(57)【要約】  本発明は、化合物、化合物を含む組成物および化合物および組成物の使用方法に関する。本発明の化合物、組成物および方法は、イオンチャンネル機能の治療的モジュレーションおよび疾患および病徴、特にあるカルシウムチャンネルサブタイプターゲットにより介在される疾患の治療に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＡＩ）：
【化１】
2007527909.tif 000388
（式中、
Ａｒ１はシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであって、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
ＸはＮＲ３、Ｃ（Ｒ３）２またはＯである；
ＹはＣ＝Ｏまたは低級アルキルである；
Ｒ１は、Ａｒ２またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであって、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０、１または２である；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４または（ＣＨ２）ｎＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
ｍは１または２である；
ｎは２または３である；
ｐは０または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであって、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から独立して選択される；
各Ｒ５は独立して、水素またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
で示される化合物またはその医薬的塩。
【請求項２】
式（ＢＩ）：
【化２】
2007527909.tif 000389
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０、１または２である；
各Ｒ２は、独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４または（ＣＨ２）ｎＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよい：ただし、Ａｒ３はピペリジニル、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル以外である；
各Ｚは独立して、ＯまたはＮＲ３から選択される；
各ｍは１または２である；
各ｎは２または３である；
各ｐは０または１である；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素または、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４または、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
で示される化合物またはその医薬的塩。
【請求項３】
対象者において疾患または病徴を治療する方法であって、対象者に有効量の式ＣＩの化合物：
【化３】
2007527909.tif 000390
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｓ、結合またはＯであるか、あるいはＹと一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、結合または低級アルキルであるか、あるいはＸと一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ１は、Ａｒ２、アルケニル、またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０、１または２である；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＯＲ４；（ＣＨ２）ｍＣＮ；アルキル；アルキニル、（ＣＲ３Ｒ３）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、Ａｒ４、（ＣＲ３Ｒ３）ｍＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ａｒ３または（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＯＨ）ＮＨ２から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルである；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
ｍは１または２である；
ｎは２または３である；
ｐは０または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
またはその医薬的塩を投与することを含む方法。
【請求項４】
式ＣＩ：
【化４】
2007527909.tif 000391
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよく、それぞれは炭素原子によりＸと結合している；
ＸはＣＨ２である；
Ｙは結合である；
Ｒ１は、Ａｒ２、アルケニル、またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれはり１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０、１または２である；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４である；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルである；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
ｍは２である；
ｎは２または３である；
ｐは０または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７である；
各Ｒ５は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
で示される化合物またはその医薬的塩。
【請求項５】
式（ＤＩ）：
【化５】
2007527909.tif 000392
（式中、
Ｒ３は、Ａｒ１またはＡｒ１−Ｘ−Ｙであり、ここにおいて、
各Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ４、Ｃ（Ｒ４）２またはＯである；
Ｙは、Ｃ＝Ｏまたは低級アルキルである；
Ｒ１は、Ａｒ２、またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ａｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）３Ａｒ３または（ＣＨ２）ｍＡｒ３から選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
ｍは１または２である；
ｎは２または３である；
ｐは０または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８またはＳ（Ｏ）２Ｒ８から選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ８は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０または１である）
で示される化合物またはその医薬的塩。
【請求項６】
式（ＥＩ）：
【化６】
2007527909.tif 000393
（式中、
Ｒ３は、アルキル、アルコキシアルキル、Ａｒ１またはＡｒ１−Ｘ−Ｙであり、ここにおいて、
各Ａｒ１は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ４、Ｃ（Ｒ４）２またはＯである；
Ｙは、Ｃ＝Ｏまたは低級アルキルである；
Ｒ１は、Ｈ、アルケニル、Ａｒ２、またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ａｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ５、（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＲ４、Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５または（ＣＨ２）ｍＡｒ３から選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
ｍは１または２である；
ｎは２または３である；
ｐは０または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８またはＳ（Ｏ）２Ｒ８から選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ８は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０または１である）
で示される化合物またはその医薬的塩。
【請求項７】
対象者において疾患または病徴を治療する方法であって、対象者に有効量の式（ＦＩ）：
【化７】
2007527909.tif 000394
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２、またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ａｒ３、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｐは独立して０または１である；
Ａｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
各ｑは独立して０または１である）。
の化合物またはその医薬的な塩を投与することを含む方法
【請求項８】
式Ｇ−（Ｉ）：
【化８】
2007527909.tif 000395
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれはＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２、またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれはＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｍは独立して、０または１である；
各ｎは独立して、１または２である；
各ｐは独立して、０または１である；
Ａｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい：
各ｑは独立して０または１である）
で示されるまたはその医薬的塩。
【請求項９】
対象者において疾患または病徴を治療する方法であって、有効量の式Ｇ−（Ｉ）：
【化９】
2007527909.tif 000396
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれはＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２、またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれはＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｍは、独立して０または１である；
各ｎは、独立して１または２である；
各ｐは、独立して０または１である；
Ａｒ３の各置換基は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくは１，２−メチレンジオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
各ｑは独立して０または１である）
で示される化合物またはその医薬的塩を対象者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
式Ｈ−（Ｉ）：
【化１０】
2007527909.tif 000397
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ３）２またはＯである；
Ｙは、Ｃ＝Ｏまたは低級アルキルである；
Ｒ１は、Ａｒ２またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれはＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｍは独立して０または１である；
各ｐは独立して０または１である；
Ａｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
各ｑは独立して０または１である）
で示される化合物またはその医薬的塩。
【請求項１１】
対象者において疾患または病徴を治療する方法であって、対象者に有効量の式Ｈ−（Ｉ）：
【化１１】
2007527909.tif 000398
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ３）２またはＯである；
Ｙは、Ｃ＝Ｏまたは低級アルキルである；
Ｒ１は、Ａｒ２または、Ａｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれはＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｍは独立して０または１である；
各ｐは独立して０または１である；
Ａｒ３の各置換基は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｑは独立して０または１である）
で示される化合物またはその医薬的塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
式Ｊ−（Ｉ）：
【化１２】
2007527909.tif 000399
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２、またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２）Ｒ７または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；あるいは
各Ｒ３およびＲ４は、これらがどちらも結合している窒素原子と一緒になって４〜７員複素環を形成する（ここにおいて、各複素環における１つの炭素原子は、ＮＲ４、ＯまたはＳであり、各複素環は１以上の低級アルキル基で置換されていてもよい）；
各Ａｒ３は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｍは独立して０または１である；
各ｎは独立して１または２である；
各ｐは独立して０または１である；
Ａｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
で示される化合物またはその医薬的塩。
【請求項１３】
請求項１２における式Ｊ−（Ｉ）：
【化１３】
2007527909.tif 000400
（式中、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１はＡｒ２である；
各Ａｒ２は独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、ｎは１である。ここにおいて、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２）Ｒ７または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択されるか；または
各Ｒ３およびＲ４はそれらがどちらも結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成する。ここにおいて、
各複素環における１つの炭素原子は、ＮＲ４、ＯまたはＳであり、各複素環は１または２個の低級アルキル基で置換されていてもよい；
各ｐは０または１である；
各Ａｒ３は独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
で示される化合物。
【請求項１４】
本明細書の表Ａ〜Ｊに記載されている請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
カルシウムチャンネル活性を抑制する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物をカルシウムチャンネルと接触させることを含む方法。
【請求項１６】
対象者においてカルシウムチャンネル活性を抑制する方法であって、前記対象者に有効量の請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
対象者においてカルシウムチャンネルが介在する疾患を治療する方法であって、前記対象者に有効量の請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
カルシウムチャンネルがＣａｖ１である請求項１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
カルシウムチャンネルがＣａｖ１．２またはＣａｖ１．３である請求項１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
Ｃａｖ１カルシウムチャンネルが介在する疾患または病徴が、認識機能または神経系疾患または病徴である請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
Ｃａｖ１．２またはＣａｖ１．３カルシウムチャンネルが介在する疾患または病徴が、認識機能、または神経系疾患、または病徴である請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
Ｃａｖ１カルシウムチャンネルが介在する疾患または病徴が心血管疾患または病徴である請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
Ｃａｖ１．２またはＣａｖ１．３カルシウムチャンネルが介在する疾患または病徴が心血管疾患または病徴である請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
対象者におけるＣａｖ１カルシウムチャンネルが介在する狭心症、鬱血性心不全または心筋虚血の治療法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
Ｃａｖ１カルシウムチャンネルがＣａｖ１．２またはＣａｖ１．３である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
対象者におけるＣａｖ１カルシウムチャンネルが介在する尿失禁または過活動膀胱を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を対象者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
Ｃａｖ１カルシウムチャンネルがＣａｖ１．２またはＣａｖ１．３である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
対象者においてＣａｖ１カルシウムチャンネル心房性細動を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を対象者に投与することを含む方法。
【請求項２９】
Ｃａｖ１カルシウムチャンネルがＣａｖ１．２またはＣａｖ１．３である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
対象者におけるＣａｖ１カルシウムチャンネルが介在する高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を対象者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
Ｃａｖ１カルシムチャンネルがＣａｖ１．２またはＣａｖ１．３である請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜１４の化合物を調製する方法であって、本明細書において示される中間体化合物を試薬と反応させて、本明細書において定義するような請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３３】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３４】
追加の治療薬をさらに含む請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
対象者において疾患または病徴を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を、かかる治療を必要とする対象者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
疾患または病徴が、狭心症、高血圧、鬱血性心不全、心筋虚血、心房性細動、真性糖尿病、尿失禁、過活動膀胱、肺病、認識機能または神経系障害である請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
全ての細胞は、細胞膜を横切る無機イオンの制御された動きに依存し、本質的な生理学的機能をする。電気興奮性、シナプス可塑性、およびシグナル伝達は、イオン濃度の変化が重要な役割を果たすプロセスの例である。一般に、これらの変化を許容するイオンチャンネルは、１または複数のサブユニットからなるタンパク質孔であり、それぞれは、２以上の膜貫通ドメインを含有する。殆どのイオンチャンネルは、サイズおよび電荷についての物理的優先傾向のために、特定のイオン、主にＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＣｌ−に対して選択性を有する。能動輸送よりも、電気化学力が膜を横切ってイオンを推進し、かくして１つのチャンネルが１秒当たり数百万のイオンの通過を可能にする。チャンネルの開口、すなわち「通門（ｇａｔｉｎｇ）」は、チャンネルのサブクラスに応じて、電圧における変化によるか、またはリガンド結合により、厳重に抑制される。イオンチャンネルは、多くの生理学的プロセスに関与するので、魅力的な治療標的であるが、特定の組織タイプにおける特定のチャンネルについての特異性を有する医薬の調製は依然として主な課題である。
【０００２】
電位依存性イオンチャンネルは、膜電位の変化に応じて開く。例えば、興奮性細胞、例えば、ニューロンの脱分極の結果、Ｎａ＋イオンの一時的流入が起こり、これは神経インパルスを増大させる。このようなＮａ＋濃度における変化は、電位依存性Ｋ＋チャンネルにより察知され、次にＫ＋イオンを流出させる。Ｋ＋イオンの流出は、膜を再分極化させる。他の細胞タイプは、電位依存性Ｃａ２＋チャンネルに依存し、活動電位を生じる。電位依存性イオンチャンネルは、非興奮性細胞においても、分泌の制御、恒常性、および有糸分裂促進プロセスなどにおいて重要な働きをする。リガンド依存性イオンチャンネルは、細胞外刺激、例えば、神経伝達物質（例えば、グルタメート、セロトニン、アセチルコリン）または細胞内刺激（例えば、ｃＡＭＰ、Ｃａ２＋、およびリン酸化）により開くことができる。
【０００３】
電位依存性カルシウムチャンネルのＣａｖ１ファミリーは、４つの主なサブタイプ、Ｃａｖ１．１、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ１．３およびＣａｖ１．４からなる。これらの流れは、主に、Ｃａｖ１．１については骨格筋、Ｃａｖ１．２については心臓、平滑筋、脳、下垂体および副腎組織、Ｃａｖ１．３については脳、膵臓、心臓、腎族、卵巣および蝸牛、そしてＣａｖ１．４については網膜において見いだされる。これらの流れは、活性化のために強力な脱分極を必要とし、長時間持続する。Ｃａｖ１．１チャンネルのサブユニット組成物は、孔を形成し、電圧感知性ゲート（α１１．１、α１１．２、α１１．３およびα１１．４、それぞれα１Ｓ、α１Ｃ、α１Ｄ、およびα１Ｆともいう）を含有するそのα１サブユニット、ならびにβ、α２δおよびγサブユニットにより規定される。
【０００４】
イオンチャンネル機能における遺伝子的または薬理学的摂動は、劇的な臨床的結果を有し得る。ＱＴ延長症候群、癲癇、嚢胞性線維症、および一過性運動失調症は、イオンチャンネルサブユニットにおける突然変異の結果の遺伝性疾患の数例である。有害な副作用、例えば、不整脈および癲癇発作は、ある種の医薬により引き起こされるが、イオンチャンネル機能障害による（Ｓｉｒｏｉｓ、Ｊ．Ｅ．および、Ａｔｃｈｉｓｏｎ、Ｗ．Ｄ．、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  １９９６；１７（１）：６３−８４；Ｋｅａｔｉｎｇ、Ｍ．Ｔ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６  ２７２：６８１−６８５）。医薬は、イオンチャンネル活性の治療的調節に有用であり、高血圧、狭心症、心筋虚血、喘息、過活動膀胱、脱毛症、疼痛、心不全、月経困難症、ＩＩ型糖尿病、不整脈、移植片拒絶、癲癇発作、痙攣、癲癇、卒中、胃運動亢進症、精神病、癌、筋ジストロフィー、およびナルコレプシーをはじめとする多く病的状態の治療において使用される（Ｃｏｇｈｌａｎ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４：１６２７−１６５３；Ａｃｋｅｒｍａｎ．Ｍ．Ｊ．、およびＣｌａｐｈａｍ、Ｄ．Ｅ．Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７、３３６：１５７５−１５８６）。より多くの同定されたイオンチャンネルおよびその複雑さの理解は、イオンチャンネル機能を変更する治療での今後の取り組みにおいて役立つであろう。
【０００５】
過活動膀胱（ＯＡＢ）は、膀胱における排尿筋の過活動の結果起こる貯蔵症状、例えば、尿意逼迫、頻尿および夜尿症（急迫性尿失禁を伴うかまたは伴わない）により特徴づけられる。ＯＡＢは、急迫性尿失禁につながり得る。ＯＡＢおよび膀胱痛症候群の病因はわからないが、神経、平滑筋および尿路上皮の障害がＯＡＢを引き起こし得る（Ｓｔｅｅｒｓ、Ｗ．Ｒｅｖ  Ｕｒｏｌ、４：Ｓ７−Ｓ１８）。膀胱過活動の低下は、Ｃａｖ２．２および／またはＣａｖ１チャンネルの阻害により間接的に影響を受け得ることを示唆する証拠がある。
【非特許文献１】Ｓｉｒｏｉｓ、Ｊ．Ｅ．および、Ａｔｃｈｉｓｏｎ、Ｗ．Ｄ．、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  １９９６；１７（１）：６３−８４；Ｋｅａｔｉｎｇ、Ｍ．Ｔ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６  ２７２：６８１−６８５
【非特許文献２】Ｃｏｇｈｌａｎ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４：１６２７−１６５３
【非特許文献３】Ａｃｋｅｒｍａｎ．Ｍ．Ｊ．、およびＣｌａｐｈａｍ、Ｄ．Ｅ．Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７、３３６：１５７５−１５８６
【非特許文献４】Ｓｔｅｅｒｓ、Ｗ．Ｒｅｖ  Ｕｒｏｌ、４：Ｓ７−Ｓ１８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、複素環式化合物、前記化合物を含む組成物、および前記化合物および化合物組成物の使用法に関する。この化合物およびこれを含む組成物は、イオンチャンネルが介在するか、イオンチャンネルに関連するものをはじめとする疾患または病徴の治療に有用である。
【０００７】
一態様は、式（ＡＩ）の化合物またはその医薬的塩である：
【化１】
2007527909.tif 000002
（式中、
Ａｒ１はシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであって、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ＸはＮＲ３、Ｃ（Ｒ３）２またはＯである；
ＹはＣ＝Ｏまたは低級アルキルである；
Ｒ１は、Ａｒ２または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであって、それぞれ１以上の置換基で所望により置換されていてもよい；
ｑは０、１または２である；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４または（ＣＨ２）ｎＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
ｍは１または２である；
ｎは２または３である；
ｐは０または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであって、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から独立して選択される；
各Ｒ５は独立して、水素または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）。
【０００８】
他の態様において、化合物は、本明細書における任意の式を有するもの（その任意の組み合わせを包含する）であり：
ここにおいて、
Ａｒ１は、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ＸはＮＲ３である；
ＹはＣ＝Ｏである；
ここにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＡｒ３である；
各Ａｒ３は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
ここにおいて、Ａｒ３は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１、２、または３個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５員環を含むヘテロアリールである；
