(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の新規製造方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物を、ルテニウム及びキラルジホスフィンリガンドを含むか、又はロジウム及びキラルジホスフィンリガンドを含む触媒の存在下で接触不斉水素化することを含む方法に関する（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本明細書及び請求項に定義されたとおりである）。式（Ｉ）の化合物並びに対応する塩及び／又はエステルは薬学的に活性な物質である。
2007506800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007506800.tif 000024
で示される化合物又はその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2007506800.tif 000025
で示される化合物又はその塩を、ルテニウム及びキラルジホスフィンリガンドを含むか、又はロジウム及びキラルジホスフィンリガンドを含む触媒の存在下で接触不斉水素化して、前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、
ここで、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ2は、低級アルキルであり、
Ｒ3は、低級アルキルである
方法。
【請求項２】
キラルジホスフィンリガンドが、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）：
【化３】
2007506800.tif 000026
〔式中、
Ｒ4は、低級アルキルであり；
Ｒ5は、低級アルキルであり；
Ｒ6は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は低級アルキルであり；
Ｒ7は、Ｎ（低級アルキル）2又はピペリジニルであり；
Ｒ8は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はジ（低級アルキル）アミノであるか；或いは
同じフェニル基に結合しているＲ8及びＲ9、又は同じフェニル基に結合しているＲ9及びＲ10、又は両方のＲ8は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｙ−であり、ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり、そしてｎは、１〜６の整数であるか；或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ9及びＲ10は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ11は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル及びトリ（低級アルキル）シリルからなる群より独立して選択される０〜７個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ12は、独立して低級アルキルである〕
によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒が、式：〔Ｒｕ（キラルジホスフィン）Ｂ2〕で示され、ここでキラルジホスフィンが、請求項２で定義された式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）により特徴付けられ、ここでＢが、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＣＦ3ＣＯＯ-又はハロゲン化物である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
キラルジホスフィンが、
（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ、（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−マンジホス、（Ｓ）−ＢｎＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ベンゾイルＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ｔブチルＣＯＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｉＰｒＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐフェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐＡｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−キシル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−キシル−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ及び（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
キラルジホスフィンが、（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ、（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ又は（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｂが、ＣＨ3ＣＯＯ-又はＣＦ3ＣＯＯ-である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
触媒が、〔Ｒｕ（ＣＨ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＦ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＨ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＦ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＨ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕及び〔Ｒｕ（ＣＦ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
接触水素化を、２０〜４０barの圧力で実施する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
接触水素化を、２０〜６０℃の温度で実施する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
接触水素化を、塩基の存在下で実施する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
接触水素化を、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル若しくはトルエン又はこれらの組み合わせである溶媒中で実施する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
接触水素化を、メタノールとジクロロメタンの３：２混合物である溶媒中で実施する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の結晶化を追加的に含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
第一級アミンとの塩としての式（Ｉ）の化合物の結晶化を追加的に含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
第一級アミンが（Ｓ）−フェニルエチルアミンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩への変換を追加的に含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ1がフェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ2がメチルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の製造方法であって、
ａ）４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒドを、メトキシ酢酸メチルエステルと反応させて、３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得ること；
ｂ）３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステルに変換すること；
ｃ）（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステルを、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸に変換すること；
ｄ）（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸を、請求項１〜２０のいずれか１項で定義された手順を用いて水素化して、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を得ること
を含む方法。
【請求項２２】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法の使用。
【請求項２３】
化合物（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル。
【請求項２４】
