(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）  【化１】2007506747.tif 000030（式中、Ｒは、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルである）の３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルホスフィン酸誘導体の製造方法に関し、このものは、有用な薬学的活性成分であって、例えば抗うつ剤として使用することができる。本方法は、式（II）  【化２】2007506747.tif 000031のホスフィン酸Ｏ−エチルから出発して、これにヘキサメチルジシラザンでシリル化後に、エピクロロヒドリンおよびアンモニアとの反応によって３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル部分を導入する。
2007506747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式II：
【化１】
2007506747.tif 000018
の化合物をヘキサメチルジシラザンと反応させて、式III：
【化２】
2007506747.tif 000019
の化合物を形成させること
（ｂ）式IIIの化合物をエピハロヒドリンと反応させ、続いて得られる付加物を加水分解して、式Ｖ：
【化３】
2007506747.tif 000020
の化合物を形成させること
（ｃ）式Ｖの化合物をアンモニアと反応させ、続いてホスフィン酸エチル部分を加水分解して、式Ｉの化合物とすること、および、場合により
（ｄ）式Ｉの化合物を薬学的に受容できる塩に変換すること
を含む、
式Ｉ：
【化４】
2007506747.tif 000021
（式中、Ｒは、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり、そしてＸは、ハロゲンである）の化合物、その鏡像異性体またはジアステレオマーの製造方法。
【請求項２】
式IIの化合物とヘキサメチルジシラザンとの反応を触媒の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒がアンモニウム塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
エピハロヒドリンが（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−エピフルオロヒドリン、（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−エピクロロヒドリン、（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−エピブロモヒドリンまたは（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−エピヨードヒドリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
エピハロヒドリンが（Ｓ）−または（Ｒ）−エピクロロヒドリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式IIIの化合物と（Ｓ）−または（Ｒ）−エピクロロヒドリンとの反応を触媒の存在下で実施する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ルイス酸を触媒として使用する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ホスフィン酸エチル部分の加水分解を酸性条件下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
塩酸をホスフィン酸エチル部分の加水分解のために使用する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
加水分解において得られる式Ｉの化合物の塩を式Ｉの化合物に変換する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
加水分解において得られる式Ｉの化合物の酸付加塩をアミンで処理することによって式Ｉの化合物に変換する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アミンがトリエチルアミンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒがシクロヘキシルメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
キラル炭素原子でＲ配置を有する式Ｉの化合物を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉｃ：
【化５】
2007506747.tif 000022
の（３−アミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉｄ：
【化６】
2007506747.tif 000023
の（３−アミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−（ベンジル）ホスフィン酸を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
キラル炭素原子でＳ配置を有する式Ｉの化合物を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉｅ：
【化７】
2007506747.tif 000024
の（３−アミノ−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉｆ：
【化８】
2007506747.tif 000025
の（３−アミノ−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−（ベンジル）ホスフィン酸を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
（ａ）式IIｃ：
【化９】
2007506747.tif 000026
の化合物をヘキサメチルジシラザンと反応させて、式IIIｃ：
【化１０】
2007506747.tif 000027
の化合物を形成させること
（ｂ）式IIIｃの化合物を（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンと反応させ、続いて得られる付加物を加水分解して、式Ｖｃ：
【化１１】
2007506747.tif 000028
の化合物を形成させること
（ｃ）式Ｖｃの化合物をアンモニアと反応させ、続いてホスフィン酸エチル部分を加水分解して、式Ｉｃの化合物をその塩酸塩として形成させること；および
（ｄ）式Ｉｃの化合物の塩酸塩をアミンで処理して、式Ｉｃの化合物を形成させることを含む、式Ｉｃ：
【化１２】
2007506747.tif 000029
の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な薬学的活性成分であって、例えば抗うつ剤として使用することができる３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルホスフィン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第５,３００,６７９号、およびＦｒｏｅｓｔｌ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、３２９７−３３１２（１９９５）ならびにＦｒｏｅｓｔｌ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、３３１３−３３３１（１９９５）の記事（これらはすべて、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする）は、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルホスフィン酸誘導体がＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）受容体、特にＧＡＢＡB受容体サブタイプ、への結合親和性のような有用な薬理学的特性を有し、そして興奮性アミノ酸の放出および脳における神経伝達過程に影響を与えることができることを開示している。従って、ＧＡＢＡB受容体のアンタゴニストであるこれらの化合物のうちのいくつかは、不安、うつ病または認識機能障害のような中枢神経系の疾患状態の治療のための薬学的活性成分として有用であり、すなわちこれらは、向知性剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗うつ剤または抗不安剤として有用である。その特性プロフィールのために特に重要であるものは、Ｒがベンジル基またはシクロヘキシルメチル基である式Ｉ
