(57)【要約】【課題】  癌、並びに望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患及び障害を治療、予防、及び／又は管理する方法を開示する。【解決手段】  特定の方法は、選択的サイトカイン阻害薬を単独で又は第２の活性成分と組み合わせて投与することを包含する。本発明はさらに、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、又は免疫療法に関する有害な副作用を低減又は回避する方法であって、選択的サイトカイン阻害薬の投与を含む方法に関する。本発明の方法で使用するのに適した薬剤組成物、単回用量形態、及びキットも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定の癌を治療、管理、又は予防する方法であって、このような治療、管理、又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
特定の癌を治療、管理、又は予防する方法であって、このような治療、管理、又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び治療又は予防有効量の第２の活性成分を投与し、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、又は免疫療法を行うことを含む、前記方法。
【請求項３】
望ましくない血管新生を伴う疾患を治療、管理、又は予防する方法であって、このような治療、管理、又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
望ましくない血管新生を伴う疾患を治療、管理、又は予防する方法であって、このような治療、管理、又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び治療又は予防有効量の第２の活性成分を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
癌が、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性悪性黒色腫、限局性悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化繊維増殖症、ホルモン不応性前立腺癌、切除された危険度の高い軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Waldenstrom's macroglobulinemia）、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、ＩＶ期のアンドロゲン依存性非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、又は平滑筋腫である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
癌が、進行した悪性腫瘍、アミロイドーシス、局所進行性膀胱癌、又は転移性の膀胱移行上皮癌、再発脳腫瘍、進行性脳腫瘍、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、転移性乳癌、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性悪性黒色腫、限局性悪性黒色腫、悪性中皮腫、ＩＩＩＢ期非小細胞肺癌、悪性胸水中皮腫症候群、多発性骨髄腫、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化繊維増殖症、ホルモン不応性前立腺癌、切除された危険度の高い軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、ＩＶ期のアンドロゲン依存性非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、又は平滑筋腫である、請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記疾患又は障害が、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行した心不全、腎機能障害、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン症、酒さ、フリクテン症、梅毒、脂質変性、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純疱疹感染、帯状疱疹感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性、周辺角質溶解、リウマチ様関節炎、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェジナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン病、類天疱瘡放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠症候群、トキソプラズマ症、原発性硬化性胆管炎、ルベオーシス、内毒血症、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス増殖、るい痩、髄膜炎、シリカによって誘導された線維症、アスベストによって誘導された線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、又は５ｑ−症候群である、請求項３又は４記載の方法。
【請求項８】
第２の活性成分が、抗ＣＤ４０モノクロナール抗体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質−９０阻害剤、インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質、スタチン、インスリン増殖因子受容体阻害剤、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＩｋＢキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ−２抗体、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、モノクロナール抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項２又は４記載の方法。
【請求項９】
第２の活性成分が、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、ゲフィチニブ、エルロチニブＨＣＬ、トラスツズマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ、ワートマニン、リツキシマブ、トシツモマブ、エドレコロマブ、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテール、イリノテカン、ＣＯＸ−２阻害剤、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドである、請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル−アミドである、請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（Ｉ）を有する：
【化１】
2007536222.tif 000041
（式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し；
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ；又は
【化２】
2007536222.tif 000042
であり；
Ｒ８は、水素又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；かつ
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩ）を有する：
【化３】
2007536222.tif 000043
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立である場合、水素、低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している図示された炭素原子と一緒になっている場合、非置換のｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、１〜１０個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ４’は、水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；かつ
ｎは、０、１、又は２の値を有する）、請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
特定の癌を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする患者に、治療又は予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を、患者における特定の癌の症状を軽減、低減、又は回避するための手術の前、その最中、その後に、投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
特定の癌を患っている患者における第２の活性成分の投与に関連する副作用を低減又は回避する方法であって、それを必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
特定の癌を患っている患者における放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、又は免疫療法に関連する副作用を低減又は回避する方法であって、それを必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
従来療法に不応性の特定の癌を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
従来療法に不応性の特定の癌を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び治療又は予防有効量の第２の活性成分を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
特定の癌を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与し、かつ臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を患者に移植することを含む、前記方法。
【請求項２４】
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を患者に移植する前、その最中、又はその後に、前記選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
約１〜約１０，０００ｍｇ／日の量の前記選択的サイトカイン阻害薬を投与する、請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
第２の活性成分の投与、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、又は免疫療法の前、その最中、その後に、前記選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与する、請求項２記載の方法。
【請求項２７】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び第２の活性成分を含む、薬剤組成物。
【請求項２８】
前記第２の活性成分が、抗ＣＤ４０モノクロナール抗体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質−９０阻害剤、インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質、スタチン、インスリン増殖因子受容体阻害剤、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＩｋＢキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ−２抗体、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、モノクロナール抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体である、請求項２７記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記第２の活性成分が、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、ゲフィチニブ、エルロチニブＨＣＬ、トラスツズマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ、ワートマニン、リツキシマブ、トシツモマブ、エドレコロマブ、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ｃｏｘ−２阻害剤、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、タキソテール、イリノテカン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体である、請求項２８記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む薬剤組成物；及び
抗−ＣＤ４０モノクロナール抗体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質−９０阻害剤、インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質、スタチン、インスリン増殖因子受容体阻害剤、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＩｋＢキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ−２抗体、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、モノクロナール抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体、或いはその組合せを含む薬剤組成物を含む、キット。
【請求項３１】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む薬剤組成物；及び
２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、ゲフィチニブ、エルロチニブＨＣＬ、トラスツズマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ、ワートマニン、リツキシマブ、トシツモマブ、エドレコロマブ、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ｃｏｘ−２阻害剤、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテール、イリノテカン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体、或いはその組合せを含む薬剤組成物を含む、キット。
【請求項３２】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む薬剤組成物；及び
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、１つ以上の選択的サイトカイン阻害薬を単独で又は他の治療剤と組み合わせて投与することにより、特定の癌、及び望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患が含まれるがこれらに限定されない他の疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法に関する。具体的には、本発明は、薬物の特定の組合せ、すなわち「カクテル」の使用、及び他の療法、例えば従来療法に不応性の癌を含めてこれらの特定の癌を治療するための放射線療法を包含する。本発明はまた、薬剤組成物及び投与計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
癌及び他の疾患の病理生物学
癌は、主として、所与の正常組織に由来する異常細胞数の増加、これらの異常細胞による隣接する組織の浸潤、又は領域リンパ節及び遠位部位への悪性細胞のリンパ行性若しくは血行性の拡延（転移）を特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究により、癌は、わずかな前新生物変化で始まり、ある種の条件下で新形成に進行し得る多段階過程であることが示唆されている。新生物病変は、特に新生物細胞が宿主の免疫監視機構を逃れる条件下で、クローン進化し、浸潤、増殖、転移、及び異質化の能力をますます発達させる恐れがある。Roitt, I., Brostoff, J、及びKale, D.、Immunology, 17.1-17.12 (3版, Mosby, St. Louis, Mo., 1993）。
【０００３】
医学文献に詳細に記載されている癌は極めて多種多様である。例としては、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳、及び腸の癌が挙げられる。癌の発生率は、一般集団が加齢し、新しい癌が発生し、かつ影響を受けやすい集団（例えば、ＡＩＤＳに感染した人又は日光に過剰に曝露した人）が成長するにつれて、上昇し続ける。したがって、癌患者を治療するのに使用することができる新しい方法及び組成物に対して極めて大きな需要が存在する。
【０００４】
多くのタイプの癌は、血管新生として知られている過程である新しい血管形成を伴う。腫瘍によって誘発された血管新生が関与する機序のいくつかは、解明されている。これらの機序のうちで最も直接的なものは、腫瘍細胞によって血管新生特性を有するサイトカインが分泌されることである。これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性の繊維芽細胞増殖因子（ａ，ｂ−ＦＧＦ）、アンジオゲニン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及びＴＮＦ−αが挙げられる。或いは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生、続いていくつかのサイトカイン（例えば、ｂ−ＦＧＦ）が貯蔵されている細胞外マトリックスの分解により、血管新生ペプチドを放出することができる。血管新生は、炎症細胞（具体的には、マクロファージ）の動員、続いてそれらからの血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂＦＧＦ）の放出により、間接的に誘発することもできる。
【０００５】
様々な他の疾患及び障害も、望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする。例えば、増強された又は未制御の血管新生は、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス（隅角部の血管新生）、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患が含まれるがこれらに限定されないいくつかの疾患及び医学的状態に結び付けられている。このような疾患及び状態の例としては、糖尿病網膜症；未熟児網膜症；角膜移植拒絶反応；血管新生緑内障；水晶体後線維増殖症；及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、血管新生を抑制するか、又はＴＮＦ−αを含めて、ある種のサイトカインの産生を阻害することができる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防に有用となり得る。
【０００６】
（治療方法）
現在の癌療法は、患者の新生物細胞を根絶する手術、化学療法、ホルモン療法、及び／又は放射線治療を必要とする可能性がある（例えば、Stockdale, 1998, Medicine, 第3巻, Rubenstein and Federmanら編, 12章, セクションIVを参照のこと）。最近では、癌療法は、生物学的療法又は免疫療法を必要とする可能性もある。これらの手法はすべて、患者に対して大きな欠点を引き起こす。例えば、手術は、患者の健康のために禁忌となることがあり、又は患者に受け入れられないこともある。さらに、手術は、新生物組織を完全には除去できない恐れがある。放射線療法は、新生物組織が、正常組織より高い感受性を放射線に示す場合にしか有効でない。放射線療法は、しばしば重篤な副作用を誘発する恐れもある。ホルモン療法は、まれにしか単剤として施されない。ホルモン療法は、有効であり得るが、他の治療により癌細胞の大部分を除去した後、癌の再発を予防又は遅延させるために使用されることが多い。生物学的療法及び免疫療法は、数に制限があり、発疹や腫脹などの副作用；発熱、悪寒、及び疲労を含めてインフルエンザ様症状；消化管異常、又はアレルギー反応を生じる可能性がある。
【０００７】
化学療法に関しては、癌の治療に利用できる様々な化学療法剤が存在する。癌化学療法剤の大部分は、直接に、又はデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することにより阻害することにより間接にＤＮＡ合成を阻害することによって、ＤＮＡ複製及び随伴する細胞分裂を妨害するように働く。（Gilmanら、Goodman and Gilman's:  The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10版 (McGraw Hill, New York））。
【０００８】
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法は多くの欠点を有する。（Stockdale, 1998, Medicine, 第3巻, Rubenstein and Federmanら編, 12章, セクション10, 1998）。化学療法剤はほとんどすべて、毒性があり、化学療法は、重度の悪心、骨髄抑制、及び免疫抑制を含めて、著しくかつしばしば危険な副作用を引き起こす。さらに、化学療法剤の組合せを投与する場合でさえ、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に対して耐性があるか又は耐性を獲得する。実際には、治療プロトコルに使用する特定の化学療法剤に耐性があるそれらの細胞は、特定の治療に使用する薬物の機序とは異なる機序により作用する場合でさえ、他の薬物に対しても耐性があることが判明する場合が多い。この現象は、多面的薬物耐性又は多剤耐性と呼ばれる。多くの癌は、薬物耐性のため、標準的な化学療法治療プロトコルに不応性であることが判明している。
【０００９】
望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする他の疾患又は状態も、治療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパリン、及びステロイドなどの化合物が、ある種の特定の疾患の治療に有用であると提案されている。Taylorらの論文、Nature 297:307(1982); Folkmanらの論文、Science 221:719 (1983)；並びに米国特許第５，００１，１１６号、及び第４，９９４，４４３号。サリドマイド及びそのある種の誘導体も、このような疾患及び状態の治療のために提案されている。D'Amatoの米国特許第５，５９３，９９０号、第５，６２９，３２７号、第５，７１２，２９１号、第６，０７１，９４８号、及び第６，１１４，３５５号。
【００１０】
それでもなお、通常の療法に伴う毒性及び／又は副作用を削減又は回避しながら、癌並びに他の疾患及び状態を治療、予防、かつ管理する、具体的には手術、放射線療法、化学療法、及びホルモン療法など標準的な治療に不応性である疾患のための安全で有効な方法がかなり必要とされている。
【００１１】
（選択的サイトカイン阻害薬）
ＳｅｌＣＩＤ（登録商標）（Celgene Corp.oration）又は選択的サイトカイン阻害薬と呼ばれる化合物は、合成され試験されている。これらの化合物は、ＴＮＦ−α産生を強力に阻害するが、ＬＰＳ誘導ＩＬ１β及びＩＬ１２に軽度の阻害効果をもたらし、高い薬物濃度のときでさえＩＬ６を阻害しない。さらに、Ｓｅ１ＣＩＤ（登録商標）は、軽度のＩＬ１０刺激を生じる傾向がある。L.G. Corralら、Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)。
【００１２】
選択的サイトカイン阻害薬の更なる特性決定（characterization）により、強力なＰＤＥ４阻害剤であることがわかる。ＰＤＥ４は、ヒト骨髄系及びリンパ系細胞に見られる主要なホスホジエステラーゼイソ酵素の１つである。酵素は、偏在している２次メッセンジャーｃＡＭＰを分解し、それを低い細胞内レベルに維持することによって、細胞活性を調節する際にクリティカルな役割を果たす。同上の文献。ＰＤＥ４活性を阻害すると、ｃＡＭＰレベルの増大が起こり、単球及びリンパ球中でのＴＮＦ−α産生の阻害を含めてＬＰＳ誘導サイトカインのモジュレーションが生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
癌及び他の疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法及び組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
(発明の要旨)
本発明は、原発性及び転移性の癌を含めて、ある種のタイプの癌、並びに通常の化学療法に不応性又は耐性がある癌を治療かつ予防する方法を包含する。方法は、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む。本発明はまた、ある種の癌を管理する（例えば、その再発を予防若しくは遷延し、又は寛解期間を延長する）方法であって、このような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法も包含する。
【００１５】
本発明の特定の方法では、癌を治療、予防、又は管理するのに通常使用される療法と組み合わせて、選択的サイトカイン阻害薬を投与する。このような通常の療法の例としては、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明はまた、望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする、癌以外の疾患及び障害を治療、管理、又は予防する方法であって、このような治療、管理、又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法も包含する。
【００１７】
本発明の他の方法では、望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患若しくは障害を治療、予防、又は管理するのに通常使用される療法と組み合わせて、選択的サイトカイン阻害薬を投与する。このような通常の療法の例としては、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明は、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、又はプロドラッグ、及び第２又は追加の活性剤を含む、薬剤組成物、単回用量形態、投与計画、及びキットを包含する。第２の活性剤には、薬物の特定の組合せ又は「カクテル」が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
(発明の詳細な説明)
本発明の第１の実施態様は、癌を治療、管理、又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００２０】
