(57)【要約】  本発明は、本明細書中式（Ｉ）で定義される、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣＩ）としての新規ベンズアミド誘導体の調製および製薬上の使用に関連し、その製造方法およびこれらの化合物またはその製薬上許容される塩を癌および乾癬などの細胞増殖関連疾患の治療に用いる方法に関連する。
2007527362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007527362.tif 000012
またはそのステレオアイソマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、もしくは製薬上許容される塩；
ここでＡはフェニルまたはヘテロ環基であり、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数２〜４のアシル基、炭素数２〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基およびヘテロ環基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｂはフェニルまたはヘテロ環基であり、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数２〜４のアシル基、炭素数２〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基およびヘテロ環基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｚは鎖状、環状、またはその組み合わせの、結合、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレンまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−をもつ部分であり；
Ｙは鎖状、環状、またはその組み合わせの、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−をもつ部分であり；環Ｂの質量中心（Ｗ１）、環Ａの質量中心（Ｗ２）、および部分Ｙの水素結合の受容体としての酸素または硫黄原子（Ｗ３）の間の距離が；それぞれＷ１〜Ｗ２＝約６．０〜約１２．０Å、Ｗ１〜Ｗ３＝約３．０〜約６．０Å、およびＷ２〜Ｗ３＝約４．０〜約８．０Å；またはそれぞれＷ１〜Ｗ２＝約８．０〜約１０．０Å、Ｗ１〜Ｗ３＝約３．０〜約５．０Å、およびＷ２〜Ｗ３＝約５．０〜約８．０Åであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルであり；またはＲ１およびＲ２は結合を形成してもよく；
Ｒ３は水素または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基であり；並びに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち１つはハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基であり、他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４は独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基である。
【請求項２】
式ＩＶの化合物：
【化２】
2007527362.tif 000013
またはそのステレオアイソマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、もしくは製薬上許容される塩；
ここでＡはフェニルまたはヘテロ環基であり、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数２〜４のアシル基、炭素数２〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基およびヘテロ環基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｂはフェニルまたはヘテロ環基であり、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数２〜４のアシル基、炭素数２〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基およびヘテロ環基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｚは鎖状、環状、またはその組み合わせの、結合、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレンまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−をもつ部分であり；
Ｙは鎖状、環状、またはその組み合わせの、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−をもつ部分であり；環Ｂの質量中心（Ｗ１）、環Ａの質量中心（Ｗ２）、および部分Ｙの水素結合の受容体としての酸素または硫黄原子（Ｗ３）の間の距離が；それぞれＷ１〜Ｗ２＝約６．０〜約１２．０Å、Ｗ１〜Ｗ３＝約３．０〜約６．０Å、およびＷ２〜Ｗ３＝約４．０〜約８．０Å；またはそれぞれＷ１〜Ｗ２＝約８．０〜約１０．０Å、Ｗ１〜Ｗ３＝約３．０〜約５．０Å、およびＷ２〜Ｗ３＝約５．０〜約８．０Åであり；および
Ｒ１およびＲ２は独立に水素または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルである；またはＲ１およびＲ２は結合を形成してもよい。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはそのステレオアイソマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物もしくは製薬上許容される塩の、以下の段階を含む製造方法；
（ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と縮合させ、式（ＩＶ）で表される化合物を得る：
【化３】
2007527362.tif 000014
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｑ）ＯＨをもつ（ここでＱは酸素または硫黄原子である）部分であり、またはＲ５は−ＮＨ２をもつ部分であり；Ｒ６は、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｑ）ＯＨをもつ（ここでＱは酸素または硫黄原子である）部分である場合、−ＮＨ２をもつ部分であり、またはＲ５が−ＮＨ２をもつ部分である場合、−Ｃ（＝Ｑ）ＯＨをもつ部分（ここでＱは酸素または硫黄原子である）であり；および
（ｂ）式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物と縮合させ、式（Ｉ）で表される化合物を得る：
【化４】
2007527362.tif 000015
ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち１つはハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基であり、他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４は独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基であり；
Ｒ３は水素または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルであり；および
