(57)【要約】  本発明により、遊離形または塩形の、式(Ｉ)【化１】2007536311.tif 000029〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは明細書で記載の通り。〕の化合物、それらの製造法、および医薬としてのそれらの使用が提供される。
2007536311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するための、遊離形または塩形の、式(Ｉ)
【化１】
2007536311.tif 000019
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｚは
【化２】
2007536311.tif 000020
(式中、
Ｒ４およびＲ５は各々独立してＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であるか、
またはＺは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式環であるか、
またはＺはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり；
Ｙはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノであるか、
またはＹは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式環であるか、
またはＹは、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノから選択される１−３個の基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ｎは０−３の整数であり；そして
ｍは１−２の整数である。〕
の化合物。
【請求項２】
医薬として使用するための、
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３がＨであり；
Ｚが
【化３】
2007536311.tif 000021
(式中、
Ｒ４およびＲ５が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり；
Ｙが、所望によりＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ｎが０−３の整数であり；そして
ｍが１−２の整数である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
医薬として使用するための、
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｚが
【化４】
2007536311.tif 000022
(式中、
Ｒ４およびＲ５が一体となってＣ５−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである)
であり；
ＸがＯまたはＳであり；
Ｙが、所望によりＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
ＹがＸに対してパラであり、そしてＺがＸに対してオルトであり；
ｎが１であり；そして
ｍが１である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
遊離形または塩形の、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｚは
【化５】
2007536311.tif 000023
(式中、
Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であるか、
またはＺは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式環であるか、
またはＺはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり；
Ｙはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノであるか；
またはＹは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式環であるか、
またはＹは、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノから選択される１−３個の基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ｎは０−３の整数であり；そして
ｍは１−２の整数である。〕
の化合物(ただし、式(Ｉ)の化合物は２−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、４−フルオロ−２−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、４−メチル−２−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、４−クロロ−２−シクロペンチルフェノキシ酢酸または４−クロロ−(２−(２)−アリルフェノキシ)酢酸ではない)。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３がＨであり；
Ｚが
【化６】
2007536311.tif 000024
(式中、
Ｒ４およびＲ５が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを形成し；そして
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であり；
ＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり；
Ｙが、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノから選択される１−３個の基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ｎが０−３の整数であり；そして
ｍが１−２の整数である、
請求項４記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｚが
【化７】
2007536311.tif 000025
(式中、
Ｒ４およびＲ５が一体となってＣ５−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである)
であり；
ＸがＯまたはＳであり；
Ｙが、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノから選択される１−３個の基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
ＹがＸに対してパラであり、そしてＺがＸに対してオルトであり；
ｎが１であり；そして
ｍが１である、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
実質的に実施例のいずれか一つに記載の通りの、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１−７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９】
活性成分として、請求項１−７のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項４−６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の、遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物の製造法であって：
(ａ)(Ａ)Ｒ３がＨである式(Ｉ)の化合物の製造のために、Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルである式(Ｉ)の化合物
【化８】
2007536311.tif 000026
と水酸化ナトリウムを反応させて、エステル加水分解を行うか；または(Ｂ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルである式(Ｉ)の化合物の製造のために、式(II)
【化９】
2007536311.tif 000027
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ(ＸがＯまたはＳであるときのみ)、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは上記で定義の通り。〕
の化合物と、式(III)
【化１０】
2007536311.tif 000028
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり；そして
Ｒ３はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ｂ)得られた式(Ｉ)の化合物を遊離または塩形で回収する
