(57)【要約】  本発明は、ある種の５−アリールピリミジン化合物またはその医薬上許容される塩、および該化合物またはその医薬上許容される塩を含有する組成物に関するものであり、該化合物は、哺乳動物における癌の治療に有用な抗癌剤である。本発明は、さらに、哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害方法に関するものであり、、さらに、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物における該腫瘍の治療または予防方法であって、該哺乳動物に当該化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。より詳しくは、本発明は、微小管重合の促進により、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害方法であって該哺乳動物に当該化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害方法であって、式（ＩＩ）：
【化１】
2007506746.tif 000120
［式中、
Ｚは、
【化２】
2007506746.tif 000121
およびＣ6−Ｃ8シクロアルキルから選択され；
Ｒは、
【化３】
2007506746.tif 000122
の部分であり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＹ(ＣＨ2)nＱであり；
ＹはＯ、Ｓ、または−ＮＲ2であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｑは、ＯＨまたは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5は、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｗ'は、−ＮＨＲ6、−Ｎ(ＣＮ)Ｒ6、炭素原子６〜１２個のアリール（ここで、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；またはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、環原子５〜１０個のヘテロアリールであり；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することによる方法。
【請求項２】
チューブリン含有系における微小管重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項３】
チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項４】
多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５】
少なくとも１種の化学治療剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶するための方法であって、該哺乳動物に請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項６】
ＸがＣｌである請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｗ'がＮ−メチルアミノ、Ｎ−メチルシアナミド、１−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、または３−イソキノリニルである、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｒが
【化４】
2007506746.tif 000123
であるかまたはその医薬上許容される塩である請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ｎが３である請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
ＹがＯである、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4である、請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ3がメチルであり、Ｒ4がＨまたはメチルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ＡがＦである、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
Ｌ1がＦであり、Ｌ2がＨまたはＦである、請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
Ｌ3およびＬ4がＨである、請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ1がＨまたはメチルである、請求項１〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ5がＣＦ3である、請求項１〜１６いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＩが式ＩＩａ：
【化５】
2007506746.tif 000124
により表されるかまたはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１７いずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩが式ＩＩｂ：
【化６】
2007506746.tif 000125
により表されるかまたはその医薬上許容される塩である請求項１〜１７いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
式ＩＩが式ＩＩａ：
【化７】
2007506746.tif 000126
［ここで、Ｒは
【化８】
2007506746.tif 000127
の部分であり；
ｎは３であり；
ＹはＯであり；
Ｑは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1はＦであり；
Ｌ2はＨまたはＦであり；
Ｌ3はＨであり；
Ｌ4はＨであり；
ＸはＣｌまたはＢｒである］
によって表されるかまたはその医薬上許容される塩である、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。。
【請求項２１】
式ＩＩが式ＩＩｂ：
【化９】
2007506746.tif 000128
［ここで、Ｒは
【化１０】
2007506746.tif 000129
の部分であり；
ｎは３であり；
ＹはＯであり；
Ｑは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1はＦであり；
Ｌ2はＨまたはＦであり；
Ｌ3はＨであり；
Ｌ4はＨであり；
ＸはＣｌまたはＢｒである］
によって表されるかまたはその医薬上許容される塩である、請求項１〜５いずれか１項記載方法。
【請求項２２】
式ＩＩが式ＩＩａ：
【化１１】
2007506746.tif 000130
［ここで、Ｒは
【化１２】
2007506746.tif 000131
の部分であり；
ＡはＦであり；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1はＦであり；
Ｌ2はＨまたはＦであり；
Ｌ3はＨであり；
Ｌ4はＨであり；
ＸはＣｌまたはＢｒである］
によって表されるかまたはその医薬上許容される塩である、請求項１〜５いずれか１項記載方法。
【請求項２３】
式ＩＩが式ＩＩｂ：
【化１３】
2007506746.tif 000132
［ここで、Ｒは
【化１４】
2007506746.tif 000133
の部分であり；
ＡはＦであり；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1はＦであり；
Ｌ2はＨまたはＦであり；
Ｌ3はＨであり；
Ｌ4はＨであり；
ＸはＣｌまたはＢｒである］
によって表されるかまたはその医薬上許容される塩である、請求項１〜５いずれか１項記載方法。
【請求項２４】
化合物が以下のものから選択される、請求項１〜５いずれか１項記載方法：
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]エチルシアナミド、
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−イソキノリン−１−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−イソキノリン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−チエン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(２−フリル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
４−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
｛４−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル｝メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン、
６−クロロ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(４−メチルピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(５−ニトロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、および
２−(５−アジドピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
化合物が以下のものから選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の方法：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン；
またはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
化合物が以下のものから選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の方法：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン；
またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６いずれか１項記載の式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２８】
式（Ｉ）：
【化１５】
2007506746.tif 000134
［式中、
Ｚは
【化１６】
2007506746.tif 000135
およびＣ6−Ｃ8シクロアルキルから選択され；
Ｒは
【化１７】
2007506746.tif 000136
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｌ3およびＬ4はＨであり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
ＹはＯ、Ｓ、または−ＮＲ2であり；
ＱはＯＨまたは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5はＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｗ'は、−ＮＨＲ6、−Ｎ(ＣＮ)Ｒ6、炭素原子６〜１２個のアリール（ここで、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；またはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、環原子５〜１０個のヘテロアリールであり；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
ＸがＣｌである請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ'がＮ−メチルアミノ、Ｎ−メチルシアナミド、１−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、または３−イソキノリニルである請求項２８または請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒが
【化１８】
2007506746.tif 000137
である請求項２８〜３０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３２】
ｎが３である、請求項２８〜３１いずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
ＹがＯである、請求項２８〜３２いずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4である、請求項２８〜３３いずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ3がメチルであり、Ｒ4がＨまたはメチルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌ1がＦであり、Ｌ2がＨまたはＦである、請求項２８〜３５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ1がＨまたはメチルである、請求項２８〜３６いずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ5がＣＦ3である、請求項２８〜３７いずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＩが式ＩＩａ：
【化１９】
2007506746.tif 000138
によって表されるかまたはその医薬上許容される塩である、請求項２８〜３８いずれか１項記載の化合物。
【請求項４０】
式ＩＩが式ＩＩｂ：
【化２０】
2007506746.tif 000139
によって表されるかまたはその医薬上許容される塩である、請求項２８〜３８いずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
式ＩＩが式ＩＩａ：
【化２１】
2007506746.tif 000140
［ここで、Ｒは、
【化２２】
2007506746.tif 000141
の部分であり；
ｎは３であり；
ＹはＯであり；
Ｑは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1はＦであり；
Ｌ2はＨまたはＦであり；
Ｌ3はＨであり；
Ｌ4はＨであり；
ＸはＣｌまたはＢｒである］
によって表されるかまたはその医薬上許容される塩である、請求項２８記載の化合物。
【請求項４２】
式ＩＩが式ＩＩｂ：
【化２３】
2007506746.tif 000142
［ここで、Ｒは、
【化２４】
2007506746.tif 000143
の部分であり；
ｎは３であり；
ＹはＯであり；
Ｑは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1はＦであり；
Ｌ2はＨまたはＦであり；
Ｌ3はＨであり；
Ｌ4はＨであり；
ＸはＣｌまたはＢｒである］
によって表されるかまたはその医薬上許容される塩である、請求項２８記載の化合物。
【請求項４３】
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミドまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項４４】
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項４５】
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミドまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項４６】
４−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミドまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項４７】
｛４−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル｝メチルシアナミドまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項４８】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項４９】
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５０】
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５１】
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５２】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５３】
Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５４】
６−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５５】
６−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５６】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５７】
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５８】
２−(５−アジドピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン；またはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５９】
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミドまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項６０】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項６１】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項６２】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項６３】
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミドまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項６４】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項６５】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項６６】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項６７】
請求項２８〜６６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することによる、哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害方法。
【請求項６８】
チューブリン含有系を請求項２８〜６６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることによるチューブリン重合を促進する方法。
【請求項６９】
チューブリン含有系を請求項２８〜６６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることによる、微小管を安定化させる方法。
【請求項７０】
多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物における該腫瘍の治療または予防方法であって、該哺乳動物に請求項２８〜６６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７１】
請求項２８〜６６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項７２】
請求項２８記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式：
【化２５】
2007506746.tif 000144
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は請求項２８における定義と同じであり、Ａは脱離基である］
で示される化合物を式：ＨＹ−(ＣＨ2)nＱで示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される対応する化合物を得、必要に応じて、その医薬上許容される塩として単離することを含む方法。
【請求項７３】
式（Ｉ）
【化２６】
2007506746.tif 000145
［式中、
Ｚは、
【化２７】
2007506746.tif 000146
であり；
Ｒは、
【化２８】
2007506746.tif 000147
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｌ3およびＬ4はＨであり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
ＹはＯ、Ｓ、または−ＮＲ2であり；
ＱはＯＨまたは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；または
Ｒ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5はＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｗ'は、−ＮＨＲ6、−Ｎ(ＣＮ)Ｒ6、炭素原子６〜１２個のアリール（ここで、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；またはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、環原子５〜１０個のヘテロアリールであり；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、強塩基の存在下、所望により非プロトン性溶媒の存在下にて、式：
【化２９】
2007506746.tif 000148
［式中、Ａは脱離基である］で示される化合物を式：ＨＹ−(ＣＨ2)nＱで示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得、必要に応じて、その医薬上許容される塩として単離することを含む方法。
