(57)【要約】  式(Ｉ)  【化１】2007506718.tif 000388 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎおよびＡｒ、明細書に定義された通りである)の化合物またはその医薬上許容しうる塩だけでなく塩、および当該化合物を含んでなる医薬組成物を製造する。これは治療、特に疼痛処置に有用である。
2007506718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007506718.tif 000376
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｒ5−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ5Ｏ−、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−から選ばれ；ここで、Ｒ1の定義に使用される該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルまたはＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ベンジルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールおよびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ2の定義に使用される該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および別の二価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ；
Ａｒは、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、０、１、２および３から選ばれ；
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8
シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、および
【化２】
2007506718.tif 000377
から独立して選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびＣ1-6アルコキシ、
【化３】
2007506718.tif 000378
から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、ならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ、ここで、該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、または二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる。
【請求項２】
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここで、Ｒ1の定義に使用される該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ベンジルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｒ5Ｒ6Ｎ−およびフェニルから選ばれ、ここで、Ｒ2の定義に使用される該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｒ5Ｒ6Ｎ−およびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここで、Ｒ5およびＲ6は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよび別の二価のＲ5またはＲ6および場合によりヘテロ原子と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6アルキレンから独立して選ばれ；
Ａｒは、フェニルおよびＣ3-5ヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、０、１および２から選ばれ；
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、
【化４】
2007506718.tif 000379
およびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよび
【化５】
2007506718.tif 000380
から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテ
ロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ10Ｒ11から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4、Ｒ10およびＲ11は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここで、Ｒ1の定義に使用される該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ベンジルおよびアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ2の定義に使用される該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ａｒは、フェニルおよびＣ3-5ヘテロアリールから選ばれ、そして
ｎは、０、１および２から選ばれ；
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
【化６】
2007506718.tif 000381
から独立して選ばれ、これらは１つまたはそれ以上のＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ
【化７】
2007506718.tif 000382
で場合により置換されており；
ここで、該Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つの窒素環原子を含有し、そしてＣ3-6ヘテロシクロアルキルの基は、少なくとも１つの窒素環原子上に位置し、そして
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルから独立して選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イルメチル、４,４−ジフルオロシクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、テトラヒドロフラニルメチル、１−ピペリジニルエチルおよびＮ−メチル−２−ピペリジニル−メチルから選ばれ；
Ｒ2は、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、２−メチル−２−ブチル、イソペンチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−メチル−プロピル、１,１−ジメチル−プロピル、１,１−ジメチル−３−ブテン−１−イル、エチルおよび２−プロピルから選ばれ；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選ばれ；
ｎは、０、１および２から選ばれ；
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-3アルキル、４−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、
【化８】
2007506718.tif 000383
から独立して選ばれ；そしてここで、４−モルホリニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルは、１つまたはそれ以上のメチルで場合により置換されており；そして、ここで、Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-3アルキル、モルホリニルメチル、ピロリジニル−メチルおよびピペリジニル−メチルから独立して選ばれ、ここで該Ｃ1-3アルキル、モルホリニルメチル、ピロリジニル−メチルおよびピペリジニル−メチルは、ヒドロキシ、アミノおよびジエチルアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(１−ベンジル−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,３,５−トリメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,１,２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,１,３,５−テトラメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチル−３−ブテニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−[１−(シクロヘキシルメチル)−５−[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１,１−ジメチル−ピペリジニウム；
Ｎ−[２−(１,１−ジメチルエチル)−１−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(１,１−ジメチルエチル)−１−[(テトラヒドロ−２−フラニル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロブチルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)プロパンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−(エチルアミノ)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−(ホルミルアミノ)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド；
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−モルホリン−４−イルアセトアミド；
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)グリシンアミド；
２−[(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−(４−モルホリニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,１,２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド；
エチル４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロペンチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(２−シクロヘキシルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(１−ベンジルピロリジン−３−イル)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−エチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−エチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−[２−プロピル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−(５−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(３−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ2−(２−ヒドロキシエチル)グリシンアミド；
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,
２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)グリシンアミド；
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ2−メチルグリシンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−メトキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−(ホルミルアミノ)−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−(５−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(２−ピペリジン−１−イルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(１,４−ジオキサン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[｛２−tert−ブチル−１−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[(２−tert−ブチル−１−｛[(２Ｒ)−１−メチルピペリジン−２−イル]メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド；
４−ブロモ−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−(ジメチルアミノ)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−[４−(｛メチル[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル] −Ｎ−エチル−４−｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド；
２−[(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチル−４−｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド；
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]−２,２−ジメチルプロパンアミド；
２−｛[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−エチル−４−｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−(４−｛[[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−(１−エトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(｛[１−(２−アゼチジン−１−イルエチル)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド；
３−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピルアセテート；
Ｎ−｛４−[(｛１−[(１Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イルメチル]−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−｛４−[(｛２−tert−ブチル−１−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛ビス[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド；
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)
−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２,２−ジメチル−Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]プロパンアミド；
２−｛[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝−２−オキソエチルアセテート；
４−｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド：
から選ばれる化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
疼痛治療のための医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
不安障害を治療するための医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害および心臓血管障害を治療する医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
疼痛の治療を必要とする温血動物に請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項１２】
式II
【化９】
2007506718.tif 000384
の化合物を、塩基および場合によりカップリング剤の存在下で、Ｒ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘの化合物と反応させ、続いて酸で処理することからなる、式Ｉ
【化１０】
2007506718.tif 000385
の化合物の製造方法。
式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｒ5−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ5Ｏ−、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−から選ばれ；ここで、Ｒ1の定義に使用される該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルまたはＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ベンジルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールおよびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ2の定義に使用される該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および別の二価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ；
Ａｒは、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-8ヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、０、１、２および３から選ばれ；
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
【化１１】
2007506718.tif 000386
から独立して選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびＣ1-6アルコキシ、
【化１２】
2007506718.tif 000387
から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、ならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ、ここで、該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、または二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療化合物、この化合物を含んでなる医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および／または心臓血管障害の治療に有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の処置は、長年重要な研究分野であった。アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含めたカンナビノイド受容体(例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体)リガンドは、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体と相互作用することによって、種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減することがよく知られている。一般に、ＣＢ1受容体は、主に中枢神経系に位置するのに対して、ＣＢ2受容体は、主として末梢に位置し、主として免疫系から誘導される細胞および組織に限定される。
【０００３】
ＣＢ1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−ＴＨＣ)およびアナダミドは、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、それらは、望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神に影響を及ぼす副作用、潜在的な濫用、薬物依存および耐性、等を生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳに位置するＣＢ1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位でまたは限定されたＣＮＳ曝露により作用するＣＢ1アゴニストは、全体として非常に改善された生体内プロファイルでヒトまたは動物の疼痛を処置できることを示唆する根拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、新しいＣＢ1受容体リガンド、例えば疼痛の処置または他の関連症状または疾患の治療に有用であり、望ましくないＣＮＳ副作用が減少したまたは最小限化されるアゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛および／または他の関連症状または疾患の治療に有用でありうるＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書において使用される命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, FおよびH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、化学構造の命名におけるその典型的な化学構造の名称および原則について本明細書に参照により組み込まれている。
【０００７】
「ＣＢ1／ＣＢ2受容体」は、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体を意味する。
【０００８】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基のことである。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子が１４個までの炭素および水素原子のみからなるいずれかの構造のことである。単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つまたはそれ以上の水素を除去して得られるいずれかの構造のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。特に明記しない限り、「アルキル」は、一般に飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両方を含む。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに働く。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルキル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルケニル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、約７個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルキニル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１つまたはそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、５個から約１４までの炭素原子を含む炭化水素基のことであり、その際、基は芳香族環の炭素上に位置する。
【００１８】
単独で、接尾辞としてまたは接頭辞として使用される用語「非芳香族の基」または「非芳香族の」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する環を含まない化学基または基のことである。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、５個から約１４個までの炭素原子を含む二価の炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は、飽和していてもよいし、または１つまたはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含んでいてもよい。複素環が複数の環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に少なくとも２つの環がその間で２個の原子を共有する環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有してなくてもよい。
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つまたはそれ以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子で置き換えられて形成された基のことである。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、そこから１つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環炭素から少なくとも１つの水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに働く。
【００２６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことであり、その際、ヘテロシクリルの基は、ヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に位置している。ヘテロアリールは、その中に芳香族および非芳香族の両方の環を含むことができる。これらの環は縮合していてもよいし、または一緒に結合していてもよい。
【００２７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリルのことである。
【００２８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
【００２９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００３０】
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００３１】
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００３２】
５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
【００３３】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００３４】
６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、６個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
【００３５】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３６】
接頭辞として使用される用語「置換された」は、１つまたはそれ以上の水素が、１つまたはそれ以上のＣ1-12炭化水素基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む１つまたはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、ヘテロシクリル、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ、オキソ(＝Ｏ)、イミノ(＝ＮＲ)、チオ(＝Ｓ)およびオキシイミノ(＝Ｎ−ＯＲ)が含まれ、ここにおいて、各「Ｒ」は、Ｃ1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等のことであってよく、その際、フェニル環上のいずれかの適切な水素は、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基で置き換えられていてもよい。
【００３７】
１つまたはそれ以上の化学基の名称が後に続く第１の構造、分子または基の接尾辞として使用される用語「置換された」は、第１の構造、分子または基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上の命名された化学基で置き換えられて得られた第２の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
【００３８】
用語「場合により置換された」は、置換された基、構造または分子および置換されてない基の両方のことである。
【００３９】
複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００４０】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。
【００４１】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００４２】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の２個を超える原子が含まれる多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタンが含まれる。
【００４３】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。さらに、ヘテロシクリルには芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００４４】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフ
ェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００４５】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の２個を超える原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋されたヘテロシクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチル；および７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルが含まれる。
【００４６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいて、−Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリールオキシ」は、一般式−Ｏ−Ａｒの基のことであり、ここにおいて、−Ａｒはアリールである。
【００４８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、一般式−Ｏ−Ａｒ'の基のことであり、ここにおいて、−Ａｒ'はヘテロアリールである。
【００４９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ'の基のことであり、ここにおいて、ＲおよびＲ'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
【００５０】
単独で、接頭辞または接尾辞として使用される「アシル」は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒを意味し、ここにおいて、−Ｒは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルが含まれる。
【００５１】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００５２】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００５３】
「ＲＴ」またはｒｔは、室温を意味する。
【００５４】
第２の環基と「縮合した」第１の環基は、第１の環および第２の環が、それらの間の少なくとも２個の原子を共有することを意味する。
【００５５】
「結合」、「結合された」または「結合している」は、特に明記しない限り、共有結合または結合していることを意味する。
【００５６】
第１の基、構造または原子が第２の基、構造または原子に「直接結合された」場合、第１の基、構造または原子の少なくとも１つの原子は、第２の基、構造または原子の少なくとも１つの原子と化学結合を形成する。
【００５７】
「飽和炭素」は、この炭素原子に結合する全ての結合が単結合である構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する二重または三重結合はなく、そしてこの炭素原子は、一般にｓｐ3原子軌道混成をとる。
【００５８】
「不飽和炭素」は、この炭素原子に結合する少なくとも１つの結合が単結合ではない構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する少なくとも１つの二重または三重結合があり、そしてこの炭素原子は、一般にｓｐまたはｓｐ2原子軌道混成をとる。
【００５９】
一態様において、本発明の実施態様は、式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはそれらの混合物を提供する。
【化１】
2007506718.tif 000003
【００６０】
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｒ5−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ5Ｏ−、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−から選ばれ；ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルまたはＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ベンジルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
【００６１】
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールおよびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいて、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および別の二価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ；
Ａｒは、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、０、１、２および３から選ばれ；
【００６２】
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
【化２】
2007506718.tif 000004
から独立して選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびＣ1-6アルコキシ、
【化３】
2007506718.tif 000005
から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
【００６３】
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、ならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、または二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ベンジルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｒ5Ｒ6Ｎ−およびフェニルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｒ5Ｒ6Ｎ−およびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいて、Ｒ5およびＲ6は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよび別の二価のＲ5またはＲ6および場合によりヘテロ原子と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6アルキレンから独立して選ばれ；
Ａｒは、フェニルおよびＣ3-5ヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、０、１および２から選ばれ；
【００６５】
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、
【化４】
2007506718.tif 000006
およびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよび
【化５】
2007506718.tif 000007
から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
【００６６】
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ10Ｒ11から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4、Ｒ10およびＲ11は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
本発明のさらなる実施態様は、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ベンジルおよびアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ａｒは、フェニルおよびＣ3-5ヘテロアリールから選ばれ、そして
ｎは、０、１および２から選ばれ；
【００６８】
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
【化６】
2007506718.tif 000008
から独立して選ばれ、これらは１つまたはそれ以上のＣ1-6アルキルまたはヒドロキシまたは
【化７】
2007506718.tif 000009
で場合により置換されており；
【００６９】
ここにおいて、前記Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つの窒素環原子を含有し、そしてＣ3-6ヘテロシクロアルキルの基は、少なくとも１つの窒素環原子上に位置し、そして
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルから独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
本発明のなおさらなる態様は、
Ｒ1は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イルメチル、４,４−ジフルオロシクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、テトラヒドロフラニルメチル、１−ピペリジニルエチルおよびＮ−メチル−２−ピペリジニル−メチルから選ばれ；
Ｒ2は、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、２−メチル−２−ブチル、イソペンチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−メチル−プロピル、１,１−ジメチル−プロピル、１,１−ジメチル−３−ブテン−１−イル、エチルおよび２−プロピルから選ばれ；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選ばれ；
ｎは、０、１および２から選ばれ；
【００７１】
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-3アルキル、４−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、
【化８】
2007506718.tif 000010
から独立して選ばれ；そして
ここにおいて、４−モルホリニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルは、１つまたはそれ以上のメチルで場合により置換されており；そして
ここにおいて、Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-3アルキル、モルホリニルメチル、ピロリジニル−メチルおよびピペリジニル−メチルから独立して選ばれ、ここにおいて前記Ｃ1-3アルキル、モルホリニルメチル、ピロリジニル−メチルおよびピペリジニル−メチルは、ヒドロキシ、アミノおよびジエチルアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態またはラセミ混合物で存在し、そしてそれらとして単離することができることが理解される。本発明は、式Ｉの化合物の、任意の可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載する方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００７３】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在できることがわかる。本発明は、式Ｉの化合物の任意の幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００７４】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【００７５】
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを提供するための適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩の製造は、水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後の慣用の精製技術によって可能でありうる。
【００７６】
一実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００７７】
この度、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばＣＢ1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等を軽減する治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能不全があるかまたは関与する他の疾患状態に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、癌、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心臓血管障害を治療するために使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的な必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するための免疫調節物質として有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の退行変性または機能不全があるかまたはその範例に関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術および画像診断用途、例えば陽電子射出断層撮影法(ＰＥＴ)における本発明の化合物の同位元素的に標識化されたバージョンの使用が含まれうる。
【００８０】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連の障害、例えば心的外傷後ストレス障害、恐慌性障害、全般性不安障害、社会恐怖および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸の障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、脊髄損傷およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒、および交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００８１】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質の薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば健忘症、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)を維持するために必要な効果のバランスを保つためにしばしば使用される。吸入麻酔剤、催眠剤、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせに含まれる。
【００８２】
また、上記議論された状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【００８３】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかを患う被験者の治療方法であって、それによって、上記式Ｉの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与する。
【００８４】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物または医薬上許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００８６】
本明細書の文脈において、特に他に明記しない限り、用語「治療」には「予防」が含まれる。用語「治療の」および「治療上の」は、それに応じて解釈すべきである。本発明の文脈における用語「治療」は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
【００８７】
本発明の化合物は、治療、特にさまざまな疼痛状態の治療に有用であり、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるがこれらに限定されない。
【００８８】
温血動物、例えばヒトの治療の使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含めたすべての経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
【００８９】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋内であることができる。
【００９０】
用量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適当な個別の処方計画および用量レベルを決定するときに主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
【００９１】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００９２】
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であってもよく、それらは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；また、封入材料であってもよい。
【００９３】
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と共に適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【００９４】
坐剤組成物を製造するには、低融点のロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型中へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００９５】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点のロウ、カカオ脂、等である。
【００９６】
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は担体(他の担体と共にまたはなしで)によって囲まれ、会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００９７】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００９８】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤中に処方することができる。
【００９９】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１００】
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物０.０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【０１０１】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた知られている基準を用いて決定することができ、当業者によって治療されるかまたは予防される疾患の範囲内で判断される。
【０１０２】
医薬を製造するための上記定義されたいずれかの式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１０３】
また、疼痛の治療の医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１０４】
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるが、これらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、上記状態のいずれかを患う被験者の治療方法であり、それによって上記式Ｉの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与する。
【０１０６】
さらに、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０７】
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０８】
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１１０】
一態様において、本発明は、
式II
【化９】
2007506718.tif 000011
の化合物を、塩基、例えばアルキルアミンおよび場合によりカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＥＤＣの存在下で、Ｒ2ＣＯＸの化合物と反応させ、続いて酸、例えばＨＣｌ、酢酸で処理することからなる、式Ｉ
【化１０】
2007506718.tif 000012
の化合物の製造方法であって、
【０１１１】
式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｒ5−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ5Ｏ−、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−から選ばれ；ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルまたはＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ベンジルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
【０１１２】
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールおよびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいて、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および別の二価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ；
Ａｒは、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-8ヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、０、１、２および３から選ばれ；
【０１１３】
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、および
【化１１】
2007506718.tif 000013
から独立して選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびＣ1
-6アルコキシ、
【化１２】
2007506718.tif 000014
から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
【０１１４】
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、ならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、または二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる、前記製造方法を提供する。
【０１１５】
また、本発明は、
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ベンジルおよびアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ａｒは、フェニルおよびＣ3-5ヘテロアリールから選ばれ、そして
ｎは、０、１および２から選ばれ；
【０１１６】
Ｒ3のそれぞれは、−Ｈ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、
【化１３】
2007506718.tif 000015
から独立して選ばれ、これらは１つまたはそれ以上のＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、および
【化１４】
2007506718.tif 000016
で場合により置換されており；
【０１１７】
ここにおいて、前記Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つの窒素環原子を含有し、そしてＣ3-6ヘテロシクロアルキルの基は、少なくとも１つの窒素環原子上に位置し、そして
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルから独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０１１８】
また、本発明の化合物は、スキーム１〜１０に記載された合成経路に従って製造することができる。
【０１１９】
【化１５】
2007506718.tif 000017
【０１２０】
【化１６】
2007506718.tif 000018
【０１２１】
【化１７】
2007506718.tif 000019
【０１２２】
【化１８】
2007506718.tif 000020
【０１２３】
【化１９】
2007506718.tif 000021
【０１２４】
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体の結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはBioSignalからのヒトＣＢ2受容体(ｈＣＢ2)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージブラントエンド型ニードルに３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(５０ｍＭ トリス，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2および０.５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ  脂肪酸を含まない，ｐＨ７.４)中で希釈し、そしてタンパク質の適当な量を含むアリコートを９６穴プレート中に分配する。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、最終容積３００μｌ中、穴当たり２００００〜２５０００dpm(０.１７〜０.２１ｎＭ)で3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて行った１０点用量応答曲線から評価した。それぞれ０.２μＭのＨＵ２１０の不存在下および存在下で合計および非特異的結合を測定した。プレートをかき混ぜ、室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０.５ｍｇ ＢＳＡ ｐＨ７.０)３ｍＬを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(０.１％ポリエチレンイミン中に予め浸した)に通して濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。
【０１２５】
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2 ＧＴＰγＳの結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはヒトＣＢ2受容体 (BioSignal)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージのブラントエンド型ニードルに３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液(５０ｍＭ Hepes，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７.４，０.１％ＢＳＡ)中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxは、穴当たり適当な量の膜タンパクおよび１０００００〜１３００００dpmのＧＴＰｇ35Ｓ(０.１１〜０.１４ｎＭ)の入った３００μｌ中で行った１０点用量応答曲線から評価した。刺激された結合の基底および最大を、それぞれ１μＭ(ｈＣＢ2)または１０μＭ(ｈＣＢ1)のWin 55,212-2の不存在下および存在下で測定した。プレート中に分配する前に膜を５６.２５μＭ(ｈＣＢ2)または１１２.５μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰで５分間プレインキューベートした(最終的に１５μＭ(ｈＣＢ2)または３０μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰ)。プレートをかき混ぜ、室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，５０ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７.０)３ｍｌを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount(Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆反応研究は、(ａ)アゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアンタゴニストの存在下で行った、または(ｂ)アンタゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアゴニストの存在下で行ったことを除いて同じ方法で行った。
【０１２６】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数(Ｋｉ)を以下の式を用いて測定した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋[rad]／Ｋｄ)、
ここにおいて、ＩＣ50は、５０％の置き換えが観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad]は、その時の標準または参照放射性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１２７】
上記のアッセイを用いて、本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、０.７〜７１７０ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ2受容体に対するＫｉは、約０.３〜５８００ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥＣ50は、約０.８〜２８１０ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥmaxは、約２２.３〜１４０％の範囲にあることが測定された。
【０１２８】
一実施態様において、本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、０.７〜５０ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ2受容体に対するＫｉは、約０.３〜２５ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥＣ50は、約０.８〜１００ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥmaxは、約６０〜１２５％の範囲にあることが測定された。
【実施例】
【０１２９】
本発明を、さらに以下の実施例によってより詳細に説明し、これは方法を記載しており、それによって本発明の化合物を、製造、精製、分析および生物学的に試験することができるが、本発明を制限するものとして解釈されない。
【０１３０】
実施例１
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２０】
2007506718.tif 000022
【０１３１】
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２１】
2007506718.tif 000023
Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝チオフェン−２−スルホンアミド(５５ｍｇ，０.１５０mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)を、ＴＥＡ(０.０３０ｍＬ，０.２２５mmol)を含む１,２−ジクロロエタン３ｍＬ中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(０.０２０ｍＬ，０.１６５mmol)を滴加し、溶液を室温で１時間撹拌した。氷ＡｃＯＨ(１ｍＬ)および数滴の濃ＨＣｌを加え、溶液を８０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１０ｍｇ(１５％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.19 (m, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 4.37 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.02 (dd, J=4.98, 3.81Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.52 (dd, J=3.71, 1.37Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.08, 1.37Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４３２.１；Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ2Ｓ2＋１.４ＴＦＡ＋０.６Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９.４８；Ｈ，５.２９；Ｎ，６.９８.実測値：Ｃ，４９.４７；Ｈ，５.３６；Ｎ，６.８３.
【０１３２】
工程Ｂ.Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)チオフェン−２−スルホンアミド
【化２２】
2007506718.tif 000024
４−フルオロ−３−ニトロアニリン(１.００ｇ，６.４１mmol)および２−チオフェンスルホニルクロリド(１.７５ｇ，９.６２mmol)を、ＤＭＡＰ(１.１７ｇ，９.６２mmol)を含むジクロロメタン(１５０ｍＬ)中、室温で２４時間撹拌した。溶液を５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製して標題生成物を得た。収量：４２５ｍｇ(２２％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ6.90 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 5.08, 3.91Hz, 1H), 7.26 (t, J = 10.35Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 3.71, 1.37Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.08, 1.37Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.35, 2.83Hz, 1H). 
【０１３３】
工程Ｃ.Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝チオフェン−２−スルホンアミド
【化２３】
2007506718.tif 000025
ＴＥＡ(０.０５０ｍＬ，０.３６１mmol)を含むＥｔＯＨ３ｍＬ中で、Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)チオフェン−２−スルホンアミド(７３ｍｇ，０.２４１mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(０.０４０ｍＬ，０.２８９mmol)を、７５℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル上で２:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：６０ｍｇ(６３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.03 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 6.64, 5.47Hz, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.18Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 4.98, 3.81Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.18, 2.54Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 3.71, 1.37Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.08, 1.37Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.73Hz, 1H), 8.17 (m, 1H).
【０１３４】
工程Ｄ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝チオフェン
−２−スルホンアミド
【化２４】
2007506718.tif 000026
Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−チオフェン−２−スルホンアミド(６０ｍｇ，０.１５２mmol)を、窒素下でＤＭＦ５ｍＬ中に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(１７０ｍｇ，０.７６０  mmol)を加え、溶液を室温で６時間撹拌した。さらに塩化スズ(II)二水和物(１７０ｍｇ，０.７６０mmol)を加え、溶液を室温で一夜撹拌した。０℃で飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加することによって反応混合物を急冷した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで抽出(２ｘ)し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をさらに精製することなく工程Ａに直接用いた。収量：５５ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３６６.１４
【０１３５】
実施例２
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
【化２５】
2007506718.tif 000027
【０１３６】
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
【化２６】
2007506718.tif 000028
ＤＣＥ３ｍＬ中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド(１１５ｍｇ，０.３０３mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０４１ｍＬ，０.３３３mmol)を用いて実施例１の工程Ａの方法に従った。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６５ｍｇ(３８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.22 (m, 5H), 1.61 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.43 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.15 (dd, J=5.08, 3.71Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.40 (dd, J=3.71, 1.37Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.08, 1.37Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４４６.１；Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｓ2＋１.５ＴＦＡ＋０.１Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５０.４９；Ｈ，５.３３；Ｎ，６.７９.実測値：Ｃ，５０.５５；Ｈ，５.３９；Ｎ，６.７６.
【０１３７】
工程Ｂ.Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
【化２７】
2007506718.tif 000029
ＭＤＦ(１ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)チオフェン−２−スルホンアミド(１００ｍｇ，０.３３１mmol)の溶液を、窒素下でＮａＨ(油中６０％のディスパージョン)(２０ｍｇ，０.４９６mmol)の撹拌している冷(０℃)ＤＭＦ溶液(２ｍＬ)に加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル(０.０６０ｍＬ，０.９９３mmol)を滴加し、溶液を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液をゆっくりと添加することによって反応混合物を０℃で急冷した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄して無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題生成物を得た。収量：７８ｍｇ(７４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ3.22 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 4.98, 3.81Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 3.91, 1.37Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 5.08, 1.37Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.44, 2.73Hz, 1H).
【０１３８】
工程Ｃ.Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチ
ルチオフェン−２−スルホンアミド
【化２８】
2007506718.tif 000030
ＥｔＯＨ３ｍＬ中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド(３)(１００ｍｇ，０.３１６mmol)、メチルシクロヘキシルアミン(０.０５０ｍＬ，０.３７９mmol)およびＴＥＡ(０.０５０ｍＬ，０.４７４mmol)を用いて実施例１の工程Ｃの方法に従った。生成物をカラムクロマトグラフィ精製することなく次の工程に直接用いた。収量：１３０ｍｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ0.98 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H),
1.81 (d, J = 12.50Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 6.80 (d, J = 9.37Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 4.98, 3.81Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.81, 1.27Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.28, 2.64Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.98, 1.27Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.54Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
【０１３９】
工程Ｄ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
【化２９】
2007506718.tif 000031
Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド(１２５ｍｇ，０.３０５mmol)および塩化スズ(II)二水和物(２×３４５ｍｇ，２×１.５２mmol)を用いて実施例１の工程Ｄの方法に従った。生成物をさらに精製することなく工程Ａに直接用いた。収量：１１５ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３７９.９７
【０１４０】
実施例３
Ｎ−(１−ベンジル−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2007506718.tif 000032
【０１４１】
工程Ａ.Ｎ−(１−ベンジル−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2007506718.tif 000033
ジクロロメタン５ｍＬ中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(８８ｍｇ，０.２３９mmol)、トリメチルアセチルクロリド(０.０３２ｍＬ，０.２６２mmol)およびＤＭＡＰ(７.０ｍｇ，０.０６０mmol)を用いて実施例１の工程Ａの方法に従った。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３８ｍｇ(２９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.62 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 7.57 (dd, J=1.95, 0.59Hz, 1H), 7.62 (m, 1H)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４３４.１；Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５５.９５；Ｈ，４.８６；Ｎ，７.０４.実測値：Ｃ，５５.９０；Ｈ，４.８５；Ｎ，７.０６.
【０１４２】
工程Ｂ.Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2007506718.tif 000034
４−フルオロ−３−ニトロアニリン(２.００ｇ，１２.８mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むピリジン５０ｍＬに溶解した。ベンゼンスルホニルクロリド(１.９６ｍＬ，１５.３６mmol)を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、シリカゲル上で２:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：３.４０ｇ(９０％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ7.09 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 9.96, 8.98Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 6.25, 2.73Hz, 1H), 7.76 (m, 2H).
