(57)【要約】  ４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの中間体メタ重亜硫酸錯体を使用する、ロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の製造方法であって、メタ重亜硫酸錯体が下式（ＩＩＩ）（式中、Ｘはアルカリ金属を表す）で表される方法。本発明はさらに、上記の方法によって調製されるロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩を提供する。【化１】2007536358.tif 000039
2007536358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの中間体メタ重亜硫酸錯体を使用する、式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の製造方法であって、
【化１】
2007536358.tif 000022
前記メタ重亜硫酸錯体が下式（ＩＩＩ）
【化２】
2007536358.tif 000023
（式中、Ｘはアルカリ金属を表す）
で表される、前記方法。
【請求項２】
Ｘがナトリウム又はカリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘがナトリウムである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、触媒量のピペリジン及び酢酸の存在下、トルエン中でチアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項１から３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、Ｃ１〜４アルコール中又は水とＣ１〜４アルコールとの混合物中で、チアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項１から３のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記Ｃ１〜４アルコールがエタノールである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、約４０℃〜約還流温度で、チアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
前記温度が約８０℃である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、若しくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩の存在下で、チアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項５から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体をチアゾリジン２，４ジオンと反応させて式（ＩＩ）で表されるベンジリデン中間体を生成し、
【化３】
2007536358.tif 000024
続いて、前記ベンジリデン中間体を還元して式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン遊離塩基を生成し、任意に、ロシグリタゾン遊離塩基をその医薬品として許容し得る塩に変換する、請求項４から９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、式（ＩＶ）で表される４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドから、
【化４】
2007536358.tif 000025
式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物を、アルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させることによって製造する、請求項１から１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩がメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩がメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）で表される前記中間体ベンズアルデヒド化合物を、Ｃ１〜４アルコールを含む水溶液中で、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させる、請求項１１から１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）で表される前記中間体ベンズアルデヒド化合物を、−１０℃から還流温度で、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させる、請求項１１から１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＶ）で表される前記中間体ベンズアルデヒド化合物を、式（Ｖ）で表される中間体化合物から製造する、請求項１１から１５のいずれか１項記載の方法であって、
【化５】
2007536358.tif 000026
式（Ｖ）で表される前記中間体化合物と４−Ｈａｌベンズアルデヒド（ここでＨａｌはブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを表す）を非プロトン性極性溶媒に溶解し、次いで順次モル量を増やしながら水素化ナトリウムを添加する方法。
【請求項１７】
Ｈａｌがフルオロを表す請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記非プロトン性極性溶媒がＤＭＦである、請求項１６又は１７記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の製造方法であって、
【化６】
2007536358.tif 000027
式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体を、
【化７】
2007536358.tif 000028
（式中Ｘはアルカリ金属を表す）
チアゾリジン２，４ジオンと反応させて、式（ＩＩ）で表されるベンジリデン中間体を生成し、
【化８】
2007536358.tif 000029
次いで、前記ベンジリデン中間体を還元して式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン遊離塩基を生成し、任意に、ロシグリタゾン遊離塩基をその医薬品として許容し得る塩に変換する、前記方法。      
【請求項２０】
Ｘがナトリウム又はカリウムである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
