(57)【要約】  本発明は、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤とを、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療のために組み合わせて投与することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又はかかる疾病の治療又は重度の軽減のための、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組み合わせ使用。
【請求項２】
肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又はかかる疾病の治療又は重度の軽減を必要とする患者において行うための医薬品の製造のための、肺サーファクタント及びＰＤＥ２阻害剤の組合せ物の使用。
【請求項３】
肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又は肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療又は重度の軽減を、それを必要とする患者に有効量の（１）肺サーファクタント及び（２）ＰＤＥ２阻害剤を投与することによって行う方法。
【請求項４】
有効量の（１）肺サーファクタントと（２）ＰＤＥ２阻害剤とを同時に必要とする患者に投与する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
有効量の（１）肺サーファクタントと（２）ＰＤＥ２阻害剤とを連続的に、時間的に接近して又は時間的に離して、任意の順序で必要とする患者に投与する、請求項３記載の方法。
【請求項６】
肺サーファクタントが、ポラクタントアルファ、ベラクタント、ボバクタント、パルミチン酸コルフォセリル、サーファクタントＴＡ、カルファクタント、プマクタント、ルスプルチド及びシナプルチドからなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項７】
肺サーファクタントがルスプルチドである、請求項６記載の使用又は方法。
【請求項８】
ＰＤＥ２阻害剤が、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、２−ベンジル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、２−（３，４−ジクロロベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン、２−（４−フルオロベンジル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−２−［４−（３−チエニル）ベンジル］ヒポキサンチン、１−［５−［９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン−２−イルメチル］−２−メトキシフェニルスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸、２−（ビフェニル−４−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−（４−クロロフェニル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘプチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−シクロヘキシル−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−シクロプロピル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン、９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン、６−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、Ｎ−ベンジル−２−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルメチレン−３Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミド、（１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［（Ｚ）−（ピリジン−４−イル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］アセトアミド塩酸塩、４−［Ｎ−［４−［９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、４−［Ｎ−［４−［９−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン、９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンジル］ヒポキサンチン、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１（Ｒ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（１−アセチルペンチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（１−アセチルヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヘキセニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項９】
ＰＤＥ２阻害剤が、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、２−ベンジル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、２−（３，４−ジクロロベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン、２−（４−フルオロベンジル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−２−［４−（３−チエニル）ベンジル］ヒポキサンチン、１−［５−［９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン−２−イルメチル］−２−メトキシフェニルスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸、２−（ビフェニル−４−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−（４−クロロフェニル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘプチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−シクロヘキシル−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−シクロプロピル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン、９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン、６−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、Ｎ−ベンジル−２−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルメチレン−３Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミド、（１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［（Ｚ）−（ピリジン−４−イル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］アセトアミド塩酸塩、４−［Ｎ−［４−［９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、４−［Ｎ−［４−［９−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン、９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンジル］ヒポキサンチン、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１（Ｒ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（１−アセチルペンチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（１−アセチルヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヘキセニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１０】
肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病がＡＲＤＳ又は気管支喘息である、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１１】
肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病がＡＬＩ、ＩＲＤＳ、ＡＲＤＳ及び気管支喘息からなる群から選択される、請求項１から９までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１２】
請求項１から８までのいずれか１項記載の使用又は方法に適した医薬品組成物であって、有効量の肺サーファクタントと有効量のＰＤＥ２阻害剤とを含有する医薬品組成物。
