(57)【要約】  本発明は、４，４−ジフルオロ−アセチル−酢酸アルキルエステルの三段階製造方法に関係する。第一段階では、４−クロロ−４，４−ジフルオロ−アセチル−酢酸アルキルエステルと式（ＩＩＩ）Ｐ（ＯＲ１）３のトリアルキル−ホスファイトとの反応が実施される（式中のＲ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、式（ＩＶ）のアルキル−ホスホン酸エステルを生成する場合にはこれらのＲ１基は同じであってもよいし、異なっていてもよい。）。前述の式（ＩＶ）のアルキル−ホスホン酸エステルは第二段階で式（Ｖ）のアミンと反応させる（式中のＲ２およびＲ３は、相互に独立して水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、または式（ＶＩ）のエナミンを形成する場合には共に結合して−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ２およびＲ３は既に言及されている意味を有する。）。前述のエナミンは第三段階で酸の存在下において加水分解される。2007506673.tif 000030
2007506673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）
【化１】
2007506673.tif 000020
［式中、Ｒはアルキルを表す。］の４，４−ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルを調製するための方法であり、
第一段階において、構造式（ＩＩ）
【化２】
2007506673.tif 000021
［式中、Ｒは上で説明されている意味を有している。］の４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルを、構造式（ＩＩＩ）
Ｐ（ＯＲ１）３  （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、ここで、残基Ｒ１は出現毎に同じであってよく、または異なっていてもよい。］のトリアルキルホスファイトと反応させ、
このようにして得られた構造式（ＩＶ）
【化３】
2007506673.tif 000022
［式中、ＲおよびＲ１は上で説明されている意味を有している。］のアルキルホスホナートを、第二段階において、場合によって希釈剤の存在下において、構造式（Ｖ）
【化４】
2007506673.tif 000023
［式中、
Ｒ２およびＲ３は相互に独立して水素もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルを表し、または共に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルを表す。］のアミンと反応させ、
このようにして得られた構造式（ＶＩ）
【化５】
2007506673.tif 000024
［式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３は上で説明されている意味を有している。］のエナミンを、第三段階において、酸の存在下において加水分解される
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
開始材料として前記第一段階で使用される構造式（ＩＩ）のアルキル４−クロロ−４，４−ジフルオロアセトアセタートが、構造式（ＶＩＩ）
【化６】
2007506673.tif 000025
［式中、Ｒは上で説明されている意味を有している。］のアルキルクロロジフルオロアセタートを、塩基の存在下において、および希釈剤の存在下において、構造式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2007506673.tif 000026
［式中、Ｒは上で説明されている意味を有している。］のアルキルアセタートと反応させることにより調製される
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＲがＣ１−Ｃ８−アルキルを表す請求項１に記載の構造式（ＩＩ）の化合物が使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＲがＣ１−Ｃ８−アルキルを表す請求項１に記載の構造式（ＩＩ）の化合物が使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒがメチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチルを表す請求項１に記載の構造式（ＩＩ）の化合物が使用され、
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチルを表す請求項１に記載の構造式（ＩＩＩ）の化合物が使用され、
Ｒ２およびＲ３が相互に独立して水素、メチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチルを表し、または共に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す請求項１に記載の構造式（Ｖ）の化合物が使用される
