(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される、４”で置換されている１４員または１５員マクロライドおよびその医薬上許容される誘導体、それらの製造方法、ならびにヒトまたは動物体における全身性または局所性微生物感染症の治療または予防におけるそれらの使用に関する。2007536372.tif 000082
2007536372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007536372.tif 000072
［式中、
Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−および−Ｃ(＝ＮＲ10)−から選択される二価の基であり；
Ｒ1は、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)dＸＲ11であり；
Ｒ2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ2-6アルケニルであり；
Ｒ4は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシ、またはＣ1-6アルコキシもしくは−Ｏ(ＣＨ2)eＮＲ7Ｒ12によって置換されていてもよいＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5は、ヒドロキシであるか、または
Ｒ4およびＲ5は介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２】
2007536372.tif 000073
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ13)−および−ＣＨ(ＳＲ13)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成し；
Ｒ6は、水素またはフッ素であり；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ14Ｒ15または−Ｃ(Ｏ)Ｒ14であるか、または
Ｒ8およびＲ9は一緒になって＝ＣＨ(ＣＲ14Ｒ15)fアリール、＝ＣＨ(ＣＲ14Ｒ15)fヘテロサイクリル、＝ＣＲ14Ｒ15または＝Ｃ(Ｒ14)Ｃ(Ｏ)ＯＲ14を形成し（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基はＲ16から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ10は、−ＯＲ17、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)gアリール、−(ＣＨ2)gヘテロサイクリルまたは−(ＣＨ2)hＯ(ＣＨ2)iＯＲ7であり（ここで、各Ｒ10基は、Ｒ16から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ11は、下記構造：
【化３】
2007536372.tif 000074
または
【化４】
2007536372.tif 000075
を有する複素環基であり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールおよび置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基によって置換されているＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ21、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ21、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ21、−ＮＲ22Ｃ(Ｏ)Ｒ23、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ(Ｏ)kＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−(ＣＨ2)mアリールまたは−(ＣＨ2)mヘテロアリールであり（ここで、アルコキシ基は、−ＮＲ14Ｒ15、ハロゲンおよび−ＯＲ14から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ24、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ24、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ24、−ＮＲ25Ｃ(Ｏ)Ｒ26、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ25Ｒ26、−ＮＲ25Ｒ26、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから独立して選択される５個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-6アルケニルまたは５員もしくは６員複素環基であり（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、置換されていてもよい５員または６員複素環基、置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール、−ＯＲ27、−Ｓ(Ｏ)nＲ27、−ＮＲ27Ｒ28、−ＣＯＮＲ27Ｒ28、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）；
Ｒ18は、水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＮＯ2または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ19は、水素；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)もしくは−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2によって置換されていてもよいＣ1-4アルキル；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)もしくは−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2によって置換されていてもよいＣ2-4アルケニル；Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2；(Ｃ1-4アルキル)ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ20は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4チオアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2であり；
Ｒ21は、水素、Ｃ1-10アルキル、−(ＣＨ2)pアリールまたは−(ＣＨ2)pヘテロアリールであり；
Ｒ22およびＲ23は、各々独立して、水素、−ＯＲ14、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)qアリールまたは−(ＣＨ2)qヘテロサイクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-10アルキル、−(ＣＨ2)rアリールまたは−(ＣＨ2)rヘテロアリールであり；
Ｒ25およびＲ26は、各々独立して、水素、−ＯＲ14、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)sアリールまたは−(ＣＨ2)sヘテロサイクリルであり；
Ｒ27およびＲ28は、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルであり；
Ｒ29は、水素；またはハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ1-6アルキルから独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル；−(ＣＨ2)qヘテロサイクリル、−(ＣＨ2)qヘテロアリール、−(ＣＨ2)qアリール、および−(ＣＨ2)qＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ30は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ31は、水素またはＲ20であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して、二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)a−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−または−(ＣＨ2)aＮＲ7−を形成し；
Ｒ32は、水素であるか、またはＲ32およびＲ19が結合して、−Ｓ(ＣＨ2)b−、−Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)b−および−Ｏ(ＣＨ2)b−から選択される二価の基を形成し；
Ｒ33は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり；
Ｘは、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ(ＣＨ2)vＥ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−Ｒ33−であるか、または
Ｘは、
【化５】
2007536372.tif 000076
および
【化６】
2007536372.tif 000077
から選択され；
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)z−、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ30)−および−Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ30]−から選択される二価の基であり；
Ｗは、−Ｃ(Ｒ31)−または窒素原子であり；
ａは、１または２であり；
ｂは、１〜３の整数であり；
ｄは、１〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｉは、１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｔは、２または３であり；
ｖは、各々独立して、１〜８から選択される整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｄが２または３である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｖが２である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ11が下記式：
【化７】
2007536372.tif 000078
または
【化８】
2007536372.tif 000079
［式中、該ヘテロサイクリックは、６位または７位で結合しており、ｊ、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ32は、請求項１における定義と同じである］
で示される複素環基である、請求項１〜４いずれか１項記載の方法
【請求項６】
実施例１または１３のいずれか１つにて定義した請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
以下のものから選択される化合物：
４”−Ｏ−２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル−アジスロマイシン、
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−アジスロマイシン、
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−アジスロマイシン、
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピルカルバモイル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−７−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−７−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−アジスロマイシン、および
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−アジスロマイシン、
またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
請求項１記載の化合物の製造方法であって：
ａ）Ｒ34がイミダゾリルまたはハロゲンのような活性化基である式（ＩＩ）で示される適当な活性化合物をアミンの適当な保護誘導体（ＩＩＩ）と反応させ：
【化９】
2007536372.tif 000080
［式中、ＸaおよびＲ11aは、請求項１における定義と同じＸおよびＲ11であるか、またはＸおよびＲ11に変換可能な基である］、ｄが１〜５の整数である式（Ｉ）で示される化合物を生成すること；
ｂ）式（Ｖ）：
【化１０】
2007536372.tif 000081
で示される化合物を式ＸaＲ11a（Ｖ）で示される化合物と反応させて［式中、ＸaおよびＲ11aは、請求項１における定義と同じＸおよびＲ11であるか、またはＸおよびＲ11に変換可能な基であり、Ｌは、適当な脱離基である］、ｄが１〜５の整数である式（Ｉ）で示される化合物を生成すること
を含む方法。
【請求項９】
治療に用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ヒトまたは動物体における全身性または局所性微生物感染症の治療または予防用医薬の製造における請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ヒトまたは動物体における全身性または局所性微生物感染症の治療または予防において用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の少なくとも１つを医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性（特に、抗細菌活性）を有する新規半合成マクロライドに関する。より詳しくは、本発明は、４”位で置換されている１４員および１５員のマクロライド、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびにそれらの医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗細菌剤は、細菌感染症の治療または予防において有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性細菌株の出現により、新しいマクロライド化合物の開発が必要となってきた。例えば、特許文献１には、抗細菌活性を有する、マクロライド環の４”位で修飾されている誘導体が記載されている。
【特許文献１】EP 0 895 999
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明によると、本発明者らは、この度、抗微生物活性を有する、新規の、４”位で置換されている１４員および１５員のマクロライドを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
かくして、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2007536372.tif 000003
［式中、
Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−および−Ｃ(＝ＮＲ10)−から選択される二価の基であり；
Ｒ1は、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)dＸＲ11であり；
Ｒ2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ3-6アルケニルであり；
Ｒ4は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシ、またはＣ1-6アルコキシもしくは−Ｏ(ＣＨ2)eＮＲ7Ｒ12によって置換されていてもよいＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5は、ヒドロキシであるか、または
Ｒ4およびＲ5は介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２】
2007536372.tif 000004
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ13)−および−ＣＨ(ＳＲ13)−から選択される二価の基である）；
を有する環状の基を形成し；
Ｒ6は、水素またはフッ素であり；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ14Ｒ15または−Ｃ(Ｏ)Ｒ14であるか、または
Ｒ8およびＲ9は一緒になって＝ＣＨ(ＣＲ14Ｒ15)fアリール、＝ＣＨ(ＣＲ14Ｒ15)fヘテロサイクリル、＝ＣＲ14Ｒ15または＝Ｃ(Ｒ14)Ｃ(Ｏ)ＯＲ14を形成し（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基はＲ16から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ10は、−ＯＲ17、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)gアリール、−(ＣＨ2)gヘテロサイクリルまたは−(ＣＨ2)hＯ(ＣＨ2)iＯＲ7であり（ここで、各Ｒ10基は、Ｒ16から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ11は、下記構造：
【化３】
2007536372.tif 000005
または
【化４】
2007536372.tif 000006
を有する複素環基であり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールおよび置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基によって置換されているＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ21、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ21、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ21、−ＮＲ22Ｃ(Ｏ)Ｒ23、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ(Ｏ)kＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−(ＣＨ2)mアリールまたは−(ＣＨ2)mヘテロアリールであり（ここで、アルコキシ基は、−ＮＲ14Ｒ15、ハロゲンおよび−ＯＲ14から独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ24、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ24、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ24、−ＮＲ25Ｃ(Ｏ)Ｒ26、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ25Ｒ26、−ＮＲ25Ｒ26、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから独立して選択される５個までの基によって置換されていてもよい）；
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-6アルケニルまたは５員もしくは６員複素環基であり（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、置換されていてもよい５員または６員複素環基、置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール、−ＯＲ27、−Ｓ(Ｏ)nＲ27、−ＮＲ27Ｒ28、−ＣＯＮＲ27Ｒ28、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）；
Ｒ18は、水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＮＯ2または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ19は、水素；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2により置換されていてもよいＣ1-4アルキル；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2により置換されていてもよいＣ2-4アルケニル；Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2；(Ｃ1-4アルキル)ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ20は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4チオアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2であり；
Ｒ21は、水素、Ｃ1-10アルキル、−(ＣＨ2)pアリールまたは−(ＣＨ2)pヘテロアリールであり；
Ｒ22およびＲ23は、各々独立して、水素、−ＯＲ14、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)qアリールまたは−(ＣＨ2)qヘテロサイクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-10アルキル、−(ＣＨ2)rアリールまたは−(ＣＨ2)rヘテロアリールであり；
Ｒ25およびＲ26は、各々独立して、水素、−ＯＲ14、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)sアリールまたは−(ＣＨ2)sヘテロサイクリルであり；
Ｒ27およびＲ28は、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルであり；
Ｒ29は、水素；またはハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ1-6アルキルから独立して選択される３個までの基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル；または−(ＣＨ2)qヘテロサイクリル、−(ＣＨ2)qヘテロアリール、−(ＣＨ2)qアリール、−(ＣＨ2)qＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ30は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ31は、水素またはＲ20であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して、二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)ａ−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−(ＣＨ2)ａＮＲ7−を形成し；
