(57)【要約】【課題】ロキソプロフェンとメトカルバモールを有しながら、悪臭や、膨れ・割れ等の問題のない医薬製剤を提供すること。【解決手段】ロキソプロフェン若しくはその薬学的に許容される塩及びメトカルバモールを含有する医薬組成物を、ケイ酸塩若しくはアルミノケイ酸塩またはこれらと活性炭の混合物から選ばれる吸着剤とともに医薬容器中に含んでなる医薬製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン若しくはその薬学的に許容される塩及びメトカルバモールを含有する医薬組成物を、ケイ酸塩若しくはアルミノケイ酸塩またはこれらと活性炭の混合物から選ばれる吸着剤とともに医薬容器中に含んでなる医薬製剤。
【請求項２】
上記医薬容器が、ガラス瓶、プラスチックボトル、ＰＴＰ包装及びアルミヒートシール包装から選ばれる密閉容器である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
上記吸着剤の形状が、袋状、板状、シート型または錠剤状である請求項１または２記載の医薬製剤。
【請求項４】
上記医薬組成物が、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、メトカルバモールとを、顆粒化し、これを医薬組成物製剤化したものである請求項１ないし３のいずれかの項記載の医薬製剤。
【請求項５】
上記医薬組成物が固形医薬組成物である請求項１ないし４の何れかの項記載の医薬製剤。
【請求項６】
ロキソプロフェン若しくはその薬学的に許容される塩及びメトカルバモールを含有する医薬組成物を保存する方法であって、医薬容器中にケイ酸塩若しくはアルミノケイ酸塩またはこれらと活性炭の混合物から選ばれる吸着剤とともに保存することを特徴とする上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤に関し、更に詳細には、ＯＴＣ医薬品（一般用医薬品）などとして、従来のものに比べ、抗炎症作用、鎮痛作用及び解熱作用が一層向上し、取り扱いが容易で、自分自身で健康管理を行い、軽い病気の症状緩和などに活用しやすくセルフメディケーションに適すると共に、流通時にも取り扱いが容易で、安全性や安定性に優れた、ロキソプロフェンを主成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、プロピオン酸系の非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤であり、発熱や炎症を引き起こす原因となるプロスタグランジンの生合成を抑制することによって、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有するため、現在、医薬として広く使用されている。
【０００３】
ところで、医薬品の薬効が、他の薬剤との組み合わせにより向上する場合があることが知られており、ロキソプロフェンについてもそのような配合による効果が報告されている（特許文献１〜８等）。
【０００４】
本発明者もこのような見地から、ロキソプロフェンと組み合わされることで新たな効果を得ることのできる医薬品を検索していたところ、骨格筋弛緩作用と弱い鎮痛作用を有するメトカルバモールは、ロキソプロフェンの鎮痛効果を向上させるものであることを見出した。
【０００５】
しかしながら、このロキソプロフェンとメトカルバモールを組み合わせた製剤についてさらに詳しく検討していくと、製造初期は問題のないものの、ある程度の期間保存すると、悪臭が発生し、また錠剤にした場合はその膨れや割れが発生するなどの問題があり、商品価値を大きく低下させることを知った。
【０００６】
従って、ロキソプロフェンにメトカルバモールを配合するためには、上記した問題を解決することが必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第５５２５３２３号
【特許文献２】特許第５５２５３２４号
【特許文献３】特許第５６２４３６７号
【特許文献４】特許第５７９８８００号
【特許文献５】特許第５８９６６４５号
【特許文献６】特開２０１０−２１５６１１
【特許文献７】特開２０１１−６４０７
【特許文献８】特開２０１２−４６４４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って本発明は、ロキソプロフェンとメトカルバモールを有しながら、悪臭や、膨れ・割れ等の問題のない医薬製剤の提供をその課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行っていたところ、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、メトカルバモールとを組み合わせた医薬組成物において、これを充填する容器中に特定の吸着剤を配置することにより、悪臭や、錠剤にした場合の膨れ・割れなどの問題が防げることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、ロキソプロフェン若しくはその薬学的に許容される塩及びメトカルバモールを含有する医薬組成物を、ケイ酸塩若しくはアルミノケイ酸塩またはこれらと活性炭の混合物から選ばれる吸着剤とともに医薬容器中に含んでなる医薬製剤である。
