(57)【要約】  本発明は、緑内障及び患者の眼の高眼内圧を導く他の状態の治療のための、式Ｉの強力なカリウムチャネル遮断薬化合物又はこの製剤に関する。本発明はまた、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護作用を与えるためのこのような化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2007504228.tif 000040
［式中、
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−、または−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−を表わし；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、（ＣＨ２）ｎ、−ＣＨ（ＯＲ）−、ＯＲ６、またはＳＲ６を表わし；
Ｚ＝Ｏ又はＳであり；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｑは、ＣＲｙ、Ｎ又はＯを表わし、ＱがＯであるときＲ２は存在せず；
Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表わし；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表わし；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表わし、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールは、場合によりＲａから選択される１−５個の基で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲンを表わし、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル又はアリールは、場合によりＲａの１−５個の基で置換されているか；
又は、ＱがＣＲｙ又はＮに等しいとき、Ｒ２及びＲ３は、介在するＣＲｙ又はＮと共に、３−１０員炭素環又はヘテロ環又は場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１−２個の原子によって中断され、場合により１−５の二重結合を有し、及び場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されている縮合環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｓ、Ｃ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はハロゲンを表わし；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、−ＮＲ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−Ｎ−（（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−ＮＲ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ−（（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル）２（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒを表わし、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルを表わすか；
又はＲｃ及びＲｄは、介在するＮ原子と共に、場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１−２個の原子によって中断され、場合により１−４の二重結合を有し、及び場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されている４−１０員ヘテロ環式炭素環を形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表わし；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表わし、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されており；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルを表わし、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリールは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択される１−３個の基で置換されており；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２又はＳを表わし；
ｍは０−３であり；
ｎは０−３であり；
ｐは０−３であり；及び
ｑは０−１である］
の化合物、又はこの医薬適合性の塩、鏡像異性体、ジアステレオマー又は混合物。
【請求項２】
式中、Ｑが−Ｎ−であり、及びＹが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、ｎ＝０であり、ＺがＳであり、及びＲ６がＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルが、場合によりＲａの１−３個の基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３がＣＨであり、Ｘが−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、ｐが１−３であり、Ｒ２がＣ１−１０アルキル又はＣ１−６アルキルＯＨであり、及びＲ３が（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルであり、前記へテロシクリル及びアルキルが、場合によりＲａの１−３個の基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｑが−ＣＲｙ−であり、ｎ＝０であり、ＺがＳであり、及びＲ６が、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルが、場合によりＲａの１−３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、ｎ＝０であり、ＺがＯであり、及びＲ６が、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルが、場合によりＲａの１−３個の基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３がＣＨであり、Ｘが−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、ｐが１−３であり、Ｒ２がＣ１−１０アルキル又はＣ１−６アルキルＯＨであり、及びＲ３が（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルであり、前記へテロシクリル及びアルキルが、場合によりＲａの１−３個の基で置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｑが−ＣＲｙ−であり、ｎ＝０であり、ＺがＯであり、及びＲ６が、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルが、場合によりＲａの１−３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、ＱがＣＲｙ又はＮに等しいとき、Ｒ２及びＲ３が、介在するＣＲｙ又はＮと共に、３−１０員炭素環又はヘテロ環又は場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１−２個の原子によって中断され、場合により１−５の二重結合を有し、及び場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されている縮合環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
遊離ヒドロキシル基が存在し、前記ヒドロキシル基が、場合により誘導体化されて、−ＯＰＯ（ＯＨ）２と表わされるリン酸基を生じる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ，Ｎ−ビブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
１−｛５−メトキシ−３−［２−（トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛５−メトキシ−３−［２−（シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
２−（２−ベンゾイル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルペンタン−２−オン、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−｛５−メトキシ−３−［２−（トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛５−メトキシ−３−［２−（シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−｛５−フルオロ−３−［２−（トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛５−フルオロ−３−［２−（シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−｛３−［２−（トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛３−［２−（シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
である化合物、又はこの医薬適合性の塩、鏡像異性体、ジアステレオマー又は混合物。
【請求項１２】
高眼圧症又は緑内障の治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
黄斑浮腫、黄斑変性、網膜及び視神経頭血流速度上昇、網膜及び視神経酸素分圧上昇の治療のため、及び／又は神経保護作用のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
カリウムチャネルを含む哺乳動物細胞の再分極又は過分極を予防するため、又はアルツハイマー病、うつ病、認知障害及び／又は不整脈疾患を治療するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
糖尿病を治療するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物及び医薬適合性の担体を含有する組成物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、溶液又は懸濁液として投与される局所製剤として適用され、及び場合によりキサンタンガム又はゼラチンガムを含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
β−アドレナリン遮断薬、副交感神経様作用薬、交感神経様作用薬、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、ＥＰ４アゴニスト、プロスタグランジン又はこの誘導体、降圧脂質、神経保護剤及び／又は５−ＨＴ２受容体アゴニストから成る群に属する１又はそれ以上の有効成分が場合により添加されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
β−アドレナリン遮断薬がチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール又はレボブノロールであり、副交感神経様作用薬がピロカルピンであり、交感神経様作用薬がエピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジン又はパラアミノクロニジンであり、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤がドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドであり、プロスタグランジンがラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ又はＳ１０３３であり、降圧脂質がルミガンであり、神経保護剤がエリプロジル、Ｒ−エリプロジル又はメマンチンであり、及び５−ＨＴ２受容体アゴニストが１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマレート又は２−（３−クロロ−６−メトキシインダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミンである、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月２日出願の米国特許仮出願第６０／４９９，６２８号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下での優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、眼内圧が正常な眼機能を不可能にするほど高い、眼の変性疾患である。この結果として、視神経頭への損傷が起こり、眼機能の不可逆的な喪失を生じさせることがある。治療しなければ、緑内障は最終的に失明を導き得る。高眼圧症、すなわち視神経頭損傷又は特徴的な緑内障性視野欠損を伴わない高眼内圧状態は今や、大半の眼科医により、単に緑内障発症の最初期であると信じられている。
【０００３】
