif 000018
このデータは、チオエーテル及びキレート化剤はレボドパ及びカルビドパの製剤に存在するヒドラジンを減少させるために用いることができることを示す。
【０１２９】
実施例１３
ＴＰＩ−９２６の製剤をパーキンソン病患者の最近の認可外の慣例によって調製されたレボドパ及びカルビドパのドリンクと比較した。ＴＰＩ−９２６は、
レボドパ      ４ ｍｇ／ｍｌ
カルビドパ    １ｍｇ／ｍｌ
クエン酸      ７．８ ｍｇ／ｍｌ
ＥＤＴＡナトリウム    ０．１ ｍｇ／ｍｌ
アスパルテーム    ０．５ ｍｇ／ｍｌ
を含む。
【０１３０】
ＴＰＩ−９２６の総量は、水１００ｍｌであった。１ｍｇ／ｍｌのレボドパ及び０．２５ｍｇ／ｍｌのカルビドパの液体製剤を、１レボドパ／カルビドパの錠剤（１００：２５）を粉砕し、１００ｍｌのオレンジジュース又はジンジャエールに混合することによって、オレンジジュース及びジンジャエールで調製した。レボドパ、カルビドパ及びアスコルビン酸の製剤を、１レボドパ／カルビドパの錠剤（１００：２５）を粉砕し、水１００ｍｌと２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸に混合することによって調製した。
【０１３１】
サンプルを４及び２５℃で２４時間、３日間及び７日間保存した。サンプルについて、ヒドラジン及びＤＨＰＡ含量をＨＰＬＣによって分析した。ＤＨＰＡはカルビドパの分解物である。よって、ＤＨＰＡが分解したカルビドパに対して１：１の比で生じる。サンプル中のＤＨＰＡ１％濃度がカルビドパ分解物の１％濃度に相関することが予想される。
【０１３２】
一日当たりの濃度を、分割された最も長期間のサンプルのヒドラジン又はＤＨＰＡの量を日数で除算することにより算出した。
【０１３３】
【表１８】
2007504143.tif 000019
【０１３４】
【表１９】
2007504143.tif 000020
【０１３５】
【表２０】
2007504143.tif 000021
このデータは、ＴＰＩ−９２６が４℃及び２５℃の双方でヒドラジンの形成を防止又は減少させることを示す。
ＤＨＰＡの総ｍｃｇをカルビドパのｍｃｇに変換することによって、カルビドパ損失の％を算出した。
【０１３６】
ＴＰＩ−９２６
１００ｍｌのＴＰＩ−９２６は、一日当たり３．７ｍｃｇのＤＨＰＡをもたらした。ＤＨＰＡ及びカルビドパは、モル当量で表したため、これは一日当たり５ｍｃｇのカルビドパ分解に相当する。シネメットの１錠は２５０００ｍｃｇのカルビドパを含有する。よって、ＴＰＩ−９２６は、２５０ｍｇごとに一日当たり０．０２％のカルビドパの分解率である。
【０１３７】
水中のレボドパ／カルビドパ及びアスコルビン酸
１００ｍｌのアスコルビン酸サンプルは、一日当たり２３８ｍｃｇのＤＨＰＡをもたらした。ＤＨＰＡ及びカルビドパは、モル当量で表したため、これは一日当たり３２３ｍｃｇのカルビドパ分解に相当する。シネメットの１錠は２５０００ｍｃｇのカルビドパを含有する。よって、アスコルビン酸は、２５０ｍｇごとに一日当たり１．２％のカルビドパの分解率である。
【０１３８】
オレンジジュース中のレボドパ／カルビドパ
１００ｍｌのオレンジジュースサンプルは、一日当たり３０１３ｍｃｇのＤＨＰＡをもたらした。ＤＨＰＡ及びカルビドパは、モル当量で表したため、これは一日当たり４０８３ｍｃｇのカルビドパ分解に相当する。シネメットの１錠は２５０００ｍｃｇのカルビドパを含有する。よって、オレンジジュースは、２５０ｍｇごとに一日当たり１６．３％のカルビドパの分解率である。
【０１３９】
実施例１４
アスコルビン酸溶液（アスコルビン酸濃度３．５ｍｇ／ｍｌ）におけるレボドパの溶解度を試験した。３．５ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸のサンプルを、水２０ｍｌにアスコルビン酸７０．０ｍｇを加えることによって調製した。次いで、レボドパ粉末８０．０ｍｇを、ＲＴで２４時間攪拌することによって、３．５ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸サンプルに溶解した。予定レボドパ濃度は４ｍｇ／ｍｌであった。サンプルを０．２２μｍＰＶＤＦフィルターに通して、不溶性のレボドパをろ過した。ろ液を水での１０倍希釈によってＨＰＬＣにて分析した。ＨＰＬＣデータは、ろ液中にレボドパが２．０ｍｇ／ｍｌの濃度であったことを示す。よって、３．５ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸溶液へのレボドパの最大溶解度は２ｍｇ／ｍｌであった。
【０１４０】
実施例１５
金属イオンの濃度が低いレボドパ及びカルビドパの製剤を調製した。
その製剤は、
レボドパ      ４ ｍｇ／ｍｌ
カルビドパ    １ｍｇ／ｍｌ
塩化水素      ０．０２規定
無水ＥＤＴＡ−Ｎａ    ０．１１ ｍｇ／ｍｌ
サッカリン  ０．５ ｍｇ／ｍｌ
安息香酸ナトリウム    ０．１０ ｍｇ／ｍｌ
脱イオン水で１ｍｌ
を含む。
【０１４１】
カチオン除去カートリッジHose Nipple Cartridge D8905 （バーンステッド・インターナショナル）での脱イオン方法を、水の精製に利用した。全ての成分を精製水に溶解した後、セレックス−１００（Chelex-100（登録商標））での透析工程を行った。溶液のｐＨを２．０から２．３に調整した。カルビドパ分解のレベルをこの製剤で測定した。０時点において、０．１２５％のカルビドパが分解した。室温（２５℃）で２週間後、０．１９６％のカルビドパが分解した。室温で１ヶ月後、０．２３３％のカルビドパが分解した。４０℃で２週間後、０．６１８％のカルビドパが分解した。４０℃で１ヶ月後、１．２７６％のカルビドパが分解した。