この実施態様に包含される特定の方法では、癌を治療、管理、又は予防する別の薬物（「第２の活性剤」）又は方法と組み合わせて、選択的サイトカイン阻害薬を投与する。第２の活性剤には、本明細書にその例が提供されている小分子及び大分子（例えば、タンパク質及び抗体）、並びに幹細胞が含まれる。選択的サイトカイン阻害薬の投与と組み合わせて使用することができる方法又は療法には、手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び癌を治療、予防、又は管理するのに現在使用されている薬物によらない他の療法が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、望ましくない血管新生を特徴とする、癌以外の疾患及び障害を治療、管理、又は予防する方法を包含する。これらの方法は、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグの投与を含む。
【００２２】
望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患及び障害の例としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患、及びルベオーシス（隅角部の新生血管）が挙げられるが、これらに限定されない。望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患及び障害の特定の例としては、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行した心不全、腎機能障害、内毒血症、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス増殖、るい痩、髄膜炎、シリカによって誘導された線維症、アスベストによって誘導された線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、及び５ｑ−症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
この実施態様に包含される特定の方法では、疾患又は状態を治療、管理、又は予防する第２の活性剤又は方法と組み合わせて、選択的サイトカイン阻害薬を投与する。第２の活性剤には、本明細書にその例が提供されている小分子及び大分子（例えば、タンパク質及び抗体）、並びに幹細胞が含まれる。選択的サイトカイン阻害薬の投与と組み合わせて使用することができる方法又は療法には、手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患若しくは状態を治療、予防、又は管理するのに現在使用されている薬物によらない他の療法が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明はまた、本明細書に開示する方法で使用することができる薬剤組成物（例えば、単回用量形態）を包含する。特定の薬剤組成物は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び第２の活性剤を含む。
【００２５】
（選択的サイトカイン阻害薬）
本発明で使用する化合物には、ラセミ体の、ステレオマーとして純度の高い、かつステレオマーに富んだ選択的サイトカイン阻害薬、選択的サイトカイン阻害活性を有するステレオマー及びエナンチオマーとして純度の高い化合物、並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、及びプロドラッグが含まれる。本発明で使用する好ましい化合物は、米国ニュージャージー州（ＮＪ）のCelgene Corp.orationの知られている選択的サイトカイン阻害薬（Ｓｅ１ＣＩＤ（登録商標））である。
【００２６】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「選択的サイトカイン阻害薬」及び「Ｓｅ１ＣＩＤ（登録商標）」は、小分子薬物、例えばペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖、又は他の巨大分子でもない小有機分子を包含する。好ましい化合物は、ＴＮＦ−α産生を阻害する。化合物はまた、ＬＰＳによって誘導されたＩＬ１β及びＩＬ１２に対して軽度の阻害効果を有する可能性がある。より好ましくは、本発明の化合物は、強力なＰＤＥ４阻害剤である。
【００２７】
選択的サイトカイン阻害薬の特定の例としては、米国特許第５，６０５，９１４号及び第５，４６３，０６３号に開示される環状イミド；米国特許第５，７２８，８４４号、第５，７２８，８４５号、第５，９６８，９４５号、第６，１８０，６４４号、及び第６，５１８，２８１号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル；米国特許第５，８０１，１９５号、第５，７３６，５７０号、第６，０４６，２２１号、及び第６，２８４，７８０号のアリールアミド（例えば、実施態様は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）；米国特許第５，７０３，０９８号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）；米国特許第５，６５８，９４０号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば、３−（３’，４’，５’６’−ペトラヒドロフタルイムド）−３−（３ＭＭ細胞増殖の阻害，４ＭＭ細胞増殖の阻害−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル）；米国特許第６，２１４，８５７号及び国際公開第９９／０６０４１号に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第６，０１１，０５０号及び第６，０２０，３５８号に開示されている置換フェネチルスルホン；２００３年１２月２９日出願の米国特許出願第１０／７４８，０８５号に開示されているフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物；米国特許第６，４２９，２２１号に開示されている置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）；米国特許第６，３２６，３８８号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）；米国特許第５，９２９，１１７号、第６，１３０，２２６号、第６，２６２，１０１号、及び第６，４７９，５５４号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）；国際公開第０１／３４６０６号及び米国特許第６，６６７，３１６号に開示されている、２位においてα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、かつ４位及び／又は５位において窒素含有基で置換されているイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン；並びに国際公開第０１／４５７０２号及び米国特許第６，６９９，８９９号に開示されている、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノアートが挙げられるが、これらに限定されない。他の選択的サイトカイン阻害薬には、参照によりその内容が本明細書にその全体で組み込まれる２００３年３月５日出願の米国特許仮出願第６０／４５２，４６０号に開示されているジフェニルエチレン化合物が含まれる。本明細書で特定された特許及び特許出願はそれぞ���、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
追加の選択的サイトカイン阻害薬は、合成化合物の一ファミリーに属し、その典型的具体例としては、３−（１，３−ジオキソベンゾ−［ｆ］イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド及び３−（１，３−ジオキソ−４−アザイソインドール−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピオンアミドが挙げられる。
【００２９】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６９８，５７９号、第５，８７７，２００号、第６，０７５，０４１号、及び第６，２００，９８７号、並びに国際公開第９５／０１３４８号に開示されている非ポリペプチド環状アミドの一クラスに属する。代表的な環状アミドには、次式の化合物が含まれる：
【化１】
2007536222.tif 000002
（式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、又は
【化２】
2007536222.tif 000003
であり、
Ｒ８は、水素又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）。
【００３０】
このクラスの特定の化合物には、下記が含まれるが、これらに限定されない：
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソインドリン−イル）プロピオン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソインドリン−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；及び
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート。
【００３１】
他の代表的な環状アミドには、次式の化合物が含まれる：
【化３】
2007536222.tif 000004
（式中、Ｚは、
【化４】
2007536222.tif 000005
（式中、Ｒ１は、非置換である、或いはフェニルで置換された、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロで置換されているフェニルで置換された（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ピロリジン、（ｉｉｉ）イミジゾール、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、又は（ｖｉ）２〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝のアルカンの２価の残基（ただし、前記残基の２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）であり、
Ｒ２は、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ３は、（ｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピロリル、（ｉｖ）イミダゾリル、（ｉｖ）ナフチル、（ｖｉ）チエニル、（ｖｉｉ）キノリル、（ｖｉｉｉ）フリル、又は（ｉｘ）インドリルであり、
Ｒ４は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、スレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンゾイミドール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイル）であり、かつ
ｎは、１、２、又は３の値を有する）。他の代表的な環状アミドには、次式の化合物が含まれる：
【化５】
2007536222.tif 000006
（式中、Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、或いは（ｉｉ）２価の結合が隣接する環炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの２価の残基であり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−である場合、水素、（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｖ）１〜１０個の炭素原子のアルキル、（ｖｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｖｉｉ）ナフチル、（ｖｉｉｉ）ベンジルオキシ、又は（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチルであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、又は
【化６】
2007536222.tif 000007
であり、
ｎは、０、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ８’は、水素、又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり、かつ
Ｒ９’は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）。
【００３２】
他の代表的なイミドには、次式の化合物が含まれる：
【化７】
2007536222.tif 000008
（式中、Ｒ７は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｖ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｖ）ナプチル、（ｖｉ）ベンジルオキシ、或いは（ｖｉｉ）イミダゾール−４−イルメチルであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ベンジル、又は
【化８】
2007536222.tif 000009
であり
式中、ｎは、０、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ８’は、水素、又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり、かつ
Ｒ９’は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＨ２−ピリジル、ベンジル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）。
【００３３】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照によりそれぞれ本明細書に組み込まれる国際公開第９９／０６０４１号及び米国特許第６，２１４，８５７号に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸が含まれる。このような化合物の例としては、
【化９】
2007536222.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立である場合、水素、低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している図示された炭素原子と一緒になっている場合、非置換のｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、１〜１０個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ４’は、水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり、かつ
ｎは、は、０、１、又は２の値を有する）、及び
プロトン化することができる窒素原子を含む前記化合物の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明で使用する特定の選択的サイトカイン阻害薬には、さらに下記が含まれるが、これらに限定されない：
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フタルイミド）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフタルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（４−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；及び
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド。
【００３５】
本発明で使用する選択的サイトカイン阻害薬には、さらにフェニル基においてオキソイソインディン基で置換されている置換フェネチルスルホンが含まれる。このような化合物の例としては、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０２０，３５８号に開示されている、下記を含むものが挙げられるが、これらに限定されない：
【化１０】
2007536222.tif 000011
（式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、図示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンとなり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシであり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、かつ
Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８’及びＲ９’の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であり、或いはＲ８’及びＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）である）。
【００３６】
便宜上、上記の化合物はフェネチルスルホンと特定されるが、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’である場合スルホンアミドを含むことが理解されよう。
このような化合物の特定の基は、ＹがＣ＝Ｏ又はＣＨ２のものである。
このような化合物の別の特定の基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ、その他とは独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、その他とは独立して、水素若しくはメチルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方が水素であり、かつ他方が−ＣＯＣＨ３である）であるものである。
【００３７】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨ２であり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨＣＯＣＨ３であり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
このような化合物のさらに好ましい基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがメチルであり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがフルオロであり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
【００３８】
特定の化合物は、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシであるものである。
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、かつＲ６がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコキシであるものである。
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、かつＲ６がエトキシであるものである。
特定の化合物は、Ｒ７が、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素又はメチルである）であるものである。
【００３９】
特定の化合物は、Ｒ７が、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素又はメチルである）であるものである。
特定の化合物は、Ｒ７がメチルであるものである。
特定の化合物は、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素又はメチルである）であるものである。
【００４０】
選択的サイトカイン阻害薬にはさらに、参照により本明細書に組み込まれる２００３年１２月２９日出願の米国特許出願第１０／７４８，０８５号に開示されているフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物が含まれる。代表的な化合物は、次式を有するもの：
【化１１】
2007536222.tif 000012
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、又はＳＯ２であり、
Ｚは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ０〜１−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｏ）（Ｃ１〜８−アルキル）、又は−ＣＮであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−ＣＨＦ２、−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ３〜１８−シクロアルキル、又は−（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１８−シクロアルキル）であり、かつ少なくともＲ１及びＲ２の一方はＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、又は置換ベンジルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜８−アルキル、−アミノ（Ｃ１〜８−アルキル）、−フェニル、−ベンジル、又は−アリールであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ハロゲン、−ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−（Ｃ０〜４−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＲ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−オキサジアゾリル、又は（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリルであり、或いはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２つがが一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することがあり（例えば、Ｘ１及びＸ２、Ｘ２及びＸ３、Ｘ３及びＸ４、Ｘ１及びＸ３、Ｘ２及びＸ４、又はＸ１及びＸ４が芳香族とすることができる３、４、５、６、又は７員環を形成し、それによってイソインドリル環と共に、二環系を形成することができる）、かつ
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ８、フェニル、ベンジル、又はアリールである）、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグである。
【００４１】
選択的サイトカイン阻害薬にはさらに、すべて参照により本明細書に組み込まれる、２００３年３月１９日出願の米国特許出願第１０／３９２，１９５号；２００３年３月２０日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０８７３７号及び第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０８７３８号；どちらも２００３年１月７日出願のG.Mullerらの米国特許仮出願第６０／４３８，４５０号と第６０／４３８，４４８号；２００３年３月５日出願のG.Mullerらの米国特許仮出願第６０／４５２，４６０号；及び２００３年１１月１７日出願の米国特許出願第１０／７１５，１８４号に開示されているエナンチオマーとして純度の高い化合物が含まれる。好ましい化合物には、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのエナンチオマー、及び３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドのエナンチオマーが含まれる。
【００４２】
本発明で使用する好ましい選択的サイトカイン阻害薬は、米国ニュージャージー州WarrenのCelgene Corp.から入手可能な３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、及びシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルエチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドは、下記の化学構造を有する：
【化１２】
2007536222.tif 000013
【００４３】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７２８，８４４号、第５，７２８，８４５号、第５，９６８，９４５号、第６，１８０，６４４号、及び第６，５１８，２８１号、並びに国際公開第９７／０８１４３号及び国際公開第９７／２３４５７号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
【化１３】
2007536222.tif 000014
（式中、Ｒ１及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、かつ他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はＲ３−Ｘ−であり、
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又は最高１８個の炭素原子のベンゾシクロアルキルであり、
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり、
Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又は非置換カルバモイル、若しくは低級アルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているｏ−フェニレン；（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの隣接する２価の残基（ただし、２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）；（ｉｉｉ）４〜１０個の炭素原子の隣接する２価の、非置換シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル；（ｉｖ）低級アルキルで二置換されているビニレン；或いは（ｖ）非置換エチレン、又は低級アルキルで一置換若しくは二置換されているエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、低級アルキル、又はアリールであり、
Ｚは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、又は−ＯＲ９であり、
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、低級アルキル又はベンジルであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）。
【００４４】
別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、かつ他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はＲ３−Ｘ−であり、
Ｒ３は、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のポリシクロアルキル、又は最高１０個の炭素原子のベンゾサイクリックアルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、
Ｒ５は、（ｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの隣接する２価の残基（ただし、２価の残基の２つの結合が隣接する環炭素原子上にある）、