緑内障及び高眼内圧のためのいくつかの療法が存在するが、これらの薬剤の効果及び副作用プロフィールは理想的とは言えない。最近、カリウムチャネル遮断薬が眼において眼内圧を低下させることが認められ、従って高眼圧症及びこれに関連する変性眼状態の治療へのさらなる１つのアプローチを提供している。カリウムチャネルの遮断は体液分泌を低下させ、一部の条件下では、平滑筋収縮を上昇させることができ、ＩＰＯを低下させ、眼における神経保護作用を有すると期待される（米国特許第５，５７３，７５８号及び同第５，９２５，３４２号；Ｍｏｏｒｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ  ３８，１９９７；国際公開公報第ＷＯ８９／１０７５７号、同第ＷＯ９４／２８９００号及び同第ＷＯ９６／３３７１９号参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、緑内障及び患者の眼の高眼内圧に関連する他の状態の治療における、強力なカリウムチャネル遮断薬又はこの製剤の使用に関する。本発明はまた、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護作用を与えるためのこのような化合物の使用に関する。より特定すると、本発明は、構造式Ｉ：
【０００５】
【化２】
2007504228.tif 000002
［式中、
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルを表わし；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−、または−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−を表わし；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、（ＣＨ２）ｎ、−ＣＨ（ＯＲ）−、ＯＲ６、またはＳＲ６を表わし；
Ｚ＝Ｏ又はＳであり；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｑは、ＣＲｙ、Ｎ又はＯを表わし、ＱがＯであるときＲ２は存在せず；
Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表わし；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表わし；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表わし、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールは、場合によりＲａから選択される１−５個の基で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲンを表わし、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル又はアリールは、場合によりＲａの１−５個の基で置換されているか；
又は、ＱがＣＲｙ又はＮに等しいとき、Ｒ２及びＲ３は、介在するＣＲｙ又はＮと共に、３−１０員炭素環又はヘテロ環又は場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１−２個の原子によって中断され、場合により１−５の二重結合を有し、及び場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されている縮合環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｓ、Ｃ３−８シクロアルキル−ＣＯ−、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はハロゲンを表わし；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、−ＮＲ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−Ｎ−（（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−ＮＲ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−Ｎ−（（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル）２（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒを表わし、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルを表わすか；
又はＲｃ及びＲｄは、介在するＮ原子と共に、場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１−２個の原子によって中断され、場合により１−４の二重結合を有し、及び場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されている４−１０員ヘテロ環式炭素環を形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表わし；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表わし、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されており；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｑ（ＣＨ２）ｍＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルを表わし、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリールは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択される１−３個の基で置換されており；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２又はＳを表わし；
ｍは０−３であり；
ｎは０−３であり；
ｐは０−３であり；及び
ｑは０−１である］
の化合物、又はこの医薬適合性の塩、鏡像異性体、ジアステレオマー又は混合物を有する新規ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びこれらのアザ誘導体を使用する、緑内障及び／又は高眼圧症（高眼内圧）の治療に関する。
【０００６】
本発明のこの側面及び他の側面は、全体としての本発明の検討後に理解される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの新規カリウムチャネル遮断薬を対象とする。本発明はまた、上述した式Ｉの新規カリウムチャネル遮断薬及び医薬適合性の担体を含有する組成物の投与、好ましくは局所又はｉｎｔｒａ−ｃａｍａｒａｌ投与によって、高眼内圧を低下させる又は緑内障を治療するための方法に関する。高眼圧症又は緑内障の治療のための薬剤を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の１つの実施態様は、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、他の全ての変数が最初に述べた通りであるときに実現される。本発明の１つのサブ実施態様は、ｎが０であるときに実現される。
【０００９】
本発明の１つの実施態様は、Ｑが−Ｎ−であり、他の全ての変数が最初に述べた通りであるときに実現される。本発明の１つのサブ実施態様は、Ｒ２がＣ１−１０アルキルであり、及びＲ３がＣ１−１０アルキルであり、前記アルキルが場合によりＲａの１−３個の基で置換されているときに実現される。
【００１０】
もう１つの実施態様は、ＱがＣＲｙ又はＮに等しく、及びＲ２とＲ３が、介在するＣＲｙ又はＮと共に、３−１０員炭素環又はヘテロ環又は場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１−２個の原子によって中断され、場合により１−５の二重結合を有し、及び場合によりＲａから選択される１−３個の基で置換されている縮合環を形成するときに実現される。
【００１１】
本発明のもう１つの実施態様は、ＹがＣＨ（ＯＲ）であり、他の全ての変数が最初に述べた通りであるときに実現される。
【００１２】
もう１つの実施態様では、Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択され、他の全ての変数は最初に述べた通りである。
【００１３】
もう１つの実施態様では、Ｘは−（ＣＨＲ７）ｐ−であり、ｐは１−３であり、他の全ての変数は最初に述べた通りである。
【００１４】
もう１つの実施態様では、Ｘは−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、ｐは１−３であり、他の全ての変数は最初に述べた通りである。
【００１５】
もう１つの実施態様では、ＺはＳであり、他の全ての変数は最初に述べた通りである。
【００１６】
もう１つの実施態様では、ＺはＯであり、他の全ての変数は最初に述べた通りである。
【００１７】
もう１つの実施態様では、Ｒ４とＲ５のうち一つはＨであり、他はＣ１−６アルコキシ、ハロ、水素である。
【００１８】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３がＣＨであり、他の全ての変数が最初に述べた通りであるときに実現される。
【００１９】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の少なくとも１つがＮであり、この他がＣＨであり、他の全ての変数が最初に述べた通りであるときに実現される。
【００２０】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｒ６がＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルが場合によりＲａの１−５個の基で置換されており、他の全ての変数が最初に述べた通りであるときに実現される。
【００２１】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｒ６が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、ＮＲｃＲｄ、または（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルであり、前記アリール及びヘテロシクリルが場合によりＲａの１−５個の基で置換されており、他の全ての変数が最初に述べた通りであるときに実現される。
【００２２】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｒ７が水素又はＣ１−６アルキルであり、他の全ての変数が最初に述べた通りであるときに実現される。
【００２３】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが−Ｎ−であり、Ｒ２がＣ１−１０アルキル又はＣ１−６アルキルＯＨであり、及びＲ３がＣ１−１０アルキルであり、前記アルキルが場合によりＲａの１−５個の基で置換されているときに実現される。本発明のサブ実施態様は、ｎが０であり、ＺがＯであるときに実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、ｎが０であり、ＺがＳであるときに実現される。
【００２４】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ＱがＣＲｙであり、Ｒ２がＣ１−１０アルキル又はＣ１−６アルキルＯＨであり、及びＲ３がＣ１−１０アルキルであり、前記アルキルが場合によりＲａの１−５個の基で置換されているときに実現される。本発明の１つのサブ実施態様は、ｎが０であり、ＺがＯであるときに実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、ｎが０であり、ＺがＳであるときに実現される。
【００２５】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ＱがＯであり、Ｒ２が存在せず、及びＲ３がＣ１−１０アルキルであり、前記アルキルが場合によりＲａの１−５個の基で置換されているときに実現される。本発明の１つのサブ実施態様は、ｎが０であるときに実現される。
【００２６】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｑが−Ｎ−であり、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝０であり、ＺがＳであり、及びＲ６がＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルが場合によりＲａの１−３個の基で置換されているときに実現される。本発明の１つのサブ実施態様は、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３がＣＨであり、Ｘが−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、ｐが１−３であり、Ｒ２がＣ１−１０アルキル又はＣ１−６アルキルＯＨであり、及びＲ３が（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルであり、前記へテロシクリル及びアルキルが場合によりＲａの１−３個の基で置換されているときに実現される。
【００２７】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｑが−ＣＲｙ−であり、ｎ＝０であり、ＺがＳであり、及びＲ６がＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルが場合によりＲａの１−３個の基で置換されているときに実現される。
【００２８】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｑが−Ｎ−であり、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝０であり、ＺがＯであり、及びＲ６がＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルが場合によりＲａの１−３個の基で置換されているときに実現される。本発明の１つのサブ実施態様は、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３がＣＨであり、Ｘが−（ＣＨＲ７）ｐＣＯ−であり、ｐが１−３であり、Ｒ２がＣ１−１０アルキル又はＣ１−６アルキルＯＨであり、及びＲ３が（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルであり、前記へテロシクリル及びアルキルが場合によりＲａの１−３個の基で置換されているときに実現される。
