(57)【要約】  医薬物質と複合体化したイオン交換樹脂を含み、該複合体が拡散障壁物質の内または表面上に包埋されている、新規な持続放出顆粒状樹脂−医薬組成物を開示する。造粒された複合体の新規な製造方法も開示し、その方法では、水性造粒媒体を用いて複合体および造粒された生成物を形成し、それによりその方法におけるコーティングおよび大量の有機溶媒の使用を回避する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン交換樹脂と複合体化した医薬物質を含み、該複合体が拡散障壁物質の内または表面上に包埋されている、顆粒化持続放出医薬組成物。
【請求項２】
医薬物質が鎮痛薬である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
拡散障壁物質がエチルセルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
拡散障壁物質が微結晶セルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
拡散障壁物質がエチルセルロースおよび微結晶セルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
医薬物質が、アルファ−アドレナリン作用薬および遮断薬；ベータ−アドレナリン作用薬および遮断薬；麻薬性および非麻薬性鎮痛薬；食欲低下薬；抗アレルギー薬；抗アメーバ薬（antiamebic）；抗狭心症薬；抗喘息薬；アミノグリコシド系、カルバセフェム（carbacephem）系、カルバペネム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系およびスルホンアミド系などの抗菌薬；抗コリン薬；抗鬱薬；抗真菌薬；非ステロイド性抗炎症薬；鎮痙薬；抗潰瘍薬（antiulcerative）；抗ウイルス薬；抗不安薬；カルシウムチャネル遮断薬；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；麻薬拮抗薬（narcotic antagonist）；プロテアーゼ阻害剤；呼吸刺激薬；レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤；逆転写酵素阻害剤；ベンゾジアゼピン誘導体などの鎮静薬；並びに、脳、冠血管および末梢の血管拡張薬からなる群から選択される処置剤のクラスのメンバーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
医薬物質が、オキシコドン塩酸塩、トラマドール塩酸塩、デキストロメトルファン、ヒドロコドン二酒石酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、コデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ジヒドロコデイン、モルヒネの塩および誘導体、メチルエフェドリン、エフェドリン、パラアミノサリチル酸、フェンテルミン、ピロカルピン、メトクロプラミドおよびテオフィリンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
イオン交換樹脂が、ジビニルベンゼン化合物から誘導される官能化樹脂、スチレン、メタクリル、メタクリルアミド、アクリル、アクリルアミド、カルバクリル（carbacrylic）、フェノール−ホルムアルデヒド、ポリヒドロキシ樹脂、ポリカルボキシル、カルボキシビニル、セルロース、デキストラン、ゼオライト、フラー土（fuller's earth）、泥炭、亜炭、パームチット、ドロマイト、酸化鉄水和物ゲル、酸化ジルコニウム水和物ゲル、活性炭、双性および両性樹脂からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
最初の樹脂粒子サイズが、米国標準篩（US Std. Mesh）サイズ約１０番ないし約４００番の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
医薬物質がヒドロコドン二酒石酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬物質がクロルフェニラミンマレイン酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
単位投薬形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
投薬形がゼラチンカプセル剤である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
持続放出組成物の製造方法であって：
Ａ．複合体形成条件下で、イオン交換樹脂の懸濁液を医薬物質と一緒に形成し、それにより樹脂−医薬複合体を形成し；
Ｂ．粒子状拡散障壁物質および段階Ａの樹脂−医薬複合体を造粒媒体と共に造粒機に導入し、それにより樹脂−医薬複合体を拡散障壁物質の内部または表面上に包埋する、
の段階を含む方法。
【請求項１５】
造粒媒体が、水および水とアルコールの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
造粒媒体が水を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
医薬物質が鎮痛薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
拡散障壁物質が、エチルセルロース、微結晶セルロース、ポリメタクリル酸塩およびポリアクリル酸塩およびそれらのコポリマー、キトサン、スターチ、ラクトースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
拡散障壁物質がエチルセルロースを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
拡散障壁物質が微結晶セルロースを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
拡散障壁物質がエチルセルロースおよび微結晶セルロースを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
医薬物質が、アルファ−アドレナリン作用薬および遮断薬；ベータ−アドレナリン作用薬および遮断薬；麻薬性および非麻薬性鎮痛薬；食欲低下薬；抗アレルギー薬；抗アメーバ薬；抗狭心症薬；抗喘息薬；アミノグリコシド系、カルバセフェム系、カルバペネム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系およびスルホンアミド系などの抗菌薬；抗コリン薬；抗鬱薬；抗真菌薬；非ステロイド性抗炎症薬；鎮痙薬；抗潰瘍薬；抗ウイルス薬；抗不安薬；カルシウムチャネル遮断薬；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；麻薬拮抗薬；プロテアーゼ阻害剤；呼吸刺激薬；レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤；逆転写酵素阻害剤；ベンゾジアゼピン誘導体などの鎮静薬；並びに、脳、冠血管および末梢の血管拡張薬からなる群から選択される処置剤のクラスのメンバーである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