Ｘがナトリウムである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、触媒量のピペリジン及び酢酸の存在下、トルエン中でチアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項１９から２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、Ｃ１〜４アルコール中又は水とＣ１〜４アルコールとの混合物中で、チアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項１９から２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｃ１〜４アルコールがエタノールである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、約４０℃〜約還流温度で、チアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項２３又は２４記載の方法。
【請求項２６】
前記温度が約８０℃である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、若しくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩の存在下で、チアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項２３から２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
中間体処理工程を含む、式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の製造方法であって、
【化９】
2007536358.tif 000030
前記中間体処理工程において、式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体
【化１０】
2007536358.tif 000031
（式中Ｘはアルカリ金属を表す）を、
式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物から、
【化１１】
2007536358.tif 000032
式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物をアルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させることによって製造する、前記方法。
【請求項２９】
Ｘがナトリウム又はカリウムであり、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩がメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｘがナトリウムであり、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩がメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
式（ＩＶ）で表される前記中間体ベンズアルデヒド化合物を、Ｃ１〜４アルコールを含む水溶液中で、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させる、請求項２８から３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
式（ＩＶ）で表される前記中間体ベンズアルデヒド化合物を、−１０℃から還流温度で、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させる、請求項２８から３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
中間体処理工程を含む、式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の製造方法であって、
【化１２】
2007536358.tif 000033
前記中間体処理工程において、式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物が、
【化１３】
2007536358.tif 000034
式（Ｖ）で表される中間体化合物から生成され、
【化１４】
2007536358.tif 000035
式（Ｖ）で表される中間体化合物と４−Ｈａｌベンズアルデヒド（ここでＨａｌはブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを表す）とを非プロトン性極性溶媒に溶解し、次いで順次モル量を増やしながら水素化ナトリウムを添加する、前記方法。
【請求項３４】
Ｈａｌがフルオロを表す請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記非プロトン性極性溶媒がＤＭＦである、請求項３３又は３４記載の方法。
【請求項３６】
下記反応スキームで表される、式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の製造方法であって、
【化１５】
2007536358.tif 000036
（式中、Ｘはアルカリ金属を表す）
中間体処理工程（ａ）では、式（Ｖ）で表される中間体化合物を４−Ｈａｌベンズアルデヒド（ここでＨａｌはブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを表す）と反応させ、非プロトン性極性溶媒に溶解し、順次モル量を増やしながら水素化ナトリウムを添加し、中間体処理工程（ｂ）では、式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物をアルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させ、中間体処理工程（ｃ）では、式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体をチアゾリジン２，４ジオンと反応させ、中間体処理工程（ｄ）では、式（ＩＩ）で表されるベンジリデン中間体化合物を還元して式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン遊離塩基を生成し、任意に、そのロシグリタゾン遊離塩基をその医薬品として許容し得る塩に変換する、前記方法。
【請求項３７】
中間体処理工程（ａ）において、Ｈａｌがフルオロを表す請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
中間体処理工程（ａ）において、前記非プロトン性極性溶媒がＤＭＦである、請求項３６又は３７記載の方法。
【請求項３９】