【００２９】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｑが−ＣＲｙ−であり、ｎ＝０であり、ＺがＯであり、及びＲ６がＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄまたは（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルが場合によりＲａの１−３個の基で置換されているときに実現される。
【００３０】
本発明のもう１つの実施態様は、式Ｉの化合物内に遊離ヒドロキシル期が存在するときに実現される。本発明の１つのサブ実施態様は、前記ヒドロキシル基が誘導体化されてリン酸基：−ＯＰＯ（ＯＨ）２を生じる時に実現される。
【００３１】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル及びアルケニルが場合によりＣ１−６アルキル及びＣＯＯＲから選択される１−３個の基で置換されているときに実現される。
【００３２】
本発明において使用する化合物の例は以下の通りである：
Ｎ，Ｎ−ビブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
１−｛５−メトキシ−３−［２−（トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛５−メトキシ−３−［２−（シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
２−（２−ベンゾイル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルペンタン−２−オン、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−｛５−メトキシ−３−［２−（トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛５−メトキシ−３−［２−（シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−｛５−フルオロ−３−［２−（トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛５−フルオロ−３−［２−（シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−｛３−［２−（トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛３−［２−（シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［（シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
である化合物、又はこの医薬適合性の塩、鏡像異性体、ジアステレオマー又は混合物。
【００３３】
異なる規定がない限り以下で定義する用語を使用して本発明をここで詳細に説明する。
【００３４】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル平面を有していてもよく、及び本発明に包含される、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び光学異性体を含む全ての可能な異性体と、個別のジアステレオマーとして生じ得る。（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）、特に１１１９−１１９０ページ参照）。
【００３５】
何らかの変数（例えばアリール、ヘテロ環、Ｒ１、Ｒ６等）がいずれかの成分中に２度以上生じるとき、各々の存在に関するこの定義は、各々の存在ごとに独立している。また、置換基／又は変数の組合せも、このような組合せが安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。
【００３６】
「アルキル」という用語は、異なる定義がない限り、１−１０個の炭素原子を含む一価アルカン（炭化水素）由来のラジカルを指す。直鎖、分枝又は環状であり得る。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。所与のアルキル基がアルキル基で置換されていると言うとき、これは「分枝アルキル基」と交換可能に使用される。
【００３７】
シクロアルキルは、異なる定義がない限り、炭素原子間の交互又は共鳴二重結合を含まない、３−１５個の炭素原子を含む環状アルキル種である。縮合している、１−４個の環を含み得る。このようなシクロアルキル成分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
アルケニルは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００３９】
アルコキシは、酸素架橋を通して結合されている指示数の炭素原子のアルキル基を指し、前記アルキル基は、ここで述べるように場合により置換されている。前記の基は、直鎖又は分枝立体配置の指定長の基であり、２又はそれ以上の炭素原子の長さである場合は、二重又は三重結合を含み得る。このようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等である。
【００４０】
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素を指す。
【００４１】
アリールは、芳香環、例えばフェニル、置換フェニル等、並びに縮合している環、例えばナフチル、フェナントレニル等を指す。アリール基は、従って、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１個の環を含み、この中に２２個までの原子を含む、５個までのこのような環が存在し、隣接炭素原子又は適切なヘテロ原子との間の交互（共鳴）二重結合を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチル及びフェナントレニルであり、好ましくはフェニル、ナフチル又はフェナントレニルである。アリール基は、同様に、定義されているように置換され得る。好ましい置換アリールは、フェニル及びナフチルを含む。
【００４２】
ヘテロシクリル又はヘテロ環という用語は、ここで使用するように、飽和又は不飽和であり、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから成る群より選択される１−４個のヘテロ原子から成る、安定な３−７員単環式又は安定な８−１１員二環式ヘテロ環を表わし、上記で定義したヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式基を包含する。ヘテロ環は、安定な構造の形成を生じさせるいかなるヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。縮合ヘテロ環系は炭素環を含んでもよく、１個だけのヘテロ環を含む必要がある。ヘテロ環又はヘテロ環式という用語は、ヘテロアリール部分を含む。このようなヘテロ環成分の例は、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルを含むが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロ環は、２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００４３】
「ヘテロ原子」という用語は、独立して選択される、Ｏ、Ｓ又はＮを意味する。
【００４４】
「ヘテロアリール」という用語は、炭素又は窒素原子が結合点であり、及び１又は２個の付加的な炭素原子が、場合によりＯ又はＳから選択されるヘテロ原子によって置換されており、及び１−３個の付加的な炭素原子が、場合により窒素ヘテロ原子によって置換されている、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、Ｓ又はＮを含む、５又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基又は８から１０の原子を有する二環式芳香族基を指し、前記へテロアリール基は、場合によりここで述べるように置換されている。このようなヘテロ環成分の例は、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。付加的な窒素原子が第一窒素及び酸素又は硫黄と共に存在して、例えばチアジアゾールを生じていてもよい。
【００４５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の１つを単独で又は１又はそれ以上の以下の有効成分と組み合わせて、すなわちチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール又はレボブノロールなどのβ−アドレナリン遮断薬、エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラアミノクロニジンなどの副交感神経様作用薬、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドなどのカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、ＥＰ４アゴニスト（国際公開公報第ＷＯ０２／２４６４７号、同第ＷＯ０２／４２２６８号、欧州特許第ＥＰ１１１４８１６号、国際公開公報第ＷＯ０１／４６１４０号、ＰＣＴ特許出願第ＣＡ２００４０００４７１号及び国際公開公報第ＷＯ０１／７２２６８号に開示されているものなど）、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３などのプロスタグランジン（米国特許第５，８８９，０５２号；同第５，２９６，５０４号；同第５，４２２，３６８号；及び同第５，１５１，４４４号に述べられている化合物）、ルミガン及び米国特許第５，３５２，７０８号に述べられている化合物などの降圧脂質、メマンチンを含む、米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護剤、特に国際公開公報第ＷＯ９４／１３２７５号に述べられているエリプロジル及びＲ−エリプロジル、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７号に述べられている５−ＨＴ２受容体のアゴニスト、特に１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマレート及び２−（３−クロロ−６−メトキシインダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン又はこれらの混合物と組み合わせて、この必要のある患者に投与することにより、高眼圧症又は緑内障を治療する組成物及び方法に関する。降圧脂質（基本プロスタグランジン構造のα鎖結合上のカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基で置換されている）の一例は、カルボン酸基が、ＯＣＨ３などのＣ１−６アルコキシ基で（ＰＧＦ２ａ１−ＯＣＨ３）、又はヒドロキシ基で（ＰＧＦ２ａ１−ＯＨ）、置換されているものである。
【００４６】
好ましいカリウムチャネル遮断薬は、カルシウム依存性カリウムチャネル遮断薬である。より好ましいカリウムチャネル遮断薬は、高いコンダクタンスを持つカルシウム依存性カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネル遮断薬である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、神経、平滑筋及び上皮組織に一般的であり、膜電位及び細胞内Ｃａ２＋によって開閉されるイオンチャネルのファミリーである。
【００４７】
本発明は、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、遮断された場合、純溶質（ｎｅｔ  ｓｏｌｕｔｅ）及びＨ２Ｏ流出を阻止することによって房水産生を抑制し、従ってＩＯＰを低下させるという所見に基づく。この所見は、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬が、黄斑浮腫及び黄斑変性などの他の眼機能不全を治療するために有用であることを示唆する。ＩＯＰを低下させることは網膜及び視神経への血流を促進することが知られている。従って、本発明の化合物は、黄斑浮腫及び／又は黄斑変性を治療するために有用である。黄斑浮腫及び／又は黄斑変性を治療するための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【００４８】
ＩＯＰを低下させるＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、神経保護作用を与えるために有用であると考えられる。これらはまた、ＩＯＰを低下させることにより、網膜及び視神経頭の血流速度を上昇させるため及び網膜及び視神経酸素を高めるために有用であると考えられ、前記作用は、互いに結合したとき視神経の健康に利益をもたらす。この結果として、本発明は、網膜及び視神経頭の血流速度を上昇させるため、及び網膜及び視神経酸素分圧を高めるため並びに神経保護作用を与えるため及びこれらの組合せのための方法に関する。網膜及び視神経頭血流速度及び網膜及び視神経酸素分圧を上昇させるため及び神経保護作用を与えるための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【００４９】
多くの市販薬がカリウムチャネルアンタゴニストとして機能する。これらのうちで最も重要なものは、グリブリド、グリピジド及びトルブタミドを含む。これらのカリウムチャネルアンタゴニストは抗糖尿病薬として有用である。本発明の化合物は、糖尿病を治療するためにこれらの化合物の１又はそれ以上と組み合わせ得る。糖尿病の治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【００５０】
カリウムチャネルアンタゴニストはまた、クラス３抗不整脈薬として及びヒトにおける急性梗塞を治療するためにも使用される。アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキジン、マスト細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチド及びβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）を含む、多くの天然に生じる毒素がカリウムチャネルを遮断することが知られている。本発明の化合物は、不整脈を治療するためにこれらの化合物の１又はそれ以上と組み合わせ得る。不整脈の治療のための薬剤を製造するための、これらの化合物と組み合わせた請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【００５１】
