(57)【要約】【課題】少ない所要時間で精度よく溶出率を推定可能な粉体圧縮成形物の溶出率推定方法及び溶出率推定装置を提供する。【解決手段】本願は、表面に被膜を有する粉体圧縮成形物の溶出率を推定方法に関する。ＯＣＴ計測により取得した粉体圧縮成形物の断層画像から、深さ方向における反射光の強度分布を示す断層プロファイルを算出し、それらを複数積算することで積算プロファイルを算出する。積算プロファイルの波形に関する特徴量を算出し、予め用意された相関データに基づいて、対応する溶出率を推定する。【選択図】図５
2019120588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面に被膜を有する粉体圧縮成形物の溶出率推定方法であって、
前記粉体圧縮成形物の断層画像をＯＣＴ計測により取得するＯＣＴ計測工程と、
前記断層画像に基づいて、前記粉体圧縮成形物の深さ方向における反射光の強度分布を示す断層プロファイルを算出する断層プロファイル算出工程と、
前記断層プロファイルを複数積算することで、積算プロファイルを算出する積算プロファイル算出工程と、
前記積算プロファイルの波形に関する特徴量を算出する特徴量算出工程と、
前記特徴量と溶出率との相関を規定する相関データを予め用意し、前記相関データに基づいて前記特徴量算出工程で算出された前記特徴量に対応する前記溶出率を推定する溶出率推定工程と、
を備える、粉体圧縮成形物の溶出率推定方法。
【請求項２】
前記積算プロファイルは、前記粉体圧縮成形物の表面に対応する第１ピーク及び前記被膜の境界面に対応する第２ピークを含み、
前記特徴量は、前記第１ピーク及び前記第２ピーク間の深さ方向距離である、請求項１に記載の粉体圧縮成形物の溶出率推定方法。
【請求項３】
前記特徴量は、前記積算プロファイルのうち所定閾値以上の強度を有する領域の深さ方向距離である、請求項１に記載の粉体圧縮成形物の溶出率推定方法。
【請求項４】
前記特徴量は、前記積算プロファイルの強度分布の標準偏差である、請求項１に記載の粉体圧縮成形物の溶出率推定方法。
【請求項５】
対数スケールの強度分布を有する前記積算プロファイルの最大強度を所定値に揃える正規化処理を実施する正規化工程を更に備え、
前記特徴量算出工程では、前記正規化工程によって正規化された前記積算プロファイルに基づいて前記特徴量を算出する、請求項１から４のいずれか一項に記載の粉体圧縮成形物の溶出率推定方法。
【請求項６】
前記積算プロファイルは前記粉体圧縮成形物の表面上において一次元的に連続する前記断層プロファイルを積算して算出される、請求項１から５のいずれか一項に記載の粉体圧縮成形物の溶出率推定方法。
【請求項７】
前記積算プロファイルは前記粉体圧縮成形物の表面上において二次元的に連続する前記断層プロファイルを積算して算出される、請求項１から５のいずれか一項に記載の粉体圧縮成形物の溶出率推定方法。
【請求項８】
表面に被膜を有する粉体圧縮成形物の溶出率を測定するための粉体圧縮成形物の溶出率推定装置であって、
前記粉体圧縮成形物の断層画像をＯＣＴ計測により取得するためのＯＣＴ計測部と、
前記断層画像に基づいて、前記粉体圧縮成形物の深さ方向における反射光の強度分布を示す断層プロファイルを算出する断層プロファイル算出部と、
前記断層プロファイルを複数積算することで、積算プロファイルを算出する積算プロファイル算出部と、
前記積算プロファイルの波形に関する特徴量を算出する特徴量算出部と、
前記特徴量と溶出率との相関を規定する相関データを予め記憶する記憶部と、
前記相関データに基づいて前記特徴量算出部で算出された前記特徴量に対応する前記溶出率を推定する溶出率推定部と、
を備える、粉体圧縮成形物の溶出率推定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、表面に徐放膜などの被膜を有する、例えば徐放性製剤のような粉体圧縮成形物の溶出率推定方法及び溶出率推定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば薬用目的の製剤において、製剤からの有効成分の放出タイミングを調整するために表面に徐放膜などの被膜を有する徐放性製剤のような粉体圧縮成形物が知られている。この種の粉体圧縮成形物では、膜の形成状態が薬効に大きく影響するため、その製造過程において粉体圧縮成形物に形成された被膜に対して高度な品質評価が求められる。
【０００３】