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記第一段階が希釈剤を用いずに実施されることを特徴とする、請求項１、２、３、４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記第三段階における加水分解が硫酸、リン酸または塩酸の存在下において実施され、前記酸はそれぞれのケースにおいて場合によって水で希釈されていてよいことを特徴とする、請求項１、２、３、４、５または６に記載の方法。
【請求項８】
ジフルオロメチル置換ピラゾリルカルボン酸またはチアゾリルカルボン酸誘導体を調製するための、構造式（Ｉ）
【化８】
2007506673.tif 000027
［式中、Ｒはアルキルを表す。］のアルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートの使用。
【請求項９】
構造式（ＩＶ）
【化９】
2007506673.tif 000028
［式中、
Ｒはアルキルを表し、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、ここで、前記残基Ｒ１は、出現毎に同じであってよく、または異なっていてもよい。］
のアルキルホスホナート。
【請求項１０】
構造式（ＶＩ）
【化１０】
2007506673.tif 000029
［式中、
Ｒはアルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は相互に独立して水素もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルを表し、または共に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルを表す。］
のエナミン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−クロロジフルオロ酢酸のアルキルエステルから別に得られる４−クロロ４，４−ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルから、４，４−ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステル（４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸のアルキルエステル）を調製するための新規な方法に関係する。
【背景技術】
【０００２】
４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルは、水素化ナトリウムの存在下においてジフルオロ酢酸エチルを酢酸エチルと反応させることにより得られることが既に知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、２６８９−２７００参照）。しかし、この反応から得られる２５％という収率は非常に不満足である。更に、副産物として得られるアセト酢酸エチルは所望の生成物から分離するのが難しい。
【０００３】
また、エチル４，４−ジフルオロアセト酢酸は、亜鉛の存在下においてエチルジフルオロ酢酸をブロモ酢酸エチルと反応させることにより得られることも知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６、５２、１１９−１３０参照）。しかし、この反応の収率も望ましい状態からかなりかけ離れている。
【０００４】
更に、上で言及されている両方法の共通の欠点は、使用されるジフルオロ酢酸エチルが非常に高価であり、このため、大規模な工業生産用の選択物としての魅力に欠けることである。
【０００５】
また、芳香族の置換基としてのクロロジフルオロアセチル基は、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム二水和物で還元され得ることも知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１、４２、４８１１−４８１４参照）。しかし、この反応は、４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルへ転換することができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の課題は、４，４−ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルを高い全収率において高純度で得ることができる新規で経済的な方法を利用できるようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
故に、本発明の主題は、構造式（Ｉ）
【０００８】
【化１１】
2007506673.tif 000003
［式中、Ｒはアルキルを表す。］の４，４−ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルを調製するための方法であり、この方法は、
ａ）第一段階において、構造式（ＩＩ）
【０００９】
【化１２】
2007506673.tif 000004
［式中、Ｒは上で説明されている意味を有している。］の４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルを、構造式（ＩＩＩ）
