(57)【要約】  ＣＲＦ１受容体の選択的調節剤として作用する、置換ヘテロアリール縮合ピリジン、ピラジン及びピリミジン化合物を提供する。これら化合物は、多くのＣＮＳ及び末梢障害、特にストレス、不安神経症、うつ病、心臓血管障害、及び摂食障害の治療に有用である。このような障害の治療方法、更に包装された医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体の局在化のためのプローブとして、また、ＣＲＦ受容体結合試験の標準としても有用である。受容体局在化の研究に当該化合物を使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I−ａ：
【化００１】
2007504271.tif 000172
[式中、
Ｅは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ａｒは、モノ、ジ又はトリ置換されているフェニル、モノ、ジ又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル、及びモノ、ジ又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれ；
Ｒは酸素又は存在せず；
基：
【化００２】
2007504271.tif 000173
は、０又は１個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族の５員環系を示し；
Ｚ１は、ＣＲ１又はＣＲ１Ｒ１’であり；
Ｚ２は、窒素、酸素、硫黄、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ２’又はＮＲ２”であり；
Ｚ３は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３、又はＣＲ３Ｒ３’であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール（ここに於いて、置換されていてもよい複素環又はヘテロシクロヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１個以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、並びにモノ及びジアルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれ（但し、Ｒ１又はＲ１’が置換されていてもよいアルキルのときは、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−３アルキルである）；
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、及び置換されていてもよいアミノアルキルから選ばれ；
Ｚ４は、ＮＲ又はＣＲ４であり；
Ｚ５は、ＮＲ又はＣＲ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から、それぞれ独立して選ばれる]
で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ−ａ：
【化００３】
2007504271.tif 000174
[式中、
Ｅは、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ａｒは、ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから選ばれ；
基：
【化００４】
2007504271.tif 000175
は、０又は１個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族の５員環系を示し；
Ｚ１は、ＣＲ１又はＣＲ１Ｒ１’であり；
Ｚ２は、窒素、酸素、硫黄、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ２’又はＮＲ２”であり；
Ｚ３は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３、又はＣＲ３Ｒ３’であり；
Ｒ１は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、アルキルは、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状であり、０又は１以上の２重結合又は３重結合を含有し、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノＣ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ；
Ｚ４は、ＮＲ又はＣＲ４であり；
Ｚ５は、ＮＲ又はＣＲ５であり（但し、Ｚ４及びＺ５は共にＮＲではない）；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、Ｃ１−Ｃ６炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、及び（Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から選ばれ  （ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状であり、０又は１つ又はそれ以上の２重又は３重結合を含有し、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｃ３−Ｃ７炭化水素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各々は、それぞれ独立した０〜２個のＲＢで置換されている）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素、及び１から８個の炭素原子を含有する（シクロアルキル）アルキル基を包含する、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基は、０又は１つ以上の２重又は３重結合を含有し、１から８個の炭素原子の各々は更にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されている、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、３から７員の複素環基は、結合点が炭素又は窒素の何れかであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している）；そして
ｎは、それぞれ独立して、０、１、及び２から選ばれる]
で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉ−ｂ：
【化００５】
2007504271.tif 000176
[式中、
Ｅは、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒは、酸素又は存在せず；
Ａｒは、モノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、モノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル、及びモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から選ばれ；
基：
【化００６】
2007504271.tif 000177
は、０又は１個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族の５員環系を示し；
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’又はＮＲ１”であり；
Ｚ２は、ＣＲ２又はＣＲ２Ｒ２’であり；
Ｚ３は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’又はＮＲ３”であり；
Ｒ１及びＲ１”は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、５から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロシクロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、−ＸＲｃ及びＸ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ベンゾ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ベンゾ）Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、（（ベンゾ）Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ（但し、Ｒ１及びＲ１”はアリール又はヘテロアリール置換されたアルキルではない）；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選ばれ；
Ｒ３”は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、並びにモノおよびジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選ばれ；
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｚ４は、ＮＲ又はＣＲ４であり；
Ｚ５は、ＮＲ又はＣＲ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、Ｃ１−Ｃ６炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）及び４から７員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状であり、０又は１つ又はそれ以上の２重又は３重結合を含有し、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｃ３−Ｃ７炭化水素ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ５は、Ｒ１又はＲ１”と一緒になって、５〜９員の複素環を形成し；
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各々は、それぞれ独立した０〜２個のＲＢで置換されている）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素、及び１から８個の炭素原子を含有する（シクロアルキル）アルキル基を包含する、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基は、ゼロ又は１以上の２重又は３重結合を含有し、１から８個の炭素原子の各々は更にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されている、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、３から７員の複素環基は、結合点が炭素又は窒素の何れかであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している）；そして
ｎは、それぞれ独立して、０、１、及び２から選ばれる]
で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒが、ＲＡでモノ、ジ又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルよりなる群から選ばれ；そして
Ｒ１及びＲ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、５から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロシクロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、−ＸＲｃ及びＸ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０、１、２、又は３個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる、
請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化００７】
2007504271.tif 000178
（式中のＲ１”、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは、請求項３で定義された通りである）
で表される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１”が、請求項３で定義された通りであり；
Ｒ２が、水素、メチル及びエチルから選ばれ；
Ｒ３が、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＩＩで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている）、
請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ１”が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
式ＶＩ：
【化００８】
2007504271.tif 000179
（式中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３”、Ｒ４、Ａｒは、請求項３で定義された通りである）
で表される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、請求項３で定義された通りであり；
Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ３”が、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＶＩで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている）、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ１”が、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ１”が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
式ＶＩＩＩ：
【化００９】
2007504271.tif 000180
（式中のＲ１”、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＡｒは、請求項３で定義された通りである）
で表される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ１”が、請求項３で定義された通りであり；
Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＶＩＩＩで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている）、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ１”が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
式Ｘ：
【化０１０】
2007504271.tif 000181
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３”、Ｒ５、及びＡｒは、請求項３で定義された通りである）
で表される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、請求項３で定義された通りであり；
Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ３”が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式Ｖで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている）、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
式ＸＩＩ：
【化０１１】
2007504271.tif 000182
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３”、Ｒ４、Ｒ５、及びＡｒは、請求項３で定義された通りである）
で表される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ｒ１が、請求項３で定義された通りであり；
Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ３”が、水素、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＩＩで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている）、請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＸＲＣから、選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
Ｒ１が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
式ＸＩＶ：
【化０１２】
2007504271.tif 000183
（式中のＲ１”、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＡｒは、請求項３で定義された通りである）
で表される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
Ｒ１”が、請求項３で定義された通りであり；
Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルから選ばれ；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれ；
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルより、なる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＩＶで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている）、請求項３０に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
Ｒ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる０個又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項３０に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
Ｒ１”が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び−ＸＲＣから、選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる、請求項３０に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
Ｒ１”が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキルから、選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれる、請求項３３に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
式ＸＸ：
【化０１３】
2007504271.tif 000184
[式中、
Ｅは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ａｒは、モノ、ジ又はトリ−置換されているフェニル、モノ、ジ又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル、及びモノ、ジ又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から選ばれ；
Ｒは、酸素又は存在せず；
基：
【化０１４】
2007504271.tif 000185
は、０又は１個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族の５員環系を示し；
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’又はＮＲ１”であり；
Ｚ２は、窒素、酸素、硫黄、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ２’又はＮＲ２”であり；
Ｚ３は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’又はＮＲ３”であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよいヘテロアリール（ここに於いて、置換されていてもよいヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１個以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から選ばれ；
Ｒ１”は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい炭素環アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリール（ここに於いて、置換されていてもよいヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１個以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、並びにモノ及びジアルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、アルキル、ハロアルキル及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ４は、水素、アルキル、アミノアルキル、又はハロアルキルである]
で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
式：
【化０１５】
2007504271.tif 000186
[式中、
Ｅは、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒは、酸素又は存在せず；
Ａｒは、モノ、ジ又はトリ置換されているフェニル、モノ、ジ又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル、及びモノ、ジ又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれ；
基：
【化０１６】
2007504271.tif 000187
は、０又は１個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族の５員環系を示し；
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’又はＮＲ１”であり；
Ｚ２は、窒素、酸素、硫黄、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ２’又はＮＲ２”であり；
Ｚ３は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’又はＮＲ３”であり；
Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状であり、０又は１以上の２重結合又は３重結合を含有し、そして、ヘテロシクロアルキルの各々は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１又は２個の環員ヘテロ原子を有し、結合部位は炭素又は窒素であり、さらに炭化水素、ヘテロシクロアルキル、又はシクロ炭化水素は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、５から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロシクロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、−ＸＲｃ及びＸ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ−置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれ；
Ｒ１”は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、５から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロシクロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、−ＸＲｃ及びＸ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各々は、それぞれ独立した０〜２個のＲＢで置換されている）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素、及び１から８個の炭素原子を含有する（シクロアルキル）アルキル基を包含する、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基は、ゼロ又は１以上の２重又は３重結合を含有し、１から８個の炭素原子の各々は更にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、３から７員の複素環基は、結合点が炭素又は窒素の何れかであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している）；そして
ｎは、それぞれ独立して、０、１、及び２から選ばれる]
で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式ＸＸＩ：
【化０１７】
2007504271.tif 000188
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３”、Ｒ４は、請求項３６で定義された通りであり；
Ａｒは、ＲＡでモノ、ジ又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから選ばれる）
で表される、請求項３６に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
Ｒ１が、請求項３６で定義された通りであり；
Ｒ２及びＲ４が、水素、メチル、及びエチルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ３”が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；そして
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＩで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている）、請求項３７に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
式ＸＸＩＩ：
【化０１８】
2007504271.tif 000189
（式中、
Ｒ１”、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項３６で定義された通りであり；
Ａｒは、ＲＡでモノ、ジ又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから選ばれる）
で表される、請求項３６に記載の化合物又は塩。
【請求項４０】
Ｒ１”が、請求項３９で定義された通りであり；
Ｒ２及びＲ４が、水素、メチル、及びエチルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基で、モノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＩＩで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている）、請求項３９に記載の化合物又は塩。
【請求項４１】
５−（１−エチル−プロピル）−２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
｛４−エチル−５−［５−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛３−ブロモ−４−エチル−５−［５−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−エチル−メチル−アミン；
エチル−｛４−エチル−５−［５−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛５−［５−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
２−［２−エトキシ−５−メタンスルホニル−６−（１−メチル−ブタ−３−エニル）−ピリジン−３−イル］−５−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−（２−エトキシ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−５−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
｛５−［３−クロロ−５−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−エチル−ピリジン−２−イル｝−エチル−メチル−アミン；
｛５−［３−クロロ−５−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−エチル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛５−［３−クロロ−５−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−エチル−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
３−クロロ−５−（１−エチル−プロピル）−２−（３−イソプロピル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
３−クロロ−５−（１−エチル−プロピル）−２−（３−イソプロピル−５−メトキシ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
（Ｒ）−２−［２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−３−メトキシ−プロパン−１−オール；
５−（１−エチル−プロピル）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブタン−１−オール；
２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］ブチル−メタンスルホン酸エステル；
３−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
エチル−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−アミン；
｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−アミン；
Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル−酢酸エステル；
２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブタン−１−オール；
（Ｒ）−２−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
｛６−イソプロピル−３−［（Ｒ）−５−（１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−ジメチル−アミン；
（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５−（１−ピロリジン−１−イルメチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
ジエチル−｛２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−アミン；
イソプロピル−｛２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−アミン；
（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５−（１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
シクロブチル−｛２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−アミン；
｛２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５−（１−メチレン−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
ブチル−エチル−｛２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−アミン；
５−ｓｅｃ−ブチル−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル−ジメチル−カルバミン酸エステル；
｛２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−ジプロピル−アミン；
２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５−［（Ｒ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−プロピル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
１−（４−｛（Ｒ）−２−［２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
｛３−［３，７−ジメチル−５−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛（Ｒ）−２−［２−（４−ジフルオロメトキシ−２−メトキシ−フェニル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−エチル−メチル−アミン；
｛（Ｒ）−２−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−エチル−メチル−アミン；
５−イソプロピル−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
［６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−（４−ジフルオロメトキシ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
５−イソプロピル−２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
［３−（３，７−ジメチル−５−プロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５−プロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
５−イソプロピル−２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５−プロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
（Ｓ）−２−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
｛６−イソプロピル−３−［（Ｓ）−５−（１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
（Ｓ）−３−クロロ−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
（Ｓ）−３−エチル−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
｛３−［３−エチル−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛３−［３−クロロ−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛６−イソプロピル−３−［５−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
３−クロロ−２−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
５−（（Ｒ）−１−エトキシメチル−プロピル）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
｛３−［５−（（Ｒ）−１−エトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
エチル−｛６−イソプロピル−３−［５−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
エチル−｛４−エチル−５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
１−（１−エチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛４−エチル−５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛３−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
１−ｓｅｃ−ブチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−ｓｅｃ−ブチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−ｓｅｃ−ブチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［６−イソプロピル−３−（１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−ｓｅｃ−ブチル−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（２−フルオロ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノン；
［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル；
１−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル；
１−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［３−（１−エチル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（２−エトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノール；
２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−イソブチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−シクロプロピルメチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
エチル−［６−イソプロピル−３−（１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−エチル−アミン；
１−（３−フルオロ−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［１−（３−フルオロ−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［３−（１−イソブチル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−イソブチル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−ブチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−アリル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［３−（１−ブチル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
１−ブチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール；
｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−（２−メチル−アリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［３−（１−アリル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
１−アリル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−メトキシ−プロパン−１−オール；
１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシメチル−ブチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛５−ブロモ−６−イソプロピル−３−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛５−エチル−６−イソプロピル−３−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
１−（（Ｓ）−１−フルオロメチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［１−（（Ｓ）−１−フルオロメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
（Ｓ）−３−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−４−メトキシ−ブチロニトリル；
（Ｒ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ペンタン−１−オール；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−ブチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−ブチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシメチル−ビニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−ブチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−ブチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−メトキシ−プロパン−１−オール；
６−エチル−１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−フルオロメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｓ）−１−フルオロメチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
１−（（Ｓ）−１−エトキシメチル−プロピル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−メトキシ−プロパン−１−オール；
１−（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［１−（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
６−エチル−１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［３−（６−エチル−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［１−（（Ｓ）−１−エトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
２，５−ジエチル−６−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；
１−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｓ）−クロロメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチル｝−ジメチル−アミン；
５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチル−メタンスルホン酸エステル；
｛（Ｓ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチル｝−ジメチル−アミン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
ピペリジン−１−カルボン酸−（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸−（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
アゼパン−１−カルボン酸−（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸−（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
エチル−メチル−カルボン酸−（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
ジエチル−カルボン酸−（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
エチル−（２−メトキシ−エチル）−カルボン酸−（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
（２−メトキシ−エチル）−カルボン酸−（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
シクロペンチル−カルボン酸−（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル；
１−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−プロピル］−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｓ）−１−ピペリジン−１−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニルメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｓ）−１−アゼパン−１−イルメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチル−メタンスルホン酸エステル；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［３，６−ジメチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−プロピル］−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｓ）−１−チオモルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−［（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−プロピル］−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［３，６−ジメチル−１（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［６−エチル−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
（Ｒ）−１−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−２−オール；
１−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−ブチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール；
（Ｒ）−２−［５−（２−エトキシ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−６−エチル−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール；
５−（２−エトキシ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；
（Ｒ）−２−［５−（２−エトキシ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−６−エチル−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；
５−（２−エトキシ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−６−エチル−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−アゼチジン−１−イル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−アゼチジン−１−イル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−６−エチル−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−エチル−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
６−エチル−５−（４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−エチル−１−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−エチル−１−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛５−クロロ−３−［７−クロロ−６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ｝ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛５−クロロ−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛５−ブロモ−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛５−シクロプロピル−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛５−エチル−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
（Ｓ）−２−［６−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；
６−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−エチル−６−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸−２−モルホリン−４−イル−エチルエステル
３−クロロ−１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−ブロモ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；
３−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピロリジン−２，５−ジオン；
１−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピロリジン−２，５−ジオン；
｛３−［３−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛３−［３−クロロ−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
３−クロロ−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−エチル−７−［１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−イソプロピル−２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−エチル−２，４−ジイソプロピル−７−［１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
２，６−ジエチル−４−イソプロピル−７−［１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−（６−イソプロピル−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−エチル−７−［６−エチル−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−イソプロピル−２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
５−（２−エチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−エチル−５−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