Ｒ32は、水素であるか、またはＲ32およびＲ19が結合して、基−Ｓ(ＣＨ2)b−、−Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)b−、−Ｏ(ＣＨ2)b−から選択される二価の基を形成し；
Ｒ33は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり；
Ｘは、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ(ＣＨ2)vＥ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−Ｒ33−であるか、または
Ｘは、
【化５】
2007536372.tif 000007
および
【化６】
2007536372.tif 000008
から選択され；
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)z−、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ30)−および−Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ30]−から選択される二価の基であり；
Ｗは、−Ｃ(Ｒ31)−または窒素原子であり；
ａは、１または２であり；
ｂは、１〜３の整数であり；
ｄは、１〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｉは、１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｔは、２または３であり；
ｖは、各々独立して、１〜８から選択される整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される」なる用語は、製薬学的用途に適している化合物を意味する。医薬用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されているものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体として使用するための、本発明の範囲内である。
【０００６】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントへの投与後に本発明の化合物またはその活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供する能力を有する、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。かかる誘導体は、過度の実験を伴わずに当業者に認識される。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and DruｇDiscovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照する（かかる誘導体を教示すると言う点で出典明示により本明細書の記載とする）。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は、塩およびエステルである。
【０００７】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩の検討のために、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照。
【０００８】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて、所望の酸または塩基を使用することにより容易に製造され得る。該塩は、溶液から沈殿して濾過により回収され得るか、または溶媒の蒸発により回収することができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物の水性懸濁液に塩酸のような酸の水溶液を添加し、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）させて、固体として酸付加塩を得ることができる。別法として、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒（例えば、イソプロパノールのようなアルコール）に溶解し、該酸を同じ溶媒または別の適当な溶媒に添加することができる。次いで、得られた酸付加塩を直接、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンのようなあまり極性ではない溶媒の添加によって沈殿させ、濾過により単離することができる。
【０００９】
適当な付加塩は、非毒性塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩である。代表的な例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩、例えば、二または三トリフルオロ酢酸塩および一または二ギ酸塩、特に、三または二トリフルオロ酢酸塩および一ギ酸塩が挙げられる。
【００１０】
医薬上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような第一、第二および第三アミンの塩を包含する有機塩基との塩が挙げられる。
【００１１】
本発明の化合物は、塩基性中心および酸性中心の両方を有することができ、したがって、双性イオンの形態であり得る。
【００１２】
有機化学の分野における当業者は、多くの有機化合物が、それらと反応するかまたはそれらを沈殿もしくは結晶化させる溶媒との複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成することができ、本発明はまた全てのかかる溶媒和物を包含する。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血液中における加水分解によって、医薬効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., “Bioreversible Carriers in Drug Design”, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（どちらも、出典明示により本明細書の記載とする）。
【００１４】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合にインビボで構造式（Ｉ）で示される化合物を放出する、いずれもの共有結合されたキャリヤーである。プロドラッグは、一般に、慣用的な操作またはインビボのいずれかによって修飾が切断されて親化合物が得られるような方法で官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与した場合に切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれもの基と結合している本発明の化合物が挙げられる。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、構造式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体が挙げられる（これらに限定されるものではない）。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステルおよびエチルエステルのようなエステルを使用することができる。エステルは、それ自体活性であってもよく、および／または人体におけるインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、人体中で容易に分解されて親酸またはその塩を放出するものが挙げられる。
【００１５】
本発明の化合物についての以下の言及は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の両方を包含する。
【００１６】
立体異性体に関しては、構造式（Ｉ）で示される化合物は、２個以上の不斉炭素原子を有する。記載される一般式（Ｉ）において、黒塗りのくさび形の結合は、該結合が紙面の上にあることを示す。破線の結合は、該結合が紙面の下にあることを示す。
【００１７】
マクロライド上の置換基もまた１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することができることは理解されるであろう。かくして、構造式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることがある。かかる異性体の全ては、その混合物を含めて、本発明の範囲内である。
【００１８】
本発明の化合物がアルケニル基を含む場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)異性もまた生じることがある。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および必要に応じてその個々の互変異性体を、それらの混合物と一緒に包含する。
【００１９】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用技術によって、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって、行うことができる。該作用物質の立体異性体混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を使用する対応する混合物のＨＰＬＣのような分割によって、または必要に応じて対応する混合物と適当な光学活性酸または塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって、製造することもできる。
【００２０】
構造式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非晶質形態であり得る。さらにまた、構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態には多形体として存在するものもあり、それらは本発明に包含される。
【００２１】
Ｒ2がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般に、式（Ｉ）で示される他の化合物の製造のための中間体である。
【００２２】
基ＯＲ2が保護ヒドロキシル基である場合、これは、好都合には、エーテルまたはアシルオキシ基である。特に適しているエーテル基の例としては、Ｒ2がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）であるものが挙げられる。基ＯＲ2がアシルオキシ基を表す場合、適当な基Ｒ2の例としては、アセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
【００２３】
Ｒ6は、水素またはフッ素である。しかしながら、Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−である場合、Ｒ6が水素であることは理解されるであろう。
【００２４】
Ｒ11が下記構造：
【化７】
2007536372.tif 000009
を有する複素環基である場合、該複素環は、６位または７位で上記にて定義したＸ基と結合している。Ｒ20基は、存在する場合、環のいずれもの位置にて結合することができる。一の実施態様では、Ｒ20基は、６位または７位で結合している。
【００２５】
Ｒ11が下記構造：
【化８】
2007536372.tif 000010
［式中、Ｗは−Ｃ(Ｒ31)−であり、ここで、Ｒ31はＲ20であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)ａ−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−(ＣＨ2)ａＮＲ7−を形成する］を有する複素環基である場合、該複素環は、（ｉｉ）の位置または（ｉｉｉ）の位置で上記にて定義したＸ基と結合している。
【００２６】
Ｒ11が下記構造：
【化９】
2007536372.tif 000011
を有する複素環基である場合、該複素環は、６位または７位で上記にて定義したＸ基と結合している。
【００２７】
Ｒ11が下記構造：
【化１０】
2007536372.tif 000012
を有する複素環基である場合、該複素環は、７位または８位で上記にて定義したＸ基と結合している。
【００２８】
Ｒ11が下記構造：
【化１１】
2007536372.tif 000013
［式中、Ｗは−Ｃ(Ｒ31)−であり、ここで、Ｒ31はＲ20であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)ａ−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−(ＣＨ2)ａＮＲ7−を形成する］を有する複素環基である場合、該複素環は、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の位置で上記にて定義したＸ基と結合している。一の実施態様では、該複素環は、（ｉ）の位置で結合している。 別の実施態様では、該複素環は、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の位置で結合している。
【００２９】
Ｒ11が下記構造：
【化１２】
2007536372.tif 000014
を有する複素環基である場合、該複素環は、２位または３位で上記にて定義したＸ基と結合している。一の実施態様では、該複素環は、２位または３位で結合している。別の実施態様では、該複素環は、４位で結合している。
【００３０】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1-10アルキルは、少なくとも１個、最大１０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。本明細書で使用する場合、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル）が好ましい。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-7シクロアルキル」基なる用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、炭素原子３〜７個の非芳香族単環式炭化水素環をいう。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルコキシを意味する。本明細書で使用する場合、「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されるものではない。Ｃ1-4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたは２−メチルプロパ−２−オキシ）が好ましい。
【００３３】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「アルケニル」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」なる用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルケニルを意味する。本明細書で使用する場合、「アルケニル」例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１,１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。−Ｏ−Ｃ2-6アルケニルの形態の基において、二重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは理解されるであろう。
【００３４】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「アルキニル」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ2-6アルキニル」なる用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状アルキニルを意味する。本明細書で使用する場合、「アルキニル」の例としては、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−メチルブタ−２−イニル、３−ヘキシニルおよび１,１−ジメチルブタ−２−イニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。−Ｏ−Ｃ2-6アルキニルの形態の基において、三重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは理解されるであろう。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環基をいう。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」なる用語は、特記しない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、５〜１０員の芳香族複素環をいい、単環式および二環式環系のどちらも含む。ヘテロアリール環の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１,３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００３７】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「５員または６員ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式５員または６員芳香族複素環をいう。例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００３８】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール」なる用語は、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１,３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルまたはベンゾチオフェニルをいう。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、特記しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の３〜１０員の飽和または非芳香族不飽和炭化水素環をいう。好ましくは、ヘテロサイクリル環は、５個または６個の環原子を有する。ヘテロサイクリル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００４０】
一の基または一の基の一部として本明細書で使用する場合、「５員または６員複素環基」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式５員または６員飽和炭化水素環をいう。かかるヘテロサイクリル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００４１】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルまたはベンジル」、「置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール」、「置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール」または「置換されていてもよい５員または６員複素環基」なる用語は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の基によって置換されている基をいう。
【００４３】
一の実施態様では、Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−または−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−である。別の実施態様では、Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−または−Ｃ(＝ＮＲ10)−である。さらなる実施態様では、Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＮＲ7−または−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−である。Ａの代表的な例としては、−Ｃ(Ｏ)−および−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−が挙げられる。
【００４４】
Ｒ2の代表的な例は水素である。
【００４５】
Ｒ3の代表的な例としては、水およびＣ1-4アルキル（特に、水素およびメチル）が挙げられる。
【００４６】
一の実施態様では、Ｒ4は、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシであり、特に、ヒドロキシまたはメトキシである。好ましくは、Ｒ4はヒドロキシである。別の実施態様では、Ｒ5はヒドロキシである。別法として、Ｒ4およびＲ5は介在する原子と一緒になって下記構造：
【化１３】
2007536372.tif 000015
［式中、Ｙは−Ｏ−および−Ｎ(Ｒ13)−から選択される二価の基である］を有する環状の基を形成する。
【００４７】
Ｒ6の代表的な例は水素である。
【００４８】
Ｒ7の代表的な例はＣ1-6アルキルであり、例えば、Ｃ1-4アルキル、特に、メチルである。
【００４９】
Ｒ11の代表的な例としては、下記構造：
【化１４】
2007536372.tif 000016
および
【化１５】
2007536372.tif 000017
［式中、該複素環は、６位または７位で上記にて定義したＸ基と結合している］を有する複素環基および下記構造：
【化１６】
2007536372.tif 000018
［式中、Ｗは、−Ｃ(Ｒ31)−であり、Ｒ31およびＲ19が結合して二価の基−(ＣＨ2)t−を形成し、該複素環は、（ｉｉ）の位置または（ｉｉｉ）の位置で上記にて定義したＸ基と結合している］を有する複素環基が挙げられる。
【００５０】
特に、Ｒ11の代表的な例は、下記構造：
【化１７】
2007536372.tif 000019
を有する複素環基を表す。
【００５１】
Ｒ13の代表的な例は水素である。
【００５２】
一の実施態様では、Ｒ18は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ29、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＮＯ2または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2Ｒ7である。Ｒ18の代表的な例は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29である。好ましいＲ18は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ29（ここで、Ｒ29は水素である）である。