うつ病は神経伝達物質放出の低下に関連する。うつ病の現在の治療法は、神経伝達物質取込みの遮断薬、及び神経伝達物質の寿命を延長する働きをする、神経伝達物質分解に関与する酵素の阻害剤を含む。
【００５２】
アルツハイマー病も神経伝達物質放出の低下によって特徴付けられる。３つのクラスの薬剤がアルツハイマー病の治療のために検討されており、すなわち抗コリンエステラーゼ薬（例えばフィゾスチグミン（エセリン）及びタクリン（テトラヒドロアミノクリジン））などのコリン作用増強剤；他所での作用をほとんど伴わない、ニューロン代謝に影響を及ぼす向知性薬（例えばピラセタム、オキシラセタム）；及びメシル酸エルゴロイドとニモジピンを含むカルシウムチャネル遮断薬の混合物などの脳血管系に影響を及ぼす薬剤である。脳のドーパミン及びノルエピネフリンを上昇させるモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であるセレギリンは、報告によれば、一部のアルツハイマー病患者において軽度の改善を生じさせた。アルミニウムキレート化剤は、アルツハイマー病がアルミニウム毒性によるものであると信じる人々の関心の対象となってきた。神経弛緩薬及び抗不安薬を含む、行動に影響を及ぼす薬剤が使用されてきた。弱トランキライザーである抗不安薬は、神経弛緩薬ほど有効ではない。本発明は、カリウムチャネルアンタゴニストとして有用な新規化合物に関する。うつ病及びアルツハイマー病の治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【００５３】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療において、フィゾスチグミン（エセリン）及びタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）などの抗コリンエステラーゼ薬、ピラセタム、オキシラセタムなどの向知性薬、メシル酸エルゴロイド、ニモジピンなどの選択的カルシウムチャネル遮断薬、又はセレギリンなどのモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤と組み合わせ得る。本発明の化合物はまた、不整脈を治療する上で、アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキジン、マスト細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチド、β−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）又はこれらの組合せと組み合わせ得る。本発明の化合物はさらに、糖尿病を治療するためにグリブリド、グリピジド、トルブタミド及びこれらの組合せと組み合わせてもよい。
【００５４】
ここでの例は、特許請求される本発明を説明するものであり、これらを限定するものではない。特許請求される化合物の各々はカリウムチャネルアンタゴニストであり、従って、神経伝達物質の最大放出を達成するために細胞を脱分極状態に維持することが望ましい、前述した神経疾患において有用である。本発明において生産される化合物は、有効なカリウムチャネル遮断を達成するため、ヒトを含む哺乳動物に投与し得る組成物を生産するために適切な公知の医薬適合性の賦形剤と容易に組み合わされる。
【００５５】
薬剤における使用のために、式Ｉの化合物の塩は医薬適合性の塩である。他の塩は、しかしながら、本発明に従った化合物又はこれらの医薬適合性の塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬適合性の塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００５６】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸を含む、医薬適合性の非毒性酸から製造し得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息鉱酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５７】
上述した医薬適合性の塩及び他の典型的な医薬適合性の塩の製造は、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｎｎ．Ｓｃｉ．，１９７７：  ６６：１−１９の中でより詳細に説明されている。
【００５８】
ここで使用する、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含有する生成物、並びに特定量の特定成分の組合せから、直接又は間接的に生じる何らかの生成物を包含することが意図されている。
【００５９】
本発明に従った化合物をヒト被験者に投与するとき、一日用量は、通常処方する医師によって決定され、用量は一般に個々の患者の年齢、体重、性別及び応答、並びに患者の症状の重症度に応じて変なる。
【００６０】
使用するＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、治療上有効な量で静脈内、皮下経路、局所的、経皮的、非経口的に又は当業者に公知の他の何らかの方法によって投与することができる。
【００６１】
眼科医薬組成物は、好ましくは溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態で又は固形挿入物として眼への局所投与に適合する。本発明の化合物の眼製剤は、０．０１ｐｐｍ−１％、特に０．１ｐｐｍ−１％の薬剤を含有し得る。例えば約１０％のようなより高い用量又はより低い用量は、この用量が眼内圧を低下させる、緑内障を治療する、血流速度又は酸素分圧を上昇させる上で有効であることを条件として、使用することができる。単回投与については、０．１ｎｇ−５０００μｇ、好ましくは１ｎｇ−５００μｇ、特に１０ｎｇ−１００μｇの化合物をヒト眼に適用することができる。
【００６２】
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、非毒性製薬有機担体又は非毒性製薬無機担体と好都合に混合し得る。典型的な医薬適合性の担体は、例えば水、水と低級アルカノール又はアラルカノールなどの水混和性溶媒の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の慣例的に使用される許容される担体である。医薬製剤はまた、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、賦形剤等のような非毒性補助物質、例えばポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６００、カーボワックズ１，０００、１，５００、４，０００、６，０００及び１０，０００、第四級アンモニウム化合物などの抗菌成分、定温滅菌特性を有することが公知であり、使用時に非有害性であるフェニル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝剤などの緩衝成分、及びモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等のような他の従来の成分を含み得る。加えて、従来のリン酸緩衝液賦形剤系、等張ホウ酸賦形剤、等張塩化ナトリウム賦形剤、等張ホウ酸ナトリウム賦形剤等を含む従来の適切な眼賦形剤を、担体媒体として使用することができる。医薬製剤はまた、微粒子製剤の形態でもあり得る。医薬製剤はまた、固形挿入物の形態でもよい。例えば固体水溶性ポリマーを薬剤のための担体として使用し得る。挿入物を形成するために使用するポリマーは、いかなる水溶性非毒性ポリマーでもよく、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクチルアミドなどのアクリレート；ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤ、ツノマタ、寒天、アカシアなどの天然産物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体、並びにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポールなどの他の合成誘導体及びキサンタンガム、ゼラチンガム、及び前記ポリマーの混合物であり得る。
【００６３】
本発明の製剤の投与のための適切な被験者は、霊長動物、ヒト及び他の動物、特にヒト及びネコ及びイヌなどの家畜化動物を含む。
【００６４】
前記医薬製剤は、使用時に非有害性である抗菌成分、例えばチメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチル及びプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール又はフェニルエタノール；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又はグルコン酸緩衝剤などの緩衝成分；及びモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、エチレンジアミン四酢酸等のような他の従来の成分などの非毒性補助物質を含み得る。
【００６５】
眼溶液又は懸濁液は、眼において許容されるＩＯＰレベルを維持するために必要に応じた頻度で投与し得る。哺乳動物の眼への投与はおよそ１日１回又は２回であると想定される。
【００６６】
局所眼投与に関しては、本発明の新規製剤は、単位投与量が有効成分の治療有効量又は併用療法の場合はこの何らかの倍数を含有するように、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液又は固形挿入物の形態をとり得る。
【００６７】
説明として示す、以下の実施例は、本発明を明らかにする。
【００６８】
実施例において使用する用語の定義は以下の通りである：
ＳＭ−出発物質、
ＤＭＳＯ−実施態様メチルスルホ岸度、
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ−シリカゲルクロマトグラフィー、
ｈ＝ｈｒ＝時、
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド、
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、
ＮＭＲ−核磁気共鳴、
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸、
ＤＩＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ｍｉｎ−分
ＬＣ／ＭＳ−液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ｅｑｕｉｖ＝ｅｑ＝当量、
一般実験条件：ＮＭＲスペクトルは、室温で、残留溶媒ピークに関してＶａｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで記録した。ＬＣ−ＭＳは、２．０×５０ｍｍのＸ−Ｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム及び３．７５分で１０−９８％ＭｅＣＮ勾配、次いで１分間の９８％ＭｅＣＮを用いて、Ａｇｌｉｅｎｔ  ＨＰＬＣ及びエレクトロスプレーイオン化法を伴うＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ検出器で測定した。水及びＭｅＣＮ溶出物は、それぞれ０．０６及び０．０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含んだ。質量ピークは、相対存在量の低い順に列記している。分取ＨＰＬＣ分離は、ＹＭＣ２０×１５０ｍｍ  ５μ  ＰｒｏＣ１８カラム又は９．４×２５０ｍｍ  ＳＢ−Ｃ１８  ＺｏｒｂａｘカラムなどのＣ１８カラムを用いて実施した。
【００６９】
本発明の化合物は、適宜に修正を加えて、スキーム１−８に従って製造することができる。
【００７０】
スキーム１は、２個の共通中間体の１つ、ベンゾフラン４を製造するための方法を例示する。市販のヒドロキシアセトフェノン１を室温で化学量論量の１−ブロモピナコロン及び炭酸セシウムによって処理したとき、分析は、唯一の生成物がエーテル２であることを示した（方法Ａ）。わずかに過剰の炭酸セシウムを前記反応において使用したとき、生成物は、３の２個のジアステレオマーの混合物プラスベンゾフラン４であった（方法Ｂ）。中間体３は、わずかに高い温度で触媒量の炭酸セシウムにより、高収率で４に変換することができる。１−４へのこの２段階変換は、わずかに過剰の炭酸セシウムを用いて高温で反応を実施することによって簡素化することができる（方法Ｃ）。
【００７１】
【化３】
2007504228.tif 000003
【００７２】
スキーム２は、２番目の共通中間体、酸５の製造を例示する。ベンゾフラン４をＬＤＡなどの強酸で処理し、次に二酸化で処理することによってカルボキシル化して、酸５を得ることができる。
【００７３】
【化４】
2007504228.tif 000004
【００７４】
本発明の一部の化合物は、スキーム３に例示するように製造することができる。多くのカップリング条件が最終生成物としてアミド６を与えることができる。通常は副産物７を伴う。この副産物をアミンと共に加熱することによっても所望アミドを得ることができる。この副産物は、カップリング反応においてジアルキルアミンを省くことによって生成できる。従って、連続工程５−７−６は、本発明の化合物の製造のための選択的経路である。
【００７５】
【化５】
2007504228.tif 000005
【００７６】
本発明の化合物のもう１つの種類の製造をスキーム４に例示する。４からのホモエノラートをトリメチルアセトアルデヒドでクエンチングして、２つのヒドロキシケトン８と９の混合物を得た。これらの酸化により、８から１０への変換に示すようにジケトン１０を生じる。
【００７７】
【化６】
2007504228.tif 000006
【００７８】
【化７】
2007504228.tif 000007
【００７９】
同様に、１１のような置換類似体を、類似の方法を用いて１３及び１４に変換することができる。１の高相同物質を同じように反応させて、Ｒ７が水素でないときの所望生成物１８及び１９を得ることができる（スキーム６）。
