(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で表されるチアゾリルピペリジン誘導体（ただし、Ａは、以下の基ａ１およびａ２を示し；Ｇは、結合、または以下の基ｇ１、ｇ２およびｇ３から選択される二価の基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺは本文に定められた通りである）に関する。高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および異脂肪血症の治療への式（Ｉ）の化合物の応用。2007506651.tif 0006812007506651.tif 0006822007506651.tif 000683
2007506651.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007506651.tif 000668
で表される化合物
（式中、
・  Ａは、以下の基ａ１およびａ２：
【化２】
2007506651.tif 000669
から選択される基を示し；
・  Ｇは、以下の基ｇ１、ｇ２およびｇ３：
【化３】
2007506651.tif 000670
から選択される二価の結合または基を示し；
・  Ｒ１は、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基から選択され；
・  Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、および基−ＮＲＲ’から選択され；あるいは
・  Ｒ２およびＲ３はともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し；
・  Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、および−ＮＲＲ’から選択され；
・  ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し；あるいは、それらはともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し、あるいはアルケン−１−イル基の二重結合を形成し；
・  Ｙは、酸素または硫黄原子を示し；かつ
・  Ｚは、−ＮＨ−または酸素原子を示す）；
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項２】
基Ｒ５は水素を示す請求項１に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項３】
基Ｒ４は水素を示す請求項１または請求項２に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項４】
チアゾリル基は、ピペリジン核の位置３または位置４で分枝している前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項５】
チアゾリル基は、ピペリジン核の位置４で分枝している前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項６】
Ｇは基ｇ１を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項７】
Ｇは基ｇ１を示し、Ｙは酸素原子を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項８】
基Ｒ４は水素を示し、基Ｒ５は水素を示し、チアゾリル基は、ピペリジン核の位置４で分枝し、Ｇは、Ｙが酸素原子を示す基ｇ１を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１は、１つまたは複数のアリールおよび／またはアルキル基で置換されたアリール基、特にフェニルを示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ１は、１つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、および／またはパーハロアルキルまたはパーハロアルコキシ基で場合によって置換されたビフェニル基を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項１１】
Ａはａ２を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項１２】
Ａは、以下の式ａ２’：
【化４】
2007506651.tif 000671
で表される基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、請求項１に定義の基Ｒ２およびＲ３と同じ定義を有し、他の置換基は上記に示された定義と同じ定義を有する）を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｇは基ｇ１を示し、Ｙは酸素原子を示し、Ｒ１は、１つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルで場合によって置換されたビフェニル基、および／またはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基を示し、Ａはａ２を示し、他の置換基は上記定義の通りである前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｇは基ｇ１を示し、Ｙは酸素原子を示し、Ｒ１は、１つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルで場合によって置換されたビフェニル基、および／またはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基を示し、Ａは、以下の式：
【化５】
2007506651.tif 000672
で表されるａ２’（ただし、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、請求項１に定義の基Ｒ２およびＲ３と同じ定義を有し、他の置換基は上記定義の通りである）を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項１５】
−  Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カーバメート；
−  Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−ピリド−３−イルエチル）２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カーバメート；
−  Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カーバメート；
−  Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−ピリド−２−イルエチル）２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カーバメート。
−  Ｎ−［シアノ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−フェニル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド；
−  Ｎ−（α−シアノベンジル）−Ｎ−エチル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド；
−  ２−｛１−｛４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボキシル｝ピペリド−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
−  １−（４−｛４−（３−ヒドロキシピペリド−１−イル）メタノイル］チアゾール−２−イル｝ピペリド−１−イル）−１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェネチル）−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２（Ｓ）−フェネチル）−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
−  Ｎ−（７−オキソ−７Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−６−イル）−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
−  Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
−  Ｎ−（α−シアノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド；および
−  Ｎ−［１−シアノ−１−（ピリド−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド；
から選択される前記請求項のいずれか一項に記載の化合物；
その光学異性体、酸化形態、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
その酸との可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項１６】
以下の式（ＩＩ）：
【化６】
2007506651.tif 000673
で表される化合物（ただし、Ｔは、不安定な保護基を示し、Ｒ５は請求項１に定められた通りである）を、
１から４０時間、好ましくは４から１８時間にわたって、好適な温度にて、過剰の塩基、好ましくは有機塩基の存在下で、極性溶媒中で、一般には等モル比でエチルＲ４−ブロモピルベートと反応させて、
トリアゾリル環を形成し、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2007506651.tif 000674
で表される化合物（ただし、Ｔは上記定義の通りで、Ｒ４およびＲ５は請求項１に定められた通りである）を与え、
次いで、式（ＩＩＩ）の化合物を、１から１２時間にわたって、室温にて、極性媒体中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化型の塩基でケン化して、式（ＩＶ）：
【化８】
2007506651.tif 000675
で表される塩（ただし、Ｔ、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りであり、Ｍ＋は、ケン化反応に有用な塩基から誘導されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンを示す）を形成し、
次に、式（ＩＶ）の化合物を、加水分解し、次いで／または式（Ｖ１）：
【化９】
2007506651.tif 000676
で表される化合物（ただし、Ｒ４、Ｒ５、ａ１およびＴは上記定義の通りである）にエステル化し、
あるいは、１から５０時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、極性非プロトン性溶媒中で、塩基および触媒の存在下で、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンの作用により、
式（Ｖ２）：
【化１０】
2007506651.tif 000677
で表される対応するアミド（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＴは上記定義の通りである）に変換し、
式（Ｖ１）および（Ｖ２）の化合物はともに、式（Ｖ）：
【化１１】
2007506651.tif 000678
で表される化合物（ただし、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＴは上記定義の通りである）を形成し、
次いで、式（Ｖ）の化合物を、数分間から数時間、一般には５分間から１２時間の範囲の時間にわたって、室温にて、ジクロロメタンまたはジオキサン媒体中で、有機または鉱酸の作用を介した、ピペリジン環のアミン機能の脱保護のための反応に使用して、式（ＶＩ）：
【化１２】
2007506651.tif 000679
で表される化合物（これは、式（Ｉ）の化合物の特殊な場合で、Ｒ１が水素を示し、Ｇが結合を示し、Ａ、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである）を与え、
次いで、該化合物を、
１から５０時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、極性非プロトン性溶媒中で、塩基、好ましく有機塩基、および触媒の存在下で、
以下の化合物：
【化１３】
2007506651.tif 000680
（ただし、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素を示し、Ｒ１、ＹおよびＺは請求項１に定められた通りである）から選択される化合物の作用にかけて、
請求項１に定められた式（Ｉ）の化合物を与えることを特徴とする請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項１７】
薬学的に許容可能な媒体と組み合わせて、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または請求項１６に記載の方法により得られた化合物の有効薬剤量を含む薬剤組成物。
【請求項１８】
高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および糖尿病に関連する異脂肪血症の治療とともに、肥満の予防および治療のための薬剤を調製するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または請求項１６に記載の方法により得られた化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白質（ＭＴＰ）の阻害剤である化合物、それを含む薬剤組成物、および医療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白質）は、トリグリセリド、すなわちアポＢリポ蛋白質を輸送する生体分子の集合を触媒する、肝細胞および腸細胞の小胞体に位置する輸送蛋白質である。