【００５３】
Ｒ19の代表的な例としては、Ｃ1-4アルキル（特に、エチル）、およびＣ3-7シクロアルキル（特に、シクロプロピル）が挙げられる。
【００５４】
一の実施態様では、Ｒ20は、ハロゲン（特に、塩素またはフッ素）、またはメトキシである。
【００５５】
一の実施態様では、Ｒ30は、水素またはＣ1-4アルキルである。Ｒ30の代表的な例は、水素またはメチルである。
【００５６】
Ｒ31の代表的な例は水素であるか、またはＲ31およびＲ19が結合して二価の基−(ＣＨ2)t−を形成する。
【００５７】
Ｘの代表的な例は、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ(ＣＨ2)vＥ−または−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−Ｒ33−である。一の実施態様では、Ｘの好ましい例は、−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−または−Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−（ここで、Ｕは−Ｏ−であり、Ｂは−Ｏ−であり、Ｄは−Ｏ−または−Ｎ−である）である。
【００５８】
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥの代表的な例としては、二価の基−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)z−、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ30)−が挙げられる。
【００５９】
Ｒ33の代表的な例は、Ｃ1-8アルキルまたはＣ2-6アルキニルである。
【００６０】
ｄの代表的な例は１〜４であり、例えば、２〜４である。ｄの特に好ましい例は２または３である。
【００６１】
ｖの代表的な例は１〜４であり、例えば、２または３である。特に好ましい例は、各ｖが独立して２である場合である。
【００６２】
一の特に好ましい実施態様では、Ｘは、−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2Ｎ−または−Ｕ(ＣＨ2)vＯ−Ｒ33−であり、ここで、Ｒ33は、Ｃ1-8アルキルまたはＣ2-6アルキニルである。
【００６３】
一の実施態様では、ｊは０〜２である。ｊの代表的な例は０または１である。
【００６４】
ｔの代表的な例は３である。
【００６５】
ｚの代表的な例は０である。
【００６６】
特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
４”−Ｏ−２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル−アジスロマイシン、
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−アジスロマイシン、
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−アジスロマイシン、
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
またはそれらの医薬上許容される誘導体。
【００６７】
さらに特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピルカルバモイル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−７−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−７−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−アジスロマイシン、
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−アジスロマイシン
またはそれらの医薬上許容される誘導体。
【００６８】
本発明の化合物はまた、広範囲の臨床的病原微生物に対して広範囲の抗微生物活性（特に、抗細菌活性）を示す。標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試験を使用して、本発明の化合物は、広範囲の病原微生物に対して有用なレベルの活性を示すことが見出された。特に、本発明の化合物は、スタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）の株に対して活性であり得る。本発明の化合物はまた、耐性株（例えば、エリスロマイシン耐性株）に対して活性であり得る。特に、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタヒロコッカス・アウレウスのエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。
【００６９】
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物において、病原微生物（特に、細菌）によって引き起こされる様々な疾患を治療するために使用され得る。治療についての言及は、急性期治療または予防ならびに確立した症状の軽減を含むことが理解されるであろう。
【００７０】
かくして、本発明の別の態様に従って、本発明者らは、治療で用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００７１】
本発明の別の態様に従って、本発明者らは、ヒトまたは動物対象体において全身性または局所性微生物感染症の治療または予防で用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００７２】
本発明の別の態様に従って、本発明者らは、ヒトまたは動物体における全身性または局所性微生物感染症の治療または予防用医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００７３】
本発明のさらに別の態様に従って、本発明者らは、微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
治療で用いるために本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、例えば、該作用物質が意図される投与経路および標準的な製薬業務に関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合されている場合の医薬製剤として活性成分を提供することが好ましい。
【００７５】
したがって、一の態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と合わせて、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物または製剤を提供する。該賦形剤、希釈剤および／または担体は、該製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００７６】
別の態様では、本発明は、治療で用いるための、特に、抗微生物化合物によって寛解され易い症状に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療で用いるための医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と合わせて活性成分として少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組み合わせを含む）を含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
さらに、本発明により、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に混合することを含む医薬組成物の製造方法が提供される。
【００７９】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学で用いるためのいずれもの慣用的な方法で投与するために処方することができ、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣医学で用いるのに適した本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。かかる組成物は、１種類またはそれ以上の適当な賦形剤、希釈剤および／または担体の助けを借りて慣用的な方法で使用するために提供され得る。治療用途に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、製薬技術分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤および／または担体の選択は、意図される投与経路および標準的な製薬業務に関して選択され得る。当該医薬組成物は、該賦形剤、希釈剤および／または担体として、またはそれらに加えて、いずれもの適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【００８０】
保存剤、安定剤、染料およびフレーバー剤を医薬組成物中に含むことができる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤を使用することもできる。
【００８１】
いくつかの実施態様について、本発明の作用物質は、シクロデキストリンと合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは薬物分子との包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性を変更することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に、ほとんどの剤形および投与経路に有用である。薬物との直接的な複合体形成の代替法として、シクロデキスリンを補助添加剤として（例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として）使用することができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適当な例はWO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に記載されている。
【００８２】
本発明の化合物は、錠剤または他の種類の製剤に適している粒径を得るための湿式粉砕のような公知の粉砕法を使用して粉砕することができる。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子）製剤は、当該技術分野で公知の方法によって調製することができ、例えば、国際特許出願WO 02/00196（SmithKline Beecham）を参照。
【００８３】
投与（送達）経路としては、経口（例えば、錠剤、カプセル剤として、または口腔摂取用液剤として）、局所、粘膜（例えば、鼻用スプレー剤または吸入用エアゾール剤として）、経鼻、非経口（例えば、注射用剤形による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼（硝子体内または眼房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外および舌下のうちの１つまたはそれ以上が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８４】
送達系に応じて様々な組成物／製剤要求が起こり得る。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用するかまたは粘膜経路によって（例えば鼻用スプレー剤または吸入用エアゾール剤または口腔摂取用液剤として）送達されるように処方され得るか、または非経口で送達されるように処方され得る（ここで、当該組成物は注射用剤形（例えば、静脈内経路、筋肉内経路または皮下経路による）による送達のために処方され得る）。別法として、該製剤は、両方の経路によって送達できるように設計することができる。
【００８５】
当該作用物質が胃腸粘膜を介して粘膜により送達されるべきである場合、それは胃腸管の通過の間安定した状態を保つことができるべきである；例えば、それは、タンパク質分解に耐性を示し、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性剤効果に耐性を示すべきである。
【００８６】
必要に応じて、当該医薬組成物は、吸入により、坐剤またはペッサリー剤の剤形で、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の剤形で局所的に、皮膚用パッチ剤の使用により、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の剤形で経口的に、または単独または賦形剤と混合したカプセル剤またはオービュール剤（ovules）にて、またはフレーバーまたは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤形で投与することができるか、またはそれらは、非経口注射、例えば、静脈注射、筋肉注射または皮下注射することができる。非経口投与については、当該組成物は、溶液を血液と等張にするのに十分な塩または単糖類のような他の物質を含有することができる滅菌水溶液の形態で最もよく使用され得る。口腔または舌下投与については、当該組成物は、慣用的な方法で処方することができる錠剤またはロゼンジ剤の剤形で投与することができる。
【００８７】
当該化合物の全てが同一経路によって投与される必要があるわけではないことは理解されるべきである。同様に、当該組成物が２種類以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、異なる経路によって投与することができる。
【００８８】
本発明の組成物は、特に非経口用、経口用、口腔用、直腸用、局所用、埋込用、眼用、鼻用または泌尿生殖器用に処方された剤形のものを包含する。いくつかの用途については、本発明の作用物質は、全身送達（例えば、経口送達、口腔送達、舌下送達）、より好ましくは、経口送達される。したがって、好ましくは、当該作用物質は、経口送達に適している剤形である。
【００８９】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例としては、当該作用物質の静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鞘内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与または皮下投与のうちの１つまたはそれ以上；および／または注入技術を使用することによる投与が挙げられる。
【００９０】
非経口投与については、当該化合物は、他の物質（例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース）を含有することができる滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。該水溶液は、必要に応じて、適当に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化すべきである。無菌条件下での適当な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に行われる。
【００９１】
本発明の化合物は、注射により（例えば、静脈内ボーラス注射または注入により、または筋肉内、皮下もしくは鞘内経路により）ヒトまたは獣医学で用いるために処方することができ、単位投与剤形で、アンプルまたは他の単回投与用容器中にて、または必要に応じて保存剤を添加した複数回投与用容器中にて提供することができる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の剤形であってよく、懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌したパイロジェンフリー水）で復元するための無菌の粉末形態であり得る。
【００９２】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、間欠放出または制御放出用の、フレーバーまたは着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル剤、オービュール剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤形で投与（例えば、経口投与または局所投与）することができる。
【００９３】
本発明の化合物はまた、経口投与または口腔投与に適した剤形で、例えば、フレーバーおよび着色剤を含有していてもよい、液剤、ゲル剤、シロップ剤、マウスウォッシュ剤または懸濁剤の剤形で、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥粉末の剤形で、ヒトまたは獣医学用に提供することができる。錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、パステル剤、丸薬、ボーラス剤、散剤、ペースト剤、顆粒剤、ブリット剤（bullets）またはプレミックス製剤のような固体組成物を使用することもできる。経口用の固体および液体組成物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製することができる。かかる組成物はまた、固体または液体形態であってもよい１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含有することもできる。
【００９４】
錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくは、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤を含有することができる。
【００９５】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤を含むこともできる。
【００９６】
同様のタイプの固体組成物はまた、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。これに関する好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤については、作用物質を種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色剤または染料、乳化剤および／または懸濁化剤、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤、ならびにそれらの組み合わせと合わせることができる。
【００９７】
本発明の化合物は、獣医学において、医薬上許容される担体または賦形剤と合わせた活性成分の溶液、懸濁液または分散液のような水薬の形態で経口投与することもできる。
【００９８】
本発明の化合物は、例えば、ヒトまたは獣医学用の坐剤（例えば、慣用の坐剤基剤を含有する）として、またはペッサリー剤（例えば、慣用のペッサリー基剤を含有する）として処方することもできる。
【００９９】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、シャンプー剤、散剤（スプレー剤または散布剤を含む）、ペッサリー剤、タンポン剤、スプレー剤、ディップ剤、エアゾール剤、滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）またはポア−オン剤（pour-ons）の剤形で、ヒトおよび獣医学用の局所投与用に処方することができる。
【０１００】
皮膚への局所投与については、本発明の作用物質は、例えば、下記のものの１つまたはそれ以上との混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当な軟膏剤として処方することができる：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水。
【０１０１】
別法として、例えば、下記ものの１つまたはそれ以上の混合物に懸濁または溶解させた適当なローション剤またはクリーム剤として処方することができる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【０１０２】
当該化合物は、例えば皮膚用パッチ剤の使用によって、皮膚投与または経皮投与することもできる。
【０１０３】
眼用については、当該化合物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせてもよい、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。別法として、それらは、ワセリンのような軟膏中にて処方され得る。
【０１０４】
適応があれば、本発明の化合物は、鼻腔内投与または吸入による投与をすることができ、好都合には、乾燥粉末吸入器、または適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン（例えば、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ””）または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ））、二酸化炭素または他の適当なガス）の使用を伴う加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー供給の形態で送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、定量を送達するためにバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば溶媒としてエタノールおよび噴射剤の混合物を使用し、さらに滑沢剤（例えば、トリオレイン酸ソルビタン）を含有することができる、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。
【０１０５】
吸入器またはインサフレーターにおいて用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の混合粉末を含有するように処方することができる。
【０１０６】
吸入による局所投与については、本発明の化合物は、ネブライザーを介してヒトまたは獣医学用に送達することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。かくして、本発明は、さらなる態様では、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療薬と一緒に含む組み合わせを提供する。
【０１０８】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に対して活性な別の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合と異なることができる。適当な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。治療のために必要とされる本発明の化合物の量は、治療される症状の性質ならびに患者の年齢および状態によって変わるであろうし、最終的には主治医または獣医の判断であろうということは理解されるであろう。本発明の化合物は、例えば、必要に応じてコルチコステロイドまたは抗真菌剤のような他の活性成分と一緒に局所投与のために使用することができる。
