(57)【要約】  本発明は、薬理活性を有する新規のキノリン化合物、それらの調製方法、それらを含む組成物、ならびに、ＣＮＳおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007506704.tif 000011
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールもしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロシクリルであるか、またはＲ１はＲ２に結合されて、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３もしくは（ＣＨ２）４基を形成し；
ここで、Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は、所望により、１またはそれ以上（例えば、１、２もしくは３）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノもしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、１ないし４の整数であり、そのうち、ｍが１より大きい整数の場合には、２つのＲ２基がむしろ結合されて、ＣＨ２、（ＣＨ２）２もしくは（ＣＨ２）３基を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルもしくは−ＣＯＮＲ６Ｒ７基であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素と一緒になって、含窒素ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよく；
ｎは、１ないし３の整数であり；
ｐは、１もしくは２であり；
Ｊは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＲ８）、ＮＲ９、ＳＯ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールもしくは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基であり；
ここで、Ａのアリールおよびヘテロアリール基は、所望により、１またはそれ以上（例えば、１、２もしくは３）の置換基により置換されてもよく、該置換基は、同じであってもまたは異なってもよく、かつ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＣＯＮＲ１０Ｒ１１もしくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、含窒素ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
３−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−（１−ピペラジニル）キノリン；
（３−クロロフェニル）［８−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］メタノン；
３−（フェニルオキシ）−８−（１−ピペラジニル）キノリン；
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の化合物および医薬上許容されるキャリアーまたは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４】
治療における使用のための、請求項１または請求項２記載の、化合物。
【請求項５】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置における使用のための、請求項１または請求項２記載の、化合物。
【請求項６】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置もしくは予防のための医薬の製造における、請求項１もしくは請求項２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置における使用のための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置方法であって、安全かつ治療的に有効量の、請求項１もしくは請求項２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、その必要のある患者へ投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬理活性を有する新規のキノリン化合物、それらの調製方法、それらを含む組成物、ならびに、ＣＮＳおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＪＰ  ０２２６２６２７（日本合成ゴム株式会社）は、波長変換素子として有用な一連の置換キノリン誘導体を記載している。ＷＯ  ００／４２０２６（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）は、ＧＬＰ−１アゴニストとして用いるための、一連のキノリンおよびキノキサリン化合物を記載している。
【０００３】
今、５−ＨＴ６受容体への親和性も有する、構造的に新しい類の化合物が見出された。故に、本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2007506704.tif 000002
（Ｉ）
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールもしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロシクリルであるか、またはＲ１はＲ２に結合されて、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３もしくは（ＣＨ２）４基を形成し；
ここで、Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は、所望により、１またはそれ以上（例えば、１、２もしくは３）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノもしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、１ないし４の整数であり、そのうち、ｍが１より大きい整数の場合には、２つのＲ２基がむしろ結合されて、ＣＨ２、（ＣＨ２）２もしくは（ＣＨ２）３基を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルもしくは−ＣＯＮＲ６Ｒ７基であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、もしくはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、含窒素ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよく；
ｎは、１ないし３の整数であり；
ｐは、１もしくは２であり；
Ｊは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＲ８）、ＮＲ９、ＳＯ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
【０００５】
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールもしくは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基であり；
