(57)【要約】【課題】エンザルタミドの製剤を提供すること。【解決手段】本開示は、特性、例えば、エンザルタミドの溶解度および吸収の改善を有する固体分散物、ならびに溶解安定性を有する固体分散物を含有する薬学的組成物を提供する。さらに、本開示は、エンザルタミドの溶解安定性を有する薬学的組成物を作製するための方法を提供する。本開示によると、（１）エンザルタミドの溶解度および吸収を改善する薬学的組成物、（２）前記薬学的組成物（錠剤など）が使用されるとき、エンザルタミドの急速な崩壊特性および分散性を有する薬学的組成物、ならびに（３）前記効果を有する薬学的組成物を製造するプロセスを提供することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アモルファスのエンザルタミド。
【請求項２】
２０％未満の結晶性エンザルタミドを含有する、アモルファスのエンザルタミド。
【請求項３】
１０％未満の結晶性エンザルタミドを含有する、アモルファスのエンザルタミド。
【請求項４】
１６．５±１および２４±１度２−θを中心とした２つの広いピークを伴う粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるアモルファスのエンザルタミド。
【請求項５】
アモルファスのエンザルタミドを含む薬学的組成物。
【請求項６】
存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約８０重量％が、アモルファス形態である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
濃度増強ポリマーをさらに含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
水性使用環境に投与したとき、前記使用環境において、等しい量の結晶形態のみのエンザルタミドから本質的になる対照組成物によって提供されるものの少なくとも５倍である、最大溶解濃度の前記エンザルタミドを提供する、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
水性使用環境に投与したとき、前記使用環境中への導入の時間と前記使用環境への導入から約２７０分後との間の少なくとも９０分の任意の期間の間、対照組成物のものの少なくとも５倍である、前記使用環境における時間に対する前記エンザルタミドの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を提供し、前記対照組成物は、等しい量の結晶形態のみの前記エンザルタミドから本質的になる、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
水性使用環境に投与したとき、前記使用環境において、等しい量の結晶形態のみのエンザルタミドから本質的になる対照組成物によって提供されるものの少なくとも１０倍である、最大溶解濃度の前記エンザルタミドを提供する、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
水性使用環境に投与したとき、前記使用環境中への導入の時間と前記使用環境への導入から約２７０分後との間の少なくとも９０分の任意の期間の間、等しい量の結晶形態のみの前記エンザルタミドから本質的になる対照組成物のものの少なくとも１０倍である、前記使用環境における時間に対する前記エンザルタミドの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を提供する、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記水性使用環境が、（ａ）２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４；（ｂ）４７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４；（ｃ）８７ｍＭのＮａＣｌ；（ｄ）０．２ｍＭのＫＣｌ；（ｅ）７．３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム；（ｆ）１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホリルコリン；（ｇ）ｐＨ６．５；（ｈ）２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ；および（ｉ）３７℃の温度から本質的になり；前記使用環境の総量は、約１．８ｍＬであり、エンザルタミドの量は、前記エンザルタミドが全て溶解している場合、２００ｍｃｇ／ｍＬである、請求項８または９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約８０重量％が、アモルファス形態である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記濃度増強ポリマーが、イオン化可能セルロース系ポリマー、イオン化不能セルロース系ポリマー、および非セルロース系ポリマーからなる群より選択される、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記濃度増強ポリマーが、前記イオン化可能セルロース系ポリマーであり、前記イオン化可能セルロース系ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、および酢酸イソフタル酸セルロースからなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記濃度増強ポリマーが、前記イオン化不能セルロース系ポリマーであり、前記イオン化不能セルロース系ポリマーが、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースからなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記濃度増強ポリマーが、前記非セルロース系ポリマーであり、前記非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート；カルボン酸官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリメタクリレート；タンパク質；カルボン酸官能化デンプン；ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群より選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰り返し単位のビニルコポリマー；加水分解されていない形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー；ポリビニルピロリドン；ＰＶＰ−ＶＡとまた称されるポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
アモルファスのエンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの物理的混合物を含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物の形態である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記固体アモルファス分散物が、単一のガラス転移を示す、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ガラス転移が、約４０℃超の温度で起こる、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ガラス転移が、約６０℃超の温度で起こる、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記固体アモルファス分散物が、少なくとも約２０重量％のエンザルタミドを含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記固体アモルファス分散物が、約２５％〜約７５重量％のエンザルタミドを含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記固体アモルファス分散物が、約５０％〜約７０％のエンザルタミドを含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約８０重量％が、アモルファス形態である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）；概ね１：１比のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
６０重量％のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
４５〜７０重量％の請求項１９に記載の固体アモルファス分散物を含む錠剤であって、前記分散物が、５５〜６５重量％のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、錠剤。
【請求項３０】
４５〜５５重量％の前記固体アモルファス分散物を含む、請求項２９に記載の錠剤。
【請求項３１】
５３．３重量％の前記固体アモルファス分散物を含み、前記分散物が、６０重量％のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項２９に記載の錠剤。
【請求項３２】
６重量％〜１０重量％の崩壊剤をさらに含む、請求項２９に記載の錠剤。
【請求項３３】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項３２に記載の錠剤。
【請求項３４】
クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される６重量％〜１０重量％の崩壊剤をさらに含む、請求項３１に記載の錠剤。
【請求項３５】
８．０重量％のクロスカルメロースナトリウムと、５３．３重量％の固体アモルファス分散物とを含む錠剤であって、前記固体アモルファス分散物は、６０重量％のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、錠剤。
【請求項３６】
アモルファスのエンザルタミドを調製するためのプロセスであって、（ａ）エンザルタミドを、溶媒を含む噴霧溶液に溶解するステップと；（ｂ）前記噴霧溶液から前記溶媒を急速に蒸発させて、アモルファス形態のエンザルタミドを得るステップとを含む、プロセス。
【請求項３７】
前記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、またはこれらの組合せを含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３８】
請求項１９に記載の固体アモルファス分散物を調製するためのプロセスであって、（ａ）溶媒および濃度増強ポリマーを含む噴霧溶液にエンザルタミドを溶解するステップと；（ｂ）前記噴霧溶液から前記溶媒を急速に蒸発させて、エンザルタミドおよび前記濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項３９】
前記濃度増強ポリマーが、イオン化可能セルロース系ポリマー、イオン化不能セルロース系ポリマー、および非セルロース系ポリマーからなる群より選択される、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記濃度増強ポリマーが、前記イオン化可能セルロース系ポリマーであり、前記イオン化可能セルロース系ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、および酢酸イソフタル酸セルロースからなる群より選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記濃度増強ポリマーが、前記イオン化不能セルロース系ポリマーであり、前記イオン化不能セルロース系ポリマーが、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースからなる群より選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記濃度増強ポリマーが、前記非セルロース系ポリマーであり、前記非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート；カルボン酸官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリメタクリレート；タンパク質；カルボン酸官能化デンプン；ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群より選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰り返し単位のビニルコポリマー；加水分解されていない形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー；ポリビニルピロリドン；ＰＶＰ−ＶＡとまた称されるポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）；メタクリル酸およびメタクリル酸メチル（概ね１：１比）のコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、またはこれらの組合せを含む、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４５】
請求項３８に記載のプロセスの生成物。
【請求項４６】
請求項１９に記載の固体アモルファス分散物を調製するためのプロセスであって、（ａ）エンザルタミドと濃度増強ポリマーとをブレンドし、固体混合物を形成するステップと、（ｂ）前記固体混合物を溶融し、押出機オリフィスを通して前記固体混合物を押し進め、押出物を形成するステップと、（ｃ）前記押出物を粉砕するステップとを含む、プロセス。
【請求項４７】
前記濃度増強ポリマーが、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
請求項４６に記載のプロセスの生成物。
【請求項４９】
約１５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、請求項４６に記載のプロセスの生成物。
【請求項５０】
約５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、請求項４６に記載のプロセスの生成物。
【請求項５１】
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに１６０ｍｇで投薬されたとき、投薬の後最初の２４時間の間に、２μｇ／ｍｌ超の平均最大血漿薬物濃度Ｃｍａｘを提供する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、投薬の後最初の２４時間の間に、１２．５ｎｇ／ｍｌ・ｍｇ超の平均最大血漿薬物濃度Ｃｍａｘを提供し、ここで、ｍｇは、前記エンザルタミドの用量の重量を指す、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに１６０ｍｇで投薬されたとき、投薬の後最初の２４時間の間に、２．５μｇ／ｍｌ超の平均最大血漿薬物濃度Ｃｍａｘを提供する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、投薬の後最初の２４時間の間に、１５．６ｎｇ／ｍｌ・ｍｇ超の平均最大血漿薬物濃度Ｃｍａｘを提供し、ここで、ｍｇは、前記エンザルタミドの用量の重量を指す、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、結晶性エンザルタミドを含む対照組成物を投薬した後に観察されるものの１．２５倍超である平均ＡＵＣ０〜７日を提供する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、結晶性エンザルタミドを含む対照組成物を投薬した後に観察されるものの２倍超である平均ＡＵＣ０〜７日を提供する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに１６０ｍｇで投薬されたとき、１５０μｇ・時間／ｍＬ超である平均ＡＵＣ０〜７日を提供する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、０．９４μｇ・時間／ｍＬ・ｍｇ超である平均ＡＵＣ０〜７日を提供し、ここで、ｍｇは、前記エンザルタミドの用量の重量を指す、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
過剰増殖性障害を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、アモルファスのエンザルタミドを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項６０】
前記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
過剰増殖性障害を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含む固体アモルファス分散物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項６３】
前記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）；メタクリル酸およびメタクリル酸メチル（概ね１：１比）のコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
薬学的剤形を形成するための方法であって、前記方法は：
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、前記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、前記分散物が、５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、ステップと；
前記分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを高剪断混合することによってオーダードミクスチャーを形成するステップであって、前記流動促進剤が、高剪断混合後、前記分散物の前記平均粒子直径の５分の１以下の平均粒子直径を有する、ステップと；
前記オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、および前記オーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも１つによって、前記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項６７】
前記オーダードミクスチャー中の前記流動促進剤が、高剪断混合後、前記オーダードミクスチャー中の前記分散物の前記平均粒子直径の１０分の１以下の平均粒子直径を有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記オーダードミクスチャー中の前記流動促進剤が、高剪断混合後、前記オーダードミクスチャー中の前記分散物の前記平均粒子直径の２０分の１以下の平均粒子直径を有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記オーダードミクスチャーが、インタラクティブミクスチャーである、請求項６６から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記分散物が、高剪断混合の前に３０μｍ未満の平均粒子直径を有する、請求項６６から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
前記分散物が、高剪断混合の前に２０μｍ未満の平均粒子直径を有する、請求項６６から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
前記分散物が、前記錠剤の少なくとも５０重量％を構成する、請求項６６から７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記高剪断混合が、１以上のフルード数を有する、請求項６６から７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
前記ブレンドが、少なくとも１種の他の賦形剤をさらに含む、請求項６６から７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
薬学的剤形を調製する方法であって、前記方法は：
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、前記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、前記分散物が、５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、ステップと；
高剪断混合を使用して前記分散物および流動促進剤を含むオーダードミクスチャーを形成するステップであって、前記オーダードミクスチャーが、４０％未満のカール指数を有する、ステップと；
前記オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、または前記オーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することによって、前記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項７６】
薬学的剤形を形成するための方法であって、前記方法は：
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、前記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、前記分散物が、５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、ステップと；
高剪断混合を使用して前記分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを形成するステップであって、前記高剪断混合が、０．２超のフルード数を有する、ステップと；
前記ブレンドを直接圧縮して錠剤を形成すること、および前記ブレンドをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも１つによって、前記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項７７】
過剰増殖性障害を処置するための医薬の製造における、請求項１、２、３、または４に記載のアモルファスのエンザルタミドの使用。
【請求項７８】
前記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項７７に記載の使用。
【請求項７９】
前記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
過剰増殖性障害の処置に使用するための、アモルファスのエンザルタミド。
【請求項８１】
前記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項８０に記載のアモルファスのエンザルタミド。
【請求項８２】
前記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、請求項８１に記載のアモルファスのエンザルタミド。
【請求項８３】
エンザルタミドおよびポリマーを含有する固体分散物を含む薬学的組成物。
【請求項８４】
エンザルタミドが、アモルファス状態である、請求項８３に記載の薬学的組成物。
【請求項８５】
前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ペントサンポリスルフェート、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群より選択されるポリマーまたは２種以上のポリマーである、請求項８３に記載の薬学的組成物。
【請求項８６】
前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項８５に記載の薬学的組成物。
【請求項８７】
前記ポリマーの量が、１重量部の前記エンザルタミドに対して０．５〜７重量部である、請求項８３に記載の薬学的組成物。
【請求項８８】
前記ポリマーの量が、１重量部の前記エンザルタミドに対して０．５〜３重量部である、請求項８３に記載の薬学的組成物。
【請求項８９】
前記ポリマーの量が、１重量部の前記エンザルタミドに対して３〜５重量部である、請求項８３に記載の薬学的組成物。
【請求項９０】
前記ポリマーの量が、１重量部の前記エンザルタミドに対して３重量部である、請求項８３に記載の薬学的組成物。
【請求項９１】
前記ポリマーの量が、１重量部の前記エンザルタミドに対して５重量部である、請求項８３に記載の薬学的組成物。
【請求項９２】
前記エンザルタミドの溶解度が、エンザルタミドの溶解度と比較して２倍以上である、請求項８３に記載の薬学的組成物。
【請求項９３】
薬学的に許容される溶媒にエンザルタミドおよび前記ポリマーの化合物を溶解および／または懸濁させるステップと、
前記溶媒を噴霧乾燥によって除去して、前記固体分散物を調製するステップと
を含むプロセスによって調製される、請求項８３から９２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９４】
エンザルタミドおよびポリマーを含有する固体分散物を含む薬学的組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスは：
（１）エンザルタミドおよび前記ポリマーの前記固体分散物を調製するステップと、
（２）前記固体分散物を混合および／または造粒するステップと、
（３）前記固体分散物を錠剤化するステップ
とを含む、プロセス。
【請求項９５】
（１）エンザルタミドおよびポリマーの固体分散物を調製するステップと、
（２）前記固体分散物と１種の添加物または２種以上の添加物とを混合し、混合物を造粒するステップと、
（３）顆粒を錠剤化するステップと
を含む、請求項９４に記載の薬学的組成物を製造するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１２年９月１１日に出願された整理番号６１／６９９，３５１号に対する優先権を主張し、参考として当該出願を援用する。
【０００２】
本開示において引用する全ての文献は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【０００３】
この開示は、エンザルタミドの固体製剤に関する。より特定すると、この開示は、アモルファスのエンザルタミドを含む固体製剤、ならびにエンザルタミドおよび少なくとも１種のポリマーを含有する固体分散物を含む薬学的組成物に関する。さらに、この開示は、このような製剤および組成物を製造するための方法、ならびにこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