５−（２，６−ジエチル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２，６−ジエチル−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［６−エチル−５−（１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン；
５−（６−シクロプロピルメトキシ−２−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール；
５−（６−シクロプロピル−２−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−エトキシ−２−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−２−［５−（２−エチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；
６−エチル−２−メトキシ−５−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
５−（２−エチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−｛６−エチル−２−メトキシ−５−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−エタノン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（６−エトキシ−２−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−シクロプロピルメトキシ−２−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−エチル−５−（２−エチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メトキシメチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−［２−エチル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６，７−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６，７−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６，７−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６，７−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
５−（２−アゼチジン−１−イル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６，７−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
［６−イソプロピル−３−（１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
［６−イソプロピル−３−（１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン；
［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン；
５−（２−アゼチジン−１−イル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−アゼチジン−１−イル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−アゼチジン−１−イル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
Ｐ２８２
５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル］−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エトキシ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−イソプロポキシ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−アミン；
イソプロピル−［６−イソプロピル−３−（１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ）［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
｛６−イソプロピル−３−［１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
イソプロピル−｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
エチル−｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
１−イソプロピル−５−［６−イソプロピル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［５−クロロ−６−イソプロピル−３−（１−イソプロピル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−エチル−アミン；
１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−イソプロピル−５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
シクロプロピル−｛６−イソプロピル−３−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
エチル−｛６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
｛６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
６−クロロ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−エチル−アミン；
｛３−［６−クロロ−１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
６−クロロ−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−１−（（Ｒ）−１−フルオロ−メチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
｛５−クロロ−３−［１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
１−（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
エチル−｛３−［１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−アミン；
２−ブロモ−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−エチル−３−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
｛３−［２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
ジエチル−｛４−エチル−５−［２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−３−（３−イソプロピル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−［３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オール；
７−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−［３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
２−［３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オール；
２−［３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピル−メタンスルホン酸エステル；
３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−７−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
７−ｓｅｃ−ブチル−３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
７−イソプロピル−３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−［３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オール；
３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−（１−メトキシメチル−プロピル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−［３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチル−メタンスルホン酸エステル；
２−エチル−７−イソプロピル−３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
３−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−７−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
２−エチル−３−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−７−イソプロピル−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
［３−（２−エチル−７−イソプロピル−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
｛６−イソプロピル−３−［７−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛４−エチル−５−［２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
エチル−｛４−エチル−５−［２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン；
２，２’−ジエチル−７，７’−ビス−（１−エチル−プロピル）−５，５’−ジメチル−５Ｈ，５’Ｈ−［３，３’］ビ［ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル］；
５−エチル−６−［２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−７−（２−メトキシ−エチル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
３−［２−エチル−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピオニトリル；
５−ブロモ−３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−ｓｅｃ−ブチル−６−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
［３−（３−ｓｅｃ−ブチル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−イソプロイピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
２−［６−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ブタン−１−オール；
６−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−メトキシメチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−ブロモ−３−イソプロピル−６−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−イソプロピル−６−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（１−エトキシメチル−プロピル）−６−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；及び
５−エチル−３−イソプロピル−６−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
【請求項４２】
化合物が、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、ＣＲＦ受容体に対し１マイクロモル以下のＩＣ５０値を示す、請求項１〜４１に記載の化合物又は塩。
【請求項４３】
化合物が、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、ＣＲＦ受容体に対し１００ナノモル以下のＩＣ５０値を示す、請求項１〜４１に記載の化合物又は塩。
【請求項４４】
化合物が、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、ＣＲＦ受容体に対し１０ナノモル以下のＩＣ５０値を示す、請求項１〜４１に記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
不安障害、ストレス関連障害、又は摂食障害の治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜４１に記載の化合物又は塩を投与することを含有してなる、不安障害、ストレス関連障害、又は摂食障害を治療する方法。
【請求項４６】
うつ病又は躁うつ病の治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜４１に記載の化合物又は塩を投与することを含有してなる、うつ病又は躁うつ病を治療する方法。
【請求項４７】
拒食症、過食症、又は肥満症の治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜４１に記載の化合物又は塩を投与することを含有してなる、拒食症、過食症、又は肥満症を治療する方法。
【請求項４８】
化合物が、標準のインビトロナトリウムチャンネル機能試験に於いて、統計的優位性の標準パラメトリック検定に於いて、有意性レベルｐ＜０．０５では統計的に有意な検出可能なナトリウムチャンネル調節活性を示さない、請求項１〜４１に記載の化合物又は塩。
【請求項４９】
複数の対応細胞又は組織試料を調製する；
（細胞及び組織試料中でＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を許容する条件下で）１つ以上の対応細胞又は組織試料（請求項１〜４１に記載の化合物又は塩の何れにも前もって接触させていない）を、請求項１〜４１の何れかに記載の化合物又は塩から選択され、検出可能に標識された調製物を第一測定モル濃度で含有している対照溶液（当該対照溶液は更に選択された化合物又は塩の標識されていない調製物を第一測定濃度より高濃度の第二測定モル濃度で含有している）と接触させて、１つ以上の対照試料を調製する；
（細胞又は組織試料中でＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を許容する条件下で）１つ以上の対応細胞又は組織試料（請求項１〜４１に記載の化合物又は塩の何れにも前もって接触させていない）を、選択された化合物又は塩の検出可能に標識された調製物を第一測定モル濃度で含有している試験溶液（当該試験溶液は請求項１〜４１に記載の化合物又は塩の標識されていない調製物の何れをも第一測定濃度以上の濃度で更に含有していない）と接触させて、１つ以上の試験試料を調製する；
１つ以上の対照試料を洗浄して、選択された化合物又は塩のうち結合しなかったものを除去し、１つ以上の洗浄された対照試料を作成する；
１つ以上の試験試料を洗浄して、選択された化合物又は塩のうち結合しなかったものを除去し、１つ以上の洗浄された試験試料を作成する；
１つ以上の洗浄された対照試料中に残存している、検出可能に標識された選択された化合物又は塩のうち結合したものの、検出可能な標識の量を測定する；
１つ以上の洗浄された試験試料中に残存している、検出可能に標識された選択された化合物又は塩のうち結合したものの、検出可能な標識の量を測定する；
１つ以上の洗浄された試験試料中の測定された検出可能な標識の量を、１つ以上の洗浄された対照試料中の測定された検出可能な標識の量とそれぞれ比較し、当該比較が、１つ以上の洗浄された試験試料中で、１つ以上の洗浄された対照試料中で測定された何れよりも多くの量の検出可能な標識の検出を示し、試験試料中にＣＲＦ受容体が存在することを証明するものである；
ことを含有してなる、細胞又は組織中にＣＲＦ受容体が存在することを証明する方法。
【請求項５０】
ＣＲＦ及び請求項１〜４１に記載の化合物又は塩を含有する溶液を、ＣＲＦ受容体を発現する細胞と接触させる（ここにおいて、化合物又は塩は、インビトロでＣＲＦがＩＭＲ３２細胞に結合するのを阻害するのに十分な濃度で前記溶液中に存在する）ことを含有してなる、ＣＲＦがＣＲＦ１受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項５１】
ＣＲＦを発現する細胞が、動物にインビボで接触している神経細胞であり、溶液が前記動物の体液である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
動物がヒト患者である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
薬学的に許容される担体及び請求項１〜４１の何れかに記載の化合物又は塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項５４】
請求項５３に記載の医薬組成物を容器中に含有してなり、そして更に、
前記組成物を不安障害を患っている患者の治療に用いるための指示、又は
前記組成物をストレス関連障害を患っている患者の治療に用いるための指示、又は
前記組成物を摂食障害を患っている患者の治療に用いるための指示、
の１つ以上を含む指示書を含有してなる、包装物。
【請求項５５】
請求項５３に記載の医薬組成物を容器中に含有してなり、そして更に、
前記組成物をうつ病を患っている患者の治療に用いるための指示、又は
前記組成物を躁うつ病を患っている患者の治療に用いるための指示、
の１つ以上を含む指示書を含有してなる、包装物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本発明は、２００３年９月５日出願の米国の仮出願第６０／５００，４１４号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＣＲＦ受容体（コルチコトロピン放出因子受容体；Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に、高い選択性及び／又は高親和性で結合する、新規な置換ヘテロアリール縮合ピリジン、ピラジン及びピリミジン化合物に関する。本発明はこのような化合物を含有してなる医薬組成物及びこのような化合物の、大うつ、不安関連障害、外傷後ストレス障害、核上麻痺及び摂食障害を包含する、精神障害及び神経系疾患の治療、更には精神病理学的障害及びストレスに関連する免疫、心臓血管及び心臓関連の疾患及び結腸過敏症の治療におけるこのような化合物の使用にも関する。また、本発明は、細胞及び組織中のＣＲＦ受容体の局在下のためのプローブとして、このような化合物を使用することにも関する。好ましいＣＲＦ受容体は、ＣＲＦ１受容体である。
【背景技術】
【０００３】
４１アミノ酸のペプチドであるコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドの分泌を生理的に調節する主要な調節剤である。。その脳下垂体における内分泌の役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化学的局在によって、当該ホルモンは、中枢神経系内で広い視床下部外分布を有し、かつ、脳内の神経伝達物質又は神経調節物質としての役割と合致する自律的、電気生理学的及び行動学的な広範な効果をもたらすものであることが実証された。ＣＲＦが生理学的、心理学的及び免疫学的なストレッサーに対して免疫系の応答を統括する上で重要な役割を担うものであることも証明されている。
【０００４】
臨床データは、うつ、不安関連障害及び摂食障害を含む精神障害並びに神経疾患に於いて、ＣＲＦがある種の役割を担っているという証拠を提供している。ＣＲＦの役割は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺及び筋萎縮性側索硬化症の病因学及び病態生理学に於いて、これらが中枢神経系に於けるＣＲＦ神経の機能障害に関連するものであるとされてきた。
【０００５】
情動障害、又は大うつに於いて、ＣＲＦの濃度は、薬物投与を受けていない患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で有意に増大している。更に、ＣＲＦ受容体の密度は自殺者の前頭皮質中で著しく低下しているが、これはＣＲＦの過剰分泌と整合性を有するものである。更に、うつ病患者においては、ＣＲＦ（静脈内投与された）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の応答鈍化が観察される。ラット及びヒト以外の霊長類での前臨床的な研究によって、ＣＲＦの過剰分泌が、ヒトのうつ病に見られる症状に関与しているかもしれないという仮説に付加的な裏付けを提供している。また、三環性の抗うつ薬はＣＲＦレベルを変化させ、それによって脳内のＣＲＦ受容体の数を調節するという予備的な証拠も存在する。
【０００６】
ＣＲＦは不安関連障害の病因にも関与しているとされている。ＣＲＦは、動物に於いて不安発生効果を生じさせるものであり、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦ間の相互作用は、多様な行動不安モデルに於いて立証されている。多様な行動規範における、推定上のＣＲＦ受容体拮抗薬であるα−らせんヒツジＣＲＦ（９−４１）を使用した予備研究は、当該拮抗薬が、ベンゾジアゼピン類に質的に類似である「抗不安薬様」効果を生じさせることを立証するものである。神経化学、内分泌及び受容体結合の研究はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用を立証しており、このような障害におけるＣＲＦの関与についての更なる証拠を提供している。クロルジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験及び聴覚驚愕試験の双方で、ＣＲＦの「不安惹起」効果を減衰させる。オペラント葛藤試験において、単独では行動活性を示さなかったベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストＲｏ１５−１７８８は、用量依存的にＣＲＦの効果を逆転させたが、ベンゾジアゼピン反作動薬（inverse agonist）ＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した。
【０００７】
ＣＲＦは、高血圧症、頻脈性及びうっ血性心不全、卒中及び骨粗しょう症のようなある種の免疫的、心臓血管又は心臓関連疾患、また精神病理学的障害及びストレスに関連する、早産、精神性・社会性小人症（psychosocial dwarfism）、ストレス誘発性の発熱、潰瘍、下痢、手術後の腸閉塞及び大腸過敏症の発症機序に関与しているとされている。
【０００８】
従来の抗不安薬及び抗うつ薬がその治療効果を生ずるメカニズム及び作用部位については十分に解明されていない。しかしながら、この様な疾患にみられるＣＲＦ過剰分泌の抑制にこれらの薬剤が関与していると仮定されている。特に興味深いのは、多様な行動パラダイムに於けるＣＲＦ受容体拮抗ペプチド（α−ヘリカルＣＲＦ９−４１）の効果を検討する予備的研究により、ＣＲＦ拮抗薬がベンゾジアゼピンと同質の「抗不安薬様」の効果を生じることが実証されていることである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
(発明の要約)
本発明は、式Ｉ（以下に示されている）の新規化合物、並びに式Ｉの化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を包含してなる医薬組成物を提供する。このような化合物は、細胞表面受容体、好ましくはＧ結合蛋白受容体、特にＣＲＦ受容体（ＣＲＦ１及びＣＲＦ２受容体を含む）、そして最も好ましくはＣＲＦ１受容体に結合する。本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ受容体、好ましくはＣＲＦ１受容体に対して高い親和性を示す。さらに、本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ受容体に対して高い特異性も示す（すなわち、当該化合物は、非ＣＲＦ受容体への結合に比べて、高い選択性を示す）。好ましくは、当該化合物は、ＣＲＦ１受容体に対して高い特異性を示す。
従って、本発明の広範な実施態様は式Ｉ−ａの化合物及びその薬学的に許容される塩を対象としている。
【００１０】
【化０１９】
2007504271.tif 000002
【００１１】
式において；
Ｅは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１である。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
ｍは、０、１又は２である。
Ａｒは、モノ、ジ又はトリ−置換されているフェニル、モノ、ジ又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル、及びモノ、ジ又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から選ばれる。
Ｒは、酸素又は存在しない。
基：
【００１２】
【化０２０】
2007504271.tif 000003
【００１３】
は、０又は１個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族の５員環系を示す。
Ｚ１は、ＣＲ１又はＣＲ１Ｒ１’である。
Ｚ２は、窒素、酸素、硫黄、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ２’又はＮＲ２”である。
Ｚ３は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３、又はＣＲ３Ｒ３’である。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、置換されていてもよい複素環、及び置換されていてもよいヘテロアリール、（ここに於いて、置換されていてもよい複素環及びヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１個以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有し、１から３個の環を含有している）から選ばれる。
【００１４】
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル並びにモノ及びジアルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる（ここに於いて、Ｒ１又はＲ１”が、置換されていてもよいアルキルであるならば、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである）。
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２”は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、及び置換されていてもよいアミノアルキルから選ばれる。
Ｚ４は、ＮＲ又はＣＲ４である。
Ｚ５は、ＮＲ及びＣＲ５である。
【００１５】
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリール（ここに於いて、置換されていてもよいヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から、それぞれ独立して選ばれる。
ある他の態様に於いて、本発明は式Ｉ−ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
【化０２１】
2007504271.tif 000004
【００１７】
式において；
Ｅは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１である。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
ｍは、０、１又は２である。
Ｒは、酸素又は存在しない。
Ａｒは、モノ、ジ又はトリ置換されているフェニル、モノ、ジ又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル、及びモノ、ジ又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から選ばれる。
基：
【００１８】
【化０２２】
2007504271.tif 000005
【００１９】
は、０又は１個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族の５員環系を示す。
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’又はＮＲ１”である。
Ｚ２は、ＣＲ２又はＣＲ２Ｒ２’である。
Ｚ３は、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’又はＮＲ３”である。
Ｒ１及びＲ１”は、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、５から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロシクロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、−ＸＲｃ及びＸ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ベンゾ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ベンゾ）Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、（（ベンゾ）Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる。
但し、Ｒ１及びＲ１”は、アリール又はヘテロアリール置換のアルキルではない。
【００２０】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選ばれる。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選ばれる。
Ｒ３”は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選ばれる。
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｚ４は、ＮＲ又はＣＲ４である。
Ｚ５は、ＮＲ又はＣＲ５である。
【００２１】
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、Ｃ１−Ｃ６炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）及び４から７員のヘテロシクロアルキルから選ばれる。
ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状であり、０又は１つ又はそれ以上の２重又は３重結合を含有し、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｃ３−Ｃ７炭化水素ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
又はＲ５は、Ｒ１又はＲ１”と一緒になって、５〜９員の複素環を形成する。
【００２２】
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各々は、それぞれ独立した０〜２個のＲＢで置換されている）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれる。
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる。
【００２３】
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素、及び１から８個の炭素原子を含有する（シクロアルキル）アルキル基を包含する、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基は、ゼロ又は１以上の２重又は３重結合を含有し、１から８個の炭素原子の各々は、更にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる。
【００２４】
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されている、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれる。
ここに於いて、３から７員の複素環基は、結合点が炭素又は窒素の何れかであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している。そして
ｎは、それぞれ独立して、０、１、及び２から選ばれる。
【００２５】
式Ｉ−ａ又は式Ｉ−ｂのある好ましい化合物は、Ｚ４及びＺ５のうちの少なくとも１つがＮＲではないものを包含する。ある他の好ましい式Ｉ−ａ又は式Ｉ−ｂの化合物は、Ｚ４がＮ及びＣＲ４から選ばれ、Ｚ５がＮ及びＣＲ５から選ばれるものを包含する。
【００２６】
式Ｉ−ｂのある好ましい化合物は、つぎのような化合物を包含する。
Ａｒが、ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されたフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから選ばれる。そして、
Ｒ１及びＲ１”が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、５から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロシクロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、−ＸＲｃ及びＸ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ベンゾ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ベンゾ）Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、（（ベンゾ）Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる。
本明細書で用いられる「式Ｉ」という用語は、一般に式Ｉ−ａ又は式Ｉ−ｂ及びこれらの副式の化合物を示すように意図されている。
【００２７】
本発明は更に、１つ以上の本発明の化合物の治療有効量を用いて、ある種の障害を有する患者を治療する方法を含有している。これらの障害は、ＣＮＳ障害、特に情動障害、不安障害、ストレス関連障害、摂食障害及び薬物乱用を包含する。これらの障害に罹っている患者は、ヒト又は飼い馴らされたコンパニオンアニマル（ペット）又は家畜のような、他の動物（好ましくは哺乳動物）であってよい。このような治療目的にあった好ましい本発明化合物は、ＣＲＦのＣＲＦ受容体（ＣＲＦ２受容体、好ましくはＣＲＦ１）への結合に拮抗するものである。拮抗薬として作用する化合物の能力は、以下に記載されているようなＩＣ５０値として測定することができる。
【００２８】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩（この用語には、薬学的に許容される溶媒和物も包含する）を含有してなる医薬組成物を提供し、この組成物は、上記で示した障害の治療に有用である。本発明は更に、本発明の化合物又は組成物の有効量を用いて、上記で示した障害のいずれかに罹っている患者を治療する方法を提供する。
また、本発明は、本発明の化合物（特に標識された本発明の化合物）を細胞及び組織中の受容体の局在化のためのプローブとして、及び試験化合物の受容体結合性の測定に用いるための標準物質及び試薬として、使用することに関する。
【００２９】
本発明の好ましい置換ヘテロアリール縮合ピリジン、ピラジン、及びピリミジン化合物は、優れた活性、すなわち以下の実施例５１の標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、１ミリモル以下の最大半量阻害濃度（ＩＣ５０値）を示す。本発明の特に好ましい置換ヘテロアリール縮合ピリジン、ピラジン、及びピリミジン化合物は、このような標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験において、約１マイクロモル以下のＩＣ５０値を、より好ましくは約１００ナノモル以下のＩＣ５０値、更に好ましくは約１０ナノモル以下のＩＣ５０値を示す。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
上記の式Ｉ−ａの化合物に加えて、本発明は更に、以下のような式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を対象としている。
すなわち、
Ｒが、酸素又は存在しない。
Ａｒが、ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから選ばれる。
基：
【００３１】
【化０２３】
2007504271.tif 000006
【００３２】
が、０又は１個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族の環系を示す。
Ｚ１が、ＣＲ１又はＣＲ１Ｒ１’であり；
Ｚ２が、窒素、酸素。硫黄、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ２’又はＮＲ２”である。
Ｚ３が、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３、又はＣＲ３Ｒ３’である。
【００３３】
Ｒ１が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、アルキルは、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状で、０又は１以上の２重又は３重結合を含有し、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換されていてもよく、そして、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい）、及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれる。
【００３４】
Ｒ２及びＲ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる。
Ｚ４が、ＮＲ又はＣＲ４である。
Ｚ５が、ＮＲ又はＣＲ５である。
【００３５】
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、Ｃ１−Ｃ６炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ０−Ｃ４炭化水素、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）から選ばれる。（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状で、０又は１以上の２重又は３重結合を含み、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）
【００３６】
ＲＡが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各々は、それぞれ独立した０〜２個のＲＢで置換さていてもよい）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれる。
【００３７】
ＲＢが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれる。
【００３８】
ＲＣ及びＲＤが、同一又は異なってもよく、水素、及び１から８個の炭素原子よりなる（シクロアルキル）アルキル基を包含する、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基から、それぞれ独立して選ばれる。（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基は、０又は１以上の２重又は３重結合を含有し、１から８個の炭素原子の各々は更にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）
【００３９】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれる。
【００４０】
Ｙ及びＺが、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれる。（ここに於いて、３から７員の複素環基は、結合点が炭素又は窒素の何れかであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している）；そして
ｎが、それぞれ独立して、０、１、及び２から選ばれる。このような化合物は、式Ｉ−ｃの化合物として示される。
式Ｉ−ｃのある好ましい化合物は、Ｚ４及びＺ５のうちの少なくとも１つはＮＲではないものを包含する。他のある好ましい式Ｉ−ｃの化合物は、Ｚ４がＮ及びＣＲ４から選ばれ、Ｚ５がＮ及びＣＲ５から選ばれる化合物を包含する。
【００４１】
本発明の特定な具体例は、以下の式を有する化合物を包含する。
【００４２】
【表１】
2007504271.tif 000007
2007504271.tif 000008
【００４３】
式ＩＩ〜式ＸＩＸの化合物についての、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”，Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４、Ｒ５、及びＡｒは、式Ｉについて上記で定義されたようなものであるか、又はより好ましくは式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、又はＩ−ｃについて上記で定義されたようなものである。
【００４４】
より好ましくは；
Ｒ１、Ｒ１’及びＲ１”が、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、又はＩ−ｃについて定義されたようなものである。
Ｒ２’及びＲ３’が、水素である。
Ｒ２（又はＲ２”）が、水素、メチル、及びエチルから選ばれる。
Ｒ３（又はＲ３”）が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる。（又は、Ｚ１がＮＲ１”であるか又はＺ３がＮＲ３”であるとき、より好ましいＲ３又はＲ３’は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。）
【００４５】
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる。
【００４６】
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジニルよりなる群から選ばれる。（ここに於いて、Ａｒは上記の式ＩＩ〜ＸＸで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている。）
【００４７】
Ｒ１又はＲ１”基を包含している、式Ｉ（例えば、Ｉ−ａ及びＩ−ｂ）及びその種々の副式のある好ましい化合物に於いては、Ｒ１又はＲ１”残基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれる。
【００４８】
Ｒ１又はＲ１”基を包含している、式Ｉ（例えば、Ｉ−ａ及びＩ−ｂ）及びその種々の副式のある他の好ましい化合物はに於いては、Ｒ１又はＲ１”残基が、それぞれがハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び−ＸＲＣから選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれる。
ある好ましいＣ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルは、（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ；又は（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はＣ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選ばれる０又は１個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；から、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、[２．２．２]−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルから選ばれるものを包含する。
【００４９】
式Ｉ（例えば、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂ）のある他の好ましい化合物及び式ＩＩ〜式ＸＩＸの化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、３−ペンチル、２−ブチル、１−メトキシ−ブタ−２−イル、１−ジメチルアミノ−ブタ−２−イル、３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、及び次の式の基から選ばれるような化合物を包含する。
【００５０】
【化０２４】
2007504271.tif 000009
【００５１】
式中の、Ｘはイミダゾ環の窒素への結合位置を示す。
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ベンジル、ＮＣＯＯＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＣＯＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮＣＯＯＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれる。そして
【００５２】
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ＮＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＨＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＨ−ベンゾイル、ＮＨ−ベンジル、ＮＨＣＯＯＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＮＨＣＯＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨＣＯＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（直鎖及び分枝鎖のアルコキシ基を含む）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣＯＮＨＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル（直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む）、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＳＯ２Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれる。
更なる他の態様において、式Ｉ（例えば、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂ）及び式ＩＩ〜式ＸＩＸの好ましい化合物は、Ｒ１又はＲ１”が、
【００５３】
【化０２５】
2007504271.tif 000010
【００５４】
又は、より好ましくは、
【００５５】
【化０２６】
2007504271.tif 000011
【００５６】
から選ばれ、式中のＸは、イミダゾ環の窒素への結合位置を示す。
特に好ましいＲ１基は、Ｒ２２−マトリックス中で示され、また特に好ましいＲ１”基はＲ２２−マトリックス中で示されている（どちらも以下の実施例にある）。
他の好ましいＲ１基は、式：
【００５７】
【化０２７】
2007504271.tif 000012
【００５８】
で表される基、及び式：
【００５９】
【化０２８】
2007504271.tif 000013
【００６０】
で表される基を包含する。
式中のＡは、水素、ハロゲン、アルキル及びアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる最大３個の基である。
本発明の他の態様は、式ＸＸの化合物又はその薬学的に許容される塩を対象としている。
【００６１】
【化０２９】
2007504271.tif 000014
【００６２】
式中の、Ｅは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１である。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
ｍは、０、１、又は２である。
Ａｒは、モノ、ジ、又はトリ置換されている、フェニル、モノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル、及びモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から選ばれる。
Ｒは、酸素又は存在しない。
基：
【００６３】
【化０３０】
2007504271.tif 000015
【００６４】
は、飽和、不飽和又は芳香族の０又は１個のヘテロ原子を有する５員の環系を示す。
上記の式に於いて、
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”である。
Ｚ２は、窒素、酸素、硫黄、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ２’又はＮＲ２”である
Ｚ３は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、又はＮＲ３”である。
【００６５】
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ又はジアルキルカルボキサミド、置換されていてもよい炭素環アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリール（ここに於いて、置換されていてもよいヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１個以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれる。
【００６６】
Ｒ１”は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換されていてもよい炭素環アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリール（ここに於いて、置換されていてもよいヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１以上の環にＮ、Ｏ、及びＳよりなる群から選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を有している）から選ばれる。
【００６７】
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、並びにモノ及びジアルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、アルキル、ハロアルキル、及びアミノアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。そして
Ｒ４は、水素、アルキル、アミノアルキル、及びハロアルキルから選ばれる。
本発明のある好ましい化合物及び薬学的に許容される塩は、式ＸＸの化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【００６８】
【化０３１】
2007504271.tif 000016
【００６９】
式中の、Ｅは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０又はＣＲ１０Ｒ１１である。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
ｍは、０、１、又は２である。
Ｒは、酸素又は存在しない。
Ａｒは、モノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、モノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい１−ナフチル及び２−ナフチル、及びモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよいヘテロアリール（このヘテロアリールは、それぞれの環に５から７個の環員原子を有し、１つ以上の環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から約３個のヘテロ原子を有する、１から３個の環を含有している）から選ばれる。
基：
【００７０】
【化０３２】
2007504271.tif 000017
【００７１】
は、飽和、不飽和又は芳香族の０又は１個のヘテロ原子を有する５員の環系を示す。
上記の式に於いて、