中間体処理工程（ｂ）において、Ｘがナトリウム又はカリウムであり、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩がメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムである、請求項３６から３８記載の方法。
【請求項４０】
中間体処理工程（ｂ）において、Ｘがナトリウムであり、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩がメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
中間体処理工程（ｂ）において、式（ＩＶ）で表される前記中間体ベンズアルデヒド化合物をＣ１〜４アルコールを含む水溶液中で、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させる、請求項３６から４０のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
中間体処理工程（ｂ）において、式（ＩＶ）で表される前記中間体ベンズアルデヒド化合物を−１０℃から還流温度で、前記アルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させる、請求項３６から４１のいずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
中間体処理工程（ｃ）において、式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、触媒量のピペリジン及び酢酸の存在下、トルエン中でチアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項３６から４２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
中間体処理工程（ｃ）において、式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、Ｃ１〜４アルコール中又は水とＣ１〜４アルコールとの混合物中で、チアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項３６から４２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
中間体処理工程（ｃ）において、前記Ｃ１〜４アルコールがエタノールである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
中間体処理工程（ｃ）において、式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、約４０℃〜約還流温度で、チアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項４４又は４５記載の方法。
【請求項４７】
前記温度が約８０℃である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
中間体処理工程（ｃ）において、式（ＩＩＩ）で表される前記メタ重亜硫酸錯体を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、若しくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩の存在下で、チアゾリジン２，４ジオンと反応させる、請求項４４から４７のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体
【化１６】
2007536358.tif 000037
（式中、Ｘはアルカリ金属を表す）。
【請求項５０】
Ｘがナトリウム又はカリウムである、請求項４９の式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体。
【請求項５１】
Ｘがナトリウムである、請求項５０の式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体。
【請求項５２】
ロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の製造における、式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体の使用
【化１７】
2007536358.tif 000038
（式中、Ｘはアルカリ金属を表す）。
【請求項５３】
Ｘがナトリウム又はカリウムである、請求項５２に記載の式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体の使用。
【請求項５４】
Ｘがナトリウムである、請求項５３の式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体の使用。
【請求項５５】
請求項１から４８のいずれか１項記載の方法によって製造される、ロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩。
【請求項５６】
請求項１から４８のいずれか１項記載の方法によって製造された、マレイン酸ロシグリタゾン。
【請求項５７】
治療用の、請求項５５又は５６のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩。
【請求項５８】
請求項５５又は５６のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩、及び医薬品として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項５９】
治療上有効量の、請求項５５又は５６のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を、それを必要としている高血糖症患者に投与することを含む、患者における高血糖症の治療及び／又は予防方法。
【請求項６０】
治療上有効量の、請求項５５又は５６のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を、糖尿病を患っている患者又は糖尿病に掛かりやすい患者に投与することを含む、患者における糖尿病の治療及び／又は予防方法。
【請求項６１】
治療上有効量の、請求項５５又は５６のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を、それを必要としている高脂血症患者に投与することを含む、患者における高脂血症の治療方法。
【請求項６２】
高血糖症治療薬及び／又は予防薬の製造を目的とした、請求項５５又は５６のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩の使用。
【請求項６３】
糖尿病治療薬及び／又は予防薬の製造を目的とした、請求項５５又は５６のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩の使用。
