(57)【要約】  モダフィニルとＭ−薬剤との投与による障害の処置のための組成物および方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
蘇生薬（ａｎａｌｅｐｔｉｃ）、Ｍ−薬剤、および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる鬱障害の処置のための製薬学的組成物。
【請求項２】
蘇生薬がモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）を含んでなる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
蘇生薬がモダフィニルの製薬学的に許容可能な塩である請求項１の組成物。
【請求項４】
蘇生薬がモダフィニルの実質的に純粋なエナンチオマーである請求項１の組成物。
【請求項５】
蘇生薬対Ｍ−薬剤の重量比が０．１〜１０：１である請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
蘇生薬対Ｍ−薬剤の重量比が１：１〜５：１である請求項５の組成物。
【請求項７】
Ｍ−薬剤が抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、インターフェロン、ドーパミン作用薬、抗癲癇薬、心不全薬、および抗腫瘍薬よりなる群から選択される請求項１の組成物。
【請求項８】
Ｍ−薬剤がリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、およびビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）よりなる群から選択される請求項１の組成物。
【請求項９】
Ｍ−薬剤の量が５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＭ−薬剤を含む請求項１の組成物。
【請求項１０】
蘇生薬の量が５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、２００、３００または４００ｍｇの蘇生薬を含む請求項１の組成物。
【請求項１１】
エナンチオマーがモダフィニルのＲ−異性体である請求項４の組成物。
【請求項１２】
蘇生薬がＭ−薬剤投与の前または投与と同時に投与される請求項１の組成物。
【請求項１３】
（ａ）治療的に有効な量の蘇生薬およびＭ−薬剤を含んでなる薬理学的に活性な組成物を準備し、そして
（ｂ）薬理学的に活性な組成物を患者に投与して鬱障害を処置する
ことを含んでなり、蘇生薬およびＭ−薬剤が単一の単位服用量であるかまたはモダフィニルの投与がＭ−薬剤の投与の前もしくは投与とほぼ同時である動物患者における鬱障害
の処置方法。
【請求項１４】
蘇生薬がモダフィニルを含んでなる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｍ−薬剤が抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、インターフェロン、ドーパミン作用薬、抗癲癇薬、心不全薬、および抗腫瘍薬よりなる群から選択される請求項１４の方法。
【請求項１６】
Ｍ−薬剤がリスペリドン、クロザピン、オランザピン、ドネペジル、ガランタミン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、ロピニロール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、チアガビン、トピラメート、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、ジゴキシン、カプトプリル、エナラプリル、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ロサルタン、プラゾシン、ラベタロール、タキソール、ドセタキセル、シスプラチナム、およびビンクリスチンよりなる群から選択される請求項１３の方法。
【請求項１７】
Ｍ−薬剤の量が５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＭ−薬剤を含む請求項１３の方法。
【請求項１８】
蘇生薬の量が５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、２００、３００または４００ｍｇの蘇生薬を含む請求項１３の方法。
【請求項１９】
動物患者に有害な徴候を減ずるのに充分な量のモダフィニルを投与することを含んでなる患者におけるＭ−薬剤療法の停止に伴う有害な徴候を減ずる方法。
【請求項２０】
有効量の蘇生剤およびＭ−薬剤を患者に投与することを含んでなるＭ−薬剤が指示される鬱病および他の障害のための患者の処置方法であって、それにより副作用が減じられる方法。
【請求項２１】
Ｍ−薬剤の投与前に動物患者を有効量のモダフィニルで処置することを含んでなる、患者に投与されるＭ−薬剤の開始時間を短縮する方法。
【請求項２２】
モダフィニルをＭ−薬剤の投与の７２時間、４８時間、２４時間、１時間前または直前の１つもしくはそれ以上で投与する請求項２１の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
１．モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）
２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドまたは２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしても知られるモダフィニル、Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓ、は覚醒−促進活性を有する合成アセトアミド誘導体であり、その構造は特許文献１および特許文献２に記載されており、そしてそれはナルコレプシーに伴う過度の日中眠気の処置における使用に関して米国食品医薬品局により承認されている。ラセミ体混合物の製造方法は特許文献２に記載されており、そして左旋性異性体の製造方法は特許文献３に記載されている（両者とも引用することにより本発明の内容となる）。左旋性異性体は過睡眠、鬱病、アルツハイマー病の処置に有用でありそして、特に老人における認知症および記憶喪失の徴候に対する活性を有することが報告されている。
【０００２】
モダフィニルの主要な薬理学的活性は覚醒を促進することである。モダフィニルはラット（非特許文献１、非特許文献２）、ネコ（非特許文献３）、イヌ（非特許文献４）およびヒト以外の霊長類（非特許文献５）において並びに臨床状態を模するモデル、例えば睡眠時無呼吸（英国ブルドッグ睡眠障害呼吸モデル）（非特許文献６）およびナルコレプシー（ナルコレプシー犬）（非特許文献４）において覚醒を促進する。
【０００３】
モダフィニルは、中枢神経系における活性を有する剤として、そしてパーキンソン病の処置における（特許文献４）、脳組織の虚血からの保護における（特許文献５）、尿および便失禁の処置における（特許文献６）、並びに睡眠時無呼吸および脳起点障害の処置における（特許文献７）有用な剤としても報告されている。特許文献８は、約２００ミクロンより小さい規定された粒子寸法のモダフィニル調剤を記載している。さらに、モダフィニルは摂食障害の処置において、またはヒトもしくは動物における体重増加を促進するもしくは食欲を刺激するために（引用することにより本発明の内容となる特許文献９）、または注意力不足過剰活動障害（ＡＤＨＤ）（引用することにより本発明の内容となる特許文献１０）、もしくは疲労、特に多発性硬化症に伴う疲労（引用することにより本発明の内容となる特許文献１１）の処置において使用することもできる。
【０００４】
