(57)【要約】  本発明は、所望数の保護または未保護官能基を有するか、またはカーボネート化構造が高度立体的および位置選択的に導入された、シクロヘキサン部分を有する高度に官能化された式（Ｉ）のスピロ縮合ラクタム類、並びにそれらを得るための方法を提供する。これらの化合物は、広範囲の生物活性分子、例えばコンズリトール類、アミノイノシトール類、および、それらの類似物の合成に有用である。
2007536329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、またはその塩、その錯体若しくはその溶媒和物：
【化１】
2007536329.tif 000089
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＰＲ、＝Ｏ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アミノ、またはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに、＝Ｏまたは‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐（ここで、ｍは、１、２、３、４、または５から選択されるものである。）であるか、または、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰＲから選択され、Ｒ６は、水素、シアノ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換複素環から選択されるものであるが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ６のうち少なくとも１つは、ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、またはＯＰＲであり、
ＰＲは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ６のそれぞれにおいて同一または異なり、かつ、１、２、または３のヒドロキシ基を同時に保護しうる、ヒドロキシル保護基であり、
点線は、単結合または二重結合を表わすが、Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ３およびＲ４、のいずれもがＨであるとき、そのＨが結合している２個のＣ間には二重結合が存在し、
Ｚは、‐（ＣＲａＲｂ）ｎ‐、‐ＣＨ２‐（ＣＲａＲｂ）‐、‐（ＣＲａＲｂ）‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐（ＣＲａＲｂ）‐ＣＨ２‐、‐（ＣＨ２）２‐（ＣＲａＲｂ）‐、または、‐（ＣＲａＲｂ）‐（ＣＨ２）２‐（ここで、ｎは１、２、または３から選択される数であり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アミノ、または、ハロゲンから選択されるものである。）であり、
Ｙは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＲａ‐（ここで、Ｒａは前記と同義である。）、または、‐Ｃ（Ｏ）‐から選択されるものであり、
Ｗは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アルケニルから選択される基を少なくとも含んでなる基である。）。
【請求項２】
Ｗが、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アルケニル、から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗがアリールアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗがベンジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、‐ＣＲａＲｂ‐Ｑ（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義であり、Ｑは置換または非置換アリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルケニルである。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲａおよびＲｂが異なる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが‐Ｏ‐である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが‐ＣＲａＲｂ‐である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが‐ＣＲａＨ‐である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがキラル中心を有している、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式II：
【化２】
2007536329.tif 000090
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、またはＰＲから選択されるものであり、
Ｗ、Ｒａ、Ｒ５、および、Ｒ６は、請求項１における定義と同義である。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式III：
【化３】
2007536329.tif 000091
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、および、Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、またはＰＲから選択されるものであり、
Ｗ、Ｒａ、Ｒ５、および、Ｒ６は請求項１における定義と同義である。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、および、Ｒ１０において、少なくとも２つの異なる保護基が存在する、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式：
【化４】
2007536329.tif 000092
（式中、Ｗ、ＰＲ、および、Ｒａは、上記と同義であり、式中の保護基ＰＲ１〜５は、同一または異なっていてもよく、かつ、２または３の異なるヒドロキシ基を同時に保護できるものであり、Ｎｕは求核基である。）
のいずれかに対応する、請求項１に記載の化合物、それらのジアステレオマー、エナンチオマー、およびその混合物。
【請求項１５】
下記式：
【化５】
2007536329.tif 000093
（式中、Ｗ、ＰＲ、および、Ｒａは、上記と同義であり、式中の保護基ＰＲ１〜５は、同一または異なっていてもよく、かつ、２または３の異なるヒドロキシ基を同時に保護できるものであり、Ｎｕは求核基である。）
のいずれかに対応する、請求項１４に記載の化合物、それらのジアステレオマー、エナンチオマー、およびその混合物。
【請求項１６】
下記式：
【化６】
2007536329.tif 000094
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｙ、および、ＰＲは、上記と同義であり、式中の保護基ＰＲ１〜４は、同一または異なっていてもよく、かつ、２または３の異なるヒドロキシ基を同時に保護できるものであり、Ｎｕは求核基である。）
のいずれかに対応する、請求項１に記載の化合物、それらのジアステレオマー、エナンチオマー、およびその混合物。
【請求項１７】
下記式：
【化７】
2007536329.tif 000095
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｙ、および、ＰＲは、上記と同義であり、式中の保護基ＰＲ１〜４は、同一または異なっていてもよく、かつ、２または３の異なるヒドロキシ基を同時に保護できるものであり、Ｎｕは求核基である。）
のいずれかに対応する、請求項１６に記載の化合物、それらのジアステレオマー、エナンチオマーおよびその混合物。
【請求項１８】
下記式：
【化８】
2007536329.tif 000096
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｙ、および、ＰＲは、上記と同義であり、式中の保護基ＰＲ１〜４は、同一または異なっていてもよく、かつ、２または３の異なるヒドロキシ基を同時に保護できるものであり、Ｎｕは求核基である。）
のいずれかに対応する、請求項１に記載の化合物、それらのジアステレオマー、エナンチオマーおよびその混合物。
【請求項１９】
Ｚが‐ＣＨＲａ‐（ここで、Ｒａは上記と同義である。）である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚがキラル中心を有している、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが‐Ｏ‐である、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎｕが、水素、シアノ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換複素環によりなる群から選択されるものである、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載された化合物を製造する方法であって、下記式IV：
【化９】
2007536329.tif 000097
（式中、Ｚ、Ｙ、および、Ｗは、請求項１における定義と同義である。）
の化合物に適用される、
ａ）ヒドロキシル化、ジヒドロキシル化、または、ケトヒドロキシル化
ｂ）ヒドロキシルまたはカルボニル保護
ｃ）カルボニル基の求核攻撃
ｄ）二重結合の求電子攻撃
ｄ）ヒドロキシル反転
ｅ）アリル転位
からなる群より選択される１以上の工程を、いずれかの順序で含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、位置選択的にヒドロキシル化され、保護され、かつ官能化された、新規なスピロラクタム類、およびそれらの合成方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ラクタム類は、その生物活性のために高い関心のよせられる化合物であり、例えば、一部のペニシリン類、セファロスポリン類およびカルバペネム類のような周知のβ‐ラクタム類は抗菌活性を有する。
【０００３】
スピロラクタム類は、興味深い生物学的性質を示す、ラクタム類の特別な部類である。一部のスピロ縮合アゼチジノン類は、抗菌活性（米国特許第４，６８０，３８８号参照）または血中コレステロール低下性（例えば、国際特許公開ＷＯ９４  １７０３８号参照）を有するとされている。さらに、これらの化合物が適切な官能基を有していれば、それらは異なる化合物ファミリーに対して有益な中間体である。スピロラクタム環は、α‐アミノまたはヒドロキシアミノ酸の等価物であり、ジアステレオ／エナンチオ選択的合成において多くの可能性を有している。
【０００４】
Miyazawa,E.らのHeterocycles,vol.59,1:149-160 ”Synthesis of spiro-fused nitrogen heterocyclic compounds via N-methoxy-N-acylnitrenium ions using phenyliodine(III) bis(trifluoroacetate) in trifluoroethanol”には、一部のスピロジエノン類を含む官能化スピロラクタム類を得る方法が記載されている。
【０００５】
Kukugawa,Y.らのJ.Org.Chem.,2003,vol.68,6739-6744 “Intramolecular cyclization with nitrenium ions generated by treatment of N-acylaminophthalimides with hypervalent iodine compounds:formation of lactams and spirofused lactams”には、ジエンおよびジエノン官能基を有する、官能化されたスピロラクタム類の形成について記載されている。
【０００６】
コンズリトール類、アミノコンズリトール類、アミノイノシトール類、およびそれらの誘導体も、興味深い生物学的性質を有し、これらの一部には、抗腫瘍および抗菌性があることが示されている。これら化合物を得るための合成方法もいくつかは存在するものの（Yong-Uk Kwonら,J.Org.Chem.,2002,vol.67,3327-3338 ”Facile syntheses of all possible diastereomers of conduritol and various derivatives of inositol stereoisomers in high enantiopurity from myo-inositol”を参照）、これらの化合物または対応する類似化合物を得るのには、依然として困難がある。
【０００７】
上記からも明らかなように、種々の官能基が、制御的かつ位置選択的に導入された、官能化されたスピロラクタム化合物を、高収率で製造するための効率的な方法があれば、歓迎されるべき技術的貢献となり、種々の生物活性化合物への道を開くことになろう。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、本出願と同日付で出願された、欧州特許出願０４３８０１０４．２、０４０７６４７７．１、およびＰＣＴ／ＥＰ２００５／.....において記載されている化合物から出発して、種々の化学構造物の調製における中間化合物として有用な、安定性が非常に高く、高度に官能化されたスピロ縮合ラクタム類の制御的製造を可能とする、必要に応じて、化学−、場所(loco) −、位置(regio) −、ジアステレオ−および／またはエナンチオ−、選択的工程によるものを含む工程の基本的組合せを見い出した。さらなる炭素構造を、簡単な反応により所望の位置に取り込むことにより、興味深い新規な中間体を生成することができる。
【０００９】
本発明の一実施態様においては、下記式Ｉ：
【化１】
2007536329.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＰＲ、＝Ｏ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アミノ、またはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに、＝Ｏまたは‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐（ここで、ｍは、１、２、３、４、または５から選択されるものである。）であるか、または、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰＲから選択され、Ｒ６は、水素、シアノ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルケニル置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換複素環から選択されるものであるが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ６のうち少なくとも１つは、ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、またはＯＰＲであり、
ＰＲは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ６のそれぞれにおいて同一または異なり、かつ、１、２、または３のヒドロキシ基を同時に保護しうる、ヒドロキシル保護基であり、
点線は、単結合または二重結合を表わすが、Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ３およびＲ４、のいずれもがＨであるとき、そのＨが結合している２個のＣ間には二重結合が存在し、
Ｚは、‐（ＣＲａＲｂ）ｎ‐、‐ＣＨ２‐（ＣＲａＲｂ）‐、‐（ＣＲａＲｂ）‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐（ＣＲａＲｂ）‐ＣＨ２‐、‐（ＣＨ２）２‐（ＣＲａＲｂ）‐、または、‐（ＣＲａＲｂ）‐（ＣＨ２）２‐（ここで、ｎは１、２、または３から選択される数であり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アミノ、またはハロゲンから選択されるものである。）であり、
Ｙは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＲａ‐（ここで、Ｒａは前記と同義である。）、または、‐Ｃ（Ｏ）‐から選択されるものであり、
Ｗは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アルケニルから選択される基を少なくとも含んでなる基である。）
の化合物、またはその塩、その錯体若しくはその溶媒和物を提供する。
【００１０】
一態様において、本発明の化合物は前記と同義であるが、但し、Ｚが‐ＣＨ２ＣＨ２‐であるとき、Ｙは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＲａ‐または‐Ｃ（Ｏ）‐から選択される。
【００１１】
一態様において、好ましくは、ｎは１である。この場合に、Ｚは、好ましくは‐ＣＨＲａ‐である。
【００１２】
別の態様において、Ｗは、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アルケニルから選択される。より好ましくは、アリールアルキル、好ましくはベンジルである。
【００１３】
別の態様において、Ｙは、好ましくは‐Ｏ‐である。
【００１４】
本発明は、下記式IV：
【化２】
2007536329.tif 000004
（式中、Ｚ、Ｙ、および、Ｗは、上記と同義である。）の化合物に適用される、
ａ）ヒドロキシル化、ケトヒドロキシル化またはジヒドロキシル化
ｂ）ヒドロキシルまたはカルボニル保護
ｃ）カルボニル基または二重結合の求核攻撃
ｄ）ヒドロキシル反転
ｅ）アリル転位
からなる群より選択される１以上の工程を、いずれかの順序で含んでなる、式Ｉによる化合物を製造する方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本明細書においては、下記の番号付けを用いる。
【化３】
2007536329.tif 000005
【００１６】
本発明の一態様においては、上記したような式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物において、基Ｚは、４、５、または６員の環を生じる。
【００１７】
５または６員の環も本発明の範囲内に属するが、一態様においては、この化合物に他の利用に供するため、β‐ラクタム環（ｎ＝１）が好ましい。
【００１８】
部位Ｚでの置換により、ベンゾジエノン部分で選択的官能化を誘導しうる立体中心が生じる。好ましい態様において、Ｚはキラル中心を有する。特に好ましくは‐ＣＨＲａ‐（ここでＲａはＨでない）であるが、この場合、β‐ラクタム環の立体中心により、他の反応における選択性または特異性が付与される。より好ましくは、Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ基、または、ヒドロキシ保護基である。
【００１９】
式Ｉの化合物における基Ｙは、安定性および立体配座における役割を果たす。一態様においては、Ｙは好ましくは‐Ｏ‐であるが、最終生成物が安定であるかぎり他の原子は排除するものではない。
【００２０】
Ｗ基は、式Ｉの化合物の安定性にとって重要である。Ｗ基が不飽和結合または芳香族基を含んでなることにより、Ｗと、二重結合または水素とのｐ相互作用が増大する。
【００２１】
Ｗは、好ましくは、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アルケニルから選択される。
【００２２】
より好ましくは、アリールアルキル、好ましくはベンジルである。
【００２３】
具体的な態様において、Ｗは、‐ＣＲａＲｂ‐Ｑ、または、‐ＳｉＲａＲｂ‐Ｑであり、それにより、Ｙと、ベンゾジエノン部分とｐ（π）相互作用する置換基Ｑと間の、‐ＣＲａＲｂ‐または‐ＳｉＲａＲｂ‐結合基の存在により、立体配座の安定性がより改善される。結合基は、好ましくは‐ＣＨＲａ‐である。これにより、必要であればキラル中心が導入され、有利にも、後記する一方の面への選択性に加えて、ジアステレオ‐および／またはエナンチオ選択的合成の道が開けるであろう。Ｒａのサイズに応じて、ｐ（π）相互作用を調整することもできる。
【００２４】
一態様においては、Ｗはアラルキル基である。アリール基の中では、置換または非置換フェニル、および、ナフチルが好ましい。ヘテロシクリルアルキル基も考えられる。ベンジルが最も簡単なＷ置換基であり、良好な結果が得られる。
【００２５】
本発明の化合物の具体的態様は下記の通りである。
【００２６】
上記した下記式II：
【化４】
2007536329.tif 000006
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、または、ＰＲ、から選択されるものであり、Ｗ、Ｒａ、Ｒ５、および、Ｒ６は、上記と同義である。）の化合物、またはそれらの塩、その異性体若しくはその溶媒和物である。
【００２７】
別の態様においては、下記式III：
