(57)【要約】【目的】  有効な血小板ＡＤＰ受容体拮抗物質であり、ヒトおよび他の動物における血栓症を含めて、末梢血管、内臓血管、肝血管、腎血管、心臓血管および脳血管の血小板凝集に関連した諸々の疾患または状態の予防および／または治療に使用できるピラゾリジンジオン誘導体を提供する。【構成】前記ピラゾリジンジオン誘導体は一般式（Ｉ）で表される。  【化】2007506661.tif 000027式中、Ｒ１は水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアルカノイルであり、 Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールである。【選択図】        なし
2007506661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢血管、内蔵血管、肝血管、腎血管、心臓血管および脳血管の血小板凝集に関連した疾患または病的状態の予防および／または治療、および対応する薬剤製造のための血小板アデノシン二リン酸受容体拮抗物質としての下記一般式（Ｉ）のピラゾリジンジオン誘導体；
【化１】
2007506661.tif 000023
（式中、Ｒ１ は水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアルカノイルであり、Ｒ２ はアリールまたはヘテロアリールである。）
これらの互変異性体;
これらの幾何異性体およびこれら幾何異性体の互変異性体、但し、式 (Ｉ)の各化合物の、またはこれらの互変異性体の、およびこれらの幾何異性体またはこれらの互変異性体の混合物を含む;
塩基性である化合物の医薬として許容される酸付加塩;
酸性基を有する化合物の医薬として許容される塩基との塩;
ヒドロキシ基またはカルボキシ基を有する化合物の医薬として許容されるエステル;
プロドラッグ形成基が存在する化合物のプロドラッグ；並びにそれらの水和物または溶媒和物の使用。
【請求項２】
Ｒ１ がアルカノイル以外である請求項１記載の使用。
【請求項３】
疾患または病的状態が血栓症である請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１ が水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルカノイルである請求項１または３記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１ が水素、アルキル、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、ピリジニルまたはアルカノイルである請求項４記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１ が水素、メチル、フェニル、２-ピリジニル、４-ピリジニル、２-メチルフェニル、４-メチルフェニル、４-メトキシフェニル、２-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、４-ブロモフェニル、４-シアノフェニル、４-エトキシカルボニルフェニルまたはアセチルである請求項５記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２ がナフタレニル、チエニルまたはピリジルである請求項１乃至６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２ がナフタレン-２-イル、ピリジン-３-イルまたはチオフェン-３-イルである請求項７記載の使用。
【請求項９】
下記一般式の化合物、
【化２】
2007506661.tif 000024
但し、これらの幾何異性体および互変異性体およびこれらの混合物並びにこれらの塩類、エステル類および請求項１に記載したプロドラッグを含む、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の使用。
式中、
Ｒ１ は、請求項１、２および４から６のいずれか一つで定義したものと同義であり;
Ｒ３ は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ またはアルキルスルホニルオキシであり;
Ｒ４ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり; および
Ｒ５ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アルカノイルオキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシ-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ-ジヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニル-ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル-ジヒドロキシアルコキシ、カルバモイルアルコキシ、Ｎ-アルキルカルバモイルアルコキシ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノアルコキシ、モルホリン-４-イルアルコキシ、ピペリジン-１-イルアルコキシ、モルホリン-４-イルカルボニルアルコキシ、２,２-ジアルキル[１,３]ジオキソラン-４-イルアルコキシまたは２,２-ジアルキル-４-カルボキシ[１,３]ジオキソラン-５-イルアルコキシであり; または
Ｒ４ およびＲ５は、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換された縮合炭素環または縮合ヘテロ環系を形成する。
【請求項１０】
Ｒ１ がアルカノイル以外であり;
Ｒ３ は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシであり; 
Ｒ４ およびＲ５は、各々が他から独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり; または
Ｒ４ およびＲ５は、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換された縮合炭素環または縮合ヘテロ環系を形成する、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ３ がアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアルコキシアルコキシであり、Ｒ４ およびＲ５ が両方とも水素であり、またはＲ４ がハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、Ｒ５ が水素であり、またはＲ４ およびＲ５ が独立してアルキルまたはアルコキシである請求項９または１０記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ３ がメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、１-ブテニル、１-ペンテニル、１-ブチニル、１-ペンチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、３-メチル-ブトキシ、ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、２-ヒドロキシ-エトキシ、２-メトキシ-エトキシであり、Ｒ４ およびＲ５ が両方とも水素であり、またはＲ４ がクロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり、Ｒ５ が水素であり、またはＲ４ およびＲ５ が各々独立してメチルまたはメトキシである請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ３ が水素またはアルコキシであり、Ｒ４ およびＲ５ は、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換されたナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、１Ｈ-インデン、イソキノリン、ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシンまたはベンゾ[１,３]ジオキソール部分を形成する、請求項９または１０記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ３ はプロポキシであり、Ｒ４ およびＲ５ は、これらが結合しているフェニル環と共に、ナフタレン-１-イル、インダン-４-イル、イソキノリン-５-イル、イソキノリン-８-イル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-８-イル、２-アルコキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-８-イルまたは５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-１-イル部分を形成する、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ４ およびＲ５ は各々水素であり; または
Ｒ３ およびＲ５ は各々水素であり、Ｒ４ はメトキシであり; または
Ｒ３ およびＲ４ は各々水素であり、Ｒ５ はメトキシであり; または
Ｒ４ およびＲ５ は各々水素であり、Ｒ３ は第三級ブチル、エトキシ、プロポキシまたはブトキシであり; または
Ｒ３ は水素、Ｒ４ はメトキシ、Ｒ５ はヒドロキシであり; または
Ｒ４ は水素、Ｒ３ はメトキシ またはプロポキシ、Ｒ５ はメトキシまたはプロポキシであり; または
Ｒ５ は水素、Ｒ３ はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、イソ-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、３-メチルブトキシ、２-ヒドロキシエトキシ、２-メトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ またはシクロブチルメトキシ、Ｒ４ はメチル、メトキシ、クロロ またはブロモである請求項９または１０記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３ はメトキシ、プロポキシ、シクロペンチルオキシ、ペンチ-１-ニルまたはエタンスルホニルオキシであり;
Ｒ４ はメチルであり;
Ｒ５ はヒドロキシ、メチル、ペンチル、メトキシ、プロポキシ、２-メトキシエトキシ、２-ヒドロキシエトキシ、３-ヒドロキシプロポキシ、４-ヒドロキシブトキシ、２,３-ジヒドロキシプロポキシ、４-アセトキシブトキシ、カルボキシメトキシ、３-カルボキシプロポキシ、４-カルボキシブトキシ、３-カルボキシ-２-ヒドロキシプロポキシ、３-カルボキシ-２,３-ジヒドロキシプロポキシ、エトキシカルボニルメトキシ、３-エトキシカルボニルプロポキシ、４-エトキシカルボニルブトキシ、３-エトキシカルボニル-２-ヒドロキシプロポキシ、３-エトキシカルボニル-２,３-ジヒドロキシプロポキシ、カルバモイルメトキシ ３-Ｎ-エチルカルバモイルプロポキシ、４-Ｎ-エチルカルバモイルブトキシ、２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエトキシ、３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロポキシ、２-(モルホリン-４-イル)-エトキシ、２-(ピペリジン-１-イル)-エトキシ、３-(モルホリン-４-イル)-カルボニルプロポキシ、４-(モルホリン-４-イル)-カルボニルブトキシ、２,２-ジメチル[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシまたは ２,２-ジメチル-４-カルボキシ[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシであり; または
Ｒ４ およびＲ５は、これらが結合しているフェニル環と共に、ナフタレン-１-イル、５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-１-イル、インダン-４-イル、１,２,３,４-テトライソキノリン-８-イルまたは２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトライソキノリン-８-イル部分を形成する、請求項９または１０記載の使用。
【請求項１７】
下記の化合物の請求項１または３記載の使用：
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-メトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-エトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-エトキシ-３-メトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,４-ジメトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-ナフタレン-２-イルメチレン-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-第三級ブチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-メトキシベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,４-ジメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-ブロモ-４-メトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-ブトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-エトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-ブトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-ヘキシルオキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-メチル-４-ペンチルオキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロブチルメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[３-メチル-４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンジリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-イソブトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-クロロ-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロプロピルメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(７-プロポキシ-インダン-４-イル)- メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(８-プロポキシ-イソキノリン-５-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-第三級ブトキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)- メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-エタンスルホニルオキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２,４-ジプロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２,６-ジプロポキシ-ピリジン-３-イル)- メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-ヒドロキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(エトキシカルボニル-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(カルボキシ-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-アミノ-２-オキソ-エチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-カルボキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-エチルアミノ-４-オキソ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(４-モルホリン-４-イル-４-オキソ-ブトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-エトキシカルボニル-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-カルボキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(５-エチルアミノ-５-オキソ-ペンチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(５-モルホリン-４-イル-５-オキソ-ペンチルオキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[３-メチル-２-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[３-メチル-２-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[２-(３-ジメチルアミノ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-３-エトキシカルボニル-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｒ,５Ｓ)-４-カルボキシ-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン ]-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびそのギ酸塩;
４-[１-[２-(２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-３-カルボキシ-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-ベンジリデン-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル ;
４-[４-(２-ヒドロキシ-３-メトキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル ;
４-[４-(２-メトキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル ;
４-[４-(３-メトキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル ;
４-(３,５-ジオキソ-４-ピリジン-３-イルメチレン-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル ;
４-(３,５-ジオキソ-４-チオフェン-３-イルメチレン-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル ;
４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル ;
４-(３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-(４-ブロモ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-メトキシ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-ベンゾニトリル;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-フルオロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-(２-クロロ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(２-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(７-プロポキシ-インダン-４-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-メチル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-４-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-アセチル-４-[１-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン。
【請求項１８】
下記一般式の化合物、
【化３】
2007506661.tif 000025
但し、これらの幾何異性体および互変異性体およびこれらの混合物ならびにこれらの塩類、エステル類および請求項１記載のプロドラッグを含む、式中、
Ｒ１ は請求項１、２および４乃至６のいずれか一つの項で定義したものと同義であり;
Ｒ３’はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシまたはアルキルスルホニルオキシであり;
Ｒ４’はハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり; 
Ｒ５’はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アルカノイルオキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシ-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ-ジヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニル-ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル-ジヒドロキシアルコキシ、カルバモイルアルコキシ、Ｎ-アルキルカルバモイルアルコキシ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノアルコキシ、モルホリン-４-イルアルコキシ、ピペリジン-１-イルアルコキシ、モルホリン-４-イルカルボニルアルコキシ、２,２-ジアルキル[１,３]ジオキソラン-４-イルアルコキシまたは２,２-ジアルキル-４-カルボキシ[１,３]ジオキソラン-５-イルアルコキシであり; または
Ｒ４’およびＲ５’は、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換された縮合炭素環またはヘテロ環系を形成し;
但し、Ｒ１ がフェニルであり、Ｒ３’がメトキシであるときは、Ｒ４’およびＲ５’は両方ともメトキシでないことを条件とする。
【請求項１９】
Ｒ１ はアルカノイル以外であり;
Ｒ３’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシであり; 
Ｒ４’およびＲ５’は、それぞれ他から独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり;または
Ｒ４’およびＲ５’は、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換された縮合炭素環またはヘテロ環系を形成する、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアルコキシアルコキシであり、Ｒ４’はハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、Ｒ５’はアルキルまたはアルコキシである請求項１８または１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３’は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、１-ブテニル、１-ペンテニル、１-ブチニル、１-ペンチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、３-メチル-ブトキシ、ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、２-ヒドロキシ-エトキシ、２-メトキシ-エトキシであり、Ｒ４’は、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり、Ｒ５’はメチルまたはメトキシである請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３’はアルコキシであり、Ｒ４’およびＲ５’は、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換されたナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、１Ｈ-インデン、イソキノリン、ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシンまたはベンゾ[１,３]ジオキソール環系を形成する、請求項１８または１９記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３’は、プロポキシであり、Ｒ４’およびＲ５’は、これらが結合しているフェニル環と共に、ナフタレン-１-イル、インダン-４-イル、イソキノリン-５-イル、イソキノリン-８-イル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリ-８-イル、２-アルコキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリ-８-イルまたは５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-１-イル部分を形成する請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３’は、メトキシ、プロポキシ、シクロペンチルオキシ、１-ペンチニルまたはエタンスルホニルオキシであり;
Ｒ４’は、メチルであり;
Ｒ５’は、ヒドロキシ、メチル、ペンチル、メトキシ、プロポキシ、２-メトキシエトキシ、２-ヒドロキシエトキシ、３-ヒドロキシプロポキシ、４-ヒドロキシブトキシ、２,３-ジヒドロキシプロポキシ、４-アセトキシブトキシ、カルボキシメトキシ、３-カルボキシプロポキシ、４-カルボキシブトキシ、３-カルボキシ-２-ヒドロキシプロポキシ、３-カルボキシ-２,３-ジヒドロキシプロポキシ、エトキシカルボニルメトキシ、３-エトキシカルボニルプロポキシ、４-エトキシカルボニルブトキシ、３-エトキシカルボニル-２-ヒドロキシプロポキシ、３-エトキシカルボニル-２,３-ジヒドロキシプロポキシ、カルバモイルメトキシ ３-Ｎ-エチルカルバモイルプロポキシ、４-Ｎ-エチルカルバモイルブトキシ、２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエトキシ、３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロポキシ、２-(モルホリン-４-イル)-エトキシ、２-(ピペリジン-１-イル)-エトキシ、３-(モルホリン-４-イル)-カルボニルプロポキシ、４-(モルホリン-４-イル)-カルボニルブトキシ、２,２-ジメチル[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシまたは２,２-ジメチル-４-カルボキシ[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシであり; または
Ｒ４’およびＲ５’は、これらが結合しているフェニル環と共に、ナフタレン-１-イル、５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-１-イル、インダン-４-イル、１,２,３,４,-テトライソキノリン-８-イルまたは２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４,-テトライソキノリン-８-イル部分を形成する請求項１８または１９記載の化合物。
【請求項２５】
下記から選ばれる化合物：
４-[１-[２-((２Ｓ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-カルボキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-カルボキシ-ブチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-３-カルボキシ-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(５-エチルアミノ-５-オキソ-ペンチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-ヒドロキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(エトキシカルボニル-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン; および
４-[１-[３-メチル-２-(４-モルホリン-４-イル-４-オキソ-ブトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン。
【請求項２６】
下記から選ばれる化合物：
１-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-イソキノリン-８-イル)- メチリデン ]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-エチルアミノ-４-オキソ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-エトキシカルボニル-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-３-エトキシカルボニル-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(５-モルホリン-４-イル-５-オキソ-ペンチルオキシ)-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(８-プロポキシ-イソキノリン-５-イル)- メチリデン ]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-アミノ-２-オキソ-エチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｒ,５Ｓ)-４-カルボキシ-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-ジメチルアミノ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
１-フェニル-４-[１-(７-プロポキシ-インダン-４-イル)- メチリデン ]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびそのギ酸塩;
４-[１-[２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[２-(カルボキシ-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(７-プロポキシ-インダン-４-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-第三級ブトキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン; および
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-フルオロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン。
【請求項２７】
下記から選ばれる化合物：
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]- メチリデン ]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-(２,４-ジメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-エタンスルホニルオキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-メトキシベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-ベンゾニトリル;
４-[１-(２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-(２-クロロ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-４-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-メトキシ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-(４-ブロモ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(２-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-メチル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル;および
１-アセチル-４-[１-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン。
【請求項２８】
薬学的活性成分として使用のための請求項１８乃至２７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１８乃至２７のいずれか一つに記載の化合物および薬学的不活性担体を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１８乃至２３のいずれか一つに記載の化合物の請求項１または３記載の使用。
【請求項３１】
下記の反応スキームに示したとおり一般式（ＩＶ）のピラゾリジンジオンを一般式（Ｖ）のアルデヒドと縮合することからなる請求項１８乃至２７のいずれか一つに記載の化合物の製造方法  
【化４】
2007506661.tif 000026
但し、式中のＲ１、Ｒ３’、Ｒ４’ およびＲ５’ は請求項１８で定義したとおりであり、上記一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物にある反応基はどのようなものでも適切に保護することが可能であり、必要なら、望ましくない任意の保護基を縮合生成物から脱離させることも可能である。
【請求項３２】
下記から選ばれる請求項３１に示したとおりの一般式(ＩＶ)のピラゾリジンジオン:
１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-ベンゾニトリル; および
１-ピリジン-４-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン。
【請求項３３】
下記から選ばれる請求項３１に示したとおりの一般式（Ｖ）のアルデヒド:
４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンズアルデヒド;
４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-カルバルデヒド;
２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンズアルデヒド;
２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンズアルデヒド;
７-プロポキシ-インダン-４-カルバルデヒド;
５-プロポキシ-イソキノリン-８-カルバルデヒド;
８-プロポキシ-イソキノリン-５-カルバルデヒド;
２-第三級ブチルオキシカルボニル-８-ホルミル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン;
２,３-ジメチル-４-エタンスルホニルオキシベンズアルデヒド;
２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(４-ヒドロキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-酢酸エチル;
(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-酢酸;
２-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-アセトアミド;
４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチル;
４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸;
４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチルアミド;
３-メチル-２-(４-モルホリン-４-イル-４-オキソ-ブトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸エチル;
５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸;
５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸 エチルアミド;
３-メチル-２-(５-モルホリン-４-イル-５-オキソ-ペンチルオキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドおよびその 塩酸塩;
３-メチル-２-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドおよびその塩酸塩;
３-メチル-２-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドおよびその塩酸塩;
２-(３-ジメチルアミノ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドおよびその塩酸塩;
２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
(３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチル;
(３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸;
(３Ｓ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチル;
(３Ｓ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸;
(４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシメチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-カルボン酸メチル;
(４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシメチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-カルボン酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効な血小板ＡＤＰ受容体拮抗物質であり、ヒトおよび他の動物における血栓症を含めて、末梢血管、内臓血管、肝血管、腎血管、心臓血管および脳血管の血小板凝集に関連した諸々の疾患または状態の予防および／または治療に使用できるアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
止血とは、血管損傷に続く過剰の血液の損失（出血）を防ぐための固体の血餅の速やかな形成を可能にしながら、血管系内の血液の流動性を維持する、複雑で、相互に関係した諸事象の協同作用をいう。血管損傷があると、直ちに、血管の収縮、血小板の付着および凝集、凝固カスケードの活性化、のちにはフィブリン溶解系の活性化などの一連のプロセスが開始される。止血は、損傷された血管の暴露された高度にトロボゲン形成性の内皮下結合組織に血小板または栓球が付着し、凝集して、出血を停止させるための血小板の栓を形成することによって開始される。
【０００３】
止血が病的に機能不全であると、好ましくない、場合によっては生命を脅かす血管内血栓の発生という結果になる可能性がある。病的状態にある血管の中での血液の乱流、基底血管壁の崩壊、たとえばもっとも普通には動脈硬化によるもの、損傷内皮細胞の暴露および循環細胞からの伝達物質の放出などの状況が、血小板の付着および凝集を活性化し、動脈血栓形成をきたし、それゆえ動脈血管を封鎖し、重篤な疾患を惹起する。静脈内の血行静止や血液の遅い流れの結果としても、血栓が生じる。静脈血栓は容易に塞栓を形成する。すなわち、それらの一部が剥離し、循環系内を移行し、結局は他の血管を閉塞させる。静脈血栓、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠および脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎および肺塞栓症は、血管性疾患患者における死亡および障害のありふれた原因となる重篤な状態である。
【０００４】
トロンビン、コラーゲン、フォン・ヴィレブラント因子（ｖＷｆ）、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）、ＡＤＰなどの初期刺激物質が、それぞれの細胞表面受容体に結合することによって、血小板を活性化する。これらの受容体の多くは、Ｇタンパク質結合受容体を含む７回膜貫通型ヘリックスの系統に属し、血小板活性化におけるそれらの重要性はすでに証明されている（たとえば非特許文献１参照。）。活性化されると、血小板は、円盤状から偽足をもつ球形へと形状を変え、これによりその後の血小板付着および凝集が増強される。最終の共通凝集事象は、フィブリノーゲンがそれの受容体である糖タンパク質ＩＩｂ−ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ、インテグリンαＩＩｂβ３）受容体へ結合することによる血小板の架橋である。