モダフィニルはナルコレプシー、眠気、過度の眠気（例えば、睡眠および覚醒障害に伴う眠気）、ナルコレプシーに伴う過度の日中眠気、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化症疲労、ＡＤＨＤ、アルツハイマー障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、鬱病、および虚血の処置において有効であることが示された。
【０００５】
ナルコレプシーは、間欠性の睡眠発作、持続性の過度の日中眠気および異常な急速眼球運動（「ＲＥＭ」）睡眠発現、例えば睡眠−作用ＲＥＭ期、脱力発作、睡眠麻痺および半眠幻覚、または両者により特徴づけられる慢性障害である（非特許文献７）。ナルコレプシーのあるほとんどの患者は夜行性睡眠も中断していた（非特許文献８）。ナルコレプシーによろうとまたは他の原因によろうとも、病理学的傾眠は廃失性であり且つ潜在的に危険である。ナルコレプシー以外の病理学的傾眠の原因は、慢性睡眠不足（非特許文献９、非特許文献１０）、睡眠時無呼吸（非特許文献１１、非特許文献１２）、および他の睡眠障害（非特許文献１３）を包含する。ナルコレプシーによろうとまたは他の原因によろうとも、病理学的傾眠は意図せぬ睡眠、注意力低下、および行動の間違いの事象を生ずる。従って、それは種々の輸送および工業事故と関連する（非特許文献１４）。病理学的傾眠を減ずるかまたは排除する治療剤は個々の患者にとってだけでなく公衆衛生および安全に関しても重要な意味を有するであろう。
【０００６】
モダフィニルの他の用途が発表されている。特許文献４はヒトにおける神経保護効果を与えるための、そして特にパーキンソン病治療のための、モダフィニルの使用を開示している。モダフィニルの左旋性形態、すなわち、（−）ベンズヒドリルスルフィニル−アセトアミドは鬱病、睡眠過剰およびアルツハイマー病の治療に関して有効な利点を有しうる（特許文献３）。特許文献１２（１９９３年６月２３日公開）は、抗虚血剤としてのモダフィニルの使用を開示している。特許文献１３（１９９４年４月２７日公開）は、尿失禁を処置するためのモダフィニルの使用を開示している。
【０００７】
特許文献１４は、規定された粒子寸法を有する製薬学的組成物、そして特に組成物中の有効量のモダフィニル粒子の累積合計の９５％が約２００ミクロンより小さい直径を有する組成物を開示している。
【特許文献１】仏国特許第７８０５５１０号明細書
【特許文献２】米国特許第４，１７７，２９０号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９２７，８５５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１８０，７４５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３９１，５７６号明細書
【特許文献６】米国特許第５，４０１，７７６号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６１２，３７９号明細書
【特許文献８】米国特許第５，６１８，８４５号明細書
【特許文献９】米国特許第６，４５５，５８８号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３４６，５４８号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，４８８，１６４号明細書
【特許文献１２】欧州特許出願公開第５４７９５２号明細書
【特許文献１３】欧州特許出願公開第５９４５０７号明細書
【特許文献１４】米国特許第ＲＥ３７，５１６号明細書
【非特許文献１】Ｔｏｕｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５
【非特許文献２】Ｅｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ，１９９７
【非特許文献３】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２
【非特許文献４】Ｓｈｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５
【非特許文献５】Ｈｅｒｍａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１
【非特許文献６】Ｐａｎｃｋｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９６
【非特許文献７】Ａｓｓｏｃ．  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｃｅｎｔｅｒｓ，Ｓｌｅｅｐ  ２：１（１９７９）
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ，ｉｎ  Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｕｂ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．４３−５６
【非特許文献９】Ｃａｒｓｋａｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ，５：Ｓ７３（１９８２）
【非特許文献１０】Ｃａｒｓｋａｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１８：１０７（１９８１）
【非特許文献１１】Ｋｒｙｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
【非特許文献１２】Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（１９８９）
【非特許文献１３】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｍｉｎｎ．（１９９０）
【非特許文献１４】Ｍｉｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ  １１：１００（１９８８）
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
１つの態様において、組成物は、１）蘇生薬（ａｎａｌｅｐｔｉｃ）、および２）１種もしくはそれ以上の他の薬剤を包含するがそれらに限定されない治療的に有効な量の２種もしくはそれ以上の活性化合物を包含しうる。活性物質は一緒に組み合わせることができそして場合により製薬学的に許容可能な担体を包含することができ、或いは活性物質を別個に投与することもできる。
【０００９】
別の態様において、本発明は、他の薬剤により処置できる症状に伴う１種もしくはそれ以上の徴候を処置および／または緩和するため並びに／或いは他の薬剤を用いる処置または療法に伴う１種もしくはそれ以上の副作用を処置および／または緩和するための１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせたモダフィニルの使用を包含する。
発明の詳細な記述
本発明は、種々の薬剤療法に伴う徴候および副作用を処置しそしてさらに薬剤療法に含まれる薬剤の活性を増加させる組成物および方法に関する。徴候および／または副作用はナルコレプシー、眠気、過度の眠気（例えば、睡眠および覚醒障害に伴う眠気）、ナルコレプシーに伴う過度の日中眠気、パーキンソン病、尿失禁、ＡＤＨＤ、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、鬱病、および虚血を包含しうるが、それらに限定されない。
【００１０】
本発明の組成物および方法は、モダフィニルを包含するがそれに限定されない蘇生薬と、投与に伴われる有害な副作用、特に疲労、眠気、寂寥感−快感の不足、不安、心配、刺激、動揺、過度の眠気、傾眠、鎮静、低エネルギー、動機付けの不足、並びに思考、集中および／または記憶における障害、を有する少なくとも１種の他の薬剤とを包含する。
１．蘇生剤
