(57)【要約】【課題】処方されている通りに経口服用されると、指定された胃腸管の酵素によって構築物が加水分解されて、オピオイドを直接、または間接的に放出する構築物を提供すること【解決手段】本発明は、構築物を提供し、これにより、処方されている通りに経口服用されると、指定された胃腸管の酵素によって構築物が加水分解されて、オピオイドを直接、または間接的に放出する。本発明の構築物からのオピオイドの胃腸管酵素媒介性放出は、過量が摂取されると、飽和機構または阻害機構によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで弱化されるよう設計されている。本発明は、経口での過剰摂取、化学的不正使用および非経口投与経路を介した乱用に高度に抵抗性のある構築物をさらに提供する。【選択図】  図１
2019199481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦により資金援助された研究の陳述
本発明は、ＳＢＩＲ授与番号１Ｒ４４ＤＡ０３７９００の下で、アメリカ合衆国保健福祉省のアメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）の１つである国立薬物乱用研究所（ＮＩＤＡ）によって、合衆国政府の後援によりなされた。
【０００２】
技術分野
本発明は、疼痛を予防および／または処置するための化合物、方法および製剤に関する。より詳細には、本発明は、鎮痛受容体と相互作用する医薬剤、このような医薬剤を調製する方法、ならびに過剰摂取および乱用から保護しながらの、鎮痛、疼痛および他の状態のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
薬理学的に、オピオイドアゴニストは、疼痛の管理を行うための重要なクラスの薬剤となる。オピオイドアゴニストの乱用に対して高い責任があるため、患者の処置におけるその使用には制限があることが多く、疼痛の過少治療、ならびに深刻な社会的および財政的コストをもたらす。米国食品医薬品局は、最近、処方オピオイド鎮痛剤を、耽溺、誤用、乱用、過剰摂取および死亡という主要な公衆衛生危機の中心的なものとして記載した（FDA/Center  for  Drug  Evaluation  and  Research、Joint  Meeting  of  the  Anesthetic  and  Life  Support  Drugs  Advisory  Committee  and  the  Drug  Safety  and
Risk  Management  Advisory  Committee、Meeting  Transcript、２０１０年７月２３〜４日）。
【０００４】
アヘンまたはモルフィンの様な特性を示す薬物のクラスは、オピオイドアゴニストまたはオピオイドと称され、それらは、脳、末梢神経系および他の組織において、オピオイド受容体と相互作用する。主要なオピオイド受容体の３つのサブタイプは、ミュー、デルタおよびカッパである。これらの受容体の各々は、中枢神経系、末梢神経系および胃腸管における、特異な解剖学的分布を有する。臨床的に使用されるオピオイドの大部分は、ミュー受容体サブタイプにおいて、その所望の治療的作用（すなわち、鎮痛）を発揮する。
オピオイドとしては、モルフィン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホンなどが挙げられる。米国において上市されているオピオイド製品の例としては、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）およびＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）が挙げられる。オピオイドは、鎮痛、多幸感、眠気、気分変化、ならびに内分泌腺および自律神経系の変質を含めた、多様な効果を有する。オピオイド鎮痛剤は、中程度から重度の疼痛の管理に使用される主要な薬物のクラスを含む。オピオイドは、１つのクラスとして、米国において最も処方された薬物の１つである。ＩＭＳ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．によって提供されたデータは、約９０億個のヒドロコドン含有丸剤が、毎年、処方されていることを示している。しかし、オピオイドの非医療的使用および乱用に関するいくつかの懸念が存在する。対象に対してオピオイドの治療上の利点を実現するが、乱用されにくい医薬製品が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】FDA/Center  for  Drug  Evaluation  and  Research、Joint  Meeting  of  the  Anesthetic  and  Life  Support  Drugs  Advisory  Committee  and  the  Drug  Safety  and  Risk  Management  Advisory  Committee、Meeting  Transcript、２０１０年７月２３〜４日
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
ＧＩ酵素の作用時に、オピオイドアゴニストを放出することができる少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットを含む単分子ポリサブユニット組成物であって、少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットが、前記ＧＩ酵素によって開裂されることが可能な、少なくとも１つの非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットに共有結合により連結されている、単分子ポリサブユニット組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットおよび少なくとも１つの非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットは、足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）部分を介して、共有結合により連結されている。例えば、足場部分は、ペプチド、ポリペプチドまたは多糖類を含む。
【０００７】
同様に、ＧＩ酵素の作用時に、オピオイドアゴニストを放出することができる少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットを含む単分子組成物であって、少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットが、少なくとも１つのＧＩ酵素阻害剤部分に共有結合により連結されている、単分子組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットおよび少なくとも１つのＧＩ酵素阻害剤部分は、足場部分を介して、共有結合により連結されている。例えば、足場部分は、ペプチド、ポリペプチドまたは多糖類を含むことができる。
【０００８】
同様に、オピオイドプロドラッグ；胃腸管酵素阻害剤；ならびにオピオイドプロドラッグおよび阻害剤が、共有結合により結合している足場を含む、医薬組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットは、逆性基質である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットは、ＧＩ酵素阻害剤である。
【０００９】
一部の実施形態では、ＧＩ酵素は、トリプシンまたはキモトリプシンである。
【００１０】
一部の実施形態では、ＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットは、オピオイドアゴニストを放出する。例えば、オピオイドアゴニストは、完全、部分、混合、逆またはバイアスアゴニストなどを包含する。それらは、非限定的に、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、レボルファノール、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、メペリジン、メタドン、ナルブフィン（nalbulphine）、アヘン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、ならびにそ
れほど幅広く使用されていない化合物（アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、クロニタゼン、シクラゾシン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メプタジノール、メタゾシン、メトポン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルピパノン、パプブレツム（ｐａｐｖｒｅｔｕｍ）、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、チリジン、ＰＺＭ０２１およびそのアナログ、ＴＲＹ１３０およびそのアナログ、ＢＵ０８０２８およびそのアナログなど）、ならびにそれらの塩、プロドラ
ッグおよび混合物を含むことができる。
【００１１】
一部の実施形態では、非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットは、ＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットよりも消化酵素によって開裂し易く、ＧＩ酵素を飽和または阻害することができる。一部の実施形態では、ＧＩ酵素阻害剤サブユニットは、ＧＩ酵素を阻害することができる。一部の実施形態では、非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットは、ＧＩ酵素によって開裂し易く、ＧＩ酵素を飽和することができる。一部の実施形態では、非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットは、処方された用量を超える用量が経口により共摂取されると、送達されたオピオイドアゴニストの予期される全身性曝露を低減することができる。一部の実施形態では、結合しているＧＩ酵素阻害剤は、消化酵素を阻害することができる。一部の実施形態では、ＧＩ酵素阻害剤は、処方された用量を超える用量が経口により共摂取されると、送達されたオピオイドアゴニストの予期される全身性曝露を低減することができる。
【００１２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
【化１】
2019199481.tif 000003
（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットまたはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素サブユニットであり、Ｓ３はそれぞれ、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｍは、共有結合性足場であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
ｒ、ｍ、ｎはそれぞれ、独立して、１〜１０、１〜１００、１〜１，０００、１〜１００，０００、１〜１，０００，０００または１〜１，０００，０００，０００の範囲の整数であり、
ｐは、０〜１０、０〜１００、０〜１，０００、０〜１００，０００、０〜１，０００，０００または０〜１，０００，０００，０００の範囲の整数である）
を有する。
【００１３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
【化２】
2019199481.tif 000004
（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットまたはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素サブユニットであり、Ｓ３はそれぞれ、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
ｎはそれぞれ、独立して、１〜１０の範囲の整数であり、
ｍは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｐおよびｒは、独立して、０〜１０の範囲の整数である）
を有する。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｓ１−Ｚ−サブユニットは、以下：
【化３】
2019199481.tif 000005
【化４】
2019199481.tif 000006
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、ベンジルアミン、アルキル置換アミジン、アルキル置換グアニジン、アルキル置換ベンジルアミン、ベンジルアミジン、ベンジルグアニジン、アルキル置換ベンジルアミジンまたはアルキル置換ベンジルグアニジンであり、
Ｚは、連結部分であり、
Ｋｏはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Ａは、アミノ酸側鎖であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｍは、１〜１０の整数であり、
ｏは、０〜６の整数であり、
ｐは、１〜１０の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒは、それぞれ、アルキル、アルキレン、アルキニル、またはアリール、または置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール基であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル基、またはポリエチレングリコール含有アシル基、アリール基もしくはアルキル基であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル基、アルキル基またはアリール基である）
からなる群から選択される。
【００１５】
一部の実施形態では、ＺおよびＫｏのうちの少なくとも１つは、電子供与基または電子吸引基を含む。例えば、電子供与基は、アルキル、置換アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＲ２、−ＳＨ、−ＳＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。あるいは、電子吸引基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＮＲ３＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００１６】
一部の実施形態では、ｍは、１〜１０であり、ｒおよびｐは、０である。一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、可逆性または非可逆性（すなわち、共有結合を形成する）トリプシン阻害剤とすることができる。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の構造：
【化５】
2019199481.tif 000007
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体または連結部分（Ｚ）であり、
Ａ２は、ＧＩ酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の構造：
【化６】
2019199481.tif 000008
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体または連結部分（Ｚ）であり、
【００１９】
Ａ２は、ＧＩ酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の構造：
【化７】
2019199481.tif 000009
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ’とすることができるか、あるいは
Ｒ２とＲ３は、連結して、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができるか、
Ｒ２もしくはＲ３は、Ｒ１と連結して、必要に応じて置換されている複素環式環を形成することができるか、
Ｒ２もしくはＲ３は、Ｒ’と連結して、必要に応じて置換されている環を形成することができるか、または
Ｒ’は、ジェミナルＲ’と連結して、その結果、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができ、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリエチレングリコール、もしくはポリエチレングリコール含有部分、または連結部分−Ｚ、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、本明細書で定義されている通りであり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する。
【００２１】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化８】
2019199481.tif 000010
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチル、または−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化９】
2019199481.tif 000011
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２サブユニットの位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
である。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の構造：
【化１０】
2019199481.tif 000012
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、もしくはポリエチレングリコール含有部分、または既に定義されている連結部分Ｚであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または本明細書で定義されている連結部分Ｚであり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する。
【００２３】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１１】
2019199481.tif 000013
（式中、Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、上で定義されている通りであり、ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、ｎは、０〜１０の整数であり、Ｒ’’’は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１２】
2019199481.tif 000014
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２サブユニットの位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りであり、
ｍは、０〜１０の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
ｐは、０〜４の整数である）
である。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｓ３−Ｚ−サブユニットは、以下：
【化１３】
2019199481.tif 000015
【化１４】
2019199481.tif 000016
（式中、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、Ｒ’は、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリール、アシルもしくは置換アシルであり、Ｚは、本明細書で定義されているリンカーである）
からなる群から選択される。
【００２５】
一部の実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソンまたはナロキソンである。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下からなる群から選択される構造：
【化１５】
2019199481.tif 000017
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、ＲもしくはＲ’であるか、またはＲ１とＲ２は、連結して、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができ、
Ｒ３は、Ｒ’’であるか、またはＲ３は、Ｒ１もしくはＲ２と連結して、必要に応じて置換されている複素環式環を形成し、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル、またはアルキル、例えば低級アルキルであり、Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎ、もしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、連結部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、連結部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ４は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２である（Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはメチルである）か、または以下の式の基：
【化１６】
2019199481.tif 000018
であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
【００２７】
ｒは、１〜６の範囲の整数である）
を有する。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下からなる群から選択される構造：
【化１７】
2019199481.tif 000019
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、ＲもしくはＲ’であるか、またはＲ１とＲ２は、連結して、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができ、
Ｒ３は、Ｒ’’であるか、またはＲ３は、Ｒ１もしくはＲ２と連結して、必要に応じて置換されている複素環式環を形成し、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル、またはアルキル、例えば低級アルキルであり、Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎ、もしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、連結部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、連結部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ４は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２である（Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはメチルである）か、または以下の式の基：
【化１８】
2019199481.tif 000020
であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、１〜６の範囲の整数である）
を有する。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｚは、以下の式の１つによって表される：
【化１９】
2019199481.tif 000021
（式中、
Ｆはそれぞれ、独立して、
【化２０】
2019199481.tif 000022
であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｘは、炭素、酸素または窒素とすることができ、
Ｌは、共有結合とすることができるか、またはアルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ペプチド、ポリペプチド、アミド、ポリアミド、カルバメート、ポリカルバメート、ウレア、ポリウレア、カーボネート、ポリカーボネートもしくはそれらの組合せからなる、線状、分岐状もしくは多価足場とすることができる）。
【００３０】
例えば、連結部分Ｆは、置換エステル、アミド、アミン、カルバメート、エーテル、アルキラン（alkylane）、アレーンまたはウレアを形成し、Ｌは、共有結合であるか、またはアルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチドもしくはポリアミドからなる線状、分岐状もしくは多価足場である。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンである。
【００３２】
一部の実施形態では、足場は、オリゴマー足場またはポリマー足場である。
【００３３】
例えば、足場は、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、多糖類またはバイオポリマーである。あるいは、足場は、線状、分岐状、ブラシ型（または櫛型）ポリマーである。一部の実施形態では、足場は、ポリ陽イオン性である。
【００３４】
同様に、疼痛を処置することを必要とする対象において、疼痛を処置する方法であって、対象に治療有効量の本発明の単分子ポリ基質を投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。さらに、ポリ基質を含む医薬組成物が提供される。
【００３５】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物：  
【化２１】
2019199481.tif 000023
またはその塩を提供し、式中、
Ｑは、必要に応じて置換されているヘテロアルキルおよび必要に応じて置換されているアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は、独立して出現毎に、存在しないか、または開裂可能なリンカーもしくは開裂不可能なリンカーであり、
Ｌ２は、独立して出現毎に、存在しないか、または開裂可能なリンカーもしくは開裂不可能なリンカーであり、
Ｒ１は、ＧＩ酵素基質、ＧＩ酵素阻害剤およびオピオイドアンタゴニストから出現毎に独立して選択され、
Ｒ２は、ＧＩ酵素基質に共有結合しているオピオイドアゴニストであり、
ｍおよびｎは、１〜１，０００，０００から出現毎に独立して選択される。
【００３６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、必要に応じて置換されているヘテロアルキル基である。
【００３７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、必要に応じて置換されているペプチドである。
【００３８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、１〜５００個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、１〜５０個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、１〜１０個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、１〜３個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである。
【００３９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の構造：
【化２２】
2019199481.tif 000024
【化２３】
2019199481.tif 000025
（式中、Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアシルおよび必要に応じて置換されているアルコキシカルボニルから選択される）
によって表される。
【００４０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、式（ＩＤ）、（ＩＥ）または（ＩＦ）の構造：
【化２４】
2019199481.tif 000026
によって表される。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ＧＩ酵素阻害剤から出現毎に独立して選択される、化合物または塩。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ１は、出現毎に、セリンプロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、出現毎に、トリプシン阻害剤である。
【００４２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ１−Ｌ１は、以下：
【化２５】
2019199481.tif 000027
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、ベンジルアミン、アルキル置換アミジン、アルキル置換グアニジン、アルキル置換ベンジルアミン、ベンジルグアニジン、アルキル置換ベンジルアミジンまたはアルキル置換ベンジルから独立して選択され、
Ｚは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される）
から出現毎に独立して選択される。
【００４３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｙは、アミジンである。
【００４４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ１−Ｌ１は、式：
【化２６】
2019199481.tif 000028
によって表される。
【００４５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｌ１は、出現毎に、２〜１５個の原子を含む開裂可能なリンカーまたは開裂不可能なリンカーから選択される。
【００４６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｌ１は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００４７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、ｎは、１〜２０から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、ｎは、１〜１０から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、ｎは、１〜３から選択される。
【００４８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ２−Ｌ２は、以下：
【化２７】
2019199481.tif 000029
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、必要に応じて置換されているアルキル、アミノ酸側鎖およびアミノ酸側鎖模倣体から独立して選択される）
から出現毎に独立して選択される。
【００４９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ１０１は、アミノ酸側鎖から選択され、Ｒ１０２は、必要に応じて置換されているアルキルである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ１０１は、アルギニン側鎖またはリシン側鎖から選択され、Ｒ１０２は、必要に応じて置換されているメチルである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ１０２は、−ＮＨ−アセチルにより置換されているメチルである。
【００５０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｄは、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドールおよびブプレノルフィンから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｄは、式：
【化２８】
2019199481.tif 000030
によって表される。
【００５１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、ｍは、１〜２０から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、ｍは、１〜１０から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、ｍは、１〜３である。
【００５２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、本化合物は、式：
【化２９】
2019199481.tif 000031
またはその塩によって表される。
【００５３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、本化合物は、式：
【化３０】
2019199481.tif 000032
またはその塩によって表される。
【００５４】
一態様では、本開示は、疼痛を処置することを必要とする対象において、疼痛を処置する方法であって、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５５】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または塩、および薬学的に許容される添加剤を提供する。
【００５６】
一態様では、本開示は、
オピオイドプロドラッグ、
胃腸管酵素阻害剤、ならびに
オピオイドプロドラッグおよび阻害剤が、共有結合により結合している足場
を含む、医薬製剤を提供する。
【００５７】
一態様では、本開示は、
胃腸管の酵素により開裂可能な部分を含む、プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）に共有結合しているオピオイドを含むオピオイドプロドラッグ、ならびに
胃腸管の酵素の逆性基質であって、オピオイドプロドラッグおよび逆性基質が、足場に共有結合により結合している、胃腸管の酵素の逆性基質
を含む医薬組成物を提供する。
参照による組み込み
【００５８】
本明細書において明記されている、刊行物、特許および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれていることが示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
【００５９】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において、詳細に説明されている。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、本発明の原理が利用される、例示的な実施形態を説明している以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって得られる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、競合的な酵素阻害の効果を例示している。
【００６１】
【図２】図２は、酵素飽和の動態を例示している。
【００６２】
【図３】図３は、本開示のポリ基質の所期の用量が摂取された場合の、予想される酵素の経路を例示している（黒いフォント）。
【００６３】
【図４】図４は、本開示のポリ基質の過剰用量が摂取された場合の、予想される酵素の経路の飽和を例示している（黒いフォント）。
【００６４】
【図５】図５は、（Ａ）オピオイドアゴニスト、および（Ｂ）本開示のポリ基質によって送達されるオピオイドアゴニストの予想される薬力学パラメータおよび薬物動態パラメータの例を例示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
詳細な説明
通常、オピオイドは、血液脳関門（ＢＢＢ）を迅速に通過し、オピオイド乱用者が体験する、多幸感または「高揚感（ｈｉｇｈ）」を生じるピーク濃度に迅速に到達する。オピオイド乱用を低減するための戦略は、製剤または代替的な送達戦略に注力した（経口投与される遅延放出錠剤および経皮パッチ剤など）。乱用者は、粉砕、咀嚼、または一般に入手可能な家庭にある溶媒にこれらの製剤を溶解することにより、これらの製剤を容易に無効にし、これにより、これらの製剤は、「高揚感」に到達するために有用な、所望の薬物動態プロファイルへの到達および／または非経口投与経路が可能になる。これらの技術のいずれも、処方オピオイドの乱用、すなわち経口での過剰摂取の主要な経路に対処するものではない。したがって、鎮痛において使用される、現在利用可能なオピオイド製品よりも、乱用可能性の低いオピオイド薬製品が必要とされている。特に、（ｉ）処方された通りに服用された場合、患者に安全性および効果的な疼痛緩和をもたらし、（ｉｉ）多数の丸剤の共摂取に起因する高い血漿中濃度を防止し、同時に（ｉｉｉ）非経口での乱用を効果的に阻止する、新規オピオイド薬が必要とされている。
【００６６】