【０００３】
アポＢという用語は、より具体的には、腸のアポ蛋白質４８および肝臓のアポ蛋白質１００を表す。
【０００４】
ＭＴＰまたはＢアポ蛋白質における変異は、人体において、アポＢリポ蛋白質が非常に低レベルであるか、または存在しないことによって示される。アポＢ（キロミクロン、非常に低密度のリポ蛋白質）およびそれらの代謝残留物（キロミクロン残留物、低密度リポ蛋白質）は、工業国における主な死因であるアテローム硬化症の発生の主な危険因子であると認識されている。これらの変異に対してヘテロ接合性を有する個人では、平均で２分の１のレベルの低下は、低度の心臓血管リスクに関連づけられることが確認されている（Ｃ．Ｊ．Ｇｌｕｅｃｋ、Ｐ．Ｓ．Ｇａｒｔｓｉｄｅ、Ｍ．Ｊ．Ｍｅｌｌｉｅｓ、Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｉｎｅｒ、Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、９０、１８４（１９７７年））。これは、ＭＴＰ拮抗薬によるトリグリセリドリッチなリポ蛋白質の分泌および／またはアポＢの分泌の調節が、アテローム硬化症、およびより広くはアポＢリポ蛋白質の増加によって特徴づけられる病態の治療に有用でありうることを示唆するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ＭＴＰおよび／またはアポＢの分泌を阻害する分子は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および糖尿病に関連づけられる異脂肪血症の治療とともに、肥満の予防および治療にも有用でありうる。
【０００６】
ここで、チアゾリルピペラジン構造の特定の化合物は、ＭＴＰおよび／またはアポＢ分泌に対する阻害特性を有することが発見された。
【０００７】
この活性のために、これらの化合物は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および糖尿病に関連づけられる異脂肪血症の治療とともに、肥満の予防および治療における全面的に有利で可能な用途を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、第一に、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2007506651.tif 000003
【００１０】
で表されるチアゾリルピペリジン構造の化合物
（式中、
・  Ａは、以下の基ａ１およびａ２：
【００１１】
【化２】
2007506651.tif 000004
【００１２】
から選択される基を示し；
・  Ｇは、以下の基ｇ１、ｇ２およびｇ３：
【００１３】
【化３】
2007506651.tif 000005
【００１４】
から選択される二価の結合または基を示し；
・  Ｒ１は、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基から選択され；
・  Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、および基−ＮＲＲ’から選択され；あるいは
・  Ｒ２およびＲ３はともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し；
・  Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、および−ＮＲＲ’から選択され；
・  ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し；あるいは、それらはともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し、またはアルケン−１−イル基の二重結合を形成し；
・  Ｙは、酸素または硫黄原子を示し；かつ
・  Ｚは、−ＮＨ−または酸素原子を示す）；
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグに関する。
【００１５】
以下の定義は、上記定義の様々な基および基の性質を特定する。特に指定のない限り、これらの定義は、ここに説明する本発明のすべての用語に適用される。
【００１６】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
【００１７】
「アルキル」という用語は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の通りである）、シアノ、ニトロまたはカルボキシル基、およびアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルフォニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基から選択される１つまたは複数の化学種で場合によって置換された、１から１２の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を示す。
【００１８】
上記に示したように場合によって置換されうるアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルが挙げられる。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の通りである）、シアノ、ニトロまたはカルボキシル基、およびアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルフォニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基から選択される１つまたは複数の化学種で場合によって置換された、二重結合形態の少なくとも１つの不飽和を含み、２から１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を示す。
【００２０】
上記に示したように場合によって置換されうるアルケニル基の例としては、エチレニル、プロペニル、プロパジエニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニルおよびデカジエニル、ならびにそれらの分枝異性体が挙げられ、二重結合の位置の指示が存在しないことは、二重結合に制限がないことを意味するものとして必然的に理解される。例えば、「ペンテニル」基は、ペント−１−エン−１−イル、ペント−２−エン−１−イルおよびペント−３−エン−１−イル基だけでなく、ペント−１−エン−２−イル、ペント−２−エン−２−イルおよびペント−３−エン−２−イル基、ならびにペント−１−エン−３−イル、ペント−２−エン−３−イルおよびペント−３−エン−３−イル基を偏好なく含む。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の通りである）、シアノ、ニトロまたはカルボキシル基、およびアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルフォニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基から選択される１つまたは複数の化学種で場合によって置換された、三重結合形態の少なくとも１つの不飽和を含み、２から１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を示す。
【００２２】
上記に示したように場合によって置換されうるアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、プロパジニル、ブチニル、ブタジニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノンアジイニル、デシニルおよびデカジイニル、ならびにそれらの分枝異性体が挙げられ、二重結合の位置の指示が存在しないことは、二重結合に制限がないことを意味するものとして必然的に理解される。例えば、「ペンチニル」基は、ペント−１−イン−１−イル、ペント−２−イン−１−イルおよびペント−３−イン−１−イル基ばかりでなく、ペント−１−イン−２−イル、ペント−２−イン−２−イルおよびペント−３−イン−２−イル基、ならびにペント−１−イン−３−イル、ペント−２−イン−３−イルおよびペント−３−イン−３−イル基を偏好なく含む。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は、３から１３個の炭素原子を含み、場合によって１つまたは複数の二重結合を含むとともに、スピラン化合物を含み、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の通りである）、シアノ、ニトロまたはカルボキシル基、および特に１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、特に、例えばトリフルオロメチルのようなパーハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルフォニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルフォニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基から選択される１つまたは複数の化学種で場合によって置換された単環式、二環式または三環式の架橋または無架橋シクロアルキル基を示す。
【００２４】
上記に示したように場合によって置換されるシクロアルキル基の例としては、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチルおよびシクロデシル、アダマンチル、ジアマンチル、ノルボルニルおよびボルニル基が挙げられる。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計３から１３個の原子を含み、そのうちの１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素および硫黄から選択され、他の原子は炭素原子であり、前記複素環式基も場合によって１、２、３または４個の二重結合を含むとともに、スピラン化合物を含み、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の通りである）、シアノ、ニトロまたはカルボキシル基、および特に１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、特に、例えばトリフルオロメチルのようなパーハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルフォニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルフォニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基から選択される１つまたは複数の化学種で場合によって置換された単環式、二環式または三環式の基を示す。
【００２６】
特に、５から８個の原子の飽和または部分不飽和単環式複素環は、後に定めるヘテロアリールの飽和または部分不飽和誘導体である。より詳細には、言及できるヘテロシクロアルキル基のなかには、モルフォリノ、モルフォリニル、ピペリジル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニルテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イミダゾリジニルおよびパラゾリジニル基がある。
【００２７】
「アリール」という用語は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の通りである）、シアノ、ニトロまたはカルボキシル基、および特に１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、特に、例えばトリフルオロメチルのようなパーハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルフォニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルフォニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、リン酸誘導体［（アルキル−Ｏ）２−Ｐ−Ｏ−アルキル］、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基から選択される１つまたは複数の化学種で場合によって置換された、６から１４個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式のアリール基を示す。
【００２８】
言及できるアリール基としては、非限定的に、フェニル、ナフチル、アンスリルおよびフェナンスリル基が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、合計３から１３個の原子を含み、そのうちの１、２、３または４個は、互いに独立に、（窒素および硫黄の場合は）場合によって酸化形態の窒素、酸素および硫黄から選択され、他の原子は炭素原子であり、前記ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の通りである）、シアノ、ニトロまたはカルボキシル基、および特に１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、特に、例えばトリフルオロメチルのようなパーハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルフォニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルフォニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基から選択される１つまたは複数の化学種で場合によって置換されている単環式、二環式または三環式の芳香族基を示す。
【００３０】