Ｐ（ＯＲ１）３  （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、ここで、残基Ｒ１は出現毎に同じであってよく、または異なっていてもよい。］のトリアルキルホスファイトと反応させ、
このようにして得られた構造式（ＩＶ）
【００１０】
【化１３】
2007506673.tif 000005
［式中、ＲおよびＲ１は上で説明されている意味を有している。］のアルキルホスホナートを、第二段階において、場合によって希釈剤の存在下において、構造式（Ｖ）
【００１１】
【化１４】
2007506673.tif 000006
［式中、
Ｒ２およびＲ３は相互に独立して水素もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルを表し、または共に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルを表す。］のアミンと反応させ、
このようにして得られた構造式（ＶＩ）
【００１２】
【化１５】
2007506673.tif 000007
［式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３は上で説明されている意味を有している。］のエナミンを、第三段階において、酸の存在下において加水分解される
ことを特徴とする。
【００１３】
驚くべきことに、構造式（ＩＶ）のアルキルホスホナートは、酸加水分解によって所望の最終生成物に直接的に変換することができず、寧ろ、これらの条件下において分解が観測される。同じく驚くべきことは、本発明の方法の第二段階において、構造式（ＩＶ）のアルキルホスホナートおよび構造式（Ｖ）のアミンから、所望のアルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートおよび対応するホスホンアミドは得られず、構造式（ＶＩ）のエナミンおよびリン酸ジエステルのアンモニウム塩が得られることである。このエナミンは、驚くべきことに、酸加水分解により容易に構造式（Ｉ）の４，４−ジフルオロ−アセトアセタートに変換される。このため、エナミンの単離は全く必要でない。
【００１４】
従って、本発明の方法は、上で述べられている既知の調製手順の欠点を克服し、４，４−ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルを高い収率において高純度で与える。更に、この方法は、構造式（ＩＩ）の４−クロロ−４−ジフルオロアセトアセタートのアルキルエステル中に不純物として存在し得るアセト酢酸のエステルを反応混合物から容易に取り除くことができるという利点も有している。変換中、アセト酢酸のエステルは構造式（ＩＩＩ）のトリアルキルホスファイトと反応せず、蒸留により、構造式（ＩＶ）のアルキル
【００１５】
４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル、亜リン酸トリメチルおよびジイソプロプリルアミンから始める、本発明の方法は以下の反応図式により示すことができる。
【００１６】
【化１６】
2007506673.tif 000008
【００１７】
本発明の方法により得られるアルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートはエノール形ならびに構造式（Ｉ）で示されているケト形でも存在することができる：
【００１８】
【化１７】
2007506673.tif 000009
【００１９】
アルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートに加え、これらの化合物の水和物も本発明の方法により得られる。
【００２０】
【化１８】
2007506673.tif 000010
【００２１】
従って、個々の水和物、ならびに（ケト形およびエノール形における）アルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートも本発明の方法の生成物であると理解される。以降の化学に依存して、これら３つすべての形態の生成物を更に反応させることができ、または個別的に特定の形態のみを更に反応させることができる（以下参照）。
【００２２】
本発明の第一段階（ａ）における開始材料として使用される構造式（ＩＩ）のアルキル４−クロロ−４，４−ジフルオロアセトアセタートは既知である（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９２、５６、２７１−２８４；Ｈｕａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ  １９８３、４１、７２９−７２９およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １９８４、１００、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．２２３０８；ＥＰ−Ａ  ０  ０８２  ２５２号参照）。この化合物は、例えば、
ｂ）構造式（ＶＩＩ）
【００２３】
【化１９】
2007506673.tif 000011
［式中、Ｒは上で述べられている意味を有している。］のアルキルクロロジフルオロアセタートを、塩基の存在下において、および希釈剤の存在下において、構造式（ＶＩＩＩ）
【００２４】
