(57)【要約】  式IA、IB：  【化１】2007506722.tif 000252（ここでHet、X1、R1、R2、R3、R3aおよびR4は本明細書中に定義されるとおりである）の化合物またはその医薬上許容しうる塩および塩、ならびに上記化合物を含有する医薬組成物が製造される。それらは治療、特に疼痛の処置に有用である。
2007506722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007506722.tif 000245
［式中、
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され； 
R3は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択される]
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、ヒドロキシおよびアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
R2がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され； 
R3が-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、
ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4が-HおよびC1-3アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がシクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキシル-メチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル、テトラヒドロピラニル-メチル、テトラヒドロピラニル-エチル、テトラヒドロフラニル-メチル、モルホリニル-メチル、ピペリジニルエチル、N-メチル-ピペリジニルメチル、およびピペリジニル-メチルから選択され；
R2がt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、イソペンチル、2-メトキシ-2-プロピル、2-ヒドロキシ-プロピル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-プロピル、1,1-ジメチル-プロピル、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル、エチル、および2-プロピルから選択され； 
R3が-H、C1-6アルキル、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4が-Hおよびメチルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1がシクロへキシル-メチル、シクロペンチル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキシル-メチルおよびテトラヒドロピラニル-メチルから選択され；
R2がt-ブチルおよび1,1-ジフルオロエチルであり； 
R3が-H、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、ホルミル、アセチル、エチルカルボニル、2-プロピルカルボニル、t-ブチルカルボニル、ウレイド、N-イソプロピル-ウレイド、2-アミノ-アセチル、2-メチルアミノ-アセチル、2-ジメチルアミノ-アセチル、2-アセチルオキシ-アセチル、2-ヒドロキシ-アセチル、2-ブロモ-アセチル、2-(モルホリン-1-イル)-アセチル、および2-(ピロリジン-1-イル)-アセチルから選択され；そして
R4が-Hおよびメチルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
以下: 
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド;
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)プロパンアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-(エチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-(ホルミルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ピロリジン-1-イルアセトアミド;
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-モルホリン-4-イルアセトアミド;
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)グリシンアミド;
2-[(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド; 
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-クロロ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド; 
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
N-(5-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(3-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N2-(2-ヒドロキシエチル)グリシンアミド;
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N-メチルアセトアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミド;
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)グリシンアミド;
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N2-メチルグリシンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-メトキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-(ホルミルアミノ)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
N-(5-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド;
N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N-(4-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N-(4-｛[(2-tert-ブチル-1-｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド;
4-ブロモ-N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-7-スルホンアミド;
N-[4-(｛メチル[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチル-4-｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド;
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド;
2-[(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチル-4-｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド;
N-[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド;
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド;
4-アミノ-N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド;
2-｛[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝-2-オキソエチルアセテート;
N-[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]-2-ヒドロキシアセトアミド;
N-エチル-4-｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-｛[[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
2-ヒドロキシ-N-(4-｛[[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N-(4-｛[[2-(1-エトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N-[4-(｛[1-(2-アゼチジン-1-イルエチル)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド;
3-[5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]プロピルアセテート;
N-｛4-[(｛1-[(1S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル]-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド;
N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド;
N-｛4-[(｛2-tert-ブチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド;
N-(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
N-(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド;
N-(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-3-メチルブタンアミド;
N-(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド;
N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-｛ビス[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝-N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド;
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N-メチル-4-ニトロ-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
4-アミノ-N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
2,2-ジメチル-N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]プロパンアミド;
2-｛[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝-2-オキソエチルアセテート;
4-｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝-N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ヒドロキシ-N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
から選択される化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項６】
式IA：
【化２】
2007506722.tif 000246
[式中、
ＧはCHまたはＮであり；
X1はハロゲンであり；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロア
ルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、CH3C(=O)-O-、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、C3-5ヘテロアリール、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され； 
R3およびR3aは独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル-HN-C(=O)-、H2N-C(=O)-、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択される]
の化合物、その医薬上許容しうる塩、そのジアステレオマー、エナンチオマー、または混合物。
【請求項７】
ＧがCHまたはＮであり；
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、ヒドロキシ、CH3C(=O)-O-、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
R2がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、C3-5ヘテロアリール、メトキシ、エトキシおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され； 
R3が-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキル-O-C(=O)-、C1-3アルキル-HN-C(=O)-、H2N-C(=O)-、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4が-HおよびC1-3アルキルから選択される、
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＧがCHまたはＮであり；
R1がシクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル、テトラヒドロピラニル-メチル、テトラヒドロピラニル-エチル、テトラヒドロフラニル-メチル、モルホリニル-メチル、ピペリジニルエチル、N-メチル-ピペリジニルメチル、およびピペリジニル-メチルから選択され；
R2がt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、イソペンチル、2-メトキシ-2-プロピル、2-ヒドロキシ-プロピル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-プロピル、1,1-ジメチル-プロピル、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル、エチル、および2-プロピルから選択され； 
R3が-H、C1-6アルキル、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4が-Hおよびメチルから選択される、
請求項６記載の化合物。
【請求項９】
ＧがCHまたはＮであり；
X1はブロモであり；
R1がシクロへキシル-メチル、シクロブチル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、N-メチルピペリジン-2-イルメチル、およびテトラヒドロピラニル-メチルであり；
R2がt-ブチルおよび1,1-ジフルオロエチルであり； 
R3が-H、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、ホルミル、アセチル、ウレイド、N-イソプロピル-ウレイド、エチルカルボニル、2-プロピルカルボニル、t-ブチルカルボニル、2-アミノ-アセチル、2-メチルアミノ-アセチル、2-ジメチルアミノ-アセチル、2-アセチルオキシ-アセチル、2-ヒドロキシ-アセチル、2-ブロモ-アセチル、2-(モルホリン-1-イル)-アセチル、および2-(ピロリジン-1-イル)-アセチルから選択され；そして
R4が-Hおよびメチルから選択される、
請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
式IB：
【化３】
2007506722.tif 000247
［式中、
R1がC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
R2がC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され； 
「Het」がフェニル環「Ar」と縮合した窒素(式IBで示される)含有複素環であり、ここで「Het」はC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4が-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択される]
の化合物、その医薬上許容しうる塩、そのジアステレオマー、エナンチオマー、または混合物。
【請求項１１】
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
R2がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され； 
「Het」がモルホリニルであり、ここで該モルホリニルはC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4が-HおよびC1-3アルキルから選択される、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
R1がシクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキシル-メチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル、テトラヒドロピラニル-メチル、テトラヒドロピラニル-エチル、テトラヒドロフラニル-メチル、モルホリニル-メチル、ピペリジニルエチル、N-メチル-ピペリジニルメチル、およびピペリジニル-メチルから選択され；
R2がt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、イソペンチル、2-メトキシ-2-プロピル、2-ヒドロキシ-プロピル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-プロピル、1,1-ジメチル-プロピル、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル、エチル、および2-プロピルから選択され；
「Het」がモルホリニルであり、ここで該モルホリニルは１またはそれ以上のC1-3アルキルで場合により置換され；そして
R4が-Hおよびメチルから選択される、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
R1がシクロへキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、N-メチルピペリジン-2-イルメチル、およびテトラヒドロピラニル-メチルであり；
R2がt-ブチルおよび1,1-ジフルオロエチルであり； 
「Het」がモルホリニルであり、ここで該モルホリニルは１またはそれ以上のC1-3アルキルで場合により置換され；そして
R4が-Hおよびメチルから選択される、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
医薬としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
不安症の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、癌、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害および心血管障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
疼痛の治療を必要とする温血動物に、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を投与することからなる、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化４】
2007506722.tif 000248
の化合物の製造方法であって、該方法は、
式II：
【化５】
2007506722.tif 000249
の化合物をR2COXの化合物と、塩基、例えばアルキルアミン、および場合によりカップリング試薬の存在下で反応させ、次いで酸で処理することからなり；
ここで
ＸはCl、Br、ＦおよびOHから選択され；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され； 
R3は-H、C1-6アルキルおよびC1-6アシル［場合によりCH3C(=O)-O-、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される１またはそれ以上の基で置換される］から選択され；そして
R4は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択される、
上記方法。
【請求項２１】
2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミドの化合物。
【請求項２２】
式IA：
【化６】
2007506722.tif 000250
の化合物の製造方法であって、該方法は、
式IIA：
【化７】
2007506722.tif 000251
の化合物をR2COXの化合物と、塩基、例えばアルキルアミン、および場合によりカップリング試薬の存在下で反応させ、次いで酸で処理することからなり；
ここで
ＸおよびX1は独立してCl、Br、ＦおよびOHから選択され；
ＧはCHまたはＮであり；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、CH3C(=O)-O-、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、C3-5ヘテロアリール、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され； 
R3およびR3aは独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル-HN-C(=O)-、H2N-C(=O)-、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択される、
上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療化合物、この化合物を含んでなる医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および／または心血管障害の治療に有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の処置は、長年研究されてきた。アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含めたカンナビノイド受容体(例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンドは、CB1および／またはCB2受容体と相互作用することによって、種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減することがよく知られている。一般に、CB1受容体は、主に中枢神経系に位置するのに対して、CB2受容体は、主として末梢に位置し、主として免疫系から誘導される細胞および組織に限定される。
【０００３】
CB1受容体アゴニスト、例えばΔ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)およびアナダミドは、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、それらは、望ましくないCNS副作用、例えば精神に影響を及ぼす副作用、潜在的な濫用、薬物依存および耐性、等を生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、CNSに位置するCB1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位でまたは限定されたCNS曝露により作用するCB1アゴニストは、全体として非常に改善された生体内プロファイルでヒトまたは動物の疼痛を処置できることを示唆する根拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、新しいCB1受容体リガンド、例えば疼痛の処置または他の関連症状または疾患の治療に有用であり、望ましくないCNS副作用が減少したまたは最小限化されるアゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛および／または他の関連症状または疾患の治療に有用でありうるCB1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書において使用される命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, FおよびH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、化学構造の命名におけるその典型的な化学構造の名称および原則について本明細書に参照により組み込まれている。
【０００７】
「CB1／CB2受容体」は、CB1および／またはCB2受容体を意味する。
【０００８】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Cm-n」または「Cm-n基」は、m〜n個の炭素原子を有するいずれかの基のことである。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子が14個までの炭素および水素原子のみからなるいずれかの構造のことである。単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から1つまたはそれ以上の水素を除去して得られるいずれかの構造のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、1〜約12個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。特に明記しない限り、「アルキル」は、一般に飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両方を含む。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、1〜約12個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに働く。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルキル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルケニル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、約7個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルキニル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する1つまたはそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、5個から約14までの炭素原子を含む炭化水素基のことであり、その際、基は芳香族環の炭素上に位置する。
【００１８】
単独で、接尾辞としてまたは接頭辞として使用される用語「非芳香族の基」または「非芳香族の」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する環を含まない化学基または基のことである。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、5個から約14個までの炭素原子を含む二価の炭化水素基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部として、N、O、PおよびSから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、環中に少なくとも3個から約20個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は、飽和していてもよいし、または1つまたはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含んでいてもよい。複素環が複数の環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に少なくとも2つの環がその間で2個の原子を共有する環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有してなくてもよい。
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの1つまたはそれ以上の炭素原子が、N、O、PおよびSから選ばれる1つまたはそれ以上のヘテロ原子で置き換えられて形成された基のことである。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてN、O、PおよびSから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも3個から約20個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、そこから1つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環炭素から1つの水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から2個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに働く。
【００２６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことであり、その際、ヘテロシクリルの基は、ヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に位置している。ヘテロアリールは、その中に芳香族および非芳香族の両方の環を含むことができる。これらの環は縮合していてもよいし、または一緒に結合していてもよい。
【００２７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリルのことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００２８】
接頭辞として使用される用語「6員」は、6個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「5員」は、5個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００２９】
5員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選ばれる、5個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
典型的な5員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルである。
【００３０】
6員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選ばれる、6個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
典型的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３１】
接頭辞として使用される用語「置換された」は、1つまたはそれ以上の水素が、1つまたはそれ以上のC1-12炭化水素基、またはN、O、S、F、Cl、Br、IおよびPから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む1つまたはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、ヘテロシクリル、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)およびオキシイミノ(=N-OR)が含まれ、ここにおいて、各「R」は、C1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等のことであってよく、その際、フェニル環上のいずれかの適切な水素は、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基で置き換えられていてもよい。
【００３２】
1つまたはそれ以上の化学基の名称が後に続く第1の構造、分子または基の接尾辞として使用される用語「置換された」は、第1の構造、分子または基の1つまたはそれ以上の水素が1つまたはそれ以上の命名された化学基で置き換えられて得られた第2の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
【００３３】
用語「場合により置換された」は、置換された基、構造または分子および置換されてない基の両方のことである。
【００３４】
複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピンホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００３５】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾールが含まれる。
【００３６】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００３７】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、2つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の2個を超える原子が含まれる多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
【００３８】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。さらに、ヘテロシクリルには芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルが含まれる。
【００３９】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００４０】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、2つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の2個を超える原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋されたヘテロシクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル；および7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれる。
【００４１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式-O-Rの基のことであり、ここにおいて、-Rは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリールオキシ」は、一般式-O-Arの基のことであり、ここにおいて、-Arはアリールである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、一般式-O-Ar'の基のことであり、ここにおいて、-Ar'はヘテロアリールである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式-NRR'の基のことであり、ここにおいて、RおよびR'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
【００４３】
単独で、接頭辞または接尾辞として使用される「アシル」は、-C(=O)-Rを意味し、ここにおいて、-Rは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルが含まれる。
【００４４】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４５】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の1つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００４６】
「RT」またはrtは、室温を意味する。
【００４７】
第2の環基と「縮合した」第1の環基は、第1の環および第2の環が、それらの間の少なくとも2個の原子を共有することを意味する。
【００４８】
「結合」、「結合された」または「結合している」は、特に明記しない限り、共有結合または結合していることを意味する。
【００４９】
第1の基、構造または原子が第2の基、構造または原子に「直接結合された」場合、第1の基、構造または原子の少なくとも1つの原子は、第2の基、構造または原子の少なくとも1つの原子と化学結合を形成する。
【００５０】
「飽和炭素」は、この炭素原子に結合する全ての結合が単結合である構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する二重または三重結合はなく、そしてこの炭素原子は、一般にsp3原子軌道混成をとる。
【００５１】
「不飽和炭素」は、この炭素原子に結合する少なくとも1つの結合が単結合ではない構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する少なくとも1つの二重または三重結合があり、そしてこの炭素原子は、一般にspまたはsp2原子軌道混成をとる。
【００５２】
一態様において、本発明の実施態様は、式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはそれらの混合物を提供する。
【化１】
2007506722.tif 000003
【００５３】
式中、
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC16アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され; 
R3は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;そして
R4は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択される。
【００５４】
本発明の別の実施形態は式Ｉの化合物を提供し、ここで
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C46シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシおよびヒドロキシから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され; 
R3は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;そして
R4は-HおよびC1-3アルキルから選択される。
【００５５】
本発明のさらに別の実施形態は式Ｉの化合物を提供し、
ここでR1はシクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキシル-メチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル-メチル、テトラヒドロピラニル-メチル、テトラヒドロピラニル-エチル、テトラヒドロフラニル-メチル、モルホリニル-メチル、ピペリジニルエチル、N-メチル-ピペリジニルメチル、およびピペリジニル-メチルから選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、イソペンチル、2-メトキシ-2-プロピル、2-ヒドロキシ-プロピル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-プロピル、1,1-ジメチル-プロピル、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル、エチル、および2-プロピルから選択され; 
R3は-H、C1-6アルキル、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;そして
R4は-Hおよびメチルから選択される。
【００５６】
本発明のまたさらに別の実施形態は式Ｉの化合物を提供し、ここで
R1はシクロへキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキシル-メチル、N-メチルピペリジン-2-イルメチル、およびテトラヒドロピラニル-メチルであり;
R2はt-ブチルおよび1,1-ジフルオロエチルであり; 
R3は-H、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、ホルミル、アセチル、ウレイド、N-イソプロピル-ウレイド、エチルカルボニル、2-プロピルカルボニル、t-ブチルカルボニル、2-アミノ-アセチル、2-メチルアミノ-アセチル、2-ジメチルアミノ-アセチル、2-アセチルオキシ-アセチル、2-ヒドロキシ-アセチル、2-ブロモ-アセチル、2-(モルホリン-1-イル)-アセチル、および2-(ピロリジン-1-イル)-アセチルから選択され;そして
R4は-Hおよびメチルから選択される。
【００５７】
本発明の別の実施形態は式IA
【化２】
2007506722.tif 000004
［式中、
GはCHまたはNであり;
X1はハロゲンであり;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロア
ルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、CH3C(=O)-O-、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、C3-5ヘテロアリール、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され; 
R3およびR3aは独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル-HN-C(=O)-、H2N-C(=O)-、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;そして
R4は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択される]
の化合物、その医薬上許容しうる塩、そのジアステレオマー、エナンチオマー、または混合物を提供する。
【００５８】
本発明の別の実施形態は式IAの化合物を提供し、ここで
GはCHまたはNであり;
X1はハロゲンであり;
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、ヒドロキシ、CH3C(=O)-O-、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、C3-5ヘテロアリール、メトキシ、エトキシおよびヒドロキシから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され; 
R3は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキル-O-C(=O)-、C1-3アルキル-HN-C(=O)-、H2N-C(=O)-、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;そして
R4は-HおよびC1-3アルキルから選択される。
【００５９】
本発明のさらに別の実施形態は式IAの化合物を提供し、
ここでGはCHまたはNであり; X1はハロゲンであり;
R1はシクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル、テトラヒドロピラニル-メチル、テトラヒドロピラニル-エチル、テトラヒドロフラニル-メチル、モルホリニル-メチル、ピペリジニルエチル、N-メチル-ピペリジニルメチル、およびピペリジニル-メチルから選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、イソペンチル、2-メトキシ-2-プロピル、2-ヒドロキシ-プロピル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-プロピル、1,1-ジメチル-プロピル、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル、エチル、および2-プロピルから選択され; 
R3は-H、C1-6アルキル、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;そして
R4は-Hおよびメチルから選択される。
【００６０】
本発明のまたさらに別の実施形態は式IAの化合物を提供し、ここで
GはCHまたはNであり; X1はブロモであり;
R1はシクロへキシル-メチル、シクロブチル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、N-メチルピペリジン-2-イルメチル、およびテトラヒドロピラニル-メチルであり;
R2はt-ブチルおよび1,1-ジフルオロエチルであり; 
R3は-H、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、ホルミル、アセチル、ウレイド、N-イソプロピル-ウレイド、エチルカルボニル、2-プロピルカルボニル、t-ブチルカルボニル、2-アミノ-アセチル、2-メチルアミノ-アセチル、2-ジメチルアミノ-アセチル、2-アセチルオキシ-アセチル、2-ヒドロキシ-アセチル、2-ブロモ-アセチル、2-(モルホリン-1-イル)-アセチル、および2-(ピロリジン-1-イル)-アセチルから選択され;そして
R4は-Hおよびメチルから選択される。
【００６１】
本発明の別の実施形態は式IB
【化３】
2007506722.tif 000005
[式中、
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義
に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され; 
「Het」はフェニル環「Ar」と縮合した窒素(式IBで示される)含有複素環であり、ここで「Het」はC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;そして
R4は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択される]
の化合物、その医薬上許容しうる塩、そのジアステレオマー、エナンチオマー、または混合物を提供する。
【００６２】
本発明の別の実施形態は式IBの化合物を提供し、ここで
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシおよびヒドロキシから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され; 
「Het」はモルホリニルであり、ここで該モルホリニルはC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;そして
R4は-HおよびC1-3アルキルから選択される。
【００６３】
本発明のさらに別の実施形態は式IBの化合物を提供し、
