(57)【要約】  開示されるのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは炎症過程において含まれるサイトカインの産生を阻害し、従って炎症、例えば慢性炎症疾患を含む疾患及び病的な状態の治療に使用できる。これらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医薬品組成物の調製方法も開示される。【化１】2007536231.tif 000042                                  （Ｉ）
2007536231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2007536231.tif 000033
（Ｉ）
ここで：
Ａｒ1は以下の環（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選択され：
【化２】
2007536231.tif 000034
ここで、Ａ又はＢの一方は窒素であり及び他方は炭素であり、Ｒ1はＡか又はＢに共有結合的に結合し、及び窒素がＮ−Ｒ1である場合、Ａ及びＢの間の二重結合は存在せず；
Ｒ1は、水素、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒc）2、Ｊ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒc）−、Ｊ−Ｓ（Ｏ）m−Ｎ（Ｒc）−から選択され、
又はＲ1はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシル若しくはＣ3-7シクロアルコキシル、Ｃ1-5アルキルチオール若しくはＣ3-7シクロアルキルチオール、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、上述のそれぞれは任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換することが可能であり；
又はＲ1は、ＰがＯ、＞ＣＲ9又は＞ＮＲ9でも良い以下の式の基であり；
【化３】
2007536231.tif 000035
ここでｚは１から４であり；
Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシル若しくはＣ3-7シクロアルコキシル、Ｃ1-5アルキルチオール若しくはＣ3-7シクロアルキルチオール、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、前述のそれぞれは、任意で部分的に又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-5アルキル、オキソ、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−及び任意でＣ1-5アルキル、アリール若しくはアリールＣ1-5アルキルによりモノ−又はジ置換されたアミノから選択され；
【化４】
2007536231.tif 000036
ここで
Ｒ1'は水素、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシル若しくはＣ3-7シクロアルコキシル、Ｃ1-5アルキルチオール、Ｃ3-7シクロアルキルチオール、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル及びニトリルから選択され、前述のそれぞれは、任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらに、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ若しくはニトリルで置換され；
Ｒ2'は、ニトリル、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｊ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-5アルキル及び任意でＣ1-5アルキル、アリール若しくはアリールＣ1-5アルキルによりモノ−若しくはジ−置換されたアミノから選択され；
【化５】
2007536231.tif 000037
ここでｃは５−７員のヘテロ環である環ｄに縮合したベンゾ環であり；
各Ｒxは、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル、−ＳＯ2−ＣＦ3、それぞれが任意でＣ1-3アルキルで置換され及び任意で部分的又は完全にハロゲン化されたＣ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキル、及び任意で部分的又は完全にハロゲン化されていて良いＣ1-4アシル、アロイル、Ｃ1-4アルコキシから選択され；
各Ｊは独立に、それぞれが任意にＲbにより置換されたＣ1-10アルキル及び炭素環から選択され；
Ｒbは、水素、Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノから選択され、前述のそれぞれは、任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又はＲbはＣ1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択され；
ＱはＮ又はＣＲpであり；
Ｙは＞ＣＲpＲv、−ＣＲp＝Ｃ（Ｒv）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒc）−又は＞Ｓ（Ｏ）mであり；
各Ｒc、Ｒp、Ｒv及びＲyは、それぞれ独立に水素又はＣ1-5アルキルであり；
Ｘは−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒc）−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
ＷはＮ又はＣＨであり；
各ｍは独立に０、１又は２であり；
ｎは１−４であり；
各Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ6は、任意で、示した環のＮ原子に対するオルト位又はメタ位で結合し、
かつ、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール、結合、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5−、＞Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−、分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル（ＯＨ）又はアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意で１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、−ＮＲ7Ｒ8又はＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−により置換され；
ここで各Ｒ6はさらに任意で、以下から選択される基に共有結合的に結合され：
水素、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アリールＣ0-4アルキル、ヘテロアリールＣ0-4アルキル及びヘテロ環Ｃ0-4アルキルであり、各上記列挙したヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は任意で、１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、ＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−又はＣ1-4アシルで置換され；
各Ｒ7及びＲ8は独立に、水素、任意にハロゲン、Ｃ1-3アルキル又はジＣ1-5アルキルアミノにより置換されたフェニルＣ0-3アルキルであり、又はＲ7及びＲ8は、Ｃ1-2アシル、ベンゾイル、又は任意にＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキルであり；
又はこれらの医薬品として許容される塩及び／又は異性体。
【請求項２】
以下に記載する請求項１の化合物：
Ａｒ1が（ｉ）の場合：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシル及びニトリルから選択され、前述のそれぞれが、任意で部分的若しくは完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ若しくはニトリルで置換され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-5アルキル、オキソ、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−及び任意でＣ1-5アルキル、フェニル若しくはフェニルＣ1-5アルキルによりモノ−若しくはジ置換されたアミノから選択され；
Ａｒ1が（ｉｉ）の場合：
Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ1-5アルコキシルＣ1-5アルキルチオール、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、前述のそれぞれは任意で部分的若しくは完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ及びニトリルで置換され；
Ｒ2'は、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｊ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ1-5アルキル及びＣ1-5アルコキシから選択され；
又はＡｒ1が（ｉｉｉ）の場合：
環ｄは５−６員のヘテロ環であり；
かつ
ｚは１から２である。
【請求項３】
以下に記載する請求項２の化合物：
Ａｒ1が（ｉ）の場合：
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル又はニトリルから選択され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、オキソ又はＣ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−から選択され；
Ａｒ1が（ｉｉ）の場合：
Ｒ1'はピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選択されるヘテロアリール、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ1-5アルコキシルＣ1-5アルキルチオール、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、モルホリノＣ1-6アルキル及びニトリルから選択され；
Ｒ2'は、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｊ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ1-5アルキル及びＣ1-5アルコキシから選択され；
又はＡｒ1が（ｉｉｉ）の場合：
環ｄは、５−６員のヘテロ環であり、環ｃ及びｄは縮合して以下を形成する：
【化６】
2007536231.tif 000038
【請求項４】
以下に記載する請求項３の化合物：
Ｊが、それぞれ任意でＲbにより置換されるＣ1-10アルキル、アリール及びＣ3-7シクロアルキルから選択され；
Ｒxは、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、−ＳＯ2−ＣＦ3、任意で部分的又は完全にハロゲン化されたＣ1-6アルキル、任意にＣ1-3アルキルにより置換され及びさらに任意で部分的又は完全にハロゲン化されたＣ3-6シクロアルキル、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されても良いアセチル、アロイル、Ｃ1-4アルコキシから選択され；
Ｒbは、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
又はＲbは以下から選択され：ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択されるヘテロ環、
及びアジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、プリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ツベルシジニル（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルから選択されるヘテロアリール；
及び
Ｒ7は水素である。
【請求項５】
以下に記載する請求項４の化合物：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−又は−Ｎ（ＣＨ3）−であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒa）−又は−Ｏ−であり；
ＱはＣＨであり；
各Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素であり；
Ｒbは、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
又は、Ｒbは以下から選択され；ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択されるヘテロ環、
及び、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、プリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ツベルシジニル（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルから選択されるヘテロアリール。
【請求項６】
以下に記載する請求項５の化合物：
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ3）−であり；
Ｒ6が存在し、かつ
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、フェニル及びナフチルから選択されるアリール、結合、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ1-3アルキル（ＯＨ）から選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びアリールは任意で１から３のヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、モノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノ、アミノ又はＣ1-5アルコキシカルボニルにより置換され；
ここで各Ｒ6はさらに任意で以下から選択される基に共有結合的に結合され：
水素、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルＣ0-4アルキル、ピペラジニルＣ0-4アルキル、ピペリジニルＣ0-4アルキル、ピロリジニルＣ0-4アルキル、モルホリニルＣ0-4アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-4アルキル、トリアゾリルＣ0-4アルキル、イミダゾリルＣ0-4アルキル及びピリジニルＣ0-4アルキルであり、各前述のヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、−ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−若しくはＣ1-4アシルにより置換され；
各Ｒ7及びＲ8は独立に、水素、任意にハロゲン、Ｃ1-3アルキル若しくはジＣ1-5アルキルアミノにより置換されるフェニルＣ0-3アルキルであり、又はＲ7及びＲ8は、Ｃ1-2アシル、ベンゾイル、又は任意でＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキル。
【請求項７】
以下に記載する請求項６の化合物：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｙは−Ｎ（ＣＨ3）−であり；
Ｒ6は、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロ環、結合、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ1-3アルキル（ＯＨ）又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは任意で、１から３のヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、モノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノ、アミノ又はＣ1-5アルコキシカルボニルにより置換され；
ここで各Ｒ6は、さらに任意で以下から選択される基に共有結合的に結合され；
水素、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルＣ0-4アルキル、ピペラジニルＣ0-4アルキル、ピペリジニルＣ0-4アルキル、ピロリジニルＣ0-4アルキル、モルホリニルＣ0-4アルキル、トリアゾリルＣ0-4アルキル、イミダゾリルＣ0-4アルキル及びピリジニルＣ0-4アルキルであり、各上記列挙のヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノ、ＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−又はＣ1-4アシルにより置換され；
各Ｒ7及びＲ8は独立に、水素、任意でハロゲン、Ｃ1-3アルキル若しくはジＣ1-5アルキルアミノにより置換されたフェニルＣ0-2アルキルであり、又はＲ7及びＲ8は、任意でＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキルであり；
Ｒbは、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アシルオキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され；
又はＲbは、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される。
【請求項８】
以下に記載する請求項７の化合物：
Ｒ6が、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロ環、結合、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ1-3アルキル（ＯＨ）又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは任意で、１から３のヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、モノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノ、アミノ又はＣ1-5アルコキシカルボニルにより置換され；
ここで各Ｒ6はさらに任意で、以下から選択される基に共有結合的に結合され：
水素、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルＣ0-4アルキル、ピペラジニル、ピペラジニルＣ1-2アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ1-2アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルＣ1-2アルキル、モルホリニル、モルホリニルＣ1-2アルキル、トリアゾリル、トリアゾリルＣ1-2アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ1-2アルキル、ピリジニル及びピリジニルＣ1-2アルキルであり、各上記列挙のヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノ、ＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−又はＣ1-4アシルにより置換される。
【請求項９】
以下に記載する請求項８の化合物：
Ｒbが、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、フェニル、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アシルオキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択され；
又はＲbは、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される。
【請求項１０】
以下に記載する請求項９の化合物：
Ｒbが、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノから選択され；
又はＲbは、モルホリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選択される。
【請求項１１】
以下に記載する請求項１０の化合物：
Ｒxが以下から選択される：
【化７】
2007536231.tif 000039
【請求項１２】
請求項１−１１のいずれか１項に記載する以下の化合物：
Ａｒ1が（ｉ）の場合、Ａｒ1が以下のもの：
