(57)【要約】(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形, 水和物 オ及び溶媒和物、及びそれらの製造方法を提供する。これらの結晶形は安定な多形体形Bの製造ための中間体であるか又は固形調合物に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
d-値 (オングストローム):
15.5 (vs), 12.0 (m), 4.89 (m), 3.70 (s), 3.33 (s), 3.26 (s), 及び 3.18 (m)
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Aと呼ぶ)。
【請求項２】
d-値 (オングストローム):
15.5 (vs), 12.0 (m), 6.7 (m), 6.5 (m), 6.3 (w), 6.1 (w), 5.96 (w), 5.49 (m), 4.89 (m), 3.79 (m), 3.70 (s), 3.48 (m), 3.45 (m), 3.33 (s), 3.26 (s), 3.22 (m), 3.18 (m), 3.08 (m),3.02 (w), 2.95 (w), 2.87 (m), 2.79 (w), 2.70 (w)
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項1記載の結晶性多形体。
【請求項３】
図１に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項1記載の結晶性多形体。
【請求項４】
環境温度で(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に溶解させ, (1) この溶液を固化するために溶液を低温に冷却し, ついで減圧下に水を除去するか, 又は(2) その水溶液から水を除去することを含む、請求項1, 2 又は3のいずれか1つに記載の多形体形Aの製造方法。 
【請求項５】
d-値 (オングストローム):
8.7 (vs), 5.63 (m), 4.76 (m), 4.40 (m), 4.00 (s), 3.23 (s), 3.11 (vs), 好ましくは8.7 (vs), 6.9 (w), 5.90 (vw), 5.63 (m), 5.07 (m), 4.76 (m), 4.40 (m), 4.15 (w), 4.00 (s), 3.95 (m), 3.52 (m), 3.44 (w), 3.32 (m), 3.23 (s), 3.17 (w), 3.11 (vs), 3.06 (w), 2.99 (w), 2.96 (w), 2.94 (m), 2.87 (w), 2.84 (s), 2.82 (m), 2.69 (w), 2.59 (w), 2.44 (w)
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターン を示し、そしてより好ましくは図2に表わされる固有X-線粉末回折パターンを示す , (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Bと呼ぶ）の製造方法であって、
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形B以外の固形粒子を、その (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温でほとんど溶解しない溶剤に分散させ, 懸濁液を環境温度で多形体形Bを生じるのに十分な時間攪拌し, その後結晶形Bを単離し、ついで単離した形Bから溶剤を除去することを含む、上記製造方法。
【請求項６】
固形の、好ましくは 形B以外の (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを、場合により高められた温度で、アセトン, 酢酸及び水を含む溶剤混合物に溶解させ, この溶液に結晶種を添加し, 得られた懸濁液を冷却して、形Bの形成した結晶を単離することを含む、請求項5記載の多形体形Bの製造方法。
【請求項７】
環境温度で、固形の、好ましくは形B以外の (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に溶解させ,懸濁液を生じるのに十分な量の非溶剤にこの水溶液を添加し , 場合によりこの懸濁液を所定の時間攪拌し, ついでその後形成した結晶を単離することを含む、請求項5記載の多形体形Bの製造方法。
【請求項８】
d-値 (オングストローム):
17.1 (vs), 4.92 (m), 4.68 (m), 3.49 (s), 3.46 (vs), 3.39 (s), 3.21 (m), 及び 3.19 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Fと呼ぶ。）。
【請求項９】
d-値 (オングストローム):
17.1 (vs), 12.1 (w), 8.6 (w), 7.0 (w), 6.5 (w), 6.4 (w), 5.92 (w), 5.72 (w), 5.11 (w), 4.92 (m), 4.86 (w), 4.68 (m), 4.41 (w), 4.12 (w), 3.88 (w), 3.83 (w), 3.70 (m), 3.64 (w), 3.55 (m), 3.49 (s), 3.46 (vs), 3.39 (s), 3.33 (m), 3.31 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 3.19 (m), 3.09 (m), 3.02 (m), 及び 2.96 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項8記載の結晶性多形体（以下、形Fと呼ぶ。）。
【請求項１０】
図 6に示した通りの固有X-線粉末回折パターンを示す ,請求項8記載の結晶性多形体F。
【請求項１１】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形A粒子を、その (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温より低い温度でほとんど溶解しない非-水性溶剤に分散させ, 懸濁液をその温度で多形体形Fを生じるのに十分な時間攪拌し, その後結晶形Fを単離し、ついで単離した形Fから溶剤を除去することを含む、請求項 8, 9 又は 10のいずれか1つに記載の多形体形Fの製造方法。
【請求項１２】
d-値 (オングストローム):
14.6 (m), 3.29 (vs), 及び 3.21 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形J と呼ぶ）。
【請求項１３】
d-値 (オングストローム):
14.6 (m), 6.6 (w), 6.4 (w), 5.47 (w), 4.84 (w), 3.29 (vs), 及び 3.21 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項12記載の結晶性多形体（以下、形J と呼ぶ）。
【請求項１４】
図 10に示した通りの固有X-線粉末回折パターンを示す ,請求項12記載の結晶性多形体。
【請求項１５】
形E を製造し、ついで形E を減圧乾燥器中で適度の温度、好ましくは25 〜70 ℃の範囲の温度で処理することによって形E から水を除去することを含む、請求項12, 13又は14のいずれか1つに記載の多形体形Jの製造方法。
【請求項１６】
d-値 (オングストローム):
14.0 (s), 6.6 (w), 4.73 (m), 4.64 (m), 3.54 (m), 3.49 (vs), 3.39 (m), 3.33 (vs), 3.13 (s), 3.10 (m), 3.05 (m), 3.01 (m), 2.99 (m), 及び 2.90 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形K と呼ぶ。）。
【請求項１７】
d-値 (オングストローム):
14.0 (s), 9.4 (w), 6.6 (w), 6.4 (w), 6.3 (w), 6.1 (w), 6.0 (w), 5.66 (w), 5.33 (w), 5.13 (vw), 4.73 (m), 4.64 (m), 4.48 (w), 4.32 (vw), 4.22 (w), 4.08 (w), 3.88 (w), 3.79 (w), 3.54 (m), 3.49 (vs), 3.39 (m), 3.33 (vs), 3.13 (s), 3.10 (m), 3.05 (m), 3.01 (m), 2.99 (m), 及び 2.90 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項16記載の結晶性多形体（以下、形K と呼ぶ。）。
【請求項１８】
図11に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項16記載の結晶性多形体.
【請求項１９】
高められた温度で(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを少量の水及び少量のアスコルビン酸を含有する、酢酸とアルコールとの混合物に溶解させ, 温度を下げてこのジヒドロクロライドを結晶化させ, 沈殿を単離して、単離した沈殿を高められた温度で、場合により減圧下に、乾燥させることを含む、請求項16, 17又は18のいずれか1つに記載の多形体形K の製造方法。
【請求項２０】
d-値 (オングストローム): 
13.9 (vs), 8.8 (m), 6.8 (m), 6.05 (m), 4.25 (m), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.80 (m), 3.59 (s), 3.50 (m), 3.44 (m), 3.26 (s), 3.19 (vs), 3.17 (s), 3.11 (m), 2.97 (m), 及び 2.93 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形C と呼ぶ。）。
【請求項２１】
d-値 (オングストローム):
18.2 (m), 15.4 (w), 13.9 (vs), 10.4 (w), 9.6 (w), 9.1 (w), 8.8 (m), 8.2 (w), 8.0 (w), 6.8 (m), 6.5 (w), 6.05 (m), 5.77 (w), 5.64 (w), 5.44 (w), 5.19 (w), 4.89 (w), 4.76 (w), 4.70 (w), 4.41 (w), 4.25 (m), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.80 (m), 3.59 (s), 3.50 (m), 3.44 (m), 3.37 (m), 3.26 (s), 3.19 (vs), 3.17 (s), 3.11 (m), 3.06 (m), 3.02 (m), 2.97 (vs), 2.93 (m), 2.89 (m), 2.83 (m), 及び 2.43 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項20記載の結晶性水和物（以下、形C と呼ぶ。）。
【請求項２２】
図3に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項20記載の結晶性水和物。
【請求項２３】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを非-溶剤に懸濁させ,  一水和物を生じるのに十分な水を添加し, ついで懸濁液を環境温度で又は環境温度より低い温度で, 好ましくは 0 〜30 ℃で, 一水和物を生じるのに十分な時間攪拌することを含む、請求項20, 21又は22のいずれか1つに記載の水和物形C の製造方法。
【請求項２４】
d-値 (オングストローム):
8.6 (s), 5.56 (m), 4.99 (m), 4.67 (s), 4.32 (m), 3.93 (vs), 3.17 (m), 3.05 (s), 2.88 (m), 及び 2.79 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形D と呼ぶ。）。
【請求項２５】
d-値 (オングストローム):
8.6 (s), 6.8 (w), 5.56 (m), 4.99 (m), 4.67 (s), 4.32 (m), 3.93 (vs), 3.88 (w), 3.64 (w), 3.41 (w), 3.25 (w), 3.17 (m), 3.05 (s), 2.94 (w), 2.92 (w), 2.88 (m), 2.85 (w), 2.80 (w), 2.79 (m), 2.68 (w), 2.65 (w), 2.52 (vw), 2.35 (w), 2.34 (w), 2.30 (w), 及び 2.29 (w)
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項24記載の結晶性水和物（以下、形Dと呼ぶ。）。
【請求項２６】
図4に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項24記載の結晶性水和物。
【請求項２７】
ほぼ室温で、過剰の非-溶剤に(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついでこの懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、請求項24, 25又は26のいずれか1つに記載の水和物形D の製造方法。
【請求項２８】
d-値 (オングストローム):
15.4 (s), 4.87 (w), 3.69 (m), 3.33 (s), 3.26 (vs), 3.08 (m), 2.95 (m), 及び 2.87 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す , (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形E と呼ぶ。）。
【請求項２９】
d-値 (オングストローム):
15.4 (s), 6.6 (w), 6.5 (w), 5.95 (vw), 5.61 (vw), 5.48 (w), 5.24 (w), 4.87 (w), 4.50 (vw), 4.27 (w), 3.94 (w), 3.78 (w), 3.69 (m), 3.60 (w), 3.33 (s), 3.26 (vs), 3.16 (w), 3.08 (m), 2.98 (w), 2.95 (m), 2.91 (w), 2.87 (m), 2.79 (w), 2.74 (w), 2.69 (w), 及び 2.62 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項28記載の結晶性水和物（以下、形E と呼ぶ。）。
【請求項３０】
図5に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項28記載の結晶性水和物E。
【請求項３１】
約10〜 -10 °Cの温度に冷却された過剰の非-溶剤に、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついでこの温度でこの懸濁液を攪拌することを含む、請求項28, 29 又は 30のいずれか1つに記載の水和物形E の製造方法。
【請求項３２】
d-値 (オングストローム):
15.8 (vs), 3.87 (m), 3.60 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 2.96 (m), 2.89 (m), 及び 2.67 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形H と呼ぶ。）。
【請求項３３】
d-値 (オングストローム):
15.8 (vs), 10.3 (w), 8.0 (w), 6.6 (w), 6.07 (w), 4.81 (w), 4.30 (w), 3.87 (m), 3.60 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 3.13 (w), 3.05 (w), 2.96 (m), 2.89 (m), 2.82 (w), 及び 2.67 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項32記載の結晶性水和物（以下、形H と呼ぶ。）。
【請求項３４】
図8に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項32記載の結晶性水和物。
【請求項３５】
環境温度で、 (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と酢酸の量よりも少ない量の水との混合物に溶解させ、非-溶剤を添加し, 得られた懸濁液を-10 〜10℃の範囲の温度に冷却し, ついで懸濁液をこの温度で所定の時間攪拌することを含む、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形H の製造方法。
【請求項３６】
d-値 (オングストローム):
8.8 (m), 6.3 (m), 5.65 (m), 5.06 (m), 4.00 (m), 3.88 (m),3.69 (s), 3.64 (s), 3.52 (vs), 3.49 (s), 3.46 (s), 3.42 (s), 3.32 (m), 3.27 (m), 3.23 (s), 3.18 (s), 3.15 (vs), 3.12 (m), 及び 3.04 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形O と呼ぶ。）。
【請求項３７】
d-値 (オングストローム):
15.9 (w), 14.0 (w), 12.0 (w), 8.8 (m), 7.0 (w), 6.5 (w), 6.3 (m), 6.00 (w), 5.75 (w), 5.65 (m), 5.06 (m), 4.98 (m), 4.92 (m), 4.84 (w), 4.77 (w), 4.42 (w), 4.33 (w), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.78 (w), 3.69 (s), 3.64 (s), 3.52 (vs), 3.49 (s), 3.46 (s), 3.42 (s), 3.32 (m), 3.27 (m), 3.23 (s), 3.18 (s), 3.15 (vs), 3.12 (m), 3.04 (vs), 2.95 (m), 2.81 (s), 2.72 (m), 2.67 (m), 及び 2.61 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項36記載の結晶性水和物（以下、形O と呼ぶ。）。
【請求項３８】
図15に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項36記載の結晶性水和物。
【請求項３９】
多形体形Fを、生じる相対湿度約52%の水蒸気を含有する窒素雰囲気に約24時間さらすことを含む、請求項36, 37又は38のいずれか1つに記載の結晶性水和物Oの製造方法。
【請求項４０】
d-値 (オングストローム):
14.5 (vs), 7.0 (w), 4.41 (w), 3.63 (m), 3.57 (m), 3.49 (w), 3.41 (m), 3.26 (m), 3.17 (m), 3.07 (m), 2.97 (m), 2.95 (m), 2.87 (w), 及び 2.61 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物,（以下、形G と呼ぶ。）。
【請求項４１】
d-値 (オングストローム):
14.5 (vs), 10.9 (w), 9.8 (w), 7.0 (w), 6.3 (w), 5.74 (w), 5.24 (vw), 5.04 (vw), 4.79 (w), 4.41 (w), 4.02 (w), 3.86 (w), 3.77 (w), 3.69 (w), 3.63 (m), 3.57 (m), 3.49 (m), 3.41 (m), 3.26 (m), 3.17 (m), 3.07 (m), 2.97 (m), 2.95 (m), 2.87 (w), 及び 2.61 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項40記載の結晶性溶媒和物（以下、形G と呼ぶ。）。
【請求項４２】
図7に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項40記載の結晶性溶媒和物。
【請求項４３】
ほぼ室温〜75℃の温度で(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に又は水とエタノールとの混合物に溶解させ, 加熱した溶液を室温に、ついで5〜10 ℃に冷却し, 場合によりエタノールを添加して沈殿を完了させ, 得られた懸濁液を20〜5℃の温度で攪拌し, 白色結晶性固体を濾過し、ついでこの固体を空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温の温度で乾燥させることを含む、請求項40, 41又は42のいずれか1つに記載のエタノール性溶媒和物形Gの製造方法。
【請求項４４】
d-値 (オングストローム):
14.5 (m), 3.67 (vs), 3.61 (m), 3.44 (m), 3.11(s), 及び 3.00 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物（以下、形I と呼ぶ。）。
【請求項４５】
d-値 (オングストローム):
14.5 (m), 14.0 (w), 11.0 (w), 7.0 (vw), 6.9 (vw), 6.2 (vw), 5.30 (w), 4.79 (w), 4.44 (w), 4.29 (w), 4.20 (vw), 4.02 (w), 3.84 (w), 3.80 (w), 3.67 (vs), 3.61 (m), 3.56 (w), 3.44 (m), 3.27 (w), 3.19 (w), 3.11(s), 3.00 (m), 2.94 (w), 2.87 (w), 及び 2.80 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項44記載の結晶性酢酸溶媒和物（以下、形I と呼ぶ。）。
【請求項４６】
図9に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項44記載の結晶性酢酸溶媒和物。
【請求項４７】