【化２０】
2007506673.tif 000012
［式中、Ｒは上で述べられている意味を有している。］のアルキルアセタートと反応させる
ことにおいて調製されてよい。
【００２５】
構造式（ＩＶ）のアルキルホスホナートおよび構造式（ＶＩ）のエナミンは新規である。これらの化合物は本発明の方法（ａ）により調製することができる。
【００２６】
構造式（ＩＩＩ）のトリアルキルホスファイト、構造式（Ｖ）のアミン、構造式（ＶＩＩ）のアルキルクロロジフルオロアセタート（可能な調製方法については調製実施例を参照のこと）および構造式（ＶＩＩＩ）のアルキルアセタートは既知の合成化学物質である。
【００２７】
本発明の方法（ａ）の第一段階において、構造式（ＩＩ）のアルキル−４−クロロ−４，４−ジフルオロアセトアセタートが使用され、式中のＲは好適にはＣ１−Ｃ８−アルキルを表し、より好適にはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、最も好適にはメチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチルを表し、特に最も好適にはメチルまたはエチルを表す。
【００２８】
本発明の方法（ａ）の第一段階において、構造式（ＩＩＩ）のトリアルキルホスファイトが使用され、式中のＲ１は出現毎に同じものであってよく、または異なるものであってもよい。Ｒ１は好適にはメチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチルを表し、より好適にはメチルまたはエチルを表す。
【００２９】
好適なアルキルホスホナートは構造式（ＩＶ）のような化合物であり、式中のＲは、それぞれ、上で好適である、より好適である、最も好適である、および特に最も好適であるとして与えられている意味を有しており、式中のＲ１は出現毎に同じものであってよく、または異なるものであってもよく、上で好適であるまたはより好適であるとして与えられている意味を有している。
【００３０】
本発明の方法（ａ）の第二段階において、構造式（Ｖ）のアミンが使用され、式中のＲ２およびＲ３は、相互に独立して、好適には水素、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、より好適には水素、メチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチルを表し、または共に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、最も好適には、相互に独立して、イソ−プロピル、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチルを表し、または共に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、特に最も好適には出現毎にイソ−プロピルを表す。構造式（Ｖ）において、Ｒ４は、好適には水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、より好適には水素、メチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００３１】
好適なエナミンは構造式（ＶＩ）のような化合物であり、式中のＲは、それぞれ、上で好適である、より好適である、最も好適である、および特に最も好適であるとして与えられている意味を有しており、式中のＲ２およびＲ３は、それぞれ、上で好適である、より好適である、および最も好適であるとして与えられている意味を有している。
【００３２】
本発明の方法（ａ）の第一段階
本発明の方法（ａ）の第一段階は、通常、更なる希釈剤を用いることなく実施される。しかし、希釈剤（例えば塩化メチレン）を追加して使用することも可能である。
【００３３】
本発明の方法（ａ）の第一段階は比較的広い温度範囲内で実施することができる。一般に１０℃から５０℃までの温度、好適には２０℃から４０℃まで、より好適には２０℃から３０℃までの温度で実施される。最も好適には、第一段階における反応成分の反応は２５℃から３０℃までの温度で開始される。更なる反応は４０℃から４５℃までの温度で実施され、次いで、室温にまで冷却される。
【００３４】
反応時間は決定的に重要ではなく、バッチのサイズに依存して広い範囲内で選択することができる。一般的に、反応物は１５０分までの時間にわたって混ぜ合わされ、好適には１２０分まで、より好適には９０分までの時間にわたって混ぜ合わされる。更なる反応のための時間は、一晩（即ち、約１６時間）の冷却を伴って、通常３時間である。
【００３５】
後処理は通常の方法により実施される。本発明の方法（ａ）の第一段階では、先ず、減圧下において蒸発が実施され、この段階の生成物が蒸留により単離される。
【００３６】
本発明の方法（ａ）の第一段階の実施においては、構造式（ＩＩ）の１モルのアルキル４−クロロ−４，４−ジフルオロアセトアセタートに対し、一般的には０．５モルから５モルまでの間、好適には０．５モルから３モルまでの間、より好適には１モルから２モルまでの間、最も好適には１．２モルから１．７モルまでの間の構造式（ＩＩＩ）のトリアルキルホスファイトが使用される。
【００３７】
本発明の方法（ａ）の第二段階