工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第一の局面において、本発明は、医薬として使用するための、遊離形または塩形の、式(Ｉ)
【化１】
2007536311.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｚは
【化２】
2007536311.tif 000004
(式中、
Ｒ４およびＲ５は各々独立してＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であるか、
またはＺは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式環であるか、
またはＺはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
【０００３】
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ、例えば、Ｃ１−Ｃ８−ＮＨ−であり；
Ｙはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノであるか、
またはＹは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式環であるか、
またはＹは、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノから選択される１−３個の基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ｎは０−３の整数であり；そして
ｍは１−２の整数である。〕
の化合物を提供する。
【０００４】
本明細書において使用する用語は、下記の意味を有する：
ここで使用する“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、その前に列記されているラジカルの任意の１個または任意の組合せにより、１箇所以上の位置を置換され得ることを意味する。
【０００５】
“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくはそれは臭素または塩素またはフッ素である。
【０００６】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを意味し、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖−ペンチル、直鎖もしくは分枝鎖−ヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖−ヘプチルまたは直鎖もしくは分枝鎖−オクチルであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００７】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような環状脂肪族；またはフェニルのような芳香族基のいずれかの単環式基；またはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、ならびにナフチルを含むビシクロデシルのような二環式基を意味する。好ましくは本Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基はＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えば、フェニルまたはナフチルである。本Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、１−３個の置換基で置換されていてよく、または非置換でよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロ環式基を含む。
【０００８】
“Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族”は、３から８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらのいずれも１個以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換できる)；またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくは、“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルキル、すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【０００９】
“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを意味し、これは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖もしくは分枝鎖−ペントキシ、直鎖もしくは分枝鎖−ヘキシルオキシ、直鎖もしくは分枝鎖−ヘプチルオキシまたは直鎖もしくは分枝鎖−オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１０】
“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子で置換されている、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１１】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々窒素原子により、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルに(例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−)、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに(例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−)結合しているアミノを意味する。好ましくは、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは各々アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１２】
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノおよび同じＣ１−Ｃ８−アルキルに酸素原子により結合したヒドロキシを意味する。
好ましくは、アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルはアミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ２−Ｃ４−アルキルである。
【００１３】
“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々炭素原子により、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したカルボキシを意味する。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１４】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”は、各々、炭素原子によりカルボニル基に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを意味する。“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合している、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキル−カルボニルである。
【００１５】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同じでも異なってもよい。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００１６】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル”は、各々窒素原子によりカルボニル基の炭素原子に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノカルボニルである。
【００１７】
“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基の炭素原子に結合した、上記で定義のジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノを意味する。好ましくは、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１８】