【化１】
2007506747.tif 000003
のＧＡＢＡB受容体アンタゴニストである。
【０００３】
薬剤中の薬学的活性成分として使用され、そして工業的規模で必要とされる化合物の製造方法は、種々の要求を満たさなくてはならない。この方法および得られる生成物は、規制要件と調和していなくてはならず、そして再現可能であって有効性が確認されなくてはならない。特に、規制当局は、得られる医薬物質の厳密な純度を規定する。他方では、市販される製品の製造のために工業的規模で実施される方法は、もちろんできるだけ簡単で、原価および労力効率的でなくてはならない。もし可能ならば、その結果該方法は、例えば高価な出発物質、生理学的に受容できない毒性物質、困難な技術的操作、長い反応時間、または多数の手順工程の使用を避けるべきである。この点で、式Ｉの化合物の公知の製造方法は、それらを大規模な生産にほとんど適さないものとするかなりの欠点を有する。
【０００４】
Ｆｒｏｅｓｔｌ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、３３１３−３３３１（１９９５）の記事には、Ｒがベンジルまたはシクロヘキシルメチルである式Ｉのラセミ化合物の塩酸塩の製法が開示されている。そこに開示された方法は、クロロトリメチルシランのような腐食性出発物質を使用しており、このクロロトリメチルシランは、特に商業的操作には適当でない。さらに、この方法は、その結果それを商業的操作のために不適当にする多数の工程を包含する。さらに重要なことには、そこで形成される中間体のいくつかは、それに続く工程において使用する前にカラムクロマトグラフィーによって精製する必要がある。
【０００５】
Ｆｒｏｅｓｔｌ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、３３１３−３３３１（１９９５）はまた、適当なキラルエピクロロヒドリンを使用する鏡像異性体的に純粋な３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルホスフィン酸誘導体の製造方法をも開示している。この方法もまた、上で論議したものと同一の問題のすべてを欠点としてもっている。それは、クロロトリメチルシランのような望ましくない出発物質およびカラムクロマトグラフィーにより中間体を精製する必要性である。
【０００６】
最も重要なことには、これらの方法のいくつかは、医薬グレードの最終生成物を製造するためには不適当である種々の他の物質を使用する。例えば、Ｆｒｏｅｓｔｌ外は、最終生成物の塩酸塩を遊離のアミンに変換するために酸化プロピレンを使用する。酸化プロピレンが公知の発ガン性物質であり、そのため薬学的活性成分の製造においてこのような物質を回避することが有益であることは、周知である。同様に、これらの方法のいくつかは、薬学的活性化合物の製法において有利でない溶媒を使用し、例えばテトラヒドロフランのような溶媒の使用は、望ましくない。
【０００７】
これらの公知方法の種々のその他の欠点もまた明らかである。例えば、これらの方法におけるいくつかの工程は、長い反応時間を必要として、このことにより非常に低い時間−空間（ｔｉｍｅ−ｓｐａｃｅ）収率を生じる。水分に感受性のシリル中間体を含有する懸濁液を濾過する必要性から、特殊な技術装置とその結果としての増大した操作コストが必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この結果、式Ｉの化合物のより簡単で改良された製造方法に対する要求がある。本発明は、このような方法を提供することによってこの要求を満足する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、Ｒがベンジルまたはシクロヘキシルメチルである式II
【化２】
2007506747.tif 000004
の化合物からの、Ｒがベンジルまたはシクロヘキシルメチルである式Ｉ
【化３】
2007506747.tif 000005
の化合物またはその塩の改良された製造方法を提供することである。
【００１０】
本方法は、式IIのホスフィン酸Ｏ−エチルから出発して、これを最初にヘキサメチルジシラザンでシリル化し、このシリル化生成物を次にエピクロロヒドリンと反応させ、アンモニアと反応させ、ホスフィン酸エチル部分を加水分解し、そして得られる式Ｉの化合物の塩を場合により式Ｉの化合物に変換する。有利なことには、これらの操作はすべて、単一バッチ操作で実施することができる。
【００１１】
本明細書中で使用する用語は、下記の意味を有する：
本明細書中で使用する用語“薬学的に受容できる塩”は、本発明の化合物の塩が医薬製剤中に使用することができることを意味する。しかしながら、その他の塩は、本発明に従う化合物またはその薬学的に受容できる塩の製造において有用であることができる。本発明の化合物の適当な薬学的に受容できる塩としては、例えば本発明に従う化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸またはリン酸のような薬学的に受容できる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩がある。オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩もまた形成させることができる。また、このようにして形成させた塩は、一酸塩または二酸塩のいずれかとして存在することができ、そして水和されたものとして存在することができるかまたは実質的に無水であることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、その適当な薬学的に受容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドを用いて形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩；を包含することができる。
【００１２】
表現“立体異性体”は、空間におけるその原子の配向においてのみ異なる個々の分子のすべての異性体に対して使用する一般名である。典型的にはこれには、通常少なくとも１個の不斉中心のために形成される鏡像異性体が包含される（エナンチオマー）。本発明に従う化合物が２またはそれ以上の不斉中心を有する場合には、これらは、付加的にジアステレオ異性体として存在することができ；また特定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在することができる。同様に、本発明の特定の化合物は、一般には互変異性体として公知の急速平衡にある２またはそれ以上の構造的に別個の形の混合物で存在することができる。互変異性体の典型的な例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などがある。そのような異性体およびいずれかの比率のその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることは、理解されるべきである。
【００１３】
より詳細には、本発明の方法は、例えばスキーム１に描いたとおりの順序に従って実施することができる。最初に、式IIの化合物を場合により触媒の存在下でヘキサメチルジシラザンと反応させて、式IIIのシリル化生成物を得て、次にこれを場合により触媒の存在下で同一ポット内で（Ｓ）−エピハロヒドリンまたは（Ｒ）−エピハロヒドリンのいずれかと反応させる。中間体として式IVの化合物を得ることができ、これを脱シリル化して式Ｖの中間体を得る。次にこの後者をアンモニアと反応させて、式VIの中間体を得る。式VIの化合物中のホスフィン酸エチル部分を加水分解して、式Ｉのホスフィン酸または例えば式VIIの酸付加塩（式中、ＨＸは、ハロゲン化水素酸を表し、そしてこの酸付加塩は、場合により式Ｉの化合物に変換することができる）のようなその塩を得る。ハロゲン化水素酸の例としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸がある。一般に、塩酸が好ましい。しかしながら、種々のその他の有機および／または無機酸もまたハロゲン化水素酸の代わりに使用することができる。このような有機酸の例としては、酢酸、マレイン酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがあるが、これらに限定されない。適当な無機酸としては、硫酸、硝酸、リン酸などがあるが、これらに限定されない。
