(57)【要約】  本発明は、活性物質3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-エチルプロピオネート及び薬理学的に適合性のそれらの塩の新規経口投与用投与形態に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも以下のものを含む経口投与用医薬組成物；
a)エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート又は医薬的に許容され得るそれらの塩の一つ及び
b)親油性の医薬的に許容され得る液体、固体又は半固体の担体系。
【請求項２】
エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート又は医薬的に許容され得るそれらの塩の一つ5〜40質量％、医薬的に許容され得る親油性担体系55〜95質量％及び所望により一つ以上の安定化剤0〜5質量％を含み、成分の量が全量で100質量％となる医薬組成物。
【請求項３】
医薬的に好適な親油性担体系がマイクロエマルジョン濃縮物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
マイクロエマルジョン濃縮物がPh.Eur.NT 2001によるマクロゴールグリセロールラウレートである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
親油性担体系が、所望により一つ以上の界面活性化合物を含む親油性成分を含む低融点親油性系である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
マクロゴールグリセロールラウレートがGelucireである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物中のエチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート又はそれらの塩の含有物が、エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネートメタンスルホネート8〜40％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物が硬カプセルに充填される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
硬カプセルが硬ゼラチンカプセル又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される硬カプセルである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネートメシレートが活性物質として使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート又は生理学的に許容され得るそれらの塩の一つ及び医薬的に許容され得る液体、固体又は半固体親油性担体系を含む経口投与用医薬組成物の製造方法であって、均一な分散物を得るために活性物質が液体の担体系に導入されることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１２】
活性物質の導入前に、安定化剤を液体担体系溶解物に溶解又は懸濁させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
安定化剤が抗酸化剤及び/又はpH安定化剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
均一な分散物が充填前に脱気される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
均一な分散物が硬カプセルに充填される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート及び薬理学的に許容され得るそれらの塩の経口投与用配合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の化学式で表されるこの活性物質は、既にWO 98/37075から公知であり、そこには1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドという名称で、トロンビン阻害作用及びトロンビン時間延長作用を有する化合物が開示されている。
【化１】
2007504190.tif 000002
一般式Iの化合物は、以下の化合物のダブルプロドラッグであり、即ち、化学式Iの化合物は、実際の作用化合物、つまり一般式IIの化合物に体内で単に変換される。
【０００３】
【化２】
2007504190.tif 000003
化学式Iの化合物の適用の主な分野は、深部静脈血栓症の術後予防である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、一般式Iの化合物及び薬理学的に許容され得るそれらの塩(以後「活性物質」と呼ぶ)の経口投与用の改良された配合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、活性物質エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート又は医薬的に許容され得るそれらの塩の一つを、親油性の医薬的に許容され得る担体系に分散形態で含有する無水配合物により、明らかに良好な特性を有する経口用製剤が導かれることが、ここで見出された。担体系は、固体、半固体及び液体のいずれでもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明による配合物は、活性物質5〜40質量％、医薬的に許容され得る親油性担体系55〜95質量％を含み、所望により一つ以上の安定化剤0〜5質量％を含んでもよく、成分の量は全量で100質量％になるようにする。
安定化剤を含む配合物が好ましい。
