(57)【要約】      （修正有）【課題】ブデソニド／フォルモテロールドライパウダー吸入器を提供する。【解決手段】吸入器１０’は、ドライパウダー薬剤を収容する容器１４’、及び、該容器から計量された用量の薬剤を送達するための装置；マウスピースを通じて吸入により誘発される空気流を配向させるための送達経路３４、を備える。前記送達経路は、前記計量された用量の薬剤へ延在する。前記薬剤は、微粒化されたフマル酸フォルモテロールと、微粒化されたブデソニドと、ラクトースキャリアとを備え、前記ラクトースキャリアは、d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm、及び、<10μm=<10%の粒径分布を有する。【選択図】図１６
2019055257.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブデソニド/フォルモテロールドライパウダー吸入器であって、
ドライパウダー薬剤を収容する容器、及び、前記容器から計量された用量の薬剤を送達するための装置と、
マウスピースを通じて吸入に誘発される空気流を配向するための送達経路と、を備え、前記送達経路は、前記計量された用量の薬剤へ延在し、
前記薬剤は、微粒化されたフマル酸フォルモテロール、微粒化されたブデソニド、及び、ラクトースキャリアを備え、前記ラクトースキャリアは、d10 = 20-65 μm、d50 = 80-120 μm、d90 = 130-180 μm、及び、<10 μm = <10%の粒径分布を有する、ことを特徴とする吸入器。
【請求項２】
前記ドライパウダー薬剤の凝集物を分散させるためのサイクロン脱凝集器をさらに備え、
好ましくは、前記脱凝集器は、
第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバを規定する内壁と、
前記吸入器の前記送達経路と前記旋回チャンバの前記第一端との間の流体の流通を提供するための、前記旋回チャンバの前記第一端のドライパウダー供給ポートと、
前記脱凝集器の外部領域と前記旋回チャンバの前記第一端との間の流体の流通を提供し、前記旋回チャンバの前記第一端に近接する、前記旋回チャンバの前記内壁の少なくとも１つの入口ポートと、
前記旋回チャンバの前記第二端と前記脱凝集器の外部領域との間の流体の流通を提供する出口ポートと、
少なくとも部分的に前記旋回チャンバの前記軸から放射状に外向きに延在する前記旋回チャンバの前記第一端の翼と、備え、前記翼の各々は、少なくとも部分的に前記軸を横断する方向に面した斜めの表面を有し、
前記出口ポートでの呼吸に誘発される低圧が、前記ドライパウダー供給ポートと前記入口ポートとを通じて空気を前記旋回チャンバに流入させる、ことを特徴とする請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
前記容器は、分配ポートを含む密封容器であり、
前記吸入器は、さらに、
前記分配ポートと連通し、圧開放ポートを含む通路と、
前記密封容器の内部と前記通路の前記圧開放ポートとの間の流体の流通を提供するコンジットと、
前記通路に移動可能に受けられるカップ組立体と、を備え、前記カップ組立体は、前記分配ポートと整列する時に薬剤を受ける凹部、前記凹部が前記分配ポートと整列していない時に前記分配ポートをシールする第一のシール表面、及び、前記凹部が前記分配ポートと整列する時に前記圧開放ポートをシールし、また、前記凹部が前記分配ポートと整列していない時に前記圧開放ポートを開放する第二のシール表面、を含む、ことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の吸入器。
【請求項４】
前記ラクトースの前記粒径分布は、d10 = 20-65 μm、d50 = 80-120 μm、d90 = 130-180 μm、及び、<10 μm = <6%である、ことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項５】
前記ブデソニドの粒径は、d10 <1 μm、d50 = <5 μm、d90 = <10 μm、及び、NLT 99% < 10 μmであり、好ましくは、d10 <1 μm、d50 = 1-3 μm、d90 = 3-6 μm、及び、NLT 99% <10 μmである、ことを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項６】
前記フマル酸フォルモテロールの粒径は、d10 <1 μm、d50 = <5 μm、d90 = <10 μm、及び、 NLT 99% <10 μmであり、好ましくは、d10 <1 μm、d50 = 1-3 μm、 d90 = 3.5-6 μm、及び、 NLT 99% <10 μmである、ことを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項７】
ブデソニドの送達用量は、一作動あたり50-500 μgである、ことを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項８】
フォルモテロールの送達用量は、一作動あたり1-20 μgである、ことを特徴とする請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項９】
ブデソニド/フォルモテロールの送達用量は、μgで、一作動あたり、80/4.5、160/4.5、 又は、320/9である、ことを特徴とする請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１０】
呼吸器疾患の治療に使用される、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１１】
前記呼吸器疾患は、喘息、又は、慢性閉塞性肺疾患である、ことを特徴とする請求項１０に記載の吸入器。
【請求項１２】
前記喘息は、ＧＩＮＡステージ１、２、３、又は、４として分類される、軽度、中等度、又は、重度の喘息である、ことを特徴とする請求項１１に記載の吸入器。
【請求項１３】
吸入用の医薬組成物であって、前記組成物は、微粒化されたフマル酸フォルモテロールと、微粒化されたブデソニドと、ラクトースキャリアと、を備え、前記ラクトースキャリアは、d10 = 20-65 μm、d50 = 80-120 μm、d90 = 130-180 μm、及び、<10 μm = <10%の粒径分布を有する、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
前記ブデソニドの粒径は、d10 <1 μm、d50 = <5 μm、d90 = <10 μm、及び、NLT 99% < 10 μmであり、好ましくは、前記ブデソニドの粒径は、d10 <1 μm、d50 = 1-3 μm、d90 = 3-6 μm、及び、NLT 99% <10 μmである、ことを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記フマル酸フォルモテロールの粒径は、d10 <1 μm、d50 = <5 μm、d90 = <10 μm、及び、 NLT 99% <10 μmであり、好ましくは、前記フマル酸フォルモテロールの粒径は、d10 <1 μm、d50 = 1-3 μm、 d90 = 3.5-6 μm、及び、 NLT 99% <10 μmであることを特徴とする請求項１３または請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライパウダー吸入器に関し、特にブデソニド及びフォルモテロールの組み合わせを収容するドライパウダー吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブデソニドは、喘息及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患）の治療に適応されるコルチステロイドである。フォルモテロールは、長時間作用型のβ２-アドレナリンレセプターアゴニストであり、これもまた喘息及びCOPDの治療に適応される。フォルモテロールは、典型的にはフマル酸塩として投与される。
