(57)【要約】【化１】2007527897.tif 000176  本発明は、ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性および付随する脂質低下活性を有するある種の５員複素環で置換されている新規アリールピペリジン若しくはピペラジン化合物に関する。本発明はさらに、こうした化合物、前記化合物を含んでなる製薬学的組成の製造方法物、ならびに高脂血症、肥満およびＩＩ型糖尿病の処置のための医薬品としての前記化合物の使用に関する（式（Ｉ））。本発明はさらに、こうした化合物、前記化合物を含んでなる製薬学的組成物の製造方法、ならびにアテローム硬化症、膵炎、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、糖尿病およびＩＩ型糖尿病の処置のための医薬品としての前記化合物の使用に関する。
2007527897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007527897.tif 000173
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体であって、式中、
点線は任意の結合であり、かつ、Ｘ２が窒素を表す場合には存在せず；
基−Ｙ１−Ｙ２−は、式
−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−１）、
−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−（ａ−３）、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−４）
の基であり、式中、式（ａ−１）若しくは（ａ−２）の二価の基において、水素原子はＣ１−６アルキル若しくはフェニルにより場合によっては置換されていることができるか；または、式（ａ−３）若しくは（ａ−４）の二価の基において、１若しくは２個の水素原子がＣ１−６アルキル若しくはフェニルにより場合によっては置換されていることができ；
Ｘ１は炭素若しくは窒素であり；
Ｘ２若しくはＸ３の少なくとも一方が窒素を表し、かつ、他方のＸ２若しくはＸ３がＣＨ、若しくは点線が結合を表す場合は炭素を表すか、またはＸ２およびＸ３の双方が窒素を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；
アリール１；
ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール１若しくはナフタレニルで置換されているＣ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ３−６アルケニル；
アリール１で置換されているＣ３−６アルケニル；
Ｃ３−６アルキニル；
アリール１で置換されているＣ３−６アルキニル；
アリール１で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルカンジイルであるか；
または、−Ｙ１−Ｙ２−が式（ａ−１）の基である場合には、Ｒ１とＹ２は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の基を形成することができ、式中、各水素は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル若しくはアリール１から独立に選択される１置換基で場合によっては、置換されていることができ；
式中、アリール１は、フェニル；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、ハロ、シアノ若しくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１若しくは５個の置換基からで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル若しくはハロであり；
Ａは、Ｃ１−６アルカンジイル；
アリール２、ヘテロアリール１およびＣ３−８シクロアルキルから選択される１若しくは
２個の基で置換されているＣ１−６アルカンジイルであるか；
または、Ｘ３がＣＨを表すことを条件として、前記基Ａは、アリール２、ヘテロアリール１若しくはＣ３−８シクロアルキルで場合によっては、置換されているＮＨもまた表すことができ；
式中、アリール２は、フェニル；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、シアノ若しくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１から５個までの置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリール１は、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル若しくはピリダジニルであり；また、前記ヘテロアリール１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、シアノ若しくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｂは、Ｎ３Ｒ４、若しくは
ＯＲ９であり；
式中、各Ｒ３およびＲ４は
水素、
Ｃ１−８アルキル、
ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、アリール３、多環式アリール若しくはヘテロアリール２からそれぞれ相互に独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ３−８シクロアルケニル；
Ｃ３−８アルケニル；
Ｃ３−８アルキニル；
アリール３；
多環式アリール；
ヘテロアリール２
から独立に選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４をもつ窒素原子と組合わさって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル若しくはアゾカニル環を形成することができ、ここで、これらの環のそれぞれは、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、ＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８により場合によっては、置換されていることができ；
式中、
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール３、多環式アリール若しくはヘテロアリール２であり；
Ｒ６は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル若しくはフェニルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル若しくはフェニルであるか；あるいは
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、または、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、トリフルオロメチル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、アリール３、多環式アリール若しくはヘテロアリール２からそれぞれ相互に独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり；
式中、
アリール３は、フェニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルＣＯ
ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されているフェニルであり；
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ、前記多環式アリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては、置換され、そして
ヘテロアリール２はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル；キノリニル；イソキノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；ベンゾチアゾリル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；インドリル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり；また、前記ヘテロアリール２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては、置換されている、
上記化合物。
【請求項２】
Ｘ２が窒素を表しかつＸ３がＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２がＣＨを表しかつＸ３が窒素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２およびＸ３双方が窒素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
基Ａが、アリール２で置換されているＣ１−６アルカンジイルを表す、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
基ＢがＯＲ９を表し、式中Ｒ９がＣ１−６アルキル若しくはＮＲ３Ｒ４であり、式中Ｒ３が水素である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容できる担体、および治療上有効な量の請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項８】
治療上有効な量の請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物が、製薬学的に許容できる担体と緊密に混合される、請求項７に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）式（ＩＩ）［式中Ｙ１、Ｙ２およびＲ１は請求項１でのとおり定義される］の中間体を、反応不活性溶媒中、かつ、場合によっては少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬および／またはトリフェニルホスフィン若しくはトリフェニルアルシンと会合したパラジウムのような少なくとも１種の適する触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２、ＡおよびＢは請求項１で定義されるとおりであり、かつ、Ｑはブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルスルホネートから選択される］の中間体と反応させるか；あるいは
【化２】
2007527897.tif 000174
ｂ）あるいは、式（Ｉ）の化合物を、技術既知の変換反応に従って相互に転化するか；または、所望の場合は；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容できる酸付加塩に転化するか、若しくは、逆に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基の形態に転化し；そして、所望の場合は、その立体異性体を製造すること、
を特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
式（ＩＸ）
【化３】
2007527897.tif 000175
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２およびＡは請求項１で定義されるとおりである、上記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性および付随する脂質低下活性を有する、ある種の５員複素環で置換されている新規アリールピペリジン若しくはピペラジン化合物に関する。本発明はさらに、こうした化合物の製造方法、前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに、アテローム硬化症、膵炎、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、糖尿病およびＩＩ型糖尿病の処置のための医薬としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、糖尿病および心疾患の成人発症のような無数の重大な健康上の問題の原因である。加えて、減量がヒト集団の増大する比率のなかで強迫観念となりつつある。
【０００３】
高コレステロール血症、とりわけ低密度リポタンパク質（下でＬＤＬと称される）および超低密度リポタンパク質（下でＶＬＤＬと称される）の増大した血漿濃度を伴うものと、未熟なアテローム硬化症および／若しくは心血管系疾患との間の因果関係は、現在、広範に認識されている。しかしながら、制限された数の薬物が高脂血症の処置に現在利用可能である。
【０００４】
高脂血症の管理に主として使用される薬物は、コレスチラミンおよびコレスチポールのような胆汁酸抑制剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）樹脂、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびゲムフィブロジルのようなフィブリン酸誘導体、ニコチン酸、ならびにＨＭＧ補酵素Ａ還元酵素阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤を包含する。上で挙げられた薬物よりも改善された有効性を伴いかつ／若しくは他の機序を介して作用する新たな脂質低下剤に対する必要性がなお存続している。
【０００５】
血漿リポタンパク質は、脂質（コレステロール、トリグリセリド、リン脂質）およびアポリポタンパク質から形成される高分子量の水溶解性複合体である。全部が肝および／若しくは腸にそれらの起源を有する、脂質の比率およびアポリポタンパク質の型が異なる、リポタンパク質の５つの主要な分類が、（超遠心により測定されるところの）それらの密度に従って定義されている。それらは、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、中密度リポタンパク質（下でＩＤＬと称される）、高密度リポタンパク質（下でＨＤＬと称される）およびカイロミクロンを包含する。１０種の主要なヒト血漿アポリポタンパク質が同定されている。肝により分泌されかつアポリポタンパク質Ｂ（下でＡｐｏ−Ｂと称される）を含有するＶＬＤＬは、総血清コレステロールの６０ないし７０％を輸送するＬＤＬへの分解を受ける。Ａｐｏ−ＢはまたＬＤＬの主タンパク質成分でもある。過剰合成若しくは低下した代謝による血清中の増大したＬＤＬ−コレステロールが、原因としてアテローム硬化症に関係している。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１を含有する高密度リポタンパク質（下でＨＤＬと称される）は保護効果を有し、そして冠動脈心疾患の危険と逆相関する。ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、従って、個体の血漿脂質プロファイルのアテローム生成能力の便宜的な一評価方法である。
【０００６】
アポリポタンパク質（ａｐｏ）Ｂの２種のアイソフォームａｐｏ  Ｂ−４８およびａｐｏ  Ｂ−１００は、ヒトのリポタンパク質代謝において重要なタンパク質である。ａｐｏ
Ｂ−４８は、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル上でａｐｏ  Ｂ−１００の約４８％の大きさであり、ヒトでは腸により合成される。ａｐｏ  Ｂ−４８はカイロミクロンの集成に必要であり、そして従って食物脂肪の腸吸収において必須の役割を有する。ヒトでは肝で産生されるａｐｏ  Ｂ−１００は、ＶＬＤＬの合成および分泌に必要とされる。ヒト血漿中のコレステロールの約２／３を含有するＬＤＬはＶＬＤＬの代謝産物である。ａｐｏ  Ｂ−１００は、事実上、ＬＤＬの唯一のタンパク質成分である。血漿中のａｐｏ  Ｂ−１００およびＬＤＬコレステロールの上昇した濃度は、アテローム硬化性冠動脈疾患を発症するための認識された危険因子である。
【０００７】
多数の遺伝および後天的疾患が高脂血症をもたらし得る。それらは一次および二次性高脂血状態に分類し得る。二次性高脂血症の最も一般的な原因は、糖尿病、アルコール濫用、薬物、甲状腺機能低下、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うっ滞および過食症である。一次性高脂血症は、一般的な高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント高脂血症、カイロミクロン血症候群および家族性高トリグリセリド血症にもまた分類されている。
【０００８】
ミクロソームのトリグリセリド転移タンパク質（下でＭＴＰと称される）が、ホスファチジルコリンのようなリン脂質に対する好みにより（ｂｙ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ）トリグリセリドおよびコレステリルエステルの輸送を触媒することが知られている。無β−リポタンパク質血症を引き起こす欠陥がＭＴＰ遺伝子中にあることが非特許文献１により示された。これは、ＭＴＰが、ＬＤＬの前駆体ＶＬＤＬのようなＡｐｏ  Ｂ含有リポタンパク質の合成に必要とされることを示す。従って、ＭＴＰ阻害剤は、ＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を阻害して、それによりヒトにおいてＶＬＤＬ、ＬＤＬ、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低下させるとみられるということになる。
【０００９】
ＭＴＰ阻害剤は、特許文献１、特許文献２および特許文献３に開示されている。
【特許文献１】第ＷＯ−００／３２５８２号
【特許文献２】第ＷＯ−０１／９６３２７号
【特許文献３】第ＷＯ−０２／２０５０１号
【非特許文献１】Ｄ．Ｓｈａｒｐら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６５：６５
【発明の開示】
【００１０】
［発明の要約］
本発明は、ある種の５員複素環で置換された新規アリールピペリジン若しくはピペラジン化合物の一群がａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性を有するという予期されない発見に基づく。式（Ｉ）のこれらの化合物は、全身性にかつ／若しくは選択的ＭＴＰ阻害剤として作用し得る、すなわち哺乳動物において腸壁のレベルでＭＴＰを選択的に阻害することが可能である。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2007527897.tif 000003
【００１３】
の新規化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体の一族に関し、式中、
点線は任意の結合であり、かつ、Ｘ２が窒素を表す場合には存在せず；
基−Ｙ１−Ｙ２−は、式
−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−１）、
−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−（ａ−３）、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−４）
の基であり、式中、式（ａ−１）若しくは（ａ−２）の二価の基において、水素原子はＣ１−６アルキル若しくはフェニルにより場合によっては置換されていることができるか；または、式（ａ−３）若しくは（ａ−４）の二価の基において、１若しくは２個の水素原子がＣ１−６アルキル若しくはフェニルにより場合によっては置換されていることができ；
Ｘ１は炭素若しくは窒素であり；
Ｘ２若しくはＸ３の少なくとも一方が窒素を表し、かつ、他方のＸ２若しくはＸ３がＣＨ、若しくは点線が結合を表す場合は炭素を表すか、またはＸ２およびＸ３の双方が窒素を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；
アリール１；
ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール１若しくはナフタレニルで置換されているＣ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ３−６アルケニル；
アリール１で置換されているＣ３−６アルケニル；
Ｃ３−６アルキニル；
アリール１で置換されているＣ３−６アルキニル；
アリール１で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルカンジイルであるか；
または、−Ｙ１−Ｙ２−が式（ａ−１）の基である場合には、Ｒ１とＹ２は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の基を形成することができ、式中、各水素は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル若しくはアリール１から独立に選択される１置換基で場合によっては置換されていることができ；
式中、アリール１は、フェニル；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、ハロ、シアノ若しくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１若しくは５個の置換基からで（ｆｒｏｍ  ｏｎｅ  ｏｒ  ｆｉｖｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）置換されているフェニルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル若しくはハロであり；
Ａは、Ｃ１−６アルカンジイル；
アリール２、ヘテロアリール１およびＣ３−８シクロアルキルから選択される１若しくは２個の基で置換されているＣ１−６アルカンジイルであるか；
または、Ｘ３がＣＨを表すことを条件として、前記基Ａは、アリール２、ヘテロアリール１若しくはＣ３−８シクロアルキルで場合によっては置換されているＮＨもまた表すことができ；
式中、アリール２は、フェニル；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、シアノ若しくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１から５個までの置換基（ｆｒｏｍ  ｏｎｅ  ｔｏ  ｆｉｖｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリール１は、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル若しくはピリダジニルであり；また、前記ヘテロアリール１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、シアノ若しくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｂは、ＮＲ３Ｒ４；若しくは
ＯＲ９であり；
式中、各Ｒ３およびＲ４は
水素、
Ｃ１−８アルキル、
ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、アリール３、多環式アリール（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ  ａｒｙｌ）若しくはヘテロアリール２からそれぞれ相互に独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ３−８シクロアルケニル；
Ｃ３−８アルケニル；
Ｃ３−８アルキニル；
アリール３；
多環式アリール；
ヘテロアリール２
から独立に選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４をもつ窒素原子と組合わさって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル若しくはアゾカニル環を形成することができ、ここで、これらの環のそれぞれは、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、ＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８により場合によっては置換されていることができ；
式中、
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール３、多環式アリール若しくはヘテロアリール２であり；
Ｒ６は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル若しくはフェニルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル若しくはフェニルであるか；あるいは
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、または、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、トリフルオロメチル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、アリール３、多環式アリール若しくはヘテロアリール２からそれぞれ相互に独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり；
式中、
アリール３は、フェニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されているフェニルであり；
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ、前記多環式アリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換され、そして
ヘテロアリール２は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル；キノリニル；イソキノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；ベンゾチアゾリル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；インドリル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり；また、前記ヘテロアリール２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている。
【００１４】
［発明の詳細な記述］
前述の定義で使用されるところの：
・ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものであり、
・Ｃ１−４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような、１から４個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖飽和炭化水素基を定義し、
・Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキル、および例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような５若しくは６個の炭素原子を有するその高級な相同物を包含することを意味しており；
・Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１−６アルキル、および例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチルなどのような７ないし８個の炭素原子を有するその高級な相同物を包含することを意味しており；
・ポリハロＣ１−４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１−４アルキル、とりわけ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのような２ないし６個のハロゲン原子で置換されている（上で定義されたところの）Ｃ１−４アルキルと定義され；
・Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに包括的なものであり；
・Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルに包括的なものであり；
・Ｃ３−６シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルに包括的なものであり；
・Ｃ３−８シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルに包括的なものであり；・Ｃ１−４アルカンジイルは、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイルおよび１，４−ブタンジイルのような１から４個までの炭素原子を含有する二価の直鎖状若しくは分枝状鎖炭化水素基を定義し；
・Ｃ１−６アルカンジイルは、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性体のような１から６個までの炭素原子を含有する二価の直鎖状若しくは分枝状鎖炭化水素基を定義し；
・Ｃ３−６アルケニルは、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニルなどのような、１個の二重結合を含有しかつ３から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖炭化水素基を定義し；
・Ｃ３−８アルケニルは、Ｃ３−６アルケニル、および、２−ペンテニル、２−オクテニルなどのような７ないし８個の炭素原子を有するその高級な相同物を包含することを意味しており；