【００８０】
【化８】
2007504228.tif 000008
【００８１】
【化９】
2007504228.tif 000009
【００８２】
スキーム７は、ベンゾチオフェンクラスのアミドの製造を示す。出発物質の２−メルカプト安息香酸は、市販されているか又は文献の方法に基づいて製造される（Ｃ．Ｆ．Ｈ．ＡｌｌｅｎとＤ．Ｄ．ＭａｃＫａｙ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ  Ｖｏｌ  ＩＩ，５８０）。過剰のメチルリチウムによる２−メルカプト安息香酸の処理はメチルケトンを生じた（Ｔｏｐｏｌｓｈｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５５８５）。これを、新規手順を用いて１段階で、α−ブロモケトンによって環化して、ベンゾチオフェンを得た。カルボキシル化は酢酸誘導体を生成し、続くアミドへの変換は問題なく行われる。
【００８３】
【化１０】
2007504228.tif 000010
【００８４】
スキーム８は、ベンゾチオフェンクラスのケトンの合成を例示する。スキーム７からの３−メチルベンゾチオフェンとアルデヒドの間のホモアルドール反応により、ケトンのアルコール前駆体と異性体アルコールを得た。スワン酸化を用いてアルコール中間体を酸化して、ケトンを得た。
【００８５】
（実施例１）
【００８６】
【化１１】
2007504228.tif 000011
【００８７】
Ｎ，Ｎ−ビブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセトアミド
工程Ａ：１−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）を、１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタノン１６６ｍｇと炭酸セシウム３７０ｍｇの混合物に加え、次いで１−ブロモピナコロン１８８ｍｇを加えた。この混合物を８５℃油浴で３時間加熱した後、冷水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。併合エーテル抽出物を水、１．５Ｎ  ＮａＯＨ、水及び飽和ブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルで精製して（９：１のヘキサンとＥｔＯＡｃ）、表題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆９．０Ｈｚ，ＩＨ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【００８８】
工程Ｂ：［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸
−７８℃の無水ＴＨＦ５０ｍＬ中の、上記工程Ａで述べたように製造した１−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン１．２３ｇの溶液に、ヘプタン、ＴＨＦ及びエチルベンゼンの混合物中の２．０Ｍ  ＬＤＡ５．０ｍＬを加えた。１５分間攪拌した後、二酸化炭素を前記混合物中に５分間泡立てて通気した。冷却浴を取り除き、反応混合物を放置して室温に暖めた。これを減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をエーテルで希釈し、０．１Ｍ  ＮａＯＨ（３回）で抽出した。併合水性抽出物をエーテルで洗い、濃塩酸でｐＨ〜１に酸性化して、エーテルで抽出した。併合エーテル抽出物を飽和ブラインで洗って、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４７（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，２．５＆９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．５４分。（ｍ／Ｚ＝２４５．１，２７３．１，２９１）。
【００８９】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ビブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセトアミド
上記工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。ジ−ｎ−ブチルアミン１４．９μＬ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６５−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．４６分。（ｍ／Ｚ＝３１８．２、４０２．２、４２４．２）。
【００９０】
（実施例２）
【００９１】
【化１２】
2007504228.tif 000012
【００９２】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。ジ−ｉ−ブチルアミン１５．４μＬ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６５−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．４２分。（ｍ／Ｚ＝３１８．２、４０２．２、４２４．２）。
【００９３】
（実施例３）
【００９４】
【化１３】
2007504228.tif 000013
【００９５】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。Ｎ−プロピルシクロプロパンメチルアミン１２．６μＬ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６０−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１７分。（ｍ／Ｚ＝３８６．２、３０２．１、４０８．１）。
【００９６】
（実施例４）
【００９７】
【化１４】
2007504228.tif 000014
【００９８】
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン１３．２μＬ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６５−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．３４分。（ｍ／Ｚ＝４００．２、４２２．１、３１６．１）。
【００９９】
（実施例５）
【０１００】
【化１５】
2007504228.tif 000015
【０１０１】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。ジプロピルアミン１２．１μＬ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６０−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１６分。（ｍ／Ｚ＝２９０．１、３７４．２、３９６．１）。
【０１０２】
（実施例６）
【０１０３】
【化１６】
2007504228.tif 000016
【０１０４】
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。エチルブチルアミン１２．０μＬ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６０−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１５分。（ｍ／Ｚ＝２９０．１、３７４．２、３９６．１）。
【０１０５】
（実施例７）
【０１０６】
【化１７】
2007504228.tif 000017
【０１０７】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。ジイソアミルアミン１８．０μＬ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、７０−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．６７分。（ｍ／Ｚ＝４３０．４、３４６．２、４５２．２）。
【０１０８】
（実施例８）
【０１０９】
【化１８】
2007504228.tif 000018
【０１１０】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。Ｎ−エチルイソアミルアミン１０．１ｍｇ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６５−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２９分。（ｍ／Ｚ＝３０４．２、３８８．２、４１０．２）。
【０１１１】
（実施例９）
【０１１２】
【化１９】
2007504228.tif 000019
【０１１３】
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。Ｎ−プロピルブチルアミン１３．６μＬ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６５−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．３１分。（ｍ／Ｚ＝３０４．２、３８８．２、４１０．２）。
【０１１４】
（実施例１０）
【０１１５】
【化２０】
2007504228.tif 000020
【０１１６】
１−｛５−メトキシ−３−［２−（トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。トランス−デカヒドロイソキノリン１２．３ｍｇ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６５−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．３４分。（ｍ／Ｚ＝４１２．３、３２８．２、４３４．２）。
【０１１７】
（実施例１１）
【０１１８】
【化２１】
2007504228.tif 000021
【０１１９】
１−｛５−メトキシ−３−［２−（シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。シス−デカヒドロイソキノリン１２．３ｍｇ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、６５−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．４１分。（ｍ／Ｚ＝４１２．３、３２８．２、４３４．２）。
【０１２０】
（実施例１２）
【０１２１】
【化２２】
2007504228.tif 000022
【０１２２】
１−（３−｛２−［トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
工程Ａ：Ｎ，Ｎ’−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスクシナミド
二塩化スクシニル１３６．２ｇ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド１８０．０ｇをジクロロメタン１．２Ｌに溶解し、これを氷浴で冷却する。攪拌しながら１．５時間にわたって添加漏斗からピリジン３０５．９ｇを加える。反応混合物を一晩放置して室温に暖める。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、層を分離する。有機層を冷２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、水、５％ＮａＨＣＯ３（２回）及び飽和ブラインで洗う。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させ、粗生成物を得る。これを３：１のヘキサンとジクロロメタンで洗い、乾燥して、表題化合物を明黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．７０（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｓ，４Ｈ）。
【０１２３】
工程Ｂ：デカン−４，７−ジオン
無水エーテル１Ｌ中の、上記工程ＡからのＮ，Ｎ’−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスクシナミド２０．４２ｇの懸濁液を、窒素下に氷浴で冷却する。エーテル中の２Ｍ塩化プロピルマグネシウム３００ｍＬを、機械攪拌しながら１５分間にわたって添加する。氷浴中で反応混合物を２．２５時間攪拌し続ける。５０ｍＬエーテル中のエタノール３０ｍＬを３０分間にわたって添加して反応を停止させる。生じた懸濁液を、濃塩酸７５ｍＬを含む氷水１Ｌに注ぎ入れる。層を分離し、有機層を希塩酸、５％ＮａＨＣＯ３及び飽和ブラインで洗う。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。透明な黄色がかった液体を蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．６９（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２４】
工程Ｃ：シス−及びトランス−１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジン
上記工程Ｂからのデカン−４，７−ジオン１１．９２ｇを酢酸４．６２ｇ及びメタノール１００ｍＬに溶解する。水酸化カリウムペレット１．１６ｇを加える。前記水酸化カリウムを攪拌して溶解する。反応混合物を−１５℃の氷アセトン浴で冷却する。ベンジルアミン７．５０ｇ、この直後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム５．４ｇを数回に分けて添加する。反応混合物を２日間放置して室温に暖める。４Ｎ  ＨＣｌ  ４５ｍＬを滴下し、３０分間攪拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、溶媒の大部分を除去する。残留物を水で希釈し、白色固体をろ取して、水層をエーテルで抽出する。このエーテル溶液は２，５−ジプロピルピロールを含んだ。水層を氷浴で冷却し、固体水酸化ナトリウムを攪拌しながらｐＨ〜１３まで少しずつ加える。前記白色固体をこの混合物に溶解する。エーテルで数回抽出する。併合エーテル溶液を飽和ブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させ、粗１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンを得る。シス及びトランス異性体をシリカゲル（１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で分離した。速く溶出する異性体はトランス−１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。緩やかに溶出する異性体はシス−１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２５】
