(57)【要約】  本発明は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの新規化合物、その調製方法、それを含む組成物、ならびにＣＮＳおよび他の疾患の処置におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）７２４、７５８、７７７、８０４、８１８、８３８、８５６、９０５、９１８、９４８、１０２３、１０５５、１０８１、１０９２、１１１８、１１３６、１１５３、１１７８、１２４４、１３０２、１３１８、１３６５、１３７８、１４０３、１４４４、１４７１、１４９０、１５６９、１５８４、１６０３および２８１９ｃｍ−１におけるピークを含む赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）１５９、１８４、２１４、２４１、２８５、３０４、３１８、４２９、５４５、５５８、６１４、７０６、７２４、８０３、８５６、１０００、１０２３、１０８０、１０９３、１１３６、１１５２、１２３３、１２４３、１３１７、１３４３、１３６４、１３７８、１４０３、１４４６、１５６９、１５８４、１６０２、３０５０および３０７３ｃｍ−１におけるピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）１０．２９、１１．９４、１７．４７、１９．５５、１９．８４および２０．３３°において算出された格子面間隔を与える粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；および／または
（ｉｖ）１８８°Ｃの融点：
を提供する点で特徴付けられる、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの多形相。
【請求項２】
実質的に図１に従う赤外線スペクトルを提供する、請求項１記載の多形相。
【請求項３】
実質的に図２に従うラマンスペクトルを提供する、請求項１または請求項２記載の多形相。
【請求項４】
１０．２９、１０．７６、１１．９４、１４．３３、１４．６１、１４．９３、１６．０２、１６．８０、１７．４７、１７．９２、１９．１３、１９．５５、１９．８４、２０．３３、２１．１６、２１．３６、２３．３３、２３．９６、２４．４４、２４．６７、２５．５１、２６．１２、２７．１３、２７．７７、２８．０６、２８．３５、２９．２３、２９．４６、３０．０６、３０．３５、３１．２７、３２．３５、３２．６６、３３．０８、３３．７７、３４．４９、３５．１８、３６．４２、３７．３４、３８．３９および３９．５１°において算出された格子面間隔を与える粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、請求項１ないし３いずれか１項に記載の多形相。
【請求項５】
実質的に図３に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、請求項１ないし４いずれか１項に記載の多形相。
【請求項６】
単離された形態にある、請求項１ないし５いずれか１項に記載の多形相。
【請求項７】
純粋な形態にある、請求項１ないし５いずれか１項に記載の多形相。
【請求項８】
結晶形態にある、請求項１ないし５いずれか１項に記載の多形相。
【請求項９】
請求項１ないし８いずれか１項に記載の多形相および医薬上許容されるキャリアーまたは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療における使用のための、請求項１ないし８いずれか１項に記載の多形相。
【請求項１１】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置における使用のための、請求項１ないし８いずれか１項に記載の、多形相。
【請求項１２】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１ないし８いずれか１項に記載の多形相の使用。
【請求項１３】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置における使用のための、請求項１ないし８いずれか１項に記載の多形相を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置方法であって、安全かつ治療的に有効量の請求項１ないし８いずれか１項に記載の多形相をその必要にある患者へ投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
哺乳類の中枢神経系内のニューロン成長を促進する方法であって、請求項１ないし８いずれか１項に記載の多形相を投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項１６】
哺乳類の中枢神経系内のニューロン成長を促進するための医薬の製造における、請求項１ないし８いずれか１項に記載の多形相の使用。
【請求項１７】
哺乳類の中枢神経系内のニューロン成長の促進において用いるための、請求項１ないし８いずれか１項に記載の多形相を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬理活性を有する新規化合物、その調製方法、それを含む組成物、ならびに、ＣＮＳおよび他の疾患の処置におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ  ２００３／０８０５８０（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（実施例１６）、ならびに３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態Ｉ；実施例５１および形態ＩＩ；実施例５２）の２つの多形相を記載している。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンは、ＷＯ  ２００３／０８０５８０において、５−ＨＴ６受容体への親和性を有するものとして開示されており、そして、ＣＮＳおよび他の疾患の処置における有用性が主張されている。