【００１４】
有利なことに、本発明において、すべての中間体、すなわち式IIIないしVIの化合物は
、それ以上どんな精製をも行うことなくその後の工程でそれとして使用することができることがわかった。この結果、本方法は、本明細書中で列挙した先行技術文献で使用したような高価なカラムクロマトグラフィー精製を必要としない高収率および高純度での式Ｉの化合物の製法において、効率を改良する。精製は、高純度の結晶質生成物を得るために最終工程で実施してよい。そのため、本発明のこの方法は、商業的スケールアップ操作のために最適である。
【００１５】
【化４】
2007506747.tif 000006
【００１６】
式IIの出発化合物は、市販されているかまたは公知手順に従って、例えば米国特許第５,３００,６７９号、およびＦｒｏｅｓｔｌ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、３２９７−３３１２（１９９５）およびＦｒｏｅｓｔｌ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、３３１３−３３３１（１９９５）の記事に記載されているかまたは言及されている手順に従って、製造することができる。こうして、式IIの化合物は、オルトギ酸トリエチルまたはオルト酢酸トリエチルおよびホスフィン酸から得ることができる（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルまたは（１，１−ジエトキシエチル）ホスフィン酸エチルを、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化シクロヘキシルメチルでアルキル化し、場合によりベンジルホスフィン酸誘導体を接触水素化によって（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸誘導体に変換し、ジエトキシメチル基または１，１−ジエトキシエチル基を例えば塩酸とともに還流させることによって開裂させ、そしてもし必要ならばホスフィン酸を例えばクロロギ酸エチルで再エステル化することによって得ることができる。
【００１７】
式IIIの中間体を得るための式IIの化合物のヘキサメチルジシラザンによるシリル化は、式IIの化合物を不活性雰囲気下で乾燥反応器中で所望の量のヘキサメチルジシラザンと混合し、そして混合物を所望の変換率が達成されるまで反応させることによって実施することができる。一般にヘキサメチルジシラザンは、式IIの化合物のモル量に関して約等モル量ないし約１０倍モル過剰量を使用する。好ましくはヘキサメチルジシラザンを過剰に、例えば約２倍ないし約１２倍モル過剰量または約３倍ないし約１０倍モル過剰量で使用する。より好ましくは、ヘキサメチルジシラザンは、式Ｉの化合物のモル量に関して約５倍モル過剰量で使用する。
【００１８】
意図した結果をもたらすことができる反応温度のいずれかを、本発明のこの工程において使用することができる。好ましくはヘキサメチルジシラザンとの反応は、室温より上で加熱しながら実施する。より好ましくはそれを、約８０℃ないし約１６０℃または約１００℃ないし約１４０℃または約１２０℃ないし約１４０℃の温度で実施する。反応は、大気圧下で、またはより低いかもしくはより高い圧力下で実施することができる。有利にはこの反応は、反応混合物を温度約１２５℃、約大気圧下で加熱して還流させることによって実施する。反応は、付加的な不活性溶媒または希釈剤の不在または存在下で実施することができる。好ましくはそれを、付加的な溶媒または希釈剤無しに実施する。反応時間は、使用する反応条件、反応の規模および所望の変換率に依る。適当な時間は、例えば約２時間ないし約３０時間、例えば約１６時間ないし約３０時間であることができる。反応の進行は、例えば分光学的にもしくはクロマトグラフィーにより、または副生成物のアンモニアの発生を観察することにより監視することができる。
【００１９】
式IIの化合物とヘキサメチルジシラザンとの反応は、触媒の不在または存在下で実施することができる。好ましくはこの反応は、触媒の存在下で実施する。適当な触媒としては、アンモニウム塩、特に鉱酸のような強酸のアンモニウム塩、例えば硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、またはトルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸のようなスルホン酸のアンモニウム塩、ならびにその反応混合物への添加によってアンモニウム塩の形成が起こる化合物、例えば硫酸およびトルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸のようなスルホン酸を包含する酸、またはクロロトリメチルシランのようなハロゲン化シリル、がある。式IIの化合物とヘキサメチルジシラザンとの反応のための好ましい触媒は、硫酸アンモニウム（（ＮＨ4）2ＳＯ4）である。
【００２０】
触媒の適当量は、個々の製法の環境に依存する。一般に、使用する式IIの化合物のモル量に関して約０.０１倍ないし約０.３倍モル量または約０.０２倍ないし約０.２５倍モル量または約０.０２倍ないし約０.１５倍モル量または約０.０３倍ないし約０.１０倍モル量の触媒が適当であることができる。触媒は、反応の最初におよび／または反応の過程中に、一度にまたは２回もしくはそれ以上に分けて加えることができる。
【００２１】
式IIの化合物の式IIIのシリル化中間体への所望の変換度が達成されたとき、所望ならば続いていずれかの後処理手順または精製工程を実施することができる。例えば、いずれの揮発分も、加熱および／または減圧適用によって除去することができるか、またはいずれの固体も、濾過によって除去することができる。特に、未反応のヘキサメチルジシラザンは、所望ならば例えば真空で蒸留して除くことができる。しかしながら驚くべきことに、上記したように、次に続くエピハロヒドリンとの反応を実施するために、式Ｉの化合物の製造のこの段階で、過剰のヘキサメチルジシラザンまたは触媒を式IIIのシリル化中間体から除去するかまたはいずれかの他の後処理手順を実施することは必須ではないことがわかった。従って、約室温まで冷却した後、受容できない副反応または所望の生成物の収率の損失を起こすことなく、そのままの反応混合物を直接次の反応に使用することができる。先行技術の式Ｉの化合物の製造方法における濾過による塩化トリエチルアンモニウムの除去のような式IIIの水分に感受性の中間体のいずれかの付加的処理（これは、特殊な装置を必要とし、そして式IIIの化合物の部分分解を起こすであろう）は、その結果回避することができる。従って、本発明の好ましい態様においては、式IIIのシリル化中間体を単離せず、そして式IIの化合物のヘキサメチルジシラザンによるシリル化の反応混合物に付加的な後処理手順または精製手順を行わないが、反応混合物をそのまま次のエピハロヒドリンとの反応に直接使用する。
【００２２】
式IIIの化合物とエピハロヒドリンとの反応は、最初に式IIIの化合物、好ましくは先のシリル化工程で得た反応混合物、を所望の量のエピハロヒドリンと混合することによって実施することができる。種々の公知のエピハロヒドリンを本発明のこの工程において使用することができる。適当なエピハロヒドリンの例としては、（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−エピフルオロヒドリン、（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−エピクロロヒドリン、（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−エピブロモヒドリンまたは（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−エピヨードヒドリンがあるが、これらに限定されない。