【請求項１３】
固定組合せ物として、
・  有効量の肺サーファクタント、及び
・  有効量のＰＤＥ２阻害剤、及び場合により
・  製剤学的に認容性の担体
を含有する、請求項１２記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
気管内又は気管支内注入のための固定の医薬品組成物である、請求項１３記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
自由組合せ物として、
・  有効量の肺サーファクタントと場合により製剤学的に認容性の担体、及び
・  有効量のＰＤＥ２阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体
を含有する、請求項１２記載の医薬品組成物。
【請求項１６】
肺サーファクタントが、ポラクタントアルファ、ベラクタント、ボバクタント、パルミチン酸コルフォセリル、サーファクタントＴＡ、カルファクタント、プマクタント、ルスプルチド又はシナプルチドからなる群から選択される、請求項１２から１５までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
肺サーファクタントがルスプルチドである、請求項１２から１６までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
ＰＤＥ２阻害剤が、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、２−ベンジル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、２−（３，４−ジクロロベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン、２−（４−フルオロベンジル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−２−［４−（３−チエニル）ベンジル］ヒポキサンチン、１−［５−［９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン−２−イルメチル］−２−メトキシフェニルスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸、２−（ビフェニル−４−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−（４−クロロフェニル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘプチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−シクロヘキシル−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−シクロプロピル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン、９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン、６−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、Ｎ−ベンジル−２−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルメチレン−３Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミド、（１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［（Ｚ）−（ピリジン−４−イル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］アセトアミド塩酸塩、４−［Ｎ−［４−［９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、４−［Ｎ−［４−［９−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン、９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンジル］ヒポキサンチン、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１（Ｒ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（１−アセチルペンチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（１−アセチルヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヘキセニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項１２から１５までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項１９】
ＰＤＥ２阻害剤が、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、２−ベンジル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、２−（３，４−ジクロロベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン、２−（４−フルオロベンジル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−２−［４−（３−チエニル）ベンジル］ヒポキサンチン、１−［５−［９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン−２−イルメチル］−２−メトキシフェニルスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸、２−（ビフェニル−４−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−（４−クロロフェニル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘプチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−シクロヘキシル−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−シクロプロピル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン、９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン、６−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、Ｎ−ベンジル−２−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルメチレン−３Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミド、（１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［（Ｚ）−（ピリジン−４−イル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］アセトアミド塩酸塩、４−［Ｎ−［４−［９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、４−［Ｎ−［４−［９−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン、９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンジル］ヒポキサンチン、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１（Ｒ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（１−アセチルペンチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（１−アセチルヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヘキセニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項１２から１８までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項２０】
ＡＬＩ、ＩＲＤＳ、ＡＲＤＳ及び気管支喘息からなる群から選択される疾病の治療のための、請求項１２から１９までのいずれか１項記載の医薬品組成物の使用。
【請求項２１】
請求項１２から１４までのいずれか１項記載の医薬品組成物の製造方法において、有効量の肺サーファクタント及びＰＤＥ２阻害剤と製剤学的に認容性の担体とを混合する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は治療目的のための一定の公知有効化合物の組合せに関する。本発明による組合せ物で使用される化合物は公知の肺サーファクタントとホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）阻害剤クラスからの公知の有効化合物である。本発明の範囲での治療目的のためのそれらの組合せ使用は従来技術にまだ記載されていない。
【０００２】
従来技術