エンザルタミドは、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である。化学名は、４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。構造式は、
【０００５】
【化１】
2019194262.tif 000002
【０００６】
である。
【０００７】
エンザルタミドは、去勢抵抗性前立腺がんを処置するための薬剤として使用されている。例えば、ＵＳ７，７０９，５１７を参照されたい。エンザルタミドは、１つのカプセル剤毎に４０ｍｇのエンザルタミドおよび薬学的賦形剤を含む液体で充填されている軟質カプセル剤（ブランド名「ＸＴＡＮＤＩ（登録商標）」）として商業的に提供されている。１日投与量は１６０ｍｇであり、患者はしたがって毎日４つのカプセル剤を摂取する必要がある。とりわけ、処方された量のエンザルタミドを含み、かつ適切および有利な溶解度および／または溶解安定性ならびに吸収を有する合理的なサイズの適切な単一の錠剤は、軟質カプセル剤に対する適切な代替物として有利である。
【０００８】
特許文献は、固体分散物として、ゲル形成水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース上に保持されている難溶性化合物を報告しており、組成物は、崩壊時間および溶解プロファイルなどを改善するための塩物質を含有する。例えば、ＵＳ２００２／００３１５４７を参照されたい。噴霧乾燥法によって調製した、難溶性化合物を含む薬学的組成物中の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用はまた、水溶解度および／またはバイオアベイラビリティーを改善すると報告されてきた。例えば、ＵＳ２００２／０００９４９４を参照されたい。しかし、薬物と可溶化ポリマーとを合わせることは、低溶解性薬物についてのバイオアベイラ
ビリティーを必ずしも改善しない。特定の薬物の可溶化は、その化学構造および物理的特性に左右される。したがって、任意の特別なポリマーが特定の薬物を可溶化するかどうかは、必ずしも予測可能ではない。薬物−ポリマー相互作用は十分に理解されていないので、改善された可溶化を達成するポリマーを選択することは困難で時間のかかることが多い。例えば、ポリマーを添加することは、増強された濃度を提供するよりはむしろ、薬物の溶解を実際に加速し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，７０９，５１７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／００３１５４７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／０００９４９４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
詳細な説明
エンザルタミドは、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である。化学名は、４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。構造式は、
【００１１】
【化２】
2019194262.tif 000003
【００１２】
である。
【００１３】
エンザルタミドは、ドセタキセル治療を受けてきた去勢抵抗性前立腺がんを処置するための薬剤として使用されている。エンザルタミドはまた、乳がん、前立腺がん、良性前立腺肥大および卵巣がんを処置するために開示されている。例えば、米国特許第７，７０９，５１７号を参照されたい。
【００１４】
本開示は、特性、例えば、エンザルタミドの溶解度および吸収の改善を有する固体分散物、ならびに溶解安定性を有する固体分散物を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１５】
さらに、本開示は、エンザルタミドの溶解安定性を有する薬学的組成物を作製するための方法を提供する。
【００１６】
本開示によると、（１）エンザルタミドの溶解度および吸収を改善する薬学的組成物、（２）前記薬学的組成物（錠剤など）が使用されるとき、エンザルタミドの急速な崩壊特性および分散性を有する薬学的組成物、ならびに（３）前記効果を有する薬学的組成物を製造するプロセスを提供することができる。
【００１７】
これらの剤形は、使用の環境における水中濃度における通常ではなく大きな増強を提供する。これらの組成物はまた、薬物の経口バイオアベイラビリティーを改善することによって、単一の投薬単位でエンザルタミドの１日治療用量全部を投薬する機会を提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
アモルファスのエンザルタミド。
（項目２）
２０％未満の結晶性エンザルタミドを含有する、アモルファスのエンザルタミド。
（項目３）
１０％未満の結晶性エンザルタミドを含有する、アモルファスのエンザルタミド。
（項目４）
１６．５±１および２４±１度２−θを中心とした２つの広いピークを伴う粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるアモルファスのエンザルタミド。
（項目５）
アモルファスのエンザルタミドを含む薬学的組成物。
（項目６）
存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約８０重量％が、アモルファス形態である、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目７）
濃度増強ポリマーをさらに含む、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目８）
水性使用環境に投与したとき、上記使用環境において、等しい量の結晶形態のみのエンザルタミドから本質的になる対照組成物によって提供されるものの少なくとも５倍である、最大溶解濃度の上記エンザルタミドを提供する、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目９）
水性使用環境に投与したとき、上記使用環境中への導入の時間と上記使用環境への導入から約２７０分後との間の少なくとも９０分の任意の期間の間、対照組成物のものの少なくとも５倍である、上記使用環境における時間に対する上記エンザルタミドの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を提供し、上記対照組成物は、等しい量の結晶形態のみの上記エンザルタミドから本質的になる、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
水性使用環境に投与したとき、上記使用環境において、等しい量の結晶形態のみのエンザルタミドから本質的になる対照組成物によって提供されるものの少なくとも１０倍である、最大溶解濃度の上記エンザルタミドを提供する、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
水性使用環境に投与したとき、上記使用環境中への導入の時間と上記使用環境への導入から約２７０分後との間の少なくとも９０分の任意の期間の間、等しい量の結晶形態のみの上記エンザルタミドから本質的になる対照組成物のものの少なくとも１０倍である、上記使用環境における時間に対する上記エンザルタミドの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を提供する、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
上記水性使用環境が、（ａ）２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４；（ｂ）４７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４；（ｃ）８７ｍＭのＮａＣｌ；（ｄ）０．２ｍＭのＫＣｌ；（ｅ）７．３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム；（ｆ）１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホリルコリン；（ｇ）ｐＨ６．５；（ｈ）２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ；および（ｉ）３７℃の温度から本質的になり；上記使用環境の総量は、約１．８ｍＬであり、エンザルタミドの量は、上記エンザルタミドが全て溶解している場合、２００ｍｃｇ／ｍＬである、項目８または９に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約８０重量％が、アモルファス形態である
、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
上記濃度増強ポリマーが、イオン化可能セルロース系ポリマー、イオン化不能セルロース系ポリマー、および非セルロース系ポリマーからなる群より選択される、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
上記濃度増強ポリマーが、上記イオン化可能セルロース系ポリマーであり、上記イオン化可能セルロース系ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、および酢酸イソフタル酸セルロースからなる群より選択される、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
上記濃度増強ポリマーが、上記イオン化不能セルロース系ポリマーであり、上記イオン化不能セルロース系ポリマーが、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースからなる群より選択される、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
上記濃度増強ポリマーが、上記非セルロース系ポリマーであり、上記非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート；カルボン酸官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリメタクリレート；タンパク質；カルボン酸官能化デンプン；ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群より選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰り返し単位のビニルコポリマー；加水分解されていない形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー；ポリビニルピロリドン；ＰＶＰ−ＶＡとまた称されるポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
アモルファスのエンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの物理的混合物を含む、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物の形態である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
上記固体アモルファス分散物が、単一のガラス転移を示す、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
上記ガラス転移が、約４０℃超の温度で起こる、項目２０に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
上記ガラス転移が、約６０℃超の温度で起こる、項目２０に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
上記固体アモルファス分散物が、少なくとも約２０重量％のエンザルタミドを含む、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
上記固体アモルファス分散物が、約２５％〜約７５重量％のエンザルタミドを含む、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
上記固体アモルファス分散物が、約５０％〜約７０％のエンザルタミドを含む、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
存在するエンザルタミドの総量の少なくとも約８０重量％が、アモルファス形態である、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
上記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）；概ね１：１比のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
６０重量％のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
４５〜７０重量％の項目１９に記載の固体アモルファス分散物を含む錠剤であって、上記分散物が、５５〜６５重量％のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、錠剤。
（項目３０）
４５〜５５重量％の上記固体アモルファス分散物を含む、項目２９に記載の錠剤。
（項目３１）
５３．３重量％の上記固体アモルファス分散物を含み、上記分散物が、６０重量％のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースを含む、項目２９に記載の錠剤。
（項目３２）
６重量％〜１０重量％の崩壊剤をさらに含む、項目２９に記載の錠剤。
（項目３３）
上記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される、項目３２に記載の錠剤。
（項目３４）
クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される６重量％〜１０重量％の崩壊剤をさらに含む、項目３１に記載の錠剤。
（項目３５）
８．０重量％のクロスカルメロースナトリウムと、５３．３重量％の固体アモルファス分散物とを含む錠剤であって、上記固体アモルファス分散物は、６０重量％のエンザルタミドおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、錠剤。
（項目３６）
アモルファスのエンザルタミドを調製するためのプロセスであって、（ａ）エンザルタミドを、溶媒を含む噴霧溶液に溶解するステップと；（ｂ）上記噴霧溶液から上記溶媒を急速に蒸発させて、アモルファス形態のエンザルタミドを得るステップとを含む、プロセス。
（項目３７）
上記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、またはこれらの組合せを含む、項目３４に記載のプロセス。
（項目３８）
項目１９に記載の固体アモルファス分散物を調製するためのプロセスであって、（ａ）溶媒および濃度増強ポリマーを含む噴霧溶液にエンザルタミドを溶解するステップと；（ｂ）上記噴霧溶液から上記溶媒を急速に蒸発させて、エンザルタミドおよび上記濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物を得るステップとを含む、プロセス。
（項目３９）
上記濃度増強ポリマーが、イオン化可能セルロース系ポリマー、イオン化不能セルロース系ポリマー、および非セルロース系ポリマーからなる群より選択される、項目３８に記載のプロセス。
（項目４０）
上記濃度増強ポリマーが、上記イオン化可能セルロース系ポリマーであり、上記イオン化可能セルロース系ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、および酢酸イソフタル酸セルロースからなる群より選択される、項目３９に記載のプロセス。
（項目４１）
上記濃度増強ポリマーが、上記イオン化不能セルロース系ポリマーであり、上記イオン化不能セルロース系ポリマーが、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースからなる群より選択される、項目３９に記載のプロセス。
（項目４２）
上記濃度増強ポリマーが、上記非セルロース系ポリマーであり、上記非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート；カルボン酸官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリメタクリレート；タンパク質；カルボン酸官能化デンプン；ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群より選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰り返し単位のビニルコポリマー；加水分解されていない形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー；ポリビニルピロリドン；ＰＶＰ−ＶＡとまた称されるポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目３９に記載のプロセス。
（項目４３）
上記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）；メタクリル酸およびメタクリル酸メチル（概ね１：１比）のコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目３８に記載のプロセス。
（項目４４）
上記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、またはこれらの組合せを含む、項目３８に記載のプロセス。
（項目４５）
項目３８に記載のプロセスの生成物。
（項目４６）
項目１９に記載の固体アモルファス分散物を調製するためのプロセスであって、（ａ）エンザルタミドと濃度増強ポリマーとをブレンドし、固体混合物を形成するステップと、（ｂ）上記固体混合物を溶融し、押出機オリフィスを通して上記固体混合物を押し進め、押出物を形成するステップと、（ｃ）上記押出物を粉砕するステップとを含む、プロセス。
（項目４７）
上記濃度増強ポリマーが、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目４６に記載のプロセス。
（項目４８）
項目４６に記載のプロセスの生成物。
（項目４９）
約１５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、項目４６に記載のプロセスの生成物。
（項目５０）
約５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、項目４６に記載のプロセスの生成物。
（項目５１）
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに１６０ｍｇで投薬されたとき、投薬の後最初の２４時間の間に、２μｇ／ｍｌ超の平均最大血漿薬物濃度Ｃｍａｘを提供する、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目５２）
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、投薬の後最初の２４時間の間に、１２．５ｎｇ／ｍｌ・ｍｇ超の平均最大血漿薬物濃度Ｃｍａｘを提供し、ここで、ｍｇは、上記エンザルタミドの用量の重量を指す、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目５３）
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに１６０ｍｇで投薬されたとき、投薬の後最初の２４時間の間に、２．５μｇ／ｍｌ超の平均最大血漿薬物濃度Ｃｍａｘを提供する、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目５４）
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、投薬の後最初の２４時間の間に、１５．６ｎｇ／ｍｌ・ｍｇ超の平均最大血漿薬物濃度Ｃｍａｘを提供し、ここで、ｍｇは、上記エンザルタミドの用量の重量を指す、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目５５）
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、結晶性エンザルタミドを含む対照組成物を投薬した後に観察されるものの１．２５倍超である平均ＡＵＣ０〜７日を提供する、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目５６）
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、結晶性エンザルタミドを含む対照組成物を投薬した後に観察されるものの２倍超である平均ＡＵＣ０〜７日を提供する、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目５７）
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに１６０ｍｇで投薬されたとき、１５０μｇ・時間／ｍＬ超である平均ＡＵＣ０〜７日を提供する、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目５８）
少なくとも２４人の絶食時ヒト被験体のコホートに投薬されたとき、０．９４μｇ・時間／ｍＬ・ｍｇ超である平均ＡＵＣ０〜７日を提供し、ここで、ｍｇは、上記エンザルタミドの用量の重量を指す、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目５９）
過剰増殖性障害を有する患者を処置する方法であって、上記患者に、アモルファスのエンザルタミドを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
（項目６０）
上記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
上記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、上記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
過剰増殖性障害を有する患者を処置する方法であって、上記患者に、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含む固体アモルファス分散物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
（項目６３）
上記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
上記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、上記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
上記濃度増強ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）；メタクリル酸およびメタクリル酸メチル（概ね１：１比）のコポリマー；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーからなる群より選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
薬学的剤形を形成するための方法であって、上記方法は：
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、上記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、上記分散物が、５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、ステップと；
上記分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを高剪断混合することによってオーダードミクスチャーを形成するステップであって、上記流動促進剤が、高剪断混合後、上記分散物の上記平均粒子直径の５分の１以下の平均粒子直径を有する、ステップと；
上記オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、および上記オーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも１つによって、上記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。
（項目６７）
上記オーダードミクスチャー中の上記流動促進剤が、高剪断混合後、上記オーダードミクスチャー中の上記分散物の上記平均粒子直径の１０分の１以下の平均粒子直径を有する、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
上記オーダードミクスチャー中の上記流動促進剤が、高剪断混合後、上記オーダードミクスチャー中の上記分散物の上記平均粒子直径の２０分の１以下の平均粒子直径を有する、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
上記オーダードミクスチャーが、インタラクティブミクスチャーである、項目６６から
６８のいずれかに記載の方法。
（項目７０）
上記分散物が、高剪断混合の前に３０μｍ未満の平均粒子直径を有する、項目６６から６８のいずれかに記載の方法。
（項目７１）
上記分散物が、高剪断混合の前に２０μｍ未満の平均粒子直径を有する、項目６６から６８のいずれかに記載の方法。
（項目７２）
上記分散物が、上記錠剤の少なくとも５０重量％を構成する、項目６６から７１のいずれかに記載の方法。
（項目７３）
上記高剪断混合が、１以上のフルード数を有する、項目６６から７２のいずれかに記載の方法。
（項目７４）
上記ブレンドが、少なくとも１種の他の賦形剤をさらに含む、項目６６から７３のいずれかに記載の方法。
（項目７５）
薬学的剤形を調製する方法であって、上記方法は：
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、上記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、上記分散物が、５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、ステップと；
高剪断混合を使用して上記分散物および流動促進剤を含むオーダードミクスチャーを形成するステップであって、上記オーダードミクスチャーが、４０％未満のカール指数を有する、ステップと；
上記オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、または上記オーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することによって、上記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。
（項目７６）
薬学的剤形を形成するための方法であって、上記方法は：
