(57)【要約】      （修正有）【課題】チロシンキナーゼ２媒介性シグナル伝達の阻害剤、及びそれを含む医薬組成物の提供。【解決手段】式（ＩＩ−ａ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、及びそれを含む医薬組成物。2019194243.tif 000273［Ｒ１は、置換／非置換のＣ１〜３アルキル等；Ｒ２は、−ＮＨ２等；Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ等；ｍは、０又は１；Ｒ３ａは、Ｈ等；Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ；Ｒ５は、Ｈ等；ｎは、０又は１］【選択図】図１
2019194243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【化１】
2019194243.tif 000230
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
ｎは、０又は１であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【請求項２】
式（ＩＩ−ｂ）の化合物：
【化２】
2019194243.tif 000231
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
ｎは、０又は１であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【化３】
2019194243.tif 000232
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【化４】
2019194243.tif 000233
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
化合物が式（ＩＩＩ−ａ）：
【化５】
2019194243.tif 000234
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【化６】
2019194243.tif 000235
である、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、請求項８又は９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３ａが水素又は−ＣＨ３である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｍが０である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｍが１である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【化７】
2019194243.tif 000236
である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎが１である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
化合物が式（ＩＶ−ａ）：
【化８】
2019194243.tif 000237
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【化９】
2019194243.tif 000238
である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、請求項１６又は１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３ａが水素又は−ＣＨ３である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【化１０】
2019194243.tif 000239
である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ｎが１である、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式（Ｉ−ｉｉ−ＩＩ−ａ）若しくは（Ｉ−ｉｉｉ−ＩＩ−ａ）：
【化１１】
2019194243.tif 000240
又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ、独立して水素又は−ＣＨ３であり、Ｒ１ｃは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、請求項２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である、請求項２２又は２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【化１２】
2019194243.tif 000241
である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｎが１である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
【化１３】
2019194243.tif 000242
2019194243.tif 000243
2019194243.tif 000244
2019194243.tif 000245
2019194243.tif 000246
2019194243.tif 000247
2019194243.tif 000248
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式：
【化１４】
2019194243.tif 000249
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
式：
【化１５】
2019194243.tif 000250
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
式：
【化１６】
2019194243.tif 000251
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
式：
【化１７】
2019194243.tif 000252
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
式：
【化１８】
2019194243.tif 000253
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
式：
【化１９】
2019194243.tif 000254
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物：
【化２０】
2019194243.tif 000255
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、水素であるか、又はＲ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、−ＯＲ２ａ、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル又は無置換若しくは置換Ｃ３カルボシクリルであり、Ｒ２ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル又は無置換若しくは置換Ｃ３カルボシクリルであり、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは結合して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、又は
ｎは１であり、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ４ｃ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの各場合は、独立して、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５の各場合は、独立してＮ又はＣＨであり、ただし、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３５に記載の医薬組成物を疾患の処置を必要とする対象に投与するステップを含む疾患を処置する方法であって、疾患が炎症性腸疾患又は乾癬である、方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物又はその塩を、式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物若しくはその塩又は式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物若しくはその塩：
【化２１】
2019194243.tif 000256
（式中、ＬＧ４は、脱離基である）
から調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、式Ｒ１−ＬＧ３の化合物（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり、ＬＧ３は脱離基である）により処理して、式（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉ）還元アミノ化条件下において、式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、ホルムアルデヒドにより処理し、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉｉ）式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、
式
【化２２】
2019194243.tif 000257
であるオキセタン−３−オン（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ、独立して、水素又は−ＣＨ３である）により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化により捕捉してフッ素化された式（Ｉ−ｉ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化２３】
2019194243.tif 000258
又はその塩を得るステップを含み、
任意選択的に、式（Ｉ−ｉ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩は、還元剤により処理して、式（Ｉ−ｉｉ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化２４】
2019194243.tif 000259
若しくはその塩を得るか、又は
任意選択的に、式（Ｉ−ｉ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩のフッ素を、基Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）により置き換えて、式（Ｉ−ｉｉｉ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化２５】
2019194243.tif 000260
若しくはその塩を得る、方法、又は
（ｉｖ）パラジウム触媒又は銅触媒の存在下、式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、式Ｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の化合物又はその塩とカップリングさせて、式（Ｉ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法。
【請求項３８】
式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩が、アミノ保護基ＰＧ１の脱保護によって、式（Ｃ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化２６】
2019194243.tif 000261
又はその塩から調製される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｃ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩が、式（Ａ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化２７】
2019194243.tif 000262
又はその塩と、式（Ｂ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化２８】
2019194243.tif 000263
又はその塩（式中、ＬＧ１及びＬＧ２は、それぞれ独立して、脱離基である）とのクロスカップリングから調製される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩が、式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化２９】
2019194243.tif 000264
又はその塩
から調製される、請求項３７に記載の方法であって、
（ｉ）式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を式Ｒ１−ＬＧ３の化合物（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり、ＬＧ３は脱離基である）により処理して、式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉ）還元アミノ化条件下において、式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉｉ）式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、式
【化３０】
2019194243.tif 000265
であるオキセタン−３−オン（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ、独立して水素又は−ＣＨ３である）により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化により捕捉することにより、フッ素化された式（Ｉ−ｉｖ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化３１】
2019194243.tif 000266
又はその塩を得るステップを含み、
任意選択的に、式（Ｉ−ｉｖ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩は、還元剤により処理して、式（Ｉ−ｖ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化３２】
2019194243.tif 000267
若しくはその塩を得るか、又は
任意選択的に、式（Ｉ−ｉｖ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩のフッ素を、基Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）により置き換えて、式（Ｉ−ｖｉ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化３３】
2019194243.tif 000268
又はその塩を得る、方法。
【請求項４１】
式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩が、アミノ保護基ＰＧ１の脱保護によって、式（Ｆ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化３４】
2019194243.tif 000269
又はその塩から調製される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
式（Ｆ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、式（Ｅ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化３５】
2019194243.tif 000270
又はその塩と、式（Ｂ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【化３６】
2019194243.tif 000271
又はその塩（式中、ＬＧ１及びＬＧ２は、それぞれ独立して脱離基である）とのクロスカップリングから調製する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
以下：
【化３７】
2019194243.tif 000272
からなる群から選択される化合物及びこれらの塩（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、ＬＧ２、ＬＧ４、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＰＧ１は、請求項３７〜４２に定義されている通りである）。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる２０１８年３月１２日出願の米国仮特許出願第６２／６４１，７２８号への優先権を主張する。
【０００２】
ヤーヌスキナーゼ（Ｊａｋ）ファミリーは、４種のホスホトランスフェラーゼ、すなわちＪａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３及びチロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）からなり、これらの各々は、別個のサイトカイン受容体の組、すなわち自己リン酸化及びこの後のシグナル伝達兼転写活性化（ＳＴＡＴ）タンパク質のカスケードの媒介に関係している。活性化ＳＴＡＴは、サイトカイン受容体から解離して、細胞核に転座し、選択されたＳＴＡＴ依存性炎症誘発性遺伝子の転写を調節する。遺伝的変異又は炎症性サイトカインの局在濃度の増加によるようなＪａｋ−ＳＴＡＴ経路の破壊又は異常調節は、様々な病変を駆動するカギとなる。
【０００３】
炎症及び自己免疫疾患における、炎症性サイトカイン、インターロイキン（ＩＬ）−１２及びＩＬ−２３の役割に関する重要な証拠が存在する。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２とｐ４０サブユニットを共有するが、それぞれは、固有のｐ１９サブユニットを有する。ｐ４０、ｐ１９、ＩＬ−１２又はＩＬ−２３のいずれかを欠損しているマウスは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び乾癬のモデルにおいて、疾患から保護されることが実証されている。例えば、Ｈｕｅら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００６年）２０３巻：２４７３〜２４８３頁（ＩＢＤ）；Ｈｏｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９年）１６２巻：７４８０〜７４９１頁（乾癬）を参照されたい。ＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３の調節異常発現が、乾癬及び炎症性腸疾患を罹患している患者において見出されている。例えば、Ｌｅｅら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００４年）１９９巻：１２５〜１３０頁（乾癬）；Ｐｉｓｋｉｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６年）１７６巻：１９０８〜１９１５頁（乾癬）；Ｐｉｓｋｉｎら、Ｅｘ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００４年）１３巻：７６４〜７７２頁（乾癬）；Ｌｅｅら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００４年）１９９巻：１２５〜１３０頁（乾癬）；Ｄｕｆｆｉｎら、Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２０１０年）２３巻：１０１〜１１３頁（乾癬）；Ａｂｒａｈａｍ及びＣｈｏ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（２００９年）６０巻：９７〜１１０頁（ＩＢＤ）；及びＹｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００６年）１１６巻：１３１０〜１３１６頁（ＩＢＤ）を参照されたい。抗ＩＬ−１２／２３  ｐ４０モノクローナル抗体である、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、乾癬及びクローン病（ＣＤ）の処置において有効であることが見出されている。例えば、Ｍｏｒｔｅｚａｖｉら、Ｃｕｒｒ．Ｔｒｅａｔ．Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍ．（２０１５年）１巻：１９７〜２０９頁（乾癬）；Ｓｅｔｔｅｓｏｌｄｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．（２０１４年）８巻：５〜１３頁（ＣＤ）；Ｒａｓｈｉｄ  Ｆ．、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  Ｇ．Ｒ．「Ｎｅｗ  Ｎｏｎ−ａｎｔｉ−ＴＮＦ−α  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ．」、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ．（編）Ｍａｍｕｌａ  Ｐ．、Ｇｒｏｓｓｍａｎ  Ａ．、Ｂａｌｄａｓｓａｎｏ  Ｒ．、Ｋｅｌｓｅｎ  Ｊ．、Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ  Ｊ．；Ｃｈａｍ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ＡＧ、２０１７年．４２５〜４５０頁（ＣＤ）を参照されたい。抗ＩＬ−２３  ｐ１９モノクローナル抗体である、リサンキスマブは、乾癬及びクローン病の処置において有効であることがやはり見出されている。例えば、Ｐａｐｐら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０１７年）３７６巻：１５５１〜１５６０頁（乾癬）；Ｒａｓｈｉｄ上記（ＣＤ）を参照されたい。
【０００４】
ＩＬ−１２／２３シグナル伝達経路は、ＳＴＡＴ３／４のリン酸化を介して、Ｊａｋ２／Ｔｙｋ２ヘテロ二量体により媒介されるので、Ｊａｋ２及びＴｙｋ２阻害剤の開発は、科学界及び医療界にとって非常に関心が持たれている。例えば、Ｌｉａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１３年）５６巻：４５２１〜４５３６頁を参照されたい。しかし、Ｊａｋ２活性の遮断は、Ｊａｋ２もまたエリスロポエチンシグナル伝達経路を調節し、この阻害は、貧血、好中球減少及び血小板減少症のような望ましくない血液学的毒性を伴うので、問題があると概説されている。例えば、Ｌｉａｎｇの上記；Ａｌａｂｄｕｌａａｌｉ、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００９年）１巻：ｅ１０  ５６〜６１頁を参照されたい。Ｊａｋファミリーキナーゼメンバー間の配列相同性の程度が高いことを考慮すると、Ｊａｋ２を阻害しない選択的Ｔｙｋ２阻害剤の開発は、大きな難題を呈する。例えば、上記のＬｉａｎｇを参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｕｅら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００６年）２０３巻：２４７３〜２４８３頁
【非特許文献２】Ｈｏｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９年）１６２巻：７４８０〜７４９１頁
【非特許文献３】Ｌｅｅら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００４年）１９９：１２５〜１３０頁
【非特許文献４】Ｐｉｓｋｉｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６年）１７６巻：１９０８〜１９１５頁
【非特許文献５】Ｐｉｓｋｉｎら、Ｅｘ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００４年）１３巻：７６４〜７７２頁
【非特許文献６】Ｄｕｆｆｉｎら、Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２０１０年）２３巻：１０１〜１１３頁
【非特許文献７】Ａｂｒａｈａｍ及びＣｈｏ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（２００９年）６０巻：９７〜１１０頁
【非特許文献８】Ｙｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００６年）１１６巻：１３１０〜１３１６頁
【非特許文献９】Ｍｏｒｔｅｚａｖｉら、Ｃｕｒｒ．Ｔｒｅａｔ．Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍ．（２０１５年）１巻：１９７〜２０９頁
【非特許文献１０】Ｓｅｔｔｅｓｏｌｄｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．（２０１４年）８巻：５〜１３頁
【非特許文献１１】Ｒａｓｈｉｄ  Ｆ．、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  Ｇ．Ｒ．「Ｎｅｗ  Ｎｏｎ−ａｎｔｉ−ＴＮＦ−α  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ．」、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ．（編）Ｍａｍｕｌａ  Ｐ．、Ｇｒｏｓｓｍａｎ  Ａ．、Ｂａｌｄａｓｓａｎｏ  Ｒ．、Ｋｅｌｓｅｎ  Ｊ．、Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ  Ｊ．；Ｃｈａｍ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ＡＧ、２０１７年．４２５〜４５０頁
【非特許文献１２】Ｐａｐｐら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０１７年）３７６巻：１５５１〜１５６０頁
【非特許文献１３】Ｌｉａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１３年）５６巻：４５２１〜４５３６頁
【非特許文献１４】Ａｌａｂｄｕｌａａｌｉ、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００９年）１巻：ｅ１０  ５６〜６１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩：
【０００７】
【化１】
2019194243.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びｎは、本明細書で定義した通りである）、及びそれを含む医薬組成物が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、４μＭ未満の半数効果濃度（ＥＣ５０）（本明細書に記載されたＴｙｋ２（Ｔｙｋ２／Ｊａｋ２  ＰＳＴＡＴ４  Ｔ−芽球）アルファスクリーンアッセイ及びＪａｋ２（ＰＴＡＴ５  ＵＴ７）アルファスクリーンアッセイにより測定した場合）、及びＪａｋ２よりもＴｙｋ２に対して１０倍から１０００倍超の選択性を伴って、Ｔｙｋ２を強力かつ選択的に阻害することができる。例えば、実施例、表Ｃを参照されたい。
【０００８】
有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、疾患の処置を必要とする対象に投与するステップを含む疾患を処置する方法であって、疾患が炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）又は乾癬である、方法がさらに記載されている。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩を調製する方法が、さらに記載されている。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式（Ｄ）の化合物又はその塩：
【００１０】
【化２】
2019194243.tif 000004
を式Ｒ１−ＬＧ３の化合物（ＬＧ３は脱離基である）と反応させることによって調製することができる。
【００１１】
代替的に、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式（Ｈ）の化合物又はその塩：
【００１２】
【化３】
2019194243.tif 000005
と式Ｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の化合物又はその塩（ＬＧ４は、脱離基である）
とのパラジウム触媒又は銅触媒カップリングから調製することができる。
【００１３】
以下の式の化合物：
【００１４】
【化４】
2019194243.tif 000006
2019194243.tif 000007
及びこれらの塩（ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ＬＧ２、ＬＧ４、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＰＧ１は、本明細書で定義した通りである）
がさらに記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】Ｔｙｋ２偽キナーゼ結合性ドメインにおける、実施例＃２２及び＃２２ａの化合物の結合様式を図示しており、観察されるＴｙｋ２活性に対する、構造上の作業仮説を提示している。特に、図１Ａに提示されている通り、実施例＃２２の化合物（より活性な立体異性体）のアセチルアミノ部分のＮＨ基及び二環式ピロロピリジニル部分のピリジニル環窒素は、それぞれ、Ｇｌｕ６８８の主鎖カルボニル及びＶａｌ６９０の主鎖ＮＨと水素結合を介して相互作用する（ヒンジ結合領域Ｉとして表される）。環を連結しているピリジニルは、Ｐ−ループ（結合領域ＩＩとして表される）下で疎水性空間を満たしており、テトラヒドロフラニル環のヒドロキシメチル置換基は、脂溶性の背面側ポケット（結合領域ＩＩＩとして表される）を占有する。アセチルアミノ部分及びテトラヒドロフラニル環の酸素原子は、Ｌｙｓ６４２（結合領域ＩＶとして表される）との二座水素結合性相互作用を形成する。図１Ａとは対照的に、図１Ｂに図示される通り、実施例＃２２ａ（それほど活性でない立体異性体）の化合物のヒドロキシメチル置換基は、脂溶性の背面側ポケットを占有する向きとなるので、テトラヒドロフラニル環の酸素は、Ｌｙｓ６４２と相互作用することができない。任意の特定の理論によって拘泥されることを望むものではないが、（実施例＃２２ａの化合物のような式（Ｉ−ｂ）の）この鏡像よりも（実施例＃２２の化合物のような）式（Ｉ−ａ）の立体異性体の活性の方の改善が観察されることは、Ｔｙｋ２偽キナーゼ結合性ドメイン内での正の非共有結合性相互作用が最大化されていることによると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下により詳細に記載されている。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版の表紙の内側の元素周期表（ＣＡＳ版）に従って特定され、特定の官能基は、本明細書に一般に定義されている。さらに、一般的な有機化学の原理、及び特定の官能部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；Ｓｍｉｔｈ及びＭａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されている。
【００１７】
本明細書に記載された化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、組成物中に、様々な立体異性体、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は幾何（シス／トランス又はＥ／Ｚ）異性体で存在することがある。例えば、組成物は、ラセミ（等量）混合物、１つ以上の立体異性体に富む非ラセミ（スケールミック）混合物を含めた、立体異性体の混合物を含んでもよく、又は実質的に純粋（＞９９％）な形態の個々の立体異性体を含んでもよい。本明細書において使用する場合、「富む」とは、組成物中に存在し得る一方の立体異性体（複数可）の合計よりも、他方の立体異性体を５０％超（＞５０％）で含む組成物を指す。ある種の実施形態において、組成物は、組成物中に存在し得る一方の立体異性体（複数可）の合計よりも、他方の立体異性体を＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９１％、＞９２％、＞９３％、＞９４％、＞９５％、＞９６％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、＞９９．５％又は＞９９．９％で含んでいてもよいし、又は組成物中に存在し得る一方の立体異性体（複数可）の合計よりも、他方の立体異性体を０．１％未満（＜０．１％）、＜０．５％、＜１％、＜２％、＜３％、＜４％、＜５％、＜６％、＜７％、＜８％、＜９％、＜１０％、＜１５％、＜２０％、＜２５％、＜３０％、＜３５％、＜４０％、＜４５％又は＜５０％で含んでいてもよい。単純にするため、組成物中に薬学的に許容される塩（複数可）として提供される場合、立体異性体（複数可）のいずれかの富化量の算出は、遊離塩基形態の仮定量に基づく。
【００１８】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個以上の同位体として富む原子が存在することしか違いのない、化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、水素が重水素又はトリチウムに置き換えられている、１９Ｆが１８Ｆに置き換えられている、炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃに富む炭素に置き換えられている、及び／又は酸素原子が１８Ｏにより置き換えられていることを除く本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【００１９】
値の範囲が列挙されている場合、これは、この範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５及びＣ５〜６アルキルを包含することが意図されている。
【００２０】
「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素基の一価の基（「Ｃ１〜６アルキル」）を指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が含まれる。
【００２１】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ又はヨードによって独立して置き換えられている、アルキル基である。「パーハロアルキル」は、ハロアルキルの部分集合であり、すべての水素原子が、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ又はヨードによって独立して置き換えられている、アルキル基を指す。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５ハロアルキル」）。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。一部の実施形態において、ハロアルキルの水素原子のすべてが、フルオロにより置き換えられて、パーフルオロアルキル基をもたらす。ハロアルキル基の例には、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２及び−ＣＦ２Ｃｌが含まれる。
【００２２】
「カルボシクリル」又は「炭素環式」とは、３〜６個の環炭素原子及び０個の環ヘテロ原子を有する３〜６員の単環式非芳香族環系の一価の基（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）を指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３〜４個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜４カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基には、非限定的に、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）及びシクロヘキサジエニル（Ｃ６）が含まれる。
【００２３】
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」とは、環炭素原子及び１〜３個の環ヘテロ原子を有する、４〜６員の単環式非芳香族環系の一価の基であって、ヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、一価の基を指す（「４〜６員のヘテロシクリル」）。１個のヘテロ原子を含有している例示的な４員のヘテロシクリル基には、非限定的に、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有している例示的な５員のヘテロシクリル基には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル及びジヒドロピロリルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有している例示的な５員のヘテロシクリル基には、非限定的に、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有している例示的な５員のヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有している例示的な６員のヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有している例示的な６員のヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル及びジオキサニルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有している例示的な６員のヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアジナニルが含まれる。
【００２４】
本明細書において使用する場合、「無置換又は置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル」及び「４〜６員の無置換又は置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキル」とは、無置換Ｃ１〜３アルキル基に結合している無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルを指し、親分子への結合点は、無置換Ｃ１〜３アルキル基上に存在する。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「エン」を接尾辞として付けると、結合点を２つ含有する、二価の基を表す。例えば、「エン」を「アルキル」に付けると（「アルキレン」となる）、二価アルキル基としてのこのような基を指し、２つの結合点は、いずれにあってもよく、直鎖又は分岐とすることができる、アルキル基の任意の炭素上に存在し得る。例示的な直鎖アルキレン基には、−ＣＨ２−（Ｃ１アルキレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３アルキレン）などが含まれる。例示的な分岐アルキレン基には、−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−（Ｃ３アルキレン）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ３アルキレン）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−（Ｃ３アルキレン）、−Ｃ（ＣＨ３）２−（Ｃ３アルキレン）などが含まれる。
【００２６】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）又はヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００２７】
「塩」とは、あらゆる塩を指し、塩基性化合物と無機酸若しくは有機酸とのイオン性複合体形成、又は酸性化合物と無機塩基若しくは有機塩基とのイオン性複合体形成から生成し、電子的に中性である化合物がもたらされる。「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う、妥当な医療的判断の範囲内にある塩を指す。Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻：１〜１９頁も参照されたい。化合物の「遊離塩基」は、化合物の中性形態であり、複合体形成ではない（例えば、塩ではない）。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩（例えば、薬学的に許容される塩）であってもよい。ある種の実施形態において、例えば、薬学的に許容される塩の言及がない場合、式（Ｉ）の化合物は遊離塩基形態として存在することができる。
【００２８】
「脱離基」は、一対の電子が不均一結合開裂で離れる分子断片を指し、分子断片は、陰イオン分子又は中性分子である。「脱離基」はまた、クロスカップリング反応によって離れる分子断片を指す。一対の電子と共に、不均一結合開裂で離れる例示的な脱離基には、以下に限定されないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、及びトリフルオロメタンスルホニル活性化ヒドロキシル基（−ＯＴｆ）４−トルエンスルホニル活性化ヒドロキシル基（−ＯＴｓ）、メタンスルホニル活性化ヒドロキシル基（−ＯＭｓ）、ベンゼンスルホニル活性化ヒドロキシル基（−ＯＢｓ）又は−ＯＳ（Ｏ）２ＯＣＨ３のような活性化ヒドロキシル基が含まれる。クロスカップリング反応によって離れる例示的な脱離基には、以下に限定されないが、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、ジオキソボロラン基、例えば、テトラメチルジオキソボロラン）、トリアルキルスタンナン（例えば、（Ｒ’）３Ｓｎ−（式中、Ｒ’はＣ１〜３アルキルである）及びハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）が含まれる。
【００２９】
アミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されている。例示的なアミノ保護基には、以下に限定されないが、（ｉ）ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル及び３−フェニルプロパノイルのようなアミドであるＲ−（Ｃ＝Ｏ）−基、（ｉｉ）カルバメートであるＲＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基（式中、Ｒはメチル、エチル、９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、４−メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチル（ｈＺ）、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル（ＤＢ−ｔ−Ｂｏｃ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（ＴＣＢｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、１−アダマンチル（Ａｄｏｃ）、ビニル（Ｖｏｃ）、アリル（Ａｌｌｏｃ）及びベンジル（Ｃｂｚ）である）；（ｉｉｉ）スルホンアミドＲ−（ＳＯ２）−基（式中、Ｒは、トルエン、ベンゼン、メチル、トリフルオロメチル及び２−ニトロベンゼンである）；及び（ｉｖ）アルキルＲ−ＣＨ２−基（式中、Ｒはベンゼン、トルエン、パラメトキシベンゼン（ＰＭＢ）又は２−（トリメチルシリル）エトキシ）（ＳＥＭ）である）が含まれる。
【００３０】
「対象」とは、哺乳動物を指し、以下に限定されないが、任意の年齢群のヒト（すなわち、男性及び女性）、例えば、小児科対象（例えば、幼児、小児、青年）又は成人対象（例えば、若い成人、中年成人又は老人成人）、及び／又は他の非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ネコ及び／又はイヌを含む。
【００３１】
「処置する」、「処置すること」及び「処置」とは、対象が疾患を罹患している間に行われる行為であって、疾患の重症度を軽減する、又は疾患若しくは関連症状の進行を遅延若しくは減速させる行為を指す。
【００３２】
化合物又はその薬学的に許容される塩の「有効量」は、単独で、又は他の治療法と組み合わせて、対象が罹患している疾患の処置において、治療的利益をもたらす、又は対象が罹患している疾患に関連する１つ以上の症状を、遅延若しくは最小化する量である。
【００３３】
「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」及び「阻害剤」などは、ビヒクルに対して、細胞における、特定のインビボ又はインビトロでの生物学的過程の活性を低下させる、減速させる、停止させる又は防止する、化合物の能力（例えば、Ｔｙｋ２、ＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３活性の阻害）を指す。
【００３４】
詳細な説明
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩及びそれを含む医薬組成物が、本明細書に記載されている：
【００３５】
【化５】
2019194243.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素であるか、又はＲ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、−ＯＲ２ａ、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル又は無置換若しくは置換Ｃ３カルボシクリルであり、Ｒ２ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル又は無置換若しくは置換Ｃ３カルボシクリルであり、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは結合して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、又は
ｎは１であり、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ４ｃ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの各場合は、独立して、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５の各場合は、独立してＮ又はＣＨであり、ただし、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、４μＭ未満の半数効果濃度（ＥＣ５０）（本明細書に記載されたＴｙｋ２（Ｔｙｋ２／Ｊａｋ２  ＰＳＴＡＴ４  Ｔ−芽球）アルファスクリーンアッセイ及びＪａｋ２（ＰＴＡＴ５  ＵＴ７）アルファスクリーンアッセイにより測定した場合）、及びＪａｋ２よりもＴｙｋ２に対して１０倍から１０００倍超の選択性を伴って、Ｔｙｋ２を強力かつ選択的に阻害することができる。例えば、実施例の表Ｃを参照されたい。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されたＴｙｋ２（Ｔｙｋ２／Ｊａｋ２  ＰＳＴＡＴ４  Ｔ−芽球）アルファスクリーンアッセイ及びＪａｋ２（ＰＴＡＴ５  ＵＴ７）アルファスクリーンアッセイにより測定した場合、Ｔｙｋ２に対して、３．５μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０５μＭ又は０．０１μＭ未満のＥＣ５０を有する。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｊａｋ２よりも、Ｔｙｋ２に対して、＞１０倍、＞２０倍、＞３０倍、＞４０倍、＞５０倍、＞６０倍、＞７０倍、＞８０倍、＞９０倍、＞１００倍、＞１５０倍、＞２００倍、＞３００倍、＞４００倍、＞５００倍、＞６００倍、＞７００倍、＞８００倍、＞９００倍、＞１，０００倍又は＞２，０００倍の選択性を有する。
【００３７】
ある種のさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｊａｋ１よりも、Ｔｙｋ２に対して、１０倍〜１０００倍超の選択性を伴って、Ｔｙｋ２を強力かつ選択的に阻害することができる（本明細書に記載された、Ｊａｋ１（ＰＴＡＴ３  ＴＦ１）アルファスクリーンアッセイにより測定した場合）。例えば、実施例の表Ｃを参照されたい。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｊａｋ１よりも、Ｔｙｋ２に対して、＞１０倍、＞２０倍、＞３０倍、＞４０倍、＞５０倍、＞６０倍、＞７０倍、＞８０倍、＞９０倍、＞１００倍、＞１５０倍、＞２００倍、＞３００倍、＞４００倍、＞５００倍、＞６００倍、＞７００倍、＞８００倍、＞９００倍、＞１，０００倍又は＞２，０００倍の選択性を有する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の立体中心をさらに含むことがある。ある種の実施形態において、本化合物は、基Ｒ３が結合している炭素上に立体中心を含む。例えば、ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ｂ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
【化６】
2019194243.tif 000009
【００４０】
ある種の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体である。任意の特定の理論によって拘泥されることを望むものではないが、（式（Ｉ−ｂ）の）この鏡像よりも式（Ｉ−ａ）の立体異性体の活性の方の改善が観察されることは、Ｔｙｋ２偽キナーゼ結合性ドメイン内での正の非共有結合性相互作用が最大化されていることによると考えられる。例えば、図１Ａ〜１Ｂを参照されたい。
【００４１】
（ｉ）基Ｒ１及びＲ２
本明細書に一般に記載されている通り、Ｒ１は水素であるか、又はＲ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。
【００４２】
ある種の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００４３】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、置換されている場合はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。
【００４４】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜６アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜３アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜２アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜２アルキルである。ある種の実施形態において、前述のＲ１基のいずれも、無置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲン原子により置換されている。ある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３である。
【００４５】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換Ｃ３〜６カルボシクリル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ３〜６カルボシクリルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換Ｃ３カルボシクリル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ３カルボシクリルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換Ｃ４カルボシクリル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ４カルボシクリルである。ある種の実施形態において、前述のＲ１基のいずれも、無置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３基により置換されている。ある種の実施形態において、Ｒ１は、１個、２個若しくは３個のハロゲン置換基又は１つの−ＣＮ置換基により置換されている、Ｃ３〜４カルボシクリルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、
【００４６】
【化７】
2019194243.tif 000010
である。
【００４７】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、４〜６員の無置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されている４〜６員のヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、４〜５員の無置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されている４〜５員のヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する、４〜５員の無置換ヘテロシクリルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されている、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する４〜５員のヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換オキセタニルであるか、又はＲ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基により置換されているオキセタニルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換テトラヒドロフラニルであるか、又はＲ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基により置換されているテトラヒドロフラニルである。ある種の実施形態において、前述のＲ１基のいずれも、無置換であるか、又は１個、２個若しくは３個のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３基により置換されている。ある種の実施形態において、Ｒ１は、
【００４８】
【化８】
2019194243.tif 000011
である。
【００４９】
本明細書に一般に記載されている通り、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、−ＯＲ２ａ、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル又は無置換若しくは置換Ｃ３カルボシクリルであり、Ｒ２ａは無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、又は無置換若しくは置換Ｃ３カルボシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。
【００５０】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ又は−ＯＲ２ａであり、Ｒ２ａはＣ１〜６アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ又は−ＯＲ２ａであり、Ｒ２ａはＣ１〜３アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ又は−ＯＲ２ａであり、Ｒ２ａは、Ｃ１〜２アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ又は−ＯＲ２ａであり、Ｒ２ａは、Ｃ１アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３又は−ＯＣＨ３である。
【００５１】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜２アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである。
【００５２】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、無置換Ｃ３カルボシクリルであるか、又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲン置換基により置換されているＣ３カルボシクリルである。
【００５３】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルである。
【００５４】
ある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【００５５】
【化９】
2019194243.tif 000012
であり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである。
【００５６】
（ｉｉ）基Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ｍ及びｎ
本明細書に一般に記載されている通り、Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである。
【００５７】
ある種の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００５８】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである。
【００５９】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜２アルキル又はＣ１〜２ハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１アルキル又はＣ１ハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２アルキル又はＣ２ハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００６０】
ｍが０であり、Ｒ３が−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２である、ある種の実施形態において、Ｒ３はまた、−ＯＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ａ）２として図示され得、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ３ａである。ある種の実施形態において、Ｒ３ａの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａは、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである。ある種の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａは、Ｃ１アルキル又はＣ１ハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ３ａは、水素又は−ＣＨ３である。ある種の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である。
【００６１】
ｍが１であり、Ｒ３が−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２である、ある種の実施形態において、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１〜２アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ又は−（Ｃ１〜２アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、ｍは１である。ある種の実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ又は−（Ｃ１アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、ｍは１である。ある種の実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ２アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ又は−（Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは１である。ある種の実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−（Ｃ２アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２又は−（Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、ｍは１である。ある種の実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ又は−（Ｃ１アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、ｍは１である。ある種の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａの場合は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである。ある種の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａの場合は、Ｃ１アルキル又はＣ１ハロアルキルである。ある種の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａの場合は、−ＣＨ３である。ある種の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａの場合は、水素である。ある種の実施形態において、Ｒ３ａの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【００６２】
本明細書に一般に記載されている通り、ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル若しくはＣ１〜３ハロアルキルであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは結合して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。又はｎは１であり、Ｒ４ａは水素、Ｃ１〜３アルキル若しくはＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ４ｃ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの各場合は、独立して、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルである。
【００６３】
ある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル若しくはＣ１〜３ハロアルキルであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは結合して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。ある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。ある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＨ３又は−ＣＦ３）である。ある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂは、ハロゲン（例えば、フルオロ）、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＨ３又は−ＣＦ３）である。ある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは結合して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【００６４】
ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル若しくはＣ１〜３ハロアルキルであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは結合して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、又はＲ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル若しくはＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ４ｃ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの各場合は、独立して、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＨ３又は−ＣＦ３）である。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂは、ハロゲン（例えば、フルオロ）、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＨ３又は−ＣＦ３）である。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは結合して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａは水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ４ｃ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの各場合は、独立して、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ４ｃ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの各場合は、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａは、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ４ｃ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの各場合は、独立して、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルである。
【００６５】
ある種の実施形態において、ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、ｎは０又は１であり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。ある種の実施形態において、ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。ある種の実施形態において、ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ４ｃ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｄである。
【００６６】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、ｎは０又は１である。
【００６７】
（ｉｉｉ）基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＲ５
本明細書に一般に記載されている通り、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５の各場合は、独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、ただし、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つ以下がＮである。
【００６８】
ある種の実施形態において、Ｘ１はＮである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＣＨである。
【００６９】
ある種の実施形態において、Ｘ２はＮである。ある種の実施形態において、Ｘ２はＣＨである。
【００７０】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＮである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５である。
【００７１】
ある種の実施形態において、Ｘ４はＮである。ある種の実施形態において、Ｘ４はＣＨである。
【００７２】
ある種の実施形態において、Ｘ５はＮである。ある種の実施形態において、Ｘ５はＣＨである。
【００７３】
本明細書に一般に記載されている通り、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つ以下がＮであり、すなわちＸ２、Ｘ３及びＸ４のいずれもＮではないか、又はＸ２、Ｘ３及びＸ４の１つ又は２つがＮである。Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれもＮではない、ある種の実施形態において、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｘ４は、ＣＨである。Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つがＮである、ある種の実施形態において、（ｉ）Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｘ４は、Ｎであるか、又は（ｉｉ）Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＨである。Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つがＮである、ある種の実施形態において、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｎである。
【００７４】
ある種の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つのみがＮであり、例えば、ある種の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｘ４はＣＨであり、Ｘ５はＣＨである。ある種の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の２つのみがＮであり、例えば、ある種の実施形態において、（ｉ）Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、Ｎではないか、又は（ｉｉ）Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５は、Ｎではない。ある種の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの３つのみがＮであるが、ただし、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、例えば、ある種の実施形態において、（ｉ）Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ５は、Ｎであり、Ｘ２及びＸ３は、Ｎではないか、又は（ｉｉ）Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ５は、Ｎであり、Ｘ２及びＸ４は、Ｎではない。ある種の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮ又はＣＲ５であり、Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり、Ｘ５は、ＣＨ又はＮである。
【００７５】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は水素である。
【００７６】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。
【００７７】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は−ＣＮである。
【００７８】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。
【００７９】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは無置換Ｃ１〜６アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により独立して置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは無置換Ｃ１〜４アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により独立して置換されているＣ１〜４アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、置換Ｒ５ａ基は、１つの−ＯＨ又は−ＣＮ基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＮ、
【００８０】
【化１０】
2019194243.tif 000013
からなる群から選択される。
【００８１】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキルであり、置換Ｃ３〜６カルボシクリルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリルＣ１〜３アルキルであり、置換Ｃ３〜４カルボシクリル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは、
【００８２】
【化１１】
2019194243.tif 000014
である。
【００８３】
ある種の実施形態において、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、４〜６員の置換されているヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは、４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、４〜５員の置換されているヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは、４員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、４員の置換されているヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、４員のヘテロシクリルはオキセタニル環である。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａは、
【００８４】
【化１２】
2019194243.tif 000015
である。
【００８５】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、無置換Ｃ１〜６アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、無置換Ｃ１〜６アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は無置換Ｃ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は無置換Ｃ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は無置換Ｃ１〜２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１〜３アルキルである。ある種のこのような実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣ１〜３アルキルである１つの置換基により置換されているＣ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＲ５であり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ３である。ある種の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８６】
ある種の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ４はＣＨ又はＮであり、Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり、Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【００８７】
【化１３】
2019194243.tif 000016
からなる群から選択される。
【００８８】
（ｉｖ）ある種の実施形態の様々な組合せ
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は水素であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。
【００８９】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、ｎは、０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。ある種の実施形態において、Ｒ５は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮである。ある種の実施形態において、Ｒ５は−ＯＲ５ａである。ある種の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＲ５ａである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、無置換又は置換Ｃ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換又は置換Ｃ３〜４カルボシクリルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。ある種の実施形態において、Ｒ５は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ５は−ＣＮである。ある種の実施形態において、Ｒ５は−ＯＲ５ａである。ある種の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＲ５ａである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、無置換又は置換Ｃ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ１は、４〜５員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。ある種の実施形態において、Ｒ５は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ５は−ＣＮである。ある種の実施形態において、Ｒ５は−ＯＲ５ａである。ある種の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＲ５ａである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、無置換又は置換Ｃ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜３アルキル又は４員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ１は、４員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ５は−ＯＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ１は、４員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９８】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ５は−ＯＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは０であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ５は−ＯＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ３〜６カルボシクリルであり、ｎは１である。
【０１００】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、Ｒ１は、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ５は−ＯＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ３〜６カルボシクリルであり、ｎは１である。
【０１０１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の他の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、それぞれＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ５であり、ただし、式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）又は（ＩＩ−ｂ）の化合物は、以下：
【０１０２】
【化１４】
2019194243.tif 000017
2019194243.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ−ａ）、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０１０４】
【化１５】
2019194243.tif 000019
である。
【０１０５】
式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、置換されている場合はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０６】
式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１である。式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０７】
式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、ｎは１である。
【０１０８】
式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素である。
【０１０９】
式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０１１０】
【化１６】
2019194243.tif 000020
である。
【０１１１】
式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は水素であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。
【０１１２】
式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０１１３】
【化１７】
2019194243.tif 000021
であり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０１１４】
【化１８】
2019194243.tif 000022
であり、ｎは１である。
【０１１５】
式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）又は（ＩＩ−ｂ）のさらに他の実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ただし、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）又は（ＩＩＩ−ｂ）の化合物は以下：
【０１１６】
【化１９】
2019194243.tif 000023
又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０１１８】
【化２０】
2019194243.tif 000024
である。
【０１１９】
式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、ここで置換が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１２０】
式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａは水素である。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａは水素であり、ｍは０である。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａは水素であり、ｍは１である。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａはＣ１〜３アルキルである。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａはＣ１〜３アルキルであり、ｍは０である。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａはＣ１〜３アルキルであり、ｍは１である。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａはＣ１〜３ハロアルキルである。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａはＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０である。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａはＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは１である。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａは、水素又は−ＣＨ３である。
【０１２１】
式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、ｎは１である。
【０１２２】
式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素である。
【０１２３】
式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０１２４】
【化２１】
2019194243.tif 000025
である。
【０１２５】
式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は水素であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。
【０１２６】
式（ＩＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０１２７】
【化２２】
2019194243.tif 000026
であり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３ａは、水素又は−ＣＨ３であり、ｍは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０１２８】
【化２３】
2019194243.tif 000027
であり、ｎは１である。
【０１２９】
式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）又は（ＩＩ−ｂ）の他の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ３ａ（ｍは０である）であり、ただし、式（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）又は（ＩＶ−ｂ）の化合物は、以下：
【０１３０】
【化２４】
2019194243.tif 000028
又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、本化合物は、式（ＩＶ−ａ）、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０１３２】
【化２５】
2019194243.tif 000029
である。
【０１３３】
式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、ここで置換が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１３４】
式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａは水素である。式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａはＣ１〜３アルキルである。式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａはＣ１〜３ハロアルキルである。式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３ａは水素又は−ＣＨ３である。
【０１３５】
式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、ｎは１である。
【０１３６】
式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素である。
【０１３７】
式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０１３８】
【化２６】
2019194243.tif 000030
である。
【０１３９】
式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｎは１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である。
【０１４０】
式（ＩＶ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０１４１】
【化２７】
2019194243.tif 000031
であり、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３ａは、水素又は−ＣＨ３であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０１４２】
【化２８】
2019194243.tif 000032
であり、ｎは１である。
【０１４３】
例示的な式（Ｉ）の化合物には、以下に限定されないが、表Ａ１、Ａ２及びＢ１に一覧表示されている化合物、及びその薬学的に許容される塩が含まれる：
【０１４４】
【表１】
2019194243.tif 000033
2019194243.tif 000034
2019194243.tif 000035
2019194243.tif 000036
2019194243.tif 000037
2019194243.tif 000038
2019194243.tif 000039
2019194243.tif 000040
2019194243.tif 000041
2019194243.tif 000042
2019194243.tif 000043
2019194243.tif 000044
2019194243.tif 000045
2019194243.tif 000046
【０１４５】
【表２】
2019194243.tif 000047
2019194243.tif 000048
2019194243.tif 000049
【０１４６】
【表３】
2019194243.tif 000050
2019194243.tif 000051
【０１４７】
ある種の実施形態において、組成物は、表Ａ１、Ａ２若しくは表Ｂ１の化合物又はその薬学的に許容される塩を、富化量、すなわち、表Ａ１又は表Ｂ１の化合物又はその薬学的に許容される塩を、該組成物中に存在する他の立体異性体（複数可）の総計よりも、＞５０％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９１％、＞９２％、＞９３％、＞９４％、＞９５％、＞９６％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、＞９９．５％又は＞９９．９％で含み、及び／又は本組成物は、該組成物中に存在する他の立体異性体（複数可）を＜０．１％、＜０．５％、＜１％、＜２％、＜３％、＜４％、＜５％、＜６％、＜７％、＜８％、＜９％、＜１０％、＜１５％、＜２０％、＜２５％、＜３０％、＜３５％、＜４０％、＜４５％又は＜５０％で含む。
【０１４８】
ある種の実施形態において、本化合物又はその薬学的に許容される塩は、表Ａ１又はＡ２に一覧表示されている化合物から選択される。
【０１４９】
表Ａ１又はＡ２のある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＲ３ａ（ｍは０である）であり、これらの化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体であり、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃１、＃１．２、＃１．３、＃１ａ．２、＃１ｂ．２、＃２、＃２．２、＃２．６、＃２．８、＃２．１０、＃２ａ．３、＃２ａ．５、＃３、＃４、＃４．３、＃５、＃５．２、＃６、＃６．３、＃７、＃８、＃９、＃１０、＃１１、＃１１．２、＃１２、＃１２．３、＃１２．５、＃１２．６、＃１２ａ．２、＃１２ａ．３、＃１２ｂ．２、＃１２ｂ．３、＃１２ｂ．４、＃１４．４、＃１４．５、＃１４．６、＃１６、＃１７、＃１７ａ、＃１７．２、＃１７．３、＃１７．４、＃１７．５、＃１８、＃１８ａ、＃１９、＃２０、＃２３、＃２２．２、＃２２．１０、＃２４、＃２５、＃２６及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃１、＃２、＃３、＃４、＃５、＃６、＃７、＃８、＃９、＃１０、＃１１、＃１２、＃１４．６、＃１６、＃１７、＃１８、＃１９、＃２０、＃２４、＃２５、＃２６及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１５０】
表Ａ１又はＡ２のある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルであり、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃３．２、＃３．３、＃２．３、＃２．３ａ、＃２．１１、＃１ｂ．５、＃１ｂ．６、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルであり、化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体であり、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃１ｂ．５、＃２．３若しくは＃３．２、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１５１】
表Ａ１又はＡ２のある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは１であり、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃２１、＃２１ａ、＃２２、＃２２ａ、＃２２．３、＃２２．４、＃２２．５、＃２２．６、＃２２．７、＃２２．８、＃２２．９、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍは１であり、化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体であり、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃２１、＃２２、＃２２．３、＃２２．４、＃２２．５、＃２２．６、＃２２．８、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１５２】
表Ａ１又はＡ２のある種の実施形態において、ｎは０であり、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃１ｂ．４、＃１３、＃１４、＃１４．２、＃１４．３、＃１５、＃１５．２、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃１３、＃１４、＃１５、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１５３】
表Ａ１又はＡ２のある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ又はＣ１〜３アルキルであり、ｍは０又は１であり、これらの化合物は、式（Ｉ−ａ）の立体異性体であり、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃１、＃１．２、＃１．３、＃１ａ．２、＃１ｂ．２、＃２、＃２．２、＃２．３、＃２．６、＃２．８、＃２．１０、＃２ａ．３、＃２ａ．５、＃３、＃４、＃４．３、＃５、＃５．２、＃６、＃６．３、＃７、＃８、＃９、＃１０、＃１１、＃１１．２、＃１２、＃１２．３、＃１２．５、＃１２．６、＃１２ａ．２、＃１２ａ．３、＃１２ｂ．２、＃１２ｂ．３、＃１２ｂ．４、＃１４．４、＃１４．５、＃１４．６、＃１６、＃１７、＃１７ａ、＃１７．２、＃１７．３、＃１７．４、＃１７．５、＃１８、＃１８ａ、＃１９、＃２０、＃２１、＃２２、＃２３、＃１ｂ．５、＃２２．２、＃２２．３、＃２２．４、＃２２．５、＃２２．６、＃２２．８、＃２２．１０、＃２４、＃２５、＃２６、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１５４】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃２、＃４、＃１０、＃１１、＃１４．６、＃２２、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃２又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃４又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃１０又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃１１又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃１４．６又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例＃２２又はその薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
（ｖ）医薬組成物及び使用方法
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書においてさらに提供される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ラセミ（等量）混合物、又は１つ以上の立体異性体に富む非ラセミ（スケールミック）混合物を含む立体異性体の混合物を含んでもよい。例えば、ある種の実施形態において、本組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を富化量で、すなわち、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞５０％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９１％、＞９２％、＞９３％、＞９４％、＞９５％、＞９６％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、＞９９．５％又は＞９９．９％で含み、及び／又は本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜０．１％、＜０．５％、＜１％、＜２％、＜３％、＜４％、＜５％、＜６％、＜７％、＜８％、＜９％、＜１０％、＜１５％、＜２０％、＜２５％、＜３０％、＜３５％、＜４０％、＜４５％又は＜５０％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９５％で含み、及び／又は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜５％で含む。他の実施形態において、本組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を富化量で、すなわち、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＞５０％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９１％、＞９２％、＞９３％、＞９４％、＞９５％、＞９６％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、＞９９．５％又は＞９９．９％で含み、及び／又は本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＜０．１％、＜０．５％、＜１％、＜２％、＜３％、＜４％、＜５％、＜６％、＜７％、＜８％、＜９％、＜１０％、＜１５％、＜２０％、＜２５％、＜３０％、＜３５％、＜４０％、＜４５％又は＜５０％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＞９５％で含み、及び／又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＜５％で含む。
【０１５７】
ある種の実施形態において、本医薬組成物は、立体異性体（Ｉ−ｂ）よりも立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９０％で含むか、又は立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜１０％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９１％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜９％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９２％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜８％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９３％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜７％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９４％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜６％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９５％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜５％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９６％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜４％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９７％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜３％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９８％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜２％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９９％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜１％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９９．５％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜０．５％で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９９．９％で含むか、又は該組成物中に、立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ｂ）を＜０．１％で含む。
【０１５８】
薬学的に許容される賦形剤は、当業者に周知であり、水のような液状ビヒクルを含む。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、次に、必要な場合、並びに／又は生成物を所望の形状にする、及び／又は所望の単回若しくは多回用量単位に包装することにより調製され得る。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物、これらの薬学的に許容される塩、及びこれらを含む医薬組成物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）及び／又は乾癬に罹患している対象に投与され得、この処置に有用となり得る。したがって、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこの医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む疾患を処置する方法であって、該疾患が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）又は乾癬である、方法が提供される。医薬に使用するため、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び／又は乾癬の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこれらを含む組成物がさらに提供される。ある種の実施形態において、疾患はクローン病である。ある種の実施形態において、疾患は潰瘍性大腸炎である。ある種の実施形態において、疾患は乾癬である。ある種の実施形態において、有効量は、Ｔｙｋ２、ＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３活性を阻害するのに有効な量である。ある種の実施形態において、対象はヒト対象である。
【０１６０】
（ｖｉ）調製方法
式（Ｉ）の化合物及びその塩を調製する例示的な方法が、本明細書においてさらに提供されている。例えば、以下のスキーム１〜９、及び実施例を参照されたい。
【０１６１】
一態様において、スキーム１及び２に図示されている通り、遊離ＮＨ部分を含む式（Ｄ）の化合物又はその塩を、官能基化試薬（すなわち、ＮＨ基上の水素を非水素Ｒ１基により置き換えるために使用される試薬）により処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物又はその塩を調製する方法が提示されており、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルである。
【０１６２】
例えば、スキーム１、工程Ｓ３に図示されている通り、ある種の実施形態において、本方法は、式（Ｄ）の化合物又はその塩を、式Ｒ１−ＬＧ３の化合物又はその塩により処理して、ＬＧ３が脱離基であり、Ｒ１が、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。スキーム１、工程Ｓ３を参照されたい。ある種の実施形態において、ＬＧ３はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）又は活性化ヒドロキシル基（例えば、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ又は−ＯＢｓ）である。ある種の実施形態において、本方法は、式（Ｄ）の化合物又はその塩を、式Ｒ１−ＬＧ３の化合物又はその塩（式中、Ｒ１は−ＣＨ３、無置換又は置換シクロプロピル、無置換又は置換シクロブチル、無置換又は置換オキセタニル、無置換又は置換テトラヒドロフラニルであり、ＬＧ３はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）又は活性化ヒドロキシル基（例えば、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ又は−ＯＢｓ）である）により処理することを含む。ある種の実施形態において、本方法は、式（Ｄ）の化合物又はその塩をジメチル硫酸、ヨウ化メチル又は臭化メチル（言い換えると、式Ｒ１−ＬＧ３の化合物又はその塩であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、ＬＧ３は、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＣＨ３、−Ｂｒ又は−Ｉである）により処理して、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３である）を得ることを含む。ある種の実施形態において、本方法は、式（Ｄ）の化合物又はその塩を３−ヨードオキセタン（言い換えると、式Ｒ１−ＬＧ３の化合物又はその塩であり、Ｒ１はオキセタニルであり、ＬＧ３はヨードである）により処理して、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ１は３−オキセタニルである）を得ることを含む。スキーム１、工程Ｓ３のさらに他の実施形態において、本方法は、還元アミノ化条件下において、式（Ｄ）の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、Ｒ１が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物又はその塩を得ることを含む。
【０１６３】
【化２９】
2019194243.tif 000052
【０１６４】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、スキーム２に示されている手順に従い、式（Ｄ）の化合物及びその塩から合成される。例えば、ある種の実施形態において、本方法は、式（Ｄ）の化合物又はその塩を、式（Ｘ）であるオキセタン−３−オン（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは同一であってもよく又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は−ＣＨ３である）により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化（例えば、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄又は１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレートのようなフッ素化試薬を使用）により捕捉して、フッ素化されている式（Ｉ−ｉ）の化合物又はその塩を得ることを含む。例えば、スキーム２、工程Ｓ３−Ａを参照されたい。ある種の実施形態において、本方法は、式（Ｉ−ｉ）の化合物又はその塩を還元剤により処理して、式（Ｉ−ｉｉ）の化合物又はその塩を得ることをさらに含む。例えば、スキーム２、工程Ｓ３−Ｂを参照されたい。ある種の代替実施形態において、本方法は、式（Ｉ−ｉ）の化合物又はその塩のフッ素を、基Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）により置き換えて、式（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物又はその塩を得ることをさらに含む。例えば、スキーム２、工程Ｓ３−Ｃを参照されたい。ある種の実施形態において、式（Ｉ−ｉ）の化合物又はその塩は、ＣＨ３ＭｇＢｒ、ＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒ又はＣＨ３ＯＨ中のＮａＯＨにより処理されて、式（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ１ｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＣＨ３である）が得られる。
【０１６５】
【化３０】
2019194243.tif 000053
【０１６６】
ある種の実施形態において、式（Ｄ）の化合物又はその塩は、アミノ保護基ＰＧ１の脱保護によって、式（Ｃ）の化合物又はその塩から調製される。スキーム１、工程Ｓ２を参照されたい。ある種の実施形態において、ＰＧ１は、−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧ（式中、ＲＧは、アルキル又はフェニルであり、フェニルの各場合は、無置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル若しくは−ＮＯ２により置換されている）である。ある種の実施形態において、ＰＧ１は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、又はトルエンスルホニル（Ｔｓ）基又は２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基、又はパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基である。
【０１６７】
ある種の実施形態において、式（Ｃ）の化合物又はその塩は、式（Ａ）の化合物又はその塩と式（Ｂ）の化合物又はその塩（ＬＧ１及びＬＧ２は脱離基であり、これらは、同一であってもよく、又は異なってもよい）とのクロスカップリングから調製される。スキーム１、工程Ｓ１を参照されたい。ある種の実施形態において、ＬＧ１及びＬＧ２は、それぞれハロゲン基（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）であるか、又はＬＧ１及びＬＧ２の一方は、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、テトラメチルジオキソボロランのようなジオキソボロラン基）であり、ＬＧ１及びＬＧ２の他方は、ハロゲン基（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）であり、クロスカップリング反応は、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物；Ｐｄ２（ｄｂａ）３）を使用すると促進される。
【０１６８】
代替的に、ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又は銅触媒（例えば、ＬＧ４が−Ｉであるような、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、式（Ｈ）の化合物又はその塩（ＬＧ４は、脱離基（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）である）と式Ｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の化合物とのカップリングから調製される。スキーム３、工程Ｓ７を参照されたい。ある種の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２である。ある種の実施形態において、ＬＧ４は、−Ｂｒである。ある種の実施形態において、ＬＧ４は、−Ｉである。
【０１６９】
【化３１】
2019194243.tif 000054
【０１７０】
ある種の実施形態において、本明細書に記載されている通り、式（Ｈ）の化合物又はその塩は、式（Ｇ）の化合物又はその塩を、式Ｒ１−ＬＧ３の化合物又はその塩（ＬＧ３は、脱離基であり、Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルである）により処理することによって調製される。スキーム３、工程Ｓ６を参照されたい。ある種の実施形態において、ＬＧ３はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）又は活性化ヒドロキシル基（例えば、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ又は−ＯＢｓ）である。ある種の実施形態において、本方法は、式（Ｇ）の化合物又はその塩を、式Ｒ１−ＬＧ３の化合物又はその塩（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、無置換若しくは置換シクロプロピル、無置換若しくは置換シクロブチル、無置換若しくは置換オキセタニル又は無置換若しくは置換テトラヒドロフラニルであり、ＬＧ３は、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）又は活性化ヒドロキシル基（例えば、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ又は−ＯＢｓ）である）により処理することを含む。スキーム３、工程Ｓ６の他の実施形態において、本方法は、式（Ｇ）の化合物又はその塩をジメチル硫酸、ヨウ化メチル又は臭化メチル（言い換えると、Ｒ１が−ＣＨ３であり、ＬＧ３が−ＯＳ（Ｏ）２ＯＣＨ３、−Ｂｒ又は−Ｉである、式Ｒ１−ＬＧ３の化合物又はその塩）により処理して、式（Ｈ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３である）を得ることを含む。ある種の実施形態において、本方法は、式（Ｇ）の化合物又はその塩を３−ヨードオキセタン（言い換えると、Ｒ１がオキセタニルであり、ＬＧ３がヨードである式Ｒ１−ＬＧ３の化合物又はその塩）により処理して、式（Ｈ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ１は、３−オキセタニルである）を得ることを含む。スキーム１、工程Ｓ３のさらに他の実施形態において、本方法は、還元アミノ化条件下において、式（Ｇ）の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、Ｒ１が−ＣＨ３である、式（Ｈ）の化合物又はその塩を得ることを含む。
【０１７１】
スキーム３、工程Ｓ６、及びスキーム４のさらに他の実施形態において、本方法は、式（Ｇ）の化合物又はその塩を、式（Ｘ）であるオキセタン−３−オン（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは同一であってもよく、又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は−ＣＨ３である）により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化（例えば、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄又は１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレートのようなフッ素化試薬を使用）により捕捉して、フッ素化されている式（Ｉ−ｉｖ）の化合物又はその塩を得ることを含む。例えば、スキーム４、工程Ｓ６−Ａを参照されたい。ある種の実施形態において、本方法は、式（Ｉ−ｉｖ）の化合物又はその塩を還元剤により処理して、式（Ｉ−ｖ）の化合物又はその塩を得ることをさらに含む。例えば、スキーム４、工程Ｓ６−Ｂを参照されたい。ある種の代替実施形態において、本方法は、式（Ｉ−ｉｖ）の化合物又はその塩のフッ素を、基Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）により置き換えて、式（Ｉ−ｖｉ）の化合物又はその塩を得ることをさらに含む。例えば、スキーム４、工程Ｓ６−Ｃを参照されたい。ある種の実施形態において、式（Ｉ−ｉｖ）の化合物又はその塩は、ＣＨ３ＭｇＢｒ、ＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒ又はＣＨ３ＯＨ中のＮａＯＨにより処理されて、式（Ｉ−ｖｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ１ｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＣＨ３である）が得られる。
【０１７２】
【化３２】
2019194243.tif 000055
【０１７３】
ある種の実施形態において、式（Ｇ）の化合物又はその塩は、アミノ保護基ＰＧ１の脱保護によって、式（Ｆ）の化合物又はその塩から調製される。スキーム３、工程Ｓ５を参照されたい。ある種の実施形態において、ＰＧ１は、−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧ（式中、ＲＧは、アルキル又はフェニルであり、フェニルの各場合は、無置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル若しくは−ＮＯ２により置換されている）である。ある種の実施形態において、ＰＧ１は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、トルエンスルホニル（Ｔｓ）基、２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基、又はパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基である。
【０１７４】
ある種の実施形態において、式（Ｆ）の化合物又はその塩は、式（Ｅ）の化合物又はその塩と式（Ｂ）の化合物又はその塩（ＬＧ１及びＬＧ２は、脱離基であり、これらは、同一であってもよい、又は異なってもよい）とのクロスカップリングから調製される。スキーム３、工程Ｓ４を参照されたい。ある種の実施形態において、ＬＧ１及びＬＧ２は、それぞれハロゲン基（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）（ＬＧ１又はＬＧ２の１つは、最初にインサイチュでボロン酸又はエステルに変換される）であり、ＬＧ１及びＬＧ２の一方は、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、テトラメチルジオキソボロランのようなジオキソボロラン基）であり、ＬＧ１及びＬＧ２の他方は、ハロゲン基（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）であり、クロスカップリング反応は、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物；Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）又は（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３））を使用して促進される。
【０１７５】
ある種の実施形態において、式（Ｂ）の化合物及びその塩（ｍは、０であり、Ｒ３は、−ＯＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ａ）２である）は、スキーム５に図示されている方法に従い、調製することができる。例えば、ある種の実施形態において、式（Ｊ）の化合物又はその塩は、式（Ｋ１）又は（Ｋ２）の化合物又はその塩（ＰＧ２は、水素又はアミノ保護基であり、ＬＧ２及びＬＧ５は、脱離基であり、同一であってもよく、又は異なってもよい）にカップリングされて、式（Ｋ１Ａ）若しくは（Ｋ２Ａ）の化合物又はこれらの塩を得ることができる。スキーム５、工程Ｓ８及びＳ１０を参照されたい。ある種の実施形態において、ＰＧ２は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧ（式中、ＲＧは、アルキル又はフェニルであり、フェニルの各場合は、無置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル若しくは−ＮＯ２により置換されている）である。ある種の実施形態において、ＰＧ２は、水素、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、トルエンスルホニル（Ｔｓ）基、２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基、又はパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基である。ある種の実施形態において、式（Ｊ）の化合物又はその塩は、式（Ｋ１）若しくは（Ｋ２）の化合物又はその塩との処理前にメタル化（例えば、リチウム）された陰イオンを形成させるため、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム）により処理されて、式（Ｂ１Ａ）若しくは（Ｂ２Ａ）である化合物又はその塩が得られる。ある種のさらなる実施形態において、式（Ｂ１Ａ）の化合物又はその塩は、Ｒ３ａＬＧ６の化合物又はその塩（式中、Ｒ３ａは、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ＬＧ６は脱離基である）により処理されて、式（Ｂ１Ｂ）であるアルキル化生成物又はその塩が得られる。スキーム５、工程Ｓ９を参照されたい。代替的に、ある種のさらなる実施形態において、式（Ｂ２Ａ）の化合物又はその塩は、Ｒ３ａＬＧ６若しくはＲ３ｂＣＨＯの化合物又はこれらの塩（式中、Ｒ３ａは、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｃ１〜２アルキル又はＣ１〜２ハロアルキルである）により処理されて、式（Ｂ２Ｂ）であるアルキル化生成物又はその塩（式中、Ｒ３ｂは、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキル（Ｒ３ａＬＧ６との反応から）、又は−ＣＨ２−Ｃ１〜２アルキル又は−ＣＨ２−Ｃ１〜２ハロアルキル（Ｒ３ｂＣＨＯとの反応から）であり、他のＲ３ａは、水素、又はＣ１〜３アルキル若しくはＣ１〜３ハロアルキル（Ｒ３ａＬＧ６とのさらなる反応から）である）が得られる。スキーム５、工程Ｓ１１を参照されたい。
【０１７６】
【化３３】
2019194243.tif 000056
【０１７７】
ある種の実施形態において、式（Ｂ）の化合物及びその塩（式中、Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである）は、スキーム６に図示されている方法に従い調製され得る。例えば、ある種の実施形態において、式（Ｊ）の化合物又はその塩は、塩基（例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム）及びパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物；Ｐｄ２（ｄｂａ）３）を使用する、式（Ｋ３）の化合物又はその塩（ＬＧ２及びＬＧ５は、脱離基であり、これらは同一であってもよく、又は異なっていてもよい）へのカップリングにより、式（Ｂ３Ａ）の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム６、工程Ｓ１２を参照されたい。
【０１７８】
ある種の実施形態において、式（Ｂ３Ａ）の化合物又はその塩は、酸化試薬（例えば、メタ−クロロ過安息香酸）により処理されて、エポキシ化された式（Ｂ３Ｂ）の化合物又はその塩が得られる。スキーム６、工程Ｓ１３を参照されたい。ある種の実施形態において、エポキシ化された式（Ｂ３Ｂ）の化合物又はその塩は、酸（例えば、スカンジウムトリフレート又は三フッ化ホウ素エーテラートのようなルイス酸又は硫酸のような無機酸）により処理されて、式（Ｂ３Ｃ）の転位生成物又はその塩が得られる。スキーム６、工程Ｓ１４を参照されたい。
【０１７９】
式（Ｂ３Ｃ）の化合物又はその塩のアルデヒド官能基は合成的に操作されて、様々な式（Ｂ）の化合物及びその塩が得られる。例えば、化合物式（Ｂ３Ｃ）又はその塩は、式ＮＨ（Ｒ３ａ）２の化合物又はその塩により還元アミノ化されて、式（Ｂ３Ｅ）の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム６、工程Ｓ１５を参照されたい。代替的に、アルデヒド官能基は、−ＣＨ２ＯＨ部分に還元（例えば、ＮａＢＨ４を使用）されて、Ｒ３ａＬＧ６の化合物又はその塩（ＬＧ６は脱離基である）により任意選択的にアルキル化されて、式（Ｂ３Ｄ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ３ａは、水素（還元に由来）であるか、又はＲ３ａは、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキル（続く、任意選択的アルキル化から）である）を得ることができる。スキーム６、工程Ｓ１６を参照されたい。代替的に、アルデヒド官能基は、オレフィンへとホモロゲーションされて（例えば、トリアルキルシリルメチルグリニャール（例えば、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＭｇＣｌ、次いでルイス酸による処理）、又はＷｉｔｔｉｇホモロゲーション反応による、ホスホニウムイリド（例えば、ＣＨ２ＰＰｈ３）による処理））、式（Ｂ３Ｆ）の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム６、工程Ｓ１７を参照されたい。式（Ｂ３Ｆ）のオレフィン化合物又はその塩は、次に、還元（例えば、Ｈ２及びＰｄ／Ｃのような水素化条件を使用）されて、式（Ｂ３Ｇ）の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム６、工程Ｓ１８を参照されたい。代替的に、アルデヒド官能基は、メチル又はエチルグリニャール試薬（例えば、ＣＨ３ＭｇＢｒ、ＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒ）のような求核（アルキル化）剤により処理されて、式（Ｂ３Ｈ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ’は、Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ａはＣ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキル（この後の任意選択的なアルキル化に由来）である）を得ることができる。スキーム６、工程Ｓ２１を参照されたい。
【０１８０】
【化３４】
2019194243.tif 000057
【０１８１】
ある種の実施形態において、式（Ｂ）の化合物及びその塩（式中、Ｒ３は水素である）は、スキーム７に図示されている方法に従い、調製され得る。例えば、ある種の実施形態において、式（Ｊ）の化合物又はその塩は、式（Ｋ４）の化合物又はその塩（ＬＧ２、ＬＧ５及びＬＧ７は、脱離基であり、これらは、同一であってもよく、又は異なっていてもよい）にカップリングされて、式（Ｂ４Ａ）の化合物又はその塩が得られる。ある種の実施形態において、ＬＧ５及びＬＧ７の１つは、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、テトラメチルジオキソボロランのようなジオキソボロラン基である）であり、ＬＧ５及びＬＧ７の他方は、ハロゲン基（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）であり、ＬＧ２は、ハロゲン基（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）である。ある種の実施形態において、ＬＧ５は、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、テトラメチルジオキソボロランのようなジオキソボロラン基）であり、ＬＧ７及びＬＧ２はそれぞれ、ハロゲン基であり、これらは同一であってもよく、又は異なっていてもよい。