【化５】
2007536329.tif 000007
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、および、Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、または、ＰＲ、から選択されるものであり、Ｗ、Ｒａ、Ｒ５、および、Ｒ６は、上記と同義である。）を有する化合物が好ましい。
【００２８】
本発明の具体的態様においては、下記式：
【化６】
2007536329.tif 000008
2007536329.tif 000009
2007536329.tif 000010
（式中、Ｗ、ＰＲ、および、Ｒａは、上記と同義であり、式中の保護基ＰＲ１〜５は、同一または異なっていてもよく、かつ、２または３の異なるヒドロキシ基を同時に保護できるものであり、Ｎｕは求核基である。）のいずれかに相当する化合物、それらのジアステレオマー、エナンチオマー、およびその混合物である。
【００２９】
代表的化合物は、下記の相対的立体配置を有するものである。
【化７】
2007536329.tif 000011
2007536329.tif 000012
【００３０】
本発明の化合物の別の態様は、以下および実施例に記載されている。多くのバリエーションと立体配置が可能であり、出発物質として選択された化合物、存在する官能基の相対的立体配置、キラル中心の存在または不在、および適用される反応の組合せに応じて自在に得られることは、当業者にとって明らかである。本発明は、すべての上記のようなバリエーションおよび可能性を包含している。
【００３１】
上記した式（Ｉ）の化合物の定義および説明おける下記の用語の意味は、以下の通りである。
【００３２】
“アルキル”とは、炭素および水素原子からなる、直鎖または分岐の炭化水素鎖であって、不飽和を除くものではなく、１〜８の炭素原子を有し、かつ、単結合によって他の分子に結合されているものを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル等である。アルキル基は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプトおよびアルキルチオ等の１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３３】
“アルコキシ”とは、式‐ＯＲａ（式中、Ｒａは前記したアルキル基である。）の基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等である。“アリールオキシ”とは、式‐ＯＲｂ（式中、Ｒｂは後記するアリール基である。）の基を意味する。
【００３４】
“アミノ”とは、式‐ＮＨ２、‐ＮＨＲａ、‐ＮＲａＲｂの基を意味する。
【００３５】
“アリール”とは、フェニル、ナフチル、フェナントリル、またはアントラシル基を意味する。アリール基は、所望により、１以上の置換基、例えば本明細書に規定した、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、およびアルコキシカルボニル等によって置換されていてもよい。
【００３６】
“アラルキル”とは、ベンジルおよびフェネチル等の、アルキル基に結合したアリール基を意味する。
【００３７】
“シクロアルキル”とは、３〜８の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。
【００３８】
“複素環”とは、ヘテロ環式基、即ち、炭素原子と、窒素、酸素、およびイオウからなる群より選択される１〜５のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環、好ましくは１以上のヘテロ原子を有する４〜８員環、より好ましくは１以上のヘテロ原子を有する５または６員環を意味する。本発明の目的においては、複素環は、縮合環系を含んでいてもよい、単環式、二環式または三環式の環系であり、複素環基の窒素、炭素、またはイオウ原子は、所望により、酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されていてもよく、さらに、複素環基は、一部または完全が飽和もしくは芳香族であってよい。このような複素環の例としては、アゼピン類、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
“ヒドロキシル保護基”とは、他の反応のためにＯＨ官能基をブロックし、制御条件下で除去し得る基を意味する。ヒドロキシル保護基は当業界では周知であり、代表的な保護基としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、tert‐ブチルジメチルシリルエーテル、tert‐ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、ヘキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジ‐tert‐ブチルメチルシリルエーテル等のシリルエーテル、メチルエーテル、tert‐ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ‐メトキシベンジルエーテル、３，４‐ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル等のアルキルエーテル、アリルエーテル、メトキシメチルエーテル、２‐メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ‐メトキシベンジルオキシメチルエーテル、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル等のアルコキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニル、およびそれに関連するエーテル、メチルチオメチルエーテル、酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステル、メトキシ酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、レブリン酸エステル等のエステル、ベンジルカーボネート、ｐ‐ニトロベンジルカーボネート、tert‐ブチルカーボネート、２，２，２‐トリクロロエチルカーボネート、２‐（トリメチルシリル）エチルカーボネート、アリルカーボネート等のカーボネート、ならびに、ＳＯ３ｐｙ等のサルフェートが挙げられる。ヒドロキシル保護基のさらなる例が、Greene and Wuts’ “Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999等の参考文献に記載されている。
【００４０】
本明細書において、本発明の化合物の置換基に言及しているときは、１以上の適切な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード等のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アシル等のＣ１‐６アルカノイル基等のアルカノイル、カルボキサミド、１〜約１２の炭素原子または１〜約６の炭素原子、より好ましくは１〜３の炭素原子を有する基を含むアルキル基、１以上の不飽和結合を有し２〜約１２の炭素または２〜約６の炭素原子を有する基を含むアルケニルおよびアルキニル基、１以上の酸素結合を有し１〜約１２の炭素原子または１〜約６の炭素原子を有するアルコキシ基、フェノキシ等のアリールオキシ、１以上のチオエーテル結合を有し１〜約１２の炭素原子または１〜約６の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基、１以上のスルフィニル結合を有し１〜約１２の炭素原子または１〜約６の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基、１以上のスルホニル結合を有し１〜約１２の炭素原子または１〜約６の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基、１以上のＮ原子と１〜約１２の炭素原子または１〜約６の炭素原子を有するアミノアルキル基、６以上の炭素を有する炭素環式アリール、とりわけフェニルまたはナフチル、ならびに、ベンジル等のアラルキルにより、１以上の利用可能な部位が置換されていてもよい特定の部分を意味する。特にことわりのない限り、所望により置換された基は、その基の置換可能な各部位で置換基を有してもよく、各置換は他と独立している。
【００４１】
本発明の化合物は、非常に立体特異的な手法において、異なる位置の保護、官能化が可能な簡単な反応の基本セットを用いて、製造しうる。これらの手順を以下に説明する。以下、示された立体配置が相対的立体配置のみであり、純粋なエナンチオマーの立体配置ではないことに注意する。エナンチオ選択的に進めるためには、ＺまたはＷのようなキラル中心、またはキラル試薬の使用が必要とされる。
【００４２】
引用されることにより本明細書の開示の一部とされる、欧州特許出願ＥＰ０４３８０１０４．２およびＰＣＴ／ＥＰ２００５／.....（本出願と同日付で出願）において、本発明者らは、下記式IVを有する新規化合物およびそれら得るための方法を記載している。
【化８】
2007536329.tif 000013
（式中、Ｚ、Ｗ、および、Ｙは、上記と同義であり、Ｗは、ベンゾジエノン部分とのｐ（π）相互作用により化合物を安定化させる上で十分な電子密度を有した基、好ましくは不飽和結合を有する基または芳香族基であり、より好ましくは、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アルケニルから選択されるものである。）
【００４３】
この化合物は、Ｗ基とベンゾジエノン部分とのｐ相互作用のために、著しく安定である。さらに、この化合物は、Ｗ基が、ベンゾジエノンの一方の面（以下、β面という。）をブロックし、ｐ相互作用により、そこに“固定”され、ベンゾジエノン部分の自由面（以下、α面という。）への他の反応を導く、優先的立体配座をとっている。
【００４４】
本発明者らは、これを利用して、これらの化合物から出発すると、ベンゾジエノン基の異なる位置を、位置選択的にヒドロキシル化、官能化および保護することにより、シクロヘキサジエノン部分の５つの利用可能部位のそれぞれにおいて所望の官能基および保護を有する、安定性の幅が広い化合物を得ることが可能であることを見出した。さらに、得られた化合物にカーボネート化置換基を導入して、望み通りの新規炭素骨格を形成することができる。これら高度に官能化された全ての化合物は、種々の生物活性化合物の構築用ブロックとして有用である。
【００４５】
１つのヒドロキシ基のみを望む場合は、例えば、カルボニル基でシアンヒドリンを形成し、（α面において）二重結合の１つをヒドロホウ素化またはヒドロシリル化し、次いで酸化および酸またはＡｇＦでの最終処理により、位置選択的に導入し得る。
【化９】
2007536329.tif 000014
【００４６】
他の代替手順も可能である。重要なことは、ヒドロキシル化はジエノンの一方の面のみで生じることである。次いで、ヒドロキシル基は、上記したようないずれかの望ましいヒドロキシル保護基で保護してもよい。
【００４７】
本発明の別の態様において、我々は、ベンゾジエノン部分の二重結合の１つのジアステレオ選択的ジヒドロキシル化を紹介する。これは、高度に不活性化された二重結合のため、式IVの構造から予想される乏しい反応性からみて、驚くべき結果である。さらに、予想とは逆に、ジヒドロキシル化はα面のみで位置選択的に生じる。
【化１０】
2007536329.tif 000015
【００４８】
この酸化は、極性溶媒、例えば、水およびケトンの混合液中、Ｎ‐メチルモルホリンＮ‐オキシドのようなアミンの存在下で、ＯｓＯ４を用いるような、穏やかな条件下で容易に生じる。代わりの酸化系は当業者に自明であり、有機合成の標準文献、例えばNoyori,R.”Asymmetric catalysis in organic synthesis”,John Wiley and Sons,Inc.(1994)またはOjima,I.”Catalytic asymmetric synthesis”VCH(1993)に記載されている。
【００４９】
ジヒドロキシル化化合物は選択的に保護できる。実際に、例えばＣｌ‐ＴＢＤＭＳで保護を行なうとき、完全に保護されるまで６位のヒドロキシルが反応し、次いで５位のＯＨのみが保護されることを、我々は見出した。
【化１１】
2007536329.tif 000016
【００５０】
これは、６位のＨとＷ基とのＣ‐Ｈ  ｐ相互作用が存在するためである、と我々は考えているが、論理に拘束されるものではない。これは、６位の‐ＯＨがエクアトリアル立体配座であり高い反応性を有するが、５位の‐ＯＨがアキシアル立体配座であり低い反応性であることを意味している。このことにより、他の位置に対しある位置において選択的反応をさせることができる。
【化１２】
2007536329.tif 000017
【００５１】
したがって、ヒドロキシル化を行なう際の面選択（α vs.β）、および、Ｗ基の存在やＷ基と分子の残部との相互作用によって形成される、特殊な立体配座による５位と６位の異なった反応性の両方により、分子の官能化を厳密に制御することができる。この効果は、アリール部分のプロトンとシクロヘキサジエン部分のプロトン、とりわけ、６位のＨとの非常に強いＮＯＥ効果により証明された。
【００５２】
エステル、カーボネート、シリルエーテル等の保護基が移動能を有しているときは、保護基が６位から５位へ移動しうる場合もある。例えばベンジルの場合は以下の通りである。
【化１３】
2007536329.tif 000018
【００５３】
同時に、立体配座も変化し、ＯＢｎはＣ５でエクアトリアル位をとるようになる。このようにして、一方をヒドロキシにし、他方を保護できる。
【００５４】
２つのヒドロキシ基を、上記と同様の２つの保護基、または異なる保護基によって保護でき、最初に６位、次いで５位を保護する。
【化１４】
2007536329.tif 000019
【００５５】
ヒドロキシル保護基を導入するために、標準操作、例えばGreene and Wuts’ “Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999またはKocienski,P.J.”Protecting Groups”,3rd Ed.Thieme Chemistry,2003に記載されているような操作を用いることができる。
【００５６】
別の態様においては、例えば求核付加により、カルボニル基も選択的に官能化することができる。重要なことは、ラクタム基が代わりに反応することはなく、なぜならそれがWeinreb型のアミドを有しているからである。そのため、この部位で望ましい官能基を導入するために、シアニド、有機リチウム化合物、Grignard試薬、アジド、ハロゲン、および、ケトン、を簡易に添加しすることができる。水素化物が用いられると、ヒドロキシが３位で形成される。この種の反応に適した操作は当業界で公知であり、例えばFischer,A.ら,J.Org.Chem.,1987,52,4464-4468”Formation of 4-nitrocyclohexa-2,5-dienols by addition of organolithium reagents to 4-alkyl-4-nitrocyclohexa-2,5-dione”、Wipfら,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1997,36,no.7,764-767；Fischer,A.ら,Tetrahedron lett.,1980,21,701-704；Carreno,M.ら,J.Org.Chem.,1997,62,26,9128-9137、またはMarch,J.”Advanced Organic Chemistry”5th Ed.(2001)に記載されている。
【００５７】
付加は他の部位の官能化と独立して行うことができる。他のヒドロキシ基が存在しなければ：
【化１５】
2007536329.tif 000020
【００５８】
この反応は非立体選択的に生じる。この化合物は、いずれの場合であっても、当業界で公知の分割操作、例えばクロマトグラフィーにより分離される。
【００５９】
官能化の代替法として、所望により、カルボニル基は公知のカルボニル保護基を用いて保護してもよい。
【００６０】
一方、付加は他の部位の官能化と独立して行い得る。式IVの化合物が最初にジヒドロキシル化され、次いでカルボニルへの付加が行なわれる場合には、完全な立体選択性が得られることを、我々は見出した。完全に明らかではないが、この重要な立体選択性が、６位と７位との間の立体電子効果、および６位の上記した立体配座によるものであることは明らかである。例えば、
【化１６】
2007536329.tif 000021
【００６１】
このようなプロセスの１つの具体的な例は以下の通りである。
【化１７】
2007536329.tif 000022
【００６２】
例えばＰＲ２ＣＮが用いられる場合（ＰＲは保護基である）、第二ヒドロキシル基の付加および保護は同時に行なわれる。
【００６３】
用いる求核試薬に応じて、反応の生成物は異なる構造を有することができる。例えば、所定の立体配座のエポキシドが望まれるならば、Ｓイリドのような試薬が用いられる。Coreyエポキシ化の条件下では、１つのエポキシドのみが得られる〔ａ）E.J.Corey,Michael Chaykovsky,J.Am.Chem.Soc.,87,1965,1353-1364．ｂ）Steven P.Tanis,Mark C.McMills,Paul M.Herrinton,J.Org.Chem.,50,1985,5887-5889．ｃ）Malcolm Chandler,Richard Conroy,Anthony W.J.Cooper,R.Brian Lamont,Jan J.Scicinski,James E.Smart,Richard Storer,Niall G.Weir,Richard D.Wilson and Paul G.Wyatt,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1995,1189-1197〕。
【化１８】
2007536329.tif 000023
【００６４】
一方、二重結合は、例えばWittig条件下で生成し得る。この場合、求核剤がＣイリドである。
【化１９】
2007536329.tif 000024
【００６５】
用いる試薬に応じて、二重結合は１０位に他の置換基を有することができる。この構造から、２つの区別された二重結合があるため、後記するような別の反応を行うことができる。
【００６６】
求核剤がカルボニルの代わりに二重結合へ向かうと、官能基または追加炭素基が９位に加えられる。
【化２０】
2007536329.tif 000025
【００６７】
このようにして、シアニド、ハロゲン、または、アリル基のような基を、例えば９位に導入でき、さらなる構築における新たな可能性が開かれる。Ｎｕが導入されると、カルボニル基上の上記反応、例えば他の求核攻撃が行われて、新規構造は形成されることが、理解されるであろう。例えば、Coreyエポキシ化またはWittig反応がこの新規基質で行なわれると、下記構造が得られる。
【化２１】
2007536329.tif 000026
【００６８】
１０位にヒドロキシル基を導入するために、エポキシドを開環する。これは、９位で求核またはハロゲン基を導入すると同時に行うことができる。
【化２２】
2007536329.tif 000027
【００６９】
このようにして、７および８位間に新たな二重結合を生成させることができるが、これはさらなる官能化対する多くの可能性を切り開く。例えば、単純なジヒドロキシル化は、２つの新たな区別されたヒドロキシ基を有する、高度に官能化された構造を生み出す。
【化２３】
2007536329.tif 000028
【００７０】
このような思想による組合せ保護およびハロゲン導入のさらなる例は以下の通りである。
【化２４】
2007536329.tif 000029
ハロゲンは次いで他の基と容易に交換される：
【化２５】
2007536329.tif 000030
【００７１】
本発明の他の態様においては、第二の二重結合（４および５位）も立体選択的にヒドロキシル化される。３位にカルボニル基が存在する場合は、さらに容易に二重結合が生じるが、その理由は、カルボニル基がアリルアルコールの原位置形成を行なえるからであり、それが酸化プロセスにおいて役割を果たすことを示しているのかもしれない、と我々は考えている。したがって、穏やかな条件下では：
【化２６】
2007536329.tif 000031
【００７２】
この場合、ヒドロキシル基がβ面で出現するが、これは立体電子的理由のためと我々は考えている。異なる立体化学が望まれるならば、適切な酸化またはエピマー化条件を選択しうる。例えば、選択的酸性または塩基性条件下で４位のヒドロキシがエピマー化する。一方、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐおよび酸、例えば安息香酸またはｐ‐ニトロ安息香酸を用いるような、Mitsunobu型反応によるヒドロキシル反転も用いられる。多くの場合、Mitsunobuによる反転には他のヒドロキシル基の保護を要する。Mitsunobu反応による反転の更なる詳細はMitsunobu,O., Synthesis,1,1981、または、Hughes,D.L., Org.Reactions,1992,42,335に記載されている。
【００７３】
ジヒドロキシル化はWittig反応の生成物上で行うことができ、この場合、２つの区別されたヒドロキシ基が７位および１０位に導入される。