高められた温度で、L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に溶解させ, この溶液にさらに酢酸を添加し、約10℃の温度に冷却し, ついで生じた懸濁液を約15℃に暖め, ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌することを含む、請求項44, 45 又は46のいずれか1つに記載の結晶性酢酸溶媒和物の製造方法。
【請求項４８】
d-値 (オングストローム):
14.1 (vs), 10.4 (w), 6.9 (w), 6.5 (w), 6.1 (w), 4.71 (w),3.46 (m), 3.36 (m), 及び 2.82 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物（以下、形L と呼ぶ。）。
【請求項４９】
d-値 (オングストローム):
14.1 (vs), 10.4 (w), 9.5 (w), 9.0 (vw), 6.9 (w), 6.5 (w), 6.1 (w), 5.75 (w), 5.61 (w), 5.08 (w), 4.71 (w), 3.86 (w), 3.78 (w), 3.46 (m), 3.36 (m), 3.06 (w), 2.90 (w), 及び 2.82 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項48記載の結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物（以下、形L と呼ぶ。）。
【請求項５０】
図12に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項48記載の結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物。
【請求項５１】
室温で請求項28記載の水和物形E をエタノールに懸濁させ、ついで懸濁液を0〜10℃の温度で相平衡に十分な時間攪拌することを含む、請求項48, 49又は50のいずれか1つに記載の混合エタノール性溶媒和物/水和物Lの製造方法。
【請求項５２】
d-値 (オングストローム):
18.9 (s), 6.4 (m), 及び 3.22 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形M と呼ぶ。）。
【請求項５３】
d-値 (オングストローム):
18.9 (s), 6.4 (m), 6.06 (w), 5.66 (w), 5.28 (w), 4.50 (w), 4.23 (w), 及び 3.22 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項52記載の結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形M と呼ぶ。）。
【請求項５４】
図13に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項52記載の結晶性エタノール性溶媒和物形M 。
【請求項５５】
L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをエタノールに溶解させ、ついでこの溶液を環境温度で窒素下に蒸発させるか又は約20 〜100 ml/分の速度で乾燥窒素の僅かな流れの下に請求項40記載の形Gを乾燥させることを含む、請求項52, 53 又は 54のいずれか1つに記載の溶媒和物形M の製造方法。
【請求項５６】
d-値 (オングストローム):
19.5 (m), 6.7 (w), 3.56 (m), 及び 3.33 (vs), 3.15 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形N と呼ぶ。）。
【請求項５７】
d-値 (オングストローム):
19.5 (m), 9.9 (w), 6.7 (w), 5.15 (w), 4.83(w), 3.91 (w), 3.56 (m), 3.33 (vs), 3.15 (w), 2.89 (w), 2.81 (w), 2.56 (w), 及び 2.36 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項56記載の結晶性多形体（以下、形N と呼ぶ。）。
【請求項５８】
図14に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項56記載の結晶性多形体 N。
【請求項５９】
L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをイソプロパノールと水との混合物に溶解させ,イソプロパノールを徐々に添加し,生じた懸濁液を0℃に冷却し,数時間この温度で攪拌し, 懸濁液を濾過し, 固形残渣をイソプロパノールを用いて室温で洗浄し、ついで得られた結晶性材料を環境温度で及び減圧で数時間乾燥させることを含む、請求項56, 57又は 58のいずれか1つに記載の溶媒和物形N の製造方法。
【請求項６０】
形A, B, D, E, F, J, K, L 及びO、又はその組み合わせより成る群から選ばれた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形結晶形及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物。
【請求項６１】
ホラートを単独又はアルギニンと共に更に含む、請求項60記載の調合物。
【請求項６２】
ホラートとして葉酸, 又はテトラヒドロ葉酸, 5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸, 10−ホルミルテトラヒドロ葉酸, 5-ホルミルテトラヒドロ葉酸又は 5-メチルテトラヒドロ葉酸から選ばれるテトラヒドロホラート,  それらのポリグルタマート, それらの光学的に純粋なジアステレオマー, ジアステレオマーの混合物, 特にラセミ混合物, それらの薬学的に許容し得る塩、たとえばナトリウム塩, カリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩をそれぞれ単独で又はその他のホラートとの又は付加的にアルギニンとの組み合わせで使用する、請求項61記載の調合物。
【請求項６３】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形A, B, D, E, F, J, K, L 及びOをホスト（host）に供給する方法であって, ホストに有効量の結晶形A, B, D, E, F, J, K, L及びOを投与することを含む、上記方法。
【請求項６４】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体結晶形A, B, D, E, F, J, K, L 及び O を、神経疾患の治療に有用である医薬の製造に使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形及びその水和物及び溶媒和物に関する。本発明はまた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形及びその水和物及び溶媒和物の製造方法に関する。本発明はまた選択された及び安定な(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形又はその水和物、及び薬学的に許容し得るキャリヤーを含む調合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルアラニンから神経伝達物質のカテコールアミンをバイオ合成する際に、式(I)
【０００３】
【化１】
2007536210.tif 000002
【０００４】
で表わされるテトラヒドロビオプテリン補助因子, (6R)-2-アミノ-4-オキソ-6-[(1R,2S)-1,2-ジヒドロキシプロピル]-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジンがフェニルアラニン及びチロシンの１原子酸素添加工程で必要されることは周知である。カテコールアミンバイオ合成は大部分テトラヒドロビオプテリン補助因子によって調節されること, 及び中枢神経系中の補助因子の減少はいくつかの神経疾患、たとえばパーキンソン症候群及び異型フェニルケトン尿症の原因となることが考えられる。したがって式Iで表わされる化合物は、これを必要とする哺乳類において上記疾患の有効な治療剤である。
【０００５】
式 Iで表わされる化合物は、取り扱いが困難であり、そしてそれ故にこれを製造し、窒素下に密封されたアンプル中でさえその二塩酸塩として提供され(非特許文献1)、その吸湿性性質及び酸化に対する感受性によるその物質の分解を阻止する。特許文献1に、(6R)- 及び6(S)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをそのジアステレオマーに分割することは、6(R,S)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの悪い結晶性が原因で困難であると開示されている。 特許文献2に、固体テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドが中間体として得られるテトラヒドロビオプテリンの製造が記載されている。S. Matsuura等は、非特許文献2 中に6(R)-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを、非特許文献3に記載されたX-線解析によって特徴づけられる無色針状形にある結晶性固体として記載している。6.81°の施光性が、結晶性生成物で測定され、その生成物は特許文献3の例６で白色結晶の形にある結晶性固体に関して報告された6.51°の施光性に極めて類似する。
【０００６】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド開発の研究及び作成の間に得られた結果は、公知の結晶性固体をd-値(オングストローム):
8.7 (vs), 6.9 (w), 5.90 (vw), 5.63 (m), 5.07 (m), 4.76 (m), 4.40 (m), 4.15 (w), 4.00 (s), 3.95 (m), 3.52 (m), 3.44 (w), 3.32 (m), 3.23 (s), 3.17 (w), 3.11 (vs), 3.06 (w), 2.99 (w), 2.96 (w), 2.94 (m), 2.87 (w), 2.84 (s), 2.82 (m), 2.69 (w), 2.59 (w), 2.44 (w)
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンが測定される形Bと呼ぶことができることを明らかにした。固有X-線粉末回折パターンを図2に示す。
【０００７】
ここで及び下記以降で、括弧内の略字は次の意味を示す: (vs) = 極めて強い強度; (s) = 強い強度; (m) = 中程度の強度; (w) = 弱い強度; 及び(vw) = 極めて弱い強度。
【０００８】
多形体Bは、約20℃を超える最高の熱力学的安定性を有する僅かに吸湿性無水物である。更に, 形Bはその熱安定性、目標条件による製造可能性、その適する形学及び粒子サイズの故に容易に処理され、取り扱うことができる。融点は260 ℃ (ΔHf > 140 J/g)に近いが, 融解前及び融解中での分解のために明確な融点を検出することができない。これらの顕著な性質は、高められた温度で製造される医薬(pharmaceutical application) に対して多形体形Bを特に適さなくする。多形体Bを0.2μm 〜500μmに及ぶ粒子サイズを有する微粉末として得らることができる。
【特許文献１】米国特許第（A）4 649 197号明細書
【特許文献２】欧州特許公開第0 079 574号（A1）公報
【特許文献３】欧州特許公開第0 191 335号（A2）公報
【非特許文献１】Schircks Laboratories, CH-8645 Jona, スイス
【非特許文献２】Chemistry Letters 1984, pages 735-738 and Heterocycles, Vol. 23, No. 12, 1985 pages 3115-3120
【非特許文献３】J. Biochem. 98, 1341-1348 (1985)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし,製造及び製剤化（formulation）の間の安全な取り扱いのために申し分のない化学及的び物理的安定性を有し、並びに高い保存安定性をその純粋な形又は製剤形に提供する(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのその他の安定な形が必要である。更にコントロールされた方法で大規模に, (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体B 及びその他の結晶形を製造する方法に対する強い要求がある。
【００１０】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの開発中に得られた結果は、この化合物が多形体形及び溶媒和物を含む、種々の結晶形で存在することができることを示した。この分野で持続する興味は、個々の(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形の有効な及び信頼のある製造方法及び結晶形--------これは調合物の製造及び調製で好ましくは安定であり、そして取り扱い易く及び処理しやすく, そして物質形で又は調合生成物 (formulated product)として高い保存安定性を提供するか, あるいは安定な形の製造に対する調節された結晶化のための中間体として適する、あまり安定でない形を提供する----------をもたらすために、調節された結晶化条件を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
1. (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形
多形体形A, B, F, J 及びK は水和物であって, これらは環境温度で屋外湿度にさらされた場合、最高約3重量％の水を吸収する。
【００１２】
本発明の第一の対象は、d-値(オングストローム):
15.5 (vs), 12.0 (m), 4.89 (m), 3.70 (s), 3.33 (s), 3.26 (s), 及び 3.18 (m);
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Aと呼ぶ。）である。
【００１３】
より好ましい実施態様において, 本発明は d-値 (オングストローム):
15.5 (vs), 12.0 (m), 6.7 (m), 6.5 (m), 6.3 (w), 6.1 (w), 5.96 (w), 5.49 (m), 4.89 (m), 3.79 (m), 3.70 (s), 3.48 (m), 3.45 (m), 3.33 (s), 3.26 (s), 3.22 (m), 3.18 (m), 3.08 (m), 3.02 (w), 2.95 (w), 2.87 (m), 2.79 (w), 2.70 (w);
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Aと呼ぶ。）を含む。
【００１４】
別の好ましい実施態様において, 本発明は波数 (cm-1) :
2934 (w), 2880 (w), 1692 (s), 1683 (m), 1577 (w), 1462 (m), 1360 (w), 1237 (w), 1108 (w), 1005 (vw), 881 (vw), 813 (vw), 717 (m), 687 (m), 673 (m), 659 (m), 550 (w), 530 (w), 492 (m), 371 (m), 258 (w), 207 (w), 101 (s), 87 (s) cm-1,
で表わされる固有のラマンバンドを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Aと呼ぶ。）を含む。
【００１５】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図１に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Aを含む。
【００１６】
多形体A は僅かに吸湿性であり、そして約3重量％の含量まで水を吸収し、10 ℃/分の速度で加熱した場合、水を50 ℃〜200℃で連続的に放出する。多形体A は、形Bに対してメタ-安定形である吸湿性無水物である。しかし, これはきつく密閉された容器中に維持された場合、数ヶ月にわたって安定である。形Aは、安定な多形体形を製造する中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形A を、主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００１７】
本発明のまた別の対象は、d-値(オングストローム):
17.1 (vs), 4.92 (m), 4.68 (m), 3.49 (s), 3.46 (vs), 3.39 (s), 3.21 (m), 及び3.19 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Fと呼ぶ。）である。
【００１８】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
17.1 (vs), 12.1 (w), 8.6 (w), 7.0 (w), 6.5 (w), 6.4 (w), 5.92 (w), 5.72 (w), 5.11 (w), 4.92 (m), 4.86 (w), 4.68 (m), 4.41 (w), 4.12 (w), 3.88 (w), 3.83 (w), 3.70 (m), 3.64 (w), 3.55 (m), 3.49 (s), 3.46 (vs), 3.39 (s), 3.33 (m), 3.31 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 3.19 (m), 3.09 (m), 3.02 (m), 及び 2.96 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Fと呼ぶ。）を含む。
【００１９】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図 6に示した通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Fを含む。
【００２０】
多形体 Fは僅かに吸湿性であり、そして水を吸収して、約3重量％の含量となり、10 ℃/分の速度で加熱した場合、水を50 ℃〜200℃で連続的に放出する。多形体F はメタ-安定形であり、より低い環境温度で形A に比べて安定であり、そしてより高い温度で形Bに比べて安定でない吸湿性無水物であり、そして形Fは 安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Fを、主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００２１】
本発明のまた別の対象は、d-値(オングストローム):
14.6 (m), 3.29 (vs), 及び3.21 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形J と呼ぶ）である。
【００２２】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
14.6 (m), 6.6 (w), 6.4 (w), 5.47 (w), 4.84 (w), 3.29 (vs), 及び 3.21 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形J と呼ぶ）を含む。
【００２３】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図10に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Jを含む。
【００２４】
多形体 J は僅かに吸湿性であり、空気湿度で取り扱う場合水を吸収する。多形体J はメタ-安定形及び吸湿性無水物であり, そしてこれを高い相対湿度条件、たとえば75%を超える相対湿度にさらされながら得られる形E に換えることができる。 形J は中間体として特に安定であり、そして形J は安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Jを、主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００２５】
本発明のまた別の対象は、d-値(オングストローム):
14.0 (s), 6.6 (w), 4.73 (m), 4.64 (m), 3.54 (m), 3.49 (vs), 3.39 (m), 3.33 (vs), 3.13 (s), 3.10 (m), 3.05 (m), 3.01 (m), 2.99 (m), 及び 2.90 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形K と呼ぶ。）である。
【００２６】
より好ましい実施態様において, 本発明は d-値 (オングストローム):
14.0 (s), 9.4 (w), 6.6 (w), 6.4 (w), 6.3 (w), 6.1 (w), 6.0 (w), 5.66 (w), 5.33 (w), 5.13 (vw), 4.73 (m), 4.64 (m), 4.48 (w), 4.32 (vw), 4.22 (w), 4.08 (w), 3.88 (w), 3.79 (w), 3.54 (m), 3.49 (vs), 3.39 (m), 3.33 (vs), 3.13 (s), 3.10 (m), 3.05 (m), 3.01 (m), 2.99 (m), 及び 2.90 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形K と呼ぶ。）を含む。
【００２７】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図11に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Kを含む。
【００２８】
多形体 Kは僅かに吸湿性であり、そして水を吸収して、約2.0重量％の含量となり、10 ℃/分の速度で加熱した場合、水を50 ℃〜200℃で連続的に放出する。多形体Kはメタ-安定形であり、より高い環境温度で形Bに比べて不安定であり、そして形K は 安定な多形体形、特に形Bを生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形K を、主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００２９】
