(57)【要約】【課題】本発明は、改善された貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および/または生体利用率を有する熱ゲル化ヒプロメロース（hypromellose）ハードカプセル(hard capsule)の製造方法に関する。【解決手段】特定の工程からなる貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または生体利用率を向上させるた熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
i）塩化ナトリウムの含有量が０．３重量％以下であるヒプロメロースを原料として使用して、ヒプロメロース１９〜２２重量部を９０℃精製水に分散させたヒプロメロース水分散液１００重量部に対し、可塑剤としてプロピレングリコール０．１〜０．５重量部、湿潤剤としてＤ−ソルビトール０．１〜０．５重量部、粘度安定化剤としてコロイダルシリカ０．０４〜０．２５重量部、を順次投入した後、４時間分散させる工程；
ii）工程i）で得られたヒプロメロース水分散液を水和タンクに１７〜２３℃で４４〜５２時間静置させて透明な液状になるように完全に溶解させる工程；
iii）ヒプロメロース水溶液の最終的な粘度を８００〜１，３００cPに調節する工程；及び
iv）ピンバ(pin bar)加熱部デッキヒーター（deck heater)でモールドピンの温度が１００〜１２０℃になるように予熱し、予熱されたモールドピンをヒプロメロース水溶液の温度を１９〜２１℃に維持させた浸液槽に浸漬してハードカプセルを成形した後、温度５０〜７０℃、相対湿度２０〜８５％RHの条件下で４０〜８０分間乾燥させてハードカプセルを得る工程；
からなる貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または生体利用率を向上させた熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。
【請求項２】
上記工程iv）で前記ピンバ加熱部デッキヒーター（deck heater）は、熱ゲル化カプセルのフィルムの厚さを０．０８〜０．１２mmの範囲内で均一に形成させるためにモールドピンを予熱させるために、マイカプレートヒーター（mica plate heater）上にアルミニウム加熱プレート(aluminum heating plate)とセラミックスライディングプレート(ceramic sliding plate)を積層させて製作して、フィルム強度、フィルム分布、充填性を向上させることを特徴とする請求項１に記載の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。
【請求項３】
上記工程iv）でピンバプレスパッド(pin bar pressing pad)を下降させてモールドピンバ(mold pin bar)頭部を加圧して、モールドピンを予熱時に発生するピンバ(pin bar)ベンディング（bending）現象を抑えるために、ピンバープレス装置をさらに設置して、フィルム強度、フィルム分布、充填性を向上させることを特徴とする請求項２に記載の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。
【請求項４】
上記工程iv）で浸液槽内ヒプロメロース水溶液の温度を１９〜２１℃で一定に維持するために浸液槽冷却水の供給を調節する浸液槽の温度調節装置をさらに設置して、浸液槽内ヒプロメロース水溶液を２０〜２８rpmの速度で撹拌させて、フィルム強度、フィルム分布、充填性を向上させることを特徴とする請求項１に記載の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。
【請求項５】
上記湿潤剤としてＤ−ソルビトールは、工程iv）でヒプロメロース水溶液から塩化ナトリウムが析出されて発生するプレーティング（plating）現象を防止することによって、貯蔵安定性を向上させることを特徴とする請求項１に記載の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。
【請求項６】
熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは内容薬物の生体内投与時に化学的ゲル化剤を使用したセルロースハードカプセルより少なくとも５％以上のAUC（Area Under Curve）の面積を増加させ、生体利用率が向上することを特徴とする請求項１の方法により製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または生体利用率を有する熱ゲル化ヒプロメロース（hypromellose）ハードカプセル(hard capsule)の製造方法に関する。より具体的には、本発明は、i）ヒプロメロース１９〜２２重量部を精製水に溶解させたヒプロメロース水分散液１００重量部に対して０．１〜０．５重量部の可塑剤、０．１〜０．５重量部の湿潤剤、少量の粘度安定化剤を添加と溶解させる工程；ii）８００〜１３００cPで水分散液の粘度を調節する工程；及びiii）モールドピン（mold pin）の温度を１００〜１２０℃に予熱した後、ヒプロメロース水溶液の温度が１９〜２１℃に維持されている浸液槽（dipping pan）に予熱されたモールドピンを浸漬してヒプロメロースハードカプセルを成形、乾燥させる工程；からなる貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性及び生体利用率を向上させるた熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ハードカプセルの場合、動物由来のゼラチン(gelatin)を用いたハードカプセルが長時間商品化されている。しかし、ゼラチンハードカプセルはゼラチンの変性及び比較的高い含水率（11〜16重量％）のゼラチンの問題のために、吸湿性及び／又は水感受性成分を充填には問題がある。したがって、セルロース含有ハードカプセル、特にヒプロメロースハードカプセルは、比較的低い含水率（3〜6重量％）のために、ゼラチンハードカプセルに取って代わることができる。
【０００３】
熱ゲル化（thermogelation）ヒプロメロースカプセルは、優れた透明性、均一なフィルム分布および改善された機械的強度を示すことができる。また、高速自動充填機においても優れた充填性を発揮することができる。
【０００４】
このようなセルロース（cellulose）ベースハードカプセルは、本出願人自身の米国特許第6,410,050号“ペクチンとグリセリンの混合溶液を用いたセルロースカプセルおよびその製造方法”に記載されている。この特許開示では、i）ペクチンとグリセリンとの混合溶液を調製する工程、ii）可溶化セルロース水溶液に前記混合溶液を添加する工程、iii）少量の氷酢酸、グルコン酸カルシウムを添加する工程、ショ糖脂肪酸エステルを前記混合物に添加すること、および  iv）粘度を調整してカプセルを形成する工程が開示されている。
