(57)【要約】  イミダゾール誘導体、それらを含有する組成物、立体選択的スケールアップ合成法を含むそれらの調製法、およびそれらの使用法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007536270.tif 000099
［式中、
Ｑ１はＣ１−７アルキルおよびＣ２−７アルケニルからなる群から選択され、
ここでＱ１はハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、ここでＲ１１およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；あるいは
Ｑ１は−Ｌｎｋ１−Ｃ（ＲＲ１）（ＡＲ）−Ｌｎｋ２−Ｎ＋（ＱＳ１）（ＱＳ２）（ＱＳ３）であり、
ここでＬｎｋ１は結合、または場合により、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：
ＲＲ１はＨ、または場合により、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり：
ＡＲは、フェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはインドリルであり、これらの各々は場合により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、これらの置換基の各々は、独立してＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノから選択され、あるいはＡＲは１，３−ベンゾジオキソラン−４もしくは５−イル、または１，４−ベンゾジオキサン−５もしくは６−イルであり；
Ｌｎｋ２は結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
各ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３は独立してＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３のいずれかの２つは結合している四級窒素員と一緒になって一緒に複素環を形成する一方、第３番目のものは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３の３つが結合している四級窒素員と一緒になって場合により置換されていてもよいキヌクリジニウム
【化２】
2007536270.tif 000100
を形成し、ここでＱＮＣＳはＨであるか、またはＣ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、チエニル、Ｃ３−７シクロアルキルの１つであり、その各々は場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｍは、式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭの一部であり、
ここでＲＭはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、シクロアルキル、アリール、ビアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＭが−ＣＨＯＨＲＭならば、ＲＭはＲＭ１ＨＮ−またはＲＭ１ＲＭ２Ｎ−ではなく：
ここでＲＭは独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、ＲＭ１ＨＮＣ（Ｏ）およびＲＭ１ＲＭ２ＮＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲＭ１およびＲＭ２は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択されるか、あるいはＲＭ１およびＲＭ２は一緒になってＣ４−７アルキレンを形成するいずれかであり：あるいは
Ｍは水素であり；
Ａ３はＮＨ、ＮＲ３、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは酸素であり、ここでＲ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｌ３はＣ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここでＬ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができるか、あるいは
Ｌ３は存在せず；そして
Ｑ３はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（４〜７員のヘテロシクリル）、（４〜７員のヘテロシクリル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）およびビ−（４〜７員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、そしてＬ３が不存在ではない場合、Ｑ３はさらにＲ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル（Ｒ３１ＨＮ＋（Ｏ−）またはＲ３１Ｒ３２Ｎ＋（Ｏ−））、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４〜７員のヘテロシクリルスルファニル、および４〜７員のヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、ここでＱ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、単環式４〜７員のヘテロシクリルおよび（単環式４〜７員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲ３１およびＲ３２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであるか；あるいは
−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３部分は−Ｃ（Ｏ）−Ｌｎｋ３−ＡＣＳであり：
ここでＬｎｋ３は結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
ＡＣＳはＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＡＣＳ１の１つであり、ここでＡＣＳ１はフェニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、該ＡＣＳ１は各々場合によりベンゾ−にまたはＣ３−７シクロアルキル−に縮合されており、そしてベンゾ−におよびＣ３−７シクロアルキルに縮合した部分のいずれかを含め、場合によっては各々独立してＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、フェノキシ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲＭ１ＲＭ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲＭ１ＲＭ２、−Ｎ（ＲＭ３）Ｃ１−４アルカノイルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＭ１ＲＭ２から選択される１〜３個の置換基により置換されてもよく：あるいは
ＡＣＳは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニルまたはクロマニルであり、ここでＲＭ３はＨ、および場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルの１つであり、ここでｍ＝０、１または２］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、水和物、溶媒和物、または同位体で標識した形態物の製造方法であって、
【化３】
2007536270.tif 000101
ここでＨａｌはＦまたはＣｌである、
に従い式（Ａ）のイミダゾール化合物を塩基およびペルハロアルカン（ＰＨＡ）およびＮ−Ｆ求電子性フッ素化剤（ＥＦＡ）の少なくとも１つと反応させて、式（Ｂ）の２−ハロイミダゾール化合物を形成する上記方法。
【請求項２】
上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルハロアルカンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルハロＣ２−６アルカンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルハロＣ２−４アルカンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルクロロＣ２−６アルカンである、請求項１に記載の方法。  
【請求項６】
上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルクロロＣ２−４アルカンである、請求項１に記載の方法。  
【請求項７】
上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがヘキサクロロエタンである。、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つが１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）；Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート；Ｎ−フルオロキニクリジニウムトリフラートおよびそれらの混合物の少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
上記塩基が有機リチウム化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
上記塩基が、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉおよびその混合物の１つである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
上記塩基がｎ−ＢｕＬｉである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｑ１がＣ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキルおよびＣ２−７アルケニルからなる群から選択され；ここでＱ１はハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてＲ１１およびＲ１２が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｑ１がメチルである請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｈａｌがクロロである請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ａ）の化合物と塩基との上記反応が約０℃から約−１００℃の温度で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ａ）の化合物と塩基との上記反応が約−２０℃から約−９０℃の温度で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ａ）の化合物と塩基との上記反応が約−７８℃の温度で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
さらに式（Ｂ）の化合物を塩基と反応させ、そして求電子試薬（Ｄ）を添加して、
【化４】
2007536270.tif 000102
ここで（Ｄ）、ａ、Ｘ、Ｏ’およびＲの組は以下に指定する組（ｉ）−（ｉｖ）の１つである；
（ｉ）求電子試薬（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが単結合であり、ＸがＨであり、Ｏ’がＯＨであり、そしてＲがＲＭである：
（ｉｉ）求電子試薬（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｘが−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅまたは−Ｎ（Ｍｅ）２であり、Ｏ’がＯであり、そしてＲがＲＭである：
（ｉｉｉ）求電子試薬（Ｄ）がＣＯ２であり、ａが二重結合であり、Ｒがヒドロキシであり、そしてＯ’がＯである；および
（ｉｖ）、求電子試薬（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｏ’がＯでありＲがＲＭであり、そしてＸがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである：
に従い式（Ｃ）のＣ−５位置換イミダゾール化合物を形成することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｑ１がＣ１−７アルキルおよびＣ２−７アルケニルからなる群から選択され；ここでＱ１がハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてＲ１１およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｑ１がメチルである請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｈａｌがフルオロまたはクロロである請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｈａｌがクロロである請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
ａが二重結合である請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
Ｏ’がＯである請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
ａが単結合である請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
ａが単結合であり、そしてＯ’がＯＨである請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
上記塩基が有機リチウム化合物である請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
上記塩基がＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉおよびそれらの混合物の１つである、請求項１８記載の方法。
【請求項２９】
上記塩基がｎ−ＢｕＬｉである請求項１８記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｂ）の化合物と塩基との上記反応が約０℃から約−１００℃の温度で行われる請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｂ）の化合物と塩基との上記反応が約−２０℃から約−９０℃の温度で行われる請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｂ）の化合物と塩基との上記反応が約−７８℃の温度で行われる請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
上記求電子試薬（Ｄ）が；
（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが単結合であり、ＸがＨであり、Ｏ’がＯＨであり、そしてＲがＲＭである：
（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｘが−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅまたは−Ｎ（Ｍｅ）２であり、Ｏ’がＯであり、そしてＲがＲＭである：
（Ｄ）がＣＯ２であり、ａが二重結合であり、そしてＯ’がＯであり、Ｒがヒドロキシである；および
（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｏ’がＯでありＲがＲＭであり、そしてＸがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである：
の１つを満たす請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒがフェニルまたはハロフェニルの１つである請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒがシアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルの１つで置換されたベンジルである請求項１８に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒが少なくとも２個のハロ基で置換されたフェニルである請求項１８に記載の方法。
【請求項３７】
ａが二重結合であり、そしてＯ’がＮ−ＯＨである請求項１８に記載の方法。
【請求項３８】
さらに化合物（４１）を脱プロトン化求核剤と反応させることを含んでなり、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、ＲがＲＭであり、そして該求核剤がＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３である請求項１８に記載の方法。
【請求項３９】
さらに化合物（４１）を脱プロトン化酸素または硫黄求核剤と反応させることを含んでなり、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、ＲがＲＭであり、そして該求核剤がＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３であり、Ａ３がＯまたはＳである請求項１８に記載の方法。
【請求項４０】
さらに化合物（４１）を脱プロトン化酸素または硫黄求核剤と反応させることを含んでなり、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、ＲがＲＭであり、そして該求核剤がＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３であり、Ａ３−Ｌ３−Ｑ３が１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ、３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル、３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル、３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル、１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル、および１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルメトキシの１つである請求項１８に記載の方法。
【請求項４１】
さらに化合物（４１）を塩基の存在下で求核性１級アミンＨ２Ｎ−Ｌ３−Ｑ３で処理することを含んでなり、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、そしてＲがＲＭである、請求項１８に記載の方法。
【請求項４２】
さらに化合物（４１）を塩基の存在下で求核性２級アミンＨＲ３Ｎ−Ｌ３−Ｑ３で処理することを含んでなり、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、そしてＲがＲＭである、請求項１８に記載の方法。
【請求項４３】
さらにヒドロキシ保護を行って（ここでＯ’はＯＨであり、そしてａは単結合である）、ヒドロキシ保護化合物を形成し、該ヒドロキシ保護化合物を脱プロトン化求核剤（ここでＲはＲＭであり、そして該求核剤はＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３である）と反応させ、そして場合によりヒドロキシ脱保護を行うことを含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項４４】
さらにヒドロキシ保護を行って（ここでＯ’はＯＨであり、そしてａは単結合である）、ヒドロキシ保護化合物を形成し、該ヒドロキシ保護化合物を脱プロトン化酸素または硫黄求核剤（ここでＲはＲＭであり、そして該求核剤はＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３であり、Ａ３はＯまたはＳである）と反応させ、そして場合によりヒドロキシ脱保護を行うことを含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項４５】
さらに化合物（４１）を塩基の存在下で求核性１級アミンＨ２Ｎ−Ｌ３−Ｑ３で処理することを含んでなり（ここでＯ’はＯＨであり、ａは単結合であり、そしてＲはＲＭである）、そして場合によりさらにヒドロキシ保護、およびヒドロキシ保護に続いてヒドロキシ脱保護の少なくとも１つを含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項４６】
さらに化合物（４１）を塩基の存在下で求核性２級アミンＨＲ３Ｎ−Ｌ３−Ｑ３で処理することを含んでなり（ここでＯ’はＯＨであり、ａは単結合であり、そしてＲはＲＭである）、そして場合によりさらにヒドロキシ保護、およびヒドロキシ保護に続いてヒドロキシ脱保護の少なくとも１つを含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項４７】
さらに化合物（４１’）
【化５】
2007536270.tif 000103
ここでＯ’はＯであり、そしてａは二重結合である、
の化合物を脱プロトン化硫黄求核試薬Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ４（ここでＡ３はＳであり、Ｑ４は水素である）で処理することを含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）
【化６】
2007536270.tif 000104
Ｑ１はＣ１−７アルキルおよびＣ２−７アルケニルからなる群から選択され、
ここでＱ１はハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、ここでＲ１１およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；あるいは
Ｑ１は−Ｌｎｋ１−Ｃ（ＲＲ１）（ＡＲ）−Ｌｎｋ２−Ｎ＋（ＱＳ１）（ＱＳ２）（ＱＳ３）であり、
ここでＬｎｋ１は結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：
ＲＲ１はＨ、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり：
ＡＲは、フェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはインドリルであり、これらの各々は場合により１〜３個の置換基で置換されていてもよく、これらの置換基の各々は、独立してＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノから独立して選択される、あるいはＡＲは１，３−ベンゾジオキソラン−４もしくは５−イル、または１，４−ベンゾジオキサン−５もしくは６−イルであり；
Ｌｎｋ２は結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
各ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３は独立してＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３のいずれかの２つは結合している四級窒素員と一緒になって一緒に複素環を形成する一方、第３番目のものは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３の３つは結合している四級窒素員と一緒になって場合により置換されていてもよいキヌクリジニウム
【化７】
2007536270.tif 000105
を形成し、ここでＱＮＣＳはＨであるか、またはＣ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、チエニル、Ｃ３−７シクロアルキルの１つであり、その各々は場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されてもよく；
Ｍは、式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭの一部であり、
ここでＲＭはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、シクロアルキル、アリール、ビアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＭが−ＣＨＯＨＲＭならば、ＲＭはＲＭ１ＨＮ−またはＲＭ１ＲＭ２Ｎ−ではなく：
ここでＲＭは独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、ＲＭ１ＨＮＣ（Ｏ）およびＲＭ１ＲＭ２ＮＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲＭ１およびＲＭ２は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択されるか、あるいはＲＭ１およびＲＭ２は一緒になってＣ４−７アルキレンを形成するいずれかであり：あるいは
Ｍは水素であり；
Ａ３はＮＨ、ＮＲ３、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは酸素であり、ここでＲ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｌ３はＣ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここでＬ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができるか、あるいは
Ｌ３は存在せず；そして
Ｑ３はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（４〜７員のヘテロシクリル）、（４〜７員のヘテロシクリル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）およびビ−（４〜７員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、そしてＬ３が不存在ではない場合、Ｑ３はさらにＲ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル（Ｒ３１ＨＮ＋（Ｏ−）またはＲ３１Ｒ３２Ｎ＋（Ｏ−））、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４〜７員のヘテロシクリルスルファニル、および４〜７員のヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、ここでＱ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、単環式４〜７員のヘテロシクリルおよび（単環式４〜７員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲ３１およびＲ３２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであるか；あるいは
−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３部分は−Ｃ（Ｏ）−Ｌｎｋ３−ＡＣＳであり：
ここでＬｎｋ３は結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
ＡＣＳはＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＡＣＳ１の１つであり、ここでＡＣＳ１はフェニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、該ＡＣＳ１は各々場合によりベンゾ−にまたはＣ３−７シクロアルキル−に縮合されており、そしてベンゾ−におよびＣ３−７シクロアルキルに縮合した部分のいずれかを含め、場合によっては各々独立してＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、フェノキシ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲＭ１ＲＭ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲＭ１ＲＭ２、−Ｎ（ＲＭ３）Ｃ１−４アルカノイルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＭ１ＲＭ２から選択される１〜３個の置換基により置換されていよく：あるいは
ＡＣＳは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニルまたはクロマニルであり、ここでＲＭ３はＨ、および場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルの１つであり、ここでｍ＝０、１または２］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、水和物、溶媒和物、または同位体で標識した形態物を処理することを含んでなる製造方法であって：
Ｃ−２位をＨａｌで置換することにより該Ｃ−２位をブロッキングして式（Ｂ）
【化８】
2007536270.tif 000106
ここでＨａｌはフルオロまたはクロロである、
の化合物を形成し；
該式（Ｂ）の化合物を塩基と反応させ、そして求電子試薬の添加を行うことにより、式（Ｃ）：
【化９】
2007536270.tif 000107
のＣ−５位が置換されたイミダゾール化合物を形成し；そして
式（Ｃ）の該化合物における該Ｃ−２位の該Ｈａｌの求核置換を行うことを含んでなり、ここでＣ−２位の該ブロッキングにおける該Ｈａｌは、該求核置換における脱離基として置換される該Ｈａｌと同じであり、そして該Ｈａｌは金属交換条件に対して安定である、
上記方法。
【請求項４９】
Ｃ−２位の上記ブロッキングが：該Ｃ−２位の求核置換における効果的な反応性脱離基である基、および金属交換条件に対して安定な基の１つを用いて行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
上記式（Ｂ）の化合物と塩基との上記反応が、約０℃から約−１００℃の温度で行われる請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
Ｑ１が−Ｌｎｋ１−Ｃ（ＲＲ１）（ＡＲ）−Ｌｎｋ２−Ｎ＋（ＱＳ１）（ＱＳ２）（ＱＳ３であり、ここで
Ｌｎｋ１が結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：
ＲＲ１がＨ、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり：
ＡＲが、フェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはインドリルであり、これらの各々は場合により置換基の各々が独立してＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＡＲは１，３−ベンゾジオキソラン−４もしくは５−イル、または１，４−ベンゾジオキサン−５もしくは６−イルであり；
Ｌｎｋ２が結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
各ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３が独立してＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３のいずれかの２つが結合している四級窒素員と一緒になって一緒に複素環を形成する一方、第３は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３の３つが結合している四級窒素員と一緒になって一緒に場合により置換されていてもよいキヌクリジニウム
【化１０】
2007536270.tif 000108
を形成し、ここでＱＮＣＳがＨであるか、またはＣ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、チエニル、Ｃ３−７シクロアルキルの１つであり、その各々が場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよい、請求項１８に記載の方法。
【請求項５２】
式（Ｉ）の上記化合物が式（１１）：
【化１１】
2007536270.tif 000109
の化合物であり；
さらに式（Ｃ）の化合物（式中、ａは二重結合であり、Ｏ’はＯであり、そしてＲはＲＭである）を、塩基の存在下で試薬Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３で処理して、式（１１）の該化合物を生成することを含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）の上記化合物が式（１１）：
【化１２】
2007536270.tif 000110
の化合物であり；
さらに式（Ｃ）の化合物（式中、ａは二重結合であり、Ｏ’はＯであり、そしてＲはＲＭである）を、塩基の存在下で試薬Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ４（ここでＡ３はＳであり、そしてＱ４は水素である）で処理して、式（５ｂ）
【化１３】
2007536270.tif 000111
の化合物を生成し；
式（５ｂ）の化合物を酸化剤を用いて処理して、式（１０）
【化１４】
2007536270.tif 000112
の中間体化合物を得；そして
式（１０）の該中間体化合物を、塩基の存在下で試薬Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３（ここで試薬Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３のＬ３は式（５ｂ）および式（１０）のＬ３からは独立している）を用いて処理して式（１１）の該化合物を得ることを含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項５４】
上記酸化剤が酢酸中の過酸化水素、またはジクロロメタンもしくはジエチルエーテル中の３−クロロペルオキシ安息香酸である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
上記塩基がアルカリ金属水素化物である請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
上記アルカリ金属水素化物が水素化ナトリウムである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
塩基の存在下における上記中間体の上記処理が、ＤＭＦ、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
上記溶媒がテトラヒドロフランである請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｑ１がＣ１−３アルキルであり、
ここでＱ１はアミノ、Ｒ１１ＮＨ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されることができ、そしてここでＲ１１およびＲ１２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭの一部であり、
ここでＲＭがＣ１−３アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、Ｃ５−７シクロアルキル、アリール、ビアリールおよび１から２個の間のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＭが−ＣＨＯＨＲＭならば、ＲＭはＲＭ１ＨＮ−またはＲＭ１ＲＭ２Ｎ−ではなく：
ここでＲＭが独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−５アルキル、ニトロおよびアミノからなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；そして
Ａ３が硫黄または酸素であり；
Ｌ３がＣ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、
ここでＬ３がハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｌ３が不存在であり；そして
Ｑ３がＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（４〜７員のヘテロシクリル）、（４〜７員のヘテロシクリル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）、ビ−（４〜７員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、そしてＬ３が不存在ではない場合、Ｑ３はさらにＲ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４〜７員のヘテロシクリルスルファニル、および４〜７員のヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
ここでＱ３がハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、単環式４〜７員のヘテロシクリルおよび（単環式４〜７員のヘテロシクリル）−アルキルからなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲ３１およびＲ３２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルである、
化合物、またはその製薬学的に許容され得るエステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、塩、水和物、溶媒和物または同位体で標識された形態である請求項１８に記載の方法。
【請求項６０】
式（Ｉ）の化合物が：
（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−ミンダゾール−４−イル］−メタノール；
（４−ブロモフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−メチルペンチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−メチルペンチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール；
２−｛５−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル｝−エタノール；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−シクロヘキシルスルファニル−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−シクロヘキシルスルファニル−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
ジメチル−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−アミン；
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−シクロヘキシルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（３−ベンジルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−｛２−［３−（３，４−ジデヒドロピペリジン−１−イル）−プロピルスルファニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−［３−メチル−２−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン；
［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール；
（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（プロパン−１−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−（２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
４−［５−［（４−ブロモベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−ブロモフェニル）−｛２−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン；
