(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される、４”で置換されている１４員または１５員マクロライドおよびその医薬上許容される誘導体、それらの製造方法、ならびにヒトまたは動物体における全身性または局所性微生物感染症の治療または予防におけるそれらの使用に関する。2007536371.tif 000176
2007536371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007536371.tif 000165
［式中、
Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−および−Ｃ(＝ＮＲ10)−から選択される二価の基であり；
Ｒ1は、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)dＸＲ11であり；
Ｒ2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ2-6アルケニルであり；
Ｒ4は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシ、またはＣ1-6アルコキシもしくは−Ｏ(ＣＨ2)eＮＲ7Ｒ12によって置換されていてもよいＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5は、ヒドロキシであるか、または
Ｒ4およびＲ5は介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２】
2007536371.tif 000166
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ13)−および−ＣＨ(ＳＲ13)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成し；
Ｒ6は、水素またはフッ素であり；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ14Ｒ15または−Ｃ(Ｏ)Ｒ14であるか、または
Ｒ8およびＲ9は一緒になって＝ＣＨ(ＣＲ14Ｒ15)fアリール、＝ＣＨ(ＣＲ14Ｒ15)fヘテロサイクリル、＝ＣＲ14Ｒ15または＝Ｃ(Ｒ14)Ｃ(Ｏ)ＯＲ14を形成し（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基はＲ16から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ10は、−ＯＲ17、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)gアリール、−(ＣＨ2)gヘテロサイクリルまたは−(ＣＨ2)hＯ(ＣＨ2)iＯＲ7であり（ここで、各Ｒ10基は、Ｒ16から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ11は、下記構造：
【化３】
2007536371.tif 000167
または
【化４】
2007536371.tif 000168
を有する複素環基であり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールおよび置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基によって置換されているＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ21、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ21、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ21、−ＮＲ22Ｃ(Ｏ)Ｒ23、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ(Ｏ)kＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−(ＣＨ2)mアリールまたは−(ＣＨ2)mヘテロアリールであり（ここで、アルコキシ基は、−ＮＲ14Ｒ15、ハロゲンおよび−ＯＲ14から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ24、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ24、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ24、−ＮＲ25Ｃ(Ｏ)Ｒ26、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ25Ｒ26、−ＮＲ25Ｒ26、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから独立して選択される５個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-6アルケニルまたは５員もしくは６員複素環基であり（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、置換されていてもよい５員または６員複素環基、置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール、−ＯＲ27、−Ｓ(Ｏ)nＲ27、−ＮＲ27Ｒ28、−ＣＯＮＲ27Ｒ28、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）；
Ｒ18は、水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＮＯ2または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ19は、水素；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)もしくは−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2によって置換されていてもよいＣ1-4アルキル；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)もしくは−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2によって置換されていてもよいＣ2-4アルケニル；Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2；(Ｃ1-4アルキル)ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ20は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4チオアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2であり；
Ｒ21は、水素、Ｃ1-10アルキル、−(ＣＨ2)pアリールまたは−(ＣＨ2)pヘテロアリールであり；
Ｒ22およびＲ23は、各々独立して、水素、−ＯＲ14、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)qアリールまたは−(ＣＨ2)qヘテロサイクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-10アルキル、−(ＣＨ2)rアリールまたは−(ＣＨ2)rヘテロアリールであり；
Ｒ25およびＲ26は、各々独立して、水素、−ＯＲ14、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)sアリールまたは−(ＣＨ2)sヘテロサイクリルであり；
Ｒ27およびＲ28は、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルであり；
Ｒ29は、水素、またはハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ1-6アルキルから独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル、−(ＣＨ2)qヘテロサイクリル、−(ＣＨ2)qヘテロアリール、−(ＣＨ2)qアリール、または−(ＣＨ2)qＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ30は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ31は、水素またはＲ20であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して、二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)a−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−(ＣＨ2)aＮＲ7−を形成し；
Ｒ32は、水素であるか、またはＲ32およびＲ19が結合して、−Ｓ(ＣＨ2)b−、−Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)b−および−Ｏ(ＣＨ2)b−から選択される二価の基を形成し；
Ｒ33は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり；
Ｘは、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ(ＣＨ2)vＥ−または−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−Ｒ33−であるか、または
Ｘは、
【化５】
2007536371.tif 000169
および
【化６】
2007536371.tif 000170
から選択される基であり；
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)z−、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ30)−および−Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ30]−から選択される二価の基であり；
Ｗは、−Ｃ(Ｒ31)−または窒素原子であり；
ａは、１または２であり
ｂは、１〜３の整数であり；
ｄは、１〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｉは、１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｔは、２または３であり；
ｖは、１〜８の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｄが２である、請求項１または２記載の化合物.
【請求項４】
ｖが２である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ11が下記式：
【化７】
2007536371.tif 000171
または
【化８】
2007536371.tif 000172
［式中、該ヘテロサイクリックは、６位または７位で結合しており、ｊ、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ32は、請求項１における定義と同じである］
で示される複素環基である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ19がＣ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ32がＨである、請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ18が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29である、請求項５〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が水素であり、Ｒ4がヒドロキシであり、Ｒ5がヒドロキシである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−または−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−である、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｕが−Ｏ−であり、Ｂが−Ｏ−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
実施例１〜７７のいずれか１つにて定義した請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１３】
以下のものから選択される化合物：
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−ロキシスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(２−｛３−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−プロピオニルアミノ｝−アセチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−(２−｛３−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−プロピオニルアミノ｝−アセチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−(２−｛３−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−プロピオニルアミノ｝−アセチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−[２−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニルアミノ)−アセチル]−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−[２−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニルアミノ)−アセチル]−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−[２−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニルアミノ)−アセチル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−｛２−[３−(｛２−[３−(６−エトキシカルボニル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イル)−プロパ−２−イニルアミノ]−エチル｝−プロピル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−アセチル｝−アジスロマイシン、
４”Ｏ−｛２−[３−(｛２−[３−(６−エトキシカルボニル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イル)−プロピルアミノ]−エチル｝−プロピル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−アセチル｝−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９(Ｅ)−エトキシイミノ−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(１０−カルボキシ−９−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ,９Ｈ−１−オキサ−４ａ−アザ−フェナントレン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
１１−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
１１−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１,１２−環状カルバミン酸エステル、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−イソプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−プロピル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−オキシムエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−オキシムエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−９−オキシムエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
９−エチルオキシイミノ−４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−ロキシスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−(Ｒ)−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ−１１,１２−カルバミン酸エステル、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−[３−(２−｛[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エチル]−メチル−アミノ｝−エトキシ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−メトキシメチルオキシイミノエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[１−エチル−６−(３−｛[２−アミノエチル]オキシ｝プロピル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[１−エチル−６−(３−｛[２−(メチルアミノ)エチル]オキシ｝プロピル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ、および
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を酸の適当な活性誘導体（ＩＩＩ）と反応させて：
【化９】
2007536371.tif 000173
［式中、ＸaおよびＲ11aは、請求項１における定義と同じＸおよびＲ11であるか、またはＸおよびＲ11に変換可能な基である］、ｄが１〜５の整数である式（Ｉ）で示される化合物を生成すること；
ｂ）式（Ｖ）：
【化１０】
2007536371.tif 000174
で示される化合物を式ＸaＲ11a（ＩＶ）で示される化合物と反応させて［式中、Ｒ11aは、請求項１における定義と同じＲ11であるか、またはＲ11に変換可能な基であり、Ｘaは、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−であるか、または−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−に変換可能な基であり（ここで、Ｕは、−Ｎ(Ｒ30)−である）、Ｌは、適当な脱離基である］、Ｕが−Ｎ(Ｒ30)−である式（Ｉ）で示される化合物を生成すること；または
ｃ）式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2007536371.tif 000175
で示される化合物を式ＸaＲ11a（ＩＶ）で示される化合物と反応させて［式中、Ｒ11aは、請求項１における定義と同じＲ11であるか、またはＲ11に変換可能な基であり、Ｘaは、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−であるか、または−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−に変換可能な基であり、ここで、Ｕは、−Ｎ(Ｒ30)−である］、ｄが２であり、Ｕが−Ｎ(Ｒ30)−である式（Ｉ）で示される化合物を生成すること、
および、その後、必要に応じて、得られた化合物に以下の操作：
ｉ）保護基Ｒ2を除去すること、
ｉｉ）ＸaＲ11aをＸＲ11に変換すること、
ｉiｉ）ＢaＲ11aをＢＲ11に変換すること、および
ｉｖ）得られた式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される誘導体に変換すること
のうち１つまたはそれ以上を課すこと、
を含む方法。
【請求項１５】
治療に用いるための請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
ヒトまたは動物体における全身性または局所性微生物感染症の治療または予防用医薬の製造における請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ヒトまたは動物体における全身性または局所性微生物感染症の治療または予防において用いるための請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物の少なくとも１つを医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性（特に、抗細菌活性）を有する新規の半合成マクロライドに関する。より詳しくは、本発明は、４”位で置換されている１４員および１５員のマクロライド、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびにそれらの医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗細菌剤は、細菌感染症の治療または予防において有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性細菌株の出現により、新しいマクロライド化合物の開発が必要となってきた。例えば、特許文献１には、抗細菌活性を有する、マクロライド環の４”位で修飾されている誘導体が記載されている。
【特許文献１】EP 0 895 999
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明によると、本発明者らは、この度、抗微生物活性を有する、新規の、４”位で置換されている１４員および１５員のマクロライドを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
かくして、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2007536371.tif 000003
［式中、
Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−および−Ｃ(＝ＮＲ10)−から選択される二価の基であり；
Ｒ1は、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)dＸＲ11であり；
Ｒ2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ3-6アルケニルであり；
Ｒ4は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシ、またはＣ1-6アルコキシもしくは−Ｏ(ＣＨ2)eＮＲ7Ｒ12によって置換されていてもよいＣ1-6アルコキシであり、
Ｒ5は、ヒドロキシであるか、または
Ｒ4およびＲ5は介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２】
2007536371.tif 000004
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ13)−および−ＣＨ(ＳＲ13)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成し；
Ｒ6は、水素またはフッ素であり；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ14Ｒ15または−Ｃ(Ｏ)Ｒ14であるか、または
Ｒ8およびＲ9は一緒になって＝ＣＨ(ＣＲ14Ｒ15)fアリール、＝ＣＨ(ＣＲ14Ｒ15)fヘテロサイクリル、＝ＣＲ14Ｒ15または＝Ｃ(Ｒ14)Ｃ(Ｏ)ＯＲ14を形成し（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基はＲ16から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ10は、−ＯＲ17、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)gアリール、−(ＣＨ2)gヘテロサイクリルまたは−(ＣＨ2)hＯ(ＣＨ2)iＯＲ7であり（ここで、各Ｒ10基は、Ｒ16から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ11は、下記構造：
【化３】
2007536371.tif 000005
または
【化４】
2007536371.tif 000006
を有する複素環基であり
Ｒ12は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールおよび置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基によって置換されているＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ21、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ21、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ21、−ＮＲ22Ｃ(Ｏ)Ｒ23、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ(Ｏ)kＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−(ＣＨ2)mアリールまたは−(ＣＨ2)mヘテロアリールであり（ここで、アルコキシ基は、−ＮＲ14Ｒ15、ハロゲンおよび−ＯＲ14から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ24、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ24、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ24、−ＮＲ25Ｃ(Ｏ)Ｒ26、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ25Ｒ26、−ＮＲ25Ｒ26、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから独立して選択される５個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-6アルケニルまたは５員もしくは６員複素環基であり（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、置換されていてもよい５員または６員複素環基、置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール、−ＯＲ27、−Ｓ(Ｏ)nＲ27、−ＮＲ27Ｒ28、−ＣＯＮＲ27Ｒ28、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）；
Ｒ18は、水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＮＯ2または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ19は、水素；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)もしくは−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2によって置換されていてもよいＣ1-4アルキル；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)もしくは−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2によって置換されていてもよいＣ2-4アルケニル；Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2；(Ｃ1-4アルキル)ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ20は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4チオアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2であり；
Ｒ21は、水素、Ｃ1-10アルキル、−(ＣＨ2)pアリールまたは−(ＣＨ2)pヘテロアリールであり；
Ｒ22およびＲ23は、各々独立して、水素、−ＯＲ14、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)qアリールまたは−(ＣＨ2)qヘテロサイクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-10アルキル、−(ＣＨ2)rアリールまたは−(ＣＨ2)rヘテロアリールであり；
Ｒ25およびＲ26は、各々独立して、水素、−ＯＲ14、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)sアリールまたは−(ＣＨ2)sヘテロサイクリルであり；
Ｒ27およびＲ28は、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルであり；
Ｒ29は、水素；またはハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ1-6アルキルから独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル；−(ＣＨ2)qヘテロサイクリル、−(ＣＨ2)qヘテロアリール、−(ＣＨ2)qアリール、または−(ＣＨ2)qＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ30は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ31は、水素またはＲ20であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して、二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)ａ−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−(ＣＨ2)ａＮＲ7−を形成し；
Ｒ32は、水素であるか、またはＲ32およびＲ19が結合して、−Ｓ(ＣＨ2)b−、−Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)b−および−Ｏ(ＣＨ2)b−から選択される二価の基を形成し；
Ｒ33は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり；
Ｘは、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ(ＣＨ2)vＥ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−またはＵ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−Ｒ33−であるか；または
Ｘは、
【化５】
2007536371.tif 000007
および
【化６】
2007536371.tif 000008
から選択され；
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)z−、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ30)−および−Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ30]−から選択される二価の基であり；
Ｗは、−Ｃ(Ｒ31)−または窒素原子であり；
ａは、１または２であり；
ｂは、１〜３の整数であり；
ｄは、１〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｉは、１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｔは、２または３であり；
ｖは、場合ごとに独立して選択される１〜８の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される」なる用語は、製薬学的用途に適している化合物を意味する。医薬用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されているものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体として使用するための、本発明の範囲内である。
【０００６】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントへの投与後に本発明の化合物またはその活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供する能力を有する、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。かかる誘導体は、過度の実験を伴わずに当業者に認識される。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照する（かかる誘導体を教示すると言う点で出典明示により本明細書の記載とする）。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は、塩およびエステルである。
【０００７】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩の検討のために、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照。
【０００８】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて、所望の酸または塩基を使用することにより容易に製造され得る。該塩は、溶液から沈殿して濾過により回収され得るか、または溶媒の蒸発により回収することができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物の水性懸濁液に塩酸のような酸の水溶液を添加し、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）させて、固体として酸付加塩を得ることができる。別法として、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒（例えば、イソプロパノールのようなアルコール）に溶解し、該酸を同じ溶媒または別の適当な溶媒に添加することができる。次いで、得られた酸付加塩を直接、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンのようなあまり極性ではない溶媒の添加によって沈殿させ、濾過により単離することができる。
【０００９】
適当な付加塩は、非毒性塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩である。代表的な例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩、例えば、二または三トリフルオロ酢酸塩および一または二ギ酸塩、特に、三または二トリフルオロ酢酸塩および一ギ酸塩が挙げられる。
【００１０】
医薬上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような第一、第二および第三アミンの塩を包含する有機塩基との塩が挙げられる。
【００１１】
本発明の化合物は、塩基性中心および酸性中心の両方を有することができ、したがって、双性イオンの形態であり得る。
【００１２】
有機化学の分野における当業者は、多くの有機化合物が、それらと反応するかまたはそれらを沈殿もしくは結晶化させる溶媒との複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成することができ、本発明はまた全てのかかる溶媒和物を包含する。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血液中における加水分解によって、医薬効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., “Bioreversible Carriers in Drug Design”, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（どちらも、出典明示により本明細書の記載とする）。
【００１４】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合にインビボで構造式（Ｉ）で示される化合物を放出する、いずれもの共有結合されたキャリヤーである。プロドラッグは、一般に、慣用的な操作またはインビボのいずれかによって修飾が切断されて親化合物が得られるような方法で官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与した場合に切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれもの基と結合している本発明の化合物が挙げられる。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、構造式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体が挙げられる（これらに限定されるものではない）。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステルおよびエチルエステルのようなエステルを使用することができる。エステルは、それ自体活性であってもよく、および／または人体におけるインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、人体中で容易に分解されて親酸またはその塩を放出するものが挙げられる。
【００１５】
本発明の化合物についての以下の言及は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の両方を包含する。
【００１６】
立体異性体に関しては、構造式（Ｉ）で示される化合物は、２個以上の不斉炭素原子を有する。記載される一般式（Ｉ）において、黒塗りのくさび形の結合は、該結合が紙面の上にあることを示す。破線の結合は、該結合が紙面の下にあることを示す。
【００１７】
マクロライド上の置換基もまた１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することができることは理解されるであろう。かくして、構造式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることがある。かかる異性体の全ては、その混合物を含めて、本発明の範囲内である。
【００１８】
本発明の化合物がアルケニル基を含む場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)異性もまた生じることがある。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および必要に応じてその個々の互変異性体を、それらの混合物と一緒に包含する。
【００１９】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用技術によって、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって、行うことができる。該作用物質の立体異性体混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を使用する対応する混合物のＨＰＬＣのような分割によって、または必要に応じて対応する混合物と適当な光学活性酸または塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって、製造することもできる。
【００２０】
構造式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非晶質形態であり得る。さらにまた、構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態には多形体として存在するものもあり、それらは本発明に包含される。
【００２１】
Ｒ2がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般に、式（Ｉ）で示される他の化合物の製造のための中間体である。
【００２２】
基ＯＲ2が保護ヒドロキシル基である場合、これは、好都合には、エーテルまたはアシルオキシ基である。特に適しているエーテル基の例としては、Ｒ2がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）であるものが挙げられる。基ＯＲ2がアシルオキシ基を表す場合、適当な基Ｒ2の例としては、アセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
【００２３】
Ｒ6は、水素またはフッ素である。しかしながら、Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−である場合、Ｒ6が水素であることは理解されるであろう。
【００２４】
Ｒ11が下記構造：
【化７】
2007536371.tif 000009
を有する複素環基である場合、該複素環は、６位または７位で上記にて定義したＸ基と結合している。Ｒ20基は、存在する場合、環のいずれもの位置にて結合することができる。一の実施態様では、Ｒ20基は、６位または７位で結合している。
【００２５】
Ｒ11が下記構造：
【化８】
2007536371.tif 000010
［式中、Ｗは−Ｃ(Ｒ31)−であり、ここで、Ｒ31はＲ20であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)ａ−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−(ＣＨ2)ａＮＲ7−を形成する］を有する複素環基である場合、該複素環は、（ｉｉ）の位置または（ｉｉｉ）の位置で上記にて定義したＸ基と結合している。