好ましくは、複素環を構成する単環の少なくとも１つは、１から４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１から４個の環内ヘテロ原子を含む。本発明によれば、複素環式多環核は、環に含まれる５から８個の原子をそれぞれ含む１つまたは複数の単環からなる。
【００３１】
上述したように場合によって置換されたヘテロアリール基の例としては、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、フラゼーン、ピリザジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールの如きヘテロ芳香族化合物から誘導された基が挙げられる。言及できる好ましいヘテロアリールのなかには、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルがある。
【００３２】
各単環が５から８個の環内原子を含む二環式ヘテロアリール基の例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフトリジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジンおよびプテリジンから選択される芳香族化合物から誘導される。
【００３３】
上記定義のヘテロアリールのなかでは、キノリル、ピリジル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリル、アクリジル、フェナジニルおよびカルバゾリル基が好ましい。
【００３４】
基Ｒ２およびＲ３が、それらを担持する窒素原子とともに、複素環を形成するときは、前記複素環は、窒素原子を含む合計３から１３個の原子を含み、そのうちの１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素および硫黄から選択され、他の原子は炭素原子であり、前記複素環も場合によって１、２、３または４個の二重結合を含むとともに、スピラン化合物を含み、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ１（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の通りである）、シアノ、ニトロまたはカルボキシル基、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルフォニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルフォニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基から選択される単環、二環または三環である。
【００３５】
上記式（Ｉ）の化合物について、「幾何異性体」という用語は、シス／トランスまたはＥ／Ｚ異性を意味する。より詳細には、一般式（Ｉ）の化合物の様々な置換基に存在する可能な二重結合は、ＥまたはＺ構成のものでありうる。これらの純粋または不純幾何異性体は、単体または混合物として、式（Ｉ）の化合物の枢要な部分を形成する。
【００３６】
「光学異性」という用語は、分子における１つまたは複数の軸および／または対称中心の存在に起因し、偏光ビームの回転をもたらす単体または混合物としてのすべての異性体形態を含む。「光学異性体」という用語は、より詳細には、純粋な形態または混合物としての鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む。
【００３７】
上記式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な塩を形成することが可能な酸は、有機または鉱酸である。言及できる非限定例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、アルカンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ビストリフルオロ酢酸および樟脳酸が挙げられる。
【００３８】
上記式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な塩を形成することが可能な塩基は、鉱塩基または有機塩基である。これらの塩基のうち、言及できる非限定例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アルギニンおよびリシンの如き塩基性アミノ酸、例えばメルギミンのようなアサミン、ならびに３−アミノブタノールおよび２−アミノブタノールの如きアミノアルコールが挙げられる。
【００３９】
本発明は、特に、上記に示したように薬学的に許容可能な塩ばかりでなく、キラルアミンにより得られる塩の如き、式（Ｉ）の化合物の好適な分離または結晶化を可能にする塩をも包括する。
【００４０】
上記式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物のプロドラッグをも含む。
【００４１】
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されると、生体によって式（Ｉ）の化合物に化学的かつ／または生物学的に変換される化合物を意味する。
【００４２】
好ましい、本発明による式（Ｉ）の化合物のなかには、基Ｒ５が水素を示す化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグが挙げられる。
【００４３】
基Ｒ４が水素を示す、本発明による式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグも好ましい。
【００４４】
本発明による化合物の他の好ましいグループは、チアゾリル基が、ピペリジン核の位置３または位置４、好ましくはピペリジン核の位置４で分枝している式（Ｉ）の化合物からなる。
【００４５】
本発明による化合物の他の好ましいグループは、Ｇが基ｇ１を示し、好ましくはＹが酸素原子を示す一般式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
【００４６】
本発明による化合物の他の好ましいグループは、基Ｒ４が水素を示し、基Ｒ５が水素を示し、チアゾリル基が、ピペリジン核の位置４で分枝し、Ｇは、Ｙが酸素原子を示す基ｇ１を示す一般式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
【００４７】
本発明の化合物の他の好ましいグループは、Ｒ１が、１つまたは複数のアリールおよび／またはアルキル基で置換されたアリール基、特にフェニルを示す一般式（Ｉ）の化合物からなる。Ｒ１が、１つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、および／またはパーハロアルキルまたはパーハロアルコキシ基で場合によって置換されたビフェニル基を示す一般式（Ｉ）の化合物が、最も特に好ましい。Ｒ１が、置換ビフェニル基、例えばトリフルオロメチルビフェニルまたはメチルトリフルオロメトキシビフェニル基を示す一般式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００４８】
一般式（Ｉ）の化合物のなかで、他の好ましい化合物のグループは、Ａがａ２を示し、他の置換基は上記に示された定義と同じ定義を有する化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
【００４９】
上記化合物のうち、最も特に好ましい化合物は、ａ２が以下の式ａ２’：
【００５０】
【化４】
2007506651.tif 000006
【００５１】
で表される基（ただし、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、上記定義の基Ｒ２およびＲ３と同じ定義を有し、他の置換基は上記に示された定義と同じ定義を有する）を示す化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００５２】
好ましい化合物のサブグループは、Ｇが基ｇ１を示し、Ｙが酸素原子を示し、Ｒ１が、１つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルで場合によって置換されたビフェニル基、および／またはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基を示し、Ａがａ２を示し、他の置換基は上記定義の通りである一般式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
【００５３】
このサブグループにおいて、より特に好ましい化合物は、Ｇが基ｇ１を示し、Ｙが酸素原子を示し、Ｒ１が、１つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルで場合によって置換されたビフェニル基、および／またはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基を示し、Ａが上記定義のａ２’を示し、他の置換基は上記定義の通りである一般式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００５４】
本発明による化合物の特に好ましい例は、
−  Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カーバメート；
−  Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−ピリド−３−イルエチル）２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カーバメート；
−  Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カーバメート；
−  Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−ピリド−２−イルエチル）２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カーバメート。
【００５５】
−  Ｎ−［シアノ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−フェニル−２−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド；
−  Ｎ−（α−シアノベンジル）−Ｎ−エチル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド；
−  ２−｛１−｛４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボキシル｝ピペリド−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
−  １−（４−｛４−（３−ヒドロキシピペリド−１−イル）メタノイル］チアゾール−２−イル｝ピペリド−１−イル）−１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェネチル）−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２（Ｓ）−フェネチル）−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
−  Ｎ−（７−オキソ−７Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−６−イル）−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
−  Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
−  Ｎ−（α−シアノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド；および
−  Ｎ−［１−シアノ−１−（ピリド−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド；
その光学異性体、ならびにそれらの化合物の酸化形態、溶媒和物および水和物；ならびに
酸とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグから選択される。
【００５６】
本発明の化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【００５７】
【化５】
2007506651.tif 000007
【００５８】
で表される化合物（ただし、Ｔは、不安定な保護基、例えばｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ）を示し、Ｒ５は上記定義の通りである）から、
１から４０時間、好ましくは４から１８時間にわたって、好適な温度、例えば室温にて、過剰の塩基、好ましくはトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下で、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、一般には等モル比でエチルＲ４−ブロモピルベートと反応させて、
トリアゾリル環を形成し、式（ＩＩＩ）：
【００５９】
【化６】
2007506651.tif 000008
【００６０】
で表される化合物（ただし、Ｔ、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである）を与え、
次いで、式（ＩＩＩ）の化合物を、１から１２時間にわたって、室温にて、極性媒体、例えばテトラヒドロフランおよび／または水、特に２：１のテトラヒドロフラン／水混合物中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化型の塩基、例えば水酸化ナトリウムでケン化させて、式（ＩＶ）：
【００６１】
【化７】
2007506651.tif 000009
【００６２】
で表される塩（ただし、Ｔ、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りであり、Ｍ＋は、ケン化反応に有用な塩基から誘導されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンを表す）を形成し、