ここにおいて、Ａｒ３は、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、またはベンズチアゾリルであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、各Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、ここにおいて、各Ｒ４は独立して（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
ここにおいて、Ｒ３はＨである；
ここにおいて、式ＡＩの化合物は、本明細書における任意の表において記載される化合物、またはその医薬的塩である。
【０００９】
一態様は、式（ＢＩ）の化合物またはその医薬的塩である：
【化２】
2007527909.tif 000003
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０、１または２である；
各Ｒ２は、独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４または（ＣＨ２）ｎＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。ただし、Ａｒ３はピペリジニル、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルでないとする；
各Ｚは独立して、ＯまたはＮＲ３から選択される；
各ｍは１または２である；
各ｎは２または３である；
各ｐは０または１である；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素または、所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４または、所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）。
【００１０】
他の態様において、化合物は、本明細書における式の任意のもの（その組み合わせを包含する）を有するものであり、
ここにおいて、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２、または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０である；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４または（ＣＨ２）ｎＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい。ただし、Ａｒ３はピペリジニル、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルでないとする；
各Ｚは独立して、ＯまたはＮＲ３から選択される；
各ｍは１、または２である；
各ｎは２または３である；
各ｐは０または１である；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はの各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、または１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２、または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは１である；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４または（ＣＨ２）ｎＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい。ただし、Ｒ２が（ＣＨ２）ｍＡｒ３であり、ｍが１である場合、Ａｒ３はオルトジメチルアミノフェニルでないとする；
各Ｚは独立して、ＯまたはＮＲ３から選択される；
各ｍは１、または２である；
各ｎは２または３である；
各ｐは０または１である；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は、独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、または１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望によりＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２、または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは所望によりＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは２である；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４または（ＣＨ２）ｎＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｚは独立して、ＯまたはＮＲ３から選択される；
各ｍは１、または２である；
各ｎは２または３である；
各ｐは０または１である；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は、独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６  シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、または１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４であり、ｍは２である；
ここにおいて、
Ｒ１は、Ａｒ２、またはＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＡｒ３であり、ｍは１である。ただし、Ｒ１は、フリルメチルまたはテトラヒドロフリルメチルでないとする；
ここにおいて、
Ａｒ１およびＲ１はそれぞれは所望により置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、または（ＣＨ２）ｎＯＲ４から選択される；
ここにおいて、
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＡｒ３から選択され、各Ａｒ３は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
ここにおいて、
Ａｒ３は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１、２、または３個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５員環を有するヘテロアリールである；
ここにおいて、
Ａｒ３は、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、またはベンズチオイミダゾリルであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、式ＢＩの化合物は、本明細書における任意の表において示される化合物またはその医薬的塩である。
【００１１】
一態様は、対象者において疾患または病徴を治療する方法であって、対象者に有効量の式ＣＩの化合物：
【化３】
2007527909.tif 000004
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｓ、結合またはＯであるか、またはＹと一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、結合、または低級アルキルであるか、またはＸと一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ１は、Ａｒ２、アルケニル、または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０、１または２である；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＯＲ４；（ＣＨ２）ｍＣＮ；アルキル；アルキニル、（ＣＲ３Ｒ３）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、Ａｒ４、（ＣＲ３Ｒ３）ｍＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、または（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＯＨ）ＮＨ２である；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルである；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
ｍは１、または２である；
ｎは２、または３である；
ｐは０、または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７である；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、または１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
またはその医薬的塩を投与することを含む方法である。
【００１２】
他の態様において、方法は、本明細書における任意の式を有するもの（その任意の組み合わせを包含する）であり、
ここにおいて、
Ａｒ１は、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ３である；
Ｙは低級アルキルである；
Ｒ１は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよいアリールである；
各Ｒ２は、独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４である。
ここにおいて、
Ａｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは結合である；
Ｙは結合である；
Ｒ１は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよいアリールである；
各Ｒ２は、独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）３Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択される；
ここにおいて、各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＡｒ３から選択される；
ここにおいて、
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
ここにおいて、Ａｒ３は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１、２、または３個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５員環を含むヘテロアリールである；
ここにおいて、Ａｒ３は、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、またはベンズチアゾリルであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、式ＣＩの化合物は、表Ｃ１において記載されている化合物、またはその医薬的塩である。
【００１３】
もう一つ別の態様は、カルシウムチャンネル活性を調節する方法であって、カルシウムチャンネルを本明細書における任意の式の化合物と接触させることを含む方法である。
もう一つ別の態様は、前記式ＣＩの化合物、またはその医薬的塩である。
もう一つ別の態様は、式ＣＩの化合物またはその医薬的塩である：
【化４】
2007527909.tif 000005
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよく、それぞれは炭素原子によりＸと結合している；
ＸはＣＨ２である；
Ｙは結合である；
Ｒ１は、Ａｒ２、アルケニル、または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０、１または２である；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
ｍは２である；
ｎは２、または３である；
ｐは０、または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７である；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、または１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）。
【００１４】
他の態様において、化合物は本明細書における任意の式（その任意の組み合わせを包含する）のものであり、
ここにおいて、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよく、それぞれは炭素原子によりＺに結合している；
Ｘは結合である；
Ｙは結合である；
Ｒ１は、Ａｒ２である；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は４−ピリジルメチルである；
ここにおいて、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよく、それぞれは炭素原子によりＸと結合しているが、Ａｒ１は４−ピリジルでない；
Ｘは結合である；
Ｙは結合である；
Ｒ１は、Ａｒ２である；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は３−ピリジルメチルである；
ここにおいて、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよく、それぞれは炭素原子によりＸに結合している；
Ｘは結合である；
Ｙは結合である；
Ｒ１は、Ａｒ２である；
各Ａｒ２は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は、２−ピリジルメチルである；
ここにおいて、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは結合である；
Ｙは結合である；
Ｒ１は、Ａｒ２である；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は：
【化５】
2007527909.tif 000006
である；
ここにおいて、Ｗは、ＮＲ３、Ｓ、またはＯである。
ここにおいて、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは結合である；
Ｙは結合である；
Ｒ１は、Ａｒ２である；
各Ａｒ２は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＡｒ３である；
各Ａｒ３は、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、ＣＯＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換されたアリールである。
【００１５】
一態様は、式Ｄ−（Ｉ）の化合物またはその医薬的塩である：
【化６】
2007527909.tif 000007
（式中、
Ｒ３は、Ａｒ１またはＡｒ１−Ｘ−Ｙであり、ここにおいて、
各Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、またはＯである；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、または低級アルキルである；
Ｒ１は、Ａｒ２、または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ａｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）３Ａｒ３、または（ＣＨ２）ｍＡｒ３から選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、低級アルキル、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
ｍは１、または２である；
ｎは２または３である；
ｐは０または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２Ｒ８から選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または、所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ８は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０、または１である）。
【００１６】
もう一つ別の態様は、本明細書の任意の式の化合物（その任意の組み合わせを包含する）であり、
ここにおいて、
Ｒ３はＡｒ１であり、Ｒ１はＡｒ２である；
ここにおいて、
Ｒ３は独立して、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は独立して、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ａｒ３または（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である；
ここにおいて、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＡｒ３であり、Ａｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ５は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ３であり、ここにおいて、Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５または（ＣＨ２）ｍＡｒ３である；
ここにおいて、ｍは２であり、Ａｒ３は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１、２、または３個の、Ｎ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５員環を含むヘテロアリールである；
ここにおいて、Ａｒ３は、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、またはベンズチアゾリルであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、式Ｄ−Ｉの化合物は、表Ｄ−（１〜６）の任意の化合物である。
【００１７】
一態様は、式Ｅ−（Ｉ）の化合物、またはその医薬的塩である：
【化７】
2007527909.tif 000008
（式中、
Ｒ３は、アルキル、アルコキシアルキル、Ａｒ１、またはＡｒ１−Ｘ−Ｙであり、ここにおいて、
各Ａｒ１は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、またはＯである；
Ｙは、Ｃ＝Ｏまたは低級アルキルである；
Ｒ１は、Ｈ、アルケニル、Ａｒ２、または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ａｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ５、（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＲ４、Ａｒ３、（ＣＨ２）ｎＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、または（ＣＨ２）ｍＡｒ３から選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
ｍは１、または２である；
ｎは２または３である；
ｐは０または１である；
各Ａｒ３は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２Ｒ８から選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または、所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ８は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
ｑは０または１である）。
【００１８】
もう一つ別の態様は、本明細書における任意の式の化合物（その組み合わせを包含する）である：
ここにおいて、
Ｒ３はＡｒ１であり、Ｒ１はＡｒ２である；
ここにおいて、
Ｒ３は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は独立して、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ａｒ３または（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である；
ここにおいて、Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＡｒ３であり、Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ５は独立して（ＣＨ２）ｐＡｒ３であり、ここにおいて、Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであって、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５または（ＣＨ２）ｍＡｒ３であるか；あるいは
式Ｅ−Ｉの化合物は本明細書の表における任意のものである。
【００１９】
一態様は、対象者において疾患または病徴を治療する方法であって、対象者に有効量の式（ＦＩ）：
【化８】
2007527909.tif 000009
の化合物またはその医薬的塩を投与することを含む方法である
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２、または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ａｒ３、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｐは独立して０または１である；
Ａｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または、所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または、所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４または、所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、または１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
各ｑは独立して０または１である）。
【００２０】
他の態様において、方法は本明細書における任意の式を有するもの（その任意の組み合わせを包含する）であり：
ここにおいて、
各Ｒ２は独立して、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ａｒ３、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である；
ここにおいて、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１はＡｒ２である；
Ａｒ２は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
各Ｒ２は独立してＡｒ３であり； 
各Ａｒ３は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
各Ａｒ３は独立してヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
各Ｒ２は独立してＣＯＮＲ３Ｒ４である；
各Ｒ４は（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
ここにおいて、
各Ａｒ３は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
Ａｒ３は独立して、所望により１以上の置換基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールである；
ここにおいて、
各Ｒ２は独立してＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である；
各Ｒ４は（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
ここにおいて、
Ａｒ３は独立して、所望により１以上の置換基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールである。
【００２１】
一態様は、式Ｇ−（Ｉ）の化合物またはその医薬的塩である：
【化９】
2007527909.tif 000010
式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２、または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｍは独立して０または１である；
各ｎは独立して１または２である；
各ｐは独立して０または１である；
Ａｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい：
各ｑは独立して０または１である。
【００２２】
他の態様において、化合物は本明細書における任意の式のもの（任意のその組み合わせを包含する）である：
ここにおいて、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１はＡｒ２である；
Ａｒ２は独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；；
各Ｒ２は独立して、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択される；
ここにおいて、
Ａｒ１はアリールであり、これは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ２は独立してアリールであり、これは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択される；
ここにおいて、
各Ａｒ３は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
各Ｒ４は（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
各Ａｒ３は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
各Ｒ２は独立して選択された（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４である；
各Ｒ４は（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
ここにおいて、
Ｒ１はパラクロロフェニルである；
ここにおいて、
Ａｒ１はパラクロロフェニルである；
ここにおいて、式Ｇ−Ｉの化合物は、本明細書における任意の表に示される化合物、またはその医薬的塩である。
【００２３】
一態様は、式Ｈ−（Ｉ）の化合物、またはその医薬的塩である：
【化１０】
2007527909.tif 000011
式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、またはＯである；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、または低級アルキルである；
Ｒ１は、Ａｒ２または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
Ａｒ２は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは所望によりＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択される；
各Ａｒ３は独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｍは独立して０または１である；
各ｐは独立して０または１である；
Ａｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｑＡｒ４または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、または１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
各ｑは独立して０または１である。
【００２４】
他の態様において、化合物は、本明細書の任意の式のもの（その任意の組み合わせを包含する）である：
ここにおいて、
Ａｒ１は、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
ＸはＮＲ３である；
ＹはＣ＝Ｏまたは低級アルキルである；
Ｒ１はＡｒ２である；
Ａｒ２は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、ＣＯＡｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である；
ＹはＣ＝Ｏである；
Ａｒ２は独立して、所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリールである；
ここにおいて、
Ｙは低級アルキルである；
Ｒ１はＡｒ２である；