【化２７】
2007536329.tif 000032
【００７４】
ジヒドロキシル化の代わりに、例えば、穏やかな条件下において、過酸化物でエポキシ化を行う場合、Coreyの条件下で直接得られるエポキシドと比較して、７位で反対の立体配置を有するエポキシドが得られる。
【化２８】
2007536329.tif 000033
【００７５】
そのため、すべてこれらの反応を経るとしても、我々は異なる位置で立体化学をなお制御しうるのである。生物学的に活性な化合物の異なる立体異性体へ下流で到達する上で、このことは我々に適切な立体配置の中間体を製造させられる。
【００７６】
酸化反応の別な例は、８位と９位と間の二重結合のエポキシ化である。用いる酸化系および存在する保護基に応じて、エポキシ化はある立体配置または他の立体配置を与える。
【化２９】
2007536329.tif 000034
【００７７】
以下は、この種の反応のいくつかの例である。
【化３０】
2007536329.tif 000035
【００７８】
さらに、これらの化合物は選択的に脱保護でき、交換される保護基またはエポキシドは求核基またはハロゲンを用いて開環できる。例えば、
【化３１】
2007536329.tif 000036
【００７９】
もちろん、式IVの出発化合物から二重エポキシ化が生じ得る。
【化３２】
2007536329.tif 000037
【００８０】
酸化を行なう場合、カルボニル基が既に官能化されていれば、より強い酸化条件、例えばＲｕＣｌ３または類似系の使用が必要である。
【化３３】
2007536329.tif 000038
【００８１】
この場合には、用いられる酸化剤の量または反応の条件に応じ、過剰酸化が生じて、良好な収率で、８位に新たなカルボニルを形成できることもあり、これは新たな可能性への道を開く。カルボニルはこの位置で形成されるが、その理由は、この位置が熱力学的により安定だからである。両化合物は周知の操作で容易に分離できる。
【００８２】
ジヒドロキシル化またはケトヒドロキシル化の条件は制御することができる。酸化剤の使用が少量であると、ジヒドロキシ化合物のみが得られる。
【化３４】
2007536329.tif 000039
【００８３】
ケトヒドロキシル化反応に関する試薬および条件のさらなる情報は、例えばPlietker,B., J.Org.Chem.,2003,68,7123-7125およびJ.Org.Chem.,xxx ” The RuO4-catalyzed ketohydroxylation. Part 1. Development, Scope and Limitation”に記載されているが、これらは引用されることにより本明細書の開示の一部とされる。
【００８４】
炭素（１０）が７位に存在する場合、カルボニルは代わりに９位で形成される。得られる生成物の残部は、おそらく、熱力学的により安定な化合物を生じるエン‐ジオール平衡のせいであろう。
【化３５】
2007536329.tif 000040
【００８５】
これらの化合物は慣用的操作で容易に分離される。この工程を通じて、７位の代わりに８または９位にカルボニル基が導入される。
【００８６】
さらなる保護基の導入により、ここから、完全な直交および完全な位置選択的保護が得られる。
【化３６】
2007536329.tif 000041
【００８７】
ｖｉｃ‐ヒドロキシル基の存在は、所望であればジオール保護基の使用から、それら２つの同時保護を可能にする。用いうるジオール保護基の中で、我々はＯ，Ｏ‐アセタール、例えばイソプロピリデンアセタール（アセトニド）；シクロヘキシリデンおよびシクロペンチリデンアセタール；アリールメチレンアセタール；メチレンアセタール；ジフェニルメチレンアセタール；１，２‐ジアセタール、例えばジスピロケタール（ジスポーク）誘導体、シクロヘキサン‐１，２‐ジアセタール、ブタン‐２，３‐ジアセタール；シリレン誘導体；１，１，３，３‐テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体またはＮ，Ｏ‐アセタールを有している。ジオール保護基の追加例は、Greene and Wuts’ “Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999のような参考文献でみられる。加えて、例えばフェニルホウ酸を用いて、ボロランが２つのｖｉｃ‐ヒドロキシ基で形成される。
【００８８】
ｖｉｃ‐保護を有する化合物の一例は、
【化３７】
2007536329.tif 000042
この場合、７員環は、保護された２個のＯＨのアキシアル‐エクアトリアル位を調整している。
【００８９】
代わりに、ジヒドロキシル化および保護は同時に行なってもよい。
【化３８】
2007536329.tif 000043
【００９０】
または、所望により、ヒドロキシ基の１つのみが、それらの異なる性質（一級 vs.三級アルコール）のために選択的に保護される。
【化３９】
2007536329.tif 000044
【００９１】
用いる保護基に応じて、第二ジヒドロキシル化の立体化学が制御される。例えば、
【化４０】
2007536329.tif 000045
【００９２】
したがって、第二のジヒドロキシル化およびケトヒドロキシル化が熱力学的因子に依存することを避けるために、代わりに適切な保護基を用いて立体選択性が化学的に制御される。立体配座はこれらの反応で重要な役割を果たす。例えば、
【化４１】
2007536329.tif 000046
【００９３】
２つの異なる位置に同時に結合された、またはあるサイズの保護基を使用することにより、生成物の立体化学を制御し得る。
【００９４】
さらに、例えばメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを用いた、カルボニル基における官能化求核剤の反応と、８位に存在する未保護ヒドロキシル基とのラクトン化を介して、カルボラクトンが得られる。
【化４２】
2007536329.tif 000047
【００９５】
または、それより強い条件下で、
【化４３】
2007536329.tif 000048
再度、追加反応をさらに実施し得る、多数の官能基を有した新規構造を得る。
【００９６】
代わりの保護系として、オルトエステルの形成がある。これは、非常に正確な立体配座制御と、ヒドロキシ基３個の同時保護とを付与する。適切な条件下で、エステル保護ヒドロキシ基から出発してオルトエステルが形成される。必要な条件に関するさらなる情報は、例えばGiner JL ら, J.Org.Chem., 2002,67:2717-2720 ”A biomimetic approach to the synthesis of an antiviral marine steroidal orthoester”および、当該文献の参考文献に記載されており、これらの文献は引用されることにより本明細書の開示の一部とされる。こうして、水素結合で安定化された下記タイプの構造が容易に得られる。
【化４４】
2007536329.tif 000049
【００９７】
これらの化合物に至る経路の例は、
【化４５】
2007536329.tif 000050
【００９８】
既に言及したように、例えば下記スキームに従い、所望の位置に官能基を移動および導入するために、アリル転位が有利に用いられる。
【化４６】
2007536329.tif 000051
【００９９】
ヒドロキシル基が保護されている場合、適切な条件下で‐ＣＨ２ＯＲ基またはいずれかの他の基が、この位置において代わりに移動し得る。
【０１００】
この方策は、下記タイプの構造への立体特異的アクセスを付与する。
【化４７】
2007536329.tif 000052
【０１０１】
このような転位の例は、
【化４８】
2007536329.tif 000053
【０１０２】
下記スキームは、既に記載された反応の基本セットを用いる、可能性を開くさらなる例を示したものであり、導入される基が立体特異的に制御される。この場合、Ｚは‐ＣＨ２‐であるが、それは上記した定義のうち、いずれであってもよく、とりわけ、Ｚはキラル中心を有することができる。この場合、エナンチオ選択的反応が可能となる。
【化４９】
2007536329.tif 000054
【０１０３】
これら反応のうち１つにおいて、５位の保護ヒドロキシル基はエクアトリアル位で存在し、容易に脱保護される。こうして、この位置は別な反応へアクセスできるようになる。例えば、
【化５０】
2007536329.tif 000055
【０１０４】
こうして、カルボニル基も５位に導入できる。
【０１０５】
本発明の化合物が、ラクタム環を開環し、その後のレトロアルドールまたはレトロ‐Staudinger様反応を伴うプロセスによるアセテート部分の除去を経て、イノシトール類およびコンズリトール類へ至る適切な前駆体であることは、当業者に容易に明らかとなるであろう。
【化５１】
2007536329.tif 000056
【０１０６】
それらは、例えば以下で提示されるような合成操作に従い、パンクラスチスチンのような重要な天然産物へ至る適切な前駆体でもある。
【化５２】
2007536329.tif 000057
【０１０７】
これら有益な生物学的化合物の他の類似物も、我々がここで記載しているような異なる構造から出発すれば、調製することができる。
【０１０８】
上記から理解され、当業者に明らかなように、記載された化合物の特殊な立体配座および反応特性により、非常に多くの可能性が得られる。得られた式Ｉの化合物が、とりわけ、５、６、７、８、９および１０位において入念に導入された官能基を有し、かつ所望の立体化学を有するであろう、と指摘することは重要である。基本的反応の異なる組合せによって、同様の構造を得ることができる。異なる保護基の導入は、適切な保護‐脱保護の方策を選択することにより、非常に選択的な別の反応への経路を開く。
【０１０９】
これらの化合物を得るための工程は、上記の式IVの化合物から出発して、以下において選択される反応の基本セットを適用することにより、容易に設計できる。
ａ）ヒドロキシル化、ジヒドロキシル化またはケトヒドロキシル化：上記で説明したように、ヒドロキシル化される位置に応じて、穏やかな（例えばＯｓＯ４／Ｎオキシドアミン）または強い系（例えばＲｕＣｌ３）を用いる。代替系も考えられる。
ｂ）カルボニル基の求核攻撃：例えばｓｐ、ｓｐ２またはｓｐ３  Ｃのカルバニオンの場合、カルバニオンは原位置または水素化物で調製または生成できる。求核攻撃から、用いられる試薬に応じて、新たな官能基、新たなカーボネート化構造と、更にはエポキシドまたは二重結合の導入も行なえる。
ｃ）ヒドロキシル反転：例えばMitsunobu条件下で、例えばエピマー化または反転による。
ｄ）ヒドロキシルまたはカルボニル保護：上記で説明したように、上記のような条件下で同一または異なる保護基を用いる。
ｅ）アリル転位：二重結合の移動を行なわせる。
【０１１０】
これら操作の各々は周知であり、有機合成の当業者であれば、例えば上記した参考文献に示されたものから、適切な試薬を選択し得るが、それらを本発明の構造に適用すると、反応性および選択性に関する予想外の結果が得られる。
【０１１１】
全ての化合物はラセミ混合物として得られる。しかしながら、エナンチオ純粋が望まれる場合、上記のように、Ｚおよび／またはＷ基にキラル中心を導入するか、またはキラル試薬または触媒を用いることにより、達成できる。したがって、上記式で表わされる本発明の化合物には、立体中心またはジアステレオマーの存在に応じて、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー、またはそれらの種々の混合物も含まれる。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの混合物も、本発明の範囲内に属する。異なるジアステレオマーの混合物は従来技術により分離される。
【０１１２】
特にことわりのない限り、本発明の化合物は、１以上の同位体濃縮原子が存在することにおいてのみ異なる化合物も含まれることを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または、１３Ｃ‐もしくは１４Ｃ‐濃縮炭素、または１５Ｎ‐濃縮窒素による炭素の置換を除く本構造を有する化合物も、本発明の範囲内に属する。
【０１１３】
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）として結晶形態で存在してもよく、両形態とも本発明の範囲内に属することが意図されている。溶媒和の方法は当業界で通常知られている。
【０１１４】
本発明は、実施例より更に説明されるが、特許請求の範囲に記載された発明の開示を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１５】
一般的方法および材料
下記の全ての反応は、別記されないかぎり、アルゴン雰囲気下で行なわれたものである。用いられた溶媒は、蒸留されて使用前にアルゴン雰囲気下で乾燥されたものである。全ての出発物質は、市販のもの（Aldrich、FlukaおよびMerck）を購入して、さらなる精製を行わずに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは２３０〜４００メッシュシリカゲルMerck担持のカラムで実施された。ＴＬＣはシリカゲルMerck（Kieselgel 60F-254）で実施された。
【０１１６】
融点（ｍｐ）は、Reichert Microscopic Hot-Stageを用いて測定したが、未補正である。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、別記されないかぎり、内部標準として（ＣＨ３）４Ｓｉを用い、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いて、Varian Gemini-200およびVarian Inova-300スペクトロメーターにより測定された。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルデータは、いずれも溶媒の残渣サインを基準とした部／百万（δ）で記録されている（ＣＤＣｌ３、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで各々７．２６ｐｐｍおよび７７．０ｐｐｍ）。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ表示は：ｓ（シングレット）；ｓ  ｂｒ．（ブロードシングレット）；ｄ（ダブレット）；ｔ（トリプレット）；ｑ（クァルテット）；ｍ（マルチプレット）である。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Perkin-Elmer ＦＴ‐ＩＲスペクトロメーターを用いて記録された。ＵＶスペクトルはPerkin-Elmer 402スペクトロメーターを用いて記録された。低分解能質量（ＬＲＭＳ）スペクトルは、７０ｅＶの直接注入システム（ＥＩ）を用いたHewlett Packard 5973 ＭＳＤスペクトロメーターによって得た。微量分析データ（Ｅ．Ａ．）は、Instrumental Analysis Department of Instituto de Quimica Organica General（Ｃ．Ｓ．Ｉ．Ｃ．）において、Perkin-Elmer 240ＣおよびHeraus ＣＨＮ‐Ｏ装置により得た。
【０１１７】
Ｚ＝‐ＣＨ２‐の下記化合物は、１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２‐オンの誘導体として命名され、下記数値表記に従い番号付けされている。
【化５３】
2007536329.tif 000058
【０１１８】
例１
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐５，６‐ジヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（２）の調製
【化５４】
2007536329.tif 000059
アセトン（１２ｍｌ）中メソ‐１‐ベンジルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐５，８‐ジエン‐２，７‐ジオン（１）（８０４ｍｇ，３．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２Ｏ（２．４ｍｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド（８１２ｍｇ，６．９３０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．３７ｍｌ，２‐メチル‐２‐プロパノール中２．５ｗｔ％溶液，０．１８９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応が完了するまで（１ｈ，ＴＬＣモニター，ＡｃＯＥｔ）、得られた混合液を室温で攪拌し、次いで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３ｍｌ）で反応停止させた。２０分間後、混合液をＡｃＯＥｔ（５×６ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：２）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐５，６‐ジヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（２）を得た（４１９ｍｇ，４６％）。
【０１１９】
Ｒｆ＝０．４７（ＴＬＣ，ＡｃＯＥｔ）；収率４６％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５６（５Ｈ，ｓ，Ｐｈ），６．６９（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ９，８＝１０．１Ｈｚ，Ｈ‐９），６．６５（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ８，９＝１０．１Ｈｚ，Ｈ‐８），５．１９（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１４（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ‐６），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐５），３．３２（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｈ‐３），２．９３（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１４．４，Ｈ‐３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１９９．０，１６７．０，１４６．８，１３６．７，１３１．２，１３１．１，１３０．１，８０．９，７６．１，７４．２，６７．３，４３．４；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４２９，１７７２，１６９２，１６３１，１４５０，１３８２，１０５３，６９８ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｎａ）＋，２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２０】
例２
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐ヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（３）の調製
【化５５】
2007536329.tif 000060
ＤＭＦ（０．６ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐５，６‐ジヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（２）（１２３ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３５ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＦ（１．２ｍｌ）中tert‐ブチルジメチルシリルクロリド（７７ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１２時間後、反応をＨ２Ｏ（３ｍｌ）で停止させ、混合液をＡｃＯＥｔ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＣｕＳＯ４水溶液（２×１０ｍｌ）および塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，５：２）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐ヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（３）を得た（１３３ｍｇ，７８％）。
【０１２１】