徐放性製剤における徐放膜の形成手法の一つとして、典型的には、ドラム式噴霧コーティング法が挙げられる。ドラム式噴霧コーティング法では、多数の製剤を１ロットとしてドラムに投入し、ドラムの回転によって製剤を撹拌しながら可溶性コーティング液を噴霧することで徐放膜の形成が行われる。ドラム式噴霧コーティングでは徐放膜の形成が完了までに数時間〜数十時間を要するため、仮に徐放膜の形成過程において何らかの不具合によってやり直しが発生すると多大な時間ロスの原因となってしまう。そのため徐放膜の形成工程は、その途中で被膜の形成状態を適宜検査しながら進められる。
【０００４】
徐放膜の形成過程における検査は、例えば、ロットから所定個数のサンプルを抜き取り（サンプリングし）、所定の溶液を用いた溶出試験を実施することにより行われる。例えば特許文献１には、発熱体を内蔵するパドルによって試験溶液を撹拌することにより、試験溶液の温度を規定範囲内に管理しながら溶出試験を行うことにより溶出率の評価を行う溶出試験装機が開示されている。
【０００５】
しかしながら特許文献１のような溶出試験では溶液中に徐放膜が溶解するために数時間もの期間がかかるため、溶出率の評価に多くの時間を費やしてしまう。そのため徐放膜の形成プロセスでは溶出試験の完了まで一時的に作業を中断せざるを得ず、製造効率の向上を妨げる要因となっている。このような溶出試験の時間短縮にはサンプリング個数を削減することも考えられるが、その反面、評価精度が低下してしまう点で不利になる。
【０００６】
このような課題を解決するために、本願発明者は特許文献２に示されるように、眼底検査等において実用化が進んでいるＯＣＴ（ＯｐｔｉｃａｌＣｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；光断層画像化法）計測技術を応用した溶出率の評価手法を提案している。特許文献２には、ＯＣＴ計測により取得した粉体圧縮成形物の断層画像に基づいて深さ方向における強度分布を示す断層プロファイルを算出し、この断層プロファイルから求めた積分値に基づいて溶出率の算出を行う評価手法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０００−２８３９７７号公報
【特許文献２】特開２０１７−２６５８３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述したように、特許文献２に開示の評価手法では断層プロファイルの積分値に基づいて溶出率を算出することにより評価を行っているが、この手法で得られる評価結果は、ＯＣＴ計測時の信号強度の影響を受けやすいことから、測定系に信号強度を安定させるための工夫を別途施して、実用的な評価精度を確保する必要がある。例えば、ＯＣＴ計測で照射される光の強度を安定化させるための工夫や、評価対象となる試料を設置する際の傾斜を抑制する工夫、粉末圧縮成形物からの反射光の受光感度を安定化させるための工夫、更にＯＣＴ計測の結果から溶出率を算出する際のソフトウェア的な信号強度補正処理（最大値による正規化など）、などが必要である。このように、ＯＣＴ計測を利用する溶出率評価では、実用的な精度を得るためには様々な工夫が必要とされているのが現状であり、その負担軽減が望まれている。
【０００９】
本発明の少なくとも一実施形態は上述の事情に鑑みなされたものであり、簡易的な手法で溶出率を優れた精度で評価可能な粉体圧縮成形物の溶出率推定方法及び溶出率推定装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（１）本発明の少なくとも一実施形態に係る粉体圧縮成形物の溶出率推定方法は上記課題を解決するために、表面に被膜を有する粉体圧縮成形物の溶出率推定方法であって、前記粉体圧縮成形物の断層画像をＯＣＴ計測により取得するＯＣＴ計測工程と、前記断層画像に基づいて、前記粉体圧縮成形物の深さ方向における反射光の強度分布を示す断層プロファイルを算出する断層プロファイル算出工程と、前記断層プロファイルを複数積算することで、積算プロファイルを算出する積算プロファイル算出工程と、前記積算プロファイルの波形に関する特徴量を算出する特徴量算出工程と、前記特徴量と溶出率との相関を規定する相関データを予め用意し、前記相関データに基づいて前記特徴量算出工程で算出された前記特徴量に対応する前記溶出率を推定する溶出率推定工程と、を備える。
【００１１】
上記（１）の方法によれば、ＯＣＴ計測によって光学的に取得した断層画像から得られる断層プロファイルを複数積算して積算プロファイルを求める。本願発明者の鋭意研究によって、このような積算プロファイルは粉体圧縮成形物の表面に対応する第１ピークと、成形物本体と徐放膜との境界面に対応する第２ピークとを含む特徴的な波形を有しており、積算プロファイルの波形に関する特徴量と溶出率との間には明確な相関が存在することが見出された。特に、このような相関は、特許文献２のような断層プロファイルの積分値に基づいた評価にくらべて、ＯＣＴ計測時の信号強度の影響を比較的受けにくく、簡易的な測定で得ることが可能である。