上記で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラルプロピオン酸誘導体の新規製造方法、特に（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の製造に関する。（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝プロピオン酸及びその塩は、薬学的に活性な化合物である。これらの化合物は、当該技術において既知であり、例えば国際特許出願ＷＯ０２／０９２０８４に記載されている。これらは、Ｉ及びＩＩ型真性糖尿病の予防及び／又は治療に特に有効である。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
2007506800.tif 000003
【０００４】
で示される化合物又はその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【０００５】
【化５】
2007506800.tif 000004
【０００６】
で示される化合物又はその塩を、ルテニウム及びキラルジホスフィンリガンドを含むか、又はロジウム及びキラルジホスフィンリガンドを含む触媒の存在下で接触不斉水素化して、前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、
ここで、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ2は、低級アルキルであり、
Ｒ3は、低級アルキルである
方法に言及する。
【０００７】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の製造方法は、ＷＯ０２／０９２０８４に記載されている。しかし、これらの方法は、多くの個別の費用のかかる製造工程を含み、低い収率を示す。当該技術で既知のこれらの方法は、結果的に、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の大規模な商業的生産に不適切である。
【０００８】
驚くべきことに、本発明による方法を使用して、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を、より経済的に、穏やか条件下でより少ない製造工程により、抜群の収率で調製できることが見出された。更に、粗中間生成物は、大部分、追加の精製工程の必要なしに、その大部分を続く反応工程で使用することができる。
【０００９】
特に指示されない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【００１０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。用語「ハロゲン化物」は、負荷電ハロゲンアニオンを意味する。
【００１１】
この明細書において、用語「低級」は炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために使用される。
【００１２】
用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。下記で定義されている低級アルキル基が、好ましいアルキル基である。
【００１３】
用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により更に例示され、メチル及びエチルが好ましい。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−を意味し、用語「低級アルコキシ」は、基低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の一価炭素環式基を意味する。
【００１６】
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関連し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、及び／又はフェニルオキシで、場合により一置換又は多置換、特に一置換、二置換又は三置換されていることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル及び／又は低級アルコキシ、特に低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる芳香族の５員又は６員環、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルなどを意味する。用語「ヘテロアリール」は、更に、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基（そのうちの１個又は両方の環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる）、例えばインドール若しくはキノリン、又は部分的に水素化された二環式芳香族基、例えばインドリニルを意味する。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して前述した置換パターンを有してもよい。好ましいヘテロアリール基は、チエニル及びフリルである。
【００１８】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容されうる塩基との塩、例えば、アルカリ塩、例としてＮａ−及びＫ−塩、アルカリ土類塩、例としてＣａ−及びＭｇ−塩、並びにアンモニウム又は低級アルキル置換アンモニウム塩、例えばトリメチルアンモニウム塩などを包含する。
【００１９】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２０】
【化６】
2007506800.tif 000005
【００２１】
で示される化合物又はその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【００２２】
【化７】
2007506800.tif 000006
【００２３】
で示される化合物又はその塩を、ルテニウム及びキラルジホスフィンリガンドを含むか、又はロジウム及びキラルジホスフィンリガンドを含む触媒の存在下で接触不斉水素化して、前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、
ここで、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ2は、低級アルキルであり、
Ｒ3は、低級アルキルである
方法に言及する。
【００２４】
上記の触媒は、ルテニウム又はロジウムのそれぞれとキラルジホスフィンリガンドとの錯体である。上記のルテニウム錯体において、ルテニウムは、酸化数ＩＩにより特徴付けられる。上記のルテニウム錯体は、中性又はアニオン性の更なるリガンドを場合により含むことができる。そのような中性リガンドの例は、例えばオレフィン類、例えばエチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメンであるか、また例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン及びメタノールなどの溶媒である。上記のアニオン性リガンドの例は、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＣＦ3ＣＯＯ-又はハロゲン化物である。ルテニウム錯体が荷電している場合、ハロゲン化物、ＢＦ4-、ＣｌＯ4-、ＳｂＦ6-、ＰＦ6-、Ｂ（フェニル）4-、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）4-、ＣＦ3ＳＯ3-、Ｃ6Ｈ5ＳＯ3-などの非配位アニオン類が存在する。ルテニウム及びキラルジホスフィンを含む好ましい触媒は、式：〔Ｒｕ（キラルジホスフィン）Ｂ2〕で示され、ここでＢは、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＣＦ3ＣＯＯ-又はハロゲン化物である。
【００２５】
上記で言及されたロジウム錯体において、ロジウムは、酸化数Ｉにより特徴付けられる。上記のロジウム錯体は、中性又はアニオン性の更なるリガンドを場合により含むことができる。上記の中性リガンドの例は、例えばオレフィン類、例えばエチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン（ＣＯＤ）、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメンであるか、また例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン及びメタノールなどの溶媒である。上記のアニオン性リガンドの例は、ハロゲン化物、ＣＨ3ＣＯＯ-又はＣＦ3ＣＯＯ-である。ロジウム錯体が荷電している場合、ハロゲン化物、ＢＦ4-、ＣｌＯ4-、ＳｂＦ6-、ＰＦ6-、Ｂ（フェニル）4-、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）4-、ＣＦ3ＳＯ3-、Ｃ6Ｈ5ＳＯ3-などの非配位アニオン類が存在する。ロジウム及びキラルジホスフィンを含む好ましい触媒は、式：〔Ｒｈ（キラルジホスフィン）Ｌ〕Ｂで示され、ここで、Ｂは、ＢＦ4、ＣｌＯ4-、ＳｂＦ6-、ＰＦ6-、Ｂ（フェニル）4-、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）4-、ＣＦ3ＳＯ3-又はＣ6Ｈ5ＳＯ3であり、Ｌは、１，５−シクロオクタジエン、２−エチレン、２−プロピレン、２−シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエンである。Ｌが２つの二重結合を含むリガンド、例えば１，５−シクロオクタジエンである場合、そのようなＬは１つしか存在しない。Ｌが１つの二重結合しか含まないリガンド、例えばエチレンである場合、そのようなＬは２つ存在する。
【００２６】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）それぞれの化合物の塩としては、アルカリ塩、例えばＫ又はＮａ、アルカリ土類塩、例えばＭｇ又はＣａ、及び例えばトリメチルアンモニウム塩などのアンモニア又は低級アルキル置換アンモニウム塩が考慮される。式（Ｉ）及び（ＩＩ）それぞれの化合物を言及し、塩を言及しない、上記で記載された方法が好ましい。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様において、キラルジホスフィンリガンドは、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）：