【０１４３】
工程Ｃ.Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2007506718.tif 000035
ＤＭＦ２５ｍＬ中のＮ−(４フルオロ−３−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(１.００ｇ，３.３８mmol)、ＮａＨ(油中６０％のディスパージョン)(１６０ｍｇ，４.０６mmol)およびヨウ化メチル(０.３１５ｍＬ，５.０７mmol)を用いて実施例２の工程Ｂの方法に従った。生成物を、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：８１５ｍｇ(７８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ3.19 (s, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.65 (m, 2H).
【０１４４】
工程Ｄ.Ｎ−[４−(ベンジルアミノ)−３−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2007506718.tif 000036
ＥｔＯＨ３ｍＬ中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(７１ｍｇ，０.２２９mmol)、ベンジルアミン(０.０３０ｍＬ，０.２７５mmol)およびＴＥＡ(０.０５０ｍＬ，０.３４４mmol)を用いて実施例１の工程Ｃの方法に従った。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。収量：９９ｍｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ3.12 (s, 3H), 4.56 (d, J = 5.47Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.18Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 4.30, 1.95Hz, 1H), 8.47 (m, 1H).
【０１４５】
工程Ｅ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2007506718.tif 000037
Ｎ−[４−(ベンジルアミノ)−３−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(９５ｍｇ，０.２３９mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中に溶解した。溶液をParr水素化装置中Ｈ2雰囲気(４０psi)下、室温で４時間、振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく工程Ａに直接用いた。収量：８８ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３６７.９７
【０１４６】
実施例４
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,３,５−トリメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
【化３６】
2007506718.tif 000038
【０１４７】
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,３,５−トリメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
【化３７】
2007506718.tif 000039
２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(３５ｍｇ，０.１１７mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ参照)および３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド(０.０３０ｍｇ，０.１４０mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むジクロロメタン３ｍＬ中、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４９ｍｇ(７３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.21 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.65 (s, 10H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.46 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４５９.２；Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.６ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５０.６８；Ｈ，５.６３；Ｎ，８.６９.実測値：Ｃ，５０.７０；Ｈ，５.６５；Ｎ，８.８１.
【０１４８】
工程Ｂ.メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート
【化３８】
2007506718.tif 000040
クロロギ酸メチル(１３.２ｍＬ，１７０.２mmol)を、４−フルオロ−３−ニトロアニリン(２４.１５ｇ，１５４.７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３５ｍＬ，２０１mmol)の冷(０℃)ジクロロメタン(２００ｍＬ)溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。収量：３５.５ｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.17 (dd, J=6.35, 2.64Hz, 1H).
【０１４９】
工程Ｃ.メチル｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝カルバメート
【化３９】
2007506718.tif 000041
メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(１.００ｇ，４.６７mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(０.７３０ｍＬ，５.６０mmol)を、ＴＥＡ(１.０ｍＬ，７.００mmol)を含むＥｔＯＨ(２０ｍＬ)中、７５℃で２４時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル上で４:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１.０５ｇ(７３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.04 (ddd, J = 24.02, 12.11, 2.93Hz, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.44, 5.66Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.37Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.54Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).
【０１５０】
工程Ｄ.メチル｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化４０】
2007506718.tif 000042
メチル｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝カルバメート(１.０５ｇ，３.４２mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中に溶解した。溶液をParr水素化装置中のＨ2雰囲気下(４０psi)、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。収量：９５０ｍｇ(９９％)  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+２７７.９
【０１５１】
工程Ｅ.メチル[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート
【化４１】
2007506718.tif 000043
メチル｛３−アミノ−４− [(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(９５０ｍｇ，３.４３mmol)およびＤＭＡＰ(１００ｍｇ，０.８５８mmol)をジクロロメタン２５ｍＬ中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(０.４６０ｍＬ，３.７７mmol)を滴加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を２つの部分に分け、それらをそれぞれ密閉管中で氷ＡｃＯＨ３ｍＬ中に溶解した。溶液を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器を用いて１５０℃で３０分間のインターバルで３回(３×３０分)加熱した。２つの管の内容物を合わせて溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、３:１／ジクロロメタン：ジエチルエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：６５６ｍｇ(５６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 5.96, 3.22Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.42Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.79Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.76Hz, 1H).
【０１５２】
工程Ｆ.２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化４２】
2007506718.tif 000044
メチル[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート(６５０ｍｇ，１.８９mmol)を窒素下、０℃でＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(２.６５ｍＬ，２.６５mmol)を滴加し、溶液を０℃で１５分撹拌した。次いで、ＬｉＡｌＨ4(３６０ｍｇ，９.４５mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(５ｍＬ)続いて水(１０ｍＬ)を添加することによって反応混合物を０℃で急冷した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物をさらに精製することなく工程Ａに直接用いた。収量：５４４ｍｇ(９６％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.08 (s, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 4.06 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.60 (dd, J=8.69, 2.25Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.59Hz, 1H).
【０１５３】
実施例５
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,１,２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化４３】
2007506718.tif 000045
ジクロロメタン３ｍＬ中の２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(１９)(３６ｍｇ，０.１２０mmol)、１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド(３０ｍｇ，０.１４４mmol)およびＤＭＡＰ(触媒量)を用いて実施例４の工程Ａの方法に従った。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４７ｍｇ(６９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.22 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.43 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.43 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.18Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４５８.２；Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ2Ｓ＋１.７ＴＦＡ＋０.１Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５０.３８；Ｈ，５.６９；Ｎ，１０.７２.実測値：Ｃ，５０.３９；Ｈ，５.７３；Ｎ，１０.７３. 
【０１５４】
実施例６
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,１,３,５−テトラメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化４４】
2007506718.tif 000046
ジクロロメタン３ｍＬ中の２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(１９)(３６ｍｇ，０.１２０mmol)、１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド(３０ｍｇ，０.１４４mmol)およびＤＭＡＰ(触媒量)を用いて実施例４の工程Ａの方法に従った。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４９ｍｇ(７０％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.20 (m, 5H), 1.56 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.44 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４７２.２；Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ2Ｓ＋１.２ＴＦＡ＋０.４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５３.４５；Ｈ，６.３８；Ｎ，１１.３７.実測値：Ｃ，５３.５０；Ｈ，６.３８；Ｎ，１１.２９. 
【０１５５】
実施例７
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2007506718.tif 000047
【０１５６】
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2007506718.tif 000048
ＤＭＡＰ(４４.０ｍｇ，０.３６mmol)、次いで０℃でトリメチルアセチルクロリド(１９９.０ｍｇ，１.６５mmol)をジクロロメタン(４０ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(５４０.１ｍｇ，１.５mmol)(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)の溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を５本のテフロンふた付き試験管中の１,２−ジクロロエタン(５ｘ５ｍＬ)中に溶解した。容器を１７０℃で２時間、マイクロ波に照射した。合わせた反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ(１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過して蒸発させた後、残留物をＭＰＬＣ(シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)によって精製し、標題化合物として白色固形物５６８.２ｍｇ(８９％)を得た。生成物の一部をＴＦＡ塩に転化した。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.18 (m, 5H), 1.55 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 4.34 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.42Hz, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４２６.１.Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.１０ＴＦＡ＋０.１０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５６.９２；Ｈ，５.８９；Ｎ，７.６０.実測値：Ｃ，５６.９５；Ｈ，５.９２；Ｎ，７.５６.
【０１５７】
工程Ｂ：Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2007506718.tif 000049
シクロヘキシルメチルアミン(３.４８ｍＬ，３.０３ｇ，２６.７mmol)を、室温でＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏ(１:１V/V)６０ｍＬ中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(３.６０ｇ，１２.１mmol)混合物に加えた。反応混合物を６０℃で４８時間加熱し、室温にさまし、濃縮して小体積にしてからＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、シリカゲルの上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(４:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として橙赤色の固形物３.７５ｇ(７９％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ)：δ1.05 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.72 (m, 6H), 3.12 (dd, J=6.64, 5.47Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.79 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.08, 2.64Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.63 (d, J=2.54Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.14 (s, 1H). 
【０１５８】
工程Ｃ：Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2007506718.tif 000050
Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝ベンゼンスルホンアミド(３.７５ｇ，９.６３mmol)を、Parr振盪機中３０−４０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)によって触媒される酢酸エチル(２００ｍＬ)中、室温で２０時間水素化した。セライトに通して濾過し、濃縮した後、標題化合物として４.０ｇ(１００％)の薄い黄色の固形物を得、これをさらに精製することなく工程Ａに用いた。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ)：δ0.88 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 2.86 (d, J=6.64Hz, 2H), 3.33 (s broad, 3H), 6.30 (s broad, 1H), 6.33 (dd, J=8.30, 2.44Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.56 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.41 (m, 2H) 7.52 (m, 1H), 7.70 (m, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ−Ｈ)+：３５９.８９
【０１５９】
実施例８
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2007506718.tif 000051
ＤＭＡＰ(１５.０ｍｇ，０.１２mmol)、次いでプロピオニルクロリド(５０.９ｍｇ，０.５５mmol)を、０℃でジクロロメタン(１５  ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(１８０.３ｍｇ，０.５mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸(１０ｍＬ)中に溶解し、次いで８０℃で２０時間加熱した。濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗生成物をＭＰＬＣ(シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：９)によって精製し、標題化合物として白色固形物１５７.７ｍｇ(７９％)を得た。生成物の一部をＴＦＡ塩に転化した。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.12 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.48 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 3.18 (q, J=7.49Hz, 2H), 4.19 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.79 (m, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３９８.１. 
【０１６０】
実施例９
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2007506718.tif 000052
Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(１８２.１ｍｇ，０.５mmol)、ＤＭＡＰ(１５.０ｍｇ，０.１２mmol)およびイソブチリルクロリド(５０.２ｍｇ，０.５６mmol)、ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)を用いて実施例７の工程Ａの方法に従った。粗生成物をＭＰＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１:１)によって精製した。収量：１７８.４ｍｇ(８６％).1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.17 (m,
5H), 1.47 (d, J=6.83Hz, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 3.62 (m,
1H), 4.25 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.80 (m, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４１２.１
【０１６１】
実施例１０
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2007506718.tif 000053
ジイソプロピルエチルアミン(１０４.７ｍｇ，０.８１mmol)を、０℃でＤＭＦ(５ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(１９５.６ｍｇ，０.５４３mmol)および１−メチルシクロプロパンカルボン酸(５９.８ｍｇ，０.６mmol)の溶液に加えた。２０分間撹拌した。ＨＡＴＵ(２４６.４ｍｇ，０.６５mmol)を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ(２０ｍＬ)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物を酢酸(１０ｍＬ)中に溶解し、８０℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させて、酢酸塩９３.７ｍｇを凍結乾燥させ、残余をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ(２ｘ１０ｍＬ)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、標題化合物として遊離アミン１４４.９ｍｇを得た。全収率：９９％  1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ0.89 (m, 2H), 1.10 (m, 4H), 1.21 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.55 (d, 2H), 1.69 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.01 (dd, J=8.79, 1.95Hz, 1H,) 7.25 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.62Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.42Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.42Hz, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４２４.１  Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ2Ｓ＋０.４ＡｃＯＨ＋０.１０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，６５.９２；Ｈ，６.９８；Ｎ，９.４５.実測値：Ｃ，６６.０１；Ｈ，６.８９；Ｎ，９.０９.
【０１６２】
実施例１１
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2007506718.tif 000054
ＤＭＦ(５ｍＬ)中、次いで酢酸(１０ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(１８０.３ｍｇ，０.５０mmol)、２,２−ジメチル酪酸(６３.９ｍｇ，０.５５mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(９６.６ｍｇ，０.７５mmol)およびＨＡＴＵ(２２８.１  ｍｇ，０.６０mmol)を用いて実施例１０の方法に従った。粗生成物を、３０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物３９.９ｍｇ(１４％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ0.81 (t, J=7.52Hz, 3H), 1.20 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.97 (q, J=7.62Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 4.37 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.80 (m, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４４０.２.Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.０ＴＦＡ＋０.６０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５７.４５；Ｈ，６.２９；Ｎ，７.４４.実測値：Ｃ，５７.４９；Ｈ，６.３９；Ｎ，７.３５.
【０１６３】
実施例１２
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチル−３−ブテニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2007506718.tif 000055
ＤＭＦ(５ｍＬ)中、次いで酢酸(１０ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(１８０.３ｍｇ，０.５０mmol)、２,２−ジメチル−４−ペンテン酸(７０.５ｍｇ，０.５５mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(９６.６ｍｇ，０.７５mmol)およびＨＡＴＵ(２２８.１ｍｇ，０.６０mmol)を用いて実施例１０の方法に従った。粗生成物を、３０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物３８.２ｍｇ(１４％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.19 (m, 5H), 1.59 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.68 (m, 1H,) 1.74 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.67 (d, J=7.42Hz, 2H), 4.40 (d, J=7.62Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.59 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.80 (m, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４５２.２  Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.２ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，５７.９７；Ｈ，５.８６；Ｎ，７.１４.実測値：Ｃ，５８.００；Ｈ，５.７４；Ｎ，７.０６.
【０１６４】
実施例１３
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2007506718.tif 000056
ＤＭＦ(５ｍＬ)中、次いで酢酸(１０ｍＬ)中で、Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(１８０.３ｍｇ，０.５０mmol)、１−メチルピペリジン４−カルボン酸塩酸塩(９８.８ｍｇ，０.５５mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(１６１.６ｍｇ，１.２５mmol)およびＨＡＴＵ(２２８.１ｍｇ，０.６０mmol)を用いて実施例１０の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(１０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として無色のシロップ２１３.２ｍｇ(９１％)を得た。生成物の一部をＴＦＡ塩に転化した。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.62 (d, J=13.28Hz, 2H), 4.08 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.04 (dd, J=8.79, 1.95Hz, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.69 (m, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４６７.２  Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１.５ＴＦＡ＋０.９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５３.２７；Ｈ，５.７５；Ｎ，８.５７.実測値：Ｃ，５３.３２；Ｈ，５.５.６９；Ｎ，８.５５.
【０１６５】
実施例１４
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2007506718.tif 000057
ＮａＨ(５４.０ｍｇ，６０％，１.３４mmol)を、０℃でＴＨＦ(１５ｍＬ)中のＮ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(２５８.５ｍｇ，０.６０７mmol)の溶液に加えた。１時間撹拌した後、ＭｅＩ(２５９.８ｍｇ，１.８３mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3(５ｍＬ)で急冷した。二相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(３ｘ２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3(２×１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮した後、残留物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題生成物２１６.５ｍｇ(８１％)を得、ＴＦＡ塩に転化して白色固形物を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.20 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.42 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (d, J=9.18Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４４０.２.Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.２０ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，５７.０９；Ｈ，５.９８；Ｎ，７.２９.実測値：Ｃ，５７.０７；Ｈ，６.０１；Ｎ，７.２５.
【０１６６】
実施例１５
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2007506718.tif 000058
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のＮ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(９１.３ｍｇ，０.２３mmol)、水素化ナトリウム(２８.２ｍｇ，６０％，０.７１mmol)および、ヨードメタン(９７.９ｍｇ，０.６９mmol)を用いて実施例１４の方法に従った。収量：６９.７ｍｇ(７４％)；ＴＦＡ塩については白色固形物。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.20 (m, 5H), 1.51 (t, J=7.52Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 3.22 (q, J=7.62Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 4.26 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.98Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４１２.１
【０１６７】
実施例１６
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５
−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2007506718.tif 000059
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中のＮ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(８１.８ｍｇ，０.１９９mmol)、水素化ナトリウム(２４.０ｍｇ，６０％，０.５９６mmol)およびヨードメタン(８４.７ｍｇ，０.５９７mmol)を用いて実施例１４の方法に従った。収量：８０.１ｍｇ(９５％)；標題化合物をＴＦＡ塩として白色固形物に転化した。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.20 (m, 5H), 1.51 (d, J=6.83Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 4.31 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.98Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４２６.１
【０１６８】
実施例１７
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2007506718.tif 000060
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中のＮ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(１４４.９ｍｇ，０.３４２mmol)、水素化ナトリウム(３０.０ｍｇ，６０％，０.７５２mmol)および、ヨードメタン(１４５.７ｍｇ，１.０３mmol)を用いて実施例１４の方法に従った。収量：７２.３ｍｇ(４８％)；化合物をＴＦＡ塩として白色固形物に転化した。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.19 (m, 4H), 1.26 (m, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.71 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 4.38 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.98Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４３８.２.  Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.２ＴＦＡ＋０.１０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５７.１１；Ｈ，５.６７；Ｎ，７.２９.実測値：Ｃ，５７.１９；Ｈ，５.７４；Ｎ，７.２２.
【０１６９】
実施例１８および１９
実施例１８：Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2007506718.tif 000061
【０１７０】
実施例１９：４−[１−(シクロヘキシルメチル)−５−[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１,１−ジメチル−ピペリジニウム
【化６０】
2007506718.tif 000062
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中のＮ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド(９７.３  ｍｇ，０.２０９mmol)、水素化ナトリウム(１８.４ｍｇ，６０％，０.４５９mmol)およびヨードメタン／ＴＨＦ(１.０Ｍ，２５０μＬ，０.２５mmol)を用いて実施例１４の方法に従った。粗生成物を、１５−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、以下のような標題化合物ＡおよびＢを得た：
１) 化合物Ａ：Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド。収量：３６.８ｍｇ(３０％)。化合物をＴＦＡ塩として白色固形物に転化した。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.10 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.46 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.14 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.72 (m, 2H).(Ｍ＋Ｈ)+＝４８１.２  Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ2Ｓ＋３.２ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４６.９４；Ｈ，４.７４；Ｎ，６.５６.実測値：Ｃ，４６.９７；Ｈ，４.７６；Ｎ，６.５１.
２) 化合物Ｂ：４−[１−(シクロヘキシルメチル)−５−[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１,１−ジメチル−ピペリジニウム 収量：４１.１ｍｇ(３２％).ＴＦＡ塩、白色固形物.1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.14 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.26 (s, 6H,) 3.46 (m, 1H,) 3.58 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.18 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.79, 1.95Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.66 (m, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４９５.２.
【０１７１】
実施例２０
Ｎ−[２−(１,１−ジメチルエチル)−１−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2007506718.tif 000063
【０１７２】
工程Ａ.Ｎ−[２−(１,１−ジメチルエチル)−１−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2007506718.tif 000064
触媒量のＤＭＡＰをひとかたまりで、そしてピバロイルクロリド(０.２６ｍＬ，１.１当量)を、０℃でＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍＬ)中のＮ−[３−アミノ−４−[[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル]アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(７０５.２ｍｇ，１.９５mmol)(製造については、工程ＢおよびＣ参照)の撹拌溶液に順次滴加した。溶液を２時間撹拌してから溶媒を濃縮し、残留物をＡｃＯＨ(２ｍＬ)中に再溶解した。生成した溶液を、マイクロ波照射を用いて１５０℃で１８００秒間加熱し、次いで溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(２Ｘ)およびブラインで洗浄
し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって続いてＨ2Ｏ中の１０−９０％ＭｅＣＮを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を無色の固形物(１６.３ｍｇ，収率２％)として得た；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.46-1.55 (m, 4H), 1.62 (s, 9H), 2.25-2.35 (m, 1H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 2H), 4.43 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.22 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.60 (d, J=2.05Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 3H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４２８.０
【０１７３】
工程Ｂ.Ｎ−[３−ニトロ−４−[[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル]アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2007506718.tif 000065
ＥｔＯＨ(０.５ｍＬ)中の４−テトラヒドロピランメチルアミン(４６８ｍｇ，１.２当量)を室温でＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ ４:１(１５ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−ベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ，３.３８mmol)およびトリエチルアミン(０.４７ｍＬ，１当量)の撹拌溶液に加えた。溶液を６０℃で一夜加熱してから室温にさました。さました溶液をＨ2Ｏへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した(３Ｘ)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、１:１ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物を明るい赤色の固形物(７６７.５ｍｇ，５８％)として得た；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.41-1.46 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.80 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.28, 2.64Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.69 (d, J=2.54Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 8.10 (m, 1H).
【０１７４】
工程Ｃ.Ｎ−[３−アミノ−４−[[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル]アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2007506718.tif 000066
ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)中のＮ−[３ニトロ−４−[[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル]アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(７６７.５ｍｇ，１.９６mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例３の工程Ｅの方法に従った。ＬＣ／ＭＳ分析は、化合物が工程Ａに直接用いるのに十分な純度(＞９５％)であることを示した。収量：７０５.２ｍｇ(１００％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.33-1.44 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.95 (d, J=6.64Hz, 2H), 3.37-3.43 (m, 5H), 3.99 (dd, J=10.84, 3.42Hz, 2H), 6.27-6.31 (br. s., 1H), 6.34-6.36 (m, 1H), 6.42-6.44 (m, 1H), 6.58 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H).
【０１７５】
実施例２１
Ｎ−[２−(１,１−ジメチルエチル)−１−[(テトラヒドロ−２−フラニル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2007506718.tif 000067
【０１７６】
工程Ａ.Ｎ−[２−(１,１−ジメチルエチル)−１−[(テトラヒドロ−２−フラニル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2007506718.tif 000068
Ｎ−[３−アミノ−４−[[(テトラヒドロ−２−フラニル)メチル]アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(５９７.２ｍｇ，１.７２mmol)(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)、ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)、触媒量のＤＭＡＰおよびピバロイルクロリド(０.２３ｍＬ，１.１当量)、続いてＡｃＯＨ(３ｍＬ)を用いて実施例２０の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、４:１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてＭＰＬＣによって精製し、対応するＴＦＡ塩に転化し、凍結乾燥させた。ＴＦＡ塩として標題生成物の収量：１８２.３ｍｇ(１７％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.60 (s, 9H), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 7.21 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.59 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 3H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４１４.０
【０１７７】
工程Ｂ.Ｎ−[３−ニトロ−４−[[(テトラヒドロ−２−フラニル)メチル]アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2007506718.tif 000069
Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−ベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ，３.３８mmol)、テトラヒドロフリルアミン(０.４２ｍＬ，１.２当量)、ＥｔＯＨ(１２ｍＬ)およびＨ2Ｏ(３ｍＬ)を用いて実施例２０の工程Ｂの方法に従った。粗生成物を、１:１ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物を明るい赤色の固形物(７４９.７ｍｇ，５９％)として得た；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.62-1.73 (m, 1H), 1.94-2.13 (m, 3H), 3.27-3.47 (m, 2H), 3.80-3.98 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.81 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.98, 2.54Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.63 (d, J=2.73Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H).
【０１７８】
工程Ｃ.Ｎ−[３−アミノ−４−[[(テトラヒドロ−２−フラニル)メチル]アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2007506718.tif 000070
ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)中のＮ−[３−ニトロ−４−[[(テトラヒドロ−２−フラニル)メチル]アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(７４９.７ｍｇ，２mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例３の工程Ｅの方法に従った。ＬＣ／ＭＳ分析は、標題化合物が次の工程に直接用いるのに十分な純度(>９５％)であることを示した。収量：５９７.２ｍｇ(８６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.61-1.70 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.01-2.09(m, 1H), 2.97-3.02 (m,1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.34-3.59 (m, 3H), 3.74-3.90 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.33 (dd, J=8.20, 2.34Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.40Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H).
【０１７９】
実施例２２
Ｎ−[１−(シクロブチルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2007506718.tif 000071
【０１８０】
工程Ａ.Ｎ−[１−(シクロブチルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2007506718.tif 000072
Ｎ−[３−アミノ−４−[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(７６３.８ｍｇ，２.３０mmol)(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)、ＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)、触媒量のＤＭＡＰおよびピバロイルクロリド(０.３１ｍＬ，１.１当量)、続いてＡｃＯＨ(９ｍＬ)を用いて実施例２０の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、１:１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって、続いてＨ2Ｏ中の２０−６５％ＭｅＣＮを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物を凍結乾燥させて標題化合物をそのＴＦＡ塩(２２６.８ｍｇ，１９％)として得た；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.60 (s, 9H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 1H), 4.55 (d, J=6.44Hz, 2H), 7.22 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.59 (dd, J=1.95, 0.59Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.98, 0.59Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３９８.０
【０１８１】
工程Ｂ.Ｎ−[４−[(シクロブチルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2007506718.tif 000073
Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−ベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ，３.３８mmol)、シクロブチルメチルアミン(３４５.７ｍｇ，１.２当量)、ＥｔＯＨ(１２ｍＬ)およびＨ2Ｏ(５ｍＬ)を用いて実施例２０の工程Ｂの方法に従った。粗生成物を、７:３ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物を明るい橙色の固形物(８５７.７ｍｇ，７０％)として得た；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.73-1.78 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.78 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.08, 2.44Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.66 (d, J=2.73Hz, 1H) 7.72-7.74 (m, 2H), 7.93-7.98 (br s, 1H).
【０１８２】
工程Ｃ.Ｎ−[３−アミノ−４−[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2007506718.tif 000074
ＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)中のＮ−[４−[(シクロブチルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド(８５７.７ｍｇ，２.３７mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例３の工程Ｅの方法に従い、そして４８時間振盪した。ＬＣ／ＭＳ分析は、標題化合物が次の工程に直接用いるのに十分な純度(＞９５％)であることを示した。収量：７６３.８ｍｇ(９７％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.68-1.78 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.04 (d, J=7.42Hz, 2H), 3.11-3.42 (brs, 2H), 6.28-3.31 (br. s., 1H), 6.33 (dd, J=8.40, 2.34Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.40Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H).
【０１８３】
実施例２３
Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2007506718.tif 000075
【０１８４】
工程Ａ.Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2007506718.tif 000076
Ｎ−[３−アミノ−４−[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(７３６.４ｍｇ，２.３２mmol)(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)、ＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ)、触媒量のＤＭＡＰおよびピバロイルクロリド(０.３１ｍＬ，１.１
当量)、続いてＡｃＯＨ(１０ｍＬ)を用いて実施例２０の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、Ｈ2Ｏ中１５−４５％ＭｅＣＮを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物を凍結乾燥させて標題化合物をそのＴＦＡ塩(５０ｍｇ，４.２％)として得た；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ0.57-0.61 (m, 2H), 0.65-0.70 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 4.47 (d, J=6.44Hz, 2H), 7.23 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.62 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３８４.０
【０１８５】
工程Ｂ.Ｎ−[４−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2007506718.tif 000077
ＥｔＯＨ(１２ｍＬ)およびＨ2Ｏ(５ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−ベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ，３.３８mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(０.４ｍＬ，１.２当量)を用いて実施例２０の工程Ｂの方法に従った。粗生成物を、７:３ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物を明るい橙色の固形物(８２８.３ｍｇ，７１％)として得た；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.29-0.33 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H), 1.14-1.19 (m, 1H), 3.13 (dd, J=7.03, 4.88Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.76 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.18, 2.54Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.67 (d, J=2.54Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.07-8.13 (m, 1H).
【０１８６】
工程Ｃ.Ｎ−[３−アミノ−４−[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2007506718.tif 000078
ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)中のＮ−[４−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド(８２８.３ｍｇ，２.３８mmol)、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例３の工程Ｅの方法に従った。ＬＣ／ＭＳ分析は、標題化合物が次の工程に直接用いるのに十分な純度(＞９５％)であることを示した。収量：７３６.４ｍｇ(１００％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.20-0.24 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 1H), 2.87 (d, J=7.03Hz, 2H), 3.28-3.48 (br. s., 2H), 6.27-6.31 (br. s., 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.39-6.41 (m, 1H), 6.57 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H).
【０１８７】
実施例２４
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化７７】
2007506718.tif 000079
【０１８８】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化７８】
2007506718.tif 000080
２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(４０ｍｇ，０.１３３mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ参照)および４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(３７ｍｇ，０.１６０mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むジクロロメタン３ｍＬ中、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６３ｍｇ(７８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.21 (m, 5H), 1.61 (m, 3H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.42 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.50 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４９７.２；Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５３.９４；Ｈ，５.８０；Ｎ，８.４４.実測値：Ｃ，５３.９８；Ｈ，５.７９；Ｎ，８.５０. 
【０１８９】
工程Ｂ.メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート
【化７９】
2007506718.tif 000081
クロロギ酸メチル(１３.２ｍＬ，１７０.２mmol)を４−フルオロ−３−ニトロアニリン(２４.１５ｇ，１５４.７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３５ｍＬ，２０１mmol)の冷(０℃)ジクロロメタン(２００ｍＬ)溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。収量：３５.５ｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.17 (dd, J=6.35, 2.64Hz, 1H).
【０１９０】
工程Ｃ.メチル｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝カルバメート
【化８０】
2007506718.tif 000082
メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(１.００ｇ，４.６７mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(０.７３０ｍＬ，５.６０mmol)を、ＴＥＡ(１.０ｍＬ，７.００mmol)を含むＥｔＯＨ(２０ｍＬ)中、７５℃で２４時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル上で４:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１.０５ｇ(７３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.04 (ddd, J = 24.02, 12.11, 2.93Hz, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.44, 5.66Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.37Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.54Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).