蘇生薬は、中枢神経系刺激剤として主に作用するかまたは使用される薬剤である。脳の睡眠−覚醒中心に対して作用しそしてアンフェタミン類（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｓ）の薬理学的影響のない蘇生薬が、本発明の実施における使用にとって好ましい。好ましい蘇生剤はモダフィニルの薬理学的特性を有する。それ故、本発明の好ましい態様では、本発明の実施において使用される蘇生薬はプロビギル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）（Ｒ）（モダフィニル）である。
２．他の薬剤
薬剤投与の副作用として、直接的または間接的のいずれかで、ナルコレプシー、眠気、過度の眠気（例えば、睡眠および覚醒障害に伴う眠気）、ナルコレプシーに伴う過度の日中眠気、パーキンソン病、尿失禁、ＡＤＨＤ、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、鬱病、および虚血の１種もしくはそれ以上を誘発するかまたは引き起こすことが知られているいずれかの薬剤を本発明で使用することができる。
【００１１】
例えば、抗精神病薬、例えばリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）およびオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）を使用することができる。さらに、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、並びにインターフェロン、例えばインターフェロンベータ−１ａおよびインターフェロンベータ−１ｂを使用することができる。また、ドーパミン作用薬、例えばロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、およびプラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）が許容可能な薬剤の範囲内に包含される。抗癲癇薬、例えばチアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、およびガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）も本発明の範囲内と考えられる。さらに、心不全薬、例えばジゴキシン（ｄｉｇｏｘ
ｉｎ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、およびラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）を使用することもできる。さらに、抗腫瘍薬（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｓ）、例えばタキソール（ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、およびビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）を使用することができる。一般的に、モダフィニルとの補助療法に適する特定の薬剤および薬剤のタイプまたは種類はここでは「モダフィニル補助薬剤」または「Ｍ−薬剤」と称する。Ｍ−薬剤は以上で示された化合物を包含するが、それに限定されない。
３．変種、同族体、塩、異なる形態
安全であり且つ有効な、上記化合物の構造同族体を包含するがそれらに限定されない、以上で挙げられていない薬剤も本発明の実施において有用である。
【００１２】
ジアステレオマーおよびエナンチオマー（例えば、モダフィニルのＬおよび／またはＲ−異性体）を包含する種々の個々の立体異性体並びにそれらの混合物が本発明の範囲内に包含される。さらに、本発明において有用な化合物は、製薬学的に許容可能な塩、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム、アンモニウム塩、モノアルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、並びにトロメタミン塩も包含する。上記化合物の水和物、溶媒和物、および多形相が本発明の範囲内に包含される。蘇生薬およびＭ−薬剤の組み合わせを使用することもできる。化合物は実質的に純粋であってもまたは他の成分と混合されていてもよい。
４．処置障害
本発明は、例えばアルコールまたは薬剤乱用に伴う鬱病を包含する多くの因子により引き起こされうる疲労および眠気を包含する障害および／またはＭ−薬剤療法に伴う副作用の処置において有用である。本発明はまた、そのようなＭ−薬剤が時々処方される他の障害の処置においても有用である。これらは、例えば、癲癇、心不全、および精神病を包含する。ここに記載された薬剤および薬剤のタイプが臨床的に有利な効果を有することが示されたそのような障害をここではまとめて「障害」と称する。
５．蘇生薬およびＭ−薬剤の治療的に有効な量
本発明の１つの態様において、患者に投与される蘇生薬、例えばモダフィニルの量は、約５〜４００ｍｇ、より好ましくは５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、２００、３００および／または４００ｍｇ、のモダフィニル、またはその組み合わせを包含しうる。典型的には、モダフィニルは５０、７５、１００および２００ｍｇの量で投与されうる。しかしながら、ここに記載されるように、１種もしくはそれ以上のＭ−薬剤と組み合わせて使用される場合には、Ｍ−薬剤療法に伴う徴候の全てまたは一部を緩和するために必要なモダフィニルの量を減少させることができる。従って、本発明の１つの態様は、Ｍ−薬剤と共に投与される場合には、Ｍ−薬剤と組み合わされた単位服用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）としてまたは別個の服用量として、１００ｍｇもしくはそれより少ないモダフィニルを包含する。モダフィニルおよびＭ−薬剤の両者を含有する単一の単位服用量が、以下で記載されるように、本発明の好ましい組成物である。
【００１３】
典型的には、１種もしくはそれ以上のＭ−薬剤は特定薬剤または薬剤のタイプに関して有効であるとして知られる量で投与することができる。より具体的には、本発明においては、薬剤は動物患者の症状を変えるのに有効な量で、すなわち、Ｍ−薬剤が単独投与される場合に動物患者に投与されるであろうＭ−薬剤の量で投与することができる。適量は、Ｍ−薬剤の選択によるが、典型的には０．１〜１，０００ｍｇの範囲内である。ほとんどのＭ−薬剤に関しては、量は５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、
８０、９０、１００、２００、３００および／または４００ｍｇの特定Ｍ−薬剤またはその組み合わせでありうる。しかしながら、本発明においては、１種もしくはそれ以上の蘇生薬、例えばモダフィニルと組み合わせて使用される場合には、治療効果を依然として与えながら、投与されるＭ−薬剤の合計量は１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％ほど減ずることができる。従って、本発明の１つの態様は単独投与される場合に動物に投与されるＭ−薬剤の量に比べて少ない量のＭ−薬剤の投与を包含する。
【００１４】
一般的に、活性化合物の１日の経口服用量に関しては、１種もしくはそれ以上の蘇生薬および１種もしくはそれ以上のＭ−薬剤の組み合わせ合計量は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇであろう。１日当たり約１〜１０００ｍｇ／ｃｍ３の範囲内のＩＶ服用量が有効であろうことが予期される。
【００１５】
本発明のいくつかの態様では、蘇生薬対Ｍ−薬剤のそれぞれの重量比は０．０１：１〜１：１〜１００：１、可能なら１０００：１でありうる。いくつかの態様では、重量比は１：１〜７：１または１０：１、最も好ましくは１：１〜５：１でありうる。