2. (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドは、製造方法によって結晶性水和物形C, D, E, H及びOを生じる。 
【００３０】
本発明のまた別の対象は、d-値 (オングストローム):
13.9 (vs), 8.8 (m), 6.8 (m), 6.05 (m), 4.25 (m), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.80 (m), 3.59 (s), 3.50 (m), 3.44 (m), 3.26 (s), 3.19 (vs), 3.17 (s), 3.11 (m), 2.97 (m), 及び2.93 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形C と呼ぶ。）である。
【００３１】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
18.2 (m), 15.4 (w), 13.9 (vs), 10.4 (w), 9.6 (w), 9.1 (w), 8.8 (m), 8.2 (w), 8.0 (w), 6.8 (m), 6.5 (w), 6.05 (m), 5.77 (w), 5.64 (w), 5.44 (w), 5.19 (w), 4.89 (w), 4.76 (w), 4.70 (w), 4.41 (w), 4.25 (m), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.80 (m), 3.59 (s), 3.50 (m), 3.44 (m), 3.37 (m), 3.26 (s), 3.19 (vs), 3.17 (s), 3.11 (m), 3.06 (m), 3.02 (m), 2.97 (vs), 2.93 (m), 2.89 (m), 2.83 (m), 及び 2.43 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形C と呼ぶ。）を含む。
【００３２】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図 3に示した通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Cを含む。
【００３３】
水和物形C は僅かに吸湿性であり、そして約5.5 重量％の水分含量を有する。これは形C が一水和物であることを示す。水和物 C は94 ℃に近い融点(ΔHfは約31 J/gである。)  を有し、そして水和物形C は安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形C を、主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００３４】
本発明のまた別の対象は、d-値(オングストローム):
8.6 (s), 5.56 (m), 4.99 (m), 4.67 (s), 4.32 (m), 3.93 (vs), 3.17 (m), 3.05 (s), 2.88 (m), 及び2.79 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形D と呼ぶ。）である。
【００３５】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
8.6 (s), 6.8 (w), 5.56 (m), 4.99 (m), 4.67 (s), 4.32 (m), 3.93 (vs), 3.88 (w), 3.64 (w), 3.41 (w), 3.25 (w), 3.17 (m), 3.05 (s), 2.94 (w), 2.92 (w), 2.88 (m), 2.85 (w), 2.80 (w), 2.79 (m), 2.68 (w), 2.65 (w), 2.52 (vw), 2.35 (w), 2.34 (w), 2.30 (w), 及び2.29 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形D と呼ぶ。）を含む。
【００３６】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図4に示した通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物 D を含む。
【００３７】
水和物形D は僅かに吸湿性であり、そして約5.0 〜7.0 重量％の水分含量を有することができる。これは形D が一水和物であることを示唆させる。水和物D は153℃に近い融点(ΔHfは約111 J/gである。)  を有し、そして形C に比べてはるかに高い安定性であり、そして環境温度で空気湿度にさらした場合でさえ安定である。したがって水和物形D を、調合物を製造するために使用するか、又は安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として使用することができる。多形体形D を、主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００３８】
本発明のまた別の対象は、d-値(オングストローム):
15.4 (s), 4.87 (w), 3.69 (m), 3.33 (s), 3.26 (vs), 3.08 (m), 2.95 (m), 及び 2.87 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形E と呼ぶ。）である。
【００３９】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
15.4 (s), 6.6 (w), 6.5 (w), 5.95 (vw), 5.61 (vw), 5.48 (w), 5.24 (w), 4.87 (w), 4.50 (vw), 4.27 (w), 3.94 (w), 3.78 (w), 3.69 (m), 3.60 (w), 3.33 (s), 3.26 (vs), 3.16 (w), 3.08 (m), 2.98 (w), 2.95 (m), 2.91 (w), 2.87 (m), 2.79 (w), 2.74 (w), 2.69 (w), 及び2.62 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形E と呼ぶ。）である。
【００４０】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図 5に示した通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Eを含む。
【００４１】
水和物形Eは僅かに吸湿性であり、そして約10〜14重量％の水分含量を有することができる。これは形Eが二水和物であることを示唆させる。水和物Eを室温より低い温度で生じさせる。水和物形Eは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。無水形Jを窒素下に又は場合により減圧下に乾燥しながら製造するのに特に適する。形Eは非-吸湿性であり、そしてむしろ高い相対湿度下で、すなわち約60% より高い、また最高約85%の相対湿度で安定である。多形体形Eを主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００４２】
本発明のまた別の対象は、d-値 (オングストローム):
15.8 (vs), 3.87 (m), 3.60 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 2.96 (m), 2.89 (m), 及び2.67 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形H と呼ぶ。）である。
【００４３】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
15.8 (vs), 10.3 (w), 8.0 (w), 6.6 (w), 6.07 (w), 4.81 (w), 4.30 (w), 3.87 (m), 3.60 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 3.13 (w), 3.05 (w), 2.96 (m), 2.89 (m), 2.82 (w), 及び2.67 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形H と呼ぶ。）を含む。
【００４４】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図 8に示した通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Hを含む。
【００４５】
水和物形H は約5.0 〜7.0重量％の水分含量を有することができる。これは形H が吸湿性一水和物であることを示唆させる。水和物形Hを室温より低い温度で生じさせる。水和物形Hは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Hを主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００４６】
本発明のまた別の対象は、 d-値 (オングストローム):
8.8 (m), 6.3 (m), 5.65 (m), 5.06 (m), 4.00 (m), 3.88 (m),3.69 (s), 3.64 (s), 3.52 (vs), 3.49 (s), 3.46 (s), 3.42 (s), 3.32 (m), 3.27 (m), 3.23 (s), 3.18 (s), 3.15 (vs), 3.12 (m), 及び3.04 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形O と呼ぶ。）である。
【００４７】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
15.9 (w), 14.0 (w), 12.0 (w), 8.8 (m), 7.0 (w), 6.5 (w), 6.3 (m), 6.00 (w), 5.75 (w), 5.65 (m), 5.06 (m), 4.98 (m), 4.92 (m), 4.84 (w), 4.77 (w), 4.42 (w), 4.33 (w), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.78 (w), 3.69 (s), 3.64 (s), 3.52 (vs), 3.49 (s), 3.46 (s), 3.42 (s), 3.32 (m), 3.27 (m), 3.23 (s), 3.18 (s), 3.15 (vs), 3.12 (m), 3.04 (vs), 2.95 (m), 2.81 (s), 2.72 (m), 2.67 (m), 及び 2.61 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形O と呼ぶ。）を含む。
【００４８】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図15に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Oを含む。
【００４９】
水和物形O を室温に近い温度で生じさせる。水和物形O は、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形O を主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００５０】
2. (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶媒和物 形
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドは、製造方法で
使用される溶剤によって結晶性溶媒和物形G , I, L, M 及び Nを生じる。
【００５１】
本発明のまた別の対象は、d-値(オングストローム):
14.5 (vs), 7.0 (w), 4.41 (w), 3.63 (m), 3.57 (m), 3.49 (w), 3.41 (m), 3.26 (m), 3.17 (m), 3.07 (m), 2.97 (m), 2.95 (m), 2.87 (w), 及び 2.61 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物 （以下、形G と呼ぶ。）である。
【００５２】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
14.5 (vs), 10.9 (w), 9.8 (w), 7.0 (w), 6.3 (w), 5.74 (w), 5.24 (vw), 5.04 (vw), 4.79 (w), 4.41 (w), 4.02 (w), 3.86 (w), 3.77 (w), 3.69 (w), 3.63 (m), 3.57 (m), 3.49 (m), 3.41 (m), 3.26 (m), 3.17 (m), 3.07 (m), 2.97 (m), 2.95 (m), 2.87 (w), 及び2.61 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形G と呼ぶ。）を含む。
【００５３】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図 7に示した通りの固有X-線粉末回折パターンを示す(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性溶媒和物Gを含む。
【００５４】
エタノール性溶媒和物形G  は約8.0〜12.5 重量％のエタノール含量を有する。これは形Gが吸湿性モノエタノール性溶媒和物であることを示唆させる。溶媒和物 形G を室温より低い温度で生じさせる。 形G は、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形G を主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００５５】
本発明のまた別の対象は、d-値 (オングストローム):
14.5 (m), 3.67 (vs), 3.61 (m), 3.44 (m), 3.11(s), 及び 3.00 (m),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物（以下、形I と呼ぶ。）である。
【００５６】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
14.5 (m), 14.0 (w), 11.0 (w), 7.0 (vw), 6.9 (vw), 6.2 (vw), 5.30 (w), 4.79 (w), 4.44 (w), 4.29 (w), 4.20 (vw), 4.02 (w), 3.84 (w), 3.80 (w), 3.67 (vs), 3.61 (m), 3.56 (w), 3.44 (m), 3.27 (w), 3.19 (w), 3.11(s), 3.00 (m), 2.94 (w), 2.87 (w), 及び2.80 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物（以下、形I と呼ぶ。）を含む。
【００５７】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は 図 9に示した 通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物Iを含む。
【００５８】
酢酸溶媒和物形I は約 12.7 重量％の酢酸含量を有する。これは形I が吸湿性酢酸 一溶媒和物であることを示唆させる。溶媒和物形I  を室温より低い温度で生じさせる。酢酸溶媒和物形I は、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形I を主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００５９】
本発明のまた別の対象は、d-値(オングストローム):
14.1 (vs), 10.4 (w), 6.9 (w), 6.5 (w), 6.1 (w), 4.71 (w),3.46 (m), 3.36 (m), 及び2.82 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物（以下、形L と呼ぶ。）である。
【００６０】
より好ましい実施態様において, 本発明は d-値 (オングストローム):
14.1 (vs), 10.4 (w), 9.5 (w), 9.0 (vw), 6.9 (w), 6.5 (w), 6.1 (w), 5.75 (w), 5.61 (w), 5.08 (w), 4.71 (w), 3.86 (w), 3.78 (w), 3.46 (m), 3.36 (m), 3.06 (w), 2.90 (w), 及び2.82 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物（以下、形L と呼ぶ。）を含む。
【００６１】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図12に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物 Lを含む。 
【００６２】
形Lは4%、しかし最高13%のエタノール及び0% 〜約6% に水を有することができる。約 0℃〜20℃の温度でエタノール中で処理した場合、形Lを形G に変換することができる。更に、環境温度(10℃ 〜60℃)で有機溶剤中で処理した場合、形L  を形Bに変換することができる。多形体形L を主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００６３】
本発明のまた別の対象は、d-値(オングストローム):
18.9 (s), 6.4 (m), 及び3.22 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形M と呼ぶ。）を含む。
【００６４】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
18.9 (s), 6.4 (m), 6.06 (w), 5.66 (w), 5.28 (w), 4.50 (w), 4.23 (w), 及び 3.22 (vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形M と呼ぶ。）を含む。
【００６５】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図13に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物Mを含む。
【００６６】
形M 4%、しかし最高13%のエタノール及び0% 〜約6% に水を有することができる。これは形Mが僅かに吸湿性エタノール性溶媒和物であることを示唆させる。  溶媒和物形Mを室温で生じさせる。形Mは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。というのは約-10℃〜15℃の温度でエタノール中で処理した場合、形Mを形G に変換することができ, そして有機溶剤、たとえばエタノール, C3 及びC4アルコール, 又は環状エーテル、たとえばTHF 及びジオキサン中で処理した場合. 形Bに変換することができる。多形体形Mを主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００６７】
本発明のまた別の対象は、d-値(オングストローム):
19.5 (m), 6.7 (w), 3.56 (m), 及び3.33 (vs), 3.15 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形N と呼ぶ。）である。
【００６８】
より好ましい実施態様において, 本発明はd-値 (オングストローム):
19.5 (m), 9.9 (w), 6.7 (w), 5.15 (w), 4.83(w), 3.91 (w), 3.56 (m), 3.33 (vs), 3.15 (w), 2.89 (w), 2.81 (w), 2.56 (w), 及び 2.36 (w),
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形N と呼ぶ。）を含む。
【００６９】
また別の好ましい実施態様において, 本発明は図14に示す通りの固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Nを含む。
【００７０】
形Nは全体で最高10%のイソプロパノール及び水を含有することができる。これは, 形Nが僅かに吸湿性イソプロパノール溶媒和物であることを示唆させる。形N  は形Dをイソプロパノールで洗浄し、ついで引き続き約30℃で減圧乾燥することによって得ることができる。形N は安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形N は主に1μm 〜約500μmに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００７１】
多形体形の製造に、従来公知の結晶化法, たとえば懸濁液 (相平衡で)の攪拌, 沈殿, 再結晶, 蒸発, 水のような溶剤吸収法又は溶媒和物の分解を使用することができる。 希釈, 飽和又は過飽和溶液を、結晶化に適当な核形成剤（nucleating agent）を用いる結晶種の添加又は無添加下で使用することができる。最高100℃の温度を適用して溶液を生じさせることができる。-100℃、好ましくは-30℃に冷却して結晶化及び沈殿の開始を行うことができる。 メタ-安定な多形体又は擬似-多形体形を使用して、より安定な形の製造のために溶液又は懸濁液を調製し、ついでその溶液中でより高い濃度を達成することができる。
【００７２】
4. (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形の製造
多形体形A
多形体形Aは、水中に(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを有する溶液の凍結乾燥又は水の除去によって得られる。本発明の別の目的は、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを環境温度で水に溶解させ, (1) この溶液を固化するために溶液を低温に冷却し, ついで減圧下に水を除去するか, 又は(2) その水溶液から水を除去することを含む、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Aの製造方法である。 