【００２６】
Ｒ11が下記構造：
【化９】
2007536371.tif 000011
を有する複素環基である場合、該複素環は、６位または７位で上記にて定義したＸ基と結合している。
【００２７】
Ｒ11が下記構造：
【化１０】
2007536371.tif 000012
を有する複素環基である場合、該複素環は、７位または８位で上記にて定義したＸ基と結合している。
【００２８】
Ｒ11が下記構造：
【化１１】
2007536371.tif 000013
［式中、Ｗは−Ｃ(Ｒ31)−であり、ここで、Ｒ31はＲ20であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)ａ−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−(ＣＨ2)ａＮＲ7−を形成する］を有する複素環基である場合、該複素環は、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の位置で上記にて定義したＸ基と結合している。一の実施態様では、該複素環は、（ｉ）の位置で結合している。別の実施態様では、該複素環は、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の位置で結合している。
【００２９】
Ｒ11が下記構造：
【００３０】
【化１２】
2007536371.tif 000014
を有する複素環基である場合、該複素環は、２位または３位で上記にて定義したＸ基と結合している。一の実施態様では、該複素環は、２位または３位で結合している。別の実施態様では、該複素環は、４位で結合している。
【００３１】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1-10アルキルは、少なくとも１個、最大１０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。本明細書で使用する場合、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル）が好ましい。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-7シクロアルキル」基なる用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、炭素原子３〜７個の非芳香族単環式炭化水素環をいう。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルコキシを意味する。本明細書で使用する場合、「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されるものではない。Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたは２−メチルプロパ−２−オキシ）が好ましい。
【００３４】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「アルケニル」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」なる用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルケニルを意味する。本明細書で使用する場合、「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１,１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。−Ｏ−Ｃ2-6アルケニルの形態の基において、二重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは理解されるであろう。
【００３５】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「アルキニル」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ2-6アルキニル」なる用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルキニルを意味する。本明細書で使用する場合、「アルキニル」の例としては、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−メチルブタ−２−イニル、３−ヘキシニルおよび１,１−ジメチルブタ−２−イニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。−Ｏ−Ｃ2-6アルキニルの形態の基において、三重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは理解されるであろう。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環基をいう。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」なる用語は、特記しない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、５〜１０員の芳香族複素環をいい、単環式および二環式環系のどちらも含む。ヘテロアリール環の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１,３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００３８】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「５員または６員ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式５員または６員芳香族複素環をいう。例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００３９】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール」なる用語は、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１,３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルまたはベンゾチオフェニルをいう。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、特記しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の３〜１０員の飽和または非芳香族不飽和炭化水素環をいう。好ましくは、ヘテロサイクリル環は、５個または６個の環原子を有する。ヘテロサイクリル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００４１】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「５員または６員複素環基」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式５員または６員飽和炭化水素環をいう。かかるヘテロサイクリル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００４２】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルまたはベンジル」、「置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール」、「置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール」または「置換されていてもよい５員または６員複素環基」なる用語は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の基によって置換されている基をいう。
【００４４】
一の実施態様では、Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−または−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−である。別の実施態様では、Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−または−Ｃ(＝ＮＲ10)−である。さらなる実施態様では、Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＮＲ7−または−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−である。Ａの代表的な例としては、−Ｃ(Ｏ)−および−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−が挙げられる。一の好ましい実施態様では、Ａは、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−である。
【００４５】
Ｒ2の代表的な例は水素である。
【００４６】
Ｒ3の代表的な例としては、水素およびＣ1-4アルキル（特に、水素およびメチル）が挙げられる。
【００４７】
一の実施態様では、Ｒ4は、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシであり、特に、ヒドロキシまたはメトキシである。好ましい実施態様では、Ｒ4はヒドロキシである。別の実施態様では、Ｒ5はヒドロキシである。別法として、Ｒ4およびＲ5は介在する原子と一緒になって下記構造：
【化１３】
2007536371.tif 000015
［式中、Ｙは−Ｏ−および−Ｎ(Ｒ13)−から選択される二価の基である］を有する環状の基を形成する。
【００４８】
Ｒ6の代表的な例は水素である。
【００４９】
Ｒ7の代表的な例はＣ1-6アルキルであり、例えば、Ｃ1-4アルキル、特に、メチルである。
【００５０】
Ｒ11の代表的な例としては、下記構造：
【化１４】
2007536371.tif 000016
および
【化１５】
2007536371.tif 000017
［式中、該複素環は、６位または７位で上記にて定義したＸ基と結合している］を有する複素環基および下記構造：
【化１６】
2007536371.tif 000018
［式中、Ｗは、−Ｃ(Ｒ31)−であり、Ｒ31およびＲ19が結合して二価の基−(ＣＨ2)t−を形成し、該複素環は、（ｉｉ）の位置または（ｉｉｉ）の位置で上記にて定義したＸ基と結合している］を有する複素環基が挙げられる。
【００５１】
一の好ましい実施態様では、Ｒ11は、下記構造：
【化１７】
2007536371.tif 000019
を有する複素環基である。
【００５２】
Ｒ13の代表的な例は水素である。
【００５３】
一の実施態様では、Ｒ18は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＮＯ2または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2Ｒ7である。Ｒ18の代表的な例は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29である。一の好ましい実施態様では、Ｒ18は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29（ここで、Ｒ29は水素である）である。
【００５４】
Ｒ19の代表的な例としては、Ｃ1-4アルキル（特に、エチル）、およびＣ3-7シクロアルキル（特に、シクロプロピル）が挙げられる。
【００５５】
一の実施態様では、Ｒ20は、ハロゲン（特に、塩素またはフッ素）、またはメトキシである。
【００５６】
一の実施態様では、Ｒ30は、水素またはＣ1-4アルキルである。Ｒ30の代表的な例は、水素またはメチルである。
【００５７】
Ｒ31の代表的な例は水素であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して二価の基−(ＣＨ2)t−を形成する。
【００５８】
Ｘの代表的な例は、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ(ＣＨ2)vＥ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−またはＵ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−Ｒ33−である。
【００５９】
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥの代表的な例としては、二価の基−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)z−、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ30)−が挙げられる。
【００６０】
Ｒ33の代表的な例は、Ｃ1-8アルキルまたはＣ2-6アルキニルである。一の好ましい実施態様では、Ｒ33はプロピルである。
【００６１】
ｄの代表的な例は１〜４であり、例えば、２〜４である。ｄの特に好ましい例は２である。
【００６２】
ｖの代表的な例は１〜４であり、例えば、２または３である。特に好ましい例は、各ｖが独立して２である場合である。
【００６３】
一の実施態様では、Ｘは、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−または−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−（ここで、Ｕは−Ｏ−であり、Ｂは−Ｏ−であり、Ｄは−Ｎ−である）である。特に好ましいＸ基は、Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2Ｎ−および−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−(ＣＨ2)3−である。
【００６４】
一の実施態様では、ｊは０〜２である。ｊの代表的な例は０または１である。
【００６５】
ｔの代表的な例は３である。
【００６６】
ｚの代表的な例は０である。
【００６７】
特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−ロキシスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(２−｛３−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−プロピオニルアミノ｝−アセチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−(２−｛３−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−プロピオニルアミノ｝−アセチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−(２−｛３−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−プロピオニルアミノ｝−アセチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−[２−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニルアミノ)−アセチル]−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−[２−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニルアミノ)−アセチル]−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル、
４”−Ｏ−[２−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニルアミノ)−アセチル]−アジスロマイシン、
【００６８】
４”−Ｏ−｛２−[３−(｛２−[３−(６−エトキシカルボニル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イル)−プロパ−２−イニルアミノ]−エチル｝−プロピル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−アセチル｝−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−｛２−[３−(｛２−[３−(６−エトキシカルボニル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イル)−プロピルアミノ]−エチル｝−プロピル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−アセチル｝−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９(Ｅ)−エトキシイミノ−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(１０−カルボキシ−９−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ,９Ｈ−１−オキサ−４ａ−アザ−フェナントレン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
１１−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキ  ソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
１１−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、および
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシンＡ、
またはそれらの医薬上許容される誘導体。
【００６９】
さらに特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１,１２−環状カルバミン酸エステル、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
【００７０】
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−イソプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−プロピル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−オキシムエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−オキシムエリスロマイシンＡ、
【００７１】
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−９−オキシムエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
９−エチルオキシイミノ−４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−ロキシスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−(Ｒ)−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ−１１,１２−カルバミン酸エステル、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
【００７２】
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−[３−(２−｛[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エチル]−メチル−アミノ｝−エトキシ)−プロピオニル]−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−メトキシメチルオキシイミノエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[１−エチル−６−(３−｛[２−アミノエチル]オキシ｝プロピル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−｛[１−エチル−６−(３−｛[２−(メチルアミノ)エチル]オキシ｝プロピル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ、および
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
またはそれらの医薬上許容される誘導体。
【００７３】
本発明の化合物はまた、広範囲の臨床的病原微生物に対して広範囲の抗微生物活性（特に、抗細菌活性）を示す。標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試験を使用して、本発明の化合物は、広範囲の病原微生物に対して有用なレベルの活性を示すことが見出された。特に、本発明の化合物は、スタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）の株に対して活性であり得る。本発明の化合物はまた、耐性株（例えば、エリスロマイシン耐性株）に対して活性であり得る。特に、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタヒロコッカス・アウレウスのエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。
【００７４】
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物において、病原微生物（特に、細菌）によって引き起こされる様々な疾患を治療するために使用され得る。治療についての言及は、急性期治療または予防ならびに確立した症状の軽減を含むことが理解されるであろう。
【００７５】
かくして、本発明の別の態様に従って、本発明者らは、治療で用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様に従って、本発明者らは、ヒトまたは動物対象体において全身性または局所性微生物感染症の治療または予防で用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００７７】
本発明の別の態様に従って、本発明者らは、ヒトまたは動物体における全身性または局所性微生物感染症の治療または予防用医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００７８】
本発明のさらに別の態様に従って、本発明者らは、微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
治療で用いるために本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、例えば、該作用物質が意図される投与経路および標準的な製薬業務に関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合されている場合の医薬製剤として活性成分を提供することが好ましい。
【００８０】
したがって、一の態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と合わせて、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物または製剤を提供する。該賦形剤、希釈剤および／または担体は、該製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００８１】
別の態様では、本発明は、治療で用いるための、特に、抗微生物化合物によって寛解され易い症状に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療で用いるための医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と合わせて活性成分として少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組み合わせを含む）を含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
さらに、本発明により、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に混合することを含む医薬組成物の製造方法が提供される。
【００８４】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学で用いるためのいずれもの慣用的な方法で投与するために処方することができ、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣医学で用いるのに適した本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。かかる組成物は、１種類またはそれ以上の適当な賦形剤、希釈剤および／または担体の助けを借りて慣用的な方法で使用するために提供され得る。治療用途に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、製薬技術分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤および／または担体の選択は、意図される投与経路および標準的な製薬業務に関して選択され得る。当該医薬組成物は、該賦形剤、希釈剤および／または担体として、またはそれらに加えて、いずれもの適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【００８５】
保存剤、安定剤、染料およびフレーバー剤を医薬組成物中に含むことができる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤を使用することもできる。
【００８６】
いくつかの実施態様について、本発明の作用物質は、シクロデキストリンと合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは薬物分子との包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性を変更することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に、ほとんどの剤形および投与経路に有用である。薬物との直接的な複合体形成の代替法として、シクロデキスリンを補助添加剤として（例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として）使用することができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適当な例はWO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に記載されている。
【００８７】
本発明の化合物は、錠剤または他の種類の製剤に適している粒径を得るための湿式粉砕のような公知の粉砕法を使用して粉砕することができる。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子）製剤は、当該技術分野で公知の方法によって調製することができ、例えば、国際特許出願WO 02/00196（SmithKline Beecham）を参照。
【００８８】
投与（送達）経路としては、経口（例えば、錠剤、カプセル剤として、または口腔摂取用液剤として）、局所、粘膜（例えば、鼻用スプレー剤または吸入用エアゾール剤として）、経鼻、非経口（例えば、注射用剤形による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼（硝子体内または眼房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外および舌下のうちの１つまたはそれ以上が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８９】
送達系に応じて様々な組成物／製剤要求が起こり得る。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用するかまたは粘膜経路によって（例えば鼻用スプレー剤または吸入用エアゾール剤または口腔摂取用液剤として）送達されるように処方され得るか、または非経口で送達されるように処方され得る（ここで、当該組成物は注射用剤形（例えば、静脈内経路、筋肉内経路または皮下経路による）による送達のために処方され得る）。別法として、該製剤は、両方の経路によって送達できるように設計することができる。
【００９０】
当該作用物質が胃腸粘膜を介して粘膜により送達されるべきである場合、それは胃腸管の通過の間安定した状態を保つことができるべきである；例えば、それは、タンパク質分解に耐性を示し、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性剤効果に耐性を示すべきである。
【００９１】
必要に応じて、当該医薬組成物は、吸入により、坐剤またはペッサリー剤の剤形で、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の剤形で局所的に、皮膚用パッチ剤の使用により、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の剤形で経口的に、または単独または賦形剤と混合したカプセル剤またはオービュール剤（ovules）にて、またはフレーバーまたは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤形で投与することができるか、またはそれらは、非経口注射、例えば、静脈注射、筋肉注射または皮下注射することができる。非経口投与については、当該組成物は、溶液を血液と等張にするのに十分な塩または単糖類のような他の物質を含有することができる滅菌水溶液の形態で最もよく使用され得る。口腔または舌下投与については、当該組成物は、慣用的な方法で処方することができる錠剤またはロゼンジ剤の剤形で投与することができる。
【００９２】
当該化合物の全てが同一経路によって投与される必要があるわけではないことは理解されるべきである。同様に、当該組成物が２種類以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、異なる経路によって投与することができる。
【００９３】
本発明の組成物は、特に非経口用、経口用、口腔用、直腸用、局所用、埋込用、眼用、鼻用または泌尿生殖器用に処方された剤形のものを包含する。いくつかの用途については、本発明の作用物質は、全身送達（例えば、経口送達、口腔送達、舌下送達）、より好ましくは、経口送達される。したがって、好ましくは、当該作用物質は、経口送達に適している剤形である。
【００９４】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例としては、当該作用物質の静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鞘内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与または皮下投与のうちの１つまたはそれ以上；および／または注入技術を使用することによる投与が挙げられる。
【００９５】
非経口投与については、当該化合物は、他の物質（例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース）を含有することができる滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。該水溶液は、必要に応じて、適当に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化すべきである。無菌条件下での適当な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に行われる。
【００９６】
本発明の化合物は、注射により（例えば、静脈内ボーラス注射または注入により、または筋肉内、皮下もしくは鞘内経路により）ヒトまたは獣医学で用いるために処方することができ、単位投与剤形で、アンプルまたは他の単回投与用容器中にて、または必要に応じて保存剤を添加した複数回投与用容器中にて提供することができる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の剤形であってよく、懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌したパイロジェンフリー水）で復元するための無菌の粉末形態であり得る。
【００９７】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、間欠放出または制御放出用の、フレーバーまたは着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル剤、オービュール剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤形で投与（例えば、経口投与または局所投与）することができる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、経口投与または口腔投与に適した剤形で、例えば、フレーバーおよび着色剤を含有していてもよい、液剤、ゲル剤、シロップ剤、マウスウォッシュ剤または懸濁剤の剤形で、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥粉末の剤形で、ヒトまたは獣医学用に提供することができる。錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、パステル剤、丸薬、ボーラス剤、散剤、ペースト剤、顆粒剤、ブリット剤（bullets）またはプレミックス製剤のような固体組成物を使用することもできる。経口用の固体および液体組成物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製することができる。かかる組成物はまた、固体または液体形態であってもよい１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含有することもできる。
【００９９】
錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくは、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤を含有することができる。
【０１００】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤を含むこともできる。
【０１０１】
同様のタイプの固体組成物はまた、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。これに関する好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤については、作用物質を種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色剤または染料、乳化剤および／または懸濁化剤、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤、ならびにそれらの組み合わせと合わせることができる。
【０１０２】
本発明の化合物は、獣医学において、医薬上許容される担体または賦形剤と合わせた活性成分の溶液、懸濁液または分散液のような水薬の形態で経口投与することもできる。
【０１０３】
本発明の化合物は、例えば、ヒトまたは獣医学用の坐剤（例えば、慣用の坐剤基剤を含有する）として、またはペッサリー剤（例えば、慣用のペッサリー基剤を含有する）として処方することもできる。
【０１０４】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、シャンプー剤、散剤（スプレー剤または散布剤を含む）、ペッサリー剤、タンポン剤、スプレー剤、ディップ剤、エアゾール剤、滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）またはポア−オン剤（pour-ons）の剤形で、ヒトおよび獣医学用の局所投与用に処方することができる。
【０１０５】
皮膚への局所投与については、本発明の作用物質は、例えば、下記のものの１つまたはそれ以上との混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当な軟膏剤として処方することができる：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水。
【０１０６】
別法として、例えば、下記ものの１つまたはそれ以上の混合物に懸濁または溶解させた適当なローション剤またはクリーム剤として処方することができる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【０１０７】
当該化合物は、例えば皮膚用パッチ剤の使用によって、皮膚投与または経皮投与することもできる。
【０１０８】
眼用については、当該化合物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせてもよい、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。別法として、それらは、ワセリンのような軟膏中にて処方され得る。
【０１０９】
適応があれば、本発明の化合物は、鼻腔内投与または吸入による投与をすることができ、好都合には、乾燥粉末吸入器、または適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン（例えば、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ””）または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ））、二酸化炭素または他の適当なガス）の使用を伴う加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー供給の形態で送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、定量を送達するためにバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば溶媒としてエタノールおよび噴射剤の混合物を使用し、さらに滑沢剤（例えば、トリオレイン酸ソルビタン）を含有することができる、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。
【０１１０】
吸入器またはインサフレーターにおいて用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の混合粉末を含有するように処方することができる。
【０１１１】
吸入による局所投与については、本発明の化合物は、ネブライザーを介してヒトまたは獣医学用に送達することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。かくして、本発明は、さらなる態様では、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療薬と一緒に含む組み合わせを提供する。
【０１１３】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に対して活性な別の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合と異なることができる。適当な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。治療のために必要とされる本発明の化合物の量は、治療される症状の性質ならびに患者の年齢および状態によって変わるであろうし、最終的には主治医または獣医の判断であろうということは理解されるであろう。本発明の化合物は、例えば、必要に応じてコルチコステロイドまたは抗真菌剤のような他の活性成分と一緒に局所投与のために使用することができる。
【０１１４】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、かくして、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記で定義した組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれもの好都合な経路によって、別々のまたは合わせた医薬製剤にて連続的にまたは同時に投与することができる。
【０１１５】
投与が連続的である場合、本発明の化合物または別の治療薬のどちらかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、組み合わせは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかにて投与することができる。
【０１１６】
同一の製剤中で合わせる場合、２つの化合物は、安定で、お互いにおよび該製剤の他の成分と適合しなければならないことは理解されるであろう。別々に処方された場合、それらは、好都合には当該技術分野でかかる化合物について知られているように、いずれもの好都合な製剤で提供され得る。
【０１１７】
当該組成物は、活性物質０.０１〜９９％を含有することができる。局所投与については、例えば、当該組成物は、一般に、活性物質０.０１〜１０％、より好ましくは、０.０１〜１％を含有するであろう。
【０１１８】
典型的には、医師は、個々の対象体に最も適している実際の投与量を決定するであろう。特定の個体についての特定の投与量および投与回数は様々であってよく、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性、食事、投与の様式および時間、排泄率、薬物組み合わせ、特定の症状の重篤度、ならびに個々の受けている療法を含む種々の因子に依存するであろう。
【０１１９】
ヒトへの経口および非経口投与については、当該作用物質の１日用量は、１回投与であっても分割投与であってもよい。
【０１２０】
全身投与については、成人の治療に使用される場合の１日用量は、例えば、投与経路および患者の状態に依存して、体重１ｋｇにつき２〜１００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇにつき５〜６０ｍｇの範囲（１日１〜４回で投与することができる）であろう。当該組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分２００ｍｇ〜１ｇを含有するであろう。治療の期間は、任意の日数ではなくて応答率によって決定されるであろう。