・Ｃ３−６アルキニルは、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニルなどのような、１個の三重結合を含有しかつ３から６個までの炭素原子を有する直鎖状
および分枝状鎖炭化水素基を定義し；
・Ｃ３−８アルキニルは、Ｃ３−６アルキニル、および２−ペンチニル、２−オクチニルなどのような７ないし８個の炭素原子を有するその高級な相同物を包含することを意味している。
【００１５】
上で使用されたところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示し、前記混合物は基礎的な分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環状の（部分的）飽和基上の置換基はｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓいずれかの配置を有しうる。二重結合を包含する化合物は前記二重結合でＥ若しくはＺの立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、明らかに、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの製造で使用される中間体の絶対的な立体化学配置は、例えばＸ線回折のような公知の方法を使用する際に当業者により容易に決定されうる。
【００１７】
さらに、式（Ｉ）の数種の化合物およびそれらの製造で使用される中間体のいくつかは多形を表しうる。本発明は上に示された状態の処置で有用な特性を有するいかなる多形も包含することが理解されるべきである。
【００１８】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んでなることを意味している。これらの製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。
【００１９】
逆に、前記塩の形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。例えば、芳香族複素環がヒドロキシで置換されている場合は、ケトの形態が主として占める互変異性体でありうる。
【００２１】
一態様において、本発明は、アリール３、多環式アリールおよびヘテロアリール２の定義が後に続くとおり読める、式（Ｉ）の化合物に関する。すなわち、
アリール３は、フェニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、メチルスルホニルアミノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されているフェニルであり；および
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、また、前記多環式アリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｎ
Ｒ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、若しくはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換され、そして
ヘテロアリール２は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；インドリル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり；また、前記ヘテロアリール２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８若しくはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている。
【００２２】
別の態様において、本発明は、
点線が任意の結合であり、かつ、Ｘ２が窒素を表す場合には存在せず；
基−Ｙ１−Ｙ２−が、式
−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−１）、
−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−（ａ−３）、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−４）
の基であり、式中、式（ａ−１）若しくは（ａ−２）の二価の基において、水素原子はＣ１−６アルキル若しくはフェニルにより場合によっては置換されていることができ；
Ｘ１は炭素若しくは窒素であり；
Ｘ２がＣＨを表しかつＸ３が窒素を表すか；若しくはＸ２が窒素を表しかつＸ３がＣＨを表すか；若しくはＸ２およびＸ３が窒素を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；
アリール１；
ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール１若しくはナフタレニルで置換されているＣ１−６アルキル；
Ｃ３−６アルケニル；
アリール１で置換されているＣ３−６アルケニル；
アリール１で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルカンジイルであるか；
または、−Ｙ１−Ｙ２−が式（ａ−１）の基である場合には、Ｒ１とＹ２は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の基を形成し、式中、各水素は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル若しくはアリール１から独立に選択される１置換基で場合によっては置換されていることができ；
式中、アリール１は、フェニル；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ若しくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル若しくはハロであり；
Ａは、Ｃ１−６アルカンジイル；
アリール２およびヘテロアリール１から選択される１若しくは２個の基で置換されているＣ１−６アルカンジイルであり；
式中、アリール２は、フェニル；またはＣ１−４アルキル若しくはハロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリール１はチエニル若しくはピリジニルであり；
ＢはＮＲ３Ｒ４；若しくはＯＲ９であり；
式中、各Ｒ３およびＲ４は
水素、
Ｃ１−８アルキル、
ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、アリール３、多環式アリール若しくはヘテロアリール２からそれぞれ相互に独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ３−８アルケニル；
アリール３；
多環式アリール；
ヘテロアリール２
から独立に選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４をもつ窒素原子と組合わさって、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換されているピペリジニル環を形成することができ；
式中、
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル若しくはアリール３であり；
Ｒ６は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
式中、
アリール３は、フェニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、メチルスルホニル若しくはＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されているフェニルであり；
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル若しくはフルオレニルであり、また、前記多環式アリールは、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから独立に選択される１個の置換基で場合によっては置換され、そして
ヘテロアリール２は、ピリジニル、チアゾリル、フラニル、キノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；ベンゾチアゾリル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；インドリル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；１Ｈ−ベンゾイミダゾリであり；また、前記ヘテロアリール２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル若しくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
式（Ｉ）の興味深い化合物は、以下の制限の１種若しくはそれ以上、すなわち
ａ）点線が存在せず；
ｂ）点線が結合を表しかつＸ２が炭素を表し；
ｃ）Ｒ１がＣ１−６アルキル若しくはアリール１、またはアリール１で置換されているＣ１−６アルキルであり；
ｄ）ＡがＣ１−６アルカンジイル、若しくはアリール２で置換されているＣ１−６アルカンジイルであり、とりわけ、Ａは−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−であり；
ｅ）Ａがヘテロアリール１で置換されているＣ１−６アルカンジイルであり；
ｆ）ＢがＯＲ９であり、式中Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
ｇ）ＢがＮＲ３Ｒ４であり、式中、各Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール３、多環式アリール若しくはヘテロアリール２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキルである、が当てはまる、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
化合物の第一の特定の群は、Ｘ２が窒素を表しかつＸ３がＣＨを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
化合物の第二の特定の群は、Ｘ２がＣＨを表しかつＸ３が窒素を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
化合物の第三の特定の群は、Ｘ２およびＸ３双方が窒素を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
化合物の第四の特定の群は、点線が結合であり、Ｘ２が炭素を表しかつＸ３が窒素を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
化合物の第五の特定の群は、Ｘ１が炭素である式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
化合物の第六の特定の群は、Ｘ１が窒素である式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
化合物の第七の特定の群は、基Ａが、アリール２で置換されているＣ１−６アルカンジイルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
化合物の８の特定の群は、基ＢがＣ１−６アルキルオキシを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
化合物の８の特定の群は、基ＢがＮＲ３Ｒ４を表し、式中Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
化合物の第九の特定の群は、基Ａが−Ｃ（ＣＨ３）２−若しくは−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ６Ｈ５）−若しくは−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）２）を表し、とりわけ、基Ａが−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ６Ｈ５）−を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、表１に列挙されるところの化合物（１８７）、（１９２）、（１９６）、（２０４）、（２２３）、（２２４）、（２２７）、（２２８）、（２７１）、（２７２）、（２７８）〜（２９５）、（２９８）〜（３０２）、（３１４）、（３４３）〜（３４６）、（３６１）および（３６２）である。
【００３５】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を、少なくとも１種の反応不活性溶媒中、ならびに、場合によっては少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬および／若しくはトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシンなどと会合したパラジウムのような少なくとも１種の適する触媒の存在下に、Ｑがブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホネート、Ｂ（ＯＨ）２、アルキルボロン酸化物（ａｌｋｙｌｂｏｒｏｎａｔｅｓ）およびそれらの環状アナログから選択される式（ＩＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。これらのＢｕｃｈｗａｌｄ反応に関するさらなる情報を下に見出し得る。
【００３６】
【化２】
2007527897.tif 000004
【００３７】
Ｘ２が窒素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ａ）の化合物は、一般に、Ｚがハロ、Ｂ（ＯＨ）２、アルキルホウ酸化物およびそれらの環状アナログから選択される式（Ｖ）の中間体を、少なくとも１種の反応不活性溶媒中、ならびに場合によっては少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬および／若しくは少なくとも１種の適するリガンドの存在下で式（ＩＶ）の中間体と反応させることにより製造し得、前記方法はさらに、場合によっては、式（Ｉ）の化合物をその付加塩に転化すること、および／若しくはその立体異性体を製造することを含んでなる。Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応として当該技術分野で既知であるこの型の反応、該当する金属カップリング試薬および／若しくは適するリガンド、例えばパラジウムテトラ（トリフェニルホスフィン）、トリス（ジベンジリデンアセトンジパラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのようなパラジウム化合物への言及は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９６）３７（４０）７１８１−７１８４およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９６）１１８：７２１６に見出しうる。ＺがＢ（ＯＨ）２、アルキルホウ酸化物若しくはその環状アナログである場合には、酢酸銅（ＩＩ）若しくは銅（ＩＩ）アルカノール和物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８）３９：２９３３−６に従ってカップリング試薬として使用すべきである。
【００３８】
【化３】
2007527897.tif 000005
【００３９】
式（Ｉ−ａ）の化合物の代替の一製造手順は、Ｘ３が窒素を表しかつＢ−（Ｃ＝Ｏ）−Ａ−部分が水素若しくは例えばベンジル若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような適する保護基により置換されている式（ＩＶ）の中間体を使用する。前記保護基はＢｕｃｈｗａｌｄ反応後に除去され、その後中間体（ＶＩ）でのＮ−アルキル化反応が続く。
【００４０】
Ｘ３が窒素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物は、一般に、式（ＶＩＩ）の中間体を、Ｗが例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードのような適切な脱離基であるか、または、いくつかの場合にはＷがスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび類似の反応性脱離基であってもまたよい式（ＶＩ）の中間体でＮ−アルキル化することにより製造し得る。該反応は、例えばアセトニトリル、２−ペンタノール、イソブタノール、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＦのような反応不活性溶媒中、および場合によっては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ−メチル−ピロリドン若しくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施し得る。攪拌が反応の速度を高めうる。該反応は、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施しうる。
【００４１】
【化４】
2007527897.tif 000006
【００４２】
基ＢがＮＲ３Ｒ４を表す式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物は、一般に、式（ＶＩＩＩ）の中間体を、少なくとも１種の反応不活性溶媒中、ならびに場合によっては少なくとも１種の適するカップリング試薬および／若しくは適する塩基の存在下に式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得、前記方法はさらに、場合によっては、式（Ｉ）の化合物をその付加塩に転化すること、および／若しくはその立体異性体を製造することを含んでなる。
【００４３】
【化５】
2007527897.tif 000007
【００４４】
有効量の反応促進剤を添加することにより式（ＩＸ）のカルボン酸を活性化することが便宜的でありうる。こうした反応促進剤の制限しない例は、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなジイミド、およびそれらの機能的誘導体を包含する。式（ＶＩＩＩ）のキラル的に純粋な反応体を使用する場合、前記中間体（ＩＸ）との式（ＶＩＩＩ）の中間体の迅速かつ鏡像異性化を伴わない反応は、有効量のヒドロキシベンゾトリアゾール、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸テトラピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム、若しくはＤ．Ｈｕｄｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、５３：６１７により開示されるようなそれらの機能的誘導体のような化合物のさらなる存在下で実施しうる。
【００４５】
基ＢがＯＲ９を表す式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｄ）の化合物は、一般に、式（Ｘ）の中間体を、少なくとも１種の反応不活性溶媒中、ならびに場合によっては少なくとも１種の適するカップリング試薬および／若しくは適する塩基の存在下に式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得、前記方法はさらに、場合によっては、式（Ｉ）の化合物をその付加塩に転化すること、および／若しくはその立体異性体を製造することを含んでなる。
【００４６】
【化６】
2007527897.tif 000008
【００４７】
有効量の反応促進剤を添加することにより式（ＩＸ）のカルボン酸を活性化することが便宜的でありうる。こうした反応促進剤の制限しない例は、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなジイミド、およびそれらの機能的誘導体を包含する。
【００４８】
点で描いた結合が結合を表しかつＸ２が炭素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｅ）の化合物は、一般に、式（ＸＩ）の中間体を、少なくとも１種の反応不活性溶媒中、ならびに、場合によっては少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬および／若しくはトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシンなどと会合したパラジウムのような少なくとも１種の適する触媒の存在下に、ＬおよびＱの一方がブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルスルホネートから選択されかつＬおよびＱの他方がトリ（Ｃ１−４アルキル）スズ、Ｂ（ＯＨ）２、アルキルホウ酸化物およびそれらの環状アナログから選択から選択される式（ＸＩＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。この型の反応はＳｔｉｌｌｅ反応若しくはＳｕｚｕｋｉ反応として当該技術分野で既知である。
【００４９】
【化７】
2007527897.tif 000009
【００５０】
式（Ｉ−ｄ）の化合物の代替の一製造手順は、Ｘ３が窒素を表しかつＢ−（Ｃ＝Ｏ）−Ａ−部分が例えばベンジル若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような適する保護基により置換されている式（ＸＩ）の中間体を使用する。前記保護基はカップリング反応後に除去され、その後、中間体（ＶＩ）でのＮ−アルキル化反応が続く。
【００５１】
出発原料および中間体のいくつかは既知化合物であり、そして商業的に入手可能であるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。
【００５２】
Ｘ３が窒素を表す式（ＩＸ）の中間体と定義される式（ＩＸ−ａ）の中間体は、下に示されるとおり製造し得る。式（ＸＩＩＩ）の中間体を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応条件下で式（Ｖ）の中間体と反応させ、そして、式（ＸＩＶ）の生じる中間体をその後、技術既知の酸若しくは塩基に触媒される加水分解手順を使用して、式（ＩＸ−ａ）の中間体に転化する。
【００５３】
【化８】
2007527897.tif 000010
【００５４】
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体を、少なくとも１種の反応不活性溶媒中、ならびに場合によっては少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬および／若しくはトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシンなどと会合したパラジウムのような少なくとも１種の適する触媒の存在下で、ＰＧが例えばベンジル若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基でありかつＱがブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルスルホネートから選択される式（ＸＶ）の中間体と反応させること；次いで該保護基の除去により製造し得る。
【００５５】
【化９】
2007527897.tif 000011
【００５６】
−Ｙ１−Ｙ２−が−ＣＨ＝Ｎ−を、かつＲ１が水素を表す式（ＶＩＩ）の中間体と定義される式（ＶＩＩ−ａ）の中間体は、下に概説されるとおり製造し得る。ＰＧは例えばベンジル若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基であり、最終段階で除去される。
【００５７】
【化１０】
2007527897.tif 000012
【００５８】
−Ｙ１−Ｙ２−が、１個の水素がＣ１−６アルキル若しくはフェニルにより置換されている−ＣＨ＝Ｎ−を、また、Ｒ１が水素を表す式（ＶＩＩ）の中間体と定義される式（ＶＩＩ−ｂ）の中間体は、下に概説されるとおり製造し得る。ＰＧは例えばベンジル若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基であり、最終段階で除去される。
【００５９】
【化１１】
2007527897.tif 000013
【００６０】
−Ｙ１−Ｙ２−が、１個の水素がＣ１−６アルキル若しくはフェニルにより置換されている−ＣＨ＝Ｎ−を表す式（ＶＩＩ）の中間体と定義される式（ＶＩＩ−ｃ）の中間体は、下に概説されるとおり製造し得る。ＰＧは例えばベンジル若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基であり、最終段階で除去される。
【００６１】
【化１２】
2007527897.tif 000014
【００６２】
式（ＶＩＩ）の他の中間体は下に概説されるとおり製造し得る。ＰＧは例えばベンジル若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基であり、最終段階で除去される。
【００６３】
【化１３】
2007527897.tif 000015
【００６４】
Ｘ３が窒素を表す式（ＩＶ）の中間体と定義される式（ＩＶ−ａ）の中間体は、ピペラジンを伴う式（ＶＩ）の中間体でピペラジンをＮ−アルキル化することにより製造し得る。該反応は、例えばアセトニトリルのような反応不活性溶媒中、および場合によっては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施し得る。攪拌が反応の速度を高めうる。該反応は、便宜的に、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる温度で実施しうる。
【００６５】
【化１４】
2007527897.tif 000016
【００６６】
Ｚがハロを表す式（Ｖ）の中間体と定義される式（Ｖ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体を、少なくとも１種の反応不活性溶媒中、ならびに場合によっては少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬および／若しくはトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシンと会合したパラジウムのような少なくとも１種の適する触媒の存在下に、Ｑがブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルスルホネートから選択される式（ＸＶＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【００６７】
【化１５】
2007527897.tif 000017
【００６８】
上述された方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されることがあり、それらは技術既知の分割手順に従って相互から分離し得
る。ラセミ化合物の形態で得られる式（Ｉ）の化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化しうる。前記ジアステレオマー塩の形態をその後、例えば選択的結晶化若しくは分別結晶により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれらから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体からもまた派生しうるが、但し、該反応が立体特異的に起こることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することとなる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することとなる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる塩および立体異性体は、好都合なａｐｏＢ分泌およびＭＴＰ阻害活性、ならびに付随する脂質低下活性を有する。従って、式（Ｉ）の本化合物は、とりわけ高脂血症、肥満、アテローム硬化症若しくはＩＩ型糖尿病に苦しめられている患者の処置方法において、医薬品として有用である。
【００７０】
その後、本化合物を、過剰な超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）若しくは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）により引き起こされる障害、およびとりわけ前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬと関連するコレステロールにより引き起こされる障害を処置するための医薬品の製造に使用しうる。とりわけ、本化合物は、高脂血症、肥満、アテローム硬化症若しくはＩＩ型糖尿病の処置のための医薬品の製造に使用しうる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の主たる作用機序は、それぞれ低下されたＶＬＤＬおよびカイロミクロン産生をもたらす、肝細胞および腸上皮細胞におけるＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質）活性の阻害を含むようである。これは、高脂血症に対する新規かつ革新的なアプローチであり、そして、ＶＬＤＬの低下された肝産生およびカイロミクロンの腸産生によりＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを低下させると期待される。
【００７２】
