(57)【要約】  ＣＲＦ１受容体の選択的調節剤として作用する、５−アリール−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン類、６−アリール−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン類及び関連化合物、更に化学的に関連する化合物も提供する。これら化合物は、多くのＣＮＳ及び末梢障害、特にストレス、不安神経症、うつ病、心臓血管障害、及び摂食障害の治療に有用である。このような障害の治療方法更に包装された医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体の局在化のためのプローブとして、又ＣＲＦ受容体結合試験の標準としても有用である。受容体局在化の研究に当該化合物を使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化００１】
2007504243.tif 000136
[式中、
Ｅは、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
Ａｒは、
モノ、ジ又はトリ置換されているフェニル；
モノ、ジ又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル；及び
モノ、ジ又はトリ置換されていてもよい、ヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環に、Ｎ、Ｏ、及びＳよりなる群から、それぞれ選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）；から選ばれ（ここに於いて、Ａｒは式Ｉで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）
Ｒは、存在しないか又は酸素であり；
基：
【化００２】
2007504243.tif 000137
は、２又は３個の窒素原子を含有する飽和、不飽和又は芳香族の５員環系を示し；
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’又はＮＲ１”であり；
Ｚ２は、窒素又はＮＲ２”であり；
Ｚ３は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、窒素、ＮＲ３”、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ及びジアルキルアミノ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ及びジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい（アリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（アリール）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（ヘテロアリール）シクロアルキル、及び置換されていてもよい（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル（ここに於いて、ヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれ；
Ｒ１”は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいモノ及びジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい（アリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（アリール）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（ヘテロアリール）シクロアルキル、及び置換されていてもよい（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル（ここに於いて、ヘテロアリールの各々は、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、並びにモノ及びジアルキルアミノから選ばれ；
Ｒ１’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びアミノアルキルからそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいモノ及びジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｚ４は、ＮＲ及びＣＲ４から選ばれ；
Ｚ５は、ＮＲ及びＣＲ５から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ及びジアルキルアミノ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ及びジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ４”及びＲ５”は、水素、アルキル、ハロアルキル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
ｍは、０、１、又は２である]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化００３】
2007504243.tif 000138
[式中、
Ｒは、存在しないか又は酸素であり；
Ｅは、単結合、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ａｒは、
ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、イミダゾ−ピリジル、イミダゾ−ピリミジニル、イミダゾ−ピラジニル、イミダゾ−ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから選ばれ；（ここに於いて、Ａｒは式Ｉで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）
基：
【化００４】
2007504243.tif 000139
は、２又は３個の隣接窒素原子を含有する飽和、不飽和又は芳香族の５員環系を示し；
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’又はＮＲ１”であり；
Ｚ２は、窒素又はＮＲ２”であり；
Ｚ３は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、窒素、ＮＲ３”、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；
Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＸＲＣ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロ炭化水素）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＣ２−Ｃ６アルカノイル；そして
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；から選ばれ；
Ｒ１”は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、並びに−ＸＲＣから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＣ２−Ｃ６アルカノイル；そして
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されている、フェニル、並びにＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから、選ばれ；
Ｒ１’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｚ４は、ＮＲ及びＣＲ４から選ばれ；
Ｚ５は、ＮＲ及びＣＲ５から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、Ｃ１−Ｃ６炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、及びＮ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から、それそれ独立して選ばれ；
（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状で、０又は１若しくはそれ以上の２重又は３重結合を含み、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい；そして
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ４”及びNＲ５”は、水素から、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０から２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０から２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ独立して０から２個のＲＢで置換されている）、０から２個のＲＢで置換されている−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なっており、そして水素、並びに直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、及び（シクロアルキル）アルキル基は、０又は１つ若しくはそれ以上の２重又は３重結合を有し、そしてオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい１から８個の炭素原子からなる）；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＤ−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、３から７員の複素環基は、炭素又は窒素の何れかと結合する位置で、Ｎ、Ｏ及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上のヘテロ原子を含有している）；そして
ｎは、０、１及び２から、それぞれ独立して選ばれる]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化００５】
2007504243.tif 000140
（式中のＲ１、Ｒ３”、Ｒ５、Ｅ及びＡｒは、請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ１が、請求項３で定義されたものであり；
Ｒ３”が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル並びにハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニル（ここに於いて、Ａｒは式ＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、よりなる群から選ばれる；
ところの、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、  モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ及びＸＲＣから、選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ１が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化００６】
2007504243.tif 000141
（式中、Ｒ１”、Ｒ３、Ｒ５、Ｅ及びＡｒは、請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ１”が、請求項８で定義された通りであり；
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＩＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ並びにジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ１”が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
式ＩＶ：
【化００７】
2007504243.tif 000142
（式中、Ｒ１”、Ｒ５、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ１”が、請求項１３で定義された通りであり；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＩＶで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ１”が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
式Ｖ：
【化００８】
2007504243.tif 000143
（式中、Ｒ１、Ｒ２”、Ｒ５、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
の請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、請求項１８で定義された通りであり；
Ｒ２”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式Ｖで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｒ１が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
式ＩＸ：
【化００９】
2007504243.tif 000144
（式中、Ｒ１、Ｒ３”、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、請求項２で定義された通りであり；
Ｒ３”が、水素、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＩＸで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Ｒ１が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
式Ｘ：
【化０１０】
2007504243.tif 000145
（式中、Ｒ１”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
Ｒ１”が、請求項２で定義された通りであり；
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式Ｘで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
Ｒ１”が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
式ＸＩ：
【化０１１】
2007504243.tif 000146
（式中、Ｒ１”、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
Ｒ１”が、請求項２で定義された通りであり；
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項３３に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項３３に記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項３３に記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
Ｒ１”が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項３３に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
式ＸＩＩ：
【化０１２】
2007504243.tif 000147
（式中、Ｒ１、Ｒ２”、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
Ｒ１が、請求項２で定義された通りであり；
Ｒ２”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項３８に記載の化合物又は塩。
【請求項４０】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項３８に記載の化合物又は塩。
【請求項４１】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項３８に記載の化合物又は塩。
【請求項４２】
Ｒ１が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項３８に記載の化合物又は塩。
【請求項４３】
式ＸＶＩ：
【化０１３】
2007504243.tif 000148
（式中、Ｒ１、Ｒ３”、Ｒ４、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４４】
Ｒ１が、請求項４３で定義された通りであり；
Ｒ３”が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから、それぞれ選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＶＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項４３に記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項４３に記載の化合物又は塩。
【請求項４６】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項４３に記載の化合物又は塩。
【請求項４７】
Ｒ１が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項４３に記載の化合物又は塩。
【請求項４８】
式ＸＶＩＩ：
【化０１４】
2007504243.tif 000149
（式中のＲ１”、Ｒ３、Ｒ４、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４９】
Ｒ１”が、請求項４８で定義された通りであり；
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＶＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項４８に記載の化合物又は塩。
【請求項５０】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項４８に記載の化合物又は塩。
【請求項５１】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項４８に記載の化合物又は塩。
【請求項５２】
Ｒ１”が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項４８に記載の化合物又は塩。
【請求項５３】
式ＸＶＩＩＩ：
【化０１５】
2007504243.tif 000150
（式中のＲ１”、Ｒ４、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項５４】
Ｒ１”が、請求項５３で定義された通りであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＶＩＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項５３に記載の化合物又は塩。
【請求項５５】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項５３に記載の化合物又は塩。
【請求項５６】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項５３に記載の化合物又は塩。
【請求項５７】
Ｒ１”が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項５３に記載の化合物又は塩。
【請求項５８】
式ＸＩＸ：
【化０１６】
2007504243.tif 000151
（式中のＲ１、Ｒ２”、Ｒ４、Ｅ、及びＡｒは請求項２で定義された通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項５９】
Ｒ１が、請求項５８で定義された通りであり；
Ｒ２”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＩＸで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項５８に記載の化合物又は塩。
【請求項６０】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項５８に記載の化合物又は塩。
【請求項６１】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項５８に記載の化合物又は塩。
【請求項６２】
Ｒ１が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項５８に記載の化合物又は塩。
【請求項６３】
式ＸＸＩＩＩ：
【化０１７】
2007504243.tif 000152
[式中、
Ａｒは、
モノ、ジ又はトリ置換されているフェニル；
モノ、ジ又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル；及び
モノ、ジ又はトリ置換されていてもよいよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、それぞれ選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれ（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＩＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）；
Ｒは存在しないか又は酸素であり；
基：
【化０１８】
2007504243.tif 000153
は、２又は３個の窒素原子を含有する飽和、不飽和又は芳香族の５−員環系を示し；
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”であり；
Ｚ２は、窒素又はＮＲ２”であり；
Ｚ３は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、窒素、ＮＲ３”、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい（アリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（アリール）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（ヘテロアリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル（ここに於いて、ヘテロアリールの各々は、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１個以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、それぞれ選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれ；
Ｒ１”は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい（アリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（アリール）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（ヘテロアリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル（ここに於いて、ヘテロアリールの各々は、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、それぞれ選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、並びにモノ及びジアルキルアミノから選ばれ；
Ｒ１’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｚ４’は、ＮＲ４”又はＣ＝Ｏであり；
Ｚ５’は、ＮＲ５”又はＣ＝Ｏであり；
ここに於いて、Ｚ４’又はＺ５’のうちの１個はＣ＝Ｏであり；そして
Ｒ４”及びＲ５”は、水素、アルキル、アミノアルキル、及びハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる]
で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
式ＸＸＩＩＩ：
【化０１９】
2007504243.tif 000154
[式中、
Ｒは、存在しないか又は酸素であり；
Ｅは、単結合、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ａｒは、ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、イミダゾ−ピリジル、イミダゾ−ピリミジニル、イミダゾ−ピラジニル、イミダゾ−ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから選ばれ、（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＩＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つはＲＡで置換されている）；
基：
【化０２０】
2007504243.tif 000155
は、２又は３個の窒素原子を包含する、飽和、不飽和又は芳香族の環系を示し；
ここに於いて、
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”であり；
Ｚ２は、窒素又はＮＲ２”あり；
Ｚ３は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、窒素、ＮＲ３”、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；
Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＸＲＣ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ１４炭化水素、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＣ２−Ｃ６アルカノイル；そして
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれ；
Ｒ１”は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び−ＸＲＣから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）はハロアルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；そして
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン。ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選ばれ；
Ｒ１’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｚ４’は、ＮＲ４”又はＣ＝Ｏであり；
Ｚ５’は、ＮＲ５”又はＣ＝Ｏであり；
ここに於いて、Ｚ４’又はＺ５’のうちの１個はＣ＝Ｏであり；
Ｒ４”及びＲ５”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０から２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０から２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルは０から２個のＲＢで置換されている）、０から２個のＲＢで置換されている−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なっており、水素、並びに直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４アルキル）及び（シクロアルキル）アルキル基は、０又は１つ若しくはそれ以上の２重又は３重結合を有し、そしてオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上で置換されていてもよい１から８個の炭素原子からなる）；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＤ−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、３から７員の複素環基は、炭素又は窒素の何れかで結合する位置で、Ｎ、Ｏ及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している）；そして
ｎは、０、１、及び２から、それぞれ独立して選ばれる]
で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
式ＸＸＩＶ：
【化０２１】
2007504243.tif 000156
（式中、Ｒ１、Ｒ３”、Ｒ４”、Ｅ、及びＡｒは請求項６４で定義された通りである）
で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項６６】
Ｒ１が、請求項６５に定義されており；
Ｒ３”が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる。（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＩＶで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項６５に記載の化合物又は塩。
【請求項６７】
Ｒ１が、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項６５に記載の化合物又は塩。
【請求項６８】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項６５に記載の化合物又は塩。
【請求項６９】
Ｒ１が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項６５に記載の化合物又は塩。
【請求項７０】
式ＸＸＶ：
【化０２２】
2007504243.tif 000157
（式中、Ｒ１”、Ｒ３、Ｒ４”、Ｅ、及びＡｒは請求項６４で定義された通りである）
で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項７１】
Ｒ１”が、請求項７０に定義されており；
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＶで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項７０に記載の化合物又は塩。
【請求項７２】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項７０に記載の化合物又は塩。
【請求項７３】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項７０に記載の化合物又は塩。
【請求項７４】
Ｒ１”が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項７０に記載の化合物又は塩。
【請求項７５】
式ＸＸＶＩ：
【化０２３】
2007504243.tif 000158
（式中、Ｒ１”、Ｒ４”、Ｅ、及びＡｒは請求項６４で定義された通りである）
で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項７６】
Ｒ１”が、請求項７５に定義されており；
Ｒ３”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ４”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＶＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項７５に記載の化合物又は塩。
【請求項７７】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項７５に記載の化合物又は塩。
【請求項７８】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ並びにジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項７５に記載の化合物又は塩。
【請求項７９】
Ｒ１”が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項７５に記載の化合物又は塩。
【請求項８０】
式ＸＸＶＩＩ：
【化０２４】
2007504243.tif 000159
（式中、Ｒ２”、Ｒ３、Ｒ４”、Ｅ、及びＡｒは請求項６４で定義された通りである）
で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項８１】
Ｒ２”が、請求項８０に定義されており；
Ｒ３が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ４”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＶＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項８０に記載の化合物又は塩。
【請求項８２】
式ＸＸＸＩ：
【化０２５】
2007504243.tif 000160
（式中、Ｒ１、Ｒ２”、Ｒ４”、Ｅ、及びＡｒは請求項６４で定義された通りである）
で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項８３】
Ｒ１が、請求項８２に定義されており；
Ｒ２”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ４”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＸＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項８２に記載の化合物又は塩。
【請求項８４】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項８２に記載の化合物又は塩。
【請求項８５】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項８２に記載の化合物又は塩。
【請求項８６】
Ｒ１が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項８２に記載の化合物又は塩。
【請求項８７】
式ＸＸＸＩＩ：
【化０２６】
2007504243.tif 000161
（式中、Ｒ１、Ｒ３”、Ｒ５”、Ｅ、及びＡｒは請求項６４で定義された通りである）
で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項８８】
Ｒ１が、請求項８７に定義されており；
Ｒ３”が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ５”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＸＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項８７に記載の化合物又は塩。
【請求項８９】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項８７に記載の化合物又は塩。
【請求項９０】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項８７に記載の化合物又は塩。
【請求項９１】
Ｒ１が、；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項８７に記載の化合物又は塩。
【請求項９２】
式ＸＸＸＩＩＩ：
【化０２７】
2007504243.tif 000162
（式中、Ｒ１”、Ｒ３、Ｒ５”、Ｅ、及びＡｒは請求項６４で定義された通りである）
で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項９３】
Ｒ１”が、請求項９２に定義されており；
Ｒ５”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＸＩＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項９２に記載の化合物又は塩。
【請求項９４】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項９２に記載の化合物又は塩。
【請求項９５】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項９２に記載の化合物又は塩。
【請求項９６】
