(57)【要約】  本発明は興味深いニューロキニン−ＮＫ１受容体拮抗作用をもつヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−誘導体に関する。本発明は、また、これらの化合物の製造法、薬理学的に有効量の少なくとも１種のこれらの化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物並びにニューロキニン受容体が関与する障害の処置に対するこれらの組成物の使用に関する。本発明は記号が明細書中に示された意味をもつ一般式（１）により表わされる化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007506710.tif 000019
［式中、
Ｒ１はフェニル、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル又はベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルを表わし、それらの基はハロゲン又はアルキル（１−３Ｃ）で置換されてもよく、
Ｒ２及びＲ３は独立にハロゲン、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３及びＣＦ３を表わし、
Ｑは炭素−炭素結合により連結された、場合により置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族５−又は６−員環を表わし、
ピリド［１，２−ａ］ピラジン部分は炭素原子６と７の間又は炭素原子７と８の間のいずれかに二重結合を含んでも又は含まなくてもよい］
の化合物、それらのすべての立体異性体並びに薬理学的に許容できる塩及びプロドラッグ、ここでプロドラッグは投与後に容易に除去される基、例えば、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレン  カルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンが存在する式（１）を有する化合物の誘導体である。
【請求項２】
すべての可能な立体異性体を含む、Ｑが場合により置換されていてもよい６−員の窒素含有ヘテロ芳香環であり、そして他の記号が前記に示した意味をもつ式（１）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
すべての可能な立体異性体を含む、Ｒ１が３−インドリルであり、Ｒ２及びＲ３が３−及び５−位におけるＣＦ３基であり、そしてＱが場合により置換されていてもよい６−員の窒素含有ヘテロ芳香環である式（１）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
薬理学的に有効量の請求項１〜３の１項に記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
ＮＫ１受容体、例えば、サブスタンスＰと相互反応するニューロキニンが関与するか又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置のための製薬学的組成物の調製のための請求項１〜３の１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
該障害が、急性及び慢性疼痛、嘔吐、炎症性疾患、例えば、髄膜炎、関節炎、喘息、乾癬及び火傷又は日焼け；胃腸障害、とりわけ過敏性大腸症候群、炎症性大腸疾患（クローン病）、潰瘍性大腸炎；膀胱又はＧＩ路運動過剰障害、尿路炎症；アレルギー反応、例えば、湿疹及び鼻炎；心−血管障害、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、浮腫、狭心症、群発性頭痛及び偏頭痛；皮膚疾患、例えば、蕁麻疹、全身性紅斑狼瘡及び掻痒；慢性閉塞性肺疾患、気管支痙攣、気管支肺炎、気管支炎、呼吸困難症候群及び嚢胞性線維症を包含する呼吸器障害；種々の腫瘍性疾患；精神科及び／又は神経学的障害、例えば、精神分裂症及び他の精神科障害；気分障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性II障害及び軽度の抑鬱症のような単極性抑鬱障害、季節的情動障害、出生後抑鬱気分変調及び重度抑鬱症；パニック障害（広場恐怖症を伴う又は伴わない）、社交恐怖症、強迫強制障害（同時病的慢性チック又は精神分裂症型障害を伴う又は伴わない）、外傷後ストレス障害及び全身的不安症障害を包含する不安症；薬物使用障害（依存症及び乱用のような）及び薬物誘発障害（薬物の禁断症状のような）を包含する薬物関連障害；自閉症障害及びＲｅｔｔ氏障害を包含する広汎性発達障害；注意欠陥症及び破壊行動障害、例えば、注意欠陥多動障害；攻撃のような衝動抑制障害、病理学的ギャンブル症；拒食症及び過食症のような摂食障害、肥満；不眠症のような睡眠障害；トゥレット障害のようなチック障害；下肢静止不能症候群；認知及び記憶の損傷を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病、クロイツェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、パーキンソン病及び神経学的リハビリテーション（外傷後脳障害）であることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、興味深いニューロキニン−ＮＫ１受容体拮抗作用をもつヘキサ−及びオクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体に関する。本発明は、また、これらの化合物の製造法、薬理学的に有効量のこれらの化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する製薬学的組成物、並びにニューロキニン受容体が関与する障害の処置のためのこれらの組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロキニン拮抗作用をもつピペラジン誘導体は特許文献１から知られている（特許文献１参照）。この生物学的活性を共有するピペラジン誘導体は、また、ＮＫ１拮抗作用をもつ一連の２−（３−インドリルメチル）−１−ベンゾイル−４−［（２−（ベンジルアミノ）エチル）アミノカルボニル）］ピペラジン誘導体を記載している特許文献２に開示されている（特許文献２参照）。