【請求項７４】
脱離基ＡがＦであり、ＹがＯである、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
強塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物から選択される、請求項７３または７４記載の方法。
【請求項７６】
非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択される、請求項７３〜７５いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ある種の５−アリールピリミジン化合物またはその医薬上許容される塩、および該化合物またはその医薬上許容される塩を含有する組成物に関し、ここで、該化合物は、哺乳動物における癌の治療、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防、および微小管重合の促進による癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害に有用な抗癌剤である。
【０００２】
（背景技術）
ＤＮＡは化学療法用治療薬の開発の第一の標的であることから、今日用いられている細胞増殖抑制剤の大部分は、ＤＮＡの生合成に必須の前駆体の形成を阻害するか、またはＤＮＡポリメラーゼを遮断するか、またはＤＮＡのテンプレート機能を妨害する。残念なことに、ＤＮＡの生合成に必須の前駆体の形成の阻害またはＤＮＡポリメラーゼの遮断またはＤＮＡのテンプレート機能の妨害は正常な組織にも影響を与える。
微小管阻害剤は抗癌剤の重要な種類である（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．，ａｎｄ  Ｔｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎ：Ｖ．Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ，Ｊｒ．，Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ，ａｎｄ  Ｓ．Ａ．  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（ｅｄｓ．），Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｅｄ．  ６，ｐｐ．４３１−４５２．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００１）。これらは、細胞微小管、特に紡錘体の機能を妨害することにより作用する。正常な紡錘体機能の破壊は、アポトーシス細胞死につながる。
【０００３】
現在、３つの主な種類の微小管阻害剤が知られている。それぞれβ−チューブリン上に異なる結合領域を有し、微小管機能に対して異なる作用を及ぼす。これらの種類は、１）微小管形成を促進し、微小管を安定化させるタキサン部位剤；２）微小管を不安定化させ、しばしば異常なポリマーの形成を誘発するか、または高濃度で凝集するビンカ／ペプチド部位剤；および３）微小管を不安定化させ、一般に他のポリマーを誘発しないコルヒチン部位剤である（Ｈａｍｅｌ，Ｅ．Ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｂｕｌｉｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１６：２０７−２３１，１９９６）。３種の部位全てについてのリガンドのほとんどが天然物であるか、または天然物の半合成誘導体である。
【０００４】
パクリタキセルおよびその半合成誘導体のドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は微小管形成を妨害し、微小管を安定化する。パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、ウェスタン（パシフィック）イチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から単離されたジテルペンであり、タキサン環系を有する新しい種類の治療薬の代表である。これはさらに、東カナダのガスペシアにおいて見られるカナダのイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）およびヨーロッパにおいて見られるヨーロッパイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂａｃｃａｔａ）を含むイチイ科の他のメンバー（その針状葉はパクリタキセルおよび類似体を含有し、それゆえパクリタキセルおよび誘導体の再生可能資源を提供する）に見出される。粗抽出物は１９６０年代に初めて試験され、その有効成分は１９７１年に単離され、化学構造が同定された（Ｍ．Ｃ．Ｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９３、２３２５（１９７１））。さらに、黒色腫細胞、白血病、様々な癌腫、肉腫および非ホジキンリンパ腫ならびに動物における多数の充実性腫瘍に対する広範囲な活性がさらなる試験により示された。パクリタキセルおよびその類似体は、イチイの針状葉および小枝から得られる前駆体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから部分合成により、また、全合成（Ｈｏｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６：１５９７−１６０１（１９９４）およびＮｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６７：６３０−６３４（１９９４））により製造されている。パクリタキセルは、抗悪性腫瘍活性を有することが立証されている。つい最近、パクリタキセルの抗腫瘍活性は微小管重合の促進によることが示された（Ｋｕｍａｒ，Ｎ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）；Ｒｏｗｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：１２４７−１２５９（１９９０）；およびＳｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９））。パクリタキセルは、現在、臨床試験において数種類のヒト腫瘍において効力が立証されている（ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１１１：２７３−２７９（１９８９）；Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７−１８０５（１９９１）；Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８６：１８−２４（１９９４）；およびＡ．Ｂｉｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，４，１４１−１４８（１９９３））。
【０００５】
２種のタキサン部位剤（パクリタキセルおよびドセタキセル）および３種のビンカ／ペプチド部位剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）は様々なヒトの癌を治療するために臨床的に使用される。タキサンは、充実性腫瘍（例えば、肺、乳房、卵巣）に対してビンカアルカロイドよりも有用であることが証明されており、このことは、微小管形成を促進する薬物は、微小管を不安定化させるものよりも臨床的に優れていることを示す。コルヒチン部位剤は治療的に用いられない。
パクリタキセルおよびドセタキセルは幅広く臨床的に使用されているにもかかわらず、これらの薬物はいくつかの制限を有し、このことにより改善された薬物が必要とされる。まず、多くの腫瘍は本質的に耐性（例えば、直腸腫瘍）であるか、または、少なくとも一部は、薬物を細胞からくみ出し、これによりその有効性を低下させる、癌細胞膜中に位置する薬物トランスポーターの発現のために、複数回の治療サイクル後に耐性になる（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，５３：６１５−６２７，２００２）。これらのトランスポーターのうち最も良く知られているのはＰ−糖タンパク質である。従って、Ｐ−糖タンパク質の基質または他のこのようなポンプでなく、従って患者におけるこのタキサン耐性の原因を克服する、微小管重合に対してタキサン様効果を有する新規薬物が必要とされる。
【０００６】
第二に、パクリタキセルおよびドセタキセルは水溶性が低く、パクリタキセルは、重篤な過敏性反応を誘発するビヒクルであるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ中に配合しなければならない（Ｌｉ、Ｃ．Ｌ．、Ｎｅｗｍａｎ，Ｒ．Ａ．、およびＷａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ／Ｆｅｂ：３８−４７，１９９９）。患者は典型的には、これらの毒性を最小に抑えるために、パクリタキセルの投与前に、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬であらかじめ薬物処置される。従って、水溶性が高く、生理食塩水または他の好適な非毒性ビヒクル中で投与することができる微小管重合に対してタキサン様効果を有する新規薬物が必要とされている。
【０００７】
第三に、パクリタキセルは非常に複雑な構造を有する天然物であり、ドセタキセルは密接に関連した半合成誘導体である。従って、合成により容易に入手可能であり、タキサンと構造的に異なり、微小管重合に対してタキサン様効果を有する化合物が必要とされる。
従って、当該分野において癌の治療において用いられる細胞毒性薬が必要とされている。特に、パクリタキセルと同様の作用を有し、かつ微小管形成の過程を妨害する、腫瘍の増殖を阻害または治療する細胞毒性薬が必要とされている。さらに、当該分野では、チューブリン重合を促進し、組み立てられた微小管を安定化する薬物が必要とされる。
【０００８】
さらに、パクリタキセル様抗癌活性を有する化合物を投与することにより、哺乳動物において細胞増殖、腫瘍性増殖および悪性腫瘍増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することが有益である。
さらに、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することは有益である。
さらに、化学療法剤、特に有糸分裂阻害剤に対して先天的または後天的耐性をもつ哺乳動物における癌性腫瘍の増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することは有益である。
【０００９】
殺真菌剤としての下記一般式を有する５−フェニル置換２−(シアノアミノ)ピリミジン類の製造および使用がＷＯ ０１／９６３１４ Ａ１に記載されている。
【化１】
2007506746.tif 000002
【００１０】
殺真菌剤としての下記一般的を有する５−フェニルピリミジン類の製造および使用がＷＯ ０２／０７４７５３ Ａ２に記載されている。
【化２】
2007506746.tif 000003
【００１１】
殺菌活性物質としての下記一般式を有する４−アミノ−２−(ピリン−２−イル)ピリミジン類の製造および使用がＷＯ ０２／０７４７５３ Ａ２に記載されている。
【化３】
2007506746.tif 000004
【００１２】
本発明の化合物は、前記の必要性を満たし、従来公知の微小管阻害化合物と有意に異なる新種のタキサン様薬物である。本発明の化合物は、β−チューブリンのビンカ部位で結合するが、これらはそれでもタキサンに類似した多くの性質を有し、ビンカ部位剤と異なる。特に、本発明の化合物は、低い化合物：チューブリンモル比でＧＴＰの存在下、パクリタキセルおよびドセタキセルと同様に微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）が豊富なチューブリンの重合を増強させる。本発明の化合物はまた、ＧＴＰの不在下で、適当な実験条件下、高度に精製されたチューブリンの重合、タキサンの顕著な特徴である活性を誘発する。本発明の化合物は、膜トランスポーターＭＤＲ（Ｐ−糖タンパク質）、ＭＲＰ、およびＭＸＲを過剰発現する系を含む培養物における多くのヒト癌細胞系について潜在的に細胞毒性であり、かくしてこれらをパクリタキセルおよびビンクリスチンに耐性である細胞系に対して活性にする。特に、本発明の代表例は高い水溶性を有しており、生理食塩水にて処方することができる。本発明の代表例は、静脈内または経口のいずれかで投与した場合、肺癌、結腸癌、黒色腫および神経膠芽腫のヒト腫瘍異種移植片を有する胸腺欠損マウスにおいて抗腫瘍剤として活性である。
【００１３】
（発明の概要）
本発明に従って、式（Ｉ）：
【化４】
2007506746.tif 000005
［式中、
Ｚは、
【化５】
2007506746.tif 000006
およびＣ6−Ｃ8シクロアルキルから選択され；
Ｒは、
【化６】
2007506746.tif 000007
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｌ3およびＬ4はＨであり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
ＹはＯ、Ｓ、または−ＮＲ2であり；
ＱはＯＨまたは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5はＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｗ'は、−ＮＨＲ6、−Ｎ(ＣＮ)Ｒ6、炭素原子６〜１２個のアリール（ここで、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；またはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、環原子５〜１０個のヘテロアリールであり；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１４】
定義
本明細書において用いられる場合、アルキルなる用語は、炭素原子１〜３個の直鎖または分枝鎖アルキル部分を意味する。
本明細書において用いられる場合、アルコキシは、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、およびｎ−プロポキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる場合、アルコキシカルボニルは、アルキル基が上記のとおりである、−Ｃ(Ｏ)(Ｏ)アルキルの部分を意味する。
本明細書において用いられる場合、カルボキシルは、−ＣＯＯＨ基を意味する。
本明細書において用いられる場合、アルカノイルは、アルキル基が上記で定義されている−Ｃ(Ｏ)アルキル基を意味する。
本明細書において用いられる場合、アルキルチオは、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、アルキルアミドは、アルキル基が上記にて記載されている−Ｃ(Ｏ)ＮＨアルキル基を意味する。
【００１５】
本明細書において用いられる場合、複素環は、環内に窒素原子１〜２個、酸素原子０〜１個および硫黄原子０〜１個を含有する飽和４〜６員環であり、該環は、Ｃ1−Ｃ3アルキルで置換されていてもよい。非限定的な代表例としては、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、およびアゼチジンが挙げられる。
【００１６】
本明細書において用いられる場合、アリールは、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、炭素原子６〜１２個を有する単環式または二環式芳香環を意味する。アリールの好ましい実施態様は、炭素原子６個を有する芳香環である。アリールの非限定的な代表例としては、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルが挙げられる。
【００１７】
本明細書において用いられる場合、ヘテロアリールは、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基を包含するがこれらに限定されるものではない１〜３個の基で置換されていてもよい環原子５〜１０個の芳香族複素環系（単環式または二環式）である。ヘテロアリールの好ましい実施態様は、窒素ヘテロ原子１または２個を有する、環原子５または６個を有する芳香族複素環系である。ヘテロアリールの非限定的な代表例としては、１−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニルおよび３−イソキノリニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書において用いられる場合、シクロアルキルは、Ｃ1−Ｃ3アルキルで置換されていてもよい、炭素原子６〜８個を有する飽和単環式炭素環を意味する。非限定的な代表例としては、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００１９】
本明細書において用いられる場合、ハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを意味する。
本明細書において用いられる場合、フェニルは、６員芳香族炭素環をいう。
本明細書において用いられる場合、フェノキシは、フェニルが上記にて記載されている、−Ｏ−フェニル基を意味する。
本明細書において用いられる場合、ベンジルは、フェニルが上記のとおりである、−ＣＨ2−フェニル基を意味する。
本明細書において用いられる場合、ベンジルオキシは、フェニルが上記のとおりである、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル基を意味する。
【００２０】
本明細書において用いられる場合、Ｎ−メチルアミンは、式：
【化７】
2007506746.tif 000008
で示される部分を意味する。
【００２１】
本明細書において用いられる場合、アルキルアミノは、式：
【化８】
2007506746.tif 000009
で示される部分を意味する。
【００２２】
本明細書において用いられる場合、ジアルキルアミノは、式：
【化９】
2007506746.tif 000010
で示される部分を意味する。
【００２３】
本明細書において用いられる場合、Ｎ−メチルシアナミドは、式：
【化１０】
2007506746.tif 000011
で示される部分を意味する。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法を提供する。
【００２５】
本発明は、微小管重合の促進によりチューブリンおよび微小管と相互作用させることにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する。チューブリン重合を促進する方法は、チューブリン含有系を本発明の化合物の有効量と接触させることを含む。
【００２６】
本発明はさらに、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００２７】
本発明はさらに、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法も提供する。
【００２８】
さらに、本発明はチューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは該担体を付随する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
さらに、本発明は、少なくとも１種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有することができ、本発明の化合物には１以上の不斉中心を含むものがあり、したがって立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーを生じるものがある。本発明の立体異性体はカーン−インゴールド−プレログ方式に従って命名される。式（Ｉ）においては立体化学を考慮せずに示したが、本発明は個々の可能な立体異性体のすべて、ならびにＲおよびＳ立体異性体のラセミ混合物および他の混合物（等しくない量のエナンチオマーの混合物であるスケールミック混合物）およびその医薬的に許容される塩を含む。キラル中心を有する一般式（Ｉ）で示される化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体およびそのラセミ化合物、特に、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物は本発明の範囲に含まれる。本発明の好ましい実施態様は、キラル中心を有する一般式（Ｉ）で示される化合物の(Ｓ)異性体である。さらなる本発明の好ましい実施態様は、キラル中心を有する一般式（Ｉ）で示される化合物の(Ｒ)異性体である。本発明は、他の立体異性体を含まないか、任意の割合で他の立体異性体と混合されているかに関係なく化合物のすべての立体異性体を包含し、従って、例えばエナンチオマーのラセミ混合物ならびに異性体のジアステレオマー混合物を含む。いずれもの化合物の絶対配置は、慣用のＸ線結晶学により決定することができる。
【００３２】
光学異性体は標準的分離技術またはエナンチオマー特異的合成法により純粋な形態で得ることができる。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様は、式（Ｉａ）：
【化１１】
2007506746.tif 000012
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様は、式（Ｉｂ）：
【化１２】
2007506746.tif 000013
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３５】
さらに好ましい実施態様は、Ｒが
【化１３】
2007506746.tif 000014
の部分である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３６】
また、ＺがＣ6−Ｃ8シクロアルキルである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩も好ましい。
【００３７】
医薬上許容される塩を含む式（Ｉａ）で示される本発明の化合物のより好ましい群には、Ｒが
【化１４】
2007506746.tif 000015
の部分であり；
ｎが３であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌであり；
ＹがＯであり；
Ｗ'がＮ−メチルアミノ、Ｎ−メチルシアナミド、１−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、または３−イソキノリニル基であるものがある。
【００３８】
医薬上許容される塩を含む式（Ｉｂ）で示される本発明の化合物のより好ましい群には、Ｒが
【化１５】
2007506746.tif 000016