【０００５】
【非特許文献１】S.  Offermansら、Nature １９９８、３８９(１１)、１８３-１８５
【０００６】
過去数年間にわたって、一連の抗血小板薬剤が開発されてきている（たとえば非特許文献２参照。）。最初の、そして抗血小板療法においてこれまでもっとも広く使用されてきた薬剤の一つがアスピリンであり、これは酵素シクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってＴｘＡ２経路に影響を及ぼす。最適の効果を生じるわけではないが、アスピリンによる治療は、依然として、新しい治療をそれと比較して判定するための標準治療法である。アスピリンに続いて、ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモールとシロスタゾールが抗血小板薬剤として導入された。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する抗体によっても抗血小板効果が得られた（たとえば非特許文献３参照。）。現在、血小板凝集を妨害する静脈内適用可能な３種の強力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬（アブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバン）を市場で入手できる。加えて、シブラフィバン、キセミロフィバン、オルボフィバンなどの経口で活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤が臨床評価されたが、これまでのところ成功に至っていない。間接および直接トロンビン阻害剤、たとえば未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン類、ヒルジンも、高度に有効な抗血栓剤として作用することが示されている（たとえば非特許文献４、５、６および７参照。）。
【０００７】
【非特許文献２】Doｇneら、Curr. Med. Chem. ２００２、９(５)、５７７-５８９の総説
【非特許文献３】ＥＰＩＣ研究者ら、New Enｇl. J. Med. １９９４、３３０、９５６-９６１
【非特許文献４】G. C. Wongら、JAMA ２００３ Jan. １５、２８９(３)、３３１-４２
【非特許文献５】E. M. Antman、Circulation １９９４、９０、１６２４-１６３０
【非特許文献６】（ＧＵＳＴＯ）ＩＩａ研究者ら、Circulation １９９４、９０、１６３１-１６３７
【非特許文献７】K. L. Neuhausら、Circulation １９９４、１６３８-１６４２
【０００８】
アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）が、Ｇ−タンパク質結合Ｐ２受容体ファミリーの少なくとも２つの血小板ＡＤＰ受容体に作用する血小板の活性化および凝集における中心的伝達物質であると同定された（たとえば非特許文献８参照。）。Ｐ２Ｙ１受容体は、カルシウム貯留の動員を通じて凝集を開始させ、血小板の形態変化に必要とされる。より最近同定されたＰ２Ｙ１２受容体は、Ｐ２ＹＡＤＰ、Ｐ２ＹＡＣ、Ｐ２Ｙｃｙｃ、Ｐ２Ｔ、Ｐ２ＴＡＣとも呼ばれるが（たとえば非特許文献９参照。）、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介し、ＡＤＰに対する十分な凝集応答および凝集体の安定化に必須である（非特許文献１０、１１および１２参照。）。
【０００９】
【非特許文献８】S．R. Shaver、Curr. Opin. Drug Discovery & Development ２００１、４(５)、６６５-６７０
【非特許文献９】E. A. Barnard とJ. Simon、Trends Pharmacol. Sci. ２００１、２２(８)、３８８-３９１の総説
【非特許文献１０】Ch. Gachet、Thromb. Hemost. ２００１、８６、２２２-３２
【非特許文献１１】N. A. Turnerら、Blood ２００１、９８(１２)、３３４０-３３４５
【非特許文献１２】J. A. Remijinら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. ２００２、２２、６８６-６９１
【００１０】
血小板凝集の阻害および抗血栓症活性を呈する種々の血小板ＡＤＰ受容体拮抗物質が報告されている。これまでに知られているもっとも有効な拮抗物質は、チエノピリジンであるチクロピジン、クロピドグレルおよびＣＳ−７４７であり、それらは抗血栓症剤として臨床的に使用されてきた（たとえば非特許文献１３、１４および１５参照。）。これらの薬物は、それらの反応性代謝産物を介して、アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）受容体サブタイプＰ２Ｙ１２を不可逆的に阻害する。
【非特許文献１３】KamとNethery、Anaesthesia ２００３、５８、２８-３５
【非特許文献１４】ＣＡＰＲＩＥ運営委員会、The Lancet １９９６、３４８、１３２９-３９
【非特許文献１５】S. A. Doggrell、Drugs of the Future ２００１、２６(９)、８３５-８４０
【００１１】
いくつかの内在性拮抗物質ＡＴＰ、たとえばＡＲ−Ｃ（以前はＦＰＬまたはＡＲＬ）６７０８５ＭＸおよびＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロル）は、第ＩＩ相臨床試験段階に達した。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗物質であり、ＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害し、生体内で有効である（たとえば非特許文献１６参照。）。
【非特許文献１６】S. C. Chattaraj、Curr. Opin. Invest. Drugs、２００１、２(２)、２５０-２５５の総説
【００１２】
A. M. Laibelmanら(ＰＣＴ出願ＷＯ９９／３６４２５、公開１９９９年７月２２日）
は、有効な血小板ＡＤＰ受容体阻害物質である縮合複素環式化合物を開示している（特許文献１参照。）。
【００１３】
【特許文献１】国際公開第９９／３６４２５号パンフレット
【００１４】
D. Hardernら（ＰＣＴ出願ＷＯ０１／３６４３８、公開２００１年５月２５日）は、ＡＤＰ受容体拮抗物質として活性な一連のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン類を開示している（特許文献２参照。）。
【００１５】
【特許文献２】国際公開第０１／３６４３８号パンフレット
【００１６】
ScarboroughとMarlowe（ＰＣＴ出願ＷＯ０１／８５７２２、公開２００１年１１月１５日）は、血小板ＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｙ１２）の有効な阻害物質である三環式ベンゾチアゾロ［２，３−ｃ］チアジアジン誘導体を開示している（特許文献３参照。）。
【００１７】
【特許文献３】国際公開第０１／８５７２２号パンフレット
【００１８】
Boyerら（ＰＣＴ出願ＷＯ０２／１６３８１、公開２００２年２月２８日および米国２００２／００５２３７７、公開２００２年５月２日）は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗物質としてのモノヌクレオシドおよびジヌクレオシドポリリン酸塩を開示している（特許文献４および５参照。）。
【００１９】
【特許文献４】国際公開第０２／１６３８１号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開２００２／００５２３７７号明細書
【００２０】
J. Bryantら（ＰＣＴ出願ＷＯ０２／０９８８５６、公開２００２年１２月１２日）は、血小板ＡＤＰ受容体の阻害を介して抗血栓症薬剤として有用なキノリン誘導体を開示している（特許文献６参照）。
【特許文献６】国際公開第０２／０９８８５６号パンフレット
【００２１】
R. M. Scarboroughら（ＰＣＴ出願ＷＯ０３／０１１８７２、公開２００３年２月１３日）は、有効な血小板ＡＤＰ受容体阻害剤であるスルホニル尿素およびスルホンアミド誘導体を開示している（特許文献７参照）。
【００２２】
【特許文献７】国際公開第０３／０１１８７２号パンフレット
【００２３】
本発明の化合物が属するクラスのアルキリデン−３，５−ピラゾリジンジオン類は、古くから知られている（たとえば非特許文献１７参照）。しかし、本明細書に記載されている誘導体はこれまで未知の生物学的作用を示し、それらの一部は新規である。
【００２４】
【非特許文献１７】A. MichaelisとR. Burmeister、Ber. １８９２、１５０２-１５１３
【００２５】
A. Bombrunら（ＰＣＴ出願ＷＯ０２／１０２３５９、公開２００２年１２月２７日）は、ホスホチロシンホスファターゼ類（ＰＴＰｓ）、特にＰＴＰ１Ｂ、ＴＣ−ＰＴＰ、ＳＨＰおよびＧＬＥＰＰ−１の阻害を介して、Ｉおよび／またはＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖、肥満および多嚢胞性卵巣症候群を治療および／または予防するためのアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の使用を開示している（特許文献８参照）。
【００２６】
【特許文献８】国際公開第０２／１０２３５９号パンフレット
【００２７】
S. Hassanら（カナダ特許出願ＣＡ２，０１２，６３４、公開１９９１年９月２０日）は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）を阻害するアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体を請求している（特許文献９参照）。
【００２８】
【特許文献９】カナダ特許出願２，０１２，６３４号明細書
【００２９】
T. G. Krogdal（ＰＣＴ出願ＷＯ００／５４７７１、公開２０００年９月２１日）は、ウイルス感染症と闘うための３，５−ピラゾリジンジオン誘導体を開示している（特許文献１０参照。）。
【００３０】
【特許文献１０】国際公開第００／５４７７１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
結論として言えば、経口での中程度の効果ならびに重篤な出血という問題などの副作用のために、現在既知の抗血小板剤および抗凝血剤の使用は限定される。極小の副作用で血管疾患、特に血栓症に関連したものの予防および／または治療に使用できる、より有効で、経口で活性な治療方式を求める医療面からの明白な必要性が今なお存在している。とりわけ、強力で、選択的で、経口で活性な血小板ＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｙ１２）受容体拮抗剤が必要とされている。本発明は、かかる価値ある薬理学的性質を有する化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
一側面において、本発明は、末梢血管、内蔵血管、肝血管、腎血管、心臓血管および脳血管の血栓症を含む血小板凝集に関連した疾患または病的状態の予防および／または治療、および対応する薬剤製造のための血小板アデノシン二リン酸受容体拮抗物質としての一般式（Ｉ）のピラゾリジンジオン誘導体；
【化６】
2007506661.tif 000003
（式中、Ｒ１ は水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアルカノイルであり; 
Ｒ２ はアリールまたはヘテロアリールである。）
これらの互変異性体;
これらの幾何異性体およびこれら幾何異性体の互変異性体、但し、式 (Ｉ)の各化合物、またはこれらの互変異性体、およびこれらの幾何異性体またはこれらの互変異性体の混合物を含む;
塩基性である化合物の医薬として許容される酸付加塩;
酸性基を有する化合物の医薬として許容される塩基との塩;
ヒドロキシ基またはカルボキシ基を有する化合物の医薬として許容されるエステル;
プロドラッグ形成基が存在する化合物のプロドラッグ；並びにそれらの水和物または溶媒和物の使用に関する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の上記幾何異性体は下記式（ＩＩ）を有し、
【００３４】
【化７】
2007506661.tif 000004
また、式(Ｉ)および(ＩＩ)の２個の幾何異性体の上述した互変異性体は次の式（ＩＡ）および（ＩＩＡ）をそれぞれ有している。
【００３５】
【化８】
2007506661.tif 000005
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１ は、好ましくは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール またはアルカノイルであり、特に、水素、アルキル、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、ピリジニル またはアルカノイルであり、さらに特には、水素、メチル、フェニル、２-ピリジニル、４-ピリジニル、２-メチルフェニル、４-メチルフェニル、４-メトキシフェニル、２-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、４-ブロモフェニル、４-シアノフェニル、４-エトキシカルボニルフェニルまたはアセチルである。
Ｒ２ は、好ましくは、ナフタレニル、チエニルまたはピリジル、特にナフタレン-２-イル、ピリジン-３-イルまたはチオフェン-３-イルである。
【００３６】
特に好ましくは、一般式（ＩＩＩ）
【化９】
2007506661.tif 000006
これらの幾何異性体および互変異性体およびこれらの混合物並びにこれらの塩、エステルおよび上述したプロドラッグを含めた化合物の使用であり、式中
Ｒ１ は上記で定義したものと同義であり;
Ｒ３ は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシまたはアルキルスルホニルオキシであり;
Ｒ４ は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり; 
Ｒ５ は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アルカノイルオキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシ-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ-ジヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニル-ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル-ジヒドロキシアルコキシ、カルバモイルアルコキシ、Ｎ-アルキルカルバモイルアルコキシ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノールアルコキシ、モルホリン-４-イルアルコキシ、ピペリジン-１-イルアルコキシ、モルホリン-４-イルカルボニルアルコキシ、２,２-ジアルキル[１,３]ジオキソラン-４-イルアルコキシまたは２,２-ジアルキル-４-カルボキシ[１,３]ジオキソラン-５-イルアルコキシであり; または
Ｒ４ およびＲ５、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換された縮合炭素環または縮合へテロ環系を形成する。
【００３７】
一側面において、式（ＩＩＩ）のＲ３ はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアルコキシアルコキシであることができ、Ｒ４ およびＲ５ は両方とも水素であることができ、またはＲ４ はハロゲン、アルキルまたはアルコキシであることができ、Ｒ５ は水素であることができ、またはＲ４ およびＲ５ はそれぞれ独立してアルキルまたはアルコキシであることができる。この面において、Ｒ３ は好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、１-ブテニル、１-ペンテニル、１-ブチニル、ペンチン-1-イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、３-メチル-ブトキシ、ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、２-ヒドロキシ-エトキシ、２-メトキシ-エトキシであり、好ましくは、Ｒ４ およびＲ５ の両方が水素であり、またはＲ４ がクロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり、Ｒ５ が水素であり、またはＲ４ およびＲ５ がそれぞれ独立してメチルまたはメトキシである。
【００３８】
更なる一側面において、式（ＩＩＩ）のＲ３ は水素またはアルコキシであることができ、Ｒ４ およびＲ５ は、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換されたナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、１Ｈ-インデン、イソキノリン、ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシンまたはベンゾ[１,３]ジオキソール部分を形成することができる。この一側面では、Ｒ３ は好ましくはプロポキシであり、Ｒ４ およびＲ５ はこれらが結合しているフェニル環と共に、好ましくは、１-ナフタレン-１-イル、インダン-４-イル、イソキノリン-５-イル、イソキノリン-８-イル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-８-イル、２-アルコキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-８-イルまたは５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-1-イル部分を形成する。
【００３９】
好ましい一側面においては、式（ＩＩＩ）のＲ３、Ｒ４ およびＲ５ はそれぞれ水素であり; または
Ｒ３ および Ｒ５ はそれぞれ水素であり、Ｒ４ はメトキシであり; または
Ｒ３ および Ｒ４ はそれぞれ水素であり、Ｒ５ はメトキシであり; または
Ｒ４ および Ｒ５ はそれぞれ水素であり、Ｒ３ は第三級ブチル、エトキシ、プロポキシ または ブトキシであり; または
Ｒ３ は水素であり、Ｒ４ はメトキシであり、Ｒ５ はヒドロキシであり; または
Ｒ４ は水素であり、Ｒ３ はメトキシまたはプロポキシであり、Ｒ５ はメトキシまたはプロポキシであり; または
Ｒ５ は水素であり、Ｒ３ はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、イソ-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、３-メチルブトキシ、２-ヒドロキシエトキシ、２-メトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシまたはシクロブチルメトキシであり、Ｒ４ はメチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり; または
Ｒ３ はメトキシ、プロポキシ、シクロペンチルオキシ、ペンチン-1-イルまたはエタンスルホニルオキシであり;
Ｒ４ はメチルであり;
Ｒ５ はヒドロキシ、メチル、ペンチル、メトキシ、プロポキシ、２-メトキシエトキシ、２-ヒドロキシエトキシ、３-ヒドロキシプロポキシ、４-ヒドロキシブトキシ、２、３-ジヒドロキシプロポキシ、４-アセトキシブトキシ、カルボキシメトキシ、３-カルボキシプロポキシ、４-カルボキシブトキシ、３-カルボキシ-２-ヒドロキシプロポキシ、３-カルボキシ-２,３-ジヒドロキシプロポキシ、エトキシカルボニルメトキシ、３-エトキシカルボニルプロポキシ、４-エトキシカルボニルブトキシ、３-エトキシカルボニル-２-ヒドロキシプロポキシ、３-エトキシカルボニル-２,３-ジヒドロキシプロポキシ、カルバモイルメトキシ ３-Ｎ-エチルカルバモイルプロポキシ、４-Ｎ-エチルカルバモイルブトキシ、２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエトキシ、３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロポキシ、２-(モルホリン-４-イル)-エトキシ、２-(ピペリジン-１-イル)-エトキシ、３-(モルホリン-４-イル)-カルボニルプロポキシ、４-(モルホリン-４-イル)-カルボニルブトキシ、２,２-ジメチル[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシまたは ２,２-ジメチル-４-カルボキシ[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシであり; または
Ｒ４ およびＲ５は、これらが結合しているフェニル環と共に、ナフタレン-１-イル、５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-１-イル、４-インダニル、１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イルまたは２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル部分を形成する。
【００４０】
特に好ましくは、下記の化合物の使用である：
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-メトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-エトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-エトキシ-３-メトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,４-ジメトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-ナフタレン-２-イルメチレン-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-第三級ブチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-メトキシベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,４-ジメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-ブロモ-４-メトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-ブトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-エトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-ブトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-ヘキシルオキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-メチル-４-ペンチルオキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロブチルメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[３-メチル-４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンジリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-イソ-ブトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-クロロ-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロプロピルメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチン-1-イル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(７-プロポキシ-４-インダニル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(８-プロポキシ-イソキノリン-５-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-第三級ブトキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-エタンスルホニルオキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２,４-ジプロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２,６-ジプロポキシ-ピリジン-３-イル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-ヒドロキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(エトキシカルボニル-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(カルボキシ-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-アミノ-２-オキソ-エチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-カルボキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-エチルアミノ-４-オキソ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(４-モルホリン-４-イル-４-オキソ-ブトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-エトキシカルボニル-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-カルボキシ-ブチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(５-エチルアミノ-５-オキソ-ペンチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(５-モルホリン-４-イル-５-オキソ-ペンチルオキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[３-メチル-２-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[３-メチル-２-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[２-(３-ジメチルアミノ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-３-エトキシカルボニル-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｒ,５Ｓ)-４-カルボキシ-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびそのギ酸塩;
４-[１-[２-(２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-３-カルボキシ-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-ベンジリデン-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル;
４-[４-(２-ヒドロキシ-３-メトキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル;
４-[４-(２-メトキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル;
４-[４-(３-メトキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル;
４-(３,５-ジオキソ-４-ピリジン-３-イルメチレン-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル;
４-(３,５-ジオキソ-４-チオフェン-３-イルメチレン-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル;
４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル;
４-(３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-(４-ブロモ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-メトキシ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-ベンゾニトリル;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-フルオロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-(２-クロロ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(２-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチン-1-イル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(７-プロポキシ-インダン-４-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-メチル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-４-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン; および
１-アセチル-４-[１-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン。
【００４１】
上記一般式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３、Ｒ４ およびＲ５ が水素以外の化合物は、１-フェニル-４-(２,３,４-トリメトキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオンを除き、新規である。従って、特別な一側面において、本発明は、薬理学的に活性な成分としての使用はもちろんのこと、それ自体、これらの新規な化合物；これらの新規な化合物の一種または数種を含む医薬組成物；末梢血管、内蔵血管、肝血管、腎血管、心臓血管および脳血管の血栓症を含む血小板凝集に関連した疾患または病的状態の予防および／または治療、および対応する薬剤製造のための血小板アデノシン二リン酸受容体拮抗物質としてのこれらの新規化合物の使用；およびこれらの新規な化合物の製造に関する。
【００４２】
本発明によって提供される新規化合物は下記一般式の化合物、
【化１０】
2007506661.tif 000007
およびこれらの幾何異性体および互変異性体およびこれらの混合物並びにこれらの塩、エステルおよび上記したプロドラッグであり、式中、
Ｒ１ は上記で定義したものと同義であり;
Ｒ３’はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシまたはアルキルスルホニルオキシであり;
Ｒ４’はハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり; 
Ｒ５’はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アルカノイルオキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシ-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ-ジヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニル-ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル-ジヒドロキシアルコキシ、カルバモイルアルコキシ、Ｎ-アルキルカルバモイルアルコキシ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノールアルコキシ、モルホリン-４-イルアルコキシ、ピペリジン-１-イルアルコキシ、モルホリン-４-イルカルボニルアルコキシ、２,２-ジアルキル[１,３]ジオキソラン-４-イルアルコキシまたは２,２-ジアルキル-４-カルボキシ[１,３]ジオキソラン-５-イルアルコキシであり; または
Ｒ４’およびＲ５’は、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換された縮合炭素環または縮合ヘテロ環系を形成し;
但し、Ｒ１ はフェニルであり、Ｒ３’はメトキシであり、Ｒ４’およびＲ５’は両方ともメトキシでないことを条件とする。
【００４３】
このような新規化合物のサブグループの一つは、Ｒ３’はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ またはアルコキシアルコキシであることができ、Ｒ４’はハロゲン、アルキルまたはアルコキシであることができ、Ｒ５’はアルキルまたはアルコキシであることができる。好ましくは、Ｒ３’はメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、１-ブテニル、１-ペンテニル、１-ブチニル、ペンチン-1-イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、３-メチル-ブトキシ、ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、２-ヒドロキシ-エトキシ、２-メトキシ-エトキシであり、Ｒ４’はクロロ、ブロモ、メチル またはメトキシであり、Ｒ５’はメチルまたはメトキシである。
【００４４】
これらの新規化合物の別のサブグループの一つでは、Ｒ３’はアルコキシであることができ、Ｒ４’およびＲ５’は、これらが結合しているフェニル環と共に、任意に置換されたナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、１Ｈ-インデン、イソキノリン、ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシンまたはベンゾ[１,３]ジオキソール環系を形成することができる。 好ましくはＲ３’はプロポキシであり、Ｒ４’およびＲ５’は、これらが結合しているフェニル環と共に、ナフタレン-１-イル、インダン-４-イル、イソキノリン-５-イル、イソキノリン-８-イル、１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル、２-アルコキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イルまたは５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-１-イル部分を形成する。
【００４５】
これらの新規化合物の好ましいサブグループにおいては、Ｒ３’はメトキシ、プロポキシ、シクロペンチルオキシ、ペンチン-1-イルまたはエタンスルホニルオキシであり;
Ｒ４’はメチルであり;
Ｒ５’はヒドロキシ、メチル、ペンチル、メトキシ、プロポキシ、２-メトキシエトキシ、２-ヒドロキシエトキシ、３-ヒドロキシプロポキシ、４-ヒドロキシブトキシ、２,３-ジヒドロキシプロポキシ、４-アセトキシブトキシ、カルボキシメトキシ、３-カルボキシプロポキシ、４-カルボキシブトキシ、３-カルボキシ-２-ヒドロキシプロポキシ、３-カルボキシ-２,３-ジヒドロキシプロポキシ、エトキシカルボニルメトキシ、３-エトキシカルボニルプロポキシ、４-エトキシカルボニルブトキシ、３-エトキシカルボニル-２-ヒドロキシプロポキシ、３-エトキシカルボニル-２,３-ジヒドロキシプロポキシ、カルバモイルメトキシ ３-Ｎ-エチルカルバモイルプロポキシ、４-Ｎ-エチルカルバモイルブトキシ、２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエトキシ、３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロポキシ、２-(モルホリン-４-イル)-エトキシ、２-(ピペリジン-１-イル)-エトキシ、３-(モルホリン-４-イル)-カルボニルプロポキシ、４-(モルホリン-４-イル)-カルボニルブトキシ、２,２-ジメチル[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシまたは ２,２-ジメチル-４-カルボキシ[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシであり; または
Ｒ４’およびＲ５’は、これらが結合しているフェニル環と共に、ナフタレン-１-イル、５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-１-イル、４-インダニル、１,２,３,４-テトライソキノリン-８-イルまたは２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトライソキノリン-８-イル部分を形成する。
【００４６】
好ましい新規化合物は下記のものを含む：
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-(２,４-ジメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-エタンスルホニルオキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-メトキシベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチン-1-イル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-ベンゾニトリル;
４-[１-(２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-(２-クロロ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-ペンチン-1-イル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-４-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-メトキシ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-(４-ブロモ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(２-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-メチル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル; および
１-アセチル-４-[１-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン。
【００４７】
特に好ましい新規化合物は下記のものを含む：
１-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-エチルアミノ-４-オキソ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-エトキシカルボニル-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-３-エトキシカルボニル-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(５-モルホリン-４-イル-５-オキソ-ペンチルオキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(８-プロポキシ-イソキノリン-５-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-アミノ-２-オキソ-エチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[３-メチル-２-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｒ,５Ｓ)-４-カルボキシ-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
４-[１-[２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-ジメチルアミノ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
１-フェニル-４-[１-(７-プロポキシ-４-インダニル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
１-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびそのギ酸塩;
４-[１-[２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンおよびその塩酸塩;
４-[１-[２-(カルボキシ-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(７-プロポキシ-４-インダニルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-(２-第三級ブトキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン; および
４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-フルオロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン。
【００４８】
最も好ましい新規化合物は下記のものを含む：