粒子を含む噴霧乾燥した分散物を提供するステップであって、上記粒子が、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含み、上記分散物が、５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、ステップと；
高剪断混合を使用して上記分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを形成するステップであって、上記高剪断混合が、０．２超のフルード数を有する、ステップと；
上記ブレンドを直接圧縮して錠剤を形成すること、および上記ブレンドをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも１つによって、上記薬学的剤形を形成するステップと
を含む、方法。
（項目７７）
過剰増殖性障害を処置するための医薬の製造における、項目１、２、３、または４に記載のアモルファスのエンザルタミドの使用。
（項目７８）
上記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、項目７７に記載の使用。
（項目７９）
上記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、上記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、項目７８に記載の使用。
（項目８０）
過剰増殖性障害の処置に使用するための、アモルファスのエンザルタミド。
（項目８１）
上記過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、項目８０に記載のアモルファスのエンザルタミド。
（項目８２）
上記過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、上記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、項目８１に記載のアモルファスのエンザルタミド。
（項目８３）
エンザルタミドおよびポリマーを含有する固体分散物を含む薬学的組成物。
（項目８４）
エンザルタミドが、アモルファス状態である、項目８３に記載の薬学的組成物。
（項目８５）
上記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ペントサンポリスルフェート、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群より選択されるポリマーまたは２種以上のポリマーである、項目８３に記載の薬学的組成物。
（項目８６）
上記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項目８５に記載の薬学的組成物。
（項目８７）
上記ポリマーの量が、１重量部の上記エンザルタミドに対して０．５〜７重量部である、項目８３に記載の薬学的組成物。
（項目８８）
上記ポリマーの量が、１重量部の上記エンザルタミドに対して０．５〜３重量部である、項目８３に記載の薬学的組成物。
（項目８９）
上記ポリマーの量が、１重量部の上記エンザルタミドに対して３〜５重量部である、項目８３に記載の薬学的組成物。
（項目９０）
上記ポリマーの量が、１重量部の上記エンザルタミドに対して３重量部である、項目８３に記載の薬学的組成物。
（項目９１）
上記ポリマーの量が、１重量部の上記エンザルタミドに対して５重量部である、項目８３に記載の薬学的組成物。
（項目９２）
上記エンザルタミドの溶解度が、エンザルタミドの溶解度と比較して２倍以上である、項目８３に記載の薬学的組成物。
（項目９３）
薬学的に許容される溶媒にエンザルタミドおよび上記ポリマーの化合物を溶解および／または懸濁させるステップと、
上記溶媒を噴霧乾燥によって除去して、上記固体分散物を調製するステップと
を含むプロセスによって調製される、項目８３から９２のいずれか一項に記載の薬学的組
成物。
（項目９４）
エンザルタミドおよびポリマーを含有する固体分散物を含む薬学的組成物を製造するプロセスであって、上記プロセスは：
（１）エンザルタミドおよび上記ポリマーの上記固体分散物を調製するステップと、
（２）上記固体分散物を混合および／または造粒するステップと、
（３）上記固体分散物を錠剤化するステップ
とを含む、プロセス。
（項目９５）
（１）エンザルタミドおよびポリマーの固体分散物を調製するステップと、
（２）上記固体分散物と１種の添加物または２種以上の添加物とを混合し、混合物を造粒するステップと、
（３）顆粒を錠剤化するステップと
を含む、項目９４に記載の薬学的組成物を製造するプロセス。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、アモルファスのエンザルタミド、濃度増強ポリマーを伴うエンザルタミドの３種の噴霧乾燥した分散物、および結晶性エンザルタミドのＰＸＲＤディフラクトグラムである。実施例３を参照されたい。
【図２】図２は、アモルファスのエンザルタミド（１００％Ａ噴霧乾燥）、ならびにエンザルタミドおよびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰＶＡを含む噴霧乾燥した分散物（ＳＤＤ）の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）像である。５０℃／７５％ＲＨ環境への１日の曝露の前（最初）および後。実施例６を参照されたい。
【図３】図３は、実施例２５において実施例１７（１：３）、１８（１：２）、１９（１：１．５）、２０（１：１）、２１（１：０．６７）および２２（１：５）によって得た、固体分散物の溶解プロファイルである。
【図４】図４は、実施例２５において実施例１６（１：３）、１８（１：２）、および２１（１：０．６７）によって得た、錠剤の溶解プロファイルである。
【図５】図５は、実施例１７によって得た最初の錠剤、および実施例２６において４０℃および７５％の相対湿度で１カ月間貯蔵した錠剤の溶解プロファイルである。
【図６】図６は、実施例１６（１：３）、１８（１：２）、２２（１：５）および２３（１：３）において調製した固体分散物、ならびにその調製の直後にこれを測定することによって得られる結晶性薬物物質のＸ線回折スペクトルである。
【図７】図７は、実施例１７において調製し、実施例２９において４０℃および７５％の相対湿度で１カ月間貯蔵した、固体分散物のＸ線回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
アモルファスのエンザルタミド
いくつかの実施形態において、エンザルタミドは、アモルファスである（すなわち、非結晶状態である）。アモルファスのエンザルタミドは、水性使用環境、例えば、インビトロの溶解試験の水性溶解媒体（例えば、リン酸緩衝食塩水またはモデル絶食時十二指腸液もしくは模擬胃液）またはインビボの胃もしくは小腸の環境における結晶性エンザルタミドより急速におよびより大きな程度まで溶解する。この増強された溶解は、結晶性薬物と比較してより高いエンザルタミドの経口バイオアベイラビリティーをもたらす。エンザルタミドの結晶形態の一例は、図１において「バルクの結晶性薬物」と称される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる形態Ａである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、エンザルタミドは、８０％超アモルファスである（すなわち、２０％未満の結晶性エンザルタミドを含有する）。いくつかの実施形態において、エンザルタミドは、９０％超アモルファスである（すなわち、１０％未満の結晶性エンザ
ルタミドを含有する）。いくつかの実施形態において、エンザルタミドは、９５％超アモルファスである（すなわち、５％未満の結晶性エンザルタミドを含有する）。いくつかの実施形態において、エンザルタミドは、粉末Ｘ線回折によって、小角度Ｘ線散乱によって、１３Ｃ−ＮＭＲによって、または１９Ｆ−ＮＭＲによって測定したときに、結晶性の特徴を示さない。
【００２１】
アモルファスのエンザルタミドは、噴霧乾燥、熱溶融押出、および非溶媒を加えることによる溶液からの沈殿を含めた任意の公知の手段によって調製し得る。
【００２２】
薬学的組成物
エンザルタミドの正確な量（有効用量）は、例えば、被験体の種、年齢、体重および全身状態または臨床状態、処置される任意の障害の重症度または機序、使用される特別な薬剤またはビヒクル、投与の方法およびスケジューリングなどによって被験体毎に変化する。
【００２３】
投与の特定のモードおよび投薬レジメンは、症例の詳細（例えば、被験体、疾患、関与する疾患の状態、および処置が予防的であるかどうか）を考慮して担当の臨床医が選択する。処置は、数日から数カ月、またはそれどころか数年の期間に亘る化合物の１日用量または複数日用量を含み得る。
【００２４】
しかし一般に、適切な用量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば、約０．１ｍｇ／キログラム超、または１日当たり約１〜約１０ｍｇ／レシピエントのキログラム体重の範囲である。例えば、適切な用量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。
【００２５】
エンザルタミドは好都合なことには、例えば、単位剤形毎に０．０５〜１００００ｍｇ、０．５〜１００００ｍｇ、５〜１０００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、または４０〜１６０ｍｇのエンザルタミドを含有する単位剤形で投与される。
【００２６】
エンザルタミドは、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２つ、３つ、４つ以上の部分用量として、好都合なことには提示し得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別々の密でなく間隔を開けた投与、例えば、注入器からの複数の吸入にさらに分割し得る。
【００２７】
いくつかの実施形態において、組成物は、アモルファスのエンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、アモルファスのエンザルタミドおよび複数種の濃度増強ポリマーを含む。
【００２８】
アモルファスのエンザルタミドおよび濃度増強ポリマーは、物理的に混合してもよく、すなわち、２種の材料は、別々の粉末として、乾燥ブレンディング、乾式造粒、および湿式造粒を含めた製薬技術において公知の方法によってブレンドし得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、組成物は、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物を含む。いくつかの実施形態において、組成物中のエンザルタミドの少なくとも大部分は、アモルファスである。本明細書において使用する場合、エンザルタミドの「大部分」という用語は、組成物中のエンザルタミドの少なくとも６０％が、結晶形態よりむしろアモルファス形態であることを意味する。いくつかの実施形態において、分散物中のエンザルタミドは、実質的にアモルファスである。本明細書において使用する場合、「実質的にアモルファス」とは、結晶形態のエンザルタミドの量が約２０％を超
えないことを意味する。いくつかの実施形態において、分散物中のエンザルタミドは、「殆ど完全にアモルファス」であり、結晶形態のエンザルタミドの量が約１０％を超えないことを意味する。結晶性エンザルタミドの量は、粉末Ｘ線回折、小角度Ｘ線散乱、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、固体１９Ｆ−ＮＭＲ、固体１３Ｃ−ＮＭＲ、または任意の他の標準的定量的測定によって測定し得る。
【００３０】
組成物は、薬物の用量および濃度増強ポリマーの有効性によって、約１〜約８０重量％のエンザルタミドを含有し得る。水中エンザルタミド濃度および相対的バイオアベイラビリティーの増強は典型的には、分散物中の低いエンザルタミドレベル、典型的には約７５重量％未満で最良である。いくつかの実施形態において、分散物は、２０重量％超かつ７５重量％未満のエンザルタミドを含む。いくつかの実施形態において、分散物は、２５重量％超かつ７５重量％未満のエンザルタミドを含む。いくつかの実施形態において、分散物は、５０重量％超かつ７０重量％未満のエンザルタミドを含む。
【００３１】
アモルファスのエンザルタミドは、固体アモルファス分散物内で純粋な相として、ポリマー中に均質に分布したエンザルタミドの固溶体、またはこれらの状態もしくはこれらの中間にある状態の任意の組合せとして存在することができる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、分散物は実質的に均質であり、その結果、アモルファスのエンザルタミドは、ポリマー全体に亘ってできるだけ均質に分散している。「実質的に均質な」とは、固体分散物内の比較的純粋なアモルファスドメイン中に存在するエンザルタミドの画分が、エンザルタミドの総量のおよそ２０％未満、いくつかの実施形態において、１０％未満のオーダーで比較的小さいことを意味する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、固体アモルファス分散物は、いくつかのエンザルタミドに富んだドメインを有し得る。いくつかの実施形態において、分散物自体は、単一のガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、これは分散物が実質的に均質であることを実証する。これは、１つはエンザルタミドのＴｇ、および１つはポリマーのＴｇである２つの別個のＴｇを一般に示す、純粋なアモルファスのエンザルタミド粒子と純粋なアモルファスのポリマー粒子との単純な物理的混合物と対照をなす。Ｔｇは、本明細書において使用する場合、ガラス状材料が、段階的な加熱によって、ガラス状態からゴム状態への比較的急速な（例えば、１０〜１００秒）物理的変化を起こす特徴的な温度である。アモルファス材料、例えば、ポリマー、薬物または分散物のＴｇは、動的機械分析器（ＤＭＡ）、膨張計、誘電分析器による、および示差走査熱量計（ＤＳＣ）によるものを含めていくつかの技術によって測定することができる。それぞれの技術によって測定される正確な値はいくぶん変化し得るが、通常互いの１０°〜３０℃の範囲内に入る。使用する技術に関わらず、アモルファス分散物が単一のＴｇを示すとき、これは分散物が実質的に均質であることを示す。
【００３４】
実質的に均質な分散物は一般に、非均質な分散物に対して、より物理的に安定的であり、改善された濃度増強特性、および次に、改善されたバイオアベイラビリティーを有する。
【００３５】
エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含む組成物は、インビトロの溶解試験において溶解したエンザルタミドの増強された濃度を提供する。インビトロの溶解試験におけるモデル絶食時十二指腸（ＭＦＤ）溶液（ＭＦＤＳ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の増強された薬物濃度は、インビボの性能およびバイオアベイラビリティーの良好な指標であることが決定されてきた。適当なＰＢＳ溶液は、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調節した、２０ｍＭのリン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、４７ｍＭのリン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、８７ｍＭのＮａＣｌ、および０．２ｍＭのＫＣｌを含む水溶液である。適当なＭＦＤ溶液は、７．３ｍＭのナトリウムタウロコール酸および１．４ｍＭの１−パルミトイ
ル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンがさらに存在する同じＰＢＳ溶液である。組成物をＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加え、撹拌して溶解を促進することによって、組成物を溶解試験にかけることができる。一般に、このような試験において溶液に加える組成物の量は、組成物中の全ての薬物が溶解した場合、試験溶液中の結晶性エンザルタミド単独の平衡溶解度の少なくとも約２倍、いくつかの実施形態において、少なくとも５倍であるエンザルタミド濃度を生じさせる量である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、組成物は、インビトロの媒体中に分散物を投薬した後の最初の９０分の間に、等しい量の結晶性エンザルタミドを含むが濃度増強ポリマーを含有しない対照組成物の最大濃度の、少なくとも約２倍の最大薬物濃度（ＭＤＣ）を提供する。言い換えると、対照組成物によって提供される最高濃度が１０μｇ／ｍＬである場合、組成物は、少なくとも約２０μｇ／ｍＬのＭＤＣを提供する。比較組成物は、従来通りに結晶性エンザルタミドである。いくつかの実施形態において、組成物で達成されるエンザルタミドのＭＤＣは、対照組成物の最高濃度の少なくとも約５倍である。いくつかの実施形態において、組成物で達成されるエンザルタミドのＭＤＣは、対照組成物の最高濃度の少なくとも約１０倍である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、組成物は、上記のインビトロの試験において試験するとき、Ｃｍａｘに到達した１時間後にＣｍａｘ濃度の少なくとも８０％であるエンザルタミド濃度を示し、Ｃｍａｘは、インビトロの試験において達成される最大エンザルタミド濃度である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、組成物は、使用環境中への導入の時間と使用環境への導入から約２７０分後との間の少なくとも９０分間の任意の期間の間、水性使用環境において、等しい量の分散していない結晶性エンザルタミドを含む対照組成物のＡＵＣ９０の少なくとも２倍である、時間に対するエンザルタミド濃度曲線下面積（ＡＵＣ９０）を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、使用環境中への導入の時間と使用環境への導入から約２７０分後との間の少なくとも９０分間の任意の期間の間、水性使用環境において、上記のような対照組成物のものの少なくとも約５倍、いくつかの実施形態において、少なくとも約１０倍である、時間に対する濃度ＡＵＣ９０を提供する。エンザルタミドの極度に低い水溶解度および疎水性を考慮すれば、時間に対する水中濃度ＡＵＣ９０値におけるこのような大きな増強は、驚くべきことである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、組成物は、インビトロで試験したとき、ＣｍａｘおよびＡＵＣ９０の判定基準の両方に合致する。水溶液中の増強された薬物濃度を評価するインビトロの試験は、（１）撹拌しながら、十分な量の対照組成物、すなわち、結晶性エンザルタミド単独を、インビトロの試験媒体、典型的には、ＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加え、試験の条件下で達成されるエンザルタミドの最高濃度を決定すること；（２）全てのエンザルタミドが溶解した場合、エンザルタミドの理論的濃度が、エンザルタミドの観察された最高濃度を約２０倍で超えるように、撹拌しながら、等しい試験媒体中に十分な量の試験組成物（例えば、エンザルタミドおよびポリマー）を加えること；ならびに（３）試験媒体中の試験組成物の測定したＭＤＣおよび／または時間に対する水中濃度ＡＵＣ９０と、対照組成物の最高濃度および／または時間に対する水中濃度ＡＵＣ９０とを比較することによって行うことができる。このような溶解試験の遂行中に、使用される試験組成物または対照組成物の量は、エンザルタミドの全てが溶解した場合、試験エンザルタミド濃度が、対照エンザルタミド濃度の少なくとも約２０倍である量である。
【００４０】
溶解したエンザルタミドの濃度は典型的には、試験媒体をサンプリングし、試験媒体中の時間に対するエンザルタミド濃度をプロットすることによって、ＭＤＣを確認することができるように、時間の関数として測定される。ＭＤＣは、試験の持続期間に亘り測定し
た、溶解したエンザルタミドの最大値であると解釈される。エンザルタミドの時間に対する水中濃度ＡＵＣ９０を、水性使用環境中への組成物の導入の時間（ゼロに等しい時間）と使用環境への導入から２７０分（２７０分に等しい時間）後との間の任意の９０分の期間に亘る時間に対する濃度曲線を積分することによって計算する。典型的には、組成物がそのＭＤＣに急速に、約３０分未満で到達するとき、ＡＵＣ９０を計算するために使用される時間間隔は、ゼロに等しい時間から９０分に等しい時間までである。しかし、組成物の上記の任意の９０分の期間に亘るＡＵＣ９０が、この判定基準に合致する場合、これは、本開示において記載されている組成物内に包含される。２７０分の期間が、その生理的関連性のために選択される。哺乳動物における薬物吸収は一般に小腸において起こり、ヒトにおける小腸の通過時間は、概ね４．５時間、または２７０分である。
【００４１】
インビボの状況において、例えば、ヒトへの経口投与の後に、溶解していないエンザルタミド／ポリマー分散物が溶解し、胃腸液に溶解した薬物を再供給することができることが重要である。なぜなら、薬物が、胃腸壁を通る吸収によって系から血流中へ除去されるためである。分散物がこの再供給機能を実行する能力は、いわゆる「膜試験」においてインビトロで試験し得る。いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ポリマー分散物は、インビトロの膜試験において膜透過フラックスを支援する高い能力を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ヒトまたは他の哺乳動物に経口的に投薬したとき、組成物は、等しい量の結晶性薬物を含む対照組成物が投薬されたとき観察されるものの少なくとも約１．２５倍である、時間に対する血漿エンザルタミド濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を提供する。このような組成物はまた、少なくとも約１．２５の相対的バイオアベイラビリティーを有していると言うことができることが留意される。いくつかの実施形態において、ヒトまたは他の動物に経口的に投薬される組成物は、等しい量の結晶性薬物を含む対照組成物が投薬されたときに観察されるものの少なくとも約２倍である、血漿エンザルタミドのＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、インビボのＡＵＣは、下記のようなＡＵＣ０〜７日である。このように、組成物は、インビトロもしくはインビボの試験、または両方において評価することができる。
【００４３】
分散物中のエンザルタミドの相対的バイオアベイラビリティーは、このような決定を行うための通常の方法を使用して、動物またはヒトにおいてインビボで試験することができる。インビボの試験、例えば、クロスオーバー薬物動態研究を使用して、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの組成物（または濃度増強ポリマーを伴わないアモルファスのエンザルタミドからなる組成物）が、上記のようなポリマーを伴わない結晶性エンザルタミドからなる対照組成物と比較して、増強された相対的バイオアベイラビリティーを提供するかどうかを決定し得る。インビボのクロスオーバー研究において、エンザルタミドおよびポリマーの「試験組成物」を試験被験体の群の半分に投薬し、適当なウォッシュアウト期間（少なくとも４２日）の後、同じ被験体に、濃度増強ポリマーが存在しない等しい量の結晶性エンザルタミドを含む「対照組成物」を投薬する。群の残りの半分に、最初に対照組成物、それに続いて試験組成物を投薬する。相対的バイオアベイラビリティーを、対照組成物によって提供される血漿ＡＵＣで除した、試験群について決定した時間に対する血漿薬物濃度曲線下面積（ＡＵＣ）として測定する。いくつかの実施形態において、この試験／対照比を各被験体について決定し、次いで、比を研究における全ての被験体に亘り平均する。ＡＵＣのインビボでの決定は、横座標（ｘ軸）に沿った時間に対して縦座標（ｙ軸）に沿った薬物の血漿濃度をプロットし、台形公式法を使用することによって行うことができる。
【００４４】
このように、上で述べたように、１つの実施形態は、結晶性エンザルタミドからなるが、上記のような濃度増強ポリマーを伴わない対照組成物に対して、試験組成物の相対的バイオアベイラビリティーが、少なくとも約１．２５であるものである。（すなわち、試験
組成物によって提供されるインビボのＡＵＣは、対照組成物によって提供されるインビボのＡＵＣの少なくとも約１．２５倍である。）いくつかの実施形態において、結晶性エンザルタミドからなるが、上記のように存在する濃度増強ポリマーを伴わない対照組成物に対して、試験組成物の相対的バイオアベイラビリティーは、少なくとも約２である。ＡＵＣの決定は周知の手順であり、例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」、ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５頁（１９８６年）に記載されている。
【００４５】
エンザルタミドについてのインビボのＡＵＣ測定を行うために、エンザルタミド試験組成物および対照組成物は、絶食時状態の少なくとも２４の被験体のコホートに１６０ｍｇの用量で投薬すべきである。血液試料は、０時（投与前）において、ならびに投薬後の時間である１５分、３０分、および４５分において；ならびに１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間において；ならびに２日目の０時間および１２時間において；ならびに３日目、５日目、および７日目の０時間（２日目、３日目、５日目、および７日目の０時間は、１日目に投薬を行ったときの時刻に対応する）において集めるべきである。
【００４６】
相対的バイオアベイラビリティーを、ＡＵＣ０〜７日を使用して測定する。ＡＵＣ０〜７日の絶対値をまた使用して、分散物製剤が、この開示の組成物、すなわち、２４以上のヒトのコホートに１６０ｍｇの用量で投薬したとき、投薬の時間から投薬の７日後まで、１５０μｇ・時間／ｍｌ超の、時間に対する血漿エンザルタミド濃度曲線平均下面積（ＡＵＣ０〜７日）を提供する、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物を含む薬学的組成物の範囲に入るかどうかを決定する。この制約は他の用量にもまた適用され、（１５０μｇ・時間／ｍｌ）／（１６０ｍｇ）超、またはより一般に０．９４μｇ・時間／ｍｌ・ｍｇ超の血漿ＡＵＣ０〜７日を提供し、ここで、ｍｇは、エンザルタミド用量の重量を指す。
【００４７】