ここでR1はシクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロプロピル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル、テトラヒドロピラニル-メチル、テトラヒドロピラニル-エチル、テトラヒドロフラニル-メチル、モルホリニル-メチル、ピペリジニルエチル、N-メチル-ピペリジニルメチル、およびピペリジニル-メチルから選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、イソペンチル、2-メトキシ-2-プロピル、2-ヒドロキシ-プロピル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-プロピル、1,1-ジメチル-プロピル、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル、エチル、および2-プロピルから選択され;
「Het」はモルホリニルであり、ここで該モルホリニルは1またはそれ以上のC1-3アルキルで場合により置換され;そして
R4は-Hおよびメチルから選択される。
【００６４】
本発明のまたさらに別の実施形態は式IBの化合物を提供し、ここで
R1はシクロへキシル-メチル、シクロブチル-メチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、N-メチルピペリジン-2-イルメチル、およびテトラヒドロピラニル-メチルであり;
R2はt-ブチルおよび1,1-ジフルオロエチルであり; 
「Het」はモルホリニルであり、ここで該モルホリニルは1またはそれ以上のC1-3アルキルで場合により置換され;そして
R4は-Hおよびメチルから選択される。
【００６５】
本発明の化合物が1つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはラセミ混合物で存在し、そしてそれらとして単離することができることが理解される。本発明は、式Ｉ、IAまたはIBの化合物の、任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載する方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００６６】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのEおよびZ異性体として存在できることがわかる。本発明は、式Ｉ、IAまたはIBの化合物の任意の幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉ、IAまたはIBの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００６７】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、式Ｉ、IAまたはIBの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【００６８】
また、式Ｉ、IAまたはIBの化合物の塩は、本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを提供するための適切な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩の製造は、水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを1当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後の慣用の精製技術によって可能でありうる。
【００６９】
一実施態様において、上記の式Ｉ、IAまたはIBの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００７０】
この度、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばCB1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等を軽減する治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、CB1受容体の機能不全があるかまたは関与する他の疾患状態に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、癌、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心血管障害を治療するために使用することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的な必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するための免疫調節物質として有用である。
【００７２】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の退行変性または機能不全があるかまたはその範例に関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術および画像診断用途、例えば陽電子射出断層撮影法(PET)における本発明の化合物の同位元素的に標識化されたバージョンの使用が含まれうる。
【００７３】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連の障害、例えば心的外傷後ストレス障害、恐慌性障害、全般性不安障害、社会恐怖および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸の障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、脊髄損傷およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒、および交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００７４】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質の薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば健忘症、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)を維持するために必要な効果のバランスを保つためにしばしば使用される。吸入麻酔剤、催眠剤、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせに含まれる。
【００７５】
また、上記議論された状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Ｉ、IAまたはIBの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【００７６】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかを患う被験者の治療方法であって、それによって、上記式Ｉ、IAまたはIBの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与する。
【００７７】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉ、IAまたはIBの化合物または医薬上許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Ｉ、IAまたはIBの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００７９】
本明細書の文脈において、特に他に明記しない限り、用語「治療」には「予防」が含まれる。用語「治療の」および「治療上の」は、それに応じて解釈すべきである。本発明の文脈における用語「治療」は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
【００８０】
本発明の化合物は、治療、特にさまざまな疼痛状態の治療に有用であり、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるがこれらに限定されない。
【００８１】
温血動物、例えばヒトの治療の使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含めたすべての経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
【００８２】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋内であることができる。
【００８３】
用量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適当な個別の処方計画および用量レベルを決定するときに主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
【００８４】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００８５】
固形担体は、1つまたはそれ以上の物質であってもよく、それらは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；また、封入材料であってもよい。
【００８６】
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と共に適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【００８７】
坐剤組成物を製造するには、低融点のロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型中へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００８８】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点のロウ、カカオ脂、等である。
【００８９】
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は担体(他の担体と共にまたはなしで)によって囲まれ、会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００９０】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００９１】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤中に処方することができる。
【００９２】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００９３】
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物0.05％〜99％w(質量パーセント)、より好ましくは0.10〜50％wを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【００９４】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた知られている基準を用いて決定することができ、当業者によって治療されるかまたは予防される疾患の範囲内で判断される。
【００９５】
医薬を製造するための上記定義されたいずれかの式Ｉ、IAまたはIBの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９６】
また、疼痛の治療の医薬を製造するための式Ｉ、IAまたはIBのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９７】
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるが、これらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉ、IAまたはIBのいずれかの化合物の使用が提供される。
【００９８】
本発明のさらなる態様は、上記状態のいずれかを患う被験者の治療方法であり、それによって上記式Ｉ、IAまたはIBの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与する。
【００９９】
さらに、式Ｉ、IAまたはIBの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１００】
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Ｉ、IAまたはIBの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０１】
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用するための式Ｉ、IAまたはIBの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は式Ｉ
【化４】
2007506722.tif 000006
の化合物の製造方法を提供し、該方法は、
式II
【化５】
2007506722.tif 000007
の化合物をR2COXの化合物と、塩基、例えばアルキルアミン、および場合によりカップリング試薬、例えばHATU、EDCの存在下で反応させ、引き続き酸、例えばHCl、酢酸で処理することからなり;
【０１０４】
ここで
XはCl、Br、FおよびOHから選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、およびアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され; 
R3は-H、C1-6アルキルおよびC1-6アシル[場合によりCH3C(=O)-O-、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される1またはそれ以上の基で置換される]から選択され;そして
R4は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキルから選択される。
【０１０５】
特に、本発明は式Iの化合物の製造方法を提供し、
XはCl、Br、FおよびOHから選択され;
R1はシクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロブチル-メチル、テトラヒドロピラニル-メチル、テトラヒドロフラニル-メチル、モルホリニル-メチル、ピペリジニルエチル、4,4-ジフルオロシクロへキサンメチル、N-メチル-ピペリジニルメチル、およびピペリジニル-メチルから選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、イソペンチル、2-メトキシ-2-プロピル、2-ヒドロキシ-プロピル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-プロピル、1,1-ジメチル-プロピル、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル、エチル、および2-プロピルから選択され; 
R3は場合によりCH3C(=O)-O-、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、およびモルホリニルから選択される1またはそれ以上の基で置換される、C1-6アルキルおよびC1-6アシルから選択され;そして
R4は-Hおよびメチルから選択される。
【０１０６】
本発明のさらに別の実施形態は式IA
【化６】
2007506722.tif 000008
の化合物の製造方法を提供し、該方法は、
式IIA
【化７】
2007506722.tif 000009
の化合物をR2COXの化合物と、塩基、例えばアルキルアミン、および場合によりカップリング試薬の存在下で反応させ、引き続き酸で処理することからなり;
【０１０７】
ここで
XおよびX1は独立してCl、Br、FおよびOHから選択され;
GはCHまたはNであり;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C14アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR1の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル-C14アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、およびC3-6ヘテロシクロアルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、CH3C(=O)-O-、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C14アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義に用いられる該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C14アルキル、およびC4-8シクロアルケニル-C1-4アルキルはハロゲン、C3-5ヘテロアリール、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジC1-6アルキルアミノから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され; 
R3およびR3aは独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル-HN-C(=O)-、H2N-C(=O)-、およびC1-6アシルから選択され、ここでR3の定義に用いられる該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC1-6アシルはCH3C(=O)-O-、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6
アルキルアミノ、およびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され;そして
R4は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C14アルキルから選択される。
【０１０８】
また、本発明の化合物は、スキーム１〜７に記載された合成経路に従って製造することができる。
【０１０９】
【化８】
2007506722.tif 000010
【０１１０】
【化９】
2007506722.tif 000011
【０１１１】
【化１０】
2007506722.tif 000012
【０１１２】
【化１１】
2007506722.tif 000013
【０１１３】
生物学的評価
hCB1およびhCB2受容体の結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)またはBioSignalからのヒトCB2受容体(hCB2)の膜を37℃で解凍し、25-ゲージブラントエンド型ニードルに３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(50 mM トリス，2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2および0.5 mg/ml BSA  脂肪酸を含まない，pH7.4)中で希釈し、そしてタンパク質の適当な量を含むアリコートを96穴プレート中に分配する。hCB1およびhCB2における本発明の化合物のIC50は、最終容積300μl中、穴当たり20000〜25000 dpm(0.17〜0.21 nM)で3H-CP55,940を用いて行った10点用量応答曲線から評価した。それぞれ0.2μMのHU210の不存在下および存在下で合計および非特異的結合を測定した。プレートをかき混ぜ、室温で60分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50 mMトリス，5 mM MgCl2，0.5 mg BSA pH7.0)3 mLを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(0.1％ポリエチレンイミン中に予め浸した)に通して濾過した。フィルタを55℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液65μl/穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。
【０１１４】
hCB1およびhCB2 GTPγSの結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)またはヒトCB2受容体 (BioSignal)の膜を37℃で解凍し、25-ゲージのブラントエンド型ニードルに3回通過させ、GTPγS結合緩衝液(50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH7.4, 0.1％BSA)中に希釈した。本発明の化合物のEC50およびEmaxは、穴当たり適当な量の膜タンパクおよび100000〜130000 dpmのGTPg35S(0.11〜0.14 nM)の入った300 μl中で行った１０点用量応答曲線から評価した。刺激された結合の基底および最大を、それぞれ1μM(hCB2)または10
μM(hCB1)のWin 55,212-2の不存在下および存在下で測定した。プレート中に分配する前に膜を56.25μM(hCB2)または112.5μM(hCB1)GDPで5分間プレインキューベートした(最終的に15 μM(hCB2)または30 μM(hCB1) GDP)。プレートをかき混ぜ、室温で60分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50mMトリス, 5 mM MgCl2，50 mM NaCl，pH7.0) 3 mlを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを55℃で1時間乾燥させた。MS-20シンチレーション液65 μl/穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount(Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆反応研究は、(a)アゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアンタゴニストの存在下で行った、または(b)アンタゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアゴニストの存在下で行ったことを除いて同じ方法で行った。
【０１１５】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数(Ｋｉ)を以下の式を用いて測定した：
Ki＝IC50／（１＋[rad]／Kd)、
ここにおいて、IC50は、50％の置き換えが観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad]は、その時の標準または参照放射性リガンドの濃度であり；そして
Kdは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１１６】
上記のアッセイを用いて、本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するKiは、0.72〜7170 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB2受容体に対するKiは、約0.36〜24.7 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEC50は、約0.85〜785 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEmaxは、約39〜140％の範囲にあることが測定された。
【０１１７】
一実施態様において、本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するKiは、0.72〜15 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB2受容体に対するKiは、約0.36〜3 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEC50は、約0.85〜25 nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEmaxは、約85〜131％の範囲にあることが測定された。
【実施例】
【０１１８】
本発明を、さらに以下の実施例によってより詳細に説明し、これは方法を記載しており、それによって本発明の化合物を、製造、精製、分析および生物学的に試験することができるが、本発明を制限するものとして解釈されない。
【０１１９】
実施例１
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１２】
2007506722.tif 000014
【０１２０】
工程A.  N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１３】
2007506722.tif 000015
2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40 mg, 0.133 mmol)(製造について、以下の工程B、C、D、EおよびFを参照)および4-アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(37 mg, 0.160 mmol)を、触媒量のDMAPを含むジクロロメタン3 mL中で終夜、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:63 mg (78％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.21 (m, 5 H), 1.61 (m, 3 H), 1.64 (s, 9 H), 1.67 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 4.42 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 497.2; C27H36N4O3S + 1.4 TFA + 0.4 H2Oに対する計算値: C, 53.94; H, 5.80; N, 8.44. 実験値: C, 53.98; H, 5.79; N, 8.50. 
【０１２１】
工程B.  メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化１４】
2007506722.tif 000016
クロロギ酸メチル(13.2 mL, 170.2 mmol)を、4-フルオロ-3-ニトロアニリン(24.15 g, 154.7 mmol)およびDIPEA(35 mL, 201 mmol)の冷(0℃)ジクロロメタン(200 mL)溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン200 mLで希釈し、そして2M HCl、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして生成物をさらに精製することなく次工程に直接用いた。収率:35.5 g (99％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 3.81 (s, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.35, 2.64 Hz, 1 H).
【０１２２】
工程C.  メチル｛4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート
【化１５】
2007506722.tif 000017
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(1.00 g, 4.67 mmol)およびシクロへキシルメチルアミン(0.730 mL, 5.60 mmol)をTEA (1.0 mL, 7.00 mmol)を含むEtOH (20 mL)中、75℃で24時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そして5％KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、シリカゲルの4:1/hex:EtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:1.05 g (73％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ 1.04 (ddd, J = 24.02, 12.11, 2.93Hz, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.44, 5.66Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.37 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).
【０１２３】
工程D.  メチル｛3-アミノ-4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化１６】
2007506722.tif 000018
メチル｛4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート(1.05 g, 3.42 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(30 mL)中に溶解した。溶液をParr水素化装置で、H2雰囲気下(40 psi)、室温で終夜振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。収率:950 mg (99％); MS (ESI)(M+H)+: 277.9.
【０１２４】
工程E.  メチル [2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート
【化１７】
2007506722.tif 000019
メチル｛3-アミノ-4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(950 mg, 3.43 mmol)およびDMAP(100 mg, 0.858 mmol)をジクロロメタン25 mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.460 mL, 3.77 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を2つの部分に分け、そしてそれらの各々を封管において、氷AcOH(3 mL)中に溶解した。溶液を30分間隔で3回(3 X 30分)の間、Personal Chemistry Smith シンセサイザーマイクロ波機器を用いて150℃で加熱した。この2つの管を合わせ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、3:1/ジクロロメタン:ジエチルエーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:656 mg (56％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ 1.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 5.96, 3.22 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.76 Hz, 1H).
【０１２５】
工程F.  2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１８】
2007506722.tif 000020
メチル [2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート(650 mg, 1.89 mmol)をTHF(20 mL)中に、0℃、窒素下で溶解した。1M HCl/エーテル(2.65 mL, 2.65 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を0℃で15分間撹拌した。次いで、LiAlH4 (360 mg, 9.45 mmol)をゆっくり添加し、そして溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃でMeOH (5 mL)、引き続き水(10 mL)の添加によりクエンチした。溶液をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして生成物を、さらに精製することなく工程Aのために直接用いた。収率:544 mg (96％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ 1.08 (s, 2 H), 1.17 (m, 3 H), 1.54 (s, 9 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 2.02 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 4.06 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.60 (dd, J=8.69, 2.25 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
【０１２６】
実施例２
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2007506722.tif 000021
DCM(20mL)中の2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(253 mg, 0.845 mmol)(実施例1、工程B-Fの手順に従って製造される)、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(245 mg, 1.10 mmol)およびDMAP(触媒)を用いて、実施例１の工程Aの手順に従う。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として2:1／ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た。収率:380 mg (93％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ 1.09 (m, 2 H), 1.21 (m, 3 H), 1.54 (s, 9 H), 1.64 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 2.03 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 4.12 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 7.18 (m, J=8.98 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=9.18 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=9.18 Hz, 2 H).
【０１２７】
実施例３
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2007506722.tif 000022
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(375mg, 0.774 mmol)(実施例2の手順に従って製造される)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOH(20 mL)中に溶解した。溶液をParr水素化装置で、H2雰囲気下(40 psi)、室温で3時間振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を濃縮した。収率: 332 mg (94％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.22 (m, 6 H), 1.60 (m, 1 H), 1.64 (s, 9 H), 1.67 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 4.42 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 455.0; C25H34N4O2S + 1.5 TFA + 0.4 H2Oに対する計算値: C, 53.14; H, 5.78; N, 8.85.  実験値: C, 53.10; H, 5.67; N, 8.92.
【０１２８】
実施例４
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)プロパンアミド
【化２１】
2007506722.tif 000023
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(50 mg, 0.110 mmol)およびプロピオニルクロリド(0.012 mL, 0.143 mmol)を、触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中、室温で12時間撹拌した。溶媒を濃縮し、そして粗製生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:68 mg (99％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.16 (t, J=7.62 Hz, 3 H), 1.21 (m, 5 H), 1.60 (m, 2 H), 1.64 (s, 9 H), 1.67 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.38 (q, J=7.62 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 4.42 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 511.2; C28H38N4O3S + 1.5 TFA + 0.2 H2Oに対する計算値: C, 54.33; H, 5.87; N, 8.18.  実験値: C, 54.32; H, 5.84; N, 8.25.
【０１２９】
実施例５
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-メチルプロパンアミド
【化２２】
2007506722.tif 000024
DCM(3mL)中の4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(50 mg, 0.110 mmol)、イソブチリルクロリド(0.015 mL, 0.143 mmol)および触媒量のDMAPを用いて、実施例４の手順に従う。収率:73 mg (99％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.15 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 1.21 (m, 5 H), 1.62 (m, 2 H), 1.64 (s, 9 H), 1.67 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 2.61 (dt, J=13.82, 6.86 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 4.42 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 525.3; C29H40N4O3S + 1.7 TFA + 0.3 H2Oに対する計算値: C, 53.75; H, 5.89; N, 7.74.  実験値: C, 53.75; H, 5.87; N, 7.73.
【０１３０】
実施例６
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化２３】
2007506722.tif 000025
DCM(3mL)中の4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(50 mg, 0.110 mmol)、トリメチルアセチルクロリド(0.018 mL, 0.143 mmol)および触媒量のDMAPを用いて、実施例４の手順に従う。収率:76 mg (99％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.21 (m, 5 H), 1.26 (s, 9 H), 1.62 (m, 2 H), 1.64 (s, 9 H), 1.67 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 4.42 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 539.2; C30H42N4O3S + 1.4 TFA + 0.5 H2Oに対する計算値: C, 55.69; H, 6.33; N, 7.92.  実験値: C, 55.70; H, 6.31; N, 7.92.
【０１３１】
実施例７
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-(エチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2007506722.tif 000026
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(55 mg, 0.121 mmol)、炭酸セシウム(78 mg, 0.242 mmol)およびヨウ化エチル(0.011 mL, 0.133mmol)を窒素でフラッシュした封管において、DMF(1 mL)中に溶解した。溶液をPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において125℃で10分間加熱した。ヨウ化エチルを別に0.133 mmol (0.011 mL)添加し、そして溶液をさらに10分間加熱した。次いで、この手順をもう3回繰り返した。次いで、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして粗製生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:39 mg (54％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.19 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.23 (m, 5 H), 1.62 (m, 2 H), 1.64 (s, 9 H), 1.67 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 3.10 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 4.43 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.52 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 483.3; C27H38N4O2S + 1.8 TFAに対する計算値: C, 53.43; H, 5.83; N, 8.14.  実験値: C, 53.51; H, 5.81; N, 8.13.
【０１３２】
実施例８
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-(ホルミルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2007506722.tif 000027
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(45 mg, 0.099 mmol)を、Personal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器を用い、封管において、ギ酸1 mL中で125℃、15分間加熱した。溶媒を濃縮し、そして生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:61 mg (99％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.21 (m, 5 H), 1.62 (m, 2 H), 1.64 (s, 9 H), 1.67 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 4.42 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H)
; MS (ESI)(M+H)+: 483.0; C26H34N4O3S + 1.4 TFA + 0.5 H2Oに対する計算値: C, 53.11; H, 5.63; N, 8.60.  実験値: C, 53.02; H, 5.62; N, 8.71.
【０１３３】
実施例９
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ピロリジン-1-イルアセトアミド
【化２６】
2007506722.tif 000028
【０１３４】
工程A.  N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ピロリジン-1-イルアセトアミド
【化２７】
2007506722.tif 000029
2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(42 mg, 0.0730 mmol)およびピロリジン(0.030 mL, 0.365 mmol)を封管において、DMF(1 mL)中に溶解した。溶液を125℃でPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、15分間加熱した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして粗製生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:51 mg (88％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.24 (m, 5 H), 1.63 (m, 2 H), 1.67 (s, 11 H), 1.70 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 3.19 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.44 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.28 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 566.2; C31H43N5O3S + 2.7 TFA + 0.4 H2Oに対する計算値: C, 49.63; H, 5.32; N, 7.95.  実験値: C, 49.63; H, 5.33; N, 7.93.
【０１３５】
工程B.  2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２８】
2007506722.tif 000030
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(155 mg, 0.341 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(5 mL)中に溶解した。ブロモアセチルクロリド(0.035 mL, 0.409 mmol)を添加し、そして溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤としてヘキサン中の50-75％ EtOAcを用い、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た。収率:175 mg (89％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ 1.09 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.19 (d J=8.59 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 3.21 (d, J=1.17 Hz, 3H), 4.04 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.66 (t, J=8.49 Hz, 2H), 8.44 (d, J=8.40 Hz, 1H).
