(57)【要約】  血液学上の分析のための集積装置及び分析方法であって、該装置は、実質的にライン内に配列され、単一の機器に実質的に集積され、光学密度又は吸収度を測定することにより、血液試料の血液沈降速度を、実質的に瞬時に検出するための光学タイプの装置（１４）とセルカウンター機能等を持った測定アッセンブリからなる。
2007504468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液学上の分析のために集積装置であって、実質的に列をなして配置され、単一の機器内に実質的に集積され、血液試料の光学密度又は吸光度を測定することにより、実質的に及び瞬時に、血液の沈降速度を検出するための光学型の装置（１４）及びセルカウンター等の機能を持った測定アッセンブリ（１８）からなることを特徴とする、集積装置。
【請求項２】
収集部（２３）が、血液試料を含む一つ以上の、取り出し機（pick up member）（１１）に組み込まれた容器（２２）のために存在するものであって、該取り出し機（１１）が、該血液の試料を順次に、ＥＳＲを検出するための該装置（１４）の毛細管チューブ（１２）、及びセルカウンター機能を持った該測定アッセンブリ（１８）を通って実質的に何の破壊もなく連続的に循環させることができる血液循環回路（１３）に連結されことを特徴とする、請求項１の集積装置。
【請求項３】
該取り出し機（１１）が針タイプからなり、該容器（２２）が、該針状機（１１）によって貫かれることができる密閉した栓を有し、該血液循環回路（１３）は、該装置（１４）の該毛細管チューブ（１２）を通って、該取り出し機（１１）によって採取された血液試料を循環させることができるポンプ手段に組み込まれていることを特徴とする、請求項２の集積装置。
【請求項４】
血液沈降速度を検出するための該装置（１４）が、該毛細管チューブ（１２）に沿って血液流の瞬時の遮断（停止流）によって機能するタイプからなることを特徴とする、請求項２又は３の集積装置。
【請求項５】
血液沈降速度を検出する該装置（１４）が、上流且つ直列に該測定アッセンブリ（１８）に連結されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの集積装置。
【請求項６】
該血液循環回路（１３）が２つの枝からなり、第１の枝は血液沈降速度を検出する該装置（１４）を通過し、第２の枝は該測定アッセンブリ（１８）を通過することを特徴とする請求項１〜５のいずれかの集積装置。
【請求項７】
集積装置が、血液沈降速度を検出する該装置（１４）、該測定アッセンブリ（１８）及び取り出し機（１１）の機能を制御し、調節することができる一つの命令・制御ユニットを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかの集積装置。
【請求項８】
針タイプの取り出し機（１１）によって容器（２２）から採取された血液試料が、回路（１３）に送られ、そしてその中を循環させ、そして実質的に、何の破壊もなく連続的に、血液試料の光学密度又は吸光度を測定することによって血液沈降速度（ＥＳＲ）を実質的に瞬時に検出する光学装置（１４）、及び、セルの数を数える測定アッセンブリ（１８）又はセルを数えるために連結した他の測定器を順次通過する、血液学上の分析を行なう方法であり、ここで、該装置（１４）と該測定アッセンブリ（１８）は、単一の機械（machine）に統合され、整然と、そして破壊なしに連続的に配列される、ことを特徴とする血液学上の分析を行なう方法。
【請求項９】
血液沈降速度が、該装置（１４）の毛細管チュウブ（１２）中を通る血液試料の流れを瞬時に停止し、そして、毛細管チュウブ（１２）の中の血液の停止点で、光学密度を検出するために光学ビームを毛細管チュウブ（１２）を通して送ることにより検出され、その検出後、血液の流れは、該測定アッセンブリ（１８）を通過するために再スタートされることを特徴とする、請求項８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液試料について血液学上の分析を行なうための集積装置に関する。より正確には、本発明は、少なくともセルカウンター（自動血球計数器）ファンクション又はセルカウンター機能と関係付けられる分析の他のタイプ及び血液沈降速度を決定する機能又はＥＳＲを、同一の機器中に集積された装置に関する。
本発明は、また当該装置により行なわれる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
【特許文献１】ＥＰ１０９８１８８号公報明細書
【特許文献２】ＥＰ０７３２５７６号公報明細書
【特許文献３】ＷＯ９５／１４２２４号公報明細書
【非特許文献１】Ｐｉｖａ  Ｅ．Ｆａｓｓｉｎａ  Ｐ．及びＰｌｅｂａｎｔｉ  Ｍ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．  ２００２、４０（７）、７１３−７１７頁の「血液沈降反応の長さの測定」
【０００３】
医療分析の分野において、炎症性と定義される病的な状態は、血液の血球部分の沈降速度を測定することによっても確認される。
ＥＳＲを測定する公知の方法は、一般的に長い分析時間（３０分ないし６０分）によって特徴付けられる。このことは、このような分析を他の方法、例えば、セルカウンター分析と連続的に行なうことを妨げる。
【０００４】
さらに、公知の方法は、一般的に使い捨て容器を使用しなければならない。それは、それらの購入費用とその処理費用の両者のコストの増加を招く。さらに、通常、１乃至３ｍｌという大量の血液を分析のために必要となり、例えば、小児に分析を行なうような特殊な場合には、様々な問題を招く。
【０００５】
ＥＳＲを検知する方法は、この出願と同一の出願人による特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）で提案されている。この方法は、血液が保存されている容器から、希釈することなく、採取された血液を毛細管に導入して分析することができ、抗凝固剤や他の物質を添加する必要がない。したがって、この方法は、異なる試料について各種の測定に使用される。
【０００６】