多数の遺伝および後天的疾患が高脂血症をもたらし得る。それらは、一次および二次性高脂血状態に分類し得る。二次性高脂血症の最も一般的な原因は、糖尿病、アルコール濫用、薬物、甲状腺機能低下、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うっ滞および過食症である。一次性高脂血症は、一般的な高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント高脂血症、カイロミクロン血症候群、家族性高トリグリセリド血症である。本化合物はまた、肥満症若しくはアテローム硬化症、とりわけ冠動脈アテローム硬化症、およびより一般的には虚血性心疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患のようなアテローム硬化症に関係する障害に苦しめられている患者を予防若しくは処置するのにも使用しうる。本化合物はアテローム硬化の退縮を引き起こすことができ、かつ、アテローム硬化症の臨床結果、とりわけ罹患率および死亡率を阻害しうる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の利用性を鑑みれば、本発明は、過剰の超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）若しくは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）により引き起こされる障害、およびとりわけ前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬと関連するコレステロールにより引き起こされる障害に苦しめられているヒトを包含する温血動物（一般に本明細書で患者と呼ばれる）の処置方法もまた提供することになる。結果として、例えば高脂血症、肥満、アテローム硬化症若しくはＩＩ型糖尿病のような状態に苦しめられている患者を救済するための処置方法が提供される。
【００７４】
腸により合成されるａｐｏ  Ｂ−４８はカイロミクロンの集成に必要であり、そして従って食物脂肪の腸吸収において必須の役割を有する。本発明は、腸壁のレベルで選択的ＭＴＰ阻害剤として作用している化合物を提供する。
【００７５】
加えて、本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体および治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００７６】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての塩基若しくは酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与若しくは非経口注入に適する単位投与剤形にある。
【００７７】
例えば、経口投薬形態物の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の液体の製薬学的担体のいずれか；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の製薬学的担体を使用しうる。それらの容易な投与のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態物を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口注入組成物のためには、製薬学的担体は主として滅菌水を含むことができるとは言え、有効成分の溶解性を向上させるために他の成分を包含しうる。注入可能な溶液は、例えば、生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは双方の混合物を含んでなる製薬学的担体を使用することにより製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することにより製造しうる。経皮投与に適する組成物中では、製薬学的担体は、場合によっては、皮膚に有意の有害な影響を引き起こさない少ない比率の適する添加物と組合せた、浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含みうる。前記添加物は、皮膚への有効成分の投与を助長するため、かつ／若しくは所望の組成物を製造するのに役立つように選択しうる。これらの局所組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付剤、スポットオン剤、若しくは軟膏剤として投与しうる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製剤中で明らかにより適する。
【００７８】
本発明の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態物に処方することがとりわけ有用である。本明細書で使用されるところの「投薬単位形態物」は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された、予め決められた良の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態物の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末の小包、カシェ剤（ｗａｆｅｒｓ）、注入可能な溶液若しくは懸濁液、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された倍数（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００７９】
経口投与のためには、本発明の製薬学的組成物は、結合剤（例えば糊化済トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、増量剤（例えば乳糖、結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばバレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などのような製薬学的に許容できる賦形剤および担体とともに慣習的手段により製造される固体の投薬形態物、例えば錠剤（嚥下可能および咀嚼可能の双方の形態）、カプセル剤若しくはゲルカプセル剤の形態をとりうる。こうした錠剤は、当該技術分野で公知の方法によりコーティングしてもまたよい。
【００８０】
経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとりう
るか、または、それらは、使用前の水および／若しくは別の適する液体担体との混合状態のための乾燥生成物として処方しうる。こうした液体製剤は、場合によっては、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくは硬化可食脂肪）、乳化剤（例えばレシチン若しくはアラビアゴム）、非水性担体（例えばアーモンド油、油性エステル若しくはエチルアルコール）、甘味料、着香料、マスキング剤および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、またはソルビン酸）のような他の製薬学的に許容できる添加物を伴い、慣習的手段により製造しうる。
【００８１】
本発明の製薬学的組成物中で有用な製薬学的に許容できる甘味料は、好ましくは、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオサイド  スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウム若しくはカルシウムのような少なくとも１種の強い甘味料（ｉｎｔｅｎｓｅ  ｓｗｅｅｔｎｅｒ）、および、場合によっては、ソルビトール、マンニトール、果糖、ショ糖、麦芽糖、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、ブドウ糖、水素化ブドウ糖シロップ、キシリトール、カラメル若しくは蜂蜜のような少なくとも１種のバルク甘味料を含んでなる。強い甘味料は便宜的に低濃度で使用する。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は最終製剤の約０．０４％から０．１％まで（重量／容量）の範囲にわたりうる。バルク甘味料は、約１０％から約３５％まで、好ましくは約１０％から１５％まで（重量／容量）の範囲にわたるより高濃度で効果的に使用し得る。
【００８２】
低投薬量製剤中の苦味成分をマスキングし得る製薬学的に許容できる香味料は、好ましくはチェリー、ラズベリー、クロフサスグリ若しくはイチゴ香味料のような果実香味料である。２種の香味料の組合せが非常に良好な結果を生じうる。高投薬量製剤中では、カラメル  チョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ  Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミント  クール（Ｍｉｎｔ  Ｃｏｏｌ）、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などのような、より強い製薬学的に許容できる香味料が必要とされうる。各香味料は、約０．０５％から１％まで（重量／容量）の範囲にわたる濃度で最終組成物中に存在しうる。前記強い香味料の組合せを有利に使用する。好ましくは、製剤の環境下で味および／若しくは色のいかなる変化若しくは喪失も受けない香味料を使用する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、注入、慣習的には静脈内、筋肉内若しくは皮下注入、例えばボーラス注入若しくは連続静脈内注入による非経口投与のため処方しうる。注入のための製剤は、単位投与剤形で、例えば添加された保存剤を包含するアンプル若しくは複数用量容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）中で提示されうる。それらは、油性若しくは水性ベヒクル中の懸濁液、溶液若しくは乳液のような形態をとることができ、そして、等張剤、懸濁化剤、安定剤および／若しくは分散助剤のような配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有しうる。あるいは、有効成分は、使用前に適するベヒクル、例えば滅菌の発熱性物質を含まない水と混合するための粉末の形態で存在しうる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、例えばカカオバターおよび／若しくは他のグリセリドのような慣習的坐剤基剤を含有する、坐剤若しくは保持浣腸のような直腸組成物にもまた処方しうる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、他の製薬学的剤とともに使用することができ、とりわけ、本発明の製薬学的組成物は、少なくとも１種の付加的な脂質低下剤をさらに含むことができ、従っていわゆる併用脂質低下療法に至る。前記付加的な脂質低下剤は、例えば、例えば本発明の背景で以前に挙げられたところの胆汁酸抑制剤樹脂、フィブリン酸誘導体若しくはニコチン酸のような高脂血症の管理に慣習的に使用される既知薬物でありうる。適する付加的な脂質低下剤は、他のコレステロール生合成阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤、とりわけＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＣＢ−１アンタゴニスト、エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤などもまた包含する。
【００８６】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も、本発明の併用療法の局面での第二の化合物として使用しうる。本明細書で使用されるところの「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」という用語は、別の方法で述べられない限り、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素により触媒されるところのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａのメバロン酸への生体内変化を阻害する化合物を指す。こうした「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、リバスタチンおよびアトロバスタチンである。
【００８７】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤も、本発明の併用療法の局面での第二の化合物として使用しうる。本明細書で使用されるところの「ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤」という用語は、別の方法で述べられない限り、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素により触媒されるアセチル補酵素Ａおよびアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。
【００８８】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤も、本発明の併用療法の局面での第二の化合物として使用しうる。これらの作用剤は、ＤＮＡの転写を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写阻害剤であっても、若しくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素をコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を予防する翻訳阻害剤であってもよい。こうした阻害剤は、転写若しくは翻訳に直接影響を及ぼしうるか、またはコレステロール生合成カスケード中の１種若しくはそれ以上の酵素により上述された属性を有する化合物に生体内変化されうるか、または上述された活性を有する代謝物の蓄積に至りうるかのいずれかである。
【００８９】
いかなるＣＥＴＰ阻害剤も、本発明の併用療法の局面での第二の化合物として使用しうる。本明細書で使用されるところの「ＣＥＴＰ阻害剤」という用語は、別の方法で述べられない限り、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの多様なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）媒介性の輸送を阻害する化合物を指す。
【００９０】
いかなるＡＣＡＴ阻害剤も、本発明の併用療法の局面での第二の化合物として使用しうる。本明細書で使用されるところの「ＡＣＡＴ阻害剤」という用語は、別の方法で述べられない限り、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素による食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。
【００９１】
いかなるスクアレン合成酵素阻害剤も、本発明の併用療法の局面での第二の化合物として使用しうる。本明細書で使用されるところの「スクアレン合成酵素阻害剤」という用語は、別の方法で述べられない限り、酵素スクアレン合成酵素により触媒される、スクアレンを形成するための２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物を指す。
【００９２】
高脂血症の処置の当業者は、下に提示される試験結果から、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を容易に決定するであろう。一般に、治療上有効な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの治療されるべき患者の体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重までであることができることが企図される。治療上有効な用量を、１日を通じて適切な間隔で２若しくはそれ以上の下位用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）の形態で投与することが適切でありうる。前記下位用量は単位投薬形態物として処
方することができ、例えば、それぞれは単位投薬形態物あたり約０．１ｍｇから約３５０ｍｇまで、より具体的には約１から約２００ｍｇまでの有効成分を含有する。
【００９３】
正確な投薬量および投与頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の重量および全般的な身体状態、ならびに患者が服用しているかもしれない他の医薬品（上述された付加的な脂質低下剤を包含する）に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置される患者の応答に依存して、および／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうる。上で挙げられた有効１日量範囲は従って指針にすぎない。
【００９４】
実験の部
下述される手順において、以下の略語を使用した。すなわち、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを表し、「ＴＦＦＨ」はヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルムアミジウムを表し；「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、そして；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ＴＩＳ」はトリイソプロピルシランを意味し、そして「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表す。「ＰｙＢＯＰ（Ｒ）」は（Ｔ−４）−ヘキサフルオロリン酸（１−）（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾラト−Ｏ）トリ−１−ピロリジニルホスホラス（１＋）の複合体を意味している。
【００９５】
ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭはＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ（ドイツ・ダルムシュタット）の製品であり、そして珪藻土を含んでなる短いカラムである。
【００９６】
メチルイソシアン酸ポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１６９）；４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１８２）；２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０２６１）；（±）−１−グリセロールポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０４０８）；およびＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール−６−カルボキサミドメチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０４２５）は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ＡＧ、Ｗｅｉｄｅｎｍａｔｔｗｅｇ  ４，ＣＨ−４４４８
Ｌａｅｕｆｅｌｆｉｎｇｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから得ることができる。
Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
【００９７】
【化１６】
2007527897.tif 000018
【００９８】
４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１：１）（０．１１ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ／Ｎａ２ＣＯ３を用いて遊離塩基に転化した。トリエチルアミン（２２ｍｌ）およびキシレン（２００ｍｌ）中のエチルＮ−エトキシカルボニルアセチミダート（０．１３ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｇ）を添加した。混合物を一夜攪拌かつ還流し、そしてその後室温で週末にわたり攪拌し、濾過かつ乾燥して、１６ｇの中間体（１）を生じた。
【００９９】
【化１７】
2007527897.tif 000019
【０１００】
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の中間体（１）（０．０６３ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．６９ｍｏｌ）の混合物を２０分間攪拌した。２−ブロモプロパン（０．１２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しかつ水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、７ｇの中間体（２）を生じた。
実施例Ａ．２
【０１０１】
【化１８】
2007527897.tif 000020
【０１０２】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）メタンヒドラゾンアミド（０．１７ｍｏｌ）、２−イソシアナトプロパン（２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２ｇ）の混合物を一夜攪拌かつ還流した。２−イソシアナトプロパン（２０ｇ）を添加し、そして反応混合物を２時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をキシレン（３００ｍｌ）中で２時間攪拌かつ還流した。混合物を冷却し、そして生じる沈殿物を濾過分離しかつトルエンから再結晶した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、２９ｇの中間体（３）を生じた。
【０１０３】
【化１９】
2007527897.tif 000021
【０１０４】
メタノール（５００ｍｌ）中の中間体（３）（０．１１ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下で触媒として炭上パラジウム（１０％、４ｇ）を用いて水素化した。水素（３等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＭＩＫ／ＤＩＰＥから結晶化して、１８ｇの中間体（４）（ｍｐ．１３２．５℃）を生じた。
実施例Ａ．３
【０１０５】
【化２０】
2007527897.tif 000022
【０１０６】
４−ブロモベンゼンアミン（０．２ｍｏｌ）および（１−エトキシエチリデン）ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．４ｍｏｌ）の混合物を、窒素下１３０〜１４０℃で
油浴上で４時間攪拌し、その後、反応混合物を冷却しかつエーテル（１５０ｍｌ）下で摩砕した。生じる固形物を濾過分離しかつ乾燥して２１．５ｇの粗生成物を生じた。該粗生成物の一部（３．５ｇ）を２−プロパノールから結晶化し、その後、生じる生成物を収集しかつ５０℃で１８時間乾燥して、２．６０ｇの中間体（５）（ｍ．ｐ．８８〜９０℃）を生じた。
【０１０７】
【化２１】
2007527897.tif 000023
【０１０８】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体（５）（０．０１ｍｏｌ）、２−ブロモブタン（０．０２ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０２ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間反応させた。反応混合物を冷却しそして氷水（５００ｍｌ）に注いだ。生じる沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、２．２０ｇの粗生成物を生じ、それをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液１：ＣＨ２Ｃｌ２；溶離液２：ＣＨ２Ｃｌ２／（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）９９／１）により精製した。純粋な生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、１．５６ｇの中間体（６）（ｍ．ｐ．１６８〜１７０℃）を生じた。
実施例Ａ．４
【０１０９】
【化２２】
2007527897.tif 000024
【０１１０】
トリエチルアミン（０．０４０ｍｏｌ）を、Ｎ２流下にＤＣＭ（１５０ｍｌ中の２，４−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン（０．０１３ｍｏｌ）、４−ブロモフェニルホウ酸（０．０２６ｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．０２０９ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。モレキュラーシーブ（３ｇ）を添加した。混合物を室温で週末にわたり攪拌し、その後ディカライトを通して濾過し、１０％ＮＨ４ＯＨ溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。生じる沈殿物をディカライトで濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をメタノール中で摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．８ｇの中間体（７）を生じた。
実施例Ａ．５
【０１１１】
【化２３】
2007527897.tif 000025
【０１１２】
２−ブロモプロパン（０．０３ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の４−（ｐ−ブロモフェニル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール（０．０１ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０１１ｍｏｌ）の攪拌する溶液に室温で添加した。混合
物を６０℃で１６時間攪拌し、そしてその後７０℃で６時間攪拌した。混合物を冷水（２００ｍｌ）中に注いだ。生じる沈殿物を濾過分離し、水およびＤＩＰＥで洗浄しかつ真空中で乾燥した。濾液をＤＩＰＥ（２×７５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール中で摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、中間体（８）を生じた。
実施例Ａ．６
【０１１３】
【化２４】
2007527897.tif 000026
【０１１４】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）ベンゼンカルボヒドラゾン酸エチルエステル（０．０００６３ｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．０００７ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のイソシアン酸イソプロピル（０．００１ｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を、温度を室温にもたらしつつ３時間攪拌し、その後室温で１時間攪拌しかつ水およびＨＣｌ（１Ｎ）中に注いだ。有機層を分離し、ＤＣＭで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。この画分をＤＩＰＥ中で摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  １０／１）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．０６５ｇの中間体（９）を生じた。
実施例Ａ．７
【０１１５】
【化２５】
2007527897.tif 000027
【０１１６】
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の４−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン（０．０６２ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７ｍｏｌ）の混合物を１５分間攪拌した。２−ブロモプロパン（０．２ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、その後１時間攪拌した。反応混合物を濾過した。沈殿物をＤＣＭに溶解した。有機溶液を洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ下で摩砕し、濾過分離しかつ乾燥して、１１．２ｇの中間体（１０）を生じた。
【０１１７】
【化２６】
2007527897.tif 000028
【０１１８】
トルエン（４ｍｌ）中の中間体（１０）（０．００１ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．０００００２５ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０００００５ｍｏ
ｌ）およびピバル酸ナトリウム（０．００１１６ｍｏｌ）の混合物をＡｒ流下に５分間攪拌した。トルエン（１ｍｌ）中の１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．００１１６ｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌し、蒸発させ、そしてＨＰＬＣ（溶離液：（Ｈ２Ｏ中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０）／ＣＨ３ＣＮ  ８５／１５、１０／９０および０／１００；カラム：Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ８μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、０．０７６ｇの中間体（１１）を生じた。