４-[１-[２-((２Ｓ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-カルボキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-カルボキシ-ブチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-３-カルボキシ-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(５-エチルアミノ-５-オキソ-ペンチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(４-ヒドロキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-[１-[２-(エトキシカルボニル-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン; および
４-[１-[３-メチル-２-(４-モルホリン-４-イル-４-オキソ-ブトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン。
【００４９】
本発明に従って上記の新規化合物は次に反応スキームに示したとおり一般式(ＩＶ)のピラゾリジンジオンを一般式 (Ｖ)のアルデヒドと縮合させるすることによって製造できる。
【００５０】
【化１１】
2007506661.tif 000008
式ＩＶとＶの化合物にある反応基はどのようなものでも適切に保護することが可能であり、必要なら、望ましくない任意の保護基を縮合化合物から脱離させることも可能である。
【００５１】
上記一般式(ＩＶ)および(Ｖ)の出発物質のあるものは新規であり、本発明の一部を形成する。これらの新規出発物質には一般式（ＩＶ）の次のピラゾリジンジオンが含まれる： 
１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン;
４-(３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-ベンゾニトリル; および
１-ピリジン-４-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、および
一般式（Ｖ）の次のアルデヒド:
４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンズアルデヒド;
４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-カルバルデヒド
２,３-ジメチル-４-ペンチン-1-イル-ベンズアルデヒド;
２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンズアルデヒド;
７-プロポキシ-インダン-４-カルバルデヒド;
５-プロポキシ-イソキノリン-８-カルバルデヒド;
８-プロポキシ-イソキノリン-５-カルバルデヒド;
２-第三級ブチルオキシカルボニル-８-ホルミル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン;
２,３-ジメチル-４-エタンスルホニルオキシベンズアルデヒド;
２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(４-ヒドロキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-酢酸エチル;
(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-酢酸;
２-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-アセトアミド;
４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチル;
４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸;
４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチルアミド;
３-メチル-２-(４-モルホリン-４-イル-４-オキソ-ブトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸エチル;
５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸;
５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸エチルアミド;
３-メチル-２-(５-モルホリン-４-イル-５-オキソ-ペンチルオキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドおよびその塩酸塩;
３-メチル-２-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドおよびその塩酸塩;
３-メチル-２-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドおよびその塩酸塩;
２-(３-ジメチルアミノ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドおよびその塩酸塩;
２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド;
(３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチル;
(３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸;
(３Ｓ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチル;
(３Ｓ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸;
(４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシメチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-カルボン酸メチル;
(４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシメチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-カルボン酸。
【００５２】
本明細書において前段および後段で用いられる一般用語および名称は、他のところで明確に述べられていない限り、好ましくはこの開示の前後関係内で次の意味を有する:
【００５３】
本明細書に用いられている「アルキル」なる用語は、単独またはどんな組合せでも、１-８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を含む飽和脂肪族基をいう。アルキルの代表的な例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、第三級ブチル、イソ-ブチル (または２-メチルプロピル)、シクロプロピルメチル、ｎ-ペンチル、イソ-ペンチル、イソ-アミル、ｎ-アミル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル等を含む。 このアルキル基は一つまたは一つ以上の置換基で任意に置換されていることができる。これらの置換基は、それぞれ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等から独立して選ばれ、アルキル部分の任意の炭素原子に結合する。
【００５４】
本明細書で用いられる「低級アルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、 １-４個の炭素原子を有するアルキル基を言う。低級アルキルの代表的な例は、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、第三級ブチル等を含む。
【００５５】
本明細書で用いられる「アルケニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、２‐８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素‐炭素二重結合(ＲａＲbＣ=ＣＲｃＲｄ)を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を言う。Ｒａ-Ｒｄは、置換基を言い、それぞれが個別に、独立して水素およびアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル等から選ばれる。アルケニルの代表的な例は、これに限定されないが、エテニル、２-プロペニル、２-メチル-２-プロペニル、３-ブテニル、４-ペンテニル、５-ヘキセニルなどを含む。
【００５６】
本明細書で用いられる、「アルキレンジオキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-Ｏ(ＣＨ２)ｎＯ-基を言い、ここで、ｎは、好ましくは、１または２であり、酸素原子は親分子部分の隣接する２個の炭素原子に結合する。アルキレンジオキシの代表的な例は、これに限定されないが、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を含む。
【００５７】
本明細書で用いられる「アルキニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、炭素-炭素が少なくとも１個の三重結合 (Ｒａ-Ｃ≡Ｃ-Ｒｂ、ＲａおよびＲｂは置換基を言い、各置換基は個別かつ独立して水素およびアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキルなどから選ばれる）を有する、２-８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を言う。アルキニルの代表的な例は、これに限定されないが、アセチレニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、３-ブチニル、２-ペンチニルなどを含む。
【００５８】
本明細書で用いられる「アルコキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、酸素結合により親分子部分に結合したアルキル基を言う。アルコキシの代表的な例は、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２-プロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを含む。
【００５９】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アルキル基により親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。 アルコキシアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、第三級ブトキシメチル、２-エトキシエチル、２-メトキシエチル、メトキシメチルなどを含む。
【００６０】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、カルボニル基により親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。アルコキシカルボニルの代表的な例は、これに限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルなどを含む。
【００６１】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アルキル基により親分子部分に結合したアルコキシカルボニル基を言う。アルコキシカルボニルアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルブチル、２-第三級ブトキシカルボニルエチルなどを含む。
【００６２】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」または「アシル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、カルボニル基により親分子部分に結合したアルキル基を言う。 アルキルカルボニルの代表的な例は、これに限定されないが、アセチル、１-オキソプロピル、２,２-ジメチル-１-オキソプロピル、１-オキソブチル、１-オキソペンチルなどを含む。
【００６３】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アルキル基により親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。アルキルカルボニルアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、２-オキソプロピル、３,３-ジメチル-２-オキソプロピル、３-オキソブチル、３-オキソペンチルなどを含む。
【００６４】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、酸素結合により親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。アルキルカルボニルオキシの代表的な例は、これに限定されないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、第三級ブチルカルボニルオキシなどを含む。
【００６５】
本明細書で用いられる「アルキルスルフィニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、スルフィニル基により親分子部分に結合したアルキル基を言う。アルキルスルフィニルの代表的な例は、これに限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどを含む。
【００６６】
本明細書で用いられる「アルキルスルフィニルアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アルキル基により親分子部分に結合したアルキルスルフィニル基を言う。アルキルスルフィニルアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチルなどを含む。
【００６７】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、スルホニル基により親分子部分に結合したアルキル基を言う。アルキルスルホニルの代表的な例は、これに限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを含む。
【００６８】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニルアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アルキル基により親分子部分に結合したアルキルスルホニル基を言う。 アルキルスルホニルアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチルなどを含む。
【００６９】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、 チオ基によって親分子部分に結合したアルキル基を言う。アルキルチオの代表的な例は、これに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、第三級ブチルチオ、ヘキシルチオなどを含む。
【００７０】
本明細書で用いられる「アルキルチオアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アルキル基によって親分子部分に結合したアルキルチオ基を言う。アルキルチオアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、メチルチオメチル、２-(エチルチオ)エチルなどを含む。
【００７１】
本明細書で用いられる「アミノ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-ＮＲeＲf 基をいい、ここでＲe およびＲf は置換基であり、各々は個別かつ独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルバモイル、尿素、ホルミル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなどから選ばれる。アミノの代表的な例は、これに限定されないが、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ベンジル-(メチル)アミノなどを含む。
【００７２】
本明細書で用いられる「アミノアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アルキル基によって親分子部分に結合したアミノ基を言う。アミノアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、アミノメチル、２-(アミノ)エチル、ベンジル-(メチル)アミノメチル、ジメチルアミノメチルなどを含む。
【００７３】
本明細書で用いられる「アミノカルボニル」または「アミド」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、カルボニル基によって親分子部分に結合したアミノ基を言う。アミノカルボニルの代表的な例は、これに限定されないが、ジメチルアミノカルボニル、ベンジル-アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルなどを含む。
【００７４】
本明細書で用いられる「アミノカルボニルアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アミノカルボニル基がアルキル基により親分子部分に結合しているものを言う。アミノカルボニルアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、２-アミノ-２-オキソエチル、２-(ベンジルアミノ)-２-オキソエチル、２-(メチルアミノ)-２-オキソエチル、４-アミノ-４-オキソブチル、４-(ジメチルアミノ)-４-オキソブチルなどでを含む。
【００７５】
本明細書で用いられる「アリール」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、少なくとも１個の芳香族環を有する炭素環基を言い、たとえばフェニルまたはビフェニル、または多縮合環系で少なくとも１つが芳香族であるもの、たとえば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニルなどである。このアリール 基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロなどから個別にまたは独立して選ばれる１個または１個以上の官能基で任意に置換されていてもよい。
【００７６】
本明細書で用いられる「アリールアルケニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アリール基がアルケニル基によって親分子部分に結合しているものを言う。当該 アリール基は非置換でも置換されていてもよい。アリールアルケニルの代表的な例は、これに限定されないが、２-フェニルエテニル、３-フェニル-２-プロペニル、２-ナフチ-２-イルエテニルなどを含む。
【００７７】
本明細書で用いられる「アリールアルコキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アリール基がアルコキシ基によって親分子部分に結合しているものを言う。当該アリール基は非置換でも置換されていてもよい。 アリールアルコキシの代表的な例は、これに限定されないが、２-フェニルエトキシ、５-フェニルペンチルオキシ、３-ナフテ-２-イルプロポキシなどを含む。
【００７８】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アリール基がアルキル基によって親分子部分に結合しているものを言う。当該アリール基は非置換でも置換されていてもよい。アリールアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、ベンジル、２-フェニルエチル、３-フェニルプロピル、２-ナフテ-２-イルエチルなどを含む。
【００７９】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、アリール基が酸素結合によって親分子部分に結合しているものを言う。当該アリール基は非置換でも置換されていてもよい。アリールオキシの代表的な例は、これに限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、３-ブロモフェノキシ、４-クロロフェノキシ、４-メチルフェノキシ、３,４-ジメトキシフェノキシなどを含む。
【００８０】
本明細書で用いられる「カルバモイル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-Ｃ(Ｏ)ＮＲeＲf 基を言う。Ｒe およびＲf は置換基であり、各々は水素、アルキル、アリールアルキルなどから個別に、かつ独立して選ばれる。
【００８１】
同様に、本明細書で用いられる「チオカルバモイル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-Ｃ(Ｓ)ＮＲeＲf 基を言う。
【００８２】
本明細書で用いられる「カルボニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-Ｃ(Ｏ) 基を言う。
【００８３】
本明細書で用いられる「カルボキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-ＣＯ２Ｈ 基をいう。
【００８４】
本明細書で用いられる「カルボキシアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、カルボキシ基がアルキル基によって親分子部分に結合しているものを言う。カルボキシアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、カルボキシメチル、２-カルボキシエチル、３-カルボキシプロピルなどを含む。
【００８５】
本明細書で用いられる「シアノ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-Ｃ≡
Ｎ基を言う。
【００８６】
本明細書で用いられる「シアノアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、シアノ基がアルキル基によって親分子部分に結合しているものを言う。 シアノアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、シアノメチル、２-シアノエチル、３-シアノプロピルなどを言う。
【００８７】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、３-１５個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素成分を言い、これらは１個または１個以上の基で任意に置換されており、各々は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロなどから個別かつ独立して選ばれる。 シクロアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。 多環式シクロアルキル基では、末端の環の一つは、芳香族、たとえば１-インダニル、２-インダニル、テトラヒドロナフタレンなどでもよい。
【００８８】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を有する不飽和環式炭化水素部分をそれぞれ言う。かかる部分は上記シクロアルキル基で述べた１個または１個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００８９】
本明細書で用いられる「ホルミル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-Ｃ(Ｏ)Ｈ基を言う。
【００９０】
本明細書で用いられる「ホルミルアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、ホルミル 基がアルキル基によって親分子部分に結合しているものを言う。ホルミルアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、ホルミルメチル、２-ホルミルエチルなどを含む。
【００９１】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、フッ素、臭素、塩素、および沃素を言う。
【００９２】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、少なくとも一個の水素原子をもつアルキル基がハロゲン原子で置換されたものを言う。ハロアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、クロロメチル、２-フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２-クロロ-３-フルオロペンチルなどを含む。
【００９３】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、少なくとも１個の水素原子を有するアルコキシ基がハロゲン原子で置換されたものを言う。 ハロアルコキシの代表的な例は、これに限定されないが、クロロメトキシ、２-フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを含む。
【００９４】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、１５環原子までの単環、二環または多環系を言い、これらのうち少なくとも一つは、窒素、酸素または硫黄から独立して選ばれたへテロ原子である。当該系は飽和でも、部分的に不飽和でも、不飽和または芳香族でもよい。ヘテロシクリルの代表的な例は、これに限定されないが、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１,１-ジオキソチオモルホリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニルなどを含む。 定義されたヘテロシクリル部分は１個または１個以上の基で任意に置換されていてもよく、各々はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロなどから個別かつ独立して選ばれる。
【００９５】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、ヘテロシクリルの特別の場合であり、単環もしくは二環または多環芳香族環系で、少なくとも一つのヘテロ環が芳香族であるものを言う。
【００９６】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリルアルケニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、ヘテロシクリル基がアルケニル基を通じて親分子部分に結合しているものを言う。ヘテロシクリルアルケニルの代表的な例は、これに限定されないが、２-ピリジ-３-イルエテニル、３-キノリン-３-イルプロペン-２-ニル、５-ピリジ-４-イルペンテン-４-イルなどを含む。
【００９７】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリルアルコキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、ヘテロシクリル基がアルコキシ基を通じて親分子部分に結合しているものを言う。ヘテロシクリルアルコキシの代表的な例は、これに限定されないが、２-ピリジ-３-イルエトキシ、３-キノリン-３-イルプロポキシ、５-ピリジ-４-イルペンチルオキシなどを含む。
【００９８】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリルアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、ヘテロシクリル基がアルキル基を通じて親分子部分に結合しているものを言う。ヘテロシクリルアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、２-ピリジ-３-イルメチル、２-ピリミジン-２-イルプロピルなどを含む。
【００９９】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリルオキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、ヘテロシクリル基がオキシ基を通じて親分子部分に結合しているものを言う。ヘテロシクリルオキシの代表的な例は、これに限定されないが、ピリジ-３-イルオキシ、キノリン-３-イルオキシなどを含む。
【０１００】
本明細書で用いられる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-ＯＨ基を言う。
【０１０１】
本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、すくなくとも１個の水素原子を有するアルキル基がヒドロキシ基で置換されているものを言う。 ヒドロキシアルキルの代表的な例は、これに限定されないが、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキシエチル、３-ヒドロキシプロピル、２-エチル-４-ヒドロキシヘプチルなどを含む。
【０１０２】
本明細書で用いられる「ニトロ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-ＮＯ２ 基を言う。
【０１０３】
本明細書で用いられる「オキソ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、=Ｏ基を言う。
【０１０４】
本明細書で用いられる「オキシ」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-Ｏ-基を言う。
【０１０５】
本明細書で用いられる「メルカプト」および「チオール」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-ＳＨ基をいう。
【０１０６】
本明細書で用いられる「チオ」、「スルフィニル」および「スルホニル」なる用語は、単独または任意の組合せにおいて、-Ｓ(Ｏ)ｎ 基を言い、ｎはそれぞれ０、１および２である。
【０１０７】
特に断わらない限り、式(Ｉ)および後述する式(ＩＩＩ’)を含めての式(ＩＩＩ)の化合物またはこれらの医薬として許容される塩類であって、シス-もしくはトランス異性体またはこれらの混合物および互変異性体を含めて異性体の形態で存在しうるあるいは単離されうるものが、本発明の範囲内に含まれる。本発明の他の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子などの、一つ以上の立体中心または不斉中心を含むことがあり、それゆえ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、エピマーおよびその他の、立体化学的絶対配置によって(Ｒ)-、(Ｓ)-または(Ｒ,Ｓ)-と定義されうる、好ましくは(Ｒ)-または(Ｓ)-配置の立体異性体形態を生じさせうる。このような異性体は、当業者に既知の方法によって、たとえばキラルシントンもしくはキラル試薬を用いての立体化学的に制御された合成により、またはクロマトグラフィー法もしくは結晶化法などの古典的分離手段によって、またはその他の既知の方法、たとえばエナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、あるいはクロマトグラフィーによって、たとえばキラルリガンド変性クロマトグラフー材料の使用によって、得ることができる。さらに、本発明は、EまたはZ幾何異性体およびこれらの混合物を含めて、たとえば非対称的に置換されたオレフィン性二重結合などの幾何学的不斉中心を含む化合物をも対象とする。 一般的に、式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物の純粋な異性体は、異性体混合物よりも好ましい。
【０１０８】
本発明において、式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物は、医薬として許容される塩の形で使用できる。「医薬として許容される塩」なる用語は、親化合物の生物学的な有効性および諸性質を保持しており、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、比較的無毒性の無機または有機の酸および塩基の付加塩をいう(たとえば、Bergeら、J. Pharm. Sci. １９７７、６６、１-１９参照)。
【０１０９】
本発明のある種の化合物は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノなどの一つ以上の塩基性官能基を含むことができ、従って、医薬として許容される酸付加塩を形成することができる。このような酸付加塩は、適当な溶媒中、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の親化合物から、たとえば、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、あるいは、これらに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などのアミノ酸、安息香酸、ケイ皮酸、サリチル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、その他の酸性有機化合物などの適量を用いて、標準的な操作で調製することができる。
【０１１０】
他方、本発明のある種の化合物は、一つ以上の酸性官能基を含むことができ、従って、医薬として許容される塩基付加塩を形成することができる。これらの塩は、適当なカチオンを含有するアルカリ性試薬、たとえば水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドの適量を、通常は化学量論的割合で、適当な溶媒中、当該遊離酸に付加させることによって調製できる。好ましい無機塩としては、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩、また亜鉛塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基から導かれる好ましい塩としては、第一級、第二級および第三級アミン類、置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂、たとえばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
酸性基および塩基性基の両者を含む本発明の化合物は、また、分子内塩(双性イオン)を形成することができる。
【０１１２】
単離または精製の目的には、医薬として許容されえない塩、たとえば過塩素酸塩、ピコリン酸塩、ピクリン酸塩などを用いることも可能である。治療のための使用には、医薬として許容される塩類または遊離の化合物のみが、適用可能な場合には医薬製剤の形で、採用され、それゆえ、これらが好ましい。
【０１１３】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）のいくつかの化合物は、それらの塩類を含めて、溶媒和された形ならびに溶媒和されていない形で、たとえば水和された形で、存在することができ、それらの結晶は、たとえば結晶化に用いた溶媒を含んでいてもよい。異なる結晶形態が存在することもある。本発明は、かかる溶媒和されたおよび溶媒和されていない形態のすべてを包含する。
【０１１４】
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の親化合物のプロドラッグ誘導体に関するものでもある。「プロドラッグ」なる語は、生体内の生理学的条件下で、たとえば血中または細胞内で、加溶媒分解または酵素分解を受けたときに、それの治療上活性な形態に転化されうる薬物の医薬として不活性な前駆物質を意味する（Bundgard H.、“Design of Prodrugs（プロドラッグの設計）”、ｐｐ. ７-９、２１-２４、出版社Elsevier、アムステルダム（１９８５）; Silverman R. B.、“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action（薬物設計と薬物作用の有機化学）”、ｐｐ. ３５２-４０１、出版社Academic Press、サンディエゴ、カリフォルニア州（１９９２）；Higuchi T.ら、“Pro-drug as Novel Delivery Systems（新規送達システムとしてのプロドラッグ）”、Ａ．Ｃ．Ｓ．（アメリカ化学会）シンポジウムシリーズ第１４巻）。「プロドラッグ」なる語は、哺乳動物に投与されたときに生体内で活性な親化合物を遊離する任意の共有結合された担体をも包含する。ある化合物のプロドラッグ修飾体は、多くの場合に、哺乳動物体内での溶解性、生体内利用度、吸収、組織適合性、組織分布あるいは遅延放出上の利点をもたらす。プロドラッグは、代謝条件下に開裂されうる基、たとえば医薬として許容できるエステルまたはアミド、をもつ式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物の変形または誘導体である。かかる基は、酵素的に、非酵素的に、あるいは加水分解的に開裂されて、活性な親化合物の遊離のヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ基となる。他の一具体化態様では、プロドラッグは還元された形であり、それは生体内で酸化されて治療上有用な化合物となる。たとえばチオール基は酸化されてスルホン酸基または硫酸基となり、アルコールは酸化されてカルボン酸となる。
【０１１５】
さらに本発明の範囲に包含されるのは、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物の医薬として許容されるエステル類である。「医薬として許容されるエステル類」なる語は、親化合物の相対的に無毒性であるエステル化された生成物を指す。これらのエステルは、当該化合物の最終的単離・精製の間にその場で調製することができ、あるいはそれら精製された遊離の酸またはヒドロキシ体形態の化合物を適当なエステル化剤と別途反応させることによって調製できる。カルボン酸は、触媒の存在下にアルコールで処理することによりエステルに転化させうる。ヒドロキシ基含有誘導体は、ハロゲン化アルカノイルなどのエステル化剤での処理により、エステルに転化させうる。上記の語は、さらに、生理学的条件下に溶媒和されうる低級炭化水素基、たとえばアルキルエステル類、好ましくはメチル、エチルおよびプロピルエステル、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどを包含する（たとえばBergeら、J. Pharm. Sci. １９７７、６６、１-１９参照）。
【０１１６】
本発明の化合物は、有用な、特に医薬として有用な、諸性質を有する。それらは、内因性ＡＤＰのそれの血小板ＡＤＰ受容体、すなわちＰ２Ｙ１２受容体に対する作用に特異的に拮抗することができる。血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２は、ＡＤＰによって活性化されると、血小板凝集の原因となる。それゆえ、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体の遮断に応答する血管疾患の治療または予防に有用である。
【０１１７】
本発明の化合物または医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物における血小板凝集に関連した、特に血栓形成に関連した、末梢血管、心臓血管および脳血管の疾患または病的状態の予防および／または治療のための薬物（医薬）または治療剤として使用できる。かかる化合物は、血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤として、抗血栓症剤として、または、たとえばそれらに限定されるものではないが、急性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、血栓周囲溶解、血栓性または塞栓性卒中などのアテローム性動脈硬化症の一次動脈血栓性合併症、慢性安定狭心症、一過性虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、血栓溶解を伴うまたは伴わない心筋梗塞、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症などの静脈血栓症、静脈閉塞性疾患、塞栓症、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、ヘパリン誘発血小板減少、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、成人呼吸促迫症候群、リン脂質抗体症候群、血小板血症を含む骨髄増殖性疾患などの血液疾患状態；侵襲性手法、たとえば血管形成術、頚動脈内膜切除、冠動脈バイパス移植手術、血管移植手術、ステント配置、血管内装置・補綴物の挿入に続く血栓性および再狭窄性併発症、事故または手術による外傷後の組織救済、皮弁および筋弁を含む再建手術の血栓性併発症を含むあらゆる血栓症、特に血小板依存性血栓症徴候の治療および／または予防において有用でありうる。
【０１１８】
本発明の化合物は、機械的に誘発された生体内血小板活性化の防止のために、たとえば心肺バイパスにおける微小血栓塞栓予防のために；血液製品、たとえば血小板濃縮液をガラス器内で保存するために；あるいは、腎透析、血漿交換などの際のシャントの閉塞、脈管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、臓器移植片拒絶などの血管の損傷／炎症に付随する血栓形成、偏頭痛、レイノー現象、アテローム性プラーク形成／進行、血管狭窄／再狭窄、喘息などの、血小板由来因子が疾患の過程でなんらかの役割を演じる病的状態の予防に使用することもできる。
【０１１９】
他の一側面では、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の阻害に関係した試験またはアッセイにおける標準または基準化合物として用いることもできる。かかる化合物は、Ｐ２Ｙ１２活性に関係した新規なアッセイ法またはプロトコールを開発するときの、たとえば医薬品研究における、基準、品質標準または対照としての使用を目的として市販することもできるであろう。
【０１２０】