（ｉｉ）４〜１０個の炭素原子の隣接する２価の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、又はハロで置換されている二置換ビニレン、
（ｉｖ）非置換エチレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、１〜５個の炭素原子のアルキル、又はアリールであり、
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は１〜５個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
【００４５】
別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、かつ他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ＨＦ２ＣＯ、Ｆ３ＣＯ、又はＲ３−Ｘ−であり、
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、最高１８個の炭素原子のベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランであり、
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｎ＝であり、
Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又は非置換カルバモイル、若しくは低級アルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているｏ−フェニレン；（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの隣接する２価の残基（ただし、２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）；（ｉｉｉ）４〜１０個の炭素原子の隣接する２価の、非置換シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル；（ｉｖ）低級アルキルで二置換されているビニレン；或いは（ｖ）非置換エチレン、又は低級アルキルで一置換若しくは二置換されているエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、１〜５個の炭素原子のアルキル、又はアリールであり、
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は１〜５個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
【００４６】
他の代表的な化合物は、次式を有するものである：
【化１４】
2007536222.tif 000015
（式中、Ｙは、−Ｃ≡Ｎ又はＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているｏ−フェニレン；（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの２価の残基（ただし、２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）；（ｉｉｉ）４〜１０個の炭素原子の２価の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、又はハロで置換されている二置換ビニレン；或いは（ｖ）非置換エチレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖又は分枝のアルキル；（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子の環状又は二環状のアルキル；（ｉｉｉ）ピリジル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子の直鎖、分枝、環状、若しくは二環状のアルキル、１〜１０個の炭素原子の直鎖、分枝、環状、若しくは二環状のアルコキシ、ＣＨ２Ｒ（式中、Ｒは、１〜１０個の炭素原子の環状又は二環状のアルキルである）、又はハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル；（ｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているベンジル；（ｖｉ）ナフチル；或いは（ｖｉｉ）ベンジルオキシであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）。
【００４７】
別の実施態様では、特定の選択的サイトカイン阻害薬は、次式を有するものである：
【化１５】
2007536222.tif 000016
（式中、Ｒ５は、（ｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの２価の残基（ただし、２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）；（ｉｉ）４〜１０個の炭素原子の２価の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル；（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、又はハロで置換されている二置換ビニレン；或いは（ｉｖ）非置換エチレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）４〜１２個の炭素原子の環状又は二環状のアルキル；（ｉｉ）ピリジル；（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、直鎖、分枝、環状、若しくは二環状の１〜１０個の炭素原子のアルキル、直鎖、分枝、環状、若しくは二環状の１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ＣＨ２Ｒ（式中、Ｒは、１〜１０個の炭素原子の環状又は二環状のアルキルである）、又はハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているベンジル；（ｖ）ナフチル；或いは（ｖｉ）ベンジルオキシであり、かつ
Ｙは、ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、ＯＲ８、１〜５個の炭素原子のアルキル、又はアリールであり、
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は１〜５個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）。
【００４８】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，８０１，１９５号、第５，７３６，５７０号、第６，０４６，２２１号、及び第６，２８４，７８０号のアリールアミド（例えば、実施態様は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
【化１６】
2007536222.tif 000017
（式中、Ａｒは、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状の非置換アルキル；（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状の置換アルキル；（ｉｉｉ）フェニル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル；（ｖ）ヘテロ環；或いは（ｖｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているヘテロ環であり、
Ｒは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＯＺ（式中、Ｚは、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ベンジルオキシ、又はＮＨＲ１である（式中、Ｒ１は、Ｈ又は１〜１０個の炭素原子のアルキルである））であり、かつ
Ｙは、ｉ）非置換フェニル又はヘテロ環式環、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、それぞれ互いに独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル又はヘテロ環式環、或いはｉｉ）ナフチルである。化合物の特定の例は、次式を有するものである：
【化１７】
2007536222.tif 000018
（式中、Ａｒは、３，４−二置換フェニル（ただし、置換基はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択され、
Ｚは、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は１〜１０個の炭素原子のアルキルアミノであり、かつ
Ｙは、（ｉ）非置換フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ互いに独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、或いは（ｉｉ）ナフチルである。
【００４９】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７０３，０９８号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有する：
【化１８】
2007536222.tif 000019
（式中、Ｒ１は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、若しくは環状の非置換アルキル；（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、若しくは環状の置換アルキル；（ｉｉｉ）フェニル；又は（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、５〜１２個の炭素原子のビシクロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のシクロアルコキシ、５〜１２個の炭素原子のビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアルコキシメチルであり、
Ｒ３は、（ｉ）エチレン、（ｉｉ）ビニレン、（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子の分枝アルキレン、（ｉｖ）３〜１０個の炭素原子の分枝アルケニレン、（ｖ）４〜９個の炭素原子の、非置換シクロアルキレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜６個の炭素原子のアシルで置換されているアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキレン、（ｖｉ）４〜９個の炭素原子の、非置換シクロアルケニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜６個の炭素原子のアシルで置換されているアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルケニレン、（ｖｉｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜６個の炭素原子のアシルで置換されているアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているｏ−フェニレン、（ｖｉｉｉ）ナフチル、或いは（ｉｘ）ピリジルであり、
Ｒ４は、−ＣＸ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＸ−であり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）。
【００５０】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５８，９４０号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば、メチル３−（３’，４’，５’６’−ペトラヒドロフタルイムド）−３−（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオナート）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
【化１９】
2007536222.tif 000020
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、（ｉ）非置換エチレン、又は１〜１０個の炭素原子のアルキル若しくはフェニルで置換されているエチレン、（ｉｉ）それぞれ互いに独立に、１〜１０個の炭素原子のアルキル及びフェニルからなる群から選択された２個の置換基で置換されているビニレン、或いは（ｉｉｉ）５〜１０個の炭素原子の２価の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、非置換カルバモイル、若しくは１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキルであり、
Ｒ４は、（ｉ）４〜８個の炭素原子の直鎖又は分枝の非置換アルキル、（ｉｉ）５〜１０個の炭素原子の、非置換シクロアルキル又はビシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子の分枝、直鎖、若しくは環状のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル又はビシクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル若しくはビシクロアルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルコキシ若しくはビシクロアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｖ）非置換ピリジン又はピロリジン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているピリジン又はピロリジンであり、かつ
Ｒ５は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＸ、１〜５個の炭素原子のアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール、又は−ＣＨ２ＯＨである
（式中、Ｘは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ、又はＯＲ６であり、
式中、Ｒは、低級アルキルであり、かつ
式中、Ｒ６は、アルキル又はベンジルである））。
【００５１】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，４２９，２２１号に開示されている置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有する：
【化２０】
2007536222.tif 000021
（式中、Ｒ１は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキル、（ｉｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子の直鎖又は分枝のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉｉ）ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているベンジル、或いは（ｉｖ）−Ｙ−Ｐｈ（式中、Ｙは、１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキルであり、かつＰｈは、フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニルである）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子の分枝又は非分枝のアルキル、フェニル、ピリジル、ヘテロ環、−ＣＨ２−アリール、又は−ＣＨ２−ヘテロ環であり、
Ｒ３は、ｉ）エチレン、ｉｉ）ビニレン、ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子の分枝アルキレン、ｉｖ）３〜１０個の炭素原子の分枝アルケニレン、ｖ）４〜９個の炭素原子の、非置換シクロアルキレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルキレン、ｖｉ）４〜９個の炭素原子の、非置換シクロアルケニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルケニレン、或いはｖｉｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているｏ−フェニレンであり、かつ
Ｒ４は、−ＣＸ又は−ＣＨ２−であり、
Ｘは、Ｏ又はＳである）。
【００５２】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３２６，３８８号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するもの：
【化２１】
2007536222.tif 000022
（式中、  指定した炭素原子＊は、キラル中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
Ｘは、水素、又は１〜４個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは
隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のいずれか２つは、図示されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は２−ヒドロキシベンゾイミダゾールになり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のビシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のトリシクロアルコキシ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖又は分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）となり、
Ｒ１０は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、最高６個の炭素原子のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２Ｒ１４Ｒ１５、又はＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１４及びＲ１５は互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
式中、Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立に、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルである）である）、及び
プロトン化を受けやすい窒素原子を含む前記化合物の酸付加塩である。
【００５３】
化合物の特定の例は、次式を有するものである：
【化２２】
2007536222.tif 000023
（式中、指定した炭素原子＊は、キラル中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
Ｘは、水素、又は１〜４個の炭素原子のアルキルであり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは
（ｉｉ）隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のいずれか２つは、それらが結合している図示されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は２−ヒドロキシベンゾイミダゾールとなり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のビシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のトリシクロアルコキシ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシであり、
（ｉ）Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、或いは
（ｉｉ）Ｒ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、最高６個の炭素原子のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立に、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、かつＲ１４及びＲ１５は互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルである）であり、或いは
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）となる）。
【００５４】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９２９，１１７号、第６，１３０，２２６号、第６，２６２，１０１号、及び第６，４７９，５５４号に開示されている置換スチレン（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）のシアノ及びカルボキシ誘導体が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
【化２３】
2007536222.tif 000024
（式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（式中、ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）であり、かつＲ１は、１〜１０個の炭素原子のアルキル、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のポリシクロアルキル、又は最高１０個の炭素原子のベンゾサイクリックアルキルであり、或いは
（ｂ）Ｘは−ＣＨ＝であり、かつＲ１は、最高１０個の炭素原子のアルキリデン、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキリデン、又は最高１０個の炭素原子のビシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり、
Ｒ３は、（ｉ）非置換フェニル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜５個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、最高１０個の炭素原子のアルキル、最高１０個の炭素原子のシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のアルコキシ、最高１０個の炭素原子のシクロアルコキシ、最高１０個の炭素原子のアルキリデンメチル、最高１０個の炭素原子のシクロアルキリデンメチル、フェニル、若しくはメチレンジオキシからそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル；（ｉｉ）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン；（ｉｉｉ）４〜１０個の炭素原子の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素であり、或いはＲ４及びＲ５は一緒になって、炭素−炭素結合となり、
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は１〜５個の炭素原子の低級アルキルであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、又は−ＯＲ７であり、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、かつ、Ｒ７は、アルキル又はベンジルである。化合物の特定の例は、次式を有する：
【化２４】
2007536222.tif 000025
（式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（式中、ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）であり、かつＲ１は、１〜１０個の炭素原子のアルキル、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のポリシクロアルキル、又は最高１０個の炭素原子のベンゾサイクリックアルキルであり、或いは
（ｂ）Ｘは−ＣＨ＝であり、かつＲ１は、最高１０個の炭素原子のアルキリデン、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキリデン、又は最高１０個の炭素原子のビシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり、
Ｒ３は、非置換ピロリジン、イミダゾール、又はチオフェン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているピロリジン、イミダゾール、又はチオフェンであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素であり、或いはＲ４及びＲ５は一緒になって、炭素−炭素結合となり、
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は１〜５個の炭素原子の低級アルキルであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、又は−ＯＲ７であり、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、かつＲ７は、アルキル又はベンジルである。
【００５５】
特に好ましいニトリルは、次式の化合物である：
【化２５】
2007536222.tif 000026
（式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（式中、ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）であり、かつＲ１は、最高１０個の炭素原子のアルキル、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のポリシクロアルキル、又は最高１０個の炭素原子のベンゾサイクリックアルキルであり、或いは
（ｂ）Ｘは−ＣＨ＝であり、かつＲ１は、最高１０個の炭素原子のアルキリデン、又は最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり、かつ
Ｒ３は、（ｉ）非置換フェニル又はナフチル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜５個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、アルコキシ、若しくは１〜１０個の炭素原子のシクロアルコキシからそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル又はナフチル；或いは（ｉｉ）４〜１０個の炭素原子の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキルである）。
【００５６】
特に好ましいニトリルは、次式を有するものである：
【化２６】
2007536222.tif 000027
【００５７】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０１／３４６０６号及び米国特許第６，６６７，３１６号に開示されている、２位においてα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換されており、かつ４位及び／又は５位において窒素含有基で置換されているイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものであり：