の部分であり；
ｎが３であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌでありであり；
ＹがＯであり；
Ｗ'がＮ−メチルアミノ、Ｎ−メチルシアナミド、１−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、または３−イソキノリニル基であるものがある。
【００３９】
医薬上許容される塩を含む式（Ｉ）で示される本発明の化合物のさらにより好ましい群は、ＺがＣ6−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒが
【化１６】
2007506746.tif 000017
の部分であり；
ｎが３であり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌであり；
ＹがＯであり；
Ｗ'がＮ−メチルアミノ、Ｎ−メチルシアナミド、１−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、または３−イソキノリニル基であるものである。
【００４０】
式（Ｉ）で示される本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
４−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
｛４−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル｝メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン、
６−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミンおよび
２−(５−アジドピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００４１】
式（Ｉａ）で示される本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミンおよび
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン。
【００４２】
式（Ｉｂ）で示される本発明の化合物の特に好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミンおよび
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン。
【００４３】
本発明は、以下のものを提供する：
（ｉ）癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物における癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の有効量を投与することによる方法；
（ｉｉ）微小管重合の促進によりチューブリンおよび微小管と相互作用させることにより、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法であって、該哺乳動物に式（ＩＩ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する方法；
（ｉｉｉ）チューブリン含有系を本発明の化合物の有効量と接触させることを含む、チューブリン重合を促進する方法；
（ｉｖ）多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に式（ＩＩ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法；
（ｖ）チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法；
（ｖｉ）微小管含有系において微小管を安定化させる方法であって、該微小管含有系を式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法；
（ｖｉｉ）少なくとも１種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶する方法であって、該哺乳動物に式（ＩＩ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
【００４４】
本発明は、さらに、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは該担体を付随する式（ＩＩ）で示される化合物を提供する。特に、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物の有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
式（ＩＩ）で示される化合物は不斉炭素原子を含有することができ、本発明の化合物には１以上の不斉中心を含むものがあり、したがって立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーを生じるものがある。本発明の立体異性体はカーン−インゴールド−プレログ方式に従って命名される。式（ＩＩ）においては立体化学を考慮せずに示したが、本発明は個々の可能な立体異性体のすべて、ならびにＲおよびＳ立体異性体のラセミ混合物および他の混合物（等しくない量のエナンチオマーの混合物であるスケールミック混合物）およびその医薬的に許容される塩を含む。キラル中心を有する一般式（ＩＩ）で示される化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体およびそのラセミ化合物、特に、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）で示される化合物は本発明の範囲に含まれる。本発明の好ましい実施態様は、キラル中心を有する一般式（ＩＩ）で示される化合物の(Ｓ)異性体である。さらなる本発明の好ましい実施態様は、キラル中心を有する一般式（ＩＩ）で示される化合物の(Ｒ)異性体である。本発明は、他の立体異性体を含まないか、任意の割合で他の立体異性体と混合されているかに関係なく化合物のすべての立体異性体を包含し、従って、例えばエナンチオマーのラセミ混合物ならびに異性体のジアステレオマー混合物を含む。いずれもの化合物の絶対配置は、慣用のＸ線結晶学により決定することができる。
【００４６】
光学異性体は標準的分離技術またはエナンチオマー特異的合成法により純粋な形態で得ることができる。
【００４７】
本発明はまた、式（ＩＩ）：
【化１７】
2007506746.tif 000018
［式中、
Ｚは、
【化１８】
2007506746.tif 000019
およびＣ6−Ｃ8シクロアルキルから選択され；
Ｒは、
【化１９】
2007506746.tif 000020
の部分であり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＹ(ＣＨ2)nＱであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ2であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｑは、ＯＨまたは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5は、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｗ'は、−ＮＨＲ6、−Ｎ(ＣＮ)Ｒ6、炭素原子６〜１２個のアリール（ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；またはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、環原子５〜１０個のヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法を提供する。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法であって、式（ＩＩａ）：
【化２０】
2007506746.tif 000021
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供することである。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法であって、式（ＩＩｂ）：
【化２１】
2007506746.tif 000022
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供することである。
【００５０】
本発明のさらに好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法であって、Ｒが
【化２２】
2007506746.tif 000023
の部分である式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供することである。
【００５１】
本発明のより好ましい実施態様には、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法であって、Ｒが
【化２３】
2007506746.tif 000024
の部分であり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである、医薬上許容される塩を含む式（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法の提供がある。
【００５２】
本発明のより好ましい実施態様には、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法であって、Ｒが
【化２４】
2007506746.tif 000025
の部分であり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである、医薬上許容される塩を含む式（ＩＩｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法の提供がある。
【００５３】
本発明のより好ましい実施態様には、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法であって、Ｒが
【化２５】
2007506746.tif 000026
の部分であり；
ＡがＦであり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである、医薬上許容される塩を含む式（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法の提供がある。
【００５４】
本発明のより好ましい実施態様には、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法であって、Ｒが
【化２６】
2007506746.tif 000027
の部分であり；
ＡがＦであり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである、医薬上許容される塩を含む式（ＩＩｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法の提供がある。
【００５５】
化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法において有用な式（ＩＩ）で示される本発明の特に好ましい化合物は以下のものから選択される：
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]エチルシアナミド、
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−イソキノリン−１−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
【００５６】
６−クロロ−２−イソキノリン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−チエン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(２−フリル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
４−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
【００５７】
｛４−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル｝メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン、
【００５８】
６−クロロ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(４−メチルピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(５−ニトロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、および
２−(５−アジドピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００５９】
化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法において有用な式（ＩＩａ）で示される本発明の特に好ましい化合物は以下のものから選択される：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００６０】
化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または阻害する方法において有用な式（ＩＩｂ）で示される本発明の特に好ましい化合物は以下のものから選択される：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００６１】
本発明は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩ）：
【化２７】
2007506746.tif 000028
［式中、
Ｚは、
【化２８】
2007506746.tif 000029
およびＣ6−Ｃ8シクロアルキルから選択され；
Ｒは、
【化２９】
2007506746.tif 000030
の部分であり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＹ(ＣＨ2)nＱであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ2であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｑは、ＯＨまたは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5は、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｗ'は、−ＮＨＲ6、−Ｎ(ＣＮ)Ｒ6、炭素原子６〜１２個のアリール（ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；またはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、環原子５〜１０個のヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明また、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩａ）：
【化３０】
2007506746.tif 000031
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供することである。
【００６３】
本発明の好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩｂ）：
【化３１】
2007506746.tif 000032
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供することである。
【００６４】
本発明の好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、チューブリン含有系を、Ｒが
【化３２】
2007506746.tif 000033
の部分である式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させる方法を提供することである。
【００６５】
本発明のより好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、Ｒが
【化３３】
2007506746.tif 000034
の部分であり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供することである。
【００６６】
本発明のより好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、Ｒが
【化３４】
2007506746.tif 000035
の部分であり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供することである。
【００６７】
本発明のより好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、Ｒが
【化３５】
2007506746.tif 000036
の部分であり；
ＡがＦであり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供することである。
【００６８】
本発明のより好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、Ｒが
【化３６】
2007506746.tif 000037
の部分であり；
ＡがＦであり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供することである。
【００６９】
チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法において有用な本発明の特に好ましい化合物は、以下のものから選択される：
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]エチルシアナミド、
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
【００７０】
６−クロロ−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−イソキノリン−１−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−イソキノリン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−チエン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(２−フリル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミン、
【００７１】
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
４−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
｛４−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル｝メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン,
６−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
【００７２】
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン、
６−クロロ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(４−メチルピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(５−ニトロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、および
２−(５−アジドピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００７３】
チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法において有用な本発明の特に好ましい化合物は、以下のものから選択される：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００７４】
チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることを含む方法において有用な本発明の特に好ましい化合物は、以下のものから選択される：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００７５】
また、本発明は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩ）：
【化３７】
2007506746.tif 000038
［式中、
Ｚは、
【化３８】
2007506746.tif 000039
およびＣ6−Ｃ8シクロアルキルから選択され；
Ｒは、
【化３９】
2007506746.tif 000040
の部分であり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＹ(ＣＨ2)nＱであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ2であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｑは、ＯＨまたは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5は、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｗ'は、−ＮＨＲ6、−Ｎ(ＣＮ)Ｒ6、炭素原子６〜１２個のアリール（ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；またはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、環原子５〜１０個のヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩａ）：
【化４０】
2007506746.tif 000041
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供することである。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩｂ）：
【化４１】
2007506746.tif 000042