【特許文献１】欧州特許出願第０６５５４４２号明細書
【特許文献２】欧州特許第０８９９２７０号明細書
【発明の開示】
【０００３】
驚くべきことには、今回、ピペラジン誘導体は、ピペラジン環とそのＮ−４置換基が縮合されてヘキサ−又はオクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体を生成する時にまたＮＫ１アンタゴニストであることが見いだされた。
【０００４】
本発明は一般式（１）
【０００５】
【化１】
2007506710.tif 000002
【０００６】
［式中、
Ｒ１はフェニル、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル又はベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルを表わし、それらの基はハロゲン又はアルキル（１−３Ｃ）で置換されてもよく、
Ｒ２及びＲ３は独立にハロゲン、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３及びＣＦ３を表わし、
Ｑは炭素−炭素結合により連結された場合により置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族５−又は６−員環を表わし、
ピリド［１，２−ａ］ピラジン部分は炭素原子６と７の間又は炭素原子７と８の間のいずれかに二重結合を含んでも含まなくてもよい］
の化合物及び薬理学的に許容できるそれらの塩及びプロドラッグに関する。
【０００７】
不斉炭素原子３及び９ａ並びに不斉の可能性のある炭素原子７がＲ−配置又はＳ−配置のいずれかにある式（１）をもつすべての化合物が本発明に属する。
【０００８】
さらに、プロドラッグ、すなわち、任意の知られた経路によりヒトに投与される時に式（１）をもつ化合物に代謝される化合物もまた本発明に属する。これはとりわけ、第一級又は第二級アミノ又はヒドロキシ基をもつ化合物に関する。このような化合物は、有機酸と反応させて、投与後に容易に除去される更なる基、例えば、それらに限定はされないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシ−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレン  カルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンが存在する式（１）をもつ化合物を生成することができる。プロドラッグは、吸収される時に活性形態に転化される不活性化合物である（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ  ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６）。
【０００９】
適切な酸付加塩は無機酸又は有機酸とともに形成することができる。
【００１０】
本発明は、特に、Ｑが場合により置換されていてもよい６−員の窒素含有ヘテロ芳香環であり、そして他の記号が前記に示した意味をもつ式（１）をもち、そして前記に概説したすべての可能な立体異性体を含む化合物に関する。
【００１１】
更により好ましいものは、Ｒ１が３−インドリルであり、Ｒ２及びＲ３が３−及び５−位におけるＣＦ３基であり、そしてＱが場合により置換されていてもよい６−員の窒素含有ヘテロ芳香環である式（１）を有し、そして前記に概説したすべての可能な立体異性体を含む化合物である。
【００１２】
置換基の説明において、略語「アルキル（Ｃ１−３）」は、「メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル」を意味する。「場合により置換された」は、基がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシルから選択される１個又は複数の基により更に置換されても置換されなくてもよいか、あるいは２個の任意の置換基が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって窒素、酸素又は硫黄から選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含む５−又は６−員の芳香環又は非芳香環を形成することができることを意味する。「場合により置換された」の説明の範疇内では、「アルキル」はＣ１−３−アルキルを意味し、「アルケニル」はＣ１−３−アルケニルを意味し、「アルキニル」はＣ１−３−アルキニルを意味し、「アシル」はＣ１−３−アシルを意味し、そして「アリール」はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンジ［ｂ］フラニル、ベンゾ「ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソシノリル、シノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、ナフチル又はアズレニル、好ましくは、フェニル、ピリジル又はナフチルを意味する。任意の置換基はそれら自体、更なる任意の置換基を担持することができる。好ましい任意の置換基には、例えば、メチル、エチル及びトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシのようなＣ１−３アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメトキシのようなＣ１−３アルキルオキシ並びにアミノが含まれる。「ヘテロ芳香族」は、Ｎ、Ｏ又はＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含有することを意味する。「５−又は６−員環」は、例えば：フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジン環である。