投薬された被験体についての時間に対する血漿エンザルタミド濃度曲線の検査は、投薬後の期間の間に達成される最大エンザルタミド濃度Ｃｍａｘを与える。平均Ｃｍａｘは、被験体のコホートについて計算することができる。この開示は、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物を含む薬学的組成物を提供し、前記分散物は、２４人以上のヒトのコホートに１６０ｍｇの用量で投薬するとき、２μｇ／ｍｌ超、いくつかの実施形態において、２．５μｇ／ｍｌ超である平均最大血漿エンザルタミド濃度Ｃｍａｘを提供する。この制約は、他の用量にもまた適用され、（２μｇ／ｍｌ）／（１６０ｍｇ）超のＣｍａｘを提供し、ここで、ｍｇは、エンザルタミド用量の重量を指す。いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘは、（２．５μｇ／ｍｌ）／（１６０ｍｇ）超である。この制約は、１２．５ｎｇ／ｍｌ・ｍｇ超のＣｍａｘを提供すると表現することができる。いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘは、１５．６ｎｇ／ｍｌ・ｍｇ超である。
【００４８】
濃度増強ポリマー
組成物における使用に適した濃度増強ポリマーは、エンザルタミドと化学的に反応せず、薬学的に許容され（すなわち、無毒性であり）、かつ生理学的に関連性のあるｐＨ（例えば、１〜８）にて水溶液中で少なくともいくらかの溶解度を有するという意味では不活性である。濃度増強ポリマーは中性またはイオン化可能であることができ、１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部に亘り少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。
【００４９】
ポリマーは、下記の条件の少なくとも１つ、または、いくつかの実施形態において両方に合致する場合、「濃度増強ポリマー」である。第１の条件は、濃度増強ポリマーが、ポリマーを伴わない等しい量の結晶性エンザルタミドからなる対照組成物に対して、使用の
環境においてインビトロのエンザルタミドのＭＤＣを増加させることである。すなわち、組成物が使用の環境中に導入されると、ポリマーは、対照組成物に対して、エンザルタミドの水中濃度を増加させる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、対照組成物に対して、水溶液中でエンザルタミドのＭＤＣを少なくとも２倍、いくつかの実施形態において、少なくとも５倍、いくつかの実施形態において、少なくとも１０倍増加させる。第２の条件は、濃度増強ポリマーが、上記のようなポリマーを伴わないエンザルタミドからなる対照組成物に対して、インビトロの使用の環境においてエンザルタミドのＡＵＣ９０を増加させることである。すなわち、使用の環境において、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーを含む組成物は、使用環境中への導入の時間と使用環境への導入から約２７０分後との間の９０分間の任意の期間の間、ポリマーを伴わない等しい量のエンザルタミドを含む対照組成物のものの少なくとも２倍である、時間に対する濃度曲線下面積（ＡＵＣ９０）を提供する。いくつかの実施形態において、組成物によって提供されるＡＵＣは、対照組成物のＡＵＣの少なくとも５倍、いくつかの実施形態において、少なくとも１０倍である。
【００５０】
濃度増強ポリマーは、セルロース系または非セルロース系であり得る。ポリマーは、水溶液において中性またはイオン化可能であり得る。いくつかの実施形態において、ポリマーは、イオン化可能かつセルロース系である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、イオン化可能セルロース系ポリマーである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ポリマーは、天然で「両親媒性」であり、ポリマーが疎水性および親水性部分を有することを意味する。疎水性部分は、基、例えば、脂肪族または芳香族の炭化水素基を含み得る。親水性部分は、水素結合することができるイオン化可能基またはイオン化不能基、例えば、ヒドロキシル、カルボン酸、エステル、アミンまたはアミドを含み得る。ポリマー中の疎水性基、イオン化可能親水性基、およびイオン化不能親水性基の相対的含量を最適化して、濃度増強ポリマーとして改善された官能性を提供することができる。
【００５２】
両親媒性ポリマーは、エンザルタミドと比較的強力な相互作用を有し得、使用環境において様々なタイプのポリマー／薬物アセンブリーの形成を促進し得る。さらに、このようなポリマーのイオン化基の同様の電荷の反発は、ポリマー／薬物アセンブリーのサイズをナノメートルまたはサブミクロンスケールに限定する役割を果たし得る。例えば、特別な理論に束縛されることを望まないが、このようなポリマー／薬物アセンブリーは、ポリマーによって囲まれる疎水性エンザルタミドのクラスターを含み得、ポリマーの疎水性領域は、エンザルタミドに対して内側に向いており、ポリマーの親水性領域は、水性環境に対して外側に向いている。代わりに、ポリマーの極性官能基は、例えば、水素結合を介して、エンザルタミドの極性基と会合し得る。イオン化可能ポリマーの場合は、ポリマーの親水性領域は、イオン化官能基を含む。溶液中のこのようなポリマー／薬物アセンブリーは、荷電したポリマーのミセル様構造によく類似し得る。いずれにしても、作用機序に関わらず、このような両親媒性ポリマー、特に、イオン化可能セルロース系ポリマーが、このようなポリマーを含有しない結晶性対照組成物に対して、水溶液中のインビトロでのエンザルタミドのＭＤＣおよび／またはＡＵＣ９０を改善させることが示されてきたことを本発明者らは観察した。
【００５３】
驚いたことに、このような両親媒性ポリマーは、エンザルタミドが使用環境に投薬されたときに得られるエンザルタミドの最高濃度を大いに増強することができる。さらに、このような両親媒性ポリマーは、その濃度が実質的にその平衡濃度超であるにも関わらず、エンザルタミドと相互作用して、溶液からのエンザルタミドの沈殿または結晶化を防止する。いくつかの実施形態において、組成物がエンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物であるとき、組成物は、特に、分散物が実質的に均質であるとき、
非常に増強された薬物濃度を提供する。最大薬物濃度は、結晶性エンザルタミドの平衡濃度の５倍、およびしばしば１０倍超であり得る。このような増強されたエンザルタミド濃度は、同じく、エンザルタミドについて実質的に増強された相対的バイオアベイラビリティーをもたらす。
【００５４】
ポリマーの１つのクラスは、これらに限定されないが、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；加水分解されていない（酢酸ビニル）形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル；ならびにポリエチレンポリビニルアルコールコポリマーを含めた、中性非セルロース系ポリマーを含む。
【００５５】
ポリマーの別のクラスは、これらに限定されないが、カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えば、カルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレート、例えば、Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、Ｍａｌｄｅｎ、Ｍａｓｓ．によって製造されたＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；タンパク質；ならびにカルボン酸官能化デンプン、例えば、グリコール酸デンプンを含めたイオン化可能非セルロース系ポリマーを含む。
【００５６】
両親媒性である非セルロース系ポリマーは、相対的に親水性および相対的に疎水性のモノマーのコポリマーである。例には、アクリレートおよびメタクリレートコポリマーが含まれる。このようなコポリマーの商業的グレードは、メタクリレートおよびアクリレートのコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）；ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（登録商標）として公知のグラフトコポリマーの１つの市販のバージョンを含む。
【００５７】
他のポリマーは、少なくとも１つのエステルおよび／またはエーテル連結置換基を有するイオン化可能かつ中性のセルロース系ポリマーを含み、ここでポリマーは、各置換基について少なくとも０．１の置換度を有する。本明細書において使用されるポリマーの命名法において、エーテル連結置換基は、「セルロース」の前に、エーテル基に付着している部分として記載され、例えば、「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有する。類似して、エステル連結置換基は、「セルロース」の後に、カルボキシレートとして記載され、例えば、「セルロースフタレート」は、ポリマーにエステル連結している各フタレート部分の１つのカルボン酸を有し、他のカルボン酸は未反応である。
【００５８】
本明細書において使用する場合、ポリマー名、例えば、「酢酸フタル酸セルロース」（ＣＡＰ）は、エステル連結を介してセルロース系ポリマーのヒドロキシル基のかなりの画分に付着しているアセテートおよびフタレート基を有するセルロース系ポリマーのファミリーのいずれかを指す。一般に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の判定基準に合致する限り、０．１〜２．９の範囲であり得る。「置換度」は、置換されているセルロース鎖上の糖類繰り返し単位毎の３つのヒドロキシルの平均数を指す。例えば、セルロース鎖上のヒドロキシルの全てがフタレート置換されている場合、フタレート置換度は３である。各ポリマーのファミリータイプ内にまた含まれるのは、相対的に少量で加えられるポリマーの性能を実質的に変化させないさらなる置換基を有するセルロース系ポリマーである。
【００５９】
両親媒性セルロース誘導体は、それぞれの糖類繰り返し単位上に存在する３つのヒドロキシル置換基のいずれかまたは全てにおけるセルロースを、少なくとも１つの相対的に疎水性の置換基で置換することによって調製し得る。疎水性置換基は、十分に高いレベルまたは程度の置換まで置換されている場合、セルロース系ポリマーを本質的に水不溶性とすることができる、本質的に任意の置換基であり得る。ポリマーの親水性領域は、非置換ヒ
ドロキシルがそれら自体が相対的に親水性であるために相対的に非置換である部分、または親水性置換基で置換されている領域のいずれかでよい。疎水性置換基の例には、エーテル連結アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど；またはエステル連結アルキル基、例えば、アセテート、プロピオネート、ブチレートなど；ならびにエーテル連結アリール基および／またはエステル連結アリール基、例えば、フェニル、ベンゾエート、またはフェニレート（ｐｈｅｎｙｌａｔｅ）が含まれる。親水性基は、エーテル連結イオン化不能基またはエステル連結イオン化不能基、例えば、ヒドロキシアルキル置換基ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびアルキルエーテル基、例えば、エトキシエトキシまたはメトキシエトキシを含む。いくつかの実施形態において、親水性置換基は、エーテル連結イオン化可能基またはエステル連結イオン化可能基であるもの、例えば、カルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェートまたはスルホネートである。
【００６０】
セルロース系ポリマーの１つのクラスは、中性ポリマーを含み、これは、ポリマーが水溶液中で実質的にイオン化不能であることを意味する。このようなポリマーは、エーテル連結またはエステル連結し得るイオン化不能置換基を含有する。例示的なエーテル連結イオン化不能置換基には、アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど；ヒドロキシアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど；およびアリール基、例えば、フェニルが含まれる。例示的なエステル連結イオン化不能基には、アルキル基、例えば、アセテート、プロピオネート、ブチレートなど；およびアリール基、例えば、フェニレートが含まれる。しかし、アリール基が含まれるとき、ポリマーが１〜８の任意の生理学的に関連性のあるｐＨで少なくともいくらかの水溶解度を有するように、ポリマーは、十分な量の親水性置換基を含む必要があり得る。
【００６１】
ポリマーとして使用し得る例示的なイオン化不能ポリマーには、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースが含まれる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、中性セルロース系ポリマーは、両親媒性であるものである。例示的なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸ヒドロキシプロピルセルロースが含まれ、非置換ヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基に対して相対的に多数のメチルまたはアセテート置換基を有するセルロース系繰り返し単位は、ポリマー上の他の繰り返し単位に対して疎水性領域を構成する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、セルロース系ポリマーは、生理学的に関連性のあるｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化可能であり、かつエーテル連結またはエステル連結し得る少なくとも１つのイオン化可能置換基を含む、ポリマーを含む。例示的なエーテル連結イオン化可能置換基には、カルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えば、エトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸、アルコキシフタル酸の様々な異性体、例えば、エトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸、アルコキシニコチン酸の様々な異性体、例えば、エトキシニコチン酸、およびピコリン酸の様々な異性体、例えば、エトキシピコリン酸など；チオカルボン酸、例えば、チオ酢酸；置換フェノキシ基、例えば、ヒドロキシフェノキシなど；アミン、例えば、アミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシなど；ホスフェート、例えば、ホスフェートエトキシ；ならびにスルホネート、例えば、スルホネートエトキシが含まれる。例示的なエステル連結イオン化可能置換基には、カルボン酸、例えば、スクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、およびピリジンジカルボン酸の様々な異性体など；チオカルボン酸、例えば、チオコハク酸；置換フェノキシ基、例えば、アミノサリチル酸；アミン、例えば、天然または合成
のアミノ酸、例えば、アラニンまたはフェニルアラニン；ホスフェート、例えば、アセチルホスフェート；ならびにスルホネート、例えば、アセチルスルホネートが含まれる。芳香族置換ポリマーがまた必要な水溶解度を有するために、十分な親水性基、例えば、ヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基がポリマーに付着して、任意のイオン化可能基がイオン化されているｐＨ値で少なくともポリマーを水溶性とすることがまた望ましい。場合によって、芳香族基はそれ自体が、イオン化可能、例えば、フタレートまたはトリメリテート置換基であり得る。
【００６４】
生理学的に関連性のあるｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化している例示的なセルロース系ポリマーには、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
【００６５】
セルロース系イオン化可能ポリマーの特に望ましいサブセットは、カルボン酸官能性芳香族置換基およびアルキレート置換基の両方を有し、したがって両親媒性であるものである。例示的なポリマーには、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、セルロース系イオン化可能ポリマーは、非芳香族カルボキシレート置換基を有するものである。例示的なポリマーには、酢酸コハク酸ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、および酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロースが含まれる。
【００６７】
上記で列挙したように、広範囲のポリマーを使用して、エンザルタミドの分散物を形成し得る一方で、相対的に疎水性のポリマーは、高いＭＤＣおよびＡＵＣ９０インビトロの溶解値によって実証されるように、最良の性能を示したことを本発明者らは見出した。特に、これらの非イオン化状態で水不溶性であるが、これらのイオン化状態で水溶性であるセルロース系ポリマーは、特に良好に作動する。このようなポリマーの特別なサブクラスは、例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）および特定のグレードの酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）および酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）を含む、いわゆる、「腸溶性」ポリマーである。このようなポリマーから形成される分散物は一般に、結晶性薬物対照についてのそれに対して、溶解試験において達成される最大薬物濃度において非常に大きな増強を示す。
【００６８】
いくつかの実施形態において、エンザルタミドとの分散物における使用のための濃度増強ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−１００（登録商標）として入手可能であるメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー（概ね１：１比）、ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーであり、グラフトコポリマーの１つの市販のバージョンは、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（登録商標）として公知である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ポリマー分散物は、調製法に関わらず、界面活性剤および脂質中間相形成材料、またはこれらの混合物を含む１種または複数種の親油性ミクロ相形成材料を含有し得る。親油性ミクロ相形成材料の例は、スルホン化炭化水素およびこれらの塩、例えば、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ｄｉｏｃｔｙｌｓｏｄｉｕｍｓｕｌｆｏｃｕｃｃｉｎａｔｅ）およびラウリル硫酸ナトリウム；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート−８０およびポリソルベート−２０；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油；ポリオキシエチレン（−４０または−６０）水素添加ヒマシ油；トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；グリセリルポリエチレングリコール−８カプリレート／カプレート；ポリオキシエチレン−３２グリセリルラウレート；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリコール化グリセリド；長鎖脂肪酸、例えば、パルミチン酸およびステアリン酸およびオレイン酸およびリシノール酸；中鎖および長鎖の飽和および不飽和のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドならびにこれらの混合物；精留ヤシ油；カプリン酸およびカプリル酸のモノ−およびジ−グリセリド；胆汁酸塩、例えば、タウロコール酸ナトリウム；ならびにリン脂質、例えば、卵レシチン、ダイズレシチン、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリン、例えば、１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリン、ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリン、ジステアロイル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリン、および１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリンである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ポリマー分散物は、３０重量％未満の親油性ミクロ相形成材料を含有する。いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ポリマー分散物は、２０重量％未満の親油性ミクロ相形成材料を含有する。いくつかの実施
形態において、エンザルタミド／ポリマー分散物は、１０重量％未満の親油性ミクロ相形成材料を含有する。いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ポリマー分散物は、５重量％未満の親油性ミクロ相形成材料を含有する。
【００７１】
最良の性能を得るために、特に使用前の長時間の貯蔵の際、エンザルタミドが、可能な程度まで、アモルファス状態のままであることが好ましい。固体アモルファス分散物のガラス転移温度、Ｔｇが、実質的に組成物の貯蔵温度超であるとき、これは最良に達成されることを本発明者らは見出した。特に、アモルファス状態の分散物のＴｇが少なくとも４０℃であることが好ましい。いくつかの実施形態において、アモルファス状態の分散物のＴｇは、少なくとも６０℃である。エンザルタミド／ポリマー分散物について高いＴｇを達成するために、ポリマーが高いＴｇを有することが望ましい。例示的な高いＴｇの濃度増強ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴである。
【００７２】
エンザルタミドを固体分散物として保有することができる限り、ポリマーは特に限定されない。いくつかの実施形態において、エンザルタミドはアモルファス状態であることができる限り、ポリマーは特に限定されない。ポリマーの例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ペントサンポリスルフェート、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、デキストランポリマー誘導体、および薬学的に許容される形態、誘導体が含まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。これらのポリマーは、単独で、またはこれらの混合物として加え得る。いくつかの実施形態において、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＭ−グレード（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）である。酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＭ−グレードの例には、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（信越化学工業株式会社）が含まれる。
【００７３】
組成物の調製
エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの分散物は、エンザルタミドの少なくとも大部分（少なくとも６０％）がアモルファス状態であることをもたらす任意の公知の工程によって作製し得る。例示的な機械的工程は、粉砕および熱溶融押出を含む。溶融工程は、高温融合、溶媒修飾融合および溶融−凝結工程を含む。溶媒工程は、非溶媒沈殿、噴霧コーティングおよび噴霧乾燥を含む。分散物はこれらの工程のいずれかによって作製し得るが、エンザルタミドが実質的にアモルファスであり、ポリマー中に実質的に均質に分布しているように、エンザルタミドがポリマーに分散しているとき、分散物は一般に、これらの最大バイオアベイラビリティーおよび安定性を有する。
【００７４】
エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの固体アモルファス分散物を形成させるための特に有効な方法は、溶媒加工（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）および熱溶融押出である。
【００７５】
一般に、分散物の均質性の程度が増加するにつれ、エンザルタミドの水中濃度における増強、および相対的バイオアベイラビリティーもまた増加する。結晶性エンザルタミドの低い水溶解度およびバイオアベイラビリティーを考慮すれば、分散物ができるだけ均質であることが高度に好ましい。したがって、最も好ましいのは、単一のガラス転移温度を有する分散物であり、これは高度の均質性を示す。
【００７６】
いくつかの実施形態において、実質的にアモルファスおよび実質的に均質な分散物は、上記の方法のいずれかによって作製される。いくつかの実施形態において、分散物は、エンザルタミドおよびポリマーが共通の溶媒に溶解している「溶媒加工」によって形成される。「共通の」とはここで、化合物の混合物でよい溶媒が、薬物およびポリマーを同時に溶解することを意味する。エンザルタミドおよびポリマーの両方が溶解された後、蒸発によって、または非溶媒と混合することによって、溶媒は急速に除去される。例示的な工程は、噴霧乾燥、噴霧コーティング（パン−コーティング、流動床コーティングなど）、ならびにポリマーおよび薬物溶液とＣＯ２、水、またはいくつかの他の非溶媒との急速な混合による沈殿である。いくつかの実施形態において、溶媒の除去によって、実質的に均質である固体分散物がもたらされる。上記のように、このように実質的に均質な分散物において、エンザルタミドは、ポリマー全体に亘ってできるだけ均質に分散しており、ポリマー中のエンザルタミドの固溶体として考えられる。このように得られた分散物がポリマー中のエンザルタミドの固溶体を構成するとき、分散物は熱力学的に安定的であり得、ポリマー中のエンザルタミドの濃度は、その均衡値以下であることを意味する。代わりに、組成物は、過飽和固溶体であり得、分散ポリマー中のエンザルタミド濃度は、その均衡値超である。
【００７７】
溶媒は、噴霧乾燥の工程によって除去し得る。噴霧乾燥という用語は、従来通りに使用され、小さな液滴への液体混合物の解体（アトマイゼーション）および容器（噴霧乾燥装置）中の混合物からの溶媒の急速な除去が関与する工程を広範に指し、液滴からの溶媒の蒸発のための強力な推進力が存在する。溶媒蒸発のための強力な推進力は一般に、乾燥液滴の温度にて噴霧乾燥装置内の溶媒の分圧を溶媒の蒸気圧をはるかに下回って維持することによって提供される。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空（例えば、０．０１〜０．５０ａｔｍ）に維持すること；（２）液滴と温かい乾燥ガスとを混合すること；または（３）両方によって達成される。さらに、溶媒の蒸発のために必要とされる熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することによって提供し得る。