【０００５】
一方、ヒプロメロースハードカプセルの製造には、化学的ゲル化剤及び／又は補助ゲル化剤を用いる製造方法の代わりに、熱ゲル化、特にヒプロメロースの固有の物理的性質を維持するためのホットディッピング(hot dipping)法が導入されている。
【０００６】
PCT国際特許公報WO2008/050209A1“ヒドロキシプロピルメチルセルロース硬質カプセルおよびその製造方法”では、メトキシ含有量が27.0〜30.0 w/w％であり、ヒドロキシプロポキシ含有量が4.0〜7.5 w/w％であり、20℃で 2wt％水溶液としての粘度が3.5〜6.0 cPsのヒプロメロース（HPMC）からなる基材を含むヒプロメロースハードカプセルの製造方法を開示している。特に上記特許文献では、モールドピンの温度が60〜90℃になるように予熱し、予熱されたモールドピンを水性組成物のゲル化温度よりも1.0〜4.0℃低い温度に維持させた水性組成物内に浸漬（dipping）させた後、フィルムを乾燥させてヒプロメロースハードカプセルを製造する方法を開示している。
【０００７】
上記特許の方法で製造されたヒプロメロースハードカプセルの場合、カラギーナン(carrageenan)のような化学的ゲル化剤を使用して製造されたセルロースハードカプセルより優れたin vitro溶出率を示すが、in vivo生体利用率の面では化学的ゲル化剤を使用して製造されたセルロースハードカプセルより有意な生体利用率の増加が測定されなかった（Moawia Al-Tabakha、J. Pharm。Pharmaceut Sci。13（3）pp.428-442、2010、「HPMCカプセルの現在の性能と未来の展望」を参照）。
【０００８】
熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルが、酸性溶媒またはカリウムイオンを含む緩衝液の中で化学的ゲル化剤を使用したセルロースハードカプセルよりin vitro溶出率がより高い理由は、カラギーナンなどのゲル化剤がカリウムイオンの存在下で薬物化合物との相互作用によってセルロースハードカプセルの崩壊を遅延させることができるからである。しかし、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは、化学的ゲル化剤を用いたセルロースハードカプセルと比較して、in vivo生体利用率のわずかな差しか示さないことが報告されている（M. Sherry Kuら、International Journal of Pharmaceutics、386 （2010）pp.30-41、「新しいヒプロメロースカプセルの性能評価」を参照）。
【０００９】
一方、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの溶解速度および崩壊は、化学的ゲル化剤を用いたセルロースハードカプセルの場合と比較して、30℃以上のin vitroでも低下する傾向がある。したがって、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルを摂取する場合、約10℃の冷水で摂取することを要求している。
【００１０】
一方、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの場合ヒプロメロース原料に0.3％以上の塩化ナトリウムが含まれる場合、100〜120℃の高温で予備加熱されたモールドピンが19〜22℃の低温に維持されているヒプロメロース水溶液を持っ浸液槽上に沈積されるとき、水溶液の水分が急激に蒸発してヒプロメロース水溶液外部にNaClが析出される。また、析出したNaClは、カプセルフィルムに微細汚れ形成されるプレーティング（Plating）現象を発生させる。これにより、加速安定性試験（40℃/75％RH、6ヶ月）時の時間経過に応じてカプセルの透明度が低下し、カプセルの保管安定性に問題が発生することがあった。
【００１１】
したがって、本発明の発明者は、貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または生体利用率を改善するために、以下のような新規な熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法を開発した。従って、本発明は、i）ヒプロメロース１９〜２２重量部を精製水に溶解させたヒプロメロース水分散液１００重量部に対して０．１〜０．５重量部の可塑剤、０．１〜０．５重量部の湿潤剤、少量の粘度安定化剤を添加と溶解させる工程；ii）８００〜１３００cPで水分散液の粘度を調節する工程；及びiii）モールドピン（mold pin）の温度を１００〜１２０℃に予熱した後、ヒプロメロース水溶液の温度が１９〜２１℃に維持されている浸液槽に予熱されたモールドピンを浸漬してヒプロメロースハードカプセルを成形、乾燥させる工程；からなるハードカプセルの製造方法ものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明が解決しようとする課題は、改善された貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または成分の生体利用率を有する熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルを開発することである。さらに、本発明は、改善された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法において、i）ヒプロメロース１９〜２２重量部を精製水に溶解させたヒプロメロース水分散液１００重量部に対して０．１〜０．５重量部の可塑剤、０．１〜０．５重量部の湿潤剤、少量の粘度安定化剤を添加と溶解させる工程；ii）８００〜１３００cPで水分散液の粘度を調節する工程；及びiii）モールドピン（mold pin）の温度を１００〜１２０℃に予熱した後、ヒプロメロース水溶液の温度が１９〜２１℃に維持されている浸液槽に予熱されたモールドピンを浸漬してヒプロメロースハードカプセルを成形、乾燥させる工程；からなるハードカプセルの製造方法を開発するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、i）塩化ナトリウムの含有量が０．３重量％以下であるヒプロメロースを原料として使用して、ヒプロメロース１９〜２２重量部を９０℃精製水に分散させたヒプロメロース水分散液１００重量部に対し、可塑剤としてプロピレングリコール０．１〜０．５重量部、湿潤剤としてＤ−ソルビトール０．１〜０．５重量部、粘度安定化剤としてコロイダルシリカ０．０４〜０．２５重量部、を順次投入した後、４時間分散させる工程；ii）工程i）で得られたヒプロメロース水分散液を水和タンクに１７〜２３℃で４４〜５２時間静置させて透明な液状になるように完全に溶解させる工程；iii）ヒプロメロース水溶液の最終的な粘度を８００〜１，３００cPで調節する工程；及びiv）ピンバ(pin bar)加熱部デッキヒーター（deck heater)でモールドピンの温度が１００〜１２０℃になるように予熱し、予熱されたモールドピンをヒプロメロース水溶液の温度を１９〜２１℃に維持させた浸液槽に浸漬してハードカプセルを成形した後、温度５０〜７０℃、相対湿度２０〜８５％RHの条件下で４０〜８０分間乾燥させてハードカプセルを得ている工程；からなる貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または生体利用率を向上させるた熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法を提供するものである。