次に、式（ＩＶ）の化合物を、加水分解し、次いで／または式（Ｖ１）：
【００６３】
【化８】
2007506651.tif 000010
【００６４】
で表される化合物（ただし、Ｒ４、Ｒ５、ａ１およびＴは上記定義の通りである）にエステル化し、
あるいは、１から５０時間、一般には４から２０時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、ジメチルホルムアミドの如き極性非プロトン性溶媒中で、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の如き有機塩基、および触媒、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、一般には等モル比での式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンの作用により、
式（Ｖ２）：
【００６５】
【化９】
2007506651.tif 000011
【００６６】
で表される対応するアミド（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＴは上記定義の通りである）に変換し、
式（Ｖ１）および（Ｖ２）の化合物はともに、式（Ｖ）：
【００６７】
【化１０】
2007506651.tif 000012
【００６８】
で表される化合物（ただし、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＴは上記定義の通りである）を形成し、
次いで、式（Ｖ）の化合物を、数分間から数時間、一般には５分間から１２時間の範囲の時間にわたって、室温にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはジオキサン媒体中で、有機または鉱酸、例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸の作用を介した、ピペリジン環のアミン機能の脱保護のための反応に使用し、式（ＶＩ）：
【００６９】
【化１１】
2007506651.tif 000013
【００７０】
で表される化合物（これは、式（Ｉ）の化合物の特殊な場合で、Ｒ１が水素を示し、Ｇが結合を示し、Ａ、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである）を与え、
次いで、該化合物を、
１から５０時間、一般には４から２０時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、ジメチルホルムアミドの如き極性非プロトン性溶媒中で、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の如き有機塩基、および触媒、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルウルオニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、
以下の化合物：
【００７１】
【化１２】
2007506651.tif 000014
【００７２】
（ただし、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素を示し、Ｒ１、ＹおよびＺは上記定義の通りである）から選択される化合物の作用にかけ、
上記定義の式（Ｉ）の化合物を与える化合物から調製されうる。
【００７３】
一変形によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【００７４】
【化１３】
2007506651.tif 000015
【００７５】
（ただし、Ｒ１、ＹおよびＺは上記定義の通りである）から選択される式で表される化合物と、
式（ＶＩＩ）：
【００７６】
【化１４】
2007506651.tif 000016
【００７７】
で表される化合物（ただし、Ｒ５は、上記定義の通りである）とを、
１から５０時間、一般には４から２０時間の範囲の時間にわたって、室温にて、塩基媒体、例えばトリエチルアミン、および非極性の非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中で、塩化オキサリルの如き塩化アシルの存在下で反応させて、
式（ＶＩＩＩ）：
【００７８】
【化１５】
2007506651.tif 000017
【００７９】
で表される化合物（ただし、Ｇ、Ｒ１およびＲ５は上記定義の通りである）を与え、
次いで、該化合物を、一般には約２．５時間にわたって、約５０℃の温度にて、極性溶媒、例えばジメチルエーテル中で、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬の作用により、式（ＩＸ）：
【００８０】
【化１６】
2007506651.tif 000018
【００８１】
で表される対応するチオアミド（ただし、Ｇ、Ｒ１およびＲ５は上記定義の通りである）に変換し、
次いで、エチルＲ４−ブロモピルベートの作用により、式（ＩＩＩ）の化合物の形成について上記に示したのと同様の方法で、チアゾール環を形成して、式（Ｘ）：
【００８２】
【化１７】
2007506651.tif 000019
【００８３】
で表される化合物（ただし、Ｇ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである）を与え、
次いで、式（ＩＶ）の化合物を形成するための方法と同様の方法で、式（Ｘ）の化合物をケン化して、式（ＩＯＨ）：
【００８４】
【化１８】
2007506651.tif 000020
【００８５】
で表される酸（これは、式（Ｉ）の化合物の特殊な場合で、Ａは−Ｏ−Ｒ２’を示し、Ｒ２’はハロゲン原子を示す）を与え、
次いで、場合によって、式（ＩＯＨ）の化合物エステル化反応に使用し、または式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンの作用を受けさせることで、Ａが、それぞれ、Ｒ２’が水素原子以外のａ１、およびａ２を示す式（Ｉ）の化合物を与えることによっても調製されうる。
【００８６】
上述の方法において、処理条件は、調製することが所望される式（Ｉ）の化合物に存在する異なる置換基Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の関数として実質的に変動しうることを理解すべきである。そのような変動および適応は、当業者であれば、例えば科学論文、特許文献、科学要約集、インターネットを含むコンピュータデータベースより容易に理解できる。
【００８７】
Ａがａ２’を示す一般式（Ｉ）の化合物については、以下の式：
【００８８】
【化１９】
2007506651.tif 000021
【００８９】
で表される中間アミンＨ−ａ２’
（ただし、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記定義の通りであり、
上記定義の式（Ｖ２）および（ＩＯＨ）の化合物と反応する）
を以下のスキームで示され、様々な置換基が本発明において定められる合成経路の１つに従って調製することが可能である。
【００９０】
【化２０】
2007506651.tif 000022
【００９１】
本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な媒体と組み合わせて、上記定義の式（Ｉ）の化合物の有効薬剤量を含む薬剤組成物にも関する。
【００９２】
これらの化合物は、即放性もしくは徐放性錠剤、ゲルカプセルまたは顆粒の形で経口的に、注射可能溶液の形で静脈内に、密着性経皮デバイスの形で経皮的に、あるいは溶液、クリームまたはゲルの形で局部的に投与することが可能である。
【００９３】
経口投与用個体化合物は、増量剤と、しかるべき場合に、結合剤、分解剤、潤滑剤、着色剤または香味増強剤を活性成分に添加することによって、あるいは混合物を錠剤、糖衣錠、顆粒、粉末またはカプセルに成形することによって調製される。
【００９４】
増量剤の例としては、ラクトース、コーンスターチ、サッカロース、グルコース、ソルビトール、結晶セルロースおよび二酸化珪素が挙げられ、結合剤の例としては、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デクストリンおよびペクチンが挙げられる。
【００９５】
潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が挙げられる。着色剤は、薬剤での使用について認められた任意の着色剤でありうる。
【００９６】
香味増強剤の例としては、ココア粉末、ハーブ形態のミント、芳香粉末、油形態のミント、ボルネオールおよびシナモン粉末が挙げられる。錠剤または顆粒には砂糖またはゼラチン等を好適に塗布できることを理解すべきである。
【００９７】
本発明の化合物を活性成分として含む注射可能形態は、しかるべき場合に、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、沈殿防止剤、可溶化剤、安定剤、張性剤および／または防腐剤と混合し、従来の方法に従って、その混合物を静脈内、皮下または筋肉内注射に応じた形態に変換することによって調製される。しかるべき場合に、得られた注射可能形態は、従来の方法により凍結乾燥される。
【００９８】
沈殿防止剤の例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末状トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシかソルビタンモノラウレートが挙げられる。
【００９９】
可溶化剤の例としては、ポリオキシエチレンで固化されたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが挙げられる。
【０１００】
加えて、安定剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルを含み、防腐剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールを含む。
【０１０１】
本発明の主題は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および糖尿病に関連する異脂肪血症の治療とともに、肥満の予防および治療のための薬剤を調製するための本発明の式（Ｉ）の化合物の使用法でもある。
【０１０２】
以下の実施例は、いかなる方法でも本発明を制限することなく、本発明を例示するものである。
【実施例】
【０１０３】
本発明によるチアゾリルピペラジン化合物の実施例
実施例１：
２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボニル［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）］アミド
ステップａ）
ｔ−ブチル４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル４−（アミノカルボチオイル）テトラヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（８５ｍｍｏｌ；２０．８ｇ）を２５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、５℃で静置する。５０ｍｌのジメチルフォルミアミドに溶解させたエチルブロモピルベート（１当量；８５ｍｍｏｌ；１６．６ｇ）を滴状添加する。反応媒体を終夜攪拌し、次いで過剰のトリエチルアミンを滴状添加する。反応媒体を蒸発させ、残留する褐色の油を酢酸エチルで回収し、水で（２回）洗浄し、次いで飽和塩酸ナトリウム溶液で（２回）洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンまたはジクロロメタン／３％メタノールで溶出して、油状結晶の形の２０．５ｇの期待生成物を与える。ＴＬＣ：１／１酢酸エチル／ヘキサン：Ｒｆ＝０．５５
収率＝７１％。
【０１０４】
ステップｂ）
ｔ−ブチル４−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｍｏｌ；２０．４ｇ）をテトラヒドロフランと水（２／１）の混合物２２５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２当量；１２０ｍｍｏｌ；１２０ｍｌ）を滴状添加する。反応媒体を終夜室温にて攪拌する。反応媒体をエーテルで洗浄し、次いで水相を飽和硝酸溶液で酸性化させる。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、１５．５ｇのクリーム色の結晶を与える。
【０１０５】
ＴＬＣ：１／１／１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：Ｒｆ＝０．６
収率：８３％。
【０１０６】
ステップｃ）
ｔ−ブチル４−｛４−［エチル（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル］チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル４−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｍｍｏｌ；２．０３ｇ）を４０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、不活性雰囲気下に静置し、次いで２−（エチルアミノ）プロピオフェノンハイドロクロライド（１当量；６．５ｍｍｏｌ；１．３９ｇ）、ＨＢＴＵ（１当量；６．５ｍｍｏｌ；２．４７ｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．５当量；２２．７５ｍｍｏｌ；３．９７ｍｌ）を添加する。反応媒体を終夜室温にて攪拌する。反応媒体を蒸発乾燥させ、次いでジクロロメタンで回収し、飽和炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）溶液、クエン酸溶液および水（２回）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。１／１酢酸エチル／ヘキサン混合物を溶出液（Ｒｆ＝０．５５）として使用し、粗生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理して、２．６ｇの油状の期待生成物を与える。