【請求項６４】
高脂血症治療薬及び／又は予防薬の製造を目的とした、請求項５５又は５６のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）用の好ましい薬剤である、抗糖尿病性化合物、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、すなわちロシグリタゾンの新規合成方法、特にそのマレイン酸塩の新規合成方法を記載する。
【背景技術】
【０００２】
マレイン酸ロシグリタゾン、マレイン酸５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、は下記の一般構造式を有する。
【化１】
2007536358.tif 000003
【０００３】
ロシグリタゾンは、チアゾリジンジオン系化合物のメンバーであり、この系の中で最も強力な化合物の１つである。ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン系抗糖尿病薬は、ヒトのインシュリン抵抗性を軽減することが証明されている。このように、ロシグリタゾンは知られている抗糖尿病性化合物であり、より詳しくはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）用の好ましい薬剤である。糖尿病は、慢性的に進行する複雑な疾患であり、腎臓、眼、脈管系及び神経系の機能に影響を及ぼす。
【０００４】
ＥＰ０３０６２２８Ｂは、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオンを、
【化２】
2007536358.tif 000004
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド（不純油である）
【化３】
2007536358.tif 000005
と２，４−チアゾリジンジオンとの縮合によって合成し、次いで合成した５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオンをＰｄ／Ｃで還元してロシグリタゾン遊離塩基を得ることを記載している。ところで本発明者等は、ロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の改良された合成方法、その大体は本明細書で後に詳細に説明するが、従来の技術によるロシグリタゾンの調製に関連する多くの問題を軽減する合成方法を開発した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗糖尿病性ロシグリタゾン誘導体の合成を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明によれば、式（Ｉ）で表される５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンすなわちロシグリタゾン、又はその医薬品として許容し得る塩、特にマレイン酸ロシグリタゾンの製造方法であって、
【化４】
2007536358.tif 000006
中間体、すなわち下式（ＩＩＩ）で表される、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドのメタ重亜硫酸錯体
【化５】
2007536358.tif 000007
（式中、Ｘはナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属、特にナトリウムを表す）
を使用する製造方法が提供される。
【０００７】
本発明の方法によれば、式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体を、チアゾリジン２，４ジオンと反応させることによって、ロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩に変換させる。好適には、その反応は触媒量のピペリジン及び酢酸の存在下、トルエン中で行われる。或いはまた、その反応は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、若しくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩の存在下、約４０℃〜約還流温度、好ましくは約８０℃のＣ１〜４アルコール（好ましくはエタノール）中又は水とＣ１〜４アルコールとの混合物中で行われ、式（ＩＩ）で表されるベンジリデン中間体を生成する。
【化６】
2007536358.tif 000008
【０００８】
次いで、式（ＩＩ）で表されるベンジリデン中間体を適切な還元手法によって式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン遊離塩基に変換することができ、任意に、ロシグリタゾン遊離塩基をその医薬品として許容し得る塩、特にマレイン酸ロシグリタゾンに変換することもできる。好適な還元手法には、先に言及したが、ＥＰ０３０６２２８Ｂに記載されているような、パラジウム−炭の存在下での還元が含まれる。或いはまた、コバルトイオン、リガンド及び還元剤の存在下で還元を行うこともできる。この場合、コバルトイオンは、塩化コバルト（ＩＩ）、酢酸コバルト（ＩＩ）及び塩化コバルト（ＩＩＩ）のいずれかの形態で付与され、リガンドは、ジメチルグリオキシム、２，２−ビピリジル及び１，１０−フェナントロリンから成る群から選択され、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム及び水素化ホウ素亜鉛から成る群から選択され、任意に、このように形成されたロシグリタゾン遊離塩基は、その医薬品として許容し得る塩に変換される。好ましくは、前記還元工程は、コバルトイオン源としての塩化コバルト（ＩＩ）、リガンドとしてのジメチルグリオキシム、また還元剤としての水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行われる。
【０００９】
式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体は、好ましくは、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド（先に示したような従来の技術から知られ、また本発明においては、式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物として言及される）
【化７】
2007536358.tif 000009
から本発明の方法によって調製される。すなわち式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物を、通常−１０℃〜還流温度のＣ１〜４アルコールを含む水溶液中で、メタ重亜硫酸ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属メタ重亜硫酸塩、特にメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させることによって調製される。