【００１１】
また本発明は、上記医薬組成物が、ロキソプロフェン若しくはその薬学的に許容される塩と、メトカルバモールとを、顆粒化し、これを医薬組成物製剤化したものである前記の医薬製剤である。
【００１２】
更に本発明は、ロキソプロフェン若しくはその薬学的に許容される塩及びメトカルバモールを含有する医薬組成物を保存する方法であって、医薬容器中にケイ酸塩若しくはアルミノケイ酸塩またはこれらと活性炭の混合物から選ばれる吸着剤とともに保存することを特徴とする方法である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、メトカルバモールとを組み合わせることにより、消炎鎮痛効果、特に整形領域における消炎鎮痛効果を高めたものである。
【００１４】
そして、この医薬組成物は、医薬容器中に、特定の吸着剤とともに充填された医薬製剤とされたことで、ロキソプロフェンと、メトカルバモールの相互作用によると考えられる悪臭の問題や、錠剤としたときの膨れ・割れの問題を防ぐことができ、商品性の高いものとすることができる
【００１５】
なお、前記先行技術文献で挙げた特許文献中にも、ロキソプロフェンと他の医薬成分を混合した時の問題が記載されている。しかしながら、これら特許文献での問題は、空気中の水蒸気の影響によると思われる、変色、固化、湿潤等の問題であり、その解決手段も吸湿剤の配置であるから、本発明とは生じる問題も、また解決手段も相違するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の医薬製剤において使用される医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、メトカルバモールを配合するものである。
【００１７】
この医薬組成物に用いられるロキソプロフェンは、その化学名が、（ＲＳ）−２−［４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル］プロパン酸（(RS)-2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoic acid）であり、医薬としては、そのナトリウム塩の２水和物が汎用されている（分子式（Ｎａ塩）：Ｃ15Ｈ17Ｏ3Ｎａ・Ｈ２Ｏ、分子量（Ｎａ塩）：３０４.３１）。ロキソプロフェンは、プロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤としてすでに公知の消炎鎮痛剤であり、関節リウマチ、変形性関節症、痛風発作、強直性脊椎炎、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、月経困難症、帯状疱疹の疾患の消炎、鎮痛、解熱や、外傷後並びに手術後の消炎、鎮痛、歯科・口腔外科領域における抜歯並びに小手術後の消炎、鎮痛などを目的として広く使用されているものである。
【００１８】
上記ロキソプロフェンの薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、トリス塩、塩基性アミノ酸の塩等が挙げられる。
【００１９】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又は薬学的に許容される塩（以下、単に「ロキソプロフェン」ともいう）の配合量は、服用者の性別、年齢、症状等によって適宜決定すればよい。例えば、ＯＴＣ医薬品としての有効性及び安全性の為、成人１日当たりの服用量として、通常３０〜１２０ｍｇ程度、好ましくは６０〜７０ｍｇとなるように本発明の医薬組成物中に配合することが好ましい。また、本発明の医薬組成物の全質量に対するロキソプロフェンの含有量は、例えば、１〜３０量％（以下、「％」という）が好ましく、３〜１５％がより好ましい。
【００２０】
一方、本発明の医薬組成物においては、上記ロキソプロフェンに加えて、メトカルバモールが配合される。このメトカルバモールは、その化学名（命名法）３−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルー１−カーバメート（3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl-1-carbamate）であり、分子式は、Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ５で、分子量は、２４１.２４である。メトカルバモールは、骨格筋の痙攣や緊張を鎮めるために用いられる中枢性骨格筋弛緩剤の一つであり、骨格筋弛緩作用と弱い鎮静作用を持つ中枢神経抑制薬としてすでに市販されているものである。
【００２１】
上記メトカルバモールの配合量としては、成人に対する１日服用量として０.３〜４．５ｇ程度、好ましくは０.５〜１.５ｇ程度となるように本発明の医薬組成物中に配合することが好ましい。