【００１３】
一般式（１）の本発明の化合物並びにそれらの塩は、ＮＫ１拮抗作用をもち、そして良好な生体利用能を示す。それらはＮＫ１受容体と相互反応するニューロキニン、例えば、ニューロキニン−１（＝サブスタンスＰ）が関与するか又はこれらの系の操作により処置することができる障害の処置に有用である。例えば、急性及び慢性疼痛、嘔吐、炎症性疾患、例えば、髄膜炎、関節炎、喘息、乾癬及び火傷又は日焼け；胃腸障害、とりわけ過敏性大腸症候群、炎症性大腸疾患（クローン病）、潰瘍性大腸炎；膀胱又はＧＩ路運動過剰障害、尿路炎症；アレルギー反応、例えば、湿疹及び鼻炎；心−血管障害、例えば、高血圧症、アテローム性硬化症、浮腫、狭心症、群発性頭痛及び偏頭痛；皮膚疾患、例えば、蕁麻疹、全身性紅斑狼瘡及び掻痒；慢性閉塞性肺疾患、気管支痙攣、気管支肺炎、気管支炎、呼吸困難症候群及び嚢胞性線維症を包含する呼吸器障害；種々の腫瘍性疾患；精神科及び／又は神経学的障害、例えば、精神分裂症及び他の精神科障害；気分障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性II障害及び軽度の抑鬱症のような単極性抑鬱障害、季節的影響の障害、出生後抑鬱気分変調及び重度抑鬱症；パニック障害（広場恐怖症を伴う又は伴わない）、社交恐怖症、強迫強制障害（同時病的慢性チック又は精神分裂症型障害を伴う又は伴わない）、外傷後ストレス障害及び全身化不安症障害を包含する不安症；薬物使用障害（依存症及び乱用のような）及び薬物誘発障害（薬物の禁断症状のような）を包含する薬物関連障害；自閉症障害及びＲｅｔｔ氏障害を含む広汎性発達障害；注意欠陥症及び破壊行動障害、例えば、注意欠陥多動障害；攻撃のような衝動抑制障害、病理学的ギャンブル症；拒食症及び過食症のような摂食障害、肥満；不眠症のような睡眠障害；トゥレット障害のようなチック障害；下肢静止不能症候群；認知及び記憶の損傷を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病、クロイツェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、パーキンソン病及び神経学的リハビリテーション（外傷後脳障害）において有用である。
【００１４】
本発明の化合物のＮＫ１拮抗特性は以下に概説される方法を使用して試験された。
【００１５】
薬理学的方法
ヒトＮＫ１受容体に対する受容体の結合
ヒトＮＫ１受容体に対する化合物の親和性は放射受容体結合アッセイを使用して測定した。ヒトＮＫ１受容体が安定に発現されるチャニーズハムスターの卵巣の繊維芽細胞（ＣＨＯ）から膜プレパラートを調製した。２５℃で１０分間ペプチダーゼ阻害剤の存在下で、適当なバッファー中に希釈された特定の濃度の化合物の不在下又は存在下で［３Ｈ］−サブスタンスＰとともに膜をインキュベートした。遊離物からの結合放射活性物の分離は２回の５秒間の洗浄を伴うＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上濾過により実施された。結合放射活性をＢｅｔａｐｌａｔｅカウンターを使用する液体シンチレーション計数により測定した。測定された放射活性を置換（ｄｉｓｐｌａｃｉｎｇ）する試験化合物の濃度に対してプロットされ、置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）曲線を４−パラメーターのロジスティック回帰により計算して、ＩＣ５０値、すなわち放射性リガンドの５０％が置換される置換化合物の濃度を与える。親和性ｐＫｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式：
ｐＫｉ＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ））
［ここで、ＩＣ５０は前記のとおりであり、Ｓはモル／ｌで表わされ、アッセイに使用される［３Ｈ］−サブスタンスＰ濃度であり、そしてＫｄはヒトＮＫ１受容体に対する［３Ｈ］−サブスタンスＰの平衡解離定数（モル／ｌにおける）である］
に従って、放射性リガンド濃度に対するＩＣ５０値及びヒトＮＫ１受容体に対するその親和性を補正することにより計算された。
【００１６】
ｃＡＭＰ測定
環式ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の形成における試験化合物の効果をクローン化ヒトＮＫ１受容体を安定に発現するＣＨＯ繊維芽細胞を使用して測定した。ホスホリパーゼＣへの結合に加えて、ヒトＮＫ１受容体はまた、ＡＴＰをｃＡＭＰに転化するアデニレートシクラーゼを刺激することができる。試験のために細胞を２４−ウェルのプレートにおいて培養した。実験の前に、細胞により取り込まれて連続的に放射標識アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ及び最終的には放射標識ＡＴＰに転化される［３Ｈ］−アデニンを含有する、血清を含まないα−ＤＭＥＭ培地により培地を交換した。２時間後に、１ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ；ｃＡＭＰをＡＭＰに加水分解するホスホジエステラーゼの阻害剤）の存在下でリン酸塩バッファー生理食塩水（ｐＨ７．４）で細胞を２回すすいだ。その後、細胞を２０分間ＰＢＳ／ＩＢＭＸ中に適当に希釈した試験化合物の不在下又は存在下で、１０ｎＭのサブスタンスＰにより刺激した。刺激後、培地を吸引し、細胞を５％トリクロロ酢酸により抽出した。放射標識ＡＴＰ及びｃＡＭＰを連続的カラムクロマトグラフィーを使用して抽出物から回収した。抽出物をＤＯＷＥ×５０Ｗ×４カラム上イオン−交換クロマトグラフィーにより分離して、ＡＴＰを回収させた。次にカラムを酸化アルミニウムカラムの上に配置し、水で溶離した。ｃＡＭＰの回収は１００ｍＭのイミダゾール（ｐＨ７．４）で酸化アルミニウムカラムを溶離することにより実施した。ＡＴＰ及びｃＡＭＰ双方の画分の放射活性を液体シンチレーション計数を使用して測定し、転化率を以下：
υ＝［ｃＡＭＰ」＊１００％／（［ＡＴＰ］＋［ｃＡＭＰ］）
のようにして計算した。
【００１７】
