(57)【要約】【課題】慢性閉塞性肺疾患の治療薬および／または予防薬として有用な医薬組成物を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）：2019112306.tif 000234［式中、２つのＲは、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す、または、互いに結合してＣ２−５アルキレン基を形成している基を示し、Ｌ２は、単結合等を示し、Ｌ３は、単結合等を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基等を示し、Ｒ５は、水素原子等を示す］で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2019112306.tif 000229
［式中、
２つのＲは、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す、または、互いに結合してＣ２−５アルキレン基を形成している基を示し、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2019112306.tif 000230
［式中、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項３】
Ｌ２およびＬ３が、単結合を示す、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｌ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示す、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2019112306.tif 000231
［式中、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項６】
Ｌ２およびＬ３が、単結合を示す、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｌ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示す、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
2019112306.tif 000232
［式中、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項９】
Ｌ２およびＬ３が、単結合を示す、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｌ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示す、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
一般式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）：
【化５】
2019112306.tif 000233
［式中、
２つのＲは、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す、または、互いに結合してＣ２−５アルキレン基を形成している基を示し、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ７は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１２】
Ｌ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示す、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［２−メチル−２−（トリメチルシリル）プロパンアミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−［２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパンアミド］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−［（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
２−メトキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４．５．６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニル酢酸ナトリウム、
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  アセタート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  プロピオナート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ブタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ペンタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  オクタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ドデカノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  パルミタート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  イソブタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ピバラート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ３−メチルブタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ベンゾアート、
（Ｓ）−４−（２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエトキシ）−４−オキソブタン酸ナトリウム、
（Ｓ）−（２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエトキシ）メチル  ピバラート、
（Ｓ）−２−アセトキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｓ）−ベンジル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート、
（Ｓ）−メチル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ｏ−トリル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［５−（４−メトキシ−２−フェニルブタノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−２−フェニルアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−エトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−１−（エチルジメチルシリル）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−シクロプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−イソプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（２−フェニル−２−プロポキシアセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（−）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（＋）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］（フェニル）メチル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−ブトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、および
Ｎ−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
からなる化合物群から選択される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１４】
（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１５】
（−）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパン−１−カルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１６】
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１７】
（Ｒ）−Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（２−フェニル−２−プロポキシアセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１８】
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１９】
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−エトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２０】
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−シクロプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２１】
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−イソプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２２】
（＋）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２３】
（−）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２４】
Ｎ−｛５−［２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２５】
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２６】
（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２７】
（Ｒ）−Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２８】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２９】
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項３０】
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項３１】
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−２−フェニルアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項３２】
（Ｒ）−１−（エチルジメチルシリル）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項３３】
Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］（フェニル）メチル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグを含む、慢性閉塞性肺疾患の治療および／または予防に有用な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺気腫、気管支における粘液分泌の亢進に起因する慢性気管支炎、および、不可逆的で持続的な気道閉塞を特徴とする、肺の構造的、機能的変化を含む多様な病態からなる疾患である。本疾患は、喫煙、大気汚染、有害な微小粒子等が原因となって、気管支の炎症、肺胞の破壊等に至る。その結果、咳、痰、息切れ等の症状を呈し、進行すると低酸素血症による呼吸不全を来す。
【０００３】
従来、慢性閉塞性肺疾患の治療薬としては、抗コリン薬、β２刺激薬、またはテオフィリン製剤等の気管支拡張薬が中心であり、その他、去痰薬、ステロイド薬等が用いられているが、安全性が確立された治療薬は未だ見出されていない。従って、副作用が小さくより有効な慢性閉塞性肺疾患の治療薬が望まれている。
【０００４】
慢性閉塞性肺疾患において、好中球の肺への浸潤は肺の機能低下と相関することが報告されている（非特許文献１参照）。また、肺好中球による急性炎症の惹起は慢性閉塞性肺疾患の増悪に密接に関与していることが報告されている（非特許文献２参照）。よって、Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ）、タバコの煙等の炎症惹起刺激による肺への好中球浸潤を抑制することは、慢性閉塞性肺疾患に対する有効性を強く示唆すると考えられる（非特許文献３参照）。
【０００５】
一方、ＣＤＫ７（サイクリン依存性キナーゼ７）は当初、出芽酵母におけるｍＲＮＡ転写制御因子として同定され、その後、細胞周期制御とｍＲＮＡ転写制御の二つの役割を果たすことが明らかとなった（非特許文献４参照）。ＣＤＫ７を含むＣＤＫファミリー（ＣＤＫｓ）は、炎症性細胞・免疫細胞の増殖、アポトーシスの制御、炎症性メディエーターの転写制御等を介して炎症反応に関わることが知られており、その阻害はこれらに起因する疾患に対して有望と考えられている（非特許文献５参照）。事実、ＣＤＫｓを阻害する化合物が、慢性閉塞性肺疾患の病態形成に重要な好中球のアポトーシス等を介して、ブレオマイシン誘発の肺障害モデルで気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の炎症性細胞数の抑制を示すことが報告されている（非特許文献６参照）。
【０００６】
また、ＩＬ−１７は先に挙げたＬＰＳによる肺好中球浸潤に重要な役割を担っており（非特許文献７参照）、ＩＬ−１７の産生抑制がタバコ煙誘発ＣＯＰＤラットモデルにおいて有効であることが報告されている（非特許文献８参照）ことから、ＩＬ−１７の産生抑制は慢性閉塞性肺疾患に有効と思われる。ここで、ＣＤＫｓの阻害がＴｈ１７の分化を阻害する（非特許文献９及び１０参照）ことから、ＣＤＫｓを阻害する化合物は、Ｔｈ１７からのＩＬ−１７産生抑制を介することにより、慢性閉塞性肺疾患に対して有効性を示すことが期待される。
【０００７】
しかし、これまでにＣＤＫ７を特異的に阻害する化合物が慢性閉塞性肺疾患に有用であることを具体的に示した報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００２／０１２２４２号
【特許文献２】国際公開第２００４／０５６８２７号
【特許文献３】国際公開第２００４／０８０４５７号
【特許文献４】国際公開第２００７／０６８６３７号
【特許文献５】国際公開第２００７／０７２１５３号
【特許文献６】国際公開第２００７／０９９１７１号
【特許文献７】国際公開第２００８／０４３７４５号
【特許文献８】国際公開第２００８／１２５９４５号
【特許文献９】国際公開第２０１１／０４４２６４号
【特許文献１０】国際公開第２００８／１５１３０４号
【特許文献１１】国際公開第２０１３／１２８０２８号
【特許文献１２】国際公開第２０１３／１２８０２９号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０６３０６８号
【特許文献１４】国際公開第２０１５／０５８１２６号
【特許文献１５】国際公開第２０１５／０５８１４０号
【特許文献１６】国際公開第２０１５／０５８１６３号
【特許文献１７】国際公開第２０１５／１２４９４１号
【特許文献１８】国際公開第２０１５／１５４０２２号
【特許文献１９】国際公開第２０１５／１５４０３８号
【特許文献２０】国際公開第２０１５／１５４０３９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔｈｏｒａｘ  １９９６，５１，２６７−２７１
【非特許文献２】Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２００１，１７，１１１２−１１１９
【非特許文献３】Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１３，４８（５）５３１−５３９
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００６，５，５４６−５５４．
【非特許文献５】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，１５８（４），１００４−１０１６．
【非特許文献６】Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ２０１２，１９，１９５０−１９６１．
【非特許文献７】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３，１７０，２１０６−２１１２
【非特許文献８】Ｉｎｈａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１１，２３（４），２１２−２１８．
【非特許文献９】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００８，１２８，２６２５−２６３０．
【非特許文献１０】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１３，４３５，３７８−３８４．
【非特許文献１１】Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４，５１１，６１６−６２０．
【非特許文献１２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５５（１０），４７２８−４７３９．
【非特許文献１３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１０，１８（５），１８４４−１８５３．
【非特許文献１４】ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，２，８４１−８５２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者等は、慢性閉塞性肺疾患の治療および／または予防に有用な、優れたＣＤＫ７阻害剤の開発を目指して鋭意研究を行った。その結果、特定の構造を有する新規な置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩が、優れたＣＤＫ７阻害活性を有し、当該化合物もしくはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物が慢性閉塞性肺疾患の治療薬および／または予防薬（好ましくは、治療薬）として有用であることを見出し、さらに当該化合物のプロドラッグとなり得る化合物をも見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
なお、特許文献１乃至９、および、非特許文献１２乃至１４には、６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール骨格を有する化合物が記載されているが、本発明に係る化合物またはその薬理上許容される塩は開示されていない。
【００１２】
また、ＣＤＫ７を阻害する化合物としては、特許文献１０にピラゾロピリミジン誘導体が、特許文献１１、１２にピラゾロトリアジン誘導体が、特許文献１３、および、非特許文献１１にフェニル誘導体が、特許文献１４乃至２０に複素環化合物が開示されているが、４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール骨格を有する化合物は開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、優れたＣＤＫ７阻害活性を有する新規な置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグを含む、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）の治療もしくは予防のための医薬組成物；
慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬組成物製造のための置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグの使用；および
置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグの薬剤的な有効量を温血動物（好適には、ヒト）に投与することによる慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための方法を提供する。
【００１４】
本発明は、一つの側面から以下の［１］〜［３７］を提供する。
［１］一般式（Ｉ）：
【化１】
2019112306.tif 000002
［式中、
２つのＲは、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す、または、互いに結合してＣ２−５アルキレン基を形成している基を示し、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２］一般式（ＩＩ）：
【化２】
2019112306.tif 000003
［式中、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［３］Ｌ２およびＬ３が、単結合を示す、［２］記載の医薬組成物。
［４］Ｌ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示す、［２］記載の医薬組成物。
［５］一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2019112306.tif 000004
［式中、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［６］Ｌ２およびＬ３が、単結合を示す、［５］記載の医薬組成物。
［７］Ｌ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示す、［５］記載の医薬組成物。
［８］一般式（ＩＶ）：
【化４】
2019112306.tif 000005
［式中、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［９］Ｌ２およびＬ３が、単結合を示す、［８］記載の医薬組成物。
［１０］Ｌ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示す、［８］記載の医薬組成物。
［１１］一般式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）：
【化５】
2019112306.tif 000006
［式中、
２つのＲは、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す、または、互いに結合してＣ２−５アルキレン基を形成している基を示し、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ７は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［１２］Ｌ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示す、［１１］記載の医薬組成物。
［１３］（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［２−メチル−２−（トリメチルシリル）プロパンアミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−［２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパンアミド］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−［（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
２−メトキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４．５．６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニル酢酸ナトリウム、
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  アセタート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  プロピオナート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ブタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ペンタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  オクタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ドデカノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  パルミタート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  イソブタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ピバラート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ３−メチルブタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ベンゾアート、
（Ｓ）−４−（２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエトキシ）−４−オキソブタン酸ナトリウム、
（Ｓ）−（２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエトキシ）メチル  ピバラート、
（Ｓ）−２−アセトキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｓ）−ベンジル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート、
（Ｓ）−メチル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ｏ−トリル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［５−（４−メトキシ−２−フェニルブタノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−２−フェニルアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−エトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−１−（エチルジメチルシリル）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−シクロプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−イソプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（２−フェニル−２−プロポキシアセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（−）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（＋）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］（フェニル）メチル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−ブトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、および
Ｎ−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
からなる化合物群から選択される化合物またはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［１４］（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［１５］（−）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパン−１−カルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［１６］（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［１７］（Ｒ）−Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（２−フェニル−２−プロポキシアセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［１８］（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［１９］（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−エトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２０］（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−シクロプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２１］（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−イソプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２２］（＋）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２３］（−）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２４］Ｎ−｛５−［２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２５］Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２６］（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２７］（Ｒ）−Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２８］（Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［２９］（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［３０］（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［３１］（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−２−フェニルアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［３２］（Ｒ）−１−（エチルジメチルシリル）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［３３］Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］（フェニル）メチル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物。
［３４］［１］乃至［３３］のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、慢性閉塞性疾患の治療または予防方法。
［３５］慢性閉塞性疾患の治療剤または予防剤である医薬組成物の製造のための、［１］乃至［３３］のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
［３６］慢性閉塞性疾患を治療または予防するための、［１］乃至［３３］のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
［３７］慢性閉塞性疾患の治療または予防に使用するための、［１］乃至［３３］のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩。
【００１５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記表１乃至２０に示すような化合物を挙げることができる。なお、下記表１乃至２０中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、ｎＰｒはｎ−プロピル基を示し、ｉＰｒはイソプロピル基を示し、ｃＰｒはシクロプロピル基を示し、ｎＢｕはｎ−ブチル基を示し、ｉＢｕはイソブチル基を示し、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｃＨｅｘはシクロヘキシル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、２−Ｆ−Ｐｈは２−フルオロフェニル基を示し、３−Ｆ−Ｐｈは３−フルオロフェニル基を示し、４−Ｆ−Ｐｈは４−フルオロフェニル基を示し、２−Ｃｌ−Ｐｈは２−クロロフェニル基を示し、３−Ｃｌ−Ｐｈは３−クロロフェニル基を示し、４−Ｃｌ−Ｐｈは４−クロロフェニル基を示し、２−Ｍｅ−Ｐｈは２−メチルフェニル基を示し、３−Ｍｅ−Ｐｈは３−メチルフェニル基を示し、４−Ｍｅ−Ｐｈは４−メチルフェニル基を示し、２−Ｐｙは２−ピリジル基を示し、３−Ｐｙは３−ピリジル基を示し、４−Ｐｙは４−ピリジル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、−は単結合を示し、「（Ｒ）−」、及び、「（Ｓ）−」は、下記の一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、および、（ＶＩｃ）中の「＊」を付した炭素原子の立体配置を示し、「ｒａｃｅｍｉｃ」はラセミ体であることを示し、「（＋）」は右旋性の光学活性体であること示し、「（−）」は左旋性の光学活性体であることを示す。また、表中、Ｌ３として記載された各化学構造は、対応する一般式において、「＊」を付した炭素原子に当該化学構造の左側に位置する原子が結合するものとする。例えば、化合物番号ＩＩ−１１の化合物の場合、Ｌ３に相当するＣＨ２（ＣＭｅ）２は、メチレン炭素原子（ＣＨ２）が「＊」を付した炭素原子に結合し、ジメチルメチレン炭素原子（ＣＭｅ）２がＲ５に隣接する酸素原子と結合することを意味する。
【００１６】
【表１】
2019112306.tif 000007
【００１７】
【表２】
2019112306.tif 000008
【００１８】
【表３】
2019112306.tif 000009
【００１９】
【表４】
2019112306.tif 000010
【００２０】
【表５】
2019112306.tif 000011
【００２１】
【表６】
2019112306.tif 000012
【００２２】
【表７】
2019112306.tif 000013
【００２３】
【表８】
2019112306.tif 000014
【００２４】
【表９】
2019112306.tif 000015
【００２５】
【表１０】
2019112306.tif 000016
【００２６】
【表１１】
2019112306.tif 000017
【００２７】
【表１２】
2019112306.tif 000018
【００２８】
【表１３】
2019112306.tif 000019
【００２９】
【表１４】
2019112306.tif 000020
【００３０】
【表１５】
2019112306.tif 000021
【００３１】
【表１６】
2019112306.tif 000022
【００３２】
【表１７】
2019112306.tif 000023
【００３３】
【表１８】
2019112306.tif 000024
【００３４】
【表１９】
2019112306.tif 000025
【００３５】
【表２０】
2019112306.tif 000026
【発明の効果】
【００３６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される特定の構造を有する新規な置換ジヒドロピロロピラゾール化合物またはその薬理上許容される塩は、その化合物自身またはその代謝物が優れたＣＤＫ７阻害活性、キナーゼ阻害作用に関する高い選択性、および、優れた安全性を有している。従って、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物は、慢性閉塞性肺疾患の治療薬および／または予防薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の一実施形態について、以下に説明する。なお、本明細書中、「一般式（Ｉ）で表される化合物」等を便宜上、それぞれ「化合物（Ｉ）」等ともいう。以下に定義または例示される各種の置換基は、任意に選択して組み合わせることができる。
【００３８】
本明細書中、「プロドラッグ」とは、動物体内に投与されることにより、代謝反応を受け、ＣＤＫ７阻害作用を有する化合物を生成する化合物またはその塩のことを意味する。
【００３９】
本発明の一実施形態は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための医薬組成物である。
【化６】
2019112306.tif 000027
【００４０】
一般式（Ｉ）において、
２つのＲは、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す、または、互いに結合してＣ２−５アルキレン基を形成している基を示し、
Ｌ２は、単結合、酸素原子、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基を示し、
Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す。
【００４１】
本明細書中、「置換されていてもよい」との語は、当該基が無置換のものであってもよく、置換基でさらに置換されたものであってもよいことを意味する。
【００４２】
上記置換基は、１価の基を意味し、例えば、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、直鎖もしくは分岐Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソ基（＝Ｏ）、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ−モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基（−ＯＣＯＲ、ＲはＣ１−６アルキル基）、Ｃ６−１０アリール基、複素環基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ７−１２アラルキル基、および、Ｃ７−１２アラルキルオキシ基が挙げられる。上記置換基は、さらにハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、オキソ基（＝Ｏ）、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基等で置換されていてもよい。置換基がアミノ基またはカルボキシ基の場合には、その塩の形態であってもよい。
【００４３】
当該基が置換基を２つ以上有する場合には、２つの置換基が互いに結合して環状構造を形成してもよい。２つの置換基が互いに結合して環状構造を形成する場合としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、メチレンジオキシ基が挙げられる。具体的には、ベンゼン環にメチレンジオキシ基が結合した場合、当該置換基は１，３−ベンゾジオキソール基となり、１，２−エチレン基の同じ炭素原子に２つのメチル基を有して、互いに結合した場合、当該基は下記式（Ｍ−１）または（Ｍ−２）で表される基となり、１，２−エチレン基の同じ炭素原子にメチル基とエチル基を有して、エチル基の２位とメチル基が結合した場合、当該基は下記式（Ｎ−１）または（Ｎ−２）で表される基となる。
【化７】
2019112306.tif 000028
【００４４】
本明細書記載の直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１乃至６の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、または、２，３−ジメチルブチル基のようなＣ１−６アルキル基が挙げられる、上記置換基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４５】
ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基としては、例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、１−フルオロメチルエチル基、１−ジフルオロメチルエチル基、１−トリフルオロメチルエチル基、１−フルオロ−１−メチルエチル基、４−フルオロブチル基、パーフルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、パーフルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基、または、パーフルオロヘキシル基が挙げられる。
【００４６】
アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基は、例えばＣ７―１１アラルキル基であってもよい。Ｃ７―１１アラルキル基は、合計炭素数７〜１１の、アリール基を有するアルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基およびナフチルメチル基が挙げられる。
【００４７】
本明細書記載のＣ３−６シクロアルキル基とは、炭素数３乃至６の環状アルキル基を意味する。Ｃ３−６シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の単環；ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基等の縮合環；スピロ［２．３］ヘキシル基等のスピロ環が挙げられる。上記置換基は、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基である。
【００４８】
本明細書記載の直鎖もしくは分岐Ｃ２−６アルケニル基とは、炭素数２乃至６の直鎖もしくは分岐アルケニル基を意味する。直鎖もしくは分岐Ｃ２−６アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペン−１−イル基、プロペン−２−イル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、５−ペンテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、４−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、４−メチル−３−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘキセニル基およびこれらの構造異性体のようなアルケニル基が挙げられる。
【００４９】
本明細書記載のＣ３−６シクロアルケニル基とは、炭素数３乃至６のシクロアルケニル基を意味する。Ｃ３−６シクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基およびシクロヘキセニル基が挙げられる。
【００５０】
本明細書記載のＣ２−６アルキニル基とは、炭素数２乃至６のアルキニル基を意味する。Ｃ２−６アルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。
【００５１】
本明細書記載のＣ１−６アルコキシ基とは、オキシ基（−Ｏ−）と、当該オキシ基に結合した直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ３−６シクロアルキル基からなる基を意味する。Ｃ１−６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブトキシ基、シクロブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００５２】
本明細書記載のＣ１−６アルキルアミノ基とは、１個もしくは独立して選択される２個の上記直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブトキシ基、シクロブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基が挙げられる。
【００５３】
本明細書記載のハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００５４】
本明細書記載のＣ６−１０アリール基とは、炭素数６乃至１０のアリール基を意味する。Ｃ６−１０アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００５５】
本明細書記載の複素環基とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ有する環状基を意味し、芳香族複素環基であってもよく、非芳香族複素環基であってもよい。芳香族複素環基としては、例えば、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピラジン基、トリアジン基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基、インドール基、インダゾール基、フラン基、ベンゾフラン基、チオフェン基、ベンゾチオフェン基、チアゾール基、イソチアゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基およびオキサジアゾール基が挙げられる。非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基が挙げられる。
【００５６】
本明細書記載のＣ６−１０アリールオキシ基とは、オキシ基（−Ｏ−）と、当該オキシ基に結合した上記Ｃ６−１０アリール基からなる基を意味する。Ｃ６−１０アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等が挙げられる。
【００５７】
本明細書記載のＣ７−１２アラルキル基とは、上記Ｃ６−１０アリール基に置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。Ｃ７−１２アラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００５８】
本明細書記載のＣ７−１２アラルキルオキシ基とは、オキシ基（−Ｏ−）と、当該オキシ基に結合した上記Ｃ７−１２アラルキル基からなる基を意味する。Ｃ７−１２アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
【００５９】
ＲとしてのＣ１−３アルキル基は、炭素数１乃至３のアルキル基であり、上記Ｃ１−６アルキル基のうち、炭素数１乃至３のものに相当する。Ｃ１−３アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
【００６０】
２つのＲが互いに結合してＣ２−５アルキレン基を形成している基とは、上記Ｃ１−６アルキル基のうち、炭素数２乃至５のものに相当するＣ２−５アルキル基から、さらに１つの水素原子を除いてなる２価の基を意味する。Ｃ２−５アルキレン基としては、１，２−エチレン基、１，２−プロピレン基、１，３−プロピレン基、１，２−ブチレン基、１，３−ブチレン基、１，４−ブチレン基、２，３−ブチレン基、１，２−ペンチレン基、１，３−ペンチレン基、１，４−ペンチレン基、１，５−ペンチレン基、２，３−ペンチレン基、２，４−ペンチレン基が挙げられる。
【００６１】
Ｌ３としての直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基とは、上記Ｃ１−６アルキル基からさらに１つの水素原子を除いてなる２価の基を意味する。Ｃ１−６アルキレン基としては、例えば、メチレン基、１，１−エチレン基、１，２−エチレン基、１，１−プロピレン基、１，２−プロピレン基、２，２−プロピレン基、１，３−プロピレン基が挙げられる。
【００６２】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３としての直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基は、炭素数１乃至４の直鎖もしくは分岐アルキル基であり、上記Ｃ１−６アルキル基のうち、炭素数１乃至４のものに相当する。
【００６３】
Ｒ４としての直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、および、複素環基は、上記置換基と同様に定義される。
【００６４】
Ｒ５としての、直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基とは、炭素数１乃至１６のアルキル基を意味する。直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基等のＣ１−１６アルキル基が挙げられる。
【００６５】
Ｒ５としてのＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、および、複素環基は、上記置換基と同様に定義される。
【００６６】
本実施形態に係る化合物は、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、または、一般式（ＩＶ）のいずれかの化学式で表される化合物であってもよい。
【００６７】
【化８】
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【００６８】
一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、および、一般式（ＩＶ）において、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式（Ｉ）と同様に定義される。
【００６９】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、Ｌ２は、酸素原子、または−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であってもよい。Ｌ３は、単結合、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であってもよい。
【００７０】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）におけるＬ２およびＬ３として、好ましくは、Ｌ２およびＬ３が単結合であるか、またはＬ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基である。
【００７１】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であってもよい。Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい複素環基であってもよい。Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であってもよい。
【００７２】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、好ましくは、Ｌ２は、単結合、または−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００７３】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、別の態様として好ましくは、Ｌ２およびＬ３は、単結合であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００７４】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、更に別の態様として好ましくは、Ｌ２は、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００７５】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、より好ましくは、Ｌ２は、単結合、または−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、ハロゲン原子、オキソ基、または、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基で置換された直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、または、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００７６】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、別の態様としてより好ましくは、Ｌ２およびＬ３は、単結合であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、ハロゲン原子、オキソ基、または、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基で置換された直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、または、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００７７】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、更に別の態様としてより好ましくは、Ｌ２は、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、ハロゲン原子、オキソ基、または、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基で置換された直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、または、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００７８】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、特に好ましくは、Ｌ２は、単結合、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、単結合、または、下記式（Ｏ−１）、（Ｏ−２）、（Ｍ−２）もしくは（Ｎ−１）で表される基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニル基、または、チエニル基であり、Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、ハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、または、Ｃ３−６シクロアルキル基である。なお、本明細書中、式（Ｏ−１）で表される化学構造を「Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２」ともいい、式（Ｏ−２）で表される化学構造を「ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２」ともいい、式（Ｍ−２）で表される化学構造を「ＣＨ２−１，１−シクロプロピレン」ともいい、式（Ｎ−１）で表される化学構造を「１，１−シクロブチレン−ＣＨ２」ともいう。
【００７９】
【化９】
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【００８０】
一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）において、別の態様として特に好ましくは、Ｌ２は、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、上記式（Ｏ−１）、（Ｏ−２）、（Ｍ−２）もしくは（Ｎ−１）で表される基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニル基、または、チエニル基であり、Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、ハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基、または、Ｃ３−６シクロアルキル基である。
【００８１】
本実施形態に係る化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩の中でも、一般式（Ｖ）で表されるように、Ｒ５がオキソ基で置換されており、該オキソ基とＲ５が結合する酸素原子とがエステル結合を形成する化合物、または、一般式（ＶＩ）で表されるように、Ｒ５が酸素原子を含む置換基によって置換されたアルキレン基で、該酸素原子とＲ５が結合する酸素原子とを含むアセタール基が形成されている化合物は、プロドラッグとして作用する化合物であり得る。化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）は、経口吸収性および皮膚透過性により優れる傾向があり、かつ、代謝により化合物（Ｉ）（ただし、Ｒ５が水素原子である）を生じ得る。
【００８２】
【化１０】
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【００８３】
一般式（Ｖ）および一般式（ＶＩ）において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ２およびＬ３は、一般式（Ｉ）と同様に定義される。Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す。Ｒ７は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ６またはＲ７としての直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、および、複素環基、ならびにこれらを置換する置換基は、一般式（Ｉ）乃至（ＩＶ）中の基と同様に定義される。
【００８４】
Ｒ６は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であってもよい。Ｒ７は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１６アルキル基であってもよい。
【００８５】
一般式（Ｖ）および一般式（ＶＩ）におけるＬ２およびＬ３として、好ましくは、Ｌ２が、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基である。
【００８６】
一般式（Ｖ）において、好ましくは、２つのＲは、互いに結合して１，２−エチレン基または１，３−プロピレン基を形成している基であり、Ｌ２は、単結合、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ６は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基である。
【００８７】
一般式（Ｖ）において、別の態様として好ましくは、２つのＲは、互いに結合して１，２−エチレン基または１，３−プロピレン基を形成している基であり、Ｌ２は、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ６は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基である。
【００８８】
一般式（Ｖ）において、好ましくは、２つのＲは、互いに結合して１，３−プロピレン基を形成している基であり、Ｌ２は、単結合、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ６は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基である。
【００８９】
一般式（Ｖ）において、別の態様として好ましくは、２つのＲは、互いに結合して１，３−プロピレン基を形成している基であり、Ｌ２は、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ６は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基である。
【００９０】
一般式（ＶＩ）において、好ましくは、２つのＲは、互いに結合して１，２−エチレン基または１，３−プロピレン基を形成している基であり、Ｌ２は、単結合、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ７は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基、または、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００９１】
一般式（ＶＩ）において、別の態様として好ましくは、２つのＲは、互いに結合して１，２−エチレン基または１，３−プロピレン基を形成している基であり、Ｌ２は、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ７は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基、または、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００９２】
一般式（ＶＩ）において、好ましくは、２つのＲは、互いに結合して１，３−プロピレン基を形成している基であり、Ｌ２は、単結合、または、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ７は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基、または、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００９３】
一般式（ＶＩ）において、別の態様として好ましくは、２つのＲは、互いに結合して１，３−プロピレン基を形成している基であり、Ｌ２は、−ＮＨ−で表される２価のアミノ基であり、Ｌ３は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ７は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−１５アルキル基、または、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【００９４】
本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩としては、具体的には、以下に示す化合物群から選択される化合物またはその薬理上許容される塩である。
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［２−メチル−２−（トリメチルシリル）プロパンアミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−［２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパンアミド］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−［（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
２−メトキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４．５．６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニル酢酸ナトリウム、
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  アセタート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  プロピオナート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ブタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ペンタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  オクタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ドデカノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  パルミタート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  イソブタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ピバラート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ３−メチルブタノアート、
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ベンゾアート、
（Ｓ）−４−（２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエトキシ）−４−オキソブタン酸ナトリウム、
（Ｓ）−（２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエトキシ）メチル  ピバラート、
（Ｓ）−２−アセトキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｓ）−ベンジル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート、
（Ｓ）−メチル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ｏ−トリル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［５−（４−メトキシ−２−フェニルブタノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−２−フェニルアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−エトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−１−（エチルジメチルシリル）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−シクロプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−イソプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（２−フェニル−２−プロポキシアセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（−）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
（＋）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］（フェニル）メチル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−ブトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド、および
Ｎ−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【００９５】
本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩は、単一の光学活性体であってもよく、複数の光学活性体の混合物であってもよい。