医薬物質が、オキシコドン塩酸塩、トラマドール塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、デキストロメトルファン、コデイン、モルヒネ、ヒドロコドン二酒石酸塩、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ジヒドロコデイン、モルヒネの塩および誘導体、メチルエフェドリン、エフェドリン、パラアミノサリチル酸、フェンテルミン、ピロカルピン、メトクロプラミドおよびテオフィリンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
イオン交換樹脂が、ジビニルベンゼン化合物から誘導される官能化樹脂、スチレン、メタクリル、メタクリルアミド、アクリル、アクリルアミド、カルバクリル、フェノール−ホルムアルデヒド、ポリヒドロキシ樹脂、ポリカルボキシル、カルボキシビニル、セルロース、デキストラン、ゼオライト、フラー土、泥炭、亜炭、パームチット、ドロマイト、酸化鉄水和物ゲル、酸化ジルコニウム水和物ゲル、活性炭、双性および両性樹脂からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
最初の樹脂粒子サイズが、米国標準篩約１０番ないし約４００番の範囲にある、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
医薬物質がヒドロコドン二酒石酸塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
医薬物質がクロルフェニラミンマレイン酸塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
拡散障壁物質が、エチルセルロース、微結晶セルロース、ポリメタクリル酸塩およびポリアクリル酸塩およびそれらのコポリマー、キトサン、スターチ、ラクトースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２９】
球形化の段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項３０】
医薬物質がヒドロコドン二酒石酸塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
医薬物質がクロルフェニラミンマレイン酸塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
段階Ｂが、最初に段階Ａの樹脂−医薬複合体を造粒媒体と共に造粒機に導入し、次いで粒子状拡散障壁物質を該造粒機に導入し、それにより樹脂−医薬複合体を拡散障壁物質の内部および表面上に包埋することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項３３】
造粒媒体が水を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
粒子状拡散障壁物質を導入した後に、造粒機に造粒媒体を添加することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
造粒媒体が水を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
段階Ｂが、最初に粒子状拡散障壁物質を造粒媒体と共に造粒機に導入し、次いで段階Ａの樹脂−医薬複合体を該造粒機に導入し、それにより樹脂−医薬複合体を拡散障壁物質の内部および表面上に包埋することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項３７】
造粒媒体が水を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
段階Ａの樹脂−医薬複合体を導入した後に、造粒機に造粒媒体を添加することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
造粒媒体が水を含む、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬物質を含有する顆粒状持続放出粒子に関する。
【０００２】
発明の背景
持続放出医薬製剤の初期の開示は、スルホン酸陽イオン交換樹脂を用いた Keating の米国特許第２,９９０,３３２号に見られる。医薬は、イオン交換樹脂粒子にイオン結合または吸着されている。医薬の一要件は、塩基性官能基を含有することである。
【０００３】
その後、イオン交換樹脂と薬物の複合体は、その薬物で処置されているヒトの胃液により遅延作用をもたらす拡散障壁コーティングを施された。そのような製剤の初期の例は、Raghunathan の米国特許第４,２２１,７７８号であり、そこでは、提供された樹脂は、陽イオン交換樹脂の AMBERLITE IR120 および AMBERLITE IR120 から派生したより小さいサイズの樹脂粒子であるAMBERLITE XE69 を含む、様々な重合性マトリックスであった。他の言及されたイオン交換樹脂は、セルロースまたはデキストランの重合性マトリックスおよび無機イオン交換マトリックスを有する、メタクリル系、アクリル系、フェノールホルムアルデヒド系イオン交換剤であった。'７７８号特許では、イオン交換樹脂粒子の上の水透過性、拡散障壁コーティングとしてエチルセルロースが用いられた。
【０００４】
イオン交換樹脂をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトールおよびポリビニルピロリドンで処理した多数の発表が後続した。この一例は、Chow らの米国特許第４,８５９,４６１号である。重合性コーティングの厚さを変化させることにより延長された放出持続期間をもたらす。樹脂粒子の有機コーティングの変形は、Nonomura らの米国特許第４,８９４,２３９号に開示されている。この特許では、水透過層を樹脂粒子に適用する。一例では、ジヒドロコデインホスフェートをエタノール中で遊離塩基に変換し、陽イオン交換樹脂と一緒にする。次いで、充填された樹脂を分離し、乾燥させ、次いでアセトン中でアミノアルキルメタクリレートで被覆する。この粒子により、８時間の放出パターンがもたらされる。
【０００５】
持続放出薬物投与へのもう一つのアプローチは、Oshlack および Chassin の米国特許第５,９６８,５５１号に見出される。そこでは、オピオイドの単位用量が、０.１ｍｍないし３ｍｍの範囲のサイズの異なる粒子のアレイを構築することによりもたらされる。いくつかの実施態様では、球形粒子が提供されるが、その後エチルセルロースまたはヒドロキシ低級アルキルセルロースなどの水溶性セルロースなどの物質で被覆される。様々な溶媒被覆プロセスが開示されている。加えて、融解ペレット化（melt pelletization）法が開示されている。そこでは、オピオイドを結合剤および他の任意成分と一緒にする。次いで、オピオイドを含有する結合剤の物質を、高剪断ミキサー（high shear mixer）でペレット化し、必要とされるサイズにする。
【０００６】