本発明による好ましい配合物は、活性物質8〜40質量％、医薬的に許容され得る親油性担体系60〜92質量％を含み、さらに所望により一つ以上の安定化剤1〜4質量％を含んでもよく、成分の量は全量で100質量％になるようにする。
【０００７】
本発明による特に好ましい配合物は、活性物質16〜36質量％、医薬的に許容され得る親油性担体系61〜81質量％を含み、さらに所望により一つ以上の安定化剤2〜3質量％を含んでもよく、成分の量は全量で100質量％になるようにする。
最終的な配合物を、例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポルラン(Polulan)、デンプン、改質デンプン、寒天又は他の材料であって消化管で崩壊するものから製造された硬又は軟カプセルに充填してもよい。
【０００８】
活性物質は、エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート又は医薬的に許容され得るそれらの塩の一つを意味し；エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネートの医薬的に許容され得る塩が好ましく使用される。エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート-メタンスルホネートが特に好ましい。活性物質は、使用前に粉砕してもよい。最も好ましくは、エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート-メタンスルホネートの粉砕形態である。
【０００９】
本発明の目的のための医薬的に許容され得る親油性担体系は以下のものを含む；
a)マイクロエマルジョン濃縮物、例えばPh.Eur.NT 2001によるマクロゴールグリセロールラウレート及び
b)以下のものを含む低融点親油系：
i)親油性成分20〜90質量％(最終配合物をベースとする)及び
ii)界面活性化合物0〜90質量％(最終配合物をベースとする)。
好ましくはマイクロエマルジョン濃縮物を使用する。
b)による好ましい担体系は、以下のものを含む；
i)親油性成分40〜70質量％(最終配合物をベースとする)及び
ii)界面活性化合物5〜30質量％(最終配合物をベースとする)。
【００１０】
b)による低融点親油性系の好ましい態様は、高圧下でホモジナイズされたそれらの系に関する。
本発明による配合物の一つの利点は、活性物質がそれらにより化学的及び物理的に安定化していることである。さらに、その配合物は、活性物質の良好なバイオアベイラビリティにより特徴付けられる。
好ましいマイクロエマルジョン濃縮物はGelucireTMであり、Gelucire 44/14TM、即ち、融点44℃でありHLB値（親水性/親油性バランス値）が14であるGelucireTMが特に好ましい。
【００１１】
GelucireTMは、ポリオキシエチレングリコールを有する天然油のアルコール分解により製造されるポリグリコールグリセリドを意味する。それらは、炭素数8〜18の長鎖脂肪酸のグリセリドのモノエステル、ジエステル及び/又はトリエステルと長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールモノ-及び/又はジエステルの混合物である。これらの製剤は、広い融点範囲約33℃〜64℃及び広いHLB値約1〜14を有する。本発明に関して、HLB値10〜14のGeluciresTMが特に興味深い。
低融点系は、融点50℃未満の系を意味する。
親油性成分(i)は、脂肪及び油、例えば、硬質油（例えば、Witepsol W 45)、中性油、オリーブ油、ヒマワリ油、ラッカセイ油、小麦胚珠油及びヒマシ油からなっていてもよい。中性油が好ましい。
【００１２】
使用される界面活性化合物(ii)は、例えば親油性又は親水性乳化剤、例えば、炭素数8〜18の脂肪酸のモノ-及びジ-グリセリド及びポリソルベート（例えば、ポリソルベート80＝[ポリオキシエチレン(20)ソルビタン-モノオレエート）、CremophoreTM（脂肪アルコールのエトキシレート又は水素化ヒマシ油、例えば、RH 40(＝マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート)）又はタゲート(tagates)(ポリオキシエチレン-グリセロール-モノ-脂肪酸エステル、例えばtagate S2＝ポリオキシエチレン(20)-グリセロールステアレート)であってもよい。
【００１３】
使用される安定化剤は、抗酸化剤アジュバント、例えば、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸又は没食子酸エステル、ノルジヒドログアヤレト酸(NDGA)又は他の化合物、例えばフラボノイドであってもよい。トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)及びブチルヒドロキシトルエン(BHT)は、本発明により好ましい。安定化剤は、最終製品の保存期間を延長するために使用される。通常、トコフェロールは、質量比1：412(トコフェロール：活性物質)で使用されるが、一方、BHTは、通常、質量比1：2306(BHT：活性物質)で使用される。
また、pH安定化剤、例えば、弱い有機又は無機塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム)並びに水結合賦形剤(water-binding excipients)であって安定化剤としても作用するもの(例えば、乾燥β-シクロデキストリン；水含量4％のβ-シクロデキストリンが好ましい)を使用することが好都合である。
【００１４】
組成物の好適な選択により、具体的には、界面活性化合物の選択により、及び活性成分の粒度の変化により、広範囲に、本発明による配合物の放出プロフィールを制御することは当業者に容易である。従って、所望の製品品質により、放出が改良された即時放出配合物及び医薬組成物の両方を製造してもよい。
活性物質の分散液は、以下のプロセスにより製造してもよい：