【００９６】
本実施形態に係る化合物に幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に包含される。
【００９７】
本実施形態に係る「薬理上許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩；リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、モルホリン、グルコサミン、エチレンジアミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等との四級アンモニウム塩等が挙げられる。
【００９８】
本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物、または、溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
【００９９】
本実施形態に係る化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１４（１４Ｃ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、または、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本実施形態に係る化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明に包含される。
【０１００】
本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩は、必要に応じて、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤、甘味料、着色剤、香料等を添加して、医薬組成物として使用することができる。医薬組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により、目的に合わせて適宜調製することができる。
【０１０１】
医薬組成物における、本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩の含有量は、適宜調整することができる。
【０１０２】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与用製剤、注射剤（例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与）、点眼剤、点鼻剤、座剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、貼付剤、吸入剤、経皮吸収製剤等の非経口投与用製剤等、第十六改正日本薬局方  製剤総則に記載の剤形とすることができる。
【０１０３】
賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる。結合剤としては、例えば、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクエン酸カルシウムが挙げられる。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールおよびシリコーン樹脂が挙げられ、安定化剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチルおよびベンジルアルコールが挙げられる。
【０１０４】
等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸塩、リン酸、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等が挙げられ、増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、保存剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
【０１０５】
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、および、スプレー剤等の経皮投与用医薬組成物が含んでいてもよい成分としては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、サリチル酸エチレングリコール、ピロチオデカン等の吸収促進剤；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラルリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等の脂肪酸エステル；セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ベヘニルアルコール等の脂肪族アルコール；プロピレングリコール、プロピレンジオール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等のグリコール類；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤等が挙げられる。
【０１０６】
本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜変更することができる。例えば、経口投与の場合、通常１日当たり０．０１乃至２０００ｍｇ、好ましくは１乃至５００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１０７】
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、または、ゲル剤であれば通常０．００００１％（ｗ／ｖ）乃至１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１％（ｗ／ｖ）乃至５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１０８】
次に、本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法について、説明する。なお、本発明に係る化合物またはその薬理上許容される塩は、以下の製造方法によって製造された化合物またはその薬理上許容される塩に限定されるものではない。
【０１０９】
以下に示す製造法において、化合物中に所望の反応を阻害するか、あるいは副反応を受ける部分構造（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、又は、チオール基等）が存在する場合、それらの部分構造に保護基を導入して所望の反応を行い、その後に当該保護基を除去することによって目的物を得ることができる。
【０１１０】
保護基の導入反応および除去反応は有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）に準じて実施できる。
【０１１１】
本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
【０１１２】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製造方法１乃至４の方法により、化合物（Ａ）を出発原料として製造することができる。なお、化合物（Ａ）の製造方法については、後述する。
【０１１３】
＜化合物（Ｉ）の製造方法１＞
製造方法１は、化合物（Ａ）を出発原料として、工程１乃至３を経て化合物（Ｉ）を製造する方法である。製造方法１は、Ｌ２が酸素原子または−ＮＨ−で表される２価のアミノ基である場合に、好適な製造方法である。製造方法１において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２およびＬ３は、一般式（Ｉ）と同様に定義される。Ｐ１基は、アミノ基の保護基を示し、Ｘは、脱離基を示す。なお、Ｐ１基は４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール骨格におけるピラゾールの酸性プロトンを置換することができればよい。したがって、Ｐ１基は４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール骨格の１位に置換していてもよく、２位に置換していてもよい。便宜上、化合物（Ａ）として、４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール骨格の１位に置換した化学式を用いて説明する。
【０１１４】
【化１１】
2019112306.tif 000032
【０１１５】
Ｐ１基は、当業者にアミノ基の保護基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Ｐ１基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｏ−ニトロフェニルメチル基等の置換されていてもよいＣ７―１１アラルキル基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等の置換されていてもよいアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｂｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｃｂｚ基（ベンジルオキシカルボニル基）、Ｆｍｏｃ基（フルオレニルメチルオキシカルボニル基）、Ｔｅｏｃ基（トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基）等の置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基；Ａｌｌｏｃ基（アリルオキシカルボニル基）等のアルケニルオキシカルボニル基；メタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基；ｐ−トルエンスルホニル基等のＣ６−１０アリールスルホニル基が挙げられる。
【０１１６】
Ｘ基は、当業者に脱離基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Ｘとしては、例えば、ハロゲン原子；イミダゾリル基；スクシニル−Ｎ−オキシ基、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ基等のアミノオキシ基；ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。また、Ｘは、水酸基であってもよい。
【０１１７】
（工程１）
工程１は、化合物（Ａ）とアシル化剤を反応させて、化合物（Ｂ）を得る工程である。
【０１１８】
アシル化剤としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル  カルボナート、炭酸エステル等を使用することができる。
【０１１９】
アシル化剤の使用量は、化合物（Ａ）１モルに対して、好ましくは、０．４乃至３．０モルであり、より好ましくは、０．７乃至１．５モルである。
【０１２０】
工程１は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【０１２１】
工程１は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミンが挙げられる。
【０１２２】
添加する塩基の量は、化合物（Ａ）１モルに対して、好ましくは、１乃至１０モルであり、より好ましくは、３乃至６モルである。
【０１２３】
工程１の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、−１００乃至−２０℃であり、好ましくは−８０乃至−６０℃である。
【０１２４】
（工程２）
工程２は、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）を反応させて、化合物（Ｄ）を得る工程である。
【０１２５】
工程２において、Ｌ２基は酸素原子または−ＮＨ−で表される２価のアミノ基である。すなわち、化合物（Ｃ）は、アルコールまたはアミンである。
【０１２６】
化合物（Ｃ）の使用量は、化合物（Ｂ）１モルに対して、好ましくは、１乃至２０モルであり、より好ましくは、２乃至５モルである。化合物（Ｃ）および化合物（Ｂ）は、有機溶媒に溶解させて反応液に加えてもよい。
【０１２７】
工程２は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【０１２８】
工程２は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
【０１２９】
添加する塩基の量は、化合物（Ａ）１モルに対して、好ましくは、１乃至２０モルであり、より好ましくは、２乃至５モルである。
【０１３０】
工程２の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、０乃至１２０℃であり、好ましくは２５乃至１００℃である。
【０１３１】
（工程３）
工程３は、化合物（Ｄ）のＰ１基を除去させて、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【０１３２】
工程３の反応条件は、使用するＰ１基の種類によって、当業者が適宜選択することができる。例えば、Ｐ１基がアラルキル基の場合には、加水素分解によって行ってもよく、プロトン酸またはルイス酸を用いて行ってもよい。また、Ｐ１基がＢｏｃ基の場合には、プロトン酸またはルイス酸で処理することによって行うことができ、Ｐ１基がＣｂｚ基の場合には、加水素分解または塩基で処理することによって行うことができ、Ｐ１基がＴｅｏｃ基の場合には、テトラブチルアンモニウム  フルオリド等のフッ化物イオンを生じる試薬を用いることができる。また、Ｐ１基がメトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基の場合には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の有機アミン、または、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、加熱することによって行ってもよい。
【０１３３】
工程３によって得られる化合物（Ｉ）は、当業者に周知の方法により、その薬理上許容可能な塩へと変換することができる。
【０１３４】
＜化合物（Ｉ）の製造方法２＞
製造方法２は、化合物（Ｃ）を出発原料として、工程４および５を経て化合物（Ｄ）を得た後、上記製造方法１の工程３にしたがい、化合物（Ｉ）へと変換する方法である。製造方法２は、Ｌ２が酸素原子または−ＮＨ−で表される２価のアミノ基である場合に、好適な製造方法である。製造方法２において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｌ３、Ｐ１およびＸは、上記製造方法１と同様に定義される。
【０１３５】
【化１２】
2019112306.tif 000033
【０１３６】
（工程４）
工程４は、化合物（Ｃ）とアシル化剤を反応させて、化合物（Ｅ）を得る工程である。
【０１３７】
工程４において、Ｌ２基は酸素原子または−ＮＨ−で表される２価のアミノ基である。すなわち、化合物（Ｃ）は、アルコールまたはアミンである。
【０１３８】
アシル化剤としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル  カルボナート、炭酸エステル等を使用することができる。
【０１３９】
アシル化剤の使用量は、化合物（Ｃ）１モルに対して、好ましくは、１乃至５モルであり、より好ましくは、１乃至２モルである。
【０１４０】
工程４は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【０１４１】
工程４は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミンが挙げられる。
【０１４２】
添加する塩基の量は、化合物（Ｃ）１モルに対して、好ましくは、１乃至５モルであり、より好ましくは、１乃至２モルである。
【０１４３】
工程４の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、０乃至１００℃であり、好ましくは２０乃至４０℃である。
【０１４４】
（工程５）
工程５は、化合物（Ｅ）と化合物（Ａ）を反応させて、化合物（Ｄ）を得る工程である。
【０１４５】
化合物（Ｅ）の使用量は、化合物（Ａ）１モルに対して、好ましくは、１乃至５モルであり、より好ましくは、１乃至２モルである。化合物（Ｅ）および化合物（Ａ）は、有機溶媒に溶解させて反応液に加えてもよい。
【０１４６】
工程５は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【０１４７】
工程５は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミンが挙げられる。
【０１４８】
添加する塩基の量は、化合物（Ａ）１モルに対して、好ましくは、１乃至１０モルであり、より好ましくは、１乃至５モルである。
【０１４９】
工程５の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、０乃至１００℃であり、好ましくは２０乃至４０℃である。
【０１５０】
＜化合物（Ｉ）の製造方法３＞
製造方法３は、化合物（Ａ）と化合物（Ｆ）とを反応させて化合物（Ｄ）を得た後、上記製造方法１の工程３にしたがい、化合物（Ｉ）へと変換する方法である。製造方法３は、Ｌ２が単結合である場合に、好適な製造方法である。製造方法３において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｌ３およびＰ１は、上記製造方法１と同様に定義される。
【０１５１】
【化１３】
2019112306.tif 000034
【０１５２】
（工程６）
工程６は、化合物（Ａ）と化合物（Ｆ）を縮合させて、化合物（Ｄ）を得る工程である。上記縮合反応は、アミド結合形成反応に用いる試薬を用いて、化合物（Ｆ）を酸ハライド、カルボン酸無水物、酸アジド、または、活性エステルに変換した後に化合物（Ａ）と反応させる。なお、上記アミド結合形成反応に用いる試薬は、当業者にアミド結合形成反応に用いる試薬として知られる試薬であれば、特に制限は無い。
【０１５３】
化合物（Ｆ）の使用量は、化合物（Ａ）１モルに対して、好ましくは、１乃至１０モルであり、より好ましくは、１乃至５モルである。化合物（Ｆ）は、有機溶媒に溶解させて反応液に加えてもよい。
【０１５４】
工程６は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【０１５５】
工程６は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミンが挙げられる。
【０１５６】
添加する塩基の量は、化合物（Ａ）１モルに対して、好ましくは、１乃至１０モルであり、より好ましくは、１乃至５モルである。
【０１５７】
工程６の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、０乃至１００℃であり、好ましくは２０乃至４０℃である。
【０１５８】
＜化合物（Ｉ）の製造方法４＞
製造方法４は、化合物（Ｈ）を出発原料として、工程７および工程８を経て化合物（Ｄ）を得た後、上記製造方法１の工程３にしたがい、化合物（Ｉ）へと変換する方法である。製造方法４において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ２およびＬ３は、一般式（Ｉ）と同様に定義される。Ｐ１基は、アミノ基の保護基を示し、Ｐ２は、水酸基の保護基を示す。なお、Ｐ１基は上記製造方法１と同様に定義される。
【０１５９】
【化１４】
2019112306.tif 000035
【０１６０】
Ｐ２基は、当業者に水酸基の保護基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Ｐ２基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｏ−ニトロフェニルメチル基等の置換されていてもよいＣ７―１１アラルキル基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等の置換されていてもよいアシル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基が挙げられる。
【０１６１】
（工程７）
工程７は、化合物（Ｈ）の脱保護反応を行い、化合物（Ｊ）を得る工程である。Ｐ２基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）。
【０１６２】
（工程８）
工程８は、化合物（Ｊ）と酸ハライド、酸無水物、または、アルキルハライドを反応させて、化合物（Ｄ）を得る工程である。
【０１６３】
酸ハライド、酸無水物、または、アルキルハライドの使用量は、化合物（Ｊ）１モルに対して、好ましくは、１乃至１０モルであり、より好ましくは、１乃至２モルである。
【０１６４】
工程８は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【０１６５】
工程８は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミンが挙げられる。
【０１６６】
添加する塩基の量は、化合物（Ｊ）１モルに対して、好ましくは、１乃至２０モルであり、より好ましくは、１乃至５モルである。
【０１６７】
工程８の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、−２０乃至１２０℃であり、好ましくは１５乃至１００℃である。
【０１６８】
＜化合物（Ａ）の製造方法＞
化合物（Ａ）は、例えば、以下の方法により化合物（Ａ１）を出発原料として製造することができる。化合物（Ａ１）は、例えば、ＷＯ２００７／７２１５３を参考にする、若しくは、下記工程１１乃至１５を経て製造することができる。
【０１６９】
【化１５】
2019112306.tif 000036
【０１７０】
化合物（Ａ１）は、３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールであり、ピラゾール骨格上の窒素原子がＰ１基で、５位の窒素原子がＰ３基で置換されていてもよい。なお、Ｐ１基は４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール骨格におけるピラゾールの酸性プロトンを置換することができればよい。したがって、Ｐ１基は４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール骨格の１位に置換していてもよく、２位に置換していてもよい。便宜上、化合物（Ａ１）および化合物（Ａ２）として、４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール骨格の１位に置換した化学式を用いて説明する。
【０１７１】
化合物（Ａ１）において、Ｐ１は、化合物（Ａ）における定義と同義である。Ｐ３基は、当業者にアミノ基の保護基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Ｐ３基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｏ−ニトロフェニルメチル基等の置換されていてもよいＣ７―１１アラルキル基；アセチル基、トリフルオロアセチル基等の置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基等の置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｂｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｃｂｚ基（ベンジルオキシカルボニル基）、Ｆｍｏｃ基（フルオレニルメチルオキシカルボニル基）、Ｔｅｏｃ基（トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基）等の置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基；Ａｌｌｏｃ基（アリルオキシカルボニル基）等のアルケニルオキシカルボニル基；メタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基；ｐ−トルエンスルホニル基等の置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基が挙げられる。
【０１７２】
式（Ａ２）および（Ａ３）において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物（Ｉ）における定義と同義である。Ｘ基は、当業者に脱離基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Ｘとしては、例えば、ハロゲン原子；イミダゾリル基；スクシニル−Ｎ−オキシ基、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ基等のアミノオキシ基；ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。また、Ｘは、水酸基であってもよい。
化合物（Ａ２）がカルボン酸（すなわち、Ｘが水酸基）である場合、当業者に周知の方法で酸無水物に変換した後に化合物（Ａ１）と反応してもよく、当業者にアミド結合形成反応に用いる縮合剤として知られる試薬を用いて、化合物（Ａ１）と反応してもよい。
【０１７３】
（工程９）
工程９は、化合物（Ａ１）と化合物（Ａ２）を反応させて、化合物（Ａ３）を得る工程である。
【０１７４】
化合物（Ａ２）の使用量は、化合物（Ａ１）１モルに対して、好ましくは、１乃至１０モルであり、より好ましくは、１乃至３モルである。
【０１７５】
工程９は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【０１７６】
工程９は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミンが挙げられる。
【０１７７】
添加する塩基の量は、化合物（Ａ１）１モルに対して、好ましくは、１乃至２０モルであり、より好ましくは、１乃至５モルである。
【０１７８】
工程９の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、−４０乃至１００℃であり、好ましくは−２０乃至２０℃である。
【０１７９】
（工程１０）
工程１０は、化合物（Ａ３）の脱保護反応を行い、化合物（Ａ）を得る工程である。Ｐ３基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）。
【０１８０】
＜化合物（Ａ１）の製造方法＞
【０１８１】
【化１６】
2019112306.tif 000037
【０１８２】
式（Ａ６）、（Ａ７）および（Ａ８）において、Ｐ３は、化合物（Ａ１）における定義と同義である。
【０１８３】
（工程１１）
工程１１は、化合物（Ａ４）とアクリロニトリルを反応させて、化合物（Ａ５）を得る工程である。
【０１８４】
アクリロニトリルの使用量は、化合物（Ａ４）１モルに対して、好ましくは、１乃至１０モルであり、より好ましくは、１乃至３モルである。
【０１８５】
工程１１は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、水溶媒である。
【０１８６】
工程１１は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。添加する塩基の量は、化合物（Ａ１）１モルに対して、好ましくは、０．８乃至２モルである。
【０１８７】
工程１１の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、０乃至１００℃であり、好ましくは５０乃至９０℃である。
【０１８８】
（工程１２）
工程１２は、化合物（Ａ５）のアミノ基をＰ３基で保護して、化合物（Ａ６）を得る工程である。アミノ基のＰ３基による保護反応は当業者に周知の方法で行うことができる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）。
【０１８９】
（工程１３）
工程１３は、化合物（Ａ６）の環化反応を行い、化合物（Ａ７）を得る工程である。
【０１９０】
工程１３は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）トルエン等が挙げられる。
【０１９１】
工程１３は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム  メトキシド、ナトリウム  エトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。添加する塩基の量は、化合物（Ａ６）１モルに対して、好ましくは、１乃至３モルである。
【０１９２】
工程１３の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常２０乃至１５０℃であり、好ましくは５０乃至１００℃である。
【０１９３】
（工程１４）
工程１４は、化合物（Ａ７）とヒドラジンを反応させ、化合物（Ａ８）を得る工程である。
工程１４は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられる。
工程１４は、反応を促進するために、さらに酸を添加することができる。酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。添加する酸の量は、化合物（Ａ７）１モルに対して、好ましくは、１乃至１０モルである。
工程１４の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常２０乃至１５０℃であり、好ましくは５０乃至１２０℃である。
【０１９４】
（工程１５）
工程１５は、化合物（Ａ７）のアミノ基をＰ１基で保護して、化合物（Ａ１）を得る工程である。アミノ基のＰ１基による保護反応は当業者に周知の方法で行うことができる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）。
【実施例】
【０１９５】
以下に、本実施形態に係る化合物またはその薬学上許容される塩について、実施例（実施例１乃至８９）、参考例（参考例１乃至１０８）、および、試験例（試験例１乃至６）を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１９６】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるＤＩＯＬシリカゲルとは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＩＯＬ  ＭＢ  １００−４０／７５を示す。
【０１９７】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるＤＮＨシリカゲルとは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＮＨ  ＭＢ  １００−４０／７５を示す。
【０１９８】
同位体の存在によりマススペクトルの値が複数観測される場合は、ｍ／ｚが最小のもののみ記載した。マススペクトルのイオン化モードのＤＵＩＳとは、ＥＳＩとＡＰＣＩのミックスモードである。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲは、特記しない限り、テトラメチルシランを内部標準（０ｐｐｍ）とする化学シフト（δ）で表示され、カップリング定数（Ｊ値）はＨｚ単位で表記する。また、各ピークの分裂パターンの略号は、次のとおりの意味である。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｂｒ：ブロード。
【０２００】
実施例及び参考例中に記載される略号は、通常、有機化学、薬学の分野で一般的に使用される意味で使用される。各略号は、具体的には、以下のように当業者に理解されるものである。
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
Ｅｔ：エチル
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＭＢＰ：ミエリン塩基タンパク
ｎ−：ノルマル
ＮＡＤＰＨ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＰＢＭＣ：末梢血単核球
ＰＢＳ：リン酸緩衝塩化ナトリウム水溶液
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ：トリスヒドロキシアミノメタン
【０２０１】
（実施例１）
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１８）
【化１７】
2019112306.tif 000038
【０２０２】
参考例３と同様に合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート３０８ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．２３ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール４７２ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で１時間反応させた。次いで、反応液にメタノール２．７ｍｌ（６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．７ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で０．５時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９８：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ジエチルエーテルで晶析を行い、得られた固体を濾取した。得られた固体に水２０ｍｌを加え撹拌後、不溶物を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物１５２ｍｇ（収率４６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.65 (br s, total 1H), 9.66 - 9.46 (m, 1H), 7.41 - 7.25(m, 4H), 7.22- 7.15 (m, 1H), 6.18 & 6.06 (d, J = 7.7 Hz, total 1H), 4.88(t, J = 5.9 Hz,1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m,2H), 2.49 - 2.41(m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.44(m, 6H), 0.17 -0.04 (m, 9H)。
【０２０３】
（実施例２）
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＩＩ−１１）
【化１８】
2019112306.tif 000039
【０２０４】
参考例７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート  塩酸塩４３３ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン７．５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．９０ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ビス（トリクロロメチル）カルボナート２７５ｍｇ（０．９２８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２．５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下しながら加え、同温度で２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣４５７ｍｇの脱水ＴＨＦ４ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．４０ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール５２８ｍｇ（３．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、加熱還流させながら３．７５時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン０．９０ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）、メタノール０．９０ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流させながら１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物３８８ｍｇ（収率７９％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.02 & 11.54 (br s, total 1H), 9.44 & 9.25 (br s, total1H),7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.88 - 5.69(m,1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 3.71 -3.64 (m, 2H), 1.63 (s,3H), 1.57 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.83 - 0.60 (m,2H), 0.07 (s, 9H)。
【０２０５】
（実施例３）
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［２−メチル−２−（トリメチルシリル）プロパンアミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＩ−１３）
【化１９】
2019112306.tif 000040
【０２０６】
参考例９と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ６，６−ジメチル−３−［２−メチル−２−（トリメチルシリル）プロパンアミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート３３７ｍｇ（０．７１４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、２，６−ルチジン０．２５ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート０．３９ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を０℃で順次加え、同温度で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣にトルエン２５ｍｌを加え、それを減圧濃縮する操作を３回繰り返した後、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣２９２ｍｇの脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．３８ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ビス（トリクロロメチル）カルボナート１４９ｍｇ（０．５０２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７ｍｌを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで１回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣２６２ｍｇの脱水ＴＨＦ３ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．２７ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール２５５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、加熱還流させながら２．５時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）、メタノール１．０ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流させながら５．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸０．１０ｍｌを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物２０６ｍｇ（収率６３％［３工程］）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.25 & 11.64 (br s, total 1H), 9.42 - 9.11 (m, 1H), 7.38 -7.25(m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 4.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H),4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.57 -4.41 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m,6H), 1.25 (s, 6H), 0.04 (s,9H)。
【０２０７】
（実施例４）
（Ｓ）−３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２０）
【化２０】
2019112306.tif 000041
【０２０８】
参考例１３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート４５４ｍｇ（０．９９７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール７００ｍｇ（５．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液にメタノール６ｍｌ、トリエチルアミン２ｍｌを加え、６０℃で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９８：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に対しジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取し、次いで減圧乾燥することにより、標記化合物４０４ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.64 - 9.47 (m, 1H), 7.40 -7.14(m, 5H), 6.26 - 6.01 (m, 1H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m,1H),4.60 - 4.43 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.33 - 2.14(m,2H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H),0.60(q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.08 (s, 6H)。
【０２０９】
（実施例５）
（Ｓ）−３−［２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパンアミド］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＩ−１４）
【化２１】
2019112306.tif 000042
【０２１０】
参考例１６と同様にして合成したエチル  ３−［２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパンアミド］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート２．４４ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ５．６ｍｌ（３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリクロロメチル）カルボナート１．３３ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液を−７８℃で順次加え、同温度で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌しながら成り行きで室温まで昇温した。分液後、水層をジクロロメタンで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣２．５１ｇを得た。
得られた濃縮残渣４７４ｍｇの脱水ＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール７００ｍｇ（５．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、１００℃で２時間反応した。放冷後、メタノール６ｍｌ、トリエチルアミン２ｍｌを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で３時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９８：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に対しジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取し、次いで減圧乾燥することにより、標記化合物３２１ｍｇ（収率５６％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.26 & 11.67 (br s, total 1H), 9.42 - 9.16 (m, 1H), 7.38 -7.25(m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz,1H),4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 1.64 - 1.48(m,6H), 1.26 (s, 6H), 0.90 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.56 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.02(s,6H)。
【０２１１】
（実施例６）
（Ｓ）−２−［（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート（化合物番号ＶＩ−１００）
【化２２】
2019112306.tif 000043
【０２１２】
参考例４と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート２２５ｍｇ（０．４７０ｍｍｏｌ）より参考例５と同様の反応を行い得た粗エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート２０５ｍｇ［不純物を含む］に、窒素雰囲気下、参考例１８と同様にして合成した（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ｛２−［（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニルエチル｝カルボナート１８７ｍｇ（０．５３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍｌ溶液、ＤＩＰＥＡ０．２８ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１５時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）、メタノール０．７０ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間、加熱還流させながら２時間撹拌した後、反応液に（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール２４７ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流させながら４．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物２２．７ｍｇ（収率９％［２工程］）を白色固体として得た。更に濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物１７８ｍｇ（収率７０％［２工程］）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋２３（Ｎａ）］＋，５４１［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 - 12.19 & 11.96 - 11.80 (m, total 1H), 9.85 - 9.44 (m,1H),7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 4.63 - 4.18 (m, 2H), 3.72 - 3.50(m,2H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.94 -1.75(m, 2H), 1.73 - 1.45 (m, 6H), 1.32 - 1.18 (m, 6H), 0.13 - 0.02 (m, 9H)。
【０２１３】
（実施例７）
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート（化合物番号ＩＶ−１）
【化２３】
2019112306.tif 000044
【０２１４】
実施例６と同様にして合成した（Ｓ）−２−［（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート１７５ｍｇ（０．３２２ｍｍｏｌ）のメタノール２．５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート９．６ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で７０分間撹拌した。
反応終了後、反応液にトリエチルアミン０．１ｍｌを加えた後に減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜２５：７５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物１２４ｍｇ（収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 - 12.11 & 11.97 - 11.79 (m, total 1H), 9.84 - 9.46 (m,1H),7.46 - 7.20 (m, 5H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 5.12 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.18(m,2H), 3.80 - 3.54 (m, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.93 -1.74(m, 2H), 1.74 - 1.43 (m, 6H), 0.16 - 0.02 (m, 9H)。
【０２１５】
（実施例８）
２−メトキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート（化合物番号ＩＩＩ−３）
【化２４】
2019112306.tif 000045
【０２１６】
参考例７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート  塩酸塩２．１５ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン７２ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ３．６ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでドライアイス／アセトン冷媒中で冷却した後、ビス（トリクロロメチル）カルボナート１．１７ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１２ｍｌ溶液を３０分かけて滴下し、同温度で６時間撹拌した。この際、反応の途中でＤＩＰＥＡ３．６ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）を４回、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ，５．７ｍｍｏｌ）を１回、を順次追加した。
反応終了後、−７８℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４６ｍｌを加えた後、成り行きで室温まで昇温した。反応液を分液後、水層をジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２〜５７：４３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン２０ｍｌを加え、氷冷後、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、白色固体１．９６ｇを得た。
得られた白色固体４０．４ｍｇ（０．０９４６ｍｍｏｌ）に２−メトキシ−１−フェニルエタノール［国際公開第２０１２／１３８６４８号公報に記載の方法に準じて合成］２２４ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６．０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン０．８ｍｌ、モレキュラーシーブ４Ａ（粉末）８０ｍｇを室温で加えた後、８０℃で２６時間攪拌した。
反応終了後、不溶物を濾過し、濾液に酢酸エチル１０ｍｌ、水５ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を４回のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１回目）、溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９３：７（Ｖ／Ｖ）：シリカゲル（２回目）、溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９５：５（Ｖ／Ｖ）：シリカゲル（３回目），溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９８：２〜９５：５（Ｖ／Ｖ）：ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９８：２〜９５：５（Ｖ／Ｖ））、及び、分取ＨＰＬＣ（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商品名）ＯＤＳ，溶出溶媒；０．１％ギ酸水溶液：０．１％ギ酸：アセトニトリル＝５０：５０〜５：９５（Ｖ／Ｖ）））に付し、目的物を含む画分を希アンモニア水で中和後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリルと水を加えて溶解した後に凍結乾燥することにより、標記化合物４．１ｍｇ（収率８％［２工程］）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.40 - 11.86 (m, 1H), 10.11 - 9.61 (m, 1H),7.49 - 7.22 (m, 5H),5.90 - 5.71 (m, 1H), 4.63 - 4.14 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m,2H), 3.30 - 3.29 (m,3H), 1.78 - 1.40 (m, 6H), 1.11 - 0.92 (m, 2H), 0.81 - 0.59(m, 2H), 0.11 - -0.04(m, 9H)。
【０２１７】
（実施例９）
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−４９）
【化２５】
2019112306.tif 000046
【０２１８】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２１６ｍｇ（０．４８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４．５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール［Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．から購入］３７９ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．１７ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、１００℃で１時間反応した。放冷後、メタノール１．０ｍｌ及びトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９９：１〜９６：４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物１７３ｍｇ（収率７３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.19 & 11.66 (s, total 1H), 9.61 -9.47 (m, 1H), 7.39 - 7.13 (m,5H), 6.46 & 6.38 (d, J= 8.0 Hz, total 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.66 -4.33(m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H),2.01 -1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 0.12 - 0.06 (m, 9H)。
【０２１９】
（実施例１０）
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＩＩ−１７）
【化２６】
2019112306.tif 000047
【０２２０】
参考例７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート  塩酸塩４６８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．７２ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ビス（トリクロロメチル）カルボナート２３５ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、エチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラートを含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣４９０ｍｇを得た。
得られた濃縮残渣１１３ｍｇの脱水ＴＨＦ２ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．１４ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール［Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．から購入］１０５ｍｇ（０．６９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、加熱還流させながら２．５時間撹拌した。次いで、２−アミノエタノール０．１０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流させながら２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸０．１ｍｌを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜１５：８５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物４９ｍｇ（収率３９％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.22 & 11.84 (br s, total 1H), 9.91 - 9.66 (m, 1H), 7.37 -7.26(m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.50 - 6.28 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.49 - 4.31 (m,2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 2H),1.59 (br s, 3H), 1.51 (br s,3H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.81 - 0.61 (m, 2H), 0.03(s, 9H)。
【０２２１】
（実施例１１）
（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−６４）
【化２７】
2019112306.tif 000048
【０２２２】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１００ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−アミノ−４−フェニルブタン−１−オール  塩酸塩［ＮｅｔＣｈｅｍ，  Ｉｎｃ．より購入］１３８ｍｇ（０．６８４ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．２４ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で３時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン１ｍｌ、エタノール１ｍｌを加え、８０℃で５時間加熱攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物９１．３ｍｇ（収率８１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.18 & 11.73 (s, total 1H), 9.66 - 9.40 (m,1H), 7.38 - 7.33 (m,2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.43 - 6.16(m, 1H), 4.75 - 4.66(m, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.49 -2.42(m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.60 (br s, 3H), 1.55-1.28 (m, 5H), 0.09 (s, 9H)。
【０２２３】
（実施例１２）
（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−６７）
【化２８】
2019112306.tif 000049
【０２２４】
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ溶液９．５０ｍｌ（９．５０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ４０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら（Ｒ）−エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルペンタノアート［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，５９５１−５９５４．に記載の方法に準じて合成］２．０２ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ２０ｍｌ溶液を０℃で滴下し、同温度で２時間攪拌した。
反応終了後、ＴＨＦ５０ｍｌを加えた後、水０．４ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．６ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分攪拌した。析出した固体をセライトフィルターを用いて濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣１．６８ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸２ｍｌを室温で加え、同温度で２時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣１．３５ｇを得た。
得られた濃縮残渣９０５ｍｇの脱水ＴＨＦ３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらＤＩＰＥＡ０．６０ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）加えた後、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２０５ｍｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で４時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン０．５ｍｌ、メタノール１ｍｌを加え、６０℃で３時間加熱攪拌し、次いで室温で１５時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣を更にシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル、溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９３：７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１３１ｍｇ（収率５５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.58 -9.47 (m, 1H), 7.38 - 7.33(m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H),6.38 - 6.15 (m, 1H), 4.75 -4.65 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.33 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m,2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.88 -1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.30(m, 10H), 1.27 - 1.14 (m, 1H), 0.13 - 0.06 (m, 9H)。
【０２２５】
（実施例１３）
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３４）
【化２９】
2019112306.tif 000050
【０２２６】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２００ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．１６ｍｌ（０．９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オール［ＩＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙより購入］３８５ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で４時間攪拌した。次いでメタノール１ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌを室温で加え、同温度で１５時間攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１８２ｍｇ（収率８１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.22 & 11.78 (br s, total 1H), 9.74 -9.49 (m, 1H), 7.38 - 7.16(m, 5H), 5.90 - 5.74 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.65 -4.35 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m,2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H),1.67 - 1.44 (m, 6H), 1.22 (s,3H), 0.91 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２２７】