【００１４】
また、上記工程iv）で前記ピンバ加熱部デッキヒーター（deck heater）は、熱ゲル化カプセルのフィルムの厚さを０．０８〜０．１２mmの範囲内で均一に形成させるためにモールドピンを予熱させるために、マイカプレートヒーター（mica plate heater）上にアルミニウム加熱プレート(aluminum heating plate)とセラミックスライディングプレート(ceramic sliding plate)を積層させて製作して、フィルム強度、フィルム分布、充填性を向上させることを特徴とする。
【００１５】
また、上記工程iv）でピンバプレスパッド(pin bar pressing pad)を下降させてモールドピンバ(mold pin bar)頭部を加圧して、モールドピンを予熱時に発生するピンバ(pin bar)ベンディング（bending）現象を抑えるために、ピンバープレス装置をさらに設置して、フィルム強度、フィルム分布、充填性を向上させることを特徴とする。
【００１６】
また、上記工程iv）で浸液槽内ヒプロメロース水溶液の温度を１９〜２１℃で一定に維持するために浸液槽冷却水の供給を調節する浸液槽の温度調節装置をさらに設置して、浸液槽内ヒプロメロース水溶液を２０〜２８rpmの速度で撹拌させて、フィルム強度、フィルム分布、充填性を向上させることを特徴とする。
【００１７】
一方、上記湿潤剤としてＤ−ソルビトールは、工程iv）でヒプロメロース水溶液から塩化ナトリウムが析出されて発生するプレーティング（plating）現象を防止することによって、貯蔵安定性を向上させることを特徴とする。
【００１８】
本発明のもう一つの目的は、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは内容薬物の生体内投与時に化学的ゲル化剤を使用したセルロースハードカプセルより少なくとも５％以上のAUC（Area Under Curve）の面積を増加させ、生体利用率が向上することを特徴とする上記の方法により製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルを提供するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の有利な効果は、i）ヒプロメロース１９〜２２重量部を精製水に溶解させたヒプロメロース水分散液１００重量部に対して０．１〜０．５重量部の可塑剤、０．１〜０．５重量部の湿潤剤、少量の粘度安定化剤を添加と溶解させる工程；ii）８００〜１３００cPで水分散液の粘度を調節する工程；及びiii）モールドピン（mold pin）の温度を１００〜１２０℃に予熱した後、ヒプロメロース水溶液の温度が１９〜２１℃に維持されている浸液槽に予熱されたモールドピンを浸漬してヒプロメロースハードカプセルを成形、乾燥させる工程；からなる改善された貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または成分の生体利用率を有する熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図1は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法及び装置を示すフローチャートである。
【図２】図2は、本発明のヒプロメロースハードカプセルの製造装置における浸液槽内のヒプロメロース水溶液の温度を均一に冷却調整することができる浸液槽の冷却及び温度調節装置の全体構成を示す概略図である。
【図３】図3は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造装置における成形されたフィルムの移送を制御するためのゲル化補助装置であるトンネルヒーター(tunnel heater)の構成を示す概略図である。
【図４】図4は、本発明の 熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造装置において、モールドピンの加熱温度を安定して維持するためのデッキヒーター(deck heater)の構成を示す模式図である。
【図５】図5は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造装置におけるモールドピンバーのベンディング（bending）による温度偏差を最小化するためのピンバープレス(pin bar pressing)装置の構成を示す概略図である。
【図６】図6は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルおよび製造比較例３で製造した（株）瑞興で市販されているEMBO CAPS VGにアセトアミノフェン（acetaminophen）を充填して投与した場合の経時変化によるアセトアミノフェンの血漿の濃度の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、i）塩化ナトリウムの含有量が０．３重量％以下であるヒプロメロースを原料として使用して、ヒプロメロース１９〜２２重量部を９０℃精製水に分散させたヒプロメロース水分散液１００重量部に対し、可塑剤としてプロピレングリコール０．１〜０．５重量部、湿潤剤としてＤ−ソルビトール０．１〜０．５重量部、粘度安定化剤としてコロイダルシリカ０．０４〜０．２５重量部、を順次投入した後、４時間分散させる工程；ii）工程i）で得られたヒプロメロース水分散液を水和タンクに１７〜２３℃で４４〜５２時間静置させて透明な液状になるように完全に溶解させる工程；iii）ヒプロメロース水溶液の最終的な粘度を８００〜１，３００cPで調節する工程；及びiv）ピンバ(pin bar)加熱部デッキヒーター（deck heater)でモールドピンの温度が１００〜１２０℃になるように予熱し、予熱されたモールドピンをヒプロメロース水溶液の温度を１９〜２１℃に維持させた浸液槽に浸漬してハードカプセルを成形した後、温度５０〜７０℃、相対湿度２０〜８５％RHの条件下で４０〜８０分間乾燥させてハードカプセルを得ている工程；からなる貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または生体利用率を向上させるた熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法に関するものである。