【００１０】
従来技術によって４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを合成するとその場で多くの不純物が生じ、その化合物は高粘度油としてまた分離及び精製が難しい化合物として調製されていた。通例、従来技術の方法によって調製される４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの純度は高くて約５０〜５５％である。しかし、本発明によれば、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドは、式（ＩＩＩ）で表される固体メタ重亜硫酸錯体の形態で分離され精製されるため、それによって純度が高められるだけでなく、従来技術においてチアゾリジン２，４ジオンとの反応で使用されていた高粘度油の取り扱い性といったことが不要になる。
【００１１】
このように、本発明は、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドがアルカリ金属メタ重亜硫酸塩と付加錯体を形成し、式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体を形成するに至るような４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの合成方法を提供する。この中間体処理工程によって、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの精製手段も提供されることになる。式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体は、非常に微細な結晶性固体であり、そのＨＰＬＣによる純度は約９６〜９９％であり、融点が明らかになっているため取り扱い易く、また、先に記載したように、工業的規模で高粘度油を取り扱うことに関連した従来技術の問題点が軽減される。
【００１２】
式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物は、本発明の方法においては、式（Ｖ）で表される中間体化合物から調製され、
【化８】
2007536358.tif 000010
その方法においては、式（Ｖ）で表される中間体化合物と４−Ｈａｌベンズアルデヒド（ここでＨａｌはブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを表し、好ましくはフルオロである）を非プロトン性極性溶媒、好ましくはＤＭＦに溶解し、次いで順次モル量を増やしながら水素化ナトリウムを約４０℃未満の温度で好適に添加し、約０〜４０℃で、好ましくは雰囲気温度で長くても約３時間程度反応体を撹拌する。この方法によって分離される式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物の、ＨＰＬＣによる純度は約８０％を上回る。
【００１３】
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドはこれまで当技術分野で知られている方法で、例えば、水素化ナトリウムの存在下、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールを４−フルオロベンズアルデヒドと反応させることによって調製されてきた。ＥＰ０３０６２２８Ｂは、水素化ナトリウムを、撹拌した２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノールのＤＭＦ溶液に添加し、次いで４−フルオロベンズアルデヒドを添加後、その反応混合物を８０℃まで１６時間加熱する方法を開示している。次いで、高粘度原油である４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドがカラムクロマトグラフィーで分離・精製される。この従来技術の方法に従うと、不純物が約３０〜４０％程度まで認められ、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの純度は高くて約５０〜５５％であることが分かっている。本発明の方法によって調製される４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの純度が８０％であることから分かるように、本発明は、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの製造方法において、従来技術と比べて改善されていることを開示するものである。
【００１４】
本発明が、ロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の調製において、下記のように基本的に３つのプロセス段階に部分的変更を加えていることは、先の記載から理解されよう。
【００１５】
したがって、本発明によれば、式（Ｉ）で表される５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンすなわちロシグリタゾン、又はその医薬品として許容し得る塩、特にマレイン酸ロシグリタゾンの製造方法であって、
【化９】
2007536358.tif 000011
式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体を、
【化１０】
2007536358.tif 000012
（式中、Ｘはナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属、特にナトリウムを表す）
チアゾリジン−２，４−ジオンと反応させることを含む製造方法が提供される。好適には、この反応は、触媒量のピペリジン及び酢酸の存在下、トルエン中で行われる。或いはまた、その反応は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、若しくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩の存在下、通常約４０℃〜約還流温度、好ましくは約８０℃のＣ１〜４アルコール（好ましくはエタノール）中又は水とＣ１〜４アルコールとの混合物中で行われ、式（ＩＩ）で表されるベンジリデン中間体を生成し、
【化１１】
2007536358.tif 000013
このベンジリデン中間体は、引き続き適正な還元手法によって式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン遊離塩基に変換することができ、任意にこのロシグリタゾン遊離塩基をその医薬品として許容し得る塩、特にマレイン酸ロシグリタゾンに変換することができる。
【００１６】