他のプロセスが、米国公開特許出願２００２／００３１４９０に記載されている。そのプロセスは、少量の水と水和できる樹脂をベースとしており、樹脂は用いた量の水には比較的不溶である活性物質を吸着する。このシステムでは、活性物質は少なくとも部分的に溶媒に溶解される。故に、溶媒系も開示されており、水和した樹脂が活性物質用の溶媒に分散される。溶媒には、エタノール、ジクロロエタンおよび１,１,１,２−テトラフルオロエタンなどの有機溶媒が含まれる。
【０００７】
被覆樹脂粒子に関連する他の様々な持続放出製剤の例には、米国特許第６,００１,３９２号；第６,２２８,３９８号；第４,９９６,０４７号；第４,９５９,２１９号；第４,８４７,０７７号；第４,７６２,７０９号；第４,６９０,９３３号およびＥＰ９１１０３９が含まれる。
【０００８】
先行技術は、コーティングまたはコーティング段階を含む持続放出組成物およびプロセスを開示してきた。薬物送達の制御にポリマーフィルムコーティングを必要としないプロセスにより持続放出医薬粒子を提供することは、有利であろう。なぜなら、そのようなプロセスは冗長かつ高価であるからである。
【０００９】
発明の要旨
本発明によると、コーティングを必要としないプロセスにより産生される持続放出イオン交換樹脂粒子状物質を含有する医薬が提供される。本発明の持続放出粒子は、医薬物質と複合体化したイオン交換樹脂を含み、それは、造粒された粒子状拡散障壁物質（diffusion barrier material）と造粒プロセスを利用して一緒にされて、その内または表面上に埋め込まれている。
【００１０】
複合体の連続的コーティングよりも、むしろ、本発明の持続放出粒子は、造粒された拡散物質の粒子を含む拡散障壁物質を含み、それは、拡散障壁物質の内および表面上に埋め込まれた医薬樹脂複合体粒子を有する。複合体および拡散障壁物質を形成する粒子に作用する剪断力に依存して、造粒プロセス中に拡散障壁物質をイオン交換樹脂複合体と一緒にする。本発明の造粒された粒子状持続放出物質は、典型的手段で医薬物質を適切なイオン交換樹脂粒子と一緒にし、次いで、造粒媒体（granulating vehicle）を用いる造粒機を利用して、これらの粒子を、造粒された粒子状拡散障壁物質の内または表面上に沈積させることにより提供される。本発明のある実施態様では、持続放出医薬粒子は、造粒完了後、球形化の段階をさらに実施しなくても、球形で提供され得る。当分野で知られている適切なスクリーニング技法により、所望の粒子サイズを提供できる。
【００１１】
本発明の持続放出粒子は、哺乳動物の体内に、延長された時間で、例えば、約８時間、薬物投与をもたらすが、他の放出時間も提供し得る。後に詳述するように、本発明のプロセスによって、樹脂の薬物充填を変化させることにより、そして粒子に用いる拡散障壁物質のタイプと量を変えることにより、様々な放出時間が利用可能である。
【００１２】
発明の詳細な説明
当分野で知られているように、イオン交換樹脂粒子は、活性医薬物質と反応して複合体を形成できる。陽イオン交換樹脂は、塩基性成分を含有する薬物と複合体を形成でき、一方陰イオン交換樹脂は、酸性成分を含有する薬物と複合体化できる。一般的に、薬物をイオン交換樹脂の水性懸濁物と混合し、複合体を乾燥させる。樹脂に複合体化した医薬の量は、液体ｐＨの変化により、複合体の他の物理特性の変化により、または水相に溶解された薬物の濃度の低下により、検出し得る。
【００１３】
陽イオン性薬物は、正荷電しており、陽イオン性の基を置換する傾向があり、典型的にはイオン結合により樹脂に複合体化する。塩基性薬物は一般的に陽イオン性であるので、陽イオン交換樹脂は、塩基性薬物との薬物−樹脂複合体を製造するためにしばしば使用される。水不溶性の薬物−樹脂複合体の形成への典型的なアプローチは、陽イオン性イオン交換樹脂のナトリウム塩を陽イオン性薬物と反応させるか、または、薬物の塩基形態を、陽イオン性イオン交換樹脂の酸形態と反応させることである。
【００１４】
本発明の新たな実施には、異なるイオン交換樹脂をいくつでも成功裏に用い得る。選択されるイオン交換樹脂は、ヒトに毒性であるべきではなく、一般的に医薬物質の医薬的効果を妨げるべきではない。本発明に有用であると分かっているイオン交換樹脂は、AMBERLITE IRP69 (Rohm & Haas Chemical Co. の商標）などである。この樹脂は、ゲル型のジビニルベンゼンスルホン酸陽イオン交換樹脂である。本発明の製品およびプロセスには、陽イオン性および陰イオン性の交換樹脂の両方とも用い得る。本発明の実施に適する樹脂には、ジビニルベンゼン化合物から誘導される官能化樹脂、スチレン、メタクリル、メタクリルアミド、アクリル、アクリルアミド、カルバクリル（carbacrylic）、フェノール−ホルムアルデヒド、ポリヒドロキシ樹脂、ポリカルボキシル、カルボキシビニル、セルロースおよびデキストランポリマー樹脂が含まれる。両性樹脂、即ち、上述のモノマーから誘導されるが、陰イオン性と陽イオン性の両方の部位を同じポリマー内に含有するもの、も使用し得る。双性イオン樹脂も本発明の実施に使用し得る。本発明で用いる樹脂粒子のサイズ範囲は、用いる樹脂のタイプに応じて変動する。そのような樹脂のサイズは、典型的には、米国標準篩（US Std. Mesh）１００ないし４００（１５０−３７ミクロン）の範囲にある。
【００１５】
水などの半極性（semi-polar）または極性溶媒中でイオン形で存在できる医薬有効成分はいくつでも、本発明で使用するための潜在的候補である。適する医薬物質には、全ての酸性および塩基性の薬物が含まれる。例には、アミノ基、アミド基、グアニジノ基および複素環の基などの塩基性の基を有する薬物が含まれる。さらなる例には、カルボン酸もしくはアミドであるか、またはカルボニル基もしくは他の酸性の基を有する薬物が含まれる。
【００１６】
入手可能な医薬物質の大部分は、イオン交換樹脂と複合体を形成できる。典型的な医薬には、オキシコドン塩酸塩、オキシコドンテレフタル酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、コデイン、モルヒネ、デキストロモルファン（dextromorphan）、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ヒドロコドン二酒石酸塩、ジヒドロコデイン、モルヒネの塩および誘導体、メチルエフェドリン、トラマドール塩酸塩、エフェドリン、パラアミノサリチル酸、フェンテルミン、ピロカルピン、メトクロプラミドおよびテオフィリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明において使用できる他の薬物には、全てのアルファ−アドレナリン作用薬および遮断薬；ベータ−アドレナリン作用薬および遮断薬；麻薬性および非麻薬性鎮痛薬；食欲低下薬；抗アレルギー薬；抗アメーバ薬（antiamebic）；抗狭心症薬；抗喘息薬；アミノグリコシド系、カルバセフェム（carbacephem）系、カルバペネム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系およびスルホンアミド系などの抗菌薬；抗コリン薬；抗鬱薬；抗真菌薬；非ステロイド性抗炎症薬；鎮痙薬；抗潰瘍薬（antiulcerative）；抗ウイルス薬；抗不安薬；カルシウムチャネル遮断剤；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；麻薬拮抗薬（narcotic antagonist）；プロテアーゼ阻害剤；呼吸刺激薬；レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤；逆転写酵素阻害剤；ベンゾジアゼピン誘導体などの鎮静薬；並びに、脳、冠血管および末梢の血管拡張薬が含まれる。もちろん、医薬のｐＫａに応じて、陰イオンまたは陽イオン交換樹脂のいずれかを選択する。いくつかの場合では、医薬の物理化学的特性、即ちｐＫａ並びに結合定数、に依存して、両性樹脂を使用し得る。