【００１２】
本方法では、特徴量と溶出率との相関データを予め用意しておき、当該相関データに基づいて実測によって得られた特徴量に対応する溶出率を推定する。徐放膜を有する粉体圧縮成形物では、圧縮された粉体間の微小な隙間にコーティング成分が浸透する複雑な構成を有するため、徐放膜の境界判別が難しく、単純な膜厚計測では評価できないが、このような手法によって信頼性のよい高精度な評価が可能となる。このような溶出率の推定は、上述の特許文献２のような断層プロファイルの積分値に基づいた評価にくらべて、ＯＣＴ計測時の信号強度の影響を比較的受けにくくいため、簡易的な測定で精度のよい評価が可能であり、より実用的なものである。
【００１３】
（２）幾つかの実施形態では上記（１）の方法において、前記積算プロファイルは、前記粉体圧縮成形物の表面に対応する第１ピーク及び前記被膜の境界面に対応する第２ピークを含み、前記特徴量は、前記第１ピーク及び前記第２ピーク間の深さ方向距離である。
【００１４】
本願発明者の鋭意研究によれば、積算プロファイルに含まれる第１ピーク及び第２ピーク間の深さ方向距離を特徴量として採用した場合に、溶出率と特徴量との間に良好な相関を有する知見が得られた。上記（２）の方法によれば、特徴量として当該パラメータを採用することで、溶出率を精度よく推定可能である。
【００１５】
（３）幾つかの実施形態では上記（１）の方法において、前記特徴量は、前記積算プロファイルのうち所定閾値以上の強度を有する領域の深さ方向距離である。
【００１６】
本願発明者の鋭意研究によれば、積算プロファイルのうち所定閾値以上の強度を有する領域の深さ方向距離を特徴量として採用した場合に、溶出率と特徴量との間に良好な相関を有する知見が得られた。上記（３）の方法によれば、特徴量として当該パラメータを採用することで、溶出率を精度よく推定可能である。
【００１７】
（４）幾つかの実施形態では上記（１）の方法において、前記特徴量は、前記積算プロファイルの強度分布の標準偏差である。
【００１８】
本願発明者の鋭意研究によれば、積算プロファイルの強度分布の標準偏差を特徴量として採用した場合に、溶出率と特徴量との間に良好な相関を有する知見が得られた。上記（４）の方法によれば、特徴量として当該パラメータを採用することで、溶出率を精度よく推定可能である。
【００１９】
（５）幾つかの実施形態では上記（１）から（４）のいずれか一方法において、対数スケールの強度分布を有する前記積算プロファイルの最大強度を所定値に揃える正規化処理を実施する正規化工程を更に備え、前記特徴量算出工程では、前記正規化工程によって正規化された前記積算プロファイルに基づいて前記特徴量を算出する。
【００２０】
上記（５）の方法によれば、正規化された積算プロファイルを用いて溶出率の推定を行うことで、精度のよい評価が可能となる。
【００２１】
（６）幾つかの実施形態では上記（１）から（５）のいずれか一方法において、前記積算プロファイルは前記粉体圧縮成形物の表面上において一次元的に連続する前記断層プロファイルを積算して算出される。
【００２２】
上記（６）の方法によれば、一次元的に連続する断層プロファイルを積算することにより積算プロファイルを求めることで、迅速且つ信頼性のある溶出率の推定ができる。
【００２３】
（７）幾つかの実施形態では上記（１）から（５）のいずれか一方法において、前記積算プロファイルは前記粉体圧縮成形物の表面上において二次元的に連続する前記断層プロファイルを積算して算出される。
【００２４】
上記（７）の方法によれば、二次元的に連続する断層プロファイルを積算することにより積算プロファイルを求めることで、上記（６）に比べてデータ数が多くなってしまうものの、より精度のよい溶出率の推定ができる。
【００２５】
（８）本発明の少なくとも一実施形態に係る粉体圧縮成形物の溶出率推定装置は上記課題を解決するために、表面に被膜を有する粉体圧縮成形物の溶出率を測定するための粉体圧縮成形物の溶出率推定装置であって、前記粉体圧縮成形物の断層画像をＯＣＴ計測により取得するためのＯＣＴ計測部と、前記断層画像に基づいて、前記粉体圧縮成形物の深さ方向における反射光の強度分布を示す断層プロファイルを算出する断層プロファイル算出部と、前記断層プロファイルを複数積算することで、積算プロファイルを算出する積算プロファイル算出部と、前記積算プロファイルの波形に関する特徴量を算出する特徴量算出部と、前記特徴量と溶出率との相関を規定する相関データを予め記憶する記憶部と、前記相関データに基づいて前記特徴量算出部で算出された前記特徴量に対応する前記溶出率を推定する溶出率推定部と、を備える。