本発明によれば、さらに、式（Ｉ）で表される５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンすなわちロシグリタゾン、又はその医薬品として許容し得る塩、特にマレイン酸ロシグリタゾンの製造方法であって、
【化１２】
2007536358.tif 000014
式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体を、
【化１３】
2007536358.tif 000015
（式中、Ｘはナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属、特にナトリウムを表す）
式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物から、
【化１４】
2007536358.tif 000016
Ｃ１〜４アルコールを含む水溶液中、通常−１０℃〜還流温度で、式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムなどのアルカリ金属メタ重亜硫酸塩、特にメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させることによって調製する、中間体処理工程を含む製造方法が提供される。
【００１７】
本発明によれば、さらに、式（Ｉ）で表される５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンすなわちロシグリタゾン、又はその医薬品として許容し得る塩、特にマレイン酸ロシグリタゾンの製造方法であって、
【化１５】
2007536358.tif 000017
式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物を、
【化１６】
2007536358.tif 000018
式（Ｖ）で表される中間体化合物から調製する中間体処理工程を含み、
【化１７】
2007536358.tif 000019
中間体処理工程においては、式（Ｖ）で表される中間体化合物と４−Ｈａｌベンズアルデヒド（ここで、Ｈａｌはブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを表し、好ましくはフルオロを表す）を非プロトン性極性溶媒、好ましくはＤＭＦに溶解し、その後、好ましくは約４０℃を下回る温度で、順次モル量を増やしながら水素化ナトリウムを添加し、引き続き約０〜４０℃の温度で、好ましくは雰囲気温度で長くても３時間反応体を撹拌する、製造方法が提供される。
【００１８】
本発明によれば、さらに、下記反応スキームによって表すことができる、式（Ｉ）で表される５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンすなわちロシグリタゾン、又はその医薬品として許容し得る塩、特にマレイン酸ロシグリタゾンの総合的製造方法が提供される。
【００１９】
【化１８】
2007536358.tif 000020
【００２０】
（式中、Ｘは、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属、特にナトリウムを表す）
前記方法において、中間体処理工程（ａ）では、式（Ｖ）で表される中間体化合物を４−Ｈａｌベンズアルデヒド（ここでＨａｌはブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを表し、好ましくはフルオロを表す）と反応させ、非プロトン性極性溶媒、好ましくはＤＭＦに溶解し、約４０℃を下回る温度で順次モル量を増やしながら水素化ナトリウムを好適に添加し、引き続き約０〜４０℃の温度で、好ましくは雰囲気温度で長くても３時間反応体を撹拌する。中間体処理工程（ｂ）では、式（ＩＶ）で表される中間体ベンズアルデヒド化合物を、Ｃ１〜４アルコールを含む水溶液中、通常−１０℃〜還流温度で、メタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムなどのアルカリ金属メタ重亜硫酸塩、特にメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させる。中間体処理工程（ｃ）では、触媒量のピペリジン及び酢酸の存在下トルエン中で、或いはまた、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、若しくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩の存在下、通常約４０℃〜約還流温度、好ましくは約８０℃のＣ１〜４アルコール（好ましくはエタノール）中又は水とＣ１〜４アルコールとの混合物中で、式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体をチアゾリジン２，４ジオンと好適に反応させる。中間体処理工程（ｄ）では、式（ＩＩ）で表されるベンジリデン中間体化合物を、適正な還元手法によって式（Ｉ）で表されるロシグリタゾン遊離塩基に変換し、任意に、そのロシグリタゾン遊離塩基をその医薬品として許容し得る塩、特にマレイン酸ロシグリタゾンに変換する。
【００２１】
本発明によって、式（ＩＩＩ）で表されるメタ重亜硫酸錯体、
【化１９】
2007536358.tif 000021
（式中、Ｘは、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属、特にナトリウムを表す）
及びロシグリタゾン又はその医薬品として許容し得る塩の製造における前記メタ重亜硫酸錯体の使用が提供される。
【００２２】
本発明はまた、これまで記載の方法によって調製される、ロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を提供する。
本発明によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩は、ＩＩ型糖尿病の治療において有用である。本発明によって提供されるようなロシグリタゾンは、高脂血症、高血圧、及び心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症、を含めたその他の疾患の治療及び／予防に役立つとも言える。また、本発明によって提供されるようなロシグリタゾンは、ある種の摂食障害の治療、特に、神経性食欲不振などの小食と関連する障害、並びに肥満症及び拒食症・過食症などの過食と関連する障害を患う患者の食欲及び食物摂取の調節に有用であると考えられる。
【００２３】
したがって、本発明は、本明細書においてこれより前に大体説明したような本発明の方法によって提供される、治療用のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を提供する。
【００２４】
したがって、本発明は、本発明の方法によって提供されるような、高血糖症の治療及び／又は予防用のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を提供する。特に、本発明の方法によって提供されるような糖尿病治療用のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩が提供される。