【０１８２】
【化３５】
2019194243.tif 000058
【０１８３】
ある種の実施形態において、式（Ｂ）の化合物及びその塩（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである）は、スキーム８に図示されている方法に従い、調製され得る。例えばある種の実施形態において、式（Ｌ）の化合物又はその塩は、（Ｍｉｔｚｕｎｏｂｕ条件（例えば、ＰＰｈ３及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）のようなアゾジカルボキシレート）の使用などにより）環化されてエーテルを生じ、式（Ｂ５）の化合物又はその塩を得ることができる。
【０１８４】
【化３６】
2019194243.tif 000059
【０１８５】
ある種の実施形態において、式（Ｂ）の化合物及びその塩（Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＣＨである）は、さらに合成により操作されて、Ｘ３に−ＯＲ５ａ基を導入され得る。例えば、ある種の実施形態において、式（Ｂ−６Ａ）の化合物又はその塩は、（ＲＢＯ）２Ｂ−Ｂ（ＯＲＢ）２（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）と組み合わせて、イリジウム又はルテニウム量体化学種（例えば、１，５−シクロオクタジエンメトキシイリジウム二量体又は二塩化ペンタメチルシクロペンタジエニルルテニウム二量体）、及び任意選択的に配位子（例えば、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’，２’−ビピリジン）により処理されて、式（Ｂ−６Ｂ）のボロン酸エステル又はその塩（式中、ＲＢはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキルであるか、又はＲＢはそれぞれ一緒になって、１つ、２つ、３つ又は４つのＣ１〜３アルキル基により任意選択的に置換されている、５〜６員環を形成する）を得ることができる。スキーム９、工程Ｓ２２を参照されたい。ある種の実施形態において、式（Ｂ−６Ｂ）のボロン酸エステル又はその塩は、酸化試薬（例えば、ペルオキソモノ硫酸カリウム）により処理すると、式（Ｂ−６Ｃ）の化合物又はその塩に変換されて、次いで、この後のアルキル化（例えば、式Ｒ５ａＬＧ８の化合物（ＬＧ８は、脱離基である）による）により、式（Ｂ−６Ｄ）の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム９、工程Ｓ２３〜Ｓ２４を参照されたい。ある種の実施形態において、ＬＧ８はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）又は活性化ヒドロキシル基（例えば、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ又は−ＯＢｓ）である。
【０１８６】
【化３７】
2019194243.tif 000060
【０１８７】
（ｖｉｉ）実施形態１〜１２５
実施形態１〜１２５が、本明細書においてさらに提供される。
【０１８８】
実施形態１：式（Ｉ）の化合物：
【０１８９】
【化３８】
2019194243.tif 000061
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、水素であるか、又はＲ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、−ＯＲ２ａ、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル又は無置換若しくは置換Ｃ３カルボシクリルであり、Ｒ２ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル又は無置換若しくは置換Ｃ３カルボシクリルであり、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
ｎは０又は１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは結合して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、又は
ｎは１であり、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ４ｃ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｄであり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの各場合は、独立して、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５の各場合は、独立してＮ又はＣＨであり、ただし、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【０１９０】
実施形態２：Ｒ１が、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルである、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１９１】
実施形態３：Ｒ１が、無置換Ｃ１〜６アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである、実施形態２の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１９２】
実施形態４：Ｒ１が、無置換Ｃ１〜２アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜２アルキルである、実施形態３の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１９３】
実施形態５：Ｒ１が、無置換又は置換Ｃ３〜６カルボシクリルである、実施形態２の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１９４】
実施形態６：Ｒ１が、無置換Ｃ３カルボシクリル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ３カルボシクリルである、実施形態５の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１９５】
実施形態７：Ｒ１が、無置換Ｃ４カルボシクリル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ４カルボシクリルである、実施形態５の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１９６】
実施形態８：Ｒ１が、１個、２個若しくは３個のハロゲン置換基又は１つの−ＣＮ置換基により置換されている、Ｃ３〜４カルボシクリルである、実施形態５の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１９７】
実施形態９：Ｒ１が、４〜６員の無置換又は置換ヘテロシクリルである、実施形態２の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１９８】
実施形態１０：Ｒ１が、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する、４〜５員の無置換ヘテロシクリルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されている、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する４〜５員のヘテロシクリルである、実施形態９の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１９９】
実施形態１１：Ｒ１が、無置換オキセタニル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているオキセタニルである、実施形態１０の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２００】
実施形態１２：Ｒ１が、無置換テトラヒドロフラニル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているテトラヒドロフラニルである、実施形態１０の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２０１】
実施形態１３：Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０２０２】
【化３９】
2019194243.tif 000062
である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２０３】
実施形態１４：Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、−ＯＲ２ａ、又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２ａが、無置換又は置換Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２０４】
実施形態１５：Ｒ２が、−ＮＨ２である、実施形態１４の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２０５】
実施形態１６：Ｒ２が、無置換又は置換Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１４の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２０６】
実施形態１７：Ｒ２が、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１６の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２０７】
実施形態１８：Ｒ２が、無置換Ｃ３カルボシクリルであるか、又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲン置換基により置換されているＣ３カルボシクリルである、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２０８】
実施形態１９：Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２０９】
実施形態２０：ｎが１である、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１０】
実施形態２１：ｎが０である、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１１】
実施形態２２：Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである、実施形態１〜２１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１２】
実施形態２３：Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２である、実施形態２２の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１３】
実施形態２４：Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、ｍが０である、実施形態２２又は２３の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１４】
実施形態２５：Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、ｍが１である、実施形態２２又は２３の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１５】
実施形態２６：Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである、実施形態２２の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１６】
実施形態２７：Ｒ３が水素である、実施形態１〜２１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１７】
実施形態２８：Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＮＨ２である、実施形態１〜２１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１８】
実施形態２９：Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合が水素である、実施形態１〜２８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１９】
実施形態３０：Ｘ３がＮである、実施形態１〜２９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２２０】
実施形態３１：Ｘ３がＣＲ５である、実施形態１〜２９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２２１】
実施形態３２：Ｒ５が水素である、実施形態３１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２２２】
実施形態３３：Ｒ５が−ＣＮである、実施形態３１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２２３】
実施形態３４：Ｒ５が、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａが、無置換Ｃ１〜６アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により独立して置換されているＣ１〜６アルキルである、実施形態３１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２２４】
実施形態３５：Ｒ５が、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａが、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル又は無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキルであり、置換Ｃ３〜６カルボシクリルが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基により独立して置換されている、実施形態３１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２２５】
実施形態３６：Ｒ５が、−ＯＲ５ａ又は−ＮＨＲ５ａであり、Ｒ５ａが、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、４〜６員の置換されているヘテロシクリル基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基により独立して置換されている、実施形態３１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２２６】
実施形態３７：Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０２２７】
【化４０】
2019194243.tif 000063
である、実施形態３１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２２８】
実施形態３８：Ｒ５が、無置換Ｃ１〜６アルキルであるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである、実施形態３１の化合物。
【０２２９】
実施形態３９：Ｒ５が、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１〜３アルキルである、実施形態３８の化合物。
【０２３０】
実施形態４０：Ｒ５が、−ＯＣ１〜３アルキルである１つの置換基により置換されているＣ１〜３アルキルである、実施形態３９の化合物。
【０２３１】
実施形態４１：Ｒ５が、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルである、実施形態３９の化合物。
【０２３２】
実施形態４２：Ｘ１がＮである、実施形態１〜４１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２３３】
実施形態４３：Ｘ２がＣＨである、実施形態１〜４２のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２３４】
実施形態４４：Ｘ４がＣＨである、実施形態１〜４３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２３５】
実施形態４５：Ｘ５がＣＨである、実施形態１〜４４のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２３６】
実施形態４６：Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＲ５であり、Ｘ４がＣＨである、実施形態１〜２９及び３１〜４１のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２３７】
実施形態４７：Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ４が、ＣＨ又はＮであり、Ｘ５が、ＣＨ又はＮであり、Ｘ３が、Ｎ又はＣＲ５である、実施形態１〜２９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２３８】
実施形態４８：Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ３が、Ｎ又はＣＲ５である、実施形態４７の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２３９】
実施形態４９：Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ３がＣＲ５である、実施形態４７の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４０】
実施形態５０：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、−ＯＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａが、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３ａの各場合が、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合が、水素であり、
Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０又は１であり、
置換が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である、
実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４１】
実施形態５１：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、ここで置換が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、
Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０又は１である、
実施形態５０の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４２】
実施形態５２：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換又は置換Ｃ３〜４カルボシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、
Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０又は１である、
実施形態５０の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４３】
実施形態５３：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１が、４〜５員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、
Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０又は１である、
実施形態５０の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４４】
実施形態５４：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換Ｃ１〜３アルキル又は４員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、
Ｒ２が、−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルであり、
ｍが、０又は１であり、
ｎが１である、
実施形態５０の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４５】
実施形態５５：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２が、−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍが０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルであり、
ｎが１である、実施形態５０の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４６】
実施形態５６：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、ＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｒ１が、４員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、
Ｒ２が、−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍが０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルであり、
ｎが１である、
実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４７】
実施形態５７：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２が、−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍが０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、−ＯＲ５ａであり、Ｒ５ａが、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｎが１である、
実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４８】
実施形態５８：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２が、−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍが１であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルであり、
ｎが１である、
実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２４９】
実施形態５９：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、ＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｒ１が、４員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換であり、
Ｒ２が、−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍが１であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１アルキルであり、
ｎが１である、
実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２５０】
実施形態６０：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２が、−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍが１であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、−ＯＲ５ａであり、Ｒ５ａが、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｎが１である、
実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２５１】
実施形態６１：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２が、−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍが０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、−ＯＲ５ａであり、Ｒ５ａが、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ３〜６カルボシクリルであり、
ｎが１である、
実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２５２】
実施形態６２：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５が、それぞれＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｒ１が、無置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２が、−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａであり、ｍが１であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ５が、−ＯＲ５ａであり、Ｒ５ａが、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されているＣ３〜６カルボシクリルであり、
ｎが１である、
実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２５３】
実施形態６３：式（Ｉ−ａ）：
【０２５４】
【化４１】
2019194243.tif 000064
である、実施形態１〜６２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２５５】
実施形態６４：式（ＩＩ−ａ）：
【０２５６】
【化４２】
2019194243.tif 000065
である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２５７】
実施形態６５：式（ＩＩ−ｂ）：
【０２５８】
【化４３】
2019194243.tif 000066
である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２５９】
実施形態６６：式（ＩＩ−ａ）：
【０２６０】
【化４４】
2019194243.tif 000067
である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
ｎは、０又は１であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【０２６１】
実施形態６７：式（ＩＩ−ｂ）：
【０２６２】
【化４５】
2019194243.tif 000068
である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
ｎは、０又は１であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【０２６３】
実施形態６８：Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０２６４】
【化４６】
2019194243.tif 000069
である、実施形態６４〜６７の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２６５】
実施形態６９：Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、実施形態６４〜６８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２６６】
実施形態７０：Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である、実施形態６４〜６９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２６７】
実施形態７１：Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合が水素である、実施形態６４〜７０のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２６８】
実施形態７２：Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０２６９】
【化４７】
2019194243.tif 000070
である、実施形態６４〜７１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２７０】
実施形態７３：ｎが１である、実施形態６４〜７２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２７１】
実施形態７４：式（ＩＩＩ−ａ）：
【０２７２】
【化４８】
2019194243.tif 000071
である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２７３】
実施形態７５：式（ＩＩＩ−ａ）：
【０２７４】
【化４９】
2019194243.tif 000072
である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
ｎは、０又は１であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【０２７５】
実施形態７６：Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０２７６】
【化５０】
2019194243.tif 000073
である、実施形態７４若しくは７５の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２７７】
実施形態７７：Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、実施形態７４〜７６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２７８】
実施形態７８：Ｒ３ａが水素又は−ＣＨ３である、実施形態７４〜７７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２７９】
実施形態７９：ｍが０である、実施形態７４〜７８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２８０】
実施形態８０：ｍが１である、実施形態７４〜７９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２８１】
実施形態８１：Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合が水素である、実施形態７４〜８０のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２８２】
実施形態８２：Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０２８３】
【化５１】
2019194243.tif 000074
である、実施形態７４〜８１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２８４】
実施形態８３：ｎが１である、実施形態７４〜８２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２８５】
実施形態８４：式（ＩＶ−ａ）：
【０２８６】
【化５２】
2019194243.tif 000075
である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２８７】
実施形態８５：式（ＩＶ−ａ）：
【０２８８】
【化５３】
2019194243.tif 000076
である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、無置換若しくは置換Ｃ１〜３アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜４カルボシクリル又は４〜５員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
ｎは、０又は１であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【０２８９】
実施形態８６：Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
【０２９０】
【化５４】
2019194243.tif 000077
である、実施形態８４若しくは８５の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２９１】
実施形態８７：Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、実施形態８４〜８６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２９２】
実施形態８８：Ｒ３ａが水素又は−ＣＨ３である、実施形態８４〜８７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２９３】
実施形態８９：Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合が水素である、実施形態８４〜８８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２９４】
実施形態９０：Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０２９５】
【化５５】
2019194243.tif 000078
である、実施形態８４〜８９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２９６】
実施形態９１：ｎが１である、実施形態８４〜９０のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２９７】
実施形態９２：式（Ｉ−ｉ）又は（Ｉ−ｉｉｉ）：
【０２９８】
【化５６】
2019194243.tif 000079
（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ、独立して水素又は−ＣＨ３であり、Ｒ１ｃは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）である、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２９９】
実施形態９３：式（Ｉ−ｉｉ−ＩＩ−ａ）若しくは（Ｉ−ｉｉｉ−ＩＩ−ａ）又はその薬学的に許容される塩：
【０３００】
【化５７】
2019194243.tif 000080
である、実施形態６４の化合物又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ、独立して、水素又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１ｃは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ａ、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａは、無置換又は置換Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ３ａの各場合は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各場合は、水素であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ５ａ、−ＮＨＲ５ａ又は無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、無置換若しくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリル、無置換若しくは置換Ｃ３〜６カルボシクリルＣ１〜３アルキル、４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は４〜６員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルＣ１〜３アルキルであり、
ｎは、０又は１であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル及び−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基による独立した置換である）。
【０３０１】
実施形態９４：Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、実施形態９２若しくは９３の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３０２】
実施形態９５：Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である、実施形態９２〜９４のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３０３】
実施形態９６：Ｒ５が、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＮ、
【０３０４】
【化５８】
2019194243.tif 000081
である、実施形態９２〜９５のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３０５】
実施形態９７：ｎが１である、実施形態９２〜９６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３０６】
実施形態９８：表Ａ１又はＡ２に一覧表示されている化合物のいずれか１つからなる群から選択される、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３０７】
実施形態９９：化合物＃１、＃１．２、＃１．３、＃１ａ．２、＃１ｂ．２、＃２、＃２．２、＃２．６、＃２．８、＃２．１０、＃２ａ．３、＃２ａ．５、＃３、＃４、＃４．３、＃５、＃５．２、＃６、＃６．３、＃７、＃８、＃９、＃１０、＃１１、＃１１．２、＃１２、＃１２．３、＃１２．５、＃１２．６、＃１２ａ．２、＃１２ａ．３、＃１２ｂ．２、＃１２ｂ．３、＃１２ｂ．４、＃１４．４、＃１４．５、＃１４．６、＃１６、＃１７、＃１７ａ、＃１７．２、＃１７．３、＃１７．４、＃１７．５、＃１８、＃１８ａ、＃１９、＃２０、＃２３、＃２２．２、＃２２．１０、＃２４、＃２５、＃２６からなる群から選択される、実施形態９８の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【０３０８】
実施形態１００：化合物＃３．２、＃３．３、＃２．３、＃２．３ａ、＃２．１１、＃１ｂ．５、＃１ｂ．６からなる群から選択される、実施形態９８の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【０３０９】
実施形態１０１：＃２１、＃２１ａ、＃２２、＃２２ａ、＃２２．３、＃２２．４、＃２２．５、＃２２．６、＃２２．７、＃２２．８、＃２２．９からなる群から選択される、実施形態９８の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【０３１０】
実施形態１０２：化合物＃１ｂ．４、＃１３、＃１４、＃１４．２、＃１４．３、＃１５、＃１５．２からなる群から選択される、実施形態９８の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【０３１１】
実施形態１０３：化合物＃１、＃１．２、＃１．３、＃１ａ．２、＃１ｂ．２、＃２、＃２．２、＃２．３、＃２．６、＃２．８、＃２．１０、＃２ａ．３、＃２ａ．５、＃３、＃４、＃４．３、＃５、＃５．２、＃６、＃６．３、＃７、＃８、＃９、＃１０、＃１１、＃１１．２、＃１２、＃１２．３、＃１２．５、＃１２．６、＃１２ａ．２、＃１２ａ．３、＃１２ｂ．２、＃１２ｂ．３、＃１２ｂ．４、＃１４．４、＃１４．５、＃１４．６、＃１６、＃１７、＃１７ａ、＃１７．２、＃１７．３、＃１７．４、＃１７．５、＃１８、＃１８ａ、＃１９、＃２０、＃２１、＃２２、＃２３、＃１ｂ．５、＃２２．２、＃２２．３、＃２２．４、＃２２．５、＃２２．６、＃２２．８、＃２２．１０、＃２４、＃２５、＃２６からなる群から選択される、実施形態９８の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【０３１２】
実施形態１０４：表Ｂ１に一覧表示されている化合物のいずれか１つからなる群から選択される、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３１３】
実施形態１０５：実施形態１〜１０４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【０３１４】
実施形態１０６：式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、組成物中の立体異性体（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の合計に対して、立体異性体（Ｉ−ａ）を＞９０％の量で含む、実施形態１０５の組成物：
【０３１５】
【化５９】
2019194243.tif 000082
【０３１６】
実施形態１０７：有効量の実施形態１〜１０４のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態１０５〜１０６のいずれか１つの医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む疾患を処置する方法であって、疾患が炎症性腸疾患又は乾癬である、方法。
【０３１７】
実施形態１０８：疾患が炎症性腸疾患である、実施形態１０７の方法。
【０３１８】
実施形態１０９：炎症性腸疾患がクローン病である、実施形態１０８の方法。
【０３１９】
実施形態１１０：炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、実施形態１０８の方法。
【０３２０】
実施形態１１１：疾患が乾癬である、実施形態１０７の方法。
【０３２１】
実施形態１１２：実施形態１の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、式（Ｄ）の化合物若しくはその塩又は式（Ｈ）の化合物若しくはその塩：
【０３２２】
【化６０】
2019194243.tif 000083
（式中、ＬＧ４は、脱離基である）
から調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｄ）の化合物又はその塩を式Ｒ１−ＬＧ３の化合物（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり、ＬＧ３は脱離基である）により処理して、式（Ｉ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉ）還元アミノ化条件下において、式（Ｄ）の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉｉ）式（Ｄ）の化合物又はその塩を、
式
【０３２３】
【化６１】
2019194243.tif 000084
であるオキセタン−３−オン（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ、独立して、水素又は−ＣＨ３である）により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化により捕捉してフッ素化された式（Ｉ−ｉ）の化合物：
【０３２４】
【化６２】
2019194243.tif 000085
又はその塩を得るステップを含み、
任意選択的に、式（Ｉ−ｉ）の化合物又はその塩は、還元剤により処理して、式（Ｉ−ｉｉ）の化合物：
【０３２５】
【化６３】
2019194243.tif 000086
若しくはその塩を得る、方法、又は
任意選択的に、式（Ｉ−ｉ）の化合物又はその塩のフッ素を、基Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）により置き換えて、式（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物：
【０３２６】
【化６４】
2019194243.tif 000087
若しくはその塩を得る、方法、又は
（ｉｖ）パラジウム触媒又は銅触媒の存在下、式（Ｈ）の化合物又はその塩を、式Ｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の化合物又はその塩とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法。
【０３２７】
実施形態１１３：式（Ｄ）の化合物又はその塩が、アミノ保護基ＰＧ１の脱保護によって、式（Ｃ）の化合物：
【０３２８】
【化６５】
2019194243.tif 000088
又はその塩から調製される、実施形態１１２の方法。
【０３２９】
実施形態１１４：式（Ｃ）の化合物又はその塩が、式（Ａ）の化合物：
【０３３０】
【化６６】
2019194243.tif 000089
又はその塩と、式（Ｂ）の化合物：
【０３３１】
【化６７】
2019194243.tif 000090
又はその塩（式中、ＬＧ１及びＬＧ２は、それぞれ独立して、脱離基である）とのクロスカップリングから調製される、実施形態１１３の方法。
【０３３２】
実施形態１１５：式（Ｈ）の化合物又はその塩が、式（Ｇ）の化合物：
【０３３３】
【化６８】
2019194243.tif 000091
又はその塩
から調製される、実施形態１１２の方法であって、
（ｉ）式（Ｇ）の化合物又はその塩を式Ｒ１−ＬＧ３の化合物（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり、ＬＧ３は脱離基である）により処理して、式（Ｈ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉ）還元アミノ化条件下において、式（Ｇ）の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｈ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉｉ）式（Ｇ）の化合物又はその塩を、式
【０３３４】
【化６９】
2019194243.tif 000092
であるオキセタン−３−オン（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ、独立して水素又は−ＣＨ３である）により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化により捕捉することにより、フッ素化された式（Ｉ−ｉｖ）の化合物：
【０３３５】
【化７０】
2019194243.tif 000093
又はその塩を得るステップを含み、
任意選択的に、式（Ｉ−ｉｖ）の化合物又はその塩は、還元剤により処理して、式（Ｉ−ｖ）の化合物：
【０３３６】
【化７１】
2019194243.tif 000094
若しくはその塩を得る、方法、又は
任意選択的に、式（Ｉ−ｉｖ）の化合物又はその塩のフッ素を、基Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）により置き換えて、式（Ｉ−ｖｉ）の化合物：
【０３３７】
【化７２】
2019194243.tif 000095
又はその塩を得る、方法。
【０３３８】
実施形態１１６：式（Ｇ）の化合物又はその塩が、アミノ保護基ＰＧ１の脱保護によって、式（Ｆ）の化合物：
【０３３９】
【化７３】
2019194243.tif 000096
又はその塩から調製される、実施形態１１５の方法。
【０３４０】
実施形態１１７：式（Ｆ）の化合物又はその塩を、式（Ｅ）の化合物：
【０３４１】
【化７４】
2019194243.tif 000097
又はその塩と、式（Ｂ）の化合物：
【０３４２】
【化７５】
2019194243.tif 000098
又はその塩（式中、ＬＧ１及びＬＧ２は、それぞれ独立して脱離基である）とのクロスカップリングから調製する、実施形態１１６の方法。
【０３４３】
実施形態１１８：実施形態６４〜６６の式（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物若しくはその塩又は式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物若しくはその塩：
【０３４４】
【化７６】
2019194243.tif 000099
（式中、ＬＧ４は、脱離基である）
から調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を式Ｒ１−ＬＧ３の化合物（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり、ＬＧ３は脱離基である）により処理して、式（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉ）還元アミノ化条件下において、式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉｉ）式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、
式
【０３４５】
【化７７】
2019194243.tif 000100
であるオキセタン−３−オン（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ、独立して、水素又は−ＣＨ３である）により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化により捕捉してフッ素化された式（Ｉ−ｉ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３４６】
【化７８】
2019194243.tif 000101
又はその塩を得るステップを含み、
任意選択的に、式（Ｉ−ｉ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩は、還元剤により処理して、式（Ｉ−ｉｉ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３４７】
【化７９】
2019194243.tif 000102
若しくはその塩を得る、方法、又は
任意選択的に、式（Ｉ−ｉ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩のフッ素を、基Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）により置き換えて、式（Ｉ−ｉｉｉ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３４８】
【化８０】
2019194243.tif 000103
若しくはその塩を得る、方法、又は
（ｉｖ）パラジウム触媒又は銅触媒の存在下、式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、式Ｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の化合物又はその塩とカップリングさせて、式（Ｉ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法。
【０３４９】
実施形態１１９：式（Ｄ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩が、アミノ保護基ＰＧ１の脱保護によって、式（Ｃ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３５０】
【化８１】
2019194243.tif 000104
又はその塩から調製される、実施形態１１８の方法。
【０３５１】
実施形態１２０：式（Ｃ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩が、式（Ａ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３５２】
【化８２】
2019194243.tif 000105
又はその塩と、式（Ｂ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３５３】
【化８３】
2019194243.tif 000106
又はその塩（式中、ＬＧ１及びＬＧ２は、それぞれ独立して、脱離基である）とのクロスカップリングから調製される、実施形態１１９の方法。
【０３５４】
実施形態１２１：式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩が、式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３５５】
【化８４】
2019194243.tif 000107
又はその塩
から調製される、実施形態１１８の方法であって、
（ｉ）式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を式Ｒ１−ＬＧ３の化合物（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３〜６カルボシクリル又は４〜６員の任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり、ＬＧ３は脱離基である）により処理して、式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉ）還元アミノ化条件下において、式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｈ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は
（ｉｉｉ）式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、式
【０３５６】
【化８５】
2019194243.tif 000108
であるオキセタン−３−オン（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ、独立して水素又は−ＣＨ３である）により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化により捕捉することにより、フッ素化された式（Ｉ−ｉｖ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３５７】
【化８６】
2019194243.tif 000109
又はその塩を得るステップを含み、
任意選択的に、式（Ｉ−ｉｖ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩は、還元剤により処理して、式（Ｉ−ｖ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３５８】
【化８７】
2019194243.tif 000110
若しくはその塩を得る、方法、又は
任意選択的に、式（Ｉ−ｉｖ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩のフッ素を、基Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３ハロアルキルである）により置き換えて、式（Ｉ−ｖｉ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３５９】
【化８８】
2019194243.tif 000111
又はその塩を得る、方法。
【０３６０】
実施形態１２２：式（Ｇ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩が、アミノ保護基ＰＧ１の脱保護によって、式（Ｆ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３６１】
【化８９】
2019194243.tif 000112
又はその塩から調製される、実施形態１２１の方法。
【０３６２】
実施形態１２３：式（Ｆ−ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を、式（Ｅ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３６３】
【化９０】
2019194243.tif 000113
又はその塩と、式（Ｂ−ＩＩ−ａ）の化合物：
【０３６４】
【化９１】
2019194243.tif 000114
又はその塩（式中、ＬＧ１及びＬＧ２は、それぞれ独立して脱離基である）とのクロスカップリングから調製する、実施形態１２２の方法。
【０３６５】
実施形態１２４：以下、
【０３６６】
【化９２】
2019194243.tif 000115
からなる群から選択される化合物及びこれらの塩（式中、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ＬＧ２、ＬＧ４、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＰＧ１は、実施形態１１２〜１１７に定義されている通りである）。
【０３６７】
実施形態１２５：以下：
【０３６８】
【化９３】
2019194243.tif 000116
からなる群から選択される化合物及びこれらの塩（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、ＬＧ２、ＬＧ４、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＰＧ１は、実施形態１１８〜１２３に定義されている通りである）。
【実施例】
【０３６９】
本開示をより詳細に理解できるようにするために、以下の実施例が記載される。これらの実施形態は、例示目的に過ぎず、本開示を限定するものとして決して解釈されるべきでないことを理解すべきである。
【０３７０】
分析方法：
分析データは、以下の手順内又は実施例の表中に含まれた。特に明記しない限り、１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）データはすべて、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｏｖａ又は４００−ＭＲ機器において収集し、ケミカルシフトは百万分率で記されている。ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）データは、表Ａに提示されている小文字である方法の文字を使用して、ＬＣ／ＭＳ条件の表が参照される。キラル分離法は、表Ｂに提示されている数を使用して参照される。逆相ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）精製は、１９×１００ｍｍのＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ（５μｍ粒子）カラムにおいて行った。Ｒｔ＝保持時間。
【０３７１】
【表４】
2019194243.tif 000117
2019194243.tif 000118
【０３７２】
【表５】
2019194243.tif 000119
2019194243.tif 000120
2019194243.tif 000121
2019194243.tif 000122
【０３７３】
合成方法
１．調製例＃１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【０３７４】
【化９４】
2019194243.tif 000123
【０３７５】
ステップ１：Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（３９．９ｇ、２２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２２７ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を約２０分間撹拌した。褐色沈殿物が形成され、これを濾過により収集し、オーブン内で終夜乾燥させて、生成物（４６．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．１９分；ＭＳｍ／ｚ：２５４、２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。フラスコに、アセトニトリル（２９５ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（１５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．２７ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．７２１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で約１時間撹拌し、濾過し、濾過された物質をアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄して、生成物（１４．８ｇ、収率７１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.57  (s,  1H),  8.95  (d,  1H),  8.21  (m,  1H),  8.09  (d,  1H),  2.10  (d,  3H),  1.62  (s,  9H).ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳｍ／ｚ：３５４、３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
【０３７７】
２．調製例＃２：Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０３７８】
【化９５】
2019194243.tif 000124
【０３７９】
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（１９．２５ｇ、７６ｍｍｏｌ）（調製例＃１、ステップ１）のアセトニトリル（６００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（４９．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、続いて硫酸ジメチル（７．５３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、機械的撹拌機を用いて周囲温度で約３０分間撹拌した。３０分後、硫酸ジメチルの追加分（０．３６２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、約１０分間撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１９．４ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．３８分；ＭＳｍ／ｚ：２６８、２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
３．調製例＃３：１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素
【０３８１】
【化９６】
2019194243.tif 000125
【０３８２】
ステップ１：３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン塩酸塩。５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２９．８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（９９ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）（調製例＃２）を、８５℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを１０％メタノール／ジクロロメタンに溶かし、ＭｇＳＯ４で脱水し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、生成物（７．１１ｇ、収率８３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.65  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  6.76  (s,  1H),  3.14  (s,  3H).