ＡＲＤＳ（成人性呼吸促迫症候群）は、種々の病因による多数の急性のびまん性浸潤性肺部病変であって、重度のガス交換疾患（特に動脈性低酸素血症）に関連する場合に適用される記述的表現である［G.R. Bernard et al.: Report of the American-European consensus conference on ARDS: Definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination; Intensive Care Medicine, 1994, 20:225-232］。また表現ＡＲＤＳは、臨床的特徴と病理学的特徴の多くが共通しているためＩＲＤＳ（新生児呼吸促迫症候群）にも用いられる。ＩＲＤＳの場合に、早産によって引き起こされる肺サーファクタント欠損が圧倒的であり、ＡＲＤＳの場合には、肺サーファクタント機能不全が種々の病因、例えば毒物又は刺激物（例えば塩素ガス、窒素酸化物、煙）の吸引、直接的又は間接的な外傷（例えば多発骨折又は肺挫傷）、肺外の炎症に対する全身反応（例えば出血性膵炎、グラム陰性敗血症）、高血液容量の輸血又は選択的に心肺バイパス後に基づく肺の疾病によって引き起こされる。ＡＲＤＳを患った患者において、肺サーファクタント機能は損なわれている（＝サーファクタント機能不全）ので、肺胞サーファクタント層は無気肺を抑えず、酸素化に必要な生理的肺機能が保持されない。
【０００３】
健康な肺においては、肺内皮は血管と組織間隙との間で流体、溶質、巨大分子及び細胞の交換を制御している。ＡＲＤＳで多く見られる炎症により、内皮障壁は交換についてより許容性となり、それによって間質性と肺胞性の水腫の形成が導かれる。この過程により、更に酸素化の障害に導かれる。
【０００４】
現在では、ＡＲＤＳの療法は主に、種々の形の換気（例えば呼吸気の酸素濃度増大）ないし体外膜型酸素化装置をできる限り早期に適用することにある。種々の換気技術の特定の使用をもっても死亡率が少し低下されるに過ぎず、これは圧力を伴う高いＦｉＯ２（吸入酸素分圧；呼吸気中の酸素の割合）での換気により肺を損傷させる危険をはらんでいる。特に、肺が換気により損傷を受けたＡＲＤＳ患者は血液の適した酸素化を得るために更に高い圧力とより高いＦｉＯ２を必要とする。
【０００５】
サーファクタント機能はＡＲＤＳにおいては損なわれているので、ＡＲＤＳにおける肺機能と酸素化の改善のためにサーファクタント補充療法が考えられる。またＩＲＤＳの治療にあたり、肺サーファクタント調剤を当該児童の肺に導入することが適していると判明している。ＷＯ０１０７６６１９号は、急性肺疾病、例えばＡＲＤＳ、ＩＲＤＳ又はＡＬＩ（急性肺損傷）の予防又は早期治療のための肺サーファクタント調剤の使用を記載している。ＷＯ０３０３３０１４号のＳｐｒａｇｇ ＲＧ他［Spragg RG et al. (2003) American Journal Respiratory and Critical Care Medicine 167: 1562］及びＥａｔｏｎ Ｓ他［Eaton S et al. (2002) Expert Opinion on Investigational Drugs 11: 37］は、肺サーファクタント、特にｒＳＰ−ＣサーファクタントがＡＲＤＳの治療に有用であることを記載している。
【０００６】
喘息患者、特に急性喘息発作重積状態の患者は、気管支狭窄、炎症、粘液過剰分泌及び水腫形成のため気道閉塞に悩まされる。血漿とタンパク質が腺胞腔中に溢出することと、放出されたプロテアーゼ及び粘液とにより、サーファクタント機能が妨害され、それにより無気肺及び換気障害がもたらされる［Hohlfeld JM et al. Dysfunction of pulmonary surfactant in asthmatics after segmental allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med 1999; Fuchimukai T et al. Artificial pulmonary surfactant inhibited by proteins. J Appl Physiol 1987, 62:429-437; Seeger W et al. Surfactant inhibition by plasma proteins: differential sensitivity of various surfactant preparations. Eur Respir J 1993, 6:971-977］。致死的な喘息発作は不十分な酸素化で終わり、その酸素化は活性なサーファクタントの不足により水腫形成と換気障害から部分的に生ずる。
【０００７】
喘息患者のサーファクタント治療の価値に対する第一の裏付けがある。予備実験において、その患者は喘息発作後にサーファクタント吸入により治療された。呼吸機能と酸素化は全ての患者において顕著に改善された［Kurashima K et al. A pilot study of surfactant inhalation in the treatment of asthmatic attack. Arerugi. 1991 Feb;40(2):160-3］。
【０００８】
ＷＯ０１０５８４２３号は、哺乳動物における慢性肺疾病、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、肺線維症、肺変性、慢性気管支炎及び肺気腫の予防又は治療のための肺サーファクタントの使用を記載している。
【０００９】
最新のデータは、ＰＤＥ２がウシとブタの内皮細胞で発見された主要酵素の１つであるということを示している［Ashikaga T et al. Aletred expression of cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes during culture of aortic endothelial cells Biochem Pharmacol. 1997 Nov 15;54(10):1071-9; Kishi Y et al. Phosphodiesterases in vascular endothelial cells. Adv Second Messenger Phosphoprotein Res. 1992; 25:201-13; Koga S et al. TNF modulates endothelial properties by decreasing cAMP. Am J Physiol. 1995 May; 268(5 Pt 1):C1104-13; Lugnier C, Schini VB. Characterization of cyclic nucleotide phosphodiesterases from cultured bovine aortic endothelial cells. Biochem Pharmacol. 1990 Jan 1; 39(1):75-84; Souness JE et al. Pig aortic endothelial-cell cyclic nucleotide phosphodiesterases. Use of phosphodiesterase inhibitors to evaluate their roles in regulating cyclic nucleotide levels in intact cells. Biochem J. 1990 Feb 15;266(1):127-32］。ＰＤＥ２の阻害はブタの肺動脈内皮細胞の単分子層透過性を低下させる［Suttorp N. et al. Role of nitric oxide and phosphodiesterase isoenzyme II for reduction of endothelial hyperpermeability. Am J Physiol. 1996 Mar;270(3 Pt 1):C778-85］。最後に、Ｓｕｔｔｏｒｐ Ｎ他［Suttorp N. et al. (1996) Atemwegs und Lungenkrankheiten, Dustri-Verlag, Vol. 22: 560-566］は肺血管漏出を遮断するためのＰＤＥ２阻害剤の使用を記載している。
【００１０】
欧州特許出願ＥＰ０７７１７９９号、国際特許出願ＷＯ９８／４０３８４号及び米国特許ＵＳＰ５，８６１，３９６号において、プリン−６−オン誘導体は、心臓血管疾患、脈管系及び泌尿生殖系の疾患の治療に適したＰＤＥ２阻害剤として記載されている。
【００１１】
発明の要旨
本発明の課題は、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又はかかる疾病の治療又は重度の軽減のために適した医薬品組成物を得ることである。
【００１２】
ここで驚くべきことに、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組合せ使用がこれらの条件を満たすことが判明した。
【００１３】
こうして、本発明は、肺サーファクタントと組み合わせてＰＤＥ２阻害剤を含有する医薬品組成物並びに、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減のための方法、及び肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療又は重度の軽減のための方法に関する。
【００１４】
従って、本発明は、第一の態様では、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又はかかる疾病の治療又は重度の軽減のための、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組合せ使用に関する。
【００１５】
本発明のもう一つの態様では、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又はかかる疾病の治療又は重度の軽減のための医薬品の製造のための、肺サーファクタント及びＰＤＥ２阻害剤の組合せ物の、それを必要とする患者における使用を提供する。
【００１６】
本発明のもう一つの態様では、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又は肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療又は重度の軽減を、それを必要とする患者に有効量の（１）肺サーファクタント及び（２）ＰＤＥ２阻害剤を投与することによって行う方法を提供する。