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基である。
【請求項４】
前記段階（ａ）および段階（ｂ）の縮合反応がペプチド縮合試薬を用いて行われる、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記ペプチド縮合試薬がジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリックアジド、またはジエチルホスホリルシアニドである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記段階（ａ）および段階（ｂ）の縮合反応が約０℃〜約８０℃の温度で行われる、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の有効量および少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、分化および／または増殖に関連する疾患を治療および／または改善するために有用な薬剤組成物。
【請求項８】
前記増殖に関連する疾患が、乾癬、悪性血液病、および固形癌のみからなる群から選択される、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
約０．０００１〜約２００ｍｇの範囲の量の前記化合物を含む、請求項７に記載の薬剤組成物の単位剤形。
【請求項１０】
経口、経鼻、経皮、経肺、または非経口の経路で投与するための、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の有効量を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖疾患を治療する方法。
【請求項１２】
前記細胞増殖疾患が、悪性腫瘍および乾癬のみからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物の有効量が、約０．０００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
活性薬剤化学療法化合物またはメチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに、少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤、担体、もしくは希釈剤を用いて製剤された請求項１に記載の化合物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖疾患を治療する方法。
【請求項１５】
前記細胞増殖疾患が、悪性腫瘍および乾癬のみからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の有効量および少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、核受容体を活性化するための薬剤組成物。
【請求項１７】
約０．０００１〜約２００ｍｇの範囲の量の前記化合物を含む、請求項１６に記載の薬剤組成物の単位剤形。
【請求項１８】
経口、経鼻、経皮、経肺、または非経口の経路で投与するための、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の有効量を必要とする患者に投与することを含む、核受容体が媒介する症状を治療または予防する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量を必要とする患者に投与することを含む、核受容体の異常に低い活性が媒介する症状を治療または予防する方法。
【請求項２１】
前記症状が、内分泌に関連する障害、免疫系または炎症性障害、遺伝障害、および神経変性のみからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記症状が、内分泌に関連する障害、免疫系または炎症性障害、遺伝障害、および神経変性のみからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物の有効量が、約０．０００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物の有効量が、約０．０００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、２００３年２月１４日に提出された、米国仮出願第６０／４４７，９１５号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌および乾癬などの分化および／または増殖に関連する障害を治療するための、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての新規ベンズアミド誘導体の調製および使用に関する。
【０００３】
発明の背景
遺伝子の異常な発現は、癌、内分泌関連障害、免疫／炎症性疾患、遺伝病、および神経変性などの病原的または病理的な変化において重要な役割を果たす。ヒトゲノムは、ＤＮＡ、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質を含むクロマチンに包まれている。クロマチンの構造は、特定の遺伝子が発現するか否かを決定する重要な因子である。一般に、凝縮クロマチンは転写抑制を媒介し、一方転写活性遺伝子は開放クロマチンの領域に存在する。ヌクレオソームはクロマチンの基本的な繰り返し単位を形成し、４個のヒストン対、すなわちＨ３−Ｈ４テトラマーおよび２つのＨ２Ａ−Ｈ２Ｂダイマーから形成されるヒストンオクトマーで巻かれたＤＮＡで構成される。ヒストンＨ１は、リンカーＤＮＡセグメントを正に荷電したカルボキシ末端ドメインを通して静電的に中性化することによって高次フォールディングを安定化するリンカーのように働く。したがって、ヌクレオソームの動的高次構造は、クロマチン構成および、その結果、遺伝子の活性化の明確なレベルを規定する。Ｒｉｃｋｙ  Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，“Ｈｉｓｔｏｎ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｎｏｖｅｌ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，１：２８７。ＤＮＡを小さくまとめるヒストンオクトマーの容量は、Ｎ−末端のヒストンテイルで起こる多くの翻訳後修飾に影響される。１つの修飾は、ヒストンテイル中でみられるリジン部分のイプシロンアミノ基の、可逆的なアセチル化および脱アセチル化を伴う。Ｎ−末端のヒストンテイルの正味のアセチル化のレベルは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の２つの種類の酵素の活性によって調節される。ＨＡＴおよびＨＤＡＣに加えて、遺伝子活性化の抑制につながるＨＤＡＣを直接的に補充しうるメチル−ＣｐＧ結合タンパク質およびアデノシン三リン酸依存性クロマチン再構築複合体を含む他の因子もクロマチン構造の決定に寄与する（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００１，１３：４７７−４８３の総説を参照）。
【０００４】