【００１７】
多くの他の医薬物質を、本発明の持続放出粒子およびプロセスに用い得る。多数のそのような例は、当分野で、特に出典明示により本明細書の一部とする上述の Keating のＵＳ２,９９０,３３２で知られている。
【００１８】
本発明の持続放出粒子は、典型的には、重量で約５％ないし約８０％の医薬物質を含有する。本発明の粒子のより好ましい医薬含有量は、重量で約１０％ないし約６０％であり、本発明の粒子の医薬含有量のより好ましい範囲は、重量で約１０％ないし約５０％である。
【００１９】
本発明のプロセスでは、イオン交換樹脂の懸濁液を形成し、医薬物質を樹脂粒子懸濁液にアプライする。あるいは、医薬物質の懸濁液または溶液にイオン交換樹脂を添加してもよい。イオン結合力（ionic force）により、医薬物質と樹脂の複合体化がもたらされる。
【００２０】
その後、調製された樹脂−医薬複合体は、造粒媒体を用いる低または高剪断造粒プロセスにおいて拡散障壁物質にすぐに導入できる状態である。造粒媒体には、水および水とアルコールの混合物が含まれる。本発明の持続放出粒子の放出プロフィールは、混合物中のアルコールの量を変化させることにより改変し得る。ある実施態様では、最初に拡散障壁物質を水性造粒媒体と共に造粒器具に導入する。そこでは、拡散障壁物質のいくらかの水和が起こる。
【００２１】
拡散障壁物質を造粒装置に添加した後、上記の樹脂−医薬複合体を拡散障壁物質と一緒にする。いかなる理論にも縛られないが、剪断力が、粒子状拡散障壁物質の内または表面上への樹脂−医薬複合体の結合を可能にすると考えられる。拡散障壁物質は、樹脂−医薬複合体の粒子を完全に覆う必要はない。
【００２２】
好ましくは、高剪断造粒プロセスを用いる。本発明のプロセスで有用な典型的な高剪断造粒機は、Model VG-5 造粒機または Model VG-25 である；両方とも、Powrex Corp の製品である。
【００２３】
拡散障壁層物質はいくつでも、本発明の持続放出粒子で用いることができる。そのような物質は、もちろん、医薬物質に対して非活性であり、かつ非毒性でなければならない。典型的な拡散障壁物質には、エチルセルロースおよび微結晶セルロースまたはそれらの混合物、ポリメタクリル酸塩およびポリアクリル酸塩およびそれらのコポリマー、キトサン、スターチおよびラクトースまたはスターチもしくはラクトースと微結晶セルロースの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。ポリメタクリル酸塩の例は、商標 Eudragit（登録商標）で Rohm Pharma GmbH により販売されている物質である。ある実施態様では、拡散障壁物質は、エチルセルロースと微結晶セルロースの組合せである。典型的には、拡散障壁物質の公称平均粒子サイズは、約２０ないし約１８０ミクロンの範囲にあるが、他のサイズ範囲を用いてもよい。
【００２４】
造粒後、生成物を乾燥させ、典型的手段でサイズ分類する。流動床式乾燥機（fluid-bed dryer）などのいかなる適する乾燥手段も用い得る。所望により生成物のさらなる処理を行ってもよい。造粒プロセスは、不規則な形の粒子を提供し得る。いくつかの例では、球形が望ましい。生成物を球形にするために、造粒プロセスからの生成物を小型の細い円柱（rod）に押出成形し得る。それらの円柱は、典型的には、物質を約０.５ｍｍないし約５ｍｍの範囲の穴のある金型を通して押し出すことにより産生され、典型的手段により球形にされる。球形粒子を提供するためのそのような手段の一つは、円柱を球形整粒機（spheronizer）に導入することである。次いで、球形物を所望のサイズ範囲に篩い分ける。他の実施態様では、さらなる球形整粒段階を実施しなくても、持続放出医薬粒子を造粒完了後に球形で提供できる。例えば、高剪断造粒機での造粒では、顆粒のさらなる高密度化および樹脂−医薬複合体の拡散障壁物質内への包埋により、制御された粒子成長が達成される。顆粒の乾燥に続き、延長された医薬物質放出をもたらすために、さらなる処理は不要である。
【００２５】
本発明の持続放出粒子は、粉末剤、カプセル剤、液体懸濁剤または他の常套の投薬形などの、様々な投薬形に含めてよい。特に有益なのは、様々な医薬物質を有する持続放出粒子を組み合わせたハードまたはソフトゼラチンカプセルである。
【００２６】
次の実施例は、本発明を例示説明することを意図しており、特許請求の範囲をいかようにも限定することを意図していない。百分率は全て、特記しない限り重量によるものである。
【００２７】
実施例１
１００ないし４００の範囲の米国標準篩サイズを有する、Rohm and Haas Chemical Co.から市販されているイオン交換樹脂 AMBERLITE IRP69 １０００グラムを、脱イオン水２リットルに懸濁した。ヒドロコドン二酒石酸塩６００ｇを、脱イオン水６リットルに溶解し、水性樹脂懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。ブフナー漏斗を通して懸濁液を濾過し、各回１リットルの脱イオン水で３回洗浄した。洗浄した濾過ケーキを流動床式乾燥機で最終水分含有量約１０％まで乾燥した。乾燥粉末（ヒドロコドン−樹脂複合体；ＨＣ−レジネート（reginate））をＨＰＬＣにより分析し、ヒドロコドン二酒石酸塩の４５重量％に相当するヒドロコドン含有量を有すると判定した。
【００２８】
高剪断造粒機に５リットルのボウルを取り付け、上記からのＨＣ−レジネート１００ｇを入れた。脱イオン水（１００ｇ）を複合体に噴霧し、約５分間混合した。エチルセルロース粉末１００グラムを造粒ボウルに添加し、５分間混合し、続いて商品名 Avicel PH-101 (FMC Corp.の製品）で販売されている微結晶セルロース２００ｇを添加し、さらに６分間混和した。湿った混合物を脱イオン水３３９.９ｇで造粒した。湿った顆粒を２つの部分に分けた（部分ＡおよびＢ）。
【００２９】
部分Ａを米国標準篩６番のスクリーンを通して篩い分け、流動床で乾燥した。乾燥顆粒を米国標準篩１６番および２０番のスクリーンを通して篩い分け、サンプルＡと印をつけた。この分画のＨＰＬＣ分析は、ヒドロコドン含有量がヒドロコドン二酒石酸塩の８.９重量％に相当すると示した。溶解試験を０.１Ｎ ＨＣ１（パドル；１００ｒｐｍ；５００ｍｌ；Ｎ＝３）中で実施し、データを下記表１に報告した。
【００３０】
篩い分けていない部分Ｂを、０.８ｍｍの金型を用い、LCI Laboratory Dome Granulator (モデル DG-L1）を使用して細い円柱に押出成形した。これらの細い円柱を、Marumerizer (Fuji Paukal Co., Ltd の製品）を使用して球形にした。流動床式乾燥機を利用してこれらの球形物を乾燥させた。こうして産生された球形粒子を篩い分け、米国標準篩−１６＋２０の分画をＨＰＬＣにより分析し、顆粒が８.９重量％のヒドロコドン二酒石酸塩を含有することを示した。部分ＢにサンプルＢと印をつけた。上記の操作によりこの部分について溶解試験を実施した。得られたデータを下記表１に提示する。