【０００３】
今、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンが、形態ＩおよびＩＩよりも高い融点を有するという点で主に特徴付けられる、さらなる多形相で存在することが見出された。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンのこのさらなる多形相を形態ＩＩＩと言う。
【０００４】
故に、本発明の第一の態様に従って、我々は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン、形態ＩＩＩを提供する。
【０００５】
適当には、本発明は、以下の少なくとも１つにより提供されるデータによって適切に特徴付けられるものとして、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンを提供する：本明細書中提供される部分スペクトルデータを含む、本明細書中提供されるような赤外線、ラマン、粉末Ｘ線回折または核磁気共鳴および融点データ。
【０００６】
故に、本発明の一の態様は、
（ｉ）７２４、７５８、７７７、８０４、８１８、８３８、８５６、９０５、９１８、９４８、１０２３、１０５５、１０８１、１０９２、１１１８、１１３６、１１５３、１１７８、１２４４、１３０２、１３１８、１３６５、１３７８、１４０３、１４４４、１４７１、１４９０、１５６９、１５８４、１６０３および２８１９ｃｍ−１におけるピークを含む赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）１５９、１８４、２１４、２４１、２８５、３０４、３１８、４２９、５４５、５５８、６１４、７０６、７２４、８０３、８５６、１０００、１０２３、１０８０、１０９３、１１３６、１１５２、１２３３、１２４３、１３１７、１３４３、１３６４、１３７８、１４０３、１４４６、１５６９、１５８４、１６０２、３０５０および３０７３ｃｍ−１におけるピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）１０．２９、１１．９４、１７．４７、１９．５５、１９．８４および２０．３３°において算出された格子面間隔を与える粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；および／または
（ｉｖ）１８８°Ｃの融点：
を提供する点で特徴付けられる、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの多形相を提供する。
【０００７】
一の好ましい態様において、本発明の多形相は、実質的に図１に従う赤外線スペクトルを提供する。
【０００８】
一の好ましい態様において、本発明の多形相は、実質的に図２に従うラマンスペクトルを提供する。
【０００９】
一の好ましい態様において、本発明の多形相は、１０．２９、１０．７６、１１．９４、１４．３３、１４．６１、１４．９３、１６．０２、１６．８０、１７．４７、１７．９２、１９．１３、１９．５５、１９．８４、２０．３３、２１．１６、２１．３６、２３．３３、２３．９６、２４．４４、２４．６７、２５．５１、２６．１２、２７．１３、２７．７７、２８．０６、２８．３５、２９．２３、２９．４６、３０．０６、３０．３５、３１．２７、３２．３５、３２．６６、３３．０８、３３．７７、３４．４９、３５．１８、３６．４２、３７．３４、３８．３９および３９．５１°において算出された格子面間隔を与える粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【００１０】
一のより好ましい態様において、本発明の多形相は、実質的に図３に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【００１１】
本発明は、純粋な形態にて単離されたか、または他の物質、例えば、既知形態の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンもしくは任意の他の物質と混合された場合の多形相を包含する。
【００１２】
故に、一の態様において、単離された形態にある多形相が提供される。さらなる態様において、純粋な形態にある多形相が提供される。さらなる態様において、結晶形態にある多形相が提供される。最も好ましくは、多形相は純粋な形態にて提供される。
【００１３】
「純粋な形態にて単離された」は、単離された試料中に存在してもよい他の化合物または３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの多形相と比べて、好ましくは、＞７５％、より好ましくは、＞９０％、特に、＞９５％、とりわけ、＞９９％の量で存在する３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン、形態ＩＩＩを言う。
【００１４】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体への親和性を有し、そして、不安、鬱、癲癇、強迫性障害、偏頭痛、認知記憶障害（例えば、アルツハイマー病、加齢関連認知低下および軽度認知障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／多動性症候群）、睡眠障害（概日リズム障害を含む）、拒食症および過食症などの摂食障害、不安発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物濫用に起因する禁断症状、総合失調症（特に、総合失調症の認知障害）、脳卒中のごとき特定のＣＮＳ疾患、ならびに脊髄外傷および／または水頭症などの頭部傷害に関連する疾患の処置における使用の可能性が考えられる。本発明の化合物は、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）などの特定のＧＩ（胃腸）疾患の処置における使用も期待される。本発明の化合物は、肥満の処置における使用も期待される。