この方法は、毛細管の内側の血液の流れを瞬時に止めることにより、測定容積のある点における血液の光学的密度又は吸光度を検知することに基づいている。この方法においては、ウェスタグレン（Ｗｅｓｔｅｒｇｒｅｎ）法として知られている参照法にしたがって、ＥＳＲ検査と相関する光度計の信号が検知される。（例えば、非特許文献１Ｐｉｖａ  Ｅ．Ｆａｓｓｉｎａ  Ｐ．及びＰｌｅｂａｎｔｉ  Ｍ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．  ２００２、４０（７）、７１３−７１７頁の「血液沈降反応の長さの測定」の項参照。）
【０００７】
経時的な吸光度を研究することにより、初期のデッド・タイム（dead times）を取り除いて、ＥＲＳ値を算出することができるようになり、これにより、必要とされる全体の時間をかなり減少することができ、また分析用の使い捨て容器を使用する必要性をなくすることができるようになる。さらに、分析される血液の必要量はより小さく、したがって、小児患者に対しても困難を伴うことなく分析を行なうことができる。
【０００８】
血液沈降速度を決定するもう一つの方法は、この出願と同一の出願人による特許文献２（ＥＰ０７３２５７６号公報明細書）に説明されている。ここでも又、測定容積のある点における血液試料の光学的密度又は吸光度の検出を使用する。ここでは、当該試料は毛細管の内側で遠心力の働く回転を受けている。
特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）で示されているように、分析に供される血液試料の吸光度の研究により、また、粘度、弾性あるいは密度のような沈降速度に関連する他のパラメーターを見出すことができる。
【０００９】
さらに、このようにして行なわれる分析の特性及び特殊性、とりわけ管の内側で移動する血液試料の使用、使い捨て容器の不使用及び極端に早い応答時間は、本出願人が、例えば、セルカウンターにより行なわれる分析のような、他のタイプの血液学上の分析により、ライン及び連続測定の中で集積することができるという仮説を立てることを可能にした。
【００１０】
セルカウンターは、臨床分析研究所で使用される測定器具の範疇のものである。これにより、赤血球、白血球、血小板、ヘマトクリット及び血液の血球の形や大きさに関する他のパラメーターを計数するような、血液学の基本的なパラメーターを得ることができる。この分析を行なうために、機器は、患者から採取され、密封容器に集められた、いわゆる第一次血液試料（primary blood sample）を使用する。この密封容器は、分析される試料をピック・アップするために注射針によって貫通される栓を有している。
【００１１】
診断技術において、セルカウンターによって行なわれる分析は、必ずしも、ＥＳＲを測定することに関連付けられるもの、したがって、特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）及び特許文献２（ＥＰ０７３２５７６号公報明細書）で提案されているような吸光度の研究から得ることができる粘度、弾性、密度又は同様のパラメーターとの対比と、両立できるものではないと考えられてきたと理解しなければならない。
【００１２】
実際、技術の現状において、及び特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）において述べられているようなＥＳＲを測定する方法が開発される以前には、セルカウントマシーンの製造業者は、血液凝固速度の測定に使用される、このような機器類を単一の装置に集積することなど、上述したよう本質的に障害があること及び両立困難なことから、思いもよらなかったのである。
【００１３】
また次の点も注意されなければならない。ＥＳＲを測定する、通常の及び伝統的な技術は、希釈し、抗凝固剤と混合して、血液を使用する。この抗凝固剤は、セルカウントに関するような、引続き行なわれる分析には適合しない。特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）で記述されている技術は、乾燥状態の抗凝固剤（ＥＤＴＡ）を使用している。これは、セルカウント分析で使用される一次テストチューブで使用されているものと同じである。
【００１４】
特許文献３（ＷＯ９５／１４２２４号公報明細書）は、経験的に及び計算によりＥＳＲ値を見出すために、セルカウンターにより得られる測定値に使用する装置を記載している。もっと明確に言うと、装置は、第１の分析セクションを提供する。ここでは、血液試料は、４個の電極を備えた測定セルに送られ、その内側で血液試料の電気的インピーダンスが測定される。
【００１５】
第２の分析セクションでは、できるならば、希釈物質と適度に混合された後に、もう１個の血液試料が、ヘマトクリットを決定する工程に供せられる。このタイプの装置では、もう１個の血液試料を使用することが必要である。第１の分析セクションにおいて行なわれるインピーダンスの測定は、血液試料を不可逆的に変えてしまうからである。それゆえに、この試料は、引続き使用することはできないし、ヘマトクリットの測定を行なうためにラインで使用することもできないのである。
【００１６】
※血液のインピーダンス及びそのヘマトクリットに関するデータ、及び適当な測定素子により測定された、インピーダンス測定セルするに関係する温度の値が、演算処理装置に送られ、そこで、これらのデータから、経験的に、ＥＳＲ値が計算される。
この種のタイプの装置の限界及び欠点は、なによりもまず、その複雑さと、パラメータを検知するため、と同時に、データを計算し処理するために必要とする多数の構成エレメントにある。
【００１７】
しかしながら、一つには、本質的に経験則に基づく計算プロセスは、正確な値を得ることを保証するものではないと理由から、他方、少なくとも３つの異なる測定システムに由来する許容誤差の大きさを増すとの理由から、とりわけ、得られる結果は、信頼性と正確さに保証がない。
【００１８】
どのようなケースにおいても、実質的に、この公知の装置は、ラインで、連続的に、そして同じ血液試料で、血液凝固速度とヘマトクリットの両方の、解析的で信頼性のある測定を行なわないことを、考慮されなければならない。
【００１９】
それゆえに、本発明の目的は、血液学上の分析を行なうことに関連した方法を確立し、提案するものであって、それは、小さくて、コンパクトで、伝達が容易な単一の装置の中で、ラインで、又は密接した連続で、そして同じ血液試料について、少なくともセルカウントファンクション及び／又は他の関係する分析を行なうことのできる機器中に、血液沈降速度（ＥＳＲ）を測定するファンクションを集積するものである。