【０１０９】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、かくして、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記で定義した組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれもの好都合な経路によって、別々のまたは合わせた医薬製剤にて連続的にまたは同時に投与することができる。
【０１１０】
投与が連続的である場合、本発明の化合物または別の治療薬のどちらかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、組み合わせは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかにて投与することができる。
【０１１１】
同一の製剤中で合わせる場合、２つの化合物は、安定で、お互いにおよび該製剤の他の成分と適合しなければならないことは理解されるであろう。別々に処方された場合、それらは、好都合には当該技術分野でかかる化合物について知られているように、いずれもの好都合な製剤で提供され得る。
【０１１２】
当該組成物は、活性物質０.０１〜９９％を含有することができる。局所投与については、例えば、当該組成物は、一般に、活性物質０.０１〜１０％、より好ましくは、０.０１〜１％を含有するであろう。
【０１１３】
典型的には、医師は、個々の対象体に最も適している実際の投与量を決定するであろう。特定の個体についての特定の投与量および投与回数は様々であってよく、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性、食事、投与の様式および時間、排泄率、薬物組み合わせ、特定の症状の重篤度、ならびに個々の受けている療法を含む種々の因子に依存するであろう。
【０１１４】
ヒトへの経口および非経口投与については、当該作用物質の１日投与量は、１回投与であっても分割投与であってもよい。
【０１１５】
全身投与については、成人の治療に使用される場合の１日用量は、例えば、投与経路および患者の状態に依存して、体重１ｋｇにつき２〜１００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇにつき５〜６０ｍｇの範囲（１日１〜４回で投与することができる）であろう。当該組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分２００ｍｇ〜１ｇを含有するであろう。治療の期間は、任意の日数ではなくて応答率によって決定されるであろう。
【０１１６】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、以下に概略記載される一般的な方法によって製造され得、この方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において基Ｒ1〜Ｒ33、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖおよびｚは、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について定義した意味を有する。
【０１１７】
基ＸaＲ11a は、式（Ｉ）について定義したと同じＸＲ11であるかまたはＸＲ11に変換可能な基である。基ＸaＲ11aのＸＲ11基への変換は、典型的には、下記反応の間に保護基が必要とされる場合に生じる。かかる基が保護され得る方法および得られた保護誘導体を切断する方法の網羅的な議論は、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991およびP.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994（出典明示により本明細書の記載とする）により提供される。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチル；またはエステル、例えば、酢酸エステルが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば、適当な溶媒中での無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロリドの反応によって保護することができる。非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランなどである。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ2がヒドロキシ保護基であってもよく、Ｒ34がイミダゾリルまたはハロゲンのような活性化基である式（ＩＩ）で示される適当な活性化合物をアミンの適当な保護誘導体（ＩＩＩ）と反応させ、次いで、必要に応じて、ヒドロキシ保護基Ｒ2の除去およびＸaＲ11aのＸＲ11基への変換によって製造することができる。
【０１１９】
【化１８】
2007536372.tif 000020
【０１２０】
該反応は、好ましくは、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などのような有機塩基の存在下にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で行われる。
【０１２１】
本発明のさらなる実施態様では、ｄが１〜５の整数であり、Ｕが−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される基である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化１９】
2007536372.tif 000021
［式中、ｄは１〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］で示される化合物をＸaＲ11a（Ｖ）［ここで、Ｕは−Ｎ(Ｒ30)−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される基である］と反応させることによって製造することができる。反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドンのような溶媒中にて、塩基の存在下にて行われ、次いで、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ2の除去およびＸaＲ11a基のＸＲ11への変換が行われる。使用することができる塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンのような有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基などが挙げられる。この反応に適している脱離基としては、ハライド（例えば、クロリド、ブロミドまたはヨージド）またはスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）が挙げられる。
【０１２２】
式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｒ2がヒドロキシル保護基である式（ＩＩ）で示される化合物をアミンの適当な保護誘導体ＨＮ(Ｒ7)(ＣＨ2)dＬ（ＶＩ）［式中、Ｌは上記定義と同じ適当な脱離基である］と反応させることにより製造することができる。該反応は、式（ＩＩ）で示される化合物とアミン（ＩＩＩ）との反応について上記した条件を使用して行われる。
【０１２３】
式Ｒ11aＬ（ＶＩＩ）［式中、Ｌは塩素、フッ素または臭素のような適当な脱離基であり、Ｒ31およびＲ19が結合して二価の基−Ｏ(ＣＨ2)2−,−(ＣＨ2)t−；−ＮＲ7(ＣＨ2)ａ−、−ＯＣＨ2ＮＲ7−、−ＳＣＨ2ＮＲ7−、−ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−または−(ＣＨ2)ａＮＲ7−を形成する］で示される化合物は、公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、米国特許出願2002/0025959A1に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１２４】
Ｘが−Ｕ(ＣＨ2)vＢ(ＣＨ2)vＤ−、Ｕ(ＣＨ2)vＢ−Ｒ33−であるか、またはＸが
【化２０】
2007536372.tif 000022
および
【化２１】
2007536372.tif 000023
から選択される基である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、ＸaＲ11a（Ｖ）［式中、Ｘは上記で定義した意味を有する］をアクリロニトリルと反応させ、次いで、ニトリルをアミンへ還元することによって製造することができる。
【０１２５】
Ｒ11aＬ（ＶＩＩ）［式中、Ｌは塩素、フッ素または臭素のような適当な脱離基であり、Ｒ32およびＲ19が結合して基−Ｓ(ＣＨ2)b−、−Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)b−または−Ｏ(ＣＨ2)b−から選択される二価の基を形成する］で示される化合物は、公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 63(1997)に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することができる。かくして、Ｂが−Ｓ(Ｏ)z−であり、ｚが１または２である式（Ｉ）で示される化合物は、ｚが０である式（Ｉ）で示される対応する化合物の酸化によって製造することができる。該酸化は、好ましくは、過酸（例えば、過安息香酸）を使用し、次いで、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンで処理することにより行われる。該反応は、適当には、塩化メチレンのような有機溶媒中にて行われる。ＵまたはＢが−Ｎ(Ｒ30)−であり、Ｒ30がＣ1-4アルキルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ30が水素である化合物から還元アルキル化によって製造することができる。
【０１２７】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、EP 507595およびEP 503932に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１２８】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであり、Ｒ3がＣ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ3-6アルケニルであり、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、WO 9951616およびWO 0063223に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１２９】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり、Ｒ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２２】
2007536372.tif 000024
を有する環状の基を形成し、Ｒ3がＣ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ3-6アルケニルであり、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、米国特許6262030に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３０】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ7)−または−ＣＨ(ＮＲ8Ｒ9)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであるか、またはＲ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２３】
2007536372.tif 000025
（式中、Ｙは−Ｏ−および−Ｎ(Ｒ13)−から選択される二価の基である）を有する環状の基を形成し、Ｒ3がＣ1-4アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ3-6アルケニルである式（ＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、EP 307177、EP 248279、WO 0078773、WO 9742204に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３１】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであるか、またはＲ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２４】
2007536372.tif 000026
を有する環状の基を形成し、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、EP 508699、J.Chem. Res.Synop (1988 pages 152-153)、および米国特許6262030（出典明示によりそれらの全体として本明細書の記載とする）に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３２】
Ａが−Ｃ(＝ＮＲ10)−であり、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであるか、またはＲ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２５】
2007536372.tif 000027
を有する環状の基を形成し、Ｒ6が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られている方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、それらは、EP 284203に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３３】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２６】
2007536372.tif 000028
を有する環状の基を形成し、Ｒ6が水素であり、Ｒ3がＣ1-4アルキルである式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩ）［式中、Ｒ35はヒドロキシ保護基である］で示される化合物の脱カルボキシル化、次いで、必要に応じて、保護基Ｒ2またはＲ35の除去により製造することができる。
【化２７】
2007536372.tif 000029
【０１３４】
該脱カルボキシル化は、塩化リチウムのようなリチウム塩の存在下で、好ましくは、ジメチルスルホキシドのような有機溶媒中にて、行うことができる。
【０１３５】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ4およびＲ5が介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２８】
2007536372.tif 000030
を有する環状の基を形成し、Ｒ3がＣ1-4アルキルである式（ＩＩ）で示される化合物は、WO 02/50091およびWO 02/50092に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１３６】
本明細書中にて以下の略語を使用する：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンについてはＤＢＵ、ジクロロメタンについてはＤＣＭ、４−ジメチルアミノピリジンについてはＤＭＡＰ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについてはＤＭＦ、ジメチルスルホキシドについてはＤＭＳＯ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩についてはＥＤＣ.ＨＣｌ、酢酸エチルについてはＥｔＯＡｃ、カリウムtert−ブトキシドについてはＫＯtＢｕ、メタノールについてはＭｅＯＨ、トリエチルアミンについてはＴＥＡ、１,１'−カルボニルジイミダゾールについては１,１'−ＣＤＩ、テトラヒドロフランについてはＴＨＦ。
【０１３７】
本発明をより十分に理解することができるように、単なる例示として下記実施例を記載する。
【実施例】
【０１３８】
２−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡは、W. R. Baker et al. in J. Org. Chem. 1988, 53, 2340に記載されている方法によって製造することができ、２−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンおよび２−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−炭酸エステルは、S. Djokic et al. in J. Chem. Res.(S)1988, 152に記載されている方法によって製造することができ、１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシンは、G.Kobrehel et al. in J. Antibiotics 45;1992, 527-532に記載されている方法によって製造することができる。９(Ｅ)−エトキシイミノ−エリスロマイシンＡは、EP 1 167 375に記載されている方法によって製造することができる。１,４−ジヒドロ−６−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルは、WO 99/32450に記載されている方法によって製造することができる。本明細書に含まれる全ての文献は出典明示によりその全体として本明細書の記載とする。
【０１３９】
中間体１：
７−｛２−[２−(２−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]−オキサジノ−[３,２ａ]−キノリン−５−カルボン酸
【化２９】
2007536372.tif 000031
【０１４０】
ａ）３−(２,４−ジクロロフェニル)−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体１ａの合成は、２,４−ジクロロアセトフェノン、炭酸ジエチル（２５当量）およびＮａＨ（２当量）から出発して、標準的な方法によって８０℃で６０分間行った。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２６２
【０１４１】
ｂ）２−[ビス(メチルチオ)メチレン]−３−(２,４−ジクロロフェニル)−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体１ａ（１５,７ｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（２.５当量）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）中混合物にＣＳ2（４.６当量）を−１０℃で撹拌しながら添加した。５分後、ＣＨ3Ｉ（２.５当量）を一度に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３６６
【０１４２】
ｃ）７−クロロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]オキサジノ[３,２ａ]キノリン−５−カルボン酸エチルエステル
中間体１ｂ（１８,０８ｇ）、３−アミノ−１−プロパノール（１.２当量）およびＫ2ＣＯ3（２.４当量）のジオキサン（５００ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌し、一夜還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮乾固した。粗製生成物をＭｅＯＨから沈殿させて、標記化合物を得た（２.６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３０８
【０１４３】
ｄ）７−クロロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]オキサジノ[３,２ａ]キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｃ（１.４ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（４.６当量）の水（１５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、ＨＣl（０.６Ｍ）を添加してｐＨ値を約４にし、ＤＣＭ １０ｍＬで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（１.１６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２８０
【０１４４】
ｅ）７−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]オキサジノ[３,２ａ]−キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｄ（１ｇ）をメチル−ピロリドン５ｍＬで希釈し、２−(２−アミノエトキシ)エタノール１.８ｍＬ（５当量）を添加し、１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを添加し、ｐＨを６に調整し、Ｈ2Ｏ １５ｍＬで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３４９
【０１４５】
ｆ）７−｛２−[２−(３−アミノ−プロポキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−オキソ−[１,３]−オキサジノ−[３,２ａ]−キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｅ（６００ｍｇ）をＣ3Ｈ3Ｎ ７,４ｍＬで希釈し、ＤＢＵ ０.５１５ｍＬを添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。Ｃ3Ｈ3Ｎを減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨを３に調整し、Ｈ2Ｏ １５ｍＬで３回抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させて、シアノ誘導体６５０ｍｇを得た。中間体７の方法に従って、シアノ基をアミノ基に還元して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４０６
【０１４６】
中間体２
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル）
【化３０】