（実施例１４）
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＩＩ−１４）
【化３０】
2019112306.tif 000051
【０２２８】
参考例７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート  塩酸塩４６８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．７２ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ビス（トリクロロメチル）カルボナート２３５ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣４９０ｍｇを得た。
得られた濃縮残渣１１２ｍｇの脱水ＴＨＦ２ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．１４ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オール［ＩＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙより購入］１０９ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、加熱還流させながら３時間撹拌した。次いで、２−アミノエタノール０．１０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流させながら２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸０．１ｍｌを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物１００ｍｇ（収率７７％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.24 & 11.90 (br s, total 1H), 10.02 - 9.68 (m, 1H), 7.38 -7.16(m, 5H), 5.89 - 5.71 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 -4.31 (m, 2H), 1.66 -1.43 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.91 (s,3H), 0.81 - 0.61 (m,2H), 0.04 (s, 9H)。
【０２２９】
（実施例１５）
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−８５）
【化３１】
2019112306.tif 000052
【０２３０】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５２ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オール［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９４，２４（７），８９９−９０６．に記載の方法に準じて合成］２０１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．１８ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、１００℃で１時間反応した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にメタノール４ｍｌ及びトリエチルアミン１ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜９７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９９：１〜９２：８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物５５ｍｇ（収率３１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.95 (br s, total 1H), 9.89 - 9.36 (m, 1H), 7.36 -7.17(m, 5H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.1 Hz,1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 3.30 -3.22 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 1H),2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.13(m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H),1.53 (s, 3H), 1.06 (s, 3H),0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２３１】
（実施例１６）
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−７０）
【化３２】
2019112306.tif 000053
【０２３２】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１３２ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）、参考例２１と同様にして合成した（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール１５５ｍｇ（０．８６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．１５ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にメタノール４ｍｌ及びトリエチルアミン１ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９８：２〜９１：９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮に対しジクロロメタン／ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物１０４ｍｇ（収率６８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.73 (br s, 1H), 9.66 - 9.40 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m,4H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.54 (d, J =5.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.75 -4.57 (m, 1H), 4.45 (br s, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.25 - 2.14(m, 2H), 2.02 -1.74 (m, 3H), 1.65 (dd, J = 3.3, 14.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H),1.53 (s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２３３】
（実施例１７）
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２１）
【化３３】
2019112306.tif 000054
【０２３４】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２０１ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４．５ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．１６ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルアミン［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １, ２００２，２０，２２３７−２２４２．に記載の方法に準じて合成］２１３ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、１００℃で１時間反応させた。次いで、メタノール１ｍｌ及びトリエチルアミン０．５ｍｌを加えた後、再びマイクロウエーブ反応装置にて、８０℃で１時間反応させた。
反応終了後、反応液に酢酸エチル８ｍｌ、水０．４ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液８ｍｌを加えてから分液し、水層をジクロロメタン１０ｍｌで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え超音波処理した後、析出した不溶物を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物１８０ｍｇ（収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.67 (br s, total 1H), 9.68 - 9.41 (m, 1H), 7.41 - 7.35(m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17(m, 1H), 6.44 - 6.13 (m, 1H), 5.02 -4.92 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 3.63(dd, J = 7.9, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J =6.0, 9.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.92 -1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53(br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２３５】
（実施例１８）
（Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２３）
【化３４】
2019112306.tif 000055
【０２３６】
参考例２３と同様にして合成した（Ｓ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−フェニルエタンアミン  トリフルオロ酢酸塩２１０ｍｇ（０．６９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．４２５ｍｌ（２．４３ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１０７ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１時間加熱攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン１ｍｌ、メタノール１ｍｌを加え、８０℃で１時間加熱攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物４０．５ｍｇ（収率３２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 (br s, 1H), 10.12 - 9.41 (m, 1H), 7.43 -7.38 (m, 2H), 7.38 -7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.70 (t, J = 76.0Hz, 1H), 6.59 - 6.46 (m,1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.13(dd, J = 8.3, 10.4 Hz, 1H),4.05 - 3.99 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m,2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m,2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.09(s, 9H)。
【０２３７】
（実施例１９）
（Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシ−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２５）
【化３５】
2019112306.tif 000056
【０２３８】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１３６ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）、参考例２４と同様にして合成した（Ｓ）−２−エトキシ−１−フェニルエタンアミン１６２ｍｇ（０．９７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．１６ｍｌ（０．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣にメタノール４ｍｌ及びトリエチルアミン１ｍｌを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えた後、１０％リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９８：２〜９１：９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン／ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９３：７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再々度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加え、超音波処理後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物８１ｍｇ（収率５３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.67 - 9.47 (m, 1H), 7.41 - 7.34(m,2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.38 - 6.11 (m, 1H), 4.99 -4.91(m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 8.0, 9.9 Hz, 1H), 3.54 (dd, J =6.0,9.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m,2H),1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.08 (t, J = 7.0Hz,3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２３９】
（実施例２０）
（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−５１）
【化３６】
2019112306.tif 000057
【０２４０】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１３８ｍｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）、参考例２５と同様にして合成した（Ｒ）−３−メトキシ−１−フェニルプロパン−１−アミン１６３ｍｇ（０．９８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．１６ｍｌ（０．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール４ｍｌ及びトリエチルアミン１ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えた後、１０％リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９５：５〜８８：１２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物８８ｍｇ（収率５６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.18 & 11.73 (br s, total 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.35 - 7.28(m,4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.53 -4.40 (m,2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.26 -2.15 (m,2H), 2.08 - 1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２４１】
（実施例２１）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４．５．６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニル酢酸ナトリウム（化合物番号ＩＶ−９５のナトリウム塩）
【化３７】
2019112306.tif 000058
【０２４２】
実施例４４と同様にして合成した（Ｓ）−ベンジル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート９８．０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）のエタノール１５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム／炭素［ＡＳＣＡ２（商品名），Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ社製，５２％含水］１９．９ｍｇを加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で５０分撹拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。得られた濾液に炭酸水素ナトリウム１４．８ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に精製水、ジエチルエーテルを加えた後、減圧乾固することにより、標記化合物８２ｍｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.41 (br s, 1H), 9.95 (br. s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.24 -7.17(m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.6Hz,1H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m,2H),2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.08(s,9H)。
【０２４３】
（実施例２２）
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１０７）
【化３８】
2019112306.tif 000059
【０２４４】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２０１ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下，ＤＩＰＥＡ０．２３ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）エタノール［Ａｍａｔｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌより購入］２１２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣にメタノール４ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌを加え、６５℃で４．５時間、さらに７０℃で１．５時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル５ｍｌに溶解させ、５％硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９８：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１３１ｍｇ（収率５９％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.41 - 11.66 (m, 1H), 9.94 - 9.30 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H),7.31- 7.06 (m, 3H), 6.19 (br s, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.98 (t, J = 6.0Hz, 1H),4.54 (br s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H),1.87 - 1.76(m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 0.10 (s, 9H)。
【０２４５】
（実施例２３）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１１１）
【化３９】
2019112306.tif 000060
【０２４６】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２０１ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５．０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．２３ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エタノール［Ａｍａｔｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌより購入］２１２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣にメタノール４ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌを加え、室温で１７時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル５ｍｌに溶解させ、５％リン酸二水素カリウム水溶液１０ｍｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９８：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１２８ｍｇ（収率５８％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 - 11.70 (m, 1H), 9.84 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H),7.21- 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.92 (t, J = 5.8Hz, 1H),4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.49 - 2.42(m,  2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s,3H), 0.09 (s,9H)。
【０２４７】
（実施例２４）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１１３）
【化４０】
2019112306.tif 000061
【０２４８】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２０１ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５．０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．２３ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール［Ａｍａｔｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌより購入］２１２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣にメタノール４ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌを加え、室温で１５時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル５ｍｌに溶解させ、５％リン酸二水素カリウム水溶液１０ｍｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９８：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９８：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１３９ｍｇ（収率６３％）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.75 - 9.43 (m, 1H), 7.42 -7.33(m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.28 - 6.02 (m, 1H), 4.89 (t, J = 5.8 Hz,1H),4.81 -4.72 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H),2.26- 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53 (br s, 3H),0.09(s, 9H)。
【０２４９】
（実施例２５）
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１１５）
【化４１】
2019112306.tif 000062
【０２５０】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５２ｍｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）エタノール  ２塩酸塩［Ｊ＆Ｗ  ＰＨＡＲＭＬＡＢより購入］２２３ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．６０ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、１００℃で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９３：７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜７８：２２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物７８ｍｇ（収率４８％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.22 & 11.78 (br s, total 1H), 9.79 - 9.45 (m, 1H), 8.54 -8.49(m, 1H), 7.74 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m,1H), 6.19 - 6.00 (m, 1H), 4.92 -4.82 (m, 2H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 3.76 - 3.65(m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H),2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.68 -1.50 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
【０２５１】
（実施例２６）
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１１９）
【化４２】
2019112306.tif 000063
【０２５２】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５０ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）エタノール  ２塩酸塩［Ｊ＆Ｗ  ＰＨＡＲＭＬＡＢより購入］２１８ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．６０ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で１時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール４ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９５：５〜８８：１２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９６：４〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再々度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜７３：２７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物２７ｍｇ（収率１７％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.77 (br s, total 1H), 9.75 - 9.47 (m, 1H), 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2.0, 4.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 2.0, 2.0, 7.6Hz,1H), 7.32 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.13 (m, 1H), 4.97 (t, J = 5.8Hz,1H), 4.84 -4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.27 - 2.14(m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52(br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２５３】
（実施例２７）
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１０５）
【化４３】
2019112306.tif 000064
【０２５４】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート３２６ｍｇ（０．７３９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ４ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下，ＤＩＰＥＡ０．３３ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノール［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１９，９２６−９２９．に記載の方法に準じて合成］３０４ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、加熱還流させながら１．５時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン０．９０ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）、メタノール０．９０ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流させながら１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸８５μｌを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物２９５ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.70 -9.44 (m, 1H), 5.46 - 5.15(m, 1H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz,1H), 4.49 - 4.21 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 3H),2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.10(m, 2H), 1.88 - 1.45 (m, 14H), 1.28 - 1.03 (m,3H), 1.03 - 0.83 (m, 2H), 0.08(s, 9H)。
【０２５５】
（実施例２８）
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１０３）
【化４４】
2019112306.tif 000065
【０２５６】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２０１ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４．５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール２３５ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．１６ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で１時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９９：１〜９６：４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトンを加えた後に超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物１２９ｍｇ（収率６５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.67 (br s, total 1H), 9.60 - 9.48 (m, 1H), 5.45 -5.20(m, 1H), 4.62 - 4.24 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H),2.24 -2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.60 (br s, 6H), 0.92 - 0.82 (m,6H), 0.08(s, 9H)。
【０２５７】
（実施例２９）
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１０１）
【化４５】
2019112306.tif 000066
【０２５８】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２００ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４．５ｍｌ溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール１７０ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．１６ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、１００℃で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９９：１〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物１４５ｍｇ（収率７８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.52 (s, 1H), 5.70 - 5.32 (m,1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.41 -3.34 (m,1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H),1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (s,6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.08 (s, 9H)。
【０２５９】
（実施例３０）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  アセタート（化合物番号Ｖ−８６）
【化４６】
2019112306.tif 000067
【０２６０】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート３６０ｍｇ（０．８１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、参考例２７と同様にして合成した（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル  アセタート  塩酸塩８８３ｍｇ（４．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ２．０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、１００℃で２時間反応した。次いで、メタノール１．１ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で１時間反応した。更にメタノール２．０ｍｌ（４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で１時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル１５ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、分液した。水層をジクロロメタン１５ｍｌで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水にて冷却後、濾過した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水冷却後、濾過することにより白色固体Ａを得た。濾液は減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水冷却後、濾過することにより白色固体Ｂを得た。白色固体Ａ及びＢを酢酸エチルに溶解後にジエチルエーテルを加え，析出した固体を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物１４２ｍｇ（収率３４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.71 (br. s, total 1H), 9.76 - 9.33 (m, 1H), 7.43 -7.37(m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.65 - 6.38 (m, 1H),5.12 -5.03 (m, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m,2H), 2.25 -2.14 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.53 (br s,3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２６１】
（実施例３１）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  プロピオナート（化合物番号Ｖ−８７）
【化４７】
2019112306.tif 000068
【０２６２】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２００ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、無水プロピオン酸０．０７１ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン９．７ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、室温で５時間反応させた。次いで、メタノール１ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌを加え、室温で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル１０ｍｌ、水０．５ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて分液した。水層をジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物１３８ｍｇ（収率７１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.70 - 9.39 (m, 1H), 7.45 - 7.30(m,4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.64 - 6.39 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.57 -4.39 (m,2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.27 (q, J = 7.5 Hz,2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.91- 1.72 (m,2H), 1.67 - 1.47 (m, 6H), 0.99 (t, J =7.5 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２６３】
（実施例３２）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ブタノアート（化合物番号Ｖ−８８）
【化４８】
2019112306.tif 000069
【０２６４】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート、及び（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラートの混合物２５０ｍｇ（０．４６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４．５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、酪酸無水物０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン９．０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、１００℃で１．５時間反応させた。次いで、メタノール１．５ｍｌ（３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．７５ｍｌ（５．４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル８ｍｌ、水０．４ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液８ｍｌを加え分液した。水層をジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した後、得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝１００：０〜５１：４９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物８０ｍｇ（収率３２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.65 (br s, total 1H), 9.69 - 9.40 (m, 1H), 7.45 - 7.37(m,2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.64 - 6.39 (m, 1H), 5.15 -5.04 (m, 1H), 4.57 -4.38 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H),2.28 - 2.14 (m, 4H),1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.44 (m, 8H), 0.83 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.09 (s,9H)。
【０２６５】
（実施例３３）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ペンタノアート（化合物番号Ｖ−９０）
【化４９】
2019112306.tif 000070
【０２６６】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２００ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、吉草酸無水物０．０９ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン９．０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で１時間反応させた。次いで、メタノール１ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル１０ｍｌ、１０％リン酸二水素カリウム１０ｍｌを加え分液した。水層をジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、得られた全有機層を水１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝１００：０〜５１：４９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に精製水を加え超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物３９ｍｇ（収率１９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.63 (br s, total 1H), 9.54 (s, 1H), 7.44 - 7.37(m,2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.66 - 6.39 (m, 1H), 5.14 -5.04 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m,  2H),4.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m,2H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.92 - 1.73(m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.56 - 1.41 (m,5H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 0.80 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２６７】
（実施例３４）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  オクタノアート（化合物番号Ｖ−９３）
【化５０】
2019112306.tif 000071
【０２６８】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート、及び（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラートの混合物１８３ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）、ｎ−オクタン酸無水物０．１５ｍｌ（０．５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１０．６ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、同温度で２時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）、メタノール１．０ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２０．５時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）、メタノール１．０ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で２時間撹拌後、６０℃に昇温して４時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサンを加え超音波処理後、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物１１５ｍｇ（収率５８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.16 & 11.77 (br s, total 1H), 9.55 (br s, 1H), 7.47 - 7.37(m,2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.64 - 6.43 (m, 1H), 5.16 -5.02(m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 -2.14 (m,4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 - 1.43 (m,2H), 1.24- 1.13 (m, 8H), 0.83 - 0.75 (m, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２６９】
（実施例３５）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ドデカノアート（化合物番号Ｖ−９４）
【化５１】
2019112306.tif 000072
【０２７０】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２０２ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ドデカン酸無水物２２４ｍｇ（０．５８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン１ｍｌ、メタノール１ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１３９ｍｇ（収率５７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.18 & 11.66 (br s, total 1H), 9.83 - 9.28(m, 1H), 7.42 - 7.37(m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.67 -6.35 (m, 1H), 5.14 -5.03 (m, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H),2.28 - 2.13 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s,3H), 1.57 - 1.43 (m, 5H),1.30 - 1.14 (m, 16H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.09(s, 9H)。
【０２７１】
（実施例３６）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  パルミタート（化合物番号Ｖ−９５）
【化５２】
2019112306.tif 000073
【０２７２】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２２０ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１１５ｍｌ（０．８２５ｍｍｏｌ）、パルミチン酸無水物３００ｍｇ（０．６０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１．５時間攪拌した。次いで、反応液へメタノール１．０ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１９５ｍｇ（収率６８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.64 -9.50 (m, 1H), 7.43 - 7.38(m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.63- 6.39 (m, 1H), 5.13 -5.04 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H),2.48 - 2.40 (m, 2H),2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 5H),1.29 - 1.14 (m, 24H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.09 (s,9H)。
【０２７３】
（実施例３７）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  イソブタノアート（化合物番号Ｖ−８９）
【化５３】
2019112306.tif 000074
【０２７４】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２４７ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）、イソブチリルクロリド０．０６０ｍｌ（０．５７ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、同温度で１００分間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）、メタノール１．０ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物２０２ｍｇ（収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.61 (br s, total 1H), 9.53 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m,2H),7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.71 - 6.34 (m, 1H), 5.20 - 5.03(m,1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.27 -2.13(m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 6H),0.14 -0.05 (m, 9H)。
【０２７５】
（実施例３８）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ピバラート（化合物番号Ｖ−９１）
【化５４】
2019112306.tif 000075
【０２７６】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２１０ｍｇ（０．３８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ピバル酸無水物０．１２ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１０．５ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン０．５ｍｌ、メタノール１ｍｌを加え、室温で１４時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣にジイソプロピルエーテルを加え超音波処理後、不溶物を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物１４４ｍｇ（収率６７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.55 (s,1H), 7.45 - 7.38 (m,2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.68 - 6.40(m, 1H), 5.20 - 5.09(m, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 2.49 -2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.14(m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.09(s, 9H)。
【０２７７】
（実施例３９）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ３−メチルブタノアート（化合物番号Ｖ−９２）
【化５５】
2019112306.tif 000076
【０２７８】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート、及び（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラートの混合物２０１ｍｇ（０．３７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、イソ吉草酸無水物０．１１ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１０．６ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、同温度で３時間反応させた。次いで、メタノール１．０ｍｌ及びトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、室温で１５．５時間反応させた後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に再度メタノール１．０ｍｌ及びトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、４０℃で６時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル８ｍｌ、水０．４ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液８ｍｌを加え分液した。水層をジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え超音波処理した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水を加え超音波処理し、一晩静置後に不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物９７ｍｇ（収率４７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.50 - 11.49 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 -7.30(m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.84 - 6.25 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H),4.55 -4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m,4H),2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.87-0.82 (m, 6H), 0.09 (s, 9H)。
【０２７９】
（実施例４０）
（Ｓ）−２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル  ベンゾアート（化合物番号Ｖ−９６）
【化５６】
2019112306.tif 000077
【０２８０】
参考例３０と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１３２ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０６８ｍｌ（０．４９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２．５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、塩化ベンゾイル０．０４２ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン０．５ｍｌ、メタノール０．５ｍｌを加え、室温で２０時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物９４ｍｇ（収率６７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.19 & 11.71 (br s, total 1H), 9.55 (br.s., 1H), 7.95 - 7.91(m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 4H), 7.39 -7.33 (m, 2H), 7.30 -7.24 (m, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H),4.57 - 4.44 (m, 4H),2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m,2H), 1.57 (s, 3H),1.55 (s, 3H), 0.08 (s, 9H)。
【０２８１】
（実施例４１）
（Ｓ）−４−（２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエトキシ）−４−オキソブタン酸ナトリウム（化合物番号Ｖ−９７のナトリウム塩）
【化５７】
2019112306.tif 000078
【０２８２】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２０１ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン７．０ｍｌ溶液に、参考例３２と同様にして合成した（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル  ベンジル  スクシナート  トリフルオロ酢酸塩６２８ｍｇ（不純物を含む）、ＤＩＰＥＡ１．０ｍｌ（５．７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、１００℃で１時間反応した。次いで、メタノール１ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で３時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、１０％リン酸二水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、（Ｓ）−ベンジル  （２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエチル）スクシナートを含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣１７１ｍｇのエタノール２０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム／炭素（ＡＳＣＡ２（商品名），Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ社製，５２％含水）２５．４ｍｇを加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。濾液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２６ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えた後、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物１４７ｍｇ（収率５４％［２工程］）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：13.32 (br. s, 1H), 10.75 (br. s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.02(m,1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 5.6, 10.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J =8.0,10.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.16(m,2H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s,3H),0.08 (s, 9H)。
【０２８３】
（実施例４２）
（Ｓ）−（２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルエトキシ）メチル  ピバラート（化合物番号ＶＩ−１２５）
【化５８】
2019112306.tif 000079
【０２８４】