【００２５】
本発明はまた、本発明の方法によって提供されるような、高脂血症の治療及び／又は予防用のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を提供する。
【００２６】
本発明はまた、本発明の方法によって提供されるような、高血圧、心血管疾患及びある種の摂食障害の治療用のロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を提供する。心血管疾患としては、特にアテローム性動脈硬化症が挙げられる。ある種の摂食障害としては、特に神経性食欲不振などの小食と関連する障害、並びに肥満症及び拒食症・過食症などの過食と関連する障害を患う患者の食欲及び食物摂取の調節が挙げられる。
【００２７】
したがって、本発明はまた、本発明の方法によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩と、医薬品として許容し得るその担体とを含む、医薬品組成物を提供する。好ましくは、本発明によって提供される組成物は、経口投与用組成物である。しかし、本発明の医薬品組成物は、任意の好適な方法及び任意の好適な形態で投与することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、顆粒剤、トローチ剤の形態で経口投与できるし、或いはまた注射若しくは輸液用溶液又は懸濁液の形態で非経口投与できる。
【００２８】
本発明の医薬品組成物は、当技術分野の従来の方法によって調製することができる。例えば錠剤は、活性成分を通常の佐剤及び／又は希釈剤と混合し、続いてその混合物を従来の打錠機で打錠することによって調製することができる。佐剤又は希釈剤の例としては、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガム等を挙げることができる。その他任意の佐剤又は添加上掛け剤、芳香剤、保存剤等も、本発明によって提供されるロシグリタゾンと配合適性がある限り使用することができる。
【００２９】
注射用液剤は、本発明によって提供されるようなロシグリタゾン及び可能な添加剤を、注射剤用溶媒、通例は滅菌水、の一部に溶解し、その溶液を所望の体積に調整し、滅菌した後、好適なアンプル又は瓶に充填することによって調製することができる。等張化剤、保存剤、酸化防止剤等の当技術分野で従来から使用されている好適な添加剤はいずれも添加することができる。
【００３０】
本発明はまた、治療上有効量の、本発明の方法によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を、それを必要としている高血糖症患者に投与することを含む、患者の高血糖症治療及び／又は予防方法を提供する。特に、本発明は、治療上有効量の、本発明の方法によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を、糖尿病を患っている患者又は糖尿病に掛かりやすい患者に投与することを含む、患者における糖尿病の治療及び／又は予防方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、治療上有効量の、本発明の方法によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を、それを必要としている高脂血症患者に投与することを含む、患者の高脂血症治療方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、治療上有効量の、本発明の方法によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、本明細書においてこれより前に大体説明したような高血圧、心血管疾患又はある種の摂食障害の治療方法を提供する。
【００３３】
さらに別の態様においては、本発明は、高血糖症治療薬及び／又は予防薬の製造を目的として、本発明の方法によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を使用することを提供する。特に、本発明は、糖尿病治療薬及び／又は予防薬の製造を目的として、本発明の方法によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を使用することを提供する。
【００３４】
本発明はまた、高脂血症治療薬及び／又は予防薬の製造を目的として、本発明の方法によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を使用することを提供する。
本発明はまた、高血圧、心血管疾患又はある種の摂食障害治療薬及び／又は予防薬の製造を目的として、本発明の方法によって提供されるようなロシグリタゾン遊離塩基又はその医薬品として許容し得る塩を使用することを提供する。
【００３５】
本発明に従う治療的使用又は療法のために必要とされる、本発明によって提供されるようなロシグリタゾンの具体的な剤形は、治療対象である個々の疾病の状態、並びに症状及び症状の重篤度によって異なる。用量、投与経路及び投与頻度は、主治医によって適切に決定される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲は、それらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００３７】
（実施例１）
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エタノール（５０ｇ、０．３２Ｍ）と４−フルオロベンズアルデヒド（６８ｇ、０．５４７Ｍ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２ｇ）を添加した。反応体を１５分間撹拌し、３５℃を下回る温度に維持した。再び水素化ナトリウム（４ｇ）を添加して、反応体を１５分間撹拌した。引き続き、水素化ナトリウムを８ｇ、次いで１０ｇと、１５分の間隔をあけて順次添加した。反応をＨＰＬＣによってモニタした。反応完了後、反応体を５℃まで冷却し、メタノール（３０ｍｌ）をゆっくり添加した。次いで、反応体を水中（約２ｌ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（４×５００ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄した（６×５００ｍｌ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮して、油である見出しの化合物を得た（１０５ｇ、ＨＰＬＣ純度８４％）。
（実施例２）
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド−メタ重亜硫酸ナトリウム錯体の調製