【化８】
2007536231.tif 000040
Ａｒ1が（ｉｉ）の場合、Ａｒ1が以下のもの：
【化９】
2007536231.tif 000041
【請求項１３】
以下から選択される化合物：
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミド；
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド；
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド；
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド；
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド；
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド；
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド；
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メタンスルフィニル−ピリジン−４−イル）−アミド；
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミド；
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−アミド
及び
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−アミド；
又はこれらの医薬品として許容される塩。
【請求項１４】
医薬品として有効な量の請求項１に記載する化合物、及び一以上の医薬品として許容されるキャリアー及び／又は補助剤を含む医薬品組成物。
【請求項１５】
請求項１４において定義した医薬品組成物の、腫瘍学的な疾患の治療に対する使用。
【請求項１６】
請求項１４において定義した医薬品組成物の、サイトカインが仲介する疾患又は状態の治療に対する使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（出願データ）
本出願は、２００４年５月３日に出願された米国仮出願第６０／５６７，６９３号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
（１．技術分野）
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】
2007536231.tif 000003
【０００３】
本発明の化合物は、炎症過程において含まれるサイトカインの産生を阻害し、かつそれにより炎症を含む疾患及び病的な状態、例えば慢性炎症性疾患の治療に使用できる。本発明は、これら化合物の調製方法及びこれら化合物を含む医薬品組成物にも関する。
【０００４】
（２．背景の情報）
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、まとめて炎症誘発性サイトカインとして呼ばれる重要な生物学的存在であり、サイトカインに仲介される疾患において役割を果たす。いくつかの他の関係する分子と共に、これらは病原菌の免疫学的認識に伴う炎症性の応答を仲介する。該炎症性の応答は、病原性感染の制限及び制御において重要な役割を果たす。
【０００５】
高いレベルの炎症誘発性サイトカインは、多くの自己免疫性疾患、例えば毒素性ショック症候群、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病及び炎症性腸疾患にも伴っている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ６：５１）。これらの疾患において、炎症の慢性上昇は、観察された病態生理の大部分を悪化させ又は引き起こす。例えば、リウマチにかかった滑膜組織は、結果として軟骨及び骨の破壊に帰着する炎症性細胞の侵入を受けるようになる（Ｋｏｃｈ，Ａ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．４３：２８−３８）。研究は、サイトカインによって仲介された炎症性変化は、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄を含む内皮細胞病原に含まれ得ることを示唆する（Ｔａｓｈｉｒｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１，  Ｍａｒ，Ｃｏｒｏｎ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓ  １２（２）：１０７−１３）。これら疾患において可能性のある医薬品による介入のための重要かつ許容される治療方法は、炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦ（その分泌された無細胞形態においてＴＮＦαとしても言及される）及びＩＬ−１βの低下である。多くの抗サイトカイン治療剤が、近年臨床試験中である。有効性は、多くの自己免疫性疾患におけるＴＮＦαに向けられたモノクローナル抗体を用いて実証された（Ｈｅａｔｈ，Ｐ．，“ＣＤＰ５７１：Ａｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ４  Ａｎｔｉ−ＴＮＦα Ａｎｔｉｂｏｄｙ”ＩＢＣ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ａｐｒｉｌ ２４−５，１９９７）。これらは、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Ｒａｎｋｉｎ，Ｅ．Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｒｈｅｕｍ．３５：３３４−３４２  ａｎｄ  Ｓｔａｃｋ，Ｗ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｌａｎｃｅｔ  ３４９：５２１−５２４）。該モノクローナル抗体は、可溶性のＴＮＦα及び膜結合ＴＮＦの両方に結合することにより機能すると考えられる。
【０００６】
可溶性のＴＮＦα受容体は、ＴＮＦαと相互に作用し合う設計がされた。該方法は、ＴＮＦαに向けられたモノクローナル抗体に関する上記の方法に似ている；両方の薬物が可溶性のＴＮＦαに結合し、それによりＴＮＦαの濃度を減少させる。この構成の一の変形がエンブレル（Ｉｍｍｕｎｅｘ，シアトル、ＷＡ）と呼ばれており、最近関節リウマチの治療に対する第３相臨床試験において有効性が実証された（Ｂｒｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：１２４０）。ＴＮＦα受容体の他の変形であるＲｏ４５−２０８１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅＩｎｃ．，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）は、アレルギー性肺炎及び急性肺障害の種々の動物モデルにおける有効性が実証された。Ｒｏ４５−２０８１は、重鎖ＩｇＧ１遺伝子のヒンジ領域に融合し、かつ真核細胞中で発現された可溶性の５５ｋＤａヒトＴＮＦ受容体から構築される組み換えキメラ分子である（Ｒｅｎｚｅｔｔｉ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４６：Ｓ１４３）。
【０００７】
ＩＬ−１は、非常に多くの疾病過程における免疫学的なエフェクター分子として関連付けられてきた。ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）は、人の臨床試験において検査された。有効性は、関節リウマチの治療に関して実証された（Ａｎｔｒｉｌ，Ａｍｇｅｎ）。第３相の人の臨床試験において、ＩＬ−１ｒａは、敗血性ショック症候群を有する患者の死亡率を減少させた（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９５，Ｎｕｔｒｕｔｉｏｎ １１，４９２）。変形性関節症は、関節軟骨の破壊により特徴付けられる、遅い進行性の疾患である。ＩＬ−１は、滑液において、及び変形関節症の関節の軟骨基質において検出される。ＩＬ−１のアンタゴニストは、種々の関節炎の実験的モデルにおける軟骨基質成分の分解を減少させることが示された（Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ，１９９７，Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５１，５８）。一酸化窒素（ＮＯ）は、心臓血管のホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能のメディエーターであり；最近一酸化窒素は骨再形成の調節において重要な作用を有することが示された。サイトカイン類、例えばＩＬ−１及びＴＮＦは、ＮＯ産生の有効な刺激剤である。ＮＯは、骨芽細胞及び破骨細胞系統の細胞に対して効果を有する、骨における重要な制御分子である（Ｅｖａｎｓ，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．１１，３００）。インシュリン依存性の新生糖尿病に導くベータ細胞破壊の促進は、ＩＬ−１への依存を示す。この損傷のいくつかは、他のエフェクター、例えばプロスタグランジン及びトロンボキサンを通して仲介される場合がある。ＩＬ−１は、シクロオキシゲナーゼＩＩの発現及び誘導性の一酸化窒素シンセターゼの発現の両方のレベルを制御することにより、この過程に作用することができる（ＭｃＤａｎｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９６，ＰｒｏｃＳｏｃＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄ．２１１，２４）。
【０００８】
サイトカイン産生の阻害剤は、誘導性シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）の発現を阻止することが期待される。ＣＯＸ−２の発現はサイトカインにより増加することが示され、かつ炎症応答性であるシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられている（Ｍ．Ｋ．Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，１９９２，８９，４８８８）。従って、サイトカイン類、例えばＩＬ−１の阻害剤は、ＣＯＸ阻害剤、例えば公知のＮＳＡＩＤｓを用いて近年処置されているこれら疾患に対して有効性を示すことが期待されるであろう。これら疾患は、急性の及び慢性の痛み、加えて炎症症状及び心臓血管の疾患を含む。
【０００９】
いくつかのサイトカイン類の上昇は、活性な炎症性腸疾患（ＩＢＤ）中に明らかとなった。腸のＩＬ−１及びＩＬ−１ｒａの粘膜における不均衡は、ＩＢＤを有する患者において存在する。内生のＩＬ−１ｒａの不十分な産生は、ＩＢＤの病原の一因となり得る（Ｃｏｍｉｎｅｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．１０，４９）。アルツハイマー病は、海馬領域の至る所での、ベータアミロイドタンパク質の沈着物、神経原線維変化及びコリン作働性の機能不全の存在により特徴付けられる。アルツハイマー病において見出される構造的な及び代謝の損傷は、場合によりＩＬ−１の持続した上昇による（Ｈｏｌｄｅｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，４５，５５９）。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の病原におけるＩＬ−１に関する役割は特定されている。ＩＬ−１ｒａは、ＨＩＶ感染の病原における、急性な炎症の発症、加えて異なる疾患の段階との明確な関係を示した（Ｋｒｅｕｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０９，５４）。ＩＬ−１及びＴＮＦは、歯周病において両方とも含まれる。歯周病に伴う破壊プロセスは、ＩＬ−１及びＴＮＦの両方の制御障害による可能性がある（Ｈｏｗｅｌｌｓ、１９９５，Ｏｒａｌ Ｄｉｓ．１，２６６）。
【００１０】
炎症誘発性のサイトカイン類、例えばＴＮＦα及びＩＬ−１βは、敗血性ショックの重要なメディエーターでもあり、かつ心肺機能障害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び多臓器不全に伴われている。病院に存在する敗血症を有する患者の研究において、相互関係が、ＴＮＦα及びＩＬ−６レベルと感染性合併症の間で見出された（Ｔｅｒｒｅｇｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．，３５，２６）。ＴＮＦαは、ＨＩＶ感染に伴って、悪液質及び筋肉の分解において関係付けられた（Ｌａｈｄｉｖｅｒｔａ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．，８５，２８９）。肥満症は、感染、糖尿病及び心血管の疾患の発生増加に伴われている。ＴＮＦαの発現における異常性は、上記のそれぞれの状況に関して注目された（Ｌｏｆｆｒｅｄａ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１２，５７）。ＴＮＦαの上昇したレベルは、他の摂食に関係する疾患、例えば拒食症及び多食症に含まれることが提議された。病態生理学的な類似点が、拒食症及びガン悪液質の間で引き出される（Ｈｏｌｄｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ４７，４２３）。ＴＮＦα産生の阻害剤、ＨＵ−２１１は、実験モデルにおいて閉鎖性脳損傷の転帰を改良することを示した（Ｓｈｏｈａｍｉ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．７２，１６９）。アテローム性動脈硬化は炎症性の成分及びサイトカイン類、例えばＩＬ−１を有することが周知であり、かつＴＮＦは該疾患を促進することが示唆された。動物モデルにおいて、ＩＬ−１受容体アンタゴニストは、脂肪線条形成を阻害することを示した（Ｅｌｈａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７，２４２）。
【００１１】
ＴＮＦαのレベルは、慢性の閉塞性肺疾患を有する患者の気道において上昇し、かつそれはこの疾患の病原の一因となり得る（Ｍ．Ａ．Ｈｉｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊ．，１５，２８１）。循環ＴＮＦαは、この疾患に伴う体重減少の一因ともなり得る（Ｎ．Ｔａｋａｂａｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．＆Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１６１（４Ｐｔ１），１１７９）。上昇したＴＮＦαレベルは、鬱血性心不全にも伴うことが見出されており、及び該レベルは該疾患の重症度に相互に関係した（Ａ．Ｍ．Ｆｅｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，３５，５３７）。加えて、ＴＮＦαは、肺（Ｂｏｒｊｅｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７８，Ｌ３−１２）、腎臓（Ｌｅｍａｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６９，９５９）及び神経系（Ｍｉｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８４４，１９２）における再潅流損傷に関係した。
【００１２】
ＴＮＦαは、有効な破骨細胞形成剤でもあり、骨吸収及び骨吸収を含む疾患に含まれる（Ａｂｕ−Ａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，２７３０７）。ＴＮＦαは、外傷性関節炎を有する患者の軟骨細胞において高く発現することが見出された（Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４１，２１６５）。ＴＮＦαは、糸球体腎炎の進行において鍵となる役割を果たすことも示された（Ｌｅ Ｈｉｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，７８，１６２５）。
誘導性の一酸化窒素シンセターゼ（ｉＮＯＳ）の異常な発現は、自然発生高血圧ラットにおける高血圧を伴っていた（Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，３１，６４３）。ＩＬ−１は、ｉＮＯＳの発現において役割を有し、その結果高血圧の病原における役割も有すると言って良い（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，９，８６７）。
【００１３】
ＩＬ−１は、ＩＬ−１遮断薬を用いて阻害し得る、ラットにおけるブドウ膜炎を誘発することが示された（Ｘｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．，１４，３１）。ＩＬ−１、ＴＮＦ及びＧＭ−ＣＳＦを含むサイトカイン類は、急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を刺激することが示された（Ｂｒｕｓｅｒｕｄ，１９９６，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．２０，６５）。ＩＬ−１は、刺激性皮膚炎及びアレルギー性接触皮膚炎の両方の進行に必須であることが示された。皮膚上の感作は、アレルゲンの皮膚上への適用前に、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体の投与により防ぐことができる（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ａｍ Ｊ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔ．７，１７７）。ＩＬ−１ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインに関する発熱における重要な関与を示す（Ｋｌｕｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５，１４１）。ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８を含む種々のサイトカイン類は、発熱、不快感、筋肉痛、頭痛、細胞代謝亢進並びに多数のエンドクリン及び酵素の応答においてありふれている急性期反応を開始する（Ｂｅｉｓｅｌ，１９９５，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．６２，８１３）。これら炎症性のサイトカイン類の産生は、外傷又は病原体の侵入に従って急速に生じる。
【００１４】
他の炎症誘発性のサイトカイン類は、種々の疾患状態に相互に関連する。ＩＬ−８は、炎症又は外傷の箇所中への好中球の侵入に相互に関連する。ＩＬ−８に対する遮断抗体は、急性炎症における好中球を伴う組織の外傷におけるＩＬ−８に対する役割を実証した（Ｈａｒａｄａ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ ２，４８２）。従って、ＩＬ−８産生の阻害剤は、以下の治療に使用し得る：好中球により主として仲介される疾患、例えば脳卒中及び心筋梗塞の治療、単独又は続く血栓溶解療法、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続発する多臓器損傷、急性糸状体腎炎、急性炎症成分を有する皮膚病、急性化膿性髄膜炎、又は他中枢神経系疾患、血液透析、ロイコフェリシス（ｌｅｕｋｏｐｈｅｒｉｓｉｓ）、顆粒球輸血に伴う症候群及び壊死性腸炎。
ライノウイルスは、結果として病気、例えば急性鼻炎の症状を起こす種々の炎症誘発性サイトカイン類、主としてＩＬ−８の産生を誘発する（Ｗｉｎｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ａｍ Ｊ Ｒｈｉｎｏｌ．１２，１７）。
ＩＬ−８により生じる他の疾患は、心筋虚血及び心筋の潅流、炎症性腸疾患及び他多数を含む。
【００１５】