【００１６】
上記量の蘇生薬（例えば、モダフィニル）および１種もしくはそれ以上のＭ−薬剤を含有する薬用量（ｄｏｓａｇｅ）形態を患者に与えて、疲労、エネルギー、機敏性および認識機能（例えば精神運動遅延）の影響により示されるように、疲労徴候を改良し且つ覚醒機能を改良することができる。
６．本発明の組成物の製造
本発明の製薬学的組成物を製造するために、モダフィニルを包含するがそれに限定されない蘇生薬と１種もしくはそれ以上の上記のモダフィニル補助薬剤を包含するがそれらに限定されないＭ−薬剤とを緊密に混合することができる。混合物は場合により製薬学的担体を従来の製薬学的混和技術に従いさらに包含することもでき、その担体は投与、例えば、経口的、坐薬、または非経口的投与にとって所望される調剤形態によって広範囲の形態をとりうる。組成物中の各活性成分の量は上記量に対応しうる。製薬学的に許容可能な担体は、例えば、安定剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香味剤、着色剤、希釈剤などを包含する。そのような組成物は、鬱障害の治療に使用される場合には、好ましくは治療的に有効な量の蘇生薬およびＭ−薬剤を包含しうる。
【００１７】
経口薬用量形態での組成物の製造においては、一般的な製薬学的媒体のいずれも使用しうる。それ故、液体経口調剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤に関しては、適する担体および添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを包含し、固体経口調剤、例えば、粉剤、カプセル剤および錠剤に関しては、適する担体および添加剤はデンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与における容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。所望するなら、錠剤を標準的技術により糖コーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
【００１８】
非経口剤に関しては、担体は普通は殺菌水を含んでなるであろうが、例えば、溶解を助けたりまたは保存用の目的のために、他の成分を含むことができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。
【００１９】
１つの態様では、本発明の製薬学的組成物は錠剤もしくはカプセル剤形態でまたは他の適当な単位服用量形態で投与することができる。本発明の錠剤またはカプセル剤は１種もしくはそれ以上の下記の不活性成分を含有しうる：含水ラクトース、予備ゼラチン化されたデンプン、微結晶性セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン
、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄、およびポリソルベート８０。
【００２０】
従って、製薬学的組成物はここでは薬用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末注入剤、茶匙１杯分、坐薬など当たり約５〜約１０００ｍｇもしくはそれ以上の蘇生薬およびＭ−薬剤を含有するであろう。本発明の１つの態様では、各々の単一の薬用量単位（または単位服用量）はある量の蘇生薬およびある量のＭ−薬剤の両者を含む。そのような態様では、患者に投与される薬剤の合計量が各々の有効量である限り、各々の単一の薬用量単位が有効量を含むことは必ずしも必要でない。従って、例えば、患者は有効量の両方の薬剤を受容するために２種もしくはそれ以上の単一の薬用量単位を必要とするかもしれない。
【００２１】
投与時に、本発明の調剤は製薬学的に許容可能な量で且つ製薬学的に許容可能な組成で適用される。そのような調剤は慣習的に塩、緩衝剤、防腐剤、相容性担体、および場合により他の治療成分を含有しうる。薬剤中での使用時には、塩は製薬学的に許容可能でなければならないが、製薬学的に許容可能でない塩を製薬学的に許容可能な塩を製造するために簡便に使用することができそして本発明の範囲から除外されない。そのような薬理学的および製薬学的に許容可能な塩は下記の酸から製造されるものを包含するが、それらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、マロン酸、琥珀酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、製薬学的に許容可能な塩をアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩として製造することもできる。
【００２２】
適する緩衝剤は、酢酸および塩（１〜２％Ｗ／Ｖ）、クエン酸および塩（１〜３％Ｗ／Ｖ）、ホウ酸および塩（０．５〜２．５％Ｗ／Ｖ）、並びに燐酸および塩（０．８〜２％Ｗ／Ｖ）を包含する。適する防腐剤は、塩化ベンズアルコニウム（０．００３〜０．０３％Ｗ／Ｖ）、クロロブタノール（０．３〜０．９％Ｗ／Ｖ）、パラベン類（０．０１〜０．２５％Ｗ／Ｖ）およびチメロサル（０．００４〜０．０２％Ｗ／Ｖ）を包含する。
【００２３】
薬用量は所望する薬剤水準を局部的にまたは全身的に得るように適切に調節しうる。上記のように、一般的には、活性化合物の１日経口服用量は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１日当たり２０００ｍｇ／ｋｇであろう。患者における応答がそのような服用量で不充分である場合には、それより高い服用量（または別のさらに局部に集中させる分配方式によるより高い有効服用量）を患者の耐性が許容する程度まで使用することができる。化合物の適切な全身的水準を得るために、例えば２４時間にわたる連続的なＩＶ投与または１日当たり複数回の服用が考えられる。
【００２４】
種々の投与方式を利用できる。選択される特定方式は、選択される特定薬剤、処置しようとする１種もしくは複数の疾病症状の重篤度、および治療効果に関して必要な薬用量にもちろん依存するであろう。本発明の方法は、一般的に述べると、医学的に許容可能である投与方式、すなわち臨床的に許容できない有害な影響を引き起こさずに活性化合物の有効な水準を生ずる方式を用いて実施することができる。そのような投与方式は経口、直腸、舌下、局部、鼻、経皮または非経口的方式を包含する。用語「非経口的」は皮下、静脈内、筋肉内、または注入を包含する。
【００２５】
組成物は簡便には単位薬用量形態であることができ、そして薬剤技術で既知の方法のいずれかにより製造することができる。一般的には、化合物を液体担体、微細分割状固体担体、または両者と均一に且つ密に混合し、そして次に、所望するなら、製品に成形することにより、組成物が製造される。
【００２６】
経口投与に適する組成物は、各々が予め決められた量の活性化合物を含有する個別単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、錠剤、またはロゼンジ剤として提供されうる。他の組成物は、水性液中懸濁剤、または非水性液体、例えばシロップ剤、エリキシル剤、もしくは乳剤を包含する。
【００２７】
他の分配システムは、時間−放出性、遅延放出性または持続放出性分配システムを包含しうる。そのようなシステムは本発明の活性化合物の繰り返し投与を回避して、患者および医師にとって簡便性を増加させうる。それらは、重合体をベースとしたシステム、例えばポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ無水物並びにポリカプロラクトン；ステロール、例えばコレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸または中性脂肪、例えばモノ−、ジおよびトリグリセリドを包含する脂質である非重合体システム；ヒドロゲル放出システム；シラスチックシステム、ペプチドをベースとしたシステム；ワックスコーティング、一般的な結合剤および賦形剤を使用する圧縮錠剤、部分的に融合された移植片などを包含する。さらに、ポンプをベースとしたハードウエア分配システムを使用することもでき、それらのあるものは移植用に適用される。