【０１９１】
工程Ｄ.メチル｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化８１】
2007506718.tif 000083
メチル｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝カルバメート(１.０５ｇ，３.４２mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置中のＨ2雰囲気下(４０psi)、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。収量：９５０ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+２７７.９.
【０１９２】
工程Ｅ.メチル[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート
【化８２】
2007506718.tif 000084
メチル｛３−アミノ−４− [(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(９５０ｍｇ，３.４３mmol)およびＤＭＡＰ(１００ｍｇ，０.８５８mmol)をジクロロメタン２５ｍＬ中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(０.４６０ｍＬ，３.７７mmol)を滴加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を２つの部分に分け、それらをそれぞれ密閉管中で氷ＡｃＯＨ３ｍＬ中に溶解した。溶液を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器を用いて３０分間のインターバルで３回(３×３０分)、１５０℃で加熱した。２つの管を合わせて溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、３:１／ジクロロメタン：ジエチルエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：６５６ｍｇ(５６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 5.96, 3.22Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.42Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.79Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.76Hz, 1H).
【０１９３】
工程Ｆ.２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化８３】
2007506718.tif 000085
メチル[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート(６５０ｍｇ，１.８９mmol)を窒素下、０℃でＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(２.６５ｍＬ，２.６５mmol)を滴加し、溶液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＬｉＡｌＨ4(３６０ｍｇ，９.４５mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(５ｍＬ)続いて水(１０ｍＬ)を添加することによって反応混合物を０℃で急冷した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物をさらに精製することなく工程Ａに直接用いた。収量：５４４ｍｇ(９６％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.08 (s, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 4.06 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.60 (dd, J=8.69, 2.25Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.59Hz, 1H).
【０１９４】
実施例２５
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホンアミド
【化８４】
2007506718.tif 000086
ＤＣＭ２ｍＬ中の２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(３９ｍｇ，０.１３０mmol)、６−モルホリノ−３−ピリジンスルホニルクロリド(４１ｍｇ，０.１５６mmol)およびＤＭＡＰ(触媒量)を用いて実施例２４の工程Ａの方法に従った。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１１ｍｇ(１３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.21 (m, 5H), 1.61 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.42 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.95Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５２６.０；Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ3Ｓ＋１.７ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１.７７；Ｈ，５.７７；Ｎ，９.６１.実測値：Ｃ，５１.７６；Ｈ，５.７５；Ｎ，９.６９.
【０１９５】
実施例２６
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化８５】
2007506718.tif 000087
ＤＣＭ２０ｍＬ中の２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(２５３ｍｇ，０.８４５mmol)、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(２４５ｍｇ，１.１０mmol)およびＤＭＡＰ(触媒量)を用いて実施例２４の工程Ａの方法に従った。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として２:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題生成物を得た。収量：３８０ｍｇ(９３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.09 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.12 (d, J=7.23Hz, 2H), 7.18 (m, J=8.98Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.18Hz, 2H), 8.30 (d, J=9.18Hz, 2H).
【０１９６】
実施例２７
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2007506718.tif 000088
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(３７５ｍｇ，０.７７４mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＨ２０ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置中Ｈ2雰囲気(４０psi)下、室温で３時間振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を濃縮した。収量：３３２ｍｇ(９４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.22 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 4.42 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.56 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４５５.０；Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１.５ＴＦＡ＋０.４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５３.１４；Ｈ，５.７８；Ｎ，８.８５.実測値：Ｃ，５３.１０；Ｈ，５.６７；Ｎ，８.９２.
【０１９７】
実施例２８
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)プロパンアミド
【化８７】
2007506718.tif 000089
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５０ｍｇ，０.１１０mmol)およびプロピオニルクロリド(０.０１２ｍＬ，０.１４３mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中、室温で１２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６８ｍｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.16 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.21 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.38 (q, J=7.62Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 4.42 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５１１.２；Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.５ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５４.３３；Ｈ，５.８７；Ｎ，８.１８.実測値：Ｃ，５４.３２；Ｈ，５.８４；Ｎ，８.２５.
【０１９８】
実施例２９
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−メチルプロパンアミド
【化８８】
2007506718.tif 000090
ＤＣＭ３ｍＬ中の４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５０ｍｇ，０.１１０mmol)、イソブチリルクロリド(０.０１５ｍＬ，０.１４３mmol)および触媒量のＤＭＡＰを用いて実施例２８の方法に従った。収量：７３ｍｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.15 (d, J=6.83Hz, 6H), 1.21 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.61 (dt, J=13.82, 6.86Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 4.42 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.50 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５２５.３；Ｃ29Ｈ40Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.７ＴＦＡ＋０.３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５３.７５；Ｈ，５.８９；Ｎ，７.７４.実測値：Ｃ，５３.７５；Ｈ，５.８７；Ｎ，７.７３.
【０１９９】
実施例３０
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化８９】
2007506718.tif 000091
ＤＣＭ３ｍＬ中の４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５０ｍｇ，０.１１０mmol)、トリメチルアセチルクロリド(０.０１８ｍＬ，０.１４３mmol)および触媒量のＤＭＡＰを用いて実施例２８の方法に従った。収量：７６ｍｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.21 (m, 5H), 1.26 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 4.42 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５３９.２；Ｃ30Ｈ42Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５５.６９；Ｈ，６.３３；Ｎ，７.９２.実測値：Ｃ，５５.７０；Ｈ，６.３１；Ｎ，７.９２.
【０２００】
実施例３１
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−(エチルアミノ)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化９０】
2007506718.tif 000092
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５５ｍｇ，０.１２１mmol)、炭酸セシウム(７８ｍｇ，０.２４２mmol)およびヨウ化エチル(０.０１１ｍＬ，０.１３３mmol)を窒素フラッシュした密閉管中のＤＭＦ１ｍＬに溶解した。溶液をPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２５℃で１０分間加熱した。さらに０.１３３mmol(０.０１１ｍＬ)のヨウ化エチルを加え、溶液をさらに１０分間加熱した。次いで、この方法をさらに３回繰り返した。次いで、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、粗生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３９ｍｇ(５４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.19 (t, J=7.23Hz, 3H), 1.23 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.10 (q, J=7.23Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 4.43 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４８３.３；Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１.８ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，５３.４３；Ｈ，５.８３；Ｎ，８.１４.実測値：Ｃ，５３.５１；Ｈ，５.８１；Ｎ，８.１３.
【０２０１】
実施例３２
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−(ホルミルアミノ)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化９１】
2007506718.tif 000093
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(４５ｍｇ，０.０９９mmol)を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器を用いて１２５℃で１５分間、密閉管中のギ酸１ｍＬ中で加熱した。溶媒を濃縮し、生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６１ｍｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.21 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 4.42 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.50 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.31 (s, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４８３.０；Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５３.１１；Ｈ，５.６３；Ｎ，８.６０.実測値：Ｃ，５３.０２；Ｈ，５.６２；Ｎ，８.７１.
【０２０２】
実施例３３
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド
【化９２】
2007506718.tif 000094
【０２０３】
工程Ａ：Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド
【化９３】
2007506718.tif 000095
２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(４２ｍｇ，０.０７３０mmol)およびピロリジン(０.０３０ｍＬ，０.３６５mmol)を、密閉管中のＤＭＦ１ｍＬに溶解した。溶液をPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２５℃で１５分間加熱した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、粗生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５１ｍｇ(８８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.24 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 11H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.44 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.28 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.59 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５６６.２；Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏ3Ｓ＋２.７ＴＦＡ＋０.４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９.６３；Ｈ，５.３２；Ｎ，７.９５.実測値：Ｃ，４９.６３；Ｈ，５.３３；Ｎ，７.９３.
【０２０４】
工程Ｂ：２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化９４】
2007506718.tif 000096
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(１５５ｍｇ，０.３４１mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ５ｍＬ中に溶解した。ブロモアセチルクロリド(０.０３５ｍＬ，０.４０９mmol)を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０−７５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た。収量：１７５ｍｇ(８９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.09 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.19 (d J=8.59Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 3.21 (d, J=1.17Hz, 3H), 4.04 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.66 (t, J=8.49Hz, 2H), 8.44 (d, J=8.40Hz, 1H).
【０２０５】
実施例３４
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルグリシンアミド
【化９５】
2007506718.tif 000097
ＤＭＦ１ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(４０ｍｇ，０.０６９５mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(０.０３０ｍｇ，０.３４８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６０ｍＬ，０.３４８mmol)を用いて実施例３３の方法に従った。収量：３５ｍｇ(７７％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.60 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５４０.３；Ｃ29Ｈ41Ｎ5Ｏ3Ｓ＋２.９ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４７.５３；Ｈ，５.１５，；Ｎ，７.９６.実測値：Ｃ，４７.５７；Ｈ，５.１１；Ｎ，７.９９. 
【０２０６】
実施例３５
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
【化９６】
2007506718.tif 000098
ＤＭＦ１ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(５６ｍｇ，０.０９７３mmol)およびモルホリン(０.０４５ｍＬ，０.４８６mmol)を用いて実施例３３の方法に従った。収量：１５ｍｇ(２６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.18Hz, 2H), 7.60 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５８２.２；Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏ4Ｓ＋３.２ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４７.２７；Ｈ，４.９４；Ｎ，７.３７.実測値：Ｃ，４７.２３；Ｈ，４.９２；Ｎ，７.４９. 
【０２０７】
実施例３６
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)グリシンアミド
【化９７】
2007506718.tif 000099
ＤＭＦ１ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(３７ｍｇ，０.０６０８mmol)および水酸化アンモニウム(２８％水性)(０.５ｍＬ，過剰)を用いて実施例３３の方法に従った。収量：２８ｍｇ(７４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.44 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.18Hz, 2H), 7.58 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.82 (d, J=9.18Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５１２.０；Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ＋２.６ＴＦＡ＋１.６Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４６.２１；Ｈ，５.１５；Ｎ，８.３７.実測値：Ｃ，４６.２２；Ｈ，５.０９；Ｎ，８.４３.
【０２０８】
実施例３７
２−[(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート
【化９８】
2007506718.tif 000100
ＤＭＦ２ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(５０ｍｇ，０.０８６９mmol)および酢酸ナトリウム(３５ｍｇ，０.４３４mmol)を用いて実施例３３の方法に従った。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。収量：４８ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５５５.２
【０２０９】
実施例３８
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド
【化９９】
2007506718.tif 000101
２−[(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート(４８ｍｇ，０.０８６９mmol)を、１Ｍ ＬｉＯＨ(０.５ｍＬ，過剰)を含むＥｔＯＨ２ｍＬ中で２時間還流させた。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、粗生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１６ｍｇ(２９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.24 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.31 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.53 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.83 (m, 3H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５１３.０
【０２１０】
実施例３９
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−(４−モルホリニル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2007506718.tif 000102
【０２１１】
工程Ａ.Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−(４−モルホリニル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
2007506718.tif 000103
トルエン(３ｍＬ)中の４−ブロモ−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ参照)(８０.１ｍｇ，０.１５４mmol)、モルホリン(１６μｌ，１５.７ｍｇ，０.１８mmol)、ＫＯＢｕ−ｔ(２０.２ｍｇ，０.２１mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)2(１２.９ｍｇ，０.０１４mmol)およびＢＩＮＡＰ(１１.５ｍｇ，０.０１８mmol)を密閉管中に入れた。混合物をPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１７０℃で３０分間加熱し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)、ブライン(２ｘ１０ｍＬ)で希釈し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、粗生成物を、２０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡとして得た。収量：４５.３ｍｇ(４６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.25 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.33 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５２５.３
【０２１２】
工程Ｂ.Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド
【化１０２】
2007506718.tif 000104
４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン(４５.０ｇ，０.２８８ｍｏｌ)を、室温で少しずつ無水酢酸(１５０ｍＬ)に加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。白色固形物を集めて真空下で乾燥させて標題化合物(４２.０ｇ，７０％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ2.23 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.50 (s ブロード, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.23 (dd, J=6.44, 2.73Hz, 1H).
【０２１３】
工程Ｃ.Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アセトアミド
【化１０３】
2007506718.tif 000105
シクロヘキシルメチルアミン(２.８６ｍＬ，２.４９ｇ，２２.０mmol)を、室温でＥｔＯＨ(５０ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド(３.９６ｇ，２０.０mmol)および炭酸ナトリウム(４.６６ｇ，４４mmol)の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で４８時間加熱し、Ｈ2Ｏ(８００ｍＬ)で希釈した。橙色固形物が沈殿し、これを集めて標題生成物(６.６０ｇ，１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２９２.３
【０２１４】
工程Ｄ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１０４】
2007506718.tif 000106
(Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アセトアミド)を、Parr振盪機中２０−３０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)により触媒される酢酸エチル(３００ｍＬ)中、室温で４.５時間水素化した。セライトに通して濾過し、濃縮した後、紫色の固形物５.０８ｇ(９７％)を得、これを精製することなく次の工程に用いた。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.00 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.64Hz, 2H), 3.37 (s ブロード, 3H), 6.56 (d, J=8.40Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.30, 2.25Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.34Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２６２.３
【０２１５】
工程Ｅ.Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化１０５】
2007506718.tif 000107
ＤＭＡＰ(０.１５ｇ，１.２mmol)を、０℃でジクロロメタン(７０ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(１.５７ｇ，６.０mmol)の溶液に加え、続いてトリメチルアセチルクロリド(０.８５ｍＬ，０.８３ｇ，６.６mmol)を添加した。生成した混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロエタン(４０ｍＬ)中に溶解し、次いで８本の密閉試験管に分割した。混合物を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１７０℃で２時間加熱した。合わせた反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液(２×１０ｍＬ)、ブライン(２×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残留物を、シリカゲル上で溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによて精製した。標題化合物を白色固形物(１.４２ｇ，７２％)として得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.95Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３２８.２
【０２１６】
工程Ｆ.Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１０６】
2007506718.tif 000108
水素化ナトリウム(６０％，２０１.５ｍｇ，５.０４mmol)を、０℃でＴＨＦ(５０ｍＬ)中のＮ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(５４９.８ｍｇ，１.６８mmol)の溶液に加えた。１時間撹拌し、ＭｅＩ(０.３１ｍＬ，７１５.４ｍｇ，５.０４mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3(５ｍＬ)で急冷し、そしてＥｔＯＡｃ(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3(２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物を、ＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって精製した。白色固形物として標題化合物５８０.５ｍｇ(１００％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.26 (m, 5H), 1.67 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.49 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.40Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３４２.２
【０２１７】
工程Ｇ.Ｎ−１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化１０７】
2007506718.tif 000109
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(５４０.６ｍｇ，１.５８mmol)をＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)２０ｍＬ中に溶解し、次いで、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２０℃で３０分間加熱し、濃縮して真空乾燥させた後、標題生成物として白色固形物６０３.５ｍｇ(１００％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.26 (m, 5H), 1.65 (m, 3H), 1.71 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.17 (s,
3H), 4.53 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.03 (m, 1H, 8.17 (m, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３００.１
【０２１８】
工程Ｈ.４−ブロモ−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2007506718.tif 000110
ＭｅＣＮ(５０ｍＬ)中のＮ−１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５３２.２ｍｇ，１.３９mmol)、ＤＭＡＰ(６７９.３ｍｇ，５.５６mmol)および４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(４２６.７ｍｇ，１.６７mmol)を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ)で急冷し、蒸発させて小体積にし、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、生成物を、シリカ上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。標題生成物として白色固形物５２９.６ｍｇ(７４％)を得た。少量の標題生成物を対応するＴＦＡ塩に転化した。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.26 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.31(m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.53 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５１８.２
【０２１９】
実施例４０
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
2007506718.tif 000111
ＤＭＦ(２ｍＬ)中の４−ブロモ−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５０.１ｍｇ，０.０９３mmol)および１−メチルピペラジン(０.２ｍＬ，１８０ｍｇ，１.７９mmol)を密閉管中に入れた。混合物をPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中２２０℃で４時間加熱した。蒸発させた後、残留物を、１５−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４３.７３ｍｇ(７２％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.25 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.59 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.83 (m, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５３８.３
【０２２０】
実施例４１
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
2007506718.tif 000112
【０２２１】
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
2007506718.tif 000113
ＤＣＭ３ｍＬ中のＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(１０９ｍｇ，０.２９０mmol)(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)、トリメチルアセチルクロリド(０.０３９ｍＬ，０.３１９mmol)およびＤＭＡＰ(７ｍｇ，０.０５８mmol)を用いて実施例４の工程Ｅの方法に従った。第２の工程は、氷酢酸２ｍＬ中で実施した。最終生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６０ｍｇ(３７％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.55 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.37 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 11.57, 2.64Hz, 2H), 3.93 (d, J=3.52Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.98, 1.95Hz, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４４２.３
【０２２２】
工程Ｂ.
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
2007506718.tif 000114
ＥｔＯＨ３ｍＬ中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(１００ｍｇ，０.３２２mmol)、４−アミノメチルテトラヒドロピラン(４５ｍｇ，０.３８６mmol)およびＴＥＡ(０.０７０ｍＬ，０.４８３mmol)を用いて実施例１の工程Ｃの方法に従った。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１２３ｍｇ(９４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.44 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 6.74, 5.57Hz, 2H), 3.43 (ddd, J = 11.81, 2.15, 2H), 4.40 (dd, J = 11.13, 3.91Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.18Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.61 (m, 3H), 8.21 (m, 1H).
【０２２３】
工程Ｃ. Ｎ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１３】
2007506718.tif 000115
ＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中のＮ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(１１８ｍｇ，０.２９１mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例３の工程Ｅの方法に従った。収量：１０９ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３７６.１６
【０２２４】
実施例４２
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2007506718.tif 000116
【０２２５】
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2007506718.tif 000117
ＤＣＭ３ｍＬ中のＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(４７ｍｇ，０.１２５mmol)(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)、トリメチルアセチルクロリド(０.０１７ｍＬ，０.１３８mmol)およびＤＭＡＰ(３ｍｇ，０.０２５mmol)を用いて実施例４の工程Ｅの方法に従った。第２の工程は、氷酢酸２ｍＬ中で実施した。最終生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３３ｍｇ(４８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.50 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.67 (s, 9H), 1.88 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 11.47, 2.64Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.08, 2.05Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.56Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４４２.３  Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.５ＴＦＡ＋０.１Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２.７８；Ｈ，５.３６；Ｎ，６.８４.実測値：Ｃ，５２.８３；Ｈ，５.３７；Ｎ，６.９０.
【０２２６】
工程Ｂ.Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2007506718.tif 000118
ＥｔＯＨ３ｍＬ中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５０ｍｇ，０.１６１mmol)、２−アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩(３０ｍｇ，０.１９３mmol)およびＴＥＡ(０.０５６ｍＬ，０.４０３mmol)を用いて実施例１の工程Ｃの方法に従った。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として最初にＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：５８ｍｇ(８９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.46 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.03Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.33, 2.93Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 6.83 (d, J = 9.37Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.37, 2.54Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.33 (m, 1H).
【０２２７】
工程Ｃ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2007506718.tif 000119
ＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中のＮ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(５５ｍｇ，０.１３６mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例３の工程Ｅの方法に従った。収量：４７ｍｇ(９２％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３７６.１７
【０２２８】
実施例４３
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2007506718.tif 000120
ジイソプロピルエチルアミン(２９１.４ｍｇ，２.２５mmol)を、０℃でＤＭＦ(１５ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(５４０.１ｍｇ，１.５０mmol)(製造については、実施例７の工程ＢおよびＣ参照)および２−ヒドロキシイソ酪酸(１７１.８ｍｇ，１.６５mmol)溶液に加えた。２０分間撹拌して、ＨＡＴＵ(６８４.４ｍｇ，１.８０mmol)を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ(２０ｍＬ)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物を密封管中の酢酸(５ｍＬ)に溶解した。溶液を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器を用いて１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ(２×１０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残留物をＭＰＬＣ(シリカゲル上でＥｔＯＡｃ)によって精製した。標題化合物として白色固形物３６４.６ｍｇ(５７％)を得た。生成物の一部をＴＦＡ塩に転化した。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.17 (m, 5H), 1.56 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.76 (s, 6H), 2.09 (m, 1H), 4.48 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.79 (m, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４２８.０；Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.２ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，５４.０５；Ｈ，５.３９；Ｎ，７.４５.実測値：Ｃ，５４.０９；Ｈ，５.５０；Ｎ，７.４２.
【０２２９】
実施例４４
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
2007506718.tif 000121
水素化ナトリウム(３１.２ｍｇ，０.７８mmol)を、０℃でＴＨＦ(１０ｍＬ)中のＮ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド(１１１.０ｍｇ，０.２６mmol)(製造については、実施例４３参照)溶液に加えた。３０分間撹拌して、ヨウ化メチル(１４５.９ｍｇ，１.０３mmol)を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3(２ｍＬ)で急冷し、そしてＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物をＭＰＬＣ(シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１))によって精製し、標題化合物として無色のシロップ１１０.３ｍｇ(９３％)を得、これをＴＦＡ塩に転化して白色固形物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.21 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.79 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.46 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.76 (m, 1H) ;ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４５６.０；Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０.８ＴＦＡ＋０.６Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５７.２９；Ｈ，６.３３；Ｎ，７.５４.実測値：Ｃ，５７.３４；Ｈ，６.３１；Ｎ，７.３３.
【０２３０】
実施例４５
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2007506718.tif 000122
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の水素化ナトリウム(２５.０ｍｇ，０.６３mmol)、Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド(８９.３ｍｇ，０.２１mmol)(製造については、実施例４３参照)およびヨウ化メチル(２７.４ｍｇ，０.１９mmol)を用いて実施例４４と同じ方法に従った。所望の標題化合物をＭＰＬＣ(シリカゲル上のヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１))によって精製した。無色のシロップ３４.８ｍｇ(３８％)を得、これをＴＦＡ塩に転化して白色固形物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.18 (m, 5H), 1.59 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 2.09 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.42 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.23 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.58 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.80 (m, 2H) ;ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４４２.０；Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０.９ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５６.０１；Ｈ，５.９９；Ｎ，７.６０.実測値：Ｃ，５５.９７；Ｈ，６.００；Ｎ，７.４７.
【０２３１】
実施例４６
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１２１】
2007506718.tif 000123
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(４０ｍｇ，０.１３４mmol)、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド(３１ｍｇ，０.１７４mmol)を用いて実施例４の工程Ａの同じ方法に従った。溶媒を蒸発させ、生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６２ｍｇ(８２％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.22 (m, 5H), 1.62 (s, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.67 (s, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.43 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.44 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.37Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.98Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.59Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４４４.０；Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2Ｓ＋２.０ＴＦＡ＋０.１Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４８.１５；Ｈ，５.２７；Ｎ，１０.４０.実測値：Ｃ，４８.０６；Ｈ，５.２１；Ｎ，１０.５５.
【０２３２】
実施例４７
Ｎ−(５−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド
【化１２２】
2007506718.tif 000124
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメ
チル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(４０ｍｇ，０.１３４mmol)、２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロリド(４４ｍｇ，０.１７４mmol)を用いて実施例４の工程Ａと同じ方法に従った。溶媒を蒸発させ、生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５１ｍｇ(６０％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.21 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.65 (m, 11H), 2.08 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.44 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.41 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５１８.０；Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ3Ｓ2＋１.６ＴＦＡ＋０.４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４７.８８；Ｈ，５.３３；Ｎ，９.９０.実測値：Ｃ，４７.８８；Ｈ，５.２８；Ｎ，１０.０２.
【０２３３】
実施例４８
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化１２３】
2007506718.tif 000125
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(６５ｍｇ，０.２１７mmol)、３−ピリジンスルホニルクロリド塩酸塩(７０ｍｇ，０.３２５mmol)を用いて実施例４の工程Ａと同じ方法に従った。溶媒を蒸発させ、生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：８１ｍｇ(６７％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.23 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.69 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.01, 4.88Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.02 (dt, J=8.15, 1.88Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.81 (s, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４４１.０；Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ＋２.０ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９.６３；Ｈ，５.２１；Ｎ，８.２７.実測値：Ｃ，４９.６９；Ｈ，５.２０；Ｎ，８.２９.
【０２３４】
実施例４９
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,１,２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【化１２４】
2007506718.tif 000126
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(４０ｍｇ，０.１３４mmol)、１,２−ジメチルイミダゾール−５−スルホニルクロリド(３９ｍｇ，０.２０１mmol)を用いて実施例４の工程Ａと同じ方法に従った。溶媒を蒸発させ、生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６５ｍｇ(８５％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.25 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.69 (s, 10H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.48 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４５８.３；Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ2Ｓ＋３.０ＴＦＡ＋０.９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４４.１６；Ｈ，４.９２；Ｎ，８.５８.実測値：Ｃ，４４.２４；Ｈ，５.００；Ｎ，８.４３.
【０２３５】
実施例５０
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,１,２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【化１２５】
2007506718.tif 000127
【０２３６】
工程Ａ：Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,１,２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【化１２６】
2007506718.tif 000128
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ参照)(４２ｍｇ，０.１３９mmol)および１,２−ジメチルイミダゾール−５−スルホニルクロリド(３３ｍｇ，０.１６７mmol)を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を１０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６４ｍｇ(８０％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.50-1.56 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.33 (dt, J= 11.42, 2.34Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.95 (d, J=2.54Hz, 1H), 4.54 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.52 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４６０.０；Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ3Ｓ＋２.１ＴＦＡ＋２.３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４４.１２；Ｈ，５.４０；Ｎ，９.７２.実測値：Ｃ，４３.８９；Ｈ，５.０２；Ｎ，１０.１２.
【０２３７】
工程Ｂ：メチル｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化１２７】
2007506718.tif 000129
メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(２.０ｇ，９.３２mmol)および４−アミノメチルテトラヒドロピラン(１.２８ｇ，１１.２mmol)を、ＴＥＡ(２.０ｍＬ，１４.０mmol)を含むＥｔＯＨ５０ｍＬ中、７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として１:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：２.５３ｇ(８８％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルムＤ)：δ1.42 (ddd, J=25.24, 12.06, 4.49Hz, 2H), 1.73 (d, J=1.76Hz, 1H), 1.76 (d, J=1.95Hz, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 3.22 (dd, J=6.74, 5.57Hz, 2H), 3.42 (td, J=11.86, 2.05Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (d, J=4.30Hz, 1H), 4.04 (d, J=3.51Hz, 1H), 6.48 (br.s, 1H), 6.85 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.65 (br.s, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H).
【０２３８】
工程Ｃ：メチル｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化１２８】
2007506718.tif 000130
メチル｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(２.５３ｇ，８.１８mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ５０ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(４０psi)下、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：２.２９ｇ(９９％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.40 (ddd, J=25.09, 12.01, 4.49Hz, 2H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.99 (d, J=6.64Hz, 2H), 3.34 (br.s, 2H), 3.41 (dt, J=11.81, 2.15Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (d, J=3.51Hz, 1H), 4.02 (d, J=3.51Hz, 1H), 6.38 (br.s, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.95 (br.s, 1H).
【０２３９】
工程Ｄ：メチル[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルバメート
【化１２９】
2007506718.tif 000131
メチル｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(２.２９ｇ，８.２０mmol)およびＤＭＡＰ(０.２０ｇ，１.６４mmol)をＤＣＭ７５ｍＬ中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(１.１０ｍＬ，９.０２mmol)を滴加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。残留物をＡｃＯＨ２５ｍＬ中に溶解し、Personal Chemistryマイクロ波装置を用いて１２５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として４:３／ヘキサン：アセトンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１.８１ｇ(６４％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.48-1.54 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 2.23-2.35 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (t, J=2.93Hz, 1H), 3.99 (t, J=3.03Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.63 (br.s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.41 (br.s, 1H), 7.61 (d, J=1.95Hz, 1H).
【０２４０】
工程Ｅ：２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化１３０】
2007506718.tif 000132
メチル[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート(１.８０ｇ，５.２１mmol)を０℃でＴＨＦ７５ｍＬ中に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(７.３ｍＬ，７.２９mmol)を滴加し、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4(９８８ｍｇ，２６.１mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(５ｍＬ)、続いて水(１０ｍＬ)の添加することによって０℃で反応物を急冷し、溶液を室温で３０分間撹拌した。無水Ｎａ2ＳＯ4(１０ｇ)を加え、溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。溶液を濾過して溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収量：１.５４ｇ(９８％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.49-1.53 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 9H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.95 (t, J=3.03Hz, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.15Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.59Hz, 1H).
【０２４１】
実施例５１
エチル４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化１３１】
2007506718.tif 000133
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(４２ｍｇ，０.１３９mmol)、エチル４−(クロロスルホニル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(４４ｍｇ，０.１６７mmol)を用いて実施例４の工程Ａと同じ方法に従った。生成物を、１０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６１ｍｇ(６８％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.33 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.35 (td, J=11.77, 2.05Hz, 2H), 3.93 (d, J=3.51Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.51Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.09Hz, 2H), 4.54 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.42 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５３１.２；Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.６Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１.０５；Ｈ，５.８４；Ｎ，７.９９.実測値：Ｃ，５１.０７；Ｈ，５.９１；Ｎ，７.８８.
