(57)【要約】式（Ｉ）：2007527904.tif 000037の化合物またはその医薬的に許容される塩は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤であり、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、または例えば心筋虚血のような組織虚血の予防または治療的処置、あるいは心臓保護剤または異常細胞増殖阻害剤として有用である。
2007527904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007527904.tif 000035
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のうち一つは、Ｎであり、それ以外はＣであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（ＮＨ）−であり；
Ｚは、Ｃ1-4アルキレン、酸素、−（ＣＨ2）mＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、−ＮＲ−、−（ＣＨ2）mＮＲ−、−ＮＲ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＳ（Ｏ）2−、または結合であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒは、Ｃ0-4アルキル、Ｃ0-4アルキルアリール、またはＣ0-4アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ1およびＲ1'は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ0-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、またはエチニルであり；
Ｒ2は、Ｃ0-4アルキル、ＣＯＯＲ6、ＣＯＲ6、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル−、ヒドロキシＣ1-4アルキル−、シクロアルキルＣ0-4アルキル−、アリールＣ0-4アルキル−、またはヘテロアリールＣ0-4アルキル−であり、該アリールまたはヘテロアリール環のいずれも、１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、−ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル置換基で適宜置換され；
Ｒ3は、水素、−ＣＯＯＣ0-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキルチオ−、−Ｃ0-4アルキルアリール、−Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、−Ｃ0-4アルキルシクロアルキル、または−Ｃ0-4アルキルヘテロシクリルであり、該環のいずれも１〜３個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ0-4アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ0-4アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ1-4アルコキシＣ0-4アルキル−、−ＣＯＯＣ0-4アルキル、−Ｃ0-4アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ0-4アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシＣ0-4アルキル−、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、５〜６員ヘテロシクリル、フェニルＣ0-2アルコキシ、またはフェニルＣ0-2アルキル置換基で適宜置換され、該フェニルが１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、−ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル置換基で適宜置換されるか、または該ヘテロシクリル基の環の１つの炭素上の２個の結合がオキソ（＝Ｏ）置換基を適宜形成することができるか；または
Ｒ3は、−ＮＲ4（−Ｃ0-4アルキルＲ5）であり；
Ｒ4は、Ｃ0-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシＣ0-4アルキル−で適宜置換され更にヒドロキシで適宜置換されたＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-2アルコキシＣ2-4アルキル−、またはＣ1-2アルキル−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ2-3アルキル−であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシＣ2-3アルキル−、Ｃ1-2アルコキシＣ0-4アルキル−、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
ヘテロ環窒素を含有するＲ5環は、Ｃ1-4アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルで該環の窒素上で適宜モノ置換され；該Ｒ5環がハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルキル−ＳＯ2−、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ヒドロキシＣ0-4アルキル−、またはＣ0-4アルキルカルバモイル−で該環の炭素上で適宜モノ置換されるが、但し、四級化された窒素を含まないか；あるいは
ヘテロシクリル基の環の１つの炭素上の２個の結合が適宜オキソ（＝Ｏ）置換基を形成することができ；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｃ0-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣＯ（Ｃ1-4アルキル）であり；
Ｒ9は、Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ10は、Ｃ0-4アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルであり；および
Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｃ0-4アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成してもよいが；但し、
−Ｙ−Ｚ−Ｒ3基内に、窒素−酸素、窒素−窒素、酸素−酸素または窒素−ハロゲン結合は存在しない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ3がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ1がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚが、Ｃ1-4アルキレン、酸素、−（ＣＨ2）mＯ−、−ＮＲ−または結合である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ1'が、それぞれ独立して水素またはハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ1'のうち一つが、水素であり、それ以外が５−クロロである、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ2が水素である、請求項１〜７のいずれか一つに記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ3が水素、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4（−Ｃ1-4アルキルＲ5）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、該環のいずれも請求項１に記載されるように適宜置換される、請求項１〜８のいずれか一つに記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
実施例１〜２５のいずれか一つに記載される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、治療が必要な患者に投与するステップからなるグリコーゲンホスホリラーゼが作用する疾病または症状の治療方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、治療が必要な患者に投与するステップからなる、高脂血症または糖尿病の治療方法。
【請求項１４】
予防上の有効量の請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップからなる、前糖尿病性高脂血症または耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病の予防方法。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップからなる高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症または組織虚血の治療、あるいは心臓保護の達成、または異常細胞増殖を阻害するための方法。
【請求項１６】
式（ＩＶ）：
【化２】
2007527904.tif 000036
［Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、請求項１に記載される］
の化合物、またはその保護誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
本発明は、ピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物に関する。特に、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤であるピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物に関する。
【０００２】
食事、運動、血糖降下剤、およびインスリンを含む臨床的に適用される処方が有効であるにもかかわらず、インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病は、治療困難が続いている。治療は、患者に依存しており、それ故、新規な血糖降下剤、とりわけ副作用がより少なくてより許容性のある血糖降下剤の継続的なニーズがある。
【０００３】
肝臓およびいくらかの他の器官は、グリコーゲンを分解することによるか、または小分子前駆体からグルコースを合成することによって、グルコースを産生する（それにより血糖レベルを上昇させる）。グリコーゲンの分解は、酵素であるグリコーゲンホスホリラーゼによって触媒される。従って、グリコーゲンホスホリラーゼ（「ＧＰ」）を阻害することは、糖尿病患者において、上昇した血糖レベルを低下しうる。