【００２６】
上記（８）の構成によって、上述の方法（上記各種形態を含む）を好適に実施可能である。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の少なくとも一実施形態によれば、簡易的な手法で溶出率を優れた精度で評価可能な粉体圧縮成形物の溶出率推定方法及び溶出率推定装置を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の少なくとも一実施形態に係る評価装置の評価対象である粉体圧縮成形物の外観を概略的に示す模式図である。
【図２】ＯＣＴ計測装置の構成を概略的に示す模式図である。
【図３】図２のＯＣＴ計測装置による断層画像の取得方法を工程毎に示すフローチャートである。
【図４】本発明の少なくとも一実施形態に係る溶出率推定装置の全体構成を示すブロック図である。
【図５】図４の溶出率推定装置によって実施される本発明の少なくとも一実施形態に係る溶出率推定方法を工程毎に示すフローチャートである。
【図６】図５のステップＳ２１で取得される断層画像の一例である。
【図７】図６の断層画像に基づいて算出された断層プロファイルの一例である。
【図８】図５のステップＳ２３で算出される積算プロファイルの一例である。
【図９】図８から一つの積算プロファイルを抽出して特徴量とともに示す図である。
【図１０】第１特徴量と溶出率との相関を示す実験結果である。
【図１１】第２特徴量と溶出率との相関を示す実験結果である。
【図１２】第３特徴量と溶出率との相関を示す実験結果である。
【図１３】図５のステップＳ２３にて積算プロファイルを一次元的又は二次元的に積算した結果に基づいて得られる相関係数を比較して示す表である。
【図１４】図５の変形例を示すフローチャートである。
【図１５】図１４のステップＳ２３’の実施前後における積算プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、添付図面を参照して本発明の幾つかの実施形態について説明する。ただし、実施形態として記載されている又は図面に示されている構成部品の寸法、材質、形状、その相対的配置等は、本発明の範囲をこれに限定する趣旨ではなく、単なる説明例にすぎない。
例えば、「ある方向に」、「ある方向に沿って」、「平行」、「直交」、「中心」、「同心」或いは「同軸」等の相対的或いは絶対的な配置を表す表現は、厳密にそのような配置を表すのみならず、公差、若しくは、同じ機能が得られる程度の角度や距離をもって相対的に変位している状態も表すものとする。
また例えば、四角形状や円筒形状等の形状を表す表現は、幾何学的に厳密な意味での四角形状や円筒形状等の形状を表すのみならず、同じ効果が得られる範囲で、凹凸部や面取り部等を含む形状も表すものとする。
一方、一の構成要素を「備える」、「具える」、「具備する」、「含む」、又は、「有する」という表現は、他の構成要素の存在を除外する排他的な表現ではない。
【００３０】
（粉体圧縮成形物）
まず本発明の少なくとも一実施形態に係る評価装置の評価対象である粉体圧縮成形物１について、図１を参照して説明する。図１は本発明の少なくとも一実施形態に係る評価装置の評価対象である粉体圧縮成形物１の外観を概略的に示す模式図である。
【００３１】
粉体圧縮成形物１は粉状材料を圧縮することにより成形された固形物である。図１には、この種の粉体圧縮成形物１の一例として、有効成分又は有効成分に賦形剤等を加えた粉状材料を圧縮することにより成形された固形の製剤、いわゆる錠剤が示されている。この粉体圧縮成形物１は上下方向に延在する中心軸Ｃに対して上面２及び下面３がそれぞれ略球面状に曲率を有しており、上面２及び下面３は中心軸Ｃを中心とする円柱形状を有する側面４を介して一体的に形成されている。
尚、図１に示される粉体圧縮成形物１は一例に過ぎず、その形状、重量、色彩、用途（例えば内服用、口服用、外用）を問わない。
【００３２】
粉体圧縮成形物１は、粉体が圧縮されて成形される素錠に所定の徐放膜が施されている。徐放膜は被膜の一例であり、粉体圧縮成形物１の安定化、矯味、矯臭等の目的で素錠の表面に均一に形成されている。具体的には粉体圧縮成形物１は例えば白糖によってコーティングされた糖衣錠、水溶性高分子によってコーティングされたフィルムコーティング錠、酸性では不溶性のコーティング剤によって皮膜された腸溶錠をはじめ、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、持続性錠、ワックスマトリックス錠、グラデュメット錠、多孔性皮膜錠、多層錠、有核錠、スペイスタブ、レジネートであってもよい。