【０１２１】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、以下に概略記載される一般的な方法によって製造され得、この方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において基Ｒ1〜Ｒ33、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖおよびｚは、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について定義した意味を有する。
【０１２２】
基ＸaＲ11a は、式（Ｉ）について定義したと同じＸＲ11であるかまたはＸＲ11に変換可能な基である。基ＸaＲ11aのＸＲ11基への変換は、典型的には、下記反応の間に保護基が必要とされる場合に生じる。かかる基が保護され得る方法および得られた保護誘導体を切断する方法の網羅的な議論は、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991およびP.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994（出典明示により本明細書の記載とする）により提供される。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチル；またはエステル、例えば、酢酸エステルが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば、適当な溶媒中での無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロリドの反応によって保護することができる。非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランなどである。
【０１２３】
ｄが１〜５の整数である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ2がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）で示される４”−ヒドロキシ化合物をカルボン酸の適当な活性および保護誘導体（ＩＩＩ）と反応させ、次いで、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ2の除去およびＸaＲ11a基のＸＲ11への変換によって製造することができる。
【０１２４】
【化１８】
2007536371.tif 000020
【０１２５】
カルボキシル基の適当な活性誘導体としては、対応するハロゲン化アシル、混酸無水物または活性エステル（例えば、チオエステル）が挙げられる。該反応は、好ましくは、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンのような第三級有機塩基の存在下または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下であってもよいハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中にて０℃〜１２０℃の範囲内の温度で行われる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカルボジイミドの存在下で反応させることもできる。
【０１２６】
本発明のさらなる実施態様では、ｄが１〜５の整数であり、Ｕが−Ｎ(Ｒ30)−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）：
【化１９】
2007536371.tif 000021
［式中、ｄは１〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］で示される化合物をＸaＲ11a（ＩＶ）［ここで、Ｕは−Ｎ(Ｒ30)−である］と反応させることによって製造することができる。反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドンのような溶媒中にて、塩基の存在下にて行われ、次いで、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ2の除去およびＸaＲ11a基のＸＲ11への変換が行われる。使用することができる塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンのような有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基などが挙げられる。この反応に適している脱離基としては、ハライド（例えば、クロリド、ブロミドまたはヨージド）およびスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）が挙げられる。
【０１２７】
式（Ｖ）で示される化合物は、Ｒ2がヒドロキシル保護基である式（ＩＩ）で示される化合物をカルボン酸の適当な活性誘導体ＨＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)dＬ（ＶＩ）［式中、Ｌは上記定義と同じ適当な脱離基である］と反応させることによって製造することができる。カルボキシル基の適当な活性誘導体は、カルボン酸（ＩＩＩ）について上記で定義したものである。該反応は、式（ＩＩ）で示される化合物とカルボン酸（ＩＩＩ）との反応について上記した条件を使用して行われる。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、ｄが２であり、Ｕが−Ｎ(Ｒ30)−である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ2がヒドロキシ保護基であってもよい式（ＶＩＩ）：
【化２０】
2007536371.tif 000022
で示される化合物と式ＸaＲ11a（ＩＶ）で示される化合物とのマイケル反応によって製造することができる。該反応は、適当には、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリドン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたはアルコール（例えば、メタノールまたはイソプロパノール）などのような溶媒中にて、塩基の存在下で行われ、次いで、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ2の除去およびＸaＲ11a基のＸＲ11への変換が行われる。
【０１２９】
式Ｒ11aＬ（ＶＩＩＩ）［式中、Ｌは塩素、フッ素または臭素のような適当な脱離基であり、Ｒ31およびＲ19が結合して二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−,−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)ａ−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−または−(ＣＨ2)ａＮＲ7−を形成する］で示される化合物は公知化合物であるか、またはそれらは、当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、米国出願公開番号2002/0025959 A1に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３０】
Ｘが−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−であるか、またはＸが
【化２１】
2007536371.tif 000023
および
【化２２】
2007536371.tif 000024
から選択される基である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、ＸaＲ11a（Ｖ）［式中、Ｘは上記で定義した意味を有する］をＲ34ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2（ＶＩＩ）［式中、Ｒ34は、カルボキシル保護基である］と反応させ、次いで、Ｒ34を除去することによって製造することができる。適当なＲ34カルボキシル保護基としては、ｔ−ブチル、アリルまたはベンジルが挙げられる。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物はまた、ＸaＲ11a（Ｖ）をアクリロニトリルと反応させ、次いで、ニトリルを酸に加水分解することによって製造することもできる。
【０１３２】
Ｘが−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−である［ここで、Ｄは−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−または−Ｓ−である］か、またはＸが−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ(ＣＨ2)vＥ−である［ここで、Ｅは−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−または−Ｓ−である］か、またはＸが
【化２３】
2007536371.tif 000025
および
【化２４】
2007536371.tif 000026
から選択される基である式（ＩＶ）で示される化合物は、式Ｒ11aＬ（ＶＩＩＩ）［式中、Ｌは塩素、フッ素または臭素のような適当な脱離基である］で示される化合物を式−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)Ｄ−（ＩＸ）［式中、Ｄは−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−または−Ｓ−である］で示される化合物または式−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ(ＣＨ2)vＥ−（Ｘ）［式中、Ｅは−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−または−Ｓ−である］で示される化合物またはピペラジンまたはイミダゾリジンまたは１Ｈ−オクタヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジンと反応させることによって製造することができる。
【０１３３】
式Ｒ11aＬ（ＶＩＩＩ）［式中、Ｌは塩素、フッ素または臭素のような適当な脱離基であり、Ｒ32およびＲ19が結合して、基−Ｓ(ＣＨ2)b−、−Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)b−or−Ｏ(ＣＨ2)b−から選択される二価の基を形成する］で示される化合物は公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 63(1997)に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３４】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することができる。かくして、Ｂが−Ｓ(Ｏ)z−であり、ｚが１または２である式（Ｉ）で示される化合物は、ｚが０である式（Ｉ）で示される対応する化合物の酸化によって製造することができる。該酸化は、好ましくは、過酸（例えば、過安息香酸）を使用し、次いで、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンで処理することによって行われる。該反応は、適当には、塩化メチレンのような有機溶媒中にて行われる。ＵまたはＢが−Ｎ(Ｒ30)−であり、Ｒ30がＣ1-4アルキルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ30が水素である化合物から還元アルキル化により製造することができる。
【０１３５】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、EP 507595およびEP 503932に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３６】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであり、Ｒ3がＣ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ3-6アルケニルであり、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、WO 9951616およびWO 0063223に記載される方法に従って製造することができる。
【０１３７】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり、Ｒ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２５】
2007536371.tif 000027
を有する環状の基を形成し、Ｒ3がＣ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ3-6アルケニルであり、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、米国特許6262030に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３８】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−または−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであるかまたはＲ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２６】
2007536371.tif 000028
［式中、Ｙは−Ｏ−および−Ｎ(Ｒ13)−から選択される二価の基である］を有する環状の基を形成し、Ｒ3がＣ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ3-6アルケニルである式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、EP 307177、EP 248279、WO 0078773、WO 9742204に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３９】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであるかまたはＲ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２７】
2007536371.tif 000029
を有する環状の基を形成し、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、EP 508699およびJ.Chem. Res.Synop(1988 pages 152-153)、米国特許6262030に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１４０】
Ａが−Ｃ(＝ＮＲ10)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであるかまたはＲ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２８】
2007536371.tif 000030
を有する環状の基を形成し、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、EP 284203に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１４１】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２９】
2007536371.tif 000031
を有する環状の基を形成し、Ｒ6が水素であり、Ｒ3がＣ1-4アルキルである式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ35がヒドロキシ保護基である式（ＸＩ）で示される化合物を脱カルボキシル化し、次いで、必要に応じて、保護基Ｒ2またはＲ35を除去することによって製造することができる。
【化３０】
2007536371.tif 000032
【０１４２】
該脱カルボキシル化は、塩化リチウムのようなリチウム塩の存在下で、好ましくは、ジメチルスルホキシドのような有機溶媒中にて、行うことができる。
【０１４３】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化３１】
2007536371.tif 000033
を有する環状の基を形成し、Ｒ3がＣ1-4アルキルである式（ＩＩ）で示される化合物は、WO 02/50091およびWO 02/50092に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１４４】
本明細書中にて以下の略語を使用する：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンについてはＤＢＵ、ジクロロメタンについてはＤＣＭ、４−ジメチルアミノピリジンについてはＤＭＡＰ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについてはＤＭＦ、ジメチルスルホキシドについてはＤＭＳＯ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩についてはＥＤＡＣ.ＨＣｌ、酢酸エチルについてはＥｔＯＡｃ、カリウムtert−ブトキシドについてはＫＯ−ｔ−Ｂｕ、メタノールについてはＭｅＯＨ、トリエチルアミンについてはＴＥＡ、およびテトラヒドロフランについてはＴＨＦ、メチルイソ−ブチルケトンについてはＭＩＢＫ。
【０１４５】
本明細書に含まれる全ての文献は出典明示によりその全体として本明細書の記載とする。
【０１４６】
本発明をより十分に理解することができるように、単なる例示として下記実施例を記載する。
【実施例】
【０１４７】
２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡは、W. R. Baker et al. in J. Org. Chem. 1988, 53, 2340に記載されている方法によって製造することができ、２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンおよび２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−炭酸エステルは、S. Djokic et al. in J. Chem. Res.(S)1988, 152に記載されている方法によって製造することができ、１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシンは、G.Kobrehel et al. in J. Antibiotics 1992, 45, 527-532に記載されている方法によって製造することができる。９(Ｅ)−エトキシイミノ−エリスロマイシンＡは、EP 1 167 375に記載されている方法によって製造することができる。６−Ｏ−エチルエリスロマイシンＡ、６−Ｏ−プロピルエリスロマイシンＡおよび９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡは、米国特許4,990,602およびBioorg.Med.Chem.Lett. 2000, 10, 815-819に記載されている方法によって製造することができる。６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡは、米国特許6,110,965に記載されている方法によって製造することができる。８,９−アンヒドロ−９−デオキソ−エリスロマイシンＡ−６,９−環状エーテルは、Experientia 1971, 27, 362に記載されている方法によって製造することができる。２'−Ｏ−アセチル−Ｏ−(９Ｅ)−アセチルヒドロキシイミノエリスロマイシンＡは、WO2004/039822に記載されている方法によって製造することができる。４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシンは、WO03/042228に記載されている方法によって製造することができる。７−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−６−フルオロ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸は、WO2004/101585に記載されている方法に従って製造することができる。１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、７−クロロ−１−イソプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸および７−クロロ−１−tert−ブチル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸は、J.Med.Chem., 1995, 38, 973に記載されている方法によって製造することができる。１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルは、Aust. J. Chem., 1973, 26, 907に記載されている方法によって製造することができる。１−エチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルは、GB1433774に記載されている方法によって製造することができる。
【０１４８】
中間体１：
７−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]−オキサジノ−[３,２ａ]−キノリン−５−カルボン酸
【化３２】
2007536371.tif 000034
【０１４９】
ａ）３−(２,４−ジクロロフェニル)−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体１ａの合成は、２,４−ジクロロアセトフェノン、炭酸ジエチル（２５当量）およびＮａＨ（２当量）から出発して、標準的な方法によって８０℃で６０分間行った。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２６２
【０１５０】
ｂ）２−[ビス(メチルチオ)メチレン]−３−(２,４−ジクロロフェニル)−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体１ａ（１５,７ｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（２.５当量）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）中混合物にＣＳ2（４.６当量）を−１０℃で撹拌しながら添加した。５分後、ＣＨ3Ｉ（２.５当量）を一度に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３６６
【０１５１】
ｃ）７−クロロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]オキサジノ[３,２ａ]キノリン−５−カルボン酸エチルエステル
中間体１ｂ（１８,０８ｇ）、３−アミノ−１−プロパノール（１.２当量）およびＫ2ＣＯ3（２.４当量）のジオキサン（５００ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌し、一夜還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮乾固した。粗製生成物をＭｅＯＨから沈殿させて、標記化合物を得た（２.６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３０８
【０１５２】
ｄ）７−クロロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]オキサジノ[３,２ａ]キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｃ（１.４ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（４.６当量）の水（１５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、ＨＣl（０.６Ｍ）を添加してｐＨ値を約４にし、ＤＣＭ １０ｍＬで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（１.１６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２８０
【０１５３】
ｅ）７−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]オキサジノ[３,２ａ]−キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｄ（１ｇ）をメチル−ピロリドン５ｍＬで希釈し、２−(２−アミノエトキシ)エタノール１.８ｍＬ（５当量）を添加し、１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを添加し、ｐＨを６に調整し、Ｈ2Ｏ １５ｍＬで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３４９
【０１５４】
ｆ）７−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]−オキサジノ−[３,２ａ]−キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｅ（６００ｍｇ）をＣ3Ｈ3Ｎ ７,４ｍＬで希釈し、ＤＢＵ ０.５１５ｍＬを添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。Ｃ3Ｈ3Ｎを減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨを３に調整し、Ｈ2Ｏ １５ｍＬで３回抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させて、シアノ誘導体６５０ｍｇを得た。該シアノ誘導体をＨ2Ｏ／Ｈ2ＳＯ4（２：１）４０ｍＬに溶解し、７５℃で２４時間撹拌して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４２１
【０１５５】
中間体２
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル）
【化３３】
2007536371.tif 000035
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１ｇ、３,５５ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール（２,８８ｇ、１７,７５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ3 １５ｍｌ中混合物を一夜加熱還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物に少量のジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、イミダゾリド中間体を定量的な収率で得た。
ＮａＨ（０,２６ｇ、０,０１０８ｍｏｌ、６０％分散油状物）およびニトロメタン（０,５８ｍｌ、０,０１０８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２０ｍｌ中混合物にイミダゾリド中間体（０,９ｇ、０,２８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２０ｍｌ中溶液を滴下し、１８時間加熱還流させた。該混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ ２０ｍｌをゆっくりと添加し、ＨＣｌにより中和し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して標記化合物０,４ｇを得た。（ＬＣ−ＭＳによると純度９０,６％の化合物)。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３２５.１
【０１５６】
中間体３
１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル)
【化３４】
2007536371.tif 000036
１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１ｇ、３,３８ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール（２,１９ｇ、１３,５４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ3 １５ｍｌ中混合物を一夜加熱還流させた。該混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物に少量のジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、イミダゾリド中間体を定量的な収率で得た。
ＮａＨ（０,２８ｇ、０,０１１６ｍｍｏｌ、６０％分散油状物）およびニトロメタン（０,６２ｍｌ、０,０１１５８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２０ｍｌ中混合物にイミダゾリド中間体（１ｇ、２,８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２０ｍｌ中溶液を滴下し、１８時間加熱還流させた。該混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ ２０ｍｌをゆっくりと添加し、ＨＣｌにより中和し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して標記生成物０,５６ｇを得た。（ＬＣ−ＭＳによると純度９３,４６％の化合物)。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３３９.１
【０１５７】
中間体４
７−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エチルアミノ]−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル)
【化３５】
2007536371.tif 000037
中間体３（２５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中溶液にエタノールアミン（０,４２５ｍｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１,５時間撹拌した。混合物のｐＨ値を４.５に調整し、生成物を沈殿させた。濾過後、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル)１９０ｍｇを得た。１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル)（１８０ｍｇ）のアクリロニトリルおよびＤＢＵ中溶液をＮ2下にて８０℃で５時間撹拌した。ＣＨ3ＣＮを減圧下で蒸発させて、油状の標記生成物を得た。
【０１５８】
中間体５
６−[３−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３６】
2007536371.tif 000038
【０１５９】
ａ）４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１,０ｇ、５,３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中脱ガス溶液にＮａ2ＣＯ3（１,７０８ｇ、１６,１１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２０分間撹拌した。懸濁液を５０℃に加熱し、３−ブロモ−プロピン（０.９ｍＬ、８,０５５ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ−Ａｃおよび水（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて油状の標記中間体を得た（０,７０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２２５.１
【０１６０】
ｂ）６−[３−(４−tert−ブトキシカルビニル−ピペラジン−１−イル)−プロパ−１−イニル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０,７ｇ、３,１２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（４２,４７ｍｇ、０,２２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０,８０９ｍＬ、７８,０５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁させる。懸濁液を５０℃に加熱し、Ｎ2を通気した。２０分後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（４６,９６ｍｇ、０,０６６９ｍｍｏｌ）および中間体５ａ（０,７ｇ、３,１２５ｍｍｏｌ）を添加し、暗赤色の懸濁液を５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび水（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて油状赤色の標記生成物を得た（１,２４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４６８.３
【０１６１】
ｃ）６−[３−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体５ｂ（１,２ｇ、２,５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１,２ｍＬ）中溶液にＣＦ3ＣＯＯＨ（１,２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。該反応混合物に水を添加し（ｐＨ＝１,２）、層を分取した（ｐＨ＝９,６）。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて油状赤色の標記生成物を得た（１,７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３６８.３
【０１６２】
中間体６
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化３７】
2007536371.tif 000039
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１０ｇ、０,０３５ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（７０ｍＬ）中混合物に２−(２−アミノ−エトキシ)−エタノール（１８ｍＬ、０,１８ｍｏｌ、５当量）を添加し、該反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１０に調整した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（５×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、ｐＨを６,７に調整した。１０分後、最初の生成物が沈殿した。濾過して粗製７−クロロ−１−シクロプロピル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２,７ｇを得た。（ＬＣ−ＭＳによると純度１００％の中間体６Ｂ）。一夜たち、２番目の生成物が沈殿した。濾過して黄色生成物７,７ｇ（ＬＣ−ＭＳによると中間体６Ａおよび中間体６Ｂの比率１：１の混合物）を得た。
【０１６３】
中間体７
６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化３８】
2007536371.tif 000040
中間体６Ｂ（２ｇ、５.４５ｍｍｏｌ）をアクリロニトリル２５ｍＬで希釈し、ＤＢＵ（２.０ｍＬ）を添加し、８０℃で２４時間撹拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ｐＨをｐＨ３に調整し、Ｈ2Ｏ ２０ｍＬで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で蒸発させて、６−｛２−[２−(２−シアノ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸１,９ｇを得た。この生成物をＨ2Ｏ／Ｈ2ＳＯ4（１：１）混合液４０ｍＬに溶解し、７５℃で２４時間撹拌した。得られた沈澱物を濾過し、１時間減圧乾燥させて、標記生成物１.７ｇを得た。
【０１６４】
中間体８
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−[(２−メタンスルホニル)アセチル]−キノリン
【化３９】
2007536371.tif 000041
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２ｇ、０.００７１ｍｏｌ）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（５.７６ｇ、０.０３５ｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 １５ｍＬ中混合物を１７時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去した。残留物にエーテルを添加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、３−イミダゾリド誘導体１.６４ｇを得た。イミダゾリド誘導体（１ｇ、０.００３ｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、次いで、メタンスルホニルアセトン（２ｇ、０.０１５ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3を添加し、混合物を２１時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去し、Ｈ2Ｏ １２０ｍＬを添加した。該溶液を２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約３）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗製固体生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１.５）により精製して、純粋な生成物１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−[(２−メタンスルホニル)アセチル]−キノリンを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３５８.１
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）□ ８.５８、８.３７、８.１３、５.２２、３.７８、３.１３、１.３１および１.１６
【０１６５】
中間体９
６−[３−(２−アミノ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【化４０】
2007536371.tif 000042
【０１６６】
ａ）(２−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノールアミン（１.９６ｍＬ、３２.７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）を添加した。該溶液を氷浴で冷却し、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（８.０ｇ）を滴下した。１時間後、ＴＬＣは、出発物質を示さなかった。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分取し、蒸発させて、油状の標記化合物４.２０ｇを得た。
【０１６７】
ｂ）(２−プロパ−２−イニルオキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
室温での中間体９ａ（１.１６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液にヨウ化ｔ−ブチルアンモニウム（０.１５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０.１５ｇ）および臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１.２０ｍＬ）を添加した。ＫＯＨ（０.４０ｇ）を３０分間の間滴下し、懸濁液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、有機層を１０％ Ｎａ2Ｓ2Ｏ5溶液で洗浄し、蒸発させて標記化合物１.２１ｇを得た。
【０１６８】
ｃ）６−[３−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＣｕＩ（５５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４.０６ｍＬ）を１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１.０ｇ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（６１ｍｇ）および中間体９ｂ（０.７０ｇ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて標記化合物１.０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４１５.２４
【０１６９】
ｄ）６−[３−(２−アミノ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（０.３８６ｍＬ）を室温での中間体９ｃ（０.４２ｇ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で４８時間撹拌し、蒸発させて標記化合物０.８０ｇを得た。
【０１７０】