Ｒｆ＝０．５６（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率７８％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０‐７．２９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．２４（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ９，８＝１０．１Ｈｚ，Ｈ‐９），５．７８（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ８，９＝１０．１Ｈｚ，Ｈ‐８），５．００（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８７（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｈ‐６），４．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐５），３．２５（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，ＣＨ２），２．６３（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，ＣＨ２），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＯＨ）０．８５（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．０９（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０８（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９５．４，１６５．５，１４５．２，１３４．９，１２９．６，１２９．５，１２９．３，１２８．８，７９．３，７５．５，７１．７，６４．７，４１．９，２５．６，１８．１，−４．９，−５．３；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４５３，２９４９，２９２９，２８５５，１７６７，１６８２，１２５６，１１１９，１０８８，９８０，８４３，７８２ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ８２９（２Ｍ＋Ｎａ）＋，４２６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２２】
化合物３の構造および相対的立体配置は、イメージプレート検出器装備のMARRESEARCH mar345回折計を用いて確認した。Ｘ線結晶データおよび原子座標は、以下の通りである。
結晶データ
実験式                Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ５Ｓｉ
式量                  ４０３．５４
温度                  ２９３（２）Ｋ
波長（Å）            ０．７１０７３
晶系，空間群          単斜晶，Ｐ２１／ｃ
単位格子寸法          ａ＝２４．９５７０（１０）Å
ｂ＝７．８２２０（１０）（７）
ｃ＝１１．５７６０（１０）
β＝９２．２０７０（１０）°
体積                  ２２５８．１（４）Å３
Ｚ，計算密度          ４，１．１８７Ｍｇ／ｍ３
μ（ｍｍ−１）          ０．１３３
Ｆ（０００）          ８６４
【０１２３】
原子座標（×１０４）および等価等方性変位パラメーター（Å２×１０３）
Ｕ（ｅｑ）は直交Ｕｉｊテンソルのトレースの１／３として規定される。
【表１】
2007536329.tif 000061
【０１２４】
例３
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５，８，９‐トリヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，７‐ジオン（４）の調製
【化５６】
2007536329.tif 000062
アセトン（０．４５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐ヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（３）（５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＨ２Ｏ（０．０９ｍｌ）、Ｎ‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（５８ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（９３μＬ，２‐メチル‐２‐プロパノール中２．５ｗｔ％溶液，７．４・１０−３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応が完了するまで（１８ｈ，ＴＬＣモニター，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）、得られた混合液を室温で攪拌し、次いで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０滴）で反応停止させた。２０分間後、混合液をシリカゲルに通してＭｅＯＨで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，２：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５，８，９‐トリヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，７‐ジオン（４）を得た（２６ｍｇ，４８％）。
【０１２５】
Ｒｆ＝０．４６（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率４８％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９‐７．３０（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．１１（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．０５（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，３．７Ｈｚ，Ｈ‐８），４．４４‐４．３２（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５およびＨ‐６），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．５Ｈｚ，Ｈ‐９），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，ＨＯ‐Ｃ（８）），３．３６（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，ＣＨ２），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＨＯ‐Ｃ（９）），２．４５（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，ＣＨ２），２．２８（１Ｈ，ｓ  ｂｒ．，ＨＯ‐Ｃ（５））０．８５（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１３（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０４．８，１６６．１，１３５．１，１２９．４，１２９．０，１２８．５，７８．９，７６．４，７５．５，７２．２，６７．４，６５．７，３７．５，２５．６，１８．０，−５．０，−５．３；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３５，２９４９，２９２７，２８５５，１７６１，１７４０，１６３１，１２６１，１１１０，１０７８，８３７ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ８９７（２Ｍ＋Ｎａ）＋，４６０（Ｍ＋Ｎａ）＋，４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２６】
例４
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐ヒドロキシ‐８，９‐ジメチルメチレンジオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，７‐ジオン（５）の調製
【化５７】
2007536329.tif 000063
無水アセトン（０．５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５，８，９‐トリヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，７‐ジオン（４）（５０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）および２，２‐ジメトキシプロパン（７１μＬ，０．５７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で触媒量のｐ‐ＴｓＯＨ（１％ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で１８時間攪拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ）で反応停止させ、ＡｃＯＥｔ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐ヒドロキシ‐８，９‐ジメチルメチレンジオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，７‐ジオン（５）（２７ｍｇ，４９％）および未反応出発物質（５）（１３ｍｇ，２４％）を得た。
【０１２７】
Ｒｆ＝０．７７（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率４９％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０‐７．３４（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．０５（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．０２（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ‐８），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ‐９），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｈ‐６），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．７Ｈｚ，Ｈ‐５），３．４５（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，ＣＨ２），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＯＨ），２．４８（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，ＣＨ２），０．８６（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１１（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０６（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０３．６，１６５．８，１３５．０，１２９．３，１２８．９，１２８．５，１１１．３，７９．８，７９．０，７８．９，７７．７，６６．１，６５．４，３９．４，２６．９，２５．９，２５．５，１８．０，−５．１，−５．３；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３４，２９３０，２８５５，１７６４，１７３９，１６２８，１４５３，１３８４，１２５５，１２２５，１１１１，１０８６，８９８，８３２，７８４ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ９７７（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５００（Ｍ＋Ｎａ）＋，４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２８】
例５
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（６）の調製
【化５８】
2007536329.tif 000064
１‐トリメチルシリルイミダゾール（０．５ｍｌ，３．２２０ｍｍｏｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐ヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（３）（１３０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。反応をＮａ２ＰＯ４  ０．１Ｍ緩衝液（２ｍｌ）で停止させ、混合液をＡｃＯＥｔ（３×４ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＣｕＳＯ４水溶液（１×８ｍｌ）および塩水（２×８ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，５：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（６）を得た（１００ｍｇ，６５％）。
【０１２９】
Ｒｆ＝０．５０（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率６５％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２‐７．２８（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．０９（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ９，８＝１０．３Ｈｚ，Ｈ‐９），５．６８（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ８，９＝１０．３Ｈｚ，Ｈ‐８），４．９８（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８４（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ‐５およびＨ‐６），３．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，ＣＨ２），０．７９（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１６（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．０８（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．００（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ９７３（２Ｍ＋Ｎａ）＋，４９８（Ｍ＋Ｎａ）＋，４７６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋，３），４６０（２），４１８（２１），３８４（５），３６８（４），３５４（６），３４０（４），３２４（３），３０９（１３），２６９（４３），１７９（２４），１４７（３４），９１（１００），７３（５７）．
【０１３０】
例６
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐５，７‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（７）の調製
【化５９】
2007536329.tif 000065
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（３）（２００ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（６０７μＬ，４．４６０ｍｍｏｌ）の混合液に室温（水浴で冷却）でＤＡＢＣＯ（６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合液を室温で１４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，５：１）により精製して、橙色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐５，７‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（７）を得た（２５４ｍｇ，８９％）。
【０１３１】
Ｒｆ＝０．６１（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率８９％；橙色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（５Ｈ，ｓ，Ｐｈ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｈ‐９），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．９Ｈｚ，Ｈ‐８），４．９６（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８２（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ‐６），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９，１．５Ｈｚ，Ｈ‐５），３．３２（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｈ‐３），２．２６（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｈ‐３），０．８０（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．２８（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．２０（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．０９（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．７，１３５．６，１３２．６，１２９．３，１２８．８，１２８．７，１２６．９，１１９．７，７８．８，７８．６，６９．８，６７．０，６５．６，４０．６，２５．８，１８．２，１．４，０．２，−４．１，−４．６，−７．０；ＩＲ（ＮａＣｌ，ＣＣｌ４）：ν２９５７，２８９１，２８５５，１７８５，１２５５，１１０１，８７８，８４３，７５３ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １１７１（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５９８（Ｍ＋Ｎａ）＋，５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３２】
例７
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐７‐シアノ‐５，６，７‐トリス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（８）の調製
【化６０】
2007536329.tif 000066
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐５，６‐ジヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（２）（４４ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（１８６μＬ，１．３６８ｍｍｏｌ）の混合液に室温（水浴で冷却）でＤＡＢＣＯ（２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合液を室温で１４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，５：１）により精製して、黄色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐７‐シアノ‐５，６，７‐トリス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（８）を得た（５１ｍｇ，６２％）。
【０１３３】