炎症誘発性サイトカインＩＬ−６は、急性期反応と関係している。ＩＬ−６は、多発性骨髄腫を含む腫瘍学的疾患及び関連するプラズマ細胞疾患における生長因子である（Ｔｒｅｏｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ５：４２）。それは、中枢神経系中の炎症の重要なメディエーターであることも示された。ＩＬ−６の上昇したレベルは、ＡＩＤＳ痴呆複合症、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＣＮＳ外傷並びにウイルス性及び細菌髄膜炎を含むいくつかの神経疾患において見出される（Ｇｒｕｏｌ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １５：３０７）。ＩＬ−６は、骨粗鬆症において顕著な役割を果たす。ＩＬ−６は、ネズミのモデルにおいて、骨吸収を起こし及び破骨細胞の活性を誘導することが示された（Ｅｒｓｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：４８７）。著しいサイトカインの差、例えばＩＬ−６レベルの差が、生体内における正常な骨及びパジェット病を有する患者からの骨の破骨細胞間で存在する（Ｍｉｌｌｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．６１，１６）。多数のサイトカイン類が、ガン悪液質において含まれることが示された。悪液質の鍵となるパラメーターの重症度は、抗ＩＬ−６抗体又はＩＬ−６受容体アンタゴニストを用いた治療により低下できる（Ｓｔｒａｓｓｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｙｔｏｋｉｎｓ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１，１０７）。いくつかの感染性疾患、例えばインフルエンザは、症状代理形成及び宿主防御の両方における鍵となる要因としてＩＬ−６及びＩＦＮアルファを示す（Ｈａｙｄｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１０１，６４３）。ＩＬ−６の過発現は、多発性骨髄腫、関節リウマチ、キャッスルマン病、乾癬及び閉経後骨粗鬆症を含む多くの疾患の病原に関係する（Ｓｉｍｐｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，ＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉ．６，９２９）。ＩＬ−６及びＴＮＦを含むサイトカイン類の産生に干渉する化合物は、ネズミにおける受身皮膚アナフィラキシーの阻害において有効であった（Ｓｃｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，１０５０）。
【００１６】
ＧＭ−ＣＳＦは、多くの治療上の疾患に対する関連性を有する他の炎症誘発性サイトカインである。ＧＭ−ＣＳＦは、幹細胞の増殖及び分化に影響を与えるだけでなく、急性及び慢性の炎症において含まれるいくつかの他の細胞も調節する。ＧＭ−ＣＳＦを用いた治療は、熱創傷の治療、植皮片の消炎、加えて細胞増殖抑制剤及び放射線治療に誘導される粘膜炎を含む多くの疾患の状態において試みられた（Ｍａｓｕｃｃｉ，１９９６，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １３：１４９）。ＧＭ−ＣＳＦは、ＡＩＤＳ治療に関係するマクロファージ系統の細胞における、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製においても、役割を果たすと思われる（Ｃｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６２，４１）。気管支ぜんそくは、肺における炎症過程により特徴付けられる。関係するサイトカイン類は、特にＧＭ−ＣＳＦを含む（Ｌｅｅ，１９９８，Ｊ  Ｒ  Ｃｏｌｌ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｌｏｎｄ  ３２，５６）。
【００１７】
インターフェロンγ（ＩＦＮγ）は、多くの疾患に関係した。インターフェロンγは、移植片対宿主病の主要な組織学的な特徴である、コラーゲン沈着の増加に関係した（Ｐａｒｋｍａｎ，１９９８，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．５，２２）。腎臓移植術に続いて、患者は急性骨髄性白血病で診断された。末梢血サイトカインのレトロスペクティブ分析は、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＦＮγの上昇したレベルを明らかにした。これら上昇したレベルは、末梢血白血球数の上昇に一致する（Ｂｕｒｋｅ，ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．１９，１７３）。インシュリン依存の糖尿病（タイプ１）の進行は、ＩＦＮγを産生するＴ細胞の膵島細胞における蓄積と相互に関係し得る（Ａｂｌｕｍｕｎｉｔｓ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．１１，７３）。ＴＮＦ、ＩＬ−２及びＩＬ−６と共にＩＦＮγは、疾患、例えば多発性硬化症（ＭＳ）及びエイズ痴呆に関する中枢神経系における損傷の進行の前に、大半の末梢Ｔ細胞を活性化に導く（Ｍａｒｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．４３，３４０）。アテローム硬化の損傷は、結果として、心筋梗塞及び脳梗塞に導き得る、動脈疾患に帰着する。多くの活性化された免疫細胞は、これらの損傷に存在し、主にＴ−細胞及びマクロファージである。これらの細胞は、非常に大量の炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＦＮγを産生する。これらサイトカイン類は、アテローム性の病巣に帰着する、周囲の血管平滑筋細胞の促進されたアポトーシス又はプログラム化された細胞死に関係すると考えられる（Ｇｅｎｇ，１９９７，Ｈｅａｒｔ Ｖｅｓｓｅｌｓ Ｓｕｐｐｌ １２，７６）。アレルギー患者は、蜂毒による負荷に引き続く、ＩＦＮγに特異的なｍＲＮＡを産生する（Ｂｏｎａｙ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０９，３４２）。ＩＦＮγを含む多くのサイトカイン類の発現は、引き続く遅延型過敏反応を増加させることが示され、従ってアトピー性皮膚炎におけるＩＦＮγに関する役割を示している（Ｓｚｅｐｉｅｔｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３７，１９５）。組織病理学的な及び免疫組織学的な研究は、致命的な脳マラリアの場合に実行された。他のサイトカイン類のうち特に上昇したＩＦＮγに関する証拠が観察され、本疾患における役割を示している（Ｕｄｏｍｓａｎｇｐｅｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｈｙｇ．５７，５０１）。種々の感染性疾患の病因におけるフリーラジカル種の重要性が確立された。一酸化窒素合成過程は、炎症誘発性のサイトカイン類、例えばＩＦＮγの誘導を介するある種のウイルスの感染に応答して活性化される（Ａｋａｉｋｅ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．２１７，６４）。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に慢性的に感染した患者は、肝硬変及び肝細胞ガンを進行し得る。ＨＢＶトランスジェニックマウスにおけるウイルス遺伝子の発現及び複製は、ＩＦＮγ、ＴＮＦ及びＩＬ−２により仲介された転写後のメカニズムにより抑制され得る（Ｃｈｉｓａｒｉ，ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕ���ｏｐａｔｈｏｌ．１７，２６１）。ＩＦＮγは、サイトカインで誘導した骨吸収を選択的に阻害できる。それは、骨再形成における重要な調整分子である一酸化窒素（ＮＯ）の仲介を通して阻害するように思われる。ＮＯは、骨の疾患、例えば以下の疾患のメディエーターとして含まれ得る：関節リウマチ、腫瘍関連性骨溶解及び閉経後骨粗鬆症（Ｅｖａｎｓ，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．１１，３００）。遺伝子欠損マウスを用いた研究は、ＩＦＮγの産生に依存するＩＬ−１２が、初期の寄生的な生長の制御において重要であることを実証した。このプロセスは一酸化窒素とは独立であるとはいえ、慢性感染症の制御はＮＯ依存であると思われる（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｈｉｌｏｓ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄ Ｂ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ ３５２，１３５５）。ＮＯは、重要な血管拡張剤であり、かつ心臓血管のショックにおけるその役割を確信させる証拠が存在する（Ｋｉｌｂｏｕｒｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｄｉｓ  Ｍｏｎ．４３，２７７）。ＩＦＮγは、おそらくＴＨ１表現型であろうＣＤ４＋リンパ球の仲介を通して、例えばクローン病及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における、慢性の腸の炎症の進行に必要とされる（Ｓａｒｔｏｒ  １９９６，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１０  Ｓｕｐｐｌ  ２，４３）。血清ＩｇＥの上昇したレベルは、種々のアトピー性疾患、例えば気管支ぜんそく及びアトピー性皮膚炎に伴われている。ＩＦＮγのレベルは、血清ＩｇＥと負に相関し、このことはアトピー患者におけるＩＦＮγの役割を示唆している（Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ２８，７４）。
【００１８】
ＷＯ０１／０１９８６は、ＴＮＦ−αを阻害する能力を有すると主張する特定の化合物を開示する。ＷＯ０１／０１９８６で開示されたある化合物は、以下の疾患の治療に有効であることが示される：ＨＩＶ感染に関連する痴呆、緑内障、視神経症、視神経炎、網膜虚血、レーザー導入による目の損傷、外科手術又は外傷誘導性の増殖性硝子体網膜症、脳虚血、低酸素虚血、低血糖症、ドーモイ酸中毒、酸素欠乏症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン化物中毒、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭及び脊髄の筋の外傷、発作、ひきつけ、オリーブ橋小脳萎縮症、神経因性疼痛症候群、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連性神経障害、ＭＥＲＲＦ及びＭＥＬＡＳ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン症、高プロリン血症、高ホモシステイン血症、非ケトン性高グリシン血症、ヒドロキシ洛酸アミノ酸尿症、亜硫酸オキシダーゼ欠乏症、脊髄索状変性、鉛脳障害、ツレット症候群、肝性脳障害、麻薬の常用、薬物耐性、薬物依存症、憂鬱、苦痛及び統合失調症。ＷＯ０２／３２８６２は、ＴＮＦαを含む炎症誘発性サイトカイン類の阻害剤が、煙、例えばたばこの煙の吸入により引き起こされる、肺における急性及び慢性の炎症の治療に使用できると言われていることを開示する。ＴＮＦαアンタゴニストは、おそらく子宮内膜症の治療にも使用でき、ＥＰ１０２２０２７Ａ１を参照されたい。ＲＡに対する臨床試験におけるインフリキシマブは、ベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎骨増殖症を含む種々の炎症性疾患の治療に使用できることも示された。膵炎は、炎症メディエーターの産生により調節されてもよく、Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ ２０００ Ｍａｙ １５ ９０（２）９５−１０１；Ｓｈｏｃｋ １９９８ Ｓｅｐ．１０（３）：１６０−７５を参照されたい。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路は、Ｂ．ブルグドルフェリー誘導性炎症において役割を果たし、及びライム病薬により誘導される炎症の治療において使用できる。Ａｎｇｕｉｔａ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００２，１６８：６３５２−６３５７。
【００１９】
前述の炎症性サイトカイン類の一以上の放出を調節する化合物は、これらサイトカイン類の放出を伴う疾患の治療において使用することができる。例えば、ＷＯ９８／５２５５８は、サイトカインが仲介する疾患の治療において使用できることが示されるヘテロアリールウレア化合物を開示する。ＷＯ９９／２３０９１は、抗炎症剤として使用できる他の種類のウレア化合物を開示する。ＷＯ９９／３２４６３は、アリールウレア及びサイトカイン疾患及びタンパク質分解酵素が仲介する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。ＷＯ００／４１６９８は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ疾患の治療において使用できると言われるアリールウレアを開示する。
ｐ３８ＭＡＰキナーゼに対して活性な化合物は、ＷＯ０３／０６８２２３において述べられているように、種々のガンの治療に対しても使用できる。
【００２０】
米国特許第５，１６２，３６０号は、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に使用できるものとして述べられている、Ｎ−置換アリール−Ｎ’−ヘテロ環置換ウレア化合物を開示する。ジ置換アリール化合物及びヘテロアリール化合物が、米国特許第６，０８０，７６３；６，３１９，９２１；６，２９７，３８１及び６，３５８，９４５号でも開示されている。該特許における化合物は、抗サイトカイン活性を有することが主張され、及びそれにより炎症を伴う疾患の治療において使用できる。
前述の研究は、サイトカイン産生の阻害が、サイトカインが仲介する疾患の治療において有益であり得るとの原理を支持する。従って、最適な有効性、薬物動態学特性及び安全特性を有する、これらの疾患の治療用の小分子の阻害剤に対する要求が存在する。
【００２１】
（本発明の概要）
前述の研究は、小分子の化合物を用いたサイトカイン産生の阻害が、種々の疾患状態の治療において有益であり得るとの原理を支持する。
【００２２】
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を提供することである。
【化２】
2007536231.tif 000004
（Ｉ）
【００２３】
本発明のさらなる目的は、サイトカインが仲介する疾患及び炎症を伴う病的な状態、例えば慢性炎症疾患を、本発明の新規化合物を用いて治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、医薬品組成物、及び上述の新規化合物の調製方法を提供することである。
【００２４】
（好ましい態様の詳細な説明）
本発明の広く一般的な側面において、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化３】
2007536231.tif 000005
（Ｉ）
【００２５】
ここで：
Ａｒ1は、以下の環（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選択される：
【化４】
2007536231.tif 000006
【００２６】
ここで、Ａ又はＢの一方は窒素であり及び他方は炭素であり、Ｒ1はＡか又はＢに共有結合的に結合し、及び窒素がＮ−Ｒ1である場合、Ａ及びＢの間の二重結合は存在せず；
Ｒ1は、水素、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒc）2、Ｊ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒc）−、Ｊ−Ｓ（Ｏ）m−Ｎ（Ｒc）−から選択され、
又はＲ1はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシル若しくはＣ3-7シクロアルコキシル、Ｃ1-5アルキルチオール若しくはＣ3-7シクロアルキルチオール、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、上述のそれぞれは任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換され；
又はＲ1は、ＰがＯ、＞ＣＲ9又は＞ＮＲ9でも良い以下の式の基であり；
【００２７】
【化５】
2007536231.tif 000007
ここでｚは１から４、好ましくは１から２であり、
Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシル若しくはＣ3-7シクロアルコキシル、Ｃ1-5アルキルチオール若しくはＣ3-7シクロアルキルチオール、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、
前述のそれぞれが、任意に部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換され；
【００２８】
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-5アルキル、オキソ、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−及び任意でＣ1-5アルキル、アリール又はアリールＣ1-5アルキルでモノ−又はジ−置換されたアミノから選択され；
【００２９】
【化６】
2007536231.tif 000008
【００３０】
ここで
Ｒ1'は水素、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシル若しくはＣ3-7シクロアルコキシル、Ｃ1-5アルキルチオール、Ｃ3-7シクロアルキルチオール、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル及びニトリルから選択され、前記のそれぞれが、任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換され；
Ｒ2'は、ニトリル、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｊ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-5アルキル及び任意でＣ1-5アルキル、アリール又はアリールＣ1-5アルキルによりモノ−又はジ−置換されたアミノから選択され；
【００３１】
【化７】
2007536231.tif 000009
【００３２】
ここでｃは５−７員のヘテロ環である環ｄに縮合したベンゾ環であり；
各Ｒxは、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル、−ＳＯ2−ＣＦ3、それぞれが任意でＣ1-3アルキルで置換され及び任意で部分的又は完全にハロゲン化されたＣ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキル、及び任意で部分的又は完全にハロゲン化されていて良いＣ1-4アシル、アロイル、Ｃ1-4アルコキシから選択され；
各Ｊは独立に、それぞれが任意でＲbにより置換されているＣ1-10アルキル及び炭素環から選択され；
Ｒbは、水素、Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノから選択され、前述のそれぞれは任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又はＲbはＣ1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択され；
【００３３】
ＱはＮ又はＣＲpであり；
Ｙは＞ＣＲpＲv、−ＣＲp＝Ｃ（Ｒv）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒc）−又は＞Ｓ（Ｏ）mであり；
各Ｒc、Ｒp、Ｒv及びＲyは、それぞれ独立に水素又はＣ1-5アルキルであり；
Ｘは−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒc）−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
ＷはＮ又はＣＨであり；
各ｍは独立に０、１又は２であり；
ｎは１−４であり；
各Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンから選択され；
【００３４】
Ｒ6は、任意で、示した環のＮ原子に対するオルト位又はメタ位で結合し、
かつ、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール、結合、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5−、＞Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−、分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル（ＯＨ）又はアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意で１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、−ＮＲ7Ｒ8若しくはＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−により置換され；
【００３５】
ここで各Ｒ6はさらに任意で、以下から選択される基に共有結合的に結合され：
水素、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アリールＣ0-4アルキル、ヘテロアリールＣ0-4アルキル及びヘテロ環Ｃ0-4アルキルであり、各上記列挙されたヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意で１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、ＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−又はＣ1-4アシルにより置換され；
【００３６】
各Ｒ7及びＲ8は独立に、水素、任意にハロゲン、Ｃ1-3アルキル又はジＣ1-5アルキルアミノにより置換されたフェニルＣ0-3アルキルであり、又はＲ7及びＲ8は、Ｃ1-2アシル、ベンゾイル又は任意にＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキルであり；
【００３７】