ここで、Ａの−アリールおよびヘテロアリール基は、所望により、１またはそれ以上（例えば、１、２もしくは３）の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、同じであってもまたは異なってもよく、かつ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、もしくはＣＯＮＲ１０Ｒ１１もしくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、もしくはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、含窒素ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【０００６】
アルキル基は、単独であろうと別の基の部分であろうと、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、そしてアルコキシ基およびアルカノイル基も同様に解釈されよう。アルキル部分は、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。本明細書中用いるように、用語「ハロゲン」は、別記しない限り、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素から選択される群をいう。
【０００７】
用語「アリール」は、例えばフェニルもしくはナフチルなどの、単環および縮合環を含む。
【０００８】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される、１ないし３個のヘテロ原子を含む、５−７員の単環式芳香環もしくは８−１０員の２環式縮合芳香環を意味することが意図される。単環式芳香環の適当な例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを含む。前記の縮合芳香環の適当な例は、ベンゾ縮合芳香環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどを含む。上記したようなヘテロアリール基は、別記しない限り、炭素原子、または存在する場合には適当な窒素原子を介して、残りの分子に結合されてもよい。
【０００９】
用語「含窒素ヘテロアリール」は、窒素原子を含む、上記したような任意のヘテロアリール基を表すことが意図される。
【００１０】
上記したアリールもしくはヘテロアリール基が１以上の置換基を有する場合には、その置換基は結合されて環を形成してもよく、例えば、カルボキシ基およびアミン基は結合されてアミド基を形成してもよいことが、理解されよう。
【００１１】
用語「ヘテロシクリル」は、４−７員の単環式飽和もしくは部分的に不飽和な脂肪族環か、または、ベンゼン環もしくは単環式ヘテロアリール環に縮合された、酸素もしくは窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、４−７員の単環式飽和もしくは部分的に不飽和な脂肪族環を意味することが意図される。かかる単環の適当な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニルおよびテトラヒドロフラニルを含む。ベンゾ縮合複素環の適当な例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾアゼピニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含む。
【００１２】
用語「含窒素ヘテロシクリル」は、上記したような、窒素原子を含む任意のヘテロシクリル基を表すことが意図される。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルもしくは２，２−ジメチルプロピルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素もしくはメチル、特に、水素である。
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル（例えば、３−メチル、２−メチル、３，３−ジメチルもしくは２，５−ジメチル）であるか、またはＲ１に結合されて、（ＣＨ２）３基を形成する。より好ましくは、Ｒ２は、水素もしくはメチル（例えば、３−メチル）、特に、水素である。
好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル（例えば、６−メチル）もしくはハロゲン（例えば、７−クロロ）である。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素もしくはメチル、特に、水素である。
好ましくは、ｎは１である。
好ましくは、ｍおよびｐは独立して、１もしくは２であり、より好ましくは、ｍおよびｐは、共に１である。
【００１４】
一の好ましい実施態様において、ｍは２であり、そして両方のＲ２基は結合されて、ピペラジン環のＣ−２およびＣ−５に結合するＣＨ２基を形成する。
好ましくは、Ｊは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＯ、ＳＯもしくはＳであり、より好ましくは、ＣＨ２、ＣＯもしくはＯであり、特にＣＨ２もしくはＣＯであり、さらにはＣＨ２である。
好ましくは、Ａは、所望により１またはそれ以上のハロゲン（例えば、塩素）原子により置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル）もしくは−ヘテロアリール（例えば、ピリジル）であり、より好ましくは、Ａは、所望によりハロゲン（例えば、３−塩素）原子により置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル）、特に、３−クロロフェニルである。
【００１５】
本発明に従う好ましい化合物は、以下に示すような実施例Ｅ１−Ｅ３またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成し得る。医薬における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるべきことが理解されよう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明かであり、および、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸などの無機酸；および琥珀酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、洒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩のごとき、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載のものを含むだろう。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的な形態を含む。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、結晶もしくは非結晶形態にて調製されてもよく、そして、結晶の場合には、所望により、溶媒和、例えば水和されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば、水）を含む化合物を包含する。