【００７３】
結晶形A を、濾過し、ついで吸収された水を生成物から蒸発乾固することによって単離することができる。乾燥条件及び方法は周知であって、本発明の方法(2)に従う単離生成物の乾燥又は水の除去を、高められた温度、たとえば最高80℃, 好ましくは30℃〜80℃に及ぶ範囲で減圧下に適用して又は高められた温度及び減圧を適用して実施することができる。方法(2)で得られる沈殿の単離前に, 懸濁液を相平衡のために所定の時間攪拌することができる。 水溶液中の(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃度は、その溶液に対して5〜40 重量％であってよい。
【００７４】
環境温度とは30〜120℃の範囲を意味する。低温とは-40℃より低い、好ましくは-60 ℃より低く、-180℃までの温度を意味する。急冷が出発化合物としての固溶体を得るのに好ましい。溶剤が完全に除去されるまで減圧を行う。凍結乾燥は技術上周知である。溶剤除去を完了するための時間は適用された減圧-------これは0.01 〜1 ミリバールであってよい-----------、使用される溶剤及び凍結温度に依存する。
【００７５】
多形体形A は、室温で又は室温より低い温度で実質上水不含条件下で安定である。 このことは、それぞれ５日間と18 時間窒素下に室温で攪拌されるテトラヒドロフラン又はt-ブチルメチルエーテル中に多形体形Aを有する懸濁液の相平衡試験によって実証される。濾過及び室温での空気乾燥は未変化の多形体形Aを生じる。
【００７６】
多形体B
すべての結晶形(多形体, 水和物及び溶媒和物 )（結晶形Bを含めて）を、最も安定な多形体Bの製造に使用することができる。
【００７７】
多形体 B を、適する極性及び非水性溶剤に無定形の又は多形体形B以外の形, たとえば多形体Aを有する懸濁液の相平衡によって得ることができる。本発明はまた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造方法であって、好ましくは(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形B以外の固形粒子を溶剤に分散させ, 懸濁液を環境温度で多形体形Bを生じるのに十分な時間攪拌し, その後結晶形Bを単離し、ついで溶剤を単離した形Bから除去することを含む、上記製造方法に関する。
【００７８】
環境温度とは、0℃〜60℃, 好ましくは 20℃ 〜40℃に及ぶ範囲の温度を意味する。適用される温度は処理及び攪拌の間段階的に又は連続的に温度を下げることによって変化される。適当な溶剤はたとえばメタノール, エタノール, イソプロパノール, その他のC3- 及びC4-アルコール, 酢酸, アセトニトリル, テトラヒドロフラン, メチル-t-ブチルエーテル, 1,4-ジオキサン, 酢酸エチル, 酢酸イソプロピル, その他のC3-C6-アセテート, メチル エチルケトン及びその他のメチル-C3-C5  である。相平衡を終了する時間は、最高30時間、そして好ましくは最高20時間又は20時間未満であってよい。
【００７９】
多形体 B はまた最高約5%の水を含む溶剤混合物から, 特にエタノール, 酢酸及び水の混合物から結晶化することによって得ることができる。本発明は、また(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造方法であって, 場合により高められた温度で好ましくは(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Bよりも低いエネルギーの固形を又は(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Bをエタノール, 酢酸及び水の溶剤混合物に溶解させ, この溶液に結晶種を添加し, 得られた懸濁液を冷却し、ついで形成した結晶を単離することを含む、上記製造方法に関する。
【００８０】
溶解は、室温で又は最高70℃, 好ましくは最高50℃で実施することができる。溶解のために最終溶剤混合物（final solvent mixture）を使用するか又は出発化合物を予め水に溶解させ、ついでその他の溶剤を2種とも又は１種づつ順番に添加することができる。溶剤混合物の組み合わせは、1 : 3: 2 〜1 : 9: 4 、及び好ましくは1 : 5: 4の水 : 酢酸 : テトラヒドロフランの容量比から成ることができる。溶液を攪拌するのが好ましい。冷却とは-40℃〜0℃に至る, 好ましくは10℃〜30℃に至る温度を意味する。適当な結晶種は別のバッチからの多形体形Bであるか又は類似の又は同一の形学を有する結晶である。単離後, 結晶形Bを非-溶剤, たとえばアセトン又はテトラヒドロフランで洗浄し、ついで常法で乾燥させることができる。
【００８１】
多形体 Bを、非-溶剤、たとえば メタノール, エタノール及び酢酸の添加によって水溶液から結晶化によって得ることができる。結晶化及び単離処理を室温で溶液の冷却なしに有利に実施することができる。したがってこの方法は工業的規模で実施するのに極めて適する。
【００８２】
好ましい実施態様において, 本発明は(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造方法であって, (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形B以外の固形、又は(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Bを水に環境温度で溶解させ, 非-溶剤を形A 懸濁液に十分な量で添加し、場合によりこの懸濁液を所定の時間攪拌し, ついでその後形成した結晶を単離することを含む、上記製造方法に関する。
【００８３】
溶液からの結晶化工程の後に、環境条件下で次の懸濁液 平衡を行うことができる。
【００８４】
環境温度とは、10 〜40℃の範囲の温度,  最も好ましい室温を意味することができる。水溶液中の(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃度は、溶液に対して10 〜80 重量％, 最に好ましくは20〜60 重量％であることができる。好ましい非-溶剤は、メタノール, エタノール及び酢酸である。非-溶剤を水溶液に添加することができる。さらに詳しくは、この水溶液を非-溶剤に添加する。 懸濁液の形成後の攪拌時間は最高30時間、 好ましくは最高 20 時間又は20時間以内 であってよい。濾過による単離及び乾燥を前述のように公知の方法で実施する。
【００８５】
多形体形Bは極めて安定な結晶性形であって、これを容易に濾過し、乾燥して、医薬調合物に所望の粒子サイズに粉砕することができる。これらの優れた特性は多形体形Bを特に医薬適用にふさわしくする。
【００８６】
多形体F
多形体 F は、多形体形Aの懸濁液を適当な極性及び非-水性溶剤（これは上記低いエネルギー形をほとんど溶解しない）, 特にアルコール たとえば メタノール, エタノール, プロパノール 及びイソプロパノール中での相平衡によって得られる。本発明はまた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Fの製造方法であって, (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形A粒子を、その(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温より低い温度でほとんど溶解しない非-水性溶剤中に分散させ,この懸濁液を上記温度で多形体形Fを生じるのに十分な時間攪拌し, その後結晶形Fを単離して、溶剤を単離した形Fから除去する、上記製造方法に関する。溶剤の除去及び乾燥は、空気、乾燥空気又は乾燥保護ガス、たとえば窒素又は希ガス下に、そして室温で又は室温より低い温度で, たとえば0℃に至る温度で実施することができる。相平衡の間の温度は、 好ましくは5 〜15 ℃、最も好ましくは約10 ℃である。
【００８７】
多形体J
多形体 J は、減圧下に適度の温度で形Eの脱水によって得られる。本発明はまた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Jの製造方法であって, 形Eを製造し、 ついで形Eを減圧乾燥器中で適度の温度、好ましくは25 〜70 ℃、最も好ましくは30〜50℃の範囲の温度で処理することによって形Eから水を除去することを含む、上記方法に関する。
【００８８】
多形体K
多形体Kは、少量の水を含む極性溶剤の混合物から、 そして少量のアスコルビン酸の存在下に結晶化させることによって得られる。溶剤混合物用溶剤は、酢酸及びアルコール、たとえばメタノール, エタノール, n- 又は イソプロパノールから選ばれる。本発明は(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Kの製造方法であって, (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸とアルコール又は少量の水及び少量のアスコルビン酸を有するテトラヒドロフランの混合物に高められた温度で溶解させ, 室温未満に温度を低下させ、上記ジヒドロクロライドを結晶化し, 沈殿を単離し、単離した沈殿を高められた温度で、場合により減圧下に乾燥させる、上記方法に関する。適当なアルコールはたとえばメタノール, エタノール, プロパノール及びイソプロパノールであって, この場合エタノールが好ましい。酢酸とアルコール又は テトラヒドロフランの割合は2:1 〜1:2 、好ましくは約1:1であることができる。(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶解を、より高い水含量の存在下に実施することができ、そして一層多くの非溶剤混合物を添加して沈殿を終了せさることによって得ることができる。 最終調合物中の水量は溶剤混合物に対して0.5〜5 重量％であり、 そしてアスコルビン酸量は溶剤混合物に対して0.01〜0.5 重量％である。溶解に対する温度は、30〜100℃、好ましくは35〜70 °Cの範囲であることができ、そして乾燥温度は30 〜50℃であることができる。沈殿は、単離,たとえば濾過後にアルコールたとえば エタノールで洗浄することができる。多形体Kを、たとえばイソプロパノール中で相平衡し、場合により室温を超える温度、たとえば 30 〜40℃の温度で形B結晶を結晶種として入れることによって、最も安定な形Bに容易に変換することができる。
【００８９】
5. (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形の製造
形C 
水和物形Cは、環境温度での多形体形の相平衡によって、たとえば多形体B 懸濁液を非-溶剤（これは水を溶剤に対して好ましくは約5 重量％の量で含有する。）中で相平衡することによって得られる。本発明はまた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Cの製造方法にあって, (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを非-溶剤、たとえば ヘプタン, C1-C4-アルコール たとえば メタノール, エタノール, 1- 又は 2-プロパノール, アセテート, たとえば 酢酸エチル, アセトニトリル, 酢酸 又は エーテル たとえば テトラヒドロフラン, ジオキサン, t-ブチルメチルエーテル, 又はこのような非-溶剤の二元又は三元混合物（これらに一水和物を生じさせるのに十分な水を添加する。）に懸濁させ, ついで懸濁液を環境温度で又は環境温度未満で (たとえば0 〜30 ℃) 一水和物を生じさせるのに十分な時間攪拌することを含む、上記方法に関する。十分な水とは、溶剤の量に対して1 〜10重量％、好ましくは3 〜8 重量%の水を意味することができる。固体を濾過して、空気中でほぼ室温で乾燥させる。固体は少量の水を吸収し、したがって5.5 重量％の理論値に比べて高い水分含量を有する。 水和物形Cは形D 及び Bに比べて不安定、そして容易に多形体形B は約40℃の温度で空気中で及びより低い相対湿度で多形体形Bに変換される。 形Cを室温で懸濁液平衡によってより安定な水和物Dに変換することができる。
【００９０】
形D
水和物形Dは、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を過剰の非-溶剤 たとえば ヘキサン, ヘプタン, ジクロロメタン, 1- 又は2-プロパノール, アセトン, 酢酸エチル, アセトニトリル, 酢酸 又は エーテル たとえば テトラヒドロフラン, ジオキサン, t-ブチルメチルエーテル, 又はこのような非-溶剤の混合物にほぼ室温で添加し, ついで懸濁液を環境温度で攪拌することによって得られる。結晶性固体を濾過し、ついで乾燥窒素下に環境温度で乾燥させることができる。好ましい非-溶剤はイソプロパノールである。水溶液の添加は、急な沈殿を避けるために滴加によって行うことができる。本発明はまた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド水和物形Dの製造方法であって, (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を過剰の非-溶剤にほぼ室温で添加して、この懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、上記方法に関する。過剰の非-溶剤とは、水溶液と非-溶剤の割合1:10 〜1:1000を意味することができる。形D は一水和物に対して小過剰の水を含有し, そしこの結晶性水和物の僅かに吸湿性質の故に水を吸収すると考えられる。水和物形Dは、公知の水和物のうち環境温度及び70%より少ない相対湿度で最も安定な形であるとみなされる。水和物形Dを、この水和物が安定である条件下で製造される調合物に使用することができる。 環境温度とは20〜30℃を意味する。
【００９１】
水和物形E 
水和物形Eは、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド濃縮した水溶液を約10 〜-10 ℃の温度に冷却された過剰の非-溶剤に添加して、懸濁液をこの温度で攪拌して得られる。結晶性固体を濾過し、ついで乾燥窒素下に環境温度で乾燥させることができる。非-溶剤は、たとえば ヘキサン, ヘプタン, ジクロロメタン, 1- 又は2-プロパノール, アセトン, 酢酸エチル, アセトニトリル, 酢酸 又は エーテル たとえば テトラヒドロフラン, ジオキサン, t-ブチルメチルエーテル, 又はこのような非-溶剤の混合物である。好ましい非-溶剤はイソプロパノールである。水溶液の添加は、急な沈殿を避けるために滴加によって行うことができる。本発明はまた  (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Eの製造方法であって, (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド濃縮した水溶液を約10 〜-10 ℃の温度に冷却された過剰の非-溶剤に添加して、懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、上記方法に関する。過剰の非-溶剤とは、水溶液と非-溶剤の割合1:10 〜1:1000を意味することができる。好ましい非-溶剤はテトラヒドロフランである。別の製造方法は、多形体形Bを相対湿度70 〜90%, 好ましくは約 80%を有する空気雰囲気にさらすことを含む。水和物形Eは二水和物であるとみなされ, それによって少量の付加的な水を吸収することができる。多形体形Eを減圧下に適度な温度（これは0 〜100 ミリバールの圧力で20℃〜50℃を意味する。）で乾燥しながら多形体Jに移行させることができる。形Eは、高い相対湿度でのその安定性濃度ゆえに、特に半固体形の調合物に適する。
【００９２】
形H
水和物形Hは、環境温度で(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に溶解させ, ついで非-溶剤を添加して結晶性固体を沈殿させ, 得られた懸濁液を冷却して、冷却した懸濁液を所定の時間攪拌することによって得られる。結晶性固体を濾過し、ついで減圧下に環境温度で乾燥させる。非-溶剤はたとえば ヘキサン, ヘプタン, ジクロロメタン, 1- 又は2-プロパノール, アセトン, 酢酸エチル, アセトニトリル, 酢酸 又は エーテル たとえば テトラヒドロフラン, ジオキサン, t-ブチルメチルエーテル, 又はこのような非-溶剤の混合物である。好ましい非-溶剤はテトラヒドロフランである。本発明はまた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Hの製造方法であって, 環境温度で (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と酢酸の量よりも少ない量の水との混合物に溶解させ,非-溶剤を添加し、得られた懸濁液を-10〜10℃、好ましくは-5 〜5℃の範囲の温度に冷却して,懸濁液をこの温度である所定の時間攪拌することを含む、上記方法に関する。所定の時間とは1 〜 20 時間を意味する。酢酸対水の重量割合は、2:1 〜25:1、好ましくは5:1 〜15:1であることができる。酢酸/水対非-溶剤の重量割合は、1:2 〜1:5であることができる。水和物形Hは、その吸湿性性質の故に吸収された、僅かに過剰の水を有する一水和物であると考えられる。
【００９３】
形O
水和物形Oは、多形体形F を生じた相対湿度約 52%の水蒸気を有する窒素雰囲気に約24 時間さらすことによって製造されうる。僅かに吸湿性無水物である形Fを使用して、52%の相対湿度下で形Oを製造することができるとうい事実は、 形Oが, 環境温度及び 湿度条件下で形Fよりも安定である水和物であることを示唆させる。
【００９４】
6. (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶媒和物形の製造
形G 
エタノール溶媒和物形Gは、水に溶解されたL-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを結晶化し、大過剰のエタノールを添加し, 得られた懸濁液を環境温度で又は環境温度より低い温度で攪拌し、単離した固体を空気又は窒素下にほぼ室温で乾燥させることによって得られる。この場合, 大過剰のエタノールはエタノール及び水（10%より少ない水, 好ましくは約3〜6%）の混合物を意味する。本発明はまた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのエタノレート形G の製造方法であって、ほぼ室温〜 75℃の温度で(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に又は水とエタノールとの混合物に溶解させ, 加熱した溶液を室温に、ついで5〜10℃に冷却し, 場合によりエタノールを添加して沈殿を終了し, 得られた懸濁液を20〜5℃の温度で攪拌し,白色結晶性固体を濾過して、固体を空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温で乾燥させる上記方法に関する。第一方法(variant)で、処理は、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをほぼ室温でより低量の水に溶解させ、ついで過剰のエタノールを添加し、得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌して行われる。第二方法(variant)で、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをエタノールに懸濁させ, 場合によりより低量の水を添加し、懸濁液を加熱し、 (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを溶解させ, 溶液を約 5 〜15℃の温度に冷却し,  付加的なエタノールを懸濁液に添加し、ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌する。
【００９５】
形I 
酢酸溶媒和物形I は、L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に高められた温度で溶解させ, 更に酢酸を溶液に添加し,約 10℃の温度に冷却し, ついで生じた懸濁液 を約15℃に暖め, ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間（これは最高 3日間続いてよい。）攪拌することによって得られる。ついで結晶性固体を濾過し、空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温で乾燥させる。
【００９６】
形L 
形Lは、水和物形Eを室温でエタノールに懸濁させ、懸濁液を0〜10℃, 好ましくは約 5℃の温度で, 相平衡に十分な時間（これは10 〜 20 時間であってよい。）攪拌することによって得られる。ついで結晶性固体を濾過して、好ましくは減圧下に30℃で又は窒素下に乾燥させる。TG-FTIRによる分析は、 形Lが変化しうる量のエタノール及び水を含有することができる, すなわち多形体 (無水物（anhydrate）)として, 混合エタノール性溶媒和物/水和物として, 又は水和物としてさえ存在することができるこを示唆させる。
【００９７】
形M 
エタノール溶媒和物形Mは、エタノールにL-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを溶解させ、ついで溶液を窒素下に環境温度で, すなわち10℃〜40℃で蒸発させることによって得られる。 形Mは形Gを速度約20〜100 ml/分で乾燥窒素の僅かな流れ下で乾燥させることによっても得られる。窒素下での乾燥の程度によって,エタノールの残存量は変化しうる。すなわち約3% 〜13%に変化することができる。
【００９８】
形N 
イソプロパノール形N は、L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをイソプロパノール と水 の混合物4.0 ml (混合容量比たとえば 4:1)に溶解させることによって得られる。この溶液にイソプロパノール(IPA, たとえば約4.0 ml) を徐々に添加し、生じた懸濁液を0℃に冷却し、数時間 (たとえば約 10 〜18 時間) この温度で攪拌する。懸濁液を濾過し、固形残渣をイソプロパノールを用いて室温で洗浄する。ついで得られた結晶性材料を環境温度で(たとえば約20 〜30℃)及び減圧(約2 〜10 ミリバール)で数時間(たとえば約 5〜20 時間)乾燥させる。TG-FTIRは25 〜200℃の間で9.0%の重量損失を示す。これはイソプロパノールと水の双方に起因する。この結果は形Nが イソプロパノール溶媒和物の形で, 又は混合イソプロパノール溶媒和物/水和物の形で, 又は少量の水を含有する非溶媒和形Cとして存在することができることを示唆させる。