液体(溶融)キャリヤー系を、50〜70℃で反応容器中に置き、所望により安定化剤、例えば、抗酸化剤及び/又はpH安定化剤並びに内部乾燥剤をそれらに溶解するか又は懸濁する。その後、活性物質を攪拌しながら導入し、その分散液をホモジナイズする。分散液をその後脱気し、その後、例えば、硬カプセル又は軟カプセルに充填することことができる。この目的のために、投与量に相当する分散液の量を硬カプセルに、例えば標準的なカプセル充填機を使用して充填する。好適な硬カプセルの例としては、硬ゼラチンカプセル又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から製造した硬カプセルが挙げられる。医薬組成物中の活性物質の含量は、一般式Iの化合物のメタンスルホネートをベースとして、固化した溶融物中、5〜40質量％、好ましくは8〜36質量％である。
【００１５】
特に規定しない限り、所定の百分率は、各場合において質量％である。特に規定しない限り、明記した活性物質含有物の全ての量は、一般式Iのメタンスルホネートをベースとしている。
経口投与した場合の量は、好都合には、いずれの場合にも、1日1回又は2回、活性物質25〜300mg(カプセル当たり)である。
【００１６】
臨床試験
一般式Iの化合物を含有する従来の錠剤を用いた試験被験者に対する第一の臨床試験において、血漿レベルが大きく変動性であり、個々の場合に吸収不良に及ぶことが見い出された。
従来の錠剤の組成：
2007504190.tif 000004
【００１７】
血漿レベルの変動性は、経口投与酸性溶液として一般式Iの化合物の投与後に明らかに低下した：吸収不良は観察されなかった。しかし、酸性溶液は、好まれざる味であり、不安定であり、市販を目的とするには不適である。
酸性溶液の組成：
2007504190.tif 000005
【００１８】
一般式Iの化合物は、低いpH値で水に比較的容易に溶解し、一方、5より高いpH値では、ヨーロッパ薬局方の定義により実質的に不溶性であることが、研究により示された。従って、胃のpHを上昇させるために使用するパントプラゾール(pantoprazole)を、臨床試験における治療の一群(branch)において、試験被験者に与えた。
例えば、実施例１による医薬組成物を、酸性溶液と比較してそのバイオアベイラビリティについて試験した。
【００１９】
これを行うために、カプセル当たり活性物質塩基50mgを含有する実施例１により製造した配合物(一般式Iの化合物のメシレート57.66mgに相当する)を、そのバイオアベイラビリティについて全12の試験被験者に臨床的に試験した。治療の一群において、試験被験者に、いずれの予処置をすることなしに空の胃に経口的に組成物を与えた。治療の他の群において、同じ試験被験者に、パントプラゾール40mgをb.i.d(＝1日2回)で経口投与により予処置し、組成物の経口投与前に胃のpHを上昇させた；パントプラゾールでの処置を、本発明による配合物の投与の間に続けた。治療は、各場合において3日間続けた。
【００２０】
吸収の程度を、尿中の一般式IIの活性代謝物の排泄の量的測定により測定した。
相対的バイオアベイラビリティ(血漿濃度-時間カーブの領域をベースとした)は、酸性溶液(各場合において100％)と比較して、酸性溶液(各場合において100％)と比較して、パントプラゾールでの予処理では116％、パントプラゾールでの予処理なしでは131％であった。従って、本発明による配合物のバイオアベイラビリティは、酸性溶液と比較してさらに向上した。
【００２１】
臨床試験は、一般式Iの化合物を含む本発明による配合物の他の利点を示し、それは、従来の医薬製剤のものよりも良好でありかつ胃のpHとは大きく無関係な、活性物質の十分なバイオアベイラビリティを保証すること、活性物質のバイオアベイラビリティーの変動を低減すること及び吸収不良を阻止することにある。本発明による医薬組成物の他の好都合な特性は、全ての患者、即ち、例えば、疾病により又は胃のpHを上げる薬での薬物療法による正常な生理学的変動の結果として胃のpHが上昇した人々に対して適合性であることである。
以下の実施例により本発明を説明する：
実施例１
2007504190.tif 000006
【００２２】
実施例２
2007504190.tif 000007
【００２３】
実施例３
2007504190.tif 000008
【００２４】
実施例４
2007504190.tif 000009
【００２５】
実施例５
2007504190.tif 000010
【００２６】
実施例６
2007504190.tif 000011
【００２７】
実施例７
エチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネートメタンスルホネートの製造
【化３】
2007504190.tif 000012
【００２８】
エチルアセテート25mlにメタンスルホン酸5.0mmolを含む溶液を、エチルアセテート250ml中にエチル3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオネート塩基(WO 98/37075に記載されるように製造した)3139mg(5.0mmol)を含む溶液に、攪拌しながら周囲温度において、滴下して加えた。数分後、生成物が結晶化し始めた。周囲温度でさらに１時間、その後、さらに１時間氷で冷却しながら攪拌し、その後沈殿物を吸引ろ過し、エチルアセテート約50ml及びジエチルエーテル50mlで洗い、循環式空気乾燥棚において50℃で乾燥した。
収率：理論値の94％
融点：178〜179℃
C34H41N7O5  x  CH4SO3  (723.86)
元素分析：計算値:C  58.07%  H  6.27%  N  13.55%  S  4.43%
実測値:   58.11%     6.30%     13.50%     4.48%
【国際調査報告】
2007504190.tif 000013
2007504190.tif 000014
2007504190.tif 000015
2007504190.tif 000016
2007504190.tif 000017
2007504190.tif 000018