【００３１】
表１
【表１】
2007504239.tif 000002
【００３２】
上記表１のデータで示される通り、造粒プロセス単独により、または押出成形−球状化プロセスにより、持続放出イオン交換樹脂複合体を達成できた。そのようなプロセスは、コーティングプロセスまたは有機溶媒をどの段階でも使用せずに達成される。
【００３３】
実施例２
ヒドロコドン−樹脂複合体のバッチを、湿ったケーキを乾燥させず、造粒プロセスに導入されるときに湿った状態であること以外は、実施例１の通りに製造した。湿ったヒドロコドン−樹脂複合体１８３.３ｇ（水分含有量４５.４３％）を、エチルセルロース（Dow Chemical Co. により市販されている Ethocel Standard 10FP Premium）２００ｇ、微結晶セルロース（Avicel PH-101）１００ｇおよび脱イオン水２２８.４２ｇで造粒した。湿った顆粒を米国標準篩１０番のスクリーンを通して篩い分け、流動床式乾燥機で最終水分含有量４.２％まで乾燥させ、サンプルＣと印を付けた。次いで、乾燥顆粒を米国標準篩１６番および２０番のスクリーンを通して篩い分けた。−１６＋２０の分画を、実施例１の通りにＨＰＬＣおよび溶解試験により分析した。データを下記表２に報告する。
【００３４】
実施例３
造粒マトリックスが湿ったヒドロコドン−樹脂複合体１８１.８ｇと Avicel PH-101 ３００ｇのみであったこと以外は、実施例２の操作を繰り返した。最終生成物にサンプルＤと印をつけた。−１６＋２０の分画を、実施例１の通りにＨＰＬＣおよび溶解試験により分析した。データを下記表２に報告する。
【００３５】
実施例４
造粒マトリックスが、Avicel PH-101 ２００ｇ、エチルセルロース２００ｇおよび湿ったヒドロコドン−樹脂複合体１８１.８ｇであったこと以外は、実施例２の操作を繰り返した。最終生成物にサンプルＥと印をつけた。乾燥顆粒を実施例２の通りに篩い分け、−１６＋２０の分画を、実施例１に記載の通りにＨＰＬＣおよび溶解試験により分析した。データを下記表２に提示する。
【００３６】
表２
【表２】
2007504239.tif 000003
【００３７】
マトリックスを適当に変化させることにより、放出プロフィールを改変し得る。
【００３８】
実施例５
米国標準篩１００番−４００番のサイズ範囲を有するイオン交換樹脂 AMBERLITE IRP69 の粒子１.５ｋｇを、ＵＳＰ水６ｋｇに懸濁した。ヒドロコドン二酒石酸塩９００ｇを一段階で樹脂懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、各回１.５ｋｇのＵＳＰ水で３回洗浄した。
【００３９】
Powrex Hi-Shear 造粒機の２５リットルのボウルに、微結晶セルロース（Avicel PH-101）２.５５ｋｇを入れた。Avicel をＵＳＰ水０.９６ｋｇで湿らせた。造粒パラメーターは次の通りに設定した：メインブレード：２００ｒｐｍ、クロススクリュー：４００ｒｐｍ、水添加速度：９７ｇ／分。全部の水を添加した後、上記からの湿ったＨＣ−レジネートケーキ０.８０６ｋｇを添加し、６分間混合した。混合物をＵＳＰ水１.３１６ｋｇで造粒した。造粒パラメーターは、メインブレード：６０ｒｐｍ；クロススクリュー：６００ｒｐｍ；水添加速度：１３３ｇ／分であった。全部の水を添加した後、混合物をさらに６分間混和した。得られた湿った顆粒を米国標準篩４番のスクリーンを通して篩い分け、流動床式乾燥機で最終水分含有量４.７０％まで乾燥させた。乾燥顆粒を最初に米国標準篩１６番のスクリーンを通して、次いで４０番のスクリーンで篩い分けた。−１６＋４０分画の収量は２.０８１ｋｇであり、合わせた分画をＨＰＬＣによりヒドロコドン含有量について分析した。生成物にサンプルＦと印をつけた。実施例１に記載の通りの溶解試験の６回の反復試験を実施し、この生成物についてのデータを下記表３に提示する。
【００４０】
実施例６
イオン交換樹脂 AMBERLITE IRP69（１.５ｋｇ；米国標準篩１００番−４００番）の粒子を、ＵＳＰ水６ｋｇに懸濁した。ヒドロコドン二酒石酸塩９００ｇを樹脂懸濁液に撹拌しながら全部一度に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、各回１.５ｋｇのＵＳＰ水で３回洗浄した。
【００４１】
Powrex Hi-Shear 造粒機の２５リットルのボウルに、微結晶セルロース (Avicel PH-101）２.２５０ｋｇを入れた。Avicel をＵＳＰ水０.８５０ｋｇで湿らせ、造粒した。造粒パラメーターは、メインブレード：２００ｒｐｍ；クロススクリュー：４００ｒｐｍ；水添加速度：８７ｇ／分であった。全部の水を添加した後、上記からの湿ったケーキ１.３９１ｋｇを添加し、混合物をさらに６分間混和した。混合物をＵＳＰ水１.４９１ｋｇで造粒した。造粒パラメーターは、メインブレード：６０ｒｐｍ；クロススクリュー：６００ｒｐｍ；水添加速度：１２２ｇ／分であった。全部の水を添加した後、混合物をさらに６分間混和した。得られた湿った顆粒を、米国標準篩４番のスクリーンを通して篩い分け、流動床式乾燥機で最終水分含有量３.９０％まで乾燥させた。乾燥顆粒を最初に米国標準篩１６番のスクリーンを通して、次いで４０番スクリーンで篩い分けた。−１６＋４０分画の収量は１.９５７ｋｇであった。生成物にサンプルＧと印をつけ、ＨＰＬＣにより分析してヒドロコドン含有量を測定した。この生成物の溶解速度の６回の反復試験のデータを下記表３に示す。この試験は、上記実施例１に示した通りに実行した。
【００４２】
実施例７
イオン交換樹脂 AMBERLITE IRP69 の粒子（米国標準篩１００番−４００番）１.５ｋｇを、ＵＳＰ水４ｋｇに懸濁した。懸濁液を３０°−３５℃に温めた。クロルフェニラミンマレイン酸塩３００ｇを全部一度に樹脂懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１時間３０°−３５℃で撹拌し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、各回１.５ｋｇのＵＳＰ水で３回洗浄して湿ったケーキ（ＣＰ−レジネート）を得た。
【００４３】
Powrex Hi-Shear 造粒機の２５リットルのボウルに、微結晶セルロース（Avicel PH-101）１.５ｋｇを入れた。Avicel をＵＳＰ水０.５７０ｋｇで湿らせた。造粒パラメーターは、メインブレード：８０ｒｐｍ；クロススクリュー：４００ｒｐｍ；水添加速度：５８ｇ／分であった。全部の水を添加した後、上記からの湿ったケーキ（ＣＰ−レジネート）３.１５１ｋｇを添加し、６分間混合した。混合物をＵＳＰ水１.６５１ｋｇで造粒した。造粒パラメーターは、メインブレード：６０ｒｐｍ；クロススクリュー：６００ｒｐｍ；水添加速度：１０２ｇ／分であった。全部の水を添加した後、混合物をさらに６分間混和した。得られた湿った顆粒を、米国標準篩４番のスクリーンを通して篩い分け、流動床式乾燥機で最終水分含有量５.３１％まで乾燥させた。乾燥顆粒を最初に米国標準篩１６番のスクリーンを通して、次いで４０番スクリーンで篩い分けた。−１６＋４０分画の収量は１.４５０ｋｇ、水分含有量５.３１％であった。生成物にサンプルＨと印をつけ、−１６＋４０の分画をＨＰＬＣによりクロルフェニラミン含有量について分析した。この生成物の溶解速度の６回の反復試験のデータを下記表３に示す。この試験は、上記実施例１に示した通りに実行した。