参考例３４と同様にして合成した（Ｓ）−(２−アミノ−２−フェニルエトキシ)メチル  ピバラート２７２ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ２ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．１５ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１６２ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、加熱還流させながら１３０分間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン１．０ｍｌ、メタノール０．８ｍｌを加えた後、加熱還流させながら７０分間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９８：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物１７６ｍｇ（収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.64 (br s, total 1H), 9.59 - 9.49 (m, 1H), 7.41 -7.35(m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.42 & 6.28 (d, J = 8.0Hz, total 1H), 5.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.94(m, 1H), 4.57 -4.37 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz,1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.92- 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.45(m, 6H), 1.13 (s, 9H), 0.14 - 0.06 (m, 9H)。
【０２８５】
（実施例４３）
（Ｓ）−２−アセトキシ−１−フェニルエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート（化合物番号Ｖ−７５）
【化５９】
2019112306.tif 000080
【０２８６】
参考例２と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート５０６ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を用いて参考例４７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート４１２ｍｇ（不純物を含む）の脱水ＴＨＦ４ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．７０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）、参考例３５と同様にして合成した（Ｓ）−２−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２−フェニルエチル  アセタート１．３０ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、加熱還流させながら１．５時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン２．０ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）、メタノール１．５ｍｌ（３７ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流させながら３．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して、濃縮残渣２２５ｍｇを得た。
得られた濃縮残渣の内、約５０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商品名）ＯＤＳ，溶出溶媒；アセトニトリル：１ｍＭ  リン酸水素ニカリウム水溶液＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮残渣を酢酸エチルで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物１１．６ｍｇ（収率２％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 - 12.21 & 11.97 - 11.83 (m, total 1H), 9.87 - 9.45 (m,1H),7.47 - 7.24 (m, 5H), 5.99 - 5.85 (m, 1H), 4.65 - 4.17 (m, 4H), 2.48 - 2.36(m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.71 -1.43 (m,6H), 0.16 - 0.02 (m, 9H)。
【０２８７】
（実施例４４）
（Ｓ）−ベンジル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート（化合物番号ＩＶ−９７）
【化６０】
2019112306.tif 000081
【０２８８】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１９５ｍｇ（０．４４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン７ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、参考例３７と同様にして合成した（Ｓ）−ベンジル  ２−アミノ−２−フェニルアセタート  トリフルオロ酢酸塩５６５ｍｇ（不純物を含む）、ＤＩＰＥＡ０．５０ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、１００℃で１時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にメタノール４ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、８０℃で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、１０％リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝１００：０〜５５：４５（Ｖ／Ｖ））に付し、標記化合物を主成分とする画分及び副生成物［（Ｓ）−メチル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート］を主成分とする画分をそれぞれ減圧濃縮した。標記化合物を主成分とする画分の濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝１００：０〜５５：４５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物９９ｍｇ（収率３９％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.70 (br s, total 1H), 9.63 - 9.44 (m, 1H), 7.51 -7.41(m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 8H), 6.81 - 6.47 (m, 1H), 5.42 (d, J = 7.2 Hz,1H),5.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 2H),2.49- 2.38 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m,6H),0.07 (s, 9H)。
【０２８９】
（実施例４５）
（Ｓ）−メチル  ２−｛６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド｝−２−フェニルアセタート（化合物番号ＩＶ−９９）
【化６１】
2019112306.tif 000082
【０２９０】
実施例４４の作業工程における１回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製時に回収した標記化合物を主成分とする画分の濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝１００：０〜５５：４５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２９ｍｇ（収率１３％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.71 (br s, total 1H), 9.63 - 9.46 (m, 1H), 7.48 -7.41(m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz,1H),4.61 - 4.38 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m,2H),1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 0.08 (s, 9H)。
【０２９１】
（実施例４６）
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−８９）
【化６２】
2019112306.tif 000083
【０２９２】
参考例４０と同様にして合成した３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロパン−１−オール２４９ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．３０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１７８ｍｇ（０．４０３ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、８０℃で７時間撹拌した。次いで、室温まで放冷した反応液に２−アミノエタノール０．１０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、そのまま室温で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１５５ｍｇ（収率７４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.43 - 11.84 (m, 1H), 10.02 - 9.36 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H),7.40 - 7.27 (m, 3H), 6.61 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.49 - 5.34 (m, 1H),4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 2H), 2.57 -2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.51 (s,3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２９３】
（実施例４７）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２８６）
【化６３】
2019112306.tif 000084
【０２９４】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート０．１０５ｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エタノール［Ａｍａｔｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．より購入］０．１２４ｇ（０．７２３ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン２．５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．２００ｍｌ（１．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で１時間攪拌した。放冷後、メタノール０．５０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール０．０７０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１０％リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝８４：１６〜３３：６７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物０．０９５８ｇ（収率８０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.75 (br s, total 1H), 9.71 - 9.52 (m, 1H), 7.51 (dd,J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.36 -6.14 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 5.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m,2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.72(m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
【０２９５】
（実施例４８）
（Ｓ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ｏ−トリル）エチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３０６）
【化６４】
2019112306.tif 000085
【０２９６】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート０．１０４ｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（ｏ−トリル）エタノール塩酸塩［Ａｃｅｓｙｓ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．より購入］０．１３１ｇ（０．６９６ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン２．５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．４００ｍｌ（２．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、メタノール０．５０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール０．０７０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、１０％リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝８４：１６〜３３：６７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物０．０７３８ｇ（収率６５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.63 - 9.50 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.28 - 6.05 (m, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H),4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.56 - 2.41(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.41(m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
【０２９７】
（実施例４９）
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２２７）
【化６５】
2019112306.tif 000086
【０２９８】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１０１ｍｇ（０．２２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．１１５ｍｌ（０．６７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール１０２ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応液を減圧濃縮し、メタノール２ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌを室温で順次加え、マイクロウェーブ反応装置で８０℃で１時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、５％リン酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８６：１４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、次いで５０℃で減圧乾燥することにより標記化合物８８．５ｍｇ（収率８０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.19 & 11.71 (br s, total 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.28 - 7.18 (m,4H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.72 - 5.45 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 -4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H),2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.58 (br s, 3H),1.50 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０２９９】
（実施例５０）
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１２５）
【化６６】
2019112306.tif 000087
【０３００】
窒素雰囲気下、３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルプロパン酸［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００２（４３），９６９１−９６９３．に記載の方法に準じて合成］１３９ｍｇ（０．５４０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ３ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．１８ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩［ＣＯＭＵ（商品名）］２３３ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で１５分間撹拌した。次いで、参考例５と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート１５８ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で３．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮することにより、濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣のＴＨＦ４ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．２５ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール０．１０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、そのままの温度で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣のエタノール２ｍｌ溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素［５０ｗｔ％含水］２５．４ｍｇを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で１．５時間撹拌した。反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換し、次いで２０％水酸化パラジウム／炭素［５０ｗｔ％含水］６８．３ｍｇを室温で加えた後、再度減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で３．５時間撹拌した。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体をエタノールで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１０４ｍｇ（収率５５％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.45 - 11.70 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.81 -4.64 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.84 (dd, J =5.4, 8.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m,2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
【０３０１】
（実施例５１）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１２６）
【化６７】
2019112306.tif 000088
【０３０２】
参考例４８と同様にして合成した（Ｓ）−Ｎ−｛５−［３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルプロパノイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド１３９ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、２０％水酸化パラジウム／炭素［５０ｗｔ％含水］５８．４ｍｇを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で３時間撹拌した。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜３５：６５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物５５ｍｇ（収率４７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.24 & 11.85 (br s, total 1H), 9.73 - 9.44 (m, 1H), 7.35 - 7.20(m, 5H), 4.81 - 4.63 (m, 2H), 4.33 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.88 -3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H),1.89 - 1.64 (m, 5H), 1.58 (br s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
【０３０３】
（実施例５２）
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３３１）
【化６８】
2019112306.tif 000089
【０３０４】
（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸２６３ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル０．２４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．０２５ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で３時間攪拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例４７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート３００ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．５５ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、０℃で滴下した後、室温で１５時間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．３７ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で３時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３５：６５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物２２４ｍｇ（収率６２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.26 & 11.86 (br s, total 1H), 9.71 - 9.47 (m, 1H), 7.44 - 7.27(m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 1H), 3.31 (s, 3H),2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 8H), 0.05 (s, 9H)。
【０３０５】
（実施例５３）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３３２）
【化６９】
2019112306.tif 000090
【０３０６】
（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸２６３ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル０．２４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．０２５ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で３時間攪拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例４７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート３００ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．５５ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、０℃で滴下した後、室温で１５時間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．３７ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で３時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３５：６５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物２０６ｍｇ（収率５７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.26 & 11.86 (br s, total 1H), 9.71 - 9.45 (m, 1H), 7.46 - 7.26(m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.30 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.53 (m, 8H), 0.05(s, 9H)。
【０３０７】
（実施例５４）
Ｎ−［５−（３−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１２７）
【化７０】
2019112306.tif 000091
【０３０８】
窒素雰囲気下、参考例５０と同様に合成した３−メトキシ−２−フェニルプロパン酸２１２ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン６ｍｌ溶液に、塩化オキサリル０．１４ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ０．００６０ｍｌ（０．０７７ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を、参考例４７と同様に合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５６ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３６ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に０℃で加えた後、そのままの温度で１．５時間撹拌した。次いで、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．２３ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで２回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商品名）ＯＤＳ，溶出溶媒；アセトニトリル：１ｍＭ  リン酸水素２カリウム水溶液＝４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで３回抽出した後、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１０１ｍｇ（収率５２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.50 - 11.61 (m, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 4.70(d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.90 -3.83 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.57 - 2.37 (m,2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 0.05(s, 9H)。
【０３０９】
（実施例５５）
Ｎ−［５−（４−メトキシ−２−フェニルブタノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３７６）
【化７１】
2019112306.tif 000092
【０３１０】
参考例５２と同様にして合成した４−メトキシ−２−フェニルブタン酸１５４ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル０．１４ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．００９２ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で１時間攪拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例４７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５０ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．２８ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、０℃で滴下した後、室温で３時間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１８５ｍｌ（１．９８ｍｍｏｌ）を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で１４時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム；ＸＳｅｌｅｃｔ（商品名）ＨＳＳ  Ｃ１８，溶出溶媒；アセトニトリル：１ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物７８ｍｇ（収率４１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.24 & 11.95 (br s, total 1H), 9.78 - 9.46 (m, 1H), 7.39 - 7.18(m, 5H), 4.79 - 4.57 (m, 1H), 4.24 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m,1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m,3H), 1.88 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (br s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
【０３１１】
（実施例５６）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物番号ＩＩＩ−３１）
【化７２】
2019112306.tif 000093
【０３１２】
参考例５３と同様にして合成した（Ｓ）−Ｎ−｛５−［３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルプロパノイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド４５．８ｍｇ（０．０８６４ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、２０％水酸化パラジウム／炭素［５０ｗｔ％含水］１３．６ｍｇを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１９ｍｇ（収率５０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.25 & 11.96 (br s, total 1H), 9.98 - 9.65 (m, 1H), 7.37 - 7.19(m, 5H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 4.33 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 -3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 1.68 (br s, 3H), 1.57 (br s, 3H), 1.05 -0.91 (m, 2H), 0.80 - 0.56 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
【０３１３】
（実施例５７）
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物番号ＩＩＩ−５６）
【化７３】
2019112306.tif 000094
【０３１４】
（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸１８２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル０．１６５ｍｌ（１．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．０１７ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で１時間攪拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例３８と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２００ｍｇ（０．５４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３８ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、０℃で滴下した後、室温で１．５時間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．２６ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で１時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９７：３〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１９１ｍｇ（収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 - 11.88 (m, 1H), 9.97 - 9.65 (m, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 5H),4.96 (s, 1H), 4.71 - 4.49 (m, 1H), 4.29 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H),1.68 (br s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.58 (m, 2H), 0.01(s, 9H)。
【０３１５】
（実施例５８）
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−２−フェニルアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３３６）
【化７４】
2019112306.tif 000095
【０３１６】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ベンジル  ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタート１．０１ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１５８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１５ｍｌ溶液に、６０℃で２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸２．２ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍｌ溶液を２ｍｌずつ５分おきに分割添加し、そのままの温度で２時間攪拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣０．６７ｇを無色油状物として得た。
得られた濃縮残渣０．６７ｇのメタノール２０ｍｌ溶液にアルゴン雰囲気下、パラジウム／炭素７０ｍｇ（ＡＳＣＡ２（商品名），Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ社製，５４％含水）を加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で２時間攪拌した。
反応終了後、窒素雰囲気へと置換し、反応液をセライト濾過し、固体成分をメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより、濃縮残渣０．４２ｇを薄黄色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のうち１１５ｍｇの脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、塩化オキサリル０．０７２ｍｌ（０．８２ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ０．０１０ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、そのままの温度で１５分間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を、参考例４７と同様に合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１０３ｍｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．２４ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に室温で加えた後、そのままの温度で３．５時間撹拌した。次いで、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１５ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘキサンを加えた。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物４８．１ｍｇ（収率３６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.30 & 11.86 (br s, total 1H), 9.67 - 9.51 (m, 1H), 7.48 - 7.37(m, 5H), 6.83 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 1H), 4.24 -4.07 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.91 - 1.50 (m, 8H),0.04 (s, 9H)。
【０３１７】
（実施例５９）
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−エトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３４４）
【化７５】
2019112306.tif 000096
【０３１８】
アルゴン雰囲気下、参考例５５と同様にして得られた（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニル酢酸１２８ｍｇ（０．７１０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、塩化オキサリル０．０９０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ０．０１０ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を、参考例４７と同様に合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１１２ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に０℃で加えた後、そのままの温度で３０分間撹拌した。次いで、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１１ｍｌ（１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物６９．７ｍｇ（収率５０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.26 & 11.85 (br s, total 1H), 9.67 - 9.48 (m, 1H), 7.43 - 7.27(m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.73 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.62 - 3.40(m, 2H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.53 (m, 8H), 1.14(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.05 (s, 9H)。
【０３１９】
（実施例６０）
（Ｒ）−１−（エチルジメチルシリル）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３３４）
【化７６】
2019112306.tif 000097
【０３２０】
窒素雰囲気下、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸１０７ｍｇ（０．６４６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、塩化オキサリル０．０８０ｍｌ（０．９３ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ０．００５０ｍｌ（０．０６５ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を、参考例１２と同様に合成したエチル  ３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１１７ｍｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．２１ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液に０℃で加えた後、そのままの温度で２．５時間撹拌した。次いで、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で１．５時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで２回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１１５ｍｇ（収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.26 & 11.84 (s, total 1H), 9.67 - 9.48 (m, 1H), 7.42 - 7.27(m, 5H), 4.95 (s, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H),2.56 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.52 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.8Hz, 3H), 0.53 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 6H)。
【０３２１】
（実施例６１）
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−シクロプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３６４）
【化７７】
2019112306.tif 000098
【０３２２】
参考例５７と同様の方法で合成した（Ｒ）−２−シクロプロポキシ−２−フェニル酢酸１４０ｍｇ（０．７２８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながらＤＭＦ０．００６ｍｌ（０．０８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル０．０８３ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、参考例４７と同様の方法で合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５０ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３５０ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１３０ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物８０ｍｇ（収率４２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 - 11.83 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.10(s, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.40 (tt, J = 3.0, 6.1Hz, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.61 (s, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。
【０３２３】
（実施例６２）
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−イソプロポキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３６０）
【化７８】
2019112306.tif 000099
【０３２４】
アルゴン雰囲気下、参考例５８と同様にして合成した（Ｒ）−２−イソプロポキシ−２−フェニル酢酸１６５ｍｇ（０．８４９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、塩化オキサリル０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ０．００５０ｍｌ（０．０６５ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を、参考例４７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１２８ｍｇ（０．３３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液に０℃で加えた後、そのままの温度で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。分液した後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のＴＨＦ２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１５ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１３５ｍｇ（収率８３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.40 - 11.82 (m, 1H), 9.75 - 9.42 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H),5.11 (s, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 2H), 3.68 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m,2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.16(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H)。
【０３２５】
（実施例６３）
（Ｒ）−Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３４０）
【化７９】
2019112306.tif 000100
【０３２６】
参考例６０と同様の方法で合成した（Ｒ）−２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）酢酸１６０ｍｇ（不純物含む）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル０．０８３ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．００６ｍｌ（０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、参考例４７と同様の方法で合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５０ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３５０ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１３０ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物９７．６ｍｇ（収率４８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.39 - 11.84 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 5H), 6.06(s, 1H), 4.78 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.58 -2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s,3H), 0.04 (s, 9H)。
【０３２７】
（実施例６４）
（Ｒ）−Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（２−フェニル−２−プロポキシアセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３５２）
【化８０】
2019112306.tif 000101
【０３２８】
アルゴン雰囲気下、参考例６２と同様にして合成した（Ｒ）−２−フェニル−２−プロポキシ酢酸１４６ｍｇ（０．７５３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、塩化オキサリル０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ０．００５０ｍｌ（０．０６５ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を、参考例４７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１４４ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３３ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液に０℃で加えた後、そのままの温度で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。分液した後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のＴＨＦ２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１７ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１４４ｍｇ（収率８０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.43 - 11.75 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.03(s, 1H), 4.71 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H),3.41 - 3.24 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m,2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H)。
【０３２９】
（実施例６５）
Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３９４）
【化８１】
2019112306.tif 000102
【０３３０】
参考例６４と同様の方法で合成した２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ酢酸２２９ｍｇ（不純物含む）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル０．１５０ｍｌ（１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．０１１ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、参考例４７と同様の方法で合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２６５ｍｇ（０．７００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．６２０ｍｌ（３．５５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．２３０ｍｌ（２．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタンに溶解させた後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌し分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物１７４ｍｇ（収率５３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.27 & 11.91 (br s, total 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.47 - 7.36 (m,2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 1H), 4.32 (br d, J =12.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 -1.72 (m, 2H), 1.69 (br s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
【０３３１】
（実施例６６）
Ｎ−｛５−［２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３８９）
【化８２】
2019112306.tif 000103
【０３３２】
参考例６７と同様の方法で合成した２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ酢酸１４６ｍｇ（不純物含む）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル０．０８０ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．０１０ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、参考例４７と同様の方法で合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２００ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．４６２ｍｌ（２．６５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１７３ｍｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物１８７ｍｇ（収率７５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.40 - 11.81 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.24 -7.13 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 12.7 Hz, 1H),3.32 (s, 3H), 2.59 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H),1.69 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
【０３３３】
（実施例６７）
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３８５）
【化８３】
2019112306.tif 000104
【０３３４】
参考例６９と同様の方法で合成した（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ酢酸２００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル０．１１１ｍｌ（１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．０１０ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、参考例４７と同様の方法で合成したエチル ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２００ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．５００ｍｌ（２．８６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら室温で滴下し、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１７３ｍｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物１６４ｍｇ（収率６６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.42 - 11.83 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.27 -7.18 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.3 Hz,1H), 3.32 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m,2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
【０３３５】
（実施例６８）
Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３９９）
【化８４】
2019112306.tif 000105
【０３３６】
参考例７２と同様の方法で合成した２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）酢酸６０ｍｇ（不純物を含む）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル０．０３６ｍｌ（０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．００５ｍｌ（０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、参考例４７と同様の方法で合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１２０ｍｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．１６６ｍｌ（０．９５０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１０４ｍｌ（０．９５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物６２ｍｇ（収率４２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.41 - 11.86 (m, 1H), 9.82 - 9.47 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 1.3, 5.0Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H),4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.41 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37(m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H),0.06 (s, 9H)。
【０３３７】
（実施例６９）
（−）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−４０１）
【０３３８】
実施例６８と同様にして合成したＮ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド０．０４１ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を光学分割分取クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＩＤ，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：エタノール＝８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、先に溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１７ｍｇ（収率４１％）を白色固体として得た。
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−５１°  （ｃ＝０．２０，メタノール）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.23 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H),7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 (br d,J = 12.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H),2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s,9H)。
ＨＰＬＣ分析：
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＩＤ  ４．６×２５０ｍｍ
溶離液；ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５（Ｖ／Ｖ）
流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度；４０℃
検出波長；２５４ｎｍ
保持時間；７．６分
光学純度：＞９９％ｅｅ
【０３３９】
（実施例７０）
（＋）−Ｎ−｛５−［２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−４００）
【０３４０】
実施例６９の光学分割分取クロマトグラフィー操作において、後から溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１４ｍｇ（収率３４％）を白色固体として得た。
比旋光度：［α］Ｄ２０＝＋６６°  （ｃ＝０．２０，メタノール）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.23 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H),7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 (br d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H),2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s,9H)。
ＨＰＬＣ分析：
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＩＤ  ４．６×２５０ｍｍ
溶離液；ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５（Ｖ／Ｖ）
流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度；４０℃
検出波長；２５４ｎｍ
保持時間；９．７分
光学純度：＞９９％ｅｅ
【０３４１】
（実施例７１）
Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］（フェニル）メチル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１７９）