中間体１０
９−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸
【化４１】
2007536371.tif 000043
【０１７１】
ａ）９−ブロモ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（７.５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１２０ｍＬ）中溶液に臭素（１.６ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、新たに臭素（１.６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＨ2Ｏ １００ｍＬで希釈し、ｐＨを２.９に調整した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。粗製生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ジイソプロピルエーテルから沈殿させ、真空乾燥器で乾燥させて、粗製標記生成物１３.０７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３３８.０
【０１７２】
ｂ）９−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体（５０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル（１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、中間体１０ａ（３ｇ、８.９ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（１.２ｍｌ）をＴＨＦ（４５ｍｌ）で希釈した。雰囲気の空気をＮ2と取り換え、Ｃｓ2ＣＯ3（２.５ｇ）を添加した。該混合物を還流下にて撹拌した。さらにトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体（５０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル（１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１.２ｍｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（２.５ｇ）を２.５時間ごとに２回添加した。該混合物を還流下にて一夜撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、生成物１０ｂの存在を示した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４３７.３
【０１７３】
ｃ）９−アミノ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
沈澱物が現れるまで中間体１０ｂの混合物に５％ＨＣｌを滴下した。沈澱物を濾過し、真空乾燥器で乾燥させて粗製標記生成物２ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２７３.２
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１３.８１、１９.９０、２５.５７、５１.３７、５９.２４、１０８.３９、１１５.６６、１２４.９９、１２８.０６、１２９.０６、１２９.９１、１３０.５１、１３３.９５、１４７.５４、１６３.９８、１７１.６３。
【０１７４】
ｄ）９−(２−ベンジルオキシ−エチルアミノ)−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１０ｃ（２００ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液にベンジルオキシアセトアルデヒド（１１０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（１３７ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２５０μｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、真空蒸発させた。油状生成物を系（ＣＨ2Ｃｌ2−（ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝９：１.５）＝９：１.５）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物１５９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４０７.２
【０１７５】
ｅ）９−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸
中間体１０ｄ（１５９ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４１.６ｍＬ）中溶液にシクロヘキセン（１２.８ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２４３ｍｇ）を添加した。該混合物を還流下にて一夜撹拌し、セライトで濾過し、真空蒸発させて標記生成物８０ｍｇを得た。
【０１７６】
中間体１１
４”−グリシルアジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル
【化４２】
2007536371.tif 000044
２'−Ｏ−アセチルアジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル（８.１６ｇ、９.８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（０.６１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ−(９−フルオレニルメトキシ−カルボニル)グリシン（Ｆｍｏｃ Ｇｌｙ、４.４６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、および１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ、３.８３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をメタノール２００ｍＬに溶解した。該混合物を還流下にて６５℃で一夜撹拌し、次いで、減圧濃縮した。系（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０,５）でのカラムクロマトグラフィー処理および同系での再クロマトグラフィー処理の後、標記化合物４８０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８３３.５
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５.５５、１０.４５、１０.８４、１４.１９、１４.８３、１７.８２、２１.３４、２１.５８、２２.０３、２２.１５、２２.６９、２６.２７、２６.８９、２９.１５、２９.６９、３４.４０、３４.９３、３５.２６、３９.２７、４０.３９、４１.９９、４２.９２、４３.２３、４３.９２、４５.２５、４９.５０、４９.６０、６１.２６、６２.８６、６５.３９、６７.６８、６８.１８、６８.３０、６８.９３、７０.７６、７３.０２、７３.３５、７４.３０、７６.２９、７６.８２、７７.０７、７７.３３、７７.９０、７８.０７、７９.５４、８５.１２、８５.９６、９５.２７、１０２.９０、１０６.５９、１４７.４８、１５３.３６、１５４.９３、１５８.０６、１７１.０９、１７４.２３、１７７.１８
【０１７７】
中間体１２
４”−グリシルアジスロマイシン
中間体１１に記載した方法と同様の方法を使用して、２'−Ｏ−アセチルアジスロマイシンから中間体１２を製造した。
【化４３】
2007536371.tif 000045
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８０６.５
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４５、９.１２、１１.２７、１４.１２、１４.６９、１５.５０、１６.２４、１７.８９、２１.２９、２１.３９、２１.７９、２１.９９、２２.６６、２６.５５、２６.７８、２７.５４、２８.９８、２９.７０、３１.５９、３５.０４、３５.２９、３６.３５、３８.４２、４０.３８、４２.００、４２.２８、４３.７６、４４.４２、４５.１５、４５.３２、４９.４８、６２.４５、６２.８８、６５.６１、６７.８７、７０.１５、７０.９８、７２.９４、７３.６０、７３.８３、７４.３１、７６.７９、７７.０５、７７.３０、７７.４５、７７.８７、７９.５２、８０.１５、８３.１６、９４.７３、１０２.３４、１７４.１２、１７８.８１
【０１７８】
中間体１３
６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸
【化４４】
2007536371.tif 000046
ジエチレングリコール５０ｍＬおよびＤＭＳＯ ５０ｍＬの混合物を製造し、７０℃に加熱した。該混合物にＫＯ−ｔ−Ｂｕ ８ｇを滴下した。次いで、フルオロ−クロロキノロン酸５ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を１０５℃に上昇させた。５時間後、Ｈ2Ｏ ２５ｍＬを添加し、混合物をＤＣＭ ２０ｍＬで２回抽出した。水層をｐＨ４に調整した。得られた沈澱物を濾過し、減圧乾燥させて７−クロロ−１−シクロプロピル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸５００ｍｇを得た。
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）をアクリロニトリル１２,５ｍＬに溶解し、次いで、ＤＢＵ １ｍＬを添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。アクリロニトリルを減圧下で蒸発させ、残留物を２−プロパノール３００ｍＬに溶解し、混合物のｐＨをｐＨ３.５に調整した。１２時間後に沈殿物を得、濾過し、水で洗浄した（ｐＨ３.５）。沈澱物をＨ2Ｏ：Ｈ2ＳＯ4（１：１）２０ｍＬに溶解し、室温で２４時間撹拌した。得られた沈澱物を濾過し、減圧乾燥させて、標記化合物３００ｍｇを得た。
【０１７９】
中間体１４
４”−プロペノイル−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
ａ）４”−プロペノイル−２'−Ｏ−Ａｃ−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
Ｎ2雰囲気下にて２'−Ｏ−Ａｃ−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシンをトルエンに溶解し、ＴＥＡ（３当量）および３−クロロプロピオニル−クロリド（１当量）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、同量のＴＥＡおよび３−クロロプロピオニル−クロリドを添加した。１０分後、反応物を後処理し、Ｎａ2ＨＣＯ3およびトルエンで抽出した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。
【０１８０】
ｂ）４”−プロペノイル−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
中間体１４ａのＭｅＯＨ中溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た。
【０１８１】
中間体１５
１−オキソ−９−(３−ピペラジン−１−イル)−プロパ−１−イニル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
2007536371.tif 000047
【０１８２】
ａ）４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０,５ｇ、２,６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中脱ガス溶液にＮａ2ＣＯ3（０,８５４ｇ、８,０５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２０分間撹拌した。懸濁液を５０℃に加熱し、３−ブロモ−プロピン（４４８,６５μｌ、４,０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、黄色油状物として標記生成物０,４５ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２４７.２
【０１８３】
ｂ）９−[３−(４−tert−ブトキシカルビニル−ピペラジン−１−イル)−プロパ−１−イニル]−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１７（０,２ｇ、０,５２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（９,９８ｍｇ、０,０５２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２,５４ｍｌ、１８,３４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を５０℃に加熱し、Ｎ2を通気した。２０分後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（１１,０３ｍｇ、０,０１５７ｍｍｏｌ）および中間体１５ａ（０,１６４ｇ、０,７３３ｍｍｏｌ）を添加し、暗赤色の懸濁液を５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび水（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、赤色油状物として標記生成物０,３４ｇを得た。
【０１８４】
ｃ）１−オキソ−９−(３−ピペラジン−１−イル)−プロパ−１−イニル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１５ｂ（０,３４ｇ、０,７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３,４ｍＬ）中溶液にＣＦ3ＣＯＯＨ（３,４ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物に水を添加し（ｐＨ１,２）、層を分取した（ｐＨ９,６）。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、赤色油状物として標記生成物０,２２ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３８０.２
【０１８５】
中間体１６
１０−アミノ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４６】
2007536371.tif 000048
【０１８６】
ａ）１０−ニトロ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１.０ｇ）を丸底フラスコに入れ、これにＨ2ＳＯ4／ＨＮＯ3（１：１）の混合物を添加し、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、沈澱物を濾過して、標記生成物９００ｍｇ（ＬＣ／ＭＳ：９５％）を得た。
【０１８７】
ｂ）１０−アミノ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１６ａ（９００ｍｇ）を酢酸３５ｍＬで希釈し、この混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ ８００ｍｇを添加し、室温および３０Ｂａで１５時間撹拌した。反応混合物を濾過して、結晶を取り出し、次いで、酢酸を減圧下で蒸発させて、標記生成物７００ｍｇを得た。（ＬＣ／ＭＳ：９５％）。
【０１８８】
中間体１７
９−ヨード−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４７】
2007536371.tif 000049
０℃に冷却したトリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ、３３.３１ｍｍｏｌ）に１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１.５３ｇ、５,９５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１.６ｇ、７１４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を撹拌しながら０℃から室温に加温した。反応混合物を氷中に注ぎ、沈澱物を濾過して、標記生成物１ｇを得た（ＬＣ／ＭＳ：５７％）。
【０１８９】
中間体１８
６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2007536371.tif 000050
【０１９０】
ａ）６−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
パイレックス管にナトリウムtert−ブトキシド（１.４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（０.００１２５ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（０.００３７５ｍｍｏｌ）を入れた。該パイレックス管に隔壁を装着し、空気雰囲気をアルゴンと取り換えた後、トルエン（４ｍＬ）、１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１.０ｍｍｏｌ）、およびベンゾフェノンイミン（１.２ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。反応を密閉し、ＧＣ分析によって判断されるように出発物質が消費されてしまうまで撹拌しながら８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。次いで、粗製反応混合物をＭｅＯＨから再結晶して、所望の生成物を収率９０％で得た。
【０１９１】
ｂ）６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４９】
2007536371.tif 000051
【０１９２】
方法Ａ：ヒドロキシルアミンによるアミノ基転移
室温でのイミン付加化合物のＭｅＯＨ（０.１Ｍ）中溶液にＮａＯＡｃ（２.４当量）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.８当量）を添加した。オキシム形成は、１５〜３０分間のうちに大抵完了した。次いで、該溶液を０.１Ｍ ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配させた。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９３】
方法Ｂ：水素添加分解
イミン付加化合物の溶液、ギ酸アンモニウム（１５当量）および５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）をＭｅＯＨ（イミン中０.２Ｍ）中にて６０℃に加熱した。２時間後、還元は大抵完了した。該溶液を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（ＭｅＯＨの５倍容量）で希釈し、セライトのプラグに通した。有機溶液を０.１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９４】
方法Ｃ：酸加水分解
イミン付加化合物のＴＨＦ（０.３Ｍ）中溶液に２.０Ｍ ＨＣｌ水溶液（ＴＨＦの５容量％）を添加した。５〜２０分後、加水分解を完了し、反応混合物を０.５Ｍ ＨＣｌとヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）との間で分配させた。水性層を分取し、アルカリ性にした。生成物アニリンをＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。
【０１９５】
中間体１９
２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１.１ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にピリジン（１.７ｍＬ）および塩化アクリロイル（１.１ｍＬ）を０℃で添加した。２時間後、さらにピリジン（１.７ｍＬ）および塩化アクリロイル（１.１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3（９５：５：０.５））により精製して、標記化合物（４７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８４４
【０１９６】
中間体２０
４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
中間体１９（１.８２ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−ＮＨ4ＯＨ（５：９０：０.５））により精製して、標記化合物（１.４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８０２
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ：６.４４（ｄ，１Ｈ）、６.１３（ｄｄ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，１Ｈ）、５.０７（ｄ，１Ｈ）、５.００（ｄ，１Ｈ）、４.７５（ｄ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，１Ｈ）、４.３８（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，１Ｈ）、３.８０−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.６６（ｄ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｄ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，６Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）δ：２２１.０；１７５.７；１６５.８；１３１.５；１２８.０；１０２.１；９６.０；８０.５、７８.８、７８.３；７８.０；７６.６；７４.３、７２.７；７１.１；６９.１；６７.８；６５.３；６３.２：５０.７；４９.５；４５.３；４４.９；４０.３；３９.２；３８.８；３７.２；３５.２；２８.９；２１.７、２１.１；１９.７、１８.３、１８.０、１５.９；１２.３；１０.６；９.１。
【０１９７】
中間体２１
２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１,１２−炭酸エステル
２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−炭酸エステル（１０.９ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で撹拌した。この溶液にＴＥＡ（１２.６６ｍＬ）および３−クロロ−プロピオニルクロリド（１.９４ｍＬ）を２回に分けて１０分間にわたって添加した。２０分後、該溶液をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、トルエン（４×８０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物（１１.０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８７２
【０１９８】
中間体２２
４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１,１２−炭酸エステル
中間体２１（１１.０ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（９.８１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８２９.１
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ：６.４５（ｄ，１Ｈ）、６.１７（ｄｄ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｄ，１Ｈ）、４.８８（ｄｄ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，１Ｈ）、４.４７−４.４０（ｍ，３Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｄ，１Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｄｄ，１Ｈ）、２.８７−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，６Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）、１７０−１.５６（ｍ，４Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｄｄ，１Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｄ，３Ｈ）、１.１８（ｄ，６Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、１０８−１.０６（２ｄ，６Ｈ）、０.９３（ｍ，６Ｈ）。
【０１９９】
中間体２３
[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５０】
2007536371.tif 000052
ジオキサン（４０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２０ｍＬ；１Ｍ）の溶液に２−(２−アミノエトキシ)エタノールを添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ炭酸ジ−ｔ−Ｂｕ（４,８ｇ）を添加した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、撹拌を室温で２時間続けた。続く３時間に、ジ炭酸ジ−ｔ−Ｂｕ（２×０,２２ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮した（２０〜３０ｍＬ）。該溶液にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、ｐＨを２.５に調整した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、油状物として標記生成物３,７ｇを得た。
【０２００】
中間体２４：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ)
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびエチレングリコール（６ｍＬ）の混合物にＫＯtＢｕ（１.６ｇ、１４.２３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、次いで、９０℃に加熱した。該混合物に７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１.０ｇ）を２０分間にわたって滴下し、温度を１０５℃に上昇させ、混合物を６時間撹拌した。該反応溶液に水（３０ｍＬ）を添加し、溶液のｐＨをｐＨ＝５に調整した。得られた溶液を冷蔵庫中に一夜放置した。得られた沈澱物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、中間体２４Ａおよび中間体２４Ｂの２：１混合物（１.０ｇ）を得た。
該粗製生成物の一部（７００ｍｇ）を加熱還流によりＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を３０℃に冷却し、最初の沈澱物が生じた。沈澱物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、減圧乾燥させた。白色固体として中間体２４Ａ（２０４ｍｇ）を得た；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１５.０６（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、４.９７（ｔ，１Ｈ）、４.２５（ｔ，２Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｑ，２Ｈ）、１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７６.６１、１６５.６７、１５２.４７、１４７.５４、１３５.３４、１２９.４８、１２４.９５、１２０.０２、１０６.９０、１０６.６６、７１.２２、５９.１５、３５.９９、７.４６；
【０２０１】
中間体２５
７−クロロ−６−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２４Ａ（２ｇ）のアクリロニトリル（４０ｍＬ）中懸濁液にＤＢＵ（２.３ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。アクリロニトリルを減圧下で蒸発させた。残留物にイソプロパノール（３０ｍＬ）を添加し、２Ｍ ＨＣｌの添加により溶液のｐＨをｐＨ＝５に調整し、その間に生成物が沈殿した。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として中間体２５（１.７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３７７.０
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，２Ｈ）、３.９１（ｔ，２Ｈ）、３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｔ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，２Ｈ）、１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７６.６３、１６５.６５、１５２.１８、１４７.６１、１３５.５０、１２９.４４、１２４.９７、１２０.０４、１１９.１１、１０６.９６、１０６.８０、６９.０２、６８.３０、６５.４９、３５.９９、１８.０６、７.４６；
【０２０２】
中間体２６
６−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５（１.１０ｇ）の濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）の混合液中溶液を７５℃で２４時間撹拌した。反応混合物のｐＨを４０％ＮａＯＨで１０.２に調整し、その間に生成物が沈殿した。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として中間体２６（０.８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３９６.０
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１５.０（ｓ，１Ｈ）、１１.８（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｍ，２Ｈ）、３.９１−３.８２（ｍ，３Ｈ）、３.７４（ｄｔ，２Ｈ）、２.４９（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｍ，２Ｈ）；
【０２０３】
中間体２７
７−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ)
中間体６Ａおよび中間体６Ｂの混合物から出発し、中間体７に記載した方法と同様の方法を使用して、中間体２７を中間体２７Ａおよび中間体２７Ｂの比率１：１の混合物として製造した。
【０２０４】
中間体２８
６−｛２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
７−｛２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ)
【化５１】
2007536371.tif 000053
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（５ｇ、０.０１８ｍｏｌ）、２,２'−(エチレンジオキシ)ビス−(エチルアミン)（２６ｍＬ、０.１８ｍｏｌ、１０当量）の１−メチル−２−ピロリドン中混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１１に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2（９×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＨ2ＳＯ4でｐＨ６.８に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。２−プロパノールを添加し（２００ｍＬ）、８２℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、２−プロパノールを真空蒸発させて、ＬＣ−ＭＳによるとクロロ誘導体（Ａ）５０％およびフルオロ誘導体３０％の油状生成物８ｇを得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−２−プロパノール＝１：１）により精製して、純粋なクロロ誘導体（Ａ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４０９.９（Ａ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３９３.４（Ｂ）
【０２０５】
中間体２９
３−(２−tert−ブトキシカルボニルエチル)−イミダゾリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５２】
2007536371.tif 000054
【０２０６】
ａ）３−[２−(tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチルアミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル
(２−アミノ−エチルアミノ)酢酸tert−ブチルエステル（１,０ｍＬ、６.３２ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中溶液にアクリル酸tert−ブチルエステル（３０９.１μＬ、２.１１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：３：０.５）により精製して、無色の油状物として標記生成物（０,４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２８９.２
【０２０７】
ｂ）３−(２−tert−ブトキシカルボニルエチル)−イミダゾリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２９ａ（０.４５ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液にＨＣＯＯＨ（０.２１８ｍＬ、５,７８ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（０.２４ｍＬ、８.６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を添加し（ｐＨ１.３）、層を分取した（ｐＨ２.５）。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、油状の無色生成物０３４ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３０１.２
【０２０８】
中間体３０
６−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エチルアミノ]−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
７−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エチルアミノ]−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化５３】
2007536371.tif 000055
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.５５ｇ、１.９５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）中溶液にビス−(２−アミノエチル)−エーテル・二塩酸塩（２.１ｇ、１１.９ｍｍｏｌ、６当量）およびＤＢＵ（３.４９ｍＬ、２３.４ｍｍｏｌ、１２当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１１に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2（９×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＨ2ＳＯ4でｐＨ６.８に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ｍＬで抽出し、次いで、真空蒸発させた。粗製生成物を２−プロパノール（６０ｍＬ）で希釈し、８２℃で２０分間撹拌し、濾過した。沈澱物は純粋な塩であった（Ｎａ2ＳＯ4）。２−プロパノールを真空蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（フラクション、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3−ＣＨ3ＣＮ＝４：４：２：１）により精製して、クロロ誘導体およびフルオロ誘導体の比率３：１の混合物として標記化合物０.５ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３６５.８（Ａ）（７５％）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３４９.４（Ｂ）（２５％）
【０２０９】
中間体３１
７−クロロ−１−エチル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
１−エチル−６−フルオロ−７−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化５４】
2007536371.tif 000056
中間体６の方法を使用して７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２.５ｇ、９.２７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡおよびＢの混合物（１.０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳによると、生成物は、中間体Ａおよび中間体Ｂを比率１：１で含有している。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３５５.８１（中間体Ａ）
[ＭＨ]+＝３３９.３８（中間体Ｂ）。
【０２１０】
中間体３２
７−クロロ−６−２−(２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ)エチルアミノ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
６−フルオロ−７−２−(２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ)エチルアミノ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化５５】
2007536371.tif 000057
中間体３１Ａおよび３１Ｂの混合物（６００ｍｇ、１,１３ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、アクリロニトリル（３７０μＬ、５.６５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＭＩＢＫ（３×５０ｍＬ）で抽出した。Ｈ2Ｏ層をチャコールで濾過し、ｐＨをｐＨ４に調整した。得られた沈澱物を濾過し、乾燥させて、生成物６００ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳによると、生成物は、中間体（Ａ）：（Ｂ）を比率１：１で含有している。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４０８.７８（中間体Ａ）
[ＭＨ]+＝３９１.３９（中間体Ｂ）。
【０２１１】
中間体３３
７−クロロ−６−２−(２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ)エチルアミノ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
６−フルオロ−７−２−(２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ)エチルアミノ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化５６】
2007536371.tif 000058
中間体３２Ａおよび３２Ｂの混合物（６００ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）をＨ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏ＝１／１.５（１５ｍＬ）に溶解し、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷水上に注ぎ、沈澱物を濾過し、乾燥させて、生成物４００ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳによると、生成物は、中間体（Ａ）：（Ｂ）を比率１：１で含有している。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４２７.８５（中間体Ａ）