【００２８】
本発明の別の態様は、障害を処置するための量の蘇生薬およびＭ−薬剤の投与を促進させうるキットまたは装置を提供する。具体的には、本発明に従うキットはモダフィニルを包含するがそれに限定されない蘇生薬を含有する少なくとも１種の薬用量形態および少なくとも１種のＭ−薬剤を含有する別個の薬用量形態を包含する。本発明の１つの適するキットは、単位服用量のモダフィニルおよび別個の単位服用量のＭ−薬剤を有するブリスターパックを包含する。最も好ましくは、モダフィニルの単位服用量は５０、７５、１００または２００ｍｇのモダフィニルの錠剤を含み、そしてＭ−薬剤の単位服用量は１０、２０、３０、４０または５０ｍｇの抗鬱剤の錠剤を含む。キットまたは装置は、蘇生薬およびＭ−薬剤の投与に関する指示書も包含しうる。好ましくは、指示所は以下に示される投与スキームの１つもしくはそれ以上に従う投与指針を与える。
【００２９】
蘇生薬および／またはＭ−薬剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、カシェ剤などを包含する固体薬用量形態および／または例えば経口エリキシル剤もしくはＩＶ流体の如き液体薬用量形態を包含するがそれらに限定されない適当な薬用量形態でありうる。蘇生薬の薬用量形態はＭ−薬剤と同じタイプまたは別のタイプでありうる。
【００３０】
さらに別の態様では、本発明は経皮薬剤分配システム（「ＴＤＤＳ」）を包含する。パッチ剤形態での本発明の使用に適するＴＤＤＳは、典型的には、（１）裏打ち層並びに（２）有効量のＭ−薬剤および場合によりモダフィニルと共に調合される担体を少なくとも含有する。
【００３１】
好ましいパッチ剤は、（１）マトリックスタイプパッチ剤、（２）受器タイプパッチ剤、（３）多層接着剤中薬剤タイプパッチ剤、および（４）単層接着剤中薬剤タイプパッチ剤を包含する（引用することにより本発明の内容となるＧｈｏｓｈ，Ｔ．Ｋ．；Ｐｆｉｓｔｅｒ，Ｗ．Ｒ．；Ｙｕｍ，Ｓ．Ｉ．Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ
Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．ｐ．２４９−２９７）。これらのパッチ剤は一般的に市販されている。
【００３２】
本発明の実施のためには、マトリックスタイプおよび接着剤中薬剤タイプパッチ剤が特に好ましい。より好ましい接着剤中薬剤パッチ剤は単層タイプである。
【００３３】
標準的パッチ剤以外の経皮薬剤分配システムを使用することもできる。これらは、例えば、浸透ポンプシステム、超音波システム、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、薬用粉剤、クリーム剤、ローション剤、エーロゾル剤、噴霧剤、泡剤、薬用接着剤などを包含する。
７．処置／治療の方法
Ａ．蘇生薬およびＭ−薬剤の処置の投与スキームおよびタイミング
蘇生薬およびＭ−薬剤を一緒に組み合わせて単一の単位服用量にすることができるが、２つもしくはそれ以上の個別服用量として別個に投与することもできる。
【００３４】
それ故、本発明のいくつかの態様では、鬱病に関連する障害の処置は別個の薬用量形態、すなわち１つもしくはそれ以上の蘇生薬服用量および１つもしくはそれ以上のＭ−薬剤服用量、の使用により行うことができる。従って、蘇生薬の服用量をＭ−薬剤服用量とは別の時にまたは同時に投与することができる（すなわち、Ｍ−薬剤の投与前後１時間以内の蘇生薬服用量投与）。しかしながら、同時の場合には、蘇生薬およびＭ−薬剤の投与は蘇生薬およびＭ−薬剤の両者を含む単一の単位服用量の使用によって行うこともできる。
【００３５】
Ｍ−薬剤療法を始めようとする患者、すなわちＭ−薬剤を実質的に含まない患者または約１週間、２週間、より好ましくは約４週間もしくはそれ以上にわたりＭ−薬剤療法を受けていない患者においては、蘇生薬を含有する薬用量形態をＭ−薬剤の最初の投与の前におよび／または投与とほぼ同時に投与することができる。そのような態様では、蘇生薬の１回もしくはそれ以上の投与はＭ−薬剤の最初の投与／服用前の７２時間以内、好ましくは４８時間以内、より好ましくは２４時間以内、最も好ましくは１時間以内またはすぐに行うことができる。蘇生薬およびＭ−薬剤の最初の投与後に、蘇生薬およびＭ−薬剤のその後の服用を典型的な割合で、例えば典型的には１日当たり１回もしくは２回の５０、７５、１００〜２００ｍｇのモダフィニルの服用量および１日当たり１０、２０、３０、４０〜５０ｍｇのＭ−薬剤で続けることができる。さらに、Ｍ−薬剤の最初の投与後に、蘇生薬およびＭ−薬剤の服用を別個の薬用量形態でまたは単一の単位服用量で行うことができる。しかしながら、蘇生薬の服用量がＭ−薬剤のその後の服用前に投与される場合には、各々に関する別個の薬用量形態が好ましい。
【００３６】
さらに、Ｍ−薬剤を実質的に含まない患者においては、蘇生薬の最初の投与をＭ−薬剤の最初の投与と同時にまたはほぼ同時に行うことができる。これは、その後に同時に（すなわち、Ｍ−薬剤の前後１時間以内に）一緒に投与できる蘇生薬およびＭ−薬剤の別個の薬用量形態の使用により、または上記のように蘇生薬およびＭ−薬剤の両者を含む単一単位服用量の使用により行うことができる。
【００３７】
さらに、モダフィニルを包含するがそれに限定されない蘇生薬をすでにＭ−薬剤の少なくとも最初の服用量を受容した患者に投与することもできる。１つの態様では、蘇生薬の最初の投与はＭ−薬剤の最初の投与後７２時間以内、好ましくは４８時間以内、より好ましくは２４時間以内、最も好ましくは１時間以内またはすぐに行うことができる。この時機スキームでは、モダフィニルはＭ−薬剤とほぼ同時であるがＭ−薬剤の少なくとも１回の投与後に投与される。蘇生薬の最初の服用後に、蘇生薬およびＭ−薬剤の服用を典型的な方法で続けることができる。１つの特に好ましい態様では、蘇生薬の最初の投与および蘇生薬のその後の投与を蘇生薬およびＭ−薬剤の両者を含む単一の単位服用量の使用により行うことができる。
【００３８】
別の態様では、患者に対する蘇生薬の最初の投与をＭ−薬剤療法が終了した後に行いおよび／または続けることができる。好ましくは、これは患者に対するある量の蘇生薬の投与により行われ、そしてその投与はＭ−薬剤療法停止後に１、２、５、１０、２０、または３０日間にわたり続けることができる。
【００３９】
蘇生薬およびＭ−薬剤が別個の薬用量形態である態様では、以下の特定の処置方法で指示されない限り、蘇生薬の投与は好ましくはＭ−薬剤の投与前後すぐに、１時間以内、または５時間以内、または２４時間以内、または４８時間以内、または７２時間以内に行う
ことができる。
【００４０】
１つの態様では、Ｍ−薬剤は蘇生薬の投与前に投与することができる。
Ｂ．Ｍ−薬剤処置停止に伴う副作用を減ずるための蘇生薬の投与
例えばモダフィニルの如き蘇生薬と１種もしくはそれ以上のＭ−薬剤との組み合わせの投与がＭ−薬剤療法の停止に伴う有害な副作用を有意に減ずることができる。そのような態様では、有効量のモダフィニルをＭ−薬剤と同時におよび／またはＭ−薬剤療法が停止された後に投与することができる。
【００４１】
１つの態様では、本発明はＭ−薬剤療法の停止に伴う動物患者における有害な徴候を減ずる方法を含む。この方法は、有効量のモダフィニルを包含するがそれに限定されない１種もしくはそれ以上の蘇生薬を動物患者、好ましくはヒトに投与して有害な徴候を減ずることを含み、ここで蘇生薬はＭ−薬剤療法停止の前および／または最中および／または後に上記の時機スキームの１つもしくはそれ以上に従い行われる。蘇生薬の量および蘇生薬療法の期間は患者毎に変動しうる。
【００４２】