Ｒ１”が；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項９２に記載の化合物又は塩。
【請求項９７】
式ＸＸＸＩＶ：
【化０２８】
2007504243.tif 000163
（式中、Ｒ１”、Ｒ５”、Ｅ、及びＡｒは請求項６４で定義された通りである）
で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項９８】
Ｒ１”が、請求項９７に定義されており；
Ｒ５”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＸＩＶで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）、請求項９７に記載の化合物又は塩。
【請求項９９】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項９７に記載の化合物又は塩。
【請求項１００】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項９７に記載の化合物又は塩。
【請求項１０１】
Ｒ１”が、；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項９７に記載の化合物又は塩。
【請求項１０２】
式ＸＸＸＶＩＩＩ：
【化０２９】
2007504243.tif 000164
[式中、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して存在しないか又は酸素であり；
Ｅ及びＥ’は、単結合、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍは０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ’は、ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジジニル、イミダゾ−ピリジル、イミダゾ−ピリミジニル、イミダゾ−ピラジニル、イミダゾ−ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから、それぞれ独立して選ばれ、（ここに於いて、Ａｒ及びＡｒ’は式ＸＸＸＶＩＩＩで示されるＡｒ及びＡｒ’の結合位に対してオルト位の少なくとも１つは置換されている）；
基
【化０３０】
2007504243.tif 000165
は、２又は３個の隣接窒素原子を含有する、飽和、不飽和又は芳香族の環系を示し；
ここに於いて、
Ｚ１及びＺ１’は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｚ２及びＺ２’は、窒素又はＮＲ２”あり；
Ｚ３及びＺ３’は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、窒素、ＮＲ３”、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；
Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＸＲＣ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、及びＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ及びＣ２−Ｃ６アルカノイル；そして
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれ；
Ｒ１”は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び−ＸＲＣから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ及びＣ２−Ｃ６アルカノイル；そして
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選ばれ；
Ｒ１’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｚ４及びＺ４’は、ＮＲ及びＣＲ４から選ばれ；
Ｚ５及びＺ５’は、ＮＲ及びＣＲ５から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、Ｃ１−Ｃ６炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素））、及びＮ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）（Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素））から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状であり、０又は１個又はそれ以上の２重又は３重結合を含み、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、そしてＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０から２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０から２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルは０から２個のＲＢで置換されている）、０から２個のＲＢで置換されている−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なっており、そして水素、並びに直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、直鎖、分枝鎖、及び環状のアルキル基、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４アルキル）及び（シクロアルキル）アルキル基は、０又は１つ若しくはそれ以上の２重又は３重結合を有し、そしてオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい１から８個の炭素原子からばる）；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＤ−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して、選ばれ；
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）及びＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、３から７員の複素環基は、炭素又は窒素の何れかと結合する位置で、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選ばれるヘテロ原子を含有している）；そして
ｎは、０、１、及び２から、それぞれ独立して、選ばれる]
で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０３】
化合物が、
１−（１−エチル−プロピル）−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン；
１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
１，１’−ビス−（１−エチル−プロピル）−５，５’−ビス−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６，６’−ジメチル−１Ｈ、１’Ｈ−［３，３’］ビ［ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジニル］；
１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
ジエチルー｛４−エチル−５−［３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝アミン；
３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−エチル−３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−アミン；
６−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−６−（５−クロロ−２−メトキシ−４−トフルオロメトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
［５−（５−エチル−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
｛５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−４−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
ジエチル−｛４−エチル−５−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
｛５−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
ジエチル−｛４−エチル−５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
２−（｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
１−（｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール；
｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
３’−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６’−イソプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
｛３−[１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
｛３−[１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−アミン；
１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
Ｎ−（２−｛３−[１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド；
Ｎ’−｛３−[１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ペンタン−１，５−ジアミン；
｛３−[１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛３−[１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛３−[６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（２−アゼチジン−１−イル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
Ｎ’−｛３−[１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；
｛３−[６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
（１−｛３−[６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミン；
Ｎ−[５−（６−ジエチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
[１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−メチル−アミン；
｛３−[６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン；
１−ベンジル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
ジエチル−｛４−エチル−５−[１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル]−ピリジン−２−イル｝−アミン；
{３−[６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル]−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
６−エチル−５−（２−エチルー６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
[１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル]−メチル−アミン；
[５−（６−ジエチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル]−メチル−アミン；
｛３−[６−エチル−１−（１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル]−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
[３−（１−ベンジル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン；
１−（２−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−エチル）−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
３−ベンジルオキシ−２−[６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピラジン−１−イル]−プロパン−１−オール；
５−（６−ジメチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール；
[３−（１−ｓｅｃ−ブチル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン；
２−[６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル]−３−メトキシ−プロパン−１−オール；
シクロブチル−｛２−[６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル]−３−メトキシ−プロピル｝−アミン；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
エチル−｛２−[６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル]−３−メトキシ−プロピル｝−メチル−アミン；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
６−エチル−１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
シクロブチル−｛２−[６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル]−プロピル｝−アミン；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
エチル−｛２−[６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル]−プロピル｝−メチル−アミン；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
｛３−[１−（１−ジエトキシメチル−プロピル）−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル]−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛３−[６−エチル−３−メチル−１−（１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル]−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛３−[６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル]−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛３−[６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル]−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；及び
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
よりなる群から選ばれる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０４】
化合物が、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、ＣＲＦ受容体に対し１マイクロモル以下のＩＣ５０値を示す、請求項１〜１０３に記載の化合物又は塩。
【請求項１０５】
化合物が、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、ＣＲＦ受容体に対し１００ナノモル以下のＩＣ５０値を示す、請求項１〜１０３に記載の化合物又は塩。
【請求項１０６】
化合物が、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、ＣＲＦ受容体に対し１０ナノモル以下のＩＣ５０値を示す、請求項１〜１０３に記載の化合物又は塩。
【請求項１０７】
不安障害、ストレス関連障害、又は摂食障害の治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１０３に記載の化合物又は塩を投与することを含有してなる、不安障害、ストレス関連障害、又は摂食障害を治療する方法。
【請求項１０８】
うつ病又は躁うつ病の治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１０３に記載の化合物又は塩を投与することを含有してなる、うつ病又は躁うつ病を治療する方法。
【請求項１０９】
拒食症、過食症、又は肥満症の治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１０３に記載の化合物又は塩を投与することを含有してなる、拒食症、過食症、又は肥満症を治療する方法。
【請求項１１０】
化合物が、標準のインビトロナトリウムチャンネル機能試験に於いて、統計的有意性を調べる標準パラメトリック検定に於いて、有意性レベルｐ＜０．０５では統計的に有意な検出可能なナトリウムチャンネル調節活性を示さない、請求項１〜１０３に記載の化合物又は塩。
【請求項１１１】
複数の対応細胞又は組織試料を調製する；
（細胞及び組織試料中でＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を許容する条件下で）１つ以上の対応細胞又は組織試料（請求項１〜１０３に記載の何れの化合物又は塩にも前もって接触させていない）を、請求項１〜１０３の何れかに記載の化合物又は塩から選択され、検出可能に標識された調製物を第一測定モル濃度で含有している対照溶液（当該対照溶液は更に選択された化合物又は塩の標識されていない調製物を第一測定濃度より高濃度の第二測定モル濃度で含有している）と接触させて、１つ以上の対照試料を調製する；
（細胞又は組織試料中でＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を許容する条件下で）１つ以上の対応細胞又は組織試料（請求項１〜１０３に記載の何れの化合物又は塩にも前もって接触させていない）を、選択された化合物又は塩の検出可能な程度に標識された調製物を第一測定モル濃度で含有している試験溶液（当該試験溶液は請求項１〜１０３に記載の化合物又は塩の標識されていない調製物の何れをも第一測定濃度以上の濃度で含有していない）と接触させて、１つ以上の試験試料を調製する；
１つ以上の対照試料を洗浄して、選択された化合物又は塩のうち結合しなかったものを除去し、洗浄された１つ以上の対照試料を作成する；
１つ以上の試験試料を洗浄して、選択された化合物又は塩のうち結合しなかったものを除去し、洗浄された１つ以上の試験試料を作成する；
洗浄された１つ以上の対照試料中に残存している、選択され、検出可能に標識された化合物又は塩のうち結合したものの、検出可能な標識の量を測定する；
１つ以上の洗浄された試験試料中に残存している、選択され、検出可能に標識された化合物又は塩のうち結合したものの、検出可能な標識の量を測定する；
洗浄された１つ以上の試験試料中の測定された検出可能な標識の量を、洗浄された１つ以上の対照試料中の測定された検出可能な標識の量とそれぞれ比較する；
当該比較により、洗浄された１つ以上の試験試料中で、洗浄された１つ以上の対照試料中で測定された何れよりも多くの量の検出可能な標識の検出が示されれば、試験試料中にＣＲＦ受容体が存在することが証明される；
ことを含有してなる、細胞又は組織中にＣＲＦ受容体が存在することを証明する方法。
【請求項１１２】
ＣＲＦ及び請求項１〜１０３に記載の化合物又は塩を含有する溶液を、ＣＲＦ受容体を発現する細胞と接触させる（ここに於いて、化合物又は塩は、インビトロでＣＲＦがＩＭＲ３２細胞に結合するのを阻害するのに十分な濃度で前記溶液中に存在する）ことを含有してなる、ＣＲＦがＣＲＦ１受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項１１３】
ＣＲＦを発現する細胞が、動物にインビボで接触している神経細胞であり、溶液が前記動物の体液である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
動物がヒト患者である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
薬学的に許容される担体及び請求項１〜１０３の何れかに記載の化合物又は塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１１６】
請求項１１５に記載の医薬組成物を容器中に含有してなり、そして更に、
前記組成物を不安障害を患っている患者の治療に用いるための指示、又は
前記組成物をストレス関連障害を患っている患者の治療に用いるための指示、又は
前記組成物を摂食障害を患っている患者の治療に用いるための指示、
の１つ以上を含む指示書を含有してなる、包装物。
【請求項１１７】
請求項１１６に記載の医薬組成物を容器中に含有してなり、そして更に；
前記組成物をうつ病を患っている患者の治療に用いるための指示、又は
前記組成物を躁うつ病を患っている患者の治療に用いるための指示、
の１つ以上を含む指示書を含有してなる、包装物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本発明は、２００３年９月３日出願の米国の仮出願第６０／５００，０３３号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ＣＲＦ受容体（コルチコトロピン放出因子受容体；Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に高い選択性及び／又は高親和性で結合する、５−アリール−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン類、６−アリール−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン類及び関連化合物に関する。本発明はこのような化合物を含有してなる医薬組成物及び大うつ、不安関連障害、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺及び摂食障害を包含する、精神障害及び神経系疾患の治療、更には精神病理学的障害及びストレスに関連する免疫、心臓血管及び心臓関連の疾患及び結腸過敏症の治療に於けるこのような化合物の使用に関する。また、本発明は、細胞及び組織中のＣＲＦ受容体の局在化のためのプローブとして、このような化合物を使用することに関する。好ましいＣＲＦ受容体は、ＣＲＦ１受容体である。
【０００３】
４１アミノ酸のペプチドであるコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドの分泌を生理的に調節する主要な調節剤である。その脳下垂体に於ける内分泌の役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化学的局在によって、当該ホルモンは、中枢神経系内で広い視床下部外分布を有し、かつ、脳内の神経伝達物質又は神経調節物質としての役割と一致する、自律的、電気生理学的及び行動学的な広範な効果をもたらすものであることが実証された。ＣＲＦが生理学的、心理学的及び免疫学的なストレッサーに対して免疫系の応答を統括する上で重要な役割を担っていることも証明されている。
【０００４】
臨床データは、うつ、不安関連障害及び摂食障害を含む精神障害並びに神経疾患においてＣＲＦがある種の役割を担っているという証拠を提供している。中枢神経系内のＣＲＦ神経細胞の機能不全に関連することから、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上不全麻痺及び筋萎縮性側索硬化症の病因及び病態生理におけるＣＲＦの役割は自明のものとされている。
【０００５】
情動障害、又は大うつに於いて、ＣＲＦの濃度は、薬物投与を受けていない患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で有意に増大している。更に、ＣＲＦ受容体の密度は、ＣＲＦの過剰分泌と一致して、自殺者の前頭皮質中で著しく減少している。更に、うつ病患者においては、ＣＲＦ（静脈内投与された）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の応答鈍化が観察される。ラット及びヒト以外の霊長類での前臨床的な研究によって、ＣＲＦの過剰分泌が、ヒトのうつ病に見られる症状に関与しているかもしれないという仮説に付加的な裏付けを提供している。また、三環性の抗うつ薬はＣＲＦレベルを変化させ、それによって脳内のＣＲＦ受容体の数を調節することができるという予備的な証拠も存在する。
【０００６】
ＣＲＦは不安関連障害の病因にも関与しているとされている。ＣＲＦは、動物に於いて不安発生効果を生じさせ、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦ間の相互作用は、多様な行動不安モデルに於いて立証されている。多様な行動規範における、推定上のＣＲＦ受容体拮抗薬、α−らせんヒツジＣＲＦ（９−４１）を使用した予備研究は、当該拮抗薬がベンゾジアゼピン類に質的に類似である「抗不安薬様」効果を生じさせることを立証している。神経化学、内分泌及び受容体結合の研究はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用を立証しており、このような障害におけるＣＲＦの関与についての更なる証拠を提供している。クロルジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験及び聴覚驚愕試験の双方で、ＣＲＦの「不安発生」効果を減衰させる。オペラント葛藤試験において、単独では行動活性を示さなかったベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストＲｏ１５−１７８８は、用量依存的にＣＲＦの効果を逆転させたが、ベンゾジアゼピン反作動薬（inverse agonist）ＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した。
【０００７】
ＣＲＦは、高血圧症、頻脈性及びうっ血性心不全、卒中及び骨粗しょう症のようなある種の免疫的、心臓血管又は心臓関連疾患、また精神病理学的障害及びストレスに関連する、早産、精神性・社会性小人症（psychosocial dwarfism）、ストレス誘発性の発熱、潰瘍、下痢、手術後の腸閉塞及び大腸過敏症の発症機序に関与しているとされている。
【０００８】
従来の抗不安薬及び抗うつ薬の治療効果を生ずるメカニズム及び作用部位については十分に解明されていない。しかしながら、この様な疾患にみられるＣＲＦ過剰分泌の抑制にこれらの薬剤が関与していると仮定されている。特に興味深いのは、多様な行動パラダイムに於けるＣＲＦ受容体拮抗ペプチド（α−ヘリカルＣＲＦ９−４１）の効果を検討する予備的研究によりＣＲＦ拮抗薬がベンゾジアゼピンと同質の「抗不安薬様」の効果を生じることが実証されていることである。
【０００９】
（関連技術の記載）
Ｍａｄｒｏｎｅｒｏら（An. R. Acad. Farm. 1988, 31, 1309-1314）は、一般式：
【００１０】
【化０３１】
2007504243.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒはフェニル又はｐ−ＣｌＣ６Ｈ４であり、Ｒ１はＨ、メチル、又はフェニルであり、Ｒ２はアルキル、アリール、ベンジル、アルキルチオ、又はＰｈＳであり、そしてＲ３はメチルである）；
で表される、一連の置換されていてもよいピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンの調製を記載している。
Ｂｒｅｕｅｒら（米国特許第３，７３２、２２５号）は、式；
【００１２】
【化０３２】
2007504243.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒは（非）置換されているフェニル又はシクロアルキルであり；Ｒ１は水素、低級−アルキル、シクロアルキル又は（非）置換されているフェニルであり；Ｒ２はＨ、又は低級−アルキルであり；Ｒ３は低級−アルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換されているフェニルである）；
で表される、ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンを血糖降下剤として開示している。
Ｂａｃｏｎら（国際公開第９６２８４４８号）は、心不全及び／又は高血圧を治療するための、式
【００１４】
【化０３３】
2007504243.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒは（非）置換されているフェニルであり；Ｒ１は低級アルキル、フェニル−低級アルキルであり；Ｒ２はｔＢＵ又はシクロペンチルである）；
の６−アリールピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オンを開示している。
Ｂｕｎｎａｇｅら（ＥＰ９９５７５１）は性機能障害の治療のためのｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害剤として、式；
【００１６】
【化０３４】
2007504243.tif 000005
【００１７】
（式中、ＡはＣＨ又はＮであり；Ｒ１はＲ２と同様に定義されて、Ｈ、（非）置換されているアルキル、又は（非）置換されている複素環であり；Ｒ５は（非）置換されているアルキルであり；Ｒ６はＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３であり；Ｒ１２Ｒ１３はＨｅｔであり；Ｈｅｔは、１つ以上のＮ原子及びＮ、Ｓ、及びＯから選ばれる１つ又はそれ以上の以上のヘテロ原子を含有している、４〜１２員の複素環である）；
のピラゾロピリミジノンを開示している。
Ｊｏｎａｓら（ＷＯ０１１８００４）は、心臓血管障害及び性機能障害の治療のためのホスホジエステラーゼＶ阻害剤である、式；
【００１８】
【化０３５】
2007504243.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ又はハロゲンであってよく；Ｒ５及びＲ６は、アルキレン、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ２Ｏ、又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり；Ｒ１及びＲ３は、Ｈ又はＡであり；Ｘは、Ｒ１０で置換されているＲ７、Ｒ８、又はＲ９であり；Ｒ７は、アルキレン又はアルケニレンであり；Ｒ８は、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり；Ｒ９は、フェニル、フェニルＣＨ２であり；Ｒ１０は、ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２Ａ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２又はシアノであり；そしてＡはアルキルである）；
で表される、ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンを開示した。
ＤｅＷａｌｄら（J. Med. Chem. 1988, 31 (2), 454-461）は、一般式；
【００２０】
【化０３６】
2007504243.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒはアルキル又はアルコキシであり；Ｒ１はアルキルであり；そしてＸは、Ｈ、アルキル、フェニル、又はベンジルである）；
で表される、置換３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジンの合成を記載している。
Ｒａｔａｊｃｚｙｋら（米国特許第３９３９１６１号）は、抗けいれん、鎮静、抗炎症、胃酸分泌抑制及び中枢神経系活性化作用を有する化合物である、一般式；
【００２２】
【化０３７】
2007504243.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ４は、Ｈ、メチル、フェニル、置換されているフェニルであり；Ｘは、Ｈ、メチル、ＣｌＣＨ２、モルホリノメチル、又はピペリジノメチルである）；
で表される、ピラゾロピリミジノンを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
(発明の要約)
本発明は、式Ｉ（以下に示されている）の新規化合物、及び式Ｉの化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を、含有してなる医薬組成物を提供する。このような化合物は、細胞表面受容体、好ましくはＧ−結合蛋白受容体、特にＣＲＦ受容体（ＣＲＦ１及びＣＲＦ２受容体を含む）そして最も好ましくはＣＲＦ１受容体に結合する。本発明の好ましい化合物はＣＲＦ受容体、好ましくはＣＲＦ１受容体に対して高い親和性を示す。また、本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ受容体に対して高い特異性も示す（すなわち、これらの非ＣＲＦ受容体への結合に比べて、高い選択性を示す）。好ましくは、これらはＣＲＦ１受容体に対して高い特異性を示す。
従って、本発明の広範な実施態様は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を対象としている。
【００２５】
【化０３８】
2007504243.tif 000009
【００２６】
式に於いて；
Ｅは、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１である。
Ａｒは、モノ、ジ又はトリ置換されているフェニル；モノ、ジ又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル；及びモノ、ジ又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環に、Ｎ、Ｏ、及びＳよりなる群から、選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式Ｉで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）。
Ｒは、存在しないか又は酸素である。
基
【００２７】
【化０３９】
2007504243.tif 000010
【００２８】
は、２又は３個の窒素原子を含有する飽和、不飽和又は芳香族の５−員環系を示す。
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”である。
Ｚ２は、窒素、又はＮＲ２”である。
Ｚ３は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、窒素、ＮＲ３”、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンである。
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ及びジアルキルアミノ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ及びジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい（アリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（アリール）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（ヘテロアリール）シクロアルキル、及び置換されていてもよい（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル（ここに於いて、ヘテロアリールの各々は、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１個以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれる。
