(57)【要約】  本発明により、ナルウェジンアミドの分割及びガランタミンの合成を効率的に行う方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミブロモアミド(I)から(-)エナンチオマーを製造する方法であって、
(a)可溶性塩基を含有する有機溶媒にラセミブロモアミドを溶解して混合溶液を調製する工程；
(b)該混合溶液に、光学的に活性な物質の種結晶を入れる工程；及び
(c)種結晶を入れた混合溶液を結晶化し、実質的に光学純度を向上させた(-)ブロモアミド(I)を製造する工程；
を含む前記工程。
【請求項２】
有機溶媒が、アセトニトリル、アルコール、アセトン及びTHFからなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
可溶性塩基がアミンである請求項１記載の方法。
【請求項４】
アミンがトリアルキルアミンである請求項３記載の方法。
【請求項５】
種結晶が、(+)ブロモアミドアルコール(III)、(+)ガランタミン及び(-)ブロモアミド(I)からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項６】
以下の式で表されるキラル化合物。
【化１】
2007506794.tif 000004
【請求項７】
ラセミブロモアミド(I)から(-)エナンチオマーを製造する方法であって、
(a)可溶性キラルアミン塩基を含有する有機溶媒にラセミブロモアミドを溶解して混合溶液を調製する工程；及び
(b)該混合溶液を結晶化して実質的に光学純度を向上させた(-)ブロモアミド(I)を製造する工程；
を含む前記工程。
【請求項８】
キラル塩基アミンが、α-フェニルエチルアミン、シンコニン、シンコニジン、エフェレドリン及びN-メチルグルカミンからなる群から選ばれる請求項７記載の方法。
【請求項９】
光学的に活性な物質の種結晶を該混合溶液に添加して(-)ブロモアミド(I)を結晶化する、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
請求項１記載の工程、(-)ブロモアミド(I)をアルコールに変換する工程、及びアルコールを(-)-ガランタミンに還元する工程を含む、(-)-ガランタミンの製造方法。
【請求項１１】
請求項７記載の工程、(-)ブロモアミド(I)をアルコールに変換する工程、及びアルコールを(-)-ガランタミンに還元する工程を含む、(-)-ガランタミンの製造方法。
【請求項１２】
以下の式で表される化合物。
【化２】
2007506794.tif 000005
（式中、Rは、H、アルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選ばれる基である; A1、A2はともにOである; B1及びB2はHである; YはH又はMeである;及びZは保護基である。）
【請求項１３】
請求項12記載のラセミ化合物から(-)エナンチオマーを製造する方法であって、
(a)可溶性塩基を含有する有機溶媒にラセミ化合物を溶解して混合溶液を調製する工程：
(b)該混合溶液に光学的に活性な物質の種結晶を添加する工程；及び
(c)種結晶を入れた混合溶液を結晶化し、実質的に光学純度を向上させた(-)エナンチオマー(I)を製造する工程；
を含む前記工程。
【請求項１４】
請求項12記載のラセミ化合物から(-)エナンチオマーを製造する方法であって、
(a)可溶性キラルアミン塩基を含有する有機溶媒にラセミ化合物を溶解して混合溶液を調製する工程；及び
(b)混合溶液を結晶化し、実質的に光学純度を向上させた(-)エナンチオマーを得る工程；
を含む前記工程。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の技術分野
本発明は、ナルウェジンアミドの分割及びガランタミンの合成を効率的に行う方法を提供する。
【０００２】
２．関連分野の説明
ナルウェジン誘導体は、最近アルツハイマー病薬として承認された、Amaryllidaceae種から誘導される天然物質である(-)ガランタミンの合成に用いられてきた。もともとこの物質はCausasianスノードロップの球根から抽出することにより純粋な形態で得られていたが、最近、全合成により(-)ガランタミンがより効率的に得られることが報告された。ガランタミンのキラル体もしくはアキラル体の合成は、多くの特許文献又は論文において論じられてきた。