【００１７】
本発明のもう一つの態様では、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又は肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療又は重度の軽減を、それを必要とする患者に有効量の肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤を同時に投与することによって行う方法を提供する。
【００１８】
本発明のもう一つの態様では、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又は肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療又は重度の軽減を、それを必要とする患者に有効量の肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤を連続的に、時間的に接近して又は時間的に離して、任意の順序で投与することによって行う方法を提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの態様では、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又は肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療又は重度の軽減のための方法に適した医薬品組成物であって、該医薬品組成物は有効量の肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤を含有する医薬品組成物を提供する。
【００２０】
本発明のもう一つの態様では、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又は肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療又は重度の軽減のための方法に適した医薬品組成物であって、該医薬品組成物は有効量の肺サーファクタントと有効量のＰＤＥ２阻害剤とを固定組み合わせとして含有し、場合により製剤学的に認容性の担体を含有する医薬品組成物を提供する。特に、かかる固定の医薬品組成物は気管内又は気管支内の注入のために好ましい。
【００２１】
本発明のもう一つの態様では、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又は肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療又は重度の軽減のための方法に適した医薬品組成物であって、該医薬品組成物は自由組み合わせとして、有効量の肺サーファクタントと場合により製剤学的に認容性の担体を含有し、かつ有効量のＰＤＥ２阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体を含有する医薬品組成物を提供する。
【００２２】
本発明のもう一つの態様では、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＩＲＤＳ又は気管支喘息の治療のための肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組合せ物を含有する医薬品組成物の使用を提供する。
【００２３】
本発明のもう一つの態様では、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＩＲＤＳ又は気管支喘息の治療のための医薬品の製造のための肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組合せ物の使用を提供する。
【００２４】
本発明のもう一つの態様では、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めの予防又は軽減、又は肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の治療又は重度の軽減のために適した医薬品組成物の製造方法において、以下の工程：有効量の肺サーファクタント及びＰＤＥ２阻害剤と製剤学的に認容性の担体とを混合することを含む方法を提供する。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明の対象である組合せ療法は、肺サーファクタントと一緒にＰＤＥ２阻害剤を投与して、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めを予防するか、又はかかる疾病を治療することを含む。
【００２６】
このように、本発明は、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の予防又はかかる疾病の治療における、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組合せ使用に関する。
【００２７】
本発明において有用な“肺サーファクタント”は、天然の肺サーファクタントと同じ界面活性特性を有することが知られる任意の化合物又は肺サーファクタント調剤であってよく、天然の肺サーファクタントは、例えば肺胞中の表面張力を低下させる。
【００２８】
簡単かつ迅速で、肺サーファクタントの界面活性を測定できるインビトロ試験は、例えばいわゆるウィルヘルミーバランス（Wilhelmy balance）［Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344: 241-261 (1974), King R.J. and Clements J.A., Am. J. Physicol. 223: 715-726(1972）］である。この方法は肺サーファクタントの質についての情報を与え、これはほぼゼロｍＮ／ｍの表面張力を達成する肺サーファクタント作用として測定される。肺サーファクタントの界面活性を測定するためのもう一つの測定装置は、脈動気泡表面張力計（pulsating bubble surfactometer）［Possmayer F. et al., Prog. Resp. Res., Ed. v. Wichert, Vol. 18: 112-120 (1984)］である。また肺サーファクタント調剤の活性は、例えばＨａｅｆｎｅｒ他［D. Haefner et al.: Effects of rSP-C surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 270-278］によって記載されるインビボ試験によって測定できる。
【００２９】
本発明において肺サーファクタントとして有用に使用できる公知の肺サーファクタント調剤とそれらの修飾物の群は、例えば天然の肺サーファクタントの機能を有する肺サーファクタント調剤である。有利な肺サーファクタント調剤は、例えば前記の試験において活性を有するものである。特に有利な肺サーファクタント調剤は、かかる試験において天然の、特にヒトの肺サーファクタントと比較して高められた活性を示すものである。この文脈において、これらは、リン脂質だけを含有する組成物であってよいが、リン脂質の他に、とりわけ追加的に肺サーファクタントタンパク質を含有する組成物であってもよい。
【００３０】
本発明による有利なリン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、パルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）及び／又はホスファチジルグリセロール（ＰＧ）である。特に有利には、リン脂質は、種々のリン脂質の混合物、特にジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）とパルミトイルオレイルホスファチジルグリセロールとの、有利には７：３〜３：７の比の混合物である。
【００３１】
肺サーファクタント調剤として挙げることができる市販製品は、
・  クロサーフォ（登録商標）（CUROSURFO）（ＩＮＮ：ポラクタントアルファ（PORACTANT ALFA））（セロノ医薬研究所（Serono, Pharma GmbH）、Unterschleissheim）、均質化されたブタ肺由来の天然のサーファクタント；
・  サーバンタ（登録商標）（SURVANTA）（ＩＮＮ：ベラクタント）（アボット・ゲーエムベーハー（Abbott GmbH）、ヴィースバーデン）、ウシ肺の抽出物；
・  アルベオファクト（登録商標）（ALVEOFACTO）（ＩＮＮ：ボバクタント（BOVACTANT））（ベーリンガーインゲルハイム）、ウシ肺の抽出物；
・  エキソサーフォ（登録商標）（EXOSURFO）（ＩＮＮ：パルミチン酸コルフォセリル）（グラクソスミスクライン）、賦形剤を含有する合成リン脂質；
・  サーファクテン（登録商標）（ＩＮＮ：サーファクテンＴＡ）（三菱ウェルファーマ株式会社）、ウシ肺から抽出された肺サーファクタント；
・  インファサーフ（登録商標）（INFASURF）（ＩＮＮ：カルファクタント（CALFACTANT）（フォレスト・ファーマシューティカル（Forest Pharmaceutical））、仔ウシ肺から抽出されたサーファクタント；
・  アレック（登録商標）（ALEC）（ＩＮＮ：プマクタント（PUMACTANT））（ブリタニア・ファーマシューティカル（Britannia Pharmaceutical）、ＤＰＰＣとＰＧの人工サーファクタント；及び
・  ブレス（登録商標）（BLESS）（ブレス・バイオケミカル・インク（BLES Biochemical Inc.））、ウシ脂質抽出物サーファクタント
である。
【００３２】