【００２８】
【化８】
2007506800.tif 000007
【００２９】
〔式中、
Ｒ4は、低級アルキルであり；
Ｒ5は、低級アルキルであり；
Ｒ6は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は低級アルキルであり；
Ｒ7は、Ｎ（低級アルキル）2又はピペリジニルであり；
Ｒ8は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はジ（低級アルキル）アミノであるか；或いは
同じフェニル基に結合しているＲ8及びＲ9、又は同じフェニル基に結合しているＲ9及びＲ10、又は両方のＲ8は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｙ−であり、ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり、そしてｎは、１〜６の整数であるか；或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ9及びＲ10は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ11は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル及びトリ（低級アルキル）シリルからなる群より独立して選択される０〜７個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ12は、独立して低級アルキルである〕
によって特徴付けられる。
【００３０】
Ｒ11がフェニルである場合、これは、０〜５個、好ましくは０〜３個の上記で記載された置換基で置換されている。
【００３１】
より好ましい実施態様において、触媒は、式：〔Ｒｕ（キラルジホスフィン）Ｂ2〕で示され、ここでキラルジホスフィンは、請求項２で定義された式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）により特徴付けられ、ここでＢは、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＣＦ3ＣＯＯ-又はハロゲン化物である。
【００３２】
好ましくは、キラルジホスフィンは、
（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ、（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−マンジホス（Mandyphos）、（Ｓ）−ＢｎＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ベンゾイルＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ｔブチルＣＯＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｉＰｒＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐフェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐＡｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−キシル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−キシル−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ及び（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰからなる群より選択される。より好ましくは、キラルジホスフィンは、（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ、（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ又は（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。これらのキラルジホスフィンは、それぞれ個別に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００３３】
アトロプ異性ジホスフィン、特にアトロプ異性ビアリールジホスフィンが好ましい。アトロプ異性体において、光学活性は、単結合の周りの回転が妨げられているか、又は著しく遅くなっていることにより引き起こされる。（文献：J. March "Advanced Organic Chemistry", Wiley interscience, 4th edition, 1992, p. 102）。
【００３４】
上記で記載された触媒において、Ｂは、好ましくはＣＨ3ＣＯＯ-又はＣＦ3ＣＯＯ-である。本発明の更に好ましい実施態様は、触媒が、〔Ｒｕ（ＣＨ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＦ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＨ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＦ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＨ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕及び〔Ｒｕ（ＣＦ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕からなる群より選択される、上記で記載された方法に関する。これらの触媒はそれぞれ個別に好ましい実施態様を構成する。
【００３５】
上記で定義された方法は、当業者に既知の条件下で実施できる。反応圧力は、例えば１〜１２０barの範囲で都合よく選択される。接触水素化が２０〜４０barの圧力で実施される、上記で記載された方法が好ましい。反応温度は、０〜１２０℃の範囲で都合よく選択される。接触水素化が２０〜６０℃の温度で実施される、上記で定義された方法が好ましい。
【００３６】
接触水素化を塩基の存在下で実施する、上記で記載された方法も好ましい。好都合には、約０．０５〜１当量の塩基が使用され、好ましくは約０．２当量である。例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、（Ｓ）−フェニルエチルアミン、Ｅｔ3Ｎ又はＮａＨＰＯ4などの塩基が考慮される。（Ｓ）−フェニルエチルアミンが好ましい。
【００３７】
本発明の方法は、溶媒中で都合よく実施できる。接触水素化を、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、若しくはトルエン、又はこれらの組み合わせである溶媒中で実施する、上記で定義された方法も好ましい。より好ましくは、接触水素化を、メタノールとジクロロメタンの３：２混合物である溶媒中で実施する。
【００３８】
好ましくは、上記で定義された方法は、式（Ｉ）の化合物の結晶化を追加的に含む。より好ましくは、上記で定義された方法は、第一級アミンとの塩としての式（Ｉ）の化合物の結晶化を追加的に含む。好ましくは第一級アミンは、（Ｓ）−フェニルエチルアミンである。
【００３９】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の（Ｓ）−フェニルエチルアミン塩は、当該技術で周知の類似の方法、例えばＴＨＦ中の（Ｓ）−フェニルエチルアミンの溶液を、ＴＨＦ中の（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル〕−プロピオン酸の溶液に、例えば６３〜６５℃で滴加することにより、都合よく製造できる。続く種晶の添加によって直ぐに結晶化が開始される。
【００４０】
上記で定義された好ましい方法において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸である。
【００４１】
所望であれば、式Ｉの化合物は、対応する塩、例えばナトリウム又はカリウム塩に変換できる。そのような変換は、塩基性条件下、例えばＴＨＦ中のＮａＯＨ又はＫＯＨで実施してもよい。好ましい実施態様において、上記で定義された方法は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩への変換を追加的に含む。上記で記載された方法の一つの実施態様は、式Ｉの化合物の対応するナトリウム塩への変換を追加的に含む。
【００４２】
Ｒ1がアリール、特にフェニルである、上記で定義された方法が好ましい。別の好ましい実施態様において、Ｒ2はメチルである。更に好ましい実施態様は、Ｒ3がメチルである上記で定義された方法に関する。
【００４３】
特に好ましい実施態様は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の製造のための上記で定義された方法であって、
ａ）４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒドをメトキシ酢酸メチルエステルと反応させて、３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得ること；
ｂ）３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステルに変換すること；
ｃ）（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステルを、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸に変換すること；
ｄ）（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸を、上記で定義された手順を用いて水素化して、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を得ること
を含む、上記で定義された方法に関する。
【００４４】
上記で定義された方法の工程ａ）は、アルドール反応であり、例えば、ジクロロメタンとＴＨＦの混合物中の例えばＬＡＤなどの強塩基により例えば約−７８℃の温度で実施できる。