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”である。
Ｚ２は、窒素、酸素、硫黄、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ２’又はＮＲ２”である
Ｚ３は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、又はＮＲ３”である。
【００７２】
Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状であり、０又は１以上の２重結合又は３重結合を含有し、そして、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１又は２個の環員ヘテロ原子を有し、そして結合部位は炭素又は窒素であり、また炭化水素、ヘテロシクロアルキル、又はシクロ炭化水素は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、５から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロシクロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、−ＸＲｃ及びＸ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから選ばれる。
【００７３】
Ｒ１”は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、５から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロシクロアルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、−ＸＲｃ及びＸ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０又はそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ；
【００７４】
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選ばれる。
【００７５】
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各々は、それぞれ独立した０〜２個のＲＢで置換されている）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれる。
【００７６】
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれる。
【００７７】
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素、及び１から８個の炭素原子を含有する（シクロアルキル）アルキル基を包含する、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基から選ばれる。（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基は、０又は１以上の２重又は３重結合を含有し、１から８個の炭素原子の各々は更にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）
【００７８】
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれる。
【００７９】
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、３から７員の複素環基は、結合点が炭素又は窒素の何れかであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している）、そして
ｎは、それぞれ独立して、０、１、及び２から選ばれる。
【００８０】
式ＸＸの好ましい化合物及び薬学的に許容される塩は、以下のようなものである。
Ａｒが、ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリルから選ばれる。
基：
【００８１】
【化０３３】
2007504271.tif 000018
【００８２】
は、飽和、不飽和又は芳香族の０又は１個の隣接するヘテロ原子を有する環系を示す。
上記の式に於いて、
Ｚ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１’、又はＮＲ１”である。
Ｚ２は、窒素、酸素、硫黄、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ２’、又はＮＲ２”である。
Ｚ３は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３、ＣＲ３Ｒ３’、又はＮＲ３”である。
【００８３】
Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロ炭化水素）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素）、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６炭化水素及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６炭化水素）（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状で、０又は１以上の２重又は３重結合を含有し、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれる。
【００８４】
Ｒ１が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、アルキルは、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状で、０又は１以上の２重又は３重結合を含有し、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換されていてもよく、そして、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい）、及び
Ｒ１”は、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４炭化水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素（ここに於いて、炭化水素は、それぞれ独立して直鎖、分枝鎖又は環状で、０又は１以上の２重又は３重結合を含有し、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい；及び
（ｉｉ）ＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されているフェニル、及びＲＡでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びトリアゾリル；
から選ばれる。
【００８５】
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２’及びＲ３’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ２”及びＲ３”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８６】
ＲＡは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換されている（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜２個のＲＢで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換されている−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここに於いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各々は、それぞれ独立した０〜２個のＲＢで置換されている）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれる。
【００８７】
ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＸＲＣ、及びＹから、それぞれ独立して選ばれる。
【００８８】
ＲＣ及びＲＤは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素、及び１から８個の炭素原子を含有する（シクロアルキル）アルキル基を包含する、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基から選ばれる。（ここに於いて、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基は、０又は１以上の２重又は３重結合を含有し、１から８個の炭素原子の各々は更にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）
【００８９】
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれる。
【００９０】
Ｙ及びＺは、飽和、不飽和、又は芳香族で、更にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１以上の置換基で置換されている、３から７員の炭素環又は複素環の基から、それぞれ独立して選ばれる。（ここに於いて、３から７員の複素環基は、結合点が炭素又は窒素の何れかであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している。）そして、
ｎは、それぞれ独立して、０、１、及び２から選ばれる。このような化合物は、式ＸＸＡの化合物として示される。
【００９１】
本発明は特に次の式の化合物及び塩を対象とする。
【００９２】
【表２】
2007504271.tif 000019
【００９３】
式ＸＸＩ及び式ＸＸＩＩの好ましい化合物及び塩は次のようなものである。
Ｒ１又はＲ１”が、式ＸＸで定義された、好ましくは式ＸＸＡで定義された通りである。
Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルから選ばれえる。
Ｒ３が、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる。
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、及びピリジルよりなる群から選ばれる（ここに於いて、Ａｒは式ＸＸＩ又はＸＸＩＩで示されるＡｒの結合位に対してオルト位の１つ以上が置換されている）。
【００９４】
本発明の化合物は、情動障害、不安障害、ストレス障害、摂食障害、及び薬物嗜癖を包含する多種の病気の治療において有用である。
情動障害は、全ての型のうつ病、躁うつ病、循環気質、及び気分変調を包含する。
不安障害は、全般性不安障害、パニック、恐怖症及び強迫障害を包含する。
ストレス関連障害は、外傷後ストレス障害、出血ストレス、ストレス誘発精神病の発症、心理社会的小人症、ストレス性の頭痛、ストレス誘発発熱のようなストレス誘発免疫系障害、及びストレス関連睡眠障害を包含する。
摂食障害は、拒食症、過食症、及び肥満症を包含する。
【００９５】
ＣＲＦ受容体の調節剤は、核上麻痺、エイズ関連認知症、多発脳梗塞性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病のような神経変性障害、頭部外傷、脊髄損傷、虚血性神経損傷、筋萎縮性側索硬化、繊維筋痛のような疼痛知覚の障害、及びてんかんを包含する神経障害の治療（例えば、対症療法）に於いても有用である。
【００９６】
また、式Ｉの化合物は、多くの胃腸、心臓血管、ホルモン、自己免疫及び炎症の病気の治療（例えば、対症療法）に於いてＣＲＦ受容体の調節剤として有用である。このような疾患は、過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、けいれん性結腸、下痢、術後腸閉塞、及び精神病理学的障害又はストレスに関連する結腸過敏症、高血圧、頻脈、うっ血性心不全、不妊症、甲状腺正常機能病症候群、関節リウマチ及び変形性関節症による炎症症状、疼痛、喘息、乾癬及びアレルギーを包含する。
【００９７】
式Ｉの化合物は、異常なＣＲＦレベルに関連する動物の障害の治療に於いて、ＣＲＦ１受容体の調節剤として有用である。このような障害は、ブタのストレス症候群、ウシの輸送熱、ウマの発作性細動、及びニワトリの監禁、ヒツジの薄着ストレス又はイヌのヒト−動物相互関係に関連するストレスが誘引する機能障害、心理社会的小人症及び低血糖症を包含する。
【００９８】
本発明の化合物を投与できる典型的な対象は、哺乳動物、特に霊長類、殊にヒトである。獣医学的な適用については、多種多様の対象が適している。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタ等のような家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等の家禽；及び他の家畜特にイヌ及びネコのようなペットである。診断又は研究の適用については、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、及び同系交配ブタのようなブタ等を包含する多種多様の動物が適切な対象である。また、インビトロ診断及び研究適用のような、インビトロの適用については、上記対象の体液（例えば、血液、血漿、血清、ＣＳＦ、リンパ液、細胞間質液、房水、唾液、滑液、糞便、又は尿）、及び細胞及び組織試料が使用に適している。
【００９９】
本発明で提供されるＣＲＦ結合化合物及びその標識された誘導体は、試験化合物（例えば、潜在的な薬剤）のＣＲＦ受容体へ結合する能力を測定する際の標準薬及び試薬としても有用である。
本発明で提供されるＣＲＦ拮抗化合物の標識された誘導体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても有用である。
【０１００】
更に詳細には、本発明の化合物は細胞又は組織試料中にＣＲＦ受容体が存在することを実証するために用いることができる。複数の対応細胞又は組織試料を調製して、これの１つ以上を実験試料として調製し、またこれの１つ以上を対照試料として調製することによって行うことができる。試験試料は、未だどの本発明の化合物又は塩とも接触していない１つ以上の対応細胞又は組織試料を（細胞又は組織試料中でＣＲＦがＣＲＦ受容体に結合することを許容する条件下で）、選択された化合物又は塩の検出可能に標識された調製物を、第一測定モル濃度で含有している実験溶液に接触させる。対照試料を実験試料と同じ方法で調製して、同じ成分を含有しているが、標識されていない本発明の同じ化合物又は塩の調製物も第一測定モル濃度より大きいモル濃度で含有している溶液中で培養する。
【０１０１】
次いで、実験及び対照試料を洗浄して、結合しなかった検出可能に標識された化合物を除去する。それぞれの試料に残った結合している検出可能に標識された化合物の量を測定して、試験及び対照資料中の標識された化合物の量を比較する。１つ以上の洗浄した試験試料中で、１つ以上の洗浄した対照試料の何れかで検出された量よりも多くの量の検出可能な標識の検出を示すことは、この試験試料中にＣＲＦ受容体が存在していることを証明する。
【０１０２】
この方法で用いられる検出可能に標識された化合物は、放射性標識；ビオチン（検出可能に標識されたアビディンに結合させて検出できる）、酵素（例えば、比色分析試験でその活性を検出できる、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、などの酵素）のような生物学的な標識；又は直接又は間接発光標識のような、検出可能な標識で標識することができる。この方法で組織切片を用い、そして検出可能に標識された化合物が放射性標識されているときは、結合し、標識された化合物はオートラジオグラフィーで、オートラジオグラムを作成して検出することができる。オートラジオグラフィーを用いるときは、試験又は対照試料の検出可能な標識の量は、オートラジオグラムを観察して、オートラジオグラムの露光濃度を比較することによって測定することができる。
【０１０３】
本発明は、ＣＲＦがＣＲＦ受容体（特にＣＲＦ１受容体）への結合を阻害する方法にも関し、この方法は本発明のＣＲＦ拮抗化合物を含有している溶液（化合物はインビトロでＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を阻害するのに十分な量でこの溶液に存在している）を、ＣＲＦ受容体を発現している細胞と接触させることを包含している。この方法は、例えば、式Ｉの化合物を、インビトロでＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を阻害するのに十分な量で投与された患者に於けるように、インビボでＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を阻害することを包含している。ある態様に於いて、このような方法は過剰濃度のＣＲＦに関連する生理的障害の治療に於いて有用である。ＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を阻害するのに十分な化合物の量は、ＣＲＦ受容体結合試験（例えば、実施例２４参照）により、又はＣＲＦ受容体介在走化性の標準試験のような、ＣＲＦ受容体機能試験のＥＣ５０値から、容易に測定することができる。インビトロにおける結合（試験）で使用されるＣＲＦ受容体は、多種の起源、例えばＣＲＦ受容体を自然に発現している細胞、例えばＩＭＲ３２細胞から、又はクローン化ヒトＣＲＦ受容体を発現している細胞、から得ることができる。
【０１０４】
本発明は、ＣＲＦ受容体の活性を変化させる方法にも関する。この方法は、このような受容体を発現している細胞を有効量の本発明化合物に接触することを含有してなり、ここに於いて、化合物は、インビトロに於いてＣＲＦ受容体を発現している細胞中のＣＲＦに応答するシグナル変換活性を明確に変化させるのに十分な濃度で溶液中に存在している。この目的のための好ましい細胞は、高濃度のＣＲＦ受容体（すなわち、分化したＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞中に見出されるものと細胞当りのＣＲＦ受容体数が同じか高い）を発現しているもので、ＩＭＲ−３２細胞はＣＲＦ受容体の活性を変化させるのに必要な化合物濃度を試験するのに特に好ましい。この方法は、例えばインビトロでＣＲＦ受容体を発現している細胞中のＣＲＦに応答するシグナル変換活性を、変化させるのに十分な量の式Ｉの化合物を投与された患者に於けるように、インビボに於いてＣＲＦ受容体のシグナル変換活性を変化させることを包含する。ＣＲＦ受容体のＣＲＦに応答するシグナル変換活性を変化させるのに十分な化合物の量も、レポーター遺伝子発現の変化をもたらすＣＲＦの細胞表面ＣＲＦ受容体への結合試験のような、ＣＲＦ受容体介在シグナル変換の試験によって測定することができる。
【０１０５】
本発明は、ＣＲＦ受容体調節の応答に関連する障害、例えば摂食障害、うつ病又はストレス、を治療するための包装された医薬組成物にも関する。この包装された医薬組成物は、治療有効量の上記のようなＣＲＦ１受容体調節剤を１つ以上を入れた容器、及び患者に於けるＣＲＦ１受容体調節の応答に関連する障害の治療に用いるための指示書を含有している。
【０１０６】
（化学的な記載及び用語）
本明細書に記載されている化合物は、１又はそれ以上の不斉中心又は平面を有している。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性又はラセミの形態で単離することができる。ラセミ形態（ラセミ体）の光学分割による、不斉合成による、又は光学活性な出発物質から合成することによるような、光学活性の形態を調製する方法が、当該技術分野に於いてよく知られている。ラセミ体の光学分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化、又は例えばキラルなＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような、慣用的な方法によって達成できる。オレフィン、Ｃ＝Ｎの２重結合、その他の幾何異性体も、本明細書に記載されている化合物中に存在していてもよく、このような安定な異性体の全ては本発明内であると意図されている。本発明の化合物のシス及びトランス異性体は、異性体の混合物として又は分離された異性形態として記載され、そして単離することができる。全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）、及びラセミ形態、さらに構造の幾何異性形態も、特定の立体化学又は異性体が特に示されていない限り、包含することを意図されている。
【０１０７】
化合物の構成成分又は式に於いて、可変基が１回以上現れるときは、それぞれの場所でのその定義は、全ての他の場所でのその定義から独立している。従って、例えば、ある基が０〜２個のＲ＊で置換されるように示されているならば、この基は２個までのＲ＊基で置換されていてもよく、それぞれのＲ＊基はＲ＊の定義から独立して選ばれる。また、置換基及び／又は可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみに許容される。
【０１０８】
式Ｉは、式Ｉ、ＩＡ及びＩＩ〜ＸＸＩＩの化合物を包含するが、これらに限定されるものではない。上記で述べたように、多種の式（式Ｉ、ＩＡ、及びＩＩ〜ＸＸＩＩの化合物）の多種の置換基は、「置換されていてもよい」（ここに於いて、多種の置換基は、式Ｉ及びその副式のＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、及び式Ｉ及び副式のような副式で列挙されているような置換基を含む）。
本明細書で用いられている「置換されている（置換された）」という用語は、指定された原子又は基の１以上の何れかの水素原子が、指定原子の通常の価数が過剰にならなく、そして置換が安定な化合物をもたらすという条件下で、指定された置換基の群から選択されたもので置き換わることを意味している。置換基がオキソ（ケト、すなわち、＝Ｏ）のときは、１個の原子上の２個の水素が置き換わる。本発明は本発明化合物に生じる全ての同位体（放射性同位体を含む）を包含するように意図されている。
【０１０９】
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のような置換基が更に置換されるときは、これらは１箇所以上の利用できる位置、具体的には１から３又は４箇所をそこに開示されているような１つ以上の適切な置換基で置換される得る。「置換されている（された）」Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５又は他の基に存在できる適切な基は、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；アジド；アルカノイル（アシル等のようなＣ１−Ｃ６アルカノイル基のような）；カルボキサミド；アルキル基（シクロアルキル基を含み、１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する）；アルケニル及びアルキニル基（１つ以上の不飽和結合及び２から約８個、好ましくは２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する）；１個以上の酸素結合及び１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ；１個以上のチオエーテル結合及び１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するようなものを含有するアルキルチオ基；１個以上のスルフィニル結合及び１から約８個、好ましくは１、２、４、３、５、又は６個の炭素原子を有するようなものを含有するアルキルスルフィニル基；１個以上のスルホニル結合及び１から約８個、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するようなものを含有するアルキルスルホニル基；１個以上のＮ原子及び１から約８個、好ましくは１、２、４、３、５、又は６個の炭素原子を有するようなものを含有するアミノアルキル基；６個又はそれ以上の炭素原子及び１個以上の環を有する炭素環アリール（例えば、それぞれの環が置換又は非置換の芳香族である、フェニル、ビフェニル、ナフチル等）；１から３個の離れた又は縮合した環及び６から約１８個の環員炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルが好ましいアリールアルキル基である）；１から３個の離れた又は縮合した環及び６から約１８個の環員炭素原子を有するアリールオキシ（Ｏ−ベンジルが好ましいアリールオキシ基である）；環当り３から約８個の環員原子及び１個以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を有する１から３個の離れた又は縮合した環を有する、飽和、不飽和、又は芳香族の複素環基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニル；を包含する。このような複素環基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで更に置換されていてもよい。
【０１１０】
本明細書で用いられている「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するように意図されている。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルを包含するが、これに限定されるものではない。好ましいアルキル基はＣ１−Ｃ１０アルキル基である。特に好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、及び３−ペンチルである。本明細書で用いられている用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルは１から４個の炭素原子からなり、シクロプロピル残基を含んでもよい、アルキル基を包含する。適切な例はメチル、エチル、及びシクロプロピルメチルである。
【０１１１】
「炭化水素」という用語は、飽和又は不飽和の分枝鎖及び直鎖の炭化水素基の両方を示す。すなわち、炭化水素基はアルキル、アルケニル又はアルキニルであってよい。炭素原子の数は上で指示されている様に特定できる。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、指定された数の炭素原子を有する、飽和環の基を包含するように意図されている。シクロアルキル基は一般に３個から約８個の環員原子を有することができる。
「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語に於いて、シクロアルキル及びアルキルは上のように定義され、そして結合点はアルキル基上にある。この用語はシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、及びシクロヘキシルメチルを含むが、これに限定されるものではない。
【０１１２】
「アルケニル」は、エテニル及びペンテニルのような、鎖の安定な位置に存在する１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を含有している、直状又は分枝状形態のどちらかの炭化水素鎖を包含するように意図されている。アルケニル基は一般的に２個から約８個の炭化水素、より一般的には２個から約６個の炭素原子を有することができる。
「アルキニル」は、エチニル及びプロピニルのような、鎖の安定な位置に存在する１つ以上の炭素−炭素３重結合を含有している、直状又は分枝状形態のどちらかの炭化水素鎖を包含するように意図されている。アルキニル基は一般的に２個から約８個の炭化水素、より一般的には２個から約６個の炭素原子を有することができる。
炭化水素は、独立して直鎖、分枝鎖又は環状であり、０又は１つ以上の２重又は３重結合を含有している。
【０１１３】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、指定された数の炭素原子を有する、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和炭化水素基を包含するように意図されている。ハロアルキルの例は、モノ、ジ、又はトリフルオロメチル、モノ、ジ、又はトリクロロメチル、モノ、ジ、トリ、テトラ、又はペンタフルオロエチル、及びモノ、ジ、トリ、テトラ、又はペンタクロロエチルを包含するが、これに限定されるものではない。
【０１１４】
「アルコキシ」は、酸素原子を介して付加する指定された数の炭素原子を有する、上で定義されたアルキル基を示す。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシを包含するが、これに限定されるものではない。アルコキシ基は一般的に１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有する。
「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して付加する指定された数の炭素原子を有する、上で定義されたハロアルキル基を示す。
【０１１５】
本明細書で用いられている「アルキルチオ」という用語は、１つ以上のチオエーテル結合及び好ましくは１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有するような基を包含する。
本明細書で用いられている「アルキルスルフィニル」という用語は、１つ以上のスルホキシド（ＳＯ）結合基及び一般的に１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有するような基を包含する。
本明細書で用いられている「アルキルスルホニル」という用語は、１つ以上のスルホニル（ＳＯ２）結合基及び一般的に１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有するような基を包含する。
本明細書で用いられている「アルキルアミノ」という用語は、１つ以上の１級、２級及び／又は３級のアミノ基及び一般的に１個から約８個の炭素原子、より一般的には１個から約６個の炭素原子を有するような基を包含する。
【０１１６】
本明細書で用いられている「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示し；「対イオン」はクロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェート等のような、小さい負に帯電した種を示す。
本明細書で用いられている「炭素環基」は、安定な３から７員の単環系又は２環系の又は７から１３員の単環系又は２環系の基を意味するように意図されており、こらはいずれもが飽和、部分飽和、又は芳香族であってよい。本明細書の他の箇所で例示されているものにものに加え、このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルを包含するが、これに限定されるものではない。
【０１１７】
本明細書で用いられている「複素環基」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる原子を有する１つ以上の環を含有する、環当り３個から約８個の環員原子を有する１個から３個の（好ましくは縮合した）環を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和（芳香族）の基を包含するように意図されている。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロシクアルキル」という用語は、１又はそれ以上の炭素ではない環員原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ等）及び指定された数の炭素原子を有する飽和複素環を示すために用いられる。従って、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキルは、３個及び９個の間の炭素原子及び１個以上の環員ヘテロ原子を有する環状の基である。
【０１１８】
この複素環は、安定な構造をもたらすように、その懸吊基の何れかのヘテロ原子又は炭素原子に付加してもよい。本明細書に記載されている複素環は、安定な構造をもたらすならば、炭素原子又は窒素原子が置換されていてもよい。複素環中の窒素は４級化されていてもよい。
本明細書で用いられている「芳香族複素環系」という用語は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１個から４個のヘテロ原子を含有している、安定な５から７員の単環系又は１０から１４員の２環系の複素環芳香族環系を包含するように意図されている。芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数が、２個以下であることが好ましく、１個以下がより好ましい。
【０１１９】
複素環の例は、本明細書の他の箇所で例示されたものを包含し、更にアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベゾテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロール、ピトール、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを包含するが、これに限定されるものではない。
【０１２０】
好ましい複素環基は、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びイミダゾリルを包含するが、これに限定されるものではない。例えば、上記の複素環を含有する縮合環及びスピロ化合物も包含される。
本明細書で用いられている「炭素環アリール」という用語は、環員原子としてヘテロ原子を有していない、１から３個の離れた又は縮合した環及び６個から約１８個の環員原子を有する基を包含する。特に好ましい炭素環アリール基は、フェニル、及び１−ナフチル及び２−ナフヒルを含むナフチルを包含する。
【０１２１】
本明細書で用いられている「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその非毒性の酸又は塩基の塩に形成されることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を示し、そして更に、このような化合物又は塩の薬学的に許容される溶媒和物を示す。薬学的に許容される塩の例は、アミンのような塩基性の残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；などを包含するが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩及び４級アンモニウム塩を包含する。例えば、通常の非毒性の酸塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここに於いて、ｎは０〜４である）などのような有機酸から製造される塩；を包含する。
【０１２２】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基又は酸残基を含有している親化合物から通常の化学的方法によって製造することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫのヒドロキシド、カーボネート、ビカーボネートなどのような）と反応させるか、あるいはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって製造することができる。このような反応は一般的に水又は有機溶媒中で、又はこの２つの混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒が好ましく、実用的である。追加の適切な塩のリストは例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985）中に見出すことができる。
【０１２３】
「プロドラッグ」は、哺乳類の被験者に投与すると、例えばプロドラッグの代謝の進行によって、式Ｉの化合物になる化合物を包含するように意図されている。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中の官能基（アルコール又はアミノ基のような）の酢酸、ギ酸又は安息香酸エステル誘導体を包含するが、これに限定されるものではない。
【０１２４】
置換基及び／又は可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物又は有用な中間体をもたらす場合のみ許容される。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離、及び引き続く有効な治療剤への製剤化を切り抜けるのに十分頑強である化合物を意味するつもりである。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、ヒト又は非ヒト患者に投与したときに、症状の改善のような治療効果をもたらすのに有効な量を意味し、例えば発病する濃度のＣＲＦに有効に拮抗させる、又はストレス障害、情動障害、不安又はうつ病の症状を治療するのに有効な量である。
【０１２５】
（医薬製剤）
一般式Ｉの化合物は、非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及び賦形剤を含有する単回用量製剤で、経口で、局所的に、経皮で、非経口で、吸入又は噴霧で、経直腸で又は経膣で投与できる。本明細書で用いられる「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、鞘内等の注射又は注入技術を包含する。また、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含有している医薬製剤を提供する。一般式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物は、１つ又はそれ以上の非毒性の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤及び必要により他の活性成分と一緒に存在させることができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用、例えば錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル、に適した形態にすることができる。
【０１２６】
経口使用向きの組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知のいくつかの方法に従って製造することができ、このような組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい製剤を提供ために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤よりなる群から選ばれる１つ以上の物質を含んでいてもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と共に含有している。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は被覆されていなくても、又は消化管で遅延崩壊及び吸収させて長時間にわたる徐放作用を与える公知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用することができる。
【０１２７】
経口使用の製剤は、活性成分を、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性な個体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセル、又は活性成分を、水又は油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブオイルと混合した軟ゼラチンカプセルとしてもよい。
【０１２８】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤との混合物中に、活性成分を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；分散又は湿潤剤 [自然界にあるリン脂質（例えば、レクチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビトール）] である。水性懸濁剤は、１つ又はそれ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような、１つ又はそれ以上の甘味剤も含有することができる。
【０１２９】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油、又はココナッツオイル）又は流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有していてもよい。口当たりのよい経口製剤を得るために、上記のような甘味剤及び着香剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１３０】
水を加えて水性懸濁剤を製造するのに適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又はそれ以上の保存剤との混合物として供与する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記のもので例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤も存在させることができる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態にすることもできる。油層は植物油（例えばオリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱油（例えば流動パラフィン）、又はこれらの混合物である。適切な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レクチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）である。この乳剤は甘味剤及び着香剤を含んでいてもよい。
【０１３２】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖、を用いて製剤化できる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤を含有することもできる。この医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態にすることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる公知の方法によって製剤化することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の注射用に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液としても製剤化することができる。使用できる許容の賦形剤及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張食塩溶液である。また、無菌、不揮発性油を溶剤又は懸濁化媒体として通常に使用される。このために、合成モノ又はジグリセライドを含む無菌不揮発性を使用することができる。また、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の製造に有用である。
【０１３３】
一般式Ｉの化合物は、例えば薬剤の直腸投与用の、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが体温では液体であるので体内で溶解してこの薬剤を放出する、適切な非毒性賦形剤と混合することによって製造することができる。このような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。
【０１３４】
一般式Ｉの化合物は、無菌溶剤中で非経口的に投与することができる。薬剤は用いる溶剤及び濃度に応じて、溶剤中に懸濁又は溶解することができる。効果をあげるために、保存剤、緩衝化剤、又は局所麻酔剤のような補助剤をこの溶剤に存在させることができる。
【０１３５】
１日に体重ｋｇ当り、約０．０５ｍｇから約１００ｍｇ範囲の投与量が、上で示した障害の治療に有用であり、好ましい用量範囲は約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１日に被験者体重ｋｇ当り約０．５〜約５ｍｇである。単回投与形態を製造するために担体物質と混合しうる活性成分の量は、治療する患者及び特定の投与方法によって変化する。単回投与形態は一般に約０．１ｍｇから約７５０ｍｇの活性成分を含有している。
【０１３６】
投与回数も、使用する化合物及び治療する特定の疾患に応じて変化する。しかしながら、多くのＣＮＳ及び胃腸障害の治療のためには、１日４回、好ましくは１日３回、より好ましくは１日２回最も好ましくは１日１回の用法が意図されている。ストレス及びうつ病の治療のためには、１日２又は３回の用法が特に好ましい。
しかしながら、いずれの特定な患者に対する特定な等用量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、及び排泄率、混合薬（すなわち、患者を治療するために用いられる他の薬剤）及び治療している特定の病気の重症度を含む、多くの因子によって決まるであろうということを理解できるであろう。
【０１３７】
本発明の好ましい化合物はいくつかの薬理学的な特性を有し得る。このような特性は、上で検討した好ましい経口用の形態がインビボで、治療有効濃度の化合物を供与できるような、経口バイオアベイラビリティーを含むが、これに限定されるものではない。血液脳関門の貫通はＣＮＳ障害の治療に用いられる多くの化合物には必要であり、一方、末梢障害の治療に用いられる化合物の低い脳中濃度が一般に好ましい。
【０１３８】
これらの望ましい薬理学的な特性を予測するために、試験を行うことができる。バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送を包含する。培養肝細胞に対する毒性は、化合物の毒性を予測するのに用いることができ、非毒性化合物が好ましい。ヒトに於ける、化合物の血液脳関門の透過は、化合物を（例えば静脈内）投与した実験動物に於ける、該化合物の脳中濃度から予測できる。
【０１３９】
血清蛋白との結合率は、アルブミン結合試験から予測できる。このような試験の例は、Ｏｒａｖｃｏｖａら（Jounal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27）による概説中に記載されている。好ましい化合物は、可逆性血清蛋白結合を示す。好ましくはこの結合が９９％以下であり、より好ましくは９５％以下であり、更に好ましくは９０％以下であり、そして最も好ましくは８０％以下である。
【０１４０】
投与回数は一般に、化合物のインビトロ半減期に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127）に記載されているような、ミクロソーマル半減期のインビトロ試験から予測できる。好ましい半減期は、好ましい投与回数を可能にさせるようなものである。
【０１４１】
前述のように、本発明の好ましい化合物は、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験、好ましくは以下の実施例５１に記載されているような試験に於いて、優れた活性を示す。本明細書に於ける「標準インビトロ受容体結合試験」への言及は、以下の実施例５１で明確にされている手順のような手順を参照するように意図されている。本発明の一般的に好ましい化合物は、以下の実施例５１で例示されているているような、このように特定された標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験に於いて、約１マイクロモル以下のＩＣ５０値（最大半量阻害濃度）を、より好ましくは約１００ナノモル以下のＩＣ５０値を、又は更に好ましくは約１０ナノモル以下の又はさらに１ナノモル以下のＩＣ５０値を有している。
（実施例）
【０１４２】
（化合物の調製）
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野で公知の合成方法、又は当業者によって評価されているようなこれらの変法と共に用いて合成することができる。好ましい方法は以下に記載されている方法であるが、これに限定されるものではない。以下に引用されているそれぞれの引例は、参照により本明細書に取り込まれている。本発明化合物の好ましい製造方法は、スキームＩに記載されているようモノであるが、これに限定されるものではない。当業者は、本発明の範囲内の化合物を製造するために、出発物質を換えることができ、そして追加の工程を用いることを認識できるであろう。
【０１４３】
【化０３４】
2007504271.tif 000020
【０１４４】
【化０３５】
2007504271.tif 000021
【０１４５】
【化０３６】
2007504271.tif 000022
【０１４６】
【化０３７】
2007504271.tif 000023
【０１４７】
【化０３８】
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【０１４８】
【化０３９】
2007504271.tif 000025
【０１４９】
【化０４０】
2007504271.tif 000026
【０１５０】
（本発明の例示化合物）
以下のＲ２１−マトリックス、Ｒ２２−マトリックス、Ｈｅｔ−マトリックス、及びＡｒ−マトリックスは、上記の反応スキームＩ〜ＶＩＩで示されている方法によって調製される多くの本発明化合物を説明している。化合物は、Ｒ２１−マトリックス又はＲ２２−マトリックスからの何れかの成分を、Ｈｅｔ−マトリックスからの何れかの成分と結合して、Ｒ２１−Ｈｅｔ又はＲ２２−Ｈｅｔ部分を形成し、次いでこの部分をＡｒ−マトリックスからの何れかの成分と結合して、形成することで、本発明の化合物を形成する。例えば、Ｒ２１−マトリックスからの成分１０１とＨｅｔ−マトリックスからの成分４０８を結合すると、部分１０１４０８が得られる。次いでこの部分をＡｒ−マトリックスからの成分５０４と結合すると、本発明の化合物、化合物１０１４０８５０４である、３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−フロ［２，３−ｂ］ピラジンが形成される。
【０１５１】
【化０４１】
2007504271.tif 000027
【０１５２】
【表３】
2007504271.tif 000028
【０１５３】
【表４】
2007504271.tif 000029
【０１５４】
【表５】
2007504271.tif 000030
2007504271.tif 000031
【０１５５】
【表６】
2007504271.tif 000032
2007504271.tif 000033
2007504271.tif 000034
【０１５６】
【表７】
2007504271.tif 000035
2007504271.tif 000036
2007504271.tif 000037
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【０１５７】
以下に記載されている全ての化合物は、少なくとも１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳで特定されている。以下に示す化合物について、次のＬＣＭＳ方法のうちの１つを用いた。
方法１．
ＨＰＬＣ測定器：
分析は、Ｗａｔｅｒｓ６００シリーズポンプ（Waters Corp.）、Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオードアレー検出器及びＧｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー（Gilson Inc.）を用いて実施する。データは、ＯｐｅｎＬｙｎｘプロセシングによって、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアーを用いて収集する。
ＨＰＬＣ条件：
４．６ｘ５０ｍｍ、ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５ｍｍカラム（Waters Corp.）；ＵＶ１０  ｓｐｅｃｔｒａ／ｓｅｃ、２２０、２５４ｎｍ；流速  ４．０ｍＬ／ｍｉｎ；注入容量、１−１０μｌ；
【０１５８】
グラディエント条件：
移動相Ａ；水９５％、メタノール５％にギ酸０．０５％を添加、
移動相Ｂ；メタノール９５％、水５％にギ酸０．０２５％を添加。
グラディエント：    時間  （分）        ％Ｂ
０                  ５
０．０１            ５
１．０              １００
２．０              １００
２．１              ５
【０１５９】
ＭＳ測定器：
ＬＣ−ＭＳ実験はＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ ＩＩマスペクトルメータを用いて実施する。
ＭＳ条件：
エレクトロスプレー陽イオン化；キャピラリー電圧  ３．５ｋＶ；コーン電圧 ３０Ｖ；デソルベーション及びイオン源温度 それぞれ２５０℃及び１００℃；質量範囲 １２０〜８００；スキャン時間  ０．５秒、そしてスキャン間ディレイ時間  ０．１分。
【０１６０】
方法２．
フローインジェクション条件：
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＨＰＬＣシステム（Ｓｅｒｉｅｓ２００のオートサンプラーを備えた、ｔｏｗＳｅｒｉｅｓ２００のマイクロＬＣポンプ、ポンプＡ及びポンプＢ）をフローインジェクションを実施するために用いる。移動相は、メターノール８５％（ポンプＢ）及び水１５％（ポンプＡ）の組み合わせである。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎで、注入容量は１３μＬである。
ＭＳ測定器：
ＬＣ−ＭＳ実験は、Ｓｃｉｅｘ １５０ＭＡマススペクトルメータを用いて実施する。
【０１６１】
ＭＳ条件：
イオン源は、Ｈｅａｔｅｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（大気圧化学イオン化）である。質量範囲は１００〜１０００ａｍｕである。陽イオン法及び陰イオン法の両方を行う。陽イオン法には、ネブラーザー電流が２．０ｍＡで、温度が３５０℃である。ネブライザーガスが１０で、カーテンガスが１２である。デクラスタリングポテンシャルが３０Ｖである。フォーカッシングポテンシャルが２００Ｖで、エントランスポテンシャルが、−１０Ｖである。陰イオン法には、ネブライザー電流が、−２．０ｍＡで、温度が３５０℃である。ネブライザーガスが１０で、カーテンガスが１２である。デクラスタリングポテンシャルが、−３．０Ｖである。フォーカッシングポテンシャルが、−２００Ｖで、エントランスポテンシャルが１０Ｖである。
【０１６２】
方法３.