【化２７】
2007536222.tif 000028
それには、医薬として許容し得るその塩及び立体異性体が含まれる：
（式中、
Ｘ及びＸ’の一方は、＝Ｃ＝Ｏ又は＝ＳＯ２であり、かつＸ及びＸ’の他方は、＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２、又は＝ＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルコキシ、又は（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル−メトキシであり、
Ｒ３は、ＳＯ２−Ｙ、ＣＯＺ、ＣＮ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル（式中、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、
Ｚは、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、ベンジル、又はフェニルであり、これらはそれぞれハロ、アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノで場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）であり、
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−、又は−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−（式中、
Ｒ８は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、又はＮ＝ＣＨである）をもたらし、或いは
Ｒ４及びＲ５の一方はＨであり、かつＲ４及びＲ５の他方は、イミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式（Ａ）の構造であり
【化２８】
2007536222.tif 000029
（式中、ｚは０又は１であり、
Ｒ９は、Ｈ；ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで場合によっては置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、又は（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；（Ｃ２〜Ｃ５）アルコキシカルボニル；（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されているＮ−置換カルバモイル；又はメチルスルホニルであり、かつ
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メチルスルホニル、又は（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニルであり、或いは
Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで場合によっては置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンをもたらし、或いは
Ｒ４及びＲ５は共に、式（Ａ）の構造である。））
【００５８】
一実施態様では、（ｉ）Ｒ３が、−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、又は−ＣＮであり、かつ（ｉｉ）Ｒ４又はＲ５の一方が水素である場合、ｚは０でない。別の実施態様では、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで置換されている−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンとなる。別の実施態様では、Ｒ４及びＲ５は共に、式（Ａ）の構造である。
【００５９】
特定の化合物は、次式を有するもの：
【化２９】
2007536222.tif 000030
及びそのエナンチオマーである。別の特定の化合物は、次式を有するもの：
【化３０】
2007536222.tif 000031
及び
【化３１】
2007536222.tif 000032
である。
【００６０】
別の例としては、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオン；７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−６，８−ジオン；７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ヒドロ−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−２，６，８−トリオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｆ］キノキサリン−１，３−ジオン；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メトキシカルボキサミド；４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）プロプ−１−エニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチルイソインドリン−１，３−ジオン；４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル｝アセトアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；シクロペンチル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド；Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリル｝−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；（３Ｒ）−３−［７−（アセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−［７−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−［７−（２−クロロアセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；３−（１，３−ジオキソ−４−ピロリルイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（イミダゾリル−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；２−クロロ−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン；並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
さらに他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０１／４５７０２号及び米国特許第６，６９９，８９９号に開示されているイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノアートが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
【化３２】
2007536222.tif 000033
（式中、指定した炭素原子＊は、キラル中心を構成し、
Ｒ４は、水素又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり、
Ｒ１及びＲ１２はそれぞれ互いに独立に、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、又は
ＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０
（式中、Ｒ＊及びＲ０は互いに独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、又はイミダゾリルメチルであり、かつｎ＝０、１、又は２である）であり、
Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−、又はＳＯ２であり、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、ハロ、最高１８個の炭素原子のビシクロアルキル、最高１８個の炭素原子のトリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキリデンメチル、又はＣ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチルであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はそれぞれ、その他とは独立に、
（ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ハロであり、或いは
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の１つは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、かつ残りのＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、水素であり、或いは
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素であり、或いは
（ｉｖ）Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素であり、或いは
（ｖ）Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、ベンゾである場合、水素である）。
【００６２】
さらに特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる２００４年３月１２日出願の米国特許出願第１０／７９８，３１７号に開示されている７−アミド−イソインドリル化合物が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するもの：
【化３３】
2007536222.tif 000034
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり、
ＸはＨであり、
Ｚは、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ１〜４−アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、又はＣＨ２ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は、−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールである）、
又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、或いは次式：
【化３４】
2007536222.tif 000035
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり、
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、又は−ＣＦ３であり、
Ｚは、（Ｃ０〜４アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、−（Ｃ０〜４−アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｎ（Ｃ１〜８−アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ジクロロピリジン、又は（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり、
Ｗは、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、−（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜８−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４アルキル）−ＣＨＲ９−（Ｃ０〜４アルキル）−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜８−アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり、
Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、ＯＨ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、フェニル、ベンジル、又はアリールであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、アリールであり、或いはそれらと接続している原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ０〜４アルキル）アリール、（Ｃ０〜４アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４アルキル）−ヘテロ環である）、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグである。別の実施態様では、Ｗは
【化３５】
2007536222.tif 000036
【００６３】
別の実施態様では、代表的な化合物は、次式を有するもの：
【化３６】
2007536222.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、Ｈでないことを条件にして、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｈ又はＣ１〜８−アルキルである）、
及び医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、又はプロドラッグである。
【００６４】
さらに特定の選択的サイトカイン阻害薬には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる２００３年３月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４５４，１４９号、及び２００４年３月１２日に出願され、その米国特許出願番号が決定されるはずである、Ｍａｎらの「Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物及びその薬学的使用」という名称のその米国非仮出願に開示されているＮ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するもの：
【化３７】
2007536222.tif 000038
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｃ１〜８−アルキル、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜８−アルキル）シクロアルキルであり、
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２−ＮＲ３Ｒ４、又はＯＲ５であり、
Ｚ２は、Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、（Ｃ０〜４アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ−（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）オキサジアゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリル、又は（Ｃ０〜４−アルキル）−ヘテロ環であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ又はＣ１〜６−アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ５、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、又はＣ３〜７−ヘテロシクロアルキルである）、及び
又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、又はプロドラッグである。
【００６５】
さらに特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる２００４年３月５日出願の米国特許出願第１０／７９４，９３１号に開示されているジフェニルエチレン化合物が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するもの：
【化３８】
2007536222.tif 000039
及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物
（式中、Ｒ１は、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ５は、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、或いは置換又は非置換のアルケニル、
Ｘは、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のピロリジン、置換又は非置換のイミジゾール、置換又は非置換のナフタレン、置換又は非置換のチオフェン、或いは置換又は非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ９はそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ、或いは置換又は非置換の低級アルキルであり、かつ
Ｒ１０はそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ、或いは置換又は非置換の低級アルキルである）である。別の実施態様では、代表的な化合物は、次式を有するもの：
【化３９】
2007536222.tif 000040
及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、−Ｈ、−ＣＮ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロ環であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロ環、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、或いはＲ３はＲａ又はＲ４と一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ６は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ７は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、−Ｈ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロ環、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、或いはＲ８はＲｃ又はＲ７と共に、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し、
Ｒ９はそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ１０はそれぞれ出現するたびに独立に、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはＲ１０と、それが結合している窒素は、置換又は非置換のヘテロ環を形成し、或いはＲ１０は、適切な場合には−Ｈであり、かつ
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ又はハロゲンである）である。
【００６６】
本発明の化合物は、商業的に購入することができ、又は本明細書に開示する特許又は特許公開に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学純度の高い組成物は、既知の分割剤又はキラムカラム、及び他の標準的な有機合成化学技法を使用して、不斉合成又は分割することができる。
【００６７】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、用語が意味する化合物の非毒性酸及び塩基の付加塩を包含する。許容し得る非毒性酸付加塩には、当技術分野で知られている有機及び無機の酸又は塩基から誘導されるものが含まれ、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボリック酸、エナント酸などが含まれる。
【００６８】
事実上酸性である化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することができる。このような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するのに使用することができる塩基は、非毒性塩基付加塩、すなわちアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、具体的にはカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウムの塩などに限定されないが、薬理的に許容できるカチオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機塩基には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、及びプロカインが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（インビトロ又はインビボ）下で加水分解、酸化、又はその他の方法で反応して、化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カーボナート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスファート類似体など、生加水分解性部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２の部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、通常は1 Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編, 5版, 1995)、及びDesign of Prodrugs (H. Bundgaard編, Elselvier, New York 1985)に記載されているものなど、周知の方法を用いて調製することができる。
【００７０】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバマート」、「生加水分解性カーボナート」、「生加水分解性ウレイド」、及び「生加水分解性ホスファート」はそれぞれ、１）化合物の生物活性を妨害することなく、その化合物に、取り込み、作用の持続、又は作用の発現など有利なインビボ特性を付与することができるか；或いは２）生物学的に不活性であるが、生物活性化合物にインビボで変換する化合物のアミド、エステル、カルバマート、カーボナート、ウレイド、又はホスファートを意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルなどのエステル）、ラクトニルエステル（フタリジルやチオフタリジルなどのエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルなどのエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性カルバマートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環系及びヘテロ芳香族のアミン、並びにポリエーテルアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
様々な選択的サイトカイン阻害薬は、１個以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物のステレオマーとして純度の高い形の使用、及びそれらの形の混合物の使用を包含する。例えば、等量又は非等量の選択的サイトカイン阻害薬のエナンチオマーを含む混合物は、本発明の方法及び組成物で使用することができる。本明細書に開示する特定の化合物の精製された（Ｒ）又は（Ｓ）のエナンチオマーは、その他のエナンチオマーを実質的に含まず、使用することができる。
【００７２】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「ステレオマーとして純度の高い」は、化合物の１個の立体異性体を含むが、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する化合物のステレオマーとして純度の高い組成物は、化合物の相対するエナンチオマーを実質的に含まないことになる。２個のキラル中心を有する化合物のステレオマーとして純度の高い組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的なステレオマーとして純度の高い化合物は、約８０重量％超の化合物の１個の立体異性体、及び約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、より好ましくは、約９０重量％超の化合物の１個の立体異性体、及び約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは約９５重量％超の化合物の１個の立体異性体、及び約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、最も好ましくは約９７重量％超の化合物の１個の立体異性体、及び約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含む。
【００７３】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「ステレオマーに富んだ」は、約６０重量％超の化合物の１個の立体異性体、好ましくは約７０重量％超、より好ましくは約８０重量％超の化合物の１個の立体異性体を含む組成物を意味する。
【００７４】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「エナンチオマーとして純度の高い」は、１個のキラル中心を有する化合物のステレオマーとして純度の高い組成物を意味する。同様に、用語「エナンチオマーに富んだ」は、１個のキラル中心を有する化合物のステレオマーに富んだ組成物を意味する。
【００７５】
図示された構造とその構造に与えられた名称との間に差異がある場合、図示された構造の方を重要視すべきであることに留意されたい。さらに、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば太線又は破線で表示されていない場合、構造又は構造の一部分は、その立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。
【００７６】
（第２の活性剤）
選択的サイトカイン阻害薬は、本発明の方法及び組成物において他の薬理的活性化合物（「第２の活性剤」）と組み合わせることができる。いくつかの組合せは、特定のタイプの癌、並びに望ましくない血管新生を伴う又は特徴とするある種の疾患及び状態の治療において相乗的に働くと考えられる。選択的サイトカイン阻害薬は、ある種の第２の活性剤に関連する副作用を軽減するように働くこともでき、いくつかの第２の活性剤は、選択的サイトカイン阻害薬に関連する副作用を軽減するのに使用することができる。
【００７７】
１つ以上の第２の活性成分又は活性剤は、本発明の方法及び組成物において、選択的サイトカイン阻害薬と一緒に使用することができる。第２の活性剤は、大分子（例えば、タンパク質）、又は小分子（例えば、合成の無機分子、有機金属分子、又は有機分子）とすることができる。
【００７８】