本明細書で使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式環”は、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好ましいヘテロ環式環は、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾールおよびテトラゾールを含む。本５−または６員ヘテロ環式環は、非置換でも置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００１９】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、“含む”、または“含み”もしくは“含んで”のようなその変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の包含を意図するが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除しないことは理解されるべきである。
【００２０】
他の局面において、本発明は、医薬として使用するための、
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３がＨであり；
Ｚが
【化３】
2007536311.tif 000005
(式中、
Ｒ４およびＲ５が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり；
Ｙが、所望によりＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ｎが０−３の整数であり；そして
ｍが１−２の整数である、
遊離形または塩形の、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２１】
さらに別の局面において、本発明は、医薬として使用するための、
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｚが
【化４】
2007536311.tif 000006
(式中、
Ｒ４およびＲ５が一体となってＣ５−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである)
であり；
ＸがＯまたはＳであり；
Ｙが、所望によりＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
ＹがＸに対してパラであり、そしてＺがＸに対してオルトであり；
ｎが１であり；そして
ｍが１である、
遊離形または塩形の、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２２】
また別の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｚは
【化５】
2007536311.tif 000007
(式中、
Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であるか、
またはＺは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式環であるか、
またはＺはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり；
Ｙはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノであるか；
またはＹは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式環であるか、
またはＹは、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノから選択される１−３個の基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ｎは０−３の整数であり；そして
ｍは１−２の整数である。〕
の化合物(ただし、式(Ｉ)の化合物は２−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、４−フルオロ−２−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、４−メチル−２−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、４−クロロ−２−シクロペンチルフェノキシ酢酸または４−クロロ−(２−(２)−アリルフェノキシ)酢酸ではない)を提供する。
【００２３】
好ましい本発明の化合物は、
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３がＨであり；
Ｚが
【化６】
2007536311.tif 000008
(式中、
Ｒ４およびＲ５が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または一体となってＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを形成し；そして
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であり；
ＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり；
Ｙが、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノから選択される１−３個の基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ｎが０−３の整数であり；そして
ｍが１−２の整数である、
遊離形または塩形の、式(Ｉ)の化合物を含む。
【００２４】
なおさらなる好ましい本発明の化合物は、
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｚが
【化７】
2007536311.tif 000009
(式中、
Ｒ４およびＲ５が一体となってＣ５−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；そして
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである)
であり；
ＸがＯまたはＳであり；
Ｙが、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノから選択される１−３個の基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
ＹがＸに対してパラであり、そしてＺがＸに対してオルトであり；
ｎが１であり；そして
ｍが１である、
遊離形または塩形の、式(Ｉ)の化合物を含む。
【００２５】
また別の局面において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、上記の態様のいずれかにおいて記載した、遊離形または塩形の、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００２６】
塩および異性体
式(Ｉ)で示される化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸；乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸；アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸；安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ニコチン酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸；ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸；およびエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、(＋)−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２７】
酸性の、例えば、カルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物は、また塩基と、特に、当業者に既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩；またはベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンのような、アンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２８】
不斉炭素原子または対称軸が存在する化合物において、本化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物として、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体の両方、ならびに混合物、例えば、それらのラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