【０２４２】
実施例５２
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３２】
2007506718.tif 000134
２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(３５ｍｇ，０.１１６mmol)および４−ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(２９ｍｇ，０.１３９mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中、室温で２時間撹拌した。溶液を水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ(５ｍＬ)中に溶解し、ＮａＣＮＢＨ3(２０ｍｇ，０.２９８mmol)を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：５５ｍｇ(７８％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)(ＴＦＡ塩)：δ1.50-1.56 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.31-2.41 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.35 (td, J=11.57, 2.64Hz, 2H), 3.93 (d, J=3.32Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.71Hz, 1H), 4.52 (d, J=7.42Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.30 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.50 (s, 4H), 7.54 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４７２.０；Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ＋１.５ＴＦＡ＋０.３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１.８９；Ｈ，５.４６；Ｎ，６.４８.実測値：Ｃ，５１.９４；Ｈ，５.４８；Ｎ，６.３１.
【０２４３】
実施例５３
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化１３３】
2007506718.tif 000135
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５５ｍｇ，０.１１７mmol)およびＴＥＡ(０.０２５ｍＬ，０.１７６mmol)を０℃でＤＣＭ５ｍＬ中に溶解した。メタンスルホニルクロリド(０.０１１ｍＬ，０.１４０mmol)を滴加し、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＦ２ｍＬおよびＫＩ(１９ｍｇ，０.１１７mmol)中に溶解し、続いて１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(０.１３５ｍＬ，２.３４mmol)を加えた。溶液を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３５ｍｇ(４７％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.50-1.56 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.35 (td, J=11.57, 2.64Hz, 2H), 3.93 (d, J=3.32Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.51Hz, 1H), 4.52 (d, J=7.42Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.31 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.09 (s, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５２３.０；Ｃ27Ｈ34Ｎ6Ｏ3Ｓ＋２.４ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，４７.９６；Ｈ，４.６１；Ｎ，１０.５５.実測値：Ｃ，４８.０２；Ｈ，４.７２；Ｎ，１０.２２.
【０２４４】
実施例５４
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３４】
2007506718.tif 000136
２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(５８ｍｇ，０.１９２mmol)および４−ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(４７ｍｇ，０.２３０mmol)を触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ５ｍＬ中、室温で３時間撹拌した。溶液を水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物を、数滴のＡｃＯＨおよび３Åモレキュラーシーブを含むＭｅＯＨ(５ｍＬ)中に溶解した。エタノールアミン(０.０５７ｍＬ，０.９６０mmol)を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ3(３６ｍｇ，０.５７６mmol)を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４８ｍｇ(４０％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.49-1.55 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 2.32-2.39 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.34 (dt, J=11.47, 2.64Hz, 2H), 3.81 (dd, J=5.96, 4.39Hz, 2H), 3.92 (d, J=3.12Hz, 1H), 3.95 (d, J=3.71Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.51 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.28 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 4H), 7.85 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５１５.２；Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋２.７ＴＦＡ＋０.９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４６.４０；Ｈ，５.１１；Ｎ，６.６８.実測値：Ｃ，４６.４１；Ｈ，５.０５；Ｎ，６.７５.
【０２４５】
実施例５５
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロペンチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３５】
2007506718.tif 000137
【０２４６】
工程Ａ：Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロペンチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３６】
2007506718.tif 000138
Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロペンチルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)(５０ｍｇ，０.１３９mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０１９ｍＬ，０.１５３mmol)を触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ２ｍＬ中、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＡｃＯＨ２ｍＬに溶解し、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて１５０℃で４０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２６ｍｇ(３５％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.47 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.78 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.61 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.30 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.87 (d, J=9.18Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４２６.２；Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.５ＴＦＡ＋０.９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２.９２；Ｈ，５.６４；Ｎ，６.９６.実測値：Ｃ，５２.８０；Ｈ，５.５１；Ｎ，７.３５.
【０２４７】
工程Ｂ：Ｎ−｛４−[(シクロペンチルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2007506718.tif 000139
Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、実施例３、工程ＢおよびＣ参照)(５０ｍｇ，０.１６１mmol)およびシクロペンチルメチルアミン(１ｇ／３ｍＬ溶液０.０６２ｍＬ，０.２０９mmol)を、ＴＥＡ(０.０２５ｍＬ，０.２４１mmol)を含むＥｔＯＨ２ｍＬ中、７５℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％水性ＫＨＳＯ4溶液、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として３:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：５７ｍｇ(９１％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.31 (m, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.24 (dd, J=7.23, 5.08Hz, 2H), 6.84 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.28, 2.64Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.17 (m, 1H).
【０２４８】
工程Ｃ：Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロペンチルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
2007506718.tif 000140
Ｎ−｛４−[(シクロペンチルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５５ｍｇ，０.１４１mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中に溶解した。溶液をＨ2雰囲気(４０psi)下、室温で３時間振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：５１ｍｇ(９９％)  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３６０.２６
【０２４９】
実施例５６
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３９】
2007506718.tif 000141
【０２５０】
工程Ａ：Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４０】
2007506718.tif 000142
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ２ｍＬ中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)(５３ｍｇ，０.１５３mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０２１ｍＬ，０.１６８mmol)を用いて実施例３の工程Ａで用いたのと同じ方法に従った。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４３ｍｇ(５３％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.66 (s, 9H), 1.92 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.65 (d, J=6.44Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４１２.３；Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.８Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２.９２；Ｈ，５.５１；Ｎ，７.１８.実測値：Ｃ，５２.９１；Ｈ，５.４６；Ｎ，７.１１.
【０２５１】
工程Ｂ：Ｎ−｛４−[(シクロブチルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４１】
2007506718.tif 000143
ＴＥＡ(０.０２５ｍＬ，０.２４２mmol)を含むＥｔＯＨ２ｍＬ中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、実施例３、工程ＢおよびＣ参照)(５０ｍｇ，０.１６１mmol)、シクロブチルメチルアミン(５.３Ｍ溶液／ＭｅＯＨ０.０４０ｍＬ，０.２０９mmol)を用いて実施例３の工程Ｄに用いたのと同じ方法に従った。粗生成物を、溶離液として３:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：６１ｍｇ(９９％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.56 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.33 (dd, J=7.23, 5.08Hz, 2H), 6.83 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.18, 2.54Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.04 (m, 1H).
【０２５２】
工程Ｃ：Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
2007506718.tif 000144
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡＣ１５ｍＬ中のＮ−｛４−[(シクロブチルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５８ｍｇ，０.１５４mmol)を用いて実施例３の工程Ｅに用いたのと同じ方法に従った。収量：５３ｍｇ(９９％).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３４６.２０.
【０２５３】
実施例５７
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(２−シクロヘキシルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４３】
2007506718.tif 000145
【０２５４】
工程Ａ：Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(２−シクロヘキシルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2007506718.tif 000146
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ２ｍＬ中のＮ−｛３−アミノ−４−[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)(５６ｍｇ，０.１４５mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０２０ｍＬ，０.１６０mmol)を用いて実施例３の工程Ａに用いたのと同じ方法に従った。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍
結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３７ｍｇ(４５％)  1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.11 (ddd, J=23.92, 12.11, 2.83Hz, 2H),
1.34 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４５４.２；Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.４ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，５６.４０；Ｈ，５.９８；Ｎ，６.８５.実測値：Ｃ，５６.４８；Ｈ，５.９８；Ｎ，６.９９. 
【０２５５】
工程Ｂ：Ｎ−｛４−[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
2007506718.tif 000147
ＴＥＡ(０.０６０ｍＬ，０.４０２mmol)を含むＥｔＯＨ２ｍＬ中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、実施例３、工程ＢおよびＣ参照)(５０ｍｇ，０.１６１mmol)、２−シクロヘキシルエチル)アミン塩酸塩(３２ｍｇ，０.１９３mmol)を用いて実施例３の工程Ｄに用いたのと同じ方法に従った。粗生成物を、溶離液として４:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：６５ｍｇ(９７％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ0.99 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.43 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 6.83 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.08 (m, 1H).
【０２５６】
工程Ｃ：Ｎ−｛３−アミノ−４−[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４６】
2007506718.tif 000148
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中のＮ−｛４−[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(６０ｍｇ、０.１４４mmol)を用いて実施例３の工程Ｅに用いたのと同じ方法に従った。収量：５６ｍｇ(９９％)  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３８８.２６
【０２５７】
実施例５８
Ｎ−[１−(１−ベンジルピロリジン−３−イル)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４７】
2007506718.tif 000149
【０２５８】
工程Ａ：Ｎ−[１−(１−ベンジルピロリジン−３−イル)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４８】
2007506718.tif 000150
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ５ｍＬ中のＮ−｛３−アミノ−４−[(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)(７５ｍｇ，０.１７２mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０２５ｍＬ，０.１８９mmol)を用いて実施例３の工程Ａに用いたのと同じ方法に従った。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４８ｍｇ(４５％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.59 (s, 9H), 2.61 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.89, 2.05Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.51 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 7.94 (d, J=7.81Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５０３.２；Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ＋２.３ＴＦＡ＋０.３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２.３９；Ｈ，４.８３；Ｎ，７.２７.実測値：Ｃ，５２.４４；Ｈ，４.８７；Ｎ，７.２８.
【０２５９】
工程Ｂ：Ｎ−｛４−[(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４９】
2007506718.tif 000151
ＴＥＡ(０.０５０ｍＬ，０.３３９mmol))を含むＥｔＯＨ３ｍＬ中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、実施例３、工程ＢおよびＣ参照)(７０ｍｇ，０.２２６mmol)、１−ベンジルピロリジン−３−アミン(５０ｍｇ，０.２７１mmol)を用いて実施例３の工程Ｄに用いたのと同じ方法に従った。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：９５ｍｇ(９０％)  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４６６.９９
【０２６０】
工程Ｃ：Ｎ−｛３−アミノ−４−[(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５０】
2007506718.tif 000152
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中のＮ−｛４−[(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(９５ｍｇ，０.２０４mmol)を用いて実施例３の工程Ｅに用いたのと同じ方法に従った。収量：７６ｍｇ(８５％)  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４３７.０２
【０２６１】
実施例５９
Ｎ−｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５１】
2007506718.tif 000153
【０２６２】
工程Ａ：Ｎ−｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５２】
2007506718.tif 000154
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ５ｍＬ中のＮ−(３−アミノ−４−｛[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ参照)(６１ｍｇ，０.１４９mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０２０ｍＬ，０.１６０mmol)を用いて実施例３の工程Ａに用いたのと同じ方法に従った。生成物を、２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２５ｍｇ(２８％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.57 (s, 2H), 1.67
(s, 9H), 1.72 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.54 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４７６.０；Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ2ＳＦ2＋１.６ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，５１.４７；Ｈ，４.９９；Ｎ，６.３９.実測値：Ｃ，５１.４６；Ｈ，５.００；Ｎ，６.５３.
【０２６３】
工程Ｂ：tert−ブチル[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート
【化１５３】
2007506718.tif 000155
４Ｎ Ｂｏｃ−アミノメチルシクロヘキサノン(１.００ｇ，４.４mmol)を、０℃でＤＣＭ３０ｍＬ中に溶解した。ＤＡＳＴ(１.４５ｍＬ，１１.０mmol)を滴加し、溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を水性５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として３:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：５０８ｍｇ(４６％)  1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.19-1.36 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.54Hz, 2H), 4.62 (br.s, 1H).
【０２６４】
工程Ｃ：[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩
【化１５４】
2007506718.tif 000156
tert−ブチル[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート(５０５ｍｇ，２.０３mmol)を、１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ５ｍＬ中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発
させた。残留物をエーテルで洗浄し、濾過して乾燥させた。収量：３３０ｍｇ(８８％)  1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.28-1.40 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.84 (d, J=3.12Hz, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.85 (d, J=7.03Hz, 2H).
【０２６５】
工程Ｄ：Ｎ−(４−｛[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５５】
2007506718.tif 000157
ＴＥＡ(０.０５６ｍＬ，０.４０３mmol)を含むＥｔＯＨ３ｍＬ中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、実施例３、工程ＢおよびＣ参照)(５０ｍｇ，０.１６１mmol)、[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩(３５ｍｇ，０.１９３mmol)を用いて実施例３の工程Ｄに用いたのと同じ方法に従った。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：７１ｍｇ(９９％)  1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.42 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.24 (dd, J=6.64, 5.66Hz, 2H), 6.82 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.51 (m ,2H), 7.61 (m, 3H), 8.20 (t, J=5.27Hz, 1H).
【０２６６】
工程Ｅ：Ｎ−(３−アミノ−４−｛[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５６】
2007506718.tif 000158
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡＣ２０ｍＬ中のＮ−(４−｛[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(６５ｍｇ，０.１４８mmol)を用いて実施例３の工程Ｅに用いたのと同じ方法に従った。収量：６１ｍｇ(９９％)  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４１０.２４
【０２６７】
実施例６０
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５７】
2007506718.tif 000159
【０２６８】
工程Ａ：Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５８】
2007506718.tif 000160
触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ５ｍＬ中のＮ−｛３−アミノ−４−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)(６３ｍｇ，０.１７１mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０２５ｍＬ，０.１８８mmol)を用いて実施例３の工程Ａに用いたのと同じ方法に従った。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４８ｍｇ(５１％)  1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.57 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 6.08 (s, 2H), 7.13 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.88Hz, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.62 (m, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４３５.０；Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ＋２.３ＴＦＡ＋０.１Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９.１７；Ｈ，４.１１；Ｎ，８.０２.実測値：Ｃ，４９.１５；Ｈ，４.１０；Ｎ，８.０８.
【０２６９】
工程Ｂ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１５９】
2007506718.tif 000161
Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、実施例３、工程ＢおよびＣ参照)(１０５ｍｇ，０.３３８mmol)および４−(アミノメチル)ピリジン(０.０７０ｍＬ，０.６７６mmol)をＣＨ3ＣＮ３ｍＬ中、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１０２ｍｇ(７６％)  1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ3.13 (s, 3H), 4.61 (d, J=5.08Hz, 2H), 6.65 (dd, J=9.08, 1.07Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.37 (dd, J=9.18, 2.73Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.70 (d, J=2.54Hz, 1H), 8.50-8.54 (m, 1H), 8.62 (d, J=5.47Hz, 2H).
【０２７０】
工程Ｃ：Ｎ−｛３−アミノ−４−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１６０】
2007506718.tif 000162
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡＣ１５ｍＬ中のＮ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(９６ｍｇ，０.２４１mmol)を用いて実施例３の工程Ｅと同じ方法に従った。収量：６３ｍｇ(７１％)  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３６８.９４
【０２７１】
実施例６１
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１６１】
2007506718.tif 000163
トリフルオロ酢酸(３ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(６１.２ｍｇ，０.１６３mmol)(製造については、先の実施例４１の工程ＢおよびＣ参照)の溶液を還流で２０時間加熱した。蒸発させて、残留物を２０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３８.３ｍｇ(５２％)  1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.40-1.50 (m, 4H), 2.16-2.33 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.86-4.00 (m, 2H), 4.32 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.79Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４５４.０  Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０.２０ＴＦＡ(４７６.２９)についての分析計算値：Ｃ，５３.９７；Ｈ，４.７０；Ｎ，８.８２；実測値：Ｃ，５４.０１；Ｈ，４.７３；Ｎ，９.００.
【０２７２】
実施例６２
Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１６２】
2007506718.tif 000164
ジイソプロピルエチルアミン(５６.９ｍｇ，０.４４mmol)を、０℃でＤＭＦ(５ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(７５.３ｍｇ，０.２０mmol)(製造については、実施例４１中の工程ＢおよびＣ参照)および２,２−ジフルオロプロピオン酸(２３.１ｍｇ，０.２１mmol)の溶液に加えた。２０分間撹拌して、ＨＡＴＵ(９１.３ｍｇ，０.２４mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸(１０ｍＬ)中に溶解し、９０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ(２ｘ１０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。標題化合物として白色固形物７１.４ｍｇ(７９％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.28-1.45 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.21 (t, J=19.53Hz, 3H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.28 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.79, 1.95Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H) ,7.53-7.63 (m, 2H) ,7.67-7.73 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.79Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４５０.０.Ｃ22Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ(４４９.５２)についての分析計算値：Ｃ，５８.７８；Ｈ，５.６１；Ｎ，９.３５；実測値：Ｃ，５８.９４；Ｈ，５.５１；Ｎ，８.９４.
【０２７３】
実施例６３
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１６３】
2007506718.tif 000165
ＤＭＦ(１０ｍＬ)中、次いで酢酸(５ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(１５０.６ｍｇ，０.４０mmol)(製造については、実施例４１の工程ＢおよびＣ参照)、ジイソプロピルエチルアミン(１１３.８ｍｇ，０.８８mmol)および３,３,３−トリフルオロプロピオン酸(５６.３ｍｇ，０.４４mmol)およびＨＡＴＵ(１８２.６ｍｇ，０.４８mmol)を用いて実施例４２の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として薄い黄色の固形物４６.４ｍｇ(３２％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.39-1.56 (m, 4H), 2.12-2.30 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.22 (q, J=9.96Hz, 2H), 4.31 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.22 (dd, J=8.89, 2.05Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H) ,7.63-7.68 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.98Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４６８.０  Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.１０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ +０.２０ＣＨ3ＯＨ(６０２.９５)についての分析計算値：Ｃ，４８.６１；Ｈ，４.４０；Ｎ，６.９７；実測値：Ｃ，４８.５９；Ｈ，４.３１；Ｎ，６.８５.
【０２７４】
実施例６４
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−エチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１６４】
2007506718.tif 000166
ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)中、次いで酢酸(１５ｍＬ)中で、Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(１８４.０ｍｇ，０.５１mmol)、ＤＭＡＰ(１５.０ｍｇ，０.１２mmol)および２−エチルブチリルクロリド(７４.０ｍｇ，０.５５mmol)を用いて実施例７の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。収量：１６４.４ｍｇ(７３％)  1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ0.92 (t, J=7.42Hz, 6H), 1.18 (m, 5H), 1.57 (m, 2H), 1.73 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.94 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 4.26 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.48 (m, 2H) ,7.57 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.81 (m, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４４０.０  Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.１０ＴＦＡ＋０.１０Ｈ2Ｏ(５６６.８５)についての分析計算値：Ｃ，５７.６３；Ｈ，６.１０；Ｎ，７.４１；実測値：Ｃ，５７.５６；Ｈ，６.１１；Ｎ，７.４５.
【０２７５】
実施例６５
Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−エチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１６５】
2007506718.tif 000167
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のＮ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−エチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(８５.４ｍｇ，０.１９４mmol)(製造については、実施例７参照)、水素化ナトリウム(２３.３ｍｇ，６０％，０.５８３mmol)およびヨードメタン(８２.６ｍｇ，０.５８２mmol)を用いて実施例１４の方法に従った。収量：６９.９ｍｇ(７９％)；ＴＦＡ塩については白色固形物。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ0.95 (t, J=7.42Hz, 6H), 1.21 (m, 5H), 1.61 (m, 2H), 1.71 (m, 1H,) 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 4.33 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.98Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４５４.２  Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.００ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ(５７１.２８)についての分析計算値：Ｃ，５８.８７；Ｈ，６.４２；Ｎ，７.３６；実測値：Ｃ，５８.８５；Ｈ，６.５４；Ｎ，７.２４.
【０２７６】
実施例６６
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
【化１６６】
2007506718.tif 000168
ＴＨＦ(８ｍＬ)中のＮ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(５２.０ｍｇ，０.１２２mmol)(製造については、実施例７参照)、水素化ナトリウム(２０.３ｍｇ，６０％，０.５０８mmol)および、ヨードエタン(５７.２ｍｇ，０.３６７mmol)を用いて実施例１４の方法に従った。収量：４３.８ｍｇ(７９％)，ＴＦＡ塩については白色固形物。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.08 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.71 (m, 1H,) 1.78 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.74 (q, J=7.03Hz, 2H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.22 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.98Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４５４.０  Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１.１０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ(５８２.６８)についての分析計算値：Ｃ，５８.１３；Ｈ，６.３１；Ｎ，７.２１；実測値：Ｃ，５８.１５；Ｈ，６.４１；Ｎ，６.９９.
【０２７７】
実施例６７
Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１６７】
2007506718.tif 000169
【０２７８】
工程Ａ.Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１６８】
2007506718.tif 000170
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中のＮ−メチル−２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(８５.０ｍｇ，０.１３mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ参照)、ＤＭＡＰ(６４.０ｍｇ，０.５３mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(４６.０ｍｇ，０.２６mmol)を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ(３ｍＬ)で急冷した。蒸発させて、残留物を、１５−７５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５５.０ｍｇ(６８％)  1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.02-1.22 (m, 5H), 2.01 (s, 6H), 2.96-3.10 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.93 (d, J=6.83Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 5H), 7.64-7.76 (m, 4H), 7.91-7.99 (m, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５０５.０  Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.０ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏ＋０.４ＣＨ3ＯＨ(６３５.１０)についての分析計算値：Ｃ，５７.４９；Ｈ，５.５５；Ｎ，８.８２；実測値：Ｃ，５７.５２；Ｈ，５.４６；Ｎ，８.７２.
【０２７９】
工程Ｂ.Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１６９】
2007506718.tif 000171
水素化ナトリウム(２.４０ｇ，６０％，６０mmol)を、０℃でＴＨＦ(１２０ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド(７.９３ｇ，４０mmol)の溶液に少しずつ加えた。２０分間撹拌して、ヨードメタン(１７.０ｇ，１２０mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3(３０ｍＬ)で急冷し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ(２×３０ｍＬ)で洗浄した。濾過して濃縮した後、褐色の固形物として標題化合物８.７３ｇ(１００％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.92 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
【０２８０】
工程Ｃ.Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１７０】
2007506718.tif 000172
４−アミノメチルピラン(２.５０ｇ，２１.７mmol)を、室温でＥｔＯＨ(１２０ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(４.６１ｇ，２１.２７mmol)および炭酸ナトリウム(５.１０ｇ，４７.７mmol)混合物に加えた。反応混合物を６０℃で３日間加熱した。エタノールを蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ(４００ｍＬ)中に溶解し、Ｈ2Ｏ(３×５０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ(３×５０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、橙赤固形物として標題化合物６.６２ｇ(１００％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.38-1.52 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.93-2.02 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 4.01-4.07 (m, 2H), 6.91 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.64Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.34Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.37Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３０９.１２
【０２８１】
工程Ｄ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１７１】
2007506718.tif 000173
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(５.３９ｇ，１６.７mmol)をParr振盪機中３０−４０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)によって触媒された酢酸エチル(２００ｍＬ)中、室温で１８時間水素化した。セライトに通して濾過して濃縮した後、ＨＣｌ塩として紫色の固形物６.０ｇ(１００％)を得、これを精製することなく次の工程に用いた。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.32-1.46 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.91-2.06 (m, 1H), 3.16 (d, J=6.83Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.49, 4.39Hz, 1H), ＭＳ(ＥＳＩ) (Ｍ＋Ｈ)+:２７８.７
【０２８２】
工程Ｅ.Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イルメチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化１７２】
2007506718.tif 000174
ＤＭＦ(１５ｍＬ)中、次いで酢酸(１０ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩(４１６.１ｍｇ，１.３３mmol)、２−ピリジル酢酸塩酸塩(２８６.４ｍｇ，１.６５mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(９７０ｍｇ，７.５mmol)およびＨＡＴＵ(６８０.０ｍｇ，１.８０mmol)を用いて実施例１０の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。標題化合物として黄色固形物３０８.１ｍｇ(６１％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３７９.０
【０２８３】
工程Ｆ.Ｎ−メチルＮ−[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化１７３】
2007506718.tif 000175
ＫＨＭＤＳ(１.６ｍＬ，０.５Ｍ，０.８mmol)を、−７８℃でＴＨＦ(２５ｍＬ)中のＮ−メチル−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イルメチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(２４８.４ｍｇ，０.６５６mmol)の溶液に加えた。１０分間撹拌して、ヨードメタン(１１３.６ｍｇ，５０μＬ，０.８０mmol)を加えた。混合物を−７８℃で３０分間、そして室温で３０分間撹拌し、次いで再び−７８℃に冷却した。さらに１.２当量のＫＨＭＤＳおよびヨードメタンを加えた。生成した混合物を、−７８℃で３０分間、そして室温で４５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3(５ｍＬ)で急冷し、そしてＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3(２０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。白色固形物として標題化合物２１８.１ｍｇ(９０％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.02-1.12 (m, 2H), 1.13-1.19 (m, 2H), 1.19-1.27 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 2.90-3.11 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.68 (d, J=7.22Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.49, 2.05Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.57-7.70 (m, 2H), 8.53-8.70 (m, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４０７.０３
【０２８４】
工程Ｇ.Ｎ−メチル−２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化１７４】
2007506718.tif 000176
Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(２１４.０ｍｇ，０.５２６mmol)をＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)５ｍＬ中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２０℃で１時間加熱した。濃縮して真空下で乾燥させた後、標題生成物として灰白色固形物３３１ｍｇ(１００％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6)：δ0.86-1.08 (m, 4H), 1.94 (s, 6H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.71-2.92 (m, 5H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.86 (d, J=5.47Hz, 2H), 7.31-7.48 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.42Hz, 1H), 7.74-7.84 (m, 1H), 7.93 (t, J=8.30Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.10Hz, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３６５.０４
【０２８５】
実施例６８
Ｎ−[２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１７５】
2007506718.tif 000177
ＤＭＦ(３０ｍＬ)中、次いで酢酸(５０ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ，２.６６mmol)(製造については、実施例４１の工程ＢおよびＣ参照)、２−シアノ−２−メチルプロパン酸(０.３３ｇ，２.９３mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.７６ｇ，５.８５mmol)およびＨＡＴＵ(１.２１ｇ，３.１９mmol)を用いて実施例１０の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物０.４１ｇ(３４％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.43-1.53 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 2.38-2.55 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.44 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.79, 2.15Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.62 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４５３.０  Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓ＋０.８ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏ(５４７.４０)についての分析計算値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，５.３８；Ｎ，１０.２４；実測値：Ｃ，５６.０５；Ｈ，５.２９；Ｎ，１０.４４.
【０２８６】
実施例６９
Ｎ−メチル−Ｎ−[２−プロピル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１７６】
2007506718.tif 000178
ＤＭＦ(５ｍＬ)中、次いで酢酸(５ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(７５.３ｍｇ，０.２０mmol)(製造については、実施例４１の工程ＢおよびＣ参照)、酪酸(１８.５ｍｇ，０.２１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(５６.９ｍｇ，０.４４mmol)およびＨＡＴＵ(９１.３ｍｇ，０.２４mmol)を用いて実施例１０の方法に従った。粗生成物を、２０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６０.５ｍｇ(７１％).1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.14 (t, J=7.42Hz, 3H), 1.43-1.65 (m, 4H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 4.36 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.47-7.59 (m, 5H,) 7.63-7.73 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.98Hz, 1H).  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４２８.０  Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.８０ＴＦＡ＋２.３Ｈ2Ｏ＋０.６０ＣＨ3ＣＮ(６９８.８８)についての分析計算値：Ｃ，４７.７８；Ｈ，５.３７；Ｎ，７.２１；実測値：Ｃ，４７.７６；Ｈ，５.３８；Ｎ，７.２０.
【０２８７】
実施例７０
Ｎ−[２−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１７７】
2007506718.tif 000179
ＤＭＦ(５ｍＬ)中、次いで酢酸(５ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(７５.３ｍｇ，０.２０mmol)(製造については、実施例４１の工程ＢおよびＣ参照)、ペンタン酸(２１.５ｍｇ，０.２１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(５６.９ｍｇ，０.４４mmol)およびＨＡＴＵ(９１.３ｍｇ，０.２４mmol)を用いて実施例１０の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。標題化合物として白色固形物５６.４ｍｇ(６４％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.05 (t, J=7.32Hz, 3H), 1.45-1.63 (m, 6H), 1.85-1.99 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 1H,) 3.20-3.26 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 2H), 4.37 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.47-7.60 (m, 5H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.79Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４４２.０  Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.００ＨＣｌ＋１.００Ｈ2Ｏ(４９６.０７)についての分析計算値：Ｃ，５８.１１；Ｈ，６.９１；Ｎ，８.４７；実測値：Ｃ，５８.１４；Ｈ，６.９２；Ｎ，８.３０.