【００４５】
上記で記載された方法の工程ｂ）は、例えばＤＭＦなどの溶媒中、例えば約１００℃の温度で硫酸により都合よく実施される。
【００４６】
上記で記載された方法の工程ｃ）は、鹸化であり、例えば、例えばＫＯＨなどの水性強塩基とメタノールの混合物中、例えば６０℃の温度で実施できる。
【００４７】
さらに、本発明は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の製造のための、上記で記載された方法のいずれかの使用を含む。
【００４８】
本発明の更なる実施態様は、化合物（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステルを含む。この化合物は、上記で記載された方法のそれぞれの中間生成物又は抽出物である。
【００４９】
スキーム１は、上記で記載された方法及び個別の反応工程の反応条件の一つの可能な実施態様の概要を示す。
【００５０】
【化９】
2007506800.tif 000008
【００５１】
上記反応の反応条件は、ある程度まで変更できる。上記で記載された反応及び工程を実施する方法は、当該技術において既知であるか、又は実施例から類似のものが推定できる。出発物質は、市販されているか、又は実施例で記載されている方法と類似の方法により作成できる。
【００５２】
下記の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００５３】
実施例
略語
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＬＤＡ＝リチルムジイソプロピルアミド、ｒｔ．＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
【００５４】
【表１】
2007506800.tif 000009
2007506800.tif 000010
【００５５】
実施例１
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
ＤＭＦ  ４０ml中のメチル２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）−アセテートクロリド（P. Seneci, I. Leger, M. Souchet, G. Nadler, Tetrahedron 1997,53, 17097-17114と同様にして、メチル２−クロロ−２−メトキシアセテート及びトリフェニルホスフィンから調製）６．３９ｇ（１５．９mmol）、リチウムメチラート０．６８ｇ（１７．０mmol）及び４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド３．８９ｇ（１０．６mmol）の懸濁液を７５℃で２３時間加熱した。明褐色の反応溶液を０℃に冷却し、形成された白色の結晶を濾取し、メタノール４０mlで洗浄し、恒量に乾燥して（２０℃／１mbar／１６時間）、純度９７．５％（ＧＣ領域；方法：カラム：ＤＢ−１（１５ｍ＊０．３２mm）；注入器：２７０℃；検出器：３２０℃；オーブン１５０〜３１０℃（４℃／分）；キャリアガス：Ｈ2（６０KPa）。保持時間：出発物質（アルデヒド１）、２３．８分間；Ｅ−エステル５、２８．８分間；Ｚ−エステル５、３０．８分間）の標記化合物３．５４ｇ（７３％）を得た。融点：１６５℃。ＭＳ：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５６】
【表２】
2007506800.tif 000011
【００５７】
実施例２
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
ＤＭＦ  ４０ml中のメチル２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）アセテートクロリド６．５７ｇ（１６．４mmol）、カリウムtert−ブチラート２．００ｇ（１７．５mmol）及び４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド４．００ｇ（１０．９mmol）の懸濁液を７５℃で２３時間加熱した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾取し、メタノール４０mlで洗浄した。フィルターケーキをジクロロメタン１５０mlと水１５０mlの混合物中で溶解し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、純度９７．９％（ＧＣ領域）の標記化合物３．８６ｇ（７８％）を白色の結晶として得た。
【００５８】
実施例３
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
実施例２と同様にして、純度９５％（ＧＣ領域）の標記化合物２．８７ｇ（５８％）を、メチル２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）アセテートクロリド６．５７ｇ（１６．４mmol）、ナトリウムメチラート０．９７ｇ（１７．５mmol）及び４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド４．００ｇ（１０．９mmol）から単離した。
【００５９】
実施例４
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
ＤＭＦ  ５００ml中のメチル２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）アセテートクロリド８１．５ｇ（２０２．２mmol）、リチウムメチラート８．６２ｇ（２１５．７mmol）及び４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド５０．００ｇ（１３４．８mmol）の懸濁液を７５℃で２４時間加熱した。明褐色の反応溶液を０℃に冷却し、形成された結晶を濾取し、実施例１で記載されたように精製して、純度９７．７％（ＧＣ領域）の標記化合物４６．７６ｇ（７６％）を得た。ＧＣ５．６領域−％Ｅ−エステル５、１．３領域−％Ｚ−エステル５及び８７．５領域−％トリフェニルホスフィンに従って含有する母液を、２−メチル−５−tert-ブチルチオフェノール３．０４ｇ（１６．８mmol）及びα，α′−アゾ−イソブチロニトリル２．７６ｇ（１６．８mmol）で処理した。得られた暗褐色の溶液を９０℃で１６時間撹拌した。追加の２−メチル−５−tert−ブチルチオフェノール６．０８ｇ（３３．６mmol）及びα，α′−アゾ−イソブチロニトリル５．４２（３３．６mmol）を加え、反応溶液を９０℃で更に６時間撹拌し、次に室温に冷却した。撹拌下で水２００mlを加え、形成された懸濁液を０℃に冷却した。固体を濾取し、メタノール１００ml中、r.t.で１５分間溶解し、濾取し、２分割したメタノール１００mlで洗浄した。明褐色のフィルターケーキを乾燥して、恒量の７．７２ｇとした。ＤＭＦ  ３０mlから結晶化して、純度９９％（ＧＣ領域）の標記化合物５．６２ｇ（９．３％）を明褐色の結晶として得た。
【００６０】
実施例５
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
ＤＭＦ  ５０ml中の（ジエトキシホスホリル）−メトキシ酢酸メチルエステル（H. Gross, Justus Liebigs Ann. Chem. 1967, 707, 35-43）６．０７ｇ（２０．０mmol）、リチウムメチラート０．８６ｇ（２１．６mmol）及び４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド５．００ｇ（１３．５mmol）を７５℃で２１時間加熱した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾取し、冷（−１５℃）エタノール３０mlで洗浄した。フィルターケーキをジクロロメタン１００mlと水６０mlの混合物中で溶解し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。それにより、純度９１％（ＧＣ領域）の標記化合物３．４５ｇ（５５％）を白色の結晶として得た。
【００６１】
実施例６
ａ〕３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（シン／アンチ混合物）
ＴＨＦ  ３０ml中のメトキシ酢酸メチルエステル３．１７ml（３１．４mmol）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M、３４．２mmol）１７mlを−７８℃で１５分以内に滴加した。更に１５分間撹拌した後、ジクロロメタン７０ml中の４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド５．００ｇ（１３．７mmol）の溶液を２０分以内に滴加した。暗褐色の反応溶液を更に６０分間撹拌し、次に１５０分以内に室温まで温め、再び０℃に冷却し、氷水５０ml及び濃塩酸（ｐＨ３）６mlで処理した。有機層を分離し、水２５mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物８．８１ｇを褐色の油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により、１：４のシン／アンチ混合物として、純度９８．３％（ＧＣ領域；方法；カラム：ＤＢ−１（１５ｍ＊０．３２mm）；注入器：２７０℃；検出器：３２０℃；オーブン１５０〜３１０℃（４℃／分）；キャリアガス：Ｈ2（６０KPa）；試料をＢＳＴＦＡ／ピリジンでシリル化。保持時間：出発物質（アルデヒド１）、２３．８分間；シン−アルコール６、２８．１分間；アンチ−アルコール６、２８．５分間）の標記化合物５．８９ｇ（９１％）を黄色を帯びた結晶質固体として得た。
【００６２】
【表３】
2007506800.tif 000012
【００６３】
ｂ〕（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（５．２５mmol、１：４のシン／アンチ混合物）２．５０ｇをＤＭＦ  ２５mlに室温で溶解した。濃硫酸０．５９ml（１０．５mmol）の添加の後、褐色の溶液を１００℃で１５時間撹拌した。反応溶液をr.t.に冷却する間に、生成物が結晶化した。撹拌下でメタノール１５mlをr.t.で加え、懸濁液を０℃で１時間撹拌した。白色の結晶を濾取し、２分割した冷（−１５℃）メタノール２５mlで洗浄し、恒量に乾燥して（２０℃／５mbar／１６時間）、純度９９．５％（ＧＣ領域）の標記化合物２．１３ｇ（９０％）を得た。