本発明の方法（ａ）の第二段階は場合によって希釈剤の存在下において実施される。このような反応に対して不活性なあらゆる通常の有機溶媒が適している。好適には、場合によってハロゲン化された脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、デカリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンもしくはジクロロメタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンもしくはアニソール；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソ−ブチロニトリルまたはベンゾニトリル；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはヘキサメチルホスホルアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；またはスルホン、例えばスルホランが使用される。
【００３８】
本発明の方法（ａ）の第二段階は広い温度範囲内で実施することができる。一般に１０℃から１００℃までの温度が使用され、好適には、反応成分が２０℃から３０℃までの温度で混合され、次いで、３０℃から１００℃まで、好適には５０℃から７５℃までの温度で反応させられる。
【００３９】
反応時間は決定的に重要ではなく、バッチのサイズに依存して広い範囲にわたって選択することができる。一般に、反応物は数分から６０分までの時間内で混合され、好適には１０分から３０分までの範囲内で混合され、次いで、数時間反応させられ、好適には２４時間までの時間、より好適には２０時間までの時間反応させられる。
【００４０】
後処理は通常の方法により実施される。第二段階においては、反応混合物は室温にまで冷却され、塩化ナトリウム溶液および水で洗われ、この粗生成物が乾燥され、減圧下において蒸発される。次いで、構造式（ＶＩ）のエナミンは、蒸留により更なる不純物が取り除かれる。
【００４１】
本発明の方法（ａ）の第二段階の実施においては、構造式（ＩＶ）の１モルのアルキルホスホナートに対して、一般的には２．５モルから５モルまでの間、好適には３モルから５モルまでの間、より好適には２モルから４モルまでの間の構造式（Ｖ）のアミンが使用される。
【００４２】
本発明の方法（ａ）の第三段階
本発明の方法（ａ）の第三段階における加水分解は酸の存在下において実施され、好適には、場合によって水で希釈された硫酸、リン酸または塩酸の存在下において、より好適には塩酸の存在下において、最も好適には塩酸および水の混合物の存在下において実施される。
【００４３】
本発明の方法（ａ）の第三段階は広い温度範囲にわたって実施することができる。一般的に、１０℃から５０℃までの温度が使用され、好適には２０℃から３０℃までの温度が使用される。
【００４４】
反応時間は決定的に重要でなく、バッチのサイズに依存して広い範囲を選択することができる。一般的に、反応物は数分から６０分までの時間にわたって混合され、好適には１０分から３０分までの時間にわたって混合され、数時間反応させられ、好適には２４時間までの時間、より好適には２０時間までの時間反応させられる。
【００４５】
後処理は通常の方法により実施される。第三段階においては、反応混合物は、通常、適切な溶媒で抽出され、塩化ナトリウム溶液および炭酸水素ナトリウム溶液で洗われ、この粗生成物が乾燥され、減圧下において蒸発される。次いで、構造式（Ｉ）のアルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートは、蒸留により更なる不純物が取り除かれる。
【００４６】
本発明の方法（ａ）の第三段階の実施においては、構造式（ＶＩ）の１モルのエナミンに対して、一般に０．５モルおよび５モル、好適には１モルから５モルまでの間、より好適には１モルから２．５モルまでの間の酸が使用される。
【００４７】
本発明の方法（ｂ）
本発明の方法（ｂ）においては、構造式（ＶＩＩ）のアルキルクロロジフルオロアセタートおよび構造式（ＶＩＩＩ）のアルキルアセタートが使用され、式中のＲは好適にはＣ１−Ｃ８−アルキルを表し、より好適にはＣ１−Ｃ６−アルキル、最も好適にはメチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチル、特に最も好適にはメチルまたはエチルを表す。
【００４８】
本発明の方法（ｂ）は適切な塩基の存在下において実施される。あらゆる通常の無機および有機塩基が適している。これらの塩基は、好適にはアルカリ土類およびアルカリ金属水素化物、アミド、アルコラート、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートを含み、より好適にはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）および水素化ナトリウムである。
【００４９】