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供することである。
【００７８】
本発明のさらに好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を、Ｒが
【化４２】
2007506746.tif 000043
の部分である式（ＩＩ）で示される化合物の有効量と接触させることによる方法を提供することである。
【００７９】
本発明のより好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、Ｒが
【化４３】
2007506746.tif 000044
の部分であり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供することである。
【００８０】
本発明のより好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、Ｒが
【化４４】
2007506746.tif 000045
の部分であり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供することである。
【００８１】
本発明のより好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、Ｒが
【化４５】
2007506746.tif 000046
の部分であり；
ＡがＦであり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供することである。
【００８２】
本発明のより好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、Ｒが
【化４６】
2007506746.tif 000047
の部分であり；
ＡがＦであり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供することである。
【００８３】
チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩ）で示される化合物の有効量と接触させることによる方法において有用な本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]エチルシアナミド、
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
【００８４】
６−クロロ−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−イソキノリン−１−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−イソキノリン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−チエン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(２−フリル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
【００８５】
４−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
｛４−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル｝メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン、
【００８６】
Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン、
６−クロロ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(４−メチルピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(５−ニトロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、および
２−(５−アジドピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００８７】
チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩａ）で示される化合物の有効量と接触させることによる方法において有用な本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００８８】
チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式（ＩＩｂ）で示される化合物の有効量と接触させることによる方法において有用な本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン。
【００８９】
本発明はまた、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に式（ＩＩ）：
【化４７】
2007506746.tif 000048
［式中、
Ｚは、
【化４８】
2007506746.tif 000049
およびＣ6−Ｃ8シクロアルキルから選択され；
Ｒは、基：
【化４９】
2007506746.tif 000050
の部分であり；
ＸはＣｌまたはＢｒであり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＹ(ＣＨ2)nＱであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ2であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｑは、ＯＨまたは−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ5は、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
Ｗ'は、−ＮＨＲ6、−Ｎ(ＣＮ)Ｒ6、炭素原子６〜１２個のアリール（ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）；またはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、フリル、およびシクロプロピル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、環原子５〜１０個のヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００９０】
本発明のより好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に式（ＩＩａ）：
【化５０】
2007506746.tif 000051
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供することである。
【００９１】
本発明のより好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に式（ＩＩｂ）：
【化５１】
2007506746.tif 000052
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供することである。
【００９２】
Ｒが
【化５２】
2007506746.tif 000053
の部分である式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩がさらに好ましい。
【００９３】
本発明のより好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に、Ｒが
【化５３】
2007506746.tif 000054
であり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供することである。
【００９４】
本発明のより好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に、Ｒが
【化５４】
2007506746.tif 000055
であり；
ｎが３であり；
ＹがＯであり；
Ｑが−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4が、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ7で置換されていてもよい、環原子４〜６個の複素環を形成し；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩｂ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供することである。
【００９５】
本発明のより好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に、Ｒが
【化５５】
2007506746.tif 000056
であり；
ＡがＦであり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供することである。
【００９６】
本発明のより好ましい実施態様は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に、Ｒが
【化５６】
2007506746.tif 000057
であり；
ＡがＦであり；
Ｒ1がＨまたはメチルであり；
Ｒ5がＣＦ3であり；
Ｒ6がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌ1がＦであり；
Ｌ2がＨまたはＦであり；
Ｌ3がＨであり；
Ｌ4がＨであり；
ＸがＣｌまたはＢｒである式（ＩＩｂ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供することである。
【００９７】
多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法に有用な式（ＩＩ）で示される本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]エチルシアナミド、
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
【００９８】
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−イソキノリン−１−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−イソキノリン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−チエン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(２−フリル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
【００９９】
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
４−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド、
｛４−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル｝メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン、
【０１００】
６−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン、
６−クロロ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(４−メチルピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(５−ニトロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、および
２−(５−アジドピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン。
【０１０１】
多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法に有用な式（ＩＩａ）で示される本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン。
【０１０２】
多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法に有用な式（ＩＩｂ）で示される本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩である：
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン、
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン、および
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン。
【０１０３】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、（ａ）商業的に入手可能な出発物質、（ｂ）文献の手順に記載されているようにして調製できる公知出発物質、または（ｃ）本明細書のスキームおよび実験手順に記載される新規中間体から調製することができる。
反応は、用いられる試薬および材料に適切であり、かつ行われる変換に好適な溶媒中で行われる。有機合成の技術分野における当業者らには、分子上に存在する様々な官能基は提案される化学変換と一致すべきであることは理解される。これは合成工程の順序についての判断を必要とする。望ましくない副反応を防止するために、反応性官能基の保護に関して適切な配慮をしなければならない。出発物質上の置換基は、反応条件のいくつかと不適合であってもよい。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者には明らかであろう。反応は、必要に応じて不活性雰囲気下で行われた。
【０１０４】
Ｚが
【化５７】
2007506746.tif 000058
であり；Ｗ'が−ＮＨＲ6または−Ｎ(ＣＮ)Ｒ6である式（Ｉ）および（ＩＩ）によって包含される本発明の化合物の製造は、Ｒ5、Ｒ1、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、ＡおよびＸは上記定義と同じである式（ＩＩＩ）で示される化合物をアルキル化剤Ｒ6−ＬＧ（ＩＶ）（ここで、ＬＧは、ハロ基または−ＯＳＯ2Ｒ5の部分であり、Ｒ6は、上記定義と同じである）で処理することを含むスキームＩに示される方法によって製造することができる。ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどを含む非プロトン性溶媒の存在下にて、式（Ｖ）で示される化合物をアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を含む強塩基で処理して式（ＩＩ）で示されるシアノ化合物を得る。Ａが脱離基（特に、フッ素原子）である場合の式（ＩＩ）で示されるシアノ化合物を、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を含む強塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどを含む非プロトン性溶媒の存在下にて、式（ＶＩ）（ここで、Ｙ、ｎおよびＱは上記定義と同じである）で示される化合物で処理して、式（Ｉ）を得る。該反応は、適当には、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１０５】
スキームＩ
【化５８】
2007506746.tif 000059
【０１０６】
Ｚが
【化５９】
2007506746.tif 000060
であり；
ＹがＯ、Ｓ、または−ＮＲ2であり、
Ｗ'が上記で定義したアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）によって包含される本発明の化合物の製造は、Ａが脱離基（特に、フッ素原子）である場合の式（ＩＩ）で示される化合物を、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を含む強塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどを含む非プロトン性溶媒の存在下にて、式（ＶＩ）（ここで、Ｙ、ｎおよびＱは、前記定義と同じである）で処理することを含む、スキームＩＩに示される方法によって製造することができる。該反応は、適当には、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１０７】
スキームＩＩ
【化６０】
2007506746.tif 000061
【０１０８】
Ｚが
【化６１】
2007506746.tif 000062
の部分であり、Ｗ'が上記で定義したアリールまたはヘテロアリールである式（ＩＩ）で示される化合物は、スキームＩＩＩに示されるように製造することができる。トリブチルアミンのような第３アミン塩基の存在下、１９０℃までの温度で、ジエステル（ＶＩＩＩ、米国特許第６,１５６,９２５号）をカルボキサミジン（ＶＩＩ）で処理して化合物（ＩＸ）を得る。オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ3、ＰＸ3またはＰＸ5でハロゲン化して化合物（Ｘ）を得る。塩化メチレン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中にて、１個のハロゲンを過剰量のアミン（ＸＩ）で置換して化合物（ＩＩ）を得る。
【０１０９】
スキームＩＩＩ
【化６２】
2007506746.tif 000063
【０１１０】
別法として、スキームＩＶに示されるように、Ｚが
【化６３】
2007506746.tif 000064
であり、Ｗ'が窒素ヘテロ原子１〜４個を有するヘテロアリールである式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。ここで、ヘテロアリール試薬Ｗ'−Ｈの反応は、ヘテロアリール試薬Ｗ'−Ｈと化合物（ＸＩＶ）との反応により、１個の窒素ヘテロ原子がヘテロアリール試薬Ｗ'−Ｈ中の水素原子と結合し、該窒素ヘテロ原子がさらに化合物（ＸＶ）のピリミジン環と結合し、さらに、式（ＩＩ）で示される化合物に転換することができる。トリブチルアミンのような第３アミン塩基の存在下にて１９０℃までの温度で、化合物（ＶＩＩＩ、米国特許第６,１５６,９２５号）を尿素（ＸＩＩ）で処理して化合物（ＸＩＩＩ）を得る。オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ3、ＰＸ3またはＰＸ5でハロゲン化して、化合物（ＸＩＶ）を得る。ヘテロアリール試薬Ｗ'−Ｈとの反応により化合物（ＸＩＶ）の２−ハロゲンを置換して化合物（ＸＶ）を得る。塩化メチレン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中にて、化合物（ＸＶ）のさらなるハロゲンを過剰量のアミン（ＸＩ）で置換して式（ＩＩ）で示される化合物を得る。
【０１１１】
スキームＩＶ
【化６４】
2007506746.tif 000065
【０１１２】
ＺがＣ6−Ｃ8シクロアルキルであり、ＹがＯ、Ｓ、または−ＮＲ2であり、Ｗ'が上記定義と同じである式（Ｉ）および（ＩＩ）によって包含される本発明の化合物の製造は、スキームＶおよびスキームＶＩ（ここで、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ａ、Ｘおよびｎは、上記定義と同じである）に示される方法によって製造することができる。
【０１１３】
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下にて、エステル（ＸＶＩ）を酸塩化物（ＸＶＩＩ）（ＺがＣ6−Ｃ8シクロアルキルである対応するカルボン酸から製造される）と反応させてケトエステル（ＸＶＩＩＩ）を得、これをさらに、トリブチルアミンのような第３アミン塩基の存在下にて１９０℃までの温度で、カルボキサミジン（ＶＩＩ）と反応させて化合物（ＸＩＸ）を得る。Ａが脱離基（特に、フッ素原子）である場合、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を含む強塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどを含む非プロトン性溶媒中にて、化合物（ＸＸ）（ここで、Ｑは−ＯＨまたは−ＮＲ3Ｒ4であり、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つは水素であり、Ｑは、Ｑが−ＯＨである場合には４−メトキシベンジルとして、Ｑが−ＮＲ3Ｒ4である場合にはtert−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）として保護される）と反応させて、化合物（ＸＸＩ）を得る。不活性塩基の存在下にて、化合物（ＸＸＩ）をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ3、ＰＸ3、またはＰＸ5と反応させて化合物（ＸＸＩＩ）（ここで、Ｘは上記定義と同じである）を得る。Ｑ上の保護基を、４−メトキシベンジル保護基の場合には２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で、またはtert−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）保護基の場合にはトリフルオロ酢酸で脱保護して、化合物（Ｉ）（ここで、Ｚは、Ｃ6−Ｃ8シクロアルキルである）を得る。
【０１１４】
不活性塩基の存在下にて化合物（ＸＩＸ）をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ3、ＰＸ3、またはＰＸ5と反応させて化合物（ＩＩ）（ここで、Ｘは上記定義と同じであり、ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＹ(ＣＨ2)nＱであり、ここで、Ｑは−ＮＲ3Ｒ4であり、Ｒ3およびＲ4は独立して炭素原子１〜３個のアルキルである）を得る。
【０１１５】
スキームＶ：
【化６５】
2007506746.tif 000066
【０１１６】
スキームＶＩに示されるように、Ａが脱離基（特に、フッ素原子）である場合、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を含む強塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどを含む非プロトン性溶媒中にて、化合物（ＶＩ）（ここで、Ｑは、−ＮＲ3Ｒ4であり、Ｒ3およびＲ4は、独立して、アルキルである）と反応させて化合物（ＸＸＩＩＩ）をえる。不活性塩基の存在下にて、化合物（ＸＸＩＩＩ）をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤ＰＯＸ3、ＰＸ3、またはＰＸ5と反応させて化合物（Ｉ）（ここで、Ｘは上記定義と同じである）を得る。