先に述べたように、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物あるいはそれらの塩類またはプロドラッグ類は、血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２のＡＤＰ依存性活性化に拮抗する。かかる化合物の生物学的作用は、種々のガラス器内、生体外および生体内アッセイで試験できる。
【０１２１】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物のＰ２Ｙ１２受容体への結合能は、Gachet C.ら、Br. J. Hematol. １９９５、９１、４３４-４４４に記載されている方法に類似の方法および後記実施例１６に記載の方法によって測定できる。
【０１２２】
このタイプのアッセイによるとき、０．００１−１０μＭの範囲内のＩＣ５０値（すなわち、相互作用の半極大（極大の半分の）阻害が見られる濃度）、好ましくは１μＭ未満の値、とりわけ０．０５μＭ未満の値が、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の試験化合物で見出される。この試験で求めたＩＣ５０値の例を後記実施例１７で示す。
【０１２３】
本発明の化合物のＡＤＰ誘発血小板凝集阻害能は、Born G. V. R.とCross M. J.、J. Physiol. １９６３、１６８、１７８-１９５に記載されている方法に類似の方法および後記実施例１８に記載の方法によって測定できる。
【０１２４】
このタイプのアッセイによれば、０．０５−５μＭの範囲内のＥＤ５０（すなわち、凝集の半極大阻害が見られる有効用量）、好ましくは１μＭ未満の値、とりわけ０．１μＭ未満の値が、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の試験化合物で見出される。
【０１２５】
ヒトＰ２Ｙ１２受容体を発現する細胞を用いての機能アッセイを用いて、化合物処置に続いての細胞内カルシウム濃度のレベルの変化を検出することができる。化合物添加後、細胞をＡＤＰで攻撃する。両者の添加と添加の間、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ（商標）、Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーヴェイル）中で蛍光発光を記録し、ＡＤＰ添加後の基底レベルより上の発光ピーク値をエクスポートし、低い方の対照（ＡＤＰなし）および高い方の対照（活性化合物なし）に対して正規化する。残存活性の相対値を用い、それらを４パラメータロジスティックＳ字曲線に適合させる曲線によってＩＣ５０値を求めた。
【数１】
2007506661.tif 000009
【０１２６】
ＡＤＰにより誘発された、Ｐ２Ｙ１２活性化を介しての細胞内カルシウムレベルの変化を阻害するそれら化合物の能力は、当業者に既知の手法または後記実施例１９に記載の方法によって測定できる。
【０１２７】
このアッセイによれば、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の試験化合物を用いて、０．００１〜１０μＭの範囲内の、好ましくは０．５μＭ未満のＩＣ５０値（すなわち、残存活性が５０％である化合物の濃度）が得られる。
【０１２８】
これらのアッセイの結果は、本発明が、血小板凝集を阻害する機能的なＰ２Ｙ１２受容体拮抗物質を提供し、それゆえ血管疾患、とりわけ血栓形成の処置に有用でありうることを明瞭に証明してくれる。
【０１２９】
上で説明した生物学的試験に基づいて、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ここで述べた血管性疾患、特に血栓性疾患に対して治療効果を示すことができる。
【０１３０】
式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物、その医薬として許容しうる塩またはそのプロドラッグは、純粋な形で単独で、あるいは１種以上の他の治療薬剤と組合せて投与でき、組合せ療法がとりうる形態としては、固定された組合せ、本発明の化合物および１種以上の他の治療薬剤の時差的または互いに独立しての投与あるいは固定した組合せと１種以上の他の治療薬剤との投与がある。式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、他の血管性疾患に連結しての抗血栓症治療のために投与することができる。上記のように、他の治療戦略との関係における補助療法と同様に、長期治療も可能である。他の可能な治療法は、たとえば危険にさらされている患者での予防療法である。
【０１３１】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を含有してなる医薬組成物、それらの治療での使用、本発明のより広い一側面にあっては予防処置での使用、該使用のための当該化合物および医薬品処方（薬剤）の調製に関するものでもある。
【０１３２】
本発明の医薬として許容しうる化合物は、たとえば有効量の該活性成分をかなりの量の１種以上の製薬上許容しうる無機または有機の固体または液体の担体とともに、またはそれとの混合物として、含有してなる医薬組成物の調製に使用できる。
【０１３３】
本発明は、また、血小板アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体とＡＤＰとの相互作用の阻害に反応する疾患の治療、本発明のより広い一側面ではそれの防止（すなわち、予防）のために温血動物、特にヒト（また温血動物、特にヒト由来の細胞または細胞系、たとえば血小板）に投与するのに適した医薬組成物であって、該阻害に有効な量の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物、医薬として許容されるその塩またはそのプロドラッグを、少なくとも１種の製薬上許容しうる担体とともに含有してなる医薬組成物に関するものでもある。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、温血動物、特にヒトに対する鼻、口腔、直腸、皮膚への投与、特に経口投与などの経腸投与あるいは筋肉内、静脈内または皮下、胸骨内、硝子体内注射または注入などの腸管外投与のためのものである。かかる組成物は、該医薬として活性な成分を、単独で、またはかなりの量の製薬上許容しうる担体とともに、含有してなる。該活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個体ごとの状態、個体ごとの薬物動態データ、処置すべき疾患ならびに投与方式によって異なる。
【０１３５】
本発明は、血小板アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体をＡＤＰとの相互作用、特に血栓形成の阻害に対して反応する前記の病的状態、特に疾患を治療するためのプロセスまたは方法に関するものでもある。式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物またはそれの塩類またはプロドラッグを、そのまま、または特に医薬組成物の形で、投与することができる。
【０１３６】
温血動物、たとえば体重がおよそ７０ｋｇのヒトに投与すべき用量は、１人１日当り好ましくは約３ｍｇ〜約３０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、これを１〜３の一回量に分割するが、それらはたとえば同じ量であってよい。実際に投与する該化合物の量は、典型的には、治療すべき病状、選択した投与経路、投与する実際の化合物、年齢、体重ならびに個々患者の反応性、患者の症状の重篤度などを含む関連状況に照らして医師によって決定されるであろうし、たとえば小児は、通常、成人用量の半量を投与される。
【０１３７】
該医薬組成物は、およそ１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含有する。本発明の医薬組成物は、たとえば被覆錠または素錠、丸剤、アンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、カプセル剤などの単位用量形態をとっていてよい。さらなる剤形は、たとえば軟膏剤、クリーム剤、パスタ剤、乳剤、フォーム剤、咀嚼ガム剤、チンキ剤、リップスティック剤、滴剤、噴霧剤またはエアゾール剤、シロップ剤またはエリキシル剤、分散剤、経皮吸収用貼付剤またはパッド剤、あるいは当該化合物を徐放的に放出する硝子体内装置経由などである。例として、約０．０５ｇ〜約１．０ｇの活性成分を含有するカプセル剤がある。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、それ自体は既知の方法で、たとえば通常の混合、顆粒化、コーティング、溶解、凍結乾燥または糖衣がけプロセスによって、調製する。
【０１３９】
当該活性化合物の溶液、また懸濁剤、特に等張水溶液または水性懸濁剤を用いることが好ましく、たとえば活性成分を単独でまたはこれと担体、たとえばマンニトールを含有する凍結乾燥組成物の場合、かかる液剤または懸濁剤を使用に先立って製出することが可能である。該医薬組成物は、滅菌してもよく、そして／または賦形剤、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含有していてもよく、それらは、それ自体は既知の方法で、たとえば通常の溶解または凍結乾燥プロセスによって調製する。該液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどの増粘性物質を含有していてもよい。
【０１４０】
油中懸濁剤は、油成分として、注射目的に通例の植物油、合成油または半合成油を含有する。かかるものとしては、特に、酸成分として炭素原子数８〜２２、特に１２〜２２の長鎖脂肪酸、たとえばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸あるいは対応する不飽和酸、たとえばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、リノレイン酸を含有する液状脂肪酸エステル類が挙げられ、望ましい場合には、これらに酸化防止剤、たとえばビタミンＥ、β−カロテン、３，５−ジ第三級ブチル−４−ヒドロキシトルエンが添加されていてもよい。それら脂肪酸エステル類のアルコール成分は、炭素原子数が最大で６であり、モノ−、ジ−、トリヒドロキシ化合物などのモノまたはポリヒドロキシ化合物、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはそれらの異性体であり、特にグリコールおよびグリセリンである。それゆえ、以下の脂肪酸エステル類の例を挙げることができる：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２３７５」（ポリオキシエチレングリセリントリオレアート、ガテフォッセ社、パリ）、「Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２」（鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド、ヒュルス社、ドイツ）、特に綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ひまし油、ごま油、大豆油などの植物油、とりわけ落花生油。
【０１４１】
注射または注入用の組成物は、常法により無菌条件下で調製する；該組成物のアンプルまたはバイアルへの注入および容器の密封についても同様である。
【０１４２】
経口投与用の医薬組成物は、該活性成分を固体担体と混合し、所望により生じた混合物を顆粒化し、所望によりまたは必要に応じて添加剤を加えた後、混合物を錠剤、糖衣錠素錠またはカプセルに加工する。それらを、活性成分を正確に計量して拡散または放出させることのできるプラスチックキャリヤーに収容することも可能である。
【０１４３】
適当な担体は、特に、糖類、たとえば乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム塩類、たとえばリン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウムなどの充填剤ならびに、たとえばトウモロコシ、小麦、米、バレイショデンプンを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤および／または、所望により、上記のデンプン類、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤である。添加剤は、特に、流動性調整剤および滑沢剤、たとえばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩類、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠素錠は、適当な、随意的に腸溶性の、錠皮を施すが、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタニウムを含有していてもよい濃糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液あるいは、腸溶性錠皮の調製には、フタル酸エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適当なセルロース製剤の溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製乾式充填カプセルまたはゼラチンと可塑剤、たとえばグリセリンまたはソルビトールとからなる密封式軟カプセルである。乾式充填カプセル剤は、乳糖などの充填剤、糖類などの結合剤および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、所望によって安定剤とともに、顆粒形態の当該活性成分を含みうる。軟カプセル中では、該活性成分は、脂肪油、パラフィン油、液状ポリエチレングリコールなどの適当な油性賦形剤中に溶解または懸濁されていることが好ましく、安定化剤および／または抗菌剤を添加することも可能である。同定目的のために、または活性成分の異なる用量を示すために、錠剤または糖衣錠錠皮あるいはカプセルケーシングに染料または顔料を加えてもよい。
【０１４４】
非経口投与のためには、水溶性形態の活性成分、たとえば水溶性の塩の水溶液あるいは注射用水性懸濁液が特に好適であり、それらは増粘性物質および安定化剤を含有する。該活性成分は、場合により賦形剤とともに、凍結乾燥品の形であってもよく、非経口投与に先立って、溶媒の添加によって溶液とする。
【０１４５】
本発明の化合物は、既知の方法の適用または改変適用によって製造できる。既知の方法とは、従前に用いられてきたまたは文献、たとえばLarock R. C.によって「Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations（有機変換総論：官能基調製ガイド）」、ＶＣＨ出版社、１９９９年に記載されている方法を意味する。
【０１４６】
以下に記載の諸反応において、最終製品中に反応性官能基を所望する場合、それら、たとえばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、望ましくないそれらの反応への関与を回避するために、保護することが必要となることがある。通常の保護基を、標準的な常法に従って使用することができる。たとえばGreen T. W.とWuts P. G. M.：「Protective groups in organic synthesis（有機合成における保護基）」、ワイリー−インターサイエンス社、１９９９年参照。
【０１４７】
一般に、下記のスキーム１に示すように、式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン類は、式（ＩＶ）のピラゾリジンジオンと式（Ｖ）のアルデヒドとを、場合によりピリジン、ピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下に、エタノール、メタノール、１−ブタノール、酢酸などの適当な溶媒中で縮合させることにより調製できる。好ましい条件は、式（ＩＶ）のピラゾリジンジオンを式（Ｖ）のアルデヒドと、エタノール中、６０〜８０℃で加熱することである。
【０１４８】
工程ａで得られる式（Ｉ）の構造中のある種のＲ２部分、たとえば保護された反応性置換基を含む部分は、さらなる合成的修飾（工程ｂ）、たとえば脱保護工程を行うことができ、式（Ｉ’）の化合物を与えるであろう。
【０１４９】
【化１２】
2007506661.tif 000010
【０１５０】
かくして、たとえば４−［１−（２−第三級ブトキシカルボニル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチリデン］−１−フェニルピラゾリジン−３，５−ジオン中に存在する第三級ブトキシカルボニル基をＨＣｌによって除去して、１−フェニル−４−［１−（５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）‐メチリデン］‐ピラゾリジン−３，５−ジオンを生じさせることができる；あるいは、４−［１−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−メチル−４−プロポキシフェニル］‐メチリデン］−１−フェニルピラゾリジン−３，５−ジオン中に存在するケタール基は、ＨＣｌによって除去して、４−［１−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−メチル−４−プロポキシフェニル］‐メチリデン］−１−フェニル−ピラゾリジン−３，５−ジオンを生じさせることができる。
【０１５１】
式（ＩＶ）のピラゾリジンジオン類は、Conrad M.とZart A.、Ber. １９０６、２２８２-２２８８に記載されている下記スキーム２に示した方法に類似の方法によって、メタノール、エタノールなどの適当な溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下または不存在下に、式１のヒドラジンと式２のマロン酸誘導体（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は各々適当な脱離基、たとえばハロゲン、好ましくはクロロあるいはアルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシまたはアリールオキシを表わす）とを縮合環化させて調製できる。
【０１５２】
【化１３】
2007506661.tif 000011
【０１５３】
他の好ましい一方法では、下記スキーム３に示したように、Michaelis A.とBurmeister R.、Ber. １８９２、１５０２-１５１３に記載されている方法に類似の方法によって、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下に、エタノール、メタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で、式３の化合物を環化させることによって、式（ＩＶ）の化合物を調製できる。
【０１５４】
好ましい条件下では、式３の化合物は、かかる化合物をエタノールなどの溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウムの存在下に室温で撹拌することにより、環化する。
【０１５５】
式３の化合物は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、低温、好ましくは室温より低温で、式１のヒドラジンと式２のマロン酸誘導体とを縮合することによって調製するのが好ましい。式中、ＬＧ１はＯＨなどの脱離基であり、ＬＧ２は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムなどのカップリング剤の存在下では、アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシまたはアリールオキシ基を表わし、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下では、ハロゲン、好ましくはクロロを表わす。
【０１５６】
【化１４】
2007506661.tif 000012
【０１５７】
式（ＩＶ）のピラゾリジンジオン類の調製のための代替的諸方法は次の通りである：
−  ＷＯ０２／１０２３５９に記載されている方法に類似の方法による、ＴＨＦなどの適当な溶媒中での式１のヒドラジン類と二塩化マロニルとの縮合。
【０１５８】
−  Michaelis A.とSchenk K.、Ber. １９０７、３５６８-３５６９に記載の方法に類似の方法による、オキシ塩化リンの存在下でのＮ′−アセチルヒドラジン類とマロン酸（すなわち式２の化合物；式中ＬＧ１およびＬＧ２がともにヒドロキシを表わす）との縮合。
【０１５９】
−  van Alphen J.、Recl. Trav. Chim. Pays-Bas １９２４、８２３-８６６に記載の方法に類似の方法による、式１のヒドラジン類と１，２−プロパジエン−１，３−ジオンとの縮合。
【０１６０】
−  Weissberger A.とPorter H. D.、J. Am. Chem. Soc. １９４３、５２-５４に記載の方法に類似の方法による、式１のヒドラジン類とシアノ酢酸エチルとの縮合とそれに続く酸加水分解。
【０１６１】
式（Ｖ）のアルデヒド類は市販されているかまたは当業者に既知の方法または後記の方法によって調製できる。
【０１６２】
本発明の好ましい一具体例は、下記スキーム４に示したように、式（Ｖ）の三置換ベンズアルデヒド類の調製法を提供する。式中のＲ３はアルコキシ、好ましくはプロポキシを表わす；Ｒ４およびＲ５は上に定義した通りである。かかる三置換ベンズアルデヒドは、スキーム４に示した通り、式４ｂの対応する三置換ベンゼンから出発し、これを、Carreno M. C.ら、J. Org. Chem. １９９５、５３２８-５３３１に記載の方法に類似の方法により、アセトニトリル中、室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミドによって臭素化して、式５のブロモベンゼン誘導体を得る（工程ａ）。第二の工程（工程ｂ）では、式５のブロモベンゼン誘導体を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃より低い温度、好ましくは−７８℃で、アルキルリチウム試薬、好ましくはブチルリチウムを用いて、まず対応するアリールリチウム中間体に変換し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのジアルキルホルムアミドまたはギ酸メチルなどのギ酸アルキルでクエンチングさせて、式（Ｖ）のアルデヒドを生成させる。
【０１６３】
【化１５】
2007506661.tif 000013
【０１６４】
本発明の他の一実施態様は、式４ａの対応するフェノール（式中のＲ３はヒドロキシを表わす）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、３０℃〜１００℃の高温度で、ハロゲン化アルキル、好ましくは１−ブロモプロパンによりアルキル化することによる、式４ｂの三置換ベンゼン誘導体の調製法を提供する。該式中、Ｒ３はアルコキシ、好ましくはプロポキシであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているフェニル環とともに、任意に置換されていてよい二環式炭素環式またはヘテロ環式環系を形成する。
【０１６５】
式４ｂの二環式化合物の特に好ましい例を以下に示す：
【０１６６】
【化１６】
2007506661.tif 000014
【０１６７】
式７ｂのベンジルアルコール（式中、Ｒ６は水素を表わす）は、式７ａのケトンを、アルコール、好ましくはメタノールなどの溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって還元することによって得ることができる。
【０１６８】
式７ｂのベンジルアルコール（式中、Ｒ６は水素を表わす）は、たとえばパラジウム炭などの金属触媒の存在下での水素化によって、還元して、式７ｄの化合物とすることができる。この化合物は、前述の式４ｂの三置換ベンゼン類の代表的一員である。
【０１６９】
式７ｂのベンジルアルコール（Ｒ６は水素を表わす）は、塩基の存在下にハロゲン化アルキルで処理して、さらに修飾して、式７ｃの化合物を生じさせることができる。この式中のＲ６はアルキルを表わし、該化合物は、前述の式４ｂの三置換ベンゼン類の一例である。
【０１７０】
式８ａおよび９ａのイソキノリン誘導体中のピリジン環を、たとえば酸化白金などの金属触媒の存在下での水素化によって、還元すると、それぞれ５−アルコキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび８−アルコキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが生じ、それらを、たとえばカルボン酸ハロゲン化物または無水物またはカップリング剤存在下のカルボン酸あるいは塩基存在下のクロロギ酸エステルなどの−ＣＯ−Ｒ７転移試薬で処理すると、それぞれ式８ｂおよび９ｂのテトラヒドロイソキノリン誘導体に導かれる。それらの式中、Ｒ７は好ましくはアルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルを表わす。
【０１７１】
前記５−アルコキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは８−アルコキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルキルスルホニルで処理すると、それぞれ式８ｂおよび９ｂに相当する化合物が生じる。ただし、それらにおいては、窒素原子は、−ＣＯ−Ｒ７基の代わりに、アルキルまたはアルキルスルホニル基をもつ。
【０１７２】
前記式４ｂの三置換ベンゼン類の代表である式９ａのイソキノリン誘導体は、２−アルコキシベンズアルデヒドから、Hendrickson J. B.ら、J. Org. Chem. １９８３、３３４６-３３４７に記載の方法に類似の方法によって調製できる。
【０１７３】
式（Ｖ）のベンズアルデヒド類の下位グループの一つの代表的なものは、下記スキーム６中に示されている式（ＶＩ）および（ＶＩ’）によって表わされる。式中、Ｒ８およびＲ９は各々アルキルを表わし、Ｒ４はメチルを表わす。かかる化合物は、スキーム６に示されているようにして調製できる。
【０１７４】
式１０のフェノールを、Nielsen S. F.ら、J. Med. Chem. １９９８、４８１９-４８３２に従って、フィルスマイヤー(Vilsmeier)ホルミル化などの周知のホルミル化反応で式１１のベンズアルデヒドに転化させる（工程ａ）。続いての、ホルミル基のパラ位のヒドロキシ基のアルキル化は、式１１のアルデヒドを、アセトニトリルなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、室温から還流温度の間の温度、好ましくは約５０℃で、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、トシル酸アルキル、好ましくは１-ブロモプロパンなどのＲ８転移試薬と反応させることによって達成できる（工程ｂ）。式１２のアルデヒド中のホルミル基に対してオルト位のヒドロキシ基は、該式１２のアルデヒドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ブタン−２−オンなどの溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下に、場合によりヨウ化ナトリウムまたはカリウムの存在下に、室温から１４０℃の間の温度で、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、トシル酸アルキル、好ましくは１−ブロモプロパンなどのＲ９転移試薬で処理することによって、アルキル化でき（工程ｃ）、式（ＶＩ）の三置換ベンズアルデヒドが生じ、これを、たとえば保護基（単数または複数）の除去などさらにＲ９のところで化学的に修飾すると（工程ｄ）、式（ＶＩ’）のベンズアルデヒドが得られる。
【０１７５】
【化１７】
2007506661.tif 000015
【０１７６】
本発明の個々の具体化態様を、以下の実施例で記述する。それらは本発明をより詳細に説明するためのものであって、その範囲をなんら限定するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７７】
実施例
温度は摂氏目盛（℃）で示す。特に断らない限り、反応は室温で実施する。
混合物の場合、特に断らない限り、液体形態の溶媒、溶離液または試薬混合物の部数間の関係は、体積比（ｖ／ｖ）で示す。
【０１７８】
使用した略号および頭字語：
ＡｃＯＨ：酢酸、ｂｒ：広幅（スペクトルの）、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ｄ：二重線（スペクトルの）、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ｇ：グラム、ｈ：時間、ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、Ｈ２Ｏ：水、ＨＣｌ：塩酸、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ｋ：キロ、Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム、ｌ：リットル、ＬｉＯＨ：水酸化リチウム、μ：ミクロ、ｍ：ミリ、ｍｏｌ：モル、Ｍ：モル（濃度）、ＭｅＯＨ：メタノール、Ｍｅ：メチル、ｍｉｎ：分、ＭＳ：マススペクトロメトリー、Ｎ：溶液の規定度、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ＮａＣｌ：塩化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム、ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム、１０％Ｐｄ／Ｃ：活性炭担持１０重量％パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ｐｐｍ：百万分率、ｑ：四重線（スペクトルの）、ｓ：一重線（スペクトルの）、ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム、ｔ：三重線（スペクトルの）、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム、ｔＲ：保持時間。
【０１７９】
機器および分析法
−  ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、フォトダイオードアレー検出器Ｗａｔｅｒｓ  ９９６およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ  Ｗａｔｅｒｓ質量分析計（ＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣを用いて行った。
【０１８０】
−  分析用ＨＰＬＣ条件：
ＬＣ−Ａ
ＸｔｅｒｒａＴＭ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）での分析用ＨＰＬＣ。
水／０．０６％ギ酸（Ａ）とアセトニトリル／０．０６％ギ酸（Ｂ）との６分間かけての５％から９５％Ｂまでの直線勾配、次に最終条件に１分間保持；流速０．２５ｍｌ／分。
ＬＣ−Ｂ
ＸｔｅｒｒａＴＭ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）での分析用ＨＰＬＣ。
水／０．０６％ギ酸（Ａ）とアセトニトリル／０．０６％ギ酸（Ｂ）との２分間かけての５％から９５％Ｂまでの直線勾配、次に最終条件に０．５分間保持；流速０．７５ｍｌ／分。
ＬＣ−Ｃ
Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ（４．６×５０ｍｍ、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）での分析用ＨＰＬＣ。
水／０．０６％ギ酸（Ａ）とアセトニトリル／０．０６％ギ酸（Ｂ）との１分間かけての５％から９５％Ｂまでの直線勾配、次に最終条件に０．２５間保持；流速３ｍｌ／分。
【０１８１】
−  分取ＨＰＬＣ条件：
ＸｔｅｒｒａＴＭ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（１９ｘ５０ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）。
【０１８２】
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００ＶＸ  ＦＴ−ＮＭＲ分光計で記録した。ケミカルシフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全重水素化から生じるプロトン共鳴、たとえばジメチルスルホキシドの場合δ（Ｈ）２．４９ｐｐｍ、クロロホルムの場合δ（Ｈ）７．２４ｐｐｍを基準として百万分率（ｐｐｍ）で、ダウンフィールドへ向けて記録している。
【０１８３】
実施例１（Ｒ１＝フェニル）
４−（２，３−ジメチル−４−プロポキシ−ベンジリデン）−１−フェニル‐ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−フェニル−ピラゾリジン−３，５−ジオン（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Conrad M.とZart A.、Ber. １９０６、２２８２-２２８８に従って調製）と２，３−ジメチル−４−プロポキシベンズアルデヒド（実施例２ｂ１ｂ、８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍｌ）中に含む混合物を、不活性雰囲気下に、１６時間加熱還流させた。室温まで冷却後、生成した沈殿物を濾過して集めた。無水エタノール (３ × ２ ｍｌ) で該固体を洗浄し真空で乾燥し標題化合物(８０ ｍｇ、７６％)の暗赤色固体を得た: ｔＲ = ７.４５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (陽イオンモード): ｍ/ｚ３５１.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (陰イオンモード): ｍ/ｚ３４９.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１８４】
実施例 ２ (Ｒ１ ＝フェニル)
２ａ) 実施例１に記載した方法に類似の方法により次の化合物 ２ａ１-２ａ６５を調製した。但し、２,３-ジメチル-４-プロポキシベンズアルデヒドの代わりに下記のアルデヒドを用いた:
【０１８５】
２ａ１) ４-(４-メトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-メトキシ-３-メチルベンズアルデヒド (Ｆｌｕｋａ)から: ｔＲ = ６.４８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３０９.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３０７.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１８６】
２ａ２) ４-(４-エトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン,４-エトキシベンズアルデヒド (Ａｌｄｒｉｃｈ)から: ｔＲ = ６.４７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３０９.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３０７.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１８７】
２ａ３) ４-(４-エトキシ-３-メトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-エトキシ-３-メトキシベンズアルデヒド (Ａｌｄｒｉｃｈ)から: ｔＲ = ６.１６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): [Ｍ+Ｈ]+ ３３９.３; ＭＳ (ｎｅｇ.): [Ｍ-Ｈ]- ３３７.５。
【０１８８】
２ａ４) ４-(２,４-ジメトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,４-ジメトキシベンズアルデヒド (Ａｌｄｒｉｃｈ)から: ｔＲ = ６.２１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３２５.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３２３.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１８９】
２ａ５) ４-ナフタレン-２-イルメチレン-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、ナフタレン-２-カルバルデヒド (Ａｌｄｒｉｃｈ)から: ｔＲ = ６.９１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３１５.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３１３.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９０】
２ａ６) ４-(４-第三級ブチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-第三級ブチル-ベンズアルデヒド (Ｆｌｕｋａ)から: ｔＲ = ７.３５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３２１.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３１９.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９１】
２ａ７) ４-(２,３-ジメチル-４-メトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,３-ジメチル-４-メトキシベンズアルデヒド (Ａｌｄｒｉｃｈ)から: ｔＲ = ６.７８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３２３.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３２１.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９２】
２ａ８) ４-(２,４-ジメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,４-ジメトキシ-３-メチルベンズアルデヒド (Ａｌｄｒｉｃｈ)から: ｔＲ = ６.６７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３９.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３３７.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９３】
２ａ９) ４-(３-ブロモ-４-メトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-ブロモ-４-メトキシベンズアルデヒド (Ａｃｒｏｓ)から: ｔＲ = ６.４８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３７３.３、３７５.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７１.３、３７３.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９４】
２ａ１０) １-フェニル-４-(４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-プロポキシベンズアルデヒド (Ａｌｄｒｉｃｈ)から: ｔＲ = ６.８６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３２３.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３２１.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９５】
２ａ１１) ４-(４-ブトキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-ブトキシベンズアルデヒド (Ａｃｒｏｓ)から: ｔＲ = ７.２１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３７.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３３５.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９６】
２ａ１２) ４-(４-エトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-エトキシ-３-メチルベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２)から: ｔＲ = ６.８６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３２３.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３２１.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９７】
２ａ１３) ４-(３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-メチル-４-プロポキシベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ３)から: ｔＲ = ７.３５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３７.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３３５.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９８】
２ａ１４) ４-(４-ブトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-ブトキシ-３-メチルベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ４)から: ｔＲ = ７.８２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３５１.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３４９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１９９】