濃度−反応相関は化合物濃度に対してｃＡＭＰ転化率をプロットすることにより構成され、ＩＣ５０値は４−パラメーターロジスティック回帰法により計算された。拮抗作用（ｐＡ２）の値は
ｐＡ２＝ＩＣ５０／（１＋［ＳＰ］／ＥＣ５０）
［ここで、試験化合物のＩＣ５０は濃度−効果相関から得られ、［ＳＰ］はサブスタンスＰの濃度（モル／ｌにおける、典型的には１０ｎＭ）であり、そしてＥＣ５０はヒトクローン化ＮＫ１受容体におけるサブスタンスＰの効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）である］
を使用して計算した。
【００１８】
ＮＫ１アゴニスト−誘導アレチネズミのフットタッピング
中枢的に投与されたＮＫ１アゴニストにより誘導されたフットタッピングに拮抗するＮＫ１アンタゴニストの能力が示された（Ｒｕｐｎｉａｋ及びＷｉｌｌｉａｍｓ，１９９４（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６５：１７９）；Ｂｒｉｓｔｏｗ及びＹｏｕｎｇ，１９９４（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５４：２４５））。従って、本発明の化合物のインビボ活性を算定するためにこのモデルが使用された。
【００１９】
Ｎ２Ｏ（０．８Ｌ／分）、ハロタン（３％）及びＯ２（０．８Ｌ／分）による麻酔の６０分前に雄のアレチネズミ（４０〜６０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、ビヒクル又は試験化合物（腹腔内）を注射した。麻酔成功時には、麻酔剤をＮ２Ｏ（０．６Ｌ／分）、ハロセン（１．５％）及びＯ２（０．６Ｌ／分）に調整し、頭皮正中線切開を実施した。ＧＲ  ７３６３２を脳室空間中に注入した（ブレグマからＡＰ−０．５ｍｍ、Ｌ−１．２ｍｍ及び垂直−４．５ｍｍ）。麻酔から回復後（約３〜４分）フットタッピング反応を５分間記録した。この反応の拮抗に対する前以て決められた基準は≧５分間のフットタッピングの抑制と定義された。
【００２０】
化合物１〜６により例示された本発明の化合物は、前記の結合アッセイにおいてｐＫｉ−値≧７．０を伴うＮＫ１受容体に対する高い親和性を有する。与えられる実施例において詳細に概説されるように、幾つかのこれらの化合物は他の化合物の合成における中間体として使用された。本発明の化合物はｃＡＭＰアッセイにおいて活性であり、そこでそれらのｐＡ２−値はそれらのｐＫｉ−値と一致する。本発明に属する幾つかの化合物はニューロキニン−アゴニスト誘導アレチネズミのフットタッピングアッセイにおけるそれらの作用から明白なように脳血液関門を通過する。この特性がそれらをＣＮＳ障害の処置に有用にさせる。
【００２１】
式（１）をもつ化合物及びそれらの塩はこの種の化合物に対して知られた以下の方法の少なくとも１種に従って得ることができる。
【００２２】
本発明の化合物はスキーム１に概説される概括的経路により調製することができる。
【００２３】
【化２】
2007506710.tif 000003
【００２４】
従って、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７に記載されたような標準のペプチドカップリング法下の、５−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルとのアミノ酸エステルの反応（Ｈ．Ｃ．Ｂｅｙｅｒｍａｎ，Ｐ．Ｂｏｅｋｅｅ  Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９５９，７８，６４８）がジペプチドＩを与え、キラルアミノ酸の使用がジアステレオマーの形成をもたらすと考えられ、そしてこれらは標準のクロマトグラフィー法を使用してこの（又は後の）段階で分離することができる。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されたもののような環式又は非環式ケタールとしてのＩにおけるケトンの保護は、式中Ａ及びＢが環式又は非環式ケタールを表わす式IIの化合物を生成する。この反応は当該技術分野で一般に知られている通常の方法に従って実施することができる。メタノールのような溶媒中で還元条件下での（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）ベンジルオキシカルボニル基の除去、次に酸触媒環化は式IIIのジケトピペラジンを与えた。リチウムアルミニウム水素化物のような活性水素化物試薬によるIIIの還元はアミンをもたらし、それを当該技術分野で一般に知られている条件下で適当な酸塩化物によりアシル化させて、ＩＶを与えることができる。Ｖを形成するためのケタールの加水分解は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９中に記載された方法により実施することができる。Ｒ１が例えば、インドリル−又はインダゾリル−基におけるようにＮＨ−基を含有する場合は、ＮＨはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９中に記載された方法により実施されるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護される。Ｒ１の最終的な保護後に、化合物Ｖは、低温（−７０℃）でテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドのようなリチウム−アミド塩基による処理、その後の、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）のようなビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の添加によりトリフラートＶＩに転化される。トリフラートＶＩは１，４−ジオキサンのような溶媒中で、パラジウム触媒下で、芳香族又はヘテロ芳香族のスタンナンとカップリングさせて、本発明の化合物ＶIIを与えることができる。代案の経路において、トリフラートＶＩはテトラヒドロフランのような溶媒中でパラジウム触媒下で、ヘキサメチル二スズによりスタンナンＶIIIに転化させ、次にスタンナンＶIIIをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でパラジウム触媒下で適当な芳香族又はヘテロ芳香族ハロゲン化物とカップリングさ��て、化合物ＶIIを与えることができる。化合物ＶＩ及びＶIIIは二重結合異性体の混合物として又は二重結合の位置が決定されない単一異性体（ｓｉｎｇｌｅ  ｉｓｏｍｅｒ）として単離された。化合物ＶIIは最初に二重結合異性体の混合物として形成され、それらを、二重結合が６及び７炭素原子間にあるもっとも安定な形態に異性体化させることができた。