2007536372.tif 000032
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１ｇ、３,５５ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール（２,８８ｇ、１７,７５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ3 １５ｍｌ中混合物を一夜加熱還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物に少量のジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、イミダゾリド中間体を定量的な収率で得た。
ＮａＨ（０,２６ｇ、０,０１０８ｍｏｌ、６０％分散油状物）およびニトロメタン（０,５８ｍｌ、０,０１０８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２０ｍｌ中混合物にイミダゾリド中間体（０,９ｇ、０,２８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２０ｍｌ中溶液を滴下し、１８時間加熱還流させた。該混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ ２０ｍｌをゆっくりと添加し、ＨＣｌにより中和し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して標記化合物０,４ｇを得た。（ＬＣ−ＭＳによると純度９０,６％の化合物)。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３２５.１
【０１４７】
中間体３
１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル)
【化３１】
2007536372.tif 000033
１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１ｇ、３,３８ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール（２,１９ｇ、１３,５４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ3 １５ｍｌ中混合物を一夜加熱還流させた。該混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物に少量のジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、イミダゾリド中間体を定量的な収率で得た。
ＮａＨ（０,２８ｇ、０,０１１６ｍｍｏｌ、６０％分散油状物）およびニトロメタン（０,６２ｍｌ、０,０１１５８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２０ｍｌ中混合物にイミダゾリド中間体（１ｇ、２,８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２０ｍｌ中溶液を滴下し、１８時間加熱還流させた。該混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ ２０ｍｌをゆっくりと添加し、ＨＣｌにより中和し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して、標記生成物０,５６ｇを得た。（ＬＣ−ＭＳによると純度９３,４６％の化合物）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３３９.１
【０１４８】
中間体４
７−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エチルアミノ]−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル)
【化３２】
2007536372.tif 000034
中間体３（２５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中溶液にエタノールアミン（０,４２５ｍｌ）を添加し、該反応混合物を９０℃で１,５時間撹拌した。混合物のｐＨ値を４.５に調整し、生成物を沈殿させた。濾過後、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル) １９０ｍｇを得た。１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−(２−ニトロアセチル)（１８０ｍｇ）のアクリロニトリルおよびＤＢＵ中溶液を８０℃でＮ2下にて５時間撹拌した。ＣＨ3ＣＮを減圧下で蒸発させて、油状の標記生成物を得た。
【０１４９】
中間体５
６−[３−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３３】
2007536372.tif 000035
【０１５０】
ａ）４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１,０ｇ、５,３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中脱ガス溶液にＮａ2ＣＯ3（１,７０８ｇ、１６,１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。懸濁液を５０℃に加熱し、３−ブロモ−プロピン（０.９ｍＬ、８,０５５ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ−Ａｃおよび水（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて油状の標記中間体（０,７０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２２５.１
【０１５１】
ｂ）６−[３−(４−tert−ブトキシカルビニル−ピペラジン−１−イル)−プロパ−１−イニル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０,７ｇ、３,１２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（４２,４７ｍｇ、０,２２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０,８０９ｍＬ、７８,０５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁した。該懸濁液を５０℃に加熱し、Ｎ2を通気した。２０分後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（４６,９６ｍｇ、０,０６６９ｍｍｏｌ）および中間体５ａ（０,７ｇ、３,１２５ｍｍｏｌ）を添加し、暗赤色の懸濁液を５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび水（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、油状赤色の標記生成物（１,２４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４６８.３
【０１５２】
ｃ）６−[３−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体５ｂ（１,２ｇ、２,５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１,２ｍＬ）中溶液にＣＦ3ＣＯＯＨ（１,２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。該反応混合物に水を添加し（ｐＨ＝１,２）、層を分取した（ｐＨ＝９,６）。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、油状赤色の標記生成物（１,７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３６８.３
【０１５３】
中間体６
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化３４】
2007536372.tif 000036
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１０ｇ、０,０３５ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（７０ｍＬ）中混合物に２−(２−アミノ−エトキシ)−エタノール（１８ｍＬ、０,１８ｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１０に調整した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（５×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、ｐＨを６,７に調整した。１０分後、最初の生成物が沈殿した。濾過して、粗製７−クロロ−１−シクロプロピル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２,７ｇを得た。（ＬＣ−ＭＳによると純度１００％の中間体６Ｂ）。一夜たち、２番目の生成物が沈殿した。濾過して黄色生成物７,７ｇを得た（ＬＣ−ＭＳによると比率１：１の中間体６Ａおよび中間体６Ｂの混合物）。
【０１５４】
中間体７
６−｛２−[２−(３−アミノ−プロポキシ)エトキシ]エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
６−｛２−[２−(３−アミノ−プロポキシ)エトキシ]エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化３５】
2007536372.tif 000037
中間体６Ｂ（２ｇ、５.４５ｍｍｏｌ）をアクリロニトリル２５ｍＬで希釈し、ＤＢＵ（２.０ｍＬ）を添加し、８０℃で２４時間撹拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ｐＨをｐＨ３に調整し、Ｈ2Ｏ ２０ｍＬで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下で蒸発させて、６−｛２−[２−(２−シアノ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸１.９ｇを得た。
高圧反応窯に６−｛２−[２−(２−シアノ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１.９ｇ）、酢酸（９６％）７０ｍＬおよびＰtＯ2 ０,６３ｇの混合物を５.０バールのＨ2の圧力により充填し、２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸を真空蒸発させた。粗製生成物をＣＨ2Ｃｌ2−ジイソプロピルエーテルから沈殿させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳは、クロロ誘導体および脱クロロ誘導体の混合物を示した。
【０１５５】
中間体８
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−[(２−メタンスルホニル)アセチル]−キノリン
【化３６】
2007536372.tif 000038
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２ｇ、０.００７１ｍｏｌ）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（５.７６ｇ、０.０３５ｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 １５ｍＬ中混合物を１７時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去した。残留物にエーテルを添加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、３−イミダゾリド誘導体１.６４ｇを得た。イミダゾリド誘導体（１ｇ、０.００３ｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、次いで、メタンスルホニルアセトン（２ｇ、０.０１５ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3を添加し、混合物を２１時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去し、Ｈ2Ｏ １２０ｍＬを添加した。該溶液を２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約３）により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗製固体生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１.５）により精製して、純粋な生成物１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−[(２−メタンスルホニル)アセチル]−キノリンを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３５８.１
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８８.５８、８.３７、８.１３、５.２２、３.７８、３.１３、１.３１および１.１６
【０１５６】
中間体９
９−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸
【化３７】
2007536372.tif 000039
【０１５７】
ａ）９−ブロモ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ] キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（７.５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１２０ｍＬ）中溶液に臭素（１.６ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、新たに臭素（１.６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＨ2Ｏ １００ｍＬで希釈し、ｐＨを２.９に調整した。沈澱物を濾過し、乾燥させた。粗製生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ジイソプロピルエーテルから沈殿させ、真空乾燥器で乾燥させて、粗製標記生成物１３.０７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３３８.０
【０１５８】
ｂ）９−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体（５０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル（１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、中間体９ａ（３ｇ、８.９ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（１.２ｍｌ）をＴＨＦ（４５ｍｌ）で希釈した。雰囲気の空気をＮ2と取り換え、Ｃｓ2ＣＯ3（２.５ｇ）を添加した。該混合物を還流下にて撹拌した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体（５０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル（１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１.２ｍｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（２.５ｇ）を２.５時間ごとにさらに２回添加した。該混合物を還流下にて一夜撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、生成物９ｂの存在を示した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４３７.３
【０１５９】
ｃ）９−アミノ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
沈澱物が現れるまで中間体９ｂの混合物に５％ＨＣｌを滴下した。沈澱物を濾過し、真空乾燥器で乾燥させて粗製標記生成物２ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２７３.２
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１３.８１、１９.９０、２５.５７、５１.３７、５９.２４、１０８.３９、１１５.６６、１２４.９９、１２８.０６、１２９.０６、１２９.９１、１３０.５１、１３３.９５、１４７.５４、１６３.９８、１７１.６３。
【０１６０】
ｄ）９−(２−ベンジルオキシ−エチルアミノ)−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体９ｃ（２００ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液にベンジルオキシアセトアルデヒド（１１０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（１３７ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２５０μｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、真空蒸発させた。油状生成物を系（ＣＨ2Ｃｌ2−(ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝９：１.５）＝９：(１.５））でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物１５９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４０７.２
【０１６１】
ｅ）９−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸
中間体９ｄ（１５９ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４１.６ｍＬ）中溶液にシクロヘキセン（１２.８ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２４３ｍｇ）を添加した。該混合物を還流下にて一夜撹拌し、セライトで濾過し、真空蒸発させて、標記生成物８０ｍｇを得た。
【０１６２】
中間体１０
６−｛２−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ｝−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸
【化３８】
2007536372.tif 000040
ジエチレングリコール５０ｍＬおよびＤＭＳＯ ５０ｍＬの混合物を製造し、７０℃で加熱した。該混合物にＫＯ−ｔ−Ｂｕ ８ｇを滴下した。次いで、フルオロ−クロロキノロン酸５ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を１０５℃に上昇させた。５時間後、Ｈ2Ｏ ２５ｍＬを添加し、混合物をＤＣＭ ２０ｍＬで２回抽出した。水層をｐＨ４に調整した。得られた沈澱物を濾過し、減圧乾燥させて、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸５００ｍｇを得た。
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）をアクリロニトリル１２,５ｍＬに溶解し、次いで、ＤＢＵ １ｍＬを添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。アクリロニトリルを減圧下で蒸発させ、残留物を２−プロパノール３００ｍＬに溶解し、混合物のｐＨをｐＨ３.５に調整した。１２時間後、沈澱物を得、濾過し、水で洗浄した（ｐＨ ３.５）。
【０１６３】
中間体１１
１−オキソ−９−(３−ピペラジン−１−イル)−プロパ−１−イニル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３９】
2007536372.tif 000041
【０１６４】
ａ）４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０,５ｇ、２,６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中脱ガス溶液にＮａ2ＣＯ3（０,８５４ｇ、８,０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。懸濁液を５０℃に加熱し、３−ブロモ−プロピン（４４８,６５μｌ、４,０３ｍｍｏｌ）を得た。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、黄色がかった油状物として標記生成物０.４５ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２４７.２
【０１６５】
ｂ）９−[３−(４−tert−ブトキシカルビニル−ピペラジン−１−イル)−プロパ−１−イニル]−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１３（０,２ｇ、０,５２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（９,９８ｍｇ、０,０５２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２,５４ｍｌ、１８,３４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を５０℃に加熱し、Ｎ2を通気した。２０分後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（１１,０３ｍｇ、０,０１５７ｍｍｏｌ）および中間体１１ａ（０,１６４ｇ、０,７３３ｍｍｏｌ）を添加し、暗赤色の懸濁液を５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび水（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、赤色油状物として標記生成物０,３４ｇを得た。
【０１６６】
ｃ）１−オキソ−９−(３−ピペラジン−１−イル)−プロパ−１−イニル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１１ｂ（０,３４ｇ、０,７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３,４ｍＬ）中溶液にＣＦ3ＣＯＯＨ（３,４ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で４８時間撹拌した。該反応混合物に水を添加し（ｐＨ１,２）、層を分取した（ｐＨ９,６）。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、赤色油状物として標記生成物０,２２ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３８０.２
