(57)【要約】Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｑが請求項１に示した意味を有する式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、腫瘍の治療に使用できる。2007536306.tif 000115
2007536306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物およびそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体ならびにそれらの全ての比の混合物。
【化１】
2007536306.tif 000089
［式中、ＷはＳ、ＳＯまたはＳＯ2を表し、
Ｒ1はＨ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、フェニル、メチル、ＯＲ5、ＳＲ5、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＲ5Ａｒ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ5）2、（ＣＨ2）mＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ5、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2ＡｒまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＳＡ−、−（ＣＹ2）n−ＳＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＳＣＮ、−（ＣＹ2）n−ＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＯＣＦ3、シクロアルキル、−ＳＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｎ（Ｒ5）2、（ＣＹ2）n−ＯＡ、（ＣＹ2）n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ3、（ＣＹ2）n−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＦ5、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＯ−（ＣＹ2）n−ＣＨ3、−（ＣＹ2）n−（Ｎ−ピロリドン）を表し、また、Ｒ1が２つあり而も芳香環上で隣接する場合、一緒になって−Ｎ−Ｃ（ＣＦ3）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−をも表し、
Ｒ2、Ｒ3は互いに独立して、Ａ、Ｈｅｔ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡ、−ＯＡｒ、Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−ＯＳＯ3Ｒ5、−ＯＳＯ2Ｒ5、−ＯＡｒ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、−（ＣＨ2）o−Ａｒ、−（ＣＨ2）o−シクロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＯＨ、−（ＣＨ2）o−Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）o−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）o−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ5）2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＳＯ2Ａ、−（Ｃ（Ｒ5）2）o−Ａｒ、またはアリールもしくはヘテロアリールを表し、それらのアリールもしくはヘテロアリールの各々は非置換であるかまたは１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール（Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2に置換されていてもよい）、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ5、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ5、−ＣＯＲ5もしくは−（ＣＹ2）n−Ｎ（Ｒ5）2、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nＸアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＳＯ2（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ5ＣＯＯＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＣＯ（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ5アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＳＯ2（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）Ｈｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nＸＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＳＯ2（ＣＨ2）nＨｅｔｌ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ5ＣＯＯＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔもしくはＮ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ5Ｈｅｔによって置換されていてもよく、
Ｒ4はＯ、＝ＣＨ−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2、またはシクロ［Ｃ（ＣＨ2）k（ＮＹ1）−（ＣＨ2）p−］、シクロ［Ｃ（ＣＨ2）k（ＣＨＹ1）−（ＣＨ2）p−］またはＥもしくはＺ−＝ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）l−Ｑ（ＣＨ2）sＴを表し、
Ｒ5はＨまたはＡを表し、ジェミナルな基の場合、Ｒ5は一緒になって−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）4−、または−（ＣＨ2）n−Ｑ−（ＣＨ2）nをも表し、
ＹはＨ、Ａ、Ｈａｌを表し、
Ｙ1はＲ2、Ｒ5、Ａｒ、−（Ｃ（Ｒ5）2）o−Ａｒまたは−（Ｃ（Ｒ5）2）o−Ｈｅｔ、
Ｘ（ＣＨ2）lＱ（ＣＨ2）sＴ、ＸＣＨ2ＴまたはＴを表し、
ＸはＮＲ5、ＣＨ2、ＣＯまたはＳＯ2または一重結合を表し、
ＱはＣＨ2、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ2、Ｃ（Ｒ5）2または一重結合、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ5ＣＯＯＲ5、ＣＨＮＲ5ＣＯＯＲ5、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5、ＮＣＯＯＲ5、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ5、ＣＨＮＣＯＲ5、ＣＨ（ＣＨ2）nアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ5）2、ＣＨＣＯＮＲ5（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2を表し、
ＴはＲ2、Ｈｅｔ、
【化２】
2007536306.tif 000090
を表し、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）o−Ａｒ、−（ＣＨ2）0−シクロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＯＨ、−（ＣＨ2）o−Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）o−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）o−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）o−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）o−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）oＡにより一、二または三置換されていてよく、
Ａｒはアリールすなわちフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2もしくはＳ（Ｏ）oＡにより一、二または三置換されており、
Ａは、１または複数のＨ原子がＨａｌまたはＡｒにより置換されていてもよい、１から１０のＣ原子を有する、分岐していないかまたは分岐しているアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｏは０、１、２、または３を表し、
ｍは０、１、２、または３を表し、
ｎは０、１、２、３または４を表し、
ｋ、ｐ、ｌ、ｓは０、１、２、３、４または５を表し、
ただし、
ｋ＋ｐは２、３、４または５を表し、
および
ｑは０、１、２、３または４を表す］
【請求項２】
Ｒ1がＡ、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ5）2を表し、ｑが１または２を表し、Ｒ5が請求項１で示した意味を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がＨ、Ａ、Ａｒまたはメチルを表し、Ｒ3がＨ、Ａｒまたは−（Ｃ（Ｒ5）2）oＡｒを表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗがイオウ原子Ｓの意味を有する請求項１ないし３の一項または複数の項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、シクロ［−Ｃ（ＣＨ2）k（ＮＹ）−（ＣＨ2）P−］または−＝ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）lＱ（ＣＨ2）SＴを表す請求項１ないし４の一項または複数の項に記載の化合物。
【請求項６】
部分構造式Ｉ１からＩ６４を有する化合物、およびそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体ならびにそれらの全ての比の混合物。
【化３−１】
2007536306.tif 000091
【化３−２】
2007536306.tif 000092
【化３−３】
2007536306.tif 000093
【化３−４】
2007536306.tif 000094
【化３−５】
2007536306.tif 000095
【化３−６】
2007536306.tif 000096
【化３−７】
2007536306.tif 000097
【化３−８】
2007536306.tif 000098
【化３−９】
2007536306.tif 000099
【化３−１０】
2007536306.tif 000100
【化３−１１】
2007536306.tif 000101
【化３−１２】
2007536306.tif 000102
【化３−１３】
2007536306.tif 000103
【化３−１４】
2007536306.tif 000104
【請求項７】
式ＩＡ１の化合物、およびそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体ならびにそれらの全ての比の混合物。
【化４】
2007536306.tif 000105
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ1およびｎは請求項１で示した意味を有する）
【請求項８】
式ＩＩの化合物
【化５】
2007536306.tif 000106
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で示した意味を有し、Ｘ1は離脱基で、好ましくはＨａｌまたは反応性改質ＯＨ基、具体的にはトシルまたはメシルであることができる）
が式ＩＩＩの化合物
【化６】
2007536306.tif 000107
（式中、Ｒ1およびｙは請求項１で示した意味を有する）
と反応し、その結果生成した式ＩＶの化合物
【化７】
2007536306.tif 000108
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｑは請求項１で示した意味を有する）
を鹸化により遊離酸に変換し、続いてこれを従来法により対応する式Ｖ
【化８】
2007536306.tif 000109
（式中、ＬはＨａｌまたは例えばトリフレート、ノナフレート、トシレート、メシレート、またはベンゼンスルホネートなどの反応性離脱基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｑは請求項１で示した意味を有する）
