(57)【要約】  新規のスルホンアミド誘導体が、例えば肥満の治療に有効な化学的脱共役剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Iに記載の化合物、および、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ：
【化１】
2007536348.tif 000031
ここでR1は、シアノ、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルを意味し、当該アリールまたはヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-S(O)sR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、-(CH2)tN(R8)C(O)R9、-(CH2) tOR8、または-(CH2) tN(R8)(R9)からなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、もしくはC3-8シクロアルキルを意味し；またはR8およびR9は、窒素原子に結合したとき、該窒素原子とともに、任意に1以上のC1-6アルキル置換体で置換された環を形成し、
R2およびR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはC1-6アルコキシを意味し、
R3は、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルを意味し、当該フェニルまたはヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-S(O)sR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、-(CH2)tN(R8)C(O)R9、-(CH2) tOR8、または-(CH2) tN(R8)(R9)、からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されるが、但し、R1がtert-ブチルかつR3がメチルまたはtert-ブチルである場合、R5、R6およびR7はいずれもC1-6アルキルではなく、R6およびR7が水素である場合、R5はハロゲンではないことを条件とし、
R5、R6およびR7は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR10、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR16R10、-SH、-S(O)2N(R10)2、-S(O)sR11、アリール、ヘテロシクリルを意味し、当該アリールおよびヘテロシクリルは1以上のC1-6アルキル、水素またはフェニルで任意に置換され、当該フェニルは1以上のハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されるが、但しR5、R6およびR7の少なくとも一つは水素ではないことを条件とし、
それぞれのR10は、独立に、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
R11は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
ｎは整数１または２であり、
ｓは整数０、１または２であり、
そしてｔは整数０、１、２または３である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、R1がシアノ、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシを意味し、
R2およびR4が、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC1-6アルコキシを意味し、
R3が水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルを意味し、当該フェニルまたはヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロからなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R5、R6およびR7は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR10、-S(O)2R11、C1-6ハロアルキルまたはC1-6アルキルを意味する化合物。
【請求項３】
nが2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R1がC3-10シクロアルキルまたはC2-6アルキルを意味する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2およびR4が水素を意味する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R3がC2-6アルキルを意味する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物であって、R5、R6およびR7が、独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、-S(O)2R11、C1-6アルキルを意味し、該R11がC1-4ハロアルキルまたは-OR10を意味する化合物。
【請求項８】
R10がC1-4ハロアルキルを意味する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R8およびR9が、窒素原子に結合したときに、窒素原子とともに5または6員環を形成する、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R8またはR9が、独立に、水素、C1-6アルキルもしくはC1-6ハロアルキルを意味する、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。：
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-N-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3,5-ジ-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド； 
3-アダマンタン-1-イル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-5-ブロモ-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-5-ブロモ-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3,5-ジ-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3,5-ジ-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド； 
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N!-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N!-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド ；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-tert-ブチル-3',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミド；
5-tert-ブチル-3',5'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミド；
5-tert-ブチル-4'-シアノ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミド；
5-tert-ブチル-4'-シアノ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-アミド；
5-tert-ブチル-3',5'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-アミド；および
5-tert-ブチル-3',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-トリフルオロメトキシ-4-シアノ-フェニル)-アミド。
【請求項１２】
治療における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ミトコンドリア呼吸の増加により利益を受ける疾病を治療するための方法であって、それを必要とする患者に対して請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の効果的な量を、任意にその他の治療的活性化合物と組み合わせて、投与することを含む方法。
【請求項１５】
肥満、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病、異脂肪血症、冠動脈硬化性心疾患、骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜、乳房、前立腺もしくは大腸の癌の治療のための、または体重増加の予防もしくは体重減少の維持のための、または網膜、腎糸球体または末梢神経細胞死における糖尿病性微小血管系疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に対して請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の効果的な量を、任意にその他の治療的活性化合物と組み合わせて、投与することを含む方法であって、前記その他の化合物が同時にまたは連続して投与される方法。
【請求項１６】
前記疾病が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病、異脂肪血症であり、また前記患者が肥満である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
体重増加の予防または体重減少の維持のための請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾病が肥満である、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
ミトコンドリア呼吸の増加により利益をうける疾病の治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、肥満、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病、異脂肪血症、冠動脈硬化性心疾患、骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜、乳房、前立腺もしくは大腸の癌の治療のための、または体重増加の予防もしくは体重減少の維持のための、または網膜、腎糸球体または末梢神経細胞死における糖尿病性微小血管系疾患の治療のための薬剤の製造のための使用。
【請求項２１】
患者体内におけるミトコンドリア呼吸を増加する方法であって、該患者に対し請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の効果的な量を、任意に1以上のその他の治療的活性化合物と組み合わせて、投与することを含む方法であって、該その他の化合物は連続してまたは同時に投与される方法。
【請求項２２】
患者体内における活性酸素種を減少させる方法であって、該患者に対し請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の効果的な量を、任意に1以上のその他の治療的活性化合物と組み合わせて、投与することを含む方法であって、該その他の化合物は連続してまたは同時に投与される方法。
【請求項２３】
ミトコンドリア呼吸の増加により利益を受ける疾病を治療するための方法であって、それを必要とする患者に対して、効果的な量の次式IIに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを、任意にその他の治療的活性化合物と組み合わせて、投与することを含む方法：
【化２】
2007536348.tif 000032
ここで、R3およびR12は、独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを意味し、該アリールまたはヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-S(O)sR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、-(CH2)tN(R8)C(O)R9、-(CH2) tOR8、または-(CH2) tN(R8)(R9)から成る群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R8およびR9はそれぞれ、独立に、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、もしくはC3-8シクロアルキルを意味し、またはR8とR9は、窒素原子に結合したとき、該窒素原子とともに、任意に1以上のC1-6アルキル置換体で置換された環を形成し；
R2およびR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはC1-6アルコキシを意味し、
R5、R6およびR7は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR10、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR16R10、-SH、-S(O)2N(R10)2、-S(O)sR11、アリール、ヘテロシクリルを意味し、当該アリールおよびヘテロシクリルは1以上のC1-6アルキル、水素またはフェニルで任意に置換され、当該フェニルは1以上のハロゲンまたはC1-6アルキルで置換され、それぞれのR10は、独立に、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
R11は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
ｎは整数１または２であり、
ｓは整数０、１または２であり、
そしてｔは整数０、１、２または３である。
【請求項２４】