【００２９】
具体的な好ましい式(Ｉ)の化合物は、下記実施例に記載する。
【００３０】
本発明はまた、遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物の製造法であって：
(ａ)(Ａ)Ｒ３がＨである式(Ｉ)の化合物の製造のために、Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルである式(Ｉ)の化合物
【化８】
2007536311.tif 000010
と水酸化ナトリウムを反応させて、エステル加水分解を行うか；または(Ｂ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルである式(Ｉ)の化合物の製造のために、式(II)
【化９】
2007536311.tif 000011
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ(ＸがＯまたはＳであるときのみ)、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは上記で定義の通り。〕
の化合物と、式(III)
【化１０】
2007536311.tif 000012
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり；そして
Ｒ３はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ｂ)得られた式(Ｉ)の化合物を遊離または塩形で回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００３１】
方法(Ａ)は、エステル加水分解について既知の方法を使用して、または、例えば、実施例に下記の通りにそれに準じて行い得る。本反応は、Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルである式(Ｉ)の化合物と水性水酸化ナトリウムを、メタノール中、環境温度で反応させることにより行い得る。
【００３２】
方法(Ｂ)はフェノールのアルキル化について既知の方法を使用して、または、例えば、実施例に下記の通りにそれに準じて行い得る。本反応は、簡便には無機塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行う。適当な反応温度は１０−４０℃、好ましくは室温である。
【００３３】
新規化合物である式(II)の化合物は、式(IV)
【化１１】
2007536311.tif 000013
〔式中、Ｘ、Ｙおよびｎは上記で定義の通り。〕
の化合物と、フリーデル−クラフトアルキル化剤を、例えば、既知のフリーデル−クラフト反応条件を使用して、または下記の通りにそれに準じて、反応させることにより製造できる。
【００３４】
例えば、式(II)のＹがハロゲンであり、そして式(II)のＲ６がＨであるとき、式(IV)の化合物を、シクロアルケンと、ルイス酸触媒、例えば、シクロヘキセン存在下、三フッ化ホウ素エーテラート存在下で反応させ得る。適当な反応温度は高温、例えば、約９０℃から約１２０℃、好ましくは約１００℃である。
【００３５】
あるいは、式(II)のＹがアルコキシであり、そして式(II)のＲ６がＨであるとき、式(IV)の化合物を、シクロアルカノールと、鉱酸の存在下で、例えば、リン酸存在下、シクロヘキサノールと反応させ得る。適当な反応温度は高温、例えば、約１２０℃から約１４０℃、好ましくは約１３０℃である。
【００３６】
あるいは、式(II)のＹがハロゲンであり、そして式(II)のＲ６がアルキルであるとき、式(IV)の化合物を、シクロアルカノールと、鉱酸およびアルキル化剤存在下で、例えば、硫酸および酢酸無水物存在下、１−メチルシクロヘキサノールと反応させ得る。適当な反応温度は１０−４０℃、好ましくは室温である。
【００３７】
非フリーデル−クラフト法
ＹがＣＮである化合物について、式(II)
【化１２】
2007536311.tif 000014
〔式中、Ｙはハロゲンである。〕
の化合物を、アリールハライドのニトリルへの変換に関して既知の方法を使用して反応させて、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)中、シアン化銅(Ｉ)と１７０℃で反応させて、Ｙ＝ＣＮである式(II)の化合物を得る。
【００３８】
ＹがＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、とりわけフェニルまたは置換フェニルである化合物について、Ｒ３がエチルであり、そしてＹが臭素である式(Ｉ)の化合物を、アリールハライドからビアリール系への変換のための既知のパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応法を使用して、例えば、塩基としての水性炭酸ナトリウムおよび触媒としてのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)存在下、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中、還流温度でボロン酸／エステルと反応させて、Ｙが３,４−ジフルオロフェニルである式(Ｉ)の化合物を得る。
【００３９】
その他の非フリーデル−クラフト法
式(II)の化合物はまた、Ｘ＝Ｏである式(IV)の化合物と、アリル型臭化物(allylic bromide)を塩基存在下で反応させて、アリル型エーテル(allylic ether)誘導体を得て、それを次いで、例えば既知のクライゼン転位条件を使用して、加熱クライゼン転位に付す。得られた生成物を、次いで水素化して式(II)の化合物を得る。
【００４０】
例えば、式(II)のＹがハロアルキル、例えばＣＦ３であるとき、式(IV)の化合物を、アリル型ブロモシクロアルケン(allylic bromocycloalkene)と、適当な塩基、例えば炭酸カリウム存在下、アセトン中で反応させ得る。適当な反応温度は１０−４０℃、好ましくは室温である。
【００４１】
次いで、この工程の生成物を約１２０−２００℃、好ましくは１６０℃に加熱して、クライゼン転位に付す。
【００４２】
この工程の生成物をパラジウム触媒存在下水素で処理する。適当な反応温度は１０−４０℃、好ましくは室温である。
【００４３】
式(IV)の化合物は市販されているか、または既知の方法で製造できる。
【００４４】
遊離形の式(Ｉ)の化合物は慣用法で塩形に変換でき、逆も可能である。遊離または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)の化合物は慣用法で反応混合物から単離し、精製できる。エナンチオマーのような異性体は、慣用法で、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性の出発物質からの不斉合成により、得ることができる。
【００４５】
医薬用途およびアッセイ
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩(以後、本発明の薬剤と代替的に呼ぶ)は医薬として有用である。特に、本化合物は、良好なＣＲＴｈ２受容体アンタゴニスト活性を有し、下記アッセイで試験できる。
【００４６】
シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)プロトコール
ヒトＣＲＴｈ２受容体で安定にトランスフェクトしたＫ５６２またはチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞から膜を調製する。
【００４７】
アッセイを９６ウェルＵ字型底ポリプロピレンプレートで１００μLの最終容量で行う。用量−応答曲線上の試験化合物の各濃度について、アッセイの成分を下記の通り順番に添加する：ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液(２５μL)中の試験化合物、３ＨプロスタグランジンＤ２(２５μL)およびＣＲＴｈ２膜フラグメント(５０μL)。アッセイ物を環境温度で６０分、振盪しながらインキュベートし、次いでフィルタープレート上に回収する。プレートを２時間乾燥させ、その後Micro-Scint 20ＴＭ(５０μL)を添加し、TopSeal-SＴＭで密封する。プレートを次いでPackard Top Count装置を使用して計数し、各ウェルは２０分計数する。Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff式を使用した、Sigma PlotＴＭソフトウェアを使用して決定する。
【００４８】
ＣＲＴｈ２  ｃＡＭＰ機能的アッセイプロトコール
用量−応答曲線上の各濃度値について、試験化合物をアッセイ刺激緩衝液／ＤＭＳＯ中に調製し、５μL／ウェルをアッセイプレートに添加する(３８４ウェル、白色optiplate)。
【００４９】