【０００４】
同様に、高血圧、および例えばアテローム性動脈硬化症、脂質血症、高脂血症および高コレステロール血症のようなその関連の病状は、上昇したインスリンレベル（高インスリン血症）と関連しており、異常な血糖レベルに導きうる。さらに、心筋虚血を生じうる。当該疾患は、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する化合物を含む血糖降下剤で治療されうる。従って、グリコーゲンホスホリラーゼ（例えば、米国特許第６２９７２６９号を参照されたい）を阻害する化合物は、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症または心筋虚血の治療に有用であることが認められる。それでもなお、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する他の新規な化合物を得ることが望まれている。
【０００５】
R. Kurukulasuriya, J.T. Link, et al, Current Medicinal Chem., 10:99-121(2003) は、「肝グルコース産生の薬理学的阻害のための展望」を記載する。 R. Kurukulasuriya, J.T. Link, et al., Current Medicinal Chem., 10:123-153(2003) は、「肝グルコース産生の薬理学的阻害に対する可能な薬剤標的および発展」を記載する。
【０００６】
米国特許第６２９７２６９号および欧州特許ＥＰ０８３２０６６は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換Ｎ−（インドール−２−カルボニル）アミド化合物および誘導体を記載する。米国特許第６１０７３２９号および第６２７７８７７号は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換Ｎ−（インドール−２−カルボニル）グリシンアミド化合物および誘導体を記載する。米国特許第６３９９６０１号は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての二環性ピロリルアミド化合物を記載する。国際特許出願第ＷＯ０３／０３７８６４は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてインドール誘導体を記載する。欧州特許出願ＥＰ０９７８２７６およびＥＰ１１３６０７１は、ヒトグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤およびそれらの使用を記載する。国際特許公開ＷＯ０１／６８０５５は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を記載する。米国特許第５９５２３２２号は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を用いる非心虚血組織損傷を軽減する方法を記載する。
【０００７】
欧州特許出願ＥＰ１１７７７９１は、例えば癌および過剰増殖性障害の治療のような異常細胞増殖を阻害するために、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の使用を記載する。
【０００８】
国際特許公開ＷＯ０４／１０４００１（本出願の優先日後に公開された）は、グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミド阻害剤を開示する。
【０００９】
国際特許公開ＷＯ０４／１１３３４５（本出願の優先日後に公開された）は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての縮合ピロール化合物を開示する。
【００１０】
国際特許公開ＷＯ０１／５５１４６は、アリールアミジン化合物を記載する。国際特許公開ＷＯ０１／６２７７５は、抗不整脈ペプチド化合物を記載する。国際特許出願ＷＯ０１／９６３４６は、三環性化合物を記載する。国際特許出願ＷＯ０２／１６３１４は、置換ポリアミン化合物を記載する。国際特許公開ＷＯ０２／２０４７５は、セリンプロテアーゼ活性化阻害剤を記載する。国際特許公開ＷＯ０２／４０４６９は、ボンベシンレセプターアンタゴニストを記載する。国際特許公開ＷＯ０２／４６１５９は、グアニジンおよびアミジン誘導体を記載する。国際特許公開ＷＯ００／６９８１５は、ウレイド置換環状アミン誘導体を記載する。
【００１１】
国際特許公開ＷＯ００／４３３８４は、芳香族ヘテロ環状化合物を記載する。国際特許公開ＷＯ０２／２６６９７およびＷＯ００／７６９７０は、芳香族誘導体を記載する。国際特許公開ＷＯ０１／３２６２２は、インドール化合物を記載する。欧州特許出願ＥＰ１１０１７５９は、フェニルアゾール化合物を記載する。欧州特許出願ＥＰ１１７９３４１は、環状アミノ化合物を記載する。米国特許第６０３７３２５号は、置換ヘテロ環状化合物を記載する。米国特許第５６７２５８２号は、４−置換シクロヘキシルアミン誘導体を記載する。欧州特許出願ＥＰ１２０１２３９は、環状アミンＣＣＲ３アンタゴニストを記載する。国際特許公開ＷＯ９８／２５６１７は、置換アリールピペラジン化合物を記載する。米国特許第５７５６８１０号は、３−ニトロベンゾエート化合物の調製を記載する。
【００１２】
米国特許第５７１０１５３号は、テトラゾール化合物を記載する。米国特許第６１７４８８７号および第６４２０５６１号は、アミド化合物を記載する。S.P. Hiremath et al. Acta Ciencia Indica, XVIII:397(1992) は、インドリルチオセミカルバジド化合物およびセミカルバジド化合物の合成および生物活性を記載する。国際特許公開ＷＯ９６／３６５９５は、３，４−ジ置換フェニルスルホンアミドを記載する。米国特許第５６１８８２５号は、コンビナトリアルスルホンアミドライブラリーを記載する。欧州特許出願ＥＰ０８１０２２１は、酸素含有ヘテロ環誘導体を記載する。欧州特許出願第０３４５９９０号は、ポリペプチド化合物を記載する。欧州特許出願第０２５４５４５号は、ジアミン化合物を記載する。
【００１３】
国際特許公開ＷＯ９７／３１０１６は、ＳＨ２介在性プロセスの阻害剤を記載する。米国特許第６０３４０６７号は、セリンプロテアーゼ阻害剤を記載する。国際特許公開ＷＯ９７／１７９８５および米国特許第６１０７３０９号は、血液制御化合物を記載する。米国特許第６４３２９２１号は、トロンビン阻害剤を記載する。英国特許出願ＧＢ２２９２１４９は、プロインターロイキン１β変換酵素のペプチド阻害剤を記載する。米国特許第５８２１２４１号は、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを記載する。
【００１４】
国際特許公開ＷＯ０１／０２４２４は、ペプチドボロン酸化合物を記載する。米国特許第６００１８１１号、第５８６９４５５号および第５６１８７９２号は、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールペプトイド化合物を記載する。米国特許第５８８５９６７号、第６０９０７８７号および第６１２４２７７号は、トロンビン阻害ペプチド誘導体を記載する。米国特許第６４５５５２９号は、接着レセプターアンタゴニストを記載する。米国特許第６４１０６８４号は、セリンプロテアーゼ阻害剤を記載する。
【００１５】
国際特許公開ＷＯ０１／９４３１０は、ビスヘテロ環状アルカロイドを記載する。米国特許出願番号２００３０００４１６２Ａ１、欧州特許出願ＥＰ０８４６４６４および国際特許公開ＷＯ９６／３９３８４は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を記載する。国際特許公開ＷＯ９７／２８７９８は、ピロリジン誘導体を記載する。米国特許第５３４６９０７号は、アミノ酸アナログを記載する。
【００１６】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
2007527904.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤であり、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、または例えば心筋虚血のような組織虚血の予防または治療的処置、あるいは心臓保護剤または異常細胞増殖阻害剤として有用である。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2007527904.tif 000004
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のうち一つは、Ｎであり、それ以外は、Ｃであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（ＮＨ）−であり；
Ｚは、Ｃ1-4アルキレン、酸素、−（ＣＨ2）mＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、−ＮＲ−、−（ＣＨ2）mＮＲ−、−ＮＲ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＳ（Ｏ）2−、または結合であり；
ｍは、１、２、３、または４であり；
Ｒは、Ｃ0-4アルキル、Ｃ0-4アルキルアリール、またはＣ0-4アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ1およびＲ1'は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ0-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、またはエチニルであり；
Ｒ2は、Ｃ0-4アルキル、ＣＯＯＲ6、ＣＯＲ6、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル−、ヒドロキシＣ1-4アルキル−、シクロアルキルＣ0-4アルキル−、アリールＣ0-4アルキル−、またはヘテロアリールＣ0-4アルキル−であり、該アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、−ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル置換基で適宜置換され；