【０１０７】
収率：８５％。
【０１０８】
ステップｄ）
４−｛４−［エチル（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル］チアゾール−２−イル｝ピペリジニウムクロライド
ｔ−ブチル４−｛４−［エチル（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモニルチアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート（５．５ｍｍｏｌ；２．５９ｇ）を４Ｍの塩酸のジオキサン溶液１３．７５ｍｌに溶解する。反応媒体を終夜室温にて攪拌し、次いで蒸発乾燥させて、２．２４ｇの白色固体を与える。
【０１０９】
収率＝定量。
【０１１０】
ステップｅ）
２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリド−４−イル］チアゾール−４−カルボニル［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）］アミド
ｔ−ブチル４−｛４−［エチル（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモニルチアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製に使用したのと同様の手順に従って、表題の化合物を得た。
【０１１１】
ＴＬＣ：１／１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ＝０．４７
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）６５０．４（Ｍ＋Ｈ）
収率：８８％。
【０１１２】
実施例２：
１−（４−｛４−（１−モルホリン−４−イル）メタノイル］チアゾール−２−イル｝ピペリジド−１−イル）−１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン
ステップａ）
１−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１、１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（２０．５ｇ；７７ｍｍｏｌ）を３４０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび２００ｍｌのジクロロメタンに溶解する。反応媒体を０℃で静置し、塩化オキサリル（１．８当量；１３８．６ｍｍｏｌ；１２ｍｌ）を添加する。反応媒体を３時間にわたって室温にて攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。粗生成物を２７０ｍｌのジクロロメタンで回収した後、イソニペコタミド（０．９７当量；７４．７ｍｍｏｌ；９．５７ｇ）およびトリエチルアミン（２．７当量；２０７．９ｍｍｏｌ；２９ｍｌ）を２７０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液、０℃で静置する。混合物を１２時間にわたって室温まで加温し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を（１／１の割合で）添加し、得られた混合物を３０分間にわたって攪拌する。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥させる。粗生成物をジイソプロピルエーテルに分散させ、次いで濾別し、乾燥させて、２３．０９ｇの共役生成物を与える。
【０１１３】
収率：７９．６％。
【０１１４】
ステップｂ）
１−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１、１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボチオアミミド
１−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１、１’−ビフェニル−２−イル］カルボキシル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（１１．２９ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１当量；３０ｍｍｏｌ；１２．１３ｇ）、ジメチルエーテル（１００ｍｌ）およびクロロホルム（４０ｍｌ）の混合物に溶解する。反応媒体を２時間３０分間にわたって５０℃にて加熱し、次いで蒸発乾燥させ、酢酸エチルで回収する。有機相を飽和炭酸カリウムで洗浄し、次いで水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる、黄色の固体をジイソプロピルエーテルに分散させ、次いで濾別し、乾燥させて、１０．５ｇの生成物を与える。
【０１１５】
収率：８９％。
【０１１６】
ステップｃ）
エチル２−｛１−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１、１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
１−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１、１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボチオ−アミド（１０．５ｇ；２６．７５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジメチルホルムアミド溶解し、０℃で静置する。９０％の［ラクナ］ブロモピルベート（１当量；２６．７５ｍｍｏｌ；３．７３ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間にわたって０℃で放置し、次いで１２時間にわたって室温まで加温した後に、１０ｍｌのトリエチルアミンを添加する。反応媒体を蒸発させ、次いで粗生成物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で（３回）洗浄し、水で（１回）洗浄し、再び塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣をシリカ上でクロマトグラフ処理（溶出液：９７／３ジクロロメタン／メタノール）して、１０．３３ｇの期待生成物を与える。
【０１１７】
収率：７９％。
【０１１８】
ステップｄ）
２−｛１−｛４’−（トリフルオロメチル）−１、１’−ビフェニル−２−イル］カルボキシル｝ピペリド−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
ｔ−ブチル４−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製に用いたのと同様の手順に従って表題の化合物を得た。
【０１１９】
収率：定量。
【０１２０】
ステップｅ）
１−（４−｛４−（１−モルホリン−４−イル）メタノイル］チアゾール−２−イル｝ピペリド−１−イル）−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）メタノン
ｔ−ブチル４−｛４−［エチル（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル］チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製に用いたのと同様の手順に従って表題の化合物を得た。
【０１２１】
収率：８７％。
【０１２２】
追加的な例として、以下の手順は、式Ｈ−ａ２’のアミンの調製に用いることができる合成経路を示す。
【０１２３】
ビス−トリフルオロ酢酸による酸性塩の形態の２−エチルアミノ−１−ピリド−２−イルプロパン−１−オンの調製
ステップａ）
メチル２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオネート
ＤＬ−アレニンメチルエステルハイドロクロライド（１３．９６ｇ；０．１ｍｏｌ）を８００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃で静置する。トリエチルアミン（２．３当量；２３０ｍｍｏｌ；３２ｍｌ）を滴状添加しながら、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１当量；１００ｍｍｏｌ；２２．１６ｇ）を分割添加し、反応媒体を終夜にわたって室温に戻し、シリカを通して濾過し、蒸発乾燥させて、表題の化合物に対応する２５．３ｇの固体を与える。
【０１２４】
収率：８８％。
【０１２５】
ステップｂ）
メチル２−［エチル（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオネート
メチル２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオネート（１７ｇ；５９ｍｍｏｌ）を６００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、次いで炭酸セシウム（１．５当量；８８ｍｍｏｌ；２８．６ｇ）を添加する。反応媒体を室温にて３０分間攪拌した後、臭化エチル（４当量；２３６ｍｍｏｌ；１７．６ｍｌ）を滴状添加し、得られた混合物を室温にて終夜攪拌する。反応媒体を蒸発乾燥させ、ジクロロメタンで回収し、濾過し、蒸発乾燥させる、粗生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理（ジクロロメタンで溶出）して、１７．１ｇの期待生成物を与える。
【０１２６】
収率：９２％。
【０１２７】
ステップｃ）
メチル２−エチルアミノプロピオネート
メチル２−［エチル（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオネート（８．０７ｇ；２５．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、次いでチオフェノール（１．１２当量；２８．７ｍｍｏｌ；２．９３ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２５当量；８２．９ｍｍｏｌ；１１．４５ｇ）を添加する。反応媒体を室温にて終夜攪拌する。粗生成物を蒸発乾燥させ、次いでエーテルで回収する。有機相を１Ｎ塩化水素酸で酸性化し、水で洗浄する。水相を合わせ、次いでエーテルで洗浄し、炭酸カリウムで塩基性化する。塩基性の水相をエーテルで３回抽出する。３つのエーテル相を水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、１．０４ｇの期待生成物を与える。
【０１２８】
収率：３１％。
【０１２９】
ステップｄ）
メチル２−（ｔ−ブトキシカルボニルエチルアミノ）プロピオネート
メチル２−エチルアミノプロピオネート（０．９６ｇ；７．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（１当量；７．３ｍｍｏｌ；１ｍｌ）およびＢｏｃ−Ｏ−Ｂｏｃ（１．１当量；８ｍｍｏｌ；１．７５ｇ）を添加する。反応媒体を室温にて１２時間攪拌し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、１．２８ｇの期待生成物を与える。
【０１３０】
収率：７６％。
【０１３１】
ステップｅ）
２−（ｔ−ブトキシカルボニルエチルアミノ）プロピオン酸
メチル２−（ｔ−ブトキシカルボニルエチルアミノ）プロイオネート（１．２７ｇ；５．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解し、次いで１．６ｍｌの水に溶解した水酸化カリウム（１．２当量；６．６ｍｍｏｌ；０．３７ｇ）を添加する。反応媒体を１２時間にわたって室温にて放置し、次いで蒸発乾燥させ、水で回収し、エタノールで洗浄する。水相を１Ｎ塩酸の添加により酸性化し、エーテルで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、蒸発乾燥させて、０．８８ｇの白色固体を与える。
【０１３２】
収率：７４％。
【０１３３】
ステップｅ  ｂｉｓ）：代替経路
ＤＬ−２−ブロモプロピオン酸（７６．５ｇ；０．５ｍｏｌ）を２５０ｍｌの水に溶解し、７０％エチルアミン（４．７当量；２．３ｍｏｌ；１５０ｇ）を滴状添加する。反応媒体を１２時間にわたって室温にて攪拌し、次いで蒸発乾燥させ、４０ｇの水酸化ナトリウム（１．０ｍｏｌ）を含む水４００ｍｌで回収する。反応媒体を再び蒸発乾燥させる。
【０１３４】
粗生成物を５００ｍｌの水および２５０ｍｌのジオキサンに溶解する。反応媒体を０℃で静置し、２００ｍｌのジオキサンに溶解した炭酸ジ（ｔ−ブチル）（１．１当量；０．５５ｍｏｌ；１２０ｇ）滴状添加する。水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨを１０に維持する。反応媒体を２４時間にわたって室温で攪拌し、次いで濾過する。濾液を濃縮し、次いで７００ｍｌの水で回収し、クエン酸でｐＨ２〜３に酸性化する。沈殿を濾別し、乾燥させる（１０８．６ｇ）。
【０１３５】
収率：６２％。
【０１３６】
ステップｆ）
ジメチルエチルエチル［１−（メトキシメチルカルバモニル）エチル］カーバメート
２−（ｔ−ブトキシカルボニルエチルアミノ）プロピオン酸（４０ｍｍｏｌ；８７３ｍｇ）を５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１．２５当量；５．０ｍｍｏｌ；４９０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１．２５当量；５．０ｍｍｏｌ；６７６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２５当量；５．０ｍｍｏｌ；０．７ｍｌ）およびＥＤＣ（１．２５当量；５．０ｍｍｏｌ；９６０ｍｇ）を添加する。反応媒体を１２時間にわたって攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。粗生成物をエーテルで抽出し、４％クエン酸水溶液で２回、４％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回、そして水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、シリカ上でクロマトグラフ処理（溶出液：１／２酢酸エチル／ヘキサン；Ｒｆ＝０．４５）して、７９５ｍｇの無色生成物を与える。