【００２３】
好ましくは、式（III）の化合物は、不活性雰囲気下で水分の排除を行いながらそして所望の反応条件下で所望の光学純度の（Ｓ）−エピクロロヒドリンまたは（Ｒ）−エピクロロヒドリンのいずれかと反応させる。所望ならば、エピクロロヒドリンの一部またはすべてを反応の過程中に、１回またはそれ以上に分けて加えるかまたは特定の期間にわたって継続的に加えることができる。一般にエピクロロヒドリンは、式IIIの化合物のモル量または式IIIの化合物の製造に使用した式IIの化合物の同様のモル量に関して、等モル量ないし約１.５倍モル過剰量使用する。好ましくはエピクロロヒドリンは、過剰に、例えば約１.０５倍ないし約１.５倍モル量、使用する。
【００２４】
好ましくは式IIIの化合物とエピクロロヒドリンとの反応は、触媒の存在下で実施する。適当な触媒としては、ルイス酸、例えば塩化亜鉛ＺｎＣｌ2のような金属ハロゲン化物がある。通常どおりに、触媒の適当量は、個々の製造の環境に依存する。一般に、使用するエピクロロヒドリンのモル量に関して約０.０２倍ないし０.２倍モル量または約０.０５倍ないし約０.２倍モル量または約０.０５倍ないし約０.１５倍モル量の触媒が適当であろう。触媒は、式IIIの化合物または先の工程で得た反応混合物またはすでにエピクロロヒドリンを含有している反応混合物に一度に加えることができるか、またはそれは、反応の最初および／または式IIIの化合物とエピクロロヒドリンとの反応の過程中に２回またはそれ以上に分けて加えることができる。それはまた、特定の期間にわたって継続的に加えることもできる。
【００２５】
式IIIの化合物とエピクロロヒドリンとの反応は、付加的な不活性溶媒または希釈剤の不在下または存在下で実施することができる。好ましくはそれは、付加的な溶媒または希釈剤無しに実施する。もし所望ならば、使用することができる溶媒または希釈剤の例としては、脂肪族および芳香族炭化水素ならびに塩素化炭化水素ならびにテトラヒドロフランのような非環式および環式エーテルがある。反応は、例えばエピクロロヒドリンおよび／または溶液もしくは懸濁液の形で反応容器内に導入することができる触媒のより容易な添加を可能にするために、または反応のより容易な制御を可能にするために、最初に溶媒または希釈剤が反応混合物中に存在し、そして反応の過程中に加熱および／または減圧の適用によって溶媒または希釈剤を除去するという方法で実施することができる。
【００２６】
個々の製造の環境および規模に依って、式IIIの化合物とエピクロロヒドリンとの反応
は、発熱を伴って進行することがあり、そして反応混合物の温度を注意深く監視しそして加熱または冷却および反応物および／または触媒の添加を適当に調整することによって反応の経過を制御し、そして余りに激しい経過を回避するように注意しなくてはならない。好ましくは式IIIの化合物とエピクロロヒドリンとの反応は、約０℃ないし約１００℃、
より好ましくは約室温ないし約８０℃、の温度で実施する。
【００２７】
本発明の好ましい態様においては、触媒または触媒の一部およびエピクロロヒドリンまたはエピクロロヒドリンの一部を約室温で式IIIの化合物または先の工程で得た反応混合物に加える。得られる混合物をゆっくり約５０℃まで加熱し、そしてもし激しい反応が起こらないならば、その後それをさらに約８０℃まで加熱して、所望の変換度まで約８０℃に保持する。場合により加熱中にまたは加熱中特定の時間保持したいずれかの温度範囲で、触媒および／またはエピクロロヒドリンの残部を加えることができる。一般に、反応混合物を約１ないし４時間、例えば２時間、約８０℃に加熱した後、反応は完了する。反応の進行は、例えば分光学的にまたはクロマトグラフィーにより、監視することができる。
【００２８】
式IIIの化合物の所望の変換度が達成されたとき、反応混合物を後処理することができる。別法として、得られる式IVのシリル中間体を直接式Ｖの中間体に脱シリル化することができる。例えば、この段階で未反応のヘキサメチルジシラザンを、例えば約４０℃ないし約５０℃での、真空蒸留によって除去することができ、そして次に副生成物、未反応の出発物質および／または触媒を除去するために、この濃縮した反応混合物を、水性相と適当な有機溶媒、例えば炭化水素または塩素化炭化水素またはエステルまたはエーテルとの間に分配させることによる水性後処理に付すことができる。好都合には、濃縮した反応混合物を、アンモニア水、例えば約１５％アンモニア水、とジクロロメタンとの間に分配させ、そして得られるジクロロメタン中の生成物の溶液を真空で濃縮する。式IVのシリル化中間体の式Ｖの化合物への変換のためには、この残留物を次に希酸で処理することができる。有利には、有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノールのような低級アルカノール中の強酸、例えば塩酸のような鉱酸の希薄溶液、例えばメタノール中の濃塩酸水溶液の１％（体積対体積）溶液、を使用する。このような条件下では、式IVの化合物の式Ｖの化合物への脱シリル化は、混合物を室温で約３０分ないし約１時間撹拌することにより円滑に、そしてその結果酢酸によるよりもかなり迅速に、達成することができる。例えば真空で約４０℃ないし５０℃での混合物の濃縮の後、粗製の式Ｖの３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルホスフィン酸エチルが得られ、このものは、有利なことにそれ以上精製することなく次に続く反応に使用することができる。
【００２９】
式VIの化合物を得るためのアミノ化のためには、先の工程で得た生成物をアンモニアと合わせる。通常は過剰のアンモニアを使用し、例えば式Ｖの化合物の量に関してまたは最初の式IIの出発化合物に関して約１０倍ないし約３０倍モル過剰量または約１５倍ないし約２５倍モル過剰量のアンモニアを使用する。反応は、付加的な不活性溶媒または希釈剤の不在下または存在下で実施することができる。好ましくはそれは、１またはそれ以上の付加的な溶媒または希釈剤の存在下で、例えば低級アルカノール、例えばメタノールもしくはエタノールもしくはイソプロパノール、または環式もしくは非環式エーテルのような１またはそれ以上の不活性有機溶媒の存在下で実施する。
【００３０】
好ましくはアミノ化は、約室温または約１０℃ないし約３０℃の温度で実施する。好都合なアミノ化の実施法においては、エタノールのような溶媒中の式Ｖの化合物の溶液を圧力反応器内に入れて、所望の量のアンモニアを導入する。好ましくは式Ｖの化合物の溶液を最初にアンモニアの沸点より低い温度まで、例えば約−５０℃ないし約−３５℃の温度まで冷却し、液体アンモニアを導入する。その後閉鎖した反応器は、個々の製造の環境に依存する自然発生圧力増大によってウォームアップさせられ、約３０ｐｓｉないし約６０ｐｓｉまたは約３５ｐｓｉないし約５０ｐｓｉの範囲内にあることができる。適当な反応時間は、例えば約３日ないし約５日、例えば約４日であることができる。式Ｖの化合物の式VIの化合物への所望の変換度が達成されたとき、反応混合物を、冷却および／または圧力放出した後、形成された塩化アンモニウムのようないずれかの固体を濾過して取り、いずれかの揮発分を例えば真空で約４０℃ないし約６０℃で蒸留して除くことによって、後処理することができる。残留する粗製のアミノ化生成物は、有利なことにそれ以上精製することなくホスフィン酸エチル部分の加水分解に使用することができる。
【００３１】
アミノ化工程の後、ホスフィン酸エチル部分の式Ｉのホスフィン酸誘導体またはその塩への加水分解は、塩基性または酸性条件下で実施することができる。好ましくは加水分解は、高温で、鉱酸、例えば塩酸のような強酸の存在下で酸性条件下で実施する。好ましくは使用する酸のアニオンは、生理学的に受容できる無毒のアニオンである。水の外にも、１またはそれ以上の付加的な不活性有機溶媒または希釈剤、例えばメタノールまたはエタノールのような低級アルカノール、がホスフィン酸エチルの加水分解中存在することができる。好ましくは加水分解は、付加的な溶媒または希釈剤の不在においてホスフィン酸エチルを強酸の濃水溶液とともに加熱することによって、例えば約３０ないし約４０％（重量対重量）の塩化水素を含有する濃塩酸水溶液とともにそれを加熱することによって、実施する。一般に、使用する酸は、式VIの化合物の量と比較したとき過剰である。適当な量は、個々の製造の環境に依る。例えば、もしホスフィン酸エチルを付加的な溶媒または希釈剤無しに濃塩酸（３７％）で加水分解するならば、使用するホスフィン酸エチルの重量に関して重量で約３倍過剰量の酸が適当であろう。酸性加水分解は、通常約大気圧またはこれより高い圧力で約８０℃ないし約１２０℃または約８０℃ないし約１００℃または約９０℃ないし約１００℃の温度で実施する。有利には、加水分解は、水性系で反応混合物を約大気圧で約１００℃の温度に加熱して還流させることによって実施する。適当な反応時間は、個々の製造の環境に依り、約２ないし約６時間、例えば約４時間であることができる。