【００１８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）にて存在し得、そして、本発明は、これらの立体異性体のそれぞれ、およびラセミ体を含むそれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体は、通常の方法により他から分けられてもよく、或いは、任意の特定の異性体は、立体特異的もしくは不斉合成により得られてもよい。本発明は、任意の互変異性体およびそれらの混合物にまでも及ぶ。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩の調製方法も提供し、該方法は、
【００２０】
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2007506704.tif 000003
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2007506704.tif 000004
［式中、
Ｒ１ａは、Ｒ１について定義したものと同意義であるか、もしくはＮ−保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ＪおよびＡは上記と同意義であり、およびＬ１は、適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、臭素もしくはヨウ素原子）もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、およびその後、必要に応じて、Ｒ１ａ  Ｎ−保護基を除く。用いられるＮ−保護基は、任意の慣用的な基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）もしくはベンジルオキシカルボニルであってもよい。用いられてもよいさらなるＮ−保護基は、メチルを含む］
の化合物と反応させ、
【００２１】
（ｂ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護し；次いで、所望により、
（ｃ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換するか、および／または医薬上許容される塩および／または溶媒和物を形成する：
ことを含む。
【００２２】
方法（ａ）は、パラジウム、ニッケルもしくは銅触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウムソースの混合物、および適当なリガンド、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−ジメチルアミンまたは１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセンの存在下、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの適当な塩基と共に、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中にて、行われてもよい。該方法は、典型的に、高温度を必要とし、そして、有利には、電子レンジを用いて行われてもよい。
【００２３】
方法（ａ）および（ｂ）において、保護基の例およびその除去手段は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９９１）において見出され得る。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、加水分解（例えば、塩酸などの酸を用いる）によるかもしくは還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解、または酢酸中の亜鉛を用いる、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去）、適切に除去されてもよい。他の適当なアミン保護基は、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）を含み、該基は、塩基触媒による加水分解、または固相樹脂に担持されたベンジル基、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に担持された２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー（Ｅｌｌｍａｎ  ｌｉｎｋｅｒ））により除去されてもよく、例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸触媒による加水分解により除去されてもよい。さらなるアミン保護基はメチルを含み、Ｎ−脱アルキル化のための標準的な方法（例えば、塩基性条件下、クロロギ酸１−クロロエチルで処理し、つづいて、メタノールで処理する）を用いて除去されてもよい。
【００２４】
方法（ｃ）は、エピマー化、酸化、還元、還元的アルキル化、アルキル化、芳香族求核もしくは求電子置換、エステル加水分解もしくはアミド結合形成などの慣用的な相互変換手順を用いて、行われてもよい。例えば、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１は水素である］の化合物を与えるための式（Ｉ）［ここで、Ｒ１はアルキル基である］の化合物のＮ−脱アルキル化、もしくは式（Ｉ）［ここで、ＪはＣＨ２もしくはＣＨ（ＯＨ）である］の化合物を与えるための式（Ｉ）［ここで、ＪはＣＯ基である］の化合物の還元。かかる相互変換は、式（Ｉ）の保護された誘導体の相互変換であってもよく、該誘導体は、相互変換後に引き続き脱保護されてもよいことが理解されよう。
【００２５】
加えて、方法（ｃ）は、例えば、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１は水素である］の化合物を、還元剤の存在下、適切なアルデヒドもしくはケトンと反応させて、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１は水素以外である］の化合物を得ることを含んでもよい。これは、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは樹脂担持形態のシアノホウ水素化物などの水素供与剤を用いて、エタノールなどのアルコール溶媒中、および酢酸などの酸の存在下、または接触水素化条件下にて、行われてもよい。或いは、かかる変換は、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１は水素である］の化合物を、式Ｒ１−Ｌ［ここで、Ｒ１は上記と同意義であり、かつＬはハロゲン原子（例えば、臭素もしくはヨウ素）もしくはメチルスルホニルオキシ基などの脱離基である］の化合物と、所望により、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＣ１−４アルカノールなどの適当な溶媒を用いて、反応させることにより、行われてもよい。
【００２６】
式（ＩＩ）［ここで、ＪはＯである］の化合物は、式（ＩＶ）
【化４】
2007506704.tif 000005
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＬ１は上記と同意義であり、ならびにＬ２はヨードもしくはトリフルオロメチルスルホニルなどの脱離基である］
の化合物を、式Ａ−ＯＨ［ここで、Ａは上記と同意義である］の化合物と、適当な金属塩の存在下で、反応させることにより調製されてもよい。有利には、かかる反応は、銅（Ｉ）フェニルアセチリドなどの銅（Ｉ）塩の存在下、所望により、過剰な式Ａ−ＯＨの化合物を用いて、ピリジンなどの適当な溶媒中、高温度、例えば還流温度で、行われてもよい。