尚、徐放膜は素錠に比べて薄く、また素錠を構成する圧縮粉体間の微小な隙間にコーティング成分が浸透してなり、素錠と徐放膜とを明確に分離して示すことが困難であるため、図１では徐放膜の図示は略されている。
【００３３】
（ＯＣＴ計測装置の原理）
続いて図２及び図３を参照して、粉体圧縮成形物１の溶出率推定に用いられるＯＣＴ計測装置１０の原理について説明する。図２はＯＣＴ計測装置１０の構成を概略的に示す模式図であり、図３は図２のＯＣＴ計測装置１０による断層画像の取得方法を工程毎に示すフローチャートである。
【００３４】
尚、以下の説明ではＳＤ−ＯＣＴ（スペクトルドメイン型ＯＣＴ）を採用したＯＣＴ計測装置１０について例示するが、特段の記載がない限りにおいて、ＴＤ−ＯＣＴ（タイムドメイン型ＯＣＴ）、ＦＦ−ＯＣＴ（エリアＯＣＴ）、ＳＳ−ＯＣＴ（スウェプトソ−ス型ＯＣＴ）などの他の方式のＯＣＴ計測についても同様に本発明を適用可能である。
【００３５】
まず光源Ｓから所定波長λを有する光（光源光）が発せられる（ステップＳ１１）。ここで、所定波長λは波長λ０を含む所定波長範囲を有するか、又は、時間的に波長走査がなされている。すなわち、光源Ｓは例えば予め波長に広がりを有するＳＬＤやＬＥＤ等であり、又は、時間的に中心波長を変化させるスウェプトソース光源である。光源Ｓからの光源光は、ハーフミラーＨによって、照射光Ｍと参照光Ｒとに分波される。照射光Ｍは対物レンズ５を介して、検査対象である粉体圧縮成形物１に照射され、粉体圧縮成形物１からの反射光が対物レンズ５で集光される。一方、参照光Ｒは所定のリファレンス距離Ｌｒを有するリファレンスミラー６との間を往復してハーフミラーＨに戻った後、粉体圧縮成形物１からの反射光と重ね合わせられることにより干渉光７となる。
【００３６】
干渉光７は光検知器８によって検知され、電気信号に変換される（ステップＳ１２）。光検知器８の検知結果は、コンピュータなどの演算器に取り込まれ、以下の処理が行われる。まず、照射光Ｍ（反射光）の光路長Ｌｓと参照光Ｒの光路長２Ｌｒとの光路長差
ｄ＝２・｜Ｌｒ−Ｌｓ｜      （１）
を用いて、検知された干渉光７は波長軸（λ）上において、次式
Ａ（λ）＝Ｉ・ｃｏｓ（２π・ｄ／λ）      （２）
で表わされる（ステップＳ１３）。
【００３７】
続いて、Ａ（λ）の変数を波数（Ｓ＝１／λ）に変換し（ステップＳ１４）、フーリエ逆変換を行う（ステップＳ１５）。これにより、光学的距離に基づいた断層構造に関する情報が得られ（ステップＳ１６）、断層画像として出力される（ステップＳ１７）。
【００３８】
（溶出率推定装置）
図４は本発明の少なくとも一実施形態に係る溶出率推定装置１００の全体構成を示すブロック図であり、図５は図４の溶出率推定装置１００によって実施される本発明の少なくとも一実施形態に係る溶出率推定方法を工程毎に示すフローチャートである。
尚、溶出率推定装置１００は、後述の溶出率推定方法を実施するためのプログラムがインストールされた、例えばコンピュータ等の演算処理装置から構成される。図４では、このようなプログラムがインストールされた演算処理装置の内部構成が、ブロック図を用いて機能的に示されている。
【００３９】
溶出率推定装置１００は、表面に徐放膜を有する粉体圧縮成形物１の溶出率を測定するための装置であって、図４に示されるように、上記ＯＣＴ計測装置１０を操作することでＯＣＴ計測を実施するためのＯＣＴ計測部１０２と、断層画像に基づいて粉体圧縮成形物１の深さ方向における反射光の強度分布を示す断層プロファイルを算出する断層プロファイル算出部１０４と、断層プロファイルを複数積算することで積算プロファイルを算出する積算プロファイル算出部１０６と、積算プロファイルの波形に関する特徴量を算出する特徴量算出部１０８と、特徴量と溶出率との相関を規定する相関データ１１０を予め記憶する記憶部１１２と、相関データ１１０に基づいて特徴量算出部１０８で算出された特徴量に対応する溶出率を推定する溶出率推定部１１４と、を備える。このような構成を有する溶出率推定装置１００によって、以下の溶出率推定方法が実施される。
【００４０】
溶出率推定装置１００で実施される溶出率推定方法では、図５に示されるように、まず検査対象となる粉体圧縮成形物１を用意し、ＯＣＴ計測部１０２によってＯＣＴ計測を実施することにより断層画像を取得する（Ｓ２１：ＯＣＴ計測工程）。ここで検査対象となる粉体圧縮成形物１は溶出率が未知のものであり、以下の各工程を経ることで、溶出率が推定される。このようなＯＣＴ計測は、ＯＣＴ計測部１０２がＯＣＴ計測装置１０に対して制御信号を送信するとともに、ＯＣＴ計測装置１０から計測データを取得することによって行われ、これら一連の動作は自動的に行われるようにしてもよい。