本開示は、新規なクラスのポリ基質またはポリサブユニットオピオイドアナログを提供することにより、これらの必要性および他の必要性に対処しようとするものである。本開示は、１つまたは複数の非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質に直接、または分子構造体、オリゴマー構造体もしくはポリマー構造体を介して間接的に、共有結合により結合している１つまたは複数のＧＩ酵素感受性オピオイド放出性基質、および１つまたは複数の必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出部分を含む、単分子ポリ基質またはポリサブユニット組成物を提供する。本開示はまた、１つまたは複数の非オピオイド放出性ＧＩ酵素阻害剤に直接、または分子構造体、オリゴマー構造体もしくはポリマー構造体を介して間接的に、共有結合により結合している１つまたは複数のＧＩ酵素感受性オピオイド放出性基質、および１つまたは複数の必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出部分を含む、単分子ポリサブユニット組成物を提供する。これらの新規な単分子ポリサブユニット分子は、（ｉ）コンプライアンスに従う患者によって所期の用量で摂取された場合、共有結合により結合しているオピオイドアゴニストを、疼痛を処置するために有効なレベルで放出するよう、（ｉｉ）潜在的乱用者（または、子供による事故）によって、本組成物を含有する多数の丸剤が共摂取された場合に、新規な酵素飽和過程または阻害過程により、本組成物の経口過剰摂取または乱用を防止するよう、ならびに（ｉｉｉ）潜在的乱用者が本組成物を含有する丸剤を不正使用すると、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの、安全で乱用が不可能な混合物を生じることができるよう、設計されている。
【００６７】
これらのポリサブユニットオピオイドアナログは、ＧＩ管からの吸収を阻止または最小化するために、高い分子量を有するよう、および／または生理的なｐＨ範囲において高度な荷電状態を有するようにさらに設計することができ、これにより、（ｉ）対象へのその全身性曝露（および、その結果、生じる安全性リスク）が低減され、（ｉｉ）オピオイド送達と過剰摂取に対する保護機構の両方の効率が最大化される。
【００６８】
一態様では、本発明は、１つまたは複数のＧＩ酵素感受性オピオイド放出性基質、および１つまたは複数の非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質を含む医薬組成物であって、ＧＩ酵素感受性オピオイド放出性基質および非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質が、互いに直接、または分子足場に、共有結合により結合している、医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、１つまたは複数のＧＩ酵素感受性オピオイド放出性基質、および１つまたは複数の非オピオイド放出性ＧＩ酵素阻害剤を含む医薬組成物であって、ＧＩ酵素感受性オピオイド放出性基質および非オピオイド放出性ＧＩ酵素阻害剤が、互いに直接、または分子足場に、共有結合により結合している、医薬組成物を提供する。患者が、本明細書において定義されている医薬組成物を摂取すると、内因性ＧＩ酵素が、目標とする治療レベルのオピオイドアゴニストを放出する。本明細書において定義されている医薬組成物の過剰用量が摂取されると、オピオイドアゴニストを放出するＧＩ酵素は、飽和状態または阻害状態になり、その結果、摂取された用量が増加しても、放出されるオピオイドアゴニストの量に比例的な増加をもたらさない。オピオイドアゴニストは、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択することができる。オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソンおよびナロキソンから選択される。一部の実施形態では、分子足場は、オリゴマー足場である。他の実施形態では、分子足場は、ポリマー足場である。
定義
【００６９】
特に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲を含めた、本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられている定義を有する。標準的な化学用語の定義は、CareyおよびSundberg（２００４年）、「Advanced  Organic  Chemistry、第４版」Ａお
よびＢ巻、Springer、New  Yorkを含めた、参照文献に見出すことができる。本発明の実
施は、特に示さない限り、当分野の技量内にある、質量分光法、タンパク質化学、生化学、合成有機化学および薬理学の従来の方法を使用する。
【００７０】
用語「アルキル」または「低級アルキル」は、特に示さない限り、もっぱら炭素原子および水素原子からなり、１〜１２個（これを含む）の炭素原子を有する、一価の分岐状または非分岐状飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルキルラジカルの例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれる。
【００７１】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、特に示さない限り、もっぱら炭素原子および水素原子からなり、１〜８個（これを含む）の炭素原子を有する、二価の線状または分岐状飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルキレンラジカルの例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、エチルエチレンなどが含まれる。
【００７２】
用語「アルケニレン」は、特に示さない限り、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつ２〜８個（これを含む）の炭素原子を有する、二価の線状または分岐状不飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルケニレンラジカルには、不斉炭素によって生じる、シスもしくはトランス（（Ｅ）もしくは（Ｚ））の異性基、またはそれらの混合物が含まれる。アルケニレンラジカルの例には、以下に限定されないが、エテニレン、２−プロペニレン、１−プロペニレン、２−ブテニル、２−ペンテニレンなどが含まれる。
【００７３】
用語「アリール」は、１つの環または複数の縮合した環からなる、一価の単環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、少なくとも１つの環は芳香族の性質があり、上記のラジカルは、特に示さない限り、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、および／またはトリフルオロメチルにより必要に応じて置換され得る。アリールラジカルの例には、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどが含まれる。
【００７４】
用語「アゴニスト」は、別の分子の活性または標的受容体の活性を増強する、化合物、薬物、酵素アクチベーター、またはホルモンなどの分子を意味する。
【００７５】
用語「アミノ酸」とは、天然および／または非天然もしく合成アミノ酸のいずれか、ならびにＤ−またはＬ−光学異性体の両方、そのＮ−アシル誘導体およびＮ−メチル誘導体、ならびにアミノ酸アナログ、同配体、ならびにペプチド模倣体を指す。天然アミノ酸には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、セレノシステインおよびピロロリシンが含まれる。
【００７６】
天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、カルボキシグルタミン酸およびＯ−ホスホセリンである。アミノ酸アナログとは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を有する化合物、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基に結合しているα−炭素を有する化合物（例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンおよびメチルスルホニウム）を指す。そのようなアナログは、ノルロイシン、ホモアルギニン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、ε，ε−Ｎ，Ｎ−ジメチルリシン、ε，ε，ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシン、オルニチンなど、修飾されている側鎖基または修飾されているペプチド主鎖などを有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持している。アミノ酸模倣物（または模倣体）は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸に類似した様式で機能する、化合物を指す。例えば、非天然アミノ酸である、Ｌ−（７−ヒドロキシクマリン−４−イル）エチルグリシン（または７−ヒドロキシクマリン−エチルグリシン）は、本発明により使用される。
【００７７】
用語「酵素により分解可能な」または「酵素感受性」とは、通常の生理学的条件下で、１つまたは複数の酵素によって、分解を受ける分子実体を指す。
【００７８】
用語ＧＩとは、「胃腸管の」を指す。用語「胃腸管の酵素」または「ＧＩ酵素」とは、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、トリプターゼなどの、胃腸管（ＧＩ管）に位置する、ここに由来する、またはこの表面にある酵素を指す。
【００７９】
用語「ポリ基質」または「ポリサブユニット」とは、対象に投与されると、オピオイドアゴニストを放出するよう設計されている本発明の化合物を指す。ポリ基質またはポリサブユニットからの、オピオイドアゴニストの放出プロファイルは、過量が摂取されると、ｉｎ  ｖｉｖｏで酵素の飽和機構により弱化され得る。さらに、本発明のポリ基質またはポリサブユニットはまた、潜在的乱用者によって化学的な不正使用が施された場合、または非経口経路を介して潜在的乱用者に投与された場合、オピオイドアンタゴニストを放出することができる。
【００８０】
「胃腸管の酵素基質」または「ＧＩ酵素基質」とは、ＧＩ酵素によって開裂し易い部位を含む基を指す。例えば、「トリプシン基質」とは、トリプシンによって開裂し易い部位を含む基を指す。具体的には、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質のＧＩ酵素による加水分解により、オピオイドは放出されず、オピオイド放出性ＧＩ酵素基質の酵素媒介性加水分解により、直接的または間接的なオピオイドの放出がもたらされる。
【００８１】
用語「オピオイド放出性胃腸管酵素基質サブユニット」または「オピオイド放出性ＧＩ酵素基質サブユニット」とは、オピオイド、およびＧＩ酵素によって開裂し易い部位を含む基を指す。例えば、「オピオイド放出性トリプシン基質」とは、トリプシンによって加水分解を受けた後に、オピオイドを直接、または間接的に放出するトリプシンによって開裂し易い部位を含む基を指す。
【００８２】
用語「非オピオイド放出性胃腸管酵素基質」または「非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質」とは、ＧＩ酵素によって開裂し易い部位を含む基を指す。例えば、「非オピオイド放出性トリプシン基質」とは、トリプシンによって加水分解を受けた後に、オピオイドを直接的にも間接的に放出しない、トリプシンによって開裂し易い部位を含む基を指す。同様に、逆性基質も含まれる。逆性基質とは、消化酵素の逆性基質として作用することができる、任意の薬剤を指す。逆性基質は、「通常」基質に対して「逆性」であるように、酵素に結合して、酵素によって加水分解を受けるよう設計されている。「通常」基質を用いると、酵素によって認識されたアミノ酸（またはアミノ酸模倣体）は、加水分解を受けるカルボニル含有基（例えば、アミド、エステルなど）のＣ末端に接続し、上記のアミノ酸は、脱離基（例えば、アミンまたはアルコールなど）にさらに接続する。対照的に、逆性基質は、酵素によって認識されるアミノ酸、またはアミノ酸模倣体が、酵素によって加水分解を受けるカルボニル基の脱離基に直接、接続している。この用語はまた、胃腸管の酵素逆性基質の塩も包含する。例えば、「トリプシン逆性基質」とは、トリプシンの逆性基質として作用することができる、任意の薬剤を指す。
【００８３】
用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、臭素、塩素および／またはヨウ素を指す。
【００８４】
用語「阻害剤」とは、基質に対する酵素の作用を阻害することができる任意の薬剤を指す。例えば、トリプシン阻害剤とは、基質に対するトリプシンの作用を阻害することができる任意の薬剤を指す。
【００８５】
用語「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、以下に限定されないが、本明細書において定義されている、アゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられる。
【００８６】
「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、本明細書で使用する場合、任意の水溶性ポリ（アルキレンオキシド）（poly(akylene  oxide)）を包含することが意図されている。通常、本発明において使用されるＰＥＧオリゴマーは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−を含有するが、同様に、以下に限定されないが、ポリプロピレングリコールまたはポリブチレングリコールを含めた、ポリアルキレングリコールも含むことができ、モノマー単位の数は、約２〜１０００、または約２〜約２００とすることができる。
【００８７】
本明細書で使用する場合、用語「処置する」および「処置」は、互換的に使用され、疾患の発症の遅延、および／または発症が将来予想される、もしくは現在予想されているような症状の重症度の低減を示すことが意図されている。この用語は、既存の症状の改善、さらなる症状の予防、および根本症状の改善または予防をさらに含む。
【００８８】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、以下に限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの農場動物；ウサギ、イヌおよびネコなどの家庭動物；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含めた研究用動物などが含まれる。非哺乳動物の例には、以下に限定されないが、鳥類、魚類などが含まれる。この用語は、特定の年齢または性別を意味するものではない。
【００８９】
本発明の一態様では、１つまたは複数のＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性基質（１つまたは複数のＳ２サブユニット）、および１つまたは複数の非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質（１つまたは複数のＳ１サブユニット）、および１つまたは複数の必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出部分（１つまたは複数のＳ３サブユニット）を含む組成物が、疼痛を予防および／または処置するために、患者に投与される。ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性基質（Ｓ２サブユニット）および非オピオイド放出性胃腸管（ＧＩ）酵素基質（Ｓ１サブユニット）および必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出部分（Ｓ３サブユニット）は、好適なリンカー（Ｚ）を介して互いに共有結合により結合し得るか、あるいは共有結合性連結を介して、好適に官能基化されているオリゴマー、マクロ分子もしくはポリマー上に構築されているか、または独立して結合し得る。一部の実施形態では、オピオイドアゴニストの放出は、特異的なＧＩ酵素によって媒介され、これにより、オピオイドアゴニストは、ポリ基質分子の特異的部分に対する特異的なＧＩ酵素の作用と同時に、またはその後に放出される。
【００９０】
本発明の別の態様では、１つまたは複数のＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性基質（１つまたは複数のＳ２サブユニット）、および１つまたは複数の非オピオイド放出性ＧＩ酵素阻害剤（１つまたは複数のＳ１サブユニット）、および１つまたは複数の必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出部分（１つまたは複数のＳ３サブユニット）を含む組成物が、疼痛を予防および／または処置するために、患者に投与される。ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性基質（Ｓ２サブユニット）および非オピオイド放出性胃腸管（ＧＩ）酵素阻害剤（Ｓ１サブユニット）および必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出部分（Ｓ３サブユニット）は、好適なリンカー（Ｚ）を介して互いに共有結合により結合し得るか、あるいは共有結合性連結を介して、好適に官能基化されているオリゴマー、マクロ分子もしくはポリマー上に構築されているか、または独立して結合し得る。一部の実施形態では、オピオイドアゴニストの放出は、特異的なＧＩ酵素によって媒介され、これにより、オピオイドアゴニストは、ポリ基質分子の特異的部分に対する特異的なＧＩ酵素の作用と同時に、またはその後に放出される。
【００９１】
オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質（Ｓ２）は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、上述の任意の混合物、それらの塩、それらのプロドラッグ、ならびにそれらの誘導体、アナログ、ホモログおよび多形を放出することができる。オピオイドアゴニスト放出性基質および非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質または阻害剤は、トリプシンによって標的とされ得、アルキルグアニジン、アルキルアミジン、アルキルアミン、アリールグアニジン、アリールアミジンまたはアリールアミンをベースとする基質およびそれらの塩とすることができる。ＧＩ酵素感受性オピオイド放出性Ｓ２基質、および非オピオイド放出性Ｓ１  ＧＩ酵素逆性基質または阻害剤は、好ましくは、互いに直接、共有結合により連結されているか、もしくは好適な比での同一分子足場への結合により互いに間接的に連結されているか、またはポリ−アミノ酸、ポリ−Ｄ−アミノ酸、ポリＮ−メチル（Ｄ−もしくはＬ−）アミノ酸、「バイオポリマー」もしくはポリアルキレングリコール（例えばＰＥＧ）などの同一のオリゴマーもしくはポリマーへの共有結合を介して、共構築されている。
【００９２】
連結部分またはリンカー「Ｚ」は、本明細書において定義されている構成成分のうちの１つまたは複数（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＩサブユニット；ならびに分子足場、オリゴマー足場またはポリマー足場）を共有結合により共連結する本発明の目的のために利用される。この定義された官能基に基づくと、本発明に有用なリンカーの範囲は、幅広いことが意図されている。有用なリンカーの幅広い範囲を定義する目的および本発明において使用するリンカーの非限定的な具体例を提示する目的で、代表的なリンカーに存在し得る多数の末端官能基およびそれらの化学的組成が、以下に示されている。本発明の特定の実施形態に組み込まれている、１つまたは複数のリンカー単位の具体的な選択は、それらが共有結合により共連結する特定の要素上に存在する、利用可能な原子または官能基を具体的に考慮すると、それらが共連結する実体の分子構造に基づいて、様々になろう。したがって、本発明に有用な連結部分の特定の組成は、組成、サイズ（すなわち長さ）、形状、原子価、およびその末端に存在する官能基に関して幅広く様々となり得ることが意図されている。連結部分は二価（２つのポリ基質構成成分を共有結合により連結する）もしくは三価（いくつかのポリ基質構成成分を連結する）とすることができるか、または多価（複数のポリ基質構成成分を連結する）とすることができる。
【００９３】
一部の実施形態では、本発明に使用される連結部分「Ｚ」は、一般式：
【化３１】
2019199481.tif 000033
によって記載され、
【化３２】
2019199481.tif 000034
によっても定義することができる。例示的な末端リンカー官能基「Ｆ」は、それぞれまたは独立して、以下に示されている通りとすることができる：
【化３３】
2019199481.tif 000035
（式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｘは、炭素、酸素または窒素であり、
Ｌは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレアまたはポリカーボネートである、線状、分岐状または多価足場である）。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｌは、０〜１００個の原子から形成される。一部の実施形態では、Ｌは、１〜５０個の非水素原子、および追加の水素原子から形成される。このような原子は、例えば、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＳとすることができる。他の実施形態では、Ｌは、基の間に１〜５０個の連続する結合を含む、２つまたはそれよりも多い基を接続していてもよい。Ｌは、１〜４０個、１〜３０個、１〜２０個、１〜１０個、１〜５個、５〜２５個または５〜２０個の、そのような連続する結合を有することができる。
【００９５】
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、それらおよびその酵素加水分解後生成物が、対象によって最小限で吸収されるまたはまったく吸収されないという利点を有することができ、本発明の化合物の予想される酵素加水分解は、経口摂取後、オピオイド鎮痛剤、および一般に安全と見なされる（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｇａｒｄｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ：ＧＲＡＳ）代謝産物しか全身性曝露を生じないよう設計することができる。
【００９６】
さらに、本発明の組成物は、経口経路による過剰摂取を阻止する。複数の医薬経口剤形が、本発明の組成物を含有する錠剤またはカプセル剤の共摂取など、共摂取される場合、
生じる濃度は、小腸において、オピオイドの放出を媒介する消化酵素を効果的に飽和または阻害するのに十分に高いレベルまで到達する。オピオイド放出を媒介する消化酵素のこのような飽和または阻害は、共有結合により構築される、（ｉ）非オピオイド放出性（Ｓ１）基質サブユニット、および（ｉｉ）オピオイド放出性（Ｓ２）基質サブユニットの酵素加水分解に関与する速度の入念な調節に起因する。一部の本発明の好ましい実施形態では、消化酵素（例えば、トリプシン）は、オピオイド放出性基質部分を認識してこれと相互作用するよりも、かなり迅速に、非オピオイド放出性基質部分を認識してこれと相互作用する。重要なことに、オピオイド放出性ポリ基質アナログの吸収性が非常に低いこと、ならびに共有結合により構築された非オピオイド放出性（Ｓ１）基質サブユニットと（Ｓ２）オピオイド放出性基質サブユニットは、互いに別々に分かれて遠ざかることができないという事実のために、過剰摂取条件下でオピオイドアゴニストの放出を媒介する消化酵素の得られた飽和は、広範囲となることができ、かつ持続され得る。したがって、本発明の多数の丸剤の意図的な摂取によって、乱用者が「高揚」状態または多幸状態に到達するための所望の薬物動態プロファイルに到達することは不可能となろう。さらに、幼い子供、老人または対象による多数の丸剤の事故による共摂取により、毒性作用または致死作用が生じる可能性は低いものとなろう。
【００９７】
理論によって制限されるわけではないが、本発明は、酵素飽和機構により、オピオイドの過剰摂取から個体を保護することができる、オピオイド放出性組成物を提供する。酵素阻害および酵素飽和は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、「Enzymes:  A  Practical  Introduction  to  Structure,  Mechanism,  and  Data  Analysis、Robert  A.  Copeland、２０００年、Wiley-VCH,  Inc」に詳述されている高度に区別された過程である。
【００９８】
酵素阻害と酵素飽和との間の機構的な差異は、図１および図２においてグラフにより例示されている。図１中の「対照」の実線は、所与の酵素および基質系に関する、基質濃度と酵素活性との間の関係（すなわち、基質が酵素により処理される速さ（ｒａｔｅ）または「速度（ｖｅｌｏｃｉｔｙ）」）を示している。Ｖｍａｘは、酵素が到達することができる最大速度であり、酵素が飽和状態になる基質濃度で実現される。Ｋｍは、酵素の速度がＶｍａｘ／２に等しい場合、または酵素の活性部位の５０％が基質により占有された時の基質の濃度を指す。図１中の破線は、酵素活性が、別の酵素阻害剤分子（例えば、競合阻害剤）の添加によって、基質濃度の関数として、どの程度撹乱されるかを示表している。競合阻害剤の条件下では、Ｋｍの値は増加する一方、Ｖｍａｘの値は変化しないままであることに留意することが重要である。
【００９９】
図２中にグラフにより記載されている、酵素飽和の過程は、酵素阻害とは区別される。図２中で曲線によって表されている通り、酵素が「飽和状態」となり、Ｖｍａｘの最大速さが実現するレベルに基質濃度が到達するまでは、酵素活性部位の半分が基質分子によって占有されて、Ｖｍａｘ／２となる速さに到達する時点であるＫｍとして定義される濃度を経て基質濃度が増加すると、特定の酵素が特定の基質と反応する速さ（すなわち、速度）は向上する。飽和時点で、基質濃度をさらに増加しても、酵素が基質を処理することができる速さのさらなる向上が生じることはなく、過剰の基質分子は蓄積し始める。
【０１００】
本発明のオピオイド放出性ポリ基質は、酵素飽和の機構により、過剰摂取に対する保護をもたらす。処方された用量のポリ基質が摂取されると、標的消化酵素がＳ２サブユニットからのオピオイドアゴニスト放出を媒介する速さは、コンプライアンスに従う患者に所期のオピオイドアゴニスト曝露をもたらすのに十分となろう。
【０１０１】
ポリ基質の処方された単回用量および過量の摂取後の、消化酵素により媒介されるオピオイドアゴニストの送達に伴う酵素動態が、図３および図４に示されている。設計により、標的消化酵素によるＳ１サブユニットの認識は、Ｓ２基質サブユニットの認識よりもかなり大きな速さで進む（ｋ１＞＞ｋ２）。これにより、摂取後にポリ基質のＳ２サブユニットからオピオイドアゴニストを放出するための、ステップｇ、ｈおよびｋ（図３および図４において影付きグレー）を含む経路は、可能性の低い、または非常に程度の小さな経路となる。設計により、ポリ基質のＳ２サブユニットからのオピオイドアゴニストの放出は、図３におけるａ、ｂ、ｄおよびｅによって記載されている複数ステップの経路を介して進行する可能性が高い。設計により、本発明のポリ基質の酵素加水分解に関する主要な経路は、ａ、ｂおよびｃとして定義される経路を介して、Ｓ１サブユニットの加水分解を含む。ポリ基質の設計、より詳細にはＳ１基質サブユニットの設計の重要な態様は、ステップｃが、遅い過程（ｋ３が非常に小さい）であるということである。ポリ基質の所期の用量では、胃腸管の内腔におけるポリ基質の濃度は、ステップｂおよびｃが、ステップｄおよびｅの媒介を完了して、その結果、ポリ基質分子のＳ２サブユニットからのオピオイドアゴニストの効率的な送達をもたらした後に利用可能な、十分に余剰な活性酵素が存在するような濃度である。対照的に、ポリ基質の過剰用量が摂取される場合（図４）、胃腸管の内腔におけるポリ基質の濃度は、ステップｂおよびｃが、ステップｄおよびｅ（ここでは、図４における影付きグレー）の効果的な媒介を完了した後に、利用可能な活性酵素が十分に余剰に存在しないような濃度である。過剰摂取条件下では、ａ、ｂおよびｃによって定義される経路は、酵素を効果的に飽和する。その結果、ポリ基質分子のＳ２サブユニットからのオピオイドアゴニストの送達が弱化される。重要なことに、ｋ１、ｋ２およびｋ３の間の重要な関係は、Ｓ１サブユニットおよびＳ２サブユニットへの化学修飾（本明細書で提示されている）によって調節され得、意味のある経口過剰摂取に対する保護を実現することができる。本発明のポリ基質に存在し得る、必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出性Ｓ３サブユニットは消化酵素基質ではないので、機構を明確にするために、図３および図４に例示されているポリ基質から省略されていることに留意されたい。
【０１０２】
設計により、オピオイドアゴニスト放出の速さは、共摂取された用量（すなわち、丸剤）の数に比例しないであろう。図５は、現在のジェネリックのおよび新しい乱用抵抗性オピオイド薬製品のすべてに一般的な、代表的なオピオイドアゴニストの血漿中曝露（Ｃｍａｘ）および薬力学効果のプロファイル（線Ａ）と、経口による過剰摂取に対する保護を実現する本発明の代表的なポリ基質（曲線Ｂ）とをグラフにより比較している。
【０１０３】
対象となるポリサブユニット手法の利点には、以下が含まれる：
（ｉ）ポリ基質分子に含有されているＳ１サブユニットおよび／またはＳ２サブユニットの性質および／または数への化学修飾を使用して、本発明のポリ基質の「飽和プロファイル」（すなわちＶｍａｘおよび飽和濃度）、およびそれにより過剰摂取に対する保護プロファイルを容易に調節できること。さらに、ポリサブユニット分子に含有されているＳ１サブユニットおよび／またはＳ２サブユニットの性質および／または数への化学修飾を使用して、本発明のポリサブユニットの「阻害プロファイル」（すなわちＶｍａｘ）、およびそれにより過剰摂取に対する保護プロファイルを容易に調節できること。
（ｉｉ）本発明の化合物は単分子であり、それにより、共有結合により連結されているＳ１基質サブユニットおよびＳ２基質サブユニットがｉｎ  ｖｉｖｏで分離するのを防止する。したがって、本発明の化合物によってもたらされる過剰摂取に対する保護は、オピオイドアゴニスト放出を行うことができる消化酵素が存在している胃腸管を通して輸送するのに必要な時間の間、持続することができる。
（ｉｉｉ）設計により、ポリ基質およびポリサブユニットの加水分解の酵素経路は、化学選択的となり、それらが胃腸管内で標的とする／飽和するよう設計されている消化酵素の作用によって主に媒介される。
（ｉｖ）本発明の化合物は、高分子量および／または多荷電分子とすることができる。このような実施形態では、ポリ基質もしくはポリサブユニット、またはそれにより生じた加水分解後生成物の、胃腸管から体循環への吸収が最小化される。これは、効果的なオピオイドアゴニスト送達が、主に胃腸管の内腔において接近する消化酵素に、ポリ基質またはポリサブユニットを曝露させる必要があるので、薬物送達の有効性を最大化するよう働く。さらに、ポリ基質およびポリサブユニットの全身性曝露を最小限にすることにより、安全性と臨床開発の見通しの両方からの重要な利益が実現され得る。
（ｖ）本発明の化合物は、潜在的乱用者により化学的な不正使用方法が施されると、または血漿、血液、肝臓もしくは他の全身的に利用可能な組織中に見出される酵素に曝露されると、オピオイドアンタゴニスト分子を放出するよう設計され得る。
酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性ポリサブユニットアナログ
【０１０４】
本開示は、胃腸管（ＧＩ）酵素または消化酵素と相互作用するサブユニットを含む化合物および組成物を提供する。そのような組成物は、本明細書において開示されているＧＩ酵素のいずれかの少なくとも１つによって、特異的に加水分解され得る。ＧＩ酵素は、例えば、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、コリパーゼ、エラスターゼ、アミノペプチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ、トリペプチダーゼ、エントロペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダーゼ（dipeptidal  aminopeptidase）、プテロイルポリグルタメートヒドロリアーゼ、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ、アミノアスパルテートアミノペプチダーゼ、アミノ−オリゴペプチダーゼ、膜Ｇｌｙ−Ｌｅｕペプチダーゼおよび亜鉛安定性Ａｓｐ−Ｌｙｓペプチダーゼとすることができる）。
【０１０５】
ＧＩ酵素サブユニットの一例は、トリプシン基質またはキモトリプシン基質などのプロテアーゼ基質である。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、用語「トリプシン基質」とは、トリプシンの作用によって加水分解されることができる任意の薬剤を指し、トリプシン基質の塩を含む。トリプシンにとっての基質となる薬剤の能力は、当分野において周知のアッセイを使用して測定することができる。例えば、典型的なアッセイでは、一般的なＨＰＬＣまたは分光測光法による検出方法を使用して、消化酵素および基質の指定される濃度を含むインキュベートにおいて形成される、予想される加水分解生成物の速さおよび程度を直接、測定することができる。
【０１０７】
当分野において公知の多数のトリプシン基質または阻害剤が存在しており、トリプシンに特異的な基質または阻害剤、およびキモトリプシンなどの他のプロテアーゼに特異的な基質または阻害剤を含む。トリプシン基質または阻害剤には、天然、合成および半合成の化合物が含まれる。本開示は、タンパク質、ペプチドおよび低分子であるトリプシン基質または阻害剤を提供する。本開示はまた、「通常」または「逆性」基質機構を介して、加水分解されるトリプシン基質も提供する。トリプシン基質または阻害剤は、アルギニン模倣体またはリシン模倣体とすることができる。ある特定の実施形態では、トリプシン基質または阻害剤は、アルギニン模倣体またはリシン模倣体であり、この場合、アルギニン模倣体またはリシン模倣体は、合成化合物である。本明細書で使用する場合、アルギニン模倣体またはリシン模倣体は、トリプシンの特異性ポケットに結合することができる部分、および／またはトリプシンの活性部位の官能基と相互作用することができる部分を含むことができる。アルギニン模倣体またはリシン模倣体は、開裂可能な部分を含むことができる。一部の実施形態では、開裂可能な部分の開裂により、基質部分からオピオイドアゴニストが直接または間接的に放出されるであろう。一部の実施形態では、開裂可能な部分の開裂により、基質部分からオピオイドアゴニストは放出されないであろう。一部の場合、過剰治療用量（過量）が摂取されると、Ｓ１サブユニットの開裂により、オピオイドアゴニストを直接または間接的に放出する、開裂可能な部分を開裂する酵素の能力が飽和され、過剰摂取に対する保護をもたらす。一部の場合、過剰治療用量（過量）が摂取されると、Ｓ１サブユニットによって徐々に酵素が阻害されることにより、過剰摂取に対する保護がもたらされる。
【０１０８】
アルギニン模倣体および／またはリシン模倣体であるトリプシン基質の例としては、酵素の負に荷電している特異性ポケットに結合するよう設計されている陽イオン性特異性ポケットの結合部分、および酵素の活性部位によって開裂される加水分解可能な官能基が挙げられる。陽イオン性特異性ポケットの結合部分には、以下に限定されないが、アルキル−アミン、アルキルグアニジン、アルキルアミジン、アリールグアニジン、ベンズアミジン、ベンジルアミン、ナフチルアミジン、ナフチルグアニジン、ナフチルアミンなどが含まれる。加水分解可能な官能基には、以下に限定されないが、アミド、エステル、カルバメート、チオエステル、カーボネートなどが含まれる。
【０１０９】
本発明の一態様では、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質Ｓ２サブユニット（単数または複数）、および非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質または酵素阻害剤Ｓ１サブユニット（単数または複数）は、足場、例えばポリマー足場、オリゴマー足場または分子足場に共有結合により結合している。Ｓ１またはＳ２構成成分は、直接、または幅広い範囲の本明細書に記載されているリンカーを介して間接的に、連結され得る。使用される特定の連結および連結化学は、Ｓ１、Ｓ２および足場の構成成分上の利用可能な特定の官能基に依存するであろう。Ｓ１、Ｓ２および足場の構成成分内の好適な官能基の存在、ならびにこれらの好適な官能基を含む連結戦略に有用な化学は、本明細書において提示されている指針に基づいて、当業者により容易に決定することができる。リンカー（Ｚ）、Ｓ１サブユニット、Ｓ２サブユニットおよび／もしくはＳ３サブユニット、ならびに／または分子足場、オリゴマー足場もしくはポリマー足場からなる単分子組成物の具体的な例は、本明細書において開示されている。
【０１１０】
本発明の別の態様では、本発明の組成物は、経口により生体利用可能であることを必要とせず、好ましくは経口により生体利用可能ではない。したがって、本発明の一態様では、本発明による組成物は、低い（約０％〜約３０％）経口生体利用率を実証するであろう。経口生体利用率は、好適なｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して決定することができる。したがって、本発明のポリ基質は、好適なモデルで測定した場合、約０％、０．２５％、０．５％、０．７５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２５％もしくは３０％、またはそれら未満の経口生体利用率を有するであろう。