又はこれらの医薬品として許容される塩及び／又は異性体。
【００３８】
他の態様において、直前に述べたものとして本発明の化合物が提供され、ここで：
Ａｒ1が（ｉ）である場合：
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシル及びニトリルから選択され、前述のそれぞれが任意で部分的又は完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ若しくはニトリルで置換され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-5アルキル、オキソ、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−及び任意でＣ1-5アルキル、フェニル若しくはフェニルＣ1-5アルキルによりモノ−若しくはジ−置換されたアミノから選択され；
【００３９】
Ａｒ1が（ｉｉ）である場合：
Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ1-5アルコキシルＣ1-5アルキルチオール、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、前述のそれぞれは、任意で部分的に若しくは完全にハロゲン化され、又は任意でさらにアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ及びニトリルで置換され；
Ｒ2'はＣ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｊ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ1-5アルキル及びＣ1-5アルコキシから選択され；
【００４０】
又はＡｒ1が（ｉｉｉ）の場合：
環ｄは５−６員のヘテロ環である。
【００４１】
他の態様において、直前に述べたような式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで：
Ａｒ1が（ｉ）の場合：
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル又はニトリルから選択され；
Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、オキソ又はＣ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−から選択され；
【００４２】
Ａｒ1が（ｉｉ）の場合：
Ｒ1'は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ1-5アルコキシルＣ1-5アルキルチオール、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、モルホリノＣ1-6アルキル、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選択されるヘテロアリール及びニトリルから選択され；
Ｒ2'はＣ1-5アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｊ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ1-5アルキル及びＣ1-5アルコキシから選択され；
【００４３】
又はＡｒ1が（ｉｉｉ）の場合：
環ｄは、環ｃ及びｄが以下の形態で縮合する、５−６員のヘテロ環である：
【化８】
2007536231.tif 000010
【００４４】
さらに他の態様において、上記で示したいずれかの態様において述べたような、式
（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
ＪはＣ1-10アルキル、アリール及びＣ3-7シクロアルキルから選択され、それぞれが任意でＲbにより置換され；
Ｒxは独立にハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、−ＳＯ2−ＣＦ3、任意で部分的又は完全にハロゲン化されても良いＣ1-6アルキル、任意でＣ1-3アルキルで置換されかつ任意で部分的又は完全にハロゲン化されたＣ3-6シクロアルキル、及び任意で部分的に又は完全にハロゲン化されて良いアセチル、アロイル、Ｃ1-4アルコキシから選択され；
【００４５】
Ｒbは水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
又はＲbは以下から選択される：ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択されるヘテロ環、
及びアジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、プリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ツベルシジニル（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルから選択されるヘテロアリール；
及び
Ｒ7は水素である。
【００４６】
他の態様において、直前で述べたような式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−又は−Ｎ（ＣＨ3）−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒa）−又は−Ｏ−であり；
ＱはＣＨであり；
各Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素であり；
Ｒbは、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
又はＲbは以下から選択される；ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択されるヘテロ環、
及びアジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、プリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ツベルシジニル（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルから選択されるヘテロアリール。
【００４７】
さらに他の態様において、直前に述べたような式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ3）−であり；
Ｒ6が存在し、かつ、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、フェニル及びナフチルから選択されるアリール、結合、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ1-3アルキル（ＯＨ）から選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びアリールは任意で１から３のヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、モノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノ、アミノ若しくはＣ1-5アルコキシカルボニルにより置換され；
【００４８】
ここで各Ｒ6はさらに任意で以下から選択される基に共有結合的に結合され：
水素、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルＣ0-4アルキル、ピペラジニルＣ0-4アルキル、ピペリジニルＣ0-4アルキル、ピロリジニルＣ0-4アルキル、モルホリニルＣ0-4アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-4アルキル、トリアゾリルＣ0-4アルキル、イミダゾリルＣ0-4アルキル及びピリジニルＣ0-4アルキルであり、前記列挙の各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、−ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−又はＣ1-4アシルにより置換され；
各Ｒ7及びＲ8は独立に水素、任意にハロゲン、Ｃ1-3アルキル又はジＣ1-5アルキルアミノにより置換されたフェニルＣ0-3アルキル、又はＲ7及びＲ8はＣ1-2アシル、ベンゾイル又は任意でＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキルである。
【００４９】
さらに他の態様において、直前に述べたような式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｙは−Ｎ（ＣＨ3）−であり；
Ｒ6は、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロ環、結合、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ1-3アルキル（ＯＨ）又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは任意で１から３のヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、モノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノ、アミノ又はＣ1-5アルコキシカルボニルにより置換され；
【００５０】
ここで各Ｒ6はさらに任意で以下から選択される基に共有結合的に結合され：
水素、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルＣ0-4アルキル、ピペラジニルＣ0-4アルキル、ピペリジニルＣ0-4アルキル、ピロリジニルＣ0-4アルキル、モルホリニルＣ0-4アルキル、トリアゾリルＣ0-4アルキル、イミダゾリルＣ0-4アルキル及びピリジニルＣ0-4アルキルであり、上記列挙の各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノ、ＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−又はＣ1-4アシルにより置換され；
各Ｒ7及びＲ8は独立に、水素、任意でハロゲン、Ｃ1-3アルキル又はジＣ1-5アルキルアミノにより置換されたフェニルＣ0-2アルキルであり、又はＲ7及びＲ8は、任意でＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノにより置換された分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキルであり；
【００５１】
Ｒbは、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アシルオキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され；
又はＲbはピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される。
【００５２】
又さらに他の態様において、直前で述べたような式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒ6は、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロ環、結合、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、分枝した若しくは分枝していないＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ1-3アルキル（ＯＨ）又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは任意で、１から３のヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、モノ若しくはジＣ1-3アルキルアミノ、アミノ又はＣ1-5アルコキシカルボニルにより置換され；
ここで各Ｒ6はさらに任意で、以下から選択される基に共有結合的に結合され：
水素、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルＣ0-4アルキル、ピペラジニル、ピペラジニルＣ1-2アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ1-2アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルＣ1-2アルキル、モルホリニル、モルホリニルＣ1-2アルキル、トリアゾリル、トリアゾリルＣ1-2アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ1-2アルキル、ピリジニル及びピリジニルＣ1-2アルキルであり、各上記列挙のヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意で１から３のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノ、ＮＲ7Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−又はＣ1-4アシルにより置換される。
【００５３】
さらに他の態様において、直前で述べたような式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒbは、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、フェニル、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アシルオキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択され；
又はＲbは、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される。
【００５４】
またさらに他の態様において、直前で述べたような式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒbはアミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノから選択され；
又はＲbはモルホリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選択される。
【００５５】
またさらに他の態様において、直前で述べたような式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒxは以下から選択され：
【化９】
2007536231.tif 000011
【００５６】
上で述べた態様のいずれかに関して、好ましい態様はＡｒ1が（ｉ）でありかつ以下を含む：
【化１０】
2007536231.tif 000012
【００５７】
上で述べた態様のいずれかに関して、好ましい態様はＡｒ1が（ｉｉ）でありかつ以下を含む：
【化１１】
2007536231.tif 000013
【００５８】
以下は代表的な本発明の化合物である：
【表１】
2007536231.tif 000014
2007536231.tif 000015
2007536231.tif 000016
又はこれらの医薬品として許容される塩及び／又は異性体。
【００５９】
本明細書において以上開示した全ての化合物において、命名法が構造と対立する場合、該化合物は構造により定義されることが理解されるべきである。
本発明に従って特に重要なものは、抗サイトカイン活性を有する医薬品組成物として使用するための式（Ｉ）の化合物である。
本発明は、サイトカインが仲介する疾患又は状態の治療及び／又は予防用の医薬品組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
本発明は、任意に常用の賦形剤及び／又はキャリアーを組み合わせた、１以上の式（Ｉ）の化合物、又はこれらの医薬品として許容される誘導体を活性物質として含む医薬品にも関する。
【００６０】
本発明の化合物は、それらの同位体で標識された形態も含む。本発明の組み合わせに関する、活性剤の同位体で標識された形態は、前記活性剤と一致するが、前記活性剤の一以上の原子が、自然界で通常見出される前記原子の原子量又は前記原子の質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子又は原子群により置換されていることが異なる。
容易に市場で入手でき、かつ良好に確立した方法に従って本発明の組み合わせの活性剤に組み込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えばそれぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌを含む。一以上の上記同位元素及び／又は他の元素の他の同位元素を含む、本発明の組み合わせの活性剤、それらのプロドラッグ又はそれらの医薬品として許容される塩は、本発明の範囲中にあることが意図される。
【００６１】
本発明は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の光学異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る、一以上の不斉炭素原子を含む上記のいかなる化合物の使用を含む。異性体は、光学異性体及びジアステレオマーとして定義される。これら化合物の全ての異性体の形態は、本発明において明確に含まれる。各不斉炭素は、Ｒ若しくはＳ配置、又は配置の組み合わせにおけるものであって良い。
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、一より多い互変異性型において存在できる。本発明は、全ての該互変異性型を使用する方法を含む。
【００６２】
本明細書中において使用した全ての用語は、他に記載しない限り、本技術で公知なものとしてそれらの通常の意味において理解されるべきである。例えば、“Ｃ1-4アルコキシ”は、末端酸素を有するＣ1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能でありかつ他に指定されない限り、分枝した又は分枝していないものとして理解されるべきである。他のより具体的な定義は、以下の通りである：
炭素環は、３から１２炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族か、又は非芳香族環系であっても良い。該非芳香族環系は、モノ不飽和又はポリ不飽和であっても良い。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを含むが、これらに限定されない。シクロアルキルに関するある用語、例えばシクロブタニル及びシクロブチルは、互換的に使用するものとする。
【００６３】
用語“ヘテロ環”は、安定した非芳香族の４−８員（好ましくは５又は６員）の単環又は非芳香族の８−１１員の二環式のヘテロ環基であって、飽和しても飽和していなくても良いものを意味する。各ヘテロ環は、炭素原子及び一以上の、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１から４のヘテロ原子から成る。該ヘテロ環は、該環のいかなる原子によっても結合され、結果として安定な構造を生成しても良い。他に記載しない限り、ヘテロ環は、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
用語“ヘテロアリール”は、１−４のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ及びＳを含む芳香族５−８員単環又は８−１１員の二環式環を意味するものとして理解されるべきである。他に記載がない限り、該ヘテロアリールは以下を含む：アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、プリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ツベルシジニル（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルを含む。
【００６５】
本明細書で用いられる用語“ヘテロ原子”は、炭素以外の原子、例えばＯ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味するものとして理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖において、一以上の炭素原子は、任意でヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換でき、Ｎが置換されない場合それはＮＨであることが理解されるべきであり、ヘテロ原子が、分枝した又は分枝していない炭素鎖中の末端炭素原子か、又は内部の炭素原子を置換しても良いことが理解されるべきである。本明細書において上記したように、該基は、基、例えばオキソによって置換され、結果として定義、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソとなることができるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用する用語“アリール”は、本明細書で定義するような芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものとして理解されるべきである。各アリール又はヘテロアリールは、他に定義されない限り、その部分的に、又は完全に水素化をされた誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはその水素化された誘導体、例えばテトラヒドラナフチルを含んでも良い。本明細書で述べたアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素化された誘導体は、当業者に明らかであろう。