［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−｛２−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イリデン）−エトキシ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−｛２−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−３メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−｛３−メチル−２−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［２−（１’−イソプロピル［１，４’］ビピペリジニル−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−フェニルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール；
（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−フェニルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
（２−ベンゼンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン；
１−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノン；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
１−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノン；
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−ピペリジン−１−イル−ブチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノン；
［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノール；
１−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノール；
（４−メトキシフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−４−イル−メタノン；
［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン；
［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル−メタノン；
シクロヘキシル−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
ビフェニル−４−イル−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−カルボアルデヒド；
（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
４−｛ヒドロキシ−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メチル｝−ベンゾニトリル；
（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
４−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
（３−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン；
（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−イソプロピルフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
｛３−［５−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−プロピル｝−ジメチル−アミン；
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシム；
［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルフィニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン；
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシド；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンマレイン酸塩；
（３−フルオロ−フェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
（３−フルオロ−フェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
４−｛５−［（３−フルオロ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル｝−１−メチル−ピペリジン；
（３−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；および
４−｛５−［（３−フルオロ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシメチル］−１−イソプロピル−ピペリジンから選択される請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（Ｂ）が２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールである請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
（Ｃ）が２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸または２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドである請求項１８に記載の方法。
【請求項６３】
式（Ｉ）の上記化合物が、（４−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンであり、上記式（Ａ）がＮ−メチルイミダゾールであり、上記塩基がｎ−ＢｕＬｉであり、そして上記式（Ｂ）が２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールである、請求項７に記載の方法。
【請求項６４】
上記式（Ｂ）が２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールであり、そしてさらに該
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールをｎ−ＢｕＬｉと反応させ、そして４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの添加を行うことをさらに含んでなる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
さらに（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとマレイン酸を反応させることを含んでなる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
さらに酸化工程を含んでなる請求項４７に記載の方法。
【請求項６７】
さらに塩基の存在下で、求核性Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３（ここで該求核性Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３中のＬ３は、該Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ４中のＬ３から独立して選択される）との置換を行うことを含んでなる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
式（Ｂ）の上記化合物と塩基との上記反応が約−２０℃から−９０℃の温度で行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項６９】
式（Ｂ）の上記化合物と塩基との上記反応が約−７８℃の温度で行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｑ１が−Ｌｎｋ１−Ｃ（ＲＲ１）（ＡＲ）−Ｌｎｋ２−Ｎ＋（ＱＳ１）（ＱＳ２）（ＱＳ３）であり、
ここでＬｎｋ１が結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：
ＲＲ１がＨ、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり：
ＡＲがフェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはインドリルであり、これらの各々は場合により各々の置換基がＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＡＲが１，３−ベンゾジオキソラン−４もしくは５−イル、または１，４−ベンゾジオキサン−５もしくは６−イルであり；
Ｌｎｋ２が結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
各ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３が独立してＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３のいずれかの２つが結合している四級窒素員と一緒になって複素環を形成する一方、第３番目のものは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３の３つが結合している四級窒素員と一緒になって場合により置換されていてもよいキヌクリジニウム
【化１５】
2007536270.tif 000113
を形成し、ここでＱＮＣＳはＨであるか、またはＣ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、チエニル、Ｃ３−７シクロアルキルの１つであり、その各々は場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、イミダゾール誘導体、それらの合成およびそれらの使用に関し、そしてまたそのような誘導体の立体選択的なスケールアップ合成方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
発明の背景
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、伝達物質である。ヒスタミンは多数の異なるＧ−タンパク質共役受容体を介して生理学的効果を発揮する。ヒスタミンは即座の過敏性反応に役割を果たし、そして抗原ＩｇＥ抗体相互作用後にマスト細胞から放出される。放出されたヒスタミンの血管および平滑筋系に及ぼす作用がアレルギー応答症状の原因である。これらの作用はＨ１受容体（非特許文献１）で起こり、そして従来の抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）により遮断される。またヒスタミンは壁細胞に及ぼすその作用を介して胃酸分泌の重要なレギュレーターでもある。これらヒスタミンの効果は、Ｈ２受容体を介して媒介され（非特許文献２）、そしてＨ２受容体アンタゴニスト（例えばシメチジン）により遮断される。第３のヒスタミン受容体−Ｈ３−は、ヒスタミンの合成および放出を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）におけるシナプス前の自己受容体として最初に記載された（非特許文献３）。最近、Ｈ３受容体もセロトニン作用性、ノルアドレナリン作用性、ドーパミン作用性、コリン作用性およびＧＡＢＡ作用性（ガンマ−アミノ酪酸含有）ニューロン上にヘテロ受容体上としてシナプス前に位置することを示す証拠が出てきた。またこれらＨ３受容体は最近、血管平滑筋のような末梢組織でも同定された。その結果、ヒスタミンＨ３アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストに関する多くの潜在的治療薬の応用が存在する（非特許文献４；非特許文献５を参照にされたい）。第４のヒスタミン受容体−Ｈ４−が最近Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，（非特許文献６）により記載された。
【０００３】
睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）および覚醒機能（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害におけるヒスタミンＨ３アゴニストの潜在的用途は、動物実験に基づき示唆されている（非特許文献７；非特許文献８）。偏頭痛の処置におけるヒスタミンＨ３アゴニストの用途も、それらの神経炎症を抑制する能力に基づき示唆された（非特許文献９）。他の応用は、ノルエピネフリン放出の遮断が有益となる心筋梗塞および高血圧における保護的役割であり得る（非特許文献１０）。ヒスタミンＨ３アゴニストは、気道における非アドレナリン作用性の非コリン作用性（ＮＡＮＣ）神経伝達を下げ、そして微小血管漏出（ｌｅａｋａｇｅ）を下げるそれらの能力により喘息に有益となり得ることが示唆された（非特許文献１１）。
【０００４】
ヒスタミンＨ３アンタゴニストおよびインバースアゴニストに関する幾つかの兆候が、既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド：ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）を用いた動物薬理学実験に基づき同様に提案された。これらには認知症、アルツハイマー病（非特許文献１２）、癲癇（非特許文献１３）、睡眠発作、摂食障害（非特許文献１４）、動揺病、めまい、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶（非特許文献１５）、統合失調症（非特許文献１６）；（およびまた非特許文献１７および非特許文献１８、およびそこに引用されている文献を参照にされたい）。ヒスタミンＨ３アンタゴニストは、単独またはヒスタミンＨ１アンタゴニストと組合わさって、上気道アレルギー応答の処置に有用となると報告されている（特許文献１、２および３）。最近、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（ＧＴ−２３３１）が同定され、そしてＣＮＳ障害を処置するためにグリアテック（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）社により開発されているところである（非特許文献１９；非特許文献２０）。
【０００５】
ヒスタミンＨ３リガンドに関するバックグラウンド物質が総説された（非特許文献４）。この文献の中で、ヒスタミンＨ３アゴニストおよびアンタゴニストの医化学が総説されている（Ｋｒａｕｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，およびＰｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，をそれぞれ参照にされたい）。４−位に１つの置換のみを含有するイミダゾール部分の重要性は、活性に及ぼすさらなる置換の有害効果とともに記載された。特に任意に残る非置換位置でのイミダゾール環のメチル化は、活性を強く低下することが報告された。
【０００６】
さらに最近、幾つかの公報はイミダゾール部分を含まないヒスタミンＨ３リガンドを記載した。例えば非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；特許文献２；特許文献４；および特許文献５。
【０００７】
アシルイミダゾール誘導体のようなイミダゾール誘導体は、薬剤担体系の調製に有用であると報告されている。例えばデキストランはフルルビプロフェン（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．５１５４３−３８−５）、非ステロイド系抗炎症プロスタグランジン合成インヒビター、より具体的にはプロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨＳ）のシクロオキシゲナーゼ活性の非選択的インヒビターのための担体として使用されてきた。フルルビプロフェン用のポリマー性薬剤担体を調製するために、この薬剤の結合体は、その場で種々の分子量のデキストランと縮合されるアシルイミダゾール誘導体を作成することにより合成されることが報告されている。結合された物体は、元のフルルビプロフェンと比べて潰瘍発生性に顕著な減少を示すことが報告されている。非特許文献２６。本発明の内容において開発された合成法の態様は、アシルイミダゾール誘導体の調製に有用である。
【０００８】
４級アンモニウム部分を含んでなる他のアシルイミダゾール誘導体は、ヒトニューロキニン−１（ＮＫ１）、ニューロキニン−２（ＮＫ２）およびニューロキニン−３（ＮＫ３）受容体で作用するＮＫＡ（ニューロキニンＡ）、ＮＫＢ（ニューロキニンＢ）およびサブスタンスＰを含め、タキキニンのアンタゴニストであることが報告されている。そのような化合物は、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、胃腸管（ＧＩ）障害、泌尿性器管障害、肺障害、アレルギー、過敏性障害、増殖性障害、血管痙攣疾患、線維化またはコラーゲン疾患、反射性交感神経性ジストロフィー、嗜癖障害、ストレス−関連身体障害、末梢ニューロパシー、神経病理学的障害、免疫強化または抑制に関連する障害、リウマチ疾患、および眼の疾患を処置するために使用することができると報告されている。特許文献６および特許文献７を参照にされたい。本発明の内容において開発された合成法の態様は、４級アンモニウム部分を含んでなるアシルイミダゾール誘導体の調製に有用である。
【０００９】
幾つかの公報は、官能化イミダゾール化合物を記載した。例には特許文献６（カラム５〜１２、およびその中の実施例に引用された調製）、および特許文献７（カラム５〜１２、およびその中の実施例に引用された調製）、ならびに非特許文献２７による公報を含む。２−クロロイミダゾールは、官能化イミダゾール誘導体の調製における有用な中間体となることができ、そしてそれらの調製が文献に報告された（非特許文献２７）。イミダゾール誘導体はそのような生成物の幾つかが薬理学的に活性であるので、重要な生成物である。
【００１０】
しかし、そして以下に要約するように、通例の方法は１もしくは複数のこれらの特徴に関する合成的不利益を有する：収量、マルチグラム合成へのスケールアップの可能性、位置選択性、高度に反応性の副産物の形成、不純物の形成、多数の合成工程、反応条件および精製。例えば幾つかの常法は、８段階もの合成工程に頼り、かつ／または危険な反応条件下で実施され、かつ／または大規模な仕事には望ましくない試薬を含み、かつ／または高度に反応性の副産物を生成し、かつ／またはクロマトグラフィー的精製が必要となる。
【００１１】
例えばＮ−アルキルイミダゾールの直接的塩素化は、立体選択的ではない。２−クロロ誘導体を調製するための通例の方法は、２−イミダゾリルリチウムまたはグリニャール試薬と、正の塩素源との間の金属−ハロゲン交換に依存する。この方法を応用する２つの手順が報告された。そのような手順の１つでは（非特許文献２８）、１−メチルイミダゾールをｎ−ＢｕＬｉで処理して２−イミダゾリルリチウムを生成し、そして次いで以下のスキームに従いトリクロロアセチルクロライドを生成する；
【００１２】
【化１】
2007536270.tif 000002
【００１３】
しかしこの方法による反応は、副産物として高度に反応性のジクロロケテンを生じ、これは反応条件下で分解を受ける。この分解物は生成物の収量に悪影響を及ぼし、そして反応は収量が低すぎて、そのスケールアップ法を実施することができない点が特徴である。
【００１４】
別のそのような手順では（非特許文献２９）、以下のスキームに従い四塩化炭素をトリクロロアセチルクロライドの代わりにハロゲン源として使用する。
【００１５】
【化２】
2007536270.tif 000003
【００１６】
反応スキームから明らかであるように、この方法も反応中に高度に反応性の副産物の生成を導く。反応中に生成したジクロロカルベンは、ポリマー性の不純物の形成を導き、これは例えば１０ｇより多くの生成物の生産に関する反応のような大規模反応における目的生成物の単離に悪影響を及ぼす。
【００１７】
約２０％〜４０％の２−クロロ誘導体の収率が、トリクロロアセチルクロライドまたは四塩化炭素のような試薬を使用するこれら通例の方法について報告された。同じ誘導体について１０％未満の収率が、Ｃｌ２をトリクロロアセチルクロライドおよび四塩化炭素の代わりに使用した時に得られる。
【００１８】
ジクロロケテンおよびジクロロカルベンのような高度に反応性の中間体は、副反応に参加し、そして分解を受けると考えられ、大規模な方法では効率的な変換および生成物の単離を達成できなくする。さらに大規模法は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含んでなるヒスタミンＨ３受容体調節効果を表す化合物のような、薬理学的に活性な誘導体を含むイミダゾール誘導体の合成に望まれている。
【００１９】
従来の方法とは対照的に、本発明の方法は少なくとも１つの以下の性質を特徴とする合成法を提供する：高い収率、少なくとも約９０％の収率の目的の中間体イミダゾール誘導体を生産する態様で；立体選択性；少数の合成工程、Ｃ−２位ブロッキング剤の使用によるイミダゾール環Ｃ−５位の位置選択的置換（Ｃ−２位ブロッキング剤の使用、これはまたそのようなＣ−２位の続く置換における反応性脱離基でもある）のようなわずか２合成工程を有する態様で；ハロゲンの供給源としてペルハロアルカンおよびＮ−Ｆ求電子性フッ素化剤のような容易に入手可能で、しかも廉価な試薬の使用；合成反応条件下で安定な副産物の形成；蒸留によるペルハロアルカンの除去のような、容易かつ確実な副産物の除去；結晶化のような単純な手順による精製；および目的生成物のマルチグラムの生産に対する適性。
【００２０】
ヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性をモジュレートする能力を有する一連の複素環式誘導体が本明細書に記載されている。また、大規模な手順に応用可能なこれらの複素環式誘導体、および他のイミダゾール誘導体の調製法も記載されている。本明細書に記載する合成法は、そのようなＨ３受容体モジュレーターの調製に有用である；本発明の内容で開発された合成法の態様は、上に示したようにそのようなＨ３受容体モジュレーターに加えて、種々のイミダゾール化合物の調製にも有用である。
【特許文献１】米国特許第５，２１７，９８６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３５２，７０７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【特許文献４】ＰＣＴ出願国際公開第９９／４２４５８号パンフレット、１９９９年８月２６日
【特許文献５】欧州特許出願公開第０９７８５１２号明細書、２０００年２月９日
【特許文献６】米国特許第６，２０７，６７８Ｂ１号明細書
【特許文献７】米国特許第６，３８０，３９６Ｂ１号明細書
【非特許文献１】Ａｓｈ，Ａ．Ｓ．Ｆ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｏ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６６，２７，４２７−４３９
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９７２，２３６，３８５−３９０
【非特許文献３】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，３０２，８３２−８３７
【非特許文献４】ヒスタミンＨ３受容体−新規薬剤の標的（Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ）；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９９８
【非特許文献５】Ｍｏｎｓｓｅｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０８，８６０−８６４
【非特許文献６】Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（４７），３６７８１−３６７８６
【非特許文献７】Ｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０，５２３，３２５−３３０
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１，２０５（３），２８３−２８７
【非特許文献９】ＭｃＬｅｏｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９６，２２，２０１０
【非特許文献１０】Ｉｍａｍｕｒａ，ｅｔ，ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．１９９４，２７１（３），１２５９−１２６６
【非特許文献１１】Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，１７４（１），４９−５５
【非特許文献１２】Ｐａｎｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５，２１，１９７７
【非特許文献１３】Ｙｏｋｏｙａｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３４，１２９−１３３
【非特許文献１４】Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２，５９０，１８０
【非特許文献１５】Ｂａｒｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３，１９，１８１３
【非特許文献１６】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３５３，２９０−２９４
【非特許文献１７】Ｓｔａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９６、２１（５），５０７−５２０
【非特許文献１８】Ｌｅｕｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９５，４５，１０７−１６５
【非特許文献１９】グリアテック社、プレスリリースＮｏｖ．５，１９９８；
【非特許文献２０】Ｂｉｏｗｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，Ｍａｒｃｈ  ２，１９９９
【非特許文献２１】Ｇａｎｅｌｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）、１９９８，３３１，３９５−４０４；
【非特許文献２２】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）、１９９９，３３２，３８９−３９８
【非特許文献２３】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｒｍａｃｏ  １９９９，６８４−６９４
【非特許文献２４】Ｌｉｎｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（１２），２３６２−２３７０
【非特許文献２５】Ｔｏｚｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｌｉｎｄｊｉａｎ，Ｅｘｐ／Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０（７），１０４５−１０５５
【非特許文献２６】Ｓ．Ｋ．Ｓｈｒｉｖａｓｔａｖａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ２００３，５８（６），３８９−３９１
【非特許文献２７】Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９６７，４，４５１−４５４
【非特許文献２８】Ｂｏｇａ，Ｃ．，Ｄｅｌ  Ｖｅｃｃｈｉｏ，Ｅ．，Ｆｏｒｌａｎｉ，Ｌ，Ｍｉｌａｎｅｓｉ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｅｓｃｏ，Ｐ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５８８，１５５−１５９
【非特許文献２９】Ｂｏｇａ，Ｃ．，Ｄｅｌ  Ｖｅｃｃｈｉｏ，Ｅ．，Ｆｏｒｌａｎｉ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｅｓｃｏ，Ｐ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０００，６０１，２３３−２３６
【発明の開示】
【００２１】
発明の要約 
本発明は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化３】
2007536270.tif 000004
【００２３】
［式中、
Ｑ１はＣ１−７アルキルおよびＣ２−７アルケニルからなる群から選択され、
ここでＱ１はハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、ここでＲ１１およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｍは、式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭの一部であり、
ここでＲＭはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、シクロアルキル、アリール、ビアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＭが−ＣＨＯＨＲＭならば、ＲＭはＲＭ１ＨＮ−またはＲＭ１ＲＭ２Ｎ−ではなく：
ここでＲＭはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、ＲＭ１ＨＮＣ（Ｏ）およびＲＭ１ＲＭ２ＮＣ（Ｏ）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲＭ１およびＲＭ２は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ２−５アルケニルから選択されるか、あるいはＲＭ１およびＲＭ２は一緒になってＣ４−７アルキレンを形成するいずれかであり：あるいは
Ｍは水素であり；
Ａ３はＮＨ、ＮＲ３、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは酸素であり、ここでＲ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｌ３はＣ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここでＬ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができるか、あるいは
Ｌ３は存在せず；そして
Ｑ３はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（４〜７員のヘテロシクリル）、（４〜７員のヘテロシクリル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）およびビ−（４〜７員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、そしてＬ３が不存在ではない場合、Ｑ３はさらにＲ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル（Ｒ３１ＨＮ＋（Ｏ−）またはＲ３１Ｒ３２Ｎ＋（Ｏ−））、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４〜７員のヘテロシクリルスルファニル、および４〜７員のヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、ここでＱ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、単環式４〜７員のヘテロシクリルおよび（単環式４〜７員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲ３１およびＲ３２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルである］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、塩、水和物、溶媒和物または同位体で標識した形態、およびその製造方法を提供する。
【００２４】
上に列挙したＱ１の指定（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）およびその均等物に加えて、本発明の態様はまた
Ｑ１が−Ｌｎｋ１−Ｃ（ＲＲ１）（ＡＲ）−Ｌｎｋ２−Ｎ＋（ＱＳ１）（ＱＳ２）（ＱＳ３）であり、
ここでＬｎｋ１が結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：
ＲＲ１がＨ、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり：
ＡＲが、フェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはインドリルであり、これらの各々は場合により置換基の各々が独立してＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノから選択される１〜３個の各置換基で置換されていてもよいか、あるいはＡＲは１，３−ベンゾジオキソラン−４もしくは５−イル、または１，４−ベンゾジオキサン−５もしくは６−イルであり；
Ｌｎｋ２は結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
各ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３は独立してＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３のいずれかの２つは結合している四級窒素員と一緒になって複素環を形成する一方、第３番目のものは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３の３つが結合している四級窒素員と一緒になって場合により置換されていてもよいキヌクリジニウム
【００２５】
【化４】
2007536270.tif 000005
【００２６】
を形成し、ここでＱＮＣＳはＨであるか、またはＣ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、チエニル、Ｃ３−７シクロアルキルの１つであり、その各々は場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよい指定を含んでなる。
【００２７】
本明細書に与えるいずれかの化合物において、Ｑ１のような置換基が４級窒素部分を含んでなる場合はいつでも、対応する化合物は明確に示される正に荷電した部分を含んでなる式により与えられ、そして許容され得るアニオンが明確にされる必要はないと理解される。この許容され得るアニオンは、好ましくは製薬学的に許容され得るアニオンである。そのような製薬学的に許容され得るアニオンは、製薬学的に許容され得る塩およびその均等物を記載する内容において本明細書で提供されるアニオンの形態から選択される。
【００２８】
−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３部分について上に与えた指定、およびその均等物に加えて、本発明の態様は、この部分が−Ｃ（Ｏ）−Ｌｎｋ３−ＡＣＳである指定も含んでなり、ここで
Ｌｎｋ３は結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
ＡＣＳはＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＡＣＳ１の１つであり、ここでＡＣＳ１はフェニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、該各ＡＣＳ１は各々場合によりベンゾ−にまたはＣ３−７シクロアルキル−に縮合されており、そしていずれかのベンゾ−およびＣ３−７シクロアルキル縮合部分を含め、場合によっては各々独立してＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、フェノキシ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲＭ１ＲＭ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲＭ１ＲＭ２、−Ｎ（ＲＭ３）Ｃ１−４アルカノイルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＭ１ＲＭ２から選択される１〜３個の置換基により置換されてもよく：あるいはＡＣＳは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニルまたはクロマニルであり、ここでＲＭ３はＨ、および場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルの１つであり、ここでｍ＝０、１または２。
【００２９】
同様に式（Ｉ）の化合物の異性体、およびそれらの製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドが本発明に包含され、そして本明細書でそのような異性体の１つを指すことは、そのような異性体の少なくとも１つを指すことを意味する。当業者は本発明による化合物が例えば１つの異性体で存在することができるが、他の化合物は位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物の状態で存在することができることを認識している。
【００３０】
また本発明はそのような化合物を含有する製薬学的組成物、およびヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される疾患状態の処置または防止において、そのような組成物の使用法を特徴とする。
【００３１】
また本発明は、本発明の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物；およびそのような組成物の調製または配合法を特徴とする。本発明の組成物は、本発明の１より多くの化合物をさらに含むか、または併用療法（様々に配合された活性剤の組み合わせ製剤または組み合わせ）を含む。
【００３２】
本発明の化合物は、単独またはヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストと組み合わせて、処置または防止が必要な個体における睡眠／覚醒および覚醒機能／覚醒障害（例えば不眠症およびジェットラグ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能不全、偏頭痛、神経的炎症、認知症、軽度の認知障害（前認知症）、アルツハイマー病、癲癇、脱力発作があるか、またはない睡眠発作、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシスの障害、突発性傾眠、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸に関連する眠気、閉経時のホルモンシフトによる睡眠障害、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疲労、鬱病に関連する疲労、化学療法が誘導する疲労、摂食障害、肥満、動揺病、めまい、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁鬱病（ｍａｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を含む神経障害、ならびに上気道アレルギー応答、喘息、かゆみ、鼻の鬱血、およびアレルギー性鼻炎のような他のＨ３受容体が媒介する障害を処置または防止するために有用である。例えば本発明は、上気道アレルギー応答、喘息、かゆみ、鼻の鬱血およびアレルギー性鼻炎を防止し、進行を抑制し、または処置する方法を特徴とする。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明の化合物は併用療法に使用することができ、アレルギー性鼻炎、鼻の鬱血およびアレルギー性の鬱血を処置するために、共同して有効な用量のＨ３アンタゴニストを投与すること、およびロラチジン（ＣＬＡＲＩＴＩＮ（商標））、デスロラチジン（ＣＬＡＲＩＮＥＸ（商標））、フェキソフェナジン（ＡＬＬＥＧＲＡ（商標））およびセチリジン（ＺＹＲＴＥＣ（商標））のようなヒスタミンＨ１アンタゴニストの共同して有効な用量を投与することを含む。
【００３４】
さらに別の態様では、本発明の化合物は併用療法に使用することができ、鬱病、気分障害または統合失調症の処置のために、共同して有効な用量のＨ３アンタゴニストを投与すること、およびフルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（商標））、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（商標））およびアミトリプチリンを含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作用性再取り込み阻害剤または非選択的セロトニン、ドーパミンまたはノルエピネフリン再取り込み阻害剤のような神経伝達物質再取り込み遮断剤の共同して有効な用量を投与することを含む。別の態様では、本発明の化合物は併用療法に使用することができ、例えば睡眠発作、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥障害、ＭＳ−関連疲労、麻酔後の疲労（ｇｒｏｇｇｉｎｅｓｓ）、認知障害、統合失調症、大脳麻痺に伴う痙性、加齢に関する記憶低下、突発性の傾眠、またはジェットラグを処置するために、Ｈ３アンタゴニストの共同して有効な用量を投与すること、および共同して有効な用量のモダフェニルを投与することを含む。