Ｒ3は、水素、−ＣＯＯＣ0-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキルチオ−、−Ｃ0-4アルキルアリール、−Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、−Ｃ0-4アルキルシクロアルキル、または−Ｃ0-4アルキルヘテロシクリルであり、環のいずれも１〜３個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ0-4アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ0-4アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ1-4アルコキシＣ0-4アルキル−、−ＣＯＯＣ0-4アルキル、−Ｃ0-4アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ0-4アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシＣ0-4アルキル−、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、５〜６員環ヘテロシクリル、フェニルＣ0-2アルコキシ、またはフェニルＣ0-2アルキル置換基で適宜置換され、フェニルが１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、−ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル置換基で適宜置換されるか、または該ヘテロシクリル基の１つの炭素上の２つの結合は、オキソ（＝Ｏ）置換基を適宜形成することができるか；または
Ｒ3は、−ＮＲ4（−Ｃ0-4アルキルＲ5）であり；
Ｒ4は、Ｃ0-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシＣ0-4アルキル−で適宜置換されさらにヒドロキシで適宜置換されたＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-2アルコキシＣ2-4アルキル−、またはＣ1-2アルキル−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ2-3アルキル−であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシＣ2-3アルキル−、Ｃ1-2アルコキシＣ0-4アルキル-、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
ヘテロ環窒素を含有するＲ5環は、Ｃ1-4アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルで該環の窒素上で適宜モノ置換され；該Ｒ5環がハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルキルＳＯ2−、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ヒドロキシＣ0-4アルキル−、またはＣ0-4アルキルカルバモイル−で該環の炭素上で適宜モノ置換されるが、但し、四級化された窒素は含まないか；あるいは
ヘテロシクリル基の環の１つの炭素上の２個の結合がオキソ（＝Ｏ）置換基を適宜形成することができ；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｃ0-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣＯ（Ｃ1-4アルキル）であり；
Ｒ9は、Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ10は、Ｃ0-4アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルであり；および
Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｃ0-4アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成してもよいが；但し、
−Ｙ−Ｚ−Ｒ3基に、窒素−酸素、窒素−窒素、酸素−酸素または窒素−ハロゲン結合は存在しない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００以下であり、より好ましくは６００以下である。
【００１９】
Ｘ3が、好ましくはＮである。
【００２０】
Ｙが、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−である。
【００２１】
Ｚが、好ましくはＣ1-4アルキレン、酸素、−（ＣＨ2）mＯ−、−ＮＲ−または結合である。より好ましくは、Ｚが結合である。
【００２２】
Ｒが、好ましくはＣ0-4アルキルである。
【００２３】
Ｒ1およびＲ1'が、好ましくはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはシアノである。より好ましくは、Ｒ1およびＲ1'のうち一つが水素であり、それ以外は、例えばクロロのようなハロゲンである。より好ましくは、Ｒ1およびＲ1'のうち一つが水素であり、それ以外が５−クロロである。
【００２４】
Ｒ2が、好ましくはＣ0-4アルキルである。より好ましくはＲ2が水素である。
【００２５】
Ｒ3が、好ましくは水素、−ＮＲ4（−Ｃ0-4アルキルＲ5）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、環のいずれも、式（Ｉ）に関して上記の通り適宜置換される。
【００２６】
Ｒ4が、好ましくは水素である。
【００２７】
記載されうる本発明の具体的な化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００２８】
各変数記号については、一般的に各変数記号について別途上に記載されているが一方、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）のいくつかまたはそれぞれの変数記号がそれぞれの変数記号について、好ましい、より好ましい、最も好ましい、とりわけまたは特に記載した群から選択されている化合物が含まれる。従って、本発明は、好ましい、より好ましい、最も好ましい、とりわけおよび特に記載された群のすべての組合せを含むことを意図する。
【００２９】
本明細書で用いられているように、指示しない限り、「アルキル」、ならびに例えば、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等のような接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖または分枝鎖あるいはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語は、少なくとも一つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。
【００３０】
本明細書において用いられているように、例えば、「Ｃ0-4アルキル」は、０〜４個の炭素、すなわち直鎖または分枝鎖配置の０、１、２、３、または４個の炭素を有するアルキルを意味する。アルキルが末端基である場合、炭素を持たないアルキルは、水素である。アルキルが架橋する（結合する）基である場合、炭素を持たないアルキルは、直接結合である。
【００３１】
用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、一環、二環、および三環性の飽和炭素環、ならびに縮合および架橋体を含む。該縮環体には、ベンゾ縮合炭素環のような縮環体を形成するために、例えばベンゼン環のような部分的または完全に不飽和である一環を含むことができる。シクロアルキルは、スピロ縮環体のような縮環体を含む。シクロアルキルおよび炭素環の具体例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレンのようなＣ3-8シクロアルキル、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等のようなＣ3-10シクロアルキルを含む。
【００３２】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００３３】
用語「アリール」とは、化学者に周知である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルであり、とりわけフェニルである。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」とは、化学者に周知である。該用語は、酸素および硫黄が隣接しない酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環を含む。該ヘテロアリール環の具体例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルである。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」とは、ベンゾ縮環ヘテロアリールを形成するために、例えばベンゼン環のような部分的または完全に不飽和である縮合した炭素環体を有するヘテロアリール環を含む。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等である。
【００３６】
他に指示しない限り、用語「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」とは、同義であり、酸素、硫黄、および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和または部分的に飽和した環を含む。硫黄および酸素ヘテロ原子は、お互い直接結合しない。環内の窒素ヘテロ原子のいずれも、Ｃ1-4アルキルで適宜置換されうる。ヘテロ環の具体例は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等を含む。ヘテロ環の他の具体例は、含硫黄環の酸化形態を含む。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもまた、ヘテロ環であるとみなす。用語「ヘテロ環」とは、縮環体も含み、ベンゾ縮合ヘテロ環を形成するために、例えばベンゼン環のような部分的または完全に不飽和である炭素環を含むことができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等である。
【００３７】
本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明は、すべての可能なジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割したエナンチオマー、すべての可能な位置異性体、およびその医薬的に許容される塩を含む。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示していない。本発明は、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および単離された特定の立体異性体も含まれる。該化合物を調製するために使用される合成手順の過程の間、または当該技術分野で公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる場合、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、特に記載または指示する場合を除いて、可能な互変異性体のいずれか、およびその医薬的に許容される塩、ならびにその混合物を含む。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が、溶媒和物または多形の形態で存在する場合、本発明は、いずれの可能な溶媒和物および多形形態も含む。溶媒和物を形成する溶媒のタイプは、溶媒が薬理学的に許容される限り、特に制限されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等が使用され得る。