次式IIに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用であって、任意にその他の治療的活性化合物と組み合わせた、ミトコンドリア呼吸の増加により利益を受ける疾病の治療のための薬剤の製造における使用：
【化３】
2007536348.tif 000033
ここで、R3およびR12は、独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを意味し、該アリールまたはヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-S(O)sR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、-(CH2)tN(R8)C(O)R9、-(CH2) tOR8、または-(CH2) tN(R8)(R9)から成る群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、もしくはC3-8シクロアルキルを意味し、またはR8とR9は、窒素原子に結合したとき、該窒素原子とともに、任意に1以上のC1-6アルキル置換体で置換された環を形成し、
R2およびR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはC1-6アルコキシを意味し、
R5、R6およびR7は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR10、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR16R10、-SH、-S(O)2N(R10)2、-S(O)sR11、アリール、ヘテロシクリルを意味し、当該アリールおよびヘテロシクリルは1以上のC1-6アルキル、水素またはフェニルで任意に置換され、当該フェニルは1以上のハロゲンまたはC1-6アルキルで置換され、それぞれのR10は、独立に、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
R11は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルを意味し、
ｎは整数１または２であり、
ｓは整数０、１または２であり、
そしてｔは整数０、１、２または３である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミトコンドリア呼吸の増大に効果があり、従って肥満および関連する疾病および症状の治療に有効な、新規のスルホンアミド誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)）、異脂肪血症、冠動脈硬化性心疾患、および骨関節炎と様々な悪性疾患といった多くの非常に共通した疾病の発生の、周知の危険因子である。また、運動性の減少および生活の質の低下を通して相当な問題も引き起こす。肥満の人の発生率や、それによるこれらの疾病の発生率についても、産業化の進んだ国々において増加している。
【０００３】
肥満という用語は、肥満細胞が過剰であることを意味する。この意味において肥満とは、健康にリスクをもたらすようなあらゆる段階の過剰な脂肪蓄積とみなされている。正常な人と肥満の人の分類はおおよそでしかすることができず、肥満によりもたらされる健康リスクはおそらく増加する肥満症と連続している。本発明と関連して、２５以上の肥満度指数(body mass index, BMI、体重(kg)を身長(m)の二乗で割った値)である人は肥満とみなされる。
【０００４】
軽い肥満でさえ、早期の死や、糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患および特定の種の癌といった体調に対するリスクを増加させる。産業化の進んだ欧米では、肥満の罹患率が過去数十年のうちに著しく増加した。高い肥満の罹患率とその健康への影響により、その予防および治療は公衆衛生における優先度が高くなるべきである。
【０００５】
大多数の患者が実行できない、運動、ダイエットおよび食事制限以外には、体重を効果的で満足に減らすための確信できる治療方法は現在のところ存在しない。しかしながら、上述した肥満に直接関連するような考慮すべき問題の観点のみでなく、重大で致命的でさえある共通の疾病における危険因子としての肥満の重要な影響のためにも、肥満の予防および/または治療に有効な医薬化合物を探すことは重要なことである。
【０００６】
エネルギー摂取が消費を超えたとき、過剰なカロリーは優先的に脂肪組織に蓄積され、もしこの有効バランスが長引くと、肥満となる。すなわち、体重のバランスには二つの構成成分があり、どちらの側（摂取または消費）の異常も肥満に繋がり得る。この過程は、エネルギー消費（例えば運動によって）の増加、またはエネルギー摂取の減少（例えばダイエットによって）により相殺することができる。近年利用可能な薬理学的治療方法は、シブトラン（セロトニン作動性機能を介して機能、Abbott）およびオルリスタット（腸からの脂肪吸収を減少させる、Roche Pharm）を用いるもののみである。それゆえ、例えばエネルギー消費の増加、またはエネルギー摂取の減少による肥満の予防および/または治療に有効な薬理学的化合物が必要とされる。
【０００７】
エネルギー消費の増加の方法の一つは、代謝率を増加することである。ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化により、グルコース代謝と遊離脂肪酸の酸化によるエネルギーは、ADPをリン酸化しATPを産生するのに用いられる。TCAサイクルで産生されたNADHとFADH2が、NAD+およびFADにそれぞれ再酸化され、プロトンはミトコンドリアのマトリックスから排出される。その結果として生じるミトコンドリア内膜のpH勾配（マトリックスでpH 8以下、外側でpH 7以下）および電位（-170 mV、内部が陰性）が、電気化学的プロトン勾配を作り出す。一単位のpH差の効果が61.5 mVの電位に相当し、電気化学的プロトン勾配は大体-230 mVのプロトン輸送力を発揮し、これがミトコンドリアのATP合成の推進力となる。
【０００８】
ATP消費が増加すると、細胞はATP合成の増加にて応答し、それに伴いATP合成やATP合成に応答する酵素によりプロトンの内部への流れが増加し、従って代謝率は増加する。化学的脱共役剤は、膜を通ってプロトンを運ぶことができる化合物であり、プロトンがミトコンドリア内膜を通って輸送されることで、ATP合成が回避される。（アルカリ性の）マトリックス側においてプロトンは放出され、脱プロトン化された脱共役剤は膜間腔に戻り別のプロトンを取り込む。脱共役剤（またはATP合成）のサイクルと、その結果としてのプロトン輸送は、呼吸鎖によるNADHおよびFADH2の酸化の増加を介して、プロトンの外部への排出の増加をもたらす。マトリックス内部のNADH濃度は結果的に落ちる。NADHフィードバックはTCAサイクルの3段階を阻害するため（NADHはTCAサイクルの主な調節因子）、TCAサイクルの流れは増加するだろう。それゆえ、代謝率は増加する。
【０００９】
代謝率を増加させるよう機能する、化学的脱共役剤のような化合物は、肥満の治療に有効であり、またアテローム性動脈硬化症、高血圧症、糖尿病、特に2型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)）、異脂肪血症、冠動脈硬化性心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎や、子宮内膜、乳房、前立腺、大腸癌といった様々な癌の治療に有効であり、早期の死へのリスクならびに肥満に密接な関係のある疾患、ミトコンドリアの電位低下により改善される症状に対して有効である。
【００１０】
その上、化学的脱共役剤は、心臓組織ならびに神経組織を損傷し老化過程に関連があると考えられている(De Gret et al, Eur J. Biochem 269, 1995 ff (2002))、活性酸素種（ROS）を還元しうる。それゆえ、ROSに影響を受ける症状は、化学的脱共役剤の処置によって、回復させるまたは進行を抑えることも可能である。
【００１１】
最も知られる化学的脱共役剤は2,4-ジニトロフェノール(DNP)であり、DNPはヒトならびに動物でエネルギー消費を増加することが示されてきた。大量投与による副作用には、発汗の増加、体温の増加、血管拡張、発疹、白内障、神経炎、および死までも含まれる。致死性になりうる最低の量が、基礎代謝率に50％の増加が見込まれる平均量のたった2倍であり、非常に安全域が狭いという事実と合わせて、始めにDNPで治療した人々のうち二人の死者がでたことにより、市場からDNPは回収された。それ以来、肥満治療のための脱共役剤を開発し、または販売しようと試みられることはなかった。
【００１２】
DNPは最も知られた化学的脱共役剤であるが、その他の多くの化合物も脱共役を引き起こすことが知られている。4,6-ジニトロ-o-クレゾール[ヴィクトリア・イエロー(Victoria Yellow)]、2,4-ジニトロ-1-ナフトール[マルティウス・イエロー(Martius Yellow)]といったDNP誘導体、ならびに2,6-ジ-t-ブチル4-(2’,2’-ジシアノビニル)フェノール(SF6847)[2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロンニトリルとしても知られる]、カルボニルシアニド m-クロロフェニルヒドラゾン(CCCP)、およびカルボニルシアニド pトリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾン(FCCP)［Miyoshi Hらによる「SF6847 {2,6-ジ-t-ブチル-4-(2',2'-ジシアノビニル)フェノール}の相同体の、プロトノフォリック(protonophoric)活性と脱共役活性の間の量的関係」{Quantitative releationship between protonophoric and uncoupling activities of analogs of SF6847 (2,6-di-t-butyl-4-(2',2'-dicyanovinyl)phenol)}Biochimica et Biophysica Acta 891, 293-299 (1987)］といった構造的に関連のない化合物が脱共役剤である。
【００１３】
別のクラスの化学的脱共役剤はサリチルアニリドであり、そのS-13はそれまでに発見された化合物のなかで最も強力なものである。［Terada Hらによる「ミトコンドリアの構造-脱共役関係の定量分析における脱共役活性のための、サリチルアニリドの構造的要求性」（Structural Requirements of Salicylanilides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure- Uncoupling Relationships） Biochimica et Biophysica Acta 936, 504-512 (1988)］
Texas Pharmaceuticals Inc.のWO00/06143号は、2,4-ジニトロフェノールといったミトコンドリア脱共役剤の投与の段階を含んだ細胞内高熱の誘導の方法に関する。
【００１４】
BachynskyのUS 4,673,691号は、肥満治療のための2,4-ジニトロフェノールの使用に関する。
【００１５】
その他のスルホンアミドがこれまでに開示されている。WO 99/55663号は下記一般構造の化合物を開示している。
【化４】
2007536348.tif 000002
【００１６】
これは次の化合物にて例示される。
【化５】
2007536348.tif 000003
【００１７】
該化合物は、イノシン-5’-一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤であり、免疫システムの阻害に用いられ得る。
【００１８】
WO 00/35442号では次の式をもつ化合物が開示されている。
【化６】
2007536348.tif 000004
【００１９】
これは、特定のチオ-ウレア誘導体の調製に有用な中間体である。
【００２０】
JP111000394号は、例えば次の遷移金属複合体を開示している。
【化７】
2007536348.tif 000005
【００２１】
これらの複合体は触媒作用において有用である。
【００２２】
WO 92/16503号では、次の一般式の構造が開示されている。
【化８】
2007536348.tif 000006
【００２３】
そして特に次の構造の化合物が開示されている。
【化９】
2007536348.tif 000007
【００２４】
該化合物において、フェノール環は、メチル基またはtert-ブチル基が水酸基に対してパラ位で置換され得る。そして、別のベンゼン部分は、アミン基に対してパラ位にメチル基、Cl基、またはF基で置換され得る。該化合物は抗アテローム性動脈硬化症活性を持つ。
【発明の概要】
【００２５】
本発明者らは、驚くべきことに特定のスルホンアミド誘導体が有効な脱共役剤であることを発見した。従って、本発明は次式Iに記載の化合物、および、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する：
【化１０】
2007536348.tif 000008
【００２６】
ここでR1は、シアノ、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルを意味し、当該アリールまたはヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-S(O)sR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、-(CH2)tN(R8)C(O)R9、-(CH2) tOR8、または-(CH2) tN(R8)(R9)からなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、もしくはC3-8シクロアルキルを意味し；またはR8およびR9は、窒素原子に結合したとき、該窒素原子とともに、任意に1以上のC1-6アルキル置換体で置換された環を形成し、
R2およびR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはC1-6アルコキシを意味し、