好適な肺サーファクタントタンパク質は、天然源、例えば肺洗浄又は羊水からの抽出により得られるタンパク質、及び遺伝子工学又は化学合成によって製造されるタンパク質の両者である。本発明によれば、特にＳＰ−Ｂ（サーファクタントタンパク質Ｂ）及びＳＰ−Ｃ（サーファクタントタンパク質Ｃ）と呼ばれる肺サーファクタントタンパク質並びにそれらの修飾誘導体に関心が持たれる。これらの肺サーファクタントタンパク質のアミノ酸配列、それらの単離又は遺伝子工学による製造は公知である（例えばＷＯ８６０３４０８号、ＥＰ０２５１４４９号、ＷＯ８９０４３２６号、ＷＯ８７０６９４３号、ＷＯ８８０３１７０号、ＷＯ９１００８７１号、ＥＰ０３６８８２３号及びＥＰ０３４８９６７号）。ヒトのＳＰ−Ｃとは幾つかのアミノ酸置換によって異なる、ＳＰ−Ｃと呼ばれる肺サーファクタントの修飾誘導体は、例えばＷＯ９１１８０１５号及びＷＯ９５３２９９２号に記載されている。この関連で特に強調されるべきは組み換えＳＰ−Ｃ（ｒＳＰ−Ｃ）誘導体であり、これらはＷＯ９５３２９９２号に記載され、特にヒトのＳＰ−Ｃとは４位と５位においてシステインがフェニルアラニンに置換され、かつ３２位においてメチオニンがイソロイシンによって置換されることで異なっている［そこではｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）又はルスプルチド（LUSUPULTIDE）（ＩＮＮ）又はベンチキュート（登録商標）（VENTICUTE）と呼ばれる］。肺サーファクタントタンパク質の修飾誘導体は、例えばＥＰ０５９３０９４号及びＷＯ９２２２３１５号に記載されるような、肺サーファクタントタンパク質に関連して完全に最初から設計されたアミノ酸配列を有するタンパク質を意味するとも解される。有利には、この関連でポリペプチドＫＬ４（ＩＮＮ：シナプルチド、サーファキシン（登録商標））を挙げることができる。本発明による肺サーファクタントタンパク質という名称は、種々の肺サーファクタントタンパク質の混合物も含むものである。ＥＰ０１００９１０号、ＥＰ０１１０４９８号、ＥＰ０１１９０５６号、ＥＰ０１４５００５号及びＥＰ０２８６０１１号では肺サーファクタントタンパク質を含有するリン脂質組成物と該タンパク質を含有しないリン脂質組成物とが記載されており、これらは同様に調剤の成分として適している。
【００３３】
肺サーファクタント調剤中に存在してよい更なる成分として、脂肪酸、例えばパルミチン酸が挙げられる。肺サーファクタント調剤は、有利な粘性を達成するために、電解質、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はナトリウム塩（例えば塩化カルシウム、塩化ナトリウム及び／又は炭酸水素ナトリウム）を含有してもよい。本発明による有利な肺サーファクタント調剤は、８０〜８５質量%のリン脂質、０．５〜３．０質量%の肺サーファクタントタンパク質、３〜１５質量%の脂肪酸、有利にはパルミチン酸及び０〜３質量%の塩化カルシウムを含有する。
【００３４】
肺サーファクタント調剤は、自体公知の方法及び当業者によく知られた方法、例えばＷＯ９５３２９９２号に記載された方法によって製造される。本発明によれば、肺サーファクタント調剤は、有利には凍結乾燥された、特に噴霧乾燥された肺サーファクタント調剤である。凍結乾燥された調剤は、例えばＷＯ９７３５８８２号、ＷＯ９１００８７１号及びＤＥ３２２９１７９号に開示されている。ＷＯ９７２６８６３号は、噴霧乾燥により粉末化された肺サーファクタント調剤の製造方法を記載している。本発明によれば、前記のように製造された調剤が好ましい。
【００３５】
本発明によれば、“ＰＤＥ２阻害剤”とは、他の公知の型のホスホジエステラーゼ、例えば１型、３型、４型、５型等（ＰＤＥ１、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５等）と比較した場合に優先的に２型のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ２）を阻害する、選択的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を指す。本発明によれば、優先的にＰＤＥ２を阻害するＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ２についてのＩＣ５０がより低い化合物（すなわちＰＤＥ２についてのＩＣ５０は他の公知の型のホスホジエステラーゼ、例えば１型、３型、４型、５型等の阻害についてのＩＣ５０より約１０倍も低い）を指し、従ってＰＤＥ２の阻害効力がより高い。
【００３６】
ＰＤＥ２の活性測定のために、［３Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡアッセイ（アマシャム・ライフサイエンス社）を使用でき、その際、１０−６ＭのｃＧＭＰを反応混合物に添加して酵素を活性化させる。ＰＤＥ２阻害剤の活性試験のための他の方法は、ＷＯ９８４０３８４号及びＵＳ５８６１３９６号に開示されている。またＰＤＥ２活性を、Ｔｅｎｏｒ Ｈ他により記載された方法［Tenor H et al. (2002) British J Pharmacol 135: 609］によって測定することも可能である。
【００３７】
本発明において有用に使用できるＰＤＥ２阻害剤の群は、例えばＥＰ０７７１７９９号、ＷＯ９８／４０３８４号及びＵＳ５，８６１，３９６号で明らかにされているプリン−６−オン誘導体である。
【００３８】
ＰＤＥ２阻害剤の有利な例として挙げられる化合物は以下の通りである
・  Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、
・  ２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、
・  Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１（Ｚ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）インデン−３−イル］アセトアミド、
・  ２−（３′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、
・  ２−ベンジル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、
・  ２−（３，４−ジクロロベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン、
・  ２−（４−フルオロベンジル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒポキサンチン、
・  ９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−２−［４−（３−チエニル）ベンジル］ヒポキサンチン、
・  １−［５−［９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］ヒポキサンチン−２−イルメチル］−２−メトキシフェニルスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸、
・  ２−（ビフェニル−４−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、
・  ２−（４−クロロフェニル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘプチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、
・  ２−シクロヘキシル−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、
・  ２−シクロプロピル−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、
・  ２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（１−メチル−４−フェニルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン、
・  エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン、
・  ９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン、
・  ６−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
・  Ｎ−ベンジル−２−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルメチレン−３Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミド、
・  （１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド、
・  Ｎ−ベンジル−２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［（Ｚ）−（ピリジン−４−イル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］アセトアミド塩酸塩、
・  ４−［Ｎ−［４−［９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
・  ４−［Ｎ−［４−［９−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
・  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン、
・  ９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンジル］ヒポキサンチン、
・  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１（Ｒ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
・  ７−（１−アセチルペンチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