【００３５】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な合成中間体を提供する。本発明の好適な態様は、式（ＩＩ）：
【００３６】
【化５】
2007536270.tif 000006
【００３７】
［式中、
Ｑ１はＣ１−７アルキルおよびＣ２−７アルケニルからなる群から選択され、
ここでＱ１はハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＮＨ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲ１１およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
ＲＭはＨ、ヒドロキシ、メチル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、Ｃ４−７シクロアルキル（例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル）、アリール、ビアリール（例えばナフチルもしくは４−ビフェニル）、および１から２の間のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲＭは独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、ＲＭ１ＨＮＣ（Ｏ）およびＲＭ１ＲＭ２ＮＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲＭ１およびＲＭ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり；
Ｌ３はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニルまたはフェニルであり、ここでＬ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；そして
Ｑ４は水素である］
の中間化合物または１もしくは複数の保護基を持つその誘導体である。
【００３８】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る塩、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、水和物、溶媒和物または同位体で標識した形態の製造方法を特徴とし；スキームＩ．１ 
【００３９】
【化６】
2007536270.tif 000007
【００４０】
（ここでＨａｌはＦまたはＣｌであり、そしてＱ１は本明細書に示したように定義する。）
に従い式（Ａ）のイミダゾール化合物を塩基およびペルハロアルカン（ＰＨＡ）およびＮ−Ｆ求電子性フッ素化剤（ＥＦＡ）の少なくとも１つと反応させて、式（Ｂ）の２−ハロイミダゾール化合物を形成することを含んでなる。
【００４１】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る塩、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、水和物、溶媒和物または同位体で標識した形態の製造方法を特徴とし、スキームＩ．１に従い式（Ａ）のイミダゾール化合物を塩基およびペルハロアルカン（ＰＨＡ）およびＮ−Ｆ求電子性フッ素化剤（ＥＦＡ）の少なくとも１つと反応させて、式（Ｂ）の２−ハロイミダゾール化合物を形成し、そしてさらに：スキーム１．２に従い式（Ｂ）の化合物を塩基と反応させ、そして求電子試薬（Ｄ）を添加して式（Ｃ）のＣ−５位置換イミダゾール化合物を形成することを含んでなり；
【００４２】
【化７】
2007536270.tif 000008
【００４３】
ここでＨａｌはＦまたはＣｌであり、そしてＱ１およびＲＭは本明細書に示したように定義し、そして（Ｄ）、ａ、Ｘ、Ｏ’およびＲの組は以下に指定する組（ｉ）−（ｉｖ）の１つである；
（ｉ）求電子試薬（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが単結合であり、ＸがＨであり、Ｏ’がＯＨであり、そしてＲがＲＭである：
（ｉｉ）求電子試薬（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｘが−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅまたは−Ｎ（Ｍｅ）２であり、Ｏ’がＯであり、そしてＲがＲＭである：
（ｉｉｉ）求電子試薬（Ｄ）がＣＯ２であり、ａが二重結合であり、そしてＯ’がＯであり、Ｒがヒドロキシである；および
（ｉｖ）求電子試薬（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｏ’がＯでありＲがＲＭであり、そしてＸがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００４４】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る塩、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、水和物、溶媒和物または同位体で標識した形態物の製造方法を特徴とし；
Ｃ−２位をＨａｌで置換することにより該Ｃ−２位をブロッキングして式（Ｂ）（ここでＨａｌはフルオロまたはクロロである）の化合物を形成し；
該式（Ｂ）の化合物を塩基と反応させ、そして求電子試薬（Ｄ）の添加を行うことにより、式（Ｃ）のＣ−５位が置換されたイミダゾール化合物を形成し；そして
式（Ｃ）の該化合物における該Ｃ−２位の該Ｈａｌの求核置換を行うことを含んでなり、ここでＣ−２位の該ブロッキングにおける該Ｈａｌは、該求核置換における脱離基として置換される該Ｈａｌと同じであり、そして該Ｈａｌは金属交換条件に対して安定である。
【００４５】
本明細書に関して、イミダゾール位の番号付けは以下の通例の番号付けにより与えられるパターンに対応する：
【００４６】
【化８】
2007536270.tif 000009
【００４７】
「Ｃ−２位」、「Ｃ−４位」および「Ｃ−５位」のような用語は、炭素および窒素環員が本明細書で与える通例の番号付けのように番号付けられたイミダゾール環において、対応する炭素員を簡便に指す。本明細書においてこれらの用語は、イミダゾール自体の様々な位置を記載するためにだけでなく、体系的な化合物の命名法以外の用語でイミダゾール誘導体の一部であるイミダゾール環部分における置換基を記載する時にも使用する。例えば「Ｃ−２位」は、イミダゾール環のＣ−２位の炭素員を指すために本明細書で使用する簡略的な形である。類似の考察を用語「Ｃ−４位」および「Ｃ−５位」に適用する。上に示すように、イミダゾール環中の置換は、本明細書で与える通例の番号付けによるように番号付けられたイミダゾール環の位置を指すことにより記載される。これはたとえ置換された環を含む化合物の標準名がそのような位置に指定された異なる番号を有する場合でもあてはまる。例えばイミダゾール誘導体
【００４８】
【化９】
2007536270.tif 000010
【００４９】
は、体系的な命名法に従い以下の標準名を有する：（２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン。イミダゾール環部分の置換基は、たとえ同じ位置が体系的な命名法に従い化合物の標準名において位置３を指しても、本内容では例えばＮ−１位にメチルを有すると言う。同様にハロベンゾイル基は、たとえそのような位置が体系的な命名法に従う同じ化合物の標準名で４番に指定されても、イミダゾール環のＣ−５位に導入された置換基を指す。反応性の内容において置換基を記載する場合、イミダゾールの位置を指すこの方法は、イミダゾール自体の位置の番号付けが上に与えたように定められているからであり、一方、イミダゾール部分の位置の番号付けは、体系的な命名法に従い標準名を指定する場合は、上に与える例で具体的に説明したように、イミダゾール部分に付いた種々の基の性質に依存する。
【００５０】
「イミダゾール化合物」および「イミダゾール誘導体」のような用語は、本明細書ではそのような環が置換または非置換であっても、その構造がイミダゾール環を含んでなる化合物を指すために使用する。
【００５１】
本発明の態様には、本明細書に記載する反応と化学的に適合性がある、４位に置換基を有するイミダゾールおよび／またはイミダゾール誘導体を用いた合成法を含むと理解される。そのような化合物を用いた本発明の方法の実施は、本明細書に提供する開示および当該技術分野の通例の技術に照らして行うことができるので、明確性のためのさらなるスキームは与えない。さらに本発明の態様は、置換基を持たないか、または本明細書に記載するものとは異なり１および／または５位に置換基を有し、そして本明細書に記載する反応と化学的に適合性があるイミダゾールおよび／またはイミダゾール誘導体を用いた合成法を含む。そのような化合物を用いた本発明の方法の実施は、本明細書に提供する開示および当該技術分野で通例の技術に照らして行うことができるので、明確性のためのさらなるスキームは与えない。同様に、本明細書に提供する開示および当該技術分野で通例の技術に照らして行うことができるいずれかの１、４および５位における置換基の付加または除去を導く工程のためにさらなるスキームを提供しない。
【００５２】
用語ペルハロアルカン（ＰＨＡ）は、少なくとも２個の炭素員を有し、そしてすべてのそのような員がフルオロおよびクロロのようなハロゲン員で完全に置換されているアルカンを指す。そのようなアルカン長の限界および特徴は、本明細書に教示するような条件下でイミダゾール誘導体の合成について効果的な求電子試薬として具体的なＰＨＡの適性により決定される。用語ペルハロＣ２−６アルカンとは、少なくとも２個の炭素員を有し、そしてそのような炭素員の総数が２から６の範囲であり、そして各炭素員がフルオロおよびクロロのようなハロゲン員で完全に置換されているアルカンを指す。ＰＨＡが本明細書に示すような効果的な求電子試薬である限り、幾つかの態様では置換基のハロゲン員は同一であり；別の態様では、複数の種々のハロゲン員が置換基を提供する。置換基がクロロ以外の少なくとも１つのハロゲン員を含む場合、少なくとも２個の置換基はクロロである。本発明の幾つかの態様では、ＰＨＡは線状の置換アルカンである。別の態様では、ＰＨＡは分枝置換アルカンである。ＰＨＡの例には、限定するわけではなく例として以下を含む：１，２−ジクロロヘキサフルオロプロパン；ペルクロロプロパン；ペルクロロペンタン；１，２−ジクロロデカフルオロペンタン：ペルクロロエタン（またはヘキサクロロエタン）；および１，１，１，２，４，４，４−ヘプタクロロ−３−フルオロ−２−トリクロロメチル−ブタン。
【００５３】
明確に述べたか、あるいは記載された説明および特許請求の範囲で述べてなくても、本明細書の内容における各員および置換基の指定は、他に言及しない限り他のいずれかの員および置換基の指定から独立してなされると理解される。置換基の用語に関する第１の例では、置換基Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の１つであり、そして置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の１つである場合、本発明のこれらの指定は、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である選択、およびそのような各選択の均等物に従い与えられる本発明の態様を指す。より短い用語「Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の１つであり、そしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の１つである」は、したがって本明細書では簡潔にするために使用するが、限定を意図するものではない。一般的用語で述べた置換基の用語に関する前記第１例は、本明細書に記載する種々の置換基Ｒの指定を具体的に説明することを意味している。置換基に関して本明細書に与える前記約束事は、適用可能な場合には結合員（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）および指数のような他の化合物の員にも広げることができる。
【００５４】
さらに１より多くの指定がいずれかの員または置換基に与えられる場合、本発明の態様は独立して採用する列挙した指定から、およびその均等物から作成することができる種々の群（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）を含んでなる。置換基の用語に関する第２の例には、本明細書で置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の１つであると記載される場合、この列挙はＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３であり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の１つであり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ３の１つであり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２およびＳ３の１つであり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の１つであり；そしてＳｅｘａｍｐｌｅがこれら各選択の１つの均等物である本発明の態様を指す。より短い用語「ＳｅｘａｍｐｌｅはＳ１、Ｓ２およびＳ３の１つである」とは、したがって簡潔さのために使用するが、限定を意図するものではない。一般的用語で述べた置換基の用語に関する前記第２例は、本明細書に記載する種々の置換基Ｒの指定を具体的に説明することを意味している。置換基に関して本明細書に与える前記約束事は、適用可能な場合には結合員および指数のような他の化合物の員にも広げることができる。
【００５５】
命名法、ｊ＞ｉでの「Ｃｉ−ｊ」は、本明細書で置換基の種類に適用する場合、ｉからｊであり、そしてｉおよびｊを含む炭素員数のいずれもが、独立して認識される本発明の態様を指すことを意味している。例として、用語Ｃ１−３は１つの炭素員（Ｃ１）を有する態様、２つの炭素員（Ｃ２）を有する態様、および３つの炭素員（Ｃ３）を有する態様を独立して指す。
【００５６】
置換基、化合物の員または指数を指すいずれかの変数が１回より多く存在する場合、そのような変数の他の存在に対する特別な指定（１もしくは複数）から独立して、指定の完全な範囲を各存在に適用することを意味する。
【００５７】
指定および命名法に関する前記の説明的考察に従い、組に関する本明細書の明確な表示は、化学的に意味があり、そして他に示さなくてもそのような態様を指す独立した表示、および明確に示す組のサブセットが可能な態様のどの表示も包含すると理解される。
【００５８】
発明の詳細な説明
本発明は、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水和物、溶媒和物、その製薬学的に許容され得る塩、アミドおよびエステル、ならびにそのような化合物の製造方法を対象とする。
【００５９】
以下の用語は、以下のように、そして開示を通しての用法により定義する。
【００６０】
本明細書で使用するように、そして他に特定しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」はクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを意味する。
【００６１】
本明細書で使用するように、そして他に特定しない限り、用語「アルキル」は単独または置換基の一部として使用する場合でも、一もしくは二価の、好ましくは１〜７個の炭素原子、そしてより好ましくは１〜５個の炭素原子、または１〜３個の炭素の非分枝および分枝の炭素鎖を含む。例えばアルキル基が１個の炭素原子を有する場合、用語「メチル」を使用し、これは所定の置換に化学的に適切であるような官能基（−ＣＨ３）または（−ＣＨ２−）を意味する。アルキル基には限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等を含む。
【００６２】
本明細書で使用するように、そして他に特定しない限り、用語「ハロアルキル」は、１もしくは複数の「ハロ」原子、好ましくは１〜５個の「ハロ」原子、より好ましくは１〜３個の「ハロ」原子で置換された、非分枝または分枝の一もしくは二価の「アルキル」基を意味する。「ハロアルキル」基は、部分的または完全にハロゲン化された基、および−ＣＨＣｌ−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＨ（ＣＨ２Ｂｒ）−（ＣＨ２）３−ＣＨ２Ｉおよび−ＣＣｌ２−ＣＨ（ＣＨＣｌ２）−ＣＨＣｌ−のようなハロゲンと混合した基を含む。
【００６３】
本明細書で使用するように、そして他に特定しない限り、用語「アルケニル」は単独または置換基の一部として使用する場合でも、一もしくは二価の、好ましくは２〜７個の炭素原子、そしてより好ましくは２〜５個の炭素原子の非分枝および分枝の炭素鎖を含む。例えばアルケニル基には、ビニル、エチリデン（例えばエタン−１−イリデンおよびエタン−１−イル−２−イリデン）、アリル、ペンタ−３−エニル、ペンタ［２］エノ、３−メチルヘキサ−４−エニル等を含む。
【００６４】
本明細書で使用するように、そして他に特定しない限り、他に言及しない限り「アルコキシ」は、Ｒが上記のような一価の直鎖もしくは分枝鎖「アルキル」基である官能基（Ｒ−Ｏ−）を表す。例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等を含む。
【００６５】
本明細書で使用するように、そして他に特定しない限り、他に言及しない限り「シクロアルキル」は３〜８員の飽和の単環式炭素環式環構造を意味する。適切な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。
【００６６】
本明細書で使用するように、他に言及しない限り、「シクロアルケニル」は３〜８員の部分的に不飽和の単環式炭素環式環構造（好ましくは５〜８員の、部分的に不飽和の単環式炭素環式環構造）を意味し、ここで環構造は少なくとも１つの二重結合を含む。適当な例にはシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル等を含む。
【００６７】
本明細書で使用するように、他に言及しない限り「アリール」はフェニル、ナフチル、（４−フェニル）フェニル等の炭素環式芳香族基を指す。
【００６８】
本明細書で使用するように、他に言及しない限り「アリールアルキル」はフェニル、ナフチル等のようなアリール基で置換されたいずれかの「アルキル」基を意味し、ここでアリールアルキル基はアルキル部分を介して結合されている。アリールアルキルの例はベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルである。
【００６９】
本明細書で使用するように、他に言及しない限り用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロ」は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個（例えば１と２の間、または１と３の間）のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個（例えば１から２の間、または１から３の間）のさらなるヘテロ原子を含有するいずれかの３〜８員の（好ましくは４〜７員、そしてさらに好ましくは４〜６員の）単環式、７〜１１員の（好ましくは８〜１０員の）二環式、または１１〜１４員の三環式構造を表し、ここで環構造は飽和、一部不飽和、芳香族または一部芳香族である。安定な構造を生じるヘテロシクリル基のいずれかのヘテロ原子または炭素原子を介する結合がこの用語に含まれる。
【００７０】
単環式ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジル、ピロリル、イミダゾリニル、イミダゾリル、トリアゾリル（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアサゾリル、チアザオリル、チアジアゾリル、ピペリジル、ピリジル、ジデヒドロピペリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピペラジル、ピリミジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ジアゼパニル等を含むことができる。
【００７１】
二環式ヘテロシクリル基の例には、チエノフリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キヌクリジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル等を含むことができる。
【００７２】
三環式ヘテロシクリル基の例には、カルボゾリル、アクリジル、フェナジル、フェノキサジル、フェノチアジニル、チアントレニル等を含むことができる。
【００７３】
本明細書で使用するように、他に言及しない限り用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ピペリジルまたはピリジルのようなヘテロシクリル基で置換された「アルキル」基を意味し、ここでヘテロシクリルアルキル基は分子の残りにアルキル部分を介して結合している。  本明細書で使用するように、そして他に言及しない限り用語「シクロアルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル−シクロアルキル」、「ビ−ヘテロシクリル」および「ビアリール」は、単結合により互いに直接連結された環式系の独立して選択された対を表す。
【００７４】
本明細書で使用するように、他に言及しない限り用語「シクロアルキルアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」および「アリールアルキルアミノ」は、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールアルキル基でそれぞれ置換された２級アミノ基を表し、ここでシクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびアリールアルキルアミノ置換基はアミノ窒素を介して結合している。そのような置換基の適切な例には、限定するわけではないがシクロヘキシルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ベンジルアミノ等を含む。
【００７５】
特定の基が「置換されている」場合（例えば置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−アルキル）、その基は置換基を可能とする１もしくは複数の原子価、好ましくは置換基のリストから独立して選択される１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。他に特定しない限り、置換基はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル等から独立して選択される。
【００７６】
分子中の特定位置でのいずれかの置換基または変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）の定義は、その分子中のいかなる場所の定義からも独立していることを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、しかも当業者に知られている技術、ならびに本明細書に説明する方法により容易に合成できる化合物を提供するために当業者により選択され得る。
【００７７】
本開示を通して使用される標準的な命名法の下、命名した側鎖の末端部分を最初に記載し、続いて隣接する官能基を結合点に向けて記載する。すなわち例えば「フェニル（アルキル）アミド（アルキル）」置換基は式：
【００７８】
【化１０】
2007536270.tif 000011
【００７９】
の基を指す。
【００８０】
さらに簡潔な説明を提供するために、本明細書で与える幾つかの量的表現は、用語「約」に限定されない。用語「約」が明確に使用されてもされなくても、本明細書で与える各量は、実際に与えた値を指し、そしてまたそのように与える値に関する実験および／または測定条件により、均等値および近似値を含め、当該技術分野の通例の技術に基づき合理的に推測される、そのように与えられた値の近似値を指すことを意味すると理解される。収率がパーセントで与えられる時はいつでも、そのような収率は収率が特定の化学量論的条件下で得られる同物体の最大質量に対して得られた物体の質量を指す。パーセントで与えられる濃度は、特に違えて示さない限り、質量比を指す。
【００８１】
本明細書で示す置換基および置換基の組み合わせは、明確に言及していてもいなくても、置換される員の原子値に一致する置換基を指すものと理解される。「原子値により可能となる部位（ｖａｌｅｎｃｅ  ａｌｌｏｗｅｄ  ｓｉｔｅ）」、「原子値により可能となる員（ｖａｌｅｎｃｅ  ａｌｌｏｗｅｄ  ｍｅｍｂｅｒ）」のような用語、およびその語形的変更は、この意味に使用する。例えば「原子値により可能となる」という表現を炭素員に適用する場合、三価のＣを指し；これは窒素員に適用した時には、三価のＮを指し；そしてこれは陽性の荷電を持つことを通例の特性とするか、または４級の状態である窒素員の結合を指す。また本発明は、本明細書に記載する化合物、および少なくとも１つの原子価により可能となる窒素員の持つその均等物を包含し、それらには限定するわけではないが４級窒素員および酸化窒素を含み、その各々が既知の方法に従い調製され得る（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈ  ｅｄ．，１９９１，ｐｐ４１１−４１２，１２００−１２０１；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，１９８９，ｐｐ．３９７−４００，４２１−４２５；およびそこに引用されている文献を参照されたい）。
【００８２】
本発明は式（Ｉ）：
【００８３】
【化１１】
2007536270.tif 000012
【００８４】
および上記の要約の章に記載した式（ＩＩ）：
【００８５】
【化１２】
2007536270.tif 000013
【００８６】
の化合物を提供する。本発明は記載する化合物、またはその製薬学的に許容され得るエステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、塩、水和物、溶媒和物または同位体で標識した形態を包含する。
【００８７】
本発明の好適な態様は、Ｑ１が非置換もしくは置換Ｃ１−７アルキル、より好ましくは非置換もしくは置換Ｃ１−５アルキル、そして最も好ましくは非置換Ｃ１−３アルキルである式（Ｉ）の化合物である。好適な置換基は塩基性アミンを有するものである。
【００８８】
本発明の好適な態様は、Ｑ１がメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
本発明の別の好適な態様は、Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭ、そしてより好ましくは−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭの一部である式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
本発明の別の好適な態様は、ＲＭが非置換もしくは置換Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたは４〜７員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
本発明の別の好適な態様は、ＲＭがアリール、そしてより好ましくは非置換の、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ペルハロメチル、ニトロまたはアミノで置換された、そして好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３またはニトロで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
本発明の別の好適な態様は、Ａ３が酸素、硫黄またはＮＨであり、そしてより好ましくは酸素または硫黄、そして最も好ましくは酸素である式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
本発明の別の好適な態様は、Ｌ３が非置換であるか、または置換されたＣ１−５アルキルまたはＣ２−５アルケニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
本発明の別の好適な態様は、Ｌ３が（ａ）非置換であるか、または置換されることができ、そして独立して非分枝または分枝であることができるＣ１−３アルキル、および（ｂ）分枝または置換された、または両方のＣ４−５アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
好適なＬ３の例には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、３−（イソプロピル）、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよび２−エチルプロピルを含む。
【００９６】
本発明の別の好適な態様は、Ｌ３が不存在である式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
本発明の別の好適な態様は、Ｑ３がＲ３１ＨＮ−またはＲ３１Ｒ３２Ｎ−、または非置換もしくは置換された窒素含有５〜６員のヘテロシクリル、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（５〜６員のヘテロシクリル）、（５〜６員のヘテロシクリル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）またはビ−ヘテロシクリル、そしてより好ましくはＲ３１Ｒ３２Ｎ−または非置換もしくは置換された窒素含有５〜６員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
本発明の別の好適な態様は、Ｑ１がメチルであり；Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭの一部であり；ＲＭがフェニルまたはピリジルであり、ここでＲＭは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３またはニトロで置換され；Ａ３が酸素または硫黄であり、Ｌ３が（ａ）非置換であるか、または置換されることができ、そして独立して非分枝または分枝であることができるＣ１−３アルキル、および（ｂ）分枝または置換された、または両方のＣ４−５アルキルから選択され；そしてＱ３がＲ３１Ｒ３２Ｎ−である式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
本発明の別の好適な態様は、Ｑ１がメチルであり；Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭの一部であり；ＲＭが非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３またはニトロで置換されフェニルであり；Ａ３が酸素または硫黄であり、Ｌ３が非置換であるか、または置換されたＣ１−５アルキルまたはＣ２−５アルケニルであるか、あるいはＬ３が不存在であり；そしてＱ３が非置換であるか、または置換された窒素含有５〜６員のヘテロシクリル（例えばピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−置換４−ピペリジニル）である式（Ｉ）の化合物である。
【０１００】
本発明の別の好適な態様は、
Ｑ１がＣ１−３アルキルであり、
ここでＱ１はアミノ、Ｒ１１ＮＨ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されることができ、そしてここでＲ１１およびＲ１２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭの一部であり、
ここでＲＭがＣ１−３アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、Ｃ５−７シクロアルキル、アリール、ビアリールおよび１から２個の間のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＭが−ＣＨＯＨＲＭならば、ＲＭはＲＭ１ＨＮ−またはＲＭ１ＲＭ２Ｎ−ではなく：
ここでＲＭがハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−５アルキル、ニトロおよびアミノからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；そして
Ａ３が硫黄または酸素であり；
Ｌ３がＣ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、
ここでＬ３がハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｌ３が存在せず；そして
Ｑ３がＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（４〜７員のヘテロシクリル）、（４〜７員のヘテロシクリル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）、ビ−（４〜７員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、そしてＬ３が不存在ではない場合、Ｑ３はさらにＲ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４〜７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４〜７員のヘテロシクリルスルファニル、および４〜７員のヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
ここでＱ３がハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、単環式４〜７員のヘテロシクリルおよび（単環式４〜７員のヘテロシクリル）−アルキルからなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてここでＲ３１およびＲ３２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルである式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容され得るエステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、塩、水和物、溶媒和物または同位体で標識された形態である。
【０１０１】
本発明の好適な化合物は、実施例ＩからＶおよびＸＩからＸＸＩＶに記載するものである。
【０１０２】
本発明のさらに好適な化合物は：
【０１０３】
【化１３】
2007536270.tif 000014
【０１０４】
（２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１０５】
【化１４】
2007536270.tif 000015
【０１０６】
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１０７】
【化１５】
2007536270.tif 000016
【０１０８】
（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン：
【０１０９】
【化１６】
2007536270.tif 000017
【０１１０】
（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１１１】
【化１７】
2007536270.tif 000018
【０１１２】
（３−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１１３】
【化１８】
2007536270.tif 000019
【０１１４】
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１１５】
【化１９】
2007536270.tif 000020
【０１１６】
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１１７】
【化２０】
2007536270.tif 000021
【０１１８】
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシム：
【０１１９】
【化２１】
2007536270.tif 000022
【０１２０】
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１２１】
【化２２】
2007536270.tif 000023
【０１２２】
［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノン
【０１２３】
【化２３】
2007536270.tif 000024
【０１２４】
（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１２５】
【化２４】
2007536270.tif 000025
【０１２６】
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン：
【０１２７】
【化２５】
2007536270.tif 000026
【０１２８】
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン：
【０１２９】
【化２６】
2007536270.tif 000027
【０１３０】
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１３１】
【化２７】
2007536270.tif 000028
【０１３２】
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１３３】
【化２８】
2007536270.tif 000029
【０１３４】
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン：
【０１３５】
【化２９】
2007536270.tif 000030
【０１３６】
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メタノン：
【０１３７】
【化３０】
2007536270.tif 000031
【０１３８】
４−｛ヒドロキシ−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メチル｝−ベンゾニトリル：および
【０１３９】
【化３１】
2007536270.tif 000032
【０１４０】
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンである。
【０１４１】
本発明のさらなる態様は、スキームＩ．１に従い式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る塩、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、水和物、溶媒和物または同位体で標識した形態の製造方法を提供し、ここで以下の少なくとも１つを満たす：
−上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルハロアルカンである；
−上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルハロＣ２−６アルカンである；
−上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルハロＣ２−４アルカンである；
−上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルクロロＣ２−６アルカンである；
−上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがペルクロロＣ２−４アルカンである
−上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つがヘキサクロロエタンである：
−上記ＰＨＡおよびＥＦＡの少なくとも１つが、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）；Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート；Ｎ−フロオロキニクリジニウムトリフラートおよびそれらの混合物の少なくとも１つである；
−上記塩基が有機リチウム化合物である；
−上記塩基が、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉおよびその混合物の１つである；
−上記塩基がｎ−ＢｕＬｉである；
−Ｑ１がＣ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキルおよびＣ２−７アルケニルからなる群から選択され；ここでＱ１はハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてＲ１１およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルである；