【００２０】
本出願人は、この目的と他の利点を得るために、以下に示されるように、本発明を考案し、具体的に示す。
【発明の開示】
【００２１】
本発明は、それぞれの主クレイムに述べられ、特徴付けられ、一方、従属クレイムには、本発明の他の特徴が記載される。
【００２２】
本発明による集積装置は、一つ以上の適切に密封された容器のための少なくとも一つの収集エレメント（collection element）からなり、各々の容器は、分析されるべきサンプルを、３０μｌから２００μｌの量で取り出すために、少なくとも一つの取り出し針手段によって貫かれるに好都合な対応した栓を備えている。
【００２３】
密封された容器は、通常セル・カウンターマシーン（細胞計測機）に使用される、いわゆる“プライマリーテストチュウブ（一次試験管）”であり、そこに、血液が止まった状態で残り、ＥＤＴＡタイプの乾燥状態の抗凝固剤のみが加えられ、そして血液は、他の液状又は固体状物質で、さらに希釈されたり、混合されたりすることはない。
【００２４】
この試料はポンプ手段によってそして循環回路を通って、１００〜１５００ｎｍ、好ましくは２００〜１０００ｎｍの場の電磁放射線を放射し、及び、ＥＰ’１８８の教示に従って、血液の流れを瞬時に遮った後、試料を透過する放射線を検出するために好都合な光学系と協同して働く毛細管チュウブ内に送られる。この透過した放射線から、ＥＳＲ値が、ＥＰ’５７６に例として記載されたように、血液試料の光学密度又は吸光度を研究することによって、得られる。
【００２５】
この分析はライン内で行なわれるので、また、破壊せず、血液試料の初めの化学的、物理的特性を全く変化させることがないので（例えば、インピーダンスの測定は、全く反対である）、同じ試料が、実質的に何の破壊もなく連続的に、そして非常に狭いシークエンス（very close sequence）で、そのような測定法に関連した工程を行なうために、セル−カウンターの測定アッセンブリの中に送られることができる。
【００２６】
セルカウンターによってなされた測定後、血液試料は放出容器中に放出される。
【００２７】
他の態様によれば、セルカウンターの少なくとも数個の測定構成部分が、ＥＳＲを測定する装置の上流に配置される。
【００２８】
従って、このシステムにより、取り出し針を持った同じ装置と血液試料を供給するポンプを備えた同じシステムが、ＥＳＲを測定する装置とセルカウンターとして機能する装置によって、共有されることができる。
【００２９】
二つの測定装置は、従って、おたがいの装置に近い位置に、互いに連続して配列され、そして、全装置が小さい容器の中に収容されることができ、コンパクトであり、持ち運びやすく、そして、実験室や病院の手術室に容易に設置することができる。
【００３０】
他の態様によれば、１本の取り出し針は２つの道につながれ、一方は、ＥＳＲを測定する光学システムを通り、他方は、セルカウンター測定システム等を通過する。
【００３１】
あまり有利ではないけれども、もう一つの他の態様によれば、２本の取り出し針が、それぞれの測定システムへ送られるそれぞれの試料を、取り出すために使用される。
【００３２】
２つの測定システムは、それぞれの機能を選択的に、調和的に作動させる同じ命令・制御ユニットによって命令され、管理される。命令・制御ユニットは、公知の方法で、インターフェースに結合される。インターフェースは、モニターや、命令を伝え、データやパラメーターを書き入れるキーボード、そして、分析結果として得た値をプリントアウトするプリンターのような外部機器とつながれ、会話する。他の態様によれば、測定システムは、離れたユーザー間の情報を自動的に交換するために、オンラインでつながれる。
【００３３】
本発明の一つの態様において、ポンプ手段は可逆性であり、回路内の流れを逆にすることができる。このようにして、血液試料を再度均質化し、すばやくその測定を繰り返すことができる。
毛細管はまた、予め設定された一定温度で分析を行なうことができるように、温度を調節することができる。
【００３４】
本発明のこれらの特徴と他の特徴は、非限定的な例として与えられる好ましい実施形態についての以下の記載から、本発明による血液学上の分析のための集積装置の概略図である付属の図面を参照することにより明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
付属の図面は、装置１０の概略図であって、その装置は、血液の沈降速度と、それに関連する他のパラメーターを決定する機能を、セルカウンター又は他の関連した測定器によって、集積したものである。
【００３６】
装置１０は、その主な構成エレメントとして、以下のものからなる。
すなわち、
・血液を混合するためにモーター２１によって回転することができる貯蔵ドラム２３に収容された容器２２から、分析される血液の試料を選択的に取り出す針状の取り出し機（pick up member）１１、
【００３７】
・１００〜１５００ｎｍ、好ましくは１００〜１５００ｎｍの場において、電磁放射線に透明であり、その容器内に血液サンプルが導入されることができる、毛細管容器１２からなるＥＳＲを測定する装置１４、
【００３８】
・その回路内を血液試料が循環することができる、取り出し機（pick up member）１１を毛細管１２に接続する回路１３、
・ここには示されないが、回路１３に結合される瞬時ブロックポンプ、
【００３９】
・マッチング検出器１７に結合した電磁波を放射する少なくとも一つの装置１６からなり、毛細管１２の一つの点に関して反対側に配置されている、毛細管１２に結合された光学系、
【００４０】
・毛細管１２に連続して配置された測定アッセンブリ１８、その内側で、沈降速度が測定された後、血液試料が循環されることができ、その結果、赤血球、白血球、血小板、ヘマトクリット及びその他、血液の血球部の形や大きさに関連する他のパラメーターを数えるような血液学的測定が行なわれことができる、
【００４１】
・放出タンク１９、そこで、分析に供された血液試料が放出され、その後捨てられる、
・装置１０の機能をコントロールできる命令・制御ユニット２０、及び
・装置１０の機能を調整し、結果を表示し、印刷し、そして、情報を送り、交換するためにオンラインでつなぐための制御ユニット２０につながれた、モニター２４、キーボード２５及びプリンター２６のような複数のインターフェース。
【００４２】