【０２８８】
実施例７１
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
【化１７８】
2007506718.tif 000180
【０２８９】
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
【化１７９】
2007506718.tif 000181
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の２−tert−ブチル−Ｎ−エチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５２.８ｍｇ，０.１５mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ参照)、ＤＭＡＰ(７３.３ｍｇ，０.６０mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(５３.０ｍｇ，０.３０mmol)を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発させて、残留物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物５３.０ｍｇ(７７％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ0.95 (t, J=7.03Hz, 3H), 1.36-1.50 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 2.08-2.29 (m, 1H), 3.12-3.27 (m, 2H), 3.65 (q, J=7.09Hz, 2H), 3.76-3.88 (m, 2H), 4.37 (d, J=7.03Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.51-7.63 (m, 4H), 7.64-7.76 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.59Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４５６.０.Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.２０ＴＦＡ＋０.３ＣＨ3ＣＮ(６０４.７７)についての分析計算値：Ｃ，５５.６１；Ｈ，５.８５；Ｎ，７.６４；実測値：Ｃ，５５.５７；Ｈ，５.７９；Ｎ，７.６１.
【０２９０】
工程Ｂ.Ｎ−エチル−Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド
【化１８０】
2007506718.tif 000182
水素化ナトリウム(１.２０ｇ，６０％，３０mmol)を、０℃でＴＨＦ(１００ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド(３.９６ｇ，２０mmol)(製造については、実施例４７の工程Ｂ参照)の溶液に少しずつ加えた。２０分間撹拌して、ヨードエタン(９.３２ｇ，６０mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3(３０ｍＬ)で急冷し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ(２ｘ３０ｍＬ)で洗浄した。濾過して濃縮した後、残留物を、シリカゲル上でヘキサ／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。標題化合物として黄色固形物２.３６ｇ(５２％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.14 (t, J=6.93Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.70-3.84 (q, J=7.0Hz, 2H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.87-7.98 (m, 1H).
【０２９１】
工程Ｃ.Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１８１】
2007506718.tif 000183
４−アミノメチルピラン(１.３２ｇ，１１.４mmol)を、室温でＥｔＯＨ(７０ｍＬ)中のＮ−エチル−Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド(２.３６ｇ，１０.４mmol)および炭酸ナトリウム(２.４３ｇ，２２.９mmol)の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で週末の間加熱した。エタノールを蒸発させて残留物をＨ2Ｏ(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ(２×５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として橙赤色の固形物２.８３ｇ(８５％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.11 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.71 (q, J=7.09Hz, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.54Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.54Hz, 1H), 8.22 (t, J=4.98Hz, 1H).
【０２９２】
工程Ｄ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−エチルアセトアミド
【化１８２】
2007506718.tif 000184
Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(２.８３ｇ，８.７９mmol)を、Parr振盪機中３０〜４０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)によって触媒される酢酸エチル(２００ｍＬ)中、室温で１６時間水素化した。セライトに通して濾過して濃縮した後、薄い黄色の固形物２.４５ｇ(９５％)を得、これを精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝２９２.３
【０２９３】
工程Ｅ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルアセトアミド
【化１８３】
2007506718.tif 000185
ＣＨ2Ｃｌ2(６０ｍＬ)中、次いでＤＣＥ(３０ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−エチルアセトアミド(８０３.１ｍｇ，２.７５mmol)、ＤＭＡＰ(６７１.９ｍｇ，５.５０mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(３８０.９ｍｇ，３.１６mmol)を用いて実施例７の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。収量：６９４.１ｍｇ(７１％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.12 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.51-1.57 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.21-2.40 (m, 1H), 3.26-3.43 (m, 2H), 3.78 (q, J=7.23Hz, 2H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.22 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.02 (dd, J=8.59, 1.95Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.54 (d, J=0.98Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３５８.０７
【０２９４】
工程Ｆ. ２−tert−ブチル−Ｎ−エチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化１８４】
2007506718.tif 000186
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルアセトアミド(６４８.３ｍｇ，２.０６mmol)を、ＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)１５ｍＬ中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２０℃で３時間加熱した。濃縮して真空下で乾燥させた後、標題生成物として灰白色固形物７５４.７１ｍｇ(１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３１６.３
【０２９５】
実施例７２
Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１８５】
2007506718.tif 000187
【０２９６】
工程Ａ  Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１８６】
2007506718.tif 000188
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中のＮ−エチル−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５０.０ｍｇ，０.１３６mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、ＤＭＡＰ(６４.５ｍｇ，０.５０mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(４５.９.０ｍｇ，０.２６mmol)を用いて実施例７１の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、２０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１２.１ｍｇ(１９％)  1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.07 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.78 (s, 6H), 2.27-2.51 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.72 (q, J=7.23Hz, 2H), 3.88-4.00 (m, 2H), 4.51 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.88, 1.86Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.98Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４７２.０.Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ＋０.９０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ＋０.４０ＣＨ3ＯＨ(５９０.６６)についての分析計算値：Ｃ，５５.３１；Ｈ，６.１３；Ｎ，７.１１；実測値：Ｃ，５５.２９；Ｈ，６.０６；Ｎ，７.１０.
【０２９７】
工程Ｂ.Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化１８７】
2007506718.tif 000189
ＤＭＦ(４０ｍＬ)中、次いで酢酸(５０ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−エチルアセトアミド(０.８４１ｇ，２.８８mmol)(製造については、実施例７１の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(０.３３０ｇ，３.１７mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.５５８ｇ，４.３２mmol)およびＨＡＴＵ(１.３１ｇ，３.４６mmol)を用いて実施例１０の方法に従った。粗生成物(１.７８ｇ，純度＞４３％)を精製することなく次の工程に直接用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３６０.０４
【０２９８】
工程Ｃ.Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化１８８】
2007506718.tif 000190
水素化ナトリウム(０.３５ｇ，６０％，８.６４mmol)を、０℃でＴＨＦ(１００ｍＬ)中のＮ−エチル−Ｎ−[２−(１ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(上記の粗生成物１.７８ｇ，２.８８mmol)の溶液に少しずつ加えた。２０分間撹拌して、ヨードエタン(１.２３ｇ，８.６４mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ(２０ｍＬ)で急冷し、そしてＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＣｌ(２×２０ｍＬ)で洗浄した。濾過して濃縮した後、残留物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として灰白色固形物０.４２３ｇ(３９％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３７４.０３
【０２９９】
工程Ｄ.Ｎ−エチル−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化１８９】
2007506718.tif 000191
Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(４２２.５ｍｇ，１.１３mmol)をＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)１５ｍＬ中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２０℃で３.５時間加熱した。濃縮して真空下で乾燥させた後、標題生成物として薄い茶色の固形物４４１.９ｍｇ(１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３３２.０４
【０３００】
実施例７３
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化１９０】
2007506718.tif 000192
２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(製造については、実施例１参照)(８０ｍｇ，０.２６７mmol)および３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド(９５ｍｇ，０.３２０mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中、室温で一夜撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として２:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１２７ｍｇ(８６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.09 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.13 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.12 (dd, J=8.79, 1.56Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.06 (d, J=2.15Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.15Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５５３.０；Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ2ＳＣｌＢｒ＋０.１Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１.８７；Ｈ，５.４８；Ｎ，１０.０８.実測値：Ｃ，５２.０１；Ｈ，５.５４；Ｎ，９.８３. 
【０３０１】
実施例７４
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化１９１】
2007506718.tif 000193
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド(５０ｍｇ，０.０９０３mmol)およびエタノールアミン(０.０２５ｍＬ，０.４５１mmol)を、ＤＭＦ２ｍＬ中に溶解した。溶液を、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４５ｍｇ(７２％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.25 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (t, J=5.37Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.47Hz, 2H), 4.47 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.15Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５７８.３；Ｃ26Ｈ38Ｎ5Ｏ3ＳＢｒ＋１.９ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４４.６９；Ｈ，５.０７；Ｎ，８.７４.実測値：Ｃ，４４.７１；Ｈ，５.１３；Ｎ，８.７４.
【０３０２】
実施例７５
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化１９２】
2007506718.tif 000194
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド(５５ｍｇ，０.０７９４mmol)を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＨ１５ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(４５psi)下、室温で５時間振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３１ｍｇ(６４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.49 (t, J=5.57Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.57Hz, 2H), 4.47 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.63 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.42Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.34Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５００.３；Ｃ26Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ＋２.５ＴＦＡ＋１.７Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４５.６７；Ｈ，５.３０；Ｎ，８.５９.実測値：Ｃ，４５.６９；Ｈ，５.３２；Ｎ，８.４３.
【０３０３】
実施例７６
Ｎ−(５−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン−２−イル)アセトアミド
【化１９３】
2007506718.tif 000195
【０３０４】
工程Ａ.Ｎ−(５−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン−２−イル)アセトアミド
【化１９４】
2007506718.tif 000196
Ｎ−(３−ブロモ−５−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン−２−イル)アセトアミド(製造については工程Ｂ参照)(１６ｍｇ，０.０２７８mmol)を用いて実施例７４と同じ方法に従った。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１３ｍｇ(７６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 4.46 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.36 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.89, 2.25Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.40 (s, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４９８.２；Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ3Ｓ＋２.０ＴＦＡ＋１.０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４８.４５；Ｈ，５.２９；Ｎ，９.４２.実測値：Ｃ，４８.３７；Ｈ，５.１６；Ｎ，９.６４.
【０３０５】
工程Ｂ.Ｎ−(３−ブロモ−５−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン−２−イル)アセトアミド
【化１９５】
2007506718.tif 000197
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド(８７ｍｇ，０.１５７mmol)をアンモニア(水中２８％w/v)(１ｍＬ)を含むＤＭＦ２ｍＬ中に溶解した。溶液を、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＥ２ｍＬ中に溶解した。アセチルクロリド(０.０５５ｍＬ，０.７８５mmol)を加え、溶液を、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて１２０℃で３０分間加熱した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として１:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１６ｍｇ(１８％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５７８.２８
【０３０６】
実施例７７
Ｎ−(３−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１９６】
2007506718.tif 000198
【０３０７】
工程Ａ.Ｎ−(３−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化１９７】
2007506718.tif 000199
３−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、工程ＢおよびＣ参照)(４０ｍｇ，０.０８８０mmol)およびアセチルクロリド(０.００８ｍＬ，０.１０６mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ２ｍＬ中、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３８ｍｇ(７１％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.24 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.46 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.47 (t, J=8.01Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.93 (t, J=1.86Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４９７.２；Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.７ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２.２０；Ｈ，５.５８；Ｎ，８.０１.実測値：Ｃ，５２.１４；Ｈ，５.４８；Ｎ，８.０８.
【０３０８】
工程Ｂ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１９８】
2007506718.tif 000200
２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(５０ｍｇ，０.１６７mmol)および３−ニトロフェニルスルホニルクロリド(４４ｍｇ，０.２００mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中、室温で一夜撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として１:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：７５ｍｇ(９４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.09 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.12 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.01Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.39 (t, J=1.76Hz, 1H), 8.43 (ddd, J=8.10, 2.25, 0.98Hz, 1H).
【０３０９】
工程Ｃ.
３−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１９９】
2007506718.tif 000201
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド(７２ｍｇ，０.１４９mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＨ１５ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(４５psi)下、室温で６時間振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として１:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：４３ｍｇ(６３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.08 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.83 (ddd, J=8.01, 2.44, 0.88Hz, 1H), 6.90 (t, J=1.95Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.33 (m, 1H).
【０３１０】
実施例７８
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ2−(２−ヒドロキシエチル)グリシンアミド
【化２００】
2007506718.tif 000202
２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(製造については、実施例３３の工程Ｂ参照)(５６ｍｇ，０.０９７３mmol)およびエタノールアミン(０.０３０ｍＬ，０.４８７mmol)をPersonal Chemistryマイクロ波機器を用いてＤＭＦ１ｍＬ中１２５℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２０ｍｇ(３１％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.24 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.31 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.59 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５５６.３
【０３１１】
実施例７９
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２０１】
2007506718.tif 000203
２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(製造については実施例５０参照)(３０ｍｇ，０.０９９５mmol)および４−ウレイド−ベンゼンスルホニルクロリド(２８ｍｇ，０.１１９mmol)を触媒量のＤＭＡＰを含むＤＭＦ３ｍＬ中、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２４ｍｇ(３９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.50-1.55 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.34 (dt, J=11.42, 2.34Hz, 2H), 3.92 (d, J=3.12Hz, 1H), 3.95 (d, J=3.12Hz, 1H), 4.51 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.32 (ddd, J=9.03, 2.00, 0.88Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.20Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.88 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５００.０；Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.７ＴＦＡ＋０.６Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４８.４３；Ｈ，５.１４；Ｎ，９.９４.実測値：Ｃ，４８.４４；Ｈ，５.０４；Ｎ，１０.０４.
【０３１２】
実施例８０
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２０２】
2007506718.tif 000204
２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(２００ｍｇ，０.６６３mmol)およびＮ−アセチルスルファニリルクロリド(１８６ｍｇ，０.７９６mmol)を、ＤＭＡＰ(１６ｍｇ，０.１３３mmol)を含むＤＣＭ１０ｍＬ中、室温で４８時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３５３ｍｇ(８７％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.51-1.57 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (td, J=11.47, 2.64Hz, 2H), 3.93 (d, J=2.93Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.71Hz, 1H), 4.52 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.54 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４９９.０
【０３１３】
実施例８１
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２０３】
2007506718.tif 000205
２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(３７ｍｇ，０.１２３mmol)およびＮ−アセチルスルファニリルクロリド(３７ｍｇ，０.１６０mmol)を、ＤＭＡＰ(触媒量)を含むＤＣＭ５ｍＬ中、室温で一夜撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのプラグに通過させ、そして溶媒を蒸発させた。生成物を０℃でＤＭＦ５ｍＬ中に溶解し、ＮａＨ(油中６０％ディスパージョン)(７ｍｇ，０.１８５mmol)、続いてヨードメタン(０.０１２ｍＬ，０.１８５mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２８ｍｇ(３６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.51-1.57 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.00 (br.s, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 6H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.93 (d, J=2.93Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.51Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１３.０；Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋２.３ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４８.７５；Ｈ，５.０１；Ｎ，７.２０.実測値：Ｃ，４８.６９；Ｈ，４.９７；Ｎ，７.３９.
【０３１４】
実施例８２
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化２０４】
2007506718.tif 000206
【０３１５】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化２０５】
2007506718.tif 000207
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)(３７５ｍｇ，０.８２１mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.１２０ｍＬ，０.９８５mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ２０ｍＬ中、室温で３時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、１０−７５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４４５ｍｇ(８３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.29 (s, 9H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.35 (td, J=11.47, 2.64Hz, 2H), 3.93 (d, J=2.93Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.32Hz, 1H), 4.51 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.30 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.51 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.34Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.98Hz, 1H), 9.39 (s, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５４１.０
【０３１６】
工程Ｂ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２０６】
2007506718.tif 000208
２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(２８０ｍｇ，０.９２９mmol)および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(２４７ｍｇ，１.１１mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ１０ｍＬ中、室温で一夜撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として１:１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：４０４ｍｇ(８９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.51-1.57 (m, 13H), 2.24-2.34 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.99 (t, J=2.93Hz, 1H), 4.02
(t, J=3.03Hz, 1H), 4.20 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.98Hz, 2H), 8.30 (d, J=8.79Hz, 2H).
【０３１７】
工程Ｃ.４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２０７】
2007506718.tif 000209
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(４００ｍｇ，０.８２２mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含む１:１／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３０ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(４０psi)下、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：３７５ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４５７.３２
【０３１８】
実施例８３
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド
【化２０８】
2007506718.tif 000210
【０３１９】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド
【化２０９】
2007506718.tif 000211
２−[(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート(製造については以下の工程Ｂ参照)(４５ｍｇ，０.０８０８mmol)を０℃でＭｅＯＨ３ｍＬ中に溶解した。２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ(ｐＨを９.０に調整)を加え、溶液を０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性５％ＫＨＳＯ4溶液で洗浄した。水性相を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ(２Ｘ)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３５ｍｇ(６９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.51-1.57 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.35 (dt, J=11.47, 2.64Hz, 2H), 3.93 (d, J=2.93Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.71Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.53 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.54 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１５.０；Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓ＋２.２ＴＦＡ＋１.６Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４２.８４；Ｈ，４.４８；Ｎ，６.２５.実測値：Ｃ，４２.７７；Ｈ，４.２８；Ｎ，６.６５.
【０３２０】
工程Ｂ.２−[(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート
【化２１０】
2007506718.tif 000212
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(４５ｍｇ，０.０９８６mmol)およびアセトキシアセチルクロリド(０.０１３ｍＬ，０.１１８mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ２ｍＬ中、室温で３時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：４５ｍｇ(８２％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.50-1.55 (m, 13H), 2.23 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.97 (t, J=2.83Hz, 1H), 4.00 (t, J=2.64Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.23Hz, 2H) 4.67-4.71 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.79Hz, 2H), 8.31 (s, 1H).
【０３２１】
実施例８４
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルグリシンアミド
【化２１１】
2007506718.tif 000213
【０３２２】
工程Ａ.Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ2,Ｎ2−ジメチルグリシンアミド
【化２１２】
2007506718.tif 000214
２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(製造については、以下の工程Ｂ参照)(３６ｍｇ，０.０６２５mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(２５ｍｇ，０.３１１mmol)を、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて１２５℃で１５分間、ＤＩＰＥＡ(０.０５４ｍＬ，０.３１１mmol)を含むＤＭＦ２ｍＬ中で撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３４ｍｇ(８３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.50-1.55 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.35 (dt, J=11.47, 2.64Hz, 2H), 3.93 (d, J=2.93Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.71Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.49 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.55 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.79Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５４２.３；Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ4Ｓ＋２.３ＴＦＡ＋１.０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４７.６４；Ｈ，５.３１；Ｎ，８.５２.実測値：Ｃ，４７.６８；Ｈ，５.２７；Ｎ，８.５５.
【０３２３】
工程Ｂ.２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２１３】
2007506718.tif 000215
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(１６０ｍｇ，０.３５０mmol)およびブロモアセチルクロリド(０.０３５ｍＬ，０.４２０mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ５ｍＬ中、室温で３時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１２７ｍｇ(６３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.50-1.58 (m, 11H), 1.59-1.67 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.99 (br.s, 1H), 4.01 (br.s, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.20 (d, J=7.42Hz, 2H) 4.23 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.43 (d, J=14.84Hz, 1H).
【０３２４】
実施例８５
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)グリシンアミド
【化２１４】
2007506718.tif 000216
ＤＭＦ２ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(５０ｍｇ，０.０８６６mmol)および水(０.５ｍＬ)中の２８％(ｗ／ｖ)アンモニアを用いて実施例８４の工程Ａと同じ方法に従った。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４１ｍｇ(７５％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.50-1.56 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.35 (dt, J=11.47, 2.64Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.94 (d, J=2.93Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.32Hz, 1H), 4.50 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.27 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.56 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.18Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.79Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１４.０
【０３２５】
実施例８６
Ｎ1−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−Ｎ2−メチルグリシンアミド
【化２１５】
2007506718.tif 000217
ＤＭＦ２ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(３０ｍｇ，０.０５１９mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０４５ｍＬ，０.２６０mmol)およびメチルアミン塩酸塩(１８ｍｇ，０.２６０mmol)を用いて実施例８４の工程Ａと同じ方法に従った。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２０ｍｇ(６０％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.49-1.57 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.35 (dt, J=11.42, 2.54Hz, 2H), 3.93 (d, J=2.93Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.12Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.48 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.54 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５２８.０
【０３２６】
実施例８７
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化２１６】
2007506718.tif 000218
【０３２７】
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化２１７】
2007506718.tif 000219
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド(製造については以下の工程Ｂ参照)(２７０ｍｇ，０.４８４mmol)および
エタノールアミン(０.１４５ｍＬ，２.４２mmol)をＤＭＦ５ｍＬ中、１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物が沈殿し、エーテルですすいだ。生成物を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含む５:１／ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ混合物(４０ｍＬ)に溶解し、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(５０psi)下、室温で２４時間振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２４０ｍｇ(８１％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.52-1.57 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.33-2.41 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (td, J=11.47, 2.64Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.66Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.57Hz, 2H), 3.93 (d, J=2.93Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.71Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.44, 0.68Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５０２.０；Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ＋２.７ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，４５.１１；Ｈ，４.６９；Ｎ，８.６５．実測値：Ｃ，４５.１８；Ｈ，４.７３；Ｎ，８.４３.
【０３２８】
工程Ｂ．５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化２１８】
2007506718.tif 000220
２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(１８０ｍｇ，０.５９７mmol)および３−ブロモ，２−クロロ−ピリジン−５−スルホニルクロリド(２２５ｍｇ，０.７７６mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ５ｍＬ中、室温で４時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として１：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：２７５ｍｇ(８３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.51-1.60 (m, 13H), 2.24-2.34 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.99 (t, J=2.93Hz, 1H), 4.02 (t, J=2.93Hz, 1H), 4.20 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.79, 1.76Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 8.08 (d, J=2.15Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.15Hz, 1H).
【０３２９】
実施例８８
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−[(２−メトキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化２１９】
2007506718.tif 000221
ＤＭＦ２ｍｌ中の５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド(７０ｍｇ，０.１２６mmol)および２−メトキシエチルアミン(０.０５５ｍＬ，０.６３０mmol)を用いて実施例８７の工程Ａと同じ方法に従った。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３６ｍｇ(４５％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.52-1.57 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.32-3.39 (m, 5H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.93 (d, J=3.32Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.91Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.59 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.18, 1.95Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.95Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１６.０
【０３３０】
実施例８９
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−(ホルミルアミノ)−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化２２０】
2007506718.tif 000222
【０３３１】
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−(ホルミルアミノ)−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化２２１】
2007506718.tif 000223
Ｎ−(３−ブロモ−５−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン−２−イル)アセトアミド(製造については、以下の工程Ｂ参照)(５６ｍｇ，０.０９９２mmol)を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＨ２０ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(４０psi)下、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３６ｍｇ(４５％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.52-1.57 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (td, J=11.47, 2.83Hz, 2H), 3.93 (d, J=3.12Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.71Hz, 1H), 4.54 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.58 (dd, J=9.37, 2.54Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.54, 0.39Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４８６.０
【０３３２】
工程Ｂ.５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−(ホルミルアミノ)−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化２２２】
2007506718.tif 000224
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド(８１ｍｇ，０.１４６mmol)および水(０.５ｍＬ)中の２８％(ｗ／ｖ)アンモニアを、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いてＤＭＦ３ｍＬ中、１２０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：５６ｍｇ(６８％)  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５６４.２１
【０３３３】
実施例９０
Ｎ−(５−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン−２−イル)アセトアミド
【化２２３】
2007506718.tif 000225
５−ブロモ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド(２７５ｍｇ，０.４９５mmol)および水(１ｍＬ)中の２８％(ｗ／ｖ)アンモニアを、ジオキサン４ｍＬ中に溶解した。溶液を、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて１２５℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＨ２５ｍＬに溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(４０psi)下、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を１：１／ＤＣＥ：ピリジン１０ｍＬ中に溶解し、アセチルクロリド(０.０７０ｍＬ，０.９９０mmol)を滴加した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１７０ｍｇ(５６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.51-1.56 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 3H), 3.35 (td, J=11.52, 2.54Hz, 2H), 3.93 (d, J=3.12Hz, 1H), 3.96 (d, J=2.93Hz, 1H), 4.52 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.35 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.88, 2.44Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.15Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５００.０；Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.３Ｈ2Ｏについて分析計算値：Ｃ，５０.２４；Ｈ，５.３１；Ｎ，１０.５４.実測値：Ｃ，５０.２５；Ｈ，５.３０；Ｎ，１０.４４.
【０３３４】
実施例９１
Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２２４】
2007506718.tif 000226
【０３３５】
工程Ａ.Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
メチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２２５】
2007506718.tif 000227
２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ参照)(３０ｍｇ，０.１０４mmol)および４−アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(２９ｍｇ，０.１２５mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＭＦ２ｍＬ中、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２３ｍｇ(３７％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.45-1.51 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 3.32 (dt, J= 11.42, 2.34Hz, 2H), 3.89 (d, J=2.93Hz, 1H), 3.92 (d, J=3.12Hz, 1H), 4.44 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.24 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４８５.０；Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.８ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９.１５；Ｈ，５.０２；Ｎ，８.０２.実測値：Ｃ，４９.０９；Ｈ，５.００；Ｎ，８.２１.
【０３３６】
工程Ｂ.Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化２２６】
2007506718.tif 000228
Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド(５００ｍｇ，２.５２mmol)および４−アミノメチルテトラヒドロピラン(３５０ｍｇ，３.０２mmol)を、ＴＥＡ(０.５２５ｍＬ，３.７８mmol)を含むＥｔＯＨ２０ｍＬ中、７５℃で一夜撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：６１１ｍｇ(８３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.42 (ddd, J=25.19, 12.11, 4.49Hz, 2H), 1.74 (dd, J=12.89, 1.95Hz, 2H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.22 (dd, J=6.44, 5.66Hz, 2H), 3.42 (dt, J=11.86, 2.05Hz, 2H), 4.02 (dd, J=10.94, 3.71Hz, 2H), 6.84 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.20 (br.s, 1H), 7.81 (dd, J=9.37, 2.54Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.54Hz, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H).
【０３３７】
工程Ｃ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化２２７】
2007506718.tif 000229
Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(６０５ｍｇ，２.０６mmol)を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ５０ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(４０psi)下、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：３１５ｍｇ(５８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.40 (ddd, J=25.14, 12.06, 4.39Hz, 2H), 1.74 (dd, J=12.89, 1.95Hz, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.64, 2H), 3.42 (dt, J=11.86, 2.05Hz, 2H), 4.02 (dd, J=10.94, 3.71Hz, 2H), 6.84 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.20 (br.s, 1H), 7.81 (dd, J=9.37, 2.54Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.54Hz, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H).
【０３３８】
工程Ｄ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化２２８】
2007506718.tif 000230
Ｎ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(３１５ｍｇ，１.２０mmol)およびＤＭＡＰ(３０ｍｇ，０.２４０mmol)を、ＤＣＭ２０ｍＬ中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(０.１６０ｍＬ，１.３２mmol)を滴加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。残留物をＡｃＯＨ３ｍＬ中に溶解し、Personal Chemistryマイクロ波装置を用いて１２５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として１:１／ヘキサン：アセトンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１３５ｍｇ(３４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.48-1.54 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.24-2.35 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.96 (t, J= 2.83Hz, 1H), 3.99 (t, J= 3.03Hz, 1H), 4.19 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.34 (br.s, 1H), 7.57 (dd, J=8.79, 1.95Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.95Hz, 1H).
【０３３９】
工程Ｅ.２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２２９】
2007506718.tif 000231
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(１３５ｍｇ，０.４０９mmol)を１:１／ＥｔＯＨ：２Ｍ ＨＣｌ４ｍＬ中に溶解した。溶液を、Personal Chemistryマイクロ波装置を用いて１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収量：１１７ｍｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.47-1.52 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 2.23-2.31 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.96 (t, J= 3.12Hz, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.66 (dd, J=8.40, 2.15Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.40Hz, 1H).
【０３４０】
実施例９２
Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２３０】
2007506718.tif 000232
【０３４１】
工程Ａ.Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２３１】
2007506718.tif 000233
２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(製造については、以下の工程、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥを参照)(５０ｍｇ，０.１７５mm
ol)および４−アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(４９ｍｇ，０.２１０mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：８０ｍｇ(７７％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.21 (m, 5H), 1.59 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 4.38 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.25 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.66 (m, J=8.98Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４８３.３；Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５３.１１；Ｈ，５.６３；Ｎ，８.６０.実測値：Ｃ，５３.０３；Ｈ，５.６４；Ｎ，８.７２.
【０３４２】
工程Ｂ.Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アセトアミド
【化２３２】
2007506718.tif 000234
Ｎ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド(５００ｍｇ，２.５２mmol)およびシクロヘキサンメチルアミン(０.４００ｍＬ，３.０２mmol)を、ＴＥＡ(０.５２５ｍＬ，３.７８mmol)を含むＥｔＯＨ１５ｍＬ中、７５℃で一夜撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収量：７３５ｍｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.03 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.14 (dd, J=6.25, 4.30Hz, 2H), 6.83 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.78 (dd, J=9.28, 2.64Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.54Hz, 1H), 8.12 (m, 1H).
【０３４３】
工程Ｃ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化２３３】
2007506718.tif 000235
Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アセトアミド(７３０ｍｇ，２.５１mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ４０ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(４５psi)下、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：６２９ｍｇ(９６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.00 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.64, 2H), 3.38 (m, 2H), 6.56 (d, J=8.40Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.40, 2.15Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.11(d, J=2.34Hz, 1H).
【０３４４】
工程Ｄ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化２３４】
2007506718.tif 000236
Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(３６７ｍｇ，１.４０mmol)およびＤＭＡＰ(３４ｍｇ，０.２８０mmol)を、ＤＣＭ１０ｍＬ中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(０.１９０ｍＬ，１.５４mmol)を滴加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＡｃＯＨ４ｍＬ中に溶解し、１５０℃で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として２:１／ヘキサン：アセトンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：２６８ｍｇ(５８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.09 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.62 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 4.11 (d, J=7.42, 2H), 4.11 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.55 (dd, J=8.69, 2.05Hz, 1H), 7.65(d, J=1.95Hz, 1H).