【００２９】
Ｒ１”は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい（アリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（アリール）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（ヘテロアリール）シクロアルキル、及び置換されていてもよい（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル（ここに於いて、ヘテロアリールの各々は、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれる。
【００３０】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、及びモノ及びジアルキルアミノから選ばれる。
Ｒ１’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｚ４は、ＮＲ及びＣＲ４から選ばれる。
Ｚ５は、ＮＲ及びＣＲ５から選ばれる。
（ここに於いて、ある好ましい化合物では、Ｚ４及びＺ５は共に窒素ではない。）
【００３１】
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ並びにジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリール（この置換されていてもよいヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。そして
ｍは、０、１、又は２である。
式Ｉの有る好ましい化合物に於いては、Ｒ５がアルコキシのときは、Ａｒは２−ブロモフェニルではない。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は更に、１つ以上の本発明化合物治療有効量を用いて、ある種の障害を有する患者を治療する方法を包含している。これらの障害は、ＣＮＳ障害、特に情動障害、不安障害、ストレス関連障害、摂食障害及び薬物乱用を包含する。これらの障害に罹っている患者はヒト又は飼い馴らされたコンパニオンアニマル（ペット）又は家畜のような、他の動物（好ましくは哺乳動物）であってよい。このような治療目的にあった好ましい本発明化合物は、ＣＲＦのＣＲＦ受容体（好ましくはＣＲＦ１、あまり好ましくないのはＣＲＦ２受容体）への結合に拮抗するものである。拮抗薬として作用する化合物の能力は、以下に記載されているようなＩＣ５０値として測定することができる。
【００３３】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉ〜式ＸＸＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩（この用語は薬学的に許容される溶媒和物も包含する）を含有してなる医薬組成物を提供し、この組成物は上で示した障害の治療に有用である。本発明は更に、本発明の化合物又は組成物の治療有効量を用いて、上で示した障害のいずれかに罹っている患者を治療する方法を提供する。
また、本発明は、本発明の化合物（特に標識化された本発明の化合物）を細胞及び組織中の受容体の局在化のためのプローブとして、また試験化合物の受容体結合性の測定に用いるための標準物質及び試薬として、使用するのに関するものである。
【００３４】
本発明の好ましい５−アリール−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン、６−アリール−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン及び関連化合物は、優れた活性、すなわち以下の実施例２４の標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、１ミリモル以下の最大半量の阻害濃度（ＩＣ５０）を示す。本発明の特に好ましい５−アリール−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン、６−アリール−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン及び関連化合物は、このような標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、約１マイクロモル以下のＩＣ５０を、より好ましくは約１００ナノモル以下のＩＣ５０、更に好ましくは約１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。本発明のある特に好ましい化合物は、このように定義された標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、１ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
（発明の詳細な説明）
【００３５】
上記の式Ｉの化合物に加えて、本発明は更に、
Ｒが、存在しないか又は酸素であり；
Ｅが、単結合、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍが、０、１、又は２であり；
Ａｒが、ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、イミダゾ−ピリジル、イミダゾ−ピリミジニル、イミダゾ−ピラジニル、イミダゾ−ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル（ここに於いて、Ａｒは式Ｉで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つはＲＡで置換されている）から選ばれ；
基
【００３６】
【化０４０】
2007504243.tif 000011
【００３７】
が、２又は３個の隣接窒素原子を含有する飽和、不飽和又は芳香族の５−員環系を示し；
Ｚ１が、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”であり；
Ｚ２が、窒素又はＮＲ２”であり；
Ｚ３が、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、窒素、ＮＲ３”、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；
【００３８】
Ｒ１が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＸＲＣ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロ炭化水素）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＣ２−Ｃ６アルカノイル；及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれ；
【００３９】
Ｒ１”が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び−ＸＲＣから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＣ２−Ｃ６アルカノイル；及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれ；
【００４０】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選ばれ；
Ｒ１’及びＲ３’が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”及びＲ３”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ並びにジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｚ４が、ＮＲ及びＣＲ４から選ばれ；
Ｚ５が、ＮＲ及びＣＲ５から選ばれ；
（ここに於いて、ある好ましい化合物では、Ｒ４とＺ５が共に窒素ではない）；
【００４１】
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、Ｃ１−Ｃ６炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状で、０又は１個又はそれ以上の２重又は３重結合を含み、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、そしてＣ３−Ｃ７シクロアルキルはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
【００４２】
ＲＡが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０から２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０から２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０から２個のＲＢでそれぞれ独立して置換されている）、０から２個のＲＢで置換されている−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
【００４３】
ＲＢが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
【００４４】
ＲＣ及びＲＤが、同一又は異なっており、そして水素、並びに直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、及び（シクロアルキル）アルキル基は、０又は１個若しくはそれ以上の２重又は３重結合を有し、そしてオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい１から８個の炭素原子からなる）；
【００４５】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＤ−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
【００４６】
Ｙ及びＺが、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されている、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、３から７員の複素環基は、炭素又は窒素の何れかと結合する位置で、Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している）；そして
ｎは、０、１、及び２から、それぞれ独立して選ばれる；
である式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を対象としている。
【００４７】
このような化合物及び塩を、式ＩＡの化合物及び塩として参照する。
本発明によって特に具体化されるのは表１に示されている、式ＩＩ〜式ＸＸＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
【表１】
2007504243.tif 000012
2007504243.tif 000013
【００４９】
式ＩＩ〜式ＸＸＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩についての、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２”，Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４、Ｒ５、及びＡｒは式Ｉについて定義されたようなものであるか、又はより好ましくは式ＩＡについて定義されたようなものである。
【００５０】
式ＩＩ〜式ＸＸＩＩの好ましい化合物及びその薬学的に許容される塩は、
Ｅが、単結合、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍが、０、１、又は２であり；
Ｒ１及びＲ１”が、式Ｉについて定義されたようなものであるか、又はより好ましくは式ＩＡについて定義されたようなものであり；
Ｒ１’が、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ３及びＲ３’が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ３”が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
【００５１】
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；そして
【００５２】
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニル、イミダゾ−ピリジル、イミダゾ−ピリミジニル、イミダゾ−ピラジニル、イミダゾ−ピリジジニル（ここに於いて、Ａｒは式ＩＩ〜ＸＸＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）よりなる群から選ばれる、ようなものである。
【００５３】
式ＩＩ〜式ＸＸＩＩのある好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、２−エチルブチル又は２−エチルプロピルから選ばれ、そしてＡｒが、ジ又はトリ置換されているフェニル又はピリジルであるものである。
式ＩＩ〜式ＸＸＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれるような化合物を包含する。
【００５４】
式ＩＩ〜式ＸＸＩＩのある好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれるような化合物を包含する。式ＩＩ〜式ＸＸＩＩのある好ましい化合物に於いては、Ｒ１又はＲ１”は、；（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる。
【００５５】
式ＩＩ〜式ＸＸＩＩのある他の好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、３−ペンチル、２−ブチル、１−メトキシ−ブタン−２−イル、１−ジメチルアミノ−ブタン−２−イル、３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、及び次の式の基から選ばれるような化合物を包含する。
【００５６】
【化０４１】
2007504243.tif 000014
【００５７】
式中の、Ｘはイミダゾ環の窒素への結合位置を示す。
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ベンジル、ＮＣＯＯＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＣＯＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＣＯＯＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれる。そして
【００５８】
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ＮＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＨＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＨ−ベンゾイル、ＮＨ−ベンジル、ＮＨＣＯＯＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＨＣＯＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＣＯＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（直鎖及び分枝鎖のアルコキシ基を含む）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣＯＮＨＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＳＯ２Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれる。
更なる他の態様に於いて、式ＩＩ〜式ＸＸＩＩの好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、
【００５９】
【化０４２】
2007504243.tif 000015
【００６０】
又はより好ましくは、式：
【００６１】
【化０４３】
2007504243.tif 000016
【００６２】
（式中、Ｘはイミダゾ環の窒素への結合位置を示す）
の基から選ばれるような化合物を包含する。
本発明は更に、式ＸＸＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６３】
【化０４４】
2007504243.tif 000017
【００６４】
式中の、Ｅは、単結合、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍである。
ｍは、０、１、又は２である。
Ａｒは、
モノ、ジ、又はトリ置換されている、フェニル；
モノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル及び２−ナフチル；及び
モノ、ジ、又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子、１個以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する１から３個の環を有する）；
から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＩＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）。
Ｒは存在しないか又は酸素である。
基：
【００６５】
【化０４５】
2007504243.tif 000018
【００６６】
は、飽和、不飽和又は芳香族の２又は３個の窒素原子を有する５員の環系を示す。
上記の式に於いて、
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”である。
Ｚ２は、窒素、又はＮＲ２”である
Ｚ３は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、窒素、ＮＲ３”、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンである。
【００６７】
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ及びジアルキルアミノ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ及びジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい（アリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（アリール）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（ヘテロアリール）シクロアルキル、及び置換されていてもよい（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル（ここに於いて、ヘテロアリールの各々は、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１個以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれる。
【００６８】
Ｒ１”は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいモノ及びジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい（アリール）シクロアルキル、置換されていてもよい（アリール）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（ヘテロアリール）シクロアルキル、及び置換されていてもよい（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル（ここに於いて、ヘテロアリールの各々は、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から、選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれる。
【００６９】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、並びにモノ及びジアルキルアミノから選ばれる。
Ｒ１’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいモノ及びジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｚ４’は、ＮＲ４”又はＣ＝Ｏである。
Ｚ５’は、ＮＲ５”又はＣ＝Ｏである。
ここに於いて、Ｚ４’又はＺ５’のうちの１つは、Ｃ＝Ｏである。そして
Ｒ４”及びＲ５”は、水素、アルキル、アミノアルキル、及びハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
【００７０】
式ＸＸＩＩＩの好ましい化合物及びその薬学的に許容される塩は、次のようなものである。
Ｒ、Ａｒ、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、式１Ａで定義された通りである。
Ｚ４’が、ＮＲ４”又はＣ＝Ｏである
Ｚ５’が、ＮＲ５”又はＣ＝Ｏであり；
ここに於いて、Ｚ４’又はＺ５’のうちの１つは、Ｃ＝Ｏである。そして
Ｒ４”及びＲ５”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
このような化合物は、式ＸＸＩＩＩＡの化合物として参照される。
表２に示されている式ＸＸＩＶ〜式ＸＸＸＶＩＩの化合物も本発明によって特に具体化されたものである。
【００７１】
【表２】
2007504243.tif 000019
【００７２】
式ＸＸＩＶ〜式ＸＸＸＶＩＩの化合物に於いて、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１”Ｒ２”、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｅ及びＡｒは、式ＸＸＩＩＩの化合物及び塩で定義された通りであるか、又はより好ましくは式ＸＸＩＩＩＡの化合物で定義された通りである。
【００７３】
式ＸＸＩＶ〜式ＸＸＸＶＩＩの好ましい化合物及び薬学的に許容される塩は次のようなものである。
Ｒ１及びＲ１”が、式ＸＸＩＩＩで定義された通りであるか、又はより好ましくは式ＸＸＩＩＩＡの化合物で定義された通りである。
Ｅが、単結合、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍである。
ｍが、０、１、又は２である。
Ｒ１’が、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ３及びＲ３’が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２”及びＲ３”が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ４”及びＲ５”が、水素、メチル、及びエチルから選ばれる。
【００７４】
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾ−ピリジル、イミダゾ−ピリミジニル、イミダゾ−ピラジニル、及びイミダゾ−ピリジジニル（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＩＶ〜ＸＸＸＶＩＩで示されるＡｒの結合位に対するオルト位の少なくとも１つは置換されている）よりなる群から選ばれる。
【００７５】
式ＸＸＩＶ〜式ＸＸＸＶＩＩのある好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、２−エチルブチル又は２−エチルプロピルから選ばれ、そしてＡｒがジ又はトリ置換されているフェニル又はピリジルであるようなものである。
式ＸＸＩＶ〜式ＸＸＸＶＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、ような化合物を包含する。
【００７６】
式ＸＸＩＶ〜式ＸＸＸＶＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣからそれぞれ選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれるような化合物を包含する。
式ＸＸＩＶ〜式ＸＸＸＶＩＩのある好ましい化合物に於いては、Ｒ１又はＲ１”が、；（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる。
【００７７】
式ＸＸＩＶ〜式ＸＸＸＶＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、３−ペンチル、２−ブチル、１−メトキシ−ブタン−２−イル、１−ジメチルアミノ−ブタン−２−イル、３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、及び次の式の基から選ばれるような化合物を包含する。
【００７８】
【化０４６】
2007504243.tif 000020
【００７９】
式中の、Ｘはイミダゾ環の窒素への結合位置を示す。
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ベンジル、ＮＣＯＯＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＣＯＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮＣＯＯＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれる。そして
【００８０】
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ＮＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＨＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＨ−ベンゾイル、ＮＨ−ベンジル、ＮＨＣＯＯＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＨＣＯＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨＣＯＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（直鎖及び分枝鎖のアルコキシ基を含む）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣＯＮＨＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＳＯ２Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれる。
更なる他の態様に於いて、式ＸＸＩＶ〜式ＸＸＸＶＩＩの好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、
【００８１】
【化０４７】
2007504243.tif 000021
【００８２】
又はより好ましくは、式
【００８３】
【化０４８】
2007504243.tif 000022
【００８４】
（式中、Ｘはイミダゾ環の窒素への結合位置を示す）
の基から選ばれるような化合物を包含する。
更なる他の態様に於いて、本発明は式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８５】
【化０４９】
2007504243.tif 000023
【００８６】
式に於いて、
Ｒは、存在しないか又は酸素である。
Ｅは、単結合、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍである。
ｍは、０、１、又は２である。
Ａｒ及びＡｒ’は、ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びそれぞれがＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、イミダゾ−ピリジル、イミダゾ−ピリミジニル、イミダゾ−ピラジニル、イミダゾ−ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから、それぞれ独立して選ばれる（ここに於いて、Ａｒ及びＡｒ’は、式ＸＸＩＩＩで示されるＡｒ及びＡｒ’の結合位に対してオルト位の少なくともは置換されている）。
式ＸＸＸＶＩＩＩに示されるＡｒ’はＲＡで置換されている。
基：
【００８７】
【化０５０】
2007504243.tif 000024
【００８８】
は、飽和、不飽和又は芳香族の、２又は３個の隣接する窒素原子を有する５員の環系を示す。
上記の式に於いて、
Ｚ１及びＺ１’は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”から、それぞれ独立して選ばれる。
Ｚ２及びＺ２’は、窒素、又はＮＲ２”である。
Ｚ３及びＺ３’は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、窒素、ＮＲ３”、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンである。
【００８９】
Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＸＲＣ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロ炭化水素）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、又はＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれる。
【００９０】
Ｒ１”は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び−ＸＲＣから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（ベンゾＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、又はＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれる。
【００９１】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選ばれる。
Ｒ１’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｚ４及びＺ４’は、ＮＲ及びＣＲ４から選ばれる。
Ｚ５及びＺ５’は、ＮＲ及びＣＲ５から選ばれる（ある好ましい化合物に於いては、Ｚ４及びＺ５の０個又は１個がＮＲであり、Ｚ４’及びＺ５’の０個又は１個がＮＲである）。
【００９２】
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、Ｃ１−Ｃ６炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、及びＮ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）（Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から、それぞれ独立して選ばれる。（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状で、０又は１個又はそれ以上の２重又は３重結合を含み、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、そしてＣ３−Ｃ７シクロアルキルはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）
【００９３】
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０から２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０から２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０から２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０から２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ独立して０から２個のＲＢで置換されている）、０から２個のＲＢで置換されている−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれる。
【００９４】
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれる。
【００９５】
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なっており、そして水素、並びに直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、及び（シクロアルキル）アルキル基は、０又は１若しくはそれ以上の２重又は３重結合を含有し、そしてオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、１から８個の炭素原子からなる）。
【００９６】
Ｘはそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＤ−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、選ばれる。
【００９７】
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれる。
ここに於いて、３から７員の複素環基は、結合点が炭素又は窒素の何れかであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している。そして
ｎは、０、１、及び２から、それぞれ独立して選ばれる。
【００９８】
本発明の化合物は、情動障害、不安障害、ストレス障害、摂食障害、及び薬物嗜癖を包含する多種の病気の治療に於いて有用である。
情動障害は、全ての型のうつ病、躁うつ病、循環気質、及び気分変調を包含する。
不安障害は、全般性不安障害、パニック、恐怖症及び強迫性障害を包含する。
ストレス関連障害は、外傷後ストレス障害、出血ストレス、ストレス誘発精神病の発症、心理社会的小人症、ストレス性の頭痛、ストレス誘発発熱のようなストレス誘発免疫系障害、及びストレス関連睡眠障害を包含する。
摂食障害は、拒食症、過食症、及び肥満症を包含する。
【００９９】
ＣＲＦ受容体の調節剤は、核上麻痺、エイズ関連認知症、多発脳梗塞性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病のような神経変性障害、頭部外傷、脊髄損傷、虚血性神経損傷、筋萎縮性側索硬化、繊維筋痛のような疼痛知覚の障害、及びてんかんを包含する神経障害の治療（例えば、対症療法）に於いても有用である。
【０１００】
また、式Ｉの化合物は、多くの胃腸、心臓血管、ホルモン、自己免疫及び炎症の病気の治療（例えば、対症療法）に於いてＣＲＦ受容体の調節剤として有用である。このような疾患は、過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、けいれん性結腸、下痢、術後腸閉塞、及び精神病理学的障害又はストレスに関連する結腸過敏症、高血圧、頻脈、うっ血性心不全、不妊症、甲状腺正常機能病症候群、関節リウマチ並びに変形性関節症による炎症症状、疼痛、喘息、乾癬及びアレルギーを包含する。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、異常なＣＲＦレベルに関連する動物の障害の治療に於いて、ＣＲＦ１受容体の調節剤として有用である。このような障害は、ブタのストレス症候群、ウシの輸送熱、ウマの発作性細動、及びニワトリの監禁、ヒツジの薄着ストレス又はイヌのヒト−動物相互関係に関連するストレスが誘引する機能障害、心理社会的小人症及び低血糖症を包含する。
【０１０２】
本発明の化合物を投与できる典型的な対象は、哺乳動物、特に霊長類、殊にヒトである。獣医学的な適用については、多種多様の対象に適している。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタ等のような家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等の家禽；並びに他の家畜特にイヌ及びネコのようなペットである。診断又は研究の適用については、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、及び同系交配ブタのようなブタ等を包含する多種多様の動物が適切な対象である。また、インビトロ診断及び研究適用のような、インビトロの適用については、上記対象の体液（例えば、血液、血漿、血清、ＣＳＦ、リンパ液、細胞間質液、房水、唾液、滑液、糞便、又は尿）、並びに細胞及び組織試料が使用に適している。
【０１０３】
本発明で提供される化合物及びその標識化誘導体は、試験化合物（例えば、潜在的な薬剤）のＣＲＦ受容体へ結合する能力を測定する際の標準薬及び試薬としても有用である。
本発明で提供されるＣＲＦ拮抗化合物の標識化誘導体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても有用である。