命令・制御ユニットユニット２０は、ＥＳＲを決定するために、取り出し機１１、攪拌モーター２１、光学システム１６、１７の働き及び測定アッセンブリを、電線２７によって、管理し、コントロールする。
【００４３】
上述のように装置１０により、貯蔵ドラム２３中に配置された容器２２の一つから、針取り出し機（needle member）によって、血液サンプルが取り出されることができる。血液試料は、回路１３とポンプ（ここでは示されない）を通って毛細管１２の内側に送られる。ここで、ＥＰ’１８８に記載されたストップ−フロープロセスでＥＳＲを測定するために、ポンプは、瞬間的に止められる。
【００４４】
それから、流れは、同じ血液サンプル（血液サンプルは、ＥＳＲを測定する間に何の化学的、物理的変化を受けない）を何の破壊もなく連続的に、セル−カウンター測定器１８を通過させることにより再スタートされ、セル−カウンター測定器１８で所望の測定が行なわれ、そしてそこから、血液サンプルはタンク１９に排出される。
【００４５】
この方法において、所望の測定を行なう時間は最小限まで減らされ、使用され、従って、患者から取られる血液の量は、３０〜２００μｌの範囲で大いに減少することができ、希釈される必要も、或いは他の試薬又は凝固剤を加える必要もない。さらに、試料を一つの機器（machine）から他の機器に、試料を移動する過程は除去され、従って、全分析はより容易であり、より速く、そしてより合理的である。また、付加的なハンドリングが、試料を確認において、取替えや過ちに導くリスクを減少する。
【００４６】
血液試料を回路１３中で循環させるポンプは、毛細管１２を上に流すか下に流すかどちらかに調整されることができる。そして、好ましい態様においては、ポンプは、可逆型であり、血液を両方向に循環させることができる。
【００４７】
ここに示されない別の態様によれば、循環回路１３は、二つの枝に分けられ、第１はＥＳＲを測定するために装置１４を通過し、第２はセルをカウントする測定アッセンブリを通過する。
【００４８】
他のもう一つの態様によれば、二つ以上の取り出し針１１が、各々の血液試料を対応する測定装置１４又は１８に送るために、回路のそれぞれの枝に結合されている。
【００４９】
測定装置１４及び１８によって取得したデータは、リアルタイムで、それらを記憶し、ＥＳＲ値、関連するパラメーターや、測定アッセンブリ１８で得られたセルの数と他の値を得るためにそれらを処理する命令・制御ユニット２０に移される。取得されたデータはユニット２０中のデータベースに存在するパラメーターと比較、又は集積される。
【００５０】
分析の結果は、血液試料がタンク１９に排出される間に、ディスプレイ２４上に映し出すか、又はプリンター２６で印刷することができる。ＥＳＲ値と、例えば、ヘマトクリットを同時に、そして、同じ機器で得ることによって、分析者は、それぞれの値をクロスパラメータ比較をすることにより、所望の比較と修正をすることがきるという利点を持つことができる。
【００５１】
しかしながら、本発明の分野と範囲を逸脱しない限り、修飾及び／又は付加が、ここまでに記載された装置１０と方法になされることができることは、明らかである。
【００５２】
例えば、測定機器１８のいくつかの構成エレメントは、ＥＳＲを検出するために、装置１４の上流にあることができる。回路１３において血液試料の流れを瞬間的に止めることは、回路１３及び／又は毛細管状の容器１２に結合されたバルブ手段によって行なわれることができる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明による血液学上の分析のための集積装置の概略図である。
【符号の説明】
【００５４】
１０：本発明の集積装置
１１：取り出し機（pick up member）
１２：毛細管容器、毛細管
１３：回路、循環回路
１４：血液の沈降速度を検出するための光学型の装置
１６電磁波を放射する装置、光学装置
１７：マッチング検出器
１８：測定アッセンブリ
１９：放出タンク
２０：命令制御ユニット、制御ユニット
２１：攪拌モーター
２２：容器
２３：収集部、貯蔵ドラム
２４：モニター、ディスプレイ
２５：キーボード
２６：プリンター
２７：電線
2007504468.tif 000003
【誤訳訂正書】
【提出日】平成18年5月1日(2006.5.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液学上の分析を行なうための集積装置であって、実質的にライン内に配置され、実質的に単一の機器内に集積され、血液試料の光学密度又は吸光度を測定することにより、実質的に瞬時に血液の沈降速度（ＥＳＲ）を検出するための光学タイプの装置（１４）及びセルカウンター機能等を持った測定アッセンブリ（１８）からなる、ことを特徴とする、集積装置。
【請求項２】
収集部（２３）が、取り出し機（１１）に連結した、血液試料を含む一つ以上の容器（２２）を有し、該取り出し機（１１）が、該血液の試料を、順次に、実質的に何の破壊もなく連続的に、ＥＳＲを検出するための該装置（１４）の毛細管チューブ（１２）及びセルカウンター機能を持った該測定アッセンブリ（１８）を通って循環させることができる血液循環回路（１３）に接続されていることを特徴とする、請求項１の集積装置。
【請求項３】
該取り出し機（１１）が針タイプからなり、該容器（２２）が、該針状取り出し機（１１）によって貫かれることができる密栓を有し、該血液循環回路（１３）は、該装置（１４）の該毛細管チューブ（１２）を通って、該取り出し機（１１）によって採取された血液試料を循環させることができるポンプ手段に連結されていることを特徴とする、請求項２の集積装置。
【請求項４】
血液沈降速度を検出するための該装置（１４）が、該毛細管チューブ（１２）中の血液流を瞬時に遮断すること（停止流）によって機能するタイプからなることを特徴とする、請求項２又は３の集積装置。
【請求項５】
血液沈降速度を検出するための該装置（１４）が、該測定アッセンブリ（１８）の上流に且つ直列に配置されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかの集積装置。
【請求項６】
該血液循環回路（１３）が２つの枝からなり、第１の枝は血液沈降速度を検出する該装置（１４）を通過し、第２の枝は該測定アッセンブリ（１８）を通過することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかの集積装置。