【０１１１】
一態様では、本発明の組成物は、以下の式：
【化３４】
2019199481.tif 000036
（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質であり、
Ｓ３はそれぞれ、独立して、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
ｎはそれぞれ、独立して、１〜１０の範囲の整数であり、
ｍは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｐおよびｒは、独立して、０〜１０の範囲の整数である）
によって表される。
【０１１２】
別の態様では、本発明の組成物は、以下の式：
【化３５】
2019199481.tif 000037
（式中、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｓ２は、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質サブユニットであり、
Ｓ３は、必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｍは、共有結合性足場であり、
Ｚは、連結部分であり、
ｒ、ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１〜１０、１〜１００、１〜１，０００、１〜１００，０００、１〜１，０００，０００または１〜１，０００，０００，０００の範囲の整数であり、
ｐは、０〜１０、０〜１００、０〜１，０００、０〜１００，０００、０〜１，０００，０００または０〜１，０００，０００，０００の範囲の整数である）
によって表される。
【０１１３】
一部の実施形態では、共有結合性足場ＭとＳ１、Ｓ２およびＳ３サブユニットとの間の連結部分Ｚは、対象への投与前および投与後、十分に安定である。
【０１１４】
本発明の組成物は、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質サブユニットの酵素による処理の前に、オピオイドアゴニスト活性を有することが必要とされず、好ましくはオピオイドアゴニスト活性を有していない。したがって、本発明の一態様では、本発明による組成物は、送達されたオピオイドアゴニスト化合物の比活性の約０％〜約３０％を保持するであろう。このような活性は、特定のオピオイドの親化合物の既知活性に応じて、好適なｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して決定することができる。例えば、官能性オピオイド受容体をベースとするアッセイ、またはｉｎ  ｖｉｖｏでのホットプレート式もしくはテールフリック式鎮痛アッセイを使用して、本発明のポリマーコンジュゲートのアゴニスト活性のレベルを評価することができる。したがって、本発明の組成物は、当分野において周知のものなどの好適なモデルで測定した場合、送達されたオピオイドアゴニストの比活性と比べて、約０％、または約０．２５％、０．５％、０．７５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２５％、３０％もしくは５０％未満の比活性を有するであろう。
【０１１５】
本発明の別の態様では、本発明の組成物は、経口により生体利用可能であることを必要とせず、好ましくは経口により生体利用可能ではなく、かつ／または血液脳関門を通過しない。例えば、本発明の組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）に浸透しない。したがって、本発明の一態様では、本発明による組成物は、送達されたオピオイドアゴニストの経口生体利用率またはＣＮＳ浸透性の約０％〜約３０％を保持するであろう。経口生体利用率およびＣＮＳ浸透性は、好適なｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して決定することができる。したがって、本発明の組成物は、当分野において周知のものなどの好適なモデルで測定した場合、未修飾の親オピオイドの経口生体利用率またはＣＮＳ浸透性と比べて、約０％、または約０．２５％、０．５％、０．７５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２５％もしくは３０％未満の経口生体利用率またはＣＮＳ浸透性を有するであろう。
オピオイドアゴニスト
【０１１６】
当分野において公知の任意のオピオイドアゴニストが使用されてもよい。用語「オピオイドアゴニスト」および「オピオイド」は、本明細書において互換的に使用され、モルフィンのような作用機序を有する、天然および合成に関わらない任意の薬物を指す。本発明において有用なオピオイドアゴニストには、以下に限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、上述の任意の混合物、それらの塩、それらのプロドラッグ、ならびにそれらの誘導体、アナログ、ホモログおよび多形が含まれる。ある特定の実施形態では、放出されるオピオイドアゴニストの量は、約０．２５ｎｍｏｌ〜約２．５ｍｍｏｌとすることができる。本発明のポリ基質組成物によって放出されるオピオイドの指定される量は、放出される具体的なオピオイドアゴニストの効力および生体利用率に応じて、様々になる可能性が高いであろう。
【０１１７】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物には、治療活性成分として、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、および／またはそれらの塩もしくはプロドラッグなどの１つまたは複数のオピオイドが含まれる。
【０１１８】
一部の実施形態では、単位剤形は、約０．００３ｍｍｏｌ、約０．０１５ｍｍｏｌ、約０．０３ｍｍｏｌ、約０．０４５ｍｍｏｌ、約０．０７５ｍｍｏｌ、約１．５０ｍｍｏｌ、約０．２２５ｍｍｏｌ、約０．３ｍｍｏｌ、約０．３７５ｍｍｏｌ、約０．４５ｍｍｏｌ、約０．５２５ｍｍｏｌまたは約０．６ｍｍｏｌとなるオピオイドアゴニストの量を含む。より典型的には、薬物は、約０．００３ｍｍｏｌ〜約１．６６ｍｍｏｌ、好ましくは約０．０１５ｍｍｏｌ〜０．６ｍｍｏｌの量で存在することができる。当業者によって理解される通り、剤形は、好ましくは、治療効果を実現するのに適量の薬物を含有する。本発明の用量単位はまた、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナルトレキソンなどの追加の治療活性薬物との共製剤を含むことができる。
オピオイドアンタゴニスト
【０１１９】
用語「オピオイドアンタゴニスト」とは、本明細書で使用する場合、１つまたは複数のオピオイド受容体タイプにおいて、オピオイドアゴニストの作用を遮断する任意の分子を指す。オピオイドアンタゴニストには、１つのオピオイド受容体タイプのアンタゴニストとして、および別の受容体タイプのアゴニストとして作用する、いわゆる「アゴニスト−アンタゴニスト」分子（例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィンまたはペンタゾシンなど）が含まれる。
【０１２０】
オピオイドアゴニストと共投与した場合、オピオイドアンタゴニストは、このオピオイドアゴニストの効果を遮断することができる。ナルトレキソン、ナロキソンまたはブプレ
ノルフィンなどのアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの乱用および過剰摂取の影響に対処するために使用されることが多い。例えば、ナルトレキソンは、アルコールまたはオピオイド薬のどちらかへの耽溺と闘う一助となるよう一般に処方される。
【０１２１】
好適なオピオイドアンタゴニストには、以下に限定されないが、ブプレノルフィン、シクラゾシン、シクロルファン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、ナルメフェン、６−アミノ−６−デスオキソ−ナロキソン、レバロルファン、ナルブフィン、ナルトレンドール、ナルトリンドール、ナロルフィン、ノル−ビナルトルフィミン、オキシロルファン、ペンタゾシン、米国特許第５，１５９，０８１号、同第５，２５０，５４２号、同第５，２７０，３２８号および同第５，４３４，１７１号に記載されているものなどのピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレートオピオイドアンタゴニスト、ならびにそれらの誘導体、混合物、塩、多形またはプロドラッグが含まれる。
【０１２２】
本発明の一態様では、オピオイドアンタゴニストには、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファンおよびそれらの混合物が含まれる。本発明の別の態様では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソンまたはナロキソンである。
【０１２３】
本発明の一態様では、アンタゴニストはナロキソンである。ナロキソンは、アゴニスト効果がほとんどない。最大１２ｍｇのナロキソンの皮下用量は、認識可能な主観的効果を生じることはなく、２４ｍｇのナロキソンは、わずかな眠気を引き起こすに過ぎない。人において、少ない用量（０．４〜０．８ｍｇ）のナロキソンを筋肉内または静脈内に投与すると、モルフィン様のオピオイドアゴニストの効果が阻止されるかまたは逆転する。静脈内に１ｍｇのナロキソンが投与されると、２５ｍｇのヘロインの効果が完全に遮断されることが報告されている。ナロキソンの効果は、静脈内投与後、ほとんど直ちに認められる。この薬物は、経口投与後に吸収されるが、初回通過代謝によって不活性形態に迅速かつ広範囲に代謝されることが報告されている。したがって、経口により送達した場合の方が、非経口投与した場合よりも、効力はかなり低いことが実証されている。
【０１２４】
他の例示的なオピオイドアンタゴニストには、シクラゾシンおよびナルトレキソンが含まれ、これらのどちらも、窒素上にシクロプロピルメチル置換基を有しており、経口経路によってそれらの効力の大部分が保持され、それらの作用持続時間はかなり長く、経口投薬後、２４時間に近い。
【０１２５】
本発明の別の態様では、アンタゴニストはナルトレキソンである。ナルトレキソンは、脳内においてオピオイド受容体を遮断すること、およびアルコールまたはオピオイドアゴニストが摂取されると感じられる多幸感を遮断することにより働く。米国国立衛生研究所によれば、これにより、ひいては、この物質に対する欲求が減じる。ナルトレキソンは、経口および静脈内注射の両方で送達することができる。
ナルトレキソンは、オピオイドアゴニスト特性を有していないオキシモルホンの合成同族体として公知であり、オキシホルモンの窒素原子上に位置しているメチル基がシクロプロピルメチル基により置きかえられていることにより、オキシモルホンとは構造が異なる。その結果、ナルトレキソン（および、化学的に関連するアンタゴニスト）の物理化学特性は、構造的に関連するオピオイドアゴニストに固有のものとほとんど同じとなる。これにより、高度に精巧な化学的分離技法（例えば、高速液体クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ）を使用することなく、ナルトレキソン−オピオイドアゴニスト混合物の物理的な分離が実質的に不可能となる。ナルトレキソンの塩酸塩は、最大約１００ｍｇ／ｍＬまで水に可溶である。経口投与後、ナルトレキソンは、急速に吸収され（１時間以内）、５〜４０％の範囲の経口生体利用率を有する。
【０１２６】
ナルトレキソンは、モルフィン、ヘロイン、または他のオピオイドアゴニストと共投与されると、オピオイドアゴニストへの身体依存性の発症を遮断して、快楽を求める乱用者による「薬物嗜好」を軽減し、オピオイド依存対象における、離脱症状を引き起こすことができ、共送達されたオピオイドアゴニストの効果を完全に遮断することができることが公知である。以前にオピオイド中毒であった患者の処置では、オピオイドアゴニストの多幸効果を阻止するために、ナルトレキソンが使用されてきた。ナルトレキソンは、アルコール依存症の処置のため、および体外から投与されたオピオイドの遮断のための経口錠剤形態（Ｒｅｖｉａ（登録商標））で市販されている。経口投与量が５０ｍｇとなるＲｅｖｉａは、最大２４時間、ＩＶ投与されたヘロインの２５ｍｇの薬理学的作用を遮断する。
【０１２７】
存在する場合、本発明の組成物における、オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストとのモル比は、約０．００１：１〜約１０：１、好ましくは約０．０１：１〜約３：１とすることができる。当業者によって理解される通り、本発明の組成物は、好ましくは、放出されると所望の乱用抑制効果を実現するために適切な量のオピオイドアンタゴニストを含有する。
非オピオイド放出性ＧＩ酵素Ｓ１サブユニット
【０１２８】
本発明の組成物は、共有結合により連結されている非オピオイド放出性消化酵素基質もしくは阻害剤Ｓ１サブユニット、または複数の非オピオイド放出性消化酵素基質もしくは阻害剤Ｓ１サブユニットを含む。一部の実施形態では、非オピオイド放出性消化酵素基質Ｓ１サブユニットは、ＧＩ酵素逆性基質エステルである。例えば、非オピオイド放出性基質は、エステルのカルボキシレート含有構成成分を介して連結部分Ｚに結合しており、以下に示されている以下の部分の１つによって表すことができる：
【化３６】
2019199481.tif 000038
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、ベンジルアミン、アルキル置換アミジン、アルキル置換グアニジン、アルキル置換ベンジルアミン、ベンジルアミジン、ベンジルグアニジン、アルキル置換ベンジルアミジンまたはアルキル置換ベンジルグアニジンであり、
Ｚは、連結部分であり、
Ｋｏはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Ａは、アミノ酸側鎖であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｍは、１〜１０の整数であり、
ｐは、１〜１０の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル基、またはポリエチレングリコール含有アシル基、アリール基もしくはアルキル基であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル基、アルキル基またはアリール基である）。
【０１２９】
一部の実施形態では、ＺおよびＫｏのうちの少なくとも１つは、標的消化酵素によるＳ１サブユニットの相互作用に由来する、アシル酵素中間体の形成または加水分解に影響を及ぼす、電子供与性または電子吸引性の原子または官能基を含む。例えば、電子供与基としては、アルキル、置換アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＲ２、−ＳＨ、−ＳＲおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒが挙げられる。例えば、電子吸引基としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＮＲ３＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＣｌ３、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２が挙げられる。
【０１３０】
他の実施形態では、Ｓ１サブユニットは、エステルのフェノール構成成分を介して、足場または連結部分に接続している。例としては、以下に限定されないが、以下に記載されているものが挙げられる：
【化３７】
2019199481.tif 000039
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、ベンジルアミン、アルキル置換アミジン、アルキル置換グアニジン、アルキル置換ベンジルアミン、ベンジルアミジン、ベンジルグアニジン、アルキル置換ベンジルアミジンまたはアルキル置換ベンジルグアニジンであり、
Ｚは、連結部分であり、
Ｋｏはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Ａは、アミノ酸側鎖であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｍは、１〜１０の整数であり、
ｐは、１〜１０の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒは、それぞれ、アルキル、アルキレン、アルキニル、またはアリール、または置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール基であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル基、またはポリエチレングリコール含有アシル基、アリール基もしくはアルキル基であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル基、アルキル基またはアリール基である）。
【０１３１】
一部の実施形態では、ＺおよびＫｏのうちの少なくとも１つは、標的消化酵素によるＳ１サブユニットの相互作用に由来する、アシル酵素中間体の形成または加水分解に影響を及ぼす、電子供与性または電子吸引性の原子または官能基を含むことができる。例えば、電子供与基としては、アルキル、置換アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＲ２、−ＳＨ、−ＳＲおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒが挙げられる。例えば、電子吸引基としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＮＲ３＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＣｌ３、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２が挙げられる。
【０１３２】
上に列挙されているエステルＳ１基質サブユニットのＧＩ酵素による加水分解（例えば、トリプシンによる）により、カルボン酸、アミノ酸または安息香酸の代謝産物が形成する。一部の実施形態では、エステルＳ１基質サブユニットのＧＩ酵素による加水分解（例えば、トリプシンによる）は、一般に安全と見なされる（ＧＲＡＳ）酸代謝産物を生じるよう設計され得る。ＧＲＡＳ酸代謝産物の放出をもたらすＧＩ酵素による代表的なＳ１基質サブユニットの加水分解は、以下の一般機構によって例示される：
【化３８】
2019199481.tif 000040
【０１３３】
「ＧＲＡＳ」は、「一般に安全と見なされる」を表し、連邦食品医薬品化粧品法のセクション２０１（ｓ）および４０９によって定義されている化合物を指す。例示的なＧＲＡＳ酸代謝産物としては、以下に限定されないが、安息香酸、サリチル酸、アスピリン、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ−クレソチン酸、（アルキル）−アナカルジン酸、ｏ−チモチン酸、３−Ｏ−メチル没食子酸、４−Ｏ−メチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、ジフルシナル、ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、アルファ−レゾルシン酸、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチルアントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、フェナミン酸、トルフェナム酸（toifenamic  acid）、メフェナム酸、フルフェナム酸、バニリン酸、イソバニリン酸、ベラトルム酸、３，５−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジアミノ安息香酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸、２，４−ジアセチルアミノ安息香酸、４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、３−メトキシアントラニル酸、ニコチン酸、イソニコチン酸および桂皮酸が挙げられる。
【０１３４】
本発明の一態様では、本明細書において開示されている組成物、医薬製剤および方法は、トリプシン、キモトリプシンまたはトリプターゼなどのＧＩ酵素に対するＳ１逆性基質エステルサブユニットを含む。したがって、トリプシンが例示的なＧＩ酵素である場合、トリプシンは、どちらも正に荷電しているアミノ酸である、アルギニンおよびリシンのＣ末端ペプチド結合を開裂する。トリプシンの特異性ポケットは、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ−１８９）を有しており、この残基は、負電荷を有しており、基質の結合ポケットに負の静電場をもたらし、これにより、正に荷電しているアルギニンおよびリシン基質の側鎖を引きつける。基質の結合ポケットにおける負の静電場はまた、酵素−基質複合体における正電荷を安定化する一助となる。
【０１３５】
機構的に、ＧＩ酵素により触媒される、エステルをベースとする逆性基質Ｓ１サブユニットの加水分解は、以下のスキーム：
【化３９】
2019199481.tif 000041
を使用して説明することができる。
【０１３６】
スキーム中、ＥはＧＩ酵素である。Ｋｓは、酵素−基質複合体の会合定数であり、ｋ２は、アシル化ステップの速度定数であり、ｋ３は、脱アシル化ステップの速度定数である。最初のステップでは、エステル基質および酵素が結合して、酵素−基質複合体を形成する。次に、逆性基質エステルＳ１サブユニットは、不可逆的に加水分解されて、アルコール（またはフェノール）断片および活性部位アシル−酵素中間体が生成する。続いて、アシル−酵素中間体は、ｋ３の速度定数で、遊離酵素（Ｅ）および酸断片に解離する。脱アシル化ステップが起こる速さであるｋ３は、アシル−酵素中間体の寿命および特異的Ｓ１サブユニットのトリプシンを飽和する性質を決定付ける。
【０１３７】
したがって、本発明の一態様では、本明細書において開示されている組成物、医薬製剤および方法は、非オピオイド放出性エステル基質（単数または複数）を含み、この場合、エステル基質は、酵素の活性部位をアシル化することができる、カルボニル基に共有結合により連結されている酵素認識部分を有する。
【０１３８】
したがって、本発明の一態様では、Ｓ１エステルをベースとする非オピオイド放出性逆性基質の加水分解によって生成する生成物は、酸、および置換フェノールなどのアルコールであり、この場合、フェノールは、本発明のポリ基質に共有結合により結合した状態のままになり得、その結果、一般に、全身的に吸収されることはなく、むしろ胃腸管系を通過して排出されることになろう。本発明のこのようなエステル含有ポリ基質は、ＧＲＡＳ酸を放出するよう設計することができ、それにより、ＧＲＡＳが、十分に特徴付けられている安全性プロファイルを有するという利点を有する。さらに、これらのエステル基質は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的に安定であり、患者の胃内の酸によって容易に加水分解を受けず、患者の消化酵素によって非特異的な加水分解も受けない。
【０１３９】
代表となる非限定的なＳ１サブユニットの例には、以下が含まれる：
【化４０】
2019199481.tif 000042
【化４１】
2019199481.tif 000043
（式中、Ｚは、本明細書に記載されている連結部分であり、
Ｘは、水素、アミノ酸、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、末端が官能基化されているポリエチレングリコール鎖とすることができるか、またはＸは、上記のＧＲＡＳカルボン酸上の置換基（または、複数の置換基）である）。
一部の実施形態では、非オピオイド放出性消化酵素Ｓ１サブユニットは、ＧＩ酵素阻害剤である。非オピオイド放出性Ｓ１  ＧＩ酵素阻害剤サブユニットは、以下に記載されている以下の非限定例のいずれか１つによって表されるように、連結部分Ｚに結合している。
【０１４０】
Ｓ１サブユニットは、以下に限定されないが、以下：
【化４２】
2019199481.tif 000044
を含む、アミジノフェニルピルベート（ＡＰＰＡ）から誘導することができ、
式中、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲまたはＳとすることができ、Ｚは、上で定義されているリンカーである。
【０１４１】
本発明の別の態様では、Ｓ１サブユニットは、以下に限定されないが、以下：
【化４３】
2019199481.tif 000045
を含めた、活性化ケトン誘導体から誘導することができ、
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｎ−Ｒまたは炭素であり、Ｒは、メチル、エチル、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換（substitutes）アリール、天然もしく
は非天然アミノ酸、または天然もしくは非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。上記の構造中のアルギニン側鎖は、リシン側鎖、または天然もしくは非天然のリシン側鎖模倣体もしくはアルギニン側鎖模倣体に置換され得る。
【０１４２】
本発明の別の態様では、Ｓ１サブユニットは、以下に示されているクロロケトンアナログまたはアルデヒドアナログ：  
【化４４】
2019199481.tif 000046
から誘導することができる。上に例示されているクロロケトンアナログおよびアルデヒドアナログはまた、天然または非天然のリシン模倣体またはアルギニン模倣体の側鎖変形体を含むこともできる。
本発明の別の非限定的な態様では、Ｓ１サブユニット阻害剤は、以下に例示されている、シクロヘテロアルキル基、ナフチルアミジン、アリールグアニジン、アリールアミジン、ベンジルアミン、４−グアニジノピペラジン、およびペプチドをベースとする構造：
【化４５】
2019199481.tif 000047
を有することができる。上に例示されているＳ１サブユニットはまた、天然または非天然のリシン模倣体またはアルギニン模倣体の側鎖変形体を含むこともできる。
非オピオイド放出性ＧＩ酵素Ｓ１サブユニットの調製
【０１４３】
Ｓ１サブユニットの調製に有用な複数の合成手順は、文献に報告されており（例えば、Tanizawa,  K.ら、Chem.  Pharm.  Bull.１９９９年、４７巻（１号）、１０４〜１１０
頁、Aoyama,  T.ら、Chem.  Pharm.  Bull.１９８５年、３３巻（４号）、１４５８〜１
４７１頁、Bordusa,  F.ら、Biochemistry、１９９９年、３８巻、６０５６〜６０６２頁、Tanizawa,  K.ら、Chem.  Pharm.  Bull.１９９６年、４４巻、１５７７〜１５７９頁
、１５８５〜１５８７頁、Lal,  B.ら、Tetrahedron  Lett.１９９６年、３７巻、２４８３〜２４８６頁、Sekizaki,  H.ら、Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters、
２００３年、１３巻、３８０９〜３８１２頁、Tanizawa,  K.ら、Acc.  Chem.  Res.１９８７年、２０巻、３３７〜３４３頁を参照されたい）、アルコール（またはフェノール）シントンと、カップリングするために、酸塩化物などにまず変換することによって予め活性化するか、またはｉｎ  ｓｉｔｕでカップリングするために適切なカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ）により活性化したカルボン酸（例えば、安息香酸）部分との間でカップリングして、所望のエステル官能基を形成させることを一般に含む。アミジン置換フェノールシントンは、未保護の塩形態で一般に使用される一方、グアニジン含有エステルは、多くの場合、アリールグアニジンシントンの保護形態（例えば、ビス−Ｃｂｚ保護形態）を使用して類似のカップリング反応により調製される。得られたエステルの精製は、順相または逆相ＨＰＬＣ、結晶化、磨砕などを含む標準的精製手順を使用して行うことができる。Ｓ１エステルの化学的同一性は、ＬＣ／ＭＳおよび／またはＮＭＲ分析によって容易に確立することができる。
【０１４４】
Ｓ１サブユニットの調製に有用な一部の代表的な合成経路は、以下に図示されている。
【化４６】
2019199481.tif 000048
【化４７】
2019199481.tif 000049
（式中、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル基、またはポリエチレングリコール含有アシル基、アリール基もしくはアルキル基であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル基、アルキル基またはアリール基であり、
Ｗは、水素、またはＳ１サブユニットの安息香酸代謝産物をＧＲＡＳ化合物にする原子もしくは置換基であるか、あるいはＷは、標的消化酵素によるＳ１サブユニットの相互作用に由来する、アシル酵素中間体の形成または加水分解に影響を及ぼす、電子供与性または電子吸引性の原子または官能基であり、
Ｚは、連結部分であり、
Ｘは、共有結合、または酸素もしくは窒素などの原子、またはリンカー基Ｚの結合に好適な、もしくはリンカー基Ｚにより組み込まれる官能基であり、
（Ｐ）は、所望のエステルを形成するカップリング反応の化学的効率を向上させるために使用されてもよい、Ｓ１サブユニットから遠位にあるリンカーＺの末端に存在している必要に応じた保護基である）。
オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素Ｓ２サブユニット
【０１４５】
本発明の組成物は、共有結合により連結されているオピオイドアゴニスト放出性消化酵素基質Ｓ２サブユニット（単数または複数）を含む。放出されるオピオイドアゴニストは、以下の式により例示されているものなどの、モルフィン、モルホン、または他のフェノール含有オピオイドアゴニスト、またはコドン、または他のケトン含有オピオイドアゴニストとすることができる。オピオイドアゴニスト放出性基質は、以下に示されている、フェノール、アルコールまたはケトン（例えば、エノール）官能基を介して連結され得る。
【化４８】
2019199481.tif 000050
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｄは、フェノールに連結しているオピオイドアゴニストである。例えば、Ｄは、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルホン、レボルファノール、モルフィン、オキシモルホン、タペンタドールなどから選択される。
【０１４７】
一部の実施形態では、Ｄは、エノールに連結しているオピオイドアゴニストである。例えば、Ｄは、アセチルモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタモルホン、ケトベミドン、メタドンなどから選択される。
【０１４８】
一態様によれば、本発明は、オピオイドアゴニスト放出性消化酵素Ｓ２基質を含む医薬組成物を提供する。本開示は、オピオイドアゴニストに存在している官能基により、オピオイドアゴニストに結合している新規な消化酵素基質部分であって、オピオイドアゴニストに存在する官能基が反応性基を含む、消化酵素基質部分を提供する。オピオイドアゴニストの任意のタイプの反応性基は、Ｓ２基質部分への結合点の取っ掛かりを供給することができる。オピオイドアゴニストの反応性基の例には、以下に限定されないが、アルコール、フェノール、ケトン、アミノおよびアミドが含まれる。オピオイドアゴニストのアルコールまたはフェノールは、反応によってカルバメートなどの連結を形成する結合点を供
給することができる。オピオイドアゴニストのケトンは、反応によってエノールカルバメートなどの連結を形成する結合点を供給することができる。オピオイドアゴニストのアミノ基は、反応により四級塩を含めたアミノ連結、またはアミドを形成する結合点を供給することができる。オピオイドアゴニストのアミドは、反応によりアミドエノール、またはＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化アミドなどの連結を形成する結合点を供給することができる。
【０１４９】
Ｓ２基質部分は、ケトン部分のエノール酸素原子によるアルコールまたはフェノール部分の修飾を介するアルコール性またはフェノール性オピオイドアゴニストにより、アミノ部分を介してアミノ含有オピオイドアゴニストに、アミド部分またはそのイミン互変異性体のエノール酸素を介してアミド含有オピオイドアゴニストに連結することができる。各場合において、オピオイドアゴニスト放出性消化酵素基質は、ＧＩ酵素によって開裂し易い酵素開裂可能な部分を含む。オピオイドアゴニストの放出は、消化酵素による酵素開裂によって媒介される。このような開裂は、薬物放出を開始することができるか、薬物放出に寄与することができるか、または直ちに薬物放出を行うことができる。
【０１５０】
Ｄとして表されている放出可能なオピオイドアゴニストを含むオピオイドアゴニスト放出性消化酵素Ｓ２基質部分の例は、以下に示されている。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の式のうちの１つ：
【化４９】
2019199481.tif 000051
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル、またはアルキル、または連結部分Ｚであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または連結部分Ｚであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または連結部分Ｚであり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
ｐは、０〜１０の整数である）
を有する。
【０１５２】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な消化酵素媒介性加水分解に導く。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができる。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の式のうちの１つ：
【化５０】
2019199481.tif 000052
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または連結部分Ｚであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または連結部分（Ｚ）であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｎは、０〜２８の範囲とすることができる整数である）
を有する。
【０１５４】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができる。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の式のうちの１つ：
【化５１】
2019199481.tif 000053
（式中、Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチルまたはアルキルであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または連結部分Ｚであり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
Ｒ’’’は、水素、またはメチル、または−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、
ｒは、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数である）
を有する。
【０１５６】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができる。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の式：
【化５２】
2019199481.tif 000054
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または連結部分（Ｚ）であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する。
【０１５８】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができる。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の式：
【化５３】
2019199481.tif 000055
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または連結部分（Ｚ）であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する。
【０１６０】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができる。
【０１６１】
当業者に明白な通り、結合（単数または複数）が、Ｓ２基質サブユニットの消化酵素の必要な加水分解作用、またはその後のＳ２基質サブユニットからのオピオイドアゴニストの放出のどちらかを妨害しない限り、オピオイドアゴニスト放出性消化酵素基質は、Ｓ２サブユニットの任意の置換点における１つまたは複数の連結部分Ｚを介して、本発明のポリ基質を形成するよう共有結合により結合し得る。
【０１６２】