【０１０４】
更に詳細には、本発明の化合物は、細胞又は組織試料中にＣＲＦ受容体が存在することを実証するために用いることができる。複数の対応細胞又は組織試料を調整して、これの１つ以上を実験試料として調整し、またこれの１つ以上を対照試料として調整することによって行うことができる。試験試料は、未だ、どの本発明の化合物又は塩とも接触していない１つ以上の対応細胞又は組織試料を（細胞及び組織試料中でＣＲＦがＣＲＦ受容体に結合することを許容する条件下で）、選択された化合物又は塩の検出可能に標識化された調整物を第１回測定モル濃度で含有している実験溶液に接触させる。対照試料を実験試料と同じ方法で調整して、同じ成分を含有しているが、標識化されていない本発明の同じ化合物又は塩の調整物も第１回測定モル濃度より大きいモル濃度で含有している溶液中で培養する。
【０１０５】
次いで、実験及び対照試料を洗浄して、結合しなかった検出可能に標識化された化合物を除去する。それぞれの試料に残った結合している検出可能に標識化された化合物の量を測定して、試験及び対照資料中の標識化された化合物の量を比較する。１つ以上の洗浄した試験試料中で、１つ以上の洗浄した対照試料の何れかで検出された量よりも多くの量の検出可能な標識の検出を示すことは、この試験試料中にＣＲＦ受容体が存在していることを証明する。
【０１０６】
この方法で用いられる検出可能に標識化された化合物は、放射性標識；ビオチン（検出可能に標識化されたアビディンに結合させて検出できる）、酵素（例えば、比色分析試験でその活性を検出できる、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、など）のような生物学的な標識；又は直接又は間接発光標識のような、検出可能な標識で標識することができる。この方法で組織切片を用い、そして検出可能に標識化された化合物が放射性標識化されているときは、結合し、標識化された化合物はオートラジオグラフィーで、オートラジオグラムを作成して検出することができる。オートラジオグラフィーを用いるときは、試験又は対照試料の検出可能な標識の量は、オートラジオグラムを観察して、オートラジオグラムの露光濃度を比較することによって測定することができる。
【０１０７】
本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ受容体（特にＣＲＦ１受容体）への結合を阻害する方法にも関し、本発明のＣＲＦ拮抗化合物を含有している溶液（化合物はインビトロでＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を阻害するのに十分な量でこの溶液に存在している）を、ＣＲＦ受容体を発現している細胞と接触させることを包含している。この方法は、例えば、式Ｉの化合物を、インビトロでＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を阻害するのに十分な量で投与された患者に於けるように、インビボでＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を阻害することを包含している。ある態様に於いて、このような方法は、過剰濃度のＣＲＦに関連する生理的障害の治療に於いて有用である。ＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を阻害するのに十分な化合物の量は、ＣＲＦ受容体結合試験（例えば、実施例２４参照）により、又はＣＲＦ受容体介在走化性の標準試験のような、ＣＲＦ受容体機能試験のＥＣ５０から、容易に測定することができる。インビトロに於ける結合（試験）で使用されるＣＲＦ受容体は、多種の起源、例えばＣＲＦ受容体を自然に発現している細胞、例えばＩＭＲ３２細胞から、又はクローン化ヒトＣＲＦ受容体を発現している細胞、から得ることができる。
【０１０８】
本発明は、ＣＲＦ受容体の活性を変化する方法にも関する。この方法は、このような受容体を発現している細胞を有効量の本発明化合物に接触することを含有してなり、ここに於いて、化合物は、インビトロに於いてＣＲＦ受容体を発現している細胞中のＣＲＦに応答するシグナル変換活性を明確に変化させるのに十分な濃度で溶液中に存在している。この目的のための好ましい細胞は、高濃度のＣＲＦ受容体（すなわち、分化したＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞中に見出されるものと細胞当りのＣＲＦ受容体数が同じか高い）を発現しているもので、ＩＭＲ−３２細胞はＣＲＦ１受容体の活性を変化させるのに必要な化合物の濃度を試験するのに特に好ましい。この方法は、例えばインビトロでＣＲＦ受容体を発現している細胞中のＣＲＦに応答するシグナル変換活性を変化させるのに十分な量の式Ｉの化合物を投与された患者に於けるように、インビボに於いてＣＲＦ受容体のシグナル変換活性を変化させることを包含する。ＣＲＦ受容体のＣＲＦに応答するシグナル変換活性を変化させるのに十分な化合物の量も、レポーター遺伝子発現の変化をもたらすＣＲＦの細胞表面ＣＲＦ受容体への結合試験のような、ＣＲＦ受容体介在シグナル変換の試験によって測定することができる。
【０１０９】
本発明は、ＣＲＦ受容体調節の応答に関連する障害、例えば摂食障害、うつ病又はストレス、を治療するための包装された医薬組成物にも関する。この包装された医薬組成物は、治療有効量の上記のようなＣＲＦ１受容体調節剤を１つ以上を入れた容器、及び患者に於けるＣＲＦ１受容体調節の応答に関連する障害の治療に用いるための指示書を含有している。
【０１１０】
（化学的な記載及び用語）
本明細書に記載されている化合物は１つ以上の不斉中心又は平面を有している。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性又はラセミの形態で単離することができる。ラセミ形態（ラセミ体）の光学分割による、不斉合成による、又は光学活性な出発物質から合成することによるような、光学活性の形態を調製する方法が当該技術分野に於いてよく知られている。ラセミ体の光学分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化、又は例えばキラルなＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような、慣用的な方法によって達成できる。オレフィン、Ｃ＝Ｎの２重結合、その他の幾何異性体も、本明細書に記載されている化合物中に存在していてもよく、このような安定な異性体の全ては本発明内であると意図されている。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体は、異性体の混合物として又は分離された異性形態として記載され、そして単離することができる。全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）、及びラセミ形態、更に構造の幾何異性形態も、特定の立体化学又は異性体が特に示されていない限り、包含することを意図されている。
【０１１１】
幾つかの化合物の構成成分又は式に於いて可変基が１回以上現れるときは、それぞれの場所でのその定義は、全ての他の場所でのその定義から独立している。従って、例えば、ある基が０から２個のＲ＊で置換されるように示されているならば、この基は２個までのＲ＊基で置換されていてもよく、それぞれのＲ＊基はＲ＊の定義から独立して選ばれる。また、置換基及び／又は可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみに許容される。
【０１１２】
式Ｉは式ＩＡ〜ＸＸＩＩの化合物を包含するが、これらに限定されるものではない。式ＸＸＩＩＩは、式ＸＸＩＩＩＡ〜式ＸＸＸＶＩＩの化合物を包含するが、これらに限定されるものではない。上で述べたように、式Ｉ及び式ＸＸＩＩＩ及びそれらの副式のＡｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ４’及びＺ５’、及び式Ｉ及び式ＸＸＩＩＩ及び副式のような副式で列挙されているような置換基を含む、多種の式の多種の置換基（式Ｉ〜式ＸＸＸＶＩＩの化合物）は「置換されていてもよい（されてもよい）」。本明細書で用いられている「置換されている（された）」という用語は、指定された原子又は基の１つ以上の何れかの水素原子が、指定原子の通常の価数が過剰にならない、そして置換が安定な化合物をもたらすという条件下で、指定された置換基の群から選択されたもので置き換わることを意味している。置換基がオキソ（ケト、すなわち、＝Ｏ）のときは、１個の原子上の２個の水素が置き換わる。本発明は本発明化合物に生じる全ての同位体（放射性同位体を含む）を包含するように意図されている。
【０１１３】
Ａｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ４’及びＺ５’のような置換基が更に置換されるときは、これらは１箇所以上の利用できる位置、具体的には１から３又は４箇所を本明細書に開示されているような１つ以上の適切な置換基で置換され得る。「置換されている（された）」Ａｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ４’及びＺ５’又は他の基に存在できる適切な基は、例えばハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；アジド；アルカノイル（アシル等のようなＣ１−Ｃ６アルカノイル基のような）；カルボキサミド；アルキル基（シクロアルキル基を含み、１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する）；アルケニル及びアルキニル基（１つ以上の不飽和結合及び２から約８個、好ましくは２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する）；１個以上の酸素結合及び１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ；１個以上のチオエーテル結合及び１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するようなものを包含するアルキルチオ基；１個以上のスルフィニル結合及び１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するようなものを包含するアルキルスルフィニル基；１個以上のスルホニル結合及び１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するようなものを包含するアルキルスルホニル基；１個以上のＮ原子及び１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するようなものを包含するアミノアルキル基；６個又はそれ以上の炭素原子及び１個以上の環を有する炭素環アリール（例えば、それぞれの環が置換又は非置換の芳香族である、フェニル、ビフェニル、ナフチル等）；１から３個の離れた又は縮合した環及び６から約１８個の環員炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルが好ましいアリールアルキル基である）；１から３個の離れた又は縮合した環及び６から約１８個の環員炭素原子を有するアリールオキシ（Ｏ−ベンジルが好ましいアリールオキシ基である）；環当り３から約８個の環員原子及び１個以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を有する１から３個の離れた又は縮合した環を有する、飽和、不飽和、又は芳香族の複素環基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニル；を包含する。このような複素環基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで更に置換されていてもよい。
【０１１４】
本明細書で用いられている「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するように意図されている。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルを包含するが、これに限定されるものではない。好ましいアルキル基はＣ１−Ｃ１０アルキル基である。特に好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、及び３−ペンチルである。本明細書で用いられている用語Ｃ１−Ｃ４アルキルは１から４個の炭素原子からなり、シクロプロピル残基を含んでもよい、アルキル基を包含する。適切な例はメチル、エチル、及びシクロプロピルメチルである。
【０１１５】
「炭化水素」という用語は、飽和又は不飽和の分枝鎖及び直鎖の炭化水素基の両方を示す。すなわち、炭化水素基はアルキル、アルケニル又はアルキニルであってよい。炭素原子の数は上で指示されている様に特定できる。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、指定された数の炭素原子を有する、飽和環の基を包含するように意図されている。シクロアルキル基は一般に３個から約８個の環員原子を有することができる。
「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語に於いて、シクロアルキル及びアルキルは上のように定義され、そして結合点はアルキル基上にある。この用語はシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、及びシクロヘキシルメチルを含むが、これに限定されるものではない。
【０１１６】
「アルケニル」は、エテニル及びペンテニルのような、鎖の安定な位置に存在する１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を含有している、直状又は分枝状形態のどちらかの炭化水素鎖を包含するように意図されている。アルケニル基は一般的に２個から約８個の炭化水素、より一般的には２個から約６個の炭素原子を有することができる。
「アルキニル」は、エチニル及びプロピニルのような、鎖の安定な位置に存在する１つ以上の炭素−炭素の３重結合を含有している、直状又は分枝状形態のどちらかの炭化水素鎖を包含するように意図されている。アルキニル基は一般的に２個から約８個の炭化水素、より一般的には２個から約６個の炭素原子を有することができる。
【０１１７】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、指定された数の炭素原子を有する、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和炭化水素基を包含するように意図されている。ハロアルキルの例は、モノ、ジ、又はトリフルオロメチル、モノ、ジ、又はトリクロロメチル、モノ、ジ、トリ、テトラ、又はペンタフルオロエチル、及びモノ、ジ、トリ、テトラ、又はペンタクロロエチルを包含するが、これに限定されるものではない。一般的なハロアルキル基は１から約８個、更一般的には１から６個の炭素原子を有する。
【０１１８】
「アルコキシ」は、酸素原子を介して付加する指定された数の炭素原子を有する、上で定義されたアルキル基を示す。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ビトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシを包含するが、これに限定されるものではない。アルコキシ基は一般的に１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有する。
「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して付加する、指定された数の炭素原子を有する、上で定義されたハロアルキル基を示す。
【０１１９】
本明細書で用いられている「アルキルチオ」という用語は、１つ以上のチオエーテル結合及び好ましくは１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有するような基を包含する。
本明細書で用いられている「アルキルスルフィニル」という用語は、１つ以上のスルホキシド（ＳＯ）結合基及び一般的に１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有するような基を包含する。
本明細書で用いられている「アルキルスルホニル」という用語は、１つ以上のスルホニル（ＳＯ２）結合基及び一般的に１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有するような基を包含する。
本明細書で用いられている「アルキルアミノ」という用語は、１つ以上の１級、２級及び／又は３級のアミノ基及び一般的に１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有するような基を包含する。
【０１２０】
本明細書で用いられている「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示し；「対イオン」は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェート等のような、弱く負に帯電した種を示す。
本明細書で用いられている「炭素環基」は、安定な３から７員の単環系又は２環系の又は７から１３員の単環系又は２環系の基を意味するように意図されており、こらはいずれもが飽和、部分飽和、又は芳香族であってよい。本明細書の他の箇所で例示されているものにものに加え、このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルを包含するが、これに限定されるものではない。
【０１２１】
本明細書で用いられている「複素環基」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる原子を有する１つ以上の環を含有する、環当り３個から約８個の環員原子を有する１個から３個の（好ましくは縮合した）環を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和（芳香族）の基を、包含するように意図されている。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルのような１個以上の炭素ではない環員原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ等）及び指定された数の炭素原子を有する飽和複素環を示すために用いられる。
【０１２２】
この複素環は、安定な構造をもたらすように、何れかのヘテロ原子又は炭素原子に懸吊している基に付加してもよい。本明細書に記載されている複素環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子又は窒素原子が置換されていてもよい。複素環中の窒素は４級化されていてもよい。
本明細書で用いられている「芳香族複素環系」という用語は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳよりなる群からそれぞれ独立して選ばれる１個から４個のヘテロ原子、を含有している、安定な５から７員の単環系又は１０から１４員の２環系の複素環芳香族環系を包含するように意図されている。芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数が、２個以下であることが好ましく、１個以下がより好ましい。
【０１２３】
複素環の例は、本明細書の他の箇所で例示されたものを包含し、更にアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベゾテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロール、ピロール、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを包含するが、これに限定されるものではない。
【０１２４】
好ましい複素環基は、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びイミダゾリルを包含するが、これに限定されるものではない。例えば、上記の複素環を含有する縮合環及びスピロ化合物も包含される。
本明細書で用いられている「炭素環アリール」という用語は、環員原子としてヘテロ原子を有していない、１から３個の離れた又は縮合した環及び６個から約１８個の環員原子を有する基を包含する。特に好ましい炭素環アリール基は、フェニル、及び１−ナフチル及び２−ナフヒルを含むナフチルを包含する。
【０１２５】
本明細書で用いられている「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその非毒性の酸又は塩基の塩に形成されることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を示し、そして更に、このような化合物又は塩の薬学的に許容される溶媒和物を示す。薬学的に許容される塩の例は、アミンのような塩基性の残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；などを包含するが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩及び４級アンモニウム塩を包含する。例えば、通常の非毒性の酸塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここに於いて、ｎは０〜４である）などのような有機酸から調製される塩；を包含する。
【０１２６】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基又は酸残基を含有している親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫのヒドロキシド、カーボネート、ビカーボネートなどのような）と反応させるか、あるいはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は一般的に水又は有機溶媒中で、又はこの２つの混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒が好ましく、実用的である。追加の適切な塩のリストは例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985) 中に見出すことができる。
【０１２７】
「プロドラッグ」は、哺乳動物の被験者に投与すると、例えばプロドラッグの代謝の進行によって、式Ｉの化合物になる化合物を包含するように意図されている。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中の官能基（アルコール又はアミノ基のような）の酢酸、ギ酸は安息香酸エステル誘導体を包含するが、これに限定されるものではない。
【０１２８】
置換基及び／又は可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物又は有用な中間体をもたらす場合のみ許容される。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離、及び引き続く有効な治療剤への製剤化を切り抜けるのに十分耐えられる化合物を意味するつもりである。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、ヒト又は非ヒト患者に投与したときに、症状の改善のような治療効果をもたらすのに有効な量を意味し、例えば発病する濃度のＣＲＦに有効に拮抗させる、又はストレス障害、情動障害、不安又はうつ病の症状を治療するのに有効な量である。
【０１２９】
（医薬製剤）
一般式Ｉの化合物は、非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及び賦形剤を含有する単回用量製剤で、経口で、局所的に、経皮で、非経口で、吸入又は噴霧で、経直腸で又は経膣で投与できる。本明細書で用いられる用語、非経口は、皮下、静脈内、筋肉内、鞘内等の注射又は注入技術を包含する。また、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含有している医薬製剤を提供する。一般式Ｉの１つ以上の化合物は、１つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤及び必要により他の活性成分と一緒に存在させることができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用、例えば錠剤、トローチ、薬用キャンジー、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル、に適した形態にすることができる。
【０１３０】
経口使用向きの組成物は、医薬組成物の調製の技術分野で公知のいくつかの方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい製剤を提供ために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤よりなる群から選ばれる１つ以上の物質を含んでいてもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の調製に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と共に含有している。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は被覆されていなくても、又は消化管で遅延崩壊及び吸収させて長時間にわたる徐放作用を与える公知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用することができる。
【０１３１】
経口使用の製剤は、活性成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、又は活性成分を、水又は油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブオイルと混合した軟ゼラチンカプセルとしてもよい。
【０１３２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の調製に適している賦形剤との混合物として、活性成分を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；分散又は湿潤剤（レクチンのような自然界にあるリン脂質、アルキレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドとモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物からから誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、１つ又はそれ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような、１つ又はそれ以上の甘味剤も含有することができる。
【０１３３】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油、又はココナッツ油）又は流動パラフィンのような鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有していてもよい。口当たりのよい経口製剤を得るために、上記のような甘味剤及び着香剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１３４】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適当な分散性の粉末又は顆粒を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上に例示されているが、甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も挙げられる。
【０１３５】
医薬組成物は水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１３６】
シロップ及びエリキシルは、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような、甘味剤を用いて製剤化できる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤を含有することもできる。この医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態にすることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる公知の方法によって、製剤化することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の注射用に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液としても製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用できるものは、水、リンゲル溶液及び等張食塩溶液である。また、無菌、不揮発性油は溶剤又は懸濁化媒体として通常に使用される。このために、合成モノ又はジグリセライドを含む無菌不揮発性を使用することができる。また、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に有用である。
【０１３７】
一般式Ｉの化合物は、例えば薬剤の直腸投与用の、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが体温では液体であるので体内で溶解して薬剤を放出する、適切な非毒性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。
【０１３８】
一般式Ｉ及び一般式ＸＸＩＩＩの化合物は、無菌溶剤中で非経口的に投与することができる。薬剤は用いる溶剤及び濃度に応じて、溶剤中に懸濁又は溶解することができる。効果をあげるために、保存剤、緩衝化剤、又は局所麻酔剤のような補助剤の１つ以上をこの溶剤に存在させることもできる。
【０１３９】
１日に体重ｋｇ当り、約０．０５ｍｇから約１００ｍｇ範囲の投与量が、上で示した障害の治療に有用であり、好ましい用量範囲は約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１日に被験者体重ｋｇ当り約０．５〜約５ｍｇである。単回投与形態を調製するために担体物質と混合しうる活性成分の量は、治療する患者及び特定の投与方法によって変化する。単回投与形態は一般に約０．１ｍｇから約７５０ｍｇの活性成分を含有している。
【０１４０】
投与回数も、使用する化合物及び治療する特定の疾患に応じて変化する。しかしながら、多くのＣＮＳ及び胃腸障害の治療のためには、１日４回、好ましくは１日３回、より好ましくは１日２回最も好ましくは１日１回の用法が意図されている。ストレス及びうつ病の治療のためには、１日２又は３回の用法が特に好ましい。
しかしながら、いずれの特定な患者に対する特定な投与量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、及び排泄率、混合薬（すなわち、患者を治療するために用いられる他の薬剤）及び治療している特定の病気の重症度を含む、多くの因子によって決まるであろうということを理解できるであろう。
【０１４１】
本発明の好ましい化合物はいくつかの薬理学的な特性を有し得る。このような特性は、上で検討した好ましい経口用の形態がインビボで、治療有効濃度の化合物を供与できるような、経口バイオアベイラビリティーを含むが、これに限定されるものではない。血液脳関門の透過はＣＮＳ障害の治療に用いられる多くの化合物には必要であり、一方、末梢障害の治療に用いられる化合物の低い脳中濃度が、一般に好ましい。
【０１４２】
これらの望ましい薬理学的な特性を予測するために試験を用いることができる。バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送を包含する。培養肝細胞に対する毒性は、化合物の毒性を予測するのに用いることができ、非毒性化合物が好ましい。ヒトに於ける、化合物の血液脳関門の透過は、化合物を（例えば静脈内）投与した実験動物に於ける、該化合物の脳中濃度から予測できる。
【０１４３】
血清蛋白との結合率は、アルブミン結合試験から予測できる。このような試験の例は、Ｏｒａｖｃｏｖａら（Jounal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27）による概説中に記載されている。好ましい化合物は、可逆性血清蛋白結合を示す。好ましくはこの結合が９９％以下であり、より好ましくは９５％以下であり、更に好ましくは９０％以下であり、そして最も好ましくは８０％以下である。
【０１４４】
投与回数は、一般に化合物のインビトロ半減期に反比例する。化合物のインビボ半減期は、Ｋｕｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127）に記載されているような、ミクロソーマル半減期のインビトロ試験から予測できる。好ましい半減期は、好ましい投与回数を可能にさせるようなものである。
【０１４５】
前述のように、本発明の好ましい化合物は、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験、好ましくは以下の実施例２４に明記されているような試験に於いて、優れた活性を示す。本明細書に於ける「標準インビトロ受容体結合試験」への言及は、以下の実施例ＸＸＸＸで明確にされている手順のような手順を参照するように意図されている。本発明の一般的に好ましい化合物は、このように特定された標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、約１マイクロモル以下のＩＣ５０（最大半量阻止濃度）を、より好ましくは約１００ナノモル以下のＩＣ５０を、又は更に好ましくは約１０ナノモル以下の又は更に１ナノモル以下のＩＣ５０を有している。
（実施例）
【０１４６】
（化合物の調製）
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野で公知の合成方法、又は当業者によって評価されているようなこれらの変法と共に用いて合成することができる。好ましい方法は以下に記載されている方法であるが、これに限定されるものではない。以下に引用されているそれぞれの引例は参照により本明細書に取り込まれている。本発明化合物の好ましい製造方法は、スキーム１から５に記載されているようものであるが、これに限定されるものではない。当業者は、本発明の範囲内の化合物を製造するために、出発物質を換えることができ、そして追加の工程を用いることを認識できるであろう。
【０１４７】
【化０５１】
2007504243.tif 000025
【０１４８】
式５の化合物（スキーム１）は、公知文献の方法（引例；Bull. Chem. Soc. Jap. 1969, 42, 1653-1659 ）に従って製造でき、そしてピリジンのような（これに限定されないが）不活性溶媒中、０℃から１１０℃の温度範囲で適切なベンズイミデートで処理すること、これに限定されないが、を包含する多くの公知方法によって、ピラゾロピリミドン６に環化することができる。
ピラゾロピリミドン６のピラゾロピリミジン７への変換は、（これに限定されないが）Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのようなＮ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下又は不存在下、０℃から１０５℃の温度範囲で、（これに限定されないが）ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２のような塩素化剤で処理することによって実施できる。
【０１４９】
化合物８を得るためのピラゾロピリミジン７中の塩素の置換は、遷移金族触媒の存在下又は不存在下で、各種の求核試薬（Ｒ２−［Ｍ］）で処理することによって達成される。この求核試薬は、ナトリウム又はカリウム（チオ）アルコキシド、アルキルアミン、及び（これに限定されないが）アルキルグリニヤール試薬、アルキル又はアリールボロン酸又はそのエステル、及びアルキル又はアリールスタンナンのような有機金属化合物を包含する。より一般的に使用される試薬／触媒の組み合わせは、アルキル又はアリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457）、アリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（シュティレ反応（Stille reaction); T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803）、又はアリール亜鉛／パラジウム（０）及びアルキルグリニヤール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。パラジウム（０）は、（これに限定されないが）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（０）を包含するが、これに限定されない、金属／リガンド対の各種組み合わせからなる触媒を示す。ニッケル（ＩＩ）は［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）のようなニッケル含有触媒を示す。
【０１５０】
化合物１及び２を得る化合物８のＮ−アルキル化は、（これに限定されないが）ＴＨＦ，ＤＭＦ、又はメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アルコキシドのような塩基を用いて遂行することができる。アルキル化はアルキルハライド、適切にはブロマイド、アイオダイド、トシレート又はメシレートを用いて、−７８℃から１００℃の温度範囲で実施することができる。式１及び２の化合物は、（これに限定されないが）フラッシュクロマトグラフィー、結晶化又は蒸留のような方法で当業者によって分離することができる。