【０１１７】
スキームＶＩ：
【化６６】
2007506746.tif 000067
【０１１８】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての結晶および水和形態およびその医薬的に許容される塩を包含すると理解される。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、このような有機および無機の医薬的に許容される塩を形成する酸、例えば乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ＲまたはＳ−マンデル酸、パルミチン酸および類似した公知の許容される酸から誘導されるものである。さらに別の塩は、トリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ）である。特に、塩酸塩、フマル酸塩およびコハク酸塩が好ましい。
【０１１９】
本発明は従って、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは該担体を付随する本発明の化合物（式Ｉおよび式ＩＩ）を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
これらの標準的薬理試験の結果に基づくと、本発明の化合物は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療、阻害または制御を必要とする哺乳動物において、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療、阻害または制御するための薬剤として有用である。本発明の化合物は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療、阻害または制御を必要とする哺乳動物において、チューブリンおよび微小管と相互作用し、微小管重合を促進することにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療、阻害または制御するための薬剤として有用である。本発明の化合物は、さらに微小管を安定化することにより癌性腫瘍の治療または予防に有用である。本発明の化合物は、また、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するか、またはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防にも有用である。
【０１２１】
特に、チューブリン含有系を式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物の有効量と接触させる場合、微小管重合が促進され、微小管がさらに安定化され、また微小管重合を促進し、微小管を安定化させることにより、前記の式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療、阻害または制御するための医薬として有用である。さらに、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するか、またはＭＤＲのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防に有用である。チューブリン含有系は腫瘍細胞中にあり、本発明に記載された化合物の有効量の投与により腫瘍性疾患を阻害する。哺乳動物、特にヒトを治療することができる。さらに、前記チューブリン含有系は患者に存在し得る。癌の治療の場合において、多くの新生組織形成、例えば白血病、肺癌、結腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌および乳癌は、効率的に式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物の有効量を投与することにより治療することができる。本明細書において用いられる場合、癌とはあらゆる種類の癌、または新生物あるいは良性または悪性腫瘍を意味する。本発明において提供される方法を用いた治療に好ましい癌は、癌腫、肉腫、リンパ腫、または白血病である。癌腫とは、良性または悪性上皮腫瘍を意味し、これらに限定されないが、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、黒色腫、卵巣癌、あるいは腎臓癌が挙げられる。好ましい宿主はヒトである。
【０１２２】
用いられる活性成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与様式および治療される状態の重篤度に応じて変化し得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物が一日につき体重１ｋｇあたり約０.１０〜約１００ｍｇの範囲の量で投与される場合に満足できる結果が得られる。最適の結果を得るために好ましい用量は、一日につき体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇであり、このような投与単位は、体重約７０ｋｇの対象について合計約７０ｍｇ〜約１４００ｍｇの活性化合物が２４時間で投与されるように用いられる。
【０１２３】
哺乳動物を治療するための用量は、最適の治療応答を提供するように調節することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよいし、あるいは治療状況の緊急性により必要とされるのに比例して減少させることもできる。明らかな実用上の利点は、これらの活性化合物を、例えば経口、静脈内、筋肉内または皮下経路によるなど任意の都合良い方法で投与することができることである。
【０１２４】
活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体を用いて経口投与してもよいし、あるいはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入してもよいし、あるいは圧縮して錠剤にしてもよいし、あるいは飲食物の食品に直接配合してもよい。経口治療用投与に関して、これらの活性化合物は賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェファー剤などの形態で用いられる。かかる組成物および製剤は、少なくとも０.１％の活性化合物を含有するべきである。組成物および製剤の割合は、もちろん、変化し、単位の重量の約２％〜約６０％であるのが都合良い。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な用量が得られるようなものである。本発明による好ましい組成物または製剤は、経口投与単位形態が１０から１０００ｍｇの間の活性化合物を含有するように調製される。
【０１２５】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下のものを含有していてもよい：トラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；シュークロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を添加するか、あるいはペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリーフレーバーのような矯味矯臭剤を含有していてもよい。投与単位形態がカプセルの場合、上記タイプの材料に加えて、液状担体を含有することができる。様々な他の材料がコーティングとして、あるいは、他の方法で投与単位の物理的形態を変更するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、砂糖または両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのシュークロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような矯味矯臭剤を含有することができる。もちろん、任意の投与単位形態の調製に用いられる材料は、医薬的に純粋であり、用いられる量においては実質的に非毒性であるべきである。さらに、これらの活性化合物は、徐放性製剤および処方に配合することができる。
【０１２６】
これらの活性化合物は、非経口または腹腔内投与することもできる。遊離塩基または医薬的に許容される塩としてのこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合された水中で調製することができる。分散剤は、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。保存および使用の通常条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【０１２７】
注射剤用途に好適な医薬形態としては、無菌の水性溶液または分散液および無菌の注射可能な液剤または分散剤の即時調製用の無菌散剤が挙げられる。いずれの場合も、その形態は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度に流動性でなければならない。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対抗するように調製しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０１２８】
静脈内投与が本発明の化合物の好ましい投与方法である。静脈内投与に関して、非制限的で好適な担体の例としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パーシッパニー）、またはリン酸塩緩衝塩溶液（ＰＢＳ）が挙げられる。組成物は無菌でなければならず、また容易に注入可能である程度に流動性でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど）、その好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成できる。多くの場合において、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含めるのが好ましい。注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる薬物、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによりもたらすことができる。
【０１２９】
本発明に関して用いられる場合、有効量の化合物を提供するとは、このような化合物を直接投与するか、あるいは体内で有効量の化合物を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与するかのいずれかを意味する。
前記の有用性に加えて、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の調製にも有用である。
本発明の数例を、いくつかの標準的な薬理学的試験法で評価し、これにより本発明の化合物が微小管重合の促進剤として重要な活性を有し、抗新生物薬であることが示された。標準的薬理学的試験法で示される活性に基づいて、本発明の化合物は抗癌薬として有用である。関連する癌は、乳房、結腸、肺、前立腺、黒色腫、表皮、白血病、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、卵巣、膵臓、肝臓、皮膚および脳からなる群から選択される。特に、本発明の化合物は、パクリタキセルに類似した作用を有する。用いた試験法および得られた結果を以下に示す。  
【０１３０】
材料および方法
１．細胞培地および試薬
培地は、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、ニューヨーク州グランドアイランド）を補足した、Ｌ−グルタミンを有するＲＰＭＩ−１６４０である。約７０％のチューブリンおよび３０％のＭＡＰ（＃ＭＬ１１３）を含有する微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）リッチなチューブリン、および高度に精製されたチューブリン（純度＞９８％、＃ＴＬ２３８）（どちらもウシの脳から得る）をＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，Ｉｎｃ（コロラド州デンバー）から入手する。ＰＥＭ緩衝液（８０ｍＭピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−エタンスルホン酸］、ｐＨ６.９、１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、１ｍＭ塩化マグネシウム）およびグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）もＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎから入手する。［３Ｈ］パクリタキセル（比活性１４.７Ｃｉ／ミリモル）をＭａｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カリフォルニア州ブレア）から購入する。［３Ｈ］ビンブラスチン（比活性９.６０Ｃｉ／ミリモル）およびＭｉｃｒｏＳｐｉｎ  Ｇ−５０カラムをＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ニュージャージー州ピスキャタウェイ）から購入する。［３Ｈ］コルヒチン（比活性７６.５Ｃｉ／ミリモル）をＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ（マサチューセッツ州ボストン）から入手する。他の試薬はＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手する。
【０１３１】
２．細胞系
ヒト癌細胞系は、特に記載しない限り、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビル）から入手する。次の薬物感受性親細胞系、およびその誘導される薬物耐性カウンターパートは、記載されたような起点から得る：（ａ）Ｓ１（ヒト結腸癌系ＬＳ１７４Ｔのサブクローンからの親系）および誘導されるＳ１−Ｍ１−３.２（本明細書においてＳ１−Ｍ１と称する）であって、ＭＸＲ薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、Ｌ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ博士（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（Ｒａｂｉｎｄｒａｎ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｅ，Ｈ．，Ｓｉｎｇｈ、Ｍ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．，  Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｋ．Ｉ．，Ａｎｎａｂｌｅ，Ｔ．、およびＧｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｍ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｆｕｍｉｔｒｅｍｏｒｇｉｎ  Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５８：５８５０−５８５８、１９９８）から提供される；（ｂ）親ＨＬ−６０ヒト前骨髄球性白血病系および誘導されるＨＬ−６０／ＡＤＲであって、ＭＲＰ１薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、Ｍ．Ｃｅｎｔｅｒ博士（カンサス大学）（ＭｃＧｒａｔｈ，Ｔ．、およびＣｅｎｔｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ＨＬ６０  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１４５：１１７１−１１７６、１９８７）からＬ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ博士（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を経て提供される；（ｃ）親ＫＢ−３−１（本明細書においてＫＢと称する、ヒト類表皮癌からクローンされる）および誘導されるＫＢ−８−５およびＫＢ−Ｖ１系であって、それぞれ中レベルおよび非常に高レベルのＭＤＲ１（Ｐ−糖タンパク質）薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、Ｍ．Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ博士（国立癌研究所）（Ｓｈｅｎ，Ｄ．Ｗ．，Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ，Ｃ．、Ｈｗａｎｇ、Ｊ．，Ｃｏｒｎｗｅｌｌ，Ｍ．、Ｒｉｃｈｅｒｔ，  Ｎ．，  Ｉｓｈｉｉ，  Ｓ．，  Ｐａｓｔａｎ，Ｉ．、およびＧｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＫＢ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｌｅｖｅｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ，  ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ，  ｏｒ  ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ｓｈｏｗ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．    Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６１：  ７７６２−７７７０，  １９８６）によりＬ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ博士（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を介して提供される。
【０１３２】
３．細胞毒性標準的薬理試験法
該検定は、Ｐｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州マディソン；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＡＱｕｅｏｕｓ非放射性細胞増殖検定）によりキット形態で販売されており、死んだ細胞でなく、生存細胞によるＭＴＳのテトラゾリウム塩（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム不活性塩）の、分光測光法により検出される水溶性着色ホルマゾンへの変換に基づく。化合物は、ＩＣ５０値を決定するために、９種の濃度で試験される。試験法に関しては、細胞をトリプリン処理により収穫し、洗浄し、計数し、９６−ウェル平底マイクロタイタープレートのウェルに各ウェルあたり１０００個の細胞で２００μＬの培地中に分散させる。加さらに、別のプレート上の一列のウェルに前記のような細胞を加える（「０時」プレート）。全てのプレートを３７℃、大気中、加湿された５％ＣＯ２中で約２４時間インキュベートする。
【０１３３】
２日に、試験用化合物を希釈し、ウェルに添加する。化合物をＤＭＳ中Ｏに１０ｍｇ／ｍＬで溶解させる。各化合物について、９の連続２倍希釈物をＤＭＳＯ中で調製する。１０μＬのＤＭＳＯ中の各希釈物を１００μＬの培地に移し、よく混合し、次いで５μＬのこの希釈物を、細胞を含有するウェルに４つ一組で移す。各化合物の最終高濃度は典型的には５μＭである。プレートをインキュベーターに３日間戻す。
薬物を実験プレートに添加するとき、ＭＴＳ検定を「０時」プレート上で行う。これにより、「０時ＭＴＳ値」が得られる。これは薬物添加時のウェルごとの生存細胞の数に関連する。
【０１３４】
試験化合物とともに３日培養した後（全体で５日）、ＭＴＳ検定を実験プレートのすべてのウェルに関して行う。４とおりのサンプルのウェルを平均し、「０時」値の平均で割る。薬物を含まない対照ウェルの平均を、「０時」値の平均で割ったものにより、培養の最後の３日間での細胞増殖によるＭＴＳカラーイールド（ｃｏｌｏｒ  ｙｉｅｌｄ）が相対的に最大に増大する。高濃度の薬物を含む対照ウェルの平均を「０時」値で割ったものにより、完全に死んだ細胞の最小相対的カラーイールドが得られた。各化合物についての９の値を濃度に対してプロットし、最大から最小の間の半分の相対的カラーイールドもたらす濃度をＩＣ５０値とする。最大有効化合物は最低ＩＣ５０値を有する。
【０１３５】
４．チューブリン重合標準的薬理試験法
ＭＡＰリッチなチューブリンを、１.３ｍｇ／ｍｌの濃度で１ｍＭ  ＧＴＰ（ＧＰＥＭ緩衝液）を含有する氷冷ＰＥＭ緩衝液中に溶解させる。溶液を使用直前にＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ型ミクロ遠心分離器（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ニューヨーク州ウェストベリー）で最高速度で１０分間４℃で遠心分離する。チューブリン溶液を、すでに対照となる化合物の含有する１／２面積９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｎｏ．３６９６、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州コーニング）のウェルに添加する。各化合物を、１１０μＬ／ウェルの体積中０.３μＭの最終濃度で２回１組で試験する。全てのウェルにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０.３％である。化合物溶媒のみを受容した対照反応は、４回一組で行う。プレートを、２４℃に温度調節されたＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．カリフォルニア州サニーベイル）に入れ、チューブリン重合形成による白濁の出現の尺度である３４０ｎｍでの各ウェルの吸光度を６０分間、毎分測定する。各ウェルについて０時の吸光度を該ウェルのその後の吸光度の読みのそれぞれから差し引き、重複試験値を平均する。
【０１３６】
５．競合性結合標準的薬理試験法
本発明の数例の高度に精製されたチューブリンへの結合を、競合的阻害法により研究する。α，β−チューブリンヘテロダイマーは３つの主なクラスの微小管活性薬物：タキサン、ビンカ／ペプチド部位剤およびコルヒチン部位剤の結合部位を含有する。ビンカ／ペプチドおよびコルヒチン部位での可能な競合を研究するために、ビンブラスチンおよびコルヒチンは優先的に未重合ヘテロダイマーと結合するため、重合に好ましくない条件下でインキュベーションを行う。一方、タキサン部位での可能な競合を研究するために、パクリタキセルは優先的に微小管と結合するので、重合したチューブリン（微小管）を使用する。