【００７８】
噴霧乾燥に適した溶媒は、その中でエンザルタミドおよびポリマーが相互に可溶性である任意の有機化合物でよい。いくつかの実施形態において、溶媒はまた、１５０℃以下の沸点を伴い揮発性である。さらに、溶媒は、比較的毒性が低く、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）のガイドラインによって許容されるレベルまで分散物から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、加工ステップ、例えば、噴霧乾燥または噴霧コーティング工程に続くトレイ乾燥を必要とし得る。溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、およびブタノール；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン；エステル、例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル；ならびに様々な他の溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、および１，１，１−トリクロロエタンが含まれる。より低い揮発性の溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドをまた使用することができる。噴霧乾燥工程を実行可能なものとするためにポリマーおよびエンザルタミドが十分に可溶性である限り、水との混合物と同様に、溶媒の混合物、例えば、５０％のメタノールおよび５０％のアセトンをまた使用することができる。一般に、エンザルタミドの疎水性の性質によって、非水性溶媒が使用される。非水性溶媒は、約１０重量％未満の水、いくつかの実施形態において、１重量％未満の水を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ポリマー溶液を噴霧乾燥するための溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、これらの混合物、および水との混合物である。
【００８０】
一般に、ポリマー／薬物溶液の液滴が、装置の壁に到達する時までに十分に乾燥していて本質的に固体であるように、かつ微粉を形成し、装置の壁にくっつかないように、乾燥ガスの温度および流量は選択される。このレベルの乾燥を達成する実際の時間の長さは、液滴のサイズによって決まる。液滴サイズは一般に、直径が１μｍ〜５００μｍの範囲であり、５〜１００μｍがより典型的である。液滴の大きな表面−対−容量比、および溶媒の蒸発のための大きな推進力は、数秒以下、およびより典型的には０．１秒未満の実際の乾燥時間をもたらす。この急速な乾燥は、粒子が、薬物に富んだ相、およびポリマーに富んだ相に分離する代わりに、均一で均質な分散物を維持するのに決定的であることが多い。上記のように、濃度およびバイオアベイラビリティーにおける大きな増強を得るために、できるだけ均質な分散物を得ることが必要であることが多い。凝固時間は、１００秒未満であるべきである。いくつかの実施形態において、凝固時間は、数秒未満である。いくつかの実施形態において、凝固時間は、１秒未満である。一般に、エンザルタミド／ポリマー溶液のこの急速な凝固を達成するために、噴霧乾燥工程の間に形成される液滴のサイズは、直径が約１００μｍ未満である。このように形成された結果として生じた固体粒子は一般に、直径が約１００μｍ未満である。
【００８１】
凝固に続いて、固体粉末は典型的には、噴霧乾燥チャンバー中に約５〜６０秒間留まり、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させる。固体分散物の最終の溶媒含量は、乾燥機を出るときに、低くあるべきである。なぜなら、これによって、分散物中のエンザルタミド分子の運動性を低減させ、それによってその安定性を改善させるためである。一般に、分散物の溶媒含量は、噴霧乾燥チャンバーを離れるときに、１０重量％未満であるべきである。いくつかの実施形態において、分散物の溶媒含量は、噴霧乾燥チャンバーを離れるときに、２重量％未満である。場合によって、分散物が悪影響を与えられない限り、溶媒、またはポリマーもしくは他の賦形剤の溶液を噴霧乾燥チャンバー中に噴霧して、顆粒を形成することが好ましくてもよい。
【００８２】
噴霧乾燥工程および噴霧乾燥設備は一般に、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第６版（Ｒ．  Ｈ．  Ｐｅｒｒｙ、Ｄ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ、Ｊ．  Ｏ．  Ｍａｌｏｎｅｙ、編）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．  １９８４年、２０５４〜２０５７頁に記載されている。噴霧乾燥工程および設備についてのさらなる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」、５０巻  Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ｐｒｏｇ．  Ｍｏｎｏｇｒ．
Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４年）によって概説されている。
【００８３】
下記の実施例において使用される噴霧乾燥設備は、以下であった。
【００８４】
ミニ噴霧乾燥機。このベンチトップ噴霧乾燥機は、垂直に配向した１０ｃｍ直径のステンレス鋼パイプのトップキャップ中のアトマイザーである。アトマイザーは、２流体ノズル（Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．１６５０流体キャップおよび６４エアキャップ）であった。霧状にしたガス（窒素）を、１００℃にて１５ｇｍ／分の流量でノズルに送達し、シリンジポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、シリンジ注入ポンプ）を使用して、噴霧溶液を室温にて１．０ｇｍ／分の流量でノズルに送達した。支持スクリーンに付着した濾紙を、パイプの底端部に固定し、固体の噴霧乾燥した材料を集め、窒素および蒸発した溶媒が逃れることを可能とした。
【００８５】
Ｂｅｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ噴霧乾燥機（ＢＬＤ）。ＢＬＤは、Ｂｅｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃで製造されたオーダーメイドの噴霧乾燥機である。噴霧溶液を、噴霧乾燥チャンバー中に位置しているアトマイザーに送達する。チャンバーは、３つのセクション：トップセクション、ストレートサイドセクション、およびコーンセクションからなる。トップセクションは、乾燥チャンバー内の乾燥ガスおよび霧状にした噴霧溶液の整然とした並流を生じさせる多孔板を含有する。乾燥ガスは、トップセクションに乾燥ガス入口を通して入り、多孔板を通過する。次いで、乾燥ガスは、噴霧乾燥チャンバーのストレートサイドセクションに入る。アトマイザーは、多孔板から僅かに突出している。噴霧溶液を、噴霧乾燥チャンバーのストレートサイドセクション中に噴霧する。乾燥ガスおよび噴霧溶液の流量は、霧状にした噴霧溶液が固体粒子を形成するように選択し、固体粒子は噴霧乾燥チャンバーのコーンセクションにおいて集められる。噴霧乾燥した粒子、蒸発した溶媒、および乾燥ガスを、噴霧乾燥チャンバーから出口ポートを通して取り出し、サイクロンセパレータに送り、ここで噴霧乾燥した粒子を集める。次いで、蒸発した溶媒および乾燥ガスを、排出の前にいかなる残存粒子も除去するためにフィルターに送る。
【００８６】
ＰＳＤ−１噴霧乾燥機。この噴霧乾燥装置は、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｆｅｅｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｅｓｓｅｌモデル番号ＰＳＤ−１を伴うタイプＸＰポータブル噴霧乾燥機である（Ｎｉｒｏ  Ａ／Ｓ、Ｓｏｅｂｏｒｇ、Ｄｅｎｍａｒｋ）。ＰＳＤ−１は、圧力ノズルを備えている。加熱した乾燥ガス（窒素、典型的には１００℃）を、入口ダクト、およびノズルを取り囲むＤＰＨガス分散器（Ｎｉｒｏ）を通して乾燥チャンバーに送達する。このように得られたＳＤＤは、乾燥ガスと共にチャンバーを出て、輸送ダクトを通してサイクロン中に溶媒を蒸発させる。サイクロンのトップには、窒素および蒸発した溶媒が逃れることを可能とする排気口がある。ＳＤＤを、キャニスターに集める。
【００８７】
いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ポリマーのアモルファス分散物の形成は、熱溶融押出を使用して達成される。エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの粉末混合物を加熱し、押出機、例えば、２１０℃に到達することができ、かつ１／８インチの円筒形ダイを備えている７．５ｍｍのＭＰ＆Ｒ押出機を通過させる。押し出されたエンザルタミド／ポリマー塊が押出機を出た後、これを粉砕する。いくつかの実施形態において、エンザルタミド溶解試験においてインビトロのＣｍａｘおよびＡＵＣ９０を増強する目的のために、エンザルタミド／ポリマー分散物は、１５０μｍ未満の平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、平均粒径は、５０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、熱溶融押し出ししたエンザルタミド／ポリマーの固体アモルファス分散物における使用のための濃度増強ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）およびポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）である。
【００８８】
分散物中に存在するエンザルタミドの量に対する濃度増強ポリマーの量は、広範に変化し得る。エンザルタミド／ポリマー分散物の組成は、例えば、２５％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍと表現され、２５％Ａは、「２５％活性」を意味し、分散物は、２５％（重量による）のエンザルタミドおよび７５％（重量による）の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＭ−グレードを含有する。本明細書に記載されているエンザルタミド分散物において、エンザルタミド含量は一般に、２０％Ａ超、いくつかの実施形態において、２５％Ａ〜７５％Ａ、いくつかの実施形態において、５０％Ａ〜７０％Ａである。特定の濃度増強ポリマーについて、最適な結果をもたらすエンザルタミド／ポリマーの比は、インビトロの溶解試験および／またはインビボのバイオアベイラビリティー試験において最良に決定される。
【００８９】
エンザルタミドが固体分散物に形成することができる限り、ポリマーとエンザルタミドの比は、特に限定されない。いくつかの実施形態において、エンザルタミドがアモルファス状態であることができる限り、ポリマーとエンザルタミドの比は、特に限定されない。
ポリマーの比は特に、１重量部のエンザルタミドに対して、いくつかの実施形態において０．５〜７重量部、いくつかの実施形態において０．５〜３重量部、いくつかの実施形態において１〜３重量部、いくつかの実施形態において２〜３重量部、いくつかの実施形態において３〜５重量部、いくつかの実施形態において５重量部である。
【００９０】
さらに、剤形において使用することができる濃度増強ポリマーの量は、剤形の全質量の要件によって限定されることが多い。例えば、ヒトへの経口投薬が望ましいとき、低いエンザルタミド−対−ポリマーの比で、薬物およびポリマーの全質量は、単一の錠剤またはカプセル剤での所望の用量の送達には許容しがたく大きいことがあり得る。このように、ヒトが容易に嚥下するのに十分に小さい剤形で十分なエンザルタミド用量を提供する特定の剤形において最適ではない、エンザルタミド−対−ポリマーの比を使用することが必要であることが多い。
【００９１】
細かい粒子、例えば、平均粒子直径が５０μｍ未満を有する固体アモルファス分散物は、乏しい流動特徴を有することがある。固体アモルファス分散物の乏しい流動性は、固体アモルファス分散物の取扱いおよび圧縮における困難をもたらし得る。例えば、固体アモルファス分散物の乏しい流動性は、加工設備を通る一貫性のない流れ、および／または錠剤もしくはカプセル剤のダイの一貫性のないもしくは不完全な充填をもたらすことがあり、これは一貫性のない投与量の送達をもたらすことがある。
【００９２】
粒径に加えて、固体アモルファス分散物の流動特徴はまた、固体アモルファス分散物のかさ比容積（ｂｕｌｋ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｖｏｌｕｍｅ）によって決まることができる。粉末のかさ比容積は粉末のかさ密度の逆数であり、粉末が容器、例えば、メスシリンダー中に注がれるときの、粉末の単位質量によって占有される容量として、例えば、１グラム当たりの立方センチメートルで測定することができる。一般に、粉末のかさ比容積が低いほど、粒子の流動性はより良好である。したがって、固体アモルファス分散物の流動性を改善させることは、より高いかさ比容積を有する固体アモルファス分散物についてより望ましいことがある。例えば、いくつかの例示的な方法において、固体アモルファス分散物は、３ｃｃ／ｇ以上、５ｃｃ／ｇ以上、８ｃｃ／ｇ以上、３〜５ｃｃ／ｇ、および／または３〜８ｃｃ／ｇのかさ比容積を有することができる。
【００９３】
固体アモルファス分散物および流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）の高剪断混合は、混合した粒子の均一性を増加させ、例えば、オーダードミクスチャー（ｏｒｄｅｒｅｄ  ｍｉｘｔｕｒｅ）および／またはインタラクティブミクスチャー（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を生成することができる。本明細書において使用する場合、「流動促進剤」という用語は、粉末に加えたとき、例えば、粒子間摩擦を低減させることによって粉末の流動性を改善させる物質を意味する。例示的な流動促進剤には、これらに限定されないが、コロイド状シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ−５Ｐ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、タルク、デンプン、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムが含まれる。
【００９４】
高剪断混合を使用した固体アモルファス分散物および流動促進剤のブレンドは、カール指数によって測定すると、固体アモルファス分散物単独の流動性と比較して、改善された流動性を有することができる。一般に、カール指数が低いほど、物質の流動性はより良好である。本明細書において使用する場合、「カール指数」という用語は、物質、例えば、粉末の流動性を特徴付けるために使用される無次元パラメーター「Ｃ」を意味し、Ｃ＝１−（Ｂ／Ｔ）であり、Ｂは物質のかさ密度であり、Ｔは物質のタップ密度である。カール指数は、百分率として表現することができ、例えば、Ｃ＝０．５である場合、カール指数は、５０％として表現することができる。かさ密度は、タップする前の試料の容量当たりの質量（ｇ／ｃｃ）と等しく、タップ密度は、試料をＶａｎｋｅｌタップ密度機器におい
て２０００サイクルタップした後の試料の容量で除した試料の質量と等しい。
【００９５】
より低いカール指数を有する粉末はまた、錠剤に圧縮することがより容易であり得る。いくつかの例示的な方法において、４０％超のカール指数を有する混合物は、例えば、錠剤に圧縮するのが困難であり得る。例えば、高いカール指数を有する混合物から形成される錠剤は、圧縮後に、ひびが入り、破砕され、またはそうでなければ一緒にくっつきもしくは錠剤形態を維持することができない可能性がより高いことがある。高剪断混合によって流動促進剤を固体アモルファス分散物に加えることは、直接圧縮法に適した低いカール指数、例えば、４０％および／または３５％未満を有する混合物を生成することができる。これによって、混合物のカール指数を適切なレベルに減少させる中間の造粒工程を含む必要を伴わずに、固体アモルファス分散物の直接圧縮法を可能とする。
【００９６】
薬学的剤形を形成するための例示的な方法は、粒子を含む固体アモルファス分散物を提供することであって、粒子が、エンザルタミドおよびポリマーを含み、固体アモルファス分散物が、５０μｍ未満の平均粒子直径を有することと；固体アモルファス分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを高剪断混合することによってオーダードミクスチャーを形成することであって、流動促進剤が、高剪断混合後、固体アモルファス分散物の平均粒子直径の５分の１以下の平均粒子直径を有することと；オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、およびオーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも１つによって、薬学的剤形を形成することとを含む。
【００９７】
薬学的剤形を調製する別の例示的な方法は、粒子を含む固体アモルファス分散物を提供するステップであって、粒子が、エンザルタミドおよびポリマーを含み、固体アモルファス分散物が、５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、ステップと；高剪断混合を使用して固体アモルファス分散物および流動促進剤を含むオーダードミクスチャーを形成するステップであって、オーダードミクスチャーが、４０％未満のカール指数を有する、ステップと；オーダードミクスチャーを直接圧縮して錠剤を形成すること、またはオーダードミクスチャーをカプセル化してカプセル剤を形成することによって、薬学的剤形を形成するステップとを含む。
【００９８】
薬学的剤形を形成するための別の例示的な方法は、粒子を含む固体アモルファス分散物を提供するステップであって、粒子が、エンザルタミドおよびポリマーを含み、固体アモルファス分散物が、５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、ステップと；高剪断混合を使用して固体アモルファス分散物および粉末化した流動促進剤を含むブレンドを形成するステップであって、高剪断混合が、０．２超のフルード数を有する、ステップと；ブレンドを直接圧縮して錠剤を形成すること、およびブレンドをカプセル化してカプセル剤を形成することの少なくとも１つによって、薬学的剤形を形成するステップとを含む。
【００９９】
本明細書において使用する場合、「フルード数」という用語は、Ｆｒ＝Ｖ２／ｇＤｃであるように、混合工程を特徴付けるために使用される無次元パラメーター「Ｆｒ」を意味し、式中Ｖは、混合チャンバーにおける粒子の特徴的な速度であり、Ｄｃは、チャンバーの特徴的な直径であり、ｇは、地球の重力による加速である。回転撹拌器、例えば、インペラーについて、特徴的な速度は、Ｖ＝πＤａＮと定義してもよく、式中、Ｄａは、撹拌器の直径であり、Ｎは、単位時間当たりの旋回における撹拌器の回転速度である。
【０１００】
本明細書において使用する場合、「高剪断混合」という用語は、特定の範囲内、例えば、０．０１超、０．１超、０．２超、０．５超、１超、１０超、および／または２０超のフルード数によって特徴付けられる粉末混合工程を意味する。フルード数が特定されない場合、「高剪断混合」という用語は、少なくとも１のフルード数によって特徴付けられる粉末混合工程を意味する。「高剪断混合」という用語は、液体を使用する、または固体を
液体に溶解もしくは分散させる、高剪断造粒を含まない。
【０１０１】
本明細書において使用する場合、「低剪断混合」という用語は、高剪断混合ではない通常の混合工程を意味する。
【０１０２】
本明細書において使用する場合、「オーダードミクスチャー」という用語は、ランダム混合によって達成可能なレベルより大きなレベルの均一性を有する粉末の混合物を意味する。
【０１０３】
本明細書において使用する場合、「インタラクティブミクスチャー」という用語は、第１の平均粒径を有する第１の粉末、および第１の平均粒径より大きな第２の平均粒径を有する第２の粉末の混合物を意味し、第１の粉末の粒子の全て、実質的に全て、または少なくとも９０％は、第２の粉末の複数個の粒子の少なくとも１つと相互作用し、これらに接着する。いくつかの実施形態において、オーダードミクスチャーはまた、インタラクティブミクスチャーである。
【０１０４】
本明細書において使用する場合、「平均粒径」という用語は、Ｄ５０を意味する。Ｄ５０という用語は、粒子の５０容量％が、これより小さな直径を有し、粒子の５０容量％が、これより大きな直径を有することを意味する。平均粒径は、当技術分野で公知の標準的なレーザー回折粒子サイズ分け技術を使用して測定し得る。乾燥粉末の粒径を測定する機器の一例は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）によって製造されるＭａｓｔｅｒｅｓｉｚｅｒ２０００である。いくつかの実施形態において、高剪断混合の後の流動促進剤の平均粒子直径は、分散物粒子の平均粒子直径未満である。これは、ブレンドの走査型電子顕微鏡分析によって決定することができる。高剪断混合の前の分散物粒子と高剪断混合の後の流動促進剤との比較は、分散物粒子の表面上の流動促進剤の小さな粒子を示す。
【０１０５】
賦形剤および剤形
組成物中に存在する重要な成分は単純に、送達されるエンザルタミド、および濃度増強ポリマーであるが、組成物中に他の賦形剤を含むことは有用であり得る。これらの賦形剤は、組成物を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁のための散剤、クリーム、経皮パッチ、デポーなどに製剤するために、エンザルタミドおよびポリマー組成物と共に利用し得る。エンザルタミドおよびポリマーの組成物は、エンザルタミドを実質的に変化させない本質的に任意の様式で、他の剤形成分に加えることができる。賦形剤は、分散物と物理的に混合し、かつ／または分散物内に含まれ得る。
【０１０６】
エンザルタミドおよびポリマーを含む固体分散物（アモルファスのエンザルタミド）を、１種または複数種の薬学的に許容される添加物とさらに混合し、薬学的組成物を調製する。
【０１０７】
添加物は、これらが薬学的に許容されるものである限り、特に限定されない。添加物の例には、充填剤、結合剤、崩壊薬（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）、酸味料、発泡剤、人工甘味剤、矯味矯臭薬、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、流動促進剤などが含まれる。
【０１０８】
充填剤は、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、精製したスクロース、グルコースなどから選択され得る。
【０１０９】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴムなどから選択され得る。
【０１１０】
崩壊薬は、例えば、トウモロコシデンプン、デンプン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸（ｌｉｇｈｔ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃｉｃ  ａｃｉｄ）、ケイ酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分的にアルファ化されたデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、寒天粉末、クロスポビドン、合成ケイ酸アルミニウム、スクロース脂肪酸エステル、ラクトース水和物、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸などから選択され得る。
【０１１１】
酸味料は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などから選択され得る。
【０１１２】
発泡剤は、例えば、炭酸水素ナトリウムなどから選択され得る。
【０１１３】
人工甘味剤は、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、タウマチンなどから選択され得る。
【０１１４】
矯味矯臭薬は、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどから選択され得る。
【０１１５】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、スクロース脂肪酸エステル、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などから選択され得る。
【０１１６】
着色剤は、例えば、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号などから選択され得る。
【０１１７】
緩衝剤は、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、またはその塩；グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン、またはその塩；酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸、またはこれらの塩などから選択され得る。
【０１１８】
抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどから選択され得る。
【０１１９】
流動促進剤は、例えば、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、ステアリン酸、コロイド状シリカ、コロイド状２０二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ−５Ｐ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、タルク、デンプン、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムなどから選択され得る。
【０１２０】
これらの添加物は、適当な量で単独で、または適当な量で２種以上のこれらの組合せとして加え得る。
【０１２１】
エンザルタミド／ポリマー分散物の形成の後に製剤に加える賦形剤の１つの非常に有用なクラスは、界面活性剤および表面活性剤を含む。適切な界面活性剤および表面活性剤は、スルホン化炭化水素およびこれらの塩、例えば、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート−８０およびポリソルベート−２０；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油；ポリオキシエチレン（−４０または−６０）水素添加ヒマシ油；トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；グリセリルポ