工程Ｄ：トランス−２，５−ジプロピルピロリジン
上記工程Ｃからのトランス−１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジン１．５６ｇをメタノール１００ｍＬに溶解し、ギ酸アンモニウム４．０１ｇ及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ１５６ｍｇを加える。反応混合物を窒素下で一晩攪拌する。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去する。ろ液を減圧下で濃縮して、白色固体残留物を得る。これを小量の水に懸濁し、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液５ｍＬを加えて、エーテルで数回抽出し、併合エーテル溶液を飽和ブラインで洗って、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を黄色液体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．５０（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：１．８９分。（Ｍ＋Ｈ＝１５６．１）。
【０１２６】
工程Ｅ：１−（３−｛２−［トランス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。上記工程Ｄからのトランス−２，５−ジプロピルピロリジン１３．７ｍｇ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、７０−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．５８分。（ｍ／Ｚ＝４２８．３、３４４．２、４５０．３）。
【０１２７】
（実施例１３）
【０１２８】
【化２３】
2007504228.tif 000023
【０１２９】
１−（３−｛２−［シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
工程Ａ：シス−２，５−ジプロピルピロリジン
実施例１２の工程Ｄの手順を用いて、実施例１２の工程Ｃからのシス−１−ベンジル−２，５−ジプロピルピロリジンから同様にして表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．５４（ｍ，１０Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３０】
ＬＣ−ＭＳ：１．８３分。（Ｍ＋Ｈ＝１５６．１）。
【０１３１】
工程Ｂ：１−（３−｛２−［シス−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸１７ｍｇとＨＯＢｔ１８．５ｍｇの混合物を無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解する。上記工程Ａからのシス−２，５−ジプロピルピロリジン１３．７ｍｇ、次いでＥＤＣ２３．０ｍｇ及びＤＩＥＡ３５μＬを加える。この溶液を４０℃で２時間加熱した。これを、７０−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．５９分。（ｍ／Ｚ＝４２８．３、３４４．２、４５０．３）。
【０１３２】
（実施例１４）
【０１３３】
【化２４】
2007504228.tif 000024
【０１３４】
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセトアミド
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸２９ｍｇ、ＨＯＢｔ２３ｍｇ及びＥＤＣ３８．３ｍｇの混合物に無水ＤＭＦ１ｍＬを加えた。（３，３−ジメチルブチル）アミンヒドロクロリド２４．９ｍｇ、次いでＤＩＥＡ６１μＬを加える。この溶液を４５℃で２時間加熱した。これを、６０−７５％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０８分。（ｍ／Ｚ＝２９０．１、３７４．２、３９６．２）。
【０１３５】
（実施例１５）
【０１３６】
【化２５】
2007504228.tif 000025
【０１３７】
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
工程Ａ：Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミンヒドロクロリド
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて市販のエチルアミンと３，３−ジメチルブチルアルデヒドから表題化合物を製造した（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ３．０７（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３８】
工程Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］［１］ベンゾフラン−３−オン
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸９８ｍｇ、ＤＩＥＡ１７６μＬ及びＨＯＢｔ１１４ｍｇを無水ＤＭＦ３．５ｍＬに溶解する。ＥＤＣ９７．１ｍｇを加え、この混合物を室温で一晩攪拌する。これを、５０−７０％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．３＆８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．５５分。（Ｍ＋Ｈ＝２７３．１）。
【０１３９】
工程Ｃ：Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
ＤＭＦ０．７５ｍＬ中の、上記工程Ｂからの１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］［１］ベンゾフラン−３−オン.２１．８ｍｇと上記工程ＡからのＮ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミンヒドロクロリド２１．６ｍｇを含む混合物に、ＤＩＥＡ２６μＬを加えた。この混合物を４５℃の油浴で一晩加熱した。これを、６５−８５％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．３８分。（ｍ／Ｚ＝３１８．２、４０２．３、４２４．３）。Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドの代替的な製造。
【０１４０】
実施例１の工程Ｂからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸７．７ｍｇ、ＨＯＢｔ６．１ｍｇ及びＥＤＣ１０．２ｍｇの混合物に無水ＤＭＦ０．５ｍＬを加えた。上記工程ＡからのＮ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミンヒドロクロリド６．６ｍｇ、次いでＤＩＥＡ１６μＬを加える。この溶液を４５℃で一晩加熱した。これを、６５−８０％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．３８分。（ｍ／Ｚ＝４２４．３、３１８．２、４０２．３）。
【０１４１】
（実施例１６）
【０１４２】
【化２６】
2007504228.tif 000026
【０１４３】
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
工程Ａ：１−［３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
窒素下で−７８℃の無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の、実施例１の工程Ａからの１−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン０．２３ｇの溶液に、ヘプタン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中の２Ｍ  ＬＤＡ０．９３ｍＬを加えた。１５分後、トリメチルアセトアルデヒド０．１６０ｇを加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を放置して室温に暖めた。３０分後、反応混合物を減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残留物をエーテルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２回）及び飽和ブラインで洗って、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得る。これを、ＴＦＡなしで水中７５−１００％ＭｅＣＮを用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、表題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７＆９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ＯＨ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．２３分。（ｍ／Ｚ＝２４５．２，３１５．２，３５５．２＝Ｍ＋Ｎａ，２５９．１）。より速く溶出する異性体副産物も、精製の間に単離した：１−［２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．７７分。（ｍ／Ｚ＝３５５．２＝Ｍ＋Ｎａ，３１５．２）。異性体の構造をＣＯＳＹ及びＮＯＥＳＹ分光法によってさらに確認した。
【０１４４】
工程Ｂ：１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
窒素下にドライアイス浴中でジクロロメタン１．５ｍＬを冷却する。塩化オキサリル３８ｍｇ、次いでＤＭＳＯ４７ｍｇを加える。３０分間攪拌する。ジクロロメタン２．５ｍＬ中の上記工程Ａからの１−［３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン４９．９ｍｇの溶液を加える。さらに２５分後、トリエチルアミン１６７μＬを加えた。さらに２５分間攪拌した後、反応混合物を冷却浴から取り出し、放置して室温に暖めた。２時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を、７０−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．１７分。（ｍ／Ｚ＝２４７．２，３５３．３，３３１．４）。
【０１４５】
（実施例１７）
【０１４６】
【化２７】
2007504228.tif 000027
【０１４７】
２−（２−ベンゾイル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド
工程Ａ：（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（フェニル）メタノン
実施例１の工程Ａで述べた手順を用いて、１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタノン、２−ブロモアセトフェノン及び炭酸セシウムから表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．６＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．８３分。（Ｍ＋Ｈ＝２６７．２）
【０１４８】
工程Ｂ：（２−ベンゾイル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸
実施例１の工程Ｂの手順を用いて、上記工程Ａからの（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（フェニル）メタノンから表題化合物を製造した。粗酸性分画を、４０−７５％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．２６分。（ｍ／Ｚ＝２６５．２，２９３．２）。
【０１４９】
工程Ｃ：２−（２−ベンゾイル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド
上記工程Ｂからの（２−ベンゾイル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸１０．６ｍｇ、ＨＯＢｔ７．８ｍｇ及びＥＤＣ１３．１ｍｇの混合物に、ジブチルアミン６．６ｍｇ及びＤＭＦ０．５ｍＬ、次いでＤＩＥＡ２１μＬを加えた。室温で一晩攪拌した後、５５℃の油浴で８時間加熱した。これを、６０−９５％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含む分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１０−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．７＆９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．２４分。（ｍ／Ｚ＝４２２．３，４４４．３）。
【０１５０】
（実施例１８）
【０１５１】
【化２８】
2007504228.tif 000028
【０１５２】
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルペンタン−２−オン