【００２２】
さらに、本発明は、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは内容薬物の生体内投与時に化学的ゲル化剤を使用したセルロースハードカプセルより少なくとも５％以上のAUC（Area Under Curve）の面積を増加させ、生体利用率が向上することを特徴とする上記の方法により製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルに関するものである。
【００２３】
さらに、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの生体利用率の改善は、改善された貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性に基づいて薬物成分の in vivo  吸収、分布、代謝の良好に影響からなと考えられている。
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは、含水率が7％未満であるため、吸湿性製剤の充填に便利で、透明性に優れ、溶解速度が速く、均一なフィルム強度により高速自動充填機であっても優れた充填性を有する。
【００２６】
しかしながら、ヒプロメロースの原料中にＮａＣｌが存在するため、ヒプロメロース水溶液中のＮａＣｌを外部に抜き出して貯蔵安定性を低下させると、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセル中にプレーティング（plating）現象が生じることがある。
【００２７】
さらに、ヒプロメロース水溶液への湿潤剤としてのＤ−ソルビトールの添加は、プレーティング現象を防止し、貯蔵安定性を向上させるために導入されている。
【００２８】
従って、本発明は、プレーティング現象を防止することにより貯蔵安定性を改善し、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの生体利用率を最適化した組成と製造方法を設計したものである。
【００２９】
また、本発明は、０．３重量％未満のＮａＣｌを含有するヒプロメロース基材に可塑剤としてプロピレングリコール、湿潤剤としてＤ−ソルビトール、粘度安定剤としてコロイダルシリカ（Colloidal silica）を順次添加して可溶化したヒプロメロース水分散液を使用して、貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または生体利用率を向上させた熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルを開発したものである。
【００３０】
また、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースカプセルは、ホットディピン（hot dipping）法にモールドピンの温度をヒプロメロース水溶液のゲル化温度よりも高い状態に維持させながら冷却された浸液槽内のヒプロメロース溶液に浸漬してゲル化させる方法である。これは化学的ゲル化剤を使用したセルロース（cellulose）カプセルの製造工程であるコールドディッピング(cold dipping)法とは異なるもので加熱されたモールドピン(mold pin)を冷却されたヒプロメロース水溶液に浸漬させてヒプロメロースカプセルを製造するためである。
【００３１】
本発明のホットディッピング法による熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法は、以下の工程を含む必要がある。ヒプロメロース水性分散液は、１７〜２３℃の水和タンクに４４〜５２時間完全に溶解されて透明な液相でなければならない。その後、ヒプロメロース水溶液の最終粘度を８００〜１３００cPに調整し、ピンバー加熱部のデッキヒーターでモールドピンを１００〜１２０℃に予熱した。その後、予熱されたモールドピンは浸液槽内の１９〜２１℃に維持されたヒプロメロース水溶液に浸漬された。最後に、ヒプロメロースハードカプセルは、５０〜７０℃、２０〜８５％の相対湿度で４０〜８０分間成形し、乾燥させた後に得られた。
【００３２】
また、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造のためのヒプロメロース水溶液の組成は、以下のように詳細に説明することができる。
【００３３】
本発明の原料として使用するヒプロメロースは塩化ナトリウムの含有量が０．３重量％以下であるヒプロメロースでメトキシの含有量が２６〜３１重量％であり、ヒドロキシプロポキシ含有量が４〜８重量％であり、２０℃で２重量％水溶液としての粘度が４〜６cPsであるヒプロメロースが望ましい。
【００３４】
ヒプロメロースハードカプセルのフィルム強度を向上させるため、また、ヒプロメロースハードカプセルの膜厚偏差を小さくするために可塑剤、好ましくはプロピレングリコール（propylene glycol、PG）を添加する必要がある。プロピレングリコールを添加することにより、フィルムを引き抜く際に、フィルムの長さの欠陥、厚みの欠陥、亀裂およびへこみを解決することができる。プロピレングリコールの量は、ヒプロメロース水溶液１００重量部に対して０．１〜０．５重量部である。
【００３５】
本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは、湿潤剤としてＤ−ソルビトールを含むことができる。Ｄ−ソルビトールの量は、ヒプロメロース水溶液１００重量部に対して０．１〜０．５重量部、好ましくは０．２〜０．４重量部である。
【００３６】
また、ヒプロメロース水溶液にＤ−ソルビトールを湿潤剤として添加することにより、プレーティング現象を防止することができ、貯蔵安定性を向上させることができる。
【００３７】
さらに、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは、粘度安定剤として０．０４〜０．２５重量部のコロイダルシリカ（Colloidal silica）を含むことができる。コロイダルシリカの添加は、ヒプロメロース水溶液の最終粘度を安定に８００〜１３００cPで制御し維持することができる。
【００３８】
さらに、前記コロイダルシリカは、ケイ酸ナトリウム(sodium silicate)または水ガラス(water glass)を原料とするイオン交換法または酸重合法により製造する。乾式シリカが好ましい。これはまた、４％水溶液中でｐＨ ３．５〜５．５， ９９．０〜１００．５重量％のＳｉＯ2含有量を有する安定な球状粒子が好ましい。
【００３９】
本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法は、図面を参照して詳細に説明することができる。
【００４０】