【００２７】
式（ＩＩ）［ここで、ＪはＣＨ２である］の化合物は、式（ＩＶ）ａ
【化５】
2007506704.tif 000006
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＬ１は上記と同意義であり、ならびにＬ２ａは、臭素もしくは好ましくはヨウ素などのハロゲンである］
の化合物を、ハロゲン化アルキルマグネシウム（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム）と、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、反応させて、つづいて得られたハロゲン化３−キノリニルマグネシウムを、式Ａ−ＣＨＯ［ここで、Ａは上記と同意義である］の化合物でクエンチし、そして引き続き、ヨードトリメチルシランなどの適当な還元剤で、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、還元する。最後の還元工程のために、ヨードトリメチルシランは、所望により、クロロトリメチルシランおよびヨウ化ナトリウムなどのヨウ素のソースからｉｎ  ｓｉｔｕで得られてもよく、そして、その反応は、高温度、例えば１５０℃で、所望により、マイクロ波照射を用いて行われてもよい。
【００２８】
式（ＩＩ）［ここで、ＪはＣＯである］の化合物は、上記のように、式（ＩＶ）ａの化合物を、ハロゲン化アルキルマグネシウム（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム）と、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、反応させて、つづいて、得られたハロゲン化３−キノリニルマグネシウムを式Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｌ３［ここで、Ａは上記と同意義であり、かつＬ３はハロゲン（例えば、塩素原子）もしくはＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミノなどの脱離基である］の化合物と反応させることにより、調製されてもよい。Ｌ３が塩素原子である場合には、その反応は、有利には、式Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｌ３の化合物を加える前に、ハロゲン化３−キノリニルマグネシウムを、シアン化銅（Ｉ）などの適当な金属塩で処理することにより、行われてもよい。かかる方法は、典型的に、周囲温度以下、例えば、−４０℃にて行われる。
【００２９】
式（ＩＩ）［ここで、ＪはＳである］の化合物は、上記のように、式（ＩＶ）の化合物を、式Ａ−ＳＨ［ここで、Ａは上記と同意義である］の化合物と、水素化ナトリウムもしくはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはエチレングリコールなどの適当な溶媒中、有利には、触媒として銅（Ｉ）、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）もしくはトリフルオロメチルスルホン酸銅（Ｉ）−ベンゼン複合体の存在下にて、反応させることにより調製されてもよい。
【００３０】
式（ＩＩ）［式中、ＪはＳＯである］の化合物は、上記のように、式（ＩＶ）の化合物を、式Ａ−ＳＨの化合物と、上記の様式で反応させて、つづいて、得られたチオエーテルを、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、３−クロロ過安息香酸、過酢酸もしくはモノ過硫酸カリウムなどの適当な酸化剤で処理することにより、調製されてもよい。
【００３１】
式（ＩＶ）［ここで、Ｌ２はハロゲンである］の化合物および式（ＩＶ）ａの化合物は、式（Ｖ）
【化６】
2007506704.tif 000007
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＬ１は上記と同意義である］
の化合物を、適切なハロゲン化試薬と反応させることにより調製されてもよく、例えば、Ｌ２もしくはＬ２ａがヨウ素原子である場合には、適切な方法は、酢酸の存在下、高温度、例えば８０℃での、（Ｖ）の化合物とＮ−ヨードスクシンイミドの反応を含む。かかる反応は、有利には、溶媒として酢酸を用いて行われてもよい。
【００３２】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、文献において知られているか、または類似の方法により調製され得る。
【００３３】
医薬上許容される塩は、適切な酸もしくは酸誘導体との反応により、慣用的に調製されてもよい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体への親和性を有し、そして、不安、鬱、癲癇、強迫性障害、偏頭痛、認知記憶障害（例えば、アルツハイマー病、加齢関連認知低下および軽度認知障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／多動性症候群）、睡眠障害（概日リズム障害を含む）、拒食症および過食症などの摂食障害、不安発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物濫用に起因する禁断症状、総合失調症（特に、総合失調症の認知障害）、脳卒中、ならびに脊髄外傷および／または水頭症などの頭部傷害に関連する疾患のごとき、特定のＣＮＳ疾患の処置における使用の可能性が考えられる。本発明の化合物は、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）などの特定のＧＩ（胃腸）疾患の処置において使用されることも期待される。本発明の化合物は、肥満の処置において使用されることも期待される。
【００３５】
故に、本発明は、治療物質として、特に上記疾患の処置もしくは予防において用いるための、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩も提供する。特に、本発明は、鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３６】
本発明は、ヒトを含む哺乳類において、上記疾患を処置もしくは予防する方法であって、患者に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を投与することを含んでなる方法をさらに提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、上記疾患の処置もしくは予防において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３８】
５−ＨＴ６アンタゴニストは、ＷＯ  ０３／０６６０５６に記載のように、ラット側頭葉内側および関連する海馬のごとき脳領域において、基礎および学習により誘導される、ポリシアル酸化されたニューロン細胞頻度を増大させ得る可能性を有する。故に、本発明のさらなる態様に従って、我々は、哺乳類の中枢神経系内のニューロン成長を促進する方法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を投与する工程を含んでなる方法を提供する。
【００３９】