−Ｑ１が−Ｌｎｋ１−Ｃ（ＲＲ１）（ＡＲ）−Ｌｎｋ２−Ｎ＋（ＱＳ１）（ＱＳ２）（ＱＳ３）であり、
ここでＬｎｋ１が結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：
ＲＲ１がＨ、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり：
ＡＲが、フェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはインドリルであり、これらの各々は場合により各々の置換基が独立してＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＡＲが１，３−ベンゾジオキソラン−４もしくは５−イル、または１，４−ベンゾジオキサン−５もしくは６−イルであり；
Ｌｎｋ２が結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
各ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３が独立してＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３のいずれかの２つが結合している四級窒素員と一緒になって一緒に複素環を形成する一方、第３は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３の３つが結合している四級窒素員と一緒になって一緒に場合により置換されていてもよいキヌクリジニウム
【０１４２】
【化３２】
2007536270.tif 000033
【０１４３】
を形成し、ここでＱＮＣＳがＨであるか、またはＣ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、チエニル、Ｃ３−７シクロアルキルの１つであり、その各々は場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよい；
−Ｑ１がメチルである；
−Ｈａｌがクロロである；
−式（Ａ）の化合物と塩基との該反応が約０℃から約−１００℃の温度で行われる；
−式（Ａ）の化合物と塩基との該反応が約−２０℃から約−９０℃の温度で行われる；
−式（Ａ）の化合物と塩基との該反応が約−７８℃の温度で行われる。
【０１４４】
本発明のさらなる態様は、スキームＩ．２に従い式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る塩、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、水和物、溶媒和物または同位体で標識した形態の製造方法を提供し、ここで以下の少なくとも１つを満たす：
−式（Ｉ）の化合物が式（１１）
【０１４５】
【化３３】
2007536270.tif 000034
【０１４６】
式中、ＲＭ、Ｑ１、Ａ３、Ｌ３およびＱ３は式（Ｉ）の定義の通りである
の化合物である；
−Ｑ１がＣ１−７アルキルおよびＣ２−７アルケニルからなる群から選択され；ここでＱ１がハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）からなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ、そしてＲ１１およびＲ１２が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ２−６アルケニルである；
−Ｑ１が−Ｌｎｋ１−Ｃ（ＲＲ１）（ＡＲ）−Ｌｎｋ２−Ｎ＋（ＱＳ１）（ＱＳ２）（ＱＳ３）であり、
ここでＬｎｋ１が結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：
ＲＲ１がＨ、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり：
ＡＲが、フェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはインドリルであり、これらの各々は場合により各々の置換基が独立してＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＡＲが１，３−ベンゾジオキソラン−４もしくは５−イル、または１，４−ベンゾジオキサン−５もしくは６−イルであり；
Ｌｎｋ２が結合、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ２−４アルキレンであり：そして
各ＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３が独立してＨ、場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３のいずれかの２つが結合している四級窒素員と一緒になって一緒に複素環を形成する一方、第３は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＱＳ１、ＱＳ２およびＱＳ３の３つが結合している四級窒素員と一緒になって一緒に場合により置換されていてもよいキヌクリジニウム
【０１４７】
【化３４】
2007536270.tif 000035
【０１４８】
を形成し、ここでＱＮＣＳがＨであるか、またはＣ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、チエニル、Ｃ３−７シクロアルキルの１つであり、その各々は場合によりＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノの少なくとも１つで置換されてもよく、Ｑ１がメチルである；
−スキームＩ．２のＨａｌがスキームＩ．１のＨａｌと同じように選択される；
−Ｈａｌがクロロである；
−ａが二重結合である；
−Ｏ’がＯである；
−ａが単結合である；
−ａが単結合であり、そしてＯ’がＯＨである；
−上記塩基が有機リチウム化合物である；
−上記塩基がＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉおよびそれらの混合物の１つである；
−上記塩基がｎ−ＢｕＬｉである；
−上記求電子試薬（Ｄ）が；
（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが単結合であり、ＸがＨであり、Ｏ’がＯＨであり、そしてＲがＲＭである：
（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｘが−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅまたは−Ｎ（Ｍｅ）２であり、Ｏ’がＯであり、そしてＲがＲＭである：
（Ｄ）がＣＯ２であり、ａが二重結合であり、そしてＯ’がＯであり、Ｒがヒドロキシである；および
（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｏ’がＯでありＲがＲＭであり、そしてＸがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである：
の１つであり、そしてＲＭが本明細書に示す通りである；
−式（Ｂ）の化合物と塩基との該反応が約０℃から約−１００℃の温度で行われる；
−式（Ｂ）の化合物と塩基との該反応が約−２０℃から約−９０℃の温度で行われる；
−式（Ｂ）の化合物と塩基との該反応が約−７８℃の温度で行われる；
−スキームＩ．２の該塩基が、スキームＩ．１の塩基と同じである；
−Ｒがフェニルまたはハロフェニルの１つである；
−Ｒがシアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルの１つで置換されたベンジルである；
−Ｒが少なくとも２個のハロ基で置換されたフェニルである：
−ａが二重結合であり、そしてＯ’がＮ−ＯＨである；
−さらに化合物（Ｃ）に関する求核置換について、以下の特徴の少なくとも１つを含んでなる：
・化合物（４１）を脱プロトン化求核剤と反応させ、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、ＲがＲＭであり、そして上記求核剤がＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３である；
・化合物（４１）を脱プロトン化酸素または硫黄求核剤と反応させ、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、ＲがＲＭであり、そして該求核剤がＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３であり、Ａ３がＯまたはＳである；
・化合物（４１）を脱プロトン化酸素または硫黄求核剤と反応させ、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、ＲがＲＭであり、そして該求核剤がＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３であり、Ａ３−Ｌ３−Ｑ３が１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ、３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル、３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル、３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル、１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル、および１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルメトキシの１つである；
・化合物（４１）を塩基の存在下で求核性１級アミンＨ２Ｎ−Ｌ３−Ｑ３で処理し、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、そしてＲがＲＭである；
・化合物（４１）を塩基の存在下で求核性２級アミンＨＲ３Ｎ−Ｌ３−Ｑ３で処理し、ここでＯ’がＯであり、ａが二重結合であり、そしてＲがＲＭである；
・ヒドロキシ保護を行って（ここでＯ’がＯＨであり、そしてａが単結合である）、ヒドロキシ保護化合物を形成し、該ヒドロキシ保護化合物を脱プロトン化求核剤（ここでＲがＲＭであり、そして該求核剤がＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３である）と反応させ、そして場合によりヒドロキシ脱保護を行う；
・ヒドロキシ保護を行って（ここでＯ’がＯＨであり、そしてａが単結合である）、ヒドロキシ保護化合物を形成し、該ヒドロキシ保護化合物を脱プロトン化酸素または硫黄求核剤と反応させ（ここでＲがＲＭであり、そして該求核剤がＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３であり、Ａ３がＯまたはＳである）、そして場合によりヒドロキシ脱保護を行う；
・化合物（４１）を塩基の存在下で求核性１級アミンＨ２Ｎ−Ｌ３−Ｑ３で処理し（ここでＯ’がＯＨであり、ａは単結合であり、そしてＲがＲＭである）、そして場合によりさらに少なくとも１つのヒドロキシ保護を含んでなり、そして引き続きヒドロキシ保護をヒドロシキ脱保護する；
・化合物（４１）を塩基の存在下で求核性２級アミンＨＲ３Ｎ−Ｌ３−Ｑ３で処理し（ここでＯ’がＯＨであり、ａが単結合であり、そしてＲがＲＭである）、そして場合によりさらに少なくとも１つのヒドロキシ保護を含んでなり、そして引き続きヒドロキシ保護をヒドロキシ脱保護する；
・化合物（４１）を脱プロトン化硫黄求核剤Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ４（ここでＡ３がＳであり、Ｑ４が水素であり、Ｏ’がＯであり、そしてａが二重結合である）で処理して化合物（５ｂ）を形成し、そして場合によりさらに化合物（５ｂ）を酸化剤を用いて処理して、中間体化合物（１０）を得ることを含んでなり、そして場合によりさらに中間体化合物（１０）を、塩基の存在下で求核試薬Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３（ここで試薬Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３のＬ３は式（５ｂ）および式（１０）のＬ３からは独立している）を用いて処理して、式（１１）の該化合物を生成することを含んでなる。
【０１４９】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る塩、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、アミド、水和物、溶媒和物または同位体で標識した形態の、本明細書に記載する金属交換条件下で安定な基Ｈａｌを用いて作成する方法を提供し、ここで以下の少なくとも１つを満たす；
−Ｃ−２位の該ブロッキングを、本明細書で与える式（Ｉ）の化合物の製造方法のさらなる態様で、スキームＩ．１に関する少なくとも１つのいずれかの特徴に従い行う；
−該式（Ｂ）の化合物と塩基との該反応、および付加の該実施を本明細書で与える式（Ｉ）の化合物の製造方法のさらなる態様で、スキームＩ．２に関する少なくとも１つのいずれかの特徴に従い行い；そして
−該求核置換の実施を、化合物（Ｃ）の該求核置換に関する少なくとも１つのいずれかの特徴に従い行う。
【０１５０】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべくエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物が少なくとも１つの二重結合を有する場合、それらはしかるべく幾何異性体、例えばＥ−およびＺ−異性体として存在することができる。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に包含されると理解される。また本発明の特定の化合物は、互変異性体およびそのままで存在するための構造を可能にする構造的配置を有することができ、これらの互変異性体は本発明に包含されることを意図する。さらに化合物の結晶形の中には多形として存在できるものもあり、そしてそのまま本発明に含まれることを意図している。加えて、本明細書における特定の化合物は、溶媒和物ならびに非溶媒和物形として存在することができる。本発明は、本発明の化合物を特徴付ける活性を保有するすべてのそのような溶媒和物および非溶媒和物形を含むと理解される。
【０１５１】
幾つかの分析技術により検出可能となるように修飾された本発明の化合物も、本発明の範囲内である。そのような化合物の例は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏまたは１８Ｆのような同位体で標識された化合物のような同位体で標識した化合物であり、これらは陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）およびシングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）のような検出および／または造影技術におけるプローブとして使用することができる。特に興味深いのは１８Ｆ標識化合物であり、これはニトロ−置換、電子−欠失フェニル前駆体から［１８］Ｆフッ素イオンを用いた求核芳香族置換により調製され得る。求核性フッ素は、通常は相転移剤、例えばＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２（商標）または炭酸水素テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムの存在下、不活性な雰囲気下にて非加水分解性溶媒中の無水条件下で行うことができる（Ｄｉｎｇ，Ｙ．−Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，７６７−７７１）。そのような化合物の別の例は、反応速度実験に使用され得る重水素および／またはトリチウム標識化合物のような同位体で標識した化合物である。本発明では、適切に標識された化合物が、中枢神経（ＣＮＳ）障害を研究するために有用な分子プローブおよび診断ツールを提供する。
【０１５２】
また本発明は本発明の化合物のプロドラッグを提供する。本明細書で使用するように、「プロドラッグ」とは生体内で容易に式（Ｉ）の化合物に転換可能な化合物を指す。すなわち本発明の処置法では、用語「投与する」とは本発明による少なくとも１つの化合物の投与のいずれかの１つ、および個体に投与された後に生体内で本発明の１もしくは複数の化合物に転換する少なくとも１つの化合物の投与を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通例の手順は、例えば「プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｒ），１９８５に記載されている。
【０１５３】
本明細書の化合物に対する言及は：（ａ）実際に列挙したそのような化合物、および（ｂ）指定した化合物の媒質中で考えられるそのような化合物の形態のいずれかを意味する。例えば本明細書でＲ−ＣＯＯＨのような化合物を指すことは、例えばいずれかのＲ−ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）およびＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）の１つを指すことを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば錠剤または幾つかの他の固体の製薬学的組成物または調製物中であり得る固体化合物を指し；Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は溶媒、例えば水中の化合物の非解離状態を指し；そしてＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）は、解離状態がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、または考えられる媒質中での解離でＲ−ＣＯＯ−を生じるいずれかの他の物体であっても、水性環境中で化合物の解離した状態のような溶媒中での化合物の解離状態を指す。別の例では、「物体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に暴露する」というような表現は、そのような物体の、暴露が起こる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨ（１もしくは複数）の形態への暴露を指す。これに関して、そのような物体が例えば水性の環境中にある場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨはそのような媒質中にあり、故に物体はＲ−ＣＯＯＨ（ａｑ）および／またはＲ−ＣＯＯ−（ａｑ）（ここで下付文字“（ａｑ）“は、化学および生化学における通例の意味に従う）のような種に暴露される。カルボン酸官能基をこれらの学名例に選択したが、この選択は具体的説明を意図し、単に説明を目的とするだけである。類似の例を、限定するわけではないがヒドロキシル、アミンのような塩基性窒素メンバー、および化合物を含む媒質中で既知の様式に従い相互作用または転換するいずれかの他の基を含む他の官能基に提供することができる。そのような相互作用および転換には、限定するわけではないが解離、会合、互変異性化、加水分解を含むソルボルシス、水和を含む溶媒和化、プロトン化および脱プロトン化を含む。所定の媒質中での相互作用および転換は当業者には知られているので、本明細書ではこれに関してさらなる例は提供しない。
【０１５４】
【表１】
2007536270.tif 000036
【０１５５】
本発明の化合物は、当該技術分野の技術および／または以下に続くスキームおよび実施例に記載されているような本発明の方法に従い、そしてマトリックスまたは組み合わせ法により作成することができる。本明細書中の種々の化合物を得るために、適当に保護して、またはせずに、反応スキームを通して最終的に望む置換を持つ出発材料を使用することができる。出発材料は市販の供給元より得るか、または当該技術分野で知られている方法により合成することができる。あるいは最終的に望む置換の変わりに反応スキームを通じて持つことができる適切な基を使用し、そして適切ならば所望の置換に置き換えることが必要かもしれない。当業者は、本明細書に提供する指針を修飾そして適合させて、本発明の化合物を作成することができる。
【０１５６】
本明細書に具体的に説明する工程の態様には、化学的に意味がある場合に加水分解、ハロゲン化、保護および脱保護のような１もしくは複数の工程を含む。これらの工程は、本明細書に提供する教示および当該技術分野の通常の技術に照らして実施することができる。
【０１５７】
本発明の化合物を調製するいずれかの工程中に、目的とするいずれかの分子上の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。さらに本発明の化合物は保護基を使用することにより修飾することができ；そのような化合物、前駆体またはプロドラッグも本発明の範囲内である。この修飾は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭａＯｍｉｅ編集、プレナム（Ｐｌｅｎｕｍ）出版、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン  ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９９に記載されているような通例の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で既知の方法を使用して、都合よく続く工程で除去することができる。
【０１５８】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護には、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルがある。
【０１５９】
置換メチルエーテル。置換メチルエーテルの例には、メチオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルがある。
【０１６０】
置換エチルエーテル。置換エチルエーテルの例には、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フロオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルがある。
【０１６１】
置換ベンジルエーテル。置換ベンジルエーテルの例には、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−３−ピコリル  Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）−アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキシドがある。
【０１６２】
シリルエーテル。シリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルがある。
【０１６３】
エステル。エーテルに加えて、ヒドロキシル基はエステルとして保護することができる。エステルの例には、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）がある。
【０１６４】
カルボネート。カルボネートの例には、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルトリカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカルボネートがある。
【０１６５】
援助切断（ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｃｌｅａｖａｇｅ）。援助切断の例には、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートがある。
【０１６６】
種々雑多なエステル。種々雑多なエステルの例には、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートがある。
【０１６７】
スルホネート。スルホネートの例には、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートがある。
【０１６８】
１，２−および１，３−ジオールの保護
環式アセタールおよびケタール。環式アセタールおよびケタールの例には、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデンおよび２−ニトロベンジリデンがある。
【０１６９】
環式オルトエステル。環式オルトエステルの例には、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体および２−オキサシクロペンチリデンがある。
【０１７０】
シリル誘導体。シリル誘導体の例には、ジ−ｔ−ブチルシリレン基、および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体がある。
【０１７１】
アミノ保護基
アミノ（またはアルキルアミノ）基用の保護には、カルバメート、アミドおよび特別な−ＮＨ保護基がある。カルバメートの例には、メチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、援助切断カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体、および種々雑多なカルバメートがある。
【０１７２】
カルバメート。メチルおよびエチルカルバメートの例には、メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルがある。
【０１７３】
置換エチル。置換エチルカルバメートの例には、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルがある。
【０１７４】
援助切断。援助切断の例には、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソオキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルがある。
【０１７５】
光分解切断。光分解切断の例には、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルがある。
【０１７６】
尿素型誘導体。尿素型誘導体の例には、フェノチアジル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルがある。
【０１７７】
種々雑多なカルバメート。種々雑多なカルバメートの例には、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルがある。
【０１７８】
アミドの例には：
アミド。Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
【０１７９】
援助切断。Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリル−２−オン。
【０１８０】
環式イミド誘導体。Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニルがある。
【０１８１】
特別な−ＮＨ保護基
特別なＮＨ保護基の例には：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アルキルアミン。Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド。
【０１８２】
イミン誘導体。Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）がある。
【０１８３】
アミノまたはアルキルアミノ基を保護するために使用することができるアシル基の例には、アセチルのようなアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基、およびベンゾイルのようなアロイル基がある。これらの保護反応の通例の実施で知られているように、脱保護条件は保護基で変動する。アルカノイル、カルコキシカルボニルまたはアロイルのような基は、例えばアルカリ金属水酸化物のような適切な塩基での加水分解により除去することができる。ｔ−ブトキシカルボニル基のような他の基は、例えば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸のような酸での処理により除去することができる。ベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素担持パラジウムのような触媒の存在下での水素化により、またはボロントリス（トリフルオロアセテート）のようなルイス酸での処理により除去することができる。１級アミノ基を保護するフタロイル基は、例えばジメチルアミノプロピルアミンのようなアルキルアミン、またはヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０１８４】
カルボニル基の保護
非環式アセタールおよびケタール。非環式アセタールおよびケタールの例には、ジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルがある。
【０１８５】
環式アセタールおよびケタール。環式アセタールおよびケタールの例には、１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンがある。
【０１８６】
非環式ジチオアセタールおよびケタール。非環式ジチオアセタールおよびケタールの例には、Ｓ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルがある。
【０１８７】
環式ジチオアセタールおよびケタール。環式ジチオアセタールおよびケタールの例には、１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンがある。
【０１８８】
非環式モノチオアセタールおよびケタール。非環式モノチオアセタールおよびケタール
の例には、Ｏ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルまたは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルがある。
【０１８９】
環式モノチオアセタールおよびケタール。環式モノチオアセタールおよびケタールの例には、１，３−オキサチオランがある。
【０１９０】
種々雑多な誘導体。
【０１９１】
Ｏ−置換シアノヒドリン。Ｏ−置換シアノヒドリンの例には、Ｏ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルがある。
【０１９２】
置換ヒドラゾン。置換ヒドラゾンの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルがある。
【０１９３】
オキシム誘導体。オキシム誘導体の例には、Ｏ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルがある。
【０１９４】
イミン
置換メチレン誘導体、環式誘導体。置換メチレンおよび環式誘導体の例には、オキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物およびメチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）錯体がある。
【０１９５】
ジカルボニル化合物のモノ保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護。α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例には、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチルおよびトリメチルシリルがある。
【０１９６】
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタール。環式ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例には、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体がある。
【０１９７】
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル。置換メチルエステルの例には、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルがある。
【０１９８】
２−置換エチルエステル。２−置換エチルエステルの例には、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルがある。
【０１９９】
置換ベンジルエステル。置換ベンジルエステルの例には、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルがある。
【０２００】
シリルエステル。シリルエステルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルがある。
【０２０１】
活性化エステル。活性化エステルの例には、チオールがある。
【０２０２】
種々雑多な誘導体。種々雑多な誘導体の例には、オキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体がある。
【０２０３】
スタンニルエステル。スタンニルエステルの例には、トリエチルスタンニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタンニルがある。
【０２０４】
アミドおよびヒドラジド
アミド。アミドの例にはＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドがある。
【０２０５】
ヒドラジド。ヒドラジドの例には、Ｎ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルがある。
【０２０６】
スキーム
この開示には以下のスキームを含む：
【０２０７】
【化３５】
2007536270.tif 000037
【０２０８】
上記スキームＩに従い、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ａ３は硫黄であり、そしてＱ１、ＲＭ、Ｌ３およびＱ３は場合により変動してよい）を調製する。
【０２０９】
スキームＩにおいて、場合により置換されていてもよい化合物Ｉを最初に塩基、好ましくは有機金属塩基（例えばｎ−ＢｕＬｉ、ＬＴＭＰ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳまたはより好ましくはｔ−ＢｕＬｉ）を用いて、低温勾配にて（好ましくは−７８℃〜０℃）、Ｅｔ２Ｏ、ベンゼン、ＤＭＥまたは好ましくはＴＨＦのような溶媒中で処理し、次いで低温にて（好ましくは−７８℃）無水ＲＭＣＨＯで処理して化合物２を得る。次いで化合物２を塩基（例えばＮａＨ、ＫＯＨまたは好ましくはアセトン中のＫ２ＣＯ３）の存在下、ハロゲン化物Ｘ−Ｌ３−Ｑ３（ここでＸは好ましくは塩素である）で処理して化合物３を提供する。化合物３を酸化剤（例えばＫＭｎＯ４、ＰＣＣ、ＰＤＣ、例えば（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎのような“Ｓｗｅｒｎ”酸化試薬、または好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中のＭｎＯ２）で処理して本発明の所望する化合物５を得る。あるいは化合物２を塩基（例えばＮａＨ、ＫＯＨ、または好ましくはアセトン中のＫ２ＣＯ３）の存在下、Ｂｒ−Ｌ３−Ｃｌで処理して化合物４を提供することができる。化合物４は、酸化剤、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中のＭｎＯ２で処理して化合物６を得ることができ、これは次いで塩基（例えばＫ２ＣＯ３／アセトン）の存在下、１級または２級アミンＱ３−Ｈで処理して本発明の所望する化合物５を得る。あるいは化合物４を塩基（例えばＫ２ＣＯ３／アセトン）の存在下、１級または２級アミンＱ３−Ｈで処理して化合物３を提供することができ、次いでこれを酸化剤、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中のＭｎＯ２で処理して本発明の化合物５を得る。
【０２１０】
【化３６】
2007536270.tif 000038
【０２１１】
上記スキームＩＩに従い、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑ１はメチルであり、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ａ３は硫黄であり、そしてＲＭ、Ｌ３およびＱ３は場合により変動してよい）を調製する。
【０２１２】
スキームＩＩにおいて、アルファ−ブロモケトン７をＥｔ２Ｏ中のメチルアミンで処理し、続いて無水ホルミル酢酸の溶液（無水酢酸およびギ酸の反応から生成した）で処理して、化合物８を得る。化合物８をベンゼン、または好ましくはＴＨＦのような溶媒中でギ酸エチルおよびアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは好ましくはナトリウムエトキシド）で処理し、次いで冷却し、そして塩酸（１０％）およびチオシアン酸カリウムで処理して化合物９を得る。（Ｒ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１，６４４を参照にされたい）次いで化合物９を塩基（例えばＮａＨ、ＫＯＨまたは好ましくはＣｓ２ＣＯ３）の存在下、ハロゲン化物Ｘ−Ｌ３−Ｑ３（ここでＸは好ましくは塩素である）で処理して本発明の所望する化合物５ａを提供する。
【０２１３】
【化３７】
2007536270.tif 000039
【０２１４】
上記スキームＩＩＩに従い、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ａ３はＮＨ、ＮＲ３、酸素または硫黄であり、そしてＱ１、ＲＭ、Ｌ３およびＱ３は場合により変動してよい）を調製する。出発物質（５ｂ）をスキームＩまたはスキームＸＩＶを使用して調製する。試薬Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３のＬ３は、式５ｂおよび式１０（両方ともスキームＩＩＩ中）のＬ３から独立している。
【０２１５】
スキームＩＩＩでは、化合物５ｂ（ここでＱ４は水素である）を、酸化剤、好ましくは酢酸中の過酸化水素またはＣＨ２Ｃｌ２もしくはＥｔ２Ｏ中の３−クロロペルオキシ安息香酸で処理して、化合物１０を提供する。本発明の所望の化合物１１は、化合物１０を塩基（例えばＫＨまたは好ましくはＮａＨ）の存在下、ＤＭＦ、ベンゼン、ＤＭＥまたは好ましくはＴＨＦのような溶媒中でＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３で処理することにより得られる。
【０２１６】
【化３８】
2007536270.tif 000040
【０２１７】
上記スキームＶＩＩに従い、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍは−ＣＨ２ＲＭであり、Ｑ１はメチルであり、Ａ３は硫黄または酸素であり、そしてＲＭ、Ｌ３およびＱ３は場合により変動してよい）を調製する。出発物質（２５）はスキームＩ、ＩＩＩ、ＩＸ、ＸまたはムＸＩＶを使用して調製することができる。
【０２１８】
本発明の所望の化合物２６は、化合物２５を“Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ”条件下で還元、すなわち塩基（例えばＫＯＨ、ＮａＯＨまたは好ましくはＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下で、エチレングリコールまたは好ましくはブタノールのような溶媒中、高温（例えば１００℃）ヒドラジンを用いて処理することにより得られる。
【０２１９】
【化３９】
2007536270.tif 000041
【０２２０】
上記スキームＶＩＩＩに従い、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭであり、Ｑ１はメチルであり、Ａ３は硫黄または酸素であり、そしてＬ３、Ｑ３およびＲＭは場合により変動してよい）を調製する。出発物質（２５）はスキームＩ、ＩＩＩ、ＩＸ、ＸまたはムＸＩＶを使用して調製することができる。
【０２２１】
化合物２５をＮａＯＡｃの存在下のヒドロキシルアミン塩酸塩で、または好ましくはアルコール性溶媒（例えばメタノールまたは好ましくはエタノール）中のピリジンで高温（例えば８０℃）にて処理して、本発明の所望するオキシム化合物２７を得る。
【０２２２】
【化４０】
2007536270.tif 000042
【０２２３】
上記スキームＩＸに従い、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ｑ１はメチルであり、そしてＡ３、Ｌ３、Ｑ３およびＲＭは場合により変動してよい）を調製する。
【０２２４】