【００３２】
ホスフィン酸エチル部分の酸性加水分解後に最初に単離される生成物は、式Ｉの化合物の付加塩、すなわち式VII（式中、酸ＨＸは、通常加水分解工程で使用する酸である）の化合物であることができる。指示されるとおり、式VIIの塩中の酸ＨＸのアニオンＸは、好ましくは、所望ならば薬剤中に存在することができる生理学的に受容できる、無毒のアニオンである。塩酸による加水分解を実施するとき、最初に式Ｉの化合物の塩酸塩、すなわちＨＸがＨＣｌである式VIIの化合物を単離することができる。遊離の式Ｉの化合物またはその塩を生成させることを意図するかどうか、および続いて式Ｉの化合物に関するかまたはその塩に関する精製のようないずれかの特定の工程を実施することを意図するかどうかに依って、ホスフィン酸エチルの酸性加水分解後に式VIIの塩を単離することまたはこの塩を直接式Ｉの化合物に変換してこの後者を単離することは、より好都合であることができる。
【００３３】
本発明の好ましい態様においては、ホスフィン酸エチルの酸性加水分解の完了後に式VIIの塩を単離し、好ましくは塩酸を用いる加水分解後にＸがＣｌである式VII の塩酸塩を単離する。塩の単離のためには、標準的な後処理手順を適用することができる。例えば、反応混合物を、例えば真空で約４０℃ないし約８０℃での蒸発によって濃縮し、そして／または冷却しそして／または１またはそれ以上の溶媒または希釈剤と混合し、そして得られる生成物を濾過または遠心分離によって単離することができる。次にこの単離した塩をいずれかの精製工程、例えば再結晶に付し、そして／または遊離の式Ｉの化合物に変換することができる。
【００３４】
所望ならば、ホスフィン酸エチル部分の加水分解後に得られる式VIIの酸付加塩のような式Ｉの化合物の塩を、遊離の式Ｉの化合物に変換することができる。この目的のためには、式VIIの酸付加塩を溶媒または希釈剤中で、酸ＨＸに結合するかまたはこれを捕捉す
る薬剤で処理することができる。医薬物質として生成物を使用するために要求される純度を有する遊離の式Ｉの化合物への大規模変換のための薬剤を選択する際には、その化合物の特定の反応条件に対する感受性、式VIIの塩、式Ｉの化合物、薬剤、薬剤と酸ＨＸとから形成される副生成物および不純物の溶解度、ならびに、薬剤および、臨床的に使用する医薬物質の生成の最終工程で使用するための薬剤と酸ＨＸとから形成される副生成物の毒物学的受容可能性のようなさらに別の側面、を包含する種々の側面を考慮に入れなくてはならない。例えば伝統的には、式VIIの塩、特に塩酸塩は、酸化プロピレンのような酸スカベンジャーで処理して遊離の式Ｉのアミンを形成させる。前記したように、この方法は、酸化プロピレンのいずれの汚染もそれが公知の発ガン性物質であるのでそのような使用においては望ましくないので、特に医薬物質の製造においては不適当である。
【００３５】
今回、式VIIの酸付加塩、特にＸがＣｌである式VIIの塩酸塩の式Ｉの化合物への変換は、好都合には、低級アルカノール、例えばメタノールもしくはエタノール、または水または２またはそれ以上の溶媒または希釈剤の混合物、のような溶媒または希釈剤中、特にメタノール中でジ（低級アルキル）アミンまたはトリ（低級アルキル）アミン、特に例えばトリエチルアミンのようなトリ（低級アルキル）アミン、のような適当なアミンで処理することによって達成することができることがわかった。
【００３６】
本発明の好ましい態様においては、式VIIの化合物、例えばＸがＣｌである式VIIの化合物を適当な量の溶媒、例えばメタノールに溶解または懸濁させ、適当な量のアミン、例えばトリエチルアミンを加え、そして形成される遊離の式Ｉの化合物を標準的な後処理手順、例えば場合により濃縮および／または冷却および／または別の溶媒または希釈剤との混合の後、沈殿した式Ｉの化合物を濾過または遠心分離すること、によって単離する。このようにして得られる式Ｉの化合物は、高純度を有し、そしてクロマトグラフィーのような受容できない精製工程を必要としない。本発明の方法により式Ｉの化合物を、中間体のいずれかを高度に精製することなく、特にクロマトグラフィーを行うことなく、高品質で製造することができるという事実は、驚くべきことであり、そして先行技術のその製造方法を超える実質的な有利性を構成する。所望ならば、得られた式Ｉの化合物は、室温または高温、例えば溶媒の沸点で、溶媒、例えば水またはアセトンまたはメタノールもしくはエタノールのような低級アルカノールまたは溶媒の混合物を使用して洗浄するかまたは溶解／沈殿させ、そして／または例えば水とアセトンとの混合物のような上記の溶媒から再結晶し、そして乾燥させるというような容易に実施される手順によってさらに精製することができる。
【００３７】
さらに詳細には、Ｒがシクロヘキシルメチルである式Ｉの化合物は、それを水に溶解させた後、それをアセトンから沈殿させることによって精製することができる。典型的には、式Ｉの化合物の溶解は、周囲温度または周囲温度を超える温度で行うことができる。好ましくはこのような溶解は、約７０℃ないし約８５℃の温度範囲で実施することができる。次に透明な溶液を約４０℃ないし約６０℃の温度まで冷却する。この溶液を濾過して、あらゆる不溶性不純物を除去することができる。その後式Ｉの化合物は、アセトンの添加によって高純度で沈殿する。最後に、所望ならば、医薬組成物の製造に使用するために、得られた式Ｉの化合物を微粉砕することができる。
【００３８】
遊離の式Ｉの化合物を遊離させるために使用するアミンは、約室温またはより低温もしくはより高温で、例えば約室温ないし約６０℃または約室温ないし約溶媒の沸点の温度で、式VIIの塩と合わせることができる。好ましくは溶媒の量および温度は、式VIIの化合物が完全に溶解してアミンを加える前に透明な溶液が得られるように選択する。有利には、アミンは、室温または約１０℃ないし約３０℃で加える。一般に、アミンは、式VIIの塩のモル量に関して約等モル量ないし約２倍モル過剰量使用する。好ましくはアミンは、やや過剰に、例えば約１.０５倍ないし約１.５倍モル過剰量または約１.１倍ないし約１.４倍モル過剰量、使用する。
【００３９】
こうして本発明の方法に従えば、式Ｉの化合物は、本質的にいずれの毒性物質も不在で特に工業的規模で製造することができる。その上、塩化トリエチルアンモニウムのような形成される副生成物は、それがメタノール（本明細書中で使用する溶媒）に可溶性であるので、容易に分離することができる。全体的にみて、関係する化合物の反応性および特性に関する驚くべき発見に基づく本発明の方法は、公知方法よりも簡単なやり方で高品質の、例えば化学純度９９％またはそれ以上および光学純度９９.５％または９９.８％またはそれ以上の鏡像体過剰率を有する、式Ｉの化合物またはその塩の製造を可能にし、そしてかなり一層良好に工業的規模で適用することができる。
【００４０】
本発明の主題はまた、Ｒがベンジルまたはシクロヘキシルメチルである式Ｉの化合物またはその塩、特に（３−アミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸である式Ｉの化合物（この化合物は、本発明の方法によって得られた）、でもある。
【００４１】
本発明の一態様においては、Ｒは、シクロヘキシルメチルである。本発明の別の態様においては、Ｒは、ベンジルである。活性医薬成分としての使用に加え、Ｒがベンジルである式Ｉの化合物またはその塩はまた、シクロヘキシル部分を得るためのフェニル部分の接触水素化による、例えば二酸化白金のような貴金属触媒の存在下における水素化による、Ｒがシクロヘキシルメチルである式Ｉの化合物またはその塩の製造における中間体として使用することもできる。シクロヘキシル部分を得るためのフェニル部分の水素化はまた、本発明の方法における中間体の段階で実施することもできる。
【００４２】