本発明の方法（ｂ）は希釈剤の存在下において実施される。このような反応に対して不活性なあらゆる通常の有機溶媒が適している。好適には、場合によってハロゲン化された脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、デカリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンもしくはジクロロメタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンもしくはアニソール；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソ−ブチロニトリルまたはベンゾニトリル；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはヘキサメチルホスホルアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；またはスルホン、例えばスルホランが使用される。
【００５０】
本発明の方法（ｂ）は広い温度範囲にわたって実施することができる。一般に−８０℃から＋１００℃までの温度が使用され、好適には−７０℃から０℃までの温度が使用される。
【００５１】
反応時間は決定的には重要でなく、バッチのサイズに依存して広い範囲を選択することができる。一般に、反応物は数分から１８０分までの時間にわたって混合され、好適には１０分から９０分までの時間にわたって混合され、数時間反応させられ、好適には２４時間までの時間、より好適には１６時間までの時間反応させられる。
【００５２】
後処理は通常の方法により実施される。通常、反応混合物は中和され、相が分離され、塩化ナトリウム溶液で洗われ、この粗生成物が乾燥され、減圧下において蒸発される。次いで、構造式（ＩＩ）のアルキル４−クロロ−ジフルオロアセトアセタートは、蒸留により更なる不純物が取り除かれる。
【００５３】
本発明の方法（ｂ）の実施においては、構造式（ＶＩＩ）の１モルのアルキルクロロジフルオロアセタートに対して、一般に０．５モルから５モルまでの間、好適には１モルから５モルまでの間、より好適には１モルから２．５モルまでの間の構造式（ＶＩＩＩ）のアルキルアセタートが使用される。
【００５４】
本発明の方法（ａ）および（ｂ）のすべての段階は、通常、常圧で実施される。しかし、個々の段階またはすべての段階を高圧または減圧下−一般に０．１バールから５０バールまでの間、１バールから１０バールまでの間の圧力下で実施することもできる。
【００５５】
本発明の方法（ａ）により得られるアルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートは、ジフルオロメチル置換ピラゾリルカルボン酸およびチアゾリルカルボン酸誘導体の調製にとって貴重な中間体であり、前述の化合物は、順に、抗真菌活性を有する化合物の前駆体である（例えば、ＷＯ  ０２／０８１９７号およびＤＥ−Ａ  １０２  １５  ２９２号参照）。
【００５６】
例えば、アルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートは、先ず、無水酢酸およびトリアルキルオルトホルマートを用いて、アルキル２−（ジフルオルアセチル）−３−アルコキシアクリラートに高い収率（エチルエステルを伴い９０％以上、調製実施例参照）で変換することができる。メチルヒドラジンを用いる環化は１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸（エチルエステルの場合には、６５％以上の収率で）を与える。不適切な異性体（１−メチル−５−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸）は結晶化により分離することができる。この変換は以下の反応図式により示すことができる。
【００５７】
【化２１】
2007506673.tif 000013
【００５８】
また、アルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートを先ず塩素化することもでき、このときには一および二塩素化生成物（アルキル２，２−ジクロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノアートおよびアルキル２−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノアート）が得られ、これらの両化合物は、アルキル３−メチル−４−ジフルオロメチルチアゾール−５−カルボキシラートを形成すべく、チオアセトアミドと略定量的に反応させることができる（以下の反応図式参照）。
【００５９】
【化２２】
2007506673.tif 000014
【００６０】
本発明によるアルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートの調製、更にはジフルオロメチル置換ヘテロ環式化合物を調製するためのこれらのアルキル４，４−ジフルオロアセトアセタートの使用が、上述の説明を更に示す以下の実施例で検討される。しかし、これらの実施例を制限的な仕方で解釈すべきではない。
【００６１】
調製実施例
【実施例１】
【００６２】
段階１：
エチル３−［（ジメトキシホスホリル）オキシ］−４，４−ジフルオロブタ−３−エノアート（ＩＶ−１）の調製
【００６３】
【化２３】
2007506673.tif 000015
【００６４】
亜リン酸トリメチル（２３２．０ｇ、１．８７ｍｏｌ）を４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（３０５．１ｇ、含量７７．０％、１．１７ｍｏｌ）に、氷で冷却し、ガスを発生させながら、２５℃から３０℃において、９０分間にわたり滴下させながら加える。攪拌を、先ず、３０℃において１時間続け、次いで、４０℃から４５℃において３時間続ける。後処理のため、反応混合物を室温にまで冷却し（約１６時間）、減圧下において蒸発させる。この粗生成物を蒸留により更に精製する。