【００４１】
図６は図５のステップＳ２１で取得される断層画像の一例である。図６では、粉体圧縮成形物１の中心軸ＣをＺ方向とし、該Ｚ軸に垂直なＸＹ平面とする三次元空間における断層画像が示されている。この断層画像では、粉体圧縮成形物１からの反射光の光強度Ｉについて分布状態が示されている。図６（ａ）はＸＹ平面における光強度分布を示しており、略円形状の粉体圧縮成形物１の輪郭に対応する形状が示されている。図６（ｂ）及び図６（ｃ）はＹＺ平面及びＸＺ平面における光強度分布をそれぞれ示している。
【００４２】
図６（ｂ）及び図６（ｃ）によれば、光強度が粉体圧縮成形物１の表面上だけでなく、深さ（Ｚ）方向に沿っても分布していることが示されている。すなわち、粉体圧縮成形物１の表面近傍は、表面による反射光が最も強いことに対応して光強度Ｉが大きくなっているが、一方で表面から離れたある程度の深さＺに至るまで光強度Ｉが分布していることが示されている。これは錠剤内部からの散乱光が観測された結果で、この試料表面及び内部の光強度がコーティング工程の進行過程によって変化することが認められる。この結果は、錠剤のような粉体圧縮成形物１では、粉状の粒子が圧縮形成されていることから、粒子間に隙間が多く、コーティング成分が当該隙間に入り込むように分布し、光強度に変化を与えていることを示している。
【００４３】
続いて断層プロファイル算出部１０４は、ステップＳ２１で取得された断層画像に基づいて、断層プロファイルを算出する（ステップＳ２２：断層プロファイル算出工程）。図７は、図６の断層画像に基づいて算出された断層プロファイルの一例である。
【００４４】
図７に示されるように、ＯＣＴ計測で取得される断層画像には、粉体圧縮成形物１の表面が曲面的に表れているが、このようにＺ方向における表面座標が一定ではない断層画像について、表面の任意の一点（本実施例では最もＺ座標が大きな点Ｚ０）を基準に光強度分布を正規化処理することにより、Ｚ方向における表面座標が一定になるように座標変換が行われてもよい。
【００４５】
続いて積算プロファイル算出部１０６は、ステップＳ２２で算出された断層プロファイルに基づいて、積算プロファイルを算出する（ステップＳ２３：積算プロファイル算出工程）。積算プロファイルの算出は、図７のような断層プロファイルに含まれるＺ方向の強度分布を所定範囲にわたって複数積算することにより行われ、例えば、粉体圧縮成形物１の表面上を所定方向に沿って一次元（ライン）的に行われてもよいし、粉体圧縮成形物１の表面上の所定エリアに亘って二次元的に行われてもよい（前者の場合、積算量は少なくなるが演算負荷が少なく済む点で有利である。一方、後者の場合、積算量を多く確保できるが、その分演算負荷が大きくなる）。
【００４６】
図８はステップＳ２３で算出される積算プロファイルの一例である。図８では、粉体圧縮成形物１に対して徐放膜が形成される過程において、時間的に異なる６段階における算出結果が示されている（具体的には、実線で示されているデータは、徐放膜が形成されていない素錠の状態における結果であり、その他「１」〜「５」は徐放膜の形成が時系列に進行する順に対応する結果である）。
【００４７】
ここで図９は、図８から一つの積算プロファイルを抽出して特徴量とともに示す図である（図１０では、図８の６種類の積算プロファイルのうち「４」に対応する積算プロファイルが例示的に選択されている）。図９に示されるように、積算プロファイルは第１ピークＰ１及び第２ピークＰ２を含む特徴的な波形を有する。
【００４８】
第１ピークＰ１は粉体圧縮成形物１の表面に対応しており、第２ピーク２は成形物本体と徐放膜との境界面に対応する第２ピークＰ２とを含む特徴的な波形を有する（尚、図８で「素錠」に対応する積算プロファイルは、徐放膜が形成されてないため、第２ピークＰ２は存在していない）。徐放膜が形成される過程では、その進行に伴って、第１ピークＰ１は殆ど変化しない一方で、第２ピークＰ２は徐放膜の形成が進行するに従って深さ方向に移動する傾向がある。これは、徐放膜の形成が進行するに従って、コーティング成分が本体に浸透していく様子が反映されたものであると考えられる。
【００４９】
尚、測定条件によっては積算プロファイルには３つ以上のピークが含まれる場合があるが、測定対象である粉末圧縮成形物１の実体との整合や相関評価により、例えば第１ピークＰ１及び第２ピークＰ２として、表面から近い２つのピークを選定したり、比較的強度が大きな２つのピークを選定してもよい。