【００９９】
本発明の別の目的は、形A, B, D, E, F, J, K, L及び O又はその組み合わせより成る群から選ばれた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固体結晶形、又は薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物である。
【０１００】
上述のように, 本発明者は、結晶形B が見出された結晶形のすべてのうち最も安定な形であることを見出した。結晶形Bは、水和物を形成することなく湿った成分の存在下でさえ特に調合物の種々のタイプ及び広い範囲に適することを見出した。 
【０１０１】
したがって, 本発明はまた(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの純粋な多形体形B  及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物を対象とする。
【０１０２】
原則的に, 形A, D, E, F, J, K, L及び Oも医薬調合物中の使用に適し、したがって本発明は(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形 A, D, E, F, J, K, L及び O及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物も対象とする。形A, F, J, K 及び L に関して、乾燥調合物成分を使用するのが好ましく、そして生成物を密封容器中に維持して主に水和物の形成を避けることができる。 水和物形D, E 及び Oを、製剤化のために湿った成分の存在下にそのまま使用することができ、そして空気湿度を排除しなければならない。
【０１０３】
本発明者は、驚くべきことに水和物形Dが水和物で最も安定な形であり、そして形B及びDは医薬調合物中に使用されるのに特に適することを見出した。 形B及びD はいくつかの利点、たとえば目的の製造,  有利な結晶サイズに起因する良好な取り扱い及び形学, 種々の調合物の製造条件下での極めて良好な安定性,  保存安定性, より高い溶解性及び高いバイオアベイラビリティーを提示する。
【０１０４】
したがって, 本発明は特に(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形B又は水和物形D及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物を対象とする。
【０１０５】
以下, 結晶形はA, B, D, E, F, J, K, L 及び Oで表わされる。
【０１０６】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形の量は、調合物の種類及び投与期間の所望の投薬量に実質上依存する。経口用調合物の量は0.1〜50 mg, 好ましくは0.5〜30 mg, そしてより好ましくは1〜15 mgであることができる。
【０１０７】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形を、ホラート類、たとえば葉酸又はテトラヒドロホラート類と共に使用することができる。  テトラヒドロホラート類の例は、テトラヒドロ葉酸, 5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸, 10−ホルミルテトラヒドロ葉酸, 5-ホルミルテトラヒドロ葉酸 又は好ましくは5-メチルテトラヒドロ葉酸, それらのポリグルタマート類, それらの場合により純粋なジアステレオマー, しかもまたジアステレオマー混合物, 特にラセミ混合物, それらの薬学的に許容し得る塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、 カルシウム塩又はアンモニウム塩, それぞれ単独で, その他のホラートと又は付加的にアルギニンと組み合わせである。 結晶形: 葉酸又はその塩 : アルギニンの重量比は、1:10:10 〜10:1:1であることができる。
【０１０８】
経口用調合物は固形製剤、たとえば カプセル, 錠剤, ピル及びトローチ, 又は液体製剤、たとえば水性懸濁液, エリキスル及びシロップであることができる。固形及び液体製剤は、本発明の (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形を液状又は固形食品に混入させることも含む。液体は非経口投与、たとえば注入又は注射用の(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド溶液も含む。
【０１０９】
本発明の結晶形をそのまま粉末(微粒子), 顆粒, 懸濁液又は溶液として使用するか, 又はこれをその他の薬学的に許容し得る成分と併用することができる[成分を混合し、場合により微粉化し、ついでカプセル（たとえば硬又は軟ゼラチンからなる）に詰める；錠剤、ピル又はトローチに圧縮するか, 又は懸濁液、エリキシル及びシロップ用キャリヤー中に成分を懸濁又は溶解させることができる。]。圧縮してピルを生じさせた後にコーティングを付与することができる。
【０１１０】
薬学的に許容し得る成分は種々のタイプの製剤にとって周知であり、たとえば結合剤、たとえば 天然又は合成ポリマー, 賦形剤, 滑剤, 界面活性剤, 甘味料及び風味剤, コーティング材料, 保存剤、着色料, 増粘剤, 佐剤（adjuvants）, 抗菌剤, 酸化剤及び種々の製剤タイプ用キャリヤーであることができる。
【０１１１】
結合剤の例は、トラガントゴム、アカシア, デンプン, ゼラチン及び生物学的分解性ポリマー たとえばジカルボン酸のホモ- 又はコ-ポリエステル, アルキレングリコール, ポリアルキレングリコール及び（又は）脂肪族ヒドロキシルカルボン酸; ジカルボン酸のホモ- 又はコ-ポリアミド, アルキレンジアミン, 及び（又は）脂肪族 アミノカルボン酸; 対応するポリエステル-ポリアミド-コ-ポリマー, ポリ無水物, ポリオルトエステル, ポリホスファゼン及びポリカルボネートである。生物学的分解性ポリマーは線状, 分枝状又は架橋されていてよい。具体的な例はポリグリコール酸, ポリ乳酸, 及びポリ-d,l-ラクチド/グリコリドである。ポリマーに関する他の例は水溶性ポリマー、たとえば ポリオキサアルキレン(ポリオキサエチレン, ポリオキサプロピレン及びそれらの混合ポリマー), ポリアクリルアミド及び ヒドロキシルアルキル化されたポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそのエステル又はアミド, ポリアクリル酸及びそのエステル又はアミド, ポリビニルアルコール及びそのエステル又はエーテル, ポリビニルイミダゾール, ポリビニルピロリドン, 及び天然ポリマー、たとえばキトサンであってよい。
【０１１２】
賦形剤の例はホスフェート類、たとえば燐酸二カルシウムである。
【０１１３】
滑剤の例は、天然又は合成油, 脂肪, ロウ又は脂肪酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウムである。
【０１１４】
界面活性剤はアニオン性, 非イオン性, 両性又は中性であることができる。 界面活性剤の例は、レシチン, ホスホリピド、硫酸オクチル, 硫酸デシル, 硫酸ドデシル, 硫酸テトラデシル, 硫酸ヘキサデシル及び硫酸オクタデシル, Na オレアート又は Naカプラート, 1-アシルアミノエタン-2-スルホン酸, たとえば 1-オクタノイルアミノエタン-2-スルホン酸, 1-デカノイルアミノエタン-2-スルホン酸, 1-ドデカノイルアミノエタン-2-スルホン酸, 1-テトラデカノイルアミノエタン -2-スルホン酸, 1-ヘキサデカノイルアミノエタン -2-スルホン酸, 及び1-オクタデカノイルアミノエタン -2-スルホン酸, 及びタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸, 胆汁酸及びそれらの塩, たとえば コール酸, デオキシコール酸及びナトリウムグリコラート, カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム, オレイン酸ナトリウム, ラウリル硫酸ナトリウム, セチル硫酸ナトリウム, 硫酸化ヒマシ油及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム, コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン, 脂肪アルコール, コレステロール, グリセロール モノ- 又は-ジステエアラート, グリセロール モノ- 又は -ジオレアート及びグリセロールモノ- 又は-ジパルミテート, 及びポリオキシエチレンステアレートである。
【０１１５】
甘味料の例は、ショ糖, 果糖, 乳糖又はアスパルテームである。
【０１１６】
風味剤の例は、ペパーミント, ウインターグリーン油 又はチェリー又はオレンンジフレーバーのようなフルーツフレーバーである。
【０１１７】
コーティング材料の例はゼラチン, ロウ、セラック, 砂糖又は生物学的分解性ポリマーである。
【０１１８】
保存剤の例は、メチル-又はプロピル-パラベン, ソルビン酸, クロロブタノール, フェノール 及びチメロサールである。
【０１１９】
佐剤の例は香料である。
【０１２０】
増粘剤の例は、合成ポリマー, 脂肪酸及び脂肪酸塩及びエーテル、及び脂肪アルコールである。
【０１２１】
酸化剤の例は、ビタミン類, たとえば ビタミン A, ビタミン C, ビタミンD 又は ビタミン E, 植物抽出物又は魚油である。
【０１２２】
液状キャリヤ−の例は水, アルコール、たとえばエタノール, グリセロール, プロピレングリコール, 液状ポリエチレングリコール, トリアセチン及び油類である。 
【０１２３】
固形キャリヤーの例は、 タルク, クレイ, 微晶質セルロース, シリカ, アルミナ等々である。
【０１２４】
本発明の調合物は、等張剤, たとえば 砂糖, 緩衝液 又は 塩化ナトリウムを含有していてもよい。
【０１２５】
本発明の水和物形Dは、水性環境で崩壊して飲料溶液をもたらす発泡錠又は粉末として製剤化されてもよい。
【０１２６】
シロップ又はエリキシルは、本発明の多形体, 甘味料としてショ糖又は果糖、メチルパラベンのような保存剤, 着色量及び風味剤を含有する。
【０１２７】
胃腸管中で体液と接触する有効物質の制御された放出を達成するために, そして血漿中で有効物質（the active agent）の実質的一定の、有効なレベルをもたらすために、徐放性調合物を本発明の多形体からも製造することができる。結晶形をこの目的のために生物学的分解性ポリマー, 水溶性ポリマー又はこれら２つの混合物のポリマーマトリックス及び場合により適当な界面活性剤中に埋め込むことができる。“埋め込む”とは本明細書においてポリマーマトリックス中にマイクロ粒子を導入することを意味する。制御された放出調合物は、分散したマイクロ粒子又は乳化したマイクロ小滴のカプセル封入によっても得られる。
【０１２８】
本発明の結晶形はまた治療上有効な剤の組み合わせを動物に投与するのに有用である。このような併用療法を、調合物中に付加的に分散又は溶解されうる、少なくとも１種の別の治療剤を使用して行うことができる。
【０１２９】
本発明の結晶形及びその調合物それぞれを、所定の病態を治療するのに有効であるその他の治療剤と組み合わせて投与して、併用療法をもたらすこともできる。
【０１３０】
本発明の結晶形及び医薬調合物は、神経疾患の有効な治療に最適である。
本発明のもう一つの目的は、本発明の(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形をホストに供給する方法であって,本発明の多形体の有効量をホストに投与することを含む、上記方法である。
【０１３１】
本発明の別の目的は、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形を神経疾患の治療に有用である医薬の製造に使用することである。
【０１３２】
次の例は本発明を説明するものであって、本発明はこれによって限定されない。
【０１３３】
A) 多形体形の製造
例A1, A5, A6 及びA7のうち、 (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド（Schircks Laboratories, CH-8645 Jona, スイス）を出発化合物として使用する。
【０１３４】
例A1: (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形A の製造
1.05 gの(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを 4.0 mlの再蒸留水 （bi-distilled water）に23 ±2℃で溶解させる。 溶液を0.22 μm ミリポア濾過ユニットによって濾過して、濾過液を250 mlの丸底フラスコに移す。 このフラスコ中の溶液を、-78℃で固形二酸化炭素の床にフラスコを置くことによって凍結させる。ついで凍結内容物を有するフラスコを約0.05 ミリバールの出発圧で作動するラボラトリー凍結乾燥器に連結する。約20時間の後、凍結乾燥は終了し、ついで減圧フラスコを凍結乾燥器からはずして、約1.0 gの白色, 結晶性固体材料が得られる。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、表1及び図1に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す形Aを示す。10℃/分の加熱速度で赤外線分光法と一緒に熱重量分析による得られた固体の更なる調査は、50℃〜200℃の間で水をほぼ連続放出しながら約3％の水分含量を示す。サンプルは200℃を超えた温度で分解し始める。
【０１３５】
表 1: 形Aに関する格子面間隔(D-Spacing)
【０１３６】
【表１】
2007536210.tif 000003
【０１３７】
例 A2: 多形体形Aの安定性
105 mgの多形体 A（例 A1）を1.0 mlの t-ブチルメチルエーテル (TBME)に懸濁させる。懸濁液を窒素雰囲気下で約18 時間室温で攪拌し, 濾過し、ついで白色固形残渣を空気下で乾燥させる。収量: 103 mgの結晶性白色固体。これはFT ラマンスペクトル及びX-線回折  パターンにしたがって形Aに依然として対応する。
【０１３８】
A3: 多形体形Aの安定性
90 mgの 多形体 A（例 A1）を2.0 mlの テトラヒドロフラン (THF) に懸濁させ、 生じた懸濁液を５日間空気中、室温で攪拌し, 濾過し、ついで白色固形残渣を空気下に 乾燥させる。収量: 85 mgの 結晶性白色固体。これはFT ラマンスペクトル及びX-線回折  パターンにしたがって形Aに依然として対応する。
【０１３９】
例A4: 多形体形Aから(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造方法
多形体形A （例 A1）としての (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド94mgを、4.0 mlの ガラスビン中で窒素下に1.0 mlの エタノールに懸濁させる。得られた懸濁液を23℃の温度で約18 時間攪拌する。この時間後、白色懸濁液を濾過して、得られた結晶性固体を23℃で窒素雰囲気下に約1 時間乾燥させる。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、表2及び図2に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す形Bを示す。
【０１４０】
表2 形Bに関する格子面間隔 
【０１４１】
【表２】
2007536210.tif 000004
【０１４２】
例A5: (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造
337 mgの(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを0.5 mlの 再蒸留水の溶解させる。300μＬのこの水性溶液を10.0 mlの エタノールを有する22 mlの ガラスビン中に滴加する。この水溶液をエタノールに添加しながら, 白色懸濁液を生じさせ、これを23℃で約15 時間更に攪拌する。その後、濾過し、ついで窒素下に23 ℃で約1時間乾燥させることによって白色結晶性材料を得る。収量は74 mgである。得られた固体の検査は、例A4に記載されたのと同一である粉末X-線回折パターン及びラマンスペクトルを示す。
【０１４３】
例A6: (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造
337 mgの(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを0.5 mlの再蒸留水に溶解させる。300 μＬのこの水溶液を、10.0 mlの 酢酸を有する22 mlのガラスビンに滴加する。この水溶液を酢酸に添加しながら,  白色懸濁液を生じさせ、これを23℃で約15 時間さらに攪拌する。 その後、白色結晶性材料が、濾過し、ついで窒素下に約2 時間及び23℃で乾燥させることによって得られる。 収量は118 mgである。得られた固体のラマン分光法による検査は、例A4に記載されたのと同一であるスペクトルを示す。
【０１４４】
例A7: (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造
1.0 gの(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを試験管中で4 mlの再蒸留水に添加する。この水溶液をガラスビン中で室温で20 mlの100% 酢酸に添加する。ゼラチン様沈殿を生じさせ、数分以内に溶解させる。 ついで16 mlのテトラヒドロフランを添加して、溶液に多形体B結晶を結晶種としていれる。10分間室温で攪拌の間に、懸濁液を生じさせる。この懸濁液を0℃に冷却し、ついで1時間この温度で放置する。沈殿を濾過し, テトラヒドロフランで洗浄し、ついで減圧下に17 時間20℃及び10 ミリバールで乾燥させる。得られた0.74 gの ベージュ結晶は多形体形Bであって, これは例A4に記載されたのと同一である粉末X-線回折パターン及びラマンスペクトルを示す。
【０１４５】
例A8: 水和物形Cとエタノール性溶媒和物形Gの混合物から、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造 
60.5 mgの水和物形C （例 B1）及び60.6 mgのエタノール性溶媒和物形G （例 C1）を1.0 mlの エタノール(EtOH)に窒素下に懸濁させる。 スラリーを室温で一晩攪拌し, 濾過して、空気中で乾燥させる。収量: 96.4 mgの白色結晶性固体, これはFT ラマンスペクトル及びX-線回折  パターンにしたがう形Bに相当する。
【０１４６】
例A9: 多形体形Bとエタノール性溶媒和物形Gの混合物から、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造 
60.4 mgのエタノール性溶媒和物形G（例C1）及び 60.3 mgの多形体形B（例A4） を窒素雰囲気下で1.0 mlの エタノールに懸濁させ, 一晩室温で攪拌し, 濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量: 86.4 mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１４７】
例A10: 水和物形Cと多形体形Bの混合物から、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造
60.7 mgの多形体形B （例 A4）及び60.5 mgの水和物形C  （例 B1）を窒素下に1.0 mlの EtOHに懸濁させる。生じた懸濁液を一晩室温で攪拌し, 濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量: 86.6 mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１４８】
例A11:  多形体形A（例A1）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
105 mgの多形体形A （例 A1）を 2.5重量％の水を含有する2.0 mlの THFに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約48 時間攪拌し, 濾過して、窒素下に  20時間室温で乾燥させる。収量: 91 mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１４９】
例A12: 水和物形E（例B8）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
115 mgの 水和物形E （例 B8）を1.5 mlのEtOHに懸濁させる。懸濁液を室温で 窒素雰囲気下で約22 時間攪拌し, 濾過して、窒素下に乾燥させる。収量: 75 mgの白色結晶性固体。 れはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５０】
例A13: 多形体形B （例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
205 mgの 多形体形B  （例 A4）を5重量％の水を含有する2.0 mlの イソプロパノール (IPA) に懸濁させる。懸濁液を24 時間、室温で攪拌し, ついで濾過して53%の相対湿度下に空気中で乾燥させる。収量: 116 mgの 白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５１】
例A14: 多形体形B （例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
205 mgの 多形体形B  （例 A4）を5重量％の水を含有する2.0 mlの IPAに懸濁させる。懸濁液を24 時間3℃で攪拌し、ついで濾過して53%の相対湿度下に空気中で乾燥させる。収量: 145 mgの白色, 結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５２】
例A15: 多形体形A （例A1）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
203 mgの多形体形A （例 A1）を2.0 mlのIPAに懸濁させ、懸濁液を40℃で18 時間攪拌し, 濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。 収量: 192 mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５３】