しかしながら、１つの態様では、Ｍ−薬剤療法中の蘇生薬の量は有効量の、典型的には約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの、１日１回もしくは２回投与されるモダフィニルを含む。別の態様では、蘇生薬の投与は有害な徴候の減少があることが所望されるＭ−薬剤療法停止前の２日間の期間内に、好ましくは１０日間以内に行うことができる。モダフィニルおよびＭ−薬剤の両者の投与はＭ−薬剤療法停止に伴う有害な副作用を有意に減じうる。
【００４３】
１つの態様では、蘇生薬はＭ−薬剤処置停止後に投与することができる。そのような態様では、蘇生薬の投与はＭ−薬剤療法停止後の１、２、５、１０、２０、もしくは３０日間、またはそれ以上の期間にわたり続けることができる。
【００４４】
そのような態様では、モダフィニルを経口的に、鼻に、直腸に、静脈内に、硬膜外に、腹腔内に、皮下に、筋肉内にまたは鞘内に投与することができる。
Ｃ．一般的な障害処置
１つの態様では、本発明は薬理学的に活性な組成物をその組成物を必要とする患者、好ましくはヒト患者に与えることによる鬱障害の処置方法を包含する。薬理学的に活性な組成物はある量の蘇生薬、好ましくは治療的に有効な量の蘇生薬、および１種もしくはそれ以上のＭ−薬剤を包含しうる。組成物は場合により上記のように製薬学的に許容可能な担体をさらに包含しうる。薬理学的に活性な組成物を次に動物患者に投与することができる。
【００４５】
蘇生薬および他の薬剤は上記のように、患者に同時にまたは異なる時期に投与することができ、そして以上で示された投与スキームの１つまたはそれ以上に従うことができる。
【００４６】
薬理学的に活性な組成物および／または組み合わせは、経口的、鼻、直腸、静脈内、硬膜外、腹腔内、皮下、筋肉内または鞘内を包含するがそれらに限定されない許容可能な方式により投与することができる。
【００４７】
１つの態様では、投与される蘇生薬はモダフィニルまたはその塩である。別の態様では、Ｍ−薬剤はチアガビンを包含するがそれに限定されない１種もしくはそれ以上の上記のＭ−薬剤を包含しうる。
【００４８】
１つの態様では、１種もしくはそれ以上の蘇生薬を単一の単位服用量形態でありそして１種もしくはそれ以上のＭ−薬剤は別個の単位服用量形態である。各々の単位服用量形態は同時にまたは異なる時期に、上記の投与スキームの１つもしくはそれ以上に従い投与す
ることができる。好ましい態様では、薬理学的に活性な組成物は蘇生薬およびＭ−薬剤を単一の単位服用量形態で含有する。
【００４９】
別の態様では、動物患者における鬱障害を処置するための治療方法は少なくとも１種のＭ−薬剤を有する製薬学的に許容可能な薬剤調剤を動物の皮膚に適用することを包含し、そこでは製薬学的に許容可能な薬剤調剤はパッチ剤中に含有される。追加の有効量のモダフィニルを包含するがそれに限定されない１種もしくはそれ以上の蘇生薬を動物に対して、パッチ剤中に含まれるマトリックス中でまたは経口的、鼻、直腸、静脈内、硬膜外、腹腔内、皮下、筋肉内もしくは鞘内を包含するがそれらに限定されないいずれかの他の許容可能な方式による蘇生薬の投与により、与えることができる。
Ｄ．障害副作用の減少
１つの態様では、本発明は患者をＭ−薬剤が指示される鬱病および他の障害に関して処理する方法を包含し、それによりＭ−薬剤療法語の副作用が減じられる。その方法は、患者に対する有効量のＭ−薬剤の投与に加えて患者に有効量の蘇生剤を投与する段階を含む。この療法は以上で示された１つもしくはそれ以上の時機スキームに従い行うことができる。
【００５０】
別の態様では、本発明はＭ−薬剤の活性を増加させる方法を包含し、それにより副作用が減じられる。この方法は、以上で示された１つもしくはそれ以上の時機スキームに従い患者に対する有効量のＭ−薬剤の投与に加えて患者に有効量の蘇生剤を投与する段階を含む。
【００５１】
さらに別の態様では、本発明はＭ−薬剤の開始時間を短縮する方法を包含し、それにより副作用が減じられる。この方法は、以上で示された１つもしくはそれ以上の時機スキームに従い患者に対する有効量のＭ−薬剤の投与に加えて患者に有効量の蘇生剤を投与する段階を含む。
【００５２】
別の態様では、本発明はＭ−薬剤の活性を増加させ且つＭ−薬剤の開始時間を短縮する方法を包含し、それにより副作用が減じられる。この方法は、以上で示された１つもしくはそれ以上の時機スキームに従い患者に対する有効量のＭ−薬剤の投与に加えて患者に有効量の蘇生剤を投与する段階を含む。
Ｅ．Ｍ−薬剤活性の増加
１つの態様では、本発明は動物患者、好ましくはヒトにおけるＭ−薬剤の活性を増加させる方法を包含する。この方法は、患者を有効量のモダフィニルを包含するがそれに限定されない１種もしくはそれ以上の蘇生薬で予備処置する段階を包含する。蘇生薬の量および予備処理の期間は患者毎に変動しうるが、典型的には上記量および以上で示された時機スキームの１つもしくはそれ以上に従う。
【００５３】
しかしながら、１つの特定態様では、蘇生薬の量はＭ−薬剤療法開始前の２日間以内の、好ましくは１０日間以内の、期間にわたる有効量の、典型的には約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの１日１回もしくは２回投与されるモダフィニルを含む。蘇生薬の投与は場合によりＭ−薬剤療法中に続けることもでき、そして上記のように、Ｍ−薬剤療法停止後にある期間にわたり続けることもできる。
【００５４】
蘇生薬は経口的に、鼻に、直腸に、静脈内に、硬膜外に、腹腔内に、皮下に、筋肉内にまたは鞘内に投与することができる。
Ｆ．Ｍ−薬剤効果の開始時間（ｏｎｓｅｔ  ｔｉｍｅ）の短縮
Ｍ−薬剤療法の開始とＭ−薬剤療法に伴われる徴候の緩和との間の時間経過を短縮することができる。本発明の１つの態様では、モダフィニルを包含するがそれに限定されない蘇生薬の投与開始後に、Ｍ−薬剤療法の前もしくは最中に、または以上で示されたタイミ
ングスキームの１つもしくはそれ以上に従うことにより鬱徴候を改良することができる。
【００５５】
改良の時期はＭ−薬剤療法単独に比べて１、２、４、７、１０、および１４日間である。
【００５６】
別の態様では、本発明は動物患者におけるＭ−薬剤の開始時間を短縮する方法を包含する。この方法は、患者を有効量のモダフィニルを包含するがそれに限定されない蘇生薬で予備処置しおよび／または有効量のモダフィニルを包含するがそれに限定されない１種もしくはそれ以上の蘇生薬をＭ−薬剤と同時投与する段階を包含する。蘇生薬の量および予備療法の期間は患者毎に変動しうる。しかしながら、蘇生薬の投与の時機が以上で示された時機スキームの１つもしくはそれ以上に従うことが好ましい。
【００５７】
１つの態様では、蘇生薬の量は有効量のモダフィニル、典型的にはＭ−薬剤療法の開始前２日間以内の、好ましくは１０日間以内の、期間にわたる１日１回もしくは２回投与される約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのモダフィニルを含み、それにより開始時間における短縮があることが望まれる。別の態様では、蘇生薬の第１回投与はＭ−薬剤の最初の投与前の７２時間以内、好ましくは４８時間以内、より好ましくは２４時間以内、最も好ましくは１時間以内またはすぐに行うことができる。上記のように、蘇生薬の投与は場合によりＭ−薬剤療法中に続けることもできる。
【００５８】
蘇生薬は経口的に、鼻に、直腸に、静脈内に、硬膜外に、腹腔内に、皮下に、筋肉内にまたは鞘内に投与することができる。
Ｇ．有害な徴候の減少
１つの態様では、本発明は動物患者におけるＭ−薬剤療法に伴う有害な徴候を減ずる方法を包含する。この方法は、有効量のモダフィニルを包含するがそれに限定されない１種もしくはそれ以上の蘇生薬を動物患者、好ましくはヒトに投与して有害な徴候を減ずることを包含し、そこでは蘇生薬はＭ−薬剤療法の前および／または最中および／または後に或いは以上で示された１つもしくはそれ以上の投与スキームに従い投与される。
【００５９】