【００５０】
続いて特徴量算出部１０８は、ステップＳ２３で算出された積算プロファイルの波形に関する特徴量を算出する（ステップＳ２４：特徴量算出工程）。本願発明者の鋭意研究によれば、積算プロファイルの波形に関する特徴量と溶出率との間には明確な相関が存在することが見出された。
【００５１】
図９では積算プロファイルの波形に関する２種類の特徴量が例示されており、それぞれ、（ｉ）第１ピークＰ１及び第２ピークＰ２間の深さ方向距離（以下、適宜「第１特徴量Ｔ１」と称する）及び（ｉｉ）積算プロファイルのうち所定閾値以上の強度を有する領域の深さ方向距離（以下、適宜「第２特徴量Ｔ２」と称する）である。また他の特徴量の例として、（ｉｉｉ）積算プロファイルのＺ方向深さに対する強度分布に関する標準偏差（以下、適宜「第３特徴量Ｔ３」と称する）も有効な特徴量である。
尚、図９の第２特徴量Ｔ２は、積算プロファイルの最大値の１０％に閾値αを設定し、当該閾値αに達する深さ範囲として設定されている。
【００５２】
尚、測定条件によっては積算プロファイルに第１ピークＰ１及び第２ピークＰ２が明瞭に現れなかったり、３つ以上のピークから選定が難しい場合には、特徴量として、第１ピークＰ１及び第２ピークＰ２の選定が必須な第１特徴量Ｔ１に代えて、第１ピークＰ１及び第２ピークＰ２の選定が不要な第２特徴量Ｔ２又は第３特徴量Ｔ３を用いるとよい。すなわち、測定条件や測定対象に応じて特徴量として第１特徴量Ｔ１、第２特徴量Ｔ２及び第３特徴量Ｔ３のなかから少なくとも一つを選定することで、最適な評価結果を得ることができる。
【００５３】
具体的に言えば、第１特徴量Ｔ１はピーク間距離に基づいて溶出率を推定するためのパラメータであることから、第１ピークＰ１及び第２ピークＰ２が明瞭である場合に有利であるが、積算プロファイルに多数のピークが含まれるような状況では不利である。また第２特徴量Ｔ２は、強度レベルでのスライス距離に基づいて溶出率を推定するためのパラメータであることから、試料の信号が強く、大きく減衰する特性の場合に、第３特徴量Ｔ３に比べて安定的である。また第３特徴量Ｔ３は、標準偏差でのスライス距離に基づいて溶出率を推定するためのパラメータであることから、信号の減衰特性がなだらかな場合、信号全体のデータを利用する点で、第２特徴量Ｔ２より安定的である。
【００５４】
尚、以下の説明では、これらの特徴量のいずれか一つを用いて溶出率の推定を行う場合について述べているが、複数の特徴量を組み合わせて溶出率の推定を行ってもよい。つまり複数の特徴量においてそれぞれ独立的に溶出率を推定し、例えばそれらを所定の比率で重み付けて加算することで、より精度のよい溶出率の評価も可能となる。このような手法は、ビッグデータ解析やディープラーニングなど大量のデータを利用して推定精度を向上させる仕組みへの移行に有利である。
【００５５】
続いて溶出率推定部１１４は、ステップＳ２４で算出された特徴量に対応する溶出率を推定する（ステップＳ２５：溶出率推定工程）。ここで溶出率推定部１１４は、特徴量と溶出率との相関を予め規定する相関データ１１０を記憶部１１２から取得し、実測値である特徴量に対応する溶出率を相関データ１１０に基づいて求める。
【００５６】
本願発明者の鋭意研究によれば、上述の３種類の特徴量と溶出率との間にはそれぞれ相関が確認された。ここで図１０乃至図１２を参照して、各特徴量Ｔ１、Ｔ２及びＴ３と溶出率との相関を、実験結果に基づいて説明する。
【００５７】
図１０乃至図１２では、断層プロファイル（図７を参照）に含まれるＺ方向の強度分布を、粉体圧縮成形物１の表面上の所定エリアにわたって二次元的に複数積算することで積算プロファイルを算出し、当該積算プロファイルに基づいて求めた特徴量と、溶出試験によって計測した溶出率の実測値との相関を検証した結果が示されている。図１０は第１特徴量Ｔ１と溶出率との相関を示す実験結果であり、第１特徴量Ｔ１と溶出率との間には略線形の相関が確認され、その相関係数は「−０．９９６」であった。また図１２は第２特徴量Ｔ２と溶出率との相関を示す実験結果であり、第２特徴量Ｔ２と溶出率との相関係数は「−０．９９９」であった。図１２は第３特徴量Ｔ３と溶出率との相関を示す実験結果であり、第３特徴量Ｔ３と溶出率との相関係数は「−０．９９９」であった。このように各特徴量と溶出率との間には、略線形の負の相関があることが実験的に確認された。
【００５８】
ここで図１３は、図５のステップＳ２３にて積算プロファイルを一次元的又は二次元的に積算した結果に基づいて得られる相関係数を比較して示す表である。この表のうち、一次元的に積算した結果については、前述の図１０乃至図１２の結果が用いられている。