【請求項７】
集積装置が、血液沈降速度を検出する該装置（１４）、該測定アッセンブリ（１８）及び取り出し機（１１）の働きを制御し、調節することができる単一つの命令・制御ユニットを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかの集積装置。
【請求項８】
血液学上の分析を行なう方法であって、該方法は、針タイプの取り出し機（１１）によって容器（２２）から採取された血液試料が、血液試料の光学密度又は吸光度を測定することによって血液沈降速度（ＥＳＲ）を実質的に瞬時に検出する光学装置（１４）、及びセルをカウントする測定アッセンブリ（１８）又はカウンティングセルに接続された他の測定器を、順次に、そして実質的に何の破壊もなく連続的に通過する回路（１３）に送られ、そしてその中を循環させることからなり、該装置（１４）と該測定アッセンブリ（１８）は、単一の機器内に集積され、そして、ライン内に、破壊なしに連続的に配置されることを特徴とする、血液学上の分析を行なう方法。
【請求項９】
血液沈降速度が、該装置（１４）の毛細管チューブ（１２）中を通過する血液試料の流れを瞬時停止し、そして、毛細管チューブ（１２）の中の血液の停止点で、光学密度を検出するために光学ビームを毛細管チューブ（１２）を通して送ることにより検出され、その検出後、血液の流れが、該測定アッセンブリ（１８）を通過するために再スタートされることを特徴とする、請求項８の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液試料について血液学上の分析を行なうための集積装置に関する。より正確には、本発明は、少なくともセルカウンター（自動血球計数器）機能又はセルカウンター機能と関係付けられる他のタイプの分析及び血液沈降速度又はＥＳＲを検出する機能を、同一の機器中に集積した装置に関する。
本発明は、また当該装置により行なわれる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
【特許文献１】ＥＰ１０９８１８８号公報明細書
【特許文献２】ＥＰ０７３２５７６号公報明細書
【特許文献３】ＷＯ９５／１４２２４号公報明細書
【非特許文献１】Ｐｉｖａ  Ｅ．、Ｆａｓｓｉｎａ  Ｐ．及びＰｌｅｂａｎｔｉ  Ｍ．、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．  ２００２、４０（７）、７１３−７１７頁の「血液沈降反応の長さの測定」
【０００３】
医療分析の分野において、炎症性と定義される病的な状態は、血液の血球部分の沈降速度を測定することによっても確認される。
ＥＳＲを測定する公知の方法は、一般的に長い分析時間（３０分ないし６０分）によって特徴付けられる。このことは、他の、より速い分析、例えば、セルカウンター分析と連続的に行なうことを妨げる。
【０００４】
さらに、公知の方法は、一般的に使い捨て容器を使用しなければならない。それは、それらの購入費用とその処理費用の両者のコストの増加を招く。さらに、通常、１乃至３ｍｌという大量の血液が分析のために必要となり、例えば、小児に分析を行なうような特殊な場合には、様々な問題を招く。
【０００５】
ＥＳＲを検知する方法は、公知で、この出願と同一の出願人による特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）で提案されている。この方法は、血液が保存されている容器から、希釈することなく、採取された血液を毛細管に導入して分析することができ、抗凝固剤や他の物質を添加する必要がない。したがって、この方法は、異なる試料について各種の測定に使用される。
【０００６】
この方法は、毛細管の内側の血液の流れを瞬時に止めることにより、測定容積のある点における血液の光学的密度又は吸光度を検知することに基づいている。この方法においては、ウェスタグレン（Ｗｅｓｔｅｒｇｒｅｎ）法として知られている参照法にしたがって、ＥＳＲ検査と相関する光度計の信号が検知される（例えば、非特許文献１（Ｐｉｖａ  Ｅ．、Ｆａｓｓｉｎａ  Ｐ．及びＰｌｅｂａｎｔｉ  Ｍ．、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．  ２００２、４０（７）、７１３−７１７頁の「血液沈降反応の長さの測定」の項参照））。
【０００７】
経時的な吸光度を研究することにより、初期のデッド・タイム（dead times）を取り除いて、ＥＲＳ値を算出することができるようになり、これにより、必要とされる全体の時間をかなり減少することができ、また分析用の使い捨て容器を使用する必要性をなくすることができるようになる。さらに、分析される血液の必要量はより小さく、したがって、小児患者に対しても困難を伴うことなく分析を行なうことができる。
【０００８】
血液沈降速度を決定するもう一つの公知の方法が、この出願の出願人と同一の出願人による特許文献２（ＥＰ０７３２５７６号公報明細書）に記載されている。ここでも又、測定容積のある点における血液試料の光学的密度又は吸光度の検出を使用する。ここでは、当該試料は毛細管の内側で遠心力の働く回転を受けている。
特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）で特に示されているように、分析に供される血液試料の吸光度の研究により、また、粘度、弾性あるいは密度のような沈降速度に関連する他のパラメーターを見出すことができる。
【０００９】
さらに、このようにして行なわれる分析の特徴及び特殊性、とりわけ管の内側で移動する血液試料の使用、使い捨て容器の不使用及び極端に早い応答時間は、本出願人が、例えば、セルカウンターにより行なわれる分析のような、他のタイプの血液学上の分析を、ライン及び連続測定の中で集積することができるという仮説を立てることを可能にした。
【００１０】
セルカウンターは、臨床分析研究所で使用される測定器具の範疇のものである。これにより、赤血球、白血球、血小板、ヘマトクリット及び血液の血球の形や大きさに関する他のパラメーターをカウントするような、血液学の基本的なパラメーターを得ることができる。この分析を行なうために、機器は、患者から採取され、密封容器に集められた、いわゆる第一次血液試料（primary blood sample）を使用する。この密封容器は、分析される試料を取り出すために注射針によって貫通される栓を有している。