【００４４】
実施例８
イオン交換樹脂 AMBERLITE IRP69 の粒子（１.５ｋｇ；米国標準篩１００番−４００番）を、ＵＳＰ水４ｋｇに懸濁した。懸濁液を３０°−３５℃に温めた。クロルフェニラミンマレイン酸塩（３００ｇ）を全部一度に樹脂懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１時間３０°−３５℃で撹拌し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、各回１.５ｋｇのＵＳＰ水で３回洗浄した。
【００４５】
Powrex Hi-Shear 造粒機の２５リットルのボウルに、微結晶セルロース（Avicel PH-101）２.２５０ｋｇを入れた。Avicel をＵＳＰ水０.８５０ｋｇで湿らせた。造粒パラメーターは、メインブレード：２００ｒｐｍ；クロススクリュー：４００ｒｐｍ；水添加速度：８６ｇ／分であった。全部の水を添加した後、上記からの湿ったケーキ１.５２２ｋｇを添加し、６分間混合した。混合物をＵＳＰ水１.６２２ｋｇで造粒した。造粒パラメーターは、メインブレード：６０ｒｐｍ；クロススクリュー：６００ｒｐｍ；水添加速度：１２２ｇ／分であった。全部の水を添加した後、混合物をさらに６分間混和した。得られた湿った顆粒を、米国標準篩４番のスクリーンを通して篩い分け、流動床式乾燥機で最終水分含有量４.４０％まで乾燥させた。乾燥顆粒を最初に米国標準篩１６番のスクリーンを通して、次いで４０番スクリーンで篩い分けた。−１６＋４０分画の収量は２.１０５ｋｇであった。生成物にサンプルＩと印をつけ、クロルフェニラミン含有量についてＨＰＬＣ分析に付した。この生成物の溶解速度の６回の反復試験のデータを下記表３に示す。この試験は、上記実施例１に示した通りに実行した。
【００４６】
表３
【表３】
2007504239.tif 000004
【００４７】
実施例９
ヒドロコドン二酒石酸塩４.００ｋｇを、ＵＳＰ水に懸濁したイオン交換樹粒子 (ABMERLITE IRP69; 米国標準篩１００番−４００番）４.７６ｋｇと約７０℃で混合することにより、ヒドロコドンポリスチレックス（polistirex）を製造した。得られた懸濁液を遠心分離し、生成物をＵＳＰ水で洗浄した。湿ったケーキを乾燥させ、米国標準篩３０番のスクリーンを通して篩い分けた。乾燥生成物のヒドロコドン含有量は、ヒドロコドン二酒石酸塩の約５６重量％に相当した。
【００４８】
Powrex Hi-Shear 造粒機に５０リットルのボウルを取り付け、微結晶セルロース (Avicel PH-101) ６.４８０ｋｇを入れた。造粒機のメインブレード２００ｒｐｍ、クロススクリュー４００ｒｐｍで、ＵＳＰ水（２.３９８ｋｇ）を Avicel に添加した。水添加速度は０.２ｋｇ／分であった。次いで、上記の通りに製造したヒドロコドンポリスチレックス（０.７２０ｋｇ）を造粒機に添加し、Avicel と６分間混合した。造粒機のパラメーターは、メインブレード：２００ｒｐｍ；クロススクリュー：４００ｒｐｍであった。ＵＳＰ水（３.９４２ｋｇ）を造粒機中の混合物に０.２ｋｇ／分の速度で添加した。造粒機のパラメーターは、メインブレード：６０ｒｐｍ；クロススクリュー：６００ｒｐｍであった。全部の水を添加した後、湿った塊をさらに６分間混和した。このさらなる６分間の造粒機のパラメーターは、メインブレード：６０ｒｐｍ；クロススクリュー：６００ｒｐｍであった。生成物を造粒機から取り出し、米国標準篩４番のスクリーンを通して篩い分け、湿った顆粒１３.３１ｋｇを得た。４リットルのボウルおよび２−ｍｍの溝のある摩擦プレート（friction plate）を取り付けた Marumerizer を使用して、篩い分けた湿った顆粒約３.３ｋｇを球形化した。プレートの速度および球状化の時間は、各々約４００ｒｐｍおよび４分間であった。次いで、湿った球形顆粒を流動床式プロセッサーで乾燥させた。最終水分含有量は２.０％であると判明した。湿った顆粒が全て球形化されるまで、球状化段階を繰り返した。造粒段階を数回繰り返し、数ｋｇの乾燥ＨＰ顆粒を作成した。全ての乾燥ＨＰ顆粒を一緒にし、米国標準篩１８番のスクリーンを通して篩い分けた。最終生成物の代表的サンプルをＨＰＬＣによりヒドロコドン含有量について分析した。ヒドロコドン含有量は、５.５重量％に相当すると判定された。この生成物の溶解速度の６回の反復試験のデータを下記表４に示す。この試験は、実施例１に示した通りに実行した。
【００４９】
実施例１０
クロルフェニラミンマレイン酸塩３.１２ｋｇを、ＵＳＰ水に懸濁したイオン交換樹脂粒子 (AMBERLITE IRP69; 米国標準篩１００番−４００番）２６.００ｋｇと３０℃で混合することにより、クロルフェニラミンポリスチレックスを製造した。得られた懸濁液を遠心分離し、生成物をＵＳＰ水で洗浄した。湿ったケーキを乾燥させ、米国標準篩３０番のスクリーンを通して篩い分けた。乾燥生成物のクロルフェニラミン含有量は、約１１重量％に相当した。
【００５０】
Powrex Hi-Shear 造粒機に５０リットルのボウルを取り付け、微結晶セルロース (Avicel PH-101) ３.９６０ｋｇを入れた。造粒機のメインブレード２００ｒｐｍ、クロススクリュー４００ｒｐｍで、ＵＳＰ水（１.４６５ｋｇ）を Avicel に添加した。水添加速度は０.２ｋｇ／分であった。次いで、上記の通りに製造したクロルフェニラミンポリスチレックス（３.２４０ｋｇ）を造粒機に添加し、６分間混合した。造粒機のパラメーターは、メインブレード：２００ｒｐｍ；クロススクリュー：４００ｒｐｍであった。ＵＳＰ水（４.９９６ｋｇ）を０.２ｋｇ／分の速度で添加した。造粒機のパラメーターは、メインブレード：６０ｒｐｍ；クロススクリュー：６００ｒｐｍであった。全部の水を添加した後、湿った塊をさらに６分間混和した。造粒機のパラメーターは、メインブレード：６０ｒｐｍ；クロススクリュー：６００ｒｐｍであった。生成物を造粒機から取り出し、米国標準篩４番のスクリーンを通して篩い分け、湿った顆粒１３.５５ｋｇを得た。４リットルのボウルおよび２−ｍｍの溝のある摩擦プレートを取り付けた Marumerizer を使用して、篩い分けた湿った顆粒約３.３ｋｇを球形化した。プレートの速度および球状化の時間は、各々約１０００ｒｐｍおよび５分間であった。次いで、湿った球状顆粒を流動床式プロセッサーで乾燥させた。最終水分含有量は４.３％であると判明した。湿った顆粒が全て球形化されるまで、球状化段階を繰り返した。造粒段階を数回繰り返し、数ｋｇの乾燥ＣＰ顆粒を作成した。全部のＣＰ顆粒を一緒にし、米国標準篩１８番のスクリーンを通して篩い分けた。最終生成物の代表的サンプルをＨＰＬＣによりクロルフェニラミン含有量について分析した。クロルフェニラミン含有量は、５.２重量％に相当すると判定された。この生成物の溶解速度の６回の反復試験のデータを下記表４に示す。この試験は、実施例１に示した通りに実行した。