【０１６７】
中間体１２
１０−アミノ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４０】
2007536372.tif 000042
【０１６８】
ａ）１０−ニトロ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１.０ｇ）を丸底フラスコに入れ、それにＨ2ＳＯ4／ＨＮＯ3（１：１）の混合物を添加し、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、沈澱物を濾過して、標記生成物９００ｍｇを得た（ＬＣ／ＭＳ：９５％）。
【０１６９】
ｂ）１０−アミノ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１２ａ（９００ｍｇ）を酢酸３５ｍＬで希釈し、この混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ ８００ｍｇを添加し、室温および３０Ｂａで１５時間撹拌した。反応混合物を濾過して、結晶を除去し、次いで、酢酸を減圧下で蒸発させて、標記生成物７００ｍｇを得た。（ＬＣ／ＭＳ：９５％）。
【０１７０】
中間体１３
９−ヨード−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４１】
2007536372.tif 000043
０℃に冷却したトリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ、３３.３１ｍｍｏｌ）に１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１.５３ｇ、５,９５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１.６ｇ、７１４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を撹拌しながら０℃から室温に加温した。反応混合物を氷中に注ぎ、沈澱物を濾過して、標記生成物１ｇを得た（ＬＣ／ＭＳ：５７％）。
【０１７１】
中間体１４
６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４２】
2007536372.tif 000044
【０１７２】
ａ）６−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
パイレックス管にナトリウムtert−ブトキシド（１.４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（０.００１２５ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（０.００３７５ｍｍｏｌ）を入れた。該パイレックス管に隔壁を装着し、空気雰囲気をアルゴンと取り換えた後、トルエン（４ｍＬ）、１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１.０ｍｍｏｌ）、およびベンゾフェノンイミン（１.２ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。反応を密閉し、ＧＣ分析によって判断されるように出発物質が消費されてしまうまで撹拌しながら８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。次いで、粗製反応混合物をＭｅＯＨから再結晶して、所望の生成物を収率９０％で得た。
【０１７３】
ｂ）６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４３】
2007536372.tif 000045
【０１７４】
方法Ａ：ヒドロキシルアミンによるアミノ基転移
室温でのイミン付加化合物のＭｅＯＨ（０.１Ｍ）中溶液にＮａＯＡｃ（２.４当量）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.８当量）を添加した。オキシム形成は、１５〜３０分間のうちに大抵完了した。次いで、該溶液を０.１Ｍ ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配させた。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７５】
方法Ｂ：水素添加分解
イミン付加化合物の溶液、ギ酸アンモニウム（１５当量）および５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）をＭｅＯＨ（イミン中０.２Ｍ）中にて６０℃に加熱した。２時間後、還元は大抵完了した。該溶液を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（ＭｅＯＨの５倍容量）で希釈し、セライトのプラグに通した。有機溶液を０.１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７６】
方法Ｃ：酸加水分解
イミン付加化合物のＴＨＦ（０.３Ｍ）中溶液に２.０Ｍ ＨＣｌ水溶液（ＴＨＦの５容量％）を添加した。５〜２０分後、加水分解を完了し、反応混合物を０.５Ｍ ＨＣｌとヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）との間で分配させた。水性層を分取し、アルカリ性にした。生成物アニリンをＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。
【０１７７】
中間体１５
[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化４４】
2007536372.tif 000046
ジオキサン（４０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２０ｍＬ；１Ｍ）の溶液に２−(２−アミノエトキシ)エタノールを添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ炭酸ジ−ｔ−Ｂｕ（４,８ｇ）を添加した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、撹拌を室温で２時間続けた。続く３時間の間にジ炭酸ジ−ｔ−Ｂｕ ０,２２ｇを２回添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮した（２０〜３０ｍＬ）。該溶液にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、ｐＨを２.５に調整した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、油状物として標記生成物３,７ｇを得た。
【０１７８】
中間体１６：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびエチレングリコール（６ｍＬ）の混合物にＫＯtＢｕ（１.６ｇ、１４.２３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、次いで、９０℃に加熱した。該混合物に７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１.０ｇ）を２０分間にわたって滴下し、温度を１０５℃に上昇させ、混合物を６時間撹拌した。該反応溶液に水（３０ｍＬ）を添加し、該溶液のｐＨをｐＨ＝５に調整した。得られた溶液を冷蔵庫中にて一夜放置した。得られた沈澱物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、中間体１６Ａおよび中間体１６Ｂの２：１混合物（１.０ｇ）を得た。
該粗製生成物の一部（７００ｍｇ）を加熱還流によりＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を３０℃に冷却し、最初の沈澱物が生じた。沈澱物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、減圧乾燥させた。中間体１６Ａ（２０４ｍｇ）を白色固体として得た；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１５.０６（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、４.９７（ｔ，１Ｈ）、４.２５（ｔ，２Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｑ，２Ｈ）、１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７６.６１、１６５.６７、１５２.４７、１４７.５４、１３５.３４、１２９.４８、１２４.９５、１２０.０２、１０６.９０、１０６.６６、７１.２２、５９.１５、３５.９９、７.４６；
【０１７９】
中間体１７
７−クロロ−６−[２−(２−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１６Ａ（２ｇ）のアクリロニトリル（４０ｍＬ）中懸濁液にＤＢＵ（２.３ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。アクリロニトリルを減圧下で蒸発させた。残留物にイソプロパノール（３０ｍＬ）を添加し、２Ｍ ＨＣｌを添加することにより該溶液のｐＨをｐＨ＝５に調整し、その間に生成物が沈殿した。該沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として中間体１７（１.７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３７７.０
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，２Ｈ）、３.９１（ｔ，２Ｈ）、３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｔ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，２Ｈ）、１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７６.６３、１６５.６５、１５２.１８、１４７.６１、１３５.５０、１２９.４４、１２４.９７、１２０.０４、１１９.１１、１０６.９６、１０６.８０、６９.０２、６８.３０、６５.４９、３５.９９、１８.０６、７.４６；
【０１８０】
中間体１８
６−｛２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
７−｛２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化４５】
2007536372.tif 000047
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（５ｇ、０.０１８ｍｏｌ）、２,２'−(エチレンジオキシ)ビス−(エチルアミン)（２６ｍＬ、０.１８ｍｏｌ、１０当量）の１−メチル−２−ピロリドン中混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１１に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2（９×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、Ｈ2ＳＯ4を用いて水層をｐＨ６.８に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。２−プロパノールを添加し（２００ｍＬ）、８２℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、２−プロパノールを真空蒸発させて、油状生成物８ｇを得た（ＬＣ−ＭＳによるとクロロ誘導体（Ａ）５０％およびフルオロ誘導体３０％）。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−２−プロパノール＝１：１）により精製して、純粋なクロロ誘導体（Ａ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４０９.９（Ａ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３９３.４（Ｂ）
【０１８１】
中間体１９
３−(２−tert−ブトキシカルボニルエチル)−イミダゾリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４６】
2007536372.tif 000048
【０１８２】
ａ）３−[２−(tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチルアミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル
(２−アミノ−エチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル（１,０ｍＬ、６.３２ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中溶液にアクリル酸tert−ブチルエステル（３０９.１μＬ、２.１１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：３：０.５）により精製して、無色油状物として標記生成物を得た（０,４５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝２８９.２
【０１８３】
ｂ）３−(２−tert−ブトキシカルボニルエチル)−イミダゾリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体１９ａ（０.４５ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液にＨＣＯＯＨ（０.２１８ｍＬ、５,７８ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（０.２４ｍＬ、８.６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。該反応混合物に水を添加し（ｐＨ１.３）、層を分取した（ｐＨ２.５）。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、油状の無色生成物０３４ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３０１.２
【０１８４】
中間体２０
６−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エチルアミノ]−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
７−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エチルアミノ]−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化４７】
2007536372.tif 000049
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.５５ｇ、１.９５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）中溶液にビス−(２−アミノエチル)−エーテル・二塩酸塩（２.１ｇ、１１.９ｍｍｏｌ、６当量）およびＤＢＵ（３.４９ｍＬ、２３.４ｍｍｏｌ、１２当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１１に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2（９×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、Ｈ2ＳＯ4を用いて水層をｐＨ６.８に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ｍＬで抽出し、次いで、真空蒸発させた。粗製生成物を２−プロパノール（６０ｍＬ）で希釈し、８２℃で２０分間撹拌し、濾過した。沈澱物は純粋な塩であった（Ｎａ2ＳＯ4）。２−プロパノールを真空蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（フラクション、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3−ＣＨ3ＣＮ＝４：４：２：１）により精製して、比率３：１のクロロ誘導体およびフルオロ誘導体の混合物として標記化合物０.５ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３６５.８（Ａ）（７５％）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３４９.４（Ｂ）（２５％）
【０１８５】
中間体２１
２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(１−イミダゾリル−カルボニル)−アジスロマイシン
【化４８】
2007536372.tif 000050
２'−ＯＡｃ−アジスロマイシン５ｇの乾燥トルエン（７５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ3Ｎ ２ｍＬおよび１,１'−ＣＤＩ １.１２ｇ（１.１当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、さらに１,１'−ＣＤＩ １.１２ｇを添加し、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×３５ｍＬ）で抽出し、水性層をトルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物５.６ｇを得た。
【０１８６】
中間体２２
２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(１−イミダゾリル−カルボニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化４９】
2007536372.tif 000051
２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（４ｇ）の乾燥トルエン（７０ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（２.０９ｇ）および１,１'−ＣＤＩを添加し、反応混合物をＮ2雰囲気下にて室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（２×３５ｍＬ）で洗浄し、水層をトルエン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空下にて蒸発させて標記化合物５.１ｇを得た。
【０１８７】
中間体２３
６−[３−(２−アミノ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【化５０】
2007536372.tif 000052
【０１８８】
ａ）(２−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノールアミン（１.９６ｍＬ、３２.７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）を添加した。該溶液を氷浴で冷却し、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（８.０ｇ）を滴下した。１時間後、ＴＬＣは、出発物質が存在しないことを示した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分取し、蒸発させて、油状の標記化合物４.２０ｇを得た。
【０１８９】
ｂ）(２−プロパ−２−イニルオキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
室温での中間体２３ａ（１.１６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液にヨウ化ｔ−ブチルアンモニウム（０.１５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０.１５ｇ）および臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１.２０ｍＬ）を添加した。３０分間の間にＫＯＨ（０.４０ｇ）を滴下し、該懸濁液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、有機層を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ5溶液で洗浄し、蒸発させて、標記化合物１.２１ｇを得た。
【０１９０】
ｃ）６−[３−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１.０ｇ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液にＣｕＩ（５５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４.０６ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（６１ｍｇ）および中間体２３ｂ（０.７０ｇ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、標記化合物１.０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４１５.２４
【０１９１】
ｄ）６−[３−(２−アミノ−エトキシ)−プロパ−１−イニル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
室温での中間体２３ｃ（０.４２ｇ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０.３８６ｍＬ）を添加した。該溶液を室温で４８時間撹拌し、蒸発させて、標記化合物０.８０ｇを得た。
【０１９２】
中間体２４
６−｛３−[２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロパ−１−イニル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化５１】
2007536372.tif 000053
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２ｇ、５,８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で希釈した。ＣｕＩ（０,１１ｇ、０,５８ｍｍｏｌ、０.１当量）およびＥｔ3Ｎ（２８,２ｍｌ、０,２ｍｏｌ、３５当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃に加熱した。ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(ＩＩ)−クロリド（０,１２３ｇ、０,１７ｍｍｏｌ、０,０３当量）および[２−(２−プロパ−２−イニルオキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１,７ｇ、６,９ｍｍｏｌ、１,２当量）を添加し、反応混合物を５０℃でさらに４時間撹拌した。触媒を濾過し、アセトニトリルを真空蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、油状の標記化合物３ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４５９