【００２５】
この経路により合成される化合物の詳細を以下の実施例に示す。
【００２６】
[実施例]
合成の具体的実施例
【実施例１】
【００２７】
（スキーム１を参照されたい）
【００２８】
【化３】
2007506710.tif 000004
【００２９】
５−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（９３．５ｇ）の溶液（１Ｌのアセトニトリル中）にジイソプロピルカルボジイミド（５３ｍｌ）の溶液（５０ｍｌのアセトニトリル中）を添加し、混合物を５℃に冷却した。生成された懸濁物にＤ−トリプトファンメチルエステル塩酸（８５．５ｇ）を分割して添加し、そしてジイソプロピルエチルアミン（５８．６ｍｌ）の溶液（５０ｍｌのアセトニトリル中）を滴下した。生成された混合物を室温で１８時間撹拌し、次に濾過し、そして真空下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、塩酸（１Ｍ）で２回、水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮すると、（２Ｒ，２’Ｒ）−及び（２Ｓ，２’Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−５−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの混合物（１７１．２ｇ）を与え、それを次の段階にそのまま使用した。
【実施例２】
【００３０】
【化４】
2007506710.tif 000005
【００３１】
（２Ｒ，２’Ｒ）−及び（２Ｓ，２’Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−５−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３８．９ｇ）、蓚酸（１８０ｇ）及び１，３−プロパンジオール（８７ｍｌ）の混合物（１．５Ｌのアセトニトリル中）を４０℃で２０時間加熱した。次に溶媒を真空下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製すると、（９Ｒ，２’Ｒ）−及び（９Ｓ，２’Ｒ）−９−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−１，５−ジオキサ−８−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−８−カルボン酸ベンジルエステルの混合物（１１８ｇ）を与えた。ＭＨ＋５３６，Ｒｆ０．０７（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）。
【実施例３】
【００３２】
【化５】
2007506710.tif 000006
【００３３】
（９Ｒ，２’Ｒ）−及び（９Ｓ，２’Ｒ）−９−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−１，５−ジオキサ−８−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−８−カルボン酸ベンジルエステルの混合物（９２．８ｇ）の溶液（１Ｌのメタノール中）に１０％炭素上パラジウム（約５ｇ）を添加した。生成された混合物を室温で１晩、Ｈ２（１気圧）で水素化した。触媒をシーライト上の濾過により除去し、残りの溶液を真空下濃縮すると、（２Ｒ，９’Ｒ）−及び（２Ｒ，９’Ｓ）−２−［（１，５−ジオキサ−８−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルの混合物（６９．０ｇ）を与えた。Ｒｆ０．２４（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５）。
【実施例４】
【００３４】
【化６】
2007506710.tif 000007
【００３５】
（２Ｒ，９’Ｒ）及び（２Ｒ，９’Ｓ）−２−［（１，５−ジオキサ−８−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６９．０ｇ）及び酢酸（９ｍｌ）の混合物（９００ｍｌのアセトニトリル中）を還流下で１晩加熱した。室温に冷却後、混合物をその最初の容量の約１／３まで濃縮した。形成された沈殿物を濾取すると、（３Ｒ，９ａＳ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（２３．７ｇ、Ｒｆ０．３４（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９：１）を与えた。濾液の濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９：１）による残渣の精製により（３Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（２０．６ｇ、Ｒｆ０．１８（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９：１）を与えた。
【実施例５】
【００３６】
【化７】
2007506710.tif 000008
【００３７】