【０１３６】
実施例10
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
【化２９】
2007506722.tif 000031
DMF(1 mL)中の2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(40 mg, 0.0695 mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(0.030 mg, 0.348 mmol)およびDIPEA(0.060 mL, 0.348 mmol)を用いて、実施例９の手順に従う。収率:35 mg (77％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.24 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.70 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 3.27 (s, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 540.3; C29H41N5O3S + 2.9 TFA + 0.5 H2Oに対する計算値: C, 47.53; H, 5.15; N, 7.96.  実験値: C, 47.57; H, 5.11; N, 7.99. 
【０１３７】
実施例11
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
【化３０】
2007506722.tif 000032
DMF(1 mL)中の2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(56 mg, 0.0973 mmol)およびモルホリン(0.045 mL, 0.486 mmol)を用いて、実施例９の手順に従う。収率:15mg (26％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.24 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.70 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.42 (m, 4 H), 3.96 (m, 4 H), 4.17 (s, 2 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=9.18 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 582.2; C31H43N5O4S + 3.2 TFA + 0.2 H2Oに対する計算値: C, 47.27; H, 4.94; N, 7.37.  実験値: C, 47.23; H, 4.92; N, 7.49. 
【０１３８】
実施例12
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)グリシンアミド
【化３１】
2007506722.tif 000033
DMF(1 mL)中の2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(37 mg, 0.0608 mmol)および水酸化アンモニウム(28％水性)(0.5 mL,過剰)を用いて、実施例９の手順に従う。収率:28 mg (74％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.24 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.70 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 4.44 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=9.18 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=9.18 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 512.0; C27H37N5O3S + 2.6 TFA + 1.6 H2Oに対する計算値: C, 46.21; H, 5.15; N, 8.37.  実験値: C, 46.22; H, 5.09; N, 8.43.
【０１３９】
実施例13
2-[(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート
【化３２】
2007506722.tif 000034
DMF(2 mL)中の2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(50 mg, 0.0869 mmol)および酢酸ナトリウム(35 mg, 0.434 mmol)を用いて、実施例９の手順に従う。生成物をこれ以上精製することなく次の工程のために直接用いた。収率:48 mg (99％); MS (ESI)(M+H)+: 555.2.
【０１４０】
実施例14
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
【化３３】
2007506722.tif 000035
2-[(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート(48 mg, 0.0869 mmol)を、1M LiOH (0.5 mL,過剰)を含むEtOH(2 mL)において2時間還流した。溶媒を濃縮し、そして残留物をEtOAc中に溶解した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして粗製生成物を20-80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:16 mg (29％); 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ 1.24 (m, 5 H), 1.63 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 4.13 (s, 2 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.83 (m, 3 H); MS (ESI)(M+H)+: 513.0.
【０１４１】
実施例15
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-クロロ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化３４】
2007506722.tif 000036
2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(製造について、実施例1を参照)(80 mg, 0.267 mmol)および3-ブロモ-2-クロロピリジン-5-スルホニルクロリド(95 mg, 0.320 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中、室温で終夜撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として2:1／ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:127 mg (86％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.09 (m, 1 H), 1.11 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 1.18 (m, 1 H), 1.20 (m, 1 H), 1.54 (s, 9 H), 1.64 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H),
2.02 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 4.13 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 8.06 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=2.15 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+:  553.0; C24H30N4O2SClBr + 0.1 H2Oに対する計算値: C, 51.87; H, 5.48;
N, 10.08.  実験値: C, 52.01; H, 5.54; N, 9.83. 
【０１４２】
実施例16
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化３５】
2007506722.tif 000037
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-クロロ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド(50 mg, 0.0903 mmol)およびエタノールアミン(0.025 mL, 0.451 mmol)をDMF(2 mL)中に溶解した。溶液をPersonal Chemistryマイクロ波機器を用いて120℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより直接精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:45 mg (72％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.25 (m, 5 H), 1.65 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.61 (t, J=5.37 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=5.47 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.15 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 578.3; C26H38N5O3SBr + 1.9 TFA + 0.2 H2Oに対する計算値: C, 44.69; H, 5.07; N, 8.74.  実験値: C, 44.71; H, 5.13; N, 8.74.
【０１４３】
実施例17
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化３６】
2007506722.tif 000038
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド(55 mg, 0.0794 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOH(15 mL)中に溶解した。溶液をH2雰囲気下(45 psi)、Parr水素化装置を用い、室温で5時間振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:31 mg (64％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.24 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.49 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.63 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.34 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 500.3; C26H37N5O3S + 2.5 TFA + 1.7 H2Oに対する計算値: C, 45.67; H, 5.30; N, 8.59.  実験値: C, 45.69; H, 5.32; N, 8.43.
【０１４４】
実施例18
N-(5-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-2-イル)アセトアミド
【化３７】
2007506722.tif 000039
【０１４５】
工程A.  N-(5-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-2-イル)アセトアミド
【化３８】
2007506722.tif 000040
N-(3-ブロモ-5-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-2-イル)アセトアミド(製造について工程Bを参照)(16 mg, 0.0278 mmol)を用いて、実施例17と同様の手順に従う。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:13 mg (76％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.24 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.70 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 3.30 (m, 3 H), 4.46 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.89, 2.25 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 498.2; C26H35N5O3S + 2.0 TFA + 1.0 H2Oに対する計算値: C, 48.45; H, 5.29; N, 9.42.  実験値: C, 48.37; H, 5.16; N, 9.64.
【０１４６】
工程B.  N-(3-ブロモ-5-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-2-イル)アセトアミド
【化３９】
2007506722.tif 000041
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-クロロ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド(87 mg, 0.157 mmol)をアンモニア(水中28％ w/v)(1 mL)を含むDMF(2 mL)中に溶解した。溶液をPersonal Chemistryマイクロ波機器を用いて120℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を触媒量のDMAPを含むDCE(2 mL)中に溶解した。アセチルクロリド(0.055 mL, 0.785 mmol)を添加し、そして溶液をPersonal Chemistryマイクロ波機器を用いて120℃で30分間加熱した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として1:1／ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:16 mg (18％);  MS (ESI)(M+H)+: 578.28.
【０１４７】
実施例19
N-(3-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化４０】
2007506722.tif 000042
【０１４８】
工程A.  N-(3-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化４１】
2007506722.tif 000043
3-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について工程BおよびCを参照)(40 mg, 0.0880 mmol)およびアセチルクロリド(0.008 mL, 0.106 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(2 mL)中、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:38 mg (71％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.24 (m, 5 H), 1.65 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 4.46 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.47 (t, J=8.01 Hz, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=1.86 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 497.2; C27H36N4O3S + 1.7 TFA + 0.5 H2Oに対する計算値: C, 52.20; H, 5.58; N, 8.01.  実験値: C, 52.14; H, 5.48; N, 8.08.
【０１４９】
工程B.  N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2007506722.tif 000044
2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(50 mg, 0.167 mmol)および3-ニトロフェニルスルホニルクロリド(44 mg, 0.200 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中、室温で終夜撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として1:1／ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:75 mg (94％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.09 (m, 1 H), 1.11 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 1.18 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.53 (s, 9 H), 1.64 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 4.12 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=8.01 Hz, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.39 (t, J=1.76 Hz, 1 H), 8.43 (ddd, J=8.10, 2.25, 0.98 Hz, 1 H).
【０１５０】
工程C.  3-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2007506722.tif 000045
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(72 mg, 0.149 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOH(15 mL)中に溶解した。溶液をH2雰囲気下(45 psi)、Parr水素化装置を用い、室温で6時間振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、溶出剤として1:1／ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:43 mg (63％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.08 (m, 1 H), 1.11 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 1.18 (m, 1 H), 1.20 (m, 1 H), 1.54 (s, 9 H), 1.65 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.03 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.82 (m, 2 H), 4.11 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.83 (ddd, J=8.01, 2.44, 0.88 Hz, 1 H), 6.90 (t, J=1.95 Hz, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H).
【０１５１】
実施例20
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N2-(2-ヒドロキシエチル)グリシンアミド
【化４４】
2007506722.tif 000046
2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(製造について、実施例９、工程Bを参照)(56 mg, 0.0973 mmol)およびエタノールアミン(0.030 mL, 0.487 mmol)をDMF(1 mL)中、125℃で15分間、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を10-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:20 mg (31％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.24 (m, 5 H), 1.63 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.70 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.85 (m, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 556.3.
【０１５２】
実施例21
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2007506722.tif 000047
【０１５３】
工程A.  4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2007506722.tif 000048
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(製造について以下の工程B、C、D、EおよびFを参照)(30 mg, 0.0995 mmol)および4-ウレイド-ベンゼンスルホニルクロリド(28 mg, 0.119 mmol)を触媒量のDMAPを含むDMF(3 mL)中、室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を10-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:24 mg (39％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.50 - 1.55 (m, 2 H), 1.56 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.34 (dt, J=11.42, 2.34 Hz, 2 H), 3.92 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 4.51 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.32 (ddd, J=9.03, 2.00, 0.88 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.49 - 7.54 (m, 3 H), 7.88 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 500.0; C25H33N5O4S + 1.7 TFA + 0.6 H2Oに対する計算値: C, 48.43; H, 5.14; N, 9.94.  実験値: C, 48.44; H, 5.04; N, 10.04.
【０１５４】
工程B: メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化４７】
2007506722.tif 000049
クロロギ酸メチル(13.2 mL, 170.2 mmol)を4-フルオロ-3-ニトロアニリン(24.15 g, 154.7 mmol)およびDIPEA(35 mL, 201 mmol)の冷(0℃)ジクロロメタン(200 mL)溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン200 mLで希釈し、そして2M HCl、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして生成物を、さらに精製することなく次工程に直接用いた。収率:35.5 g (99％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 6.35, 2.64Hz, 1H).
【０１５５】
工程C.  メチル｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化４８】
2007506722.tif 000050
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(2.0 g, 9.32 mmol)および4-アミノメチル テトラヒドロピラン(1.28g, 11.2 mmol)をTEA (2.0 mL, 14.0 mmol)を含むEtOH(50 mL)中で75℃、48時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として1:1／ヘキサン : EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:2.53 g (88％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.42 (ddd, J=25.24, 12.06, 4.49 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 1.76 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 3.22 (dd, J=6.74, 5.57 Hz, 2 H), 3.42 (td, J=11.86, 2.05 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.01 (d, J=4.30 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.48 (br.s, 1 H), 6.85 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.65 (br.s, 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 2 H).
【０１５６】
工程D.  メチル｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化４９】
2007506722.tif 000051
メチル｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(2.53 g, 8.18 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(50 mL)中に溶解した。溶液をH2雰囲気下(40 psi)、Parr水素化装置を用いて、終夜、室温で振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収率: 2.29 g (99％);  1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-D): δ1.40 (ddd, J=25.09, 12.01, 4.49 Hz, 2 H), 1.70 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.77 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 2.99 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 3.34 (br.s, 2 H), 3.41 (dt, J=11.81, 2.15 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.99 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 4.02 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.38 (br.s, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.62 - 6.68 (m, 1 H), 6.95 (br.s, 1 H).
【０１５７】
工程E.  メチル [2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート
【化５０】
2007506722.tif 000052
メチル｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(2.29 g, 8.20 mmol)およびDMAP(0.20 g, 1.64 mmol)をDCM(75 mL)中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(1.10 mL, 9.02 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を室温で2時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。残留物をAcOH(25 mL)中に溶解し、そしてPersonal Chemistryマイクロ波装置を用いて125℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として4:3／ヘキサン:アセトンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:1.81 g (64％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.48 - 1.54 (m, 4 H) 1.56 (s, 9 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.96 (t, J=2.93 Hz, 1 H) 3.99 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 6.63 (br.s, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.41 (br.s, 1 H) 7.61 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
【０１５８】
工程F: 2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化５１】
2007506722.tif 000053
メチル[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート(1.80g, 5.21 mmol)をTHF(75 mL)中に0℃で溶解した。1M HCl/エーテル(7.3 mL, 7.29 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を0℃で15分間撹拌した。LiAlH4 (988 mg, 26.1 mmol)をゆっくり添加し、そして溶液を室温で終夜撹拌した。反応をMeOH (5 mL)、引き続き水(10 mL)を添加して0℃でクエンチし、そして溶液を室温で30分間、撹拌したままにしておく。無水Na2SO4(10 g)を添加し、そして溶液を室温でもう30分撹拌した。溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収率: 1.54g (98％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.49 - 1.53 (m, 4 H), 1.53 - 1.57 (m, 9 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 3.95 (t, J=3.03 Hz, 1 H), 3.97 - 4.00 (m, 1 H), 4.13 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
【０１５９】
実施例22
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化５２】
2007506722.tif 000054
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(200 mg, 0.663 mmol)およびN-アセチルスルファニリルクロリド(186 mg, 0.796 mmol)をDMAP(16 mg, 0.133 mmol)を含むDCM(10 mL)中、室温で48時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:353 mg (87％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.56 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 2.14 (s, 3 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.35 (td, J=11.47, 2.64 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 499.0.
【０１６０】
実施例23
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N-メチルアセトアミド
【化５３】
2007506722.tif 000055
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(37 mg, 0.123 mmol)およびN-アセチルスルファニリルクロリド(37 mg, 0.160 mmol)をDMAP(触媒)を含むDCM(5 mL)中、室温で終夜撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物を溶出剤としてEtOAcを用いたシリカゲルのプラグに通し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をDMF(5 mL)中に0℃で溶解し、そしてNaH (油中60％分散)(7 mg, 0.185 mmol)、引き続きヨードメタン(0.012 mL, 0.185 mmol)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:28 mg (36％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.64 (m, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 2.00 (br.s, 3 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 3.29 - 3.30 (m, 6 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 3.93 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.90 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 513.0; C27H36N4O4S + 2.3 TFA + 0.2 H2Oに対する計算値: C, 48.75; H, 5.01; N, 7.20.  実験値: C, 48.69; H, 4.97; N, 7.39.
【０１６１】
実施例24
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化５４】
2007506722.tif 000056
【０１６２】
工程A.  N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化５５】
2007506722.tif 000057
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造について以下の工程BおよびCを参照)(375 mg, 0.821 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.120 mL, 0.985 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(20 mL)中、室温で3時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物を10-75％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:445 mg (83％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.29 (s, 9 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (td, J=11.47, 2.64 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.32 Hz, 1 H), 4.51 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 9.39 (s, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 541.0.
【０１６３】
工程B.  N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2007506722.tif 000058
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(280 mg, 0.929 mmol)および4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(247 mg, 1.11 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(10 mL)中、室温で終夜撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として1:1／ヘキサン : EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:404 mg (89％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.51 - 1.57 (m, 13 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 3.99 (t, J=2.93 Hz, 1 H), 4.02 (t, J=3.03 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.77 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【０１６４】
工程C.  4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2007506722.tif 000059
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(400 mg, 0.822 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含む1:1／EtOAc:EtOH(30 mL)中に溶解した。溶液をH2雰囲気下(40 psi)、Parr水素化装置を用いて、終夜、室温で振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収率: 375 mg (99％);  MS (ESI)(M+H)+: 457.32.
【０１６５】
実施例25
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
【化５８】
2007506722.tif 000060
【０１６６】
工程A.  N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
【化５９】
2007506722.tif 000061
2-[(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート(製造について以下の工程Bを参照)(45 mg, 0.0808 mmol)をMeOH(3 mL)中に0℃で溶解した。25％ NaOMe/MeOH (pHを9.0に調整)を添加し、そして溶液を0℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして5％KHSO4水溶液で洗浄した。水相を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、そしてEtOAc (2X)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:35 mg (69％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (dt, J=11.47, 2.64 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 515.0; C26H34N4O5S + 2.2 TFA + 1.6 H2Oに対する計算値: C, 42.84; H, 4.48; N, 6.25.  実験値: C, 42.77; H, 4.28; N, 6.65.
【０１６７】
工程B.  2-[(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート
【化６０】
2007506722.tif 000062
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(45 mg, 0.0986 mmol)およびアセトキシアセチルクロリド(0.013 mL, 0.118 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(2 mL)中、室温で3時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:45 mg (82％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.50 - 1.55 (m, 13 H), 2.23 (s, 3 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.29 - 3.37 (m, 2 H), 3.97 (t, J=2.83 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=2.64 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=7.23 Hz, 2 H) 4.67 - 4.71 (m, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
【０１６８】
実施例26
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
【化６１】
2007506722.tif 000063
【０１６９】
工程A.  N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
【化６２】
2007506722.tif 000064
2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(製造について以下の工程Bを参照)(36 mg, 0.0625 mmol)およびジメチルアミンヒドロクロリド(25 mg, 0.311 mmol)をDIPEA (0.054 mL, 0.311 mmol)を含むDMF(2 mL)中で125℃、15分間、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:34 mg (83％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.50 - 1.55 (m, 2 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 (s, 9 H), 2.31 - 2.40 (m, 1 H), 2.99 (s, 6 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (dt, J=11.47, 2.64 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.49 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 542.3; C28H39N5O4S + 2.3 TFA + 1.0 H2Oに対する計算値: C, 47.64; H, 5.31; N, 8.52.  実験値: C, 47.68; H, 5.27; N, 8.55.
【０１７０】
工程B.  2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化６３】
2007506722.tif 000065
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(160 mg, 0.350 mmol)およびブロモアセチルクロリド(0.035 mL, 0.420 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(5 mL)中、室温で3時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:127 mg (63％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.50 - 1.58 (m, 11 H), 1.59 - 1.67 (m, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.99 (br.s, 1 H), 4.01 (br.s, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 4.20 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 4.23 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 8.43 (d, J=14.84 Hz, 1 H).
【０１７１】
実施例27
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)グリシンアミド
【化６４】
2007506722.tif 000066
DMF(2 mL)中の2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(50 mg, 0.0866 mmol)および水(0.5 mL)中の28％ (w/v) アンモニアを用いた、実施例26の工程Aと同じ手順。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:41 mg (75％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.50 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (dt, J=11.47, 2.64 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.94 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.32 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=9.18 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.79 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 514.0.
【０１７２】
実施例28
N1-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-N2-メチルグリシンアミド
【化６５】
2007506722.tif 000067
DMF(2 mL)中の2-ブロモ-N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(30 mg, 0.0519 mmol)、DIPEA (0.045 mL, 0.260 mmol)およびメチルアミンヒドロクロリド(18 mg, 0.260 mmol)を用いた、実施例26の工程Aと同じ手順。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:20 mg (60％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.49 - 1.57
(m, 2 H), 1.55 - 1.63 (m, 2 H), 1.66 (s, 9 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (dt, J=11.42, 2.54 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 4.48 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 528.0.
【０１７３】
実施例29
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化６６】
2007506722.tif 000068
【０１７４】
工程A.  N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化６７】
2007506722.tif 000069
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-クロロ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド(製造について以下の工程Bを参照)(270 mg, 0.484 mmol)およびエタノールアミン(0.145 mL, 2.42 mmol)をDMF(5 mL)中で120℃、3時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物を沈殿させ、そしてエーテルでリンスした。生成物を触媒量の10％ Pd/Cを含む5:1／EtOH:AcOH混合物(40 mL)中に溶解し、そしてH2雰囲気下(50 psi)、Parr水素化装置を用い、室温で24時間振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:240 mg (81％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.52 - 1.57 (m, 2 H), 1.58 - 1.65 (m, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.36 (td, J=11.47, 2.64 Hz, 2 H), 3.48 (t, J=5.66 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=2.44, 0.68 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 502.0; C25H35N5O4S + 2.7 TFAに対する計算値: C, 45.11;
H, 4.69; N, 8.65.  実験値: C, 45.18; H, 4.73; N, 8.43.
【０１７５】
工程B.  5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-クロロ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化６８】
2007506722.tif 000070
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(180 mg, 0.597 mmol)および3-ブロモ, 2-クロロ-ピリジン-5-スルホニルクロリド(225 mg, 0.776 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(5 mL)中、室温で4時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として1:1／ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:275 mg (83％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D):
δ1.51 - 1.60 (m, 13 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 3.99 (t, J=2.93 Hz, 1 H), 4.02 (t, J=2.93 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J=8.79, 1.76 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 8.08 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
【０１７６】
実施例30
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-[(2-メトキシエチル)アミノ]-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化６９】
2007506722.tif 000071
DMF(2 ml)中の5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-クロロ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド(70 mg, 0.126 mmol)および2-メトキシエチルアミン(0.055 mL, 0.630 mmol)を用いて、実施例29の工程Aと同じ手順に従う。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:36 mg (45％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.52 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.66 (m, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.32 - 3.39 (m, 5 H), 3.52 - 3.56 (m, 4 H), 3.93 (d, J=3.32 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.59 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=9.18, 1.95 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=1.95 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 516.0.