例A16: 多形体形B （例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
200 mgの 多形体形B  （例 A4）を800 μＬの水に溶解させる。4.0 mlの 酢酸 、ついで3.0 mlの THFを添加して、生じた懸濁液を室温で19 時間攪拌する。固体を 濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量: 133 mgの 白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５４】
例A17: 多形体形B （例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
256 mgの 多形体形B（例A4）を4.0 mlの 酢酸 / H2O (4:1)に溶解させ、ついで4.0 mlの 酢酸を添加する。生じた懸濁液を 20℃で約20 時間攪拌し, 濾過し、ついで空気中で4 時間乾燥させる。収量: 173 mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５５】
例A18:  酢酸溶媒和物形I （例C7）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造 
51 mgの酢酸溶媒和物形I（例C7）を1.0 mlの EtOHに懸濁させ、7 mgの形Bを用いて結晶種つけする。懸濁液を 20 時間室温で攪拌し, 濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量: 52 mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５６】
例A19: 多形体形B （例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
304 mgの 多形体形B（例A4）を10.0 mlの 酢酸に懸濁させ、100 μＬの水を添加する。懸濁液を13℃に冷却し, 5 mgの形Bを用いて結晶種つけし, 13℃16 時間攪拌し, 濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量: 276 mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５７】
例A20: 多形体形B （例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
304 mgの 多形体形B（例A4）を5.0 mlの IPAに懸濁させ、100μＬの水を添加する。懸濁液を3℃に冷却し、3℃で16 時間攪拌し, 濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量: 272 mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５８】
例A21: 多形体形B （例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
296 mgの 多形体形B  （例 A4）を15 mlの メタノールに50℃で溶解させる。 溶液を5℃に冷却して、約9 mlの 溶剤を蒸発させる。ついで得られた懸濁液の攪拌を 10℃で30 分間続ける。懸濁液を濾過し、ついで固形残渣を窒素下に室温で乾燥させる。収量: 122 mgの白色 結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１５９】
例A22:  多形体形K （例 A28）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の多形体形Bの製造
116 mgの 多形体形K（例A28）及び 7 mgの 多形体形Bを2.0 mlの IPAに懸濁させる。懸濁液を35℃で約20 時間攪拌し, 濾過し、ついで空気中で40℃で約1時間乾燥させる。収量: 98 mgの 白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１６０】
例A23: 水和物形E（例B8）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの製造
120 mgの 水和物形E（例B8）を10 mlの EtOHに懸濁させる。得られた懸濁液 を室温で15 時間攪拌し, 濾過し、ついで 窒素下に室温で乾燥させる。収量: 98 mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX-線回折  パターンによれば形Bに相当する。
【０１６１】
例A24: (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bの安定性試験
a) 保存安定性
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形B を8 ヶ月間ミニグリップバッグ中で40℃及び75%の相対湿度で保存する。生成物の純度を種々の間隔でHPLCによって測定する。その結果を表3中に示す。
【０１６２】
表3:
【０１６３】
【表３】
2007536210.tif 000005
【０１６４】
結果から多形体形Bの並外れた、予期されない高い保存安定性が実証される。 これは多形体形Bを安定な有効物質の製造及び調合物の製造のプロセスシングに及び安定な薬剤の保存に特に適させる。
【０１６５】
b) 次の種々の条件下での多形体形Bの処理は、試験後に回収される形体形Bに影響しない:
128.2 mgの 多形体形Bを窒素下に1.0 mlの メタノール (MeOH)に懸濁させる。 白色懸濁液を5 時間室温で攪拌し, 濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量: 123.4 mgの白色結晶性固体, 多形体形B。
【０１６６】
123.2 mgの 多形体形B 窒素下に2.0 mlの EtOHに懸濁させる。白色懸濁液を、一晩室温で攪拌し, 濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量: 118.6 mgの白色結晶性固体, 多形体形B。
【０１６７】
117.5 mgの 多形体形Bを窒素下に2.0 mlの アセトンに懸濁させる。白色懸濁液 を一晩室温で攪拌し, 濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量: 100.3 mgの白色 結晶性固体, 多形体形B。
【０１６８】
124.4 mgの 多形体形Bを窒素下に2.0 mlの 2-プロパノールに懸濁させる。白色 懸濁液 を一晩室温で攪拌し, 濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量: 116.1 mgの白色結晶性固体, 多形体形B。
【０１６９】
100.2 mgの多形体形Bを2.0 mlの EtOHに空気中で懸濁させる。白色懸濁液を空気中で週末にかけて室温で攪拌し, 濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量: 94.2 mgの僅かに黄色結晶性固体, 多形体形B。119.1 mgのこの僅かに黄色の結晶性 固体, 多形体形Bを窒素下に1.0 mlのTHFに懸濁させる。白色懸濁液を約20 時間室温で攪拌し, 濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量: 114.5 mgの僅かに 黄色の結晶性固体, 多形体形B。
【０１７０】
126 mgの多形体形Bを2重量％の水を含有する2.0 mlの アセトニトリルに懸濁させる。懸濁液を約20 時間室温で窒素雰囲気下で攪拌し, 濾過し、ついで窒素下に乾燥させる。収量: 116 mgの 結晶性 白色固体, 多形体形B。
【０１７１】
122 mgの 多形体形Bを2重量％の水を含有する2.0 mlの 酢酸エチルに懸濁させる。懸濁液を室温で 窒素雰囲気下で約23 時間攪拌し, 濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量: 92 mgの結晶性白色固体, 多形体形B。
【０１７２】
366 mgの多形体形Bをオープン容器中で空気下75%の相対湿度で40℃で5日間保存する。固体はこの保存期間の後高められた温度で依然として多形体形Bである。
【０１７３】
例A25: 多形体形A （例A1）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Fの製造
102 mgの 多形体形A （例 A1）を1.0 mlのIPAに懸濁させる。懸濁液を室温で 窒素雰囲気下で約 9 時間攪拌し, 濾過して、空気中で乾燥させる。収量: 102 mgのa 結晶性白色固体。得られた固体の粉末X-線回折  及びラマン分光法による検査は、結晶形Fを示す。TG-FTIR: 25 〜200℃の間で1.3%の重量損失は水に起因する。
【０１７４】
例A26: 多形体形A （例A1）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Fの製造
97 mgの 多形体形A （例 A1）を 2.0 mlのIPAに懸濁させる。懸濁液を10℃で 22 時間攪拌し, 濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量: 58 mg。結晶性白色固体は多形体形Fであり、これは表4 及び図6に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す。
【０１７５】
表4: 形Fに関する格子面間隔
【０１７６】
【表４】
2007536210.tif 000006
【０１７７】
例A27: 多形体形E（例 B8）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Jの製造
250 mgの(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Eを5.0 mlの 酢酸及び1.0 mlの水に懸濁させる。この溶液に、 4.0 mlのTHFを添加して、生じた懸濁液を5℃に徐々に冷却する。攪拌を約16 時間続け、懸濁液を濾過して、得られた結晶性固体を減圧下に環境温度で乾燥させる。収量: 179 mgの結晶性白色固体。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、表5 及び図10に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性形J示す。TG-FTIR: 25 〜200℃の間で0.6% の重量損失は水に起因する。
【０１７８】
表5: 形Jに関する格子面間隔
【０１７９】
【表５】
2007536210.tif 000007
【０１８０】
例A28: 多形体形B（例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Kの製造
2.00 gの(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド形B及び0.2 gの アスコルビン酸を8.0 mlの水に溶解させる。ついで, 40 mlの酢酸をこの溶液に添加し、ついで30 mlのTHFを徐々に添加して、結晶化を誘発する。生じた懸濁液を0℃に冷却し、攪拌を0℃で約１時間続け、その後固体を濾過によって分離し、約5 mlの エタノール（0℃）で洗浄する。得られた結晶性固体をついで再度 30 mlの エタノールに0°Cで懸濁させ、生じた懸濁液を0℃で約2 時間攪拌し、 懸濁液を濾過して、得られた結晶を5 mlの エタノール （0℃）で洗浄する。得られた結晶を30℃で減圧下(8 ミリバール)に約16 時間乾燥させる。 収量: 1.36 gの白色結晶性固体。得られた固体の粉末X-線回折  及びラマン分光法による検査は、表6 及び図 11に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性形K示す。TG-FTIR: 25 〜200℃の間で0.6% の重量損失は示す。この％は水に起因する。
【０１８１】
表6: 形Kに関する格子面間隔 
【０１８２】
【表６】
2007536210.tif 000008
【０１８３】
B) (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形の製造
例B1: 多形体形B（例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Cの製造
116 mgの多形体形Bを50 μＬの水を含有する1.0 mlの アセトニトリルに懸濁させる。この懸濁液を室温で約22 時間攪拌し, 濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量: 140 mgの結晶性白色固体（形Cと呼ぶ）。TG-FTIRは 25 〜200℃の間で5.3% の重量損失を示す。これは水に起因すると考えられ、そして一水和物を示す。DSC: 融点ほぼ153 ℃, ΔH ~ 31 J/g 。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、表7 及び図 3に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性形C示す。
【０１８４】
表7: 形Cに関する格子面間隔 
【０１８５】
【表７】
2007536210.tif 000009
【０１８６】
例B2: (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Cの安定性 
71 mgの水和物形C（例B1）を52%の相対湿度下で、室温で17日間保存する。 水和物形Cは維持される。
【０１８７】
例B3: 多形体形B（例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Dの製造
1.0 mlの水中に330 mgの多形体形B（例 A4）を有する溶液を製造する。600μＬのこの溶液を10.0 mlの 2-プロパノールに 室温でに滴加して、 約2 時間攪拌する。沈殿した固体を濾過して、室温で空気中で乾燥させる。収量: 180 mgの結晶性白色固体（形Dと呼ぶ）。TG-FTIR は 25 〜200℃の間で4.8%の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量6 %を生じる。DSC: 融点ほぼ153℃, ΔH ~ 111 J/g。得られた固体の粉末X-線回折  及びラマン分光法による検査は、表8 及び図 4に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性形D示す。
【０１８８】
表8: 形Dに関する格子面間隔 
【０１８９】
【表８】
2007536210.tif 000010
【０１９０】
例B4: 多形体形B（例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Dの製造
246 mgの 多形体形B （例 A4）を4.0 mlのIPA / H2O (4:1)に40℃で懸濁させる。4.0 mlの IPAをついで添加して、溶液を20℃に冷却する。生じた懸濁液を約20 時間20°Cで攪拌する。固体濾過して、空気中で室温で 約4時間乾燥させる。例B3の結晶性固体との比較は、水和物形Dの形成を示す。
【０１９１】
例B5: 多形体形B （例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Dの製造
252 mgの 多形体形B  （例 A4）を4.0 mlの IPA / H2O (4:1)に40℃で懸濁させる。4.0 mlの IPAを添加して、溶液を5℃に徐々に冷却する。25℃で，形Dに対する5 mgの種結晶を添加する。温度を室温に換える。懸濁液を40 時間攪拌し, 濾過し、ついで空気中で5 時間室温で乾燥させる。例B3の結晶性固体との比較は、水和物形Dの形成を示す。
【０１９２】
例B6: 水和物形C（例B1）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形D の製造 
700 mgの 水和物形C（例B1）をIPA / H2O (9:1)に懸濁させる。懸濁液を5 時間室温で攪拌し, 濾過して、固体を空気中で室温で乾燥させる。収量: 470 mgの白色の 結晶性固体（水和物形Dに相当）。
【０１９３】
例B7: イソプロパノール中で (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Dの処理
105 mgの水和物形D（例B3）を 2.0 mlの IPAに懸濁させる。懸濁液を室温で約18 時間攪拌し, 濾過し、ついで固体を空気中で 室温で約4 時間乾燥させる。得られた固体は、未変化の水和物形Dである。
【０１９４】
例B8: 多形体形B （例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Eの製造
489 mgの多形体形B （例 A4）を1.0 mlの水に溶解させる。水溶液を5℃で20 mlのTHFに添加する。生じた懸濁液を約20 時間5℃で攪拌し、濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。      
【０１９５】
収量: 486 mgの結晶性の黄白色固体（形Eと呼ぶ）。TG-FTIRは25 〜200℃の間で10.8% の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量11.0 %を生じ、これは二水和物を示唆させる。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、表9 及び図 5に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性 形E示す。
【０１９６】
表9: 形Eに関する格子面間隔 
【０１９７】
【表９】
2007536210.tif 000011
【０１９８】
例B9:  多形体形B （例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Eの製造
10 mlのTHFを5℃に冷却し、ついで約160 mgの多形体形B（例 A4）を含有する400μＬの濃縮水溶液 を攪拌下に滴加する。生じた懸濁液を5℃で約2 時間攪拌し, ついで沈殿した固体を濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量: 123.2 mgの黄白色結晶性固体（水和物形Eに相当）。
【０１９９】
例B10: 多形体形B（例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド の水和物形Eの製造
306 mgの多形体形B（例A4）を1.5 mlの水に溶解させる。水を水溶液から窒素下に室温で蒸発乾固する。黄白色結晶性残渣は水和物形Eに相当する。
【０２００】
例B11: 多形体形A （例A1）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Eの製造 
71 mgの 多形体形A （例 A1）を空気中で 52%の相対湿度下に室温で17日間保存する。得られた黄白色結晶性固体は水和物形Eに相当する。この固体を空気中で52%の相対湿度下に室温で17日間保存した場合、水和物形Eが維持される。
【０２０１】
例B12: 多形体形B（例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形E 
200 mgの多形体形B（例A4）を800 μＬの水に溶解させる。4.0 mlの 酢酸、ついで3.0 mlのTHFを溶液に添加する。懸濁液を 0℃で19 時間攪拌し, 固体を濾過し、空気中で室温で乾燥させる。収量: 159 mgの黄白色結晶性固体（水和物形Eに相当）。 
【０２０２】
例B13: 多形体形B(例A4)から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Hの製造 
250 mgの 多形体形B （例 A4）を混合物 of 5.0 mlの 酢酸と1.0 mlの水の混合物に溶解させる。この溶液に、10 mlのTHFを非-溶剤として添加する。得られた懸濁液を0℃に冷却し、ついで18 時間 0℃で攪拌する。THFの添加後、ガラスビンの空隙容量を窒素でパージし、キャップを閉じる。固体を濾過し、24 時間室温で減圧下に乾燥させる。収量: 231 mgの結晶性黄白色固体（形Hと呼ぶ）。TG-FTIRは25 〜200℃の間で6.5% の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量6.34 %を生じる。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、表10 及び図 8に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性形H示す。
【０２０３】
表10: 形Hに関する格子面間隔 
【０２０４】
【表１０】
2007536210.tif 000012
【０２０５】
例B14: 多形体形F（例A26）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Oの製造
約50 mgの多形体形F（例A26）を厚さ0.8 mmの粉末X-線回折  サンプルホルダー  (TTK タイプ, Anton Paar GmbH, Graz, オーストリアから得られる)上に置く。調製されたサンプルホルダーを、Philips X’Pert粉末X-線回折  メーターの密閉サンプル室中に置き、ついでサンプル室を窒素でパージし、一部水蒸気で満たし、約52%の相対湿度を生じさせる。 約24時間の露光時間の後、粉末X-線回折パターンを記録する。粉末X-線回折  による得られた固体サンプルの検査は、表11 及び図15に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性形O示す。
【０２０６】
表11: 形Oに関する格子面間隔 
【０２０７】
【表１１】
2007536210.tif 000013
【０２０８】
C) (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶媒和物形の製造
例C1: 多形体形B（例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Gの製造
245 mgの多形体形B（例A4）を4.0 mlの エタノールに懸濁させる。0.5 mlの水 を添加し、ついで混合物を70℃い加熱して形Bを溶解させる。溶液を10℃に冷却する。2 mlのエタノールを添加し、生じた懸濁液を約4時間10℃で攪拌する。固体を濾過し、約30 分間、窒素の僅かな流れの下に室温で乾燥させる。収量: 190 mgの結晶性白色固体（形Gと呼ぶ）。TG-FTIR 25 〜200℃の間で11.5% の重量損失を示す。これはエタノールの損失に起因し、エタノール性溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、表12 及び図7に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性 形G示す。