【０３４５】
工程Ｅ.２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２３５】
2007506718.tif 000237
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(２６０ｍｇ，０.７９４mmol)を１:１／ＥｔＯＨ:２Ｍ ＨＣｌ混合物４ｍＬ中に溶解した。溶液を、Personal Chemistryマイクロ波機器を用いて１７０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収量：２０５ｍｇ(９０％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.08 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.05 (d, J=7.42, 2H), 6.64 (dd, J=8.59, 2.15Hz, 2H), 7.06 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.11(d, J=8.40Hz, 1H).
【０３４６】
実施例９３
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(２−ピペリジン−１−イルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２３６】
2007506718.tif 000238
【０３４７】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(２−ピペリジン−１−イルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２３７】
2007506718.tif 000239
ＤＣＭ５ｍＬ中の２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(２−ピペリジン−１−イルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ参照)(２２ｍｇ，０.０７０mmol)および４−アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(２０ｍｇ，０.０８４mmol)を用いて、実施例９２の工程Ａと同じ方法を用いた。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３０ｍｇ(６８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.64 (s, 9H), 1.94 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.72 (m, 3H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１２.３；Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ＋３.０ＴＦＡ＋０.８Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４５.６６；Ｈ，４.８３；Ｎ，８.０７.実測値：Ｃ，４５.６７；Ｈ，４.８１；Ｎ，８.０２.
【０３４８】
工程Ｂ.メチル｛３−ニトロ−４−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化２３８】
2007506718.tif 000240
メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(７５ｍｇ，０.３５０mmol)、ＴＥＡ(０.０７５ｍＬ，０.５２５mmol)および１−アミノエチルピペリジン(０.０６０ｍＬ，０.４２０mmol)を用いて実施例９２の工程Ｂと同じ方法を用いた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：８１ｍｇ(７２％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.46 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.66 (t, J=6.35Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.83 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.73Hz, 1H), 8.41 (m, 1H).
【０３４９】
工程Ｃ.メチル｛３−アミノ−４−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化２３９】
2007506718.tif 000241
ＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中のメチル｛３−ニトロ−４−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(７８ｍｇ，０.２４２mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例９２の工程Ｃと同じ方法を用いた。収量：５６ｍｇ(７９％)  ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２９３.２２
【０３５０】
工程Ｄ.メチル[２−tert−ブチル−１−(２−ピペリジン−１−イルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート
【化２４０】
2007506718.tif 000242
メチル｛３−アミノ−４−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(５５ｍｇ，０.１８８mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０２５ｍＬ，０.２０７mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ５ｍＬ中、室温で１時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＡｃＯＨ２ｍＬ中に溶解し、Personal Chemistryマイクロ波機器中１５０℃で４０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性２Ｍ ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。収量：２７ｍｇ(４０％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.49 (m, 2H), 1.55 (m, 9H), 1.65 (m, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.61 (d, J=1.95Hz, 1H).
【０３５１】
工程Ｅ.２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(２−ピペリジン−１−イルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２４１】
2007506718.tif 000243
メチル[２−tert−ブチル−１−(２−ピペリジン−１−イルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート(２７ｍｇ，０.０７５３mmol)を０℃でＴＨＦ５ｍＬ中に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(０.１１５ｍＬ，０.１１３mmol)を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4(１５ｍｇ，０.３７７mmol)を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)を添加することによって０℃で反応物を急冷した。固体Ｎａ2ＳＯ4(１ｇ)を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濾過してＴＨＦですすいだ。溶媒を蒸発させた。収量：２２ｍｇ(９３％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３１５.０３
【０３５２】
実施例９４
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(1,4−ジオキサン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２４２】
2007506718.tif 000244
【０３５３】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(１,４−ジオキサン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２４３】
2007506718.tif 000245
メチル[２−tert−ブチル−１−(１,４−ジオキサン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート(製造については、以下の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)(４５ｍｇ，０.１３０mmol)を０℃でＴＨＦ５ｍＬ中に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(０.１９５ｍＬ，０.１９５mmol)を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4(２５ｍｇ，０.６５０mmol)を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)を添加することによって０℃で反応物を急冷した。固体Ｎａ2ＳＯ4(１ｇ)を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濾過してＴＨＦですすいだ。溶媒を蒸発させた。残留物を、触媒量のＤＭＡＰを含む１:１／ＤＣＭ：ＤＭＦ溶液３ｍＬ中に溶解し、４−アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(３５ｍｇ，０.１５６mmol)を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物をその対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２６ｍｇ(３３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.65 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.61 (dt, J=11.28, 2.44Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.00 (dd, J=11.52, 2.54Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.28 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.79Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５０１.０；Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ5Ｓ＋１.５ＴＦＡ＋０.９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４８.８９；Ｈ，５.１７；Ｎ，８.１４.実測値：Ｃ，４８.８２；Ｈ，５.１２；Ｎ，８.１６.
【０３５４】
工程Ｂ.メチル｛４−[(１,４−ジオキサン−２−イルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝カルバメート
【化２４４】
2007506718.tif 000246
メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(１２５ｍｇ，０.５８３mmol)、ＴＥＡ(０.１２０ｍＬ，０.８７５mmol)およびＣ−[１,４]ジオキサン−２−イル−メチルアミン(８２ｍｇ，０.７００mmol)を用いて実施例９２の工程Ｂの方法に従った。粗生成物を、溶離液として５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：９４ｍｇ(５２％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ3.31 (m, 2H), 3.46 (dd, J=11.42, 9.86Hz, 1H), 3.64 (dd, J=3.03, 0.88Hz, 1H), 3.66 (d, J=3.12Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.81 (dd, J=4.20, 2.64Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.81 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.06 (d, J=2.54Hz, 1H).
【０３５５】
工程Ｃ.メチル｛３−アミノ−４−[(１,４−ジオキサン−２−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化２４５】
2007506718.tif 000247
ＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中のメチル｛４−[(１,４−ジオキサン−２−イルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝カルバメート(９０ｍｇ，０.２８９mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例９２の工程Ｃと同じ方法に従った。収量：８１ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２８１.８８.
【０３５６】
工程Ｄ.メチル[２−tert−ブチル−１−(１,４−ジオキサン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート
【化２４６】
2007506718.tif 000248
メチル｛３−アミノ−４−[(１,４−ジオキサン−２−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(８１ｍｇ，０.２８８mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０３９ｍＬ，０.３１７mmol)を用いて実施例９３の工程Ｄと同じ方法に従った。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：４５ｍｇ(４５％).
【０３５７】
実施例９５
Ｎ−(４−｛[｛２−tert−ブチル−１−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２４７】
2007506718.tif 000249
【０３５８】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[｛２−tert−ブチル−１−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２４８】
2007506718.tif 000250
ＴＨＦ５ｍＬ中のメチル｛２−tert−ブチル−１−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝カルバメート(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ参照)(３８ｍｇ，０.１０６mmol)、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(０.１５０ｍＬ，０.１５９mmol)、ＬｉＡｌＨ4(２０ｍｇ，０.５３０mmol)およびＤＣＭ５ｍＬ中の４−アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(３０ｍｇ、０.１２７  mmol)を用いて実施例９４の工程Ａと同じ方法に従った。生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物をその対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４３ｍｇ(６５％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.39 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.84 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.98Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１２.３；Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ＋２.７ＴＦＡ＋１.０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４６.４６；Ｈ，５.０２；Ｎ，８.３６.実測値：Ｃ，４６.４６；Ｈ，４.９２；Ｎ，８.５９.
【０３５９】
工程Ｂ.tert−ブチル２−[(｛４−[(メトキシカルボニル)アミノ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４９】
2007506718.tif 000251
メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(１００ｍｇ，０.４６７mmol)、ＴＥＡ(０.１００ｍＬ，０.７００mmol)および２−(アミノメチル)−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン(１２０ｍｇ，０.５６０mmol)を用いて実施例９２の工程Ｂと同じ方法に従った。粗生成物を、溶離液として３５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１２１ｍｇ(６３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.46 (s, 9H), 1.53 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.97 (d, J=9.57Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.54Hz, 1H).
【０３６０】
工程Ｃ.メチル(４−｛[(１−メチルピペリジン−２−イル)メチル]アミノ｝−３−ニトロフェニル)カルバメート
【化２５０】
2007506718.tif 000252
tert−ブチル２−[(｛４−[(メトキシカルボニル)アミノ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(１１８ｍｇ，０.２８９mmol)を１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ３ｍＬ中、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ５ｍＬ中に溶解し、３７％ＨＣＨＯ／水(１ｍＬ)、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(１２０ｍｇ，０.５７８mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収量：８７ｍｇ(９３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.29 (m, 2H), 1.61 (m, 5H), 1.67 (m, 1H), 1.78 (m, 1H),
2.15 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 6.79 (d, J=9.37Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.05 (d, J=2.54Hz, 1H),
8.34 (m, 1H).
【０３６１】
工程Ｄ.メチル(３−アミノ−４−｛[(１−メチルピペリジン−２−イル)メチル]アミノ｝フェニル)カルバメート
【化２５１】
2007506718.tif 000253
ＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中のメチル(４−｛[(１−メチルピペリジン−２−イル)メチル]アミノ｝−３−ニトロフェニル)カルバメート(８３ｍｇ，０.２５７mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例９２の工程Ｃと同じ方法を用いた。収量：７５ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２９３.２６
【０３６２】
工程Ｅ.メチル｛２−tert−ブチル−１−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝カルバメート
【化２５２】
2007506718.tif 000254
メチル(３−アミノ−４−｛[(１−メチルピペリジン−２−イル)メチル]アミノ｝フェニル)カルバメート(７２ｍｇ，０.２４６mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０３３ｍＬ，０.２７１mmol)を用いて実施例９３の工程Ｄと同じ方法に従った。生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性２Ｍ ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。収量：３８ｍｇ(４３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.07 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.56 (m, 9H), 1.59 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.93 (d, J=11.52Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.24 (dd, J=14.25, 10.15Hz, 1H), 4.66 (dd, J=14.35, 5.17Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.60 (s, 1H).
【０３６３】
実施例９６
Ｎ−(４−｛[(２−tert−ブチル−１−｛[(２Ｒ)−１−メチルピペリジン−２−イル]メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２５３】
2007506718.tif 000255
【０３６４】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[(２−tert−ブチル−１−｛[(２Ｒ)−１−メチルピペリジン−２−イル]メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)(メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２５４】
2007506718.tif 000256
ＴＨＦ５ｍＬ中のメチル(２−tert−ブチル−１−｛[(２Ｒ)−１−メチルピペリジン−２−イル]メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルバメート(製造について
は、以下の工程Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ参照)(５１ｍｇ，０.１４２mmol)、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(０.２１５ｍＬ，０.２１３mmol)、ＬｉＡｌＨ4(２７ｍｇ，０.７１０mmol)およびＤＣＭ５ｍＬ中の４−アセトアミドフェニルスルホニルクロリド(４０ｍｇ，０.１７０mmol)を用いて実施例９４の工程Ａと同じ方法に従った。生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物をその対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５９ｍｇ(６６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.41 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１２.３；Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ＋２.９ＴＦＡ＋１.２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４５.６０；Ｈ，４.９３；Ｎ，８.１１.実測値：Ｃ，４５.６４；Ｈ，４.９５；Ｎ，８.０５.
【０３６５】
工程Ｂ.tert−ブチル(２Ｒ)−２−[(｛４−[(メトキシカルボニル)アミノ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５５】
2007506718.tif 000257
メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(３００ｍｇ，１.４０mmol)、ＴＥＡ(０.３００ｍＬ，２.１０mmol)および２−Ｒ−(アミノメチル)−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン(３６０ｍｇ，１.６８mmol)を用いて実施例９２の工程Ｂと同じ方法に従った。粗生成物を、溶離液として３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：２８５ｍｇ(５０％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.46 (s, 9H), 1.53 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.97 (d, J=9.57Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.54Hz, 1H).
【０３６６】
工程Ｃ.メチル[４−(｛[(２Ｒ)−１−メチルピペリジン−２−イル]メチル｝アミノ)−３−ニトロフェニル]カルバメート
【化２５６】
2007506718.tif 000258
ＴＨＦ５ｍＬ中のtert−ブチル(２Ｒ)−２−[(｛４−[(メトキシカルボニル)アミノ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(２８０ｍｇ，０.６８６mmol)、１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ(３ｍＬ)、３７％ＨＣＨＯ／水(１ｍＬ)および
ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(２９０ｍｇ，１.３７mmol)を用いて実施例９５の工程Ｃと同じ方法に従った。収量：１８７ｍｇ(８５％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３２３.２７
【０３６７】
工程Ｄ.メチル[３−アミノ−４−(｛[(２Ｒ)−１−メチルピペリジン−２−イル]メチル｝アミノ)フェニル]カルバメート
【化２５７】
2007506718.tif 000259
ＥｔＯＡｃ２５ｍＬ中のメチル[４−(｛[(２Ｒ)−１−メチルピペリジン−２−イル]メチル｝アミノ)−３−ニトロフェニル]カルバメート(１８７ｍｇ，０.５８０mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例９２の工程Ｃと同じ方法に従った。収量：１６４ｍｇ(９７％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２９３.２４.
【０３６８】
工程Ｅ.メチル(２−tert−ブチル−１−｛[(２Ｒ)−１−メチルピペリジン−２−イル]メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルバメート
【化２５８】
2007506718.tif 000260
メチル[３−アミノ−４−(｛[(２Ｒ)−１−メチルピペリジン−２−イル]メチル｝アミノ)フェニル]カルバメート(１６０ｍｇ，０.５４７mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(０.０７５ｍＬ，０.６０２mmol)を用いて実施例９３の工程Ｄと同じ方法に従った。生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣで精製した。画分を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性２Ｍ ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。収量：５５ｍｇ(２８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.08 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.61 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.26 (dd, J=14.35, 4.98Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.61 (s, 1H).
【０３６９】
実施例９７
Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２５９】
2007506718.tif 000261
【０３７０】
工程Ａ.Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２６０】
2007506718.tif 000262
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中のＮ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(７６.１ｍｇ，０.２mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ参照)、ＤＭＡＰ(９７.７ｍｇ，０.８mmol)および４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(９３.５ｍｇ，０.４mmol)を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ(６ｍＬ)で急冷した。蒸発させて粗生成物を、２０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４９.１ｍｇ(４８％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：1.39-1.56 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.19-2.32 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.85-4.01 (m, 2H), 4.32 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 3H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１１.０；Ｃ23Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０.４ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏ(５５９.７５)についての分析計算値：Ｃ，５１.０７，Ｈ，４.６５，Ｎ，１０.０１；実測値：Ｃ，５１.１６；Ｈ，４.７４；Ｎ，９.６５.
【０３７１】
工程Ｂ.Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化２６１】
2007506718.tif 000263
４−アミノメチルピラン(２.５０ｇ，２１.７mmol)を、室温でＥｔＯＨ(１２０ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(４.６１ｇ，２１.２７mmol)および炭酸ナトリウム(５.１０ｇ，４７.７mmol)の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で３日間加熱した。エタノールを蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ(４００ｍＬ)中に溶解し、Ｈ2Ｏ(３×５０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ(３×５０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、橙赤色固形物として標題化合物６.６２ｇ(１００％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.38-1.52 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.93-2.02 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 4.01-4.07 (m, 2H), 6.91 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.64Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.34Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.37Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３０９.１２
【０３７２】
工程Ｃ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２６２】
2007506718.tif 000264
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(５.３９ｇ，１６.７mmol)を、Parr振盪機中３０〜４０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)によって触媒される酢酸エチル(２００ｍＬ)中、室温で１８時間水素化した。セライトに通して濾過して濃縮した後、ＨＣｌ塩として紫色の固形物６.０ｇ(１００％)を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.32-1.46 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.91-2.06 (m, 1H), 3.16 (d, J=6.83Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.49, 4.39Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２７８.７
【０３７３】
工程Ｄ.Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化２６３】
2007506718.tif 000265
トリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩(３９５.１ｍｇ，１.４２mmol)の溶液を還流に２０時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３５６.０２
【０３７４】
工程Ｅ.Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２６４】
2007506718.tif 000266
粗製Ｎ−メチルＮ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(〜５００ｍｇ，１.４２mmol)をＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)１０ｍＬ中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２０℃で４時間加熱した。濃縮して真空下で乾燥させた後、標題生成物として灰白色固形物５３９ｍｇ(１００％)を得、これを工程Ａに直接用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３１４.２０
【０３７５】
実施例９８
４−ブロモ−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２６５】
2007506718.tif 000267
ＭｅＣＮ(５０ｍＬ)中のＮ−１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５３２.２ｍｇ，１.３９mmol)(製造については、実施例３９参照)、ＤＭＡＰ(６７９.３ｍｇ，５.５６mmol)および４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(４２６.７ｍｇ，１.６７mmol)を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ)で急冷し、蒸発させて小体積にし、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題生成物として白色固形物５２９.６ｍｇ(７４％)を得た。少量の標題生成物を対応するＴＦＡ塩に転化した。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.26 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.31(m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.53 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１８.２；Ｃ25Ｈ32ＢｒＮ3Ｏ2Ｓ＋１.００ＴＦＡ＋１.４０Ｈ2Ｏ(６３９.７５)についての分析計算値：Ｃ，５０.６９；Ｈ，５.３３；Ｎ，６.５７；実測値：Ｃ，５０.７５；Ｈ，５.４０；Ｎ，６.４７.
【０３７６】
実施例９９
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２６６】
2007506718.tif 000268
４−ブロモ−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(２１.０ｍｇ，０.０４０５mmol)(製造については、実施例４０参照)およびエタノールアミン(１.０ｍＬ)を密閉管に入れた。混合物を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中２２０℃で１.５時間加熱し、１５−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２０.８ｍｇ(８４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.24 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.26 (t, J=5.76Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.86Hz, 2H), 4.44 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.61 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.18Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４９９.２；Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.６０ＴＦＡ＋２.３０Ｈ2Ｏ +０.３ＭｅＣＮ(７３４.８８)についての分析計算値：Ｃ，５０.３４；Ｈ，６.１９；Ｎ，８.２０；実測値：Ｃ，５０.４０；Ｈ，６.１７；Ｎ，８.１８.
【０３７７】
実施例１００
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−(ジメチルアミノ)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２６７】
2007506718.tif 000269
ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の４−ブロモ−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(３１.６ｍｇ，０.０６０９mmol)(製造については、実施例９８参照)およびエタノールアミン(０.５ｍＬ)を用いて実施例９９の方法に従った。粗生成物を、１５−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物２０.４ｍｇ(５６％)および対応するＴＦＡ塩として実施例４１の標題化合物１２.８ｍｇ(３４％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.25 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.03 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 4.44 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.70 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.52 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４８３.３；Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１.５０ＴＦＡ＋１.１０Ｈ2Ｏ(６７３.５５)についての分析計算値：Ｃ，５３.５０；Ｈ，６.２４；Ｎ，８.３２，実測値：Ｃ，５３.４２；Ｈ，６.２０；Ｎ，８.４２.
【０３７８】
実施例１０１
４−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２６８】
2007506718.tif 000270
４−ブロモ−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(３１.２ｍｇ，０.０６０２mmol)(製造については、実施例４０参照)および２,２'−イミノジエタノールアミン(１.０ｍＬ)を用いて実施例９９の方法に従った。粗生成物を、１５−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２５.３ｍｇ(６４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：1.25 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.60 (t, J=5.86Hz, 4H), 3.72 (t, J=5.86Hz, 4H), 4.45 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.54 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５４３.２；Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.６０ＴＦＡ＋０.４Ｈ2Ｏ(７３２.３９)についての分析計算値：Ｃ，５２.８１；Ｈ，６.１１；Ｎ，７.６５.実測値：Ｃ，５２.８５；Ｈ，６.０６；Ｎ，７.６９.
【０３７９】
実施例１０２
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド
【化２６９】
2007506718.tif 000271
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中のＮ−１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(３３.０ｍｇ，０.０８８６mmol)(製造については、実施例４０の工程Ｆ参照)、ＤＭＡＰ(４３.３ｍｇ，０.３５４mmol)および４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−スルホニルクロリド(２８.５ｍｇ，０.１１５mmol)を用いて実施例９８の方法に従った。粗生成物を、２０−７０％のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４３.３ｍｇ(７８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.25 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.24 (s, 3H) , 3.28 (m, 2H), 4.31 (m, 2H) , 4.46 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.37Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.62Hz, 1H);.ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１１.２；Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.４０ＴＦＡ＋０.４０Ｈ2Ｏ(６７７.５４)についての分析計算値：Ｃ，５４.６０；Ｈ，５.９８；Ｎ，８.２７.実測値：Ｃ，５４.４８；Ｈ，５.８９；Ｎ，８.５２.
【０３８０】
実施例１０３
Ｎ−[４−(｛メチル[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２７０】
2007506718.tif 000272
【０３８１】
工程Ａ.Ｎ−[４−(｛メチル[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２７１】
2007506718.tif 000273
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中のＮ−メチル−２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(８５.０ｍｇ，０.１３mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ参照)、ＤＭＡＰ(６４.０ｍｇ，０.５３mmol)および４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(６０.７ｍｇ，０.２６mmol)を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ(３ｍＬ)で急冷した。蒸発させて、残留物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４５.８ｍｇ(６３％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.07-1.13 (m, 4H), 1.14-1.21 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.95 (d, J=6.64Hz, 2H), 7.28 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.57 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.67-7.80 (m, 4H), 7.91-8.02 (m, 1H), 8.43-8.55 (m, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５６２.０；Ｃ30Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.２０ＴＦＡ＋０.４０Ｈ2Ｏ +０.５０ＣＨ3ＯＨ(７２１.６１)についての分析計算値：Ｃ，５４.７５；Ｈ，５.４５；Ｎ，９.７０；実測値：Ｃ，５４.７６；Ｈ，５.４６；Ｎ，９.７６.
【０３８２】
工程Ｂ.Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化２７２】
2007506718.tif 000274
４−アミノメチルピラン(２.５０ｇ，２１.７mmol)を、室温でＥｔＯＨ(１２０ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(４.６１ｇ，２１.２７mmol)(製造については、実施例９７、工程Ｂ参照)および炭酸ナトリウム(５.１０ｇ，４７.７mmol)の混合物に加えた。反応混合物を６０℃３日間加熱した。エタノールを蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ(４００ｍＬ)中に溶解し、Ｈ2Ｏ(３×５０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ(３×５０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、橙赤固形物として標題化合物６.６２ｇ(１００％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.38-1.52 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.93-2.02 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 4.01-4.07 (m, 2H), 6.91 (d, J=9.18Hz, 1H), 7.29 (dd, J=9.08, 2.64Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.34Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.37Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３０９.１２.
【０３８３】
工程Ｃ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２７３】
2007506718.tif 000275
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(５.３９ｇ，１６.７mmol)を、Parr振盪機中３０−４０psi Ｈ2で１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)によって触媒される酢酸エチル(２００ｍＬ)中、室温で１８時間水素化した。セライトに通して濾過して濃縮した後、ＨＣｌ塩として紫色の固形物６.０ｇ(１００％)を得、これを精製することなく次の工程に用いた。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.32-1.46 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.91-2.06 (m, 1H), 3.16 (d, J=6.83Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.49, 4.39Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２７８.７
【０３８４】
工程Ｄ.Ｎ−メチルＮ−[２−(ピリジン−２−イルメチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化２７４】
2007506718.tif 000276
ジイソプロピルエチルアミン(０.９７０ｇ，７.５０mmol)を、０℃でＤＭＦ(１５ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩(０.４１６ｇ，１.３３mmol)および２−ピリジル酢酸塩酸塩(０.２８６ｇ，１.６５mmol)の溶液に加えた。２０分間撹拌して、ＨＡＴＵ(０.６８０ｇ，１.８０mmol)を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水(５ｍＬ)で急冷し、濃縮して小体積にし、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)に溶解し、飽和ＮａＣｌ(１０ｍＬ)で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物を酢酸(２０ｍＬ)中に溶解し、８０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(２×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、粗生成物を、シリカゲル上でＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(１０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として黄色固形物０.３１ｇ(６１％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３７９.０
【０３８５】
工程Ｅ.Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化２７５】
2007506718.tif 000277
ＫＨＭＤＳ(１.６ｍＬ，０.５Ｍ，０.８mmol)を、−７８℃でＴＨＦ(２５ｍＬ)中のＮ−メチル−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イルメチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(２４８.４ｍｇ，０.６５６mmol)の溶液に加えた。１０分間撹拌して、ヨードメタン(１１３.６ｍｇ，５０μＬ，０.８０mmol)を加えた。混合物を、−７８℃で３０分間、そして室温で３０分間撹拌した。次いで、再び−７８℃に冷却した。さらに１.２当量のＫＨＭＤＳおよびヨードメタンを加えた。生成した混合物を−７８℃で３０分間、そして室温で４５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3(５ｍＬ)で急冷し、そしてＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3(２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。白色固形物として標題化合物２１８.１ｍｇ(９０％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.02-1.12 (m, 2H), 1.13-1.19 (m, 2H), 1.19-1.27 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 2.90-3.11 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.68 (d, J=7.22Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.49, 2.05Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.57-7.70 (m, 2H), 8.53-8.70 (m, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４０７.０３
【０３８６】
工程Ｆ.Ｎ−メチル−２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２７６】
2007506718.tif 000278
Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(２１４.０ｍｇ，０.５２６mmol)をＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)５ｍＬ中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２０℃で１時間加熱した。濃縮して真空下で乾燥させた後、標題生成物として灰白色の固形物３３１ｍｇ(１００％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6)：δ0.86-1.08 (m, 4H), 1.94 (s, 6H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.71-2.92 (m, 5H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.86 (d, J=5.47Hz, 2H), 7.31-7.48 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.42Hz, 1H), 7.74-7.84 (m, 1H), 7.93 (t, J=8.30Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.10Hz, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３６５.０４
【０３８７】
実施例１０４
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化２７７】
2007506718.tif 000279
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の２−tert−ブチル−Ｎ−エチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５２.８ｍｇ，０.１５mmol)(製造については、実施例７１参照)、ＤＭＡＰ(７３.３ｍｇ，０.６０mmol)および４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(７０.１ｍｇ，０.３０mmol)を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発させて、残留物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物６０.３ｍｇ(７８％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.07 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 2.29-2.47 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.72 (q, J=7.22Hz, 2H), 3.90-4.01 (m, 2H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１３.０；Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.３０ＴＦＡ＋０.３０ＣＨ3ＯＨ(６７０.５２)についての分析計算値：Ｃ，５３.５６；Ｈ，５.７９；Ｎ，８.３６；実測値：Ｃ，５３.６６；Ｈ，５.７５；Ｎ，８.１０.
【０３８８】
実施例１０５
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
【化２７８】
2007506718.tif 000280
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の２−tert−ブチル−Ｎ−エチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５２.８  ｍｇ，０.１５mmol)、ＤＭＡＰ(７３.３ｍｇ，０.６０mmol)および４−[(アミノカルボニル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド(７０.３ｍｇ，０.３０mmol)を用いて実施例１０４の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物５９.９ｍｇ(７８％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.06 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 2.29-2.48 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.71 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.86-4.01 (m, 2H), 4.52 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.88, 1.85Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１４.０；Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.３０ＴＦＡ＋０.４０ＣＨ3ＯＨ(６７４.７１)についての分析計算値：Ｃ，５１.６３；Ｈ，５.６６；Ｎ，１０.３８；実測値：Ｃ，５１.６５；Ｈ，５.６３；Ｎ，１０.３８.
【０３８９】
実施例１０６
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチル−４−｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化２７９】
2007506718.tif 000281
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の２−tert−ブチル−Ｎ−エチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５２.８ｍｇ，０.１５mmol)，ＤＭＡＰ(７３.３ｍｇ，０.６０mmol)および４−｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホニルクロリド(７４.６ｍｇ，０.３０mmol)を用いて実施例１０４の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)
を用いてＭＰＬＣによって精製した。標題化合物として白色固形物６３.２ｍｇ(８０％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.06 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.50-1.64 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 2.29-2.46 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.71 (q, J=7.16Hz, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.52 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H) ,7.48 (d, J=1.76Hz, 1H) ,7.50-7.55 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５２８.０；Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.４０ＴＦＡ＋０.５０Ｈ2Ｏ(６９６.３３)についての分析計算値：Ｃ，５１.４０；Ｈ，５.７０；Ｎ，１０.０６；実測値：Ｃ，５１.３８；Ｈ，５.６９；Ｎ，１０.０９.