【００４０】
用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒な塩基または酸から調製される塩を意味する。本発明化合物が酸性である場合、その対応する塩が無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒な塩基から容易に調製されうる。かかる無機塩基から生じる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（１価および２価）、鉄（１価）、鉄（２価）、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。とりわけ好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される無毒の有機塩基から生じる塩は、１級、２級、および３級アミン、ならびに環状アミンおよび天然起源および合成された置換アミンのような置換アミン化合物の塩を含む。塩が形成されうる他の医薬的に許容される無毒の有機塩基は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００４１】
本発明化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される無毒の酸から容易に調製されうる。該酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、医薬用途を意図するので、それらが、好ましくは実質的に純粋な形態で提供され、例えば、少なくとも６０％純度、より適するのは少なくとも７５％純度、とりわけ少なくとも９８％純度（％は、重量に対する重量に基づく）である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ＹおよびＺが、式（Ｉ）について上で定義されるとおりである下記のスキーム１に概説されるように調製されうる。
【化３】
2007527904.tif 000005
【００４４】
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、適当な式（ＩＩ）のピロロピリジン−２−カルボン酸のＹがＣ（Ｏ）である式（ＩＩＩ）の適当なヒドラジドとのカップリングによって調製されうる。式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキーム７に記載される合成によって得られうる。式（ＩＩＩ）の化合物は、一般的に市販品として入手可能であるか、または公知技術によってすぐに調製される。
【００４５】
典型的に、式（ＩＩ）の化合物を、適当なカップリング剤の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と結合する。適当なカップリング剤の具体例は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ）、Ｏ−（ｌＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（R. Knorr et al., Tetrahedron Lett, 1989, 30, 1927-1930）およびポリマー担持カルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（典型的な手順について、例えば、Argonaut Technical Note 501 available from Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California を参照されたい）である。
【００４６】
カップリングは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミンのような三級アミンの存在下、約０℃〜約４５℃の温度で約１〜７２時間、不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で実施される。具体的な溶媒は、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはその混合液を含む。これらのカップリング剤の使用および適当な溶媒および温度の選択は、当業者に公知であるか、または文献から容易に決定されうる。カルボン酸のカップリングに有用なこれらおよび他の具体的な条件は、Houben-Weyl, VoI XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Thieme Verlag, 1974, Stuttgart, and M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984、and The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (Ed., E. Gross and J. Meienhofer), VoIs 1-5, Academic Press NY 1979-1983. に記載される。
【００４７】
ＹがＣ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物も、式（ＩＶ）の適当なヒドラジドの式（Ｖ）の適当なカルボン酸とのカップリングによって、スキーム２に従って調製されうる。適当なカップリング剤および条件の具体例は、上述の通りである。式（ＩＶ）の化合物は、下記のスキーム９に記載される合成によって得られうる。式（Ｖ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、または公知技術によって容易に調製されうる。
【化４】
2007527904.tif 000006
【００４８】
ＹがＣ（Ｏ）または−ＳＯ2−である式（Ｉ）の化合物は、ピリジン中室温、または別法として、例えば、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦのような溶媒中、室温で、ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下、式（ＩＶ）の適当なヒドラジドを式（ＶＩ）の適当な酸クロリドまたはスルホニルクロリドと混合することによりスキーム３に従って調製され得る。式（ＶＩ）の酸クロリドまたはスルホニルクロリドは、市販品として入手可能であるか、または公知技術で容易に調製されうる。
【化５】
2007527904.tif 000007
【００４９】
ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＮＨである式（Ｉ）の化合物は、１，４−ジオキサンまたはトルエンのような溶媒中、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下、還流条件で式（ＩＶ）の適当なヒドラジドを式（ＶＩＩ）の適当なイソシアネートと加熱することにより、スキーム４に従って調製されうる。
【化６】
2007527904.tif 000008
【００５０】
ＹがＣ（Ｏ）であり、Ｚが酸素である式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中、例えば、トリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下、式（ＩＶ）の適当なヒドラジドを式（ＶＩＩＩ）の適当なクロロホルメートと混合することにより、スキーム５に従って調製されうる。
【化７】
2007527904.tif 000009
【００５１】
ＹがＣ（ＮＨ）である式（Ｉ）の化合物は、エタノールまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、式（ＩＶ）の適当なヒドラジドを式（ＸＶ）の適当なチオイミデートと混合することにより、スキーム６に従って調製されうる。
【化８】
2007527904.tif 000010
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム７に従って調製されうる。式（Ｘ）の化合物は、ジエチルエーテルのような溶媒中、カリウムエトキシドまたはＤＢＵのような塩基存在下、式（ＩＸ）のオルトメチルニトロ化合物のシュウ酸エステルとの縮合によって調製されうる。式（ＸＩ）の化合物は、エタノール中、約７０℃で鉄粉および塩化アンモニウムのような還元条件、またはおよそ２０℃でパラジウム触媒を用いるエタノール中での水素化によって、式（Ｘ）の化合物から調製される。式（ＸＩ）の化合物は、標準的な条件下、アルカリ水溶液を用いるエステル加水分解により、式（ＩＩ）のピロロピリジン−２−カルボン酸を得る。
【化９】
2007527904.tif 000011
【００５３】
この３工程法は、ライサート（Reissert）インドール合成 (Reissert, Chemische Berichte 1897, 30, 1030) に類似する。この手順を達成するための条件およびそれに含まれる参照は、Kermack et al., J. Chem, Soc, 1921, 119, 1602; Cannon et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 238; and Julian et al., in Heterocyclic compounds, VoI 3 (Wiley, New York, NY, 1962, R.C. Elderfield, Ed. p 18) に記載される。
【００５４】
別法として、Ｘ2が窒素である式（ＸＩ）の化合物は、スキーム８に示されるとおり調製されうる。
【化１０】
2007527904.tif 000012
【００５５】
ＴＨＦのような適当な溶媒中、ｎ−ブチルリチウムのような有機リチウムによる式（ＸＶＩ）の化合物の脱プロトン化、続くヨウ化メチルのクエンチによって、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。かかる化合物は、さらにＴＨＦのような適当な溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いる脱プロトン化、続いてシュウ酸ジエチルでクエンチ、次に塩酸還流下で中間体を加熱することにより、式（ＸＩ）の化合物が得られる。
【００５６】
さらに、式（ＩＩ）の化合物の調製についての詳細は、ＷＯ０４／１０４００１および本明細書中の実施例に見出される。
【００５７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＰＧが、例えばＢｏｃのような保護基である式（ＩＩ）のカルボン酸の式（ＸＩＩ）とのヒドラジンのカップリングによって、スキーム９に記載されるように調製されうる。適当なカップリング剤および条件の具体例は、スキーム１について上述の通りである。次いで、式（ＩＶ）の化合物は、およそ２５℃の温度で、ジクロロメタン中、例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸性条件下で、例えば、ＰＧがＢｏｃのような保護基の除去によって調製されうる。式（ＩＩ）の化合物は、上記の通り製造されるか（スキーム７）、または市販品として入手可能である。式（ＸＩＩ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、または公知技術で容易に調製されうる。