Ａｒ２は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは所望により、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、アルコキシ、モノおよびジ−アルキルアミノ、フェニル、カルボキサミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルカノイルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
各Ｒ２は独立して、ＣＯＮＲ３Ｒ４またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である；
ここにおいて、
各Ｒ２は独立して（ＣＨ２）ｍＡｒ３である；
ここにおいて、
Ａｒ３は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
ここにおいて、
各Ｒ４は独立して（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
ここにおいて、式Ｈ−Ｉの化合物は、本明細書における任意の表に示される化合物、またはその医薬的塩である。
【００２５】
一態様は、式Ｊ−（Ｉ）の化合物またはその医薬的塩である：
【化１１】
2007527909.tif 000012
（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２または所望によりＡｒ２で置換されていてもよい低級アルキルである；
各Ａｒ２は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＡｒ３；（ＣＨ２）ｎＯＲ３；（ＣＨ２）ｎＡｒ３または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択される；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２）Ｒ７、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択されるか；または
各Ｒ３およびＲ４は、これらがどちらも結合している窒素原子と一緒になって４〜７員複素環を形成する（ここにおいて、各複素環における１つの炭素原子は、所望によりＮＲ４、Ｏ、またはＳであり、各複素環は所望により１以上の低級アルキル基で置換されていてもよい）；
各Ａｒ３は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
各ｍは独立して０または１である；
各ｎは独立して１または２である；
各ｐは独立して０または１である；
Ａｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ７は独立して、（ＣＨ２）ｐＡｒ４または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）。
【００２６】
他の態様は、本明細書における任意の式の化合物（その任意の組み合わせを包含する）である：
ここにおいて、各Ｒ２は独立して、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＡｒ３または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４である；
ここにおいて、
Ｒ１は、Ａｒ２で置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである；
Ａｒ２は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
Ｒ１はＡｒ２である；
Ａｒ２は所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ａｒ３、または（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、各ｍは独立して０または１である；
各Ａｒ３は所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、ｎは１である；
ここにおいて、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、ｎは２である；
ここにおいて、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＡｒ３であり、ｍは０である；
Ａｒ３は所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＡｒ３であり、ｍは１である；
Ａｒ３は所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
ここにおいて、
各Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は独立して、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アセナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ−［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ−キノリン、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニルから選択され、それぞれは所望により１以上の置換基で置換されていてもよい；
【００２７】
ここにおいて、化合物は、式Ｊ−（Ｉ）：
【化１２】
2007527909.tif 000013
（式中、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ａｒ２である；
各Ａｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
各Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、ｎは１である。ここにおいて、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２）Ｒ７、または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択されるか；または
各Ｒ３およびＲ４は、これらがどちらも結合している窒素原子と一緒になって４〜７員複素環を形成する（ここにおいて、各複素環における１つの炭素原子は所望によりＮＲ４、Ｏ、またはＳであり、各複素環は所望により１または２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）；
各ｐは独立して０または１である；
各Ａｒ３は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい）のものである；
【００２８】
ここにおいて、化合物は式Ｊ−（Ｉ）：
【化１３】
2007527909.tif 000014
（式中、
Ａｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１はＡｒ２である；
各Ａｒ２は独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、ｎは２であって、ここにおいて、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２）Ｒ７または（ＣＨ２）ｐＡｒ３から選択されるか；または
各Ｒ３およびＲ４は、これらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、ここにおいて、
各複素環中の１つの炭素原子は、所望によりＮＲ４、Ｏ、またはＳであり、各複素環は、所望により１または２個の低級アルキル基で置換されていてもよい；
各ｐは独立して０または１である；
各Ａｒ３は独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい）のものである；
【００２９】
ここにおいて、化合物は、式Ｊ−（Ｉ）：
【化１４】
2007527909.tif 000015
（式中、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１はＡｒ２である；
各Ａｒ２は独立して、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＡｒ３であり、ｍは０である；
各Ａｒ３は独立して、アリール、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各ｐは独立して０または１である；
各Ａｒ４は独立してアリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を有するものである；
【００３０】
ここにおいて、化合物は式Ｊ−（Ｉ）：
【化１５】
2007527909.tif 000016
（式中、
Ａｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１はＡｒ２である；
各Ａｒ２は独立して、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＡｒ３であり、ｍは１である；
各Ａｒ３は独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、  ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各ｐは独立して０または１である；
各Ａｒ４は独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
を有するものである；
【００３１】
ここにおいて、化合物は式Ｊ−（Ｉ）：
【化１６】
2007527909.tif 000017
（式中、
Ａｒ１は、１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである；
Ｒ１は、１〜３個の置換基で置換されていてもよいＡｒ２およびＡｒ２フェニルである；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、ｎは１である；
各Ｒ３は独立してＨまたは低級アルキルから選択される；
各Ｒ４は（ＣＨ２）ｐＡｒ３である；
各ｐは独立して０または１である；
各Ａｒ３は独立して、アリール、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は独立して、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ａｒ４は独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
を有するものである；
【００３２】
ここにおいて、化合物は式Ｊ−（Ｉ）：
【化１７】
2007527909.tif 000018
（式中、
Ａｒ１は、１〜３個の置換基で置換されたフェニルである；
Ｒ１は、１〜３個の置換基で置換されたＡｒ２およびＡｒ２フェニルである；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、ｎは１である；
各Ｒ３およびＲ４は、これらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、ここにおいて、
各複素環における一つの炭素原子は、任意に、ＮＲ４、Ｏ、またはＳであり、各複素環は、所望により１または２個の低級アルキル基で置換されていてもよい；
Ａｒ１およびＡｒ２の各置換基は、独立して、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により１以上の、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各ｐは独立して、０または１である；
各Ａｒ４は独立してアリール、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を有するものである；
【００３３】
ここにおいて、化合物は、式Ｊ−（Ｉ）：
【化１８】
2007527909.tif 000019
（式中、
Ａｒ１は、１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである；
Ｒ１は、１〜３個の置換基で置換されていてもよいＡｒ２およびＡｒ２フェニルである；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＡｒ３であり、ｍは０である；
各Ａｒ３は、所望により１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンズイミダゾール−２−イルである；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから選択される；
各Ｒ５は独立して、水素、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各Ｒ６は独立して、水素、（ＣＨ２）ｐＡｒ４、または所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される；
各ｐは独立して０または１である；
各Ａｒ４は独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれは所望により、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を有するものである；
ここにおいて、式Ｊ−（Ｉ）の化合物は、本明細書における表Ｊ−１の任意のものである。
【００３４】
もう一つ別の態様は、対象者においてＣａｖ１カルシウムチャンネルが介在する疾患または病徴を治療する方法であって、対象者に有効量の本明細書における任意の式の化合物またはその医薬的塩（またはその組成物）を投与することを含む方法である。
もう一つ別の態様は、本発明の任意の式の化合物、またはその医薬的塩、（またはその組成物）をカルシウムチャンネルと接触させることを含む、カルシウムチャンネル活性を調節（例えば、抑制、作用、拮抗）する方法である。
本発明の方法において、カルシウムチャンネルは、Ｃａｖ１（例えば、Ｃａｖ１．２またはＣａｖ１．３）である。Ｃａｖ１カルシウムチャンネルが介在する疾患、または病徴は、神経系疾患、または病徴であるか、あるいは心血管疾患、または病徴である。
【００３５】
もう一つ別の態様は、対象者において疾患、または病徴を治療する方法であって、対象者に有効量の本発明の任意の式の化合物、または医薬的塩、（またはその組成物）を投与することを含む方法である。疾患、または病徴は、狭心症、高血圧、鬱血性心不全、心筋虚血、心房性細動、真性糖尿病、尿失禁、過活動膀胱、肺病、認識機能、または神経系障害である；
ここにおいて、疾患、または病徴は、カルシウムチャンネルＣａｖ１により調節され；ここにおいて、疾患、または病徴は、カルシウムチャンネルＣａｖ１．２またはＣａｖ１．３により調節され；ここにおいて、疾患、または病徴は、狭心症、高血圧、鬱血性心不全、心筋虚血、不整脈、糖尿病、尿失禁、卒中、疼痛、外傷性脳損傷、または神経障害である。
【００３６】
もう一つ別の態様は、本発明の任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む組成物である。組成物はさらに追加の治療薬を含むことができる。
もう一つ別の態様は、本発明の任意の式の化合物を調製する方法であって、本明細書において示される中間体を試薬と反応させて、本発明において定義するような任意の式の化合部物を得ることを含む。
【００３７】
もう一つ別の態様は、これを必要とする対象者においてカルシウムチャンネル活性を調節（例えば、阻害、作用、拮抗）する方法であって、対象者に有効量の本発明の任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、またはその組成物を投与することを含む方法である。
他の態様において、本発明は、本発明の任意の式の化合物、追加の治療薬、および医薬的に許容される担体を含む組成物に関する。追加の治療薬は、心血管疾患薬および／または神経系疾患薬であり得る。神経系疾患薬とは、末梢神経系（ＰＮＳ）疾患薬および／または中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬である。
【００３８】
本発明のさらにもう一つ別の態様は、疾患、または病徴（狭心症、高血圧、鬱血性心不全、心筋虚血、心房性細動、真性糖尿病、尿失禁、過活動膀胱、肺病、認識機能、または神経系障害を包含するが、これらに限定されない）を有する対象者（例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、ネコなど）を治療する方法に関する。この方法は、対象者（かかる治療を必要とするとされる対象者を包含する）に有効量の本明細書に記載される化合物、または本明細書に記載される組成物を投与して、かかる効果を得ることを含む。かかる治療を必要とする対象者の特定は、対象者、または健康管理の専門家の判断により、主観的（例えば、鑑定）または客観的（試験、または診断法により測定可能）であり得る。
【００３９】
本発明のさらに別の態様は、イオンチャンネルが介在する疾患、または病徴（狭心症、高血圧、鬱血性心不全、心筋虚血、心房性細動、真性糖尿病、尿失禁、過活動膀胱、肺病、認識機能、または神経系障害を包含するが、これらに限定されない）を有する対象者（例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ）を治療する方法に関する。この方法は、対象者（かかる治療を必要とするとされる対象者を包含する）に有効量の本明細書において記載される化合物、または本明細書において記載される組成物を投与して、かかる効果を得ることを含む。かかる治療を必要とする対象者の特定は、対象者、または健康管理の専門家の判断により、主観的（例えば、鑑定）または客観的（試験、または診断法により測定可能）であり得る。
【００４０】
本発明はさらに、本明細書に記載される化合物の調製法に関し、この方法は、スキームまたは実施例において示される任意の反応または試薬を包含する。別法として、方法は、本明細書に記載される中間体化合物の任意のものを取り、１以上の試薬と１以上の工程において反応させて、本明細書において記載される化合物を得ることを含む。
さらに本発明に含まれるのは、包装された製品である。包装された製品は、容器、容器中の前記化合物のうちの１つ、ならびに容器に添付され、イオンチャンネル調節に関連する障害を治療するための化合物の投与に関連する説明書（例えば、ラベル、または挿入物）を含む。
【００４１】
他の具体例において、本明細書において示される化合物、組成物および方法は、本明細書における表の化合物の任意のもの、またはこれらを含む方法を示す。
本発明の１以上の具体例の詳細を以下の添付の図面および説明において記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および請求の範囲から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
本明細書において用いられる場合、「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルである。
「アルキル」なる用語は、表示された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖であってよい炭化水素鎖である。例えば、Ｃ１−Ｃ５は、１〜５個（両端を含む）の炭素原子をその中に有する基を示す。「低級アルキル」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖である。「アリールアルキル」なる用語は、アルキル水素原子がアリール基により置換されている部分である。
【００４３】
「アルコキシ」なる用語は、−Ｏ−アルキルラジカルである。「アルキレン」なる用語は、二価アルキル（すなわち、−Ｒ−）である。「アルキレンジオキソ」なる用語は、−Ｏ−Ｒ−（式中、Ｒはアルキレンを表す）の構造を有する二価種である。
本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素、さらに好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基を包含する。
【００４４】
「アリール」なる用語は、６員単環または１０〜１４員多環芳香族炭化水素環系であり、ここにおいて、各環の０、１、２、３、または４個の原子は置換基により置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
「ヘテロサイクリル」なる用語は、単環ならば１〜３個のヘテロ原子、二環ならば１〜６個のヘテロ原子、三環ならば１〜６個のヘテロ原子を有する、非芳香族５〜８員単環、８〜１２員二環、または１１〜１４員三環式環系を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子および単環、二環、または三環ならばそれぞれ１〜３、１〜６、または１〜９個の、Ｎ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）、ここにおいて、０、１、２、または３個の各環の原子は置換基により置換されていてもよい。
【００４５】
「ヘテロアリール」なる用語は、単環ならば１〜３個のヘテロ原子、二環ならば１〜６個のヘテロ原子、三環ならば１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５〜８員単環、８〜１２員二環、または１１〜１４員三環式環系を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子および、単環、二環、または三環ならば、それぞれ１〜３、１〜６、または１〜９個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子）、ここにおいて、０、１、２、３、または４個の各環の原子は置換基により置換されていてもよい。
【００４６】
「オキソ」なる用語は、炭素と結合した場合にカルボニルを形成し、窒素と結合した場合にＮ−オキシドを形成し、硫黄と結合した場合にスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子である。
「アシル」なる用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、その任意のものは置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００４７】
「置換基」なる用語は、基の任意の原子のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリール基で「置換された」基を意味する。好適な置換基としては、制限なく、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７が挙げられる。各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。各Ｒ６は独立して、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。各Ｒ７は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルは所望により、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、または１，２−メチレンジオキシで置換されていてもよい。
【００４８】
他の態様において、ある基の置換基は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、フェニル、１，２−メチレンジオキシ、カルボキシル、モルホリニル、ピペリジニル、アミノまたはＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。各Ｒ５およびＲ６は前記のとおりである。
【００４９】
「治療する」または「治療された」なる用語は、疾患、または疾患の症状、または疾患の傾向を治療、治癒、緩和、軽減、変更、矯正、改良、改善または影響を及ぼす目的で、本明細書に記載される化合物を対象者に投与することである。
「有効量」とは、治療される対象者に対して治療的効果を付与する化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、試験またはマーカーにより測定可能）、または客観的（すなわち、対象者が効果の徴候を示すか、または効果を感じる）であり得る。前記化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇの範囲である。有効量は、投与経路、ならびに他の薬剤の同時使用の可能性によっても変わる。
【００５０】
組成物および方法において有用な代表的化合物を示す：
【００５１】
【表１】
2007527909.tif 000020
【００５２】
【表２】
2007527909.tif 000021
【００５３】
【表３】
2007527909.tif 000022
【００５４】
【表４】
2007527909.tif 000023
【００５５】
【表５】
2007527909.tif 000024
【００５６】
【表６】
2007527909.tif 000025
【００５７】
【表７】
2007527909.tif 000026
【００５８】
【表８】
2007527909.tif 000027
【００５９】
【表９】
2007527909.tif 000028
【００６０】
【表１０】
2007527909.tif 000029
【００６１】
【表１１】
2007527909.tif 000030
【００６２】
【表１２】
2007527909.tif 000031
【００６３】
【表１３】
2007527909.tif 000032
【００６４】
【表１４】
2007527909.tif 000033
【００６５】
【表１５】
2007527909.tif 000034
【００６６】
【表１６】
2007527909.tif 000035
【００６７】
【表１７】
2007527909.tif 000036
【００６８】
【表１８】
2007527909.tif 000037
【００６９】
【表１９】
2007527909.tif 000038
【００７０】
【表２０】
2007527909.tif 000039
【００７１】
【表２１】
2007527909.tif 000040
【００７２】
【表２２】
2007527909.tif 000041
【００７３】
【表２３】
2007527909.tif 000042
【００７４】
【表２４】
2007527909.tif 000043
【００７５】
【表２５】
2007527909.tif 000044
【００７６】
【表２６】
2007527909.tif 000045
【００７７】
【表２７】
2007527909.tif 000046
【００７８】
【表２８】
2007527909.tif 000047
【００７９】
【表２９】
2007527909.tif 000048
【００８０】
【表３０】
2007527909.tif 000049
【００８１】
【表３１】
2007527909.tif 000050
【００８２】
【表３２】
2007527909.tif 000051
【００８３】
【表３３】
2007527909.tif 000052
【００８４】
【表３４】
2007527909.tif 000053
【００８５】
【表３５】
2007527909.tif 000054
【００８６】
【表３６】
2007527909.tif 000055
【００８７】
【表３７】
2007527909.tif 000056
【００８８】
【表３８】
2007527909.tif 000057
【００８９】
【表３９】
2007527909.tif 000058
【００９０】
【表４０】
2007527909.tif 000059
【００９１】
【表４１】
2007527909.tif 000060
【００９２】
【表４２】
2007527909.tif 000061
【００９３】
【表４３】
2007527909.tif 000062
【００９４】
【表４４】
2007527909.tif 000063
【００９５】
【表４５】
2007527909.tif 000064
【００９６】
【表４６】
2007527909.tif 000065
【００９７】
【表４７】
2007527909.tif 000066
【００９８】
【表４８】
2007527909.tif 000067
【００９９】
【表４９】
2007527909.tif 000068
【０１００】
【表５０】
2007527909.tif 000069
【０１０１】
【表５１】
2007527909.tif 000070
【０１０２】
【表５２】
2007527909.tif 000071
【０１０３】
【表５３】
2007527909.tif 000072
【０１０４】
【表５４】
2007527909.tif 000073
【０１０５】
【表５５】
2007527909.tif 000074
【０１０６】
【表５６】
2007527909.tif 000075
【０１０７】
【表５７】
2007527909.tif 000076
【０１０８】
【表５８】
2007527909.tif 000077
【０１０９】
【表５９】
2007527909.tif 000078
【０１１０】
【表６０】
2007527909.tif 000079
【０１１１】
【表６１】
2007527909.tif 000080
【０１１２】
【表６２】
2007527909.tif 000081
【０１１３】
【表６３】
2007527909.tif 000082
【０１１４】
【表６４】
2007527909.tif 000083
【０１１５】
【表６５】
2007527909.tif 000084
【０１１６】
【表６６】
2007527909.tif 000085
【０１１７】
【表６７】
2007527909.tif 000086
【０１１８】
【表６８】
2007527909.tif 000087
【０１１９】
【表６９】
2007527909.tif 000088
【０１２０】
【表７０】
2007527909.tif 000089
【０１２１】
【表７１】
2007527909.tif 000090
【０１２２】
【表７２】
2007527909.tif 000091
【０１２３】
【表７３】
2007527909.tif 000092
【０１２４】
【表７４】
2007527909.tif 000093
【０１２５】
【表７５】
2007527909.tif 000094
【０１２６】