【０００３】
ブデソニドとフマル酸フォルモテロール(“BF”)との併用療法が、喘息及びCOPDを治療するために一般的に用いられている。活性成分は、別々に又は一定用量の組合せで投与されうる。吸入可能な薬剤を処方するための通常のアプローチは、ドライパウダー吸入器（DPI）、加圧式定量吸入器(pMDI）、又は、噴霧吸入器を使用することである。
【０００４】
DPIの場合、吸入器内のドライパウダーの流動性と、吸入時の噴煙(プルーム)特性とのバランスをとることが重要である。粗いキャリア粒子は、通常はラクトースであり、薬剤の流動性を補助するために用いられるが、確実に、活性成分が吸入時に粗いキャリアから離れて、活性成分の微粒子が肺の中へ引き入れられることが重要である。吸入器の寿命にわたって適切な用量を提供するためには、このプロセスが一貫性をもって生じることが重要である。即ち、吸入装置は、最初の用量から最後の用量まで、一貫した送達用量と微粒子質量とを実施しなければならない。EP薬局方に収載の手順は、１０回のDPIの用量のうち９回が規定用量の±25%以内であり、外れ値が±35%以内であるべきである、と述べている(Preparations for inhalation 01/2012:671 in the European Pharmacopoeia, 8th Edition. Council of Europe, 2013)。
【０００５】
つまり、吸入器の寿命にわたって、一貫した送達用量と微粒子質量とを提供するBF DPIの技術的要求がある。
【０００６】
従って、本発明は、ブデソニド／フォルモテロールドライパウダー吸入器を提供し、当該ドライパウダー吸入器は：
ドライパウダー薬剤を収容する容器、及び、容器から計量された用量の薬剤を送達するための装置（配置）；
ドライパウダー薬剤の凝集物を分散させるためのサイクロン脱凝集器；
マウスピースを通じて吸入に誘発される空気流を配向するための送達経路；を備え、当該送達経路は、計量された用量の薬剤へ延在し、
当該薬剤は、微粒化されたフマル酸フォルモテロールと、微粒化されたブデソニドと、ラクトースキャリアと、を備え、当該ラクトースキャリアは、d10 = 20-65 μm、d50 = 80-120 μm、d90 = 130-180 μm、及び、<10 μm = <10%の粒径分布を有している。
【０００７】
本発明は、図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、好ましい実施態様によるドライパウダー吸入器の第一の側の等角図である。
【図２】図２は、図１の吸入器の第二の側の分解等角図である。
【図３】図３は、図１の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図である。
【図４】図４は、図１の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図であり、ヨークを除いて示す。
【図５】図５は、図１の吸入器のメイン組立体の第一の側の分解等角図である。
【図６】図６は、図１の吸入器の薬剤カップの分解拡大等角図である。
【図７】図７は、図１の吸入器のホッパーと脱凝集器の第一の側の分解等角図である。
【図８】図８は、図１の吸入器のホッパーと脱凝集器の旋回チャンバの上板の第二の側の分解等角図である。
【図９】図９は、図１の吸入器のケース、カム、マウスピースカバーの第一の側の分解等角図である。
【図１０】図１０は、図１の吸入器のカムの１つを拡大した側面等角図である。
【図１１】図１１は、図１の吸入器のヨークの第二の側の等角図である。
【図１２】図１２は、図１の吸入器のヨークの第一の側の等角図であり、ラチェットとヨークの押し棒を示している。
【図１３】図１３は、図１の吸入器において、ヨークのラチェットと押し棒の縦方向の動きに応答する、薬剤カップのボスの横方向の動きの模式図である。
【図１４】図１４は、図１の吸入器の用量カウンタの拡大等角図である。
【図１５】図１５は、図１の吸入器の用量カウンタの分解拡大等角図である。
【図１６】図１６は、図１の吸入器の部分の一部断面の拡大等角図であり、吸入器を通じた薬剤の吸入を示している。
【図１７】図１７は、本開示の脱凝集器の分解等角図である。
【図１８】図１８は、図１７の脱凝集器の側面の立面図である。
【図１９】図１９は、図１７の脱凝集器の上面の平面図である。
【図２０】図２０は、図１７の脱凝集器の下面の平面図である。
【図２１】図２１は、図１７の脱凝集器の、図１８の５´−５´線に沿った断面図である。
【図２２】図２２は、図１７の脱凝集器の、図１９の６´−６´線に沿った断面図である。
【図２３】図２３は、低、中、及び、高強度のBF Spiromax吸入器によるブデソニドの送達用量(DD)を、各装置のBOL、MOL、及び、EOLにおいて示す(エラーバーは、標準偏差を示し、データは、ラベル表記の用量に対するパーセンテージとして表される)。
【図２４】図２４は、低、中、及び、高強度のBF Spiromax吸入器によるフォルモテロールの送達用量(DD)を、各装置のBOL、MOL、及び、EOLにおいて示す(エラーバーは、標準偏差を示し、データは、ラベル表記の用量に対するパーセンテージとして表される)。
【図２５Ａ】BF Spiromaxによる送達用量：低強度吸入器(シミュレーションスキームA & B)を示し、データは、ラベル表記の用量に対するパーセンテージとして表される)。
【図２５Ｂ】BF Spiromaxによる送達用量：高強度吸入器(シミュレーションスキームC & D)を示し、データは、ラベル表記の用量に対するパーセンテージとして表される)。
【図２５Ｃ】BF Spiromaxによる送達用量：中強度吸入器(シミュレーションスキームE)を示し、データは、ラベル表記の用量に対するパーセンテージとして表される)。
【０００９】
本発明の吸入器は：ドライパウダー薬剤を収容する容器、及び、該容器から計量された用量の薬剤を送達するための装置；ドライパウダー薬剤の凝集物を分散させるためのサイクロン脱凝集器；マウスピースを通じた吸入に誘発される空気流を配向させるための、計量された用量の薬剤へ延在する送達経路；を含む。
【００１０】
好ましい形態では、用量計量システムは、通路に受けられるカップであって、分配ポートと送達経路との間で移動可能なカップ、分配ポート及び送達経路のうち一方に向かってカップを付勢するカップばね、及び、少なくとも２つの位置の間を移動可能なヨークを含む。ヨークは、該ヨークが一方の位置にあるときにはカップと係合してカップの動きを止め、該ヨークが他方の位置にあるときにはカップの動きを許容するラチェットを含む。
【００１１】