に変換し、
次いで、式Ｖの化合物を、適当な触媒の存在下に式ＩＡ
【化９】
2007536306.tif 000110
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｑは請求項１で示した意味を有する）
に変換し、
場合により、Ｒ2および／またはＲ3が水素である式Ｉの化合物を、塩基およびアルキル化剤中の反応により、さらにＲ2および／またはＲ3が水素以外である式Ｉの化合物に変換し、また場合により、Ｒ4がＯを表す式Ｉの化合物を、対応する有機金属試薬との反応とそれに続く脱離によって、さらにＲ4が請求項１で示した意味を有する式Ｉの化合物に変換し、また場合により、ＷがＳＯまたはＳＯ2を表す式Ｉの化合物を、適当な酸化剤との反応によって得ること
を特徴とする、請求項１ないし７に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法。
【請求項９】
使用される触媒がフリーデルクラフツ触媒であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの化合物
【化１０−１】
2007536306.tif 000111
【化１０−２】
2007536306.tif 000112
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1、Ｘ、Ｑ、Ｔ、ｎ、ｌ、ｐ、ｋ、ｑおよびｓは請求項１で示した意味を有する）
ならびに化合物ＡないしＤの環イオウ原子の酸化により得ることができるスルホキシドおよびスルホン。
【請求項１１】
請求項１ないし７に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、それらの全ての比の混合物を含めて、また場合によっては賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１２】
有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の抑制、制御および／または変調が役割を演ずる疾患を治療する薬剤調製を目的とする、請求項１ないし７に記載の化合物ならびにそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにそれらの全ての比の混合物の使用。
【請求項１３】
癌疾患の治療および予防のための薬剤調製を目的とする、請求項１ないし７記載の化合物の使用。
【請求項１４】
癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖器管、リンパ系、胃喉頭および／または肺の腫瘍の群からの腫瘍を伴う、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
腫瘍が、単球白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、および乳癌および結腸癌の群に由来する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
治療すべき疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
治療有効量の式Ｉの化合物を、放射線治療ならびに１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスアミナーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）リバーストランスクリプターゼ阻害剤および１０）さらに血管形成阻害剤の群の化合物と併用して投与する、腫瘍治療のための薬剤調製を目的とする、請求項１ないし７に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用。
【請求項１９】
請求項１ないし７に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容可能なその塩および溶媒和物の、腫瘍治療のための薬剤調製を目的する、治療有効量の式ＶＩの化合物の１つまたは複数と併用しての使用であって、
【化１１】
2007536306.tif 000113
（Ｙ’およびＺ’は各々互いに独立してＯまたはＮを表し、Ｒ7およびＲ9は各々互いに独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を表し、ｎは２と６と含めてその間の整数を表し、Ｒ6およびＲ8は各々互いに独立してメタまたはパラ位にあり、群
【化１２】
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から選択される）
第１および第２の化合物を同時にまたは互いに１４日以内に腫瘍の増殖を抑制するのに十分な量で投与する使用。
【請求項２０】
Ｒ4がＯを表す式Ｉの化合物を適当な有機金属試薬と反応させ、水での処理にかけることを特徴とする、請求項８または９に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製に使用できる新規な化合物を発見することであった。
【０００２】
本発明は、有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または変調が役割を演ずる疾患の予防および治療のための式Ｉの化合物、さらにはこれらの化合物を含む薬剤組成物に関する。
【０００３】
具体的には、本発明は、好ましくは１種または複数の有糸分裂モータータンパク質を阻害、制御および／または変調する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む
組成物、ならびに血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および増殖、動脈硬化、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植拒絶反応などの疾患および愁訴の治療のためにこれらを使用する方法に関する。特に、本発明による化合物は癌疾患の治療または予防に適する。
【背景技術】
【０００４】
有糸分裂の間に、種々のキネシンが、染色体の正確で協調的な整列および分離を司る紡錘体装置の形成および動態を制御する。有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５を特異的に阻害した結果、紡錘糸の崩壊が起こることが観察されている。その結果は、染色体がもはや娘細胞に正確に分配され得ないことである。その結果、有糸分裂が停止し、したがって細胞死を引き起こす恐れがある。例えば、乳房、肺および結腸の腫瘍からの組織において、モータータンパク質Ｅｇ５の上方制御が記載されてきた。Ｅｇ５は有糸分裂に特異的な機能を受け持つので、Ｅｇ５阻害により影響されるのは主として急速に分裂する細胞であり、十分に分化した細胞ではない。それに加えて、Ｅｇ５はもっぱら有糸分裂の微小管（紡錘体装置）の運動を制御するが、細胞骨格の運動は制御しない。このことは、例えばタキソールの場合に観察される神経障害が起こらないか、または微小な程度にしか起こらないために、副作用プロファイルにとって重要である。それ故、有機分子によるＥｇ５の阻害は、悪性腫瘍の治療にとって意味のある治療コンセプトである。
【０００５】
一般に、全ての固形および非固形腫瘍、例えば、単球性白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃および喉頭の癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌を、式Ｉの化合物で治療することができる。さらなる例として、前立腺癌、膵癌および乳癌が挙げられる。
【０００６】
驚いたことに、本発明による化合物は有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５の特異的阻害に影響があることが見出された。本発明による化合物は、好ましくは、例えば本明細書に記載するアッセイで容易に検出できる有利な生物活性を示す。そのようなアッセイで、本発明の化合物は、適当な範囲、好ましくはマイクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲のＩＣ50値により通常記録される阻害効果を示し、もたらすことが好ましい。
【０００７】
本明細書で述べるように、本発明の化合物の効果は種々の疾患に意味をもつ。したがって本発明の化合物は、１種または複数の有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５の阻害によって影響される疾患の予防および／または治療に有用である。
【０００８】
それ故本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬および／または医薬有効成分としての本発明の化合物に、前記疾患の治療および／または予防のための薬剤調製のための本発明の化合物の使用に、また本発明の化合物の１種または複数をそのような投与が必要な患者に投与することを含む、前記疾患の治療方法に関する。
【０００９】
本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいて有利な効果を有することを示すことができる。
【００１０】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種に属し得る。例えば、霊長類、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験研究にとって重要であり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【００１１】
本発明の化合物を用いる治療に対する或る細胞の感度は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって定量できる。典型的には、細胞の培養物を、この活性薬剤による細胞死の惹起または移動の阻止を可能にするのに十分な期間、通常およそ１時間から１週間の間の期間、種々の濃度での本発明の化合物と組み合わせる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験するために、生検試料からの培養試料を使用することができる。次いで、処置後に残存する生存細胞を計数する。
【００１２】
投与量は、使用する具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態その他に依存して変わる。治療量は、典型的には、患者の生存を維持するが、標的組織における望ましくない細胞集団を大幅に減少させるのに十分な量である。一般的に、治療は細胞負荷（ｃｅｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）の大幅な減少が起こるまで、例えば、少なくとも約５０％減少するまで継続するが、体内で望ましくない細胞が本質的に検出されなくなるまで継続することもできる。
【００１３】
類似の化合物は米国特許第３３２８４１１号に記載されているが、癌治療との関連は言及されておらず、かつ／または本発明の特徴を含まない。
[発明の概要]
本発明は式Ｉの化合物
【００１４】
【化１】
2007536306.tif 000003
【００１５】
［式中、ＷはＳ、ＳＯまたはＳＯ2を表し、
Ｒ1はＨ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、フェニル、メチル、ＯＲ5、ＳＲ5、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＲ5Ａｒ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ5）2、（ＣＨ2）mＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ5、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2ＡｒまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＳＡ−、−（ＣＹ2）n−ＳＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＳＣＮ、−（ＣＹ2）n−ＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＯＣＦ3、シクロアルキル、−ＳＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｎ（Ｒ5）2、（ＣＹ2）n−ＯＡ、（ＣＹ2）n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ3、（ＣＹ2）n−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＦ5、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＯ−（ＣＹ2）n−ＣＨ3、−（ＣＹ2）n−（Ｎ−ピロリドン）を表し、また、Ｒ1が２つあり而も芳香環上で隣接する場合、一緒になって−Ｎ−Ｃ（ＣＦ3）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−をも表し、