【０１３７】
高度に精製されたチューブリンを、ＧＴＰを含まないＰＥＭ緩衝液中に溶解させ、１.０〜１.３ｍｇ／ｍｌ（１０〜１３μＭ）の最終濃度で使用する。チューブリン溶液のアリコートに、様々な競合剤を１００μＭの最終濃度で（４回一組で）、そして、［３Ｈ］ビンブラスチンまたは［３Ｈ］コルヒチンをそれぞれ１００ｎＭまたは５０ｎＭの最終濃度で添加する。これらの溶液を２４℃で１時間インキュベートし、次いでＭｉｃｒｏＳｐｉｎＧ−５０カラムに適用し、これを２分間３０００ｒｐｍでＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ型ミクロ遠心分離器中で遠心分離する。各カラム溶出液のアリコート（チューブリンおよび結合放射性リガンドを含有）をシンチレーション液と混合し、液体シンチレーション分光計で計測する。対照は、競合剤を含まないサンプル、および未標識ビンクリスチン、コルヒチン、またはパクリタキセルを含むサンプルを含む。４回を平均し、競合剤が放射性リガンドの結合を阻害する能力を任意の競合剤の不在下での対照結合のパーセンテージとして表す。
【０１３８】
［３Ｈ］パクリタキセルとの競合について、高度に精製されたチューブリンを、０.７５Ｍのグルタメートおよび２５μＭのジデオキシ−ＧＴＰを含有するＰＥＭ緩衝液中に溶解させ；最終タンパク質濃度は０.２５〜０.３５ｍｇ／ｍＬ（２.５〜３.５μＭ）である。これらの条件は、短い安定な微小管ポリマーの迅速な形成を促進する（Ｈａｍｅｌ，Ｅ．，ｄｅｌ  Ｃａｍｐｏ，Ａ．Ａ．，およびＬｉｎ，Ｃ．Ｍ．  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒｍｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５９：２５０１−２５０８，１９８４）。この溶液を３０分間３７℃でインキュベートして、微小管を形成させる。次いで、［３Ｈ］パクリタキセル（最終濃度２.１μＭ、１.２Ｃｉ／ミリモル）および競合剤（最終濃度２０μＭ、５μＭの未標識パクリタキセルを除く）を重合したチューブリン溶液のアリコートに添加し、３７℃でのインキュベーションをさらに３０分間続ける。対照は競合剤を含まないサンプル、および未標識ビンクリスチン、コルヒチン、またはパクリタキセルを有するサンプルを含む。微小管タンパク質をペレット化するために、反応を次いでＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ型ミクロ遠心分離器中、最高速度で２０分間室温で遠心分離する。各上清の３とおりのアリコートをシンチレーション液と混合し、液体シンチレーション分光計で計測する。上清中の放射活性の量および測定された出発放射活性の合計から、ペレット化された微小管タンパク質と結合した［３Ｈ］パクリタキセルの量を計算する。各競合剤がペレット化されたタンパク質と結合する放射性リガンドを阻害する能力を任意の競合剤を含まない対照のパーセントとして表す。
【０１３９】
６．ヒト腫瘍異種移植片を有する胸腺欠損マウスにおける抗腫瘍活性標準的薬理試験法
胸腺欠損マウス異種移植片標準的薬理試験にて本発明の化合物が動物における腫瘍増殖を阻害する能力を研究する。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  （マサチューセッツ州ウィルミントン）から非近交アルビノ・バックグラウンドにおける雌性ｎｕ／ｎｕマウス入手する。動物の側腹部に所望の腫瘍細胞懸濁液を静脈注射する。数日後、注射したマウスから約１００ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し（ステージングし）、５〜１０のグループにランダムに分配する。ステージングの日を０日目とする。表に示すように０または１日目に開始する様々なスケジュールで、生理食塩水中にて処方されている、本発明の化合物を、静脈注射または経口胃管栄養法によって動物に投与する。実験ごとの対照群には同スケジュールでビヒクルを投与する。カリパスを用いて２つの直交する寸法の腫瘍サイズを測定し、式：
腫瘍体積＝［（長さ × 幅2）／２］
により腫瘍体積を算出する。
【０１４０】
測定日ごとに処置群の平均腫瘍体積を対照群の平均腫瘍体積で割って腫瘍／対照（Ｔ／Ｃ）を得る。０.５０またはそれ以下の統計学的に有意なＴ／Ｃが得られる場合には処置投与量が活性であると定義する。統計学的有意性には片側スチューデントｔ−検定によって測定したｐ値が≦０.０５であることが必要である。３０％を超える動物が化合物関連毒性により死亡した場合に、処置投与量は毒性があると定義される。
【０１４１】
結果
１  細胞毒性標準薬理試験
１．１  ＣＯＬＯ２０５細胞を用いた試験
ＣＯＬＯ２０５は、本発明の実施例およびいくつかの最高化合物の比較試験に用いられるヒト結腸癌腫系である。この系はパクリタキセルおよびビンクリスチンに対して感受性である。表１に示されるように、例えば、パクリタキセルおよびビンクリスチンのものと比較して、実施例３２ａは、２.４ｎＭのＩＣ50値を有する。
【０１４２】
表１
ＣＯＬＯ２０５細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性1
【表１−１】
2007506746.tif 000068
【０１４３】
【表１−２】
2007506746.tif 000069
１  ＩＣ５０値および標準偏差は独立した実験の表示された数から得られる。
【０１４４】
１．２  ＫＢ、ＫＢ−８−５、およびＫＢ−Ｖ１細胞を用いた試験
ＫＢ系は異なる量のＰ−糖タンパク質（ＭＤＲ１）膜ポンプ（パクリタキセルおよびビンクリスチンを包含する）を発現し、これは多くの細胞毒性化合物の作用に対して耐性をもたらす。親ＫＢ系はＰ−糖タンパク質を発現せず、ＫＢ−８−５は中レベルのタンパク質を発現し、ＫＢ−Ｖ１は非常に高レベルを発現する。Ｐ−糖タンパク質が有効な細胞毒性剤を認識し、輸送する能力は、これらの系に関するＩＣ５０値における変化から推測することができる（Ｌｏｇａｎｚｏ，Ｆ．，Ｄｉｓｃａｆａｎｉ，Ｃ．Ｍ．，Ａｎｎａｂｌｅ，Ｔ．，Ｂｅｙｅｒ，Ｃ．，Ｍｕｓｔｏ，Ｓ．，Ｈａｒｉ，Ｍ．，Ｔａｎ，Ｘ．，Ｈａｒｄｙ，Ｃ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒ．，Ｂａｘｔｅｒ，Ｍ．，Ｓｉｎｇａｎａｌｌｏｒｅ，Ｔ．，Ｋｈａｆｉｚｏｖａ，Ｇ．，Ｐｏｒｕｃｈｙｎｓｋｙ，Ｍ．Ｓ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，Ｎｉｅｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ａｙｒａｌ−Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ，Ｓ．，Ｚａｓｋ，Ａ．，Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．，およびＧｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｍ．ＨＴＩ−２８６，  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ，  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔ  ｔｈａｔ  ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔｓ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６３：１８３８−１８４５，２００３）。化合物がＰ−糖タンパク質により認識されるならば、そのＩＣ５０値は、ＫＢからＫＢ−８−５からＫＢ−Ｖ１になる際に実質的に（数百倍）増大するであろう。化合物が認識されないならば、３つの系全てに関して類似したＩＣ５０値を有するであろう（３倍またはそれ以下の差）。例えば、表２に示すように、ＫＢ−８−５細胞はパクリタキセル（１１倍）、ビンクリスチン（２６倍）、コルヒチン（４.７倍）およびドキソルビシン（６.８倍）に対して中程度に耐性である。これに対して、本発明のいくつかの代表的な実施例（番号１９、２０ａ、２１、２５ａ、３０および３３ａ）は、ＩＣ50値において３倍未満の変化を示す。
【０１４５】
化合物のＰ−糖タンパク質との若干の相互作用でさえも、様々な腫瘍からの臨床サンプルにおいて典型的に見られるよりも高いレベルのこのタンパク質を発現するＫＢ−Ｖ１系を用いて決定することができる（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｇａｌｓｋｉ，Ｈ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｍ．，Ｌａｉ，Ｓ．Ｌ．，Ｇａｚｄａｒ，Ａ．，Ｐｉｒｋｅｒ，Ｒ．，Ｇｒｅｅｎ，Ａ．，Ｃｒｉｓｔ，Ｗ．，Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｌｉｅｂｅｒ，Ｍ．，Ｃｏｓｓｍａｎ，Ｊ．，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，およびＰａｓｔａｎ，Ｉ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（Ｂｅｔｈｅｓｄａ），８１：１１６−１２４，１９８９）。表２に示されるように、ＫＢ−Ｖ１細胞はパクリタキセル（８２２倍）、ビンクリスチン（９２５倍）、コルヒチン（９２倍）およびドキソルビシン（＞７９倍）に対して非常に耐性である。本発明の２つの化合物（番号１９および３０）は、親ＫＢ系と比較してＩＣ50値において３倍未満の変化を示す。このことは、これらの化合物がＰ−糖タンパク質により全く認識されず、従ってそれらが細胞死に対するＰ−糖タンパク質により媒介される耐性を完全に克服することを示す。本発明の他の代表的な実施例（番号２０ａ、２１、２５ａおよび３３ａ）は、Ｐ−糖タンパク質により認識されることを示すが、パクリタキセルおよびビンクリスチンによって示されるものよりも非常に低い。
【０１４６】
表２
ＫＢ、ＫＢ−８.５およびＫＢ−ＶＩ細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表２】
2007506746.tif 000070
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、ＫＢ８.５またはＫＢ  ＶＩ細胞のＩＣ５０／ＫＢ細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１４７】
１．３  ＨＬ−６０およびＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞を用いた試験
ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞は、いくつかの化学療法剤に対する耐性を媒介する多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１を過剰発現する（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，およびＢａｔｅｓ，Ｓ．Ｅ．  Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２：４８−５８，２００２）。ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞上での本発明の代表的な実施例ならびに参考化合物のＩＣ５０値を、感受性親ＨＬ−６０系上の値と比較する。表３に示す結果は、ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞がビンクリスチン（９.６倍）、コルヒチン（８.７倍）、ミトキサントロン（１５倍）、およびドキソルビシン（＞７５倍）に対して耐性を示す一方、これらの細胞は代表的な実施例のいずれに対しても耐性を示さないことを示す。このことは、本発明の化合物はＭＲＰ１により認識されず、従ってこのトランスポーターにより媒介される細胞抵抗性を克服することを示す。
【０１４８】
表３
ＨＬ−６０およびＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表３】
2007506746.tif 000071
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、ＨＬ−６０／ＡＤＲ細胞のＩＣ５０／ＨＬ−６０細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１４９】
１．４  Ｓ１およびＳ１−Ｍ１細胞を用いた試験
Ｓ１−Ｍ１細胞は、いくつかの化学療法剤に対する耐性を媒介するＭＸＲトランスポーターを過剰発現する（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｆｏｊｏ，Ｔ．，およびＢａｔｅｓ，Ｓ．Ｅ．  Ｍｉｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２：４８−５８，２００２）。本発明の代表的な実施例ならびに参考化合物のＳ１−Ｍ１に関するＩＣ５０値を感受性親Ｓ１系に関する値と比較する。表４に示す結果は、Ｓ１−Ｍ１細胞はミトキサントロン（＞１２０倍）およびドキソルビシン（４７倍）に耐性を示すが、これらは該実施例のいずれに対しても耐性を示さないことを示す。これは、本発明の化合物はＭＸＲにより認識されず、従ってこのトランスポーターにより媒介される細胞抵抗性を克服することを示す。
【０１５０】
表４
Ｓ１およびＳ１−Ｍ１細胞を用いたＭＴＳ細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表４】
2007506746.tif 000072
１  ＩＣ５０値は２つの独立した実験の平均である。
２  比は、Ｓ１−Ｍ１細胞のＩＣ５０／Ｓ１細胞のＩＣ５０である。比が約１であることは、耐性がないことを示す。
【０１５１】
２  インビトロでのＭＡＰリッチなチューブリンの重合に対する化合物の効果
この検定において、ＭＡＰリッチなチューブリンを用いた対照反応は、３つの期：第一期、吸光度において変化が起こらない遅滞期、第二期：吸光度が増大する重合期、および第三期：吸光度が最大に達し、さらなる変化がほとんどまたは全く起こらない安定期により特徴づけられるＳ型吸光特性を示す。パクリタキセルおよびドセタキセルのような重合促進剤は遅滞期を短縮または排除し、重合期の速度を増大させ、しばしば水平域の高さを増大させる。ビンクリスチンおよびコルヒチンのような重合阻害剤は吸光度増大を軽減または防止する。本発明の代表的な化合物は重合反応に対してタキサン様効果を及ぼす。これは、２０分での各サンプルの平均Ａ３４０を２０分での対照のＡ３４０で割り、対照よりも何倍向上されたかを得ることにより、表５において定量的に表される。パクリタキセルは２.４の増大因子を示し、ドセタキセルは８.６の増大因子を示す。実施例３３ａは０.５の値を有するが、本発明のほとんどの実施例は２.３〜６.１の範囲の因子を有する。これに対して、ビンクリスチンおよびコルヒチンはＭＡＰリッチなチューブリンの重合を阻害するのでそれぞれ０.２および０.５の増大因子が得られた。
【０１５２】
表５
ＭＡＰリッチなチューブリンを用いたチューブリン重合標準的薬理試験法における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性
【表５】
2007506746.tif 000073
【０１５３】
３．  チューブリンに対する化合物の結合
本発明の化合物が結合する高度に純粋なウシ脳チューブリン上の部位を、放射性リガンド［３Ｈ］ビンブラスチン、［３Ｈ］コルヒチン、および［３Ｈ］パクリタキセルを用いた競合的阻害実験により決定する。表６に示される結果から、試験化合物は全て、［３Ｈ］ビンブラスチンのチューブリンヘテロダイマーの結合を阻害するが（対照の１２〜３０％）、［３Ｈ］コルヒチンのチューブリンヘテロダイマーに対する結合または［３Ｈ］パクリタキセルの微小管に対する結合を阻害しないことがわかる。これは、これらの化合物がチューブリンのビンカ／ペプチド部位で結合し、コルヒチンまたはタキサン部位で結合しないという強力な証拠である。試験した対照化合物のうち、ビンクリスチンは［３Ｈ］ビンクリスチン結合を阻害するが、［３Ｈ］コルヒチンを阻害せず、コルヒチンは［３Ｈ］コルヒチン結合を阻害するが、［３Ｈ］ビンブラスチンを阻害しない。ビンクリスチンおよびコルヒチンも［３Ｈ］パクリタキセルの微小管に対する結合を阻害するようであるが；これは結合競合によるのではなく、むしろ［３Ｈ］パクリタキセルが結合する微小管の脱重合による。本発明の実施例１９は微小管に対する［３Ｈ］パクリタキセル結合を低下させないことは明らかであり、このことは、これが［３Ｈ］パクリタキセルと結合について競合せず、また［３Ｈ］パクリタキセルが結合する微小管を脱重合しないことを示す。
【０１５４】
表６
競合的結合標準的薬理試験における本発明の代表的な実施例および参考化合物の活性１
【表６】
2007506746.tif 000074
１  結果を、競合剤を含まない対照に対する結合のパーセントとして表す。
２  データは１（４重複試験）または２（８重複試験）の独立した実験から得る。
３  データは１〜４の独立した実験（３〜１２重複試験）から得る。
【０１５５】
４．化合物のインビボ抗腫瘍活性
胸腺欠損マウスにおいてヒト腫瘍異種移植片を用いるいくつかの実験が、本発明の化合物がインビボで腫瘍増殖を阻害する能力を評価するために行われる。表７は、Ｈ１５７非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有するマウスを用いた実施例２１ａについての結果を示す。該化合物は、１および８日目に５ｍｇ／ｋｇで静脈投与した場合、腫瘍増殖を阻害する。
【０１５６】
実施例２４ａは、５ｍｇ／ｋｇで１日目に静脈内投与した場合、Ｕ８７−ＭＧ神経膠芽腫異種移植片の増殖を阻害するが、多少の化合物毒性もまた観察される（表８）。この実施例はまた、１回の投与当たり５または１ｍｇ／ｋｇで１および７日目に経口投与した場合、Ｈ１５７ ＮＳＣＬＣの増殖を阻害する（表９）。
【０１５７】
実施例２５ａは、１０、５または２.５ｍｇ／ｋｇで０日目に静脈内投与した場合、Ｈ１５７ ＮＳＣＬＣ異種移植片の増殖を阻害するが（表１０）、最高投与量で多少の化合物毒性が観察される。
【０１５８】
実施例２９ａは、２.５ｍｇ／ｋｇで０日目に静脈内投与した場合、および５ｍｇ／ｋｇで０日目に経口投与した場合、Ｈ１５７ ＮＳＣＬＣ異種移植片の増殖を阻害する。（表１１）。
【０１５９】
実施例３２ａは、１回の投与当たり３または１.５ｍｇ／ｋｇで０または７日目に静脈内投与した場合、表１２に示されるようにＨ１５７ ＮＳＣＬＣ異種移植片の増殖を阻害する。実施例２４ａおよび２９ａはまた、薬物トランスポーターＰ糖タンパク質の高い発現のためにパクリタキセルおよびビンブラスチンに対して耐性である、高度に耐性のＤＬＤ１結腸癌異種移植片に対して試験する。実施例２４ａは、１回の投与当たり１０ｍｇ／ｋｇで１および７日目に経口投与した場合、この腫瘍の増殖を阻害する（表１３）。
【０１６０】
表７
Ｈ１５７ヒト非小細胞肺癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２１ａのインビボ活性
【表７】
2007506746.tif 000075
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水であった。
【０１６１】
表８
Ｕ８７−ＭＧヒト神経膠芽腫を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２４ａのインビボ活性
【表８】
2007506746.tif 000076
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水であった。
注：  ５ｍｇ／ｋｇで投与した群では動物１０匹のうち３匹が化合物毒性により死んだ。
【０１６２】
表９
Ｈ１５７ヒト非小細胞肺癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２４ａのインビボ活性
【表９】
2007506746.tif 000077
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水であった。
【０１６３】
表１０
Ｈ１５７ヒト非小細胞肺癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２５ａのインビボ活性
【表１０】
2007506746.tif 000078
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水であった。
注：  １０ｍｇ／ｋｇで投与した群では動物１０匹のうち１匹が化合物毒性により死んだ。
【０１６４】
表１１
Ｈ１５７ヒト非小細胞肺癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２９ａのインビボ活性
【表１１】
2007506746.tif 000079
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水であった。
【０１６５】
表１２
Ｈ１５７ヒト非小細胞肺癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例３２ａのインビボ活性
【表１２】
2007506746.tif 000080
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水であった。
【０１６６】
表１３
ＤＬＤ１ヒト結腸癌を有するマウスを用いるヒト腫瘍異種移植片標準的薬理試験法における実施例２４ａおよび２９ａのインビボ活性
【表１３】
2007506746.tif 000081
* ＝ ｐ＜０.０５
** ＝ ｐ＜０.０１
ビヒクルは通常生理食塩水であった。
注：  １０ｍｇ／ｋｇで実施例２４ａを経口投与した群では動物５匹のうち１匹が化合物毒性により死んだ。
【０１６７】
本発明の化合物は、培養物における複数のヒト癌細胞系（薬物トランスポーター過剰発現のためにパクリタキセルおよびビンクリスチンに対して耐性である系を含む）に対して強力な細胞毒性活性を示す。化合物は、それらがチューブリンのビンカ／ペプチド部位に結合するという事実にもかかわらず、ＭＡＰリッチなチューブリン重合の初期速度を、タキサンと類似し、ビンカアルカロイドおよびコルヒチンのような脱重合剤の阻害効果と異なる方法で向上させる。代表的な化合物は、静脈内投与および経口投与のどちらによっても、胸腺欠損マウスにおけるヒト腫瘍異種移植片の増殖を阻害する（Ｐ−糖タンパク質過剰発現のためにパクリタキセルおよびビンブラスチンに対して耐性の腫瘍を含む）。
【０１６８】
以下の参考例は、微小管重合の促進剤としておよび抗癌剤として有用である本発明の化合物の代表的な非限定的な例の製造に有用である。
【０１６９】
参考例１
(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩
米国特許第５,９８６,１３５号および第６,２０４,２６９号に記載されている条件に従って、生成物、(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩を製造する。
【０１７０】
参考例２