ＣＲＴｈ２受容体を安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞(細胞培養フラスコから離し、ＰＢＳで洗浄)をアッセイ刺激緩衝液中４×１０６／mLに調製し、アッセイプレートに添加する(１０μL／ウェル)。
【００５０】
アッセイプレートをシェーカー上、室温で１５分インキュベートする。
アゴニスト(１０nMプロスタグランジンＤ２)および５μM  ホルスコリンの混合物をアッセイ刺激緩衝液中に調製し、アッセイプレートに添加する(５μL／ウェル)。
【００５１】
加えて、ｃＡＭＰ標準をアッセイ刺激緩衝液中で連続的に希釈し、アッセイプレート(２０μL／ウェル)上の別の空のウェルに添加する。
アッセイプレートをシェーカー上、室温で６０分インキュベートする。
【００５２】
細胞溶解混合物(AlphascreenＴＭドナービーズおよびビオチニル化ｃＡＭＰを含む溶解緩衝液)を添加の６０分前に暗所条件下で調製する。AlphascreenＴＭアクセプタービーズを溶解混合物に６０分後に添加する。得られる溶解混合物をアッセイプレートの全ウェルに添加する(４０μL／ウェル)。
【００５３】
アッセイプレートをTopSeal-SＴＭで密封し、暗所でシェーカー上室温で４５分インキュベートする。プレートを次いでPackard FusionＴＭ装置を使用して計数する。
【００５４】
得られる１分あたりの計数を、調製したｃＡＭＰ標準曲線の使用により、nM  ｃＡＭＰに変換する。ＩＣ５０値を次いでPrismＴＭソフトウェアを使用して決定する。
【００５５】
下記の実施例の化合物は、ＳＰＡ結合アッセイにおいて一般に１μM未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例２、３、５、８および１３の化合物は、各々０.０６０、０.０８３、０.０７０、０.０９０および０.０２１μMのＫｉ値を有する。
【００５６】
下記の実施例の化合物は、機能的アッセイにおいて一般に１μM未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例２、３、５、８および１３の化合物は、各々０.１４８、０.１９０、０.１３８、０.２９８および０.１３９μMのＩＣ５０値を有する。
【００５７】
遊離形または塩形の、式(Ｉ)の化合物(以後、“本発明の薬剤”と代替的に呼ぶ)は、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球上に発現されるＧ−タンパク質共役化学誘引物質受容体ＣＲＴｈ２のアンタゴニストである。プロスタグランジン(Ｄ２)(ＰＧＤ２)はＣＲＴｈ２の天然リガンドである。故に、ＣＲＴｈ２とＰＧＤ２の結合を阻害するアンタゴニストは、アレルギーおよび炎症状態の処置に有用である。本発明に従う処置は対症的または予防的である。
【００５８】
従って、本発明の薬剤炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織傷害、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の低下をもたらす。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌もしくはウイルス感染後に誘発される喘息を含む、どんなタイプまたは原因であれ喘息を含む。喘息の処置は、また、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“ゼーゼー言う幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“ゼーゼー言う幼児症候群”と呼ぶ。)
【００５９】
喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息用発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の低下、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症性(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張性治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝悪化”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。
【００６０】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、急性／成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む慢性閉塞性肺、気道または肺嚢疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに薬剤処置、特に他の吸入剤処置後の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ塵肺(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００６１】
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、本発明の薬剤はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、例えば、レフラー症候群の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球−関連疾患；好酸球性肺炎；寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)；気管支肺アスペルギルス症；結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)；好酸球性肉芽腫；および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球−関連疾患の処置に有用である。
【００６２】
本発明の薬剤はまた皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。
【００６３】
本発明の薬剤はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態；アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患；ならびに自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症(sclerodoma)；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病；内分泌性眼症；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎(前部および後部)；乾性角結膜炎および春季角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；および、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群ありおよびなしの糸球体腎炎を含む自己免疫応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置にも有用であり得る。
【００６４】
本発明の薬剤で処置できる他の疾患または状態は、敗血症性ショック；リウマチ性関節炎；骨関節症；癌のような増殖性疾患；アテローム性動脈硬化症；移植後の同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病；下痢性疾患；虚血／再灌流傷害；糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症のような網膜症；および緑内障のような上昇した眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる状態を含む。
【００６５】
炎症性状態の阻害における、例えば、炎症性気道疾患における本発明の薬剤の効果は、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999); およびWilliams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000)に記載のような、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
【００６６】