【表７６】
2007527909.tif 000095
【０１２７】
【表７７】
2007527909.tif 000096
【０１２８】
【表７８】
2007527909.tif 000097
【０１２９】
【表７９】
2007527909.tif 000098
【０１３０】
【表８０】
2007527909.tif 000099
【０１３１】
【表８１】
2007527909.tif 000100
【０１３２】
【表８２】
2007527909.tif 000101
【０１３３】
【表８３】
2007527909.tif 000102
【０１３４】
【表８４】
2007527909.tif 000103
【０１３５】
【表８５】
2007527909.tif 000104
【０１３６】
【表８６】
2007527909.tif 000105
【０１３７】
【表８７】
2007527909.tif 000106
【０１３８】
【表８８】
2007527909.tif 000107
【０１３９】
【表８９】
2007527909.tif 000108
【０１４０】
【表９０】
2007527909.tif 000109
【０１４１】
【表９１】
2007527909.tif 000110
【０１４２】
【表９２】
2007527909.tif 000111
【０１４３】
【表９３】
2007527909.tif 000112
【０１４４】
【表９４】
2007527909.tif 000113
【０１４５】
【表９５】
2007527909.tif 000114
【０１４６】
【表９６】
2007527909.tif 000115
【０１４７】
【表９７】
2007527909.tif 000116
【０１４８】
【表９８】
2007527909.tif 000117
【０１４９】
【表９９】
2007527909.tif 000118
【０１５０】
【表１００】
2007527909.tif 000119
【０１５１】
【表１０１】
2007527909.tif 000120
【０１５２】
【表１０２】
2007527909.tif 000121
【０１５３】
【表１０３】
2007527909.tif 000122
【０１５４】
【表１０４】
2007527909.tif 000123
【０１５５】
【表１０５】
2007527909.tif 000124
【０１５６】
【表１０６】
2007527909.tif 000125
【０１５７】
【表１０７】
2007527909.tif 000126
【０１５８】
【表１０８】
2007527909.tif 000127
【０１５９】
【表１０９】
2007527909.tif 000128
【０１６０】
【表１１０】
2007527909.tif 000129
【０１６１】
【表１１１】
2007527909.tif 000130
【０１６２】
【表１１２】
2007527909.tif 000131
【０１６３】
【表１１３】
2007527909.tif 000132
【０１６４】
【表１１４】
2007527909.tif 000133
【０１６５】
【表１１５】
2007527909.tif 000134
【０１６６】
【表１１６】
2007527909.tif 000135
【０１６７】
【表１１７】
2007527909.tif 000136
【０１６８】
【表１１８】
2007527909.tif 000137
【０１６９】
【表１１９】
2007527909.tif 000138
【０１７０】
【表１２０】
2007527909.tif 000139
【０１７１】
【表１２１】
2007527909.tif 000140
【０１７２】
【表１２２】
2007527909.tif 000141
【０１７３】
【表１２３】
2007527909.tif 000142
【０１７４】
【表１２４】
2007527909.tif 000143
【０１７５】
【表１２５】
2007527909.tif 000144
【０１７６】
【表１２６】
2007527909.tif 000145
【０１７７】
【表１２７】
2007527909.tif 000146
【０１７８】
【表１２８】
2007527909.tif 000147
【０１７９】
【表１２９】
2007527909.tif 000148
【０１８０】
【表１３０】
2007527909.tif 000149
【０１８１】
【表１３１】
2007527909.tif 000150
【０１８２】
【表１３２】
2007527909.tif 000151
【０１８３】
【表１３３】
2007527909.tif 000152
【０１８４】
【表１３４】
2007527909.tif 000153
【０１８５】
【表１３５】
2007527909.tif 000154
【０１８６】
【表１３６】
2007527909.tif 000155
【０１８７】
【表１３７】
2007527909.tif 000156
【０１８８】
【表１３８】
2007527909.tif 000157
【０１８９】
【表１３９】
2007527909.tif 000158
【０１９０】
【表１４０】
2007527909.tif 000159
【０１９１】
【表１４１】
2007527909.tif 000160
【０１９２】
【表１４２】
2007527909.tif 000161
【０１９３】
【表１４３】
2007527909.tif 000162
【０１９４】
【表１４４】
2007527909.tif 000163
【０１９５】
【表１４５】
2007527909.tif 000164
【０１９６】
【表１４６】
2007527909.tif 000165
【０１９７】
【表１４７】
2007527909.tif 000166
【０１９８】
【表１４８】
2007527909.tif 000167
【０１９９】
【表１４９】
2007527909.tif 000168
【０２００】
【表１５０】
2007527909.tif 000169
【０２０１】
【表１５１】
2007527909.tif 000170
【０２０２】
【表１５２】
2007527909.tif 000171
【０２０３】
【表１５３】
2007527909.tif 000172
【０２０４】
【表１５４】
2007527909.tif 000173
【０２０５】
【表１５５】
2007527909.tif 000174
【０２０６】
【表１５６】
2007527909.tif 000175
【０２０７】
【表１５７】
2007527909.tif 000176
【０２０８】
【表１５８】
2007527909.tif 000177
【０２０９】
【表１５９】
2007527909.tif 000178
【０２１０】
【表１６０】
2007527909.tif 000179
【０２１１】
【表１６１】
2007527909.tif 000180
【０２１２】
【表１６２】
2007527909.tif 000181
【０２１３】
【表１６３】
2007527909.tif 000182
【０２１４】
【表１６４】
2007527909.tif 000183
【０２１５】
【表１６５】
2007527909.tif 000184
【０２１６】
【表１６６】
2007527909.tif 000185
【０２１７】
【表１６７】
2007527909.tif 000186
【０２１８】
【表１６８】
2007527909.tif 000187
【０２１９】
【表１６９】
2007527909.tif 000188
【０２２０】
【表１７０】
2007527909.tif 000189
【０２２１】
【表１７１】
2007527909.tif 000190
【０２２２】
【表１７２】
2007527909.tif 000191
【０２２３】
【表１７３】
2007527909.tif 000192
【０２２４】
【表１７４】
2007527909.tif 000193
【０２２５】
【表１７５】
2007527909.tif 000194
【０２２６】
【表１７６】
2007527909.tif 000195
【０２２７】
【表１７７】
2007527909.tif 000196
【０２２８】
【表１７８】
2007527909.tif 000197
【０２２９】
【表１７９】
2007527909.tif 000198
【０２３０】
【表１８０】
2007527909.tif 000199
【０２３１】
【表１８１】
2007527909.tif 000200
【０２３２】
【表１８２】
2007527909.tif 000201
【０２３３】
【表１８３】
2007527909.tif 000202
【０２３４】
【表１８４】
2007527909.tif 000203
【０２３５】
【表１８５】
2007527909.tif 000204
【０２３６】
【表１８６】
2007527909.tif 000205
【０２３７】
【表１８７】
2007527909.tif 000206
【０２３８】
【表１８８】
2007527909.tif 000207
【０２３９】
【表１８９】
2007527909.tif 000208
【０２４０】
【表１９０】
2007527909.tif 000209
【０２４１】
【表１９１】
2007527909.tif 000210
【０２４２】
【表１９２】
2007527909.tif 000211
【０２４３】
【表１９３】
2007527909.tif 000212
【０２４４】
【表１９４】
2007527909.tif 000213
【０２４５】
【表１９５】
2007527909.tif 000214
【０２４６】
【表１９６】
2007527909.tif 000215
【０２４７】
【表１９７】
2007527909.tif 000216
【０２４８】
【表１９８】
2007527909.tif 000217
【０２４９】
【表１９９】
2007527909.tif 000218
【０２５０】
【表２００】
2007527909.tif 000219
【０２５１】
【表２０１】
2007527909.tif 000220
【０２５２】
【表２０２】
2007527909.tif 000221
【０２５３】
【表２０３】
2007527909.tif 000222
【０２５４】
【表２０４】
2007527909.tif 000223
【０２５５】
【表２０５】
2007527909.tif 000224
【０２５６】
【表２０６】
2007527909.tif 000225
【０２５７】
【表２０７】
2007527909.tif 000226
【０２５８】
【表２０８】
2007527909.tif 000227
【０２５９】
【表２０９】
2007527909.tif 000228
【０２６０】
【表２１０】
2007527909.tif 000229
【０２６１】
【表２１１】
2007527909.tif 000230
【０２６２】
【表２１２】
2007527909.tif 000231
【０２６３】
【表２１３】
2007527909.tif 000232
【０２６４】
【表２１４】
2007527909.tif 000233
【０２６５】
【表２１５】
2007527909.tif 000234
【０２６６】
【表２１６】
2007527909.tif 000235
【０２６７】
【表２１７】
2007527909.tif 000236
【０２６８】
【表２１８】
2007527909.tif 000237
【０２６９】
【表２１９】
2007527909.tif 000238
【０２７０】
【表２２０】
2007527909.tif 000239
【０２７１】
【表２２１】
2007527909.tif 000240
【０２７２】
【表２２２】
2007527909.tif 000241
【０２７３】
【表２２３】
2007527909.tif 000242
【０２７４】
【表２２４】
2007527909.tif 000243
【０２７５】
【表２２５】
2007527909.tif 000244
【０２７６】
【表２２６】
2007527909.tif 000245
【０２７７】
【表２２７】
2007527909.tif 000246
【０２７８】
【表２２８】
2007527909.tif 000247
【０２７９】
【表２２９】
2007527909.tif 000248
【０２８０】
【表２３０】
2007527909.tif 000249
【０２８１】
【表２３１】
2007527909.tif 000250
【０２８２】
【表２３２】
2007527909.tif 000251
【０２８３】
【表２３３】
2007527909.tif 000252
【０２８４】
【表２３４】
2007527909.tif 000253
【０２８５】
【表２３５】
2007527909.tif 000254
【０２８６】
【表２３６】
2007527909.tif 000255
【０２８７】
【表２３７】
2007527909.tif 000256
【０２８８】
【表２３８】
2007527909.tif 000257
【０２８９】
【表２３９】
2007527909.tif 000258
【０２９０】
【表２４０】
2007527909.tif 000259
【０２９１】
【表２４１】
2007527909.tif 000260
【０２９２】
【表２４２】
2007527909.tif 000261
【０２９３】
【表２４３】
2007527909.tif 000262
【０２９４】
【表２４４】
2007527909.tif 000263
【０２９５】
【表２４５】
2007527909.tif 000264
【０２９６】
【表２４６】
2007527909.tif 000265
【０２９７】
【表２４７】
2007527909.tif 000266
【０２９８】
【表２４８】
2007527909.tif 000267
【０２９９】
【表２４９】
2007527909.tif 000268
【０３００】
【表２５０】
2007527909.tif 000269
【０３０１】
【表２５１】
2007527909.tif 000270
【０３０２】
【表２５２】
2007527909.tif 000271
【０３０３】
【表２５３】
2007527909.tif 000272
【０３０４】
【表２５４】
2007527909.tif 000273
【０３０５】
【表２５５】
2007527909.tif 000274
【０３０６】
【表２５６】
2007527909.tif 000275
【０３０７】
【表２５７】
2007527909.tif 000276
【０３０８】
【表２５８】
2007527909.tif 000277
【０３０９】
【表２５９】
2007527909.tif 000278
【０３１０】
【表２６０】
2007527909.tif 000279
【０３１１】
【表２６１】
2007527909.tif 000280
【０３１２】
【表２６２】
2007527909.tif 000281
【０３１３】
【表２６３】
2007527909.tif 000282
【０３１４】
【表２６４】
2007527909.tif 000283
【０３１５】
【表２６５】
2007527909.tif 000284
【０３１６】
【表２６６】
2007527909.tif 000285
【０３１７】
【表２６７】
2007527909.tif 000286
【０３１８】
【表２６８】
2007527909.tif 000287
【０３１９】
【表２６９】
2007527909.tif 000288
【０３２０】
【表２７０】
2007527909.tif 000289
【０３２１】
【表２７１】
2007527909.tif 000290
【０３２２】
【表２７２】
2007527909.tif 000291
【０３２３】
【表２７３】
2007527909.tif 000292
【０３２４】
【表２７４】
2007527909.tif 000293
【０３２５】
【表２７５】
2007527909.tif 000294
【０３２６】
【表２７６】
2007527909.tif 000295
【０３２７】
【表２７７】
2007527909.tif 000296
【０３２８】
【表２７８】
2007527909.tif 000297
【０３２９】
【表２７９】
2007527909.tif 000298
【０３３０】
【表２８０】
2007527909.tif 000299
【０３３１】
【表２８１】
2007527909.tif 000300
【０３３２】
【表２８２】
2007527909.tif 000301
【０３３３】
【表２８３】
2007527909.tif 000302
【０３３４】
【表２８４】
2007527909.tif 000303
【０３３５】
【表２８５】
2007527909.tif 000304
【０３３６】
【表２８６】
2007527909.tif 000305
【０３３７】
【表２８７】
2007527909.tif 000306
【０３３８】
【表２８８】
2007527909.tif 000307
【０３３９】
【表２８９】
2007527909.tif 000308
【０３４０】
【表２９０】
2007527909.tif 000309
【０３４１】
【表２９１】
2007527909.tif 000310
【０３４２】
【表２９２】
2007527909.tif 000311
【０３４３】
【表２９３】
2007527909.tif 000312
【０３４４】
【表２９４】
2007527909.tif 000313
【０３４５】
【表２９５】
2007527909.tif 000314
【０３４６】
【表２９６】
2007527909.tif 000315
【０３４７】
【表２９７】
2007527909.tif 000316
【０３４８】
【表２９８】
2007527909.tif 000317
【０３４９】
【表２９９】
2007527909.tif 000318
【０３５０】
【表３００】
2007527909.tif 000319
【０３５１】
【表３０１】
2007527909.tif 000320
【０３５２】
【表３０２】
2007527909.tif 000321
【０３５３】
【表３０３】
2007527909.tif 000322
【０３５４】
【表３０４】
2007527909.tif 000323
【０３５５】
【表３０５】
2007527909.tif 000324
【０３５６】
【表３０６】
2007527909.tif 000325
【０３５７】
【表３０７】
2007527909.tif 000326
【０３５８】
【表３０８】
2007527909.tif 000327
【０３５９】
イオンチャンネルモジュレーティング化合物は、インビトロ（例えば、細胞および非細胞系）およびインビボ法の両方により同定することができる。これらの方法の代表例を本明細書の実施例において記載する。
本発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、結果として安定な化合物が形成されるものだけである。本明細書において用いられる「安定な」なる用語は、製造を可能にするために十分な安定性を有し、本明細書において詳細に記載される目的（例えば、対象者に対する治療的または予防的投与）に関して十分な時間、有用であるために化合物の一体性を維持する化合物を意味する。
【０３６０】
本明細書において示される化合物は、本明細書のスキームにおいて示されるように、通常の方法を用いて合成することができる。本明細書のスキームにおいて、特に記載しない限り、化学式における変数は本明細書の他の式において定義した通りである。例えば、スキームにおけるＡｒ１、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、スキームにおいて特に定義する場合を除いては、本明細書における任意の式においてと同様に定義される。
【０３６１】
スキームＡ１
【化１９】
2007527909.tif 000328
【０３６２】
アミン（Ｉ）を、塩基性条件下（例えば、酢酸ナトリウム）、溶媒中、エチルブロモアセテートで処理して、アミノ酸エステル（ＩＩ）を得る。溶媒中、塩化アセチルで（ＩＩ）を処理することにより（ＩＩＩ）を得る。イミダゾール（ＩＶ）は、（ＩＩＩ）が溶媒中、塩基性条件下、ギ酸エチルで処理された場合に得られる。エステル（ＩＶ）を塩基性条件下で鹸化して、イミダゾール（Ｖ）を得る。（Ｖ）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで、溶媒中、アミド結合形成条件下（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）で処理して、アミド（ＶＩ）を得る。アミド（ＶＩ）を溶媒中、還元条件下（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で処理して、アルデヒド（ＶＩＩ）を得る。（ＶＩＩ）をアミン（ＶＩＩＩ）で、還元条件下（例えば、水素化リチウムアルミニウム、ＴＨＦ）で処理して、（ＩＸ）を得る。（ＩＸ）を（Ｘ）で処理して、所望の化合物（ＸＩ）を得る。
【０３６３】
スキームＡ２
【化２０】
2007527909.tif 000329
【０３６４】
カルボン酸（Ｖ）をアミン（ＶＩＩＩ）で、アミド結合形成条件下（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）、溶媒中で処理して、アミド（ＸＩＩ）を得る。（ＸＩＩ）を（Ｘ）で、塩基性条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、溶媒中で処理して、（ＸＩＩＩ）を得る。
【０３６５】
スキームＡ３
【化２１】
2007527909.tif 000330
【０３６６】
スキームＡ４
【化２２】
2007527909.tif 000331
【０３６７】
スキームＢ１
【化２３】
2007527909.tif 000332
【０３６８】
ブロモメチルケトン（Ｉ）を、ＤＭＳＯ等の溶媒中、アジ化ナトリウムで処理して、アジドメチルケトン（ＩＩ）を得る。（ＩＩ）を、水性ＨＣｌ中炭素上パラジウムおよびＨ２雰囲気中などの還元条件下で処理して、アミン（ＩＩＩ）を得る。（ＩＩＩ）およびイソチオシアネート（ＩＶ）を、エタノールなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性条件下で反応させて、チオイミダゾール（Ｖ）を得る。（Ｖ）および（ＶＩ）を、炭酸カリウムなどの塩基性条件下で反応させて、イミダゾール（ＶＩＩ）を得る。
【０３６９】
スキームＣ１
【化２４】
2007527909.tif 000333
エチルエステル（Ｉ）をヒドラジンと溶媒（例えば、エタノール）中で処理して、ヒドラジド（ＩＩ）を得る。（ＩＩ）をチオイソシアネート（ＩＩＩ）で、水性塩基性条件下で処理して、チオール（ＩＶ）を得る。
【０３７０】
スキームＣ２
【化２５】
2007527909.tif 000334
【０３７１】
（ＩＶ）を（Ｖ）で塩基性条件下（例えば、アセトン中Ｋ２ＣＯ３）で処理して、（ＶＩ）を得る。
【０３７２】
スキームＣ３
【化２６】
2007527909.tif 000335
【０３７３】
エチルジエトキシアセテート（ＶＩＩ）を溶媒（例えば、エタノール）中、ヒドラジンで処理して、ヒドラジド（ＶＩＩＩ）を得る。（ＶＩＩＩ）をチオイソシアネート（ＩＩＩ）で水性塩基性条件下で処理して、トリアゾール（ＩＸ）を得、これから、水性酸性条件下での処理により、アルデヒド（Ｘ）を得る。（Ｘ）を塩基性条件下（例えば、アセトン中Ｋ２ＣＯ３）、（Ｖ）で処理して、（ＸＩＩＩ）を得る。
【０３７４】
スキームＤ−１
【化２７】
2007527909.tif 000336
【０３７５】
ブロモメチル化合物をアジ化ナトリウムで処理して、アジドメチル化合物（Ｉ）を得る。（Ｉ）を、水性ＨＣｌ中炭素上パラジウムおよびＨ２雰囲気中などの還元条件下で処理して、アミン（ＩＩ）を得る。（ＩＩ）をイソチオシアネート（ＩＩＩ）で処理して、イミダゾール（ＩＶ）を得る。Ｎ−アルキル化イミダゾール（ＶＩａ）を、（ＩＶ）の３−ブロモ−プロピオネート、または４−ブロモ−ブチレート（Ｖ）との反応から調製する。エステル（ＶＩａ）の鹸化により、カルボン酸（ＶＩｂ）を得る。
【０３７６】
スキームＤ−２
【化２８】
2007527909.tif 000337
【０３７７】
別法として、イミダゾール（ＩＶ）を、次のシーケンスにより調製する。エチルジエトキシアセテート（ＶＩＩ）を溶媒（例えば、エタノール）中ヒドラジンで処理して、ヒドラジド（ＶＩＩＩ）を得る。（ＶＩＩＩ）をチオイソシアネート（ＩＩＩ）で、水性塩基性条件下で処理して、イミダゾール（ＩＸ）を得、これから、水性酸性条件下でアルデヒド（Ｘ）を得る。（Ｘ）およびアミン（ＸＩ）の還元的アミノ化により、（ＩＶ）を得る。
【０３７８】
スキームＤ−３
【化２９】
2007527909.tif 000338
【０３７９】
カルボン酸（ＶＩ）を適当に置換されたアミンと、標準的カップリング手順で反応させることにより、所望のアミド（ＸＩＩ）を得る。アミドを一般的な還元条件下（例えば、ジボラン、または水素化リチウムアルミニウム）で還元することにより、対応するアミン（ＸＩＩＩ）を得る。別法として、（ＶＩｂ）をＷｅｉｎｒｅｂの試薬で処理することによりアミド（ＸＩＶ）を得る。アミド（ＸＩＶ）を標準的条件下で、有機金属試薬（例えば、アリールリチウム、またはアリールマグネシウムハライド）で処理することにより、ケトン（ＸＶ）を得る。ケトンを様々な条件下で還元して、所望の生成物（ＸＶＩ）を得る。
【０３８０】
スキームＤ−４
【化３０】
2007527909.tif 000339
【０３８１】
エステル（ＶＩａ）を標準的還元条件下（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で処理して、アルコール（ＸＶＩＩ）を得る。（ＸＶＩＩ）を標準的エーテル形成条件下（例えば、ＮａＨ、ベンジルブロミド）で処理して、（ＸＶＩＩＩ）を得る。
【０３８２】
スキームＤ−５
【化３１】
2007527909.tif 000340
ヘテロアリール誘導体を得るための別の経路は、（ＶＩｂ）の活性化された酸を適当な基質と反応させ、続いて環化して、所望の生成物を得ることである。例えば、スキームＤ−５において示された、（ＶＩｂ）の活性化された酸のベンゼン−１，２−ジアミンとの反応により、中間体アミン（ＸＩＸ）を得、これを環化させて、ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）を得る。
【０３８３】
スキームＥ−１
【化３２】
2007527909.tif 000341
【０３８４】
エチルエステル（Ｉ）をヒドラジンで、溶媒（例えば、エタノール）中で処理して、ヒドラジド（ＩＩ）を得る。（ＩＩ）をチオイソシアネート（ＩＩＩ）で、水性塩基性条件下で処理して、トリアゾールチオン（ＩＶ）を得る。Ｎ−アルキル化トリアゾール（Ｖ１ａ）は、（ＩＶ）の３−ブロモ−プロピオネートまたは４−ブロモ−ブチレート（Ｖ）との反応から調製される。エステル（ＶＩａ）の鹸化により、カルボン酸（ＶＩｂ）を得る。
【０３８５】
スキームＥ−２
【化３３】
2007527909.tif 000342
別法として、トリアゾール（ＩＶ）を、次のシーケンスにより調製する。エチルジエトキシアセテート（ＶＩＩ）を溶媒（例えば、エタノール）中、ヒドラジンで処理して、ヒドラジド（ＶＩＩＩ）を得る。（ＶＩＩ）をチオイソシアネート（ＩＩＩ）で、水性塩基性条件下で処理することにより、トリアゾール（ＩＸ）を得、これから、水性酸性条件下でアルデヒド（Ｘ）を得る。（Ｘ）およびアミン（ＸＩ）の還元的アミノ化により、（ＩＶ）を得る。
【０３８６】
スキームＥ−３
【化３４】
2007527909.tif 000343
カルボン酸（ＶＩｂ）を、適当に置換されたアミンと、標準的カップリング手順で反応させることにより、所望のアミド（ＶＩＩ）を得る。アミドを一般的な還元条件下（例えば、ジボラン、または水素化リチウムアルミニウム）で還元して、対応するアミン（ＶＩＩＩ）を得る。別法として、（ＶＩｂ）をＷｅｉｎｒｅｂの試薬で処理して、アミド（ＩＸ）を得る。アミド（ＩＸ）を標準的条件下で、有機金属試薬（例えば、アリールリチウムまたはアリールマグネシウムハライド）で処理して、ケトン（Ｘ）を得る。ケトンを様々な条件下で還元して、所望の生成物（ＸＩ）を得る。
【０３８７】
スキームＥ−４
【化３５】
2007527909.tif 000344
【０３８８】
エステル（ＶＩａ）を標準的還元条件下（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で処理して、アルコール（ＸＩＩ）を得る。（ＸＩＩ）を標準的エーテル形成条件下（例えば、ＮａＨ、ベンジルブロミド）で処理して、（ＸＩＩＩ）を得る。
【０３８９】
スキームＥ−５
【化３６】
2007527909.tif 000345
【０３９０】
ヘテロアリール誘導体を得るための別の経路は、（ＶＩｂ）の活性化された酸を適当な基質と反応させ、続いて環化させることにより、所望の生成物を得ることである。例えば、スキームＥ−５に示されるように、（ＶＩｂ）の活性化された酸のベンゼン−１，２−ジアミンとの反応により、中間体アミド（ＸＩＶ）を得、これを環化させて、ベンズイミダゾール誘導体（ＸＶ）を得る。
【０３９１】
スキームＧ−１
【化３７】
2007527909.tif 000346
【０３９２】
アリールニトリルをアルコールで、酸性条件下で処理することにより、アルコキシイミデートを得、これを適当な置換アミンで、触媒条件下（例えば、エタノール性ＨＣｌ；ＣｕＣｌ；Ｌｎ（ＩＩＩ）イオン）で処理して、置換されたアミジン（Ｇ−Ｉ）を得る。アミジン（Ｇ−Ｉ）をブロモピルベートまたは４−ブロモ−３−オキソ−ブチレートまたは５−ブロモ−オキソ−ペンタノエートで塩基性条件下で処理して、イミダゾールエステル（Ｇ−ＩＩａ）を得、これを加水分解して、対応する酸誘導体（Ｇ−ＩＩｂ）を得る。
【０３９３】
スキームＧ−２
【化３８】
2007527909.tif 000347
【０３９４】
酸（Ｇ−ＩＩｂ）を適当に置換されたアミンと標準的カップリング手順で反応させて、所望のアミド（Ｇ−ＩＩＩ）を得る。アミドを一般的還元剤、例えば、ジボランまたは水素化リチウムアルミニウムで還元して、対応するアミン（Ｇ−ＩＶ）を得る。別法として、酸（Ｇ−ＩＩｂ）をＷｅｉｎｒｅｂの試薬で処理して、アミド（Ｇ−Ｖ）を得る。アミドを標準的条件下、有機金属試薬（例えば、アリールリチウムまたはアリールマグネシウムハライド）で処理して、ケトン（Ｇ−ＶＩ）を得る。ケトンを様々な条件下で還元して、所望の生成物（Ｇ−ＶＩＩ）を得る。
【０３９５】