Ｒ2、Ｒ3は互いに独立して、Ａ、Ｈｅｔ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡ、−ＯＡｒ、Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−ＯＳＯ3Ｒ5、−ＯＳＯ2Ｒ5、−ＯＡｒ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、−（ＣＨ2）o−Ａｒ、−（ＣＨ2）o−シクロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＯＨ、−（ＣＨ2）o−Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）o−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）o−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ5）2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＳＯ2Ａ、−（Ｃ（Ｒ5）2）o−Ａｒ、またはアリールもしくはヘテロアリールを表し、それらのアリールもしくはヘテロアリールの各々は非置換であるかまたは１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール（Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2で置換されていてもよい）、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ5、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ5、−ＣＯＲ5もしくは−（ＣＹ2）n−Ｎ（Ｒ5）2、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nＸアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＳＯ2（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ5ＣＯＯＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＣＯ（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ5アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＳＯ2（ＣＨ2）nアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nＸヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ5］ＳＯ2（ＣＨ2）nヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ5ＣＯＯＲ5］ＣＯ（ＣＨ2）nヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＣＯ（ＣＨ2）nヘテロアリールもしくはＮ［（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ5ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
Ｒ4はＯ、＝ＣＨ−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2、またはシクロ［Ｃ（ＣＨ2）k（ＮＹ1）−（ＣＨ2）p−］、シクロ［Ｃ（ＣＨ2）k（ＣＨＹ1）−（ＣＨ2）p−］、またはＥもしくはＺ−＝ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）l−Ｑ（ＣＨ2）sＴを表し、
Ｒ5はＨまたはＡを表し、ジェミナルな基の場合、Ｒ5は一緒になって−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）4−、または−（ＣＨ2）n−Ｑ−（ＣＨ2）nをも表し、
ＹはＨ、Ａ、Ｈａｌを表し、
Ｙ1はＲ2、Ｒ5、Ａｒ、−（Ｃ（Ｒ5）2）o−Ａｒまたは−（Ｃ（Ｒ5）2）o−Ｈｅｔ、Ｘ（ＣＨ2）lＱ（ＣＨ2）sＴ、ＸＣＨ2ＴまたはＴを表し、
ＸはＮＲ5、ＣＨ2、ＣＯまたはＳＯ2または一重結合を表し、
ＱはＣＨ2、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ2、Ｃ（Ｒ5）2または一重結合、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ5ＣＯＯＲ5、ＣＨＮＲ5ＣＯＯＲ5、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5、ＮＣＯＯＲ5、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ5、ＣＨＮＣＯＲ5、ＣＨ（ＣＨ2）nアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ5）2、ＣＨＣＯＮＲ5（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）2を表し、
ＴはＲ2、Ｈｅｔ、
【００１６】
【化２】
2007536306.tif 000004
【００１７】
を表し、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）o−Ａｒ、−（ＣＨ2）0−シクロアルキル、−（ＣＨ2）o−ＯＨ、−（ＣＨ2）o−Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）o−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）ｏ−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ5）2、−（ＣＨ2）o−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）oＡにより一、二または三置換されていてよく、
Ａｒはアリールすなわちフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2またはＳ（Ｏ）oＡにより一、二または三置換されており、
Ａは、１または複数のＨ原子がＨａｌ、特にＦまたはＡｒにより置換されていてもよい、１から１０のＣ原子を有する、分岐していないかまたは分岐しているアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｏは０、１、２、または３を表し、
ｍは０、１、２、または３を表し、
ｎは０、１、２、３または４を表し、
ｋ、ｐ、ｌ、ｓは０、１、２、３、４または５を表し、
ただし、
ｋ＋ｐは２、３、４または５を表し、
および
ｑは０、１、２、３または４を表す］
およびそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体ならびにそれらの全ての比の混合物に関する。
【００１８】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ化物、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、不活性溶媒分子の化合物への付加物を意味するものとし、これらは溶媒と化合物相互の引力により形成される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００１９】
薬理学的に使用可能な誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩および所謂プロドラッグ化合物をも意味するものとする。
プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生体中で急速に開裂して有効な本発明の化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものとする。
【００２０】
プロドラッグ誘導体には、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５巻、６１〜６７頁（１９９５年）に記載されている、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００２１】
「有効な量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により捜し求められまたは望まれている生物学的または医学的反応を引き起こす薬剤もしくは医薬品有効成分の量のことである。
さらに、「治療有効量」という表現は、その量を受けなかった対応する被検者に比較して、次の結果を生ずる量を指す：
疾患、症候群、病状、愁訴、障害もしくは副作用の治療処置、治癒、予防または除去の改善、あるいはそれに加えて疾患、病状もしくは障害の進行の遅延。
「治療有効量」という表現も、正常な生理機能を向上させるのに有効な量を含む。
【００２２】
本発明は、本発明の化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの混合物の、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での使用にも関する。
これらは特に立体異性化合物の混合物であることが好ましい。
【００２３】
本発明は、式ＩＩの化合物
【００２４】
【化３】
2007536306.tif 000005
【００２５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で指定された意味を有し、Ｘ1は離脱基、好ましくはＨａｌまたは反応性修飾ＯＨ基、特にトシルまたはメシルとすることができる）
を式ＩＩＩの化合物
【００２６】
【化４】
2007536306.tif 000006
【００２７】
（式中、Ｒ１は請求項１で示した意味を有する）
と反応させることを特徴とする、式Ｉの化合物およびその塩に、また特許請求項に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬理学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関する。
【００２８】
その結果生成した式ＩＶの化合物
【００２９】
【化５】
2007536306.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｑは、請求項１で示した意味を有する）
を鹸化により遊離酸に変換し、続いてこれを従来法によって対応する式Ｖ
【００３１】
【化６】
2007536306.tif 000008
【００３２】
（式中、ＬはＨａｌまたは、例えば、トリフレート、ノナフレート、トシレート、メシレートまたはベンゼンスルホネート、ただし特にトシレートまたはメシレートなどの反応性改質ＯＨ基を表し、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｑは請求項１で示した意味を有する）
に変換する。
【００３３】
次いで、式Ｖの化合物をフリーデルクラフツ触媒、特にＡｌＣｌ3などの適当な触媒の存在下に、式ＩＡ
【００３４】
【化７】
2007536306.tif 000009
【００３５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｑは請求項１で示した意味を有する）
に変換する。
式ＩＡの化合物は好ましい。
特に好ましいものは式ＩＡ１の化合物
【００３６】
【化８】
2007536306.tif 000010
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ1およびｎは上記で示した意味を有し、Ｒ1は好ましくはメチルを表す）
である。
Ｒ2および／またはＲ3がＨを表す式Ｉの化合物を、さらにＲ2および／またはＲ3がＨ以外の意味を有する式Ｉの化合物に、例えば塩基、例えば水素化ナトリウムなど、およびアルキル化剤を用いる反応によって変換できる。
【００３８】
特に好ましいのは、例えば、ヨ−ドアルカン、硫酸アルキル、ハロゲン化ベンジル、硫酸塩、メシラートまたはトシラート、特にヨードメタン、硫酸メチルまたは塩化ベンジルなどのアルキル化剤である。
【００３９】
Ｒ4がＯを表す式Ｉの化合物を、場合により、Ｒ4が上記の意味を有する式Ｉの化合物に、対応する有機金属試薬、例えば有機リチウムまたはグリニャール化合物、特に式
【００４０】
【化９】
2007536306.tif 000011
【００４１】
の化合物、ＨａｌＭｇ−ＣＨ2（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）lＱ（ＣＨ2）SＴまたはＬｉ−ＣＨ2（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）lＱ（ＣＨ2）SＴとの反応およびそれに続く脱離によって変換する。得られたどのようなＥ／Ｚ異性体混合物も、知られている方法、好ましくはクロマトグラフ法あるいは結晶化によって、互いから分離できる。
【００４２】
Ｒ4がＯを示す式Ｉの化合物と前記の有機金属試薬との反応による生成物を水で処理すると、好ましくは、最初に対応する第３級アルコールが得られ、これは中間体として、本発明が同様に対象とする物質である。これらは、特に好ましくは式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの化合物である。
【００４３】
【化１０−１】
2007536306.tif 000012
【００４４】
【化１０−２】
2007536306.tif 000013
【００４５】