本来のＨＡＴ活性をもつコアクチベータ複合体の同定は、ヒストンアセチル化と転写活性化との関連を強く支持する。同様に、転写リプレッサ複合体はターゲット遺伝子のプロモータにＨＤＡＣを補充することが示されている（Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １９９８，２０：６１５）。核ホルモン受容体スーパーファミリー、環状アデノシン３’，５’−モノリン酸関連エンハンサー結合タンパク質（ＣＲＥＢ）、シグナル伝達物質および転写活性化剤−１（ＳＴＡＴ−１）などの配列特異的転写因子は、ＤＮＡコンテクストおよび組織コンテクストに対して選択的に、転写機構の複合体中の異なったコアクチベータおよびコリプレッサと相互作用し、遺伝子発現ネットワークの選択的な調節を行う。これらの調節ネットワークは人体の生理的機能のホメオスタシスを支配し、これらのネットワークの摂動は障害をひきおこす、および／または疾患の進行に大きく影響する。したがって、転写機構の複合体の相互作用の変調は、癌、内分泌関連障害、免疫／炎症性疾患、遺伝病、および神経変性の治療のための新しい発明の方針を提供する（Ｋｏｚｕｓ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２７９：７０３−７０７；ＭｃＫｅｎｎａ，Ｎ．Ｊ．ａｎｄ  Ｂ．Ｗ．Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ，Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ．Ｃｅｌｌ  ２００２，１０８（４）：４６５−４７４；Ｐａｚｉｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｊ．Ｔ．Ｋａｄｏｎａｇａ，Ｗｈａｔ’ｓ  Ｕｐ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｓｔｏｎ  Ｄｅａｃｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ？  Ｃｅｌｌ  １９９７，８９（３）：３２５−３２８；Ｚｈｏｎｇ，Ｈ．，Ｒ．Ｅ．Ｖｏｌｌ，ａｎｄ  Ｓ．Ｇｈｏｓｈ，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−Ｂ  ｐ６５  ｂｙ  ＰＫＡ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｉｖａｌｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＢＰ／ｐ３００．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  １９９８，１（５）：６６１−６７１；Ｓｔｅｆｆａｎ  ＪＳ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｒｒｅｓｔ  ｐｏｌｙｇｕｌｕｔａｍｉｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１３：６９１−６９４；ＨＤＡＣ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＶＸ−５６３  ｆｒｏｍ  Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐｒｏｃｅｅｄｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００２  ＥＤＧＡＲ  ｏｎｌｉｎｅ  Ｎｅｗｓ，米国特許出願公開第２００２−０１１５７１６号明細書、国際公開第００／５６１５３号パンフレット）。
【０００５】
例えば、細胞の発達および分化は、クロマチン構造のレベルで制御される、配列遺伝子の活性化の階層的な順序に支配される。ＲＡＳなどの癌タンパクの構造的活性化またはｐ５３などの腫瘍抑制因子の不活性化をひきおこす遺伝子の変性あるいは変異は、転写を含む無数の分子プログラムに影響を与える。さらに、ＨＡＴおよびＨＤＡＣの特定の遺伝子座への不適切なターゲッティング、ＨＡＴの機能不活性化、ＨＤＡＣの過剰発現またはＤＮＡの高メチル化または低メチル化による後成的な変化をもたらす遺伝子異常は、しばしば腫瘍の開始および成長を導く細胞の発達のプログラムと分化のプログラムとの間のバランスシフトをおこしうる（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １９９９，９：４０−４８および１７５−１８４の総説を参照）。いくつかのヒトの癌は、ＨＡＴおよびＨＤＡＣ活性の機能不良に関係している。一例としては、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）患者の多くにみられる１５番および１７番染色体の転座がある。ＡＰＬにおいては、染色体転座によってＲＡＲアルファ、ＰＭＬ（前骨髄球性タンパク質）およびＰＬＺＦ（前骨髄球性ジンク・フィンガー）を含む融合タンパク質を生じる。これらの異常タンパク質は、レチノイン酸応答因子に結合し、ＳＭＲＴコリプレッサへの結合を増強することによって高い親和性をもつＨＤＡＣを補充し、レチノイドには応答せず、ＲＡＲターゲットの遺伝子の構成的抑制をもたらす（Ｏｎｃｏｇｅｎｒ  ２００１，２０：７２０４−７２１５）。レチノイド酸受容体（ＲＡＲ）は、骨髄分化に重要なリガンド活性化転写モジュレータである。自身のパートナーであるＲＸＲとヘテロダイマー化したＲＡＲは、ターゲット遺伝子のプロモータ領域に位置するレチノイド酸応答因子に結合し、レチノイドが存在しない場合には、ＮＣＯＲおよびＳＭＲＴコリプレッサを通してＳＩＮ３／ＨＤＡＣを補充することで転写を抑制する。リガンドの付加によって、ＨＤＡＣ複合体がＲＡＲ／ＲＸＲから放出され、その後ＴＩＦ２およびＣＢＰなどのＨＡＴの結合により転写が活性化される。したがって、機能性レチノイド酸応答因子を含む遺伝子の協調的な活性化および抑制は、骨髄細胞分化に重要である。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤の付加はＡＰＬ細胞のレチノイド誘導骨髄細胞分化に対する感度を回復させることができ、このことから異常なヒストン脱アセチル化が白血病誘発の鍵となる過程であることが示される。
【０００６】
ヒストン脱アセチル化酵素は、過剰発現したときに腫瘍の成長に対する天然のブレーキである腫瘍抑制遺伝子の発現を抑えることが報告されている。例えば、細胞増殖の重要な制御因子であるｐ５３は、細胞がストレスにさらされたときに細胞周期およびアポトーシスを調節するシグナルを遺伝子に送る。この機能は主にｐ５３のＤＮＡに配列特異的に結合する、および転写を活性化する能力によって調節される。主にＤＮＡ結合ドメインの中心で起こる変異によるものである、ｐ５３のこの性質の不活性化は、しばしば悪性化をもたらす。ＣＢＰ／ｐ３００はコアヒストンのアセチル化およびｐ５３のアセチル化によってｐ５３を上方調節しうることが示されている（Ｗ．Ｇｕ  ａｎｄ  Ｒ．Ｇ．Ｒｏｅｄｅｒ，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＤＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ５３  Ｃ−Ｔｅｒｎｉｎａｌ  Ｄｏｍａｉｎ．Ｃｅｌｌ  １９９７，９０（４）：５９５−６０６）。逆に、哺乳類のＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、およびＨＤＡＣ−３が、コアヒストンおよびｐ５３の両方の脱アセチル化によってｐ５３の機能を下方調節しうることが示されている（Ｊｕａｎ，Ｌ．−Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｐ５３−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｇｅｎｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００，２７５（２７）：２０４３６−２０４４３）。
【０００７】
これらのデータは、ＨＤＡＣによって媒介される不適当な転写抑制が、癌タンパク質によるものと共通の分子メカニズムであり、クロマチン構造の変性が通常の細胞分化に影響を与え、それによって腫瘍の形成およびその他の過剰増殖障害が導かれることを示す。したがって、ＨＤＡＣ活性の阻害が癌およびその他の過剰増殖疾患の合理的な治療方法であると考えられる。
【０００８】