リチウムアルミニウム水素化物（１０．６ｇ）の懸濁物（５００ｍｌのＴＨＦ中）に（３Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（２０．６ｇ、）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）を滴下し、生成された混合物を還流下で２日間加熱した。５℃に冷却後、水（９．２ｍｌ）、２Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液、１８．４ｍｌ）及び再度水（９．２ｍｌ）を滴下した。生成された混合物を更に１時間還流下で加熱し、室温に冷却し、シーライト上で濾過し、そして真空下濃縮すると粗（（３Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（１９．７ｇ、Ｒｆ０．１６、ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５）を与え、それを次の段階にそのまま使用した。
【実施例６】
【００３８】
【化８】
2007506710.tif 000009
【００３９】
（３Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（１９．７ｇ）の溶液（ジクロロメタン中）にジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍｌ）を室温で添加し、そして５℃で３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１０ｍｌ）を滴下した。生成された混合物を室温で１晩撹拌し、真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６：３．７５：０．２５）により精製すると、（３Ｒ，９ａＲ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−オクタヒドロ−スピロ−［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（３０．０ｇ）を与えた。Ｒｆ０．３５（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６：３．７５：０．２５）。
【実施例７】
【００４０】
【化９】
2007506710.tif 000010
【００４１】
（３Ｒ，９ａＲ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−オクタヒドロ−スピロ−［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（３０．０ｇ）の混合物（１５０ｍｌの酢酸及び１５０ｍｌの６Ｍ塩酸中）を４０℃で３日間加熱した。室温に冷却後、ジクロロメタン（７５０ｍｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液、１７００ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下濃縮し、そしてフラッシュ−クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製すると（３Ｒ，９ａＲ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン（２１．７ｇ）を与えた。Ｒｆ０．１２（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）。
【実施例８】
【００４２】
【化１０】
2007506710.tif 000011
【００４３】
（３Ｒ，９ａＲ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン（１２．０ｇ）、トリエチルアミン（２．９３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６００ｍｇ）の懸濁物（１２５ｍｌのアセトニトリル中）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．４ｇ）の溶液（５０ｍｌのアセトニトリル中）を室温で滴下した。生成された混合物を室温で２．５時間撹拌し、真空下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液（５％）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８．５：１．５）により精製すると（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｇ）を与えた。Ｒｆ０．４６（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）。
【実施例９】
【００４４】
【化１１】
2007506710.tif 000012
【００４５】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｇ）の溶液（３５ｍｌのテトラヒドロフラン中）に（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ）の溶液（３０ｍｌのテトラヒドロフラン中）を−７０℃で滴下した。−７０℃で１．５時間撹拌後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．１５ｇ）の溶液（１０ｍｌのテトラヒドロフラン中）を滴下した。添加完了後、溶液を１晩放置して室温にさせ、次にメタノール（５ｍｌ）でクエンチし、真空下濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製すると、（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（３．４ｇ）を与えた。Ｒｆ０．７５（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）。
【実施例１０】
【００４６】
【化１２】
2007506710.tif 000013
【００４７】