図1は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法及び装置を示すフローチャートである。
【００４１】
図１に示すように、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは、モールドピン(mold pin)をデッキヒーター(deck heater)内で安定して１００〜１２０℃に予熱する工程と、ヒプロメロース水溶液を浸液槽内で安定して１９〜２１℃に冷却する工程、モールドピンを浸液槽に浸漬する工程と、乾燥装置中でカプセルを乾燥する工程を含む。
【００４２】
図２は、本発明のヒプロメロースハードカプセルの製造装置における浸液槽内のヒプロメロース水溶液の温度を均一に冷却調整することができる浸液槽の冷却及び温度調節装置の全体構成を示す概略図である。
【００４３】
図２に示すように、浸液槽内のヒプロメロース水溶液の温度を１９〜２１℃で安定的に冷却を維持させるために冷却水タンク内の９〜１０℃の冷却水を循環ポンプを介して浸液槽のジャケット(jacket)に供給し、浸液槽のジャケットから水を回収し、冷却水タンクに循環させる。冷却水タンクはクーラー(cooler)と接続されており、冷却水タンク内の冷却水を９〜１０℃の低い温度で一定に保つようにする。
【００４４】
また、浸液槽内ヒプロメロース水溶液を２０〜２８rpmの速度で撹拌させて浸液槽の温度を安定的に維持する。これらの浸液槽、冷却水タンクの冷却水の循環は、三方弁とモジュロールモーター(modutrol motor)によって調節され、これは、温度調節装置によって、全体的に調節制御される。
【００４５】
図３は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造装置における成形されたフィルムの移送を制御するためのゲル化補助装置であるトンネルヒーター(tunnel heater)の構成を示す概略図である。
【００４６】
図３に示すように、トンネルヒーターは底面にシースヒーター（sheath heater）を配置し、絶縁層を積層させる。鋼ケースには、温度センサーが取り付けられており、ヒーターケーブルが突出している。
【００４７】
図４は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造装置において、モールドピンの加熱温度を安定して維持するためのデッキヒーター(deck heater)の構成を示す模式図である。
【００４８】
図４に示されているように、デッキヒーターは、０．０８〜０．１２mmの範囲のヒプロメロースハードカプセルのフィルム厚さを均一に形成するようにモールドピンを加熱するために装備させる。デッキヒーターは、底面にウレタン断熱材、マイカプレートヒーター（mica plate heater）、アルミ加熱プレート、セラミックスライドプレート(ceramic sliding plate)を順に積み 積層させる。さらに、鋼製のケースハウジングが外部に温度センサとヒータケーブルが突出している。
【００４９】
図５は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造装置におけるモールドピンバーのベンディング（bending）による温度偏差を最小化するためのピンバープレス(pin bar pressing)装置の構成を示す概略図である。
【００５０】
図５に示すように、ピンバープレス装置はピンバ加熱部内のデッキヒーターでモールドピンを予熱時に発生するピンバベンディング（pin bar bending）現象を最小化するためピンバの両端に敷設されたモールドピンバの頭部をプレスするピンバープレス装置を設置したものである。
【００５１】
上記ピンバープレス装置は、圧縮スプリングの圧力によって押し棒を下降させて押し棒底面の押さえパッドをモールドピンバ最上部にプレスする。
【００５２】
図６は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルおよび製造比較例３で製造した（株）瑞興で市販されているEMBO CAPS VGカプセルにアセトアミノフェン（acetaminophen）を充填して投与した場合の経時変化によるアセトアミノフェンの血漿中濃度の変化を示すグラフである。
【００５３】
本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルによる内容薬物の生体利用率は、AUC（Area Under Curve）の少なくとも５％を増加させることにより化学ゲル化剤を用いたセルロースカプセルの生体利用率 よりも向上させた。
【００５４】
このような本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの生体利用率の改善は、ホットディッピング法で製造して、生体内での適切な速度と性能により溶出と崩壊されて内容薬物の体内吸収と代謝分布等に有利な影響を与えることだと思われる。
【００５５】
本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法は、以下の３工程で説明することができる。
【００５６】
（第1工程）ヒプロメロース水分散液の製造
第１工程は、ヒプロメロース（ＮａＣｌ含有量０．３重量％）2906タイプ１９〜２２重量部を９０℃の精製水に分散させたヒプロメロース水溶液１００重量部に対し、可塑剤としてプロピレングリコール０．１〜０．５重量部、湿潤剤としてＤ−ソルビトール０．１〜０．５重量部、粘度安定化剤としてコロイダルシリカ０．０４〜０．２５重量部を順次投入して、４時間３０００rpm以上で撹拌分散させヒプロメロース水分散液を製造する工程である。
【００５７】
（第２工程）ヒプロメロース水溶液の製造
第１工程で製造されたヒプロメロース水溶性分散液を１７〜２３℃に維持されている水和タンクに移送した後、４４〜５２時間、３０rpmで攪拌冷却して完全に溶解させる工程である。溶解完了ヒプロメロース水溶液の初期粘度を測定した後、最終的な粘度が８００〜１，３００cPになるように精製水を加えて、５６時間熟成させ気泡を除去してヒプロメロース水溶液を製造する工程である。
【００５８】
（第３工程）熱ゲル化ヒプロメロースカプセルの成形製造
ヒプロメロース水溶液を熱ゲル化カプセル製造機の浸液槽（Dipping Pan）に投入し、浸液槽の温度を温度調節装置を使用して、１９〜２１℃に維持する。この水溶液にピンバ加熱部デッキヒーターとピンバープレス装置を使用して、１００〜１２０℃の温度に加熱されたモールドピンを浸漬させ、貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性及び生体利用率に優れた熱ゲル化ヒプロメロースカプセルを製造する工程である。
【００５９】
上記３つの工程によって貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性及び生体利用率を向上させるた熱ゲル化ヒプロメロースカプセルを得ることができる。