・  ７−（１−アセチルヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
・  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヘキセニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、及び
・  及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩。
【００３９】
ＰＤＥ２阻害剤の特に有利な例は以下の通りである
・  エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン、
・  ９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン、
・  ６−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
・  Ｎ−ベンジル−２−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルメチレン−３Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミド、
・  （１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド、
・  ４−［Ｎ−［４−［９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
・  ４−［Ｎ−［４−［９−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
・  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン、
・  ９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンジル］ヒポキサンチン、
・  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１（Ｒ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
・  ７−（１−アセチルペンチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
・  ７−（１−アセチルヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
・  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヘキセニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、及び
・  及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩。
【００４０】
用語“製剤学的に認容性の塩”の範囲内に含まれる塩は、遊離塩基と好適な有機酸又は無機酸とを反応させるか、又は該酸と好適な有機塩基又は無機塩基とを反応させることによって一般的に製造される無毒の化合物の塩を指す。薬学で慣用に使用される製剤学的に認容性の無機酸及び有機酸のそれが特に挙げられる。好適にはこれらは、特に酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。
【００４１】
塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００４２】
前記の有効化合物及び製剤学的に認容性の塩は、例えば製剤学的に認容性の溶媒和物の形、特にその水和物の形で存在してもよいと解されるべきである。
【００４３】
挙げることができる“肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）活性が害となる疾病”は、特に種々の由来の疾患である。かかる疾病は、肺サーファクタント機能不全及び／又は酸素化障害及び／又は水腫形成を特徴とする。例としてあげられる疾病は、ＡＬＩ（急性肺損傷）、ＡＲＤＳ（成人性呼吸促迫症候群）、ＩＲＤＳ（新生児呼吸促迫症候群）及び気管支喘息である。有利な例はＡＲＤＳ及び気管支喘息である。
【００４４】
肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組合せ使用又は、有効量の肺サーファクタントと有効量のＰＤＥ２阻害剤の組合せ物を含有し、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するため、又はかかる疾病の治療又は重度を軽減するための医薬品組成物のそれを必要とする患者における使用は、肺サーファクタント機能不全を減らし、かつ／又は酸素化を改善し、かつ／又は肺水腫形成を抑制し、かつ／又は肺水腫形成を後退させる。
【００４５】
本発明によれば、インタクトで機能が良好な肺サーファクタント系は、正常な呼吸と十分な血液酸素化及び肺感染からの保護のために重要である。肺サーファクタントは、主にリン脂質を含み、これらは表面張力を低下させ、無気肺を抑え、そして呼吸量を大きく減らす。他の主要成分はサーファクタントタンパク質からなり、該タンパク質はリン脂質の生物物理的機能を最適化し、かつ／又はコレクチンとして作用することにより宿主防衛に重要な役割を担う。この文脈で、用語“肺サーファクタント機能不全”とは、前記の特性を減退させる任意の状態又はサーファクタント系の変化を指す。特に、その減退はサーファクタント活性の阻害の結果であり、これは肺中の浸潤性又は蓄積性物質、例えばタンパク質、プロテアーゼ及びデブリス、又は吸入又は吸引された物質（例えば酸、塩水、胎便又は煙）又は浸潤性物質、蓄積性物質、吸入物質又は吸引物質の希釈物によるものである。また特に挙げられるものは、サーファクタント産生障害、分泌障害、輸送障害、集成障害及びその組成変化によるサーファクタント活性の阻害の結果としての減退である。
【００４６】
表現“肺サーファクタント機能不全を減らす”とは、前記の肺サーファクタント機能不全を部分的に又は完全に減らし、それにより健康なヒトに見られる肺サーファクタント機能を部分的に又は完全に復元する任意の介入又は療法を指す。
【００４７】
本発明によれば、血液の酸素化は、自体公知の方法及び当業者によく知られた方法によって、動脈血中の酸素分圧（ＰａＯ２）を血液ガス分析装置を用いてもしくは、例えばＨａｅｆｎｅｒ他によって記載される方法［D.Haefner et al.:Effects of rSP-C surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 270-278］によって測定することによって判定できる。表現“酸素化を改善する”とは、ＰａＯ２の増大を指す。
【００４８】
本発明によれば、肺水腫は、肺血管から間質腔と腺胞腔への液体の移行（間質性水腫又は肺胞性水腫）を特徴とする。それらの発生に基づいて、水腫は静水圧性水腫（hydrostatic edema）と透過性水腫（permeability edema）に分けることができ、その際、静水圧性水腫は心臓性由来（高血圧）を有し、そして透過性水腫は肺中の気道／血管界面での内皮細胞及び／又は上皮細胞の透過性をより高める変化後に生ずる。従って、表現“肺水腫形成を抑制し、かつ／又は肺水腫を後退させる”とは、肺血管から間質腔と腺胞腔への液体の移行の前記の機構を部分的に又は完全に抑制及び／又は後退させ、それにより静水圧性水腫と透過性水腫の両方を抑制及び／又は後退させる任意の介入、療法、状態又は変化を指す。
【００４９】
表現“組合せ使用”（又は“組合せ物”）は、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤とを、これらの療法剤の相互作用から有用な効果を提供することを意図した特定の治療計画の一部として投与することを含む。これらの療法剤を組合せ物として投与することは、一般に規定の期間（通常は、選択された組合せ物に依存して、分、時間、日又は週）にわたり実施される。“組合せ使用”は、一般に、これらの療法剤の２つを、本発明の組合せ物を偶発的かつ恣意的にもたらす別個の単独療法計画の一部として投与することを含む意図はない。
【００５０】
本発明の範囲内での“組合せ使用”又は“組合せ物”は、組合せ物の個々の成分を同時に（組合せ医薬品の形で  −  “固定組合せ物”）又は、大体同時にあるいは連続的に（別個の個装から  −  “自由組合せ物”；直接連続的にか、あるいは選択的に比較的長い時間間隔で）自体公知かつ慣用の様式で投与できることを意味すると解されるべきである。例としては、一方の療法剤を朝に摂取し、そしてもう一方をその日中に摂取してよい。又はもう一つの筋書きでは、一方の療法剤を一日一回摂取し、もう一方を一週間に二回摂取してよい。個々の成分を直接連続的に投与するのであれば、第二の成分の投与の遅延は、その組合せ物の有用な治療効果を失わないようにするべきであると解される。
【００５１】
本発明は、本願に記載される本発明の特定のかつ有利な態様の全ての組合せ物を含む。このように、本発明は明らかに、肺サーファクタントの例として本願に挙げた全ての化合物又は調剤を指し、そしてＰＤＥ２阻害剤として本願に挙げた全ての化合物を指し、そして全ての考えられる必然的な組合せ物を指す。特に、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組合せ物の好ましい例としてあげられる組合せ物は以下の通りである