スキームＧ−３
【化３９】
2007527909.tif 000348
別法として、アミジン（Ｇ−Ｉ）を（Ｇ−Ｘ）で処理して、所望のイミダゾール（Ｇ−ＶＩＩ）を得る。
【０３９６】
スキームＧ−４
【化４０】
2007527909.tif 000349
【０３９７】
ヘテロアリール誘導体を得るための別の経路は、（Ｇ−ＩＩｂ）の活性化された酸を適当な基質と反応させ、続いて環化することにより、所望の生成物を得ることである。例えば、スキームＧ−４において示すように、（Ｇ−ＩＩｂ）の活性化された酸とベンゼン−１，２−ジアミンとの反応により、中間体アミド（Ｇ−ＶＩＩＩ）を得、これを環化させて、ベンズイミダゾール誘導体（Ｇ−ＩＸ）を得る。
【０３９８】
スキームＧ−５
【化４１】
2007527909.tif 000350
【０３９９】
カルボン酸（Ｇ−ＩＩｂ）を標準的還元条件下（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で処理して、（Ｇ−ＸＩ）を得る。（Ｇ−ＸＩ）を標準的エーテル形成条件下（例えば、ＮａＨ、ハロ−Ｒ４）で処理して、（Ｇ−ＸＩＩ）を得る。
【０４００】
スキームＨ−１
【化４２】
2007527909.tif 000351
【０４０１】
アリールニトリルをアルコールで、酸性条件下で処理して、アルコキシイミデート中間体を得、これを適当な置換アミンで、触媒条件下（例えば、エタノール性ＨＣｌ；ＣｕＣｌ；Ｌｎ（ＩＩＩ）イオン）で処理して、置換されたアミジンＨ−（Ｉ）を得る。アミジンＨ−（Ｉ）をブロモピルベート、または４−ブロモ−３−オキソ−ブチレートまたは５−ブロモ−オキソ−ペンタノエートで塩基性条件下で処理して、イミダゾールエステルＨ−（ＩＩａ）を得、これを加水分解して、対応する酸誘導体Ｈ−（ＩＩｂ）を得る。
【０４０２】
スキームＨ−２
【化４３】
2007527909.tif 000352
【０４０３】
酸Ｈ−（ＩＩｂ）を適当に置換されたアミンと標準的カップリング手順で反応させて、所望のアミドＨ−（ＩＩＩ）を得る。アミドを一般的還元剤、例えばジボランまたは水素化リチウムアルミニウムで還元して、対応するアミンＨ−（ＩＶ）を得る。別法として、酸Ｈ−（ＩＩｂ）をＷｅｉｎｒｅｂの試薬で処理して、アミドＨ−（Ｖ）を得る。アミドを標準的条件下で有機金属試薬（例えば、アリールリチウムまたはアリールマグネシウムハライド）で処理して、ケトンＨ−（ＶＩ）を得る。ケトンを様々な条件下で還元して、所望の生成物Ｈ−（ＶＩＩ）を得る。
【０４０４】
スキームＨ−３
【化４４】
2007527909.tif 000353
別法として、アミジンＨ−（Ｉ）のＨ−（Ｘ）での処理により、所望のイミダゾールＨ−（ＶＩＩ）を得る。
【０４０５】
スキームＨ−４
【化４５】
2007527909.tif 000354
【０４０６】
ヘテロアリール誘導体を得るための別の経路は、Ｈ−（ＩＩｂ）の活性化された酸を適当な基質と反応させ、続いて環化して、所望の生成物を得ることである。例えば、スキーム４に示されるように、Ｈ−（ＩＩｂ）の活性化された酸のベンゼン−１，２−ジアミンとの反応により、アミドＨ−（ＶＩＩＩ）を得、これを環化して、ベンズイミダゾール誘導体Ｈ−（ＩＸ）を得る。
【０４０７】
スキームＨ−５
【化４６】
2007527909.tif 000355
【０４０８】
カルボン酸（Ｈ−ＩＩａ）を標準的還元条件下（例えば、リチウム条件（例えば、ＮａＨ、ハロ−Ｒ４））で処理して、Ｈ−（ＸＩＩ）を得る。
【０４０９】
スキームＪ−１
【化４７】
2007527909.tif 000356
【０４１０】
アリールニトリルをアルコールで、酸性条件下で処理して、アルコキシイミデート中間体を得、これを適当な置換アミンで、触媒条件下（例えば、エタノール性ＨＣｌ；ＣｕＣｌ；Ｌｎ（ＩＩＩ）イオン）で処理して、置換されたアミジンＪ−（Ｉ）を得る。アミジンＪ−（Ｉ）をブロモピルベート、４−ブロモ−３−オキソ−ブチレート、５−ブロモ−４−オキソ−ペンタノエートまたは６−ブロモ−５−オキソ−ヘキサノエートで、塩基性条件下で処理して、対応するイミダゾールエステルＪ−（ＩＩａ）を得、これを加水分解して、対応する酸誘導体Ｊ−（ＩＩｂ）を得る。
【０４１１】
スキームＪ−２
【化４８】
2007527909.tif 000357
【０４１２】
酸Ｊ−（ＩＩｂ）を適当に置換されたアミンと、標準的カップリング手順で反応させて、所望のアミドＪ−（ＩＩＩ）を得る。アミドを一般的還元剤、例えば、ジボランまたは水素化リチウムアルミニウムで還元して、対応するアミンＪ−（ＩＶ）を得る。別法として、Ｗｅｉｎｒｅｂの試薬で酸Ｊ−（ＩＩｂ）を処理して、アミドＪ−（Ｖ）を得る。アミドを標準的条件下で有機金属試薬（例えば、アリールリチウムまたはアリールマグネシウムハライド）で処理して、ケトンＪ−（ＶＩ）を得る。ケトンを様々な条件下で還元して、所望の生成物Ｊ−（ＶＩＩ）を得る。
【０４１３】
スキームＪ−３
【化４９】
2007527909.tif 000358
別法として、アミジンＪ−（Ｉ）をＪ−（Ｘ）で処理して、所望のイミダゾールＪ−（ＶＩＩ）を得る。
【０４１４】
スキームＪ−４
【化５０】
2007527909.tif 000359
【０４１５】
ヘテロアリール誘導体を得るための別の経路は、Ｊ−（ＩＩｂ）の活性化された酸を適当な基質と反応させ、続いて環化して、所望の生成物を得ることである。例えば、スキームＪ−４に示すように、Ｊ−（ＩＩｂ）の活性化された酸のベンゼン−１，２−ジアミンとの反応により、中間体アミドＪ−（ＶＩＩＩ）を得、これを環化させて、ベンズイミダゾール誘導体Ｊ−（ＩＸ）を得る。
【０４１６】
スキームＪ−５
【化５１】
2007527909.tif 000360
【０４１７】
カルボン酸Ｊ−（ＩＩｂ）を標準的還元条件下（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で処理して、Ｊ−（ＸＩ）を得る。Ｊ−（ＸＩ）を標準的エーテル形成条件下（例えば、ＮａＨ、ハロ−Ｒ４）で処理して、Ｊ−（ＸＩＩ）を得る。
【０４１８】
化合物は本質的に前記および一般的スキームに記載されるようにして調製される。
本明細書において記載される、要約、記事、雑誌、刊行物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許、および特許公開物を包含するが、これに限定されない全ての参考文献は、印刷物、電子、コンピューターに読み込み可能な記憶媒体または他の形態のいずれであっても、明確に、全体として本発明の一部として参照される。
本発明を詳細な記載に関連して記載したが、前記記載事項は本発明を説明することを意図され、添付の請求の範囲により規定される本発明の範囲を制限することを意図されない。他の態様、利点、および修正は、以下の請求の範囲内に含まれる。
【０４１９】
合成された化合物は、反応混合物から分離することができ、さらに、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法により精製することができる。当業者には理解できるように、本発明の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成段階は、代替順序または所望の化合物を得るための順序で行うことができる。本明細書において記載される化合物の合成において有用な合成化学変化および保護基方法論（保護および脱保護）は当該分野において公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）およびその後の版に記載されているものを包含する。
【０４２０】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有し、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、１つのエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。これらの化合物のすべてのこのような異性体形態は、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性形態において表すことができ、このような場合、本発明は明らかに本明細書において記載される化合物の全ての互変異性形態を包含する（例えば、環系のアルキル化の結果、複数の部位でアルキル化が起こり、本発明は明らかにこのような反応生成物を全て包含する）。かかる化合物のこのような異性体形態はすべて明らかに本発明に含まれる。本明細書に記載される化合物のすべての結晶形態は明らかに本発明に含まれる。
【０４２１】
本明細書において用いられる場合、本明細書において記載される式の化合物を包含する本発明の化合物は、医薬的に許容される誘導体、またはそのプロドラッグを包含すると定義される。「医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグ」なる用語は、本発明の化合物の任意の医薬的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、これは受容者に投与されると、本発明の化合物を（直接または間接的に）提供することができる。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、親種と比較して、かかる化合物が哺乳動物に投与された場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるか（例えば、経口投与された化合物がより容易に血中に吸収されることを許容することによる）、または親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増大させる。好ましいプロドラッグは、水性溶解度または腸膜を通る能動輸送を向上させる基が、本明細書において記載される式の構造に付与される誘導体を包含する。例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８、３１、３１８−３２２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ．  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ；  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５；ｐｐ１−９２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ．；  Ｎｉｅｌｓｅｎ、Ｎ．  Ｍ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７、３０、４５１−４５４；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ．  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌ．：Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、１９９１；  ｐｐ  １１３−１９１；  Ｄｉｇｅｎｉｓ、Ｇ．Ａ．ら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９７５、２８、８６−１１２；  Ｆｒｉｉｓ、Ｇ．  Ｊ．；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ．  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；  ２  ｅｄ．；  Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌ．：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９６；ｐｐ３５１−３８５；  Ｐｉｔｍａｎ、Ｉ．  Ｈ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９８１、１、１８９−２１４；  Ｓｉｎｋｕｌａ、Ａ．Ａ．；Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９７５、６４、１８１−２１０；Ｖｅｒｂｉｓｃａｒ、Ａ．Ｊ．；Ａｂｏｏｄ、Ｌ．  Ｇ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７０、１３、１１７６−１１７９；Ｓｔｅｌｌａ、Ｖ．Ｊ．；Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ、Ｋ．  Ｊ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８０、２３、１２７５−１２８２；Ｂｏｄｏｒ、Ｎ．；  Ｋａｍｉｎｓｋｉ、Ｊ．  Ｊ．  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７、２２、３０３−３１３参照。
【０４２２】
本発明の化合物は、適当な官能基を付加することにより修飾して、選択的生物学的特性を向上させることができる。このような修飾は、当該分野において公知であり、所定の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、神経系）中への生物学的透過を増大させ、経口利用可能性を増大させ、注射による投与を可能にするために溶解度を増大させ、代謝を変更し、放出速度を変更するものを包含する。
【０４２３】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導されるものを包含する。好適な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において用いることができる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はさらに、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を含む。水または油溶性、または分散性生成物は、かかる四級化により得ることができる。
【０４２４】
本明細書において記載される式の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、表皮下、腹腔内、筋肉内、または皮下的に；あるいは経口、口腔内、経鼻、経粘膜、局所、点眼薬、または吸入により、体重１ｋｇあたり約０．５〜約１００ｍｇ、あるいは各投与あたり１ｍｇから１０００ｍｇの間の用量で、４〜１２０時間ごとに、または特定の医薬の要件に従って投与することができる。本明細書において記載される方法は、所望の、または所定の効果を達成するための、有効量の化合物、または化合物組成物の投与を意図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１〜約６回、または連続注入として投与される。かかる投与は、慢性または急性療法として用いることができる。担体物質と組み合わせて１回量にすることができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式によって変わるであろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、かかる製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０４２５】
前記よりも少ないかまたは多い用量が必要とされ得る。任意の特定の対象者についての特定の投与量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与回数、放出速度、医薬の組み合わせ、疾患、状態または症状の重篤度および経過、患者の疾患、状態または症状に対する傾向、および治療する医師の判断をはじめとする様々な因子に依存する。
患者の状態が改善されると、維持量の本発明の化合物、組成物または組み合わせを必要に応じて投与することができる。その後、用量または投与の頻度、または両方を、症状の関数として、症状が所望のレベルに軽減された場合に改善された状態が持続されるレベルに減少させ、治療を中止すべきである。しかしながら、患者は、病徴の再発に基づいて長期に断続的治療を必要とする場合がある。
【０４２６】
本明細書において示される組成物は、本明細書において示される式の化合物、ならびにもし存在するならば追加の治療薬を、イオンチャンネルが介在する障害、またはその症状を包含する疾患または病徴の調節を達成するために有効な量で含む。追加の治療薬の例を含む参考文献は次のものである：１）Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  第６版、Ａｌｆｒｅｄ  Ｂｕｒｇｅｒ、Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．  Ａｂｒａｈａｍ編、第１〜６巻、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、ＮＹ、２００３；２）Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｍ．著  Ａｓｈｃｒｏｆｔ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、２０００；および３）Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  第３版、Ｍｕｒｒａｙ  Ｅｐｓｔｅｉｎ、ＭＤ、ＦＡＣＰ編、Ｈａｎｌｅｙ  ＆  Ｂｅｌｆｕｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００２。追加の治療薬は、これらに限定されないが、心血管疾患（例えば、高血圧、狭心症、心房性細動、卒中の予防、心不全、急性心筋虚血など）、代謝性疾患（例えば、Ｘ症候群、糖尿病、肥満）、腎臓または尿生殖器疾患（例えば、糸球体腎炎、尿失禁、ネフローゼ症候群）、およびその病徴の治療用医薬を包含する。心血管疾患および病徴の追加の治療薬の例は、これらに限定されないが、抗高血圧剤、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質、スタチン、β遮断薬、酸化防止剤、抗炎症薬、抗血栓薬、抗凝固剤、または抗不整脈剤を包含する。代謝性疾患および病徴を治療するための追加の治療薬の例は、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗物質、フィブレート、チアゾリジンジオンまたはスルホニル尿素抗糖尿病薬を包含するが、これに限定されない。腎臓および／または尿生殖器症候群およびその症状を治療するための追加の治療薬の例は、これらに限定されないが、アルファ−１アドレナリン作用性拮抗物質（例えば、ドキサゾシン）、抗ムスカリン作用薬（例えば、トルテロジン）、ノルエピネフリン／セロトニン再摂取阻害剤（例えば、デュロキセチン）、三環系抗鬱薬（例えば、ドキセピン、デシプラミン）、またはステロイドを包含する。
【０４２７】
「医薬的に許容される担体またはアジュバント」なる用語は、患者に本発明の化合物とともに投与することができ、治療的量の化合物を送達するために十分な量で投与された場合に、その薬理活性を損なわず、非毒性である担体またはアジュバントを意味する。
【０４２８】
本発明の医薬組成物において用いることができる医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルは、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、医薬形態において用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。シクロデキストリン、例えば、α、β、およびγ−シクロデキストリン、またはその化学的に修飾された誘導体、例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または他の可溶化誘導体をはじめとするヒドロキシアルキルシクロデキストリンも、本明細書において記載される式の化合物の送達を向上させるために有利に用いることができる。
【０４２９】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻、頬、膣または埋込貯蔵器により、好ましくは経口投与、または注射による投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は、通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。場合によっては、処方された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるために、処方のｐＨは医薬的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節することができる。本明細書において用いられる非経口なる用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内注射、または注入技術を包含する。
【０４３０】
医薬組成物は、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液としてなどの滅菌注射可能な製剤の形態であってよい。この懸濁液は、当該分野において公知の技術に従って、好適な分散または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁化剤を用いて処方することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、マンニトール、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドをはじめとする任意の刺激のない固定油を用いることができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体、例えば、天然の医薬的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化物が、注射物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または医薬的に許容される投与形態、例えば、エマルジョンおよび懸濁剤の処方において一般的に用いられる類似の分散剤も含有することができる。他の一般的に用いられる界面活性剤、例えば、ＴｗｅｅｎｓまたはＳｐａｎｓおよび／または医薬的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において通常用いられる他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上剤も、処方の目的で使用することができる。
【０４３１】
本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液をはじめとする任意の経口的に許容される投与形態において、経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられる担体は、ラクトースおよびコーンスターチを包含する。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態における経口投与に関して、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、油性相中に懸濁または溶解させることができ、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせられる。所望により、ある種の甘味料および／または矯味矯臭剤および／または着色剤を添加することができる。
【０４３２】
本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態においても投与できる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸中で溶融して、活性成分を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質としては、これらに限定されないが、カカオ脂、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０４３３】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所投与により容易に接近可能な部分または器官を含む場合に有用である。皮膚への局所投与に関して、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適当な軟膏で処方すべきである。本発明の化合物の局所投与用担体は、これらに限定されないが、鉱油、液体石油、白石油、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含する。あるいは、医薬組成物は、適当な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームで処方することができる。適当な担体としては、これらに限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤処方によるかまたは適当な浣腸剤で下部腸管に局所投与することもできる。局所−経皮貼付剤も本発明に含まれる。
【０４３４】
本発明の医薬組成物は、鼻エアゾルまたは吸入により投与することができる。かかる組成物は、医薬処方の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適当な保存料、バイオアベイラビリティーを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野において公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水中溶液として調製することができる。
【０４３５】
本発明の式の化合物および追加の医薬（例えば、治療薬）を有する組成物は、埋込可能な装置を用いて投与することができる。埋込可能な装置および関連する技術は当該分野において公知であり、本明細書において示される化合物または組成物の連続、または時限放出性送達が望ましい送達系として有用である。さらに、埋込可能な装置送達系は、化合物または組成物送達の特定地点（例えば、局所部位、器官）のターゲティングに有用である。Ｎｅｇｒｉｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２２（６）：５６３  （２００１）。交互送達法を含む時限放出性技術も本発明において用いることができる。例えば、ポリマー技術に基づく時限放出性処方、持続放出技術およびカプセル封入技術（例えば、ポリマー、リポソーム）も、本明細書において示される化合物および組成物の送達に有用である。
【０４３６】
本発明の活性化学療法組成物を送達するための貼付剤も本発明の範囲内に含まれる。貼付剤は、物質層（例えば、ポリマー、布、ガーゼ、包帯）および本明細書において示される式の化合物を含む。物質層の片面は、化合物または組成物の通過に抵抗するための、これに接着された保護層を有し得る。貼付剤はさらに、対象上の位置に貼付剤を保持するための接着剤を含む。接着剤は、天然または合成起源のいずれかのものであって、対象の皮膚と接触した場合、一時的に皮膚に接着するものを包含する組成物である。これは耐水性であり得る。接着剤は、貼付剤上に配置され、これを長時間、対象の皮膚と接触した状態に保持することができる。接着剤は、装置を対象が偶発的に接触しても所定の位置に装置を保持するが、積極的行動（例えば、引き裂いたり、剥がしたり、または他の故意に除去すること）により、装置または接着剤自体に加えられた外部圧力により接着性を失い、接着しなくなるような粘着性、または接着強度を有するように調製することができる。接着剤は、感圧性であり得る。すなわち、接着剤または装置上に圧力を加えること（例えば、押したり、こすったり）により、皮膚に対して接着剤を配置する（そして、装置を皮膚に接着させる）ことが可能である。
【０４３７】
本発明の組成物が、本明細書における式の化合物および１以上の追加の治療薬または予防薬の組み合わせを含む場合、化合物および追加の医薬はどちらも、単剤療法において通常投与される用量の約１〜１００％の間、さらに好ましくは約５〜９５％の投与量で存在する。追加の医薬は、本発明の化合物とは別に、複数投与計画の一部として、投与することができる。別法として、これらの医薬は、単一投与形態の一部として、単一組成物中、本発明の化合物と混合することができる。
【０４３８】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。これらの実施例は例示の目的のみであって、本発明をなんら制限するものではない。
実施例Ａ１
【０４３９】
卵母細胞検定
本明細書における式の代表的化合物を、本質的に、Ｎｅｕｒｏｎ  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９７、１８（１１）：１５３−１６６、Ｌｉｎら、；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｊｕｌｙ  １、２０００，２０（１３）：４７６８−７５、Ｊ．ＰａｎおよびＤ．Ｌｉｐｓｏｍｂｅ；およびＪ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、Ａｕｇｕｓｔ  １５、２００１、２１（１６）：５９４４−５９５１、Ｗ．ＸｕおよびＤ．Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅにおいて記載されるような検定において、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｏｏｃｙｔｅ異種発現系を用いて、カルシウムチャンネルターゲットに対する活性についてスクリーンする。検定は、様々なカルシウムチャンネル（例えば、ＣａＶ１．２またはＣａＶ１．３サブファミリー）に関して行い、これにより、各化合物についてカルシウムチャンネルの調節を測定する。
実施例Ａ２
【０４４０】
ＨＥＫアッセイ