ＨＰＬＣ測定器：
ＨＰ１１００ポンプ、ＨＰ１１００ＵＶ検出器（２００ｎｍで）、ＨＴＳ／ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）、Ｍｉｃｒｏｍａｓ Ｍａによってデータを収集。
ＨＰＬＣ条件：
Ｓｙｎｅｒｇｉ ２Ｕ ＨＹＤＲＯ−ＲＰ ２０ｘ４０ｍｍカラム、流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ、注入容量 ５μＬ。
グラディエント条件
０．１％ギ酸の水性アセトニトリル溶液（１０〜９０％アセトニトリル水溶液）で３分、次いで１００％アセトニトリルで５分で終了。
ＭＳ測定器具：
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ−ＴＯＦ ＭＳ
ＭＳ条件：
スキャン ｍ／ｚ １００〜１２００、キャピラリー電圧 ３０００Ｖ、コーン電圧 ２５Ｖ、デソルベーション温度 ２００℃ 及びイオン源温度 １００℃。
【実施例１】
【０１６３】
（ボロン酸中間体の製造）
ａ．  ２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリジン−５−ボロン酸の合成
【０１６４】
【化０４２】
2007504271.tif 000039
【０１６５】
工程Ａ
４−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Walters and Shay, Tetrahedron Letters 36 (1995), 7575）のメチレンクロライド（３０ｍＬ）溶液を撹拌して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．９ｇ）次いでトリエチルアミン（８．４ｇ）を０℃で加える。反応混合物を２０分撹拌し、次いで室温まで温めておく。揮発成分を真空下で蒸発し、次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水溶液で順次洗浄する。有機層を分離し、乾燥して、真空下で蒸発すると、トリフルオロメタンスルホン酸の４−メトキシピリジン−２−イルエステルが得られる。これを更に生成することなく次の工程で用いる。
【０１６６】
工程Ｂ
トリフルオロメタンスルホン酸の４−メトキシピリジン−２−イルエステル（０．５ｇ）及びジメチルアミン（２．４ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶解して、４０℃で一晩加温する。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加えて、食塩水溶液で洗浄する。有機層を分離し、乾燥して、真空下で蒸発する。シリカゲルで精製すると、（４−メトキシピリジン−２−イル）ジメチルアミンが得られる。これを更に生成することなく次の工程で用いる。
【０１６７】
工程Ｃ
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７５ｇ）を（４−メトキシピリジン−２−イル）ジメチルアミン（１．５ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に０℃で、分割して加える。３０分後に水（４ｍＬ）を反応混合物に加えて、塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機層を分離し、乾燥して真空下で蒸発する。シリカゲルで精製すると、（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）ジメチルアミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．２０ｍｉｎ  ｍ／ｚ２３１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
工程Ｄ
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液を２．６８ｍＬ）及びトルエン（７．４ｍＬ）の混合物に−６５℃で、トルエン（４ｍＬ）中の（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）ジメチルアミン（０．９ｇ）を滴下する。反応混合物を冷却下で３０分間撹拌して、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）を加え、そして更に１５分間撹拌を続ける。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（１．５ｇ）をゆっくり加えて、撹拌を４５分間続ける。次いで、反応混合物を室温まで一晩温めておいて、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加える。水層を分離して、有機層を１ＮのＨＣｌ及び水で順次洗浄する。合わせた水層を固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に調整して、１：１のＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出する。有機層を分離し、乾燥して、真空下で蒸発すると、２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリジン−５−ボロン酸が得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．５６ｍｉｎ  ｍ／ｚ１９７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ．  ２−（ジエチルアミノ）−４−エチルピリジン−５−ボロン酸の合成
【０１６９】
【化０４３】
2007504271.tif 000040
【０１７０】
工程Ａ
２−アミノ−４−エチルピリジン（４．７０ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解する。アセトアルデヒド（８．６０ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（２４，６ｇ）を加える。１時間後、反応物を水（３００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の混合物に中に注ぐ。ＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗製混合物が得られる。このものを更に精製せずに工程Ｂで用いる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
工程Ｂ
工程Ａからの粗製混合物をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。ＮＢＳ（６．５０ｇ、３回に分けて）を加えて、１５分間撹拌する。淡黄色溶液を水（５００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に中に注ぐ。ＤＣＭ（１５０ｍＬｘ３）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗製混合物が得られる。このものをシリカゲルで精製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
工程Ｃ
ｔ−ＢｕＬｉ（５０．１ｍＬ、１．７Ｎのペンタン溶液）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に７８℃で溶解する。精製した工程Ｂからの物質（７．３１ｇ、ＴＨＦ３０ｍＬ中）をゆっくり加えた後、７８℃で１５分間撹拌する。未反応の臭化物をＬＣＭＳでチェックして、ホウ酸トリイソプロピル（２６．２ｍＬ）を加えて、反応混合物を一晩室温まで温める。黄色溶液を水（１０００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に中に注ぐ。ＤＣＭ（３００ｍＬｘ３）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥すると、高純度の粗製物が得られる。このものはパラジウム介在カップリングに直接用いる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２２３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ジメチルアミノ）−４−エチルピリジン−５−ボロン酸（ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５．０９（Ｍ＋Ｈ）＋）及び２−（エチル−メチル−アミノ）−４−エチルピリジン−５−ボロン酸（ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋）を同様に調製する。
【０１７３】
ｃ．  ２−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−ボロン酸の合成
【０１７４】
【化０４４】
2007504271.tif 000041
【０１７５】
工程Ａ
Ｆｒｕｓｔｎｅｒら（JACS 124(2002)13856）の方法に従い、２−クロロ−６−メトキシピリジン（１００ｇ）をＴＨＦ（２３００ｍＬ）及びＮＭＰ（３３５ｍＬ）の混合物中、−３０℃で撹拌する。Ｆｅ（ａｃａｃ）３（１４．８ｇ）、次いで塩化イソプロピルマグネシウム（４９０ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液）を加える。反応混合物を１時間かけて０℃に温めて、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ）を加える。水層を分離して、有機層を水（１０００ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を減圧下で蒸発すると、２−イソプロピル−６−メトキシピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．９５ｍｉｎ  ｍ／ｚ １５２．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
工程Ｂ
２−イソプロピル−６−メトキシピリジン（１９１．４ｇ）及びＴＭＥＤＡ（１４６．３ｇ）をジエチルエーテル（１５６５ｍＬ）に溶解して、−６０℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（７６０ｍＬ、２Ｍ）を１０分間かけて加えて、反応混合物を３時間半かけて室温まで温める。反応混合物を再び−６０℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（４７６．２ｇ）を加えて、撹拌を２４時間続ける。次いで、３ＭのＨＣｌ（５１０ｍＬ）、次いで水（２５００ｍＬ）を加える。水層を分離して、有機層を５％のＮａＣｌ水溶液（１５００ｍＬ）で３回洗浄する。この４つの水層をジエチルエーテル（２０００ｍＬ）で抽出して、合わせた抽出液を真空下で濃縮すると、２−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−ボロン酸が得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．８０ｍｉｎ  ｍ／ｚ １９６．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
ｄ．  ２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸の合成
【０１７８】
【化０４５】
2007504271.tif 000042
【０１７９】
工程Ａ
３−トリフルオロメトキシフェノール（２５６．４２ｇ）をジクロロメタン（２０００ｍＬに溶解して、窒素雰囲気下で５〜１０℃に冷却する。臭素（２４１．６ｇ）を２時間かけて滴下し、温度を５〜１０℃の間に保持して、冷却浴を除去する。水（１０００ｍＬ）を加えて、混合物を１０分間撹拌して分離する。有機層（５００ｍＬ）に更に水、次いで粉末状の炭酸ナトリウム（１０〜１２ｇ）をｐＨが１０〜１１になるまで加える。有機層を再び分離し、乾燥して真空下で濃縮する。蒸留すると、２−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェノールが得られ、このものを更に精製せずに次の工程で使用する。
【０１８０】
工程Ｂ
トルエン（２６００ｍＬ）に溶解した２−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェノー（４７９ｇ）に、１〜１０℃で水（４００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８０ｇ）を加える。反応混合物を２０分間撹拌した後、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２４ｇ）を加える。硫酸ジメチル（２３９．３ｇ）を４つに分割し、内温を１２〜１５℃付近に保持して、３０分毎に１部分を加える。反応混合物を一晩この温度で撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）を加えて、有機層を分離する。これを水（６００ｍＬ）及び食塩水（６００ｍＬ）で順次洗浄して、乾燥及び蒸発すると、３−トリフルオロメトキシアニソールが得られ、このものを更に精製せずに次の工程で使用する。
【０１８１】
工程Ｃ
ｎ−ブチルリチウム（１５６ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を、窒素雰囲気下で、温度を−７７℃〜−６７℃の間に保持して、ＴＨＦ（８００ｍＬ）に５分間かけて加える。温度を−７６．０℃〜−６２℃の間に保持して、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（１００ｇ）を１０分間かけて加える。−７６．３℃と〜−６３．２℃の温度で、ボロン酸トリメチル（５３．８ｇ）を１０分間かけて加える。１時間後、２Ｎの塩酸（２００ｍＬ）を加えてｐＨ１にする。混合物を室温まで温め、有機層を分離して、真空下で濃縮すると、粗製の２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸が得られる。この固体を沸騰しているｎ−ヘキサンで処理すると、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｂｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、  Ｒｔ２．８７ｍｉｎ  ｍ／ｚ２８１．０２（Ｍ+ＨＣＯＯ）
【０１８２】
ｅ．  ２−エチル−６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸の合成
【０１８３】
【化０４６】
2007504271.tif 000043
【０１８４】
工程Ａ
市販の２−クロロ−６−メトキシピリジンを対応する２−イソプロピル−６−メトキシピリジンについて記載したようにして、エチル化合物に変換する。
【０１８５】
工程Ｂ
工程Ａの粗製混合物（３０．１ｇ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解して、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．０−１．２当量、少量ずつ）で処理する。ＴＬＣ監視が出発物質の完全変換を示したら、ヒダントインの添加を中止して、混合物を水（１Ｌ）中に入れる。ＤＣＭ（３００ｍＬｘ３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルで精製すると、臭化物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
工程Ｃ
この臭化物を、前述の２−ジエチルアミノ−４−エチル−５−ピリジンボロン酸の合成に従い、ホウ酸メチルを求電子試薬として用い、対応するボロン酸に変換する。得られる粗製の物質は純度が良いので、パラジウム介在カップリングに直接使用することができる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
ｆ．  ３−イソプロピル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［３,２−ｂ］ピリジン ６−ボロン酸の合成
【０１８８】
【化０４７】
2007504271.tif 000044
【０１８９】
工程Ａ
市販の２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（９．４１ｇ）及び臭化３，３−ジメチルアリル（９．６７ｇ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（１７．９ｇ）を加えた後、混合物を９０分間還流して、水（３００ｍＬ）に注ぐ。ＤＣＭ（２００ｍＬｘ４）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥してシリカゲルで精製すると、アリルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
工程Ｂ
工程Ａのエステル（９６０ｍｇ）、トリブチルスズ水和物（１．２８ｇ）、及びＡＢＩＮ（２１８ｍｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解して、９５℃で２６時間撹拌する。得られる混合物を水（３００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）に注ぐ。ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥してシリカゲルで精製すると、環状エーテル化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １６４．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
工程Ｃ
工程Ｂの環状エーテル（５２４ｍｇ）を濃硫酸（５ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。発煙硝酸（１．２５ｍＬ）をゆっくり加えた後、反応混合物を２時間撹拌して、３０ｍｌの氷の上に注ぐ。得られる懸濁液を１０ＮのＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＝１０）にして、次いでＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥してシリカゲルで精製すると、目的のニトロ化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
工程Ｄ
工程Ｃのニトロ化合物（６２２ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、９０分間水素雰囲気（常圧）を保って、還元を行う。セライト（１０ｇ）でろ過して、濃縮すると、工程Ｅで直接使用される粗製混合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７９．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
工程Ｅ
工程Ｄの粗製混合物（４５９ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却すると、半凍結混合物が得られる。臭素（０．１３９ｍＬ）をゆっくり加え、反応物を更に５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及び１Ｎの硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぐ。ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥してシリカゲルで精製すると、臭化物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
工程Ｆ
工程Ｅのアミノ臭化物（５００ｍｇ）を硫酸のメタノール溶液（１０ｍＬ、１５％硫酸）に溶解して、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（２６８ｍｇ）を加えた後、この溶液を１６時間室温に温めておく。飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注いだ後、水層をＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、メトキシ臭化物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２．００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
工程Ｇ
この臭化物を、前述の２−ジエチルアミノ−４−エチル−５−ピリジンボロン酸の合成に従い、ホウ酸メチルを求電子試薬として用い、対応するボロン酸に変換する。得られる粗製の物質は純度が良いので、パラジウム介在カップリングに直接使用することができる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
ｇ．  ２−エトキシ−６−エチル−５−メタンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの合成
【０１９７】
【化０４８】
2007504271.tif 000045
【０１９８】
工程Ａ
６−エチル−ピリジン−２−イルアミン（１８．８ｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の混合物に、ＮＢＳ（５５．３２ｇ）を少しずつ加える。添加後、得られる混合物を室温で１０分間撹拌した後、水及び食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、蒸発してカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／１）で精製すると、目的生成物３，５−ジブロモ−６−エチル−ピリジン−２−イルアミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
工程Ｂ
３，５−ジブロモ−６−エチル−ピリジン−２−イルアミン（３７．５ｇ）を無水ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に溶解して、混合物をＮ２で２分間脱ガスした後、メチルスルホン酸ナトリウム（１９．５ｇ）、（ＣｕＯＴｆ）２．Ｐｈ．Ｈ（３．９ｇ）及びトランス−１，２−シクロヘキサン−ジアミン（３．０６ｇ）を加える。１１０℃で２０時間撹拌した後、得られる混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ４）で抽出し、食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、目的生成物３−ブロモ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
工程Ｃ
３−ブロモ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミン（７．８８ｇ）を１７５ｍｌのＨ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ（１：６の比）に溶解して、混合物を０℃に冷却する。ＮａＮＯ２（４．１ｇ）のＨ２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を内温を５℃以下に保ってゆっくり加えた後、混合物を０℃と室温の間で一晩撹拌する。ろ過してから水（５０ｍｌ）で洗浄すると、目的生成物、３−ブロモ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン−２−オールが採取される。この粗生成物は更に精製せずに次の工程で使用する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
工程Ｄ
３−ブロモ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン−２−オール（１５．８４ｇ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を０℃に冷却して、Ｋ２ＣＯ３（１１．７１ｇ）次いでヨウ化エチル（１１．３ｍｌ）を加える。得られる混合物を０℃から室温で一晩撹拌する。反応が完結した後、水を加えて、得られる混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。カラムクロマトグラフィーの後に、純粋な生成物、３−ブロモ−２−エトキシ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２．１（Ｍ＋Ｈ−Ｅｔ）＋
【０２０２】
工程Ｅ
３−ブロモ−６−エトキシ−６−エチル−５−メタンスルホニル−ピリジン（４００ｍｇ）とＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物に、ビス（ピナコラート）ジボラン（３９６ｍｇ）、ＫＯＡｃ（３８２ｍｇ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４９ｍｇ）を加えて、得られる混合物を９０℃で一晩撹拌する。反応が完結した後、混合物を水に注いで、酢酸エチル（４０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で精製すると、純粋な生成物、２−エトキシ−６−エチル−５−メタンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
ｈ．  ５−エチル−３−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジンの合成
【０２０４】
【化０４９】
2007504271.tif 000046
【０２０５】
工程Ａ
２−アミノ−６−エチル−ピリジン（５０ｇ）のクロロホルム（２５０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（７３ｇ）を０℃で３０分間かけて加える。混合物をさらに３０分間撹拌して、直接シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、５−ブロモ−６−エチル−ピリジン−２−イルアミンが白色の固体として得られる。
Ｒｆ値：０．３４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）
【０２０６】
工程Ｂ
５−ブロモ−６−エチル−ピリジン−２−イルアミン（３４ｇ）を濃硫酸（１１０ｍＬ）に１０℃以下で加える。混合物を撹拌して、これにＨＮＯ３（８．２ｍＬ）を１５℃以下で４０分間かけて加える。混合物を０℃で１時間、室温で１時間、そして最後に５０℃で１時間撹拌する。混合物を氷水に注いで、５０％のＮａＯＨで塩基性にする。ろ過して黄色の結晶を採取し、これを水で洗浄して、減圧下で乾燥すると、５−ブロモ−６−エチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンが得られる。
Ｒｆ値：０．５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）
【０２０７】
工程Ｃ
５−ブロモ−６−エチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（５ｇ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に、４８％のＨＢｒ（２０ｍＬ）を１０℃以下で加える。臭素（２．９２ｍＬ）をこの混合物に１０℃以下で１５分間以上かけて加える。０℃でＮａＮＯ２の水溶液（３．６５ｇ、１５ｍＬ）を加えるが、１５℃以下に抑えて２０分間以上かけて加える。混合物を０℃で３０分間、そして室温で１時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨで中和して、ＤＣＭで抽出する。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮すると、２，５−ジブロモ−６−エチル−３−ニトロ−ピリジンが黄色油状物として得られる。
Ｒｆ値：０．７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）
【０２０８】
工程Ｄ
２，５−ジブロモ−６−エチル−３−ニトロ−ピリジン（２０ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液を撹拌して、イソプロピルアミン（２５ｍＬ）の水（６０ｍｌ）溶液を０℃で加える。混合物を０℃で１０分間、そして室温で２時間撹拌する。生成した赤黄色の結晶をろ取して、水で洗浄する。湿った結晶をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去すると、（５−ブロモ−６−エチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−イソプロピル−アミンが赤黄色の固体として得られる。
Ｒｆ値：０．７７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）
【０２０９】
工程Ｅ
（５−ブロモ−６−エチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−イソプロピル−アミン（１ｇ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．０５ｍＬ）、水（１ｍＬ）及び還元鉄（３ｇ）を室温で加える。混合物を９０分間還流する。還元鉄をろ去して、ＥｔＯＨで洗浄する。合わせたろ液を減圧下で濃縮する。残渣に水を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると、５−ブロモ−６−エチル−Ｎ＊２＊−イソプロピル−ピリジン−２，３−ジアミンが粘性物質として得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２０ｍｉｎ、  ｍ／ｚ  ２５８．０５／２６０．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
工程Ｆ
５−ブロモ−６−エチル−Ｎ＊２＊−イソプロピル−ピリジン−２，３−ジアミン（１ｇ）を酢酸ジエトキシメチル（４ｍＬ）に溶解して、１２０℃で９０分間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を直接シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、６−ブロモ−５−エチル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジンが無色油状物として得られる。
Ｒｆ値：０．３２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）
【０２１１】
工程Ｇ
６−ブロモ−５−エチル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（５９ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、ビス（ピノコラート）ジボラン（６９ｍｇ）、ＫＯＡｃ（６５ｍｇ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ錯体（９ｍｇ）を室温で加える。混合物を９０℃で２０時間撹拌すると、５−エチル−３−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジンが得られる。このものはカップリングに使用することができる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．６６ｍｉｎ、  ｍ／ｚ  ３１６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
ｉ．  ６−エチル−４−イソプロピル−２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボラン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オンの合成
【０２１３】
【化０５０】
2007504271.tif 000047
【０２１４】
工程Ａ
５−ブロモ−６−エチル−Ｎ＊２＊−イソプロピル−ピリジン−２，３−ジアミン（２．３８ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ピルビン酸エチル（２．０５ｍＬ）を室温で加える。混合物を１８時間還流し、水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、７−ブロモ−６−エチル−４−イソプロピル−２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オンが白色の結晶として得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．７４ｍｉｎ、  ｍ／ｚ  ３１０．０２／３１２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
工程Ｂ
７−ブロモ−６−エチル−４−イソプロピル−２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン（０．２ｇ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、ビス（ピノコラート）ジボラン（０．２ｇ）、ＫＯＡｃ（０．１９ｇ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ錯体（２９ｍｇ）を室温で加える。混合物を９０℃で２０時間撹拌すると、６−エチル−４−イソプロピル−２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１,３、２］ジオキソボラン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オンが得られる。このものはカップリングに使用することができる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．８０ｍｉｎ、  ｍ／ｚ  ３５８．２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２】
【０２１６】
５−（１−エチル−プロピル）−２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０２１７】
【化０５１】
2007504271.tif 000048
【０２１８】
工程Ａ
前記の２−ブロモ−３−メチル−５−イソペンチルアミノピラジン（８７０ｍｇ）及び文献公知の２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（７９６ｍｇ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）に溶解する。脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９０ｍｇ）を加える。２回目の脱ガスを行った後、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液（６．７４ｍＬ）を加えて、反応液を８０℃で６時間加熱する。次いで、帯黄色の混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、目的のカップリング生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
工程Ｂ
工程Ａの生成物（２０５ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解して、ＮＢＳ（９９ｍｇ）を加える。１０分間撹拌した後、帯黄色の混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、目的の臭化物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
工程Ｃ
工程Ｂの臭化物（１７３ｍｇ）及び臭化アリル（０．３３ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を加えて反応液を室温で１０分間撹拌する。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）に注いで、エチルエーテル（１００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルで精製すると、目的のアリル化アミノ−化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
工程Ｄ
工程Ｃのアリル化合物（１３８ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９１ｍｇ）、酢酸パラジウム（６．４ｍｇ）、及び炭酸カリウム（１１７ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解する。８０℃で９０分間加熱した後、混合物を工程Ｃに従って処理する。最後に、シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３】
【０２２２】
｛５−［３−クロロ−５−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−エチル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミンの合成
【０２２３】
【化０５２】
2007504271.tif 000049
【０２２４】
工程Ａ
前記の２−クロロ−６−イソペンチルアミノピラジン（２５．１ｇ）をクロロホルム（４５０ｍＬ）に溶解して、ＮＢＳ（４７．１ｇ）を加える。３０分間撹拌した後、帯黄色の混合物を水（４００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗製物質を更に精製せずに工程Ｂへ移行する。
Ｒｆ値：０．５７（ヘキサン／酢酸エチル：１０／１）
【０２２５】
工程Ｂ
工程Ａの粗製物質（２８．３７ｍｇ）及び臭化アリル（２０．６ｍＬ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解する。水素化ナトリウム（４．７６ｇ）を少しずつ加えて、反応混合物を室温で５時間撹拌する。混合物を水（５００ｍＬ）に注いで、酢酸エチル／へキサン（１／２０、３００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルで精製すると、目的のアリル化生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５．８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
工程Ｃ
工程Ｂのアリル化化合物（２３．３６ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１９．００ｇ）、酢酸パラジウム（１．３２ｇ）、及び炭酸カリウム（２４．８ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解する。８０℃で２０分間加熱した後、混合物を水（５００ｍＬ）に注いで、酢酸エチル／へキサン（１／４、３００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルで精製すると、ヘック生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
工程Ｄ
工程Ｃのヘック生成物（１．５ｇ）及び前記の２−ジメチルアミノ−４−エチル−５−ピリジンボロン酸（１．３８ｇ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）に溶解する。脱ガスを行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５０ｍｇ）を加える。２回目の脱ガスを行った後、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液（９．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。帯黄色の混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
【０２２８】
３−クロロ−５−（１−エチル−プロピル）−２−（３−イソプロピル−５−メトキシ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０２２９】
【化０５３】
2007504271.tif 000050
【０２３０】
工程Ａ
前記の臭化物（８５ｍｇ）及びこれも前記のピリジンボロン酸（６４ｍｇ）をＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解する。脱ガスを行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ）を加える。２回目の脱ガスを行った後、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液（０．５４ｍＬ）を加えて、反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。帯黄色の混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、目的のカップリング生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
工程Ｂ
工程Ａのスズキ生成物（５２ｍｇ）及びＤＤＱ（４１ｍｇ）をベンゼン（５ｍＬ）に溶解して、８０℃で３時間加熱する。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５】
【０２３２】
（Ｓ）−３−クロロ−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び（Ｓ）−３−エチル−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０２３３】
【化０５４】
2007504271.tif 000051
【０２３４】
工程Ａ
２，６−ジクロロピラジン（１１．７ｇ）、（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（７ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で１０５℃に２日間加熱する。混合物を蒸発し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄して、乾燥する。蒸発すると、２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
工程Ｂ
２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジン（８．３ｇ）をＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）に溶解する。ＮＢＳ（７．３３ｇ）を加えて、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌する。引き続き、粗製の混合物を蒸発し、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：４、５００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、３−ブロモ−２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０．２、２８２．２及び２８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
工程Ｃ
３−ブロモ−２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジン（１０．７ｇ）及び２−メトキシ−６−イソプロピル−３−ピリジンボロン酸（９．７ｇ）をＤＭＥ（２５０ｍＬ）に溶解する。１０分間脱ガスを行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｇ）を加えて、１分間脱ガスを行う。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（７６ｍＬ）を加えてから、反応混合物を９０℃で１２時間加熱する。引き続き、粗製混合物を水（８００ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１、２５０ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、３−｛２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジン−３−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．３及び３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
工程Ｄ
３−｛２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジン−３−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジン（４．８５ｇ）をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）に溶解する。ＮＢＳ（２．４６ｇ）を加えてから、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌する。引き続き、粗製の混合物を蒸発し、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：４、２５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、  ３−｛５−ブロモ−２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジン−３−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．２、４３１．２及び４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
工程Ｅ
３−｛５−ブロモ−２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジン−３−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジン（４．３ｇ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（６０％、０．８ｇ）を加えてから、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌して、臭化アリル（１．７ｍＬ）を加える。反応混合物を２５℃で２時間撹拌する。引き続き、粗製混合物を水（２５０ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：４、２５０ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、３−｛５−ブロモ−２−クロロ−６−［（Ｓ）−Ｎ−アリル−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジン−３−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．３、４７１．３及び４７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
工程Ｆ
３−｛５−ブロモ−２−クロロ−６−［（Ｓ）−Ｎ−アリル−１−メトキシ−２−プロピル］アミノピラジン−３−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジン（４．６ｇ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解する。１０分間脱ガスを行った後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２５ｍｇ）を加えて、１分間脱ガスを行う。炭酸カリウム（４．１ｇ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４．０ｇ）を加えた後、反応混合物を９０℃で１時間加熱する。引き続き、粗製混合物を水（５００ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：２、１５０ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、（Ｓ）−３−クロロ−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．４及び３９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
工程Ｇ
（Ｓ）−３−クロロ−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４００ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解する。１０分間脱ガスを行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）を加えて、１分間脱ガスを行う。トリエチルボラン（１Ｎのヘキサン溶液、３ｍＬ）及び１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えてから、反応混合物を１１０℃で３６時間加熱する。引き続き、粗製混合物を水（１０ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：３、２５ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、（Ｓ）−３−エチル−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６】
【０２４１】
メタンスルホン酸の２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチルエステル、３−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−オキサゾリジン−２−オン、｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−アミン、Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステル、及び（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシメチル−プロピル−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０２４２】