工程Ａ：１−［３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンチル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
窒素下で−７８℃の無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の、実施例１の工程Ａからの１−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン０．４９３ｇの溶液に、ヘプタン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中の２Ｍ  ＬＤＡ２．０ｍＬを加えた。５０分後、２，２−ジメチルブタナール０．４０ｇを加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を放置して室温に暖めた。７０分後、飽和塩化アンモニウム２ｍＬを加えて反応を停止し、反応混合物を減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残留物をエーテルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２回）及び飽和ブラインで洗って、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得る。これを、ＴＦＡなしで水中６５−１００％ＭｅＣＮを用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、表題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４４（ｄ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，２．５＆９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，１．６＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．４７分。（ｍ／Ｚ＝３２９．３，３６９．２，３４７）。より速く溶出する異性体副産物も精製の間に単離し、１−［２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルペンタン−２−オンと特定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３０（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，２．５＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ＡＢｄ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ＡＢｄ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｑ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６３（ｓ，３Ｈ），１．２６０（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．９５分。（ｍ／Ｚ＝３６９．３＝Ｍ＋Ｎａ，３２９．３，）。
【０１５３】
工程Ｂ：１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチルペンタン−２−オン
実施例１６の工程Ｂと同様の手順を用いて、上記工程Ａからの１−［３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンチル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オンから表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：４．３６分。（ｍ／Ｚ＝２６１．２、３６７．３、３４５．３）。
【０１５４】
（実施例１９）
【０１５５】
【化２９】
2007504228.tif 000029
【０１５６】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−アセトアミド
工程Ａ：１−（２−メルカプト−５−メトキシフェニル）エタノン
Ｔｏｐｏｌｓｋｉ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５５８５）の方法を用いて、ＡｌｌｅｎとＭａｃＫａｙ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ  Ｖｏｌ  ＩＩ，５８０）の方法からの粗２−メルカプト−５−メトキシ安息香酸から表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：２．９１分。（ｍ／Ｚ＝１８３）。
【０１５７】
工程Ｂ：１−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
実施例１の工程Ａと同様の方法を用いて、上記工程Ａからの１−（２−メルカプト−５−メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を製造した。これを、酢酸エチルからの再結晶化によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３５（ｄｄ，２．５＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．１７分。（ｍ／Ｚ＝２２１．１，１７９．０，２６３．１）。
【０１５８】
工程Ｃ：［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］酢酸
実施例１の工程Ｂで述べた方法を用いて、上記工程Ｂからの１−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンから表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，２．６＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．４８分。（ｍ／Ｚ＝２６１．１，２８９．１，３２９．１，３０７）。
【０１５９】
工程Ｄ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２．３−ｃ］ピラン−３−オン
丸底フラスコに、上記工程Ｃからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］酢酸０．４６０ｇ、ＨＯＢｔ水和物０．３４５ｇ及びＥＤＣ  ＨＣｌ塩０．５０４ｇを負荷した。この混合物を無水ＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、ＤＩＥＡ０．５８２ｇを加えた。混合物は明黄色になった。室温で一晩放置した後、混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで数回抽出した。併合エーテル抽出物を水（４回）、５％ＮａＨＣＯ３及び飽和ブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させ、表題化合物を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４９（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，２．５＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．７７分。（ｍ／Ｚ＝２８９．３）。
【０１６０】
工程Ｅ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−アセトアミド
無水ＤＭＦ０．７５ｍＬ中の、上記工程Ｄからの１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２．３−ｃ］ピラン−３−オン２１．６ｍｇ及びジ−ｎ−ブチルアミン２９．１ｍｇの溶液を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を、０．１％ＴＦＡを含む７０−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４．５３分。（ｍ／Ｚ＝４１８．３、４４０．２）。
【０１６１】
（実施例２０−３２）
【０１６２】
【化３０】
2007504228.tif 000030
【０１６３】
表１の実施例２０−３２は、実施例１９の工程Ｅで述べた条件下で、実施例１９の工程Ｄからの１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２．３−ｃ］ピラン−３−オン及び３当量の適切なアミン又は２当量の適切なアミンプラス２当量のＤＩＥＡのいずれかから製造した。実施例３２では、アミンＨＣｌ塩を２倍量のＤＩＥＡと共に使用した。実施例３０−３２についてのアミンの製造は、この全体が参照によりここに組み込まれる、２００３年４月１１日出願の米国特許出願第ＵＳ２００３／０３４９５９号に述べられている。
【０１６４】
【表１】
2007504228.tif 000031
2007504228.tif 000032
【０１６５】
（実施例３３）
【０１６６】
【化３１】
2007504228.tif 000033
【０１６７】
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
工程Ａ：１−［３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
実施例１８の工程Ａで述べた手順を用いて１−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（実施例１９、工程Ｂ）から表題化合物を製造した。この生成物を、ＴＦＡなしで６５−１００％ＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣを使用して単離した。凍結乾燥後、表題化合物を主要生成物として、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．６５（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，２．５＆８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，２．３＆２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，３．０＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８５（ｄｄ，２．０＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．５４分。（ｍ／Ｚ＝３３１．２）。より速く溶出する異性体も単離した。これは、１−［２−（１―ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オンと特定された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．６５（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，２．５＆８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．９１分。（ｍ／Ｚ＝３７１．１）。実施例１６及び１８の場合と異なり、本実施例における２つの異性体は、周囲温度及び中性ｐＨで自発的に相互交換すると思われた。
【０１６８】
工程Ｂ：１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例１８の工程Ｂにおける手順を用いて上記工程Ａからの１−［３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オンから表題化合物を製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（７０−１００％ＭｅＣＮ）及び凍結乾燥後、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７２（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，２．４＆８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．２７分。（ｍ／Ｚ＝３６９．２，２６３．２，３４７．３）。
【０１６９】
（実施例３４）
【０１７０】
【化３２】
2007504228.tif 000034
【０１７１】
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１５の工程Ｃからの手順を用いて１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］［１］ベンゾフラン−３−オン及びブチルメチルアミンから表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：３．９７分。（ｍ／Ｚ＝３６０．４、３８２．３、２７６．２、２７３．２）。
【０１７２】
（実施例３５）
【０１７３】
【化３３】
2007504228.tif 000035
【０１７４】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド
実施例１５の工程Ｃからの手順を用いて１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］［１］ベンゾフラン−３−オン及びｉ−アミルメチルアミンから表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：４．１１分。（ｍ／Ｚ＝３７４．４、３９６．３、２９０．３、２７３．２）。
【０１７５】
（実施例３６−４９）
【０１７６】
【化３４】
2007504228.tif 000036
【０１７７】
工程Ａ：１−（５−フルオロ−２−メルカプトフェニル）エタノン