【００１５】
故に、本発明は、特に、上記疾患の処置または予防において、治療物質として使用するために、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）も提供する。特に、本発明は、鬱、不安、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認知障害、総合失調症、総合失調症における認知障害および脳卒中の処置における使用のために、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）を提供する。
【００１６】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における上記疾患の処置または予防方法であって、治療的に有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）を患者に投与することを含んでなる方法をさらに提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、上記疾患の処置または予防において使用するための医薬の製造における、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）の使用を提供する。
【００１８】
５−ＨＴ６アンタゴニストは、ＷＯ  ２００３／０６６０５６に記載のように、ラット側頭葉内側および関連する海馬のごとき脳領域において、基礎および学習により誘導される、ポリシアル酸化されたニューロン細胞頻度を増大させ得る可能性を有する。故に、本発明のさらなる態様に従って、我々は、哺乳類の中枢神経系内のニューロン成長を促進する方法であって、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）を投与する工程を含んでなる方法を提供する。
【００１９】
本発明の化合物を治療において用いるために、それは、通常、標準的な薬務に従って、医薬組成物中に処方されるだろう。本発明は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）および医薬上許容されるキャリアーを含む医薬組成物も提供する。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、混合により、適当には、周囲温度および大気圧にて調製されてもよく、通常は、経口、非経口または直腸投与に適用され、そして、それ自体が、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、トローチ剤、復元散剤、注射可能なもしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【００２１】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、そして慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従って、コーティングされてもよい。
【００２２】
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、或いは、使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油脂を含んでもよい）、防腐剤、ならびに所望により、慣用的な着香剤もしくは着色剤を含んでもよい。
【００２３】
非経口投与のために、本発明の化合物もしくはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用した流体単位投与形態が調製される。化合物は、用いるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁されるかもしくは溶解され得る。溶液を調製する際に、化合物は注入のために溶解され、そして適当なバイアルもしくはアンプルへ充填されて密封される前に、濾過滅菌され得る。有利には、局所麻酔剤、防腐剤およびバッファー剤などのアジュバントが、ビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、組成物は、バイアルへ充填された後に凍結されて、水が減圧下で除去され得る。非経口懸濁液は、化合物がビヒクル中に溶解される代わりに懸濁され、かつ滅菌が濾過により達成され得ないことを除いて、本質的に同じ様式で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁される前に、エチレンオキシドに曝されることにより滅菌され得る。有利には、界面活性剤もしくは湿潤剤が組成物中に含まれて、化合物の一様分布を促進する。
【００２４】
組成物は、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは、１０ないし６０重量％の活性物質を、投与方法に依存して、含んでもよい。
【００２５】
前記した疾患の処置において用いる化合物の用量は、疾患の重篤度、患者の体重および他の同様の因子に伴う通常の様式にて変化するだろう。しかしながら、一般的な規準として、適当な単位用量は、０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には、０．０５ないし２００ｍｇ、例えば、２０ないし４０ｍｇであってもよく；そしてかかる単位用量は、１日１回以上の投与も必要とされてよいが、好ましくは、１日１回投与されるだろう；そして、かかる治療は、数週間もしくは数ヶ月に及んでもよい。
【００２６】
本明細書中にて引用した、特許、特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てを本明細書の一部となす。
【００２７】
以下の説明および実施例は、本発明の化合物の調製を示す。
【００２８】
説明１
３−ヨード−８−ニトロキノリン（Ｄ１）