吸入器は、活性成分とキャリアの凝集物を分散させるためのサイクロン脱凝集器を含む。これは患者によるパウダーの吸入に先立って行われる。脱凝集器は、第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバを規定する内壁、ドライパウダー供給ポート、入口ポート、及び、出口ポートを含む。
【００１２】
供給ポートは、吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバの第一端との間の流体の流通を提供するために、旋回チャンバの第一端にある。入口ポートは、旋回チャンバの第一端に近接して旋回チャンバの内壁にあり、脱凝集器の外部領域と旋回チャンバの間の流体の流通を提供する。出口ポートは、旋回チャンバの第二端と脱凝集器の外部領域との間の流体の流通を提供する。
【００１３】
出口ポートでの呼吸に誘発される低圧が、ドライパウダー供給ポートと入口ポートとを通じて、旋回チャンバに空気を流入させる。空気流は、出口ポートを通って出る前に、互いに、また、旋回チャンバの壁と衝突することで、活性成分がキャリア（ラクトース）から分離される。脱凝集器はさらに、引き入れられるパウダーのさらなる衝突や衝撃を作り出すために、旋回チャンバの第一端に翼を含む。
【００１４】
第一の呼吸に作動される空気流は、吸入器から、第一端と第二端との間で縦方向に延在するチャンバの第一端にドライパウダーを引き入れるように配向され、第一の空気流は縦方向に配向される。
【００１５】
第二の呼吸に作動される空気流は、チャンバの第一端へ実質的に横方向に配向されて、空気流は互いに衝突し、実質的に組み合わさる。
【００１６】
次いで、組み合わされた空気流の一部がチャンバの第二端に向かって実質的に縦方向に偏向され、また、組み合わされた空気流の残りの部分は、チャンバの第二端に向かってらせん経路に配向される。組み合わされた空気流及びそこに引き入れられたドライパウダーの全部が、それから、チャンバの第二端から患者の口腔へと送達される。
【００１７】
脱凝集器は、活性成分の粒子が、患者による吸入の間に、患者の肺の気管支領域中にパウダーが適切に浸透するために充分に小さいことを確実にする。
【００１８】
つまり、本発明の一実施態様では、脱凝集器は：第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバを規定する内壁；吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバの第一端との間の流体の流通を提供するための、旋回チャンバの第一端のドライパウダー供給ポート；脱凝集器の外部領域と旋回チャンバの第一端との間の流体の流通を提供し、旋回チャンバの第一端に近接する、旋回チャンバの内壁の少なくとも１つの入口ポート；旋回チャンバの第二端と脱凝集器の外部領域との間の流体の流通を提供する出口ポート；及び、少なくとも部分的にチャンバの軸から放射状に外向きに延在する旋回チャンバの第一端の翼を備え、翼の各々は、少なくとも部分的に軸を横断する方向に面した斜めの表面を有し；それにより、出口ポートでの呼吸に誘発される低圧が、ドライパウダー供給ポートと入口ポートとを通じて、空気を旋回チャンバに流入させる。
【００１９】
吸入器は、薬剤を収容するための容器と、容器から計量された用量の薬剤を送達するための装置を有する。容器は、典型的には加圧システムである。吸入器は、好ましくは：分配ポートを含む密封容器；前記分配ポートと連通し、圧開放ポートを含む通路；密封容器の内部と通路の圧開放ポートとの間の流体の流通を提供するコンジット；及び、通路に移動可能に受けられるカップ組立体を含む。カップ組立体は、分配ポートと整列した時に薬剤を受けるようにされている凹部、凹部が分配ポートと整列していない時に分配ポートをシールするようにされている第一のシール表面、及び、凹部が分配ポートと整列する時に圧開放ポートをシールし、また、凹部が分配ポートと整列していない時に圧開放ポートを開放する第二のシール表面と、を含む。
【００２０】
吸入器は、好ましくは、用量カウンタを有する。吸入器は、患者の吸入のためのマウスピース、用量計量装置によるマウスピースへ送られる薬剤用量の計量の間に所定の経路に沿って移動可能な歯止めを含む用量計量装置、及び、用量カウンタを含む。
【００２１】
好ましい形態には、用量カウンタは、ボビンと、回転可能なスプールと、ボビンの軸に対して回転可能で、ボビンに受けられる巻かれたリボンとを含む。リボンは、スプールに固定されたリボンの第一端とボビン上に位置するリボンの第二端との間に、逐次的に存在する印を有する。用量カウンタはまた、スプールから歯止めの所定の経路へ放射状に外側に延在する歯を含み、それゆえ、マウスピースへ送られる用量を計測する間に、スプールが歯止めによって回され、リボンはスプール上を進められる。
【００２２】
好ましい吸入器は、患者の吸入のための個別的な分配量及び用量でドライパウダー薬剤を分配する、シンプルで、正確で、一貫性のある機械的な用量計量システムと、一貫した分配用量を確実にする容器加圧システムと、吸入器に残存する用量の数を表示する用量カウンタとを有する。
【００２３】
図面を参照して、吸入器１０は、概略的に、ハウジング１８と、ハウジングに受容される組立体１２とを含む（図２参照）。ハウジング１８は、開口端２２と患者の吸入のためのマウスピース２４とを有するケース２０、ケース２０の開口端２２に固定され、該開口端を閉じるキャップ２６、及び、マウスピース２４をカバーするためにケース２０に枢動可能に取り付けられたカバー２８を含む（図１、２及び９参照）。ハウジング１８は、好ましくは、例えばポリプロピレン、アセタール又は成形ポリスチレンのようなプラスチックで製造されるが、金属や他に適した材料で製造されていてもよい。
【００２４】
内部組立体１２は、バルク形態のドライパウダー薬剤を収容するための容器１４、送達経路３４とマウスピース２４との間で薬剤を分散させる脱凝集器１０´、及び、容器を脱凝集器に接続するスペーサー３８を含む。
【００２５】
容器１４は、概略的に、伸縮可能なベローズ４０と、ベローズ４０が少なくとも部分的に縮められて容器の内部体積が減少されるのに従って薬剤を分配するための分配ポート４４を有するホッパー４２と、からなる（図２〜５、７〜８参照）。
【００２６】
ホッパー４２は、バルク形態のドライパウダー薬剤を保持するためにあり、柔軟なアコーディオン状のベローズ４０によって、実質的に気密に閉じられた開口端４６を有する。
【００２７】
エアフィルター４８は、ホッパー４２の開口端４６をカバーし、ドライパウダー薬剤がホッパー４２から漏れるのを防止している（図７参照）。
【００２８】
ホッパー４２のベース５０は、スペーサー３８に固定され、次いで、スペーサー３８は脱凝集器１０´に固定される（図３〜５、７〜８参照）。ホッパー４２、スペーサー３８及び脱凝集器１０´は、好ましくは、ポリプロピレン、アセタール又は成形ポリスチレンのようなプラスチックで製造されるが、金属やその他の適切な材料で製造されてもよい。
【００２９】
ホッパー４２、スペーサー３８及び脱凝集器１０´は、部品の間に気密をもたらす方法で接続されている。この目的のために、ヒートシール又はコールドシール、レーザ溶接又
は超音波溶接が例えば用いられうる。
【００３０】
スペーサー３８とホッパー４２はともに、薬剤送達経路３４を規定し、薬剤送達経路３４は好ましくは、引き込み空気流を作り出すためのベンチュリ３６（図１６参照）を含む。スペーサー３８は、ホッパー４２の分配ポート４４と連通するスライド通路５２と、薬剤送達経路３４と脱凝集器１０´の供給ポート２２との間の流体の流通を提供するチムニー５４とを規定する（図７及び８参照）。スライド通路５２は、概略的に、吸入器１０の軸“Ａ”に関して垂直に延在する。