（１）ブチレートおよびフェニルブチレートなどの短鎖脂肪酸；（２）スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）およびトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）などの有機ヒドロキサム酸；（３）トラポキシンおよびＨＣ−トキシンなどの、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル（ＡＯＥ）部分を含む環状テトラペプチド；（４）アピシジンおよびＦＫ２２８などのＡＯＥ部分を含まない環状ペプチド；および（５）ＭＳ−２７５などのベンズアミドを含むいくつかのＨＤＡＣ阻害剤の類が同定されている（欧州特許出願公開第０８４７９９２号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１０３１９２号明細書、国際公開第０２／２６６９６号パンフレット、国際公開第０１／７０６７５号パンフレット、国際公開第０１／１８１７１号パンフレット）。
【０００９】
酪酸は、主にヒストン脱アセチル化酵素を阻害する活性によって、細胞増殖阻害剤および細胞分化誘導剤として働く（Ａ．Ｎｕｄｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｒｅｐｈａｅｌｉ，Ｎｏｖｅｌ  Ｍｕｔｕａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｎｄ  Ｂｕｔｙｒｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００．４３（１５）：２９６２−２９６６）。フェニルブチレートは、β−サラセミア、トキソプラズマ症、およびマラリアを治療する単一の薬剤として用いられてきた。フェニルブチレートは、さらに、ＲＡ（レチノイド酸）と組み合わせて難治性ＡＰＬの治療に成功したことが報告されている（Ｒ．Ｐ．Ｗａｒｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９８，９０（２１）：１６２１−１６２５）。他の脂肪酸である、強力な抗けいれん剤、精神安定剤および催奇剤であるバルプロ酸もまた、ヒストン脱アセチル化酵素の直接的な阻害剤である（Ｃ．Ｊ．Ｐｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｎ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｓ  ａ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｖａｌｐｒｏｉｃ  Ａｃｉｄ，ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ，Ｍｏｏｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ，ａｎｄ  Ｔｅｒａｔｏｇｅｎ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１，２７６（３９）：３６７３４−３６７４１；欧州特許出願公開第１１７０００８号明細書）。
【００１０】
一連のベンズアミドが、低マイクロモルレンジでＨＤＡＣ阻害活性をもつことが発見された。この一連のベンズアミドから、リード化合物であるＭＳ−２７５が三井化学株式会社によって試験され、ＭＳ−２７５は動物モデルで重大な副作用がなく経口で抗癌活性が示された最初のＨＤＡＣ阻害剤となった（Ａ．Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＭＳ−２７−２７５，ｗｉｔｈ  ｍａｒｋｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １９９９，９６（８）：４５９２−４５９７；欧州特許出願公開第０８４７９９２号明細書）。ＭＳ−２７５は、現在はメリーランド大学グリーンバウム癌センターにおいて白血病の患者に対して、および米国国立癌研究所において進行性固形癌に対して、臨床試験が行われている（Ｅ．Ｂ．Ｌｅｖｉｔ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒａｉｌｓ  ｉｎ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  Ｎｅｗ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．２００１  Ｒｅｌｅａｓｅ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｒｙｌａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｎｅｗｓ  ２００１  Ｍａｒｙｌａｎｄ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｍｍ．ｅｄｕ／ｎｅｗｓ／ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｋａｒｐ．ｈｔｍｌ，Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｈｉｓｔｏｎ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＭＳ−２７５，ｉｎ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．  ２００１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）。しかしながら、より強いＨＤＡＣ阻害活性などの、改善されたプロファイルをもつ新しい化合物の発見がなお必要とされている。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、分化誘導および増殖阻害効果を示し、癌および乾癬などの分化および／または増殖に関連する障害の治療または改善する薬剤として有用な化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、悪性血液病および固形癌に対して高い効果を示す。
【００１２】
図面の簡単な説明
図１は、ＨＤＡＣ阻害剤の例、すなわちトリコスタチンＡ、ＭＳ−２７５および本発明の化合物によるさまざまな核ホルモン受容体の転写活性化を表すグラフである。
【００１３】
発明の詳細な説明
多数の文献が本明細書中に引用される。本明細書中に引用される文献および文書の内容は参照として本明細書中に組み込まれる。
【００１４】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはそのステレオアイソマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、もしくは製薬上許容される塩を提供する；
【００１５】
【化１】
2007527362.tif 000003
【００１６】
ここでＡはフェニルまたはヘテロ環基であり、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数２〜４のアシル基、炭素数２〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基およびヘテロ環基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｂはフェニルまたはヘテロ環基であり、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数２〜４のアシル基、炭素数２〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基およびヘテロ環基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｚは鎖状、環状、またはその組み合わせの、結合、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレンまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−をもつ部分であり；