本発明の療法で処置可能な有害な徴候は、疲労、眠気、寂寥感−快感の不足、不安、心配、刺激、動揺、過度の眠気、傾眠、鎮静、低エネルギー、動機付けの不足、並びに思考、集中および／または記憶における障害を包含するがそれらに限定されない。これらの徴候の一部または全ては標準的疲労重篤度目盛り（ＦＳＳ）、視覚的アナログ目盛り（ＶＡＳ）およびエプワース（Ｅｐｗｏｒｔｈ）眠気目盛り（ＥＳＳ）を用いて測定することができる。
【００６０】
蘇生薬の量および蘇生薬療法の期間は患者毎に変動しうる。しかしながら、１つの態様では、蘇生薬の量は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの、Ｍ−薬剤療法停止前の１、２、５、１０、２０もしくは３０日間にわたり、最中に、および／または停止後１、２、５、１０、２０、もしくは３０日間にわたり、１日１回もしくは２回投与されるモダフィニルを含む。好ましくは、モダフィニル投与はＭ−薬剤療法中に続く。
【００６１】
ある種の好ましい態様では、Ｍ−薬剤はＭ−薬剤療法の期間にわたり1日当たり約２０ｍｇで投与されるチアガビンを包含する。
【００６２】
そのような態様では、モダフィニルおよび／またはＭ−薬剤は経口的に、鼻に、直腸に、静脈内に、硬膜外に、腹腔内に、皮下に、筋肉内にまたは鞘内に投与することができる。
定義
ここで使用される「粒子」は、アセトアミド化合物の集合した物理的単位、すなわちア
セトアミドの片または粒子をさす。
【００６３】
ここで使用される「約」は、示された値のプラスもしくはマイナス１０％を意味し、例えば「約２０ｍｇ」は１８〜２２ｍｇを示す。
【００６４】
ここで使用される「本質的に・・・よりなる」は、他の活性成分を含まないが、賦形剤および分解もしくはその他を相殺するための追加量の活性成分を包含することをさす。
【００６５】
ここで使用される「有効量」は、鬱症状の処置に有効であるモダフィニルおよび／またはＭ−薬剤の量、すなわち、鬱病および／または抗鬱療法に伴われるある種の徴候を軽減、緩和または排除しうるモダフィニルおよび／またはＭ−薬剤の量である。
【００６６】
ここで使用される「製薬学的組成物」は、哺乳動物に対する投与に適する方法で製造されるモダフィニルを含んでなる哺乳動物の処置における使用のための薬剤を意味する。本発明に従う製薬学的組成物は無毒の製薬学的に許容可能な担体を包含しうるが、必ずしも必要ではない。製薬学的組成物は薬用量形態の製造における使用のための大量の活性モダフィニルも包含しうる。製薬学的組成物はモダフィニルを別の活性物質、好ましくはＭ−薬剤、より好ましくはＳＳＲＩと組み合わせて含むこともできる。
【００６７】
本発明を具体的な態様を参照しながら開示してきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱しない本発明の別の態様および変更を当業者は推量しうる。添付された請求項は全てのそのような態様および同等な変更を包含すると解釈すべきである。さらに、ここに引用された全ての参考文献の内容は引用することにより本発明の内容となる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月3日(2004.11.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
蘇生薬（ａｎａｌｅｐｔｉｃ）、Ｍ−薬剤、および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる鬱障害の処置のための製薬学的組成物。
【請求項２】
蘇生薬がモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）を含んでなる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
蘇生薬がモダフィニルの実質的に純粋なエナンチオマーである請求項１の組成物。
【請求項４】
蘇生薬対Ｍ−薬剤の重量比が１：１〜１０：１である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
蘇生薬対Ｍ−薬剤の重量比が１：１〜５：１である請求項４の組成物。
【請求項６】
Ｍ−薬剤が抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、インターフェロン、ドーパミン作用薬、抗癲癇薬、心不全薬、および抗腫瘍薬よりなる群から選択される請求項１の組成物。
【請求項７】
Ｍ−薬剤がリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ
）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、およびビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）よりなる群から選択される請求項１の組成物。
【請求項８】
Ｍ−薬剤の量が５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＭ−薬剤を含む請求項１の組成物。
【請求項９】
蘇生薬の量が５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、２００、３００または４００ｍｇの蘇生薬を含む請求項１の組成物。
【請求項１０】
エナンチオマーがモダフィニルのＲ−異性体である請求項３の組成物。
【請求項１１】
蘇生薬がＭ−薬剤投与の前または投与と同時に投与される請求項１の組成物。
【請求項１２】
（ａ）治療的に有効な量の蘇生薬およびＭ−薬剤を含んでなる薬理学的に活性な組成物を準備し、そして
（ｂ）薬理学的に活性な組成物を患者に投与して鬱障害を処置する
ことを含んでなり、蘇生薬およびＭ−薬剤が単一の単位服用量であるかまたはモダフィニルの投与がＭ−薬剤の投与の前もしくは投与とほぼ同時である動物患者における鬱障害を処置する方法。
【請求項１３】
蘇生薬がモダフィニルを含んでなる請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｍ−薬剤が抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、インターフェロン、ドーパミン作用薬、抗癲癇薬、心不全薬、および抗腫瘍薬よりなる群から選択される請求項１２の方法。
【請求項１５】
Ｍ−薬剤がリスペリドン、クロザピン、オランザピン、ドネペジル、ガランタミン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、ロピニロール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、チアガビン、トピラメート、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、ジゴキシン、カプトプリル、エナラプリル、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ロサルタン、プラゾシン、ラベタロール、タキソール、ドセタキセル、シスプラチナム、およびビンクリスチンよりなる群から選択される請求項１３の方法。
【請求項１６】
Ｍ−薬剤の量が５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＭ−薬剤を含む請求項１２の方法。
【請求項１７】
蘇生薬の量が５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、２００、３００または４００ｍｇの蘇生薬を含む請求項１２の方法。
【請求項１８】
動物患者に有害な徴候を減ずるのに充分な量のモダフィニルを投与することを含んでなる患者におけるＭ−薬剤療法の停止に伴う有害な徴候を減ずる方法。
【請求項１９】
有効量の蘇生剤およびＭ−薬剤を患者に投与することを含んでなるＭ−薬剤が指示される鬱病および他の障害のための患者の処置方法であって、それにより副作用が減じられる方法。
【請求項２０】