本発明の一態様では、オピオイドアゴニストは、アルコール、フェノールまたはケトン含有オピオイドアゴニストである。したがって、アルコール、フェノールまたはケトン含有オピオイドアゴニストは、ヒドロキシル酸素、フェノール酸素またはエノール酸素を介して、リンカーに結合しており、このリンカーは、酵素により開裂可能な部分にさらに結合している。１つの開裂可能な部分の単一の酵素加水分解、または複数の開裂可能な部分の酵素加水分解のカスケードは、（ｉ）酵素により開裂可能な部分とオピオイドアゴニストとの間の結合を直接、開裂することにより、または（ｉｉ）後で分子内環化放出反応を受けるアミンもしくはカルボキシレートなどの潜在的な求核剤を曝露させることにより、または（ｉｉｉ）消化酵素によってさらに開裂されるさらなる１つもしくは複数の酵素基質を曝露させて、結合しているオピオイドアゴニストを最終的に放出させることにより、オピオイドアゴニストを放出することができる。
【０１６３】
代表的なＳ２基質サブユニットからのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の機構は、以下のスキームに表されている。
【０１６４】
２，５−ジケトピペラジンを形成する代表的なＳ２サブユニットからのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構：
【化５４】
2019199481.tif 000056
【０１６５】
ラクタムを形成する代表的なＳ２サブユニットからのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構：
【化５５】
2019199481.tif 000057
【０１６６】
代表的な「多重活性化」Ｓ２サブユニットからのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構：
【化５６】
2019199481.tif 000058
【化５７】
2019199481.tif 000059
【０１６７】
２，４−オキサゾリジンジオンを形成する代表的なＳ２サブユニットからのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構：
【化５８】
2019199481.tif 000060
【０１６８】
代表的なアミノ酸エステルＳ２サブユニットからのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構：
【化５９】
2019199481.tif 000061
【０１６９】
代表となる非限定的なＳ２サブユニットの例には、以下に限定されないが、以下が含まれる：
【化６０】
2019199481.tif 000062
【化６１】
2019199481.tif 000063
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、上で定義されている通りであり、Ｘは、水素または−ＯＨである）。
【０１７０】
Ｓ２基質サブユニットの調製に有用な代表的な合成経路は、以下に図示されている。その合成は、容易に得られるペプチド由来のシントン、十分に確立されているペプチドをベースとするカップリング、および公知の保護基戦略を利用するものである。エノール−エステルおよびエノール−カルバメートを形成するオピオイド結合戦略も使用される。（Ｐ）は、化学的効率を向上させるために使用されてもよい、Ｓ２サブユニットから遠位にあるリンカーＺの末端に存在している必要に応じた保護基である。得られたＳ２サブユニットの精製は、順相または逆相クロマトグラフィー、結晶化、磨砕などを含む標準的精製手順を使用して行うことができる。Ｓ２サブユニットの化学的同一性は、ＬＣ／ＭＳおよび／またはＮＭＲ分析によって確立することができる。
【化６２】
2019199481.tif 000064
【化６３】
2019199481.tif 000065
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の式のうちの１つ：
【化６４】
2019199481.tif 000066
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール含有部分、または連結部分Ｚであり、
一部の実施形態では、Ｒ’はまた、ジェミナルまたはビシナルＲ’基と、スピロ環式環または縮合脂肪族環を形成することができ、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体、または連結部分Ｚであり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖官能性模倣体もしくは構造模倣体である）
を有する。
【０１７２】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖官能性模倣体もしくは構造模倣体Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な消化酵素媒介性加水分解に導く。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができる。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の式のうちの１つ：
【化６５】
2019199481.tif 000067
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール含有部分、または連結部分（Ｚ）であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体、または連結部分（Ｚ）であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する。
【０１７４】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化６６】
2019199481.tif 000068
（式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体、または連結部分（Ｚ）であり、
ｒはそれぞれ、独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化６７】
2019199481.tif 000069
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、
Ｒ’’は、上で定義されている通りであり、
ｍは、０〜１０の整数であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｑは、０〜２７の整数である）
である。
【０１７５】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができる。
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の式：
【化６８】
2019199481.tif 000070
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール含有部分、または連結部分（Ｚ）であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、
アミノ酸模倣体、または連結部分（Ｚ）であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する。
【０１７７】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化６９】
2019199481.tif 000071
（式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体、または連結部分（Ｚ）であり、
ｒはそれぞれ、独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化７０】
2019199481.tif 000072
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りであり、
ｎは、０〜１０の整数である）
である。
【０１７８】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができる。
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｓ２サブユニットは、以下の式：
【化７１】
2019199481.tif 000073
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、もしくはポリエチレングリコール含有部分、または既に定義されている連結部分Ｚであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または既に定義されている連結部分Ｚであり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する。
【０１８０】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化７２】
2019199481.tif 000074
（式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体、または連結部分（Ｚ）であり、
ｒはそれぞれ、独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化７３】
2019199481.tif 000075
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’
は、上で定義されている通りであり、
ｍは、０〜１０の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
ｐは、０〜４の整数である）
である。
【０１８１】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができる。
【０１８２】
当業者に明白な通り、結合（単数または複数）が、Ｓ２基質サブユニットの消化酵素の必要な加水分解作用、またはその後のＳ２基質サブユニットからのオピオイドアゴニストの放出のどちらかを妨害しない限り、オピオイドアゴニスト放出性消化酵素基質は、Ｓ２サブユニットの任意の置換点における１つまたは複数の連結部分Ｚを介して、本発明のポリ基質を形成するよう共有結合により結合し得る。
【０１８３】
本発明の一態様では、オピオイドアゴニストは、アルコール、フェノールまたはケトン含有オピオイドアゴニストである。したがって、アルコール、フェノールまたはケトン含有オピオイドアゴニストは、ヒドロキシル酸素、フェノール酸素またはエノール酸素を介して、リンカーに結合しており、このリンカーは、酵素により開裂可能な部分にさらに結合している。１つの開裂可能な部分の単一の酵素加水分解、または複数の開裂可能な部分の酵素加水分解のカスケードは、（ｉ）酵素により開裂可能な部分とオピオイドアゴニストとの間の結合を直接、開裂することにより、または（ｉｉ）後で分子内環化放出反応を受けるアミンもしくはカルボキシレートなどの潜在的な求核剤を曝露させることにより、または（ｉｉｉ）消化酵素によってさらに開裂されるさらなる１つもしくは複数の酵素基質を曝露させて、結合しているオピオイドアゴニストを最終的に放出させることにより、オピオイドアゴニストを放出することができる。
【０１８４】
代表的なＳ２基質サブユニットからのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の機構は、以下に表される：
環式ウレアを形成する代表的なＳ２サブユニットの例からのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構：
【化７４】
2019199481.tif 000076
【０１８５】
脂肪族縮合環の環式ウレアを形成する代表的なＳ２サブユニットの例からのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構：
【化７５】
2019199481.tif 000077
【０１８６】
複素環式縮合環の環式ウレアを形成する代表的なＳ２サブユニットの例からのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構：
【化７６】
2019199481.tif 000078
【０１８７】
芳香族縮合環の環式ウレアを形成する代表的なＳ２サブユニットの例からのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構：
【化７７】
2019199481.tif 000079
【０１８８】
代表となる非限定的なＳ２サブユニットの例には、以下に限定されないが、以下が含まれる：
【化７８】
2019199481.tif 000080
（式中、
Ｘは、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール含有部分、または連結部分Ｚであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または連結部分Ｚである）。
【０１８９】
Ｓ２基質サブユニットの調製に有用な代表的な合成経路は、以下に図示されている。その合成は、容易に得られるペプチド由来のシントン、十分に確立されているペプチドをベースとするカップリング、および公知の保護基戦略を利用するものである。
【０１９０】
当分野において公開されているフェノールおよびエノール−カルバメートを形成するオピオイド結合戦略も使用される（例えば、米国特許第８，８０２，６８１号、同第８，６８５，９１６号、同第８，２１７，００５号および同第８，１６３，７０１号、米国特許第８，６８５，９１６号、同第８，５６９，２２８号、同第８，４９７，２３７号、ならびに米国特許出願第２０１４０１６９３５号を参照されたい）。（Ｐ）は、化学的効率を向上させるために使用されてもよい、Ｓ２サブユニットから遠位にあるリンカーＺの末端に存在している必要に応じた保護基である。得られたＳ２サブユニットの精製は、順相または逆相クロマトグラフィー、結晶化、磨砕などを含む標準的精製手順を使用して行うことができる。Ｓ２サブユニットの化学的同一性は、ＬＣ／ＭＳおよび／またはＮＭＲ分析によって確立することができる。
【化７９】
2019199481.tif 000081
【化８０】
2019199481.tif 000082
Ｓ１サブユニットとＳ２サブユニットとの組合せ
【０１９１】
一部の実施形態では、本開示は、以下を含む化合物を提供する：
１つのＳ２サブユニットに共連結した１つのＳ１サブユニット：
【化８１】
2019199481.tif 000083
（式中、
Ｒは、
【化８２】
2019199481.tif 000084
とすることができ、Ｒ’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大１０個のアミノ酸となる天然および／または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大５ｋＤａのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシなどとすることができ、Ｒ’’は、アセチル、置換アシル、天然もしくは非天然アミノ酸、または長さが最大１０個のアミノ酸となる天然および／もしくは非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖とすることができ、ＡＡは、トリプシンによって認識されることができる天然または非天然アミノ酸側鎖であり、Ｘは、水素またはＯＨである）。
【０１９２】
一部の実施形態では、本開示は、以下を含む化合物を提供する：
２つのＳ２サブユニットに共連結した１つのＳ１サブユニット：
【化８３】
2019199481.tif 000085
（式中、
Ｒは、
【化８４】
2019199481.tif 000086
とすることができ、Ｒ’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大１０個のアミノ酸となる天然および／または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状の最大５ｋＤａのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシなどとすることができ、Ｒ’’は、アセチル、置換アシル、天然もしくは非天然アミノ酸、または長さが最大１０個のアミノ酸となる天然および／もしくは非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖とすることができ、ＡＡは、トリプシンによって認識されることができる天然または非天然アミノ酸側鎖であり、Ｘは、水素またはＯＨである）。
【０１９３】
一部の実施形態では、本開示は、以下を含む化合物を提供する：
３つのＳ２サブユニットに共連結した１つのＳ１サブユニット：
【化８５】
2019199481.tif 000087
（式中、
Ｒは、
【化８６】
2019199481.tif 000088
とすることができ、Ｒ’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大１０個のアミノ酸となる天然および／または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状の最大５ｋＤａのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシなどとすることができ、Ｒ’’は、アセチル、置換アシル、天然もしくは非天然アミノ酸、または長さが最大１０個のアミノ酸となる天然および／もしくは非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖とすることができ、ＡＡは、トリプシンによって認識されることができる天然または非天然アミノ酸側鎖であり、Ｘは、水素またはＯＨである）。
【０１９４】
一部の実施形態では、本開示は、Ｒが、
【化８７】
2019199481.tif 000089
とすることができ、Ｒ’がメチルまたはベンジルオキシとすることができ、Ｒ’’が、アセチルまたは置換アシル、天然もしくは非天然アミノ酸、または天然もしくは非天然アミノ酸を含むジペプチドもしくはトリペプチドとすることができ、ＡＡが、トリプシンによって認識されることができる天然または非天然アミノ酸側鎖であり、Ｘが、水素またはＯＨである、上述の化合物のうちの１つまたは複数を提供する。
【０１９５】
さらに他の実施形態では、本開示は、Ｒが、
【化８８】
2019199481.tif 000090
とすることができ、Ｒ’が、メチルまたはベンジルオキシとすることができ、Ｒ’’が、アセチル、天然もしくは非天然アミノ酸、または天然もしくは非天然アミノ酸を含むジペプチドとすることができ、ＡＡが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Ｘが、水素またはＯＨである、上述の化合物のうちの１つまたは複数を提供する。
【０１９６】
さらに別の実施形態では、本開示は、Ｒが、
【化８９】
2019199481.tif 000091
とすることができ、Ｒ’が、メチルまたはベンジルオキシとすることができ、Ｒ’’が、アセチル、−Ａｌａ−ＮＡｃまたは−Ｇｌｙ−ＮＡｃとすることができ、ＡＡが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Ｘが、水素またはＯＨである、上述の化合物のうちの１つまたは複数を提供する。
【０１９７】
表３は、本開示によって企図されている様々な化合物を例示している。
【表３−１】
2019199481.tif 000092
【表３−２】
2019199481.tif 000093
【表３−３】
2019199481.tif 000094
【表３−４】
2019199481.tif 000095
【表３−５】
2019199481.tif 000096
【表３−６】
2019199481.tif 000097
【表３−７】
2019199481.tif 000098
【表３−８】
2019199481.tif 000099
【表３−９】
2019199481.tif 000100
【表３−１０】
2019199481.tif 000101
【表３−１１】
2019199481.tif 000102
【表３−１２】
2019199481.tif 000103
【表３−１３】
2019199481.tif 000104
オピオイドアンタゴニスト放出性Ｓ３サブユニット
【０１９８】
本発明のポリ基質は、必要に応じて、共有結合により連結されているオピオイドアンタゴニスト放出性Ｓ３サブユニットを含有しないか、これを１つまたは複数含有することができる。オピオイドアンタゴニスト放出性Ｓ３サブユニットは、対象により経口摂取されると、結合しているオピオイドアンタゴニストを実質的に放出しないのが好ましい。設計により、Ｓ３サブユニットは、好ましくは、消化酵素基質ではなく、血液、血漿、肝臓または他の全身的に利用可能な組織に見出される酵素に対する基質であってもよい。オピオイドアンタゴニスト放出性ＧＩ酵素基質は、体循環中（すなわち、血漿、肝臓、赤血球、または胃腸管外に位置している他の組織中に見出される酵素への曝露時に）で、および／または対象が、意図しない非経口経路（例えば、静脈内注射および／または鼻からの吸引）によって、本発明のポリ基質の乱用を試みた場合、結合されているオピオイドアンタゴニストを効率よく放出するよう設計されている。
【０１９９】
具体的には、オピオイドアンタゴニスト放出性基質は、潜在的乱用者によって化学的に不正使用されると、結合されているオピオイドアンタゴニストを放出するよう設計されている。本発明のポリ基質中のＳ１サブユニット内に含有されているエステル官能基を加水分解することが可能な化学的不正使用方法であって、オピオイドアゴニストの放出を媒介する消化酵素を飽和させるＳ１サブユニットを破壊しようとする化学的不正使用方法はまた、経口により過量が摂取されると、Ｓ３サブユニットからオピオイドアンタゴニストを効率よく遊離させるであろう。その結果、オピオイドアゴニストを遊離しようとするかまたは経口による過剰摂取に対する保護を無効にしようとする、非経口経路の乱用と不正使用方法のどちらも、本発明のポリ基質中のＳ３サブユニットの存在によって、効果的に妨害され得る。好適なオピオイドアンタゴニストには、以下に限定されないが、ブプレノルフィン、シクラゾシン、シクロルファン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、６−アミノ−６−デスオキソ−ナロキソン、レバロルファン、ナルブフィン、ナルトレンドール、ナルトリンドール、ナロルフィン、ノル−ビナルトルフィミン、オキシロルファン、ペンタゾシン、米国特許第５，１５９，０８１号、同第５，２５０，５４２号、同第５，２７０，３２８号および同第５，４３４，１７１号に記載されているものなどのピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレートオピオイドアンタゴニスト、ならびにそれらの誘導体、混合物、塩、多形またはプロドラッグが含まれる。
【０２００】
オピオイドアンタゴニスト放出性基質は、以下に図示されているように、エステルまたは代替的な化学的感受性官能基を介して、ナルトレキソンまたはナロキソンに見出される、フェノール、アルコールまたはケトン（例えばエノール）官能基に連結され得る。
【化９０】
2019199481.tif 000105
【０２０１】
ＮＸとして表されている化学的に放出可能なオピオイドアンタゴニストおよび連結部分Ｚを含むオピオイドアンタゴニスト放出性Ｓ３サブユニットの非限定的な一般例は、以下に示されている：
【化９１】
2019199481.tif 000106
（式中、
ＮＸは、上で定義されているオピオイドアンタゴニストであり、好ましくは、ナルトレキソンまたはナロキソンとすることができ、
Ｒは、水素またはアルキルであり、
Ｚは、連結部分である）。
【０２０２】
一般的なＳ３サブユニットからのオピオイドアンタゴニストの化学的媒介性放出の一般機構が、以下に示されている：
【化９２】
2019199481.tif 000107
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｓ３−Ｚ−サブユニットは、以下：
【化９３】
2019199481.tif 000108
（式中、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、Ｒ’は、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリール、アシルもしくは置換アシルであり、Ｚは、本明細書で定義されているリンカーである）
からなる群から選択される。
【０２０４】
一部の実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソンまたはナロキソンである。
【０２０５】
Ｓ３サブユニットの調製に有用な代表的な合成経路が、以下に図示されている。その合成は、容易に得られるシントン、十分に確立されている化学、および公知の保護基戦略を利用するものである。報告されているエノール−カルバメートを形成するオピオイド結合戦略も使用される（米国特許第８，８０２，６８１号、同第８，６８５，９１６号、同第８，２１７，００５号および同第８，１６３，７０１号、米国特許第８，６８５，９１６号、同第８，５６９，２２８号、同第８，４９７，２３７号、ならびに米国特許出願第２０１４０１６９３５号を参照されたい）。化学的効率を向上するために使用されるフェノール保護基であるＰ’は、その後のポリ基質合成の過程中に容易に除去することができる。（Ｐ）は、化学的効率を向上させるために使用されてもよい、Ｓ３サブユニットから遠位にあるリンカーＺの末端に存在している必要に応じた保護基である。得られたＳ３サブユニットの精製は、順相または逆相クロマトグラフィー、結晶化、磨砕などを含む標準的精製手順を使用して行うことができる。Ｓ３サブユニットの化学的同一性は、ＬＣ／ＭＳおよび／またはＮＭＲ分析によって確立することができる。
【化９４】
2019199481.tif 000109
足場
【０２０６】
一部の実施形態では、本発明の化合物の調製に使用される足場（本明細書では、「共有
結合性足場」と互換的に称される）は、例えば、ＰＥＧ（または、他のポリアルキレンオキシド）、ポリペプチド、多糖類およびバイオポリマーなどのオリゴマー状またはポリマー状である。本発明のポリマーアナログの構築に好適なオリゴマーまたはポリマーには、以下に限定されないが、線状、樹状、分岐状、ブラシ型（または櫛型）ポリマーが含まれる。本発明の一態様では、ポリマーは、中性ｐＨにおいて正味の正電荷を有する天然および非天然ポリアミノ酸、正に荷電している多糖類、ならびに正に荷電している合成ポリマーを含めた、ポリ陽イオン性物質とすることができる。これらのポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、酢酸ビニル、デキストラン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−リシン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−チロシン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−リシン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−チロシン、スチレン、無水マレイン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリレート（methacryalte）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミド、エチレングリコール、エチレンオキシド、プロピレングリコール、プロピレンオキシド、テトラヒドロフラン、ブチレングリコール、テトラヒドロピラン、エチルビニルエーテル、非ペプチドポリアミン（ポリ（アミノスチレン）、ポリ（アミノアクリレート）、ポリ（Ｎ−メチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−メチルアミノ−メタクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメタクリレート）、ポリ（エチレンイミン）など）、四級アミンのポリマー（ポリ（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノアクリレートクロリド）、ポリ（メチルアクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）など）、および天然または合成多糖類（キトサンなど）、ならびに前記のコポリマー（ランダム、交互、ブロック、多重ブロック線状コポリマーおよび星型ポリマーを含む）を含めた、モノマーから調製することができる。ポリマーは、適宜、イソタクチック、シンジオタクチックまたはアタクチックであってもよい。バイオポリマーを合成するため、およびそれらを生物材料にコンジュゲートするための方法は、当分野において周知である（例えば、米国公開特許出願第２００４００４３０３０号；米国特許第５，１７７，０５９号；米国特許第６，７１６，８２１号；米国特許第５，８２４，７０１号；米国特許第６，６６４，３３１号；米国特許第５，８８０，１３１号；Kameda,  Y.ら、Biomaterials  ２５巻：３２５９〜３２６６頁、２００４年；Thanou,  M.ら、Current  Opinion  in  Investigational  Drugs  ４巻（６号）：７０１〜７０９頁、２００３年；Veronese,  F.  M.ら、Il  Farmaco  ５４巻：４９７〜５１６頁、１９９９年を参照されたい）。
【０２０７】
さらに、樹状ポリマーが、本発明の化合物の調製に使用されてもよい。適切なデンドリマーには、以下に限定されないが、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）（Gunatillakeら、Macromolecules、１９８８年、２１巻、１５５６頁；米国特許第４，５０７，４６６号）
、ポリエチレンイミン（米国特許第４，６３１，３３７号）、ポリプロピレンイミン（米国特許第５，５３０，０９２号）、およびアミン、アルコールまたはカルボン酸表面基を末端とするＦｒｅｃｈｅｔ型デンドリマー（米国特許第５，０４１，５１６号；Hawkerら、J.  Am.  Chem.  Soc.、１９９１年、１１３巻、４５８３頁）が含まれる。デンドリマー合成に関する最近の総説は、Tomaliaら、J.  Polym.  Sci.,  Part  A:  Polym.  Chem.、２００２年、４０巻、２７１９頁である。ポリマーは、当分野において公知の方法に
よって調製することができるか、またはそれらは、市販供給元から得ることができる。
【０２０８】
本発明の一態様では、本発明のポリマーコンジュゲートの足場ポリマー部分の分子量は、約５００ダルトン（Ｄａ）よりも大きく、より好ましくは約２，０００Ｄａよりも大きい。本発明の別の態様では、ポリマーは、約１０，０００Ｄａ〜約２５０，０００Ｄａの分子量を有する。したがって、コンジュゲートのポリマー部分の分子量範囲は、約２，０００Ｄａ〜約２００，０００Ｄａ、好ましくは約５，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａ、
より好ましくは約７，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａ、または約１０，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａとすることができる。約５，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約１０，０００、約１５，０００Ｄａ、約１７，５００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約３０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａおよび約５０，０００Ｄａの平均分子量を有するポリマー主鎖が、特に好ましい。
【０２０９】
本発明に使用するのに好適な市販のポリマーには、以下に限定されないが、ｍＰＥＧ−ＮＨ２（Ｍｗは約１０ｋＤａ、約２０ＫＤａ）、ｍＰＥＧ−ＯＨ（Ｍｗは約１ｋＤａ、２ＫＤａ、約３ＫＤａ、約５ＫＤａ、約１０ＫＤａ、約１２ＫＤａ、約２０ＫＤａ）、３アームＰＥＧ−トリオール（Ｍｗは約１０ｋＤａのグリセロールコア、１５ｋＤａのグリセロールコア、約２０ｋＤａのグリセロールコア）、４アームＰＥＧ−テトロール（Ｍｗは約２ｋＤａのペンタエリスリトールコア、約１０ｋＤａのペンタエリスリトールコア、約１５ｋＤａのペンタエリスリトールコア、約２０ｋＤａのペンタエリスリトールコア）、８アームＰＥＧ−オクトール（Ｍｗは約２ｋＤａのヘキサグリセリン、約１０ｋＤａのヘキサグリセリン、約１５ｋＤａのヘキサグリセリン、約２０ｋＤａのヘキサグリセリン、約４０ｋＤａのヘキサグリセリン）；例えば、ポリ（アクリル酸）、Ｍｗが約５０ｋＤａ、ポリ（１−グリセロールメタクリレート）、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）、ポリ（エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド）、ポリ（Ｌ−リシン）臭化水素酸塩、ポリ（スチレンスルホン酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアミン）塩酸塩、ポリ（カプロラクトン）ジオール；Ｏ，Ｏ’−ビス（２−カルボキシエチル）ドデカエチレングリコール、ポリ（アリルアミン）、ポリ（アントールスルホン酸，ナトリウム塩）、ポリ（カプロラクトン）トリオール１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパンコア、ポリ（ジ（エチレングリコール）フタレート）ジオール、ポリ（ジ（エチレングリコール）／トリメチロールプロパン−ａｌｔ−アジピン酸）、ポリオール、ＰＥＧ−ビス（３−アミノプロピル）末端、ＰＥＧ−ビス（カルボキシメチル）エーテル、Ｍｗは約２５０Ｄａ、ＰＥＧ−ビス（カルボキシメチル）エーテル、Ｍｗは約６００Ｄａ、ＰＥＧ−ブロック−ＰＰＧ−ブロック−ＰＥＧジオール（Ｍｗは、約１，１００Ｄａ、約１，９００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約２，８００Ｄａ、約２，９００Ｄａ、約４，４００Ｄａ、約５，８００Ｄａ、約８，４００Ｄａ、約１４，６００Ｄａ）、ＰＥＧ−ｒａｎ−ＰＰＧジオール（Ｍｗは約２，５００Ｄａ、約１２，０００Ｄａ、約９７０Ｄａ、約１，７００Ｄａ、約３，９００Ｄａ）、ＰＥＧ−テトラヒドロフルフリルエーテル、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリオキシエチレンビス（アミン）、Ｍｗは約２，０００Ｄａ、ポリオキシエチレンビス（アミン）、Ｍｗは約２０，０００Ｄａ、ＰＰＧジオール（Ｍｗは約４２５Ｄａ、約７２５Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約２，７００Ｄａ、約３，５００Ｄａ）、ポリ（ＤＬ−リシン）臭化水素酸塩（Ｍｗは約１，０００〜４，０００Ｄａ、約３０，０００〜７０，０００Ｄａ、約５００〜２，０００Ｄａ、約１，０００〜４，０００Ｄａ、約４，０００〜１５，０００Ｄａ、約１５，０００〜３０，０００Ｄａ、約３０，０００〜７０，０００Ｄａ）、ポリ（Ｄ−リシン）臭化水素酸塩（Ｍｗは約１，０００〜４，０００Ｄａ、約４，０００〜１５，０００Ｄａ、約１５，０００〜３０，０００Ｄａ、約３０，０００〜７０，０００Ｄａ）、ポリ（Ｌ−チロシン）、Ｍｗは約１０，０００〜４０，０００Ｄａ、ポリ（Ｌ−セリン）、Ｍｗは約５，０００〜１０，０００Ｄａ、ポリ（Ｌ−トレオニン）、Ｍｗは約５，０００〜１５，０００Ｄａ、ＰＡＭＡＭデンドリマーＧ（０）−ＮＨ２、エチレンジアミンコア（表面基：４、８、１６、３２または６４）、ＰＡＭＡＭデンドリマーＧ（２）−ＯＨ、エチレンジアミンコア（表面基：１６、３２、６４）、ＤＡＢ−ＡＭ−４、ポリプロピレンイミンテトラアミンデンドリマー（表面基：４、８、１６、３２、６４）、ＰＡＭＡＭ−トリス（ヒドロキシメチル）アミドメタンデンドリマー、第２世代、エチレンジアミンコア（表面基：４８）、ＰＡＭＡＭ−トリス（ヒドロキシメチル）アミドメタンデンドリマー、第３世代、エチレンジアミンコア（表面基：９６）、ＰＡＭＡＭ−スクシンアミド酸デンドリマー、エチレンジアミンコア、第２世代（表面基：１６）、アミノ−ｄＰＥＧ
２（商標）ｔ−ブチルエステル、アミノ−ｄＰＥＧ４（商標）ｔ−ブチルエステル、アミノ−ｄＰＥＧ８（商標）ｔ−ブチルエステル、アミノ−ｄＰＥＧ１２（商標）ｔ−ブチルエステル、アミノ−ｄＰＥＧ２４（商標）ｔ−ブチルエステル、ｍ−ｄＰＥＧ４（商標）アミン、ｍ−ｄＰＥＧ１２（商標）アミン、ｍ−ｄＰＥＧ２４（商標）アミン、ヒドロキシ−ｄＰＥＧ４（商標）ｔ−ブチルエステル、ヒドロキシ−ｄＰＥＧ８（商標）ｔ−ブチルエステル、ｍ−ｄＰＥＧ１１（商標）アルコール、ｄＰＥＧ１２（商標）ジオール、モノ−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ３（商標）−アミン、モノ−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ１１（商標）−アミン、モノ−Ｎ−ｔ−ＣＢＺ−アミド−ｄＰＥＧ３（商標）−アミン、Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ４（商標）アルコール、Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ１２（商標）アルコール、ビス−ｄＰＥＧ５（商標）酸、ビス−ｄＰＥＧ７（商標）酸、ビス−ｄＰＥＧ５（商標）ハーフベンジルハーフ酸、ビス−ｄＰＥＧ９（商標）ハーフベンジルハーフ酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ２（商標）酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ４（商標）酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ８（商標）酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ１２（商標）酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ２４（商標）酸、Ｎ−ＣＢＺ−アミド−ｄＰＥＧ４（商標）−酸、Ｎ−ＣＢＺ−アミド−ｄＰＥＧ８（商標）−酸、Ｎ−ＣＢＺ−アミド−ｄＰＥＧ１２（商標）−酸、Ｎ−ＣＢＺ−アミド−ｄＰＥＧ２４（商標）−酸、Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ４（商標）−酸などが含まれる。