【０１７７】
実施例31
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-(ホルミルアミノ)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化７０】
2007506722.tif 000072
【０１７８】
工程A.  N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-(ホルミルアミノ)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化７１】
2007506722.tif 000073
N-(3-ブロモ-5-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-2-イル)アセトアミド(製造について以下の工程Bを参照)(56 mg, 0.0992 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOH(20 mL)中に溶解した。溶液をH2雰囲気下(40 psi)、Parr水素化装置を用い、室温で終夜振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:36 mg (45％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.52 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.66 (m, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.35 (td, J=11.47, 2.83 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=9.37, 2.54 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=2.54, 0.39 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 486.0.
【０１７９】
工程B.  5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-(ホルミルアミノ)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
【化７２】
2007506722.tif 000074
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-クロロ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド(81 mg, 0.146 mmol)および水(0.5 mL)中の28％ (w/v)アンモニアを、DMF(3 mL)中、120℃で、Personal Chemistryマイクロ波機器用いて30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:56 mg (68％).  MS (ESI)(M+H)+: 564.21.
【０１８０】
実施例32
N-(5-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-2-イル)アセトアミド
【化７３】
2007506722.tif 000075
5-ブロモ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6-クロロ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド(275 mg, 0.495 mmol)および水(1 mL)中の28％ (w/v)アンモニアを、ジオキサン4 mL中に溶解した。溶液を125℃でPersonal Chemistryマイクロ波機器を用い、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOH(25 mL)中に溶解した。溶液をH2雰囲気下(40 psi)、Parr水素化装置を用い、室温で終夜振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を1:1／DCE:ピリジン10 mL中に溶解し、そしてアセチルクロリド(0.070 mL, 0.990 mmol)を滴下して添加した。溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:170 mg (56％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.51 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 2.18 (s, 3 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 3.29 - 3.31 (m, 3 H), 3.35 (td, J=11.52, 2.54 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.35 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.88, 2.44 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=2.15 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+:500.0; C25H33N5O4S + 1.4 TFA + 0.3 H2Oに対する計算値: C, 50.24; H, 5.31; N, 10.54.  実験値: C, 50.25; H, 5.30; N, 10.44.
【０１８１】
実施例33
N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化７４】
2007506722.tif 000076
【０１８２】
工程A.  N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化７５】
2007506722.tif 000077
2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(製造について、以下の工程B、C、D、EおよびFを参照)(30 mg, 0.104 mmol)および4-アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(29 mg, 0.125 mmol)を触媒量のDMAPを含むDMF(2 mL)中、室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を10-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:23 mg (37％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.45 - 1.51 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 2 H), 1.63 (s, 9 H), 2.09 (s, 3 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 3.32 (dt, J= 11.42, 2.34 Hz, 2 H), 3.89 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 4.44 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 3 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.78 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 485.0; C25H32N4O4S + 1.8 TFA + 0.5 H2Oに対する計算値: C, 49.15; H, 5.02; N, 8.02.  実験値: C, 49.09; H, 5.00; N, 8.21.
【０１８３】
工程B.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化７６】
2007506722.tif 000078
4-フルオロ-3-ニトロアニリン(5.0g, 32.0 mmol)をTEA (6.7 mL, 48.0 mmol)を含む0℃のDCM(50 mL)中に溶解した。アセチルクロリド(2.75 mL, 38.4 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物をDCMから結晶化した。収率:5.3g (84％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ2.04 (s, 3 H), 7.51 (dd, J=11.23, 9.08 Hz, 1 H), 7.80 (ddd, J=9.08, 4.00, 2.93 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=7.03, 2.73 Hz, 1 H), 10.38 (s, 1 H).
【０１８４】
工程C.  N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化７７】
2007506722.tif 000079
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(500 mg, 2.52 mmol)および4-アミノメチル テトラヒドロピラン(350 mg, 3.02 mmol)をTEA (0.525 mL, 3.78 mmol)を含むEtOH(20 mL)中、75℃で終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そして5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:611 mg (83％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.42 (ddd, J=25.19, 12.11, 4.49 Hz, 2 H), 1.74 (dd, J=12.89, 1.95 Hz, 2 H), 1.89 - 2.00 (m, 1H), 2.18 (s, 3 H), 3.22 (dd, J=6.44, 5.66 Hz, 2 H), 3.42 (dt, J=11.86, 2.05 Hz, 2 H), 4.02 (dd, J=10.94, 3.71 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.20 (br.s, 1 H), 7.81 (dd, J=9.37, 2.54 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.10 - 8.12 (m, 1 H).
【０１８５】
工程D.  N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化７８】
2007506722.tif 000080
N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(605mg, 2.06 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc(50 mL)中に溶解した。溶液をH2雰囲気下(40 psi)、Parr水素化装置を用いて、終夜、室温で振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収率: 315mg (58％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.40 (ddd, J=25.14, 12.06, 4.39 Hz, 2 H), 1.74 (dd, J=12.89, 1.95 Hz, 2 H), 1.82 - 1.91 (m, 1H), 2.13 (s, 3 H), 2.99 (d, J=6.64, 2 H), 3.42 (dt, J=11.86, 2.05 Hz, 2 H), 4.02 (dd, J=10.94, 3.71 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.20 (br.s, 1 H), 7.81 (dd, J=9.37, 2.54 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.54 Hz, 1 H),
8.10 - 8.12 (m, 1 H).
【０１８６】
工程E.  N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化７９】
2007506722.tif 000081
N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(315 mg, 1.20 mmol)およびDMAP(30 mg, 0.240 mmol)をDCM(20 mL)中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.160 mL, 1.32 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を室温で2時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。残留物をAcOH(3 mL)中に溶解し、そしてPersonal Chemistryマイクロ波装置を用い、125℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として1:1／ヘキサン:アセトンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:135 mg (34％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.48 - 1.54 (m, 4 H), 1.56 (s, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 3.28 - 3.35 (m, 2 H), 3.96 (t, J= 2.83 Hz, 1 H), 3.99 (t, J= 3.03 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.34 (br.s, 1 H), 7.57 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
【０１８７】
工程F.  2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化８０】
2007506722.tif 000082
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(135 mg, 0.409 mmol)を1:1／EtOH:2M HCl(4 mL)中に溶解した。溶液をPersonal Chemistryマイクロ波装置を用いて120℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして2M NaOH溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収率: 117 mg (99％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.47 - 1.52 (m, 4 H), 1.54 (s, 9 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 3.96 (t, J= 3.12 Hz, 1 H), 3.97 - 4.00 (m, 1 H), 4.13 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J=8.40, 2.15 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.40 Hz, 1 H).
【０１８８】
実施例34
N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化８１】
2007506722.tif 000083
【０１８９】
工程A.  N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化８２】
2007506722.tif 000084
2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(製造について、以下の工程B、C、DおよびEを参照)(50 mg, 0.175 mmol)および4-アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(49 mg, 0.210 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(3 mL)中、室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を10-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:80 mg (77％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.21 (m, 5 H), 1.59 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.63 (s, 9 H), 1.68 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 4.38 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.66 (m, J=8.98 Hz, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 7.76 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 483.3; C26H34N4O3S + 1.4 TFA + 0.5 H2Oに対する計算値: C, 53.11; H, 5.63; N, 8.60.  実験値: C, 53.03; H, 5.64; N, 8.72.
【０１９０】
工程B.  N-｛4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アセトアミド
【化８３】
2007506722.tif 000085
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(500 mg, 2.52 mmol)およびシクロへキサンメチルアミン(0.400 mL, 3.02 mmol)をTEA (0.525 mL, 3.78 mmol)を含むEtOH(15 mL)中、75℃で終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そして5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収率: 735 mg (99％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.03 (m, 2 H), 1.25 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=6.25, 4.30 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.78 (dd, J=9.28, 2.64 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.12 (m, 1 H).
【０１９１】
工程C.  N-｛3-アミノ-4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化８４】
2007506722.tif 000086
N-｛4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アセトアミド(730 mg, 2.51 mmol)を触媒量の10％ Pd/Cを含むEtOAc (40 mL)中に溶解した。溶液をH2雰囲気下(45 psi)、Parr水素化装置を用いて、終夜、室温で振盪した。溶液をセライトにより濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収率: 629 mg (96％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.00 (m, 2 H), 1.25 (m, 4 H), 1.60 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.91 (d, J=6.64, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=8.40, 2.15 Hz, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.11(d, J=2.34 Hz, 1 H).
【０１９２】
工程D.  N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化８５】
2007506722.tif 000087
N-｛3-アミノ-4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(367 mg, 1.40 mmol)およびDMAP(34 mg, 0.280 mmol)をDCM(10 mL)中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.190 mL, 1.54 mmol)を滴下して添加し、そして溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をAcOH(4 mL)中に溶解し、そして150℃で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。粗製生成物を、溶出剤として2:1／ヘキサン:アセトンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:268 mg (58％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.09 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H), 1.55 (s, 9 H), 1.62 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.73 (m, 2 H), 2.03 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 4.11 (d, J=7.42, 2 H), 4.11 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.55 (dd, J=8.69, 2.05 Hz, 1 H), 7.65(d, J=1.95 Hz, 1 H).
【０１９３】
工程E.  2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化８６】
2007506722.tif 000088
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(260 mg, 0.794 mmol)を1:1／EtOH:2M HCl混合物(4 mL)中に溶解した。溶液を170℃でPersonal Chemistryマイクロ波機器を用い、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収率: 205 mg (90％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.08 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 1.63 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 4.05 (d, J=7.42, 2 H), 6.64 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.11(d, J=8.40 Hz, 1 H).
【０１９４】
実施例35
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化８７】
2007506722.tif 000089
【０１９５】
工程A.  N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化８８】
2007506722.tif 000090
DCM(5 mL)中の2-tert-ブチル-N-メチル-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(製造について、以下の工程B、C、DおよびEを参照)(22 mg, 0.070 mmol)および4-アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(20 mg, 0.084 mmol)を用いた実施例34の工程Aに用いられるのと同じ手順。溶媒を蒸発させ、そして生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:30 mg (68％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.64 (s, 9 H), 1.94 (m, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.57 (m, 2 H), 4.98 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.72 (m, 3 H); MS (ESI)(M+H)+: 512.3; C27H37N5O3S + 3.0 TFA + 0.8 H2Oに対する計算値: C, 45.66; H, 4.83; N, 8.07.  実験値: C, 45.67; H, 4.81; N, 8.02.
【０１９６】
工程B.  メチル｛3-ニトロ-4-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化８９】
2007506722.tif 000091
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(75 mg, 0.350 mmol)、TEA (0.075 mL, 0.525 mmol)および1-アミノエチルピペリジン(0.060 mL, 0.420 mmol)を用いた、実施例34の工程Bに用いられるのと同じ手順。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:81 mg (72％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.46 (m, 2 H), 1.62 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.66 (t, J=6.35 Hz, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.46 (s, 1 H), 6.83 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.05 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 8.41 (m, 1 H).
【０１９７】
工程C.  メチル｛3-アミノ-4-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化９０】
2007506722.tif 000092
EtOAc(15 mL)中のメチル｛3-ニトロ-4-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(78 mg, 0.242 mmol)および触媒量の10％ Pd/Cを用いた、実施例34の工程Cに用いられるのと同じ手順。収率:56 mg (79％).  MS (ESI)(M+H)+: 293.22.
【０１９８】
工程D.  メチル [2-tert-ブチル-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート
【化９１】
2007506722.tif 000093
メチル｛3-アミノ-4-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(55 mg, 0.188 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.025 mL, 0.207 mmol)を触媒量のDMAPを含むDCM(5 mL)中、室温で1時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をAcOH(2 mL)中に溶解し、そしてPersonal Chemistryマイクロ波機器において150℃で40分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製した。その画分を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そして2M NaOH水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。収率: 27 mg (40％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.49 (m, 2 H), 1.55 (m, 9 H), 1.65 (m, 6 H), 2.55 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.45 (m, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.61 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
【０１９９】
工程E.  2-tert-ブチル-N-メチル-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化９２】
2007506722.tif 000094
メチル [2-tert-ブチル-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート(27 mg, 0.0753 mmol)をTHF(5 mL)中に0℃で溶解した。1M HCl/エーテル(0.115 mL, 0.113 mmol)を添加し、そして溶液を0℃で15分間撹拌した。LiAlH4 (15 mg, 0.377 mmol)を添加し、そして溶液を室温で24時間撹拌した。反応を0℃でMeOH (0.5 mL)および水(0.5 mL)を添加してクエンチした。固体Na2SO4 (1g)を添加し、そして溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を濾過し、そしてTHFでリンスした。溶媒を蒸発させた。収率: 22 mg (93％);  MS (ESI)(M+H)+: 315.03.
【０２００】
実施例36
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化９３】
2007506722.tif 000095
【０２０１】
工程A.  N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化９４】
2007506722.tif 000096
メチル [2-tert-ブチル-1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート(製造について、以下の工程B、CおよびDを参照)(45 mg, 0.130 mmol)をTHF(5 mL)中に0℃で溶解した。1M HCl/エーテル(0.195 mL, 0.195 mmol)を添加し、そして溶液を0℃で15分間撹拌した。LiAlH4 (25 mg, 0.650 mmol)を添加し、そして溶液を室温で24時間撹拌した。反応を0℃でMeOH (0.5 mL)および水(0.5 mL)を添加してクエンチした。固体Na2SO4 (1g)を添加し、そして溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を濾過し、そしてTHFでリンスした。溶媒を蒸発させた。残留物を触媒量のDMAPを含む1:1／DCM:DMF溶液3 mL中に溶解した。4-アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(35 mg, 0.156 mmol)を添加し、そして溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、その対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:26 mg (33％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.65 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.61 (dt, J=11.28, 2.44 Hz, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=11.52, 2.54 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 7.28 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.79 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 501.0; C25H32N4O5S + 1.5 TFA + 0.9 H2Oに対する計算値: C, 48.89; H, 5.17; N, 8.14.  実験値: C, 48.82; H, 5.12; N, 8.16.
【０２０２】
工程B.  メチル｛4-[(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート
【化９５】
2007506722.tif 000097
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(125 mg, 0.583 mmol)、TEA (0.120 mL, 0.875 mmol)およびC-[1,4]ジオキサン-2-イル-メチルアミン(82 mg, 0.700 mmol)を用いた、実施例34の工程Bに用いられるのと同じ手順。粗製生成物を、溶出剤として50〜75％ EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:94 mg (52％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ3.31 (m, 2 H), 3.46 (dd, J=11.42, 9.86 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J=3.03, 0.88 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.76 (m, 4 H), 3.81 (dd, J=4.20, 2.64 Hz, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 6.81 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.06 (d, J=2.54 Hz, 1 H).
【０２０３】
工程C.  メチル｛3-アミノ-4-[(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化９６】
2007506722.tif 000098
EtOAc(15 mL)中のメチル｛4-[(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート(90 mg, 0.289 mmol)および触媒量の10％ Pd/Cを用いた、実施例34の工程Cに用いられるのと同じ手順。収率:81 mg (99％);  MS (ESI)(M+H)+: 281.88.
【０２０４】
工程D.  メチル [2-tert-ブチル-1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート
【化９７】
2007506722.tif 000099
メチル｛3-アミノ-4-[(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(81 mg, 0.288 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.039 mL, 0.317 mmol)を用いた、実施例35の工程Dと同じ手順。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAcを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:45 mg (45％).
【０２０５】
実施例37
N-(4-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化９８】
2007506722.tif 000100
【０２０６】
工程A.  N-(4-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化９９】
2007506722.tif 000101
THF(5 mL)中のメチル｛2-tert-ブチル-1-[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝カルバメート(製造について、以下の工程B、C、DおよびEを参照)(38 mg, 0.106 mmol)、1M HCl/エーテル(0.150 mL, 0.159 mmol)、LiAlH4 (20 mg, 0.530 mmol)およびDCM(5 mL)中の4-アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(30 mg, 0.127 mmol)を用いた、実施例36の工程Aと同じ手順。生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、その対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:43 mg (65％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.39 (m, 2 H), 1.66 (s, 9 H), 1.84 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.63 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 7.29 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 512.3; C27H37N5O3S + 2.7 TFA + 1.0 H2Oに対する計算値: C, 46.46; H, 5.02; N, 8.36.  実験値: C, 46.46; H, 4.92; N, 8.59.
【０２０７】
工程B.  tert-ブチル 2-[(｛4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-ニトロフェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１００】
2007506722.tif 000102
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(100 mg, 0.467 mmol)、TEA (0.100 mL, 0.700 mmol)および2-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピペリジン(120 mg, 0.560 mmol)を用いた、実施例34の工程Bに用いられるのと同じ手順。粗製生成物を、溶出剤として35〜55％ EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:121 mg (63％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) ppm 1.46 (s, 9 H), 1.53 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.69 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.07 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 6.97 (d, J=9.57 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 8.07 (d, J=2.54 Hz, 1 H).
【０２０８】
工程C.  メチル(4-｛[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]アミノ｝-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化１０１】
2007506722.tif 000103
tert-ブチル 2-[(｛4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-ニトロフェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(118 mg, 0.289 mmol)を1M HCl/AcOH(3 mL)中、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をMeOH(5 mL)中に溶解し、そして37％ HCHO/水(1 mL)、引き続きNaBH(OAc)3 (120 mg, 0.578 mmol)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収率: 87 mg (93％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.29 (m, 2 H), 1.61 (m, 5 H), 1.67 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.93 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 6,46 (m, 1 H), 6.79 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 8.05 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.34 (m, 1 H).
【０２０９】
工程D.  メチル(3-アミノ-4-｛[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]アミノ｝フェニル)カルバメート
【化１０２】
2007506722.tif 000104
EtOAc(20 mL)中のメチル(4-｛[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]アミノ｝-3-ニトロフェニル)カルバメート(83 mg, 0.257 mmol)および触媒量の10％ Pd/Cを用いた、実施例34の工程Cに用いられるのと同じ手順。収率:75 mg (99％);  MS (ESI)(M+H)+: 293.26.
【０２１０】
工程E.  メチル｛2-tert-ブチル-1-[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝カルバメート
【化１０３】
2007506722.tif 000105
メチル(3-アミノ-4-｛[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]アミノ｝フェニル)カルバメート(72 mg, 0.246 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.033 mL, 0.271 mmol)を用いた、実施例35の工程Dと同じ手順。生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製した。その画分を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そして2M NaOH水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。収率: 38 mg (43％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.07 (m, 2 H), 1.25 (m, 1 H), 1.56 (m, 9 H), 1.59 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.68 (m, 1 H), 2.93 (d, J=11.52 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.24 (dd, J=14.25, 10.15 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J=14.35, 5.17 Hz, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H).
【０２１１】
実施例38
N-(4-｛[(2-tert-ブチル-1-｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１０４】
2007506722.tif 000106
【０２１２】
工程A.  N-(4-｛[(2-tert-ブチル-1-｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１０５】
2007506722.tif 000107
THF(5 mL)中のメチル(2-tert-ブチル-1-｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)カルバメート(製造について、以下の工程B、C、DおよびEを参照)(51 mg, 0.142 mmol)、1M HCl/エーテル(0.215 mL, 0.213 mmol)、LiAlH4 (27 mg, 0.710 mmol)およびDCM(5 mL)中の4-アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(40 mg, 0.170 mmol)を用いた、実施例36の工程Aと同じ手順。生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、その対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:59 mg (66％);  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ1.41 (m, 2 H), 1.65 (s, 9 H), 1.82 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.62 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 7.29 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 512.3; C27H37N5O3S + 2.9 TFA + 1.2 H2Oに対する計算値: C, 45.60; H, 4.93; N, 8.11.  実験値: C, 45.64; H, 4.95; N, 8.05.
【０２１３】
工程B.  tert-ブチル(2R)-2-[(｛4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-ニトロフェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１０６】
2007506722.tif 000108
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(300 mg, 1.40 mmol)、TEA (0.300 mL, 2.10 mmol)および2-R-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピペリジン(360 mg, 1.68 mmol)を用いた、実施例34の工程Bに用いられるのと同じ手順。粗製生成物を、溶出剤として30〜50％ EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率:285 mg (50％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.46 (s, 9 H), 1.53 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.69 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.07 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 6.97 (d, J=9.57 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 8.07 (d, J=2.54 Hz, 1 H).