Ｙは鎖状、環状、またはその組み合わせの、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−をもつ部分であり；環Ｂの質量中心（Ｗ１）、環Ａの質量中心（Ｗ２）、および部分Ｙの水素結合の受容体としての酸素または硫黄原子（Ｗ３）の間の距離が、例えば以下のようになりうる：Ｗ１〜Ｗ２＝６．０〜１２．０Å、Ｗ１〜Ｗ３＝３．０〜６．０Å、およびＷ２〜Ｗ３＝４．０〜８．０Å；好ましくはＷ１〜Ｗ２＝８．０〜１０．０Å、Ｗ１〜Ｗ３＝３．０〜５．０Å、およびＷ２〜Ｗ３＝５．０〜８．０Å（本明細書中に記載される本発明の化合物は、必ずしもこれらの次元に限定されない）；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルであり；またはＲ１およびＲ２は結合を形成してもよく；
Ｒ３は水素または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルであり；Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基である。
【００１７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち１つはハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基であり、他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４は独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基である。
【００１８】
上記構造式（Ｉ）および本明細書中で、以下の用語は指定した意味である：
「ヘテロ環」の用語は、本明細書で用いる場合、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、モルフォリンなどの、１以上のヘテロ原子を含む１価の飽和または不飽和の単環基を意味する。
【００１９】
「ハロゲン」の用語は、本明細書で用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２０】
「炭素数１〜４のアルキル」の用語は、本明細書で用いる場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００２１】
「炭素数１〜４のアルコキシ」の用語は、本明細書で用いる場合、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシなどを含む。
【００２２】
「炭素数１〜４のアミノアルキル」の用語は、本明細書で用いる場合、アミノメチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。
【００２３】
「炭素数１〜４のアルキルアミノ」の用語は、本明細書で用いる場合、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどを含む。
【００２４】
「炭素数２〜４のアシル」の用語は、本明細書で用いる場合、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどを含む。
【００２５】
「炭素数２〜４のアシルアミノ」の用語は、本明細書で用いる場合、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノなどを含む。
【００２６】
「炭素数２〜４のアルキルチオ」の用語は、本明細書で用いる場合、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどを含む。
【００２７】
「炭素数２〜４のパーフルオロアルキル」の用語は、本明細書で用いる場合、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００２８】
「炭素数２〜４のパーフルオロアルキルオキシ」の用語は、本明細書で用いる場合、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを含む。
【００２９】
「炭素数１〜４のアルキレン」の用語は、本明細書で用いる場合、メチレン、エチレンなどを含む。
【００３０】
空間位置の定義に用いられる「環の質量中心」の用語は、環を形成する原子のＸ、ＹおよびＺ軸座標の平均として定義される。
【００３１】
本発明の化合物は、以下のように調製する：
（ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と縮合させ、式（ＩＶ）で表される化合物を得る：
【００３２】
【化２】
2007527362.tif 000004
【００３３】
ここでＡ、Ｚ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、上述の定義と同じであり；Ｒ５は−Ｃ（＝Ｑ）ＯＨをもつ（Ｑは酸素または硫黄原子である）部分または−ＮＨ２をもつ部分であり；Ｒ６は、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｑ）ＯＨをもつ（ここでＱは酸素または硫黄原子である）部分である場合、−ＮＨ２をもつ部分であり、およびＲ５が−ＮＨ２をもつ部分である場合、−Ｃ（＝Ｑ）ＯＨをもつ部分（ここでＱは酸素または硫黄原子である）である。
【００３４】
（ｂ）式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物と縮合させ、本発明の化合物を得る：
【００３５】
【化３】
2007527362.tif 000005
【００３６】
ここでＲ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、上述の定義と同じである。
【００３７】
上述の縮合反応（ａ）および（ｂ）は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリックアジド、またはジエチルホスホリルシアニドなどのペプチド縮合試薬を用いて行われる。
【００３８】
前記反応は、０〜８０℃で４〜７２時間で行われうる。用いることのできる溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの通常の溶媒である。必要に応じて水酸化ナトリウム、トリエチルアミンおよびピリジンなどの塩基または塩酸、酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの酸を反応系に加えてもよい。
【００３９】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物および中間体は、抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの通常の分離方法で精製または単離できる。
【００４０】
本発明の新規化合物は、分化誘導効果をもち、したがって、癌および乾癬などの分化および／または増殖に関連する障害の治療または改善する薬剤として有用である。特に、本発明の化合物は、制癌薬として悪性血液病および固形癌に対して高い効果を示す。
【００４１】
薬剤として有用な本発明の活性成分は、一般的な薬剤組成物の形態で用いられうる。前記薬剤組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、エアロゾルなどの通常採用される形態であってよく、香料、甘味料などを適当な固体もしくは液体の担体または希釈剤、または注射溶液もしくは懸濁液を形成する適当な滅菌媒体に含んでもよい。このような組成物は、典型的には１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％の活性化合物を含み、残りは製薬上許容される担体、希釈剤または溶媒または塩溶液である。