本明細書で使用するものとして、“窒素”及び“硫黄”は、窒素及び硫黄のいかなる酸化された形態、及びいかなる塩基性窒素の四級化された形態も含む。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基に関して、他に記載がない限り、これは−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを含むものとして理解されるべきである。
本明細書にて使用する用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものとして理解されるべきである。定義“部分的又は完全にハロゲン化した”；部分的又は完全なフッ素化した；“一以上のハロゲン原子で置換した”は、例えば一以上の炭素原子のモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルに関する例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3等であるがこれに制限されない。
【００６７】
本発明の化合物は、当業者によって明確であり得るものとして、‘化学的に安定’であることを意図するもののみである。例えば、‘ダングリングバレンシー’（‘ｄａｎｇｌｉｎｇ ｖａｌｅｎｃｙ’）又は‘カルバニオン’を有する化合物は、本明細書で開示した発明の方法により意図された化合物ではない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬品として許容される誘導体を含む。“医薬品として許容される誘導体”は、医薬品として許容されるいかなる塩若しくはエステル、又は患者に投与する上で、本発明に対して使用できる化合物を（直接的に又は間接的に）提供することができる他のいかなる化合物、又はこれらの薬理学的に活性な代謝産物若しくは薬理学的に活性な残基を意味する。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的に又は化学的に代謝されることが可能な本発明のいかなる化合物も意味するものとして理解されるべきである。これは、例えばヒドロキシル化又は酸化した式（Ｉ）の誘導体化合物を含む。
【００６８】
医薬品として許容される塩は、医薬品として許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩を含む。適切な酸の例は、以下を含む：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸。他の酸、例えばシュウ酸は、それら自身が医薬品として許容されるものではないが、該化合物及びそれらの医薬品として許容される酸付加塩の取得において、中間体として使用できる塩の調製において使用しても良い。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩を含む。
加えて、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用を含む。プロドラッグは、単純な化学的転換で、本発明の化合物を生成するために修飾されたこれら化合物を含む。単純な化学的転換は、加水分解、酸化及び還元を含む。特に、プロドラッグが患者に投与されたとき、該プロドラッグは、本明細書において開示した化合物に転換し、それにより好ましい薬理学的な作用を与える。
【００６９】
（一般的な合成方法）
本発明は加えて、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、一般的な方法及び以下に表す例、並びに当業者に周知の方法により調製されも良い。この点におけるさらなる参照は、米国特許第６，３５８，９４５、米国出願第０９／７１４，５３９、０９／８３４，７９７、１０／１２０，０２８、１０／１４３，３２２及び１０／１４７，６７５号である。米国出願第１０／２６４，６８９号は、スルホンアミド中間体を調製する付加的な方法を教示する。前述の各米国の件は、それらの全てが取り込まれる。
全ての図式において、他に特定しない限り、以下に示す式中におけるＡｒ1、Ｘ、Ｙ、Ｗ及びＲ3−Ｒ6は、上で述べた本発明の式（Ｉ）の定義における、これら基に対して定義された意味を有するべきである。以下の合成において使用した中間体は、商業的に入手可能か、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。反応進行は、通常の方法、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により観察しても良い。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は再結晶化を含む本技術において公知の方法により精製しても良い。
【００７０】
Ｑが炭素原子である本発明の化合物は、図式Ｉ及びＩＩにおいて述べるように調製しても良い。Ｑが窒素原子の本発明の化合物は、当業者に明白であろう同様の方法によって調製しても良い。
【化１２】
2007536231.tif 000017
【００７１】
図式Ｉに図示するように、アミンを有するＡｒ1は、本技術で周知の標準的な結合条件を用いて、Ｐが保護基であるカルボン酸ＩＩＩと結合する（例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，１９８４，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇを参照されたい）。
例えば、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢＴ）を用いて処理することにより、ＩＩＩ及びＩＩを結合してもよい。Ｖを提供するための保護基Ｐの除去は、本技術で公知の標準的な方法により達成できる。例えば、Ｐがベンジル基である場合、ベンジル基は、適切な溶媒、例えばＥｔＯＨ中で、触媒、例えばカーボン上のパラジウムの存在下で、水素ガスを用いてＩＶを処理することにより除去しても良い。結果得られる中間体Ｖは、次いで、適切な塩基の存在下で、Ｒ6を有する望ましいハロヘテロ環ＶＩ（Ｚ＝ハロゲン）を用いて結合させ、Ｉを提供しても良い。Ａｒ1及びＲ6は、さらに本技術で公知の標準的な合成方法により修飾され、式（Ｉ）の付加的な化合物を生成しても良い。いくつかの例は、以下の合成例の項で述べられている。
【００７２】
上の方法の変形において、ＶＩ及びＡｒ1ＮＨ2と主要なヘテロ環の結合の順序は、逆にしても良い。これは図式ＩＩにおいて図示される。
【化１３】
2007536231.tif 000018
【００７３】
上で図示するように、エステルＶＩＩ（Ｒ＝低級アルキル、例えばメチル又はエチル、Ｐ＝保護基）は、上で述べたように脱保護され、結果として得られる中間体ＶＩＩＩは、上で述べたように結合して、エステルＩＸを与える。これは、標準的な加水分解条件を用いて加水分解され、結果として得られる酸がＡｒ1ＮＨ2と結合して、Ｉを与える。上記のように、Ａｒ1及びＲ6は、さらに本技術で公知の標準的な合成方法により修飾され、式（Ｉ）の付加的な化合物を生成しても良い。いくつかの例は、以下の合成例の項で述べられている。
【００７４】
（合成例）
例１：１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
インドール核を形成するための同様の方法に関しては、Ｒ．Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８５，２０，５９−６０を参照されたい。
【化１４】
2007536231.tif 000019
【００７５】
１−ベンジルオキシ−３−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（化合物２）の調製：
アセトニトリル（１２．１Ｌ）中の１（７６０ｇ、４．９６モル）の機械的に攪拌された溶液に対して、炭酸カリウム（８５７ｇ、６．２モル）を添加した。臭化ベンジル（５９０ｍＬ、４．９６モル）を、わずかに温度を上げたえんじ色の懸濁液に５時間の間添加した。該反応物を７５℃で４５分間加熱し、次いで反応物がオレンジ色になるまで７５℃で２時間保持した。該反応物を、４０℃まで冷却し、次いで水（６．２Ｌ）を添加した。該反応物を分液漏斗に移し、次いで該反応物のフラスコを酢酸エチル（１Ｌ）を用いて洗浄し、完全に移した。該層を分離し、次いで水層を酢酸エチル（６Ｌ）を用いて抽出した。該合わせた有機層を食塩水（５Ｌ）を用いて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。該混合物をセライトを通して濾過し、オレンジ色の油になるまで濃縮した。該油を酢酸エチルに再溶解し、セライトを通して濾過し再度残存した固形物を除去した。次いで該溶液を濃縮し、真空下で乾燥し、オレンジ色の油として２（１１９９ｇ、９９％）を得た。
【００７６】
３−（３−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステルカリウム塩（化合物３）の調製：
ＭＴＢＥ（１６Ｌ）の攪拌溶液に対して、ＴＨＦ（４．９Ｌ、４．９モル）中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を添加した。シュウ酸ジエチル（６６７ｍＬ、４．９モル）を滴下漏斗を通して添加し、発熱を生じた。ＭＴＢＥ（２Ｌ）中の２（１１９９ｇ、４．９モル）の溶液を１時間の間で添加した。該反応物を、室温で３時間攪拌し、次いで一晩還流して加熱した。該反応物を、室温まで冷却し、該固形物を吸引濾過により収集し、ＭＴＢＥを用いて洗浄し、次いで真空下で乾燥し、オレンジ色の固形物として化合物３（１３９８ｇ、７４％）を得た。
【００７７】
７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物４）の調製：
酢酸（１２．３L）中の鉄粉末（２７８３ｇ、５０モル）の懸濁液を、５０℃に加熱した。酢酸（４．２L）中の３（１４２２ｇ、３．７２モル）の溶液を、発熱反応中において、３．５時間の間添加した。該反応物を８０℃で１２時間加熱した。該反応物を５０℃まで冷却し、酢酸エチル（１６L）を添加し、次いで該懸濁液を０．５時間攪拌した。該懸濁液をセライトを通して濾過し、該セライトを酢酸エチル（８L）で洗浄した。該濾液を茶色のペーストになるまで濃縮した。該ペーストを酢酸エチル（１６L）に再溶解し、四ナトリウムＥＤＴＡの０．４Ｍ溶液（１６Ｌ）を添加した。該溶液を固体の重炭酸ナトリウムで飽和し、一晩攪拌した。該層を分離し、水性層を酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２×７Ｌ）で洗浄し、次いで四ナトリウムＥＤＴＡの０．４Ｍ溶液（７Ｌ）で洗浄した。該有機層を、硫酸ナトリウムで５時間乾燥し、次いでシリカゲルのパッドを通して濾過し、該パッドを酢酸エチルで洗浄した。該濾液を濃縮し、暗褐色の固形物として、化合物４（９０５ｇ、８２％）を得た。
【００７８】
７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物５）の調製：
水酸化ナトリウム（１３２ｇ、３．４３モル、鉱油中の６０％分散物）の懸濁液を、アイスバス中で１０℃に冷却した。ＤＭＦ（１．９Ｌ）中の４（８４４ｇ、２．８６モル）の溶液を、１３℃までのわずかな発熱温度上昇を伴って４．５時間の間添加した。該反応物を、付加的に０．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（１８０ｍＬ、２．８６モル）を、１２．６℃から１８．８℃の温度上昇を伴って、１時間の間添加した。該反応物を、窒素下で一晩攪拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム（７００ｍＬ）で急冷し、黄褐色の沈殿物及び発熱が生じた。水（３Ｌ）を添加し、該固形物を吸引濾過により収集し、水（２Ｌ）を用いて洗浄した。該固形物（〜１．５ｋｇ）を酢酸エチル（４Ｌ）中に溶解し、食塩水（１Ｌ）を用いて洗浄した。該酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム及び木炭を用いて１時間処理した。該混合物をセライトを通して濾過し、茶色の固形物になるまで濃縮した。該固形物（９６４ｇ）は大部分をヘプタン（４．８Ｌ）中の２％酢酸エチルに溶解し、油状の残渣から静かに注ぎ、次いで該溶液を濾過し、暗い黄色の固形物になるまで濃縮した。該油状の残渣を酢酸エチル（５容積）中に溶解し、ヘプタン（酢酸エチルに基づいて５容積）を用いて希釈し、次いで結果得られた沈殿物を吸引濾過により収集した。該固形物を合わせ、ヘプタン（３容積）を用いてスラリーにし、濾過し、次いで真空下で２日乾燥し、黄褐色の粉末として化合物５（６８６ｇ、７６％）を得た：ｍｐ５９−６１℃。
【００７９】
７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物６）の調製：
５（８２．２ｇ、２６６ミリモル）及びパールマン触媒（２．０ｇ；２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、ｗｅｔ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒの瓶中のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁した。該瓶をＨ2を用いてパージし、６８９４７．６Ｐａ（１０ｐｓｉ）の一定のＨ2のもと、室温で５時間振盪した（Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ）。最終的な溶液をセライト５４５を通して濾過し、濃縮し、分析的に純粋な、灰色がかった白色の固形物として生成物（５８．１５ｇ；９９％）を得た。
【００８０】
７−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物７）の調製：
インドール物質（１３５．０ｇ、６０２ミリモル）及び２−クロロ−４−ヨードピリジン（１４７ｇ、６１４ミリモル）を、Ｎ2雰囲気下で無水のＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（１４４ｍＬ、９６３ミリモル）を１部に添加した。該反応物を１１０℃で１６時間攪拌し、次いで冷却し、高真空下で濃縮した。暗い残渣をＥｔＯＡｃ（１５００ｍｌ）中に溶解し、５０％食塩水（３００ｍＬ）、５％水性クエン酸（２×３００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×３００ｍＬ）、及び食塩水（３００ｍＬ）を用いて引き続いて洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ4／脱色した木炭で乾燥し、濾過し、次いで濃縮して、暗赤紫色の固形物を得た。ＭｅＣＮ（２６０ｍＬ）からの再結晶で、薄い紫色の結晶として生成物（１９９ｇ、６７％）を得た。
【００８１】
７−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（化合物８）の調製：
該エステル（５３．２ｇ、１６１ミリモル）を、１：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ水性ＮａＯＨ（３７０ｍＬ、３７０ミリモル）を強く攪拌しながら３０分間で添加した。該溶液を室温で５時間攪拌した。次いで、水（５００ｍＬ）を添加し、大部分の有機溶媒を、ロータリーエバポレーター（６０℃）により除去した。結果得られた水性溶液を、Ｅｔ2Ｏ（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、該有機抽出液を廃棄した。該暗い水性溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ５．２（ｐＨメーター）まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×４００ｍＬ）を用いて抽出した。該合わせた有機抽出液を、食塩水（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し，次いで濃縮した。該残渣を最小量の暖めたアセトニトリルに溶解し、次いで脱色した炭素を添加した。該溶液を５分間還流し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、続いて該パッドを暖めたアセトニトリル（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該生成物を冷却して結晶化し、濾過により収集し、灰色がかった白色で分析的に純粋な固形物として、望ましい酸（４６ｇ、９５％）を得た。
【００８２】
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（化合物９）の調製：
オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、熱電対温度計、マントルヒーター及びＮ2ラインを備える３つ首２５０ｍＬ丸底フラスコを、Ｎ2を用いて洗浄する。該フラスコ中に８（６ｇ、１９ミリモル）を、次いでｔ−ＢｕＯＮａ（６９ミリモル）及びトルエン（９９ｍＬ）を負荷する。ピペラジン（３９．６ミリモル）を該フラスコに負荷する。緩やかな発熱が、内部温度を３０℃にする。Ｎ2を５−１０分散布することにより、該溶液をパージする。キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（６９ミリモル）、次いでＰｄ（０．３ミリモル）を負荷する。該混合物を再度、Ｎ2を５−１０分散布することによってパージする。該混合物を９５−１００℃まで加熱し、Ｎ2下で４時間攪拌する。該混合物を２２−２５℃まで冷却し、水（６０ｍＬ）を添加する。２−５分攪拌し、水性部を除去する。該有機部を、０．３Ｍ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた水性部をＤａｒｃｏ Ｇ−６０炭及びセライトのパッドを通して濾過した。該パッドを２ｍＬ０．３Ｍ ＮａＯＨを用いて濾過した。該合わせた水性部を２０−２５℃の槽に置き、該溶液を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝６−７に中性化する。該溶液を、２０分から３０分攪拌し、固形物を濾過により収集する。該ケークをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、一晩空気乾燥する。該固形物をＴＨＦ（３×７５ｍＬ）を用いたスラリーの共沸蒸留により、次いで５０℃の真空オーブン中で最低６時間乾燥し、７．８３ｇ（８７％）の灰色がかった白色の固形物を得る。
【００８３】
１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（化合物１０）の調製：
９（６．０ｇ、１６．４ミリモル）をフラスコ中に、次いでＴＨＦ（９６．０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を負荷する。塩化オキサリル（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加し、内部温度を２０−２５℃に保持する。約１．５時間攪拌する。アニリン（１８ミリモル）及びＤＭＡＰ（触媒）を一部に、続いてＥｔ3Ｎ（２．６５ｍＬ）を添加した。該混合物を環境温度で２時間攪拌する。
該混合物を、５％ＮａＨＣＯ3（７０ｍＬ）を用いて急冷し、次いで１０分間攪拌した。該有機部を除去し、次いで該水性を酢酸エチル（１×７０ｍＬ）及びＭｅＴＨＦ（１×７０ｍＬ）を用いて抽出した。該合わせた有機部を、５％ＮａＣｌ（７０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。結果得られた油を、５５℃でアセトニトリル（５５．０ｍＬ）に溶解し、２５−３０℃にして、次いで濾過した。該ケークを５ｍＬアセトニトリルを用いて洗浄した。
次いで、該混合物を油になるまで濃縮（約３０−４０質量％）し、５０℃でアセトニトリルを用いて希釈した。結果得られた固形物を濾過により収集した。該ケークをアセトニトリル（２×１２ｍＬ）を用いて洗浄し、１時間空気乾燥した。該生成物を、５０℃の真空中で乾燥し、３．５２ｇ（３４．７％）の灰色がかった白色固形物を得た。
【００８４】
例２：１−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミドの合成
【化１５】
2007536231.tif 000020
2007536231.tif 000021
【００８５】
アセトニトリル／メタノール（９：１、２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−イソニコチノニトリル（１０．０ｇ、７３．５ミリモル）の溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ、８．５２ミリモル）を、続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ、４．３０ｍＬ、８．５２ミリモル）を添加した。該赤色の溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣を塩化メチレン中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、淡い黄色の油として２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−イソニコチノニトリル（１．１０ｇ、９９％）を得、これをさらなる精製をすることなく用いた。