酢酸（５００ｍｌ）中の８−ニトロキノリン（１００ｇ、０．５７ｍｏｌ）の攪拌混合物を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５５ｇ、０．６９ｍｏｌ）で１０分間にわたって少しずつ処理し、６時間、６２℃に温めた。Ｎ−ヨードスクシンイミド（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）をさらに加え、さらに１６時間攪拌し、その後に、混合物を周囲温度に冷却した。溶媒を真空除去し、温度を３５℃未満に保った。残渣をジクロロメタン（２Ｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で連続して洗浄し、ついで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、黄色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（Ｄ１）（１６８ｇ、９７％）を黄色固体として得た；
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．６５（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；
質量分析：Ｃ９Ｈ５ＩＮ２  計算値３００；測定値３０１（ＭＨ＋）．
【００２９】
説明２
８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ２）
３−ヨード−８−ニトロキノリン（Ｄ１）（１３５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー装着の５Ｌの３口フラスコ中、アルゴン雰囲気下でジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）中に懸濁させた。この混合物を、無水フェニルスルフィン酸ナトリウム（９９．６ｇ  ０．６０８ｍｏｌ）およびビス−（銅（Ｉ）トリフレート）−ベンゼン複合体（１７０ｇ、０．３３８ｍｏｌ）で連続して処理した。得られたスラリーを６５℃に１８時間加温した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。アセトン（２．５Ｌ）を残渣へ加えて、溶液を濾過した。濾液を真空蒸発し、さらに２．５Ｌのアセトンを加えて、混合物を再度濾過した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をクロロホルム（３Ｌ）中に溶解し、１０％の水性アンモニア（２×２Ｌ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。暗褐色の残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  フラッシュ−１５０  クロマトグラフィー装置（５ｋｇのシリカゲル）を用いて、ヘキサンおよび酢酸エチルの割合を増加させて、溶離して精製し、表題化合物（Ｄ２）（８１．５ｇ、５８％）を黄色固体として得た；
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）７．６７（２Ｈ，ｔ），７．５７（１Ｈ，ｄ，７．９６（１Ｈ，ｔ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ），９．４２（１Ｈ，ｄ），９．５０（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ１５Ｈ１０ＳＯ４Ｎ２  計算値３１４；測定値３１５（ＭＨ＋）．
【００３０】
説明３
８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ３）
テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）中の８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ２）（４６．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のスラリーを、温度が３５℃未満に維持される速度で、氷浴中で冷却した水性ＨＣｌ（４７０ｍｌ）［ＢＤＨより供給］中の３０％の塩化チタン（ＩＩＩ）の攪拌溶液へ加えた。添加が完了したら、溶液をさらに１０分間攪拌し、ついで、水（１．５Ｌ）を加え、混合物を５Ｌのビーカーへ注いだ。速やかに攪拌した溶液を、固体炭酸水素カリウムを少しずつ加えることにより処理し、ｐＨ約８．５を得た。ＥＤＴＡ（２５０ｇ、０．８６ｍｏｌ）を加え、つづいて、さらに炭酸カリウムを加えて、ｐＨ約８．５を維持した。混合物をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機相をシリカプラグ（ｓｉｌｉｃａ  ｐｌｕｇ）（５００ｇ）に通し、さらなるジクロロメタン（１Ｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）中の１０％の酢酸エチルで溶離した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  フラッシュ−７５  クロマトグラフィー装置（２ｋｇのシリカゲル）を用いて、ジクロロメタンおよびエーテルの割合を増加させて、溶離して、表題化合物（Ｄ３）（３４．５ｇ、７２％）を淡茶色固体として得た；
δＨ（ＣＤＣｌ３）５．０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．５０−７．５９（３Ｈ，ｍ），８．００−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ），０．０９（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ１５Ｈ１２ＳＯ２Ｎ２  計算値２８４；測定値２８５（ＭＨ＋）．
【００３１】
説明４
８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）