【００５１】
表４
【表４】
2007504239.tif 000005
【００５２】
上記の通りに作成したＨＰおよびＣＰ顆粒でゼラチンカプセルを充填することにより、経口投薬形を製造した。
【００５３】
造粒マトリックス中の樹脂−薬物複合体のレベルを低下させると、医薬の放出を遅らせ得る。異なる医薬物質は、医薬−樹脂複合体の強度のために、異なる放出速度であり得る。
【００５４】
かなり詳細に記載した特定の実施態様に関して本発明を説明したが、代替的実施態様および操作技法がこの開示に照らして当業者に明らかであろうから、この説明は例示説明のためだけのものであり、本発明はそれらに限定される必要はないと理解されるべきである。従って、記載した発明の精神から逸脱せずになすことができる改変が意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月7日(2006.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン交換樹脂と複合体化した医薬物質を含み、該複合体が拡散障壁物質の内または表面上に包埋されている、顆粒化持続放出医薬組成物。
【請求項２】
医薬物質が鎮痛薬である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
拡散障壁物質がエチルセルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
拡散障壁物質が微結晶セルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
拡散障壁物質がエチルセルロースおよび微結晶セルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
医薬物質が、アルファ−アドレナリン作用薬および遮断薬；ベータ−アドレナリン作用薬および遮断薬；麻薬性および非麻薬性鎮痛薬；食欲低下薬；抗アレルギー薬；抗アメーバ薬（antiamebic）；抗狭心症薬；抗喘息薬；アミノグリコシド系、カルバセフェム（carbacephem）系、カルバペネム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系およびスルホンアミド系などの抗菌薬；抗コリン薬；抗鬱薬；抗真菌薬；非ステロイド性抗炎症薬；鎮痙薬；抗潰瘍薬（antiulcerative）；抗ウイルス薬；抗不安薬；カルシウムチャネル遮断薬；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；麻薬拮抗薬（narcotic antagonist）；プロテアーゼ阻害剤；呼吸刺激薬；レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤；逆転写酵素阻害剤；ベンゾジアゼピン誘導体などの鎮静薬；並びに、脳、冠血管および末梢の血管拡張薬からなる群から選択される処置剤のクラスのメンバーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
医薬物質が、オキシコドン塩酸塩、トラマドール塩酸塩、デキストロメトルファン、ヒドロコドン二酒石酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、コデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ジヒドロコデイン、モルヒネの塩および誘導体、メチルエフェドリン、エフェドリン、パラアミノサリチル酸、フェンテルミン、ピロカルピン、メトクロプラミドおよびテオフィリンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
イオン交換樹脂が、ジビニルベンゼン化合物から誘導される官能化樹脂、スチレン、メタクリル、メタクリルアミド、アクリル、アクリルアミド、カルバクリル（carbacrylic）、フェノール−ホルムアルデヒド、ポリヒドロキシ樹脂、ポリカルボキシル、カルボキシビニル、セルロース、デキストラン、ゼオライト、フラー土（fuller's earth）、泥炭、亜炭、パームチット、ドロマイト、酸化鉄水和物ゲル、酸化ジルコニウム水和物ゲル、活性炭、双性および両性樹脂からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
最初の樹脂粒子サイズが、米国標準篩（US Std. Mesh）サイズ約１０番ないし約４００番の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
医薬物質がヒドロコドン二酒石酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬物質がクロルフェニラミンマレイン酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
単位投薬形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
投薬形がゼラチンカプセル剤である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
持続放出組成物の製造方法であって：
Ａ．複合体形成条件下で、イオン交換樹脂の懸濁液を医薬物質と一緒に形成し、それにより樹脂−医薬複合体を形成し；
Ｂ．粒子状拡散障壁物質および段階Ａの樹脂−医薬複合体を造粒媒体と共に造粒機に導入し、それにより樹脂−医薬複合体を拡散障壁物質の内部または表面上に包埋する、
の段階を含む方法。
【請求項１５】
造粒媒体が、水および水とアルコールの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
造粒媒体が水を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
医薬物質が鎮痛薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
拡散障壁物質が、エチルセルロース、微結晶セルロース、ポリメタクリル酸塩およびポリアクリル酸塩およびそれらのコポリマー、キトサン、スターチ、ラクトースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
拡散障壁物質がエチルセルロースを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
拡散障壁物質が微結晶セルロースを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
拡散障壁物質がエチルセルロースおよび微結晶セルロースを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