【００４２】
本発明の化合物はヒトおよび動物を含む哺乳類に、経口、経鼻、経皮、経肺、または非経口の経路で臨床的に投与される。経口経路による投与は、より簡便であり注射で起こりうる痛みおよび刺激を避けられるので好ましい。いずれの経路でも、投与量は約０．０００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、１回でまたは分割して投与される。しかしながら、治療を受けるそれぞれの患者に最適な投与量は、治療責任者によって決定される。一般的に、最初は少量を投与してその後最適な投与量を決定するために増量する。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は本発明の具体的な例示として説明するものであって、本発明は実施例の具体的な詳細に限定されないと解されるべきである。本明細書中および実施例に記載の部および百分率は、特記しない限り全て重量基準である。
【００４４】
さらに、本発明のさまざまな形態を記述または請求する、一連の特定の物性、測定単位、条件、物理的状態または百分率を表すもののような、本明細書または以下の実施例に列挙される任意の数値の範囲は、本明細書中に参照またはその他として明示的に組み込まれる。このような範囲内に入る任意の数値は、数値または範囲のサブセットを含めて、列挙される任意の範囲に包含される。「約」の用語は、変数を修正するために、または変数とあわせて用いられる場合、本明細書中に開示される数値または範囲が柔軟であること、並びに当業者が本発明を実施する場合、温度、濃度、量、内容物、炭素数、および性質が前記範囲の外または異なった値であっても所望の結果が得られることを表す。
【００４５】
実施例１
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルアクリロイル）アミノメチル］安息香酸の調製
【００４６】
【化４】
2007527362.tif 000006
【００４７】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．３３ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、０．３０ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の３−ピリジンアクリル酸溶液を０℃で滴下して加える。その後、混合物を室温で３時間撹拌し、別に調製した０．３０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸を含む２．０ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に滴下して加え、その後室温で８時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮する。残留物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、その後混合物を濃塩酸で中和してｐＨ５にする。沈殿した白色固体をろ過して集め、冷水で洗い、乾燥させて表題化合物を得る（０．４６ｇ、８２％）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３のＨＲＭＳ計算値：２８２．２９８８。実測値２８２．２９９０。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３のＭＡ計算値：Ｃ，６８．０７％；Ｈ，５．００％；Ｎ，９．９２％。実測値：Ｃ，６８．２１％；Ｈ，５．０３％；Ｎ，９．９０％。
【００４８】
実施例２
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルアクリロイル）アミノメチル］ベンズアミドの調製
【００４９】
【化５】
2007527362.tif 000007
【００５０】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．２９ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）懸濁液に、０．５０ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルアクリロイル）アミノメチル］安息香酸を加え、その後、４５℃で１時間撹拌する。冷却した後、反応混合物を別に調製した０．２８ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミンおよび０．２０ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に室温で加える。室温で２４時間反応させた後、沈殿した白色固体をろ過して集め、テトラヒドロフランで洗い、乾燥させて表題化合物を得る（０．４０ｇ、５７％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ：４．４９（２Ｈ，ｄ）、４．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｔ）、６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｔ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．４２（２Ｈ，ｄ）、７，５２（１Ｈ，ｄ）、７．９５（２Ｈ，ｄ）、８．０２（１Ｈ，ｄ）、８．５６（１Ｈ，ｄ）、８．７２（１Ｈ，ｂｒ，ｔ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）、９．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３１０、１６５５、１６３１、１５２４、１３０５、７５０。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ＦのＨＲＭＳ計算値：３９０．４１７０。実測値３９０．４１７２。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ＦのＭＡ計算値：Ｃ，６７．６８％；Ｈ，４．４０％；Ｎ，１４．３５％。実測値：Ｃ，６７．５２％；Ｈ，４．３８％；Ｎ，１４．４２％。
【００５１】
実施例３
４−［Ｎ−シナモイルアミノメチル］安息香酸の調製
【００５２】
【化６】
2007527362.tif 000008
【００５３】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．３３ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、０．３０ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の桂皮酸溶液を０℃で滴下して加える。その後、混合物を室温で３時間撹拌し、別に調製した０．３０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸を含む２．０ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に滴下して加え、その後室温で８時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮する。残留物に飽和塩化ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加え、その後混合物を濃塩酸で中和してｐＨ７にする。沈殿した白色固体をろ過して集め、冷水で洗い、乾燥させて表題化合物を得る（０．５１ｇ、９１％）。Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３のＨＲＭＳ計算値：２８１．３２４２。実測値２８１．３２４０。Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３のＭＡ計算値：Ｃ，７２．５８％；Ｈ，５．３８％；Ｎ，４．９８％。実測値：Ｃ，７２．４２％；Ｈ，５．３７％；Ｎ，４．８７％。