リエチレングリコール−８カプリレート／カプレート；ポリオキシエチレン−３２グリセリルラウレート；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリコール化グリセリド；長鎖脂肪酸、例えば、パルミチン酸およびステアリン酸およびオレイン酸およびリシノール酸；中鎖および長鎖の飽和および不飽和のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドならびにこれらの混合物；精留ヤシ油；カプリン酸およびカプリル酸のモノ−およびジ−グリセリド；胆汁酸塩、例えば、タウロコール酸ナトリウム；ならびにリン脂質、例えば、卵レシチン、ダイズレシチン、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリン、例えば、１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリン、ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリン、ジステアロイル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリン、および１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロホスホリルコリンである。このような材料を有利に用いて、湿潤化を促進し、それによって最大溶解濃度を増加させることによって、溶解の速度を増加させ、かつまた機序、例えば、錯体形成、包接化合物の形成、ミセルの形成、または固体薬物、結晶性もしくはアモルファスの表面への吸着によって溶解した薬物と相互作用することによって、薬物の結晶化または沈殿を阻害することができる。これらの界面活性剤は、組成物の５％までを構成し得る。
【０１２２】
ｐＨ修正剤、例えば、酸、塩基、または緩衝剤の添加はまた、組成物の溶解を遅延させ（例えば、濃度増強ポリマーがアニオン性であるとき、酸、例えば、クエン酸またはコハク酸）、あるいは代わりに、組成物の溶解の速度を増強して（例えば、ポリマーがアニオン性であるとき、塩基、例えば、酢酸ナトリウムまたはアミン）、有益であり得る。
【０１２３】
通常のマトリックス材料、錯化剤、可溶化剤、充填剤、崩壊化剤（崩壊剤）、または結合剤はまた、組成物自体の部分として加えてもよく、または湿式もしくは機械的もしくは他の手段を介して造粒によって加えてもよい。これらの材料は、組成物の９０重量％までを構成し得る。
【０１２４】
マトリックス材料、充填剤、または希釈剤の例には、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム、およびデンプンが含まれる。
【０１２５】
崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムが含まれる。
【０１２６】
結合剤の例には、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ならびにガム、例えば、グアーガム、およびトラガカントが含まれる。
【０１２７】
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが含まれる。
【０１２８】
当技術分野において周知のこれらの賦形剤を含めて他の通常の賦形剤を用い得る。一般に、賦形剤、例えば、色素、滑沢剤、香味剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）などを、組成物の特性に悪影響を与えることなしに通例の目的のためにおよび典型的な量で使用し得る。組成物を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁のための散剤、クリーム、経皮パッチなどに製剤するために、これらの賦形剤を利用し得る。
【０１２９】
組成物は、これらに限定されないが、経口、経鼻、直腸、および肺を含めた多種多様の経路によって送達し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、経口経路によって送達される。
【０１３０】
固体分散物を含む薬学的組成物は、錠剤、散剤、細顆粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、カプセル剤などを含めた様々な剤形、ならびに固体分散物自体に製剤することができる。いくつかの実施形態において、固体薬学的組成物は、錠剤形態である。
【０１３１】
本明細書において開示されている組成物はまた、エンザルタミドの投与のための多種多様の剤形で使用し得る。例示的な剤形は、乾燥して経口的に摂取し得る散剤もしくは顆粒剤であり、または水もしくは他の液体を加えることによって再構成され、ペースト剤、スラリー、懸濁剤もしくは液剤；錠剤；カプセル剤；多微粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）；ならびに丸剤を形成する。様々な添加物は、本明細書において開示されている組成物と共に混合、破砕、または造粒して、上記の剤形に適した材料を形成し得る。
【０１３２】
組成物は液体ビヒクル中の粒子の懸濁物として送達されるように、組成物は様々な形態に製剤し得る。このような懸濁物は、製造の時に、液体またはペースト剤として製剤し得、あるいはこれらは、乾燥粉末として製剤してもよく、液体、典型的には水を、経口投与の前ではあるがその後に加える。懸濁物へと構成されるこのような散剤は、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、または構成のための経口粉末（ＯＰＣ）製剤と称されることが多い。このような剤形は、任意の公知の手順によって製剤および再構成することができる。最も単純なアプローチは、乾燥粉末として剤形を製剤することであり、これは単純に水を加え、撹拌することによって再構成される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、エンザルタミドの分散物は、乾燥状態における長期間貯蔵のために製剤される。なぜなら、これは、エンザルタミドの化学的および物理的安定性を促進するからである。様々な賦形剤および添加物を組成物と併せ、剤形を形成させる。例えば、下記のいくつかまたは全てを加えることが望ましくてもよい：保存剤、例えば、亜硫酸塩（抗酸化剤）、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールまたは安息香酸ナトリウム；懸濁化剤または増粘剤、例えば、キサンタンガム、デンプン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、または二酸化チタン；抗ケーキング剤（ａｎｔｉｃａｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または充填剤、例えば、酸化ケイ素、またはラクトース；香味剤、例えば、天然もしくは人工矯味矯臭薬；甘味剤、例えば、糖、例えば、スクロース、ラクトース、またはソルビトール、ならびに人工甘味剤、例えば、アスパルテームまたはサッカリン；湿潤剤または界面活性剤、例えば、様々なグレードのポリソルベート、ドクサートナトリウム、またはラウリル硫酸ナトリウム；可溶化剤、例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；着色剤、例えば、ＦＤおよびＣ赤色３号またはＦＤおよびＣ青色１号；ならびにｐＨ修正剤または緩衝剤、例えば、カルボン酸（クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、およびコハク酸を含めた）、カルボン酸の様々な塩、アミノ酸、例えば、グリシンまたはアラニン、様々なリン酸塩、硫酸塩および炭酸塩、例えば、リン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは硫酸水素カリウム、および塩基、例えば、アミノグルコースまたはトリエタノールアミン。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、さらなる濃度増強ポリマーを加え得る。さらなる濃度増強ポリマーは、投薬前に液体と共に構成され、かつ水性使用環境への投薬の後に全ての剤形についてさらなる沈殿の阻害を提供し得る、製剤中の増粘剤または懸濁化剤として作用し得る。
【０１３５】
場合によって、剤形全体、または剤形を作り上げる粒子、顆粒もしくはビーズは、腸溶性ポリマーでコーティングされ、剤形が胃を離れるまで溶解が防止または遅延される場合、より優れた性能を有し得る。例示的な腸溶性コーティング材料には、酢酸コハク酸ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、およびカルボン酸官能化ポリアクリレートが含まれる。
【０１３６】
組成物は、制御放出剤形で投与し得る。１つのこのような剤形において、エンザルタミドおよびポリマーの組成物は、侵食性ポリマーマトリックスデバイス中に組み込まれる。侵食性マトリックスとは、純水において侵食性もしくは膨潤性もしくは溶解性であり、または侵食もしくは溶解をもたらすのに十分にポリマーマトリックスをイオン化する酸もしくは塩基の存在を必要とするという意味で、水侵食性または水膨潤性または水溶性を意味する。使用の水性環境と接触したとき、侵食性ポリマーマトリックスは水を吸い込み、エンザルタミドおよびポリマーの分散物を捕捉する水膨潤性ゲルまたは「マトリックス」を形成する。水膨潤性マトリックスは、使用の環境において徐々に侵食され、膨潤し、崩壊し、または溶解し、それによって使用の環境への分散物の放出を制御する。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、組成物は、非侵食性マトリックスデバイスによって投与され、または非侵食性マトリックスデバイス中に組み込まれる。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、組成物は、コーティングされた浸透制御放出剤形を使用して送達される。この剤形は、２つの構成要素を有する。（ａ）浸透薬剤、ならびにエンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの分散物を含有するコア；ならびに（ｂ）コアを取り囲む非溶解および非侵食コーティングであって、コーティングは、使用の環境へのコアのいくらかまたは全ての押出による薬物放出をもたらすように、使用の水性環境からコアへの水の侵入を制御するコーティング。このデバイスのコア中に含有される浸透薬剤は、水膨潤性親水性ポリマー、浸透圧原（ｏｓｍｏｇｅｎ）、または浸透作用物質（ｏｓｍａｇｅｎｔ）であり得る。コーティングは、いくつかの実施形態において、ポリマー、水透過性であり、少なくとも１つの送達ポートを有する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも２つの構成要素を有するコーティングされたヒドロゲル制御放出形態を介して送達される：（ａ）分散物およびヒドロゲルを含むコア、および（ｂ）剤形が使用環境に曝露されたとき、分散物が通過するコーティング。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、薬物混合物は、少なくとも３つの構成要素を有するコーティングされたヒドロゲル制御放出剤形を介して送達される。（ａ）分散物を含有する組成物、（ｂ）薬物含有組成物および水膨潤性組成物によって形成されるコア内の別個の領域内にある水膨潤性組成物、および（ｃ）水透過性、水不溶性であり、かつそれを通る少なくとも１つの送達ポートを有する、コアの周りのコーティング。使用において、コアは、コーティングを通して水を吸い込み、水膨潤性組成物を膨潤させ、コア内の圧力を増加させ、分散物含有組成物を流動化する。コーティングはインタクトのままであるため、分散物含有組成物は送達ポートから使用の環境中に押し出される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、組成物は、多微粒子として投与し得る。多微粒子は一般に、サイズが直径で約１０μｍ〜約２ｍｍ、より典型的には、約１００μｍ〜１ｍｍの範囲であり得る、数多くの粒子を含む剤形を指す。このような多微粒子は、例えば、カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、または水溶性ポリマー、例えば、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣもしくはデンプンから形成されるカプセル剤にパッケージしてもよく、あるいはこれらは、液体中の懸濁物またはスラリーとして投薬し得る。
【０１４２】
このような多微粒子は、任意の公知の工程、例えば、湿式造粒工程および乾式造粒工程、押出／球状化、ローラー圧縮によって、またはシードコアを噴霧コーティングすること
によって作製し得る。例えば、湿式造粒工程および乾式造粒工程において、エンザルタミドおよび濃度増強ポリマーの組成物は、上記のように調製される。次いで、この組成物を造粒して、所望のサイズの多微粒子を形成させる。他の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、微結晶性セルロース）を、組成物とブレンドして、多微粒子の加工および形成において補助し得る。湿式造粒の場合、結合剤、例えば、微結晶性セルロースを、造粒流体中に含めて、適切な多微粒子の形成を補助し得る。
【０１４３】
いずれにしても、このように得られた粒子はこれら自体が、多微粒子剤形を構成し得、または様々なフィルム形成材料、例えば、腸溶性ポリマーまたは水膨潤性もしくは水溶性ポリマーでコーティングし得、あるいは他の賦形剤またはビヒクルと合わせて、患者への投薬において補助し得る。
【０１４４】
固体分散物は、エンザルタミドおよびポリマーを薬学的に許容される溶媒に溶解および／または懸濁させ、溶媒を除去することによって調製することができる。薬学的に許容される添加物を、エンザルタミドを溶解および／または懸濁させる溶媒に加えることができる。
【０１４５】
エンザルタミドがポリマーの存在下でアモルファス状態であることができる限り、薬学的に許容される溶媒は、特に限定されない。薬学的に許容される溶媒の例には、ケトン、例えば、アセトン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、またはプロパノール、これらの混合物、および水とこれらの溶媒の１つもしくは複数との混合溶媒が含まれる。これらの薬学的に許容される溶媒は、単独でまたはその２種以上の適当な組合せとして使用し得る。
【０１４６】
薬学的に許容される溶媒の量は、エンザルタミドを溶解および／または懸濁させることができる限り、特に限定されない。エンザルタミドおよびポリマーの総重量に対して、１倍〜１００倍量（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される溶媒、または５倍〜２０倍量（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される溶媒を、他の実施形態において、含有し得る。
【０１４７】
エンザルタミドおよびポリマーが溶解および／または懸濁している液体から溶媒が除去されることができる限り、薬学的に許容される溶媒を除去する方法は、特に限定されない。方法の例には、噴霧乾燥、減圧下での乾燥、強制空気乾燥などが含まれ、噴霧乾燥を他の実施形態において使用し得る。
【０１４８】
薬学的組成物またはその薬学的製剤を製造するプロセスは、上記の方法または公知の方法それ自体の適当な組合せを使用することによって、これが所望の薬学的製剤を生成することができる限り、特に限定されない。具体的には、例えば、固体分散物を、１種の添加物、または２種以上の添加物と混合し、それ自体公知の方法を実行し、錠剤、散剤、細顆粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、またはカプセル剤を得る。
【０１４９】
薬学的組成物またはその薬学的製剤を製造するプロセスは、上記の方法または公知の方法それ自体の適当な組合せを使用することによって、これが所望の薬学的製剤を生成することができる限り、特に限定されない。
【０１５０】
薬学的組成物は、例えば、ブレンディング、造粒、特定のサイズ制御、錠剤化、フィルムコーティングなどのステップを含めた任意の公知のプロセスによって生成することができる。
【０１５１】
例えば、散剤、細顆粒剤、顆粒剤またはドライシロップ剤の形態の固体薬学的組成物は、（１）ブレンダーを使用して固体分散物と１種の添加物または２種以上の添加物とを混
合するステップと、（２）このように得られた混合物を、乾燥造粒機を使用して乾式造粒によって造粒するステップとを含むプロセスによって生成することができる。上記の様々な薬学的添加物が必要に応じて使用される場合、これらの薬学的添加物は、任意の段階、例えば、ステップ（１）の間、ステップ（１）および（２）の間、またはステップ（２）の間に加え得る。
【０１５２】
特定のサイズ制御方法は、顆粒剤の粒径を調節することができる。例えば、サイズは、サイズ分け機械を使用して、５０μｍ〜５００μｍ、別の実施形態において１００μｍ〜３００μｍ、また別の実施形態において１００μｍ〜２５０μｍで調節し得る。
【０１５３】
顆粒剤は、混合ステップの前に破砕ステップに供することによってそれぞれ任意の適切なサイズに調節し得る。破砕ステップにおいて、一般に薬物および／または薬学的添加物の薬学的破砕を可能とする限り、任意の装置または手段を使用し得る。破砕に続く、個々の構成要素の混合ステップにおいて、一般に均一な状態への個々の構成要素の薬学的混合を可能とする限り、任意の装置または手段を使用し得る。
【０１５４】
次いで、造粒した生成物を錠剤化し、錠剤を生成する。一般に圧縮成形した生成物の薬学的生成を可能とする限り、任意の錠剤化技術をこの目的のために使用し得る。例は、造粒した生成物を、１種の添加物または２種以上の添加物と混合して錠剤化する技術を含む。任意のタイプの錠剤成形機は、一般に圧縮成形した生成物の薬学的生成を可能とする限り、この目的のために使用し得る。例には、ロータリー錠剤成形機、シングルショット錠剤成形機などが含まれる。医薬の生成、分配などにおける取扱いを考慮して、錠剤硬度を、例えば、５０〜３００Ｎ、または代わりに、８０〜２５０Ｎに設定する。
【０１５５】
錠剤化の後、錠剤表面は、フィルムコーティングでコーティングし得る。任意の技術は、一般に薬学的錠剤コーティングを可能とする限り、この目的のために使用し得る。例には、パンコーティング工程などが含まれる。任意のタイプのフィルムコーティング剤は、一般に薬学的錠剤コーティングのための薬学的添加物として使用される限り、この目的のために使用し得る。フィルムコーティング剤は、適切な量で必要に応じて単独でまたは組み合わせて加え得る。
【０１５６】
一般に、コーティング速度は、錠剤表面をコーティングすることができる限り、決して限定されない。
【０１５７】
任意の方法を使用して、本明細書において開示されている薬学的組成物またはその薬学的製剤は、上記の方法、またはそれ自体公知の方法の適当な組合せによって所望の効果を有する薬学的製剤の生成を可能とする限り、生成し得る。
錠剤製剤
いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ポリマー分散物の錠剤剤形の製造のために、５５〜６５重量％のエンザルタミドを含有するエンザルタミド／ポリマー分散物を使用する。いくつかの実施形態において、６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物を使用する。有用な錠剤は、６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物としてその総重量の概ね７０％を含有し、残部は、崩壊剤を含めた不活性な賦形剤である。いくつかの実施形態において、錠剤は、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態において、このような錠剤は、６〜１０重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、３８１ｍｇの錠剤中に２６６．６７ｍｇの６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物、および３０．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む。これは、７０重量％の分散物含量、および８重量％の崩壊剤含量に対応する。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、錠剤は、６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物としてその総重量の概ね５５〜６５％を含有し、残部は、崩壊剤を含めた不活性な賦形剤である。いくつかの実施形態において、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））。いくつかの実施形態において、錠剤は、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））を含有する。いくつかの実施形態において、このような錠剤は、６〜１０重量％の崩壊剤を含む。例えば、いくつかの実施形態において、このタイプの錠剤は、４２５ｍｇの錠剤中に２６６．６７ｍｇの６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物、および３４ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含み得る。これは、６２．７重量％の分散物含量および８重量％の崩壊剤含量に対応する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、錠剤は、６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物としてその総重量の概ね４５〜５５％を含有し、残部は、崩壊剤を含めた不活性な賦形剤である。いくつかの実施形態において、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））またはクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））を使用する。いくつかの実施形態において、錠剤は、６〜１０重量％の崩壊剤を含む。例えば、いくつかの実施形態において、このタイプの錠剤は、５００ｍｇの錠剤中に２６６．６７ｍｇの６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物、および４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含み得る。これは、５３．３重量％の分散物含量、および８重量％の崩壊剤含量に対応する。より大きな錠剤を作製し得るが、ただし、これらは、２６６．６７ｍｇの６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物、および少なくとも６重量％の崩壊剤、いくつかの実施形態において、８重量％の崩壊剤を含有する。
【０１６０】
エンザルタミド／ポリマー分散物を含む錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、または直接圧縮法を使用して調製し得る。いくつかの実施形態において、乾式造粒または直接圧縮法を使用する。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、錠剤は、６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物、崩壊剤クロスカルメロースナトリウム、および微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２）を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物、崩壊剤クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２）、およびラクトース３１８Ｆａｓｔ−Ｆｌｏを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物、崩壊剤クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２）、ラクトース３１８Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、およびシリカ（例えば、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））を含む。直接圧縮法によって製造される５００ｍｇ錠剤製剤の一例は、
５３．３重量％の６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物；
８．０重量％のクロスカルメロースナトリウム；
１９．０重量％の微結晶性セルロース；
１９．０重量％のｆａｓｔ−ｆｌｏラクトース；
０．５重量％のシリカ；および
０．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
【０１６２】
前記例示的な錠剤は、各賦形剤の量を小さく変動させることによって、性能に対する有意な効果を伴わずにより大きくまたはより小さく作製し得ることは明らかであるが、ただし、錠剤は、十分な６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物を含有し、エンザルタミドの１６０ｍｇ用量を提供する。より大きなまたはより小さな錠剤のいくつかの実施形態において
、５つの列挙した賦形剤の相対比は、概ね一定のままである。
【０１６３】
本明細書において開示されている組成物を使用して、エンザルタミドを投与することによる処置に供される任意の状態を処置し得る。したがって、組成物は、このような処置を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本明細書において開示されている組成物を投与することによって、哺乳動物（ヒトを含めて）において過剰増殖性障害、例えば、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺がん、ホルモン感受性前立腺がん）、乳がん、および卵巣がんを処置するために使用することができる。
【０１６４】
水溶液中の増強された薬物濃度を評価するインビトロの溶解試験は、（１）撹拌しながら、十分な量の対照組成物、すなわち、結晶性エンザルタミド単独を、インビトロの試験媒体、典型的には、ＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加え、試験の条件下で達成されるエンザルタミドの最高濃度を決定すること；（２）全てのエンザルタミドが溶解した場合、エンザルタミドの理論的濃度が、エンザルタミドの観察された最高濃度を約２０倍で超えるように、撹拌しながら、等しい試験媒体中に十分な量の試験組成物（例えば、エンザルタミドおよびポリマー）を加えること；ならびに（３）試験媒体中の試験組成物の測定したＭＤＣおよび／または時間に対する水中濃度ＡＵＣ９０と、対照組成物の最高濃度および／または時間に対する水中濃度ＡＵＣ９０とを比較することによって行うことができる。このような溶解試験を実施する際に、使用される試験組成物または対照組成物の量は、エンザルタミドの全てが溶解した場合、試験エンザルタミド濃度が、対照エンザルタミド濃度の少なくとも約２０倍である量である。