【０１１９】
【化２７】
2007527897.tif 000029
【０１２０】
水中臭化水素酸の溶液（４８％）（１２５ｍｌ）中の中間体（１１）（０．０５ｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（３ｇ）の混合物を５時間攪拌かつ還流した。混合物を冷却しかつ蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しそしてＮＨ４ＯＨで中和した。有機層を乾燥し、濾過分離しかつ蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中７５℃で乾燥して、１２．９ｇの中間体（１２）（ｍｐ．１２５．３℃）を生じた。
実施例Ａ．８
【０１２１】
【化２８】
2007527897.tif 000030
【０１２２】
２−ブタノール（４００ｍｌ）中の中間体（４）（０．１７ｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（０．３５ｍｏｌ）の混合物を攪拌かつ還流した。炭酸カリウム（７×１５ｇ）を毎時添加し、そして混合物を一夜攪拌かつ還流した。混合物を冷却しかつ濾過分離した。沈殿物を水に溶解しそしてＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥ中で攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中６５℃で乾燥して、２９ｇの中間体（１３）（ｍ．ｐ．１３０．２℃）を生じた。
実施例Ａ．９
【０１２３】
【化２９】
2007527897.tif 000031
【０１２４】
無水トルエン（１００ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１０ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．０００２ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０００４ｍｏｌ）およびナトリウムブトキシド（０．０２５ｍｏｌ）の懸濁液を室温で１５分間攪拌した。ピペラジン（０．０５０ｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で６時間攪拌し、ディカライトで濾過し、そして濾液を水で３回洗浄し、濃塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ
２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３  ９０／１０／１）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール中で摩砕し、濾過分離しかつ乾燥して、１．１ｇの中間体（１４）を生じた。
【０１２５】
中間体（１５）、（１６）および（１７）を類似の方法で製造した。
【０１２６】
【化３０】
2007527897.tif 000032
【０１２７】
実施例Ａ．１０
【０１２８】
【化３１】
2007527897.tif 000033
【０１２９】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のピペラジン（０．２ｍｏｌ）を完全な溶解まで攪拌した。２−ブロモフェニル酢酸メチル（０．０４３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１０ｇの中間体（１８）を生じた。
実施例Ａ．１１
【０１３０】
【化３２】
2007527897.tif 000034
【０１３１】
塩化チオニル（８１ｍｌ）を、無水クロロホルム（４５０ｍｌ）中の２−ブロモ−２−フェニル酢酸（０．５４ｍｏｌ）の攪拌する溶液に添加した。反応混合物を２．５時間攪拌かつ還流した。混合物を蒸留分離し、そして残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、そして、生じる溶液を、氷水で冷却したテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の１Ｈ−２，３−ジヒドロ−インデン−５−アミン（０．４２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０ｍｌ）の攪拌する溶液に１５分間ゆっくりと添加した。反応混合物を一夜攪拌し、そして水（１００ｍｌ）からＤＣＭ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わ
せ、希ＨＣｌ溶液および塩水で洗浄し、その後混合物を乾燥しかつ濾過した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）から２回結晶化し、そしてその後生成物を収集して、６５．０ｇの中間体（１９）（ｍｐ．：１１２〜１１４℃）を生じた。
実施例Ａ．１２
【０１３２】
【化３３】
2007527897.tif 000035
【０１３３】
塩化クロロフェニルアセチル（０．００１５ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（０．００１０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００３０ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応混合物を２０℃で７０時間攪拌し、その後水（５ｍｌ）を添加し、そして混合物を２０℃で３時間攪拌した。有機層を分離しかつ溶媒を蒸発させた。粗残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、そして水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後有機層を分離しかつ溶媒を蒸発させて、０．１６０ｇの中間体（２０）を生じた。
実施例Ａ．１３
【０１３４】
【化３４】
2007527897.tif 000036
【０１３５】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−［５−（１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．００５ｍｏｌ）、２−ヨードプロパノン（０．００６６ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．００６２ｍｏｌ）の混合物を５０℃で一夜攪拌した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濾過分離しかつ蒸発させた（残渣１）。反応を、４−［５−（１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．０１４４ｍｏｌ）および同一の手順を用いて再度開始して残渣（２）を生じた。残渣（１）および（２）を一緒にし、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９．５／０．５）により精製した。純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をイソプロパノから結晶化して、０．５ｇの中間体（２１）（ｍ．ｐ．１５７．４℃）を生じた。
【０１３６】
【化３５】
2007527897.tif 000037
【０１３７】
水中の臭化水素酸の溶液（４８％）（２５０ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０５６ｍｏｌ）の混合物を５時間攪拌かつ還流した。混合物を蒸発させ、氷およびＤＣＭを残渣に添加し、そして水層を濃ＮＨ４ＯＨでアルカリ化した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し
そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、９ｇの中間体（２２）を生じた。
【０１３８】
類似の方法で、中間体（２３）を、４−［４−（１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステルから出発して製造した。
【０１３９】
【化３６】
2007527897.tif 000038
【０１４０】
実施例Ａ．１４
【０１４１】
【化３７】
2007527897.tif 000039
【０１４２】
鉱物油中水素化ナトリウムの分散系（６０％）（０．０１１ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中で攪拌した。４−［４−（１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．０１ｍｏｌ）を添加し、そしてその後余分のＤＭＦを添加して攪拌を助長した。１−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エタン（０．０１５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７０℃で一夜加熱した。有機溶媒を蒸発させ、そして濃縮物を水中で攪拌し、ＤＣＭで抽出し、その後乾燥した。粗物質（ｃｒｕｄｅ）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン  １／２）により精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、２．６ｇの中間体（２６）（ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃）を生じた。
【０１４３】
【化３８】
2007527897.tif 000040
【０１４４】
２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）中の中間体（２４）（０．００５６ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０１１ｍｏｌ）の混合物を一夜攪拌かつ還流し、その後溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：エタノール）により精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、１．３ｇの中間体（２５）（ｍ．ｐ．１９９〜２０１℃）を生じた。
実施例Ａ．１５
【０１４５】
【化３９】
2007527897.tif 000041
【０１４６】
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．１６ｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．１４ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、４．１８ｇの中間体（２６）を生じた。
【０１４７】
【化４０】
2007527897.tif 000042
【０１４８】
メタノール（５００ｍｌ）中の中間体（２６）（０．１３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｇ）の混合物を、メタノール中チオフェンの溶液（４％、３ｍｌ）の存在下に触媒として活性炭上パラジウム（１０％、３ｇ）を用いて５０℃で一夜水素化した。水素（３等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、２７．３ｇの中間体（２７）を生じた。
【０１４９】
【化４１】
2007527897.tif 000043
【０１５０】
Ｎ２流下の反応。スルホラン（５０ｍｌ）中の中間体（２７）（０．０９６ｍｏｌ）および［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジンカルボン酸エチル（０．２９ｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１時間攪拌し、その後冷却し、水中に注ぎ、１時間攪拌しかつデカンテーションした。残渣をＤＣＭに溶解した。有機溶液を洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥおよび酢酸エチル中で摩砕し、濾過分離しかつ乾燥して、１７ｇの中間体（２８）を生じた。
【０１５１】
【化４２】
2007527897.tif 000044
【０１５２】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体（２８）（０．０２５ｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（０．０５０ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、そして水酸化カリウム（８０％）（０．０５０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間攪拌かつ還流し、その後冷却した。混合物を水で希釈し、水をデカンテーション分離し、そして新鮮な水を添加した。混合物をＤＣＭ（４×１００ｍｌ）で抽出し、そして抽出液を乾燥しかつ濃縮した。残余の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／２）により精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化し、そして生じる沈殿物を収集して、８．６３ｇの中間体（２９）（ｍｐ．：１０８〜１１０℃）を生じた。
【０１５３】
【化４３】
2007527897.tif 000045
【０１５４】
臭化水素酸（４８％）（４０ｍｌ）中の中間体（２９）（０．０１ｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（０．００９ｍｏｌ）の混合物を５時間攪拌かつ還流した。その後、反応混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、そしてＮＨ４ＯＨで中和した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しそして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化し、その後、生じる沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、４．３ｇの中間体（３０）（ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃）を生じた。
【０１５５】
類似の方法で、中間体（３１）を、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンおよびＮ−ピペラジンカルボン酸エチルから出発して製造した。
【０１５６】
【化４４】
2007527897.tif 000046
【０１５７】
実施例Ａ．１６
【０１５８】
【化４５】
2007527897.tif 000047
【０１５９】
クロロギ酸フェニル（０．３３ｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３００ｍｌ）中の４−［１−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（０．３ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、その後、生じる沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１１８ｇの中間体（３２）（ｍ．ｐ．１６０．６℃）を生じた。
【０１６０】
【化４６】
2007527897.tif 000048
【０１６１】
１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の中間体（３２）（０．１５ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１：１）（０．６２ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。水を添加し
、沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、３５ｇの中間体（３３）を生じた。
【０１６２】
【化４７】
2007527897.tif 000049
【０１６３】
１−ブタノール（３００ｍｌ）中の中間体（３３）（０．１０７ｍｏｌ）およびメタンイミダミド一酢酸塩（０．５５ｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌かつ還流した。混合物を冷却しそして生成物を結晶化させた。沈殿物を濾過分離し、フィルター上で酢酸エチルで洗浄しかつ乾燥して、２３．５ｇの中間体（３４）を生じた。
【０１６４】
【化４８】
2007527897.tif 000050
【０１６５】
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（３４）（０．１７８ｍｏｌ）、２−ブロモブタン（０．３６ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．３６ｍｏｌ）の混合物を窒素流下８０℃で一夜攪拌した。水酸化ナトリウム（３ｇ）および２−ブロモブタン（１０ｇ）を添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌し、その後冷却しかつ水中に注いだ。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣を２−プロパノールから結晶化して、４０ｇの中間体（３５）を生じた。
【０１６６】
【化４９】
2007527897.tif 000051
【０１６７】
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（３５）（０．０３ｍｏｌ）の混合物を、大気条件下に触媒として活性炭上パラジウム（１０％）（３ｇ）を用いて水素化した。水素（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に転化した。溶媒を蒸発させた。固形物残渣を２−プロパノン中で攪拌し、濾過分離しかつ乾燥して、１１．５ｇの中間体（３６）を生じた。
【０１６８】
類似の方法で、中間体（３７）を４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンゼンアミンから出発して製造した。
【０１６９】
【化５０】
2007527897.tif 000052
【０１７０】
実施例Ａ．１７
【０１７１】
【化５１】
2007527897.tif 000053
【０１７２】
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）ピペラジン（０．３２ｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルニトロベンゼン（０．３２ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２７ｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、そしてその後一夜攪拌した。反応混合物を水中に注いだ。生じる沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、７８．６４ｇの中間体（３８）を生じた。
【０１７３】
【化５２】
2007527897.tif 000054
【０１７４】
エタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（３８）（０．０８ｍｏｌ）の混合物を、エタノール中チオフェンの溶液（０．６ｍｌ）の存在下に触媒として炭上パラジウム（５％、０．８ｇ）を用いて、水素（５０ｂａｒ＝５．０Ｍ．Ｐａ）で４０℃で９０分間水素化した。水素（３等量）の取り込み後に反応混合物をディカライトで濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ下で摩砕し、そしてその後、生じる沈殿物を濾過分離して、２０ｇの中間体（３９）を生じた。
【０１７５】
【化５３】
2007527897.tif 000055
【０１７６】
クロロ炭酸（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）フェニルエステル（０．０４８ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体（３９）（０．０４８ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０６８ｍｏｌ）の懸濁液に５℃より下で一滴ずつ添加し、そして反応混合物を、３と５℃との間の範囲にわたる温度で３時間攪拌した。水（６０ｍｌ）を添加し、そして層を分離した。生成物をＤＣＭ（２×１４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン  １／２）により精製した。２個の生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、４．４２ｇの中間体（４０）（ｍ．ｐ．：１０６〜１０８℃）を生じた。
【０１７７】
【化５４】
2007527897.tif 000056
【０１７８】
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の中間体（４０）（０．０４２ｍｏｌ）、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−プロパンアミン（０．０６３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０４２ｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌かつ還流した。反応混合物を一夜静置させた。水（２００ｍｌ）を添加し、そして混合物を１時間攪拌し、次いでＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しかつ蒸留分離した。ギ酸（２５ｍｌ）を添加し、そして生じる混合物を２時間攪拌かつ還流し、その後蒸留分離しかつ水性ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）からＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥しかつ蒸留分離した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により精製した。２個の生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、７．９７ｇの中間体（４１）（ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃）を生じた。
【０１７９】
【化５５】
2007527897.tif 000057
【０１８０】
酢酸（４０ｍｌ）中の中間体（４１）（０．００７２ｍｏｌ）の混合物を、触媒として炭上パラジウム（１０％、０．４ｇ）を用いて１０Ｂａｒ（１．０Ｍ．Ｐａ）で６時間水素化した。水素の取り込み後に反応混合物をセライトで濾過した。セライトの流路（ｐａｔｈ）をエタノールで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＮａＯＨ（２Ｎ、７０ｍｌ）からＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。その後、抽出液を合わせ、乾燥しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。２個の生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。双方の画分を完全に脱ベンジル化（しかし部分的にのみ還元）しかつ合わせて残渣（Ｉ）を生じた。残渣（Ｉ）を２回目の同一の反応手順にかけて、０．８１ｇの中間体（４２）を生じた。実施例Ａ．１８
【０１８１】
【化５６】
2007527897.tif 000058
【０１８２】
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（０．０１７ｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体（４１）（０．０１３ｍｏｌ）の攪拌する溶液に０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を２４時間攪拌しかつ蒸留分離した。メタノール（７５ｍｌ）を残渣に添加し、そして混合物を１時間攪拌かつ還流した。混合物を蒸留分離し、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を添加し、そして粉末状の固形物を濾過分離して、４．５３ｇの中間体（４３）（ｍｐ．：２３２〜２３４℃）を生じた。
実施例Ａ．１９
【０１８３】
【化５７】
2007527897.tif 000059
【０１８４】
２−［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジンカルボン酸メチルを、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１５ｍｌ）中の中間体（３９）（０．０２５ｍｏｌ）の攪拌する溶液に１６０℃で添加した。反応混合物を１時間にわたり１６０℃に保った（若干のＣＨ３ＯＨが蒸留分離された）。２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−ヒドラジンカルボキシレート（適量）の残りを添加し、そして混合物を１６０℃に保った。生じる混合物を室温に冷却し、そして水（１００ｍｌ）からジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。ジエチルエーテル層を蒸発乾固し、そして残渣を濾過分離し、その後エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄して、３．５６ｇの中間体（４４）（ｍ．ｐ．１２４．５〜１２６．５℃）を生じた。
【０１８５】
【化５８】
2007527897.tif 000060
【０１８６】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体（４４）（０．０１０ｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．０２０ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０１２ｍｏｌ）の混合物を室温で４２時間攪拌し、そしてその後水（２００ｍｌ）を添加した。生じる固形物を濾過分離しかつ水（３×６０ｍｌ）で洗浄して、３．３９ｇの中間体（４５）（ｍ．ｐ．１４５．５〜１４６．５℃）を生じた。
【０１８７】
【化５９】
2007527897.tif 000061
【０１８８】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（０．０１１ｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（３０ｍｌ、無水）中の中間体（４５）（０．００８２ｍｏｌ）の攪拌する溶液に０℃で一滴ずつ添加し、その後反応混合物を０℃で２時間攪拌し、そして蒸留分離した。メタノール（５０ｍｌ）を添加し、そして生じる混合物を１時間攪拌かつ還流した。混合物を蒸留分離しかつエーテルとともに粉砕した。残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液からＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、乾燥しかつ蒸留分離した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）により精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、１．６ｇの中間体（４６）（ｍ．ｐ．１４０〜１４２℃）を生じた。
実施例Ａ．２０
【０１８９】
【化６０】
2007527897.tif 000062
【０１９０】
１，４−ジオキサン（３６０ｍｌ）中の中間体（７４）（０．０７３ｍｏｌ）、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−プロパンアミン（０．１１６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０７３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７３ｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌かつ還流した。反応混合物を室温に冷却した。水（３６０ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥しかつ蒸発させた。残渣をギ酸（２９０ｍｌ）中で２時間攪拌かつ還流し、その後混合物を冷却しかつ溶媒を蒸留分離して、６７ｇの生成物を生じた。生じる残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥しかつ蒸発させた。この残渣をＮａＨＣＯ３で洗浄しかつフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（４７）を生じた。
【０１９１】
【化６１】
2007527897.tif 000063
【０１９２】