【００３１】
脱凝集器１０´は、ドライパウダーがマウスピース２４を通って吸入器１０を離れる前に、ドライパウダー薬剤の凝集物を分散させる。
【００３２】
図１７‐２２を参照して、脱凝集器１０´は、患者による薬剤の吸入の前に、薬剤の凝集物、もしくは薬剤とキャリアの凝集物を分散させる。
【００３３】
概略的に、脱凝集器１０´は、軸Ａ´に沿って第一端１８´から第二端２０´に延在する旋回チャンバ１４´を規定する内壁１２´を含む。旋回チャンバ１４´は、軸Ａ´を横切るよう設計された円形の断面領域を含み、断面領域は旋回チャンバ１４´の第一端１８´から第二端２０´へと縮小するので、旋回チャンバの第一端から第二端へ移動するすべての空気流は圧縮され、少なくとも部分的にチャンバの内壁１２´と衝突する。
【００３４】
好ましくは、旋回チャンバ１４´の断面領域は、単調に減少する。さらに、内壁１２´は、好ましくは凸状であり、すなわち、図２２に最も良く示されるように軸Ａ´に向かって内側に湾曲する。
【００３５】
図１７、１９及び２２に示されるように、脱凝集器１０´はまた、吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバ１４´の第一端１８´との間の流体の流通を提供するために、旋回チャンバ１４´の第一端１８´にドライパウダー供給ポート２２´を含む。図２２に矢印１´として示される、供給ポート２２´を通ってチャンバ１４´に入る空気流が、少なくとも当初はチャンバの軸Ａ´に対して平行であるように、ドライパウダー供給ポート２２´は実質的に軸Ａ´と平行の方向であることが好ましい。
【００３６】
図１７‐２２を参照して、脱凝集器１０´はさらに、チャンバの第一端１８´に近接して又は近くに、旋回チャンバ１４´の内壁１２´に少なくとも１つの入口ポート２４´を含み、脱凝集器の外部領域と旋回チャンバ１４´の第一端１８´との間の流体の流通を提供する。好ましくは、少なくとも１つの入口ポートは、実質的に軸Ａ´を横断する方向、かつ、実質的に旋回チャンバ１４´の円形の断面の接線方向に延在する、２つの直径方向に向かい合う入口ポート２４´、２５´を含む。結果的に、図１７及び２１に矢印２´、３´で示される、入口ポートを通って旋回チャンバ１４´に入る空気流は、少なくとも当初はチャンバの軸Ａ´に対して横断方向に配向され、供給ポート２２´を通って入る空気流１´と衝突して乱流を生じさせる。図２１及び２２に矢印４´で示される組み合わされた空気流は、次いでチャンバ１４´の内壁１２´と衝突し、渦流を形成し、チャンバの第二端２０´に向かって動きながらさらなる乱流を生じさせる。
【００３７】
図１７‐１９及び２２を参照して、脱凝集器１０´は、旋回チャンバ１４´の第一端１８´に、チャンバの軸Ａ´から少なくとも部分的に放射状に外向きに延在する翼２６´を含む。翼２６´の各々は、少なくとも一部分がチャンバの軸Ａ´を横断する方向に面する斜めの表面２８´を有する。翼２６´は、図２２に示されるように、組み合わされた空気流４´の少なくとも一部４Ａ´が、斜めの表面２８´と衝突するように形成されている。好ましくは、翼は４つの翼２６´を含み、各々が、軸Ａ´と整列するハブ３０´と旋回チャンバ１４´の壁１２´との間に、延在している。
【００３８】
図１７‐２２に示されるように、脱凝集器１０´はさらに、旋回チャンバ１４´の第二端２０´と脱凝集器の外部領域との間の流体の流通を提供する出口ポート３２´を含む。出口ポート３２´での呼吸に誘発される低圧は、供給ポート２２´を通じる空気流１´と入口ポートを通じる空気流２´、３´とを生じさせ、かつ、旋回チャンバ１４´を通る組み合わされた空気流４´を引き込む。組み合わされた空気流４´は、次いで、出口ポート３２´を通じて脱凝集器を出る。好ましくは、出口ポート３２´は軸Ａ´対して実質的に横向きに延在し、空気流４´は出口ポート３２´の内壁と衝突して、さらなる乱流を生じさせる。
【００３９】
吸入器と組み合わせて脱凝集器１０´を使用する間、出口ポート３２´での患者の吸入は、ドライパウダー供給ポート２２´と入口ポートとのそれぞれを通じて入る空気流１´、２´、３´を生じさせる。図示されていないが、供給ポート２２´を通る空気流１´は、旋回チャンバ１４´中にドライパウダーを引き入れる。空気流１´と引き入れられたドライパウダーとは、供給ポート２２´によってチャンバ中に縦向きに配向される。一方、入口ポートからの空気流２´、３´は横向きに配向され、そのため空気流が衝突して実質的に組み合わさる。
【００４０】
組み合わされた空気流４´の一部と引き入れられたドライパウダーとは、次いで、翼２６´の斜めの表面２８´と衝突し、ドライパウダーの粒子及びドライパウダーのすべての凝集物の斜めの表面に対する衝撃と、互いの衝突とを起こさせる。旋回チャンバ１４´の幾何形状は、組み合わされた空気流４´と引き入れられたドライパウダーとがチャンバを通って乱流、らせん経路、又は渦流を生じるようにさせる。理解されるように、旋回チャンバ１４´の減縮する断面が連続的に方向を変化させ、組み合わされた空気流４´と引き入れられたドライパウダーのらせん運動を加速する。つまり、ドライパウダーの粒子とドライパウダーのすべての凝集物が絶えず旋回チャンバ１４´の壁１２´に対して激突し、互いに衝突して、粒子と凝集物との間の相互的な研磨や粉砕が生じる。さらに、翼２６´の斜めの表面２８´から偏向される粒子や凝集物が、さらなる激突や衝突を生じさせる。
【００４１】
旋回チャンバ１４´を出ると、組み合わされた空気流４と引き入れられたドライパウダーの方向は、出口ポート３２´を通って、軸Ａ´に対して横方向に再び変えられる。組み合わされた空気流４´と引き入れられたドライパウダーは、流れの旋回成分を保持しており、空気流４´と引き入れられたドライパウダーは、らせん状に旋回して出口ポート３２´を通る。旋回流は、残っている凝集物が患者によって吸入される前にさらに分散れるように、出口ポート３２´においてさらなる激突を生じる。
【００４２】
図１７−２２に示されるように、脱凝集器は、好ましくは、２つの部品から組み立てられる：カップ状のベース４０´とカバー４２´である。ベース４０´とカバー４２´は、旋回チャンバ１４´を形成するように接続される。カップ状のベース４０´は、チャンバの壁１２´と第二端２０´とを含み、出口ポート３２´を規定する。ベース４０´はまた、旋回チャンバ１４´の入口ポートを含む。カバー４２´は、翼２６´を形成し、かつ、供給ポート２２´を規定する。
【００４３】
脱凝集器のベース４０´及びカバー４２´は、好ましくは、ポリプロピレン、アセタール、又は成形ポリスチレンなどのプラスチックから製造されるが、金属やその他の適切な材料から製造されてもよい。好ましくは、ドライパウダーが翼２６´に付着することがないよう、カバー４２´は帯電防止剤を含む。ベース４０´とカバー４２´とは、部品間に気密シールが得られるように接続される。この目的のために例えば、ヒートシール、コールドシール、レーザ溶接又は超音波溶接が用いられうる。
【００４４】
吸入器１０は特定の脱凝集器１０´と併せて示されているが、吸入器１０は示された脱凝集器と併せて用いることに制限されず、別のタイプの脱凝集器や単純な旋回チャンバと併せて用いられうる。
【００４５】