治療において式（Ｉ）の化合物を用いるために、それらは、通常、標準的な薬務に従って、医薬組成物中に処方されるだろう。本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩および医薬上許容されるキャリアーを含む医薬組成物も提供する。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、混合により、適当には、周囲温度および大気圧にて調製されてもよく、通常は、経口、非経口もしくは直腸投与に適用され、そして、それ自体が、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、トローチ剤、復元散剤、注射可能なもしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【００４１】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、そして慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従って、コーティングされてもよい。
【００４２】
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップもしくはエリキシルの形態であってよく、或いは、使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油脂を含んでもよい）、防腐剤、ならびに所望により、慣用的な着香剤もしくは着色剤を含んでもよい。
【００４３】
非経口投与のために、本発明の化合物もしくはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用した流体単位投与形態が調製される。化合物は、用いるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁されるかもしくは溶解され得る。溶液を調製する際に、化合物は、注入のために溶解され、そして適当なバイアルもしくはアンプルへ充填されて密封される前に、濾過滅菌され得る。有利には、局所麻酔剤、防腐剤およびバッファー剤などのアジュバントは、ビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、組成物は、バイアルへ充填された後に凍結されて、水が減圧下で除去され得る。非経口懸濁液は、化合物がビヒクル中に溶解される代わりに懸濁され、かつ滅菌が濾過により達成され得ないことを除いて、本質的に同じ様式で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁される前に、エチレンオキシドに曝されることにより滅菌され得る。有利には、界面活性剤もしくは湿潤剤が組成物中に含まれて、化合物の一様分布を促進する。
【００４４】
組成物は、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは、１０ないし６０重量％の活性物質を、投与方法に依存して、含んでもよい。
【００４５】
前記した疾患の処置において用いる化合物の用量は、疾患の重篤度、患者の体重および他の同様の因子に伴う通常の様式にて変化するだろう。しかしながら、一般的な規準としては、適当な単位用量は、０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には、０．０５ないし２００ｍｇ、例えば、２０ないし４０ｍｇであってもよく；そして、かかる単位用量は、１日１回以上の投与も必要とされてよいが、好ましくは、１日１回投与されるだろう；そして、かかる治療は、数週間もしくは数ヶ月に及んでもよい。
【００４６】
本明細書中にて引用した、特許、特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てを本明細書の一部となす。
【００４７】
以下の説明および実施例は、本発明の化合物の調製を示す。
【００４８】
説明１
８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）
Ｎ−ヨードスクシンイミド（６７．９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、酢酸（３００ｍｌ）中の８−クロロキノリン（４９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，１６７３−８０）の攪拌溶液へ、７０℃、アルゴン下で、少しずつ加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱し、次いで、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（６００ｍｌ）中で再溶解し、その溶液を、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍｌ）および１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３００ｍｌ）で連続して洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、固体を得た。固体を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（Ｄ１）を黄色固体として得た（４２ｇ、０．１４５ｍｏｌ、４８％）。再結晶からの残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、トルエン／アセトン勾配で溶離することにより精製し、２回目の生成物を得た（１８ｇ、全収率６９％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
質量分析：Ｃ９Ｈ５ＣｌＩＮ  計算値２８９，２９１；測定値２９０，２９２（ＭＨ±）
【００４９】
説明２
（３−クロロフェニル）（８−クロロ−３−キノリニル）メタノール（Ｄ２）
塩化イソ−プロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）（３．７６ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を０．２５時間にわたって、−４０℃、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、滴下して加えた。この温度で０．５時間、溶液を攪拌した後、３−クロロベンズアルデヒド（０．７７ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を１０分にわたって、滴下して加えた。その溶液を１時間、周囲温度に温めておき、次いで、塩化ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）を加えることにより、クエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（Ｄ２）を粗固体（１．８４ｇ、６．０ｍｍｏｌ、８８％）として得、これを次の段階（Ｄ３を参照のこと）に直接用いた。
δＨ（ＣＤＣｌ３）２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２９（３Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
質量分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ  計算値３０３，３０５；測定値３０４，３０６（ＭＨ±）
【００５０】
説明３
８−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］キノリン（Ｄ３）