【０２１０】
本発明において使用するためのポリマーの非限定例には、ポリエステル、ポリエーテル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリオレフィン、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリラクチド、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフマレート（polypropylfumerate）、ポリカプロラクトン、ポリアセタール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリウレア、ポリスチレン、ポリアミン、官能基化モノマーとのメタセシス反応から誘導されるオレフィン性ポリマー、およびそれらのブロックポリマーまたはコポリマーが含まれる。
【０２１１】
本発明において使用するためのバイオポリマーの非限定例には、ポリエステル（ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ乳酸など）；タンパク質（絹、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、レジリン、粘着物質、ポリアミノ酸、ダイズ、ゼイン、コムギグルテン、カゼイン、血清アルブミンなど）；多糖類（キサンタン、デキストラン、ゲラン、レバン、カードラン（curd  ian）、ポリガラクトサミン、セルロース、プルラン、エルシナン、イ
ーストグルカン、デンプン、寒天、アルギネート、カラゲナン、ペクチン、コンニャクおよび様々なガム（例えば、グアー）、キチン、キトサン、ヒアルロン酸など）；脂質／界面活性剤（アセトグリセリド、ワックス、エマルションなど）；ポリフェノール（リグニン、タンニン、フミン酸など）；スペシャリティーポリマー（シェラック、ポリ−ガンマ−グルタミン酸、天然ゴム、天然脂肪に由来する合成ゴムなど）が含まれる。同様に、上記のバイオポリマーの化学的に修飾されている型（薬物製品製剤における溶解度／官能性を向上するため、消化／分解耐性にするため、アンタゴニストシントンによる化学修飾を容易にするためなど）も含まれる。
【０２１２】
本発明の一態様では、ポリマーは、「荷電ポリマー」であり、この場合、このポリマーは、１つまたは複数の荷電基を有することができる。荷電ポリマーは、ポリ陽イオンおよびその前駆体（例えば、ポリ塩基、ポリ酸など）、ポリ陰イオンおよびその前駆体（例えば、ポリ酸、ポリ塩基など）、複数の陰イオン性基および陽イオン性基を有するポリマー（例えば、様々なタンパク質に見出されるようなものなどの複数の酸性基および塩基性基
を有するポリマー）、アイオノマー（少数ではあるが、有意な割合の構成単位が電荷を有する荷電ポリマー）などを含めた、幅広い範囲の化学種を含むことができる。通常、荷電基の数が非常に多いので、ポリマーは、イオン的に解離している形態（ポリイオンとも呼ばれる）にある場合、極性溶媒（特に、水）に可溶である。一部の荷電ポリマーは、陰イオン性基と陽イオン性基との両方を有しており（例えば、タンパク質）、正味の負電荷（例えば、陰イオン性基が、陽イオン性基よりも多数の電荷を与えるため。本明細書においてポリ陰イオンと称される）、正味の正電荷を有していてもよく（例えば、陽イオン性基が、陰イオン性基よりも多数の電荷を与えるため。本明細書においてポリ陽イオンと称される）、または中性の正味の電荷（例えば、陽イオン性基と陰イオン性基が、等しい電荷を与えるため）を有していてもよい。この点では、特定の荷電ポリマーの正味の電荷は、その周囲環境のｐＨにより変化することがある。陽イオン性基と陰イオン性基の両方を含有する荷電ポリマーは、本明細書では、基の優位性に応じて、ポリ陽イオンまたはポリ陰イオンのどちらかとして分類され得る。
【０２１３】
好適なポリ陽イオンの具体例は、例えば、とりわけ、以下：ポリアミン（ポリアミドアミンを含む）、ポリ（アミノメタクリレート）（ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）およびポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）などのポリ（ジアルキルアミノアルキルメタクリレート）を含む）、ポリビニルアミン、ポリビニルピリジン（ポリ（Ｎ−エチル−４−ビニルピリジン）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアミン）などの四級ポリビニルピリジンを含む）、ポリアリルアミン（ポリ（アリルアミン塩酸塩）（ＰＡＨ）など）およびポリ（ジアリルジアルキルアミン）（poly(diallyidialklylamine)）、（ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）（poly(diallyidimethylammonium  chloride)）など）、スペルミン、スペルミジン、ヘキサジメトレンブロミド（hexadimethrene  bromide）（ポリブレン）、ポリイミン（ポリエチレンイミン、ポリプロピレンイミンおよびエトキシ化ポリエチレンイミンなどのポリアルキレンイミンを含む）、塩基性ペプチドおよびタンパク質（ヒストンポリペプチド、ならびにリシン、アルギニン、オルニチンおよびそれらの組合せを含有するホモポリマーおよびコポリマー（ポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｄ−リシン、ポリ−Ｌ，Ｄ−リシン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｄ−アルギニン、ポリ−Ｄ，Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｄ−オルニチンおよびポリ−Ｌ，Ｄ−オルニチンを含む）、ゼラチン、アルブミン、プロタミンおよびプロタミン硫酸塩を含む）、およびポリ陽イオン性多糖類（陽イオン性デンプンおよびキトサンなど）、ならびに上述のコポリマー、誘導体および組合せから選択することができる。本発明において使用するのに好ましいポリマーには、ポリ（ｄ−グルタミン酸）、ポリ（ｄｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄｌ−アスパラギン酸）、ポリ（ｌ−リシン）、ポリ（ｄ−リシン）、ポリ（ｄｌ−リシン）、およびポリアミノ酸のコポリマー、およびアミノ酸のＮ−メチル誘導体のポリマーが含まれる。他の好ましいポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ならびにポリ（２−ヒドロキシエチル１−グルタミン）、キトサン、カルボキシメチルデキストラン、ヒアルロン酸、ヒト血清アルブミンおよびアルギン酸が含まれる。
【０２１４】
好適なポリ陰イオンの具体例は、例えば、とりわけ、以下：ポリスルホネート（ポリビニルスルホネートなど）、ポリ（スチレンスルホネート）（ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）（ＰＳＳ）など）、スルホン化ポリ（テトラフルオロエチレン）、スルホン化ポリマー（米国特許第５，８４０，３８７号に記載されているものなど）（スルホン化スチレン−エチレン／ブチレン−スチレントリブロックコポリマー、スルホン化スチレンホモポリマーおよびコポリマー（Ｐｉｎｃｈｕｋらに対する米国特許第６，５４５，０９７号に記載されているポリスチレン−ポリオレフィンコポリマーのスルホン化型（このポリマーは、例えば、米国特許第５，８４０，３８７号および米国特許第５，４６８，５７４号に記載されている方法を使用してスルホン化することができる）、ならびに様々な他のホモポリマーおよびコポリマーのスルホン化型など）、ポリスルフェート（ポリビニル
スルフェートなど）、硫酸化および非硫酸化グリコサミノグリカン、およびある特定のプロテオグリカン、例えば、ヘパリン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ポリカルボキシレート（アクリル酸ポリマーおよびその塩（例えば、アンモニウム、カリウム、ナトリウムなど）など）、例えば、Ａｔｏｆｉｎａ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能なもの、メタクリル酸ポリマーおよびその塩（例えば、オイドラギット、メタクリル酸およびエチルアクリレートコポリマー）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルアミロース、ならびに様々な他のポリマーのカルボン酸誘導体、ポリ陰イオン性ペプチドおよびタンパク質（グルタミン酸ポリマーおよびコポリマー、アスパラギン酸ポリマーおよびコポリマーなど）、ウロン酸（マンヌロン酸、ガラツクロン酸およびグルロン酸、ならびにそれらの塩など）のポリマーおよびコポリマー、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ゼラチンおよびカラゲナン、ポリホスフェート（様々なポリマーのリン酸誘導体など）、ポリホスホネート（ポリビニルホスホネートなど）、ポリスルフェート（ポリビニルスルフェートなど）、ならびに上述のもののコポリマー、誘導体および組合せから選択することができる。
【０２１５】
例示的な天然ポリマーには、天然に存在する多糖類（例えば、アラビナン、フルクタン、フルカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン（例えば、イヌリンなど）、レバン、フコイダン、カラゲナン、ガラトカロロース（ｇａｌａｔｏｃａｒｏｌｏｓｅ）、ペクチン酸、ペクチン（アミロースを含む）、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、グルコース、ポリグルコース、ポリデキストロース、プスツラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸、キサンタンガム、デンプンなど）、および様々な他の天然ホモポリマーまたはヘテロポリマー（以下のアルドース、ケトース、酸またはアミン：エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、デキストロース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、セロビオース、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミンおよびノイラミン酸、ならびにそれらの天然に存在する誘導体のうちの１つまたは複数を含有するものなど）が含まれる。したがって、好適なポリマーには、例えば、タンパク質（アルブミン、絹、コラーゲン、エラスチン、レジリン、ポリアミノ酸、ダイズ、コムギグルテンおよびカゼインなど）が含まれる。
【０２１６】
ポリエステルの非限定例には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ブテリックアシッド（buteric  acid））、ポリ
ヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ酸無水物、および上記のポリマーのいずれかを合成するために使用されるモノマーのコポリマー（例えば、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ））、またはポリヒドロキシブチレートとヒドロキシ吉草酸とのコポリマーが含まれる。
【０２１７】
ポリエステルの非限定例には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ブテリックアシッド）、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ酸無水物、および上記のポリマーのいずれかを合成
するために使用されるモノマーのコポリマー（例えば、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ））、またはポリヒドロキシブチレートとヒドロキシ吉草酸とのコポリマーが含まれる。
【０２１８】
ポリエーテルおよびポリ（オルトエステル）もまた、本発明において使用するためのポリマーコンジュゲートの調製に使用することができる。これらのポリマーは、多重ブロックに組み込むことができ、これにより、多様な分解速度、機械的強度、多孔性、拡散率および固有粘度を有するブロックポリマーとなる。ポリエーテルの例には、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが含まれる。多重ブロックコポリマーの一例は、ポリ（エーテルエステルアミド）である。さらに、様々なポリ（エチレングリコール）含有率を有するポリ（オルトエステル）のトリブロックコポリマーは、水／油（ｗ／ｏ）エマルション中で、それらを安定化するのに有用である。他の有用なブロックコポリマーには、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）とポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのジブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧのトリブロックコポリマー、ＰＬＧＡとポリリシンとのコポリマー、およびポリ（エステルエーテル）ブロックコポリマーが含まれる。
【０２１９】
本発明の一態様では、ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）または関連するポリ（アルキレングリコール）である。用語ＰＥＧには、線状形態（例えば、アルコキシＰＥＧまたは二官能性ＰＥＧ）、分岐状または多アーム形態（例えば、フォーク状（ｆｏｒｋｅｄ）ＰＥＧまたはポリオールコアに結合しているＰＥＧ）、ペンダントＰＥＧなどを含めた、その任意の形態のポリ（エチレングリコール）が含まれる。ＰＥＧの一般式は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎは、約０〜約５００、通常、約２〜約２００である。同様のポリマーは、ポリプロピレングリコールおよび関連するポリ（アルキレン）グリコールから誘導することもできる。
【０２２０】
米国特許第５，９３２，４６２号に記載されているものなどの多重アーム状または分岐状ＰＥＧ分子もまた、ＰＥＧポリマーとして使用することができる。一般に言えば、多重アーム状、分岐状、または星型、または樹状のポリマーは、オピオイドアゴニスト、アンタゴニストもしくは消化酵素逆性基質などの１つまたは複数の活性部分に、直接、または介在接続原子を介して間接的に、共有結合により結合している中央分岐点から延びる２つまたはそれよりも多いポリマーアームを有する。用語ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧは、ＰＥＧまたはポリ（アルキレングリコール）の上記の形態のすべてを表すか、または含むことが、当業者により理解される。
【０２２１】
本発明のポリ基質の構築に最も有用な、上で列挙されているものから選択される好ましい足場は、（ｉ）容易に市場において入手可能であり、（ｉｉ）十分な数およびタイプの化学的に利用可能な官能基（例えば、カルボキシレート、アミン、チオール、アルコール、イソシアネートなど）を含み、（ｉｉｉ）所望の数のＳ１、Ｓ２および必要に応じたＳ３サブユニットに結合するために必要なカップリング化学を効率よく受け、（ｉｖ）所望の物理化学的（例えば、溶解度、安定性、化学的な不正使用時のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのオピオイドアンタゴニストの放出など）および生物学的（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでのオピオイドアゴニストの酵素による選択的な放出、酵素飽和による過剰摂取に対する保護、体循環におけるオピオイドアンタゴニストの放出など）プロファイルを有するポリ基質生成物をもたらす。
本発明の化合物
【０２２２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化９５】
2019199481.tif 000110
（式中、
Ｓ１は、非オピオイド放出性酵素基質または酵素阻害剤であり、
Ｓ２は、オピオイドアゴニスト放出性酵素基質であり、
Ｓ３は、必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｚは、既に記載されているリンカー部分であり、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｍは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｐおよびｒはそれぞれ、独立して、０〜１０の範囲の整数である）
を有する。
【０２２３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化９６】
2019199481.tif 000111
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、ＲもしくはＲ’であるか、またはＲ１とＲ２は、連結して、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができ、
Ｒ３は、Ｒ’’であるか、またはＲ３は、Ｒ１もしくはＲ２と連結して、必要に応じて置換されている複素環式環を形成し、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル、またはアルキル、例えば低級アルキルであり、Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、−Ｚ−（Ｓ２）ｎ、または−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、連結部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、連結部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ４は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２である（Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはメチルである）か、または以下の式の基：
【化９７】
2019199481.tif 000112
であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、１〜６の範囲の整数である）。
【０２２４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化９８】
2019199481.tif 000113
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ’とすることができるか、あるいは
Ｒ２とＲ３は、連結して、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができる、
Ｒ２もしくはＲ３は、Ｒ１と連結して、必要に応じて置換されている複素環式環を形成することができる、
Ｒ２もしくはＲ３は、Ｒ’と連結して、必要に応じて置換されている環を形成することができる、または
Ｒ’は、ジェミナルＲ’と連結して、その結果、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができ、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリエチレングリコール、もしくはポリエチレングリコール含有部分、または連結部分Ｚ、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されている通りであり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２２５】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化９９】
2019199481.tif 000114
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１００】
2019199481.tif 000115
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２２６】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ
２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２２７】
本発明の化合物はそれぞれ、全体に記載されているような、様々な数のＳ１、Ｓ２またはＳ３サブユニットを含有することができる。一部の実施形態では、Ｓ１とＳ２とのモル比は、１〜２、１〜４、１〜８または１〜１０の範囲であり、Ｓ１サブユニットは、Ｓ２サブユニットのそれぞれに由来する。しかし、当業者は、様々なＳ１対Ｓ２およびＳ３の比を有する本発明の化合物を容易に実現することができ、本発明の範囲内に含まれることを認識するであろう。
【０２２８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１０１】
2019199481.tif 000116
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分である）。
【０２２９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１０２】
2019199481.tif 000117
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模
倣体であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｒ’は、それぞれまたは独立して、水素またはメチルである）。
【０２３０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１０３】
2019199481.tif 000118
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ａ２は、ＧＩ酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
Ｚはそれぞれ、連結部分であり、
Ｒ’’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、あるいは１つまたは複数のアミノ酸またはそれらの構造模倣体もしくは官能性模倣体である）。
【０２３１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１０４】
2019199481.tif 000119
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｓ３は、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｚはそれぞれ、連結部分であり、
Ｒ’’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、あるいは１つまたは複数のアミノ酸またはそれらの構造模倣体もしくは官能性模倣体である）。
【０２３２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１０５】
2019199481.tif 000120
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
Ｚはそれぞれ、連結部分である）。
【０２３３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１０６】
2019199481.tif 000121
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
Ｒ’’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、あるいは１つまたは複数のアミノ酸またはそれらの構造模倣体もしくは官能性模倣体であり、
Ｚはそれぞれ、連結部分である）。
【０２３４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１０７】
2019199481.tif 000122
【化１０８】
2019199481.tif 000123
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｓ３は、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｚはそれぞれ、連結部分であり、
Ｒ’は、それぞれまたは独立して、水素またはメチルである）。
【０２３５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１０９】
2019199481.tif 000124
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、Ｚはそれぞれ、連結部分である）。
【０２３６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１１０】
2019199481.tif 000125
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２３７】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１１１】
2019199481.tif 000126
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、ｎは、０〜１０の整数であり、Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１１２】
2019199481.tif 000127
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２３８】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２３９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１１３】
2019199481.tif 000128
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｓ３は、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール含有部分、または連結部分Ｚ、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されている通りであり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２４０】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１１４】
2019199481.tif 000129
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１１５】
2019199481.tif 000130
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２４１】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２４２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１１６】
2019199481.tif 000131
【化１１７】
2019199481.tif 000132
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｓ３は、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
Ａ２は、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２４３】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１１８】
2019199481.tif 000133
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコ
ール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１１９】
2019199481.tif 000134
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２４４】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２４５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１２０】
2019199481.tif 000135
【化１２１】
2019199481.tif 000136
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１はそれぞれ、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２４６】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１２２】
2019199481.tif 000137
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１２３】
2019199481.tif 000138
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２４７】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２４８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１２４】
2019199481.tif 000139
【化１２５】
2019199481.tif 000140
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｓ３は、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｒ’は、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２４９】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１２６】
2019199481.tif 000141
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１２７】
2019199481.tif 000142
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２５０】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２５１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１２８】
2019199481.tif 000143
【化１２９】
2019199481.tif 000144
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１は、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｚは、連結部分であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２５２】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１３０】
2019199481.tif 000145
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１３１】
2019199481.tif 000146
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２５３】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２５４】
別の態様では、本発明の組成物は、以下の式：
【化１３２】
2019199481.tif 000147
（式中、
Ｓ１は、非オピオイド放出性酵素基質または酵素阻害剤であり、
Ｓ２は、オピオイドアゴニスト放出性酵素基質であり、
Ｓ３は、必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｍは、共有結合性足場であり、
Ｚは、既に記載されているリンカー部分であり、
ｒ、ｍ、ｎはそれぞれ、独立して、１〜１０、１〜１００、１〜１，０００、１〜１００，０００、１〜１，０００，０００または１〜１，０００，０００，０００の範囲の整数であり、
ｐは、０〜１０、０〜１００、０〜１，０００、０〜１００，０００、０〜１，０００，０００または０〜１，０００，０００，０００の範囲の整数である）
によって表される。
【０２５５】
一部の実施形態では、Ｍは、カルボキシメチルセルロースもしくは官能基化セルロース誘導体、キトサンまたはポリ［アミノ酸］である。
【０２５６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造によって表される：
【化１３３】
2019199481.tif 000148
（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質であり、
Ｓ３はそれぞれ、必要に応じたオピオイドアンタゴニスト放出性基質であり、
Ｒはそれぞれ、独立して−Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｒ’は、−ＯＲ１または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれまたは独立して、水素、メチル、低級アルキル、または末端が官能基化されているポリエチレングリコールであり、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数である）。
【０２５７】
一部の実施形態では、カルボキシメチルセルロースポリマー足場は、約５０〜１０００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。一部の実施形態では、足場は、１００〜１０，０００の間、例えば３００〜６，０００の間の無水グルコースサブユニットを含む。一部の実施形態では、足場は、無水グルコース単位あたり、０．６５〜０．８５個のカルボキシメチル基となる置換度を有しており、例えば、合計で約１００〜６，０００個のカルボキシメチルで置換されたモノマー単位となる。Ｓ１置換モノマー単位の数であるｎは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約１〜１０、２０、３０、４０または５０％とすることができる。Ｓ２置換モノマー単位の数であるｍは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約１〜１０、２０、３０、４０または５０％とすることができる。Ｓ３置換モノマー単位の数であるｒは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約０〜１０、２０、３０、４０または５０％とすることができる。Ｒ’置換モノマー単位の数であるｘは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約０〜１０、２０、３０、４０、５０または９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能基へのＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場のＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’結合はランダム分布となる。
【０２５８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造によって表される：
【化１３４】
2019199481.tif 000149
（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質であり、
Ｓ１はそれぞれ、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｒ’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または１つもしくは複数のアミノ酸もしくはそれらの構造模倣体であり、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数である）。
【０２５９】
一部の実施形態では、足場は、約３０〜３００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。一部の実施形態では、足場は、約１００〜約３，０００個の間のグルコサミンサブユニット、例えば、約１５０〜約２，０００個のグルコサミンサブユニットを含む。Ｓ１置換モノマー単位の数であるｎは、グルコサミンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。Ｓ２置換モノマー単位の数であるｍは、グルコサミンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。Ｓ３置換モノマー単位の数であるｒは、グルコサミンモノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’置換モノマー単位の数であるｘは、グルコサミンモノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能基へのＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場のＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’結合はランダム分布となる。
