(57)【要約】      （修正有）【課題】第一級アミンを工業的、経済的および安全に効率よく製造することのできる方法の提供。【解決手段】酸触媒の存在下、式（１）で表されるイミン化合物と、Ｒ４−（ＯＨ）ｎで表されるアルコールとを反応させる、Ｒ１−ＮＨ２で表される第一級アミンの製造方法であって、前記反応過程にある反応液から前記第一級アミンを留去する工程を含む、製造方法。2019127453.tif 000012（Ｒ１はアルキル基又はアルケニル基；Ｒ２はＨ、アルキル基又はアリール基；Ｒ３はアリール基；Ｒ４はｎ価の炭化水素基；ｎ；１〜３の整数）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸触媒の存在下、下記一般式（１）で表されるイミン化合物と、下記一般式（２）で表されるアルコールを反応させる、下記一般式（３）で表される第一級アミンの製造方法であって、前記反応過程にある反応液から前記第一級アミンを留去する工程を含む、製造方法。
【化１】
2019127453.tif 000009
（式中、Ｒ１はアルキル基またはアルケニル基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ３はアリール基を表す。）
【化２】
2019127453.tif 000010
（式中、Ｒ４はｎ価の炭化水素基を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）
【化３】
2019127453.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記定義の通りである。）
【請求項２】
前記酸触媒の使用量が、使用される前記イミン化合物の総量に対して０．１〜５０モル％である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記アルコールの常圧下での沸点が、前記第一級アミンの常圧下での沸点よりも１０℃以上高い、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が炭素数３〜１５のアルケニル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第一級アミンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
第一級アミンは、医薬中間体等、様々な中間体として有用な化合物である。この第一級アミンの合成法は多岐にわたるが、中でも選択性よく目的化合物を得る方法としてイミン等の中間体を得る方法が知られている。
【０００３】
従来からイミンを第一級アミンへと変換する方法はいくつか知られている。
例えば、特許文献１には、酸性条件下、加水分解することで第一級アミンの塩を得る方法が記載されている。また、特許文献２には水素添加条件下、還元することによって第一級アミンを得る方法が記載されている。しかしながら、特許文献１の方法ではイミン化合物に対して１００モル％以上の酸を使用する上に目的物である第一級アミンを塩として得るため、後処理が煩雑なものとなり、環境的、経済的に好ましくない。
また、特許文献２の方法においても、還元条件下で反応を行うため、多重結合やエステル官能基といった、還元条件で反応してしまう官能基を有する基質には適用することができない。
【０００４】
一方、特許文献３や非特許文献１には、ヒドラジンやヒドロキシルアミンを反応させることで、第一級アミンを得る方法が記載されている。しかしながら、これらの方法ではヒドラジンやヒドロキシルアミン等、使用する薬品に発癌性や爆発性があり、安全性の面から好ましくない。
【０００５】
また、非特許文献２には、光による加水分解反応によって第一級アミンを得る方法が記載されているが、光反応を行うためには高額な専用設備が必要となり、広く適用することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−４５６８３号公報
【特許文献２】特開２００３−２２６６７６号公報
【特許文献３】特表２０１１−５１２４０７号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６７（８），１５６４−１５７４；２０１１
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（７），７０８−７０９；２００１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記現状に鑑み、本発明の課題は、目的とする第一級アミンを工業的、経済的および安全に効率よく製造することのできる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討した結果、酸触媒の存在下にイミン化合物をアルコールと反応させる際に、生成した第一級アミンを留去させながら反応させることで、上記課題を解決できることを見出し、当該知見に基づいてさらに検討を重ねて本発明を完成した。
【００１０】
本発明は、下記［１］〜［５］に関する。
［１］酸触媒の存在下、下記一般式（１）で表されるイミン化合物（以下、「イミン化合物（１）」と称する場合がある）と、下記一般式（２）で表されるアルコール（以下、「アルコール（２）」と称する場合がある）を反応させる、下記一般式（３）で表される第一級アミン（以下、「第一級アミン（３）」と称する場合がある）の製造方法であって、前記反応過程にある反応液から第一級アミン（３）を留去する工程を含む、製造方法。