【０２１４】
工程C.  メチル [4-(｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝アミノ)-3-ニトロフェニル]カルバメート
【化１０７】
2007506722.tif 000109
THF(5 mL)中のtert-ブチル(2R)-2-[(｛4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-ニトロフェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(280 mg, 0.686 mmol)、1M HCl/AcOH (3 mL)、37％ HCHO/水(1 mL)およびNaBH(OAc)3 (290 mg, 1.37 mmol)を用いた、実施例37の工程Cに用いられるのと同じ手順。収率:187 mg (85％);  MS (ESI)(M+H)+: 323.27.
【０２１５】
工程D.  メチル [3-アミノ-4-(｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝アミノ)フェニル]カルバメート
【化１０８】
2007506722.tif 000110
EtOAc(25 mL)中のメチル [4-(｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝アミノ)-3-ニトロフェニル]カルバメート(187 mg, 0.580 mmol)および触媒量の10％ Pd/Cを用いた、実施例34の工程Cに用いられるのと同じ手順。収率:164 mg (97％);  MS (ESI)(M+H)+: 293.24.
【０２１６】
工程E.  メチル(2-tert-ブチル-1-｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)カルバメート
【化１０９】
2007506722.tif 000111
メチル [3-アミノ-4-(｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝アミノ)フェニル]カルバメート(160 mg, 0.547 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.075 mL, 0.602 mmol)を用いた、実施例35の工程Dと同じ手順。生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製した。その画分を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そして2M NaOH水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。収率: 55 mg (28％);  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ1.08 (m, 2 H), 1.29 (m, 1 H), 1.57 (s, 9 H), 1.61 (m, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.72 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.26 (dd, J=14.35, 4.98 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H).
【０２１７】
実施例39
N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１１０】
2007506722.tif 000112
【０２１８】
工程A.  N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１１１】
2007506722.tif 000113
MeCN (5 mL)中のN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(76.1 mg, 0.2 mmol)(製造について、以下の工程B、C、D、EおよびFを参照)、DMAP (97.7 mg, 0.8 mmol)および4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(93.5 mg, 0.4 mmol)を室温で終夜撹拌した。反応混合物をH2O (6 mL)でクエンチした。蒸発させてすぐ、粗製生成物を20-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:49.1 mg (48％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  1.39 - 1.56 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.19 - 2.32 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H),
3.85 - 4.01 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.67 - 7.75 (m, 3 H);  MS (ESI)(M+H)+: 511.0;  C23H25F3N4O4S+ 0.4 TFA+0.2 H2O (559.75)に対する計算値:  C, 51.07, H, 4.65, N, 10.01; 実験値: C, 51.16; H, 4.74; N, 9.65.
【０２１９】
工程B.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド
【化１１２】
2007506722.tif 000114
水素化ナトリウム(2.40 g, 60 mmol)を、0℃のTHF (120 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(7.93 g, 40 mmol)(製造について、実施例33、工程Bを参照)の溶液に数回に分けて添加した。20分間撹拌して、ヨードメタン(17.0 g, 120 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3 (30 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl(2x30 mL)で洗浄した。濾過および濃縮後、表題化合物8.73 g (100％)を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
1.92 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).
【０２２０】
工程C.  N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１１３】
2007506722.tif 000115
4-アミノメチルピラン(2.50 g, 21.7 mmol)を、室温のEtOH (120 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド(4.61 g, 21.27 mmol)および炭酸ナトリウム(5.10 g, 47.7 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を3日間、60℃で加熱した。エタノールを蒸発させてすぐ、残留物をEtOAc (400 mL)中に溶解し、H2O (3x50 mL)、飽和NaCl (3x50 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物6.62 g (100％)を橙赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.72 - 1.81 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.23 - 3.27 (m, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 2 H), 6.91 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.64 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.22 (t, J=5.37 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 309.12.
【０２２１】
工程D.  N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド
【化１１４】
2007506722.tif 000116
N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(5.39 g, 16.7 mmol)を、10％ Pd/C (0.2 g)を触媒として使用し、30-40 psi H2でParrシェーカーにおいて、18時間、室温で、酢酸エチル(200 mL)中で水素化した。セライトによる濾過および濃縮後、紫色固体6.0 g (100％)をHCl塩として得て、これを次工程にさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.32 - 1.46 (m, 2 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 (s, 3 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 3.16 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.94 - 4.03 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.49, 4.39 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 278.7.
【０２２２】
工程E.  N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１１５】
2007506722.tif 000117
トリフルオロ酢酸(10 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミドヒドロクロリド(395.1 mg, 1.42 mmol)の溶液を、20時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、粗製生成物を次工程にさらに精製することなく直接用いた。MS (ESI)(M+H)+: 356.02.
【０２２３】
工程F.  N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１１６】
2007506722.tif 000118
粗製N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(〜500 mg, 1.42 mmol)をEtOH-2N HCl(3:2)(10 mL)中に溶解し、次いで120℃でPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、4時間加熱した。濃縮および真空乾燥後、灰白色固体539 mg (100％)を表題生成物として得て、これを工程Aに直接用いた。MS (ESI)(M+H)+: 314.20.
【０２２４】
実施例40
4-ブロモ-N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2007506722.tif 000119
【０２２５】
工程A.  4-ブロモ-N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2007506722.tif 000120
MeCN (50 mL)中のN-1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(532.2 mg, 1.39 mmol)(製造について、以下の工程B、C、D、EおよびFを参照)、DMAP (679.3 mg, 5.56 mmol)および4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(426.7 mg, 1.67 mmol)を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 (10 mL)でクエンチし、蒸発させて少容量にし、そしてEtOAc (3x50 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、生成物をシリカゲルにおけるヘキサン/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体529.6 mg (74％)を得た。少量の表題生成物を対応するTFA塩に変換した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.26 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.31(m, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.53 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.85 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 518.2; C25H32BrN3O2S+1.00 TFA+1.40 H2O (639.75)に対する計算値: C, 50.69; H, 5.33; N, 6.57; 実験値: C, 50.75; H, 5.40; N, 6.47.
【０２２６】
工程B.  N-｛4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アセトアミド
【化１１９】
2007506722.tif 000121
シクロへキシルメチルアミン(2.86 mL, 2.49 g, 22.0 mmol)を、室温のEtOH (50 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(3.96 g, 20.0 mmol)(製造について、実施例33、工程Bを参照)および炭酸ナトリウム(4.66 g, 44 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を48時間、60℃で加熱し、そしてH2O (800 mL)で希釈した。橙色固体を析出させ、そして回収して表題生成物 (6.60 g, 100％)を得た。MS (ESI)(M+H)+:  292.3.
【０２２７】
工程C.  N-｛3-アミノ-4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１２０】
2007506722.tif 000122
(N-｛4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アセトアミド)(6.60 g, 20 mmol)を、10％ Pd/C (0.5 g)を触媒として使用し、20-30 psi H2でParrシェーカーにおいて、4.5時間、室温で酢酸エチル(300 mL)中で水素化した。セライトによる濾過および濃縮後、紫色固体5.08 g (97％)を得て、これを次工程に精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (m, 2 H), 1.24 (m, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 1.72 (m, 2
H), 1.84 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.91 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 3.37 (s ブロード, 3
H), 6.56 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=8.30, 2.25 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.12 (d, J=2.34 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 262.3.
【０２２８】
工程D.  N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１２１】
2007506722.tif 000123
DMAP (0.15 g, 1.2 mmol)を、0℃のジクロロメタン(70 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロへキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(1.57 g, 6.0 mmol)溶液に添加し、引き続きトリメチルアセチルクロリド(0.85 mL, 0.83 g, 6.6 mmol)を添加した。生じた混合物を終夜、室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をジクロロエタン(40 mL)中に溶解し、次いで8つの密閉された試験管に分配した。この混合物を、170℃でPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、2時間加熱した。合わせた反応混合物をEtOAc (200 mL)中に溶解し、2 N NaOH水溶液(2x10 mL)、ブライン(2x10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後、残留物をシリカゲルにおける溶出剤としてEtOAcを用いたMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(1.42 g, 72％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 1.24 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.70 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=1.95 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 328.2.
【０２２９】
工程E.  N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-アセトアミド
【化１２２】
2007506722.tif 000124
水素化ナトリウム(60％, 201.5 mg, 5.04 mmol)を、0℃のTHF (50 mL)中のN-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(549.8 mg, 1.68 mmol)溶液に添加した。1時間撹拌して、ヨードメタン(0.31 mL, 715.4 mg, 5.04 mmol)を添加した。この混合物を終夜、室温で撹拌し、飽和NaHCO3 (5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x20 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 (20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルにおけるEtOAcを用いたMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物580.5 mg (100％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.26 (m, 5 H), 1.67 (m, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.49 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.40 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+: 342.2.
【０２３０】
工程F.  N-1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１２３】
2007506722.tif 000125
N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(540.6 mg, 1.58 mmol)をEtOH-2N HCl (3:2)(20 mL)中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、30分間、120℃で加熱した。濃縮および真空乾燥後、白色固体603.5 mg (100％)を表題生成物として得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.26 (m, 5 H), 1.65 (m, 3 H), 1.71 (s, 9 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.75 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 300.1.
【０２３１】
実施例41
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
2007506722.tif 000126
4-ブロモ-N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(21.0 mg, 0.0405 mmol)(製造について、実施例40を参照)およびエタノールアミン(1.0 mL)を、封管に入れた。この混合物を220℃でPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、1.5時間加熱し、そして15-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:20.8 mg (84％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.24 (m, 5 H), 1.63 (m, 2 H), 1.66 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.26 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 4.44 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.61 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=9.18 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 499.2;  C27H38N4O3S+1.60 TFA+2.30 H2O +0.3 MeCN (734.88)に対する計算値: C, 50.34; H, 6.19; N; 8.20; 実験値: C, 50.40; H, 6.17; N, 8.18.
【０２３２】
実施例42
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-(ジメ
チルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2007506722.tif 000127
DMF (1.0 mL)中の4-ブロモ-N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(31.6 mg, 0.0609 mmol)(製造について、実施例40を参照)およびエタノールアミン(0.5 mL)を用いて、実施例41の手順に従い、粗製生成物を15-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物20.4 mg (56％)および対応するTFA塩として実施例41における表題化合物12.8 mg (34％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.25 (m, 5 H), 1.63 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.03 (s, 6 H), 3.21 (s, 3 H), 4.44 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.70 (m, 2 H), 7.31 (m, 3 H), 7.52 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 483.3;  C27H38N4O2S+1.50 TFA+1.10 H2O (673.55)に対する計算値: C, 53.50; H, 6.24; N, 8.32, 実験値: C, 53.42; H, 6.20; N, 8.42.
【０２３３】
実施例43
4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2007506722.tif 000128
4-ブロモ-N-[1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(31.2 mg, 0.0602 mmol)(製造について、実施例40を参照)および2,2'-イミノジエタノール(1.0 mL)を用いて、実施例41の手順に従い、粗製生成物を15-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:25.3 mg (64％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):  1.25 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.60 (t, J=5.86 Hz, 4 H), 3.72 (t, J=5.86 Hz, 4 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.77 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.33 (m, 1 H), 7.54 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 543.2;  C29H42N4O4S+1.60 TFA+0.4 H2O (732.39)に対する計算値: C, 52.81; H, 6.11; N, 7.65, 実験値: C, 52.85; H, 6.06; N, 7.69.
【０２３４】
実施例44
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロへキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-スルホンアミド
【化１２７】
2007506722.tif 000129
MeCN (5 mL)中のN-1-(シクロへキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(33.0 mg, 0.0886 mmol)(製造について、実施例40における工程Fを参照)、DMAP (43.3 mg, 0.354 mmol)および4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-スルホニルクロリド(28.5 mg, 0.115 mmol)を用いて、実施例40の工程Aの手順に従い、粗製生成物を20-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:43.3 mg (78％);  1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.25 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.70 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H) , 3.28 (m, 2 H), 4.31 (m, 2 H) , 4.46 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 6.77 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.62 Hz, 1 H);.  MS (ESI)(M+H)+: 511.2;  C28H38N4O3S+1.40 TFA+0.40 H2O (677.54)に対する計算値: C, 54.60; H, 5.98; N, 8.27, 実験値: C, 54.48; H, 5.89; N, 8.52.
【０２３５】
実施例45
N-[4-(｛メチル[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１２８】
2007506722.tif 000130
【０２３６】
工程A.  N-[4-(｛メチル[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１２９】
2007506722.tif 000131
MeCN (5 mL)中のN-メチル-2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(85.0 mg, 0.13 mmol)(製造について、以下の工程B、C、D、EおよびFを参照)、DMAP (64.0 mg, 0.53 mmol)および4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(60.7 mg, 0.26 mmol)を8時間、室温で撹拌した。反応混合物をH2O (3 mL)でクエンチした。蒸発させてすぐ、残留物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:45.8 mg (63％);.  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.07 - 1.13 (m, 4 H), 1.14 - 1.21 (m, 1 H). 2.02 (s, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.92 - 3.09 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 3.95 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 7.28 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 7.57 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.67 - 7.80 (m, 4 H), 7.91 - 8.02 (m, 1 H), 8.43 - 8.55 (m, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 562.0;  C30H35N5O4S+ 1.20TFA+0.40H2O +0.50 CH3OH (721.61)に対する計算値:  C, 54.75; H, 5.45; N, 9.70; 実験値: C, 54.76 ; H, 5.46; N, 9.76.
【０２３７】
工程B.  N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１３０】
2007506722.tif 000132
4-アミノメチルピラン(2.50 g, 21.7 mmol)を、室温のEtOH (120 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド(4.61 g, 21.27 mmol)(製造について、実施例39、工程Bを参照)および炭酸ナトリウム(5.10 g, 47.7mmol)の混合物に添加した。反応混合物を3日間、60℃で加熱した。エタノールを蒸発させてすぐ、残留物をEtOAc (400 mL)中に溶解し、H2O (3x50 mL)、飽和NaCl (3x50 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物6.62 g (100％)を橙赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.72 - 1.81 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.23 - 3.27 (m, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 2 H), 6.91 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.64 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.22 (t, J=5.37 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 309.12.
【０２３８】
工程C.  N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド
【化１３１】
2007506722.tif 000133
N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(5.39 g, 16.7 mmol)を、10％ Pd/C (0.2 g)を触媒として使用し、30-40 psi H2でParrシェーカーにおいて、18時間、室温で、酢酸エチル(200 mL)中で水素化した。セライトによる濾過および濃縮後、紫色固体6.0 g (100％)をHCl塩として得て、これを次工程に精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ  1.32 - 1.46 (m, 2 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 (s, 3 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 3.16 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.94 - 4.03 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.49, 4.39 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 278.7
【０２３９】
工程D.  N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１３２】
2007506722.tif 000134
ジイソプロピルエチルアミン(0.970 g, 7.50 mmol)を、0℃のDMF (15 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミドヒドロクロリド(0.416 g, 1.33 mmol)および2-ピリジル酢酸ヒドロクロリド(0.286 g, 1.65 mmol)溶液に添加した。20分間撹拌し、HATU (0.680 g, 1.80 mmol)を添加した。反応混合物を4時間、室温で撹拌し、水(5 mL)でクエンチし、濃縮して少量にし、EtOAc (150 mL)に溶解し、飽和NaCl (10 mL)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物を酢酸(20 mL)中に溶解し、そして18時間、80℃で加熱した。溶媒を蒸発させてすぐ、残留物をEtOAc (150 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)および飽和NaCl(2x10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗製生成物をシリカゲルにおけるCH2Cl2/MeOH (10:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として黄色固体0.31g (61％)を得た。MS (ESI)(M+H)+: 379.0.
【０２４０】
工程E.  N-メチル-N-[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１３３】
2007506722.tif 000135
KHMDS (1.6 mL, 0.5 M, 0.8 mmol)を、-78℃のTHF (25 mL)中のN-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(248.4 mg, 0.656 mmol)溶液に添加した。10分間撹拌して、ヨードメタン(113.6 mg, 50 μL, 0.80 mmol)を添加した。混合物を-78℃で30分間および室温で30分間撹拌し、次いで再び-78℃に冷却した。また別に1.2当量のKHMDSおよびヨードメタンを添加した。生じた混合物を-78℃で30分間および室温で45分間撹拌し、飽和NaHCO3 (5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x20 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 (20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物218.1 mg (90％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.02 - 1.12 (m, 2 H), 1.13 - 1.19 (m, 2 H), 1.19 - 1.27 (m, 1 H), 1.90 (s, 3 H), 1.97 (s, 6 H), 2.
90 - 3.11 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.68 (d, J=7.22 Hz, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 7.04
(dd, J=8.49, 2.05 Hz, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H), 7.57 - 7.70 (m, 2 H), 8.53 - 8.70 (m, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 407.03.
【０２４１】
工程F.  N-メチル-2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１３４】
2007506722.tif 000136
N-メチル-N-[2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(214.0mg, 0.526 mmol)をEtOH-2N HCl (3:2)(5 mL)中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、1時間、120℃で加熱した。濃縮および真空乾燥後、灰白色固体331 mg (100％)を表題生成物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.86 - 1.08 (m, 4 H), 1.94 (s, 6 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 2.71 - 2.92 (m, 5 H), 3.55 - 3.70 (m, 2 H), 3.86 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 7.31 - 7.48 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 1 H), 7.93 (t, J=8.30 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=4.10 Hz, 2 H); MS (ESI)(M+H)+: 365.04.
【０２４２】
実施例46
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１３５】
2007506722.tif 000137
【０２４３】
工程A  N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１３６】
2007506722.tif 000138
MeCN (5 mL)中の2-tert-ブチル-N-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(52.8 mg, 0.15 mmol)(製造について、以下の工程B、C、D、EおよびFを参照)、DMAP (73.3 mg, 0.60 mmol)および4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(70.1 mg, 0.30 mmol)を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (10 mL)および飽和NaCl (10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。蒸発させてすぐ、残留物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH
(20:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体60.3 mg (78％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.07 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.51 - 1.64 (m, 4 H), 1.68 (s, 9 H), 2.15 (s, 3 H), 2.29 - 2.47 (m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.72 (q, J=7.22 Hz, 2 H), 3.90 - 4.01 (m, 2 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 3 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 513.0;  C27H36N4O4S+ 1.30 TFA+0.30 CH3OH (670.52)に対する計算値:  C, 53.56; H, 5.79; N, 8.36; 実験値: C, 53.66 ; H, 5.75; N, 8.10.
【０２４４】
工程B.  N-エチル-N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化１３７】
2007506722.tif 000139
水素化ナトリウム(1.20g, 30 mmol)を、0℃のTHF(100 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(3.96 g, 20 mmol)(製造について、実施例33の工程Bを参照)溶液に数回に分けて添加した。20分間撹拌して、ヨードエタン(9.32 g, 60 mmol)を添加した。反応混合物を終夜、室温で撹拌し、飽和NaHCO3 (30 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl (2x30 mL)で洗浄した。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルにおける Hex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として黄色固体2.36 g (52％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.14 (t, J=6.93 Hz, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 3.70 - 3.84 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 1 H).
【０２４５】
工程C.  N-エチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１３８】
2007506722.tif 000140
4-アミノメチルピラン(1.32 g, 11.4 mmol)を、室温のEtOH (70 mL)中のN-エチル-N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(2.36 g, 10.4 mmol)および炭酸ナトリウム(2.43 g, 22.9 mmol)の混合物に添加した。反応混合物をウィークエンドの間、60℃で加熱した。エタノールを蒸発させてすぐ、残留物をH2O (50 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl (2x50 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として橙赤色固体2.83 g (85％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  1.11 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.86 (s, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 2 H), 3.71 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.91 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.22 (t, J=4.98 Hz, 1 H).
【０２４６】
工程D.  N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-エチルアセトアミド
【化１３９】
2007506722.tif 000141
N-エチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(2.83 g, 8.79 mmol)を、10％ Pd/C (0.2 g)を触媒として使用し、30-40 psi H2でParrシェーカーにおいて、16時間、室温で酢酸エチル(200 mL)中で水素化した。セライトによる濾過および濃縮後、明黄色固体2.45 g (95％)を得て、これを次工程に精製することなく用いた。MS (ESI)(M+H)+: 292.3
【０２４７】
工程E.  N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルアセトアミド
【化１４０】
2007506722.tif 000142
CH2Cl2 (60 mL)中、次いでDCE (30 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-エチルアセトアミド(803.1 mg, 2.75 mmol)、DMAP (671.9 mg, 5.50 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(380.9 mg, 3.16 mmol)を用いて、実施例40の工程Dの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製した。収率:  694.1 mg (71％); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.51 - 1.57 (m, 4 H), 1.58 (s, 9 H), 1.83 (s, 3 H), 2.21 - 2.40 (m, 1 H), 3.26 - 3.43 (m, 2 H), 3.78 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 3.94 - 4.07 (m, 2 H), 4.22 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=0.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 358.07.