無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（０．００３４６ｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体（４７）（０．００２６６ｍｏｌ）の攪拌する溶液に０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸留分離し、そして残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を１時間攪拌かつ還流し、その後混合物を室温に冷却しかつ溶媒を蒸発分離した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）下で摩砕し、そして生じる生成物を収集して、０．５５ｇの中間体（４８）（ｍ．ｐ．１９６〜１９８℃）を生じた。
実施例Ａ．２１
【０１９３】
【化６２】
2007527897.tif 000064
【０１９４】
酢酸（２００ｍｌ）中の中間体（４７）（０．０５３ｍｏｌ）の混合物を、触媒として炭上パラジウム（１０％、２ｇ）を用いて水素（２ｂａｒ＝０．２Ｍ．Ｐａ）下３０℃で６時間水素化し、その後、反応混合物を水素下３０℃で別の７時間加熱し、そして室温で一夜攪拌した。水素（２等量）の取り込み後に混合物をセライトで濾過しかつ蒸留分離した。残渣をＮａＯＨ（２Ｎ、２００ｍｌ）からＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出し、その後抽出液を合わせ、乾燥かつ蒸発させて、１４．４ｇの中間体（４９）（ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃）を生じた。
実施例Ａ．２２
【０１９５】
【化６３】
2007527897.tif 000065
【０１９６】
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の４−［４−（１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．００７８ｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．０２３ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜攪拌した。水酸化カリウム（１．４ｇ）を添加した。混合物を５分間攪拌した。２−ブロモプロパン（０．０２３ｍｏｌ）を再度添加した。混合物を８０℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。水酸化カリウム（１．４ｇ）、２−ブロモプロパン（３ｇ）およびＤＭＦ（２５０ｍｌ）を残渣に添加した。混合物を８０℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、２．１ｇの中間体（５０）を生じた。
【０１９７】
【化６４】
2007527897.tif 000066
【０１９８】
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の中間体（５０）（０．００５３ｍｏｌ）および水酸化カリウム（３ｇ）の混合物を一夜攪拌かつ還流し、室温で週末にわたり攪拌し、そしてその後一夜攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、１．６ｇの中間体（５１）を生じた。
実施例Ａ．２３
【０１９９】
【化６５】
2007527897.tif 000067
【０２００】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−［４−（１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．０１６ｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．０２ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０２ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過分離し、濾液を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、結晶化させ、そして１０分間攪拌した。沈殿物を濾過分離し、ＤＣＭに溶解し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化して、２．５ｇの中間体（５２）（ｍｐ．１６９．７℃）を生じた。
【０２０１】
【化６６】
2007527897.tif 000068
【０２０２】
水中臭化水素の混合物（４８％）（２５０ｍｌ）中の中間体（５２）（０．０７６ｍｏｌ）の混合物を５時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。氷およびＤＣＭを添加した。混合物を濃ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化し、そしてその層に分離した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１８ｇの中間体（５３）を生じた。
実施例Ａ．２４
【０２０３】
【化６７】
2007527897.tif 000069
【０２０４】
（＋）−（Ｒ）−α−メチルベンゼンメタンアミン（０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中室温で攪拌し、その後２−メトキシ−２−メチルプロパン中のジメトキシアセトアルデヒド０．２ｍｏｌ、４５％、次いでチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間反応させ、そしてメタノール（８０ｍｌ）を添加し、その後テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．２ｍｏｌ）を一部分ずつ添加し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（８０ｍｌ）を添加し、そしてその後、生じる沈殿物をディカライトで濾過分離しかつＴＨＦで３回洗浄した。ＴＨＦおよびメタノールが除去されるまで濾液を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０、９８／２）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１７ｇの中間体（５４）を生じた。
実施例Ａ．２５
【０２０５】
【化６８】
2007527897.tif 000070
【０２０６】
Ｍｐ−トリアセトキシホウ水素化物樹脂（製品コード８００４１４を伴うＡｒｇｏｎａｕｔ（Ｎｅｗ  Ｒｏａｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ  ＣＦ８２  ８ＡＵ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から得られるポリスチレン結合した−ＣＨ２−Ｎ＋Ｅｔ３−Ｂ−Ｈ（Ｏａｃ）３樹脂）（０．５００ｇ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−α−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタンアミン（０．０００８２）およびジメトキシアセトアルデヒド（０．００１０ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応混合物を１００℃で３０分間振とうし、その後混合物を室温に冷却しかつ室温で２４時間振とうした。余分のジメトキシアセトアルデヒド（０．００１０ｍｏｌ）および余分のＡｒｇｏｎａｕｔ  ８００４１４トリアセトキシホウ水素化物樹脂（０．２５０ｇ）を添加し、そして生じる混合物を室温で２４時間振とうした。２−（４−トルエンスルホニルヒドラジノ）エチル官能性化シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈコード５５，２５９−３でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得られる）（０．２００ｇ、１ｍｍｏ
ｌ／ｇ）を添加し、そしてその後、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１８２  ４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂（０．３００ｇ）を添加した。反応混合物を２４時間振とうし、そして余分のＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１８２樹脂（０．３００ｇ）を添加した。混合物を２４時間振とうし、濾過し、ＤＣＭ（５ｍｌ）で洗浄しそして濾液を蒸発させて、０．１８１ｇの中間体（５５）を生じた。
実施例Ａ．２６
【０２０７】
【化６９】
2007527897.tif 000071
【０２０８】
（Ｒ）−（ヒドロキシ）（フェニル）酢酸エチル（０．１３９ｍｏｌ）、１，２−ルチジン（２１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１ｇ）の混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）中で攪拌し、そして混合物を氷浴中で冷却し、その後ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．１５３ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を室温で一夜攪拌した。トリエチルアミン（適量）を添加し（発熱反応）、そして混合物を室温で２時間攪拌した。生じる混合物を希ＨＣｌで洗浄し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を、少量のＤＩＰＥを用いてヘキサンからさらに結晶化させ、そして生じる沈殿物を収集して、２０．１ｇの中間体（５６）（ｍｐ．４６．３〜４８．８℃）を生じた。
実施例Ａ．２７
【０２０９】
【化７０】
2007527897.tif 000072
【０２１０】
塩化チオニル（１ｍｏｌ）を、ジヒドロ−３−フェニル−２（３Ｈ）−フラノン（０．４ｍｏｌ）および塩化亜鉛（５ｇ）の混合物に添加し、そしてその後、反応混合物を一夜攪拌かつ還流した。重合した生成物をＣＨ３Ｃｌに溶解し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留しかつ生成物を収集して、７ｇの塩化４−クロロ−２−フェニル−ブチリルを生じた。得られた塩化４−クロロ−２−フェニル−ブチリルを、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中のジプロピルアミン（１ｍｏｌ）の溶液に１０℃より下の温度で一滴ずつ添加し、そして反応混合物を一夜攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させて、７５ｇの中間体（５７）を生じた。
実施例Ａ．２８
【０２１１】
【化７１】
2007527897.tif 000073
【０２１２】
トリエチルアミン（０．０４０ｍｏｌ）および塩化クロロフェニルアセチル（０．０３３３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−アミノ安息香酸エチルエステル（０．０３３３ｍｏｌ）の混合物に攪拌下に一滴ずつ添加し、そして反応混合物を１５分間攪拌し、その後有機溶媒を除去しかつ残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（２５／５０）に溶解した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過しかつ溶媒を除去して、１０．５ｇの中間体（５８）（ｍ．ｐ．５５〜５９．５℃）を生じた。
実施例Ａ．２９
【０２１３】
【化７２】
2007527897.tif 000074
【０２１４】
無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．０２４ｍｏｌ）、α−ブロモベンゼン酢酸エチルエステル（０．０２４ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３６ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、そしてその後有機溶媒（ＤＭＦ）を蒸発させた。残渣を水中で攪拌しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離かつ乾燥し、その後溶媒を蒸発させ、そして残渣をヘキサン中で攪拌した。最後に、所望の生成物を収集して、中間体（５９）（ｍ．ｐ．１０１〜１０４℃）を生じた。
【０２１５】
【化７３】
2007527897.tif 000075
【０２１６】
シクロヘキサン（５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）中の中間体（５９）（０．０１ｍｏｌ）の混合物を、触媒として炭上パラジウム（１０％、０．１２ｇ）を用いて３６時間水素化した。水素（３等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン  １／４、１／１）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、中間体（６０）を生じた。
実施例Ａ．３０
【０２１７】
【化７４】
2007527897.tif 000076
【０２１８】
中間体（６０）（０．０８８ｍｏｌ）を、キラルな高速液体クロマトグラフィー（Ｐｒ
ｏｃｈｒｏｍ  Ｄ．Ａ．Ｃ．カラム；５００ｇのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ２０μｍ；溶離液：エタノール（アイソクラチック））により分離かつ精製した。２個の生成物の画分を収集し、そして溶媒の蒸発後に、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いてそれらの塩酸付加塩（１：２）に転化して、その塩酸塩として単離される１３．７ｇの中間体（６１）（ｍｐ．２１４．５〜２１４．６℃；［α］２０Ｄ＝−５４．５８°（ｃ＝ＤＭＦ中１０．２６ｍｇ／５ｍｌ）、およびその塩酸塩として単離される１１．７ｇの中間体（６２）（ｍｐ．２２２〜２２２．１℃；［α］２０Ｄ＝＋５４．９０°（ｃ＝ＤＭＦ中１０．１１ｍｇ／５ｍｌ）を生じた。
【０２１９】
【化７５】
2007527897.tif 000077
【０２２０】
クロロギ酸４−ニトロフェニルをＤＣＭ（１００ｍｌ）中で攪拌し、そして混合物を氷塩浴上で冷却した。その後、中間体（６１）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌かつ冷却し、その後室温で１時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル／ＤＩＰＥ（５０／５０）下で摩砕し、濾過分離しかつ所望の生成物を収集して、１．７６ｇの中間体（６３）を生じた。
【０２２１】
類似の方法で、中間体（６４）を中間体（６２）から出発して製造した。
【０２２２】
【化７６】
2007527897.tif 000078
【０２２３】
実施例Ａ．３１
【０２２４】
【化７７】
2007527897.tif 000079
【０２２５】
ジオキサン中の中間体（４０）（０．０２９ｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−ベンゼンメタンアミン（０．０２９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０２９ｍｏｌ）の混合物を２４時間攪拌かつ還流し、その後反応混合物を冷却し、水中に注ぎかつＤＣＭで抽出した。抽出液を水で洗浄しそして溶媒を蒸発させた。油状残渣をトリフルオロ酢酸およびメタノールの（１：１）混合物で処理しそして６０℃で４時間加熱し、その後、生じる混合物を冷却しそして濾過した。残渣をＤＣＭに溶解し、水および炭酸ナトリウムで洗浄しかつ乾燥して、中間体（６５）を生じた。
【０２２６】
【化７８】
2007527897.tif 000080
【０２２７】
無水ＤＣＭ中の中間体（６５）（０．０１５ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、そしてＤＣＭ中のクロロギ酸１−クロロエチル（０．０１９５ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加し、その後、反応混合物を０℃で１時間攪拌しそして溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（１４０ｍｌ）に溶解し、そして生じる溶液を還流温度で１時間加熱した。混合物を室温に冷却しかつ乾固まで蒸発させ、その後、残渣をエーテルとともに摩砕し、そして所望の生成物を収集して、中間体（６６）を生じた。
実施例Ａ．３２
【０２２８】
【化７９】
2007527897.tif 000081
【０２２９】
クロロギ酸フェニル（０．３３ｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５００ｍｌ）中の４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−ベンゼンアミン（０．３３ｍｏｌ）の氷上の冷却した混合物に一滴ずつ添加し、そして混合物を１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１２８ｇの中間体（６７）を生じた。
【０２３０】
【化８０】
2007527897.tif 000082
【０２３１】
１，４−ジオキサン（１ｌ）中の中間体（６７）（０．３３ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．６ｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間、およびその後６０℃で一夜攪拌した。混合物を水中に注いだ。沈殿物を濾過分離しかつ１−ブタノールから結晶化して、６１ｇの中間体（６８）を生じた。
【０２３２】
【化８１】
2007527897.tif 000083
【０２３３】
１−ブタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（６８）（０．１２ｍｏｌ）およびメタンイミドアミド一酢酸塩（０．５ｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌かつ還流した。混合物を冷却し、ＤＩＰＥを添加しかつ結晶化させた。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣をシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で摩砕して、１８．７ｇの中間体（６９）を生じた。
【０２３４】
【化８２】
2007527897.tif 000084
【０２３５】
中間体（６９）（０．０４ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）中室温で攪拌し、そしてその後水素化ナトリウム（６０％）（０．０４ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を７０℃で加熱し、そして３０分後に１−（１−クロロエチル）−２−フルオロベンゼン（０．０６２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２０時間攪拌し、そしてその後水（５００ｍｌ）およびＤＩＰＥ（５０ｍｌ）を添加した。生じる混合物を室温で１時間攪拌し、そして生成物を濾過分離し、その後シリカゲルでの液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１３ｇの生成物を生じ、それをキラルなＡＤ−カラムでの液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ６５／３５）によりその鏡像異性体に分離した。２個の生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。各残渣をＤＩＰＥ下で摩砕し、そして所望の生成物を濾過分離して、５．１ｇの中間体（７０）および５．１ｇの中間体（７１）を生じた。
【０２３６】
【化８３】
2007527897.tif 000085
【０２３７】
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（７０）（０．０１１ｍｏｌ）の混合物を、触媒として炭上パラジウム（１ｇ）を用いて室温で２４時間水素化した。余分の水素および炭上パラジウム（１０％）（触媒量）を添加し、そして混合物を２４時間さらに水素化した。水素（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ下に摩砕し、そして所望の生成物を濾過分離して、３．３ｇの中間体（７２）を生じた。
【０２３８】
類似の方法で、中間体（７３）を中間体（７１）から出発して製造した。
【０２３９】
【化８４】
2007527897.tif 000086
【０２４０】
実施例Ａ．３３
【０２４１】
【化８５】
2007527897.tif 000087
【０２４２】
クロロギ酸フェニル（０．３３ｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３００ｍｌ）中の４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミド（０．３ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、その後、生じる沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１１８ｇの中間体（７４）（ｍｐ．１６０．０℃）を生じた。
【０２４３】
【化８６】
2007527897.tif 000088
【０２４４】
１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の中間体（７４）（０．１５ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．６２ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。水を添加し、沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、３５ｇの中間体（７５）を生じた。
【０２４５】
【化８７】
2007527897.tif 000089
【０２４６】
１−ブタノール（３００ｍｌ）中の中間体（７５）（０．１０７ｍｏｌ）およびメタンイミドアミド一酢酸塩（０．５５ｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌かつ還流した。混合物を冷却し、そして生成物を結晶化させた。沈殿物を濾過分離し、フィルター上で酢酸エチルで洗浄しかつ乾燥して、２３．５ｇの中間体（７６）を生じた。
【０２４７】
【化８８】
2007527897.tif 000090
【０２４８】
中間体（７６）（０．３０ｍｏｌ）および１−（１−クロロエチル）−２−フルオロベンゼン（０．３８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の水酸化カリウム（０．３８ｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその後反応混合物を６０℃で６時間攪拌し、そして冷却した。混合物を水中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥しかつビッキのフィルターで濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、３ｇの中間体（７７）を生じた。
【０２４９】
【化８９】
2007527897.tif 000091
【０２５０】
ＤＣＭ中の中間体（７７）（０．０６ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、そしてその後ＤＣＭ中のクロロギ酸１−クロロエチル（０．０７７ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、そして余分のクロロギ酸１−クロロエチル（２ｍｌ）を添加した。混合物を一夜攪拌し、そして再度余分のクロロギ酸１−クロロエチル（２ｍｌ）を添加した。生じる混合物を室温で４８時間攪拌しかつ濃縮し、その後生じる残渣をメタノール（５４０ｍｌ）に溶解した。溶液を１時間攪拌かつ還流し、その後室温に冷却しかつ蒸留した。残渣をエーテル下で摩砕しかつ所望の生成物を収集して、２１ｇの中間体（７８）（ｍｐ．１９０〜１９２℃）を生じた。
実施例Ａ．３４
【０２５１】
【化９０】
2007527897.tif 000092
【０２５２】
中間体（４４）（０．０３９ｍｏｌ）および１−クロロ−１−フェニルエタン（０．０４９ｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中の水酸化カリウム（２．７ｇ）の溶液に添加し、そしてその後、反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。混合物を水中に注ぎかつ濾過した。生成物をＤＣＭで抽出し、乾燥しかつビッキのフィルターで濾過した。濾過残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル  ９０／１０→６０／４０）により精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、７．５ｇの中間体（７９）（ｍｐ．８０〜８２℃）を生じた。
【０２５３】
【化９１】
2007527897.tif 000093
【０２５４】
ＤＣＭ中のクロロギ酸１−クロロエチル（０．０２２ｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ中の中間体（７９）（０．０１７ｍｏｌ）の混合物に０℃で一滴ずつ添加し、そしてその後反応混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸留分離し、そして得られた生成物をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。溶液を１時間攪拌かつ還流し、その後室温に冷却しかつ蒸留分離した。乾燥残渣をエーテル中で攪拌し、濾過分離しかつ乾燥して、中間体（８０）を生じた。
実施例Ａ．３５
【０２５５】
【化９２】
2007527897.tif 000094
【０２５６】
臭化水素酸（１００ｍｌ）中のα−フェニル−４−ピペリジンアセトニトリル一塩酸塩（０．０３８ｍｏｌ）の混合物を５時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。２−プロパノールを残渣に２回添加し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールおよびＤＩＰＥとともに摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、その臭化水素酸塩として単離される８．６ｇの中間体（８１）を生じた。
【０２５７】
【化９３】
2007527897.tif 000095
【０２５８】
ジオキサン（１５０ｍｌ）を水（１００ｍｌ）中の中間体（８１）（０．０２８ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０６ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を氷上で冷却した。クロロギ酸９−フルオレニルメチル（０．０３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にもたらし、そしてその後２時間攪拌した。水（５００ｍｌ）を添加した。混合物をＤＩＰＥ（２００ｍｌ）で３回抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化しかつＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ風乾して、５．２ｇの中間体（８２）を生じた。
実施例Ａ．３６
【０２５９】
【化９４】
2007527897.tif 000096
【０２６０】
エタノール（無水、５０ｍｌ）中の１−（４−ニトロフェニル）−α−フェニル−４−ピペリジン酢酸（０．０１４６９ｍｏｌ）および濃硫酸（触媒量）の混合物を還流温度で４５時間加熱し、そして反応混合物を冷まさせた。生じる沈殿物を収集しかつクロロホルムに溶解し、それに水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残余の油状物をヘキサン下で摩砕して、１．９２ｇの中間体（８３）（ｍｐ．９３〜９７℃）を生じた。
【０２６１】
【化９５】
2007527897.tif 000097
【０２６２】
メタノール（４００ｍｌ）中の中間体（８３）（０．１ｍｏｌ）の混合物を、触媒として炭上パラジウム（１０％、０．６ｇ）を用いて５０℃で１８時間水素化した。水素（３等量）の取り込み後に触媒をセライトで濾過し、そしてセライトの流路をメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、そしてその後トルエン（１５ｍｌ）とともに共蒸発させた。残渣は室温で２日後に固化して、中間体（８４）（ｍ．ｐ．２０．５〜２１．５℃）を生じた。
実施例Ａ．３７
【０２６３】
【化９６】
2007527897.tif 000098
【０２６４】
ＤＭＦ（２２０ｍｌ）中の４−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン（０．１４５５ｍｏｌ）、α−ブロモベンゼン酢酸エチルエステル（０．１４５５ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５．４ｇ）の混合物を一夜攪拌し、その後、反応混合物を冷水（５００ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残余の油状物をエタノール下で摩砕し、そして懸濁液を５℃で一夜静置させた。生じる固形物を濾過分離しかつ乾燥して、３１ｇの中間体（７２−ａ）を生じた。濾液を蒸発させ、そして残余の油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン  ５０：５０）により精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。油状残渣を室温で固化させ、そして少量のエタノール下で摩砕し、濾過分離しかつ乾燥して、追加の９ｇの中間体（８５）（ｍｐ．１０２〜１０４℃）を生じた。