大分子活性剤の例としては、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクロナール抗体及びポリクロナール抗体が挙げられるが、これらに限定されない。活性剤の具体例は、抗ＣＤ４０モノクロナール抗体（例えば、ＳＧＮ−４０など）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡやＬＡＱ  ８２４など）；熱ショックタンパク質−９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧなど）；インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ７８７など）；インスリン増殖因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＩｋＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブやエルロチニブＨＣＬなど）；ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））やパーツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））など）；ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））など）；ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６、及びｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４など）；Ｐ１３Ｋ阻害剤（例えば、ワートマニンなど）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、ＰＨＡ−６６５７５２など）；モノクロナール抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０など）；及び抗ＴＮＦ−α抗体である。
【００７９】
典型的な大分子活性剤は、天然又は人工のタンパク質などの生体分子である。本発明で特に有用なタンパク質には、造血前駆細胞及び免疫活性を生み出す細胞（immunologically active poietic cell）のインビトロ又はインビボにおける生存及び／又は増殖を刺激するタンパク質が含まれる。他のものは、細胞中の関連する赤血球前駆体のインビトロ又はインビボにおける分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質には、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含めて）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、及びインターフェロンγ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；並びにＥＰＯが含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の方法及び組成物で使用することができる特定のタンパク質には、米国で商品名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、米国カリフォルニア州Thousand Oaks）で販売されているフィルグラスチム；米国で商品名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ、米国ワシントン州Seattle）で販売されているサルグラモスチム；及び米国で商品名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、米国カリフォルニア州Thousand Oaks）で販売されている組換えＥＰＯが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
組換え及び変異型のＧＭ−ＣＳＦは、参照によりすべて本明細書に組み込まれる米国特許第５，３９１，４８５号；第５，３９３，８７０号；及び第５，２２９，４９６号に記載されるように製造することができる。組換え及び変異型のＧ−ＣＳＦは、参照によりすべて本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１０，６４３号；第４，９９９，２９１号；第５，５２８，８２３号；及び第５，５８０，７５５号に記載されるように、製造することができる。
【００８２】
本発明は、未変性、天然、及び組換えのタンパク質の使用を包含する。本発明はさらに、ベースとするタンパク質の薬理活性の少なくとも一部をインビボで発現する天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば、変性型）を包含する。変異体の例としては、天然型のタンパク質の対応する残基とは異なる１個以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。また、用語「変異体」は、その天然型では通常存在する炭水化物部分が欠如しているタンパク質（例えば、非グリコシル化型）を包含する。誘導体の例としては、ペグ化誘導体、及びＩｇＧ１又はＩｇＧ３を目的のタンパク質又は目的のタンパク質の活性部分に融合させることによって形成されたタンパク質などの融合タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)を参照のこと。
【００８３】
大分子活性剤は、抗癌ワクチンの形で投与することができる。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌し、又はその分泌を引き起こすワクチンを、本発明の方法、薬剤組成物、及びキットで使用することができる。例えば、Emens, L.A.ら、Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)を参照のこと。
【００８４】
本発明の一実施態様では、大分子活性剤は、選択的サイトカイン阻害薬の投与に関連する副作用を低減し、なくし、又は予防する。特定の選択的サイトカイン阻害薬及び治療対象の疾患又は障害に応じて、副作用には、眠気及び傾眠、眩暈及び起立性低血圧、好中球減少、好中球減少に起因する感染、ＨＩＶウイルス量増加、徐脈、スティーブンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症、並びに癲癇（例えば、大発作痙攣）が含まれるが、これらに限定されない。特定の副作用は、好中球減少である。
【００８５】
小分子である第２の活性剤を、選択的サイトカイン阻害薬の投与に関連する副作用を軽減するために使用することもできる。しかし、いくつかの大分子と同様に、多くは、選択的サイトカイン阻害薬と共に（例えば、その前、その後、又はそれと同時に）投与する場合、相乗効果をもたらすことができると考えられている。小分子の第２の活性剤の例としては、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
抗癌剤の例としては、セマキサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロランブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
他の抗癌薬には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン剤（前立腺癌）；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子変調物質；アポトーシス調節物質；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリ���ール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素変調物質；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；多硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホス��ァミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセタート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫変調物質；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １擬態物；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン擬態物；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
特定の第２の活性剤には、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質（例えば、ＴＲＡＩＬなど）、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧイントロン−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーマルダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタクセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホナート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
（治療及び予防の方法）
本発明の方法は、様々なタイプの癌、並びに望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患及び障害を治療、予防、かつ／又は管理する方法を包含する。本明細書では、別段の指定のない限り、用語「治療する」は、特定の疾患又は障害の症状が発現した後、本発明の化合物又は他の追加の活性剤を投与することを指す。本明細書では、別段の指定のない限り、用語「予防する」は、具体的には癌、並びに望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする他の疾患及び障害のリスクがある患者に、症状が発現する前に投与することを指す。用語「予防」は、特定の疾患又は障害の症状の抑制を含む。癌、並びに望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患及び障害の家族歴を有する患者は、予防的レジメンの好ましい候補者である。本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「管理する」は、特定の疾患又は障害を患った患者においてその再発を防止し、かつ／又は疾患又は障害を患った患者が寛解にある時間を長期化することを包含する。
【００９０】
本明細書では、用語「癌」には、固形腫瘍、及び血液由来の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。用語「癌」は、皮膚組織、器官、血液、及び血管の疾患を指し、これらには、膀胱、骨、又は血液、脳、乳房、頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉、及び子宮の癌が含まれるが、これらに限定されない。具体的な癌には、進行悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、異型髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性悪性黒色腫（限局性悪性黒色腫、これには、眼球悪性黒色腫が含まれるが、これに限定されない）、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化繊維増殖症、ホルモン不応性前立腺癌、切除された危険度の高い軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、ＩＶ期のアンドロゲン依存性非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、癌は転移性である。別の実施態様では、癌は、化学療法又は放射線に対して不応性又は耐性であり、具体的にはサリドマイドに不応性である。
【００９１】
癌以外の疾患及び状態を意味するために本明細書では、用語「望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患又は障害」、「望ましくない血管新生を伴う疾患又は障害」、及び「望ましくない血管新生を特徴とする疾患又は障害」は、望ましくない、求められていない、又は制御されていない血管新生によって引き起こされ、媒介され、又はそれを伴う疾患、障害、及び状態を指し、これらには、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、及び網膜血管新生疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
望ましくない血管新生を伴うこのような疾患又は障害には、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行した心不全、腎機能障害、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン症、酒さ、フリクテン症、梅毒、脂質変性、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純疱疹感染、帯状疱疹感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性、周辺角質溶解、リウマチ様関節炎、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェジナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン病、類天疱瘡放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠症候群、トキソプラズマ症、ルベオーシス、サルコディシス、硬化症、ソリアチス、乾癬、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、原発性胆汁性スロシス、特発性肺線維症、アルコール性肝炎、内毒血症、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス増殖、るい痩、髄膜炎、シリカによって誘導された線維症、アスベストによって誘導された線維症、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、５ｑ−症候群、及びネコ免疫不全ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルス、又はレンチウイルスによって引き起こされた獣医学的障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明の特定の実施態様では、望ましくない血管新生を伴う疾患又は障害は、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、エンドトキシンによって媒介された敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種異系移植片拒絶反応、心筋梗塞、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック、敗血症症候群、虚血後再潅流障害、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、リウマチ様脊椎炎、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、癩病における癩性結節性紅斑、放射線障害、喘息、高酸素症肺胞傷害、マラリア、マイコバクテリア感染、及びＨＩＶに起因する日和見感染を含まない。
【００９４】
本発明は、癌、又は望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患若しくは障害の治療を以前に受けてきたが、標準的な療法に応答しない患者、及び以前に治療を受けていない患者を治療する方法を包含する。いくつかの疾患又は障害は、ある年齢集団でより多く見られるが、本発明は、患者の年齢に関わらず患者を治療する方法も包含する。本発明はさらに、問題となっている疾患又は状態を処置しようとして手術を受けた患者、及び受けていない患者を治療する方法を包含する。癌患者、並びに望ましくない血管新生を特徴とする疾患及び障害の患者は、様々な臨床症状及び様々な臨床成績を有するので、患者に施される治療は、各自の予後に応じて異なることがある。熟練した臨床医なら、過度の実験なしに、癌、及び他の疾患又は障害の患者を個別に治療するために効果的に使用することができる具体的な第２の作用剤、手術のタイプ、及び薬物によらない標準的な療法のタイプを容易に決定することができるであろう。
【００９５】
本発明に包含される方法は、癌、又は望ましくない血管新生によって媒介された疾患若しくは障害を患っている、或いは患う可能性が高い患者（例えば、ヒト）に、１つ以上の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００９６】
本発明の一実施態様では、本明細書に記載する状態に対する選択的サイトカイン阻害薬の１日投与量の推奨範囲は、１日１回の投与量として、又は好ましくは１日を通して分割投与で、１日当たり約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの範囲内にある。さらに具体的には、１日投与量を、等分に分割した投与量で１日２回投与する。具体的には、１日投与量範囲は、１日当たり約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、さらに具体的には、１日当たり約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、又は１日当たり約２５ｍｇ〜約２，５００ｍｇであるべきである。患者を管理する際に、治療は、より少ない投与量、おそらく約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇで開始し、必要なら、患者の全体的応答に応じて、単回投与又は分割投与で１日当たり約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇまで増量すべきである。特定の実施態様では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、好ましくは、２回分割投与で、１日当たり約４００、８００、１，２００、２，５００、５，０００、又は１０，０００ｍｇの量で投与することができる。
【００９７】
特定の実施態様では、再発した多発性骨髄腫の患者に、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを１日当たり約４００、８００、又は１，２００ｍｇの量で投与することができる。特定の実施態様では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、最初に１００ｍｇ／日の量で投与することができ、１週間ごとに投与量を２００、４００、８００、１，２００、及び２，５００ｍｇ／日に増量することができる。特定の実施態様では、固形腫瘍の患者に、化合物を最高約５，０００ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施態様では、神経膠腫の患者に、化合物を最高約１０，０００ｍｇ／日の量で投与することができる。
【００９８】
特定の実施態様では、クローン病の患者に、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを最初に４００ｍｇの量で投与することができ、１日８００ｍｇ及び１２００ｍｇまで増量することができる。
【００９９】
特定の実施態様では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、１日当たり約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの量で、又はこの１日投与量の約１．５〜２．５倍量で１日おきに、内毒血症、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス増殖、るい痩、髄膜炎、シリカによって誘導された線維症、アスベストによって誘導された線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、及び５ｑ−症候群が含まれるがこれらに限定されない望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患又は障害の患者に投与することができる。
【０１００】
別の特定の実施態様では、内毒血症、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス増殖、るい痩、髄膜炎、シリカによって誘導された線維症、アスベストによって誘導された線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、及び５ｑ−症候群を含むがこれらに限定されない望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患又は障害の患者に、（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４  メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４  アセチルアミノイソインドリン  １，３−ジオンを、約１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜約５０ｍｇ／日の量、又はそれ以上の投与量、一般にはこの１日投与量の約１．５〜２．５倍の量で１日おきに投与する。
【０１０１】
（第２の活性剤との併用療法）
本発明の特定の方法は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを、１つ以上の第２の活性剤と組み合わせて、及び／又は放射線療法、輸血、又は手術と組み合わせて投与することを含む。本発明の選択的サイトカイン阻害薬の例を、本明細書に開示する（例えば、「選択的サイトカイン阻害薬」の項を参照のこと）。第２の活性剤の例も、本明細書に開示する（例えば、「第２の活性剤」の項を参照のこと）。
【０１０２】
患者への選択的サイトカイン阻害薬及び第２の活性剤の投与は、同じ又は異なる投与経路で同時又は逐次に行うことができる。特定の活性剤のために用いる特定の投与経路の適性は、活性剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）、及び治療対象の疾患に依存する。本発明の選択的サイトカイン阻害薬に好ましい投与経路は、経口又は経眼である。本発明の第２の活性剤又は材料に好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、Physicians’ Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)を参照のこと。
【０１０３】
本発明の一実施態様では、第２の活性剤を、１日１回又は２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で静脈内又は皮下投与する。第２の活性剤の具体的な量は、使用する特定の作用剤、治療又は管理対象の疾患のタイプ、疾患の重症度及び病期、並びに患者に同時に投与する本発明の選択的サイトカイン阻害薬及びオプションの追加の活性剤の量に依存する。特定の実施態様では、第２の活性剤は、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、タキソテール、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ｃｏｘ−２阻害剤、ＩＬ２、ＩＬＢ、ＩＬ１８、ＩＦＮ、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、又はその組合せである。
【０１０４】
特定の実施態様では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、又はＥＰＯは、４又は６週のサイクルで約５日間に約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日の量、好ましくは約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の量、より好ましくは約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の量、最も好ましくは約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の量で皮下投与する。いくつかの実施態様では、ＧＭ−ＣＳＦは、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２で２時間かけて静脈内投与し、又は約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日で皮下に投与することができる。特定の実施態様では、Ｇ−ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与することができ、全顆粒球数の上昇に応じて調整することができる。Ｇ−ＣＳＦの維持量は、約３００（より小さい患者の場合）又は４８０ｍｃｇの量で皮下に投与することができる。特定の実施態様では、ＥＰＯを、１週間当たり３回１０，０００単位の量で皮下投与することができる。
【０１０５】
別の実施態様では、転移性悪性黒色腫（眼球悪性黒色腫を含むがこれに限定されない限局性悪性黒色腫）の患者に、選択的サイトカイン阻害薬を約２０ｍｇ〜約１，２００ｍｇ／ｄの量で、単独で又は第２の活性剤と組み合わせて投与する。一実施態様では、転移性悪性黒色腫（眼球悪性黒色腫を含むがこれに限定されない限局性悪性黒色腫）の患者に、約８００〜約１，２００ｍｇ／ｄの量の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、及び約２００〜約１０００ｍｇ／ｍ２／ｄの量のダカルバジン（ＤＴＩＣ）を投与する。別の実施態様では、転移性悪性黒色腫（眼球悪性黒色腫を含むがこれに限定されない限局性悪性黒色腫）の患者に、約８００〜１，２００ｍｇ／ｄの量の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、及びテモゾロミドを投与する。別の実施態様では、テモゾロミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ＩＬ−２、及び／又はＩＦＮを用いた治療で疾患が進行した、転移性悪性黒色腫又は限局性悪性黒色腫の患者に、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを約２００〜約８００ｍｇ／ｄの量で投与する。特定の実施態様では、再発した若しくは不応性の多発性骨髄腫の患者に、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、デキサメタゾンと組み合わせて、１日２回約４００ｍｇ／ｄ、又は１日４回約８００ｍｇ／ｄの量で投与する。
【０１０６】
別の実施態様では、アミロイドーシス患者に、選択的サイトカイン阻害薬を、メルファラン及びデキサメタゾンと共に投与する。特定の実施態様では、アミロイドーシス患者に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬及びステロイドを投与することができる。
別の実施態様では、局所進行性膀胱癌、又は転移性の膀胱移行上皮癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬を、ゲムシタビン及びシスプラチンと共に投与する。
【０１０７】
別の実施態様では、選択的サイトカイン阻害薬を、下記の通り第２の活性成分と組み合わせて投与する：再発した若しくは進行性の脳腫瘍又は再発性神経芽細胞腫の小児患者にテモゾロミド；再発した若しくは進行性のＣＮＳ癌の場合、セレコキシブ、エトポシド、及びシクロホスファミド；再発性又は進行性の髄膜腫、悪性髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、再発した脳腫瘍、又は新規に多形性膠芽腫と診断された患者に、テモダール；再発性膠芽腫の患者に、イリノテカン；脳幹グリオーマの小児患者に、カルボプラチン；進行性悪性神経膠腫の小児患者に、プロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、新規に診断された又は再発性の多形性膠芽腫の患者に、シクロホスファミド；高悪性度の再発性悪性神経膠腫の場合、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）；退形成性星細胞腫の場合、テモゾロミド及びタモキシフェン；或いは神経膠腫、膠芽腫、退形成性星細胞腫、又は退形成性乏突起膠腫の場合、トポテカン。