式Ｉの化合物のスルホキシド（Ｗ＝ＳＯ）およびスルホン（Ｗ＝ＳＯ2）であるＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、好ましくは、ＷがＳまたはＳＯを示す式Ｉの化合物の酸化によって調製できる。式Ｉ、ＩＡ、ＶＩＡおよびＶＩＢの化合物も、好ましくは、イオウ原子の酸化のための出発原料として使用される。この反応は好ましくは、Ｈ2Ｏ2またはその他の酸化剤を使用して実施される（例えば、Ｐａｔａｉ著、「Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｅ」Ｒｅｆ．４２、第１部、ｐｐ．５３９〜６０８頁；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１４巻、４５〜８９頁（１９８２年）；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｕｒ」３８５〜３９０頁、Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７７年；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２巻、１２８７頁（１９８１年）により行う）。
【００４６】
ＷがＳＯまたはＳＯ2を示す式Ｉの化合物を、極めて特に好ましくは、式ＩＩ、ＩＶおよびＶのチオ化合物の酸化により製造できる、イオウ原子が酸化されている対応中間体から出発することにより調製される。スルホキシドまたはスルホンに酸化されたこれらの化合物は、式ＩＩ、ＩＶおよびＶのもとのチオ化合物と同様に反応させることができる。
【００４７】
式ＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物中のＲ4は、Ｏの意味であることが好ましい。
【００４８】
次式ＩＩＩ１ないし１５は、式ＩＩＩのために用いることが好ましい。
【００４９】
【化１１】
2007536306.tif 000014
【００５０】
ただしこの場合、（式Ｉベースの）Ｃ−５、Ｃ−７またはＣ−８に、Ｆを例外として置換基を有さない化合物が好ましい。次の化合物はさらに好ましい。
【００５１】
【化１２】
2007536306.tif 000015
【００５２】
次の基
【００５３】
【化１３】
2007536306.tif 000016
【００５４】
（式中、Ｑ1はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＡ、特にエチルまたはメチルを表す）
【００５５】
【化１４】
2007536306.tif 000017
【００５６】
（式中、Ｑ1およびＷ1はＣｌ、Ｂｒ、Ａ、特にメチルおよびエチル、またはＳＡ、特にＳメチルおよびＳエチルを表し、）Ｒ3は好ましくは、Ｈまたはアルキル、特にメチルを示す）は、Ｒ2および／またはＲ3として特に好ましい。Ｒ2は好ましくは、ｐ−またはｍ−ヒドロキシメチル、およびｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニルである。
【００５７】
上記においても以下においても、例えばＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｑ、Ｑ1、Ｙ、Ｙ1、ｍ、ｎ、ｙ、Ｔ、ｋ、ｐ、ｑ、ｌおよびｓ基などの全ての基は、特に断らない限り式Ｉに対して示した意味を有する。個々の基が１つの化合物内で２度以上出現する場合、その基に示されている意味が互いに独立に採用される。
【００５８】
Ｙ1は好ましくはＣＯＣＨ2ＮＭｅ2を表す。
【００５９】
アルキルは好ましくは、分岐していないか（直鎖状）または分岐しており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０Ｃ原子を有する。アルキルは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを表す。
アルキルは極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６Ｃ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。アルキルはまたシクロアルキルをも表す。
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを表す。
【００６０】
Ｒ1は好ましくは、Ａ、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ5）2を表す。特に、Ｒ1はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＯＨを表す。
【００６１】
Ｒ2は好ましくは、Ｈ、Ａ、例えばエチル、フェニル、メチル、アリールまたはＨｅｔを表す。特にＲ2はＡまたはＡｒを表す。
Ｗは好ましくはＳを表す。
【００６２】
Ｒ3は好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは−（Ｃ（Ｒ5）2）oＡｒを表す。特に、Ｒ3はＨまたはＡを表す。
【００６３】
式Ｉの特に好ましい化合物においては、Ｒ2がＡｒを表し、Ｒ3が同時にＡを表す。
【００６４】
Ｒ4は好ましくは、シクロ［−Ｃ（ＣＨ2）k（ＮＹ1）−（ＣＨ2）p−］、またはＥもしくはＺ
＝ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）lＱ（ＣＨ2）SＴ、特に
【００６５】
【化１５−１】
2007536306.tif 000018
【００６６】
【化１５−２】
2007536306.tif 000019
【００６７】
および次の基Ｒ4のＥもしくはＺ異性体を表す。
【００６８】
【化１６】
2007536306.tif 000020
【００６９】
（式中、Ｘ、ｎ、ｌ、Ｑ、ｓおよびＴは上記で示した意味を有する）
式Ｉの本質的にジアステレオマーとして単一の化合物、すなわち単一のＥまたはＺジアステレオマーが好ましい。
【００７０】
Ａｒは好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、または２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００７１】
Ｈｅｔは好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、メチル、ＮＯ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＡ、ＣＯＯＡもしくはＣＮにより一、二もしくは三置換されていてもよい、１つもしくは複数のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環もしくは二環芳香族または飽和複素環を表す。芳香族基Ｈｅｔが好ましい。
【００７２】
さらなる置換に関わりなく、Ｈｅｔは非置換ヘテロアリールを表す。これは例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−ｌ−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−ｌ，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００７３】
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒを、またＩをも、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを表す。
【００７４】
本発明を通して、２度以上現れる全ての基は同一でも相違していてもよく、すなわち互いに独立である。
【００７５】
式Ｉの化合物は１つまたは複数のキラル中心を有することができ、それ故種々の立体異性体の形で存在する。式Ｉはこれら全ての形を包含している。
したがって本発明は、特に、前記の基の少なくとも１つが、上記で示した好ましい意味を１つ有する、式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
化合物の好ましい基の或るものは、次の部分構造式Ｉ１からＩ６４によって表すことができる。
【００７７】
【化１７−１】
2007536306.tif 000021
【００７８】
【化１７−２】
2007536306.tif 000022
【００７９】
【化１７−３】
2007536306.tif 000023
【００８０】
【化１７−４】
2007536306.tif 000024
【００８１】
【化１７−５】
2007536306.tif 000025
【００８２】
【化１７−６】
2007536306.tif 000026
【００８３】
【化１７−７】
2007536306.tif 000027
【００８４】
【化１７−８】
2007536306.tif 000028
【００８５】
【化１７−９】
2007536306.tif 000029
【００８６】
【化１７−１０】
2007536306.tif 000030
【００８７】
【化１７−１１】
2007536306.tif 000031
【００８８】
【化１７−１２】
2007536306.tif 000032
【００８９】
【化１７−１３】
2007536306.tif 000033
【００９０】
【化１７−１４】
2007536306.tif 000034
【００９１】
【化１７−１５】
2007536306.tif 000035
【００９２】
【化１７−１６】
2007536306.tif 000036
【００９３】
【化１７−１７】
2007536306.tif 000037
【００９４】
それに加えて、式Ｉの化合物およびこれらの調製のための出発原料は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著「Ｍｅｔｈｏｄｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（有機化学の方法）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ（シュトゥッツガルト所在）などの標準的著作）に記載の通り、それ自体知られている方法によって正確には、前記反応に適した既知の反応条件下で、調製される。それ自体知られている変法も本発明で使用できるが、それ以上ここでは詳しく述べない。
【００９５】
必要に応じて、出発原料をｉｎ  ｓｉｔｕで形成させることもでき、その結果、該原料は反応混合物から分離せずに、その代わり直ちにさらに式Ｉの化合物に変換される。
【００９６】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；アセトニトリルなどのニトリル；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物または前記溶媒の混合物である。
【００９７】
必要に応じて、式Ｉの化合物中にある官能性を修飾したアミノおよび／またはヒドロキシ基を、通常の方法で加溶媒分解または加水分解により遊離することができる。この反応は、例えば、０℃と１００℃との間の温度で、ＮａＯＨもしくはＫＯＨの水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン溶液を使用して実施できる。
【００９８】
エステルのアルデヒドもしくはアルコールへの還元またはニトリルのアルデヒ
ドもしくはアミンへの還元は、当業者に知られていて、有機化学の標準的著作物に記載されているような方法により実施する。
【００９９】
本発明の前記化合物は、その最終的な塩でない形で使用することができる。一方、本発明は、これらの化合物の、その薬理学的に許容し得る塩の形での使用にも関し、該塩は当業者に知られている方法により、種々の有機または無機酸または塩基から誘導される。式Ｉの化合物の薬理学的に許容し得る塩は、大部分通常の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その適当な塩の１つは、その化合物を、対応する塩基付加塩を与える適当な塩基と反応させることにより形成させることができる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムおおよび水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；アルカリ金属アルコキシド例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなど種々の有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのある種の化合物の場合には、これらの化合物を薬理学的に許容し得る有機または無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、その他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩等などそれらの対応する塩、およびエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、および他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等それらの対応する塩で処理することにより酸付加塩を形成させることができる。したがって、式Ｉの化合物の薬理学的に許容し得る酸付加塩として次のものが挙げられる。すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩であるが、これは限定を示すものではない。
【０１００】