医薬物質が、アルファ−アドレナリン作用薬および遮断薬；ベータ−アドレナリン作用薬および遮断薬；麻薬性および非麻薬性鎮痛薬；食欲低下薬；抗アレルギー薬；抗アメーバ薬；抗狭心症薬；抗喘息薬；アミノグリコシド系、カルバセフェム系、カルバペネム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系およびスルホンアミド系などの抗菌薬；抗コリン薬；抗鬱薬；抗真菌薬；非ステロイド性抗炎症薬；鎮痙薬；抗潰瘍薬；抗ウイルス薬；抗不安薬；カルシウムチャネル遮断薬；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；麻薬拮抗薬；プロテアーゼ阻害剤；呼吸刺激薬；レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤；逆転写酵素阻害剤；ベンゾジアゼピン誘導体などの鎮静薬；並びに、脳、冠血管および末梢の血管拡張薬からなる群から選択される処置剤のクラスのメンバーである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
医薬物質が、オキシコドン塩酸塩、トラマドール塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、デキストロメトルファン、コデイン、モルヒネ、ヒドロコドン二酒石酸塩、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ジヒドロコデイン、モルヒネの塩および誘導体、メチルエフェドリン、エフェドリン、パラアミノサリチル酸、フェンテルミン、ピロカルピン、メトクロプラミドおよびテオフィリンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
イオン交換樹脂が、ジビニルベンゼン化合物から誘導される官能化樹脂、スチレン、メタクリル、メタクリルアミド、アクリル、アクリルアミド、カルバクリル、フェノール−ホルムアルデヒド、ポリヒドロキシ樹脂、ポリカルボキシル、カルボキシビニル、セルロース、デキストラン、ゼオライト、フラー土、泥炭、亜炭、パームチット、ドロマイト、酸化鉄水和物ゲル、酸化ジルコニウム水和物ゲル、活性炭、双性および両性樹脂からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
最初の樹脂粒子サイズが、米国標準篩約１０番ないし約４００番の範囲にある、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
医薬物質がヒドロコドン二酒石酸塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
医薬物質がクロルフェニラミンマレイン酸塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
拡散障壁物質が、エチルセルロース、微結晶セルロース、ポリメタクリル酸塩およびポリアクリル酸塩およびそれらのコポリマー、キトサン、スターチ、ラクトースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２９】
球形化の段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項３０】
医薬物質がヒドロコドン二酒石酸塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
医薬物質がクロルフェニラミンマレイン酸塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
段階Ｂが、最初に段階Ａの樹脂−医薬複合体を造粒媒体と共に造粒機に導入し、次いで粒子状拡散障壁物質を該造粒機に導入し、それにより樹脂−医薬複合体を拡散障壁物質の内部および表面上に包埋することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項３３】
造粒媒体が水を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
粒子状拡散障壁物質を導入した後に、造粒機に造粒媒体を添加することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
造粒媒体が水を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
段階Ｂが、最初に粒子状拡散障壁物質を造粒媒体と共に造粒機に導入し、次いで段階Ａの樹脂−医薬複合体を該造粒機に導入し、それにより樹脂−医薬複合体を拡散障壁物質の内部および表面上に包埋することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項３７】
造粒媒体が水を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
段階Ａの樹脂−医薬複合体を導入した後に、造粒機に造粒媒体を添加することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
造粒媒体が水を含む、請求項３８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
入手可能な医薬物質の大部分は、イオン交換樹脂と複合体を形成できる。典型的な医薬には、オキシコドン塩酸塩、オキシコドンテレフタル酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、コデイン、モルヒネ、デキストロメトルファン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ヒドロコドン二酒石酸塩、ジヒドロコデイン、モルヒネの塩および誘導体、メチルエフェドリン、トラマドール塩酸塩、エフェドリン、パラアミノサリチル酸、フェンテルミン、ピロカルピン、メトクロプラミドおよびテオフィリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明において使用できる他の薬物には、全てのアルファ−アドレナリン作用薬および遮断薬；ベータ−アドレナリン作用薬および遮断薬；麻薬性および非麻薬性鎮痛薬；食欲低下薬；抗アレルギー薬；抗アメーバ薬（antiamebic）；抗狭心症薬；抗喘息薬；アミノグリコシド系、カルバセフェム（carbacephem）系、カルバペネム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系およびスルホンアミド系などの抗菌薬；抗コリン薬；抗鬱薬；抗真菌薬；非ステロイド性抗炎症薬；鎮痙薬；抗潰瘍薬（antiulcerative）；抗ウイルス薬；抗不安薬；カルシウムチャネル遮断剤；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；麻薬拮抗薬（narcotic antagonist）；プロテアーゼ阻害剤；呼吸刺激薬；レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤；逆転写酵素阻害剤；ベンゾジアゼピン誘導体などの鎮静薬；並びに、脳、冠血管および末梢の血管拡張薬が含まれる。もちろん、医薬のｐＫａに応じて、陰イオンまたは陽イオン交換樹脂のいずれかを選択する。いくつかの場合では、医薬の物理化学的特性、即ちｐＫａ並びに結合定数、に依存して、両性樹脂を使用し得る。
【国際調査報告】
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2007504239.tif 000007
2007504239.tif 000008
2007504239.tif 000009