【０２０９】
表12: 形Gに関する格子面間隔 
【０２１０】
【表１２】
2007536210.tif 000014
【０２１１】
例C2:  多形体形B(例A4)から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Gの製造 
200 mgの多形体形B（例A4）を400μＬの 水に溶解させ、ついで10 mlの エタノールの添加で沈殿させる。沈殿を生じさせて、懸濁液を17 時間0℃で攪拌する。  固体を濾過して、空気中で 室温で約1時間乾燥させる。収量: 161 mgの結晶性白色固体（エタノール性溶媒和物G（例C1）に相当）。
【０２１２】
例C3: 水和物形E（例B8）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Lの製造
104 mgの水和物形E（例B8）をエタノールに溶解させて、懸濁液を4℃で約 16 時間攪拌する。固体を濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量: 100 mgの 結晶性白色固体（形Lと呼ぶ。）。TG-FTIR は25 〜200℃の間で9.1% の重量損失を示す。これはエタノール及び水に起因する。この重量損失は混合水/エタノール性溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、表13 及び図 12に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性形L示す。
【０２１３】
表13: 形Lに関する格子面間隔 
【０２１４】
【表１３】
2007536210.tif 000015
【０２１５】
例C4: 形B （例A4）から (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Lの製造 
2.0 gの 形B （例 A4）を3.0 mlの水に溶解させる。この溶液を70 mlの 無水エタノール (変性されていない)に 室温で徐々に添加する。約300 mgの アスコルビン酸を水溶液に添加して、空隙容量の懸濁液を窒素でパージし、酸化を防ぐ。生じた懸濁液を0℃に冷却して、この温度で約3 時間攪拌する。その後懸濁液を濾過し、固形残渣を6.0 gのエタノールで洗浄して、18 時間35°Cで減圧(8 ミリバール)下に乾燥させる。収量: 1.41 g。      
【０２１６】
TG-FTIR は25 〜200℃の間で3.0% の重量損失を示す。これは水に起因する。この結果は、形L がエタノール性溶媒和物の形で, 又は混合エタノール性溶媒和物/水和物の形で, 又は少量の水を含有する非溶媒和形Cとして存在することができることを示唆させる。固形残渣は粉末X-線回折パターンと例のそれと比較によって示される通りの形Lからなる。
【０２１７】
例C5: 多形体形B （例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形M の製造
120 mgの(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形B （例 A4）を100 mlの無水エタノール40℃で溶解させる。この溶液を窒素の僅かな流れの下に蒸発乾固させる。得られた結晶性白色固体を形Mと呼ぶ。TG-FTIRは25 〜200℃の間で9.1%の重量損失を示す。これはエタノール及び水に起因し,混合された水/エタノール溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、 固形残渣が表14 及び図 13に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性 形Mを示す。
【０２１８】
表14: 形Mに関する格子面間隔 
【０２１９】
【表１４】
2007536210.tif 000016
【０２２０】
例C6: エタノール性溶媒和物形B（例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Nの製造
250 mgの形B（例A4）をイソプロパノールと水 (4:1)の混合物4.0 mlに溶解させる。この溶液に、4.0 mlの IPA を徐々に添加し、生じた懸濁液をis cooled to 0℃に冷却して、約18 時間この温度で攪拌する。懸濁液を濾過して、固形残渣を4 mlのイソプロパノールを用いて室温で洗浄する。ついで得られた結晶性材料を30℃及び減圧(8 ミリバール)で約18 時間乾燥させる。収量: 150 mg。TG-FTIRは25 〜200℃の間で9.0%の重量損失を示す。これは、イソプロパノール及び水に起因する。この結果は、形Nがイソプロパノール溶媒和物の形で, 又は 混合イソプロパノール溶媒和物/水和物の形で, 又は少量の水を含有する非溶媒和形Cとして存在することができることを示唆させる。粉末X-線回折による検査は、 固形残渣が表15 及び図 14に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す形Nからなることを示す。
【０２２１】
表15: 形Nに関する格子面間隔 
【０２２２】
【表１５】
2007536210.tif 000017
【０２２３】
例C7:  多形体形B（例A4）から(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの酢酸溶媒和物形Iの製造
252 mgの多形体形B （例 A4）を、40℃で4.0 mlの酢酸 / 水 (4:1)に溶解させる。ついで4.0 mlの酢酸を添加して、この溶液を5℃に冷却する。生じた懸濁液を66 時間攪拌する。固体を濾過して、空気中で5時間室温で乾燥させる。収量: 190 mgの結晶性白色固体（形Iと呼ぶ。）。TG-FTIRは、形Iが約12.7重量％の酢酸を含有することを示し、これは酢酸溶媒和物を示唆する。得られた固体の粉末X-線回折による検査は、表16 及び図 9に示した通りの粉末X-線回折パターンを示す結晶性形Iを示す。 
【０２２４】
表16: 形Iに関する格子面間隔 
【０２２５】
【表１６】
2007536210.tif 000018
【０２２６】
実験:
粉末X-線回折   (PXRD):  PXRDを、CuKα放射線を用いてPhilips 1710で又はPhilips  X’Pert 粉末X-線回折メ−タによって行う。格子面間隔を 2θからCuKα1 放射線1.54060 Aの波長を用いて算出する。X-線管を電圧45kV (又は X’Pert 装置で40 kV)及び電流45 mA (又はX’Pert 装置で40 mA)で操作する。ステップサイズ0.02°, 及び１つのステップあたりカウント時間2.4秒を適用する。一般に, 2θ値は±0.1-0.2°も誤差範囲内である。したがって、格子面間隔値の実験誤差はピークロケーション(the peak location)に依存する。 
【０２２７】
TG-FTIR: 熱重量測定を、Bruker  FTIR  Spectrometer  Vector 22 (ピンホールのあるサンプルパン, N2雰囲気, 加熱速度10 K/分)に連結されたNetzsch  Thermo-Micro-balance  TG 209を用いて行う。
【０２２８】
ラマン分光法: FT-ラマンペクトルを、近赤外Nd: 1064 nm で操作するYAG レイザー及び液体窒素-冷却されたゲルマニウム検出器を有するBruker  RFS  100 FT-ラマンシステムで記録する。各サンプルに対して、2 cm−１の分解能で64スキャンを見積もる。一般に, 300 mWのレイザー出力を使用する。
【図面の簡単な説明】
【０２２９】
【図１】図 1 は形Aに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図２】図 2 は形Bに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図３】図 3 は形Cに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図４】図 4 は形Dに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図５】図 5 は形Eに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図６】図 6 は形Fに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図７】図 7 は形Gに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図８】図 8 は形Hに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図９】図 9 は形Iに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図１０】図 10 は形Jに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図１１】図 11 は形Kに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図１２】図 12 は形Lに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図１３】図 13 は形Mに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図１４】図 14 は形Nに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図１５】図 15 は形Oに関する固有X-線粉末回折パターンである。
【図１】
2007536210.tif 000019
【図２】
2007536210.tif 000020
【図３】
2007536210.tif 000021
【図４】
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【図５】
2007536210.tif 000023
【図６】
2007536210.tif 000024
【図７】
2007536210.tif 000025
【図８】
2007536210.tif 000026
【図９】
2007536210.tif 000027
【図１０】
2007536210.tif 000028
【図１１】
2007536210.tif 000029
【図１２】
2007536210.tif 000030
【図１３】
2007536210.tif 000031
【図１４】
2007536210.tif 000032
【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年7月19日(2006.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
d-値 （オングストローム）:
結晶性多面体である形Aに関して:
15.5 (vs), 12.0 (m), 4.89 (m), 3.70 (s), 3.33 (s), 3.26 (s), 及び 3.18 (m); 
又は
結晶性多面体である形Fに関して:
17.1 (vs), 4.92 (m), 4.68 (m), 3.49 (s), 3.46 (vs), 3.39 (s), 3.21 (m), 及び 3.19 (m);
又は
結晶性多面体である形Jに関して:
14.6 (m), 3.29 (vs), 及び 3.21 (vs);
又は
結晶性多面体である形Kに関して:
14.0 (s), 6.6 (w), 4.73 (m), 4.64 (m), 3.54 (m), 3.49 (vs), 3.39 (m), 3.33 (vs), 3.13 (s), 3.10 (m), 3.05 (m), 3.01 (m), 2.99 (m), 及び 2.90 (m);
又は
結晶性水和物である形Cに関して:
13.9 (vs), 8.8 (m), 6.8 (m), 6.05 (m), 4.25 (m), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.80 (m), 3.59 (s), 3.50 (m), 3.44 (m), 3.26 (s), 3.19 (vs), 3.17 (s), 3.11 (m), 2.97 (m), 及び 2.93 (vs);
又は
結晶性水和物である形Dに関して:
8.6 (s), 5.56 (m), 4.99 (m), 4.67 (s), 4.32 (m), 3.93 (vs), 3.17 (m), 3.05 (s), 2.88 (m), 及び 2.79 (m);
又は
結晶性水和物である形Eに関して :
15.4 (s), 4.87 (w), 3.69 (m), 3.33 (s), 3.26 (vs), 3.08 (m), 2.95 (m), 及び 2.87 (m);
又は
結晶性水和物である形Hに関して :
15.8 (vs), 3.87 (m), 3.60 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 2.96 (m), 2.89 (m), 及び 2.67 (m);
又は
結晶性水和物である形Oに関して:
8.8 (m), 6.3 (m), 5.65 (m), 5.06 (m), 4.00 (m), 3.88 (m),3.69 (s), 3.64 (s), 3.52 (vs), 3.49 (s), 3.46 (s), 3.42 (s), 3.32 (m), 3.27 (m), 3.23 (s), 3.18 (s), 3.15 (vs), 3.12 (m), 及び 3.04 (vs);
又は
結晶性エタノール溶媒和物である形Gに関して:
14.5 (vs), 7.0 (w), 4.41 (w), 3.63 (m), 3.57 (m), 3.49 (w), 3.41 (m), 3.26 (m), 3.17 (m), 3.07 (m), 2.97 (m), 2.95 (m), 2.87 (w), 及び2.61 (w);
又は
結晶性酢酸溶媒和物である形Iに関して:
14.5 (m), 3.67 (vs), 3.61 (m), 3.44 (m), 3.11(s), 及び3.00 (m);
又は
結晶性混合エタノール溶媒和物/水和物である形Lに関して:
14.1 (vs), 10.4 (w), 6.9 (w), 6.5 (w), 6.1 (w), 4.71 (w),3.46 (m), 3.36 (m), 及び 2.82 (w);
又は
結晶性エタノール溶媒和物である形Mに関して:
18.9 (s), 6.4 (m), 及び 3.22 (vs);
又は
結晶性多面体である形Nに関して :
19.5 (m), 6.7 (w), 3.56 (m), 及び 3.33 (vs), 3.15 (w).
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形。
【請求項２】
d-値 （オングストローム）
形Aに関して :
15.5 (vs), 12.0 (m), 6.7 (m), 6.5 (m), 6.3 (w), 6.1 (w), 5.96 (w), 5.49 (m), 4.89 (m), 3.79 (m), 3.70 (s), 3.48 (m), 3.45 (m), 3.33 (s), 3.26 (s), 3.22 (m), 3.18 (m), 3.08 (m),3.02 (w), 2.95 (w), 2.87 (m), 2.79 (w), 2.70 (w); 
又は
形Fに関して :
17.1 (vs), 12.1 (w), 8.6 (w), 7.0 (w), 6.5 (w), 6.4 (w), 5.92 (w), 5.72 (w), 5.11 (w), 4.92 (m), 4.86 (w), 4.68 (m), 4.41 (w), 4.12 (w), 3.88 (w), 3.83 (w), 3.70 (m), 3.64 (w), 3.55 (m), 3.49 (s), 3.46 (vs), 3.39 (s), 3.33 (m), 3.31 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 3.19 (m), 3.09 (m), 3.02 (m), 及び 2.96 (m); 又は
形Jに関して :
14.6 (m), 6.6 (w), 6.4 (w), 5.47 (w), 4.84 (w), 3.29 (vs), 及び 3.21 (vs);
又は
形Kに関して :
14.0 (s), 9.4 (w), 6.6 (w), 6.4 (w), 6.3 (w), 6.1 (w), 6.0 (w), 5.66 (w), 5.33 (w), 5.13 (vw), 4.73 (m), 4.64 (m), 4.48 (w), 4.32 (vw), 4.22 (w), 4.08 (w), 3.88 (w), 3.79 (w), 3.54 (m), 3.49 (vs), 3.39 (m), 3.33 (vs), 3.13 (s), 3.10 (m), 3.05 (m), 3.01 (m), 2.99 (m), 及び 2.90 (m);
又は
形Cに関して :
18.2 (m), 15.4 (w), 13.9 (vs), 10.4 (w), 9.6 (w), 9.1 (w), 8.8 (m), 8.2 (w), 8.0 (w), 6.8 (m), 6.5 (w), 6.05 (m), 5.77 (w), 5.64 (w), 5.44 (w), 5.19 (w), 4.89 (w), 4.76 (w), 4.70 (w), 4.41 (w), 4.25 (m), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.80 (m), 3.59 (s), 3.50 (m), 3.44 (m), 3.37 (m), 3.26 (s), 3.19 (vs), 3.17 (s), 3.11 (m), 3.06 (m), 3.02 (m), 2.97 (vs), 2.93 (m), 2.89 (m), 2.83 (m), 及び 2.43 (m); 
又は
形Dに関して :
8.6 (s), 6.8 (w), 5.56 (m), 4.99 (m), 4.67 (s), 4.32 (m), 3.93 (vs), 3.88 (w), 3.64 (w), 3.41 (w), 3.25 (w), 3.17 (m), 3.05 (s), 2.94 (w), 2.92 (w), 2.88 (m), 2.85 (w), 2.80 (w), 2.79 (m), 2.68 (w), 2.65 (w), 2.52 (vw), 2.35 (w), 2.34 (w), 2.30 (w), 及び 2.29 (w);
又は
形Eに関して :
15.4 (s), 6.6 (w), 6.5 (w), 5.95 (vw), 5.61 (vw), 5.48 (w), 5.24 (w), 4.87 (w), 4.50 (vw), 4.27 (w), 3.94 (w), 3.78 (w), 3.69 (m), 3.60 (w), 3.33 (s), 3.26 (vs), 3.16 (w), 3.08 (m), 2.98 (w), 2.95 (m), 2.91 (w), 2.87 (m), 2.79 (w), 2.74 (w), 2.69 (w), 及び 2.62 (w);
又は
形Hに関して :
15.8 (vs), 10.3 (w), 8.0 (w), 6.6 (w), 6.07 (w), 4.81 (w), 4.30 (w), 3.87 (m), 3.60 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 3.13 (w), 3.05 (w), 2.96 (m), 2.89 (m), 2.82 (w), 及び 2.67 (m);
又は
形Oに関して :
15.9 (w), 14.0 (w), 12.0 (w), 8.8 (m), 7.0 (w), 6.5 (w), 6.3 (m), 6.00 (w), 5.75 (w), 5.65 (m), 5.06 (m), 4.98 (m), 4.92 (m), 4.84 (w), 4.77 (w), 4.42 (w), 4.33 (w), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.78 (w), 3.69 (s), 3.64 (s), 3.52 (vs), 3.49 (s), 3.46 (s), 3.42 (s), 3.32 (m), 3.27 (m), 3.23 (s), 3.18 (s), 3.15 (vs), 3.12 (m), 3.04 (vs), 2.95 (m), 2.81 (s), 2.72 (m), 2.67 (m), 及び 2.61 (m);
又は
形Gに関して :
14.5 (vs), 10.9 (w), 9.8 (w), 7.0 (w), 6.3 (w), 5.74 (w), 5.24 (vw), 5.04 (vw), 4.79 (w), 4.41 (w), 4.02 (w), 3.86 (w), 3.77 (w), 3.69 (w), 3.63 (m), 3.57 (m), 3.49 (m), 3.41 (m), 3.26 (m), 3.17 (m), 3.07 (m), 2.97 (m), 2.95 (m), 2.87 (w), 及び 2.61 (w);
又は
形Iに関して :
14.5 (m), 14.0 (w), 11.0 (w), 7.0 (vw), 6.9 (vw), 6.2 (vw), 5.30 (w), 4.79 (w), 4.44 (w), 4.29 (w), 4.20 (vw), 4.02 (w), 3.84 (w), 3.80 (w), 3.67 (vs), 3.61 (m), 3.56 (w), 3.44 (m), 3.27 (w), 3.19 (w), 3.11(s), 3.00 (m), 2.94 (w), 2.87 (w), 及び 2.80 (w);
又は
形Lに関して :
14.1 (vs), 10.4 (w), 9.5 (w), 9.0 (vw), 6.9 (w), 6.5 (w), 6.1 (w), 5.75 (w), 5.61 (w), 5.08 (w), 4.71 (w), 3.86 (w), 3.78 (w), 3.46 (m), 3.36 (m), 3.06 (w), 2.90 (w), 及び 2.82 (w);
又は
形Mに関して :
18.9 (s), 6.4 (m), 6.06 (w), 5.66 (w), 5.28 (w), 4.50 (w), 4.23 (w), 及び 3.22 (vs); 
又は
形Nに関して :
19.5 (m), 9.9 (w), 6.7 (w), 5.15 (w), 4.83(w), 3.91 (w), 3.56 (m), 3.33 (vs), 3.15 (w), 2.89 (w), 2.81 (w), 2.56 (w), 及び 2.36 (w).