Ｍ−薬剤の投与前に動物患者を有効量のモダフィニルで処置することを含んでなる、患者に投与されるＭ−薬剤の作用時間を短縮する方法。
【請求項２１】
モダフィニルをＭ−薬剤の投与の７２時間、４８時間、２４時間、１時間前または直前の１つもしくはそれ以上で投与する請求項２０の方法。
【請求項２２】
蘇生薬およびＭ−薬剤が同時投与に適する単位服用量形態である請求項1の組成物。
【請求項２３】
蘇生薬がモダフィニルのＲ−異性体である請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
蘇生薬がＭ−薬剤の投与の前または投与と同時に投与される請求項１２の方法。
【請求項２５】
患者を有効量のモダフィニルのＲ−異性体で処置する請求項１８の方法。
【請求項２６】
Ｍ−薬剤が抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、インターフェロン、ドーパミン作用薬、抗癲癇薬、心不全薬、および抗腫瘍薬よりなる群から選択される請求項１８の方法。
【請求項２７】
Ｍ−薬剤がリスペリドン、クロザピン、オランザピン、ドネペジル、ガランタミン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、ロピニロール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、チアガビン、トピラメート、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、ジゴキシン、カプトプリル、エナラプリル、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ロサルタン、プラゾシン、ラベタロール、タキソール、ドセタキセル、シスプラチナム、およびビンクリスチンよりなる群から選択される請求項２６の方法。
【請求項２８】
モダフィニルがＭ−薬剤の投与の前または投与と同時に投与される請求項１８の方法。
【請求項２９】
蘇生剤がモダフィニルである請求項１９の方法。
【請求項３０】
蘇生剤がモダフィニルのＲ−異性体である請求項１９の方法。
【請求項３１】
Ｍ−薬剤が抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、インターフェロン、ドーパミン作用薬、抗癲癇薬、心不全薬、および抗腫瘍薬よりなる群から選択される請求項１９の方法。
【請求項３２】
Ｍ−薬剤がリスペリドン、クロザピン、オランザピン、ドネペジル、ガランタミン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、ロピニロール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、チアガビン、トピラメート、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、ジゴキシン、カプトプリル、エナラプリル、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ロサルタン、プラゾシン、ラベタロール、タキソール、ドセタキセル、シスプラチナム、およびビンクリスチンよりなる群から選択される請求項３１の方法。
【請求項３３】
蘇生薬がＭ−薬剤投与の前または投与と同時に投与される請求項１９の方法。
【請求項３４】
患者を有効量のモダフィニルのＲ−異性体で処置する請求項２０の方法。
【請求項３５】
Ｍ−薬剤が抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、インターフェロン、ドーパミン作用薬、抗癲癇薬、心不全薬、および抗腫瘍薬よりなる群から選択される請求項２０の方法。
【請求項３６】
Ｍ−薬剤がリスペリドン、クロザピン、オランザピン、ドネペジル、ガランタミン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、ロピニロール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、チアガビン、トピラメート、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、ジゴキシン、カプトプリル、エナラプリル、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ロサルタン、プラゾシン、ラベタロール、タキソール、ドセタキセル、シスプラチナム、およびビンクリスチンよりなる群から選択される請求項３５の方法。
【請求項３７】
モダフィニルがＭ−薬剤の投与の前または投与と同時に投与される請求項２０の方法。
【請求項３８】
Ｍ−薬剤療法中のモダフィニルの投与をさらに含んでなる請求項２０の方法。
【請求項３９】
動物患者に対する有効量のモダフィニルの投与を含んでなる患者におけるＭ−薬剤の活性を増加させる方法。
【請求項４０】
患者を有効量のモダフィニルのＲ−異性体で処置する請求項３９の方法。
【請求項４１】
Ｍ−薬剤が抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、インターフェロン、ドーパミン作用薬、抗癲癇薬、心不全薬、および抗腫瘍薬よりなる群から選択される請求項３９の方法。
【請求項４２】
Ｍ−薬剤がリスペリドン、クロザピン、オランザピン、ドネペジル、ガランタミン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、ロピニロール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、チアガビン、トピラメート、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、ジゴキシン、カプトプリル、エナラプリル、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ロサルタン、プラゾシン、ラベタロール、タキソール、ドセタキセル、シスプラチナム、およびビンクリスチンよりなる群から選択される請求項４１の方法。
【請求項４３】
モダフィニルがＭ−薬剤投与の前または投与と同時に投与される請求項３９の方法。
【請求項４４】
動物患者に対する有効量のモダフィニルの投与を含んでなる患者における薬剤療法で使用されるＭ−薬剤の開始時間を短縮する方法。
【請求項４５】
患者を有効量のモダフィニルのＲ−異性体で処置する請求項４４の方法。
【請求項４６】
Ｍ−薬剤が抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、インターフェロン、ドーパミン作用薬、抗癲癇薬、心不全薬、および抗腫瘍薬よりなる群から選択される請求項４４の方法。
【請求項４７】
Ｍ−薬剤がリスペリドン、クロザピン、オランザピン、ドネペジル、ガランタミン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、ロピニロール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、チアガビン、トピラメート、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、ジゴキシン、カプトプリル、エナラプリル、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ロサルタン、プラゾシン、ラベタロール、タキソール、ドセタキセル、シスプラチナム、およびビンクリスチンよりなる群から選択される請求項４６の方法。
【請求項４８】
モダフィニルがＭ−薬剤投与の前または投与と同時に投与される請求項４４の方法。
【請求項４９】
モダフィニルがＭ−薬剤療法停止後に投与される請求項４４の方法。
【国際調査報告】
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