本発明の薬剤は、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような他の医薬物質との組合せる併用治療剤としても、特に上記のもののような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、このような薬剤の治療活性増強剤として、またはこのような薬剤の必要な投与量または副作用の可能性を減少させる手段として使用するために、有用である。本発明の薬剤は、他の医薬物質と共に固定化医薬組成物中に混合でき、または、それは別々に、他の医薬物質の投与前、同時または後に投与できる。従って、本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および医薬物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【００６７】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特に、ブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートのようなグルココルチコステロイド；またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５およびＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド；ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５およびＷＯ０４／００５２２９に記載のもののような非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；米国特許５,４５１,７００に記載のもののようなＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(ＴＭ)CC-10004(Celgene)、KW-4490(協和発酵工業)、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４００５２５８(Merck)、ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもののようなＰＤＥ４阻害剤；ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のもののようなＡ２ａアゴニスト；ＷＯ０２／４２２９８に記載のもののようなＡ２ｂアンタゴニスト；およびアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩のようなベータ(β)−２アドレナリン受容体アゴニスト；および本明細書に引用して包含するＷＯ００／７５１１４に記載の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１３】
2007536311.tif 000015
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形)を含む。
【００６８】
このような気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)だけでなく、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、米国特許５,１７１,７４４、米国特許３,７１４,３５７およびＷＯ０３／３３４９５に記載のものを含む。
【００６９】
このような併用治療用抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドを含む。
【００７０】
本発明の薬剤とステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用できる。本発明の薬剤と抗コリンもしくは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用できる。
【００７１】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、ＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５のアンタゴニストとのものである；特に有用なものはＷＯ２００２／０２６７２３に記載のもの、とりわけ４−｛３−[(Ｓ)−４−(３,４−ジクロロベンジル)−モルホリン−２−イルメチル]−ウレイドメチル｝−ベンズアミドならびにＷＯ２００３／０７７９０７およびＷＯ２００３／００７９３９およびＷＯ２００２／１０２７７５に記載のもののようなＣＣＲ−３アンタゴニストである。
【００７２】
またとりわけ有用なのは、Schering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)のような武田アンタゴニスト；および米国特許６,１６６,０３７、ＷＯ００／６６５５８およびＷＯ００／６６５５９に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストのようなＣＣＲ−５アンタゴニストである。
【００７３】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路により、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入で；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻的に；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または例えば、炎症性腸疾患の処置において直腸に投与できる。
【００７４】
本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような併用治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造できる。故に経口投与形態は錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００７５】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして、当分野で既知の１個以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)；および／または１個以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート；および／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により所望の粒子サイズおよび分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品の性能悪化に対する保護を助ける化合物をと共に含む。本組成物が、霧散可能(neblizable)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定化剤(これは界面活性剤であり得る)を含む媒体中に溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００７６】
本発明は：
(ａ)吸入可能な形態の、例えば、エアロゾルまたは他の微粒化(atomizable)組成物の、または吸入可能粒子、例えば、微粉化形態の、本発明の薬剤；
(ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能な医薬；
(ｃ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を、吸入装置と共に含む、医薬製品；および
(ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置
を含む。
【００７７】
本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の投与量は、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与の形態に依存してもちろん変化する。一般に、経口投与用の適当な一日用量は０.０１−１００mg／kgの範囲である。
【実施例】
【００７８】
とりわけ好ましい式(Ｉ)の化合物はまた式(Ｖ)
【化１４】
2007536311.tif 000016
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹは下記表１に示す通りである。〕
の化合物でもあり、それらの製造法は下記に記載する。表１はまた特徴的質量分析データも示す。
【００７９】
【表１】
2007536311.tif 000017
【表２】
2007536311.tif 000018
注：実施例１はラセミ混合物；実施例８は単一エナンチオマー。
【００８０】
具体的実施例化合物の製造−一般的実験条件
ＬＣＭＳはWaters Xterra MS C18 4.6×100  ５μMカラムを備えたAgilent 1100 LCシステムで、陰イオンエレクトロスプレーイオン化と共にアセトニトリル中５−９５％１０mM  水性重炭酸アンモニウムで１０分にわたり溶出、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化と共にアセトニトリル中５−９５％水＋０.１％ＴＦＡで溶出する。ＮＭＲを、特記されない限りＣＤＣｌ3中４００MHzで記録する。
【００８１】
実施例１
(±)−２−(４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸
１ａ)エチル−２−ブロモプロピオネート(１.７２ｇ、９.５mmol)を、炭酸セシウム(６.２ｇ、１９mmol)および４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノール(２ｇ、９.５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１５mL)中の懸濁液に添加する。反応物を１６時間、環境温度で撹拌し、次いで冷１Ｍ  水性ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(１：８  ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン溶出)で精製して、２−(４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸エチルエステルを得る、ＭＨ＋  ３１１。
【００８２】
１ｂ)１Ｍ  水性ＮａＯＨ(２.６mL、２.６mmol)を２−(４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸エチルエステル(１ｇ、３.２２mmol)のメタノール(４mL)溶液に添加する。反応物を１６時間、環境温度で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出する。水性相を２Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて表題化合物を得る。[Ｍ−Ｈ]−  ２８１。
【００８３】
実施例２
(４−クロロ−２−シクロヘプチルフェノキシ)酢酸
２ａ)炭酸セシウム(１.６ｇ、４.８mmol)を、４−クロロ−２−シクロヘプチルフェノール[Bangladesh J Sci Ind Res, Vol. 31, p. 1(1996)参照](０.５５ｇ、２.４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に添加し、続いてブロモ酢酸エチル(０.２７mL、２.４mmol)を添加する。反応物を２時間撹拌し、次いで１Ｍ  水性ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１０  ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン溶出)で精製して、(４−クロロ−２−シクロヘプチル−フェノキシ)酢酸エチルエステルを得る。
NMR 1H: δ 1.30(3H t, J=7.1), 1.55-1.92(12H, m), 3.14(1H, m), 4.26(2H, q, J=7.1), 4.62(2H, s), 6.64(1H, d, J=8.7), 7.06(1H, dd, J=2.6-8.7), 7.18(1H, d, J=2.6)。
【００８４】
２ｂ)２Ｎ  水性ＮａＯＨ(０.５mL、１mmol)を、(４−クロロ−２−シクロヘプチル−フェノキシ)酢酸エチルエステル(０.３２ｇ、１.０３mmol)のメタノール(０.５mL)溶液に添加する。得られた懸濁液を環境温度で１時間撹拌し、１Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ５に酸性化する。得られた固体を濾過し、乾燥させて表題化合物を得る。[Ｍ−Ｈ]−  ２８１。
【００８５】
実施例３
(４−ブロモ−２−シクロヘキシルフェノキシ)酢酸
(４−ブロモ−２−シクロヘキシルフェノキシ)酢酸を、実施例２と同じ経路に従い、４−クロロ−２−シクロヘプチルフェノールを４−ブロモ−２−シクロヘキシルフェノールで置き換えて製造する。
【００８６】
実施例４
(２−シクロヘキシル−４−メトキシフェノキシ)酢酸
４ａ)４−メトキシフェノール(３ｇ、２４.２mmol)および８５％リン酸(２.６５ｇ、１.５８mL)の混合物を１３０℃に加熱し、その後シクロヘキサノール(１.７mL、１６.１mmol)を５分にわたり滴下する。反応物をさらに１.５時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、水およびトルエンに分配する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(３：９７  ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン溶出)で精製して、２−シクロヘキシル−４−メトキシフェノールを得る。
NMR 1H: δ 1.38-1.50(4H, m), 1.74-1.90(6H, m), 2.80(1H, m), 3.79(3H, s), 4.48(1H, s), 6.60(1H, dd, J=2.5, 8.8), 6.70(1H, d, J=8.8), 6.75(1H, d, J=2.5)。
【００８７】
４ｂ)実施例２の一般法を使用して、２−シクロヘキシル−４−メトキシフェノールを(２−シクロヘキシル−４−メトキシフェノキシ)酢酸エチルエステルに変換する。
NMR 1H: δ 1.30(3H, d, J=7.1), 1.40-1.90(10H, m), 3.05(1H, m), 3.76(3H, m), 4.26(2H, q, J=7.1), 4.58(2H, s), 6.62(1H, dd, J=2.5-8.8), 6.68(1H, d, J=8.8), 6.78(1H, d, J=2.5)。
【００８８】
４ｃ)実施例２の一般法を使用して、(２−シクロヘキシル−４−メトキシフェノキシ)酢酸エチルエステルを表題化合物に変換する。[Ｍ−Ｈ]−  ２６３。
【００８９】
実施例５
(４−ブロモ−２−シクロヘプチルフェノキシ)酢酸
(４−ブロモ−２−シクロヘプチルフェノキシ)酢酸を、実施例２と同じ経路に従い、４−クロロ−２−ヘプチルフェノールを４−ブロモ−２−シクロヘプチルフェノールで置き換えて製造する。
【００９０】
実施例６
[４−ブロモ−２−(１−メチルシクロヘキシル)フェノキシ]酢酸
６ａ)酢酸無水物(１.１mL、１１.７mmol)を、１−メチルシクロヘキサノール(１.１４ｇ、１０mmol)および濃Ｈ２ＳＯ４(０.２９７mL)混合物のヘプタン(５mL)溶液にゆっくり添加し、続いて４−ブロモフェノール(１.７３ｇ、１０mmol)を添加する。反応物を環境温度で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。水を残渣に添加し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整し、溶液をエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(５：１  ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン溶出)で精製して、４−ブロモ−２−(１−メチルシクロヘキシル)フェノールを得る、[Ｍ−Ｈ]−  ２６８。
【００９１】
６ｂ)実施例２の一般法を使用して、４−ブロモ−２−(１−メチルシクロヘキシル)フェノールを[４−ブロモ−２−(１−メチルシクロヘキシル)フェノキシ]−酢酸エチルエステルに変換する。
NMR 1H: δ 1.28(3H, t, J=7.1), 1.30-1.75(8H, m), 2.1(2H, m), 2.19(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.1), 4.62(2H, s), 6.61(1H, d, J=8.7), 7.25(1H, dd, J=2.5-8.7), 7.42(1H, d, J=2.5)。
【００９２】
６ｃ)実施例２の一般法を使用して、[４−ブロモ−２−(１−メチルシクロヘキシル)フェノキシ]−酢酸エチルエステルを表題化合物に変換する。[Ｍ−Ｈ]−  ３２７。
【００９３】
実施例７
(４−シアノ−２−シクロヘキシルフェノキシ)酢酸
７ａ)シアン化銅(Ｉ)(０.２６０ｇ、２.９０mmol)のＮ,Ｎ−ＤＭＡ(０.２mL)の懸濁液を１７０℃に加熱し、２−シクロヘキシル−４−ブロモフェノール[Pesticide Sci, Vol. 3, p. 575(1972)参照](０.５６９ｇ、２.２３mol)のＤＭＡ(０.７mL)溶液を添加する。反応物を１７０℃で３時間撹拌し、次いで環境温度に冷却し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(５：９５  ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン溶出)で精製して、３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシベンゾニトリルを得る、[Ｍ−Ｈ]−  ２００。
【００９４】
７ｂ)実施例２の一般法を使用して、３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシベンゾニトリルを(４−シアノ−２−シクロヘキシルフェノキシ)酢酸エチルエステルに変換する、[Ｍ−Ｈ]−  ２８８。
【００９５】
７ｃ)実施例２の一般法を使用して、(４−シアノ−２−シクロヘキシルフェノキシ)酢酸エチルエステルを表題化合物に変換する。[Ｍ−Ｈ]＋  ２５８。
【００９６】
実施例８