さらに、本発明の化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これは限定を示すことを意図するものではない。上に挙げた塩のうち、好ましいものは、アンモニウム；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、およびカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩である。薬理学的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される、式Ｉの化合物の塩には、第１級、第２級および第３級アミン、また天然に生ずる置換アミンも含めて置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂が含まれ、該塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）であるが、これは限定を示すことを意図していない。
【０１０１】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、塩化（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルなどの試薬を使用して４級化できる。該試薬は、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ10〜Ｃ18）アルキル、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；およびアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルのハロゲン化物、例えば、塩化ベンジル、および臭化フェネチルである。本発明の水溶性および油溶性のどちらの化合物もそのような塩を使用して調製できる。
【０１０２】
上記の薬剤塩には、好ましくは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、ナトリウムリン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸、トシレートおよびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を示すことを意図していない。
【０１０３】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形を十分な量の所望の酸と接触させて、通常の方法で塩を形成させることにより調製される。その遊離塩基は、通常の方法でその塩形態を塩基と接触させて遊離塩基を分離することにより再生できる。遊離塩基形は、その対応する塩形と極性溶媒への溶解度など或る物理的性質に関して或る点で相違している。しかし本発明の目的にとって、塩はその他の点では、それぞれその遊離塩基形に対応している。
【０１０４】
既に述べたように、式Ｉの化合物の薬理学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと共に形成されている。好ましい金属はナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０５】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、通常の方法により、遊離酸形を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩を形成させることにより調製される。その遊離酸は、通常の方法でその塩形態を酸と接触させて遊離酸を分離することにより再生できる。遊離酸形は、その対応する塩形と極性溶媒への溶解度など或る物理的性質に関して或る点で相違している。しかし本発明の目的にとって、塩はその他の点では、それぞれその遊離酸形に対応している。
【０１０６】
本発明の化合物がこの型の薬理学的に許容し得る塩を形成し得る基を複数含んでいれば、本発明は多重塩をも包含する。典型的な多重塩形として、例えば、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を示すことを意図していない。
【０１０７】
上で述べたことに関して、本発明に関する「薬理学的に許容し得る塩」という用語は、塩の一形態にある式Ｉの化合物を含む有効成分を、特にこの塩形が有効成分の遊離形または以前に使用された如何なる他の塩形に比較しても有効成分に改良された薬物動態学的性質を付与する場合に、意味するものとすることがわかる。有効成分の薬理学的に許容し得る塩形は、この有効成分にそれが以前には持たなかった所望の薬理動態的性質を初めて提供することもできて、体内における治療効力に関してこの有効成分の薬動力学に好ましい影響さえ与えることができる。
【０１０８】
本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物およびその立体異性体、それらの全ての比の混合物を含めて、また場合によっては賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１０９】
製剤は、投与単位当りに所定の量の有効成分を含む投与単位の形態で投与することができる。そのような単位は、本発明の化合物を、治療される条件、投与方法および患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇ含むことができる。すなわち製剤は投薬単位当りに所定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。
【０１１０】
好ましい投与単位製剤は、上に示したような１日量または分割投与量（ｐａｒｔ−ｄｏｓｅ）、または対応する割合の有効成分を含むものである。さらに、このタイプの製剤は、製剤技術分野で一般的に知られている方法を使用して調製できる。
【０１１１】
製剤は、如何なる所望の適当な方法による投与にも適合させることができる。例えば、経口（口腔または舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）の方法である。そのような製剤は、製剤技術分野で知られている全ての方法を使用して、例えば、有効成分と賦形剤または補助剤とを組み合わせることによって調製できる。
【０１１２】
経口投与に適合させた製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性または非水性液中の液剤または懸濁剤；食用発泡剤または発泡食品；あるいは水中油型乳剤または油中水型乳剤などの分離した単位として投与できる。
【０１１３】
したがって、例えば錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合、有効成分は、経口の非毒性で薬理学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセリン、水等などと組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な細かいサイズに微粉砕し、同様に微粉砕した、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物など薬理学的に許容し得る賦形剤と混合することにより調製される。同様に香料、防腐剤、分散剤および染料が存在してもよい。
【０１１４】
カプセル剤は、上で述べたようにして散剤混合物を調製し、それを成形したゼラチンシェルに充填して製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば、高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどを、充填作業前に散剤混合物に添加することができる。カプセル剤を飲んだ後の薬剤の有効性を向上させる目的で、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、さらに添加することもできる。
【０１１５】
それに加えて、必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料をさらに混合物に含有させることもできる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータラクトースなどの天然の糖、トウモロコシからの甘味剤、例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの投与形状において使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されることはない。錠剤は、例えば、散剤混合物を調製し、その混合物を顆粒化または乾式加圧成形し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、全混合物を加圧して錠剤とすることによって製剤化される。散剤混合物は、適当な方法で微粉砕した化合物と、上記のような希釈剤または基剤と、および場合により例えばカルボキメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第４級塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とを混合することによって調製される。散剤混合物は、それを、例えばシロップ剤、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせて、それを加圧して篩に通すことによって顆粒化できる。顆粒化する別の方法として、散剤混合物を錠剤成形機に通して、不均一な形状の塊にし、それを顆粒の形状になるように破砕することができる。顆粒が錠剤成形鋳型に付着するのを防止する目的で、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑することができる。次いで潤滑剤を加えた混合物を加圧して錠剤にする。本発明の化合物は、易流動性の不活性賦形剤と配合してから、顆粒化または乾式加圧工程を実施せずに直ちに加圧して錠剤にすることもできる。シェラックの密閉層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明の保護層が存在し得る。異なる投薬単位を識別できるようにする目的でこれらのコーティングに染料を添加できる。
【０１１６】
例えば液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が予め特定した量の化合物を含むように投与単位の形で調製することができる。シロップ剤は化合物を適当な香料と共に水溶液中で溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤は非毒性のアルコール性溶媒を使用して調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性の媒体に分散することにより製剤化できる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリエチレンソルビトールエーテルなど、防腐剤、香味添加剤、例えばペパーミントオイルまたは天然甘味剤またはサッカリンまたはその他の人工甘味剤等などもさらに添加できる。
【０１１７】
経口投与のための投与単位製剤は、必要に応じて、マイクロカプセル中にカプセル化できる。製剤は、例えば、粒子状原料をポリマー、ワックス等により被覆または包埋することなどによって、放出が延長または遅延するように調製することもできる。
【０１１８】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体は、例えば小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞などのリポソ−ム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど種々のリン脂質から形成することができる。
【０１１９】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を使用しても、送達できる。化合物は標的薬物の担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基により置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。化合物はさらに、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエスエル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋または両親媒性ブロック共重合体ヒドロゲルなど、薬剤の徐放を達成するために適した生分解性ポリマーの類に結合することができる。
【０１２０】
経皮投与に適合させた製剤は、広がって密接に受容者の表皮と接触するための独立した硬膏として投与で きる。したがって、有効成分は、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３巻（６号）、３１８頁（１９８６年）に一般用語で記載されているイオン導入によって、硬膏から送達できる。
【０１２１】
局所投与に適合させた薬剤化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化できる。
【０１２２】
眼またはその他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、製剤は好ましくは局所用軟膏剤またはクリーム剤として塗布する。軟膏剤をもたらす製剤化の場合、有効成分は、パラフィン系または水と相溶性いずれかのクリーム基剤と共に用いることができる。あるいは、有効成分は、水中油クリーム基剤または油中水基剤でクリーム剤となるように製剤化することができる。