【００５８】
別法として、Ｒ2が水素である式（ＩＶ）の化合物は、エタノールのような溶媒中、還流下、３〜２４時間、式（ＸＩ）のエチルエステル化合物をＲ2が水素である式（ＸＩＶ）の化合物と加熱することにより調製されうる（スキーム９）。
【化１１】
2007527904.tif 000013
【００５９】
さらに、式（Ｉ）の化合物の調製についての詳細は、実施例に見出される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、一つずつ、または少なくとも２、例えば５〜１０００個の化合物およびより好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物からなる化合物ライブラリーで調製されうる。化合物ライブラリーは、当業者に公知の手順を用いるコンビナトリアル「スプリットアンドミックス」法、あるいは溶液または固相化学のどちらかを用いる多段階パラレル合成によって調製されうる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の合成中、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基のような中間体化合物中の不安定な官能基は、保護してもよい。式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、例えば、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはシリル基で１位を保護してもよい。該保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成段階のいずれかで除去してもよく、または式（Ｉ）の最終化合物に存在していてもよい。種々の不安定な官能基を保護しうる方法および生じた保護誘導体を開裂するための方法の総説的な議論は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition にある。
【００６２】
上で定義されるようないずれの新規な中間体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
本発明は、式（ＩＶ）：
【化１２】
2007527904.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、式（Ｉ）またはその保護誘導体について、上で定義されるとおりである］
の化合物も提供する。
【００６４】
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病のような症状の治療のためのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤として有用である。そのような使用に関して、式（Ｉ）の化合物は、一般的に医薬組成物の形態で投与される。
【００６５】
本発明は、医薬的に許容される担体と組み合わせる式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物も含む。
【００６６】
好ましくは、組成物は医薬的に許容される担体および無毒の式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００６７】
さらに本発明は、医薬的に許容される担体および無毒の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を含み、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することで糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、または例えば心筋虚血のような組織虚血の予防または治療的処置でもたらすか、心臓保護または異常細胞増殖の阻害による疾病治療用の医薬組成物も提供する。
【００６８】
該医薬組成物は、他の治療成分または補助剤を適宜含みうる。いずれの所定の場合においても、最も適した経路は特定の宿主、および活性成分が投与される症状の性質および重症度に依存するが、該組成物は、経口、経腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適する組成物を含む。該医薬組成物は、単位投与形態で容易に投与され、薬学の当該技術分野で周知の方法のいずれかによって調製されうる。
【００６９】
実際には、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、活性成分として従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密接な混合で併せられる。該担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）のような投与について所望の剤形に依存して多種多様な形態を取りうる。
【００７０】
それ故、医薬組成物は、所定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル、サシェット（小袋）または錠剤のような経口投与に適した個別単位として投与することができる。さらに該組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体の懸濁液として、非水性液体として、油水乳濁液として、または水油乳濁液として投与することができる。上で説明された一般的な投与形態に加えて、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、放出制御手段および／または送達装置によっても投与され得る。該組成物は、薬学的方法のいずれかによって調製されうる。一般に、該方法は、活性成分を１またはそれ以上の必要成分を構成する担体と会合する工程を含む。一般に、該組成物は、活性成分を液体担体、またはきれいに分けた固体担体、あるいは両方と均一および密接に混合することにより調製される。次いで該生成物は、所望の形状へと容易に仕上げられ得る。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、１またはそれ以上の他の治療活性のある化合物と組み合わせた医薬組成物内にも含まれうる。
【００７２】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の具体例は、ラクトース、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の具体例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の具体例は、二酸化炭素および窒素を含む。
【００７３】
経口投与形態のための組成物の調製において、いずれの簡便な医薬媒体も用いうる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存料、着色剤等は、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体製剤を形成するために使用してもよく；一方、デンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体は、粉剤、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤を形成するために使用してもよい。それらの投与が容易なため、錠剤およびカプセルは、固体の医薬担体が用いられる好ましい経口投与単位である。錠剤は、標準的な水性または非水性技術で適宜コーティングされうる。
【００７４】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜１またはそれ以上の補助成分または補助剤と一緒に圧縮または成形によって調製されうる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と適宜混合して、粉剤または顆粒のような流通形態において、活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製されうる。成形した錠剤は、湿らせた粉末化した化合物と不活性な液体希釈剤の混合物を適当な機械で成形することにより製造され得る。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各サシェットまたはカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００７５】
例えば、ヒトに経口投与することを意図した製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変更しうる適当で都合のよい量の担体材料を配合して約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含みうる。単位投与形態は、一般的に約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含む。
【００７６】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中で活性化合物の溶液または懸濁液として調製されうる。適当な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等が含まれる。分散剤も、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物で調製されうる。さらに保存剤も、微生物の有害な増殖を予防するために含まれうる。
【００７７】
注射剤での使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散剤を含む。さらに該組成物は、かかる滅菌注射溶液または分散剤の用時調製用滅菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終の注射用形態は、滅菌されなければならず、容易に注射可能な有効な液体である必要がある。該医薬組成物は、製造および保存条件で安定でなければならず；従って、好ましくは菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、および適当なそれらの混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等のような局所使用に適した形態であり得る。さらに組成物は、経皮装置で使用するために適した形態でありうる。これらの製剤は、通常の処理方法によって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて調製してもよい。一例として、クリームまたは軟膏は、化合物の約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％と共に疎水性材料および水と混合することにより調製され、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生じる。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、該担体が固体である経腸投与に適した投与形態でありうる。該混合物は、単位用量の坐薬を形成するのが好ましい。適当な担体は、当該技術分野で一般的に使用されるココアバターおよび他の材料を含む。該坐薬は、組成物を軟化または溶解した担体と最初に混合し、続いて冷却し、成形することで好都合に形成してもよい。