【００２２】
また、本発明の医薬組成物においては、ロキソプロフェンとメトカルバモールの配合比を、ロキソプロフェン１重量部に対し、メトカルバモールを２〜２０重量部、更に、５〜１２重量部とすることが好ましい。
【００２３】
本発明の医薬組成物の製造は、上記したロキソプロフェン及びメトカルバモールの他、必要に応じて後記する製剤成分や、他の医薬成分（上記のものを除く）を配合し、常法により固形製剤とすることにより調製される。ここでいう固形製剤には、細粒剤、顆粒剤、散剤、錠剤、カプレット、硬カプセル剤、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、ドライシロップ剤などの内服固形製剤が含まれる。
【００２４】
上記医薬組成物の製法の例としては、上記した医薬成分と、必要な製剤成分、他の医薬成分と混合し、これを粉剤、細粒剤、顆粒剤等とする方法や、得られた粉剤、顆粒剤等をさらに硬カプセルに充填してカプセル剤とする方法、得られた粉剤、顆粒剤等を更に公知の錠剤化方法で錠剤とする方法が挙げられる。
【００２５】
より好ましい医薬組成物の製法の例としては、ロキソプロフェンと、メトカルバモールとが、形成された医薬組成物中で不必要な相互作用を起こすことを防止するために、それぞれを別々に製剤成分、他の薬効成分とともに顆粒化し、これをそのまま顆粒剤あるいは硬カプセルに充填したカプセル剤とする方法や、内部でこれら顆粒剤混合しない形で製剤化した、２層や多層タイプの錠剤、あるいは有核錠剤とする方法が挙げられる。
【００２６】
以上説明した各製剤化にあたっては、例えば、津田恭介・上野寿著、「医薬品開発基礎講座ＸＩ 薬剤製造法（上）（下）」、地人書館、１９７１年発行；仲井由宣著、「製剤工学ハンドブック」、地人書館、１９８３年発行；仲井由宣著、「医薬品の開発１１ 製剤の単位操作と機械」、廣川書店、１９８９年発行；橋田充著、「経口投与製剤の設計と評価」、薬業時報社、１９９５年発行；橋田充著、「経口投与製剤の処方設計」、薬業時報社、１９９５年発行等に記載の通常行われている方法を採用することができる。
【００２７】
本発明の医薬製剤においては、上記医薬組成物とともに容器中に、ケイ酸塩若しくはアルミノケイ酸塩またはこれらと活性炭の混合物から選ばれる吸着剤が配置、使用されるが、このものは、容器内で発生する悪臭成分や、その他の揮散成分を吸着できるものであれば、特に限定されることなく、その１種または２種以上を利用できる。
【００２８】
この吸着剤の例としては、ケイ酸塩として、シリカゲル等が、アルミノケイ酸塩として、シリカアルミナゲル、天然または合成のゼオライト、モンモリロナイト等が挙げられる。またこれらと活性炭の混合は、常法により行うことができる。
【００２９】
これら吸着剤のうち、市販品としては、ドライヤーンタブレットＰＷ又はＤＯ型、ドライヤーン分包品等のシリカゲル（いずれも山仁薬品（株）製）、アロフェン（富士ゲル産業（株）製）等のシリカアルミナゲル、モレキュラーシーブ（富士ゲル産業（株）製）、ＭＳ−タブレット、ＭＳ-セラム-Ｗ（いずれも（株）東海化学工業所製）等の天然又は合成のゼオライト、ＮａｔｕｒａＳｏｒｂ  ＦＮ（富士ゲル産業（株）製）等のベントナイトクレイ（モンモリロナイト）をそれぞれ具体例として挙げることができる。
【００３０】
また、これら吸着剤の容器中での形状は、容器内の悪臭成分や、揮散成分を十分に吸着できる形状であれば特に制約されず、袋状、板状、シート型、錠剤型等を挙げることができる。
【００３１】
本発明医薬製剤における吸着剤の配合量は、容器の大きさや、医薬組成物の形状によっても異なるが、一般には医薬組成物中のロキソプロフェン１質量部に対して、０.１〜１０質量部であり、好ましくは、０.４〜５質量部である。
【００３２】
本発明の医薬組成物において、任意に配合し得る医薬成分としては、ロキソプロフェン以外の抗炎症・解熱・鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、胃粘膜保護薬、鎮痙剤、メトカルバモール以外の筋弛緩薬、片頭痛薬、生薬、ビタミン類、ムコ多糖類等を挙げることができる。
【００３３】
このうち、抗炎症・解熱・鎮痛薬としては、例えば、アセトアミノフェン、ラクチルフェネチジン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ロキソプロフェン、トラネキサム酸等が挙げられる。
【００３４】
また、中枢神経興奮薬としては、例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等が挙げられる。これらの中でも、カフェイン及び無水カフェインが好ましい。
【００３５】
更に、鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロモバレリル尿素等が挙げられ、胃粘膜保護薬としては、例えば、テプレノン、アルジオキサ、スクラルファート、セトラキサート、アズレン、レバミピド等が挙げられる。
【００３６】