（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（０．９ｇ）（４０ｍｌの脱気１，４−ジオキサン中）に４−トリブチルスタンナニルピリジン（０．６７ｇ）、塩化リチウム（１５３ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ）を添加した。生成された混合物を８０℃で２０時間加熱した。次に溶媒を真空下除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、フッ化カリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル）により精製すると、（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−ピリジン−４−イル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリジン−４−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（０．２５ｇ）を与えた。Ｒｆ０．５７（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル）。
【００４８】
同様な方法で混合物を製造した：
（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリジン−３−イル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリジン−３−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。Ｒｆ０．０６（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル）。
【００４９】
（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリジン−２−イル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリジン−２−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。Ｒｆ０．３９（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル）。
【００５０】
（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリミジン−５−イル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリミジン−５−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。Ｒｆ０．８４（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３：７：０．５）。
【実施例１１】
【００５１】
【化１３】
2007506710.tif 000014
【００５２】
（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（０．７６ｇ）（４０ｍｌの脱気テトラヒドロフラン中）にヘキサメチル二スズ（０．３３ｇ）、塩化リチウム（０．２６ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）を添加した。生成された混合物を６５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてフッ化カリウム溶液で処理した。ジエチルエーテルの添加後、層を分離し、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル／ヘキサン  １：１）により精製すると、（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−トリメチルスタンナニル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−トリメチルスタンナニル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ）の混合物（０．３６ｇ）を与えた。Ｒｆ０．４９（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル／ヘキサン  １：１）．
【実施例１２】
【００５３】
【化１４】
2007506710.tif 000015
【００５４】
（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−トリメチルスタンナニル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−トリメチルスタンナニル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（０．３５ｇ）（１５ｍｌの脱気ジメチルホルムアミド中）に２−クロロピラジン（５２ｍｇ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２４ｍｇ）を添加した。生成された溶液を１００℃で１晩撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、フッ化カリウム溶液で処理した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル）により精製すると（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−ピラジン−２−イル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピラジン−２−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（０．１９ｇ）を与えた。Ｒｆ０．３０（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル）。
【００５５】
同様な方法で、（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−ピリミジン−２−イル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリミジン−２−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を製造した。Ｒｆ０．５４（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル）。