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０３９Ｍ）を工業用エタノール（１５０ｍｌ）と共に撹拌し、１５℃まで冷却した。前記溶液に、約２０℃を下回る温度を維持しながらメタ重亜硫酸ナトリウム（１１ｇ、０．０５７Ｍ）の水溶液（２０ｍｌ）を１５〜２０分掛けて滴下した。反応混合物をさらに１０℃まで冷却し、１〜２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過した後、工業用エタノール（２５ｍｌ×２）で洗浄し、さらに水（２５ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空炉で乾燥して見出しの錯体を得た（１０ｇ、ＨＰＬＣ純度９８．５％）。
（実施例３）
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド−メタ重亜硫酸ナトリウム錯体の調製
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド（２０ｇ、ＨＰＬＣ純度８４％）をメタノール（２００ｍｌ）と共に撹拌し、１５℃まで冷却した。前記溶液に、約２０℃を下回る温度を維持しながらメタ重亜硫酸ナトリウム（２２ｇ、０．１１５Ｍ）の水溶液（４０ｍｌ）を１５〜２０分掛けて滴下した。反応混合物をさらに１０℃まで冷却し、約２時間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾過して取り出した後、メタノール（２５ｍｌ）で洗浄し、さらに水（２５ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空炉で乾燥して見出しの化合物を得た（２０ｇ、ＨＰＬＣ純度９８％）。
（実施例４）
５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノエトキシ）ベンジリデン］−２，４−チアゾリジンジオンの調製
実施例３の４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド−メタ重亜硫酸ナトリウム錯体（１０ｇ、０．０２７Ｍ）を、２，４−チアゾリジンジオン（３．２ｇ、０．０２７３Ｍ）と共に、周囲温度でトルエン（１００ｍｌ）に懸濁させた。触媒量のピペリジン（０．２ｍｌ）と酢酸（０．１ｍｌ）を、撹拌しながら反応混合物に添加した。次いで、反応体を、ディーンスターク装置を用いて５〜６時間還流した。反応体を６０℃まで冷却した後、真空下で体積が１／２になるまで濃縮した。６０℃の反応体にメタノール（５０ｍｌ）を滴下し、徐々に室温まで冷却した。懸濁液を室温で約２時間撹拌し、固形分を濾過して取り出した後、メタノール（２５ｍｌ）、次いで水（２００ｍｌ）で洗浄した。得られた固形分を６０℃の真空炉で乾燥し、見出しの化合物を得た（６．５ｇ、ＨＰＬＣ純度９８％）。  
（実施例５）
５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノエトキシ）ベンジリデン］−２，４−チアゾリジンジオンの調製
実施例３の４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド−メタ重亜硫酸ナトリウム錯体（１０ｇ、０．０２７Ｍ）を、２，４−チアゾリジンジオン（６．４ｇ、０．０５４６Ｍ）と共に、周囲温度でエタノール（１５０ｍｌ）に懸濁させた。撹拌しながら、水素化ナトリウムのペレット（６．０ｇ、０．１５モル）を反応混合物に添加した。次いで、反応体を、１８時間還流した後０℃まで冷却し、塩酸と水（１：１）混合物で中和した。懸濁液を１０℃で１時間撹拌した。固形分を濾過して取り出した後、脱イオン水（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた固形分を６０℃の真空炉で乾燥し、見出しの化合物を得た（９ｇ、ＨＰＬＣ純度９８％）。
（実施例６）
５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノエトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンの調製（ＥＰ０３０６２２８Ｂに従う）
１０％パラジウム−炭（３０ｇ）の存在下、周囲温度・大気圧下で、ドライ１，４−ジオキサン（７００ｍｌ）中の５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノエトキシ］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン（２０ｇ）を、水素の取り込みが止むまで、水素で還元した。反応体を、セライトを通して濾過した。透明な濾液を真空下で蒸発乾燥させた。得られた生成物をメタノールで結晶化した。
（実施例７）
５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノエトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンの調製
５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノエトキシ］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン（１０ｇ）を、水（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）との溶液に懸濁させ、この懸濁液に４％水素化ナトリウム（２５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１０℃まで冷却し、この冷却した混合物に、ジメチルグリオキシム（１．８８ｇ）と塩化コバルト（ＩＩ）（０．２００ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解して調製した触媒溶液を添加した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ）を水（３０ｍｌ）に溶解した溶液と４％水素化ナトリウム（９．４ｍｌ）とを、１０℃で９０分掛けて徐々に添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後６０％氷酢酸を１〜２時間掛けて徐々に添加して、酸性化した。得られた懸濁液をさらに１．５時間撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、真空下、６０℃で乾燥して５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノエトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン遊離塩基）９．３ｇを得た。
【国際調査報告】
2007536358.tif 000040
2007536358.tif 000041
2007536358.tif 000042
2007536358.tif 000043