・  エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  ９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  ６−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  Ｎ−ベンジル−２−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルメチレン−３Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミド又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  （１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  ４−［Ｎ−［４−［９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  ４−［Ｎ−［４−［９−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ヒポキサンチン−２−イルメチル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］ヒポキサンチン又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  ９−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンジル］ヒポキサンチン又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１（Ｒ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  ７−（１−アセチルペンチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、
・  ７−（１−アセチルヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物、及び
・  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヘキセニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン又はその製剤学的に認容性の塩とルスプルチドとの組合せ物。
【００５２】
各療法剤を多かれ少なかれ同時に投与することは、例えばそれを必要とする患者に、各療法剤の固定比率を有する溶解された液状療法剤の注入として又はアエロゾル化された溶液として又は乾燥粉末として気管内又は気管支内の投与によって実施できる。
【００５３】
各療法剤を連続的に、時間的に接近して又は時間的に離して投与することは、任意の適切な経路で、例えばこれらに制限されないが、気管内注入もしくは気管支内注入、経口経路、静脈内経路、筋内経路及び直接吸収もしくは粘膜組織を通じて実施できる。該療法剤は同じ経路又は異なる経路によって投与することができる。例えば肺サーファクタントは気管内注入又は気管支内注入によって投与できるが、一方でＰＤＥ２阻害剤は経口、静脈内、気管内、気管支内、舌下、腹腔内又は皮下で投与できる。療法剤を投与する順序は厳密に重要とされない。
【００５４】
肺サーファクタントの投与の最も有利な経路は、液体形で又はアエロゾル化された溶液として又は乾燥粉末としての注入による気管内経路又は気管支内経路である。また、肺サーファクタントは、アエロゾル化された溶液又は乾燥粉末の形で吸入によって投与される。肺サーファクタントの乾燥粉末製剤は、有利には噴霧乾燥法によってＷＯ９７２６８６３号に記載のように製造される。
【００５５】
肺サーファクタント調剤を気管内又は気管支内で投与する場合に、１０〜１００ｍｇのリン脂質を１ｍｌの懸濁液中に含有する本発明による調剤の懸濁液又は溶液を投与することが好ましいことが判明している。有利には、本発明による調剤は、１回服用あたり、リン脂質の量が体重ｋｇあたり１０〜４００ｍｇとなる量で投与される。一般に、投与は１〜７日の期間にわたり一日１〜３回実施される。使用される肺サーファクタント溶液が０．５〜２．０ｍｇのｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）を１ｍｌの溶剤あたりに含有する方法が好ましい。使用される肺サーファクタント溶液が０．７５〜１．５ｍｇのｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）を１ｍｌの溶剤あたりに含有する方法が特に挙げられる。
【００５６】
市販の肺サーファクタント調剤を好適な用量で、製品特性の摘要に挙げられる投与計画に従って投与することが好ましいとも判明している。ＢＬＥＳ（登録商標）の気管内投与の場合に、リン脂質の日用量は１００〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。有利にはその日用量は１３５ｍｇリン脂質／ｋｇ体重である。カルファクタントの気管内投与の場合に、日用量は３〜６ｍＬ／ｋｇ体重のカルファクタントであり、この用量は体重１ｋｇあたり約１０５〜２１０ｍｇのリン脂質及び１．９５〜３．９０ｍｇのサーファクタントタンパク質Ｂ（ＳＰ−Ｂ）である。サーファクタントＴＡの気管内投与の場合に、日用量は体重１ｋｇあたり６０〜１２０ｍＬのサーファクタントＴＡである。ポラクタントアルファの気管内投与の場合には、日用量は、１００〜２００ｍｇ／ｋｇから最大日用量３００〜４００ｍｇ／ｋｇまでであり、これは体重１ｋｇあたり約７０〜２８０ｍｇのリン脂質及び体重１ｋｇあたり１〜４ｇの疎水性タンパク質（サーファクタントタンパク質Ｂ及びサーファクタントタンパク質Ｃ）である。ベラクタントの気管内投与の場合には、日用量は体重１ｋｇあたり１００〜２００ｍｇのリン脂質及び体重１ｋｇあたり４〜８ｍｇの疎水性タンパク質（サーファクタントタンパク質Ｂ及びサーファクタントタンパク質Ｃ）である。パルミチン酸コルフォセリルの気管内投与の場合に、日用量は体重１ｋｇあたり５４〜１６２ｍｇのリン脂質である。
【００５７】
ＰＤＥ２阻害剤は、十二指腸内、直腸、経口、経皮、筋内、皮下、経鼻又は静脈内で、自体公知でかつ当業者によく知られた用量で投与できる。ＰＤＥ２阻害剤の投与の最も有利な経路は経口経路である。もう一つの有利な実施態様では、ＰＤＥ２阻害剤は静脈内注入又は静脈内注射によって投与される。更なる一実施態様では、ＰＤＥ２阻害剤は筋内注入又は皮下注射によって投与される。他の投与形路、例えば経鼻及び経皮といった経路が考慮され、それらの経路は吸入及び気管内もしくは気管支内注入によっても考慮される。
【００５８】
ＵＳ５，８６１，３９６号によれば、静脈内投与の場合には、ＰＤＥ２阻害剤を効果的な成果に至るには、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与することが好ましいことが判明している。ＰＤＥ２阻害剤の経口投与の場合には、ＰＤＥ２阻害剤は、自体公知でかつ当業者によく知られた量で、適応症とそれを必要とする患者のタイプに依存して投与することができる。
【００５９】
それにもかかわらず、適切には時として、主に体重又は投与形路の種類に依存して、該薬剤に対する個体の挙動に依存して、その配合の様式に依存して、かつ投与が行われる時間又は間隔に依存して前記の量から逸脱する必要もある場合がある。このように、幾つかの場合には、前記の最少量未満で十分に扱われうるが、他の場合には前記の上限を超過する必要がある。比較的多量を投与する場合には、これらを一日にわたって幾つかの個々の用量に分けることが望ましくもある。
【００６０】
経口投与を意図する医薬品組成物の場合には、療法剤を配合して、自体公知でかつ当業者によく知られた方法に従って医薬品が得られる。療法剤は、医薬品として、有利には適当な医薬品的担体と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、エマルジョン、懸濁液、シロップ剤又は液剤の形で使用され、その際、療法剤含量は有利には全混合物の質量に対して０．１〜９５％であり、そして適当な担体の選択によって、療法剤及び／又は所望の作用開始（例えば徐放形又は腸溶形）に厳密に合わせた医薬品投与形を達成することができる。
【００６１】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した担体又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、錠剤助剤及び他の有効化合物担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤又は浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００６２】
本発明の療法剤は、当該分野で知られる様々な方法によって投与できるが、多くの治療的服用のためには、有利な投与形路は、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との自由組合せ物であって、その際、肺サーファクタントは乾燥粉末として吸入により又は液体の気管内もしくは気管支内注入によって投与され、かつＰＤＥ２阻害剤は経口投与される。幾つかの治療的服用のためには、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤とを固定組合せ物で投与することが好ましいこともあり、その際、有利な投与形路は乾燥粉末製剤又はアエロゾル化された溶液の吸入又は液状製剤の気管支内注入である。
【００６３】
療法剤は、個々の用量について慣用の程度の規模で投与される。療法剤の個々の作用が相互に好ましい影響を受け、かつ強化され、こうしてそれぞれの用量が、療法剤投与を組み合わせると通常と比較して低減されることがより見込まれることである。
【００６４】
有用性
本発明の組合せ物は、単一包装中に全治療過程を含む“患者パッケージ”で患者に処方することができる。患者パッケージは、薬剤師が大量の供給品から患者の医薬品支給分を分配する古典的な処方より好ましく、その際、患者は、常に患者パッケージに含まれる、古典的な処方において通常であれば見逃すような添付文書に到達する。添付文書を内包することは医師の指示との患者のコンプライアンスを改善し、従って一般により効果的な治療をもたらすことになる。患者に本発明の正しい使用を説明する添付文書を含む、単一の患者パッケージ又は各成分の化合物の複数の患者パッケージによる本発明の組合せ物の投与は本発明の望ましい付加的な特徴であり、これはそれぞれ単独の成分の投与と比較して患者のコンプライアンスを高めるものと解される。
【００６５】