【０１３７】
収率：７６％。
【０１３８】
ステップｇ）
ｔ−ブチルエチル（１−メチル−２−オキソ−２−ピリド−２−イルエチル）カーバメート
２−ブロモピリジン（７．０ｍｍｏｌ；６６７μＬ）を４０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、−１００℃で静置した後、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１当量；７．０ｍｍｏｌ；４．３７５ｍｌ）を滴状添加する。反応媒体を３０分間にわたって攪拌し、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解したジメチルエチルエチル［１−（メトキシメチル−カルバモイル）エチル］カルバマート（１当量；７．０ｍｍｏｌ；１．８２２ｇ）を滴状添加する。反応媒体を１時間３０分間にわたって−１００℃にて攪拌する。次いで、反応媒体を氷浴から除去し、２００ｍｌの塩化カリウム飽和水溶液を添加し、次いで混合物をエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、シリカ上でクロマトグラフ処理（溶出液：１／２酢酸エチル／ヘプタン；Ｒｆ＝０．２３）して、１．０４ｇの期待生成物を与える。
【０１３９】
収率：５３％。
【０１４０】
ステップｈ）
ビス−トリフルオロ酢酸による２−エチルアミノ−１−ピリド−２−イルプロパン−１−オン−酸性塩
ｔ−ブチルエチル（１−メチル−２−オキソ−２−ピリド−２−イルエチル）カーバメート（１．０３ｇ；３．７ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの１／１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物に溶解する。反応媒体を室温にて１時間攪拌し、次いで蒸発乾燥させて、１．５ｇの期待塩を与える。
【０１４１】
収率：定量。
【０１４２】
以下の表に示された一般式（Ｉ）の化合物を、上記の手順と同様の手順で調製した。
【０１４３】
本発明に含まれる他の化合物の実施例を以下の表１に示す。これらすべての化合物は、上述した手順と同様の手順に従って得られる。
【０１４４】
表１
【０１４５】
【表１−００１】
2007506651.tif 000023
【０１４６】
【表１−００２】
2007506651.tif 000024
【０１４７】
【表１−００３】
2007506651.tif 000025
【０１４８】
【表１−００４】
2007506651.tif 000026
【０１４９】
【表１−００５】
2007506651.tif 000027
【０１５０】
【表１−００６】
2007506651.tif 000028
【０１５１】
【表１−００７】
2007506651.tif 000029
【０１５２】
【表１−００８】
2007506651.tif 000030
【０１５３】
【表１−００９】
2007506651.tif 000031
【０１５４】
【表１−０１０】
2007506651.tif 000032
【０１５５】
【表１−０１１】
2007506651.tif 000033
【０１５６】
【表１−０１２】
2007506651.tif 000034
【０１５７】
【表１−０１３】
2007506651.tif 000035
【０１５８】
【表１−０１４】
2007506651.tif 000036
【０１５９】
【表１−０１５】
2007506651.tif 000037
【０１６０】
【表１−０１６】
2007506651.tif 000038
【０１６１】
【表１−０１７】
2007506651.tif 000039
【０１６２】
【表１−０１８】
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【０１６３】
【表１−０１９】
2007506651.tif 000041
【０１６４】
【表１−０２０】
2007506651.tif 000042
【０１６５】
【表１−０２１】
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【０１６６】
【表１−０２２】
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【０１６７】
【表１−０２３】
2007506651.tif 000045
【０１６８】
【表１−０２４】
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【０１６９】
【表１−０２５】
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【０１７０】
【表１−０２６】
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【０１７１】
【表１−０２７】
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【０１７２】
【表１−０２８】
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【０１７３】
【表１−０２９】
2007506651.tif 000051
【０１７４】
【表１−０３０】
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【０１７５】
【表１−０３１】
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【０１７６】
【表１−０３２】
2007506651.tif 000054
【０１７７】
【表１−０３３】
2007506651.tif 000055
【０１７８】
【表１−０３４】
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【０１７９】
【表１−０３５】
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【０１８０】
【表１−０３６】
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【０１８１】
【表１−０３７】
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【０１８２】
【表１−０３８】
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【０１８３】
【表１−０３９】
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【０１８４】
【表１−０４０】
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【０１８５】
【表１−０４１】
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【０１８６】
【表１−０４２】
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【０１８７】
【表１−０４３】
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【０１８８】
【表１−０４４】
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【０１８９】
【表１−０４５】
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【０１９０】
【表１−０４６】
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【０１９１】
【表１−０４７】
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【０１９２】
【表１−０４８】
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【０１９３】
【表１−０４９】
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【０１９４】
【表１−０５０】
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【０１９５】
【表１−０５１】
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【０１９６】
【表１−０５２】
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【０１９７】
【表１−０５３】
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【０１９８】
【表１−０５４】
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【０１９９】
【表１−０５５】
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【０２００】
【表１−０５６】
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【０２０１】
【表１−０５７】
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【０２０２】
【表１−０５８】
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【０２０３】
【表１−０５９】
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【０２０４】
【表１−０６０】
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【０２０５】
【表１−０６１】
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【０２０６】
【表１−０６２】
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【０２０７】
【表１−０６３】
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【０２０８】
【表１−０６４】
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【０２０９】
【表１−０６５】
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【０２１０】
【表１−０６６】
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【０２１１】
【表１−０６７】
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【０２１２】
【表１−０６８】
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【０２１３】
【表１−０６９】
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【０２１４】
【表１−０７０】
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【０２１５】
【表１−０７１】
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【０２１６】
【表１−０７２】
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【０２１７】
【表１−０７３】
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【０２１８】
【表１−０７４】
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【０２１９】
【表１−０７５】
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【０２２０】
【表１−０７６】
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【０２２１】
【表１−０７７】
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【０２２２】
【表１−０７８】
2007506651.tif 000100
【０２２３】
【表１−０７９】
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【０２２４】
【表１−０８０】
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【０２２５】
【表１−０８１】
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【０２２６】
【表１−０８２】
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【０２２７】
【表１−０８３】
2007506651.tif 000105
【０２２８】
【表１−０８４】
2007506651.tif 000106
【０２２９】
【表１−０８５】
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【０２３０】
【表１−０８６】
2007506651.tif 000108
【０２３１】
【表１−０８７】
2007506651.tif 000109
【０２３２】
【表１−０８８】
2007506651.tif 000110