R3は、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルを意味し、当該フェニルまたはヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-S(O)sR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、-(CH2)tN(R8)C(O)R9、-(CH2) tOR8、または-(CH2) tN(R8)(R9)、からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されるが、但し、R1がtert-ブチルかつR3がメチルまたはtert-ブチルである場合、R5、R6およびR7はいずれもC1-6アルキルではなく、R6およびR7が水素である場合、R5はハロゲンではないことを条件とし、
R5、R6およびR7は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR10、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR16R10、-SH、-S(O)2N(R10)2、-S(O)sR11、アリール、ヘテロシクリルを意味し、当該アリールおよびヘテロシクリルは1以上のC1-6アルキル、水素またはフェニルで任意に置換され、当該フェニルは1以上のハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されるが、但しR5、R6およびR7の少なくとも一つは水素ではないことを条件とし、
それぞれのR10は、独立に、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
R11は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
ｎは整数１または２であり、
ｓは整数０、１または２であり、
そしてｔは整数０、１、２または３である。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、治療における式Iに記載の化合物の使用に関するものであり、特に式Iに記載の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、式Iに記載の化合物を、任意に他の治療的活性化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む治療方法に関する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、薬剤の製造における式Iに記載の化合物の使用に関する。
【定義】
【００３０】
本出願において、「アルキル」という用語は、1から12の炭素原子をもつ、直鎖または分枝鎖の飽和した一価の炭化水素基を示すよう意図され、C1-12-アルキルと表示される。典型的なアルキル基は、炭素原子が1から8または1から6のアルキル基であり、それぞれC1-8-アルキル、C1-6-アルキルと表示される。典型的なC1-6-アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル（ネオペンチル）、1,2,2-トリメチルプロピル等を含み、典型的なC1-8-アルキル基は、同様の基ならびにヘプチル、オクチル、2,2-ジメチルヘキシル等といった７または８炭素原子をもつアルキルを含む。本出願にて用いられる「C1-6-アルキル」という用語はまた、第二級C3-6-アルキルおよび第三級C4-6-アルキルを含む。本出願にて用いられる「C1-8-アルキル」という用語はまた、第二級C3-8-アルキルおよび第三級C4-8-アルキルを含む。本出願にて用いられる「C1-12-アルキル」という用語はまた、第二級C3-12-アルキルおよび第三級C4-12-アルキルを含む。
【００３１】
本出願において、「アルケニル」という用語は、２から６の炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素二重結合をもつ直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を示すよう意図され、例としてC3-5-アルケニルが挙げられる。典型的なC3-5-アルケニル基には、ビニル、アリール、1-プロペニル、1,3ブタジエン-1-イル等が含まれる。本出願において単独または組み合わせにて用いられる、「共役アルケニル」という用語は、例えば1,3ブタジエン-1-イルといったように、連続した二重結合をもつアルケニルをさす。
【００３２】
本出願において、「アルキニル」という用語は、２から６の炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素三重結合および任意に１以上の炭素-炭素二重結合をもつ直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を示すよう意図される。例として、エチニル、プロピニルおよび3,4-ペンタジエン-1-イニルを含む。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、周期表第7族のメンバー、すなわちフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを示すよう意図される。
【００３４】
本出願において、「アリール」という用語は、任意に芳香族または非芳香族である別の環と縮合される、炭素環芳香環基を示すよう意図される。典型的なアリール基は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フェニル、ビフェニリル、インデニル、フルオレニル、ナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）、アントラセニル（1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル）等を含む。
【００３５】
本出願にて単独または組み合わせで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、例えば５から７員原子の芳香環基、または例えば７から１８員原子の縮合型芳香環システムの基を示すよう意図される。当該縮合型芳香環システムの基においては、少なくとも一つの環が芳香族であり、その環は窒素、酸素または硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含み、N-酸化物および一酸化硫黄および二酸化硫黄は、芳香族複素環置換と成り得る。ヘテロアリールの例には、チェニル(2-チェニル、3-チェニル)、フラニル(2-フラニル、3-フラニル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンジドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル(1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、ピラゾリル(1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル)、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソキサゾリル(イソキサゾ-3-イル、イソキサゾ-4-イル、イソキサゾ-5-イル)、イソチアゾリル(イソチアゾ-3-イル、イソチアゾ-4-イル、イソチアゾ-5-イル)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジニル(2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリニル(2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、8-キノリニル)、イソキノリニル(1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル、5-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、8-イソキノリニル)、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾリル(1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンジミダゾリル(1-ベンジミダゾリル、2-ベンジミ��ゾリル、4-ベンジミダゾリル、5-ベンジミダゾリル、6-ベンジミダゾリル、7-ベンジミダゾリル、8-ベンジミダゾリル)、ベンゾキサゾリル(2-ベンゾキサゾリル、3-ベンゾキサゾリル、4-ベンゾキサゾリル、5-ベンゾキサゾリル、6-ベンゾキサゾリル、7-ベンゾキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル(5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、ベンゾ[1,3]ジオキソール(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール)、およびテトラゾリル(5-テトラゾリル、N-テトラゾリル)を含む。
【００３６】
「ヘテロシクリル」という用語は、上述したような、N、OおよびSから選択される1以上のヘテロ環原子を含む非芳香環システムとの組み合わせによるヘテロアリールを示すよう意図される。上述のように例示されるヘテロアリールの範囲を超えて、非芳香環システムは、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルフォリニルを含む。
【００３７】
本出願にて単独または組み合わせで用いられる「縮合環システム」とは、別の炭素環または複素環と縮合した、炭素環または複素環基であり、共通して二つの原子をもつ二つの環のことを指す。典型的な縮合芳香環システムは、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、インドールおよびイソインドールを含む。
【００３８】
本出願において、「シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10の環炭素原子を持つ、一価の環式飽和炭化水素基を示すよう意図される。本用語はまた、二価のアルキルで置換された、そのような一価の環式飽和炭化水素基を含むように意図される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルが含まれる。
【００３９】
本出願において、「アルコキシ」という用語は、式-OR’とあらわされる基を示すよう意図され、R’は上述したようなアルキルを意味する。
【００４０】
「ハロアルコキシ」という用語は、上に定義したように、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードといった、1以上のハロゲンで置換されたアルコキシを示すよう意図される。
【００４１】
本出願において、「アルキルアミノ」という用語は、式-NH-R’またはN(R’)2であわらわれる基を示すよう意図され、このR’は上述したようなアルキルを意味する。
【００４２】
「ニトロ」という用語は-NO2基を意味する。
【００４３】
「シアノ」という用語は-CN基を意味する。
【００４４】
本出願において、「ハロアルキル」という用語は、上述したような1以上のハロゲンで置換された、上述したようなアルキルを示すよう意図される。例として、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチル、および2,2,2-トリクロロ-1-エチルといった、トリハロメチルを含む。
【００４５】
本出願において、「ヒドロキシアルキル」という用語は、1以上のヒドロキシル基で置換される、上述したようなアルキルを示すよう意図される。例として、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよび2-ヒドロキシ-1-エチルを含む。
【００４６】
本出願で用いられる、「溶媒和物」とは、溶質（この場合、本発明による化合物）と溶媒から形成される決められた化学量論の複合体である。溶媒は、例えば、水、エタノールまたは酢酸となってよい。
【００４７】
本明細書の文脈において、「プロドラッグ」という用語は、生物学的加水分解性のアミドと生物学的加水分解性のエステルを含み、またa)そのようなプロドラッグにおける生物学的加水分解性の官能基が本発明による化合物に包含されるような化合物と、b)所定の官能基が生物学的に酸化または還元され本発明による薬剤物質が産生される化合物を包含する。これらの官能基の例には、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジン、tert-ブチル等が含まれる。
【００４８】
本文章における、「医薬的に許容可能な塩(pharmaceutically acceptable salt)」は、患者に害のない塩を示すよう意図される。そのような塩は、医薬的に許容可能な酸付加塩、医薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は無機酸ならびに有機酸の塩を含む。適当な無機酸の代表的な例として、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等を含む。適当な有機酸の代表的な例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。さらに、医薬的に許容可能な無機酸または有機酸付加塩の例として、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に挙げられた医薬的に許容可能な塩が含まれ、その論文を本出願に援用する。金属塩の例として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等を含む。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例として、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウムア塩、テトラメチルアンモニウム塩等を含む。
【００４９】
本出願にて用いられる化合物の「治療的有効量(therapeutically effective amount)」とは、所定の疾病とその合併症の臨床症状の治癒、緩和、部分的抑止に十分な量を意味する。これを果たすために十分な量が、「治療的有効量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾病または傷害の重症度、ならびに患者の体重および全体的な状態に依存するであろう。適切な薬用量の決定は、価値あるマトリックスの構築およびそのマトリックスにて異なる量を試験するといった、日常的実験法を用いて成されることが理解されるであろう。そのような日常的実験法は、熟練した医師または獣医師の通常技術に全て含まれる。
【００５０】