【００６０】
本発明は、製造例、製造比較例及び実施例によりさらに具体的に説明することができる。しかしながら、実施例は本発明の範囲を限定するものではなく例示すると理解されるべきである。
【実施例】
【００６１】
（製造実施例）本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造
【００６２】
（工程１）ヒプロメロース水分散液の製造
ヒプロメロース（ＮａＣｌ含有量０．３重量％）2906 type  ２１Ｋｇを９０℃の精製水７９Ｌに分散させたヒプロメロース水溶液１００Ｋｇに対し、可塑剤としてプロピレングリコール２１０ｇ、湿潤剤としてＤ−ソルビトール２１０ｇ、粘度安定化剤としてコロイダルシリカ８４ｇを順次投入して、４時間３０００rpm以上で撹拌分散させヒプロメロース水分散液を製造する。
【００６３】
（工程２）ヒプロメロース水溶液の製造
工程１で製造されたヒプロメロース水分散液を１７〜２３℃に維持されている水和タンクに移送した後、４８時間、３０rpmで攪拌冷却して完全に溶解させる。溶解完了ヒプロメロース水溶液の初期粘度を測定した後、最終的な粘度が８００〜１，３００cPになるように精製水を加えて、５６時間熟成させ気泡を除去してヒプロメロース水溶液を製造する。
【００６４】
（工程３）熱ゲル化ヒプロメロースカプセルの成形製造
工程２で製造されたヒプロメロース水溶液を熱ゲル化カプセル製造機の浸液槽（Dipping Pan）に投入し、浸液槽の温度を温度調節装置を使用して、１９〜２１℃に維持する。ピンバ加熱部デッキヒーターとピンバープレス装置を使用して、１００〜１２０℃の温度に加熱されたこの水溶液にモールドピンを浸漬成形させる。成形されたフィルムを安定的に維持させるためにゲル化補助装置であるトンネルヒーターと乾燥装置を通過させた。この時、乾燥装置の導入湿空気の条件は、温度５０℃、相対湿度５０％RH、絶対湿度０．０４kg/kgであった。再び、各乾燥装置の温度を５０℃以上に上昇調節して乾燥させて貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性及び生体利用率に優れたSize＃0号透明カプセルを製造する。
【００６５】
（製造比較例 1）熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造（ヒプロメロース ＮａＣｌ含有量を超えると、湿潤剤未添加）
【００６６】
（工程１）ヒプロメロース水分散液の製造
【００６７】
ヒプロメロース（ＮａＣｌ含有量０．４重量％）2906 type  ２１Ｋｇを９０℃の精製水７９Ｌに分散させたヒプロメロース水溶液１００Ｋｇに対し、可塑剤としてプロピレングリコール２１０ｇ、粘度安定化剤としてコロイダルシリカ８４ｇを順次投入して、４時間３０００rpm以上で撹拌分散させヒプロメロース水分散液を製造する。
【００６８】
（工程２）ヒプロメロース水溶液の製造
工程１で製造されたヒプロメロース水分散液を１７〜２３℃に維持されている水和タンクに移送した後、４８時間、３０rpmで攪拌冷却して完全に溶解させる。溶解完了ヒプロメロース水溶液の初期粘度を測定した後、最終的な粘度が８００〜１，３００cPになるように精製水を加えて、５６時間熟成させ気泡を除去してヒプロメロース水溶液を製造する。
【００６９】
（工程３）熱ゲル化ヒプロメロースカプセルの成形製造
工程２で製造されたヒプロメロース水溶液を熱ゲル化カプセル製造機の浸液槽（Dipping Pan）に投入し、浸液槽の温度を温度調節装置を使用して、１９〜２１℃に維持する。ピンバ加熱部デッキヒーターとピンバープレス装置を使用して、１００〜１２０℃の温度に加熱されたこの水溶液にモールドピンを浸漬成形させる。成形されたフィルムを安定的に維持させるためにゲル化補助装置であるトンネルヒーターと乾燥装置を通過させた。この時、乾燥装置の導入湿空気の条件は、温度５０℃、相対湿度５０％RH、絶対湿度０．０４kg/kgであった。再び、各乾燥装置の温度を５０℃以上に上昇調節して乾燥させてSize＃0号透明カプセルを製造する。
【００７０】
最終的に製造されたSize＃0号透明カプセルの場合、プレーティング現象が発生で貯蔵時間の経過に応じて透明度が低下した。
【００７１】
（製造比較例 2）熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造（ピンバープレス装置と浸液槽の冷却温度調節装置未使用）
【００７２】
（工程１）ヒプロメロース水溶性分散液の製造
ヒプロメロース（ＮａＣｌ含有量０．３重量％）2906 type  ２１Ｋｇを９０℃の精製水７９Ｌに分散させたヒプロメロース水溶液１００Ｋｇに対し、可塑剤としてプロピレングリコール２１０ｇ、湿潤剤としてＤ−ソルビトール２１０ｇ、粘度安定化剤としてコロイダルシリカ８４ｇを順次投入して、４時間３０００rpm以上で撹拌分散させヒプロメロース水分散液を製造する。
【００７３】
（工程２）ヒプロメロース水溶液の製造
工程１で製造されたヒプロメロース水分散液を１７〜２３℃に維持されている水和タンクに移送した後、４８時間、３０rpmで攪拌冷却して完全に溶解させる。溶解完了ヒプロメロース水溶液の初期粘度を測定した後、最終的な粘度が８００〜１，３００cPになるように精製水を加えて、５６時間熟成させ気泡を除去してヒプロメロース水溶液を製造する。
【００７４】
（工程３）熱ゲル化ヒプロメロースカプセルの成形製造（浸液槽とピンバ温度不安定）
工程２で製造されたヒプロメロース水溶液を熱ゲル化カプセル製造機の浸液槽（Dipping Pan）に投入し、浸液槽の温度か１９〜２１℃よりも高く維持する。この水溶液にピンバ加熱部デッキヒーターを使用して、１００〜１２０℃の温度よりも低く、加熱されたモールドピンを浸漬成形させる。浸液槽の温度調節装置とピンバープレス装置を使用していないので、浸液槽の温度とピンバ温度を所望の温度に保つことができなかった。成形されたフィルムを安定的に維持させるためにゲル化補助装置であるトンネルヒーターと乾燥装置を通過させた。この時、乾燥装置の導入湿空気の条件は、温度５０℃、相対湿度５０％RH、絶対湿度０．０４kg/ kgであった。
【００７５】
しかし、乾燥装置で５０℃の温度以上に上昇調節し乾燥させても所望の形状のSize＃0号透明カプセルを製造することができなかった。その理由は、得られたカプセルは、十分なフィルム強度とフィルム分布を持たなかったからである。
【００７６】
したがって、製造比較例2の方法を介しては、熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルが得られない。
【００７７】
（製造比較例 3）化学的ゲル化剤を用いてゲル化させたセルロースカプセルの製造（株式会社瑞興で市販されているEMBOカプセルVG）