【０２６５】
【化９７】
2007527897.tif 000099
【０２６６】
ＴＨＦ（無水、３００ｍｌ）中の中間体（８５）（０．０８４１ｍｏｌ）の混合物を、触媒として炭上パラジウム（１０％、３ｇ）を用いてオートクレーブ中４０ｂａｒで水素化した。水素（３等量）の取り込み後に反応混合物を濾過し、そして固形物をＴＨＦ（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、そして粗残渣をエーテル（３００ｍｌ）中で攪拌し、その後濾過分離しかつエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。所望の生成物を収集しかつ乾燥して、２２ｇの中間体（８６）（ｍ．ｐ．１３２〜１３５℃）を生じた。実施例Ａ．３８
【０２６７】
【化９８】
2007527897.tif 000100
【０２６８】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の中間体（８４）（０．００３０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５８０ｇ）の懸濁液を攪拌しかつ冷却し、その後クロロギ酸フェニル（０．００３０ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を一夜攪拌した。有機層を分離しかつ水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥しかつ濃縮した。１．２２ｇの中間体（８７）を生じた。
【０２６９】
類似の方法で、中間体（８８）を中間体（８６）から出発して製造した。
【０２７０】
【化９９】
2007527897.tif 000101
【０２７１】
実施例Ａ．３９
【０２７２】
【化１００】
2007527897.tif 000102
【０２７３】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−ピペリジン酢酸メチルエステル塩酸塩（０．０１９ｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．０２２ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４４ｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌し、その後水およびＤＩＰＥを添加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。生成物を濾過分離し、水およびＤＩＰＥで洗浄しそして最後に乾燥して、２．１ｇの中間体（８９）を生じた。
【０２７４】
【化１０１】
2007527897.tif 000103
【０２７５】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（８９）（０．００７５ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下に触媒として炭上パラジウム（０．５ｇ）を用いて室温で水素化した。水素（３等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして２−プロパノール／ＨＣｌ（３ｍｌ）を濾液に添加した。エタノールおよびＤＣＭを添加し、そして生じる溶液を蒸発させた。残渣をエタノール／ＤＩＰＥ（５０／５０）下で摩砕し、その後所望の生成物を濾過分離しかつ乾燥して、その塩酸塩として単離される１．８ｇの中間体（９０）を生じた。
【０２７６】
【化１０２】
2007527897.tif 000104
【０２７７】
クロロギ酸フェニル（０．００６ｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中室温で攪拌し、そして中間体（９０）（０．００５６ｍｏｌ）、次いで炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を４時間攪拌しかつ層を分離し、その後有機層を乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ下で摩砕し、そして所望の生成物を濾過分離して、２．０６ｇの中間体（９１）を生じた。
【０２７８】
【化１０３】
2007527897.tif 000105
【０２７９】
中間体（９１）（０．０００２７ｍｏｌ）、（±）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−α−メチル−ベンゼンメタンアミン（０．０００５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０００２７ｍｏｌ）の混合物を９６℃で週末にわたり振とうかつ加熱し、そして溶媒を窒素流下に蒸発させた。ＤＣＭ（５ｍｌ）、次いでＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１６９イソシアン酸メチルポリスチレン樹脂（０．２００ｇ）を添加し、そして反応混合物を４時間振とうし、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、中間体（９２）を生じた。
実施例Ａ．４０
【０２８０】
【化１０４】
2007527897.tif 000106
【０２８１】
塩酸（３６％、５０ｍｌ）中の化合物（３６）（０．０２ｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌かつ還流し、そしてその後室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾過分離した。残渣をＤＩＰＥ中で摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、その塩酸塩として単離される５．５ｇの中間体（９３）を生じた。
【０２８２】
類似の方法で、中間体（９４）から中間体（１２９）を、それらの塩酸塩の形態で製造した。
【０２８３】
【表１】
2007527897.tif 000107
【０２８４】
【表２】
2007527897.tif 000108
【０２８５】
【表３】
2007527897.tif 000109
【０２８６】
実施例Ａ．４１
【０２８７】
【化１０５】
2007527897.tif 000110
【０２８８】
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレンＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１６９樹脂（０．００２４４ｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（０．０１１６ｍｏｌ）およびチタン（Ｖ）イソプロポキシド（０．０１１６ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間振とうし、その後ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１１６ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で週末にわたり振とうした。混合物を濾過し、そして生成物を３×［メタノールで３回およびＤＣＭで３回］洗浄して、中間体（１３０）を生じた。
実施例Ａ．４２
【０２８９】
【化１０６】
2007527897.tif 000111
【０２９０】
塩化チオニル（０．００２７ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の中間体（１３０）（０．０００１７５ｍｏｌ）の混合物に添加し、そして生じる混合物を還流温度にもたらし、その後混合物を５０℃で窒素で乾燥した。余分のＤＣＭ（２×１ｍｌ）を添加し、そして混合物を再度乾燥し、そして生じる残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、そしてＤＣＭ（１ｍｌ）中の中間体（８２）（０．００００３９ｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０００３５ｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２０時間振とうしそして濾過した。残渣を３×［ＤＣＭで３回およびメタノールで３回］ならびに再度ＤＣＭで３回、その後ＤＭＦで１回洗浄した。ＤＭＦ（４ｍｌ）中のピペリジンの２０％混合物を添加し、そして混合物を２．５時間振とうし、その後、生成物を濾過分離しかつ３×［ＤＣＭで３回およびメタノールで３回］洗浄して、中間体（１３１）を生じた。
【０２９１】
類似の方法で、中間体（１３０）を１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−４−ピペリジン酢酸若しくは１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）１，４−ピペリジンジカルボン酸エステルと反応させることにより、中間体（１３２）および中間体（１３３）を製造した。
【０２９２】
【化１０７】
2007527897.tif 000112
【０２９３】
実施例Ａ．４３
【０２９４】
【化１０８】
2007527897.tif 000113
【０２９５】
無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中の２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（０．００１２ｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（±）−１−グリセロールポリスチレンＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０４０８樹脂（０．０００１２ｍｏｌ）の混合物に添加し、その後、無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＤＬ−１０−カンファースルホン酸（０．０００１２ｍｏｌ）の混合物を添加し、そして反応混合物を室温で２０時間振とうした。所望の生成物を濾過分離し、２×［ＤＣＭで３回およびＤＭＦで３回］、ならびに最後にＤＣＭで再度６回洗浄して、中間体（１３４）を生じた。
【０２９６】
【化１０９】
2007527897.tif 000114
【０２９７】
１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）中の４−フルオロ−α−メチル−ベンゼンメタンアミン（０．００１２ｍｏｌ）の混合物を１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中の中間体（１３４）（０．０００１２ｍｏｌ）の混合物に添加し、そして反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、その後反応混合物を冷却しかつ濾過した。所望の生成物を収集
しかつ２×［ＤＣＭで３回およびＤＭＦで３回］、ならびに最後にＤＣＭで６回洗浄して、中間体（１３５）を生じた。
【０２９８】
類似の方法で、中間体（１３６）および中間体（１３７）を製造した。
【０２９９】
【化１１０】
2007527897.tif 000115
【０３００】
実施例Ａ．４４
【０３０１】
【化１１１】
2007527897.tif 000116
【０３０２】
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０４２５  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−カルボキサミドメチルポリスチレン樹脂（０．１ｇ）をＤＣＭで洗浄し、ＤＣＭ（２ｍｌ）を添加して混合物（Ｉ）を生じた。ＤＣＭ（１ｍｌ）、その後１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．００００５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中の中間体（９３）（０．０００４ｍｏｌ）、ルチジン（０．０００８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．００００８ｍｏｌ）の溶液に添加して混合物（ＩＩ）を生じた。混合物（Ｉ）および（ＩＩ）を合わせ、そして室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで（３回）洗浄し、ＤＭＦで（３回）洗浄し、再度ＤＣＭで（３回）洗浄し、そしてその後乾燥（５０℃）して、０．１２６ｇの中間体（１３８）を生じた。
実施例Ａ．４５
【０３０３】
【化１１２】
2007527897.tif 000117
【０３０４】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０２６１）（０．００１１２ｍｏｌ）、ベンゼンメタンアミン（０．００５６ｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．００５６ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間振とうした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．００５６ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２４時間振とうした。メタノール（２ｍｌ）を添加した。混合物をしばらく振とうし、濾過し、そして濾過残渣をＤＣＭで３回、その後（ＤＣＭ次いでメタノール）で３回、および再度ＤＣＭで３回洗浄した。反応を同時に４回行って、中間体（１３９）を生じた。
【０３０５】
【化１１３】
2007527897.tif 000118
【０３０６】
１−（４−ニトロフェニル）−α−フェニル−４−ピペリジン酢酸（０．００５６ｍｏｌ）を中間体（１３９）（０．００１１２ｍｏｌ）に添加した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（Ｒ）（２．９ｇ）の溶液を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１２ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２４時間振とうし、濾過し、そして濾過残渣をＤＭＦ（５×２０ｍｌ）、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（５０／５０；２０ｍｌ）で５回、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＯＯＨ（９５／５；２０ｍｌ）で５回、ＤＭＦ（２０ｍｌ）で５回およびＮＭＰ（２０ｍｌ）で３回洗浄した。反応を同時に４回行って、中間体（１４０）を生じた。
【０３０７】
【化１１４】
2007527897.tif 000119
【０３０８】
１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中の中間体（１４０）（０．００１１２ｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．０２２４ｍｏｌ）の混合物を５５℃で６日間振とうし、その後冷却し、濾過し、そして濾過残渣をＤＭＦ（３回）、ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ（９０／１０、２回）、ＤＭＦ（３回）およびその後（ＤＣＭ、次いでメタノール）で３回洗浄し、その後乾燥して、中間体（１４１）を生じた。
【０３０９】
【化１１５】
2007527897.tif 000120
【０３１０】
ＮＭＰ（８ｍｌ）中の［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．０４４ｍｏｌ）の溶液を中間体（１４１）（０．００１１２ｍｏｌ）に添加し、そして反応混合物を１２０℃で２４時間振とうし、その後、混合物を冷却しかつ濾過した。濾過残渣をＤＭＦで３回、ＤＣＭおよびメタノールで３回洗浄し、そしてその後乾燥して残渣（Ｉ）を生じた。
【０３１１】
ＮＭＰ（８ｍｌ）中の［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．０１９ｍｏｌ）の溶液を中間体（１０２）（０．００１１２ｍｏｌ）に添加し、そして反応混合物を１２０℃で週末にわたり振とうし、その後混合物を冷却しかつ濾過した。濾過残渣をＤＭＦで３回、（ＤＣＭ、次いでメタノール）で３回洗浄し、そしてその後乾燥して残渣（ＩＩ）を生じた。
【０３１２】
残渣（Ｉ）および残渣（ＩＩ）を合わせ、そしてその後［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．０３８ｍｏｌ）およびＮＭＰ（１５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１２５℃で一夜加熱し、そして冷却した。混合物をＤＭＦで３回、ＤＣＭおよびメタノールで３回洗浄し、その後３×［ＤＭＦで再度洗浄し、３０分間振とうし、ならびにその後ＤＣＭおよびメタノールで洗浄し］、最後に所望の生成物を乾燥して、２．６８ｇの中間体（１４２）を生じた。
実施例Ａ．４６
【０３１３】
【化１１６】
2007527897.tif 000121
【０３１４】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０２６１）（０．００５６ｍｏｌ）、１−プロパンアミン（０．０２８ｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０２８ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間振とうした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０２８ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２０時間振とうした。メタノール（３０ｍｌ）を添加した。混合物を濾過し、そして濾過残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ５０／５０（３回）、ＤＭＦ（３回）、その後［ＤＣＭ、次いでメタノール］で３回洗浄して；５．２８０ｇの中間体（１４３）を生じた。
【０３１５】
【化１１７】
2007527897.tif 000122
【０３１６】
中間体（８２）（０．０００５ｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（Ｒ）（２．６ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を中間体（１４３）（０．００１０６ｍｏｌ）に添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で４時間振とうし、その後週末にわたり静置し、濾過し、そして濾過残渣をＣＨＤＣＭ２Ｃｌ２（３回）、その後［ＤＣＭ、次いでメタノール］で３回洗浄し、その後乾燥して、１．３６５ｇの中間体（１４４）を生じた。
【０３１７】
【化１１８】
2007527897.tif 000123
【０３１８】
ピペリジンおよびＤＭＦ（２０／８０）（１５ｍｌ）の混合物中の中間体（１４４）（０．０００８５ｍｏｌ）を室温で３時間振とうし、その後濾過し、そして濾過残渣をＤＭＦで洗浄した。反応を再度行い（室温で一夜）、その後濾過し、そして濾過残渣をＤＭＦ（３回）、その後［（ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ３ＯＨ］で３回洗浄し、その後乾燥して、１．１６４ｇの中間体（１４５）を生じた。
【０３１９】
【化１１９】
2007527897.tif 000124
【０３２０】
トルエン（３ｍｌ）中の中間体（１４５）（０．００００５４ｍｏｌ）および中間体（１０）（０．００１ｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで５分間泡立たせて混合物（Ｉ）を生じた。トルエン（３ｍｌ）をアルゴンで５分間泡立たせ、そしてＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．００００１３６ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００００５４ｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．００１２ｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物をアルゴンでもう５分間処理して混合物（ＩＩ）を生じた。
【０３２１】
混合物（Ｉ）を混合物（ＩＩ）と合わせ、そして全体を８０℃で６時間振とうした。反応混合物を冷却し、濾過し、ＤＭＦ（３回）、水（３回）、ＤＭＦ（３回）、ＤＣＭ（３回）、ＤＣＭ／酢酸（９６／４）（３回）およびその後［ＤＣＭ、次いでメタノール］で３回洗浄し、その後乾燥して、０．１１１ｇの中間体（１４６）を生じた。
実施例Ａ．４７
【０３２２】
【化１２０】
2007527897.tif 000125
【０３２３】
ＤＣＭ（１２０ｍｌ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物中の中間体（１１７）（０．０２０ｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（０．０８６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．５ｇ）の溶液を、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール−６−カルボキサミドメチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０４２５）（０．００６５ｍｏｌ）に添加し、その後、Ｎ，Ｎ’−メタンテトライルビス−２−プロパンアミン（０．０３２５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で３時間振とうした。混合物を濾過し、ＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄し、その後ＤＣＭで２回、（ＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回）で２回洗浄した。生成物を真空オーブン中５０℃で一夜乾燥して、５．４５０ｇの反応生成物を生じた。前記反応生成物の一部（５．２５０ｇ）を、中間体（１１７）、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、ジクロロメタンおよびＤＭＦならびにＮ，Ｎ’−メタンテトライルビス−２−プロパンアミンと再反応させ、そして、生じる混合物を３時間振とうしかつ濾過分離した。残渣をＤＣＭ、その後［ＤＭＦで３回およびＤＣＭで３回］で２回洗浄した。生成物を５０℃で一夜乾燥して、６．９４６ｇの中間体（１４７）を生じた。
実施例Ａ．４８
【０３２４】
【化１２１】
2007527897.tif 000126
【０３２５】
５−アミノ−２−メチル−安息香酸エチルエステル塩酸塩（０．００３５ｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０２６１）（０．０００７２ｍｏｌ）の混合物に添加した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．００３５ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．００３５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で７２時間振とうした。反応混合物の水分を抜き、ＤＣＭ（３回）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＩＰＥＡ  ９０／１０（３回）、メタノール（３回）、ＤＣＭ（３回）、メタノール（３回）、その後ＤＣＭ（３回）で洗浄して、中間体（１４８）を生じた（さらなる精製を伴わずに次の反応段階で使用した）。
【０３２６】
【化１２２】
2007527897.tif 000127
【０３２７】
中間体（８２）（０．０００４２６ｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。塩化チオニル（０．００６９ｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱し、その後１時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させそして新鮮なＤＣＭ（５ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液をＤＣＭ（２ｍｌ）中の中間体（１４８）（０．０００１４４ｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０００８５ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を再度室温で２０時間攪拌した。混合物の水分を抜き、［ＤＣＭ（３回）、メタノール（３回）］で２回、その後ＤＣＭ（３回）で洗浄した。ＤＭＦ中のピペリジンの溶液（２０％、（４ｍｌ）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。反応の水分を抜き、［ＤＣＭ（３回）、メタノール（３回）］で２回、その後ＤＣＭ（３回）で洗浄し、その後穏やかな窒素流下に乾燥して、中間体（１４９）を生じた。
実施例Ａ．４９
【０３２８】
【化１２３】
2007527897.tif 000128
【０３２９】
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−ヒドラジノピリジン（０．０６９ｍｏｌ）および１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．２０７ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、その後氷浴上で冷却した。沈殿物を濾過分離し、２−プロパノール
で洗浄しかつ乾燥して、１０ｇの中間体（１５０）を生じた。濾液を蒸発させ、そして残渣を２−プロパノール中で攪拌し、濾過分離しかつ乾燥して、追加の３ｇの中間体（１５０）を生じた。
【０３３０】
【化１２４】
2007527897.tif 000129
【０３３１】
Ｎａ２ＣＯ３溶液（水中１Ｍ、２５ｍｌ）およびＴＨＦ（３５ｍｌ）中の中間体（１５０）（０．０１ｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（０．０１ｍｏｌ）およびパラジウムテトラ（トリフェニルホスフィン）（０．０００２２ｍｏｌ）の混合物を一夜攪拌かつ還流（±６５℃）した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、１ｇの中間体（１５１）を生じた。
【０３３２】
【化１２５】
2007527897.tif 000130
【０３３３】
１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中の中間体（１５１）（０．００１５ｍｏｌ）、４−ブロモフェニルホウ酸（０．００３０ｍｏｌ）、酢酸銅（０．００２２５ｍｏｌ）、およびＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（０．００２２５ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。ＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ）を添加し、そして混合物を１５分間攪拌した。水を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ下で摩砕し、濾過分離し、その後２−プロパノールから結晶化し、濾過分離しかつグラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離液：ＤＣＭ）。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール下で摩砕し、濾過分離しかつ乾燥して、０．１２５ｇの中間体（１５２）を生じた。
実施例Ａ．５０
【０３３４】
【化１２６】
2007527897.tif 000131
【０３３５】
テトラヒドロチオフェンＳ，Ｓ−ジオキシド（５０ｍｌ）中の４−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジニル］ベンゼンアミン（第ＷＯ−２
００２／０８１４６０号明細書で中間体（４７）として製造される）（０．０８５ｍｏｌ）および［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジンカルボン酸エチル（０．２５ｍｏｌ）の混合物を、窒素流下１５０℃で９０分間攪拌した。混合物を室温で一夜攪拌した。２−プロパノン（５０ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を１時間攪拌し、濾過しかつ乾燥して、１７．４ｇの中間体（１５３）を生じた。
【０３３６】
【化１２７】
2007527897.tif 000132
【０３３７】
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の中間体（１５３）（０．０５２ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６ｍｏｌ）の混合物の混合物を２０分間攪拌した。臭化イソプロピル（０．１５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を冷却しかつ蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しそして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１１．６ｇの中間体（１５４）を生じた。