本出願にて用いられる「治療(treatment)」および「治療すること(treating)」という用語は、疾病または障害のような症状と闘うために患者を管理し(management)、ケアすることを意味する。当該用語は、症状または合併症の緩和のため、疾病、傷害もしくは症状の進行の遅延のため、症状および合併症の緩和もしくは軽減のため、および/または、疾病、傷害もしくは症状の治癒もしくは除去のため、ならびに症状の予防のために活性化合物を投与するといった、患者が被る所定の症状のための全ての範囲の治療を含むように意図される。ここでいう予防は、疾病、症状、または傷害に対抗する目的で患者を管理しケアすることと解され、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。治療を受ける患者は好ましくは哺乳類、特にヒトであるが、犬、猫、ウシ、羊および豚といった動物も含まれてよい。
【発明の詳細】
【００５１】
一実施態様として、R1はシアノ、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6アルコキシを表し、特にR1はアダマンチルまたはC2-6アルキルといったC3-10シクロアルキル、そして特にtert-ブチルといった分枝C3-6アルキルをあらわす。
【００５２】
一実施態様として、R2およびR4は水素をあらわす。
【００５３】
一実施態様として、R3は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを表し、該フェニルまたはヘテロシクリルは、任意にC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロから成る群から選択される1以上の置換基で置換される。
【００５４】
一実施態様として、R3はメチルまたはsec-ブチルといったC2-6アルキルをあらわす。
【００５５】
一実施態様として、R5、R6およびR7は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR10、-S(O)2R11、C1-6ハロアルキルまたはC1-6アルキルをあらわす。
【００５６】
一実施態様として、R5、R6およびR7は、独立に、水素、ニトロ、クロロまたはヨードといったハロゲン、シアノ、-CF3といったC1-4ハロアルキル、-OCH3といったC1-4アルコキシ、-S(O)2R11を表し、該R11は-CF3といったC1-4ハロアルキル、または-OR10を表し、該R10は-CF3といったC1-4ハロアルキルを意味する。
【００５７】
一実施態様として、R8およびR9は、窒素原子に結合したとき、該窒素原子とともに5または6員環を形成する。
【００５８】
一実施態様として、R8およびR9は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルをあらわす。
【００５９】
一実施態様として、本発明は以下から成る群から選択された化合物に関する：
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-N-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3,5-ジ-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド； 
3-アダマンタン-1-イル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-5-ブロモ-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-アダマンタン-1-イル-5-ブロモ-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3,5-ジ-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3,5-ジ-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド； 
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N!-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N!-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド ；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド；
5-tert-ブチル-3',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミド；
5-tert-ブチル-3',5'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミド；
5-tert-ブチル-4'-シアノ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミド；
5-tert-ブチル-4'-シアノ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-アミド；
5-tert-ブチル-3',5'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-アミド；および
5-tert-ブチル-3',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸 (2-トリフルオロメトキシ-4-シアノ-フェニル)-アミド。
【００６０】
式Iに記載の化合物は、例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体などの立体異性体を生じるキラル炭素原子または炭素-炭素二重結合を含んでよい。本発明は、単一形体またはその混合物の両方における、全てのそのような異性体に関する。単一の異性体は、単一の異性体自身の中間体からも、合成後の異性体の混合物の精製によっても、また二つの方法の組み合わせによっても、作製されてよい。異性体の精製は技術的に周知であり、例えば、Jaquesにより記述されている(Enantiomers, Racemates and Resolution, Wiley, 1981)。
【００６１】
本発明による化合物は、ミトコンドリア呼吸の増加により利益を受ける疾病や容態の治療に有効である。
【００６２】
本発明による化合物は、肥満自体の治療または体重増加の防止のため、および肥満が病因学に関与する疾病または障害の治療に特によく適していると思われる。一実施態様として、従って本発明は、代謝症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症、肥満、2型糖尿病、1型糖尿病、循環器病を含む糖尿病遅発性合併症、循環器障害、脂質代謝の疾病、神経変性および神経性障害、緑内障を含む眼圧調節不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠動脈硬化性心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎、および癌の治療方法を提供する。
【００６３】
より詳細には、そのような症状には、代謝症候群、(特に肥満患者における)2型糖尿病、肥満が原因の糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、食事高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、肝臓のグルコース産生の増加、1型糖尿病、LADA、小児糖尿病、(特に肥満患者における)異脂肪血症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、ミクロ/マクロアルブミン尿症、腎障害、網膜症、神経障害、糖尿病性潰瘍、循環器病、動脈硬化症、冠動脈硬化性心疾患、心肥大、心筋虚血、心不全、うっ血性心不全脳卒中、心筋梗塞、不整脈、血流減少、勃起不全(男性または女性)、筋障害、筋組織の減少、筋萎縮、筋異化、骨粗鬆症、直線的成長の減退(decreased linear growth)、神経変性および神経性障害、アルツハイマー病、神経細胞壊死、認知機能障害、うつ病、不安症、摂食障害、食欲調節、片頭痛、てんかん、化学物質中毒、眼圧障害、細菌感染症、放線菌感染症が含まれる。本出願における癌には、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病といった血液学的癌、または線維肉腫、小胞性もしくは非小胞性肺癌、胃、腸もしくは結腸直腸癌、前立腺、子宮内膜、卵巣もしく乳癌、脳、頭部もしくは頚部の癌といった固形腫瘍、腎臓もしくは膀胱癌といった尿路における癌、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮および膵臓癌といった形体が含まれるよう意図される。
【００６４】
別の実施態様として、本発明は、減量を維持するための本発明による化学的脱共役剤の使用に関する。
【００６５】
本発明による化合物の肥満治療における使用は、DNPおよびその他の安全域の狭い化学的脱共役剤を用いた肥満治療において知られる皮膚の過敏、緑内障等の副作用を非常に減少させる、またはなくすようである。
【００６６】
脱共役剤は、β細胞からのインスリン放出も低減し、従ってβ細胞を休止させることに有用である。β細胞の休止の誘導はβ細胞移植と関連して有用であり、β細胞の休止の誘導は糖尿病の予防に有用であるとも述べられてきた。
【００６７】
食欲を調節して食物摂取を減らす肥満薬は、しばしば体重減量に関する長期効果を欠いており、これは該治療に応じて身体が代謝率を低下させるためである。これとは対照的に、本発明による化合物は代謝を増加し、それゆえ減量の維持に特に適していると思われる。
【００６８】
本発明による化合物はまた、活性酸素種が病因学に関与する疾病または障害の治療に特によく適していると信じられており、ここにおいて活性酸素種の減少は有益である。一実施態様として、本発明はこのように、老化、ならびに心臓、内皮細胞および神経組織への損傷、網膜、腎糸球体および末梢神経細胞における糖尿病性微小血管系疾患の治療、特に予防の方法であって、患者の必要に合わせた１以上の本発明による化合物を、治療的効果のある量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
対象は、ミトコンドリア呼吸の増加により利益を受ける症状を患う全ての動物であってよい。そのような動物には、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、および最も好ましくはヒトといった霊長類を含んでよい。
【００７０】
昆虫や寄生虫を駆除するのに用いられる多くの化合物つまり、殺虫剤や駆虫剤は化学的脱共役剤である。それゆえ、本発明による脱共役剤は殺虫剤または駆虫剤として用いられ得ると信じられる。
【００７１】
別の実施態様として、本発明はミトコンドリア呼吸の増加により利益を受ける疾病の治療の方法であって、それを必要とする患者に対し、効果的な量の次式IIに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを、任意にその他の治療的活性化合物と組み合わせて、投与することを含む方法に関する；
【化１１】
2007536348.tif 000009
【００７２】
ここで、R3およびR12は、独立に、水素、シアノ、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを意味し、該アリールまたはヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-S(O)sR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、-(CH2)tN(R8)C(O)R9、-(CH2) tOR8、または-(CH2) tN(R8)(R9)から成る群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、もしくはC3-8シクロアルキルを意味し、またはR8およびR9は、窒素原子に結合したとき、該窒素原子とともに、任意に1以上のC1-6アルキル置換体で置換された環を形成し、
R2およびR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはC1-6アルコキシを意味し、
R5、R6およびR7は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR10、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR16R10、-SH、-S(O)2N(R10)2、-S(O)sR11、アリール、ヘテロシクリルを意味し、当該アリールおよびヘテロシクリルは1以上のC1-6アルキル、水素またはフェニルで任意に置換され、当該フェニルは1以上のハロゲンまたはC1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルで置換され、
それぞれのR10は、独立に、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
R11は、C1-6アルキルを意味し、
ｎは整数１または２であり、
ｓは整数０、１または２であり、
そしてｔは整数０、１、２または３である。
【００７３】
他の実施態様として、本発明は、次式IIに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグの、ミトコンドリア呼吸の増加により利益を受ける疾病の治療のための薬剤の製造における使用に関する；
【化１２】
2007536348.tif 000010
【００７４】
ここで、R3およびR12は、独立に、水素、シアノ、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、アリールC2-6アルキニル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリルC2-6アルケニル、ヘテロシクリルC2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを意味し、該アリールまたはヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-S(O)sR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、-(CH2)tN(R8)C(O)R9、-(CH2) tOR8、または-(CH2) tN(R8)(R9)から成る群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、もしくはC3-8シクロアルキルを意味し、またはR8およびR9は、窒素原子に結合したとき、当該窒素原子とともに、任意に1以上のC1-6アルキル置換体で置換された環を形成し、