【０１２３】
眼に局所的に適用するために適合させた製剤には、有効成分が適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼剤が挙げられる。
【０１２４】
口中で局所的に適用するために適合させた製剤には、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が挙げられる。
【０１２５】
直腸内投与に適合させた製剤は、座薬または浣腸の形態で投与できる。
【０１２６】
担体物質が固体である経鼻投与に適合させた製剤は、例えば２０ないし５００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、鼻から吸い込む方法で、すなわち鼻の近く保った粉末を含む容器から鼻孔を通して急速に吸入することにより投与する。担体物質が液体の鼻内噴霧または点鼻薬として投与するのに適当な製剤は、水または油中の有効成分液剤を含む。
【０１２７】
吸入による投与に適合させた製剤は、エアロゾル剤を有する種々のタイプの加圧ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器により発生させられる微粒子状浮遊物または霧を含む。
【０１２８】
経膣投与に適合させた製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤として投与できる。
【０１２９】
非経口投与に適合させた製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および治療される受容者の血液と製剤を等張にする溶質を含有する、水性および非水性滅菌注射液剤；および懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁剤を含む。製剤は単回投与または多回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、また使用直前に注射の目的で滅菌担体例えば水を加えるだけでよいように、凍結乾燥させて貯蔵することができる。
処方に従って調製する注射液剤および懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１３０】
上で特に述べた構成要素に加えて、製剤が製剤の特定のタイプに関して当業者に通常の他の物質も含むことができることは言うまでもない。したがって、例えば経口投与に適した製剤はフレーバーを含んでいてよい。
【０１３１】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を要する詳細な条件およびその重症度、製剤の性質および投与方法を含む多くの要因に依存していて、最終的には治療に当る医師または獣医師によって決定される。しかしながら、新生物、例えば結腸または乳癌の成長の治療に対する本発明の化合物の有効量は、一般に１日当り０．１から１００ｍｇ／ｋｇ（受容者（哺乳類）体重）の範囲内にあり、特に典型的には１日当り１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。したがって、体重７０ｋｇの成熟哺乳類に対する１日当りの実際の量は、通常７０ｍｇと７００ｍｇの間にあり、その場合、この量を１日に１回の投薬量として投与するか、または１日の投薬量の合計は同じになるようにして、通常１日につき１連の分割投薬量（例えば、２、３、４、、５または６回）で投与することができる。本発明の化合物の塩または溶媒和物の、または生理学的機能性誘導体の有効量は、本発明の化合物それ自体の有効量の分率として決定できる。上で述べた他の条件の治療に対して、類似の投与量が適当であると仮定することができる。
【０１３２】
本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、および立体異性体を、全ての比のそれらの混合物を含めて、およびさらに少なくとも１つの薬物有効成分を含む薬剤に関する。
【０１３３】
本発明は、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての比のそれらの混合物を含む）および
（ｂ）有効量のさらなる薬剤有効成分
の別々の梱包からなるセット（キット）に関する。
【０１３４】
セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの適当な容器を含む。セットは例えば、分けられたアンプルを含んでいてよく、各アンプルは有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、および立体異性体を、全ての比のそれらの混合物を含めて、および有効量のさらに付け加えた薬物有効成分を、溶解または凍結乾燥させた形態で含む。
【０１３５】
表１の薬物は、好ましくは 、排他的にではなく、式Ｉの化合物と組み合わされる。式Ｉの化合物と表１の薬物との組合せは、式ＶＩの化合物と組み合わせることもできる。
【０１３６】
【表１−１】
2007536306.tif 000038
【０１３７】
【表１−２】
2007536306.tif 000039
【０１３８】
【表１−３】
2007536306.tif 000040
【０１３９】
【表１−４】
2007536306.tif 000041
【０１４０】
【表１−５】
2007536306.tif 000042
【０１４１】
【表１−６】
2007536306.tif 000043
【０１４２】
【表１−７】
2007536306.tif 000044
【０１４３】
【表１−８】
2007536306.tif 000045
【０１４４】
式Ｉの化合物は、既知の抗癌剤と組み合わせられることが好ましい：
本発明の化合物は、既知の抗癌剤との併用にも適している。これらの既知の抗癌剤には次のものが含まれる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、リバーストランスクリプターゼ阻害剤およびその他の血管形成阻害剤。本発明の化合物は放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との併用におけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果は専門家によって記述されている（ＷＯ００／６１１８６を参照）。
【０１４５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機構を問わず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、２，２−ジメチルプロピオン酸４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられるがこれらに限定はされない。
【０１４６】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機構を問わず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよびその他の５αレダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１４７】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、機構を問わず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体の例には、ベクサロテン、トレニノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１４８】
「細胞毒性薬」とは、主として細胞機能に直接作用して細胞死を生ずるか、または有糸分裂を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
細胞毒性薬の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デクシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４９】
微小管阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカリューコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳＩ８８７９７が挙げられる。
【０１５０】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’４’−Ｏ−エキソベンジリデンシャールトルーシン（６−ｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｙｌ−３’，４’−Ｏ−ｅｘｏｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１５１】
「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドおよびエノシタビン、カモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ−（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−ｌ−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が挙げられる。「抗増殖剤」にはまた、「血管形成阻害剤」の名で掲載したもの以外にトラスツズマブなど成長因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウィルスを介する遺伝子導入により送達できるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子も含まれる（例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１５２】
腫瘍疾患の治療および予防のためには本発明の化合物の使用が特に好ましい。
【０１５３】
腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖管、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１５４】
腫瘍はさらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、結腸癌および乳癌から選択される。
【０１５５】
さらに、血液および免疫系の治療に、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療に使用することが好ましい。
【０１５６】
本発明はまた、
ａ）式Ｉの化合物の１つまたは複数、
【０１５７】
【化１８】
2007536306.tif 000046
【０１５８】
ｂ）および式ＶＩの少なくとも１つの化合物
【０１５９】
【化１９】
2007536306.tif 000047
【０１６０】
（式中、Ｙ’およびＺ’は各々互いに独立に、ＯまたはＮを表し、Ｒ7およびＲ9は互いに独立にＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2、またはＮＨ2を表し、ｎは２と６を含めてその間の整数を表し、またＲ6およびＲ8は互いに独立にメタまたはパラの位置にあり、群
【０１６１】
【化２０】
2007536306.tif 000048
【０１６２】
から選択される）
の投与による癌などの新生物を有する患者の治療方法をも包含するが、第１の化合物と第２の化合物を同時にまたは互いに１４日以内に、新生物の増殖を抑制するのに十分な量で投与する。
【０１６３】
その他の適当なペンタミジン類似化合物には、スチルバミジン（Ｇ−１）およびヒドロキシスチルバミジン（Ｇ−２）およびそのインドール類似化合物が挙げられる（例えばＧ−３）。
【０１６４】
【化２１−１】
2007536306.tif 000049
【０１６５】
【化２１−２】
2007536306.tif 000050
【０１６６】
各アミジン単位は互いに独立に、全体としてその他の単位の１つで置き換えてもよい。ベンズイミダゾールおよびペンタミジンの場合のように、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジンおよびそれらのインドール誘導体の塩もまた本発明の方法に適している。好ましい塩としては、例えば、二塩酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。
【０１６７】