【０２６０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造によって表される：
【化１３５】
2019199481.tif 000150
（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質であり、
Ｓ３はそれぞれ、オピオイドアンタゴニスト放出性基質であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｒ’は、−ＯＲ１または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれまたは独立して、水素、メチル、低級アルキル、末端が官能基化されているポリエチレングリコールであり、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数である）。
【０２６１】
一部の実施形態では、足場は、約２００〜１０００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。一部の実施形態では、足場は、約１，０００〜７，０００個の範囲のポリグルタミン酸サブユニットを含む。Ｓ１置換モノマー単位の数であるｎは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。Ｓ２置換モノマー単位の数であるｍは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。Ｓ３置換モノマー単位の数であるｒは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’置換モノマー単位の数であるｘは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能基へのＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場のＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’結合はランダム分布となる。
【０２６２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造によって表される：
【化１３６】
2019199481.tif 000151
（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質であり、
Ｓ３はそれぞれ、オピオイドアンタゴニスト放出性基質であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｒ’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または１つもしくは複数のアミノ酸もしくはそれらの構造模倣体であり、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数である）。
【０２６３】
原料のポリリシンポリマーは、１５０〜２，０００個の範囲のリシンサブユニットを含有する、約３０〜３００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。Ｓ１置換リシンモノマー単位の数であるｎは、リシンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。Ｓ２置換モノマー単位の数であるｍは、リシンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。Ｓ３置換モノマー単位の数であるｒは、リシンモノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’置換モノマー単位の数であるｘは、リシンモノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能基へのＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場のＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’結合はランダム分布となる。
【０２６４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造によって表される：
【化１３７】
2019199481.tif 000152
（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素基質であり、
Ｓ３はそれぞれ、オピオイドアンタゴニスト放出性基質であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｒは、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖の構造模倣体であり、
Ｘは、酸素または窒素とすることができ、
Ｒ’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または１つもしくは複数のアミノ酸であり、
ｎは、１〜１０の整数であり、
ｍは、１〜１０の整数であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｘは、０〜１０の整数である）。
【０２６５】
一部の実施形態では、ポリペプチド足場は、２〜４０個の範囲の天然または非天然アミノ酸モノマー単位からなることができる。Ｓ１置換モノマー単位の数であるｎは、モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。Ｓ２置換モノマー単位の数であるｍは、モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。Ｓ３置換モノマー単位の数であるｒは、モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’置換モノマー単位の数であるｘは、モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。好ましい実施形態では、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’置換モノマー単位は、位置化学的にランダムに分布され得る。
【０２６６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１３８】
2019199481.tif 000153
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１はそれぞれ、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質サブユニットまたはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ３はそれぞれ、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｚはそれぞれ、連結部分であり、
Ｒ’’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、あるいは１つまたは複数のアミノ酸またはそれらの構造模倣体もしくは官能性模倣体であり、
Ｒ’は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｗは、酸素または窒素とすることができ、
Ｒ’’’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または１つもしくは複数のアミノ酸であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、例えば、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチンまたはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数である）。
【０２６７】
一部の実施形態では、カルボキシメチルセルロース足場は、約５０〜１０００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。一部の実施形態では、足場は、３００〜６，０００個の範囲の無水グルコースサブユニットを含む。一部の実施形態では、足場は、無水グルコース単位あたり、０．６５〜０．８５個のカルボキシメチル基の置換度を有しており、合計で約１００〜６，０００個のカルボキシメチルで置換されたモノマー単位となる。置換モノマー単位の数であるｎは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｍは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｒは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｘは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位への定義されている結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場の結合はランダム分布となる。
【０２６８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造によって表される：
【化１３９】
2019199481.tif 000154
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数であり、
Ａ２は、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２６９】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１４０】
2019199481.tif 000155
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１４１】
2019199481.tif 000156
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２７０】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２７１】
カルボキシメチルセルロース足場は、約５０〜１０００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。一部の実施形態では、足場は、３００〜６，０００個の範囲の無水グルコースサブユニットを含む。一部の実施形態では、足場は、無水グルコース単位あたり、０．６５〜０．８５のカルボキシメチル基の置換度を有しており、合計で約１００〜６，０００個のカルボキシメチルで置換されたモノマー単位となる。置換モノマー単位の数であるｎは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｍは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｒは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’’置換モノマー単位の数であるｘは、カルボキシメチル置換モノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能
基へのＺおよびＲ’’結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場の結合はランダム分布となる。
【０２７２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１４２】
2019199481.tif 000157
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ３は、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｚはそれぞれ、連結部分であり、
Ｒ’’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、あるいは１つまたは複数のアミノ酸またはそれらの構造模倣体もしくは官能性模倣体であり、
Ｒ’は、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、例えば、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチンまたはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数である）。
【０２７３】
キトサン足場は、１５０〜２，０００個の範囲のグルコサミンサブユニットを含有する、約３０〜３００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。置換モノマー単位の数であるｎは、グルコサミンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｍは、グルコサミンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｒは、グルコサミンモノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’’置換モノマー単位の数であるｘは、グルコサミンモノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能基へのＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ’’結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場の結合はランダム分布となる。
【０２７４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１４３】
2019199481.tif 000158
（式中、
Ｒ’は、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数であり、
Ａ２は、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２７５】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１４４】
2019199481.tif 000159
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１４５】
2019199481.tif 000160
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、
Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２７６】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２７７】
キトサンポリマー足場は、１５０〜２，０００個の範囲のグルコサミンサブユニットを含有する、約３０〜３００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。置換モノマー単位の数であるｎは、グルコサミンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｍは、グルコサミンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｒは、グルコサミンモノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’’置換モノマー単位の数であるｘは、グルコサミンモノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。Ｒ’は、それぞれまたは独立して、水素またはメチルである。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能基へのＺおよびＲ’’結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場の結合はランダム分布となる。
【０２７８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１４６】
2019199481.tif 000161
【化１４７】
2019199481.tif 000162
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ３は、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｚはそれぞれ、連結部分であり、
Ｒ’’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、あるいは１つまたは複数のアミノ酸またはそれらの構造模倣体もしくは官能性模倣体であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、例えば、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチンまたはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数である）。
【０２７９】
ポリグルタミン酸ポリマーは、約１０００〜７，０００個の範囲のポリグルタミン酸サブユニットを含有する、約２００〜１０００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる
。置換モノマー単位の数であるｎは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｍは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｒは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’’置換モノマー単位の数であるｘは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能基へのＺおよびＲ’’結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場の結合はランダム分布となる。
【０２８０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１４８】
2019199481.tif 000163
（式中、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｗは、水素または−ＯＨであり、Ｘ’は、−ＯＨ、−ＯＲ’’、または−ＮＨ２もしくは−ＮＨＲ’’もしくは−Ｎ（Ｒ’’）２であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数であり、
Ａ２は、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２８１】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１４９】
2019199481.tif 000164
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１５０】
2019199481.tif 000165
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、
Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２８２】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２８３】
ポリグルタミン酸ポリマーは、約１０００〜７，０００個の範囲のポリグルタミン酸サブユニットを含有する、約２００〜１０００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。置換モノマー単位の数であるｎは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｍは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｒは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’’置換モノマー単位の数であるｘは、ポリグルタミン酸モノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能基へのＺおよびＲ’’結合の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場の結合はランダム分布となる。
【０２８４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１５１】
2019199481.tif 000166
（式中、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｒ’は、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、水素または−ＯＨであり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｎは、ｎ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｍは、ｍ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０．０１〜０．５の間となるような整数であり、
ｒは、ｒ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．５の間となるような整数であり、
ｘは、ｘ／（ｍ＋ｎ＋ｒ＋ｘ）が０〜０．９の間となるような整数であり、
Ａ２は、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２８５】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１５２】
2019199481.tif 000167
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１５３】
2019199481.tif 000168
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２８６】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２８７】
ポリリシン足場は、１５０〜２，０００個の範囲のリシンサブユニットを含有する、約３０〜３００ｋＤａの範囲の分子量を有することができる。置換リシンモノマー単位の数であるｎは、リシンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｍは、リシンモノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｒは、リシンモノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’’置換モノマー単位の数であるｘは、リシンモノマー単位の総数の約０〜９０％とすることができる。好ましい実施形態では、ポリマー足場のモノマー単位に含有されている定義されている官能基へのＺおよびＲ’’の共有結合性連結は、位置化学的にランダムに起こり、その結果、ポリマー足場の結合はランダム分布となる。
【０２８８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１５４】
2019199481.tif 000169
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｘは、ＯＨまたは水素であり、
Ｓ１はそれぞれ、非オピオイド放出性ＧＩ酵素基質またはＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｓ３は、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｚはそれぞれ、連結部分であり、
Ｒ’’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、あるいは１つまたは複数のアミノ酸またはそれらの構造模倣体もしくは官能性模倣体であり、
Ｒ’は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖の構造模倣体であり、Ｗは、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ’’またはＮ（Ｒ’’）２であり、
Ａ２は、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、例えば、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチンまたはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、
ｎは、１〜１０の整数であり、
ｍは、１〜１０の整数であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｘは、０〜１０の整数である）。
【０２８９】
一部の実施形態では、ポリペプチド足場は、２〜４０個の範囲の天然または非天然アミノ酸モノマー単位からなることができる。置換モノマー単位の数であるｎは、モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｍは、モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｒは、モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’置換モノマー単位の数であるｘは、モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。ペプチド主鎖の、ＺおよびＲ’を含有する結合の考えられる位置化学的分布のすべてが、本発明の範囲内に包含される。
【０２９０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造の１つによって表される：
【化１５５】
2019199481.tif 000170
（式中、
Ｚはそれぞれ、独立して、既に定義されている連結部分であり、
Ｘは、水素または−ＯＨであり、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、またはＺ、既に定義されているリンカー部分であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ａ２は、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）。
【０２９１】
一部の実施形態では、Ａ２は、以下：
【化１５６】
2019199481.tif 000171
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１５７】
2019199481.tif 000172
であり、
Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
とすることができる。
【０２９２】
一部の実施形態では、Ａ２は、結合しているオピオイドアゴニストがＳ２サブユニットから放出される前に、Ｓ２基質の位置特異的な加水分解に導く。一部の実施形態では、Ａ２は、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖である。
【０２９３】
一部の実施形態では、ポリペプチド足場は、２〜２０個の範囲の天然または非天然アミノ酸モノマー単位からなることができる。置換モノマー単位の数であるｎは、モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｍは、モノマー単位の総数の約１〜５０％とすることができる。置換モノマー単位の数であるｒは、モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。Ｒ’置換モノマー単位の数であるｘは、モノマー単位の総数の約０〜５０％とすることができる。ペプチド主鎖上のＺおよびＲ’結合の考えられる位置化学的分布のすべてが、本発明の範囲内に包含される。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、本明細書は、オピオイドアゴニストが、ＧＩ酵素阻害剤または基質に共有結合して、オピオイドアゴニストの効果を減ずる化合物を提供する。オピオイドアゴニストは、必要に応じて置換されているアルキル足場または必要に応じて置換されているヘテロアルキル足場などの足場により、ＧＩ酵素阻害剤に共有結合し得る。ある特定の実施形態では、前記足場は、約５〜５０個の原子などの１〜１００個の原子を含む。ある特定の実施形態では、足場は存在せず、オピオイドアゴニストは、ＧＩ酵素阻害剤に直接、結合している。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）の構造：
【化１５８】
2019199481.tif 000173
またはその塩によって表され、式中、
Ｑは、必要に応じて置換されているヘテロアルキルおよび必要に応じて置換されているアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は、独立して出現毎に、存在しないか、または開裂可能なリンカーもしくは開裂不可能なリンカーであり、
Ｌ２は、独立して出現毎に、存在しないか、または開裂可能なリンカーもしくは開裂不可能なリンカーであり、
Ｒ１は、ＧＩ酵素基質、ＧＩ酵素阻害剤から出現毎に独立して選択され、
Ｒ２は、ＧＩ酵素基質に共有結合しているオピオイドアゴニストであり、
ｍおよびｎは、１〜１，０００，０００から出現毎に独立して選択される。
【０２９５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、必要に応じて置換されているヘテロアルキル基である。
【０２９６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、必要に応じて置換されているペプチドである。
【０２９７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、必要に応じて置換されているヘテロアルキル基である。ヘテロアルキルには、Ｏ、ＮまたはＳなどの１個または複数のヘテロ原子によって分断されているアルキル鎖が含まれる。ヘテロアルキル鎖は、約４〜約１００個の原子を含むことができる。ヘテロアルキル鎖は、１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキルは、−ａｌａ−ｇｌｙ−または−ａｒｇ−ａｌａ−などのペプチドである。
【０２９８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、１〜５００個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、１〜５０個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、１〜１０個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、１〜３個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである。
【０２９９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の構造：
【化１５９】
2019199481.tif 000174
（式中、Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアシルおよび必要に応じて置換されているアルコキシカルボニルから選択される）
によって表される。
【０３００】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、式（ＩＤ）、（ＩＥ）または（ＩＦ）の構造：
【化１６０】
2019199481.tif 000175
によって表される。
【０３０１】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ＧＩ酵素阻害剤から出現毎に独立して選択される、化合物または塩。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ１は、出現毎に、セリンプロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｑは、出現毎に、トリプシン阻害剤である。
【０３０２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ１−Ｌ１は、以下：
【化１６１】
2019199481.tif 000176
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、ベンジルアミン、アルキル置換アミジン、アルキル置換グアニジン、アルキル置換ベンジルアミン、ベンジルグアニジン、アルキル置換ベンジルアミジンまたはアルキル置換ベンジルから独立して選択され、
Ｚは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される）
から出現毎に独立して選択される。
【０３０３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｙは、アミジンである。
【０３０４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ１−Ｌ１は、式：
【化１６２】
2019199481.tif 000177
によって表される。
【０３０５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｌ１は、出現毎に、２〜１５個の原子を含む開裂可能なリンカーまたは開裂不可能なリンカーから選択される。
【０３０６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｌ１は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０３０７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、ｎは、１〜２０から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、ｎは、１〜１０から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、ｎは、１〜３から選択される。
【０３０８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩に関すると、Ｒ２−Ｌ２は、以下：
【化１６３】
2019199481.tif 000178
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、必要に応じて置換されているアルキル、アミノ酸側鎖およびアミノ酸側鎖模倣体から独立して選択される）
から出現毎に独立して選択される。
【０３０９】
用語「置換されている」とは、構造の１つまたは複数の炭素、または置換可能なヘテロ原子、例えば、ＮＨ上の水素を置きかえる置換基を有する部分を指す。「置換」または「により置換されている」とは、こうした置換が、置換される原子および置換基の許容される価数に従うこと、ならびに置換が、安定な化合物、すなわち転位、環化、脱離などによるなどの変換を自発的に受けない化合物となるという暗黙の条件を含むことが理解されよう。ある特定の実施形態では、置換されているとは、単一炭素上の２個の水素原子を、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基により置換するなどの、同一炭素原子上の２個の水素原子を置きかえる置換基を有する部分を指す。本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むことが企図されている。広い態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の、非環式および環式、分岐状および非分岐状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に関して、１つまたは複数とすることができ、同一または異なることができる。本開示の目的として、窒素などのヘテロ原子は、これらのヘテロ原子の価数を満足する、水素置換基、および／または本明細書に記載されている有機化合物の任意の許容可能な置換基を有することができる。
【０３１０】
一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記載されているいかなる置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルを含むことができ、これらのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）によって必要に応じて置換されていてもよく、Ｒａはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、Ｒａはそれぞれ、価数を許容して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）により必要に応じて置換されていてもよく、Ｒｂはそれぞれ、直接結合、または直鎖もしくは分岐状アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖から独立して選択され、Ｒｃはそれぞれ、直鎖または分岐状アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖である。