【化８５】
2019112306.tif 000106
【０３４２】
アルゴン雰囲気下、参考例７３と同様にして合成した２−エチル  ５−（トリクロロメチル）  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキラート１３１ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）とエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート７９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の混合物の脱水１，４−ジオキサン３ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．３４ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）、参考例７４と同様にして合成した｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロブチル｝メタノール２３５ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、９０℃で１．５時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．２１ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのままの温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、白色固体１８７ｍｇを得た。得られた固体を分取ＨＰＬＣ（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商品名）ＯＤＳ，溶出溶媒；アセトニトリル：１ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮過程で析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物１５６ｍｇ（収率７０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.34 - 11.78 (m, 1H), 9.87 - 9.34 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H),7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.95 (d, J =7.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H),2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m,5H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 0.08 (s, 9H)。
【０３４３】
（実施例７２）
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２００）
【化８６】
2019112306.tif 000107
【０３４４】
アルゴン雰囲気下、参考例７６と同様にして合成した（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−フェニルエチル）シクロプロパノール１２８ｍｇ（不純物を含む）の脱水１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．２６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５４ｍｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、９０℃で２時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのままの温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒に懸濁させて撹拌した後で不溶物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１３９ｍｇ（収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.23 & 11.80 (br s, total 1H), 9.75 - 9.47 (m, 1H), 7.43 - 7.37(m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.51 - 6.33 (m, 1H), 5.54 -5.37 (m, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.66 - 4.29 (m, 2H), 2.61 - 2.39 (m, 2H),2.26 - 2.06 (m, 3H), 1.90 - 1.50 (m, 9H), 0.55 - 0.37 (m, 3H), 0.18 - 0.04 (m,10H)。
【０３４５】
（実施例７３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２１５）
【化８７】
2019112306.tif 000108
【０３４６】
アルゴン雰囲気下、参考例７８と同様にして合成した（Ｒ）−１−アミノ−３−エチル−１−フェニルペンタン−３−オール１１８ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．２０ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１２８ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、９０℃で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のＴＨＦ２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１３ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒に懸濁させ、室温で撹拌した後に不溶物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１２３ｍｇ（収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 - 11.68 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.19 -7.13 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.54 - 4.31 (m,3H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.63 - 1.55(m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０３４７】
（実施例７４）
（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２７２）
【化８８】
2019112306.tif 000109
【０３４８】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート５９９ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン３ｍｌ溶液に、アルゴン気流下で参考例８２と同様にして合成した（Ｒ）−４−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール１３４ｍｇ（不純物を含む）、ＤＩＰＥＡ０．６０２ｍｌ（３．４０ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、１００℃で１時間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．３１８ｍｌ（３．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのままの温度で２時間攪拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商品名）ＯＤＳ，溶出溶媒；アセトニトリル：１ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液＝３０：７０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物４８ｍｇ（収率８％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.77 (br s, total 1H), 9.74 - 9.41 (m, 1H), 7.40 - 7.32(m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.66 - 6.44 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.75 -4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H),2.04 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 7H), 1.15 (s, 3H),  1.13 (s, 3H),0.09 (s, 9H)。
【０３４９】
（実施例７５）
（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２５４）
【化８９】
2019112306.tif 000110
【０３５０】
参考例８７と同様にして合成した（Ｒ）−エチル  ５−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］カルバモイル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１４９ｍｇ（０．２４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１０８ｍｌ（０．９９２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層は５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜１７：８３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、ｎ−ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、ｎ−ヘキサンで洗浄、５０℃で減圧乾燥することで、標記化合物１０１ｍｇ（収率７７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.77 (br s, total 1H), 9.71 - 9.47 (m, 1H), 7.37 - 7.26(m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 4.95 -4.87 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H),2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.74 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 3.1, 14.2 Hz, 1H), 1.59(br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０３５１】
（実施例７６）
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２３６）
【化９０】
2019112306.tif 000111
【０３５２】
参考例９２と同様にして合成した（Ｒ）−エチル  ５−｛［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］カルバモイル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５０ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１０９ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層は５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜１７：８３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、ｎ−ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、ｎ−ヘキサンで洗浄、５０℃で減圧乾燥することで、標記化合物１１２ｍｇ（収率８５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.20 & 11.76 (br s, total 1H), 9.72 - 9.46 (m, 1H), 7.54 - 7.43(m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.62 - 6.47 (m, 1H), 5.23 -5.14 (m, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 2H),2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 3H), 1.67 - 1.45 (m, 7H), 1.18 (s, 3H),1.15 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０３５３】
（実施例７７）
（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２２１）
【化９１】
2019112306.tif 000112
【０３５４】
参考例９６と同様にして合成した（Ｒ）−エチル  ５−［（５−ヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサン−３−イル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート９９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．０７８ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層は５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜１６：８４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、ｎ−ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、ｎ−ヘキサンで洗浄、５０℃で減圧乾燥することで、標記化合物７２ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.19 & 11.81 (br s, total 1H), 9.71 - 9.44 (m, 1H), 5.63 (br s,1H), 4.47 - 4.25 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H),  2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.27- 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 7H), 1.49 - 1.42 (m, 1H),1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.08 (s, 9H)。
【０３５５】
（実施例７８）
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２７６）
【化９２】
2019112306.tif 000113
【０３５６】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート０．７４５ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン８ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＤＩＰＥＡ１．４７ｍｌ（８．４４ｍｍｏｌ）、参考例９８と同様にして合成した３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール１．００ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、９０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応溶液を室温まで放冷した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．７３８ｍｌ（６．７８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で４時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜１９：８１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を６０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、５％硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌで３回洗浄した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、ｎ−ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、ｎ−ヘキサンで洗浄、５０℃で減圧乾燥することで、標記化合物５０９ｍｇ（収率５７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.80 (br s, total 1H), 9.68 - 9.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32(m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 4.2, 10.6 Hz, 1H), 3.08 -2.99 (m, 1H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H),1.65 - 1.49 (m, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０３５７】
（実施例７９）
Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２５８）
【化９３】
2019112306.tif 000114
【０３５８】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１６２ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．３２ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）、参考例１００と同様にして合成した３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール２２７ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で２．５時間反応した。放冷後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミン０．１２ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝８１：１９〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物１５９ｍｇ（収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.22 & 11.89 (br s, total 1H), 9.79 - 9.40 (m, 1H), 7.39 - 7.29(m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.56 - 5.41 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.25 (dd, J= 4.0, 10.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.29- 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 1.05 (s,3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０３５９】
（実施例８０）
（−）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２６０）
【０３６０】
実施例７９と同様にして合成したＮ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド０．１２９ｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）を光学分割分取クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＩＤ，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：エタノール：メタノール＝９５：５：１（Ｖ／Ｖ））に付し、先に溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４７ｍｇ（収率３６％）を白色固体として得た。
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−５３°  （ｃ＝０．２３，メタノール）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.88 (br s, total 1H), 9.78 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30(m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.3 Hz, 1H),5.56 - 5.40 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.25 (brdd, J = 3.9, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (br dd, J = 3.9, 10.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.40 (m,2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (s, 3H),1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
ＨＰＬＣ分析：
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＩＤ  ４．６×２５０ｍｍ
溶離液；ｎ−ヘキサン／エタノール／メタノール＝９５／５／１（Ｖ／Ｖ）
流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度；４０℃
検出波長；２５４ｎｍ
保持時間；８．８分
光学純度：＞９９％ｅｅ
【０３６１】
（実施例８１）
（＋）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２５９）
【０３６２】
実施例８０の光学分割分取クロマトグラフィー操作において、後から溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４５ｍｇ（収率３５％）を白色固体として得た。
比旋光度：［α］Ｄ２０＝＋５９°  （ｃ＝０．２２，メタノール）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.94 (br s, total 1H), 9.78 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30(m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.1 Hz, 1H),5.56 - 5.39 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.25 (brdd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (br dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.40 (m,2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (s, 3H),1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
ＨＰＬＣ分析：
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＩＤ  ４．６×２５０ｍｍ
溶出溶媒；ｎ−ヘキサン／エタノール／メタノール＝９５／５／１（Ｖ／Ｖ）
流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度；４０℃
検出波長；２５４ｎｍ
保持時間；１１．６分
光学純度：＞９８％ｅｅ
【０３６３】
（実施例８２）
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２４０）
【化９４】
2019112306.tif 000115
【０３６４】
参考例１０１と同様にして合成した３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール２２５ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ０．３２ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１６６ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃で２．５時間反応した。放冷後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１２ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝８１：１９〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物１５４ｍｇ（収率７７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.22 & 11.87 (br s, total 1H), 9.75 - 9.42 (m, 1H), 7.53 - 7.44(m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.96 -6.85 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.40- 3.28 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 4.0, 10.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.27 -2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 0.69 -0.60 (m, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０３６５】
（実施例８３）
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−２２５）
【化９５】
2019112306.tif 000116
【０３６６】
アルゴン雰囲気下、参考例７３と同様にして合成した２−エチル  ５−（トリクロロメチル）  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキラート１３３ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）とエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の混合物の脱水１，４−ジオキサン３ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．３７ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）、参考例１０３と同様にして合成した３−アミノ−２，２，４−トリメチルペンタン−１−オ−ル１８９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、９０℃で２．５時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．２３ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのままの温度で１４時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１０７ｍｇ（収率５２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.42 - 11.70 (m, 1H), 9.86 - 9.33 (m, 1H), 5.48 (br d, J = 9.2 Hz,1H), 5.13 - 4.93 (m, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (dd, J= 3.9, 10.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.4, 10.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 2H), 2.26- 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.59(br s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.07 (s, 9H)。
【０３６７】
（実施例８４）
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＩＩ−２２）
【化９６】
2019112306.tif 000117
【０３６８】
アルゴン雰囲気下、参考例３８と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１．５３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ２．６０ｍｌ（１４．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、ビス（トリクロロメチル）カルボナート７００ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下しながら加えた後、そのままの温度で０．５時間、更に室温に昇温して２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを−７８℃で加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら１．５時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、白色固体１．７５ｇを得た。
アルゴン雰囲気下、参考例２１と同様にして合成した（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール９７．１ｍｇ（０．５４２ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．１８ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、上記操作で得られた固体の一部１３０ｍｇを室温で順次加えた後、９０℃で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のＴＨＦ２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１２ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、そのままの温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜２５：７５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物９６ｍｇ（収率６２％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 - 11.77 (m, 1H), 9.95 - 9.67 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H),7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.58 - 6.44 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H),4.40 (br s, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 3.2, 14.2 Hz, 1H), 1.57 (brs, 3H), 1.52 (br s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (br s, 2H), 0.98 (brs, 2H), 0.03 (s, 9H)。
【０３６９】
（実施例８５）
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＩＩ−２５）
【化９７】
2019112306.tif 000118
【０３７０】
アルゴン雰囲気下、参考例３８と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１．５３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ２．６０ｍｌ（１４．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、ビス（トリクロロメチル）カルボナート７００ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下しながら加えた後、そのままの温度で０．５時間、更に室温に昇温して２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを−７８℃で加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら１．５時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、白色固体１．７５ｇを得た。
アルゴン雰囲気下、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オール［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９４，２４（７），８９９−９０６．に記載の方法に準じて合成］１０９ｍｇ（０．６０８ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．２０ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）、上記操作で得られた固体の一部１４２ｍｇを室温で順次加えた後、９０℃で２．５時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１３ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのままの温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物１１２ｍｇ（収率６６％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.40 - 11.84 (m, 1H), 10.11 - 9.58 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H),7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.85 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 1H), 4.63 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H),1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.58 (m,5H), 0.03 (s, 9H)。
【０３７１】
（実施例８６）
（−）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１４２）
【０３７２】
アルゴン雰囲気下、参考例７３と同様にして合成した２−エチル  ５−（トリクロロメチル）  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキラート５４５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）とエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート３２９ｍｇ（０．８５３ｍｍｏｌ）の混合物の脱水１，４−ジオキサン７ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ１．８０ｍｌ（１０．３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オール［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９４，２４（７），８９９−９０６．に記載の方法に準じて合成］１．１６ｇ（６．４７ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、９０℃で２時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．９０ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのままの温度で２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：酢酸エチル＝１００：０〜８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル／エタノール混合溶媒に溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、白色固体８０２ｍｇを得た。
得られた固体の一部０．５０ｇを光学分割分取クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＩＤ，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：エタノール＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、先に溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物２２５ｍｇ（収率３５％）を白色固体として得た。
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−６６°（ｃ＝０．５０，メタノール）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 - 11.77 (m, 1H), 9.86 - 9.35 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H),7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.64 (d, J =8.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.45 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H),2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H),1.52 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）分析：
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＩＤ  ２．１×１５０ｍｍ（粒子径３ｕｍ）
溶離液；ＣＯ２／メタノール＝９０／１０（Ｖ／Ｖ）
流速；０．８５ｍｌ／ｍｉｎ
温度；４０℃
検出波長；２４０ｎｍ
保持時間；５．３分
光学純度：＞９９％ｅｅ
【０３７３】
（実施例８７）
（＋）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１４１）
【０３７４】
実施例８６の光学分割分取クロマトグラフィー操作において、後から溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物２２３ｍｇ（収率３５％）を白色固体として得た。
比旋光度：［α］Ｄ２０＝＋６０°（ｃ＝０．５０，メタノール）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.42 - 11.76 (m, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.25 -7.18 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.44 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.59 -2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s,3H), 1.06 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）分析：
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＩＤ  ２．１×１５０ｍｍ（粒子径３ｕｍ）
溶離液；ＣＯ２／メタノール＝９０／１０（Ｖ／Ｖ）
流速；０．８５ｍｌ／ｍｉｎ
温度；４０℃
検出波長；２４０ｎｍ
保持時間；６．５分
光学純度：＞９９％ｅｅ
【０３７５】
（実施例８８）
（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−ブトキシ−２−フェニルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド（化合物番号ＩＶ−３５６）
【化９８】
2019112306.tif 000119
【０３７６】
参考例１０４と同様の方法で合成した（Ｒ）−ベンジル  ２−ブトキシ−２−フェニルアセタート１．６５ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）のメタノール８ｍｌ／水８ｍｌ溶液に、水酸化リチウム１水和物３００ｍｇ（７．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で３時間反応させた。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、濃縮残渣１．３４ｇを得た。
得られた濃縮残渣のうちの一部１５０ｍｇの脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながらＤＭＦ０．００６ｍｌ（０．０８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル０．０８３ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液を、参考例４７と同様の方法で合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１５０ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３５０ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン溶液２ｍｌに、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１３０ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商品名）ＯＤＳ，溶出溶媒；アセトニトリル：１ｍＭリン酸２水素カリウム水溶液＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分に酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分液した。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物７７ｍｇ（収率３９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.34 - 11.89 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 5H), 5.02(s, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.40 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.39 (m,2H), 2.59 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (s,3H), 1.61 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.05 (s, 9H)。
【０３７７】
（実施例８９）
Ｎ−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号ＩＶ−１４５）
【化９９】
2019112306.tif 000120
【０３７８】
参考例１０８と同様にして合成したエチル  ５−［（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１３１ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．０９５ｍｌ（０．８７ｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層は５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜１３：８７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、ｎ−ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、ｎ−ヘキサンで洗浄、５０℃で減圧乾燥することで、標記化合物６２ｍｇ（収率５４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.21 & 11.76 (br s, total 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.38 - 7.18 (m,5H), 6.75 - 6.52 (m, 1H), 4.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.40 (m,2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 1.50 (s, 3H),1.12 (s, 3H), 0.68 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
【０３７９】
（参考例１）
１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボン酸
【化１００】
2019112306.tif 000121
【０３８０】
アルゴン雰囲気下、脱水ＴＨＦ２００ｍｌに２Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液２１４ｍｌ（４２８ｍｍｏｌ）を加えた後、氷水冷却下で撹拌しながら、シクロブタンカルボン酸１０．１ｍｌ（１０７ｍｍｏｌ）を滴下し、成り行きで室温まで昇温させながら４時間撹拌した。次いで、ヘキサメチルリン酸トリアミド２０ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加え、ドライアイス／アセトン冷媒冷却下、内温−６０℃以下を保ちながらクロロトリメチルシラン５１ｍｌ（４９０ｍｍｏｌ）を撹拌下に滴下した後、−７８℃で１６．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液にメタノール６７ｍｌを加え、０℃まで昇温した後、冷水１３４ｍｌを加えた。２Ｎ塩酸を加えｐＨ２．１に調整し、ジエチルエーテル２６８ｍｌを加えて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液２６８ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌ、ｎ−ヘキサン２６７ｍｌを加えて分液した。次いで水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２．７に調整し、この溶液に酢酸エチル２６７ｍｌを加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサンを加え、氷水浴中で冷却した。生じた固体を濾過し、冷却したｎ−ヘキサンで掛け洗い後、減圧乾燥することにより標記化合物６．２４ｇ（収率３４％）を白色固体として得た。さらに、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物４．３３ｇ（収率２３％）を白色固体として取得した。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：11.64 (br s, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
【０３８１】
（参考例２）
５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート
【化１０１】
2019112306.tif 000122
【０３８２】
参考例１と同様にして合成した１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボン酸１３．９ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１０５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル６．９６ｍｌ（８１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．３２ｍｌ（４．１４ｍｍｏｌ）を−２５℃〜−１０℃の間で順次滴下し、その後０℃に昇温して２時間撹拌した。本反応液を、５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５５（１０），４７２８−４７３９．に記載の方法に準じて合成］８．７４ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ２３．５ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１２２ｍｌ溶液中に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下し、同温度で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液４８６ｍｌを加えて分液した後、水層をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４〜５３：４７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物８．３０ｇ（収率６４％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.98 & 9.72 & 9.71 (s, total 1H), 4.50 - 4.37 (m, 4H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.32 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 6H), 1.51- 1.42 (m, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 0.10 & 0.06 & 0.01 (s, total 9H)。
【０３８３】
（参考例３）
エチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１０２】
2019112306.tif 000123
【０３８４】
参考例２と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート８．３０ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン８１ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、２，６−ルチジン６．０ｍｌ（５２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート９．２ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）を０℃で順次滴下し、同温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６４ｍｌ、ジクロロメタン６４ｍｌを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン７２ｍｌで２回抽出した後、得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７２ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液７２ｍｌで順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に、トルエン５ｍｌを加え減圧濃縮する操作を５回繰り返し、粗エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラートを得た。
得られた粗エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート６．７０ｇの脱水ジクロロメタン２３５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ８．８ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ビス（トリクロロメチル）カルボナート３．７９ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３８ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。この際、反応開始後１時間、２時間、２．６時間の各時点でＤＩＰＥＡ１．０ｍｌ（５．７ｍｍｏｌ）を追加した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。分液後、水層をジクロロメタン１３０ｍｌで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２〜５７：４３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサンを加え、超音波処理した。冷蔵庫で冷却した後、析出した固体を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物３．５１ｇ（収率４６％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.83 - 9.65 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.49 -4.37 (m, 2H), 2.54 - 2.43(m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 6H), 1.35(t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.13 - 0.08 (m, 9H)。
【０３８５】
（参考例４）
５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート
【化１０３】
2019112306.tif 000124
【０３８６】
参考例１と同様にして合成した１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボン酸２４．５２ｇ（１４２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１８０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ０．５５ｍｌ（７．１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル１２．２ｍｌ（１４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮（湯浴温度：３０℃）して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１２０ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気下、５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５５（１０），４７２８−４７３９．に記載の方法に準じて合成］１５．３９ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ４０．６ｍｌ（２３８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１８０ｍｌ溶液中に０℃で滴下し、同温度で２０時間撹拌した。
反応終了後、反応溶を５％硫酸水素カリウム水溶液８００ｍｌに注加し、撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン２５０ｍｌで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１４．６ｇ（収率６４％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.32 - 10.20 (m, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 4H), 2.48- 2.39 (m, 2H), 2.24- 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 8H), 1.52 - 1.40 (m, 9H),1.32 (t, J = 7.1 Hz,3H), 0.07 (s, 9H)。
【０３８７】
（参考例５）
エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１０４】
2019112306.tif 000125
【０３８８】
参考例４と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート１０．０２ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１００ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、２，６−ルチジン７．２６ｍｌ（６２．７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート１１．３ｍｌ（６２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温度で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌ、ジクロロメタン６０ｍｌを加えた。分液した後、水層をジクロロメタン６０ｍｌで２回抽出した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液６０ｍｌで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣にトルエンを加え、それを減圧濃縮する操作を３回繰り返すことにより、標記化合物７．４３ｇ（収率９４％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.03 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.48 -2.38(m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.31 (t, J= 7.1Hz, 3H), 0.06 (s, 9H)。
【０３８９】
（参考例６）
５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート
【化１０５】
2019112306.tif 000126
【０３９０】
１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボン酸［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７（５），８９３−８９５．に記載の方法に準じて合成］１．０５ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル０．７０ｍｌ（８．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．０２０ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮（湯浴温度：２５℃）して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＩＰＥＡ１．８０ｍｌ（１０．３ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５５（１０），４７２８−４７３９．に記載の方法に準じて合成］８３９ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で２０．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１．１９ｇ（不純物を含む）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：10.09 & 9.92 (s, total 1H), 4.70 - 4.46 (m, 4H), 1.72 (s,3H),1.65 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 12H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m,2H),0.17 - 0.07 (m, 9H)。
【０３９１】
（参考例７）
エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート  塩酸塩
【化１０６】
2019112306.tif 000127
【０３９２】
参考例６と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート１．１９ｇ（不純物を含む）の酢酸エチル２０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル４．０ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で６．５時間撹拌した。その後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル２．０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を追加し、室温で更に１４．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、室温で撹拌した。不溶物を濾取し、取得した固体をジイソプロピルエーテルで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物０．９１ｇ（収率８８％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.99 (br s, 2H), 9.91 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 4H), 1.63 (s, 6H),1.35 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 4.2, 6.0 Hz, 2H), 0.87 (dd, J = 4.2,6.0Hz, 2H), 0.08 (s, 9H)。
【０３９３】
（参考例８）
２−メチル−２−（トリメチルシリル）プロパン酸
【化１０７】
2019112306.tif 000128
【０３９４】
アルゴン雰囲気下で脱水ＴＨＦ１００ｍｌに２Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液２００ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）を加え、次いでイソブタン酸４．７ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で４時間撹拌した。ヘキサメチルリン酸トリアミド１０ｍｌ（５８ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロトリメチルシラン２９ｍｌ（２３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、室温まで徐々に昇温させながら２４時間撹拌した。
反応終了後、反応液にメタノール２５ｍｌ、水５０ｍｌを加えた。次いで、２Ｎ塩酸を加えて溶液を酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。分液した後、水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をｎ−ヘキサンに懸濁させ、超音波処理した後、不溶物を濾取した。濾液は減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分及び前述の濾取した固体を合わせて減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物２．６６ｇ（収率３２％）を白色固体として取得した。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１６１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：1.22 (s, 6H), 0.08 (s, 9H)。
【０３９５】
（参考例９）
５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ６，６−ジメチル−３−［２−メチル−２−（トリメチルシリル）プロパンアミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート
【化１０８】
2019112306.tif 000129
【０３９６】