【０１５１】
【化０５２】
2007504243.tif 000026
【０１５２】
式１及び２の化合物の別の合成がスキーム２に示されている。式９及び１２の化合物は、市販されているか又は公知文献（引例；Ｂａｃｏｎ  ら，ＷＯ９６２８４４８及びＢａｃｏｎら，米国特許第５，２９４，６１２号）の方法に従って製造することができる。
従って、適切に置換されている５−アミノ−ピラゾロ−４−カルボキサミド９（又は１２）を、（これに限定されないが）キシレン、トルエン又はベンゼンのような不活性溶媒中、（これに限定されないが）ｐ−トルエンスルホン酸又は酢酸のような触媒を使用して又は使用しないで、室温から反応混合物の沸点までの温度範囲で、過剰の適切に置換されているアルデヒドと反応させると、式１０（又は１３）の化合物が得られる。
ピラゾロピリミドン１０（又は１３）のピラゾロピリミジン１１（又は１４）への変換は、（これに限定されないが）Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのようなＮ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下又は不存在下、０℃から１０５℃の温度範囲で、（これに限定されないが）ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２のような塩素化剤で処理することによって実施できる。
【０１５３】
化合物１（又は２）を得るためのピラゾロピリミジン１１（又は１４）中の塩素の置換は、遷移金族触媒の存在下又は不存在下で、各種の求核試薬（Ｒ２−［Ｍ］）で処理することによって達成される。この求核試薬は、ナトリウム又はカリウム（チオ）アルコキシド、アルキルアミン、及び（これに限定されないが）アルキルグリニヤール試薬、アルキル又はアリールボロン酸又はそのエステル、及びアルキル又はアリールスタンナンのような有機金属化合物を包含する。より一般的に使用される試薬／触媒の組み合わせは、アルキル又はアリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457）、アリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（シュティレ反応（Stille reaction); T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803 ）、又はアリール亜鉛／パラジウム（０）及びアルキルグリニヤール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。パラジウム（０）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（０）を包含するが、これに限定されない、金属／リガンド対の各種組み合わせからなる触媒を示す。ニッケル（ＩＩ）は［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）のようなニッケル含有触媒を示す。
【０１５４】
【化０５３】
2007504243.tif 000027
【０１５５】
式３又は４の化合物は、スキーム３に説明されているルートによって調製することができる。
ピラゾール５（引例；Bull. Chem. Soc. Jap. 1969, 42, 1653-1659）を各種の異なった条件下でＮ−アルキル化すると、式１５及び１６の化合物の混合物が得られる。アルキル化は、（これに限定されないが）ＴＨＦ，ＤＭＦ、又はメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、（これに限定されないが）炭酸アルカリ金属、アルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アルコキシドのような塩基を用い、−７８℃から１００℃の温度範囲で、アルキルハライド、適切にはブロマイド、アイオダイド、トシレート又はメシレートを用いて、実施することができる。アルキル化は、アルカリハライド、適切にはブロマイド、アイオダイド、トシレート又はメシレートの使用、（これに限定されないが）キシレン、トルエン又はベンゼンのような不活性溶媒中、（これに限定されないが）炭酸アルカリ金属のような塩基及び（これに限定されないが）Ａｄｏｇｅｎ４６４のような相間移動触媒を用いるような、液体・固体相間移動触媒条件下でも実施することができる。式１５及び１６の化合物は、（これに限定されないが）フラッシュクロマトグラフィー、結晶化又は蒸留のような方法で当業者によって分離することができる。
【０１５６】
エステル１５（又は１６）のアミド１７（又は１８）への変換は、大過剰量の１級アミンと、１級アミンの還流温度又はそれ以上の温度で処理する（封管のような適切な反応容器の使用が必要であろう）ことによって実施できる。
アミド１７（又は１８）の環化は、オートクレーブ中、室温から２５０℃の温度範囲で、大過剰の適切な置換安息香酸で処理することによって実施できる。
【０１５７】
【化０５４】
2007504243.tif 000028
【０１５８】
ピルビン酸エステル３０のオキシム３１への変換は、硝酸ナトリウムと（これに限定されないが）塩酸又は酢酸との処理によるＮ２Ｏ３生成を用いて実施することができる（スキーム４）。
オキシム３１のピラゾール３２への環化は、（これに限定されないが）メタノール及びエタノールのような溶媒中で、（これに限定されないが）ヒドラジン、アルキルヒドラジン又はフェニルヒドラジンのような、ヒドラジン又はモノ置換ヒドラジンを用いることを含む、各種の当該技術で公知の方法によって実施することができる。
化合物３２中のニトロソ基の還元は、水素と遷移金族触媒による水素化又は水性溶液中でのヒドロ亜硫酸ナトリウムの使用を含む、各種の当該技術で公知の方法によって実施することができ、アミン３３が得られる。
【０１５９】
公知文献（引例；Journal of Organic Chemistry 1975, 40, 2825-2830）の方法でも製造することができる、式３３の化合物は、（これに限定されないが）ピリジンのような不活性溶媒中、０℃から１１５℃の温度範囲で適切なベンズイミデートで処理すること（これに限定されないが）を含む多くの公知方法によって、ピラゾロピリミドン３４に環化する。
ピラゾロピリミドン３４のピラゾロピリミジン３５への変換は、（これに限定されないが）Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのようなＮ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下、０℃から１０５℃の温度範囲で、（これに限定されないが）ＰＯＣｌ３のような塩素化剤で処理することによって実施できる。
【０１６０】
化合物３８を得るためのピラゾロピリミジン３５中の塩素の置換は、遷移金族触媒の存在下又は不存在下で、各種の求核試薬（Ｒ２−［Ｍ］）で処理することによって達成される。この求核試薬は、ナトリウム又はカリウム（チオ）アルコキシド、アルキルアミン、及び（これに限定されないが）アルキルグリニヤール試薬、アルキル又はアリールボロン酸又はそのエステル、及びアルキル又はアリールスタンナンのような有機金属化合物を包含する。より一般的に使用される試薬／触媒の組み合わせは、アルキル又はアリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457）、アリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（シュティレ反応（Stille reaction)；T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803）、又はアリール亜鉛／パラジウム（０）及びアルキルグリニヤール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。パラジウム（０）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（０）を包含するが、これに限定されない、金属／リガンド対の各種組み合わせからなる触媒を示す。ニッケル（ＩＩ）は［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）のようなニッケル含有触媒を示す。
【０１６１】
【化０５５】
2007504243.tif 000029
【０１６２】
式３９の化合物は、スキーム５に示されているルートによって調製することができる。ピラゾール３３を大過剰の１級アミンと、この１級アミンの還流温度又はそれ以上の温度で処理する（封管のような適切な反応容器の使用が必要であろう）と、式３６の化合物が得られる。
３６から３９への環化は、オートクレーブ中、室温から２５０℃の温度範囲で、大過剰の適切な置換安息香酸で処理することによって実施することができる。
【実施例１】
【０１６３】
以下の化合物を反応スキーム１、２及び３に記載の方法を用いて調製する。
【０１６４】
【表３】
2007504243.tif 000030
2007504243.tif 000031
2007504243.tif 000032
2007504243.tif 000033
2007504243.tif 000034
【０１６５】
以下の化合物を反応スキーム４及び５に記載の方法を用いて調製することができる。
【０１６６】
【表４】
2007504243.tif 000035
2007504243.tif 000036
2007504243.tif 000037
2007504243.tif 000038
【実施例２】
【０１６７】
（ボロン酸中間体の調製）
Ａ．  ２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリジン−５−ボロン酸及び２−（ジメチルアミノ）−４−イソプロポキシピリジン−５−ボロン酸の合成
【０１６８】
【化０５６】
2007504243.tif 000039
【０１６９】
工程Ａ
４−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Walters and Shay, Tetrahedron Letters  36 (1995), 7575）のメチレンクロライド（３０ｍＬ）溶液を撹拌して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．９ｇ）次いでトリエチルアミン（８．４ｇ）を０℃で加える。反応混合物を２０分撹拌し、次いで室温まで温める。揮発成分を真空下で蒸発し、次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水溶液で順次洗浄する。有機層を分離し、乾燥して、真空下で蒸発すると、トリフルオロメタンスルホン酸の４−メトキシピリジン−２−イルエステルが得られる。これを更に生成することなく次の工程で用いる。
【０１７０】
工程Ｂ
トリフルオロメタンスルホン酸の４−メトキシピリジン−２−イルエステル（０．５ｇ）及びジメチルアミン（２．４ｇ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶解して、４０℃で１晩加温する。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加えて、食塩水溶液で洗浄する。有機層を分離し、乾燥して、真空下で蒸発する。シリカゲルで精製すると、（４−メトキシピリジン−２−イル）ジメチルアミンが得られる。これを更に生成することなく次の工程で用いる。
【０１７１】
工程Ｃ
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７５ｇ）を（４−メトキシピリジン−２−イル）ジメチルアミン（１．５ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に０℃で、少しずつ加える。３０分後に水（４ｍＬ）を反応混合物に加えて、塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機層を分離し、乾燥して真空下で蒸発する。シリカゲルで精製すると、（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）ジメチルアミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ２３１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
工程Ｄ
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液を２．６８ｍＬ）及びトルエン（７．４ｍＬ）の混合物に−６５℃で、トルエン（４ｍＬ）中の（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）ジメチルアミン（０．９ｇ）を滴下する。反応混合物を冷却下で３０分間撹拌して、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）を加え、そして更に１５分間撹拌を続ける。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（１．５ｇ）をゆっくり加えて、撹拌を４５分間続ける。次いで、反応混合物を室温まで１晩温めて於いて、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加える。水層を分離して、有機層を１ＮのＨＣｌ及び水で順次洗浄する。合わせた水層を固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に調整して、１：１のＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出する。有機層を分離し、乾燥して、真空下で蒸発すると、２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリジン−５−ボロン酸が得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．５６ｍｉｎ、ｍ／ｚ  １９７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
工程Ｅ
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）ジメチルアミン（２ｇ）及びナトリウムチオメトキシド（３ｇ）を、封管中で１晩１１０℃で加熱する。５−ブロモ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを含有する混合物を精製せずに次の工程に進める。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．８３ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ２１６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
工程Ｆ
５−ブロモ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを含有する混合物に、ヨウ化イソプロピル（１ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．４ｇ）を加える。７０℃に１晩加熱を続けて、反応混合物をセライトでろ過する。セライトをＥｔＯＡｃでよく洗浄して、次いで合わせたろ液を水及び食塩水溶液で順次洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥して、真空下で蒸発する。シリカゲル上で精製すると、５−ブロモ−４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）ジメチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ２５９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
工程Ｇ
工程Ｄに於ける２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリジン−５−ボロン酸の調製と同様に、５−ブロモ−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル）ジメチル−アミンをｎ−ブチルリチウム及びホウ酸トリイソプロピルで処理すると、２−（ジメチル−アミノ）−４−イソプロポキシピリジン−５−ボロン酸が得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．８７ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
Ｂ．  ２−（ジエチルアミノ）−４−エチルピリジン−５−ボロン酸の合成
【０１７７】
【化０５７】
2007504243.tif 000040
【０１７８】
工程Ａ
２−アミノ−４−エチルピリジン（４．７０ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解する。アセトアルデヒド（８．６０ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（２４．６ｇ）を加える。１時間後、反応物を水（３００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の混合物に中に注ぐ。ＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗製混合物が得られる。このものを更に精製せずに工程Ｂで用いる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
工程Ｂ
工程Ａからの粗製混合物を、クロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。ＮＢＳ（６．５０ｇ、３回に分けて）を加えて、１５分間撹拌する。淡黄色溶液を水（５００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に中に注ぐ。ＤＣＭ（１５０ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗製混合物が得られる。このものをシリカゲルで精製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
工程Ｃ
ｔ−ＢｕＬｉ（５０．１ｍＬ、１．７Ｎのペンタン溶液）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解する。工程Ｂからの精製物質（７．３１ｇ、ＴＨＦ３０ｍＬ中）をゆっくり加えた後、−７８℃で１５分間撹拌する。未反応の臭化物をＬＣＭＳでチェックして、ホウ酸トリイソプロピル（２６．２ｍＬ）を加えて、反応混合物を１晩室温まで温める。黄色溶液を水（１０００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に中に注ぐ。ＤＣＭ（３００ｍＬｘ３）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥すると、高純度の粗生成物が得られる。このものはパラジウム介在カップリング反応に直接用いる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
Ｃ．  ２−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−ボロン酸の合成
【０１８２】
【化０５８】
2007504243.tif 000041
【０１８３】
工程Ａ
Ｆｕｒｓｔｎｅｒら（JACS 124 (2002) 13856）の方法に従い、２−クロロ−６−メトキシピリジン（１００ｇ）をＴＨＦ（２３００ｍＬ）及びＮＭＰ（３３５ｍＬ）の混合物中に加えて、−３０℃で撹拌する。Ｆｅ（ａｃａｃ）３（１４．８ｇ）、次いで塩化イソプロピルマグネシウム（４９０ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液）を加える。反応混合物を１時間かけて０℃に温めて、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ）を加える。水層を分離して、有機層を水（１０００ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を減圧下で蒸発すると、２−イソプロピル−６−メトキシピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ １５２．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
工程Ｂ
２−イソプロピル−６−メトキシピリジン（１９１．４ｇ）及びＴＭＤＡ（１４６．３ｇ）を、ジエチルエーテル（１５６５ｍＬ）に溶解して、−６０℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（７６０ｍＬ、２Ｍ）を１０分間かけて加えて、反応混合物を３．５時間かけて室温まで温める。反応混合物を再び−６０℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（４７６．２ｇ）を加えて、撹拌を２４時間続ける。次いで、３ＭのＨＣｌ（５１０ｍＬ）、次いで水（２５００ｍＬ）を加える。水層を分離して、有機層を５％のＮａＣｌ水溶液（１５００ｍＬ）で３回洗浄する。この４つの水層をジエチルエーテル（２０００ｍＬ）で抽出して、合わせた抽出液を真空下で濃縮すると、２−イソプロピル−６−ピリジン−３−ボロン酸が得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ １９６．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
Ｄ．  ２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸の合成
【０１８６】
【化０５９】
2007504243.tif 000042
【０１８７】
工程Ａ
３−トリフルオロメトキシフェノール（２５６．４２ｇ）をジクロロメタン（２０００ｍＬに溶解して、窒素雰囲気下で５〜１０℃に冷却する。臭素（２４１．６ｇ）を２時間かけて滴下し、温度を５〜１０℃の間に保持して、冷却浴を除去する。水（１０００ｍＬ）を加えて、混合物を１０分間撹拌して分離する。有機層（５００ｍＬ）に更に水、次いで粉末状の炭酸ナトリウム（１０〜１２ｇ）を、ｐＨが１０〜１１になるまで加える。有機層を再び分離し、乾燥して真空下で濃縮する。蒸留すると、２−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェノールが得られ、このものを更に精製せずに次の工程で使用する。
【０１８８】
工程Ｂ
トルエン（２６００ｍＬ）に溶解した２−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェノー（４７９ｇ）に、１〜１０℃で水（４００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８０ｇ）を加える。反応混合物を２０分間撹拌した後、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２４ｇ）を加える。硫酸ジメチル（２３９．３ｇ）を４つに分割し、内温を１２〜１５℃付近に保持して、３０分毎にその１部分ずつを加える。反応混合物を１晩この温度で撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）を加えて、有機層を分離する。これを水（６００ｍＬ）及び食塩水（６００ｍＬ）で順次洗浄して、乾燥及び蒸発すると、３−トリフルオロメトキシアニソールが得られ、このものを更に精製せずに次の工程で使用する。
【０１８９】
工程Ｃ
ｎ−ブチルリチウム（１５６ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を、窒素雰囲気下で、温度を−７７℃と−６７℃の間に保持して、ＴＨＦ（８００ｍＬ）に５分間かけて加える。温度を−７６．０℃と−６２℃の間に保持しながら、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（１００ｇ）を１０分間かけて加える。−７６．３℃と〜−６３．２℃の温度で、ホウ酸トリメチル（５３．８ｇ）を１０分間かけて加える。１時間後、２Ｎの塩酸（２００ｍＬ）を加えてｐＨ１にする。混合物を室温まで温め、有機層を分離して、真空下で濃縮すると、粗製の２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸が得られる。この固体を沸騰しているｎ−ヘキサンで処理すると、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｂｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）
【実施例３】
【０１９０】
１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−b］ピラジンの合成
【０１９１】
【化０６０】
2007504243.tif 000043
2007504243.tif 000044
【０１９２】
工程Ａ
２，６−ジクロロピラジン（２．２ｇ）及び１−エチルプロピルアミン（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液をテフロン（登録商標）封印圧力管中で、１４０℃で１４時間加熱する。得られる溶液を真空下で濃縮し、水で希釈して、ヘキサン−エチルエーテルで２回抽出する。合わせた抽出液を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルのショートバッドでろ過する。ろ液を濃縮すると、２−（３−ペンチルアミノ）−６−クロロピラジンが、放置すると固化する褐色の油状物として得られる。
【０１９３】
工程Ｂ
［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノイ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（５４０ｍｇ）を、６−クロロ−ピラジン−２−イル−（１−エチル−プロピル）−アミン（４．２６ｇ、２１．３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に室温で加える。室温で１０分後、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液、１５．７ｍＬ、４７．１ミリモル）を０℃で滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。得られる暗色溶液を塩化アンモニウム水溶液中に注いで、エーテルで２回抽出する。合わせた抽出液を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、ろ過紙、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、目的の化合物が淡褐色の油状物として得られる。
【０１９４】
工程Ｃ
工程Ｂで得られる油状物（３．７ｇ、２０．９ミリモル）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却（氷水浴）して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．８ｇ、４４．０ミリモル）を少しずつ加える。添加が完了した後、反応混合物を、室温まで温めながら１時間撹拌する。次いで、混合物を真空下で少量になるまで濃縮して、ヘキサンで粉砕し、ろ過し、ヘキサンで洗浄しする。ろ液を濃縮して、シリカゲル（酢酸エチルの８％ヘキサン溶液）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、３，５−ジブロモ−６−メチル−ピラジン−２−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミンが得られる。
【０１９５】
工程Ｄ
工程Ｃで得られる生成物（５．１ｇ、１５ミリモル）を室温で、圧力管中のアンモニアのエタノール溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）に溶解する。銅（０）（１００ｍｇ、１．６ミリモル）を加えて、混合物を１００℃で１６時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルに溶解して、食塩水（１００ｍＬｘ５）で洗浄する。有機分画を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチルのヘキサン溶液（５〜１５％）で溶出すると、５−ブロモ−Ｎ２−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピラジン−２，３−ジアミンが油状物として得られる。
Ｈ−１ＮＭＲ：４．２（ｂｒ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，６Ｈ）
【０１９６】
工程Ｅ
工程Ｄで得られる生成物（１．４ｇ、５．１ミリモル）、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２．４ｇ、１０ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を、封管中で、トルエン（４０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ、２Ｍの水溶液）の混合物に、懸濁する。反応混合物を８０℃（油浴の温度）で１６時間加熱する。冷却後、不均一混合物をエーテル及び炭酸水素ナトリウムの間で分配して、有機層を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルの２５％ヘキサン溶液）にかけると、標題化合物が淡黄色油状物として得られる。
ＭＳ：３８５（Ｍ＋１）
Ｈ−１ＮＭＲ：７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、３．９〜４．１（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ、６Ｈ）
Ｃ−１３ＮＭＲ：１５７．７２、１４０．８０、１４０．３１、１４３．７８、１４０．０４、１３２．８８、１３１．９０、１２７．７７、１１２．６０、１０４．３９、５５．６３、５２．６３．２６．６５、２０．８３、１０．０５、
Ｆ−１９ＮＭＲ：−５８．０８
【０１９７】
工程Ｆ
工程Ｅの生成物（５０ｍｇ）を室温で２ｍＬのＴＨＦに溶解する。この溶液に、酢酸１滴及びｔＢｕＮＯ（０．１ｍＬ）を加えて、混合物を５０分間還流する。冷却後、混合物をエーテル及び炭酸水素ナトリウムの間で分配して、有機層を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルの２５％ヘキサン溶液）にかけると、標題化合物が非結晶質化合物として得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
【０１９８】
５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オール及び６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オールの合成
【０１９９】
【化０６１】
2007504243.tif 000045
2007504243.tif 000046
【０２００】
工程Ａ
無水ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１５ｇ）を−７８℃に冷却し、引き続きｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２３．２ｍＬ、２．５Ｎ）で処理する。２０分間撹拌した後、反応混合物を新たに粉砕したドライアイス中に加えて常温になるまで放置する。水（３００ｍＬ）を加えて、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥すると、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸が得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２１９．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
工程Ｂ
Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏら（ＪＯＣ，１９８９，３９１３）の方法と同様に、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸（９．９ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（９．２２ｍＬ）、クロロギ酸イソブチル及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．２６ｇ）を用いて、２、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−４トリフルオロメトキシベンズアミドを合成する。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．７１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２８０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
工程Ｃ
Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏら（ＪＯＣ，１９８９，３９１３）の方法と同様に、２、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−４トリフルオロメトキシベンズアミド（１０ｇ）、エチルビニルエーテル（１５．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＬｉ（１０５ｍＬ、１．５Ｍのペンタン溶液）を用いて、２−エトキシ−１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノンを合成する。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２９１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
工程Ｄ
Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏら（ＪＯＣ，１９８９，３９１３）の方法と同様に、２−エトキシ−１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン（１１．６８ｇ）、濃塩酸（８０ｍＬ）及び１，４−ジオキサンを用いて、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオン合成する。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．１２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２６３．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
工程Ｅ
１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオン（１．４２ｇ）及び３，４−ジアミノ−５−ヒドロキシピラゾール硫酸（１．２６ｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で、室温にて、週末をかけて撹拌する。沈殿した生成物をろ過して、乾燥すると、５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オール（ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）が白色粉末として得られる。
ろ液に水（７５ｍＬ）を入れると、他の部位異性体が沈殿する。これをろ過して、ろ液を乾燥すると、６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オール（ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．８７ｍｉｎ ｍ／ｚ ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）が白色粉末として得られる。
【実施例５】
【０２０５】
１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン、１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン及び１，１’−ビス−（１−エチル−プロピル）−５，５’−ビス−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６，６’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−「３，３’」ビ［ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジニル］の合成
【０２０６】
【化０６２】
2007504243.tif 000047
2007504243.tif 000048
【０２０７】
工程Ｆ