【００８０】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等のような１またはそれ以上の追加の担体成分を含んでもよい。さらに他の補助剤は、指定された患者の血液と等張の製剤を与えることを含みうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物は、粉剤または液体濃縮形態で調製してもよい。
【００８１】
一般的に、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの投与量レベル、または１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約７ｇが上に示した症状の治療に有用である。例えば、糖尿病および高脂血症は、１日あたり体重のｋｇあたり化合物が約０．０１〜５０ｍｇ、または１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与によって有効に治療されうる。同様に、１日あたり体重のｋｇあたりの化合物が約０．０１〜５０ｍｇ、または１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与によって、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症または心筋虚血は、有効に治療され、あるいは心臓保護または異常増殖阻害が達成されうる。
【００８２】
しかしながら、いずれの特定の患者のための特定の投与量レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せおよび治療を行う特定の疾病の重症度を含む多様な因子に依存することが理解される。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼが作用する疾病または症状の治療に使用され得る。
【００８４】
従って本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップからなるグリコーゲンホスホリラーゼが作用する疾病または症状の治療方法も提供する。
【００８５】
グリコーゲンホスホリラーゼが作用する疾病または症状は、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型、耐糖能障害、インスリン抵抗性、ならびに神経障害、腎症、網膜症および白内障のような糖尿病性合併症を含む）、高脂血症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、例えば心筋虚血のような組織虚血、心臓保護、および例えば、癌または過剰増殖性障害のような異常細胞増殖を含む。
【００８６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップからなる高脂血症または糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の治療方法も提供する。
【００８７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の予防上の有効量を予防が必要な患者に投与するステップからなる前糖尿病性高脂血症または耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病の予防方法も提供する。
【００８８】
例えばＩＩ型糖尿病のような糖尿病の治療において、本発明化合物は、他の抗糖尿病剤と適宜組み合わせて、とりわけ夜間投与に適している。
【００８９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップからなる高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症または組織虚血を治療する、あるいは心臓保護を達成するか、または異常細胞増殖阻害する方法も提供する。
【００９０】
本発明はまた、上記で定義されるような症状の治療において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００９１】
本発明はまた、上記で定義されるような症状の治療に対する医薬品製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００９２】
本発明の方法において、用語「治療」とは、治療および予防的な処置の両方を含む。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１またはそれ以上の他の治療活性のある化合物を単独または組み合わせて投与され得る。他の治療活性のある化合物は、式（Ｉ）の化合物として、同様の疾病または症状、あるいは異なった疾病または症状の治療のためであり得る。該治療活性のある化合物は、同時、連続的、分けて投与され得る。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、インスリンおよびインスリンアナログ、スルホニル尿素およびアナログ、ビグアニド、α２アゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、抗肥満薬、アミリンアンタゴニスト、リポキシダーゼ阻害剤、ソマトスタチンアナログ、グルコキナーゼ活性剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニンレセプターアゴニスト、食欲抑制剤、ＣＣＫレセプターアゴニスト、レプチン、ＣＲＦアンタゴニストまたはＣＲＦ結合蛋白質のような糖尿病の治療のための他の活性な化合物と共に投与され得る。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物はまた、甲状腺ホルモン様化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と組み合わせても投与され得る。
【００９６】
これに限らないが、本明細書に引用される特許および特許出願を含むすべての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が充分説明されるように、本明細書に参照によって引用することを具体的および個別に示すように参照によって本明細書に引用する。
【００９７】
本発明は、説明に役立つ目的のために以下の実施例を参考として記載するが、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【００９８】
実施例
材料および方法
カラムクロマトグラフィーは、ＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）で行った。ＬＣＭＳデータは、６分かけて２２０ｎｍでＵＶ検出する０．１％ＨＣＯ2Ｈを含む（５％ＭｅＣＮ水）−ＭｅＣＮ溶液で溶離するウォーターズシンメトリー３．５μＣ18カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流量＝０．８ｍＬ分-1）を用いて得られた。グラジエント情報：０．０〜１．２分：１００％（５％ＭｅＣＮ水）；１．２〜３．８分：１０％（５％ＭｅＣＮ水）−９０％ＭｅＣＮまで傾斜をつけて増やし；３．８〜４．４分：１０％（５％ＭｅＣＮ水）−９０％ＭｅＣＮで維持し；４．４〜５．５分：１００％ＭｅＣＮまで傾斜をつけて増やし；５．５〜６．０分：１００％（５％ＭｅＣＮ水）まで戻す。マススペクトルは、陽イオンモード（ＥＳ+）でエレクトロスプレーイオン化源を用いて得られた。質量で分けられた精製は、陽イオンモード（ＥＳ+）でエレクトロスプレーイオン化源、ウォーターズ９９６フォトダイオードアレイ検出器（２１０〜３９０ｎｍ）、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ、Ｃ18、５μ １９×５０ｍｍカラム、およびＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ2Ｏ＋５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸の移動相を用いて、コーン電圧３０Ｖでマイクロマス・プラットフォーム（Micromass Platform）ＬＣで実施した。ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するバリアンマーキュリー（Varian Mercury）４００分光計で、または５００ＭＨｚで操作するブルカー（Bruker）ＡＭＸ２ ５００分光計で２７℃にて得られた。
【００９９】
略語および頭字語：
ＣＤＩ：１，１−カルボニルジイミダゾール；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＧＰ：グリコーゲンホスホリラーゼ；Ｇｌｃ：グルコース；Ｇ６Ｐ：グルコース−６−ホスフェート；Ｇ６ＰＤＨ：グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＰＳ：ポリマー担持；ｒｔ：室温；ＲＴ：保持時間；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１００】
中間体：
製造１：６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１３】
2007527904.tif 000015
標記化合物をBaumgartenおよびSu., (J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 3828)の方法に従い調製した。 δH (d6 DMSO): 2.62 (3H, s), 6.28 (1H, d), 8.10 (1H, d) 
【０１０１】
製造２：２−クロロ−６−メチル−４−ニトロピリジン
【化１４】
2007527904.tif 000016
６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（製造１、３．５３ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）懸濁液を、３時間、１１５℃まで加熱し、次いで室温まで冷却させた。オキシ塩化リンを減圧除去し、残渣を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、次いで水溶液混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。δH (CDCl3): 2.86 (3H, s), 7.36 (1H, d), 8.27 (1H, d). 