【０３１１】
ある特定の実施形態では、リンカーＬ１またはＬ２は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なリンカーから選択される。開裂可能なリンカーは、化学的にまたは酵素により不安定な連結または分解可能な連結を含んでもよい。本明細書に記載されている開裂可能なリンカーは、酸性条件への曝露およびＧＩ酵素への曝露などの、胃腸管の過程に依存して、リンカーを開裂する。開裂可能なリンカーは、一般に、化学的にまたは酵素のどちらかにより開裂可能となる１つまたは複数の化学結合を組み込んでいる一方、リンカーの残りの部分は、開裂不可能である。
【０３１２】
ある特定の実施形態では、リンカーＬ１またはＬ２は、開裂不可能なリンカーから選択される。ある特定の実施形態では、開裂不可能なリンカーは、胃腸管の過程によって開裂されない。本開示の例示的なリンカーには、以下：
【化１６４】
2019199481.tif 000179
が含まれ、式中、
Ｆはそれぞれ、独立して、
【化１６５】
2019199481.tif 000180
であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｘは、炭素、酸素または窒素とすることができ、
Ｌは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレア、ポリカーボネートまたはそれらの組合せからなる、線状、分岐状または多価足場とすることができる。
本発明の化合物の調製
【０３１３】
本発明の化合物は、例えば、SmithおよびMarch、MARCH'S  ADVANCED  ORGANIC  CHEMISTRY:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure、第５版、（Wiley-Interscience、２００１年）、Vogel、A  TEXTBOOK  OF  PRACTICAL  ORGANIC  CHEMISTRY,  Including  Qualitative  Organic  Analysis、第４版、New  York、（Longman、１９７８年）、CareyおよびSundberg、ADVANCED  ORGANIC  CHEMISTY、第３版、Ａ巻およびＢ巻（Plenum  １９９２年）ならびにGreenおよびWuts、PROTECTIVE  GROUPS  IN  ORGANIC  SYNTHESIS、第２版（Wiley  １９９１年）に記載されているものなどの、当業者に公知の技法および材料を使用して合成することができる。本発明の化合物の出発原料は、標準的技法、ならびにＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎ．Ｊ．）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ．Ｃ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）およびＴｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．）から入手可能なものなどの市販の前駆体材料を使用して得ることができる。
【０３１４】
本発明の化合物を合成するための、本明細書に記載されている手順は、保護および脱保護（例えば、好適な保護基の形成および除去）のうちの１つまたは複数のステップを含むことができる。さらに、以下に開示されている合成手順は、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、透析、サイズ排除クロマトグラフィーなどの、様々な精製を含むことができる。同様に、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外および紫外分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析（ＥＡ）、ＨＰＬＣおよび質量分光法（ＭＳ）、ならびに多角度光散乱法（ＭＡＬＳ）などの化学反応生成物の同定および定量に関する化学分野において周知の様々な技法を同様に使用することができる。保護および脱保護、精製および同定および定量の方法は、化学分野において周知である。
【０３１５】
一部の実施形態では、合成方法は、複数の反復官能基を有するポリマー足場を使用し、この場合、これらの官能基は、Ｓ１、Ｓ２またはＳ３基質サブユニット上の相補的な官能基Ｚと反応することができ、これにより、共有結合されている単分子ポリ基質構築物をもたらすことができる。ポリマー足場の官能基は、例えば、カルボン酸、エステル、アルデヒド、アルコール、アミン、イソシアネート、エポキシドなどとすることができる。
【０３１６】
本発明の化合物は、当分野において公知の方法を使用して採集して精製することができる。一般に、本明細書に記載されている本発明の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含めた、当分野において公知の手段のいずれかによって精製することができる。順相および逆相、ならびにイオン性樹脂を含めた、任意の好適な固定相も使用することができる。例えば、Introduction  to  Modern  Liquid  Chromatography、第２版、L.  R.  SnyderおよびJ.  J.  Kirkland編、John  Wiley  and  Sons、１９７９年；ならびにThin  Layer  Chromatography、E.  Stahl編、Springer-Verlag、New  York、１９６９年を参照されたい。
【０３１７】
本明細書に記載されている本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有することができ、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。したがって、立体異性体として純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体として純粋またはジアステレオマーとして純粋）、および鏡像異性体または立体異性体の混合
物を含めた、本発明の化合物の考えられる鏡像異性体および立体異性体のすべてが、本明細書に記載されている本発明の化合物の記載に含まれる。鏡像異性体および立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技法またはキラル合成技法を使用して、それらの構成成分である鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。本化合物はまた、エノール体、ケト体およびそれらの混合物を含めた、いくつかの互変異性体で存在することができる。したがって、本明細書において図示されている化学構造は、例示されている化合物の可能なすべての互変異性体を包含する。記載されている化合物は、１個または複数の原子が、天然に慣用的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識化合物も含む。本明細書において開示されている化合物に組み込むことができる同位体の例には、以下に限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが含まれる。化合物は、非溶媒和物形態、および水和物形態を含めた溶媒和物形態で存在することができる。一般に、化合物は、水和または溶媒和され得る。ある特定の化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在することができる。一般に、すべての物理形態が、本明細書において企図されている使用に対して等価であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。
【０３１８】
例示的な本発明の化合物の調製に有用な代表的な合成経路が、以下のスキームに以下に図示されている。
【０３１９】
スキームＡ：
【化１６６】
2019199481.tif 000181
【０３２０】
スキームＢ：
【化１６７】
2019199481.tif 000182
【０３２１】
スキームＣ：
【化１６８】
2019199481.tif 000183
【０３２２】
スキームＤ：
【化１６９】
2019199481.tif 000184
【０３２３】
スキームＥ：
【化１７０】
2019199481.tif 000185
【０３２４】
スキームＦ：
【化１７１】
2019199481.tif 000186
例示的な本発明の化合物の調製に使用される具体的な合成経路が、以下のスキームに以下に図示されている。
【化１７２】
2019199481.tif 000187
【０３２５】
化合物Ｂの調製
【０３２６】
２−ブロモイソニコチン酸（２０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を周囲温度でＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１回で加え、次いで、ＭｅＩ（６．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１５時間、撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、有機層を濾過して濃縮すると、白色固体（１８．３ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２１７．１（Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ２＋Ｈ、計算値：２１６．１）。さらに精製することなく、粗生成物を直接、使用した。
【０３２７】
前の反応の粗生成物をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｚｎ（ＣＮ）２（３．４２ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物を窒素を使用して脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８２ｇ）を加えた。この混合物を再度、脱気し、次に、油浴（１２０℃）中で加熱した。２．５時間後、この反応物を周囲温度まで冷却し、水（１２０ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間、撹拌し、次に、フリットに通して濾過した。採集した固体を水（２×６０ｍＬ）により洗浄し、次に、真空下で乾燥させると、オフホワイトの固体（５．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１６３．３（Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ、計算値：１６３．１）。さらに精製することなく、粗生成物を直接、使用した。
【０３２８】
前の反応の粗生成物（８．０ｇ、４９．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶
解した。この反応混合物に、硫酸バリウム担持Ｐｄ／５％（２．４ｇ）および４Ｎ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中；２０ｍＬ）を加えた。この混合物を、Ｐａｒｒ水素添加装置において、４時間、５５ｐｓｉで水素化した。次に、この混合物をセライトパッドにより濾過し、次に、このセライトパッドをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）により洗浄した。次に、合わせた濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を１０％クエン酸（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、この混合物を濾過して濃縮すると、化合物Ｂが８６％の収率（１０．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）で得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６６．７（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、計算値：２６６．１）。化合物Ｂを、さらに精製することなく、直接、使用した。
【０３２９】
化合物Ｃの調製
【０３３０】
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（６．３１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（２．３０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．４３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、５℃でＤＩＰＥＡ（８．０ｍＬ、４５．６６ｍｍｏｌ）を５分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させて、さらに１時間、撹拌を継続した。反応が完了すると、ＤＭＦを真空下で除去し、次に、この反応混合物をＤＣＭにより希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。次に、有機層を濾過して濃縮すると、オフホワイトの固体が得られた。（７．１８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］６７５．９（Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：６７５．４１）。さらに精製することなく、粗生成物を直接、使用した。
【０３３１】
前の反応の粗生成物（７．０ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素の溶液（５０ｍＬ）により処理した。１時間後、約５０ｍＬが残るまで、溶媒を真空下で除去した。この反応混合物にジエチルエーテル（約５００ｍＬ）を加え、これにより微細な白色沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別し、エーテル（３×１５０ｍＬ）により洗浄して、真空下で乾燥させると、微細な白色固体が得られた。（６．４２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５７５．７（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５７５．２６）。さらに精製することなく、粗生成物を直接、使用した。
【０３３２】
前の反応の粗生成物（６．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、この溶液に、５℃でＳｕＯ−Ｇｌｙ−ＮＡｃ（２．０５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を５分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させて、さらに１時間、撹拌を継続した。反応が完了すると、ＤＭＦを高真空で除去し、この反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。油状生成物を高真空下で一晩乾燥させると、化合物Ｃが黄色油状物として９２．１％の収率（５．９３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）で得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］６７４．７（Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：６７４．２９）。
【０３３３】
化合物Ｄの調製
【０３３４】
化合物Ｃ（４．４０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（２００ｍｇ）および１，１，２−トリクロロエタン（７２９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を６５ｐｓｉで一晩撹拌した。完了すると、この反応混合物をセライトパッドを充填し
たガラス製フリットにより濾過し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮して体積を約１０ｍＬにし、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。得られた微細な白色沈殿物を濾過し、エーテル（２×１００ｍＬ）により洗浄して、高真空下で乾燥させた。これにより、オフホワイトの固体（３．７８ｇ、８１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］６８０．６（Ｃ３１Ｈ４９Ｎ７Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：６８０．３）。さらに精製することなく、粗生成物を直接、使用した。
【０３３５】
前の反応の粗生成物（３．５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０７ｇ、４．８９）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間、撹拌した。次に、この反応混合物を真空下でエバポレートすると、濃厚な明黄色油状物（３．８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、９９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７８０．７（Ｃ３６Ｈ５７Ｎ７Ｏ１０Ｓ＋Ｈ、計算値：７８０．４）。さらに精製することなく、粗生成物を直接、使用した。
【０３３６】
メタノール（７５ｍＬ）中の前の反応の粗生成物（３．８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）に、５℃でＬｉＯＨ（０．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させて、さらに４時間、撹拌を継続した。反応が完了すると、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約７．０に中和した。次に、メタノールを真空下で蒸発させると、油状液体が得られ、これを高真空下で乾燥させると、化合物Ｄが７９．９％の収率（２．９８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）で得られた。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］７６６．８（Ｃ３５Ｈ５５Ｎ７Ｏ１０Ｓ＋Ｈ、計算値：７６６．４）。
【０３３７】
化合物Ｆの調製
【０３３８】
化合物Ｅ（メシル酸塩、ＰＣＩから購入、カタログ番号Ａ１１９３；１０．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン）エトキシ）安息香酸（１０．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１１．０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中の溶液を一晩、撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。次に、残留物を１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素（１００ｍＬ）に溶解した。１時間後、約５０ｍＬが残るまで、溶媒を真空下で除去した。この反応混合物にジエチルエーテル（約５００ｍＬ）を加え、これによりオフホワイト／明黄褐色沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別し、エーテル（３×１５０ｍＬ）により洗浄して、真空下で乾燥させると、オフホワイトの固体が得られた。粗生成物をアセトン中で磨砕し、次いで、ＭＴＢＥ中で磨砕し、濾過して乾燥させると、オフホワイト／明黄褐色沈殿物（１１．１ｇ、７４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］３５０．４（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ、計算値：３５０．１）。さらに精製することなく粗生成物を使用した。
【０３３９】
前の反応の粗生成物（１０．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、この溶液に、５℃でＳｕＯ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＮＣＢＺ（１１．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を５分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させて、さらに１時間、撹拌を継続した。反応が完了すると、ＤＭＦを高真空下で除去し、この反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）により希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）およびブライン（７５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。油状生成物を１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素（５０ｍＬ）に溶解した。１時間後、約１０ｍＬが残るまで、溶媒を真空下で除去した。この反応混合物にジエチルエーテル（約５００ｍＬ）を加え、これによりオフホワイト／明黄褐色沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別し、エーテル（３×１５０ｍＬ）により洗浄して、真空下で乾燥させると、化合物Ｆ（１５．０４ｇ、９１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］６１１．７（Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ６＋Ｈ、計算値：６１１．３）。さらに精製することなく粗生成物
を使用した。
【０３４０】
化合物Ｇの調製
【０３４１】
化合物Ｆ（１．９６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（２．１９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、−２０℃でＮＭＭ（０．９４ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を５分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させて、さらに１時間、撹拌を継続した。反応が完了すると、ＤＭＦを真空下で除去し、次に、この反応混合物をＤＣＭにより希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。次に、有機層を濾過して濃縮すると、オフホワイトの固体が得られた。（４．１１ｇ）ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１３６０．０（Ｃ６９Ｈ９０Ｎ１２Ｏ１５Ｓ＋Ｈ、計算値：１３５９．６）。粗生成物を１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素（５０ｍＬ）に溶解した。１時間後、約１０ｍＬが残るまで、溶媒を真空下で除去した。この反応混合物にジエチルエーテル（約５００ｍＬ）を加え、これによりオフホワイト／明黄褐色沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別し、エーテル（３×１５０ｍＬ）により洗浄して、真空下で乾燥させると、固体（化合物Ｆ’）（３．１２ｇ、８２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１２５９．９（Ｃ６４Ｈ８２Ｎ１２Ｏ１３Ｓ＋Ｈ、計算値：１２５９．６）。さらに精製することなく、粗生成物（化合物Ｆ’）を直接、使用した。
【０３４２】
活性化ヒドロコドンの調製
【０３４３】
ヒドロコドン遊離塩基（７．６ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、次に、窒素下、ＫＨＭＤＳの０．５Ｍトルエン溶液（５０．７ｍＬ、２５．３６ｍｍｏｌ）を５分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物を３０分間、撹拌し、次に、窒素下およびドライアイス／アセトンによる冷却下で、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５．１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に５分間かけて滴下して加えた。完了すると、この反応混合物に、ジエチルエーテル中の２Ｍ
ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびエーテル（４００ｍＬ）を滴下して加えると、微細な白色沈殿物が生成した。この沈殿物をガラス製フリットで濾過し、エーテル（３×２００ｍＬ）により洗浄した。この固体を高真空下で一晩、乾燥させ、次に、５％のＫＨ２ＰＯ４水溶液（８００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）により抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させて濾過し、溶媒を真空下で濃縮し、約１０ｍＬの体積にした。この混合物に、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌの溶液（８０ｍＬ）およびエーテル（４００ｍＬ）を加えた。得られた微細な白色沈殿物を濾別し、エーテル（２×２００ｍＬ）により洗浄して、高真空下で乾燥させると、活性化ヒドロコドンが６７％の収率（８．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）で得られた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６５．３（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ７＋Ｈ、計算値：４６４．２）。
【０３４４】
化合物Ｆ’（２．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および活性化ヒドロコドン（７５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．７８０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で一晩、撹拌した。反応が完了すると、ＤＭＦを蒸発させて、得られた油状生成物をＤＣＭ（７００ｍＬ）に溶解した。次に、この混合物を５％リン酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、０．１Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。油状生成物を高真空で一晩、乾燥させると、粗製化合物Ｇが８８．７％の収率で得られた。（２．１５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１５８５．１（Ｃ８３Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ１７Ｓ＋Ｈ、計算値：１５８４．７）。次に、この粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（化合物Ｇ）が６１％の収率（１．５１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で得られた。
【０３４５】
化合物１の調製
【０３４６】
化合物Ｇ（１．５０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、窒素下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）、４Ｎ塩化水素（１，４−ジオキサン中、２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４０ｐｓｉで３時間、撹拌した。完了すると、この反応混合物をセライトパッドを充填したガラス製フリットにより濾過し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮して体積を約１０ｍＬにし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。得られた微細な白色沈殿物を濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）により洗浄して、得られた溶液を真空下でエバポレートして、高真空下で一晩、乾燥させると、明黄色固体（１．３９ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１４５１．１（Ｃ７５Ｈ９５Ｎ１３Ｏ１５Ｓ＋Ｈ、計算値：１４５０．７）。粗製固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、この混合物にＮＭＭ（１．０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（０．１８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間、撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、この粗製反応混合物に、ＴＦＡ中の５％クレゾール（１５ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間、撹拌した。完了すると、この反応混合物を濃縮して、２０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解して、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１（８９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３ステップ通算で６９．７％の収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１３３１．９（Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ８＋Ｈ、計算値：１３３１．６）。
【化１７３】
2019199481.tif 000188
【０３４７】
化合物２の調製
【０３４８】
化合物Ｇ（１．２ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ中の５％クレゾール（１０ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間、撹拌した。完了すると、この反応混合物を濃縮して、２０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解して、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２（０．７３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、７０．２％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１３３２．９（Ｃ７０Ｈ８５Ｎ１３Ｏ１４＋Ｈ、計算値：１３３２．６）。
【化１７４】
2019199481.tif 000189
【０３４９】
化合物３の調製
【０３５０】
化合物Ｆ’（３．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ）および４Ｎ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中；３ｍＬ）を加えた。この混合物を、Ｐａｒｒ水素添加装置において、４時間、４０ｐｓｉで水素化した。次に、この混合物をセライトパッドにより濾過し、次に、このセライトパッドをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）により洗浄した。この反応物を真空下で濃縮した。次に、この粗製反応混合物をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、５℃でＳｕＯ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＮＡｃ（１．９１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（２．０８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を５分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させて、さらに１時間、撹拌を継続した。反応が完了すると、ＤＭＦを高真空下で除去し、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、次に水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させると、オフホワイトの固体（３．１０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］９４０．８（Ｃ５０Ｈ６５Ｎ７Ｏ１１＋Ｈ、計算値：９４０．５）。さらに精製することなく、粗生成物を直接、使用した。
【０３５１】
前の反応の粗生成物（３．１０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ）および４Ｎ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中；４ｍＬ）を加えた。この混合物を、Ｐａｒｒ水素添加装置において、４時間、４０ｐｓｉで水素化した。次に、この混合物をセライトパッドにより濾過し、次に、このセライトパッドをＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）により洗浄した。この反応物を真空下で濃縮した。次に、この粗製反応混合物をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、５℃でＳｕＯ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＮＡｃ（１．５７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、
次いで、ＤＩＰＥＡ（２．４２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を５分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させて、さらに２時間、撹拌を継続した。反応が完了すると、ＤＭＦを高真空下で除去し、この反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）により希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、次に水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させると、オフホワイトの固体が得られた。（３．８５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１１６８．９（Ｃ６１Ｈ８５Ｎ９Ｏ１４＋Ｈ、計算値：１１６８．６）。さらに精製することなく、粗生成物を直接、使用した。
【０３５２】
前の反応の粗生成物（３．８５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素の溶液（１５ｍＬ）により処理した。１時間後、約５０ｍＬが残るまで、溶媒を真空下で除去した。この反応混合物にジエチルエーテル（約３００ｍＬ）を加え、これにより微細な白色沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別し、エーテル（３×７５ｍＬ）により洗浄して、真空下で乾燥させると、化合物Ｈが微細な白色固体として得られた。（３．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］８６８．８（Ｃ４６Ｈ６１Ｎ９Ｏ８＋Ｈ、計算値：８６８．５）。さらに精製することなく、粗製化合物Ｈを直接、使用した。
【０３５３】
化合物Ｈ（２．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（４．８１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．８７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、−２０℃でＤＩＰＥＡ（３．９５ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させて、さらに１時間、撹拌を継続した。反応が完了すると、ＤＭＦを真空下で除去し、次に、この反応混合物をＤＣＭにより希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。次に、有機層を濾過して濃縮すると、オフホワイトの固体が得られた。（６．６８ｇ）ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２９３９．９（Ｃ１４５Ｈ２１１Ｎ２７Ｏ３２Ｓ３＋Ｈ、計算値：２９３９．５）。粗生成物を１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素（５０ｍＬ）に溶解した。１時間後、約１０ｍＬが残るまで、溶媒を真空下で除去した。この反応混合物にジエチルエーテル（約５００ｍＬ）を加え、これによりオフホワイト／明黄褐色沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別し、エーテル（３×１００ｍＬ）により洗浄して、真空下で乾燥させると、固体（化合物Ｈ’）が２ステップ通算で８４％の収率（４．６７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）で得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６３９．７（Ｃ１３０Ｈ１８７Ｎ２７Ｏ２６Ｓ＋Ｈ、計算値：２６３９．３）。さらに精製することなく、粗生成物（化合物Ｈ’）を直接、使用した。