さらにその他の類似化合物は、米国特許第５４２８０５１号、第５５２１１８９号、第５６０２１７２号、第５６４３９３５号、第５７２３４９５号、第５８４３９８０号、第６１７２１０４号および第６３２６３９５号または公開番号米国第２００２／００１９４３７Ａ１号の米国特許出願のいずれか１つに提供されている式に当てはまる化合物である。上記米国特許および米国特許出願の各々は全体として参照により組み込む。例示になる類似化合物には次のものが挙げられる。１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，３−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，３−ビス（４’−（４−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン  ビスアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン  ビス−Ｏ−メチルアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン  ビス−Ｏ−エチルアミドオキシム、２，８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２，８−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）ジベンゾチオフェン、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）−５，５−ジオキソジベンゾチオフェン、３，７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ジアミノジベンゾチオフェン、３，７−ジブロモジベンゾチオフェン、３，７−ジシアノジベンゾチオフェン、２，８−ジアミジノジベンゾフラン、２，８−ジ−（２−イミダゾリニル）−ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（Ａ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジシアノジベンゾフラン、４，４’−ジブロモ−２，２’−ジニトロビフェニル、２−メトキシ−２’−ニトロ−４，４’−ジブロモビフェニル、２−メトキシ−２’−アミノ−４，４’−ジブロモビフェニル、３，７−ジブロモジベンゾフラン、３，７−ジシアノジベンゾフラン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）ピロール、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピリジン、１−メチル−２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾイル）ピリジン、２，６−ビス−［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピリジン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）フラン、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］フラン、２，５−ビス（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンズイミダゾリル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）−３，４−ジメチルフラン、２，５−ジ−ｐ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−フラン、２，５−［ビス｛４−（２−テトラヒドロピリミジニル）｝フェニル］ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−［ビス−｛４−（２−イミダゾリニル）｝フェニル］−３−ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−ビス｛４−［５−（Ｎ−２−アミノエチルアミド）ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル）フラン、２，５−ビス［４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシヒドラジド−フェニル）フラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、２，５−ビス｛４−［３−（ジメチルアミノプロピル）−アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス［２−（イミダゾリニル）フェニル］−３，４−ビス（メトキシメチル）フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）−グアニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−３−メトキシフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］−３−メチルフラン、ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］メタン、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］−エタン、１，２−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−プロパン、１，４−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］ブタン、１，８−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］オクタン、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］エテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−ブテン、
１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス−［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１，３−ブタジエン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］ブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１，３−ブタジエンおよび１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、２，４−ビス（４−グアニルフェニル）ピリミジン、２，４−ビス（４−イミダゾリン−２−イル）ピリミジン、２，４−ビス［（テトラヒドロピリミジニル−２−イル）フェニル］ピリミジン、２−（４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）−４−（２−メトキシ−４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）ピリミジン、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］−ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］チオフェン、２，６−ビス−［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］ピリジン、２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピリジン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−１，２−ジフェニルエタン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−２，５−ジフェニルフラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フッ素、２，５−ビス［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）−カルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］−フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］−フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ８，Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］フェニルフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−チオエチルカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−メトキシ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フランおよび２，５−ビス［４−（Ｎ−（３−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン。上記化合物のどの１つにしてもその製造方法は、米国特許第５４２８０５１号、第５５２１１８９号、第５６０２１７２号、第５６４３９３５号、第５７２３４９５号、第５８４３９８０号、第６１７２１０４号および第６３２６３９５号または公開番号米国第２００２／００１９４３７Ａ１号の米国特許出願のなかに記載されている。
【０１６８】
ペンタミジン代謝物は、本発明の抗増殖性組合せに同様に適している。ペンタミジンは体内で急速に少なくとも７種の１次代謝物に代謝される。これらの代謝物の或るものは、ペンタミジンと共通の１つまたは複数の作用を有する。ペンタミジン代謝物の或るものは、ベンズイミダゾールまたはその類似化合物と併用すると抗増殖作用を示すことがある。
【０１６９】
７種のペンタミジン類似化合物を下に示す。
【０１７０】
【化２２】
2007536306.tif 000051
【０１７１】
式Ｉおよび式ＶＩの化合物およびそれらの代謝物の本発明による併用は、新生物の治療に適している。併用療法はそれだけで、またはもう１つの療法（例えば手術、放射線、化学療法、生物学的療法）との併用で実施することができる。それに加えて、新生物が生じる危険性が通常よりも高い人には（例えば遺伝的に素因がある人または既に新生物のできたことがある人）、新生物の形成を阻止または遅延させる目的で予防的治療を与えることができる。
【０１７２】
併用における各化合物の投与量および頻度は独立に制御できる。例えば、１つの化合物を毎日３回経口投与してもよく、一方第２の化合物は１日１回筋肉注射で投与してもよい。両法の化合物を投与することになるように、化合物を合わせて製剤化することもできる。
【０１７３】
本発明の抗増殖性の組合せは、薬剤パッケージの成分として提供することもできる。２種の薬物は一緒に、または別々に、かつまた個別の投与量で製剤化することができる。
【０１７４】
もう１つの態様において本発明は、式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物の抗増殖剤との併用投与による、癌などの新生物を持つ患者の治療方法を含む。適当な抗増殖剤は表１に示すものを含む。
【０１７５】
上記および下記において、全ての温度は℃で示す。次の実施例で「通常の処理」の意味は次の通りである：必要ならば水を加えて、必要ならば、目的生成物の構成に合わせてｐＨを２と１０の間の値に調節し、その混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフおよび／または結晶化によって精製する。Ｒｆはシリカゲル上、溶離液が酢酸エチル／メタノール９：１の値である。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝突）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）+
下記で使用するマンデル酸誘導体は、文献に記載されている、例えば芳香族アルデヒドからの合成により入手できる。
【０１７６】
実施例１
ａ）クロロフェニル酢酸メチル１の合成
【０１７７】
【化２３】
2007536306.tif 000052
【０１７８】
クロロフェニル酢酸メチルの合成のため、１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）のマンデル酸メチルを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解して、４．７９ｍｌ（６６ｍｍｏｌ、１．１当量）の塩化チオニルを加えた後、６０℃に加温する。混合物を１８時間撹拌し、反応溶液を室温に冷却して、さらに２０ｍｌのジクロロメタンを加える。混合物を３０ｍｌの水および飽和ＮａＨＣＯ3で各２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および蒸留による溶媒除去の後に反応生成物を得る。
【０１７９】
ｂ）フェニル−ｐ−トリルスルファニル酢酸メチル２の合成
【０１８０】
【化２４】
2007536306.tif 000053
【０１８１】
フェニル−ｐ−トリルスルファニル酢酸メチル合成のため、２．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の１を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、各１当量の４−メチルチオフェノール（７．９ｍｍｏｌ、０．９８ｇ）および水酸化ナトリウム（７．９ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）を加えて、混合物を２時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過して溶媒を留去する。水を残渣に加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過後溶媒を留去して生成物２を得る。
【０１８２】
ｃ）フェニル−ｐ−トリルスルファニル酢酸３の合成
【０１８３】
【化２５】
2007536306.tif 000054
【０１８４】