ガランタミンは、最初にBarton及びKirbyにより光学的に活性な形態で合成された(J. Chem. Soc., 1962(806))。Barton及びKirbyの論文には、(+)-ガランタミン種結晶を添加して所望の(-)-ガランタミンの前駆体である(-)ナルウェジンの結晶を製造し、続いてケトンにより還元することを含む分割により得られること、数多くの他のガランタミン誘導体を使用して所望の結晶を製造できることが示されている。Barton及びKirbyの方法では、多量の種結晶が使用されている。また、米国特許第5,428,159号明細書には、(-)ナルウェジンを種として使用し、その量が種のわずかに1〜2.5％当量である類似の分割が記載されている。いずれの方法においても、(-+)ナルウェジンの合成中にアミドが製造されており、分割前にこのアミドを還元して遊離アミンを得ている。従って、アミド前駆体を分割し、合成の後の工程において還元を行うことができれば有利であると考えられる。
(-+)-ガランタミンの合成については、これまでに、ジフェノール(II)の酸化的環化によるブロモアミド(I)の合成により行われると報告されている(Kametani, et.al., J. Chem. Soc. (C), 2602(1969))が、アミドの分割については報告されていない。幾つかある明らかな難点の一つは、この化合物が天然成分ではないため、類似の構造を有する種結晶源を得ることである。同様に、アミンからアミドへ変換すると、分子レベルのジオメトリーが異なってしまい、分割に有用な塩基性アミンの供給元がなくなり、全く溶解性が異なってしまう。
発明の開示
本発明により、ナルウェジンアミド誘導体(I)の効率的な分割法を提供する。
【０００３】
【化１】
2007506794.tif 000002
【０００４】
ナルウェジンブロモアミド(I)は、トルエンと水との溶液中、フェリシアン化カリウムを用いてジフェノールを酸化することにより、満足できる収率ないし収量でジフェノールから製造することができる。このアミド誘導体は、ナルウェジンよりも種々の有機溶媒に溶けにくいことがわかっている。しかしながら、本発明者らは、種々の極性溶媒から良好ないし極めて優れた光学分割により結晶化することができることを見出した。同様に、本発明者らは、(I)の還元アルコール型のジアステレオ異性エステルを形成し、これらのエステルをクロマトグラフィーにより分離した。続いてこれらのエステルを加水分解することにより、最初の研究用の種結晶として使用することができる純粋なキラルアルコールが得られた。ラセミブロモアミド(I)を有機溶媒及びアミン塩基中に溶解させ、(I)から製造される(+)型アルコール(III) 0.5〜5％を添加し、得られた混合物を、結晶化が起こる温度まで冷却した場合、得られる結晶は、(I)の(-)型エナンチオマーの形態で有意なキラル誘導を示すであろう。実際、この動力学的分割中、回収率は50％を超える。
好ましい溶媒はアルコール類、アセトニトリル、ケトン類及びTHFであるが、式(I)の化合物を結晶化できる溶媒であれば、本工程において使用可能である。種結晶は、(-)-ガランタミン、(-)-ブロモアミド(I)又は(+)-ブロモアミドアルコール(III)であり得る。溶解性アミン塩基は、(-)-ブロモアミド(I)の結晶化中、溶液状態で残存する(+)-ブロモアミド(I)を連続的にラセミ化するのに触媒として使用される。同様に、キラルアミン塩基を、結晶効率を上げる望ましい効果を有する種結晶に代えて又はそのような種結晶に加えて使用することができる。キラルアミンは、α-フェニルエチルアミン、シンコニン、シンコニジン、エフェレドリン（ephredrine）、N-メチルグルカミンであるのが好ましい。このようにして、アミン塩基と共に化合物(I)を有機溶媒中で加熱して分割する。溶液を冷却し、所望の温度で所定時間維持し、ゆっくりと結晶化させる。結晶化固体を濾別し、洗浄及び乾燥して、実質的に光学純度を向上させた(-)-ブロモアミド(I)を得る。残りの(+-)-ブロモアミド(I)を回収して、材料を失うことなく別の光学分割に供することができる。本発明により、非常に経済的な方法を提供する。
また、本発明はさらに、以下の式の化合物を提供する：
【０００５】
【化２】
2007506794.tif 000003
【０００６】
式中、Rは、H、アルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選ばれる; A1、A2はともにOである; B1及びB2はHである; Y はH又はMeである;及びZは保護基である。この化合物は、ブロモアミド(I)の分割に関して上に記載したように、種結晶又はアキラルアミン塩基を使用して分割することができる。