アセトニトリル（２８ｍｌ）中の（３−クロロフェニル）（８−クロロ−３−キノリニル）メタノール（Ｄ２）（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（３．５ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、封管中、電子レンジで、１５０℃、３５分間、加熱した。混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗液を真空濃縮し、暗褐色固体を得、これをジクロロメタン（７５ｍｌ）中に再溶解し、その溶液を１０％の亜硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、アセトン／トルエン勾配で溶離することにより精製し、表題化合物（Ｄ３）を淡黄色固体（１．０４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、７８％）として得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
質量分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ  計算値２８７，２８９；測定値２８８，２９０（ＭＨ±）
【００５１】
説明４
４−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４）
アルゴン下で脱気した１，４−ジオキサン（３．８ｍｌ）中の、８−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］キノリン（Ｄ３）（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、アルゴン下、８０℃で、１８時間加熱した。冷ました混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、アセトン／トルエン勾配で溶離することにより精製し、表題化合物（Ｄ４）を油状物として得た（０．２０２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、５３％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３）１．５０（９Ｈ，ｓ），３．３１−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
質量分析：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２  計算値４３７，４３９；測定値４３８，４４０（ＭＨ±）
【００５２】
説明５
（３−クロロフェニル）（８−クロロ−３−キノリニル）メタノン（Ｄ５）
塩化イソ−プロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）（２．８５ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、−４０℃、アルゴン下で、５分間にわたって、滴下して加えた。溶液をこの温度で０．３時間攪拌した後、シアン化銅（Ｉ）（０．４７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって、少しずつ加えた。全混合物を−４０℃でさらに１０分間攪拌しておき、次いで、塩化３−クロロベンゾイル（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって、滴下して加えた。温度を−４０℃に０．５時間維持しておき、次いで、反応物を０℃に温め、この温度で、塩化ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィーで、アセトン／トルエン勾配で溶離することにより精製し、表題化合物（Ｄ５）を白色固体として得た（０．９５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、６０％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
質量分析：Ｃ１６Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ  計算値３０１，３０３；測定値３０２，３０４（ＭＨ±）
【００５３】
説明６
４−｛３−［（３−クロロフェニル）カルボニル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）
脱気したトルエン（３．５ｍｌ）中の、（３−クロロフェニル）（８−クロロ−３−キノリニル）メタノン（Ｄ５）（０．６３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸１、１−ジメチルエチル（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０７４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、封管中、１５０℃で、１０分間、電子レンジで加熱した。冷ました反応混合物を、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離することにより精製し、表題化合物（Ｄ６）を黄色泡沫体として得た（０．３７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３９％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３）１．５１（９Ｈ，ｓ），３．３６−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
質量分析：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３  計算値４５１，４５３；測定値４５２，４５４（ＭＨ±）
【００５４】
説明７
８−クロロ−３−（フェニルオキシ）キノリン（Ｄ７）
乾燥ピリジン（８ｍｌ）中の、フェノール（０．３５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）フェニルアセチリド（０．３０６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、アルゴン下、１８時間、加熱還流した。次いで、８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、油状残渣を得、これをトルエン（２×５０ｍｌ）で再蒸発させた。得られたガムをジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、その溶液を０．５Ｍの水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン勾配、Ｒｆ０．３５（ＴＬＣ溶離液、酢酸エチル：ヘキサン  １：９）で溶離することにより精製し、油状物（０．１９ｇ）を得た。この油状物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）（３ｍｌ）と共に攪拌し、不要な固体を得、これを濾過により除いた。濾液を真空濃縮し、表題化合物（Ｄ７）を油状物として得た（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２５％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．１０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
質量分析：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮＯ  計算値２５５，２５７；測定値２５６，２５８（ＭＨ±）
【００５５】
説明８