用量計量システムは、ハウジング１８内の内部組立体１２に備え付けられ、吸入器１０の軸“Ａ”と平行に直線方向に可動である、第一のヨーク６６と第二のヨーク６８とを含む（図２参照）。作動ばね６９は、マウスピース２４に向かう第一の方向にヨークを付勢するため、ハウジング１８のキャップ２６と第一のヨーク６６との間に位置している。特に、作動ばね６９は、第一のヨーク６６をベローズ４０に対して、かつ、第二のヨーク６８をマウスピースカバー２８に備え付けられたカム７０に対して、付勢する（図９参照）。
【００４６】
第一のヨーク６６は、ベローズ４０の冠部７４を受け、保持する開口７２を含み、第一のヨーク６６がキャップ２６に向かって、すなわち作動ばね６９に対抗して動かされる時に、ベローズ４０を引っ張り、拡張するようになっている（図２参照）。第二のヨーク６８は、第一のヨーク６６を受けるベルト７６と、第１のヨーク６６と逆方向に（図３、１１、１２参照）マウスピースカバー２８のカム７０に向かって（図９、１０参照）ベルトから延在する２つのカムフォロワー７８とを含む。
【００４７】
用量計量システムはまた、マウスピースカバー２８に備え付けられ（図９、１０参照）、開位置と閉位置との間をカバー２８とともに動くことができる、２つのカム７０を含む。カム７０はそれぞれ開口８０を含み、ケース２０の外向きに延在するヒンジ８２はそこを通って、カバー２８の第１の凹部８４に受けられるようになっている。カム７０はまた、外向きに延在し、カバー２８の第二の凹部８８に受けられるボス８６を含み、そのため、カバー２８はヒンジ８２の周りに枢動し、カム７０がヒンジの周りにカバー２８とともに動く。
【００４８】
各カム７０はまた、第一、第二、及び第三のカム表面９０、９２、９４を含み、第二のヨーク６８のカムフォロワー７８は、作動ばね６９によってカム表面に対して付勢されている。カム表面９０、９２、９４は、カムフォロワー７８が、カバー２８が閉じられた時には第一のカム表面９０と、カバー２８が部分的に開らかれた時にはカム表面９２と、また、カバー２８が完全に開かれた時には第三のカム表面９４と、逐次係合するように設けられている。第一のカム表面９０は、第二及び第三のカム表面よりもヒンジ８２からさらに離れており、また、第二のカム表面９２は、第三のカム表面９４よりもヒンジ８２からさらに離れている。それゆえ、カム７０は、ヨーク６６、６８が、カバー２８が開くにつれて、第一、第二、第三の位置を通って（マウスピース２４に向かう）第一の方向に吸入器１０の軸“Ａ”と平行に作動ばね６９によって動かされることを許容する。カム７０はまた、カバー２８が閉じるにつれて、第三、第二、第一の位置を通って（作動ばね６９に対抗し、ハウジング１８のキャップ２６に向かって）軸“Ａ”と平行な第二の方向に、ヨーク６６、６８を押す。
【００４９】
用量計量システムはさらに、容器１４の分配ポート４４と送達経路３４との間を移動可能なカップ組立体９６を含む。カップ組立体９６は、ホッパー４２の下で、スペーサー３８のスライド通路５２にスライド可能に受けられたスレッド１００に備え付けられた、薬剤カップ９８を含む（図５、６参照）。薬剤カップ９８は、容器１４の分配ポート４４から薬剤を受けるように設定された凹部１０２を含み、ドライパウダー薬剤が満たされた時、所定用量の該薬剤を保持するように形成されている。カップスレッド１００は、スライド通路５２に沿って、ホッパー４２の分配ポート４４から送達経路３４に向かってカップばね１０４によって付勢されており、カップばね１０４はホッパー４２に固定されている（図４、５参照）。
【００５０】
用量計量システムはまた、第二のヨーク６８のカムフォロワー７８の１つの上に、カップスレッド１００のボス１１０に係合するラチェット１０６と押し棒１０８とを含む（図５、１１、１２参照）。ラチェット１０６は、柔軟なフラップ１１２上に備え付けられており、ボス１１０が押し棒１０８によって係合された時に、スレッド１００のボス１１０、ラチェット１０６を押し下げてラチェット１０６の上を通過することを許容する。用量計量システムの操作は次に述べられる。
【００５１】
容器加圧システムは、容器１４の内部と流体流通する圧開放コンジット１１４（図７、８参照）と、ホッパー４２の圧開放コンジット１１４との流体流通を提供するスライド通路５２の壁にある圧開放ポート１１６（図５、８参照）と、を含む。
【００５２】
薬剤カップ組立体９６は、カップ組立体が送達経路３４へと動かされると（図５、６参照）、分配ポート４４をシールするように設定されている第一のシール表面１１８を含む（図５、６参照）。シールばね１２０は、スレッド１００とカップ９８との間に、薬剤カップ９８をホッパー４２の下部表面に対して付勢して、容器１４の分配ポート４４をシールするように備えられている。カップ９８は、カップが容器に対して付勢されるが、カップをスレッド１００内に保持するようにするクリップ１２２を含む。
【００５３】
スレッド１００は、カップ９８の凹部１０２が分配ポート４４と整列する時に圧開放ポート１１６をシールするように設定されている第二のシール表面１２４と、第一のシール表面１１８が分配ポート４４と整列するときに圧開放ポート１１６を開放するように設定されたへこみ部１２６とを含む（図６参照）。加圧システムの操作が次に述べられる。
【００５４】
用量カウントシステム１６は、ホッパー４２に備え付けられ、リボン１２８を含み、リボン１２８は、それに印刷された連続番号又はその他の適当な印を有しており、ハウジング１８に備えられる透明窓１３０と整列している（図２参照）。用量カウントシステム１６は、回転可能なボビン１３２、一方向に回転可能なインデックススプール１３４、ボビン１３２上に受けられ、巻かれて、第一端１２７がスプール１３４に固定されているリボン１２８を含み、リボン１２８は、スプール１３４が回転あるいは前進するに従って印が逐次的に表示されるように、ボビン１３２から巻き出される。
【００５５】
スプール１３４は、容器１４から送達経路３４への薬剤の一用量の送達を実行するヨーク６６、６８の動きに伴って回転するよう設定されており、吸入器１０によって新たな一用量が分配されたことを示すように、リボン１２８上の番号が前に進められる。リボン１２８は、数字やその他の適切な印が、スプール１３４の回転に伴って増える又は減るように設計されうる。例えば、リボン１２８は、吸入器１０に残存する用量の数を示すように、スプール１３４の回転に伴って、数字やその他の適切な印が減るように設定されている。
【００５６】
また、リボン１２８は、吸入器１０によって分配された用量の数を示すように、スプー
ル１３４の回転に伴って、数字又は他の適切な印が増えるように設定されうる。
【００５７】
インデックススプール１３４は、好ましくは、放射状に延在する歯１３６を含み、歯１３６は、第二のヨーク６８のカムフォロワー７８（図３、１１参照）の１つから延在する歯止め１３８によって係合されており、ヨークの動きに伴ってインデックススプール１３４を回転あるいは前進させる。より具体的には、歯止め１３８は、マウスピース２４カバー２８が閉じられて、ヨーク６６，６８がハウジング１８のキャップ２６に向かって後ろ向きに動くときのみに、歯１３６と係合してインデックススプール１３４を前進させるように形成され設定されている。
【００５８】
用量カウントシステム１６はまた、用量カウントシステムをホッパー４２に固定するシャーシ１４０を含み、また、ボビン１３２とインデックススプール１３４とを受けるためのシャフト１４２、１４４を含む。ボビンシャフト１４２は、好ましくは分岐し、シャフト１４２上のボビン１３２の回転に対して弾性抵抗を生みだすための放射状の突起１４６を含んでいる。クラッチばね１４８は、インデックススプール１３４の端部で受けられ、一方向のみ（図１４に示されるように、反時計回り）にスプール１３４の回転を許容するようにシャーシ１４０に固定されている。用量カウントシステム１６の操作が次に述べられる。