【０１９３】
中間体２５
６−｛３−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロパ−１−イニル｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化５２】
2007536372.tif 000054
中間体２４（３ｇ、６,５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈した。ＣＦ3ＣＯＯＨ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、油状生成物４ｇを得、それを精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３５９
【０１９４】
中間体２６
２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(１−イミダゾリル−カルボニル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化５３】
2007536372.tif 000055
中間体２２の方法を使用し、２'−Ｏ−アセチル−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）および１,１'−ＣＤＩ（１９３ｍｇ、１.１当量）から出発して標記化合物を製造した（９００ｍｇ）。
【０１９５】
中間体２７
４”−Ｏ−(１−イミダゾリル−カルボニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３０ｇ、４０.１ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却しながら１,１'−カルボニルジイミダゾール（１６ｇ、９７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、冷却浴を取り外した。さらに４８時間後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加し、標記化合物のゆっくりとした沈殿が生じ、それを濾過により収集し、乾燥させて、標記化合物（２４.７ｇ）を得た。母液をエーテルで抽出して、さらに物質８.５ｇを得、水を含むテトラヒドロフラン溶液からそれを沈殿させ、さらに標記化合物を得た（３.９２ｇ、合計２８.６４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４２.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９６】
中間体２８
６−[２−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩
【化５４】
2007536372.tif 000056
【０１９７】
ａ）１−エチル−６−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
１,４−ジヒドロ−６−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８.５５ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４.８２ｍＬ、３４.６ｍｍｏｌ）、および２−｛[２−(エテニルオキシ)エチル]オキシ｝エタノール（６.２９ｍＬ、４６.１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中撹拌混合物に１０％パラジウム−炭（０.２４５ｇ）を添加し、混合物を１００℃に加熱した。３時間後、溶媒を真空除去して残留物を得、それを酢酸エチルに溶解し、セライトで濾過した。濾液をリン酸二水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、茶色の油状物として１−エチル−６−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エテニル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルを含有する混合物を得た（１２.１３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３７６.３
この物質の酢酸エチル（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を大気圧にて１０％パラジウム−炭（２ｇ）で水素添加し、反応の経過の間にさらに１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加した。７２時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜７％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、混合物（４.２１ｇ）を得、それをジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、大気圧にて１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で１４時間水素添加した。次いで、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（２.６ｇ）を添加し、混合物を４５ｐ.ｓ.ｉ.にて２９時間水素添加した。次いで、該混合物を濾過し、真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して混合物を得、それを酢酸エチルに溶解し、リン酸二水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して黄色／茶色の油状物として標記化合物を得た（２.１５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３７８.２。
【０１９８】
ｂ）６−(１０,１０−ジオキシド−３,６,９−トリオキサ−１０−チアウンデカ−１−イル)−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
０℃での中間体２８ａ（１.５８ｇ、４.１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（０.９９ｍＬ、７.１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド（０.４２ｍＬ、５.４３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）を添加し、有機溶媒を真空除去した。炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により、該水性混合物をｐＨ１１に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、薄黄色のガム状物として標記化合物を得た（２.０４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４５６.３。
【０１９９】
ｃ）６−[２−(｛２−[(２−アジドエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
中間体２８ｂ（１.９０ｇ、４.１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液をアジ化１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１.９５ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２１時間撹拌し、次いで、還流させながら２７時間撹拌した。さらにアジ化１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（０.３０ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながらさらに８時間加熱した。該混合物を真空濃縮して残留物を得、それを酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、無色のガム状物として標記化合物を得た（１.４９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４０３.３。
【０２００】
ｄ）６−[２−(｛２−[(２−アジドエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体２８ｃ（１.４７ｇ、３.６４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３.６４ｍＬ）で処理した。２０時間後、混合物を真空濃縮して残留物を得、それを水に溶解し、過剰の固体二酸化炭素で処理した。得られた沈澱物を濾過により取り出し、真空乾燥させて、クリーム色の固体として標記化合物を得た（１.０９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３７５.２。
【０２０１】
ｅ）６−[２−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩
中間体２８ｄ（１.０７ｇ、２.８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液をトリフェニルホスフィン（１.５０ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、撹拌を２１時間続けた。次いで、溶媒を真空除去して残留物を得、それを塩酸（２Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液を真空濃縮して残留物を得、それを水に溶解し、該溶液を凍結乾燥させて、クリーム色の固体として標記化合物を得た（０.６３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３４９.３。
【０２０２】
中間体２９：
６−｛[２−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・ギ酸塩
【化５５】
2007536372.tif 000057
【０２０３】
ａ）４−オキソ−６−[(フェニルメチル)オキシ]−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ｐ−ベンジルオキシアニリン・塩酸塩（２５ｇ）を１Ｍ ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）と一緒に振盪した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて固体（２１.３ｇ）を得た。ディーン・スターク・コンデンサーを使用してこの物質をマロン酸エトキシメチレン（２７.９ｇ）と一緒に１３０℃で１.５時間加熱した。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（１００ｍＬ）を添加し、ディーン・スターク・コンデンサーを使用して混合物を２５０℃に７０分間加熱した。該混合物を冷却し、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）で処理して、茶色の固体を沈殿した。これをジクロロメタンでスラリー化し、薄黄色固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物（１１.０６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、５.２１（２Ｈ，ｓ）、７.３（１Ｈ，ｍ）、７.４（３Ｈ，ｍ）、７.４（２Ｈ，ｍ）、７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ）、８.４９（１Ｈ、ｓ）および１２.３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２０４】
ｂ）１−エチル−４−オキソ−６−[(フェニルメチル)オキシ]−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体２９ａ（１１.０ｇ）および炭酸カリウム（７.１４ｇ）をヨウ化エチル（１０.８８ｍＬ）で処理した。該混合物をアルゴン下で撹拌し、６０℃に加熱した。２.５時間後、混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて体積を減少させ、酢酸エチルを添加した。不溶性固体を水で洗浄し、次いで、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、さらに水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発の後、標記化合物を黄色固体として得た（９.０ｇ）。酢酸エチル可溶性物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［沸点４０〜６０℃］中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、さらに標記化合物２.５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、５.１９（２Ｈ，ｓ）、７.４（７Ｈ，ｍ）、８.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ）ａnd ８.４６（１Ｈ，ｓ）。
【０２０５】
ｃ）１−エチル−４−オキソ−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
エタノール（５００ｍＬ）に懸濁した中間体２９ｂ（１０.０ｇ）を１０％パラジウム−炭（５０％水性ペースト２.５ｇ）で１６時間水素添加した。得られた混合物を濾過し、不溶性物質をジクロロメタン／メタノール（４：１）（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を蒸発乾固させ、ジクロロメタンでスラリー化して、白色固体として標記化合物を得た（４.９ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：１.４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.４（４Ｈ，ｍ）、７.３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.９，９.１Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ）および８.５８（１Ｈ，ｓ）。
【０２０６】
ｄ）１−エチル−６−｛[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
中間体２９ｃ（１.００ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、トリエチレングリコール（２.５５ｍＬ、１９.１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１.３０ｇ、５.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液をアルゴン下にて氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.９８ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。１９時間後および再度２３時間後にさらにトリフェニルホスフィン（０.７０ｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌をさらに１.５時間続け、次いで、混合物を真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜８％メタノール）により精製した。得られた残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中０〜２０％メタノール）により精製して、薄黄色油状物として標記化合物を得た（０.５７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３９４.１。
【０２０７】
ｅ）１−エチル−６−[２−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・ギ酸塩
０℃での中間体２９ｄ（０.９１ｇ、２.３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液をトリエチルアミン（０.６２ｍＬ、４.４８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド（０.２３ｍＬ、３.０１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、アジ化１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１.０８ｇ、６.８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を還流させながら１１５時間加熱し、その間にさらにアジ化１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（０.５２ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物を真空濃縮して残留物を得、それを酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜７％メタノール）により精製して、黄色油状物として１−エチル−６−｛[２−(｛２−[(２−クロロエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルおよび１−エチル−６−｛[２−(｛２−[(２−アジドエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルの混合物を得た（０.８０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４１９.２。
この物質（０.７８ｇ）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２.８０ｍＬ）で処理した。２２時間後、混合物を真空濃縮して残留物を得、それを水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、水溶液を過剰の固体二酸化炭素で処理し、得られた沈澱物を濾過により取り出し、真空乾燥させて、白色固体として１−エチル−６−｛[２−(｛２−[(２−クロロエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸および１−エチル−６−｛[２−(｛２−[(２−アジドエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の混合物を得た（０.５４０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３９１.２。
この物質（０.２７１ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液をトリフェニルホスフィン（０.３６４ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、水（１ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。該混合物を４０℃に７０時間加熱し、次いで、水（１ｍＬ）を添加した。４０℃でさらに２８時間撹拌した後、溶媒を真空除去して残留物を得、それを酢酸エチルに懸濁した。得られた沈澱物を濾過により取り出し、真空乾燥させて残留物を得、それを分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）により精製して、白色固体として標記化合物を得た（０.０８１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３６５.３。
【０２０８】
中間体３０：
７−｛[２−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化５６】
2007536372.tif 000058
【０２０９】
ａ）７−ベンジルオキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
７−ベンジルオキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（０.９７ｇ、３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.５６ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物をアルゴン下にて５０℃で１時間撹拌し、次いで、ヨードエタン（０.９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃でさらに１４時間撹拌した後、混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発させた。残留物を水で処理し、氷中にて冷却した。得られた結晶生成物を濾過し、一夜真空乾燥させて、白色粉末として標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ： １.４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、１.４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、５.２０（２Ｈ，ｓ）、６.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０ ＆ ２.２Ｈｚ）、７.３−７.５（５Ｈ，ｍ）、８.４２（１Ｈ，ｓ）、８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）。
【０２１０】
ｂ）１−エチル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
中間体３０ａ（１.０ｇ、２.８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を１０％ パラジウム−炭（０.０５ｇ）の存在下にて１気圧および室温で水素添加した。１４時間後、さらに触媒０.０５ｇを添加した。さらに２４時間後、混合物を濾過し、メタノールを蒸発させて、薄黄色固体として標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、６.９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８ ＆ ２.１Ｈｚ）、６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、８.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、８.５７（１Ｈ，ｓ）、１０.５２（１Ｈ、ｂｒ.s）。