【００５９】
図１３によれば、二次元的に積算された積算プロファイルに関する相関係数は、第１特徴量Ｔ１に比べて、第２特徴量Ｔ２及び第３特徴量Ｔ３が良好な相関係数を有している。この結果から、図５のステップＳ２４及びＳ２５では特徴量として第２特徴量Ｔ２及び第３特徴量Ｔ３を採用することで、より精度のよい溶出率の推定が可能となると考えられる。
【００６０】
一方、一次元的に積算された積算プロファイルに関する相関係数は、第１特徴量Ｔ１が最も良好な相関係数を有しており、次いで第３特徴量Ｔ３が良好な相関係数を有し、第２特徴量Ｔ２が最も小さい相関係数を有する結果となった。この結果から一次元的な積算プロファイルでは、図５のステップＳ２４及びＳ２５では特徴量として第１特徴量Ｔ１を採用することで、より精度のよい溶出率の推定が可能となると考えられる。
【００６１】
特に一次元的な積算プロファイルは、二次元的な積算プロファイルに比べて積算データが少なく演算負荷を抑えることができるが、その反面、推定精度が低下しやすい。しかし、このような場合であっても、前述のように特徴量を選定することで、推定精度の低下を抑えることができる。これは、特徴量を適切に選定することで、少ない積算データであっても良好な信頼性を有する溶出率推定が可能であることを意味している。
【００６２】
またこれらの特徴量のうち第１特徴量Ｔ１は、第１ピークＰ１と第２ピークＰ２との間の距離であるため、積算プロファイルにピークが明瞭に表れているときに、特に有効である。第２特徴量Ｔ２は、積算プロファイルにピークが明瞭に表れていない場合でも有効であり、また第３特徴量Ｔ３に比べてノイズ成分の影響を受けにくい点で有利である（例えば、安価なＯＣＴ計測装置１０はノイズ成分が大きくなりがちであるが、このような装置を用いて有効な検査が可能になるのでコスト的にも有利である）。第３特徴量Ｔ３もまた積算プロファイルにピークが明瞭に表れていない場合でも有効である。
【００６３】
（変形例）
図１４は図５の変形例を示すフローチャートである。図１４では、ステップＳ２３とＳ２４との間に正規化処理工程Ｓ２３’を有する点で図５と異なっている。尚、以下の説明では上述の実施形態に対応する箇所には共通の符号を付すこととし、重複する説明は適宜省略する。
【００６４】
ステップＳ２３’の正規化処理では、ステップＳ２４で特徴量を算出する際に、積算プロファイルを所定基準に従って正規化する（正規化処理工程）。図１５は図１４のステップＳ２３’の実施前後における積算プロファイルを示す図である。
【００６５】
ステップＳ２３’では、積算プロファイルの最大値が所定値βになるように正規化がなされる。本実施形態では特に、積算プロファイルは光強度（縦軸）が対数スケールで表示されており、正規化処理前の波形が破線で示されており、正規化によって実線の波形にシフトされる様子が示されている。
【００６６】
そして特徴量算出工程では、正規化処理工程によって正規化された前記積算プロファイルに基づいて特徴量が算出される。試料の錠剤表面は湾曲しており、コーティング膜や試料の断層情報はその試料表面の形状に沿って相対的な深さ情報を有する。このため、表面座標位置で正規化することにより、表座標面位置からの深さ情報を揃えた形で積算することが可能となり、プロファイルが高精度に積算され、その結果、分析結果も高精度化できる。
【００６７】
以上説明したように本発明の少なくとも一実施形態によれば、少ない所要時間で精度よく溶出率を推定可能な粉体圧縮成形物の溶出率推定方法及び溶出率推定装置を提供できる。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の少なくとも一実施形態は、表面に徐放膜などの被膜を有する粉体圧縮成形物の溶出率推定方法及び溶出率推定装置に利用可能である。
【符号の説明】
【００６９】
１  粉体圧縮成形物
５  対物レンズ
６  リファレンスミラー
７  干渉光
８  光検知器
１０  計測装置
１００  溶出率推定装置
１０２  計測部
１０４  断層プロファイル算出部
１０６  積算プロファイル算出部
１０８  特徴量算出部
１１０  相関データ
１１２  記憶部
１１４  溶出率推定部
Ｃ  中心軸
Ｈ  ハーフミラー
Ｉ  光強度
Ｌｒ  リファレンス距離
Ｍ  照射光
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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