【０１４２】
実施例１６
製剤の分解速度を試験した。購入したレボドパは７６μｍの平均粒径を有しており、粒子の５０％が６７μｍより小さく、粒子の９０％が１４６μｍより小さく、粒子の１００％が３６４μｍより小さい。
【０１４３】
レボドパ      １００ ｍｇ
カルビドパ    ２７ｍｇ
クエン酸一水和物    ２１３ｍｇ
無水ＥＤＴＡ−Ｎａ    ２．７５ｍｇ
アスパルテーム  １２．５ｍｇ
安息香酸ナトリウム    ２．５ｍｇ
を含み、上記粒径のレボドパを含む固体製剤を用いた。完全なレボドパの溶解は、脱イオン水中２４時間以内に起こらなかった。製剤成分の混合方法は振盪とした。
【０１４４】
レボドパを、５．５μｍの平均粒径を有しており、粒子の５０％が５．１１μｍより小さく、粒子の９０％が１０４μｍより小さく、粒子の１００％が１９．４μｍより小さい（Ｉ１粒径バッチ）ものに置き換えたレボドパを用いた以外、同じ製剤を用いた。１７．３μｍの平均粒径を有しており、粒子の５０％が１３．９５μｍより小さく、粒子の９０％が３７μｍより小さく、粒子の１００％が７８μｍより小さい（Ｉ６粒径バッチ）である他の製剤を試験した。Ｉ９バッチは、手動で水と粉砕することによって造粒した。この製剤は、１時間以内に完全に溶解した。ポリビニルピロリドン及びエタノールの添加により、以下に示すように、溶解性が改善した。
【０１４５】
【表２１】
2007504143.tif 000022
７から１３μｍの粒径が最も早い溶解性を示した。ポリビニルポロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤の添加によって、溶解速度が増加する。
【図１】
2007504143.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月13日(2006.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボドパ及びカルビドパの水溶液を含む医薬製剤であって、前記製剤が金属キレート化剤及び前記製剤に少なくとも１ｍｇ／ｍｌの濃度のレボドパを含む医薬製剤。
【請求項２】
前記水溶液のｐＨが３以下である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記金属キレート化剤がＥＤＴＡ、メシル酸デフェロキサミン、ＥＧＴＡ、フマル酸及びリンゴ酸またはそれらの塩からなる群から選択される請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記金属キレート化剤がＥＤＴＡまたはその塩を含む請求項１の医薬製剤。
【請求項５】
前記水溶液のＥＤＴＡ濃度が約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬである請求項４の医薬製剤。
【請求項６】
さらに、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、酢酸、ギ酸、メタン酸、ブタン酸、エタン酸、安息香酸、酪酸、リンゴ酸、プロピオン酸、エポキシ琥珀酸、ムコン酸、フランアクリル酸、シトラリンゴ酸、カプリン酸、ステアリン酸、カプリオン酸、マロン酸、コハク酸、ジエチル酢酸、メチルブチル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸及び硫酸またはそれらの塩からなる群から選択される１以上の酸を含む請求項２の医薬製剤。
【請求項７】
さらに、所定モル濃度の１以上の酸を含み、前記酸のモル濃度が約０．１５モル〜約１．０モルである請求項６の医薬製剤。
【請求項８】
レボドパ及びカルビドパのモル比が１：３〜１：２５の範囲である請求項１の医薬製剤。
【請求項９】
前記水溶液のカルビドパの分解速度が、２５℃で７日後、約５％以下である請求項１の医薬製剤。
【請求項１０】
前記水溶液のカルビドパの分解速度が、４℃で７日後、２％未満である請求項１の医薬製剤。
【請求項１１】
水性液体に混合した際、溶液を形成する水溶性の固体物質を含み、その溶液が請求項１の医薬製剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記固体物質がさらに安息香酸ナトリウムを含む請求項１１の医薬製剤。
【請求項１３】
前記固体物質がさらに甘味料を含む請求項１１の医薬製剤。
【請求項１４】
前記固体物質がさらにヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１１の医薬製剤。
【請求項１５】
前記固体物質がさらに無水クエン酸を含む請求項１１の医薬製剤。
【請求項１６】
前記固体物質が顆粒を含む請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
さらに、無水クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、甘味料、安息香酸ナトリウムを含み、金属キレート化剤がＥＤＴＡまたはその塩を含む請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
水を含む液体成分と、レボドパ及びカルビドパを含む固体成分とを含んでなり、
前記固体成分は、液体成分に溶解するように組み合わせられ、その組み合わせによって溶液を形成し、その溶液が請求項１に記載の医薬製剤を含む医薬組成物キット。                                                                   
【国際調査報告】
2007504143.tif 000024
2007504143.tif 000025