【化０５５】
2007504271.tif 000052
【０２４３】
工程Ａ
２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブタン−１−オール（２７５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解する。ＭｓＣｌ（（０．０７ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ）を室温で加えて、混合物を１時間撹拌する。混合物を蒸発して、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄して、乾燥する。蒸発すると、メタンスルホンアミドが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
工程Ｂ
２−オキサゾリドン（２６ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（１２ｍｇ、６０％）を室温で加えて、混合物を８５℃で１０分間撹拌する。工程Ａからのメタンスルホン酸（３５ｍｇ）を加えてから、反応混合物を８５℃で３時間加熱する。引き続き、混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。蒸発して、シリカゲルで精製すると、３−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−オキサゾリジン−２−オンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
工程Ｃ
工程Ａからの上記メタンスルホネート（１２０ｍｇ）、ＬｉＩ（１５０ｍｇ）及びメチルアミン（７ＭのＮＭＰ溶液、２ｍＬ）を９０℃で４時間加熱する。引き続き、粗製の混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
工程Ｄ
｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−アミン（３０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解する。塩化アセチル（０．０１７ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．０３３ｍＬ）を加える。得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌する。引き続き、粗製の混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】
工程Ｅ
｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−アミン（２０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解する。塩化メタンスルホニル（０．００８ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．０２１ｍＬ）を加える。得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌する。引き続き、粗製の混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
工程Ｆ
｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−アミン（２０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解する。クロロギ酸メチル（０．０１２ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．０１３ｍＬ）を加える。得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌する。引き続き、粗製の混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、｛２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
工程Ｇ
２−［（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブタン−１−オール（４０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（６０％、７ｍｇ）を加え、続いてＣＨ３Ｉ（０．０２ｍＬ）を室温で加えて、混合物を１時間撹拌する。混合物を蒸発し、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄して乾燥する。蒸発すると、（Ｓ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシメチルプロピル−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例７】
【０２５０】
（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５−（１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ジエチル−｛２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−アミン、（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、酢酸２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチルエステル、及びジメチルカルバミン酸２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチルエステルの合成
【０２５１】
【化０５６】
2007504271.tif 000053
【０２５２】
工程Ａ
２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブタン−１−オール（２７５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解する。ＭｓＣｌ（０．０７ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ）を室温で加えて、混合物を１時間撹拌する。混合物を蒸発して、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄して乾燥する。蒸発すると、メタンスルホネートが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
工程Ｂ
上記のメタンスルホネート（９５ｍｇ）、ＬｉＩ（５０ｍｇ）及びモルホリン（０．３５ｍＬ）を９０℃で４時間加熱する。引き続いて、粗製の混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで乾燥すると、（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５−（１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
工程Ｃ
上記のメタンスルホネート（１１５ｍｇ）、ＬｉＩ（５０ｍｇ）及びジエチルアミン（０．５ｍＬ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で、９０℃で４時間加熱する。引き続いて、粗製の混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで乾燥すると、ジエチル−｛２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチル｝−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
工程Ｄ
２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブタン−１−オール（１８５ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（６０％、４０ｍｇ）、次いでＣＨ３Ｉ（０．１ｍＬ）を室温で加えて、得られる混合物を１時間撹拌する。混合物を蒸発して、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄して乾燥する。蒸発すると、（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシメチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
工程Ｅ
２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブタン−１−オール（３７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解する。塩化アセチル（０．０１５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．０２８ｍＬ）を加える。得られる混合物を室温で３０分間撹拌する。引き続いて、粗製の混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、酢酸２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
工程Ｆ
２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブタン−１−オール（７０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解する。塩化ジメチルカルバミル（０．０８ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍＬ）を加える。得られる混合物を７５℃で一晩撹拌する。引き続いて、粗製の混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、ジメチルカルバミン酸２−［（Ｒ）−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］−ブチルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例８】
【０２５８】
［６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン、及び２−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０２５９】
【化０５７】
2007504271.tif 000054
【０２６０】
工程Ａ
５−イソプロピル−２−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９００ｍｇ）をＨＣｌ（４Ｎ、６ｍＬ）中、７５℃で８時間撹拌する。次いで、混合物を中和して、ＣＨＣｌ３（２５ｍＬｘ２）で抽出する。蒸発すると、５−イソプロピル−２−（６−イソプロピル−２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
工程Ｂ
５−イソプロピル−２−（６−イソプロピル−２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解する。Ｔｆ２Ｏ（０．２６ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ）を室温で加えて、混合物を３０分間撹拌する。混合物を蒸発して、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄して乾燥する。蒸発すると、トリフレートが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
工程Ｃ
上記のトリフレート（２１５ｍｇ）及びメチルアミン（５ＭのＮＭＰ溶液、２ｍＬ）を９０℃で４時間加熱する。引き続いて、粗製の混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１、１５ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、［６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６３】
工程Ｄ
上記トリフレート（２７０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解する。１０分間脱ガスを行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（３５ｍｇ）を加え、次いで１分間脱ガスを行う。トリエチルボラン（１Ｎのヘキサン溶液、１．８ｍＬ）、１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）及びＬｉＣｌ（１２５ｍｇ）を加えてから、反応混合物を１１０℃で６時間加熱する。引き続いて、粗製の混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：４、２０ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、２−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−３，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例９】
【０２６４】
１−（１−エチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０２６５】
【化０５８】
2007504271.tif 000055
【０２６６】
工程Ａ
上記ニトロ化合物（２．６３ｇ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（２０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６．５４ｇ）を室温で滴下する。添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を１０ＮのＮａＯＨで（氷浴で冷却して）ｐＨ９〜１０に塩基性にする。エーテル（２００ｍＬｘ３）で抽出した後、合わせたエーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥すると、粗製の混合物が得られる。このものは更に精製せずに工程Ｂで用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ）．
【０２６７】
工程Ｂ
工程Ａからの粗生成物（１６６ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、ＢａＨ（６０％、６０ｍｇ）を加える。反応混合物を２時間撹拌し、次いで３−ブロモペンタン（２２６ｍｇ）を加える。３０分間撹拌した後、帯黄色の混合物を水でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で２回、次いで食塩水で洗浄して最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物をシリカゲルで精製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７ （１Ｈ，ｓ），６．７６ （１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．２４〜３．２９（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．５９〜１．６９（２Ｈ，ｍ），１．４９〜１．５９（２Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０２６８】
工程Ｃ
工程Ｂからのアルキルか生成物（４０３ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（触媒量）溶液に、ＮａＨ（６０％、１２０ｍｇ）を加える。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで臭化アリル（２当量）を加える。６０℃で３時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物をシリカゲルで精製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．８６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７６ （１Ｈ，ｂｒｓ），５．６６〜５．７５（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７７〜３．８１（５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ３），３．３２（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．５４〜１．６３（４Ｈ，ｍ），０．９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０２６９】
工程Ｄ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、工程Ｃのアリルアミン（１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．１ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７２．９ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ）の混合物を脱ガスして、８０℃で一晩加熱する。引き続いて、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．９１〜６．９４ （１Ｈ，ｄｍ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．９１（４Ｈ，ｍ），０．８０（６Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例１０】
【０２７０】
エチル−｛４−エチル−５−［１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンの合成
【０２７１】
【化０５９】
2007504271.tif 000056
【０２７２】
工程Ａ
示されているニトロピリジン（２５ｇ）をＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中で８時間還流する。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固する。氷（１００ｇ）を残渣に加え、次いでこれを２ＮのＮａＯＨで中和する。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥すると、粗生成物が得られる。これは更に精製せずに工程Ｂで使用する。
【０２７３】
工程Ｂ
工程Ａからのクロロ化合物のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１３２ｍｇ）滴下する。添加が完結した後、混合物を５０℃で更に２時間撹拌して、溶媒を減圧下で除去する。ＤＣＭ（４００ｍＬ）を加え、懸濁液を１０ＮのＮａＯＨで中和して、セライトでろ過する。ろ液を水及び食塩水で洗浄して、最後にＭｇＳＯ４で乾燥すると、アミンが得られる。この粗混合物は、更に精製せずに工程Ｃで使用する。
【０２７４】
工程Ｃ
工程Ｂからのアミン（１３．５ｇ）のＮＭＰ（８０ｍＬ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．３ｇ）及びＮａＨ（６０％、７．６ｇ）を０℃で加える。室温で３時間撹拌した後、３−ブロモペンタン（１．５当量）を加える。次いで、反応混合物を２時間撹拌した後、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で蒸発すると、粗生成物が得られる。これは更に精製せずに、工程Ｄで使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：７．４８（１Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｓ）、４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．２〜３．２４（１Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．４８〜１．６８（４Ｈ、ｍ）、０．９３（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０２７５】
工程Ｄ
工程Ｃの粗製物質（３．０ｇ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解して、ＮＢＳ（２．６３ｇ）を室温で加える。３０分間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、シリカゲルで精製すると、臭化物が得られる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：６．７４（１Ｈ、ｓ）、４．０４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．１７〜３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、１．４７〜１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．６６（２Ｈ、ｍ）、０．９３（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０２７６】
工程Ｅ
工程Ｄからの臭化物（３．６６ｇ）のＮＭＰ溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ｇ）及びＮａＨ（６０％、１．０ｇ）を室温で加える。３時間室温で撹拌した後、臭化アリル（３．０ｇ）を加えて、反応混合物を更に４時間撹拌する。次いで反応混合物を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥すると、粗生成物が得られる。これは更に精製せずに工程Ｆで使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．１１（１Ｈ，ｓ），５．５６〜５．６６（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．１３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７０〜３．７２ （２Ｈ，ｍ），３．２２〜３．２６（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．５２〜１．６０（４Ｈ，ｍ），０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０２７７】
工程Ｆ
工程Ｅの粗製物質（４．１ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７５ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４．５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（５．１ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解する。脱ガスを行った後、混合物を８０℃で一晩加熱する。次いで、黒色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈してから、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、２環系化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、３．８９〜３．９２（１Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、１．７６〜１．８８（４Ｈ、ｍ）、０．７２（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０２７８】
工程Ｇ
工程Ｆの２環系物質（１１８ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ）及び前記の４−エチル−２−エチルメチルアミノ−３−ピリジンボロン酸（１０４ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解する。２ＮのＮａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を加えてから、混合物をガス抜きして、８０℃で一晩過熱する。引き続いて、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水及び食塩水で洗浄して、最後にＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．００（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４５ （１Ｈ，ｓ），３．９６〜４．０１ （１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．８１〜１．９０（４Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【実施例１１】
【０２７９】
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンの合成
【０２８０】
【化０６０】
2007504271.tif 000057
【０２８１】
工程Ａ
先に記載されている２環系化合物（５９０ｍｇ）、また先に記載されている６−イソプロピル−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（５０７ｍｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解する。２ＮのＮａ２ＣＯ３（６ｍＬ）を加えてから、混合物を脱ガスして、８５℃で一晩加熱する。引き続いて、、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、２ＮのＮａＯＨ、水及び食塩水で洗浄して、最後にＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、カップリング生成物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．８４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６〜４．００ （１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．９８〜３．０１（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．８２〜１．９０（４Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０２８２】
工程Ｂ
工程Ａのスズキ生成物（７１８ｍｇ）を３ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解して、７０℃で一晩加熱する。反応混合物を常温まで冷却し、２ＮのＮａＯＨで中和して、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬｘ２）で抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥すると、ピリドンが得られる。これは更に精製せずに工程Ｃで使用する。
【０２８３】
工程Ｃ
工程Ｂのピリドン（７００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。トリエチルアミン（３当量）を加え、次いでＴｆ２Ｏ（１．５当量）を０℃で滴下する。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。このトリフレートは更に精製せずに工程Ｄで使用する。
【０２８４】
工程Ｄ
工程Ｃの粗製物質（４８ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５ｍｇ）、及びトリエチルボラン（１Ｎのヘキサン溶液、０．５ｍＬ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解する。２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を加えた後、混合物を脱ガスして、８５℃で一晩加熱する。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、２ＮのＮａＯＨ、水及び食塩水で洗浄して、最後にＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．０６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．９７〜４．０１ （１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．１３（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．８１〜１．９０（４Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【実施例１２】
【０２８５】
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン、［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン、及び［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−エチル−アミンの合成
【０２８６】
【化０６１】
2007504271.tif 000058
【０２８７】
工程Ａ
２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（５．０２ｇ、０．０２モル）、２−メトキシ−６−イソプロピル−３−ピリジルボロン酸（４．１０ｇ、０．０２１モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２４ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０Ｍ、４０ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）、及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、分離する。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
工程Ｂ
トルエン（１５０ｍｌ）中の、臭化物（９．６３ｇ、０．０３モル）、アリルアミン（６．７５ｍｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｇ）、及びＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（５．７７ｇ）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、水でクエンチする。得られる混合物を分離して、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
工程Ｃ
出発物質（６．６７ｇ）を無水ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）に取り込む。１．０当量のＮＢＳを０℃で一度に加える。反応は０．５時間以内に完了する。反応混合物を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
工程Ｄ
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の、臭化物（６．６ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７．０７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７．２８ｇ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ）の混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で３０分間加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、水で希釈する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、生成物がオフホワイトの固体として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
工程Ｅ
ＮａＨ（１００ｍｇ、６０％の鉱物油懸濁液）を、出発物質（５８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に加えて、１０分間撹拌する。１−ヨードプロパン（０．５ｍｌ）を加えて、３０分間撹拌する。反応混合物をメタノール（１ｍｌ）で注意深くクエンチして、水で希釈する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
工程Ｆ
出発物質（３６０ｍｇ）を４ＮのＨＣＬ（２０ｍｌ）中に取り込み、７５℃で一晩加熱する。反応混合物を０℃まで冷却して、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ値を〜１２に調節する。得られる混合物をクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮すると、粗生成物が透明な油状物として得られる。これは更に精製せずに次工程の反応に用いる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
工程Ｇ
ピリドン（３３０ｍｇ）を無水塩化メチレン（２０ｍｌ）に取り込み、０℃に冷却して、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５当量）を加えた後、トリエチルアミン（２当量）を加える。反応は３０分間で完了する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物は更に精製せずに次工程の反応に用いる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
工程Ｈ
トルエン（２ｍｌ）中の、トリフレート（１８０ｍｇ）、ＬｉＣｌ（８４ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０Ｍの水溶液、１ｍｌ）、及び（Ｂ（Ｃ２Ｈ５）３（１．０Ｍのヘキサン溶液、１．５ｍｌ）の混合物を封管中、１００℃で２時間加熱する。得られる混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンが、透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
工程Ｉ
トリフレート（２３０ｍｇ）を無水Ｎ−メチルピロリドン（２ｍｌ）に取り込み、ＣＨ３ＮＨ２をＮＭＰの溶液（〜５．５Ｍ、２ｍｌ）として加える。得られる混合物を封管中、８５℃で一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、水で希釈する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンが、透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
工程Ｊ
トリフレート（４２０ｍｇ）を無水Ｎ−メチルピロリドン（３ｍｌ）に取り込み、Ｃ２Ｈ５ＮＨ２をＴＨＦの溶液（２．０Ｍ、２ｍｌ）として加える。得られる混合物を封管中、８５℃で一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、水で希釈する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−エチル−アミンが、透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１３】
【０２９７】
（Ｒ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−メトキシ−プロパン−１−オール、及び１−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メトキシメチル−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンの合成
【０２９８】
【化０６２】
2007504271.tif 000059
【０２９９】
工程Ａ
（Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−プロパン−１−オール塩酸（ＣＡＳ＃：１４８２７８−９６−０）（６．７４ｇ）及びイミダゾール（１３．２ｇ）を無水塩化メチレン（３００ｍｌ）に取り込む。ＴＢＤＭＳＣｌ（２１．９ｇ）を一度に加える。反応を一晩行う。反応混合物を水（２００ｍｌｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮して全ての揮発性物質を除去する。この粗生成物は更に精製せずに次工程の反応に用いる。
【０３００】
工程Ｂ
トルエン（８０ｍｌ）中の、臭化物（６４．２ｇ、０．０２モル）、アミン（１．５当量）、ＢＩＮＡＰ（１．０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６ｇ）、及びＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（４．０ｇ）の混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、水でクエンチする。得られる混合物を分離して酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
Ｒｆ値：０．３（ヘキサン／酢酸エチル：３／１）
【０３０１】
工程Ｃ
出発物質（７．３３ｇ）を無水ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）に取り込む。１．０当量のＮＢＳを０℃で一度に加える。反応は３０分間で完了する。反応混合物を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
Ｒｆ値：０．３（ヘキサン／酢酸エチル：１５／１）
【０３０２】
工程Ｄ
出発物質（５．９４ｇ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に取り込む。ヨウ化アリル（３．６ｍｌ）を加え、次いでＫＯ−ｔ−ＢｕのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４４ｍｌ）を室温で加える。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチする。反応混合物を分離して、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。この粗生成物は更に精製せずに次工程の反応に用いる。
Ｒｆ値：０．３（ヘキサン／酢酸エチル：１９／１）
【０３０３】
工程Ｅ
前工程の粗生成物（６．４ｇ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に取り込んだ後、臭化テトラブチルアンモニウム（４．４５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５８ｇ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１２５ｍｇ）を加える。反応混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で１時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、水で希釈する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
Ｒｆ値：０．３（ヘキサン／酢酸エチル：５／１）
【０３０４】
工程Ｆ
出発物質（５．４３ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に取り込んだ後、フッ化テトラブチルアンモニウム（２当量）を室温で加える。反応は２時間後に完了する。反応混合物を水及び食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮すると、（Ｒ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−メトキシ−プロパン−１−オールがオフホワイトの固体として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０５】
工程Ｇ
出発物質（１．１５ｇ、３ミリモル）を無水の塩化メチレン（５０ｍｌ）に取り込んだ後、トリフッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄（２当量）を室温で加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷水で注意深くクエンチする。得られる混合物を分離し、塩化メチレンで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製すると、１−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メトキシメチル−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンが透明な油状物として得られる。
Ｒｆ値：０．３（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）
【実施例１４】
【０３０６】
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６，７−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンの合成
【０３０７】
【化０６３】
2007504271.tif 000060
【０３０８】
工程Ａ
Ｈ２ＳＯ４（２．５Ｎ，２．４ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３，４−ジメチルピリジン（２０１ｍｇ）を０℃に冷却し、引き続いてＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（１０４ｍｇ）を滴下して処理する。固体を採取し、Ｈ２Ｏで洗浄して、乾燥すると、２−ヒドロキシ−５−ブロモ−３，４−ジメチルピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０２．２及び２０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
工程Ｂ
２−ヒドロキシ−５−ブロモ−３，４−ジメチルピリジン（１６５ｍｇ）をＣＨＣｌ３（３ｍＬ）に溶解する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１７ｎＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ）を室温で加えて、混合物を３０分間撹拌する。混合物を蒸発し、ＥｔＯＡｃ／へキサン（２：８）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄して、乾燥する。蒸発すると、トリフレートが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３４．０及び３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
工程Ｃ
上記のトリフレート（２７２ｍｇ）及び２−メトキシ−６−イソプロピル−３−ピリジンボロン酸をＤＭＥ（３．５ｍＬ）に溶解する。１０分間脱ガスを行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２ｍｇ）を加え、次いで１分間脱ガスを行う。１Ｎの炭酸ナトリウム溶液（１．６３ｍＬ）及びＬｉＣｌ（１４０ｍｇ）を加えてから、反応混合物を９０℃で１６時間加熱する。引き続いて、粗製混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／へキサン（２０：８０、２０ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、３−（５−ブロモ−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３５．１及び３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
工程Ｄ
３−（５−ブロモ−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジン（８５ｍｇ）、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン（３４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３７ｍｇ）をトルエン（３．５ｍＬ）に溶解する。反応混合物を９０℃で６時間加熱する。引き続いて、粗製混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１、１０ｍＬx２）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、３−｛５−［（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
工程Ｅ
３−｛５−［（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジン（４２ｍｇ）をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）に溶解する。ＮＢＳ（２４ｍｇ）を追加してから、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌する。引き続いて、粗製混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：４、５ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、３−｛６−ブロモ−５−［（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．３及び４２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
工程Ｆ
３−｛６−ブロモ−５−［（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジン（２．０ｇ）をＮＭＰ（１５ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（６０％、３８０ｍｇ）を加えてから、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌して、臭素（０．８２ｍＬ）を加える。次いで、反応混合物を５０℃で一晩加熱する。引き続いて、粗製混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：４、５０ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、３−｛６−ブロモ−５−［（Ｓ）−Ｎ−アリル−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．４及び４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
工程Ｇ
３−｛６−ブロモ−５−［（Ｓ）−Ｎ−アリル−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−６−イソプロピルピリジン（０．７５ｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解する。１０分間脱ガスした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ）を加えて、１分間脱ガスを行う。炭酸カリウム（６７０ｍｇ）及びＢｕ４ＮＢｒ（６５０ｍｇ）を加えてから、反応混合物を９０℃で２時間加熱する。引き続いて、粗製混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：２、５０ｘ３ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６，７−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１５】
【０３１５】
５−（２−エチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３１６】
【化０６４】
2007504271.tif 000061
【０３１７】
工程Ａ
２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（１８．９０ｇ）及び前記の２−エチル−６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１３．７０ｇ）をＤＭＥ（２００ｍＬ）に溶解する。脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（３．６０ｇ）を加える。２回目の脱ガスを行った後、５Ｎの炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を加えてから、反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。次いで、黄色の混合物を水（５００ｍＬ）注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬx２）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、カップリング生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
工程Ｂ