化合物（２０）を有機リチウム塩基（例えばＬＤＡ、ｔ−ＢｕＬｉまたは好ましくはｎ−ＢｕＬｉ）を用いて、低温（好ましくは−７８℃）で、ＤＭＥ、Ｅｔ２Ｏまたは好ましくはＴＨＦのような溶媒中で処理し、続いてオルガノ−ジスルフィド、好ましくはジフェニルスルフィドを用いて処理して化合物２８を得る。化合物２９は化合物２８を塩基（例えばＬＨＭＳＤ、ＬＤＡまたは好ましくはＬＴＭＰ）を用いて、低温（好ましくは−７８℃）で、ＴＨＦのような溶媒中で処理し、続いてアルデヒドＲＭＣＨＯで処理することにより得る。化合物２９を酸化剤（例えばＫＭｎＯ４、ＰＣＣ、ＰＤＣ、例えば（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎのような“Ｓｗｅｒｎ”酸化試薬、または好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中のＭｎＯ２）で処理して化合物３０を得、これを酸化剤（例えば酢酸中の過酸化水素、ＣＨ２Ｃｌ２中の３−クロロペルオキシ安息香酸、または好ましくはＥｔ２Ｏ中の３−クロペルオキシ安息香酸）で処理して化合物３１を得る。本発明の所望の化合物２５は、化合物３１を塩基（例えばＫＨまたは好ましくはＮａＨ）の存在下、ＤＭＦ、ベンゼン、ＤＭＥまたは好ましくはＴＨＦのような溶媒中でＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３を用いて処理して得られる。
【０２２５】
【化４１】
2007536270.tif 000043
【０２２６】
上記スキームＸに従い、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ｑ１はメチルであり、そしてＡ３、Ｌ３、Ｑ３およびＲＭは場合により変動してよい）を調製する。出発物質はスキームＩＸからの化合物２８である。
【０２２７】
化合物２８を酸化剤（例えば酢酸中の過酸化水素またはＥｔ２Ｏ中の３−クロロペルオキシ安息香酸）で処理して化合物３２を得る。化合物３３は化合物３２を塩基（例えばＫＨまたは好ましくはＮａＨ）の存在下、ＤＭＦ、ベンゼン、ＤＭＥまたは好ましくはＴＨＦのような溶媒中でＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３を用いて処理して得られる。化合物３４は化合物３３を、低温（好ましくは−７８℃）で、ＴＨＦの溶媒中にて塩基（例えばＬＨＭＤＳ、ＬＤＡまたは好ましくはＬＴＭＰ）で処理し、続いてアルデヒドＲＭＣＨＯで処理することにより得られる。化合物３４を酸化剤（例えばＫＭｎＯ４、ＰＣＣ、ＰＤＣ、例えば（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎのような“Ｓｗｅｒｎ”酸化試薬、または好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中のＭｎＯ２）で処理して本発明の所望の化合物２５を得る。
【０２２８】
【化４２】
2007536270.tif 000044
【０２２９】
上記スキームＸＩに従い、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ｑ１はメチルであり、Ａ３は硫黄、スルホキシドまたはスルホンであり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノまたはジメチルアジノイルであり、そしてＲＭは場合により変動してよい）を調製する。一般に出発物質（３５）はスキームＸを使用して調製し、適切に置換された２５を得る（すなわち化合物３５）。ＲＭが水素である場合、化合物３５は、３３を１）ＬＴＭＰおよび２）ＤＭＦで処理することによりスキームＸで３３から直接得られる。出発物質はスキームＩ、ＩＩＩまたはＸＩＶを使用しても調製できる。
【０２３０】
化合物３５を酢酸中の過酸化水素で処理して本発明の所望の化合物３６を、所望する酸化状態の混合物として得る。この生成混合物はクロマトグラフィー（例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー）により分離する。
【０２３１】
【化４３】
2007536270.tif 000045
【０２３２】
上記スキームＸＩＩに従い、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＭはＣＨ２ＲＭであり、ＲＭは場合により置換されていてもよいＮＲ’Ｒ”であり（ここでＲ’およびＲ”は独立してＣ１−７アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の含窒素複素環を形成する）、Ｑ１はメチルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、そしてＱ３はＮ−ピペリジルである）を調製する。出発物質、化合物３７はスキームＸを使用して調製し、適切に置換された３３を得る（すなわちＡ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がＮ−ピペリジルである）。次いで化合物３７は、３３を１）ＬＴＭＰおよび２）ＤＭＦで処理することによりスキームＸで３３から直接得られる。
【０２３３】
本発明の所望の化合物３８は、化合物３７を、ＮａＢＨ３ＣＮまたは好ましくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下、メタノール、エタノール、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨまたは好ましくは１，２−ジクロロエタンのような溶媒中で、アミンを用いて処理することにより得られる。
【０２３４】
【化４４】
2007536270.tif 000046
【０２３５】
スキームＩ．１およびその中の物体（Ａ）および（Ｂ）の主要点および特徴は、本明細書に記載するスキームＸＩＩＩａおよび物体（３９）および（４０）の少なくとも１つの
主要点および特徴を含んでなる。上記スキームＸＩＩＩａに従い、イミダゾール３９を適切な塩基、好ましくは有機リチウム化合物で処理する。本発明の態様は、いずれかの以下の塩基および化学的に適合するその混合物を使用する：ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ（または（ＬＨＭＤＳ）、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ。好適な塩基はｎ−ＢｕＬｉである。塩基を用いた処理は、所望の有機リチウム種が形成され、そしてそのような温度で安定となるような温度で行われる。本発明の態様には、約０℃〜約−１００℃の範囲の温度で塩基を用いた処理を行うことを含む。他の態様の温度範囲は約−２０℃〜約−９０℃の範囲である。そのような処置に好適な温度は約−７８℃である。塩基を用いた処理は、形成される有機リチウム種の安定性に有害とならないように溶媒中で行われる。本発明の態様で使用される溶媒の例は、ＤＭＥ、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦおよび化学的に適合性があるそれらの混合物である。好適な溶媒はＴＨＦである。一般的に入手可能な生成物からのイミダゾール誘導体（３９）の調製は、当該技術分野の通常の技術範囲内である。
【０２３６】
生じた有機リチウム種とＰＨＡ、Ｎ−Ｆ求電子性フッ素化剤（ＥＦＡ）または化学的に適合性があるそれらの混合物との反応は、２−ハロイミダゾール４０を生じ、ここでＨａｌはフルオロまたはクロロである。本発明の幾つかの態様におけるそのような反応は、ペルクロロアルカンを用いて行って２−クロロイミダゾールを生じる。ペルクロロＣ２−６アルカンが本発明の幾つかの態様で使用される。好適なＰＨＡはヘキサクロロエタンである。ＰＨＡは好ましくは塩基処理に使用される溶媒と化学的に適合性の溶媒に加えられる。本発明の幾つかの態様では、塩基処理およびｐＨＡの導入に同じ溶媒を使用する。本発明の幾つかの態様では、非希釈の固体として溶媒無しでＰＨＡの導入を使用する。本発明の他の態様では、本明細書に与えるこの用語の定義に入るＰＨＡを使用する。
【０２３７】
クロロ置換の場合は、ペルクロロＣ２−６アルカンを求電子試薬として使用する。フロオロ置換については、Ｎ−Ｆ求電子性フッ素化剤（ＥＦＡ）を使用することができる。ＥＦＡの例は：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）としても知られている；Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド、ＮＳＦＩとしても知られている；Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート；Ｎ−フルオロキニクリジニウムトリフラートである。求電子性フッ素化剤のさらなる例は、Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｄ．；Ｋｏｔｏｒｉｓ，Ｃ．Ｃ．，；Ｈｕｍ，Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，１２４３１−１２４７７を参照にされたい。
【０２３８】
スキームＩ．２およびその中の物体（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の主要点および特徴は、本明細書に記載するスキームＸＩＩＩｂおよび物体（４０）、（４１）およびＤの少なくとも１つの主要点および特徴を含んでなる。スキームＸＩＩＩｂに示すように、化合物４０を次いで適切な塩基、例えば有機リチウム化合物で処理する。そのような塩基の例はＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉおよびそれらの化学的に適合性のある混合物である。好適な塩基はｎ−ＢｕＬｉである。本発明の幾つかの態様において、スキームＸＩＩＩａにおける塩基の選択は、スキームＸＩＩＩｂでの塩基の選択と同じである。別の態様では、スキームＸＩＩＩａでの塩基の選択は、スキームＸＩＩＩｂでの塩基の選択と異なる。本発明の態様には、塩基を用いたこの処理を約０℃〜約−１００℃の範囲の温度で行うことを含む。他の態様では温度範囲は約−２０℃〜約−９０℃の範囲である。そのような処置に好適な温度は約−７８℃である。塩基を用いた処理は、反応中に形成される有機リチウム種が安定となるような溶媒中で行われる。本発明の態様で使用される溶媒の例は、ＤＭＥ、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦおよび化学的に適合性があるそれらの混合物である。好適な溶媒はＴＨＦである。
【０２３９】
適切な求電子試薬（Ｄ）を用いた処理で化合物４１を得る。適切な求電子試薬（Ｄ）には：
求電子試薬（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが単結合であり、ＸがＨであり、Ｏ’がＯＨであり、そしてＲがＲＭである；
求電子試薬（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｘが−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅであり、Ｏ’がＯであり、そしてＲがＲＭである；
求電子試薬（Ｄ）がＣＯ２であり、ａが二重結合であり、そしてＯ’がＯであり、そしてＲがヒドロキシである；または
求電子試薬（Ｄ）がＯ＝Ｃ（Ｘ）Ｒであり、ａが二重結合であり、Ｘがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｏ’がＯであり、そしてＲがＲＭである；
ものを含む。前記の求電子試薬（Ｄ）の記載において、ＲＭは本明細書に示す通りである。
【０２４０】
本発明の幾つかの態様では、Ｃ−５位に立体選択的に置換基を導入するために、そのようなＣ−５位の金属化中に、ブロッキングでＣ−２位をブロックする。さらに本発明の幾つかの態様では、Ｃ−２位に置換基を導入する求核置換において、そのようなブロッキング基として効果的な反応性脱離基となることができる基を使用する。さらに本発明の内容において、そのようなブロッキング基は本明細書に教示する条件下で、ハロゲン−金属交換が有意な程度まで（約５％未満の交換）進まない基により具体化され得ることが分かった。これらの条件には、Ｃ−５位に所望の置換を立体選択的に導入するためのそのようなＣ−５位の金属化を含む。そのような基の特徴は、本明細書では金属交換条件に対して安定であると言う。
【０２４１】
【化４５】
2007536270.tif 000047
【０２４２】
上記スキームＸＩＶに従い、化合物４１’（ここでＯ’は＝Ｏであり、そしてａは二重結合である）は、式（Ｉ）の化合物（ここでＭは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ａ３はＯまたはＳである）に転換することができる。適切な酸素または硫黄求核剤は、適切な塩基、好ましくはＮａＨまたはｎ−ＢｕＬｉを用いてＴＨＦのような溶媒中、低温（好ましくはＮａＨについては０℃、そしてｎ−ＢｕＬｉについては−７８℃）で脱プロトン化され、そして化合物４１’を高温、好ましくは６０℃で処理して化合物４２を提供する。あるいは化合物４１’を、式（Ｉ）の化合物（ここでＡ３はＮＨまたはＮＲ３である）に変換することができる。この場合、化合物４１’を求核性の１級または２級アミンおよび適切な塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いて、ＴＨＦのような溶媒中、高温（好ましくは６０℃）で処理して、類似体４３を提供することができる。
【０２４３】
【化４６】
2007536270.tif 000048
【０２４４】
上記スキームＸＩＶａに従い、化合物４１’（ここでａは二重結合である）を、ＨＡ３Ｌ３Ｑ４（ここでＡ３はＳであり、そしてＱ４はＨである）と、塩基の存在下で反応させてチオエーテル５ｂを得る。化合物５ｂは、スキームＩＩＩおよびＩＸに記載されている方法に従い、最初の酸化工程により式１０の化合物を提供し、次いで塩基の存在下での置換工程により化合物１１に転換することができる。あるいはスキームＸＩＶについて記載したように、化合物４１’（ここでａは二重結合である）をＨＡ３Ｌ３Ｑ３（ここでＡ３はＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ３である）と塩基の存在下で反応させて直接化合物１１を得る。
【０２４５】
【化４７】
2007536270.tif 000049
【０２４６】
上記スキームＸＶに従い、化合物４１’（ここでＯ’が−ＯＨであり、そしてａが単結合である）を、式（Ｉ）の化合物（ここでＭが−ＣＨＯＨＲＭであり、そしてＡ３がＯまたはＳである）に転換することができる。化合物４１’の遊離ヒドロキシル基は、当業者に知られている通例の方法を使用して、テトラヒドロピラニルまたはｔ−ブチルジメチルシリル基のような適切な保護基で保護し（スキームＸＶでは化合物４４の“ＯＰ”により表される）、化合物４４を形成することができる。当業者には認識されているように、この保護および任意に続く脱保護は、そのような保護が必要なＯ’位でのものに加えて、存在するならば他のＯＨ基にも応用される。ＯＨ基（１つまたは複数）が保護／脱保護工程を必要とする場合にいつでも適用されるこれらの保護／脱保護工程は、本明細書では集合的にそれぞれ「ヒドロキシ保護」および「ヒドロキシ脱保護」と称する。適切な酸素または硫黄求核剤は、適切な塩基、好ましくはＮａＨまたはｎ−ＢｕＬｉを用いて、ＴＨＦのような溶媒中で低温（好ましくＮａＨについては０℃、そしてｎ−ＢｕＬｉについては−７８℃）にて脱プロトン化され、そして化合物４４で高温、好ましくは６０℃にて処理して、化合物４５を提供する。保護基はこの工程の処理中、または標準的な条件を使用する別個の工程で除去して、化合物４６を形成することができる。
【０２４７】
あるいは化合物４１’は、式（Ｉ）の化合物（ここでＭが−ＣＨＯＨＲＭであり、そしてＡ３がＮＨまたはＮＲ３である）に変換することができる。この場合、化合物４１’はヒドロキシル基を保護して、またはせずに、求核性の１級または２級アミンおよび適切な塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基を用いて、ＴＨＦのような溶媒中、高温（好ましくは６０℃）で処理して類似体４６を得ることができる。
【０２４８】
スキームＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶから誘導される生成物は、続いてａ）スキームＸＩに示す式（Ｉ）の化合物（ここでＡ３はスルホキシドまたはスルホンである）；ｂ）スキームＶＩＩおよびスキームＸＩＩに示す式（Ｉ）の化合物（ここでＭが−ＣＨ２ＲＭである）；およびｃ）スキームＶＩＩＩ示す式（Ｉ）の化合物（ここでＭが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭである）を含む前のスキームに記載したような他の好適な態様に変換することができる。
【０２４９】
置換基ＲＭ、Ｌ３およびＱ３が記載した反応条件に適合しない化合物では、適切な保護基を使用する。特定の基が保護できない場合、スキームＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶに示すものの後に行う合成工程を使用して導入してもよい。本明細書には明確に記載していないそのような基を導入するための適切な合成工程は、当業者に知られている。
【０２５０】
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は例えばジアステレオマー塩の形成による分割、動的分割（ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）のようなその変形を含む動力学的分割、優先的晶出、生物学的変換，酵素的変換、および調製的クロマトグラフィーのような通常の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されうるか、または個々の鏡像異性体を鏡像特異的合成もしくは分割のいずれかにより調製することができる。該化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性の酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いで分別結晶化および遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの成分の鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステルもしくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助物質の除去により分割することができる。あるいは、化合物はキラルなＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。位置異性体（ｒｅｄｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）混合物は、それらを構成する位置異性体に通例の技術により分離することもできる。
【０２５１】
治療的使用には、本発明の塩は製薬学的に許容され得るものである。しかし製薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の調製または精製に用途を見いだすことができる。すべての塩は製薬学的に許容できてもできなくても、本発明の範囲に含まれる。
【０２５２】
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドは、製薬化学者には明白な本発明の化合物のそれらの塩、アミドおよびエステル形を指し、すなわち非毒性であり、そして本発明の該化合物の薬理学的特性に好ましい影響を及ぼすものである。好ましい薬理学的特性を有する化合物は製薬化学者には明白であり、すなわち非毒性であり、そして十分な嗜好性、吸収、分布、代謝および排出を提供するような薬理学的特性を有するものである。これもまた選択に重要となる、より現実的な性質の他の因子は原料の価格、結晶化の容易さ、収量、安定性、吸湿性および生じたバルク薬剤の流動性である。
【０２５３】
製薬学的に許容され得る塩の調製に使用できる酸の例には以下を含む：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酢酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酒、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸。
【０２５４】
酸性のプロトンを含む本発明の化合物は、それらの治療に活性な非毒性の金属またはアミン付加塩形に、適切な有機および無機塩基を用いた処理により転換することができる。適切な塩基形には、例えばアンモニウム塩；アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩、これらは例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛または水酸化ナトリウムを用いた処理により調製できる）；および有機塩基（例えば１級、２級および３級脂肪族および芳香族アミン、例えばＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールおよびトロメタミン）で作られたアミン塩。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「製薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９（これは引用により編入する）を参照にされたい。
【０２５５】
また「塩」は、本発明の化合物が形成することができる水和および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、水和物、アルコラートおよび一般的に溶媒和物である。
【０２５６】
適当なエステルの例には、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよびフェニルＣ１−６アルキル−エステルを含む。好適なエステルにはメチルエステルを含む。さらに適当なエステルの例には、１もしくは複数のカルボキシル置換基がｐ−  メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフラ−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フラ−２−イルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトシキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモメトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトシキカルボニル、トリフェニルメトシキカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニルまたはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルに置換されているようなエステルを含む。
【０２５７】
本明細書で明確に述べていてもいなくても、用語「製薬学的に許容され得る塩」、「製薬学的に許容され得るエステル」および「製薬学的に許容され得るアミド」には、有効成分の本質的性質を変えないそれら塩、エステルおよびアミドをそれぞれ含む。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎの「製薬学の科学および実践（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、７０４（２０版、２０００）を参照にされたい。「患者」または「個体」には、関係する疾患または状態と関連して観察、実験、処置または防止が必要なヒトおよび動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒト霊長類）のような哺乳動物を含む。好ましくは患者はヒトである。
【０２５８】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接または間接的に生じるいずれかの生成物を包含することを意図する。
【０２５９】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」は、単独、または本発明の特定の観点に従い他の薬剤と組み合わせて、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師により求められる組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を発揮する活性化合物または製薬学的薬剤の量を意味し、ここで医学的応答には限定するわけではないが、処置する疾患または障害の症状の緩和を含む。例えば開示する化合物および特許請求の範囲に特定する他の化合物に関する処置法は、（ａ）開示する化合物の独立して治療に有効な量および特定の化合物の独立して治療に有効な量；（ｂ）開示する化合物の独立して補助的に治療（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）に有効な量および特定の化合物の独立して治療に有効な量、および特定の化合物の独立して補助的に治療に有効な量；あるいは（ｃ）１つの化合物の独立して補助的に治療に有効な量および他の化合物の独立して補助的に治療に有効な量を含むことができる。本発明は同時投与工程、同時投与量または工程および量の両方が一緒になって所望の製薬学的効果を提供するような、上記いずれかの組み合わせを特徴とする。そのような同時投与の利点には、１もしくは複数の同時に投与する薬剤の副作用プロフィールにおける改善を含むことができる。
【０２６０】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターであり、そしてそのままでこの化合物はヒスタミンＨ３媒介型疾患状態を処置するために有用である。本発明は、ヒスタミン受容体、より詳細にはヒスタミンＨ３受容体によりモジュレートされる障害および状態を処置するための製薬学的組成物を提供し、これは製薬学的に許容され得る担体および本発明の１もしくは複数の化合物を含んでなる。また本発明は製薬学的に許容され得る担体および本発明の１もしくは複数の化合物を配合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法を提供する。また本発明は本発明の１もしくは複数の化合物を、製薬学的許容され得る担体およびＨ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、ＳＳＲＩ（ＰＲＯＺＡＣ（商標）のような）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤またはモダフェニルのような１もしくは複数のさらなる薬剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物（およびその製造方法）を提供する。
【０２６１】
また本発明はヒスタミン活性、より詳細にはヒスタミンＨ３アンタゴニスト活性に関連する種々の障害を処置する方法を提供し、この方法はそのような処置が必要な個体に、治療に有効な量の本発明の１もしくは複数の化合物を投与することを含んでなる。また本発明は、ヒスタミン活性、より詳細にはヒスタミンＨ３アンタゴニスト活性に関連する種々の障害を処置する方法を提供し、この方法はそのような処置が必要な個体に、治療に有効な量の本発明の製薬学的組成物を投与することを含んでなる。また本発明はヒスタミン受容体、より詳細にはヒスタミンＨ３受容体によりモジュレートされる障害および状態を処置する方法を提供し、この方法はそのような処置が必要な個体に、治療に有効な量の本発明の１もしくは複数の化合物を、Ｈ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、ＳＳＲＩ（ＰＲＯＺＡＣ（商標）のような）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤またはモダフェニルのような１もしくは複数のさらなる薬剤と組み合わせて投与することを含んでなる。また本発明に含まれるのは、少なくとも１つの開示する化合物を投与すること、およびＨ１受容体調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）化合物、Ｈ２受容体調節化合物、ＳＳＲｉ（ＰＲＯＺＡＣ（商標）のような）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤化合物またはモダフェニルから選択される少なくとも１つの薬剤を投与することを含んでなる同時投与法；およびその組み合わせ組成物を含む。同時投与には、同時に配合された組み合わせ物、または別個の製剤のいずれかの本質的に同時の投与、および異なる時期に別個の製剤の投与を含む。
【０２６２】
本発明の化合物は、単独で、または（例えばヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストと）組み合わせて、処置または防止か必要な個体における睡眠／覚醒および覚醒機能／覚醒障害（例えば不眠症およびジェットラグ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能不全、偏頭痛、神経的炎症、認知症、軽度の認知障害（前認知症）、アルツハイマー病、癲癇、脱力発作があるか、またはない睡眠発作、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシスの障害、突発性傾眠、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸に関連する眠気、閉経時のホルモンシフトによる睡眠障害、パーキンソン病に関連する疲労、ＭＳに関連する疲労、鬱病に関連する疲労、化学療法に関連する疲労、摂食障害、肥満、動揺病、めまい、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁鬱病（ｍａｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を含む神経障害のようなヒスタミンＨ３受容体媒介型障害、ならびに上気道アレルギー応答、喘息、かゆみ、鼻の鬱血、およびアレルギー性鼻炎のような他のヒスタミンＨ３受容体媒介型障害を処置または防止するための製薬学的組成物および方法に有用である。過剰な日中の眠気（ＥＤＳ）は、睡眠時無呼吸、交替勤務、線維筋痛症、ＭＳ等に付随して、またはそうでなく起こり得る。
【０２６３】
本発明はヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性をモジュレートする能力を有する一連の複素環式誘導体を提供する。これらの複素環には、２−および５−置換の両方を含むＮ（１）−置換イミダゾールを含む。
【０２６４】
イミダゾール環のＮ（１）位でメチル化された本発明の多数の化合物は、一際優れた活性を有することが分かった。
【０２６５】
本発明は、処置が必要な個体におけるＨ３受容体により媒介される障害および状態を処置する方法、特に注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）（すなわち注意および／または記憶保持の改善）を処置する方法を提供し、この方法は本発明の１もしくは複数の化合物を治療に有効な量で投与することを含んでなる。化合物は限定するわけではないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口を含む通例の投与経路により個体に投与することができる。ＡＤＨＤを処置するために効果的な化合物の量は、個体の体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇから２０ｍｇの間である。
【０２６６】
本発明は、認知症および／またはアルツハイマー病の処置法を提供し、ここで本発明の化合物はヒスタミンＨ３アンタゴニストとして作用する（Ｐａｎｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．１９９５）。
【０２６７】
本発明はしたがって癲癇を処置する方法を提供し（Ｙｏｋｏｙａｍａ，ｅｔ  ａｌ．１９９３）、ここで本発明の化合物はヒスタミンＨ３アンタゴニストとして作用する。
【０２６８】
本発明は、文献（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，ｅｔ  ａｌ．１９９２）に基づき、睡眠発作および／または摂食障害を処置する方法を提供し、ここで本発明の化合物はヒスタミンＨ３アンタゴニストとして作用する。
【０２６９】
本発明は、動揺病、めまい、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、および学習および記憶障害からなる群から選択される１もしくは複数の障害または状態を処置する方法を提供し、ここで本発明の化合物は文献（Ｂａｒｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．１９９３）に基づきヒスタミンＨ３アンタゴニストとして作用する。
【０２７０】
本発明は、文献（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．１９９６）に基づき、統合失調症を処置する方法を提供し、ここで本発明の化合物はヒスタミンＨ３アンタゴニストとして作用する。
【０２７１】
本発明は、本発明の化合物を単独で、またはヒスタミンＨ１アンタゴニストと組み合わせて投与することにより上気道アレルギー応答を処置する方法を提供する。そのような用途は、米国特許第５，２１７，９８６号；同第５，３５２，７０７号；および同第５，８６９，４７９号明細書に報告されている。
【０２７２】
製薬学的組成物は、通例の製薬学的賦形剤および製剤技術を使用して調製することができる。好ましくはこれらの組成物は経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のために、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒剤、滅菌された非経口溶剤または懸濁剤、計量エアゾルまたは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入デバイスまたは坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は週１回もしくは月１回投与に適する形態で提示されてもよく；例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性の塩を、筋肉内注入のためのデポー調製物を提供するために適合させてよい。錠剤のような固体組成物を調製するために、主有効成分を製薬学的担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムもしくはガムのような慣習的な打錠成分、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体の前製剤（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成する。これらの前製剤組成物を均一と称する場合は、該組成物が錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく有効な投与剤形物に容易に細分され得るように有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味している。その後、この固体の前製剤組成物を、１から約１０００ｍｇまでの本発明の有効成分を含有する上記の単位投与剤形に細分する。新規組成物の錠剤もしくはピルは、持続的作用の利点を提供する投薬形態物を提供するように被覆もしくは別の方法で調合しすることができる。例えば錠剤もしくはピルは内側の投薬量および外側の投薬成分を含み得、後者は前者の上の外被の形態にある。この二成分は、胃中での崩壊に抗するよう働きかつ内側の成分を十二指腸に無傷で進めるかもしくは放出を遅らせる腸溶層により分離しすることができる。多様な材料をこうした腸溶層もしくはコーティングに使用することができ、こうした材料にはセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような材料とともに多数のポリマー酸を含む。
【０２７３】
本発明の新規組成物を経口でもしくは注入による投与のため包含し得る液体の形態には、水性溶液、適して香味をつけられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくはラッカセイ油のような可食油、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを含む香味をつけられた乳剤を包む。水性懸濁剤のための適する分散助剤もしくは沈殿防止剤は、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチンのような合成および天然のガムを包む。非経口投与には、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。適切な保存剤を含む等張性の調製物が、静脈内投与が望まれる場合に使用される。
【０２７４】
有利には、本発明の化合物は単一の１日用量で投与できるか、または、１日の全投薬量を１日２、３もしくは４回の分割用量で投与してもよい。さらに本発明の化合物は、適当な鼻内ベヒクルの局所使用を介して、または当業者に公知の経皮皮膚貼付剤を介して鼻内の形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬量の投与はもちろん、投薬計画を通じて断続的よりはむしろ継続的であることができる。
【０２７５】
例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬剤をエタノール、グリセロール、水などのような経口の非毒性の製薬学的に許容できる不活性担体と組合せることができる。さらに所望のもしくは必要な場合、適する結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物中に組み込むことができる。適する結合剤には、限定するわけではないがデンプン、ゼラチン、ブドウ糖もしくはβ−乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントもしくはオレイン酸ナトリウムのような天然および合成のガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤には前提するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。
【０２７６】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞のようなリポソーム送達系の形態でもまた投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成し得る。
【０２７７】
また本発明の化合物は、化合物分子が結合される個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達してもよい。また本発明の化合物は標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合することもできる。こうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生物分解性ポリマーの一種類、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【０２７８】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体（例えばＡＤＨＤ）による障害または状態の処置が必要とされる場合はいつでも、前述の組成物のいずれかを、当該技術分野で確立された投薬計画に従って投与することができる。
【０２７９】
生成物の１日投薬量は、１日あたりの成体ヒトについて１から１，０００ｍｇまでの広範囲にわたって変動してよい。経口投与のため、該組成物は好ましくは、治療されるべき個体への投薬量の症候的調節のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬物は通常、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重までの投薬量レベルで供給される。好ましくは、該範囲は１日あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重まで、およびとりわけ１日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重までである。該化合物は１日あたり１ないし４回の処方で投与してよい。
【０２８０】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されることができ、そして使用される特定の化合物、製剤の濃度、投与様式、投与様式および疾患状態の進行とともに変動し得る。加えて、患者の齢、重量、食事および投与時期を包含する治療される特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性を生じる。
【０２８１】
本発明で記載する処置法（例えばＡＤＨＤの）は、本明細書に定義するいずれかの化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を使用しても行うことができる。製薬学的組成物は、約５ｍｇから１０００ｍｇの間、好ましくは約１０から５００ｍｇの化合物を含むことができ、そして選択した投与様式に適するいずれかの形態に構成することができる。担体は必要かつ不活性な製薬学的賦形剤を含み、それらには限定するわけではないが結合剤、沈殿防止剤、潤滑剤、風味料、甘味料、保存剤、色素およびコーティングがある。経口投与に適する組成物には、ピル、錠剤、キャプレッツ、カプセル（各々が即時放出、時限放出および徐放性の製剤を含む）、顆粒剤および散剤のような固体形態、ならびに溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁剤のような液体形態を含む。非経口投与には、滅菌溶液、乳液および懸濁剤を含む。
【０２８２】
文献を本明細書を通して引用した。これらの文献は全部、引用により本明細書に編入する。
【実施例】
【０２８３】
実施例
以下の実施例は本発明の限定ではなく具体的説明を意図している。またＮ．Ｓ．Ｍａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，８１１５−１７も参照にされたい。