【００６４】
実施例７
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
実施例６と同様にして、粗３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（シン／アンチ＝１：４）８．６×ｇを、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド５．００ｇ（１３．６６mmol）及びメトキシ酢酸メチルエステル３．１７ml（３１．４mmol）から、褐色の油状物として単離した。この粗中間体をＤＭＦ  ５０mlに室温で溶解した。次に、濃硫酸１．２０ml（１０．５mmol）を加え、得られた暗褐色の溶液を１００℃で１５時間撹拌した。反応溶液をr.t.に冷却すると、生成物が結晶化した。エタノール５０mlを加え、懸濁液を０℃で１時間撹拌した。白色の結晶を濾取し、２分割した冷（−１５℃）エタノール７５mlで洗浄し、恒量に乾燥して（２０℃／５mbar／１６時間）、純度９８．３％（ＧＣ領域）の標記化合物４．８１２ｇ（７７％）を得た。
【００６５】
実施例８
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
ＴＨＦ  ３０ml中のメトキシ酢酸メチルエステル３．１７ml（３１．４mmol）の溶液に、四塩化チタン３．５ml（３１．４mmol）を０℃で１５分以内に滴加した。黄色の溶液を同じ温度で更に１５分間撹拌した後、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン６．０ml（３４．１mmol）を５分以内で加え、黄色／橙色の溶液を更に１５分間撹拌した。ジクロロメタン７０ml中の４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド５．００ｇ（１３．６６mmol）の溶液を２０分以内に滴加し、反応混合物を更に６０分間撹拌した。反応溶液をr.t.まで温め、同じ温度で９０分間撹拌し、０℃に冷却し、氷水５０mlで処理した。有機層を分離し、水２５mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（シン／アンチ＝６：４）８．１５ｇを橙色の油状物として得た。この中間体をＤＭＦ  ５０mlにr.t.で溶解した後、濃硫酸１．２０ml（１０．５mmol）を加え、得られた暗褐色の溶液を１００℃で１７時間撹拌した。反応溶液をr.t.に冷却すると、生成物が結晶化した。エタノール５０mlを加え、懸濁液を０℃で１時間撹拌した。白色の結晶を濾取し、２分割した冷（−１５℃）メタノール７５mlで洗浄し、恒量に乾燥して（２０℃／５mbar／１６時間）、純度９８．６％（ＧＣ領域）の標記化合物３．８２ｇ（６１％）を得た。
【００６６】
実施例９
（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸
メタノール９２０ml中の（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル４５．８１ｇ（１００．９mmol）の懸濁液に、水９２ml中の水酸化カリウム４０．１５ｇ（６１５．３mmol）の溶液を５分以内に加えた。白色の懸濁液を１００℃で９０分間撹拌した。形成された黄色を帯びた溶液を６０℃に冷却し、濃塩酸（ｐＨ３〜４）５４mlを５分以内に滴加し、得られた濃厚懸濁液を０℃に冷却した。固体を濾取し、４分割した水１０００mlで洗浄した。フィルターケーキをエタノール９２０ml中に８０℃で１時間、その後０℃で２時間懸濁した。白色の結晶を濾取し、２分割した冷（−１５℃）エタノール３００mlで洗浄し、恒量に乾燥して（２０℃／５mbar／１６時間）、ＨＰＬＣ（実施例１０で記載される方法）により純度＞９９．９％の標記化合物４１．６６ｇ（９５％）を得た。
【００６７】
【表４】
2007506800.tif 000013
【００６８】
実施例１０
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝プロピオン酸
不斉水素化：グローブボックス（Ｏ2含有量≦２ppm）において、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕６．５１mg（０．００８０４mmol）を５mlのフラスコ中でメタノール２mlに溶解した。得られた溶液を１５分間撹拌した。ＴＭＢＴＰは、４，４′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２′，５，５′−テトラメチル−３，３′−ジチオフェンであり、（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体としてのその合成は、Italfarmaco Sud 出願ＷＯ９６／０１８３１及びT. Benincori et al, J. Org. Chem. 2000, 65, 2043 で記載されている。錯体〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（＋）−ＴＭＢＴＰ）〕は、N. Feiken et al, Organometallics 1997, 16, 537, 31P-NMR (CDCl3): 61.4 ppm (s) で報告されている一般的手順と同様に合成した。
【００６９】
１８５mlのステンレススチールオートクレーブを、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸７．０ｇ（１６．１mmol）、ジクロロメタン２０ml、メタノール１０ml、１M  ＮａＯＨ水溶液３．２１ml（３．２１mmol）及び触媒溶液と共に同じグローブボックス中に装填し、溶液を均質にした。最後に、メタノール１８mlを加え、溶液は懸濁液になった。オートクレーブを密閉し、水素化を、４０℃、水素３０bar下で撹拌しながら実施した。６時間後、オートクレーブを開け、黄褐色の溶液をロータリーエパボレーターで乾固して（５０℃／５mbar）、鏡像異性的純度９３％及びＨＰＬＣによる純度９７．１％の粗成生物７．２７ｇを固体として得た。
【００７０】
変換決定のＨＰＬＣ法：Chromolith Performance Merckカラム、４．６×１０００mm、ＫＨ2ＰＯ4  １０mmol／水１リットル、ｐＨ３の緩衝液、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、溶媒Ｃ：アセトニトリル６００ml中の緩衝液３００ml、６分以内にＡ／Ｂ／Ｃ  ６０／３０／１０％から１０／８０／１０％の勾配、６０／３０／１０％で１分間、２．５ml／分、２６７nm。保持時間：Ｚ−酸出発物質３．３分間、Ｓ−酸３．７６分間。
【００７１】
鏡像異性体過剰率（ｅｅ）決定のＨＰＬＣ法：Chiralpak-ADカラム、２５cm×３００μm、１．５％トリフルオロ酢酸を有する９２％ヘプタン／８％エタノール、流量５μl／分で２５分間、次に８μl／分、２５℃、２６７nm。保持時間：Ｒ−酸１６．３分間、Ｓ−酸１８．４分間。
【００７２】
実施例１１
実施例１０の粗生成物を下記のように処理し、酸として単離することにより改良した：
処理手順ａ）：
テトラヒドロフラン５６ml中の粗生成物７．２７ｇ（１６．１mmol）の溶液を、１N  ＮａＯＨ水溶液４０．２ml（４０．２mmol）により約２℃で処理した。得られた橙色の懸濁液を２２℃で１時間撹拌し、次に脱イオン水９０mlを含有する分液漏斗に移した。二相混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（合計１１６ml）で抽出し、水相を２５％塩酸８．４１mlで酸性化し、得られた懸濁液をジクロロメタン２５０mlで抽出した。この溶液を脱色炭で処理し、濾過し、４０℃で濃縮し、次に温度をゆっくりと−１０℃に下げ、種晶を加えた。得られた懸濁液を−１０℃で一晩撹拌し、次に濾過した。フィルターケーキを冷ジクロロメタン１５mlで洗浄し、高真空下で恒量に乾燥して、９８．２％ｅｅの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸４．９８ｇ（７０．８％）を得た。母液を蒸発乾固し、上記のジクロロメタンから再び結晶化して、７６．２％ｅｅの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸１．３５６ｇを得た。２つの結晶質画分を合わせ、還流しながら酢酸エチルで溶解した。６時間以内に室温にゆっくりと冷却し、種晶の添加により潤沢な沈殿が生じ、それは冷蔵庫中で一晩で完了した。最後に沈殿物を濾過し、上記のように恒量に乾燥して、９９．０％ｅｅの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸５．６８４ｇ（８０．８％）を得た。
【００７３】
【表５】
2007506800.tif 000014
【００７４】
処理手順ｂ）：
テトラヒドロフラン５６ml中の粗生成物７．７４ｇ（１６．１mmol）の溶液を、１N  ＮａＯＨ水溶液４０．２ml（４０．２mmol）により約２℃で処理した。得られた橙色の懸濁液を２２℃で１時間撹拌し、次に脱イオン水９０mlを含有する分液漏斗に移した。二相混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（合計１１６ml）で抽出し、水相を２５％塩酸８．４１mlで酸性化し、得られた懸濁液を酢酸エチル２５２mlで抽出した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、脱色炭で処理し、濾過し、５２℃で濃縮した。次に、撹拌しながら温度を２時間以内に室温にゆっくりと下げて、種晶を加えた。懸濁液を８時間以内に−１０℃に冷却し、濾過し、上記のように恒量に乾燥して、９７．９％ｅｅの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸５．６４３ｇ（８０．２％）を得た（画分Ｋ１）。母液を蒸発し、残渣を上記の酢酸エチルから再び結晶化して、９１．６％ｅｅの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸０．７０２ｇ（１０％）を得た（画分Ｋ２）。画分Ｋ１を手順ａ）で記載されたように酢酸エチルから再結晶して、９９．６％ｅｅの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸５．０９５ｇ（７２．５％）からなる第１の産出物を得た。画分Ｋ２も手順ａ）で記載されたように再結晶して、９８．４％ｅｅの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸０．５１３ｇ（７．３％）を得た。