【００１１】
【化１】
2019127453.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ１はアルキル基またはアルケニル基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ３はアリール基を表す。）
【００１３】
【化２】
2019127453.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ４はｎ価の炭化水素基を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）
【００１５】
【化３】
2019127453.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ１は前記定義の通りである。）
［２］前記酸触媒の使用量が、使用されるイミン化合物（１）の総量に対して０．１〜５０モル％である、［１］に記載の製造方法。
［３］アルコール（２）の常圧下での沸点が、第一級アミン（３）の常圧下での沸点よりも１０℃以上高い、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］Ｒ１が炭素数３〜１５のアルケニル基である、［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］Ｒ２が水素原子である、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、目的とする第一級アミンを工業的、経済的および安全に効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の詳細を説明する。
なお、本発明の発明特定事項の説明とともに、本発明の好ましい形態を示すが、本発明の個々の好ましい形態を２つ以上組み合わせたものもまた、本発明の好ましい形態である。また数値範囲で示した事項について、いくつかの数値範囲がある場合、それらの下限値と上限値とを選択的に組み合わせて好ましい形態とすることができる。
【００１９】
第一級アミン（３）を製造するための本発明の方法は、酸触媒の存在下、イミン化合物（１）とアルコール（２）を反応させる。ここで本発明の方法では、前記反応過程にある反応液から第一級アミン（３）を留去する工程を含む。本発明を何ら限定するものではないが、イミン化合物（１）とアルコール（２）との反応により生成した第一級アミン（３）を反応過程にある反応液から留去することで酸触媒をより効率的に機能させることができ、これにより目的とする第一級アミンを工業的、経済的および安全に効率よく製造できる。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態における反応式を示すと、次のようになる。
【００２１】
【化４】
2019127453.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記定義の通りである。）
【００２３】
［原料および目的生成物］
イミン化合物（１）において、Ｒ１が表すアルキル基またはアルケニル基は、分岐鎖構造でも直鎖構造でもよく、炭素数３〜１５のアルキル基またはアルケニル基が好ましく、炭素数６〜１２のアルキル基またはアルケニル基が好ましく、炭素数６〜１２のアルケニル基がさらに好ましい。
【００２４】
Ｒ１が表す炭素数６〜１２のアルキル基は、例えば、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などが挙げられる。
Ｒ１が表す炭素数６〜１２のアルケニル基は、例えば、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、２−エチル−５−へキセニル基、８−ノネニル基、９−デセニル基、１０−ウンデセニル基、１１−ドデセニル基などが挙げられる。
なお、上記一般式（１）においてＲ１とＮとの間の結合を波線で示したように、Ｒ２およびＲ３の間の炭素原子とそれと隣接する窒素原子との間の二重結合に基づく幾何異性体（シン−アンチ異性体）が存在する場合は、イミン化合物（１）は、これらの幾何異性体のうちの一方のみを含んでいてもよいし両方を含んでいてもよい。
【００２５】
イミン化合物（１）において、Ｒ２が表すアルキル基は、炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる。Ｒ２が表すアリール基は、炭素数５〜１４のアリール基もしくはヘテロアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、ナフチル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基などが挙げられる。
【００２６】
反応性等の観点から、Ｒ２は水素原子であることが好ましい。
【００２７】
イミン化合物（１）において、Ｒ３が表すアリール基は、炭素数５〜１４のアリール基もしくはヘテロアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、ナフチル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基などが挙げられ、入手容易性等の観点から、Ｒ３はフェニル基であることが好ましい。前記フェニル基は置換基を有していてもよい。
【００２８】