参考例８と同様にして合成した２−メチル−２−（トリメチルシリル）プロパン酸１．３０ｇ（８．１１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル０．８５ｍｌ（９．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．０４０ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で順次加え、同温度で３．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮（湯浴温度：２５℃）して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＩＰＥＡ２．３０ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５５（１０），４７２８−４７３９．に記載の方法に準じて合成］１．０８ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で順次加え、同温度で１７．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、ジクロロメタンで３回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１．２８ｇ（収率８２％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.87 - 7.74 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 4H), 1.84 & 1.78 (s, total6H), 1.55 - 1.48(m, 9H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 6H), 0.10 -0.04(m, 9H)。
【０３９７】
（参考例１０）
１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボン酸
【化１０９】
2019112306.tif 000130
【０３９８】
アルゴン雰囲気下で、脱水ＴＨＦ２００ｍｌに２Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液２１４ｍｌ（４２８ｍｍｏｌ）を加えた後、シクロブタンカルボン酸１０．７ｍｌ（１１２ｍｍｏｌ）を氷水冷却下で滴下し、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。次いで、ヘキサメチルリン酸トリアミド２０ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。ドライアイス／エタノール冷媒で冷却後、クロロ（エチル）ジメチルシラン６７．６ｍｌ（４８５ｍｍｏｌ）を−７５℃〜−６９℃で滴下し、−６０℃以下の温度で一晩撹拌した。
反応終了後、反応液にメタノール６７ｍｌ、次いで冷水１３４ｍｌを滴下後、室温にした。２Ｎ塩酸２４０ｍｌを加えて酸性（ｐＨ２．０）にし、ジエチルエーテル２００ｍｌを加えた後、分液した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液２５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４１ｍｌを加え、ｎ−ヘキサン２５０ｍｌで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸８２ｍｌを加え、再び酸性(ｐＨ２．０)にした。この溶液を酢酸エチル２５０ｍｌで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１１．７ｇ（収率５９％）を白色固体して得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：11.71 (br s, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.19 -2.08 (m, 2H), 1.91 -1.73 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.55 (q, J = 7.9Hz, 2H), 0.05 (s, 6H)。
【０３９９】
（参考例１１）
５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート
【化１１０】
2019112306.tif 000131
【０４００】
参考例１０と同様にして合成した１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボン酸１１．７ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン８１ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル５．３ｍｌ（６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．２４ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）を氷水冷却下で順次加え、同温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン５ｍｌ溶液を、窒素雰囲気下、５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５５（１０），４７２８−４７３９．に記載の方法に準じて合成］６．７３ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ１８ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン９４ｍｌ溶液に、氷水冷下で滴下し、同温度で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液３５０ｍｌを加えて分液後、水層をジクロロメタン１５０ｍｌで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４〜５３：４７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物７．５１ｇ（収率７４％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.82 - 9.69 (m, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 4H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.32 -2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 6H), 1.49- 1.42 (m, 9H),1.38 - 1.31 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.9 Hz,3H), 0.57 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.09(s, 6H)。
【０４０１】
（参考例１２）
エチル  ３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１１１】
2019112306.tif 000132
【０４０２】
参考例１１と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート７．２７ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン７０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、２，６−ルチジン５．１ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート７．８ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）を氷冷下で順次滴下し、同温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５７ｍｌ及びジクロロメタン５７ｍｌを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン６０ｍｌで２回抽出し、得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液６０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、トルエンを加えて減圧濃縮する操作を５回行い、標記化合物５．９２ｇ（不純物を含む）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.68 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz,2H), 3.92 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m,2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m,2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29(s, 6H), 0.91 (t, J = 8.1Hz, 3H), 0.56 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 0.08 (s, 6H)。
【０４０３】
（参考例１３）
エチル  ５−（クロロカルボニル）−３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１１２】
2019112306.tif 000133
【０４０４】
参考例１１と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート７．２７ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を用いて参考例１２と同様にして合成したエチル  ３−［１−（エチルジメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート５．９２ｇ（不純物を含む）の脱水ジクロロメタン２００ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ７．３ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ビス（トリクロロメチル）カルボナート３．２４ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３３ｍｌ溶液を−６０℃以下で滴下し、同温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１３０ｍｌを加え、攪拌しながら成り行きで室温まで昇温した。分液後、水層をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２〜５７：４３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサンを加え、再度減圧濃縮することにより標記化合物５．１３ｇ（収率７６％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.85 - 9.76 (m, 1H), 4.88- 4.81 & 4.53 - 4.48 (m, total 2H),4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.24(m, 2H), 1.96 - 1.85(m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H),0.92 (t, J = 7.9 Hz,3H), 0.58 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.13 - 0.07 (m, 6H)。
【０４０５】
（参考例１４）
２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパン酸
【化１１３】
2019112306.tif 000134
【０４０６】
アルゴン雰囲気下、脱水ＴＨＦ１００ｍｌに２Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液１００ｍｌ（２００ｍｍｏｌ)を加えた後、イソブタン酸４．７ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温に昇温後４時間攪拌した。次いで、ヘキサメチルリン酸トリアミド１０ｍｌ（５８ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロ（エチル）ジメチルシラン３２ｍｌ（２３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。滴下終了後、成り行きで室温に昇温しながら１日撹拌した。
反応終了後、氷水冷却下でメタノール２５ｍｌ、次いで水５０ｍｌを加えた。その後、２Ｎ塩酸を加え酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、それを酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層に１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物２．２４ｇ（収率２５％）を白色固体して得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.57 (br s, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.62 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 0.06 (s, 6H)。
【０４０７】
（参考例１５）
５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ３−［２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパンアミド］−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート
【化１１４】
2019112306.tif 000135
【０４０８】
参考例１４と同様にして合成した２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパン酸４．７ｇ（２７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン４０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で、塩化オキサリル２．３ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温度で１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ０．１０ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン２０ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気下で、５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５５（１０），４７２８−４７３９．に記載の方法に準じて合成］２．９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液に０℃で滴下し、次いでＤＩＰＥＡ７．９ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３．１８ｇ（収率７４％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.88 - 7.73 (m, 1H), 4.62 - 4.46(m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 6H), 1.55-1.41 (m, 12H), 1.31 - 1.26 (m, 6H), 0.99 - 0.88 (m,3H), 0.66 - 0.53 (m, 2H),0.09 - 0.02 (m, 6H)。
【０４０９】
（参考例１６）
エチル  ３−［２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパンアミド］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１１５】
2019112306.tif 000136
【０４１０】
参考例１５と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ３−［２−（エチルジメチルシリル）−２−メチルプロパンアミド］−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート３．１８ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、２，６−ルチジン２．３ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート３．６ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を０℃で順次滴下し、同温度で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加えた後、減圧濃縮を行うことにより、標記化合物２．４４ｇ（収率９７％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.77 (s, 1H),4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.55 (s,6H),1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.32 - 1.25 (m, 6H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.60(q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.05 (s, 6H)。
【０４１１】
（参考例１７）
（Ｓ）−２−［（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニルエタノール
【化１１６】
2019112306.tif 000137
【０４１２】
（Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−フェニルエタノール［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１２，５１（３１），７８２５−７８２９．に記載の方法に準じて合成］６６４ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で、２−メトキシ−１−プロペン０．３３ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート６８．３ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、ジクロロメタンで２回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、（Ｓ）−３，３，８，８，９，９−ヘキサメチル−６−フェニル−２，４，７−トリオキサ−８−シラデカンを含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣３４７ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で、テトラブチルアンモニウム  フルオリド４２８ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒で２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物１６０ｍｇ（収率２９％［２工程］）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.43 - 7.27 (m,5H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 3.2, 9.8 Hz,1H), 3.45 (dd, J = 9.0, 9.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H),1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
【０４１３】
（参考例１８）
（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ｛２−［（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニルエチル｝カルボナート
【化１１７】
2019112306.tif 000138
【０４１４】
参考例１７と同様にして合成した（Ｓ）−２−［（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニルエタノール１５７ｍｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル４ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル  カルボナート２３３ｍｇ（０．９０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で６時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、それを水で洗浄した。分液した後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６５：３５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１９０ｍｇ（収率７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.42 - 7.33 (m,5H), 5.86 (dd, J = 3.4, 8.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 8.8,11.0Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 3.4, 11.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (s, 4H),1.38 (s,3H), 1.34 (s, 3H)。
【０４１５】
（参考例１９）
（Ｒ）−メチル  ３−アミノ−３−フェニルプロパノアート  塩酸塩
【化１１８】
2019112306.tif 000139
【０４１６】
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸［Ｓｈａｎｈａｉ  ＨＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＣＯ．，ＬＴＤ．より購入］２．０１ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の脱水メタノール１００ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながら塩化チオニル１．３２ｍｌ（１８．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した後、同温度で２４時間撹拌した。その後６５℃に昇温して９．５時間攪拌した。
放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物２．５５ｇ（収率９７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１８０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.67 (br s, 3H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.45 -7.36 (m, 3H), 4.58 (dd,J = 6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.35 (br s, 3H), 3.20 (dd, J = 6.0, 16.3 Hz, 1H), 3.00(dd, J = 8.6, 16.3 Hz, 1H)。
【０４１７】
（参考例２０）
（Ｒ）−メチル  ３−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）プロパノアート
【化１１９】
2019112306.tif 000140
【０４１８】
参考例１９と同様にして合成した（Ｒ）−メチル  ３−アミノ−３−フェニルプロパノアート  塩酸塩２．５５ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ１０．５ｍｌ（６０．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物１．７５ｍｌ（１２．４ｍｍｏｌ）を順次滴下し、同温度で２時間撹拌し、さらに室温で一晩攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．７５ｇ（収率８５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.80 - 7.64 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 5.46 - 5.39 (m,1H), 3.65(s, 3H), 3.00 (dd, J = 5.5, 16.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 5.5, 16.2 Hz,1H)。
【０４１９】
（参考例２１）
（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール
【化１２０】
2019112306.tif 000141
【０４２０】
参考例２０と同様にして合成した（Ｒ）−メチル  ３−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）プロパノアート５０６ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら１．４Ｍメチルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液６．６０ｍｌ（９．２４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で３．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを滴下し、室温に戻してしばらく攪拌した。反応液にジクロロメタン及び水、さらに希水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のｐＨを１０に調整した後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブチル）アセトアミドを含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣４２７ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム６４．６ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を数回に分割して加えた後、室温で１４時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム７７．０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を数回に分割して加え、室温で２時間攪拌した後、７５℃で２時間攪拌した。
反応終了後、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを滴下した後、室温で攪拌した。ジクロロメタンと水を加え、希水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のｐＨを１０にした後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１６０ｍｇ（収率４９％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１８０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.05(dd, J = 2.8, 10.7 Hz,1H), 1.66 (dd, J = 10.7, 14.0 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 2.8,14.0 Hz, 1H), 1.22 (s,3H), 1.10 (s, 3H)。
【０４２１】
（参考例２２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（ジフルオロメトキシ）−１−フェニルエチル］カルバマート
【化１２１】
2019112306.tif 000142
【０４２２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバマート［Ｎｏｖｏ  Ｃｈｅｍｙ  Ｌｔｄ．より購入］１．００ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル３０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヨウ化銅（Ｉ）１６５ｍｇ（０．８６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で３０分間攪拌した。次いで、２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸０．８７ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル１０ｍｌ溶液を４５℃で４０分かけて１ｍｌずつ分割添加し、同温度で１時間攪拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水、酢酸エチルを加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル９５：５〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥し、標記化合物２１３ｍｇ（収率１８％）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.67 (t, J = 75.9Hz,1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 9H)。
【０４２３】
（参考例２３）
（Ｓ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−フェニルエタンアミン  トリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
2019112306.tif 000143
【０４２４】
参考例２２と同様にして合成した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（ジフルオロメトキシ）−１−フェニルエチル］カルバマート２１０ｍｇ（０．７３１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸１ｍｌを室温で加え、同温度で２時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することで標記化合物２１０ｍｇ（収率９５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.59 (br s, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 5H), 6.76 (t, J = 74.8 Hz, 1H),4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H)。
【０４２５】
（参考例２４）
（Ｓ）−２−エトキシ−１−フェニルエタンアミン
【化１２３】
2019112306.tif 000144
【０４２６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール１．４０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン３．０ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら、５５％水素化ナトリウム４８１ｍｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を室温で分割添加し、同温度で発泡が収まるまで攪拌した。次いで、ヨウ化エチル０．８２ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、同温度で２４時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテル加え、分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．１７ｇ（収率６９％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25- 7.19 (m, 1H), 4.01(dd, J = 4.9, 8.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.28 (dd, J= 8.0, 9.3 Hz, 1H),1.82 (br s, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０４２７】
（参考例２５）
（Ｒ）−３−メトキシ−１−フェニルプロパン−１−アミン
【化１２４】
2019112306.tif 000145
【０４２８】
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール［Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．より購入］１．５３ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン３．０ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら、５５％水素化ナトリウム４７３ｍｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を室温で分割添加し、同温度で発泡が収まるまで攪拌した。次いで、ヨウ化メチル０．６２ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で１７時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテル加え、分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．４９ｇ（収率８９％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 3.85(dd, J = 6.4, 7.4 Hz,1H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.93 - 1.63 (m,4H)。
【０４２９】
（参考例２６）
（Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル  アセタート
【化１２５】
2019112306.tif 000146
【０４３０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバマート［Ｎｏｖｏ  Ｃｈｅｍｙ  Ｌｔｄ．より購入］１０ｇ（４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．１ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１００ｍｌに、アルゴン雰囲気下、無水酢酸４．８０ｍｌ（５０．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温まで昇温後２０時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１０．５ｇ（収率８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H),7.30 - 7.22 (m, 1H),4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.8, 11.0 Hz, 1H), 4.02(dd, J = 8.8, 11.0Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 9H)。
【０４３１】
（参考例２７）
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル  アセタート  塩酸塩
【化１２６】
2019112306.tif 000147
【０４３２】
参考例２６と同様にして合成した（Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル  アセタート１０．５ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１１０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液４７ｍｌ（１８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのまま１４時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理後、濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物６．７８ｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１８０［Ｍ（Ｆｒｅｅ体）＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.80 (br s, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.49 -7.38 (m, 3H), 4.58 (dd,J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。
【０４３３】
（参考例２８）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（ベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］カルバマート
【化１２７】
2019112306.tif 000148
【０４３４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバマート［Ｎｏｖｏ  Ｃｈｅｍｙ  Ｌｔｄ．より購入］１０．０１ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ２００ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム２．５８ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で２０分間攪拌した。次いで、臭化ベンジル５．５０ｍｌ（４６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物９．９４ｇ（収率７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.44(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 10H), 4.84 - 4.73 (m, 1H),4.49 (s, 2H),3.61 - 3.46 (m, 2H), 1.46 - 1.15 (m, 9H)。
【０４３５】
（参考例２９）
（Ｓ）−エチル  ５−｛［２−（ベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１２８】
2019112306.tif 000149
【０４３６】
参考例２８と同様にして合成した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（ベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］カルバマート９．９４ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリフルオロ酢酸３０ｍｌを室温で加え、同温度で１時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥して、濃縮残渣１０．２５ｇを得た。
得られた濃縮残渣のうちの一部３．０２ｇ、ＤＩＰＥＡ３．１０ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン５０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１．９５ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で８時間攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１．８６ｇ（収率６７％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：６３２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.80 (s, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 10H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 -5.03 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.52 (s,2H), 4.42 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.0, 10.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J =6.0, 10.0 Hz, 1H), 2.58- 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m,2H), 1.62 (s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.12 (s, 9H)。
【０４３７】
（参考例３０）
（Ｓ）−エチル  ５−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］−６，６−ジメチルー３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１２９】
2019112306.tif 000150
【０４３８】
参考例２９と同様にして合成した（Ｓ）−エチル  ５−｛［２−（ベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１．８６ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール３０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、２０％水酸化パラジウム／炭素０．１９ｇ（５０ｗｔ％含水）を室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で１．５時間攪拌した。アルゴン雰囲気へ置換後、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体を酢酸エチルで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣の２−プロパノール３０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、２０％水酸化パラジウム／炭素０．１９ｇ（５０ｗｔ％含水）を室温で加え、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で３．５時間攪拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換後、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１．３４ｇ（収率８４％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.81(s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.36 (d, J =7.5 Hz, 1H),4.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.42(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m,2H), 1.96 -1.85 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H),0.13 (s, 9H)。
【０４３９】
（参考例３１）
（Ｓ）−ベンジル  ｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル｝  スクシナート
【化１３０】
2019112306.tif 000151
【０４４０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバマート［Ｎｏｖｏ  Ｃｈｅｍｙ  Ｌｔｄ．より購入］４９６ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）及び無水コハク酸２２７ｍｇ（２．２６ｍｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ３ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、４−ジメチルアミノピリジン２６．２ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル０．２７０ｍｌ（２．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１５時間撹拌した。
反応終了後、反応液にトルエンを加え、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４〜６５：３５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８７２ｍｇ（収率９８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.39 - 7.25 (m, 10H), 5.21 - 5.08 (m, 3H), 5.04- 4.90 (m, 1H), 4.39- 4.21 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 1.42 (br s, 9H)。
【０４４１】
（参考例３２）
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル  ベンジル  スクシナート  トリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
2019112306.tif 000152
【０４４２】
参考例３１と同様にして合成した（Ｓ）−ベンジル  ｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル｝  スクシナート６０８ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にトルエンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返し、標記化合物８１３ｍｇ（不純物を含む）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.57 (br s, 3H), 7.53 - 7.30 (m, 10H), 5.09(s, 2H), 4.67 - 4.55 (m,1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 2.66 (s, 4H)。
【０４４３】
（参考例３３）
（Ｓ）−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエトキシ｝メチル  ピバラート
【化１３２】
2019112306.tif 000153
【０４４４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバマート［Ｎｏｖｏ  Ｃｈｅｍｙ  Ｌｔｄ．より購入］４．０９ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ８０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、６０ｗｔ％水素化ナトリウム０．７６２ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。次いで、クロロメチル  ピバラート２．６５ｍｌ（１８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で２５分間、更に室温に昇温して２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え撹拌した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物３．３２ｇ（収率５５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.36 - 7.23 (m,5H), 5.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H),5.19 (d, J = 6.3Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.91 (dd, J= 4.4, 9.6 Hz, 1H), 3.87 -3.77 (m,1H), 1.41 (br s, 9H), 1.18 (s, 9H)。
【０４４５】
（参考例３４）
（Ｓ）−（２−アミノ−２−フェニルエトキシ）メチル  ピバラート
【化１３３】
2019112306.tif 000154
【０４４６】
参考例３３と同様にして合成した（Ｓ）−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエトキシ｝メチル  ピバラート３．３２ｇ（９．４５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸６．０ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で２時間撹拌後、室温に昇温して７０分間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れて中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１．８３ｇ（収率７７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.40 - 7.24 (m,5H), 5.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H),5.26 (d, J = 6.1 Hz,1H), 4.21(dd, J = 3.8, 8.8 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 3.8, 9.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 8.8, 9.6Hz, 1H), 1.21 (s, 9H)。
【０４４７】
（参考例３５）
（Ｓ）−２−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２−フェニルエチル  アセタート
【化１３４】
2019112306.tif 000155
【０４４８】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル  アセタート［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，７８（２２），１１６１８−１１６２２．に記載の方法に準じて合成］０．８４ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン０．９０ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル  カルボナート１．３３ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、同温度で１５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、それを水で洗浄した。有機層と水層を分けた後、水層を酢酸エチルで１回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１．２８ｇ（収率８５％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.45 - 7.34 (m,5H), 5.95 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz,1H), 4.39 (d, J = 5.2Hz, 1H),4.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83(s, 4H), 2.12 (s, 3H)。
【０４４９】
（参考例３６）
（Ｓ）−ベンジル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセタ−ト
【化１３５】
2019112306.tif 000156
【０４５０】
（Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニル酢酸２．５０ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながら炭酸カリウム１．４７ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を室温で分割添加し、次いで、臭化ベンジル１．２０ｍｌ（１０．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、同温度で７時間攪拌後、室温で３日放置した。
反応終了後、反応液にトルエンを加え、水で２回洗浄した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３．２４ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.37 - 7.27 (m, 8H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.61 -5.50 (m, 1H), 5.40 -5.33 (m, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 9H)。
【０４５１】
（参考例３７）
（Ｓ）−ベンジル  ２−アミノ−２−フェニルアセタート  トリフルオロ酢酸塩
【化１３６】
2019112306.tif 000157
【０４５２】
参考例３６と同様にして合成した（Ｓ）−ベンジル  ２−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセタ−ト４６２ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２４時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジクロロメタンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返すことにより、標記化合物５７２ｍｇ（不純物を含む）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.93 (br s, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 7.38 -7.31 (m, 3H), 7.27 -7.21 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 5.27 (d, J = 12.5 Hz,1H), 5.21 (d, J = 12.5 Hz,1H)。
【０４５３】
（参考例３８）
エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１３７】
2019112306.tif 000158
【０４５４】
１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボン酸［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２（４７）５，８９３−８９５．に記載の方法に準じて合成］９．７０ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１２０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル６．６０ｍｌ（７６．９ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ０．２５ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン３０ｍｌ溶液をＤＩＰＥＡ１９．０ｍｌ（１０９ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５５（１０），４７２８−４７３９．に記載の方法に準じて合成］９．９４ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１７０ｍｌ溶液に０℃で加えた後、そのままの温度で２４時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで１回、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。不純物を含む画分の濃縮残渣については再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、先に得られた精製体と合わせて減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣１０．６３ｇを得た。
得られた濃縮残渣の酢酸エチル１００ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル６０．０ｍｌ（２４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、そのままの温度で５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、その懸濁液を室温で撹拌した。不溶物を濾取し、取得した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を水に溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、室温で５分間撹拌した。分液した後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物８．２７ｇ（収率７３％［２工程］）を微橙色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：10.02 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.50 - 1.43(m, 9H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.12 (s, 9H)。
【０４５５】
（参考例３９）
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１３８】
2019112306.tif 000159
【０４５６】
アルゴン雰囲気下、脱気した脱水ＴＨＦ３２ｍｌに、活性亜鉛粉末３．２９ｇ（５０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、４０℃に加熱した。次いで、反応液にエチル  ブロモジフルオロアセタート８．６０ｍｌ（６６．１ｍｍｏｌ）を４０℃で分割添加した後、４０℃で１時間撹拌した。室温まで放冷した反応液にＮ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド［Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，２００５，７，５４９３−５４９６．に記載の方法に準じて合成］３．４７ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ１８ｍｌ溶液を室温で加えた後、室温で２３時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温で１０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６５：３５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣４．０８ｇを得た。
得られた濃縮残渣の一部１．０１ｇの脱水ＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で水素化ホウ素リチウム１３６ｍｇ（６．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、そのままの温度で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を発泡が治まるまで滴下しながら加えた後、更に過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物５７３ｍｇ（収率４８％［２工程］）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.42 - 7.33 (m, 5H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H),4.03 - 3.74 (m, 3H), 1.25 (s, 9H)。
【０４５７】
（参考例４０）
３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロパン−１−オール
【化１３９】
2019112306.tif 000160
【０４５８】
窒素雰囲気下、参考例３９と同様にして合成したＮ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド５６８ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍｌ溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン２．０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、そのままの温度で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物２５４ｍｇ（収率７０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.46 - 7.32 (m, 5H), 4.44 (dd, J = 9.8, 13.1 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J =8.6, 12.4, 17.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H)。
【０４５９】
（参考例４１）
メチル  ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−シアノエチル）アミノ｝−２−メチルプロパノアート
【化１４０】
2019112306.tif 000161
【０４６０】
メチル  ２−［（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，１１（３），６１６−６１８．に記載の方法に準じて合成］５．００ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）のトルエン２３ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、攪拌しながらＤＩＰＥＡ１５．５ｍｌ（９０．７ｍｏｌ）、３０−３５％クロロギ酸ベンジル  トルエン溶液［東京化成工業(株)より購入］３２．０ｍｌを室温で順次加え、そのままの温度で１．５時間攪拌した。次いで５０℃で１．５時間攪拌した後、室温まで放冷しＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン４．８０ｍｌ（４４．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのままの温度で２．５時間攪拌した。
反応終了後、反応液を２Ｎ塩酸に注ぎ、攪拌した。水層と有機層とを分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物８．３２ｇ（収率９３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50(br s, 3H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H)。
【０４６１】
（参考例４２）
ベンジル  ４−シアノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【化１４１】
2019112306.tif 000162
【０４６２】
１ｍｏｌ／Ｌ  カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド  ＴＨＦ溶液５２ｍｌ（５２ｍｍｏｌ）を６０℃に加熱し、アルゴン気流下、攪拌しながら参考例４１と同様にして合成したメチル  ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−シアノエチル）アミノ｝−２−メチルプロパノアート１２．１ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ３０ｍｌ溶液を滴下し、加熱還流させながら１時間攪拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に水９０ｍｌを加え、さらに２Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＜２に調整した。その混合液から酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出を行い、全有機層を合わせて水１００ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮を行い溶媒の半量を留去した。得られた溶液に活性炭１２ｇを加え室温で３０分間攪拌し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル１０ｍｌで希釈し、そこへｎ−ヘキサン５０ｍｌを加え、析出した固体を破砕した後、室温で３０分間攪拌した。固体成分をろ取し、５０℃で減圧乾燥することで標記化合物８．２７ｇ（収率７６％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.32 (br s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.24 -4.02 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 6H)。
【０４６３】
（参考例４３）
ベンジル  ３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート
【化１４２】
2019112306.tif 000163
【０４６４】
参考例４２と同様にして合成したベンジル  ４−シアノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート２００ｍｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら酢酸０．３３６ｍｌ（５.８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で５分間攪拌した。次いで、ヒドラジン一水和物０．１７８ｍｌ（３．６６ｍｍｏｌ）を攪拌下に室温で滴下し、加熱還流下で１２時間攪拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に水１５ｍｌを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８とした。その混合溶液から酢酸エチルで３回抽出し、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ）→１，２−ジクロロエタン：メタノール＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物１４１ｍｇ（収率６７％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：11.20 (br s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 5.05 -4.77 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 1.58- 1.46 (m, 6H)。