【００７５】
実施例１２
実施例１０の粗物質を下記のように処理し、ジアステレオマー塩として単離することにより改良した：
手順ａ）：
テトラヒドロフラン６０ml中の粗生成物１１．７５ｇ（２６．８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン７ml中の（Ｓ）−フェニルエチルアミン（Fulukaより市販されている）３．４５２ｇ（２８．２mmol）の溶液を、撹拌下で還流しながら（６３〜６５％℃）滴加した。種晶の添加により、直ぐに潤沢な結晶化が始まった。浴加熱のスイッチを切り、結晶化は、室温で一晩で完了した。白色の結晶を濾取し、冷（−２０℃）テトラヒドロフラン３０mlで洗浄し、恒量に乾燥して（５０℃／１０mbar、次に６０℃／０．５mbar／８．５時間）、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸１３．４ｇ（８８．９％）を、９９．４％ｅｅ、純度９９．６％（ＨＰＬＣ領域）、融点１５７〜１５８℃の（Ｓ）−フェニルエチルアミン塩として得た。
【００７６】
酢酸エチル２５ml中のこの（Ｓ，Ｓ）−塩２．３８ｇの懸濁液を、２M塩酸２．１ml及び水５mlで処理した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。有機相の分離、水相の酢酸エチルによる洗浄、合わせた有機層の硫酸ナトリウムによる乾燥、及び溶媒の乾燥（１０mbar／４５℃）によって、９９．５％ｅｅ、純度９９．７％（ＨＰＬＣ領域）の（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸１．８６ｇ（９９．５％）を得た。
【００７７】
手順ｂ）：
テトラヒドロフラン６ml中の粗生成物（９２％ｅｅ、ＨＰＬＣによる純度約９６％）１．０ｇ（２．２９mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン３ml中のＬ−ノルエフェドリン３４６mg（２．２９mmol）の溶液を、撹拌下、５０℃で滴下した。１時間以内に、大量の結晶が形成し、結晶化は、室温で一晩で完了した。濾過の後、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸０．９１ｇ（６７．６％）を、９９．６％ｅｅ、純度９９．０％（ＨＰＬＣ領域）、融点１４３〜１４４℃のＬ−ノルエフェドリン塩として単離した。
【００７８】
手順ｃ）：
手順ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン６ml中の粗生成物（９２％ｅｅ、ＨＰＬＣによる純度約９６％）１．０ｇ（２．２９mmol）の溶液を、等モル量のキニンで処理して、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸０．９０ｇ（５１．７％）を、９８．６％ｅｅ、純度９８．５％（ＨＰＬＣ領域）、融点１２９〜１３１℃のキニン塩として得た。
【００７９】
手順ｄ）：
手順ｂ）と同様にして、酢酸エチル１０ml中の粗生成物（９２％ｅｅ、ＨＰＬＣによる純度約９６％）１．０ｇ（２．２９mmol）の溶液を、等モル量のシンコニジン（cinconidine）で処理して、冷蔵庫で結晶化した後、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸１．１７ｇ（７０％）を、９３％ｅｅ、純度９６．４％（ＨＰＬＣ領域）、融点１２１〜１２３℃のシンコニジン塩として得た。
【００８０】
実施例１３
実施例１０と同様の方法ではあるが、塩基としてＮａＯＨの代わりに（Ｓ）−フェニルエチルアミン（２．２９mmol）の存在下で、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸５ｇ（１１．４８mmol）を、メタノール／ジクロロメタン（３：２）３７ml中、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕（Ｓ／Ｃモル比１０，０００）０．９３mgの存在下で、３０barの水素下、４０℃で４時間、次に６０℃で２時間不斉水素化して、９９．９％の変換を達成した。反応混合物のロータリー蒸発により、９１．８％ｅｅ、純度９９．４％（ＨＰＬＣ領域）の（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を定量的に得た。実施例１３と同様に、表１で記載されている実験を、異なる基質対触媒比で実施した。
【００８１】
【表６】
2007506800.tif 000015
【００８２】
実施例１４
実施例１０と同様の方法において、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸２．５ｇ（５．７４mmol）を、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕（Ｓ／Ｃモル比２０００）３．２２mgの存在下、１５barの水素下で４０℃で２４時間不斉水素化して、９９．６％の変換を達成した。反応混合物のロータリー蒸発により、７５．８％ｅｅ、純度９８．５％（ＨＰＬＣ領域）の（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を定量的に得た。
【００８３】
テトラヒドロフラン３３ml中の粗生成物６．５０ｇ（１５．８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン３ml中の（Ｓ）−フェニルエチルアミン（Fulukaより市販されている）１．９１ｇ（１５．６mmol）の溶液を、撹拌下で還流しながら（６３〜６５％℃）滴加した。種晶の添加及び浴加熱のスイッチを切ることにより、結晶化が始まった。結晶化は、室温で一晩で完了し、白色の結晶を濾取し、冷（−２０℃）テトラヒドロフラン２０mlで洗浄し、恒量に乾燥して（５０℃／１０mbar／６時間）、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸６．５７ｇ（７９．２％）を、９６．３％ｅｅ、純度９９．９％（ＨＰＬＣ領域）、融点１５７〜１５９．５℃の（Ｓ）−フェニルエチルアミン塩として得た。
【００８４】
実施例１５
グローブボックスにおいて（Ｏ2含有量≦２ppm）、３mlのガラスインサート及び電磁撹拌棒を備えた３５mlのオートクレーブに、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸５０mg（０．１１mmol）、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕２．６mg及びエタノール１mlを装填した。不斉水素化を６０barの水素下で６０℃で３時間実施して、９７．５％の変換を達成した。ＨＰＬＣ分析は、得られた（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝プロピオン酸が純度９７．５％及び７１％ｅｅを有することを示した。
【００８５】
実施例１６
実施例１５と同様の方法において、下記の水素化は、基質として（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸を、触媒として一般式：〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（ジホスフィン）〕のルテニウム錯体の存在下で用いて実施した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルで溶解し、得られた溶液をシリカゲルで濾過し、実施例１０で記載されたように分析して、変換及び得られた（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸のｅｅを決定した。得られた結果を表１で報告する。
【００８６】
【表７】
2007506800.tif 000016
【００８７】
実施例１７
実施例１５と同様の方法において、下記の水素化は、基質として（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸を、触媒として一般式：〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（ジホスフィン）〕のルテニウム錯体の存在下、種々の溶媒中で用いて実施した。反応混合物を実施例１６で記載されているように処理及び分析した。存在する場合は、単一のジホスフィンによる第２列の結果は、１モル当量（０．１１mmol）のトリエチルアミンの添加により得た。全ての場合において、変換は≧９５％であった。得られたｅｅ値を表２で報告する。
【００８８】
【表８】
2007506800.tif 000017
【００８９】
実施例１８
グローブボックスにおいて（Ｏ2含有量≦２ppm）、電磁撹拌棒を備えた３５mlのオートクレーブに、エタノール中（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸３００〜４３６mg及び必要量の〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕を装填して、報告されているＳ／Ｃ比率を達成した。不斉水素化を表３で報告されている温度及び圧力で６時間実施した。反応混合物を実施例１６で記載されているように処理及び分析した。
【００９０】
【表９】
2007506800.tif 000018
【００９１】
実施例１９