ＨＥＫ−２９３Ｔ／１７細胞を、ＦｕＧＥＮＥ  ６  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｉｎｓｅｒｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７、Ａｐｒｉｌ  ２００２、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮにおいて記載されているのと同様にして、一時的にトランスフェクトさせる。細胞を、インキュベーターにおいて、６穴プレート中、２ｍＬ中２．５×１０５細胞で、一夜プレートし、３０〜４０％のコンフルーエンスを達成する。無菌細管中に、合計体積１００μＬにするために十分な無血清培地をＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）の希釈剤として添加する。３μＬのＦｕＧＥＮＥ６試薬を直接この培地中に添加する。混合物を静かにたたいて混合する。２μｇのＤＮＡ溶液（０．８〜２．０μｇ／μＬ）をあらかじめ希釈された前記のＦｕＧＥＮＥ６試薬に添加する。ＤＮＡ／Ｆｕｇｅｎｅ６混合物を静かにピペットで吸引して内容物を混合し、約１５分間、室温でインキュベートする。複合体混合物を次にＨＥＫ−２９３Ｔ／１７細胞に添加し、これを穴の周りに分布させ、かき混ぜて確実に均一に分散させる。細胞をインキュベーターに２４時間戻す。トランスフェクトされた細胞を次に２．５×１０５の密度で、５のガラス製カバースリップを有する３５ｍｍ皿中に再度プレートし、低血清（１％）培地中で２４時間成長させる。カバースリップを細胞から取り除き、次にチャンバー中に移し、カウンタースクリーニングのためにカルシウムチャンネル（例えば、Ｌタイプ、Ｎタイプなど）流れまたは他の流れを一時的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３Ｔ／１７細胞から記録する。
【０４４１】
本質的ににＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＷｏｎｇ（１９９１）Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、４３９：  ６７１−６８９より記載されているようにして、電圧依存性流を評価するために、パッチクランプ技術の全細胞電圧クランプ配置を用いる。化合物の抑制効力（定常状態濃度−応答分析）を評価するためにカルシウムチャンネル（例えば、Ｌタイプ、Ｎタイプなど）流を記録するために、５パルスの約＋１０ｍＶ（電流電圧関係のピーク）までの２０〜３０ｍｓ電圧段階を、−１００ｍＶの保持電位から３０秒ごとに５Ｈｚで供給する。化合物の評価は、本質的にＳａｈ  ＤＷおよびＢｅａｎ  ＢＰ（１９９４）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５（１）：８４−９２により記載されているようにして行う。
実施例Ａ３
【０４４２】
ホルマリン試験
本明細書における式の代表的化合物をホルマリン試験において活性についてスクリーンする。ホルマリン試験は、急性および持続性炎症性疼痛のモデルとして広く用いられている（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ＆  Ｄｅｎｎｉｓ、１９７７  Ｐａｉｎ  ４：１６１−１７４；  Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏら、１９９０、Ｐａｉｎ  ４０：２２９−２３８；  Ｃｏｄｅｒｒｅら、１９９３、Ｐａｉｎ  ５２：２５９−２８５）。この試験は、ラット後足に希ホルマリン溶液を投与し、続いて、末梢神経活性および中枢性感作の両方を反映するホルマリン応答の「後期（ｌａｔｅ  ｐｈａｓｅ）」（注射後１１〜６０分）の間、行動の徴候（すなわち、縮みあがったり、かみついたり、なめたりする）をモニターすることを含む。体重約２２５〜３００ｇのオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を、各処置群についてｎ＝６〜８で使用する。
【０４４３】
薬物動力学的特性および投与経路によって、ビヒクルまたは試験化合物を、腹腔内または経口経路により各ラットにホルマリンの前３０〜１２０分に投与する。ホルマリン投与の６０分前に各動物を実験室に順化させ、５０μＬの５％溶液を、３００μＬマイクロシリンジおよび２９ゲージ針を用いて、後足の足底表面中に注射する。動物の足の観察を高めるために、鏡を実験室の後ろ側に向ける。縮あがる回数（素速く足を震わせながらながら、または震わせずに足を持ち上げる）および傷つけられた後足にかみつく、および／または舐めるために費やす時間を、各ラットについて連続して２分間、５分毎に、ホルマリン投与後、合計６０分間記録する。終末部血液サンプルを、血漿化合物の濃度の分析のために採取する。早期または後期の間の縮む合計回数またはかみつきおよび／または舐めるのに費やす時間のグループ間の比較を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行う。Ｐ＜０．０５は統計的に有意と見なされ、ｐ＝０．０５〜１．０は統計的傾向の証拠と見なした。データは、６０分の実験観察期間の間、各５分間隔で、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．としてグラフにより表した。化合物は、ホルマリン応答の後期の間の収縮の回数またはかみつきおよび／またはなめに費やす時間を抑制する能力に基づいて有効と見なされた。
本明細書における式の代表的化合物を、カルシウムチャンネルターゲットに対する活性について評価した。
実施例Ａ４
【０４４４】
方法Ａ
化合物Ａ１（スキームＡ５の化合物１）
｛２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルスルファニル］−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
【０４４５】
スキームＡ５
【化５２】
2007527909.tif 000361
【０４４６】
パート１  ｐ−トリルアミノ−酢酸エチルエステルの調製
ｐ−トルイジン（１６．６ｇ、１５５ミリモル）、酢酸ナトリウム（１６．５ｇ、２０１．５ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）中混合物を撹拌し、ブロモ酢酸エチル（１６．５ｍＬ、１５５ミリモル）を室温で添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ｎ−ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、白色固体として、ｐ−トリルアミノ−酢酸エチルエステル（２３．９ｇ、１２４ミリモル）を得た。
【０４４７】
パート２  （アセチル−ｐ−トリル−アミノ）−酢酸エチルエステルの調製
ｐ−トリルアミノ−酢酸エチルエステル（２３．９ｇ、１２４ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中冷却溶液を撹拌し、塩化アセチル（１０．５ｍＬ、１４８ミリモル）をゆっくりと添加した。混合物を１時間撹拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として、（アセチル−ｐ−トリル−アミノ）−酢酸エチルエステル（１４．３ｇ、９６ミリモル）を得た。
【０４４８】
パート３  ２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ｐ−トリルアミノ−酢酸エチルエステル（５．０ｇ、２１．３）およびギ酸エチル（５．３ｇ、７１．３ミリモル）のベンゼン（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、カリウムエトキシド（２１．３ミリモル）を添加した。混合物を冷蔵庫中に入れて一夜静置し、水で抽出した。水性溶液に、チオシアン酸カリウム（２．１４ｇ、２２．０ミリモル）および濃水性ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。混合物を２時間６０℃で加熱し、次いで冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ、６．５ミリモル）を得た。
【０４４９】
パート４  ２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、４．６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し、水酸化リチウム水和物（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水性２Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として、２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１ｇ、４，３ミリモル）を得た。
【０４５０】
パート５  ２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．４６８ｇ、２ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．３８２ｇ、２ミリモル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．１９５ｇ、２ミリモル）のピリジン（４ｍＬ）中混合物を４０℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、油状物として、２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２４５ｇ、０．８８ミリモル）を得た。
【０４５１】
パート６  ２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドの調製
水素化リチウムアルミニウム（０．１０ｇ、２．６５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を窒素ブランケット下、０℃で撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２４５ｇ、０．８８ミリモル）を添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水性１５％重炭酸ナトリウムおよび水で急冷し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、固体として、２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０．１７６ｇ、０．８０ミリモル）を得た。
【０４５２】
パート７  ２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０．１７６ｇ、０．８０ミリモル）および４−フルオロアニリン（０．８０ミリモル、８８ｍｇ）のＤＭＦ／酢酸（１０／１：ｖ／ｖ、３ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．７６ｇ、１．２ミリモル）を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮して、残留物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％塩化メチレン中メタノール）により精製して、固体として、２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（０．０５ｇ、０．１６ミリモル）を得た。
【０４５３】
パート８  ２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルスルファニル］−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−（４−フルオロ−フェニル）−アミンの調製
２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（０．０５ｇ、０．１６ミリモル）および２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．０３２ｇ、０．１９ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を撹拌し、炭酸カリウム（０．０４８ｇ、０．３５ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で２時間加熱し、冷却した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、固体を得た。この固体をジエチルエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの溶液を添加した。混合物を真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩として２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルスルファニル］−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（０．０４２ｇ、０．０８ミリモル）を得た。
【０４５４】
方法Ｂ
化合物２（スキームＡ２の化合物２）
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０４５５】
スキームＡ２
【化５３】
2007527909.tif 000362
パート１  ２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．４６８ｇ、２ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．３８２ｇ、２ミリモル）および４−フルオロアニリン（０．２２２ｇ、２ミリモル）のピリジン（４ｍＬ）中混合物を４０℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、油状物として、２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（０．２０６ｇ、０．６３ミリモル）を得た。
【０４５６】
パート２  ２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
２−メルカプト−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（０．２０６ｇ、０．６３ミリモル）および２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．１６６ｇ、１．００ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し、炭酸カリウム（０．１９１ｇ、１．１２ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で２時間加熱し、冷却した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ｎ−ヘキサン中アセトン）により精製して、白色固体として、２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−３−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（０．１３３ｇ、０．２９ミリモル）を得た。
実施例Ｂ４
【０４５７】
スキームＢ２
【化５４】
2007527909.tif 000363
化合物１（スキームＢ２の化合物１）
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
パート１  ２−アジド−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンの調製
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（２．５ｇ、１１．５ミリモル）のＤＭＳＯ（１５  ｍＬ）中溶液を１０℃で激しく撹拌し、アジ化ナトリウム（０．９４ｇ、１４．４ミリモル）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合した有機層を水（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘稠性黄赤色液体として、２−アジド−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（１．７ｇ、９．３ミリモル）を得た。
【０４５８】
パート２  ２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸塩の調製
２−アジド−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（８．０ｇ、４４．７ミリモル）のエタノール（１２５ｍＬ）中溶液に、濃縮水性ＨＣｌ（６ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０モル％）を添加した。混合物を水素（Ｈ２）雰囲気下、４５ｐｓｉで１時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトケーキを大量のメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で、半固体をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥して、白色結晶性固体として、２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸塩（５．０ｇ、２６．５ミリモル）を得た。
【０４５９】
パート３  １−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの調製
２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸塩（５．０ｇ、２６．５ミリモル）、４−クロロフェニルイソチオシアネート（４．４９ｇ、２６．５ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（３．３ｇ、３９．７ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を水性１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）中に再懸濁させ、１００℃で一夜加熱した。熱混合物を濾過し、冷却し、水性６Ｎ  ＨＣｌで慎重に酸性化した。得られた混合物を濾過して、乾燥後に黄色固体として、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（８．０ｇ、２６．３ミリモル）を得た。
【０４６０】
パート４  ２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（４．０ｇ、１３．２ミリモル）、２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（２．２ｇ、１３．２ミリモル）および炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．６ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）中混合物を、全ての出発物質が消費されるまで、７５℃で加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を１：１：１水／酢酸エチル／ヘキサン中で分配した。褐色固体を濾過し、乾燥し、最小量のメタノール中に再懸濁させた。メタノール混合物を濾過し、乾燥して、白色固体を得た。固体をメタノール中に再懸濁させ、エーテル性２Ｎ  ＨＣｌで、溶液が存続するまで処理した。溶液を大量のジエチルエーテルで希釈して、沈殿を促進し、濾過し、乾燥して、白色固体として２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．５ｇ、７．４ミリモル）を得た。
実施例Ｃ４
【０４６１】
方法ＣＡ
化合物Ｃ１（スキームＣ４の化合物１）
｛５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル｝−酢酸
【０４６２】
スキームＣ４
【化５５】
2007527909.tif 000364
パート１  （４−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルの調製
４−フルオロアニリン（１０ｇ、９０ミリモル）、ブロモ酢酸塩（１５ｇ、９０ミリモル）、および酢酸ナトリウム（１１ｇ、１３５ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）中混合物を２時間還流加熱した。反応を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として（４−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（８．４６ｇ、４２．９ミリモル）を得た。
【０４６３】
パート２  （４−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸ヒドラジドの調製
（４−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルおよびヒドラジン（８．２３ｇ、２５７ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）中混合物を３時間還流させた。反応を冷却し、真空下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）で磨砕して、白色固体として、（４−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸ヒドラジド（５．５ｇ、３０．２０ミリモル）を得た。
【０４６４】
パート３  ５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオンの調製
（４−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸ヒドラジドおよびｐ−トルエンイソチオシアネート（４．５ｇ、３０．２０ミリモル）の水性２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）中混合物を数時間加熱し、次いで冷却した。溶液を６Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、褐色残留物を得た。残留物をｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で磨砕して、白色固体として、５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン  （７．６ｇ、２４．２ミリモル）を得た。
【０４６５】
パート４  ｛５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル｝−酢酸の調製
５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（０．３０ｇｍ、０．９５ミリモル）、ブロモ酢酸（０．１３ｇｍ、０．９５ミリモル）および炭酸カリウム（０．１６ｇｍ、１．１４ミリモル）のアセトン（６ｍＬ）中混合物を４０℃で３時間加熱し、次いで冷却した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカ上クロマトグラフィー（２０％塩化メチレン中メタノール）により精製して、白色固体として｛５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル｝−酢酸（０．２７ｇｍ、０．７２ミリモル）を得た。
【０４６６】
方法ＣＢ
化合物Ｃ２（スキームＣ５の化合物２）
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−２−｛５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル｝−アセトアミド
【０４６７】
スキームＣ５
【化５６】
2007527909.tif 000365
パート１  Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−２−｛５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル｝−アセトアミドの調製
５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（０．３０ｇｍ、０．９５ミリモル）、２−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−アセトアミド（０．２４ｇｍ、０．９５ミリモル）および炭酸カリウム（０．１６ｇｍ、１．１４ミリモル）のアセトン（６ｍＬ）中混合物を４０℃で３時間加熱し、次いで冷却した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカ上クロマトグラフィー（２０％塩化メチレン中メタノール）により精製して、白色固体として、Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−２−｛５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル｝−アセトアミド（０．１０ｇｍ、０．２０ミリモル）を得た。
【０４６８】
方法ＣＣ
化合物Ｃ３（スキームＣ６の化合物３）
【０４６９】
スキームＣ６
【化５７】
2007527909.tif 000366
［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
パート１  ジエトキシ−酢酸ヒドラジドの調製
ジエトキシ酢酸エチル（１５．８ｇ、９０ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を撹拌し、ヒドラジン（８．２３ｇ、２５７ミリモル）を添加した。混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、透明油状物としてジエトキシ−酢酸ヒドラジド（１０．５３ｇ、６５ミリモル）を得た。
【０４７０】
パート２  ５−ジエトキシメチル−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオンの調製
ｐ−トルエンイソチオシアネート（９．７ｇ、６５ミリモル）およびジエトキシ−酢酸ヒドラジド（１０．５３ｇ、６５ミリモル）を水性２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）中に溶解させ、数時間加熱し、次いで冷却した。溶液を６Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、黄色残留物を得た。残留物をｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で磨砕して、黄色固体として５−ジエトキシメチル−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１２．３ｇ、４２ミリモル）を得た。
【０４７１】
パート３  ５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒドの調製
５−ジエトキシメチル−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（５ｇ、１７ミリモル）および水性３Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し、４０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮して、残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ｎ−ヘキサン中アセトン）により精製して、黄色固体として、５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド（２．６ｇ、１１．８ミリモル）を得た。
【０４７２】
パート４  ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒドの調製
５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド（２．６ｇ、１．８ミリモル）および２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（２．１５ｇ、１２．９ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で３時間加熱し、次いで冷却した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮して、残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ｎ−ヘキサン中アセトン）により精製して、白色固体として、５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド（２．５０ｇ、７．０８ミリモル）を得た。
【０４７３】
パート５  ［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミンの調製
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド（１．０ｇ、４．５６ミリモル）および２−アミノ−５−メチルピリジン（０．４９ｇ、４．５６ミリモル）のＤＭＦ／ＨＯＡｃ（１０／１：ｖ／ｖ）（１０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．３７６ｇ、６．０ミリモル）を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮して、残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ｎ−ヘキサン中アセトン）により精製して、灰白色固体として、［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン（０．１０８ｇ、０．２５ミリモル）を得た。
実施例Ｄ−４
【０４７４】
化合物Ｄ−１５
３−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン
【０４７５】
スキームＤ−６
【化５８】
2007527909.tif 000367