【０１６５】
溶解したエンザルタミドの濃度は典型的には、試験媒体をサンプリングし、試験媒体中の時間に対するエンザルタミド濃度をプロットすることによって、ＭＤＣを確認することができるように、時間の関数として測定される。ＭＤＣは、試験の持続期間に亘り測定した、溶解したエンザルタミドの最大値であると解釈される。時間に対するエンザルタミド濃度ＡＵＣ９０を、水性使用環境中への組成物の導入の時間（ゼロに等しい時間）と使用環境への導入から２７０分（２７０分に等しい時間）後との間の任意の９０分の期間に亘る時間に対する濃度曲線を積分することによって計算する。典型的には、組成物がそのＭＤＣに急速に、約３０分未満で到達するとき、ＡＵＣ９０を計算するために使用される時間間隔は、ゼロに等しい時間から９０分に等しい時間である。しかし、組成物の上記の任意の９０分の期間に亘るＡＵＣ９０が、本明細書に記載されている組成物の判定基準に合致する場合、組成物は、この開示の組成物に含まれる。２７０分の期間が、その生理的関連性の理由によって選択される。哺乳動物における薬物吸収は一般に小腸において起こり、ヒトにおける小腸の通過時間は、概ね４．５時間、または２７０分である。
【０１６６】
誤った決定を与える大きなエンザルタミドの微粒子を回避するために、試験溶液を濾過または遠心分離する。「溶解したエンザルタミド」は典型的には、０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通過するその材料、または代わりに、遠心分離に続いて上清中に残存する材料として解釈される。１３ｍｍ、０．４５ミクロンのポリ二フッ化ビニリデン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｉｎｅ  ｄｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）シリンジフィルター、例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓによって商標ＴＩＴＡＮ（商標）で販売されているフィルターを使用して、濾過を行うことができる。遠心分離は典型的には、１３，０００Ｇで６０秒間遠心することによってポリプロピレン微量遠心分離管において行われる。他の同様の濾過または遠心分離方法を用いることができ、有用な結果が得られる。例えば、他のタイプのマイクロフィルターを使用することは、上記で特定したフィルターで得られるものよりいくらか高いまたは低い（＋／−１０〜４０％）値を生じ得るが、まだ分散物の同定を可能とする。「溶解したエンザルタミド」のこの定義は、モノマーの溶媒和したエンザルタミド分子だけでなく、広範囲の種、例えば、サブミクロンの寸法を有するポリマー／エンザルタミドアセンブリー、例えば、エンザルタミド凝集物、ポリマーおよ
びエンザルタミドの混合物の凝集物、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子、ポリマー／エンザルタミド複合体、ならびに特定の溶解試験において濾液または上清中に存在する他のこのようなエンザルタミド含有種を包含することが認識される。
【０１６７】
下記の実施例において記載する膜透過性試験は、以下のように行う。薬物透過性膜を、供給レザバーおよび透過レザバーの間に置く。十分な量の試験組成物を供給試験媒体に加え、供給レザバー中に入れ、一方、水不混和性の有機溶液、例えば、デカノール／デカンの６０／４０混合物を透過レザバー中に入れる。試料を透過レザバーから取り出し、時間の関数として薬物の濃度について分析する。これらのデータから、２４０分後に膜を横切った薬物の量の百分率として定義される総薬物回収と同様に、膜を横切る薬物の最大フラックスを決定する。この膜透過試験のさらなる詳細は、米国特許第７，６１１，６３０Ｂ２号に開示されている。
【０１６８】
この明細書におけるいかなるものも、この開示の範囲を限定するものと考えるべきではない。提示される全ての例は、代表的および非限定的である。上記の実施形態は、上記の教示に鑑みて当業者が認識するように修正または変更することができる。したがって、特許請求およびこれらの同等物の範囲内で、本明細書において開示されている実施形態は、特に記載されているもの以外の方法で実施することができることが理解される。
【０１６９】
下記の実施例において、「対照１」は、ＵＳ７，７０９，５１７Ｂ２に記載されているように得られる結晶性エンザルタミドであり、ここでこの化合物を、ＲＤ１６２’と称する。「対照２」は、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）（カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド）中のエンザルタミドの４．２３ｍｇ／ｍｌの溶液である。
【実施例】
【０１７０】
（実施例１）
アモルファスのエンザルタミドの調製
アモルファスのエンザルタミドは、実験室スケールの噴霧乾燥機を使用して、アセトンに溶解したエンザルタミドの３重量％溶液を噴霧乾燥することによって調製した。実験室スケールの乾燥機は、３超の直径−対−高さ比を有する２７．６ｃｍ直径の噴霧乾燥機からなった。実験室スケールの乾燥機は、Ｓｃｈｌｉｃｋ２．０圧力ノズルを備えていた。加熱した乾燥ガス（窒素）を、乾燥チャンバーを通る乾燥ガスの均一な流れを提供する多孔板を通して乾燥チャンバーに送達した。アモルファスのエンザルタミドを形成するために、２０ｇ／分の流量および１１０ｐｓｉｇの圧力で噴霧溶液をノズルに送達した。乾燥チャンバーにおいて、霧状にした液滴を、窒素乾燥ガスと合わせ、これは４７０ｇ／分の流量および１００℃の温度でシステムに入った。噴霧乾燥した粒子、蒸発した溶媒、および乾燥ガスを、噴霧乾燥チャンバーから出口ポートを通して４５℃の温度で取り出し、高効率性サイクロンセパレータに送り、ここで噴霧乾燥した粒子を集めた。次いで、蒸発した溶媒および乾燥ガスを、排出の前にいかなる残存粒子も除去するためにフィルターに送った。
【０１７１】
（実施例２）
濃度増強ポリマーを伴うエンザルタミド分散物の調製
２５重量％のエンザルタミドおよび７５重量％のＨＰＭＣＡＳの固体アモルファス分散物を、下記のような噴霧乾燥工程を使用して調製した。１重量％のエンザルタミドおよび３重量％のＨＰＭＣＡＳ−Ｍをアセトンに溶解することによって、噴霧溶液を調製した。この溶液を、実施例１において記載した実験室スケールの噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。溶液を１１４ｐｓｉｇの圧力でＳｃｈｌｉｃｋ２．０圧力ノズルアトマイザーに送達した。噴霧溶液を、２０ｇｍ／分の流量で噴霧乾燥機に送達した。窒素乾燥ガスを、１０２℃にて、４７０ｇ／分の流量でノズルに送達した。噴霧乾燥機の出口温度は、４６℃
であった。このように得られた噴霧乾燥した粒子を、サイクロンセパレータを使用して取り出した。噴霧乾燥パラメーターを、表２．１において要約する。
【０１７２】
さらなる分散物を、表２．１において要約するように、様々なポリマーおよび製剤を使用して作製した。
【０１７３】
【表１−１】
2019194262.tif 000004
【０１７４】
【表１−２】
2019194262.tif 000005
【０１７５】
（実施例３）
噴霧乾燥したアモルファス薬物およびエンザルタミド／ポリマー分散物、およびバルクの結晶性薬物のＰＸＲＤディフラクトグラム
分散物を、下記の手順を使用して、ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  ＰＸＲＤ測定デバイス（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｉｎｃ．  Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を使用して粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって分析した。試料（概ね３０〜１００ｍｇ）を、バックグラウンド信号を与えないためにカップの底としてＳｉ（５１１）プレートを装着したＬｕｃｉｔｅ試料カップに充填した。試料をψ面において３０ｒｐｍの速度でスピンし、結晶方位効果を最小化した。Ｘ線源（ＫＣｕα、λ＝１．５４Å）は、４５ｋＶの電圧および３ｍＡの電流で作動した。各試料についてのデータを連続的検出器スキャンモードで１２０分の期間に亘り８秒／ステップのスキャンスピードおよび０．０４°／ステップのステップサイズにて集めた。ディフラクトグラムを４°〜４０°の２θ範囲に亘り集めた。
【０１７６】
図１におけるディフラクトグラムは、噴霧乾燥したエンザルタミド、２５％Ａ：ＰＶＰ−ＶＡ６４  ＳＤＤ、２５％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ  ＳＤＤ、および６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ  ＳＤＤの全てが、鋭い結晶学的なＸ線ピークが存在しないことによって特徴付けられる完全にアモルファスであることを実証する。
【０１７７】
（実施例４）
エンザルタミド製剤および対照のインビトロの溶解
インビトロの溶解研究を、その製造が実施例２に記載されている製剤のサブセットについて行った。これらの溶解研究は、上記の微量遠心機溶解試験を利用した。試験した製剤は、アモルファスのエンザルタミド、様々なエンザルタミド／ポリマーの噴霧乾燥した分散物（ＳＤＤ）、ならびに対照１および２であった。結晶性エンザルタミドの溶解度より１０〜２０倍高くなるように、エンザルタミドの過飽和、および結晶性薬物に対して過飽和の持続を達成する製剤の能力を評価するために、２００μｇ／ｍｌのエンザルタミドの用量を選択した。溶解媒体は、ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇにて、２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、４７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、８７ｍＭのＮａＣｌ、０．２ｍＭのＫＣｌを含み、７．３ｍＭのナトリウムタウロコール酸および１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンをさらに含有する、水溶液からなったモデル絶食時十二指腸溶液（ＭＦＤＳ）であった。
【０１７８】
【表２】
2019194262.tif 000006
【０１７９】
【表３】
2019194262.tif 000007
【０１８０】
表４．１および４．２におけるデータは、アモルファスのエンザルタミド、エンザルタミドのＬａｂｒａｓｏｌ溶液、ならびにポリマーＨＰＭＣＡＳおよびＰＶＰ−ＶＡ６４を伴うエンザルタミドの様々な噴霧乾燥した分散物（ＳＤＤ）が全て、この過飽和を維持する能力に加えて、溶解したときに、結晶性エンザルタミドに対してより大きなエンザルタミドの過飽和を示すことを実証する。
【０１８１】
表４．２におけるＳＤＤについてのＡＵＣ９０値は全て、結晶性エンザルタミド（対照１）についてのＡＵＣ９０の５倍超である。表４．２におけるＳＤＤについてのＣｍａｘ９０値は全て、結晶性エンザルタミド（対照１）についてのＣｍａｘ９０の５倍超である。
【０１８２】
（実施例５）
相対湿度の関数としてのガラス転移温度（Ｔｇ）
Ｔｇ未満で、アモルファス材料は、分子運動性が激しく制限される「ガラス」状態にあると言われる。Ｔｇ超で、アモルファス材料は、「ガラス」状態に対して分子運動性が有意に増加する状態にある。ガラス転移温度Ｔｇを、＜５％および７５％の相対湿度（ＲＨ）にて、アモルファスのエンザルタミドについて、およびＨＰＭＣＡＳ−ＭまたはＰＶＰ−ＶＡ６４を伴うエンザルタミドの噴霧乾燥した分散物（ＳＤＤ）について決定した。Ｔｇは、下記のプロトコルを利用して変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）によって決定した。試料（約５ｍｇ）を、環境チャンバーにおいて周囲温度で所望のＲＨで一晩平衡化した。次いで、試料をパン中に添加し、環境チャンバー内に密封した。Ｑ１０００  ｍＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）で試料を分析した。−４０℃〜１８０℃の温度範囲に亘り、２．５℃／分のスキャン速度で、および±１．５℃／分の変調速度で、試料を典型的にはスキャンした。データのサンプリング間隔は、０．２０秒／ポイントであった。Ｔｇは、ハーフハイトに基づいて計算した。
【０１８３】
Ｔｇデータを、表５．１において提示する。一般に観察されるように、％ＲＨが増加するにつれ、アモルファス材料は水蒸気を組み込むことによって可塑化するため、ＴｇはＲＨの増加と共に低下する。一般に、Ｔｇは、％ＲＨが増加するにつれ、概ね直線的に低下する。
【０１８４】
【表４】
2019194262.tif 000008
【０１８５】
分散物がそのアモルファスの特徴（したがって、溶液を過飽和させるその能力）が維持することを保証するために、そのＴｇが生成物を貯蔵し得る温度を超える分散組成物を選択することが望ましい。生成物がそのＴｇ超の温度で貯蔵される場合、分散物内のアモルファス薬物は相対的に移動性であり、薬物に富んだパッチ中に拡散することができ、結晶化することができる。これは望ましくない。米国食品医薬品局によって指示されている典型的な貯蔵負荷条件は、４０℃／２５％ＲＨ、５０℃／２０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨである。７５％ＲＨで、１００％Ａ噴霧乾燥したエンザルタミド（純粋なアモルファスのエンザルタミド）およびエンザルタミド／ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤは、ＦＤＡ負荷条件のそれぞれを超えるＴｇを示す（３０℃、４０℃、５０℃）。これは高度に望ましく、これらの材料は、高湿度環境においてこれらを保護する保護的パッケージングを必要としない。
【０１８６】
濃度増強ポリマーＰＶＰ−ＶＡ６４を伴う２５％Ａおよび４０％Ａエンザルタミド分散
物は、それぞれ、３０．８℃および３４．９℃においてＴｇを示す。エンザルタミド／ＰＶＰ−ＶＡ分散物がこれらのＴｇ（例えば、４０℃）超の貯蔵条件に遭遇した場合、これらは恐らく望ましくない変化を起こすことができる。したがって、エンザルタミド／ＰＶＰ−ＶＡ分散物は、分散物中への水蒸気の進入を防止する保護的パッケージング（例えば、ホイル−ホイルブリスター）中に貯蔵すべきである。
【０１８７】
アモルファスのエンザルタミドおよびＭＣＶ３１００／ＨＰＭＣＡＳ分散物は、高いＴｇを有する。
【０１８８】
（実施例６）
アモルファスのエンザルタミド、ならびにＨＰＭＣＡＳおよびＰＶＰ−ＶＡを伴うエンザルタミドのＳＤＤの粒子形態
走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を、５０℃／７５％ＲＨ環境への１日の曝露の前および後の試料について得た。これらのＳＥＭを、図２において提示する。この負荷的な貯蔵環境へのこれらの試料の曝露の後、結晶は見られず、エンザルタミドのアモルファスの特徴を維持するこれらの試料の能力を示す。４つの試料の３つについて、１日の貯蔵負荷は、粒子の融合をもたらし、より大きな粒子が形成された（１００％Ａ噴霧乾燥、８０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、４０％Ａ：ＰＶＰＶＡ）が、この効果は、４０％Ａ：ＰＶＰＶＡについて極端である。このように、これらの３つの実施形態は、これらの有効性を維持するために制御された貯蔵条件を必要とする。６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ  ＳＤＤは、１日の貯蔵負荷に亘ってより大きな粒子への融合を起こさなかったが、有効性を維持するために制御された貯蔵条件を必要としない。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤは、８０％未満の薬物含量を有する。
【０１９０】
（実施例７）
水性媒体への懸濁後の過飽和を維持するエンザルタミドＳＤＤの能力
薬物および薬物製剤は、特に、小児科の患者のために、水性懸濁物として投薬されることがある。様々なエンザルタミドＳＤＤが薬物過飽和をインビトロで維持するこれらの能力を保持する能力を、水中の０．５％メチルセルロースへの２時間の懸濁後の薬物溶解を測定する微量遠心機溶解試験を使用することによって評価した。メチルセルロースは、経口懸濁剤形において懸濁した薬物粒子を維持するために使用される標準的な増粘懸濁化剤である。下記の表は、０．５％メチルセルロースへの懸濁の前および後に、インビトロの溶解性能を提示する。
【０１９１】
【表５】
2019194262.tif 000009
【０１９２】
アモルファスのエンザルタミド、およびＨＰＭＣＡＳ−ＭＧを伴うＳＤＤは、水性メチルセルロースへの２時間の懸濁後の持続的な過飽和をもたらすこれらの能力を維持した。水性メチルセルロース中での２時間の２５％Ａ：ＰＶＰＶＡ６４  ＳＤＤのインキュベーションは、ＡＵＣ９０によって測定すると、過飽和能力の２６％の喪失をもたらした。
【０１９３】
（実施例８）
膜透過（ＭＰ）溶解試験
その詳細が上に記載されているＭＰ−溶解試験は、実施例４および７において利用した微量遠心機溶解試験において測定されない、低溶解度薬物製剤の可能性を測定する。この試験は、ＧＩ管におけるインビボの状況の一態様を模倣する。インビボの状況において、溶液中の遊離薬物（すなわち、製剤構成要素との会合を伴わずにＧＩ媒体に溶解している個々の薬物分子）は、胃腸壁を横切って血流中に吸収される種であることが一般に受け入れられる。遊離薬物は吸収されるので、製剤は、吸収のためのより多くの遊離薬物を供給することができなければならない。膜透過試験は、時間をわたってポリマー膜（ＧＩ壁のモデルとして）を横切り、このように、ポリマー膜を横切ってさらに受動的に輸送される溶液中の遊離薬物を再供給する製剤の能力を反映する、薬物の量を測定する。下記の表８．１において、最大フラックスは、膜面積について正規化した、実験の２４０分の持続期間内の任意の期間に亘る吸収曲線の勾配に基づいた、ポリマー膜を横切る最大の観察される透過の速度である。総薬物回収は、試験が２４０分に終了したとき、膜を横切った最初の薬物用量の％である。
【０１９４】
【表６】
2019194262.tif 000010
【０１９５】
これらのデータ（表８．１）は、アモルファスのエンザルタミド、ならびにＰＶＰ−ＶＡ６４およびＨＰＭＣＡＳを伴うＳＤＤが、遊離薬物を再供給することができることを実証する。なぜなら、遊離薬物は、結晶性エンザルタミド（対照１）より優れた速度（フラックス）および程度で、ポリマー膜を横切って輸送されるからである。ＳＤＤは、この点において、アモルファスのエンザルタミドより良好に働く。アモルファスのエンザルタミドのより少ない能力は、ＳＤＤより遅い溶解によるもの、より高い疎水性によるものである可能性が高い。表８．１におけるデータはまた、２５％Ａ、４０％Ａ、および６０％ＡでのＨＰＭＣＡＳ−ＳＤＤが、８０％ＡでのＨＰＭＣＡＳ−ＳＤＤより優れていることを示す。したがって、いくつかの実施形態において、エンザルタミド／ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤは、８０％Ａ未満のエンザルタミド含量を有する。表８．１におけるデータはまた、Ｍ−およびＨ−グレードのＨＰＭＣＡＳを伴うエンザルタミドＳＤＤが等しく良好に作動することを示す。
【０１９６】
（実施例９）
ポリマーＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ１００（登録商標）を伴うエンザルタミドＳＤＤ
６０％ＡエンザルタミドＳＤＤは、３種のポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ３Ｐｒｅｍグレード）（ＨＰＭＣ  Ｅ３  Ｐｒｅｍ）；フタル酸ヒドロキシメチルセルロース（３１％の名目フタレート含量を有するグレード）（ＨＰＭＣＰ−５５）；メタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性の１：１コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００（登録商標））のそれぞれを用いて調製した。ミニ噴霧乾燥機を使用してこれらの３種のポリマーを用いて６０％ＡＳＤＤを調製し、条件を表２において示す。３種の６０％Ａ  ＳＤＤのそれぞれは、これらのＰＸＲＤディフラクトグラムにおいて鋭い特徴を示さず、したがってアモルファスであった。
【０１９７】
６０％Ａ  ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物および対照１（結晶性エンザルタミド）に加えて、３種の６０％ＳＤＤを、インビトロの微量遠心機溶解試験において試験した。表９．１は溶解データを提示し、表９．２はこれらの溶解データに由来するＣｍａｘおよびＡＵＣ９０値を提示する。４つのＳＤＤの全ては、結晶性薬物に対して、エンザルタミドの過飽和（Ｃｍａｘ）および持続的な過飽和（ＡＵＣ９０）を示した（表９．１および９．２）。
【０１９８】
表９．１は、ＨＰＭＣＰ−５５を伴う、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００（登録商標）を伴うエンザルタミドＳＤＤが、４０分の時点の後に溶液中のエンザルタミド濃度の減
少を示し、一方で、ＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣ  Ｅ３  Ｐｒｅｍを伴うＳＤＤは、そうではないことを示す。これは、表９．２において示すインビトロのＡＵＣ９０データにおいて反映される。
【０１９９】
【表７】
2019194262.tif 000011
【０２００】
【表８】
2019194262.tif 000012
【０２０１】
実施例８に記載されているようなＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｅ３  Ｐｒｅｍ、ＨＰＭＣＰ−５５、およびＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ１００を伴う６０％ＡエンザルタミドＳＤＤについて膜透過試験を行った。表９．３におけるデータは、４つのＳＤＤのそれぞれが結晶性エンザルタミドより高い膜透過フラックスを示し、吸収された遊離薬物を置き換える能力を有することを実証する。表９．３におけるデータはまた、ＨＰＭＣＡＳ−ＭおよびＨＰＭＣ  Ｅ３  Ｐｒｅｍを伴うＳＤＤが、ＨＰＭＣＰ−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ１００を伴うＳＤＤより大きな膜透過フラックス、およびしたがって吸収された遊離薬物を置き換えるより大きな能力を有することを実証する。
【０２０２】
【表９】
2019194262.tif 000013
【０２０３】
（実施例１０）
６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ  ＳＤＤ（分散物Ｄ１８）の１キロスケールのバッチ。ＰＳＤ−１噴霧乾燥機を使用して、６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ  ＳＤＤの大きなバッチを調製した。噴霧乾燥条件を、表１０．１（および表２．１）において提示する。トレイ乾燥後の噴霧乾燥した材料についての粉末特性をまた、表１０．１において提示する。
【０２０４】
【表１０】
2019194262.tif 000014
【０２０５】
（実施例１１）
熱溶融押出（ＨＭＥ）によるエンザルタミド薬物／ポリマー分散物の調製
ＨＭＥ分散物を、３つの異なる薬物添加量（ｌｏａｄｉｎｇ）：２５％Ａ、４０％Ａ、および６０％Ａでの、エンザルタミドおよびＨＰＭＣＡＳ−ＭまたはＰＶＰ  ＶＡの乾燥粉末ブレンドを使用して生成した。容積測定粉末供給機を使用して、ブレンドを、制御された速度で７．５−ｍｍ  ＭＰ＆Ｒ（商標）モデルＭＥ７．５二軸スクリュー押出機（ＭＰ＆Ｒ、Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ、ＮＪ）に供給した。押出機は２１０℃に到達することができ、１／８インチの円筒形ダイを備えている。それに続く試験のために、押出物を乳鉢および乳棒を使用して手で粉砕した。種々の押出試行について、表１１．１は、押出温度、分散物の結晶化度（アモルファスが望ましい）、およびＤＳＣによって測定したガラス転移温度（Ｔｇ）を提示する。
【０２０６】
【表１１】
2019194262.tif 000015
【０２０７】
表１１．１における結果は、アモルファスのエンザルタミド：ＰＶＰ−ＶＡ６４分散物を、ＨＭＥによって２５％Ａおよび４０％Ａで調製することができることを実証する。アモルファス６０％Ａ：ＰＶＰ−ＶＡ６４分散物はまた、温度が１９０℃で保持される場合、調製することができる。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍを伴うエンザルタミド分散物は、使用される押出機上で可能である温度で調製したとき、結晶性または部分的に結晶性であった。ホットプレート上の２２０℃での調製は、アモルファス４０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物をもたらした。２００℃超の温度でのＨＰＭＣＡＳを伴うＭＤＣ３１００のＨＭＥ分散物の調製は、ＨＰＭＣＡＳがこの温度範囲において分解するため、最適ではない。
【０２０８】
ＨＭＥによって調製したエンザルタミド／ポリマー分散物の溶解は、分散物を篩分けして、様々な粒径範囲を得た後で、微量遠心機溶解試験を使用して評価した。溶解結果を、表１１．２において提示する。
【０２０９】
【表１２】
2019194262.tif 000016
【０２１０】
表１１．２におけるデータは、エンザルタミドのＨＭＥ調製した分散物を使用して、過飽和について粒径効果が存在することを実証する。粒径＜５０μｍを有する、ＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ−ＶＡを伴うＨＭＥ分散物は、同一の組成のＳＤＤと同じぐらい効果的である。場合によって、粒径５０〜１５０μｍを有するＨＭＥ分散物はまた、同一の組成のＳＤＤと有効性が同様である。粒径１５０〜３５５μｍを有するＨＭＥ分散物は一般に、エンザルタミドの過飽和を達成および維持することにおいて、ＳＤＤより効果的でない。
【０２１１】
（実施例１２）
ラットにおけるエンザルタミドアモルファス薬物および噴霧乾燥した分散物製剤の相対的バイオアベイラビリティー
頸静脈にカニューレを挿入したＣＤ（登録商標）ラットの５群（群毎にｎ＝６）に、経口胃管栄養法によって５種のエンザルタミド製剤を２０ｍｇ／ｋｇの用量で２ｍｌ／ｋｇの容量で投薬した。投薬の１時間後、３時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、３
６時間後、４８時間後、６０時間後、および７２時間後に血液試料を得た。
【０２１２】