【０１０８】
別の実施態様では、転移性乳癌患者に、選択的サイトカイン阻害薬をメトトレキサート及びシクロホスファミドと共に投与する。
別の実施態様では、神経内分泌腫瘍患者に、選択的サイトカイン阻害薬をテモゾロミドと共に投与する。
別の実施態様では、再発性又は転移性の頭部又は頸部の癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をゲムシタビンと共に投与する。別の実施態様では、膵癌患者に、選択的サイトカイン阻害薬をゲムシタビンと共に投与する。
【０１０９】
別の実施態様では、結腸癌患者に、選択的サイトカイン阻害薬をＡｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、及び／又はタキソテールと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、不応性結腸直腸癌の患者、或いは結腸若しくは直腸の腺癌において第一選択治療に失敗し、又は不十分な結果しか得られない患者に、選択的サイトカイン阻害薬をカペシタビンと共に投与する。
別の実施態様では、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌の患者、又は転移性結腸直腸癌の治療を以前に受けた患者に、選択的サイトカイン阻害薬をフルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと組み合わせて投与する。
【０１１０】
別の実施態様では、不応性結腸直腸癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をカペシタビン、ゼローダ、及び／又はＣＰＴ−１１と組み合わせて投与する。
別の実施態様では、不応性結腸直腸癌の患者、又は切除不能若しくは転移性の結腸直腸癌の患者に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬をカペシタビン及びイリノテカンと共に投与する。
別の実施態様では、切除不能又は転移性の肝細胞癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬を単独で、又はインターフェロンα又はカペシタビンと組み合わせて投与し、或いは原発性又は転移性の肝臓癌の患者に、シスプラチン及びチオテパと組み合わせて投与する。
【０１１１】
別の実施態様では、カポジ肉腫患者に、選択的サイトカイン阻害薬をペグ化インターフェロンαと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、不応性又は再発した又はハイリスクの急性骨髄性白血病の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をフルダラビン、カルボプラチン、及び／又はトポテカンと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、予後不良の核型急性骨髄芽球性白血病の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をリポソーマルダウノルビシン、トポテカン、及び／又はシタラビンと組み合わせて投与する。
【０１１２】
別の実施態様では、非小細胞肺癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をゲムシタビン及びイリノテカンと組み合わせて投与する。一実施態様では、非小細胞肺癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をカルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて投与する。一実施態様では、ｃａｒｂｏ／ＶＰ１６及び放射線治療で以前に治療された非小細胞肺癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をドキセタキソールと共に投与する。
【０１１３】
別の実施態様では、非小細胞肺癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をカルボプラチン及び／又はタキソテールと組み合わせて、或いはカルボプラチン、パシリタクセル、及び／又はは胸部放射線治療と組み合わせて投与する。特定の実施態様では、ＩＩＩＢ期又はＩＶ期の非小細胞肺癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をタキソテールと組み合わせて投与する。
【０１１４】
別の実施態様では、小細胞肺癌の患者に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬をオブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））と組み合わせて投与する。
別の実施態様では、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は再発した若しくは不応性の低悪性度濾胞性リンパ腫を含むがこれらに限定されない様々なタイプの悪性リンパ腫の患者に、選択的サイトカイン阻害薬を単独で、或いはビンブラスチンやフルダラビンなど第２の活性成分と組み合わせて投与する。
【０１１５】
別の実施態様では、眼球悪性黒色腫などの限局性悪性黒色腫又は転移性悪性黒色腫を含むがこれらに限定されない、様々なタイプ又は病期の悪性黒色腫の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をタキソテール、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、及び／又はダカルバジンと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、悪性中皮腫、又は胸膜播種若しくは悪性胸水中皮腫症候群を伴うＩＩＩＢ期の非小細胞肺癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬を単独で、或いはビノレルビンと組み合わせて投与する。
【０１１６】
別の実施態様では、様々なタイプ又は病期の多発性骨髄腫の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をデキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ−ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、パルミトロネート、プレドニゾン、ビスホスホナート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧイントロン−Ａ、ビンクリスチン、ドキシル、デカドロン、又はその組合せと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、再発した又は不応性の多発性骨髄腫の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン、及び／又はデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて投与する。
【０１１７】
別の実施態様では、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、不応性卵巣癌、又は再発性卵巣癌など様々なタイプ又は病期の卵巣癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をタキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、又はその組合せと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、様々なタイプ又は病期の前立腺癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をゼローダ、５  ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、又はその組合せと組み合わせて投与する。
【０１１８】
別の実施態様では、様々なタイプ又は病期の腎臓の細胞癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をカペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、又はその組合せと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、様々なタイプ又は病期の婦人科系、子宮、又は軟部組織肉腫の癌の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をＩＦＮ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）などのＣＯＸ−２阻害剤、及び／又はスリンダクと組み合わせて投与する。
【０１１９】
別の実施態様では、様々なタイプ又は病期の固形腫瘍の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をセレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、又はその組合せと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、強皮症又は皮膚血管炎の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をセレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、又はその組合せと組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明は、患者に安全にかつ効果的に投与することができる抗癌薬又は抗癌剤の投与量を増加させる方法であって、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその誘導体、塩、溶媒和物、包接体、水和物、若しくはプロドラッグを患者（例えば、ヒト）に投与することを含む方法も包含する。この方法によって利益を得ることができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸、又はその組合せの特定の癌を治療するための抗癌薬に伴う副作用を受ける可能性が高い患者である。本発明の選択的サイトカイン阻害薬の投与により、普通なら抗癌薬の量を制限するような重症度の副作用が緩和又は軽減される。
【０１２１】
一実施態様では、患者への抗癌薬の投与に関連する副作用の発生の前、その最中、又はその後に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を約１〜約５，０００ｍｇ、約１０〜約２，５００ｍｇ、約２５〜約２，５００ｍｇ、約１００〜約１，２００ｍｇ、又は約１００〜約８００ｍｇの量で毎日経口投与することができる。特定の実施態様では、限定するものではないが好中球減少又は血小板減少など、抗癌薬に関連する副作用を回避するために、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、ヘパリン、アスピリン、クマジン、又はＧ−ＣＳＦなど特定の作用剤と組み合わせて投与する。
【０１２２】
一実施態様では、望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患及び障害の患者に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、抗癌薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、及びステロイドを含むがこれらに限定されない追加の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【０１２３】
別の実施態様では、本発明は、癌を治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、又は癌を治療、予防、若しくは管理するのに現在使用されている薬物によらない他の療法が含まれるがこれらに限定されない従来療法と共に（例えば、その前、その最中、又はその後に）、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明の選択的サイトカイン阻害薬と従来療法の併用により、ある種の患者に予想外に有効な唯一の治療計画を提供することができる。特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、従来療法と同時に投与された場合、相加的又は相乗的な効果を提供することができると考えられる。
【０１２４】
別の実施態様では、本発明は、望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患及び障害を治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、或いは望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患及び障害を治療、予防、若しくは管理するのに現在使用されている薬物によらない他の療法を含むがこれらに限定されない従来療法と共に（例えば、その前、その最中、その後に）、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。選択的サイトカイン阻害薬と従来療法の併用により、ある種の患者に予想外に有効な唯一の治療計画を提供することができる。特定の理論に拘泥するものではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、従来療法と同時に投与された場合、相加的又は相乗的な効果を提供することができると考えられる。
【０１２５】
本明細書中の他の部分で述べているように、本発明は、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法を含むがこれらに限定されない従来療法に関連する有害な又は望ましくない作用を低減、処置、かつ／又は予防する方法を包含する。本発明の１つ以上の選択的サイトカイン阻害薬及び他の活性成分を、従来療法に関連する副作用が発生する前、その最中、その後に患者に投与することができる。
【０１２６】
一実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、従来療法の使用の前、その最中、その後に、約１〜約５，０００ｍｇ、約１０〜約２，５００ｍｇ、約２５〜約２，５００ｍｇ、約１００〜約１，２００ｍｇ、若しくは約１００〜約８００ｍｇの量で、単独で、又は本明細書に開示する第２の活性剤と組み合わせて（例えば、「第二の活性剤」）、毎日経口投与することができる。
本方法の特定の実施態様では、ｃａｒｂｏ／ＶＰ１６及び放射線治療で以前に治療された非小細胞肺癌の患者に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬及びドキセタキソールを投与する。
【０１２７】
（移植療法との使用）
本発明の化合物を使用して、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）リスクを減少させることができる。したがって、本発明は、癌を治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、移植療法と共に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【０１２８】
当業者が認識しているように、癌の治療は、疾患の病期及び機序に基づく場合が多い。例えば、回避不能な白血病性形質転換は癌のある病期に起こるので、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄の移植が必要になる可能性がある。本発明の選択的サイトカイン阻害薬及び移植療法の併用により、特異かつ予想外の相乗作用がもたらされる。具体的には、本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、癌患者において移植療法と同時に投与した場合、相加的又は相乗的な効果を提供することができる活性を発現する。
【０１２９】
本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、移植療法と組み合わせて、移植の侵襲的手順に関連する合併症、及びＧＶＨＤのリスクを低減するように働くことができる。本発明は、癌を治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄の移植の前、その最中、その後に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを患者（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を包含する。本発明の方法で使用するのにに適した幹細胞の例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒ．  Ｈａｒｉｒｉらによって２００３年４月１１日に出願された米国特許出願第１０／４１１，６５５号に開示されている。
【０１３０】
別の実施態様では、本発明は、望ましくない血管新生を伴う又は特徴とする疾患及び障害を治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄の移植の前、その最中、その後に、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを患者（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を包含する。
本方法の一実施態様では、自家末梢血幹細胞の移植の前、その最中、その後に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を多発性骨髄腫患者に投与する。
【０１３１】
別の実施態様では、幹細胞移植後に多発性骨髄腫を再発している患者に、選択的サイトカイン阻害薬を投与する。
別の実施態様では、多発性骨髄腫の患者に、自家幹細胞移植に続いて維持治療として選択的サイトカイン阻害薬及びプレドニゾンを投与する。
別の実施態様では、多発性骨髄腫の患者に、移植後のローリスクの救済療法として選択的サイトカイン阻害薬及びデキサメタゾンを投与する。
別の実施態様では、多発性骨髄腫の患者に、自家骨髄移植に続いて維持療法として選択的サイトカイン阻害薬及びデキサメタゾンを投与する。
【０１３２】
別の実施態様では、化学療法感受性多発性骨髄腫の患者に、高容量のメルファランの投与及び自家幹細胞の移植に続いて選択的サイトカイン阻害薬を投与する。
別の実施態様では、多発性骨髄腫の患者に、自家ＣＤ３４選択末梢幹細胞の移植に続いて維持療法として選択的サイトカイン阻害薬及びＰＥＧ  ＩＮＴＲＯ−Ａを投与する。
別の実施態様では、抗血管新生を評価するため、新規に多発性骨髄腫と診断された患者に、移植後地固め化学療法と共に、選択的サイトカイン阻害薬を投与する。
別の実施態様では、６５歳以上の多発性骨髄腫患者に、高用量のメルファランを用いた治療、及び末梢血幹細胞の移植に続いて、ＤＣＥＰによる地固めを行った後に、維持療法として選択的サイトカイン阻害薬及びデキサメタゾンを投与する。
【０１３３】
（サイクリング療法）
いくつかの実施態様では、本発明の予防剤又は治療剤を、患者に周期的に投与する。サイクリング療法は、活性剤をある期間投与し、続いてある期間投与を休止し、この逐次的投与を繰り返すものである。サイクリング療法は、療法のうちの１つ又は複数に対する耐性の発生を低減し、療法のうちの１つの副作用を回避又は低減し、かつ／或いは治療の有効性を改善することができる。
【０１３４】
したがって、本発明の特定の一実施態様では、約１週間又は２週間の投与休止期間を含む４〜６週間のサイクルで、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を毎日１回又は分割して投与する。本発明はさらに、投与サイクルの頻度、回数、及び長さを増大させることができる。したがって、本発明の別の特定の実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、単独投与する場合の典型的なサイクル数より多いサイクル数で投与することが包含されている。本発明のさらに別の特定の実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、第２の活性成分も投与されていない患者であれば通常は用量規定毒性を引き起こすはずであるより多いサイクル数で投与する。
【０１３５】
一実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、約１〜約５，０００ｍｇ／ｄの投与量で３週間又は４週間毎日連続して投与し、続いて１週間又は２週間投与休止する。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、１〜５ｍｇ／日の初期投与量から、療法は忍容性が認められる限り５，０００ｍｇ／日の最大用量まで、１０〜１００ｍｇ／日ずつ用量を（毎週）増加させて毎日連続して投与することが好ましい。特定の実施態様では、４週間又は６週間のサイクルで、化合物を約４００、８００、又は１，２００ｍｇ／日の量、好ましくは約８００ｍｇ／日の量で、３〜４週間投与し、続いて１週間又は２週間投与休止する。
【０１３６】
本発明の一実施態様では、４〜６週間のサイクル中、第２の活性成分を投与する３０〜６０分前に本発明の選択的サイトカイン阻害薬の投与を行って、本発明の選択的サイトカイン阻害薬及び第２の活性成分を経口投与する。本発明の別の実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬及び第２の活性成分の組合せを、１サイクルごとに約９０分かけて静脈内注入により投与する。特定の実施態様では、１サイクルは、約４００〜約８００ｍｇ／日の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分を毎日３〜４週間投与し、次いで１週間又は２週間投与休止することを含む。別の特定の実施態様では、各サイクルは、約２００〜約４００ｍｇ／日の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分を３〜４週間投与し、続いて１週間又は２週間投与休止することを含む。通常は、併用治療を患者に施す期間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、さらにより典型的には約４〜約８サイクルである。
【０１３７】
（薬剤組成物）
薬剤組成物を個別の単回用量形態の調製で使用することができる。本発明の薬剤組成物及び剤形は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む。本発明の薬剤組成物及び剤形はさらに、１つ以上の賦形剤を含むことができる。
本発明の薬剤組成物及び剤形は、１つ以上の追加の活性成分を含むこともできる。したがって、本発明の薬剤組成物及び剤形は、本明細書に開示する活性成分（例えば、選択的サイトカイン阻害薬及び第２の活性剤）を含む。オプションの第２又は追加の活性成分の例を、本明細書の開示する（例えば、「第二の活性剤」の項を参照のこと）。
【０１３８】
本発明の単回用量形態は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、腟内、口腔内、又は直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、大量瞬時投与、筋肉内、又は動脈内）、局所（例えば、点眼剤又は他の眼科製剤）、経真皮、又は経皮投与に適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；散剤；エアゾール（例えば、鼻噴霧剤又は鼻吸入剤）；ゲル；懸濁剤（例えば、水性又は非水性の液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤）、溶液剤、及びエリキシル剤を含めて、患者への経口又は粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；局所投与に適した点眼剤又は他の眼科製剤；及び再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる無菌の固体（例えば、結晶質又は非晶質の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本発明の剤形の組成物、形状、及びタイプは、通常はその使用に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療で使用する剤形は、同じ疾患の慢性期治療で使用する剤形より多量の含有活性成分を１つ又は複数含有することができる。同様に、非経剤形は、同じ疾患を治療するのに使用する経口剤形より少量の含有活性成分を１つ又は複数含有することができる。本発明が包含する特定の剤形が互いに異なる上記その他の方式は、当業者に自明であろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照のこと。
【０１４０】
典型的な薬剤組成物及び剤形は、１つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬技術分野の当業者によく知られており、適切な賦形剤の非限定的例は本明細書に記載されている。特定の賦形剤が薬剤組成物又は剤形への組込みに適しているかどうかは、当技術分野でよく知られている様々な要因によって異なる。この要因には、剤形を患者に投与する方式が含まれるが、これに限定されない。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するには適していない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適性は、剤形中の特定の活性成分によっても異なる。例えば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝露した場合に加速される可能性がある。第一級又は第二級のアミンを含む活性成分は、分解の加速を特に受けやすい。したがって、本発明は、ラクトース、他の単糖類又は二糖類が存在する場合でもそれをほとんど含んでいない薬剤組成物及び剤形を包含する。本明細書では、用語「ラクトースを含まない」は、ラクトースが存在する場合その存在量が、活性成分の分解速度を実質的に上げるには不十分であることを意味する。
【０１４１】
本発明のラクトースを含まない組成物は、当技術分野でよく知られており、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に列挙されている賦形剤を含むことができる。一般には、ラクトースを含まない組成物は、薬剤として適合できかつ医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を含む。好ましいラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４２】
水はいくつかの化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに、活性成分を含む無水の薬剤組成物及び剤形を包含する。例えば、貯蔵寿命や製剤の経時安定性などの特性を決定するために、水の添加（例えば、５％）は、長期貯蔵をシミュレートする手段として製薬技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379-80頁を参照のこと。実際には、水及び熱によって、いくつかの化合物の分解は加速される。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、油送、及び使用の最中は、水分及び／湿気によく遭遇するので、製剤に及ぼす水の影響は、大いに重要となることがある。
【０１４３】
本発明の無水の薬剤組成物及び剤形は、無水又は低含水の材料及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトース、及び第一級又は第二級のアミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む薬剤組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵の最中に水分及び／又は湿気と実質的に接触することが予想される場合、無水であることが好ましい。
【０１４４】