２ａ１５) ４-(４-ヘキシルオキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-ヘキシルオキシ-３-メチルベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ５)から: ｔＲ = ８.５３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３７９.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７７.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２００】
２ａ１６) ４-(３-メチル-４-ペンチルオキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-メチル-４-ペンチルオキシベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ６)から: ｔＲ = ７.９８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６５.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６３.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２０１】
２ａ１７) ４-(４-シクロブチルメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-シクロブチルメトキシ-３-メチルベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ７)から: ｔＲ = ８.０２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６３.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６１.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２０２】
２ａ１８) ４-[３-メチル-４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンジリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-メチル-４-(３-メチルブトキシ)ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ８)から: ｔＲ = ８.１４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６５.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６３.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２０３】
２ａ１９) ４-(４-イソ-ブトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-イソ-ブトキシ-３-メチルベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ９)から: ＭＳ (ｐｏｓ.): ｔＲ = ７.８６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ｍ/ｚ３５１.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３４９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２０４】
２ａ２０) ４-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-(２-メトキシエトキシ)-３-メチルベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ１０)から: ｔＲ = ６.３１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３５３.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３５１.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２０５】
２ａ２１) ４-(３-クロロ-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-クロロ-４-プロポキシベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ１１)から: ｔＲ = ７.１８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３５７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３５５.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２０６】
２ａ２２) ４-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-(２-ヒドロキシエトキシ)-３-メチルベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ１２ｂ)から: ｔＲ = ５.５７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３９.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３３７.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２０７】
２ａ２３) ４-(４-シクロプロピルメトキシ-３-メチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-シクロプロピルメトキシ-３-メチル-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ１３)から: ｔＲ = ７.３９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３４９.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３４７.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２０８】
２ａ２４) ４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ１４)から: ｔＲ = ７.７９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３７７.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７５.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２０９】
２ａ２５) １-フェニル-４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-カルバルデヒド (実施例 ２ｂ１５ｃ)から: ｔＲ = ７.９７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３７７.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７５.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１０】
２ａ２６) ４-(２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン,２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ１６ｂ)から: ｔＲ = ７.７７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３５９.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３５７.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１１】
２ａ２７) ４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ１６ｃ)から: ｔＲ = ８.１０ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６３.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６１.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１２】
２ａ２８) １-フェニル-４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-プロポキシ-１-ナフトアルデヒド(実施例 ２ｂ１７)から: ｔＲ = ７.６３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３７３.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７１.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１３】
２ａ２９) １-フェニル-４-[１-(７-プロポキシ-インダン-４-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン、７-プロポキシ-インダン-４-カルバルデヒド (実施例 ２ｂ１８e)から: ｔＲ = ７.６４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６３.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６１.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１４】
２ａ３０) １-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン、５-プロポキシ-イソキノリン-８-カルバルデヒド (実施例 ２ｂ１９ｃ)から: ｔＲ = ６.０３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３７４.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７２.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１５】
２ａ３１) １-フェニル-４-[１-(８-プロポキシ-イソキノリン-５-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン、８-プロポキシ-イソキノリン-５-カルバルデヒド (実施例 ２ｂ２０ｄ)から: ｔＲ = ５.６１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３７４.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７２.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１６】
２ａ３２) ４-[１-(２-第三級ブトキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-第三級ブチルオキシカルボニル-８-ホルミル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン (実施例 ２ｂ２１ｄ)から: ｔＲ = ２.６９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４７６.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１７】
２ａ３３) ４-(２,３-ジメチル-４-エタンスルホニルオキシ-ベンジリデン)-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,３-ジメチル-４-エタンスルホニルオキシベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２２)から: ｔＲ = ６.４７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４０１.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３９９.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１８】
２ａ３４) ４-[１-(２,４-ジプロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,４-ジプロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２３)から: ｔＲ = １.１８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｃ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３８１.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２１９】
２ａ３５) ４-[１-(２,６-ジプロポキシ-ピリジン-３-イル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,６-ジプロポキシ-ピリジン-３-カルバルデヒド (実施例 ２ｂ２４ｂ)から: ｔＲ = １.２１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｃ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３８２.０ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３８０.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２０】
２ａ３６) ４-[１-(２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２５)から: ｔＲ= ７.０９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ);、ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３５３.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３５１.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２１】
２ａ３７) ４-[１-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２６)から: ｔＲ= ７.３９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６５.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２２】
２ａ３８) ４-[１-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-フェニル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-メチル-２,４-ジプロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２７)から: ｔＲ= ８.０７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３９５.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３９３.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２３】
２ａ３９) ４-[１-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２８)から: ｔＲ= ７.３２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４１１.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４０９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２４】
２ａ４０) ４-[１-[２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２９ｂ)から: ｔＲ= ６.６７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３９７.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３９５.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２５】
２ａ４１) ４-[１-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ３０ｂ)から: ｔＲ= ６.９６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４１１.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４０９.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２６】
２ａ４２) ４-[１-[２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ３１)から: ｔＲ= ７.７２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６７.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４６５.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２７】
２ａ４３) ４-[１-[２-(４-ヒドロキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-(４-ヒドロキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ３２)から: ｔＲ= ６.８５ ｍｉｎ、６.９８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４２５.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４２３.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２８】
２ａ４４) ４-[１-[２-(エトキシカルボニル-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-酢酸エチル (実施例 ２ｂ３３)から: ｔＲ= ７.４４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４３９.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４３７.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２２９】
２ａ４５) ４-[１-[２-(カルボキシ-メトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-酢酸 (実施例 ２ｂ３４)から: ｔＲ= ６.５８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４１１.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４０９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２３０】
２ａ４６) ４-[１-[２-(２-アミノ-２-オキソ-エチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-アセトアミド (実施例 ２ｂ３５)から: ｔＲ= ６.３４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４１０.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４０８.３ [Ｍ-Ｈ]-。 
【０２３１】
２ａ４７) ４-[１-[２-(３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチル (実施例 ２ｂ３６)から: ｔＲ= ７.８６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６７.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４６５.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２３２】
２ａ４８) ４-[１-[２-(３-カルボキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸 (実施例 ２ｂ３７)から: ｔＲ= ６.９５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４３９.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４３７.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２３３】
２ａ４９) ４-[１-[２-(４-エチルアミノ-４-オキソ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸 エチルアミド (実施例 ２ｂ３８)から: ｔＲ= ７.１６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６６.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４６４.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２３４】
２ａ５０) ４-[１-[３-メチル-２-(４-モルホリン-４-イル-４-オキソ-ブトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-メチル-２-(４-モルホリン-４-イル-４-オキソ-ブトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ３９)から: ｔＲ= ７.１６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ５０８.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ５０６.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２３５】
２ａ５１) ４-[１-[２-(４-エトキシカルボニル-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸エチル (実施例 ２ｂ４０)から: ｔＲ= ８.３７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４８１.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４７９.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２３６】
２ａ５２) ４-[１-[２-(４-カルボキシ-ブチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸 (実施例 ２ｂ４１)から: ｔＲ= ７.３４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４５３.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４５１.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２３７】
２ａ５３) ４-[１-[２-(５-エチルアミノ-５-オキソ-ペンチルオキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸エチルアミド (実施例 ２ｂ４２)から: ｔＲ= ７.４２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４８０.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４７８.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２３８】
２ａ５４) ４-[１-[３-メチル-２-(５-モルホリン-４-イル-５-オキソ-ペンチルオキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-メチル-２-(５-モルホリン-４-イル-５-オキソ-ペンチルオキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ４３)から: ｔＲ= ７.２９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ５２２.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ５２０.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２３９】
２ａ５５) ４-[１-[２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン塩酸塩、２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド塩酸塩 (実施例 ２ｂ４４)から: ｔＲ= ４.９３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４２４.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４２２.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４０】
２ａ５６) ４-[１-[３-メチル-２-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン塩酸塩、３-メチル-２-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド塩酸塩 (実施例 ２ｂ４５)から: ｔＲ= ５.０５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６６.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４６４.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４１】
２ａ５７) ４-[１-[３-メチル-２-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン塩酸塩、３-メチル-２-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド塩酸塩 (実施例 ２ｂ４６)から: ｔＲ= ５.２０ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６４.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４６２.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４２】
２ａ５８) ４-[１-[２-(３-ジメチルアミノ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン塩酸塩、２-(３-ジメチルアミノ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド塩酸塩 (実施例 ２ｂ４７)から: ｔＲ= ５.０９ ｍｉｎ、５.２７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４３８.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４３６.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４３】
２ａ５９) ４-[１-[２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ４８)から: ｔＲ= ７.６８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６７.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４６５.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４４】
２ａ６０) ４-[１-[２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ４９)から: ｔＲ= ７.６５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４６５.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４５】
２ａ６１) ４-[１-[２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ５０)から: ｔＲ= ７.６６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４６５.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４６】
２ａ６２) ４-[１-[２-((２Ｒ)-３-エトキシカルボニル-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、(３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチル (実施例 ２ｂ５１ｂ)から: ｔＲ= ６.９７ ｍｉｎ、７.１１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４８３.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４８１.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４７】
２ａ６３) ４-[１-[２-((２Ｒ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、(３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸 (実施例 ２ｂ５２)から: ｔＲ= ６.１８ ｍｉｎ、６.４１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４５５.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４５３.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４８】
２ａ６４) ４-[１-[２-((２Ｓ)-３-カルボキシ-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、(３Ｓ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸 (実施例 ２ｂ５４)から: ｔＲ= ６.１５ ｍｉｎ、６.３９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ  ４５５.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ  ４５３.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２４９】
２ａ６５) ４-[１-[２-((４Ｒ,５Ｓ)-４-カルボキシ-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、(４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシメチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-カルボン酸(実施例 ２ｂ５６)から: ｔＲ= ６.９２ ｍｉｎ、７.０９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ５１１.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ  ５０９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２５０】
２ａ６６) １-フェニル-４-[１-(５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオンギ酸塩
４-[１-(２-第三級ブトキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-８-イル)-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン (実施例 ２ａ３２、３０ ｍｇ、０.０６３ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (５ ｍｌ)中に含む混合物に、ジエチルエ−テル(６２８ μｌ、１.２５ ｍｍｏｌ)中に溶解したＨＣｌの２Ｎ溶液を添加した。 室温で１時間後、真空中で揮発性物質を蒸発させ、結果として得られる残留物を分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物(２ ｍｇ、８％)の灰色がかった白色固体を得た: ｔＲ= １.６８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ  ３７８.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７６.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２５１】
２ａ６７) ４-[１-[２-(２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
２５％の水性ＨＣｌ (２８０ μｌ、２.２５ ｍｍｏｌ)とＥｔＯＨ (６ ｍｌ)の混合物に、４-[１-[２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例 ２ａ５９、２１０ ｍｇ、０.４５ ｍｍｏｌ)を添加した。 この反応混合物を８０℃で１時間加熱した。 室温にまで冷却後、生成した沈殿物を濾過して集めた。 この固体をＥｔＯＨ (２ × ３ ｍｌ)で洗浄し真空下で乾燥させて標題化合物(９８ ｍｇ、５１％)をオレンジ色の固体として得た: ｔＲ= ６.０４ ｍｉｎ、６.２６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４２７.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４２５.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２５２】
２ａ６８) ４-[１-[２-((２Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例２ａ６７に記載した方法に類似の方法で、４-[１-[２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに、４-[１-[２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例 ２ａ６０)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ= ６.０５ ｍｉｎ、６.２７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４２７.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４２５.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２５３】
２ａ６９) ４-[１-[２-((２Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例２ａ６７に記載した方法に類似の方法で、４-[１-[２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに、４-[１-[２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン (実施例 ２ａ６１)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ= ６.０２ ｍｉｎ、６.２４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ)、ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４２７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４２５.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２５４】
２ａ７０) ４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-３-エトキシカルボニル-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例 ２ａ６７に記載した方法に類似の方法で、４-[１-[２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンに代えて、４-[１-[２-((４Ｒ,５Ｓ)-４-カルボキシ-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例 ２ａ６５)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ= ６.７２ ｍｉｎ、６.８５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ  ４９９.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４９７.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２５５】
２ａ７１) ４-[１-[２-((２Ｓ,３Ｒ)-３-カルボキシ-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
１Ｎの水性ＨＣｌ(１６０ μｌ、０.１６ ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(１ ｍｌ)の混合物に、４-[１-[２-((４Ｒ,５Ｓ)-４-カルボキシ-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-５-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-フェニル]-メチリデン]-１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例 ２ａ６５、２０ ｍｇ、０.０４ ｍｍｏｌ)を添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、揮発性物質を真空蒸発し、結果として得られる残留物をジイソプロピルエーテル(４ ｍｌ)と共に粉砕した。 該縣濁沈殿物を濾過して集め、固体をジイソプロピルエーテル(２ × ４ ｍｌ)で洗浄し、真空中で乾燥して標題化合物(１２.５ ｍｇ、８０％)を赤色固体として得た: ｔＲ= ６.０４ ｍｉｎ、６.３１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ)、ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４７１.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４６９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２５６】
２ｂ) 実施例１および２ａ１２-２ａ６５に用いたアルデヒドを下記のとおり調製した:
２ｂ１) ２,３-ジメチル-４-プロポキシベンズアルデヒドの調製 
２ｂ１ａ) ２,３-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒド
２,３-ジメチル-４-メトキシベンズアルデヒド (６.４０ g、４０ ｍｍｏｌ)を無水 ＣＨ２Ｃｌ２ (１６０ μｌ)に溶解した溶液を-７８℃で純粋な三臭化ホウ素(７.５６ ｍｌ、８０ ｍｍｏｌ) をシリンジによって滴下して処理した。 この溶液を-７８℃で１０分間撹拌し、室温に温め、４８時間撹拌した。 反応混合物を０℃に冷却し、水(１００ ｍｌ)を添加してクエンチした。 分離した水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (３ × １００ ｍｌ)で抽出した。 一緒に合わせた有機相を塩水(１００ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。 溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって結果として得られる残留物を精製して淡黄色固体の標題化合物(２.４３ g、４０％)を得た: ｔＲ= ５.１５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１５１.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ１４９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０２５７】