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、請求項1記載の  (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形。
【請求項３】
図1に示す通りの形Aに関する; 又は
図6に示す通りの形Fに関する; 又は
図10に示す通りの形Jに関する; 又は
図11に示す通りの形Kに関する; 又は
図3に示す通りの形Cに関する; 又は
図4に示す通りの形Dに関する; 又は
図5に示す通りの形Eに関する; 又は
図8に示す通りの形Hに関する; 又は
図15に示す通りの形Oに関する; 又は
図7に示す通りの形Gに関する; 又は
図9に示す通りの形Iに関する;又は 
図12に示す通りの形Lに関する; 又は
図13に示す通りの形Mに関する; 又は
図14に示す通りの形Nに関する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形。
【請求項４】
形Aに関して, 
環境温度で水に(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを溶解させ、(1) この溶液を固化するために溶液を低温に冷却し、ついで減圧下に水を除去するか、又は(2) その水溶液から水を除去することを含むか、 
又は
形Fに関して, 
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形A粒子を、その (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温より低い温度でほとんど溶解しない非-水性溶剤に分散させて, 懸濁液をその温度で多形体形Fを生じるのに十分な時間攪拌するか、
又は
形Jに関して, 
形E を製造し、ついで形E を減圧乾燥器中で約25 〜70 ℃の範囲の適度の温度で処理することによって形E から水を除去することを含むか、
又は
形Kに関して, 
高められた温度で(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを、少量の水及び少量のアスコルビン酸を含有する、酢酸とアルコールとの混合物に溶解させ, 温度を下げてこのジヒドロクロライドを結晶化させ, 沈殿を単離して、単離した沈殿を高められた温度で、場合により減圧下に、乾燥させることを含むか、
又は
形Cに関して, 
非-溶剤に(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを懸濁させ,  一水和物を生じるのに十分な水を添加し, ついで懸濁液を環境温度で又は環境温度より低い温度で, 一水和物を生じるのに十分な時間攪拌することを含むか、
又は
形Dに関して, 
ほぼ室温で過剰の非-溶剤に(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついで環境温度でこの懸濁液を攪拌することを含むか、
又は
形Eに関して,
約10〜 -10℃の温度に冷却された過剰の非-溶剤に (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついでこの温度でこの懸濁液を攪拌することを含むか、
又は
形Hに関して, 
環境温度で(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを、酢酸と酢酸の量よりも少ない量の水との混合物に溶解させ、非-溶剤を添加し, 得られた懸濁液を-10 〜10℃の範囲の温度に冷却し, ついで懸濁液をこの温度で所定の時間攪拌することを含むか、
又は
形Oに関して, 
生じる相対湿度約52%の水蒸気を有する窒素雰囲気に多形体形Fを、約24時間さらすことを含むか、
又は
形Gに関して, 
ほぼ室温〜75℃の温度で(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に又は水とエタノールとの混合物に溶解させ, 加熱した溶液を室温に、ついで5〜10 ℃に冷却し, 場合によりエタノールを添加して沈殿を完了させ, 得られた懸濁液を20〜5℃の温度で攪拌し, 白色結晶性固体を濾過し、ついでこの固体を空気又は保護ガス又は窒素下にほぼ室温で乾燥させることを含むか、
又は
形Iに関して, 
高められた温度でL-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に溶解させ, この溶液にさらに酢酸を添加し、約10℃の温度に冷却し, ついで 生じた懸濁液を約15℃に暖め, ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌することを含むか、
又は
形Lに関して, 
室温でエタノールに水和物形E を懸濁させ、ついで懸濁液を0〜10℃の温度で相平衡に十分な時間攪拌することを含むか
又は
形Mに関して, 
L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをエタノールに溶解させ、ついでこの溶液を窒素下に環境温度で蒸発させるか又は約20 〜100 ml/分の速度で乾燥窒素の僅かな流れの下に形Gを乾燥させることを含むか、
又は
形Nに関して, 
L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをイソプロパノールと水との混合物に溶解させ,  イソプロパノールを添加し、生じた懸濁液を0℃に冷却し,数時間この温度で攪拌し, 懸濁液を濾過し, 固形残渣をイソプロパノールを用いて室温で洗浄し、ついで得られた結晶性材料を環境温度で及び減圧で数時間乾燥させることを含む、
請求項1記載の (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形の製造方法。
【請求項５】
上記結晶形を単離する工程を更に含む、請求項4記載の方法。
【請求項６】
高速液体クロマトグラフィーによって少なくとも約 98% 純度の、請求項1記載の(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの精製された結晶形又は精製された結晶形のうちの１種より多くの組み合わせ, 及び薬学的に許容し得るキャリヤー, 希釈剤, 賦形剤又は佐剤を含む医薬調合物。
【請求項７】
ホラートを単独で又はアルギニンと共に更に含む、請求項6記載の医薬調合物。 
【請求項８】
ホラートが葉酸；又はテトラヒドロ葉酸, 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸, 10-ホルミルテトラヒドロ葉酸, 5-ホルミルテトラヒドロ葉酸又は 5-メチルテトラヒドロ葉酸から選ばれるテトラヒドロホラート,  又はそれらのポリグルタマート又はそれらの薬学的に許容し得る塩である,請求項7記載の医薬調合物。
【請求項９】
ホラートが光学的に純粋なジアステレオマー, ジアステレオマーの混合物, 又はラセミ混合物として存在するか及び（又は）その薬学的に許容し得る塩がナトリウム塩, カリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩である、請求項7記載の医薬調合物。
【請求項１０】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの精製された結晶形が高速液体クロマトグラフィーによって少なくとも約 98% 純度である、請求項6記載の医薬調合物。
【請求項１１】
請求項 6記載の医薬調合物の有効量を, これを必要とする患者に投与することを含む、神経疾患を治療する方法。
【請求項１２】
d-値 (オングストローム):
8.7 (vs), 5.63 (m), 4.76 (m), 4.40 (m), 4.00 (s), 3.23 (s), 3.11 (vs)；
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示すか、又は図2に表わされる固有X-線粉末回折パターンを示す , (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの精製された結晶性多形体（形B）及び薬学的に許容し得るキャリヤー, 希釈剤, 賦形剤又は佐剤(adjuvant)を含む、医薬調合物。
【請求項１３】
d-値 (オングストローム):
8.7 (vs), 6.9 (w), 5.90 (vw), 5.63 (m), 5.07 (m), 4.76 (m), 4.40 (m), 4.15 (w), 4.00 (s), 3.95 (m), 3.52 (m), 3.44 (w), 3.32 (m), 3.23 (s), 3.17 (w), 3.11 (vs), 3.06 (w), 2.99 (w), 2.96 (w), 2.94 (m), 2.87 (w), 2.84 (s), 2.82 (m), 2.69 (w), 2.59 (w), 及び 2.44 (w); 
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す , (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの精製された結晶性多形体（形B）及び薬学的に許容し得るキャリヤー, 希釈剤, 賦形剤又は佐剤を含む、医薬調合物。
【請求項１４】
図2に表わされる固有X-線粉末回折パターンを示す , (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの精製された結晶性多形体（形B）及び薬学的に許容し得るキャリヤー, 希釈剤, 賦形剤又は佐剤を含む、医薬調合物。
【請求項１５】
有効成分を含む医薬調合物であって、その有効成分が、d-値 (オングストローム):
8.7 (vs), 5.63 (m), 4.76(m), 4.40 (m), 4.00 (s), 3.23 (s), 3.11 (vs); 
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示すか、又は
d-値 (オングストローム): 8.7 (vs), 6.9 (w), 5.90 (vw), 5.63 (m), 5.07 (m), 4.76 (m), 4.40 (m), 4.15 (w), 4.00 (s), 3.95 (m), 3.52 (m), 3.44 (w), 3.32 (m), 3.23 (s), 3.17 (w), 3.11 (vs), 3.06 (w), 2.99 (w), 2.96 (w), 2.94 (m), 2.87 (w), 2.84 (s), 2.82 (m), 2.69 (w), 2.59 (w), 及び 2.44 (w); 
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示すか、又は図2に表わされる固有X-線粉末回折パターンを示す , (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの精製された結晶性多形体（形B）及び薬学的に許容し得るキャリヤー, 希釈剤, 賦形剤又は佐剤から本質的になる、前記ｆ医薬調合物。
【請求項１６】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの精製された結晶性多面体が,高速液体クロマトグラフィーによって少なくとも約 98% 純度である、請求項15記載の医薬調合物。
【請求項１７】
(a) 高速液体クロマトグラフィーによって少なくとも約 98% 純度の、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの精製された結晶性多面体を生じさせ、ついで
(b) 精製された結晶性多面体を薬学的に許容し得るキャリヤー, 希釈剤, 賦形剤又は佐剤と混合させることを含む、
請求項12記載の医薬調合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項17記載の方法によって製造された医薬調合物。
【請求項１９】
ホラートを単独で又はアルギニンと共に更に含む、請求項12記載の医薬調合物。      
【請求項２０】
請求項 12記載の医薬調合物の有効量を, これを必要とする患者に投与することを含む. 神経疾患を治療する方法。 
【請求項２１】
d-値 (オングストローム): 8.7 (vs), 5.63 (m), 4.76(m), 4.40 (m), 4.00 (s), 3.23 (s), 3.11 (vs); 
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す か、又は
d-値 (オングストローム): 8.7 (vs), 6.9 (w), 5.90 (vw), 5.63 (m), 5.07 (m), 4.76 (m), 4.40 (m), 4.15 (w), 4.00 (s), 3.95 (m), 3.52 (m), 3.44 (w), 3.32 (m), 3.23 (s), 3.17 (w), 3.11 (vs), 3.06 (w), 2.99 (w), 2.96 (w), 2.94 (m), 2.87 (w), 2.84 (s), 2.82 (m), 2.69 (w), 2.59 (w), 及び 2.44 (w); 
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す か、又は 
図2に表わされる固有X-線粉末回折パターンを示す , (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、 形Bと呼ぶ。）の製造方法であって、
その方法が
A)  (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固体を、その (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固体をほとんど溶解しない溶剤に分散させ、得られた懸濁液を攪拌するか,
又は
B)  (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固体を、溶剤に溶解させ, 溶液を冷却して、場合によりこの溶液に結晶種を添加するか、 
又は
C)  (6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固体を溶剤に溶解させ, 得られた溶液を、懸濁液を生じるのに十分な量の非溶剤と混合し, ついで場合によりこの溶液を攪拌するか及び（又は）冷却するか及び（又は）溶液に結晶種を添加して、その後生じた結晶形 Bを単離することを含む、
上記製造方法。
【請求項２２】
C)において, 溶剤が水である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固体が無定形である、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固体が、
d-値 （オングストローム）:
結晶性多面体である形Aに関して:
15.5 (vs), 12.0 (m), 4.89 (m), 3.70 (s), 3.33 (s), 3.26 (s), 及び 3.18 (m); 
又は
結晶性多面体である形Fに関して:
17.1 (vs), 4.92 (m), 4.68 (m), 3.49 (s), 3.46 (vs), 3.39 (s), 3.21 (m), 及び 3.19 (m);
又は
結晶性多面体である形Jに関して:
14.6 (m), 3.29 (vs), 及び 3.21 (vs);
又は
結晶性多面体である形Kに関して:
14.0 (s), 6.6 (w), 4.73 (m), 4.64 (m), 3.54 (m), 3.49 (vs), 3.39 (m), 3.33 (vs), 3.13 (s), 3.10 (m), 3.05 (m), 3.01 (m), 2.99 (m), 及び 2.90 (m);
又は
結晶性水和物である形Cに関して:
13.9 (vs), 8.8 (m), 6.8 (m), 6.05 (m), 4.25 (m), 4.00 (m), 3.88 (m), 3.80 (m), 3.59 (s), 3.50 (m), 3.44 (m), 3.26 (s), 3.19 (vs), 3.17 (s), 3.11 (m), 2.97 (m), 及び 2.93 (vs);
又は
結晶性水和物である形Dに関して:
8.6 (s), 5.56 (m), 4.99 (m), 4.67 (s), 4.32 (m), 3.93 (vs), 3.17 (m), 3.05 (s), 2.88 (m), 及び 2.79 (m);
又は
結晶性水和物である形Eに関して :
15.4 (s), 4.87 (w), 3.69 (m), 3.33 (s), 3.26 (vs), 3.08 (m), 2.95 (m), 及び 2.87 (m);
又は
結晶性水和物である形Hに関して :
15.8 (vs), 3.87 (m), 3.60 (m), 3.27 (m), 3.21 (m), 2.96 (m), 2.89 (m), 及び 2.67 (m);
又は
結晶性水和物である形Oに関して:
8.8 (m), 6.3 (m), 5.65 (m), 5.06 (m), 4.00 (m), 3.88 (m),3.69 (s), 3.64 (s), 3.52 (vs), 3.49 (s), 3.46 (s), 3.42 (s), 3.32 (m), 3.27 (m), 3.23 (s), 3.18 (s), 3.15 (vs), 3.12 (m), 及び 3.04 (vs);
又は
結晶性溶媒和物である形Gに関して:
14.5 (vs), 7.0 (w), 4.41 (w), 3.63 (m), 3.57 (m), 3.49 (w), 3.41 (m), 3.26 (m), 3.17 (m), 3.07 (m), 2.97 (m), 2.95 (m), 2.87 (w), 及び2.61 (w);
又は
結晶性酢酸溶媒和物である形Iに関して:
14.5 (m), 3.67 (vs), 3.61 (m), 3.44 (m), 3.11(s), 及び3.00 (m);
又は
結晶性混合エタノール溶媒和物/水和物である形Lに関して:
14.1 (vs), 10.4 (w), 6.9 (w), 6.5 (w), 6.1 (w), 4.71 (w),3.46 (m), 3.36 (m), 及び 2.82 (w);
又は
結晶性エタノール溶媒和物である形Mに関して:
18.9 (s), 6.4 (m), 及び 3.22 (vs);
又は
結晶性多面体である形Nに関して :
19.5 (m), 6.7 (w), 3.56 (m), 及び 3.33 (vs), 3.15 (w).
で表わされる固有ピークを有する固有X-線粉末回折パターンを示す、(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形である、請求項21記載の方法。 
【請求項２５】
A)において, 
溶剤が、メタノール, エタノール, C3 及び C4 アルコール, 酢酸, アセトニトリル, テトラヒドロフラン, メチル-t-ブチルエーテル, 1,4-ジオキサン, C3-C6 アセテート, メチルエチルケトン, メチル C3-C5アルキルケトン, 及び それらの組み合わせより成る群から選ばれるか、あるいは
B)において, 
溶解工程を約20℃〜約70℃の温度で行うか、及び（又は） 
冷却工程を約-40℃〜約0℃の温度で行うか、及び（又は）
懸濁液が  懸濁液の全量に対して約5重量％より少ない水を含有するか、及び（又は）
溶剤が水, 酢酸及びテトラヒドロフランの混合物を含むか、及び（又は）
溶剤が1:3:2 〜1:9:4の容量割合で水と酢酸とテトラヒドロフランを含む混合物であるか、あるいは
C)において、
冷却工程を約-40℃〜約0℃の温度で実施するか、及び（又は） 溶解工程を約10℃〜約40℃の温度で実施するか、及び（又は） 
非-溶剤がメタノール, エタノール, 酢酸, 及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれるか、及び（又は）
溶剤中の(6R)-Lエリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃度が約 10重量％〜約80重量％である、
請求項21記載の方法。
【請求項２６】
B)において、 溶剤が容量あたり約1:5:4の水と酢酸とテトラヒドロフランを含む混合物であるか又は
C)において, 溶解工程を約23℃の温度で実施するか、及び（又は）
溶剤中の(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃度が約 20重量％〜約60重量％である、
請求項25記載の方法。
【請求項２７】
医薬調合物の製造方法であって、請求項21記載の方法にしたがって形Bの(6R)-L-エリスロ-テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多面体を製造し、ついでこの結晶性多面体を薬学的に許容し得るキャリヤー, 希釈剤, 賦形剤又は佐剤と混合することを含む、上記方法。
【国際調査報告】
2007536210.tif 000034
2007536210.tif 000035
2007536210.tif 000036
2007536210.tif 000037