更にまた、本発明の医薬組成物で用いられる鎮痙剤としては、例えば、ブチルスコポラミン又はその塩、臭化チメピジウム、パパベリン塩酸塩、アミノ安息香酸エチル、ロートエキス等が挙げられ、筋弛緩薬としては、例えば、トルペリゾン、クロルゾキサゾン、プリジノールメシル酸塩、クロルフェネシンカルバミン酸エステル、エペリゾン塩酸塩、アフロクアロン、チザニジン、バクロフェン等が挙げられる。
【００３７】
また更に、本発明の医薬組成物で用いられる片頭痛薬としては、例えば、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、塩酸ロメリジン、ジメトチアジンメシル酸塩、ジヒドロエルゴタミン等が挙げられ、生薬としては、例えば、地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンシュウ、ショウキョウ、チンピ等が挙げられる。
【００３８】
また更に、ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ヘスペリジン等が挙げられ、これらのビタミン類は誘導体やその塩類であってもよい。具体的には、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類としては、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンジスルフィド硝化物、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ジセチアミン塩酸塩水和物、フルスルチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、コカルボキシラーゼ、ジベンゾイルチアミン等を挙げることができる。また、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類としては、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチド等を挙げることができる。さらに、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸金属塩（アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸アルミニウムなど）等を挙げることができる。また、さらに、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類としては、ヘスペリジン、αGヘスペリジン等を挙げることができる。
【００３９】
前記ムコ多糖類としては、例えば、グルコサミン、コンドロイチン等が挙げられる。これらのムコ多糖類は、単独で又はニ種以上組み合わせて使用することができる。
【００４０】
一方、本発明医薬組成物において、好ましく用いられる製剤添加剤の例としては、公知の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤の他、各種担体、安定（化）剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢化剤、可溶（化）剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、懸濁（化）剤、抗酸化剤、光沢化剤、コーティング剤、剤皮、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠化剤、粘稠剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、稀釈剤、分散剤、崩壊補助剤、崩壊延長剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤、帯電防止剤、増量剤、保湿剤、付湿剤等の製剤添加剤を挙げることができる。これらの添加剤の具体例は、薬食発１２０４第１号（薬事行政法令）、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）及び第８版食品添加物公定書（日本食品添加物協会）に記載されている。
【００４１】
本発明の医薬組成物が吸着剤と共に収容される容器としては、空気の自由な通過を妨げるものであれば特に制約はないが、ガラス瓶、プラスチックボトル、ＰＴＰ包装、アルミヒートシール包装等の密閉容器を使用することができる。また、吸着剤の配置位置は、特に制約はなく、容器の底やキャップの裏側、容器中に同封等、適当な部分に配置することができる。
【００４２】
かくして得られた本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェンとメトカルバモールの１日投与量の範囲で、通常、１日２〜３回に分けて服用することが好ましい。
【実施例】
【００４３】
以下、本発明について試験例、実施例、製剤例を示して具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。
【００４４】
実施例  １