工程Ａの精製した化合物（６．４０ｇ）及び（Ｓ）−１−メトキシ−２−アミノプロパン（２．０４ｇ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解して、簡単に脱ガスを行う。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０３ｇ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．７６ｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８１ｇ）を加えた後、混合物を７０℃で１６時間加熱する。次いで、黒色の溶液を水（４００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。粗製物質をシリカゲルで精製すると、５−アミノピリジンが半粗製物として得られ、これを工程Ｃで使用する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１６．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
工程Ｃ
工程Ｂのアミノ化合物をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解して、ＮＢＳ（０．９〜１．０当量）を、ＴＬＣで監視して出発物質が完全に転換したことを確認するまで加える。引き続いて、黄色の溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、臭化物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
工程Ｄ
工程Ｃの精製した臭化物（７．５９ｇ）及び臭化アリル（２．０４ｍＬ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（１．１６ｇ）を３回に分けて加えて、反応混合物を室温で９０分間撹拌する。ＴＬＣの監視で幾らかの出発物質が未だに残っていることを確認した後、０．２５当量の両試薬を反応を完了するために加える。次いで、混合物を水（５００ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（３００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルで精製すると、アリル化アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
工程Ｅ
工程Ｄのアリル化合物（７．８９ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５．８５ｇ）、酢酸パラジウム（０．４１ｇ）、及び炭酸カリウム（７．５３ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解する。８０℃で３０分間加熱した後、混合物を工程Ｄに従って処理する。最後にシリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５４．３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１６】
【０３２２】
６−エチル−２−メトキシ−５−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの合成
【０３２３】
【化０６５】
2007504271.tif 000062
【０３２４】
工程Ａ
５−（２−エチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１３５ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで−４０℃に冷却する。ｔ−ＢｕＬｉ（０．４５ｍＬ、１．７Ｎのペンタン溶液）を加えてから、温度を０℃に上げて、３０分間そのまま保持する。温度を−７８℃にしてから、二酸化炭素ガスを注入する。注入後、溶液をこの温度で１０分間保ち、次いで１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に注ぐ。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で洗浄した後、水層を中和して、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせたＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥する。この粗製物は十分な純度を有しており、更に精製せずに工程Ｂで使用する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
工程Ｂ
工程Ａの粗製混合物（５０ｍｇ）、ＢＯＰ（８４ｍｇ）、及びへニッグ塩基（Huenig base：エチル−ジイソプロピル−アミン）（６７μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。混合物を５分間撹拌した後、メチルアミン（２５０μＬ、２ＮのＴＨＦ溶液）を加える。１６時間撹拌した後、黄色溶液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。最後にシリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１７】
【０３２６】
５−（６−シクロプロピルメトキシ−２−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３２７】
【化０６６】
2007504271.tif 000063
【０３２８】
工程Ａ
５−（２−エチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５．００ｇ）を４ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解して、７５℃で７日間加熱する。ＴＬＣで監視して、殆どが下垂部会物質であることを確認したら、１０ＮのＮａＯＨ（６０．０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）を加える。ＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルで精製すると、ピリドンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４０．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
工程Ｂ
工程Ｃのピリドン（５０ｍｇ）、ブロモメチルシクロプロパン（５００ｍｇ）、及び炭酸カリウム（５００ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解する。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、表題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１８】
【０３３０】
５−（６−シクロプロピル−２−エチル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及び｛６−エチル−５［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミンの合成
【０３３１】
【化０６７】
2007504271.tif 000064
【０３３２】
工程Ａ
６−エチル−５−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．００ｇ）及びトリエチルアミン（２．０５ｍＬ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えて、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌する。引き続いて、黄色の混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、トリフレートが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
工程Ｂ
工程Ａのトルフレート（５０ｍｇ）及びシクロプロピルボロン酸（９１ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解する。５分間脱ガスを行った後、テトラキス（トリフェニルフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）を加えて、再び脱ガスを行う。炭酸カリウム溶液（０．５０ｍＬ、２Ｎ）を加えてから、１１０℃で１６時間加熱する。引き続いて、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
工程Ｃ
工程Ａのトルフレート（１００ｍｇ）をジメチルアミンのＮＭＰ溶液（１．５０ｍＬ、５Ｎ）に溶解し、続いて８０℃で８時間加熱する。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１９】
【０３３５】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【０３３６】
【化０６８】
2007504271.tif 000065
【０３３７】
工程Ａ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３ｇ）に、イミダゾール（１．３ｇ）を０℃で加える。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．９ｇ）を上記の溶液に０℃で加える。０℃で３０分間撹拌した後、氷浴を外す。混合物を室温で２時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に注ぐ。混合物を水及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが無色の油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４０ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３５１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
工程Ｂ
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３ｇ）及び５−ブロモ−６’−イソプロピル−２’−メトキシ−３−メチル−［２,３’］ビピリジニル（３．０２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１３ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．４３ｇ）及びＮａＯｔＢｕ（１．１５ｇ）を室温で加える。混合物を８０℃で２２時間撹拌して、水（１５０ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた抽出液を食塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（６’−イソプロピル−２’−メトキシ−３−メチル−［２,３’］ビピリジニル−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルがアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．６２ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ５９１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
工程Ｃ
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（６’−イソプロピル−２’−メトキシ−３−メチル−［２,３’］ビピリジニル−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．０７ｇ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に撹拌しながら、ＮＢＳ（１．２３ｇ）を室温で加える。１５分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発して、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（６−ブロモ−６’−イソプロピル−２’−メトキシ−３−メチル−［２,３’］ビピリジニル−５−イルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルがアモルファスとして得られる。
Ｒｆ：０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２／１）
【０３４０】
工程Ｄ
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（６−ブロモ−６’−イソプロピル−２’−メトキシ−３−メチル−［２,３’］ビピリジニル−５−イルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．０３ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に撹拌しながら、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（２．４１、１Ｍ）を室温で加える。臭化アリル（２．０４ｍＬ）を上記溶液に室温で、１０分間で加える。混合物を室温で１６時間撹拌して、水に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［アリル−（６−ブロモ−６’−イソプロピル−２’−メトキシ−３−メチル−［２,３’］ビピリジニル−５−イル）−アミノ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルがアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９３ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ７０９／７１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
工程Ｅ
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［アリル−（６−ブロモ−６’−イソプロピル−２’−メトキシ−３−メチル−［２,３’］ビピリジニル−５−イル）−アミノ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８７ｇ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１．６ｇ）を室温で加える。混合物を８０℃で２時間撹拌して、水に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルがアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．６２ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ６２９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
工程Ｆ
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．３ｇ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に撹拌しながら、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（４．８ｍＬ、１Ｍ）を室温で加える。混合物を室温で１０分間撹拌して、氷水（８０ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが無色のアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４５ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ５１５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
工程Ｇ
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８８ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．４４ｇ）及びブロモフルオロエタン（０．８２ｍＬ）を室温で加える。室温で２．５時間撹拌した後、混合物を氷水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが無色のアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ５６１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２０】
【０３４４】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルの合成
【０３４５】
【化０６９】
2007504271.tif 000066
【０３４６】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．９ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を室温で加える。この懸濁液を水素雰囲気下で１４時間撹拌する。触媒をろ去して、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが無色のアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ４２７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
工程Ｂ
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１ｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に撹拌しながら、クロロギ酸メチル（０．０３ｍＬ）を室温で加える。室温で１５分間撹拌した後、反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルが無色のアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ４８５．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２１】
【０３４８】
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３４９】
【化０７０】
2007504271.tif 000067
【０３５０】
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１ｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に撹拌しながら、塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ）を室温で加える。室温で１５分間撹拌した後、反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製すると、１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが無色のアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３５ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ５０５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２２】
【０３５１】
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３５２】
【化０７１】
2007504271.tif 000068
【０３５３】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（７７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ，１Ｍ）を室温で加える。室温で２時間撹拌した後、反応を水でクエンチする。無機塩をセライトでろ過して除去する。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが無色のアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２４ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ４４１．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２３】
【０３５４】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸の２−モルホリン−４−イル−エチルエステルの合成
【０３５５】
【化０７２】
2007504271.tif 000069
【０３５６】
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．０６３ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に撹拌しながら、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８４ｍｇ）を室温で加える。室温で３０分間撹拌した後、１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２ｇ）を混合物に加える。室温で１日間撹拌した後、混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸の２−モルホリン−４−イル−エチルエステルが無色のアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３８ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２４】
【０３５７】
１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシー４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、及び３−ブロモ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３５８】
【化０７３】
2007504271.tif 000070
【０３５９】
工程Ａ
２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン（４０ｇ）及び２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸（３９．５ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．５ｇ）及びＫ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（１６０ｍＬ）を室温で加える。混合物を８５℃で１６時間撹拌する。混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラ５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−ピリジンが白色の固体として得られる。
ＭＳ：３６２／３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
工程Ｂ
５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−ピリジン（１．０４ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン（０．２８ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．１４ｇ）及びＮａＯｔＢｕ（０．３９ｇ）を加える。混合物を８０℃で１５時間撹拌する。混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−［６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−アミンがアモルファスとして得られる。
Ｒｆ：０．３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２／１）
【０３６１】
工程Ｃ
（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−［６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−アミン（１ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．４８ｇ）を室温で加える。室温で５分間撹拌した後、混合物を直接シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、［２−ブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミンが白色の固体として得られる。
Ｒｆ：０．３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１）
【０３６２】
工程Ｄ
［２−ブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン（０．２ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、エチニル−トリメチル−シラン（０．０８ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０９ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（６ｍｇ）及びＣｕＩ（１ｍｇ）を室温で加える。混合物を室温で１４時間撹拌する。混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−［６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル］−アミンが無色油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．７４ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ４６７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
工程Ｅ
（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−［６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル］−アミン（０．１８ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ｎＢｕ４ＮＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、１Ｍ）を室温で加える。室温で１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを混合物に加える。この溶液を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、［２−エチニル−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミンが無色油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５８ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３９５．０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
工程Ｆ
［２−エチニル−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン（０．１ｇ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＫ（２８ｍｇ）を室温で加える。混合物を８０℃で１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水及び食塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンがアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３０ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３９５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
工程Ｇ
１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３２ｍｇ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌して、ＥｔＯＡｃで希釈する。混合物を水及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製すると、３−ブロモ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが白色の固体として得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５４ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ４７２．９６／４７４．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６６】
実施例２４のＡ〜Ｆを用いて、下記の化合物が同様に製造される。
・５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４０ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３５４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋）
・（Ｒ）−２−［５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール（ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３５４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋）
【実施例２５】
【０３６７】
３−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシー４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及び１−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピロリジン−２，５−ジオンの合成
【０３６８】
【化０７４】
2007504271.tif 000071
【０３６９】
１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１５ｍｇ）を室温で加える。室温で１５時間撹拌した後、混合物を直接プレパラティブＴＬＣで精製すると、３−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（白色の固体、ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５３ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ４２９．０２／４３１．０２（Ｍ＋Ｈ）＋）及び１−［１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピロリジン−２，５−ジオン（アモルファス、ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３８ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ４９２．０９（Ｍ＋Ｈ）＋）が得られる。
【実施例２６】
【０３７０】
３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３７１】
【化０７５】
2007504271.tif 000072
【０３７２】
３−ブロモ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉのペンタン溶液（０．０９ｍＬ、１．７Ｍ）を−７８℃で加える。同温度で１時間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼン−スルホンアミド（４６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加える。混合物を−７８℃で３０分間、そして０℃で３０分間撹拌する。混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製すると、３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンがアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ４１３．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２７】
【０３７３】
３−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及び５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０３７４】
【化０７６】
2007504271.tif 000073
【０３７５】
工程Ａ
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．２５ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．６６ｇ）を０℃で加える。混合物を室温で２時間撹拌して、ＤＣＭで希釈する。混合物を水及び食塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、３−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが白色の結晶として得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ４３２／４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
工程Ｂ
３−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（−．４ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．４４ｍＬ、１．６Ｍ）を加える。−７０℃で４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．１１ｍＬ）を混合物に加える。混合物を−７０℃で９０分間撹拌する。反応を水でクエンチして、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製すると、５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドが無色のアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５０ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３８２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７７】
工程Ｃ
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．１３ｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に撹拌しながら、ヒドロキシルアミン塩酸（３６ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ）を室温で加える。混合物を室温で２時間撹拌して、ＥｔＯＡｃで希釈する。混合物を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると、５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドオキシムが、シン−及びアンチ−異性体の混合物として得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３８ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３９７．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
及びＲｔ １．４４ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３９７．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７８】
工程Ｄ
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム（０．１３６ｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．１３ｍＬ）を室温で加える。室温で１５時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルがアモルファスとして得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３７９．１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２８】
【０３７９】
（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール及び１−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３８０】
【化０７７】
2007504271.tif 000074
【０３８１】
工程Ａ
トルエン（３００ｍＬ）中の、２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（４０ｇ）、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（３９．５ｇ）及び２ＭのＫ２ＣＯ３（１５９ｍｌ）の混合物をＮ２で２分間脱ガスを行い、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．５ｇ）を加える。得られる混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で一晩撹拌する。反応が完了したら、混合物を水（３００ｍｌ）に注いで、酢酸エチル（１５０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）後に、生成物、５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−ピリジンが得られる。
ＴＬＣのＲｆ値：０．３５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１）
【０３８２】
工程Ｂ
トルエン（１０ｍｌ）中の、５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−３−メチル−ピリジン（１．３１ｇ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピルアミン（８８５ｍｇ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（１８１ｍｇ）及びＮａＯＢｕｔ（４８８ｍｇ）の混合物を２分間脱ガスしてから、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３３ｍｇ）を加える。得られる混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で２０時間撹拌する。混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３／１）で精製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８３】
工程Ｃ
２５７ｍｇの［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−［６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−アミンをＣＨＣｌ３（６ｍｌ）に溶解して、ＮＢＳ（９５ｍｇ）を室温で加える。室温で１０分間撹拌した後、混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、水及び食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／１）で精製すると、純粋な生成物、２−ブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．３／５６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
工程Ｄ
無水ＴＨＦ（６ｍｌ）中の２−ブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−アミン（２３０ｍｇ）に、１ＭのＫＯＢｕｔ（１．０３ｍｌ）次いで臭化アリル（７１μｌ）を室温で加えて、得られる混合物を室温で２０時間撹拌しておく。１０ｍｌの水を加えて反応をクエンチして、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１５／１）を行うと、目的の生成物が得られる。
ＴＬＣのＲｆ値：０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）
【０３８５】
工程Ｅ
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の、アリル−［２−ブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−アミン（１．０ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５８９ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６８７ｍｇ）の混合物をＮ２で３分間脱ガスし、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ）を加える。得られる混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）で精製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８６】
工程Ｆ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．１９ｇ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（７１５ｍｇ）を加えて、混合物を室温で３０分間撹拌しておく。反応が完了した後、溶媒を除去して、粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：５／１）で精製すると、目的の生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８７】
工程Ｇ
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール（６０ｍｇ）に、６０％のＮａＨ（２９ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（４６μｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、水（１５ｍｌ）を加えて反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３／１）によって、純粋な生成物、１−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２９】
【０３８８】
１−（（Ｓ）−１−クロロメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及び５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３８９】
【化０７８】
2007504271.tif 000075
【０３９０】
工程Ａ
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール（３３０ｍｇ）を０℃に冷却して、ＳＯＣｌ２（１．７７ｍｌ）を滴下する。反応混合物を室温で１２時間撹拌しておく。溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３／１）で精製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
工程Ｂ
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の、１−（（Ｓ）−１−クロロメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５５ｍｇ）、ＫＩ（１５ｍｇ）及びピロリジン（０．８ｍｌ）の混合物を１２０℃で１９時間加熱する。出発物質が消失した後、混合物を水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。プレパラティブＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１５／１）で精製すると、純粋な生成物、５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３０】
【０３９２】
メタンスルホン酸（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］ブチルエステル、１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニルメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］ブチルエステル及びシクロペンチル−カルバミン酸（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］ブチルエステルの合成
【０３９３】
【化０７９】
2007504271.tif 000076
【０３９４】
工程Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール（１２０ｍｇ）を０℃に冷却して、混合物にトリエチルアミン（８２μｌ）次いで塩化メタンスルホニル（４５μｌ）を加える。混合物を０℃から室温で１６時間撹拌しておく。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１２／１）で精製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
工程Ｂ
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］ブチルエステル（３９ｍｇ）、ＫＩ（５ｍｇ）及びＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（１００ｍｇ）の混合物を８０℃で１７時間加熱する。混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。プレパラティブＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）で精製すると、純粋な生成物、１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニルメチル−プロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
工程Ｃ
２ｍｌのメタンスルホン酸（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステル（０．０２ＭのＤＭＳＯ溶液）に、０．２ｍｌのピペリジン（０．２Ｍのトルエン溶液）、次いでＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）及びＫＩ（１０ｍｇ）を加える。得られる混合物を８０℃で１８時間振盪する。混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌｘ２）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。プレパラティブＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）で精製すると、純粋な生成物、ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２０．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９７】
工程Ｄ
２ｍｌのメタンスルホン酸（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］ブチルエステル（０．０２ＭのＤＭＳＯ溶液）に、０．２ｍｌのシクロペンチルアミン（０．２Ｍのトルエン溶液）、次いでＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）及びＫＩ（１０ｍｇ）を加える。得られる混合物を８０℃で１８時間振盪する。混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌｘ２）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。プレパラティブＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）で精製すると、純粋な生成物、シクロペンチル−カルバミン酸（Ｓ）−２−［５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３１】
【０３９８】
（Ｒ）−２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール及び６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０３９９】