R2およびR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはC1-6アルコキシを意味し、
R5、R6およびR7は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR10、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR16R10、-SH、-S(O)2N(R10)2、-S(O)sR11、アリール、ヘテロシクリルを意味し、当該アリールおよびヘテロシクリルは1以上のC1-6アルキル、水素またはフェニルで任意に置換され、当該フェニルは1以上のハロゲンまたはC1-6アルキルに置換され、
それぞれのR10は、独立に、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
R11は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを意味し、
ｎは整数１または２であり、
ｓは整数０、１または２であり、
そしてｔは整数０、１、２または３である。
【００７５】
本発明による方法として、本発明による化合物は、単独またはその他の治療的活性化合物との、同時もしくは連続的で、あらゆる適した割合の組み合わせにて投与される。そのようなさらなる活性化合物は、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、抗高血圧剤および糖尿病によって起こるまたは関連して起こる合併症の治療剤から選択されてよい。
【００７６】
適した抗糖尿病剤には、インスリン、本出願に援用されるW/O 98/08871号(Novo Nordisk A/S)にて開示された薬剤といったGLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)誘導体、ならびに経口活性血糖降下剤が含まれる。
【００７７】
適した経口活性の血糖降下剤には、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチナイド、オキサゾリジネジオン、チアゾリジネジオン、インスリン増感剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤[例えば本出願に援用されるWO 97/26265号、WO 99/03861号およびWO 00/37474号(Novo Nordisk A/S)にて開示されたようなカリウムチャンネル開口固定薬、オルミチグリニド(ormitiglinide)といったカリウムチャンネル開口固定薬、ナテグリニドまたはBTS-67582といったカリウムチャンネル遮断薬]、本出願に援用されるWO 99/01423号、WO 00/39088号(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)にて開示されたようなグルカゴン拮抗薬、本出願に援用されるWO 00/42026号(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)にて開示されたようなGLP-1拮抗薬、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、PTPase (タンパク質チロシン脱リン酸酵素)阻害剤、WO 02/08209号to Hoffmann La Rocheにて記述されるようなグルコキナーゼ活性化剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みの修飾因子、GSK-3(グリコーゲン合成リン酸化酵素-3)阻害剤、抗高脂血症剤や抗脂血症剤(antilipidemic agent)といった脂質代謝を改変する化合物、食物摂取を下げる化合物、およびALRT-268、LG-1268もしくはLG-1069といったPPAR(ペルオキシソーム増殖因子-活性型受容体)およびRXR(レチノイドX受容体)の作用薬が含まれる。
【００７８】
本方法の一実施態様として、本発明による化合物はインスリンまたはインスリン類似体との組み合わせで投与されてよい。
【００７９】
一実施態様として、本発明による化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピザイド、グリメピリド、グリクラジド、またはグリブリドとの組み合わせによって投与されてよい。
【００８０】
一実施態様として、本発明による化合物は、メトホルミンといったビグアナイドとの組み合わせによって投与されてよい。
【００８１】
本発明の方法の一実施態様において、本発明による化合物は、レパグリニドまたはセナグリニド/ナテグリニドといったメグリチナイドとの組み合わせによって投与されてよい。
【００８２】
一実施態様として、本発明による化合物は、チアゾリジンジオンインスリン増感剤との組み合わせにて投与されてよく、チアゾリジンジオンインスリン増感剤とは例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン(isaglitazone)、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037もしくはT 174または本出願に援用されるWO 97/41097号(例5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-ナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル] チアゾリジン-2,4-ジオン), WO 97/41119号、WO 97/41120号、WO 00/41121号およびWO 98/45292号にて開示される化合物である。
【００８３】
一実施態様として、本発明による化合物は、インスリン増感剤との組み合わせにて投与されてよく、インスリン増感剤とは例えば、GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516または本出願に援用されるWO 99/19313号(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414号、WO 00/63191号、WO 00/63192号、WO 00/63193号およびWO 00/23425号、WO 00/23415号、WO 00/23451号、WO 00/23445号、WO 00/23417号、WO 00/23416号、WO 00/63153号、WO 00/63196号、WO 00/63209号、WO 00/63190号およびWO 00/63189号にて開示される化合物である。
【００８４】
一実施態様として、本発明による化合物は、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースといったα-グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせにて投与されてよい。
【００８５】
一実施態様として、本発明による化合物は、例えばWO 97/09040号に記述される化合物といったグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤との組み合わせにて投与されてよい。
【００８６】
一実施態様として、本発明による化合物は、グルコキナーゼ活性化因子との組み合わせにて投与されてよい。
【００８７】
一実施態様として、本発明による化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド、グリクラジド、BTS-67582またはレパグリニドといった膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤との組み合わせにて投与されてよい。
【００８８】
一実施態様として、本発明による化合物は、ナテグリニドとの組み合わせにて投与されてよい。
【００８９】
一実施態様として、本発明による化合物は、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロサイロキシンといった抗高脂血症剤や抗脂血症剤(antilipidemic agent)との組み合わせにて投与されてよい。
【００９０】
一実施態様として、本発明の化合物は、2以上の上記化合物との組み合わせにて投与されてよく、例えば、メトホルミンとグリブリドといったスルホニル尿素；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリン、メトホルミンとスルホニル尿素；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチン；等といった組み合わせである。
【００９１】
一実施態様として、本発明による化合物は、1以上の抗肥満剤または食欲調節剤との組み合わせにて投与されてよく。
【００９２】
そのような薬剤は、CART(コカイン・アンフェタミン調節性転写物)作用薬、NPY(神経ペプチドY)拮抗薬、MC3(メラノコルチン3)作用薬、MC4(メラノコルチン4)作用薬、オレキシン拮抗薬、TNF(腫瘍壊死因子)作用薬、CRF(コルチコトロピン放出因子)作用薬、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)拮抗薬、ウロコルチン作用薬、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140といったβ3アドレナリン作用薬、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作用薬、MCH(メラニン凝集ホルモン)拮抗薬、CCK(コレシストキニン)作用薬、セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチン、セロザットまたはシタロプラム)、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えばシブトラミン)、5HT(セロトニン)作用薬、ボンベシン作用薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲンといった成長因子、成長ホルモン放出化合物、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)作用薬、UCP 2または3(脱共役タンパク質2または3)修飾因子、レプチン作用薬、DA(ドーパミン)作用薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ 阻害剤、PPAR修飾因子、RXR修飾因子、TRβ作用薬、アドレナリンCNS刺激剤、AGRP(アグーチ関連タンパク質)阻害剤、本出願に援用されるWO 00/42023号、WO 00/63208号およびWO 00/64884号にて開示されたようなH3ヒスタミン拮抗薬、exendin-4、GLP-1作用薬および繊毛神経栄養性因子(繊毛様神経栄養因子)から成る群から選択されてよい。さらに抗肥満剤は、ブプロピオン(抗うつ剤)、トピラマート(抗痙攣薬)、エコピパン(ecopipam)(ドーパミンD1/D5拮抗薬)、ナルトレキソン(オピオイド拮抗薬)、およびペプチドYY3-36(Batterham et al, Nature 418, 650-654 (2002))である。
【００９３】
一実施態様として、抗肥満剤はレプチンである。
【００９４】
一実施態様として、抗肥満剤はオーリスタットといったリパーゼ阻害剤である。
【００９５】
一実施態様として、抗肥満剤はアドレナリンCNS刺激剤であり、例えば、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マチンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
【００９６】
別の実施態様として、本発明による化合物は、1以上の血圧降下薬との組み合わせにて投与されてよい。血圧降下薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールといったβ-遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルといったACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルといったカルシウムチャンネル遮断薬、およびドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンといったα-遮断剤である。
【００９７】
本発明による、1以上の上で言及した化合物および任意の1以上の他の活性物質と、食事制限および/または運動との、あらゆる適切な組み合わせも、本発明の範囲に入るとみなされることが理解されるべきであろう。
【００９８】
本発明はまた、活性成分としての、少なくとも一つの本発明による化合物を、好ましくは本発明による何れかの方法に適した治療的有効量にて、1以上の医薬的に許容可能な担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物はまた、上述した何れかの別の活性化合物を含んでもよい。
【００９９】
医薬組成物は、好ましくは1回の投与量が、約0.05mgから約1000mgの間、好ましくは約0.1mgから約500mgの間、特に好ましくは約0.1mgから約200mgの間で、上述した何れかの方法に適した化合物を含む。
【０１００】
本発明はまた、上で例示したような、ミトコンドリア代謝の増加または活性酸素種の量の減少により利益を受ける治療のための薬物の製造のための、式Iに記載の化合物の使用に関する。
【０１０１】
[医薬組成物]
本発明による化合物は、一回または複数回の投与量にて、単独または医薬的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて投与されてよい。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition(Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000)にて開示されたような通常の技術と一致して、医薬的に許容可能な担体または希釈剤、ならびに他に知られるあらゆるアジュバントと賦形剤とともに処方されてよい。
【０１０２】
当該医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、（頬および舌下を含む）局所、経皮、槽内、腹腔内、膣、および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路、好ましくは経口経路、といったあらゆる適した経路による投与のために特に処方されてよい。好ましい経路は、治療を施す患者の一般的状態や年齢、治療する症状の性質および選択した活性成分に依存することが理解されるであろう。