（１）以下に示す組成及び製法で、ロキソプロフェンとメトカルバモールを混在した状態で含む錠剤を製造した。
【００４５】
［  組  成  ］
配合成分                                       配 合 量（ｍｇ）
＜造粒末＞
ロキソプロフェンＮａ水和物                ３４.０５    
メトカルバモール                        ２５０.００    
結合液  ＊１                              ７８.５０
＜打錠時時添加物＞
低置換度ヒロドキシプロピル
セルロース（ＬＨ−１１）                ５２.１２５  
ステアリン酸マグネシウム                    ３.４７５    
＜  合  計  ＞                              ３４７.５０    
＊１  オイドラギッドＲＳ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・
メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー）
を、１０％濃度で９５％エタノール溶液に溶解したもの。
【００４６】
［  製  法  ］
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）３４０.５ｇ、メトカルバモール（ＣＣＳＢ製：商品名  メトカルバモール）２５００ｇを高速撹拌造粒機（パウレック製ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで９５％エタノール７０６.５ｇにアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（エボニック製：商品名  オイドラギットＲＳ）７８.５ｇを溶解した結合液７８５ｇを添加して練合し、造粒物を得た。
【００４７】
この造粒物を箱型乾燥機（エスペック製ＰＨ−２０２型）で静置乾燥後、整粒機（パウレック製ＱＣ−Ｕ１０型）を用いて整粒した。この整粒物２９１９ｇ及び低置換度ヒロドキシプロピルセルロース（信越化学工業製：商品名  ＬＨ−１１）５２１.２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））３４.７５ｇを混合機（徳寿製作所製Ｖ−１０型）に投入して混合した後、直径９.５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（菊水製作所製ＶＩＲＧ型）を用いて打錠し、１錠の質量が３４７.５ｍｇで、平均の厚さが５.１ｍｍの素錠１００００錠を得た。
【００４８】
（２）ＰＳ−５Ｋ規格ガラス瓶（約５０ｍｌ容）に表１に示す種類及び量の吸着剤及び上記錠剤各４０個を充填し、金属キャップで密閉した。この金属キャップで封をされたガラス瓶を温度６０℃で保管し、１０日後及び２１日後にガラス瓶内の臭気及び錠剤の厚さを調べ、下記基準で評価した。この結果も表１に示す。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
［  評価基準  ］
所定期間経過後、ガラス瓶のふたを開け、その時の臭い及び錠剤の厚さを評価した。評価の段階は次のとおりである。なお、錠厚は、錠厚測定器（ＳＭＤ−５４０型；テクロック社製）により測定した平均数値及びこれを下記基準で評価した結果で示した。
【００５１】
（  臭  い  ）
段    階    ：      内      容
＋＋＋      ：    ひどい臭いあり
＋＋       ：    臭いあり
＋        ：    やや臭いを感じる
−        ：    ほとんど臭いを感じない
【００５２】
（  錠  厚  ）
段    階    ：      内      容
＋＋＋      ：  ０.１５ｍｍ以上の増加
＋＋       ：  ０.１０−０.１４ｍｍ以下の増加
＋        ：  ０.０５−０.０９ｍｍ以下の増加
−        ：  ０.０４ｍｍ以下の増加
【００５３】
表１の結果から、ロキソプロフェンとメトカルバモールを含む錠剤を密閉容器中で保存する際、ケイ酸塩若しくはアルミノケイ酸塩またはこれらと活性炭の混合物から選ばれる吸着剤を容器内に添加することにより保存期間の経過に従って臭いや錠剤の膨張を明らかに防止できることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の医薬製剤は、ロキソプロフェンと、メトカルバモールの相互作用により生じる、両者を含む医薬組成物の臭気の問題や、製剤の割れ、欠け等につながるおそれのある錠剤の膨張の問題を、吸着剤を封入した容器の使用という簡単な手段で防ぐことができるため、ロキソプロフェンの解熱鎮痛消炎効果の向上に資するものであり、また医薬としての商品性も高めることができるものである。
【００５５】
従って、本発明の医薬製剤は医家向け製剤として、またＯＴＣ用製剤として有利に使用できるものである。