上記ニトリル（１．１０ｇ、５．６８ミリモル）を水性硫酸（水中の９．０Ｍ、６．０ｍＬ）に溶解し、次いで１２０℃で８時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、次いでＮａＯＨ（〜２．０ｇ）をゆっくりと添加して、該溶液を中和した。次いで、該混合物を、等しい容積の飽和水性ＫＨ2ＰＯ4を用いて希釈し、クロロホルム中の２５％２−プロパノールを用いて数回抽出した。該抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、淡い茶色の固形物として２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−イソニコチン酸（１．０９ｇ、９２％）を得、これをさらなる精製をすることなく用いた。
【００８６】
エチルクロロホルメート（１０１μＬ、１．０５ミリモル）を、アセトン（１．０ｍＬ）中の上記酸（２００ｍｇ、０．９６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８３μＬ、１．０５ミリモル）の溶液に対して０℃で滴下して添加した。該混合物を、０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温まで暖め、次いで付加的に０．５時間攪拌した。最後に、アジ化ナトリウム（水中の５．０Ｍ、４００μＬ、２．００ミリモル）の溶液を添加し、最終的に得られたスラリーを室温で１時間攪拌した。水を該反応混合物に添加し、次いで水性相を塩化メチレンを用いて抽出した。トルエン（２ｍＬ）を合わせた抽出液に添加し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で１ｍＬの容積になるまで濃縮した（注意は、完全に濃縮することを避けること）。次いで、結果として得られたアジ化アシルのトルエン溶液を、トルエン（１ｍＬ）中のベンジルアルコール（１２０μＬ、１．１５ミリモル）の還流溶液に滴下して添加し、次いで該混合物を付加的に１．５時間還流した。真空下における濃縮、続くジエチルエーテルを用いたシリカゲルの栓を通した該残渣の濾過は、粗Ｃｂｚ−保護されたアニリンを与えた。この粗生成物を、すぐにＰａｒｒ水素化瓶中のエタノール／水（１０：１、３．０ｍＬ）に溶解し、次いでＰｄ（ＯＨ）2（カーボン上の２０％、２０ｍｇ）を添加した。該反応物を、水素環境下（３４４７３７．９Ｐａ（５０ｐｓｉ））に置き、次いで室温で０．２５時間振盪した。次いで、該溶液を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、次いで該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、白色固形物として、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ピリジン−４−イルアミン（９５ｍｇ、５６％）を得た。
【００８７】
塩化メチレン（２ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６３ｍｇ、０．５８ミリモル）のスラリーに対して、塩化オキサリル（７２μＬ、０．８４ミリモル）を、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの液滴を０℃で添加した。該溶液はすぐに泡立ち、０．７５時間後透明になった。該混合物を濃縮し、塩化メチレン（１．５ｍＬ）に再度溶解した。該酸塩化物溶液を、塩化メチレン（１．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２μＬ、１．１６ミリモル）及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ピリジン−４−イルアミン（９５ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液に添加した。該溶液を、室温で３時間攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3に注いだ。該水性層を塩化メチレンを用いて抽出し、次いで該合わせた抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ3、続いて飽和水性ＫＨ2ＰＯ4、次いで再度飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄した。該有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテルを用いてシリカゲルの栓を通して濾過し、次いで真空下で濃縮し、白色の固形物として純粋な７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（２３１ｍｇ、９９％）を得た。
【００８８】
Ｐｄ（ＯＨ）2（Ｃ上の２０％、２４ｍｇ）を、エタノール／酢酸エチル（３：２、５．０ｍＬ）中の上記インドール（２３１ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液に対して、室温で添加した。該溶液を水素環境下（１０１３２５Ｐａ（１ａｔｍ））に置き、次いで室温で１８時間攪拌した。該混合物を、珪藻土を通して濾過し、次いで真空下で濃縮し、淡い茶色の固形物として７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（１９９ｍｇ、９９％）を得た。
【００８９】
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の上記インドールアミド（９３ｍｇ、０．２６ミリモル）及びＤＢＵ（４０μＬ、０．２６ミリモル）の溶液を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（３９ｍｇ、０．２６ミリモル）のスラリーに滴下して添加した。該溶液を、３０℃で１８時間攪拌し、次いで付加的な等量のＤＢＵ（４０μＬ、０．２６ミリモル）を、続いて１−メチルピペリジン（１４６μＬ、１．３２ミリモル）を該溶液に添加した。該混合物を、６０℃で１時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。該残渣を、飽和水性ＮａＨＣＯ3と塩化メチレンの間で分化した。該水性層を、塩化メチレンを用いて抽出した。該合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。該残渣を、準分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固形物（・３ＴＦＡ塩）として題の化合物（２２ｍｇ、１６％）を得た：ｍｐ：７２−７４℃（ｄｅｃ．）；；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ５３０［Ｃ29Ｈ35Ｎ7Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ＞９５％、ｔR＝１３．６８分。
【００９０】
例３：１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルフィニル−フェニル）−アミドの合成
【化１６】
2007536231.tif 000022
【００９１】
トリフルオロ酢酸無水物（４．１４ｍＬ、２４．６ミリモル）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェノール（４．００ｇ、２０．５ミリモル）及びピリジン（２．１６ｍＬ、２６．７ミリモル）の溶液に、０℃で滴下して添加した。該黄色の溶液を０℃で０．２５時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ3に注ぎ、次いで塩化メチレンを用いて抽出した。該合わせた抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し，次いで真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルの栓を通した濾過（塩化メチレン）により精製し、淡い黄色の油としてトリフルオロ−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニルエステル（５．８２ｇ、８７％）を得て、これをさらなる精製をすることなく使用した。
ナトリウムチオメトキシド（１．８６ｇ、２６．６ミリモル）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の上記トリフルオロエステル（５．８０ｇ、１７．７ミリモル）の冷却溶液に、０℃で添加した。該赤色溶液を室温まで温め、次いで室温で０．７５時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ3に注ぎ、次いで該水性層をヘキサンで抽出した。該合わせた抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、望ましい生成物と出発物質のフェノールの混合物（１：１）を得た。該残渣を、ヘキサンからの再結晶で精製し、濾取してヘキサンで洗浄された黄色の沈殿物を得た。残った濾液は、真空下で濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％ジエチルエーテル）により再精製された。該精製された生成物は、合わせられ、明るい黄色の固形物として、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ベンゼン（２．１９ｇ、５５％）を得た。
【００９２】
水（２．０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．２３ｇ、５．７６ミリモル）を、メタノール／ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）中の上記チオエーテル（１．０８ｇ、４．８０ミリモル）の溶液に添加した。該混合物を５０℃で２４時間攪拌し、次いで該溶媒を真空下で濃縮した。該残渣をジエチルエーテルを用いて希釈し、水、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−塩化メチレン中の５０％酢酸エチル）による該粗生成物の精製は、白色の固形物として４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メタンスルフィニル−２−ニトロ−ベンゼン（１．０５ｇ、９１％）を得た。
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．８４ｇ、１２．６ミリモル）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の上記スルホキシド（１．０１ｇ、４．１９ミリモル）の溶液に添加した。該混合物を、該溶液が色彩において赤くなるまで０．２５時間還流した。該溶液を室温まで冷却し、次いで水性２．０Ｍ ＮａＯＨに注いだ。該水性相をジエチルエーテルで抽出し、該合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄した。該合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をジエチルエーテルに再度溶解し、１．０Ｍ ＨＣｌを用いて抽出（３回）した。合わせた水性層のｐＨをＮａＨＣＯ3を用いてｐＨ＝１０に調整し、塩化メチレンを用いて抽出した。該合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、白色の固形物として５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルフィニル−フェニルアミン（６９３ｍｇ、７８％）を得た。
【００９３】
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２７ｍｇ、０．４７３ミリモル）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７３ミリモル）を、ＤＭＦ（９００μＬ）中で合わせ、次いで室温で５分間攪拌した。上記アニリン（１００ｍｇ、０．４７３ミリモル）を、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４７μＬ、１．４２ミリモル）を、該反応混合物に添加した。該溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3に注いだ。該水性層を塩化メチレンを用いて抽出し、次いで合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル−ジエチルエーテル中の１％メタノール）による精製は、題の化合物を９２％の純度で与えた。ジエチルエーテルを用いた粉砕は、白色固形物として、純粋な１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド（６３ｍｇ、３３％）を与えた、ｍｐ：８８−９２℃（ｄｅｃ．）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６２［Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ＞９６％、ｔR＝１５．８９分。
【００９４】
例４：１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−フェニル）−アミドの合成
【化１７】
2007536231.tif 000023
【００９５】
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１．８４ｇ、１０．６ミリモル）を、塩化メチレン（７．０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ベンゼン（８００ｍｇ、３．５５ミリモル）の溶液に０℃で添加した。該混合物を室温で５時間攪拌し、ジエチルエーテルを用いて希釈し，次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3に注いだ。該有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ3で２回、飽和水性Ｎａ2ＣＯ3を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）による精製は、白色の固形物として４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メタンスルホニル−２−ニトロ−ベンゼン（７８１ｍｇ、８６％）を与えた。
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．７３ｇ、１２．１ミリモル）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の上記スルホン（７７７ｍｇ、３．０２ミリモル）の溶液に添加した。該混合物を０．５時間還流して加熱し、室温まで冷却し、次いで水性２．０Ｍ ＮａＯＨに注いだ。該水性相をジエチルエーテルを用いて抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、白色の固形物として５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−フェニルアミン（６１８ｍｇ、９０％）を得た。
【００９６】
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１７７ミリモル）及び上記アニリン（５０ｍｇ、０．１９４ミリモル）を、室温でピリジン（６００μＬ）中に溶解した。オキシ塩化リン（１８μＬ，０．１９４ミリモル）を該溶液に滴下して添加し、次いで該反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。該溶媒を濃縮し、次いで残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ3及び塩化メチレンの間で分化した。該水性層を塩化メチレンを用いて抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル中の１％メタノール）による精製は、白色の固形物として、１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−フェニル）−アミド（５４ｍｇ、３４％）を与えた：ｍｐ：１５８−１５９℃（ｄｅｃ．）；ＥＳＩ ＭＳ  ｍ／ｚ ４７８［Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ＞９７％、ｔR＝１８．０７分。
【００９７】
例５：１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−アミドの合成
【化１８】
2007536231.tif 000024
【００９８】
３−ニトロ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３６０ｍｇ、１．８３ミリモル）を、メタノール／酢酸エチル（２：１、３ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素化瓶中に置いた。Ｐｄ（カーボン上の１０％、３６ｍｇ）を添加し、該反応物を水素環境下（３４４７３７．９Ｐａ（５０ｐｓｉ））に置き、室温で２時間振盪した。次いで、該溶液を珪藻土を通して濾過し、真空下で濃縮した。該残渣をジエチルエーテル中に溶解し、１．０Ｍ ＨＣｌを用いて抽出した（３回）。合わせた水性層のｐＨをＮａＨＣＯ3を用いて１０に調整し、塩化メチレンを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、淡い緑色の固形物として３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１９５ｍｇ、６４％）を得た：ＥＳＩ ＭＳ  ｍ／ｚ １６６［Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ＋Ｈ］+。
【００９９】
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４５ｍｇ、０．５４２ミリモル）及びＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４２ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、次いで室温で５分攪拌した。上記アミノピリジノン（９０ｍｇ、０．５４２ミリモル）を、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８３μＬ、１．６３ミリモル）を、該反応混合物に添加した。該溶液を室温で７２時間攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3に注いだ。該水性層をクロロホルムを用いて抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％水酸化アンモニウム、５０％酢酸エチル）による精製は、白色の固形物として、１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−アミド（１６３ｍｇ、７３％）を与えた：ｍｐ：２３６−２３８℃（ｄｅｃ．）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１７［Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ＞９７％、ｔR＝１４．７４分。
【０１００】
例６：１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−アミドの合成
【化１９】
2007536231.tif 000025
2007536231.tif 000026
【０１０１】
エチルニトロアセテート（１．６４ｇ、１２．３ミリモル）を、メチルアミン（メタノール中の３３％、７．７ｍＬ、６１．６ミリモル）の溶液に添加し、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を真空下で濃縮し、残渣を水性１．０Ｍ ＨＣｌ中に溶解した。次いで、該水性層を、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、有機洗浄層を廃棄した。次いで、該水性層を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、淡い黄色の固形物としてＮ−メチル−２−ニトロ−アセトアミド（９６１ｍｇ、６６％）を得た。
エタノール（６．０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブチル−マロンアルデヒド（３８５ｍｇ、３．００ミリモル）及び上記アミド（３５５ｍｇ、３．００ミリモル）を溶解させた溶液に、ピロリジン（６３μＬ、０．７５０ミリモル）を添加した。該混合物を１８時間還流して加熱し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の７５％酢酸エチル）による精製は、オレンジ色の固形物として、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１８６ｍｇ、３０％）を与えた。
【０１０２】
上記ニトロピリジン（１８６ｍｇ、０．８８６ミリモル）をメタノール／酢酸エチル（２：１、３ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素化瓶中に置いた。Ｐｄ（カーボン上の１０％、２０ｍｇ）を添加し、該反応物を水素環境下（３４４７３７．９Ｐａ（５０ｐｓｉ））に置き、室温で１時間振盪した。次いで、該溶液を珪藻土を通して濾過し、真空下で濃縮した。該残渣をジエチルエーテルに再溶解し、１．０Ｍ ＨＣｌを用いて抽出した（３回）。合わせた水性層のｐＨを、ＮａＨＣＯ3を用いて１０に調整し、塩化メチレンを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、青色の固形物として３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１１０ｍｇ、６９％）を得た：1ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １８０［Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ3＋Ｈ］+。