Ｒｆ＝０．５０（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率６２％；黄色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（５Ｈ，ｓ  ｂｒ．，Ｐｈ），５．３３‐５．２０（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐８およびＨ‐９），４．９６（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８１（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ‐５またはＨ‐６），４．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ‐６またはＨ‐５），３．２７（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，ＣＨ２），２．２７（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，ＣＨ２），０．２７（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．２０（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．０８（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．９，１３５．６，１３２．８，１２９．２，１２８．８，１２８．７，１２６．７，１１９．６，７８．８，７８．４，６９．４，６６．８，６５．５，４０．３，１．３，０．４，０．２；ＩＲ（ＮａＣｌ，ＣＣｌ４）：３３９１，２９５８，２８９８，２２２２，１７８５，１４５５，１４００，１２５３，１１６８，１１０４，１０３０，８８０，８４３，７５２ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １０８７（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５５５（Ｍ＋Ｎａ）＋，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３４】
例８
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐７‐シアノ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５，７‐ビス（メトキシカルボニルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（９）の調製
【化６１】
2007536329.tif 000067
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐ヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（３）（９５ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）およびメチルシアノホルメート（１６９μＬ，２．１１５ｍｍｏｌ）の混合液に室温でＤＡＢＣＯ（３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色油状物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐７‐シアノ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５，７‐ビス（メトキシカルボニルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（９）（１１０ｍｇ，８６％）を得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１３５】
Ｒｆ＝０．６５（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率８６％；褐色油状物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（５Ｈ，ｓ  ｂｒ．，Ｐｈ），５．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ，Ｈ‐８またはＨ‐９），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ‐９またはＨ‐８），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ‐５またはＨ‐６），４．９５（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８７（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．８Ｈｚ，Ｈ‐６またはＨ‐５），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．２９（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，ＣＨ２），２．４４（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，ＣＨ２），０．７９（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．０７（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．５，１５４．２，１５２．９，１３５．２，１３３．９，１２９．４，１２９．３，１２９．０，１２８．９，１２３．２，１１５．１，７９．１，７２．５，７２．３，７０．９，６３．１，５５．７，５５．５，４１．７，２５．５，２５．１，１７．９，−４．５，−５．５；ＩＲ（ＮａＣｌ，ＣＣｌ４）：３３５５，２９５８，２９２７，２８５５，２２３３，１７８６，１７６３，１４４２，１２７４，１２５５，１１５５，１０５０，８３４，７８３ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １１１５（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５６９（Ｍ＋Ｎａ）＋，（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋，２），４８９（５），４５５（１），４１３（３），３３７（１８），３２３（４），２９５（１７），２１６（１０），１９０（１７），１３３（１６），９１（１００）．
【０１３６】
例９
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５，７‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２‐オン（１０ａ）およびｒａｃ‐（４Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，７Ｓ，５Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐８‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐５‐ジヒドロキシ‐７，９‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，６‐ジオン（１０ｂ）の調製
【化６２】
2007536329.tif 000068
ＡｃＯＥｔ（１ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐５，７‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（７）（１００ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で激しく攪拌しながらＨ２Ｏ（０．３５ｍｌ）中塩化ルテニウム(III)水和物（９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（７１ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５分間後に反応を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）で停止させ、ＡｃＯＥｔ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，５：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５，７‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２‐オン（１０ａ）（６３ｍｇ，５９％）および白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，７Ｓ，５Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐８‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐５‐ジヒドロキシ‐７，９‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，６‐ジオン（１０ｂ）（１１ｍｇ，１０％）を得た。
【０１３７】
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５，７‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２‐オン（１０ａ）
Ｒｆ＝０．１７（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率５９％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７‐７．３３（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．２１（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．０２（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｈ‐８またはＨ‐７），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｈ‐７またはＨ‐８），３．９２（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐６またはＨ‐５），３．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐５またはＨ‐６），３．２７（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｈ‐３），３．２７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），２．１５（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｈ‐３），２．０１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），０．８６（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．３０（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．１４（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．１３（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．１１（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．０，１３４．９，１２８．９，１２８．５，１１９．３，９７．１，７８．９，７８．７，７４．８，７３．９，７０．９，６８．８，６５．２，３８．６，２６．１，１８．３，１．８，０．４，−３．８，−５．０；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３４，３０２８，２９５７，２９２７，２８９８，２８５５，２１５２，１７６２，１６３０，１２５３，１１６９，１１０７，８４６，７４０ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １２４０（２Ｍ＋Ｎａ）＋，６３１（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３８】
化合物１０ａの構造は、ENRAF-NONIUS CAD-4回折計を用いて、Ｘ線回折により確認した。得られた結晶データおよび原子座標は以下の通りである。
結晶データ
実験式                Ｃ２８Ｈ４８Ｎ２Ｏ７Ｓｉ３
式量                  ６０８．９５
温度                  ２９３（２）Ｋ
波長（Å）            ０．７１０７３
晶系，空間群          単斜晶，Ｐ２１／ｎ
単位格子寸法          ａ＝１３．８６２（１３）Å
ｂ＝１９．５０４（７）
ｃ＝２６．６７４（１２）
β＝１０２．２８（５）°
体積                  ７０４７（８）Å３
Ｚ，計算密度          ８，１．１４８Ｍｇ／ｍ３
μ（ｍｍ−１）          ０．１７６
Ｆ（０００）          ２６２４
【０１３９】
原子座標（×１０４）および等価等方性変位パラメーター（Å２×１０３）
Ｕ（ｅｑ）は直交Ｕｉｊテンソルのトレースの１／３として規定される。
【表２】
2007536329.tif 000069
2007536329.tif 000070
【０１４０】
ｒａｃ‐（４Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，７Ｓ，５Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐８‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐５‐ジヒドロキシ‐７，９‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，６‐ジオン（１０ｂ）
Ｒｆ＝０．３３（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率１０％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３‐７．３１（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．２０（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１７（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐５），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｈ‐８），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｈ‐９），３．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），３．４６（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｈ‐３），２．４８（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｈ‐３），０．９１（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．３３（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．２０（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．１８（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．１２（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０２．４，１６２．６，１３４．７，１２９．２，１２８．６，１２８．４，１１７．０，７９．５，７８．４，７６．５，７５．８，７２．９，６６．５，３９．２，２５．９，１８．４，１．４，０．２，−４．２，−４．８；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４４９，２９５７，２８９８，２８５５，２１１１，１７６８，１７５５，１７３４，１６３１，１２５６，１１８２，１１４４，１０８０，９２２，８４７，７８０ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １２３５（２Ｍ＋Ｎａ）＋，６２９（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４１】
例１０
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６，８‐ビス（tert‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐７‐シアノ‐９‐ヒドロキシ‐５，７‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，７‐ジオン（１１）の製造
【化６３】
2007536329.tif 000071
ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５，７‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，７‐ジオン（１０ａ）（６３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＦ（０．５ｍｌ）中tert‐ブチルジメチルシリルクロリド（１９ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１６時間後、反応をＨ２Ｏ（２ｍｌ）で停止させ、混合液をＡｃＯＥｔ（３×４ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＣｕＳＯ４水溶液（２×８ｍｌ）および塩水（２×８ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，５：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６，８‐ビス（tert‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐７‐シアノ‐９‐ヒドロキシ‐５，７‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２，７‐ジオン（１１）を得た（３７ｍｇ，４６％）。
【０１４２】
Ｒｆ＝０．６０（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率４６％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＯ（ＣＤ３）２）：δ７．５４‐７．４２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．４１‐７．２９（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．２６（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．０６（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ‐５），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＯＨ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ‐６），４．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐９），３．９９（１Ｈ，ｓ  ｂｒ．，Ｈ‐８），３．２３（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ＣＨ２），２．８９（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ＣＨ２），０．９１（１８Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１９（６Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．１８（６Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．１１（１８Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
【０１４３】
化合物１１の構造は、イメージプレート検出器装備のＭＡＲ‐３２００回折計を用いて、Ｘ線回折により確認した。得られた結晶データおよび原子座標は以下の通りである。
結晶データ
実験式                Ｃ２８Ｈ４８Ｎ２Ｏ７Ｓｉ３
式量                  ６０８．９５
温度                  ２９３（２）Ｋ
波長                  ０．７１０７３Å
晶系，空間群          単斜晶，Ｐ２１／ｃ
単位格子寸法          ａ＝１１．４１６０（１０）Å
ｂ＝２２．２８５０（１０）
ｃ＝１４．８４４０（１０）
β＝１０４．７６０（１０）°
体積                  ３６５１．８（４）Å３