【００５９】
図１３は、マウスピースカバー２８が開閉される際の、カップスレッド１００のボス１１０と、第二のヨーク６８のラチェット１０６と押し棒１０８の相対的な動きを図示する。ヨーク６６、６８の第一の位置（カバー２８は閉じられており、カムフォロワー７８はカム７０の第一のカム表面９０と接している）において、ラチェット１０６は、カップばね１０４がカップスレッド１００を送達経路３４へ動かすことを止めている。用量計量システムは、ヨークが第一位置にある時に、薬剤カップ９８の凹部１０２が容器１４の分配ポート４４に直接的に整列し、スペーサー３８の圧開放ポート１１６がカップスレッド１００の第２のシール表面１２４によってシールされるように設定される。
【００６０】
カバー２８が部分的に開かれ、カム７０の第二のカム表面９２がカムフォロワー７８と係合すると、作動ばね６９がヨーク６６、６８をマウスピース２４に向かって直線的に第二の位置へ動かすことが許容され、薬剤容器１４のベローズ４０を部分的に押し縮める。部分的に押し縮められたベローズ４０は、容器１４の内部を加圧し、容器の分配ポート４４から分配される薬剤が薬剤カップ９８の凹部１０２を満たすようにして、所定量の用量が提供されることを確実にする。しかしながら、第二の位置において、ラチェット１０６はカップスレッド１００が送達経路３４から動かされることを抑止し、それゆえ、薬剤カップ９８の凹部１０２は容器１４の分配ポート４４と整列したままで、スペーサー３８の圧開放ポート１１６は、カップ組立体９６の第二のシール表面１２４によってシールされたままである。
【００６１】
カバー２８が完全に開けられ、第三のカム表面９４がカムフォロワー７８と係合すると、作動ばね６９がヨーク６６、６８をさらにマウスピース２４に向かって第三の位置へと動かすことが許容される。第三の位置に動かされる時、ラチェット１０６は係合が外れ、又はカップスレッド１００のボス１１０の下に落ち、カップスレッド１００がカップばね１０４によって動かされることを許容し、それゆえ、カップ９８の満たされた凹部１０２が送達経路３４のベンチュリ３６に位置し、容器１４の分配ポート４４はカップ組立体９６の第一のシール表面１１８によってシールされる。さらに、圧開放ポート１１６は、スレッド１００の側面のへこみ部１２６によって開放され、容器１４からの圧を解放し、ベローズ４０がさらに押し縮まることを許容し、ヨーク６６、６８の第三の位置への動きに対応する。そうして、吸入器１０は、患者による送達経路３４に置かれた薬剤用量の吸入に準備が整う。
【００６２】
図１６に示されるように、送達経路３４を通って流れる呼吸に誘発される空気流４´は、ベンチュリ３６を通過し、薬剤を引き入れ、吸入器１０の脱凝集器１０´に薬剤を運ぶ。他の２つの呼吸に誘発される空気流２´、３´（１つのみが示されている）は、直径方向の両側の入口ポート２４´、２５´を通って脱凝集器１０´に入り、送達経路３４からの薬剤が引き入れられた空気流１５０と組み合わされる。組み合わせ流４´と引き入れられたドライパウダー薬剤は、次いで、脱凝集器の出口ポート３２´へ移動し、患者の吸入のためにマウスピース２４を通って流れる。
【００６３】
一度吸入が完了すると、マウスピースカバー２８は閉じられうる。カバー２８が閉じられた時、トリガーカム７０がヨーク６６、６８を上向きに動かし、第一のヨーク６６がベローズ４０を拡張し、第二のヨーク６８の歯止め１３８が、一用量が分配されたという視覚的な表示を提供するように、用量カウントシステム１６のインデックススプール１３４を前進させる。さらに、カップ組立体９６が、上向きに動く第二のヨーク６８の押し棒１０８によって第一の位置へと戻され（図１３参照）、カップスレッド１００のボス１１０が、第二のヨーク６８のラチェット１０６に係合し、保持される。
【００６４】
本発明を実施するための適切な吸入器は、Teva Pharmaceuticalsから入手することができるSpiromax（登録商標）DPIである。
【００６５】
本発明の吸入器に用いられる薬剤は、微粒化されたブデソニド、微粒化されたフマル酸フォルモテロール、及び、ラクトースキャリアの混合物を備えている。微粒化は、例えばジェットミルのような任意の適切な周知技術によって実施されてよい。
【００６６】
薬剤は、ブデソニドを含む。実質的に全てのブデソニドの粒子は、サイズが10 μm未満であることが好ましい。これは、粒子が効果的に気流に引き込まれ、作用部位である下肺に沈着されることを確実にするためである。好ましくは、ブデソニドの粒径分布は、d10 <1 μm、d50 = <5 μm、d90 = <10 μm、及び、NLT 99% < 10 μmであり；より好ましくは、ブデソニドの粒径分布は、d10 <1 μm、d50 = 1-3 μm、d90 = 3-6 μm、及び、NLT 99% <10 μmである。
【００６７】
ブデソニドの送達用量（患者へ実際に送達される量）は、好ましくは、一作動あたり50-500 μgであり、具体例では、一作動あたり80、160、及び、320 μgである。本発明の吸入器は、±15%のブデソニドに対する送達用量の均一性を提供する。
【００６８】
薬剤はまた、フマル酸フォルモテロールを含む。実質的に全てのフマル酸フォルモテロールの粒子は、サイズが10 μm未満であることが好ましい。これもまた、粒子が効果的に気流に引き込まれ、作用部位である下肺に沈着されることを確実にするためでる。好ましくは、フマル酸フォルモテロールの粒径分布は、d10 <1 μm、d50 = <5 μm、d90 = <10 μm、及び、NLT 99% < 10 μmであり；より好ましくは、フマル酸フォルモテロールの粒径分布は、d10 <1 μm、d50 = 1-3 μm、 d90 = 3.5-6 μm、及び、 NLT 99% <10 μmである。
【００６９】
フマル酸フォルモテロールの送達用量（“ラベル表記”の量）は、塩基として、好ましくは、一作動あたり1-20 μgであり、具体例では、一作動あたり4.5、及び、9 μgである。用量は、フォルモテロールの存在量に基づいている（すなわち、量は、カウンターイオンの質量の寄与を含むことなく計算される）。本発明の吸入器は、±15%のフォルモテロールに対する送達用量の均一性を提供する。
【００７０】
特に好ましいブデソニド/フォルモテロールの送達用量は、μgで、80/4.5、及び、160/4.5、及び、320/9である。
【００７１】
活性薬剤の送達用量は、以下の方法を用いてUSP<601>に従って測定される。真空ポンプ(MSP HCP-5)がレギュレータ(Copley社 TPK 2000)に接続され、レギュレータはDUSAサンプリングチューブ（dosage unit sampling apparatus、Copley社）中で要求される低下圧力Ｐ１を調整するために用いられる。吸入器は、気密シールを確実にするようにマウスピースのアダプターに挿入される。Ｐ１は、サンプルテストの目的のために4.0 KPa(3.95-4.04 KPa)の圧力低下に調整される。吸入器の作動後に、DUSAが取り外され、濾紙がトランスファーピペットを用いて中に押し入れられる。既知量の溶媒(アセトニトリル:メタノール:水(40:40:20))を用いて、マウスピースのアダプターが濯がれ、DUSAに入れられる。DUSAは、サンプルを完全に溶かすように振動される。サンプル溶液の一部は、Acrodisc PSF 0.45 μmフィルターが装着された5mLシリンジに移される。フィルターからの最初の数滴が捨てられ、濾過された溶液がUPLCバイアルに移される。次いで、標準のUPLC技術が、DUSA中に送達された活性薬剤の量を決定するために用いられる。吸入器の送達用量は、吸入器の寿命の初期、中期及び最期にて、典型的には、３つの異なる日に収集される。