【０２８４】
一般的実験法：
ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＳＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計のいずれかで得た。１Ｈ  ＮＭＲデータの形式は：テトラメチルシラン参照の低磁場おけるケミカルシフト（ｐｐｍ）（多重項、Ｈｚでのカップリング定数Ｊ、積分）。
【０２８５】
マススペクトルは、示すような正または負のモードのいずれかのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、Ａｇｌｉｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤで得た。分子式について計算した「質量」は、化合物のモノアイソトピックな質量である。
【０２８６】
融点は電熱装置により測定し、そして補正していない。ＩＲスペクトルはＦＴＩＲ分光光度計で記録した。
【０２８７】
実施例Ｉ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０２８８】
【化４８】
2007536270.tif 000050
【０２８９】
この実施例はスキームＩに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである。
【０２９０】
【化４９】
2007536270.tif 000051
【０２９１】
工程Ａ：（４−クロロフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールの調製。２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（１．０ｇ）（３０ｍＬのＴＨＦ中）を、乾燥窒素下で−７８℃にてｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ、１１．３ｍＬ）で処理した。１５分間撹拌した後、反応混合物を０℃に暖めた。３０分後、反応物を−７８℃に冷却し、そして４−クロロベンズアルデヒド（１．５ｇ）（２０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。１時間後、反応をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてゆっくりと室温（ｒｔ）に暖めた。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分配した。有機部分を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、そして濾過して白色粉末（４．４ｇ、６６％）として式（Ｉ）の化合物を得た（式中、Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３はチオール（ＳＨ）であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は存在せず、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールとしても知られている。Ｍ  計算値＝２５４；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２５５．分析  Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＳＣｌについての計算値：Ｃ，５１．８７；Ｈ，４．３５；Ｎ，１１．００．実測値：Ｃ，５１．９７；Ｈ，４．２５；Ｎ，１０．８１。
【０２９２】
【化５０】
2007536270.tif 000052
【０２９３】
工程Ｂ：（４−クロロフェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールの調製。実施例Ｉ、工程Ａ（０．１ｇ）からの生成物（４ｍＬのアセトン中）を、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）、続いてジメチルアミノエチルクロライド（０．２ｇ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、溶出液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０．０８ｇ（６９％収率）の式（Ｉ）の化合物を得た（式中、Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている。Ｍ理論値＝３２５；Ｍ＋Ｈ実測値＝３２６．
【０２９４】
工程Ｃ：（４−クロロフェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製。実施例Ｉ、工程Ｂの生成物（０．０７ｇ）（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、ＭｎＯ２（０．０５ｇ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物は珪藻土のパット（５ｇ）を通して濾過し、そして濃縮して（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（０．０６ｇ、８７％）を得た。Ｍ  計算値＝３２３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．６６（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｄｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）。この化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０２９５】
工程Ｄ：スキームＩおよび実施例Ｉ、工程Ａ、ＢおよびＣに従い調製したさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、スキームＩおよび実施例Ｉ、工程Ａ、ＢおよびＣに従い調製し；そして必要に応じて試薬を置き換え、そして反応条件を調整した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づき、有用な生物学的活性を有することが分かった。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物、式中、
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている；Ｍ  計算値＝３３９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３はチオール（ＳＨ）であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は存在せず、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールとしても知られている；Ｍ理論値＝２９８；Ｍ−実測値＝２９８；
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は４−メチルペンチルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−メチルペンチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている；Ｍ理論値＝３３８；Ｍ＋Ｈ実測値＝３３９；
【０２９８】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は４−メチルペンチルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−メチルペンチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝３３６；Ｍ＋Ｈ実測値＝３３７；
【０２９９】
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている；Ｍ  計算値＝３７９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３８０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｓ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｍ，６），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３はテトラヒドロピラン−２−イルオキシであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノールとしても知られている；Ｍ  計算値＝３８２；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３８３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０３０１】
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は２−ヒドロキシエチルであり、そしてＱ１はメチルである；また２−｛５−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル｝−エタノールとしても知られている；Ｍ理論値＝２９８；Ｍ＋Ｈ実測値＝２９９；
【０３０２】
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３はシクロヘキシルスルファニルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−シクロヘキシルスルファニル−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている；Ｍ理論値＝３９６；Ｍ＋Ｈ実測値＝３９７；
【０３０３】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３はテトラヒドロピラン−２−イルオキシであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝３８０；Ｍ＋Ｈ実測値＝３８１；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は２−ヒドロキシエチルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝２９６；Ｍ＋Ｈ実測値＝２９７；
【０３０４】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３はシクロヘキシルスルファニルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−シクロヘキシルスルファニル−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄｍ），７．３９（ｄｍ），３．８２（ｓ），３．４１−３．３８（ｍ），２．９０−２．８１（ｍ）。
【０３０５】
Ｍは水素であり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；またジメチル−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−アミンとしても知られている；Ｍ理論値＝１９９；Ｍ＋Ｈ実測値＝２００。
【０３０６】
実施例ＩＩ：（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０３０７】
【化５１】
2007536270.tif 000053
【０３０８】
この実施例はスキームＩに従う式（Ｉ）の化合物の調製を示す：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである。あるいはこの化合物はスキームＩＩ、ＩＸ、ＸおよびＸＩＶに従い調製することができる。
【０３０９】
【化５２】
2007536270.tif 000054
【０３１０】
工程Ａ：（４−クロロフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールの調製。実施例Ｉ、工程Ａ（０．０９ｇ）からの生成物（２ｍＬのアセトンおよび２ｍＬのＤＭＦ中）を、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ）、続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１１ｇ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物は、溶出液として２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（４−クロロフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（０．０８ｇ、６９％）を得た；Ｍ理論値＝３３０；Ｍ＋Ｈ実測値＝３３１．
【０３１１】
【化５３】
2007536270.tif 000055
【０３１２】
工程Ｂ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製。実施例ＩＩ、工程Ａ（２．１ｇ）からの生成物を、実施例Ｉ、工程Ｃに記載したものと同じ条件（ＭｎＯ２、０．３ｇ）に供して、（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（１．７ｇ、８１％）を得た。
【０３１３】
工程Ｃ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製。実施例ＩＩ、工程Ｂ（０．４２ｇ）からの生成物（２５ｍＬのアセトン中）をＫ２ＣＯ３、続いてジメチルアミン塩酸塩（０．４２ｇ）で処理した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％２Ｍ  ＮＨ３）、（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（２５ｍｇ、６％）を得た。Ｍ  計算値＝３３７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３３８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．７３（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｄｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０−１．９１（ｍ，２Ｈ）。化合物は、［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時に、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶ中の表を参照にされたい）。
【０３１４】
工程Ｄ：スキームＩおよび実施例ＩＩ、工程Ａ、ＢおよびＣに従い調製したさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、スキームＩおよび実施例ＩＩ、工程Ａ、ＢおよびＣに従い調製し；そして必要に応じて試薬を置き換え、そして反応条件を調整した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づき、有用な生物学的活性を有することが分かった。
【０３１５】
式（Ｉ）の化合物、式中、
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は３−クロロプロピルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［２−（３−クロロプロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている；Ｍ理論値＝３７４；Ｍ＋Ｈ実測値＝３７５；
【０３１６】
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている；Ｍ  計算値＝４２３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０３１７】
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は４−モルホリニルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている；Ｍ理論値＝３８１；Ｍ＋Ｈ実測値＝３８２；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は４−モルホリニルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝３７９；Ｍ＋Ｈ実測値＝３８０；
【０３１８】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はシクロヘキシルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［２−（３−シクロヘキシルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝４３５；Ｍ＋Ｈ実測値＝４３６；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はベンジルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また［２−（３−ベンジルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝４４３；Ｍ＋Ｈ実測値＝４４４；
【０３１９】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は４−チオモルホリニルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝４３９；Ｍ＋Ｈ実測値＝４４０；および
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３７７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３７８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．３６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
実施例ＩＩＩ：（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メタノンの調製
【０３２１】
【化５４】
2007536270.tif 000056
【０３２２】
この実施例はスキームＩに従う式（Ｉ）の化合物の調製を示す：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである。
【０３２３】
【化５５】
2007536270.tif 000057
【０３２４】
工程Ａ：（４−ブロモフェニル）−（２−メルカプト−３−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールの調製。実施例Ｉ、工程Ａの調製を、２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（５．０ｇ）および４−ブロモベンズアルデヒド（９．７ｇ）を使用して行い、上記化合物を白色固体（３．０ｇ、２３％）として得た；Ｍ理論値＝２９８；Ｍ＋Ｈ実測値＝２９９．
【０３２５】
【化５６】
2007536270.tif 000058
【０３２６】
工程Ｂ：（４−ブロモフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール。実施例ＩＩＩ、工程Ａ（３．０ｇ）からの生成物を、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．１ｇ）を使用して、実施例ＩＩ、工程Ａに記載したものと同じ条件に供して表題化合物（２．９ｇ、７７％）を無色の油として得た。Ｍ理論値＝３７４；Ｍ＋Ｈ実測値＝３７５．
【０３２７】
【化５７】
2007536270.tif 000059
【０３２８】
工程Ｃ：（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール。実施例ＩＩＩ、工程Ｂの生成物（０．１１ｇ）（５ｍＬのアセトンおよび５ｍＬのＤＭＦ中）を、ピペリジン（０．２２ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ）で処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水性の飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間に分配した。有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧化で濃縮した。残渣を溶出液として２〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２７ｇ、５５％）を得た。Ｍ理論値＝４２３；Ｍ＋Ｈ実測値＝４２４．
【０３２９】
工程Ｄ：（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン。実施例ＩＩＩ、工程Ｃ（０．０５ｇ）の生成物を、実施例Ｉ、工程Ｃに記載したものと同じ条件に供し（ＭｎＯ２、０．０５ｇ）、表題化合物（０．０１ｇ、２０％）を得た。Ｍ  計算値＝４２１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４２２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０３３０】
工程Ｅ：スキームＩおよび実施例ＩＩＩ、工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従い調製したさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、スキームＩおよび実施例ＩＩＩ、工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従い調製し；そして必要に応じて試薬を置き換え、そして反応条件を調整した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づき、有用な生物学的活性を有することが分かった。
【０３３１】
式（Ｉ）の化合物、式中、
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は３−クロロプロピルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［２−（３−クロロプロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている；Ｍ理論値＝３３０；Ｍ＋Ｈ実測値＝３３１；
【０３３２】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３８１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３８２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，８．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−（３，４−ジデヒドロピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−｛２−［３−（３，４−ジデヒドロピペリジン−１−イル）−プロピルスルファニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３７５；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，７Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３４】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は４−チオモルホリニルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−［３−メチル−２−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝３９５；Ｍ＋Ｈ実測値＝３９６；
【０３３５】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−［１，４’］ビピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また［２−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝４６０；Ｍ＋Ｈ実測値＝４６１；および
【０３３６】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は３−クロロプロピルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ理論値＝３７２；Ｍ＋Ｈ実測値＝３７３。
【０３３７】
実施例ＩＶ：（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンの調製
【０３３８】
【化５８】
2007536270.tif 000060
【０３３９】
この実施例はスキームＩＩに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３は２−（１−メチル−ピロリジル）であり、そしてＱ１はメチルである。
【０３４０】
【化５９】
2007536270.tif 000061
【０３４１】
工程Ａ：（４−クロロフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
モノメチルアミン（１８６ｇ、６モル）の−５℃の溶液（２リットルのＥｔ２Ｏ中）に、ｐ−クロロフェナシルブロミド（４６６ｇ、２モル）の溶液（６リットルのＥｔ２Ｏ中）を加えた。添加中、温度を０℃に維持し、そして撹拌を２時間続行した。Ｅｔ２Ｏおよび過剰なアミンを真空下で蒸留し、スラリー（３リットル）とした。このスラリーを冷ホルミル酢酸無水物（これは無水酢酸（８１６ｍＬ）およびギ酸（９８％、３５４ｍＬ）の溶液を加熱することにより調製した）に加えた。混合物を一晩、冷蔵庫に保存した。次いで固体を濾過し、そしてベンゼンで抽出した。エーテルを真空下で蒸留し、そして残渣をベンゼンに溶解し、そして水およびブラインで徹底的に洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥させた。濾過そして溶媒を蒸発させた後、油をＥｔ２Ｏに溶解し、そしてシードした。生成物が沈殿し、そして濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄して付加物８（１５５ｇ）を生じた。この化合物はさらに精製せずに使用した。乾燥ベンゼン（２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（５４．４％、１．０６ｇ）、続いて無水ＥｔＯＨ（１．１５ｇ）を加えた。Ｈ２の発生が収まった後、ギ酸エチル（５．９２ｇ）を加え、続いて付加物８（４．２３ｇ）を加えた。混合物を７２時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そして残渣を水およびベンゼン／Ｅｔ２Ｏ（１：１）で処理した。水性層を酸性化し、そして有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで２回抽出した。合わせた水性抽出物を酸性化し、ＥｔＯＨ（９５％）を溶液が完全に均一になるまで暖めながら加えた。チオシアン酸カリウム（４．０ｇ）を加え、そして蒸気浴上で２．５時間加熱した後、結晶を集めてイミダゾール９（４−クロロフェニル）（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン（０．７ｇ）を得た。Ｍ計算値＝２５２；Ｍ＋Ｈ実測値＝２５３．
【０３４２】
工程Ｂ：（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンの調製実施例ＩＶ、工程Ａからの生成物（０．１５ｇ）を、２−（２−クロロエチル−１−メチルピロリジン塩酸塩（０．１６ｇ）を使用して実施例ＩＩ、工程Ｃに記載されているものと同じ条件に供して、（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン（０．０２５ｇ、１１％）を得た。Ｍ  計算値＝３６３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３６４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．４８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。この化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０３４３】
工程Ｃ：スキームＩＩおよび実施例ＩＶ、工程ＡおよびＢに従い調製したさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩおよび実施例ＩＶ、工程ＡおよびＢに従い調製し；そして必要に応じて試薬を置き換え、そして反応条件を調整した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づき、有用な生物学的活性を有することが分かった。
【０３４４】
式（Ｉ）の化合物、式中、
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は２−メチルプロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３５１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３５２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｍ，９Ｈ），１．０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４５】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は４−（１−メチル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３４９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３５０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−（４−メチル−ピペラジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３９２；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３９３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７−７．７２（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．３２（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０３４７】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３０３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３０４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．１（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０３４８】
実施例Ｖ：（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０３４９】
【化６０】
2007536270.tif 000062
【０３５０】
この実施例はスキームＩＩＩに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである。
【０３５１】
【化６１】
2007536270.tif 000063
【０３５２】
工程Ａ：（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールの調製。実施例Ｉ、工程Ａの生成物（３．３５ｇ）を、ブロモプロパン（１．４ｍＬ）をアルキル化剤として使用することを除き、実施例Ｉ、工程Ｂに記載されているものと同じ条件に供して、（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（２．６９ｇ、７１％）を得た。Ｍ  計算値＝２９６；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２９７．Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２ＯＳＣｌについての計算値：Ｃ  ５６．６５，Ｈ  ５．７７，９．４４；実測値  Ｃ  ５５．８８，Ｈ  ５．８８，Ｎ  ９．８４。
【０３５３】
【化６２】
2007536270.tif 000064
【０３５４】
工程Ｂ：（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノンの調製。実施例Ｖ、工程Ａの生成物（２．６９ｇ）を、実施例Ｉ、工程Ｃ（ＭｎＯ２、３．３９ｇ）に記載されているものと同じ条件に供して、（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン（２．６７ｇ、８５％）を得た。Ｍ  計算値＝２９４；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２９５．分析  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２ＯＳＣｌについての計算値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，５．１３；Ｎ，９．５０．実測値：Ｃ，５７．２３；Ｈ，４．９９；Ｎ，９．４３。
【０３５５】
【化６３】
2007536270.tif 000065
【０３５６】
工程Ｃ：（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（プロパン−１−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製。実施例Ｖ、工程Ｂの生成物（２．２６ｇ）（３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、０℃でｍＣＰＢＡ（５７％、２．５８ｇ）で処理した。２時間後、反応混合物を室温に暖めた。一晩撹拌した後、さらにｍＣＰＢＡ（５７％、１．６ｇ）を加えた。４時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水性の飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機部分を分離し、水性の飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して（４−クロロ−フェニル）−［３−メチル−２−（プロパン−１−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（２．３ｇ、９３％）を得た。Ｍ  計算値＝３２６；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３２７．分析  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ３ＳＣｌについての計算値：Ｃ，５１．４５；Ｈ，４．６３；Ｎ，８．５７．実測値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，４．５５；Ｎ，８．５６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０３５７】
工程Ｄ：（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製。（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（０．０８ｇ）（１０ｍＬのＴＨＦ中）を、ＮａＨ（鉱物油中の６０％、０．０２ｇ）で処理した。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、そして実施例Ｖ、工程Ｃからの生成物（０．１２５ｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機部分を分離し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣は１〜４％のＭａＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）の勾配溶出を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（０．０７ｇ、５１％）を白色固体として得た。Ｍ  計算値＝３７５；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３７６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２３．２，９．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。この化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０３５８】
工程Ｅ：スキームＩＩＩおよび実施例Ｖ、工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従い調製したさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩＩおよび実施例Ｖ、工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従い調製し；そして必要に応じて試薬を置き換え、そして反応条件を調整した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づき、有用な生物学的活性を有することが分かった。
【０３５９】
式（Ｉ）の化合物、式中、
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３はスルホキシド（Ｓ＝Ｏ）であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３はメチルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロ−フェニル）−（２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝２８２；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２８３；
【０３６０】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３４７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３４８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３６１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３はＮＨであり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３２（ｔｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６３】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４０５；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４０６；
【０３６４】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４０５；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４０６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６５】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４１９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４２０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７１（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．３７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６６】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３２１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８−７．７２（ｄｍ  Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｄｍ  Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６７】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルであり、そしてＱ１はメチルである；また４−［５［（４−ブロモベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとしても知られている；Ｍ  計算値＝４７７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４７８；