パート１  ２−アジド−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンの調製
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（１当量）のＤＭＳＯ中溶液を１０℃で激しく撹拌し、アジ化ナトリウム（１．２５当量）を添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで水で急冷し、酢酸エチルで抽出する（２Ｘ）。合した有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−アジド−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンを得る。
【０４７６】
パート２  ２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸塩の調製
２−アジド−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンのエタノール中溶液に、濃ＨＣｌ（水性）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０モル％）を添加する。混合物を水素（Ｈ２）雰囲気下、４５ｐｓｉで１時間撹拌する。セライトを通して混合物を濾過し、セライトケーキを大量のメタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥して、２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸塩を得る。
【０４７７】
パート３  １−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの調製
２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸塩（１当量）、４−クロロフェニルイソチオシアネート（１当量）および炭酸水素ナトリウム（１．５当量）のエタノール中混合物を９０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。得られた残留物を水性１Ｎ水酸化ナトリウム中に再懸濁させ、１００℃で一夜加熱する。熱混合物を濾過し、冷却し、水性６Ｎ  ＨＣｌで慎重に酸性化する。得られた混合物を濾過して、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールを得る。
【０４７８】
パート４  ３−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−１−ｐ−トリルイミダゾール−３−イル）プロパンニトリルの調製
５−（４−フルオロフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（１当量）のジオキサン中混合物を撹拌し、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂを添加する。混合物を７０℃に加熱し、アクリロニトリル（１ｅｑ）を添加し、３時間加熱する。冷却された混合物を、水性０．１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチル間で分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、３−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−１−ｐ−トリルイミダゾール−３−イル）プロパンニトリルを得る。
【０４７９】
パート５  ３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）プロピオンイミド酸エチルエステルの調製
プロピオニトリルの１：１エタノール／ジエチルエーテル中溶液を氷水浴中で冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を慎重に溶液中で１０〜２０分にわたって発泡させる。反応混合物を室温で２〜４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）プロピオンイミド酸エチルエステルを得る。
【０４８０】
パート６  ３−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンの調製
プロピオンイミド酸エチルエステルおよびベンゼン−１，２−ジアミンのエタノール中混合物を撹拌し、６０℃で一夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し；残留物を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウム間で分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、続いて、ＨＣｌ塩を形成（メタノールおよび２Ｍエーテル性ＨＣｌ）して、３−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン塩酸塩を得る。
【０４８１】
化合物Ｄ−２２
３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）プロピオン酸エチルエステル
【０４８２】
スキームＤ−７
【化５９】
2007527909.tif 000368
３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）プロピオン酸エチルエステルの調製
１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（１当量）のＤＭＦ中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１当量）中１Ｍ溶液および３−ブロモプロピオン酸エチル（１当量）を室温で添加する。混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却する。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をシリカ上クロマトグラフィーにより精製して、３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）プロピオン酸エチルエステルを得る。
【０４８３】
化合物Ｄ−２６
３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０４８４】
スキームＤ−８
【化６０】
2007527909.tif 000369
パート１  ３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）プロピオン酸の調製
３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）プロピオン酸エチルエステル（１当量）および水酸化リチウム水和物（１．２当量）の混合物を１，４−ジオキサン：水（４／１：ｖ／ｖ）中に溶解させ、室温で３時間攪拌する。反応混合物を水性２Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）プロピオン酸を得る。
【０４８５】
パート２  ３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの調製
３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）プロピオン酸（１当量）、１−３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７当量）およびモルホリン（１．７当量）のＴＨＦ中溶液を一夜室温で攪拌する。反応を水で急冷し、酢酸エチルで抽出する。有機物を乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をシリカ上クロマトグラフィーにより精製して、３−（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソイミダゾール−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを得る。
実施例Ｅ−４
【０４８６】
化合物Ｅ−１
３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０４８７】
スキームＥ−５
【化６１】
2007527909.tif 000370
パート１  ５−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールの調製
２−メトキシベンズヒドラジド（７．０ｇｍ、４２ミリモル）およびｐ−トリルイソチオシアネート（６．３ｇｍ、４２ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を還流温度で１時間加熱し、次いで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを冷エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを水性２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）中に溶解させ、一夜加熱し、次いで冷却した。溶液を６Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体を得た。固体をエタノール（１００ｍＬ）で磨砕して、白色固体として５−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１１ｇｍ、３７ミリモル）を得た。
【０４８８】
パート２  ３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルの調製
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（０．９ｇ、３０．３ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（３０．３ｍＬ）中１Ｍ溶液および３−ブロモプロピオン酸エチル（５．４８ｇ、３０．３ミリモル）を室温で添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィー（２０％ｎ−ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、透明油状物として３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１０．０８ｇ、２５．４ミリモル）を得た。
【０４８９】
化合物Ｅ−２
３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
【０４９０】
スキームＥ−６
【化６２】
2007527909.tif 000371
パート１  ３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸の調製
３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１０．０８ｇ、２５．４ミリモル）および水酸化リチウム水和物（１．２８ｇ、３０．４８ミリモル）の混合物を１，４−ジオキサン：水（４／１：ｖ／ｖ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水性２Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として、３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸（８．９９ｇ、２４．４ミリモル）を得た。
【０４９１】
パート２  ３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オンの調製
３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸（０．５０ｇ、１．３６ミリモル）、１−３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８８ｇ、２．０３ミリモル）およびモルホリン（０．１７７ｇ、２．０３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を一夜室温で撹拌した。反応を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィー（２０％ｎ−ヘキサン中アセトン）により精製して、白色固体として、３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（０．２８６ｇ、０．６５ミリモル）を得た。
【０４９２】
化合物Ｅ−３
２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
【０４９３】
スキームＥ−７
【化６３】
2007527909.tif 000372
パート１  ３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオニトリルの調製
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１．１ｇ、３．７ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液を撹拌し、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ（２０滴）を添加した。混合物を７０℃で加熱し、アクリロニトリル（２５０μＬ、３．７ミリモル）を添加し、さらに３時間加熱した。冷却された混合物を水性０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０  ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粘稠性黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３酢酸エチル／ヘキサン）により、白色泡状物として３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオニトリル（１ｇ、２．８ミリモル）を得た。
【０４９４】
パート２  ３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオンイミド酸エチルエステルの調製
プロピオニトリル（０．５ｇ、１．４ミリモル）の１：１エタノール／ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中溶液を氷水浴中で冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を溶液中に１０〜２０分かけて慎重に発泡させた。反応混合物を室温で２〜４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、粘稠性黄色油状物として、３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオンイミド酸エチルエステルを得た。油状物を精製せずに直接使用した。
【０４９５】
パート３  ２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオンの調製
プロピオンイミド酸エチルエステルおよびベンゼン−１，２−ジアミン（０．２２７ｇ、２．１ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を撹拌し、６０℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル／ジクロロメタン）により、無色油状物を得た。油状物をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、エーテル性２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体として化合物Ｅ−３（０．３３ｇ）の一塩酸塩を得た。
【０４９６】
化合物Ｅ−４
５−（２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
【０４９７】
スキームＥ−８
【化６４】
2007527909.tif 000373
パート１  ５−（２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオンの調製
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（０．１５ｇ、０．５０ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を撹拌し、４−ビニルピリジン（０．１５ｇ、１．０ミリモル）を添加した。混合物を一夜還流温度で加熱し、次いで冷却した。冷却された混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機物を水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粘稠性黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、白色固体として５−（２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−４−ｐ−トリル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（０．０４ｇ、０．０９ミリモル）を得た。
【０４９８】
化合物Ｅ−５
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロパン−１−オン
【０４９９】
スキームＥ−９
【化６５】
2007527909.tif 000374
パート１  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロパン−１−オンの調製
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（０．４５ｇ、１．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１．５ｍＬ）中１Ｍ溶液およびベータ−４−ジクロロプロピオフェノン（０．３０ｇ、１．５ミリモル）を室温で添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィー（２０％ｎ−ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、白色固体として、１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−チオキソ−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロパン−１−オン（０．１９ｇ、０．４１ミリモル）を得た。
実施例Ｆ−４
【０５００】
化合物Ｆ−１
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（スキームＦ−５の化合物１）
【０５０１】
スキームＦ−５
【化６６】
2007527909.tif 000375
パート１  ２−メトキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミジンの調製
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（９．９ｍＬ、１Ｍ溶液、９．９ミリモル）中溶液に、室温でゆっくりと、ｐ−トルイジン（１ｇ、９．３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌した後、２−メトキシベンゾニトリル（１．３２ｇ、９．９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、水で急冷した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、赤色油状物として２−メトキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミジンを得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０５０２】
パート２  ４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
２−メトキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミジン（３４０ｍｇ、１．５ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（３７８ｍｇ、４．５ミリモル）のＴＨＦ／水（４／１：ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中混合物を還流温度で加熱した。ブロモピルビン酸エチル（０．１９ｍＬ、１．５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を５分かけて添加した。反応混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色固体として４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得、精製せずに次の工程において使用した。
【０５０３】
パート３  ２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１４．１ミリモル）のフラスコに、ｐ−トルエンスルホン酸（２６８ｍｇ、１．４ミリモル）を添加した。得られた混合物を、出発物質が消費されるまで還流させた。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２上、５０％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、固体として２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、１３．４ミリモル）を得た。
【０５０４】
化合物Ｆ−２
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド（スキームＦ−６の化合物２）
【０５０５】
スキームＦ−６
【化６７】
2007527909.tif 000376
パート１  ２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、１３．４ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、水性２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間還流させ、室温に冷却した。溶媒を減圧下で部分的に除去した。残留物をｐＨ３に酸性化し、塩化メチレンで３回抽出した。合した有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体として、２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．１ｇ、１３．４ミリモル）を得た。
【０５０６】
パート２  ２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７４０ｍｇ、２．４ミリモル）、４−フルオロアニリン（０．２３ｍＬ、２．４ミリモル）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９２０ｍｇ、４．８ミリモル）を含有するフラスコに、ピリジン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発性有機物質を除去した。残留物を塩化メチレンおよび水間で分配した。合した有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ヘキサン中酢酸エチル）により、固体として、２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（９００ｍｇ、２．２ミリモル）を得た。
【０５０７】
化合物Ｆ−３
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−アミン（スキームＦ−７の化合物３）
【０５０８】
スキームＦ−７
【化６８】
2007527909.tif 000377
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（２５０ｍｇ、０．６２ミリモル）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、室温で、ボランジメチルスルフィド複合体ＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ、２Ｍ溶液、２．５ｍＬ）を添加した。混合物を一夜還流させた。冷却された反応混合物に、水性１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を３０分間還流させ、室温に冷却した。溶媒を減圧下で部分的に除去した。残留物を水性１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、塩化メチレンで３回抽出した。有機物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ヘキサン中酢酸エチル）により、油状物として、（４−フルオロ−フェニル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−アミン  （２１０ｍｇ、０．５４ミリモル）を得た。
【０５０９】
化合物Ｆ−４
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（スキームＦ−８の化合物４）
【０５１０】
スキームＦ−８
【化６９】
2007527909.tif 000378
パート１  ２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）の塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液に、（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３ミリモル）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ミリモル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．６５ミリモル）を添加した。混合物を一夜撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３間で分配した。合した有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により、油状物として、２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２２０ｍｇ、０．６３ミリモル）を得た。
【０５１１】
パート２  （４−メトキシ−フェニル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１１０ｍｇ、０．３１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（０．６３ｍＬ、０．５Ｍ溶液、０．３１ミリモル）をゆっくりと添加した。混合物を一夜撹拌した。さらに０．５Ｍの４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液（０．６３ｍＬ、０．３１ミリモル）を添加し、混合物を３時間撹拌し、水で急冷した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相液体クロマトグラフィーとそれに続くプレートクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ｎ−ヘキサン中酢酸エチル）により、泡状物質として、（４−メトキシ−フェニル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（９．１ｍｇ、０．０４ミリモル）を得た。
【０５１２】
化合物Ｆ−５
（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール（スキームＦ−９の化合物５）
【０５１３】
スキームＦ−９
【化７０】
2007527909.tif 000379
２−メトキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミジン（２３０ｍｇ、０．９６ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（２４２ｍｇ、２．８８ミリモル）を添加した。混合物を５０℃に加熱した。２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（２２０ｍｇ、０．９６ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を５０℃で３０分間撹拌し、３時間還流させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ヘキサン中酢酸エチル）にかけて、固体として、（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール（３２０ｍｇ、０．８６ミリモル）を得た。
実施例Ｇ−４
【０５１４】
本明細書の式の代表的化合物を、カルシウムチャンネルターゲットに対する活性について評価した。
化合物Ｇ−１
［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（スキームＧ−６の化合物１）
【０５１５】
スキームＧ−６
【化７１】
2007527909.tif 000380
パートＧ−１  Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミジンの調製