Ｚ，計算密度          ４，１．１０８Ｍｇ／ｍ３
吸収係数              ０．１７０ｍｍ−１
Ｆ（０００）          １３１２
【０１４４】
原子座標（×１０４）および等価等方性変位パラメーター（Å２×１０３）
Ｕ（ｅｑ）は直交Ｕｉｊテンソルのトレースの１／３として規定される。
【表３】
2007536329.tif 000072
【０１４５】
例１１
スピロβ‐ラクタム１ａおよび１ｂから各々シリルシアノヒドリン１２ａおよび１２ｂの製造のための一般操作
【化６４】
2007536329.tif 000073
スピロβ‐ラクタム１ａ‐ｂ（０．５８８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（１．７６３ｍｍｏｌ）の混合液に室温（水浴で冷却）でＤＡＢＣＯ（１０ｍｏｌ％）をゆっくり加えた。出発物質の消失がＴＬＣ（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）により観察されるまで混合液を室温で攪拌し（所要時間は１ａの場合で６時間、１ｂの場合で２４時間であった）、次いで減圧下で濃縮した。操作により単離されたシリルシアノヒドリン１２ａ‐ｂは更に精製することなく用いられた（シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、シリルシアノヒドリン１２ａ‐ｂおよび出発物質１ａ‐ｂの混合物を得た）。
【０１４６】
ｒａｃ‐（４Ｒ，７Ｓ）および（４Ｒ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐７‐シアノ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐５，８‐ジエン‐２‐オン（１２ａ）
Ｒｆ＝０．６４（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率８８％；褐色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．０９（２Ｈ，部ＡＡ′系ＡＡ′ＢＢ′，Ｊ５，６＝１０．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．０６（２Ｈ，部ＡＡ′系ＡＡ′ＢＢ′，Ｊ５，６＝１０．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），５．８７（２Ｈ，部ＢＢ′系ＡＡ′ＢＢ′，Ｊ６，５＝１０．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），５．７９（２Ｈ，部ＢＢ′系ＡＡ′ＢＢ′，Ｊ６，５＝１０．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），４．８９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８７（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｐｈ），２．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．７３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），０．２６（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．１９（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ｒａｃ‐（４Ｒ，７Ｓ）および（４Ｒ，７Ｒ）‐１‐メトキシ‐７‐シアノ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐５，８‐ジエン‐２‐オン（１２ｂ）
Ｒｆ＝０．６１（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：２）；収率６４％；褐色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２６（２Ｈ，部ＡＡ′系ＡＡ′ＢＢ′，Ｊ５，６＝１０．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．２１（２Ｈ，部ＡＡ′系ＡＡ′ＢＢ′，Ｊ５，６＝１０．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．０９（２Ｈ，部ＢＢ′系ＡＡ′ＢＢ′，Ｊ６，５＝１０．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．０８（２Ｈ，部ＢＢ′系ＡＡ′ＢＢ′，Ｊ６，５＝１０．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），３．７６（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），２．８１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），０．２４（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．２３（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
【０１４７】
例１２
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐５，６‐ジメチルメチレンジオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（１３）の調製
【化６５】
2007536329.tif 000074
無水アセトン（０．７５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐５，６‐ジヒドロキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（２）（１０９ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）および２，２‐ジメトキシプロパン（０．２４ｍｌ，１．８８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で触媒量のｐ‐ＴｓＯＨ（１％ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で１８時間攪拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ）で反応停止させ、ＡｃＯＥｔ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，５：２）により精製して、固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐５，６‐ジメチルメチレンジオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（１３）を得た（５２ｍｇ，４２％）。
【０１４８】
Ｒｆ＝０．５０（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率４２％；固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０‐７．２２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．２８（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ９，８＝９．９Ｈｚ，Ｈ‐９），５．９１（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ８，９＝９．９Ｈｚ，Ｈ‐８），４．９５（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８５（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．２７（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ‐５またはＨ‐６），４．１１（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ‐６またはＨ‐５），６．３７（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，ＣＨ２），２．７９（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，ＣＨ２），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）．
【０１４９】
例１３
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７，１０‐エポキシ‐７‐メチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１４）の調製
【化６６】
2007536329.tif 000075
ＴＨＦ（０．９ｍｌ）中粉末トリメチルスルホニウムヨージド（５２ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、０℃でｎ‐ブチルリチウム（０．１６ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ溶液，０．２５２ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で１５分間にわたる混合液の攪拌後、わずかな沈殿物が残留しただけであった；ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（６）（１００ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。反応をＮａ２ＨＰＯ４  ０．１Ｍ緩衝液（２．５ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（２．５ｍｌ）で停止させた。各層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，８：１）により精製して、低融点白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７，１０‐エポキシ‐７‐メチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１４）を得た（８４ｍｇ，８２％）。
【０１５０】
Ｒｆ＝０．５０（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率８２％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｈ‐９），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，Ｈ‐８），５．００（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８４（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｈ‐６），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｈ‐５），３．４３（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｈ‐３），２．８７（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ‐１０），２．７３（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ‐１０），２．３４（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｈ‐３），０．８３（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１４（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０２（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．９，１３５．７，１３３．１，１２９．６，１２８．９，１２８．６，１２８．４，７８．７，７７．４，６８．７，６６．３，５８．９，５３．０，４０．７，２５．７，１８．２，０．２，−４．９，−５．０；ＩＲ（ＮａＣｌ，ＣＣｌ４）：ν３０２８，２９５６，２８５７，１７７８，１４７２，１４１０，１２５３，１１５２，１１１６，９８７，９３０，８７９，８３９，７７８ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １００１（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５１２（Ｍ＋Ｎａ）＋，４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５１】
例１４
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１５）の調製
【化６７】
2007536329.tif 000076
ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中メチルトリフェニルホスホニウム（２９２ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に−７８℃でｎ‐ブチルリチウム（０．５ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ溶液，０．８０２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた薄黄色溶液をこの温度で１５分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（６）（３８１ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合液を室温で１時間攪拌した。反応を０℃でＨ２Ｏ（５ｍｌ）で停止させ、各層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，８：１）により精製して、無色油状物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１５）を得た（２５７ｍｇ，６８％）。
【０１５２】
Ｒｆ＝０．５８（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率６８％；無色油状物；１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．９７（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｈ‐９），５．３８（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｈ‐８），５．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ２＝Ｃ），４．９８（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８７（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐６），４．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐５），３．４７（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｈ‐３），２．２８（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｈ‐３），０．８０（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１５（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．０７（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），−０．０１（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．０，１４４．３，１３５．６，１３０．６，１２９．３，１２８．８，１２８．６，１２８．４，１１５．６，７８．６，７６．１，６９．２，６６．６，４０．３，２５．６，１８．０，０．３，−４．６，−４．７；ＩＲ（ＮａＣｌ，ＣＣｌ４）：ν３０２８，２９５６，２９２７，２８５５，１７７９，１６５６，１６１１，１４７２，１３６７，１２５２，１１３８，１１０１，９８８，８８３，８４０ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ９６９（２Ｍ＋Ｎａ）＋，４９６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
例１５
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐ヒドロキシ‐７‐ヒドロキシメチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１６）の調製
【化６８】
2007536329.tif 000077
アセトン（４ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１５）（２３５ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２Ｏ（０．８ｍｌ）、Ｎ‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（１３２ｍｇ，１．０９１ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．３７ｍｌ，２‐メチル‐２‐プロパノール中２．５ｗｔ％溶液，０．０３０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応が完了するまで（１６ｈ，ＴＬＣモニター，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）、得られた混合液を室温で攪拌し、次いで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１．５ｍｌ）で反応停止させた。１５分間後、混合液をＡｃＯＥｔ（３×４ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮させて、低融点薄黄色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐ヒドロキシ‐７‐ヒドロキシメチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１６）を得た（２４０ｍｇ，９５％）。
【０１５４】
Ｒｆ＝０．１３（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１），０．６４（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率９５％；薄黄色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１‐７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ‐９），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ‐８），５．０１（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８４（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐６またはＨ‐５），３．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐５またはＨ‐６），３．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨ２‐ＯＨ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨ２‐ＯＨ），３．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｈ‐３），２．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｈ‐３），２．０４（２Ｈ，ｓ  ｂｒ．，ＯＨ）０．８１（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１９（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．１３（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０８（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．３，１３３．４，１２９．５，１２９．２，１２８．８，１２８．６，１２８．５，７８．８，７６．２，７３．７，６８．０，６６．５，６５．８，４０．２，２６．０，１８．１，０．４，−２．８，−５．４；ＩＲ（ＮａＣｌ，ＣＣｌ４）：ν３４３４，３０２８，２９５６，２８５８，１７５５，１４７８，１４６２，１４５６，１４１１，１３８９，１３６２，１２５３，１１４１，１０９０，９１８，８８２，８３７，７５６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １０３７（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５３０（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