【００１１】
診断技術において、セルカウンターによって行なわれる分析が、必ずしも、ＥＳＲを測定することに関連付けられるもの、したがって、特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）及び特許文献２（ＥＰ０７３２５７６号公報明細書）で提案されているような吸光度の研究から得ることができる粘度、弾性、密度又は同様のパラメーターとの対比と、両立できるものではないと考えられてきたと理解しなければならない。
【００１２】
実際、技術の現状において、及び特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）において述べられているようなＥＳＲを測定する方法が開発される以前には、セルカウント機器の製造業者は、そのような機器と、血液凝固速度の測定に使用される機器類を単一の装置に集積することなど、上述したよう本質的に障害があること及び両立困難なことから、思いもよらなかったのである。
【００１３】
また次の点も注意されなければならない。ＥＳＲを測定する、通常の及び伝統的な技術は、抗凝固剤と混合し、希釈した血液を使用する。この抗凝固剤は、セルカウントに関するような、引続き行なわれる分析には適合しない。特許文献１（ＥＰ１０９８１８８号公報明細書）で記述されている技術は、乾燥状態の抗凝固剤（ＥＤＴＡ）を使用している。これは、セルカウント分析で使用される一次テストチューブ（primary test tube）で使用されているものと同じである。
【００１４】
特許文献３（ＷＯ９５／１４２２４号公報明細書）は、経験的に及び計算によりＥＳＲ値を見出すために、セルカウンターによって得られる測定値を使用する装置を記載している。もっと明確に言うと、装置は、第１の分析セクションを提供する。ここでは、血液試料は、４個の電極を備えた測定セルに送られ、その中で血液試料の電気的インピーダンスが測定される。
【００１５】
第２の分析セクションでは、もう１個の血液試料が、できるならば、希釈物質と適度に混合された後に、ヘマトクリットを決定する工程に供せられる。このタイプの装置では、もう１個の血液試料を使用することが必要である。第１の分析セクションにおいて行なわれるインピーダンスの測定は、血液試料を不可逆的に変えてしまうからである。それゆえに、この試料は、ヘマトクリットの測定を行なうために、連続して使用することはできないし、ラインで使用することもできないのである。
【００１６】
血液のインピーダンス及びそのヘマトクリットに関するデータ、及び適当な測定素子により測定された、インピーダンス測定セルに関係する温度の値が、演算処理装置に送られ、そこで、これらのデータから、経験的に、ＥＳＲ値が計算される。
この種のタイプの装置の限界及び欠点は、なによりもまず、その複雑さと、パラメータを検知するため、と同時に、データを計算し処理するために必要とする多数のコンポーネントにある。
【００１７】
しかしながら、一つには、本質的に経験則に基づく計算プロセスは、正確な値を得ることを保証するものではないと理由から、他方、少なくとも３つの異なる測定システムに由来する許容誤差の大きさを増すとの理由から、とりわけ、得られる結果は、信頼性と正確さに保証がない。
【００１８】
どのようなケースにおいても、実質的に、この公知の装置では、ライン内で、順次に、そして同じ血液試料で、血液凝固速度とヘマトクリットの両方の、解析的で信頼性のある測定を行なうことができないことが、考慮されなければならない。
【００１９】
それゆえに、本発明の目的は、血液学上の分析を行なうための装置を作りあげ、それに関連した方法を提案するものであって、それは、小さくて、コンパクトで、伝達が容易な単一の装置の中に、ライン内で、短い間隔で順次に、そして同じ血液試料について、少なくともセルカウント機能及び／又は他の関係する分析を行なうことのできる機器中で、血液沈降速度（ＥＳＲ）を測定する機能を集積するものである。
【００２０】
本出願人は、この目的と、以下に示されるような他の利点を得るために、本発明を考案し、具体的に示す。
【発明の開示】
【００２１】
本発明は、それぞれの主クレイムに述べられ、特徴付けられ、一方、従属クレイムには、本発明の他の特徴が記載される。
【００２２】
本発明による集積装置は、一つ以上の適切に密封された容器のための少なくとも一つの収集部（collection element）を含み、各々の容器は、分析されるべき試料を、３０μｌから２００μｌの量で取り出すために、少なくとも一つの取り出し針によって貫かれるのに好都合なそれぞれに対応した栓を備えている。
【００２３】
密封された容器は、通常セル・カウントマシーン（細胞計測機）に使用される、いわゆる“一次テストチューブ”であり、そこに、血液が静止状態で止まり、ＥＤＴＡタイプの乾燥状態の抗凝固剤のみが加えられ、そして血液は、他の液状又は固体状物質で、さらに希釈されたり、混合されたりすることはない。
【００２４】
この試料はポンプ手段によって、そして循環回路を通って、１００〜１５００ｎｍ、好ましくは２００〜１０００ｎｍの場の電磁放射線を放射するために、そして、ＥＰ’１８８の教示に従って、血液の流れを瞬時に中断した後、試料を透過する放射線を検出するために好都合な光学系と協調して働く毛細管チューブ内に送られる。この透過した放射線から、ＥＳＲ値が、例えばＥＰ’５７６に記載されたように、血液試料の光学密度又は吸光度を精査することによって、得られる。
【００２５】
この分析はライン内で行なわれるので、また、破壊せず、血液試料の最初の化学的、物理的特性を全く変化させることがないので（例えば、インピーダンスの測定は、全く反対である）、同じ試料が、実質的に何の破壊もなく連続的に、そして非常に短い間隔で順次に、そのような測定に関連した工程を行なうために、セルカウンターの測定アッセンブリ内に送られることができる。
【００２６】
セルカウンターによってなされた測定後、血液試料は放出容器中に放出される。
【００２７】
他の態様によれば、セルカウンターの少なくとも数個の測定構成部分が、ＥＳＲを測定する装置の上流に配置される。
【００２８】
従って、このシステムにより、取り出し針を持った同じ装置と血液試料を供給するポンプを備えた同じシステムが、ＥＳＲを測定する装置とセルカウンターとして機能する装置によって、共有されることができる。