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４６６ミリモル）及び上記アミノピリジノン（８４ｍｇ、０．４６６ミリモル）を、室温でピリジン（１．５ｍＬ）に溶解した。オキシ塩化リン（４８μＬ、０．５１３ミリモル）を該溶液に滴下して添加し、次いで該反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ3と塩化メチレンの間で分化した。該水性層を塩化メチレンを用いて抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の５０％酢酸エチル）による精製は、淡いピンク色の固形物として１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−アミド（６５ｍｇ、３３％）を与えた：ｍｐ：７４−７６℃（ｄｅｃ．）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３１［Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ＞９７％、ｔR＝１５．６９分。
【０１０３】
例７：１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドの合成
【化２０】
2007536231.tif 000027
【０１０４】
１０％水性ジオキサン（５．０ｍＬ）中に溶解させた５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（５５４ｍｇ、２．５８ミリモル）の溶液に対し、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７４ミリモル）、トリメチルボロキシン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｏｒｏｘｉｎｅ）（３９５ｍＬ、２．８４ミリモル）、及び最後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４９ｍｇ、０．１２９ミリモル）を添加した。該溶液を密封したチューブ中で、１８時間１００℃に加熱し、室温まで冷却し、次いでエーテルで希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）による精製は、無色の油として５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（３８８ｍｇ、７５％）を与えた。
上記ピリジン（３８８ｍｇ、１．９９ミリモル）をエタノール（６ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素化瓶中に置いた。Ｐｄ（カーボン上の１０％、２０ｍｇ）を添加し、該反応物を水素環境下（３４４７３７．９Ｐａ（５０ｐｓｉ））に置き、室温で１８時間振盪した。次いで、該溶液を珪藻土を通して濾過し、真空下で濃縮し、淡いオレンジ色の固形物として、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（３４０ｍｇ、９９％）を得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １６４［Ｃ10Ｈ16Ｎ2＋Ｈ］+。
【０１０５】
１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１８３ｍｇ、０．６８３ミリモル）及びＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、０．６８３ミリモル）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に合わせ、次いで室温で５分間攪拌した。上記アミノピリジン（１０２ｍｇ、０．６２１ミリモル）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２６μＬ、１．８６ミリモル）を該反応混合物に添加した。該溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3に注いだ。該水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１％水酸化アンモニウム、５０％酢酸エチル）による精製は、淡い黄色の固形物として１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１６３ｍｇ、６３％）を与えた：ｍｐ：５２−５６℃（ｄｅｃ．）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ＞９５％、ｔR＝１２．２９分。
【０１０６】
例８：３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
【化２１】
2007536231.tif 000028
【０１０７】
酢酸エチル（１５ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２５ｇ、７．０ミリモル）の溶液に対して、（ＮＯ）+１８−クラウン−６・Ｈ（ＮＯ3）2（２．６４ｇ、６．３ミリモル）を添加した。該溶液は黄色に変わり、室温で５時間攪拌された。該溶媒を蒸発させ、エーテルに溶解した残渣を与えた。該エーテルを飽和ＮＨ4Ｃｌで４回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、黄色の固形物として５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．５６ｇ、９９％）を与えた。
ギ酸（２０ｍＬ）中の上記アルデヒド（１．４ｇ、６．３ミリモル）、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド（０．４８３ｇ、６．３ミリモル）、及びギ酸ナトリウム（０．７７１ｇ、１１．３ミリモル）を一晩還流して加熱し、次いで室温まで冷却した。該反応物を水を用いて希釈し、次いで結果得られた沈殿物を濾過した。該固形物をエーテルに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、黄色の固形物として５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１．２１ｇ、８７％）を得た。
【０１０８】
上記ニトリル（０．５ｇ、２．２７ミリモル）を１：９メタノール／アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３５ミリモル）を、続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３．２ｍＬ、６．３５ミリモル）を、滴下して添加した。該反応物を泡立ちが止まるまで（２０分）攪拌し、次いで反応物を水で冷却した。該水を塩化メチレンを用いて３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、黄色の固形物として５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（０．５３１ｇ、９９％）を得た。
上記ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４２７ミリモル）を、窒素で洗浄したフラスコ中の１：１酢酸エチル／メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（２７０ｍｇ、４．２７ミリモル）及びカーボン上のパラジウム（３０ｍｇ、１０質量％）を添加し、該混合物を３０分還流して加熱した。該反応物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで溶出しながら珪藻土のパッドを通して濾過した。酢酸エチルを真空下で蒸発させた。結果得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色の油として題の化合物（６７ｍｇ、７７％）を得た。
【０１０９】
例９：６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−ピリジン−２，４−ジアミンの合成
【化２２】
2007536231.tif 000029
【０１１０】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エトキシ−オキサゾール（１６．６ｇ、９８．１ミリモル）を蒸留した新鮮なアクリル酸エチル（１１．７ｍＬ、１０８ミリモル）に溶解した。該溶液を密封したチューブ中で、１００℃で２４時間加熱した。冷却した上で、残った出発材料を該生成物から蒸留して除き、シリカゲルの栓を通した濾過（塩化メチレン）によるさらなる精製をし、次いで濃縮し、淡い黄色の油として２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチルエステル（１１．２ｇ、５４％）を得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の上記イソニコチン酸エチルエステル（２．０ｇ、９．４７ミリモル）溶液に対して、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１．８５ｇ、1０．４ミリモル）を添加した。該溶液を室温で０．５時間攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3に注いだ。該水性層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、淡い黄色の油として２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチルエステル（２．７４ｇ、９６％）を得、これをさらなる精製をすることなく使用した。
【０１１１】
アセトニトリル／メタノール（９：１、３３ｍＬ）中の上記ブロモピリジン（２．７４ｇ、９．０７ミリモル）の溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５０ｍＬ、１４．２ミリモル）を、続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ、７．０ｍＬ、１４．２ミリモル）を添加した。該赤色の溶液を室温で０．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、赤色の油として２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（２．６５ｇ、９３％）を得、これをさらなる精製をすることなく使用した。
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の上記ブロミド（２．６５ｇ、８．３９ミリモル）の溶液に対して、シアン化銅（Ｉ）（３．８ｇ、４２ミリモル）を添加した。該混合物を１００℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。結果として得られた黒色溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3に注ぎ、次いで該水性層をジエチルエーテルを用いて抽出した。該合わせた有機抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの栓を通して濾過し（塩化メチレン）、次いで真空下で濃縮し、黄色の油として６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−３−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（１．５５ｇ、７０％）を得、これをさらなる精製をすることなく使用した。
【０１１２】
エタノール（８．０ｍＬ）中の上記ニトリル（６１６ｍｇ、２．３５ミリモル）の溶液に対して、ＮａＯＨ（水中の２．０Ｍ、８．３ｍＬ、１６．５ミリモル）を添加した。該混合物を２０時間還流して加熱し、室温まで冷却し、次いで該エタノールを真空下で濃縮した。該塩基性溶液を１２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝６まで中和し、次いでクロロホルム／イソプロパノール（３：１）を用いて抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮し、黄色の固形物として６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−ピリジン−２，４−ジカルボン酸（４０２ｍｇ、６８％）を得、これをさらなる精製をすることなく使用した。
【０１１３】
塩化メチレン／ＴＨＦ（３：１、１．０ｍＬ）中の上記二価酸（１２３ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液に対して、塩化オキサリル（１０４μＬ、１．２１ミリモル）を、続いて一滴のＤＭＦを添加した。該溶液は最初泡立ち、室温で３時間攪拌され、次いで真空下で濃縮された。該残渣を乾燥アセトン（１．０ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウムの溶液（水中の２Ｍ、１．４５ｍＬ、３．９ミリモル）を全てすぐに添加した。該混合物をすぐに水に注ぎ、次いで水性層を塩化メチレンを用いて抽出した。合わせた抽出液に対してトルエン（４．０ｍＬ）を添加し、該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で残存トルエンが約１ｍＬとなるまで濃縮した。付加的な量のトルエン（５．０ｍＬ）を添加し、これを再度残存トルエンが約１．０ｍＬになるまで真空下で濃縮した。結果得られたジアシルアジドの溶液は、トルエン（１．０ｍＬ）中のベンジルアルコール（１１６μＬ、１．１２ミリモル）の還流溶液に対して滴下して添加され、すぐに窒素ガスを発生した。２時間の還流での該溶液の加熱の後、該混合物を室温まで冷却し、次いで真空下で濃縮して、（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
エタノール（３．０ｍＬ）中の上記からの粗ジカルバメートの溶液に対して、Ｐｄ（ＯＨ）2（カーボン上の２０％、２０ｍｇ）を添加した。該混合物をＰａｒｒＳｈａｋｅｒに置き、１８時間水素化（３４４７３７．９Ｐａ（５０ｐｓｉ））した。該溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮した。結果得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中の１％濃縮水酸化アンモニウム−５％メタノール）により精製し、白色の固形物として題の化合物（４３ｍｇ、４５％、２段階を超える）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９６［Ｃ10Ｈ17Ｎ3Ｏ＋Ｈ］+。
【０１１４】
例１０：１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−アミドの合成
【化２３】
2007536231.tif 000030
【０１１５】
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルアニソール（４．５４ｇ、１８．６７ミリモル）を無水酢酸（１５ｍＬ）中に溶解し、次いで該溶液を０℃まで冷却した。無水酢酸（２．５ｍＬ）中の硝酸（７０％、２．５ｍＬ）の溶液を、Ａｃ2Ｏに対してＨＮＯ3（７０％、２．５ｍＬ）を０℃で滴下して添加することにより調製した。該ＨＮＯ3溶液をあらかじめ０℃まで冷却し、次いで攪拌した２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルアニソール溶液に対して５分間の間で滴下して添加した。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで暖め、一晩攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で飽和した。次いで、この混合物をｐＨが７−８の間になるまで固体のＮａＨＣＯ3をゆっくりと添加することにより中和した。該有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いて溶出）により精製し、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロアニソール（２ｇ、３７％）を得た。
【０１１６】
オーブンで乾燥させたシュレンクチューブを、上記ニトロアニソール（５００ｍｇ、１．７４ミリモル）、２−アゼチジノン（１５０ｍｇ、２．１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３５ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５８ｍｇ、０．１ミリモル）及び炭酸セシウム（７９５ｍｇ、２．４４ミリモル）を用いて負荷した。該チューブをゴム栓でふたをして、アルゴンを用いてパージし、次いで１，４−ジオキサン（７ｍＬ）をシリンジ経由で栓を通じて添加した。該チューブをテフロン（登録商標）のねじ蓋を用いて密封し、次いで反応混合物を１００℃で２０時間攪拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、水及び食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、次いで該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アゼチジン−２−オン（５１６ｍｇ、定量的な）を得た。
【０１１７】
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の上記結合したニトロアニソール（２５０ｍｇ、０．９０ミリモル）及びＰｄ（カーボン上の１０％、６０ｍｇ）の混合物を、Ｈ2（１０１３２５Ｐａ（１ａｔｍ））下で一晩攪拌した。該反応混合物を珪藻土を通して濾過し、次いで固形物残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該濾液を真空中で濃縮し、１−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−アゼチジン−２−オン（２１０ｍｇ、９４％）を得、これをさらに精製することなく次の段階で用いた。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１５ミリモル）の懸濁液に対して、ヒューニッヒ塩基（５２μＬ、０．３ミリモル）を添加し、結果として透明な溶液となった。５分後、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３ミリモル）及びＨＯＡＴ（３ｍｇ、０．０２ミリモル）を、続いて上記アニシジン（３７ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。該混合物を一晩攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、水及び食塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０−８０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出）により精製し、題の化合物（５０ｍｇ、７５％）を得た。
【０１１８】
例１１：１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの合成
【化２４】
2007536231.tif 000031
【０１１９】
オーブンで乾燥したシュレンクチューブを、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロアニソール（５００ｍｇ、１．７４ミリモル）、２−ピロリジノン（１５８μＬ、２．０９ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３２ｍｇ、０．０３５ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５８ｍｇ、０．１ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（７９５ｍｇ、２．４４ミリモル）を用いて負荷した。該チューブをゴム栓でふたをし、アルゴンガスでパージし、次いで１，４−ジオキサン（７ｍＬ）をシリンジを経由してふたを通して添加した。該チューブをテフロン（登録商標）のねじ蓋を用いて密封し、次いで反応混合物を１００℃で２０時間攪拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、水及び食塩水を用いて洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ、３０％）を得た。