【００７２】
ラクトースキャリアは、d10 = 20-65 μm、d50 = 80-120 μm、d90 = 130-180 μm、及び、<10 μm = <10%の粒径分布を有する。好ましくは、ラクトースの粒径分布は、d10 = 20-65 μm、d50 = 80-120 μm、d90 = 130-180 μm、及び、<10 μm = <6%である。ラクトースは、好ましくは、ラクトース一水和物（例えば、α‐ラクトース一水和物）であり、例えば篩い分けのような標準技術によって準備されてよい。
【００７３】
発明者らは、装置の構成（とりわけ、容器からの活性の計量とサイクロンチャンバ）の組合せと、ラクトースの粒径分布とが相まって驚くほどに均一な送達用量を提供することを示した。本発明は、以前に利用可能な吸入器と製剤の組合せをこえる驚くほどに改善された均一な送達用量を提供する。これは、より一貫しかつ信頼できる患者の治療に貢献する。さらに驚くべきことに、本発明の吸入器が多数の異なる流量（流速）にわたって均一な送達用量を提供することが示された。つまり、均一な送達用量は、流量に関わらず、つまり装置を用いる患者の病気の重症度に関わらず得られうる。
【００７４】
実際、本発明により解決される課題は、異なる流量の範囲にわたるブデソニド/フォルモテロールの、これらを必要とする患者への、一貫しかつ信頼できる送達を提供する必要性である。一般的に、患者の呼吸器疾患が重度であるほど、彼らが吸入の際に生じさせることができる流量はより少ない。従来の吸入器/製剤の組合せにより提供される乏しい送達用量の均一性は、失敗した又は不適切な投与量をもたらしうる。これは、吸入器が、日常の薬剤に用いられるときにも問題となるが、救助または必須の薬剤に用いられるときには特に問題となる。
【００７５】
さらに、発明者らは、本発明が驚くべきことに装置の姿勢(配向)に関係なく均一な送達用量を提供することを示した。つまり、吸入器は、患者が例えば立っているか、座っているか、横になっているかに関わらず適切な投与を提供するのに効果的である。
【００７６】
本発明は、また、呼吸器疾患の治療用の本発明の任意の態様及び実施形態の吸入器を提供する。とりわけ、呼吸器疾患は、喘息や、慢性閉塞性肺疾患(COPD)でありうる。
【００７７】
本発明の任意の態様において、喘息は、例えば、軽度、軽度から中等度、中等度、中等度から重度、又は、重度の喘息といった任意の喘息でありうると想定される。前記の喘息は、当業者に理解される通り、Global Initiative for Asthma (GINA)ガイドラインによるGINAステージ１、２、３、又は４として分類されうる。
【００７８】
ここで提供される活性成分及びラクトースの粒径分布は、例えば空気中といった乾式分散としてのレーザ回折によって、例えばRODOSディスペンサが装備されたSympatec HELOS/BFを用いて測定される。
【００７９】
本発明は、また、吸入用の医薬組成物を提供し、当該組成物は、微粒化されたフマル酸フォルモテロールと、微粒化されたブデソニドと、ラクトースキャリアと、を備え、ラクトースキャリアは、d10 = 20-65 μm、d50 = 80-120 μm、d90 = 130-180 μm、及び、<10 μm = <10%の粒径分布を有する。ラクトースの粒径分布は、d10 = 20-65 μm、d50 = 80-120 μm、d90 = 130-180 μm、及び、<10 μm = <6%でもよい。ブデソニドの粒径は、d10 <1 μm、d50 = <5 μm、d90 = <10 μm、及び、NLT 99% < 10 μmでもよい。フマル酸フォルモテロールの粒径は、d10 <1 μm、d50 = < 5μm、d90 = <10 μm、及び、NLT 99% <10 μmでもよい。
【００８０】
本発明は、また、喘息、又は、COPDのような呼吸器疾患の治療に用いられる前記態様に係る医薬組成物を含む。
【００８１】
本発明は、以下で実施例を参照して記述されるが、実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００８２】
［実施例１］
ブデソニド/フォルモテロール(BF) Spiromax (Teva Pharmaceuticals)の３つの製剤が準備された：低強度(120吸入、各々が80 μgのブデソニド及び4.5 μgのフォルモテロールを送達する)、中強度(120吸入、一吸入あたり160 μgのブデソニド及び4.5 μgのフォルモテロール)、及び、高強度(60吸入、一吸入あたり320 μgのブデソニド及び9 μgのフォルモテロール)である。２つの研究が実施された。１つ目は、最初の用量からラベル表記によるところの最後の用量までBF Spiromax吸入器の寿命を通じた送達用量の均一性(UDD)を測定することを目的とする（用量一貫性を示すような）実験室研究であった。２つ目の研究は、BF Spiromaxの(UDDとしての)用量一貫性を、実環境での吸入器操作及び投与レジメンをシミュレーションした条件下で調査した。
【００８３】
３つの強度のBF Spiromaxの一容器あたりの成分が、表１−３に示されている。
【００８４】
表１．BF Spiromax(80/4.5 μg、120吸入)製品の一容器あたりの成分
【表１】
2019055257.tif 000003
【００８５】
表２．BF Spiromax(160/4.5 μg、120吸入)製品の一容器あたりの成分
【表２】
2019055257.tif 000004
【００８６】
表３．BF Spiromax(320/9 μg、60吸入)製品の一容器あたりの成分
【表３】
2019055257.tif 000005
【００８７】
<研究１、製品寿命にわたるUDD>
BF Spiromax装置が、貯蔵、姿勢、及び、最小投与間隔に関連して、患者の情報に従って用いられた。３つの異なるBF Spiromax吸入器が調査された：低強度；中強度；高強度であった。装置は、それらの寿命（寿命の初期(“BOL”)から寿命の最期(“EOL”)まで）を通して清掃されなかった。吸入器は、３つのバッチの低強度のBF Spiromax (n = 42)、３つのバッチの中強度の製品(n = 42)、及び、３つのバッチの高強度のBF Spiromax (n = 42)から選択された。
【００８８】
装置の寿命にわたってUDDを評価するために、62.5 L/minの一定流量(装置(Q)への4 KPaの圧力低下に相当する)が、4 Lの吸入体積を達成するために適用された。BF Spiromax寿命の異なるステージから１０回分の用量が、dosage unit sampling apparatus (DUSA)を用いて別々に収集された。３回分の用量が、装置の最初の放出(BOL)から収集され、４回分の用量が吸入器寿命を通じた中途段階(寿命の中期(“MOL”))から取られ、そして、３回分の用量（ラベル表記上の最後の用量を含んでいる）が吸入器の寿命の最期(EOL)から取られた。4 Lの空気が装置を通じて引き込まれた後、ブデソニド及びフォルモテロールの収集された用量が、回収され、そして、認証された高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて分析された。