無水の薬剤組成物は、その無水性が維持されるように調製し、かつ貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は、適切な医薬品キットに含むことができるように水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装することが好ましい。適切な包装の例としては、密封箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、及びストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を下げる１つ以上の化合物を含む薬剤組成物及び剤形を包含する。本明細書では「安定剤」と呼ばれるこのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
賦形剤の量及びタイプと同様に、剤形中の活性成分の量及び特定のタイプは、患者に投与する経路などに限定されないが、要因に応じて異なる可能性がある。しかし、本発明の典型的な剤形は、約０．１０〜約１５０ｍｇの量の本発明の選択的サイトカイン阻害薬又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む。典型的な剤形は、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、又は２００ｍｇの量の本発明の選択的サイトカイン阻害薬又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む。特定の実施態様では、好ましい剤形は、約５、１０、２５、又は５０ｍｇの量の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを含む。典型的な剤形は、１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量の第２の活性成分を含む。もちろん、抗癌薬の特定の量は、使用する特定の作用剤、治療又は管理する対象の癌のタイプ、並びに患者に同時に投与する本発明の選択的サイトカイン阻害薬及びオプションの追加の活性剤の量によって異なる。
【０１４６】
（経口剤形）
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液剤（例えば、矯味シロップ）などに限定されないが、別々の剤形として提供することができる。このような剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られている製薬方法によって調製することができる。一般には、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照のこと。
【０１４７】
本発明の典型的な経口剤形は、通常の薬剤配合技法に従って密な混合物中の活性成分と少なくとも１つの賦形剤を組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形に応じて広範囲の形を取ることができる。例えば、経口液剤又はエアゾール剤形で使用するのに適した賦形剤には、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味剤、防腐剤、及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）で使用するのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であるので、最も有利な経口投与単位形態であるが、この場合固体賦形剤を使用する。望むなら、錠剤を標準的な水系又は非水系技法によりコートすることができる。このような剤形は、製薬方法のいずれかにより製造することができる。一般には、薬剤組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微細化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混合し、次いで必要なら生成物を所望の形に造形することによって調製する。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、場合によっては賦形剤と混合して、粉末や顆粒などの易流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
【０１４９】
本発明の経口剤形で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬剤組成物及び剤形で使用するのに適した結合剤としては、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギナート、トラガカント末、ガーゴムなどの天然及び合成のゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
微結晶セルロースの適切な形態には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５  （米国ペンシルベニア州Marcus HookのFMC Corporation，American Viscose Division, Avicel Salesから入手可能）として販売されている材料、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（登録商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが含まれる。
【０１５１】
本明細書に開示する薬剤組成物及び剤形で使用するのに適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬剤組成物中の結合剤又は充填剤は、通常は薬剤組成物又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントとして存在する。
【０１５２】
崩壊剤を本発明の組成物で使用して、水性環境に曝露した場合に崩壊する錠剤を提供する。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵時に崩壊する恐れがあり、少なすぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない恐れがある。したがって、多すぎて又は少なすぎて活性成分の放出を不利益に変更するものではない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用する崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて異なり、当業者には容易に識別可能である。典型的な薬剤組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１５３】
本発明の薬剤組成物及び剤形で使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明の薬剤組成物及び剤形で使用することができる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、オレイン酸エチル、寒天、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤には、例えばシロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、米国メリーランド州BaltimoreのＷ.Ｒ. Grace Co.によって製造）、合成シリカの凝固エアゾール（米国テキサス州PlanoのDegussa Co.によって販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（米国マサチューセッツ州BostonのCabot Co.によって販売されている熱分解法二酸化ケイ素生成物）、及びその混合物が含まれる。滑沢剤は、仮に使用される場合、通常はそれらが組み込まれる薬剤組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
【０１５５】
本発明の好ましい固体経口剤形は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及び、ゼラチンを含む。
【０１５６】
（遅延放出剤形）
本発明の活性成分は、当業者に周知である放出制御手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、参照によりそれぞれが本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；並びに第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はその組合せを使用するこのような剤形を使用して、１つ以上の活性成分の持続又は放出制御を提供して、様々な比率の所望の放出プロファイルで提供することができる。本明細書に記載するものを含めて、本発明の活性成分と共に使用するための当業者に知られている適切な放出制御製剤は、容易に選択することができる。したがって、本発明は、放出制御に適合させた錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなどに限定されないが、経口投与に適した単回用量形態を包含する。
【０１５７】
放出制御薬剤生成物にはすべて、薬物治療を、それらの非制御対応物により達成されるものより改善するという共通の目標がある。理想的には、最適に設計された放出制御調製物の薬物治療における使用は、最低限の薬物物質を使用して、最小限の時間量で状態を治癒又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の低減、及び服薬遵守の向上が含まれる。さらに、放出制御製剤を使用して、作用の発現時間、又は薬物の血中濃度など他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって副作用（例えば、有害作用）の発現に影響を及ぼすことができる。
【０１５８】
大半の放出制御製剤は、所望の治療効果を迅速に生じる所定量の薬物（活性成分）を最初に放出し、徐々にかつ連続的に他の量の薬物を放出して、このレベルの治療又は予防の効果を長期間にわたって維持するように設計されている。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、薬物は、代謝され体内から排出される薬物の量に置換する速度で、剤形から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的状態、又は化合物が含まれるがこれらに限定されない様々な条件で刺激することができる。
【０１５９】
（非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内（大量瞬時投与を含む）、筋肉内、及び動脈内が含まれるがこれらに限定されない様々な経路で患者に投与することができる。その投与は、通常は汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口剤形は無菌であること、又は患者に投与する前に滅菌することができることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射できる状態の溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁できる状態の乾燥生成物、注射できる状態の懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用することができる適切なビヒクルは、当業者によく知られている。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などに限定されないが、水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどに限定されないが、水混和性ビヒクル；及びトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどに限定されないが、非水性ビヒクル；が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本明細書に開示する活性成分のうちの１つ以上の溶解性を向上させる化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本発明の選択的サイトカイン阻害薬及びその誘導体の溶解性を向上させることができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３４，１２７号を参照のこと。
【０１６２】
（局所剤形及び経粘膜剤形）
本発明の局所剤形及び経粘膜剤形には、スプレー、エアゾール、溶液、乳剤、懸濁剤、点眼剤、又は他の眼科調製物、又は当業者に知られている他の形が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)；及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照のこと。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、洗口剤又は経口ゲルとして剤形化することができる。
【０１６３】
適切な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び本発明に包含される局所剤形及び経粘膜剤形を提供するのに使用することができる他の材料は、薬剤技術分野の技術者に周知であり、所与の薬剤組成物又は剤形を塗布する特定の組織に応じて異なる。その事実を考慮すると、非毒性でかつ医薬として許容し得る典型的な賦形剤には、溶液、乳剤、又はゲルを形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。望むなら、保湿剤又は湿潤剤を薬剤組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加の材料の例は、当技術分野でよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照のこと。
【０１６４】
１つ以上の活性成分の送達を改善するように、薬剤組成物又は剤形のｐＨを調整することもできる。同様に、送達を改善するように、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は緊張度を調整することができる。送達を改善するように、ステアラートなどの化合物を薬剤組成物又は剤形に添加して、１つ以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変更することもできる。これに関して、ステアラートは、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達促進剤又は浸透促進剤として働くことができる。活性成分の様々な塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１６５】
（キット）
通常は、本発明の活性成分は、同時に又は同じ投与経路に患者に投与しないことが好ましい。したがって、本発明は、医療従事者によって使用される場合、適切な量の活性成分を患者に投与することを単純化できるキットを包含する。
【０１６６】
本発明の典型的なキットは、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、若しくは包接体の剤形を含む。本発明に包含されるキットはさらに、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテール、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３  シス−レチノイン酸、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体、或いはその組合せなど追加の活性成分を含むことができる。追加の活性成分の例としては、本明細書に開示するもの（例えば、「ＭＭ細胞増殖の阻害」の項）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６７】
本発明のキットはさらに、活性成分を投与するために使用される装置を含むことができる。このような装置の例としては、注射器、点滴バッグ、貼付剤、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６８】
本発明のキットはさらに、移植用の細胞又は血液、及び１つ以上の活性成分を投与するのに使用することができる医薬として許容し得るビヒクルを含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与のために再構成しなければならない固体の形で提供される場合、キットは、活性成分を溶解して、非経口投与に適した、粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる適切なビヒクルのシール容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、及び乳酸加リンゲル注射液などに限定されないが、水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどに限定されないが、水混和性ビヒクル；及びトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどに限定されないが、非水性ビヒクル；が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１６９】
下記の非限定的実施例により、本発明のいくつかの実施態様を説明する。
【０１７０】
（サイトカイン産生のモジュレーション）
ヒト被験者において本発明の選択的サイトカイン阻害薬の臨床評価を裏づけるために、一連の非臨床の薬理及び毒性試験を行った。これらの試験は、別段の注記のない限り、国際的に公認された試験設計の指針に従って、かつ研究所業務実施基準（ＧＬＰ）の要件を遵守して行われた。
【０１７１】
特定の実施態様では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理的諸特性を、インビトロ試験で決定する。試験では、様々なサイトカインの産生に及ぼす化合物の効果を調べる。化合物によるヒトＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ−刺激に続くＴＮＦ−α産生の阻害を、インビトロで調査する。インビトロ試験から、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドについての薬理活性プロファイルは、サリドマイドより５〜５０倍協力であることが示唆される。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理作用は、炎症性サイトカイン生成の阻害剤としてのその作用に由来するかもしれない。
【０１７２】
（ＭＭ細胞増殖の阻害）
多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞系の増殖をもたらす選択的サイトカイン阻害薬の能力をインビトロ試験で調査する。様々なＭＭ細胞系（ＭＭ．１Ｓ、Ｈｓ  Ｓｕｌｔａｎ、Ｕ２６６及びＲＰＭＩ−８２２６）による［３Ｈ］−チミジン取り込みを、細胞増殖の指標として測定する。細胞を、化合物の存在下で４８時間インキュベートし、［３Ｈ］−チミジンをインキュベーション時間の最後の８時間入れる。特定の実施態様では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、ＭＭ．１Ｓ及びＨｓ  Ｓｕｌｔａｎの細胞に添加する。様々なＭＭ細胞系による［３Ｈ］−チミジン取り込みを測定する。
【０１７３】
（インビボ  ＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生アッセイ）
Charles River Laboratoriesから入手した７週齢の雄ＣＤラットを、使用する前に１週間馴化させる。短時間のイソフルラン麻酔下、２２ゲージの内径針カテーテルを用いて経皮的に外側尾静脈カニューレ処置する。ラットに、０．０５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ（Ｅ．  Ｃｏｌｉ  ０５５：Ｂ５）を注射する１５〜１８０分前に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を尾静脈カテーテルを介した静脈内注射で投与し、又は強制経口投与する。２．５ｍＬ／ｋｇの注射用生理食塩水でカテーテルをフラッシングする。ＬＰＳを投与して９０分後に、心臓穿刺によって血液を採取する。リチウムヘパリン分離管を用いて血漿を調製し、分析されるまで−８０℃で凍結させる。ラット特異的ＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡキット（Ｂｕｓｙｗｏｒｋ）を使用して、ＴＮＦ−αレベルを決定する。ＥＤ５０値は、ＴＮＦ−α産生が対照値の５０％に低下した場合の本発明の選択的サイトカイン阻害薬の投与量として計算する。
【０１７４】
（毒性試験）
麻酔下のイヌにおいて、心血管及び呼吸の機能に及ぼす３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの効果を調査する。２群のビーグル犬（２／性別／群）を使用する。一方の群には、ビヒクルのみを３回投与し、他方の群には、化合物を３回の漸増用量（２００、４００、及び８００ｍｇ／ｋｇ）で投与する。いずれの場合においても、少なくとも３０分間の間隔をおいて頸静脈注入により、化合物又はビヒクルの投与量を逐次的に投与する。
【０１７５】
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによって誘導される心血管及び呼吸の変化は、ビヒクル対照群に比べた場合、すべての投与量において最小限である。ビヒクル群と処置群の間で統計的有意差を唯一生じるのは、低用量の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを投与した後の動脈血のわずかな上昇である。この効果は、約１５分間持続し、より高い用量では見られない。大腿血流、呼吸パラメータ、及びＱｔｃ間隔の偏差は、対照群と処置群の両方に共通しており、処置に関連しているとは思われない。
【０１７６】
（患者におけるサイクリング療法）
特定の実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を癌患者に周期的に投与する。サイクリング療法は、第１の作用剤をある期間投与し、続いてある期間投与を休止し、この逐次的投与を繰り返すものである。サイクリング療法は、療法のうちの１つ又は複数に対する耐性の発生を低減し、療法のうちの１つの副作用を回避又は低減し、かつ／或いは治療の有効性を改善することができる。
【０１７７】
特定の実施態様では、予防剤又は治療剤を約４〜６週間のサイクルで、毎日約１回又は２回投与する。１サイクルは、３〜４週間の治療剤又は予防剤の投与、及び少なくとも１週間又は２週間の投与休止を含むことができる。投与サイクル数は、約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、より典型的には約４〜約８サイクルである。
例えば、４週間のサイクルで、１日目は、８００ｍｇ／日の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの投与を開始する。２２日目に、化合物の投与を止め、１週間投与を中止する。２９日目に、８００ｍｇ／日の化合物の投与を開始する。
【０１７８】
再発性多発性骨髄腫の患者における臨床試験
少なくとも３つの以前の治療法に失敗し、又は一般状態不良、好中球減少、又は血小板減少を呈している、再発した及び不応性のＤｕｎｅ−Ｓａｌｍｏｎ  ＩＩＩ期多発性骨髄腫の患者を、４〜６週間ごとにメルファラン（５０ｍｇ、静脈内）、本発明の選択的サイトカイン阻害薬（約１〜５，０００ｍｇ、経口、毎日）、及びデキサメタゾン（４０ｍｇ／日、経口、１〜４日目）の組合せで４サイクルまで治療した。本発明の選択的サイトカイン阻害薬を毎日、かつデキサメタゾンを毎月投与することからなる維持治療を、疾患が進行するまで継続する。本発明の選択的サイトカイン阻害薬をメルファラン及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む療法は、非常に活性が高く、一般に前治療を手厚く行い、他の方法では予後不良である多発性骨髄腫の患者において忍容性がある。
【０１７９】
上記に記載する本発明の実施態様は、例示するためのものにすぎず、当業者なら、ルーチン以上の実験をすることなく、特定の化合物、材料、及び、手順の多数の等価物を認識し、或いは確認することができよう。このような等価物はすべて、本発明の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月30日(2007.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む、特定癌の治療、又は予防用医薬組成物。
【請求項２】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び第２の活性成分を含む、特定癌を治療、又は予防する医薬組成物。
【請求項３】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む、望ましくない血管新生を伴う疾患の治療、又は予防用医薬組成物。
【請求項４】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び第２の活性成分を含む、望ましくない血管新生を伴う疾患の治療、又は予防用医薬組成物。
【請求項５】
前記癌が、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性悪性黒色腫、限局性悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化繊維増殖症、ホルモン不応性前立腺癌、切除された危険度の高い軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Waldenstrom's macroglobulinemia）、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、ＩＶ期のアンドロゲン依存性非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、又は平滑筋腫である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記癌が、進行した悪性腫瘍、アミロイドーシス、局所進行性膀胱癌、又は転移性の膀胱移行上皮癌、再発脳腫瘍、進行性脳腫瘍、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、転移性乳癌、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性悪性黒色腫、限局性悪性黒色腫、悪性中皮腫、ＩＩＩＢ期非小細胞肺癌、悪性胸水中皮腫症候群、多発性骨髄腫、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化繊維増殖症、ホルモン不応性前立腺癌、切除された危険度の高い軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、ＩＶ期のアンドロゲン依存性非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、又は平滑筋腫である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患又は障害が、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行した心不全、腎機能障害、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン症、酒さ、フリクテン症、梅毒、脂質変性、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純疱疹感染、帯状疱疹感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性、周辺角質溶解、リウマチ様関節炎、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェジナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン病、類天疱瘡放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠症候群、トキソプラズマ症、原発性硬化性胆管炎、ルベオーシス、内毒血症、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス増殖、るい痩、髄膜炎、シリカによって誘導された線維症、アスベストによって誘導された線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、又は５ｑ−症候群である、請求項３又は４記載の医薬組成物。