【０３９０】
実施例１０７
４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
【化２８０】
2007506718.tif 000282
【０３９１】
工程Ａ.４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
【化２８１】
2007506718.tif 000283
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(３９９.６ｍｇ，０.７９８mmol)(製造については、以下の工程Ｂ参照)を、Parr振盪機中３０−４０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃ(１００ｍｇ)によって触媒される酢酸エチル(５０ｍＬ)中、室温で６時間水素化した。セライトに通して濾過して濃縮した後、白色固形物４５７.９ｍｇ(１００％)を得た。粗生成物の少量を、２０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.04 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.49-1.65 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 2.25-2.55 (m, 1H,) 3.32-3.43 (m, 2H), 3.66 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.88-4.04 (m, 2H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.50-6.69 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.28 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４７１.０；Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.８０ＴＦＡ＋０.３０Ｈ2Ｏ(６８１.２９)についての分析計算値：Ｃ，５０.４２；Ｈ，５.３９；Ｎ，８.２２；実測値：Ｃ，５０.３８；Ｈ，５.２１；Ｎ，８.４４.
【０３９２】
工程Ｂ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２８２】
2007506718.tif 000284
ＭｅＣＮ(２０ｍＬ)中の２−tert−ブチル−Ｎ−エチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(３５４.１ｍｇ，１.０１mmol)、ＤＭＡＰ(４９１.７ｍｇ，４.０３mmol)および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(４４５.９ｍｇ，２.０１mmol)を用いて実施例１０４の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。標題化合物として黄色固形物３９９.６ｍｇ(８０％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５０１.０
【０３９３】
実施例１０８
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化２８３】
2007506718.tif 000285
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド(５６.７ｍｇ，０.１０mmol)(製造については、実施例１０７の工程Ａ参照)、ＤＭＡＰ(４８.９ｍｇ，０.４０mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(２４.６ｍｇ，０.２０mmol)を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発させて、残留物を、２０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４１.３ｍｇ(７４％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.07 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.67 (s, 9H), 2.31-2.44 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.72 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.51 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.24 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.98Hz, 1H), 9.39 (s, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５５５.０；Ｃ30Ｈ43Ｎ34Ｏ4Ｓ＋１.８０ＴＦＡ＋０.３０Ｈ2Ｏ(７６５.４０)についての分析計算値：Ｃ，５２.７３；Ｈ，５.８５；Ｎ，７.３２；実測値：Ｃ，５２.６７；Ｈ，５.７５；Ｎ，７.４５.
【０３９４】
実施例１０９
２−[(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート
【化２８４】
2007506718.tif 000286
ＭｅＣＮ(１０ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド(１１３.４ｍｇ，０.２０mmol)(製造については、実施例１０７の工程Ａ参照)、ＤＭＡＰ(９７.７ｍｇ，０.８０mmol)および２−クロロ−２−オキソエチルアセテート(５４.６ｍｇ，０.４０mmol)を用いて実施例１０８の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物１０２.６ｍｇ(９０％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.07 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.67 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.73 (q, J=7.23Hz, 2H), 3.84-4.04 (m, 2H), 4.51 (d, J=7.42Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.24 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.68-7.79 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５７１.０；Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ6Ｓ＋０.９０ＴＦＡ(６７３.３３)についての分析計算値：Ｃ，５４.９４；Ｈ，５.８２；Ｎ，８.３２；実測値：Ｃ，５４.９５；Ｈ，５.７９；Ｎ，８.１３.
【０３９５】
実施例１１０
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド
【化２８５】
2007506718.tif 000287
ＭｅＯＨ(５ｍＬ)中の２−[(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](エチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート(７０.３ｍｇ，０.１２３mmol)(製造については、実施例１０９参照)およびナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中２５％)１滴を室温で一夜撹拌した。蒸発させた後、粗生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５８.５ｍｇ(９０％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.07 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 2.25-2.48 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.73 (q, J=7.16Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.52 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５２９.０；Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ＋１.５０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ +０.３０ＣＨ3ＣＮ(７１５.６３)についての分析計算値：Ｃ，５１.３６；Ｈ，５.４７；Ｎ，８.４２；実測値：Ｃ，５１.３５；Ｈ，５.４７；Ｎ，８.３５.
【０３９６】
実施例１１１
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチル−４−｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化２８６】
2007506718.tif 000288
ＤＣＥ(５ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド(５６.７ｍｇ，０.１mmol)(製造については、実施例１０７の工程Ａ参照)および２−イソシアナトプロパン(０.１ｍＬ)を８０℃で一夜加熱した。蒸発させた後、粗生成物を、２０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３９.５ｍｇ(７１％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.06 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.64Hz, 6H), 1.51-1.63 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 2.27-2.42 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.70 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.52 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.47 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５５６.０；Ｃ29Ｈ41Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.８０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ＋０.５０ＣＨ3ＣＮ(７８５.１２)についての分析計算値：Ｃ，５１.４０；Ｈ，５.７４；Ｎ，９.８１；実測値：Ｃ，５１.４０；Ｈ，５.７２；Ｎ，９.７９. 
【０３９７】
実施例１１２
Ｎ−[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２８７】
2007506718.tif 000289
【０３９８】
工程Ａ.Ｎ−[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２８８】
2007506718.tif 000290
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中のＮ−エチル−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５０.０ｍｇ，０.１３６mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、ＤＭＡＰ(６４.５ｍｇ，０.５０mmol)および４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(６１.２ｍｇ，０.２６mmol)を用いて実施例１０４の方法に従った。粗生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４２.０ｍｇ(５８％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.06 (t, J=7.03Hz, 3H), 1.42-1.61 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.31-2.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.71 (q, J=7.23Hz, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.88, 1.85Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.79Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５２９.０；Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ＋１.２０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ(６６９.１１)についての分析計算値：Ｃ，５２.７８；Ｈ，５.６６；Ｎ，８.３７；実測値：Ｃ，５２.８０；Ｈ，５.５９；Ｎ，８.５１.
【０３９９】
工程Ｂ.Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化２８９】
2007506718.tif 000291
ジイソプロピルエチルアミン(０.５５８ｇ，４.３２mmol)を、０℃でＤＭＦ(４０ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−エチルアセトアミド(０.８４１ｇ，２.８８mmol)および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(０.３３０ｇ，３.１７mmol)の溶液に加えた。３０分間撹拌して、ＨＡＴＵ(１.３１ｇ，３.４６mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水(５ｍＬ)で急冷した。濃縮した後、残留物を密閉管中の酢酸(５０ｍＬ)に溶解した。Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器を用いて１４０℃で３５分間、溶液を加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(２×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、粗生成物１.７８ｇ(純度＞４３％)を得、これを精製することなく次の工程に直接用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３６０.０４
【０４００】
工程Ｃ.Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化２９０】
2007506718.tif 000292
水素化ナトリウム(０.３５ｇ，６０％，８.６４mmol)を、０℃でＴＨＦ(１００ｍＬ)中のＮ−エチル−Ｎ−[２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(上記の粗生成物１.７８ｇ，２.８８mmol)の溶液に少しずつ加えた。２０分間撹拌して、ヨードメタン(１.２３ｇ，８.６４mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌して飽和ＮＨ4Ｃｌ(２０ｍＬ)で急冷し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＣｌ(２×２０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として灰白色固形物０.４２３ｇ(３９％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３７４.０３
【０４０１】
工程Ｄ.Ｎ−エチル−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２９１】
2007506718.tif 000293
Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(４２２.５ｍｇ，１.１３mmol)をＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)１５ｍＬ中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２０℃で３.５時間加熱した。濃縮して真空下で乾燥させた後、標題生成物として薄い茶色の固形物４４１.９ｍｇ(１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３３２.０４
【０４０２】
実施例１１３
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２９２】
2007506718.tif 000294
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中のＮ−エチル−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５０.０ｍｇ，０.１３６mmol)(製造については、実施例１５の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、ＤＭＡＰ(６４.５ｍｇ，０.５０mmol)および４−[(アミノカルボニル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド(６４.５ｍｇ，０.２６mmol)を用いて実施例１０５の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、１０−４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３１.１ｍｇ(４３％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.06 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.50-1.58 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 2.29-2.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.70 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.54 (d, J=7.22Hz, 2H), 7.22 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.77-7.90 (m, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５３０.０；Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ5Ｓ＋１.２０ＴＦＡ＋１.１０Ｈ2Ｏ +０.１０ＣＨ3ＯＨ(６８９.５１)についての分析計算値：Ｃ，４９.６５；Ｈ，５.６７；Ｎ，１０.１６；実測値：Ｃ，４９.６７；Ｈ，５.６７；Ｎ，１０.１９.
【０４０３】
実施例１１４
Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化２９３】
2007506718.tif 000295
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中のＮ−エチル−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(５０.０ｍｇ，０.１３６mmol)(製造については、実施例１１２の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、ＤＭＡＰ(６４.５ｍｇ，０.５０mmol)および４−｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンゼンスルホニルクロリド(６２.０ｍｇ，０.２６mmol)を用いて実施例１０５の工程Ａの方法に従った。粗生成物を１０−４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３６.９ｍｇ(５０％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.06 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.51-1.59 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 2.31-2.47 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H) ,3.36-3.41 (m, 2H), 3.70 (q, J=7.16Hz, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.54 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.44 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.85 (d, J=9.18Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５４４.０；Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓ＋０.８０ＴＦＡ＋０.５０Ｈ2Ｏ(６４３.９２)についての分析計算値：Ｃ，５３.３５；Ｈ，６.０７；Ｎ，１０.８８；実測値：Ｃ，５３.２５；Ｈ，６.０５；Ｎ，１０.９９.
【０４０４】
実施例１１５
４−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２９４】
2007506718.tif 000296
【０４０５】
工程Ａ.４−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２９５】
2007506718.tif 000297
酢酸エチル(５０ｍＬ)中のＮ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(２７６.０ｍｇ，０.７９８mmol)(製造については、以下の工程Ｂ参照)および１０％Ｐｄ／Ｃ(５０ｍｇ)を用いて実施例１０７の工程Ａの方法に従って、白色固形物２８７.７ｍｇ(１００％)を得た。少量の粗生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.03 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.50-1.58 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 2.31-2.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.65 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.54 (d, J=7.42Hz, 2H), 6.60-6.66 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.44 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.79Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４８７.０；Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.５０ＴＦＡ(６５７.６７)についての分析計算値：Ｃ，５１.１４；Ｈ，５.４４；Ｎ，８.５２；実測値：Ｃ，５１.３１；Ｈ，５.４４；Ｎ，８.４０.
【０４０６】
工程Ｂ.Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２９６】
2007506718.tif 000298
ＭｅＣＮ(１５ｍＬ)中のＮ−エチル−２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(２４８.２ｍｇ，０.６７５mmol)(製造については、実施例１１２の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、ＤＭＡＰ(３２９.９ｍｇ，２.７０mmol)および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(２９９.０ｍｇ，１.３５mmol)を用いて実施例１０４の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製した。標題化合物として黄色固形物２７６.０ｍｇ(７９％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１７.００
【０４０７】
実施例１１６
Ｎ−[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化２９７】
2007506718.tif 000299
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(５１.５ｍｇ，０.０９５mmol)(製造については、実施例１１５の工程Ａ参照)、ＤＭＡＰ(５０.０ｍｇ，０.４０９mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(２４.６ｍｇ，０.２０mmol)を用いて実施例１０８の方法に従った。粗生成物を、２０−６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４５.８ｍｇ(８５％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.06 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 2.32-2.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.71 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.82 (s, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５７１.００；Ｃ30Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ＋１.２０ＴＦＡ＋０.８０Ｈ2Ｏ(７２２.００)についての分析計算値：Ｃ，５３.９０；Ｈ，６.２５；Ｎ，７.７６；実測値：Ｃ，５３.９３；Ｈ，６.２５；Ｎ，７.６７.
【０４０８】
実施例１１７
２−｛[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝−２−オキソエチルアセテート
【化２９８】
2007506718.tif 000300
ＭｅＣＮ(１０ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(１００.０ｍｇ，０.１８５mmol)(製造については、実施例１１５中の工程Ａ参照)、ＤＭＡＰ(９７.７ｍｇ，０.８０mmol)および２−クロロ−２−オキソエチルアセテート(５４.６ｍｇ，０.４０mmol)を用いて実施例１０８の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてＭＰＬＣによって精製し、薄い黄色の固形物として標題化合物６８.７ｍｇ(６３％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.06 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.48-1.56 (m, 4H), 1.76 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.30-2.46 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.70 (q, J=7.23Hz, 2H), 3.85-4.04 (m, 2H), 4.47 (d, J=7.62Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.11 (dd, J=8.79, 1.95Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５８７.０；Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ7Ｓ＋０.７０ＴＦＡ＋３.１０Ｈ2Ｏ +０.９０ＣＨ3ＣＮ(７５９.３２)についての分析計算値：Ｃ，５０.９３；Ｈ，６.３２；Ｎ，９.０４；実測値：Ｃ，５０.９０；Ｈ，６.２６；Ｎ，９.０５.
【０４０９】
実施例１１８
Ｎ−[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]−２−ヒドロキシアセトアミド
【化２９９】
2007506718.tif 000301
ＭｅＯＨ(５ｍＬ)中の２−｛[４−(｛エチル[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝−２−オキソエチルアセテート(４６.３ｍｇ，０.０７８９mmol)(製造については、実施例１１６参照)および１滴のナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中２５％)を用いて実施例１１０の方法に従った。粗生成物を、１０−４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２７.４ｍｇ(６４％)；1ＨＮＭＲ(４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.07 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.50-1.56 (m, 4H), 1.80 (s, 6H),
2.32-2.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.72 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 3H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５４５.０；Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ6Ｓ＋１.３０ＴＦＡ＋０.５０Ｈ2Ｏ(７０１.９１)についての分析計算値：Ｃ，５０.６５；Ｈ，５.５０；Ｎ，７.９８；実測値：Ｃ，５０.６１；Ｈ，５.５０；Ｎ，８.１２.
【０４１０】
実施例１１９
Ｎ−エチル−４−｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３００】
2007506718.tif 000302
ＤＣＥ(５ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(４５.７ｍｇ，０.０８４５mmol)(製造については、実施例１１４の工程Ａ参照)および２−イソシアナトプロパン(０.２ｍＬ)を用いて実施例１１１の方法に従った。粗生成物を２０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１７.１ｍｇ(３５％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.05 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.44Hz, 6H), 1.50-1.57 (m, 4H), 1.79 (s, 6H), 2.31-2.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.69 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.52 (dd, J=7.42Hz, 2H), 7.18 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.79Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５７２.０；Ｃ29Ｈ41Ｎ5Ｏ5Ｓ＋１.６０ＴＦＡ＋０.４０Ｈ2Ｏ(７６１.３９)についての分析計算値：Ｃ，５０.８０；Ｈ，５.７５；Ｎ，９.２０；実測値：Ｃ，５０.８３；Ｈ，５.７７；Ｎ，９.０１. 
【０４１１】
実施例１２０
Ｎ−(４−｛[[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３０１】
2007506718.tif 000303
【０４１２】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３０２】
2007506718.tif 000304
ＭｅＣＮ(１０ｍＬ)中の２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(７７.８ｍｇ，０.１５mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、ＤＭＡＰ(７３.３ｍｇ，０.６０mmol)および４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(６８.９ｍｇ，０.３０mmol)を用いて実施例１０４の方法に従った。粗生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物５５.７ｍｇ(７２％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.49-1.62 (m, 4H), 1.83 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.32-2.46 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.57 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.33 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１５.０；Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓ＋１.３ＨＣｌ＋０.４ＣＨ3ＯＨ(５７４.８６)についての分析計算値：Ｃ，５５.１６，Ｈ，６.４７，Ｎ，９.７５；実測値：Ｃ，５５.２５；Ｈ，６.３８；Ｎ，９.５８.
【０４１３】
工程Ｂ.Ｎ−[２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３０３】
2007506718.tif 000305
ＤＭＦ(４０ｍＬ)中、次いで酢酸(５０ｍＬ)中でＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド(１.１４ｇ，４.１１mmol)(製造については、実施例１０３の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(０.４７０ｇ，４.５２mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.８００ｇ，６.１７mmol)およびＨＡＴＵ(１.８８ｇ，４.９３mmol)を用いて実施例１１２の工程Ｂの方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として褐色固形物０.４７５ｇ(３３％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３４６.０３
【０４１４】
工程Ｃ.Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３０４】
2007506718.tif 000306
ＴＨＦ(１０ｍＬ，１１０ｍｇ，１００％)中のＮ−[２−(１ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド(１０３.１，０.２９９mmol)、ヨードメタン(９３.６ｍｇ，０.６６mmol)および水素化ナトリウム(２６.４ｍｇ，６０％，０.６６mmol)を用いて実施例１１２の工程Ｃの方法に従った。標題化合物を無色のシロップとして得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３６０.０５
【０４１５】
工程Ｄ.２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化３０５】
2007506718.tif 000307
ＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)５ｍＬ中のＮ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド(１１０ｍｇ，０.２９９mmol)を用いて実施例１１２の工程Ｄの方法に従って、標題生成物として灰白色固形物１２１.６ｍｇ(１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３１８.５７.
【０４１６】
実施例１２１
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３０６】
2007506718.tif 000308
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(４８.６ｍｇ，０.１２０mmol)(製造については、実施例１２０の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、ＤＭＡＰ(５８.６ｍｇ，０.４８mmol)および４−[(アミノカルボニル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド(４２.１ｍｇ，０.１７８mmol)を用いて実施例１２０の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、１０−４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３４.７ｍｇ(５６％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.47-1.59 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 2.31-2.46 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.87-4.04 (m, 2H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.28 (dd, J=8.79, 1.95Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.47 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１６.０；Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ＋１.３ＴＦＡ(６６３.８７)についての分析計算値：Ｃ，４９.９４，Ｈ，５.２１，Ｎ，１０.５５；実測値：Ｃ，５０.０７；Ｈ，５.１６；Ｎ，１０.４４.
【０４１７】
実施例１２２
２−ヒドロキシ−Ｎ−(４−｛[[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３０７】
2007506718.tif 000309
【０４１８】
工程Ａ.２−ヒドロキシ−Ｎ−(４−｛[[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３０８】
2007506718.tif 000310
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の２−[(４−｛[[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート(１００ｍｇ，粗生成物，０.０９７mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)および１滴のナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中２５％)を用いて実施例１１０の方法に従った。粗生成物を、１０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１６.７ｍｇ(３２％)；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.47-1.60 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 2.29-2.46 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.53 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.27 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５３１.０；Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ6Ｓ＋１.４０ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏ(６９３.８８)についての分析計算値：Ｃ，４９.８５，Ｈ，５.２０，Ｎ，８.０７；実測値：Ｃ，４９.７８；Ｈ，５.１８；Ｎ，８.２０.
【０４１９】
工程Ｂ.Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化３０９】
2007506718.tif 000311
ＭｅＣＮ(６ｍＬ)中の２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(７２.９ｍｇ，０.１７９mmol)(製造については、実施例６２の工程Ｂ、ＣおよびＤ参照)、ＤＭＡＰ(８７.５ｍｇ，０.７１６mmol)および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(５９.８ｍｇ，０.２６９mmol)を用いて実施例１０４の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として黄色固形物４９.８ｍｇ(５５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５０２.９８.
【０４２０】
工程Ｃ.４−アミノ−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３１０】
2007506718.tif 000312
酢酸エチル(２０ｍＬ)中のＮ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(４８.９ｍｇ，０.０９７mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２０ｍｇ)を用いて実施例１０７の工程Ａの方法に従って、灰色の固形物７０.１ｍｇ(１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４７４.０６
【０４２１】
工程Ｄ.２−[(４−｛[[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート
【化３１１】
2007506718.tif 000313
ＭｅＣＮ(６ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−[２−(１−メトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(７０.１ｍｇ，０.０９７mmol)、ＤＭＡＰ(３５.６ｍｇ，０.２９１mmol)および２−クロロ−２−オキソエチルアセテート(２６.５ｍｇ，０.１９４mmol)を用いて実施例１０８の方法に従って、粗製標題生成物１００ｍｇを得、これを次の工程に直接用いた。
【０４２２】
実施例１２３
Ｎ−(４−｛[[２−(１−エトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３１２】
2007506718.tif 000314
【０４２３】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[[２−(１−エトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３１３】
2007506718.tif 000315
ＭｅＣＮ(１０ｍＬ)中の２−(１−エトキシ−１−メチルエチル)−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(９６.２ｍｇ，０.１５mmol)(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)、ＤＭＡＰ(７３.３ｍｇ，０.６０mmol)および４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(７０.０ｍｇ，０.３０mmol)を用いて実施例１０４の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２０:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物４６.２ｍｇ(５５％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.25-1.33 (m, 3H), 1.43-1.64 (m, 4H), 1.84 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.35-2.51 (m, 1H,) 3.25 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.60 (q, J=6.90Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.62 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.52 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.79Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５２９.０；Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ＋０.７ＨＣｌ＋＋０.７Ｈ2Ｏ＋０.６ＣＨ3ＯＨ(５８６.０３)についての分析計算値：Ｃ，５６.５７，Ｈ，６.９７，Ｎ，９.５６；実測値：Ｃ，５６.６０；Ｈ，６.９６；Ｎ，９.５９.
【０４２４】
工程Ｂ.Ｎ−[２−(１−エトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３１４】
2007506718.tif 000316
ＴＨＦ(５ｍＬ)中のＮ−[２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド(５１.８ｍｇ，０.１５mmol)(製造については、実施例６２の工程Ｂ参照)、水素化ナトリウム(１３.５ｍｇ，６０％，０.３３mmol)およびヨードエタン(５１.５ｍｇ，０.３３mmol)を用いて実施例１２０の工程Ｃの方法に従って、無色のシロップとして標題化合物７３.５ｍｇ(１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３７４.０４
【０４２５】
工程Ｃ. ２−(１−エトキシ−１−メチルエチル)−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化３１５】
2007506718.tif 000317
ＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)５ｍＬ中のＮ−[２−(１−エトキシ−１−メチルエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド(７３.５ｍｇ，０.１５mmol)を用いて実施例１２０の工程Ｄの方法に従って、標題生成物として灰色の固形物９６.３２ｍｇ(１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３３２.０２
【０４２６】
実施例１２４
Ｎ−[４−(｛[１−(２−アゼチジン−１−イルエチル)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化３１６】
2007506718.tif 000318
【０４２７】
工程Ａ.Ｎ−[４−(｛[１−(２−アゼチジン−１−イルエチル)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化３１７】
2007506718.tif 000319
２−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]エチルメタンスルホネート(０.１０ｇ，０.１９６mmol)、アゼチジン(０.２０ｇ，３.９３mmol)およびＫＩ(０.６５ｇ，０.３９３mmol)を一緒に混合し、ＤＭＦ(３ｍＬ)中で８０℃に加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３０ｍｇ(２６％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４７０.０
【０４２８】
工程Ｂ.Ｎ−(４−｛[(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３１８】
2007506718.tif 000320
４−フルオロ−３−ニトロアニリン(６.２２ｇ，３９.８mmol)および４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(１０.２ｇ，４３.８mmol)をピリジン(７０ｍＬ)中、５０℃で２０時間加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中に回収し、水、２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：１０ｇ(７０％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３５４.０
【０４２９】
工程Ｃ.Ｎ−｛４−[(｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３１９】
2007506718.tif 000321
ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)中のＮ−(４−｛[(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(２.９１ｇ，８.２３mmol)、２−アミノエタノール(３.００ｍＬ，４９.４mmol)およびピリジン(１.３３ｍＬ，１６.４mmol)を９０℃で４０分間加熱した。室温にさまし、反応混合物を０℃の水(２５０ｍＬ)へ注いだ。赤色になるまで黒紫色の混合物を、濃ＨＣｌで酸性化した。化合物をＥｔＯＡｃ(３Ｘ)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：３.２５ｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３９５.２
【０４３０】
工程Ｄ.Ｎ−｛４−[(｛４−[(２−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３２０】
2007506718.tif 000322
ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)中のＴＢＤＭＳＣｌ(１.３６ｇ，９.０５mmol)の溶液を、室温でＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ)中のＮ−｛４−[(｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(３.２５ｇ，８.２３mmol)およびイミダゾール(０.６７ｇ，９.８８mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を一夜撹拌した。反応物を水で急冷し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３:１)を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して標題化合物を得た。収量：３.３９ｇ(８１％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５０９.１
【０４３１】
工程Ｅ.Ｎ−｛４−[(｛３−アミノ−４−[(２−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]フェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３２１】
2007506718.tif 000323
Ｎ−｛４−[(｛４−[(２−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(３.２７ｇ，６.４２mmol)を、Parr振盪機中５０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃによって触媒されるＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)中、室温で一夜水素化した。セライトパッドに通して混合物を濾過した。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：３.０５ｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４７９.１
【０４３２】
工程Ｆ.Ｎ−｛５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−[(２−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]フェニル｝−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化３２２】
2007506718.tif 000324
ＤＣＭ(５０ｍＬ)中のｔＢｕＣＯＣｌ(０.８５ｍＬ，７.２０mmol)の溶液を０℃でＤＣＭ(２５０ｍＬ)中のＮ−｛４−[(｛３−アミノ−４−[(２−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]フェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(３.０５ｇ，６.３７mmol)およびＥｔ3Ｎ(１.２０ｍＬ，８.６０mmol)の溶液に滴加した。反応混合物を１.５時間撹拌し、そして水(３Ｘ)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：３.５９ｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５６３.０
【０４３３】
工程Ｇ.２−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]エチルアセテート
【化３２３】
2007506718.tif 000325
Ｎ−｛５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−[(２−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エチル)アミノ]フェニル｝−２,２−ジメチルプロパンアミド(２.８７ｇ，５.１０mmol)を氷酢酸(４０ｍＬ)中に溶解してマイクロ波オーブン中１７０℃で１５分間加熱した。溶媒を濃縮した。粗化合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望の物質を含む画分を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２６０ｍｇ(８％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.64 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.53 (t, J=5.66Hz, 2H), 4.83-4.90 (m, 2H), 7.27 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.79 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４７３.０；Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ＋１.３０ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，４９.５３；Ｈ，４.７６；Ｎ，９.０２.実測値：Ｃ，４９.５１；Ｈ，４.４３；Ｎ，９.１０.
【０４３４】
工程Ｈ.Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化３２４】
2007506718.tif 000326
水(５０ｍＬ)中の２−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]エチルアセテート(０.２０ｇ，０.４２３mmol)に、０℃で２Ｎ ＮａＯＨ(５ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温に加温させて２時間撹拌した。沈殿が生じるまで、０℃で濃ＨＣｌを用いて反応混合物を中和した。生成物をＥｔＯＡｃ(３Ｘ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過した。溶媒を濃縮して純粋な標題化合物を得た。収量：１８４ｍｇ(９９％)，ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４３１.０
【０４３５】
工程Ｉ.２−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]エチルメタンスルホネート
【化３２５】
2007506718.tif 000327
メタンスルホニルクロリド(０.３６ｍＬ，０.４７mmol)を、０℃でＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ(１２０ｍＬ)の１:１混合物中のＮ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド(０.１８ｇ，０.４２mmol)およびＥｔ3Ｎ(０.９０ｍＬ，０.６４mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温に加温させて３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)中に回収した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過した。溶媒を濃縮して純粋な標題化合物を得た。収量：２０５ｍｇ(９４％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５０９.１.
【０４３６】
実施例１２５
３−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピルアセテート
【化３２６】
2007506718.tif 000328
【０４３７】
工程Ａ.３−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピルアセテート
【化３２７】
2007506718.tif 000329
Ｎ−｛５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−[(３−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]フェニル｝−２,２−ジメチルプロパンアミド(２.５６ｇ，４.４４mmol)(製造については、実施例１２４の工程Ｂ〜Ｆ参照)を酢酸(１５０ｍＬ)中に溶解し、８０℃に一夜加熱した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に回収し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして濃縮した。粗化合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ中の１％〜５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望の物質を含む画分を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６０ｍｇ(２％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.63 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 2H), 4.25 (t, J=5.86Hz, 2H), 4.59-4.69 (m, 2H), 7.28 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, 3H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４８７.０；Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓ＋１.３０ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，５０.３３；Ｈ，４.９７；Ｎ，８.８３.実測値：Ｃ，５０.４２；Ｈ，５.１０；Ｎ，８.６６.