【０１０２】
製造３：３−（２−クロロ−５−ニトロピリジウム−６−イル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステル
【化１５】
2007527904.tif 000017
カリウムエトキシド（１３４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジエチル（２１８μＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を一度に加え、生じた溶液を室温で３０分間攪拌した。２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（製造２、２５０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）懸濁液として加え、続けて室温で１７時間攪拌した。該混合物をシンター（sinter）で濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄した。回収した沈殿物を氷酢酸で溶解し、次いで乾固するまで減圧下でエバポレートし、標記化合物を得た。δH (CDCl3): 1.40 (3H, t), 4.38 (2H, q), 7.33 (1H, d), 7.37 (1H, s), 8.40 (1H, d).
【０１０３】
製造４：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１６】
2007527904.tif 000018
３−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−６−イル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（製造３、１．５３ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、該懸濁液を室温で激しく攪拌した。鉄粉（１．９５ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却しセライトプラグで濾過し、温ＴＨＦで洗浄した。該混合液を減圧濃縮し、水懸濁液を得て、シンターで濾過し、水で洗浄した。湿った固体をメタノールで洗浄し、乾燥した。残渣をシリカゲルに吸着し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。δH (CD3OD): 1.42 (3H, t), 4.42 (2H, q), 7.15 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.89 (1H, d); m/z (ES+) = 225.03 [M+H]+, RT = 3.32分。
【０１０４】
製造５：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化１７】
2007527904.tif 000019
攪拌した５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造４、１５１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．３５ｍＬ，２Ｍ）を加え、攪拌した該溶液を７０℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却させ、１６時間静置した。ｐＨを氷酢酸の添加により、４まで調整し、溶媒を減圧除去し、白色固体を得て、ジクロロメタンで懸濁し、シンターで濾過し、さらにジクロロメタンで洗浄した。次いで濾過ケークを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。δH (CD3OD): 6.97 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.83 (1H, d); m/z (ES+) = 197 [M+H]+; RT = 2.82分。
【０１０５】
製造６：３−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステル
【化１８】
2007527904.tif 000020
アルゴン雰囲気下、カリウムエトキシド（１．４６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジエチル（２．４ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）を加え、該混合液を室温で３０分間攪拌した。２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（３．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を加え、深緑色の沈殿形成が生じた。該反応液を室温で１５時間攪拌し、０℃まで冷却し、濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、深緑色の固体を得た。該固体を水（２００ｍＬ）で溶解し、酢酸でｐＨ４まで酸性にし、沈殿を得た。該固体を濾過で回収し、乾燥し、標記化合物を得た。m/z (ES+) = 273 [M+H]+.
【０１０６】
製造７：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１９】
2007527904.tif 000021
３−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（製造６、３．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）で溶解した。鉄粉（３．７ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加え、該混合液を２時間加熱還流した。該混合物を冷却し、セライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。該有機層を合わせて、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。δH (CD3OD): 1.42 (3H, t), 4.44 (2H, q), 7.15 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.59 (1H, s); m/z (ES+) = 225 [M+H]+.
【０１０７】
製造８：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【化２０】
2007527904.tif 000022
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造７、１．７８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（５．２ｍＬ，２Ｍ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、固体を水（１５０ｍＬ）で溶解し、酢酸でｐＨ４まで酸性にし、濾過で単離した固体として標記化合物を与えた。δH (CD3OD): 7.13 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES+) = 197 [M+H]+.