５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オール（５４０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解する。３−ブロモペンタンをゆっくり加えて、混合物を６０℃に加熱する。１．５時間後、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮してシリカゲルで精製すると、１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オール及び３−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが混合物として得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．４９及び３．６３ ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１１．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
工程Ｇ
１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オール及び１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの混合物（１９２ｍｇ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（９０μＬ）をＤＣＭ（３．３ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却し、トリエチルアミンを滴下して、冷浴を除去する。１５分後、全ての溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルで精製すると、トリフルオロメタンスルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イルエステル（ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ４．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋）及び３−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１−トリフルオロメタンスルフォニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ４．１０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４７３．０４（Ｍ＋Ｈ）＋）
【０２０９】
工程Ｈ
トリフルオロメタンスルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イルエステル（１４２ｍｇ）及びホウ酸メチル（１５６ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解する。１０分間脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルホフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ）を加えて、脱ガスを１分間行う。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び塩化リチウム（３３ｍｇ）を加えて、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。引き続き、粗製の混合物をシリカゲルで精製すると、１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ４．０７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）、１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ４．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋）及び１，１’−ビス−（１−エチル−プロピル）−５，５’−ビス−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６，６’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−「３，３’」ビ［ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジニル］が得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ４．７９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ７８７．２３（Ｍ＋Ｈ）＋）
【実施例６】
【０２１０】
３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０２１１】
【化０６３】
2007504243.tif 000049
【０２１２】
工程Ａ
６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オール（７４０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解する。ヨウ化メチル（３００ｍｇ）をゆっくり加えて、混合物を６０℃に加熱する。１．５時間後に、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮して、シリカゲルで精製すると、６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オールが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
工程Ｂ
６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−オール（３０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２３ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解する。３−ブロモペンタン（１９ｍｇ）をゆっくり加えて、混合物を６０℃に加熱する。１．５時間後に、反応物を室温まで冷却し、水（５００μＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルで精製すると、３−（１−エチル−プロポキシ）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ４．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例７】
【０２１４】
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン及び６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０２１５】
【化０６４】
2007504243.tif 000050
2007504243.tif 000051
【０２１６】
工程Ａ
Ａｌｂｅｒｏｌａら（J. Het Chem. 1986, 1035）による記載の方法と同様にして、１−ニトロ−１−シアノアセトンのピリジニウム塩（２０．５ｇ）（Ａｌｂｅｒｏｌａら J. Het Chem. 1982, 1073 に記載）、３−ペンチルヒドラジン塩酸（２０ｇ）（ＡｒｖａｎｉｔｉｓらＷＯ９９１１６４３に記載）及びトリエチルアミン（３６ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解して、７５℃で１８時間加熱する。次いで溶媒を蒸発して、残渣を酢酸エチル及び塩化水素酸の水溶液の間で分配する。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで最終的に精製すると、２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ−３−イルアミンが得られる。
Ｒｔ  ２．３８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
工程Ｂ
２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ−３−イルアミン（５１２ｍｇ）、硫酸（１２９μＬ）、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、５５ｐｓｉの水素雰囲気下、パールシェーカーで振盪する。セライトでろ過して、濃縮すると、２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジアミン硫酸が白色の粉末として得られる。
Ｒｔ  １．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ １８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
工程Ｃ
前工程からの２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジアミン硫酸、ピルビン酸（２５５ｍｇ）及びＥＤＡＣ・ＨＣｌ（５５６ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解する。室温で１晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルで精製すると、１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オールが得られる。
Ｒｔ  ２．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
工程Ｄ
１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オール（９０ｍｇ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（７４μＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１１８μＬ）を滴下して、冷却浴を除去する。１５分後、全ての溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルで精製すると、トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステルが得られる。
Ｒｔ  ４．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
工程Ｅ
トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステル（１３０ｍｇ）及び２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（７１ｍｇ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解する。脱ガスを１０分間行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ）を加え、次いで脱ガスを１分間行う。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（７１０μＬ）及び塩化リチウム（４５ｍｇ）を加えて、反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。引き続き、粗製混合物をシリカゲルで精製すると、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
Ｒｔ  ４．２８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
工程Ｅに於けるボロン酸と類似のものを用い、以下の化合物を合成する。
１−（１−エチル−プロピル）−５（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ４．３８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
【化０６５】
2007504243.tif 000052
【０２２３】
｛５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−４−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン
Ｒｔ  ２．７０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
【化０６６】
2007504243.tif 000053
【０２２５】
｛５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン
Ｒｔ  ２．５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
【化０６７】
2007504243.tif 000054
【０２２７】
工程Ｆ
２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジアミン硫酸（５ｇ）、２−ケト酪酸（１．８３ｇ）及び塩化４−（４，６−ジメトキシ［１.３．５］トリアジン−２−イル）−４−モルホリニウムの水和物（５ｇ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解する。室温で１晩撹拌した後、水を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して残渣をシリカゲルで精製すると、６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オールが得られる。
Ｒｔ  ２．７６ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２４９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
工程Ｇ
工程Ｄと同様な方法で、６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オール（３．９ｇ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．２２ｍＬ）から、トリフルオロメタンスルホン酸の６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステルが得られる。
Ｒｔ  ４．３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
工程Ｈ
工程Ｅと同様な方法で、トリフルオロメタンスルホン酸の６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステル（１．７８ｇ）及び６−イソプロピル−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１．０８ｇ）から、６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
Ｒｔ  ４．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
工程Ｈに於けるボロン酸と類似のものを用い、以下の化合物を合成する。
６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
Ｒｔ  ４．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
【化０６８】
2007504243.tif 000055
【０２３２】
｛５−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン
Ｒｔ  ２．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
【化０６９】
2007504243.tif 000056
【０２３４】
５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
Ｒｔ  ４．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
【化０７０】
2007504243.tif 000057
【０２３６】
ジエチル−｛４−エチル−５−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン
Ｒｔ  ３．１２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
【化０７１】
2007504243.tif 000058
【０２３８】
１−ベンジル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０２３９】
【化０７２】
2007504243.tif 000059
【０２４０】
工程Ａ及び続く工程Ｆに於ける３−ペンチルヒドラジン塩酸をベンジルヒドラジン塩酸に置き換えて、同様な方法で、１−ベンジル−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンを得る。
Ｒｔ  ４．２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
１−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチル）−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０２４２】
【化０７３】
2007504243.tif 000060
【０２４３】
工程Ａ及び続く工程Ｆに於ける３−ペンチルヒドラジン塩酸を（２−ベンジルオキシ−１−ベンジリオキシメチル−エチル）−ヒドラジンヘミオキサレート（Tetrahedron 67 (2001) 8917-8923）に置き換えて、同様な方法で、２−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチル）−５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミンを得る。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９７．１９（Ｍ＋Ｈ）＋  、Ｒｔ  ３．２７ｍｉｎｓ．
【０２４４】
６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０２４５】
【化０７４】
2007504243.tif 000061
【０２４６】
工程Ａに於ける３−ペンチルヒドラジン塩酸を（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ヒドラジン塩酸に置き換えて、同様な方法で、６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンを得る。
Ｒｔ  ３．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８４．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例８】
【０２４７】
（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ヒドラジン塩酸の合成
【０２４８】
【化０７５】
2007504243.tif 000062
【０２４９】
工程Ａ
ヘプタン（４００ｍＬ）中の１−メトキシ−プロパン−２−オン（１０ｇ）を５０℃に温めて、トルエン（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−ヒドラジン（１９．５ｇ）を加える。加えた後、反応液を７０℃で２時間加熱して、室温で１晩撹拌する。形成される沈殿物を採取し、ヘプタンで洗浄して、乾燥すると、Ｎ’−（２−メトキシ−１−メチル−エチリデン）−ヒドラジン−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２０３．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
工程Ｂ
Ｎ’−（２−メトキシ−１−メチル−エチリデン）−ヒドラジン−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．６ｇ）、ＰｔＯ２（１ｇ）及び氷酢酸（９２ｍＬ）を、５５ｐｓｉの水素雰囲気下で、パールシェーカー上で１．５時間振盪する。混合物をセライトでろ過して真空下で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液を加えて、混合物をエーテルで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮すると、Ｎ’−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ヒドラジン−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
Ｒｔ  １．６７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２０５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
工程Ｃ
Ｎ’−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ヒドラジン−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２６ｇ）及びＨＣｌ液の１Ｍエーテル溶液（５０ｍＬ）を１時間還流する。溶媒を真空下で除去すると、（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ヒドラジン塩酸が得られる。
Ｒｔ ０．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ １０５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例９】
【０２５２】
｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミンの合成
【０２５３】
【化０７６】
2007504243.tif 000063
【０２５４】
工程Ａ
６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（１．５７ｇ）及びナトリウム メタンチオレート（２．８８ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解して、１１０℃で１時間加熱する。混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えて、混合物を水（３０ｍＬｘ２）及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−オールが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３６８．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
工程Ｂ
３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−オール（１．１１ｇ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（６１０μＬ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（９２６μＬ）を滴下して、冷却浴を除去する。１５分間後、全ての溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルで精製すると、トリフルオロ−メタンスルホン酸の３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ４．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５００．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
工程Ｃ
トリフルオロ−メタンスルホン酸の３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステル（５０ｍｇ）及びジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、１００μＬ）をＤＭＳＯ（５００μＬ）に溶解する。１３０℃で１５分間マイクロ波を照射した後、水（５００μＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮すると、残渣が得られ、これをシリカゲルで精製すると、｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミンが得られる。
Ｒｔ ３．５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９５．２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
工程Ｃに於けるアミンの類似物を用いて、以下の化合物を合成する。
２−（｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール
Ｒｔ ２．８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２５．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
【化０７７】
2007504243.tif 000064
【０２５９】
１−（｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．６３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４３７．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
【化０７８】
2007504243.tif 000065
【０２６１】
｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン
Ｒｔ ２．９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２５．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
【化０７９】
2007504243.tif 000066
【０２６３】
３’−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６’−イソプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１．２’］ビピリジニル
Ｒｔ ４．５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４３５．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
【化０８０】
2007504243.tif 000067
【０２６５】
｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン
Ｒｔ ２．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
【化０８１】
2007504243.tif 000068
【０２６７】
｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン
Ｒｔ ２．８４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
【化０８２】
2007504243.tif 000069
【０２６９】
（１−｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミン
Ｒｔ ２．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４６４．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
【化０８３】
2007504243.tif 000070
【０２７１】
｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン
Ｒｔ ２．７７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４５１．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
【化０８４】
2007504243.tif 000071
【０２７３】
｛３−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミンの合成
【０２７４】
【化０８５】
2007504243.tif 000072
【０２７５】
工程Ａに於いて、１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンに、そして工程Ｃに於いて、メトキシエチルアミンに置き換えて同様に処理すると、｛３−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミンが得られる。
Ｒｔ ２．６５ｍｉｎ ｍ／ｚ、４１１．２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
工程Ｃに於けるアミンの類似物を用いて、以下の化合物を合成する。
｛３−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン
Ｒｔ ２．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４４７．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７７】
【化０８６】
2007504243.tif 000073
【０２７８】
１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
Ｒｔ ３．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２３．２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
【化０８７】
2007504243.tif 000074
【０２８０】
Ｎ−（２−｛３−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド,
Ｒｔ ２．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４３８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
【化０８８】
2007504243.tif 000075
【０２８２】
Ｎ’−｛３−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタン−１，５−ジアミン
Ｒｔ ２．０７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４６６．３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
【化０８９】
2007504243.tif 000076
【０２８４】
｛３−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン
Ｒｔ ２．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
【化０９０】
2007504243.tif 000077
【０２８６】
｛３−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン
Ｒｔ ３．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８１．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
【化０９１】
2007504243.tif 000078
【０２８８】
５−（２−アゼチジン−１−イル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン．
Ｒｔ ２．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
【化０９２】
2007504243.tif 000079
【０２９０】
Ｎ’−｛３−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
Ｒｔ ２．７０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２４．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
【化０９３】
2007504243.tif 000080
【０２９２】
｛３−［６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンの合成
【０２９３】
【化０９４】
2007504243.tif 000081
【０２９４】
工程Ａの６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンを６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンに置き換えて、そして工程Ｃのジメチルアミンをメチルアミンに置き換えて、類似の方法で、｛３−［６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンを得る。
Ｒｔ ２．３２ｍｉｎ ｍ／ｚ、３８３．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピルーピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０２９６】
【化０９５】
2007504243.tif 000082
【０２９７】
工程Ｄ
６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンを工程Ａの６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンと置き換えて、工程Ｄを以下の方法で実施する。トリフルオロメタンスルホン酸の３−［６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステル（５７ｍｇ）及びボラン酸トリエチル（１Ｍのヘキサン溶液、３４μＬ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解する。脱ガスを１０分間行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．５ｍｇ）を加えて、引き続いて脱ガスを１分間行う。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２２８μＬ）及び塩化リチウム（１４．５ｍｇ）を加えて、反応混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で蒸発する。シリカゲルで精製すると、６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピルーピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
Ｒｔ ２．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１０】
【０２９８】
｛３−［１−ベンジル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチルアミン
【０２９９】
【化０９６】
2007504243.tif 000083
2007504243.tif 000084
【０３００】
工程Ａ
１−ベンジル−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（１．９ｇ）を１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣＬ液（２５ｍＬ）に溶解して、９５℃で４０分間加熱する。全ての溶媒を真空下で除去して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加える。沈殿した固体を採取して乾燥すると、３−（１−ベンジル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−オールが得られる。
Ｒｔ ３．０５９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
工程Ｂ
トリフルオロ−メタンスルホン酸の３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルの調製と同様に、３−（１−ベンジル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−オール（１．６ｇ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（８７３μＬ）から、トリフルオロメタンスルホン酸の３−（１−ベンジル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルが得られる。
Ｒｔ ４．１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
工程Ｃ
トリフルオロメタンスルホン酸の３−（１−ベンジル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステル（１．４ｇ）及びメチルアミン（２ＭのＮＭＰ溶液、１４ｍＬ）を８０℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で蒸発する。残渣をシリカゲルで精製すると、［３−（１−ベンジル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンが得られる。