【請求項８】
第２の活性成分が、抗ＣＤ４０モノクロナール抗体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質−９０阻害剤、インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質、スタチン、インスリン増殖因子受容体阻害剤、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＩｋＢキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ−２抗体、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、モノクロナール抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項２又は４記載の医薬組成物。
【請求項９】
第２の活性成分が、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、ゲフィチニブ、エルロチニブＨＣＬ、トラスツズマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ、ワートマニン、リツキシマブ、トシツモマブ、エドレコロマブ、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテール、イリノテカン、ＣＯＸ−２阻害剤、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドである、請求項１から４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純粋である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル−アミドである、請求項１から４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純粋である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（Ｉ）を有する：
【化１】
2007536222.tif 000044
（式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し；
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ；又は
【化２】
2007536222.tif 000045
であり；
Ｒ８は、水素又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；かつ
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純粋である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩ）を有する：
【化３】
2007536222.tif 000046
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立である場合、水素、低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している図示された炭素原子と一緒になっている場合、非置換のｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、１〜１０個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ４'は、水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；かつ
ｎは、０、１、又は２の値を有する）、請求項１から４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純粋である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
約１〜約１０，０００ｍｇ／日の量の前記選択的サイトカイン阻害薬が日量投与ユニットに含まれる、請求項１から４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む薬剤組成物；及び
抗−ＣＤ４０モノクロナール抗体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質−９０阻害剤、インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質、スタチン、インスリン増殖因子受容体阻害剤、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＩｋＢキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ−２抗体、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、モノクロナール抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体、或いはその組合せを含む薬剤組成物を含む、キット。
【請求項２０】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む薬剤組成物；及び
２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、ゲフィチニブ、エルロチニブＨＣＬ、トラスツズマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ、ワートマニン、リツキシマブ、トシツモマブ、エドレコロマブ、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ｃｏｘ−２阻害剤、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテール、イリノテカン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、又は薬理学的に活性なそれらの変異体若しくは誘導体、或いはその組合せを含む薬剤組成物を含む、キット。
【請求項２１】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む薬剤組成物；及び
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
選択的サイトカイン阻害薬の特定の例としては、米国特許第５，６０５，９１４号及び第５，４６３，０６３号に開示される環状イミド；米国特許第５，７２８，８４４号、第５，７２８，８４５号、第５，９６８，９４５号、第６，１８０，６４４号、及び第６，５１８，２８１号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル；米国特許第５，８０１，１９５号、第５，７３６，５７０号、第６，０４６，２２１号、及び第６，２８４，７８０号のアリールアミド（例えば、実施態様は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３'，４'−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）；米国特許第５，７０３，０９８号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３'，４'−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）；米国特許第５，６５８，９４０号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば、３−（３'，４'，５'６'−テトラヒドロフタルイムド）−３−（３ＭＭ細胞増殖の阻害，４ＭＭ細胞増殖の阻害−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル）；米国特許第６，２１４，８５７号及び国際公開第９９／０６０４１号に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第６，０１１，０５０号及び第６，０２０，３５８号に開示されている置換フェネチルスルホン；２００３年１２月２９日出願の米国特許出願第１０／７４８，０８５号に開示されているフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物；米国特許第６，４２９，２２１号に開示されている置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３'，４'−ジメトキシフェニル）プロパン）；米国特許第６，３２６，３８８号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）；米国特許第５，９２９，１１７号、第６，１３０，２２６号、第６，２６２，１０１号、及び第６，４７９，５５４号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）；国際公開第０１／３４６０６号及び米国特許第６，６６７，３１６号に開示されている、２位においてα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、かつ４位及び／又は５位において窒素含有基で置換されているイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン；並びに国際公開第０１／４５７０２号及び米国特許第６，６９９，８９９号に開示されている、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノアートが挙げられるが、これらに限定されない。他の選択的サイトカイン阻害薬には、参照によりその内容が本明細書にその全体で組み込まれる２００３年３月５日出願の米国特許仮出願第６０／４５２，４６０号に開示されているジフェニルエチレン化合物が含まれる。本明細書で特定された特許及び特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６９８，５７９号、第５，８７７，２００号、第６，０７５，０４１号、及び第６，２００，９８７号、並びに国際公開第９５／０１３４８号に開示されている非ポリペプチド環状アミドの一クラスに属する。代表的な環状アミドには、次式の化合物が含まれる：
【化１】
2007536222.tif 000047
（式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、又は
【化２】
2007536222.tif 000048
であり、
Ｒ８は、水素又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
他の代表的な環状アミドには、次式の化合物が含まれる：
【化３】
2007536222.tif 000049
（式中、Ｚは、
【化４】
2007536222.tif 000050
（式中、Ｒ１は、非置換である、或いはフェニルで置換された、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロで置換されているフェニルで置換された（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ピロリジン、（ｉｉｉ）イミダゾール、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、又は（ｖｉ）２〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝のアルカンの２価の残基（ただし、前記残基の２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）であり、
Ｒ２は、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ３は、（ｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピロリル、（ｉｖ）イミダゾリル、（ｉｖ）ナフチル、（ｖｉ）チエニル、（ｖｉｉ）キノリル、（ｖｉｉｉ）フリル、又は（ｉｘ）インドリルであり、
Ｒ４は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、スレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイル）であり、かつ
ｎは、１、２、又は３の値を有する）。他の代表的な環状アミドには、次式の化合物が含まれる：
【化５】
2007536222.tif 000051
（式中、Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、或いは（ｉｉ）２価の結合が隣接する環炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの２価の残基であり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−である場合、水素、（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｖ）１〜１０個の炭素原子のアルキル、（ｖｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｖｉｉ）ナフチル、（ｖｉｉｉ）ベンジルオキシ、又は（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチルであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、又は
【化６】
2007536222.tif 000052
であり、
ｎは、０、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ８'は、水素、又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり、かつ
Ｒ９'は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
他の代表的なイミドには、次式の化合物が含まれる：
【化７】
2007536222.tif 000053
（式中、Ｒ７は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｖ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｖ）ナフチル、（ｖｉ）ベンジルオキシ、或いは（ｖｉｉ）イミダゾール−４−イルメチルであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ベンジル、又は
【化８】
2007536222.tif 000054
であり
式中、ｎは、０、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ８'は、水素、又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり、かつ
Ｒ９'は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＨ２−ピリジル、ベンジル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明で使用する選択的サイトカイン阻害薬には、さらにフェニル基においてオキソイソインドリン基で置換されている置換フェネチルスルホンが含まれる。このような化合物の例としては、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０２０，３５８号に開示されている、下記を含むものが挙げられるが、これらに限定されない：
【化１０】
2007536222.tif 000055
（式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、図示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンとなり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシであり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８'Ｒ９'であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、かつ
Ｒ８'及びＲ９'はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８'及びＲ９'の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０'又は−ＳＯ２Ｒ１０'であり、或いはＲ８'及びＲ９'は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）である）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５８，９４０号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば、メチル３−（３'，４'，５'６'−テトラヒドロフタルイムド）−３−（３"，４"−ジメトキシフェニル）プロピオナート）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
【化１９】
2007536222.tif 000056
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、（ｉ）非置換エチレン、又は１〜１０個の炭素原子のアルキル若しくはフェニルで置換されているエチレン、（ｉｉ）それぞれ互いに独立に、１〜１０個の炭素原子のアルキル及びフェニルからなる群から選択された２個の置換基で置換されているビニレン、或いは（ｉｉｉ）５〜１０個の炭素原子の２価の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、非置換カルバモイル、若しくは１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキルであり、
Ｒ４は、（ｉ）４〜８個の炭素原子の直鎖又は分枝の非置換アルキル、（ｉｉ）５〜１０個の炭素原子の、非置換シクロアルキル又はビシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子の分枝、直鎖、若しくは環状のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル又はビシクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル若しくはビシクロアルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルコキシ若しくはビシクロアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｖ）非置換ピリジン又はピロリジン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているピリジン又はピロリジンであり、かつ
Ｒ５は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＸ、１〜５個の炭素原子のアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール、又は−ＣＨ２ＯＨである
（式中、Ｘは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ、又はＯＲ６であり、
式中、Ｒは、低級アルキルであり、かつ
式中、Ｒ６は、アルキル又はベンジルである））。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
さらに特定の選択的サイトカイン阻害薬には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる２００３年３月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４５４，１４９号、及び２００４年３月１２日に出願され、その米国特許出願番号が決定されるはずである、Ｍａｎらの「Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物及びその薬学的使用」という名称のその米国非仮出願に開示されているＮ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するもの：
【化３７】
2007536222.tif 000057
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｃ１〜８−アルキル、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜８−アルキル）シクロアルキルであり、
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、―ＮＲ３Ｒ４、又はＯＲ５であり、
Ｚ２は、Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、（Ｃ０〜４アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ−（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）オキサジアゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリル、又は（Ｃ０〜４−アルキル）−ヘテロ環であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ又はＣ１〜６−アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ５、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、又はＣ３〜７−ヘテロシクロアルキルである）、及び
又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、又はプロドラッグである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、用語が意味する化合物の非毒性酸及び塩基の付加塩を包含する。許容し得る非毒性酸付加塩には、当技術分野で知られている有機及び無機の酸又は塩基から誘導されるものが含まれ、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニック酸、エナント酸などが含まれる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
事実上酸性である化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することができる。このような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するのに使用することができる塩基は、非毒性塩基付加塩、すなわちアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、具体的にはカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウムの塩などに限定されないが、薬理的に許容できるカチオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機塩基には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、及びプロカインが含まれるが、これらに限定されない。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
他の抗癌薬には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン剤（前立腺癌）；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子変調物質；アポトーシス調節物質；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリ���ール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素変調物質；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；多硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリル��ルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセタート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫変調物質；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １擬態物；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン擬態物；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが含まれるが、これらに限定されない。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
望ましくない血管新生を伴うこのような疾患又は障害には、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行した心不全、腎機能障害、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン症、酒さ、フリクテン症、梅毒、脂質変性、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純疱疹感染、帯状疱疹感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性、周辺角質溶解、リウマチ様関節炎、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェジナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン病、類天疱瘡放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠症候群、トキソプラズマ症、ルベオーシス、サルコドシス、硬化症、ソリアチス、乾癬、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、原発性胆汁性スロシス、特発性肺線維症、アルコール性肝炎、内毒血症、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス増殖、るい痩、髄膜炎、シリカによって誘導された線維症、アスベストによって誘導された線維症、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、５ｑ−症候群、及びネコ免疫不全ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルス、又はレンチウイルスによって引き起こされた獣医学的障害が含まれるが、これらに限定されない。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
別の実施態様では、様々なタイプ又は病期の固形腫瘍の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をセレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、又はその組合せと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、強皮症又は皮膚血管炎の患者に、選択的サイトカイン阻害薬をセレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、又はその組合せと組み合わせて投与する。
【国際調査報告】
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