セルロース２１Ｋｇを７５℃まで加熱した精製水約７９Ｌに溶解させたセルロース水溶液１００Ｋｇに対し、ゲル化剤アミドペクチン０．６Ｋｇ、ゲル化補助剤としてグルコン酸カルシウム０．０５Ｋｇ、ｐＨ中和剤として氷酢酸０．０２Ｋｇ、乳化剤としてショ糖脂肪酸エステル０．０５Ｋｇ、潤滑剤としてグリセリン０．０１Ｋｇを順次添加し溶解させる。４５℃まで徐々に冷却させてセルロース水溶液組成物を得た。得られたセルロース水溶液組成物の粘度を調節し、温度を６０℃まで昇温させた後、モールドピンに浸漬させて成形乾燥させたSize＃0号のセルロースカプセルを製造する。
【００７８】
（実施例 1）フィルム透明度及び貯蔵安定性試験
製造実施例及び製造比較例１、３に基づいて製造されたSize＃0号カプセルをそれぞれ４０℃、７５％RHの条件で維持されている加速安定性チャンバー(chamber)に６ヶ月の間保管して透明度及び貯蔵安定性を測定し、その結果を表１に示した。この時、使用された測定機器は、ＵＶ−可視光線分光器であり、測定方法は、カプセルの本体を横１cm、縦１cmのサイズに切断して、このフィルムにＵＶ−可視光線分光器の４２０nm波長での透明度を測定する。
【００７９】
【表１】
2019127477.tif 000002
【００８０】
本発明の製造実施例で製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの場合、初期透明度が７１％程度で測定された６ヶ月経過しても６９％程度でほとんど変化がなかった。したがって、透明度および貯蔵安定性に優れたものと判断された。
【００８１】
原料ヒプロメロースの塩化ナトリウム含有量が０．４重量％で過剰に含有された製造比較例１で製造されたヒプロメロースハードカプセルの場合は、初期にはほとんど似たような透明度（７０％）を示したが、時間の経過に応じて透明度が急速に低下した。６ヶ月後には、製造実施例で製造された本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルより透明度が約１７％低下して低い貯蔵安定性を示した。その理由は、製造比較例１で原料ヒプロメロースの塩化ナトリウム含有量が０．４重量％で過剰に含有されているだけでなく、湿潤剤も未添加して熱ゲル化ヒプロメロースカプセルの貯蔵安定性を低下させたと判断された。
【００８２】
従来のコールドディッピング方式でゲル化剤とゲル化補助剤を使用した製造比較例３で製造されたセルロースカプセルの場合、初期透明度も５２％程度の低い透明度を持ったカプセルに判明した。
【００８３】
（実施例 2） フィルム分布試験
製造実施例及び製造比較例１、３で製造された3種の＃0号熱ゲル化hypromelloseカプセルのフィルム分布を測定した。対照群として＃0号ゼラチンカプセルを使用した。フィルム分布測定のために、１００個のカプセルのサンプルを使用して最先端(cutting edge)部とドーム(dome)部のフィルムの厚さを測定した。その結果を表２に示した。
【００８４】
【表２】
2019127477.tif 000003
【００８５】
本発明の製造実施例で製造された＃0号熱ゲル化hypromelloseカプセルが製造比較例１、製造比較例３に比べてCapとBodyから最先端部とドーム部分の膜厚が均一に補強されて対照群である＃0号ゼラチンカプセルのフィルム分布と同等のレベルに改善されたことが分かった。
【００８６】
（実施例 3） フィルム強度試験
製造実施例及び製造比較例１、３で製造された３種の＃0号カプセルを使用してフィルムの機械的強度を測定した。この時、使用された測定機器は、Texture Analyser（Model TA1000）であり、測定棒の降下速度は、０．５mm/秒であり、測定棒ストロークの深さは４mmであり、測定方法は、＃0号カプセルをTexture Analyserに横方向に置いて測定棒を下降させてカプセルが接触する瞬間から４mm下までのフィルム強度を測定する。その結果を表３に示した。
【００８７】
【表３】
2019127477.tif 000004
【００８８】
本発明の製造実施例で製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの場合、平均フィルム強度が３７０gを示した。しかし、製造比較例1で製造されたヒプロメロースハードカプセルおよび製造比較例3で製造されたハードカプセルは、フィルム強度がそれぞれ２３０gと２６５gで、本発明の製造実施例で製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルより低いフィルム強度を示した。
【００８９】
（実施例 4） 溶出試験
製造実施例及び製造比較例３で製造された２種の＃0号カプセルを使用してアセトアミノフェンを充填させての韓国薬局方第10改訂版一般試験法のパドル法により、第１液（ｐＨ１．２）、第２液（ｐＨ６．８）と精製水（ｐＨ７．０）で６０分間アセトアミノフェンの溶出量を測定した。
【００９０】
第１液（ｐＨ１．２）中のアセトアミノフェンの溶出率（％）を表４に示す。第１液は、２５０ml KCl溶液、４２５ml 0.2M-HCl溶液、精製水を加えて１０００mlの試験液とすることにより調製した。
【００９１】
【表４】
2019127477.tif 000005
【００９２】
第２液（ｐＨ６．８）中のアセトアミノフェンの溶解速度（％）の結果を表５に示す。第２液は、２５０ml KH2PO4溶液、１１２ml NaOH溶液および精製水を加えて１０００mlの試験液とすることによって調製した。
【００９３】
【表５】
2019127477.tif 000006
【００９４】
精製水（ｐＨ７．０）中のアセトアミノフェンの溶出率（％）を表６に示す。
【００９５】
【表６】
2019127477.tif 000007
【００９６】
本発明の製造実施例で製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの溶出が高かった。一方、化学的ゲル化させたセルロースカプセル（現在、株式会社瑞興で市販されているEMBO CAPS VG）の場合、第１液（ｐＨ１．２）で、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルより１５分から約１０％の低溶出を示したが、第２液（ｐＨ６．８）と精製水（ｐＨ７．０）で、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルと有意な溶出の違いを示さなかった。
【００９７】
（実施例 5） 充填性試験
本発明の製造実施例で製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルと製造比較例３で製造された現在の株式会社瑞興で市販されている＃0号EMBO CAPS VGの充填性を比較試験した。その結果を表７に示した。
【００９８】
【表７】
2019127477.tif 000008
【００９９】
表７に示すように、製造実施例で製造された本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは製造比較例３で製造された化学的ゲル化させたセルロースカプセルよりもカプセルのフィルム強度が改善さに応じて充填時telescopeとdentのような不良が大幅に減少し、優れた充填性を示すことを確認した。