２ｂ１ｂ) ２,３-ジメチル-４-プロポキシベンズアルデヒド 
２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ１ａ、２.４３ g、１６.２ ｍｍｏｌ)を無水ＤＭＦ(３３ ｍｌ)中に溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (２.２４ g、２４.３ ｍｍｏｌ)を添加した。 この混合物を室温で１０分間撹拌し、１-ブロモプロパン (１.４７ ｍｌ、１７.８ ｍｍｏｌ) を添加した。 この反応混合物を５０℃にて一晩加熱した。 室温にまて冷却後、該混合物をＨ２Ｏ (１５０ ｍｌ)で稀釈し ＥｔＯＡｃ (３ × １００ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相をＨ２Ｏ (１００ ｍｌ)、塩水(１００ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって結果として得られる残留物を精製し、白色固体の標題化合物(２.７４ g、８８％)を得た: ｔＲ= ７.２４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９３.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２５８】
２ｂ２) ４-エトキシ-３-メチルベンズアルデヒド 
実施例 ２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒド (Ａｌｄｒｉｃｈ)を、１-ブロモプロパンの代わりにブロモエタンを用い、標題化合物を得た: ｔＲ= ６.３６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１６５.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２５９】
２ｂ３) ３-メチル-４-プロポキシベンズアルデヒド 
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを用い、標題化合物を得た: ｔＲ= ６.８９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１７９.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６０】
２ｂ４) ４-ブトキシ-３-メチルベンズアルデヒド 
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを、１-ブロモプロパンの代わりに１-ブロモブタンを用いて標題化合物を得た: ｔＲ= ７.４２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９３.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６１】
２ｂ５) ４-ヘキシルオキシ-３-メチルベンズアルデヒド 
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを、１-ブロモプロパンの代わりに１-ブロモへキサンを用いて標題化合物を得た: ｔＲ= ８.２５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２２１.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６２】
２ｂ６) ４-ペンチルオキシ-３-メチルベンズアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを、１-ブロモプロパンの代わりに１-ブロモペンタンを用いて、標題化合物を得た: ｔＲ= ７.８５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２０７.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６３】
２ｂ７) ４-シクロブチルメトキシ-３-メチルベンズアルデヒド 
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを、１-ブロモプロパンの代わりにブロモメチルシクロブタンを用い標題化合物を得た: ｔＲ= ７.５７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２０５.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６４】
２ｂ８) ３-メチル-４-(３-メチル-ブトキシ)ベンズアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを、１-ブロモプロパンの代わりに １-ブロモ-３-メチルブタンを用い標題化合物を得た: ｔＲ= ７.７３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２０７.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６５】
２ｂ９) ４-イソ-ブトキシ-３-メチルベンズアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを、１-ブロモプロパンの代わりに１-ブロモ-２-メチルプロパンを用い標題化合物を得た: ｔＲ= ７.３８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９３.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６６】
２ｂ１０) ４-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチルベンズアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを、１-ブロモプロパンの代わりに１-ブロモ-２-メトキシ-エタンを用い標題化合物を得た: ｔＲ = ５.７１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９５.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６７】
２ｂ１１) ３-クロロ-４-プロポキシベンズアルデヒド
実施例 ２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-クロロベンズアルデヒド (ＡＢＣＲ)を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ６.８０ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９９.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６８】
２ｂ１２) ４-(２-ヒドロキシエトキシ)-３-メチルベンズアルデヒドの調製
２ｂ１２ａ) ４-[２-(第三級ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-３-メチルベンズアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを、１-ブロモプロパンの代わりに(２-ブロモメトキシ)-第三級ブチル-ジメチルシランを用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ８.３９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２９５.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２６９】
２ｂ１２ｂ) ４-(２-ヒドロキシエトキシ)-３-メチルベンズアルデヒド
４-[２-(第三級ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-３-メチルベンズアルデヒド (実施例２ｂ１２ａ、５００ ｍｇ、１.７０ ｍｍｏｌ)およびＡｃＯＨ (６０ μｌ、１.０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ ｍｌ)中に溶解した溶液に、ＴＢＡＦ (２ ｍｌ、２ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ中に溶解した１Ｎ溶液を滴下した。 この反応混合物を室温で一晩撹拌した。 該混合物を次いでＨ２Ｏ(２０ ｍｌ)で稀釈しＥｔＯＡｃ(３ × ２０ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相をＨ２Ｏ(２０ ｍｌ)、塩水(２０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって精製し、標題化合物の無色油(２５９ ｍｇ、８５％)を得た: ｔＲ = ４.６８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１８１.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２７０】
２ｂ１３) ４-シクロプロピルメトキシ-３-メチル-ベンズアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メチルベンズアルデヒドを、１-ブロモプロパンの代わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ６.８９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９１.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２７１】
２ｂ１４) ４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンズアルデヒド
実施例 ２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、１-ブロモプロパンの代わりに臭化シクロペンチルを用い、標題化合物を得た：ｔＲ = ７.６８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２１９.６ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２７２】
２ｂ１５) ４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-カルバルデヒドの調製
【０２７３】
２ｂ１５ａ) ５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-１-オール(Ａｃｒｏｓ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ８.４０ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９１.４ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２７４】
２ｂ１５ｂ) ５-ブロモ-８-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン
５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン(実施例 ２ｂ１５ａ、１.１４ g、６ ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(３０ ｍｌ)中に溶解する撹拌溶液にＮ-ブロモスクシンイミド (１.１７ g、６.６ ｍｍｏｌ)を添加した。 この反応混合物を室温で２時間撹拌した。 次いで減圧下で溶媒を蒸散し、結果として得られる残留物に水(２０ ｍｌ)を加えた。 次いで水性溶液をＥｔＯＡｃ (３ × ２５ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相をＨ２Ｏ(２０ ｍｌ)、塩水(２０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。  結果として得られる残留物を、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって精製し、標題化合物の無色油(１.６０ g、９９％)を得た: ｔＲ = ９.０２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ)。
【０２７５】
２ｂ１５ｃ) ４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-カルバルデヒド
５-ブロモ-８-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン(実施例 ２ｂ１５ｂ、１.６０ g、５.９ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１２.９ ｍｌ)中に-７８℃にて溶解した溶液に、ｎ-ＢｕＬｉをヘキサン(４.４ ｍｌ、７.１ ｍｍｏｌ)中に溶解した１.６Ｎの溶液を５分間滴下した。 この反応混合物を-７８℃で５分間撹拌し、次いでＤＭＦ (２.５ ｍｌ、３２.２ ｍｍｏｌ)を添加した。 室温に３０分温めた後、この温度で３０分間撹拌し、この反応混合物を水(２０ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ (３ × ５０ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相を塩水(５０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して、淡黄色油の標題化合物(８００ ｍｇ、５７％)を得た: ｔＲ = ７.８１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２１９.１ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２７６】
２ｂ１６) ２,３-ジエチル-４-ペンチル-ベンズアルデヒドの調製
２ｂ１６ａ) ２,３-ジメチル-４-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンズアルデヒド
２,３-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１ａ、１.０ g、６.７ ｍｍｏｌ)、Ｎ-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (２.３８ g、６.７ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ (１.１４ ｍｌ、６.７ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍｌ)中に含む混合物を室温で一晩中撹拌した。 該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (５０ ｍｌ)で希釈した。 得られた有機相をＮａＨＣＯ３ (２ × ３０ ｍｌ)飽和水溶液および塩水(３０ ｍｌ)で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して、標題化合物の無色油(１.５０ g、８０％)を得た: ｔＲ = ７.０９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２８３.０ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２７７】
２ｂ１６ｂ) ２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンズアルデヒド
Ｐｄ(ＰＰＨ３)２Ｃｌ２ (３６２ ｍｇ、０.５２ ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(９８ ｍｇ、０.５２ ｍｍｏｌ)、２,３-ジメチル-４-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１６ａ、１.４７ g、５.２ ｍｍｏｌ)、およびＤＩＰＥＡ(２.８３ ｍｌ、１６.５ ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(５ ｍｌ)中に含む脱気溶液に、１-ペンチン(１.０２ ｍｌ、１０.３ ｍｍｏｌ)を添加した。 室温で２４時間後、反応混合物を水(５０ ｍｌ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ (２ × ５０ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相を塩水(５０ ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、淡黄色油の標題化合物(９７１ ｍｇ、９４％)を得た: ｔＲ = ７.７８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２０１.４ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２７８】
２ｂ１６ｃ) ２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンズアルデヒド
２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ１６ｂ、３００ ｍｇ、１.５０ ｍｍｏｌ)、および１０％ Ｐｄ/Ｃ(４５ ｍｇ)をＥｔＯＡｃ(４ ｍｌ)中に含む混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間３０分間撹拌した。 セライト・パッドで濾過後、セライト・パットをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して無色油の標題化合物(２８５ ｍｇ、９３％)を得た: ｔＲ = ８.１２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２０５.４ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２７９】
２ｂ１７) ４-プロポキシ-１-ナフトアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに、４-ヒドロキシ-１-ナフトアルデヒド(Ａｌｄｒｉｃｈ)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ７.３８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２１５.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２８０】
２ｂ１８) ７-プロポキシ-インダン-４-カルバルデヒドの調製
２ｂ１８ａ) ４-プロポキシ-インダン-１-オン
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに、４-ヒドロキシ-インダン-１-オン (ＴＣＩ)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ６.５０ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９１.４ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２８１】
２ｂ１８ｂ) ４-プロポキシ-インダン-１-オール
水素化ホウ素ナトリウム(２７５ ｍｇ、７.３ ｍｍｏｌ)を、少量ずつ、ＭｅＯＨ(１０ ｍｌ)中の４-プロポキシ-インダン-１-オン(実施例 ２ｂ１８ａ、２.７７ g、１４.６ ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で添加した。 この溶液を０℃で１０分間撹拌し、放置し室温にまで温めた。 室温で４８時間後、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを酢酸(２.５ ｍｌ)を加えて分解した。 この反応混合物を次いで水(１００ ｍｌ)で稀釈し 第三級ブチルメチルエーテル(２ × ５０ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相を水(５０ ｍｌ)、塩水(５０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮して淡黄色の固体の標題化合物(１.８０ g、６４％)を得た: ｔＲ = ６.００ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ)。
【０２８２】
２ｂ１８ｃ) ４-プロポキシ-インダン
４-プロポキシ-インダン-１-オール(実施例 ２ｂ１８ｂ、２.３５ g、１２.２ ｍｍｏｌ)、および１０％ Ｐｄ/Ｃ (２３５ ｍｇ)をエタノール性０.５ＮのＨＣｌ溶液(５０ ｍｌ)中に含む混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。 セライト・パッドで濾過後、セライト・パットをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して淡褐色油の標題化合物を得た(１.８１ g、８４％): ｔＲ = ８.０１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１７７.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２８３】
２ｂ１８ｄ) ４-ブロモ-７-プロポキシ-インダン
実施例２ｂ１５ｂに記載した方法に類似の方法で、５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレンに代えて４-プロポキシ-インダン(実施例 ２ｂ１８ｃ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ８.５９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ)。
【０２８４】
２ｂ１８e) ７-プロポキシ-インダン-４-カルバルデヒド
実施例 ２ｂ１５ｃに記載した方法に類似の方法で、５-ブロモ-８-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレンに代えて４-ブロモ-７-プロポキシ-インダン(実施例 ２ｂ１８ｄ)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ７.４０ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２０５.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２８５】
２ｂ１９) ５-プロポキシ-イソキノリン-８-カルバルデヒド
２ｂ１９ａ) ５-プロポキシ-イソキノリン
５-ヒドロキシ-イソキノリン (３.０ g、２０.６ ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ)を無水ＤＭＦ (４５ ｍｌ)中に溶解した溶液に、水素化ナトリウム(７７９ ｍｇ、３２.４ ｍｍｏｌ)を少しずつ０℃で添加した。 この混合物 を０℃で５分間撹拌し、１-ブロモプロパン(２.１０ ｍｌ、２０.６ ｍｍｏｌ)を加えた。 この混合物を次いで放置して室温にまで温めた。 室温で１４時間後、該混合物をＨ２Ｏ (５０ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ (２ × ５０ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相を１Ｎの水性ＮａＯＨ (２ × ５０ ｍｌ)、塩水 (５０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して、標題化合物 (３.２３ g、８３％)の紫色油を得た: ｔＲ = １.６３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１８８.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２８６】
２ｂ１９ｂ) ８-ブロモ-５-プロポキシ-イソキノリン
実施例２ｂ１５ｂに記載した方法に類似の方法で、５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレンの代わりに５-プロポキシ-イソキノリン (実施例 ２ｂ１９ａ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ２.３７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２６６.２、２６８.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２８７】
２ｂ１９ｃ) ５-プロポキシ-イソキノリン-８-カルバルデヒド
８-ブロモ-５-プロポキシ-イソキノリン(実施例 ２ｂ１９ｂ、１７４ ｍｇ、０.６５ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (５ ｍｌ)中に溶解した-７８℃の溶液に、ヘキサン(２６２ μｌ、０.６５ ｍｍｏｌ)中にｎ-ＢｕＬｉを溶解した２.５Ｎ溶液を、５分間かけて少しずつ添加した。この反応混合物を-７８℃で５分間撹拌し、次いで、無水ギ酸メチル(６５μｌ、１.０５ ｍｍｏｌ)を添加した。 -７８℃で２０分間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、該反応混合物を放置して室温にまで温めた。 該反応混合物を次いで水(５０ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ(２ × ５０ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相を水(５０ ｍｌ)、塩水(５０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して、標題化合物を褐色固体(５０ ｍｇ、３６％)を得た: ｔＲ = １.６７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２１６.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２８８】
２ｂ２０) ８-プロポキシ-イソキノリン-５-カルバルデヒドの調製
２ｂ２０ａ) ２-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに、２-ヒドロキシベンズアルデヒド (Ａｃｒｏｓ) を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ６.５９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１６５.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２８９】
２ｂ２０ｂ) ８-プロポキシ-イソキノリン
Hendrickson J. B. とRodriguez C.、J. Org. Chem. １９８３、３３４６-３３４７に記載した方法に類似の方法で、出発物質として２-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２０ａ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = １.４４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１８８.４ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２９０】
２ｂ２０ｃ) ５-ブロモ-８-プロポキシ-イソキノリン
実施例２ｂ１５ｂに記載した方法に類似の方法で、５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレンの代わりに、８-プロポキシ-イソキノリン(実施例 ２ｂ２０ｂ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ２.１１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２６６.２、２６８.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２９１】
２ｂ２０ｄ) ８-プロポキシ-イソキノリン-５-カルバルデヒド
実施例２ｂ１９ｃに記載した方法に類似の方法で、８-ブロモ-５-プロポキシ-イソキノリンの代わりに、５-ブロモ-８-プロポキシ-イソキノリン(実施例 ２ｂ２０ｃ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = １.６７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２１６.６ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２９２】
２ｂ２１) ２-第三級ブチルオキシカルボニル-８-ホルミル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの調製
２ｂ２１ａ) ５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
５-プロポキシ-イソキノリン(実施例 ２ｂ１９ａ、２.０ g、１０.７ ｍｍｏｌ)、濃ＨＣｌ水溶液(１.５ ｍｌ)および酸化白金をエタノール中に含む混合物を室温で一晩水素化した。 セライト・パッドで濾過後、セライト・パットをエタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、標題化合物の灰色がかった白色固体(２.３２ g、９５％)を得た: ｔＲ = ０.３７ ｍｉｎ、１.４６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９２.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２９３】
２ｂ２１ｂ) ２-第三級ブチルオキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン
５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(実施例 ２ｂ２１ａ、１.１６ g、５.１ ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(０.７１ ｍｌ、５.１ ｍｍｏｌ)、二炭酸ジ-第三級ブチル(１.１２ g、５.４０ ｍｍｏｌ)を１,４-ジオキサン-Ｈ２Ｏ (１２.５ ｍｌ-１２.５ ｍｌ)中に含む混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。 この残留物をＥｔＯＡｃ(１００ ｍｌ)中に溶解し、Ｈ２Ｏ(５０ ｍｌ)と塩水 (５０ ｍｌ)で洗浄した。 有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して、標題化合物の白色固体(１.０５ g、７５％)を得た: ｔＲ = ２.７５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２９２.４ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２９４】
２ｂ２１ｃ) ８-ブロモ-２-第三級ブチルオキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン
実施例２ｂ１５ｂに記載した方法に類似の方法で、５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレンの代わりに２-第三級ブチルオキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン(実施例 ２ｂ２１ｂ)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.９７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ)。
【０２９５】
２ｂ２１ｄ) ２-第三級ブチルオキシカルボニル-８-ホルミル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン
実施例２ｂ１９ｃに記載した方法に類似の方法で、８-ブロモ-５-プロポキシ-イソキノリンの代わりに８-ブロモ-２-第三級ブチルオキシカルボニル-５-プロポキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(実施例 ２ｂ２１ｃ)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.６３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３２０.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２９６】
２ｂ２２) ２,３-ジメチル-４-エタンスルホニルオキシベンズアルデヒド
２,３-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒド(実施例２ｂ１ｂ、１ ｇ、６.７ ｍｍｏｌ)、およびＥｔ３Ｎ (４.５ ｍｌ、３２.６ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (３０ ｍｌ)中に溶解する０℃の溶液に、エタンスルホニルクロリドを滴下した。 この反応混合物を放置して室温まで温めた。 ２時間後に、該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (５０ ｍｌ)で希釈した。 得られた有機相を１ＮのＮａＯＨ(３０ ｍｌ)水溶液、水(２ × ３０ ｍｌ)で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して、無色油の標題化合物(１.５０ ｇ、８０％)を得た: ｔＲ = ６.０４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２４３.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２９７】
２ｂ２３) ２,４-ジプロポキシ-ベンズアルデヒド
２,４-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド(３００ ｍｇ、２.２ ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ)を無水ＤＭＦ (２ ｍｌ)中に溶解した溶液にＫ２ＣＯ３ (９１３ ｍｇ、６.６ ｍｍｏｌ)を添加した。 この混合物を室温で１０分撹拌し、１-ブロモプロパン(４５４ μｌ、５ ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物を６０℃で一晩加熱した。 室温に冷却後、該混合物をＨ２Ｏ (１０ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ(３ × １０ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相をＨ２Ｏ(２ × ２０ ｍｌ)、塩水(２０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 この結果として得られる残留物を、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して、標題化合物 (４１２ ｍｇ、８４％)の淡黄色固体を得た: ｔＲ = １.１３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｃ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２２３.１ [Ｍ+Ｈ]+。
【０２９８】
２ｂ２４) ２,６-ジプロポキシ-ピリジン-３-カルバルデヒドの調製
２ｂ２４ａ) ２,６-ジプロポキシ-ピリジン
水素化ナトリウム(１.０８ ｇ、２７.０ ｍｍｏｌ)を、無水ＤＭＦ(８ ｍｌ)中にｎ-プロパノール(２.０３ ｍｌ、２７.０ ｍｍｏｌ)を溶解した溶液に０℃で滴下した。この反応混合物を次いで放置して室温にまで温めた。 この温度で３０分後、ＤＭＦ (５ ｍｌ)中の２,６-ジクロロピリジン(１ ｇ、６.８ ｍｍｏｌ)の溶液を加え、この反応混合物を１００℃で１時間３０分間加熱した。 冷却後Ｈ２Ｏ(５０ ｍｌ)で稀釈し、該反応混合物をＥｔＯＡｃ(３ × ５０ ｍｌ)で抽出し、一緒にした有機相をＨ２Ｏ(２ × ５０ ｍｌ)、塩水(２ × ２０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 このようにして得た残留物を、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して標題化合物の淡褐色油を得た: ｔＲ = １.１５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｃ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９６.６ [Ｍ+Ｈ]+、標題化合物はこれをさらに精製せずに次工程に用いた。
【０２９９】
２ｂ２４ｂ) ２,６-ジプロポキシ-ピリジン-３-カルバルデヒド
０℃の無水ＤＭＦ(１.０３ ｍｌ、１３.３ ｍｍｏｌ)に、オキシ塩化リン(１.２２ ｍｌ、１３.３ ｍｍｏｌ)を滴下した。 この反応混合物を次いで放置し室温にまで温めた。 ３０分後、２,６-ジプロポキシ-ピリジン(実施例 ２ｂ２４ａ)をＤＭＦ (３ ｍｌ)に溶解した溶液を滴下した。 次いでこの反応混合物を７０℃で１時間３０分加熱し、室温で一晩撹拌し、次いで２ＮのＮａＯＨ水溶液(２５ ｍｌ)に注入した。 該水溶液をＥｔＯＡｃ(５０ ｍｌ)で抽出した。 このようにして得た水相をＨ２Ｏ(２ × ２５ ｍｌ)、塩水(２ × ２５ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して標題化合物(２３０ ｍｇ、１５％)の黄色油を得た: ｔＲ = １.１７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｃ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２２４.０ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３００】
２ｂ２５) ２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
Nielsen S. F. ら、J. Med. Chem. １９９８、４８１９-４８３２により調製した、３-メチル-２,４-ジヒドロキシベンズアルデヒド(９.２ ｇ、６０.４ ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(３００ ｍｌ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (８.７６ ｇ、６３.５ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を室温で１０分撹拌し、１-ブロモプロパン(１１.０ ｍｌ、１２１ ｍｍｏｌ)を加えた。 該混合物を５０℃で６０時間加熱した。 室温に冷却後、この揮発性物質を真空中で蒸発した。 結果として得られる残留物をＨ２Ｏ(２００ ｍｌ)で溶解し、１Ｎの水性ＨＣｌで添加して水溶液をｐＨ１に調整した。該混合物を次いでＥｔＯＡｃ(２ × ２００ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相をＨ２Ｏ(２ × ５０ ｍｌ)、塩水(２ × ５０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 結果として得られる残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して標題化合物 (８.３４ ｇ、８５％)の淡黄色の固体を得た: ｔＲ = ７.２６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９５.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ１９３.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３０１】
２ｂ２６) ２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２５、４００ ｍｇ、２.０６ ｍｍｏｌ)を無水ＤＭＦ(６ ｍｌ)中に溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (４２７ ｍｇ、３.０９ ｍｍｏｌ)を添加した。 この混合物を室温で１０分撹拌し、沃化メチル(１９３ μｌ、３.０９ ｍｍｏｌ)を添加した。 この混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ(４０ ｍｌ)で稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ２０ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相をＨ２Ｏ(２ × ２０ ｍｌ)、塩水(２０ ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。結果として得られる残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して標題化合物(３３２ ｍｇ、７７％)の淡黄色油を得た: ｔＲ = ６.９２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２０９.４ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３０２】
２ｂ２７) ３-メチル-２,４-ジプロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例 ２ｂ２３に記載した方法に類似の方法で、２,４-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに、Nielsen S. F.ら、J. Med. Chem. １９９８、４８１９-４８３２に従って調製した３-メチル-２,４-ジヒドロキシベンズアルデヒドを用い標題化合物を得た: ｔＲ = ７.７６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２３７.４ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３０３】