【００５４】
実施例４
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−［Ｎ−シナモイルアミノメチル］ベンズアミドの調製
【００５５】
【化７】
2007527362.tif 000009
【００５６】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．２９ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）懸濁液に、０．５０ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の４−［Ｎ−シナモイルアミノメチル］安息香酸を加え、その後、４５℃で１時間撹拌する。冷却した後、反応混合物を別に調製した０．２８ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミンおよび０．２０ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に室温で加える。室温で１６時間反応させた後、沈殿した白色固体をろ過して集め、テトラヒドロフランで洗い、乾燥させて表題化合物を得る（０．４５ｇ、６４％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ：４．４２（２Ｈ，ｄ）、４．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｔ）、６．７８（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ）、７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．５４（５Ｈ，ｍ）、８．７６（１Ｈ，ｂｒ，ｔ）、９．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０６、１６１８、１５１７、１３０８、７４５。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＦのＨＲＭＳ計算値：３８９．４２９２。実測値３８９．４２９４。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＦのＭＡ計算値：Ｃ，７０．９４％；Ｈ，５．１８％；Ｎ，１０．７９％。実測値：Ｃ，７０．７２％；Ｈ，５．１８％；Ｎ，１０．８８％。
【００５７】
実施例５
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルアクリロイル）アミノメチル］ベンズアミド（化合物ＣＳ０２１０００５５）、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノメチル］ベンズアミド（化合物ＣＳ０２１０００１９）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド（ＭＳ−２７５、ＥＰ０８４７９９２）によるインビトロのＨＤＡＣ酵素活性の阻害。
【００５８】
ＭＳ−２７５および化合物ＣＳ０２１０００５５およびＣＳ０２１０００１９のＨＤＡＣに対する阻害効果を、ＨＤＡＣ比色活性アッセイキット（バイオモル  リサーチ  ラボラトリーズ、ペンシルバニア州、米国）を用いて、装置の指示書に従って試験した。簡潔には、異なった濃度の試験化合物を９６穴プレートに入れ、その後装置を用いてＨＤＡＣ活性を与えたＨｅＬａ細胞の抽出物と混合した。基質を加えてＨＤＡＣ反応を開始させた。１０分後、カラーデリスデベロッパー（Ｃｏｌｏｒ  Ｄｅ  Ｌｙｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）を加えて反応を停止させた。マイクロプレートをプレートリーダーに入れて４０５ｎｍで検出した。ＨＤＡＣ活性を指示書に従って計算した。試験結果を表１に表す。
【００５９】
【表１】
2007527362.tif 000010
【００６０】
実施例６
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルアクリロイル）アミノメチル］ベンズアミド（化合物ＣＳ０２１０００５５）、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノメチル］ベンズアミド（化合物ＣＳ０２１０００１９）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド（ＭＳ−２７５、ＥＰ０８４７９９２）のインビトロのさまざまな腫瘍細胞系に対する成長阻害効果。
【００６１】
成長阻害試験はＭＴＳ法で行った。生死判別アッセイの約７２時間前に、細胞を９６穴プレートに５〜１０×１０３細胞／ウェル（使用する個々の細胞系の成長速度による）でシードした。２４時間後、異なった濃度の試験化合物を加え、細胞を４８時間培養し、その後、２０μｌ／ウェルの、テトラゾリウム化合物（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を含むセルタイター  ９６アクエアス  ワン  ソリューソン  リエージェント（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ）を各ウェルに加えた。続けてＭＴＳを培養液に加えた。プレートを３７℃で２時間インキュベートした後、９６穴プレートリーダーを用いて４９０ｎｍでの吸光度を記録した。細胞の生死は、Ａ治療／Ａコントロール×１００％（Ａは４９０ｎｍで記録した吸光度を表す）で計算した。阻害された細胞成長がコントロールに対して５０％になるときの濃度をＧＩ５０とした。化合物はすべてＤＭＳＯに溶かし、ＤＭＳＯの最終濃度が≦０．１％になるように１：１０００に希釈して培養に加えた。全ての試料を２回アッセイして、それぞれの実験は少なくとも３回繰り返した。試験結果を表２にまとめる。
【００６２】
【表２】
2007527362.tif 000011
【００６３】
実施例７
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルアクリロイル）アミノメチル］ベンズアミド（化合物ＣＳ０２１０００５５）、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド（ＭＳ−２７５、ＥＰ０８４７９９２）、およびトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）による核ホルモン受容体の転写活性化。
【００６４】