[ＭＨ]+＝４１１.３６（中間体Ｂ)
【０２１２】
中間体３４
７−クロロ−６−２−(２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ)エチルアミノ)−１−イソプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化５７】
2007536371.tif 000059
【０２１３】
ａ）７−クロロ−６−｛２−(２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ)エチルアミノ｝−１−イソプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−クロロ−１−イソプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（３ｇ、１０.５７ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）中混合物に２−(２−アミノ−エトキシ)−エタノール（５.３ｍＬ、５２.８５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍＬ）で抽出した。分取後、水層をｐＨ４に酸性化し、４℃で一夜放置した。得られた沈澱物を濾過し、１時間減圧乾燥させて標記生成物９７４ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３７０.１
【０２１４】
ｂ）７−クロロ−６−｛２−(２−(２−シアノエトキシ)−エトキシ)エチルアミノ｝−１−イソプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体３４ａ（１.８２ｇ、４.９４ｍｍｏｌ）のＭＩＢＫ（５０ｍＬ）中溶液にＮａＯＨの４０％水溶液（１.０３ｍＬ、１４.８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アクリロニトリル（６.５ｍＬ、９８.７ｍｍｏｌ）を滴下し、０〜１０℃で２時間撹拌した。次いで、ＤＢＵ（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷ＭＩＢＫ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をチャコールで濾過し、ｐＨをｐＨ５に調整した。沈澱物を濾過し、減圧乾燥させて、標記生成物１.２ｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４２２,７８。
【０２１５】
ｃ）７−クロロ−６−２−(２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ)エチルアミノ)−１−イソプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体３４ｂ（１,２ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）をＨ2ＳＯ4：Ｈ2Ｏ＝１：１.５（５０ｍＬ）に溶解し、７０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水上に注いだ。得られた沈澱物を濾過し、減圧乾燥させて、標記化合物１ｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４４１,８５。
【０２１６】
中間体３５
９−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド [３,２,１−ｉｊ] キノリン−２−カルボン酸
【化５８】
2007536371.tif 000060
【０２１７】
ａ）(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−アセトアルデヒド
ＴＨＦ（４０ｍｌ）をＮ2雰囲気下にて３０分間０℃に冷却し、この溶液に２−アリルオキシエタノール（３.１４ｍＬ、２９.４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１.１ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃に加熱し、４５分後、この混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（５.２４ｍｌ、４４.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。
粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝６：１）により精製して、(２−アリルオキシ−エトキシメチル)−ベンゼンを得た。
(２−アリルオキシ−エトキシメチル)−ベンゼン（２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ＝１：１（５０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ＯｓＯ4（０.１２７g；ＴＨＦ中２.５％溶液）およびＮａＩＯ4（１２.８３ｇをＨ2Ｏ ５０ｍｌに懸濁させた）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下にて蒸発させて標記中間体２.０８ｇを得た。
【０２１８】
ｂ）９−[２−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ] キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１０ｃ（４００ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、中間体３５ａ（２８５ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（２７３ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３００μｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、真空蒸発させた。油状生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１５：：１.５）により精製して、標記生成物８５０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４５１.１９。
【０２１９】
ｃ）９−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体３５ｂ（８５０ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４２５ｍｇ）および酢酸（１００μｌ）を添加した。該混合物を５バールの圧力下で室温にて４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空蒸発させて、粗製生成物６８５ｍｇを得た。ｓｐｅ−クロマトグラフィーにより精製した後、標記生成物３０６ｍｇ（アッセイ９７.７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１.２７（ｔ，３Ｈ）、２.０５（ｋ，２Ｈ）、２.９（ｔ，２Ｈ）、３.２６（ｑ，２Ｈ）、３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.５８（ｔ，２Ｈ）、４.２（ｍ，４Ｈ）、４.６（ｔ，１Ｈ）、５.９（ｔ，１Ｈ）、６.９（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４.３０、２０.９６、２６.１６、４２.６５、５１.７、５９.１７、６０.１５、６８.６０、７２.１７、１０２.３９、１０６.９５、１１８.４７、１２７.５８、１２８.９４、１２９.７３、１４５.０５、１４５.８９、１６５.０２、１７２.４１。
【０２２０】
ｄ）９−｛２−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド [３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸
中間体３５ｃから出発し、中間体３４ｂに記載した方法と類似の方法を使用して、中間体３５ｄ（２７４ｍｇ）（アッセイ９１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２.１１（ｋ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，２Ｈ）、２.９（ｔ，２Ｈ）、３.３（ｍ，２Ｈ）、３.５８（ｍ，８Ｈ）、４.３９（t,２Ｈ）、６.３４（ｔ，１Ｈ）、７.１（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、１５.９５（ｓ，１Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７.９９、２０.７２、２６.１７、４２.４３、５２.６４、６５.２１、６８.６６、６９.５３、６５.５６、１００.１９、１０５.４３、１１９.２０、１２０.４４、１２６.９４、１２８.４８、１２９.９６、１４３.８３、１４６.８２、１６６.８６、１７６.４７。
【０２２１】
ｅ）９−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸
中間体３５ｄから出発し、中間体３４ｃに記載した方法と類似の方法を使用して、中間体３５ｅ（３４２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｔ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，２Ｈ）、３.２９（ｑ，２Ｈ）、３.５２（ｍ，４Ｈ）、３.５８（ｍ，４Ｈ）、４.４０（ｔ，２Ｈ）、６.３５（ｔ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、１２.２０（ｓ，１Ｈ）、１５.９０（ｓ，１Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２０.７０、２６.１６、３４.６１、４２.４１、５２.６２、６６.１４、６８.５６、６９.５２、６９.５４、１００.１２、１０５.４０、１２０.４３、１２６.９０、１２８.４４、１２９.９４、１４３.７９、１４６.７９、１６６.８８、１７２.５５、１７６.４４。
【０２２２】
中間体３６
７−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化５９】
2007536371.tif 000061
【０２２３】
ａ）７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１.５０ｇ）を室温でＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁させた。水（１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（４１１ｍｇ、２当量）溶液を添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、ＨＣｌを使用して該溶液をｐＨ５に酸性化した。得られた沈澱物を濾過し、減圧乾燥させて、標記中間体３６ａ（１.１８ｇ）を得た。
【０２２４】
ｂ）７−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体３６ａから出発し、中間体１３について記載した方法と類似の方法を使用して、標記化合物１８０ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４１６.１９
【０２２５】
中間体３７
２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ
【化６０】
2007536371.tif 000062
２'−Ｏ−アセチル−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ（０.５０ｇ）から出発し、中間体１９に記載した方法と類似の方法を使用して、中間体３７（０.４８ｇ）を得た。
【０２２６】
中間体３８
６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６１】
2007536371.tif 000063
【０２２７】
ａ）７−メトキシ−１−シクロプロピル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ナトリウム（２.５ｇ、０.１０８６ｍｏｌｅ）をメタノール（６０ｍＬ）に滴下し、次いで、室温で中間体６Ｂ（７.００ｇ、０.０１９ｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を密閉管中にて１３０℃で１００時間加熱した。混合物を真空中にて蒸発乾固させ、固体残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸でｐＨ約５.５に酸性化した。氷浴で冷却した後、黄色結晶を沈殿した。該沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物５.９ｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３６２。
【０２２８】
ｂ）７−メトキシ−６−[２−(２−シアノプロポキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体３８ａから出発し、中間体３２に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体３８ｂ（３.１８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４１５。
【０２２９】
ｃ）７−メトキシ−６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体３８ｂから出発し、中間体３３に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体３８ｃ（２.３４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４３４.５。
【０２３０】
中間体３９
６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６２】
2007536371.tif 000064
【０２３１】
ａ）１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体６Ｂ（２.５８ｇ）のｎ−ブタノール（４０ｍＬ）中溶液にジメチルアミンの４０％水溶液（７ｍＬ）を添加し、密閉管中にて１４０℃で７５時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下にて蒸発乾固させ、エタノール（２０ｍＬ）を添加した。冷蔵庫中に一夜保持した後、沈殿が生じた。沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄して、標記生成物（２.０５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ [ＭＨ]+＝３７５。
【０２３２】
ｂ）１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−６−[２−(２−シアノプロポキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体３９ａから出発し、中間体３２に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体３９ｂ（１.７５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４２９。
【０２３３】
ｃ）６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体３９ｂから出発し、中間体３３に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体３９ｃ（１.３３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４４４.７。
【０２３４】
中間体４０
(２−プロパ−２−イニルオキシ−エトキシメチル)−ベンゼン２
【化６３】
2007536371.tif 000065
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）をＮ2雰囲気下にて０℃に冷却し、この溶液に２−ベンジルオキシエタノール（２５ｍＬ、０,１５４ｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％鉱油、７.４ｇ、０.１８４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で４５分間加熱し、次いで、０℃に冷却し、次いで、３−ブロモ−プロピン（２７,４４ｍＬ、０.３０８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ間で分配させた。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させて、標記生成物２４.８ｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１９０.４８。
【０２３５】
中間体４１
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６４】
2007536371.tif 000066
中間体３６ａの方法を使用して１,４−ジヒドロ−１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７,５ｇ、０.０２ｍｏｌ）から出発して、標記化合物を得た（７.３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ [ＭＨ]+＝３４４,２
【０２３６】
中間体４２
６−｛３−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６５】
2007536371.tif 000067
【０２３７】
ａ）６−[３−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４１（１０,６ｇ、０.０３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ＝１：１（２５０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（０.５７１ｇ、０.００３ｍｏｌ）を添加し、５０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物にＰｄ(ＯＰｈ3)2Ｃｌ2（１.０５ｇ、０.００１４ｍｏｌ）および中間体４０（１０.２６ｇ、０.００１５ｍｏｌ）のＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ＝１：１（４０ｍＬ）中溶液を添加し、５０℃で一夜撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物に水（５００ｍＬ）を添加し、ｐＨを１２に調整し、水層をジイソプロピル−エーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。水層にチャコールを添加し、次いで、１５分間撹拌し、セライトで濾過した。ｐＨを６に調整した後、生成物が沈殿した。沈澱物を濾過して、標記生成物１０,１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４０６.３
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８,７８（ｓ，１Ｈ）；８,５７（ｄ，１Ｈ）；７,８３（ｄｄ，１Ｈ）；７,５７（ｄ，１Ｈ）；７,３８−７,２７（ｍ，５Ｈ）；４,６０（ｓ，２Ｈ）；４,４８（ｓ，２Ｈ）；４,３９（ｑ，２Ｈ）；３,８２−３.８０（ｍ，２Ｈ）；３,７２−３,６９（ｍ，２Ｈ）；１,５９（ｔ，３Ｈ)
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７７,７９；１６６,７６；１４８,１４；１３８,５１；１３８；１３６,６７；１３０,６７；１２８,３９；１２６,４９；１２１,０４６；１１６,５３；１０９,３６；８７,８７；８４,２７；７３,３６；６９,４９；６９,４９；５９,１２；４９,８；１４,６６
【０２３８】
ｂ）１−エチル−６−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−プロピル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体４２ａ（１０ｇ、０.０２５ｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）の５バールで４８時間の添加により水素添加して、標記生成物（６,４５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３２０.２９
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９,０２（ｓ，１Ｈ）；８,１９（ｓ，１Ｈ）；７,９８（ｄ，１Ｈ）；７,８４（ｄ，１Ｈ）；４,６２（ｑ，２Ｈ）；３,５１（ｔ，２Ｈ）；３,４３−３,３９（ｍ，４Ｈ）；２,８６（ｔ，２Ｈ）；１,９５−１,８５（ｍ，２Ｈ）；１,４３（ｔ，３Ｈ)
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７７,６２；１６６,３４；１４８,６９；１４０,５２；１３７,５４；１３５,１４；１２５,６５；１２４,７３；１１８,２４；１０８；７２,１８；６９,３８；６０,３７；４９,１０；３１,２１；３０,８５；１４,７６
【０２３９】
ｃ）６−｛３−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４２ｂ（６.４ｇ、０.０２ｍｏｌ）から出発し、中間体３２に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４２ｃ（７.２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３７３.２
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８,５７（ｓ，１Ｈ）；８,０９（ｄ，１Ｈ）；７,６８（ｄ，１Ｈ）；７,５９（ｄｄ，１Ｈ）；４,３４（ｑ，２Ｈ）；３,６２（ｔ，２Ｈ）；３,５７−３,５９（ｍ，２Ｈ）；３,４９−３,５１（ｍ，２Ｈ）；３,４２（ｔ，２Ｈ）；２,７６（ｔ，２Ｈ）、２,７５（ｔ，２Ｈ）、１,３４（ｔ，３Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７５,３８；１６７,１８；１４６,６９；１３７,１５；１３６,９７；１３２,５９；１２８,０９；１２５,０８；１１９,２４；１１６,５３；１１０；６９,５５；６９,３２；６９,２９；６５,１９；４７,３２；３１,０１；３０,７５；１４,４２
【０２４０】
ｄ）６−｛３−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４２ｃ（７.２ｇ、０.０１９ｍｏｌ）から出発し、中間体３３に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４２ｄ（４.２ｇ）を製造した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３９２.２
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９,０２（ｓ，１Ｈ）；８,１８（ｄ，１Ｈ）；７,９８（ｓ，１Ｈ）；７,８５（ｄｄ，１Ｈ）；４,６０（ｑ，２Ｈ）；３,４７−３,５３（ｏｖ，４Ｈ）；３,６２（ｍ，２Ｈ）；３,４１（ｔ，２Ｈ）；２,８５（ｔ，２Ｈ）；２,４５（ｔ，２Ｈ）、１,８７（ｍ，２Ｈ）、１,４３（ｔ，３Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７７,４１；１７２,５１；１６６,０９；１４８,４３；１４０,２６；１３７,３２；１３４,９４；１２５,４０；１２４,５１；１１７,９９；１０７,４２；６９,５４；６９,３４；６９,１５；６６,１５；４８,８７；３４,６６；３０,９６；３０,５２；１４,５２。
【０２４１】
中間体４３
１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６６】
2007536371.tif 000068
１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２.６ｇ、６.８ｍｍｏｌ）から出発し、中間体４１に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４３（２.３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３５５.９３。
【０２４２】
中間体４４
６−｛３−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６７】
2007536371.tif 000069
【０２４３】
ａ）６−[３−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４３（２.３ｇ、６.５ｍｍｏｌ）および中間体４０（２.４７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を使用し、中間体４２ａに記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４４ａ（２.１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４１８.２
【０２４４】
ｂ）１−シクロプロピル−６−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−プロピル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４４ａ（２.１ｇ、５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体４２ｂに記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４４ｂ（１.５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３３２.０８
【０２４５】
ｃ）６−｛３−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４４b（１.３４ｇ、４ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３２に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４４ｃ（１.８３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３８５.０３
【０２４６】
ｄ）６−｛３−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４４ｃ（１.３３ｇ、３.５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３３に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４４ｄ（０.６４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４０４.１１
【０２４７】
中間体４５
６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６８】
2007536371.tif 000070
６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３１７ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体４１に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４５（２２４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３１５.９７。
【０２４８】
中間体４６
６−｛３−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６９】
2007536371.tif 000071
【０２４９】
ａ）６−[３−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４５（６ｇ、０.０２ｍｏｌ）および中間体４０（７.６ｇ、０.０４ｍｏｌ）を使用し、中間体４２ａに記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４６ａ（２.２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３７８.１２。
【０２５０】
ｂ）６−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−プロピル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４６ａ（２ｇ、５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体４２ｂに記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４６ｂ（１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝２９２.０１。
【０２５１】
ｃ）６−｛３−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４６ｂ（０.９３３ｇ、３.２ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３２に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４６c（９７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３４５.０９。
【０２５２】
ｄ）６−｛３−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４６c（９７０ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３３に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４６ｄ（０.９５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３６４.０９。
【０２５３】
中間体４７
１−アリル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化７０】
2007536371.tif 000072
【０２５４】
ａ）１−アリル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４ｇ、０.０１１７ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３.２２ｇ、０.０２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に臭化アリル（１,４８ｍＬ、０.０１７６ｍｏｌ）を添加し、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、中間体４７ａを沈殿させて、標記生成物３,３ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３８３.９８
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８,７１（ｓ，１Ｈ）；８,４９（ｄ，１Ｈ）；８,０４（ｄｄ，１Ｈ）；７,５３（ｄ，１Ｈ）；６,００−６,０７（ｍ，１Ｈ）；５,１１（ｄｄ，１Ｈ）；５,２４（ｄｄ，１Ｈ）；５,０３（ｄ，２Ｈ）；４,２３（ｑ，２Ｈ）；１,２９（ｔ，３Ｈ)
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７１,６０；１６４,４２；１４９,９４；１４０,７１；１３８,６８；１３４,８７；１３２,６５；１２９,９３；１２０,３０；１１８,０６；１１０,８２；９０,３６；６０,０２；５４,６９；１４,４４。
【０２５５】
ｂ）１−アリル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４７ａ（３.３ｇ、８.６ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３６ａに記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４７b（２.７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３５５.９２。
【０２５６】
中間体４８
６−｛３−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化７１】
2007536371.tif 000073
【０２５７】
ａ）１−アリル−６−[３−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４７ｂ（２.７ｇ、７６ｍｍｏｌ）および中間体４０（２.９ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）を使用し、中間体４２ａに記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４８ａ（２.７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４１８.１２。
【０２５８】
ｂ）６−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−プロピル]−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４８ａ（１.１ｇ、２.６ｍｍｏｌ）から出発し、中間体４２ｂに記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４８ｂ（７４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３３４.１０。
【０２５９】
ｃ）６−｛３−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４８ｂ（７４０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３２に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４８c（９００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３８７.１６。
【０２６０】
ｄ）６−｛３−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル｝−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４８ｃ（９００ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３３に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４８ｄ（９５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４０６.１６。
【０２６１】
中間体４９
６−｛３−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロパ−１−イニル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化７２】
2007536371.tif 000074
【０２６２】
ａ）[２−(２−プロパ−２−イニルオキシ−エトキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体２３（２.８７ｇ、１４ｍｍｏｌ）から出発し、中間体９ｂに記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４９ａ（３ｇ）を得た。
【０２６３】
ｂ）６−｛３−[２−(２−Tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロパ−１−イニル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２ｇ、５.８ｍｍｏｌ）および中間体４９ａ（１.７ｇ、６.９ｍｍｏｌ）から出発し、中間体９ｃに記載された方法と類似の方法を使用して、中間体４９ｂ（３.９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４５８.５。
【０２６４】
ｃ）６−｛３−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロパ−１−イニル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４９ｂ（３.９ｇ、８.５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体９ｄに記載された方法と類似の方法を使用して、粗製中間体４９ｃを得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：１５：１.５）により精製した後、標記生成物を得た（０.９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３５９。
【０２６５】
中間体５０
１−シクロプロピル−７−クロロ−６−[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化７３】
2007536371.tif 000075
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（８.６５ｇ、３０.８ｍｍｏｌ）および２−(２−アミノエチルアミノ)エタノール（５当量）から出発し、中間体６Ａおよび６Ｂに記載された方法と類似の方法を使用して、クロロ誘導体およびフルオロ誘導体の混合物（８.５ｇ）を得た。
【０２６６】
中間体５１
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−｛２−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−エチルアミノ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
６−フルオロ−１−シクロプロピル−７−｛２−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−エチルアミノ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化７４】
2007536371.tif 000076
ＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）中の中間体５０ＡおよびＢの混合物（２,２３ｇ）にホルムアルデヒド（２当量、３５５μＬ）およびギ酸（３,７当量、８９２μＬ）を添加し、スクリューキャップ式バイアル中にて６０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、ｐＨを９に調整し、水層を酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６〜７に調整して、黄色沈澱物として中間体５１Ａ（３８９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ[ＥＳ＋]ｍ／ｚ：３８０。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８,６；８,３；７.４；６,３；５,２；３,８；３,７；３,６；３,３；３,１；２,７；１,３；１,２。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７６,７；１６６,３；１４６,１；１４２,６；１３２,７；１２６,９；１２５,６；１１９,４；１０６,５；１０３,２；５７,８；５３,９；４０,８；３６,０。
母液から黄色固体として中間体５１Ｂを単離した（１.６５７ｇ）。
【０２６７】
中間体５２
６−(２−｛[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−エチルアミノ)−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化７５】
2007536371.tif 000077
【０２６８】
ａ）７−クロロ−６−(２−｛[２−(２−シアノ−エトキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−エチルアミノ)−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体５１ａ（２.６８ｇ、７ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３２に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体５２ａ（１.７６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４３３。
【０２６９】
ｂ）６−(２−｛[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−エチルアミノ)−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体５２ａ（１.７ｇ、４ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３３に記載された方法と類似の方法を使用して、標記化合物（７３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４５２。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８,６；８,３；７,５；６,２；３,８；３,７；３,６；２,９；２,８；１,３；１,２。
【０２７０】
中間体５３