【００２９】
二つの測定装置は、従って、おたがいの装置に近い位置に、互いに直列に配置され、そして、全装置が、小さくて、コンパクトであり、持ち運びやすいコンテナーの中に収容されることができ、そして、実験室や病院の手術室に容易に設置されることができる。
【００３０】
他の態様によれば、１本の取り出し針は、分かれた２つの経路に接続され、一方は、ＥＳＲを測定する光学システムを通り、他方は、セルカウント測定システム等を通過する。
【００３１】
あまり有利ではないけれども、もう一つの他の態様によれば、２本の取り出し針が、それぞれの測定システムへ送られるそれぞれの試料を取り出すために使用される。
【００３２】
２つの測定システムは、選択的に作動し、それぞれのシステムの働きに調和的に働く、同じ命令・制御ユニットによって命令され、管理される。命令・制御ユニットは、公知の方法で、インターフェースに結合される。インターフェースは、モニターや、命令を伝え、データやパラメーターを書き入れるキーボード、そして、分析結果として得た値をプリントアウトするプリンターのような外部機器と接続され、会話する。他の態様によれば、測定システムは、離れたユーザー間の情報を自動的に交換するために、オンラインで接続される。
【００３３】
本発明の一つの態様において、ポンプ手段は可逆性であり、回路内の流れを逆にすることができる。このようにして、血液試料を再度均質化し、すばやくその測定を繰り返すことができる。
毛細管はまた、予め設定された一定温度で分析を行なうことができるように、温度を調節することができる。
【００３４】
付属の図面は、装置１０の概略図であって、その装置は、血液の沈降速度及びそれに関連する他のパラメーターを決定する機能と、セルカウンター又は他の関連した測定器とを、集積したものである。
【００３５】
装置１０は、その主な構成エレメントとして、以下のものからなる。すなわち、
・血液を混合するためにモーター２１によって回転することができる貯蔵ドラム２３に収容された容器２２から、分析されるべき血液試料を選択的に取り出すことができる針タイプの取り出し機（pick up member）１１、
【００３６】
・１００〜１５００ｎｍ、好ましくは１００〜１５００ｎｍの電磁放射線に透明であり、その容器内に血液サンプルが導入されることができる、毛細管状の容器１２からなるＥＳＲを測定する装置１４、
【００３７】
・その回路内を血液試料が循環することができる、取り出し機（pick up member）１１を毛細管（容器）１２に接続する回路１３、
・ここには示されないが、回路１３に連結される瞬時遮断ポンプ、
【００３８】
・メイティング検出器（mating detector device）１７に連結した電磁波を放射する少なくとも一つの装置１６からなり、毛細管（容器）１２の一つの点に関して互いに反対の位置に配置されている、毛細管（容器）１２に連結され光学システム、
【００３９】
・毛細管（容器）１２に直列に配置された測定アッセンブリ１８であって、沈降速度が測定された後、赤血球、白血球、血小板、ヘマトクリット及びその他、血液の血球部の形や大きさに関連する他のパラメーターをカウントすることのような血液学的測定を行なうために、内側に血液試料を循環することができる、測定アッセンブリ１８、
【００４０】
・分析に供された血液試料が放出され、その後捨てられるための、放出タンク１９、
・装置１０の働きをコントロールできる命令・制御ユニット２０、及び
・装置１０の機能を調整し、結果を表示し、印刷し、そして、情報を送り、交換するためにオンラインで接続するための制御ユニット２０に接続された、モニター２４、キーボード２５及びプリンター２６のような複数のインターフェース。
【００４１】
命令・制御ユニット２０は、取り出し機１１、攪拌モーター２１、ＥＳＲを決定するための光学システム１６、１７及び測定アッセンブリの働きを、電線２７によって、管理し、コントロールする。
【００４２】
上述の装置１０により、貯蔵ドラム２３中に配置された容器２２の一つから、針取り出し機（needle member）１１によって、血液試料が取り出されることができる。血液試料は、回路１３とポンプ（ここでは示されない）を通って毛細管（容器）１２の中に送られる。ここで、ＥＰ’１８８に記載されたストップ−フロープロセスでＥＳＲを測定するために、血液試料は、瞬時止められる。
【００４３】
それから、（血液の）流れは、同じ血液試料（血液試料は、ＥＳＲを測定する間に何の化学的、物理的変化も受けない）を何の破壊もなく連続的に、セル−カウンター測定アッセンブリ１８を通過させることにより再スタートされ、セル−カウンター測定アッセンブリ１８で所望の測定が行なわれ、そしてそこから、血液試料はタンク１９に排出される。
【００４４】
この方法において、所望の測定を行なう時間は最小限まで減らされ、使用される血液の量、従って、患者から採取される血液の量は、３０〜２００μｌの範囲で大いに減少することができ、希釈される必要も、或いは他の試薬又は凝固剤を加える必要もない。さらに、一つの機器（machine）から他の機器に、試料を移動する過程は除去され、従って、全分析はより容易であり、より速く、そしてより合理的である。また、試料の確認する場合、追加のハンドリングによって、取替えや過ちに導くリスクを減少する。
【００４５】
血液試料を回路１３中で循環させるポンプは、毛細管（容器）１２の上流又は下流のどちらかに配置されることができる。そして、好ましい態様においては、ポンプは、可逆型であり、血液を両方向に循環させることができる。
【００４６】
ここに示されない別の態様によれば、循環回路１３は、二つの枝に分けられ、第１はＥＳＲを測定するための装置１４を通過し、第２はセルをカウントする測定アッセンブリ１８を通過する。
【００４７】
他のもう一つの態様によれば、二つ以上の取り出し針１１が、各々の血液試料を対応する測定装置１４又は１８に送るために、回路１３のそれぞれの枝に連結される。
【００４８】
測定装置１４及び１８によって取得したデータは、リアルタイムで、それらを記憶し、ＥＳＲ値及び関連するパラメーターや、測定アッセンブリ１８で得られたセルの数と他の値を得るために、それらを処理する命令・制御ユニット２０に移される。取得されたデータはユニット２０中のデータベースに存在するパラメーターと比較され、又は集積される。
【００４９】