【０３６８】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３は１−（４−イソプロピルピペラジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−｛２−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン）−１−イル）−エトキシ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４３４；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４３５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．５７（ｄｍ  Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｄｍ  Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．４０（ｍ，８Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６９】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また［３−メチル−２−（３−ピペリジン）−１−イル）−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３２７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３２８；
【０３７０】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はエタン−１−イル−２−イリデンであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル−｛２−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イリデン）−エトキシ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られている；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．５，５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７１】
工程Ｆ：スキームＩＩＩおよび実施例Ｖ、工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤおよびＥに従い調製できるさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、最初にスキームＩＩＩおよび実施例Ｖ、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従い調製して、４−［５［（４−ブロモベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した（上記工程Ｅを参照にされたい）。次いでこの中間体をＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸で標準的なｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル除去の条件下で処理して、式（Ｉ）の化合物を得た。式中：
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ（〜１：１））：δ７．５７（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０３７２】
工程Ｇ：スキームＩＩＩおよび実施例Ｖ、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに従い調製できるさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、最初にスキームＩＩＩおよび実施例Ｖ、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに従い調製して、（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンを調製した（上記工程Ｆを参照にされたい）。次いでこの中間体は、適切なアルデヒドを使用して実施例ＸＶに概説した還元的アミノ化手順に供して、式（Ｉ）の化合物を得た。
式中：
【０３７３】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−｛２−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４３３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４３４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．５７（ｄｍ  Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｄｍ  Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．１８−０．９７（ｍ，６Ｈ）。
【０３７４】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−エチル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｓ，４Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７５】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［２−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），０．８（ｍ，３Ｈ）。
【０３７６】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−メチル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。
【０３７７】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−［１−（３−メチルブチル）−ピペリジル］であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−｛３−メチル−２−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４４７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４４８；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１’−イソプロピル−［１，４’］ビピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［２−（１’−イソプロピル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝５０２；Ｍ＋Ｈ  実測値＝５０３；および
【０３７８】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−シクロヘキシル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−ブロモフェニル）−［２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４５９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０３７９】
実施例ＸＩ：（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０３８０】
【化６４】
2007536270.tif 000066
【０３８１】
この実施例はスキームＩＸに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルであり、そしてＱ１はメチルである。
【０３８２】
【化６５】
2007536270.tif 000067
【０３８３】
工程Ａ：１−メチル−２−フェニルスルファニル−１Ｈ−イミダゾールの調製。１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．００ｍＬ）の撹拌した−７８℃の溶液（１２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１５．０ｍＬ、ヘキサン中の２．５０Ｍ）を加えた。反応溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、そしてジフェニルジスルフィド（８．２１ｇ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、そして４５分間にわたり室温に暖めた。水（２５．０ｍＬ）を加え、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、そして有機層を水（２×５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン／アセトン）、表題化合物（５．８５ｇ）を得た。
【０３８４】
【化６６】
2007536270.tif 000068
【０３８５】
工程Ｂ：（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−フェニルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールの調製。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．５４ｍＬ）（５０．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２０．０ｍＬ）の撹拌した−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．００ｍＬ、ヘキサン中の２．５０Ｍ）を加えた。溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、そして実施例ＸＩ、工程Ａの生成物（３．８１ｇ）の溶液（５．００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を−７８℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、そして室温で１２時間撹拌した。水（１０，０ｍＬ）を加え、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６５０ｍＬ）に溶解し、そして有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン／アセトン）、表題化合物（４．６０ｇ）を得た。
【０３８６】
【化６７】
2007536270.tif 000069
【０３８７】
工程Ｃ：（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−フェニルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンの調製。実施例ＸＩ、工程Ｂの生成物（１．００ｇ）の撹拌溶液（２５０．０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＭｎＯ２（３．０２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン／アセトン）、表題化合物（６２０ｍｇ）を得た。
【０３８８】
【化６８】
2007536270.tif 000070
【０３８９】
工程Ｄ：（２−ベンゼンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノンの調製。実施例ＸＩ、工程Ｃの生成物（６２０ｍｇ）の撹拌溶液（１００ｍＬのＥｔ２Ｏ中）に、室温で３−クロロペルオキシ安息香酸（５７％、２．８６ｇ）を加えた。反応溶液を室温で６時間撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ（６５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、そしてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン／アセトン）、表題化合物を含有する物質（８０２ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３９０】
工程Ｅ：（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製。１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（３０１ｍｇ）の撹拌溶液（１０．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に、室温でＮａＨ（鉱物油中の６０％分散物、７６．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そして実施例ＸＩ、工程Ｄの生成物（１５０ｍｇ）の溶液（１．００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を室温で１８分間撹拌し、そして水（１．００ｍＬ）を加えた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０．０ｍＬ）、そして水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、ＭｅＯＨ中の２Ｍ）、表題化合物（８２．０ｍｇ）を得た。Ｍ  計算値＝３６１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８３−７．７６（ｄｍ  Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｄｍ  Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。この化合物は、［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０３９１】
工程Ｆ：スキームＩＸおよび実施例ＸＩ、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従い調製できるさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＸおよび実施例ＸＩ、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従い調製し、そして必要に応じて試薬を置き換え、そして反応条件を調整した。この化合物は、［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ値（ｎＭ）に基づき、有用な生物学的活性を有することが分かった。
【０３９２】
（Ｉ）の化合物、式中：
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはメチルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また１−［２（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝２４１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９３】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３３７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３３８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．７３（ｄｍ  Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｄｍ  Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０３９４】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４０９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４１０；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはメチルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はプロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また１−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝２６５；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２６６；および
【０３９５】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３７７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３７８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５−７．７９（ｄｍ  Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９６】
工程Ｇ：スキームＩＸおよび実施例ＸＩ、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従い調製できるさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、最初にスキームＩＸおよび実施例ＸＩ、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従い調製して、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が２−（１，３−ジオキソラニル）であり、そしてＱ１がメチルである化合物（すなわち（４−クロロフェニル）−［２−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン）を調製した。Ｍ  計算値＝３６６；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３６７。この中間体のジオキソランは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）の標準的な温和条件下で除去された。引き続き、塩基性成分としてピペリジンを使用して、実施例ＸＶに記載した還元的アミノ化条件により、式（Ｉ）の化合物を提供した；式中：
【０３９７】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−ブチルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルである；また（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−ピペリジン−１−イル−ブチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている：Ｍ  計算値＝３９１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３９２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０３９８】
実施例ＸＩＩ：［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノンの調製
【０３９９】
【化６９】
2007536270.tif 000071
【０４００】
この実施例はスキームＸに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは１−ナフタレニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はプロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである。
【０４０１】
【化７０】
2007536270.tif 000072
【０４０２】
工程Ａ：２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの調製。１−メチル−２−フェニルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール（実施例ＸＩの工程Ａの生成物）（３．００ｇ）の撹拌溶液（１５０ｍＬのＥｔ２Ｏ中）に、室温で３−クロロペルオキシ安息香酸（５７％、２２．７ｇ）を加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、そしてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン／アセトン）、表題化合物（２．２１ｇ）を得た。
【０４０３】
【化７１】
2007536270.tif 000073
【０４０４】
工程Ｂ：１−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジンの調製。３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（３．１９ｇ）の撹拌溶液（５０．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に、室温でＮａＨ（鉱物油中の６０％分散物、８００ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、そして実施例ＸＩＩ、工程Ａからの生成物（９９０ｍｇ）の溶液（２０．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を２０時間、加熱還流し、そして室温に冷却した。水（１０．０ｍＬ）を加え、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解し、そして有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＣＨＣｌ３／ＮＨ３）、７７８ｍｇの式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍは水素であり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである）を得た。これは１−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジンとしても知られている。Ｍ  計算値＝２２３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２２４。
【０４０５】
【化７２】
2007536270.tif 000074
【０４０６】
工程Ｃ：［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノールの調製。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１４０ｍｇ）（５．００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５０ｍＬ）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４６７μＬ、ヘキサン中の１．９２Ｍ）を加えた。溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、そして実施例ＸＩＩ、工程Ｂの生成物（１００ｍｇ）の溶液（１．００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、そして１−ナフトアルデヒド（１０６ｍｇ）の溶液（１．００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を−７８℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、そして室温で１８時間撹拌した。水（１．００ｍＬ）を加え、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）に溶解し、そして有機層はバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔｅ  １００５カートリッジを使用して水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、ＭｅＯＨ中の２Ｍ）、表題化合物を含有する物質（３５．０ｍｇ）を得，これをさらに精製せずに使用した。
【０４０７】
工程Ｄ：［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノンの調製。実施例ＸＩＩ、工程Ｃの生成物（３５．０ｍｇ）の撹拌溶液（５．００ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中）に、室温でＭｎＯ２（８５％、活性化、４７．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして珪藻土で濾過した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、ＭｅＯＨ中の２Ｍ）、表題化合物を得た（８．００ｍｇ）。Ｍ  計算値＝３７７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３７８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，２Ｈ）。この化合物は、［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０４０８】
工程Ｅ：スキームＸおよび実施例ＸＩＩ、工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従い調製したさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、スキームＸおよび実施例ＸＩＩ、工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従い調製し、そして必要に応じて試薬を置き換え、そして反応条件を調整した。この化合物は、［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ値（ｎＭ）に基づき、有用な生物学的活性を有することが分かった。
【０４０９】
（Ｉ）の化合物、式中：
【０４１０】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはメチルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はプロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また１−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝２６５；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２６６；
【０４１１】
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはメチルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はプロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また１−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノールとしても知られている；Ｍ  計算値＝２６７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２６８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，７Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）；
【０４１２】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは４−メトキシフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−メトキシフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３５７；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３５８；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは４−ピリジルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−４−イル−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３２８；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３２９；
【０４１３】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは３−ピリジルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３２８；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３２９；
【０４１４】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは２−ピリジルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３２８；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６９−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）；
【０４１５】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはシクロヘキシルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；またシクロヘキシル−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３３３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３３４；
【０４１６】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは４−ビフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；またビフェニル−４−イル−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４０３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４０４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０４１７】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは水素であり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである；また３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−カルボアルデヒドとしても知られている；Ｍ  計算値＝２５１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝２５２；
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭは３，５−ジクロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている；Ｍ  計算値＝４１１；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４１２；
【０４１８】
Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭは４−シアノフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また４−｛ヒドロキシ−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メチル｝−ベンゾニトリルとしても知られている；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ），７．４８（ｄ），６．２０（ｓ），５．７２（ｓ），３．１３（ｓ），０．９６（ｄ）。
【０４１９】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは３，５−ジクロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４０９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４１０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２０】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは２−クロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３７５；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２１】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは４−シアノフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また４−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−ベンゾニトリルとしても知られている；Ｍ  計算値＝３６６；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３６７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．７５（ｄｍ  Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６８（ｄｍ  Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２２】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは３−クロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（３−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３７５；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｄｍ  Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２３】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝４０９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝４１０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．７７（ｄｍ  Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２４】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは４−ニトロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３８６；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３８７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７−８．２３（ｄｍ  Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．８１（ｄｍ  Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２５】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは４−フルオロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３５９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２６】
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭは４−イソプロピルフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである；また（４−イソプロピルフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３８３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３８４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．２３−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｄｍ  Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２７】
実施例ＸＩＩＩ：｛３−［５−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−プロピル｝−ジメチル−アミンの調製
【０４２８】
【化７３】
2007536270.tif 000075
【０４２９】
この実施例はスキームＶＩＩに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−ＣＨ２ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである。
【０４３０】
実施例ＩＩ、工程Ｃからの生成物（０．０４ｇ）（１ｍＬのｎ−ブタノール中）を、カリウムｔ−ブトキシド（０．０３ｇ）、次いでヒドラジン（０．０１１ｍＬ）で処理した。１６時間、１２０℃に加熱した後、混合物を室温に冷却し、そしてブライン（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。層が分離し、そして有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（１〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、表題化合物（０．０１７ｇ、４５％）を得た。Ｍ  計算値＝３２３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。この化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０４３１】
実施例ＸＩＶ：（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシムの調製
【０４３２】
【化７４】
2007536270.tif 000076
【０４３３】
この実施例はスキームＶＩＩＩに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである。
【０４３４】
実施例ＩＩ、工程Ｃからの生成物（０．０７ｇ）（２ｍＬのＥｔＯＨ中）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７ｇ）、次いでピリジン（０．０８ｍＬ）で処理した。１６時間、８０℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで残渣を水（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。層が分離し、そして有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水性部分を固体のＮａＨＣＯ３で溶液がｐＨ７になるまで処理した。水性部分をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜５％の２Ｍ  ＮＨ３）、表題化合物をオキシム異性体の混合物（０．０１ｇ、１４％）として得た。Ｍ  計算値＝３５２；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３５３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３７（ｍ，１．４Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１．３Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１．３Ｈ），６．９９（ｓ，０．６Ｈ），６．６２（ｓ，０．４Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）。この化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０４３５】