【０２４８】
工程F.  2-tert-ブチル-N-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１４１】
2007506722.tif 000143
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルアセトアミド(648.3 mg, 2.06 mmol)をEtOH-2N HCl (3:2)(15 mL)中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、3時間、120℃で加熱した。濃縮および真空乾燥後、灰白色固体754.71 mg (100％)を表題生成物として得た。MS (ESI)(M+H)+: 316.3.
【０２４９】
実施例47
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
2007506722.tif 000144
MeCN (5 mL)中の2-tert-ブチル-N-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(52.8 mg, 0.15 mmol)(製造について、実施例46の工程B、C、D、EおよびFを参照)、DMAP (73.3 mg, 0.60 mmol)および4-[(アミノカルボニル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド(70.3 mg, 0.30 mmol)を用いて、実施例46の工程Aの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体59.9 mg (78％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.06 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.51 - 1.64 (m, 4 H), 1.68 (s, 9 H), 2.29
- 2.48 (m, 1 H), 3.31 - 3.43 (m, 2 H), 3.71 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.86 - 4.01 (m, 2 H), 4.52 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J=8.88, 1.85 Hz, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 514.0;  C26H35N5O4S+ 1.30 TFA+0.40 CH3OH (674.71)に対する計算値:  C, 51.63; H,
5.66; N, 10.38; 実験値: C, 51.65; H, 5.63; N,10.38.
【０２５０】
実施例48
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチル-4-｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化１４３】
2007506722.tif 000145
MeCN (5 mL)中の2-tert-ブチル-N-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(52.8 mg, 0.15 mmol)(製造について、実施例46の工程B、C、D、EおよびFを参照)、DMAP (73.3 mg, 0.60 mmol)および4-｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホニルクロリド(74.6 mg, 0.30 mmol)を用いて、実施例46の工程Aの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体63.2 mg (80％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.06 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.50 - 1.64 (m, 4 H), 1.68 (s, 9 H), 2.29 - 2.46 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 3.31 - 3.41 (m, 2 H), 3.71 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 4.52 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H) ,7.48 (d, J=1.76 Hz, 1 H) ,7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 528.0;  C27H37N5O4S+ 1.40 TFA+0.50 H2O (696.33)に対する計算値:  C, 51.40; H, 5.70; N, 10.06; 実験値: C, 51.38 ; H, 5.69; N, 10.09.
【０２５１】
実施例49
4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2007506722.tif 000146
【０２５２】
工程A.  4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
2007506722.tif 000147
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(399.6 mg, 0.798 mmol)(製造について、以下の工程Bを参照)を、10％ Pd/C (100 mg)を触媒として使用し、30-40 psi H2でParrシェーカーにおいて、6時間、室温で、酢酸エチル(50 mL)中で水素化した。セライトによる濾過および濃縮後、白色固体457.9 mg (100％)を得た。少量の粗製生成物を20-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.04 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.49 - 1.65 (m, 4 H), 1.68 (s, 9 H), 2.25 - 2.55 (m, 1 H,) 3.32 - 3.43 (m, 2 H), 3.66 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.88 - 4.04 (m, 2 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.50 - 6.69 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 471.0;  C25H34N4O3S+ 1.80 TFA+0.30 H2O  (681.29)に対する計算値:  C, 50.42; H, 5.39; N, 8.22; 実験値: C, 50.38 ; H, 5.21; N, 8.44.
【０２５３】
工程B.  N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１４６】
2007506722.tif 000148
MeCN (20 mL)中の2-tert-ブチル-N-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(354.1 mg, 1.01 mmol)(製造について、実施例46の工程B、C、D、EおよびFを参照)、DMAP (491.7 mg, 4.03 mmol)および4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(445.9 mg, 2.01 mmol)を用いて、実施例46の工程Aの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として黄色固体399.6 mg (80％)を得た。MS (ESI)(M+H)+: 501.0.
【０２５４】
実施例50
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化１４７】
2007506722.tif 000149
MeCN (5 mL)中の4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド(56.7 mg, 0.10 mmol)(製造について、実施例49の工程Aを参照)、DMAP (48.9 mg, 0.40 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(24.6 mg, 0.20 mmol)を4時間、室温で撹拌した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (10 mL)および飽和NaCl (10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。蒸発させてすぐ、残留物を20-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 41.3 mg (74％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.07 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.29 (s, 9 H), 1.52 - 1.63 (m, 4 H), 1.67 (s, 9 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 3.31 - 3.41 (m, 2 H), 3.72 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.88 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 9.39 (s, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 555.0;  C30H43N34O4S+ 1.80 TFA+0.30 H2O (765.40)に対する計算値:  C, 52.73; H, 5.85; N, 7.32; 実験値: C, 52.67; H, 5.75; N, 7.45.
【０２５５】
実施例51
2-[(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート
【化１４８】
2007506722.tif 000150
MeCN (10 mL)中の4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド(113.4 mg, 0.20 mmol)(製造について、実施例49の工程Aを参照)、DMAP (97.7 mg, 0.80 mmol)および2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(54.6 mg, 0.40 mmol)を用いて、実施例50の手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAcを用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体102.6 mg (90％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.07 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.51 - 1.64 (m, 4 H), 1.67 (s, 9 H), 2.16 (s, 3 H), 2.30 - 2.45 (m, 1 H), 3.32 - 3.44 (m, 2 H), 3.73 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 3.84 - 4.04 (m, 2 H), 4.51 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 7.24 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.68 - 7.79 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 571.0;  C29H38N4O6S+ 0.90 TFA (673.33)に対する計算値:  C, 54.94; H, 5.82; N, 8.32; 実験値: C, 54.95; H, 5.79; N, 8.13.
【０２５６】
実施例52
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
【化１４９】
2007506722.tif 000151
MeOH (5 mL)中の2-[(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート(70.3 mg, 0.123 mmol)(製造について、実施例51を参照)および一滴のナトリウム・メトキシド(MeOH中の25％)を終夜、室温で撹拌した。蒸発後、粗製生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 58.5 mg (90％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ 1.07 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.51 - 1.64 (m, 4 H), 1.68 (s, 9 H), 2.25 - 2.48 (m, 1 H), 3.31 - 3.41 (m, 2 H), 3.73 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.52 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 - 7.85 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 529.0;  C27H36N4O5S+ 1.50 TFA+0.20 H2O +0.30 CH3CN (715.63)に対する計算値:  C, 51.36; H, 5.47; N, 8.42; 実験値: C, 51.35; H, 5.47; N, 8.35.
【０２５７】
実施例53
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチル-4-｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化１５０】
2007506722.tif 000152
DCE (5 mL)中の4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-エチルベンゼンスルホンアミド(56.7 mg, 0.1 mmol)(製造について、実施例49の工程Aを参照)および2-イソシアナトプロパン(0.1 mL)を終夜、80℃で加熱した。蒸発後、粗製生成物を20-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 39.5 mg (71％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.06 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.18 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 1.51 - 1.63 (m, 4 H), 1.68 (s, 9 H), 2.27 - 2.42 (m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.70 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 2 H), 4.52 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.47 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 556.0; C29H41N5O4S+ 1.80 TFA+0.20 H2O +0.50 CH3CN (785.12)に対する計算値:  C, 51.40; H, 5.74; N, 9.81; 実験値: C, 51.40; H, 5.72; N, 9.79. 
【０２５８】
実施例54
N-[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１５１】
2007506722.tif 000153
【０２５９】
工程A.  N-[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１５２】
2007506722.tif 000154
MeCN (5 mL)中のN-エチル-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(50.0 mg, 0.136 mmol)(製造について、以下の工程B、CおよびDを参照)、DMAP (64.5 mg, 0.50 mmol)および4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(61.2 mg, 0.26 mmol)を用いて、実施例46の工程Aの手順に従い、粗製生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 42.0 mg (58％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.06 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.42 - 1.61 (m, 4 H), 1.80 (s, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.31 - 2.46 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.71 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 3.89 - 4.02 (m, 2 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=8.88, 1.85 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.48 - 7.57 (m,
2 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H), 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 529.0;  C27H36N4O5S+ 1.20 TFA+0.20 H2O (669.11)に対する計算値:  C, 52.78; H, 5.66; N, 8.37; 実験値: C, 52.80; H, 5.59; N, 8.51.
【０２６０】
工程B.  N-エチル-N-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１５３】
2007506722.tif 000155
ジイソプロピルエチルアミン(0.558 g, 4.32 mmol)を、0℃のDMF (40 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-エチルアセトアミド(0.841 g, 2.88 mmol)(製造について、実施例46の工程B、CおよびDを参照)および2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.330 g, 3.17 mmol)の溶液に添加した。30分間撹拌して、HATU (1.31 g, 3.46 mmol)を添加した。反応混合物を終夜、室温で撹拌し、そして水(5 mL)でクエンチした。濃縮後、残留物を封管において酢酸(50 mL)中に溶解した。溶液をPersonal Chemistry Smith シンセサイザーマイクロ波機器を用い、35分間、140℃で加熱した。溶媒を蒸発させてすぐ、残留物をEtOAc (100 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)および飽和NaCl (2x10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発後、粗製生成物1.78 g (純度>43％)を得て、これを精製することなく次工程に直接用いた。MS (ESI)(M+H)+: 360.04.
【０２６１】
工程C.  N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化１５４】
2007506722.tif 000156
水素化ナトリウム(0.35 g, 60％, 8.64 mmol)を、0℃のTHF(100 mL)中のN-エチル-N-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(上記粗製生成物1.78 g, 2.88 mmol)溶液に数回に分けて添加した。20分間撹拌して、ヨードメタン(1.23 g, 8.64 mmol)を添加した。反応混合物を終夜、室温で撹拌し、飽和NH4Cl (20 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NaCl (2x20 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として灰白色固体0.423 g (39％)を得た。MS (ESI)(M+H)+: 374.03.
【０２６２】
工程D.  N-エチル-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１５５】
2007506722.tif 000157
N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(422.5 mg, 1.13 mmol)をEtOH-2N HCl (3:2)(15 mL)中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、3.5時間、120℃で加熱した。濃縮および真空乾燥後、明褐色固体441.9 mg (100％)を表題生成物として得た。MS (ESI)(M+H)+: 332.04.
【０２６３】
実施例55
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１５６】
2007506722.tif 000158
MeCN (5 mL)中のN-エチル-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(50.0 mg, 0.136 mmol)(製造について、実施例15の工程B、CおよびDを参照)、DMAP (64.5 mg, 0.50 mmol)および4-[(アミノカルボニル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド(64.5 mg, 0.26 mmol)を用いて、実施例47の工程Aの手順に従い、粗製生成物を10-45％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 31.1 mg (43％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.06 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.50 - 1.58 (m, 4 H), 1.81 (s, 6 H), 2.29 - 2.48 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 3.70 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.89 - 4.02 (m, 2 H), 4.54 (d, J=7.22 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.77 - 7.90 (m, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 530.0;  C26H35N5O5S+ 1.20 TFA+1.10 H2O +0.10 CH3OH (689.51)に対する計算値:  C, 49.65; H, 5.67; N, 10.16; 実験値: C, 49.67; H, 5.67; N, 10.19.
【０２６４】
実施例56
N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化１５７】
2007506722.tif 000159
MeCN (5 mL)中のN-エチル-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(50.0 mg, 0.136 mmol)(製造について、実施例54の工程B、CおよびDを参照)、DMAP (64.5 mg, 0.50 mmol)および4-｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホニルクロリド(62.0 mg, 0.26 mmol)を用いて、実施例47の工程Aの手順に従い、粗製生成物を10-45％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 36.9 mg (50％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.06 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.51 - 1.59 (m, 4 H), 1.81 (s, 6 H), 2.31 - 2.47 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H) ,3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.70 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 2 H), 4.54 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.44 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.85 (d, J=9.18 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 544.0;  C27H37N5O5S+ 0.80 TFA+0.50 H2O  (643.92)に対する計算値:  C, 53.35; H, 6.07; N, 10.88; 実験値: C, 53.25; H, 6.05; N, 10.99.
【０２６５】
実施例57
4-アミノ-N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１５８】
2007506722.tif 000160
【０２６６】
工程A.  4-アミノ-N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１５９】
2007506722.tif 000161
酢酸エチル(50 mL)中のN-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(276.0 mg, 0.798 mmol)(製造について、以下の工程Bを参照)および10％ Pd/C (50 mg)を用いて、実施例49の工程Aの手順に従い、白色固体287.7 mg (100％)を得た。少量の粗製生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.03 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.50 - 1.58 (m, 4 H), 1.81 (s, 6 H), 2.31 - 2.48 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 3.65 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H), 4.54 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.60 - 6.66 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.44 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.79 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 487.0;  C25H34N4O4S+ 1.50 TFA  (657.67)に対する計算値:  C, 51.14; H, 5.44; N, 8.52; 実験値: C, 51.31; H, 5.44; N, 8.40.
【０２６７】
工程B.  N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１６０】
2007506722.tif 000162
MeCN (15 mL)中のN-エチル-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(248.2 mg, 0.675 mmol)(製造について、実施例54の工程B、CおよびDを参照)、DMAP (329.9 mg, 2.70 mmol)および4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(299.0 mg, 1.35 mmol)を用いて、実施例46の工程Aの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として黄色固体276.0 mg (79％)を得た。MS (ESI)(M+H)+: 517.00.
【０２６８】
実施例58
N-[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化１６１】
2007506722.tif 000163
MeCN (5 mL)中の4-アミノ-N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(51.5 mg, 0.095 mmol)(製造について、実施例57の工程Aを参照)、DMAP (50.0 mg, 0.409 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(24.6 mg, 0.20 mmol)を用いて、実施例50の手順に従い、粗製生成物を20-60％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 45.8 mg (85％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.06 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.49 - 1.60 (m, 4 H), 1.80 (s, 6 H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.35 - 3.42 (m, 2 H), 3.71 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.75 - 7.81 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 571.0 0;  C30H42N4O5S+ 1.20 TFA+0.80 H2O (722.00)に対する計算値:  C, 53.90; H, 6.25; N, 7.76; 実験値: C, 53.93; H, 6.25; N, 7.67.
【０２６９】
実施例59
2-｛[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝-2-オキソエチルアセテート
【化１６２】
2007506722.tif 000164
MeCN (10 mL)中の4-アミノ-N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(100.0 mg, 0.185 mmol)(製造について、実施例57の工程Aを参照)、DMAP (97.7 mg, 0.80 mmol)および2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(54.6 mg, 0.40 mmol)を用いて、実施例50の手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAcを用いたMPLCにより精製し、表題化合物として明黄色固体68.7 mg (63％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ
1.06 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.48 - 1.56 (m, 4 H), 1.76 (s, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 2.30 - 2.46 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.70 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 3.85 - 4.04 (m, 2 H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.11 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 2 H);  MS (ESI)(M+H)+: 587.0;  C29H38N4O7S+ 0.70 TFA+3.10 H2O +0.90 CH3CN (759.32)に対する計算値:  C, 50.93; H, 6.32; N, 9.04; 実験値: C, 50.90 ; H,  6.26;  N, 9.05.
【０２７０】
実施例60
N-[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]-2-ヒドロキシアセトアミド
【化１６３】
2007506722.tif 000165
MeOH (5 mL)中の2-｛[4-(｛エチル[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝-2-オキソエチルアセテート(46.3 mg, 0.0789 mmol)(製造について、実施例59を参照)および一滴のナトリウム・メトキシド(MeOH中の25％)を用いて、実施例52の手順に従い、粗製生成物を10-45％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 27.4 mg (64％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.07 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.50 - 1.56 (m, 4 H), 1.80 (s, 6 H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.72 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 3 H);  MS (ESI)(M+H)+: 545.0;  C27H36N4O6S+ 1.30 TFA+0.50 H2O (701.91)に対する計算値:  C, 50.65; H, 5.50; N, 7.98; 実験値: C, 50.61; H, 5.50; N, 8.12.
【０２７１】
実施例61
N-エチル-4-｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１６４】
2007506722.tif 000166
DCE (5 mL)中の4-アミノ-N-エチル-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(45.7 mg, 0.0845 mmol)(製造について、実施例57の工程Aを参照)および2-イソシアナトプロパン(0.2 mL)を用いて、実施例53の手順に従い、粗製生成物を20-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 17.1 mg (35％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.05 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.18 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.50 - 1.57 (m, 4 H), 1.79 (s, 6 H), 2.31 - 2.46 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.69 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.84 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 2 H), 4.52 (dd, J=7.42 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.79 (d, J=8.79 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 572.0;  C29H41N5O5S+ 1.60 TFA+0.40 H2O  (761.39)に対する計算値:  C, 50.80; H, 5.75; N, 9.20; 実験値: C, 50.83; H, 5.77; N, 9.01. 
【０２７２】
実施例62
N-(4-｛[[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１６５】
2007506722.tif 000167
【０２７３】
工程A.  N-(4-｛[[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１６６】
2007506722.tif 000168
MeCN (10 mL)中の2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(77.8 mg, 0.15 mmol)(製造について、以下の工程B、CおよびDを参照)、DMAP (73.3 mg, 0.60 mmol)および4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(68.9 mg, 0.30 mmol)を用いて、実施例46の工程Aの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体55.7 mg (72％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.49 - 1.62 (m, 4 H), 1.83 (s, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.32 - 2.46
(m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.32 - 3.37 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 4.57 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 7.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1 H); 
MS (ESI)(M+H)+: 515.0;  C26H34N4O5S+ 1.3 HCl +0.4 CH3OH (574.86)に対する計算値:
C, 55.16, H, 6.47, N, 9.75; 実験値: C, 55.25; H, 6.38; N, 9.58.
【０２７４】
工程B.  N-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
【化１６７】
2007506722.tif 000169
DMF(40 mL)中、次いで酢酸(50 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド(1.14 g, 4.11 mmol)(製造について、実施例45の工程B、CおよびDを参照)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.470 g, 4.52 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.800 g, 6.17 mmol)およびHATU (1.88 g, 4.93 mmol)を用いて、実施例54の工程Bの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として褐色固体0.475 g (33％)を得た。MS (ESI)(M+H)+: 346.03.
【０２７５】
工程C.  N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
【化１６８】
2007506722.tif 000170
THF (10 mL, 110 mg 100％)中のN-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(103.1, 0.299 mmol)、ヨードメタン(93.6 mg, 0.66 mmol)および水素化ナトリウム(26.4 mg, 60％, 0.66 mmol)を用いて、実施例54の工程Cの手順に従い、表題化合物を無色シロップとして得た。MS (ESI)(M+H)+: 360.05.
【０２７６】
工程D.  2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１６９】
2007506722.tif 000171
EtOH-2N HCl (3:2)(5 mL)中のN-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(110 mg, 0.299 mmol)を用いて、実施例54の工程Dの手順に従い、灰白色固体121.6 mg (100％)を表題生成物として得た。MS (ESI)(M+H)+: 318.57.
【０２７７】
実施例63
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１７０】
2007506722.tif 000172
MeCN (5 mL)中の2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(48.6 mg, 0.120 mmol)(製造について、実施例62の工程B、CおよびDを参照)、DMAP (58.6 mg, 0.48 mmol)および4-[(アミノカルボニル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド(42.1 mg, 0.178 mmol)を用いて、実施例62の工程Aの手順に従い、粗製生成物を10-45％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 34.7 mg (56％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.47 - 1.59 (m, 4 H), 1.80 (s, 6 H), 2.31 - 2.46 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.87 - 4.04 (m, 2 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.28 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.47 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.81 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 516.0;  C25H33N5O5S+ 1.3TFA(663.87)に対する計算値:  C, 49.94, H, 5.21, N, 10.55; 実験値: C, 50.07; H, 5.16; N, 10.44.