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物中の３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル部分中のキラル炭素原子は、均一なＲ配置または実質的に均一なＲ配置で存在し、そして各々の式Ｉの化合物は、Ｒがベンジルまたはシクロヘキシルメチルである式Ｉａ
【化５】
2007506747.tif 000007
の化合物である。
【００４３】
本発明の別の態様においては、式Ｉの化合物中の３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル部分中のキラル炭素原子は、均一なＳ配置または実質的に均一なＳ配置で存在し、そして各々の式Ｉの化合物は、Ｒがベンジルまたはシクロヘキシルメチルである式Ｉｂ
【化６】
2007506747.tif 000008
の化合物である。
【００４４】
キラル炭素原子がＲ配置で存在する式Ｉの化合物の製造のためには、（Ｓ）−エピクロロヒドリンを出発物質として使用する。キラル炭素原子がＳ配置で存在する式Ｉの化合物の製造のためには、（Ｒ）−エピクロロヒドリンを出発物質として使用する。好ましい態様においては、本発明は、Ｒがシクロヘキシルメチルであり、そして３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル部分中のキラル炭素原子が均一なＲ配置または実質的に均一なＲ配置で存在する式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｃ
【化７】
2007506747.tif 000009
の（３−アミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩の製造に関する。
【００４５】
別の好ましい態様においては、本発明は、Ｒがベンジルであり、そして３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル部分中のキラル炭素原子が均一なＲ配置または実質的に均一なＲ配置で存在する式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｄ
【化８】
2007506747.tif 000010
の（３−アミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル）（ベンジル）ホスフィン酸またはその塩の製造に関する。
【００４６】
さらに別の好ましい態様においては、本発明は、Ｒがシクロヘキシルメチルであり、そして３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル部分中のキラル炭素原子が均一なＳ配置または実質的に均一なＳ配置で存在する式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｅ
【化９】
2007506747.tif 000011
の（３−アミノ−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩の製造に関する。
【００４７】
さらに別の好ましい態様においては、本発明は、Ｒがベンジルであり、そして３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル部分中のキラル炭素原子が均一なＳ配置または実質的に均一なＳ配置で存在する式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｆ
【化１０】
2007506747.tif 000012
の（３−アミノ−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピル）（ベンジル）ホスフィン酸またはその塩の製造に関する。
【００４８】
最後に、さらに別の好ましい態様においては、本発明は、式Ｉｃ
【化１１】
2007506747.tif 000013
の化合物の製造に関する。
【００４９】
本発明のこの態様においては、この方法は、最初に式IIｃ
【化１２】
2007506747.tif 000014
の化合物をヘキサメチルジシラザンと反応させることを包含する。この反応は、好都合には適当な触媒の存在下で、本明細書中に記載した手順のいずれかを使用して実施することができる。
【００５０】
この反応は、結果として
式IIIｃ：
【化１３】
2007506747.tif 000015
の化合物を生じる。
【００５１】
次に式IIIｃの化合物を（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンと反応させる。得られる生成物を続いて加水分解して、式Ｖｃ：
【化１４】
2007506747.tif 000016
の化合物を形成させる。
【００５２】
次に式Ｖｃの化合物をアンモニアと反応させ、そして続いてホスフィン酸エチル部分を加水分解して、その塩酸塩としての式Ｉｃの化合物を形成させる。最終工程において、式Ｉｃの化合物の塩酸塩をトリエチルアミンのようなアミンで処理して、式Ｉｃの化合物を形成させる。
【００５３】
式Ｉの化合物および出発物質および中間体を包含する本発明に関係する化合物の互変異性形に関しては、本発明は、すべての互変異性体およびいずれかの比率の互変異性体の混合物に関することが理解される。例えば、本発明は、式Ｉに描かれた形または式Ｉｇ
【化１５】
2007506747.tif 000017
（式中、Ｒは、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルである）に描かれた双性イオン形もしくはベタイン形、またはいずれかの比率のその混合物の形で存在するときの式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
まさしくそのために、式Ｉの化合物および出発物質および中間体を包含する本発明に関係するすべての化合物に関して、本発明は、リン原子でのすべての立体異性体に関することが理解される。こうして、もしキラルリン原子を含有する化合物が本発明に関係するならば、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマーおよびいずれかの比率の２またはそれ以上の立体異性体の混合物を包含する式Ｉの化合物および出発物質および中間体のすべての可能な立体異性体に関する。
【００５５】
本発明は、詳細な説明の目的のために提供され、本発明の範囲をどのようにも制限しない下記の実施例によってさらに具体的に説明される。
【実施例】
【００５６】
以下に示す実施例において、下記の省略形を使用する：
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＧＣ／ＭＳ      ガスクロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ          核磁気共鳴分光法
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
【００５７】
一般手順
プロトンＮＭＲ（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、基準としてテトラメチルシラン（０.００ｐｐｍ）または溶媒ピークを用いてバリアン・ジェミニ（Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ）計器（３００ＭＨｚ）で記録した。リンＮＭＲ（31Ｐ  ＮＭＲ）スペクトルは、外部標準としてＨ3ＰＯ4を用いてバリアン・ジェミニ（Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ）計器（１２１ＭＨｚ）で記録した。炭素ＮＭＲ（13Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルは、バリアン・ジェミニ（Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ）計器（７５ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータを要約する際に下記の省略形を使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂｒ＝広幅。質量スペクトルは、７０ｅＶでの電子衝撃（ＥＩ）ならびに括弧内に示すパーセントおよびＭとして指定される分子イオンで示される相対ピーク高さを用いる化学イオン化（ＣＩ）を使用するフィンニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）  ＭＡＴ  ＴＳＱ  ７００質量分析計上で得た。カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定および元素分析は、ロバートソン・マイクロリット社（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ，Ｉｎｃ．）、マジソン、ニュージャージー、によって実施された。