【０１０８】
製造９：テトラヒドロピラン−４−カルボン酸
【化２１】
2007527904.tif 000023
本化合物は、Spiegler and Goetz, Ger. Offen. (1987) DE 3536956 Al の方法に従って、メチルエステルの加水分解により調製した。
【０１０９】
製造１０：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド
【化２２】
2007527904.tif 000024
ルート１
Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（実施例２５、９３０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１：１，２０ｍＬ）の混合液で懸濁した。２時間後、該混合液を減圧濃縮し、油状残渣を水（２００ｍＬ）に溶解した。該水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、そのトリフルオロ酢酸塩として、標記化合物を得た。δH (d6 DMSO) 7.36 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.3-10.8 (3H, br s), 11.8-12.2 (1H, br s), 12.6 (1H, s); m/z (ES+) = 211 [M+H]+; RT = 0.42分。
ルート２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造７、８８０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（４．０ｍＬ，７８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を９０℃で５時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、沈殿を濾過し、乾燥し、標記化合物を得た。m/z (ES+) = 211 [M+H]+; RT = 1.65分。
【０１１０】
実施例１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 Ｎ’−（チオフェン−２−イルアミノカルボニル）ヒドラジド
【化２３】
2007527904.tif 000025
ＤＩＰＥＡ（５３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）およびチエニルイソシアネート（４０μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩（製造１０−ルート１、１０１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のトルエンおよび１，４−ジオキサン（１０ｍＬ，１：１）混合懸濁液に加えた。混合物を１００℃で１２時間攪拌後、該反応液を室温まで冷却させ、溶媒を除去した。残留油状残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン：２／１）で精製し、標記化合物を得た。δH (CDCl3): 6.60 (1H, d), 6.78 (1H, m), 6.84 (1H, 3d), 7.26 (1H, d), 7.82 (1H, s), 8.61 (2H, m), 9.97 (1H, s); m/z (ES+) = 336 [M+H]+; RT = 2.97分。
【０１１１】
実施例２
チオフェン−３−カルボン酸 Ｎ’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジド
【化２４】
2007527904.tif 000026
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩（製造１０−ルート１、０．１１０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７０．０μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌した溶液に、ＨＯＢｔ（０．０４６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２０．０μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−カルボン酸（０．０４４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮し油状物を得た。酢酸エチルの該油状物への添加において、固体が沈殿した。該固体を濾過し、乾燥し、標記化合物を得た。m/z (ES+) = 321 [M+H]+；RT = 2.84分。
【０１１２】
実施例２に概説した適当なカルボン酸と５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドとのカップリングを用いて、以下の表１に記載される化合物も調製するために用いた。
表１
2007527904.tif 000027
【０１１３】
実施例７
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 Ｎ’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジド
【化２５】
2007527904.tif 000028
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（製造１０−ルート２，０．１００ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．０６４ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）およびピペロニル酸（０．０７９ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応混合物を水（７５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体をメタノールからの再結晶により精製し、標記化合物を得た。m/z (ES+) = 359 [M+H]+; RT = 2.92分。
【０１１４】
実施例７に概説した適当なカルボン酸の上の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドとのカップリングを用いて、以下の表２に記載される化合物も調製した。
表２
2007527904.tif 000029
【０１１５】
実施例１５
ピリジン−３−カルボン酸 Ｎ’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジド
【化２６】
2007527904.tif 000030
ニコチン酸ヒドラジド（３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８８μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（製造８、５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧除去し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で分離した。該有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮し、油状物を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，９／１）で精製し、標記化合物を得た。m/z (ES+) = 316 [M+H]+; RT = 2.62分。
【０１１６】
実施例１６
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 Ｎ’−フェニルアセチルヒドラジド
【化２７】
2007527904.tif 000031
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（製造８、５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸ヒドラジド（３８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で７２時間攪拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で分離した。有機層を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮した。該粗物質をメタノール／ジクロロメタン（１：１９）で溶離するシリカゲルクロマトグラフで処理し、標記化合物を得た。m/z (ES+) = 329 [M+H]+; RT = 3.07分。
【０１１７】
実施例１６に概説した適当なヒドラジドの５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングを用いて、以下の表３に記載される化合物も調製した。
表３
2007527904.tif 000032
【０１１８】
実施例２４
３，４−ジクロロ安息香酸 Ｎ’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジド
【化２８】
2007527904.tif 000033
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（製造５、２０．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３，４−ジクロロ安息香酸ヒドラジド（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９．５μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１４．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を５分間攪拌し、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで疎水性フリットで水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）にて分離した。該水層をさらに別のジクロロメタン（３０ｍＬ）で１回抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮した。酢酸エチル／ジクロロメタンで生じた残渣のトリチュレートにより、標記化合物を得た。δH (d6 DMSO): 12.25 (1H, s), 10.83 (2H, d), 8.17 (1H, s), 7.55-7.97 (3H, m), 7.38 (1H, s), 7.26 (1H, d); m/z (ES+) = 383 [M+H]+; RT = 3.37分。
【０１１９】
実施例２５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジド
【化２９】
2007527904.tif 000034
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（製造８、２．０５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．５８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２．５４ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。生じた溶液を室温で１２時間攪拌し、その後、水および飽和食塩水（１：１，２００ｍＬ）を加えた。該溶液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて希塩酸（１Ｎ，５０ｍＬ）、希水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，５０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄した。該有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮し、固体残渣を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１：３）で精製し、標記化合物を得た。δH (CDCl3): 1.42 (9H, s), 7.19 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.28 (1H, br s).
【０１２０】
本発明化合物の生物活性は、以下のアッセイ系で試験されうる：
【０１２１】
インビトロＧＰ活性
材料：
α−Ｄ−グルコース−１−ホスフェート（二ナトリウム塩）、グリコーゲン、Ｄ−グルコース、マラカイトグリーン塩酸塩、モリブデン酸アンモニウム・４水和物、ＢＳＡ、ＨＥＰＥＳおよびウサギ筋肉ホスホリラーゼα（Ｐ１２６１）をシグマ社から購入した。他のすべての試薬は、分析グレードを用いた。
【０１２２】
方法
インビトロでのグリコーゲンホスホリラーゼアッセイ：
逆方向におけるグリコーゲンホスホリラーゼ活性のアッセイは、Engersらの Can. J. Biochem., 1970, 48, 746-754 で記載された方法に基づいて開発された。ウサギ筋肉のグリコーゲンホスホリラーゼα（シグマ）を２５ｍＭのトリス／ＨＣｌ中、１００μｇ／ｍＬの保存濃度で再構成した。そのｐＨをｐＨ７．２の５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、７．５ｍＭグルコース、０．５ｍＭグルコース−１−ホスフェートおよび１ｍｇ／ｍＬのグリコーゲンを含む最終量１００μＬの溶液中、９６ウェルプレートで測定した。３０℃で３０分間インキュベーションした後、グルコース−１−ホスフェートから放出される無機リン酸塩を：５ｍＬの４ＮのＨＣｌ中の４．２％モリブデン酸アンモニウム、１５ｍＬの０．０４５％マラカイトグリーン、５０μＬのＴｗｅｅｎ２０から調製される１５０μＬのマラカイトグリーン／モリブデン酸塩溶液の添加によって測定した。続いて３０分間室温でインキュベーションし、吸収を６２０ｎｍで測定した。ＩＣ50を決定するために、１０μＬの化合物の連続ＤＭＳＯ希釈液（１００μＭ→０．００４μＭ）をそれぞれの反応に加え、コントロールの非阻害反応液に同濃度のＤＭＳＯを同じくして加えた。次いで、用量応答曲線を化合物濃度のｌｏｇ10に対する％阻害をプロットすることにより得た。ＩＣ50は、記載したアッセイ条件下で、５０％阻害に達する化合物濃度として定義される。
【０１２３】
上記アッセイにおいてＩＣ50を有する有効性を示した本発明化合物の実施例は、１００μＭよりも良い範囲の結果である。
【国際調査報告】
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