２ｂ２８) ２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例 ２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２５) 、１-ブロモプロパンの代わりに１-ブロモ-２-メトキシ-エタンを用い標題化合物を得た: ｔＲ = ６.９０ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２５３.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３０４】
２ｂ２９) ２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドの調製
２ｂ２９ａ) ２-[２-(第三級ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに、２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２５)を 、１-ブロモプロパンの代わりに(２-ブロモメトキシ)-第三級ブチル-ジメチルシランを用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ９.１５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３５３.６ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３０５】
２ｂ２９ｂ) ２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例２ｂ１２ｂに記載した方法に類似の方法で、４-[２-(第三級ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-３-メチルベンズアルデヒドの代わりに２-[２-(第三級ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２９ａ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ６.０６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２３９.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３０６】
２ｂ３０) ２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドの調製
２ｂ３０ａ) ２-[３-(第三級ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロポキシ]-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例 ２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２５) を、１-ブロモプロパンの代わりに(３-ブロモプロポキシ)-第三級ブチル-ジメチルシランを用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ３.２４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６７.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３０７】
２ｂ３０ｂ) ２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例２ｂ１２ｂに記載した方法に類似の方法で、４-[２-(第三級ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-３-メチルベンズアルデヒドの代わりに２-[３-(第三級ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロポキシ]-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ３０ａ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ６.１４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２５３.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３０８】
２ｂ３１) ２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２５)を、１-ブロモプロパンの代わりに酢酸４-ブロモブチルを用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.４６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３１.３ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３０９】
２ｂ３２) ２-(４-ヒドロキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
ＴＨＦ(２ ｍｌ)中に２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ３１、２００ ｍｇ、０.６５ ｍｍｏｌ)を含む混合物に、２ＮのLiＯＨ水溶液(６４８ μｌ、１.３ ｍｍｏｌ)を加えた。 この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、６０℃で３時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。 １ＮのＨＣｌ水溶液を加えて酸性にした後、この反応混合物をＨ２Ｏ(１０ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ ｍｌ)で抽出した。有機相をＨ２Ｏ(１ × １０ ｍｌ)、塩水 (２ × １０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 その結果として得られる残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して標題化合物(１２４ ｍｇ、７２％)の淡黄色油を得た: ｔＲ = ２.１５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２８９.１ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３１０】
２ｂ３３) (６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-酢酸エチル
実施例 ２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２５)、１-ブロモプロパンの代わりにブロモ酢酸エチルを用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ７.００ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２８１.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３１１】
２ｂ３４) (６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-酢酸
実施例２ｂ３２に記載した方法に類似の方法で、２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドの代わりに(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-酢酸エチル(実施例 ２ｂ３３)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ６.００ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２５３.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２５１.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３１２】
２ｂ３５) ２-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-アセトアミド
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２５)、１-ブロモプロパンの代わりに２-ブロモアセトアミドを用い標題化合物を得た: ｔＲ = １.９５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２７４.３ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３１３】
２ｂ３６) ４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチル
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２５)、１-ブロモプロパンの代わりに４-ブロモブタン酸エチルを用い標題化合物を得た: ｔＲ = ２.５６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３１.２ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３１４】
２ｂ３７) ４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸
実施例２ｂ３２に記載した方法に類似の方法で、２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドの代わりに４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチル(実施例２ｂ３６)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ２.１６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３０３.２ [Ｍ+Ｎａ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２７９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３１５】
２ｂ３８) ４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチルアミド
無水ＤＭＦ(０.５ ｍｌ)中に４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸 (実施例２ｂ３７、５０ ｍｇ、０.１８ ｍｍｏｌ)を含有する混合物に、ＤＩＰＥＡ(１２２ μｌ、０.７１ ｍｍｏｌ)とＨＡＴＵ(７１ ｍｇ、０.１９ ｍｍｏｌ)を続けて添加した。 １０分後に、エチルアミン塩酸塩(１８ ｍｇ、０.２２ ｍｍｏｌ) を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。 次いで、該反応混合物をＨ２Ｏ(１０ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ ｍｌ)で抽出した。 有機相をＨ２Ｏ(１ × １０ ｍｌ)、塩水(２ × ５ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。 この結果として得られる残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-により精製して標題化合物(１２４ ｍｇ、７２％)を淡黄色油として得た: ｔＲ = ２.１８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３０８.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３１６】
２ｂ３９) ３-メチル-２-(４-モルホリン-４-イル-４-オキソ-ブトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例２ｂ３８に記載した方法に類似の方法で、エチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリンを用い標題化合物を得た: ｔＲ = ２.２２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３７２.２ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３１７】
２ｂ４０) ５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸エチル
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２５)を、１-ブロモプロパンの代わりに５-ブロモペンタン酸エチルを用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.６２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３４５.２ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３１８】
２ｂ４１) ５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸
実施例２ｂ３２に記載した方法に類似の方法で、２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドの代わりに５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸エチル(実施例 ２ｂ４０)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ２.２７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３１７.１ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３１９】
２ｂ４２) ５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸エチルアミド
実施例２ｂ３８に記載した方法に類似の方法で、４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸の代わりに５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸(実施例 ２ｂ４１)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ２.２４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３２２.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３２０】
２ｂ４３) ３-メチル-２-(５-モルホリン-４-イル-５-オキソ-ペンチルオキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例２ｂ３８に記載した方法に類似の方法で、４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸の代わりに５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ペンタン酸(実施例 ２ｂ４１)を、エチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリンを用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.２４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３８６.２ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３２１】
２ｂ４４) ２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド塩酸塩
無水ＤＭＦ(３ ｍｌ)中の２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２５、２００ ｍｇ、１.０ ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (３５６ ｍｇ、２.５８ ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(１７ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)および(２-クロロ-エチル)-ジメチル-アミン塩酸塩(１６３ ｍｇ、１.１０ ｍｍｏｌ)を続けて加えた。 この混合物を６０℃で一晩加熱した。 室温にまで冷却後、該混合物をＨ２Ｏ(１０ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ (２ × １００ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相をＨ２Ｏ(２ × ５ ｍｌ)、塩水(２ × ５ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。 その結果として得られる残留物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ/Ｅｔ３Ｎ １００/１０/１の混合物を用いるシリカゲルの薄層クロマトグラフィ-により精製して２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(１３９ ｍｇ、５０％)の淡黄油をえた。
２-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (１３９ ｍｇ、０.５２ ｍｍｏｌ)を１,４-ジオキサンに溶解した溶液に、１,４-ジオキサン(０.２０ ｍｌ、０.８ ｍｍｏｌ)中に４ＮのＨＣｌを溶解した溶液を加えた。 次いで、この揮発性物質を真空中で蒸散し標題化合物(１５９ ｍｇ、１００％)の褐色固体を得た: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、４.４４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２６６.２ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３２２】
２ｂ４５) ３-メチル-２-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド塩酸塩
実施例２ｂ４４に記載した方法に類似の方法で、(２-クロロ-エチル)-ジメチル-アミン塩酸塩の代わりに４-(２-クロロ-エチル)-モルホリン塩酸塩を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ０.３７ ｍｉｎ、１.５２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３０８.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３０６.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３２３】
２ｂ４６) ３-メチル-２-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド塩酸塩
実施例２ｂ４４に記載した方法に類似の方法で、(２-クロロ-エチル)-ジメチル-アミン塩酸塩の代わりに、１-(２-クロロ-エチル)-ピペリジン塩酸塩を用い、標題化合物を得た: 方法Ｂ ｔＲ = ０.３６ ｍｉｎ、１.５６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３０６.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３２４】
２ｂ４７) ２-(３-ジメチルアミノ-プロポキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド塩酸塩
実施例２ｂ４４に記載した方法に類似の方法で、(２-クロロ-エチル)-ジメチル-アミン塩酸塩の代わりに(３-クロロ-プロピル)-ジメチル-アミン塩酸塩を用い標題化合物を得た: 方法Ｂ ｔＲ = ０.３７ ｍｉｎ、１.５８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２８０.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３２５】
２ｂ４８) ２-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
無水ＤＭＦ(４ ｍｌ)中に２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２５、４００ ｍｇ、２.１ ｍｍｏｌ)を溶解する溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (４２７ ｍｇ、３.０９ ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(３５ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ)および２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イルメチルｐ-トルエンスルホン酸塩(６５０ ｍｇ、２.２７ ｍｍｏｌ)を続けて添加した。 この反応混合物を９０℃で一晩加熱した。 室温にまで冷却後、該混合物をＨ２Ｏ (２０ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ (２ × ３０ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相をＨ２Ｏ(２ × １０ ｍｌ)、塩水(２ × １０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。 その結果として得られる残留物を、溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって精製し、標題化合物 (３４０ ｍｇ、５４％)の淡黄油を得た: ｔＲ = ２.５１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３１.２ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３２６】
２ｂ４９) ２-((４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例２ｂ４８に記載した方法に類似の方法で、２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イルメチル ｐ-トルエンスルホン酸塩の代わりに(４Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イルメチル ｐ-トルエンスルホン酸塩を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.４５ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３１.２ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３２７】
２ｂ５０) ２-((４Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例 ２ｂ４８に記載した方法に類似の方法で、２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イルメチルｐ-トルエンスルホン酸塩の代わりに(４Ｒ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イルメチルｐ-トルエンスルホン酸塩を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.４６ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３１.２ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３２８】
２ｂ５１) (３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチルの調製
２ｂ５１ａ) (３Ｒ)-３-(第三級ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチル
実施例 ２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２５)、１-ブロモプロパンの代わりに、Hareau G. P-J. ら、J. Am. Chem. Soc. １９９９、３６４０-３６５０に従って調製した、(３Ｒ)-３-(第三級ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-４-ヨード-ブタン酸エチルを用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ３.１５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６１.４ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３２９】
２ｂ５１ｂ) (３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチル
(３Ｒ)-３-(第三級ブチルジメチルシロキシ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチル(実施例 ２ｂ５１ａ、２００ ｍｇ、０.４６ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (０.８ ｍｌ)中に室温で溶解した溶液に、ＴＨＦ(６８４ μｌ、０.６８ ｍｍｏｌ)中にＴＢＡＦを溶解した１M溶液を添加した。 この反応 混合物を一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ(１５ ｍｌ)で希釈した。 ＥｔＯＡｃ(２５ ｍｌ)で抽出後、有機相を Ｈ２Ｏ(２ × ５ ｍｌ)、塩水 (２ × ５ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。 その結果として得られる残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって精製し、標題化合物(７８ ｍｇ、５３％)の淡黄色油を得た: ｔＲ = ２.２４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３４７.３ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３３０】
２ｂ５２) (３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸
実施例 ２ｂ３２に記載した方法に類似の方法で、２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドの代わりに、(３Ｒ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチル(実施例 ２ｂ５１ｂ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = １.９６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３１９.２ [Ｍ+Ｎａ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２９５.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３３１】
２ｂ５３) (３Ｓ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチルの調製
２ｂ５３ａ) (３Ｓ)-３-(第三級ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチル
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２５) 、１-ブロモプロパンの代わりに(３Ｓ)-３-(第三級ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-４-ブロモブタン酸エチルを用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ３.１９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４６１.４ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３３２】
２ｂ５３ｂ) (３Ｓ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチル
実施例２ｂ５１ｂに記載した方法に類似の方法で、(３Ｒ)-３-(第三級ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチルの代わりに (３Ｓ)-３-(第三級ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-ブタン酸エチル(実施例 ２ｂ５３ａ)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.２４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３４７.３ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３３３】
２ｂ５４) (３Ｓ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸
実施例 ２ｂ３２に記載した方法に類似の方法で、２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドの代わりに、(３Ｓ)-４-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシ)-３-ヒドロキシ-ブタン酸エチル(実施例 ２ｂ５３ｂ)を用い標題化合物を得た: ｔＲ = ２.３３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３１９.２ [Ｍ+Ｎａ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２９５.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３３４】
２ｂ５５) (４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシメチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-カルボン酸メチル
実施例２ｂ１ｂに記載した方法に類似の方法で、２,３-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの代わりに２-ヒドロキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ２５)、１-ブロモプロパンの代わりにBatsanov A. S.ら、J. Chem. Soc.、Perkin Trans. １、１９９５、１２８１-１２９４およびOrtuno Ｒ. M.ら、Tetrahedron １９９７、２１９１-２１９８に従って、２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｌ-酒石酸ジメチルから２段階で調製された(４Ｒ,５Ｓ)-５-トシルオキシメチル-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-カルボン酸メチルを用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.４８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３８９.２ [Ｍ+Ｎａ]+。
【０３３５】
２ｂ５６) (４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシメチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-カルボン酸
実施例２ｂ３２に記載した方法に類似の方法で、２-(４-アセトキシ-ブトキシ)-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒドの代わりに(４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ホルミル-２-メチル-３-プロポキシ-フェノキシメチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-カルボン酸メチル(実施例 ２ｂ５５)を用い、標題化合物を得た: ｔＲ = ２.４８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ｂ); ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３５１.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３３６】
実施例 ３ (Ｒ１ ＝４-エトキシカルボニルフェニル)
３ａ) 下記の化合物３ａ１-３ａ７を、実施例１に記載した方法に類似の方法で調製した、但し、１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに４-(３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル(実施例 ３ｂ２)とそれぞれのアルデヒドを用いた:
【０３３７】
３ａ１) ４-(４-ベンジリデン-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル、ベンズアルデヒド(Ｆｌｕｋａ)から: ｔＲ = ６.７３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３３５.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３３８】
３ａ２) ４-[４-(２-ヒドロキシ-３-メトキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル、２-ヒドロキシ-３-メトキシベンズアルデヒド (Ａｃｒｏｓ)から: ｔＲ = ６.３４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３８３.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３８１.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３３９】
３ａ３) ４-[４-(２-メトキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]- 安息香酸エチル、２-メトキシベンズアルデヒド (Ａｃｒｏｓ)から: ｔＲ = ６.７７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６５.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３４０】
３ａ４) ４-[４-(３-メトキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]- 安息香酸エチル、３-メトキシベンズアルデヒド (Ａｃｒｏｓ)から: ＭＳ (ｐｏｓ.): ｔＲ = ６.８４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ｍ/ｚ３６７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６５.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３４１】
３ａ５)  ４-(３,５-ジオキソ-４-ピリジン-３-イルメチレン-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル、３-ピリジンカルボキシアルデヒド(Ａｃｒｏｓ)から: ｔＲ = ５.６４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３８.５ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３３６.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３４２】
３ａ６) ４-(３,５-ジオキソ-４-チオフェン-３-イルメチレン-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル、３-チオフェンカルボキシアルデヒド(Ａｌｄｒｉｃｈ)から: ｔＲ = ６.５９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３４３.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３４１.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３４３】
３ａ７)  ４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-安息香酸エチル、２,３-ジメチル-４-プロポキシベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１ｂ)から: ｔＲ = ７.８９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４２３.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４２１.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３４４】
３ｂ) ４-(３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチルの調製
３ｂ１) ４-[Ｎ'-(２-エトキシカルボニル-アセチル)-ヒドラジノ]-安息香酸エチル 
(４-ヒドラジノ)安息香酸エチル塩酸塩 (１２ ｇ、５５１.４ ｍｍｏｌ、Coquet G.ら、Tetrahedron ２０００、５６、２９７５-２９８４に従って調製)を、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液(１００ ｍｌ)とＣＨ２Ｃｌ２ (２００ ｍｌ)の混合物中で、室温にて１５分間撹拌した。 分離した水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ２００ ｍｌ)で抽出した。 一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。 この残留物を無水ＴＨＦ (１００ ｍｌ)に溶かし、Ｅｔ３Ｎ (８.１１ ｍｌ、５８.３ ｍｍｏｌ)を加えた。 該反応混合物を-１０℃に冷却し、エチルマロニルクロリド(７.１２ ｍｌ、５６.６ ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ (５０ ｍｌ)溶液を滴下した。 該反応混合物をそのまま放置して室温にまで温め、それから一晩撹拌した。 該反応混合物 をＨ２Ｏ (１００ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ (３ × １００ ｍｌ)で抽出した。 一緒に合わせた有機相をＨ２Ｏ (１００ ｍｌ)、塩水(１００ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮して、粗製標題化合物の褐色残留物(１６.３ ｇ)を得た: ｔＲ = ５.３４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２９５.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２９３.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３４５】
３ｂ２) ４-(３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-安息香酸エチル
粗製４-[Ｎ'-(２-エトキシカルボニル-アセチル)-ヒドラジノ]-安息香酸エチル(実施例 ３ｂ１、１６.３ ｇ)をＥｔＯＨ(１００ ｍｌ)に溶かし、エタノール性の１Ｎ ＮａＯＨ溶液(１１０ ｍｌ、１１０ ｍｍｏｌ)を添加した。 この反応混合物を室温で３０分撹拌した。 該反応混合物を次いで１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて酸性にした。 形成した沈殿物を濾過して集め、Ｈ２Ｏ(３ × ２０ ｍｌ)で洗浄し、燒結ガラスで真空乾燥して、標題化合物の灰色がかった固体(８.２７ ｇ、６０％)を得た: ｔＲ = ４.５０ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２４９.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２４７.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３４６】
実施例 ４ (Ｒ１＝２-ピリジル)
４ａ) 下記化合物４ａ１および４ａ２を実施例 １に記載の方法に類似する方法で行なって調製した。但し、１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例 ４ｂ２)と各アルデヒドを用いた:
【０３４７】
４ａ１) ４-(３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-メチル-４-プロポキシベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ３)から: ｔＲ = ７.３０ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３３８.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３３６.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３４８】