【０２７８】
実施例64
2-ヒドロキシ-N-(4-｛[[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１７１】
2007506722.tif 000173
【０２７９】
工程A.  2-ヒドロキシ-N-(4-｛[[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１７２】
2007506722.tif 000174
MeOH (10 mL)中の2-[(4-｛[[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート(100 mg, 粗製, 0.097 mmol)(製造について、以下の工程B、CおよびDを参照)および一滴のナトリウム・メトキシド(MeOH中の25％)を用いて、実施例52の手順に従い、粗製生成物を10-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 16.7 mg (32％);  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.47 - 1.60 (m, 4 H), 1.80 (s, 6 H), 2.29 - 2.46 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.90 - 4.01 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.53 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 2 H);  MS (ESI)(M+H)+: 531.0; C26H34N4O6S+ 1.40 TFA+0.2 H2O (693.88)に対する計算値:  C, 49.85, H, 5.20, N, 8.07; 実験値: C, 49.78; H, 5.18; N, 8.20.
【０２８０】
工程B.  N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１７３】
2007506722.tif 000175
MeCN (6 mL)中の2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(72.9 mg, 0.179 mmol)(製造について、実施例62の工程B、CおよびDを参照)、DMAP (87.5 mg, 0.716 mmol)および4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(59.8 mg, 0.269 mmol)を用いて、実施例46の工程Aの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として黄色固体49.8 mg (55％)を得た。MS (ESI)(M+H)+: 502.98.
【０２８１】
工程C.  4-アミノ-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１７４】
2007506722.tif 000176
酢酸エチル(20 mL)中のN-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(48.9 mg, 0.097 mmol)および10％ Pd/C (20 mg)を用いて、実施例49の工程Aの手順に従い、灰色固体70.1 mg (100％)を得た。MS (ESI)(M+H)+: 474.06. 
【０２８２】
工程D.  2-[(4-｛[[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート
【化１７５】
2007506722.tif 000177
MeCN (6 mL)中の4-アミノ-N-[2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(70.1 mg, 0.097 mmol)、DMAP (35.6 mg, 0.291 mmol)および2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(26.5 mg, 0.194mmol)を用いて、実施例50の手順に従い、粗製表題生成物100 mgを得て、これを次工程に直接用いた。
【０２８３】
実施例65
N-(4-｛[[2-(1-エトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１７６】
2007506722.tif 000178
【０２８４】
工程A.  N-(4-｛[[2-(1-エトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１７７】
2007506722.tif 000179
MeCN (10 mL)中の2-(1-エトキシ-1-メチルエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(96.2 mg, 0.15 mmol)(製造について、以下の工程BおよびCを参照)、DMAP (73.3 mg, 0.60 mmol)および4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(70.0 mg, 0.30 mmol)を用いて、実施例46の工程Aの手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるEtOAc/MeOH (20:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体46.2 mg (55％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.25 - 1.33 (m, 3 H), 1.43 - 1.64 (m, 4 H), 1.84 (s, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.35 - 2.51 (m, 1 H,) 3.25 (s, 3 H), 3.31 - 3.41 (m, 2 H), 3.60 (q, J=6.90 Hz, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 4.62 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 529.0;  C27H36N4O5S+ 0.7 HCl ++0.7 H2O+0.6 CH3OH (586.03)に対する計算値:  C, 56.57, H, 6.97, N, 9.56; 実験値: C, 56.60; H, 6.96; N, 9.59.
【０２８５】
工程B.  N-[2-(1-エトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
【化１７８】
2007506722.tif 000180
THF (5 mL) 中の N-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(51.8 mg, 0.15 mmol)(製造について、実施例62の工程Bを参照)、水素化ナトリウム(13.5 mg, 60％, 0.33 mmol)およびヨードエタン(51.5 mg, 0.33 mmol)を用いて、実施例62の工程Cの手順に従い、表題化合物73.5 mg (100％)を無色シロップとして得た。MS (ESI)(M+H)+: 374.04.
【０２８６】
工程C.  2-(1-エトキシ-1-メチルエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１７９】
2007506722.tif 000181
EtOH-2N HCl (3:2)(5 mL)中のN-[2-(1-エトキシ-1-メチルエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(73.5 mg, 0.15 mmol)を用いて、実施例62の工程Dの手順に従い、灰色固体96.32 mg (100％)を表題生成物として得た。MS (ESI)(M+H)+: 332.02.
【０２８７】
実施例66
N-[4-(｛[1-(2-アゼチジン-1-イルエチル)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１８０】
2007506722.tif 000182
【０２８８】
工程A.  N-[4-(｛[1-(2-アゼチジン-1-イルエチル)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１８１】
2007506722.tif 000183
2-[5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]エチルメタンスルホネート(0.10 g, 0.196 mmol)、アゼチジン(0.20 g, 3.93 mmol)およびKI (0.65 g, 0.393 mmol)を一緒に混合し、そしてDMF (3 mL)中で80℃に加熱した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 30 mg (26％); MS (ESI)(M+H)+: 470.0.
【０２８９】
工程B.  N-(4-｛[(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１８２】
2007506722.tif 000184
4-フルオロ-3-ニトロアニリン(6.22 g, 39.8 mmol)および4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(10.2 g, 43.8 mmol)をピリジン(70 mL)中で50℃まで20時間加熱した。溶媒を濃縮した。粗製生成物をDCMで回収し、そして水、2N HCl、飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水MgS04上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 10 g (70％); MS (ESI)(M+H)+: 354.0.
【０２９０】
工程C.  N-｛4-[(｛4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化１８３】
2007506722.tif 000185
DMSO (30 mL) 中のN-(4-｛[(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(2.91g, 8.23 mmol)、2-アミノエタノール(3.00 mL, 49.4 mmol)およびピリジン(1.33 mL, 16.4 mmol)を90℃で40分間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、そして0℃の水(250 mL)に注いだ。暗紫色混合物を赤色が現れるまで濃HClで酸性化した。化合物をEtOAc (3X)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 3.25 g (99％); MS (ESI)(M+H)+: 395.2.
【０２９１】
工程D.  N-｛4-[(｛4-[(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化１８４】
2007506722.tif 000186
EtOAc (100 mL)中のTBDMSCl (1.36g, 9.05 mmol)の溶液を、室温のEtOAc (250 mL)中のN-｛4-[(｛4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(3.25 g, 8.23 mmol)およびイミダゾール(0.67 g, 9.88 mmol)の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、そして飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水MgS04上で乾燥させた。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAc/Hex (3:1)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収率: 3.39 g (81％); MS (ESI)(M+H)+: 509.1.
【０２９２】
工程E.  N-｛4-[(｛3-アミノ-4-[(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]フェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化１８５】
2007506722.tif 000187
N-｛4-[(｛4-[(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(3.27 g, 6.42 mmol)を、10％ Pd/Cを触媒として使用し、50 psi H2でParrシェーカーにおいて、終夜、室温でEtOAc (200 mL)中で水素化した。この混合物をセライトパッドにより濾過した。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 3.05 g (99％); MS (ESI)(M+H)+: 479.1.
【０２９３】
工程F.  N-｛5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-[(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化１８６】
2007506722.tif 000188
DCM(50 mL)中のtBuCOCl (0.85 mL, 7.20 mmol)の溶液を、0℃のDCM (250 mL) 中のN-｛4-[(｛3-アミノ-4-[(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]フェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(3.05 g, 6.37 mmol)およびEt3N (1.20 mL, 8.60 mmol)の溶液に滴下して添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、そして水(3X)、飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 3.59 g (99％); MS (ESI)(M+H)+: 563.0.
【０２９４】
工程G.  2-[5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]エチルアセテート
【化１８７】
2007506722.tif 000189
N-｛5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-[(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エチル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド(2.87g, 5.10 mmol)を氷酢酸(40 mL)中に溶解し、そして電子レンジにおいて、15分間、170℃に加熱した。溶媒を濃縮した。粗製化合物を溶出剤としてEtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルにおいて精製した。所望の物質を含む画分を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 260 mg (8％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ1.64 (s, 9 H), 1.83 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 4.53 (t, J=5.66 Hz, 2 H), 4.83 - 4.90 (m, 2 H), 7.27 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 4 H), 7.79 (d, J=8.98 Hz, 1 H);  MS (ESI)(M+H)+: 473.0; C23H28N4O5S + 1.30 TFAに対する分析、計算値: C, 49.53; H, 4.76; N, 9.02. 実験値: C, 49.51; H, 4.43; N, 9.10.
【０２９５】
工程H. N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１８８】
2007506722.tif 000190
水(50 mL)中の2-[5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]エチルアセテート(0.20 g, 0.423 mmol)に、0℃で2N NaOH(5 mL)を添加した。反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。反応混合物を沈殿が生じるまで0℃の濃HClで中和した。生成物をEtOAc (3X)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を濃縮し、純粋な表題化合物を得た。収率: 184 mg (99％), MS (ESI)(M+H)+: 431.0.
【０２９６】
工程I.  2-[5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]エチル メタンスルホネート
【化１８９】
2007506722.tif 000191
メタンスルホニルクロリド(0.36 mL, 0.47 mmol)を、0℃のEtOAc:DCM 1:1混合物(120 mL)中のN-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド(0.18 g, 0.42 mmol)およびEt3N (0.90 mL, 0.64 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。溶媒を濃縮し、そして粗製生成物をEtOAc (150 mL)中に回収した。有機相を水、飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄した。溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を濃縮し、純粋な表題化合物を得た。収率: 205 mg (94％); MS (ESI)(M+H)+: 509.1.
【０２９７】
実施例67
3-[5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]プロピルアセテート
【化１９０】
2007506722.tif 000192
【０２９８】
工程A.  3-[5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]プロピルアセテート
【化１９１】
2007506722.tif 000193
N-｛5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-[(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド(2.56 g, 4.44 mmol)(製造について、実施例66、工程B〜Fを参照)を酢酸(150 mL)中に溶解し、そして終夜、80℃に加熱した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に回収し、そして飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製化合物を、溶出剤としてEtOAc中のMeOH 1％〜5％を用いたフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルにおいて精製した。所望の物質を含む画分を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 60 mg (2％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.63 (s, 9 H), 2.04 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.20 - 2.31 (m, 2 H), 4.25 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 4.59 - 4.69 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 3 H), 7.67 - 7.75 (m, 3 H); MS (ESI)(M+H)+: 487.0; C24H30N4O5S + 1.30 TFAに対する分析、計算値: C, 50.33; H, 4.97; N, 8.83. 実験値: C, 50.42; H, 5.10; N, 8.66.
【０２９９】
工程B.  N-｛4-[(｛4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化１９２】
2007506722.tif 000194
DMSO(50 mL)中のN-(4-｛[(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(4.00 g, 11.3 mmol)(製造について、実施例66、工程Bを参照)、3-アミノプロパノール(4.25 g, 56.6 mmol)およびピリジン(1.83 mL, 22.6 mmol)を終夜、80℃まで加熱した。室温に冷まし、反応混合物を0℃の水(400 mL)に注いだ。暗紫色混合物を赤色が現れるまで濃HClで酸性化した。化合物をEtOAc (3X)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAcを用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収率: 1.67 g (36％); MS (ESI)(M+H)+: 409.4.
【０３００】
工程C.  N-｛4-[(｛4-[(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化１９３】
2007506722.tif 000195
EtOAc(50 mL)中のTBDMSCl (0.74 g, 4.90 mmol)の溶液を、室温のEtOAc (200 mL)中のN-｛4-[(｛4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(1.67 g, 4.08 mmol)およびイミダゾール(0.36 g, 5.31 mmol)の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、そしてNH4Cl飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水MgS04上で乾燥させた。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAc/Hex (3:1)を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収率: 2.06 g (99％); MS (ESI)(M+H)+: 523.8.
【０３０１】
工程E.  N-｛4-[(｛3-アミノ-4-[(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]フェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化１９４】
2007506722.tif 000196
N-｛4-[(｛4-[(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(2.06 g, 3.94 mmol)を、10％ Pd/Cを触媒として使用し、50 psi H2でParrシェーカーにおいて、終夜、室温で、EtOAc (200 mL)中で水素化した。この混合物をセライトパッドにより濾過した。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 1.78 g (91％);  MS (ESI)(M+H)+: 493.6.
【０３０２】
工程F.  N-｛5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-[(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化１９５】
2007506722.tif 000197
tBuCOCl (0.44 mL, 3.61 mmol)を、0℃のDCM中のN-｛4-[(｛3-アミノ-4-[(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]フェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(1.78 g, 3.61 mmol)およびEt3Nの溶液に添加した。反応混合物を3時間、0℃で撹拌した。反応を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 2.06 g (98％); MS (ESI)(M+H)+: 577.9.
【０３０３】
実施例68
N-｛4-[(｛1-[(1S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル]-2-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化１９６】
2007506722.tif 000198
N-[5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-アミノフェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(200 mg, 0.494 mmol)および(1S, 4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルバルデヒド(60 mg, 0.494 mmol)を酢酸(15 mL)中に一緒に混合した。反応混合物を50℃に加熱し、そして1時間撹拌した。Na(BH3)CN (31 mg, 0.494 mmol)を温かい溶液に添加し、そしてさらに1時間(50℃)撹拌した。反応混合物を100℃に3日間加熱した(典型的には終夜)。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 30 mg (10％);  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ0.80 - 0.90 (m, 1 H), 1.26 - 1.36 (m, 1 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H), 1.63 (d, J=6.83 Hz, 9 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.57 (s, 1 H), 2.85 (s, 1 H), 2.93 (s, 1 H), 4.13 - 4.44 (m, 1 H), 4.45 - 4.73 (m, 1 H), 5.91 - 6.15 (m, 1 H), 6.24 - 6.46 (m, , 1 H), 7.26 (td, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=4.78, 2.05 Hz, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 5 H); MS (ESI)(M+H)+: 493.0; C27H32N4O3S + 1.70 TFA + 1.00 H2O + 0.50 MeCNに対する分析、計算値: C, 52.02; H, 5.17; N, 8.69. 実験値: C, 52.01; H, 5.13; N, 8.66.
【０３０４】
工程B.  N-(2-アミノ-5-ニトロフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化１９７】
2007506722.tif 000199
tBuCOCl (10.9 mL, 88.5 mmol)を0℃のDCM (600 mL)中の2-アミノ-4-ニトロアニリン(13.5 g, 88.5 mmol)およびピリジン(7.50 mL, 92.9 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、そして4時間撹拌した。反応混合物を水、0.1 N HCl、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。有機層の体積を200 mLに減じた。生じた沈殿物を濾別し、そして少量の冷たいDCMで洗浄した。この操作を3回繰り返し、淡黄色固体として表題化合物を得た。収率: 9.35 g (44％); MS (ESI)(M+H)+: 238.2.
【０３０５】
工程C. N-(2,5-ジアミノフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化１９８】
2007506722.tif 000200
N-(2-アミノ-5-ニトロフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド(9.35 g, 39.4 mmol)を、10％ Pd/Cを触媒として使用し、40 psi H2でParrシェーカーにおいて、終夜、室温でEtOAc (400 mL)中で水素化した。この混合物をセライトパッドにより濾過した。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 8.12 g (99％); MS (ESI)(M+H)+: 208.2.
【０３０６】
工程D.  N-[5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-アミノフェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化１９９】
2007506722.tif 000201
4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(4.89 g, 20.9 mmol)を少しずつ(by portion)(3時間かけて)、MeCN (600 mL)中のN-(2,5-ジアミノフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド(4.34 g, 20.9 mmol)およびピリジン(20 mL)の溶液に添加した。添加の間、反応温度を-30〜-40℃に維持した。反応混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEt2O中で摩砕し、そして濾過した。生じた固体を水(200 mL)中で撹拌し、濾過し、そして風乾し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 6.2 g (73％); MS (ESI)(M+H)+: 405.1.
【０３０７】
実施例69
N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２００】
2007506722.tif 000202
N-[5-(｛[4-(アセチルアミノ) フェニル] スルホニル｝ アミノ) -2-アミノフェニル] -2,2- ジメチルプロパンアミド(73 mg, 0.18 mmol)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド(31 mg, 0.27 mmol)を、一緒に室温で１時間、DCEおよび酢酸の2:1混合物(3 mL)中で撹拌した。ボラン-ピリジン錯体(45 μL, 0.36 mmol)および濃HCl (5滴)を反応混合物に添加した。反応混合物を95℃に終夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 25 mg (23％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.26 - 1.31 (m, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.63 (s, 9 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 3.39 (dd, J=11.62, 7.71 Hz, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=11.52, 2.93 Hz, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 4.38 (dd, J=15.04, 6.05 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=15.04, 8.98 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 7.69 - 7.74 (m, 2 H), 7.76 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 485.0; C25H32N4O4S + 1.50 TFAに対する分析、計算値: C, 51.29; H, 5.15; N, 8.55. 実験値: C, 51.43; H, 5.22; N, 8.11.
【０３０８】
実施例70
N-[4-(｛[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２０１】
2007506722.tif 000203
N-[5-(｛[4-(アセチルアミノ) フェニル] スルホニル｝アミノ) -2-アミノフェニル]-2,2- ジメチルプロパンアミド(113 mg, 0.27 mmol)、50％ テトラヒドロフラン-3-カルバルデヒド水溶液(60 mg, 0.27 mmol)および濃HCl (4滴)を、一緒に室温で、水およびMeCN の1:1混合物(15 mL)中で撹拌した。ボラン-ピリジン錯体(69 μL, 0.55 mmol)を添加し、そして反応混合物を95℃に終夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 25 mg (15％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.63 (s, 9 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 4 H), 2.98 (dd, J=7.91, 5.37 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.53 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 3 H), 7.68
- 7.73 (m, 2 H), 7.76 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 471.0; C24H30N4O4S +
1.40 TFA + 0.10 H2O + 0.10 MeCNに対する分析、計算値: C, 50.98; H, 5.05; N, 9.03. 実験値: C, 51.01; H, 4.79; N, 9.01.
【０３０９】
実施例71
N-｛4-[(｛2-tert-ブチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化２０２】
2007506722.tif 000204
【０３１０】
工程A.  N-｛4-[(｛2-tert-ブチル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化２０３】
2007506722.tif 000205
酢酸中のN-(5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-｛[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]アミノ｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド(95 mg, 0.183 mmol)を、100℃(10 mL)に終夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 50 mg (44％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.32 - 1.48 (m, 1 H), 1.62 (s, 9 H), 1.75 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 3.40 - 3.51 (m, 4 H), 3.95 (dd, J=11.81, 4.00 Hz, 2 H), 4.52 - 4.60 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 7.65 - 7.68 (m, 2 H),7.68 - 7.74 (m, 2 H); MS (ESI)(M+H)+: 499.0; C26H34N4O4S + 1.60 TFA + 0.20 H2Oに対する分析、計算値: C, 51.22; H, 5.30; N, 8.18. 実験値: C, 51.29; H, 5.26; N, 8.13.
【０３１１】
工程B.  N-(5-(｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)-2-｛[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]アミノ｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化２０４】
2007506722.tif 000206
N-[5-(｛[4-(アセチルアミノ) フェニル] スルホニル｝ アミノ) -2-アミノフェニル] -2,2- ジメチルプロパンアミド(90 mg, 0.22 mmol)(製造について、実施例68、工程B〜Dを参照)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセトアルデヒド(85 mg, 0.66 mmol)を一緒に、酢酸(8 mL)中、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてNa(BH)3CN (30 mg, 0.44 mmol)を添加した。反応を終夜、室温で撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 95 mg (69％);  MS (ESI)(M+H)+: 517.6.
【０３１２】
実施例72
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２０５】
2007506722.tif 000207
【０３１３】
工程A.  N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２０６】
2007506722.tif 000208
4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(55 mg, 0.2 mmol)を、70℃のMeCN (5 mL)中の2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(53 mg, 0.19 mmol)およびDMAP(48 mg, 0.39 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、そして室温に冷却した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 82 mg (71％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.65 (s, 9 H), 1.83 - 1.97 (m, 3 H), 2.04 - 2.13 (m, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.79 - 2.93 (m,
1 H), 3.25 (s, 3 H), 4.64 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H),
7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.52 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 469.0.
【０３１４】
工程B.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化２０７】
2007506722.tif 000209
アセチルクロリド(2.39 mL, 33.6 mmol)を、0℃のDCM (500 mL)中の3-ニトロ-4-フルオロアニリン(5.00 g, 32.0 mmol)およびEt3Nの溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、そして終夜撹拌した。反応混合物を水、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 5.65 g (87％); MS (ESI)(M+H)+: 199.1.
【０３１５】
工程C.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド
【化２０８】
2007506722.tif 000210
油中のNaH 60％懸濁物(1.25 g, 31.3 mmol)を、0℃のTHF (600 mL) 中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(5.65 g, 28.0 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌した。MeI (2.13 mL, 34.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌し、そして0℃で、飽和NH4Cl溶液によりクエンチした。水層をEtOAc (3X)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 3.10 g (51％); MS (ESI)(M+H)+: 213.1.