【０３８３】
ステップ２：１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。テトラヒドロフラン（９９ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン塩酸塩（２．６１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．９５ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ホスゲン（トルエン中１５ｗｔ％）（７．８４ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した。混合物を１５分間撹拌した後、アンモニアの７Ｍメタノール溶液（１１．３６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。次いで、溶液を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで水及びブラインでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性相を１０％メタノール／酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を濃縮して、残留物を得、これを、アセトニトリルを使用して摩砕して、摩砕された物質を得た。水性相も濾過して、濾過された物質を得た。濾過された物質及び摩砕された物質を合わせて、生成物（１．９４ｇ、収率７２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.81  (s,  1H),  8.53  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.62  (s,  1H),  6.50  (s,  2H),  3.84  (s,  3H).
【０３８４】
４．調製例＃４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ウレイド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【０３８５】
【化９７】
2019194243.tif 000126
【０３８６】
ステップ１：３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン。ジオキサン（６００ｍＬ）及び５．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１４４ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（５１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）（調製例＃１）を、７０℃に２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルとｐＨ＝１０のＮａＯＨ／ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（３０．８ｇ、収率１００％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  11.30  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  6.38  (s,  1H),  5.21  (br,  2H).Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
【０３８７】
ステップ２：１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。テトラヒドロフラン（７０７ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９８ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（３０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）に、ホスゲン（トルエン中１５％溶液の）（１１１ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を約−６０℃でシリンジにより滴下添加した。添加の完了後、混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、７Ｍアンモニアのメタノール中溶液（１６２ｍＬ、１１３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を２時間かけて室温に加温し、次いで２００ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（３６ｇ、収率１００％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  11.67  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.40  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  6.52  (s,  2H).
【０３８８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ウレイド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。テトラヒドロフラン（２１４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（１０．９４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．８４ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５２ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、室温で４８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。大量の固体が２層の間で分配された。固体を濾別し、減圧下で終夜乾燥させた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを４０℃で１時間、アセトニトリル（５０ｍＬ）で摩砕し、次いで濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物を得、これを先に収集した固体と合わせて、所望の生成物（８．２１ｇ、収率５３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ.  9.05  (s,  1H),  8.85  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  6.57  (s,  2H),  1.63  (s,  9H).  Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
【０３８９】
５．調製例＃５及び＃５ａ：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチルピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチルピリジン
【０３９０】
【化９８】
2019194243.tif 000127
【０３９１】
ステップ１：３−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−メチルピリジン（３．７６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を、窒素下で−７８℃に冷却した。内部温度を−７０℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（６．５９ｍＬ、１６．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後、溶液は懸濁液になり、−７８℃で１５分間撹拌した。内部温度を−６０℃未満に保ちながら、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１．５４８ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２ｍＬ中溶液を３分間かけて添加した。添加が完了した後、温度を−７８℃まで下げて戻し、３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物（２．１３ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳｍ／ｚ：２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
ステップ２：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチルピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチルピリジン。フラスコに、３−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（２．５２５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（９８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ＮａＨ（１．１当量、鉱油中６０％分散物）を添加した。反応物を室温に加温しながら１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．９１８ｍＬ、１４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりとクエンチした。反応物をジクロロメタン中に抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ生成物（２．６０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。生成物をキラルＨＰＬＣ（表Ｂ、方法１）によりさらに精製して、（Ｒ）異性体（０．８３６ｇ、収率３２％、９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１０．４分、旋光性＝（−））を得、（Ｓ）異性体（０．８３１ｇ、収率３１％、９９％ｅｅ、Ｒｔ＝８．６分、旋光性＝（＋））を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳｍ／ｚ：２７２、２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
６．調製例＃６及び＃６ａ：（Ｒ）−２−ブロモ−４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０３９４】
【化９９】
2019194243.tif 000128
【０３９５】
ステップ１：（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）メタノール。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８９ｍＬ）に溶解した２，６−ジブロモイソニコチン酸（２５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した後、ボランＴＨＦ錯体を滴下添加し、次いで混合物を５０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、メタノール（ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）を添加し、次いで反応物を５０℃に１０分間加熱した。次いで混合物を濃縮し、追加の５０ｍＬのＭｅＯＨで追い出した。残留物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（２３．２６ｇ、８７ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳｍ／ｚ：２６８、２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
ステップ２：２，６−ジブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン。フラスコに、（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）メタノール（７．９ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（１１８ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却した後、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（１．４２１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（２．０ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を３０分間かけて室温に加温しながら撹拌した。反応物を水及びＮＨ４Ｃｌでゆっくりとクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５．０９ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳｍ／ｚ：２８０、２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
ステップ３：３−（６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール。丸底フラスコ内で、２，６−ジブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン（１０．７２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２７ｍＬ）に溶解した。溶液をＭｇＳＯ４上で１０分間撹拌し、次いで濾過して反応フラスコに入れた。反応物を窒素下で−７８℃に冷却した後、内部温度を−７０℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（１６．７９ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで内部温度を−６０℃未満に保ちながら、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（３．９４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ中溶液を添加した。添加が完了した後、温度を−７８℃に冷却し、−７８℃で１０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中にクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。物質を、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物（５．６８ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳｍ／ｚ：２８８、２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
ステップ４：（Ｒ）−２−ブロモ−４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。フラスコに、３−（６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（５．６８ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（９９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（１．１８３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温しながら１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．８４９ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりとクエンチした。反応物を酢酸エチル中に抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ラセミ生成物を得、これをキラルＳＦＣ（表Ｂ、方法２）により精製して、（Ｒ）−異性体（２．３ｇ、収率３９％、９６％ｅｅ、Ｒｔ＝２．９分、旋光性＝（−））及び（Ｓ）−異性体（２．２ｇ、収率３７％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．７分、旋光性＝（＋））を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳｍ／ｚ：３０２、３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
７．調製例＃７：２，６−ジクロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
【０４００】
【化１００】
2019194243.tif 000129
【０４０１】
ステップ１：（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール。０℃の２，６−ジクロロイソニコチン酸（１００ｇ、５２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５２１ｍＬ）中溶液に、内部温度を約３０℃に保ちながらボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（７８１ｍＬ、７８１ｍｍｏｌ）を添加漏斗から滴下添加した。添加が完了した後、混合物を５０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、発泡がおさまるまでメタノール（ＭｅＯＨ）（１００ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加し、次いで５０℃に２０分間加熱した。この後、混合物を約５００ｍＬの容量に濃縮し、１００ｍＬのＭｅＯＨを添加し、再度回転蒸発させて、粗残留物を得、次いでこれを酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（１０５ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳｍ／ｚ：１７９、１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
ステップ２：２，６−ジクロロイソニコチンアルデヒド。塩化オキサリル（２．７０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルホキシド（４．７８ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を窒素下、−７８℃で滴下添加した。１０分後、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴下添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１９．５７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。添加後、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。冷却浴を取り外し、水（１５０ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（４．５ｇ、収率８６％）を得た。1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  =  10.01  (s,  1H),  7.68  (s,  2H).
【０４０３】
ステップ３：２，６−ジクロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン。２，６−ジクロロイソニコチンアルデヒド（２５．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０５ｍＬ）及びエチレングリコール（１２．０６ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、ディーン−スタークトラップ装置を用いて１６時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。次いで、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３でもう一度洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、５〜４０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２４．８ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）；Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ：２１９．９、２２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
８．調製例＃８及び＃８ａ：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチノニトリル及び（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチノニトリル
【０４０５】
【化１０１】
2019194243.tif 000130
【０４０６】
ステップ１：２−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン。２Ｌの三口フラスコ内で、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１２．７ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１４．１４ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）（調製例＃７）及び炭酸セシウム（２９．５ｇ、９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５８０ｍＬ）及び水（９５ｍＬ）中混合物を窒素で４０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（２．４６８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を熱から取り出し、室温に冷却した。反応物の容量を約２００ｍＬに減少させ、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（９．２３ｇ、収率５７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6  δ  7.53  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.40  -  7.34  (m,  1H),  6.86  (tt,  J  =  3.0,  1.6  Hz,  1H),  5.83  (s,  1H),  4.28  (q,  J  =  2.8  Hz,  2H),  4.08  -  3.95  (m,  4H),  3.81  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  2.49  -  2.46  (m,  2H).
【０４０７】
ステップ２：２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン。０℃に冷却した２−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（９．２３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３４５ｍＬ）中溶液に、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（８．５０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を冷却浴から取り出し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を３５℃に２時間加熱した。追加のｍ−ＣＰＢＡ（０．８９２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３５℃でさらに２．５時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３（２×３００ｍＬ）、続いてブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０〜４５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８．８ｇ、収率９０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.48  (dt,  J  =  1.3,  0.6  Hz,  1H),  7.37  (dt,  J  =  1.2,  0.6  Hz,  1H),  5.84  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  4.08  -  3.94  (m,  5H),  3.89  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  3.62  -  3.46  (m,  2H),  3.46  -  3.40  (m,  1H),  2.80  -  2.65  (m,  1H),  2.00  (dt,  J  =  14.9,  5.4  Hz,  1H).
【０４０８】
ステップ３：３−（６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド。２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）中溶液に、スカンジウム（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．３４７ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に８分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ジオキサンの容量を約３０ｍＬに減少させた。残った溶媒を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、１５〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．６２ｇ、収率８１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  9.69  (s,  1H),  7.48  (dd,  J  =  1.2,  0.5  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  1.2,  0.5  Hz,  1H),  5.85  (d,  J  =  0.5  Hz,  1H),  4.41  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.11  -  3.89  (m,  6H),  3.84  (dd,  J  =  7.3,  6.9  Hz,  2H),  2.65  (dt,  J  =  12.7,  6.8  Hz,  1H),  2.41  (dt,  J  =  12.8,  7.3  Hz,  1H).
【０４０９】
ステップ４：１−（３−（６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）−２−（トリメチルシリル）エタン−１−オール。０℃に冷却した３−（６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（１．１１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３９ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド（４．７ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりこの温度でクエンチした。次いで、反応物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１．３５ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳｍ／ｚ：３５４、３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
ステップ５：２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（３−ビニルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。１−（３−（６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）−２−（トリメチルシリル）エタン−１−オール（１．４３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５４．９ｍＬ）中溶液に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．４８７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を冷却浴から取り出し、５０℃に９０分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（６０ｍＬ）中に抽出し、次いで有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップにおいて使用した。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
ステップ６：２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。窒素充填フラスコに、１０％パラジウム炭素（０．３５５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（３−ビニルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（０．９４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）中溶液を添加した。フラスコを排気し、フラスコをバルーンからの水素で再充填した。反応物を室温で２５分間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルですすいだ。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物（０．９３ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
ステップ７：２−クロロ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチンアルデヒド。２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（０．９２５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）及びＨＣｌ（５Ｎ、水溶液）（６．５２ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）中溶液を、５５℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈し、次いでガス発生が止むまで固体ＮａＨＣＯ３を添加した。水性層から有機層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．６２ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
ステップ８：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチノニトリル及び（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチノニトリル。エタノール（８．５７ｍＬ）に溶解した２−クロロ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチンアルデヒド（０．６１６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７１４ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃に７０分間加熱した。反応物を熱から取り出し、次いで減圧下で濃縮した。混合物に、酢酸エチル（６０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加した。有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をピリジン（３．７ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化メシル（０．４０１ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃に１５分間加熱した。次いで、反応物を熱から取り出し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。この二相混合物に、ブライン（１０ｍＬ）を添加して、層分離を補助した。次いで、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物を得、これをキラルＳＦＣ（表Ｂ、方法３）によりさらに精製して、（Ｒ）−異性体（０．１５ｇ、収率２５％、９６％ｅｅ、Ｒｔ＝３．９分）及び（Ｓ）−異性体（０．１５ｇ、収率２５％、９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．８分）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.00  (dd,  J  =  1.1,  0.4  Hz,  1H),  7.96  (dd,  J  =  1.1,  0.4  Hz,  1H),  4.01  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.85  (td,  J  =  8.3,  5.9  Hz,  1H),  3.80  -  3.68  (m,  2H),  2.41  (ddd,  J  =  12.6,  8.2,  5.9  Hz,  1H),  2.09  -  1.94  (m,  1H),  1.80  (qd,  J  =  7.5,  4.5  Hz,  2H),  0.62  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
【０４１４】
９．調製例＃９及び＃９ａ：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチノニトリル及び（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチノニトリル
【０４１５】
【化１０２】
2019194243.tif 000131
【０４１６】
ステップ１：３−（６−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール。２−ブロモ−６−クロロピリジン（４４．４４ｇ、２３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（７７０ｍＬ）に溶解し、三口の２Ｌ反応フラスコ内で撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１０６ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）をカニューレで添加漏斗に入れ、次いで温度を−６９℃未満に維持しながら反応物中に滴下添加した。反応物を２０分間撹拌した。ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（２２．８６ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を最少量のＤＣＭに溶解し、次いで反応物中に滴下添加した。反応物をゆっくりと室温に加温した。反応物が室温に達した後、これを塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出し、次いで有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮乾固した。粗残留物を、ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３３．５ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳｍ／ｚ：２００、２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
ステップ２：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。３−（６−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（１９．２ｇ、９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３２１ｍＬ）に溶解し、次いで室温にて１Ｌのフラスコ内で撹拌した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（７．６９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を１０分間撹拌した。発泡が止んだ後、ヨードメタン（７．８２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を室温で１２時間撹拌した。出発物質が変換されたら、反応物を室温に冷却し、次いで３００ｍＬの塩化アンモニウム水溶液中に逆クエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、生成物（１９．７ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳｍ／ｚ：２１４、２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
ステップ３：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（１９．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（３０７ｍＬ）に溶解し、１Ｌのフラスコ内で撹拌し、窒素気流で脱気した。次いで、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．４９５ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．６１９ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８．１ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をそれぞれフラスコに添加し、次いで反応物を７５℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で濃縮し、次いで粗物質をヘプタンで摩砕し、濾過して、固体を得た。濾液を濃縮し、次いで摩砕／濾過を繰り返して、追加の固体を得た。合わせた固体を真空オーブン内で終夜乾燥させて、生成物（２６．２ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳｍ／ｚ：２５７、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋（ボロン酸）1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.73  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  4.17  -  4.00  (m,  4H),  3.95  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.18  (s,  3H),  2.62  (dt,  J  =  13.2,  8.5  Hz,  1H),  2.36  (dddd,  J  =  13.3,  7.0,  4.4,  1.3  Hz,  1H),  1.34  (s,  13H).
【０４１９】
ステップ４：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２６．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５４ｍＬ）に溶解し、０℃にて１Ｌのフラスコ内で撹拌した。ペルオキソ一硫酸カリウム（４９．８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を水（１５４ｍＬ）に溶解し、次いでフラスコに添加し、室温で撹拌した。２０分後、反応が完了した。反応物を２００ｍＬのチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮乾固した。粗生成物を、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（２１．３ｇ、９３ｍｍｏｌ）を得、これを次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳｍ／ｚ：２３０、２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
ステップ５：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（１６．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３４８ｍＬ）に溶解し、５００ｍＬの反応フラスコ内で撹拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１２．６ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで保冷しながらトリフル酸無水物（７０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を反応物に滴下添加した。反応物を氷／アセトン浴中、−５℃で撹拌した。３０分後、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、粗残留物を得、これを、０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１９．０ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳｍ／ｚ：３６２、３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.43  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  4.18  -  4.00  (m,  6H),  3.95  (dd,  J  =  9.7,  1.6  Hz,  2H),  3.25  (s,  2H),  2.67  -  2.52  (m,  2H),  2.38  -  2.27  (m,  2H),  0.96  -  0.74  (m,  1H).Ｔｆ＝−ＳＯ２ＣＦ３。
【０４２１】
ステップ６：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−ビニルピリジン。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１７３ｍＬ）及び水（３４．６ｍＬ）に溶解し、窒素気流で１０分間脱気した。リン酸カリウム（１７．６０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（１．４５５ｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．７４ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、次いで反応物を８５℃に加熱した。３０分後、反応物を室温に冷却し、次いで５％システイン水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。層を分離し、次いで水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。粗物質を、０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８．０ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳｍ／ｚ：２４０、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.40  (dd,  J  =  1.4,  0.5  Hz,  1H),  7.20  (dd,  J  =  1.4,  0.5  Hz,  1H),  6.63  (dd,  J  =  17.6,  10.9  Hz,  1H),  5.99  (dd,  J  =  17.5,  0.4  Hz,  1H),  5.55  (dd,  J  =  10.9,  0.4  Hz,  1H),  4.16  -  4.01  (m,  3H),  3.96  (dd,  J  =  9.7,  0.3  Hz,  1H),  3.20  (s,  3H),  2.68  -  2.56  (m,  1H),  2.33  (dddd,  J  =  13.2,  7.0,  4.4,  1.3  Hz,  1H),  0.91  -  0.82  (m,  1H).
【０４２２】
ステップ７：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチンアルデヒド。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−ビニルピリジン（６．２６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３４．８ｍＬ）、アセトニトリル（３４．８ｍＬ）及び水（６０．９ｍＬ）に溶解し、０℃にて反応フラスコ内で激しく撹拌した。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．１１８ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム（２２．３４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を５分間かけてバッチ式で添加した。反応物を室温に加温した。１時間後、反応物をチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。粗物質を、０％〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４．０２ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．０分；ＭＳｍ／ｚ：２４２、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.05  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  1.2,  0.6  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  1.2,  0.6  Hz,  1H),  4.03  (dt,  J  =  9.7,  0.8  Hz,  1H),  3.96  -  3.89  (m,  2H),  3.80  (dd,  J  =  9.7,  0.5  Hz,  1H),  3.27  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  2.45  -  2.31  (m,  2H).
【０４２３】
ステップ８：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチノニトリル及び（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチノニトリル。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチンアルデヒド（２．５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を７５℃に３０分間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。物質を室温でピリジン（１５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでメタンスルホニルクロリド（１．２０９ｍＬ、１５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を７５℃に９０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した（２×７５ｍＬ）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮乾固した。粗物質を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物を得た。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（表Ｂ、方法４）によりさらに精製して、（Ｒ）−異性体（１．２ｇ、収率５０％、９６％ｅｅ、Ｒｔ＝２．６分）及び（Ｓ）−異性体（１．１０７ｇ、収率４５％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．４分）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳｍ／ｚ：２３９、２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.71  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  4.19  -  4.02  (m,  4H),  3.94  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  3.26  (s,  3H),  2.58  (ddd,  J  =  13.3,  8.6,  7.7  Hz,  1H),  2.35  (dddd,  J  =  13.3,  7.2,  4.8,  1.2  Hz,  1H).
【０４２４】
１０．調製例＃１０及び＃１０ａ：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０４２５】
【化１０３】
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【０４２６】
ステップ１：３−エチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で反応フラスコ内のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。酪酸メチル（２．８４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中、−７８℃でゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（３．２３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中でゆっくりと添加し、次いで反応物を２時間かけてゆっくりと室温に加温した。反応物をメタノール（１５ｍＬ）で希釈し、次いで蒸発させて、揮発物を除去した。粗残留物を２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（６ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、次いで二相混合物を激しく撹拌しながら６時間加熱還流した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、粗残留物を得た。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．３ｇ、収率４６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.80  -  7.74  (m,  1H),  7.33  (dt,  J  =  8.0,  0.8  Hz,  1H),  4.31  (ddd,  J  =  8.9,  8.5,  3.1  Hz,  1H),  4.21  -  4.13  (m,  1H),  2.49  -  2.44  (m,  1H),  2.41  -  2.34  (m,  1H),  1.97  -  1.81  (m,  2H),  1.50  (ddq,  J  =  13.9,  8.6,  7.4  Hz,  1H),  0.99  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【０４２７】
ステップ２：３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−エチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。３−エチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−フルオロピリジン（１．５４２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加し、トルエン（１４．６ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｎ）（８．７６ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでマイクロ波バイアルをマイクロ波中、１２０℃で４５分間加熱した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、次いで酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。粗残留物を、０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．２３ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳｍ／ｚ：２７０、２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  δ  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.80  (ddd,  J  =  8.0,  7.4,  0.5  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  7.8,  0.5  Hz,  2H),  4.38  (dddd,  J  =  8.8,  8.2,  4.4,  0.4  Hz,  1H),  4.26  -  4.15  (m,  1H),  2.84  (dddd,  J  =  13.0,  7.4,  4.4,  0.5  Hz,  1H),  2.45  -  2.36  (m,  1H),  2.12  -  2.00  (m,  1H),  2.00  -  1.89  (m,  1H),  0.83  -  0.77  (m,  3H).
【０４２８】
ステップ３：２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−エチルブタン−１，４−ジオール。３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−エチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．２６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を反応フラスコ内でテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）及びトルエン（４．６６ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．５０８ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、これを６０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、粗生成物を得、これを次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳｍ／ｚ：２７４、２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
ステップ４：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−６−（３−エチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−エチルブタン−１，４−ジオール（１０５５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）に溶解し、０℃にて反応フラスコ内で撹拌した。トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７４９μｌ、３．８５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで反応物をゆっくりと室温に加温した。２時間後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。粗物質を、０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、キラルＨＰＬＣ（表Ｂ、方法５）によりさらに精製して、（Ｒ）−異性体（３８０ｍｇ、収率３８％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝７．８分）及び（Ｓ）−異性体（３４０ｍｇ、収率３４％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１０．２分）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳｍ／ｚ：２７４、２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
１１．調製例＃１１：４−ニトロフェニル４−メトキシベンジルカルバメート
【０４３１】
【化１０４】
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【０４３２】
４−ニトロフェニルクロロホルメート（２９．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、０〜５℃で滴下添加した。混合物を撹拌しながら２５℃に１時間加温した。４つの追加の反応物を上記の通りにセットアップし、５つすべての反応物を合わせ、混合物を０℃に冷却した。懸濁液を濾過して、生成物（１００ｇ、収率５０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  =  3.74  (s,  3H),  4.23  (d,  J=6.00  Hz,  2H),  6.91  (d,  J=8.80  Hz,  2H),  7.25  (d,  J=8.80  Hz,  2H),  7.41  (d,  J=9.20  Hz,  2H),  8.26  (d,  J=9.20  Hz,  2H),  8.53  (t,  J=6.00  Hz,  1H).
【０４３３】
１２．調製例＃１２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（３−（４−メトキシベンジル）ウレイド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【０４３４】
【化１０５】
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【０４３５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（５０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）（調製例＃４、ステップ１）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１Ｌ）中溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをアセトニトリル：水（１：１０、５００ｍＬ）で摩砕し、乾燥させて、生成物（６６ｇ、収率８５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  =  1.60  (s,  9H),  5.86  (br  s,  2H),  6.46  (d,  J=1.20  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  8.57-8.68  (m,  1H),  8.63  (s,  1H).Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
【０４３６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（３−（４−メトキシベンジル）ウレイド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４９ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）のトルエン（２２０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。４−ニトロフェニル４−メトキシベンジルカルバメート（３２．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）（調製例＃１１）のトルエン（２２０ｍＬ）中溶液を、窒素下で滴下添加した。得られた混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、真空で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１００％ジクロロメタン：テトラヒドロフランで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、残留物を得た。残留物をジメチルホルムアミド、次いで２−メチルテトラヒドロフランで摩砕して、生成物（５８．８ｇ、収率５２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  =1.62  (s,  9H),  3.32  (s,  2H),  3.73  (s,  3H),  4.30  (d,  J=5.73  Hz,  2H),  6.90  (d,  J=8.60  Hz,  2H),  7.25  (d,  J=8.60  Hz,  2H),  7.68  (br  s,  1H),  7.78  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  8.85  (s,  1H),  9.15  (s,  1H).ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル。
【０４３７】
１３．調製例＃１３：１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素
【０４３８】
【化１０６】
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【０４３９】
ステップ１：Ｎ−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。約０℃で撹拌しているＮ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（４０．４２ｇ、１５９ｍｍｏｌ）（調製例＃１、ステップ１）のジメチルホルムアミド（２６５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（７．３７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加した。約１０分間撹拌した後、４−トルエンスルホニルクロリド（３１．８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約３時間撹拌し、次いで水（２５０ｍＬ）で希釈し、反応物を濾過した。濾過された物質を水で２回すすいだ後、約７０℃の真空オーブン内で乾燥させて、生成物（６４ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｅ）Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳｍ／ｚ：４０７．８、４０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｔｓ＝４−トルエンスルホニル。
【０４４０】
ステップ２：３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン、２塩酸。Ｎ−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（６４．０２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４４８ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ（水中５Ｍ）（１５７ｍＬ、７８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら約８５℃に加熱した。４時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。反応物を濾過し、濾過された生成物をジエチルエーテルですすぎ、約７０℃の真空オーブン内で一定質量まで乾燥させて、生成物（６３ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｅ）Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳｍ／ｚ：３６５．９、３６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
ステップ３：１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。フラスコに、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン、２塩酸（３０．３１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６９０ｍＬ）中の懸濁液として入れた。この混合物に、トリエチルアミン（２８．９ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約−７５℃の内部温度に冷却した後、ホスゲン（トルエン中１５％溶液）（５４．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いでアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）（７９ｍＬ、５５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物をゆっくりと室温に加温した。約１０分後、反応物を約３０ｍＬの水の添加によりクエンチし、室温に終夜加温した。混合物を追加の１２０ｍＬの水で処理し、次いで反応物を真空下で濾過し、濾過された物質を５％メタノール／酢酸エチルで摩砕した。濾過された物質を約７０℃の真空オーブン内で乾燥させて、生成物（２１．６ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｅ）Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳｍ／ｚ：４０８．８、４１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  9.08  (s,  1H),  8.81  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.26  (s,  1H),  7.97  -  7.89  (m,  2H),  7.72  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.45  -  7.33  (m,  2H),  6.50  (s,  2H),  2.31  (s,  3H).
【０４４２】
１４．調製例＃１４：１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−メチル尿素
【０４４３】
【化１０７】
2019194243.tif 000136
【０４４４】
丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン２塩酸（３２．１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）（調製例＃１３、ステップ２）を添加して、黄褐色懸濁液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（５０．６ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を添加し、溶解するまで撹拌して、暗褐色溶液を得た。溶液をドライアイス／アセトン浴中で約−７８℃に冷却し、温度を約−７０℃未満に保ちながらトルエン中１５％ホスゲン（５７．４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加漏斗により滴下添加した。添加が完了した後、混合物を約−７８℃で約３０分間撹拌した。次いで、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２９２ｍＬ、５８５ｍｍｏｌ）を約−７８℃で添加漏斗により滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に加温した。反応物を水（１２０ｍＬ）でクエンチし、約２日間撹拌した。有機層を減圧下で除去して、残留物を得、これを濾過し、水で洗浄した。残留物を５％メタノール／酢酸エチル（２００ｍＬ）で１時間摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下、約５０℃で乾燥させて、生成物（２５．５ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４２３、４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  9.18  (s,  1H),  8.83  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.67  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  2.70  (d,  J  =  4.7  Hz,  3H),  2.34  (s,  3H).  Ｔｓ＝４−トルエンスルホニル。
【０４４５】
１５．調製例＃１５：２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン
【０４４６】
【化１０８】
2019194243.tif 000137
【０４４７】
ステップ１：３−（６−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール。２，６−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２１１ｍＬ）中溶液を約−７８℃に冷却し、内部温度を−６８℃未満に保ちながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．５７ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を約−７８℃で約１５分間撹拌した後、オキセタン−３−オン（３．２５ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）をニート油状物としてゆっくりと添加した。温度を約−５０℃に上昇させ、反応物を約−７８℃に冷却し、約３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＤＣＭとともに容器に注ぎ入れた。反応物を室温に加温しながら１時間撹拌した。層を分離し、ＤＣＭで水性物から３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、生成物（７．４４ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳｍ／ｚ：２３０、２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
ステップ２：２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン。３−（６−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８．０５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１７９ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５９２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５３１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１６時間撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを、０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．３７ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳｍ／ｚ：３４４、３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.91  -  7.79  (m,  1H),  7.70  -  7.56  (m,  2H),  4.97  -  4.87  (m,  2H),  4.74  (d,  J  =  1.0  Hz,  2H),  0.92  -  0.85  (m,  9H),  -0.00  (d,  J  =  0.4  Hz,  6H).
【０４４９】
１６．調製例＃１６：２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−４−メトキシピリジン
【０４５０】
【化１０９】
2019194243.tif 000138
【０４５１】
ステップ１：２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。１００ｍＬのフラスコ内に、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（０．１５４ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．１２５ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５．９０ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を窒素気流下で添加し、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９．３６ｍＬ）を添加し（「触媒溶液」）、反応物を約１０分間脱気した。別個の２５０ｍＬのフラスコ内で、２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン（４ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）（調製例＃１５）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５８．１ｍＬ）（「ブロモピリジン溶液」）を窒素で脱気した。１５ｍＬの触媒溶液をブロモピリジン溶液に添加し、窒素下で約６０℃に約１時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４．９ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳｍ／ｚ：３８８、３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.79  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  4.88  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  4.72  (s,  2H),  1.33  -  1.23  (m,  12H),  0.89  (d,  J  =  0.7  Hz,  9H),  -0.03  (d,  J  =  0.7  Hz,  6H).