トルエン（１０００ｍＬ）中４−クロロアニリン（５４．０ｇ、４２４ミリモル）に０℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、２００ｍＬ、４００ミリモル）を滴下し、反応を３時間かけて、窒素下で室温に温めた。４−フルオロフェニルアセトニトリル（３１．８ｇ、２３５ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、クロロホルム（２００ｍｌ）およびＳｉＯ２で処理し、スラリーを１時間撹拌し、ＳｉＯ２のプラグ上に注いだ。５：１０：８５水酸化アンモニウム：メタノール：塩化メチレンで溶出し、真空中で濃縮して、淡褐色固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、白色固体としてＮ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミジン（５４．５ｇ、２０７ミリモル）を得た。
【０５１６】
パートＧ−２  １−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミジン  （６．２ｇ、２４ミリモル）、ブロモピルビン酸エチル（１０．１ｇ、５２ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（８．９ｇ、１０６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍｌ）中溶液を４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、暗褐色油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、淡褐色固体として、１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、４．７ミリモル）を得た。
【０５１７】
パートＧ−３  １−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、４．７ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２ｇ、０．９ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を２時間還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、残留物を水および酢酸エチル間で分配した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、暗赤色油状物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％塩化メチレン中メタノール）により精製して、１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、４．４ミリモル）を得た。
【０５１８】
パートＧ−４  １−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の調製
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、４．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（０．４ｇ、８．７ミリモル）を添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。殆どの１，４−ジオキサンを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル／水中に溶かし、水性物を酢酸エチルで洗浄し、水性２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、沈殿１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１ｇ、２．７ミリモル）を白色ＨＣｌ塩として濾過により集めた。
【０５１９】
パートＧ−５  １−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミドの調製
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．４ｇ、１．３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３ｇ、１．５ミリモル）および４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０．２ｇ、１．４ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水中に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％塩化メチレン中メタノール）により精製して、１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド（０．４ｇ、０．９ミリモル）を得た。
【０５２０】
パート６  ［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミンの調製
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド（０．３ｇｍ、０．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ミリモル）を添加し、反応を還流温度で一夜加熱した。混合物を冷却し、メタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、還流温度で１時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％塩化メチレン中メタノール）により精製して、油状物を得、これをエタノール中に溶かし、エーテル中ＨＣｌで処理して、灰白色ＨＣｌ塩として、１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（０．１ｇ、０．２ミリモル）を得た。
【０５２１】
化合物Ｇ−２
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（スキームＧ−７の化合物２）
【０５２２】
スキームＧ−７
【化７２】
2007527909.tif 000381
パートＧ−１−５  Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アセトアミドの調製
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アセトアミドをスキーム６と同様にして、パート２において、４−ブロモアセト酢酸エチルをブロモピルビン酸エチルに置換し、パートＧ−５において、１，２−フェニレンジアミンを４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンと置換して、調製した。
【０５２３】
パートＧ−６  ２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アセトアミド（３．８ｇ、８．７ミリモル）の氷酢酸（１０ｍＬ）中溶液を７０℃で０．５時間加熱した。混合物を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムに滴下し、水酸化ナトリウムでｐＨを〜１４に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。エーテル中ＨＣｌで処理し、続いてメタノール／エーテルから再結晶して、２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．０ｇ、４．８ミリモル）を白色ＨＣｌ塩として得た。
実施例Ｈ−４
【０５２４】
本明細書における式の代表的化合物をカルシウムチャンネルターゲットに対する活性について評価する。
化合物Ｈ−１
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０５２５】
スキームＨ−６
【化７３】
2007527909.tif 000382
パートＨ−１  （４−フルオロ−フェニルアミノ）−アセトニトリルの調製
４−フルオロアニリン（２０．０ｇ、１８０ミリモル）の氷酢酸（２５０ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（１４．０６ｇ）およびシアン化カリウム（１４．０６ｇ、２１６ミリモル）を０℃で数回に分けて添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、冷却した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ｎ−ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、黄色油状物として、（４−フルオロ−フェニルアミノ）−アセトニトリル（２２．９ｇ、１５３ミリモル）を得た。
【０５２６】
パートＨ−２  ［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセトニトリルの調製
（４−フルオロ−フェニルアミノ）−アセトニトリル（２２．９ｇ、１５３ミリモル）および炭酸セシウム（７４．８ｇ、２２９ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中スラリーに、ヨードメタン（１０．５ｍＬ、１６８ミリモル）を添加した。混合物を３時間４０℃で撹拌し、冷却し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、油状物として［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセトニトリル（２２．３ｇ、１３６ミリモル）を得た。
【０５２７】
パートＨ−３  Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセトアミジンの調製
４−クロロアニリン（１．４ｇ、１１．０ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ；５．３ｍＬ、１０．４ミリモル）を０℃、窒素ブランケット下で添加した。スラリーを１時間撹拌し、［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセトニトリル（１．０ｇ、６．２ミリモル）の溶液に室温で添加した。混合物を８０℃で一夜加熱し、冷却し、シリカ／クロロホルム混合物のスラリーで急冷した。得られた混合物をシリカの短床上で濾過し、１０％塩化メチレン中メタノールで洗浄した。合したフラクションから、黄色油状物として、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセトアミジン（１．２１ｇ、４．１８ミリモル）を得た。
【０５２８】
パートＨ−４  １−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセトアミジン（１．２１ｇ、４．１８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、水（１０ｍＬ）中重炭酸ナトリウム（０．７０ｇ、８．３６ミリモル）を添加し、続いてブロモピルビン酸エチル（１．２２ｇｍ、６．２７ミリモル）を４０℃でゆっくりと添加した。添加後、反応を４０℃で２時間加熱し、冷却した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ｎ−ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、暗色油状物として、１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ、１．８４ミリモル）を得た。
【０５２９】
パートＨ−５  １−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇｍ、１．８４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇｍ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を、還流温度で１時間加熱した。混合物を冷却し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ｎ−ヘキサン中アセトン）により精製して、白色固体として、１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．６３ｇ、１．６２ミリモル）を得た。
【０５３０】
化合物Ｈ−２およびＨ−３
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミドおよび［１−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン
【０５３１】
スキームＨ−７
【化７４】
2007527909.tif 000383
パートＨ−１  １−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の調製
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．６３ｇ、１．６２ミリモル）および水酸化リチウム水和物（０．１４ｇ、３．２４ミリモル）のメタノール／水混合物（２：１／ｖ：ｖ）中溶液を５０℃で１時間加熱し、冷却した。反応混合物を真空下で濃縮し、ｐＨが６．５に達するまで、水性６Ｎ  ＨＣｌで希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として、１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．４１ｇ、１．１５ミリモル）を得た。
【０５３２】
パートＨ−２  １−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミドの調製
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．３６ｇ、１．００ミリモル）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２８ｇ、１．５ミリモル）およびアニリン（０．０９ｇ、１ミリモル）のピリジン（４ｍＬ）中混合物を４０℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、固体として、１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド（０．３１ｇ、０．７１ミリモル）を得た。
【０５３３】
パートＨ−３  ［１−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミンの調製
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド（０．２６ｇ、０．６ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ；０．９ｍＬ）を添加し、一夜還流温度で撹拌した。混合物を冷却し、メタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を再び還流温度で１時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ｎ−ヘキサン中アセトン）により精製して、白色固体として、［１−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（０．０７ｇ、０．１７ミリモル）を得た。
【０５３４】
化合物Ｈ−４
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン
【０５３５】
スキームＨ−８
【化７５】
2007527909.tif 000384
パートＨ−１  （１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルの調製
［１−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（１当量）および炭酸水素カリウム（３当量）をアセトニトリル中に懸濁させた。懸濁液を５０℃に加熱し、アセトニトリル中４−ブロモ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１．５当量）をゆっくりと滴下した。反応混合物を２時間還流させ、冷却した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルを得た。
【０５３６】
パートＨ−２  （１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸の調製
（１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（１当量）のＴＨＦ中溶液に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（５当量）を添加した。混合物を１時間７０℃で撹拌し、冷却した。反応を水で希釈し、水性層のｐＨを、６Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いて６に調節した。水性相を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、（１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸を得た。
【０５３７】
パートＨ−３  Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−（１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミドの調製
（１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸（１当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）および１，２−フェニレンジアミン（１当量）のピリジン中混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（塩化メチレン中メタノール）により精製して、Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−（１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミドを得た。
【０５３８】
パートＨ−４  ［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミンの調製
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−（１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［（４−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミド（１当量）の氷酢酸中溶液を７０℃で３０分間加熱する。混合物を冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を添加した。ｐＨを水酸化ナトリウムペレットで７に調節し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をエーテル中ＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩として、２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４４ｇｍ、０．９８ミリモル）を得た。
実施例Ｊ−４
【０５３９】
化合物１
［１−（４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン
【０５４０】
スキームＪ−６
【化７６】
2007527909.tif 000385
パートＪ−１  Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミジンの調製
４−クロロアニリン（２５ｇ、１９７ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２０７ｍＬ、１．０６当量）を３０〜６０分にわたって滴下した。添加が完了した後、２−メトキシベンゾニトリル（２７．６ｇ、２０９ミリモル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液を１５〜３０分にわたって室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水および酢酸エチル間で分配した。合した有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、暗色油状物を得、これは静置すると凝固した。ヘキサンおよび最小量の酢酸エチルで磨砕して、濾過後に、灰色固体として、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミジン（３４ｇ、１３１ミリモル）を得た。
【０５４１】
パートＪ−２  ［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルの調製
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミジン（９ｇ、３４．６ミリモル）および炭酸水素カリウム（１０．３８ｇ、１０３．８ミリモル、３当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中５０℃の混合物を、４−ブロモ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０ｇ、４８ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液で３０分かけて滴下処理した。反応混合物を２時間還流にし、冷却し、濾過した。真空下で、溶媒を濾液から除去して、暗色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン中酢酸エチル）により、暗色粘稠性油状物として、［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（１６ｇ、１７ミリモル）を得た。
【０５４２】
パートＪ−３  ［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸の調製
［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（１．５ｇ、４．０４ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、水性１Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間、７０℃で撹拌し、冷却した。反応を水で急冷し、水性６Ｎ  水酸化ナトリウムでｐＨ６に調節し、酢酸エチルで抽出した。合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸（０．４９ｇ、１．４３ミリモル）を得た。
【０５４３】
パートＪ−４  ２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製
［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸（０．２５ｇ、０．７３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２８ｇ、１．４６ミリモル）および４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０．０８２ｍＬ、０．７３ミリモル）のピリジン（３ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％塩化メチレン中メタノール）により精製して、油状物として２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．１６ｇ、０．３６ミリモル）を得た。
【０５４４】
パートＪ−５  ［１−（４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミンの調製
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．０７ｇ、０．１６ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１６ｍＬ、０．３１ミリモル）を添加し、反応を還流温度で一夜加熱した。混合物を冷却し、メタノール性ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈し、還流温度１時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体を得た。固体をメタノール中に溶かし、エーテル中ＨＣｌで処理して、白色固体として［１−（４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（０．０６ｇ、０．０１３ミリモル）を得た。
【０５４５】
化合物Ｊ−２
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５４６】
スキームＪ−７
【化７７】
2007527909.tif 000386
パートＪ−１  Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アセトアミドの調製
［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸（０．８７ｇ、２．５６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７３ｇ、３．８３ミリモル）および１，２−フェニレンジアミン（０．２８ｇ、２．５６ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水で処理し、飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮して、油状物としてＮ−（２−アミノ−フェニル）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アセトアミド（０．８６ｇ、１．９９ミリモル）を得た。
【０５４７】
パートＪ−２  ２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アセトアミド（０．８６ｇ、１．９９ミリモル）の氷酢酸（８ｍＬ）中溶液を７０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムに滴下し、水酸化ナトリウムペレットでｐＨを７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物をエーテル中ＨＣｌで処理して、白色固体として２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４４ｇ、０．９８ミリモル）を得た。
【０５４８】
化合物Ｊ−３
２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５４９】
スキームＪ−８
【化７８】
2007527909.tif 000387
パートＪ−１  ［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールの調製
−７８℃の２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、６．０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｍエーテル中水素化リチウムアルミニウム（６．０ｍＬ、６．０ミリモル）を滴下した。混合物を室温に温め、４時間撹拌し、３滴のメタノールで急冷した。溶媒を除去した。残留物を塩化メチレンおよび水間で分配した。合した有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により、固体として［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（１．１ｇ、３．７ミリモル）を得た。
【０５５０】
パートＪ−２  ２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３４ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６１ｍｇ、０．３４ミリモル）を添加した。混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、水で急冷した。混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により、油状物として、２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８６ｍｇ、０．２０ミリモル）を得た。
【０５５１】
本明細書における表中の化合物を、前記および一般的スキームに記載されるのと同様にして調製する。
化合物は本質的に前記および一般的スキームに記載されるようにして調製される。
本明細書において記載される、要約、記事、雑誌、刊行物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許、および特許公開物を包含するが、これらに限定されない全ての参考文献は、印刷物、電子、コンピューターに読み込み可能な記憶媒体または他の形態のいずれであっても、明確に、全体として本発明の一部として参照される。
【０５５２】
本発明を詳細な記載に関連して記載したが、前記記載事項は本発明を説明することを意図され、添付の請求の範囲により規定される本発明の範囲を制限することを意図されない。他の態様、利点、および修正は、以下の請求の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
2007527909.tif 000401
2007527909.tif 000402
2007527909.tif 000403
2007527909.tif 000404