８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ３）（３１．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）中に溶解し、混合物を蒸発させた。得られた茶色油状物をアセトニトリル（２００ｍｌ）中に溶解し、温度を＜５℃に保ちながら、アセトニトリル（３００ｍｌ）中のｎ−ブチルニトリル（６．１ｍｌ）の攪拌溶液へ滴下して加えた。添加が完了したら、混合物を５分間攪拌し、ついで、温度を１０℃未満に保ちながら、ヨウ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム（８２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をさらに２０分間攪拌し、ついで、真空濃縮した。暗色の残渣を、フラッシュ−７５クロマトグラフィー（２ｋｇのシリカゲル）にさらし、ヘキサンおよびジクロロメタンで溶離して、茶色固体を得た。これを、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解し、１０％の水性チオ硫酸ナトリウム（２×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、オレンジ色固体を得た。これをメタノールでトリチュレートして、表題化合物（Ｄ４）（２５．２ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た；
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．３９（１Ｈ，ｔ），７．５３−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ），８．７９（１Ｈ，ｄ），９．３２（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ１５Ｈ１０ＮＯ２ＳＩ  計算値３９５；測定値３９６（ＭＨ＋）．
【００３２】
説明５
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ５）
１００ｍｌの３口フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）、８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）（２．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−ジフェニルホスフェノフェロセン（３１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（８５１ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）およびピペラジン（２．７２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。そのフラスコを脱気し、窒素で４回充填し、ついで無水１，４−ジオキサン（１７．５ｍｌ、７ｖｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、１６．５時間、４０℃に加温した。
暗色の溶液を室温に冷却しておき、ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）を加え、溶液をＨ２Ｏ（１２．５ｍｌ）で洗浄した。水性の洗液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を５ＭのＨＣｌ（２×１２．５ｍｌ）で抽出した。合わせた水相を、（ジクロロメタン２．５ｍｌ）で洗浄し、ついで、コニカルフラスコへ移し、ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）を加え、そのフラスコを氷／水浴中で冷却した。１０Ｍの水性水酸化ナトリウム（１３ｍｌ）を、攪拌しながら加えて、ついで、全固体が溶解するまで、混合物を室温で攪拌した。下側の有機相を除去し、水相をジクロロメタン（７．５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、減圧下で濃縮して、約５ｍｌにした。イソオクタン（２．５ｍｌ）を暗褐色溶液へ加え、結晶体を得、混合物を室温で５分間攪拌し、ついで、イソオクタン（２２．５ｍｌ）を５分にわたって加えた。混合物を室温で１．５時間熟成させて、その後、氷／水浴中で３０分間冷却し、混合物を濾過し、ケークをイソオクタン（５ｍｌ）で洗浄した。そのケークを、減圧下で乾燥し、表題化合物Ｄ５を得た；収率１．６７ｇ、７５％。
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．６（１Ｈ，ｂｓ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．３４（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄｄ），８．７５，（１Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｄ）．
【００３３】
（実施例）
実施例１
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）の結晶化
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ５）（５ｇ）を、加熱還流しながら、イソプロパノール（６０ｍｌ）中に溶解した。ついで、得られた溶液を木炭（１．２５ｇ）で処理し、濾過し、ついで溶液を周囲温度に冷却しておき、約６０℃で結晶化を開始した。生成物を濾過により収集し、イソプロパノール（１０ｍｌ；）で洗浄し、４５℃で真空乾燥し、表題化合物、３．１ｇ、６２％を得た。融点１８８°Ｃ
【００３４】
実施例２