(＋)−２−(４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸
(±)−２−(４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸(実施例１)を、９８％ｎ−ヘキサンおよび２％イソプロパノールで０.０１％トリフルオロ酢酸の存在下溶出するChiralpak AD 250mm×4.6mmカラムを使用した分取キラルＨＰＬＣにより分割させ、(＋)−２−(４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸を得る、α２５Ｄ  ＋３.０(ｃ＝０.３、ＥｔＯＨ)。
【００９７】
実施例９
(３−シクロヘキシル−３’,４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ)−酢酸
(４−ブロモ−２−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸エチルエステルを、実施例３と同じ経路に従い製造する。
９ａ)(４−ブロモ−２−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸エチルエステル(０.２５ｇ、０.７３mmol)、３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(０.１４ｇ、０.８８mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０４２ｇ、０.０４mmol)をＴＨＦ(１４mL)にアルゴン下溶解する。炭酸ナトリウム(Ｎａ２ＣＯ３)(０.２２ｇ、２.０５mmol)の水(１mL)溶液を反応混合物に添加し、それを還流温度で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５：９５  ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン溶出)で精製して、(３−シクロヘキシル−３’,４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ)−酢酸エチルエステルを得る。
NMR 1H: δ 1.24(3H, t, J=7.1), 1.30-1.45(4H, m), 1.65-1.90(5H, m), 2.96-3.05(1H,m)4.21(2H, q, J=7.1), 4.61(2H, s), 6.69(1H, d, J=8.5), 7.07-7.30(5H, m)。
【００９８】
９ｂ)４Ｍ  水性ＮａＯＨ(１mL、４mmol)を、(３−シクロヘキシル−３’,４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ)−酢酸エチルエステル(０.０５７ｇ、０.１５mmol)のジオキサン−水(１：１、６mL)溶液に添加する。反応物を２.５時間、環境温度で撹拌する。反応混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ１に酸性化する。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
NMR 1H(DMSO d6): δ 1.20-1.58(4H, m), 1.67-1.86(5H, m), 2.95- 3.06(1H, m), 4.75(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.5), 7.4-7.52(4H, m), 7.69-7.78(1H, m)。
【００９９】
実施例１０−１２
これらの実施例化合物、すなわち(３−シクロヘキシル−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ)−酢酸、(３’−クロロ−３−シクロヘキシル−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ)−酢酸および(３−シクロヘキシル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ)−酢酸は、実施例９の記載と同じ方法を使用し、適当なボロン酸を使用して製造する。
【０１００】
実施例１３
(２−シクロヘキシル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−酢酸
工程１３ａ)および１３ｂ)はJ. Org. Chem. 2003, 68, 9643 - 9647に記載されている。
１３ａ)４−トリフルオロメチル−フェノール(１.６２ｇ、１０mmol)のアセトン(２０mL)溶液に、炭酸カリウム(１.３８ｇ、１０mmol)、続いて３−ブロモ−シクロヘキセン(１.６１ｇ、１０mmol)を添加する。反応混合物を３時間還流後、固体を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサン溶出)で精製して、１−(シクロヘキシ−２−エニルオキシ)−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを得る。
NMR 1H(CDCl3): δ 7.56(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01(d, 2H, J = 8.7Hz), 6.07 - 6.01(m, 1H), 5.91 - 5.85(m, 1H), 4.93 - 4.87(m, 1H), 2.29 - 1.60(m, 6H)
【０１０１】
１３ｂ)１−(シクロヘキシ−２−エニルオキシ)−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを１５０℃で３６時間および室温で１８時間撹拌して２−シクロヘキシ−２−エニル−４−トリフルオロメチル−フェノールを得て、それを粗製のまま次段階に使用する。
【０１０２】
１３ｃ)２−シクロヘキシ−２−エニル−４−トリフルオロメチル−フェノール(０.２４５ｇ、１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、炭酸セシウム(０.６６ｇ、２mmol)、続いてブロモ酢酸エチル(０.１１mL、１mmol)を添加する。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで１Ｍ  水性ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサンから９６：４  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃへの勾配)で精製して、(２−シクロヘキシ−２−エニル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステルを得る。
NMR 1H(CDCl3): δ 7.48(d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.44(dd, 1H, J = 2.3, 8.5 Hz), 6.88(s, 2H), 6.78(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.04 - 5.94(m, 1H), 5.72 - 5.64(m, 1H), 4.29(q, 2 H, J = 7 Hz), 4.01 - 3.94(m, 1H), 2.20 - 2.02(m, 3H), 1.73 - 1.51(m, 3H), 1.32(t, 3H, J = 7Hz)。
【０１０３】
１３ｄ)４Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.２mL、０.８mmol)を(２−シクロヘキシ−２−エニル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(０.０８ｇ、０.２４mmol)のジオキサン−水(１：１、４mL)溶液に添加する。反応物を１時間、環境温度で撹拌する。反応混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ１に酸性化する。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて(２−シクロヘキシ−２−エニル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−酢酸を得る。[Ｍ−Ｈ]−  ２９９
【０１０４】
１３ｅ)(２−シクロヘキシ−２−エニル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−酢酸(０.０２ｇ、０.０６７mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０３５mg)の懸濁液を、４.５時間水素化する。反応混合物をCeliteＴＭで濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。[Ｍ−Ｈ]−  ３０１。
【国際調査報告】
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