【０１０３】
経口投与のための医薬組成物は、硬または軟カプセル、錠剤、トローチ、ドラジェ(dragees)、丸剤、菓子錠剤、散剤および,顆粒剤といった固体製剤を含む。適切な場合には、それらは腸溶性コーティングといったコーティングが施すことができ、また技術的に周知の方法によって持続性もしくは延長性の放出といった、活性成分の調節性放出を行うよう処方することができる。
【０１０４】
経口投与のための液体製剤は、溶液、乳剤、水性または油性懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。
【０１０５】
医薬組成物の非経口投与は、無菌の水性もしくは非水性注射用溶液、分散液(dispersion)、懸濁液または乳濁液、ならびに使用する前に無菌の注射用の溶液もしくは分散液(dispersion)に作り変える無菌の散剤を含む。デポー注射用製剤はまた、本発明の範囲に属すと考えられる。
【０１０６】
その他の適した投与形体には、坐薬、散布剤、軟膏剤、クリーム(cremes)、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、植込錠等が含まれる。
【０１０７】
典型的な経口投与量は、1日当り約0.001から約100mg/kg体重で、好ましくは1日当り約0.01から約50mg/kg体重で、より好ましくは1日当り約0.05から約10mg/kg体重で、１から３回といったように1回以上に分けて投与される。正確な投与量は、投与の頻度と方法、性別、年齢、体重および治療を受ける患者の全般的な状態、治療する症状と治療すべきあらゆる合併症の性質および重症度、および当業者に明白なそのほかの因子に依存するだろう。
【０１０８】
処方は、当業者に知られる方法によって、一回分の投与量で行われてよい。一日に１から３回といったような1日に1回以上の経口投与のための典型的な1回分の投与量には、0.05から1000mg、好ましくは約0.1から約500mg、およびより好ましくは約0.5mgから約200mgを含んでよい。
【０１０９】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与といった非経口のルートのために、典型的な投与量は経口投与で使用される投与量の約半分程度である。
【０１１０】
本発明による使用のための化合物は、遊離物質として、またはその医薬的に許容可能な塩として一般に利用される。例として、遊離塩基として利用できる酸付加塩と遊離酸として利用できる塩基付加塩が挙げられる。「医薬的に許容可能な塩」という用語は本発明による使用のための化合物の非毒性塩を意味し、該塩は一般に、遊離塩基を適した有機もしくは無機酸と反応させることで、または酸を適した有機もしくは無機酸と反応させることで、作製される。本発明による使用のための化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液または懸濁液を化学的に当量の医薬的に許容可能な酸で処理するという、従来の方法で作製される。本発明による使用のための化合物が遊離酸を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液または懸濁液を化学的に当量の医薬的に許容可能な塩基で処理するという、従来の方法で作製される。水酸基をもつ化合物の生理学的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはアンモニウムイオンといった陽イオンとの組み合わせで、当該化合物の陰イオンを含む。医薬的に許容可能でないその他の塩は、本発明の別の側面において、本発明による化合物およびこれらの製剤の作製に有用であるかもしれない。
【０１１１】
非経口投与のために、本発明による使用のための化合物の溶液は、無菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマもしくはピーナツ油が使用されてよい。そのような水溶液は必要に応じて適切にバッファーされ、希釈液はまず十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。使用される無菌水性媒質は当業者に知られる標準的技術にて容易に利用できる。
【０１１２】
適切な医薬用担体には、固体希釈剤または賦形剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。同様に担体または希釈剤は、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートといった技術的に知られたあらゆる持続性放出材料を、単独またはワックスとの組み合わせで含んでもよい。本発明による使用のための化合物と医薬的に許容可能な担体を組み合わせて形成される医薬組成物は、開示される投与経路に適した様々な投与形態にて容易に投与される。処方は、薬学の技術において知られる方法によって一回分の投与量にて、都合よく作製されてよい。
【０１１３】
経口投与に適した本発明による処方は、カプセルまたは錠剤といった別々の単位で作製されてよく、それぞれがあらかじめ決まった量の活性成分を含み、適した賦形剤を含んでよい。そのうえ、経口的に許される処方は、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油性もしくは油中水性乳濁液でってよい。
【０１１４】
経口使用を意図した組成物は、何れか既知の方法によって作製されてよく、そのような組成物は、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために、甘味料、香料、着色料および保存料から成る群から選択される1以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、錠剤製造のために適した、非毒性医薬的に許容可能な賦形剤との混合で活性成分を含んでよい。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムといった不活性な希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸といった顆粒剤および崩壊剤、スターチ、ゼラチン、もしくはアカシアといった結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクといった潤滑剤であってよい。錠剤はコートされなくてもよく、または消化管での崩壊および吸収を遅らせそれにより長期間に渡って持続性の作用をもたらすために既知の技術でコートされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートといった時間遅延性材料が使用されてよい。それらはまた、本出願に援用される米国特許第4,356,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記述される技術によりコートされてよく、調節性放出のための浸透圧性治療錠剤となる。
【０１１５】
経口使用のための処方はまた、硬ゼラチンカプセルとして作られてよく（ここでは活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される）、また軟ゼラチンカプセルとして作られてもよい（このなかにおいて活性成分は水もしくは油性培地、例えばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）。
【０１１６】
水性懸濁液には、本発明による使用のための化合物が、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含まれてよい。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムといった懸濁剤であり；拡散剤または湿潤剤は、レクチンといった天然のリン脂質、またはポリオキシエチレンステアレートといった酸化アルキレンと脂質の縮合物、またはヘプタデカエチル・エネオキシセタノール(heptadecaethyl-eneoxycetanol)といった酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートといった酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートといった酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物であってよい。水性懸濁液はまた、1以上の着色剤、1以上の香料、およびスクロースまたはサッカリンといった1以上の甘味料を含んでよい。
【０１１７】
油性懸濁液は、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはやし油といった植物油に活性成分を懸濁させることにより、または液体パラフィンといった鉱油に活性成分を懸濁させるこよって処方されてよい。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールといった増粘剤を含んでよい。上に記述したような甘味料および香料が、味のよい経口製剤を提供するため加えられてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存されてよい。
【０１１８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1以上の保存剤と混合された活性化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤はすでに上で示したとおりに例示される。例えば甘味料、香料、および着色剤といった付加的な賦形剤もまた用いられてよい。
【０１１９】
本発明による使用のための化合物を含む医薬組成物はまた、水中油性乳濁液の形態であってよい。油層は、オリーブ油もしくはピーナッツ油といった植物油、また液体パラフィンといった鉱油、またはそれらの混合物であってよい。適した乳化剤は、アラビアゴムまたはトラガカントゴムといった天然のゴム、ダイズ、レシチンといった天然のリン脂質、ソルビタンモノオレアートといった脂質とヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンものオレアートといった該部分エステルと酸化エチレンの縮合物であってよい。乳濁液はまた、甘味料および香料を含んでよい。
【０１２０】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースといった甘味料とともに処方されてよい。そのような処方はまた、粘滑薬、保存剤および香料および着色料を含んでよい。医薬組成物は、無菌の水性または油性注射用懸濁液の形態であってよい。該懸濁液は、既知の方法により、上述した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方されてよい。無菌の注射用製剤はまた、1,3-ブタンジオールの溶液といったように、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶解剤の無菌の注射用溶液または懸濁液であってよい。使用され得る許容可能な媒介物および溶解剤のなかには、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、無菌の不揮発性油は、都合よく溶剤または懸濁媒質として使用される。この目的のため、あらゆる無刺激性不揮発性油が、合成モノ/ジグリセリドを用いて使用されるてよい。加えて、オレイン酸といった脂肪酸が、注射用の製剤において用途がある。
【０１２１】
当該組成物は、本発明による化合物の直腸投与のために座薬という形態をとってよい。該組成物は、薬剤を、通常温度で固体であるが直腸の温度では液体となるような、適切な非刺激性賦形剤と混合することで調剤でき、これにより直腸にて溶け薬剤を放出する。そのような材料は、例えばカカオ脂およびポリエチレングリコールを含む。
【０１２２】
局所的な使用のため、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏剤、ゼリー、懸濁溶液等が考えられる。本出願の目的のために、局所的な処置には口内洗浄およびうがいが含まれる。
【０１２３】
本発明による化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞といった、リポソーム送達システムという形体にて投与されてよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはフォスファチジルコリンといった、様々なリン脂質から形成されてよい。
【０１２４】
加えて、本発明による化合物の一部は、水または通常の有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含される。
【０１２５】
このため、別の実施態様として、本発明による化合物、またその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および1以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１２６】
もし固体担体が経口投与のために使用されるならば、調剤は錠剤化され、硬ゼラチンカプセル、粉剤もしくはペレットに収められ、またはトローチもしくは菓子錠剤の形体を取り得る。固体担体の量は、広く異なるが、普通約25mgから約1gである。もし液体担体が使用されるならば、調剤は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性液体の懸濁液または溶液といった無菌の注射用液体の形体を取り得る。
【０１２７】
通常の錠剤化技術によって調剤される典型的錠剤は以下を含んでよい。
【０１２８】
コア：
活性化合物(遊離化合物またはその塩として)                     5.0mg
Lactosum Ph. Eur.                                           67.8mg
微結晶セルロース(Cellulose, microcryst)(Avicel)             31.4mg
Amberlite(登録商標) IRP88*                                    1.0mg
ステアリン酸マグネシウムPh. Eur.                              q.s.
コーティング：
ヒドロキシプロピル・メチルセルロース                     約    9mg
Mywacett 9-40 T**                                        約  0.9mg
* Polacrillin potassium NF、崩壊錠、Rohm and Haas.