【００８９】
<研究２、実環境シミュレーション>
実環境条件が、患者のリーフレットに従って、分析者が勤務日時の間に吸入器を携帯し、規定のスキームに従い用量を分配し、毎週乾いた布で吸入器のマウスピースを清掃することで、シミュレートされた。５つの異なるシミュレーションスキームが、表４に要約されるように、吸入器をそれらのラベル表記上の最後の用量までテストするように策定された。
【００９０】
表４．研究シュミレーションスキーム
【表４】
2019055257.tif 000006
【００９１】
各スキームにおいて、吸入器の用量が、UDDの分析のために収集された。UDDの評価のために、用量が、装置への4 KPaの圧力低下でDUSA中に収集された。4 Lの空気が装置を通じて引き込まれた後、収集された製剤原料が回収され、認証されたHPLCを用いて分析された。実験条件（25℃、60％の相対湿度）下で一日間にわたり同じ吸入器バッチから得られた結果が、比較のために用いられた。
【００９２】
<研究１の結果、製品寿命にわたるUDD >
BF Spiromax装置は、ブデソニド及びフォルモテロールの一貫した用量をそれらの製品寿命を通じて送達した（図２３、２４）。重要なことに、各製剤の寿命に対しての平均用量は、ラベル表記の用量と類似していた（表５）。BOLの用量がMOL及びEOLよりも僅かに低い傾向があったけれども、全ての用量が、ラベル表記の用量の±15%以内であった（低強度の用量は、ブデソニドについてはラベル表記の用量の90.7から108.0%の間の範囲にあり、フォルモテロールについては87.6-101.1%の範囲であった。中強度の範囲は、92.4-108.5%及び94.8-109.9%であった。高強度の範囲は、92.7%-104.8%及び96.8-110.2%であった）。
【００９３】
表５．ブデソニド及びフォルモテロールの送達用量：各製剤に対しての測定された装置寿命平均（寿命初期の３回分の用量、寿命中期の４回分の用量、寿命最期の３回分の用量）。標準偏差は括弧内に示されている。
【表５】
2019055257.tif 000007
【００９４】
<研究２の結果、実環境のシミューション>
シミュレーションスキームA-Eにわたる“実環境”の状況下のブデソニド及びフォルモテロールのUDDデータ(送達用量として表される[ラベル表記の用量に対する%])が図２５に示されている。３つの吸入器強度の全てにおいて、送達用量は、寿命にわたって一貫性があった。単一吸入/一日と複数吸入/一日のレジメンとの間でUDDデータに差異はなかった(図２５)。
【００９５】
[実施例２]
COPDを患っている子ども、青年、大人等の特定の患者は、吸入気流量ピークが低い傾向にある。従って、装置／製剤が流量の範囲にわたってUDDを提供することが重要である。この実施例では、40、60、及び、90 L/minの流速が、全ての患者によって達成可能なSpiromax装置を通じた最小、中間、及び、最大の流量を再現するために採用された。BF Spiromaxの送達用量の均一性及び微粒子質量が、この臨床的に関連のある流量範囲にわたって調査された。
【００９６】
この研究は、１２０回分の用量を含む低強度製品及び中強度製品、及び、６０回分の用量を含む高強度製品の３つのバッチで実施された。３つの吸入器が、バッチごとに各流量でテストされた。１０回分の送達用量（吸入器の寿命初期に３回、中期に４回、最期に３回）が、規格UDD手順につき、選択された流量で、4 Lの空気体積を用いて、各吸入器から別々にdose unit sampling apparatus中に収集された。２つのAPSDデモンストレーションがUDDテストのために使用された吸入器で実施された。１つは吸入器寿命の初期に、もう１つは吸入器寿命の最期に実施された。それによって、平均送達用量が、全３０回の送達用量の結果から計算され、平均FPDが各流量でテストされた各バッチに対する全６セットのデータ（すなわち、一吸入ごとに２つのNGI）から測定された。
【００９７】
バッチ及び流量ごとの平均送達用量及び相対標準偏差(RSD)が、表６−８に、低強度、中強度、及び、高強度のBF Spiromax製品に対してそれぞれ示されている。典型的に、低い送達用量が、40 L/minのテスト流量において得られ、高い送達用量が、90 L/minのテスト流量において得られている。あらゆる場合において、バッチごと、テストごとの平均送達用量(n = 30 用量)は、低、中、及び、高強度のBF Spiromax製品において、それぞれ、十分にラベル表記での要求に対する85%-115%の範囲内である。
【００９８】
表６．低強度製品(n = 30)で異なる流量で得られた平均送達用量(DD)及びRSDの結果
【表６】
2019055257.tif 000008
【００９９】
表７．中強度製品(n = 30)で異なる流量で得られた平均DD及びRSDの結果
【表７】
2019055257.tif 000009
【０１００】
表８．高強度製品(n = 30)で異なる流量で得られた平均DD及びRSD結果
【表８】
2019055257.tif 000010
【０１０１】
この実施例は、4 Lの一定体積で、対象とする患者集団により達成可能な流量の範囲にわたり最小送達用量及び微粒子質量の一貫性を証明している。それゆえ、この研究成果に基づいて、本願のBF Spiromax製品は臨床的に関連する流量において安全で有効な用量を送達することができる、と結論付けることができる。
【０１０２】
[実施例３]
ルーチンの実験テストが、吸入器において、吸入器が起立姿勢で保持された状態で、これらが作動され、計量された用量が抽出されるときに実施された。患者は、吸入器を別姿勢で保持しながら、装置を作動させて用量を吸入しうる。装置の姿勢の研究は、作動中または吸入中の姿勢がどのように本願のBF Spiromax製品からの用量送達に影響を与えるかを評価するように実施された。製品の性能は、UDDの観点から、作動中または放出中において、吸入器をデフォルトの起立姿勢から前方（プラス）又は後方（マイナス）へ45°傾けながら評価され、そして、ルーチンのテスト結果（対照群）と比較された。
【０１０３】
３つのバッチの低強度の製品、及び、３つのバッチの高強度の製品が、UDD用のルーチンのテストスキームに従ってテストされた。バッチごとに３つの吸入器がテストされた。不用の用量が、吸入器が起立姿勢に保持されたときに作動され、収集された。傾斜作動：装置が+45°又は-45°で保持された状態で作動され、次いで、正立姿勢でサンプル収集チューブ中への放出が行なわれる。傾斜放出：正立姿勢で作動され、次いで+45°又は-45°の傾斜姿勢でサンプル収集チューブ中への放出が行なわれる。結果が、表９に示されている。
【０１０４】
表９．異なる姿勢での作動又は吸入で得られた強度ごとの全体平均送達用量(n = 9吸入器)
【表９】
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【０１０５】
結果は、起立姿勢から45°以内の傾斜姿勢で本願の装置/製剤を作動させる又は計量された用量を吸入することは、起立姿勢で作動された吸入器や吸入された計量用量と比較して、用量送達プロファイルを変化させないことを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【外国語明細書】
2019055257000001.pdf