５,７−ジクロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
米国特許第６,１１７,８７６号および第６,２９７,２５１号に記載されている条件に従って、生成物、５,７−ジクロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジンを製造する。
【０１７１】
参考例３
２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)マロン酸ジエチル
米国特許第６,１５６,９２５号に記載されている条件に従って、生成物、２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)マロン酸ジエチルを製造する。
【０１７２】
参考例４
３−(メチルアミノ)プロパン−１−オール
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４４，２７１８  （１９７９）に記載されている条件に従って、生成物、３−(メチルアミノ)プロパン−１−オールを製造する。
【０１７３】
参考例５
５−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７，１８  （１９９４）に記載されている条件に従って、生成物、５−ニトロピリジン−２−カルボニトリルを製造する。
【０１７４】
実施例１
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド
【化６７】
2007506746.tif 000082
【０１７５】
工程Ａ：  ５−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン
５,７−ジクロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン（３.１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２,２,２−トリフルオロエチルアミン（３.０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３.０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和塩化ナトリウム（×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を含水ケイ酸マグネシウムで濾過する。濃縮して、淡黄色の固体として５−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミンを得る（３.７０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１.９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
工程Ｂ：  Ｎ−[５−クロロ−３−メチル−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７(３Ｈ)−イリデン]−２,２,２−トリフルオロエタンアミン
５−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン（３００ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド４ｍＬ中溶液にヨードメタン（１４６μＬ、２.３４ｍｍｏｌ）、次いで、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、該混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離する。濃縮して、白色固体としてＮ−[５−クロロ−３−メチル−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７(３Ｈ)−イリデン]−２,２,２−トリフルオロエタンアミンを得る（７６ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６.０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
工程Ｃ：  ４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド
Ｎ−[５−クロロ−３−メチル−６−(２,４,６−トリフルオロフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７(３Ｈ)−イリデン]−２,２,２−トリフルオロエタンアミン（３４５ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド１ｍＬ中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３５ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、該混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離する。濃縮して、白色固体として４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミドを得る（１５７ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
実施例２を実施例１と同様に合成する。
【０１７９】
実施例２
４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]エチルシアナミド；４１０.０（Ｍ＋Ｈ）
【化６８】
2007506746.tif 000083
【０１８０】
実施例３
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；
【化６９】
2007506746.tif 000084
【０１８１】
工程Ａ：  ２−ピラジンカルボキサミジン・塩酸塩
撹拌しながらメチルアルコール２０ｍＬにナトリウム（１０９ｍｇ、４.７４ｍｍｏｌ）を添加する。固体が出現した後、２−ピラジンカルボニトリル（５.０ｇ、４７.６ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で６時間撹拌し、塩化アンモニウム（２.８ｇ、５２.３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、該混合物を室温で１８時間撹拌する。該反応混合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、濾過により沈澱物を回収する。該固体をジエチルエーテル（×２）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、白色固体として２−ピラジンカルボキサミジン・塩酸塩を得る（６.５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  １２３.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
別法として、２−ピラジンカルボキサミジン・塩酸塩は、以下のとおり製造することができる：  ２−ピラジンカルボニトリル（２１ｇ、２００ｍｍｏｌ）のメチルアルコール１０ｍＬおよびジエチルエーテル１２０ｍＬの混合液中溶液を０℃にて塩化水素ガスで処理する。次いで、該混合物を５℃で３日間貯蔵する。濾過により沈澱物を回収し、乾燥させる。次いで、この固体をエチルアルコール１００ｍＬに懸濁し、該混合物を０℃にてアンモニアガスで処理する。次いで、該混合物を５℃で４日間貯蔵し、濾過する。濾液を濃縮して、黄褐色の固体として２−ピラジンカルボキサミジン・塩酸塩を得る（２.８ｇ）。
【０１８３】
工程Ｂ：  ４,６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン
２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)マロン酸ジエチル（米国特許第６,１５６,９２５号）（８７０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）、２−ピラジンカルボキサミジン・塩酸塩（５００ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）、およびトリブチルアミン６００ｍｇの混合物を窒素雰囲気下にて１８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を室温に冷却し、１.０Ｎ塩酸で処理する。濾過により沈澱物を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、黄褐色の固体として２−ピラジン−２−イル−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４,６−ジオールを得（４０１ｍｇ）、これを直接次工程に使用する。
【０１８４】
２−ピラジン−２−イル−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４,６−ジオール（４０１ｍｇ）のオキシ塩化リン５ｍＬおよび２,６−ルチジン１ｍＬ中混合物を１１０℃で１６時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空除去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解する。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中２０％酢酸エチルからヘキサン中３３％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、赤色固体として４,６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジンを得る（２０１ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６.９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
工程Ｃ：  ６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン
４,６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン（２０５ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）、(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン・塩酸塩（２９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中混合物をシールド管中にて９０℃で１８時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムとの間で分配させる。有機層を飽和塩化ナトリウム（×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中２０％酢酸エチルからヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、淡黄色固体として６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミンを得る（１１１ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例４〜１４を実施例３と同様に合成する。
【０１８７】
実施例４
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４１９.９（Ｍ＋Ｈ）
【化７０】
2007506746.tif 000085
【０１８８】
実施例５
６−クロロ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン；４２０.０（Ｍ＋Ｈ）
【化７１】
2007506746.tif 000086
【０１８９】
実施例６
６−クロロ−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；（４１９.０）
【化７２】
2007506746.tif 000087
【０１９０】
実施例７
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４１９.１（Ｍ＋Ｈ）
【化７３】
2007506746.tif 000088
【０１９１】
実施例８
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４１９.０（Ｍ＋Ｈ）
【化７４】
2007506746.tif 000089
【０１９２】
実施例９
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４３３.０（Ｍ＋Ｈ）
【化７５】
2007506746.tif 000090
【０１９３】
実施例１０
６−クロロ−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４６９.０（Ｍ＋Ｈ）
【化７６】
2007506746.tif 000091
【０１９４】
実施例１１
６−クロロ−２−イソキノリン−１−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４６９.０（Ｍ＋Ｈ）
【化７７】
2007506746.tif 000092
【０１９５】
実施例１２
６−クロロ−２−イソキノリン−３−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４６９.０（Ｍ＋Ｈ）
【化７８】
2007506746.tif 000093
【０１９６】
実施例１３
６−クロロ−２−チエン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４２４.０（Ｍ＋Ｈ）
【化７９】
2007506746.tif 000094
【０１９７】
実施例１４
６−クロロ−２−(２−フリル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４０８.０（Ｍ＋Ｈ）
【化８０】
2007506746.tif 000095
【０１９８】
実施例１５
６−クロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；
【化８１】
2007506746.tif 000096
【０１９９】
工程Ａ：  ５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２,４,６−トリオール
２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)マロン酸ジエチル（５８０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、米国特許第６,１５６,９２５号）および尿素（３６０ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）の室温でのエチルアルコール１０ｍＬ中混合物に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６０ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、該混合物を８０℃で３日間加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配させる。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮するる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、淡い黄褐色の固体として５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２,４,６−トリオールを得る（１４８ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７.０（Ｍ−Ｈ）。
【０２００】
工程Ｂ：  ４,６−ジクロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン
５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２,４,６−トリオール（２５８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン２.５ｍＬおよび２,６−ルチジン０.５ｍＬ中混合物を１１０℃で１６時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空除去し、得られた残留物を塩化メチレンおよびヘキサンの１：１混合物に溶解する。有機層を含水ケイ酸マグネシウムで濾過し、濾液を濃縮して、黒ずんだ固体として粗製２,４,６−トリクロロ−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジンを得る（１０４ｍｇ）。
【０２０１】
上記２,４,６−トリクロロ−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン（１０４ｍｇ）、イミダゾール（２３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９２ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中混合物を室温で３時間撹拌する。該混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムとの間で分配させる。有機層を飽和塩化ナトリウム（×４）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサンからヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、黄褐色固体として４,６−ジクロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジンを得る（７１ｍｇ、融点７２〜７４℃）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
工程Ｃ：  ６−クロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン
４,６−ジクロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン（３５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリフルオロエチルアミン（５０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中溶液を室温で１時間撹拌する。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウム（×４）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中２０％酢酸エチルからヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、淡い黄褐色の固体として６−クロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミンを得る（３６ｍｇ、融点１６８〜１７０℃）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
実施例１６〜１８を実施例１５と同様に合成する。
【０２０４】
実施例１６
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４０７.９（Ｍ＋Ｈ）
【化８２】
2007506746.tif 000097
【０２０５】
実施例１７
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４２２.０（Ｍ＋Ｈ）
【化８３】
2007506746.tif 000098
【０２０６】
実施例１８
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４０７.１（Ｍ＋Ｈ）
【化８４】
2007506746.tif 000099
【０２０７】
実施例１９
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド；
【化８５】
2007506746.tif 000100
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド２ｍＬ中撹拌混合物に３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（２７μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、該混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド（６０ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を６０℃で４時間加熱し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルから酢酸エチル中５０％メチルアルコールからメチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、淡黄色の半固体として４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミドを得る（２０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９.３(Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例１９ａ
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド・塩酸塩；
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド（１６５ｍｇ）を塩化メチレンに溶解し、濾過する。該濾液に塩化水素ガスを通気させる。濃縮して、赤色固体として塩酸塩を得る（１７０ｍｇ）。
【０２０９】
実施例２０
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミン；
【化８６】
2007506746.tif 000101
【０２１０】
実施例２０ａ
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０２１１】
実施例１９ｂ