４ａ２) ４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,３-ジメチル-４-プロポキシベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１ｂ)から: ｔＲ = ７.４４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３５２.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３５０.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３４９】
４ｂ) １-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの調製
４ｂ１) (Ｎ'-ピリジン-２-イル-ヒドラジノカルボニル)-酢酸エチル
２-ヒドラジノピリジン(２.０ ｇ、１８.３ ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(２.６８ ｍｌ、１９.２ ｍｍｏｌ)を、-１０℃に冷却した無水ＴＨＦ(３０ ｍｌ)中に溶解した溶液に、エチルマロニルクロリド(２.３５ ｍｌ、１８.７ ｍｍｏｌ)を滴下した。 この反応混合物をそのまま放置して室温にまで温めてから一晩撹拌した。 該反応混合物をＨ２Ｏ(２０ ｍｌ)で稀釈し、ＥｔＯＡｃ (２ × ２０ ｍｌ)で抽出した。 有機相を一緒に合わせ塩水(２０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 その結果として得られた残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって精製し、標題化合物(２.１１ｇ、５２％)の褐色固体を得た: ｔＲ = ０.９８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２２４.５ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２２２.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３５０】
４ｂ２) １-ピリジン-２-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
(Ｎ'-ピリジン-２-イル-ヒドラジノカルボニル)-酢酸エチル(実施例 ４ｂ１、１.０ ｇ、４.４８ ｍｍｏｌ)を１Ｎのエタノール性ＮａＯＨ溶液(９ ｍｌ、９ ｍｍｏｌ)に溶かした。 この反応混合物を室温で３０分撹拌し、ＡｃＯＨを加えて酸性にし、次いでＨ２Ｏ(２０ ｍｌ)で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ (２ × ３０ ｍｌ)で抽出した。 有機相を一緒にしてＨ２Ｏ(３０ ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮して 標題化合物 (５００ ｍｇ、６３％)の黄色固体を得た: ｔＲ = ２.２６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１７８.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ１７６.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３５１】
実施例 ５ (Ｒ１ =４-ブロモフェニル)
５ａ) １-(４-ブロモ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例１に記載した方法に類似の方法で、１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに１-(４-ブロモ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例 ５ｂ２)を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ７.９５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ４２９.３、４３１.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ４２７.５、４２９.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３５２】
５ｂ) １-(４-ブロモ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオンの調製
５ｂ１) [Ｎ'-(４-ブロモ-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル
実施例４ｂ１に記載した方法に類似の方法で、２-ヒドラジノピリジンの代わりに４-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ５.５３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３０１.０、３０３.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２９９.１、３０１.２ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３５３】
５ｂ２) １-(４-ブロモ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例３ｂ２に記載した方法に類似の方法で、４-[Ｎ'-(２-エトキシカルボニル-アセチル)-ヒドラジノ]-安息香酸エチルの代わりに、[Ｎ'-(４-ブロモ-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル(実施例 ５ｂ１)を用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ４.９６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２５５.３、２５７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２５３.４、２５５.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３５４】
実施例 ６ (Ｒ１ =４-メトキシフェニル)
６ａ) １-(４-メトキシ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例１に記載した方法に類似の方法で、１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに１-(４-メトキシ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例 ６ｂ２)を用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ７.２２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３８１.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７９.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３５５】
６ｂ) 調製 of １-(４-メトキシ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
６ｂ１) [Ｎ'-(４-メトキシ-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル
実施例４ｂ１に記載した方法に類似の方法で、２-ヒドラジノピリジンの代わりに、４-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて標題化合物を得た: ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２５３.１ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３５６】
６ｂ２) １-(４-メトキシ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例４ｂ２に記載した方法に類似の方法で、(Ｎ'-ピリジン-２-イル-ヒドラジノカルボニル)-酢酸エチルの代わりに、[Ｎ'-(４-メトキシ-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル (実施例６ｂ１)を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ３.８５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２０６.９ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３５７】
実施例 ７ (Ｒ１ =４-シアノフェニル)
７ａ) ４-[４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル]-ベンゾニトリル
実施例１に記載した方法に類似の方法で、１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに、４-(３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-ベンゾニトリル(実施例 ７ｂ２)を用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ７.５８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３７６.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３７４.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３５８】
７ｂ) ４-(３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-ベンゾニトリルの調製
７ｂ１) [Ｎ'-(４-シアノ-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル
実施例４ｂ１に記載した方法に類似の方法で、２-ヒドラジノピリジンの代わりに、４-シアノフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ４.６７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２４７.８ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２４５.９ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３５９】
７ｂ２) ４-(３,５-ジオキソ-ピラゾリジン-１-イル)-ベンゾニトリル
実施例 ４ｂ２に記載した方法に類似の方法で、(Ｎ'-ピリジン-２-イル-ヒドラジノカルボニル)-酢酸エチルの代わりに、[Ｎ'-(４-シアノ-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル(実施例 ７ｂ１)を用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ４.１７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２０１.９ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ１９９.９ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６０】
実施例 ８ (Ｒ１ =４-フルオロフェニル)
８ａ) ４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-フルオロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例１に記載した方法に類似の方法で、１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに、１-(４-フルオロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例８ｂ２)を用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ７.５１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６９.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６７.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６１】
８ｂ) １-(４-フルオロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオンの調製
８ｂ１) [Ｎ'-(４-フルオロ-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル
実施例４ｂ１に記載した方法に類似の方法で、２-ヒドラジノピリジンの代わりに、４-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ４.５５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２３８.９ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６２】
８ｂ２) １-(４-フルオロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例４ｂ２に記載した方法に類似の方法で、(Ｎ'-ピリジン-２-イル-ヒドラジノカルボニル)-酢酸エチルの代わりに、[Ｎ'-(４-フルオロ-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル (実施例 ８ｂ１)を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ３.９３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９５.０ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ１９３.０ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６３】
実施例 ９ (Ｒ１ =４-メチルフェニル)
９ａ) ４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(４-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例 １に記載した方法に類似の方法で、１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに、１-(４-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例 ９ｂ２)を用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ７.６５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６５.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６３.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６４】
９ｂ) １-(４-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオンの調製
９ｂ１) [Ｎ'-(４-メチル-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル
実施例４ｂ１に記載した方法に類似の方法で、２-ヒドラジノピリジンの代わりに、４-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ５.１８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２３５.０ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６５】
９ｂ２) １-(４-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例４ｂ２に記載した方法に類似の方法で、(Ｎ'-ピリジン-２-イル-ヒドラジノカルボニル)-酢酸エチルの代わりに、[Ｎ'-(４-メチル-フェニル)-ヒドラジノカルボニル]-酢酸エチル (実施例９ｂ１)を用いて、標題化合物を得た: ｔＲ = ４.３４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９０.８ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ１８８.９ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６６】
実施例 １０ (Ｒ１ =２-クロロフェニル)
１０ａ) １-(２-クロロ-フェニル)-４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
１-(２-クロロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン(実施例 １０ｂ、６４ ｍｇ、０.３ ｍｍｏｌ)および２,３-ジメチル-４-プロポキシベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１、８７ ｍｇ、０.４５ ｍｍｏｌ)を無水エタノール(４ ｍｌ)中に含有する混合物を不活性雰囲気下還流温度で１６時間加熱した。 室温に冷却後、溶媒を真空内で蒸発させた。 この結果として得られる残留物を溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって精製し、標題化合物(６２ ｍｇ、５４％)のオレンジ-赤色の固体を得た: ｔＲ = ７.１６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３８５.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３８３.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６７】
１０ｂ) １-(２-クロロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
ナトリウムエトキシド(４２ ｍｍｏｌ)を無水エタノール(２２ ｍｌ)に溶解した溶液にマロン酸ジエチル(２.１２ ｍｌ、１４.０ ｍｍｏｌ)および２-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(２.５ ｇ、１４.０ ｍｍｏｌ)を加えた。 この揮発性物質を直ちに大気圧で蒸留し、その結果として得られる残留物をさらに１４０℃で加熱して乾固した。 室温にまで冷却後、この残留物を水(５０ ｍｌ)に溶解させた。 中性物質をジエチルエーテル(２ × １００ ｍｌ)で抽出して水性溶液から除去した。 次いで１ＮのＨＣｌ水溶液を添加して水性相をｐH １の酸性にしてからＥｔＯＡｃ (３ × １００ ｍｌ)で抽出した。 有機相を一緒に合わせ、Ｈ２Ｏ(５０ ｍｌ)、塩水(５０ ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮した。 その結果として得られる残留物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ-によって精製し、標題化合物(５００ ｍｇ、１７％)の淡褐色固体を得た: ｔＲ = ３.４８ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２１１.１ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２０８.８ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６８】
実施例 １１ (Ｒ１ =２-メチルフェニル)
１１ａ) ４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-(２-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例１０ａに記載した方法に類似の方法で、１-(２-クロロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに１-(２-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン (実施例 １１ｂ)を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ７.１６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３６５.５ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３６３.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３６９】
１１ｂ) １-(２-メチル-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例１０ｂに記載した方法に類似の方法で、２-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに、２-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ３.４５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１９１.３ [Ｍ+Ｈ]+。
【０３７０】
実施例 １２ (Ｒ１ =Ｈ)
下記の生成物１２ａ１-１２ａ９を実施例１に記載した方法に類似の方法で行なって調製した。但し、１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりにピラゾリジン-３,５-ジオン (Fritsch G.ら、Arch. Pharm.、Weinheim Ger. １９８６、７０-７８に従って調製)および各アルデヒドを用いた:
【０３７１】
１２ａ１) ４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,３-ジメチル-４-プロポキシベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１ｂ)から: ｔＲ = ５.９１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２７５.４ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２７３.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３７２】
１２ａ２) ４-(４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-シクロペンチルオキシ-２,３-ジメチル-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１４)から: ｔＲ = ６.２９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３０１.５ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２９９.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３７３】
１２ａ３) ４-(４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-プロポキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-１-カルバルデヒド (実施例 ２ｂ１５ｃ)から: ｔＲ = ６.３６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３０１.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２９９.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３７４】
１２ａ４) ４-(２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,３-ジメチル-４-ペンチ-１-ニル-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１６ｂ)から: ｔＲ = ６.３２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２８３.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２８１.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３７５】
１２ａ５) ４-(２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２,３-ジメチル-４-ペンチル-ベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１６ｃ)から: ｔＲ = ６.６４ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２８７.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２８５.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３７６】
１２ａ６) ４-(４-プロポキシ-ナフタレン-１-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、４-プロポキシ-１-ナフトアルデヒド(実施例 ２ｂ１７)から: ｔＲ = ６.１３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２９７.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２９５.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３７７】
１２ａ７) ４-(７-プロポキシ-インダン-４-イルメチレン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、７-プロポキシ-インダン-４-カルバルデヒド (実施例 ２ｂ１８e)から: ｔＲ = ６.１１ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２８７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２８５.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３７８】
１２ａ８) ４-(２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、２-メトキシ-３-メチル-４-プロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２６)から: ｔＲ = ６.０２ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２９１.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２８９.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３７９】
１２ａ９) ４-(３-メチル-２,４-ジプロポキシ-ベンジリデン)-ピラゾリジン-３,５-ジオン、３-メチル-２,４-ジプロポキシ-ベンズアルデヒド (実施例 ２ｂ２７)から: ｔＲ = ６.５９ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３１９.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３１７.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３８０】
実施例 １３ (Ｒ１ =メチル)
１３ａ) ４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-メチル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例 １に記載した方法に類似の方法で、１-フェニル-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに１-メチル-ピラゾリジン-３,５-ジオン (実施例 １３ｂ)を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ６.１５ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ２８９.５ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ２８７.５ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３８１】
１３ｂ) １-メチル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例１０ｂに記載した方法に類似の方法で、２-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに、メチルヒドラジンを用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ０.９３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ１１５.２ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ１１３.３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３８２】
実施例 １４ (Ｒ１ = ４-ピリジル)
１４ａ) ４-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-ベンジリデン)-１-ピリジン-４-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例１０ａに記載した方法に類似の方法で、１-(２-クロロ-フェニル)-ピラゾリジン-３,５-ジオンの代わりに、１-ピリジン-４-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン (実施例 １４ｂ)を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ５.５６ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３５２.５ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３５０.６ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３８３】
１４ｂ) １-ピリジン-４-イル-ピラゾリジン-３,５-ジオン
実施例１０ｂに記載した方法に類似の方法で、２-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４-ピリジルヒドラジン塩酸塩(Mann F. G.ら、J. Chem. Soc. １９５９、３８３０-３８３４に従って調製)を用いて標題化合物を得た: ｔＲ = ０.９３ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ１７６.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３８４】
１５) １-アセチル-４-[１-(２,３-ジメチル-４-プロポキシ-フェニル)-メチリデン]-ピラゾリジン-３,５-ジオン
ピラゾリジン-３,５-ジオン(５０ ｍｇ、０.５ ｍｍｏｌ、Fritsch G.ら、Arch. Pharm.、Weinheim Ger. １９８６、７０-７８に従って調製) および２,３-ジメチル-４-プロポキシベンズアルデヒド(実施例 ２ｂ１ｂ、９６ ｍｇ、０.５ ｍｍｏｌ)を酢酸 (１.５ ｍｌ)および無水酢酸(２００ μｌ)中に含む混合物を室温で３日間撹拌した。 形成した沈殿物を濾過して集めた。 この固体をＨ２Ｏ (２ × ４ ｍｌ)、エタノール(２ × ４ ｍｌ)で洗浄し、真空中で乾燥させて標題化合物(２６ ｍｇ、１６％)の黄色固体を得た: ｔＲ = ６.８７ ｍｉｎ (ＬＣ-Ａ); ＭＳ (ｐｏｓ.): ｍ/ｚ３１７.３ [Ｍ+Ｈ]+; ＭＳ (ｎｅｇ.): ｍ/ｚ３１５.４ [Ｍ-Ｈ]-。
【０３８５】
選ばれた化合物のNMR データを下記に示す。
【表１】
2007506661.tif 000016
【表２】
2007506661.tif 000017
【表３】
2007506661.tif 000018
【表４】
2007506661.tif 000019
【表５】
2007506661.tif 000020
【表６】
2007506661.tif 000021
【０３８６】
実施例１６：Ｐ２Ｙ１２受容体結合アッセイ
ヒトＰ２Ｙ１２受容体を組換え発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２４ウエルの細胞培養用プレートで培養した。細胞を結合用緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）で３回洗った。次に、細胞を、トリチウム標識２−メチルチオアデノシン５’−二リン酸（２−メチル−Ｓ−ＡＤＰ）（１ウエル当り１００，０００〜３００，０００ｄｐｍ）および種々濃度の試験化合物を含有する結合用緩衝液の１ウエル当り０．５ｍｌとともにインキュベートした。室温で２時間インキュベートした後、細胞を結合用緩衝液で３回洗った。次に、可溶化用緩衝液（ＳＤＳ、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ）０．５ｍｌを加えて、細胞を可溶化した。次に、各ウエルの内容物をベータカウンターバイアルに移し、Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄシンチレーション液２．０ｍｌを加えた。細胞関連信号を定量化後、過剰の非放射性２−メチル−Ｓ−ＡＤＰの添加によって示された可能最大阻害に対する阻害度を計算した。
【０３８７】
実施例１７：血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２への拮抗物質結合の試験
試験は、上記した通りに行う。この試験で、式Ｉの化合物は、約０．００１〜約１０μＭの間のＩＣ５０値を示した。好ましい化合物は、１μＭより低いＩＣ５０値を示し、特に好ましい化合物は、０．１μＭより低いＩＣ５０値を示し、さらに好ましい化合物は、０．０１μＭより低いＩＣ５０値を示した。ＩＣ５０値の例を以下に示す。
【０３８８】
【表７】
2007506661.tif 000022
【０３８９】
実施例１８：ＡＤＰ誘発血小板凝集
１８ａ）血小板に富む血漿（ＰＲＰ）の調製
インフォームドコンセントを得た後、抗凝血剤として最終濃度１０８ｍＭのクエン酸三ナトリウムを用いて、健康なボランティアから静脈穿刺によって血液を得た。１６０ｇ、２０℃で１０分間の遠心分離によって、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を分離した。血液の一部５０００ｇを１０分間遠心分離して、血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）を得た。
【０３９０】
１８ｂ）ＡＤＰ誘発血小板凝集
３７℃で撹拌（９００ｒｐｍ）しながら、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇルミアグリゴメータで血小板凝集を測定した。ＰＲＰをキュベットに入れ、３７℃で２分間平衡化させた。第一相では、至適凝集度を与えるＡＤＰ濃度を、各ドナーのＰＲＰについて求めた。第二相では、最終濃度１〜５μＭのアゴニストＡＤＰの添加に先立ち、ＰＲＰを阻害剤とともに３７℃で２分間インキュベートした。
進行中の凝集を示す吸光度の変化を５分間測定した。ＰＲＰ（凝集せず）とＰＰＰ（完全凝集）との吸光度の比較により、血小板凝集度を計算した。
【０３９１】
実施例１９：機能アッセイ（ＦＬＩＰＲ）
発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中のサイトメガロウイルスプロモーターの制御下にヒトＰ２Ｙ１２受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１０％ウシ胎仔血清を加えたハムＦ−１２培地（ともにＢｉｏｃｏｎｃｅｐｔ社、スイス）中、標準的哺乳動物細胞培養条件（３７℃、５％二酸化炭素）下に、ほぼコンフルエントになるまで増殖させた。細胞を、０．０２％ＥＤＴＡのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ社）溶液で１０分間処理し、タッピングによって脱離させ、２００ｇで５分間遠心分離して集めた。これらはいずれも室温で行った。細胞を、アッセイ緩衝液（等部数のハンクスＢＳＳ（ＨＢＳＳ、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ）とハムＦ−１２）中、４μＭ  Ｆｌｕｏ−３、０．０４％プルロニックＦ−１２７（ともにＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社）、５ｍＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ社）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）とともに、３７℃、５％ＣＯ２の条件で、１時間撹拌しながらインキュベートした。細胞を、次に、アッセイ緩衝液で洗い、その中に懸濁させた。３８４ウエルのＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社）の各ウエルに６０μｌ中の５０，０００個の細胞を移し、遠心分離によって沈降させた。ＦＬＩＰＲ３８４装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を、メーカーの標準的指示に従って操作した。すなわち、ＤＭＳＯに１０ｍＭ濃度に溶解させ、実験前にアッセイ緩衝液で希釈した化合物１０μｌを加えて、所望の最終濃度とした。次に、ウシ血清アルブミン（脂肪酸含量＜０．０２％、Ｓｉｇｍａ）を加えたアッセイ緩衝液中のＡＤＰ（Ｓｉｇｍａ）溶液１０μｌを加えて、それぞれ最終濃度を３μＭおよび０．１％とした。添加と添加との間、蛍光の発光を記録した。
【０３９２】
実施例２０：ゼラチン溶液
活性成分としての、前記の実施例（たとえば実施例８ａ）で述べた式（ＩＩＩ）の化合物のいずれかの、２％シクロデキストリンを可溶化剤とする滅菌ろ過水溶液を、無菌条件下に、加熱しながら、フェノールを保存剤として含有する滅菌ゼラチン溶液と混合して、溶液の１．０ｍｌが次の組成をもつようにする：
活性成分          ３ｍｇ
ゼラチン          １５０．０ｍｇ
フェノール        ４．７ｍｇ
可溶化剤として２０％のシクロデキストリンを含有する蒸留水  １．０ｍｌ
【０３９３】
実施例２１：注射用滅菌乾燥物質
活性成分としての、前記の実施例（たとえば実施例１２ａ１）で述べた式（ＩＩＩ）の化合物のいずれか５ｍｇを、可溶化剤として２０ｍｇのマンニトールおよび２０％シクロデキストリンを含む水溶液１ｍｌに溶解させる。この溶液を滅菌ろ過し、無菌条件下に２ｍｌアンプルに導入し、急速冷凍し、凍結乾燥する。使用前に、凍結乾燥物を蒸留水１ｍｌまたは生理食塩水１ｍｌに溶解させる。この溶液を筋肉内または静脈内に投与する。この薬剤形態は、二室式注射剤アンプルに導入することもできる。
【０３９４】
実施例２２：フィルムコーティング錠
以下の成分を用いて、１錠当り活性成分１００ｍｇを含有する錠剤１０，０００個を調製する：
活性成分                            １０００ｇ
トウモロコシデンプン                  ６８０ｇ
コロイドシリカ                        ２００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２０ｇ
ステアリン酸                            ５０ｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム    ２５０ｇ
水                                      適量
【０３９５】
活性成分としての、前記の実施例（たとえば実施例４ａ２）で述べた式（ＩＩＩ）の化合物のいずれか、トウモロコシデンプン５０ｇおよびコロイドシリカからなる混合物を、トウモロコシデンプン２５０ｇおよび脱鉱水２．２ｋｇから作成したデンプンペーストで加工処理して、湿潤混合物を形成させる。これをメッシュサイズ３ｍｍのふるいを強制通過させ、流動床乾燥機中、４５℃で３０分間乾燥する。乾燥粒状物をメッシュサイズ１ｍｍのふるいを圧迫通過させ、トウモロコシデンプン３３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびカルボキシメチルデンプンナトリウムからなる前もってふるい（１ｍｍふるい）にかけた混合物と混合し、圧縮して、わずかに両凸の錠剤を形成させる。
【０３９６】
実施例２３：軟カプセル剤
各々に活性成分として、前記の実施例で述べた式（ＩＩＩ）の化合物のいずれかを０．０５ｇ含有する軟ゼラチンカプセル剤５０００個を、以下のようにして調製する：
活性成分                        ２５０ｇ
ラウログリコール（登録商標）  ２リットル
【０３９７】
粉砕した活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウリン酸エステル、グラテフォッセ社、サン・プリースト、フランス）に懸濁させ、湿式粉砕機で粉砕して、粒度約１〜３μｍとする。次に、この混合物の０．４２ｇずつを、カプセル充填機を用いて、軟ゼラチンカプセルに導入する。
【国際調査報告】
2007506661.tif 000028
2007506661.tif 000029
2007506661.tif 000030
2007506661.tif 000031
2007506661.tif 000032