イミン化合物（１）において、Ｒ３が表すアリール基がフェニル基である場合、イミン化合物（１）の具体例としては、例えば、ベンジリデン−２−プロペニルアミン、ベンジリデン−３−ブテニルアミン、ベンジリデン−５−へキセニルアミン、ベンジリデン−６−ヘプテニルアミン、ベンジリデン−７−オクテニルアミン、ベンジリデン−８−ノネニルアミン、ベンジリデン−９−デセニルアミン、ベンジリデン−１０−ウンデセニルアミン、ベンジリデン−１１−ドデセニルアミンなどが挙げられる。
【００２９】
また、イミン化合物（１）において、Ｒ３が表すアリール基が置換基を有するフェニル基である場合、イミン化合物（１）の具体例としては、例えば、下記一般式（４）、（５）および（６）で表される化合物などが挙げられ、入手容易性等の観点から、下記一般式（５）で表される化合物が好ましい。
【００３０】
【化５】
2019127453.tif 000006
【００３１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記定義の通りである。但し、複数存在するＲ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、複数存在するＲ２は互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【００３２】
【化６】
2019127453.tif 000007
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記定義の通りである。但し、複数存在するＲ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、複数存在するＲ２は互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【００３４】
【化７】
2019127453.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記定義の通りである。但し、複数存在するＲ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、複数存在するＲ２は互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【００３６】
アルコール（２）において、Ｒ４が表すｎ価の炭化水素基としては、炭素数１〜１０の飽和炭化水素基が好ましい。アルコール（２）の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のモノアルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、ネオペンチルグリコール等のジオール；グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン等のトリオールが挙げられ、これらの中でもジオールが好ましい。
【００３７】
より効率的に目的物が得られることなどから、アルコール（２）の常圧下での沸点は、第一級アミン（３）の常圧下での沸点よりも１０℃以上高いことが好ましく、２０℃以上高いことがより好ましく、３０℃以上高いことがさらに好ましい。
【００３８】
アルコール（２）の使用量に特に制限はないが、より効率的に目的物が得られることなどから、使用されるイミン化合物（１）の総量１モルに対して、１モル超５０モル以下の範囲内であることが好ましく、１モル超１０モル以下の範囲内であることがより好ましく、１モル超２モル以下の範囲内であることがさらに好ましい。当該使用量を１モル超とすることで、第一級アミン（３）を留去したときに同伴したアルコール（２）分の収率低下を防ぐことができ、より効率的に反応を進行させることができる。また当該使用量を５０モル以下とすることで、反応の容積効率が改善されるとともに、過剰なアルコール（２）を回収する工程が短縮化し、経済的により有利となる。
【００３９】
［触媒］
本発明において用いる酸触媒は、イミン化合物（１）とアルコール（２）との反応を促進するものであればよく、ブレンステッド酸が好ましい。ブレンステッド酸としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、酢酸、リン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。
酸触媒は１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４０】
酸触媒の使用量に特に制限はないが、後処理の煩雑さなどの観点から、使用されるイミン化合物（１）の総量に対して０．１〜５０モル％の範囲内であることが好ましく、経済的観点も踏まえると０．１〜３０モル％の範囲内であることがより好ましく、反応性の観点も踏まえると１〜１０モル％の範囲内であることがさらに好ましい。
【００４１】
［溶媒］
本発明では溶媒の存在下で反応を行ってもよい。当該溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素（脂肪族炭化水素や芳香族炭化水素等）；ピリジン、キノリン等の複素環式化合物；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコールなどが挙げられる。これらは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。中でも、アルコールが好ましく、第一級アミン（３）の収率の観点からアルコール（２）を溶媒とすることがより好ましい。