【０４５２】
ステップ２：２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−４−オール。２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４．８７ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３４．５ｍＬ）中激しく撹拌した溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（７．００ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）の水（３４．５ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で約３０分間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）中に抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得た。固体をヘプタンで摩砕し、濾過し、次いでジクロロメタンですすぎ、濾過して、生成物（３．２１ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳｍ／ｚ：３６０、３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  11.32  (s,  1H),  6.95  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  4.92  -  4.81  (m,  2H),  4.65  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  0.89  (s,  9H),  0.02  (s,  6H).
【０４５３】
ステップ３：２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−４−メトキシピリジン。２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−４−オール（１．６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４４．４ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（０．５５５ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２２７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約９０分間撹拌した。反応物をブライン（４０ｍＬ）、酢酸エチル（６０ｍＬ）及び塩の溶解を補助するための少量の水（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で再度洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．６ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳｍ／ｚ：３７４、３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.21  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.95  -  4.82  (m,  2H),  4.79  -  4.64  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  0.88  (s,  9H),  0.01  (s,  6H).
【０４５４】
１７．調製例＃１７：２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−４−イソプロポキシピリジン
【０４５５】
【化１１０】
2019194243.tif 000139
【０４５６】
２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−４−オール（１．６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）（調製例＃１６、ステップ２）のジメチルホルムアミド（４４．４ｍＬ）中溶液に、２−ヨードプロパン（０．８８８ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２２７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１６時間撹拌した。反応物をブライン（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で再度洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．７２ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．３２分；ＭＳｍ／ｚ：４０２、４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.17  (dd,  J  =  2.1,  0.8  Hz,  1H),  7.06  (dd,  J  =  2.1,  0.8  Hz,  1H),  4.92  -  4.87  (m,  2H),  4.87  -  4.73  (m,  1H),  4.70  -  4.61  (m,  2H),  1.27  (dd,  J  =  6.0,  0.8  Hz,  6H),  0.88  (d,  J  =  0.8  Hz,  9H),  0.00  (d,  J  =  0.8  Hz,  6H).
【０４５７】
１８．調製例＃１８及び＃１８ａ：（Ｒ）−２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０４５８】
【化１１１】
2019194243.tif 000140
【０４５９】
ステップ１：２，６−ジブロモイソニコチンアルデヒド。塩化オキサリル（１４．４３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルホキシド（２５．５ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液を窒素下、−７８℃で滴下添加した。１０分後、（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）メタノール（４０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）（調製例＃６、ステップ１）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴下添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１０４ｍＬ、７４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。添加後、反応物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。冷却浴を取り外し、水（５００ｍＬ）を２０℃で反応物に添加した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（３０ｇ、収率６７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.97  (s,  1H),  7.86  (s,  2H).
【０４６０】
ステップ２：２，６−ジブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン。２，６−ジブロモイソニコチンアルデヒド（２．３１３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（２９ｍＬ）中懸濁液を、エタン−１，２−ジオール（０．７３２ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．３３２ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）で処理し、ディーンスタークトラップを用いて２０時間還流させた。反応物は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応物を冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、１２〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．６ｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳｍ／ｚ：３０８、３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
ステップ３：３−（６−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール。２，６−ジブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、−７８℃で１５分間撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１Ｍ）（５４．１ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（６．３５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同一の温度で３０分間撹拌した。次いで、反応物を２０℃に加温し、１２時間撹拌した。この手順を同一のスケールでさらに２回繰り返し、次いで後処理のために合わせた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機部分をＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、５０：１〜１０：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２６ｇ、収率４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｆ）Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳｍ／ｚ：３１６、３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
ステップ４：２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。３−（６−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（１．５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２．９ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を分離し、濃縮して、残留物を得、これを、５０：１〜１０：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｆ）Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳｍ／ｚ：３３０、３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
ステップ５：２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチンアルデヒド。２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（１８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１８０ｍＬ、５９２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、５０：１〜１：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７ｇ、収率４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｆ）Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳｍ／ｚ：２８６、２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
ステップ６：（Ｒ）−２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）イソニコチンアルデヒド（７ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（７０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１６．１６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。反応物を１５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ラセミ生成物（４．９ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｆ）Ｒｔ＝３．８２分；ＭＳｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（表Ｂ、方法６）によりさらに精製して、（Ｒ）−異性体（２．１ｇ、収率４２％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１２．６分、旋光性＝（＋））及び（Ｓ）−異性体（２．０ｇ、収率４１％、＞９３％ｅｅ、Ｒｔ＝１４．２分、旋光性＝（−））を得た。1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  =  7.62  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  6.78  -  6.46  (m,  1H),  4.19  -  4.07  (m,  3H),  3.98  (d,  J=9.7  Hz,  1H),  3.25  (s,  3H),  2.64  (td,  J=8.4,  13.2  Hz,  1H),  2.37  (dddd,  J=1.1,  4.7,  7.1,  13.1  Hz,  1H).
【０４６５】
１９．調製例＃１９及び＃１９ａ：（Ｒ）−２−ヨード−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン及び（Ｓ）−２−ヨード−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン
【０４６６】
【化１１２】
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【０４６７】
ステップ１：３−（６−ヨードピラジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール。２，６−ジヨードピラジン（４．９３１ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中溶液に、ＭｇＳＯ４，を添加し、溶液を１５分間撹拌した。次いで、溶液を濾過して、加熱乾燥したフラスコに入れ、アセトン／ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。温度を約−６５℃未満に保ちながらヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍＭ、６．２４ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ジヒドロフラン−３（２−Ｈ）−オン（２．５６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液をシリンジにより滴下添加し、反応物を室温にした。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、３０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．４ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳｍ／ｚ：２９２．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
ステップ２：（Ｒ）−２−ヨード−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン及び（Ｓ）−２−ヨード−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン。３−（６−ヨードピラジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（２．４２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、油中６０％ＮａＨ分散物（０．３６５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．２９１ｍＬ、２０．７１ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。３時間後、追加のＮａＨ（０．０９９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、追加のヨードメタン（０．２５８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗物質を、０〜８０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（２．０ｇ）を得、これをキラルＳＦＣ（表Ｂ、方法７）によりさらに精製して、（Ｒ）−異性体（０．９２１ｇ、収率３６％、９５％ｅｅ、Ｒｔ＝２．１分）及び（Ｓ）−異性体（０．９７５ｇ、収率３８％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．３分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳｍ／ｚ：３０６．８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
２０．調製例＃２０及び＃２０ａ：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０４７０】
【化１１３】
2019194243.tif 000142
【０４７１】
ステップ１：３−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール。約−７８℃に冷却した２，６−ジブロモピリジン（５ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中溶液に、内部温度を−７４℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（９．２９ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで３−オキソテトラヒドロフラン（２．１８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を約−７８℃で約４０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１１０ｍＬ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、約３０分間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３．８５ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳｍ／ｚ：２４４、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
ステップ２：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン及び（Ｓ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の３−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（７．２０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油中６０％分散物）（１．６５２ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加して、黄色懸濁液を得た。反応物を１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．８ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。追加量のＮａＨ（油中６０％分散物）（０．４７２ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．７３５ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、これをＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、ラセミ生成物（６．６ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳｍ／ｚ：２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミ体をキラルＳＦＣ（表Ｂ、方法８）によりさらに精製して、（Ｒ）−異性体（３．３３ｇ、収率４３％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１．２２分）及び（Ｓ）−異性体（３．３０ｇ、収率４２％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１．０５分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳｍ／ｚ：２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
２１．調製例＃２１及び＃２１ａ：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール及び（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール
【０４７４】
【化１１４】
2019194243.tif 000143
【０４７５】
ステップ１：３−（６−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール。２−ブロモ−６−クロロピリジン（４４．４４ｇ、２３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（７７０ｍＬ）に溶解し、三口の２Ｌ反応フラスコ内で撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（１０６ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）をカニューレで添加漏斗に入れ、次いで温度を−６９℃未満に維持しながら反応物中に滴下添加した。反応物を２０分間撹拌した。ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（２２．８ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を最少量のＤＣＭに溶解し、次いで反応物中に滴下添加した。反応物を４０分間かけてゆっくりと室温に加温しながら撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで層を分離し、水性物をＤＣＭで抽出し、次いで有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮乾固して、残留物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３２．７ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳｍ／ｚ：２００、２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
ステップ２：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。３−（６−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（１３．５２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２６ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（油中６０％分散物）（４．８８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に添加し、反応物を１０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（５．５１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）中にクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（１４．１ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳｍ／ｚ：２１３、２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
ステップ３：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（４２．２９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６０．３ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（６６０ｍＬ）中溶液を窒素で３０分間スパージングし、次いでクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（１．３３ｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１．０６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをヘプタンで終夜摩砕し、濾過し、濾過された物質をヘプタンで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物（４８ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳｍ／ｚ：２５７．９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ボロン酸質量）。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.63  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  4.04  (dd,  J  =  9.6,  1.1  Hz,  1H),  3.99  -  3.88  (m,  2H),  3.80  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.08  (s,  3H),  2.43  (dt,  J  =  13.2,  8.4  Hz,  1H),  2.39  -  2.30  (m,  1H),  1.32  (s,  12H).
【０４７８】
ステップ４：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５３．３０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、温度を３０℃未満に保ちながらペルオキシ一硫酸カリウム（１０１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中溶液を添加漏斗により滴下添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、５〜５０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４６．２ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳｍ／ｚ：２３０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
ステップ５：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール及び（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（４６．２ｇ）をキラルＳＦＣ（表Ｂ、方法９）によりさらに精製して、（Ｒ）−異性体（２１．６ｇ、収率４９％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．６分）及び（Ｓ）−異性体（９７％ｅｅ、Ｒｔ＝６．１分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳｍ／ｚ：２３０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
２２．調製例＃２２及び＃２２ａ：（Ｒ）−２−クロロ−４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン及び（Ｓ）−２−クロロ−４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０４８１】
【化１１５】
2019194243.tif 000144
【０４８２】
出発物質（（Ｒ）又は（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール）（５００ｍｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）をジメチルホルムアミド（８．７ｍＬ）に溶解し、室温にて反応バイアル内で撹拌した。炭酸セシウム（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２０４μｌ、３．２７ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、次いで反応物を４０℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで５ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を２０分間撹拌した。層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。洗浄し、有機部分をブラインと合わせ、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、所望の生成物：（Ｒ）−異性体（４１０ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳｍ／ｚ：２４３、２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；又は（Ｓ）−異性体（４５０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳｍ／ｚ：２４３、２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
２３．調製例＃２３：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン
【０４８４】
【化１１６】
2019194243.tif 000145
【０４８５】
ステップ１：オキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート。丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）中の３−オキセタンメタノール（０．９１９ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１８１ｍＬ、１５．６５ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（２．１８７ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を添加して、無色溶液を得た。４−ジメチルアミノピリジン（０．０６４ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、１０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．７１ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.87  -  7.78  (m,  2H),  7.55  -  7.46  (m,  2H),  4.56  (dd,  J  =  8.0,  6.2  Hz,  2H),  4.24  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  4.20  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.29  -  3.18  (m,  1H),  2.43  (s,  3H).
【０４８６】
ステップ２：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン。約０℃に冷却した（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．９０９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３３．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．１９０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約２０分間撹拌し、次いでオキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．１５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中溶液をゆっくりと添加した。反応物を氷浴から取り出し、約１００℃に約９０分間加熱した。１００℃にさらに１時間加熱を続け、次いで室温で約２日間放置した。ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液を清澄化するための少量の水を添加した。有機層を分離し、次いで水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．８２２ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．００分；ＭＳｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
２４．調製例＃２４：（Ｒ）−４−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ブタン−２−オール
【０４８８】
【化１１７】
2019194243.tif 000146
【０４８９】
ステップ１：（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホネート。フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２７．７ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−１，３−ブタンジオール（１．０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３６ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６１９ｍＬ、１２．２１ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．３２７ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．８２ｇ、収率６７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.78  -  7.68  (d,  2H),  7.52  -  7.40  (d,  2H),  4.50  (s,  1H),  4.13  -  3.96  (m,  2H),  3.65  -  3.52  (m,  1H),  2.39  (s,  3H),  1.66  -  1.48  (m,  2H),  1.00  (dd,  J  =  6.1,  0.6  Hz,  1H),  0.98  (s,  3H).（ＮＭＲは、異性体の４：１混合物を示した）。Ｔｓ＝４−トルエンスルホニル
【０４９０】
ステップ２：（Ｒ）−４−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ブタン−２−オール。０℃に冷却した（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．２７０ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５．８８ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（０．０５６ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．３７３ｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ０．５ｍＬ中溶液をゆっくりと添加した。反応物を５０℃に１時間加温した。反応物を室温に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．２６５ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳｍ／ｚ：３０２、３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
２５．調製例＃２５：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン
【０４９２】
【化１１８】
2019194243.tif 000147
【０４９３】
ステップ１：オキセタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート。丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（３．００ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．４７ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（８．４９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加して、無色溶液を得た。４−ジメチルアミノピリジン（０．２４７ｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７．９８ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.87  -  7.78  (m,  2H),  7.55  -  7.46  (m,  2H),  4.56  (dd,  J  =  8.0,  6.2  Hz,  2H),  4.24  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  4.20  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.29  -  3.18  (m,  1H),  2.43  (s,  3H).Ｔｓ＝４−トルエンスルホニル。
【０４９４】
ステップ２：（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン。約０℃に冷却した（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．３００ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０．８９ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（０．０６３ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約１０分間撹拌し、次いでオキセタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（０．３５８ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中溶液をゆっくりと添加した。反応物を約１００℃に約１６時間加熱した。次いで、温度を１１５℃に約２時間上昇させた。反応物を室温に冷却し、次いでブライン（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．３２５ｇ、収率８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  6.93  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  5.48  (tt,  J  =  6.0,  4.7  Hz,  1H),  4.95  (ddd,  J  =  7.2,  6.0,  1.0  Hz,  2H),  4.56  (ddt,  J  =  7.4,  4.6,  1.2  Hz,  2H),  3.99  (dd,  J  =  9.6,  1.1  Hz,  1H),  3.96  -  3.85  (m,  2H),  3.77  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.08  (s,  3H),  2.45  -  2.34  (m,  1H),  2.30  (dddd,  J  =  13.2,  6.4,  4.5,  1.1  Hz,  1H).
【０４９５】
２６．調製例＃２６：（Ｓ）−４−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ブタン−２−オール
【０４９６】
【化１１９】
2019194243.tif 000148
【０４９７】
ステップ１：（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホネート。フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２７ｍＬ）中の（Ｓ）−ブタン−１，３−ジオール（１．００ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３４７ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３６ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．３２７ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．２８８ｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、収率１０．６２％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
ステップ２：（Ｓ）−４−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ブタン−２−オール。０℃に冷却した（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．２１ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（０．０４４ｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２９０ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ０．５ｍＬ中溶液をゆっくりと添加した。反応物を５０℃に２時間加温した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（０．２７０ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳｍ／ｚ：３０２、３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
２７．調製例＃２７：（Ｒ）−２−（（２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）エタノール
【０５００】
【化１２０】
2019194243.tif 000149
【０５０１】
（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．３００ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６．５ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（０．０６３ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を２−ブロモエタノール（０．３２６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で終夜撹拌した。追加当量のブロモエタノールを添加した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（０．３５０ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳｍ／ｚ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
２８．調製例＃２８：４−（（Ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０５０３】
【化１２１】
2019194243.tif 000150
【０５０４】
ステップ１：（ｃｉｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール。３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（０．７００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（０．６７９ｇ、収率９６％）を得た。（ＮＭＲによればｃｉｓ：ｔｒａｎｓ異性体の９５：５混合物）1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.37  -  7.24  (m,  5H),  4.99  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.33  (s,  2H),  3.74  -  3.62  (m,  1H),  3.54  (ttd,  J  =  7.7,  6.5,  0.5  Hz,  1H),  2.58  -  2.50  (m,  2H),  1.78  -  1.68  (m,  2H).Ｂｎ＝ベンジル。
【０５０５】
ステップ２：（ｃｉｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホネート。（ｃｉｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（０．６７９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７９７ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．３５５ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２時間かけて室温に加温しながら撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．９０７ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ：２５６．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
ステップ３：４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．６７７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）（調製例＃２１、ステップ４）のＤＭＦ（２９．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（０．１４２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド中の（ｃｉｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホネート（０．９０７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、温度を５０℃に上昇させ、１６時間撹拌した。温度を８０℃に上げ、１６時間撹拌し続けた。温度を１００℃に上げ、さらに１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ブライン（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、溶液が清澄になるまで水を添加した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６５０ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳｍ／ｚ：３９０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
２９．調製例＃２９：２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ピリジン
【０５０８】
【化１２２】
2019194243.tif 000151
【０５０９】
ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（０．５２２ｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（０．２５３ｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（８．３５ｍＬ）中溶液を窒素で１０分間脱気した後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．７７ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液に、２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及び３−ヨードオキセタン（３．０７ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）の脱気ＩＰＡ（８．３５ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水／ＮＨ４Ｃｌと酢酸エチルとの間で分配し、相を分離した。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．５０ｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳｍ／ｚ：１６９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
３０．調製例＃３０：（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート
【０５１１】
【化１２３】
2019194243.tif 000152
【０５１２】
ブライン氷浴中、−１０℃の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１２．７１ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３１８ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２６．６ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（１３．６４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を、内部温度が０℃を超えないようにシリンジにより滴下添加した。反応物を０℃で４時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＨＣｌ、次いでＮａＨＣＯ３で希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、生成物（２２．１ｇ、収率８０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  5.31  -  5.27  (m,  1H),  3.83  -  3.67  (m,  4H),  3.19  (d,  J  =  0.8  Hz,  3H),  2.19  (dtdd,  J  =  14.4,  8.4,  6.0,  0.7  Hz,  1H),  2.10  -  2.00  (m,  1H).
【０５１３】
３１．調製例＃３１：３−シアノシクロブチルメタンスルホネート
【０５１４】
【化１２４】
2019194243.tif 000153
【０５１５】
ステップ１：３−オキソシクロブタンカルボニトリル。３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中混合物に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．６６８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、続いて少量の過ヨウ素酸ナトリウム（９２ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。この手順を同一のスケールでさらに２回繰り返した。次いで、反応混合物を後処理のために合わせた。混合物を濾過し、水性相をＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（３２ｇ、収率７５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.20-3.32  (m,  1H),  3.54  (d,  J=8.33  Hz,  4H).
【０５１６】
ステップ２：３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル。３−オキソシクロブタンカルボニトリル（３２ｇ、３３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３３０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（６．３７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。この手順を同一のスケールでさらに２回繰り返し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製のために合わせ、１０：１〜１：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出して、生成物（３０．３ｇ、２９６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  2.22-2.38  (m,  2H),  2.45-2.80  (m,  1H),  2.50-2.80  (m,  2H),  2.95-3.28  (m,  1H),  4.13-4.65  (m,  1H)（ＮＭＲによれば８：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ生成物の混合物）。
【０５１７】
ステップ３：３−シアノシクロブチルメタンスルホネート。３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０３ｍＬ）及びトリエチルアミン（２１．５３ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）中冷却（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．３９ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加し、混合物を約２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３及びジエチルエーテルの添加によりクエンチした。層を分離し、水性相をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物（８．１ｇ、収率９０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  5.03  -  4.83  (m,  1H),  3.03  (d,  J  =  0.8  Hz,  3H),  2.98  -  2.85  (m,  2H),  2.85  -  2.64  (m,  3H).Ｍｓ＝−ＳＯ２Ｍｅ。
【０５１８】
３２．調製例＃３２：２，２−ジフルオロシクロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
【０５１９】
【化１２５】
2019194243.tif 000154
【０５２０】
ステップ１：ビニル４−メチルベンゼンスルホネート。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍＬ）を含有するフラスコ内に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（５０．４ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、混合物を３５℃で４時間撹拌した。−７８℃に冷却した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を３０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に加温し、さらに１時間撹拌した。追加の９つの反応物を上記の通りにセットアップし、後処理のために合わせた。反応混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（８Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１００：１〜１０：１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１０５ｇ、収率４５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.80  (d,  J  =  8.38  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.16  Hz,  2H),  6.61  (dd,  J  =  13.45,  5.95  Hz,  1H),  4.89  (dd,  J  =  13.67,  2.43  Hz,  1H),    4.69  (dd,  J  =  5.95,  2.43  Hz,  1H).
【０５２１】
ステップ２：２，２−ジフルオロシクロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート。ビニル４−メチルベンゼンスルホネート（１０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のキシレン（１６０ｍＬ）中溶液に、ＮａＦ（０．２１２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を１２０℃に加熱し、トリメチルシリル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（６８．２ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加し、３４時間撹拌した。追加の５つの反応物を上記の通りにセットアップし、後処理のために合わせた。冷却した後、反応混合物を合わせ、濃縮して、残留物を得、これを、１００：１〜３０：１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３０．２ｇ、収率３７．９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  1.59  (ddt,  J=15.93,  10.47,  4.99,  4.99  Hz,  1H)  1.84  (ddd,  J=17.53,  14.22,  9.48  Hz,  1H)  2.48  (s,  3H)  4.40  (ddt,  J=11.63,  9.21,  2.37,  2.37  Hz,  1H)  7.48  (d,  J=8.16  Hz,  2H)  7.80  -  7.89  (m,  1H)  7.84  (d,  J=8.38  Hz,  1H).
【０５２２】
３３．調製例＃３３：２−ブロモ−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン
【０５２３】
【化１２６】
2019194243.tif 000155
【０５２４】
ステップ１：３−（６−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール。−７８℃で撹拌している２，６−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２１１ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（１８．５８ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を、内部温度が−６７℃を超えないように滴下して添加した。２０分後、次いで３−オキセタノン（３．２５ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）をニート油状物として滴下して添加した。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により低温でクエンチした。室温に加温した後、混合物を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、生成物（６．８ｇ、収率６８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.78  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  11.1,  7.6  Hz,  2H),  6.69  (s,  1H),  4.86  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.64  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H).
【０５２５】
ステップ２：２−ブロモ−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン。０℃で撹拌している３−（６−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１．１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６．１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（０．２２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ヨードメタン（０．３４８ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）をニート油状物として滴下して添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温に加温した。６時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を分離し、水性部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．０８ｇ、収率９０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.89  -  7.81  (m,  1H),  7.65  (dd,  J  =  7.9,  0.8  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  4.85  (dd,  J  =  6.9,  0.9  Hz,  2H),  4.73  (dd,  J  =  6.9,  0.9  Hz,  2H),  3.14  (s,  3H).
【０５２６】
３４．調製例＃３４：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【０５２７】
【化１２７】
2019194243.tif 000156
【０５２８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液に、室温で４５分間撹拌しながら４−ジメチルアミノピリジン（０．６２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．９ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、反応物を濾過して、濾過された生成物を得、これを水ですすぎ、６０℃の真空オーブン内で乾燥させて、生成物（１２．１ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳｍ／ｚ：２９６．７３、２９８．７１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
【０５２９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．１８１ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサン（１０２ｍＬ）を入れ、窒素で１０分間脱気し、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．２２６ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、７５℃に１１０分間加熱した。反応物を熱から取り出し、濾過し、濾過された生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ）ですすぎ、オーブン内で乾燥させ、次いでヘプタンでさらに摩砕して、生成物（１１．０２ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳｍ／ｚ：４２３、４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
３５．調製例＃３５：（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート
【０５３１】
【化１２８】
2019194243.tif 000157
【０５３２】
ブライン氷浴中、−１０℃の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（９．１ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２３ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（９．７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、内部温度が０℃を超えないようにシリンジにより滴下添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＨＣｌ、次いでＮａＨＣＯ３で希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、生成物（１５．８ｇ、収率８４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  5.31  -  5.27  (m,  1H),  3.83  -  3.67  (m,  4H),  3.19  (d,  J  =  0.8  Hz,  3H),  2.19  (dtdd,  J  =  14.4,  8.4,  6.0,  0.7  Hz,  1H),  2.10  -  2.00  (m,  1H).Ｍｓ＝−ＳＯ２Ｍｅ。
【０５３３】
３６．調製例＃３６：２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イルアセテート
【０５３４】
【化１２９】
2019194243.tif 000158
【０５３５】
丸底フラスコ内に、塩化アセチル（０．５８５ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．６７７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）（調製例＃２１、ステップ４）を添加し、テトラヒドロフラン（６８．６ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．４３４ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。４−ジメチルアミノピリジン（０．０８４ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これを、１０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．３ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳｍ／ｚ：２７１．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
３７．調製例＃３７：（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン
【０５３７】
【化１３０】
2019194243.tif 000159
【０５３８】
約０℃に冷却した（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．１７８ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）（調製例＃２１ａ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（０．０３７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約２０分間撹拌し、次いでオキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２２５ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）（調製例＃２３、ステップ１）のＤＭＦ１ｍＬ中溶液をゆっくりと添加した。反応物を氷浴から取り出し、約１００℃に約９０分間加熱した。温度を上昇させ、１００℃にさらに１時間加熱し、次いで室温で約２日間放置した。次いで、ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．１５６ｇ、収率６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
３８．調製例＃３８：（Ｒ）−２−（（２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）アセトニトリル
【０５４０】
【化１３１】
2019194243.tif 000160
【０５４１】
（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（４９５ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１０５３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１８０μｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を室温で４５分間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４５８ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳｍ／ｚ：２６９、２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
３９．調製例＃３９：４−（（（Ｓ）−４−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０５４３】
【化１３２】
2019194243.tif 000161
【０５４４】
ステップ１：（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−オール。フラスコに、ジクロロメタン（３７．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（１．００ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．１３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３６ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で入れた。反応物を室温に加温しながら撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  4.25  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  3.70  -  3.64  (m,  1H),  3.64  -  3.57  (m,  2H),  1.54  -  1.41  (m,  2H),  1.02  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  0.83  (s,  10H),  0.01  -  -0.02  (m,  10H).ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。
【０５４５】
ステップ２：（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート。フラスコに、ピリジン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−オール（２．５７ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．２７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５３８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を０℃で入れた。反応物を室温に加温し、撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．３５ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２７分；ＭＳｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
ステップ３：４−（（（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（５００ｍｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０．９ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（９３７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を最少量のＤＭＦ中で添加し、次いで反応物を５０℃に４時間加温した。反応物を水でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（５０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５６０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．３２分；ＭＳｍ／ｚ：４１６、４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
４０．調製例＃４０：（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【０５４８】
【化１３３】
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【０５４９】
（Ｒ）−２−ブロモ−４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、調製例＃６）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２２ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中２．５Ｍブチルリチウム（１．４５ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を約２０分間撹拌した後、トリブチルクロロスタンナン（１．３ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を室温に加温し、塩化アンモニウムでクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  δ  8.48  (s,1H),  7.45  (s,  1H),  4.49  -  4.45  (m,  2H),  4.03  -  3.94  (m,  1H),  3.94  -  3.84  (m,  2H),  3.84  -  3.74  (m,  1H),  3.32  (d,  J  =  0.7  Hz,  2H),  3.02  (d,  J  =  2.3  Hz,  2H),  2.29  (dddd,  J  =  13.3,  6.7,  4.4,  1.2  Hz,  1H),  1.62  -  1.51  (m,  9H),  1.34  -  1.24  (m,  12H),  1.11  -  1.04  (m,  10H),  0.84  (t,  J  =  7.3  Hz,  17H).Ｂｕ＝ｎ−ブチル。
【０５５０】
４１．調製例＃４１：４−（（ｃｉｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０５５１】
【化１３４】
2019194243.tif 000163
【０５５２】
ステップ１：ｔｒａｎｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル４−ニトロベンゾエート。（ｃｉｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（１．８６５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）（調製例＃２８、ステップ１）、４−ニトロ安息香酸（１．７４９ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．２９ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中溶液を約０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４７２ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を得、次いでこれをジエチルエーテル及びヘプタンの混合物に溶解した。形成された沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液からジエチルエーテルを減圧下で除去した。ジエチルエーテルを除去するにつれて、固体が析出した。固体を濾別し、ヘプタンを除去して、残留物を得、これを、１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．８ｇ、収率８２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.40  -  8.30  (m,  2H),  8.24  -  8.15  (m,  2H),  7.40  -  7.26  (m,  5H),  5.37  -  5.27  (m,  1H),  4.42  (s,  2H),  4.34  (tt,  J  =  6.0,  4.8  Hz,  1H),  2.49  -  2.42  (m,  4H).Ｂｎ＝ベンジル。
【０５５３】
ステップ２：ｔｒａｎｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール。丸底フラスコ内に、メタノール（１９．５１ｍＬ）及び水（３．２５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル４−ニトロベンゾエート（２．９８１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５２ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を添加して、白色懸濁液を得た。反応物を室温で１６時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、濾液から溶媒を除去した。酢酸エチルを残留物に添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１．７ｇ、収率９５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.37  -  7.24  (m,  5H),  4.95  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.34  (s,  2H),  4.32  -  4.23  (m,  1H),  4.15  (ttd,  J  =  6.8,  4.1,  0.5  Hz,  1H),  2.23  -  2.13  (m,  2H),  2.07  -  1.96  (m,  2H).
【０５５４】
ステップ３：ｔｒａｎｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホネート。ｔｒａｎｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（１．６２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．８４６ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を３６時間かけて室温に加温しながら撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（１．８６、収率８０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.39  -  7.24  (m,  5H),  5.19  -  5.10  (m,  1H),  4.39  (s,  2H),  4.29  -  4.21  (m,  1H),  3.15  (s,  3H),  2.45  (dd,  J  =  6.1,  5.4  Hz,  4H).
【０５５５】
ステップ４：４−（（ｃｉｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．５６１ｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）を０℃に冷却し、ＮａＨ（油中６０％分散物）（０．１１７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホネート（０．７５１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に３２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでブライン（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。塩が可溶化するまで水を添加した。層を分離し、水性部分を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、１０〜８０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．７１７ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳｍ／ｚ：３９０．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
４２．調製例＃４２：４−（（Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０５５７】
【化１３５】
2019194243.tif 000164
【０５５８】
ステップ１：（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート。（Ｓ）−（＋）−１，２−プロパンジオール（２．５０６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．９１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６．８９ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．２０１ｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性部分をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、１０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４．５６ｇ、収率６０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.82  -  7.75  (m,  2H),  7.51  -  7.44  (m,  2H),  4.96  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  3.85  -  3.72  (m,  3H),  2.42  (s,  3H),  0.98  (d,  J  =  6.1  Hz,  3H).Ｔｓ＝４−トルエンスルホニル。
【０５５９】
ステップ２：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート。（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１．５０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０８０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．６６５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８０ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３６時間かけて室温に加温しながら撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、濾液から溶媒を減圧下で除去して、残留物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．０８ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳｍ／ｚ：３４５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。
【０５６０】
ステップ３：４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．５００ｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０．８９ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物）（０．１０４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１０．８９ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（０．９００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。水（２５ｍＬ）を添加し、水性部分をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．５１ｇ、収率５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳｍ／ｚ：４０２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
４３．調製例＃４３：４−（（Ｒ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０５６２】
【化１３６】
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【０５６３】
ステップ１：（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート。（Ｒ）−（＋）−１，２−プロパンジオール（２．５０６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．９１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６．８９ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２０１ｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性部分をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、１０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４．８ｇ、収率６３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.82  -  7.75  (m,  2H),  7.51  -  7.44  (m,  2H),  4.96  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  3.85  -  3.72  (m,  3H),  2.42  (s,  3H),  0.98  (d,  J  =  6.1  Hz,  3H).