フェニル−ｐ−トリルスルファニル酢酸合成のため、２．２ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の２を８ｍｌのメタノールに溶解し、１．５ｍｌの水中に炭酸カリウム１．３２ｇ（９．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶かした溶液を加える。混合物を１５時間還流する。溶媒を蒸留により除去した後、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで１回抽出する。１８ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを冷却しながら水相に加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムによる乾燥、濾過および蒸留による溶媒除去で生成物３を得る。
【０１８５】
ｄ）塩化フェニル−ｐ−トリルスルファニルアセチル４の合成
【０１８６】
【化２６】
2007536306.tif 000055
【０１８７】
塩化フェニル−ｐ−トリルスルファニルアセチル合成のため、１．７ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の３を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解して、１．４ｍｌ（３．５当量）の塩化チオニルを加える。残渣に水を加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過後溶媒を留去して生成物４を得る。
【０１８８】
ｅ）５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−オン５の合成
【０１８９】
【化２７】
2007536306.tif 000056
【０１９０】
５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−オン合成のため、ジクロロメタン８ｍｌ中０．８ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の４を、予め−６５℃に冷却しておいた２ｍｌのジクロロメタン中０．３３ｇ（２．４４ｍｍｏｌ、１．３当量）のＡｌＣｌ3にゆっくりと滴下する。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ、有機相を分離して１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回抽出する。５０％酢酸を使用してｐＨを６に調節し、沈殿した反応生成物を濾別する。
【０１９１】
ｆ）２，５−ジメチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−オン６の合成
【０１９２】
【化２８】
2007536306.tif 000057
【０１９３】
２，５−ジメチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−オン合成のため、２３．８ｍｇの水素化ナトリウム（０．５９ｍｍｏｌ、油状パラフィン中６０％）を１０ｍｌのトルエンに懸濁する。１２２μｌ（１．２７ｍｍｏｌ；３当量）のｔｅｒｔ−ブタノールを撹拌しながら加える。混合物を室温で１時間撹拌した後、２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の５を加え、混合物を６０℃に３０分加熱し、４０℃に冷却した後９０．３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）のヨードメタンを加える。混合物を８０℃で３時間撹拌する。冷却後氷水を加え、有機相を分離して、混合物をさらにトルエンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を濾過する。シリカゲルを通しての濾過および蒸留による溶媒除去後、生成物６を得る。
【０１９４】
ｇ）２，５−ジメチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−オール７の合成
【０１９５】
【化２９】
2007536306.tif 000058
【０１９６】
２，５−ジメチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−オール合成のため、最初に５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に０．４２ｇのマグネシウムリボンを入れ、ヨウ素および臭化エチルを加えてグリニャール反応を開始させる。２．３ｇ（１７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ−メチル−４−クロロピペリジン（Ｎ−メチルピペリジノールを塩化チオニルと反応させて得る）を５ｍｌのＴＨＦに溶解して、撹拌しながら加え、混合物を１時間還流する。１０℃に冷却した後、２．６６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の６を１０ｍｌのＴＨＦに溶解して、滴下により加え、混合物を一晩撹拌する。２ｍｌの水を加えた後、沈殿を濾別し、液相を蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。分離した水相のｐＨをＮａＯＨにより１２に調節し、沈殿した反応生成物を濾別する。
【０１９７】
ｈ）４−（２，５−ジメチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イリデン）−１−メチルピペリジン８の合成
【０１９８】
【化３０】
2007536306.tif 000059
【０１９９】
４−（２，５−ジメチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イリデン）−１−メチルピペリジン合成のため、１．９ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の７を、２０ｍｌのＨＣｌ飽和イソプロパノール中６０℃で３時間撹拌する。反応が完結したら、混合物を蒸発させ、結晶性残渣をジエチルエーテルと共に撹拌する。結晶性生成物８を乾燥させる。
【０２００】
本発明による次の化合物は、対応する前駆物質を使用して、同様にして得られる。
【０２０１】
実施例２−４１
【０２０２】
【表２−１】
2007536306.tif 000060
【０２０３】
【表２−２】
2007536306.tif 000061
【０２０４】
【表２−３】
2007536306.tif 000062
【０２０５】
実施例４２−８１
【０２０６】
【表３−１】
2007536306.tif 000063
【０２０７】
【表３−２】
2007536306.tif 000064
【０２０８】
【表３−３】
2007536306.tif 000065
【０２０９】
実施例８２−１２１
【０２１０】
【表４−１】
2007536306.tif 000066
【０２１１】
【表４−２】
2007536306.tif 000067
【０２１２】
【表４−３】
2007536306.tif 000068
【０２１３】
実施例１２２−１６１
【０２１４】
【表５−１】
2007536306.tif 000069
【０２１５】
【表５−２】
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【０２１６】
【表５−３】
2007536306.tif 000071
【０２１７】
実施例１６２−２５４
【０２１８】
【表６−１】
2007536306.tif 000072
【０２１９】
【表６−２】
2007536306.tif 000073
【０２２０】
【表６−３】
2007536306.tif 000074
【０２２１】
【化３１−１】
2007536306.tif 000075
【０２２２】
【化３１−２】
2007536306.tif 000076
【０２２３】
【化３１−３】
2007536306.tif 000077
【０２２４】
【化３１−４】
2007536306.tif 000078
【０２２５】
【化３１−５】
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【０２２６】
【化３１−６】
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【０２２７】
【化３１−７】
2007536306.tif 000081
【０２２８】
【化３１−８】
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【０２２９】
【化３１−９】
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【０２３０】
【化３１−１０】
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【０２３１】
【化３１−１１】
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【０２３２】
【化３１−１２】
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【０２３３】
【化３１−１３】
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【０２３４】
実施例Ａ：アッセイＩ
本発明の式Ｉの化合物の有効性は、例えば、Ｅｇ５のＡＴＰアーゼ活性により定量できる。Ｅｇ５ＡＴＰアーゼ活性は、生成物ＡＤＰのピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）によるＡＴＰへの酵素的再生とそれに続くＮＡＤＨ依存性乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）反応への連結によって測定される。この反応は、ＮＡＤＨ依存性ＬＤＨへの連結による３４０ｎｍの吸光度変化によりモニターできる。ＡＴＰへの再生は同時に、基質濃度が一定で変わらないことを保証する。単位時間当りの吸光度変化は図形的に解析し、視覚的に反応の線形領域で直線回帰を実施する。
【０２３５】
実施例Ｂ：アッセイＩＩ
式ＶＩの化合物および／または表１の薬品との併用における本発明の式Ｉの化合物の有効性は、次のように連結アッセイで定量して示すことができる。
【０２３６】
株化細胞系（ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ＭＤＡ−ＭＢ２３１その他）の１０3ないし１０4細胞を、９６ウェルのマイクロプレートの各ウェルに播種し、標準条件で一晩培養する。試験すべき併用物質に対しては、ＤＭＳＯ中１０ないし５０ｍＭの貯蔵溶液を調製した。個々の物質の希釈系列（通常３倍希釈ステップ）をピペット採取方式の形で相互に組み合わせ（下のスキーム参照）、一方ＤＭＳＯの最終濃度を０．５％（ｖ／ｖ）に維持した。翌朝、添加物質混合物を細胞に加え、さらに４８時間培養条件でインキュベートした。培養の終りに、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施した。固定細胞からクリスタルバイオレットを抽出した後、５５０ｎｍの吸光度を分光学的に測定した。この方法は存在する付着細胞の定量的測定として使用できる。
スキーム
【０２３７】
【表７】
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【０２３８】
次の実施例は薬品に関する。
【０２３９】
実施例Ｃ：注射用バイアル
３ｌの蒸留水中に式Ｉの有効成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥させ、無菌条件で密封する。各注射用バイアルには５ｍｇの有効成分が含まれる。
【０２４０】
実施例Ｄ：座薬
式Ｉの有効成分２０ｇとソーヤレシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇとの混合物を溶融し、鋳型に流し込んで放冷する。各座薬には２０ｍｇの有効成分が含まれる。
【０２４１】
実施例Ｅ：液剤
液剤を、９４０ｍｌの再蒸留水中で１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムから調製する。ｐＨを６．８に調節して液剤を１ｌにし、放射線によって滅菌する。この液剤は点眼薬の形態で使用できる。
【０２４２】
実施例Ｆ：軟膏
式Ｉの有効成分５００ｍｇを無菌条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０２４３】
実施例Ｇ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を常法により加圧して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含むように錠剤化する。
【０２４４】
実施例Ｈ：糖衣錠
実施例Ｅと同様に錠剤を加圧成形し、次いで通常の方法で、砂糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。
【０２４５】
実施例Ｉ：カプセル剤
式Ｉの有効成分２ｋｇを硬質ゼラチンカプセル中に、各カプセル剤が２０ｍｇの有効成分を含むように、常法により導入する。
【０２４６】
実施例Ｊ：アンプル
６０ｌの再蒸留水中に式Ｉの有効成分１ｋｇの溶液を無菌濾過して、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させて無菌条件下に密封する。各アンプルは１０ｍｇの有効成分を含む。
【国際調査報告】
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