【０２３３】
【表１−０８９】
2007506651.tif 000111
【０２３４】
【表１−０９０】
2007506651.tif 000112
【０２３５】
【表１−０９１】
2007506651.tif 000113
【０２３６】
【表１−０９２】
2007506651.tif 000114
【０２３７】
【表１−０９３】
2007506651.tif 000115
【０２３８】
【表１−０９４】
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【０２３９】
【表１−０９５】
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【０２４０】
【表１−０９６】
2007506651.tif 000118
【０２４１】
【表１−０９７】
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【０２４２】
【表１−０９８】
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【０２４３】
【表１−０９９】
2007506651.tif 000121
【０２４４】
【表１−１００】
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【０２４５】
【表１−１０１】
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【０２４６】
【表１−１０２】
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【０２４７】
【表１−１０３】
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【０２４８】
【表１−１０４】
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【０２４９】
【表１−１０５】
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【０２５０】
【表１−１０６】
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【０２５１】
【表１−１０７】
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【０２５２】
【表１−１０８】
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【０２５３】
【表１−１０９】
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【０２５４】
【表１−１１０】
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【０２５５】
【表１−１１１】
2007506651.tif 000133
【０２５６】
【表１−１１２】
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【０２５７】
【表１−１１３】
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【０２５８】
【表１−１１４】
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【０２５９】
【表１−１１５】
2007506651.tif 000137
【０２６０】
【表１−１１６】
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【０２６１】
【表１−１１７】
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【０２６２】
【表１−１１８】
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【０２６３】
【表１−１１９】
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【０２６４】
【表１−１２０】
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【０２６５】
【表１−１２１】
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【０２６６】
【表１−１２２】
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【０２６７】
【表１−１２３】
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【０２６８】
【表１−１２４】
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【０２６９】
【表１−１２５】
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【０２７０】
【表１−１２６】
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【０２７１】
【表１−１２７】
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【０２７２】
【表１−１２８】
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【０２７３】
【表１−１２９】
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【０２７４】
【表１−１３０】
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【０２７５】
【表１−１３１】
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【０２７６】
【表１−１３２】
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【０２７７】
【表１−１３３】
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【０２７８】
【表１−１３４】
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【０２７９】
【表１−１３５】
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【０２８０】
【表１−１３６】
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【０２８１】
【表１−１３７】
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【０２８２】
【表１−１３８】
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【０２８３】
【表１−１３９】
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【０２８４】
【表１−１４０】
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【０２８５】
【表１−１４１】
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【０２８６】
【表１−１４２】
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【０２８７】
【表１−１４３】
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【０２８８】
【表１−１４４】
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【０２８９】
【表１−１４５】
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【０２９０】
【表１−１４６】
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【０２９１】
【表１−１４７】
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【０２９２】
【表１−１４８】
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【０２９３】
【表１−１４９】
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【０２９４】
【表１−１５０】
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【０２９５】
【表１−１５１】
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【０２９６】
【表１−１５２】
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【０２９７】
【表１−１５３】
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【０２９８】
【表１−１５４】
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【０２９９】
【表１−１５５】
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【０３００】
【表１−１５６】
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【０３０１】
【表１−１５７】
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【０３０２】
【表１−１５８】
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【０３０３】
【表１−１５９】
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【０３０４】
【表１−１６０】
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【０３０５】
【表１−１６１】
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【０３０６】
【表１−１６２】
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【０３０７】
【表１−１６３】
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【０３０８】
【表１−１６４】
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【０３０９】
【表１−１６５】
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【０３１０】
【表１−１６６】
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【０３１１】
【表１−１６７】
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【０３１２】
【表１−１６８】
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【０３１３】
【表１−１６９】
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【０３１４】
【表１−１７０】
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【０３１５】
【表１−１７１】
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【０３１６】
【表１−１７２】
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【０３１７】
【表１−１７３】
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【０３１８】
【表１−１７４】
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【０３１９】
【表１−１７５】
2007506651.tif 000197
【０３２０】
【表１−１７６】
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【０３２１】
【表１−１７７】
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【０３２２】
【表１−１７８】
2007506651.tif 000200
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【０７３２】
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【０７３３】
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【０７３４】
【表１−５９０】
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【０７３５】
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【０７３６】
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【０７３７】
【表１−５９３】
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【０７３８】
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【０７３９】
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【０７４０】