【００５８】
下記の実施例で使用する種々のその他の省略形は、他に指示しない限り下記の意味を有するであろう：“［α］20D”は、１デシメートルのセル中で得た２０℃でのナトリウムのＤ線の比旋光度を指し、“ｃ”は、濃度を指し、“ｋｇ”はキログラムを指し、“ｇ”は、グラムを指し、“ｍｏｌ”は、モルを指し、“ｍｍｏｌ”は、ミリモルを指し、“Ｌ”は、リットルを指し、“ｍＬ”または“ｍｌ”は、ミリリットルを指し、“μＬ”は、マイクロリットルを指し、“℃”は、セ氏度を指し、“ｈ”または“ｈｒ”は、時間を指し、“ｍｉｎ”は、分を指し、“ｓｅｃ”は、秒を指し、“ｔR”は保持時間を指し、“Ｎ”は、規定を指し、“ｐｓｉ”は、平方インチ当たりのポンドを指し、“ｅｑ．”は、当量を指す。
【００５９】
分析用ＴＬＣは、厚さ０.２５ｍｍのガラスで裏打ちしたシリカゲル６０Ｆ−２５４プレート（ＥＭ）上で実施し、説明するとおりの（ｖ／ｖ）溶媒系で溶離し、そしてエタノール中の５重量％のリンモリブデン酸の溶液でスプレーした。その後ＴＬＣプレートは、熱板上で加熱すると紺青色のスポットを示した。
【００６０】
ＧＣ／ＭＳ法：ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）５８９０  シリーズII  ガスクロマトグラフ、ヒューレット・パッカード５９７２  シリーズ質量選択検出器、カラム：ＨＰ−５／ＭＳ、３０ｍ×０.３２ｍｍ×０.２５ｍｍ、無極性、温度領域０−３００℃。ＧＣプログラム：初期温度：５０℃、１分間保持：ランプ：２０℃／分、最終温度：３００℃、５分間保持。
【００６１】
分析用ＨＰＬＣは、下記の方法の一つを使用して実施した：
方法Ａ：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ポンプ（６００）、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）示差屈折計（４１０）、ＲＩ検出器設定：スケール・ファクター＝２０、感度＝２、オーブン温度＝３５℃、フェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）Ｃ  １８（２）、４.６×１５０ｍｍ、５μｍ；イソクラティク  ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（３０／７０）；１ｍＬ／分；注入体積：２０μＬ。
方法Ｂ：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ポンプ（６００Ｅ）、２００ｎｍで監視するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）９９６ホトダイオードアレイ検出器。試料調製：試料（式Ｉの化合物）４ｍｇを脱イオンＨ2Ｏ  １ｍＬに溶解させる。カラム：シナージー−ポーラー（Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｐｏｌａｒ）ＲＰ  ８０Ａ［フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、ｐ／ｎ：００Ｆ−４３３６−Ｅ０］４μｍ、４.６×１５０ｍｍ。移動相：１００％脱イオンＨ2Ｏ、流量：１ｍｌ／分。カラム温度  ３０℃、注入体積：２０μＬ、操作時間：２５分。
方法Ｃ：カラム：ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ１８  ４.６×１５０ｍｍ  ３.５μ ｛Ｐ／Ｎ  ８３０９９０−９０２［アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）］｝移動相：５５％  Ｈ2Ｏ、４５％  ＭｅＯＨ、２.５ｍＭ  ドデシル硫酸ナトリウム、１０ｍＭ  Ｈ2ＳＯ4；検出器：ＵＶ  ２４８ｎｍ、流量：１.０ｍＬ／分、カラム温度：３５℃。誘導体化のために使用する溶液の調製：ＧＩＴＣ、１ｍｇ／ｍｌ：２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルイソチオシアネート［ＴＡＧＩＴ、シグマ（Ｓｉｇｍａ）  Ｔ−５７８３］４ｍｇをＭｅＣＮ  ４ｍｌに溶解させる。２日以内に使用する。ｐＨ  １０緩衝液、１６ｍＭ：ＮａＨＣＯ3  １３４ｍｇをＨ2Ｏ  １００ｍＬに溶解させる。ＮａＯＨでｐＨ  １０に調整する。医薬物質溶液、４ｍｇ／ｍｌ：式Ｉの化合物４ｍｇをＨ2Ｏ  １.０ｍＬに溶解させる。誘導体化のための手順：ＤＳ溶液２０μＬ、緩衝液２００μＬ、およびＧＩＴＣ  ４００μＬをＨＰＬＣバイアルに加える。蓋をして、かき混ぜ、４０分待つ。反応混合物は、少なくとも６時間安定である。分析：注入体積：４μＬ＝２μｇ試料、操作時間：約３８分、保持時間：（Ｓ）−鏡像異性体誘導体、約３２分；（Ｒ）−鏡像異性体誘導体、約３５分。
反応溶液の濃縮は、他に指示しないかぎり、４０℃、５０ないし３０トルの減圧下でブチ回転蒸発器（Ｂｕｅｃｈｉ  Ｒｏｔａｒｙ  Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を使用して実施した。
【００６２】
実施例１
（３−クロロ−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸Ｏ−エチル
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸Ｏ−エチル［１２ｋｇ、６３モル；アベシア（Ａｖｅｃｉａ）から］、ヘキサメチルジシラザン（５０.５５ｋｇ、３１３.２モル）および硫酸アンモニウム（４２０ｇ、３.１８モル）を、乾燥させて窒素でパージした３０ガロンのガラスで内張りした反応器に装入した。混合物を窒素流下で１２８℃に加熱して、１２８℃で２０時間保持した。付加的な硫酸アンモニウム（１２０ｇ、０.９１モル）を加えて、混合物をさらに６時間還流温度に加熱して、反応を完了させた（31Ｐ  ＮＭＲにより約８５％変換）。反応混合物を２５℃まで冷却し、そして塩化亜鉛（９００ｇ、６.６モル）および（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン［６.３ｋｇ、６８モル；ロディア−チレックス（Ｒｈｏｄｉａ−Ｃｈｉｒｅｘ）、英国から］を一度に加えた。混合物をゆっくり５０℃まで温めて、いずれかの発熱反応について監視した。次に混合物を８０℃に加熱して、８０℃で２時間保持した。反応の完了後に（ＧＣによってチェックした）、混合物を４５℃／５０トルで濃縮して、過剰のヘキサメチルジシラザンを除去した。得られた残留物を３０ガロンのハステロイの反応器に移して、１５％のアンモニア水６０Ｌとともに３０分間撹拌して、塩化亜鉛および少量の未反応出発物質を除去した。次に混合物をジクロロメタン（２回、各々３５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０Ｌ）で洗浄し、各相を分離した。水性相をジクロロメタン（２０Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を４５℃／１００トルで濃縮して、（３−クロロー（２Ｓ）−トリメチルシリルオキシプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸Ｏ−エチル（31Ｐ  ＮＭＲ：δ  ５６.５および５８.０；ＧＣ：ｔR＝１０.２９および１０.３４分）を油状物として得て、これをメタノール２５.５Ｌ中の１２Ｎ  塩酸２５５ｍｌの溶液とともに３０分間撹拌した（ｐＨ＝１.５）。次に混合物を４５℃／５０トルで濃縮して、標題化合物（ＧＣにより８３％純度）１２.５ｋｇ（理論の７０％）を得て、このものを1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲによって特性決定した。得られた物質をそれ以上精製することなく次の工程（実施例２）で使用した。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１６.４３，１６.４８，２５.７７，２５.９２，３２.０１，３２.０７，３２.４５，３２.４８，３２.６０，３３.６６，３３.７５，３４.４９，３４.５６，３４.６４，３４.７７，３５.９７，３６.６７，３７.１８，３７.８６，４９.０７，４９.２８，４９.４８，６０.３９，６０.４８，６６.６４。