【０４６５】
（参考例４４）
５−ベンジル  ２−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート
【化１４３】
2019112306.tif 000164
【０４６６】
参考例４３と同様にして合成したベンジル  ３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート４００ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ４ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＤＩＰＥＡ０．５９４ｍｌ（３．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３分間攪拌した。次いで、クロロギ酸エチル０．１３３ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を攪拌下に０℃で滴下し、０℃で３０分間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液から酢酸エチルで２回抽出した。全有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物２００ｍｇ（収率４０％）を白色泡状物として、標記化合物の異性体（５−ベンジル  １−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート）１９０ｍｇ（収率３８％）を白色泡状物としてそれぞれ得た。
標記化合物（５−ベンジル  ２−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.45 - 7.29 (m, 5H), 6.63 - 6.49 (m, 2H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.41- 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 3H)。
標記化合物の異性体（５−ベンジル  １−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 5.19 - 5.05 (m, 2H), 4.36- 4.17 (m, 4H), 1.79 - 1.66 (m, 6H), 1.33 - 1.25 (m, 3H)。
【０４６７】
（参考例４５）
５−ベンジル  ２−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート
【化１４４】
2019112306.tif 000165
【０４６８】
アルゴン雰囲気下、参考例１と同様にして合成した１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボン酸８８５ｍｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、塩化オキサリル０．５３０ｍｌ（６．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．０２０ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で順次加え、そのままの温度で１時攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液を、ＤＩＰＥＡ２．２５ｍｌ（１２．９ｍｍｏｌ）、参考例４４と同様にして合成した５−ベンジル  ２−エチル  ３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート９２０ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液に０℃で滴下した後、室温で２４時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その溶液からジクロロメタンで２回抽出した。全有機層を合わせ、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物９９１ｍｇ（収率７５％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.78 - 9.70 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.63- 4.50 (m, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H),1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 0.12 - 0.06 (m,9H)。
【０４６９】
（参考例４６）
エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１４５】
2019112306.tif 000166
【０４７０】
参考例４５と同様にして合成した５−ベンジル  ２−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート１５０ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール４ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭素［Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ社製、ＰＥ  ｔｙｐｅ、５０％含水］７５ｍｇ、酢酸１ｍｌを室温で順次加えた。水素雰囲気に置換した後、室温で１時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトを加え、濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、中和した。これを酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：メタノール＝１００：０〜８６：１４（Ｖ／Ｖ））に付し目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物１０１ｍｇ（収率９１％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：9.86 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.65 - 2.52(m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 0.15(s, 9H)。
【０４７１】
（参考例４７）
エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１４６】
2019112306.tif 000167
【０４７２】
参考例２と同様にして合成した５−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート５７．１ｇ（１１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５００ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、２，６−ジメチルピリジン２８．０ｍｌ（２４２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート４３．０ｍｌ（２３８ｍｍｏｌ）を０℃で順次滴下し、撹拌しながら０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌに注ぎ入れた後、室温で撹拌し、次いで分液した。水層を酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出した後、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、トルエンを加え減圧濃縮する操作を３回行った後、得られた褐色油状物を一晩冷蔵保存し、次いでジエチルエーテル５０ｍｌ及びｎ−ヘキサン１００ｍｌを加え、室温で０．５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物１７．０ｇ（収率３８％）を白色固体して得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：9.86 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.64 - 2.52(m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 9H), 0.14(s, 9H)。
【０４７３】
（参考例４８）
（Ｓ）−Ｎ−｛５−［３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルプロパノイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド
【化１４７】
2019112306.tif 000168
【０４７４】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルプロパン酸［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００２（４３），９６９１−９６９３．に記載の方法に準じて合成］１６８ｍｇ（０．６５７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、塩化オキサリル０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ０．０１０ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で３．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を、参考例４７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１２７ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．２３ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン３ｍｌ溶液に０℃で加えた後、そのままの温度で１時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）、メタノール１．０ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、そのままの温度で１９時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１４２ｍｇ（収率７８％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 10H), 4.89 (d, J = 12.0 Hz,1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.05(dd, J = 5.3, 8.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 2H),2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.14 (s,9H)。
【０４７５】
（参考例４９）
３−（３−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
【化１４８】
2019112306.tif 000169
【０４７６】
窒素雰囲気下、３−（２−フェニルアセチル）オキサゾリジン−２−オン［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８（５４）２６９７−２７０８．に記載の方法に準じて合成］５０６ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、四塩化チタン０．３３ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、そのままの温度で５分間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ０．５２ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、そのままの温度で１時間撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル０．３７ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら加えた後、そのままの温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を０℃で加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物５２２ｍｇ（収率８５％）を橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 4.6, 10.2 Hz,1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.95 (ddd, J = 6.8, 9.2, 11.0Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 4.6, 9.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H)。
【０４７７】
（参考例５０）
３−メトキシ−２−フェニルプロパン酸
【化１４９】
2019112306.tif 000170
【０４７８】
窒素雰囲気下、参考例４９と同様にして合成した３−（３−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン５１７ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１２ｍｌ／水４ｍｌ溶液に、過酸化水素水［３０％］１．０ｍｌ（９．７ｍｍｏｌ）を室温で、水酸化リチウム１１１ｍｇ（４．６３ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で２．５時間撹拌した。次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを０℃で少しずつ加えた後、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してＴＨＦを留去した。濃縮残渣をジクロロメタンで２回洗浄した後、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調整し、次いでこの溶液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６５：３５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物３３１ｍｇ（収率８９％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz,1H), 3.63 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H)。
【０４７９】
（参考例５１）
ベンジル  ４−メトキシ−２−フェニルブタノアート
【化１５０】
2019112306.tif 000171
【０４８０】
ベンジル  フェニルアセタート０．４５ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ６ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、５５％水素化ナトリウム１３９ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、そのままの温度で３０分間撹拌した。次いで、反応液に２−ブロモエチルメチルエーテル０．３５ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５２８ｍｇ（収率８４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.34 - 7.21 (m, 10H), 5.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 4H),2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H)。
【０４８１】
（参考例５２）
４−メトキシ−２−フェニルブタン酸
【化１５１】
2019112306.tif 000172
【０４８２】
参考例５１と同様にして合成したベンジル  ４−メトキシ−２−フェニルブタノアート５２８ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）のエタノール７ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ−Ｃ（５４．３３％含水、Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ社製ＰＥ−ｔｙｐｅ）１３０ｍｇを室温で加え、水素雰囲気に置換後、室温で２時間攪拌した。
反応終了後、反応液をセライト濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３０４ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (br s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 3.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H),3.29 - 3.16 (m, 5H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H)。
【０４８３】
（参考例５３）
（Ｓ）−Ｎ−｛５−［３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルプロパノイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１５２】
2019112306.tif 000173
【０４８４】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルプロパン酸［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００２（４３），９６９１−９６９３．に記載の方法に準じて合成］５１．９ｍｇ（０．２０２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン２ｍｌ溶液に、塩化オキサリル０．０４０ｍｌ（０．４７ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ０．００５０ｍｌ（０．０６５ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を、参考例３８と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロプロパンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート４７．０ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．１０ｍｌ（０．５７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液に０℃で加えた後、そのままの温度で２時間撹拌した。次いで、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．１０ｍｌ（０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で３時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで２回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物４８ｍｇ（収率７０％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 9H), 4.84 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 3.61(dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 2H),0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.10 (s, 9H)。
【０４８５】
（参考例５４）
（Ｒ）−ベンジル  ２−エトキシ−２−フェニルアセタート
【化１５３】
2019112306.tif 000174
【０４８６】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ベンジル  ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタート１．０１ｇ（４．１７ｍｏｌ）のヨードエタン２０ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）溶液に酸化銀１．９３ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で１８時間攪拌した。
反応終了後、反応液をセライト濾過し、固体成分を酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．０３ｇ（収率９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.19(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.65 - 3.46 (m,2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０４８７】
（参考例５５）
（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニル酢酸
【化１５４】
2019112306.tif 000175
【０４８８】
参考例５４と同様にして合成した（Ｒ）−ベンジル  ２−エトキシ−２−フェニルアセタート１．０３ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、パラジウム／炭素０．１１（ＡＳＣＡ２（商品名），Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ社製，５４％含水）を加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で２時間攪拌した。
反応終了後、反応液をセライト濾過し、固体成分をメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物０．６３ｇ（収率９２％）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.80 (br s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 4.84 (s, 1H), 3.60 - 3.50 (m,1H), 3.47 - 3.20 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０４８９】
（参考例５６）
（Ｒ）−ベンジル  ２−シクロプロポキシ−２−フェニルアセタート
【化１５５】
2019112306.tif 000176
【０４９０】
１Ｍジエチル亜鉛  ｎ−ヘキサン溶液７．５０ｍｌ（７．５０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン４ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、ジヨードメタン０．７５０ｍｌ（９．３１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を０℃で滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−ベンジル  ２−フェニル−２−（ビニルオキシ）アセタート５００ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）［Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，２００６，１２８，２５８７−２５９３．に記載の方法に準じて合成］の脱水ジクロロメタン１ｍｌ溶液を撹拌下に、０℃で滴下し、室温で６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４１６ｍｇ（収率７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 6H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.20(d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.43 (tt, J =3.0, 6.1 Hz, 1H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H)。
【０４９１】
（参考例５７）
（Ｒ）−２−シクロプロポキシ−２−フェニル酢酸
【化１５６】
2019112306.tif 000177
【０４９２】
参考例５６と同様の方法で合成した（Ｒ）−ベンジル  ２−シクロプロポキシ−２−フェニルアセタート４１６ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ／水２ｍｌ溶液に、水酸化リチウム一水和物９３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で２時間反応させた。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物２７４ｍｇ（収率９７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.48 - 7.32 (m, 5H), 4.99 (s, 1H), 3.43 (tt, J = 2.9, 6.0 Hz, 1H),0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 2H)。
【０４９３】
（参考例５８）
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−２−フェニル酢酸
【化１５７】
2019112306.tif 000178
【０４９４】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ベンジル  ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタート１．４６ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）の２−ヨードプロパン１４．０ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）懸濁液に、酸化銀（Ｉ）２．７９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、撹拌しながら加熱還流下で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣６７５ｍｇを得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のメタノール１０ｍｌ／水２．０ｍｌ溶液に、水酸化リチウム一水和物１７６ｍｇ（４．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で４時間反応させた。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテルを加えて撹拌した後、分液した。水層に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣４６７ｍｇを得た。得られた濃縮残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商品名）ＯＤＳ，溶出溶媒；１ｖｏｌ％  ギ酸／アセトニトリル：１ｖｏｌ％  ギ酸水溶液＝２０：８０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで３回抽出し、次いで全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物３４６ｍｇ（収率３０％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.74 (br s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 4.95 (s, 1H), 3.62 (spt, J =6.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
【０４９５】
（参考例５９）
（Ｒ）−エチル  ２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）アセタート
【化１５８】
2019112306.tif 000179
【０４９６】
（Ｒ）−エチル  ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタート２５．０ｇ（１３９ｍｍｏｌ）の重クロロホルム１０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、４０％  １−トリフルオロメチル−３，３−ジメチル−１，２−ベンゾヨードキソール［Ｔｏｇｎｉ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ＩＩ（商品名）、珪藻土混合物、東京化成工業（株）より購入］３．７５ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド亜鉛（ＩＩ）０．９００ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で８８時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４２１ｍｇ（不純物含む）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.53 - 7.36 (m, 5H), 5.52 (s, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 1.25 (t, J =7.1 Hz, 3H)。
【０４９７】
（参考例６０）
（Ｒ）−２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）酢酸
【化１５９】
2019112306.tif 000180
【０４９８】
参考例５９と同様の方法で合成した（Ｒ）−エチル  ２−フェニル−２−（トリフルオロメトキシ）アセタート４２１ｍｇ（不純物含む）のメタノール３ｍｌ／水３ｍｌ溶液に、水酸化リチウム一水和物９３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で４時間反応させた。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物３９０ｍｇ（不純物含む）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.52 - 7.37 (m, 5H), 5.57 (s, 1H)。
【０４９９】
（参考例６１）
（Ｒ）−ベンジル  ２−フェニル−２−プロポキシアセタート
【化１６０】
2019112306.tif 000181
【０５００】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ベンジル  ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタート１．５８ｇ（６．５２ｍｍｏｌ）の１−ヨードプロパン１４．５ｍｌ（１４９ｍｍｏｌ）懸濁液に、酸化銀（Ｉ）３．０３ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、撹拌しながら８０℃で１４時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１．２３ｇ（収率６６％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.43 - 7.27 (m, 8H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (s,1H), 3.46 (td, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H),0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０５０１】
（参考例６２）
（Ｒ）−２−フェニル−２−プロポキシ酢酸
【化１６１】
2019112306.tif 000182
【０５０２】
アルゴン雰囲気下、参考例６１と同様にして合成した（Ｒ）−ベンジル  ２−フェニル−２−プロポキシアセタート１．２３ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のエタノール１５ｍｌ溶液に、１０％パラジウム／炭素［ＰＥ  ｔｙｐｅ（商品名），Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ社製，５４％含水］２７４ｍｇを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、撹拌しながら室温で１．５時間反応させた。
反応終了後、反応容器内を減圧下アルゴン雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、除去した固体をエタノールで洗浄した後、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物８９２ｍｇ（不純物を含む）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.78 (br s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 4.83 (s, 1H), 3.47 (td, J =6.6, 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4Hz, 3H)。
【０５０３】
（参考例６３）
メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシアセタート
【化１６２】
2019112306.tif 000183
【０５０４】
４−フルオロマンデル酸８００ｍｇ（４．７０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、５５％水素化ナトリウム４５０ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、同温度で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン０．７３２ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で２時間撹拌した。さらにヨードメタン０．７３２ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２４７ｍｇ（収率２７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.73 (s,3H), 3.40 (s, 3H)。
【０５０５】
（参考例６４）
２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ酢酸
【化１６３】
2019112306.tif 000184
【０５０６】
参考例６３と同様にして合成したメチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシアセタート２４７ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液に、撹拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物２６０ｍｇ（不純物含む）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
【０５０７】
（参考例６５）
エチル  ２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセタート
【化１６４】
2019112306.tif 000185
【０５０８】
３−フルオロフェニルボロン酸１．００ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン３０ｍｌ懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、５０％エチル  オキソアセタート  トルエン溶液［Ａｐｏｌｌｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｌｉｍｉｔｅｄより購入］２．２０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１０７ｍｇ（０．３５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、減圧下窒素雰囲気へと置換した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）９２．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を撹拌下に室温で加え、８０℃で９時間反応させた。
反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２６３ｍｇ（収率１９％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.06- 6.98 (m, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.50 (d, J = 5.4Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０５０９】
（参考例６６）
エチル  ２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシアセタート
【化１６５】
2019112306.tif 000186
【０５１０】
アルゴン雰囲気下、参考例６５と同様の方法で合成したエチル  ２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセタート２６３ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のヨードメタン８．０ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）溶液に、酸化銀６１５ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で撹拌しながら３時間反応させた。
反応終了後、セライトフィルターを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１５５ｍｇ（収率５５％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２１３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.75(s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０５１１】
（参考例６７）
２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ酢酸
【化１６６】
2019112306.tif 000187
【０５１２】
参考例６６と同様にして合成したエチル  ２−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシアセタート１５５ｍｇ（０．７３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液に、撹拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２０時間撹拌した。
反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物１４４ｍｇ（不純物含む）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 -7.03 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.46 (s, 3H)。
【０５１３】
（参考例６８）
（Ｒ）−メチル  ２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシアセタート
【化１６７】
2019112306.tif 000188
【０５１４】
（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓより購入］１．００ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、５５％水素化ナトリウム３１０ｍｇ（７．１０ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、同温度で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン０．８４２ｍｌ（１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８５８ｍｇ（収率７４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13- 7.05 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
【０５１５】
（参考例６９）
（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ酢酸
【化１６８】
2019112306.tif 000189
【０５１６】
参考例６８と同様にして合成した（Ｒ）−メチル  ２−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシアセタート８５８ｍｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、撹拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．２ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で３時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した後、反応液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物３９０ｍｇ（収率４９％）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
【０５１７】
（参考例７０）
エチル  ２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセタート
【化１６９】
2019112306.tif 000190
【０５１８】
チオフェン−２−ボロン酸１．００ｇ（７．８２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン３０ｍｌ懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、５０％エチル  オキソアセタート  トルエン溶液［Ａｐｏｌｌｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｌｉｍｉｔｅｄより購入］２．４０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１１７ｍｇ（０．３９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、減圧下窒素雰囲気へと置換した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１０１ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）を撹拌下に室温で加え、８０℃で９時間反応させた。
反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８６ｍｇ（収率６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.29 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (dd, J =3.6, 5.1 Hz, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.48 (d, J = 6.4Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０５１９】
（参考例７１）
エチル  ２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセタート
【化１７０】
2019112306.tif 000191
【０５２０】
アルゴン雰囲気下、参考例７０と同様の方法で合成したエチル  ２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセタート８６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のヨードメタン４．０ｍｌ（６４ｍｍｏｌ）溶液に、酸化銀２１４ｍｇ（０．９２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で撹拌しながら３時間反応させた。
反応終了後、セライトフィルターを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６８．５ｍｇ（収率７４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.33 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5,5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
【０５２１】
（参考例７２）
２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）酢酸
【化１７１】
2019112306.tif 000192
【０５２２】
参考例７１と同様にして合成したエチル  ２−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）アセタート６８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍｌ溶液に、撹拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物６０ｍｇ（不純物含む）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１７１［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.36 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (dd, J =3.5, 5.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.48 (s, 3H)。
【０５２３】
（参考例７３）
２−エチル  ５−（トリクロロメチル）  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキラート、および、エチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラートの混合物
【化１７２】
2019112306.tif 000193
【０５２４】
アルゴン雰囲気下、参考例４７と同様にして合成したエチル  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート８．０３ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１００ｍｌ溶液にＤＩＰＥＡ１２．９ｍｌ（７４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、ビス（トリクロロメチル）カルボナート４．４０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液を−７８℃で滴下しながら加えた後、そのままの温度で１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら１時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサンを加え、室温で１０分間撹拌した後に冷凍庫で１５分間静置した。析出した固体を濾別し、取り除いた固体をｎ−ヘキサンで洗浄することにより得られた濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、２−エチル  ５−（トリクロロメチル）  ６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキラート２．９０ｇ（収率２５％）とエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１．７５ｇ（収率１９％）の混合物を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋１］＋，４４１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：9.99 - 9.84 (m, total 1H), 4.97 (s, 0.85H), 4.84 - 4.79 (m, total1.15H), 4.59 - 4.51 (m, total 2H), 2.64 - 2.53 (m, total 2H), 2.39 - 2.28 (m,total 2H), 2.03 - 1.92 (m, total 2H), 1.82 - 1.75 (m, total 6H), 1.51 - 1.44(m, total 3H), 0.19 - 0.13 (m, total 9H)。
【０５２５】
（参考例７４）
｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロブチル｝メタノール
【化１７３】
2019112306.tif 000194
【０５２６】
アルゴン雰囲気下、カルバミン酸エチル２．０７ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド２．３６ｍｌ（２３．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２３５ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、室温で５分間撹拌した。次いで、シクロブタンカルボアルデヒド１．８０ｍｌ（２３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで１回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣２．２０ｇを得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のエタノール１０ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１９９ｍｇ（５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した後、０℃で０．５時間、更に室温で２．５時間撹拌した。次いで、反応液に水酸化カリウム９９０ｍｇ（１７．７ｍｍｏｌ）、水５．０ｍｌを室温で加えた後、加熱還流下で２．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に２Ｎ塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分液して得られた水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞１０に調整した後、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を１，２−ジクロロエタンに溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物８５９ｍｇ（収率１９％［２工程］）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.41 (d, J =10.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m,2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H)。
【０５２７】
（参考例７５）
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−フェニルエチル］−２，２，２−トリフルオロアセタミド
【化１７４】
2019112306.tif 000195
【０５２８】
アルゴン雰囲気下、参考例２０と同様にして合成した（Ｒ）−メチル  ３−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）プロパノアート１．０１ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ１０ｍｌ溶液にオルトチタン酸テトライソプロピル０．２２ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、１Ｍエチルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液１１．０ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で１時間かけて滴下しながら加えた後、そのままの温度で３時間、次いで室温に昇温して１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した後、不溶物をセライトフィルターを用いて濾別した。ろ取した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を分液した。水層を酢酸エチルで１回抽出した後、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物４８９ｍｇ（収率４９％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.67 (br s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.33 -5.05 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 5.2, 14.2 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 9.2, 14.2 Hz, 1H),0.57 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 1H), 0.11 - 0.04 (m, 1H)。
【０５２９】
（参考例７６）
（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−フェニルエチル）シクロプロパノール
【化１７５】
2019112306.tif 000196
【０５３０】
アルゴン雰囲気下、参考例７５と同様にして合成した（Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−フェニルエチル］−２，２，２−トリフルオロアセタミド４１２ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のエタノール７ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１７４ｍｇ（４．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で１４．５時間撹拌した。
【０５３１】
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加えた後、室温で撹拌した。水を追加して不溶物を溶解した後、ジクロロメタンで２回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物２５９ｍｇ（不純物を含む）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz,1H), 1.82 (ddd, J = 1.3, 9.4, 13.9 Hz, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 0.58 - 0.51(m, 1H), 0.49 - 0.42 (m, 1H), 0.41 - 0.34 (m, 1H), 0.21 - 0.14 (m, 1H)。
【０５３２】
（参考例７７）
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
【化１７６】
2019112306.tif 000197
【０５３３】
参考例２０と同様にして合成した（Ｒ）−メチル  ３−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）プロパノアート７００ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、１Ｍエチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液７．６３ｍｌ（７．６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で６時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物７１４ｍｇ（不純物を含む）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋１］＋。
【０５３４】
（参考例７８）
（Ｒ）−１−アミノ−３−エチル−１−フェニルペンタン−３−オール
【化１７７】
2019112306.tif 000198
【０５３５】
参考例７７にて合成した（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−フェニルペンチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド７１４ｍｇ（不純物を含む）の水１ｍｌ／メタノール５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム６５１ｍｇ（４．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、そのままの温度で２０時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１２０ｍｇ（収率２３％［２工程］）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 2.6, 10.9Hz, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 0.86 - 0.71 (m, 6H)。
【０５３６】
（参考例７９）
（Ｅ）−メチル  ３−（４−フルオロフェニル）アクリラート
【化１７８】
2019112306.tif 000199
【０５３７】
４−フルオロベンズアルデヒド２．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、メチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート６．４７ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、そのままの温度で２０時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にＴＢＭＥ２０ｍｌを加えて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０（ｖ／ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物２．７４ｇ（収率９４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H),6.41 - 6.33 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。
【０５３８】
（参考例８０）
（Ｒ）−メチル  ３−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロパノアート
【化１７９】
2019112306.tif 000200
【０５３９】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタンアミン２．７９ｍｌ（１３．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ｎ−ヘキサン溶液７．８０ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した後、そのままの温度で３０分間撹拌した。次いで、参考例７９と同様にして合成した（Ｅ）−メチル  ３−（４−フルオロフェニル）アクリラート１．５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を−７８℃で加えた後、そのままの温度で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．５３ｇ（収率４７％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.43 - 7.16 (m, 12H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 5.4, 9.7Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.7Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 5.4, 14.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 9.7, 14.9Hz, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 3H)。
【０５４０】
（参考例８１）
（Ｒ）−４−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１８０】
2019112306.tif 000201
【０５４１】
参考例８０と同様にして合成した（Ｒ）−メチル  ３−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロパノアート１．３５ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、１Ｍメチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液１０．４ｍｌ（１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で２０時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物８５０ｍｇ（収率６３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.48 - 7.09 (m, 14H), 4.21 (s, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.85(m, 1H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.10 (dd, J =9.2, 13.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H),0.69 (s, 3H)。
【０５４２】
（参考例８２）
（Ｒ）−４−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１８１】
2019112306.tif 000202
【０５４３】
参考例８１と同様にして合成した（Ｒ）−４−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール８５０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％含水）４２５ｍｇを室温で加え、水素雰囲気に置換後、室温で７時間撹拌した。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬ，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２４８ｍｇ（不純物を含む）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ＋１］＋。
【０５４４】
（参考例８３）
（Ｅ）−メチル  ３−（３−フルオロフェニル）アクリラート
【化１８２】
2019112306.tif 000203
【０５４５】
３−フルオロベンズアルデヒド１．２７ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ２５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、メチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート５．２５ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、そのままの温度で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にＴＢＭＥ２０ｍｌを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．７５ｇ（収率８０％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H),7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.82 (s,3H)。
【０５４６】
（参考例８４）
（Ｒ）−メチル  ３−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパノアート
【化１８３】
2019112306.tif 000204
【０５４７】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタンアミン３．２５ｍｌ（１５．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ｎ−ヘキサン溶液９．１１ｍｌ（１４．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した後、そのままの温度で１時間撹拌した。次いで、参考例８３と同様にして合成した（Ｅ）−メチル  ３−（３−フルオロフェニル）アクリラート１．７５ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を−７８℃で加えた後、そのままの温度で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．２２ｇ（収率５８％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.45 - 7.09 (m, 13H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 5.4, 9.4Hz, 1H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.6Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 5.4, 15.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.4, 15.2Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０５４８】