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【０７４１】
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【０７４２】
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【０７４３】
【表１−５９９】
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【０７４４】
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【０７４５】
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【０７４６】
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【０７４７】
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【０７４８】
【表１−６０４】
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【０７４９】
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【０７５０】
【表１−６０６】
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【０７５１】
【表１−６０７】
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【０７５２】
【表１−６０８】
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【０７５３】
【表１−６０９】
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【０７５４】
【表１−６１０】
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【０７５５】
【表１−６１１】
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【０７５６】
【表１−６１２】
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【０７５７】
【表１−６１３】
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【０７５８】
【表１−６１４】
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【０７５９】
【表１−６１５】
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【０７６０】
【表１−６１６】
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【０７６１】
【表１−６１７】
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【０７６２】
【表１−６１８】
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【０７６３】
【表１−６１９】
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【０７６４】
【表１−６２０】
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【０７６５】
【表１−６２１】
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【０７６６】
【表１−６２２】
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【０７６７】
【表１−６２３】
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【０７６８】
【表１−６２４】
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【０７６９】
【表１−６２５】
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【０７７０】
【表１−６２６】
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【０７７１】
【表１−６２７】
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【０７７２】
【表１−６２８】
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【０７７３】
【表１−６２９】
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【０７７４】
【表１−６３０】
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【０７７５】
【表１−６３１】
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【０７７６】
【表１−６３２】
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【０７７７】
【表１−６３３】
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【０７７８】
【表１−６３４】
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【０７７９】
【表１−６３５】
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【０７８０】
【表１−６３６】
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【０７８１】
【表１−６３７】
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【０７８２】
【表１−６３８】
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【０７８３】
【表１−６３９】
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【０７８４】
【表１−６４０】
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【０７８５】
【表１−６４１】
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【０７８６】
【表１−６４２】
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【０７８７】
【表１−６４３】
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【０７８８】
生物学的実験の部
生物活性試験
ＭＴＰ活性阻害の分析
以下の処理プロトコルを用いることによって、ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白質（ＭＴＰ）活性阻害を試験した。
【０７８９】
ＭＴＰの存在下で、供与体粒子から受容体粒子への標識トリグリセリドの輸送の阻害を観察することによって、ある化合物によるＭＴＰ活性阻害を定量することが可能である。ＭＴＰの調製のための手順はＷｅｔｔｅｒａｕ  ａｎｄ  Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔによる方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８６年）８７５、６１０）に基づく。ゴールデンハムスターの肝臓を数グラム採取し、０℃にて２５０ｍＭサッカロース溶液で数回洗浄する。以下のすべてのステップは＋４℃で行う。テフロンミルを使用して、２５０ｍＭサッカロース中５０％濃度のホモジネートを調製し、次いで＋４℃にて１００００×ｇで１０分間遠心分離する。次いで、上澄みを＋４℃にて７５分間にわたって１０５０００×ｇで遠心分離する。上澄みを破棄し、ミクロソームペレットを（出発肝臓１ｇ当たり）３ｍｌのトリス／ＨＣｌ１５０ｍＭ（ｐＨ８．０）で回収する。１ｍｌの分液を使用時まで−８０℃で保管する。
【０７９０】
ミクロソームの分液（１ｍｌ）を解凍した後に、１２ｍｌの冷蔵したトリス／ＨＣｌ５０ｍＭ、ＫＣｌ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２５ｍＭ（ｐＨ７．４）緩衝液、および１．２ｍｌのデオキシコレート（０．５４％水溶液）を添加する。穏やかに攪拌しながら＋４℃にて３０分間温置した後、懸濁液を７５分間にわたって１０５０００×ｇで遠心分離する。溶解性ＭＴＰを含む上澄みをトリス／ＨＣｌ１５０ｍＭ、ＮａＣｌ４０ｍＭ、ＥＤＴＡ１ｍＭ、０．０２％アジ化ナトリウム（ｐＨ７．４）緩衝液に対して透析する（２〜３日間にわたって１リットルを５回）。ＭＴＰを＋４℃で保管し、少なくとも３０日間安定状態させ、未改質形態で試験に使用する。
【０７９１】
供与体粒子（リポソーム）をクロロホルム中１０ｍｇ／ｍｌの濃度のＬ−ホスファチジルコリン２０８μＬ、およびトルエン中０．５ｍＣｉ／ｍｌの濃度の［３Ｈ］−トリオレイン４８０μＬから調製する。攪拌後、溶液を窒素下で蒸発させ、６ｍｌのトリス／ＨＣｌ５０ｍＭ、ＫＣｌ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２５ｍＭ（ｐＨ７．４）緩衝液で回収し、室温にて３０分間にわたって超音波槽で温置する。リポソームは＋４℃で保管し、各々の使用の前に再び１０分間にわたって超音波処理する。
【０７９２】
受容体粒子は、ビオチン化された低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ−ビオ）である。これらの粒子は、Ａｍｅｒｓｈａｍ社より調達される。
【０７９３】
５μＬのＨＥＰＥＳ５０ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、ＢＳＡ０．１％（ｗ／ｖ）、０．０５％アジ化ナトリウム（ｗ／ｖ）、ｐＨ７．４緩衝液；５μＬのリポソーム；５μＬのＬＤＬ−ビオ；５μＬのＤＭＳＯ試験生成物；および５μＬのＭＴＰをこの順で添加することにより、未処理の１／２ウェルの白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）に反応混合物を調製する。３７℃にて１８から２４時間にわたって温置した後、ストレプトアビジンに結合した１００μＬのアマシャムＳＰＡ（シンチレーションプロキシミティアッセイ）ビーズを添加することによって反応を停止させ、少なくとも１時間後に、トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）装置を使用して、放射活性をカウントする。化合物によるトリグリセリドの輸送の阻害は、輸送放射活性の低下によって示される。所定の化合物に対する阻害の比率は、反応混合物に化合物を含まない対照に対して相対的に求められる。
【０７９４】
結果は、ＩＣ５０、すなわちＭＴＰの５０％の阻害を可能にする濃度で表される。本発明のいくつかの代表的な化合物について、これらの結果を以下の表Ａにまとめる。
【０７９５】
【表２】
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【０７９６】
ＨｅｐＧ２ヒト細胞系統におけるアポＢの分泌の分析
ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢの阻害を測定することによって、本発明による化合物の活性を評価することが可能である。
【０７９７】
ＨｅｐＧ２細胞（ＥＣＡＣＣ−Ｎｏ．８５０１１４３０）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの肝分泌の研究におけるモデルとして使用されている（Ｄｉｘｏｎ  Ｊ．ａｎｄ  Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  Ｈ．、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、１９９３年、３４、１６７〜１７９）。
【０７９８】
ＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェルプレート内の１０％ウシ胎児血清（ＤＭＥＭおよびＦＢＳ−Ｇｉｂｃｏ）を含むダルベッコの改質イーグル培地で、５％二酸化炭素の雰囲気下で２４時間にわたって培養する（約７０％コンフルエンス）。
【０７９９】
試験化合物を２または１０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。一連の希釈液（１：３．１６）をＤＭＳＯで作製し、増殖培地（２００μＬ）に添加し（１：２００−Ｒｏｂｏｔ  Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  Ｂｅｃｋｍａｎ）、ＨｅｐＧ２細胞を含む様々なウェルに２４時間にわたって温置する。
【０８００】
１：５に希釈された２４時間培養上澄み（リン酸緩衝食塩：１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ）をヒトアポＢに特有のサンドイッチ−ＥＬＩＳＡ法に従って試験する。
【０８０１】
結果をＩＣ５０、すなわちＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢ分泌の５０％阻害をもたらす濃度で表す。
【０８０２】
本発明のいくつかの代表的な化合物について、これらの結果を以下の表Ｂにまとめる。
【０８０３】
【表３】
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【国際調査報告】
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