本発明のもう一つの有益な効果は、本発明の組合せ物の使用を指す。驚くべきことに、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するにあたり又はかかる疾病を治療又はその重度を軽減するにあたりそれを必要とする患者において予想されない治療作用、特に相乗作用を肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組成物を用いることにより得ることができることが判明した。
【００６６】
例えば、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組合せを使用することによって、肺サーファクタント機能不全及び／又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）活性が害となる疾病を患う患者において酸素化に、肺サーファクタント又はＰＤＥ２阻害剤を単独で使用するのと比較して優れた改善をもたらすことが可能である。肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤との組合せ物の相乗効果を実施例５と図１で概説されたインビボ研究によって示した。
【００６７】
本発明の組合せ物の相乗効果のため、肺サーファクタントは、ＰＤＥ２と組み合わせて使用する場合にはその量を相当減らすことができ、このことは、肺サーファクタントが比較的高価であることから、必要とする患者の療法の費用をとりわけ低減させる。肺サーファクタントを、例えば注入によって服用することに関連した不快感の頻度を、肺サーファクタント単独を使用するよりも減らすこともできる。
【００６８】
本組合せ物のもう一つの有益な効果としては、酸素化の改善の結果として、患者の身体能力を肺サーファクタント単独又はＰＤＥ２阻害剤単独の使用と比較して大きく改善する。
【００６９】
最後に、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤の組合せ物の使用が、ＡＲＤＳ又はＩＲＤＳに罹う患者が換気されるのに必要とされる時間を減らすことが判明し、そうして、肺サーファクタントとＰＤＥ２阻害剤の組合せ物の投与によって換気の副作用を回避することができ、例えば患者に対する院内感染又は肺炎の危険性を肺サーファクタントを単独で使用したのと比較して低減することができる。
【００７０】
図の説明
図１：ラットにおける生理食塩水による繰り返しの肺洗浄による動脈血酸素化に対するＰＤＥ２阻害とベンチキュート投与の影響
雄のウィスターラットを実施例５に従って準備し、そして肺洗浄をＮａＣｌ０．９％（＝＞ＰａＯ２  〜  ５０〜１００ｍｍＨｇ）により５〜９回行った。６０分後に、ＮａＣｌ０．９％（丸）、ベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇ（塗りつぶされた四角、ＰＬ＝リン脂質）、ＰＯＤＰＯ（９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン）１００ｎＭ（星）又はベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇとＰＯＤＰＯ１００ｎＭとの組合せ（四角）を気管内投与した（投与量１．２ｍＬ）。動脈血酸素化（ＰａＯ２）を薬剤投与（ｔ＝２１０分）後１５０分まで３０分ごとに測定した。ＮａＣｌ及びＰＯＤＰＯの単独投与は酸素化に影響を有さないが、ベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇは酸素化を約３００ｍｍＨｇにまで改善した。療法の薬剤を組み合わせて使用することにより、すなわちベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇとＰＯＤＰＯ１００ｎＭとにより、酸素化回復における組合せ物の大きな相乗効果が明らかになった。データは平均±ＳＥＭとして示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇに対して。
【００７１】
実施例
実施例１：乾燥粉末吸入のためのルスプルチド＋ＰＯＤＰＯの固定組合せ物
９．８ｇの１，２−ジパルミトイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン、４．２ｇの１−パルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロールアンモニウム、１２．３μｇのＰＯＤＰＯ（９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン）、０．７ｇのパルミチン酸、０．３６ｇの塩化カルシウム及び０．２８ｇのｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）を８２０ｍｌの２−プロパノール／水（９０：１０）中に溶解させ、Ｂｕｅｃｈｉ Ｂ １９１型の研究用噴霧乾燥器中で噴霧乾燥させる。噴霧条件：乾燥ガスは窒素、入口温度は１１０℃、出口温度は５９〜６１℃。微粉末が得られ、これを超微粉砕できる。約５５ｍｇ／ｋｇ体重を気管内に乾燥粉末として単独服用のために好適な乾燥粉末吸入装置を用いて投与することができる。
【００７２】
実施例２：気管支内注入のためのルスプルチド＋ＥＨＮＡの固定組合せ物
９．８ｇの１，２−ジパルミトイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン、４．２ｇの１−パルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロールアンモニウム、０．７ｇのパルミチン酸、０．３６ｇの塩化カルシウム及び０．２８ｇのｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）を実施例１に記載のように噴霧乾燥する。０．８８ｍｇのＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）を２８０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム中に溶解させる。この溶液に１５．３４ｇのサーファクタント組成物を添加し懸濁させる。ヒトにおける単独服用のために、１ｍｌ／ｋｇ体重の前記懸濁液を気管支鏡の案内により気管支内注入することができる。
【００７３】
実施例３：気管内注入のためのベラクタント＋経口投与のためのＰＯＤＰＯの自由組合せ物
ヒトにおける単独服用のために、市販のベラクタントを１００ｍｇ／ｋｇで気管内に、０．９％塩化ナトリウム中の懸濁液であって、２５ｍｇのリン脂質を１ｍＬ（１１．０〜１５．５ｍｇ／ｍＬの不飽和ホスファチジルコリン、０．５〜１．７５ｍｇ／ｍＬのトリグリセライド、１．４〜３．５ｍｇ／ｍＬの遊離脂肪酸及び１．０ｍｇ／ｍＬ未満のタンパク質からなる）あたりに含有する懸濁液として投与する。前記の服用と組み合わせて、１〜２０ｍｇのＰＯＤＰＯ［９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン］を一回又は数回で経口投与する。
【００７４】
実施例４：気管内注入のためのポラクタントアルファ＋経口投与のためのＤＨＰＭＤＰの自由組合せ物
ヒトにおける単独服用のために、市販のポラクタントアルファを１００〜２００ｍｇ／ｋｇで気管内投与する。懸濁液１ｍＬあたりの組成：ブタ肺由来のリン脂質分画８０ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬの総リン脂質と同等及び０．９ｍｇ／ｍＬの低分子量の疎水性タンパク質。前記の服用と組み合わせて、１〜２０ｍｇのＤＨＰＭＤＰ（６−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン）を一回又は数回で経口投与する。
【００７５】
実施例５：ラット肺洗浄試験
雄のウィスターラット（２２０〜２５０ｇ）に麻酔をかけ、カテーテルを挿入して、動脈血を採取し、純粋酸素（＝＞ＰａＯ２  〜  ５００〜５５０ｍｍＨｇ）で換気した。３０分後に、ＮａＣｌ０．９％（＝＞ＰａＯ２  〜  ５０〜１００ｍｍＨｇ）により肺洗浄を５〜９回行った。６０分後に、ＮａＣｌ０．９％（丸）、ベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇ（塗りつぶされた四角、ＰＬ＝リン脂質）、ＰＯＤＰＯ（９−（６−フェニル−２−オキソヘキシ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン）１００ｎＭ（星）又はベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇとＰＯＤＰＯ１００ｎＭとの組合せ（四角）を気管内投与した（投与量１．２ｍＬ）。動脈血酸素化（ＰａＯ２）を薬剤投与（ｔ＝２１０分）後１５０分まで３０分ごとに測定した。図１によれば、ＮａＣｌ及びＰＯＤＰＯの単独投与は酸素化に影響を有さないが、ベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇは酸素化を約３００ｍｍＨｇにまで改善した。両者の薬剤の組合せ物、つまりＰＯＤＰＯ１００ｎＭを含有するベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇにより、酸素化回復における組合せ物の大きな相乗効果が示された。データは平均±ＳＥＭとして示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ベンチキュート１２．５ｍｇＰＬ／ｋｇに対して。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は、ラットにおける生理食塩水による繰り返しの肺洗浄による動脈血酸素化に対するＰＤＥ２阻害とベンチキュート投与の影響を示す
【図１】
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【国際調査報告】
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