** フィルムコーティングのための可塑剤として用いるアシル化したモノグリセリド。
【０１２９】
必要の場合は、本発明による使用のための化合物を含む医薬組成物は、本発明による使用のための化合物を、前述したような別の活性物質との組み合わせで含んでよい。
【０１３０】
本発明はまた、本発明による使用のための化合物を製造するための方法を提供する。該化合物は、可能な出発原料、試薬および通常の合成手順を容易に用いて、以下の一般的手順（全ての可変部分は、特定の部分を除いてすでに定義したとおりである）に従って容易に調製することができる。これらの反応において、十分詳細に言及していないが、当業者に既知の変形例であれば、それを使用することも可能である。
【実施例】
【０１３１】
[HPLC-MS(方法A)]
以下の装置を使用した：
・ヒューレット・パッカード  シリーズ1100 G1312A 容器ポンプ(Bin Pump)
・ヒューレット・パッカード  シリーズ1100 カラムコンパートメント(Column compartment)
・ヒューレット・パッカード  シリーズ1100 G1315A DADダイオードアレイ検出器(diode array detector)
・ヒューレット・パッカード  シリーズ1100 MSD
・Sedere 75 蒸発光散乱検出器(Evaporative Light Scattering detector)
装置はHPケミステーション・ソフトウェア(HP Chemstation software)を用いて制御した。
【０１３２】
HPLCポンプは、以下のものを含む２つの溶離剤リザーバーにつないだ：
A: 0.01% TFA水溶液
B: 0.01% TFAアセトニトリル溶液
分析は40℃にて、サンプルを適切な量（好ましくは1μl）でカラムに注入し、アセトニトリルを勾配をかけて溶出した。
【０１３３】
使用したHPLCの条件、検出器の設定および質量分析器の設定は、以下のように行った。
【０１３４】
カラム: Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5 μm
勾配: 5% - 100%アセトニトリルによる直線的な勾配、7.5分間、流速1.5ml/min
検出: 210 nm (DAD(ダイオードアレイ検出器)からのアナログ出力)
ELS (ELSからのアナログ出力)
MSイオン化方式API-ES
スキャン100-1000 amu （0.1 amuごとに）
DADの後、流れをELSのために約1ml/minで、MSのために0.5ml/minで分けた。
【０１３５】
[材料]
実施例にて合成手順を述べていない化合物に関しては、市販されており購入して使用したか、または文献に記述されている標準的方法により作製した。アレーンスルホニルクロリドは、例えばWO 92/16503号に記述の通りに作製してよい。一級アレーンスルホンアミドは、例えばA.H. WeinsteinのJ.Org.Chem. 32, 3669 (1967)における記述のように、対応するスルホニルクロリドとアンモニア水溶液から作製してよい。
【０１３６】
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドから作製。オフホワイト結晶。融点114-116 ℃、m/z 227 (aryl-SO2+), 244 (M+H), 266 (M+Na), Rt = 3,8 min.; 1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.02 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR CDCl3) δ151.28, 139.35, 133.67, 129.19, 125.23, 124.84, 35.37, 29.41, 20.66。
【０１３７】
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド
4-sec-ブチル-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノールおよびクロロスルホン酸から作製。紫色油。1H NMR (CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 2.60 (m, 1H), ~1.5 (m, 2H + impurities), 1.43 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 0.84 (t, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ151.75, 140.07, 139.69, 134.72, 128.27, 123.35, 40.96, 37.70, 30.96, 29.36, 21.40, 12.05, +脂肪族不純物。粗製の生成物を精製せずに用いた。
【０１３８】
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリドから作製。褐色油。m/z 269 (aryl-SO2+), 286 (M+H), 308 (M+Na), Rt = 4.6 min.; 1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.53Hz, 1H), 5.01 (br s, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 0.83 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ151.45, 139.25, 139.18, 131.71, 124.99, 123.19, 41.02, 35.36, 31.07, 29.46, 21.59, 12.15。
【０１３９】
3-アダマンタン-1-イル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド
2-(1-アダマンチル)-4-メチル-フェノールおよびクロロスルホン酸。青色油。粗製の生成物を精製せずに用いた。
【０１４０】
3-アダマンタン-1-イル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
3-アダマンタン-1-イル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドから作製。生成物を精製せずに用いた。タイトルの化合物は粗製の生成物の主要な構成成分であった。白色固体。m/z  305 (aryl-SO2+), 322 (M+H), 344 (M+Na), Rt 5.0 min. (主要構成成分); 1H NMR (MeOD) δ(主要構成成分) 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H),  2.27 (s, 3H), 2.16 (br d, 6H), 2.06 (br, 3H), 1.81 (br, 6H)。
【０１４１】
[一般的手順A]
乾性のイソブチルメチルケトン(約3-5ml)に等モル量のアレーンスルホンアミド、フルオロアレーン、および炭酸セシウムを加えたスラリーを攪拌し、100℃の油浴で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水およびエチルアセテート中に分離した。有機相を乾燥させて蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)および/または再結晶によって精製した。
【０１４２】
[一般的手順B]
加熱を電子レンジにて160℃で20分行ったこと以外は、一般的手順1と同様に行った。
【０１４３】
[一般的手順C]
反応は窒素下で行った。乾性トルエン(3ml)に適当なアニリン(1.4mmol)を加えた溶液を、乾性トルエン(2ml)にアレーンスルホニルクロリドを加えた溶液中に攪拌しながら滴下して加えた。そして、同溶媒(2ml)にピリジン(1.4mmol)を加えた溶液を加え、混合物を105℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をエチルアセテートおよび4M HCl中に分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)および/または再結晶によって精製した。
【０１４４】
[一般的手順D]
【化１３】
2007536348.tif 000011
【０１４５】
化合物は、キサントフォス(Xantphos)をリガンドとして、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムを塩基として用いて、適切なスルホンアミドと適切な置換ブロモまたはヨードアリール化合物のパラジウム触媒されたクロスカップリングから作製した。
【０１４６】
段階A
水または有機溶媒中にブロモ置換スルホンアミドI(1等量)を加えた溶液に、適当な置換アリールボロン酸II(1.1等量)を加えた。適切なパラジウム触媒(パラジウムアセテートを0.005から0.01等量)を、適切な塩基(炭酸ナトリウムを3等量)とともに加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌、または一晩過熱し還流した。続いて反応混合物をTLCまたはLC-MSに供した。反応混合物を1N塩酸にて酸性とし、混合物を室温にて1から3時間攪拌した。水相をエチルアセテートで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥させ蒸発させた。純粋な化合物IIIを、有機溶媒またはカラムクロマトグラフィーから結晶化して得た。
【０１４７】
段階B
化合物III(1等量)を、適切なアニリンIV(1等量)とともにキシレンに溶解した。反応混合物を加熱し還流し、三塩化リンPCl3(0.33等量)を慎重に加えた。反応混合物は一晩加熱し還流した。化合物Vを有機溶媒またはカラムクロマトグラフィーから結晶化して得た。
【０１４８】
[実施例１]（一般的手順A）
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
2007536348.tif 000012
【０１４９】
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドおよび2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼンから作製。黄色結晶。融点239-243 ℃ (from EtOH); m/z 399 (M+H), 421 (M+Na), Rt = 5.0 min.; 1H NMR (DMSO-d6) δ12.24 (br s, 1H), 8.12 (d, J=3.03Hz, 1H), 7.96 (dd, J=3.03, 9.60Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ150.59, 145.74, 136.86, 136.40, 130.16, 129.22, 125.94, 129.94, 123.75, 123.59, 122.90, 117.88, 34.77, 29.31, 20.38 ppm。
【０１５０】
[実施例 ２](一般的手順B)
3-tert-ブチル-N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2007536348.tif 000013
【０１５１】
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドおよび4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから作製。オフホワイト結晶。融点159-162 ℃; m/z 413 (M+H), 435 (M+Na), Rt = 5.0 min.; 1H NMR (DMSO-d6) δ11.4 (br s, 1H), 9.0 (br s, 1H),  8.03 (d, J=8.59z, 1H), 7.55 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.03, 8.59 Hz), 1H), 7.40 (d, J=1.51Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.52Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6)  δ151.48, 142.73, 140.23, 136.87, 133.85, 132.00 (q, J=32HZ), 129,41, 126.18, 124.70, 122.13 (q, J=273.7 Hz), 120.77, 115.77 (q, J=5.1 Hz), 115.44, 101.97 (J=2.2Hz), 34.87, 29.30, 20.21 ppm; IR (KBr) ν  3371 (OH), 3232 (NH), 2230 (CN) cm-1。
【０１５２】
[実施例３](一般的手順B)
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2007536348.tif 000014
【０１５３】
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドおよび3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾニトリルから作製。白色結晶。融点101-105 ℃; m/z 379 (M+H), 401 (M+Na), Rt = 4.8 min.; 1H NMR CDCl3): δ8.53 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=1.5, 8.59 Hz, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.22 (d, J=1.52 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
【０１５４】
[実施例４](一般的手順C)
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-N-(4-ヨード-フェニル)-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2007536348.tif 000015
【０１５５】
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドおよび4-ヨード-アニリンから作製。黄褐色結晶。184-185 ℃; m/z 319 (M-126), 446 (M+H), 468 (M+Na), Rt = 4.8 min.; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.49 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 151.39, 138.61, 137.92, 136.83, 133.31, 128.52, 125.77, 122.98, 122.93, 89.26, 34.82, 29.17, 20.24。