図１に示すように、試験化合物によるいくつかの核ホルモン受容体の転写活性化をレポーターアッセイ実験で調べた。簡潔には、Ｕ２ＯＳ細胞をトランスフェクションの前日に密集度が５０〜８０％になるように９６穴プレートにシードした。グルココルチロイド受容体（ＧＲ）、ペルオキシソーム増殖活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）、エストロゲン受容体α（ＥＲα）、またはエストロゲン受容体β（ＥＲβ）のいずれかをコードしたｃＤＮＡを含む発現プラスミドの１つで、レチノイドＸ受容体α（ＲＸＲα）、およびその対応するルシフェラーゼレポータープラスミドとともに、ＦｕＧｅｎｅ６トランスフェクション試薬を用いて指示書（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ））に従い細胞をトランスフェクトした。２４時間、細胞にタンパク質を発現させた後、それぞれの化合物または媒体（ＤＭＳＯ）を加えた。２４時間後細胞を回収し、ルシフェラーゼアッセイキットを用いて指示書（プロメガ）に従ってルシフェラーゼアッセイを行った。ルシフェラーゼアッセイのデータを規格化するために、トランスフェクトした細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性をキット（プロメガ）を用いて指示の通りに測定した。それぞれの核受容体の応答因子は、以下の通りである：ＧＲ（５’−ＧＡＴＣＴＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴＣＴＡＧＣＧＡＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴＣＴＡＧＣＧＡＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴＣＡＴＧ−３’）（配列番号１）、ＰＰＡＲ（５’−ＣＧＣＧＴＴＣＣＴＴＴＣＣＧＡＡＣＧＴＧＡＣＣＴＴＴＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＣＣＴＴＴＴＧＣＴ−３’）（配列番号２）、およびＥＲ（５’−ＴＣＧＡＧＴＣＡＧＧＴＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＴＧＡＴＣ−３’）（配列番号３）。試験結果を図１にまとめる。図１は、異なるＨＤＡＣ阻害剤であるトリコスタチンＡ、ＭＳ−２７５およびＣＳ２１０００５５による核ホルモン受容体の転写活性化を表す。実験は上述と同様に行った。それぞれのグラフでＬＤは各受容体の対応するリガンドを意味し、ＣＳ５５はＣＳ２１０００５５を意味する。全ての実験で、試験化合物の濃度は、ＴＳＡが０．２□Ｍ、ＭＳ−２７５が１μＭ、およびＣＳ５５が１μＭであった。デキサメタゾン（０．１μＭ）、ロシグリタゾン（１０μＭ）、およびＥ２（０．０１μＭ）をそれぞれＧＲ、ＰＰＡＲγ、およびＥＲのリガンドに用いた。３回の独立した実験を行い、例示的な実験を図１に示した。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ＨＤＡＣ阻害剤の例、すなわちトリコスタチンＡ、ＭＳ−２７５および本発明の化合物によるさまざまな核ホルモン受容体の転写活性化を表すグラフである。
【図１】
2007527362.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月7日(2007.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007527362.tif 000017
またはそのステレオアイソマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、もしくは製薬上許容される塩；
ここでＡはフェニルまたはヘテロ環基であり、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｂはフェニル基であり；
Ｚは結合であり；
Ｙは鎖状の、−ＣＯ−をもつ部分であり；環Ｂの質量中心（Ｗ１）、環Ａの質量中心（Ｗ２）、および部分Ｙの水素結合の受容体としての酸素原子（Ｗ３）の間の距離が；それぞれＷ１〜Ｗ２＝６．０〜１２．０Å、Ｗ１〜Ｗ３＝３．０〜６．０Å、およびＷ２〜Ｗ３＝４．０〜８．０Å；またはそれぞれＷ１〜Ｗ２＝８．０〜１０．０Å、Ｗ１〜Ｗ３＝３．０〜５．０Å、およびＷ２〜Ｗ３＝５．０〜８．０Åであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素または炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はアミノ基であり；並びに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち１つはハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキル基であり、他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４は独立に水素である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはそのステレオアイソマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物もしくは製薬上許容される塩の、以下の段階を含む製造方法；
（ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と縮合させ、式（ＩＶ）で表される化合物を得る：
【化３】
2007527362.tif 000018
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｑ）ＯＨをもつ（ここでＱは酸素原子である）部分であり；Ｒ６は、−ＮＨ２をもつ部分であり；および
（ｂ）式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物と縮合させ、式（Ｉ）で表される化合物を得る：
【化４】
2007527362.tif 000019
ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち１つはハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４は独立に水素であり；
Ｒ３は水素であり；および
Ｒ４はアミノ基である。
【請求項３】
前記段階（ａ）および段階（ｂ）の縮合反応がペプチド縮合試薬を用いて行われる、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記ペプチド縮合試薬がジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリックアジド、またはジエチルホスホリルシアニドである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記段階（ａ）および段階（ｂ）の縮合反応が０℃〜８０℃の温度で行われる、請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の有効量および少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、分化および／または増殖に関連する疾患を治療および／または改善するために有用な薬剤組成物。
【請求項７】
前記増殖に関連する疾患が、乾癬、悪性血液病、および固形癌のみからなる群から選択される、請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
０．０００１〜２００ｍｇの範囲の量の前記化合物を含む、請求項６に記載の薬剤組成物の単位剤形。
【請求項９】
経口、経鼻、経皮、経肺、または非経口の経路で投与するための、請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の有効量および少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、核受容体を活性化するための薬剤組成物。
【請求項１１】
０．０００１〜２００ｍｇの範囲の量の前記化合物を含む、請求項１０に記載の薬剤組成物の単位剤形。
【請求項１２】
経口、経鼻、経皮、経肺、または非経口の経路で投与するための、請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
核受容体の異常に低い活性が媒介する症状を治療または予防することを目的として使用される、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１４】
前記症状が、内分泌に関連する障害、免疫系または炎症性障害、遺伝障害、および神経変性のみからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【国際調査報告】
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