Ｒｔ ２．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１１】
【０３０３】
｛３−［１−（１−ジエトキシメチル−プロピル）−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン及び｛３−［６−エチル−３−メチル−１−（１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンの合成
【０３０４】
【化０９７】
2007504243.tif 000085
【０３０５】
工程Ａ
［３−（１−ベンジル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン（１３０ｍｇ）を無水トルエン（８ｍＬ）に溶解して、塩化アルミニウム（１７３ｍｇ）を加える。混合物を５０℃で１６時間加熱してから、全ての溶媒を真空下で除去する。残渣ををＥｔＯＡｃに再溶解して、氷令した飽和塩化アンモニウムのスラリー中に加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で蒸発する。シリカゲルで精製すると、［３−（６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンが得られる。
Ｒｔ １．９０ｍｉｎ ｍ／ｚ ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
工程Ｂ
［３−（６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン（６６ｍｇ）、α−ブロモブチルアルデヒド−ジエチル−アセタール（７２ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（７４ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解して、６０℃に加熱する。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮してシリカゲルで精製すると、｛３−［１−（１−ジエトキシメチル−プロピル）−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンが得られる。
Ｒｔ ２．５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０７】
工程Ｃ
｛３−［１−（１−ジエトキシメチル−プロピル）−６−エチル−３−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン（２０ｍｇ）及び１ＮのＨＣｌ水溶液（１００μＬ）をアセトン（５００μＬ）に溶解して、６０℃に加熱する。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮してシリカゲルで精製すると、中間体のアルデヒドが得られる。次いでこれをモルホリン及びＤＣＭ中のトリアセトキシボロヒドリドで処理する。１晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で蒸発する。シリカゲルで精製すると、｛３−［６−エチル−３−メチル−１−（１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンが得られる。
Ｒｔ ２．６２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
工程Ｂに於けるアルキル化剤の類似物を用いて、以下の化合物を合成する。
｛３−［６−エチル−１−（１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン
Ｒｔ ２．８２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
【化０９８】
2007504243.tif 000086
【０３１０】
［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．６０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
【化０９９】
2007504243.tif 000087
【実施例１２】
【０３１２】
１−ベンジル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０３１３】
【化１００】
2007504243.tif 000088
【０３１４】
工程Ａ
２−ベンジル−５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．６８ｇ）、硫酸（４０５μＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４２５ｍｇ）及びＭｅＯＨ（２６ｍＬ）を、５５ｐｓｉの水素雰囲気下、パールシェーカー上で４時間振盪する。セライトでろ過した後、ピルビン酸アルデヒド（４０％水溶液、１．８ｇ）を加えて、反応混合物を週末をかけて撹拌する。真空下で溶媒を除去して、シリカゲルで精製すると、１−ベンジル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２３９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
工程Ｂ
１−ベンジル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（９５５ｍｇ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム テトラフルオロホウ酸（２ｇ）を１１０℃に加熱して、ＮＢＳ（２．８５ｇ）を幾つかに分けて加える。１０分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えて、エーテル層をデカントする（３回繰り返す）。合わせたエーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。シルカゲルで最終的に精製すると、１−ベンジル−５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３１７．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
工程Ｃ
１−ベンジル−５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（１１ｍｇ）及び６−イソプロピル−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１０ｍｇ）をトルエン（６００μＬ）に溶解する。脱ガスを１０分間行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５ｍｇ）を加え、続いて脱ガスを１分間行う。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えてから、反応混合物に１４０℃で５分間マイクロ波を照射する。引き続き、粗製の混合物をシリカゲルで精製すると、１−ベンジル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
Ｒｔ ３．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１３】
【０３１７】
１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０３１８】
【化１０１】
2007504243.tif 000089
【０３１９】
工程Ａ
１−ベンジル−５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（１０５ｍｇ）を無水トルエン（８ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１７６ｍｇ）を加えて、混合物を１時間かけて５０℃まで温める。全ての溶媒を真空下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、氷冷したＮＨ４ＣＬのスラリー中に加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発してシリカゲルで精製すると、５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
Ｒｔ ２．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２２７．００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
工程Ｂ
５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（１９．６ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２４ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。２−ヨウドプロパンを加えて、混合物を６０℃まで温める。１．５時間後に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、シリカゲルで精製すると、５−ブロモ−１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。この化合物を更に精製することなく次の工程で使用する。
【０３２１】
工程Ｃ
５−ブロモ−１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（２０ｍｇ）及び６−イソプロピル−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（２０ｍｇ）をトルエン（６００μＬ）に溶解する。脱ガスを１０分間行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を加え、続いて脱ガスを１分間行う。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２５８μＬ）を加えてから、反応混合物を９０℃で３．５時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却し、水を加えて、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で蒸発する。シリカゲルで精製すると、１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
Ｒｔ ３．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３４０．２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１４】
【０３２２】
ジエチル−｛４−エチル−５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンの合成
【０３２３】
【化１０２】
2007504243.tif 000090
【０３２４】
工程Ａ
１−ベンジル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの調製と同様に、２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ−３−イルアミンを還元して、ピルビン酸アルデヒドで処理すると、１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２１９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
工程Ｂ
１−ベンジル−５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの調製と同様に、１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンを臭素化すると、５−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２９７．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】
工程Ｃ
１−ベンジル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの調製と同様に、５−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ）を２−ジメチルアミノ−４−エチル−５−ピリジンボロン酸（４５ｍｇ）とパラジウム介在カップリングして、シリカゲルで精製すると、ジエチル−｛４−エチル−５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９５．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１５】
【０３２７】
［５−（６−ジエチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］−メチル−アミンの合成
【０３２８】
【化１０３】
2007504243.tif 000091
【０３２９】
工程Ａ
２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジアミン（２．５ｇ）及びグリオキシル酸水和物（１．５ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解する。氷浴中で冷却した後、氷酢酸（２０ｍＬ）を加える。得られる溶液をゆっくり室温まで温める。９時間撹拌した後、更にグリオキシル酸（１．０ｇ）を加えて、室温で更に１２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させて、発泡が終了するまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。ＤＣＮ（５０ｍＬｘ４）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗生成物が得られる。この粗生成物をエチルエーテルで粉砕すると、１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オールが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．５９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
工程Ｂ
１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オール（９２２ｍｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（７８３ｍｇ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解して、得られる溶液を室温で５時間撹拌する。更に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９０ｍｇ）を加えて混合物を、３日間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（３０ｍＬｘ３）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発すると、６−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オールが直接得られえる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
工程Ｃ
６−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オール（５５０ｍｇ）をメチルアミンのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、２．０Ｍ）に溶解して、得られる溶液を５０℃で１２時間加熱する。反応混合物を蒸発乾固して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ２）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発すると、１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−６−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オールが直接得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．６７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
工程Ｄ
トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステルの調製と同様に、１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−６−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オール（２５０ｍｇ）を、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２４ｍＬ）と反応すると、トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−６−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステル及びトリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−６−（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステルが混合物として得られる。これを更に精製せずに、工程Ｅへ進める。
【０３３３】
工程Ｅ
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの調製と同様に、トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−６−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ−［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステル及びトリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−６−（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステル（１００ｍｇ）を、２−ジメチルアミノ−４−エチル−５−ピリジンボロン酸（７６ｍｇ）と、パラジウム介在のカップリングすると、Ｎ−［５−（６−ジエチルアミノ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５４２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
工程Ｆ
Ｎ−［５−（６−ジエチルアミノ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２５ｍｇ）のＴＨＦ（（１ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（０．３ｍＬ、１．０Ｍ）で処理する。室温で３０分間撹拌した後、反応を飽和硫酸ナトリウム溶液で止めて、濃縮して容量を小さくする。残渣をＤＣＭで抽出して、合わせた抽出液を蒸発する。シリカゲルで精製すると、５−（６−ジエチルアミノ−４−エチルピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．６３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１０．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
工程Ｅに於けるボロン酸の類縁体を用いて、以下の化合物を合成する。
［１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］−メチル−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２４．１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
【化１０４】
2007504243.tif 000092
【０３３７】
［１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］−メチル−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８３．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
【化１０５】
2007504243.tif 000093
【実施例１６】
【０３３９】
１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン及び１−（１−エチル−プロピル）−６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
【０３４０】
【化１０６】
2007504243.tif 000094
【０３４１】
工程Ａ
６−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オール（５５０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１０ｍＬ、２５重量％溶液）で処理する。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して容量を小さくする。残渣を水で希釈して、塩化水素酸溶液でｐＨ７に調節する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発すると、１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オールが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２５１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
工程Ｂ
トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステルの調製と同様に、１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−オール（９４０ｍｇ）を、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８８ｍＬ）と反応する。シリカゲルで精製すると、トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ４．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
工程Ｃ
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの調製と同様に、トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステル（４５０ｍｇ）を、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（３６１ｍｇ）と、パラジウム介在のカップリングすると、１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．８２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
工程Ｄ
３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−オールの調製と同様に、ジエチル−｛４−エチル−５−［１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（１５３ｍｇ）をナトリウムチオメトキシド（２６１ｍｇ）と反応すると、５−（６−ジエチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−オールが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．１７ｍｉｎ ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
工程Ｃに於けるボロン酸の類縁体を用いて、以下の化合物を合成する。
ジエチル−｛４−エチル−５−［１−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．６８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
【化１０７】
2007504243.tif 000095
【０３４７】
５−（６−ジエチルアミノ−４−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
【化１０８】
2007504243.tif 000096
【０３４９】
１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ４．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８４．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
【化１０９】
2007504243.tif 000097
【実施例１７】
【０３５１】
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０３５２】
【化１１０】
2007504243.tif 000098
2007504243.tif 000099
【０３５３】
工程Ａ
１−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチル）−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（７９３ｍｇ）及びパラジウム活性炭素（６０ｍｇ、１０重量％）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下で１６時間撹拌する。更にパラジウム活性炭素（６０ｍｇ、１０重量％）を加えて、水素雰囲気下で６時間撹拌する。反応混合物をろ過して、ろ液を蒸発する。シリカゲルで精製すると、３−ベンジルオキシ−２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−プロパン−１−オール及び２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−プロパン−１，３−ジオールが得られる。
ＬＣＭＳ（モノベンジル体）：Ｒｔ ３．７０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣＭＳ（ジオール体）：Ｒｔ ２．８７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
工程Ｂ
２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−プロパン−１，３−ジオール（６５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を−８℃に冷却して、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、９５％）で処理する。得られる混合物をヨウ化メチル（０．０２９ｍＬ）で処理して、反応混合物を室温まで温める。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和食塩水で希釈して、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を蒸発する。シリカゲルで精製すると、６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．７３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
｛３−［６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンの合成
【０３５６】
【化１１１】
2007504243.tif 000100
【０３５７】
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンから出発して、｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンの調製と同様に処理すると、｛３−［６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
｛３−［６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミンの合成
【０３５９】
【化１１２】
2007504243.tif 000101
【０３６０】
メチルアミンをジメチルアミンに置き換えて同じ方法で処理すると、３−［６−エチル−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０３６２】
【化１１３】
2007504243.tif 000102
【０３６３】
同様に、６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピルーピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンと類似の方法で、６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０３６５】
【化１１４】
2007504243.tif 000103
【０３６６】
同様に、２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−プロパン−１，３−ジオール（１６８ｍｇ）を、ヨウ化メチル（０．０７９ｍＬ）と反応する。シルカゲルで精製すると、５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．６８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１８】
【０３６７】
シクロブチル−｛２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−３−メトキシ−プロピル｝−アミンの合成
【０３６８】
【化１１５】
2007504243.tif 000104
2007504243.tif 000105
【０３６９】
工程Ａ
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの調製と同様に、３−ベンジルオキシ−２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］プロパン−１−オール（３２５ｍｇ）をヨウ化メチル（０．０６０ｍＬ）と反応する。シリカゲルで精製すると、１−（２−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−エチル）−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ４．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７０】
工程Ｂ
３−ベンジルオキシ−２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−プロパン−１−オールの調製と同様に、１−（２−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−エチル）−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン（２８２ｍｇ）を、パラジウム活性炭素の存在下で水素と反応する。ろ液を蒸発すると、２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−３−メトキシ−プロパン−１−オールが直接得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
工程Ｃ
トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステルの調製と同様に、２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−３−メトキシ−プロパン−１−オール（２０７ｍｇ）をトリエチルアミンの存在下で、塩化メシル（０．０４４ｍＬ）と反応する。抽出溶媒の蒸発すると、メタンスルホン酸の２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−３−メトキシ−プロピルエステルが直接得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．５５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
工程Ｄ
｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミンの調製と同様に、メタンスルホン酸の２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−３−メトキシ−プロピルエステル（５５ｍｇ）をシクロブチルアミン（０．０９８ｍＬ）と反応する。シリカゲルで精製すると、シクロブチル−｛２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−３−メトキシ−プロピル｝−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７３】
工程Ｄに於けるアミンの類縁体を用いて、次の化合物を合成する。
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７４】
【化１１６】
2007504243.tif 000106
【０３７５】
エチル−｛２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−３−メトキシ−プロピル｝−メチル−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
【化１１７】
2007504243.tif 000107
【０３７７】
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７８】
【化１１８】
2007504243.tif 000108
【実施例１９】
【０３７９】
シクロブチル−｛２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−プロピル｝−アミン及び６−エチル−１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの合成
【０３８０】
【化１１９】
2007504243.tif 000109
【０３８１】
工程Ａ
トリフルオロメタン−スルホン酸の１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イルエステルの調製と同様に、２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−プロパン−１，３−ジオール（１７７ｍｇ）を塩化メシル（０．０７８ｍＬ）と反応する。抽出溶媒を蒸発すると、メタンスルホン酸の２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−３−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
工程Ｂ
｛３−［６−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミンの調製と同様に、メタンスルホン酸の２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−３−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル（５５ｍｇ）をシクロブチルアミン（０．１７４ｍＬ）と反応する。シリカゲルで精製すると、シクロブチル−｛２−［６−エチル−５−（６−イソロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−アリル｝−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．５０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８３】
工程Ｃ
シクロブチル−｛２−［６−エチル−５−（６−イソロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−アリル｝−アミン（１４ｍｇ）及びパラジウム活性炭素（３ｍｇ、１０重量％）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液を、２０ＰＳＩの水素雰囲気下で２時間振盪する。シリカゲルで精製すると、シクロブチル−｛２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−プロピル｝−アミン及び６−エチル−１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ（シクロブチルアミノ体）：Ｒｔ ３．０２ｍｉｎ ｍ／ｚ、４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣＭＳ（イソプロピル体）：Ｒｔ ４．５９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