【００５６】
同様な方法で（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７−チアゾール−２−イル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−チアゾール−２−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を製造した。Ｒｆ０．６０（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル）。
【実施例１３】
【００５７】
【化１５】
2007506710.tif 000016
【００５８】
アニソール（３５ｍｇ）、（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリジン−４−イル−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，９ａＲ）−３−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−７−ピリジン−４−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ）の混合物（２ｍｌのジクロロメタン中）に、トリフルオロ酢酸を０℃で添加した。室温で１．５時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、氷でクエンチし、水酸化アンモニウムで注意して塩基性化させた。層を分離し、有機層を乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下濃縮した。残渣固体をヘキサンとともに１晩撹拌し、次に濾取すると（３Ｒ，９ａＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−ピリジン−４−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（化合物１）（７０ｍｇ）を与えた。Ｒｆ０．５１（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３：７：０．５）。
【００５９】
同様な方法で以下の化合物を製造した：
（３Ｒ，９ａＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−ピリジン−３−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（化合物２）。Ｒｆ０．７４（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３：７：０．５）。
【００６０】
（３Ｒ，９ａＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−ピリジン−２−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（化合物３）。Ｒｆ０．６０（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９３：７：０．５）。
【００６１】
（３Ｒ，９ａＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−ピリミジン−５−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（化合物４）。Ｒｆ０．６２（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９３：７：０．５）。
【００６２】
（３Ｒ，９ａＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−ピラジン−２−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（化合物５）。Ｒｆ０．４９（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９３：７：０．５）。
【００６３】
（３Ｒ，９ａＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−ピリミジン−２−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（化合物６）。Ｒｆ０．８５（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８５：１５：１）。
【００６４】
（３Ｒ，９ａＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−チアゾール−２−イル−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（化合物７）。Ｒｆ０．８５（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８５：１５：１）。
【００６５】
【表１】
2007506710.tif 000017
【００６６】
動物研究に使用される化合物の調製物の実施例
実施例３の調製物：
経口投与のため：ガラス管中の所望の量の（０．５〜１５ｍｇ）固形の実施例２に、幾らかのガラスビーズを添加し、固体を２分間渦流撹拌（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）により粉砕した。水中１％のメチルセルロース溶液１ｍｌの添加後、化合物を１０分間渦流撹拌により懸濁させた。数滴のＮａＯＨ（水中０．１Ｎ）でｐＨを７に調整した。懸濁液中に残留した粒子を超音波浴を使用することにより更に懸濁させた。
【００６７】
【表２】
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【国際調査報告】
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