分析の結果は、血液試料がタンク１９に排出される間に、ディスプレー２４上に映し出すか、又はプリンター２６で印刷することができる。ＥＳＲ値と、例えば、ヘマトクリットを同時に、そして、同じ機器で得ることによって、分析者は、それぞれの値をクロスパラメータ比較することにより、所望の比較と修正をすることがきるという利点を持つことができる。
【００５０】
しかしながら、本発明の分野と範囲を逸脱しない限り、修飾及び／又は付加が、ここまでに記載された装置１０と方法になされることができることは、明らかである。
【００５１】
例えば、測定アッセンブリ１８のいくつかの構成エレメントは、ＥＳＲを検出するための装置１４の上流にあることができる。回路１３において血液試料の流れを瞬時止めることは、回路１３及び／又は毛細管状の容器１２に連結されたバルブ手段によって行なわれることができる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明による血液学上の分析のための集積装置の概略図である。
【符号の説明】
【００５３】
１０：本発明の集積装置
１１：取り出し機（pick-up member）、針取り出し機（needle member）、取り出し針（pick-up needles）
１２：毛細管状の容器、毛細管チューブ
１３：循環回路、回路
１４：血液の沈降速度を検出するための光学タイプの装置、ＥＳＲを測定するための装置
１６：電磁波を放射する装置、光学装置
１７：メイティング検出器（mating detector device）
１８：セルカウンター測定アッセンブリ
１９：放出タンク
２０：命令・制御ユニット
２１：攪拌モーター
２２：容器
２３：収集部、貯蔵ドラム
２４：モニター、ディスプレー
２５：キーボード
２６：プリンター
２７：電線
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月17日(2006.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液学上の分析を行なうための集積装置であって、実質的にライン内に配置され、実質的に単一の機器内に集積され、血液試料の光学密度又は吸光度を測定することにより、実質的に瞬時に血液の沈降速度（ＥＳＲ）を検出するための光学タイプの装置（１４）及びセルカウンター機能を持った測定アッセンブリ（１８）からなり、ＥＳＲを検出するための該装置（１４）と該測定アッセンブリ（１８）が、まず、ＥＳＲの検出に供され、次いで、赤血球、白血球、血小板、ヘマトクリット及びその他、血液の血球部分の形や大きさに関連する他のパラメータの測定に供される同じ血液試料を、循環させるための回路を共有する、ことを特徴とする、集積装置。
【請求項２】
収集部（２３）が、取り出し機（１１）に連結した、血液試料を含む一つ以上の容器（２２）を有し、該取り出し機（１１）が、該血液の試料を、短い間隔で順次に、実質的に何の破壊もなく連続的に、ＥＳＲを検出するための該装置（１４）の毛細管チューブ（１２）及びセルカウンター機能を持った該測定アッセンブリ（１８）を通って循環させることができる該血液循環回路（１３）に接続されていることを特徴とする、請求項１の集積装置。
【請求項３】
該取り出し機（１１）が針タイプからなり、該容器（２２）が、該針状取り出し機（１１）によって貫かれることができる密栓を有し、該血液循環回路（１３）は、該装置（１４）の該毛細管チューブ（１２）を通って、該取り出し機（１１）によって採取された血液試料を循環させることができるポンプ手段に連結されていることを特徴とする、請求項２の集積装置。
【請求項４】
血液沈降速度を検出するための該装置（１４）が、該毛細管チューブ（１２）中の血液流を瞬時に遮断すること（停止流）によって機能するタイプからなることを特徴とする、請求項２又は３の集積装置。
【請求項５】
血液沈降速度を検出するための該装置（１４）が、該測定アッセンブリ（１８）と直列に配置されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかの集積装置。
【請求項６】
該血液循環回路（１３）が２つの枝からなり、第１の枝は血液沈降速度を検出する該装置（１４）を通過し、第２の枝は該測定アッセンブリ（１８）を通過し、この場合、該同じ血液試料が循環させられることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかの集積装置。
【請求項７】
集積装置が、血液沈降速度を検出する該装置（１４）、該測定アッセンブリ（１８）及び取り出し機（１１）の働きを制御し、調節することができる単一つの命令・制御ユニットを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかの集積装置。
【請求項８】
血液学上の分析を行なう方法であって、該方法は、針タイプの取り出し機（１１）によって容器（２２）から採取された血液試料が、まず、血液試料の光学密度又は吸光度を測定することによって血液沈降速度（ＥＳＲ）を実質的に瞬時に検出する光学装置（１４）を通って、次いで、セルをカウントする測定アッセンブリ（１８）又はカウンティングセルに接続された他の測定器を、短い間隔で順次に、そして実質的に何の破壊もなく連続的に通過する単一の回路（１３）に送られ、そしてその中を循環させられることからなり、該装置（１４）と該測定アッセンブリ（１８）が、単一の機器内に集積され、そして、同じ血液試料について、まずＥＳＲの測定を行い、次いで、赤血球、白血球、血小板、ヘマトクリット及びその他、血液の血球部分の形や大きさに関連する他のパラメータの測定を行なうことができるようにライン内に配置されることを特徴とする、血液学上の分析を行なう方法。
【請求項９】
血液沈降速度が、該装置（１４）の毛細管チューブ（１２）中を通過する血液試料の流れを瞬時停止し、そして、毛細管チューブ（１２）の中の血液の停止点で、光学密度を検出するために光学ビームを毛細管チューブ（１２）を通して送ることにより検出され、その検出後、血液の流れが、該測定アッセンブリ（１８）を通過するために再スタートされることを特徴とする、請求項８の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【国際調査報告】
2007504468.tif 000004
2007504468.tif 000005
2007504468.tif 000006