【０５６４】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート。（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１．５０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０８０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．６６５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８０ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３６時間かけて室温に加温しながら撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、濾液から溶媒を減圧下で除去して、残留物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．７ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳｍ／ｚ：３４５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。Ｔｓ＝４−トルエンスルホニル。
【０５６５】
ステップ３：４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（０．５２４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）（調製例＃２１）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（油中６０％分散物）（０．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１０．８９ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（０．９４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。水（２５ｍＬ）を添加し、水性部分をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．５５５ｇ、収率５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳｍ／ｚ：４０２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
４４．調製例＃４４：（３−（６−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
【０５６７】
【化１３７】
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【０５６８】
ステップ１：２−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン。２−ブロモ−６−クロロピリジン（９．６２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３．２６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ５００ｍＬの反応フラスコに順次添加し、次いでジオキサン（２０４ｍＬ）及び水（３４．０ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素気流で１０分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（１．９４４ｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、システインを含む２００ｍＬの水に注ぎ入れ、１００ｍＬの酢酸エチルとともに終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。残留物を、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７．１ｇ、収率７６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.81  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.51  (dd,  J  =  7.8,  0.7  Hz,  1H),  7.33  (dd,  J  =  7.9,  0.7  Hz,  1H),  6.78  (tt,  J  =  3.1,  1.6  Hz,  1H),  4.24  (q,  J  =  2.9  Hz,  3H),  3.78  (t,  J  =  5.5  Hz,  3H),  2.45  -  2.43  (m,  1H).
【０５６９】
ステップ２：２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−クロロピリジン。２−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（３．０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５３ｍＬ）に溶解し、氷浴中０℃に冷却した５００ｍＬのフラスコ内で撹拌した。メタクロロ過安息香酸（４．４７ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）を添加し、浴を取り外し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。残留物をエチルエーテルに再溶解し、重炭酸塩で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４ｇ、収率９５％、純度８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳｍ／ｚ：２１２、２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
ステップ３：３−（６−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド。２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−クロロピリジン（２．１５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した後、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）を添加した。反応混合物を８０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮乾固して、残留物を得、これを、０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．３ｇ、収率６０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  9.66  (s,  1H),  7.93  -  7.84  (m,  1H),  7.47  -  7.40  (m,  2H),  4.38  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.91  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.81  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.64  -  2.56  (m,  1H),  2.36  (dt,  J  =  12.9,  7.4  Hz,  1H).
【０５７１】
ステップ４：（３−（６−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール。３−（６−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（１．１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）（２６ｍＬ）に溶解した後、ＮａＢＨ４（０．１９７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＨを濃縮除去し、残った残留物を酢酸エチルに溶解し、ｐＨ＝７になるまで重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（１．１ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳｍ／ｚ：２４１、２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
４５．調製例＃４５及び＃４５ａ：（Ｒ）−（３−（６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール及び（Ｓ）−（３−（６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
【０５７３】
【化１３８】
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【０５７４】
ステップ１：２−ブロモ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ピリジン。２，６−ジブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン（２．７９ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、調製例＃６、ステップ２）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１９１ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４．２２ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に溶解し、窒素気流で脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．２２７ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（０．１４５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、８０℃に２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで５％システイン水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を１０分間撹拌し、次いで層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、残留物を得、これを、０〜５０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．７０ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳｍ／ｚ：２８４、２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
ステップ２：２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン。ブロモ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ピリジン（１．７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５９ｍＬ）中溶液を氷浴中で１０分間冷却した後、メタクロロ過安息香酸（２．０１１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで２０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、次いで濃縮乾固し、残留物を５０ｍＬのエチルエーテルに再溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍＬのブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、残留物を得、これを、０〜７０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．４５ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳｍ／ｚ：３０１、３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
ステップ３：３−（６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド。２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン（１．４５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した後、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）（０．０７１ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に２０分間加熱した。次いで、反応物を濃縮乾固して、残留物を得、これを、０〜７５％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．１３ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳｍ／ｚ：３００、３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
ステップ４：（Ｒ）−（３−（６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール及び（Ｓ）−（３−（６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール。３−（６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（１．１３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（１９ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（０．１４２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間かけて室温に加温しながら撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。残留物を、１０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物を得た。生成物をキラルＨＰＬＣ（表Ｂ、方法２１）によりさらに精製して、（Ｒ）−異性体（０．３４６ｇ、収率３１％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１２．５２分）及び（Ｓ）−異性体（０．３４２ｇ、収率３０％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１４．６２分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳｍ／ｚ：３００、３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
４６．調製例＃４６及び＃４６ａ：（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン及び（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン
【０５７９】
【化１３９】
2019194243.tif 000168
【０５８０】
ステップ１：３−（６−クロロピラジン−２−イル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。ジイソプロピルアミン（２．３ｍＬ、１６．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３７ｍＬ）溶液に、−７８℃で撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．９２ｍＬ、１４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、アルファ−メチル−ガンマ−ブチロラクトン（１．４１６ｍＬ、１４．８１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を−７５℃に冷却し、２，６−ジクロロピラジン（２．００５９ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の溶液として滴下して添加した。混合物を室温に加温しながら終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．５ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳｍ／ｚ：２１３、２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
ステップ２：２−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルブタン−１，４−ジオール。３−（６−クロロピラジン−２−イル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．５ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（４０ｍＬ）中溶液をＮａＢＨ４（１．３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳｍ／ｚ：２１７、２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
ステップ３：（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン及び（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン。２−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルブタン−１，４−ジオール（５．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５６ｍＬ）中溶液を、−３５℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（ＮａＨ）（鉱油中６０％分散物）（２．４ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を４時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物を得た。生成物をキラルＨＰＬＣ（表Ｂ、方法２２）によりさらに精製して、（Ｓ）−２−クロロ−６−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン（０．７８ｇ、収率１５％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝９．３５分）及び（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン（０．８２ｇ、収率１６％、＞９９％ｅｅ、ｒｔ＝６．４４分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳｍ／ｚ：１９９、２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
４７．調製例＃４７：（Ｒ）−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０５８４】
【化１４０】
2019194243.tif 000169
【０５８５】
（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、調製例＃２１）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３．２ｍＬ）及び水酸化カリウム（水溶液、２０％ｗ／ｗ）（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）中懸濁液に、０℃でブロモジフルオロメチルトリメチルシラン（０．２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中４〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．１６ｇ、収率８９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.58  (t,  J  =  72.3  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.02  (dd,  J  =  9.6,  1.1  Hz,  1H),  3.98  3.88  (m,  2H),  3.80  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.47  2.27  (m,  2H).
【０５８６】
４８．調製例＃４８：（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン
【０５８７】
【化１４１】
2019194243.tif 000170
【０５８８】
フラスコに、（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−オール（１５ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、調製例＃２１）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２１８ｍＬ）を入れた。混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（３．１３ｇ、７８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１２．３ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４００ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１７．１ｇ、収率９１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.06  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  4.27  -  4.22  (m,  2H),  3.97  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  3.89  (ddd,  J  =  8.1,  5.4,  2.4  Hz,  2H),  3.76  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  3.67  -  3.61  (m,  2H),  3.28  (s,  2H),  3.06  (s,  3H),  2.39  (dt,  J  =  13.3,  8.6  Hz,  1H),  2.33  -  2.22  (m,  1H).
【０５８９】
４９．調製例＃４９及び＃４９ａ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−１−オール及び（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−１−オール
【０５９０】
【化１４２】
2019194243.tif 000171
【０５９１】
ステップ１：（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール。２，６−ジクロロイソニコチン酸（２９．１２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４６ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（２２８ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を５０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応物を５０℃に１０分間加熱した。
【０５９２】
次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（２０ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳｍ／ｚ：１７８、１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
ステップ２：２，６−ジクロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン。フラスコに（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１２ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を入れ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６９ｍＬ）に溶解した後、炭酸セシウム（３５．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５．９０ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を４５℃で４時間撹拌した。反応物を１５０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルのパッドに通過させ、２００ｍＬの３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで洗浄して、２，６−ジクロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン（７．４ｇ、収率５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ：１９１、１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
ステップ３：２−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ピリジン。２，６−ジクロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン（１５．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７．６３ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３３ｍｌ）及び水（６６．６ｍｌ）の混合物中溶液を窒素で３０分間パージした後、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（１．８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１．１２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びシステインでクエンチし、周囲温度で１時間撹拌した後、層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（９．５ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝２．３２分；ＭＳｍ／ｚ：２９８、３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
ステップ４：２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン。２−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ピリジン（９．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３９５ｍＬ）中溶液を、３−クロロベンゾペルオキソ酸（９．７３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応物は不完全な変換を示し、追加の３−クロロベンゾペルオキソ酸（２．２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに４時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水性部分をＤＣＭで３回抽出した。粗物質を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８．２ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳｍ／ｚ：２５６、２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
ステップ５：３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド。２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン（８．１６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６０ｍＬ）中溶液を、周囲温度にてスカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．３９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０５９７】
ステップ６：（Ｓ）−（３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール及び（Ｒ）−（３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール。３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（８．２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）中溶液を、周囲温度にて水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗ラセミ生成物を得た。生成物を、（表Ｂ、方法２７）を使用するキラルＳＦＣにより精製して、所望の生成物；（Ｓ）−（３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２ステップにわたって３．４ｇ、収率４１％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．４１）及び（Ｒ）−（３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（収集せず、Ｒｔ＝３．０３）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳｍ／ｚ：２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
ステップ７：（Ｒ）−３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド。フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１．０５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．０ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳｍ／ｚ：２５６、２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
ステップ８：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−１−オール及び（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−１−オール。（Ｒ）−３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した後、メチルマグネシウムブロミド（２．６１ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物を得た。物質をキラルＨＰＬＣ（表Ｂ、方法２８）によりさらに精製して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−１−オール（０．３１６ｇ、収率３０％、＞９９％ｄｅ、Ｒｔ＝１１．１分）及び（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−１−オール（０．３４２ｇ、収率３２％、＞９９％ｄｅ、Ｒｔ＝１３．７分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳｍ／ｚ：２７２、２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
５０．調製例＃５０及び＃５０ａ．（Ｓ）−（３−（６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール及び（Ｒ）−（３−（６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
【０６０１】
【化１４３】
2019194243.tif 000172
【０６０２】
ステップ１：（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール。２，６−ジクロロイソニコチン酸（１００ｇ、５２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）中溶液を０℃に冷却し、１０Ｍ  ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１５６ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、冷却浴を取り外し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。メタノール（４００ｍＬ）を０℃で慎重に滴下添加して、ガス発生が止むまで反応物をクエンチした。４つの追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。５つすべての反応混合物を合わせた。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（３００ｇ、収率６２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ    7.39  (s,  2H),  4.64  (s,  2H).
【０６０３】
ステップ２：２，６−ジクロロイソニコチンアルデヒド。塩化オキサリル（２１．６ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルホキシド（３８．３ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴下添加した。１０分後、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（４０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴下添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１５７ｍＬ、１．１２ｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。４つの追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。５つすべての反応混合物を合わせた。冷却浴を取り外し、水（１５０ｍＬ）を２０℃で添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１４０ｇ、収率６８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ    10.01  (s,  1H),  7.68  (s,  2H).
【０６０４】
ステップ３：２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン。２，６−ジクロロイソニコチンアルデヒド（３０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（９０ｍＬ、６８２ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間かけて添加した。反応混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（２０ｇ、収率５７％）を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ    7.41  (s,  2H),  6.77  -  6.45  (m,  1H).
【０６０５】
ステップ４：２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン。２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（１０．５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４．４８ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２２．５１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４７ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中スラリーを、窒素気流で約１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．６２０ｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を５分間撹拌し、次いで層を分離した。水性層をＴＢＭＥで２×１００ｍＬ抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１５〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（９．９ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳｍ／ｚ：２４６、２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
ステップ５：２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン。フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（９．９１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した後、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（１０．９４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に徐々に加温しながら終夜撹拌した。反応が完了したら、ＤＣＭの一部を、３０℃に設定した水浴を用いて減圧下で除去した。次いで、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、５０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び２００ｍＬのジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）の間で分配した。層を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を１Ｍ  ＮａＯＨ／ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１０．９ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳｍ／ｚ：２６２、２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
ステップ６：（Ｓ）−（３−（６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール。２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（１０．９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０８ｍＬ）中溶液に、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）（０．５１３ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、約２時間撹拌した。反応が完了して所望のアルデヒドを得た。エタノール（９３ｍＬ）を粗反応混合物に添加し、続いて０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２．３６６ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を約１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のラセミ生成物を得た。生成物を、キラルＳＦＣ（表Ｂ、方法２４）を使用してさらに精製して、（Ｓ）−（３−（６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（４．２ｇ、収率４７％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．５分）及び（Ｒ）−（３−（６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（収集せず：Ｒｔ＝３．３分）を得た；ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．１分；ＭＳｍ／ｚ：２６４、２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
５１．調製例＃５１及び＃５１ａ：（Ｓ）−（３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール及び（Ｒ）−（３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
【０６０９】
【化１４４】
2019194243.tif 000173
【０６１０】
ステップ１：２−ブロモ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン。２，６−ジブロモピリジン（５８．６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）及び２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中溶液に、無水炭酸ナトリウム（４０．４ｇ、３８１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２３．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。さらに４つの追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。５つすべての反応混合物を合わせた。合わせた反応混合物を室温に冷却し、水（２Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、１００：１〜１０：１の石油エーテル、酢酸エチル中で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１２０ｇ、収率５０％）を得た。1H  NMR:(400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.53  -  7.47  (m,  1H),  7.27  (s,  2H),  6.76  (br  s,  1H),  4.36  (q,  J  =  2.6  Hz,  2H),  3.92  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  2.58  (td,  J  =  2.5,  4.6  Hz,  2H).
【０６１１】
ステップ２：２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−ブロモピリジン。２−ブロモ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（２０ｇ、８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。さらに５つの追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。６つすべての反応混合物を合わせた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、亜硫酸ナトリウム水溶液（１５％、１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（１２０ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｇ）Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳｍ／ｚ：２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
ステップ３：３−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド。２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−６−ブロモピリジン（３０ｇ、８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（３３．４ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。さらに３つの追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。４つすべての反応混合物を合わせた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（１００ｇ、収率７８％）を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.73  (s,  1H),  7.58  -  7.52  (m,  1H),  7.40  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.04  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.98  -  3.92  (m,  2H),  2.77  -  2.66  (m,  1H),  2.41  (td,  J  =  7.5,  12.8  Hz,  1H).
【０６１３】
ステップ４：（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール。（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（２５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。さらに３つの追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。４つすべての反応混合物を合わせた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）に注ぎ入れ、濃縮して、過剰のメタノールを除去した。混合物を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、１００：１〜１：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５０ｇ、収率６９％）を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.58  -  7.52  (m,  1H),  7.38  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.05  -  4.01  (m,  2H),  4.01  -  3.94  (m,  2H),  3.94  -  3.84  (m,  2H),  3.78  -  3.29  (m,  1H),  2.29  -  2.15  (m,  2H).
【０６１４】
ステップ５：（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート。（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１７．５ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（６．４ｇ、８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。さらに追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。２つの反応混合物を合わせた。反応混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（４０ｇ、収率９３％）を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.53  -  7.43  (m,  1H),  7.32  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.43  -  4.34  (m,  1H),  4.31  -  4.23  (m,  1H),  4.06  -  4.00  (m,  2H),  3.99  -  3.85  (m,  2H),  2.36  (ddd,  J  =  6.7,  8.3,  13.0  Hz,  1H),  2.20  -  2.13  (m,  1H),  1.98  -  1.90  (m,  3H).
【０６１５】
ステップ６：（３−（６−ブロモ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート。（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート（２２．５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１Ｌ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Ｂ２ｐｉｎ２）（２２．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で３０分間スパージングした。次いで、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を７０℃に１時間加熱した。追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。両方の反応混合物を合わせた。反応混合物を濃縮して、粗残留物を得、これをｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、濾過して、所望の生成物（６０ｇ、収率８９％）を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.70  (s,  1H),  7.51  (s,  1H),  4.46  -  4.40  (m,  1H),  4.33  -  4.28  (m,  1H),  4.13  -  4.06  (m,  2H),  4.06  -  3.93  (m,  2H),  2.45  (ddd,  J  =  6.6,  8.3,  12.9  Hz,  1H),  2.28  -  2.16  (m,  1H),  1.99  (s,  3H),  1.35  (s,  12H).
【０６１６】
ステップ７：（３−（６−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート。（３−（６−ブロモ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート（１５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（２４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、１００／１〜０／１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３５ｇ、収率７７％）を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.77  (br  s,  1H),  6.85  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  4.46  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  4.14  -  4.04  (m,  2H),  4.04  -  3.94  (m,  2H),  2.46  -  2.31  (m,  1H),  2.27  -  2.14  (m,  1H),  2.03  (s,  3H).
【０６１７】
ステップ８：（３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート。（３−（６−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２９ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４０℃に１時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳｍ／ｚ：３３０、３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
ステップ９：（Ｓ）−（３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール及び（Ｒ）−（３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール。（３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３１．５ｍＬ）中溶液を、周囲温度にて固体ナトリウムメタノレート（０．８５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物（０．７８ｇ、収率８７％）を得た。ラセミ物質を、（表Ｂ、方法２５）を使用するキラルＳＦＣによりさらに精製して、（Ｓ）−（３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．３７ｇ、収率４１％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．５分、旋光性＝（−））及び（Ｒ）−（３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．３７ｇ、収率４１％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝３．３分、旋光性＝（＋））を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
５２．調製例＃５２及び＃５２ａ：（Ｓ）−（３−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール及び（Ｒ）−（３−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール。
【０６２０】
【化１４５】
2019194243.tif 000174
【０６２１】
ステップ１：（３−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート。（３−（６−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、調製例＃５１ステップ７）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中溶液を、周囲温度にて炭酸セシウム（１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．６５９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４０℃に１時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．２１ｇ、収率１００％）を得た。
【０６２２】
ステップ２：（Ｓ）−（３−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール及び（Ｒ）−（３−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール。（３−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアセテート（１．２１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（３２ｍＬ）中溶液を、周囲温度にて固体ナトリウムメタノレート（０．８７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ラセミ生成物を、３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、（表Ｂ、方法２６）を使用するキラルＳＦＣによりさらに精製して、（Ｓ）−（３−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．４２９ｇ、収率４０％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．５分、旋光性＝（−））及び（Ｒ）−（３−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．４３５ｇ、収率４１％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝４．２分；旋光性＝（＋））を得た。
【０６２３】
５３．調製例＃５３：２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。
【０６２４】
【化１４６】
2019194243.tif 000175
【０６２５】
ステップ１：（Ｒ）−１−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）プロパン−２−オール。４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（３００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、調製例＃４３）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中溶液に、塩化水素（３Ｍ水溶液）（２．５ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物に、ガス発生が観察されなくなるまで固体ＮａＨＣＯ３を添加した。生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）中に抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６２６】
ステップ２：２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン。氷水浴中の粗製の（Ｒ）−１−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）プロパン−２−オール（２１５ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、硫酸ジメチル（０．１４３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。１時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。有機画分を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．２２ｇ、収率９８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  7.09  (s,  1H),  7.03  (s,  1H),  4.13-4.07  (dd,  2H),  4.00  (dd,  2H),  3.91  (m,  2H),  3.77  (d,  1H),  3.67  (m,  1H),  3.30  (s,  3H),  3.08  (s,  3H),  2.41-2.31  (m,  2H),  1.17  (s,  3H).
【０６２７】
５４．実施例＃１及び＃１ａ：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素及び（Ｓ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素
【０６２８】
【化１４７】
2019194243.tif 000176
【０６２９】
ステップ１：１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。窒素で約１０分間脱気した１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（０．９２０ｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）（調製例＃１３）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８５６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４４１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブのジオキサン（２２ｍＬ）中白色懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．１８４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、約１０５℃に約３時間加熱した。反応混合物を熱溶液としてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、次いでこれをジオキサン（１９ｍＬ）に溶解し、これに、２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（０．５５０ｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）（調製例＃２０、ステップ１）、リン酸カリウム（１．３５７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び水（１．９３７ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で約１０分間脱気し、次いで（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン）（ＰａＰＨ）（０．０６２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０９８ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２分間脱気した。反応物を約８５℃に約１時間加熱した。熱混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過ケーキを１００ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）中で懸濁させ、加熱還流した。混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）及び固体をさらに１００ｍＬの１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、混合物を還流するまで加熱し、次いで濾過した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。反応溶液の濾液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、８０ｍＬの５％システイン／ＮａＨＣＯ３水溶液とともに撹拌し、次いで有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＤＣＭで摩砕し、濾過して、濾過された物質を得、ＤＣＭですすいで、生成物の第１の収穫物２７４ｍｇを得た。濾液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）すすぎ液から単離した粗生成物物質と合わせ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＤＣＭで摩砕し、濾過して、濾過された物質を得、ＤＣＭですすいで、生成物の第２の収穫物として４７２ｍｇを得た。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、精製された物質を得、これをアセトンでさらに摩砕し、濾過して、濾過された生成物を得、アセトンですすいで、生成物の第３の収穫物、７８ｍｇを得た。３つすべての収穫物を合わせて、生成物（０．７４６ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｔｓ＝４−トルエンスルホニル。
【０６３０】
ステップ２：１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（０．８２４ｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（４．０６ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（０．１７６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。約６０℃で約３時間撹拌し、次いで室温で約２日間放置した。反応物を約６０℃にさらに３時間加熱した。さらなるＬｉＯＨ（０．０７０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及び１ｍＬの水を添加し、約６時間撹拌した。追加のＬｉＯＨ（０．０７８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、約６０℃で約１６時間撹拌放置した。熱から取り出し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層を減圧下で除去し、得られた固体を濾過し、水ですすいだ。固体を真空オーブン内で約１６時間乾燥させて、生成物（０．６４５ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
ステップ３：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素及び（Ｓ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（０．５７４ｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０５８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）中混合物に、硫酸ジメチル（０．１７ｍＬ、１．７８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２２時間撹拌した。２０ｍＬの水を添加し、溶液を濾過して、濾過された物質を得、これを真空オーブン内で乾燥させた（４６０ｍｇ）。水濾液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で再抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水で摩砕し、濾過して、濾過された物質を得、これを真空オーブン内で乾燥させた（１００ｍｇ）。乾燥した濾過された物質を合わせ、キラルＨＰＬＣ（表Ｂ、方法１０）によりさらに精製して、Ｒ−異性体（０．１４６ｇ、収率２４％、９９％ｅｅ、Ｒｔ＝６．９分）及びＳ−異性体（０．１５５ｇ、収率２６％、９９％ｅｅ、Ｒｔ＝７．２分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.85  (s,  1H),  8.53  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  7.81  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.0,  0.9  Hz,  1H),  7.25  (dd,  J  =  7.6,  0.9  Hz,  1H),  6.58  (s,  2H),  4.22  (dd,  J  =  9.7,  1.2  Hz,  1H),  4.09  -  3.97  (m,  2H),  3.94  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.11  (s,  3H),  2.71  (dt,  J  =  13.2,  8.8  Hz,  1H),  2.49  -  2.40  (m,  1H).
【０６３２】
表１ａに示した化合物は、１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（調製例＃１３）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃１と同様の方法で合成し、続いて２，２−ジフルオロシクロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（調製例＃３２）を使用して実施例＃１、ステップ２及び実施例＃１、ステップ３を行った。生成物を、表Ｂ、方法１４を使用するキラルＳＦＣにより精製した。
【０６３３】
【表６】
2019194243.tif 000177
【０６３４】
表１ｂに示した化合物は、１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−メチル尿素（調製例＃１４）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃１と同様の方法で合成し、続いて実施例＃１、ステップ２及び実施例＃１、ステップ３を行った。
【０６３５】
【表７】
2019194243.tif 000178
【０６３６】
表１ｃに示した化合物は、１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（調製例＃１３）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃１と同様の方法で合成し、続いて実施例＃１、ステップ２及び実施例＃１、ステップ３を行った。
【０６３７】
【表８】
2019194243.tif 000179
【０６３８】
５５．実施例＃２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０６３９】
【化１４８】
2019194243.tif 000180
【０６４０】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。バイアルに、４Åモレキュラーシーブを含むジオキサン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２．１３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１８１ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を窒素で５分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．３６９ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した。別個のバイアル内で、（Ｒ）−２−ブロモ−４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）（調製例＃６）及びリン酸カリウム（２．５５ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８．２３ｍＬ）及び水（３．６５ｍＬ）に溶解し、窒素で５分間脱気した後、ボロネートの濾過溶液を添加した。反応物を密封し、７５℃に２５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１００％ヘプタン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．１７ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
【０６４１】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。大きなマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２．１６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（１４ｍＬ）に溶解した。反応物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中で１５０℃に２０分間加熱した。溶媒を濃縮して、粗残留物を得、これをアセトニトリルで摩砕して、生成物（１．１８ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。フラスコに、アセトニトリル（１８．６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．７４０ｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２１６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１２８ｍＬ、２．０５３ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、水を添加し、溶液を酢酸エチル中に抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（０．６２１ｇ、収率８１％、９６％ｅｅ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.16  (s,  1H),  9.04  (s,  1H),  8.58  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.58  (t,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.20  -  7.12  (m,  1H),  4.52  -  4.45  (m,  2H),  4.16  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  4.05  -  3.96  (m,  1H),  3.90  (t,  J  =  1.4  Hz,  3H),  3.36  (d,  J  =  0.8  Hz,  3H),  3.09  (d,  J  =  0.7  Hz,  3H),  2.75  (dt,  J  =  13.2,  8.6  Hz,  1H),  2.45  -  2.35  (m,  1H),  2.06  (d,  J  =  0.7  Hz,  3H).
【０６４３】
表２ａに示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び対応する芳香族ハロゲン化物を使用して実施例＃２と同様の方法で合成し、続いて実施例＃２、ステップ２及び実施例＃２、ステップ３を行った。
【０６４４】
【表９】
2019194243.tif 000181
2019194243.tif 000182
【０６４５】
表２ｂに示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び対応する芳香族ハロゲン化物を使用して実施例＃２と同様の方法で合成し、続いて２，２−ジフルオロシクロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（調製例＃３２）を使用して実施例＃２、ステップ２及び実施例＃２、ステップ３を行った。生成物をキラルＳＦＣ（表Ｂ、示した通りの方法を使用）により精製した。
【０６４６】
【表１０】
2019194243.tif 000183
【０６４７】
５６．実施例＃３：（Ｒ）−１−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素
【０６４８】
【化１４９】
2019194243.tif 000184
【０６４９】
ステップ１：（Ｒ）−３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン、塩酸。フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．５２５ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）（実施例＃２、ステップ３）及びＨＣｌ（５Ｎ、水溶液）（１．２７９ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を濃縮し、真空オーブン内で乾燥させて、生成物（０．５４０ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
ステップ２：（Ｒ）−１−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。（Ｒ）−３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン、塩酸（０．５１５ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、窒素下、１００ｍＬの反応フラスコ内で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８９ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを−７８℃に冷却した。ホスゲン（トルエン中１Ｍ）（１．１ｍＬ、１．５２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで５分間撹拌した後、アンモニア（メタノール中７Ｍ）（１．４５４ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりと室温に加温した。反応物を水中にクエンチし、濾過して、濾過された物質を得、これを、１５分間かけてアセトニトリル中２０〜６５％０．１％酢酸アンモニウムで溶出する逆相ＨＰＬＣ上で精製して、生成物（０．１１５ｇ、収率２２％、９６％ｅｅ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.82  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.43  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.55  (dq,  J  =  1.5,  0.9  Hz,  1H),  7.16  (dq,  J  =  1.4,  0.8  Hz,  1H),  6.56  (s,  2H),  4.49  (t,  J  =  0.8  Hz,  2H),  4.18  (dt,  J  =  9.6,  1.1  Hz,  1H),  4.05  -  3.94  (m,  2H),  3.91  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  3.87  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H),  3.36  (d,  J  =  1.0  Hz,  3H),  3.08  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H),  2.69  (ddd,  J  =  13.2,  9.2,  8.3  Hz,  1H),  2.41  (dddd,  J  =  13.1,  6.7,  4.0,  1.2  Hz,  1H).
【０６５１】
表３に示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び対応する芳香族ハロゲン化物を使用して実施例＃２と同様の方法で合成し、続いて実施例＃３、ステップ１及び実施例＃３、ステップ２を行った。
【０６５２】
【表１１】
2019194243.tif 000185
【０６５３】
５７．実施例＃４：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０６５４】
【化１５０】
2019194243.tif 000186
【０６５５】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。フラスコに、ジオキサン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、ビス（ピノカラト（ｐｉｎｏｃａｌａｔｏ））ジボロン（３．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を窒素で５〜１０分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．３６９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に２時間加熱し、次いで反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、ボロネートの濾過溶液を得た。別個のバイアル内で、（Ｒ）−２−ブロモ−４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（２．２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）（調製例＃６）、リン酸カリウム（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１８．２ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）の混合物を、５分間脱気した。次いで、ボロネートの濾過溶液をこの混合物に添加し、バイアルを密封し、７５℃に約２５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．２ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２．１６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中スラリーを、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中で１５０℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残った固体を３ｍＬのアセトニトリルで摩砕して、生成物を得た。濾液も濃縮し、濾過された固体と合わせて、追加の生成物（１．２ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）中スラリーに、炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び３−ヨードオキセタン（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃に１６時間加熱した。追加の３−ヨードオキセタン（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７５℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水の添加によりクエンチした。水性相を１０％メタノール／ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．１３ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.24  (s,  1H),  9.11  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.71  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.81  (dt,  J  =  1.3,  0.7  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  6.00  -  5.82  (m,  1H),  5.09  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  5.04  (td,  J  =  6.7,  2.4  Hz,  2H),  4.54  (d,  J  =  0.8  Hz,  2H),  4.22  (dd,  J  =  9.7,  1.2  Hz,  1H),  4.11  -  3.96  (m,  2H),  3.93  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  3.40  (s,  3H),  3.13  (s,  3H),  2.79  (dt,  J  =  13.2,  8.7  Hz,  1H),  2.49  -  2.38  (m,  1H),  2.10  (s,  3H).