１−tert−ブチル−７−クロロ−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化７６】
2007536371.tif 000078
ジエチレングリコール（１９ｍｌ、０,２ｍｏｌ、２０当量）およびＤＭＳＯ（１５ｍｌ）の溶液にＫＯ−ｔ−Ｂｕ（４,５ｇ、０,４ｍｏｌ、４当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を９０℃まで加温し、１−tert−ブチル−７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（３ｇ、０,０１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、該混合物を１０５℃で６時間撹拌し、次いで、室温で一夜放置した。次いで、水（７０ｍｌ）を添加し、ｐＨを３,５に調整し、冷蔵庫に入れ、生成物が沈殿した。沈澱物を濾過して、標記生成物１,１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３８３,８。
【０２７１】
中間体５４
６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化７７】
2007536371.tif 000079
ａ）１−tert−ブチル−７−クロロ−６−｛２−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体５３（１ｇ、２.６ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３２に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体５４ａ（７８０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４３６.９。
【０２７２】
【化７８】
2007536371.tif 000080
ｂ）６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体５４ａ（７００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３３に記載された方法と類似の方法を使用して、標記化合物（４３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３９９.８。
【０２７３】
中間体５５
１−tert−ブチル−７−クロロ−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
１−tert−ブチル−６−フルオロ−７−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化７９】
2007536371.tif 000081
１−tert−ブチル−７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍｌ）中混合物に２−(２−アミノ−エトキシ)−エタノール（５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを１３に調整した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍｌ）で抽出し、ｐＨを３.５に調整した。冷蔵庫中にて５分後、沈殿が生じた。沈澱物を濾過して、標記化合物１.８３ｇ（ＬＣ−ＭＳによると、中間体５５Ａおよび中間体５５Ｂの比率２：１の混合物）を得た。濾液を５℃で１時間放置して、さらに比率１：１の中間体５５Ａおよび中間体５５Ｂ（０.７５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３８２.８（中間体５５Ａ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３６６.４（中間体５５Ｂ）
【０２７４】
中間体５６
６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｃ）および
７−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｄ）
【０２７５】
ａ）１−tert−ブチル−７−クロロ−６−｛２−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
１−tert−ブチル−７−｛２−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化８０】
2007536371.tif 000082
中間体５５Ａおよび中間体５５Ｂの混合物（１.５ｇ、３.９ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３２に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体５６Ａおよび中間体５６Ｂの比率２：１の混合物（１.３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４３５.９（中間体５６Ａ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４１９.５（中間体５６Ｂ）
【０２７６】
ｂ）６−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｃ）および
７−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｄ）
【化８１】
2007536371.tif 000083
中間体５６Ａおよび中間体５６Ｂの混合物（１.３ｇ、２.９８ｍｍｏｌ）から出発し、中間体３３に記載された方法と類似の方法を使用して、中間体５６Ｃおよび中間体５６Ｄの比率３：１の混合物（８５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３９８.８（中間体５６Ｃ)
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３８２.３（中間体５６Ｄ）
【０２７７】
中間体５７
６−(｛２−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・二トリフルオロ酢酸塩
【化８２】
2007536371.tif 000084
【０２７８】
ａ）６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
炭酸カリウム（１０.４ｇ、７４.７ｍｍｏｌ）および６−ブロモキノロン−３−カルボン酸（１０.０ｇ、３７.３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物をアルゴン下にて４０℃に１０分間加熱し、次いで、ヨードエタン（１２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発させた。残留物を水（４０ｍＬ）で処理し、５℃に冷却し、真空濾過した。得られたクリーム色の固体を真空乾燥させて、標記化合物（１１.２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１.４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１２Ｈｚ）；１.５４（３Ｈ，Ｊ＝７.２４Ｈｚ）；４.２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２４Ｈｚ）；４.４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１２Ｈｚ）；７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.７６（１Ｈ，ｄ×ｄ，Ｊ＝２.４＆９Ｈｚ）；８.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、８.４９（１Ｈ，ｓ）。
【０２７９】
ｂ）６−｛[２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)エチル]チオ｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
(２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（５.０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４.０ｇ、３０ｍｍｏｌ）および中間体５７ａ（５.０ｇ、１.５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物を９０℃で加熱した。１６時間後、反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）中に注ぎ、有機物質をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、茶色の固体を得た。漸増濃度のメタノール／水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー処理して、白色固体として標記化合物を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４２１.２。
【０２８０】
ｃ）６−[(２−アミノエチル)チオ]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
中間体５７ｂ（１.０４ｇ、２.４７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。１５分後、過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させて、淡い茶色の固体として標記化合物を得た（１.３２ｇ）。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３２１.２。
【０２８１】
ｄ）６−[(２−｛[２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)エチル]アミノ｝エチル)チオ]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
中間体５７ｃ（１.００、２.４７ｍｍｏｌ）、(２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.４７ｇ、２.９６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０.５１ｇ、６.８ｍｍｏｌ）のメタノール中１％酢酸（２０ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.３１ｇ、４.９４ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、アルデヒドのさらなるバッチ（０.１８ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を添加した。３日後、反応物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％の［メタノール／２０Ｍアンモニア（９：１）］で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー処理して、ビス−アルキル化生成物が混入している所望の化合物を得た（０.８０ｇ）。０.５％ギ酸水溶液／０.５％ギ酸アセトニトリルで溶離するＣ１８シリカでの逆相クロマトグラフィー処理して、標記化合物（０.４２ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４６４.１。
【０２８２】
ｅ）６−(｛２−[[２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)エチル](メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
中間体５７ｄ（０.３５６ｇ、０.６１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.１３ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物にヨードメタン（０.０４３ｍＬ、０.６９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％の［メタノール／２０Ｍアンモニア（９：１）］で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー処理して、標記化合物（０.１４７ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４７８.２。
【０２８３】
ｆ）６−(｛２−[[２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)エチル](メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体５７ｅ（０.１３２ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１.３ｍＬ）を室温で撹拌した。２０時間後、固体二酸化炭素を添加し（ｐＨ９）、溶媒を蒸発させて、白色固体として標記化合物（０.１０４ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４５０.２。
【０２８４】
ｇ）６−(｛２−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・二トリフルオロ酢酸塩
中間体５７f（０.１０４ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。１５分後、過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、得られた粗製生成物を、１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリルで溶離するＣ１８シリカでの逆相クロマトグラフィー処理して、無色ガム状物として標記化合物（０.１３４ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３５０。
【０２８５】
中間体５８
９−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝アミノ)−５−メチル−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸
【化８３】
2007536371.tif 000085
９−フルオロ−５−(ＲＳ)−メチル−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸（０.１３ｇ、０.５ｍｍｏｌ）および｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝アミン（０.２５ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（０.２５ｍＬ）中混合物にマイクロ波照射し、その結果、内部温度が２００℃になった。０.５時間後、混合物を冷却し、ギ酸／水／アセトニトリルで溶離する質量用ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製して黄色油状物として標記化合物（０.１４６ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３４６.４。
【０２８６】
中間体５９
６−(｛２−[(２−アミノエチル)チオ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化８４】
2007536371.tif 000086
【０２８７】
ａ）１−エチル−６−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
１−エチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（０.２６１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.３４５ｇ、２.５ｍｍｏｌ）およびヨードエタノール（０.０７８ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を８０℃で加熱した後、さらに炭酸カリウム（０.３４５ｇ）およびヨードエタノール（０.０７８ｍＬ）を添加した。加熱を１６時間続けた。該混合物を冷却し、濃縮し、残留物を、酢酸エチル中０〜２０％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー処理して、標記化合物（０.１４４ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝２６２.２。
【０２８８】
ｂ）１−エチル−６−(｛２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル｝オキシ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
中間体５９ａ（０.１１７ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.２１２ｍＬ）の混合液中懸濁液をメタンスルホニルクロリド（０.０６５ｍＬ、０.８４５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を濃縮して、粗製メタンスルホン酸エステルを得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝３８４.３。
【０２８９】
ｃ）６−[(２−｛[２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)エチル]チオ｝エチル)オキシ]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
中間体５９ｂ（０.１４７ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、ヨウ化ナトリウム（０.０５８ｇ、０.３８４ｍｍｏｌ）、(２−メルカプトエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.０４７ｍＬ、０.５７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.０.２６５ｇ、１.４２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４.５時間後、さらに(２−メルカプトエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.０９７ｍＬ、１.１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.０８ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。一夜撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、凍結乾燥させて、ＤＭＳＯを除去した。残留物をギ酸／水／アセトニトリルで溶離する質量用ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製して、標記化合物（０.１１３ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝４６５.３。
【０２９０】
ｄ）６−[(２−｛[２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)エチル]チオ｝エチル)オキシ]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体５９ｃ（０.１１３ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（０.１３４ｍＬ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１８時間撹拌した後、混合物を冷却し、固体二酸化炭素で処理した。蒸発させて、標記化合物（０.１３０ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝４３７.３。
【０２９１】
ｅ）６−(｛２−[(２−アミノエチル)チオ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
中間体５９ｄ（０.１３０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。０.５時間撹拌した後、混合物を濃縮して、標記化合物（０.１１ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝３３７.３。
【０２９２】
中間体６０
６−｛３−[(２−アミノエチル)オキシ]プロピル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化８５】
2007536371.tif 000087
【０２９３】
ａ）６−(３−｛[２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)エチル]オキシ｝−１−プロピン−１−イル)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（４.９５ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０.０３ｇ）の乾燥アセトニトリル（１２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７６ｍＬ）中溶液をアルゴンで２０分間パージすることによって脱酸素化した。得られた混合物をビス−トリ−フェニルホスフィノパラジウムジクロリド（０.１３ｇ）および[２−(プロピルオキシ)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（４.０５ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、混合物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜４％の［メタノール／２０Ｍアンモニア（９：１）］で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー処理して、標記化合物（６.７１ｇ）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝４４３.２。
【０２９４】
ｂ）６−(３−｛[２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)エチル]オキシ｝プロピル)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
エタノール（２５０ｍＬ）に懸濁した中間体６０ａ（６.７６ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭（０.７ｇ）の混合物を大気圧および室温で水素添加した。４時間後、反応物を濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色泡沫体として標記化合物を得た（５.９５ｇ）。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝４４７.２。
【０２９５】
ｃ）６−(３−｛[２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)エチル]オキシ｝プロピル)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体６０ｂ（１.０７ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム（２７ｍＬ）で処理した。４時間後、固体二酸化炭素を添加し、混合物を濃縮して、白色固体として標記化合物を得た（１.０ｇ）。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝４１９.２。
【０２９６】
ｄ）６−｛３−[(２−アミノエチル)オキシ]プロピル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸トリフルオロ酢酸
中間体６０ｃおよびトリフルオロ酢酸の混合物を室温で撹拌した。０.５時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を、１％トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリルで溶離するＣ１８シリカでの逆相クロマトグラフィーで処理した。得られた油状物をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させて、白色固体として標記化合物を得た（０.４３ｇ）。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝３１９.２。
【０２９７】
中間体６１：
６−[２−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩
【化８６】
2007536371.tif 000088
【０２９８】
ａ）１−エチル−６−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
１,４−ジヒドロ−６−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８.５５ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４.８２ｍＬ、３４.６ｍｍｏｌ）および２−｛[２−(エテニルオキシ)エチル]オキシ｝エタノール（６.２９ｍＬ、４６.１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中撹拌混合物に１０％パラジウム−炭（０.２４５ｇ）を添加し、混合物を１００℃に加熱した。３時間後、溶媒を真空除去して残留物を得、これを酢酸エチルに溶解し、セライトで濾過した。濾液をリン酸二水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、茶色の油状物として１−エチル−６−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エテニル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルを含有する混合物を得（１２.１３ｇ）（ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３７６.３ [Ｍ＋Ｈ]+）、これをそれ以上精製せずに使用した。この物質の酢酸エチル（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を大気圧下にて１０％パラジウム−炭（２ｇ）にて水素添加し、この反応の経過の間にさらに１０％パラジウム−炭（５ｇ）を添加した。７２時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜７％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して混合物（４.２１ｇ）を得、それをジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭（２ｇ）で大気圧下にて１４時間水素添加した。次いで、さらに１０％パラジウム−炭（２.６ｇ）を添加し、混合物を４５ｐ.ｓ.ｉで２９時間水素添加した。次いで、該混合物を濾過し、真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して混合物を得、それを酢酸エチルに溶解し、リン酸二水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、黄色／茶色の油状物として標記化合物を得た（２.１５ｇ）。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７８.２。
【０２９９】
ｂ）６−(１０,１０−ジオキシド−３,６,９−トリオキサ−１０−チアウンデカ−１−イル)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
０℃での中間体６１ａ（１.５８ｇ、４.１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（０.９９ｍＬ、７.１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド（０.４２ｍＬ、５.４３ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を２時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）を添加し、有機溶媒を真空除去した。炭酸ナトリウムの水溶液の添加により該水性混合物をｐＨ１１に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、薄黄色のガム状物として標記化合物を得た（２.０４ｇ）。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝４５６.３。
【０３００】
ｃ）６−[２−(｛２−[(２−アジドエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
中間体６１ｂ（１.９０ｇ、４.１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液をアジ化１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１.９５ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２１時間撹拌し、次いで、還流下にて２７時間撹拌した。さらにアジ化１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（０.３０ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下にてさらに８時間加熱した。該混合物を真空濃縮して残留物を得、それを酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、無色ガム状物として標記化合物を得た（１.４９ｇ）。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝４０３.３。
【０３０１】
ｄ）６−[２−(｛２−[(２−アジドエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体６１ｃ（１.４７ｇ、３.６４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３.６４ｍＬ）で処理した。２０時間後、混合物を真空濃縮して残留物を得、それを水に溶解し、過剰の固体二酸化炭素で処理した。得られた沈澱物を濾過により取り出し、真空乾燥させて、クリーム色の固体として標記化合物を得た（１.０９ｇ）。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７５.２。
【０３０２】
ｅ）６−[２−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩
中間体６１ｄ（１.０７ｇ、２.８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液をトリフェニルホスフィン（１.５０ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、撹拌を２１時間続けた。次いで、溶媒を真空除去して残留物を得、それを塩酸（２Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。該水溶液を真空濃縮して残留物を得、それを水に溶解し、該溶液を凍結乾燥させて、クリーム色の固体として標記化合物を得た（０.６３ｇ）。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝３４９.３。
【０３０３】
中間体６２
Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノ−４''−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ
【化８７】
2007536371.tif 000089
２'−Ｏ−アセチル−Ｏ−(９Ｅ)−アセチルヒドロキシイミノエリスロマイシンＡから出発し、中間体１４について記載した方法に従って標記化合物（１.０ｇ）を製造した。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝８０３.５。
【０３０４】
中間体６３
Ｏ−(９Ｅ)−メトキシメチルオキシイミノ−４''−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ
【化８８】
2007536371.tif 000090
２'−Ｏ−アセチル−(９Ｅ)−メトキシメチルオキシイミノ−エリスロマイシンＡから出発し、中間体１４について記載した方法に従って標記化合物（１.４３ｇ）を製造した。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]+＝８７７.７。
【０３０５】
実施例１
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化８９】
2007536371.tif 000091
４”−アクリロイル−アジスロマイシン（０.４９１６ｇ、０.６１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に中間体５（０.９ｍｇ、２,４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２７３ｍＬ）および水（０.６８５ｍＬ）を添加し、懸濁液を９０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭおよび水（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させ、生成物を得た（０.３５ｇ）。生成物（０.１７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：３：０.５）により精製して、標記生成物を得た（０.０５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１７０.６
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.５７（１Ｈ，Ｑ）、８.５３（１Ｈ，Ｑ）、７.６８（１Ｈ，Ｑ）、７.４１（１Ｈ，Ｑ）、５.２１（１Ｈ，Ｈ−１”）、４.７０（２Ｈ，Ｈ−１３＋Ｈ−４”）、４.５６（１Ｈ，Ｈ−１'）、４.３８（３Ｈ，Ｑ＋Ｈ−５”）、４.２５(３Ｈ，Ｑ＋Ｈ−３）、３.８２（１Ｈ，Ｈ−５'）、３.６８（１Ｈ，Ｈ−１１）、３.６１（１Ｈ，Ｈ−５）、３.５３（２Ｈ，ＣＨ2）、３.３１（３Ｈ，Ｈ−３”ＯＭｅ）、３.２５（１Ｈ，Ｈ−２”）、２.７１（１２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−１０，ＣＨ2，４×ＣＨ2−Ｐ）、２.５４（４Ｈ，Ｈ−９ａ，Ｈ−３'，ＣＨ2）、２.３８（１Ｈ，Ｈ−２”ａ）、２.３１（６Ｈ，３'ＮＭｅ2）、２.０２（３Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−８，Ｈ−９ｂ）、１.９１（１Ｈ，Ｈ−１４ａ）、１.７５（１Ｈ，Ｈ−７ａ）、１.６８（１Ｈ，Ｈ−４'ａ）、１.６２（１Ｈ，Ｈ−２”ｂ）、１.５５（３Ｈ，Ｑ）、１.４８（１Ｈ，Ｈ−１４ｂ）、１.４１（３Ｈ，Ｑ）、１.３０（３Ｈ，６Ｍｅ）、１.２８（１Ｈ，Ｈ−２'ｂ）、１.２５（１Ｈ，Ｈ−７ｂ）、１.１９（６Ｈ，５'Ｍｅ＋２Ｍｅ）、１.１８（３Ｈ，５”Ｍｅ）、１.１４（３Ｈ，３”Ｍｅ）、１.１０（３Ｈ，１２Ｍｅ）、１.０９（３Ｈ，１０Ｍｅ）、１.０４（３Ｈ，４Ｍｅ）、０.８９（６Ｈ，８Ｍｅ＋１４Ｍｅ）
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７８.９９、１７３.５７、１７２.０２、１６５.６７、１４８.５６、１３８.０５、１３５.４０、１３１.５７、１２９.１６、１２０.１２、１１５.６９、１１１.５７、１０２.３５、８５.９８、８４.１３、８３.２１、７８.８１、７７.６７、７７.４８、７４.２４、７３.６５、７３.５５、７３.０６、７０.９２、７０.１１、６７.８４、６５.７０、６３.０２、６２.５７、６１.００、５３.４６、５２.８０、５２.１１、４９.４３、４８.９３、４７.７１、４５.２３、４２.２９、４２.２０、４０.３９、３６.２３、３４.９６、３２.５０、２９.７０、２９.０１、２７.６０、２６.８０、２１.９８、２１.８９、２１.３５、２１.３１、１７.８３、１６.２２、１４.５４、１４.５０、１４.４５、１１.２９、９.０３、７.３４。
【０３０６】
実施例２
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化９０】
2007536371.tif 000092
１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の添加によりメタノール（２０ｍＬ）中にて実施例１（０.２５ｍｇ）を５バールにて２０時間水素添加して標記生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１７４.８
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７７.６１、１７３.２４、１７２.１１、１６５.２４、１６４.４０、１６３.５６、１５８.９９、１５４.１８、１４８.９８、１３９.３７、１３７.３１、１３３.７６、１２９.０３、１２５.９０、１１６.９４、１１０.３０、１０２.６１、９４.９１、８３.９１、７８.４５、７７.９７、７６.８９、７５.４６、７４.１１、７３.１８、７２.９９、７１.０３、６９.１８、６７.２８、６５.４０、６２.７３、６２.００、５３.１３、４９.３３、４８.７２、４５.１３、７２.２８、４２.２０、４０.８６、４０.８２、３６.２９、３４.８４、３２.９９、３２.７３、３０.６９、２８.４７、２７.９８、２５.９３、２２.６１、２２.３２、２１.４８、２１.２４、１８.２９、１８.２２、１５.１６、１４.９５、１４.８５、１１.４８、９.５０、７.３０。
【０３０７】
実施例３
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化９１】
2007536371.tif 000093
実施例１の方法を使用して、中間体５および中間体２０から標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１６９.９
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.５８（１Ｈ，Ｑ）、８.４８（（１Ｈ，Ｑ）、７.６８（１Ｈ，Ｑ）、７.３９（１Ｈ，Ｑ）、５.０７（１Ｈ，Ｈ−１３）、４.９８（１Ｈ，Ｈ−１”）、４.６８（１Ｈ，Ｈ−４”）、４.６０（１Ｈ，Ｈ−１'）、４.３９（２Ｈ，ＣＨ2−Ｑ）、４.３４（１Ｈ，Ｈ−５”）、４.２５（２Ｈ，ＣＨ2−Ｑ）、３.７７（１Ｈ，Ｈ−３）、３.７６（２Ｈ，Ｈ−５'＋Ｈ−１１）、３.６５（１Ｈ，Ｈ−５）、３.５３（２Ｈ，ＣＨ2）、３.３０（３Ｈ，３”ＯＭｅ）、３.２２（１Ｈ,Ｈ−２'）、３.０３（３Ｈ，６ＯＭｅ）、２.９８（１Ｈ，Ｈ−１０）、２.９１（１Ｈ，Ｈ−２）、２.７４（１０Ｈ，ＣＨ2＋４×ＣＨ2−Ｐ）、２.５７（４Ｈ，ＣＨ2＋Ｈ−８＋Ｈ−３'）、２.４０（１Ｈ，Ｈ−２”ａ）、２.３５（６Ｈ，３'ＮＭｅ2）、１.９４（１Ｈ，Ｈ−４）、１.８９（１Ｈ，Ｈ−１４ａ）、１.８３（１Ｈ，Ｈ−７ａ）、１.７０（１Ｈ，Ｈ−４'ａ）、１.６５（１Ｈ，Ｈ−２”ｂ）、１.６１（１Ｈ，Ｈ−７ｂ）、１.５５（３Ｈ，ＣＨ3−Ｑ）、１.４７（１Ｈ，Ｈ−１４ｂ）、１.４１（３Ｈ，ＣＨ3−Ｑ）、１.３７（３Ｈ，６Ｍｅ）、１.２４（１Ｈ，Ｈ−４'ｂ）、１.２０（３Ｈ，５'Ｍｅ）、１.１９（３Ｈ，２Ｍｅ）、１.１５（３Ｈ，５”Ｍｅ）、１.１３（３Ｈ，３”Ｍｅ）、１.１２（６Ｈ，８Ｍｅ＋１０Ｍｅ）、１.１０（３Ｈ，４Ｍｅ）、０.８４（３Ｈ，１５Ｍｅ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７５.１１、１７２.９７、１７１.３２、１６５.００、１４７.９７、１３７.４５、１３４.７６、１３０.９９、１２８.５５、１１９.４９、１１５.０７、１１０.９７、１０１.３８、９５.４１、８５.３４、８３.５３、７９.９０１、７８.０８、７７.６７、７７.３８、７６.０２、７３.７０、７２.２１、７０.４７、６８.５１、６７.１３、６４.７８、６２.４２,６０.３９,３９.７４、３８.６１、３８.１６、３６.６２、３４.６１、３１.９３、２９.１０、２１.２５、２０.５４、２０.４５、１９.１１、１７.７８、１７.４５、１５.３８、１３.９３、１３.８４、１３.５３、１１.７７、１０.００、８.５８。
【０３０８】
実施例４
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化９２】
2007536371.tif 000094
実施例１の方法を使用して、中間体５および中間体１４から標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１５６.５
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.７７（１Ｈ，Ｑ）、８.５９（１Ｈ，Ｑ）、７.８５（１Ｈ，Ｑ）、７.５９（１Ｈ，Ｑ）、５.１５（１Ｈ，Ｈ−１”）、４.７１（１Ｈ，Ｈ−４”）、４.６７（１Ｈ，Ｈ−１３）、４.６０（１Ｈ，Ｈ−１'）、４.４０（１Ｈ，Ｈ−５”）、４.３９（２Ｈ，ＣＨ2−Ｑ）、４.３７（１Ｈ，Ｈ−３）、３.８２（１Ｈ，Ｈ−５'）、３.６３（１Ｈ，Ｈ−５）、３.５８（３Ｈ，１１ＯＭ）、３.５５、(２Ｈ、ＣＨ2),３.４０（１Ｈ，Ｈ−１１）、３.３２（３Ｈ，３”ＯＭｅ）、３.２９（１Ｈ，Ｈ−２'）、２.７４（１Ｈ，Ｈ−２）、２.６８（１０Ｈ，ＣＨ2＋４×ＣＨ2−Ｐ）、２.５５（３Ｈ，Ｈ−９ａ＋ＣＨ2）、２.３８（１Ｈ，Ｈ−２”ａ）、２.０７（１Ｈ，Ｈ−９ｂ）、２.０２（２Ｈ，Ｈ−４＋Ｈ−８）、１.９２（１Ｈ，Ｈ−１４ａ）、１.６８（１Ｈ，Ｈ−７ａ）、１.５６（３Ｈ，ＣＨ2−Ｑ＋Ｈ−２”ａ）、１.４３（１Ｈ，Ｈ−１４ｂ）、１.３１（１Ｈ，Ｈ−７ｂ）、１.２５（３Ｈ，６Ｍｅ）、１.２１（６Ｈ，２Ｍｅ＋５'Ｍｅ）、１.１５（３Ｈ，５”Ｍｅ）、１.１４（３Ｈ，３”Ｍｅ）、１.１１（３Ｈ，１２Ｍｅ）、１.０３（６Ｈ，４Ｍｅ＋１０Ｍｅ）、０.９１（３Ｈ，８Ｍｅ）、０.８７（３Ｈ，１５Ｍｅ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７７.９１、１７７.８８、１７２.０６、１６６.８０、１４７.９８、１３８.３５、１３６.７８、１３０.６４、１２６.５９、１２１.５７、１１６.４５、１０９.３９、１０１.９９、９４.７９、８７.４１、８５.０１、８３.７７,８３.４７、７８.９６、７８.０１、７７.８７、７４.４２、７３.２６、７３.０８、７１.０９、７０.９６、６７.５７、６５.５２、６２.８１、６２.７０、６２.１３、５３.４２、５２.８１、５２.０５、４９.８０、４９.４５、４７.６４、４５.４４、４２.７８、４２.５５、３５,９４、３５.１１、３２.４８、２９.７０、２７.６７、２６.７５、２２.２３、２１.７７、２１.７０、２１.３５、１７.７５、１７.０９、１４.７０、１４.６５、１１.３０、９.４５、７.２５。