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）の結晶化（代替法）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ５）（１０ｇ）を、７０℃に温めながら、エタノール（８０ｍｌ）中に溶解した。ついで、得られた溶液を木炭（１ｇ）で処理し、濾過し、濾床をエタノール（２０ｍｌ）でリンスした。合わせた濾液を５４℃に調節し、ついで１５分にわたって５０℃に冷却した。溶液に３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）（１０ｍｇ）を加え、３０分にわたって３５℃に冷却し、１時間維持し、ついで３０分にわたって２０℃に冷却し、さらに１時間１５分の間、攪拌した。生成物を濾過により収集し、冷エタノール（２×１０ｍｌ；）で洗浄し、４０℃で真空乾燥し、表題化合物、６．６４ｇ、６６．４％を得た。融点１８８°Ｃ
【００３５】
実施例３
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）の結晶化（代替法）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ５）（１０ｇ）を、７２℃に温めながら、エタノール（８０ｍｌ）中に溶解した。ついで、得られた溶液を、Ｃｕｎｏ  Ｒ５５ＳＰフィルターから、焼結漏斗（ｓｉｎｔｅｒ  ｆｕｎｎｅｌ）を通じて、（予め５５℃に加温した）第２の容器へ注いだ。初めのフラスコおよびＣｕｎｏフィルターをエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を７２℃に加温し、物質を再溶解し、ついで、５０℃に調節した。その溶液に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）（１０ｍｇ）を加え、３０分にわたって３５℃に冷却し、１時間維持し、ついで３０分にわたって２０℃に冷却し、さらに４８時間攪拌した。生成物を濾過により収集し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥し、表題化合物、５．６４ｇ、５６．４％を得た。融点１８８°Ｃ
【００３６】
実施例１に関して記録された特徴的データ：
固体生成物の赤外線スペクトルを、ユニバーサルＡＴＲアクセサリー装着のＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３６０  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。ＦＴ−ＩＲスペクトル（図１）は、７２４、７５８、７７７、８０４、８１８、８３８、８５６、９０５、９１８、９４８、１０２３、１０５５、１０８１、１０９２、１１１８、１１３６、１１５３、１１７８、１２４４、１３０２、１３１８、１３６５、１３７８、１４０３、１４４４、１４７１、１４９０、１５６９、１５８４、１６０３および２８１９ｃｍ−１におけるバンドを示す。
【００３７】
ガラス管中の試料のＦＴ−ラマンスペクトルを、ＴｈｅｒｍＮｉｃｏｌｅｔ  ９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．分光計を用いて得た。１０６４ｎｍにおける励起は、試料位置において４００ｍＷの出力のＮｄ：ＹＶＯ４レーザーにより与えられた。１２００スキャンは４ｃｍ−１の分解能において記録された。
ＦＴ−ラマンスペクトル（図２）は、１５９、１８４、２１４、２４１、２８５、３０４、３１８、４２９、５４５、５５８、６１４、７０６、７２４、８０３、８５６、１０００、１０２３、１０８０、１０９３、１１３６、１１５２、１２３３、１２４３、１３１７、１３４３、１３６４、１３７８、１４０３、１４４６、１５６９、１５８４、１６０２、３０５０および３０７３ｃｍ−１におけるバンドを示す。
【００３８】
固体生成物の粉末Ｘ線回折パターン（図３）を、以下の獲得条件を用いて記録した：未粉砕の物質を頂部充填式Ｓｉカップに詰めた。粉末パターンを、Ｃｕ陰極（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、可変発散スリット、第１および第２のソーラースリットならびに位置検出素子が組み込まれたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  粉末Ｘ線回折計を用いて得た。データを、２−４０°の２θ範囲にわたり、１工程の大きさとして０．０１４５°の２θ（１工程あたり１秒）を用いて得た。データ収集の間、試料を回転させた。特徴的な２θのＸＲＰＤの角度は、１０．２９、１０．７６、１１．９４、１４．３３、１４．６１、１４．９３、１６．０２、１６．８０、１７．４７、１７．９２、１９．１３、１９．５５、１９．８４、２０．３３、２１．１６、２１．３６、２３．３３、２３．９６、２４．４４、２４．６７、２５．５１、２６．１２、２７．１３、２７．７７、２８．０６、２８．３５、２９．２３、２９．４６、３０．０６、３０．３５、３１．２７、３２．３５、３２．６６、３３．０８、３３．７７、３４．４９、３５．１８、３６．４２、３７．３４、３８．３９および３９．５１°であった。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）について得られた、赤外線スペクトルを示す。
【図２】図２は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）について得られた、ラマンスペクトルを示す。
【図３】図３は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩＩ）について得られた、粉末Ｘ線回折を示す。
【図１】
2007506702.tif 000002
【図２】
2007506702.tif 000003
【図３】
2007506702.tif 000004
【国際調査報告】
2007506702.tif 000005
2007506702.tif 000006
2007506702.tif 000007