【０６５８】
表４に示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び対応する芳香族ハロゲン化物を使用して実施例＃４と同様の方法で合成し、続いて実施例＃４、ステップ２及び実施例＃４、ステップ３を行った。
【０６５９】
【表１２】
2019194243.tif 000187
【０６６０】
５８．実施例＃５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０６６１】
【化１５１】
2019194243.tif 000188
【０６６２】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。ジオキサン（５．９ｍＬ）を別個のバイアル内にて窒素気流で脱気した。４Åモレキュラーシーブを含有する反応バイアル内に、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（５２９ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、酢酸カリウム（２９３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７５８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（９１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、次いでバイアルを窒素雰囲気で３回パージした。ジオキサンをバイアルに添加し、次いでこれを９５℃に２時間加熱し、次いでバイアルを室温に冷却した。（Ｒ）−２−クロロ−４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）（調製例＃２２）をジオキサン（５．９ｍＬ）に溶解し、窒素気流下で脱気した。リン酸カリウム（６３３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１３．６６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（８．７２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び水（２９８４μｌ）を、反応フラスコに、ボロネートのジオキサン中溶液とともに添加し、最終混合物を５分間脱気し、次いで８０℃に２時間加熱した。Ｓｕｚｕｋｉ生成物に変換されたら、反応物を室温に冷却し、次いで５％システイン水溶液（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水性層をさらなるＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４００ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内でエタノール（２．７ｍＬ）に溶解し、１３５℃に４５分間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２７７ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）。Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（２７７ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）に溶解し、反応バイアル内で撹拌した。炭酸セシウム（５９０ｍｇ、１．８１１ｍｍｏｌ）及び３−ヨードオキセタン（１７６μＬ、２．１７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に５時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、反応溶液をフリット漏斗に通して濾過し、シリンジフィルターに通して再度濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮して、残留物を得、これを、２５〜７５％アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム：水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（８９ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.18  (s,  1H),  9.09  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.88  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.06  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  4.99  (td,  J  =  6.6,  3.0  Hz,  2H),  4.14  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.05  -  3.97  (m,  1H),  3.95  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.87  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.76  (dt,  J  =  13.0,  8.6  Hz,  1H),  2.06  (s,  3H).
【０６６５】
表５に示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃５と同様の方法で合成し、続いて（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（調製例＃３０）を使用して実施例＃５、ステップ２及びステップ３を行った。
【０６６６】
【表１３】
2019194243.tif 000189
【０６６７】
５９．実施例＃６：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０６６８】
【化１５２】
2019194243.tif 000190
【０６６９】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。４Åモレキュラーシーブを含むｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．９７０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１８２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．５３８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．３０ｍＬ）中混合物を、窒素で約１５分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．１６８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで反応物を約１００℃で約９０分間加熱した。反応物を熱から取り出し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン（０．８２１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）（調製例＃２３）を含有するフラスコに入れた。濾過ケーキをジオキサン（８．３０ｍＬ）ですすいだ。濾液に、リン酸カリウム（１．１６３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及び水（１．６６０ｍＬ）を添加し、反応溶液を窒素で脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．１００ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（０．０６４ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約８５℃で約３０分間撹拌した。次いで、反応物を熱から取り出し、室温で１６時間放置した。酢酸エチル（１３０ｍＬ）及び５％システイン／ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、約１０分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、次いで１０％メタノール／ジクロロメタンに増加させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．５５９ｇ、収率３８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。マイクロ波バイアル内の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（ステップ１、０．５５９ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．３８ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中、約１５０℃で約２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、摩砕し、エタノール（ＥｔＯＨ）で濾過し、ＥｔＯＨですすいで、濾過された物質を得、これを６０℃の真空オーブン内で約４時間乾燥させて、生成物（０．４３２ｇ、収率９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．４００ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５９４ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．１２ｍＬ）中懸濁液に、室温でヨードメタン（０．０６３ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを１０％メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に溶かし、濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．２９７８ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  9.05  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.34  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.75  (dd,  J  =  7.9,  6.1  Hz,  2H),  4.47  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.40  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  4.17  (dd,  J  =  9.6,  1.2  Hz,  1H),  4.08  -  3.95  (m,  2H),  3.95  -  3.84  (m,  4H),  3.45  (ddd,  J  =  13.7,  7.6,  6.0  Hz,  1H),  3.14  (s,  3H),  2.78  (dt,  J  =  13.1,  8.7  Hz,  1H),  2.47  -  2.36  (m,  1H),  2.10  (s,  3H).
【０６７２】
表６に示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃６と同様の方法で合成した。
【０６７３】
【表１４】
2019194243.tif 000191
【０６７４】
６０．実施例＃７：Ｎ−（３−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０６７５】
【化１５３】
2019194243.tif 000192
【０６７６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。バイアルに、４Åモレキュラーシーブを含むジオキサン（１．６９４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、ビス（ピノカラト）ジボロン（０．３５８ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１３９ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を窒素で１０分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．０４３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過して、（Ｒ）−４−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ブタン−２−オール（０．２５０ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）（調製例＃２４）、リン酸カリウム（０．４４０ｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．３７１ｍＬ）及び水（０．４７４ｍＬ）を含有するフラスコに入れた。反応物を窒素で５分間脱気した後、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（０．０１２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、７５℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、５％システイン水溶液と１０％メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）との間で分配した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．１３５ｇ、収率３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
ステップ２：Ｎ−（３−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。マイクロ波バイアルに、エタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．１２７ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１５０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、生成物（０．０８７ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
ステップ３：Ｎ−（３−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。バイアルに、アセトニトリル（１．９ｍＬ）中のＮ−（３−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．０８５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１３ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０１２ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、１０％メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で３回抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．０４５ｇ、収率５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.13  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.22  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.57  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.23  -  4.09  (m,  3H),  4.06  -  3.93  (m,  2H),  3.89  (d,  J  =  4.6  Hz,  3H),  3.84  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.74  (dt,  J  =  13.2,  8.6  Hz,  1H),  2.44  -  2.35  (m,  1H),  2.06  (s,  3H),  1.92  -  1.70  (m,  2H),  1.12  (d,  J  =  6.1  Hz,  3H).
【０６７９】
６１．実施例＃８：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０６８０】
【化１５４】
2019194243.tif 000193
【０６８１】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。４Åモレキュラーシーブを含むｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．４２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４５７ｇ、１．８００ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．３５３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）中溶液を、窒素で約１５分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．０９８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで密封バイアル内にて約１１０℃で約９０分間加熱した。反応物を熱から取り出し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して新しい反応バイアルに入れ、４ｍＬのジオキサンですすいだ。濾液に、（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン（０．３２７ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）（調製例＃２５）、リン酸カリウム（０．７２８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を添加した。窒素で約１０分間脱気し、次いで（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（０．０３３ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０５２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２分間脱気した。反応物を約８０℃に約２５分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、５％システイン水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．６５９ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中で約１５０℃に約２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、次いでこれを、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．２７６ｇ、収率５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８３】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．２７６ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４２４ｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．５０ｍＬ）中溶液に、室温でヨードメタン（０．０４５ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、有機層を減圧下で除去して、残留物及び最少量の水を得、これを水で摩砕し、濾過し、水ですすいで、濾過された物質を得た。次いで、濾過された物質をジメチルスルホキシドに溶解し、２０〜７５％アセトニトリル／水（１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液を含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．１５０ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.20  (s,  1H),  9.00  (s,  1H),  8.62  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.03  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.50  (tt,  J  =  6.0,  4.9  Hz,  1H),  5.15  -  4.92  (m,  2H),  4.62  (ddt,  J  =  7.2,  4.8,  1.1  Hz,  2H),  4.15  (dd,  J  =  9.6,  1.2  Hz,  1H),  4.09  -  3.96  (m,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.90  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.13  (s,  3H),  2.75  (dt,  J  =  13.1,  8.6  Hz,  1H),  2.41  (dddd,  J  =  13.1,  6.8,  4.0,  1.2  Hz,  1H),  2.10  (s,  3H).
【０６８４】
６２．実施例＃９：Ｎ−（３−（４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０６８５】
【化１５５】
2019194243.tif 000194
2019194243.tif 000195
【０６８６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。ジオキサン（１．９ｍＬ）を別個のバイアル内にて窒素気流で脱気した。４Åモレキュラーシーブを含有する反応バイアル内に、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２６９ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、酢酸カリウム（１４９ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８６ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（４６．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、次いでバイアルを窒素雰囲気で３回パージした。ジオキサンをバイアルに添加し、次いでこれを９５℃に２時間加熱した。臭化物からボロネートへの変換後、バイアルを室温に冷却した。（Ｓ）−４−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ブタン−２−オール（２７５ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）（調製例＃２６）をジオキサン（１．３ｍＬ）に溶解し、窒素気流下で脱気した。リン酸カリウム（３２２ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２０．８６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（１３．ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び水（５２４μｌ）を、反応フラスコに、ピリジンボロネートのジオキサン中溶液とともに添加し、最終混合物を５分間脱気し、次いで８０℃に１時間加熱した。Ｓｕｚｕｋｉ生成物に変換されたら、反応物を室温に冷却し、次いで５％システイン水溶液（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭでもう１回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１８０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．３５分；ＭＳｍ／ｚ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.36  (s,  1H),  9.14  (s,  1H),  8.97  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.58  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.57  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.28  -  4.13  (m,  3H),  3.95  -  3.92  (m,  1H),  3.90  -  3.85  (m,  1H),  3.85  -  3.78  (m,  0H),  3.10  (d,  J  =  1.5  Hz,  3H),  2.77  -  2.65  (m,  2H),  2.45  -  2.38  (m,  2H),  2.08  (d,  J  =  1.4  Hz,  3H),  1.65  (d,  J  =  1.4  Hz,  9H),  1.12  (d,  J  =  4.5  Hz,  2H).
【０６８７】
ステップ２：Ｎ−（３−（４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１．６ｍＬ）に溶解し、撹拌し、マイクロ波バイアル内で約１３０℃に約３０分間加熱した。次いで、反応物を濃縮乾固して、生成物（１４５ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
ステップ３：Ｎ−（３−（４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２２．６４μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．３ｍＬ）に溶解したＮ−（３−（４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（１４５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、次いで１０％メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）溶液で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、残留物を得、これを、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４５ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.13  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.22  (dd,  J  =  2.2,  0.8  Hz,  1H),  6.78  (dd,  J  =  2.2,  0.8  Hz,  1H),  4.57  (dd,  J  =  4.9,  0.8  Hz,  1H),  4.26  -  4.08  (m,  4H),  4.07  -  3.92  (m,  2H),  3.89  (d,  J  =  0.8  Hz,  4H),  3.89  -  3.85  (m,  2H),  3.10  (d,  J  =  0.8  Hz,  4H),  2.74  (dt,  J  =  13.2,  8.7  Hz,  1H),  2.39  (dd,  J  =  12.4,  6.1  Hz,  1H),  2.06  (d,  J  =  0.8  Hz,  4H),  1.87  -  1.71  (m,  2H),  1.12  (dd,  J  =  6.2,  0.8  Hz,  3H).
【０６８９】
６３．実施例＃１０：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０６９０】
【化１５６】
2019194243.tif 000196
【０６９１】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．５７１ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５８４ｇ、２．３０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３７６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブのジオキサン（１３ｍＬ）中溶液を、窒素で３０分間スパージングした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．１２５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃に２時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ジオキサンですすいだ。このジオキサン溶液に、（Ｒ）−２−（（２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）エタノール（０．４２０ｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）（調製例＃２７）、リン酸カリウム（０．９７７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及び水（１．５３４ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で３０分間スパージングした後、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（０．０２７ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０４２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、８０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．５１３ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．５１４ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中、１５０℃で２０分間加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、生成物（０．４１５ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳｍ／ｚ：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．４１５ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０５ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム（０．４９１ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．０６９ｍＬ、１．１０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを、０〜１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．１９８ｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｃ）Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳｍ／ｚ：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  9.04  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.95  -  4.88  (m,  1H),  4.20  -  4.11  (m,  3H),  4.07  -  4.01  (m,  1H),  3.98  (td,  J  =  8.2,  6.9  Hz,  1H),  3.93  (s,  3H),  3.91  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.78  (q,  J  =  5.3  Hz,  2H),  3.13  (s,  3H),  2.77  (dt,  J  =  13.1,  8.6  Hz,  1H),  2.47  -  2.37  (m,  1H),  2.09  (s,  3H).
【０６９４】
６４．実施例＃１１及び＃１１ａ：Ｎ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及びＮ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−６−（（Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０６９５】
【化１５７】
2019194243.tif 000197
【０６９６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。反応バイアル内に、ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．４９２ｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（ビス（ピナコラト）ジボロン）（０．５２９ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２７３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加して、褐色溶液を得た。４Åモレキュラーシーブを添加し、窒素で３０分間スパージングし、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．１７０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ジオキサンで洗浄した。４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（０．６５０ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）（調製例＃２８）、リン酸カリウム（０．２９５ｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）及び水（１．２ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で１５分間スパージングした。（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（０．０４１ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０６４ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で９０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配し、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、１０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３７０ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．００分；ＭＳｍ／ｚ：６２９．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
ステップ２：Ｎ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。丸底フラスコ内に、ｎ−プロパノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．８７２ｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を添加して、褐色溶液を得た。反応物を１００℃に３６時間加熱し、次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮して、生成物（２９６ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳｍ／ｚ：５２９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
ステップ３：Ｎ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及びＮ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−（（Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。反応バイアル内に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．２９６ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０４９ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０７０ｍＬ、１．１２０ｍｍｏｌ）を添加して、褐色溶液を得た。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、次いで１０％メタノール／ジクロロメタンに増加させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物（０．２５５ｇ）を得た。生成物をキラルＨＰＬＣ（表２、方法１１）によりさらに精製して、Ｒ−異性体（０．０６９ｇ、収率２３％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２０．４８分）及びＳ−異性体（０．０７０ｇ、収率２２％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１６．４５分）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳｍ／ｚ：５４３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
ステップ４：Ｎ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−６−（（Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。窒素でパージしたステンレス鋼水素化容器内に、水酸化パラジウム（０．０１４ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−（（Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．０７０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を８０℃にて６０ｐｓｉ（Ｈ２ガス）で５時間水素化した。反応混合物を窒素上でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を濃縮して、Ｓ異性体生成物（０．０２８ｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳｍ／ｚ：４５３．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.18  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.31  (s,  1H),  7.08  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.22  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.02  (p,  J  =  5.5  Hz,  1H),  4.41  (q,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.14  (dd,  J  =  9.7,  1.2  Hz,  1H),  4.07  -  3.94  (m,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.90  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.13  (s,  3H),  2.77  (dt,  J  =  13.3,  8.7  Hz,  1H),  2.47  -  2.32  (m,  6H),  2.10  (s,  3H).
【０７００】
ステップ５：Ｎ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。窒素でパージしたステンレス鋼水素化容器内に、水酸化パラジウム（９．０６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．０７０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を８０℃にて６０ｐｓｉ（Ｈ２ガス）で５時間水素化した。次いで、反応混合物を窒素上でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を濃縮して、Ｒ異性体生成物（０．０３７ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳｍ／ｚ：４５３．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.18  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.31  (s,  1H),  7.08  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.22  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.02  (p,  J  =  5.5  Hz,  1H),  4.41  (q,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.14  (dd,  J  =  9.7,  1.2  Hz,  1H),  4.07  -  3.94  (m,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.90  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.13  (s,  3H),  2.77  (dt,  J  =  13.3,  8.7  Hz,  1H),  2.47  -  2.32  (m,  6H),  2.10  (s,  3H).
【０７０１】
表１１に示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃１１と同様の方法で合成し、続いて実施例＃１１ステップ２〜５を行った。
【０７０２】
【表１５】
2019194243.tif 000198
【０７０３】
６５．実施例＃１２：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素
【０７０４】
【化１５８】
2019194243.tif 000199
【０７０５】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−メトキシベンジル）ウレイド）−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。４Åモレキュラーシーブを含むｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（３−（４−メトキシベンジル）ウレイド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．６２５ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）（調製例＃１２）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５０１ｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２５８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．９８ｍＬ）中混合物を、窒素で約１５分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．０８１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで約９５℃で約２時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して新しいフラスコに入れ、ジオキサン（４．９８ｍＬ）ですすいだ。濾液に、（Ｒ）−２−ヨード−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン（０．４４３ｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）（調製例＃１９）、リン酸カリウム（０．５５８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及び水（０．９９６ｍＬ）を添加した。混合物を約２０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．０８１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約８５℃に約２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、窒素で脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０３６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（０．０２３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約８５℃に約１５分間加熱した。さらに追加の１５０ｍｇの（Ｒ）−２−ヨード−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジンを添加し、約８５℃で１時間加熱を続けた。反応物を熱から取り出し、室温に冷却した。８０ｍＬの５％システイン／ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、１０％メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）（１２０ｍＬ）中に抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、次いで勾配を５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに増加させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．９７０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
【０７０６】
ステップ２：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−メトキシベンジル）ウレイド）−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．９７０ｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３．８８ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．３４６ｍＬ、１７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約７５℃に約２３時間加熱した。さらなるＴＦＡ（０．４４９ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、約７５℃にさらに２時間加熱した。反応物を、水溶液がわずかに塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、１０％メタノール／ジクロロメタン溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、濾液を得た。ＭｇＳＯ４を水に溶解し、濾過して、さらなる濾液を得た。２つの濾液を合わせ、容量を減少させて、約２５ｍＬの溶液中の残留物を得、次いでこれを、１０〜５０％アセトニトリル／水（１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．１２４ｇ、収率３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
ステップ３：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。（Ｒ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（０．０６４ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１１８ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．２５８ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（０．０１２ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約３．５時間撹拌した。さらなるヨードメタン（４．５２μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で約１６時間撹拌を続けた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、有機層を減圧下で除去して、残留物を得、次いでこれを、１０〜６５％アセトニトリル／水（１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．０４５ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.98  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.51  (s,  1H),  8.46  (s,  2H),  6.58  (s,  2H),  4.28  (dd,  J  =  9.8,  1.3  Hz,  1H),  4.13  -  3.98  (m,  2H),  3.98  -  3.87  (m,  4H),  3.16  (s,  3H),  2.71  (dt,  J  =  13.2,  8.6  Hz,  1H),  2.62  -  2.51  (m,  1H).
【０７０８】
表１２ａに示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（３−（４−メトキシベンジル）ウレイド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１２）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃１２と同様の方法で合成し、続いて実施例＃１２、ステップ２及びステップ３を行った。
【０７０９】
【表１６】
2019194243.tif 000200
【０７１０】
表１２ｂに示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（３−（４−メトキシベンジル）ウレイド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１２）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃１２と同様の方法で合成し、続いて２，２−ジフルオロシクロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（調製例＃３２）を使用して実施例＃１２、ステップ２及びステップ３を行った。生成物を、表２、方法１７を使用するキラルＳＦＣにより精製した。
【０７１１】
【表１７】
2019194243.tif 000201
【０７１２】
表１２ｃに示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（３−（４−メトキシベンジル）ウレイド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１２）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃１２と同様の方法で合成し、続いて（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（調製例＃３０）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（調製例＃３５）又は３−ヨードオキセタンのいずれかを使用して実施例＃１２、ステップ２及びステップ３を行った。
【０７１３】
【表１８】
2019194243.tif 000202
【０７１４】
６６．実施例＃１３：１−（１−メチル−３−（６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素
【０７１５】
【化１５９】
2019194243.tif 000203
【０７１６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−ウレイド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。４Åモレキュラーシーブを含むｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ウレイド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）（調製例＃４）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５３６ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．４１４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４．０ｍＬ）中溶液を、窒素で１５分間パージした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．１１５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１００℃に４時間加熱した。加熱を１１５℃に上昇させ、５時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。物質をジオキサン（１２．８０ｍＬ）に溶解し、これに、２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ピリジン（０．２９９ｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）（調製例＃２９）、炭酸セシウム（１．３７６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び水（１．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を窒素で１５分間パージした後、追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１１５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、７０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルですすぎ、５％システイン水溶液とともに３０分間撹拌した後、層を分離し、次いで水性物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、０〜２５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．１９７ｇ、収率３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳｍ／ｚ：４０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１７】
ステップ２：１−（３−（６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−ウレイド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍＬ）中溶液を、室温にてトリフルオロ酢酸（０．３５８ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、次いでこれをエタノールともに超音波処理し、濃縮して、生成物（０．１ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳｍ／ｚ：３０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
ステップ３：１−（１−メチル−３−（６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。１−（３−（６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（０．０９６ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．１ｍＬ）中懸濁液を、炭酸セシウム（０．２０２ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（０．０２９ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４０℃で２時間撹拌した後、硫酸ジメチルの２回目の添加を行い、塩基を添加した。反応物をさらに１時間撹拌し、さらなる試薬を添加し、次いで反応物を５０℃に１６時間加熱した。反応物を水でクエンチし、１０％イソプロピルアルコール／ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜９５％の０．１％酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．０１７ｇ、収率１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳｍ／ｚ：３２３．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.83  (s,  1H),  8.53  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.46  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  7.76  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  45.3  Hz,  2H),  5.02  -  4.88  (m,  4H),  4.46  (p,  J  =  7.7  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H).
【０７１９】
６７．実施例＃１４：１−（３−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素
【０７２０】
【化１６０】
2019194243.tif 000204
【０７２１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−ウレイド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ウレイド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃４）及び２−ブロモ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン（調製例＃１５）を使用して、実施例＃１３ステップ１に記載されたようにして調製した（０．７７ｇ、収率５７％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．１３分；ＭＳｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
【０７２２】
ステップ２：１−（３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。アンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｍ）（２．８５ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−ウレイド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．７６９ｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ）（１２ｍＬ）中混合物を含有するマイクロ波バイアルを、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中、１３０℃で２０分間加熱した。次いで、反応物を１３０℃で１６分間再度加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。生成物を、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．３４２ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２３】
ステップ３：１−（３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。生成物は、１−（３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素を使用して、実施例＃１３ステップ３に記載されたようにして調製した（０．１５９ｇ、収率９６％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
ステップ４：１−（３−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。１−（３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（０．１３０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．８７ｍＬ）中溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．３１５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをジメチルスルホキシドに溶解し、５〜７５％アセトニトリル／水（１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物画分を得、これを濃縮し、凍結乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を水に溶解した。５分後、沈殿物が形成され、次いでこれを濾過し、水ですすぎ、６０℃の真空オーブン内で乾燥させた。約３時間後、追加の沈殿物が濾液中に形成された。濾液の水容量を減圧下で減少させ、追加の沈殿物を濾過により収集し、水ですすぎ、６０℃の真空オーブン内で乾燥させた。次いで、濾過された沈殿物を合わせて、生成物（０．０６ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.77  (s,  1H),  8.53  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.39  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  7.81  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  7.9,  0.9  Hz,  1H),  7.35  (dd,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  6.61  (s,  2H),  6.36  (s,  1H),  5.19  -  5.04  (m,  2H),  4.83  -  4.58  (m,  2H),  3.90  (s,  3H).
【０７２５】
表１４に示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃１４と同様の方法で合成し、続いて実施例＃１４、ステップ２〜４を行った。実施例＃１４．６の化合物の追加の合成プロトコール及び特性決定も、表１４に続いて提供する。
【０７２６】
【表１９】
2019194243.tif 000205
【０７２７】
６８．実施例＃１４．６：Ｎ−（３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７２８】
【化１６１】
2019194243.tif 000206
2019194243.tif 000207
【０７２９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。バイアルに、４Åモレキュラーシーブを含むジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、ビス（ピノカラト）ジボロン（０．２７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１３９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を窒素で５分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．０８７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却した。別個のバイアル内で、４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（０．２８５ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）（調製例＃４３）及びリン酸カリウム（０．１５ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）に溶解し、窒素で５分間脱気した後、ボロネートの濾過溶液を添加した。反応混合物を密封し、７５℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１００％ヘプタン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．１１３ｇ、収率２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝２．３３分；ＭＳｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
ステップ２：Ｎ−（３−（４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。大きなマイクロ波バイアルに、エタノール（１５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．１１３ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中で１４０℃に４５分間加熱した。溶媒を濃縮して、粗残留物を得、これをアセトニトリルで摩砕して、生成物（０．０９５ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
ステップ３：Ｎ−（３−（４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。丸底フラスコ内で、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−（３−（４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．０９５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０６３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を合わせて、黄色溶液を得た。２．０Ｍヨードメタンのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中溶液（０．１７６ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．０８９ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
ステップ４：Ｎ−（３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。丸底フラスコに、Ｎ−（３−（４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．０８９ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）を入れた。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（０．２０９ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去して、生成物残留物を得た。残留物を、２０〜５５％アセトニトリル：水性酢酸アンモニウム緩衝液（１０ｍＭ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（０．０４ｇ、収率５５％、＞９９％ｅｅ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  9.05  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.34  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.94  (s,  1H),  4.16  (dd,  J  =  9.7,  1.2  Hz,  1H),  4.08  -  3.95  (m,  5H),  3.93  (s,  3H),  3.90  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.13  (s,  3H),  2.78  (dt,  J  =  13.2,  8.7  Hz,  1H),  2.45  -  2.37  (m,  1H),  2.09  (s,  3H),  1.20  (d,  J  =  5.9  Hz,  3H).
【０７３３】
６９．実施例＃１５：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素
【０７３４】
【化１６２】
2019194243.tif 000208
【０７３５】
ステップ１：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。１−（３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（実施例＃１４、ステップ２）及び炭酸セシウム（０．２６７ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．０９ｍＬ）及び（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（０．１３５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）（調製例＃３０）を添加した。反応物を８０℃で約４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶かし、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で再度洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（０．２３０ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。
【０７３６】
ステップ２：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。生成物は、（Ｒ）−１−（３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素を使用して、実施例＃１４、ステップ４に記載されたようにして調製した（０．０７５ｇ、収率５５％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.78  (s,  1H),  8.64  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.43  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  7.80  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  7.9,  1.0  Hz,  1H),  7.36  (dd,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  6.60  (s,  2H),  6.37  (s,  1H),  5.34  (dq,  J  =  8.4,  4.2  Hz,  1H),  5.11  (dd,  J  =  6.3,  2.4  Hz,  2H),  4.66  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.13  (td,  J  =  8.3,  6.0  Hz,  1H),  4.07  -  3.91  (m,  2H),  3.83  (td,  J  =  8.5,  6.3  Hz,  1H),  2.61  -  2.50  (m,  1H),  2.40  -  2.14  (m,  1H).
【０７３７】
表１５に示した化合物は、１−（３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素（実施例＃１４、ステップ２）及び対応するアルキル化剤から実施例＃１５と同様の方法で合成した。
【０７３８】
【表２０】
2019194243.tif 000209
【０７３９】
７０．実施例＃１６及び＃１６ａ：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７４０】
【化１６３】
2019194243.tif 000210
2019194243.tif 000211
【０７４１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（調製例＃２０、ステップ１）を使用して、実施例＃２、ステップ１に記載されたようにして調製した（０．５５ｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
ステップ２：Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例＃２、ステップ２に記載されたようにして調製した（０．３５ｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。生成物は、Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミドを使用して、実施例＃２、ステップ３に記載されたようにして調製した。生成物をキラルＳＦＣ（表２、方法１２）によりさらに精製して、Ｒ−異性体（０．１２７ｇ、収率３６％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．７８分）及びＳ−異性体（０．１３２ｇ、収率３７％、９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．７１分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.21  (s,  1H),  9.06  (s,  1H),  8.63  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.82  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.0,  0.9  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  4.20  (dd,  J  =  9.7,  1.3  Hz,  1H),  4.09  -  3.96  (m,  2H),  3.93  (d,  J  =  10.1  Hz,  4H),  3.12  (s,  3H),  2.77  (dt,  J  =  13.1,  8.7  Hz,  1H),  2.49  -  2.39  (m,  1H),  2.10  (s,  3H).
【０７４４】
７１．実施例＃１７及び＃１７ａ：Ｎ−（１−（（ｔｒａｎｓ）−３−シアノシクロブチル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及びＮ−（１−（（ｃｉｓ）−３−シアノシクロブチル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７４５】
【化１６４】
2019194243.tif 000212
【０７４６】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（調製例＃２０）を使用して、実施例＃２、ステップ１に記載されたようにして調製した（１．０２ｇ、収率８０％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳｍ／ｚ：４５３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
【０７４７】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。生成物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例＃１１、ステップ２に記載されたようにして調製した（０．５１６ｇ、収率５６％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳｍ／ｚ：３５３．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４８】
ステップ３：Ｎ−（１−（（ｔｒａｎｓ）−３−シアノシクロブチル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及びＮ−（１−（（ｃｉｓ）−３−シアノシクロブチル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。反応バイアル内に、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．５１６ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）を添加した。炭酸セシウム（１．４３１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び３−シアノシクロブチルメタンスルホネート（０．５１３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）（調製例＃３１）を添加し、混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをキラルＨＰＬＣ（表２、方法１３）により精製して、ｔｒａｎｓ異性体生成物（０．１６２ｇ、収率２４％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝８．２分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳｍ／ｚ：４３２．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。及びｃｉｓ異性体生成物（０．１ｇ、収率１５％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１０．９分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳｍ／ｚ：４３２．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.21  (s,  1H),  9.09  (s,  1H),  8.73  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.60  (s,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.0,  7.4  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  8.0,  1.2  Hz,  1H),  7.29  (dd,  J  =  7.4,  1.2  Hz,  1H),  5.58  -  5.46  (m,  1H),  4.21  (dd,  J  =  9.6,  1.2  Hz,  1H),  4.09  -  3.96  (m,  2H),  3.92  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.59  -  3.49  (m,  1H),  3.12  (s,  3H),  3.08  -  2.88  (m,  4H),  2.78  (dt,  J  =  13.1,  8.7  Hz,  1H),  2.48  -  2.42  (m,  1H),  2.10  (s,  3H).
【０７４９】
表１７に示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃１７と同様の方法で合成し、続いて実施例＃１７、ステップ２及びステップ３を行った。
【０７５０】
【表２１】
2019194243.tif 000213
【０７５１】
７２．実施例＃１８及び＃１８ａ：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７５２】
【化１６５】
2019194243.tif 000214
【０７５３】
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．５００ｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）（実施例＃１７、ステップ２）のジメチルアセトアミド（４．７３ｍＬ）中溶液を、オキセタン−３−オン（０．２０４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．５７６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．２５２ｇ、収率４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳｍ／ｚ：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.36  (s,  1H),  9.19  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.42  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.93  -  7.88  (m,  1H),  7.85  (dd,  J  =  7.9,  1.1  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  5.52  -  5.38  (m,  2H),  5.30  (dd,  J  =  15.1,  8.8  Hz,  2H),  4.23  (dd,  J  =  9.6,  1.2  Hz,  1H),  4.10  -  3.97  (m,  2H),  3.93  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  3.13  (s,  3H),  2.12  (s,  3H).
【０７５４】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．３４５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ）（０．３９１ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に加温しながら２時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、５〜９５％アセトニトリル／水（５ｍＭ塩化アンモニウム）で溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、生成物画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、生成物（０．０５１ｇ、収率４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.22  (s,  1H),  9.14  (s,  1H),  8.38  -  8.33  (m,  2H),  7.87  -  7.80  (m,  1H),  7.78  (dd,  J  =  8.0,  1.1  Hz,  1H),  7.29  (dd,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  5.20  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  4.86  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  4.22  (dd,  J  =  9.7,  1.3  Hz,  1H),  4.10  -  3.96  (m,  3H),  3.92  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.12  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.89  (s,  3H).