【００６３】
実施例２
（３−アミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸Ｏ−エチル
無水エタノール（５０Ｌ）中の実施例１の化合物（１２.５ｋｇ、粗製）の溶液を、圧力計を備えた２０ガロンの反応器に装入した。反応器を−５０℃まで冷却して、−５０℃ないし−３５℃で保持し、その間に９０分かけて液体アンモニア（１５.５ｋｇ、９１２モル）を加えた。懸濁液をゆっくり室温まで温めて、初期圧力３５−４５ｐｓｉで４日間放置した。次に混合物を濾過して塩化アンモニウムを除去し、そして濾液を５０℃／５０トルで蒸発させて粗製の標題化合物（１２.２ｋｇ）を白色ろう状物として得て、このものを1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲによって特性決定した。得られた物質をそれ以上精製することなく次の工程（実施例３）で使用した。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１６.４２，１６.５０，２５.７３，２５.８７，３１.９３，３１.９９，３４.３８，３４.５３，３４.６１，３４.７４，６０.１８。
【００６４】
実施例３
（３−アミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸塩酸塩
実施例２の化合物（１２.２ｋｇ、粗製）と３７％塩酸（３７Ｌ）との混合物を４時間還流温度（９６℃）に加熱した。苛性スクラバー溶液を使用して塩化水素排ガスをトラップした。この溶液を６０℃／５０トルで蒸発乾固させ、そして順次、水、トルエンおよびエタノールの各々３０Ｌを用いて共蒸発させて、粗製の標題化合物（１１.７ｋｇ）をオフホワイト固体として得て、このものを1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲによって特性決定した。得られた物質をそれ以上精製することなく次の工程（実施例４）で使用した。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ），δ（ｐｐｍ）：２５.４５，２５.５８，３１.６４，３４.０４，３４.１４，３４.２６，３４.３９，３５.２１，３６.０９，３７.２９，４５.１０，４５.２９，６３.００。
【００６５】
実施例４
（３−アミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
無水メタノール（７０Ｌ）中の実施例３の化合物（１１.７ｋｇ、粗製）の混合物を還流温度で４０分間木炭［２９３ｇ、２０−４０メッシュ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から］で処理した。混合物を、カートリッジフィルター（５ミクロン）を通して濾過して、メタノール（２０Ｌ）で洗浄した。濾液を室温まで冷却し、そしてトリエチルアミン（５.４ｋｇ、５３.３モル）で処理した。約５０％のトリエチルアミンを添加した後に白色固体が形成され始めた。懸濁液を２０時間撹拌し、固体を濾過によって集めて、冷メタノール（２回、各々１０Ｌ）で洗浄した。次に粗製固体を６５℃で２時間メタノール（２回、各々５０Ｌ）中で温浸し、そして室温まで冷却した。固体を真空濾過によって集めて、メタノール（１０Ｌ）で洗浄した。４０℃／５０トルで１８時間乾燥させた後、粗製の標題化合物６.５ｋｇを得た。粗製の生成物を８５℃の脱イオン水（１８Ｌ）に溶解させ、熱溶液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のベッドに通して濾過し、水（２Ｌ）ですすいだ。濾液を撹拌し、アセトン（８０Ｌ）を４５分かけて加えた。混合物を２０時間４℃で保持した。沈殿した生成物を濾過して取り、アセトン（２回、各々１５Ｌ）で洗浄し、４８時間乾燥させて（５０℃／５０トル）、標題化合物５.４ｋｇ［（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸Ｏ−エチルからの全収率３７％］を微細白色結晶質固体として得て、このものをカール・フィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定、元素分析、比旋光度、1Ｈ  ＮＭＲ、13Ｃ  ＮＭＲ、31Ｐ  ＮＭＲ、およびＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ），δ（ｐｐｍ）：２５.５９，２５.７２，３２.０８，３２.１３，３４.５３，３４.６４，３４.７６，３５.７３，３６.８５，３７.９４，３９.１６，４５.２２，４５.３６，６３.８９。
31Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ），δ（ｐｐｍ）：４１.６３。
カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定：０.６１％水。
［α］25D＝＋８.１６°（ｃ＝１.０３，Ｈ2Ｏ）。
ＡＰＣＩＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ：２３６（１００％，Ｍ+＋Ｈ），４７１（３５％，２Ｍ+＋１），７０６（１０％，３Ｍ+＋１）。
元素分析：Ｃ10Ｈ22ＮＯ3Ｐｘ０.０８Ｈ2Ｏ（２３６.７１）に対する計算値：Ｃ  ５０.７４，Ｈ  ９.４４，Ｎ  ５.９２；実測値：Ｃ  ５０.８１，Ｈ  ９.３６，Ｎ  ５.８６。
【００６６】
実施例５
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸Ｏ−エチルのシリル化
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸Ｏ−エチル（７９ｇ、４１４ミリモル）とヘキサメチルジシラザン（４８０ｍＬ、２.３モル、５.５当量）との混合物に硫酸アンモニウム（５ｇ、９モル％）を加えて、得られた混合物を２２時間１２８℃に加熱した。次にこの反応混合物を室温まで冷却し、そして得られたＲがシクロヘキシルメチルである式IIIの中間体を次に続く反応工程で使用した。
【００６７】
実施例６
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸Ｏ−エチルのシリル化
１００ｍｌの三つ口丸底フラスコに（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸Ｏ−エチル３.０ｇ（１５.８ミリモル）、ヘキサメチルジシラザン３０ｍＬ（９当量）およびクロロトリメチルシラン０.５ｍｌ（０.２５当量）を装入した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間還流温度に加熱した。過剰量のヘキサメチルジシラザンを真空蒸留によって除去して、そして得られたＲがシクロヘキシルメチルである式IIIの中間体を次に続く工程で使用した。
【００６８】
実施例７
ベンジルホスフィン酸Ｏ−エチルのシリル化
ベンジルホスフィン酸Ｏ−エチル（０.７８ｇ、４.２３ミリモル）とヘキサメチルジシラザン（５ｍＬ）との混合物を１６時間１４０℃に加熱し、そして室温まで冷却して、Ｒがベンジルである式IIIの中間体を得た。Ｒがベンジルである式Ｉの化合物の製造のための次に続く工程を、Ｒがシクロヘキシルメチルである式Ｉの化合物の製造のための上記の手順と同様に実施することができた。
【００６９】
本発明をいくつかの前記実施例によって具体的に説明したけれども、本発明は、これらの実施例によって限定されるものと解釈されるべきではなく；むしろ本発明は、本明細書中で前に開示したとおりの包括的な領域を包含する。種々の変更および態様をその精神および範囲から離れることなく行うことができる。
【国際調査報告】
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