グローブボックスにおいて（Ｏ2含有量≦２ppm）、機械式撹拌機を備えた１８５mlのオートクレーブに、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸、溶媒、塩基及び必要量の〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕を装填して、報告されているＳ／Ｃ比率を達成した。ナトリウムメチラート（ＮａＯＭｅ）をメタノール溶液（Fluka prakt.カタログ番号７１７４８）として加え、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＮａ2ＨＰＯ4を１M水溶液として加えた。不斉水素化を表４で報告されている温度及び圧力で実施した。反応混合物を実施例１６で記載されているように処理及び分析した。
【００９２】
【表１０】
2007506800.tif 000019
2007506800.tif 000020
【００９３】
実施例２０
グローブボックスにおいて（Ｏ2含有量≦２ppm）、機械式撹拌機を備えた１８５mlのオートクレーブに、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸１ｇ、溶媒としてＭｅＯＨ  １５ml／ＣＨ2Ｃｌ2  １０ml（ｃ＝３．８％w/w）、塩基及び必要量の〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕を装填して、報告されているＳ／Ｃ比率を達成した。ＮａＯＨを１M水溶液として加えた。不斉水素化を表５で報告されている温度及び圧力で実施した。
【００９４】
【表１１】
2007506800.tif 000021
【００９５】
実施例２１
グローブボックス（Ｏ2含有量≦２ppm）において、メスフラスコ中で〔Ｒｈ（シクロオクタジエン）2〕ＢＦ4  ９．３mg（０．０２３mmol）を、テトラヒドロフラン８ml及びメタノール２mlに溶解した。電磁撹拌機を備えた２．５mlのオートクレーブのガラスインサートにおいて、〔Ｒｈ（シクロオクタジエン）2〕ＢＦ4溶液１mlを、０．００２３mmolに対応する量のキラルジホスフィン及びその場で形成された触媒溶液に加え、４０℃で約１時間撹拌した。次に、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸５０mg（０．１１mmol）を加え、オートクレーブを密閉し、水素で加圧した。不斉水素化を６０barの水素下で６０℃で３時間実施した。反応混合物を実施例１５で記載されているように処理及び分析した。結果を表６に報告する。
【００９６】
【表１２】
2007506800.tif 000022
【００９７】
実施例２２
実施例２１と同様の方法において、下記の水素化は、基質として（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸を、〔Ｒｕ（シクロオクタジエン）2〕ＢＦ4から調製されin situで形成される触媒溶液及びキラルジホスフィンの存在下、種々の溶媒中で用いて実施した。反応混合物を実施例１６で記載されているように処理及び分析した。結果を表７にまとめ、そこでは各実験におけるｅｅ値が報告され、変換は括弧内に書かれている。
【００９８】
【表１３】
2007506800.tif 000023
【００９９】
実施例２３
ａ）トリブチルアンモニウムヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−アセテート
機械式撹拌機、温度計、滴加漏斗、ｐＨメータに接続しているセンサ及びアルゴン入口を備えた２Ｌの反応器に、アルゴン下で４−ヒドロキシベンゾチオフェン７６．２ｇ（５００mmol）及び１０％ＫＯＨ水溶液６１７．１ｇ（１１００mmol）を装填した。暗色の溶液に、水中の５０％グリオキシル酸溶液約８５．９１ｇ（５８０mmol）を３０分以内に０〜５℃で加えた。必要であれば、添加の終了時に溶液のｐＨが１１．５になるように、更なるグリオキシル酸を加えた。０〜５℃で３時間撹拌した後、tert-ブチルメチルエーテル２００mlを反応混合物に加え、続いて、ｐＨが約７．０になるように、水中の２５％ＨＣｌ溶液約７０mlを加えた。二相混合物をSpeedexで濾過し、次に、ｐＨが約２．０になるように、水中２５％ＨＣｌ溶液約７０mlを水相に加えた。tert-ブチルメチルエーテル４００mlの添加後、有機層を室温で分離し、水相をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。合わせた有機相を約３００mlの容量に濃縮し、残渣をtert-ブチルメチルエーテル５０ml及びアセトニトリル１００mlで希釈した。得られた明澄な溶液に、tert-ブチルメチルエーテル１００ml中のトリブチルアミン９３．６ｇ（５００mmol）の溶液を、生成物の結晶を播種しながら、２０〜３０℃で１時間以内に少量ずつ加えた。得られた懸濁液を２０〜３０℃で一晩撹拌し、次に濾過した。フィルターケーキをtert-ブチルメチルエーテル／アセトニトリル３：１  １６０mlで洗浄し、結晶を６０℃／１０mbarで一晩乾燥して、トリブチルアンモニウムヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−アセテート１０８．９ｇ（５３．１％）を、融点約２００℃（分解）の白色の結晶として得た。
【０１００】
ｂ）４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシアルデヒド
機械式撹拌機、温度計、滴加漏斗及びアルゴン入口を備えた７５０mlの四つ首ガラスフラスコに、アルゴン下でトリブチルアンモニウムヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−アセテート４１．０ｇ（１００mmol）、硫酸鉄（ＩＩＩ）６０．５ｇ（１１５mmol）、及び無水エタノール６０mlと０．４N硫酸水溶液３００mlから調製された混合物を装填した。次に撹拌を始め、反応混合物を５５〜６０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸イソプロピル３００ml及び水１００mlを撹拌下で加え、次に有機相を分離し、ｐＨメータを備えた５００mlのガラスフラスコに移した。水（ｐＨは３．０であった）１５０mlの添加後、２N水酸化ナトリウム水溶液約５８mlを、ｐＨ１２〜１２．５が達成されるまで２０℃で滴加した。有機相を除去し、水相に、ｐＨ４〜４．５が達成されるまで、硫酸の２N水溶液約５４mlを１０〜１５℃で滴加した。添加の間に生成物が沈殿した。懸濁液を室温で一晩、氷浴で１．２時間撹拌し、次に濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、６０℃／１５mbarで乾燥して、４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシアルデヒド１７．２３ｇ（９４％）を、融点２０４℃の白色の結晶として得た。
【０１０１】
ｃ）４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシアルデヒド
温度計、撹拌機及びアルゴン入口を備えた７５０mlガラスフラスコに、アルゴン下で４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシアルデヒド９．３２ｇ（５０mmol）、炭酸カリウム７．６０ｇ（５５mmol）及びＤＭＦ  １３５mlを装填した。得られた懸濁液を撹拌しながら８６℃に加熱し、次にＤＭＦ  ７５ml中の２−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサゾリル）エタノールメタンスルホニルエステル１２．２４ｇ（５０mmol）の溶液をこの温度で６０分以内に加えた。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌し、次にトルエン９０ml、続いて水３００mlを１５分以内に滴加し、温度を７５℃を超えるように保持した。水相を分離し、温トルエン３０mlで抽出した。２つのトルエン相を合わせ、水で再抽出し、５００mlのガラスフラスコに移し、最後にメタノール１８０mlで処理した。得られた懸濁液を室温で一晩、−１３℃で２時間撹拌した。次に懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン、冷メタノールで洗浄し、最後に６０℃／１０mbarで乾燥して、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシアルデヒド１５．１９ｇ（８３％）を、融点１５４℃の無色の結晶として得た。
【０１０２】
ｄ）４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド
機械式撹拌機、温度計、冷却器、滴加漏斗及びアルゴン入口を備えた２lの四つ首ガラスフラスコに、アルゴン下でトリブチルアンモニウムヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−アセテート１０３．２ｇ（２５０mmol）、硫酸鉄（ＩＩＩ）１５１．３ｇ（２８７mmol）、イソプロパノール１５０ml、水７５０mlと２N硫酸１５０mlの混合物を順番に装填した。反応混合物を撹拌下で６３〜６５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸イソプロピル６００mlを加え、混合物を濾過した。濾液を水１００mlで洗浄し、次に有機相を濃縮した（約４７０mlを５０℃／１５０〜５０mbarで留去した）。ＤＭＦ  ６２５mlの添加後、残りのより揮発性のある溶媒を５０℃／１５０〜５０mbarで完全に除去した。この時点の含水量は、０．４％未満であった。中間体４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシアルデヒドを含有するこの懸濁液を、ＤＭＦ  ６６０mlの助けを借りて、炭酸カリウム３８．０ｇが装填されている４l反応器（上記の２l反応器と同様に具備されている）に移した。暗色の懸濁液に、ＤＭＦ  ２７５ml中の２−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサゾリル）エタノールメタンスルホニルエステル７０．４ｇ（２５０mmol）の溶液を、８６〜９０℃で６０分以内に加えた。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌し、次にトルエン４５０ml、続いて水９５０mlを加え、温度を７５℃を超えるように保持した。水相を分離し、温トルエン１５０mlで抽出した。２つのトルエン相を合わせ、水で再抽出し、最後に６５〜４０℃の温度でメタノール９００mlにより処理した。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、−１５℃に冷却し、−１５℃で３時間撹拌した。最後に懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、冷（−１５℃）トルエン／メタノール混合物１００mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで乾燥して、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒド７６．８ｇ（８４．５％）を、融点１５４℃の無色の結晶として得た。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月23日(2006.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007506800.tif 000027