【００６５】
３０２．０ｇ（９７％、理論値の９１％）のエチル３−［（ジメトキシホスホリル）オキシ］−４，４−ジフルオロブタ−３−エノアート（０．４ｈＰａにおいて、沸点９２−９５℃）が得られる。
【００６６】
段階２：
エチル３−（ジイソプロピルアミノ）−４，４−ジフルオロブタ−３−エノアート（ＶＩ−１）の調製
【００６７】
【化２４】
2007506673.tif 000016
【００６８】
ジイソプロピルアミン（１５．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を１００ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中におけるエチル３−［（ジメトキシホスホリル）オキシ］−４，４−ジフルオロブタ−３−エノアート（ＩＶ−１）（１４．２ｇ、９７％、０．０５ｍｏｌ）の溶液に１０分間にわたって滴下させながら加える。還流下において１９時間加熱した後、反応混合物を室温にまで冷却し、毎回１０ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液を用いて２回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下において蒸発させる。更なる使用のため、この残分を蒸留した。
【００６９】
８．８ｇ（９５％、理論値の６７．４％）のエチル３−（ジイソプロピルアミノ）−４，４−ジフルオロブタ−３−エノアートが得られる（０．５ｈＰａにおいて、沸点５５−５７℃）。
【００７０】
段階２および３：
エチル３−（ジイソプロピルアミノ）−４，４−ジフルオロブタ−３−エノアート（ＶＩ−１）の単離を伴わない４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（Ｉ）の調製
【００７１】
【化２５】
2007506673.tif 000017
【００７２】
ジイソプロピルアミン（２８１１．６ｇ、２７．８ｍｏｌ）を、２０℃において、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８．５ｌ）中におけるエチル３−［（ジメトキシホスホリル）オキシ］−４，４−ジフルオロブタ−３−エノアート（ＩＶ−１）（２５７０ｇ、９８．８％、９．２６ｍｏｌ）の溶液に１０分間にわたって滴下させながら加える。還流（５７℃）下において２０時間攪拌し続ける。次いで、冷却しながら２０℃から２５℃において、４０８０ｍｌの水中における２０３７ｇの濃塩酸の溶液を滴下させながら加え、２０時間攪拌し続ける。２つの相が形成され、次いで、これらの相を分離する。水性相を、毎回２．３ｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて２回抽出する。これらを合わせた有機相を２．８ｌの１０％塩化ナトリウム溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液および再び１０％塩化ナトリウム溶液を用いて洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下において蒸発させる。この粗生成物を蒸留により精製する。
【００７３】
１１７９ｇ（９２％、理論値の７６．６％）の４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルが得られる。
【実施例２】
【００７４】
４−クロロ−４，４−ジフルオルアセト酢酸エチル（ＩＩ）の調製
【００７５】
【化２６】
2007506673.tif 000018
【００７６】
３１２．６ｇ（３．０９ｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを１．５５ｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、−７０℃に冷却する。この溶液に８５２．９ｇ（３．０８ｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中において２．５モル）を−６０℃において８０分間にわたり滴下させながら加え、−７０℃において４５分間攪拌し続ける。温度を短時間−２０℃に上げ、直ちに再び−７０℃に冷却する。次に、−６０℃において、２６４．３ｇ（３．０ｍｏｌ）の酢酸エチルが５０分間にわたって滴下させながら加えられる。同じ温度で２４２．７ｇのクロロジフルオロ酢酸エチルが３０分間にわたって滴下させながら加えられ、−６５℃から−７０℃で３時間攪拌し続け、次いで、温度が室温にまで高められる。−５℃に達したときに１５００ｍｌの４ＮのＨＣｌを加え、この反応混合物を１６時間放置する。水性相（ｐＨ６−７）を分離し、有機相を７５０ｍｌの２ＮのＨＣｌおよび１２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。これらの有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下において蒸発させる。更なる精製のため、この粗生成物を蒸留する。