【化０８０】
2007504271.tif 000077
【０４００】
工程Ａ
トルエン（３００ｍｌ）中の、３，５−ジブロモピリジン（３０．３ｇ）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチルアミン（２５．４ｇ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（６．３７ｇ）及びＮａＯＢｕｔ（１７．１８ｇ）の混合物を５分間脱ガスした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．６８ｇ）を加える。得られる混合物を７０℃で４時間撹拌する。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３／１）で精製すると、目的の生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４７．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０１】
工程Ｂ
トルエン（２００ｍｌ）中の、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−アミン（２２．７４ｇ）、２ＭのＫ２ＣＯ３（９９ｍｌ）及びＥｔ３Ｂ（１６５ｍｌ、１Ｍのヘキサン溶液）の混合物をＮ２で５分間脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｇ）を加える。得られる混合物を１１０℃で１６時間撹拌しておく。混合物をみず（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。粗生成物、［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（５−エチル−ピリジン−３−イル）−アミンは、更に精製せずに次の工程で使用する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
工程Ｃ
前工程の粗生成物をＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）に溶解して、ＮＢＳ（２当量）を室温で１度に加える。室温で１５分間撹拌した後、この溶液を水（１００ｍｌｘ２）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／１）で精製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．１２／４５３．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０３】
工程Ｄ
無水ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（２，６−ジブロモ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−アミン（１１．５ｇ）に、１ＭのＫＯＢｕｔ（５０．９ｍｌ）、次いで臭化アリル（３．４８ｍｌ）を加える。得られる混合物を室温で２２時間撹拌しおいた後、水（１００ｍｌ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）で精製すると、純粋な生成物、アリル−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（２，６−ジブロモ−５−エチル−ピリジン−３−イル）
−アミンが得られる。
ＴＬＣのＲｆ値：０．６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）
【０４０４】
工程Ｅ
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の、アリル−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（２，６−ジブロモ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−アミン（８．３ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６．０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９９ｇ）の混合物を３分間脱ガスした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を加える。得られる混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）で精製する。
ＴＬＣのＲｆ値：０．５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１）
【０４０５】
工程Ｆ
ＤＭＥ（２５ｍｌ）中の、５−ブロモ−１−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．２１ｇ）、２ＭのＫ２ＣＯ３（５．４ｍｌ）、及び２−メトキシ−６−イソプロピル−３−ピリジルボロン酸（１．２０ｇ）をＮ２で２分間脱ガスし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４を加える。得られる混合物を８５℃で１６時間撹拌した後、水（８０ｍｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：６／１）で精製すると、純粋な生成物、１−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
工程Ｇ
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．８７ｇ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５３ｇ）を加えて、室温で１５分間撹拌した後、溶媒を蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）で精製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０７】
工程Ｈ
無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−［６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール（１．１５ｇ）にＮａＨ（６２７ｍｇ）を加えて、混合物を室温で５分間撹拌した後、ＭｅＩ（９７８μｌ）を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１）で精製すると、純粋な生成物、６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３２】
【０４０８】
（Ｓ）−２−［６−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール、６−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及び５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０４０９】
【化０８１】
2007504271.tif 000078
【０４１０】
工程Ａ
トルエン（４００ｍｌ）中の、３，５−ジブロモピリジン（５０ｇ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピルアミン（４３．６８ｇ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（１０．５１ｇ）及びＮａＯＢｕｔ（２８．３５ｇ）の混合物を５分間脱ガスし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（７．７３ｇ）を加える。得られる混合物を７０℃で２３時間撹拌する。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）で精製すると、目的の生成物が得られる。
ＴＬＣのＲｆ値：０．４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１）
【０４１１】
工程Ｂ
ＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−アミン（７．５８ｇ）にＮＢＳ（７．５１ｇ）を加えて、混合物を室温で１５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌｘ２）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）で精製する。
ＴＬＣのＲｆ値：０．７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１）
【０４１２】
工程Ｃ
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−（２，５，６−トリブロモ−ピリジン−３−イル）−アミン（６．３３ｇ）に、２４．５ｍｌのＫａＯＢｕｔ（１ＭのＴＨＦ溶液）を、次いでヨウ化アリル（１．６８ｍｌ）を加える。得られる混合物を室温で２４時間撹拌した後、水（６０ｍｌ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）で精製すると、純粋な生成物、アリル−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−（２，５，６−トリブロモ−ピリジン−３−イル）−アミンが得られる。
ＴＬＣのＲｆ値：０．６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１５／１）
【０４１３】
工程Ｄ
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の、アリル−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−（２，５，６−トリブロモ−ピリジン−３−イル）−アミン（５．８１ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．７ｇ）、及びＫ２ＣＯ３（４．３２ｇ）の混合物をＮ２で２分間脱ガスし、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（２１４ｍｇ）を加える。得られる混合物を８０℃で１．５時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）で精製する。
ＴＬＣのＲｆ値：０．３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）
【０４１４】
工程Ｅ
ＤＭＥ中の、５，６−ジブロモ−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３．６６ｇ）、２ＭのＫ２ＣＯ３（２２ｍｌ）、及び２−メトキシ−６−イソプロピル−３−ピリジルボロン酸（１．６４ｇ）の混合物をＮ２で５分間脱ガスし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４４ｍｇ）を加える。得られる混合物を８０℃で３．５時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／１）で精製すると、純粋な生成物、６−ブロモ−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１５】
工程Ｆ
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の６−ブロモ−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．７４ｇ）にフッ化テトラブチルアンモニウム（１．９７ｇ）を加えて、得られる混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）で精製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
工程Ｇ
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［６−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール（２．０ｇ）に、６０％のＮａＨ（４６３ｍｇ）を加えて、混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（５７８μｌ）を加える。室温で３．５時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：６／１）で精製すると、純粋な生成物、６−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１７】
工程Ｈ
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えて、混合物を４０ｐｓｉのＨ２圧力下で、４８時間振盪し、触媒をセライトでろ去する。溶媒を除去すると、目的の生成物、５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３３】
【０４１８】
｛３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン、｛５−クロロ−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン、｛５−ブロモ−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン及び｛５−シクロプロピル−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンの合成
【０４１９】
【化０８２】
2007504271.tif 000079
【０４２０】
工程Ａ
６−エチル−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０２ｇ）及び６ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）の混合物を７５℃で２０時間加熱する。混合物を０℃まで冷却して、１０ＮのＮａＯＨでｐＨ＞１０に中和する。塩基性の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。粗生成物３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−オールは更に精製せずに次の工程で使用する。
ＴＬＣのＲｆ値：０．２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１２／１）
【０４２１】
工程Ｂ
前工程の粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解して、混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．１１ｍｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８９８μｌ）を加える。室温で３時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：６／１）で精製すると、純粋な生成物、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルが得られる。
ＴＬＣのＲｆ値：０．２４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１２／１）
【０４２２】
工程Ｃ
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステル（２００ｍｇ）及びＮＭＰ（６ｍｌ）の混合物に、１ｍｌのＭｅＮＨ２（４ＭのＮＭＰ溶液）を加えて、８０℃で２０時間加熱する。混合物を水（２０ｍｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。プレパラティブＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２／１）で精製すると、純粋な生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２３】
工程Ｄ
ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中の｛３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン（６０ｍｇ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３ｍｇ）を加えて、混合物を６０℃で５時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を除去して、粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１）で精製すると、｛５−クロロ−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２４】
工程Ｅ
｛３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン（１３０ｍｇ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いでＮＢＳ（６１ｍｇ）を加える。得られる混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／１）で精製すると、純粋な生成物、｛５−ブロモ−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２５】
工程Ｆ
トルエン（５ｍｌ）中の、｛５−ブロモ−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン（６０ｍｇ）、２ＭのＫ２ＣＯ３（１ｍｌ）、及びシクロプロピルボロン酸（５６ｍｇ）の混合物をＮ２で２分間脱ガスして、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）を加える。得られる混合物を１１０℃で１６時間撹拌した後、水に注いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌｘ３）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。プレパラティブＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：２０／１）で精製すると、純粋な生成物、｛５−シクロプロピル−３−［６−エチル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３４】
【０４２６】
エチル−｛６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン及び５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンの合成
【０４２７】
【化０８３】
2007504271.tif 000080
【０４２８】
工程Ａ
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［（ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランルオキシメチル）−プロピル］−アミンの調製と同様に、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（４．７６ｇ）を（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（４．４ｍＬ）でパラジウム介在のアミノ化を行ってシリカゲルで精製すると、（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．４７ｍｉｎ、 ｍ／ｚ １９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２９】
工程Ｂ
（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（５．３０ｇ）をＮ−クロロスクシンイミド（７．２１ｇ）でクロル化して、シリカゲルで精製すると、（２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．０３ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ２６５．２／２６７．１／２６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３０】
工程Ｃ
アリル−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−（２，５，６−トリブロモ−ピリジン−３−イル）−アミンの合成と同様に、（２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン（５．３８ｇ）をヨウ化アリル（４．０ｍＬ）でアリル化して、シリカゲルで精製すると、アリル−（２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．４９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３０５．１／３０７．１／３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３１】
工程Ｄ
５，６−ジブロモ−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成と同様に、アリル−（２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン（５．１３ｇ）をパラジウム介在の環化を行い、シリカゲルで精製すると、５−クロロ−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．４１ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ２６９．１／２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
工程Ｅ
６−ブロモ−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成と同様に、５−クロロ−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．９ｇ）を６−イソプロピル−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１．７９ｇ）とパラジウム介在カップリングを行い、シリカゲルで精製すると、５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．４０ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３３】
工程Ｆ
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８９０ｍｇ）の濃塩酸（６０ｍＬ、３７％）溶液を、５５℃で１６時間加熱する。得られる溶液を炭酸水素ナトリウムで中和して、少量の水で希釈する。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌｘ４）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発してから、ジエチルエーテルで粉砕すると、６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−オールが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．０１ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３４】
工程Ｇ
トリフリオロ−メタンスルホン酸３−（３，６−ジメチル−１−プルピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルの合成と同様に、６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−オール（２００ｍｇ）をトリエチルアミン（０．１３６ｍＬ）の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１ｍＬ）と反応させて、シリカゲルで精製すると、トリフリオロ−メタンスルホン酸６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．２９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３５】
工程Ｈ
［３−（３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−エチル−アミンの合成と同様に、トリフリオロ−メタンスルホン酸６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イルエステル（７０ｍｇ）をエチルアミンのＴＨＦ溶液（０．７ｍＬ、２Ｍ）と反応して、シリカゲルで精製すると、エチル−｛６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．１４ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３６】
工程Ｉ
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンの調製と同様に、トリフリオロ−メタンスルホン酸６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イルエステル（１８０ｍｇ）をトリエチルボランのヘキサン溶液（１．４４ｍＬ、１．０Ｍ）と反応して、シリカゲルで精製すると、５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９４ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３７】
実施例３４の工程Ｈで用いられているアミンを他の各種アミン試薬と置き換えて、下記の化合物を合成する。
・｛６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン（ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
・｛６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン（ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９３ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋）
【実施例３５】
【０４３８】
６−クロロ−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、６−クロロ−５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及び｛３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンの合成
【０４３９】
【化０８４】
2007504271.tif 000081
【０４４０】
工程Ａ
Testaferreら（Tetrahedron 41, No7，1373-1384，1985）の方法と同様に、２，３−ジクロロピリジン（１０ｇ）のナトリウムメトキシドメタノール溶液（６２ｍＬ，２５％）懸濁液を５５℃に１５時間加熱する。懸濁液をろ過して、ろ液を少量になるまで濃縮する。混合物を飽和食塩水で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬx３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発すると、直接３−クロロ−２−メトキシ−ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．２９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ １４４．０／１４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４１】
工程Ｂ
Bargerら（J.Het Chem 22,1583,1985）の方法と同様に、３−クロロ−２−メトキシ−ピリジン（９．３ｇ）及び酢酸ナトリウム（５．４ｇ）の氷酢酸（３０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、臭素（６．７ｍＬ）を１５分かけて滴下して処理する。発熱がおさまったら、混合物を８０℃で１時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈して、水酸化ナトリウム（１Ｍ）及びチオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）で洗浄する。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発すると、５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−ピリジンが得られる。この化合物は更に精製せずに次の工程で使用する。
【０４４２】
工程Ｃ
（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミンの調製と同様に、５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−ピリジン（４．０ｇ）を（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（２．１ｍＬ）でパラジウム介在のアミノ化を行い、シリカゲルで精製すると、（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．１９ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ２３１．１／２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４３】
工程Ｄ
［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（２，６−ジブロモ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−アミンの合成と同様に、（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン（１．３５０ｇ）をＮ−ブロモスクシンイミド（７８２ｍｇ）でブロム化して、シリカゲルで精製すると、（２−ブロモ−５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．００ｍｉｎ、 ｍ／ｚ ３０９．０／３１１．０／３１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４４】
工程Ｅ
アリル−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−（２，５，６−トリブロモ−ピリジン−３−イル）−アミンの合成と同様に、（２−ブロモ−５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン（１．０５ｇ）をヨウ化アリル（０．６８ｍＬ）でアリル化して、シリカゲルで精製すると、アリル−（２−ブロモ−５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．３２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３４９．０／３５１．０／３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４５】
工程Ｆ
５−クロロ−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成と同様に、アリル−（２−ブロモ−５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン（１．１２ｇ）をパラジウム介在の環化を行い、シリカゲルで精製すると、６−クロロ−５−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２６９．１／２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４６】
工程Ｇ
６−クロロ−５−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１５３ｍｇ）をナトリウムチオメトキシド（８００ｍｇ）と反応する。抽出液の溶媒を蒸発して、粗残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２５５．１／２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４７】
工程Ｈ
トリフリオロ−メタンスルホン酸６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イルエステルの合成と同様に、６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（３４０ｍｇ）を、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７ｍＬ）と反応して、シリカゲルで精製すると、トリフリオロ−メタンスルホン酸６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８７．０／３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４８】
工程Ｉ
５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成と同様に、トリフリオロ−メタンスルホン酸６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルエステル（５００ｍｇ）を６−イソプロピル−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（４３０ｍｇ）とパラジウム介在のカップリングを行い、シリカゲルで精製すると、６−クロロ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８８．２／３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４９】
工程Ｊ
６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オンの調製と同様に、６−クロロ−５−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ）をナトリウムチオメトキシド（５００ｍｇ）と反応する。抽出液の溶媒を除去して、粗残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３７４．２／３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５０】
工程Ｋ
トリフリオロ−メタンスルホン酸６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イルエステルの調製と同様に、３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２５０ｍｇ）をトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１４ｍＬ）と反応して、シリカゲルで精製すると、トリフリオロ−メタンスルホン酸３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ４．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５０６．１／５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５１】
工程Ｌ
５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンの調製と同様に、トリフリオロ−メタンスルホン酸３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステル（１４５ｍｇ）をトリエチルボランのヘキサン溶液（１．２ｍＬ，１．０Ｍ）と反応して、シリカゲルで精製すると、６−クロロ−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８６．２／３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この反応の副生成物として単離されたのは、６−クロロ−５−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンである。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３５８．２／３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５２】
工程Ｍ
エチル−｛６−イソプロピル−３−［６−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンの調製と同様に、トリフリオロ−メタンスルホン酸３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステル（８５ｍｇ）をメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．９ｍＬ，２Ｍ）と反応してシリカゲルで精製すると、｛３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンが得れる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３８７．２／３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５３】
実施例３５の工程Ｍのアミンを他の各種アミン試薬に置き換え、下記の化合物を合成する。
・｛３−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン（ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．１２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
・｛３−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−エチル−アミン（ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
【実施例３６】
【０４５４】
｛３−［６−クロロ−１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン及び６−クロロ−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
実施例３５の（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンを（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−エチルアミンに置き換え、実施例１３の工程Ｆ及びＧに記載されているように、工程Ｆの後にフッ素基を導入すると、｛３−［６−クロロ−１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン（ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）及び６−クロロ−５−（２−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．３４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４４８．１２（Ｍ＋Ｈ）＋）が得られる。
【実施例３７】
【０４５５】
｛５−クロロ−３−［１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンの合成
【０４５６】
【化０８５】
2007504271.tif 000082
【０４５７】
Ｎ−クロロスクシンイミド（３３ｍｇ）を、｛３−［１−（１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン（９４ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に加える。１８時間後に追加のＮ−クロロスクシンイミド（１０ｍｇ）を加えて、更に５分後に水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を反応混合物に加える。有機層を分離し、乾燥し、蒸発して、シリカゲルでクロマトグラフィーを行うと、｛５−クロロ−３−［１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．６７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３８】
【０４５８】
１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０４５９】
【化０８６】
2007504271.tif 000083
【０４６０】
工程Ａ
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−［１−（１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステル（９７ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）及び塩化リチウム（２５ｍｇ）をガラス管に入れて、窒素で充たす。ＤＭＦ（２ｍＬ）及びテトラメチルスズ（３０μＬ）を加え、管に栓をして、反応混合物を１００℃で１夜加熱する。水（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、次いで有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで更に３回抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥し、蒸発し、シリカゲルで精製すると、１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．８３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３９】
【０４６１】
１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成と同様な方法で、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１メチル−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルから、６−クロロ−１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５−（６−イソプロピル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９０．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４０】
【０４６２】
エチル−｛３−［１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−アミンの合成
｛３−［１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンの合成と同様な方法で、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−［１−（１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルとエチルアミンで、エチル−｛３−［１−（（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４１】
【０４６３】
２−ブロモ−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０４６４】
【化０８７】
2007504271.tif 000084
【０４６５】
工程Ａ
２ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍＬ、６ミリモル）及びトルエン（３ｍＬ）中の、（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミン（４３１ｍｇ、３ミリモル）、及び２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（７８０ｍｇ、３．３ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）で処理する。室温まで冷却した後、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、［６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋１）＋
【０４６６】
工程Ｂ
［６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン（１．２ｇ、４ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．７８ｇ、１０ミリモル）を０℃で１度に加える。次いで混合物を室温で１５分間撹拌した後、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、［３，５−ジブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）＋
【０４６７】
工程Ｃ
ＮａＨ（９５％、６５ｍｇ、４．５ミリモル）及びＢｕ４ＮＢｒ（１４４ｍｇ、０．４５ミリモル）の無水ＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、［３，５−ジブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン（１．３７ｇ、３ミリモル）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、室温で５分以内に加える。混合物を室温で１時間続けて撹拌し、次いで１−クロロ−３−エチル−ペンタ−２−エン（５９４ｍｇ、４．５ミリモル）を加える。次いで混合物を６５℃で１６時間加熱する。室温まで冷却した後、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、水（８ｍＬｘ２）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、［３，５−ジブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（３−エチル−ペンタ−２−エニル）−メチル−アミンが得られる。
【０４６８】
工程Ｄ
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、［３，５−ジブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（３−エチル−ペンタ−２−エニル）−メチル−アミン（１．７７ｇ、３．２ミリモル）、Ｂｕ４ＮＢｒ（１．０２ｇ、３．２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）２の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１時間加熱する。室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、水（８ｍＬｘ２）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−ブロモ−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋１）＋
【０４６９】
工程Ｅ
２−ブロモ−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１０６ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を、５％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）で、大気圧下、室温で１晩水素化する。ろ過して濃縮した後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７ （ｓ，１Ｈ），３．８８ （ｓ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ+１）．
【０４７０】
工程Ｆ
２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１ミリモル）及びトルエン（１ｍＬ）中の、２−ブロモ−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４７ｍｇ、０．１ミリモル）、及びＥｔ３Ｂ（１Ｍのヘキサン溶液、０．２ｍＬ、０．２ミリモル）の混合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）で、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間処理する。室温まで冷却した後、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），２．６９ （ｍ，２Ｈ），２．９２ （ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ+１）．
【実施例４２】
【０４７１】
２−メチル−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０４７２】
【化０８８】
2007504271.tif 000085
【０４７３】
工程Ａ
［６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン（３ｇ、１０ミリモル）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．１３ｇ、１２ミリモル）を０℃で１度に加える。次いで混合物を室温で３０分間撹拌してから、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、［５−ブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミンが得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７４】