【０３３８】
【化１２８】
2007527897.tif 000133
【０３３９】
中間体（１５４）（０．１３ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁し、そして氷浴上で冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（１０ｇ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、１０時間還流しそして再度室温で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、１時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発により除去し、そして残渣を２−イソプロパノール中で摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、７．２ｇの中間体（１５５）を生じた。
実施例Ａ．５１
【０３４０】
【化１２９】
2007527897.tif 000134
【０３４１】
濃ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）中の化合物（４２２）（０．０１４８ｍｏｌ）の混合物を６時間攪拌かつ還流し、そしてその後室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄しかつ乾燥して、その塩酸付加塩として単離される４．８ｇの中間体（１５６）を生じた。
【０３４２】
最終化合物の製造のため、例えば２−ブロモペンタン酸エチル、α−ブロモ−２−チオフェン酢酸エチルエステル、２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル、２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチル、α−ブロモ−α−フェニル−ベンゼン酢酸エチルエステルのような技術既知の中間体もまた使用した。
【０３４３】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体（１８）（０．０２ｍｏｌ）、中間体（２）（０．０１ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ）、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン（０．１ｇ）およびＫ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ）の混合物をアルゴン流下１１０℃で２日間攪拌し、そしてその後濾過した。Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ）および［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン（０．１ｇ）を追加した。混合物を１１０℃で一夜攪拌し、その後水中に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で摩砕した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．０５ｇの化合物（１５９）を生じた。
【０３４４】
実施例Ｂ．２
トリエチルアミン（３ｍｌ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体（５７）（０．０１ｍｏｌ）および中間体（１２）（０．００９ｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間攪拌した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出しかつ水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過分離しかつ蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶解しそしてエタン二酸塩（１：１）に転化した。沈殿物を濾過分離した。残渣を２−プロパノールから結晶化した。残渣を２−プロパノールおよび数滴の水から再結晶し、そのエタン二酸塩（１：１）、（ｍｐ．１６５℃）として単離される０．７ｇの化合物（２）を生じた。
【０３４５】
実施例Ｂ．３
トリエチルアミン（０．１ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体（９３）（０．０００２ｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（Ｒ）（０．０００４ｍｏｌ）の混合物を３０分間攪拌し、その後エタンアミン塩酸塩（０．０００４ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を４０℃で一夜攪拌した。水（２ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、そしてＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過した。濾液の残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、その後生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、０．０５６ｇの化合物（１１３）を生じた。
【０３４６】
実施例Ｂ．４
中間体（１２）（０．００５２ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２ｍｏｌ）を窒素流下でＤＭＦ（１２０ｍｌ）に懸濁した。混合物を６０℃に加熱した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の臭化Ｎ−（ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラニリデン）−Ｎ−メチル−メタンアミニウム（０．００５８ｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌しかつ氷上に注いだ。沈殿物を濾過分離しかつ２−プロパノールに溶解した。混合物を活性炭と共に沸騰させ、そしてセライトで濾過した。水を添加した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣を２−プロパノール／水の混合物から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、２ｇの化合物（１４７）を生じた。
【０３４７】
実施例Ｂ．５
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のα−フェニルアクリル酸エチル（０．０１ｍｏｌ）および中間体（１２）（０．０１１ｍｏｌ）の混合物を週末にわたり攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で摩砕し、濾過分離しかつ乾燥して、３ｇの化合物（１３８）を生じた。
【０３４８】
実施例Ｂ．６
ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中のα−（２−オキソエチル）−ベンゼン酢酸メチルエステル（０．０６ｍｏｌ）、中間体（１２）（０．０１７ｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０ｇ）の混合物を水素下で２日間攪拌した。混合物を濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、そして炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で摩砕し、濾過分離しかつ乾燥して、３．５ｇの化合物（１６９）を生じた。
【０３４９】
実施例Ｂ．７
中間体（１１７）（０．０００４９ｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中で攪拌した。塩化チオニル（０．３ｇ）を一滴ずつ添加し、そして混合物を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。プロパノール（３ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を３時間攪拌した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．０３１ｇの化合物（３８）を生じた。
【０３５０】
実施例Ｂ．８
ジオキサン（３ｍｌ）中の中間体（８７）（０．０００１ｍｏｌ）、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−α−メチルベンゼンメタンアミン（０．０００２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を９５℃で４８時間振とうし、そして、生じる混合物を窒素流で乾燥した。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で４時間加温し、その後混合物を５０℃で窒素流で乾燥し、そして残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。混合物を、ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、そして、分離された有機層からの蒸発後に、所望の生成物を乾燥して、０．０１８ｇの化合物（２２２）を生じた。
【０３５１】
実施例Ｂ．９
トルエン（４ｍｌ）中の中間体（８８）（０．００００８７ｍｏｌ）、中間体（５５）（０．０００２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間振とうし、そしてその後、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ
０１−６４−０１６９イソシアン酸メチルポリスチレン樹脂（０．０００３ｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ／ｇ）および３−（ジエチレントリアミノ）プロピル官能性化シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈコード５３，７９２−６でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得られる）（０．０００２ｍｏｌ；１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間および室温で８日間振とうした。混合物を濾過し、トルエン（２ｍｌ）で洗浄し、そしてスルホン酸−２Ａｒ官能性化シリカゲル（Ａｃｒｏｓｓコード３６０２２でＡｃｒｏｓｓから得られる）（０．０００５ｍｏｌ；１ｍｍｏｌ／ｇ）を濾液に添加した。生じる混合物を６０℃で１時間振とうし、その後冷却し、濾過しかつＤＣＭ（３ｍｌ）で３回洗浄した。所望の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）（９０／１０、２ｍｌ）で反応混合物を３回溶出することによりそれから遊離させた。溶媒を窒素流下５０℃で蒸発させ、そして残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、０．００７ｇの化合物（２７８）を生じた。
【０３５２】
実施例Ｂ．１０
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の中間体（９２）（０．０
００２７ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２０時間振とうし、そして溶媒を蒸発させ、その後、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解しかつ飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。混合物を、ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、そして有機層を蒸発させた。水性残渣をシリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）で精製し、そして生成物の画分を収集した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥから結晶化し、その後所望の生成物を収集して、０．０１８５ｇの化合物（２６４）を生じた。
【０３５３】
実施例Ｂ．１１
トルエン（４ｍｌ）中の中間体（６３）（０．００００７９ｍｏｌ）および中間体（５５）（０．０００２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２０時間振とうし、そして混合物を冷却し、その後、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１６９イソシアン酸メチルポリスチレン樹脂（０．０００３ｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ／ｇ）、次いで３−（ジエチレントリアミノ）プロピル官能性化シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈコード５３，７９２−６でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得られる）（０．０００２ｍｏｌ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、そして反応混合物を８日間振とうした。混合物を濾過し、トルエン（２ｍｌ）で洗浄し、そして、スルホン酸−２Ａｒ官能性化シリカゲル（Ａｃｒｏｓｓコード３６０２２でＡｃｒｏｓｓから得られる）（０．３００ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。生じる混合物を６０℃で１時間加熱かつ振とうし、その後冷却し、濾過しかつＤＣＭ（３ｍｌ）で３回洗浄した。所望の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）（９０／１０、２ｍｌ）で反応混合物を３回溶出することによりそれから遊離させた。溶媒を窒素流下５０℃で蒸発させ、そして残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．０２３ｇの化合物（２７０）を生じた。
【０３５４】
実施例Ｂ．１２
化合物（２６５）（０．０４０ｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（溶離液：エタノール／アセトニトリル  ８０／２０）カラムでのキラルな分離によりその鏡像異性体に分離した。４個の生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。各画分をその後ＤＩＰＥ下で摩砕し、濾過分離しかつ乾燥して、３．７５ｇの化合物（２８０）、３．７７ｇの化合物（２８１）、３．９４ｇの化合物（３６０）および３．５３ｇの化合物（３０４）を生じた。
【０３５５】
実施例Ｂ．１３
６０％水素化ナトリウム（０．００２６ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に添加し、そしてその後化合物（１９０）（０．００２４ｍｏｌ）を添加した。ブロモ酢酸エチル（０．００２４ｍｏｌ）を褐色の溶液に添加し、そして反応混合物を８０℃（水浴）で４時間加熱した。溶液を冷却しかつ水（２５０ｍｌ）中に慎重に注ぎ、生じる固形物を濾過分離しかつ水で洗浄して、０．４４ｇの化合物（２１０）（ｍｐ．９０〜９２℃）を生じた。
【０３５６】
実施例Ｂ．１４
トルエン（５ｍｌ）中の中間体（１３１）（０．００００３９ｍｏｌ）の混合物を３０分間振とうし、そしてその後混合物を濾過した。トルエン（２ｍｌ）中の中間体（６）（０．０００５２５ｍｏｌ）の混合物、およびその後トルエン（１ｍｌ）中の［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン（０．００００３５ｍｏｌ）の懸濁液、次いでトルエン（１ｍｌ）中の２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．０００６３ｍｏｌ）の懸濁液を添加し、そして反応混合物を窒素流下５０℃で３０分間振とうした。トルエン（１ｍｌ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０００００８７ｍｏｌ）の混合物を添加し、そして生じる混合物を８５℃で６時間振とうした。生成物を熱時濾過分離し、そしてＤＭＦで２回、水で１回、ＤＭＦで３回、水で３回、メタノールで３回、ＤＣＭで３回、メタノールで３回およびＤＣＭで３回洗浄した。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／トリイソプロピルシラン  ４９／４９／２）の混合物（３ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間振とうし、その後濾過しかつＤＣＭで３回洗浄した。最後に濾液を蒸発させ、そして残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、０．００８ｇの化合物（２０７）を生じた。
【０３５７】
実施例Ｂ．１５
ジオキサン／トルエン（０．６５／３．３５ｍｌ）（３ｍｌ）中の中間体（８８）（０．０００３６ｍｏｌ）の溶液を中間体（１３５）（０．０００１２ｍｏｌ）に添加し、そして、ジオキサン／トルエン（０．６５／３．３５ｍｌ）（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０００１２ｍｏｌ）の混合物を添加し、その後反応混合物を６０℃で２０時間加熱しそして冷却した。混合物を濾過し、そして［ＤＣＭで３回およびＤＭＦで３回］で２回、ならびに最後にＤＣＭで６回洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０／８０）（４ｍｌ）を添加し、そして生じる混合物を室温で３時間振とうした。混合物を濾過し、そしてＴＦＡ／ＤＣＭ（２０／８０）（２ｍｌ）で洗浄した。濾液を５０℃で蒸発させ、そして残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しかつ水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離しかつ蒸発させて、０．００６ｇの化合物（２２３）を生じた。
【０３５８】
実施例Ｂ．１６
５−インダニルアミン（０．００１３５ｍｏｌ）および水素化ナトリウム（触媒量）をキシレン（５０ｍｌ）中の化合物（３０２）（０．００１１１ｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその後、反応混合物を４８時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をエーテルに溶解し、その後、生じる粗物質をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン下で摩砕し、そして生成物を濾過分離しかつ最後に乾燥して、０．２ｇの化合物（２０９）（ｍｐ．：１９８〜２００℃）を生じた。
【０３５９】
実施例Ｂ．１７
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の臭素（０．０３４５１ｍｏｌ）の溶液を、−１０℃でＤＣＭ（７０ｍｌ）中の３−ピリジン酢酸エチル（０．０３０２７ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、その後、反応混合物を室温で９０分間攪拌しそして溶媒を蒸発させて油状残渣を生じた。前記残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０３０２７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０５４ｍｏｌ）の冷溶液に１０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。油状残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル  ５０／５０）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルから結晶化し、その後、生じる生成物を収集しかつ乾燥して、５ｇの化合物（３０２）（ｍｐ．：１４２〜１４３℃）を生じた。
【０３６０】
実施例Ｂ．１８
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体（１１７）（０．０００２５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．０００７５ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．０００２５ｍｏｌ）を室温で攪拌しながら添加し、そして反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を、ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、蒸発させ、そして残渣をＨＰＬＣにより精製して、０．０２７ｇの化合物（１２５）を生じた。
【０３６１】
実施例Ｂ．１９
中間体（１４２）（０．００００４４ｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）中で攪拌した。ＴＨ
Ｆ中のＮａＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２の１Ｍ溶液（０．４ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間振とうした。１ｍｌのＴＨＦ中の臭化エチルの溶液（０．０００４２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間振とうし、その後濾過し、ＤＭＦ（３回）、その後メタノール、次いでＤＭＦで３回洗浄し、ＮＭＰで１回洗浄した。反応を再度行った。混合物を２４時間振とうし、その後濾過し、ＤＭＦ（３回）、その後メタノール、次いでＤＣＭで３回洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合物を添加した。混合物を室温で１時間振とうし、濾過分離し、ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合物（２ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）で洗浄した。濾液を５０℃で窒素下に乾燥した。所望の化合物を、ＲＰ  ＢＤＳ  Ｓｐｈｅｒｉｃａｌでの高速液体クロマトグラフィー（１００ｇ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８（１００Å、８μｍ；溶離液：［（Ｈ２Ｏ中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０分）０／５０／５０、（１６分）０／０／１００、（１８．１０〜２０分）７５／２５／０）により単離／精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。Ｎａ２ＣＯ３を水性濃縮物に添加し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した。抽出液を５０℃で窒素で乾燥し、その後乾燥（真空、６０℃）して、０．００５ｇの化合物（１７９）を生じた。
【０３６２】
実施例Ｂ．２０
中間体（１４２）Ａ（０．００００５４ｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）中で攪拌した。ＴＨＦ中のＮａＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２の１Ｍ溶液（０．４ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間振とうした。１ｍｌのＴＨＦ中の１−クロロエチルメチルケトン（０．０００４２ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で２０時間振とうし、その後濾過し、ＤＭＦ（３回）、その後メタノール次いでＤＭＦで３回で洗浄し、ＮＭＰで１回洗浄した。反応を再度行った。混合物を２４時間振とうし、その後濾過し、ＤＭＦ（３回）、その後３回メタノール次いでＤＣＭで洗浄し、その後乾燥した。ＴＨＦ（５ｍｌ）を添加した。ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４の１Ｍ溶液（０．５ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で４時間振とうした。メタノール（１ｍｌ）を添加した。混合物を１時間振とうし、濾過し、メタノール（３回）、およびその後３回ＤＣＭ次いでメタノールで洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合物（４ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間振とうし、濾過分離し、ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合物（２ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）で洗浄した。濾液を窒素下５０℃で乾燥した。所望の化合物を高速液体クロマトグラフィー（１００ｇ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＲＰ−Ｃ１８  ＢＤＳ（１００Å、８μｍ；溶離液：［（Ｈ２Ｏ中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０分）０／５０／５０、（１６分）０／０／１００、（１８．１０〜２０分）７５／２５／０）により単離／精製した。純粋な画分を収集しそして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液を水性Ｋ２ＣＯ３溶液で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。抽出液を５０℃で窒素で乾燥して、０．００３ｇの化合物（９３）を生じた。
【０３６３】
実施例Ｂ．２１
ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合物（４ｍｌ）中の中間体（１４６）（０．００００５４ｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間振とうし、その後濾過し、ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合物（２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄し、その後５０℃で窒素で乾燥して、０．０３７ｇの化合物（９９）を生じた。
【０３６４】
実施例Ｂ．２２
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の中間体（１３８）（０．０３ｍｏｌ）および５−インダニルアミン（０．０４５ｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。イソシアン酸メチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１６９）（０．１ｇ）およびＭＰ−カーボネート樹脂（製品コード８００２６８でＡｒｇｏｎａｕｔ（Ｎｅｗ  Ｒｏａｄ，Ｈ
ｅｎｇｏｅｄ，ＣＦ８２  ８ＡＵ  Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から得られるポリスチレン結合した−ＣＨ２−Ｎ（Ｅｔ）３＋）２／（ＣＯ３）２−樹脂）（０．１５０ｇ）を添加し、そして反応混合物を一夜攪拌し、濾過しかつ乾燥して、０．０１２ｇの化合物（１９１）を生じた。
【０３６５】
実施例Ｂ．２３
ＤＭＦ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−２−フェニル−ベンズイミダゾール（０．０００１ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の中間体（１４７）（０．０００１ｍｏｌ）の混合物に添加した。モノホリノメチルＰＳ  ＨＬ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１７１）（０．１ｇ）を添加し、そして反応混合物を室温で振とうした。その後、イソシアン酸メチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１６９）（０．１００ｇ）およびＭＰ−カーボネート樹脂（製品コード８００２６８を伴うＡｒｇｏｎａｕｔ樹脂）（０．１ｇ）を添加した。生じる混合物を室温で２４時間振とうしそして濾過した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）で洗浄しそして濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３ｍｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍｌ）に溶解し、その後溶液を一夜静置しそして溶媒を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィー（溶離液：（ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．０１５ｇの化合物（１９９）を生じた。
【０３６６】
実施例Ｂ．２４