４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド・トリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０８ｍｇ、７.７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１０ｍＬ中撹拌混合物に３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０.９１ｍＬ、７.７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、該混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、４−クロロ−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド（７６２ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を９０℃で１時間加熱し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルから酢酸エチル中５０％メチルアルコールからメチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して淡黄色固体を得、これをＨＰＬＣによりさらに精製して、白色固体としての６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ2−メチル−Ｎ4−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−２,４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（８ｍｇ）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４.３(Ｍ＋Ｈ）および白色固体としての４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド・トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９.３(Ｍ＋Ｈ）を得る。
【０２１２】
実施例２１〜２３を実施例１９と同様に合成する。
【０２１３】
実施例２１
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド；４９３.２（Ｍ＋Ｈ）
【化８７】
2007506746.tif 000102
【０２１４】
実施例２１a
(４−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−｛[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−２−イル)メチルシアナミド・塩酸塩；４９３.２（Ｍ＋Ｈ）
【０２１５】
実施例２２
４−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル(メチル)シアナミド；４６５.２（Ｍ＋Ｈ）
【化８８】
2007506746.tif 000103
【０２１６】
実施例２３
｛４−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−２−イル｝メチルシアナミド；４９３.２（Ｍ＋Ｈ）
【化８９】
2007506746.tif 000104
【０２１７】
実施例２４
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン；
【化９０】
2007506746.tif 000105
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン（２５１ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）および３−(メチルアミノ)プロパン−１−オール（２６７ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド３ｍＬ中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムとの間で分配させる。有機層を飽和塩化ナトリウム（×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルから酢酸エチル中５０％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、淡い黄褐色の固体として６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミンを得る（１８１ｍｇ、融点４８〜５０℃）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例２４ａ
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン・塩酸塩；
かくして得られた生成物を塩化メチレンに溶解し、濾過する。該濾液に塩化水素ガスを通気する。濃縮して、赤色固体として塩酸塩を得る（２１０ｍｇ）。
【０２１９】
実施例２５〜３０を実施例２４と同様に合成する。
【０２２０】
実施例２５
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン；５０３.０（Ｍ＋Ｈ）
【化９１】
2007506746.tif 000106
【０２２１】
実施例２５ａ
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン・塩酸塩；５０３.０（Ｍ＋Ｈ）
【０２２２】
実施例２６
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,２'−ビピリミジン−４−アミン；５０３.１（Ｍ＋Ｈ）
【化９２】
2007506746.tif 000107
【０２２３】
実施例２７
６−クロロ−５−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン；４８９.２（Ｍ＋Ｈ）
【化９３】
2007506746.tif 000108
【０２２４】
実施例２８
６−クロロ−５−｛４−[４−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン；５１７.２（Ｍ＋Ｈ）
【化９４】
2007506746.tif 000109
【０２２５】
実施例２９
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン；５０２.１（Ｍ＋Ｈ）
【化９５】
2007506746.tif 000110
【０２２６】
実施例２９ａ
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]ピリミジン−４−アミン・塩酸塩
【０２２７】
実施例３０
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−キノリン−２−イル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン；５５２.１（Ｍ＋Ｈ）
【化９６】
2007506746.tif 000111
【０２２８】
実施例３１
６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン；
【化９７】
2007506746.tif 000112
６−クロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（１０３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド３ｍＬ中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムとの間で分配させる。有機層を飽和塩化ナトリウム（×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルから酢酸エチル中５０％メチルアルコールの勾配液で溶離する。濃縮して、淡い黄褐色の固体として６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミンを得る（１６ｍｇ、融点４７〜４９℃）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
実施例３２を実施例２４および３１と同様に合成する。
【０２３０】
実施例３２
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン；４９１.０（Ｍ＋Ｈ）
【化９８】
2007506746.tif 000113
【０２３１】
実施例３２ａ
６−クロロ−５−｛２,６−ジフルオロ−４−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピリミジン−４−アミン・塩酸塩；４９１.０（Ｍ＋Ｈ）
【０２３２】
実施例３３
Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン；
【化９９】
2007506746.tif 000114
【０２３３】
実施例３３ａ
Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
工程Ａ：  ３−シクロヘプチル−３−オキソ−２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチル
２,４,６−トリフルオロフェニル酢酸（５７０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１.５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１.３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド５ｍＬ中混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却する。次いで、該混合物をジエチルエーテルと水との間で分配させる。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、含水ケイ酸マグネシウムで濾過する。濾液を濃縮して、淡黄色油状物として２,４,６−トリフルオロフェニル酢酸エチルを得る（５８１ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）。
【０２３４】
シクロヘプタンカルボン酸（５.０ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル２５ｍＬ中混合物を１時間還流させ、濃縮する。かくして得られた粗製シクロヘプタンカルボン酸塩化物を直接次工程で使用する。
【０２３５】
２,４,６−トリフルオロフェニル酢酸エチル（４３６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍＬ中溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながらリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２.０Ｍ、１.０ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）を滴下する。該混合物を−７８℃で１時間撹拌し、シクロヘプタンカルボン酸塩化物（３２１ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を滴下する。該混合物を室温に加温し、１.０Ｎ塩酸２ｍＬで酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサンからヘキサン中１０％酢酸エチルの勾配液で溶離する。濃縮して、無色の油状物として３−シクロヘプチル−３−オキソ−２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチルを得る（４１０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１.２（Ｍ−Ｈ）。
【０２３６】
工程Ｂ：  ６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イル−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−オール；
３−シクロヘプチル−３−オキソ−２−(２,４,６−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチル（６４９ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）および２−ピラジンカルボキサミジン・塩酸塩（４５２ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）のトリブチルアミン１.５ｍＬ中混合物を窒素雰囲気下にて１６０℃で４時間撹拌する。該混合物を室温に冷却し、過剰のトリブチルアミンをデカントする。残留物をヘキサンで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル中１０％メタノールで溶離する。濃縮して、淡黄色固体として６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イル−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−オールを得る。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
工程Ｃ：  ｛３−[４−(４−シクロヘプチル−６−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝メチルカルバミン酸tert−ブチル；
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０２ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）の室温でのジメチルスルホキシド４ｍＬ中混合物に３−(メチルアミノ)プロパン−１−オール（２２４ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で１時間撹拌し、６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イル−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−オール（３３６ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を６０℃で１４時間撹拌し、室温に冷却する。ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５５０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌する。該混合物を酢酸エチルで希釈する。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル中１０％メタノールで溶離する。濃縮して、淡黄色固体として｛３−[４−(４−シクロヘプチル−６−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝メチルカルバミン酸tert−ブチルを得る（３２０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７０.３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
工程Ｄ：  Ｎ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミン；
｛３−[４−(４−シクロヘプチル−６−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝メチルカルバミン酸tert−ブチル（１３０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン２.０ｍＬおよび２,６−ルチジン１.０ｍＬを加え、該混合物を１１０℃で１２時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離する。濃縮して、淡黄色の半固体として｛３−[４−(６−クロロ−４−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝メチルカルバミン酸tert−ブチルを得る（２３ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８８.０（Ｍ＋Ｈ）。この生成物を塩化メチレン２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２.３ｍＬを添加する。該混合物を４０℃で２０時間撹拌し、真空濃縮して、淡黄色半固体としてＮ−｛３−[４−(４−クロロ−６−シクロヘプチル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−イル)−３,５−ジフルオロフェノキシ]プロピル｝−Ｎ−メチルアミンをトリフルオロ酢酸塩として得る（２４ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
実施例３４〜３７を実施例３と同様に合成する。
【０２４０】
実施例３４
６−クロロ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４２２.０（Ｍ＋Ｈ）
【化１００】
2007506746.tif 000115
【０２４１】
工程Ａ：１−メチル−２−イミダゾールカルボニトリル
１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１.７ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）をメチルアルコール１０ｍＬ中にて撹拌する。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジン（１.４ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を５時間撹拌し、得られたヒドラゾン溶液を０℃にてモノペルオキシフタル酸マグネシウム・六水和物（２３.９ｇ、８０％、３８.６ｍｍｏｌ）のメチルアルコール２０ｍＬ中溶液中に滴下する。得られた反応混合物を室温に一夜加温し、濃縮する。残留物を水で希釈し、次いで、塩化メチレン（×３）で抽出する。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離して、黄色油状物として１−メチル−２−イミダゾールカルボニトリルを得る。
【０２４２】
工程Ｂ：  １−メチル−２−イミダゾールカルボキサミジン・塩酸塩
撹拌しながらシールド管中のメチルアルコール１０ｍＬに水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。１−メチル−２−イミダゾールカルボニトリル（１.１８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で２０時間撹拌し、塩化アンモニウム（５８８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ビンを密封し、８０℃で８時間撹拌し、室温に冷却する。該混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残留物をジエチルエーテル中１％メチルアルコールで処理し、濾過により沈澱物を回収し、乾燥させて、灰色の固体として１−メチル−２−イミダゾールカルボキサミジン・塩酸塩を得る（１.６ｇ）.ＭＳ：ｍ／ｚ  １２５.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
実施例３５
６−クロロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４０７.０（Ｍ＋Ｈ）
【化１０１】
2007506746.tif 000116
【０２４４】
実施例３６
６−クロロ−２−(４−メチルピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４３３.０（Ｍ＋Ｈ）
【化１０２】
2007506746.tif 000117
【０２４５】
実施例３７
６−クロロ−２−(５−ニトロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン；４６４.０（Ｍ＋Ｈ）
【化１０３】
2007506746.tif 000118
【０２４６】
実施例３８
２−(５−アジドピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン；
【化１０４】
2007506746.tif 000119
【０２４７】
工程Ａ：  ２−(５−アミノピリジン−２−イル)−６−クロロ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン
６−クロロ−２−(５−ニトロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン（１０１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）および鉄粉（２５６ｍｇ、４.５８ｍｍｏｌ）のメチルアルコール２ｍＬおよび酢酸１ｍＬ中混合物を１００℃で１時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下にて乾燥させて、淡黄色油状物として２−(５−アミノピリジン−２−イル)−６−クロロ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミンを得る（１００ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４.２（Ｍ＋Ｈ）。この生成物をそれ以上は精製せずに次工程で使用する。
【０２４８】
工程Ｂ：  ２−(５−アミノピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミン
水素化ナトリウム（３３.６ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のジメチルスルフィド２ｍＬ中混合物にＮ,Ｎ−ジメチルアミノプロパン−１−オール（９９μＬ、０.８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。３０分後、２−(５−アミノピリジン−２−イル)−６−クロロ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、工程Ａから）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下にて乾燥させて、黄色半固体として２−(５−アミノピリジン−２−イル)−６−クロロ−５−｛４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２,６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリミジン−４−アミンを得る（６０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７.３（Ｍ＋Ｈ）。この生成物をそれ以上は精製せずに次工程で使用する。
【国際調査報告】
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