工程Ｂ
２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ、４ミリモル）及びトルエン（２ｍＬ）中の、［５−ブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミン（１２０ｍｇ、０．３２ミリモル）、及びＭｅＢ（ＯＨ）２（１９２ｍｇ、３．２ミリモル）の混合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）で、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間処理する。室温まで冷却した後、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、［６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−メチル−アミンが得られる。
【０４７５】
工程Ｃ
［３−ブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−メチル−アミンを工程Ａに記載されているものと同じ方法で調製する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７６】
工程Ｄ
［３、５−ジブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（３−エチル−ペンタ−２−エニル）−メチル−アミンを、［３−ブロモ−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−（３−エチル−ペンタ−２−エニル）−メチル−アミンの製法と同じ方法で調製した。
【０４７７】
７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、２−ブロモ−７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの製法と同じ方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９３ （ｍ，１Ｈ），３．７８ （ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ+１）．
【実施例４３】
【０４７８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−｛４−エチル−５−［２−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンの合成
【０４７９】
【化０８９】
2007504271.tif 000086
【０４８０】
工程Ａ
既述の２−クロロ−４−メチルアミノピラジン（４０．０ｇ）をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解して、ＮＢＳ（１０４．０ｇ）を加える。１６時間撹拌した後、帯黄色の混合物を水（５００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル／へキサン（１／３、４００ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗製物をシリカゲルカラムに流し（酢酸エチル／へキサン：１／３）、他の精製法を用いない。
ＴＬＣのＲｆ値：０．６３（酢酸エチル／へキサン：１／３）
【０４８１】
工程Ｂ
工程Ａの粗臭化物（７３．６９ｇ）及び後述の臭化３，３−ジエチルアリル（８４．４０ｇ、工程Ｆ＋Ｇ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（１５．５０ｇ）を少量ずつ加えて、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで混合物を水（２０００ｍＬ）に注いで、酢酸エチル／へキサン（１／６、５００ｍＬｘ４）で抽出する。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲル（２００ｇ）のカラムで直接ろ過する。粗製物質は直接工程Ｃで使用する。
ＴＬＣのＲｆ値：０．９０（酢酸エチル／へキサン：１／６）
【０４８２】
工程Ｃ
工程Ｂの粗製アリル化合物（１１６．０ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７５．３ｇ）、酢酸パラジウム（５．２ｇ）及び、炭酸カリウム（９７．０ｇ）をＤＭＦ（１２００ｍＬ）に溶解する。８０℃で６時間加熱した後、混合物を工程Ｂに従って処理する。最後にシリカゲルで精製すると、２環系化合物が得られる。
ＴＬＣのＲｆ値：０．５９（酢酸エチル／へキサン：１／６）
【０４８３】
工程Ｄ
工程Ｃの２環系化合物（１．８３ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解する。脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６７ｇ）を加える。２回目の脱ガスを行った後、トリエチルボラン（２８．９ｍＬ、１Ｎのヘキサン溶液）及び２Ｎの炭酸カリウム溶液（６．０ｍＬ）を加えて、反応混合物を８０℃で３６時間加熱する。次いで帯黄色の混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、エチル誘導体が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８４】
工程Ｅ
工程Ｄのエチル誘導体（５００ｍｇ）及び既述の２−ジエチルアミノ−４−エチル−５−ピリジンボロン酸（５２６ｍｇ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）に溶解する。脱ガスしたのち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８３ｍｇ）を加える。２回目の脱ガスを行った後、１Ｎの炭酸ナトリウム（３．２ｍＬ）を加えて、反応混合物を８０℃で４０時間加熱する。次いで帯黄色の混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８５】
工程Ｆ
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−ペンタノン（７３．９ｍＬ）を臭化ビニルマグネシウム（８００ｍＬ、１ＮのＴＨＦ溶液）に室温で加える。２４時間撹拌した後、混合物を水（２５００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５００ｍＬｘ１、５００ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗製の混合物を更に精製せずに工程Ｇで使用する。
【０４８６】
工程Ｇ
工程Ｆの粗製混合物（８２．０ｇ）を濃ＨＢｒ（２５０ｍＬ）に溶解する。２０分後、又はＮＭＲ監視が完全な転換を示したとき、暗色の混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２５０ｍＬｘ３）で粗製の混合物を更に精製せずに工程Ｂで使用する。
【実施例４４】
【０４８７】
２−［３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オールの合成
【０４８８】
【化０９０】
2007504271.tif 000087
【０４８９】
工程Ａ
既述の２，６−ジブロモ−３−クロロ−５−メチルアミノピラジン（５５０ｍｇ）及び示されている臭化アリル（５６０ｍｇ、Ｅｎｄｅｒｓら（Synlett 2002, 2280）に記載のＭｅ−位置異性体と同様に合成）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（９１ｍｇ）を加えた後、暗赤色の反応混合物を１５分撹拌する。引き続いて、混合物を水（２００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、アリル化化合物が得られる。
ＴＬＣのＲｆ値：０．６９（酢酸エチル／へキサン：１／６）
【０４９０】
工程Ｂ
工程Ａのアリル化化合物（８９２ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５７５ｍｇ）、酢酸パラジウム（４０ｍｇ）及び炭酸カリウム（７３７ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。８０℃で３０分間撹拌した後、混合物を工程Ａに従って処理する。シリカゲルで精製すると、ヘック（Ｈｅｃｋ）−生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９１】
工程Ｂのヘック生成物（３５６ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解して、ｔ−ＢｕＬi（１．０５ｍＬ、１．７Ｎのペンタン溶液）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に−７８℃で加える。１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．２１ｍＬ）を加えて、反応混合物を−７８℃で更に１時間撹拌する。引き続いて、混合物を水（１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、メチル誘導体が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９２】
工程Ｄ
工程Ｃのメチル生成物（２３８ｍｇ）及び既述の２−イソプロピル−６−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（１５８ｍｇ）をＤＭＥ（５．０ｍＬ）に溶解する。脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ）を加える。２回目の脱ガスを行った後、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液（１．３５ｍＬ）を加えて、反応混合物を８０℃で３時間加熱する。帯黄色の混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、カップリング生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９３】
工程Ｅ
工程Ｄのスズキ生成物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解する。ＴＢＡＦの１水和物（６５０ｍｇ）を加えた後、反応混合物を３０分間撹拌する。引き続いて、帯黄色の混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４５】
【０４９４】
３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０４９５】
【化０９１】
2007504271.tif 000088
【０４９６】
２−［３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オール（３３ｍｇ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（７４ｍｇ）を加えた後、濁った混合物を５分間撹拌して、ヨウ化メチル（０．２３ｍＬ）を加える。反応混合物を１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４６】
【０４９７】
３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−７−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０４９８】
【化０９２】
2007504271.tif 000089
【０４９９】
工程Ａ
２−［３−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オール（１４２ｍｇ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。塩化メシル（３４μＬ）及びトリエチルアミン（７８μＬ）を加えた後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。引き続いて、黄色の溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗製の混合物を更に精製せずに工程Ｂへ進める。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５００】
工程Ｂ
工程Ａのメシレート（５４ｍｇ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解する。モルホリン（２００ｍｇ）を加えた後、反応混合物を８０℃で３時間加熱する。引き続いて、透明な溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４７】
【０５０１】
３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０５０２】
【化０９３】
2007504271.tif 000090
【０５０３】
工程Ａ
既述の２−クロロ−６−メチルアミノピリジン（６７０ｍｇ）、これも既述の２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１．３７ｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解する。２ＮのＮａ２ＣＯ３（６ｍＬ）を加えた後、混合物を脱ガスし、次いで８５℃で１晩加熱する。この溶液を酢酸エチルで希釈し、２ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、スズキ生成物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ），６．８０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
【０５０４】
工程Ｂ
冷却した工程Ａのスズキ生成物（１．０ｇ）のＣＨＣｌ３溶液に、ＮＢＳ（１．２２ｇ）のＣＨＣｌ３溶液を０℃で３０分かけて加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発する。次いで残渣をシリカゲルで精製すると、臭化物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ），６．７９ （１Ｈ，ｓ），５．０３ （１Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
【０５０５】
工程Ｃ
工程Ｂからの粗製臭化物（１．１ｇ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、０．１９５ｇ）を加える。２時間撹拌した後、新たに蒸留した塩化３，３−ジエチルアリル（０．４１４ｇ、既述の臭化３，３−ジエチルアリルと同様に調製）を反応混合物に加える。更に１時間撹拌してから、Ｈ２Ｏでクエンチして、酢酸エチルで抽出する。有機層をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、アリル化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．９５（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９ （１Ｈ，ｓ），５．３０ （１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．０６（４Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０５０６】
工程Ｄ
工程Ｃのアリル化合物（３３０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２１９ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、脱ガスして、８０℃で１晩加熱する。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、ヘック生成物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．８１ （３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７９（４Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０５０７】
工程Ｅ
工程Ｄのヘック生成物（８０ｍｇ）、ボロン酸メチル（６０ｍｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解する。２ＮのＮａ２ＣＯ３（３ｍＬ）を加えた後、反応混合物を脱ガスして、８５℃で１晩加熱する。引き続いて、この溶液を酢酸エチルで希釈し、２ＮのＮａＯＨ、水及び食塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８ （１Ｈ，ｓ），６．８２ （１Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．７９（４Ｈ，ｍ），０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【実施例４８】
【０５０８】
５−クロロ−３−（１−エチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０５０９】
【化０９４】
2007504271.tif 000091
【０５１０】
工程Ａ
ＮＣＳ（２．９５ｇ）を、既述の２−クロロ−６−メチルアミノピリジン（１．４３ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に加えてから、反応混合物を７０℃で４８時間加熱する。引き続いて、黄色の溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、トリ塩化物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．５０（１Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【０５１１】
工程Ｂ
工程Ａからのトリ塩化物（１．０３ｇ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．２ｇ）及びＮａＨ（６０％、０．３８ｇ）を加える。室温で３時間撹拌した後、３，３−ジエチルアリル塩化物（０．９７ｇ、既述の臭化３，３−ジエチルアリルと同様に調製）を加えて、反応混合物を更に３６時間撹拌する。黄色の溶液を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出する。有機層を水及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥すると、粗製のアリルアミンが得られ、これは更に精製せずに工程Ｃで用いる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．５８（１Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．０９（４Ｈ，ｍ），０．９４−１．００（６Ｈ，ｍ）
【０５１２】
工程Ｃ
工程Ｂのアリル化合物（１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ）、ＴＢＡＢ（１１６ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１３２ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、脱ガスして、８０℃で１晩加熱する。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、ヘック生成物が得られる。
【０５１３】
工程Ｄ
工程Ｃのヘック生成物、既述の２−メトキシー４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４をトルエンに溶解する。２ＮのＮａ２ＣＯ３を加えた後、反応混合物を脱ガスして、８５℃で１晩加熱する。引き続いて、この溶液を酢酸エチルで希釈し、２ＮのＮａＯＨ、水及び食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルで精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｂｒｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（４Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【実施例４９】
【０５１４】
６−（６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−メトキシメチル−プロピル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【０５１５】
【化０９５】
2007504271.tif 000092
【０５１６】
工程Ａ
ＴＢＤＭＳＣＩ（２０ｇ）を、冷却した（０℃）４−ヒドロキシ−２−ブタノン（１７．６ｇ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ）、及びイミダゾール（１０．８ｍｇ）のＤＭＦ（１６０ｍｌ）溶液に加える。反応混合物を自然に室温まで温めて、２４時間撹拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムで精製すると、生成物が得られる。
Ｒｆ値：０．４（ヘキサン／酢酸エチル：８／１）
【０５１７】
工程Ｂ
ホスホノ酢酸トリエチル（１７．３ｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にして、冷却した（０℃）ＮａＨ（０．１３１モル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）懸濁液に加える。ケトン（１７．６７ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にして加える前に、得られる混合物を０℃で１時間撹拌する。室温でさらに２時間反応を続ける。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり加えて、分離する。水層をエーテルで抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄する。ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムで精製すると、生成物が得られる。
Ｒｆ値：０．４（ヘキサン／酢酸エチル：１５／１）
【０５１８】
工程Ｃ
出発物質（２１．３ｇ）をＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのトルエン溶液、１９６ｍｌ）で０℃で６時間処理する。水を注意深く加えて、過剰なＤＩＢＡＬをクエンチする）反応混合物をろ過して、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を濃縮すると、粗生成物が得られる。
Ｒｆ値：０．４（ヘキサン／酢酸エチル：３／１）
【０５１９】
工程Ｄ
出発物質（８．７５ｇ）を無水塩化メチレン（１１０ｍｌ）に取り込み、トリエチルアミンを加える。得られる混合物を−４０℃に冷却する。ＬｉＢｒ（１３．２ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液にして加える前に、ＭｓＣｌを滴下して、反応を−４０℃で１時間続ける。得られる反応混合物を自然に室温まで温めてさらに１時間撹拌を続ける。反応を水でクエンチして、分離する。水層をエーテルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物はサラニ精製せずに次の工程で使用することができる。
Ｒｆ値：０．４（ヘキサン／酢酸エチル：２０／１）
【０５２０】
工程Ｅ
２，６−ジクロロピリジン（１７ｇ）及びＣＨ３ＮＨ２水溶液（４０％、２６．８ｇ）を封管中のＴＨＦ（１００ｍｌ）に取り込んで、８０℃で２４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、水で希釈する。得られる混合物を分離して、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物は更に精製せずに次の工程で使用する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２１】
工程Ｆ
２−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン（３．５６ｇ、０．０２５モル）、２−メトキシ−６−イソプロピル−３−ピリジルボラン酸（６．３３ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７７ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０Ｍ、５０ｍｌ）、及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、分離する。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物は更に精製せずに次の工程で使用する。
Ｒｆ値：０．４（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）
【０５２２】
工程Ｇ
粗出発物質を無水ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）に取り込む。４．０当量のＮＢＳを０℃で１度に加える。反応は０．５時間で完了する。反応混合物を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２３】
工程Ｈ
ＮａＨ（７９５ｍｇ、６０％鉱油懸濁液）を、出発物質（６．３４ｇ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に加えて、室温で１０分間撹拌する。工程Ｄで調製した臭化物（４．９３ｇ）を滴下して、得られる混合物を３時間撹拌する。反応混合物を水で注意深くクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
Ｒｆ値：０．４（ヘキサン／酢酸エチル：１２／１）
【０５２４】
工程Ｉ
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の、臭化物（９．２６ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５．９５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６．１２ｇ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｇ）の混合物をＮ２雰囲気下、、８０℃で２０分間加熱する。反応混合物を室温まで冷却して、水で希釈する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２５】
工程Ｊ
ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍのペンタン溶液、７ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に−７８℃で、臭化物（３．０７ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加える。得られる混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．４ｍｌ）を加える。反応を３０分続ける。反応をＥｔＯＨで注意深くクエンチする。得られる混合物を水及び食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
Ｒｆ値：０．４（ヘキサン／酢酸エチル：１０／１）
【０５２６】
工程Ｋ
出発物質（１．２６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に取り込んでから、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５当量）を室温で加える。反応は４時間後に完了する。反応混合物を水及び食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュカラムで精製すると、生成物が得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２７】
工程Ｌ
出発物質（１００ｍｇ）を無水ＤＭＦ（４ｍｌ）に取り込んで、ＮａＨ（５２ｍｇ、６０％）を加えてから、ＣＨ３Ｉ（５当量）を加える。反応を１晩続ける。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュカラムで精製すると、生成物が透明な油状物として得られる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５０】
【０５２８】
表に示した化合物を上記のスキーム及び更に上記実施例で説明されている方法に従って、同様に製造する。
【０５２９】
【表８】
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【実施例５１】
【０５３０】
ＣＲＦ受容体結合試験
上記のように、本明細書では以下の試験を、標準インビトロＣＲＦ受容体結合試験と定義する。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、以下のＣＲＦ１受容体活性試験によって示されている。ＣＲＦ受容体の結合は、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅ Ｓｏｕｚａ（Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５，１９９１）により記載された試験法の変法を用いて実施する。ＣＲＦ１受容体を天然に発現している細胞株である、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽種細胞を、栄養補助剤として２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％のウシ血清、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び非必須アミノ酸（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ番号５８５７２）を補充したアールズＢＢＳ（Ｅａｒｌｅ’ｓ  ＢＢＳ）（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５１４１１）を含んだＥＭＥＭよりなるＩＭＲ−３２培地中で生育する。細胞を集密になるまで生育させて、３回分割する（分割及び採取は全て、ＮＯ−ＺＹＭＥ（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ番号５９２２６）を用いて行う）。細胞は、まず１：２に分割し、３日間培養して１：３に分割し、そして最終的に４日培養して１：５に分割する。細胞を更に４日培養してから、５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ，Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｂ９２８５）で処理して分化する。培地を３〜４日毎に２．５μＭのＢｒｄＵを含むＩＭＲ−３２培地に置き換え、ＢｒｄＵ処理後１０日目に細胞を採取して、カルシウム及びマグネシウムを含まないＰＢＳで洗浄する。
【０５３１】
受容体含有する膜を調製するために、細胞を洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）中で均質化して、４８，０００×ｇ、４℃で１０分、遠心分離する。ペレットを洗浄緩衝液中に再度懸濁して、均質化及び遠心分離工程を更に２回行う。
【０５３２】
膜ペレット（ＣＲＦを含有している）を５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．７、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び２ｍＭのＥＤＴＡを含有している）中に再度懸濁して４８，０００ｇで１０分、遠心分離する。膜を再度洗浄して、結合緩衝液（０．１％のＢＳＡ、１５ｍＭのバシトラシン及び．０１ｍｇ／ｍｌのアポロチンを含有する上記のトリス緩衝液）中に添加し、最終濃度を１５００μｇ／ｍｌとする。結合試験用に、１００μｌの膜調製物を、１００μｌの１２５−ＣＲＦ（ＳＡ２２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、最終濃度１００ｐＭ）及び５０μｌの試験化合物が入っている９６ウェルのマイクロチューブプレートに添加する。室温で２時間結合させ、その後、プレートをＢＲＮＤＥＬ９６ウェル細胞ハーベスター上で採取し、Ｗａｌｌａｃ １２５ ＢＥＴＡＰＬＡＴＥ液体シンチレーションカウンター上でフィルターのガンマ放射をカウントする。非特異的結合は１ｍＭの冷ＣＲＦ（cold CRF）を用いて特徴づける。ＩＣ５０値は、非線形曲線あてはめプログラムＲＳ／Ｉ（ＢＢＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．マサチューセッツ州  ケンブリッジ）で算出した。式Ｉの化合物の結合親和性は、一般的に約０．５マイクロモルから約１０マイクロモルの範囲のＩＣ５０値で表される。式Ｉの好ましい化合物は１．５マイクロモル又はそれ以下のＩＣ５０値を示し、式Ｉのより好ましい化合物は５００ナノモル未満のＩＣ５０値を示し、式Ｉの更により好ましい化合物は１００ナノモル未満のＩＣ５０値を示し、式Ｉの最も好ましい化合物は１０ナノモル未満のＩＣ５０値を示す。実施例１〜３３に示されている化合物をこの試験で検定した結果、４マイクロモル以下のＩＣ５０値を示すことが見出された。
【実施例５２】
【０５３３】
本発明の放射性標識されたプローブ化合物の調製
本発明の化合物は放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ），硫黄（好ましくは３５Ｓ）又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）のうちの少なくとも１つから選択される。このような放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成が専門の放射性同位体供給業者によって便利に合成される。このような供給業者には、Ａｍｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（イリノイ州  アーリントンハイツ）；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州  アンドーバー）；ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（カリフォルニア州  メンローパーク）；Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，（カリフォルニア州  ウエストサクラメント）；ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カンザス州  レクセナ）；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ミズーリ州  セントルイス）；及びＭｏｒａｖｅｃ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州  ブレア）が含まれる。
【０５３４】
トリチウム標識されたプローブ化合物も同様に、トリチウム化酢酸中での白金を触媒とした交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換反応又はトリチウムガスとの不均質触媒交換反応による接触的方法により好都合に調製できる。このような調製も、本発明の化合物を基質として使用して、注文形式の放射性標識として、前項で挙げた供給業者等により便利に実施されている。更に、前駆体によっては、適宜、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換反応、不飽和結合のトリチウムガス還元反応、又はトリチウム化硼素ナトリウムを用いた還元反応に付すこともできる。
【実施例５３】
【０５３５】
受容体のオートラジオグラフィー
受容体のオートラジオグラフィー（受容体のマッピング）は、インビトロで前記実施例に記載されているようにして調製された放射性標識された本発明の化合物を用いて、Ｋｕｈａｒ（ｓｅｃｔｉｏｎｓ ８．１．１〜８．１９ ｏｆＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８８）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク）の記載に基づいて実施する。
【実施例５４】
【０５３６】
本発明の化合物の付加的な態様
本発明の最も好ましい化合物は、ヒト患者の治療に於ける医薬としての使用に適しているものである。。従って、このような好ましい化合物は非毒性である。これらの化合物は単回又は複数回の投与により、急性又は長期の毒性、変異原性（例えば、エームス試験のような細菌を用いる復帰突然変異試験で見極められるような）、催奇形性、腫瘍発現性等を示すことはなく、治療有効量を投与した場合には、殆ど悪影響（副作用）を引き起こすことはない。
【０５３７】
本発明の好ましい化合物を特定の用量（即ち、非経口又は好ましくは経口で投与される、治療上有効なインビボ濃度をもたらす用量、又は１０、５０、１００、１５０、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量）で投与した場合、心臓のＱＴ間隔（即ち、例えばモルモット、ミニブタ又はイヌの心電図検査で測定されるような）の延長をもたらさないのが好ましい。好ましい化合物の当該用量はまた、５日又は好ましくは１０日間連日投与しても、実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に於いて対応の対照に対して、肝臓の対体重比が１００％を上回るような肝肥大を引き起こさず、肝臓の対体重比は７５％以下、より好ましくは５０％以下である。他の態様に於いてもまた、好ましい化合物の当該用量が、イヌ又は齧歯類以外のその他の動物に於いて、未処理の対応の対照動物に対して、肝臓の対体重比が５０％を上回るような肝肥大を引き起こさず、肝臓の対体重比は、好ましくは２５％以下、より好ましくは１０％以下であるのが好ましい。
【０５３８】
更に別の態様において、好ましい化合物の当該用量はまた、インビボで肝細胞からの肝酵素（例えばＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴ）の放出を促進しないのが好ましい。当該用量は、実験用の齧歯動物に於いて、このような酵素の血清レベルを、未処理の対応対照よりも１００％以上、好ましくは７５％以上、そしてより好ましくは５０％以上上昇させないのが好ましい。同様に、最小インビボ治療濃度の２倍、好ましくは５倍、そして最も好ましくは１０倍に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又はその他の溶液中の濃度）であっても、未処理の細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、インビトロで培養液中に、肝細胞から何れの肝酵素の放出をも誘発しないのが好ましい。
【０５３９】
副作用はしばしば、望ましくない受容体活性又は拮抗作用に起因するものであるが、本発明の好ましい化合物は高選択性で受容体調節効果を発揮する。このことはすなわち、当該化合物は、その他の受容体（即ち、ＣＲＦ受容体以外のもの）には高親和性では結合しないが、１００ナノモル以上、好ましくは１μＭ以上、好ましくは１０μＭ以上、そして更に好ましくは１００μＭ以上の低い親和性定数に於いては、その他の受容体にただ単に結合して、それを活性化したり又はその活性を阻害したりする。これらの受容体とは、好ましくは、ナトリウムイオンチャンネル受容体を含むイオンチャンネル受容体；α−及びβ−アドレナリン作動性受容体、ムスカリン作動性受容体（とりわけｍ１、ｍ２及びｍ３受容体）、ドーパミン受容体及び代謝型グルタミン酸受容体のような神経伝達物質受容体；更に、ヒスタミン受容体並びにサイトカイン受容体、例えばインターロイキン受容体、とりわけＩＬ−８受容体、からなる群より選択される。好ましい化合物が高親和性では結合しない他の受容体の群は、ＧＡＢＡＡ受容体、生物活性ペプチドの受容体（ＮＰＹ及びＶＩＰ受容体を包含する）、ニューロキン受容体、ブラジキニン受容体（例えば、ＢＫ１受容体及びＢＫ２受容体）、及びホルモン受容体（チロトロピン放出ホルモン受容体及びメラニン細胞濃縮ホルモン受容体を含む）も含む。
【実施例５５】
【０５４０】
ナトリウムイオンチャンネル活性の欠如
本発明の好ましい化合物はナトリウムイオンチャンネル遮断薬としての活性を示さない。ナトリウムチャンネル活性は、Ｂｒｏｗｎら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８６，２６５，１７９９５−１８００４）による試験のような、標準インビトロナトリウムチャンネル結合試験によって測定することができる。本発明の好ましい化合物は、４μＭの濃度で存在させたときに、ナトリウムイオンチャンネル特異的リガンド結合の、１５パーセント未満の阻害、そしてより好ましくは１０パーセント未満の阻害を示す。使用されるナトリウムイオンチャンネル特異的リガンドは、標識されたバトラコトキシニン（batrachotoxinin）、テトロドトキシン、又はサキシトキシンであってもよい。上述のＢｒｏｗｎの試験を含むこのようなアッセイは、ＣＥＲＥＰ，Ｉｎｃ．（ワイオミング州  レドモンド）により商業的に提供されている。
【０５４１】
また、ナトリウムイオンチャンネル活性は、インビボで抗癲癇活性試験により測定することができる。化合物の抗癲癇活性は、超極大電気ショック（ｓｕｐｒａ  ｍａｘｉｍａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏ  ｓｈｏｃｋ）モデルに於ける、後肢伸長を阻害する化合物の能力によって測定することができる。雄ハンウィスターラット（Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒ  ｒａｔｓ）（１５０〜２００ｍｇ）に、１〜２０ｍｇの試験化合物の０．２５％メチルセルロース懸濁液を、試験の２時間前に腹腔内投与する。運動失調の存在について試験直前に目視観測を行う。耳介電極を用いて、２００ミリ秒間、２００ｍＡの電流を流して、後肢伸長の有無を記録する。本発明の好ましい化合物は、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定すると、有意性レベルｐ＜０．１、又は好ましくは有意性レベルｐ＜０．０５では有意な抗癲癇活性を示さない。
【実施例５６】
【０５４２】
ミクロソームインビトロ半減期
化合物の半減期（ｔ１／２値）は、次の標準肝ミクロソーム半減期試験によって測定できる。
プールされたヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ  ＬＬＣ（カンザス州  ６６１０３、カンザスシティー、ケンブリッジ・ストリート３８００）（カタログ番号Ｈ０６１０）より入手する。このような肝ミクロソームはＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（メリーランド州  ２１２２７、バルティモア、サウスローリングロード１４５０）又はＴｉｓｓｕｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｄｉｓｏｎ  Ｃｏｒｐｒａｔｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（ニュージャージー州  ０８８３７、エジソン、メイストリート１７５、エジソンコーポレートセンター、スイート６００）からも入手できる。反応は次のように行われる。
【０５４３】
試薬：
リン酸緩衝液：０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１９ｍＬ）、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４（８１ｍＬ）、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調節。
コファクター混合物：ＮＡＤＰ（１６．２ｍｇ）、１００ｍＭのＭｇＣｌ２（４ｍＬ）中のグルコース−６−リン酸４５．４ｍｇ。
グルコース−６−リン酸脱水素酵素：グルコース−６−リン酸脱水素酵素懸濁液（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（インディアナ州  ４９２５、インディアナポリス、ハーグロード９１１５、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ５０４１４）製の、ベーリンガー−マンハイムカタログ番号ー７３７２２４）２１４．３μｌを蒸留水１２８５．７μｌで希釈。
出発反応混合物：コファクター混合物（３ｍＬ）、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（１．２ｍＬ）。
【０５４４】
反応：
ミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液を３９９μｌを含有する、６つの試験反応物をそれぞれ調製する。陽性対照として、ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍのリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ジアゼパム又はクロザピン）の１００μＭ溶液を５μｌを含有する７番目の反応物を調製する。反応物を３９℃で１０分間予備培養する。出発反応混合物７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２７１μｌを６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル７５μｌを含有している９６ウェルのディープウェルプレートのウェルにピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離（３５００ｒｐｍで１０分：Ｓｏｒｖａｌ  Ｔ  ６０００Ｄ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、Ｈ１０００Ｂローター）する。各反応物から７５μｌの上澄液を、１ウェル当たり、既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた、９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、１０分超４時間未満のインビトロｔ１／２値を示す。最も好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソーム中で３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例５７】
【０５４５】
ＭＤＣＫ毒性試験
急性の細胞毒性を引き起こす化合物は、以下の試験に於いて、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞によるＡＴＰの産生を減少させる。
ＭＤＣＫ細胞［ＡＴＣＣ寄託番号ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎバージニア州  マナサス）をＡＴＣＣ製品情報シートの説明に従って無菌条件下に保つ。ＰＡＣＫＡＲＤ（コネチカット州  メリデン）の、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット（製品番号６０１６９４１）を用いて、ＭＤＣＫ細胞に於けるＡＴＰ産生を測定する。
試験前に試験化合物又は対照サンプル１μｌを透明底の９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ、コネチカット州  メリデン）にピペットで添加する。試験中、試験化合物及び対照サンプルの最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるようにＤＭＳＯに希釈する。対照サンプルは毒性特性が知られている薬剤又はその他の化合物である。
【０５４６】
集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。５個のウェルを除いた各ウェルに、培地中の細胞１００μｌをピペットで添加する。細胞を含まない１００μｌの温培地を、各プレートの残りの５個のウェルにピペットで添加して、標準曲線用の対照ウェルとする。標準曲線設定のために、これらの細胞を添加していないウェルを用いる。プレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２雰囲気下で、継続的に振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液５０μｌを各ウェルに添加し、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。
【０５４７】
培養中、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温に平衡化させておく。平衡化されたら直ちに、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットより）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。
【０５４８】
ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、プレートをホイルで包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  又は ＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）を用いて２２℃で発光を測定する。
【０５４９】
薬剤の各濃度に於ける発光値をその濃度の標準曲線から算出された値と比較する。好ましい試験化合物は、試験化合物を１０マイクロモル（μＭ）の濃度で使用しときに、標準の８０％以上、好ましくは標準の９０％以上の発光値を示す。１００μＭ濃度の試験化合物を使用する場合、標準の５０％、より好ましくは標準の８０％以上の発光値を示すものが好ましい。
【国際調査報告】
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