３−（トリメチルアンモニウム）プロピル官能性化シリカゲル、カーボネート（Ａｌｄｒｉｃｈコード５５，２８８−７でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得られる）（０．０００３７８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の中間体（４３）（０．０００１８９ｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）−アミノ−メチルポリスチレン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）（０．０００３７８ｍｏｌ）を、２４位置のＭｉｎｉＢｌｏｃｋＴＭ反応容器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏから得られる）の反応容器に添加し、その後ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の中間体（２０）（０．０００１２６ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物を４０℃で１８時間振とう（６００ｒｐｍ）した。混合物を６０℃で７２時間振とう（６５０ｒｐｍ）し、そしてその後８０℃で７２時間振とう（６００ｒｐｍ）した。室温に冷却した後、イソシアン酸メチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１６９）（０．１００ｇ）を添加し、そして生じる混合物を２０℃で１８時間振とう（６００ｒｐｍ）した。混合物を濾過し、そして残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）で洗浄しかつ同一チューブに濾過分離した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＲＰ−１８での高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（９ｍｌ）に溶解し、そして水性１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。混合物を、ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、そして、ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭフィルターをＤＣＭ（３ｍｌ）で２回洗浄した。最後に溶媒を蒸発させて、０．０３０ｇの化合物（２８２）を生じた。
【０３６７】
実施例Ｂ．２５
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の中間体（４３）（０．０００１００ｍｏｌ）の溶液をＭｉｎｉＢｌｏｃｋＴＭ反応容器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏから得られる）に添加し、ＭＰ−カーボネート樹脂（製品コード８００２６８を伴うＡｒｇｏｎａｕｔ樹脂）（０．０００３００ｍｏｌに同等な０．０８ｇ）を添加し、そしてＰＳ−ＤＩＥＡ（製品コード８００２７９でＡｒｇｏｎａｕｔから得られるＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン樹脂）（０．０００３００ｍｏｌ）を添加した。α−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸メチル（０．０００１００ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６００ｒｐｍで７０℃で７０時間振とうした。混合物を濾過し、そして生じる残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）で洗浄し、その後混合物を再度濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して、０．０１９ｇの化合物（３０７）を生じた。
【０３６８】
実施例Ｂ．２６
４−（４−ブロモフェニル）−２−（１−フェニルエチル）−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−３−オン（０．００１０８ｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に溶解した。この溶液をトルエン（１ｍｌ）中の中間体（１４９）（０．００００７２ｍｏｌ）の溶液に添加した。トルエン（２ｍｌ）中のＢＩＮＡＰ（０．００００７ｍｏｌ）の懸濁液を添加し、次いでトルエン（２ｍｌ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００１２９６ｍｏｌ）の懸濁液を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、そして窒素流下で３０分間攪拌した。トルエン（１ｍｌ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００００１４４ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物を９０℃で６時間加熱かつ攪拌した。なお温かいうちに反応の水分を抜き、その後ＤＭＦ（３回）、水（３回）、ＤＭＦ（３回）、メタノール（３回）、ＤＣＭ（３回）、メタノール（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄した。その後、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物（２ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。さらなるＴＦＡ／ＴＩＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を追加し、そして混合物を１５分間攪拌した。混合物を濾過し、その後濾過残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。塩化チオニル（０．１００ｍｌ）を添加し、そして混合物を４０℃で１時間加熱し、その後窒素流下５０℃で濃縮した。エタノール（１ｍｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間加熱し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して、０．０１１ｇの化合物（３６９）を生じた。
【０３６９】
実施例Ｂ．２７
ａ）ＮａＯＨの溶液（２Ｎ、１３．５ｍｌ）をメタノール（４５ｍｌ）中の化合物（３８６）（０．０２ｍｏｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。反応混合物を２０℃で１時間および４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、そして混合物をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂で６ないし７のｐＨまで中和した。樹脂を濾過分離し、メタノールで洗浄しかつ濾液を蒸発させて、５．５ｇの（１−｛４−［５−オキソ−１−（１−フェニル−エチル）−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸を生じた。
【０３７０】
ｂ）（１−｛４−［５−オキソ−１−（１−フェニル−エチル）−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸（０．００００７５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解したをＭｉｎｉＢｌｏｃｋＴＭ反応容器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏから得られる）に添加し、その後ＰＳ−ＤＣＣ（１．３８ｍｍｏｌ／ｇ；２等量）を添加し、そしてＭｉｎｉｂｌｏｃｋを６５０ｒｐｍで室温で１時間振とうした。ＰＳ−ＤＩＰＥＡ（３．５０ｍｍｏｌ／ｇ；１．５等量）を追加し、そしてその後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）ピペリジン（０．０００１１２５ｍｏｌ；１．５等量）の溶液を添加した。反応混合物を６５０ｒｐｍで室温で２０時間振とうしそして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．００２ｇの化合物（３８７）を生じた。
【０３７１】
実施例Ｂ．２８
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体（１５５）（０．０２ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０２ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。２−ブロモフェニル酢酸メチル（０．０２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして混合物を２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭに溶解し、洗浄し、濾過しかつ蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で摩砕し、沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、６．４ｇの化合物（４２２）を生じた。
【０３７２】
実施例Ｂ．２９
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体（１５６）（０．０００２ｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．３
ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物を２０分間攪拌した。エチルアミン（０．０００４ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を４０℃で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．０６５ｇの化合物（４１４）を生じた。
【０３７３】
表Ｆ−１ａおよびＦ−１ｂは上の実施例の１つに従って製造した化合物を列挙する。数種の化合物はそれらの絶対配置を知ることなく単一の鏡像異性体として得られた。それらの場合、実際の立体化学配置へのさらなる言及を伴わずに、液体クロマトグラフィーにより最初に単離された立体異性体を「Ａ異性体」、第二を「Ｂ異性体」、第三のものを「Ｃ異性体」および第四のものを「Ｄ異性体」と呼称する。数種の化合物の立体化学配置は、絶対的な立体化学が未知であるため、相対的な立体化学を示すＲ＊若しくはＳ＊と呼称した。
【０３７４】
【表４】
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【０３７５】
【表５】
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【０３７６】
【表６】
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【０３７７】
【表７】
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【０３７８】
【表８】
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【０３７９】
【表９】
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【０３８０】
【表１０】
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【０３８１】
【表１１】
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【０３８２】
【表１２】
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【０３８３】
【表１３】
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【０３８４】
【表１４】
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【０３８５】
【表１５】
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【０３８６】
【表１６】
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【０３８７】
【表１７】
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【０３８８】
【表１８】
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【０３８９】
【表１９】
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【０３９０】
【表２０】
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【０３９１】
【表２１】
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【０３９２】
【表２２】
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【０３９３】
【表２３】
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【０３９４】
【表２４】
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【０３９５】
【表２５】
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【０３９６】
【表２６】
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【０３９７】
【表２７】
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【０３９８】
【表２８】
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【０３９９】
【表２９】
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【０４００】
【表３０】
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【０４０１】
【表３１】
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【０４０２】
【表３２】
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【０４０３】
【表３３】
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【０４０４】
【表３４】
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【０４０５】
【表３５】
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【０４０６】
化合物の同定
手順１
化合物は、逆相ＨＰＬＣで勾配溶出系を使用するＬＣ／ＭＳにより同定した。化合物はそれらの特異的保持時間およびそれらのプロトン化した分子イオンＭＨ＋ピークにより同定される。ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定したカラムヒーターを伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０装置により供給した。カラムからの流れを、Ｗａｔｅｒｓ
９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、ならびに陽および陰イオン化モードで作動する電子スプレーイオン化源を伴うＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分割した。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速で、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ
１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ  ９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１００％Ｂ１分間の勾配条件を運転しかつ１００％Ａ１．５分間で再平衡化した。１０μＬの注入容量を使用した。
【０４０７】
質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用して１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そしてイオン源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。コーン電圧は、陽イオン化モードについて１０Ｖ、および陰イオン化モードについて２０Ｖであった。デ―タ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４０８】
【表３６】
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【０４０９】
【表３７】
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【０４１０】
【表３８】
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【０４１１】
【表３９】
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【０４１２】
手順２
以下の化合物は、逆相ＨＰＬＣで勾配溶出系を使用するＬＣ／ＭＳにより同定した。化合物は、それらの特異的保持時間およびそれらのプロトン化した分子イオンＭＨ＋ピークにより同定される。ＨＰＬＣ勾配は、４５℃に設定したカラムヒーターを伴うＷａｔｅｒｓ  ６００装置により供給した。カラムからの流れを、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、および陽イオン化モードで作動する電子スプレーイオン化源を伴うＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析計に分割した。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速で、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％  １０ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、３．５分で１００％Ａから３５％Ａ  ３５％Ｂおよび３５％Ｃまで、３分で５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１００％Ｂ１分間の勾配条件を運転しかつ１００％Ａ１．５分間で再平衡化した。１０μＬの注入容量を使用した。
【０４１３】
質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用して１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そしてイオン源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。コーン電圧は、陽イオン化モードについて１０Ｖ、および陰イオン化モードについて２０Ｖであった。デ―タ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４１４】
【表４０】
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【０４１５】
手順３
以下の化合物は、逆相ＨＰＬＣで勾配溶出系を使用するＬＣ／ＭＳにより同定した。化合物は、それらの特異的保持時間およびそれらのプロトン化した分子イオンＭＨ＋ピークにより同定される。ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定したカラムヒーターを伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０装置により供給した。カラムからの流れを、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、ならびに陽および陰イオン化モードで作動する電子スプレーイオン化源を伴うＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分割した。
【０４１６】
逆相ＨＰＬＣは、１．２ｍｌ／分の流速で、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１０分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１００％Ｂ３分間の勾配条件を運転しかつ１００％Ａ１．５分間で再平衡化した。１０μＬの注入容量を使用した。
【０４１７】
質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用して１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そしてイオン源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。コーン電圧は、陽イオン化モードについて１０Ｖ、および陰イオン化モードについて２０Ｖであった。デ―タ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４１８】
【表４１】
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【０４１９】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．ＡｐｏＢの分泌の定量
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するＭＥＭ  Ｒｅｇａ  ３中、２４ウェルプレートで培養した。７０％コンフルエンシーで培地を交換し、そして試験化合物若しくは担体（ＤＭＳＯ、０．４％最終濃度）を添加した。２４時間のインキュベーション後に、培地をエッペンドルフチューブに移し、そして遠心分離により澄明にした。いずれかのａｐｏＢに向けられたヒツジ抗体を上清に添加し、そして、混合物を８℃で２４時間保った。その後、ウサギ抗ヒツジ抗体を添加し、そして免疫複合体を８℃で２４時間沈降させた。１３２０ｇで２５分間の遠心分離により免疫沈降物をペレットにし、そして４０ｍＭ  Ｍｏｐｓ、４０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ  ＮａＦ、０．２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、０．５％デオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）、０．１％ＳＤＳ、０．２μＭロイペプチンおよび０．２μＭ  ＰＭＳＦを含有する緩衝液で２回洗浄した。ペレット中の放射活性を液体シンチレーション計数により定量した。ＩＣ５０値は通常、使用の容易さのため、ｐＩＣ５０値（＝−ｌｏｇＩＣ５０値）に変換する。
【０４２０】
以下の化合物は５．５から６．５までのｐＩＣ５０値を有する：２、４、５、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４９、５０、５２、５３、５６、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７５、７６、７８、７９、８１、８４、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、９４、１０２、１０４、１０５、１０７、１０８、１１１、１１２、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２６、１２７、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５２、１５９、１６０、１６１、１６２、１６５、１６６、１６７、１６９、１７０、１７２、１８５、１８９、１９５、１９６、１９９、２０８、２１３、２１９、２２３、２２６、２２８、２３０、２３１、２３４、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４５、２４６、２４８、２５０、２５１、２５２、２５４、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６４、２６５、２６６、２７２、２７３、２７４、２７５、２７９、２８０、２８７、２９０、２９１、２９３、２９４、２９８、３１８、３２０、３２１、３２３、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３４７、３５１、３５２、３５４、３５６、３５７、３５８、３５９、３７２、３７３、３７４、３７９、３８０、３８３、３８４、３８５、３８６、３９１、３９２、３９５、３９６、３９７、３９８、４０１、４０２、４０３および４０４。
【０４２１】
以下の化合物は６．５から７．５までのｐＩＣ５０値を有する：１、３、６、７、８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、４４、４８、５１、５４、５５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６６、６９、７４、７７、８０、８２、８３、８５、８８、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０３、１０６、１０９、１１０、１１３、１２３、１２４、１２５、１２８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１６３、１６４、１６８、１７１、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８６、１９１、１９２、１９３、１９４、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０４、２０６、２０９、２１０、２１６、２１７、２２１、２２２、２２４、２２５、２２７、２２９、２３２、２３３、２３５、２３７、２４２、２４４、２４７、２４９、２５３、２５５、２６１、２６２、２６３、２６８、２６９、２７９、２７１、２７６、２７７、２７８、２８１、２８６、２８８、２８９、２９２、２９５、２９６、２９７、２９９、３０４、３０５、３１９、３２２、３２５、３２８、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３５０、３５３、３６９、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３７８、３８２、３９３および３９４。
【０４２２】
以下の化合物は７．５以上のｐＩＣ５０値を有する：１１、１８７、１８８、１９０、２０３、２０５、２０７、２１１、２１２、２１４、２１５、２１８、２２０、２６７、２８２、２８３、２８４、２８５、３０６、３４９および３８１。
【０４２３】
Ｃ．２．ＭＴＰアッセイ
ＭＴＰ活性は、Ｊ．Ｒ．ＷｅｔｔｅｒａｕとＤ．Ｂ．ＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔによりＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄｓ、３８、２０５−２２２（１９８５）に記述されたアッセイに類似のアッセイを使用して測定した。ドナーおよびアクセプター小胞を調製するために、クロロホルム中の適切な脂質をガラス試験管に入れ、そしてＮ２流下で乾燥した。１５ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％  ＮａＮ３を含有する緩衝液（アッセイ緩衝液）を乾燥した脂質に添加した。混合物を短時間ボルテックス攪拌し、そして脂質をその後氷上で２０分間水和させた。小胞をその後、室温で最大１５分間の浴超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ  ２２００）により調製した。ブチル化ヒドロキシトルエンを０．１％の濃度で全部の小胞調製物に包含した。脂質転移アッセイ混合物は、１．５ｍｌ微小遠心管中の６７５μｌの総容量中に、ドナー小胞（４０ｎｍｏｌホスファチジルコリン、７．５ｍｏｌ％のカルジオリピンおよび０．２５ｍｏｌ％グリセロールトリ［１−１４Ｃ］−オレエート）、アクセプター小胞（２４０ｎｍｏｌホスファチジルコリン）、ならびに５ｍｇのＢＳＡを含有した。試験化合物をＤＭＳＯ（０．１３％最終濃度）に溶解して添加した。３７℃での５分のプレインキュベーション後に、１００μｌの透析緩衝液中のＭＴＰの添加により反応を開始した。１５ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２％ＮａＮ３（１：１、ｖｏｌ／ｖｏｌ）中で前平衡化した４００μｌのＤＥＡＥ−５２セルロースの添加により停止反応をした。混合物を４分間攪拌し、そしてエッペンドルフ遠心機（４℃）中最大速度で２分間遠心分離して、ＤＥＡＥ−５２に結合したドナー小胞をペレットにした。アクセプターリポソームを含有する上清のアリコートをカウントし、そして［１４Ｃ］のカウントを使用して、ドナー小胞からアクセプター小胞へのトリグリセリド転移パーセントを算出した。
【国際調査報告】
2007527897.tif 000177
2007527897.tif 000178