分析物であるエンザルタミド、ＭＤＰＣ０００２、およびＭＤＰＣ０００１および内部標準（ＩＳ）、Ｎ−１３ＣＤ３−エンザルタミド、ＭＤＰＣ０００２−１３ＣＤ３、およびＭＤＰＣ０００１−１３ＣＤ３を、液−液抽出手順によって０．０５０μＬのラット血漿から抽出した。内部標準作業用溶液（２５．０μＬ）を、マトリックスブランクを除いて全てのウェルに加えた。２５．０μＬ容量のアセトニトリルを、全てのマトリックスブランク試料に加えた。緩衝水溶液中の２００μＬの５％炭酸水素ナトリウムを加えた後、プレートを概ね１０秒間ボルテックスした。Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ９６ウェルピペッターを使用して、１．０５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を全てのウェルに加え、混合し、概ね１．００ｍＬの有機層を清浄な９６ウェルプレートに移した。加熱した窒素下で試料を蒸発させ、メタノール／水（４０：６０、ｖ／ｖ）中の２５０μＬの０．１％ギ酸で再構成した。プレートをカバーし、概ね１０秒間穏やかにボルテックスした。ＡＣＥ  ５  Ｃ１８  ＨＰＬＣ、５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム上で、抽出物を逆相条件下でクロマトグラフィーにかけた。化合物を検出し、Ｔｕｒｂｏ  ＩＯＮＳＰＲＡＹ（登録商標）プローブを備えたＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３０００で陽イオンモードのタンデム質量分析法によって定量化した。較正標準からのデータの線形回帰（重み付き１／ｘ２）を行うことによって較正曲線を得た。
【０２１３】
時間に対する血漿エンザルタミド濃度曲線を調製し、下記のパラメーターについての値を決定した。Ｃｍａｘは、各ラットについて観察される最も高いエンザルタミド濃度である。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが最初に達成される時間である。ＡＵＣ０〜７２は、投薬後７２時間までの時間に対する血漿エンザルタミド濃度下面積のプロットである。研究した製剤についての薬物動態学的データを、表１２．１において提示する。
【０２１４】
【表１３】
2019194262.tif 000017
【０２１５】
これらのデータは、アモルファスのエンザルタミドの懸濁物を投薬することが、結晶性薬物（対照１）の懸濁物を投薬する後より高いＣｍａｘおよびＡＵＣをもたらすことを実証する。Ｌａｂｒａｓｏｌ溶液、２５％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ  ＳＤＤ、または６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ  ＳＤＤを投薬した後、さらにより大きな改善が観察される。
【０２１６】
ＡＵＣ０〜７２データは、２５％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍおよび６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物が、噴霧乾燥したアモルファス薬物より高いバイオアベイラビリティーを与えることを実証する。６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散物は、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜７２においてＬａｂｒａｓｏｌ溶液と等しい。
【０２１７】
（実施例１３）
ラットにおけるエンザルタミドアモルファス薬物および熱溶融押出（ＨＭＥ）分散物製剤の相対的バイオアベイラビリティー
頸静脈にカニューレを挿入したＣＤ（登録商標）ラットの６群（群毎にｎ＝６）に、尾静脈を介して静脈内に投薬した１つの群を除いて、経口胃管栄養法によって６個のエンザルタミド製剤を２０ｍｇ／ｋｇの用量で２ｍｌ／ｋｇの容量で投薬した。投薬の１時間後、３時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後、および７２時間後に血液試料を得た。
【０２１８】
分析物であるエンザルタミド、ＭＤＰＣ０００２、およびＭＤＰＣ０００１および内部標準（ＩＳ）、Ｎ−１３ＣＤ３−エンザルタミド、ＭＤＰＣ０００２−１３ＣＤ３、およびＭＤＰＣ０００１−１３ＣＤ３を、液−液抽出手順によって０．０５０μＬのラット血漿から抽出した。内部標準作業用溶液（２５．０μＬ）を、マトリックスブランクを除いて全てのウェルに加えた。２５．０μＬ容量のアセトニトリルを、全てのマトリックスブランク試料に加えた。緩衝水溶液中の２００μＬの５％炭酸水素ナトリウムを加えた後、プレートを概ね１０秒間ボルテックスした。Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ９６ウェルピペッターを使用して、１．０５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を全てのウェルに加え、混合し、概ね１．００ｍＬの有機層を清浄な９６ウェルプレートに移した。加熱した窒素下で試料を蒸発させ、メタノール／水（４０：６０、ｖ／ｖ）中の２５０μＬの０．１％ギ酸で再構成した。プレートをカバーし、概ね１０秒間穏やかにボルテックスした。ＡＣＥ  ５  Ｃ１８  ＨＰＬＣ、５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム上で、抽出物を逆相条件下でクロマトグラフィーにかけた。化合物を検出し、Ｔｕｒｂｏ  ＩＯＮＳＰＲＡＹ（登録商標）プローブを備えたＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３０００で陽イオンモードのタンデム質量分析法によって定量化した。較正標準からのデータの線形回帰（重み付き１／ｘ２）を行うことによって較正曲線を得た。
【０２１９】
時間に対する血漿エンザルタミド濃度曲線を調製し、下記のパラメーターについての値を決定した。Ｃｍａｘは、各ラットについて観察された最も高いエンザルタミド濃度である。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが最初に達成された時間である。ＡＵＣ０〜７２は、投薬後７２時間までの時間に対する血漿エンザルタミド濃度下面積のプロットである。研究した製剤についての薬物動態学的データを、表１３．１において提示する。
【０２２０】
【表１４】
2019194262.tif 000018
【０２２１】
これらのデータは、アモルファスのエンザルタミドの懸濁物を投薬することが、結晶性薬物（対照１）の懸濁物を投薬する後より高いＡＵＣをもたらすことを実証する。さらにより大きな改善が、ポリマーＰＶＰ−ＶＡ６４およびＨＰＭＣＡＳを伴うエンザルタミドのＨＭＥ分散物の投薬の後に観察される。ＨＰＭＣＡＳを伴うＨＭＥ分散物は、ＰＶＰ−ＶＡ６４を伴う分散物より高いバイオアベイラビリティーを与えた。
【０２２２】
（実施例１４）
エンザルタミド／ポリマーの噴霧乾燥した分散物を含有する錠剤
エンザルタミド錠剤を、表１４．１における製剤から直接圧縮法によって調製した。
【０２２３】
【表１５】
2019194262.tif 000019
【０２２４】
下記の手順を使用して、錠剤を形成した。最初に、固体アモルファス分散物を、適当な容器に加えた。固体アモルファス分散物の一部（コロイド状二酸化ケイ素の重量の概ね３〜１０倍）を、コロイド状二酸化ケイ素を含有するＬＤＰＥバッグに加えた。ＳＤＤを、二酸化ケイ素と概ね２分間手作業で混合した。混合物を３０番メッシュスクリーンに通過させ、容器に加えた。Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを使用して、混合物を１２ｒｐｍで１５分
間ブレンドした。微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムを容器に加え、混合物を１５分間ブレンドした。
【０２２５】
次に、混合物を、０．０３２インチのスクリーンおよび１６０１インペラー（インペラースピード、１０００ｒｐｍ）を備えたＣｏｍｉｌ１９７を通過させることによって高剪断混合に供した。Ｃｏｍｉｌは２．２インチのチャンバー直径を有するため、この高剪断混合についてのフルード数は約１２５である。粉砕した材料を、容器に加えた。一部（ステアリン酸マグネシウムの重量の概ね３〜１０倍）を、ステアリン酸マグネシウムを含有するＬＤＰＥバッグに加えた。材料をステアリン酸マグネシウムと概ね３０秒〜２分間手作業で混合し、２０番メッシュスクリーンを通過させ、容器に加えた。混合物を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを使用して１２ｒｐｍで５分間ブレンドした。
【０２２６】
錠剤を、１３／３２”の標準的な円形の凸面ツーリングを有する回転式単層プレスを使用して圧縮した。錠剤は、１２〜１６ｋＰの硬度を伴って、それぞれ５００ｍｇの重さであった。
【０２２７】
カール指数試験
実施例１４の錠剤ブレンド、および分散物単独についての流動性を、かさ密度およびタップ密度から計算したカール指数を使用して評価した。最初に、かさ密度を、メスシリンダーを使用して測定する。空のシリンダーを秤量し、材料を加え、最終の重量および容量を測定し、かさ密度を下記に示すように計算する：
かさ密度＝試料の重量（ｇ）÷試料の容量（ｃｃ）  。
【０２２８】
タップ密度を測定するために、上記のシリンダー中の試料を、２０００サイクルに設定したＶａｎＫｅｌタップ密度機器中に置く。最終容量を記録し、タップ密度を下記で示すように計算する：
タップ密度＝試料の重量（ｇ）÷２０００のタップサイクルの後の試料の容量（ｃｃ）
カール指数は、下記の等式を使用して決定した
【０２２９】
【化３】
2019194262.tif 000020
【０２３０】
式中、ρＢは、かさ密度と等しく、ρＴは、タップ密度と等しい。結果を表Ａにおいて下記で示す。
【０２３１】
【表１６】
2019194262.tif 000021
【０２３２】
実施例１４の製剤のより低いカール指数は、直接圧縮工程を使用した錠剤形成を可能とする、分散物の改善された流動特性を実証する。
【０２３３】
（実施例１５）
ヒト薬物動態研究
無作為化２期間クロスオーバーパイロット生物学的同等性および食物効果研究を、ヒトにおいて行った。この研究は、２種の製剤を比較した。参照製剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌに
溶解した４０ｍｇのエンザルタミドを含有する液体充填軟質ゼラチンカプセル剤であった。４つのこのようなカプセル剤は、１６０ｍｇ用量を送達することが求められた。試験製剤は、６０％Ａ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ噴霧乾燥した分散物の形態の、１６０ｍｇのエンザルタミドを含有する錠剤であった。液体充填カプセル製剤は、去勢抵抗性前立腺がんにおける臨床研究において従前使用された。４個のカプセル剤のレジメンは、特に、がん患者が複数の薬物を摂取しなければならないという事実に鑑みて、摂取しなくてはならないカプセル剤の数のために都合が悪い。ヒト薬物動態研究の目的は、下記の通りであった：
１．絶食時状態下の健康な男性被験体における単一の１６０ｍｇ用量に続いて、エンザルタミドの２種の経口製剤の生物学的同等性を評価すること；
２．摂食時状態下の健康な男性被験体における単一の１６０ｍｇ用量に続いて、エンザルタミドの２種の経口製剤の生物学的同等性を評価すること；
３．健康な男性被験体における単一の１６０ｍｇ用量に続いて、２種の経口製剤の吸収の速度および程度に対する食物の効果を評価すること；
４．絶食時または摂食時状態下の健康な男性被験体における単一の１６０ｍｇ用量に続いて、エンザルタミドの２種の経口製剤の安全性および耐容性を評価すること。
【０２３４】
６０人の健康な成人男性被験体を、下記のように４つのコホートに分割した。
【０２３５】
【化４】
2019194262.tif 000022
【０２３６】
絶食時状態は、投薬前の一晩の食物の絶食（最低１０時間）を伴い、摂食時状態は、投薬前の３０分以内に摂取した標準的な高脂肪、高カロリーの食事を伴った。高脂肪、高カロリーの食事は、「ＵＳ  ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：  Ｆｏｏｄ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｆｅｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ（２００２年１２月）」に記載されている。絶食時および摂食時状態の両方において、臨床治験の担当者は、概ね０８００時に約２４０ｍＬの総容量までの周囲温度の水と共に研究医薬品を投与した。被験体は、研究医薬品をそのままで嚥下し、嚥下の前に医薬品を噛まないことを求められた。被験体は、投薬後の最初
の４時間の間に水以外の飲料を飲むことを控えることを求められた。水は、投薬の１時間前後を除いて許された。投薬の約４時間後に昼食が供され、投薬の約９〜１０時間後に夕食が供された。
【０２３７】
薬物動態決定のための血液試料は、下記のように各期間において集めた：
１日目：投薬前（０時間）ならびに投薬後１５分、３０分、および４５分；ならびに１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間；
２日目：０時間および１２時間；
３日目、５日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、および４２日目：０時間。
【０２３８】
液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）に基づいた高感度、特異的、および有効なアッセイを使用して、全血試料から単離した血漿を、エンザルタミドならびにその代謝物ＭＤＰＣ０００１およびＭＤＰＣ０００２の濃度について分析した。分析物、エンザルタミド、ＭＤＰＣ０００２、およびＭＤＰＣ０００１および内部標準（ＩＳ）、Ｎ１３ＣＤ３エンザルタミド、ＭＤＰＣ０００２  １３ＣＤ３、およびＭＤＰＣ０００１−１３ＣＤ３を、液体抽出手順によって０．０５０μＬの血漿から抽出した。内部標準作業用溶液（２５．０μＬ）を、マトリックスブランクを除いて全てのウェルに加えた。２５．０μＬ容量のアセトニトリルを、全てのマトリックスブランク試料に加えた。緩衝水溶液中の２００μＬの５％炭酸水素ナトリウムを加えた後、プレートを概ね１０秒間ボルテックスした。Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ９６ウェルピペッターを使用して、１．０５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を全てのウェルに加え、混合し、概ね１．００ｍＬの有機層を清浄な９６ウェルプレートに移した。加熱した窒素下で試料を蒸発させ、メタノール／水（４０：６０、ｖ／ｖ）中の２５０μＬの０．１％ギ酸で再構成した。プレートをカバーし、概ね１０秒間穏やかにボルテックスした。ＡＣＥ  ５  Ｃ１８  ＨＰＬＣ、５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム上で、抽出物を逆相条件下でクロマトグラフィーにかけた。化合物を、Ｔｕｒｂｏ  ＩＯＮＳＰＲＡＹ（登録商標）プローブを備えたＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３０００で陽イオンモードのタンデム質量分析法によって検出および定量化した。較正標準からのデータの線形回帰（重み付き１／ｘ２）を行うことによって較正曲線を得た。
【０２３９】
薬物動態パラメーターの要約を、表１５．１において提示する。
【０２４０】
【表１７】
2019194262.tif 000023
【０２４１】
分析は、試験製剤および参照製剤についての経口バイオアベイラビリティーの程度が等しく、２種の製剤についてのＡＵＣが食物条件（絶食時または摂食時）に関わらず本質的に同じであることを示した。
【０２４２】
（実施例１６）
１重量部のエンザルタミド（ＭＤＶ３１００）および３重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、信越化学工業株式会社；同じものを以下で使用した）をアセトンに溶解した後、噴霧乾燥機（ＱＳＤ−０．８−ＣＣ、ＧＥＡ）を使用して、固体分散物（アモルファスのエンザルタミド）を得た。
【０２４３】
固体分散物をリン酸水素カルシウム水和物、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと、乳鉢および乳棒によって混合した後、混合物を、オイルプレス打錠機を使用することによって錠剤に形成し、固体分散物を含有する錠剤を１２ｋＮの錠剤化圧力で得た。製剤を、表１６において示す。
【０２４４】
（実施例１７）
１重量部のエンザルタミドおよび３重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースをアセトンに溶解した後、噴霧乾燥機（ＱＳＤ−０．８−ＣＣ、ＧＥＡ）を使用して、固体分散物を得た。
【０２４５】
固体分散物をリン酸水素カルシウム水和物、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合した後、乾式造粒機械（ローラーコンパクター、ＴＦ−ＭＩＮＩ、ＦＲＥＵＮＤ）を使用して、混合物を顆粒に形成した。このように得られた顆粒をクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合した後、混合物を、ロータリー打錠機を使用して錠剤に形成し、固体分散物を含有する錠剤を得た。錠剤化の後、フィルムコーティング機械（ＨＣＴ−３０Ｈｉコーター３０、ＦＲＥＵＮＤ）を使用することによって錠剤をフィルムコーティングした。製剤を、表１６において示す。
【０２４６】
【表１８】
2019194262.tif 000024
【０２４７】
（実施例１８）
１重量部のエンザルタミドおよび２重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースをアセトンに溶解した後、噴霧乾燥機（ＱＳＤ−０．８−ＣＣ、ＧＥＡ）を使用して、固体分散物を得た。さらに、錠剤は、実施例１６と同じ方法で調製した。製剤を、表１６において示す。
【０２４８】
（実施例１９）
１重量部のエンザルタミドおよび１．５重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散物を、実施例１８と同じ方法で調製した。
【０２４９】
（実施例２０）
１重量部のエンザルタミドおよび１重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを含む固体分散物を、実施例１８と同じ方法で調製した。
【０２５０】
（実施例２１）
１重量部のエンザルタミドおよび０．６７重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散物を、実施例１８と同じ方法で調製した。
【０２５１】
固体分散物を、コロイド状二酸化ケイ素と混合した。微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムを混合物に加え、ブレンドを続ける。次いで、混合物を粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを粉砕した混合物と混合した後、コア錠剤を錠剤機で圧縮する。フィルムコーティング機械を使用することによって、錠剤をフィルムコーティングした。
【０２５２】
（実施例２２）
１重量部のエンザルタミドおよび５重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、信越化学工業株式会社）をアセトンに溶解した後、噴霧乾燥機（ＱＳＤ−０．８−ＣＣ、ＧＥＡ）を使用して、固体分散物を得た。
【０２５３】
固体分散物をリン酸水素カルシウム水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した後、乾式造粒機械（ローラーコンパクター、ＴＦ−ＭＩＮＩ、ＦＲＥＵＮＤ）を使用して混合物を顆粒に形成した。このように得られた顆粒をクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合した後、混合物を、ロータリー打錠機を使用して錠剤に形成し、固体分散物を含有する錠剤を得た。錠剤化の後、フィルムコーティング機械（ＨＣＴ−３０Ｈｉコーター３０、ＦＲＥＵＮＤ）を使用することによって錠剤をフィルムコーティングした。製剤を、表１６において示す。
【０２５４】
（実施例２３）
１重量部のエンザルタミド、２重量部のヒプロメロース、および１重量部の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、信越化学工業株式会社）を水およびアセトンの混合物に溶解した後、噴霧乾燥機（ＱＳＤ−０．８−ＣＣ、ＧＥＡ）を使用して、固体分散物を得た。
【０２５５】
固体分散物を軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した後、乾式造粒機械（ローラーコンパクター、ＴＦ−ＭＩＮＩ、ＦＲＥＵＮＤ）を使用して混合物を顆粒に形成した。このように得られた顆粒をクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合した後、混合物を、ロータリー打錠機を使用して錠剤に形成し、固体分散物を含有する錠剤を得た。錠剤化の後、フィルムコーティング機械（ＨＣＴ−３０Ｈｉコーター３０、ＦＲＥＵＮＤ）を使用することによって錠剤をフィルムコーティングした。製剤を、表１６において示す。
【０２５６】
（実施例２４）
溶解度試験
エンザルタミドおよびポリマーを、２ｍＬの５０％のアセトンおよび５０％のＵＳＰ６．８緩衝液に溶解した。使用したポリマーは、それぞれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社）、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、ＢＡＳＦ）、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４、ＢＡＳＦ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、信越化学工業株式会社）であり、日本薬局方第１５版に記載されている溶解試験において使用される崩壊試験のために５００ｍＬの第２の流体に溶解した。比較のため、分散したエンザルタミ
ドを伴い、このようなポリマーを伴わない、２ｍＬの５０％のアセトンおよび５０％のＵＳＰ６．８緩衝液を調製した。
【０２５７】
各容器に、２ｍＬのエンザルタミドの溶液を加え、５分後にエンザルタミドの溶解度を測定した。試験溶液として９００ｍＬのＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を使用して試験を行った。
【０２５８】
それぞれの溶解度を、表１７において示す。
【０２５９】
【表１９】
2019194262.tif 000025
【０２６０】
（実施例２５）
溶解試験
実施例１７〜２２において調製した固体分散物のそれぞれ、または実施例１６、１８および２１において調製した錠剤のそれぞれからの薬物放出特性を、液体置換溶解試験によって評価したが、ここではパドル法（５０ｒｐｍ）は３００ｍＬの０．０３Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を使用して開始し、ＵＳＰ３４−ＮＦ２９の開始の後に、溶解試験についての液体条件をｐＨ６．８および９００ｍＬ、３０分に変更した。薬物放出特性を評価した。固体分散物および錠剤からのエンザルタミドの溶解プロファイルを、それぞれ、図３、図４に示す。
【０２６１】
（実施例２６）
溶解安定性の評価
実施例１７において得た錠剤を溶解試験に供して、製剤の直後（貯蔵の開始時）、および４０℃および７５％の相対湿度での１カ月間の貯蔵の後に、これらの溶解を研究した。米国薬局方に記載されているパドル法によって溶解試験を達成した。液体置換溶解試験、ここではパドル法（５０ｒｐｍ）は３００ｍＬの０．０３Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を使用して開始し、溶解試験のための液体条件を、ＵＳＰ３４−ＮＦ２９の開始の後に、ｐＨ６．８および９００ｍＬ、３０分に変更した。薬物放出特性を評価した。溶解プロファイルを、図５に示す。
【０２６２】
（実施例２７）
イヌ吸収試験
実施例１６、１８、２１、２２および２３において調製した錠剤、ならびに対照のために軟質カプセル剤を、イヌに経口的に投与した。軟質カプセル剤の製剤を、表１８において示す。軟質カプセル剤と比較したエンザルタミドの血液曝露の百分率、％ＡＵＣおよび％Ｃｍａｘを評価した。
【０２６３】
試験製剤を５０ｍＬの水と共に一晩絶食したイヌに投与した。試験製剤は、１６０ｍｇのエンザルタミドを含んだ錠剤（実施例２１）の場合は１つの錠剤、８０ｍｇのエンザルタミドを含んだ錠剤（実施例１６、１８、２２および２３）の場合は２つの錠剤、または対照のために４０ｍｇのエンザルタミドを含んだ４つのカプセル剤を使用した。
【０２６４】
試験製剤を経口的に投与した後、時間とともに血液試料を集めた。血漿中の薬物濃度（ｎｇ／ｍＬ）を測定し、最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）および１６８時間のＡＵＣ（ＡＵＣ０〜１６８時間：ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）を計算した。胃における調節した酸条件を有するイヌを、健康な個体という想定のもとにこの試験において使用した。
【０２６５】
各製剤の％ＡＵＣおよび％Ｃｍａｘを、表１９において示す。
【０２６６】
【表２０】
2019194262.tif 000026
【０２６７】
【表２１】
2019194262.tif 000027
【０２６８】
（実施例２８）
Ｘ線分析
実施例１６、１８、２２および２３において調製した固体分散物、ならびに結晶性エンザルタミドを、Ｘ線を使用して結晶化度について評価した。さらに、実施例１７において調製した最初の錠剤、および実施例１７において４０℃および７５％の相対湿度で１カ月間貯蔵した後の錠剤
図６に示すように、実施例１６、１８、２２および２３において調製した固体分散物は、アモルファスであった。図７に示すように、実施例１７において調製した固体分散物を実施例１７において４０℃および７５％の相対湿度で１カ月間貯蔵することによって得られた錠剤はまた、アモルファスであった。
【図１】
2019194262.tif 000028
【図２】
2019194262.tif 000029
【図３】
2019194262.tif 000030
【図４】
2019194262.tif 000031
【図５】
2019194262.tif 000032
【図６】
2019194262.tif 000033
【図７】
2019194262.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月6日(2019.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンザルタミドおよびセルロース系ポリマーを含有する固体分散物を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
エンザルタミドが、アモルファス状態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【外国語明細書】
2019194262000001.pdf