例１６
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐９‐シアノ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（１７）の調製
【化６９】
2007536329.tif 000078
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中シアノトリメチルシラン（５６μＬ，０．４１１ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム（０．１９ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ溶液，０．３７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＴＨＦ（０．５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（６）（８９ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合液を還流下で２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（２ｍｌ）に溶解し、冷飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍｌ）およびＮａ２ＨＰＯ４  ０．１Ｍ緩衝液（１ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，５：１）により精製して、低融点白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐９‐シアノ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（１７）を得た（２１ｍｇ，２２％）。
【０１５６】
Ｒｆ＝０．４１（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率２２％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４‐７．３０（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．３１（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１１（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ‐６），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ‐５），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ，Ｈ‐９），２．９２（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｈ‐３），２．７６（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｈ‐３），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ，Ｈ‐８），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｈ‐８），０．８５（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．０９（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．０８（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），−０．０６（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０１．０，１６４．１，１３３．９，１２９．５，１２９．４，１２８．９，１１７．１，８０．８，７８．９，７８．０，６７．３，４２．２，３８．３，３２．０，２５．８，１８．５，０．５，−４．８，−５．６；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４２５，２９５６，２９２７，２８５５，２２３３，１７７２，１６３１，１４５４，１３６４，１２５５，１１０７，１０６４，８４１ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５７】
例１７
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２，７‐ジオン（１８）の調製
方法Ａ
【化７０】
2007536329.tif 000079
ベンゼン（１．０ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐７，９‐ジヒドロキシ‐５，８‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２‐オン（１１Ｂ）（５８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でベンゼン（２ｍｌ）中メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（７６ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を還流下で１１時間攪拌した。反応をＮａ２ＨＰＯ４  ０．１Ｍ緩衝液（３ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）で停止させた。各層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×６ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，４：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２，７‐ジオン（１８）（１９ｍｇ，３８％）および白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐９‐ヒドロキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２‐オン‐１０，８‐カルボラクトン（１９）（１０ｍｇ，２０％）を得た。
【０１５８】
方法Ｂ
【化７１】
2007536329.tif 000080
アセトン（０．５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２，７‐ジオン（６）（４９ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）、Ｎ‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（２６ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０７７ｍｌ，２‐メチル‐２‐プロパノール中２．５ｗｔ％溶液，０．００６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応が完了するまで（１５ｈ，ＴＬＣモニター，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）、得られた混合液を室温で攪拌し、次いで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（０．２ｍｌ）で反応停止させた。２０分間後、混合液をＡｃＯＥｔ（５×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，２：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２，７‐ジオン（１８）を得た（３２ｍｇ，６２％）。
【０１５９】
Ｒｆ＝０．１０（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１），０．５５（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率６２％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３‐７．３９（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．３４‐７．３２（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．１１（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．０５（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，３．４Ｈｚ，Ｈ‐８），４．４４（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ‐６），４．２６（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ‐５），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，Ｈ‐９），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，ＨＯ‐Ｃ（８）），３．４６（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｈ‐３），２．７４（１Ｈ，ｓ，ＨＯ‐Ｃ（９）），２．３８（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｈ‐３），０．８５（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１２（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０８（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．００（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０５．７，１６５．３，１３５．２，１２９．３，１２９．０，１２８．６，１２８．３，７８．７，７７．８，７５．４，７２．１，６７．６，６６．９，３７．５，２５．５，１８．０，０．３，−５．０，−５．２；ＩＲ（ＮａＣｌ，ＣＣｌ４）：ν３４３５，２９５５，２８９１，２８５８，１７６１，１７４０，１４７１，１２５３，１１５４，１１３９，１１０９，８８７，８８４，７８０ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １０４１（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５３２（Ｍ＋Ｎａ）＋，５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６０】
例１８
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７，１０‐エポキシ‐７‐メチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（２０）の調製
【化７２】
2007536329.tif 000081
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１５）（２００ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で３‐クロロペルオキシ安息香酸（１０９ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をこの温度で３０分間、次いで室温で７時間攪拌した。この混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１×３ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，８：１）により精製して、無色油状物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７，１０‐エポキシ‐７‐メチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（２０）を得た（１７０ｍｇ，８２％）。
【０１６１】
Ｒｆ＝０．５０（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率８２％；無色油状物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＯ（ＣＤ３）２）：δ７．４４‐７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．０２（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．９３（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐５またはＨ‐６），３．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐６またはＨ‐５），３．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３），２．８７（２Ｈ，ｓ，Ｈ‐１０），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｈ‐３），０．８７（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１６（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．０２（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０１（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；ＩＲ（ＮａＣｌ，ＣＣｌ４）：ν３０２８，２９５７，２８９１，２８５４，１７８１，１４９４，１４７２，１４０７，１３６２，１２５５，１１５１，１１００，１０５５，９９４，８８１，８４２，８０３，７７８，７５３，６６６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １００３（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５１３（Ｍ＋Ｎａ）＋，４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６２】
例１９
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐９‐ヒドロキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２‐オン‐１０，８‐カルボラクトン（１９）の調製
方法Ａ
【化７３】
2007536329.tif 000082
ベンゼン（１．０ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐シアノ‐７，９‐ジヒドロキシ‐５，８‐ビス（トリメチルシリルオキシ）‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２‐オン（１１Ｂ）（５８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でベンゼン（２ｍｌ）中メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（７６ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を還流下で１１時間攪拌した。反応をＮａ２ＨＰＯ４  ０．１Ｍ緩衝液（３ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）で停止させた。各層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×６ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，４：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２，７‐ジオン（１８）（１９ｍｇ，３８％）および白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐９‐ヒドロキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２‐オン‐１０，８‐カルボラクトン（１９）（１０ｍｇ，２０％）を得た。
【０１６３】
方法Ｂ
【化７４】
2007536329.tif 000083
ベンゼン（１ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２，７‐ジオン（１８）（５９ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でベンゼン（３ｍｌ）中メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１２４ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を還流下で１５時間攪拌した。反応をＮａ２ＨＰＯ４  ０．１Ｍ緩衝液（３ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）で停止させた。各層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×６ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐９‐ヒドロキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２‐オン‐１０，８‐カルボラクトン（１９）を得た（４４ｍｇ，７１％）。
【０１６４】
Ｒｆ＝０．１４（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１），０．６６（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率７１％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２‐７．３８（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．３６‐７．３３（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ‐１０），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．５Ｈｚ，Ｈ‐８），５．０８（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．０３（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ‐５），４．３２‐４．２７（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐９およびＨ‐６），３．４６（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｈ‐３），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，ＨＯ‐Ｃ（９）），２．３２（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｈ‐３），０．８５（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１０（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０９（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．０１（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６５．４，１６５．１，１３５．２，１２９．４，１２８．８，１２８．４，１１５．８，７８．８，７８．６，７２．７，６９．５，６７．１，６６．９，３７．６，２５．５，１８．０，０．４，−４．９；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３５，２９４９，２９２７，２８５５，１７７９，１７４７，１６３１，１２４８，１１２９，１１０１，８４０，６１６ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １０８８（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５５６（Ｍ＋Ｎａ）＋，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