【０３１６】
工程D.  N-｛4-[(シクロブチルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルアセトアミド
【化２０９】
2007506722.tif 000211
Et2O (過剰)中の(シクロブチルメチル)アミンの溶液を、0℃のDMF (50 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド(1.00 g, 4.71 mmol)およびDIPEA(1.00 mL, 5.65 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAc/Hep (30〜90％)を用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収率: 1.01 g (77％); MS (ESI)(M+H)+: 278.3.
【０３１７】
工程E.  N-｛3-アミノ-4-[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド
【化２１０】
2007506722.tif 000212
N-｛4-[(シクロブチルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-N-メチルアセトアミド(1.01 g, 3.64 mmol)を、10％ Pd/Cを触媒として使用し、50 psi H2でParrシェーカーにおいて、終夜、室温でEtOAc (150 mL)中で水素化した。この混合物をセライトパッドにより濾過した。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 833 mg (92％); MS (ESI)(M+H)+: 248.3.
【０３１８】
工程F.  N-[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
【化２１１】
2007506722.tif 000213
tBuCOCl (0.41 mL, 3.36 mmol)を、0℃のDCM (125 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド(0.83 mg, 3.36 mmol)およびEt3N (0.50 mL, 3.53 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。溶媒を濃縮し、そして粗製化合物を酢酸(100 mL)中に回収した。溶液を100℃に終夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤としてEtOAc/Hep (30〜90％)を用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収率: 529 mg (50％); MS (ESI)(M+H)+: 314.4.
【０３１９】
工程G.  2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化２１２】
2007506722.tif 000214
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(0.53 g, 1.68 mmol)を、80℃で終夜、濃HCl(10 mL)中で加熱した。室温に冷まし、反応混合物を水(100 mL)に注いだ。生じた混合物を0℃のNaOH溶液を用いて、やや塩基性のpHにした。化合物をEtOAc (3X)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 343 mg (75％); MS (ESI)(M+H)+:
272.4.
【０３２０】
実施例73
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２１３】
2007506722.tif 000215
4-[(アミノカルボニル) アミノ] ベンゼンスルホニルクロリド(57 mg, 0.24 mmol)および2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(55 mg, 0.20 mmol)を用いて、実施例72の工程Aの手順に従い、表題化合物を対応するTFA塩として得た。収率: 60 mg (50％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.65 (s, 9 H), 1.81 - 1.99 (m, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 3 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 4.64 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.50 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.81 (d, J=9.18 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 470.0.
【０３２１】
実施例74
N-(4-｛[[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化２１４】
2007506722.tif 000216
2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(31 mg, 0.25 mol)を、0℃のDCM (15 mL)中の4-アミノ-N-[2-tert-ブチル-1-(シクロブチルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(100 mg, 0.23 mmol)およびEt3N (40 μL, 0.28 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして4時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 95 mg (64％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.29 (s, 9 H), 1.65 (s, 9 H), 1.80 - 1.98 (m, 2 H), 2.04 - 2.15 (m, 4 H), 2.80 - 2.93 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 4.64 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.51 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.81 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 511.0.
【０３２２】
実施例75
N-(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
【化２１５】
2007506722.tif 000217
【０３２３】
工程A.  N-(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
【化２１６】
2007506722.tif 000218
4N NaOH(10滴)を、MeOH (5 mL)中の2-[(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート(74 mg, 0.13 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして水(100 mL)に注いだ。この混合物を濃HClで酸性化し、そして化合物をEtOAc (3X)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 48 mg (57％); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.44 - 1.58 (m, 4 H), 2.25 (t, J=19.23 Hz, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 3.29 - 3.44 (m, 2 H), 4.01 (d, J=11.33 Hz, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 4.28 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.36 - 7.52 (m, 4 H), 7.66 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.75 (s, 1 H); MS (ESI)(M+H)+: 523.0; C24H28F2N4O5S + 0.90 TFA + 0.40 H2O + 0.10 MeCNに対する分析、計算値: C, 49.06; H, 4.75; N, 9.02. 実験値: C, 49.07; H, 4.76; N, 9.04.
【０３２４】
工程B.  N-｛5-[アセチル(メチル)アミノ]-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジフルオロプロパンアミド
【化２１７】
2007506722.tif 000219
HATU (1.44 g, 3.78 mmol)およびN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド(1.00 g, 3.60 mmol)(製造について、実施例39、工程B〜Eを参照)を、室温のDMF (100 mL)中の2,2-ジフルオロプロパン酸(0.40 g, 3.60 mmol)およびDIPEA(0.75 mL, 4.32 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、そして粗製生成物をEtOAc中に回収した。有機層を水、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 1.00 g (75％); MS (ESI)(M+H)+: 370.2.
【０３２５】
工程C.  N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
【化２１８】
2007506722.tif 000220
N-｛5-[アセチル(メチル)アミノ]-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジフルオロプロパンアミド(1.00 g, 2.70 mmol)を、終夜、酢酸(20 mL)中で90℃に加熱した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤としてDCM中のMeOH 3.5％およびアセトン8％を用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収率: 0.48 g (50％); MS (ESI)(M+H)+: 352.0.
【０３２６】
工程D.  2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化２１９】
2007506722.tif 000221
N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(0.48 g, 1.37 mmol)を濃HCl (80 mL)中、終夜、80℃に加熱した。反応混合物0℃に冷却し、そしてNaOH溶液を用いてわずかに塩基性のpHにした。化合物をEtOAc (3X)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 0.42 g (98％); MS (ESI)(M+H)+: 310.2.
【０３２７】
工程E.  N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２２０】
2007506722.tif 000222
4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.28 g, 1.27 mmol)を、DCE (50 mL)中の2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(0.26 g, 0.84 mmol)およびDMAP(0.21 g, 1.69 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を70℃に1時間加熱した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物を得た。収率: 415 mg (99％); MS (ESI)(M+H)+: 495.3.
【０３２８】
工程F.  4-アミノ-N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２２１】
2007506722.tif 000223
N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(415 mg, 0.84 mmol)を、10％ Pd/Cを触媒として使用し、40 psi H2でParrシェーカーにおいて、終夜、室温でEtOAc (100 mL)中で水素化した。この混合物をセライトパッドにより濾過した。溶媒を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。収率: 386 g (99％); MS (ESI)(M+H)+: 465.5.
【０３２９】
工程G.  2-[(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート
【化２２２】
2007506722.tif 000224
2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(36 mg, 0.26 mmol)を、0℃のDCM(20 mL)中の4-アミノ-N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(100 mg, 0.21 mmol)およびEt3N (44 μL, 0.32 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして4時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物を得た。収率: 74 mg (62％); MS (ESI)(M+H)+: 565.6.
【０３３０】
実施例76
N-(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２２３】
2007506722.tif 000225
4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(45 mg, 0.19 mmol)を、70℃のMeCN (5 mL)中の2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(50 mg, 0.16 mmol)およびDMAP(39 mg, 0.32 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、そして室温に冷却した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 87 mg (86％); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.39 - 1.55 (m, 5 H), 2.14 (s, 3 H), 2.21 (t, J=19.33 Hz, 3 H), 3.24 (s, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H), 3.88 - 3.97 (m, 2 H), 4.34 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.64 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H); MS (ESI)(M+H)+: 507.0; C24H28F2N4O4S + 1.20 TFA + 0.20 H2O + 0.10 MeCNに対する分析、計算値: C, 49.07; H, 4.63; N, 8.82. 実験値: C, 49.04; H, 4.59; N, 8.84.
【０３３１】
実施例77
N-(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-3-メチルブタンアミド
【化２２４】
2007506722.tif 000226
3-メチルブタノイルクロリド(15 mg, 0.12 mmol)を、0℃のDCM (10 mL)中の4-アミノ-N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(50 mg, 0.10 mmol)およびEt3N (22 μL, 0.16 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 25 mg (35％); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.03 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.43 - 1.56 (m, 4 H), 2.16 - 2.35 (m, 6 H), 3.13 (s, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.29 - 3.41 (m, 2 H), 3.94 - 4.05 (m, 2 H), 4.27 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.45 - 7.53 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.79 Hz, 2 H); MS (ESI)(M+H)+: 549.0; C27H34F2N4O4S + 1.40 TFA + 0.30 MeCNに対する分析、計算値: C, 50.67; H, 5.08; N, 8.36. 実験値: C, 50.68; H, 5.07; N, 8.32.
【０３３２】
実施例78
N-(4-｛[[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化２２５】
2007506722.tif 000227
2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(15 mg, 0.12 mmol)を、0℃のDCM(10 mL)中の4-アミノ-N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(50 mg, 0.10 mmol)およびEt3N (22 μL, 0.16 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物を得た。収率: 31 mg (43％); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.34 (s, 9 H), 1.46 - 1.56 (m, 3 H), 1.69 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.26 (t, J=19.23 Hz, 3 H), 3.29 - 3.40 (m, 2 H), 3.98 (dt, J=11.23, 2.98 Hz, 2 H), 4.26 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H); MS (ESI)(M+H)+: 549.0; C27H34F2N4O4Sに対する分析、計算値: C, 59.11; H, 6.25; N, 10.21. 実験値: C, 59.54; H, 6.16; N, 10.05.
【０３３３】
実施例79
N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-4-｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝-N-メチルベンゼン
スルホンアミド
【化２２６】
2007506722.tif 000228
2-イソシアナトプロパン(過剰)を、DCE (5 mL)中の4-アミノ-N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(50 mg, 0.10 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製生成物を、溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 12 mg (16％); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.20 (d, J=6.44 Hz, 6 H),
1.23 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 1.44 - 1.57 (m, 4 H), 1.80 (s, 1 H), 2.26 (t, J=19.14 Hz, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.28 - 3.41 (m, 2 H), 3.91 - 4.05 (m, 3 H), 4.27 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.31 - 7.48 (m, 6 H); MS (ESI)(M+H)+: 550.0.
【０３３４】
実施例80
4-｛ビス[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝-N-[2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２２７】
2007506722.tif 000229
表題化合物を実施例79における副生成物として得た。この物質を溶出剤として10-90％ CH3CN/H2Oを用いた分取逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩を得た。収率: 18 mg (22％); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.15 (d, J=6.64 Hz, 12 H), 1.44 - 1.55 (m, 4 H), 1.82 (s, 2 H), 2.27 (t, J=19.23 Hz, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.29 - 3.39 (m, 2 H), 3.88 - 4.03 (m, 3 H), 4.25 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.59 Hz, 2 H); MS (ESI)(M+H)+: 635.0.
【０３３５】
実施例81
N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２２８】
2007506722.tif 000230
【０３３６】
工程A.  N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２２９】
2007506722.tif 000231
MeCN (5 mL)中のN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(76.1 mg, 0.2 mmol)(製造について、以下の工程B、C、D、E、FおよびGを参照)、DMAP (97.7 mg, 0.8 mmol)および4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(93.5 mg, 0.4 mmol)を室温で終夜撹拌した。反応混合物をH2O (6 mL)でクエンチした。蒸発させてすぐ、粗製生成物を20-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:49.1 mg (48％).  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  1.39 - 1.56 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.19 - 2.32 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H), 3.85 - 4.01 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.67 - 7.75 (m, 3 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 511.0.  C23H25F3N4O4S+ 0.4 TFA+0.2 H2O (559.75)に対する計算値:  C, 51.07, H, 4.65, N, 10.01; 実験値: C, 51.16; H, 4.74; N, 9.65.
【０３３７】
工程B.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化２３０】
2007506722.tif 000232
4-フルオロ-3-ニトロ-アニリン(45.0 g, 0.288 mol)を室温の無水酢酸(150 mL)に数回に分けて添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。白色固体を回収し、そして真空乾燥させ、表題化合物 (42.0 g, 70％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.23 (s, 3 H), 7.26 (m, 1 H), 7.50 (s ブロード, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 8.23 (dd, J=6.44, 2.73 Hz, 1 H).
【０３３８】
工程C.  N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド
【化２３１】
2007506722.tif 000233
水素化ナトリウム(2.40 g, 60 mmol)を、0℃のTHF (120 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(7.93 g, 40 mmol)溶液に数回に分けて添加した。20分間撹拌して、ヨードメタン(17.0 g, 120 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3 (30 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl (2x30 mL)で洗浄した。濾過および濃縮後、茶色固体として表題化合物8.73 g (100％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.92 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).
【０３３９】
工程D.  N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化２３２】
2007506722.tif 000234
4-アミノメチルピラン(2.50 g, 21.7 mmol)を、室温のEtOH (120 mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド(4.61 g, 21.27 mmol)および炭酸ナトリウム(5.10 g, 47.7 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を3日間、60℃で加熱した。エタノールを蒸発させてすぐ、残留物をEtOAc (400 mL)中に溶解し、H2O (3x50 mL)、飽和NaCl (3x50 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物6.62 g (100％)を橙赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.72 - 1.81 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.23 - 3.27 (m, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 2 H), 6.91 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.64 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.22 (t, J=5.37 Hz, 1 H). MS (ESI)(M+H)+ = 309.12.
【０３４０】
工程E.  N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド
【化２３３】
2007506722.tif 000235
N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(5.39 g, 16.7 mmol)を、10％ Pd/C (0.2 g)を触媒として使用し、30-40 psi H2でParrシェーカーにおいて、18時間、室温で酢酸エチル(200 mL)中で水素化した。セライトによる濾過および濃縮後、紫色固体6.0 g (100％)をHCl塩として得て、これを次工程に精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.32 - 1.46 (m, 2 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 (s, 3 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 3.16 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.94 - 4.03 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.49, 4.39 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 278.7
【０３４１】
工程F.  N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化２３４】
2007506722.tif 000236
トリフルオロ酢酸(10 mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミドヒドロクロリド(395.1 mg, 1.42 mmol)の溶液を、20時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、粗製生成物を精製することなく次工程に直接用いた。MS (ESI)(M+H)+: 356.02.
【０３４２】
工程G.  N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化２３５】
2007506722.tif 000237
粗製N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド(〜500 mg, 1.42 mmol)をEtOH-2N HCl (3:2)(10 mL)中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smithシンセサイザーマイクロ波機器において、4時間、120℃で加熱した。濃縮および真空乾燥後、灰白色固体539 mg (100％)を表題生成物として得て、これを工程Aに直接用いた。MS (ESI)(M+H)+ = 314.20.
【０３４３】
実施例82
4-[(アミノカルボニル)アミノ]-N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２３６】
2007506722.tif 000238
MeCN (6 mL)中のN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(76.1 mg, 0.2 mmol)(製造について、実施例81の工程B、C、D、E、FおよびGを参照)、DMAP (97.7 mg, 0.8 mmol)および4-[(アミノカルボニル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド(94.0 mg, 0.4 mmol)を用いて、実施例81の手順に従い、粗製生成物を20-50％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率:42.9 mg (42％).  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.40 - 1.52 (m, 4 H), 2.15 - 2.34 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.31 - 3.40 (m, 2 H), 3.87 - 3.98 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 3 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 512.0.  C22H24F3N5O4S+ 0.3 TFA (545.73)に対する計算値:  C, 49.74, H, 4.49, N, 12.83; 実験値: C, 49.84; H, 4.55; N, 12.78.
【０３４４】
実施例83
N-メチル-4-ニトロ-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２３７】
2007506722.tif 000239
MeCN (10 mL)中のN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(387.0 mg, 1.0 mmol)(製造について、実施例81の工程B、C、D、E、FおよびGを参照)、DMAP (488.7 mg, 4.0 mmol)および4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(443.2 mg, 2.0 mmol)を用いて、実施例81の手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として黄色固体295.0 mg (59％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.39 - 1.54 (m, 4 H), 2.14 - 2.34 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 3.86 - 4.01 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.76 - 7.82 (m, 2 H), 8.27 -
8.42 (m, 2 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 499.0.  C21H21F3N4O5S+ 0.50 TFA+0.20 H2O (559.10)に対する計算値:  C, 47.26; H, 3.95; N, 10.02; 実験値: C, 47.24; H, 3.80; N, 10.20.
【０３４５】
実施例84
4-アミノ-N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２３８】
2007506722.tif 000240
N-メチル-4-ニトロ-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(235.6 mg, 0.47 mmol)(製造について、実施例83を参照)を、10％ Pd/C (90 mg)を触媒として使用し、30-40 psi H2でParrシェーカーにおいて、5時間、室温で、酢酸エチル(20 mL)中で水素化した。セライトによる濾過および濃縮後、白色固体229.8 mg (100％)を得た。少量の粗製生成物を20-70％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.38 - 1.55 (m, 4 H), 2.15 - 2.35 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 3.82 - 4.02 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.58 - 6.69 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.35 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.79 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 469.0.  C21H23F3N4O3S+ 0.40 TFA (514.11)に対する計算値:  C, 50.93; H, 4.59; N, 10.90; 実験値: C, 51.00; H, 4.72; N, 10.54.
【０３４６】
実施例85
2,2-ジメチル-N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]プロパンアミド
【化２３９】
2007506722.tif 000241
MeCN (5 mL)中の4-アミノ-N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(50.3 mg, 0.107 mmol)(製造について、実施例84を参照)、DMAP (59.0 mg, 0.483 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(14.7 mg, 0.122 mmol)を、6時間、室温で撹拌した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (10 mL)および飽和NaCl (10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。蒸発させてすぐ、残留物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体30.5 mg (52％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.29 (s, 9 H), 1.39 - 1.58 (m, 4 H), 2.15 - 2.37 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.31 - 3.40 (m, 2 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H), 9.35 (s, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 553.0.  C26H31F3N4O4S+ 0.1 TFA+0.50 H2O (573.03)に対する計算値:  C, 54.92; H, 5.65; N, 9.78; 実験値: C, 54.77; H, 5.54; N, 10.09.
【０３４７】
実施例86
2-｛[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝-2-オキソエチルアセテート
【化２４０】
2007506722.tif 000242
MeCN (10 mL)中の4-アミノ-N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(113.0 mg, 0.241 mmol)(製造について、実施例84を参照)、DMAP (109.0 mg, 0.892 mmol)および2-クロロ-2-オキソエチルアセテートクロリド(38.1 mg, 0.279 mmol)を用いて、実施例85の手順に従い、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体90.0 mg (66％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.41 - 1.54 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 2.20 - 2.33 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.31 - 3.40 (m, 2 H), 3.87 - 3.98 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H),
7.69 - 7.76 (m, 3 H), 10.24 (s, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 569.1.  C25H27F3N4O6S+ 0.1 TFA+0.40 H2O (587.18)に対する計算値:  C, 51.55; H, 4.79; N, 9.54; 実験値: C,
51.60; H, 4.74; N, 9.56.
【０３４８】
実施例87
4-｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝-N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２４１】
2007506722.tif 000243
DCE (5 mL)中の4-アミノ-N-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド(31.3 mg, 0.067 mmol)(製造について、実施例84を参照)および2-イソシアナトプロパン(0.5 mL)を終夜、80℃で加熱した。蒸発後、粗製生成物をシリカゲルにおけるHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物として白色固体17.2 mg (46％)を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.17 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.41 - 1.53 (m, 4 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H), 3.83 - 3.90 (m, 1 H), 3.90 - 3.96 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 554.0.  C25H30F3N5O4S+ 0.70 TFA+0.20 H2O +0.5CH3OH (653.06)に対する計算値:  C, 49.48; H, 5.11; N, 10.72; 実験値: C, 49.50; H, 5.16; N, 10.71.
【０３４９】
実施例88
2-ヒドロキシ-N-[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２４２】
2007506722.tif 000244
MeOH (10 mL)中の2-｛[4-(｛メチル[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝-2-オキソエチルアセテート(56.3 mg, 0.107 mmol)(製造について、実施例86を参照)および一滴のナトリウム・メトキシド(MeOH中25％)を終夜、室温で撹拌した。蒸発後、粗製生成物を15-65％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応するTFA塩として表題化合物を得た。収率: 36.6 mg (65％).  1HNMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.39 - 1.56 (m, 4 H), 2.15 - 2.35 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 3.86 - 4.00 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.32 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 2 H).  MS (ESI)(M+H)+ = 527.0.  C23H25F3N4O5S+0.80 H2O (540.95)に対する計算値: C, 51.07; H, 4.96; N, 10.36; 実験値: C, 51.22; H, 5.11; N, 10.14.
【国際調査報告】
2007506722.tif 000253
2007506722.tif 000254