【０１５６】
[実施例５](一般的手順C)
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-N-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2007536348.tif 000016
【０１５７】
3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドおよび4-メトキシ-アニリンから作製。桃色結晶。融点130-134 ℃ (from ethyl acetate - heptane); m/z 350 (M+H), 372 (M+Na), 721 (2M+Na), Rt  4.8 min., 1H NMR (CDCl3): δ8.85 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (d-like, 2H), 6.93, 6.90, 6.77, and 6.75 (AB system, 4H), 6.39 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); 15C NMR (CDCl3): δ158.79, 152.32, 138.75, 133.70, 128.68, 127.58, 127.07, 125.74, 121.16, 114.47, 55.43, 35.18, 29.24, 20.61。
【０１５８】
[実施例６]
3,5-ジ-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2007536348.tif 000017
【０１５９】
トルエン(5 ml)に3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリドおよび3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド(3.51 g)の粗製混合物を加えた溶液を、トルエン(40 ml)およびトリエチルアミン(1.40 g)中に2-クロロ-4-ニトロアニリン(2.73 ml)を加えた懸濁液に攪拌しながら加えた。混合物を一晩攪拌し、水および1M HClで洗浄し、Na2SO4にて乾燥させ、減圧して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)にて精製した(シリカ、石油。それぞれ2-25 %エチルアセテートによる勾配にて)。TLC(石油エーテル(petroleum ether)/エチルアセテート比が4:1)にてRf 0.23の構成成分を含む画分を回収し、蒸発させてタイトルの化合物を得た。明黄色結晶。融点158-161 ℃; m/z 361(M - C4H8 - NO2 + Na), 363 (361+2), 441 (M+H), 443 (M+2+H), 463 (M+Na), 465 (M+2+Na), Rt = 5.6 min.; 1H NMR (CDCl3) δ8.61 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.52Hz, 1H), 8.12 (dd, J=2.52, 9.10 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.10Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.53Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (s, 9H)。
【０１６０】
[実施例７](一般的手順B)
5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2007536348.tif 000018
【０１６１】
一般的手順Bにて、5-sec-ブチル-3-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミドおよび2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼンから作製。蒼白色結晶。融点106 - 108 ℃, m/z 361(M - C4H8 - NO2 + Na), 363 (361+2),  441 (M+H), 443 (M+2+H), 463 (M+Na), 465 (M+2+Na), Rt 5.7 min.;  1H NMR (CD3OD) δ 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.82 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.02Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.54 - 1.29 (m + s at 1.39, 11H), 1.09 (d, J=7.07Hz, 3H), 0.62 (t-like m, 3H); 13C NMR (CD3OD) d 153.29, 146.57, 141.08, 140.27, 139.61, 133.31, 129.30, 126.63, 126.21, 125.34, 124.03, 123.90, 42.20, 36.28, 32.10, 29.78, 22.25, 12.32。
【０１６２】
[実施例８](一般的手順B)
3-アダマンタン-1-イル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2007536348.tif 000019
【０１６３】
3-アダマンタン-1-イル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドおよび2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼンから作製。m/z 477 (M+H), 479 (M+2+H), 499 (M+Na), 501 (M+2+Na), Rt  6.1 min。
【０１６４】
[実施例９](一般的手順D)
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2007536348.tif 000020
【０１６５】
[実施例１０](一般的手順D)
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N!-(4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2007536348.tif 000021
【０１６６】
[実施例１１](一般的手順D)5-ブロモ-3-tert-ブチル-N!-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド 
【化２４】
2007536348.tif 000022
【０１６７】
[実施例１２](一般的手順D)
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド 
【化２５】
2007536348.tif 000023
【０１６８】
[実施例１３](一般的手順D)
5-ブロモ-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2007536348.tif 000024
【０１６９】
[実施例１４](一般的手順D)
5-tert-ブチル-3',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミド
【化２７】
2007536348.tif 000025
【０１７０】
[実施例１５](一般的手順D)
5-tert-ブチル-3',5'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミド
【化２８】
2007536348.tif 000026
【０１７１】
[実施例１６](一般的手順D)
5-tert-ブチル-4'-シアノ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミド
【化２９】
2007536348.tif 000027
【０１７２】
[実施例１７](一般的手順D)
5-tert-ブチル-4'-シアノ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-アミド
【化３０】
2007536348.tif 000028
【０１７３】
[実施例１８](一般的手順D)
5-tert-ブチル-3',5'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-アミド
【化３１】
2007536348.tif 000029
【０１７４】
[実施例１９](一般的手順D)
5-tert-ブチル-3',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-トリフルオロメトキシ-4-シアノ-フェニル)-アミド
【化３２】
2007536348.tif 000030
【薬理学的方法】
【０１７５】
アッセイ(1):ヒト上皮細胞株(FSK-4細胞)によるグルコース利用化
アッセイの説明：
このアッセイでは、D-(6-3H(N))-グルコースを用いて、FSK-4細胞における呼吸鎖の活性を間接的に測定する。3H-プロトンは、TCAサイクルにおいて始めに解離され、呼吸鎖に運ばれ、そこで水に取り込まれる。その後水を、蒸発することによりD-(6-3H(N))-グルコースから分離する。最後に、水の放射能をトップカウンター(Topcounter)にて検出する。
【０１７６】
方法：
ATCC(米国メリーランド州)から入手したFSK-4細胞を増殖培地(100units/mlのペニシリンおよびストレプトマイシンおよび10% FCS(ウシ胎児血清)を添加したMcCoy’s培地)にて37℃、5％CO2下で培養する。特別に記述がない限り、全ての培地はGibco(Life Technologies、米国メリーランド州)から入手する。
【０１７７】
0日目において、細胞をトリプシン-EDTAにて収集し、遠心法を用いてアッセイ培地(1x非必須アミノ酸(M7145)、2mMグルタミン、100units/mｌのペニシリンおよびストレプトマイシン、0.0075%炭酸水素ナトリウム、1mMピルビン酸および2%ウマ血清を添加したMEM培地)にて洗浄する。細胞を一枚のStripPlatesウェル(Corning B.V.Life Sciences、オランダ)中に分け、24ウェルプレート(Corning B.V.Life Sciences、オランダ)に、1,5x104細胞/100 μlアッセイ培地/ウェルの濃度になるよう移す。そして細胞を37℃で5％CO2下で一晩培養する。
【０１７８】
翌日、試験しようとする化合物をDMSO(Sigma、米国ミズーリ州)にて終濃度100倍までの異なる濃度に希釈する。そして、それらを10 μCi/mlのD-(6-3H(N))-グルコース(PerkinElmer Life Sciences Inc、米国ボストン州)を含んだアッセイ培地に終濃度として希釈する。培地を細胞から除き、200μlの化合物希釈液を二重で加える。そして、その細胞を37℃で5％CO2下でさらに24時間培養する。最後に10％TCA(trichloroacetate)を50μl加えて、細胞を溶解する。そして300μlの無菌水をStripPlatesウェルの周囲の24ウェルに加える。プレートをTop-seal-tape(Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc. 米国ボストン州)にて封をし、50℃の加熱乾燥器にてインキュベートし、呼吸鎖で形成された放射性水を蒸発させ24ウェルプレートの水に平衡化して移す。プレートを8時間インキュベートした後、加熱乾燥器を停止する。サンプルが室温に下がった後、top sealを取り除く。1mlのシンチレーション液(Packard Microscient, PerkinElmer Life Sciences Inc. 米国ボストン州)を全てのサンプルに加え、放射能をTopcounter(Packard Microscient, PerkinElmer Life Sciences Inc. 米国ボストン州)を用いて測定する。非特異的活性を、D-(6-3H(N))-グルコースを含んだ200μlの希釈液を蒸発させて300μlの無菌水に移すことで検出し、全放射能は10 μCi/mlのD-(6-3H(N))-グルコースを含む5μlのアッセイ培地を測定することで検出する。
【０１７９】
算出
最大半量濃度(EC50)および最大効果(EMAX)を、GraphPad Prism 3.0 (GraphPad software, Inc.)にてヒル式を用いて算出した。直線勾配を求める実験では、以下の化合物濃度を用いる。：5x、3x、2x、1.5x、1.25x、1x、0.85x、0.7x、0.5x、0.3x、0.2xおよび0x EC50。グルコース利用化におけるパーセンテージの増加から、直線勾配をミハエリス-メンテン式を用いて算出する。
【０１８０】
アッセイ(２):単離したミトコンドリアを用いた、化学的脱共役剤のミトコンドリア呼吸における効果
本アッセイは、グルコース利用化アッセイにてみられた、試験化合物により起こされたグルコース利用化の増加が、ミトコンドリアの呼吸の増大に因るものかを検討するために行う。本アッセイは、単離したラットの肝臓のミトコンドリアにおける酸素消費を測定することにより行った。
【０１８１】
Clark酸素電極を酸素消費の検出に用いる。安定化栄養剤(例：コハク酸塩)を、ロテノン（複合体１の阻害剤）およびオリゴミオシン(oligomyocin)（ATP合成酵素の阻害剤）を含んだアッセイ培地(D-マンにトール220mM、塩化マグネシウム5mM、HEPES 2 mMおよびリン酸カリウム5mM、pH = 7,4)に加えて、酸素消費率の増加が測定された時、単離したミトコンドリアを加え、酸素消費率を測定する。酸素消費率が再び安定化したとき、試験化合物を加え、酸素消費を測定する。試験化合物が酸素消費率を刺激する場合、それを化学的脱共役剤とみなす。
【０１８２】
アッセイ(３):in vivoでのエネルギー消費を増加させる化学的脱共役剤の特定
In vivoでのエネルギー消費（酸素消費）における化学的脱共役剤の効果を間接的熱量測定にて検出する。手早く動物を気密容器に入れる。空気を連続的に容器に導入、および容器から排出する。容器に導入および容器から排出する空気（吸気および排気）の酸素(O2) および二酸化炭素(CO2)の濃度を記録し、O2の消費およびCO2の産生を算出する。O2消費およびCO2産生の量をもとに、エネルギー消費を算出する。明白な有害効果がなく所定の投与量にて全身のエネルギー消費が増加した化合物は、エネルギー消費を増加させる化学的脱共役剤とみなす。
【国際調査報告】
2007536348.tif 000034
2007536348.tif 000035
2007536348.tif 000036