例２０
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン‐１０，８‐カルボラクトン（２１）の調製
【化７５】
2007536329.tif 000084
トルエン（０．３ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナン‐２，７‐ジオン（１８）（１９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトルエン（０．７ｍｌ）中メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９３ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合液を還流下で２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，６：１）により精製して、黄色油状物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン‐１０，８‐カルボラクトン（２１）を得た（４４ｍｇ，７１％）。
【０１６６】
Ｒｆ＝０．５５（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率２６％；黄色油状物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５‐７．２６（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐９またはＨ‐１０），４．９９（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ‐１０またはＨ‐９），４．８７（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ‐５またはＨ‐６），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ‐６またはＨ‐５），３．４２（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｈ‐３），２．４７（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｈ‐３），０．７８（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．２０（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．１２（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．０７（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｎａ）＋，５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６７】
例２１
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐ヒドロキシ‐７‐エトキシカルボニルメチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（２２）の調製
【化７６】
2007536329.tif 000085
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐ヒドロキシ‐７‐ヒドロキシメチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１６）（５２ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．３ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ‐エチルジイソプロピルアミン（４２μＬ，０．２４５ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（１２μＬ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（１６ｈ，ＴＬＣモニター，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）、得られた混合液を室温で攪拌した。反応をＨ２Ｏ（数滴）、ＡｃＯＥｔ（１．５ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ溶液（１．５ｍｌ）で停止させた。各層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×３ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、低融点薄黄色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐ヒドロキシ‐７‐エトキシカルボニルメチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（２２）を得た（５０ｍｇ，８５％）。
【０１６８】
Ｒｆ＝０．３２（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１），０．７３（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，１：１）；収率８５％；薄黄色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２‐７．２９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｈ‐８またはＨ‐９），５．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐８またはＨ‐９），４．９８（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．８５（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐５またはＨ‐６またはＨ‐１０），４．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐６またはＨ‐１０またはＨ‐５），３．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐１０またはＨ‐５またはＨ‐６），３．２３（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｈ‐３），２．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐１０またはＨ‐５またはＨ‐６），２．２６（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｈ‐３），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），０．８０（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１８（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．１５（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０６（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １１８１（２Ｍ＋Ｎａ）＋，６０２（Ｍ＋Ｎａ）＋，５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６９】
例２２
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐メチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐７，１０‐フェニルボランジイルジオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（２３）の調製
【化７７】
2007536329.tif 000086
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍｌ）中Ｎ‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（１８ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）およびフェニルホウ酸（１９ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で四酸化オスミウム（３２μＬ，ＣＨ２Ｃｌ２中０．５ｍＭ溶液，０．００２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐メチレン‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１５）（５９ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を連続的に加えた。反応が完了するまで（２ｈ，ＴＬＣモニター，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）、得られた混合液を室温で攪拌し、次いで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（０．５ｍｌ）で反応停止させた。１５分間後、混合液をＡｃＯＥｔ（３×２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，５：１）により精製して、低融点白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐メチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐７，１０‐フェニルボランジイルジオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（２３）を得た（３３ｍｇ，４５％）。
【０１７０】
Ｒｆ＝０．４０（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率４５％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，Ｐｈ），７．５６‐７．３０（８Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．９１，５．５２（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．９３（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６０‐４．３０（１Ｈ，ｍ），４．１０‐３．８０（２Ｈ，ｍ），３．２６，２．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１７（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．１０（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０７（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）．
【０１７１】
例２３
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６，７‐ビス（tert‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐７‐ヒドロキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（２４）の調製
【化７８】
2007536329.tif 000087
ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐７‐ヒドロキシ‐７‐ヒドロキシメチル‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（１６）（５０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中tert‐ブチルジメチルシリルクロリド（１８ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で５時間後、反応をＨ２Ｏ（１ｍｌ）で停止させ、混合液をＡｃＯＥｔ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＣｕＳＯ４水溶液（２×３ｍｌ）および塩水（２×３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，６：１）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐６，７‐ビス（tert‐ブチルジメチルシリルオキシ）‐７‐ヒドロキシ‐５‐トリメチルシリルオキシ‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（２４）を得た（５０ｍｇ，８２％）。
【０１７２】
Ｒｆ＝０．６９（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：１）；収率８２％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４‐７．２７（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．５５（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐８およびＨ‐９），４．９７（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ）４．８８（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐５またはＨ‐６），３．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ‐６またはＨ‐５），３．６２（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．５４（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．２３（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｈ‐３），２．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），２．２６（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｈ‐３），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），０．９２（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．８１（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．１７（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．１４（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０９（６Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３），０．０６（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）．
【０１７３】
例２４
ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５，６‐（１，１，３，３‐テトライソプロピルジシリルジオキシ）‐１０‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）アセトキシ〕‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２‐オン（２５）の調製
【化７９】
2007536329.tif 000088
ＡｃＯＥｔ（０．６ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（０．６ｍｌ）中ｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐５，６‐（１，１，３，３‐テトライソプロピルジシリルジオキシ）‐１０‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）アセトキシ〕‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐８‐エン‐２‐オン（２５）（５０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で激しく攪拌しながらＨ２Ｏ（０．２ｍｌ）中塩化ルテニウム(III)水和物（４ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５分間後に反応を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）で停止させ、ＡｃＯＥｔ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，３：２）により精製して、白色固体物としてｒａｃ‐（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）‐１‐ベンジルオキシ‐８，９‐ジヒドロキシ‐５，６‐（１，１，３，３‐テトライソプロピルジシリルジオキシ）‐１０‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）アセトキシ〕‐１‐アザスピロ〔３．５〕ノナ‐２‐オン（Ｉ２６）を得た（４３ｍｇ，８３％）。
【０１７４】
Ｒｆ＝０．４３（ＴＬＣ，ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ，２：１）；収率８３％；白色固体物；１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４‐７．３１（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．１６（２Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４），６．８７（２Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４），５．０６（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．９９（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．６０（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｈ‐１０），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｈ‐１０），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，部Ａ系ＡＢ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，Ｈ‐３），２．８０（１Ｈ，部Ｂ系ＡＢ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，Ｈ‐３），２．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），１．１２‐０．９８（２８Ｈ，ｍ，（ｉ‐Ｐｒ）２Ｓｉ）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．７，１６６．０，１５８．９，１３５．７，１３０．１，１２８．９，１２８．８，１２８．６，１２５．１，１１４．２，７８．８，７５．６，７４．５，７２．６，６９．６，６８．９，６６．７，６５．７，５５．２，４０．３，３４．２，１７．６，１７．２，１７．１，１７．０，１６．９，１４．１，１３．８，１３．１，１３．０；ＩＲ（ＮａＣｌ，ＣＣｌ４）：ν３４３５，２９４６，２８６８，１７４７，１６１３，１５１４，１４６４，１２４９，１１５１，１１０５，１１３３，１００６，８８４，７５４ｃｍ−１；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １５１３（２Ｍ＋Ｎａ）＋，７６９（Ｍ＋Ｎａ）＋，７４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【国際調査報告】
2007536329.tif 000098
2007536329.tif 000099
2007536329.tif 000100