で示される化合物又はその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2007506800.tif 000028
で示される化合物又はその塩を、ルテニウム及びキラルジホスフィンリガンドを含むか、又はロジウム及びキラルジホスフィンリガンドを含む触媒の存在下で接触不斉水素化して、前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、
ここで、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ2は、低級アルキルであり、
Ｒ3は、低級アルキルである
方法。
【請求項２】
キラルジホスフィンリガンドが、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）：
【化３】
2007506800.tif 000029
〔式中、
Ｒ4は、低級アルキルであり；
Ｒ5は、低級アルキルであり；
Ｒ6は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は低級アルキルであり；
Ｒ7は、Ｎ（低級アルキル）2又はピペリジニルであり；
Ｒ8は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はジ（低級アルキル）アミノであるか；或いは
同じフェニル基に結合しているＲ8及びＲ9、又は同じフェニル基に結合しているＲ9及びＲ10、又は両方のＲ8は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｙ−であり、ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり、そしてｎは、１〜６の整数であるか；或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ9及びＲ10は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ11は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル及びトリ（低級アルキル）シリルからなる群より独立して選択される０〜７個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ12は、独立して低級アルキルである〕
によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒が、式：〔Ｒｕ（キラルジホスフィン）Ｂ2〕で示され、ここでキラルジホスフィンが、請求項２で定義された式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）により特徴付けられ、ここでＢが、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＣＦ3ＣＯＯ-又はハロゲン化物である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
キラルジホスフィンが、
（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ、（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−マンジホス、（Ｓ）−ＢｎＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ベンゾイルＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ｔブチルＣＯＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｉＰｒＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐフェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐＡｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−キシル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−キシル−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ及び（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
キラルジホスフィンが、（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ、（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ又は（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｂが、ＣＨ3ＣＯＯ-又はＣＦ3ＣＯＯ-である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
触媒が、〔Ｒｕ（ＣＨ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＦ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＨ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＦ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕、〔Ｒｕ（ＣＨ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕及び〔Ｒｕ（ＣＦ3ＣＯＯ-）2（（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
接触水素化を、２０〜４０barの圧力で実施する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
接触水素化を、２０〜６０℃の温度で実施する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
接触水素化を、塩基の存在下で実施する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
接触水素化を、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル若しくはトルエン又はこれらの組み合わせである溶媒中で実施する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
接触水素化を、メタノールとジクロロメタンの３：２混合物である溶媒中で実施する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の結晶化を追加的に含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
第一級アミンとの塩としての式（Ｉ）の化合物の結晶化を追加的に含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
第一級アミンが（Ｓ）−フェニルエチルアミンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩への変換を追加的に含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ1がフェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ2がメチルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の製造方法であって、
ａ）４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボアルデヒドを、メトキシ酢酸メチルエステルと反応させて、３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得ること；
ｂ）３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステルに変換すること；
ｃ）（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステルを、（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸に変換すること；
ｄ）（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸を、請求項１〜２０のいずれか１項で定義された手順を用いて水素化して、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を得ること
を含む方法。
【請求項２２】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法の使用。
【請求項２３】
化合物（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル。
【国際調査報告】
2007506800.tif 000030
2007506800.tif 000031
2007506800.tif 000032