工程Ｃに於けるアミンの類縁体を用いて、次の化合物を合成する。
６−エチル−５−（６−イソロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−ピロリジン−１−イルメチル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８５】
【化１２０】
2007504243.tif 000110
【０３８６】
６−エチル−５−（６−イソロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８７】
【化１２１】
2007504243.tif 000111
【０３８８】
エチル−｛２−［６−エチル−５−（６−イソロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−アリル｝−メチル−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．４５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
【化１２２】
2007504243.tif 000112
【０３９０】
エチル−｛２−［６−エチル−５−（６−イソロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−プロピル｝−メチル−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．９０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
【化１２３】
2007504243.tif 000113
【０３９２】
６−エチル−５−（６−イソロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９３】
【化１２４】
2007504243.tif 000114
【０３９４】
６−エチル−５−（６−イソロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
【化１２５】
2007504243.tif 000115
【実施例２０】
【０３９６】
ジエチル−｛４−エチル−５−［３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンの合成
【０３９７】
【化１２６】
2007504243.tif 000116
【０３９８】
工程Ａ
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１４．３ｍＬ）を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６２．５ｍＬ、１．６Ｎ）で処理する。１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン（１４．８ｇ）をゆっくり加える。１時間撹拌して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−エチルブチルアルデヒド（１３．５ｍＬ）をゆっくり加える。１時間半撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中（５００ｍＬ）に入れる。ＤＣＭ（３００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗生成物が得られる。シリカゲルで精製すると、１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ブタン−１−オールが得られる。
ＬＣＭＳ：２４８．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９９】
工程Ｂ
１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ブタン−１−オール（１７．０９ｇ）を乾燥アセトン（７００ｍＬ）に溶解する。乾燥粉末状のモレキュラーシーブ（５３ｇ、４Ａ）及びＰＣＣ（５２ｇ）を加えて、混合物を１晩撹拌する。セライトでろ過して、シリカゲルで精製すると、１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ブタン−１−オンが得られる。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝３：１）＝０．３８
【０４００】
工程Ｃ
１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ブタン−１−オンをエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、メチルヒドラジン（８．２５ｇ）で処理して、６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水（５００ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、６−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：２３８．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０１】
工程Ｄ
６−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（３．０ｇ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解する。臭素（２．５９ｍＬ）を加えて６０℃で１６時間加熱すると、出発物質の痕跡が未だ残っていることが分かる。臭素（０．５ｍＬ）を加え、引き続き飽和炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）及び１Ｎの硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加える。ＤＣＭ（２００ｍＬｘ４）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗製の混合物が得られる。これをシリカゲルで精製すると、５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：３１６．０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
工程Ｅ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＴＭＥＤＡ（４．２９ｍＬ）を−７８℃に冷却して、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１３．９ｍＬ、１．７Ｎ）で処理する。５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（３ｇ）をゆっくり加える。得られる橙赤色の溶液を２０分後に、ヨウ化メタン（２．３７ｍＬ）で処理し、次いで１時間撹拌する。混合物に水（３００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を入れて、水層をＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、６−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：２５２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０３】
工程Ｆ
６−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ）及び２−ジメチルアミノ−４−エチル−５−ピリジンボロン酸をＤＭＥ（５ｍＬ）に溶解する。脱ガスを１０分間行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ）を加え、次いで脱ガスを１分間行う。１Ｎの炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加えて、反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。引き続き、粗製の混合物を水（１００ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、ジエチル−｛４−エチル−５−［３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：３９４．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０４】
ボロン酸の類縁体を用いて、次の化合物を調製する。
３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
ＬＣＭＳ：４０８．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０５】
【化１２７】
2007504243.tif 000117
【０４０６】
６−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
ＬＣＭＳ：３５８．１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０７】
【化１２８】
2007504243.tif 000118
【実施例２１】
【０４０８】
５−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン及び５−クロロ−６−（５−クロロ−２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンの合成
【０４０９】
【化１２９】
2007504243.tif 000119
【０４１０】
工程Ａ
３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ）及びＮＣＳ（１０２ｍｇ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解する。透明な溶液を６０℃で３時間半、又はＬＣＭＳによる監視で、出発物質が全て消失したことを示すまで加熱する。長時間の反応はジクロロ化合物の形成を増加する。得られる混合物を水（１００ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。プレパラティブＴＬＣによって最終的に精製すると、２つの標題化合物が１：１の比で得られる。
ＬＣＭＳ（モノクロライド）：４２８．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣＭＳ（ジクロライド）：４６２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２２】
【０４１１】
５−エチル−３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンの合成
【０４１２】
【化１３０】
2007504243.tif 000120
【０４１３】
工程Ａ
Ｈｏｏｒｎａｅｒｔら（Synthesis, 1991, 765）の方法と同様に、３，５−ジクロロ−６−エチル［１，４］オキサジン−２−オン及び４−エチル−３−ヒドロキシ−１−ヘキサンのディールス−アルダー反応によって、１−（２，６−ジクロロ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ブタン−１−オールを調製する。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．５２
【０４１４】
工程Ｂ
アセトン中の１−（２，６−ジクロロ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ブタン−１−オール（１４４ｍｇ）のＰＣＣ（１．１２ｇ）酸化によって、１−（２，６−ジクロロ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ブタン−１−オンを同様に合成する。シリカゲルで精製すると、１−（２，６−ジクロロ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ブタン−１−オンが得られる。
ＬＣＭＳ：２７４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１５】
工程Ｃ
１−（２，６−ジクロロ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ブタン−１−オン（１３３ｍｇ）をメチルヒドラジン（５３ｍＬ）と縮合して、６−クロロ−５−エチル−３−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンを合成する。
ＬＣＭＳ：２６６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
工程Ｄ
同様に、６−クロロ−５−エチル−３−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（９１ｍｇ）を、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（８７ｍｇ）と、パラジウム介在カップリングして、５−エチル−３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンを合成する。シリカゲルで精製すると、標題化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：４２２．２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２３】
【０４１７】
（１−エチル−プロピル）−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−アミンの合成
【０４１８】
【化１３１】
2007504243.tif 000121
【０４１９】
工程Ａ
（５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（２２９ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（２４２ｍｇ）、酢酸カリウム（２３３ｍｇ）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、ＤＣＭとの錯体）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解して、８０℃で２日間加熱する。得られる粗製の混合物を、ＬＣＭＳで全ての出発物質の消失を確認して、工程Ｂに進む。
【０４２０】
工程Ｂ
６−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ）、及び炭酸セシウム（２５９ｍｇ）を、工程Ａからの粗製混合物へ加える。得られる黒色の懸濁液を８０℃で２日間、ＬＣＭＳでほぼ完全な変換を確認するまで、加熱する。引き続き、混合物を水（１００ｍＬ）へ入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで最終的に精製すると、（１−エチル−プロピル）−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル］−３−メトキシ−６−メチル−ピラジン−２−イル｝−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：４２５．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２１】
【表５】
2007504243.tif 000122
2007504243.tif 000123
2007504243.tif 000124
2007504243.tif 000125
2007504243.tif 000126
2007504243.tif 000127
2007504243.tif 000128
2007504243.tif 000129
2007504243.tif 000130
2007504243.tif 000131
2007504243.tif 000132
2007504243.tif 000133
2007504243.tif 000134
2007504243.tif 000135
【実施例２４】
【０４２２】
ＣＲＦ受容体結合試験
上記のように、本明細書では以下の試験を、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験と定義する。
本発明化合物の医薬としての有用性は、以下のＣＲＦ１受容体活性試験によって示されている。ＣＲＦ受容体の結合は、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅ Ｓｏｕｚａ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５，１９９１）により記載された試験法の変法を使用して実施する。ＣＲＦ１受容体を天然に発現している細胞株である、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽種細胞を、栄養補助剤として２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％のウシ血清、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び非必須アミノ酸（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ番号５８５７２）を補充したアールズＢＢＳ（Ｅａｒｌｅ’ｓ  ＢＢＳ）（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５１４１１）を含んだＥＭＥＭよりなるＩＭＲ−３２培地中で生育する。細胞を集密になるまで生育させて、３回分割する（全ての分割及び採取は、ＮＯ−ＺＹＭＥ（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ番号５９２２６）を用いて行う）。細胞を最初は１：２に分割し、３日培養して１：３に分割し、そして最後に４日培養して１：５に分割する。細胞を更に４日培養してから、５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ，Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｂ９２８５）で処理して分化する。培地を３〜４日毎に２．５μＭのＢｒｄＵを含むＩＭＲ−３２培地に置き換え、ＢｒｄＵ処理後１０日目に細胞を採取して、カルシウム及びマグネシウムを含まないＰＢＳで洗浄する。
【０４２３】
受容体含有膜を調製するために、細胞を洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）中で均質化して、４８，０００×ｇ、４℃で１０分遠心分離する。ペレットを洗浄緩衝液中に再度懸濁して、均質化及び遠心分離工程を更に２回行う。
【０４２４】
膜ペレット（ＣＲＦを含有している）を５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．７、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び２ｍＭのＥＤＴＡを含有している）中に再度懸濁して４８，０００ｇで１０分遠心分離する。膜を再度洗浄して、結合緩衝液（０．１％のＢＳＡ、１５ｍＭのバシトラシン及び０．０１ｍｇ／ｍｌのアプロチニンを含有する上記のトリス緩衝液）中の最終濃度を１５００μｇ／ｍｌとする。結合試験用に、膜調製物１００μｌを、１００μｌの１２５Ｉ−ＣＲＦ（ＳＡ２２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、最終濃度１００ｐＭ）及び５０μｌの試験化合物を含む９６ウェルのマイクロチューブプレートに添加する。結合は室温で２時間実施する。その後、プレートをＢＲＮＤＥＬ９６ウェル細胞ハーベスター上で採取して、Ｗａｌｌａｃ １２０５ ＢＥＴＡＰＬＡＴＥ液体シンチレーションカウンター上でフィルターのガンマ放射をカウントする。非特異的結合は１ｍＭの冷ＣＲＦ（cold CRF）を用いて特徴づける。ＩＣ５０値は、非線形曲線あてはめプログラムＲＳ／Ｉ（ＢＢＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．，マサチューセッツ州  ケンブリッジ）で算出する。式Ｉ及び式ＸＸＸＩＩＩの化合物の結合親和性は、一般的に約０．５ナノモルから約１０マイクロモルの範囲のＩＣ５０値で表される。式Ｉ及び式ＸＸＸＩＩＩの好ましい化合物は１．５マイクロモル又はそれ以下のＩＣ５０値を示し、式Ｉ及び式ＸＸＸＩＩＩのより好ましい化合物は５００ナノモル未満のＩＣ５０値を示し、式Ｉ及び式ＸＸＸＩＩＩの更により好ましい化合物は１００ナノモル未満のＩＣ５０値を示し、式Ｉ及び式ＸＸＸＩＩＩの最も好ましい化合物は１０ナノモル未満のＩＣ５０値を示す。実施例１−３３に示されている化合物をこの試験で検定し、４マイクロモル以下のＩＣ５０値を示すことを見出した。
【実施例２５】
【０４２５】
本発明の放射性標識されたプローブ化合物の調製
本発明の化合物は放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ），硫黄（好ましくは３５Ｓ）又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）のうちの少なくとも１つから選択される。このような放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成が専門の放射性同位体供給業者によって便利に合成される。このような供給業者には、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（イリノイ州  アーリントンハイツ）；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州  アンドーバー）；ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（カリフォルニア州  メンローパーク）；Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カリフォルニア州  ウェストサクラメント）；ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カンザス州  レクセナ）；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ミズーリ州  セントルイス）；及びＭｏｒａｖｅｃ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州  ブレア）が含まれる。
【０４２６】
トリチウムで標識されたプローブ化合物も同様に、トリチウム化酢酸中での白金を触媒とした交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換反応又はトリチウムガスとの不均質触媒交換反応による接触的方法により好都合に調製できる。このような調製も、本発明の化合物を基質として使用して、注文形式の放射性標識として、前項で挙げた供給業者等により便利に実施されている。更に、特定の前駆物質は、適宜、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換反応、不飽和結合のトリチウムガス還元反応、又はトリチウム化硼素ナトリウムを用いた還元反応に付すこともできる。
【実施例２６】
【０４２７】
受容体オートラジオグラフィー
受容体のオートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、インビトロで前記実施例に記載されているようにして調製された放射性標識された本発明の化合物を用いて、Ｋｕｈａｒの Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 第８．１．１〜８．１．９節（１９９８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク）の記載に基づいて実施する。
【０４２８】
（実施例２６）
本発明の化合物の付加的な態様
本発明の最も好ましい化合物は、ヒト患者の治療に於ける医薬としての使用に適しているものである。従って、このような好ましい化合物は非毒性である。これらは単回又は複数回投与による急性又は長期の毒性、変異原性（例えば、エームス試験のような細菌を用いる復帰突然変異試験で見極められるような）、催奇形性、腫瘍発現性等を示さず、治療有効量を投与したときに、悪影響（副作用）を引き起こすことはほとんどない。
【０４２９】
本発明の好ましい化合物の特定の用量（即ち、非経口又は好ましくは経口で投与される、治療上有効なインビボ濃度をもたらす用量、又は１０、５０、１００、１５０若しくは２００ｍｇ／ｋｇの用量）での投与が、心臓のＱＴ間隔（即ち、例えばモルモット、ミニブタ又はイヌの心電図検査で測定されるような）を延長させないことが好ましい。好ましい化合物の当該用量は又、５日間又は好ましくは１０日間連日投与しても、実験用げっ歯類（例えばマウス又はラット）に於いて対応する対照に対して、肝臓の対体重比が１００％を上回るような肝肥大を引き起こさず、肝臓の対体重比は７５％以下、より好ましくは５０％以下であるのが好ましい。別の態様に於いても、好ましい化合物の当該用量が、イヌ又はげっ歯類以外のその他の動物に於いて未処理の対照動物に対して、肝臓の対体重比が５０％を上回るような肝肥大を引き起こさず、肝臓の対体重比は、好ましくは２５％以下、より好ましくは１０％以下であるのが好ましい。
【０４３０】
更に別の態様において、好ましい化合物の当該用量はまた、インビボで肝細胞からの肝酵素（例えばＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴ）の放出を促進しないのが好ましい。当該用量は、実験用げっ歯類に於いて、このような酵素の血清レベルを未処理の対照に対して１００％以上、好ましくは７５％以上、より好ましくは５０％以上上昇させないのが好ましい。同様に、化合物の最小インビボ治療濃度の２倍、好ましくは５倍、そして最も好ましくは１０倍に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又はその他の溶液中の濃度）であっても、未処理の細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、インビトロで培養液中に肝細胞から何れの肝酵素の放出をも誘発しないのが好ましい。
【０４３１】
副作用はしばしば、望ましくない受容体活性又は拮抗作用に起因するものであるが、本発明の好ましい化合物は高選択性で受容体調節効果を発揮する。このことはすなわち、当該化合物は、その他の受容体（即ち、ＣＲＦ受容体以外のもの）には高親和性では結合しないが、１００ナノモル以上、好ましくは１μＭ以上、好ましくは１０μＭ以上、そして更に好ましくは１００μＭ以上の低い親和性定数に於いては、その他の受容体にただ単に結合して、それを活性化したり又はその活性を阻害したりする。これらの受容体とは、好ましくは、ナトリウムイオンチャンネル受容体を含むイオンチャンネル受容体；α−及びβ−アドレナリン作動性受容体、ムスカリン作動性受容体（とりわけｍ１、ｍ２及びｍ３受容体）、ドーパミン受容体及び代謝型グルタミン酸受容体のような神経伝達物質受容体；更に、ヒスタミン受容体並びにサイトカイン受容体、例えばインターロイキン受容体、とりわけＩＬ−８受容体、からなる群より選択される。好ましい化合物が高親和性では結合しない他の受容体の群は、ＧＡＢＡＡ受容体、生物活性ペプチド受容体（ＮＰＹ及びＶＩＰ受容体を含む）、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体（例えば、ＢＫ１受容体及びＢＫ２受容体）及びホルモン受容体（甲状腺刺激ホルモン（チロトロピン）放出ホルモン受容体及びメラノサイト濃縮ホルモン受容体を含む）も含む。
（実施例２６ａ）
【０４３２】
ナトリウムイオンチャンネル活性の欠如
本発明の好ましい化合物はナトリウムイオンチャンネル遮断薬としての活性を示さない。ナトリウムチャンネル活性は、Ｂｒｏｗｎら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８６，２６５，１７９９５−１８００４）による試験のような、標準インビトロナトリウムチャンネル結合試験によって測定することができる。本発明の好ましい化合物は、４μＭの濃度で存在させたときに、ナトリウムイオンチャンネル特異的リガンド結合の、１５パーセント未満の阻害、そしてより好ましくは１０パーセント未満の阻害を示す。使用されるナトリウムイオンチャンネル特異的リガンドは、標識されたバトラコトキシニン（batrachotoxinin）、テトロドトキシン、又はサキシトキシンであってもよい。上述のＢｒｏｗｎの試験を含むこのようなアッセイは、ＣＥＲＥＰ，Ｉｎｃ．（ワイオミング州  レドモンド）により商業的に提供されている。
【０４３３】
また、ナトリウムイオンチャンネル活性は、インビボで抗癲癇活性試験により測定することができる。化合物の抗癲癇活性は、超極大電気ショック（ｓｕｐｒａ  ｍａｘｉｍａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏ  ｓｈｏｃｋ）モデルに於ける、後肢伸長を阻害する化合物の能力によって測定することができる。雄ハン・ウィスターラット（Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒ  ｒａｔｓ）（１５０〜２００ｍｇ）に、１〜２０ｍｇの試験化合物の０．２５％メチルセルロース懸濁液を、試験の２時間前に腹腔内投与する。運動失調の存在について試験直前に目視観測を行う。耳介電極を用いて、２００ミリ秒間、２００ｍＡの電流を流して、後肢伸長の有無を記録する。本発明の好ましい化合物は、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメトリック試験を用いて測定すると、有意性レベルｐ＜０．１、又は好ましくは有意性レベルｐ＜０．０５では有意な抗癲癇活性を示さない。
（実施例２６ｂ）
【０４３４】
ミクロソームインビトロ半減期
化合物の半減期（ｔ１／２値）は、以下の標準的な肝ミクロソーム半減期試験によって測定することができる。プールされたヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ  ＬＬＣ（カンザス州  ６６１０３、カンザスシティー、ケンブリッジ・ストリート３８００）（カタログ番号Ｈ０６１０）から入手する。このような肝ミクロソームはＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（メリーランド州  ２１２２７、バルティモア、サウスローリングロード１４５０）又はＴｉｓｓｕｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニュージャージー州  ０８８３７、エジソン、メイストリート１７５、エジソンコーポレートセンター、スイート６００）からも入手できる。反応は次のように行われる。
【０４３５】
試薬：
リン酸緩衝液：０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１９ｍＬ）、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４（８１ｍＬ）、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調節。
コファクター混合物：ＮＡＤＰ（１６．２ｍｇ）、１００ｍＭのＭｇＣｌ２（４ｍＬ）中のグルコース−６−リン酸（４５．４ｍｇ）。
グルコース−６−リン酸脱水素酵素：グルコース−６−リン酸脱水素酵素懸濁液（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（インディアナ州  ４９２５、インディアナポリス、ハーグロード９１１５、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ５０４１４）から配布されている、ベーリンガー−マンハイムカタログ番号０７３７２２４）２１４．３μｌを蒸留水１２８５．７μｌで希釈。
出発反応混合物：コファクター混合物（３ｍＬ）、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（１．２ｍＬ）。
【０４３６】
反応：
ミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液３９９μｌを含有する、６つの試験反応物をそれぞれ調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍのリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ジアゼパム又はクロザピン）の１００μＭ溶液を５μｌを含有する７番目の反応物を陽性対照として調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。出発反応混合物７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２７１μｌを６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル７５μｌを含有している９６ウェルのディープウェルプレートのウェルにピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離（３５００ｒｐｍで１０分；Ｓｏｒｖａｌ  Ｔ  ６０００Ｄ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、Ｈ１０００Ｂローター）する。各反応物から７５μｌの上澄液を、１ウェル当たり既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた、９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、１０分超４時間未満のインビトロｔ１／２値を示す。最も好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソーム中で３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
（実施例２６ｃ）
【０４３７】
ＭＤＣＫ毒性試験
急性の細胞毒性を引き起こす化合物は、以下の試験に於いて、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞によるＡＴＰの産生を減少させる。
ＭＤＣＫ細胞、ＡＴＣＣ寄託番号ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、バージニア州  マナサス）をＡＴＣＣ製品情報シートの説明に従って無菌条件下に保つ。ＰＡＣＫＡＲＤ（コネチカット州  メリデン）の、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット（製品番号６０１６９４１）によって、ＭＤＣＫ細胞に於けるＡＴＰ産生が測定できる。
試験前に試験化合物又は対照サンプル１μｌを透明底の９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ，コネチカット州  メリデン）にピペットで添加する。試験化合物及び対照サンプルを試験に於いて最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるようにＤＭＳＯに希釈する。対照サンプルは毒性特性が知られている薬剤又はその他の化合物である。
【０４３８】
集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。５個のウェルを除いた各ウェルに、培地中の細胞１００μｌをピペットで添加する。細胞を含まない１００μｌの温培地を、各プレートの残りの５個のウェルにピペットで添加して、標準曲線用の対照ウェルとする。細胞を添加しないこれらのウェルを標準曲線を設定するために用いる。次いで、プレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、継続的に振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液５０μｌを各ウェルに添加し、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。
【０４３９】
培養中、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温に平衡化させておく。平衡化されたら直ちに、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットより）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。
ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  又は ＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）を用いて２２℃で発光を測定する。
各薬剤濃度に於ける発光値をその濃度の標準曲線から算出された値と比較する。好ましい試験化合物は、試験化合物を１０マイクロモル（μＭ）の濃度で使用しときに、標準の８０％以上、好ましくは標準の９０％以上の発光値を示す。試験化合物を１００μＭ濃度で使用したときは、好ましい試験化合物は、標準の５０％以上、より好ましくは標準の８０％以上の発光値を示す。
【国際調査報告】
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