【０１２０】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記結合したニトロアニソール（１４５ｍｇ、０．５０ミリモル）及びＰｄ（カーボン上の１０％、４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ2（１０１３２５Ｐａ（１ａｔｍ））下で一晩攪拌した。該反応混合物を珪藻土を通して濾過し、次いで固形物残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該濾液を真空下で濃縮し、１−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、７７％）を得、これをさらなる精製をすることなく次の段階で使用した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１５ミリモル）の懸濁液に対して、ヒューニッヒ塩基（５２μＬ、０．３ミリモル）を添加し、結果として透明な溶液となった。５分後、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３ミリモル）及びＨＯＡＴ（３ｍｇ、０．０２ミリモル）を、続いて上記アニシジン（３９ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。該混合物を一晩攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、水及び食塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０−８０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出）により精製し、題の化合物（６０ｍｇ、７８％）を得た。
【０１２１】
例１２：Ｎ−［３−アミノ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）−フェニル］−メタンスルホンアミドの合成
【化２５】
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【０１２２】
ＤＭＦ（７４ｍＬ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（１０．０ｇ、７３．５ミリモル）の溶液に対して、イミダゾール（１２．０ｇ、１７６．３ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１３．３ｇ、８８．１ミリモル）を添加した。該無色の溶液を室温で０．７５時間攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて急冷した。該水性相をヘキサンを用いて抽出し、該合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮し、白色の固形物としてシリルエーテル（１８．０ｇ、９８％）を得、これをさらなる精製をすることなく使用した。
メチル（トリフェニルホスホニウム）ブロミド（１７．１ｇ、４８．０ミリモル）を、ＴＨＦ（９６ｍＬ）中に懸濁し、次いで０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１９．２ｍＬ、４８．０ミリモル）を、該混合物に対して滴下して添加した。該赤色の溶液を室温で０．５時間攪拌した。上記からの該アセトフェノンシリルエーテル（１０．０ｇ、４０．０ミリモル）を添加した。該溶液は明るい黄色に変わり、白色の沈殿物を形成した。該混合物を室温で１時間攪拌し、次いで該溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて急冷した。該水性相をジエチルエーテルを用いて抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。結果得られた混合物を、シリカゲルの栓を通して溶出（ヘキサン）し、濾液を濃縮して、無色の油としてスチレン（８．３６ｇ、８４％）を得た。
【０１２３】
ジエチル亜鉛（ヘキサン中の１．０Ｍ、６９ｍＬ、６９ミリモル）を、ジクロロエタン中の上記スチレン中間体（６．８５ｇ、２７．６ミリモル）の溶液に０℃で添加した。次いで、ジヨードメタン（１１．２ｍＬ、１３８ミリモル）を該溶液に滴下して添加し、結果得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌し、２時間室温になるまで暖めた。該不透明な混合物を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌを用いて急冷した。水性相を塩化メチレンを用いて抽出し、次いで合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、珪藻土を通して濾過し、次いで濃縮した。該粗残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いでＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２８ｍＬ、２８ミリモル）を室温で添加した。該溶液を２時間攪拌し、次いで水性１．０Ｍ ＨＣｌを用いて急冷した。水性相をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、次いで合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％２−プロパノール／１２％ＥｔＯＡｃ）による精製は、白色固形物としてフェノール中間体（２．７７ｇ、６８％）を与えた。
【０１２４】
（ＮＯ）１８−クラウン−６・Ｈ（ＮＯ3）21（１８．０ｇ、４３．０ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ中の上記フェノール中間体（２．７７ｇ、１８．７ミリモル）の溶液に添加した。該反応混合物を、５分間還流して加熱し、次いで室温まで冷却した。該混合物を水性１．０Ｍ ＨＣｌに注いだ。水性相をジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。該残渣をアセトニトリル／ＭｅＯＨ（９：１、６２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７４．８ミリモル）をゆっくり添加した。該暗い赤色の溶液を室温まで温め、次いでトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ、１８．７ｍＬ、３７．４ミリモル）をゆっくりと添加して、窒素の発生を制御した。室温で０．５時間攪拌後、該混合物を濃縮し、塩化メチレン及び飽和水性ＮＨ4Ｃｌの間で分化した。該水性層を塩化メチレンを用いて抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６％ＥｔＯＡｃ）による精製は、赤色の油としてジニトロアニソール（２．２１ｇ、４７％）を与えた。
【０１２５】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１．９ｇ、５２．６ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の上記ジニトロアニソール（２．２１ｇ、８．７６ミリモル）の溶液に添加した。該混合物を、溶液が色彩において赤くなるまで、０．２５時間還流して加熱した。該溶液を室温まで冷却し、水性２．０Ｍ ＮａＯＨ中に注いだ。該水性相をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの栓を通して溶出（塩化メチレン中の１％水酸化アンモニウム）し、次いで濾液を濃縮した。該残渣をジエチルエーテルに溶解し、次いで１．０Ｍ ＨＣｌを用いて抽出（３回）した。合わせた水性層のｐＨを、２．０Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１２まで調整し、次いで塩化メチレンを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮し、赤色の油としてジアミノアニソール（８６０ｍｇ、５２％）を得た。
【０１２６】
トリエチルアミン（５２１μＬ、３．７４ミリモル）を、塩化メチレン中の上記ジアミノアニソール（７１８ｍｇ、３．７４ミリモル）の溶液に−１０℃で添加した。次いで、メタンスルホニルクロライド（２９０μＬ、３．７４ミリモル）を１０分間で滴下して添加し、次いで結果得られた溶液を２時間の間ゆっくりと室温まで暖めた。該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて急冷し、次いで該水性層を塩化メチレンを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％水酸化アンモニウム／３５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の１％水酸化アンモニウム／５０％ＥｔＯＡｃ）による精製は赤色の固形物を与え、これをジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を用いて粉末にすることで、淡い茶色の固形物として題の化合物（５１０ｍｇ、５１％）を与えた：ｍｐ１４４−１４６℃。
次いで、この中間体はインドール核と結合し、及び上記例において述べた方法によりさらに反応し、望ましい類似のインドールアミドを形成できる。
【０１２７】
（使用方法）
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物の新規の使用方法が提供される。本明細書で開示する化合物は、細胞からの炎症性サイトカインの産生を効果的に阻害する。サイトカイン産生の阻害は、種々のサイトカインが仲介する疾患又は過剰なサイトカインの産生を伴う状態、例えば疾患及び炎症を含む病的な状態の予防及び治療のための魅力ある方法である。従って、該化合物は、以下の状態及び疾患を含む、背景の項において述べたような疾患及び状態の治療に使用できる：
変形性関節炎、アテローム性動脈硬化、接触湿疹、骨吸収疾患、再潅流障害、ぜんそく、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインシュリン依存性糖尿病、関節リウマチ、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の痛み加えて炎症の症状及び心循環器疾患、脳卒中、心筋梗塞、単独又は続く血栓溶解療法、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に対する多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系疾患、血液透析に伴う症候群、ロイコフェリシス（ｌｅｕｋｏｐｈｅｒｉｓｉｓ）、顆粒球輸血に関連した症候群、及び壊死性腸炎、経皮経管冠動脈形成術に続く再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、急性肺疾患及び鬱血性心不全。本発明の化合物は、米国出願第１０／６３０，５９９において述べられるように、抗凝血剤又は線溶療法（及び該療法に関係した疾患又は状態）に有用でもある。
【０１２８】
本発明の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤でもある。活性は、本技術で周知の方法を用いることにより実証できる。例示として、Ｂｒａｎｇｅｒ．ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４０７０−４０７７、及びそこで引用されている４６の参照を参照されたい：これらは参照することによりその全てが取り込まれる。発明の背景において開示したように、その結果本発明の化合物は、炎症及び腫瘍学的な疾患の治療に有用であろう。これら疾患は固形腫瘍、例えば胸部、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿道、目、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、副甲状腺及びそれらの遠隔転移のガンを含むが、これらに限定されない。これらの病気は、リンパ腫、肉腫及び白血病も含む。
胸部ガンの例は、侵襲性腺管ガン、侵襲性小葉ガン、上皮内腺管ガン及び上皮内小葉ガンを含むが、これらに限定されない。
呼吸器のガンの例は、小細胞及び非小細胞肺ガン、加えて気管支腺腫及び胸膜肺の芽腫及び中皮腫を含むが、これらに限定されない。
脳腫瘍の例は、脳幹、目及びヒポフタルミック神経膠腫（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ ｇｌｉｏｍａ）、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、加えて下垂体、神経外胚葉、及び松果体の腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
末梢神経系の腫瘍の例は、神経芽腫、節芽細胞腫及び末梢神経腫瘍を含むが、これらに限定されない。
内分泌腺及び外分泌腺系の腫瘍の例は、甲状腺ガン、副腎皮質ガン、褐色細胞腫及びカルチノイド腫瘍を含むが、これらに限定されない。
男性生殖器の腫瘍は、前立腺の及び睾丸のガンを含むが、これらに限定されない。
女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、頸部、卵巣、膣及び外陰部のガン、加えて子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。
消化管の腫瘍は、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺のガンを含むが、これらに限定されない。
尿道の腫瘍は、膀胱、ペニス、腎臓、腎盂、尿管及び尿道のガンを含むが、これらに限定されない。
目のガンは、眼球内の黒色腫及び網膜芽腫を含むが、これらに限定されない。
肝臓ガンの例は、肝細胞ガン（繊維層板の変形を伴う又は伴わない肝細胞ガン）、肝芽腫、胆管ガン（肝内胆管ガン）及び肝細胞の胆管ガンを含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
皮膚ガンは、へん平上皮ガン、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚ガン及び非黒色腫皮膚ガンを含むが、これらに限定されない。
頭部−及び−頸部ガンは、喉頭／下咽頭／鼻咽喉／口腔咽頭、及び唇及び口腔のガンを含むが、これらに限定されない。
リンパ腫は、エイズ関連性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫及び横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
プラズマ細胞疾患は、多発性骨髄腫及びワルデンシュトローム型マクログロブリン血症を含むが、これらに限定されない。
これらの病気は、人間においてよく特徴付けられるだけでなく、他の哺乳動物において同様の病因を有して存在し、かつ本発明の医薬品組成物により治療できる。
【０１３１】
治療の用途に対して、該化合物は、いかなる通常の方法において、いかなる通常の投与形態で投与しても良い。投与経路は、経静脈的、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮的、経口、局所又は吸入によるものを含むが、これらに限定されない。投与の好ましいやり方は、経口及び経静脈である。
該化合物は、単独で、又は阻害剤の安定性を高め、ある態様においてこれらを含む医薬品組成物の投与を容易にし、増進した溶解又は分散を提供し、阻害活性を増加し、補助的な治療を提供する等の、他の活性成分を含む補助剤との組み合わせにおいて投与しても良い。有利には、該組み合わせの治療は、より低い通常の治療剤投与量を使用し、従ってこれらの薬剤が単独で治療剤として使用される場合に受ける毒性及び有害作用を避ける。上記化合物は、単一の医薬品組成物中に、通常の治療剤又は他の補助剤と共に物理的に混合しても良い。これに関する参照は、Ｃａｐｐｏｌａ ｅｔ ａｌ．：米国特許出願第０９／９０２，８２２、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１８６０及び米国特許出願第１０／２１４，７８２号が挙げられ、これらはそれぞれ参照することにより本明細書にその全てが取り込まれる。有利には、該化合物群は単一の投与形態において共に投与されても良い。いくつかの態様において、化合物の該組み合わせを含む医薬品組成物は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの組み合わせの少なくとも約５％、さらに好ましくは少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）含む。本発明の化合物の最適なパーセンテージ（ｗ／ｗ）は、変化してもよく、及び当業者が決定し得る範囲内にある。又は、該化合物は別々に投与されても良い（連続的に又は並行して）。別々の投与は、投与形態において多大な柔軟性を許容する。
【０１３２】
上述のように、本明細書で記載する化合物の投与形態は、当業者に公知の医薬品として許容されるキャリアー及び補助剤を含む。これらキャリアー及び補助剤は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベースの物質を含む。好ましい投与形態は、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、乳液、トローチ剤、シロップ、再構成可能な粉末、顆粒、坐薬及び経皮的なパッチを含む。該投与形態を調製する方法は公知である（例えば、Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ａｎｄ Ｎ．Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｓｈ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ（１９９０）を参照されたい）。投与レベル及び所要量は、本技術においてよく認識されており、及び特定の患者に対して適切である有用な方法及び技術から、当業者により選択されても良い。いくつかの態様において、投与レベルは、７０ｋｇの患者に対して、約１−１０００ｍｇ／投与の間で変動する。一日に一回の投与で充分であるが、一日５回まで投与しても良い。経口投与に対しては、２０００ｍｇ／日まで要求しても良い。これに関する参照は、米国特許出願第１０／３１３，６６７号へなされる。当業者が理解するように、より低い又はより高い投与量が、特定の要因によって要求されてもよい。例えば、特定の投与及び治療の計画は、要因、例えば患者の全般的な健康特性、患者の病気又はそれに対する傾向の重大度及び進行、並びに治療医の判断に依存するであろう。
【０１３３】
（生物学的検定）
ＴＨＰ細胞におけるＴＮＦ産生の阻害
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖で刺激されたＴＨＰ細胞におけるＴＮＦαの阻害の測定により観察できる（例えば、Ｗ．Ｐｒｉｃｈｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４５，９７を参照されたい）。全ての細胞及び試薬は、フェノールレッド及びＬ−グルタミンを有するＲＰＭＩ１６４０に希釈され、付加的なＬ−グルタミン（合計：４ｍＭ）、ペニシリン及びストレプトマイシン（各５０単位／ｍｌ）、並びにウシ胎仔血清（ＦＢＳ、３％）（ＧＩＢＣＯ、全て濃縮された最終物）を追加した。検定は、無菌状態の下で実行された；テスト化合物の調製のみは非無菌であった。最初の原液は、ＤＭＳＯ中で作られ、続いてＲＰＭＩ１６４０中に、望まれる最終的な検定濃度より２倍高く希釈された。融合性のＴＨＰ．１細胞（２×１０6細胞／ｍｌ、最終濃度；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｅ，ＭＤ）を、１２５μｌのテスト化合物（２倍濃度）又はＤＭＳＯ媒体（対照、ブランク）を含む、９６ウェルポリプロピレン丸底培養皿（Ｃｏｓｔａｒ３７９０；無菌）に添加した。ＤＭＳＯ濃度は最終的に０．２％を超えなかった。細胞混合物は、リポ多糖（ＬＰＳ；最終的に１μｇ／ｍｌ；Ｓｉｇａ Ｌ−２６３０、Ｅ．ｃｏｌｉ ｓｅｒｏｔｙｐｅ ０１１１．Ｂ４から；内毒素を選別された蒸留Ｈ2Ｏ中に−８０℃で１ｍｇ／ｍｌストックとして貯蔵された）を用いて刺激する前に、３７℃、５％ＣＯ2で３０分間あらかじめインキュベートすることが許容された。ブランク（刺激されなかった）は、Ｈ2Ｏ媒体を受け入れた；最終的なインキュベーション容積は２５０μｌであった。一晩（１８−２４時間）のインキュベーションは、上記のように進行した。検定は、培養皿５分、室温、１６００ｒｐｍ（４００ｘｇ）で遠心分離することにより終了させた；上澄みを清浄な９６ウェルプレートに移し、及び市場で入手可能なＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ＃ＫＨＣ３０１５，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）によりヒトＴＮＦαに対して解析するまで、８０℃で貯蔵した。データは回帰曲線（ヒルの式）により解析され、ＳＡＳ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＡＳ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いて投与の応答曲線をもたらした。計算されたＩＣ50値は、最大のＴＮＦα産生における５０％減少を生じた試験化合物の濃度である。
好ましい化合物は、この検定においてＩＣ50＜１μＭを有する。
【０１３４】
他のサイトカインの阻害
末梢血単球細胞、適切な刺激物及び市場で入手可能なＥＬＩＳＡキット（又は他の検出の方法、例えばラジオイムノアッセイ）を用いた、特定のサイトカインに対する同様の方法により、ＩＬ−１ベータ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−８の阻害は、好ましい化合物に関して実証できる（例えば、Ｊ．Ｃ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０，８３５を参照されたい）。
本明細書で引用する全ての参照は、参照により本明細書にその全てが取り込まれる。
【国際調査報告】
2007536231.tif 000043
2007536231.tif 000044
2007536231.tif 000045