実施例ＸＶ：［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
【０４３６】
【化７５】
2007536270.tif 000077
【０４３７】
この実施例はスキームＸＩＩに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−ＣＨ２ＲＭであり、ＲＭは１−ピペリジルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである。
【０４３８】
３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（１０．０ｍｇ）およびピペリジン（３．４１ｍｇ）の撹拌溶液（１，２−ジクロロエタン中）に、室温でホウ酸水素トリアセトキシナトリウム（１２．７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そしてさらにＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）、そして水（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＭｅＯＨ中のＣＨＣｌ３／２Ｍ  ＮＨ３）、表題化合物（１．００ｍｇ）を得た。Ｍ  計算値＝３２０；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３２１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．５７−２．３８（ｍ，１０Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４１（ｍ，１２Ｈ）。この化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０４３９】
実施例ＸＶＩ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルフィニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０４４０】
【化７６】
2007536270.tif 000078
【０４４１】
この実施例はスキームＸＩに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３はＳ（Ｏ）であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである。
【０４４２】
工程Ａ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルフィニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製。（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノン（１３５ｍｇ）の撹拌溶液（４．００ｍＬの氷酢酸中）に、室温でＨ２Ｏ２（８２．０μＬ；水中３０重量％）を加えた。反応溶液を室温で４８時間撹拌し、そして水（１０．０ｍＬ）を加えた。溶液はＮａＯＨ（水中２５％）を使用してｐＨ＝１２とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ、２×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０．０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＭｅＯＨ中のＣＨＣｌ３／２Ｍ  ＮＨ３）、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。Ｍ  計算値＝３５３；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ）。この化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで評価した時、有用な生物学的活性を示した（実施例ＸＸＶの表を参照にされたい）。
【０４４３】
工程Ｂ：スキームＸＩおよび実施例ＸＶＩ、工程Ａに従い調製したさらなる化合物。以下の式（Ｉ）の化合物は、スキームＸＩおよび実施例ＸＶＩ、工程Ａに従い調製し、そして必要に応じて試薬を置き換え、そして反応条件を調整した。
【０４４４】
（Ｉ）の化合物、式中：
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３はＳ（Ｏ２）であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている；Ｍ  計算値＝３６９；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３７０；Ｋｉ＝１００００；および
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３はＳ（Ｏ２）であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３はジメチルアジノイルであり、そしてＱ１はメチルである；また（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシドとしても知られている；Ｍ  計算値＝３８５；Ｍ＋Ｈ  実測値＝３８６；Ｋｉ＝１００００。
【０４４５】
実施例ＸＶＩＩ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンマレイン酸塩の調製
【０４４６】
【化７７】
2007536270.tif 000079
【０４４７】
この実施例はスキームＸＩＩＩａ−ｂ、およびＸＩＶに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示する：式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである。
【０４４８】
【化７８】
2007536270.tif 000080
【０４４９】
工程Ａ：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの調製。磁気撹拌棒および窒素の入口を備えた３００ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ−メチルイミダゾール（４．１ｇ、０．０５モル）および無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。撹拌を開始し、そして溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２２ｍＬ、０．０５５モル）をシリンジを介して加え、黄金色の溶液を生じた。この溶液を３０分間撹拌した時、ヘキサクロロエタン（１３ｇ、０．０５５モル）溶液（２５ｍＬのＴＨＦ中）を、シリンジを介してゆっくり加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そして次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチした。冷却浴を取り外し、そして反応フラスコが室温に達した時、内容物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄しながら５００ｍＬの分別漏斗に移した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、油状残渣を得た。粗生成物を減圧下で蒸留して２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．７５ｇ、８０％）を無色の液体として得た。ｂｐ５４℃／２トル．ＩＲ（フィルム）：１５１５，１４２０，１３６７，１２７７，１１２７，９１２，７４０，６８９，６６５ｃｍ−１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３２．４，１２８．０，１２２．３，３３．５，ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ４Ｈ６ＣＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋について計算されたｍ／ｚ，１１７．０２２３，実測値，１１７．０２２０。
【０４５０】
【化７９】
2007536270.tif 000081
【０４５１】
工程Ｂ：４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製。磁気撹拌棒、窒素の入口およびさらなる漏斗を備えた１リットルの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｇ、０．２０モル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（２４ｇ、０．２０モル）を加え、次いで４−クロロベンゾイルクロライド（３５．８ｇ、０．２モル）の溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応物を室温に暖め、そして一晩撹拌した。反応混合物を飽和の水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を分別漏斗に移し、層を分離し、そして水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させてベンズアミドを無色の油として得た（３７ｇ、９２％）。ＩＲ（フィルム）：２９３５，１６３９，１５９３，１４６０，１４１５，１２１２，１０９０，１０１５，８８７，８３８，７４７，７３０ｃｍ−１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．２，１３７．３，１３２．９，１３０．５，１２８．８，６１．７，３４．１．ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ９Ｈ１１ＣＩＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋について計算されたｍ／ｚ，２００．０４７８；実測値，２００．０４８４。
【０４５２】
【化８０】
2007536270.tif 000082
【０４５３】
工程Ｃ：（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノンの調製。磁気撹拌棒、窒素の入口およびさらなる漏斗を備えた１リットルの３首丸底フラスコに、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１５ｇ、０．１２８モル）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、５４ｍＬ、０．１３５モル）を加えた。生じた淡黄色の懸濁液を１時間撹拌し、そして４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２７ｇ、０．１３５モル）の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応物を室温に暖めた。反応混合物を飽和の水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、分別漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（１．５リットル）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を結晶固体として得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化により、所望のケトン（３１．２ｇ、９７％）を白色の結晶固体として得た。ｍｐ１７３−１７４℃．ＩＲ（フィルム）：１６３９，１５８９，１５１７，１３９５，１３７７，１２５３，１１８６，９０２，８４１，７５６，７３８，６９５，６７６ｃｍ−１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８３．３，１４０．３，１３９．５，１３９．２，１３６．３，１３１．２，１３０．４，１２８．９，３３．５．ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＣＩ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋について計算されたｍ／ｚ，２５５．００９２；実測値，２５５．０１０４．分析  Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏについての計算値：Ｃ，５１．８；Ｈ，３．０６；Ｎ，１０．９３．実測値：Ｃ，５２．０８；Ｈ，３．１６；Ｎ，１０．９０。
あるいはこの工程は、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの代わりに４−クロロベンゾイルクロライドを使用して行われる。
【０４５４】
【化８１】
2007536270.tif 000083
【０４５５】
工程Ｄ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製。磁気撹拌棒、窒素の入口およびさらなる漏斗を備えた１リットルの３首丸底フラスコに、ＮａＨ（１．４５ｇ、０．０６１モル）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を入れた。撹拌した懸濁液を０℃に冷却し、そして（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（９．５ｇ、０．０６モル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応物を室温に暖めた。２時間後、（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（１５．５６ｇ、０．０６１モル）の溶液（１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を６０℃で撹拌し、そして４〜８時間毎にＨＰＬＣで監視した。３６時間後、反応が完了したと判断した。反応混合物を室温に冷却し、氷水を注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて粗物質を茶色い固体として得た。ＥｔＯＡｃからの再結晶化により、所望の生成物（１７．５ｇ、７８％）を白色の結晶固体として得た。ｍｐ１２６−１２７℃．ＩＲ（フィルム）：２９６３，１６１５，１５８５，１５２９，１４８１，１３６２，１２８７，１２１３，１１７３，１１０４，１０２０，８９７，８４６，７２７，６９８ｃｍ−１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８３．４，１５７．０，１３８．３，１３８．２，１３７．３，１３０．２，１２８．７，１２７．１，７４．９，５４．６，４８．４，３５．９，３０．７，２９．１，１８．３．ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２０Ｈ２７ＣＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋について計算されたｍ／ｚ，３７６．１７９２；実測値，３７６．１８０１．分析  Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，６３．９１；Ｈ，６．９７；Ｎ，１１．１７．実測値：Ｃ，６３．５５；Ｈ，６．７７；Ｎ，１１．０５。
【０４５６】
工程Ｅ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンマレイン酸塩の調製。磁気撹拌棒、窒素の入口、還流冷却器およびさらなる漏斗を備えた５００ｍＬの３首丸底フラスコに、（４−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（１５．４ｇ、４０．９６モル）、ＥｔＯＨ（１７０ｍｌ）、およびマレイン酸（４．７５ｇ、４０．９６ｍＬ）を入れた。混合物は透明溶液が得られるまで、７０〜７５℃で加熱マントル上で加熱した。熱源を取り外し、そして反応混合物を室温に冷却した。溶液を２リットルのビーカーに移し、２５ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。溶液を激しく撹拌しながら７５０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈した。形成した白色沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて白色粉末としてマレイン酸塩を得た。水からの再結晶化により、マレイン酸塩を無色の針状物質（１８．８ｇ、９３％）として得た。ｍｐ１６１−１６２℃．ＩＲ（フィルム））：２９６３，１６２５，１５８６，１５３２，１４６６，１３６１，１２５７，１１７２，１０８７，１０２５，９５６，７５７，６９８ｃｍ−１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｂｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８３．９，１６９．７，１５６．６，１３８．８，１３８．２，１３７．５，１３６．０，１３０．６，１２９．１，１２７．７，７３．２，５７．９，４８．３，３４．４，３１．１，２６．０，１７．０．分析  Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ６についての計算値：Ｃ，５８．２１；Ｈ，６．０７；Ｎ，８．３５．実測値：Ｃ，５８．６；Ｈ，６．０７；Ｎ，８．３５。
【０４５７】
実施例ＸＶＩＩＩ：（４−クロロフェニル）−｛２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メタノンの調製
【０４５８】
【化８２】
2007536270.tif 000084
【０４５９】
この実施例はスキームＸＩＩＩａ−ｂおよびＸＩＶに従う式（Ｉ）の化合物の調製を教示し、式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３はＮＨであり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである。
【０４６０】
（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（１当量）の溶液（ＴＨＦ中の０．２Ｍ）に、Ｃ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）メチルアミン（１．５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を加える。混合物は、ＨＰＬＣ分析が出発材料の消費を示すまで加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、そして飽和の水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する（２×）。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗物質をクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製して、所望の生成物を得る。
【０４６１】
実施例ＸＩＸ：（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメタノンの別の調製
【０４６２】
【化８３】
2007536270.tif 000085
【０４６３】
この実施例はスキームＸＩＩＩａ−ｂおよびＸＩＶに従う式（Ｉ）の化合物の調製を示し、式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである。
【０４６４】
３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−チオール（１．５当量）の溶液（ＴＨＦ中の０．２Ｍ）に、ＮａＨ（油中の６０％分散物、１．５当量）を加える。３０分後、（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（１当量）（ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下する。混合物は、ＨＰＬＣ分析が出発材料の消費を示すまで加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和の水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する（２×）。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗物質をクロマトグラフィーまたは結晶化により精製して、所望の生成物を得る。次いでこの物質を酸化して、実施例ＸＶＩ、スキームＸＩに記載されているように対応するスルホキシド（Ａ３がＳ（Ｏ）である）、またはスルホン（Ａ３がＳ（Ｏ２）である）を形成する。
【０４６５】
実施例ＸＸ：（３−フルオロ−フェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノールの調製
【０４６６】
【化８４】
2007536270.tif 000086
【０４６７】
この実施例はスキームＸＶに従う式（Ｉ）の化合物の調製を示し、式中、Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｍ−フルオロフェニルであり、Ａ３はＮＨであり、Ｌ３はｎ−プロピルであり、Ｑ３は１−ピペリジルであり、そしてＱ１はメチルである。
【０４６８】
【化８５】
2007536270.tif 000087
【０４６９】
工程Ａ：（３−フルオロ−フェニル）−（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールの調製。磁気撹拌棒、窒素の入口およびさらなる漏斗を備えた１リットルの３首丸底フラスコに、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）およびＴＨＦ（０．５Ｍ）を加える。反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１．０５当量）を加える。生じた混合物を１時間撹拌し、そして次に３−フルオロベンズアルデヒド（１．０５当量）溶液（ＴＨＦ中の２．５Ｍ）を滴下する。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応物を室温に暖めた。反応混合物は飽和の水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、分別漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を得る。この物質を再結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０４７０】
工程Ｂ：（３−フルオロ−フェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノールの調製。（３−フルオロ−フェニル）−（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（１当量）の溶液（ＴＨＦ中の０．２Ｍ）に、３−ピペリジン−１−イルプロピルアミン（１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を加える。混合物は、ＨＰＬＣ分析が出発材料の消費を示すまで加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和の水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する（２×）。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗物質をクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製して、所望の生成物を得る。別の態様：
【０４７１】
【化８６】
2007536270.tif 000088
【０４７２】
工程Ａ’：２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド。磁気撹拌棒、窒素の入口およびさらなる漏斗を備えた１リットルの３首丸底フラスコに、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）およびＴＨＦ（０．５Ｍ）を加える。反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１．０５当量）を加える。生じた混合物を１時間撹拌し、そして次いでＤＭＦ（１．０５当量）の溶液（ＴＨＦ中の２．５Ｍ）を滴下する。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応物を室温に暖める。反応混合物は飽和の水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、分別漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を得る。この物質を再結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０４７３】
工程Ｂ’：（３−フルオロ−フェニル）−（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール。１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１当量）の−７８℃溶液（ＴＨＦ中の０．２Ｍ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１．０５当量）を加える。生じた混合物を１時間撹拌し、そして次に２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（１．０５当量）の溶液（ＴＨＦ中の２．５Ｍ）を滴下する。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応物を室温に暖める。反応混合物を飽和の水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、分別漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ生成物を得る。この物質を再結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０４７４】
工程Ｃ’：上記工程Ｂに記載した通り。
【０４７５】
実施例ＸＸＩ：（３−フルオロ−フェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノールの調製
【０４７６】
【化８７】
2007536270.tif 000089
【０４７７】
この実施例はスキームＸＶに従う式（Ｉ）の化合物の調製を示し、式中、Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｍ−フルオロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３は存在せず、Ｑ３は４−（１−メチル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである。
【０４７８】
【化８８】
2007536270.tif 000090
【０４７９】
工程Ａ：５−［（３−フルオロ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール。（３−フルオロ−フェニル）−（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（１当量）の０℃溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中、０．１Ｍ）に、トリエチルアミン（１．７当量）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．５当量）、そして４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５当量）を加える。生じた溶液を室温に暖め、そして一晩撹拌する。溶液を飽和の水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗物質をＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０４８０】
【化８９】
2007536270.tif 000091
【０４８１】
工程Ｂ：４−｛５−［（３−フルオロ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル｝−１−メチル−ピリジン。１−メチルピペリジン−チオール（１．５当量）の０℃溶液（ＴＨＦ中、０．２Ｍ）に、ＮａＨ（油中の６０％分散物、１．５当量）を加える。３０分後、５−［（３−フルオロ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）（ＴＨＦ中、１Ｍ）を滴下する。混合物は、ＨＰＬＣ分析が出発材料の消費を示すまで加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和の水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する（２×）。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗物質をＨＰＬＣまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４８２】
工程Ｃ：（３−フルオロ−フェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール。４−｛５−［（３−フルオロ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル｝−１−メチル−ピペリジン（１当量）の溶液（ＴＨＦ中、０．２Ｍ）を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２当量）で処理する。反応が完了したら、溶液を飽和の水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗物質をクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製する。
【０４８３】
次いでこの物質を酸化して、実施例ＸＶＩ、スキームＸＩに記載されたように対応するスルホキシド（Ａ３がＳ（Ｏ）である）か、またはスルホン（Ａ３がＳ（Ｏ２）である）を形成する。
【０４８４】
実施例ＸＸＩＩ：（３−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノールの調製
【０４８５】
【化９０】
2007536270.tif 000092
【０４８６】
この実施例はスキームＸＶに従う式（Ｉ）の化合物の調製を示し、式中、Ｍは−ＣＨＯＨＲＭであり、ＲＭはｍ−フルオロフェニルであり、Ａ３は酸素であり、Ｌ３はメチルであり、Ｑ３は４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１はメチルである。
【０４８７】
【化９１】
2007536270.tif 000093
【０４８８】
工程Ａ：４−｛５−［（３−フルオロ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシメチル｝−１−イソプロピル−ピペリジン。（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（１当量）の０℃溶液（ＴＨＦ中、０．１Ｍ）に、ＮａＨ（１．０１当量）を加える。冷却浴を取り外し、そして反応物を室温に暖める。２時間後、５−［（３−フルオロ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０１当量）の溶液（乾燥ＴＨＦ中、０．６Ｍ）を加える。次いで反応混合物を６０℃に加熱する。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて粗物質を得る。粗物質をクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製する。
【０４８９】
工程Ｂ：（３−フルオロ−フェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール。４−｛５−［（３−フルオロ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシメチル｝−１−イソプロピル−ピペリジン（１当量）の溶液（ＴＨＦ中、０．２Ｍ）を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２当量）で処理する。反応が完了した時、溶液を飽和の水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗物質をクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製する。
【０４９０】
実施例ＸＸＩＩＩ：４級窒素置換基を持つ式（Ｉ）の化合物の誘導体の調製
式：
【０４９１】
【化９２】
2007536270.tif 000094
【０４９２】
式中、置換基に関する記号は本明細書に定義するとおりである、
の化合物を、本明細書中のスキームＸＩＩＩａ−ｂ、ＸＩＶ、ＸＶ、前記実施例およびその均等物に記載されている２−および５−置換位置選択性を用いて調製する。置換基−Ｌｎｋ１−Ｃ（ＲＲ１）（ＡＲ）−Ｌｎｋ２−Ｎ＋（ＱＳ１）（ＱＳ２）（ＱＳ３）および−Ｃ（Ｏ）−Ｌｎｋ３−ＡＣＳは、例えば米国特許第６，３８０，３９６号および同第６，２０７，６７８号明細書の中のスキーム１〜５、およびその具体的実施例に記載されているように調製する。
【０４９３】
実施例ＸＸＩＶ：２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の調製
【０４９４】
【化９３】
2007536270.tif 000095
【０４９５】
磁気撹拌棒、窒素の入口およびさらなる漏斗を備えた１リットルの３首丸底フラスコに、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）およびＴＨＦ（０．５Ｍ）を加える。反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、１．０５当量）を加える。生じた混合物を１時間撹拌し、そして次にＣＯ２溶液をこの溶液に通気する。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応物を室温に暖める。反応混合物は飽和の水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、分別漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を得る。この物質を再結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０４９６】
実施例ＸＸＶ
本発明の化合物のヒスタミンＨ３受容体結合効力は、ヒトヒスタミンＨ３受容体、Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１１０７を使用して測定した。ヒト受容体を使用したスクリーニングは、ヒトの疾患を処置する新規治療の同定に特に重要である。結合アッセイに先立ち、例えばラットのシナプトソーム（Ｇａｒｂａｒｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２，２６３，３０４）、ラットの皮質膜（Ｗｅｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，６１０）およびモルモットの脳（Ｋｏｒｔｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，９７８）を参照した（ｒｅｌｉｅｄ  ｏｎ）。ヒトＨ３受容体活性を齧歯類および霊境類のＨ３受容体と比較する最近の比較研究では、ヒト受容体に関してそれぞれ齧歯類および霊境類の受容体の薬理学とは有意な差異が示された。（Ｗｅｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，２３３；Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００，２９３，７７１−７７８。）
【０４９７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
Ａ．ヒトヒスタミン受容体での細胞のトランスフェクション
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のコンフルエントな単層を含む１０ｃｍ組織培養皿をトランスフェクションの２日前に分割した。滅菌技術を使用して培地を除去し、そしてトリプシンの添加により細胞を皿からはがした。次いで細胞の１／５を新しい１０ｃｍ皿に入れた。細胞は、１０％ウシ胎児血清を含む最小必須培地イーグル（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉａ  Ｅａｇｌｅ）中で、５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベータ中で増殖させた。２日後に細胞はおよそ８０％コンフルエントとなった。トリプシンを用いてこれらを皿から取り出し、そして臨床遠心機中でペレットにした。次いでペレットを４００μＬの完全培地に再懸濁し、そして電極間に０．４ｃｍの空隙をもつ電気穿孔キュベットに移した（バイオラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）＃１６５−２０８８）。１マイクログラムのスーパーコイル化Ｈ３受容体ｃＤＮＡを細胞に添加し、そして混合した。電気穿孔の電圧を０．２５ｋＶに設定し、キャパシタンスは９６０μＦに設定した。電気穿孔後、細胞を１０ｍＬの完全培地で希釈し、そして４枚の１０ｃｍ皿に播いた。電気穿孔の効率の変動性のため、４種の異なる濃度の細胞を播いた。使用した比は；１：２０、１：１０、１：１５で、細胞の残りを４枚目の皿に添加した。細胞は選択培地（６００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含む完全培地）を添加する前に２４時間回復させた。１０日後に細胞の生存コロニーについて皿を分析した。十分に孤立したコロニーを含む皿を使用した。個々のコロニーからの細胞を単離し、そして試験した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、それらがアデニル酸シクラーゼの阻害について効率的な結合（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を生じるので使用した。ヒスタミンに応答するアデニル酸シクラーゼの最も強い阻害を与えたクローンをさらなる研究に使用した。
【０４９８】
Ｂ．［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを２０ｍＭトリスＨＣｌ／０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で均一化した。８００ｇの回転からの上清を収集し、３０，０００ｇで３０分間再遠心分離した。ペレットを５０ｍＭトリス／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で再度均一化した。膜を０．８ｎＭ［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン＋／−試験化合物とともに２５℃で４５分間インキュベーションし、そしてＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．３％ポリエチレンイミンで前処理した）での迅速濾過、次いで氷冷緩衝液での４回の洗浄により収集した。フィルターを乾燥し、４ｍＬのシンチレーションカクテル加え、そして次に液体シンチレーションカウンターでカウントした。１０μＭヒスタミンを用いて非特異的結合を定めた。ＰＫｉ値は８００ｐＭのＫＤおよび８００ｐＭのリガンド濃度（［Ｌ］）に基づき、式：
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））
に従って計算した。
【０４９９】
【表２】
2007536270.tif 000096
【０５００】
【表３】
2007536270.tif 000097
【０５０１】
【表４】
2007536270.tif 000098
【０５０２】
本明細書に引用した参考文献は、参照により本明細書に編入する。本発明を具体的に詳細し、そして実際に行うことができる様式で例示したが、当業者には関与する基本的原理の数え切れない変更、応用、修飾および拡張が本発明の精神および範囲から逸脱せずに成されることが明らかである。前述の記載は単に例示のためであり、本発明が本明細書に記載し、そして示される具体的形式または計画に限定されないと理解されるべきである。
【国際調査報告】
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