４−［３−（フェニルオキシ）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８）
脱気したトルエン（２．５ｍｌ）中の、８−クロロ−３−（フェニルオキシ）キノリン（Ｄ７）（０．１１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０８４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０１６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、封管中、１５０℃で、１０分間、電子レンジで加熱した。冷ました反応混合物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離することにより精製し、表題化合物（Ｄ８）を黄色油状物として得た（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４９％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３）１．５０（９Ｈ，ｓ），３．３３−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．７４−３．７８（４Ｈ，ｍ），７．０２−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
質量分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３  計算値４０５；測定値４０６（ＭＨ±）
【００５６】
実施例１
３−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−（１−ピペラジニル）キノリン塩酸塩（Ｅ１）
【化７】
2007506704.tif 000008
１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中の４−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４）（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４Ｍの水性塩酸（２．５ｍｌ）の攪拌溶液を、アルゴン下、７０℃で、３時間、加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を０．２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）中で溶解し、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（ｓｇ＝０．８８）勾配で溶離することにより精製し、表題化合物（Ｅ１）の対応する遊離塩基を得た。この物質のアセトン中溶液をジエチルエーテル中の１Ｍの塩化水素で処理することにより、表題化合物（Ｅ１）（０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【００５７】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３６（４Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．４３（４Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）．
質量分析：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３  計算値３３７，３３９；測定値３３８，３４０（ＭＨ±）
【００５８】
実施例２
（３−クロロフェニル）［８−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］メタノン塩酸塩（Ｅ２）
【化８】
2007506704.tif 000009
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の４−｛３−［（３−クロロフェニル）カルボニル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４Ｍの水性塩酸（３ｍｌ）の攪拌溶液を、アルゴン下、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をアセトン／ジエチルエーテル（２：１）（１０ｍｌ）と共に攪拌し、表題化合物（Ｅ２）を黄色固体として得た（０．１２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、９８％）。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３７（４Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．６０（４Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８７（４Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．２１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）．
質量分析：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ  計算値３５１，３５３；測定値３５２，３５４（ＭＨ±）
【００５９】
実施例３
３−（フェニルオキシ）−８−（１−ピペラジニル）キノリン塩酸塩（Ｅ３）
【化９】
2007506704.tif 000010
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４−［３−（フェニルオキシ）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８）（０．０８５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４Ｍの水性塩酸（２ｍｌ）の攪拌溶液を、アルゴン下、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）で再蒸発させ、表題化合物を泡沫体として得た（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１００％）。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３６（４Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．１７−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），９．４４（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）．
質量分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ  計算値３０５；測定値３０６（ＭＨ±）
【００６０】
薬理学的データ
化合物は、ＷＯ  ９８／２７０８１にて説明された手順に従い、試験され得る。
実施例Ｅ１−Ｅ３の化合物は試験されて、５−ＨＴ６受容体への親和性、ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体にてｐＫｉ値＞６．０を有することが示された。より詳細には、実施例Ｅ１−Ｅ２の化合物は、ｐＫｉ値＞７．５を示した。
【国際調査報告】
2007506704.tif 000012
2007506704.tif 000013