（参考例８５）
（Ｒ）−４−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１８４】
2019112306.tif 000205
【０５４９】
参考例８４と同様にして合成した（Ｒ）−メチル  ３−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパノアート２．２２ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、１Ｍメチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液１７．０ｍｌ（１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で１７時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．９５ｇ（収率８８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.42 - 7.22 (m, 11H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.06- 6.99 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.61(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.6, 14.7 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 3.4, 14.7Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H)。
【０５５０】
（参考例８６）
（Ｒ）−４−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１８５】
2019112306.tif 000206
【０５５１】
参考例８５と同様にして合成した（Ｒ）−４−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４−（３−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール１．１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％含水）２００ｍｇを室温で加え、水素雰囲気に置換後、室温で６時間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気に置換後、ぎ酸アンモニウム０．３５４ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で２時間攪拌した。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬ，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２７６ｍｇ（収率５０％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 4.08(dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 10.5, 13.9 Hz, 1H), 1.52 (dd, J =3.0, 13.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
【０５５２】
（参考例８７）
（Ｒ）−エチル  ５−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］カルバモイル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１８６】
2019112306.tif 000207
【０５５３】
参考例８６と同様にして合成した（Ｒ）−４−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール７０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＤＩＰＥＡ０．３１ｍｌ（１．８ｍｏｌ）、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１７２ｍｇ（０．３９０ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、９０℃で２時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜２７：７３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１４９ｍｇ（収率７０％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.78 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.93(m, 1H), 6.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H),4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.29- 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 3.2, 14.2 Hz, 1H), 1.59 (s,3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.11(s, 9H)。
【０５５４】
（参考例８８）
（Ｅ）−メチル  ３−（２−フルオロフェニル）アクリラート
【化１８７】
2019112306.tif 000208
【０５５５】
２−フルオロベンズアルデヒド１．２６ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ２５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、メチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート５．２５ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、そのままの温度で１７時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にＴＢＭＥ２０ｍｌを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．５８ｇ（収率７３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H),7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.55 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
【０５５６】
（参考例８９）
（Ｒ）−メチル  ３−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパノアート
【化１８８】
2019112306.tif 000209
【０５５７】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタンアミン２．９４ｍｌ（１４．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ｎ−ヘキサン溶液８．２２ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した後、そのままの温度で１時間撹拌した。次いで、参考例８８と同様にして合成した（Ｅ）−メチル  ３−（２−フルオロフェニル）アクリラート１．５８ｇ（８．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下した後、そのままの温度で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．２７ｇ（収率３７％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.45 - 7.03 (m, 14H), 4.75 (dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.44 (s,3H), 2.79 (dd, J = 6.8, 14.9 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 8.9, 14.9 Hz, 1H), 1.20 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。
【０５５８】
（参考例９０）
（Ｒ）−４−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１８９】
2019112306.tif 000210
【０５５９】
参考例８９と同様にして合成した（Ｒ）−メチル  ３−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパノアート１．２７ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ１５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、１Ｍメチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液９．７３ｍｌ（９．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で１７時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．１０ｇ（収率８７％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.51 - 7.08 (m, 14H), 5.58 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 3.1, 11.3 Hz, 1H),4.31 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 11.3, 14.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 3.1, 14.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H),1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.53 (s, 3H)。
【０５６０】
（参考例９１）
（Ｒ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１９０】
2019112306.tif 000211
【０５６１】
参考例９０と同様にして合成した（Ｒ）−４−｛ベンジル［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール１．１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％含水）２００ｍｇを室温で加え、水素雰囲気に置換後、室温で６時間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気に置換後、ギ酸アンモニウム３５４ｍｇ（５．６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で２時間攪拌した。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬ，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物２６５ｍｇ（収率４８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13- 7.06 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 2.7, 10.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 10.4, 13.8 Hz,1H), 1.52 (dd, J = 2.7, 13.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
【０５６２】
（参考例９２）
（Ｒ）−エチル  ５−｛［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］カルバモイル｝−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１９１】
2019112306.tif 000212
【０５６３】
参考例９１と同様にして合成した（Ｒ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール７０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＤＩＰＥＡ０．３０９ｍｌ（１．７７ｍｏｌ）、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２３５ｍｇ（０．５３３ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、９０℃で２時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜２９：７１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１５０ｍｇ（収率７０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.79 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 3H), 6.70 (d, J =5.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz,2H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.67 - 1.57(m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 6H), 0.13 (s,9H)。
【０５６４】
（参考例９３）
（Ｒ）−メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノアート
【化１９２】
2019112306.tif 000213
【０５６５】
（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸６００ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４−ジメチルアミノピリジン６３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、メタノール０．５３ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。
次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩７４６ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を撹拌下に０℃で一度に加え、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６３０ｍｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：6.72 & 6.37 (br d, J = 9.2 Hz, total 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H),3.60 - 3.52 (m, 3H), 2.44 (dd, J = 4.6, 15.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.4, 15.0Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.86 - 0.73 (m, 6H)。
【０５６６】
（参考例９４）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサン−３−イル）カルバマート
【化１９３】
2019112306.tif 000214
【０５６７】
参考例９３と同様にして合成した（Ｒ）−メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノアート６３０ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ６ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍメチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液７．７ｍｌ（７．７ｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３３ｍｇ（収率２１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：6.53 & 6.14 (br d, J = 8.9 Hz, total 1H), 4.09 (s, 1H), 3.47 -3.39 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 11H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s,3H), 0.80 - 0.74 (m, 6H)。
【０５６８】
（参考例９５）
（Ｒ）−４−アミノ−２，５−ジメチルヘキサン−２−オール  塩酸塩
【化１９４】
2019112306.tif 000215
【０５６９】
参考例９４と同様にして合成した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサン−３−イル）カルバマート１３３ｍｇ（０．５４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン０．６７８ｍｌ（２．７１ｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で３時間撹拌した。次いで、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン０．６７８ｍｌ（２．７１ｍｏｌ）を撹拌下に室温で一度に加え、室温で１５時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を濃縮した。そこにｎ−ヘキサン５ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾取、ｎ−ヘキサンで洗浄、減圧乾燥することで標記化合物５８ｍｇ（収率５９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１４６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.25 - 4.63 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (dd,J = 2.0, 15.0 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 9.8, 15.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s,3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０５７０】
（参考例９６）
（Ｒ）−エチル  ５−［（５−ヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサン−３−イル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化１９５】
2019112306.tif 000216
【０５７１】
参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート２６０ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＤＩＰＥＡ０．３４２ｍｌ（１．９６ｍｏｌ）、参考例９５と同様にして合成した（Ｒ）−４−アミノ−２，５−ジメチルヘキサン−２−オール  塩酸塩５７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、９０℃で１．５時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物９９ｍｇ（収率５７％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.78 (s, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H),4.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.73 - 3.62(m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.75 -1.57 (m, 8H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08(s, 3H), 0.89 - 0.78 (m, 6H), 0.15 - 0.08 (m, 9H)。
【０５７２】
（参考例９７）
エチル  ［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル］カルバマート
【化１９６】
2019112306.tif 000217
【０５７３】
カルバミン酸エチル２．６３ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）のトルエン２５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４−フルオロベンズアルデヒド３．１ｍｌ（２９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．２８１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、室温で５分間撹拌した。次いで、イソブチルアルデヒド２．６８ｍｌ（２９．５ｍｍｏｌ）を撹拌下に室温で滴下し、６０℃で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、次いで室温で５分間撹拌した。有機層と水層を分液した後、分けた水層をトルエンで１回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６９：３１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物３．８５ｇ（収率４９％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.59 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.21 -7.12 (m, 2H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
【０５７４】
（参考例９８）
３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化１９７】
2019112306.tif 000218
【０５７５】
参考例９７と同様にして合成したエチル  ［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル］カルバマート３．８４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム０．３２６ｇ（８．６２ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、水酸化カリウム１．６１ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）を撹拌下に室温で加えた後、加熱還流下で２時間撹拌した。
反応終了後、放冷した反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ９）にした後、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、ろ過、減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより、標記化合物１．９３ｇ（収率６８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.25 (d, J =10.5 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
【０５７６】
（参考例９９）
エチル  ［１−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル］カルバマート
【化１９８】
2019112306.tif 000219
【０５７７】
アルゴン雰囲気下、カルバミン酸エチル２．６３ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）のトルエン２５ｍｌ溶液に、３−フルオロベンズアルデヒド３．１０ｍｌ（２９．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２８８ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、室温で５分間撹拌した。次いで、イソブチルアルデヒド２．７０ｍｌ（２９．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を装着して加熱還流下で３時間撹拌した。次いで、イソブチルアルデヒド２．７０ｍｌ（２９．７ｍｍｏｌ）を追加した後、加熱還流下で更に３時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで１回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物４．６１ｇ（収率５９％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.59 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 6.2, 7.9Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H),1.18 - 1.12 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
【０５７８】
（参考例１００）
３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化１９９】
2019112306.tif 000220
【０５７９】
アルゴン雰囲気下、参考例９９と同様にして合成したエチル  ［１−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル］カルバマート４．７５ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）のエタノール１２ｍｌ溶液に、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム３５２ｍｇ（９．３０ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した後、室温で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン７５ｍｌを加えた。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌに注ぎ入れ、発泡が収まるまで室温で撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン２５ｍｌで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２〜５７：４３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣（３．９１ｇ）にエタノール１２ｍｌ、８５％水酸化カリウム２．４５ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。
放冷後、減圧濃縮し、水５０ｍｌ、ジクロロメタン５０ｍｌを加え、室温で撹拌した。分液した後、水層をジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物２．５８ｇ（収率７４％）を微黄色粘稠液体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 5.00(br s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H),1.99 (br s, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
【０５８０】
（参考例１０１）
３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化２００】
2019112306.tif 000221
【０５８１】
アルゴン雰囲気下、カルバミン酸エチル２．６２ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）のトルエン２５ｍｌ溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド３．０５ｍｌ（２９．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２８６ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、室温で５分間反応させた。次いで、イソブチルアルデヒド２．７０ｍｌ（２９．７ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた後、同温度で５．５時間反応させた。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、室温で５分間撹拌した。分液した後、水層をトルエンで１回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
得られた残渣６．２３ｇのエタノール１５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム４７８ｍｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した後、室温で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン７５ｍｌを加えた。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌに注ぎ入れ、発泡が収まるまで室温で撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン２５ｍｌで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７７：２３〜５６：４４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣５．０３ｇにエタノール１５ｍｌ、８５％水酸化カリウム３．０８ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。
放冷後、減圧濃縮し、水５０ｍｌ、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、室温で撹拌した後、分液し、水層をジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。得られた全有機層の濁りが解消するまでジエチルエーテルを加えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物３．６０ｇ（収率６３％）を微黄色粘稠液体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.12- 7.03 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.35 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.21(d, J=10.5 Hz, 1H), 2.01 (br s, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 3H)。
【０５８２】
（参考例１０２）
エチル  （２，２，４−トリメチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート
【化２０１】
2019112306.tif 000222
【０５８３】
アルゴン雰囲気下、カルバミン酸エチル２．０６ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ溶液に、イソブチルアルデヒド６．００ｍｌ（６６．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２２４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた後、室温で５分間、６０℃で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで１回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１．５５ｇ（収率３１％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.55 (s, 1H), 7.11 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz,2H), 3.67 (dd, J = 6.2, 10.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz,3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz,3H)。
【０５８４】
（参考例１０３）
３−アミノ−２，２，４−トリメチルペンタン−１−オ−ル
【化２０２】
2019112306.tif 000223
【０５８５】
アルゴン雰囲気下、参考例１０２と同様にして合成したエチル  （２，２，４−トリメチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート１．５５ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１７６ｍｇ（４．６６ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した後、０℃で１時間、更に室温で１３．５時間撹拌した。次いで、反応液に水酸化カリウム８５３ｍｇ（１５．２ｍｍｏｌ）、水５．０ｍｌを室温で加えた後、加熱還流下で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に２Ｎ塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分液して得られた水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞１０に調整した後、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；１，２−ジクロロエタン：ｎ−ヘキサン＝３０：７０〜１００：０→１，２−ジクロロエタン：メタノール＝９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物５７７ｍｇ（収率５５％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１４６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：3.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (d, J =1.8 Hz, 1H), 1.87 (dspt, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 -0.76 (m, 9H)。
【０５８６】
（参考例１０４）
（Ｒ）−ベンジル  ２−ブトキシ−２−フェニルアセタート
【化２０３】
2019112306.tif 000224
【０５８７】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ベンジル  ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタート２．３４ｇ（９．６６ｍｍｏｌ）の１−ヨードブタン２５．０ｍｌ（２１９ｍｍｏｌ）懸濁液に、酸化銀（Ｉ）４．５５ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、撹拌しながら８０℃で１０．５時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後 、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜９３：７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物１．６５ｇ（収率５７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.45 - 7.17 (m, 10H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.50 (td, J= 6.4, 9.2 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.38 -1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０５８８】
（参考例１０５）
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）カルバマート
【化２０４】
2019112306.tif 000225
【０５８９】
アルゴン気流下、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オール［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９９４，２４（７），８９９−９０６．に記載の方法に準じて合成］１．００ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２．３４ｍｌ（１６．８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート２．５６ｍｌ（１１．１  ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．４５ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.37 - 7.18 (m, 6H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.32 (m, 1H), 3.22- 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 9H), 0.83 - 0.73 (m, 6H)。
【０５９０】
（参考例１０６）
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）カルバマート
【化２０５】
2019112306.tif 000226
【０５９１】
参考例１０５と同様にして合成したｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）カルバマート６００ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水酸化カリウム３７０ｍｇ（６．５９ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加え、０℃で１５分間撹拌した。次いで、ジメチル硫酸０．４０７ｍｌ（４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で８時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液からジクロロメタンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８７：１３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１１４ｍｇ（収率１８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.35 - 7.16 & 6.95 - 6.82 (m, total 6H), 4.67 - 4.37 (m, 1H),3.28 - 3.19 (m, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.43 - 1.13 (m,9H), 0.90 - 0.82 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 3H)。
【０５９２】
（参考例１０７）
３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−アミン
【化２０６】
2019112306.tif 000227
【０５９３】
参考例１０６と同様にして合成したｔｅｒｔ−ブチル  （３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）カルバマート１１４ｍｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン０．４８６ｍｌ（１．９４ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で２０時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を濃縮した。水を加えて残渣を溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物７１ｍｇ（収率９５％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.34 - 7.16 (m, 5H), 3.78 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 2.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.82 (br s, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
【０５９４】
（参考例１０８）
エチル  ５−［（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート
【化２０７】
2019112306.tif 000228
【０５９５】
参考例１０７と同様にして合成した３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−アミン７０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＤＩＰＥＡ０．３１５ｍｌ（１．８１ｍｏｌ）、参考例３と同様にして合成したエチル  ５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−［１−（トリメチルシリル）シクロブタンカルボキサミド］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキシラート１７６ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、９０℃で２時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６１：３９〜４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３１ｍｇ（収率６１％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.75 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 -4.50 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H),2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.82(m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H),0.68 (s, 3H), 0.13 (s, 9H)。
【０５９６】
［試験例１］
ＣＤＫ７酵素阻害試験
緩衝液の調製は、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ緩衝液）（ｐＨ７．４）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を混和して行った。５００μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液は、１０ｍＭ  ＡＴＰ溶液と市販の［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製  Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．ＮＥＧ−３０２Ｈ）を緩衝液で希釈して用いた。ＣＤＫ７溶液は、市販のＣＤＫ７（Ｃａｒｎａ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．０４−１０８）を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、Ｍｙｅｌｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＢＰ）を緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、４℃にて緩衝液、５００μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液、ＣＤＫ７溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
ＣＤＫ７酵素反応は、１．５ｍＬマイクロチューブに、４℃にて１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／９０％注射用蒸留水で調製した被験化合物溶液を５μＬ、反応溶液を４５μＬ加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて３０℃で２０分間反応させて行った。反応後４℃に冷却しながら、各マイクロチューブに１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えて、混和し反応を停止した。４℃にて１０分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄した。次に２％ＴＣＡ水溶液を加え、混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を２回行った。洗浄後、沈殿を１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定した。
ＣＤＫ７に対する被験化合物の阻害活性の算出は、ＭＢＰに結合する３３Ｐの量を５０％阻害する被験化合物濃度（ＩＣ５０値）として、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．０．０又はバージョン８．０．１、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて行った。
Ｋｉ値の算出は、以下の計算式に従って行った。Ｓは反応溶液中に含まれるＡＴＰ濃度を、ＫｍはＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ定数を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
【０５９７】
本試験において本発明の化合物は優れたＣＤＫ７阻害活性を示し、例えば化合物番号ＩＩ−１３、ＩＩ−１４、ＩＩＩ−１１、ＩＩＩ−１４、ＩＩＩ−１７、ＩＩＩ−２２、ＩＩＩ−２５、ＩＩＩ−３１、ＩＶ−１、ＩＶ−１８、ＩＶ−２０、ＩＶ−２１、ＩＶ−２５、ＩＶ−３４、ＩＶ−４９、ＩＶ−６４、ＩＶ−６７、ＩＶ−７０、ＩＶ−８９、ＩＶ−９５のナトリウム塩、ＩＶ−１０１、ＩＶ−１０３、ＩＶ−１０５、ＩＶ−１０７、ＩＶ−１１１、ＩＶ−１１３，ＩＶ−１１５、ＩＶ−１１９、ＩＶ−１２５、ＩＶ−１２６、ＩＶ−１２７、ＩＶ−１４２、ＩＶ−２００、ＩＶ−２２１、ＩＶ−２２５、ＩＶ−２２７、ＩＶ−２５４、ＩＶ−２６０、ＩＶ−２７２、ＩＶ−２８６、ＩＶ−３０６、ＩＶ−３３１、ＩＶ−３３２、ＩＶ−３３４、ＩＶ−３３６、ＩＶ−３４４、ＩＶ−３５２、ＩＶ−３６０、ＩＶ−３６４、ＩＶ−３８５、ＩＶ−３８９、ＩＶ−３９４、ＩＶ−３９９、および、ＩＶ−４００のＫｉ値は５０ｎＭ以下であった。
【０５９８】
［試験例２］
ＣＤＫ２酵素阻害試験
緩衝液の調製は、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、ＤＴＴ、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ＭｇＣｌ２を混和して行った。５００μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液は、１０ｍＭ  ＡＴＰ溶液と市販の［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製  Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．ＮＥＧ−３０２Ｈ）を緩衝液で希釈して用いた。ＣＤＫ２溶液は、市販のＣＤＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＰＶ３２６７）を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、ＭＢＰを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、４℃にて緩衝液、５００μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液、ＣＤＫ２溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
ＣＤＫ２酵素反応は、１．５ｍＬマイクロチューブ中において、４℃にて１０％ＤＭＳＯ／９０％注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液を５μＬ、反応溶液を４５μＬ加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて３０℃で２０分間反応させて行った。反応後４℃に冷却しながら、各マイクロチューブに１０％ＴＣＡ水溶液を加えて、混和し反応を停止した。４℃にて１０分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄した。次に２％ＴＣＡ水溶液を加え混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を２回行った。洗浄後、沈殿を１ＮのＮａＯＨ水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、放射活性を測定した。
ＣＤＫ２に対する被験化合物の阻害活性の算出は、ＭＢＰに結合する３３Ｐの量を５０％阻害する被験化合物濃度（ＩＣ５０値）として、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．０．０又はバージョン８．０．１、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて行った。
Ｋｉ値の算出は、以下の計算式に従って行った。Ｓは反応溶液中に含まれるＡＴＰ濃度を、ＫｍはＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ定数を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
【０５９９】
本試験において本発明の化合物、例えば化合物番号ＩＩ−１３、ＩＩ−１４、ＩＩＩ−１１、ＩＩＩ−２２、ＩＩＩ−２５、ＩＶ−１、ＩＶ−１８、ＩＶ−２０、ＩＶ−２１、ＩＶ−３４、ＩＶ−４９、ＩＶ−６４、ＩＶ−６７、ＩＶ−７０、ＩＶ−９５のナトリウム塩、ＩＶ−１０１、ＩＶ−１０３、ＩＶ−１０５、ＩＶ−１１５、ＩＶ−１２５、ＩＶ−１７９、ＩＶ−２００、ＩＶ−２２５、ＩＶ−２３６、ＩＶ−２４０、ＩＶ−２５４、ＩＶ−２７２、ＩＶ−２７６、ＩＶ−３４０、ＩＶ−３５２、および、ＩＶ−３６０のＣＤＫ２阻害活性のＫｉ値は１０００ｎＭ以上であり、ＣＤＫ２阻害活性に対してＣＤＫ７阻害活性が高い選択性を有していた。
【０６００】
［試験例３］
ＰＡＫ４酵素阻害試験
緩衝液の調製は、トリスヒドロキシアミノメタン緩衝液（Ｔｒｉｓ緩衝液）（ｐＨ７．５）、ＤＴＴ、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ＭｇＣｌ２、エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、β−グリセロールホスファート、オルトバナジン（Ｖ）酸ナトリウムを混和して行った。４０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液は、１０ｍＭ  ＡＴＰ溶液と市販の［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製  Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．ＮＥＧ−３０２Ｈ）を緩衝液で希釈して用いた。ＰＡＫ４溶液は、市販のＰＡＫ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＰＶ４２１２）を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、ＭＢＰを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、４℃にて緩衝液、４０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液、ＰＡＫ４溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
ＰＡＫ４酵素反応は、１．５ｍＬマイクロチューブ内において、４℃にて１０％ＤＭＳＯ／９０％注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液を５μＬ、反応溶液を４５μＬ加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて３０℃で２０分間反応させて行った。反応後４℃に冷却しながら、各マイクロチューブに１０％ＴＣＡ水溶液を加えて、混和し反応を停止した。４℃にて１０分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄する。次に２％ＴＣＡ水溶液を加え混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を２回行った。洗浄後、沈殿を１ＮのＮａＯＨ水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、放射活性を測定した。
ＰＡＫ４に対する被験化合物の阻害活性の算出は、ＭＢＰに結合する３３Ｐの量を５０％阻害する被験化合物濃度（ＩＣ５０値）として、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．０．０又はバージョン８．０．１、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて行った。
Ｋｉ値の算出は、以下の計算式に従って行った。Ｓは反応溶液中に含まれるＡＴＰ濃度を、ＫｍはＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ定数を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
【０６０１】
本試験において本発明の化合物、例えば化合物番号ＩＩ−１３、ＩＩ−１４、ＩＩＩ−１１、ＩＩＩ−２２、ＩＩＩ−２５、ＩＶ−１、ＩＶ−１８、ＩＶ−２０、ＩＶ−２１、ＩＶ−３４、ＩＶ−４９、ＩＶ−６４、ＩＶ−６７、ＩＶ−７０、ＩＶ−９５のナトリウム塩、ＩＶ−１０１、ＩＶ−１０３、ＩＶ−１０５、ＩＶ−１１５、ＩＶ−１２５、ＩＶ−１４２、ＩＶ−１７９、ＩＶ−２００、ＩＶ−２２５、ＩＶ−２３６、ＩＶ−２５４、ＩＶ−２５８、ＩＶ−２７６、ＩＶ−３４０、ＩＶ−３６０、ＩＶ−３６４、ＩＶ−３８５、ＩＶ−３８９、および、ＩＶ−３９９のＰＡＫ４阻害活性のＫｉ値は５００ｎＭ以上であり、ＰＡＫ４阻害活性に対してＣＤＫ７阻害活性が高い選択性を有していた。
【０６０２】
［試験例４］
ヒトＰＢＭＣ各種刺激剤カクテル誘発ＩＬ−１７産生抑制試験
健常成人よりヘパリン下採血した血液よりＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製  １７−１４４０−０２）を用い、ＰＢＭＣを分離し回収した。回収したＰＢＭＣを更にフラスコで一定時間培養後、上清の非接着細胞を回収し、Ｔ−ｃｅｌｌ浮遊液とした。Ｔ  ｃｅｌｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ  ＣＤ３  ９６ｗｅｌｌプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製  ＲＥＦ．３５４７２５）に、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物、および終濃度２μｇ／ｍＬ  ＣＤ２８抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社製  Ｃａｔ．Ｎｏ．３０２９１４）、終濃度１０μｇ／ｍＬ  ヒトＩＦＮ−γ抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製  Ｃａｔ．Ｎｏ．５５４６９８）、終濃度１０μｇ／ｍＬ  ヒトＩＬ−４抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製  Ｃａｔ．Ｎｏ．５５４４８１）、終濃度２０ｎｇ／ｍＬ  ヒトＩＬ−６（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社製  Ｃａｔ．Ｎｏ．５７０８０２）、終濃度１０ｎｇ／ｍＬ  ヒトＩＬ−２３（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社製  Ｃａｔ．Ｎｏ．５７４１０２）、終濃度１０ｎｇ／ｍＬ  ヒトＩＬ−１β（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ社製  Ｃａｔ．Ｎｏ．２００−０１Ｂ）、終濃度１０ｎｇ／ｍＬ  ヒトＴＧＦ−β（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社製  Ｃａｔ．Ｎｏ．５８０７０２）を含む１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ社製  ＲＥＦ．１００８２）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテルシンＢ（ＧＩＢＣＯ社製  ＲＥＦ．１５２４０−０９６）、１％ｎｏｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ（ＧＩＢＣＯ社製  ＲＥＦ．１１１４０−０５０）、１％ピルビン酸（ＧＩＢＣＯ社製  ＲＥＦ．１１１４０）含有ＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ社製  ＲＥＦ．１１８７５）を１００μＬずつ添加した。次いで２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整したＴ−ｃｅｌｌ浮遊液を各ウェルに１００μＬ添加した（ＤＭＳＯ終濃度  ０．１％）。被験化合物を添加しないウェルには、ＤＭＳＯのみを添加した。炭酸ガスインキュベーター内で５日間インキュベートした後に、培養上清を回収し、ＩＬ−１７含量測定まで−２０℃に保存した。
培養上清中ＩＬ−１７含量測定にはサンドイッチＥＬＩＳＡキット（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｈｕｍａｎ  ＩＬ−１７、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いた。各サンプルのＩＬ−１７含量は、キット付属のＳｔａｎｄａｒｄ  ＩＬ−１７の標準曲線から算出した。ＤＭＳＯのみ添加の場合の各種刺激剤カクテルによるＩＬ−１７産生量を１００％とし、被験化合物各濃度におけるＩＬ−１７産生抑制率を算出した。添加した被験化合物の濃度と被験化合物のＩＬ−１７産生抑制率から、ＩＬ−１７産生を５０％抑制するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＵＳ（バージョン８．０．０又はバージョン８．０．１、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて算出した。
【０６０３】
本試験において本発明の化合物は優れたＩＬ−１７産生抑制活性を示し、例えば、化合物番号ＩＶ−７０、ＩＶ−８５、ＩＶ−１４２、ＩＶ−１７９、ＩＶ−２００、ＩＶ−２５４、ＩＶ−２５８、ＩＶ−２７２、ＩＶ−２７６、ＩＶ−３３１、ＩＶ−３３４、ＩＶ−３３６、ＩＶ−３４０、ＩＶ−３４４、ＩＶ−３５２、ＩＶ−３６０、ＩＶ−３６４、ＩＶ−３８５、ＩＶ−３８９、および、ＩＶ−３９９のＩＣ５０値は５０ｎＭ以下であった。
【０６０４】
［試験例５］
ラットＬＰＳ吸入肺好中球浸潤抑制試験（単回投与）
ラットを用いた肺好中球浸潤抑制試験は、Ｓｐｏｎｄらの方法（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１４、１５７（２００１））を一部改変して行った。被験化合物投与群及び対照群には、約１８時間絶食したＳＤラット（雄、５週齢、体重約１２０ｇ、日本チャールス・リバー株式会社供給）を１群につき５匹用いた。
投与用の被験化合物溶液は、０．５％メチルセルロース水溶液（０．５％ＭＣ）に被験化合物を溶解後、ソニケーションすることにより調製した（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）。
被験化合物投与群では、調製した被験化合物溶液を１０ｍＬ／ｋｇで経口投与し、対照群には０．５％ＭＣを１０ｍＬ／ｋｇで経口投与した。投与から１５分後、各群のラットに、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）（Ｌ２８８０−５００ＭＧ、ＳＩＧＭＡ社製）の生理食塩水溶液（濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）を、３０分間吸入投与した。吸入投与には二流体式アトマイザーを使用し、ミスト発生用に小型空気圧縮機（Ｐ０−０．４ＬＥＳ、株式会社日立産機システム製）、および、エア供給ユニット（ＡＰ−６７８、柴田科学株式会社製）を用いた。
ＬＰＳ投与の４時間後に気管支肺胞洗浄を下記のように実施し、気管支肺胞洗浄液（以下、ＢＡＬＦと略す）を回収した。
気管支肺胞洗浄方法：
ＳＤラットをイソフルランで麻酔し、次いで、下大静脈切開により放血致死させた。気管を露出させ、ディスポーザブル注射筒（５ｍＬ、テルモ株式会社製）に接続したマウス用経口ゾンデ(フチガミ器械社製)を挿入した後、気管を結紮固定した。ＢＳＡ（終濃度１％）を含む生理食塩液３．５ｍＬを注入した後、直ちに注入した生理食塩液を回収することにより、ＢＡＬＦを得た。この操作を更に４回繰り返して得られたＢＡＬＦを遠心（４２０xｇ、１０分間、４℃）した後、液量が１．５ｍＬになるまで上清を取り除き、沈殿した細胞を懸濁してＢＡＬＦ細胞懸濁液を得た。
次に、ＢＡＬＦ細胞懸濁液中の好中球数を、多項目自動血球計測装置（ＸＴ−２０００ｉＶ、シスメックス社製）を用いて測定した。被験化合物投与による好中球浸潤抑制率を以下の式から算出した。
抑制率（％）＝１００−［（ＮＥＵＴｃ）／（ＮＥＵＴｖ）］×１００
ＮＥＵＴｖ：対照群のＢＡＬＦ細胞懸濁液中の好中球数
ＮＥＵＴｃ：被験化合物投与群のＢＡＬＦ細胞懸濁液中の好中球数
【０６０５】
本試験において、本発明の化合物は優れた肺好中球浸潤抑制作用を示し、例えば、化合物番号ＩＶ−１４２、ＩＶ−２６０、ＩＶ−３３１、ＩＶ−３４０、ＩＶ−３６０、および、ＩＶ−４００は、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％以上の抑制率を示した。
【０６０６】
［試験例６］
ヒト肝臓ミクロソーム画分を用いた代謝試験
ヒト肝臓ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製  ＣａｔＮｏ．Ｈ６１０）２ｍｇタンパク相当を懸濁させた反応組成液（ＮＡＤＰＨ産生系溶液Ａ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製  ＲＥＦ．４５１２２０）５０μＬ、ＮＡＤＰＨ産生系溶液Ｂ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製  ＲＥＦ．４５１２００）１０μＬ、２５０ｍＭ  ＵＤＰ−グルクロン酸４０μＬ、ＵＧＴ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘ溶液Ｂ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製  ＲＥＦ．４５１３２０）２００μＬ、蒸留水５９０μＬ）に、ＤＭＳＯ（和光純薬工業株式会社製  ＣｏｄｅＮｏ．０４３−０７２１６）に溶解した被験化合物（一般式（Ｖ）または（ＶＩ）で表されるプロドラッグ）１０μＬ（ＤＭＳＯ終濃度  １．０％）を加え、３７℃で５分間インキュベートした。
高速液体クロマトグラフィー（島津製作所社製  型式ＬＣ−２０Ａシリーズ）にて被験化合物（一般式（Ｖ）または（ＶＩ）で表されるプロドラッグ）及び生成した薬理活性体であるアルコール体のピーク面積（測定ＵＶ波長２４５ｎｍ）を算出した。
ＨＰＬＣ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製  ＰａｒｔＮｏ．００Ｄ−４４６２−ＡＮ），２．１ｍｍ×１００ｍｍ，２．６μｍ，カラム温度４０℃、溶離液；Ａ液：０．１％ギ酸（和光純薬工業株式会社製  ＣｏｄｅＮｏ．０６３−０４１９２）、
Ｂ液：アセトニトリル（和光純薬工業株式会社製  ＣｏｄｅＮｏ．０１９−０８６３１）／メタノール（和光純薬工業株式会社製  ＣｏｄｅＮｏ．１３８−０６４７３）／ギ酸＝５００／５００／１，グラジエント条件；０→３分：Ａ液９０％、３→１１分：Ａ液２０％→５％、１１→１５分：Ａ液５％、分析時間２０分）
【０６０７】
本試験において、例えば、化合物番号Ｖ−８６は、５分インキュベート後では、生成するアルコール体である化合物番号ＩＶ−１８のピークのみが検出された。
【０６０８】
本試験において、本発明のプロドラッグは、速やかに薬理活性体に変換された。
【０６０９】
前記試験例１乃至６の結果より、本発明の化合物は、それ自体が優れたＣＤＫ７阻害活性と高い選択性を有するか、優れたＣＤＫ７阻害活性と高い選択性を有する化合物のプロドラッグとして機能し、例えば、慢性閉塞性肺疾患の治療薬および／または予防薬として有用といえる。
【０６１０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される特定の構造を有する新規な置換ジヒドロピロロピラゾール化合物またはその薬理上許容される塩は、それ自体が優れたＣＤＫ７阻害活性を有するか、または、優れたＣＤＫ７阻害活性を有する化合物のプロドラッグとして機能しうるものであり、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物は、慢性閉塞性肺疾患の治療薬および／または予防薬として有用である。