分割した(-)-ブロモアミド(I)を、続いて、必要な立体化学であるケトン基をアルコール(III)に還元し、最後にアミド及びブロミドを水素化アルミニウムリチウムで還元することにより、高収率で(-)ガランタミンに変換することができる。従って、本発明により、容易に入手可能な化合物(I)を効率的に分割することにより(-)ガランタミンを効率的に製造する方法を提供する。
本発明を特徴付ける新規な種々の特徴は、開示の一部をなす添付の請求の範囲に詳細に示されている。本発明、その作用上の利点及びその使用により達成される特定の目的をさらに良く理解するために、本発明の好ましい態様に具体的に説明され、記載されている記述的な及び図面を参照すべきである。
発明を実施するための最良の形態
【実施例】
【０００７】
ラセミブロモアミド(I) 1gを、アセトニトリルとトリエチルアミンとの還流比9：1混合物10.5ｍL中に溶解した。透明溶液を得た。該溶液を80℃まで冷却し、光学的に純粋な(-)-ブロモアミド(I) 10mg(1%)を該溶液に添加した。次いで、該溶液を3時間かけて50℃までゆっくりと冷却し、その温度で16時間攪拌した。生成物を結晶化させたところ懸濁液が得られた。該懸濁液を25℃まで冷却し、濾過により沈殿物を集め、冷却したイソプロピルアルコール4mLで洗浄した。塊状物質を乾燥し、(-)-ブロモアミド(I) 705mg(収率69.5％)を得た。HPLC分析による異性体比は99.75：0.25 (99.5％ ee)であった。
ラセミブロモアミド(I) (436 mg)及び(-)-ガランタミン5mgを、THF 28mlとトリエチルアミン(7:3還流比)との混合物中に溶解した。透明溶液を得た。該溶液8mlを留去した。次いで、得られた溶液を60℃まで冷却し、同温度で3時間攪拌した。該混合物を50℃まで冷却して、同温度で一晩放置した。最後に、スラリーを25℃まで冷却して直ちに濾過し、冷却したTHFで洗浄して乾燥した(-)-ブロモアミド(I) 236mgを得た(収率53％)。異性体比は99.1:0.9 (98.2%ee)であった。
ラセミブロモアミド(I) (400mg)及び(+)-ブロモアミドアルコール(III) 4mgを、還流温度まで、14mlエタノール及びトリエチルアミン(9:1比)と共に加熱して、透明溶液を得た。次いで、該溶液を70℃まで冷却してその温度で沈殿物を若干形成させた。該混合物をさらに50℃まで冷却してその温度で一晩放置した。最後に、該混合物を室温まで冷却し、濾過した。(-)-ブロモアミド(I)を収率75％、異性体比 79:21 で得た。
ラセミブロモアミド(I) (400mg)及び(+)-ブロモアミドアルコール(III) 4mgを、THFとトリエチルアミンとの還流比9：1溶媒30mlに溶解した。透明溶液を得た。該溶液を蒸留して溶媒10mlを除去し、50℃まで冷却し、その温度で18時間攪拌した。沈殿した固形分を室温にて濾別し、4mlのTHFで洗浄した。生成物を乾燥し、245mg(収率61％)の(-)-ブロモアミド(I)を得た。HPLC分析による異性体比は92:8(84%ee)であった。
ラセミブロモアミド(I)(400mg)及び(+)-ブロモアミドアルコール(III) 4mgを、アセトンとトリエチルアミンとの還流比(9:1)溶媒10.5mLに溶解し、透明溶液を得た。該溶液を40℃まで3時間かけて冷却し、その温度で16時間放置して白色固体の懸濁物を得た。該混合物を25℃まで冷却し、濾過した。塊状物質を、冷却したイソプロピルアルコール4mLで洗浄し、乾燥して、(-)-ブロモアミド(I)161mgを得た。異性体比は98:2(96% ee)であった。
ラセミブロモアミド(I) (300mg)及び(-)-α-メチルフェニルエチルアミン20mgを、アセトニトリル4ml中、溶解するまで80℃において加熱した。該溶液を70℃まで冷却し、白色沈殿物を得た。種結晶は加えなかった。濾過により固形状物質を集めた。(+)-ブロモアミド(I)を異性体比24:76で得た。
本発明は、実施例として示した既述の態様に限定されるものではなく、特許請求の範囲に規定される保護範囲内で種々の変更を加えることができる。本明細書中で引用した文献の内容は全て本明細書に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2007506794.tif 000006