【０２１１】
ｃ）１−エチル−７−｛[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
中間体３０ｂ（０.９７ｇ、３.７ｍｍｏｌ）、トリエチレングリコール（２.４７ｍＬ、１８.５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１.２６ｇ、４.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液をアルゴン下にて氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.９０ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。２２.５時間撹拌した後、混合物を濾過し、沈澱物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空濃縮して、白色固体として標記化合物を得た（０.９２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３９４.１。
【０２１２】
ｄ）７−｛[２−(｛２−[(２−アミノエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
０℃での中間体３０ｃ（０.９０ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液をトリエチルアミン（０.５４ｍＬ、３.８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド（０.２３ｍＬ、２.９６ｍｍｏｌ）で処理した。２.５時間後、アジ化１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１.０７ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌し、次いで、還流させながら７２時間撹拌した。さらにアジ化１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（０.１８ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながらさらに２１時間加熱した。該混合物を真空濃縮して残留物を得、それを酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜８％メタノール）により精製して、油状物として１−エチル−７−｛[２−(｛２−[(２−クロロエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルおよび１−エチル−７−｛[２−(｛２−[(２−アジドエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルの混合物を得た（０.７７２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝４１９.１。
この物質（０.７３２ｇ）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２.６２ｍＬ）で処理した。１８時間後、混合物を真空濃縮して残留物を得、それを水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出し、次いで、水溶液を過剰の固体二酸化炭素で処理した。得られた沈澱物を濾過により取り出し、真空乾燥させて、白色固体として１−エチル−７−｛[２−(｛２−[(２−クロロエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸および１−エチル−７−｛[２−(｛２−[(２−アジドエチル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の混合物を得た（０.５７３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３９１.０。
この物質（０.２８４ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液をトリフェニルホスフィン（０.３８２ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、水（１ｍＬ）で処理し、４時間撹拌した。次いで、該混合物を４０℃に加熱し、撹拌をさらに１１４時間続けた。次いで、溶媒を真空除去して残留物を得、それを酢酸エチルに懸濁させた。得られた沈澱物を濾去し、真空乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た（０.１５１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝３６５.１。
【０２１３】
実施例１
４”−Ｏ−２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化５７】
2007536372.tif 000059
中間体１８Ａ（０.２ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ、４Å）溶液に中間体２２（０.８６ｇ、０.９８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、ＤＢＵ（０.２２ｍｌ、１.４７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させた。ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させて生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：９：１.５）により精製して、標記化合物０.２２３ｇを得た。
【０２１４】
実施例２
４”−Ｏ−２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル−アジスロマイシン
【化５８】
2007536372.tif 000060
中間体１８Ａ（０,２ｇ、０,４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ、４Å）溶液に中間体２１（０.８６ｇ、０,９８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、ＤＢＵ（０.２２ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させた。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させて生成物を得、それをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：９：１.５）により精製して、標記生成物０.１５１ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１８３.８
【０２１５】
実施例３
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−アジスロマイシン
【化５９】
2007536372.tif 000061
中間体２５（０,２ｇ、０,５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ、４Å）溶液に中間体２１（１ｇ、１,１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加した。次いで、ＤＢＵ（０,３３ｍＬ、２,２２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させた。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させて生成物を得、それを最初にＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから２回沈殿させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（ｓｐカラム、１０ｇ、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：９：１,５および９０：１５：１,５）により精製して、標記生成物０,０４ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３３.６
【０２１６】
実施例４
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−アジスロマイシン
【化６０】
2007536372.tif 000062
高圧反応釜に実施例３（３５ｍｇ、０,０３１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を入れ、Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ、１０％）の存在下にて５バールのＨ2圧により２４時間水素添加した。触媒を濾去し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、白色生成物１８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３８.３
【０２１７】
実施例５
４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６１】
2007536372.tif 000063
【０２１８】
ａ）４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
2007536372.tif 000064
中間体２２（０.７４ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）および中間体２５（０.１５ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３の方法に従って標記化合物（０.２１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３２.３。
【０２１９】
ｂ）４”−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
実施例４の方法に従って、実施例５ａ（０.２１ｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）から出発して、標記化合物（０.２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３６.４。
【０２２０】
実施例６
４”−Ｏ−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（Ａ）、および
４”−Ｏ−(２−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−９−エチルオキシイミノ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（Ｂ）
【化６２】
2007536372.tif 000065
実施例１の方法を使用して、中間体２６（０.９ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）ならびに中間体１８ＡおよびＢの混合物（０.２ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）からクロロ標記化合物およびフルオロ標記化合物の混合物を得た（２７０ｍｇ）。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１２２６.４（実施例６Ａ）
[ＭＨ]+＝１２１０.５（実施例６Ｂ）
カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3＝９０：５：０.５）ににより標記化合物（Ａ）７０ｍｇを得た。
【０２２１】
実施例７
４”−Ｏ−(３−｛２−[２−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ｝−プロピルカルバモイル)−アジスロマイシン
【化６３】
2007536372.tif 000066
実施例１の方法を使用して、中間体２１（２.１ｇ、２.４ｍｍｏｌ）ならびに中間体７ＡおよびＢ（０.５ｇ、３.６ｍｍｏｌ）からクロロ標記化合物および脱クロロ標記化合物の混合物（７５ｍｇ）を得た。
クロロおよび脱クロロカルバメートの混合物（７５ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を添加し、混合物を４バールのＨ2下にて撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（３１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１６４.５。
【０２２２】
実施例８
４”−Ｏ−(２−｛２−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−エトキシ｝−エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ・酢酸塩
実施例５ｂ（０,０８ｇ、０,０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０,６ｍＬ）中溶液に酢酸（０,００５ｍＬ、０,０９ｍｍｏｌ、１,２当量）を氷浴中にて撹拌しながら添加した。ジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）の添加により標記生成物（７０ｍｇ）を沈殿させた。
【０２２３】
実施例９：
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−７−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６４】
2007536372.tif 000067
中間体２７（０.２６９ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および中間体３０（０.０５９ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌混合物をＤＢＵ（０.３０ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、アセトニトリル（０.７ｍＬ）で希釈し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）により精製して残留物を得、それを水に溶解し、０.８８０アンモニア溶液で処理し、次いで、凍結乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た（０.１５１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３８.７。
【０２２４】
実施例１０：
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−７−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−アジスロマイシン
【化６５】
2007536372.tif 000068
中間体２１（０.３５４ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）および中間体３０（０.０７６ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌混合物をＤＢＵ（０.４２ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空濃縮して残留物を得、それを水に溶解し、固体二酸化炭素で酸性化し、酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、白色固体（０.４２７ｇ）を得た。この固体の一部（０.２４８ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、４０℃で２４時間加熱し、次いで、５０℃でさらに３.５時間加熱した。該混合物を真空濃縮して残留物を得、それを分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）により精製して残留物を得、それを水に溶解し、０.８８０アンモニア溶液で処理し、次いで、凍結乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た（０.１５４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３９.６。
【０２２５】
実施例１１：
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６６】
2007536372.tif 000069
中間体２７（０.２１１ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および中間体２９（０.０５０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌混合物をＤＢＵ（０.２６ｍＬ、１.７１ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮して残留物を得、それを分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）により精製した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１５％メタノール性アンモニア）によりさらに精製し、水／０.８８０アンモニアから凍結乾燥させた後、白色固体として標記化合物を得た（０.０６５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１３９.０。
【０２２６】
実施例１２：
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル)オキシ]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−アジスロマイシン
【化６７】
2007536372.tif 000070
中間体２１（０.２８３ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および中間体２９（０.０６３ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌混合物をＤＢＵ（０.３２ｍＬ、２.１５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮して残留物を得、それを分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）により精製して残留物を得、それを水に溶解し、０.８８０アンモニア溶液で処理し、次いで、凍結乾燥させた。得られた残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４０℃で５時間加熱し、次いで、５０℃でさらに１８時間加熱した。該混合物を真空濃縮して残留物を得、それを分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）により精製し、水／０.８８０アンモニアから凍結乾燥させた後、薄黄色固体として標記化合物を得た（０.０２３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１４０.０。
【０２２７】
実施例１３：
４”−Ｏ−(２−｛[２−(｛２−[３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]エチル｝オキシ)エチル]オキシ｝エチルカルバモイル)−アジスロマイシン
【化６８】
2007536372.tif 000071
中間体２１（０.３０１ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および中間体２８（０.０５９ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌混合物をＤＢＵ（０.２５ｍＬ、１.６７ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、水に溶解し、固体二酸化炭素で酸性化し、酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、白色固体を得た（０.３７８ｇ）。この固体の一部（０.１９５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、５０℃で２２時間加熱した。該混合物を真空濃縮して残留物を得、それを分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）により精製して残留物を得、それを水に溶解し、０.８８０アンモニア溶液で処理し、次いで、凍結乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た（０.１４１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１２４.１。
【０２２８】
生物学的データ
以下に挙げる種々の生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：
スタヒロコッカス・アウレウス・スミス（S. aureus Smith）ＡＴＣＣ ０３２９、ストレプトコッカス・ニューモニエ（S. pneumoniae）０５４１、ストレプトコッカス・ピオゲネス（S. pyogenes）０５４２、エンテロコッカス・フェカーリス（E. faecalis）ＡＴＣＣ ０００４、ヘモフィルス・インフルエンゼ（H. influenzae）ＡＴＣＣ ０５２９、モラクセラ・カタラーリス（M. catarrhalis）ＡＴＣＣ ０３２４。
実施例１、２、３および４は、スタヒロコッカス・アウレウス・スミスＡＴＣＣ ０３２９、ストレプトコッカス・ニューモニエ０５４１、ストレプトコッカス・ピオゲネス０５４２およびエンテロコッカス・フェカーリスＡＴＣＣ ０００４に対して≦０.１２５μｇ／ｍｌのＭＩＣを有する。
ヘモフィルス・インフルエンゼＡＴＣＣ ０５２９に対して、実施例１および２は、≦２μｇ／ｍｌのＭＩＣを有し、実施例３および４は、≦０.１２５μｇ／ｍｌのＭＩＣを有し、モラクセラ・カタラーリスＡＴＣＣ ０３２４に対して≦０.５μｇ／ｍｌのＭＩＣを有する。
実施例１および２は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン耐性株に対して≦０.１２５μｇ／ｍｌのＭＩＣを有する。
【０２２９】
本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれもの後願について優先権の基礎として使用することができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載したいずれかの特徴または特徴の組み合わせを対象とすることができる。それらは、物、組成物、方法または使用のクレームの形態を取ることができ、特許請求の範囲を挙げることができるが、これは例示であって限定を伴うものではない。
【国際調査報告】
2007536372.tif 000083
2007536372.tif 000084