【０７５５】
７３．実施例＃１９：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素
【０７５６】
【化１６６】
2019194243.tif 000215
【０７５７】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。フラスコに、ジオキサン（１２．９１ｍＬ）及び水（３．２３ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）（調製例＃２０）、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２．４５９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）（調製例＃３４）及び炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を窒素気流で１０分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．１５８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、５％システイン水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．９５５ｇ、収率３６％、純度６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳｍ／ｚ：４７４、４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
ステップ２：（Ｒ）−５−ブロモ−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン。マイクロ波バイアルに、エタノール（６．１７ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．９００ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）（純度６０％）を入れた。反応物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中、１５０℃で２０分間加熱した。エタノールを減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．３０５ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳｍ／ｚ：３７４、３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５９】
ステップ３：（Ｒ）−５−ブロモ−１−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン。バイアルに、（Ｒ）−５−ブロモ−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．３ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を入れ、ジメチルアセトアミド（２．６７ｍＬ）に溶解した後、オキセタン−３−オン（０．０９４ｍＬ、１．６０３ｍｍｏｌ）及びビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．３２５ｍＬ、１．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、次いで水でゆっくりとクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．２１５ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳｍ／ｚ：４８、４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６０】
ステップ４：（Ｒ）−５−ブロモ−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン。バイアルに、（Ｒ）−５−ブロモ−１−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１６５ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．４ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却した後、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ）（０．３６８ｍＬ、１．１０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を３０分間かけて室温に加温しながら撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、濃縮して、残留物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．０７６ｇ、収率４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳｍ／ｚ：４４４、４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
ステップ５：（Ｒ）−１−（３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）尿素。バイアルに、ジオキサン（１．６ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−３−（６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．０７５ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、尿素（０．０２０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．０４７ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１０分間脱気し、次いで［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（７．６６ｍｇ、８．４４μｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、濃縮して残留物を得、次いでこれを、アセトニトリル中３０〜７５％０．１％酢酸アンモニウムで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．０１０ｇ、収率１４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.86  (s,  1H),  8.54  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  5.15  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  4.81  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  4.26  -  4.15  (m,  1H),  3.90  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  2.72  -  2.61  (m,  2H),  1.84  (s,  3H),  1.60  (s,  7H).
【０７６２】
７４．実施例＃２０及び＃２０ａ：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７６３】
【化１６７】
2019194243.tif 000216
【０７６４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（調製例＃１）及び２−クロロ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−４−イルアセテート（調製例＃３６）を使用して、実施例＃２、ステップ１に記載されたようにして調製した（０．８７ｇ、収率４３％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳｍ／ｚ：５１１．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
ステップ２：Ｎ−（３−（４−ヒドロキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例＃１１、ステップ２に記載されたようにして調製した（０．３９６ｇ、収率６０％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．５１分；ＭＳｍ／ｚ：３６９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６６】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。反応バイアル内に、アセトニトリル（１０．７５ｍＬ）中のＮ−（３−（４−ヒドロキシ−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．３９６ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０６７ｍＬ、１．０７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３５０ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を得た。反応物を室温で６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、０〜５０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ物質を得、これをキラルＨＰＬＣ（表２、方法１８）によりさらに精製して、Ｒ−異性体（０．００３ｇ、収率１％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１６．４１分）及びＳ−異性体（０．０４０ｇ、収率９％、＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１９．４８分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.19  (s,  1H),  9.05  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.16  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  4.10  -  3.87  (m,  3H),  3.93  (s,  3H),  3.91  (s.  3H),  3.14  (s,  3H),  2.78  (dt,  J  =  13.3,  8.7  Hz,  1H),  2.41  (dd,  J  =  12.8,  6.0  Hz,  1H),  2.09  (s,  3H).
【０７６７】
７５．実施例＃２１及び＃２１ａ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７６８】
【化１６８】
2019194243.tif 000217
【０７６９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。バイアルに、４Åモルシーブを含むジオキサン（１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８６４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を窒素で５分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物）（０．２６９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。別個のバイアル内で、（３−（６−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）（調製例＃４４）及びリン酸カリウム（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１９ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解し、窒素で５分間脱気した後、ボロネートの濾過溶液、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．１２１ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＰａＰＨ）（０．０７７ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで７％メタノール：ジクロロメタンでフラッシュして、生成物（０．７６ｇ、収率３８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７０】
ステップ２：Ｎ−（３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（７６０ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）及びエタノール（６ｍＬ）を入れた。反応物を１３０℃に約３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、生成物（０．６１ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７１】
ステップ３：（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド及び（（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。バイアルに、Ｎ−（３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（３４０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を入れた後、炭酸セシウム（４７２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３０．２μｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、ラセミ生成物（０．３１５ｇ）を得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（表Ｂ、方法２０）によりさらに精製して、Ｒ−異性体（０．１０７ｇ、収率３０％、＞９７％ｅｅ、Ｒｔ＝１３．４４分）及びＳ−異性体（０．１０８ｇ、３０％ｙ、＞９７％ｅｅ、Ｒｔ＝１５．８８分）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.13  (s,  1H),  9.04  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.67  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  7.9,  0.9  Hz,  1H),  7.06  (dd,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  4.74  -  4.69  (m,  1H),  4.09  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.95  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.88  -  3.76  (m,  2H),  3.73  -  3.64  (m,  2H),  2.41  -  2.19  (m,  3H),  2.06  (s,  3H).
【０７７２】
７６．実施例＃２２：（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７７３】
【化１６９】
2019194243.tif 000218
【０７７４】
ステップ１：Ｎ−（１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、調製例＃２）、４Åモレキュラーシーブ、酢酸カリウム（１２．８１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２８．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８６ｍＬ）中スラリーを１０分間脱気した後、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．７７８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１．７０８ｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に１６時間加熱した。溶媒を濃縮して、残留物を得、これを、ジエチルエーテルを使用して約１時間再スラリー化し、次いで濾過により収集して、生成物（２．７ｇ、収率２３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７５】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。フラスコに、ジオキサン（４．８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−（６−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、調製例＃４５ａ）、Ｎ−（１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（４０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素気流で１０分間脱気した後、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（４９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、５％システイン水溶液に注ぎ入れた。混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、残留物を得、これを、０〜１５％メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．２７２ｇ、収率５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.12  (s,  1H),  9.05  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.23  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.98  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  4.72  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  4.45  (s,  2H),  4.10  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.88  -  3.77  (m,  2H),  3.73  -  3.65  (m,  2H),  3.36  (s,  3H),  2.35  (ddd,  J  =  12.6,  8.5,  7.1  Hz,  1H),  2.25  (ddd,  J  =  12.8,  7.6,  5.6  Hz,  1H),  2.06  (s,  3H).
【０７７６】
表２２ａ及び２２ｂに示した化合物は、Ｎ−（１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（実施例＃２２、ステップ１）及び対応する芳香族ハロゲン化物から実施例＃２２と同様の方法で合成した。
【０７７７】
【表２２】
2019194243.tif 000219
2019194243.tif 000220
【０７７８】
【表２３】
2019194243.tif 000221
【０７７９】
７７．実施例＃２３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７８０】
【化１７０】
2019194243.tif 000222
【０７８１】
ステップ１：（Ｒ）−５−クロロ−３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６９ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を含む（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．６９５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、調製例＃４０）及び５−クロロ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１．２３２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ；ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５０２６６８３号を参照）の溶液を、窒素でスパージングしながらトルエン（１５ｍＬ）中で約２０分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４８ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を１００℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．４５ｇ、収率３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳｍ／ｚ：５０５、５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル。
【０７８２】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−５−クロロ−３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．４５８ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．１０７ｇ、１．８１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８８６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジメチルアミン（３．０ｍＬ）中溶液を窒素で３０分間スパージングした後、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（０．０８２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃に４０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を水で希釈し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（０．４７ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８３】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．４７ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（４．５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中で１００℃に１時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（０．３６ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８４】
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．３６０ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム（０．５９１ｇ、１．８１４ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（０．０９５ｍＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、０〜１５％メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで２５〜７５％１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、生成物（０．０５ｇ、収率１３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.45  (s,  1H),  9.17  (s,  1H),  8.98  (t,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.03  -  7.96  (m,  1H),  7.40  (dd,  J  =  1.6,  0.7  Hz,  1H),  4.59  (d,  J  =  0.9  Hz,  2H),  4.25  -  4.20  (m,  4H),  4.09  (td,  J  =  8.3,  4.2  Hz,  1H),  4.06  -  3.99  (m,  1H),  3.92  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  3.41  (d,  J  =  0.6  Hz,  3H),  3.13  (d,  J  =  0.6  Hz,  3H),  2.81  (dt,  J  =  13.2,  8.6  Hz,  1H),  2.52  (s,  9H),  2.50  (s,  6H),  2.46  (s,  1H),  2.13  (d,  J  =  0.7  Hz,  3H).
【０７８５】
７８．実施例＃２４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７８６】
【化１７１】
2019194243.tif 000223
【０７８７】
ステップ１：（Ｒ）３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン、塩酸塩。（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、実施例＃２）及びＨＣｌ水溶液（２．４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、５Ｎ）のジオキサン（１２ｍＬ）中溶液を、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残った残留物をエタノールと共沸させ、真空オーブン内で乾燥させて、生成物（０．９８ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８８】
ステップ２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。（Ｒ）−３−（４−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン、ＨＣｌ塩の溶液を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）の混合物に溶解した。アセトキシルアセチルクロリド（０．５４ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（ＭｅＯＨ）（１２ｍＬ）に戻し入れた後、炭酸カリウム（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。過剰の塩を濾別し、残った濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、酢酸エチル中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．７８ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  9.32  (s,  1H),  9.08  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  5.82  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.50  (s,  2H),  4.17  (dd,  J  =  9.7,  1.2  Hz,  1H),  4.06  -  3.95  (m,  4H),  3.91  (s,  3H),  3.89  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.37  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  2.77  (dt,  J  =  13.2,  8.7  Hz,  1H),  2.44  -  2.37  (m,  1H).
【０７８９】
７９．実施例＃２５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【０７９０】
【化１７２】
2019194243.tif 000224
【０７９１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−アセトアミド−３−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート。バイアルに、４Åモレキュラーシーブを含むジオキサン（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）（調製例＃１）、ビス（ピノカラト）ジボロン（７．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素で５分間脱気した後、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ（ｔｒｉｘａ）−６−ホスファアダマンタン（ｐｈｏｓｐｈａｄａｍａｎｔａｎｅ）（０．４１ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．６４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃に約５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。別個のバイアル内で、（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（５．８１ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）（調製例＃４８）及びリン酸カリウム（１２．８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で５分間脱気した後、ボロネートの濾過溶液を添加した。混合物を密封し、７０℃に９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム／Ｌ−システインの５％水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。混合物を激しく撹拌した。終夜撹拌した後、黄褐色沈殿物が形成された。固体を真空濾過により単離し、脱イオン水ですすぎ、アセトニトリルですすぎ、６０℃の真空オーブン内で乾燥させて、所望の生成物（５．７５ｇ、収率５３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.39  (s,  1H),  9.18  (s,  1H),  9.01  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.62  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.98  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.40  -  4.26  (m,  2H),  4.20  (dd,  J  =  9.7,  1.2  Hz,  1H),  4.08  -  3.94  (m,  2H),  3.91  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.76  -  3.65  (m,  2H),  3.34  (s,  3H),  3.13  (s,  3H),  2.75  (dt,  J  =  13.2,  8.7  Hz,  1H),  2.11  (s,  3H),  1.69  (s,  10H).
【０７９２】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。大きなマイクロ波バイアルに、エタノール（１５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−アセトアミド−３−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中で１５０℃に２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴中で冷却した。形成された沈殿物を真空濾過により単離し、アセトニトリルですすいで、生成物（１．１５ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９３】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド。フラスコに、アセトニトリル（４４ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３２１ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中１０％メタノール（ＭｅＯＨ）で希釈し、濾過した。固体を追加のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨですすいだ後、濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次いでＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．９ｇ、収率９０％、９４％ｅｅ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  9.04  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.27  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.34  -  4.23  (m,  2H),  4.16  (dd,  J  =  9.6,  1.2  Hz,  1H),  4.07  -  3.95  (m,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.90  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.76  -  3.67  (m,  2H),  3.34  (s,  3H),  3.13  (s,  3H),  2.77  (dt,  J  =  13.1,  8.7  Hz,  1H),  2.46  -  2.38  (m,  1H),  2.09  (s,  3H).
【０７９４】
８０．実施例＃２６：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
【０７９５】
【化１７３】
2019194243.tif 000225
【０７９６】
ステップ１：（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン、塩酸塩。（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセトアミド（０．２８０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、実施例＃２．８）及びＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、５Ｎ）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液を、７０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（０．２５ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ａ）Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド。（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメチル）−６−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン塩酸塩（０．２７６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３．３ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．４３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）及びアセトキシアセチルクロリド（０．１８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約１６時間撹拌した。追加のピリジン（０．４３ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）及びアセトキシアセチルクロリド（０．１８１ｍｌ、１．６８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ４及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。残留物をメタノール（ＭｅＯＨ）（３．３ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．１４ｇ、収率４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｄ）Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  9.43  -  9.32  (m,  1H),  9.13  (s,  1H),  8.67  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.50  (s,  1H),  7.87  (qd,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.41  (dt,  J  =  1.8,  0.9  Hz,  1H),  7.31  -  6.95  (m,  1H),  5.85  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.23  (dd,  J  =  9.6,  1.3  Hz,  1H),  4.14  -  3.98  (m,  4H),  3.97  -  3.91  (m,  4H),  3.16  (s,  3H),  2.83  (dt,  J  =  13.2,  8.6  Hz,  1H),  2.49  -  2.43  (m,  1H).
【０７９８】
アッセイ方法
１．ＴＹＫ２（ＴＹＫ２／ＪＡＫ２  ＰＳＴＡＴ４  Ｔ−芽球）アルファスクリーンアッセイ
ＩＬ−１２は、Ｊａｋ２及び／又はＴｙｋ２により、ＩＬ−１２受容体を介してこのシグナルを伝達することが知られている。この理由のため、Ｔｙｋ２／Ｊａｋ２に対する活性は、Ｔ芽球細胞において、ＳＴＡＴ４のＩＬ−１２誘発性リン酸化の阻害を決定することにより測定した。これらの試験から、ＥＣ５０（５０％の最大応答の有効濃度）値は、試験化合物の場合、μＭで決定した。本化合物が、Ｊａｋ２（ＰＴＡＴ５  ＵＴ７）アルファスクリーンアッセイにおいて最小限の活性を示した場合（例えば、＞２５μＭ活性）、Ｔｙｋ２（Ｔｙｋ２／Ｊａｋ２  Ｔ−芽球）アルファスクリーンアッセイからの活性は、Ｔｙｋ２の阻害によって推進されると定めた。例えば、Ｓｏｈｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１３年）２２０５〜２２１６頁を参照されたい。
【０７９９】
ａ．材料
細胞タイプ：凍結した一次フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）Ｔ−芽球；培養培地：ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）１６４０培地、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ）、１０ｍＭのピペラジンエタンスルホン酸ヒドロキシエチル（ＨＥＰＥＳ）、１０ｎｇ／ｍＬ組換えヒトインターロイキン−１２（ｒｈＩＬ−１２）；アッセイ用培地：ハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）、フェノールレッドなし。
【０８００】
ｂ．プレート調製
化合物の希釈：
ｉ．１１点の自動化１：３希釈曲線：２．５ｍＭとなる最高濃度のものを、Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェルのポリプロピレンプレートの縦列１に分注した。高対照及び低対照について、縦列１２にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えた。Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｓｔａｒ機器により、プレート全体に、２０μＬの保存溶液を４０μＬのＤＭＳＯに添加することにより、化合物を１：３に段階的に希釈した。
ｉｉ．化合物の培地希釈：Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェルのポリプロピレンプレート中、１９６μＬのアッセイ用培地に４μＬの化合物を添加することにより、段階希釈した化合物をアッセイ用培地において１：５０に希釈した（この時点で２％ＤＭＳＯ）。
ｉｉｉ．アッセイプレートでのプレート培養：３８３ウェルのグレーＡｌｐｈａｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、培地中、２．５μＬの段階的に希釈した化合物を二連でプレート培養した。技術的複製物を水平にプレート培養して、横列がそれぞれ、１１点の化合物曲線を含有するようにする。
【０８０１】
一晩の培養物に由来する、一次Ｔ−芽球を遠心分離にかけて、アッセイ用培地中で１回、洗浄し、ペレット化した。Ｔ−芽球を計数し、１２，５００，０００個の細胞／ｍＬで再懸濁した。７．５μＬとなる体積の化合物を含む３８４ウェルＡｌｐｈａｐｌａｔｅの各ウェルに、５μＬのＴ−芽球懸濁液を加えた。最終ＤＭＳＯ：０．５％。最高最終化合物濃度：１２．５μＭ。細胞及び化合物を、３７℃及び５％ＣＯ２において３０分間、予備インキュベートした。
【０８０２】
ｃ．ＩＬ−１２刺激
組換えヒトインターロイキン−１２（ｒｈＩＬ−１２）の４Ｘ作業用保存溶液は、４．９５ｍＬのアッセイ用培地に４８μＬの５μｇ／ｍＬ  ｒｈＩＬ−１２を添加することにより調製した。１２ｎｇ／ｍＬの最終ｒｈＩＬ−１２濃度とするため、２．５μＬのｒｈＩＬ−１２の４Ｘ作業用希釈液をアッセイ用プレートの縦列１〜２３に加えた。２．５μＬのアッセイ用培地を、低対照ウェルの場合、縦列２４に加えた。最終反応体積は、１０μＬとした。プレートを、３７℃及び５％ＣＯ２において２０分間、インキュベートした。
【０８０３】
ｄ．細胞溶解
２．５μＬの５Ｘ溶解緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、Ａｌｐｈａｐｌａｔｅの各ウェルに加えた。プレートを、オービタルシェーカーにおいて、室温で３０分間、インキュベートした。
【０８０４】
ｅ．プロテイン（Ａ）の受容体ビーズの調製：
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ｐＳＴＡＴ４（チロシン６９３）アッセイを使用して、リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子４（ｐＳＴＡＴ４）を定量した。ウェルあたり以下の体積：２．８２μＬの反応緩衝液１；２．８２μＬの反応緩衝液２；０．４８μＬの活性化緩衝液（使用前に３７℃に加温）；及び０．１２μＬの受容体ビーズを使用して、プロテインＡ受容体ビーズのマスター混合物を作製する。６μＬを各ウェルに加えて、箔により覆った。最終体積は、１６μＬとした。５００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）で、室温において２時間、オービタルシェーカーで振とうした。
【０８０５】
ｆ．ストレプトアビジン供与体ビーズの調製：
ウェルあたり以下の体積：５．８８μＬの希釈緩衝液及び０．１２μＬの受容体ビーズを使用して、プロテインＡ供与体ビーズのマスター混合物を作製する。６μＬを各ウェルに加えて、箔により覆った。最終体積は、２４μＬとした。５００ｒｐｍで、室温において一晩、オービタルシェーカーで振とうした。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて、プレートを読み取る。未加工データをＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒに入力して、用量−応答曲線を作製し、高対照（縦列２３）及び低対照（縦列２４）からの活性率に基づいたＥＣ５０データを報告した。
【０８０６】
２．ＪＡＫ１（ＰＳＴＡＴ３  ＴＦ１）アルファスクリーンアッセイ
ＩＬ−６は、Ｊａｋ１により、ＩＬ−６受容体を介してこのシグナルを伝達することが知られている。したがって、Ｊａｋ１に対する活性は、ＴＦ１細胞における、ＳＴＡＴ３のＩＬ−６誘発性リン酸化の阻害を決定することにより測定した。これらの試験から、ＥＣ５０（５０％の最大応答の有効濃度）値は、試験化合物の場合、μＭで決定した。
【０８０７】
ａ．材料
細胞タイプ：ＴＦ１細胞；培養培地：ＲＰＭＩ１６４０培地、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０ｍＭピペラジンエタンスルホン酸ヒドロキシエチル（ＨＥＰＥＳ）及び２ｎｇ／ｍＬの組換えヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）；アッセイ用培地：２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、１．５ｇ／Ｌ炭酸水素ナトリウム、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０％熱不活性化ＦＢＳを含む、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）；化合物の調製：化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。
【０８０８】
ｂ．プレート調製
１日目−細胞を飢餓させる：３８４プレートの１つに対して４個のフラスコ（遠沈＠１０００ｒｐｍにおいて１０分間及びＲＰＭＩ１６４０培地、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％ＦＢＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＩＬ−６不含）−一晩のインキュベート）。
【０８０９】
２日目−化合物の希釈：
ｉ．８点の手作業による１：５希釈曲線：５ｍＭとなる最高濃度のものを、Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェルのポリプロピレンプレートの縦列２〜１２の横列Ａに分注した。ＤＭＳＯを低対照及び高対照に、位置Ａ０１に分注した。１０μＬの保存溶液を４０μＬのＤＭＳＯに添加することにより、化合物を１：５に段階的に希釈し、このプレートを下げた。
ｉｉ．化合物の培地希釈：Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェルのポリプロピレンプレート中、４６μＬのアッセイ用培地に４μＬの化合物を添加することにより、アッセイ用培地において、段階的に希釈した化合物をさらに１：１２．５に希釈した。
【０８１０】
３８４アルファスクリーンプレートは以下に設定する：アッセイ用培地希釈プレートに由来する化合物溶液２．５μＬ／ウェルを移送する。複製物は縦方向にあり、９６ウェル希釈プレートの１つの縦列が、３８４ウェルプレートの１つの縦列に２回入る。５μＬで１ｘ１０５個の飢餓細胞／ウェルでプレート培養した。遠沈後、１０ｍＬ  ＤＭＥＭ培地において細胞を洗浄した。細胞ペレットをアッセイ用培地において成長させた。生存細胞を計数した。希釈係数と１０，０００（一定）を乗算して、生存細胞の濃度を得た。細胞を成長させるために使用したアッセイ用培地の体積を乗算して、生存細胞の総数を得た。２０，０００，０００個細胞／ｍＬにより除算して、必要な体積を得た。細胞は、グレーアルファスクリーニング用３８４ウェルプレートにおいて、５μＬ／ウェルでプレート培養した。このプレートを３００ｒｐｍにおいて６０秒間、回転させて、ウェルの底に内容物を沈殿させた。最高最終化合物濃度：２５μＭ。接着剤を用いて密封し、穏やかにタップした。プレートを、３７℃において３０分間、インキュベートした。
【０８１１】
ｃ．ＩＬ−６刺激（ｐＳＴＡＴ３）
細胞を一旦インキュベータに入れて、直ちに、ＩＬ−６の作業用保存溶液（１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度）を調製した。ＩＬ−６の保存溶液＝０．１％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水中の１０μｇ／ｍＬのＩＬ−６。６０μＬのＩＬ−６の保存溶液を１４４０μＬのアッセイ用培地に添加することにより、１：２５に希釈した。各ウェルに２．５μＬのＩＬ−６を加えた。３００ｒｐｍにおいて短時間、プレートを回転させた。このプレートを穏やかにタップした後、接着シールを用いて覆った。プレートを、３７℃において３０分間、インキュベートした。
【０８１２】
ｄ．細胞溶解
各ウェルに２．５μＬの５Ｘ溶解緩衝液を加えた。オービタルシェーカーにおいて、室温で１０分間、インキュベートした。
【０８１３】
ｅ．プロテイン（Ａ）の受容体ビーズの調製：
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐＳＴＡＴ３（チロシン７０５）アッセイを使用して、リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子３（ｐＳＴＡＴ３）を定量した。必要な全体積（ウェルｘ１５μＬ×２５％）を算出した。合計体積を５により除算し、活性化緩衝液の体積を得た。合計体積から活性化緩衝液の体積分を差し引き、４０により除算して、受容体ビーズ（最後に添加）の体積を得た。合計体積−受容体ビーズ体積−活性化緩衝液＝反応緩衝液の体積。１５μＬを各ウェルに加えて、箔により覆った。５００ｒｐｍで２時間、オービタルシェーカーで振とうした。
【０８１４】
ｆ．ストレプトアビジン供与体ビーズの調製：
必要な全体積（ウェルｘ６μＬ×２５％）を算出した。合計体積を２０により除算し、供与体ビーズ（最後に添加）の体積を得た。合計体積から供与体ビーズの体積分を差し引き、希釈緩衝液の体積を得た。６μＬを各ウェルに加えて、箔により覆った。５００ｒｐｍで一晩、オービタルシェーカーで振とうした。
【０８１５】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて、プレートを読み取る。未加工データをＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒに入力して、用量−応答曲線を作製し、活性率に基づいたＥＣ５０データを報告した。
【０８１６】
３．ＪＡＫ２（ＰＳＴＡＴ５  ＵＴ７）アルファスクリーンアッセイ
エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、Ｊａｋ２により、ＥＰＯ受容体を介してこのシグナルを伝達することが知られている。したがって、Ｊａｋ２に対する活性は、ＵＴ７細胞における、ＳＴＡＴ５のＥＰＯ誘発リン酸化の阻害を決定することにより測定した。これらの試験から、ＥＣ５０（５０％の最大応答の有効濃度）値は、試験化合物の場合、μＭで決定した。
【０８１７】
ａ．材料
細胞タイプ：エリスロポエチン（ＥＰＯ）受容体を発現するよう操作したＵＴ７細胞；培養培地：２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ピペラジンエタンスルホン酸ヒドロキシエチル（ＨＥＰＥＳ）、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及びＥＰＯの保存溶液（２５０μＬ中の５０００Ｕ、必要量５Ｕ／ｍＬ、したがって、培地１Ｌに２５０μＬを添加）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）；アッセイ用培地：５％ＦＢＳ超低量ＩｇＧ及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ。化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において作製した。
【０８１８】
ｂ．プレート調製
１日目−細胞を飢餓させる：１つの３８４プレートに対して４個のフラスコ（遠沈＠１０００ｒｐｍで１０分間とし、ＥＰＯを含まないＤＭＥＭを添加）。
【０８１９】
２日目−化合物希釈：
ｉ．８点の手作業による１：３希釈曲線：５ｍＭとなる最高濃度のものを、Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェルのポリプロピレンプレートの縦列２〜１２の横列Ａに分注した。低対照及び高対照のために、ＤＭＳＯを位置Ａ０１に分注した。１０μＬの保存溶液を２０μＬのＤＭＳＯに添加することにより、化合物を１：３に段階的に希釈し、このプレートを低濃度にした。
ｉｉ．化合物の培地希釈：Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェルのポリプロピレンプレート中、１９６μＬのアッセイ用培地に４μＬの化合物を添加することにより、アッセイ用培地において、段階的に希釈した化合物を１：５０に希釈した。
【０８２０】
３８４アルファスクリーンプレートは以下に設定する：最後の希釈プレートに由来する化合物溶液２．５μＬ／ウェルを移送した。反復は縦方向に行い、こうして、９６ウェル希釈プレートの１つの縦列が、３８４ウェルプレートの１つの縦列に２回入る。５μＬで１ｘ１０５個の飢餓細胞／ウェルでプレート培養した。遠沈後、１０ｍＬのハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）において細胞を洗浄した。生存細胞を計数した。希釈係数と１０，０００（一定）を乗算して、生存細胞の濃度を得た。細胞の体積を乗算して、生存細胞の総数を得た。２０，０００，０００個細胞／ｍＬにより除算して、必要な体積を得た。元の体積分を差し引いて、添加すべき体積を得て、細胞の最終濃度を得た。必要な場合、レザーバーに混合し、すべての細胞クランプを砕くのを確実にした（砕かない場合、懸濁液から細胞クランプを取り除いた）。細胞は、グレーアルファスクリーニング用３８４ウェルプレートにおいて、５μＬ／ウェルでプレート培養した。このプレートを４００ｒｐｍにおいて２分間、回転させて、ウェルの底に内容物を沈殿させた。最高最終化合物濃度：２５μＭ。接着剤を用いて密封し、穏やかにタップした。細胞を、３７℃において３０分間、インキュベートした。
【０８２１】
ｃ．ＥＰＯ刺激（ｐＳＴＡＴ５）
細胞を一旦インキュベータに入れて、直ちに、ＥＰＯの作業用保存溶液（１ｎＭの最終アッセイ濃度）を調製した。ＥＰＯの保存溶液＝クエン酸ナトリウム緩衝液中の２８６０ｎＭの滅菌濾過済み液体（５．９ｇのクエン酸ナトリウム、５．８ｇの塩化ナトリウム及び０．０６ｇのクエン酸を含有する１リットルのｄｄＨ２Ｏ）。４．４μＬのＥＰＯの保存溶液を９５．６μＬのアッセイ用培地に加えることにより１：２２．７２に希釈し、次に、アッセイ用プレートに必要な分量に応じて、再度、１：２５０に希釈した。アッセイ用培地を使用して体積にした。各ウェルに２．５μＬのＥＰＯを加えた。４００ｒｐｍにおいて短時間、プレートを回転させた。このプレートを穏やかにタップした後、接着シールを用いて覆った。細胞を、３７℃において２０分間、インキュベートした。
【０８２２】
ｄ．細胞溶解
各ウェルに２．５μＬの５Ｘ溶解緩衝液を加えた。４００ｒｐｍで短時間、プレートを回転させた。室温で１０分間、（オービタルシェーカーにおいて）インキュベートした。
【０８２３】
ｅ．プロテイン（Ａ）の受容体ビーズの調製：（光感受性）
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐＳＴＡＴ５（チロシン６９４／６９９）アッセイを使用して、リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子５（ｐＳＴＡＴ５）を定量した。必要な全体積（ウェルｘ１５μＬ×３０％）を算出した。合計体積を５により除算し、活性化緩衝液の体積を得た。合計体積から活性化緩衝液の体積分を差し引き、４０により除算して、受容体ビーズ（最後に添加）の体積を得た。合計体積−受容体ビーズ体積−活性化緩衝液により反応緩衝液の体積が得られる。１５μＬを各ウェルに加えて、箔により覆った。５００ｒｐｍにおいて２時間、オービタルシェーカーで振とうした。
【０８２４】
ｆ．ストレプトアビジン供与体ビーズの調製：
必要な全体積（ウェルｘ６μＬ×３０％）を算出した。合計体積を２０により除算し、供与体ビーズ（最後に添加）の体積を得た。合計体積から供与体ビーズの体積分を差し引き、希釈緩衝液の体積を得た。６μＬを各ウェルに加えて、箔により覆った。５００ｒｐｍにおいて一晩、オービタルシェーカーで振とうした。
【０８２５】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて、プレートを読み取る。未加工データをＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒに入力して、用量−応答曲線を作製し、活性率に基づいたＥＣ５０データを報告した。
【０８２６】
４．活性及び選択性データ
表Ｃにおいて一覧表示されているある種の化合物に、前述のＴｙｋ２（Ｔｙｋ２／Ｊａｋ２  ＰＳＴＡＴ４  Ｔ−芽球）アルファスクリーンアッセイ及びＪａｋ２（ＰＴＡＴ５  ＵＴ７）アルファスクリーンアッセイに従って、Ｔｙｋ２活性を試験した。本化合物が、Ｊａｋ２（ＰＴＡＴ５  ＵＴ７）アルファスクリーンアッセイにおいて最小限の活性を示した場合（例えば、＞２５μＭ活性）、Ｔｙｋ２（Ｔｙｋ２／Ｊａｋ２  Ｔ−芽球）アルファスクリーンアッセイからの活性は、Ｔｙｋ２の阻害によって推進されると定めた。ある種の化合物に、前述のＪａｋ１（ＰＴＡＴ３  ＴＦ１）アルファスクリーンアッセイに従って、Ｊａｋ１活性も試験した。表にした活性データから、Ｊａｋ１に対するＴｙｋ２の選択性及びＪａｋ２に対するＴｙｋ２の選択性を算出する。
【０８２７】
【表２４】
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【０８２８】
他の実施形態
本出願は、様々な発行された特許、公開特許出願、学術論文、及び他の刊行物を参照しており、これらのいずれも参照により本明細書に組み込まれている。
【０８２９】
上述のことは、本開示のある種の非限定的な実施形態を記載するものである。当業者であれば、以下の特許請求の範囲において定義されている、本発明の主旨又は範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更及び改変を行うことができることを理解するであろう。
【図１】
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