【０３０９】
実施例５
４”−Ｏ−(３−｛４−[３−(３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化９３】
2007536371.tif 000095
実施例２の方法を使用して、実施例４から標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１６１.５
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.７７（１Ｈ，Ｑ）、８.３７（１Ｈ，Ｑ）、７.６８（１Ｈ，Ｑ）、７.５６（１Ｈ，Ｑ）、５.１６（１Ｈ，Ｈ−１”）、４.６９（２Ｈ，Ｈ−１３＋Ｈ−４”）、４.５８（１Ｈ，Ｈ−１'）、４.３９（４Ｈ，Ｈ−３＋Ｈ−５”＋ＣＨ2−Ｑ）、３.７９（１Ｈ，Ｈ−５'）、３.６１（１Ｈ，Ｈ−５）、３.５８（３Ｈ，１１ＯＭｅ）、３.４０（１Ｈ，Ｈ−１１）、３.３２（４Ｈ，３”ＯＭｅ−Ｈ−２'）、２.８３（２Ｈ，ＣＨ2）、２.７４（３Ｈ，Ｈ−２＋ＣＨ2）、２.６８（１０Ｈ，４×ＣＨ2−Ｐ＋Ｈ−１０＋Ｈ−３'）、２.５２（３Ｈ，ＣＨ2＋Ｈ−９ａ）、２.４１（１Ｈ，Ｈ−２”ａ）、２.３６（８Ｈ、３'ＮＭｅ2＋ＣＨ2）、２.２４（３Ｈ，９ＮＭｅ）、２.０７（２Ｈ，Ｈ−８＋Ｈ−９ｂ）、２.００（１Ｈ，Ｈ−４）、１.８９（３Ｈ，Ｈ−１４ａ＋ＣＨ2）、１.７３（２Ｈ，Ｈ−７ａ＋Ｈ−４'ａ）、１.６０（４Ｈ，ＣＨ3−Ｑ＋Ｈ−２”ｂ）、１.４７（１Ｈ，Ｈ−１４ｂ）、１.２８（２Ｈ，Ｈ−７b＋Ｈ−４'ｂ）、１.２６（３Ｈ，６Ｍｅ）、１.２０（６Ｈ，２Ｍｅ＋５'Ｍｅ）、１.１４（３Ｈ，５”Ｍｅ）、１.１３（３Ｈ，３”Ｍｅ）、１.１１（３Ｈ，１２Ｍｅ）、１.０４（６Ｈ，４Ｍｅ＋１０Ｍｅ）、０.９１（３Ｈ，８Ｍｅ）、０.９０（３Ｈ，１５Ｍｅ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７８.３９、１７７.９５、１７２.０４、１６７.２９、１４７.４４、１４０.８１、１３７.４９、１３４.８５、１２６.６６、１２６.３５、１１６.３１、１０８.８３、１０２.２３、９４.８２、８５.０６、８３.６７、７８.９７、７８.１０、７７.８８、７４.４３、７３.２２、７３.１７、７１.０８、７０.１１、６７.５１、６５.５１、６２.８３、６２.７０、６２.１５、５７.４５、５３.４８、５３.０２、５２.８１、４９.７０、４９.４５、４５.４７、４２.７７、４２.６２、４０.４５、３５.９３、３５.１４、３３.０１、３２.５４、２９.７０、２８.１８、２７.６７、２６.７５、２２.２３、２１.７８、２１.７５、２１.３６、１７.７５、１７.１２、１４.７４、１４.６７、１１.２９、９.３７、７.２２。
【０３１０】
実施例６
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−ロキシスロマイシン
【化９４】
2007536371.tif 000096
中間体７（２.５１ｇ、５,７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／４Å １０ｍＬに溶解し、Ｎ2雰囲気下にて０℃に冷却した。この溶液にＥＤＡＣｘＨＣｌ（１.１ｇ、５.７ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、２'−Ｏ−アセチル−ロキシスロマイシン（２.５ｇ、２.８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／４Å １０ｍＬで希釈し、ＤＭＡＰ（１.１ｇ、８.５５ｍｍｏｌ）を添加し ２４時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ ３０ｍＬを添加し、それをＨ2Ｏ ２０ｍＬで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて、２'−Ｏ−アセチル保護生成物５００ｍｇを得、それをＭｅＯＨ １００ｍＬに溶解し、４０℃で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯ−：ＮＨ3＝９０：５：０.５）により精製して標記生成物２５０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１２５８.８４。
【０３１１】
実施例７
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化９５】
2007536371.tif 000097
実施例６の方法を使用して、中間体７および２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡから標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１６９.７９。
【０３１２】
実施例８
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化９６】
2007536371.tif 000098
実施例６の方法を使用して、中間体７（１.７ｇ、３.８７ｍｍｏｌ）、２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（６.１ｇ、７.７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣｘＨＣｌ（１.４７ｇ、７.７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９４３ｍｇ、７.７２ｍｍｏｌ）から標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１６９.３７。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、５.１８（ｄ，１Ｈ）、５.０４（ｔ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，２Ｈ）、４.６９（ｄ，２Ｈ）、４.５５（ｄ，１Ｈ）、４.４２（ｍ，１Ｈ）、４.４３（ｄ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，１Ｈ）、３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.５７（ｑ，３Ｈ）、３.５２（ｑ，２Ｈ）、３.３７（ｍ，３Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｍ，３Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｍ，２Ｈ）、 ２.６３（ｍ，３Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｑ，２Ｈ）、２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｑ，１Ｈ）、１.７８（ｄ，２Ｈ）、１.７６（ｄ，２Ｈ）、１.７４（ｄ，１Ｈ）、１.６２（ｄ，１Ｈ）、１.３９（ｑ，２Ｈ）、１.２８（ｑ，２Ｈ）、１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｍ，３Ｈ）、１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，３Ｈ）、１.１１（ｍ，３Ｈ）、１.１０（ｄ，４Ｈ）、１.０８（ｄ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，２Ｈ）、０.９１（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７８.２９、１７６.９５、１７０.７２、１６６.７０、１４５.３３、１４２.３９、１３２.０８、１２７.０３、１２５.７１、１１７.４８、１０７.０６、１０４.０３、１０１.６２、９４.０５、８２.６２、７８.３５、７７.０９、７６.８７、７６.４５、７６.０２、７３.６７、７３.０５、７３.０１、７２.３６、７０.３６、６９.８８、６９.８１、６９.４７、６８.２９、６７.１６、６６.１０、６５.００、６２.３８、６１.９５、４８.８４、４４.５７、４２.７２、４１.６１、４１.５１、３９.８３、３５.６９、３４.７６、３４.５４、３４.３６、３０.９９、２８.８５、２６.９３、２６.１８、２２.０６、２１.３８、２１.１９、２０.７１、２０.５８、１７.１９、１５.６０、１３.９６、１３.５２、１０.６９、８.５２、７.５２、６.８４、
【０３１３】
実施例９
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化９７】
2007536371.tif 000099
実施例６の方法を使用して、中間体７および２'−Ｏ−アセチル−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシンから標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3：９０：１５：１.５）により精製し、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから２回沈殿させて、純度９５,８％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１８４.１。
【０３１４】
実施例１０
実施例９の酢酸塩
実施例９（０.３ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２.５ｍＬ）中溶液に酢酸（０.０３２ｍＬ、０.５６ｍｍｏｌ）を氷浴中にて撹拌しながら添加した。ジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）を添加して、沈殿した酢酸塩（純度９２,５％）０,２８９ｇを得た。
【０３１５】
実施例１１
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化９８】
2007536371.tif 000100
実施例８（３００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ １００ｍｇを添加し、該混合物をＨ2圧（５バール）下にて１５時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：５：０.５）により標記化合物２００ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３６.３８。
【０３１６】
実施例１２
４”−Ｏ−(２−｛３−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−プロピオニルアミノ｝−アセチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル
【化９９】
2007536371.tif 000101
中間体２６（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９１.０４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７２０μＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６１.６μＬ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、中間体１１（１４７.１２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を２〜３分の間数回に分けて添加した。撹拌を室温で３日間続けた。次いで、Ｈ2Ｏ １０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ ４０ｍＬで３回抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3（３×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗製生成物を系（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）でのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（純度９６.３％）２４.１７ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１２１０.６
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：５.７、８.６、１０.１５、１４.５６、２０.３７、２２.３２、２３.３１、２３.８２、２３.８６、２７.４６、２７.７１、３０.５９、３０.８７、３１.８６、３２.８７、３３.１９、３５.０９、３５.９９、３６.７６、３７.５８、４０.５４、４２.１５、４３.０４、４３.７２、４６.５３、４８.６４、４８.８１、４８.９８、４９.１５、４９.３２、４９.４９、４９.６６、６２.５４、６４.２１、６４.９４、６６.５２、６８.４７、６８.６４、６８.６７、７０.３５、７０.６７、７１.７９、７４.５６、７５.３５、７７.８５、７９.２６、８１.０７、８４.９０、８６.６５、８８.１０、９６.３９、１０２.２９、１０３.６２、１０９.１６、１２０.４１、１２８.３８、１３１.４４、１３６.９６、１５４.９８、１７１.３０、１７４.５４、１７７.９３、１７９.４２。
【０３１７】
実施例１３
４”−Ｏ−(２−｛３−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−プロピオニルアミノ｝−アセチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル
【化１００】
2007536371.tif 000102
実施例１２の方法を使用して、中間体１１および６−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸から標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１２０９.１
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：３.５９、６.４３、７.９１、８.０５、９.０１、１１.９３、１２.４５、１３.３４、１６.４４、１９.６７、２０.２１、２０.３４、２１.２０、２１.７５、２５.３３、２５.５６、２８.４８、２８.７６、２９.７６、３１.０８、３２.９５、３３.８３、３４.９２、３５.５２、３８.４３、４０.０５、４０.９６、４１.６３、４２.３９、４４.４４、４６.１８、４６.４６、４６.７４、４７.０３、４７.３１、４７.６０、４７.８８、４８.２０、５２.８２、６０.４７、６２.０８、６４.３７、６６.１１、６６.４１、６６.５７、６８.２３、６９.６９、７２.４５、７３.２２、７５.４７、７７.１１、７８.９２、８２.７６、８４.４８、８５.９３、９４.２６、１０１.０６、１０１.５３、１０３.１２、１１７.９４、１５２.８４、１６９.１３、１７２.５３、１７７.２５。
【０３１８】
実施例１４
４”−Ｏ−(２−｛３−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−プロピオニルアミノ｝−アセチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル
【化１０１】
2007536371.tif 000103
実施例１２の方法を使用して、中間体１１および７−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−６−フルオロ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸から標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１２２３.６
【０３１９】
実施例１５
４”−Ｏ−[２−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニルアミノ)−アセチル]−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル（Ａ）および
４”−Ｏ−[２−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニルアミノ)−アセチル]−アジスロマイシン−１１,１２−環状炭酸エステル（Ｂ）
【化１０２】
2007536371.tif 000104
中間体２７（８００ｍｇ）およびＨＢＴＵ（６５０ｍｇ）のＤＭＦ（５.２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（４５０μＬ）を添加した。中間体１１（１.５ｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、反応混合物に添加した。撹拌を室温で２日間にわたって続けた。次いで、Ｈ2Ｏ ５０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。生成物（０.７３ｇ）を系（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝１００：６：０.１）でのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１０２ｍｇを比率２５.５：７４.５のフルオロ誘導体およびクロロ誘導体の混合物として単離した（純度９３,５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ2]2+＝６１８.９（（Ａ）について）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ2]2+＝６２６.９（（Ｂ）について）
【０３２０】
実施例１６
４”−Ｏ−[２−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニルアミノ)−アセチル]−アジスロマイシン
【化１０３】
2007536371.tif 000105
実施例１５の方法を使用して、中間体７および中間体１２から標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１２２６.４。
【０３２１】
実施例１７
４”−Ｏ−｛２−[３−(｛２−[３−(６−エトキシカルボニル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イル)−プロパ−２−イニルアミノ]−エチル｝−プロピル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−アセチル｝−アジスロマイシン
【化１０４】
2007536371.tif 000106
４”−Ｏ−アクリルロイル−アジスロマイシン（１１６.２９ｍｇ、０.６１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に中間体１５（０.２２ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０６５ｍＬ）および水（０.１６２ｍＬ）を添加し、懸濁液を８５℃に２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭおよび水（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させた。生成物をＥｔＯＡ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、粗製生成物（０.３５ｇ）を得た。生成物（０.１７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：３：０.５）により精製して標記生成物（０.０３６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１８２.５
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.３７（１Ｈ，Ｑ）、８.３０（１Ｈ，Ｑ）、７.４５（１Ｈ，Ｑ）、５.１６（１Ｈ，Ｈ−１”）、４.７０（１Ｈ，Ｈ−４”）、４.５７（１Ｈ，Ｈ−１'）、４.４１（１Ｈ，Ｈ−５”）、４.３８（２Ｈ，ＣＨ2−Ｑ）、４.２６（１Ｈ，Ｈ−３）、４.１７（２Ｈ，ＣＨ2−Ｑ）、３.８０（１Ｈ，Ｈ−５'）、３.６９（１Ｈ，Ｈ−１１）、３.６３（１Ｈ，Ｈ−５）、３.５２（２Ｈ，ＣＨ2）、３.３１（３Ｈ，３”ＯＭｅ）、３.２５（１Ｈ，Ｈ−２'）、３.０２（２Ｈ，ＣＨ2−Ｑ）、２.７６（１Ｈ，Ｈ−２）、２.７２（１１Ｈ、ＣＨ2＋４×ＣＨ2−Ｐ＋Ｈ−１０）、２.５４（４Ｈ，ＣＨ2＋Ｈ−３'＋Ｈ−９ａ）、２.３７（１Ｈ，Ｈ−２”ａ）、２.２４（２Ｈ，ＣＨ2−Ｑ）、２.０４（２Ｈ，Ｈ−８＋Ｈ−９ｂ）、１.８９（１Ｈ，Ｈ−１４ａ）、１.７５（１Ｈ，Ｈ−７ａ）、１.６７（１Ｈ，Ｈ−４'ａ）、１.６１（１Ｈ，Ｈ−２”ｂ）、１.４９（１Ｈ，Ｈ−１４ｂ）、１.４０（３Ｈ，ＣＨ3−Ｑ）、１.３０（３Ｈ，６Ｍｅ）、１.２６（２Ｈ，Ｈ−７ｂ＋Ｈ−４'ｂ）、１.２１（３Ｈ，５'Ｍｅ）、１.２０（３Ｈ，２Ｍｅ）、１.１６（３Ｈ，５”Ｍｅ）、１.１３（３Ｈ，３”Ｍｅ）、１.１０（３Ｈ，１２Ｍｅ）、１.０９（３Ｈ，１０Ｍｅ）、１.０５（３Ｈ，４Ｍｅ）、０.９１（３Ｈ，８Ｍｅ）、０.８８（３Ｈ，１５Ｍｅ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７８.８９、１７３.７３、１７２.０１、１６５.６８、１４７.８１、１３５.９８１３４.５０、１２９.０４、１２８.７７、１２６.９１、１１９.６４、１１０.８０、１０２.３３、９４.６７、８５.５１、８４.４０、８３.２５、７８.８３、７７.７３、７７.４７、７４.２７、７３.８１、７３.６１、７３.０５、７０.９４、７０.１１、６７.８３、６５.６７、６２.９８、６２.５０、６０.８９、５３.４６、５２.８０、５２.７３、５２.０７、４９.４２、４７.７０、４５.１５、４２.２４、４２.２３、４０.３９、３６.３０、３５.０１、３２.５１、２８.９８、２７.５６、２６.７９、２６.４５、２２.００、２１.８８、２１.３２、２１.２７、２１.１９、１７.８６、１６.２０、１４.４４、１４.１２、１１.２８、９.１０、７.４３
【０３２２】
実施例１８
４”−Ｏ−｛２−[３−(｛２−[３−(６−エトキシカルボニル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イル)−プロピルアミノ]−エチル｝−プロピル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−アセチル｝−アジスロマイシン
【化１０５】
2007536371.tif 000107
実施例１７（０,０４ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中にて１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の添加により５バールで２０時間水素添加して、標記生成物（０,０３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１８７.６
【０３２３】
実施例１９
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９(Ｅ)−エトキシイミノ−エリスロマイシンＡ
【化１０６】
2007536371.tif 000108
乾燥ＤＭＦ ４ｍＬに中間体２７（１.５ｇ；１当量）を溶解し、氷浴上にて冷却した。該溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１.０９ｇ；１.５当量）を添加し、反応混合物をＮ2流下にて０℃で３０分間撹拌した。次いで、２'−Ｏ−アセチル−(９Ｅ)−エトキシイミノエリスロマイシンＡ（２.４８ｇ；０.８当量）のＤＭＦ ４ｍＬ中溶液を添加し、１時間後、ＤＭＡＰ（２×４６３ｍｇ；２当量）を添加した。得られた混合物を週末にかけて撹拌し、その間に反応混合物を周囲温度に加温した。水およびＤＣＭで抽出することにより層を分取した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を蒸発させた。泡沫状残留物（２６０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、該溶液を６０℃で加熱しながら一夜撹拌した。メタノールを真空下にて蒸発させ、泡沫状の残留物を、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝９０：５：０.５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収したクロロ誘導体を有するフラクションをＥｔＯＡＣ／ヘキサンから沈殿させた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１９７
【０３２４】
実施例２０
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡおよび
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１０７】
2007536371.tif 000109
中間体１９（０.２６ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０.３ｍＬ）中溶液に中間体２８（０.２５ｍｇ、（Ａ）および（Ｂ）の混合物）を添加し、得られた混合物を７０℃で１７時間加熱した。反応溶液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを１０に調整し、層を分取した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残留物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１.５を使用してシリカゲルにて精製して、1Ｈ ＮＭＲによって決定した７−クロロおよび６−フルオロの２種類の誘導体の比率２：１の混合物として標記化合物を得た（３１５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１９５（６−フルオロ誘導体）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１２１１（７−クロロ誘導体）
【０３２５】
実施例２１
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡおよび
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１０８】
2007536371.tif 000110
中間体２０（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および中間体３０（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、２当量）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＝１０／１（１１ｍｌ）中溶液にＥｔ3Ｎ（０.２５ｍＬ、０,１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ ３０ｍＬを添加し、ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：１５：１.５）により精製して、クロロ誘導体およびフルオロ誘導体の混合物として標記化合物１８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１５１.４（６−フルオロ誘導体）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１６７.８（７−クロロ誘導体）
【０３２６】
実施例２２
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(１０−カルボキシ−９−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ,９Ｈ−１−オキサ−４ａ−アザ−フェナントレン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１０９】
2007536371.tif 000111
中間体１ｆ（４７０ｍｇ、１,１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／４Å（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ2雰囲気下にて０℃に冷却した。この溶液にＥＤＡＣｘＨＣｌ（２当量）を添加し、５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ／４Å（２,５ｍＬ）中の２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（１,３ｇ、１,６８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３当量）を添加し、３日間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分取した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、蒸発させて、出発化合物との混合物中にて粗製２'−Ｏ−アセチル−保護生成物を得た。得られた生成物をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、該溶液を５５℃にて２４時間撹拌した。メタノールを真空下にて蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物３１０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１５２
【０３２７】
実施例２３
１１−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１１０】
2007536371.tif 000112
中間体９（０.３ｇ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０.５２５ｍＬ）を添加した。該溶液を室温で２０分間撹拌した。中間体１４ｂ（０.１４５ｇ）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを９.２に調整し、有機層を分取し、蒸発させた。該生成物を系（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：１３：１.８）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物１８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３１.５７
【０３２８】
実施例２４
１１−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１１１】
2007536371.tif 000113
室温にて実施例２３（１５ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の存在下にて４バール圧下で５時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させ、該生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物２ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３５.６
【０３２９】
実施例２５
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１１２】
2007536371.tif 000114
実施例６の方法を使用して、中間体２７Ａ（６００ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（１,４ｇ、１.８ｍｍｏｌ）から標記化合物２００ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１５３.４
【０３３０】
実施例２６
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１,１２−環状カルバミン酸エステル
【化１１３】
2007536371.tif 000115
実施例６の方法を使用して、中間体７（０.３ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１,１２−環状カルバミン酸エステル（１.１ｇ、１.３６ｍｍｏｌ）から粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィー処理して（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：５：０,５）、標記化合物２００ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１９４.８５
【０３３１】
実施例２７
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１１４】
2007536371.tif 000116
実施例６の方法を使用して、中間体２７Ａ（５００ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１.８７ｇ、２.３７ｍｍｏｌ）から粗製生成物を得た。溶離液：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：５：０.５でのカラムクロマトグラフィー処理により、標記化合物３００ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１５３.３５
【０３３２】
実施例２８
２'−Ｏ−プロピオニル−４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１１５】
2007536371.tif 000117
実施例８（２００ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、その溶液にＮａＨＣＯ3（６７ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）および無水プロピオン酸（０.２７ｍｌ、０.２０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌した。該反応混合物にＨ2Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分取し、ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下にて蒸発させて、標記化合物１５０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１２６.８７
【０３３３】
実施例２９
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン（Ａ）および
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン（Ｂ）
【化１１６】
2007536371.tif 000118
実施例６の方法を使用して、中間体３３Ａおよび３３Ｂの混合物（４００ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（１.４ｇ、１.８ｍｍｏｌ）からクロロ化合物（Ａ）およびフルオロ化合物（Ｂ）の混合物（７００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳによると、生成物は（Ａ）：（Ｂ）＝１：１を含有する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１５８.８４（実施例２９Ａ）
[ＭＨ]+＝１１４２.４２（実施例２９Ｂ）
カラムクロマトグラフィー処理（溶離液：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：５：０.５）により、標記化合物（Ａ）３００ｍｇおよび標記化合物（Ｂ）２５０ｍｇを得た。
【０３３４】
実施例３０
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１１７】
2007536371.tif 000119
実施例１１の方法を使用して、実施例２９Ａ（１００ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）から標記化合物９０ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１２４.５
【０３３５】
実施例３１
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−イソプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１１８】
2007536371.tif 000120
実施例６の方法を使用して、中間体３４（６００ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（１.７９ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）から標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物７００ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１７２,９
【０３３６】
実施例３２
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１１９】
2007536371.tif 000121
実施例６の方法を使用して、中間体３５（１５０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（２９５ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）から標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物１０４.５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０.８０（ｔ，３Ｈ）、０.８４（ｄ，３Ｈ）、０.９４（ｑ，６Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）、１.０８（ｄ，７Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｄ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，１Ｈ）、１.６４（ｑ，１Ｈ）、１.７７（ｑ，１Ｈ）、１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｍ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，６Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，２Ｈ）、３.４（ｔ，１Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｑ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｄ，１Ｈ）、３.５２（ｍ，４Ｈ）、３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.６６（ｍ，３Ｈ）、４.１８（ｔ，１Ｈ）、４.３３（ｋ，１Ｈ）、４.３９（ｔ，２Ｈ）、４.４３（ｄ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，１Ｈ）、４.７４（ｑ，１Ｈ）、４.９１（ｄ，１Ｈ）、６.３１（ｔ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６.６７、８.８６、１０.８８、１４.５５、１７.６４、２０.４７、２０.７４、２０.８９、２１.４３、２１.５４、２２.１、２６.００、２６.２０、２７.３６、３０.０９、３４.２２、３４.９１、３５.６７、３９.９５、４１.６０、４１.６８、４２.４４、４４.５３、４８.８０、５１.２１、５２.６４、６１.３４、６２.１５、６４.７８、６６.０９、６６.７６、６８.６６、６９.５８、７０.４７、７２.４０、７３.５２、７４.９０、７６.３０、７７.３７、７８.０２、８２.６６、９４.２９、１００.２２、１０２.０２、１０５.４６、１２０.４３、１２６.９７、１２８.４７、１２９.９１、１４３.８２、１４６.８１、１６６.８７、１７０.９２、１７６.４９、１７７.３。
【０３３７】
実施例３３
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−９−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１２０】
2007536371.tif 000122