Ｔｏｐｏｌｓｋｉ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５５８５）の方法を用いて、市販の５−フルオロ−２−メルカプト安息香酸から表題化合物を製造した。これを、ヘキサン中１５−２５％ＥｔＯＡｃによるＳＧＣを用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝２．８Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．７Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．７＆２，８Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１ＳＨ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
工程Ｂ：１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
無水ＤＭＦ１００ｍＬ中の１−（５−フルオロ−２−メルカプトフェニル）エタノン５．２０ｇの溶液に、１−ブロモピナコロン５．４７ｇ及び炭酸セシウム１０．９５ｇを加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、この後７０℃で３日間加熱した。反応混合物を氷と水で希釈した後、エーテルで数回抽出した。併合エーテル抽出物を０．０５Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、水（３回）及び飽和ブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物を、ヘキサン中１０−１５％ＥｔＯＡｃを用いるＳＧＣによって精製し、表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．７Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝２．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝２．５＆８．７Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．１１分。（ｍ／Ｚ＝２０９．１，２５１．１）。
【０１７９】
工程Ｃ：［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］酢酸
実施例１の工程Ｂで述べた手順を用いて１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンから表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．８Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝２．４Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝２．５＆８．７Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．４８分。（ｍ／Ｚ＝２４９．２，２７７．２，３１７．２，２９５）。
【０１８０】
工程Ｄ：実施例３６−４９
反応を７０℃で８−２０時間実施したことを除き、実施例１の工程Ｃで述べたのと同じ手順を用いて［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル］酢酸から表題化合物を製造した。
【０１８１】
【表２】
2007504228.tif 000037
【０１８２】
（実施例５０−６３）
【０１８３】
【化３５】
2007504228.tif 000038
【０１８４】
工程Ａ：１−（２−メルカプトフェニル）エタノン
Ｔｏｐｏｌｓｋｉ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５５８５）の方法を用いて、市販の２−メルカプト安息香酸から表題化合物を製造した。これを、ヘキサン中１５−２５％ＥｔＯＡｃによるＳＧＣを用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．６９分。（ｍ／Ｚ＝５９．８，１３５．０，１５３．０）。
【０１８５】
工程Ｂ：２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）プロパン−１−オン
実施例３６−４９の工程Ｂにおける手順を用いて１−（２−メルカプトフェニル）エタノン及び１−ブロモピナコロンから表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．０６分。（ｍ／Ｚ＝２３３．４，１９１）。
【０１８６】
工程Ｃ：［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］酢酸
実施例１の工程Ｂにおける手順を用いて２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）プロパン−１−オンから表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．３６分。（ｍ／Ｚ＝２３１．１，２５９．１，２９９．１，２７７）。
【０１８７】
工程Ｄ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２．３−ｃ］ピラン−３−オン
実施例２０−３２の工程Ｄにおける手順を用いて［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ベンゾチエン−３−イル］酢酸から表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．６１分。（ｍ／Ｚ＝２５９．２）。
【０１８８】
工程Ｅ：実施例５０−６３
表３の実施例５０−６３は、実施例１９の工程Ｅで述べたのと同様の方法を用いて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２．３−ｃ］ピラン−３−オン及び適切なアミン又はアミンＨＣｌ塩から製造した。
【０１８９】
【表３】
2007504228.tif 000039
【０１９０】
機能アッセイ
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャネル
化合物の活性はまた、以下のアッセイによっても定量することができる。
【０１９１】
Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の特定は、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓテクロノロジーを用いて実施することができる、これは、ＴｓＡ−２０１細胞におけるチャネルのα及びβサブユニットの一過性トランスフェクション後、発現されたＭａｘｉ−Ｋチャネルが細胞静止電位を設定する能力に基づく。阻害剤が存在しない場合、細胞は、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの活性の結果である、Ｅｋ（−８０ｍＶ）に近い、細胞内が負の、過分極膜電位を示す。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は細胞の脱分極を生じさせる。膜電位の変化は、２つの成分、供与体クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）と受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を使用する、電位感受性蛍光共鳴エネルギー転移法（ＦＲＥＴ）の染料対で測定することができる。オキサノールは脂質親和性陰イオンであり、膜電位に応じて膜を横切って分布する。正常条件下では、細胞の内側が外側に対して負であるとき、オキサノールは膜の外側リーフレットに蓄積し、クマリンの励起がＦＲＥＴを生じさせる。膜脱分極を導く条件は、オキサノールを膜の内側に再分布させ、この結果として、ＦＲＥＴを低下させる。そこで、膜脱分極後の比率の変化（供与体／受容体）が上昇する。
【０１９２】
ＴｓＡ−２０１細胞におけるＭａｘｉ−Ｋチャネルの一過性トランスフェクションは、ＦＵＧＥＮＥ６（商標）をトランスフェクション試薬として使用して、先に述べられているように（Ｈａｎｎｅｒら（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１６２８９−１６２９６）実施することができる。トランスフェクションの２４時間後、Ｃａ２＋−Ｍｇ２＋不含ダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）中で細胞を収集し、遠心分離に供して、９６穴ポリ−ｄ−リシン被覆プレートに６０，０００細胞／穴の密度で接種し、一晩インキュベートする。次に細胞をＤ−ＰＢＳで１回洗い、Ｄ−ＰＢＳ中の４μＭ  ＣＣ２ＤＭＰＥ−０．０２％プルロニック−１２７  １００μｌを負荷する。細胞を暗所において室温で３０分間インキュベートする。この後、細胞をＤ−ＰＢＳで２回洗い、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭヘペス−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍＭグルコース中の６μＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）１００μｌを負荷する。試験化合物をこの溶液に希釈し、同時に加える。細胞を暗所において室温で３０分間インキュベートする。
【０１９３】
プレートを電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）装置に充填し、ＣＣ２ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ２（３）の蛍光放出を１０秒間記録する。この時点で、高カリウム溶液：１４０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭヘペス−ＫＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍＭグルコース  １００μｌを加えて、両方の染料の蛍光放出をさらに１０秒間記録する。高カリウム溶液の添加前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比率は１に等しい。いかなる阻害剤も存在しない場合は、高カリウム溶液の添加後の比率は１．６５−２．０の間で変化する。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが公知の標準化合物又は試験化合物のいずれかによって完全に阻害された場合は、この比率は１のままである。従って、蛍光比率の濃度依存的変化を観測することによってＭａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の活性を定量することが可能である。
【０１９４】
本発明の化合物は、約１ｎＭ−約２０μＭ、より好ましくは約１０ｎＭ−約５００ｎＭの範囲内のＩＣ５０で、蛍光比率の濃度依存的阻害を生じさせることが認められた。
【０１９５】
Ｂ．高コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルへの化合物の作用の電気生理学的アッセイ
ヒト非色素性毛様体上皮細胞
ヒト非色素性毛様体上皮細胞における高コンダクタンスカルシウム依存性カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネルの活性を、電気生理学的方法を用いて測定した。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルを通る電流を、ピペット液がチャネルの細胞外面に面し、バス液が細胞内面に面する、パッチクランプ手法のインサイド−アウトモードで記録した。切取りパッチは１−約５０のＭａｘｉ−Ｋチャネルを含んだ。これらの大きな単一チャネルコンダクタンス（２５０−３００ｐＳ）によって、及び膜電位を開閉するチャネルの感受性と細胞内カルシウム濃度によってＭａｘｉ−Ｋチャネルを特定した。標準電気生理学的手法を用いて膜電流を記録した。ガラスピペット（Ｇａｒｎｅｒ７０５２）をＫｏｐｆプラー（７５０型）で２段階に牽引し、食塩水を満たしたとき電極抵抗は１−３メグオームであった。膜電流をＥＰＣ９（ＨＦＫＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又はＡｘｏｐａｔｃｈ  １Ｄ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）増幅器で記録し、ＩＴＣ−１６インターフェース（Ｉｎｓｔｒｕｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ）でデジタル変換を行った。ピペットに、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭヘペス、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭ  ＣａＣｌ２、３．６５ｍＭ  ＫＯＨ、ｐＨ７．２０を満たした。バス（細胞内）液は、一部の場合に、カルシウムを排除してチャネル開閉のカルシウム感受性を試験するために、カルシウムを除き、１ｍＭ  ＥＧＴＡを加えて、２０ｍＭ  ＫＣｌを２０ｍＭ  ＫＦに置き換えたことを除いて、同一であった。薬剤をバス灌流によってチャネルの細胞内面に適用した。
【０１９６】
ヒト非色素性毛様体上皮細胞を記述されているように（Ｍａｒｔｉｎ−Ｖａｓａｌｌｏ，  Ｐ．，Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．，及びＣｏｃａ−Ｐｒａｄｏｓ，Ｍ．，１９８９，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４１，２４３−２５２）、組織培養において増殖させ、使用前にカバーガラスに塗布した。高抵抗シール（＞１ギガオーム）をピペットと細胞表面の間に形成し、インサイドアウトパッチを切り取った。パッチ内のＭａｘｉ−Ｋチャネルをこれらのゲーティング特性によって特定した；チャネルの開く確率は、膜脱分極及び高い細胞内カルシウムに応答して上昇した。薬理学的分析のために使用したパッチでは、細胞内カルシウムの除去は電位依存性電流を排除した。電位脱分極段階又はチャネルの開放を生じさせる勾配後にＭａｘｉ−Ｋ電流を測定した。
【０１９７】
本発明の化合物を適切な濃度（０．００１−１００μＭ）でチャネルの細胞内面に適用した。化合物はチャネルの開く確率を低下させ、この作用は、実験チェンバーから化合物を洗い出したとき逆転した。本発明の化合物に関するこれらの条件下でのＭａｘｉ−Ｋチャネルの遮断についてのＩＣ５０は、約０．５ｎＭ−約１０μＭの範囲であった。
【国際調査報告】
2007504228.tif 000041
2007504228.tif 000042