【００４２】
［反応条件］
本発明における反応温度は、イミン化合物（１）、アルコール（２）および第一級アミン（３）の組み合わせなどによって適宜設定すればよく、特に限定されないが、例えば８０〜２００℃の範囲内が好ましい。反応温度を２００℃以下とすることで、イミン化合物（１）、第一級アミン（３）が安定し、第一級アミン（３）をより効率的に製造することができ、また酸による反応装置の腐食も抑制できる。
【００４３】
本発明における反応圧力は、イミン化合物（１）、アルコール（２）および第一級アミン（３）の組み合わせなどによって適宜設定すればよく、例えば使用する薬品の安定性に応じて、常圧条件で実施することもできるし、減圧条件で実施することもできる。
【００４４】
本発明における反応時間は、イミン化合物（１）、アルコール（２）および第一級アミン（３）の組み合わせなどによっても異なるが、おおむね１時間から７２時間で終了させることができる。
【実施例】
【００４５】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００４６】
［分析方法］
反応後の溶液（反応混合物）の分析は、ガスクロマトグラフ  ＧＣ２０１４（島津製作所社製  ＦＩＤ検出器）、キャピラリーカラム（アジレントテクノロジー社製  ＤＢ−１、長さ３０ｍ、内径０．３２ｍｍ、膜厚０．２５μｍ）を用いて、下記条件にて行った。
カラム温度  ：７５℃（２０分）→１０℃／分→２９０℃（５分）
ＦＩＤ温度  ：３００℃
注入口温度  ：２５０℃
キャリアガス  ：窒素
注入量  ：０．２μＬ
カラムのガス流速  ：０．９８ｍＬ／分
スプリット比  ：１００
【００４７】
〔実施例１〕
温度計、クライゼン型蒸留塔、撹拌機を備え付けた３００ｍｌの四口フラスコにベンジリデン−５−へキセニルアミン９４．７ｇ（０．５ｍｏｌ）、エチレングリコール３７．２ｇ（０．６ｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸４．３ｇ（０．０２５ｍｏｌ、イミン化合物に対して５ｍｏｌ％）を仕込み、５０ｋＰａに減圧し、釜を１００℃まで加熱し、生成する第一級アミンを反応溶液から留去しながら反応させた。留去した第一級アミンを回収、蒸留精製を行い５−へキセニルアミンを４５．０ｇ得た。収率は８９％であった。なお、エチレングリコールの常圧下での沸点は５−へキセニルアミンの常圧下での沸点よりも６６℃高い。
【００４８】
〔実施例２〕
ベンジリデン−５−へキセニルアミンをベンジリデン−７−オクテニルアミンに変更し、反応時の圧力（減圧度）を６．６ｋＰａに変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。得られた７−オクテニルアミンは５２．８ｇであり、収率は８３％であった。なお、エチレングリコールの常圧下での沸点は７−オクテニルアミンの常圧下での沸点よりも２０℃高い。
【００４９】
〔実施例３〕
ベンジリデン−７−オクテニルアミンをＮ，Ｎ’−１，３−フェニレンジメチリデンビス−７−オクテニルアミン（上記一般式（５）で表される化合物において、Ｒ１が７−オクテニル基であり、Ｒ２が水素原子である化合物）に変更したこと以外は、実施例２と同様の操作を行った。得られた７−オクテニルアミンは５３．１ｇであり、収率は８４％であった。
【００５０】
〔実施例４〕
ベンジリデン−５−へキセニルアミンをベンジリデン−２−プロペニルアミンに変更し、反応時の圧力を常圧に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。得られた２−プロペニルアミンは２２．６ｇであり、収率は７９％であった。なお、エチレングリコールの常圧下での沸点は２−プロペニルアミンの常圧下での沸点よりも１００℃高い。
【００５１】
〔比較例１〕
温度計、撹拌機を備え付けた５００ｍｌの四口フラスコにベンジリデン−５−へキセニルアミン５６．８ｇ（０．３ｍｏｌ）とトルエン６０ｇを加え、２５℃で撹拌した。ここに３５％塩酸３１．６ｇを１時間かけて滴下した。得られた反応液に水１８０ｇを加え、２５℃でさらに１時間撹拌した。その後、反応液を１時間静置し、分液させたのち、水層を回収した。この水層をさらに６０ｇのトルエンで３度洗浄した後、水層を１２％水酸化ナトリウム水溶液１０１．０ｇで中和した。その後、反応液を１時間静置し、遊離した有機層を回収した後、蒸留精製を行い、５−へキセニルアミンを２７．１ｇ得た。収率は９１％であった。
【００５２】
〔比較例２〕
１００ｍｌの低圧オートクレーブにベンジリデン−５−へキセニルアミン１１．４ｇ（０．０６ｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭を１．３ｇ（１ｍｏｌ％）、メタノール６０ｍｌを加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１５時間撹拌した。反応終了後反応液から触媒を濾別し、反応液を濃縮しヘキシルアミンを主成分とする粗生成物を５．５ｇ得た。５−ヘキセニルアミンの純度は７％であった。
【００５３】
比較例１では、収率よく第一級アミンを得ることができたものの、イミン化合物に対して１００モル％以上の酸を必要とすることに加え、後処理操作として逆抽出工程等の煩雑な操作を必要とするため、環境的、経済的に好ましくない。
【００５４】
比較例２では、イミンを第一級アミンへと変換することは可能であるが、同時に二重結合への水添反応も進行し、選択性に劣っていた。