実施例６の方法を使用して、中間体３５（２００ｍｇ）および２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３９１ｍｇ）から標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンからの沈殿により精製して、標記化合物１５０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０.７５（ｔ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，１２Ｈ）、１.０６（ｍ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，４Ｈ）、１.１３（ｄ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｍ，３Ｈ）、１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｄ，１Ｈ）、１.７４（ｄ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，６Ｈ）、２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｓ，３Ｈ）、２.９７（ｍ，３Ｈ）、３.０４（ｔ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｑ，２Ｈ）、３.５２（ｍ，４Ｈ）、３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｋ，１Ｈ）、４.４３（ｄ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，１Ｈ）、４.８５（ｄ，１Ｈ）、５.０５（ｄ，１Ｈ）、６.２８（ｍ，１Ｈ）、７.８（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.９０、１０.４０、１１.８５、１５.８９、１６.９３、１７.６２、１８.０５、１９.７７、２０.２６、２０.６３、２０.７７、２１.５２、２６.２１、３０.１４、３４.２５、３４.９０、３７.９３、４０.２６、４２.４７、４３.６２、４４.２５、４８.８６、５０.１０、５２.５６、６２.４０、６４.５１、６６.０７、６６.８２、６８.６６、６８.８５、６９.５８、７０.６０、７２.０７、７４.１０、７５.９１、７７.０３、７７.７５、７７.８３、７９.２０、９５.４４、１００.２９、１０１.８８、１２０.３４、１２７.１１、１２８.４８、１２９.８１、１４３.９０、１４６.７１、１６６.９１、１７０.８７、１７５.０２、１７６.４０、２１８.６３。
【０３３８】
実施例３４
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−プロピル−エリスロマイシンＡ
【化１２１】
2007536371.tif 000123
実施例６の方法を使用して、中間体７（１００ｍｇ）および２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−プロピルエリスロマイシンＡ（３７８ｍｇ、２当量）から標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：１３：１.３）により精製して、標記化合物（１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ2]2+＝５９９.１０。
【０３３９】
実施例３５
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１２２】
2007536371.tif 000124
実施例６の方法を使用して、中間体３６（１８０ｍｇ）および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（７０２ｍｇ、２当量）から標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ2]2+＝５６９.００
【０３４０】
実施例３６
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１２３】
2007536371.tif 000125
実施例２３の方法を使用して、中間体９（３００ｍｇ）および中間体２０（１５０ｍｇ、０.５当量）から標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：１３：１.３）により精製し、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、純度９５％の標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１１７.２。
【０３４１】
実施例３７
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１２４】
2007536371.tif 000126
実施例２４の方法を使用して、実施例３６（５０ｍｇ）から標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、純度８０％の標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１２１.２。
【０３４２】
実施例３８
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１２５】
2007536371.tif 000127
実施例６の方法を使用して、中間体３６（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（４００ｍｇ、２当量）から標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：１３：１.７）により精製し、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、純度７０％の標記化合物（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１３５.５６。
【０３４３】
実施例３９
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１２６】
2007536371.tif 000128
実施例６の方法を使用して、中間体３６（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（４００ｍｇ、２当量）から標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：１３：１.７）により精製し、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、純度９４％の標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ2]2+＝５９０.１２。
【０３４４】
実施例４０
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ
【化１２７】
2007536371.tif 000129
中間体２８Ａ（５８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（５０μｌ、２.５当量）を添加し、混合物を を室温で２０分間撹拌した。次いで、中間体３７（７０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物にＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を再度蒸発させた。油状残留物（１０５ｍｇ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、該溶液を５０℃で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、該生成物を、最初にＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘキサン（７６ｍｇ）から、次にＣＨ2Ｃｌ2／ジ−ｉ−プロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、純度７５％の標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ2]2+＝６７７.３０
【０３４５】
実施例４１
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ
【化１２８】
2007536371.tif 000130
実施例６の方法を使用して、中間体７（４７１ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ（３５０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）から標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：１３：１.７）により精製し、ＥｔＯＡｃ：ジ−ｉ−プロピルエーテル：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、純度９０％の標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１３１０.５４。
【０３４６】
実施例４２
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ
【化１２９】
2007536371.tif 000131
実施例６の方法を使用して、中間体３６（１３１ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および２'−Ｏ−アセチル−９−(１−イソプロポキシ−シクロヘキシル)オキシイミノ−エリスロマイシンＡ（１５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）から標記化合物を得た。生成物をＣＨ2Ｃｌ2：ジ−ｉ−プロピルエーテル：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、純度７０％の標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ2]2+＝１２７６.６４。
【０３４７】
実施例４３
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−オキシムエリスロマイシンＡ
【化１３０】
2007536371.tif 000132
実施例４１（２２ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に水（２ｍＬ）およびＨＣＯＯＨ（１０μＬ）を添加し、該溶液を室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）を添加し、ｐＨを９.５に調整した。次いで、有機層を分取し、蒸発させて、油状残留物を得た。純粋な生成物をＣＨ2Ｃｌ2：ジ−ｉ−プロピルエーテルから沈殿させて、標記化合物５ｍｇ（ＬＣ−ＭＳによる面積９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１７０.２。
【０３４８】
実施例４４
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−９−オキシムエリスロマイシンＡ・二酢酸塩
室温での実施例４３（１６６ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中溶液に酢酸（１６μｌ、２当量）を添加し、該生成物をジ−ｉ−プロピルエーテル（１０ｍＬ）の添加により沈殿させて、標記生成物１４８ｍｇを得た。
【０３４９】
実施例４５
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)エリスロマイシンＡ−９(Ｅ)−および９(Ｚ)−オキシム
【化１３１】
2007536371.tif 000133
実施例４３の方法を使用し、実施例４２（４６ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）から、ＣＨ2Ｃｌ2：ジ−ｉ−プロピルエーテルからの沈殿の後に、Ｅ異性体およびＺ異性体の混合物として標記化合物（５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳによると、生成物は、Ｅ異性体およびＺ異性体を含有する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：  [ＭＨ]+＝１１３７.３。
【０３５０】
実施例４６
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−９−オキシムエリスロマイシンＡ
【化１３２】
2007536371.tif 000134
実施例４３の方法を使用し、実施例４０（６０ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）から、ＣＨ2Ｃｌ2：ジ−ｉ−プロピルエーテルからの沈殿の後に、純度７０％の生成物として標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１２１３.３。
【０３５１】
実施例４７
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１３３】
2007536371.tif 000135
実施例６の方法を使用して、中間体３８（１.１ｇ）および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（２.０ｇ、３ｍｍｏｌ）から標記化合物を得た。生成物をＥｔＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ2]2+＝５８３.４。
【０３５２】
実施例４８
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)アジスロマイシン
【化１３４】
2007536371.tif 000136
実施例６の方法を使用して、中間体３９および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（２.５ｇ、３ｍｍｏｌ）から標記化合物を得た。生成物をＥｔＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（２３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ2]2+＝５８９.４。
【０３５３】
実施例４９
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１３５】
2007536371.tif 000137
実施例６の方法を使用して、中間体４２（３,７５ｇ、０,００９６ｍｏｌ）、２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（９,１１ｇ、０,０１２ｍｏｌ）、ＥＤＡＣｘＨＣｌ（３.６７ｇ、０.０１９ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２.３５ｇ、０.０１９ｍｏｌ）から標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：９：１.５）により精製し、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１２２,６
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９,０３（ｓ，１Ｈ）；８,１８（ｄ，１Ｈ）；７,９８（ｄ，１Ｈ）；７,８３（ｄｄ，１Ｈ）；４,９１（ｄ，１Ｈ）；４,７３（ｄｄ，１Ｈ）；４,５９（ｔ，２Ｈ）；４,５５（ｄ，１Ｈ）；４,４３（ｄ，１Ｈ）；４,３３（ｍ，１Ｈ）；４,１７（ｄｄ，１Ｈ）；３,６６（ｍ，１Ｈ）；３,６４（ｍ，２Ｈ）；３,５０（ｏｖ，２Ｈ）、３,４７（ｏｖ，１Ｈ）；３,４５（ｏｖ，１Ｈ）；３,４３（ｏｖ，２Ｈ）；３,３８(t、２Ｈ）；３,２２（ｓ，３Ｈ）；３,０５（ｄｄ，１Ｈ）；２,８１(t、２Ｈ）；２,６７（ｏｖ，１Ｈ）；２,６７（ｏｖ，１Ｈ）；２,５９（ｍ，２Ｈ）；２,４０（ｍ，１Ｈ）；２,３５（ｄｄ，１Ｈ）；２,３１（ｄ，１Ｈ）；２,２１（ｓ，３Ｈ）；２,１８（ｓ，３Ｈ）；２,１１（ｔ，１Ｈ）；１,８８（ｏｖ，１Ｈ）；１,８５（ｏｖ，２Ｈ）；１,８５（ｏｖ，１Ｈ）；１,７８（ｍ，１Ｈ）；１,６６（ｄｄ，１Ｈ）；１,５９（ｍ，１Ｈ）；１,５１（ｄ，１Ｈ）；１,４２（ｔ，３Ｈ）；１,３７（ｍ，１Ｈ）；１,２７（ｄｄ，１Ｈ）；１,１２（ｓ，３Ｈ）；１,１（ｓ，３Ｈ）；１,０９（ｏｖ，１Ｈ）；１,０８（ｄ，３Ｈ）；１,０７（ｄｄ，３Ｈ）；１,０３（ｄ，３Ｈ）；１,０１（ｓ，３Ｈ）；０,９６（ｄ，３Ｈ）；０,９４（ｄ，３Ｈ）；０,８４（ｄ，３Ｈ）；０,７９（ｔ，３Ｈ)
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７７,４４；１７７,０３；１７０,９２；１６６,０９；１４８,４６；１４０,２３；１３７,３５；１３４,８９；１２５,４５；１２４,５５；１１８,０３；１０７,４７；１０２,０２；９４,３０；８２,６６；７８,０１；７７,３４；７６,２９；７４,８７；７３,５２；７２,４０；７２,０４；７０,４５；６９,３７；６９,６６；６９,２３；６８,６１；６６,７５；６６,０９；６４,７８；６２,１６；６１,３９；４８,７９；４４,５３；４１,５９；４０,２３；３５,６６；３４,９４；３４,２４；３１,１０；３０,９９；３０,５６；２７,３１；２５,９８；２２,００；２１,５６；２０,８８；２０,４９；１７,６４；１４,５４；１０,８８；８,８６；６,６７；４,８９。
【０３５４】
実施例５０
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン・二酢酸塩
実施例４９（１５０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に酢酸（０.０１７ｍＬ、０,２９ｍｍｏｌ）を室温にて撹拌しながら添加した。ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）の添加後に沈殿物が生じ、それを濾過して、標記生成物（１３５ｍｇ）を得た。
【０３５５】
実施例５１
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化１３６】
2007536371.tif 000138
実施例６の方法を使用して、中間体４２および２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡから標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１２２.１。
【０３５６】
実施例５２
９−エチルオキシイミノ−４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−エリスロマイシンＡ
【化１３７】
2007536371.tif 000139
実施例６の方法を使用して、中間体４２および２'−Ｏ−アセチル−９−エチルオキシイミノエリスロマイシンＡから標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（１０６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１５１.１。
【０３５７】
実施例５３
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１３８】
2007536371.tif 000140
実施例６の方法を使用して、中間体４２ｄおよび２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡから標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（６０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１３６.１。
【０３５８】
実施例５４
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−ロキシスロマイシン
【化１３９】
2007536371.tif 000141
実施例６の方法を使用して、中間体４２および２'−Ｏ−アセチル−ロキシスロマイシンから標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（１０５.５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１２１０.６８。
【０３５９】
実施例５５
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１４０】
2007536371.tif 000142
実施例６の方法を使用して、中間体１３および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンから標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：９：０.５）により精製して、標記化合物を得た（６１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１６９.９。
【０３６０】
実施例５６
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−(Ｒ)−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ−１１,１２−カルバミン酸エステル
【化１４１】
2007536371.tif 000143
実施例６の方法を使用して、中間体４２および２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−(Ｒ)−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ−１１,１２−カルバミン酸エステルをJ.Org.Chem., 1988, 53(10), 2340-5の方法に従って反応させて、標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（１８１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１６１.３。
【０３６１】
実施例５７
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１４２】
2007536371.tif 000144
実施例６の方法を使用して、中間体４４（０.６１２ｇ、１.５ｍｍｏｌ）、２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（１.４ｇ、１.８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣｘＨＣｌ（０.５７４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.３６７ｇ、３ｍｍｏｌ）から標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：９：１.５）により精製し、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（６４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１３４.３５。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８,７３（ｓ，１Ｈ）；８,２２（ｄ，１Ｈ）；８,１６（ｄ，１Ｈ）；７,８７（ｄｄ，１Ｈ）；４,９１（ｄ，１Ｈ）；４,７４（ｄｄ，１Ｈ）；４,５６（ｄ，１Ｈ）；４,４３（ｄ，１Ｈ）；４,３４（ｍ，１Ｈ）；４,１７（ｄｄ，１Ｈ）；３,８４（ｍ，１Ｈ）；３,６９（ｍ，１Ｈ）；３,６６（ｍ，２Ｈ）；３,４７（ｄ，１Ｈ）；３,４３（ｍ，１Ｈ）；３,３８（ｔ，２Ｈ）；３,３３−３,３７（ｏｖ，４Ｈ）；３,２３（ｓ，３Ｈ）；３,０４（ｔ，１Ｈ）；２,８３（ｔ，２Ｈ）；２,６７（ｍ，１Ｈ）；２,５８（ｔ，２Ｈ）；２,４０（ｍ，１Ｈ）；２,３８（ｄ，１Ｈ）；２,３３（ｄ，１Ｈ）；２,２１（ｓ，６Ｈ）；２,１９（ｓ，３Ｈ）；２,１１（ｔ，１Ｈ）；１,８９（ｍ，１Ｈ）；１,８３−１,８６（ｏｖ，３Ｈ）；１,７８（ｍ，１Ｈ）；１,６７（ｄｄ，１Ｈ）；１,５９（ｍ，１Ｈ）；１,５１（ｓ，１Ｈ）；１,３６（ｍ，１Ｈ）；１,３２（ｍ，２Ｈ）；１,２５（ｍ，１Ｈ）；１,１８（ｍ，２Ｈ）；１,１３（ｓ，３Ｈ）；１,０９（ｄ，３Ｈ）；１,０８（ｄ，３Ｈ）；１,０７−１,０９（ｏｖ，１Ｈ）；１,０３（ｄ，３Ｈ）；１,０１（ｓ，６Ｈ）；０,９５（ｄ，３Ｈ）；０,９４（ｄ，３Ｈ）；０,８５（ｄｄ，３Ｈ）；０,７９（ｔ，３Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７７,７２；１７７,０４；１７０,９３；１６５,９２；１４７,９７；１４０,４３；１３９,３６；１３４,８１；１２４,９２；１２４,２９；１１８,４２；１０７,１４；１０２,０４；９４,３２；８２,６９；７８,０３；７７,３９；７６,３２；７４,９１；７３,５４；７２,４３；７０,４５；６９,６７；６９,３９；６９,２４；６８,６４；６６,７７；６６,１０；６４,８１；６２,１８；６１,３９；４８,８２；４４,５５；４１,６９；４１,６１；４０,２７；３５,７９；３５,６８；３４,９６；３４,２６；３１,０５；３０,６５；３０,１５；２７,３５；２６,０１；２２,０２；２１,５８；２０,５１；２０,１９；１７,６７；１７,６４；１４,５９；１０,８９；８,８９；７,４８；６,６８。
【０３６２】
実施例５８
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１４３】
2007536371.tif 000145
実施例６の方法を使用して、中間体４６および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンから標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（１７０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１０９４.７０。
【０３６３】
実施例５９
４”−Ｏ−(３−｛２−[３−(３−カルボキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１４４】
2007536371.tif 000146
実施例６の方法を使用して、中間体４８および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンから標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（４００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１３６.４２。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９,０２（ｓ，１Ｈ）；８,１８（ｄ，１Ｈ）；７,９８（ｄ，１Ｈ）；７,８２（ｄｄ，１Ｈ）；４,９５（ｄ，１Ｈ）；４,７５（ｄｄ，１Ｈ）；４,５６（ｔ，２Ｈ）；４,５３（ｄ，１Ｈ）；４,４３（ｄ，１Ｈ）；４,３４（ｍ，１Ｈ）；４,１７（ｄ，１Ｈ）；３,６９（ｍ，１Ｈ）；３,６６（ｔ，２ｈ）；３,５３−３,４５（ｏｖ，４Ｈ）；３,４７（ｏｖ，１Ｈ）；３,４５（ｏｖ，１Ｈ）；３,３８（ｏｖ，２Ｈ）；３,２２（ｓ，３Ｈ）；３,０５（ｄｄ，１Ｈ）；２,８１（ｔ，２Ｈ）；２,６７（ｍ，２Ｈ）；２,５８（ｔ，２Ｈ）；２,４１（ｍ，１Ｈ）；２,３４（ｄｂｒ，１Ｈ）；２,２８（ｄ，１Ｈ）；２,２２（ｓ，３Ｈ）；２,１９（ｓ，３Ｈ）；２,１２（ｔｂｒ，１Ｈ）；１,８８（ｏｖ，１Ｈ）；１,８６−１,８０（ｏｖ，２Ｈ）；１,８３（ｏｖ，１Ｈ）；１,７７（ｍ，１Ｈ）；１,６７（ｄｄ，１Ｈ）；１,６１（ｍ，１Ｈ）；１,５２（ｄ，１Ｈ）；１,３８（ｍ，１Ｈ）；１,２７（ｄｄｂｒ，１Ｈ）；１,１２（ｓ，３Ｈ）；１,０９（ｄ，６Ｈ）；１,０５（ｏｖ，１Ｈ）；１,０２（ｄ，３Ｈ）；１,０１（ｓ，６Ｈ）；０,８５（ｄ，３Ｈ）；０,９５（ｄ，６Ｈ）；０,９２（ｔ，３Ｈ）；０,８０（ｔ，３Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７７,６４；１７７,２４；１７１,１３；１６６,３４；１４９,０２；１４０,４６；１３７,７６；１３５,０６；１２５,６３；１２４,７３；１１８,３８；１０７,４２；１０２,２１；９４,５１；８２,８６；７８,２１；７７,５７；７６,４９；７５,０６；７３,７３；７２,６２；７０,６２；７０,６２；６９,８７；６９,５８；６９,４５；６８,８０；６６,３０；６５,００；３２,３７；６１,６５；５５,０３；４９,０１；４４,７４；４１,８；４１,５；４０,４２；３５,８８；３５,１５；３４,４４；３１,２１；３０,７８；３０,３２；２７,５１；２６,１８；２２,２０；２１,７６；２１,４；２１,０９；２０,７；１７,８６；１７,７８；１４,７８；１１,０９；１０,６５；９,０７；６,８９。
【０３６４】
実施例６０
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン（Ａ）
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン（Ｂ）
【化１４５】
2007536371.tif 000147
実施例１の方法を使用して、中間体１４ならびに中間体２８Ａおよび中間体２８Ｂの混合物から、比率３：１のクロロ誘導体およびフルオロ誘導体の混合物として標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１２１２.９（実施例６０Ａ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１９６.４（実施例６０Ｂ）
【０３６５】
実施例６１
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン（Ａ）
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン（Ｂ）
【化１４６】
2007536371.tif 000148
実施例１の方法を使用して、中間体１４ならびに中間体３０Ａおよび中間体３０Ｂの混合物から、比率３：２のクロロ誘導体およびフルオロ誘導体の混合物として標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１６８.４（実施例６１Ａ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１５２.５（実施例６１Ｂ）
【０３６６】
実施例６２
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン
【化１４７】
2007536371.tif 000149
実施例１の方法を使用して、中間体１４および中間体４９から標記化合物（３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１６１.４。
【０３６７】
実施例６３
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化１４８】
2007536371.tif 000150
実施例１の方法を使用して、中間体２０および中間体２８Ａから標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１２１１.９。
【０３６８】
実施例６４
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１４９】
2007536371.tif 000151
実施例６の方法を使用して、中間体７および２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡから標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（８５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１８３.８。
【０３６９】
実施例６５
４”−Ｏ−[３−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルアミノ)−プロピオニル]−アジスロマイシン
【化１５０】
2007536371.tif 000152
実施例１の方法を使用して、中間体１４および中間体２８Ａから標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１２１２.９。
【０３７０】
実施例６６
４”−Ｏ−[３−(２−｛[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エチル]−メチル−アミノ｝−エトキシ)−プロピオニル]−アジスロマイシン
【化１５１】
2007536371.tif 000153
実施例６の方法を使用して、中間体５２および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンから標記化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１８２.９。
【０３７１】
実施例６７
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１５２】
2007536371.tif 000154
実施例５５（８０ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ ４０ｍｇを添加し、混合物をＨ2圧（５バール）下にて６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗製生成物を酢酸イソプロピル（８ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を真空蒸発させ、粗製生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記生成物６８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１３６.６。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７８.９、１７８.０、１７１.４、１６７.２、１５７.３、１４６.７、１３５.８、１２７.４、１２５.０、１１８.９、１０８.１、１０６.７、１０２.３、９４.７、８３.２、７９.０、７７.８、７７.５、７４.３、７３.８、７３.６、７２.９、７１.０、７０.８、７０.６、７０.１、６９.５、６８.２、６７.９、６６.７、６５.６、６３.０、６２.５、４９.４、４５.２、４２.２、４２.１、４０.４、３６.３、３５.５、３５.２、３５.０、２９.０、２７.５、２６.８、２２.０、２１.９、２１.３、２１.２、１７.８、１６.２、１４.６、１１.３、９.１、８.３、７.５、
【０３７２】
実施例６８
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１５３】
2007536371.tif 000155
実施例６の方法を使用して、中間体５４および２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンから標記化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：９：１.５）により精製して、標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１３０.８。
【０３７３】
実施例６９
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１５４】
2007536371.tif 000156
実施例６の方法を使用して、２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンならびに中間体５６Ｃおよび中間体５６Ｄの混合物からクロロ化合物およびフルオロ化合物の混合物（６７０ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：９：１.５）により精製して、標記化合物１５０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１２９.８。
【０３７４】
実施例７０
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化１５５】
2007536371.tif 000157
実施例１の方法を使用して、中間体２０および中間体５７から標記化合物を収率４３％で得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１５１.７。
【０３７５】
実施例７１
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル｝チオ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化１５６】
2007536371.tif 000158
実施例１の方法を使用して、４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシンおよび中間体５７から標記化合物を収率２０％で得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１５２.８。
【０３７６】
実施例７２
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化１５７】
2007536371.tif 000159
実施例１の方法を使用して、中間体２０および中間体５９から標記化合物を収率６２％で得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１３８.９。
【０３７７】
実施例７３
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−メトキシメチルオキシイミノエリスロマイシンＡ
【化１５８】
2007536371.tif 000160
実施例１の方法を使用して、中間体６３および中間体５９から標記化合物を収率４４％で得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１８４.２。
【０３７８】
実施例７４
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ
【化１５９】
2007536371.tif 000161
実施例１の方法を使用して、中間体６２および中間体５９から標記化合物を収率４８％で得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１４０.２。
【０３７９】
実施例７５
４”−Ｏ−｛[１−エチル−６−(３−｛[２−アミノエチル]オキシ｝プロピル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ
【化１６０】
2007536371.tif 000162
実施例１の方法を使用して、中間体６０および中間体６２から標記化合物を収率５２％で得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１２２.０。
【０３８０】
実施例７６
４”−Ｏ−｛[１−エチル−６−(３−｛[２−(メチルアミノ)エチル]オキシ｝プロピル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]]プロピオニル｝−Ｏ−(９Ｅ)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ
【化１６１】
2007536371.tif 000163
実施例７５（０.０３２ｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（０.７ｍＬ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（７ｕＬ）およびギ酸（７ｕＬ）の混合液に溶解した溶液を６０℃で撹拌した。４時間後、混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％［メタノール／２０Ｍアンモニア（９：１）］で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して標記化合物を収率５８％で得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１３７.０。
【０３８１】
実施例７７
４”−Ｏ−｛[６−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸]プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化１６２】
2007536371.tif 000164
実施例１の方法を使用して、中間体６１および中間体２０から標記化合物を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ[ＭＨ]+＝１１１５.２。
【０３８２】
生物学的データ
以下に挙げる種々の生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：
スタヒロコッカス・アウレウス・スミス（S. aureus Smith）ＡＴＣＣ ０３２９、ストレプトコッカス・ニューモニエ（S. pneumoniae）０５４１、ストレプトコッカス・ピオゲネス（S. pyogenes）０５４２、エンテロコッカス・フェカーリス（E. faecalis）ＡＴＣＣ ０００４、ヘモフィルス・インフルエンゼ（H. influenzae）ＡＴＣＣ ０５２９、モラクセラ・カタラーリス（M. catarrhalis）ＡＴＣＣ ０３２４。
【０３８３】
実施例３〜８、１１、１４、１９、２０、２３、２４、２６、２７、３０〜３３、３５〜３８、４８、４９、５１、５５〜５７、５９、６２、６４および６５は、スタヒロコッカス・アウレウス・スミスＡＴＣＣ ０３２９、ストレプトコッカス・ニューモニエ０５４１、ストレプトコッカス・ピオゲネス０５４２およびエンテロコッカス・フェカーリスＡＴＣＣ ０００４に対して≦１μｇ／ｍｌのＭＩＣを有する。
【０３８４】
実施例３、４、８、１１、１４、１５、１９、２３、２４、２６、２７、３０〜３３、３５〜３８、４８、４９、５１、５５〜５７、５９、６２、６４および６５は、ヘモフィルス・インフルエンゼＡＴＣＣ ０５２９およびモラクセラ・カタラーリスＡＴＣＣ ０３２４に対して≦２μｇ／ｍｌのＭＩＣを有する。
【０３８５】
実施例６、８、１１、１９、２０、３０〜３３、３７、４９、５１、５２、５５〜５７、５９、６４および６５は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン耐性株に対して≦０.２５μｇ／ｍｌのＭＩＣを有する。
【０３８６】
本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれもの後願について優先権の基礎として使用することができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載したいずれかの特徴または特徴の組み合わせを対象とすることができる。それらは、物、組成物、方法または使用のクレームの形態を取ることができ、特許請求の範囲を挙げることができるが、これは例示であって限定を伴うものではない。
【国際調査報告】
2007536371.tif 000177
2007536371.tif 000178
2007536371.tif 000179