【０４３８】
工程Ｂ.Ｎ−｛４−[(｛４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３２８】
2007506718.tif 000330
ＤＭＳＯ(５０ｍＬ)中のＮ−(４−｛[(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド(４.００ｇ，１１.３mmol)(製造については、実施例１２４、工程Ｂ参照)、３−アミノプロパノール(４.２５ｇ，５６.６mmol)およびピリジン(１.８３ｍＬ，２２.６mmol)を、８０℃で一夜加熱した。室温にさまし、反応混合物を０℃で水(４００ｍＬ)中に注いだ。赤色になるまで、黒紫色の混合物を濃ＨＣｌで酸性化した。化合物をＥｔＯＡｃ(３Ｘ)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た。収量：１.６７ｇ(３６％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４０９.４
【０４３９】
工程Ｃ.Ｎ−｛４−[(｛４−[(３−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３２９】
2007506718.tif 000331
ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)中のＴＢＤＭＳＣｌ(０.７４ｇ，４.９０mmol)の溶液を、室温でＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)中のＮ−｛４−[(｛４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(１.６７ｇ，４.０８mmol)およびイミダゾール(０.３６ｇ，５.３１mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を一夜撹拌した。反応物を水で急冷し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３:１)を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た。収量：２.０６ｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５２３.８
【０４４０】
工程Ｅ.Ｎ−｛４−[(｛３−アミノ−４−[(３−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]フェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３３０】
2007506718.tif 000332
Ｎ−｛４−[(｛４−[(３−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(２.０６ｇ，３.９４mmol)を、Parr振盪機中５０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃによって触媒されるＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)中、室温で一夜水素化した。セライトパッドを通して混合物を濾過した。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：１.７８ｇ(９１％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４９３.６
【０４４１】
工程Ｆ.Ｎ−｛５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−[(３−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]フェニル｝−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化３３１】
2007506718.tif 000333
ｔＢｕＣＯＣｌ(０.４４ｍＬ，３.６１mmol)を、０℃でＤＣＭ中のＮ−｛４−[(｛３−アミノ−４−[(３−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]フェニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド(１.７８ｇ，３.６１mmol)およびＥｔ3Ｎの溶液に加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：２.０６ｇ(９８％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５７７.９
【０４４２】
実施例１２６
Ｎ−｛４−[(｛１−[(１Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イルメチル]−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３３２】
2007506718.tif 000334
【０４４３】
工程Ａ.Ｎ−｛４−[(｛１−[(１Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イルメチル]−２−tert−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３３３】
2007506718.tif 000335
Ｎ−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−アミノフェニル]−２,２−ジメチルプロパンアミド(２００ｍｇ，０.４９４mmol)(製造については、以下の工程Ｂ〜Ｄ参照)および(１Ｓ，４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−カルバルデヒド(６０ｍｇ，０.４９４mmol)を酢酸(１５ｍＬ)中で一緒に混合した。反応混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。Ｎａ(ＢＨ3)ＣＮ(３１ｍｇ，０.４９４mmol)を、暖かい溶液に加え、さらに１時間(５０℃)で撹拌した。反応混合物を１００℃に３日間(典型的に一夜)加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３０ｍｇ(１０％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ0.80-0.90 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 1H), 1.37-1.45 (m, 1H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.63 (d, J=6.83Hz, 9H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 4.13-4.44 (m, 1H), 4.45-4.73 (m, 1H), 5.91-6.15 (m, 1H), 6.24-6.46 (m, , 1H), 7.26 (td, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.62 (dd, J=4.78, 2.05Hz, 1H), 7.63-7.76 (m, 5H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４９３.０；Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.７０ＴＦＡ＋１.００Ｈ2Ｏ＋０.５０ＭｅＣＮについての分析計算値：Ｃ，５２.０２；Ｈ，５.１７；Ｎ，８.６９.実測値：Ｃ，５２.０１；Ｈ，５.１３；Ｎ，８.６６.
【０４４４】
工程Ｂ.Ｎ−(２−アミノ−５−ニトロフェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化３３４】
2007506718.tif 000336
ｔＢｕＣＯＣｌ(１０.９ｍＬ，８８.５mmol)を、０℃でＤＣＭ(６００ｍＬ)中の２−アミノ−４−ニトロアニリン(１３.５ｇ，８８.５mmol)およびピリジン(７.５０ｍＬ，９２.９mmol)の混合物に加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温させて４時間撹拌した。反応混合物を水、０.１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機層の容積を２００ｍＬに減らした。生成した沈殿を濾過し、少量の冷ＤＣＭで洗浄した。操作を３回繰り返して淡黄色の固形物として標題化合物を得た。収量：９.３５ｇ(４４％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２３８.２
【０４４５】
工程Ｃ.
Ｎ−(２,５−ジアミノフェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化３３５】
2007506718.tif 000337
Ｎ−(２−アミノ−５−ニトロフェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド(９.３５ｇ，３９.４mmol)を、Parr振盪機中４０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃによって触媒されるＥｔＯＡｃ(４００ｍＬ)中、室温で一夜水素化した。セライトパッドに通して混合物を濾過した。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：８.１２ｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２０８.２
【０４４６】
工程Ｄ.Ｎ−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−アミノフェニル]−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化３３６】
2007506718.tif 000338
４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(４.８９ｇ，２０.９mmol)をＭｅＣＮ(６００ｍＬ)中のＮ−(２,５−ジアミノフェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド(４.３４ｇ，２０.９mmol)およびピリジン(２０ｍＬ)の溶液に少しずつ(３時間かけて)加えた。添加中、反応温度を−３０〜−４０℃の間で維持した。反応混合物を室温に加温させて１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ中で磨砕して濾過した。生成した固形物を水(２００ｍＬ)中に撹拌し、濾過し、そして空気乾燥させて標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：６.２ｇ(７３％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４０５.１.
【０４４７】
実施例１２７
Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化３３７】
2007506718.tif 000339
ＤＣＥおよび酢酸の２:１混合物(３ｍＬ)中でＮ−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２アミノフェニル]−２,２−ジメチルプロパンアミド(７３ｍｇ，０.１８mmol)(製造については、実施例１２６、工程Ｂ〜Ｄ参照)およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド(３１ｍｇ，０.２７mmol)を室温で１時間一緒に撹拌した。ボラン−ピリジン錯体(４５μＬ，０.３６mmol)および濃ＨＣｌ(５滴)を反応混合物に加えた。反応混合物を９５℃で一夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物を溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２５ｍｇ(２３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.26-1.31 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 1H), 3.39 (dd, J=11.62, 7.71Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.66 (dd, J=11.52, 2.93Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 4.38 (dd, J=15.04, 6.05Hz, 1H), 4.59 (dd, J=15.04, 8.98Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H) ,7.61 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)＋：４８５.０；Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.５０ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，５１.２９；Ｈ，５.１５；Ｎ，８.５５.実測値：Ｃ，５１.４３；Ｈ，５.２２；Ｎ，８.１１.
【０４４８】
実施例１２８
Ｎ−[４−(｛[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化３３８】
2007506718.tif 000340
Ｎ−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−アミノフェニル]−２,２−ジメチルプロパンアミド(１１３ｍｇ，０.２７mmol)(製造については、実施例１２６、工程Ｂ〜Ｄ参照)、５０％テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド水溶液(６０ｍｇ，０.２７mmol)および濃ＨＣｌ(４滴)を水およびＭｅＣＮの１:１混合物(１５ｍＬ)中、室温で一緒に撹拌した。ボラン−ピリジン錯体(６９μＬ，０.５５mmol)を加え、反応混合物を９５℃で一夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２５ｍｇ(１５％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.63 (s, 9H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 4H), 2.98 (dd, J=7.91, 5.37Hz, 1H), 3.60 (d, J=5.47Hz, 2H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４７１.０；Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.４０ＴＦＡ＋０.１０Ｈ2Ｏ＋０.１０ＭｅＣＮについての分析計算値：Ｃ，５０.９８；Ｈ，５.０５；Ｎ，９.０３.実測値：Ｃ，５１.０１；Ｈ，４.７９；Ｎ，９.０１.
【０４４９】
実施例１２９
Ｎ−｛４−[(｛２−tert−ブチル−１−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３３９】
2007506718.tif 000341
【０４５０】
工程Ａ.Ｎ−｛４−[(｛２−tert−ブチル−１−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド
【化３４０】
2007506718.tif 000342
酢酸中のＮ−(５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−｛[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]アミノ｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド(９５ｍｇ，０.１８３mmol)(製造については、以下の工程Ｂ参照)を１００℃に一夜加熱した(１０ｍＬ)。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５０ｍｇ(４４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.32-1.48 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.75 (d, J=12.89Hz, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.95 (dd, J=11.81, 4.00Hz, 2H), 4.52-4.60 (m, 2H), 7.28 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H),7.68-7.74 (m, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４９９.０；Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.６０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１.２２；Ｈ，５.３０；Ｎ，８.１８.実測値：Ｃ，５１.２９；Ｈ，５.２６；Ｎ，８.１３.
【０４５１】
工程Ｂ.Ｎ−(５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−｛[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]アミノ｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化３４１】
2007506718.tif 000343
Ｎ−[５−(｛[４−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−アミノフェニル]−２,２-ジメチルプロパンアミド(９０ｍｇ，０.２２mmol)(製造については、実施例１２６、工程Ｂ〜Ｄ参照) およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセトアルデヒド(８５ｍｇ，０.６６mmol)を酢酸(８ｍＬ)中、７０℃で１時間一緒に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎａ(ＢＨ)3ＣＮ(３０ｍｇ，０.４４mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：９５ｍｇ(６９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１７.６
【０４５２】
実施例１３０
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３４２】
2007506718.tif 000344
【０４５３】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３４３】
2007506718.tif 000345
４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(５５ｍｇ，０.２mmol)を、７０℃でＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(５３ｍｇ，０.１９mmol)(製造については、工程Ｂ〜Ｅ参照)およびＤＭＡＰ(４８ｍｇ，０.３９mmol)の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、室温にさました。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：８２ｍｇ(７１％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ
，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.65 (s, 9H), 1.83-1.97 (m, 3H), 2.04-2.13 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.79-2.93 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 4.64 (d, J=6.64Hz, 2H), 7.31 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.52 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４６９.０
【０４５４】
工程Ｂ.Ｎ−｛４−[(シクロブチルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３４４】
2007506718.tif 000346
Ｅｔ2Ｏ(過剰)中の(シクロブチルメチル)アミンの溶液を、０℃でＤＭＦ(５０ｍＬ)中のＮ−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(１.００ｇ，４.７１mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.００ｍＬ，５.６５mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温に加温させて一夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ(３０〜９０％)を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して標題化合物を得た。収量：１.０１ｇ(７７％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２７８.３
【０４５５】
工程Ｃ.Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３４５】
2007506718.tif 000347
Ｎ−｛４−[(シクロブチルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド(１.０１ｇ，３.６４mmol)を、Parr振盪機中５０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃによって触媒されるＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)中、室温で一夜水素化した。セライトパッドに通して混合物を濾過した。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：８３３ｍｇ(９２％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２４８.３
【０４５６】
工程Ｄ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３４６】
2007506718.tif 000348
ｔＢｕＣＯＣｌ(０.４１ｍＬ，３.３６mmol)を、０℃でＤＣＭ(１２５ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロブチルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド(０.８３ｍｇ，３.３６mmol)およびＥｔ3Ｎ(０.５０ｍＬ，３.５３mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温に加温させて３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗製化合物を酢酸(１００ｍＬ)中に回収した。溶液を１００℃に一夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ(３０〜９０％)を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して標題化合物を得た。収量：５２９ｍｇ(５０％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３１４.４
【０４５７】
工程Ｅ.２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−Ｎ−メチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化３４７】
2007506718.tif 000349
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド(０.５３ｇ，１.６８mmol)を、濃ＨＣｌ(１０ｍＬ)中、８０℃で一夜加熱した。室温にさまして、反応混合物を水(１００ｍＬ)中に注いだ。生成した混合物を、０℃でＮａＯＨ溶液を用いてわずかに塩基性のｐＨにした。化合物をＥｔＯＡｃ(３Ｘ)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4を乾燥させて濾過した。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：３４３ｍｇ(７５％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２７２.４
【０４５８】
実施例１３１
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３４８】
2007506718.tif 000350
４−[(アミノカルボニル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド(５７ｍｇ，０.２４mmol)および２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(５５ｍｇ，０.２０mmol)を用いて実施例１３０の工程Ａの方法に従って、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６０ｍｇ(５０％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.65 (s, 9H), 1.81-1.99 (m, 3H), 2.04-2.15 (m, 3H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 4.64 (d, J=6.44Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.08, 2.05Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.50 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.81 (d, J=9.18Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４７０.０
【０４５９】
実施例１３２
Ｎ−(４−｛[[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化３４９】
2007506718.tif 000351
２,２−ジメチルプロパノイルクロリド(３１ｍｇ，０.２５ｍｏｌ)を、０℃でＤＣＭ(１５ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(１００ｍｇ，０.２３mmol)およびＥｔ3Ｎ(４０μＬ，０.２８mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温に加温させて４時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：９５ｍｇ(６４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.29 (s, 9H), 1.65 (s, 9H), 1.80-1.98 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 4H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 4.64 (d, J=6.44Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.51 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.98Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５１１.０.
【０４６０】
実施例１３３
Ｎ−(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド
【化３５０】
2007506718.tif 000352
【０４６１】
工程Ａ.Ｎ−(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２−ヒドロキシアセトアミド
【化３５１】
2007506718.tif 000353
４Ｎ ＮａＯＨ(１０滴)を、ＭｅＯＨ(５ｍＬ)中の２−[(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート(７４ｍｇ，０.１３mmol)(製造については、工程Ｂ〜Ｇ参照)の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水(１００ｍＬ)中に注いだ。混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、化合物をＥｔＯＡｃ(３Ｘ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４８ｍｇ(５７％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.44-1.58 (m, 4H), 2.25 (t, J=19.23Hz, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.29-3.44 (m, 2H), 4.01 (d, J=11.33Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.28 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.66 (d, J=8.79Hz, 2H), 8.75 (s, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５２３.０；Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ5Ｓ＋０.９０ＴＦＡ＋０.４０Ｈ2Ｏ＋０.１０ＭｅＣＮについての分析計算値：Ｃ，４９.０６；Ｈ，４.７５；Ｎ，９.０２.実測値：Ｃ，４９.０７；Ｈ，４.７６；Ｎ，９.０４.
【０４６２】
工程Ｂ.Ｎ−｛５−[アセチル(メチル)アミノ]−２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−２,２−ジフルオロプロパンアミド
【化３５２】
2007506718.tif 000354
ＨＡＴＵ(１.４４ｇ，３.７８mmol)およびＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド(１.００ｇ，３.６０mmol)(製造については、実施例６７参照)を、室温でＤＭＦ(１００ｍＬ)中の２,２−ジフルオロプロパン酸(０.４０ｇ，３.６０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.７５ｍＬ，４.３２mmol)の溶液に加えた。反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に回収した。有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過した。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：１.００ｇ(７５％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３７０.２.
【０４６３】
工程Ｃ.Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３５３】
2007506718.tif 000355
Ｎ−｛５−[アセチル(メチル)アミノ]−２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−２,２−ジフルオロプロパンアミド(１.００ｇ，２.７０mmol)を酢酸(２０ｍＬ)中９０℃で一夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の３.５％ＭｅＯＨおよび８％アセトンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して標題化合物を得た。収量：０.４８ｇ(５０％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３５２.０
【０４６４】
工程Ｄ.２−(１,１−ジフルオロエチル)−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化３５４】
2007506718.tif 000356
Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド(０.４８ｇ，１.３７mmol)を濃ＨＣｌ(８０ｍＬ)中、８０℃で一夜加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ溶液を用いてわずかに塩基性のｐＨにした。化合物をＥｔＯＡｃ(３Ｘ)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過した。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：０.４２ｇ(９８％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３１０.２
【０４６５】
工程Ｅ.Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化３５５】
2007506718.tif 000357
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(０.２８ｇ，１.２７mmol)を、ＤＣＥ(５０ｍＬ)中の２−(１,１−ジフルオロエチル)−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(０.２６ｇ，０.８４mmol)およびＤＭＡＰ(０.２１ｇ，１.６９mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、７０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を得た。収量：４１５ｍｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４９５.３
【０４６６】
工程Ｆ.４−アミノ−Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３５６】
2007506718.tif 000358
Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(４１５ｍｇ，０.８４mmol)を、Parr振盪機中４０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃによって触媒されるＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)中、室温で一夜水素化した。セライトパッドに通して混合物を濾過した。溶媒を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：３８６ｇ(９９％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４６５.５
【０４６７】
工程Ｇ.２−[(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アミノ]−２−オキソエチルアセテート
【化３５７】
2007506718.tif 000359
２−クロロ−２−オキソエチルアセテート(３６ｍｇ，０.２６mmol)を、０℃でＤＣＭ(２０ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(１００ｍｇ，０.２１mmol)およびＥｔ3Ｎ(４４μＬ，０.３２mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温に加温させて、４時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を得た。収量：７４ｍｇ(６２％)；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５６５.６
【０４６８】
実施例１３４
Ｎ−(４−｛[[２−(１,１-ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)アセトアミド
【化３５８】
2007506718.tif 000360
４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(４５ｍｇ，０.１９mmol)を、７０℃でＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の２−(１,１−ジフルオロエチル)−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(５０ｍｇ，０.１６mmol)(製造については、実施例１３３、工程Ｂ〜Ｄ参照)およびＤＭＡＰ(３９ｍｇ，０.３２mmol)の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌して室温にさました。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：８７ｍｇ(８６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.39-1.55 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.21 (t, J=19.33Hz, 3H), 3.24 (s, 3H) 3.32-3.38 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.34 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５０７.０；Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.２０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ＋０.１０ＭｅＣＮについての分析計算値：Ｃ，４９.０７；Ｈ，４.６３；Ｎ，８.８２.実測値：Ｃ，４９.０４；Ｈ，４.５９；Ｎ，８.８４.
【０４６９】
実施例１３５
Ｎ−(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−３−メチルブタンアミド
【化３５９】
2007506718.tif 000361
３−メチルブタノイルクロリド(１５ｍｇ，０.１２mmol)を、０℃でＤＣＭ(１０ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５０ｍｇ，０.１０mmol)(製造については、実施例１３３、工程Ｂ〜Ｆ参照)およびＥｔ3Ｎ(２２μＬ，０.１６mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温に加温させて一夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２５ｍｇ(３５％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.03 (d, J=6.44Hz, 6H), 1.43-1.56 (m, 4H), 2.16-2.35 (m, 6H), 3.13 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.94-4.05 (m, 2H), 4.27 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.79Hz, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５４９.０；Ｃ27Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.４０ＴＦＡ＋０.３０ＭｅＣＮについての分析計算値：Ｃ，５０.６７；Ｈ，５.０８；Ｎ，８.３６.実測値：Ｃ，５０.６８；Ｈ，５.０７；Ｎ，８.３２.
【０４７０】
実施例１３６
Ｎ−(４−｛[[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化３６０】
2007506718.tif 000362
２,２−ジメチルプロパノイルクロリド(１５ｍｇ，０.１２mmol)を、０℃でＤＣＭ(１０ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５０ｍｇ，０.１０mmol)(製造については、実施例１３３、工程Ｂ〜Ｆ参照)およびＥｔ3Ｎ(２２μＬ，０.１６mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温に加温させて一夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を得た。収量：３１ｍｇ(４３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.34 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 3H), 1.69 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (t, J=19.23Hz, 3H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.98 (dt, J=11.23, 2.98Hz, 2H), 4.26 (d, J=7.42Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５４９.０；Ｃ27Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓについての分析計算値：Ｃ，５９.１１；Ｈ，６.２５；Ｎ，１０.２１.実測値：Ｃ，５９.５４；Ｈ，６.１６；Ｎ，１０.０５.
【０４７１】
実施例１３７
Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−４−｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３６１】
2007506718.tif 000363
２−イソシアナトプロパン(過剰)を、ＤＣＥ(５ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(５０ｍｇ，０.１０mmol)(製造については、実施例１３３、工程Ｂ〜Ｆ参照)の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で一夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１２ｍｇ(１６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.20 (d, J=6.44Hz, 6H), 1.23 (d, J=6.64Hz, 1H), 1.44-1.57 (m, 4H), 1.80 (s, 1H), 2.26 (t, J=19.14Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 3H), 4.27 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.31-7.48 (m, 6H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５５０.０
【０４７２】
実施例１３８
４−｛ビス[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−Ｎ−[２−(１,１−ジフルオロエチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３６２】
2007506718.tif 000364
標題化合物を実施例１３７の副生物として得た。物質を、溶離液として１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩を得た。収量：１８ｍｇ(２２％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.15 (d, J=6.64Hz, 12H), 1.44-1.55 (m, 4H), 1.82 (s, 2H), 2.27 (t, J=19.23Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.29-3.39 (m, 2H), 3.88-4.03 (m, 3H), 4.25 (d, J=7.42Hz, 2H),
6.55 (s, 1H), 7.24 (dd, J=8.79, 1.95Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.53 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.59Hz, 2H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：６３５.０
【０４７３】
実施例１３９
Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化３６３】
2007506718.tif 000365
【０４７４】
工程Ａ.Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化３６４】
2007506718.tif 000366
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中のＮ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(７６.１ｍｇ，０.２mmol)(製造については、以下の工程ＢおよびＣ参照)、ＤＭＡＰ(９７.７ｍｇ，０.８mmol)および４−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリド(９３.５ｍｇ，０.４mmol)を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ(６ｍＬ)で急冷した。蒸発させて、粗生成物を、２０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４９.１ｍｇ(４８％)  1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：1.39-1.56 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.19-2.32 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.85-4.01 (m, 2H), 4.32 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 3H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５１１.０  Ｃ23Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０.４ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏ(５５９.７５)についての分析計算値：Ｃ，５１.０７，Ｈ，４.６５，Ｎ，１０.０１；実測値：Ｃ，５１.１６；Ｈ，４.７４；Ｎ，９.６５.
【０４７５】
工程Ｂ.Ｎ−メチルＮ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
【化３６５】
2007506718.tif 000367
トリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩(３９５.１ｍｇ，１.４２mmol)(製造については、実施例６７参照)の溶液を還流に２０時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を精製することなく次の工程に直接用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３５６.０２
【０４７６】
工程Ｃ.Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化３６６】
2007506718.tif 000368
粗製Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(〜５００ｍｇ，１.４２mmol)をＥｔＯＨ−２Ｎ ＨＣｌ(３:２)１０ｍＬ中に溶解し、次いでPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器中１２０℃で４時間加熱した。濃縮して真空下で乾燥させた後、標題生成物として灰白色固形物５３９ｍｇ(１００％)を得、これを工程Ａに直接用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３１４.２０
【０４７７】
実施例１４０
４−[(アミノカルボニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３６７】
2007506718.tif 000369
ＭｅＣＮ(６ｍＬ)中のＮ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(７６.１ｍｇ，０.２mmol)(製造については、実施例１３９の工程ＢおよびＣ参照)、ＤＭＡＰ(９７.７ｍｇ，０.８mmol)および４−[(アミノカルボニル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド(９４.０ｍｇ，０.４mmol)を用いて実施例１３９の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、２０−５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４２.９ｍｇ(４２％)  1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.40-1.52 (m, 4H), 2.15-2.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 4.32 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.79Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５１２.０  Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０.３ＴＦＡ(５４５.７３)についての分析計算値：Ｃ，４９.７４，Ｈ，４.４９，Ｎ，１２.８３；実測値：Ｃ，４９.８４；Ｈ，４.５５；Ｎ，１２.７８.
【０４７８】
実施例１４１
Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３６８】
2007506718.tif 000370
ＭｅＣＮ(１０ｍＬ)中のＮ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩(３８７.０ｍｇ，１.０mmol)(製造については、実施例１３９の工程ＢおよびＣ参照)、ＤＭＡＰ(４８８.７ｍｇ，４.０mmol)および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(４４３.２ｍｇ，２.０mmol)を用いて実施例１３９の工程Ａの方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として黄色固形物２９５.０ｍｇ(５９％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.39-1.54 (m, 4H), 2.14-2.34 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.86-4.01 (m, 2H), 4.32 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.15Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 8.27-8.42 (m, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４９９.０  Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ＋０.５０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ(５５９.１０)についての分析計算値：Ｃ，４７.２６；Ｈ，３.９５；Ｎ，１０.０２；実測値：Ｃ，４７.２４；Ｈ，３.８０；Ｎ，１０.２０.
【０４７９】
実施例１４２
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３６９】
2007506718.tif 000371
Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)
−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(２３５.６ｍｇ，０.４７mmol)(製造については、実施例１４１参照)を、Parr振盪機中３０−４０psiのＨ2で１０％Ｐｄ／Ｃ(９０ｍｇ)によって触媒される酢酸エチル(２０ｍＬ)中、室温で５時間水素化した。セライトに通して濾過して濃縮した後、白色固形物２２９.８ｍｇ(１００％)を得た。少量の粗生成物を２０−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.38-1.55 (m, 4H), 2.15-2.35 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.82-4.02 (m, 2H), 4.32 (d, J=7.62Hz, 2H), 6.58-6.69 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8.98, 1.95Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.79Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４６９.０  Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ＋０.４０ＴＦＡ(５１４.１１)についての分析計算値：Ｃ，５０.９３；Ｈ，４.５９；Ｎ，１０.９０；実測値：Ｃ，５１.００；Ｈ，４.７２；Ｎ，１０.５４.
【０４８０】
実施例１４３
２,２−ジメチル−Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]プロパンアミド
【化３７０】
2007506718.tif 000372
ＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(５０.３ｍｇ，０.１０７mmol)(製造については、実施例１４２参照)、ＤＭＡＰ(５９.０ｍｇ，０.４８３mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(１４.７ｍｇ，０.１２２mmol)を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発させて、残留物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物３０.５ｍｇ(５２％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.29 (s, 9H), 1.39-1.58 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.87-3.99 (m, 2H), 4.32 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.95Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 9.35 (s, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５５３.０  Ｃ26Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０.１ＴＦＡ＋０.５０Ｈ2Ｏ(５７３.０３)についての分析計算値：Ｃ，５４.９２；Ｈ，５.６５；Ｎ，９.７８；実測値：Ｃ，５４.７７；Ｈ，５.５４；Ｎ，１０.０９.
【０４８１】
実施例１４４
２−｛[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝−２−オキソエチルアセテート
【化３７１】
2007506718.tif 000373
ＭｅＣＮ(１０ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(１１３.０ｍｇ，０.２４１mmol)(製造については、実施例１４２参照)、ＤＭＡＰ(１０９.０ｍｇ，０.８９２mmol)および２−クロロ−２−オキソエチルアセテートクロリド(３８.１ｍｇ，０.２７９mmol)を用いて実施例１４３の方法に従った。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物９０.０ｍｇ(６６％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.41-1.54 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 4.32 (d, J=7.62Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 3H), 10.24 (s, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５６９.１  Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ＋０.１ＴＦＡ＋０.４０Ｈ2Ｏ(５８７.１８)についての分析計算値：Ｃ，５１.５５；Ｈ，４.７９；Ｎ，９.５４；実測値：Ｃ，５１.６０；Ｈ，４.７４；Ｎ，９.５６.
【０４８２】
実施例１４５
４−｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−Ｎ−メチルＮ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３７２】
2007506718.tif 000374
ＤＣＥ(５ｍＬ)中の４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(３１.３ｍｇ，０.０６７mmol)(製造については、実施例１４２参照)および２−イソシアナトプロパン(０.５ｍＬ)を８０℃で一夜加熱した。蒸発させた後、粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１:１)を用いてＭＰＬＣによって精製し、標題化合物として白色固形物１７.２ｍｇ(４６％)を得た。1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.17 (d, J=6.44Hz, 6H), 1.41-1.53 (m, 4H), 2.18-2.33 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 4.32 (d, J=7.42Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.40 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.59Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５５４.０  Ｃ25Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０.７０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ＋０.５ＣＨ3ＯＨ(６５３.０６)についての分析計算値：Ｃ，４９.４８；Ｈ，５.１１；Ｎ，１０.７２；実測値：Ｃ，４９.５０；Ｈ，５.１６；Ｎ，１０.７１.
【０４８３】
実施例１４６
２−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化３７３】
2007506718.tif 000375
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の２−｛[４−(｛メチル[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アミノ｝−２−オキソエチルアセテート(５６.３ｍｇ，０.１０７mmol)(製造については、実施例１４４参照)および１滴のナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中２５％)を室温で一夜撹拌した。蒸発させた後、粗生成物を、１５−６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３６.６ｍｇ(６５％)  1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ1.39-1.56 (m, 4H), 2.15-2.35 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.86-4.00 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.32 (d, J=7.62Hz, 2H), 7.33 (dd, J=8.88, 2.05Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.56Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.76-7.85 (m, 2H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５２７.０  Ｃ23Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ＋０.８０Ｈ2Ｏ(５４０.９５)についての分析計算値：Ｃ，５１.０７；Ｈ，４.９６；Ｎ，１０.３６；実測値：Ｃ，５１.２２；Ｈ，５.１１；Ｎ，１０.１４.
【国際調査報告】
2007506718.tif 000389
2007506718.tif 000390
2007506718.tif 000391