【０１００】
（実施例 6） 生体利用率試験
本発明の製造実施例で製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルと製造比較例３で製造されたセルロースカプセル（現在、株式会社瑞興で市販されているEMBO CAPS VG）にアセトアミノフェンをそれぞれ充填させて試験動物ビーグル（Beagle）犬を介してアセトアミノフェンの血漿濃度の経時変化による生体利用率を測定した。
【０１０１】
６匹の動物を２つの群に分け、各群に３匹の試験動物を有する。製造実施例および製造比較例３で調製したハードカプセルに２５０mgのアセトアミノフェンを充填し、ビーグル犬の試験動物にハードカプセルを経口投与した。生体利用率を評価するために、試験動物におけるアセトアミノフェンの血漿濃度を８時間毎時測定した。薬物動態パラメーターを分析した。その結果を図６および表８に示す。
【０１０２】
図６は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルおよび製造比較例３で製造した（株）瑞興で市販されているEMBO CAPS VGにアセトアミノフェン（acetaminophen）を充填して投与した場合の経時変化によるアセトアミノフェンの血漿の濃度の変化を示すグラフである。
【０１０３】
【表８】
2019127477.tif 000009
【０１０４】
本発明の製造実施例で製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは、製造比較例３で製造された株式会社瑞興で市販されているEMBO CAPS VGよりも高い生体利用率を示した。
【０１０５】
具体的には、Cmax（最高血漿中濃度）は、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルより製造比較例３で製造された株式会社瑞興で市販されているEMBO CAPS VGが若干高かった。しかし、最高血漿中濃度に達する時間であるTmaxは有意な差を示さなかった。生体利用率の全体的な判断のための指数であるAUC（Area under curve）の場合、製造実施例で製造された熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは、製造比較例３で製造された瑞興EMBO CAPS VGカプセルに比べて５．０％以上増加することを確認した。
【０１０６】
従って、本発明の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルは、化学ゲル化剤を用いた市販のセルロースカプセルに比べて、AUC（Area Under Curve）の面積が少なくとも５％増加することにより、生体利用率が良好であることが確認された。
【図１】
2019127477.tif 000010
【図２】
2019127477.tif 000011
【図３】
2019127477.tif 000012
【図４】
2019127477.tif 000013
【図５】
2019127477.tif 000014
【図６】
2019127477.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月22日(2019.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i）塩化ナトリウムの含有量が０．３重量％以下であるヒプロメロースを原料として使用して、ヒプロメロース１９〜２２重量部を９０℃精製水に分散させたヒプロメロース水分散液１００重量部に対し、可塑剤としてプロピレングリコール０．１〜０．５重量部、湿潤剤としてＤ−ソルビトール０．１〜０．５重量部、粘度安定化剤としてコロイダルシリカ０．０４〜０．２５重量部、を順次投入した後、４時間分散させる工程；
ii）工程i）で得られたヒプロメロース水分散液を水和タンクに１７〜２３℃で４４〜５２時間静置させて透明な液状になるように完全に溶解させる工程；
iii）ヒプロメロース水溶液の最終的な粘度を８００〜１，３００cPに調節する工程；及び
iv）ピンバ(pin bar)加熱部デッキヒーター（deck heater)でモールドピンの温度が１００〜１２０℃になるように予熱し、予熱されたモールドピンをヒプロメロース水溶液の温度を１９〜２１℃に維持させた浸液槽に浸漬してハードカプセルを成形した後、温度５０〜７０℃、相対湿度２０〜８５％RHの条件下で４０〜８０分間乾燥させてハードカプセルを得る工程；
からなる貯蔵安定性、フィルム強度、フィルム分布、充填性および／または生体利用率を向上させた熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。
【請求項２】
上記工程iv）で前記ピンバ加熱部デッキヒーター（deck heater）は、熱ゲル化カプセルのフィルムの厚さを０．０８〜０．１２mmの範囲内で均一に形成させるためにモールドピンを予熱させるために、マイカプレートヒーター（mica plate heater）上にアルミニウム加熱プレート(aluminum heating plate)とセラミックスライディングプレート(ceramic sliding plate)を積層させて製作して、フィルム強度、フィルム分布、充填性を向上させることを特徴とする請求項１に記載の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。
【請求項３】
上記工程iv）でピンバプレスパッド(pin bar pressing pad)を下降させてモールドピンバ(mold pin bar)頭部を加圧して、モールドピンを予熱時に発生するピンバ(pin bar)ベンディング（bending）現象を抑えるために、ピンバープレス装置をさらに設置して、フィルム強度、フィルム分布、充填性を向上させることを特徴とする請求項２に記載の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。
【請求項４】
上記工程iv）で浸液槽内ヒプロメロース水溶液の温度を１９〜２１℃で一定に維持するために浸液槽冷却水の供給を調節する浸液槽の温度調節装置をさらに設置して、浸液槽内ヒプロメロース水溶液を２０〜２８rpmの速度で撹拌させて、フィルム強度、フィルム分布、充填性を向上させることを特徴とする請求項１に記載の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。
【請求項５】
上記湿潤剤としてＤ−ソルビトールは、工程iv）でヒプロメロース水溶液から塩化ナトリウムが析出されて発生するプレーティング（plating）現象を防止することによって、貯蔵安定性を向上させることを特徴とする請求項１に記載の熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法。