【００７７】
２８２．９ｇ（９２％、理論値の８６．３％）の４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルが得られる。
【実施例３】
【００７８】
クロロジフルオロ酢酸エチル（ＶＩＩ）の調製
【００７９】
【化２７】
2007506673.tif 000019
【００８０】
５０４．３ｇ（３．８７ｍｏｌ）のクロロジフルオロ酢酸および５．０ｇのｐ−トルエンスルホン酸を７７５ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、室温において、３１１．６ｇ（６．７６ｍｏｌ）のエタノールを用いて３０分間にわたり処理する（温度が３３℃に上昇する）。還流下において、ウォータートラップを伴った状態で３８時間攪拌し続け、次いで、室温にまで冷却する。後処理のため、水（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）および再び水（２００ｍｌ）を用いて洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸留により溶媒を取り除く。最後に、分別蒸留により更なる精製が実施される。
【００８１】
４８８．９ｇ（９８％、理論値の７８．５％）のクロロジフルオロ酢酸エチル（沸点９４−９６℃）が得られる。
【実施例４】
【００８２】
１−メチル−５−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
０．７ｌのエタノール中における５２７．８ｇ（１１．４５ｍｏｌ）のメチルヒドラジンの溶液を、−１５℃から−５℃において、５．４ｌのエタノール中における２３９４ｇ（１０．３５ｍｏｌ）の２−（ジフルオロアセチル）−３−エトキシアクリル酸エチルの溶液に３．５時間にわたって滴下させながら加え、１６時間攪拌し続ける。次いで、５６０ｇ（１４ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムおよび３．５ｌの水を加え、５０℃において７時間攪拌し続ける。反応混合物を冷却し、減圧下において蒸発させる。残分を６ｌの水および７ｋｇの氷中に取り、ジクロロメタン（３ｌで１回、２ｌで１回）で洗う。この氷冷水性相を濃塩酸でｐＨ２に調節し、沈殿した生成物を濾過して取り出し、乾燥キャビネット内で乾燥させる。この粗生成物を還流下において８ｌのイソプロパノール（熱い）中に溶解し、冷却し、０℃から５℃で３０分間攪拌し、濾過し、１．４ｌのイソプロパノール（５℃）で洗い、乾燥キャビネット内において４０℃で乾燥させる。
【００８３】
１２２６．４ｇ（９９．８％、理論値の６７．１％）の１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸［ＬｏｇＰ（ｐＨ２．３）＝０．５２］が得られる。
【実施例５】
【００８４】
エチル３−メチル−４−ジフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸の調製
５００ｍｌのジクロルエタン中における２−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（５０．４％）および２，２−ジクロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（６８．２ｇ、０．２ｍｏｌ、５０．４％のモノクロロ化合物、１９．２％のジクロロ化合物）の混合物に２８ｇ（０．２７ｍｏｌ）のチオアセトアミドを加え、還流下において２時間加熱した後、１６時間放置する。この後、３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を攪拌しながらゆっくりと加え、相を分離する。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において蒸発させる。残った溶液を濾過し、２０ｍｌの塩化メチレンで洗い、減圧下において蒸発させる。
【００８５】
５３．４ｇ（７２％、理論値の８６．７％）の３−メチル−４−ジフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル［ＬｏｇＰ（ｐＨ２．３）＝２．１８］が得られる。
【００８６】
上の表および調製実施例で報じられたｌｏｇＰ値の測定は、逆相カラム（Ｃ１８）でのＥＥＣ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ７９／８３１  Ａｎｎｅｘ  Ｖ．８Ａ  ｂｙ  ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）に従って実施される。温度：４３℃。
【００８７】
この測定は、溶離液として０．１％のリン酸水溶液およびアセトニトリルを用い、ｐＨ２．３における酸性領域で実施される；１０％のアセトニトリルから９０％のアセトニトリルまでの直線勾配。
【００８８】
キャリブレーションは、ｌｏｇＰ値が既知（２つの続いて使用されたアルカノン間の線形補間による、保持時間に基づくｌｏｇＰ値の測定）の非分枝状アルカン−２−オン（３個から１６個までの炭素原子を有する）を用いて実施される。
【国際調査報告】
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