【０３５４】
化合物Ｈ’（３．０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および活性化ヒドロコドン（１．６２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．６８ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で一晩、撹拌した。反応が完了すると、ＤＭＦを蒸発させて、得られた油状生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。次に、この混合物を５％リン酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、０．１Ｎ水性ＨＣｌ（５００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。油状生成物を高真空で一晩、乾燥させると、粗製化合物Ｉが８９．５％の収率で得られた。（３．７５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３８８５．８（Ｃ１８７Ｈ２４８Ｃｌ４ＩＮ３０Ｏ３８Ｓ３＋Ｈ、計算値：３８８５．５）。次に、この粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（化合物Ｉ）が６２％の収率（２．５１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で得られた。
【０３５５】
化合物Ｉ（１．５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ中の５％クレゾール（１０ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間、撹拌した。完了すると、この反応混合物を濃縮して、２０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解して、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化
合物３がオフホワイトの固体として８３％の収率（１．０３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５７８．６（Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ８＋Ｈ、計算値：５７８．７）。
医薬組成物
【０３５６】
同様に、上記の１つまたは複数の化合物を、１つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される担体および／または賦形剤および／またはアジュバント（本明細書では、「担体」材料とまとめて称する）、ならびに所望の場合、他の活性成分と合わせて含む医薬組成物が、本発明に包含される。本発明の化合物および組成物は、疼痛を予防または処置するために有効な用量で、経口により、好ましくは経口投与するようにされている医薬組成物の形態で投与することができる。
【０３５７】
経口投与に関すると、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、軟質ゼラチン（ソフトジェル）カプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、懸濁液剤または液体剤の形態とすることができる。
【０３５８】
本発明の化合物および／または組成物を用いて、疼痛を処置または予防するための、投与される治療活性化合物のそれぞれの量および投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重症度、投与経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含めた、様々な要因に依存し、したがって、幅広く様々となり得る。本医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５〜１０００ｍｇの範囲、最も好ましくは約１〜５００ｍｇの間で本発明の化合物を含有することができる。１日分の用量が、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、最も好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重となるのが適切となり得る。１日分の用量は、１日あたり、１回から４回まで、６回まで、８回まで、またはそれよりも多くの回数に分けて投与され得る。
【０３５９】
治療目的で、本発明の化合物は、示されている投与経路に適した１つまたは複数の添加剤と、通常、組み合わされる。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合し得、次に、都合のよい投与を行うために、錠剤化またはカプセル封入することができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中で提供され得る、制御放出製剤を含有してもよい。
【０３６０】
本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分、吸収助剤、および必要に応じて基剤などを、必要な場合、撹拌器または粉砕ミル器中で均一に混合することにより調製することができる。
【０３６１】
本明細書において開示されている医薬組成物は、対象への適切な投与のための形態が得られるよう、適切な量の薬学的に許容されるビヒクルと共に、本明細書において開示されている本発明の化合物を含む。
【０３６２】
好適な医薬用ビヒクルには、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの添加剤が含まれる。本医薬組成物は、所望の場合、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を少量、含有することもできる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、ゲル剤、滑沢剤および着色剤、ならびに／または経口および非経口での乱用を阻止するよう設計されている薬剤（例えば、ゲル剤およびまたは刺激剤）が使用されてもよい。
【０３６３】
医薬組成物は、慣用的な混合、溶解、造粒、ドラジェ作製、微粒子化、乳化、カプセル封入、捕捉または凍結乾燥のプロセスにより製造することができる。医薬組成物は、本明細書に開示されている組成物および化合物を医薬品として使用することができる調製物に加工し易くする１つまたは複数の生理学的に許容される担体、賦形剤、添加剤、または補助剤を使用して、慣用的な方法で製剤化することができる。
【０３６４】
本医薬組成物は、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、持続放出製剤、エマルション剤、懸濁液剤の形態、または当業者に公知の使用に好適な任意の他の形態をとることができる。一部の実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセル剤である（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄら、米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。好適な医薬用ビヒクルの他の例は、当分野において記載されている（Remington's  Pharmaceutical  Sciences、Philadelphia  College  of  Pharmacy  and  Science、第１９版、１９９５年を参照されたい）。
【０３６５】
経口送達向けの医薬組成物は、例えば、錠剤、ロセンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、粒剤、散剤、エマルション剤、カプセル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤またはエリキシル剤の形態とすることができる。経口投与される組成物は、医薬として口当たりのよい調製物を得るため、１つまたは複数の必要に応じた薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、ウインターグリーンオイルなどの矯味矯臭剤、またはチェリー着色剤および保存剤を含有してもよい。
【０３６６】
さらに、錠剤または丸剤の形態である場合、本組成物は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるために、コーティングされていてもよく、これにより、長期間の持続作用を実現する。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、スクロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの標準ビヒクル、造粒剤、結合剤、ならびに架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などを含むことができる。
【０３６７】
本明細書に開示されている化合物の経口投与を含む方法は、持続放出を実現する、いくつかの異なる剤形を用いて実施することもできる。
【０３６８】
一部の実施形態では、剤形が、溶解時または拡散時に、長時間、好ましくは少なくとも６時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらにより好ましくは少なくとも１２時間、最も好ましくは少なくとも２４時間にわたり、本明細書に開示されている組成物および／または化合物を放出するビーズからなる。このビーズは、本明細書に開示されている化合物、ならびに必要に応じた滑沢剤、抗酸化剤および緩衝剤を含めた、薬学的に許容されるビヒクルを含む中心組成物（ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）またはコアを有することができる。このビーズは、約１〜約２ｍｍの直径を有する医療用調製物とすることができる。個々のビーズは、本明細書において開示されている化合物の用量分を含むことができる。このビーズは、一部の実施形態では、胃腸管からのそれらの排出を増強するための非架橋材料から形成される。このビーズは、徐放性プロファイルをもたらす、放出速度制御ポリマーによりコーティングされ得る。
【０３６９】
徐放性ビーズは、治療に有効な投与のために、錠剤に製造されてもよい。このビーズは、例えば、アクリル樹脂によりコーティングされて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの添加剤とブレンドされている複数のビーズの直接打錠により、マトリックス錠剤として作製され得る。ビーズの製造は、当分野において開示されており（Lu、Int.  J.  Pharm.１９９４年、１１２巻、１１７〜１２４頁；Pharmaceutical  Sciences  by  Remington、第１４版、１６２６〜１６２８頁（１９７０年）；Fincher、J.  Pharm.  Sci.１９６８年、５７巻、１８２５〜１８３５頁；Ｂｅｎｅｄｉｋｔ、米国特許第４，０８３，９４９号）、錠剤の製造も開示されている（Pharmaceutical  Sciences,  by  Remington、第１７版、第９０章、１６０３〜１６２５頁（１９８５年）。
【０３７０】
他の実施形態では、経口持続放出ポンプが使用されてもよい（Langer、上記;Sefton、
１９８７年、CRC  Crit  Ref  Biomed.  Eng.１４巻：２０１頁；Saudekら、１９８９年
、N.  Engl.  J  Med.３２１巻：５７４頁）。
【０３７１】
さらに他の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（「Medical  Applications  of  Controlled  Release」、LangerおよびWise（編）、CRC  Press.、Boca  Raton、Fla.（１９７４年）；「Controlled  Drug  Bioavailability」、Drug  Product  Design  and  Performance、SmolenおよびBall（編）、Wiley、New  York（１９８４年）；Langerら、１９８３年、J  Macromol.  Sci.  Rev.  Macromol  Chem.２３巻：６１頁；Levyら、１９８５年、Science  ２２８巻：１９０頁；Duringら、１９８９年、Ann.  Neurol.２５巻：３５１頁；Howardら、１９８９年、J.  Neurosurg.７１巻：１０５頁を参照
されたい）。一部の実施形態では、ポリマー材料は、経口での持続放出送達に使用される。このようなポリマーには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース（最も好ましいのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである）が含まれる。他のセルロースエーテルが記載されている（Alderman、Int.  J.  Pharm.  Tech.  &  Prod.  Mfr.１９８４年、５巻（３号）１〜９頁）。薬物放出に影響を及ぼす要因は、当
業者に周知であり、当分野において記載されている（Bambaら、Int.  J.  Pharm.１９７
９年、２巻、３０７頁）。
【０３７２】
さらに他の実施形態では、腸溶コーティングされている調製物が、経口による持続放出投与に使用され得る。コーティング材料には、例えば、溶解度がｐＨに依存するポリマー（すなわち、ｐＨ制御放出）、膨潤、溶解または浸食の速さが遅いまたはｐＨに依存するポリマー（すなわち、時間制御放出）、酵素により分解を受けるポリマー（すなわち、酵素制御放出）および圧力の上昇により破壊されるフィルム層を形成するポリマー（すなわち、圧力制御放出）が含まれる。
【０３７３】
さらに他の実施形態では、薬物放出性脂質マトリックスが、経口による持続放出投与に使用され得る。例えば、本明細書に開示されている組成物および／または化合物の固体マイクロ粒子は、Ｆａｒａｈら、米国特許第６，３７５，９８７号およびＪｏａｃｈｉｍら、米国特許第６，３７９，７００号に開示されている、脂質（例えば、ベヘン酸グリセリルおよび／またはパルミトステアリン酸グリセリル）の薄い制御放出層によりコーティングされていてもよい。脂質コーティング粒子は、必要に応じて、圧縮されて、錠剤を形成することができる。持続放出経口投与に好適な別の制御放出性の脂質をベースとするマトリックス材料は、Ｒｏｕｓｓｉｎら、米国特許第６，１７１，６１５号に開示されているポリグリコール化グリセリドを含む。
【０３７４】
さらに他の実施形態では、ワックスは、経口による持続放出投与に使用することができる。好適な徐放性ワックスの例は、Ｃａｉｎら、米国特許第３，４０２，２４０号（カルナウバワックス、キャンデリラワックス、エスパルトワックスおよびウリキュリワックス）；Ｓｈｔｏｈｒｙｎら、米国特許第４，８２０，５２３号（水素化植物油、蜜蝋、カラヌバワックス、パラフィン、キャンデリリア（ｃａｎｄｅｌｉｌｌｉａ）、オゾケライトおよびそれらの混合物）；およびＷａｌｔｅｒｓ、米国特許第４，４２１，７３６号（パラフィンとヒマシ油ワックスとの混合物）に開示されている。
【０３７５】
さらに他の実施形態では、浸透圧送達システムが経口による持続放出投与に使用される（Vermaら、Drug  Dev.  Ind.  Pharm.２０００年、２６巻：６９５〜７０８頁）。一部
の実施形態では、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．）により作製されたＯＲＯＳ（登録商標）システムは、経口持続放出送達装置に使用される（Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３，８４５，７７０号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３，９１６，８９９号）。
【０３７６】
さらに他の実施形態では、本剤形は、ポリマー基質の上にコーティングされている、本明細書に開示されている化合物を含む。ポリマーは、浸食性または非浸食性ポリマーとすることができる。コーティングされている基質が折り畳まれて、二層ポリマー薬物剤形を供給することができる。例えば、本明細書に開示されている化合物は、ポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチルまたはポリオルトカーボネートなどのポリマー上にコーティングされ得、このコーティングされたポリマーは、折り畳まれて、二重に積層されている剤形を供給することができる。操作時には、生体浸食性剤形は、持続放出期間にわたり、本化合物を分注するように制御された速さで浸食する。代表的な生分解性ポリマーは、当分野において公知の生物分解性ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭水化物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセチル）、ポリ（酸無水物）、生分解性ポリ（ジヒドロピラン）、ならびにポリ（ジオキシノン）からなる群から選択されるメンバーを含む（Rosoff、Controlled  Release  of  Drugs、第２章、５３〜９５頁（１９８９年）；Ｈｅｌｌｅｒら、米国特許第３，８１１，４４４号；Ｍｉｃｈａｅｌｓ、米国特許第３，９６２，４１４号；Ｃａｐｏｚｚａ、米国特許第４，０６６，７４７号；Ｓｃｈｍｉｔｔ、米国特許第４，０７０，３４７号；Ｃｈｏｉら、米国特許第４，０７９，０３８号；Ｃｈｏｉら、米国特許第４，０９３，７０９号）。
【０３７７】
他の実施形態では、本剤形は、ポリマーを通る拡散によって、または細孔を通る流入によって、またはポリマーマトリックスの破壊によって薬物（単数または複数）を放出するポリマーに搭載された本明細書に開示されている化合物を含む。薬物送達ポリマー剤形は、１０ｍｇ〜２５００ｍｇの濃度を、ポリマー中またはその表面に均一に含有して含む。この剤形は、用量分の送達の開始時に、少なくとも１つの露出表面を含む。非露出表面は、存在する場合、薬物の通路に非透過性の薬学的に許容される材料によりコーティングされている。この剤形は、当分野において公知の手順により製造され得る。剤形を得る一例は、ポリエチレングリコールのような薬学的に許容される担体と既知用量の本明細書に開示されている組成物および／または化合物とを、高温（例えば、３７℃）でブレンドするステップ、ならびにこれを架橋剤、例えばオクタノエートと一緒にサイラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）医療グレードのエラストマーに加え、次いで鋳型中でキャスト成形するステップを含む。このステップは、それぞれ、必要に応じて連続した層に関して繰り返される。この系を約１時間、硬化させると、この剤形が得られる。この剤形を製造するための代表的なポリマーは、オレフィンおよびビニルポリマー、付加ポリマー、縮合ポリマー、炭水化物ポリマーおよびシリコーンポリマー（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリメチルアクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリアルギネート、ポリアミドおよびポリシリコーンによって代表されるような）からなる群から選択されるメンバーを含む。ポリマーおよびそれらを製造するための手順は、当分野において記載されている（Colemanら、Polymers  １９９０年、３１巻、１１８７〜１２３１頁；Roerdinkら、Drug  Carrier  Systems  １９８９年、９巻、５７〜１０頁；Leongら、Adv.  Drug  Delivery  Rev.１９８７年、１巻、１９９〜２３３頁；Roffら、Handbook  of  Common  Polymers  １９７１年、CRC  Press；Ｃｈｉｅｎら、米国特許第３，９９２，５１８号）。
【０３７８】
他の実施形態では、本剤形は、複数の小さな丸剤を含む。最大２４時間という長期間にわたる持続放出薬物送達プロファイルを実現する様々な時間的用量を供給するため、小さな徐放性丸剤により、いくつかの個別の用量分が供給される。マトリックスは、多糖類、寒天、アガロース、天然ガム、アルギン酸ナトリウムを含めたアルギン酸アルカリ、カラゲナン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、イバラノリ（ｈｙｐｎｅａ）、アラビアガム、ガッチィガム、カラヤガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチンおよび親水性コロイドからなる群から選択される親水性ポリマーを含む。親水性マトリックスは、４〜５０個の小さな丸剤を複数含んでおり、それぞれの小さな丸剤は、１０ｎｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、５．０ｍｇなどの用量集団を含む。この小さな丸剤は、０．００１ｍｍから最大１０ｍｍの厚さの放出速度制御壁を含んで、薬物（単数または複数）の徐放を実現する。代表的な壁形成材料には、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル（glyceryl  laureate）、ジデセン酸グリセリルおよびグリセリルトリデノエート（tridenoate）からなる群から選択されるトリグリセリルエステルが含まれる。他の壁形成材料は、ポリ酢酸ビニル、フタレート、メチルセルロースフタレートおよび微細孔オレフィンを含む。小さな丸剤を製造するための手順は、Ｕｒｑｕｈａｒｔら、米国特許第４，４３４，１５３号；Ｕｒｑｕｈａｒｔら、米国特許第４，７２１，６１３号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓ、米国特許第４，８５３，２２９号；Ｂａｒｒｙ、米国特許第２，９９６，４３１号；Ｎｅｖｉｌｌｅ、米国特許第３，１３９，３８３号；Ｍｅｈｔａ、米国特許第４，７５２，４７０号に開示されている。
【０３７９】
他の実施形態では、本剤形は、本明細書に開示されている化合物を含む治療組成物を取り囲む半透過性壁を含む、浸透性剤形を含む。対象の体内での使用では、均一な組成物を含む浸透性剤形は、半透過性壁の両側の濃度勾配に応答して、半透過性壁を通して流体を剤形中に吸収する。この剤形中の治療組成物は、最大２４時間の長期間にわたり（または、一部の場合、最大３０時間になることもある）、この剤形から排出口を介して治療組成物の投与が引き起こされる浸透圧差を発生させて、制御かつ持続された放出が実現する。これらの送達プラットフォームにより、即時放出製剤のスパイクされたプロファイルとは反対に、実質的にゼロ次の送達プロファイルを実現することができる。
【０３８０】
他の実施形態では、本剤形は、コンパートメントを取り囲む壁であって、流体の通路に対しては透過性であり、コンパートメント中に存在する本明細書に開示されている化合物の通路に対しては実質的に非透過性となる半透過性ポリマー組成物を含む壁、このコンパートメント内にある薬物含有層の組成物、この剤形から薬物組成物の層を押し出すためにサイズが膨張するよう流体を吸収して取り込むための浸透性製剤を含むコンパートメント内のヒドロゲル押出し層の組成物、および本組成物を放出するための壁にある少なくとも１つの流通路を備えた別の浸透性剤形を含む。本方法は、半透過性壁の透過性および半透過性壁の両側にかかる浸透圧によって決定される流体の吸収速度で、半透過性壁を通して流体を吸収させて、押出し層の膨張を引き起こすことにより、本明細書に開示されている化合物を送達するものであり、それにより長期間（最大２４時間、または３０時間になることもある）にわたり、本明細書において開示されている化合物を剤形から排出口の流通路を介して対象に送達する。ヒドロゲル層の組成物は、１，０００，０００〜８，０００，０００の重量平均分子量のポリアルキレンオキシド（これは、１，０００，０００の重
量平均分子量のポリエチレンオキシド、２，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、４，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、７，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、および１，０００，０００〜８，０００，０００の重量平均分子量のポリプロピレンオキシドからなる群から選択される）からなる群から選択されるメンバーなどのヒドロゲルを１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、または１０，０００〜６，０００，０００の重量平均分子量のアルカリカルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカリウムなど）を１０ｍｇ〜１０００ｍｇ含むことができる。ヒドロゲル膨張層は、本製造では、０．０ｍｇ〜３５０ｍｇ；本製造では、７，５００〜４，５００，０００の重量平均分子量のヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースまたはヒドロキシペンチルセルロース）を０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ；塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、ウレア、イノシトール、スクロース、グルコースおよびソルビトールからなる群から選択される浸透圧調整剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）を１ｍｇ〜５０ｍｇ；酸化第二鉄などの着色剤を０〜５ｍｇ；ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース（hydroxypropypentylcellulose）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよびヒドロプロピルブチルセルロースからなる群から選択される９，０００〜２２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを０ｍｇ〜３０ｍｇ、本製造では、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ；アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム（ｃｅｐｈａｌｍ）、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンＥ、レシチンおよびエタノールアミンからなる群から選択される抗酸化剤を０．００〜１．５ｍｇ；ならびにステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪酸、脂環式酸または芳香族酸の塩の混合物、および脂肪酸、脂環式酸または芳香族酸からなる群から選択される滑沢剤を０．０ｍｇ〜７ｍｇ含む。
【０３８１】
浸透性剤形では、半透過性壁は、流体の通路に対しては透過性であり、本明細書に開示されている化合物の通路に対しては非透過性である組成物を含む。この壁は無毒であり、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロースおよび三酢酸セルロースからなる群から選択されるポリマーを含む。この壁は、セルロース酸壁成形ポリマーを７５重量％（重量パーセント）〜１００重量％含む。あるいは、この壁は、さらにポリエチレングリコールを０．０１重量％〜８０重量％、またはヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピルアルキルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）からなる群から選択されるセルロースエーテルを１重量％〜２５重量％含むことができる。壁を含むすべての構成成分の重量パーセントの合計は、１００重量％に等しい。内部コンパートメントは、薬物含有組成物を単独で、または膨張可能なヒドロゲル組成物と層を形成した位置に含む。コンパートメント中の膨張可能なヒドロゲル組成物は、半透過性壁を通して、流体を吸収することにより寸法を大きくし、これにより、ヒドロゲルの膨張が引き起こされ、コンパートメント内の空間を占有し、これにより、本薬物組成物は剤形から押し出される。治療層および膨張層は、本明細書に開示されている化合物を対象に経時的に放出するための剤形が働いている間、一緒に作用する。本剤形は、剤形の外側と内部コンパートメントとを接続する流通路を壁に含む。浸透性粉末剤形は、最大約２４時間の期間にわたり、ゼロ次の放出速度で、剤形から対象に薬物を送達するよう作製することができる。
【０３８２】
「流通路」という表現は、本明細書で使用する場合、剤形のコンパートメントから本明細書において開示されている化合物を計量放出するのに好適な手段および方法を含む。この排出口手段は、本明細書において開示されている化合物の浸透性制御放出を行う、オリフィス、孔、隙間、細孔、多孔性エレメント、中空繊維、毛細管、チャネル、多孔性オーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙ）または多孔性エレメントを含めた、少なくとも１つの流通路を含む。流通路は、使用の流体環境にある壁から浸食するかまたは流れ出て、制御放出するような寸法の少なくとも１つの流通路を生成する材料を含む。流通路を１つまたは流通路を複数形成するのに好適な代表的な材料は、壁に、流れ出ることが可能なポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸ポリマー、ゼラチン状フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、流れ出ることが可能な多糖類、塩および酸化物を含む。１つの細孔流通路または１つよりも多い細孔流通路は、壁から、ソルビトールなどの流れ出ることが可能な化合物を流れ出させることにより形成することができる。流通路は、剤形から組成物および／または薬物を計量放出するため、円形、三角形、正方形および楕円形などの、制御放出寸法を有する。剤形は、１つまたは複数の流通路が壁の単一の表面で互いに間隔を空けた関係にあるように、または１つよりも多い表面上に、構築され得る。「流体環境」という表現は、胃腸管を含めた、ヒト患者におけるような水性流体または生物流体を表す。流通路、および流通路を形成するための機器は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３，８４５，７７０号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３，９１６，８９９号；Ｓａｕｎｄｅｒｓら、米国特許第４，０６３，０６４号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第４，０８８，８６４号、およびＡｙｅｒら、米国特許第４，８１６，２６３号に開示されている。流れ出すことにより形成される流通路は、Ａｙｅｒら、米国特許第４，２００，０９８号およびＡｙｅｒら、米国特許第４，２８５，９８７号に開示されている。
【０３８３】
投薬頻度を低減するため、および対象への利便性を高めるため、および対象のコンプライアンスを向上させるため、持続放出経口剤形（持続放出剤形の具体的な形態に関わりなく）は、好ましくは、少なくとも約６時間の期間、より好ましくは少なくとも約８時間の期間、さらに好ましくは少なくとも約１２時間の期間、最も好ましくは少なくとも２４時間の期間にわたり、患者の血液中に、治療濃度の本明細書において開示されている化合物を供給する。
【０３８４】
例えば、懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体調製物の場合、好適な担体、添加剤または賦形剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の間のわずかに酸性の緩衝剤（例えば、約５ｍＭ〜約５０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などが含まれる。さらに、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなどが添加されてもよい。
【０３８５】
本明細書に開示されている化合物および／またはその医薬組成物は、疾患を処置および／または予防するために使用される場合、単独で投与されても、本明細書に開示されている化合物および／もしくはその医薬組成物を含む、他の医薬剤と組み合わせて投与されてもよい。本明細書において開示されている化合物は、単独でまたは医薬組成物として、投与されてもよく、または施用されてもよい。
【０３８６】
患者における疾患を処置または予防するのに有効な本明細書に開示されている化合物および／またはその医薬組成物の量は、状態の具体的な性質に依存し、当分野において公知の標準的な臨床的技法により決定することができる。投与される本明細書に開示されている化合物および／またはその医薬組成物の量は、当然ながら、いくつかある要因のなかでとりわけ、処置される対象、対象の体重、障害の重症度、および処方医師の判断に依存するであろう。
【０３８７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている化合物および／またはその医薬組成物は、少なくとも１つの他の治療剤との併用療法で使用することができる。本明細書に開示されている化合物および／またはその医薬組成物、ならびに治療剤は、相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されている化合物および／またはその医薬組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。例えば、本明細書に開示されている化合物および／またはその医薬組成物は、別の治療剤（例えば、以下に限定されないが、末梢性オピオイドアンタゴニスト、下剤、非オピオイド鎮痛剤などを含む）と一緒に投与されてもよい。他の実施形態では、本明細書に開示されている化合物および／またはその医薬組成物は、他の治療剤の投与前またはその後に投与される。
【０３８８】
したがって、本発明の一態様では、本経口剤形は、１つまたは複数の本発明の化合物および非オピオイド薬を含有することができる。このような非オピオイド薬は、好ましくは、追加の鎮痛作用および／または抗炎症作用をもたらし、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）（例えば、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェンなど）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、デキストロメトルファンまたはデキストロファンなどのモルヒナンなど）、またはケタミン、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（cycooxygenase-II）阻害剤（「ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤」）、および／またはグリシン受容体アンタゴニストを含む。
【０３８９】
本出願において言及されている印刷されている特許および刊行物のすべてが、この参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている。本発明の好ましい実施形態が例示されて、記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更がその実施形態において行われ得ることが理解されよう。
薬物動態測定および薬力学測定
【０３９０】
薬物動態データおよび薬力学データは、様々な実験技法によって得ることができる。特定の組成物を説明する適切な薬物動態プロファイルおよび薬力学プロファイルの構成要素は、異なる対象において、薬物代謝のばらつきにより様々となり得る。薬物動態プロファイルおよび薬力学プロファイルは、対象の群の平均パラメータの決定に基づくことができる。対象の群は、代表的な平均を決定するのに好適な妥当な任意の数の対象、例えば、５名の対象、１０名の対象、１５名の対象、２０名の対象、２５名の対象、３０名の対象、３５名の対象、またはそれよりも多くを含む。この平均は、測定された各パラメータに関するすべての対象の測定値の平均を算出することにより決定する。
【０３９１】
用量は、本明細書に記載されている所望の血液プロファイルまたは有効な血液プロファイルなどの、所望の薬物動態または薬力学プロファイルを達成するよう調節することができる。本発明の化合物は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇまたは約９５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、組成物中に存在することができる。本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの酵素動態をよりよく特徴付けるために、図２中で例示されている通り、単分子実体のＫｍおよびＶｍａｘを記載することができる。
【０３９２】
併用療法を用いてヒト対象を処置した転帰は、薬力学パラメータおよび薬物動態パラメータを算出することによって測定することができる。本開示の組成物を用いる対象の処置の効果を決定するために使用することができる薬力学パラメータおよび薬物動態パラメータの非限定例は、以下を含む：ａ）用量Ｄとして表すことができる、送達されたオピオイドアゴニスト薬の量、ｂ）τとして表すことができる、投与間隔、ｃ）分布量Ｖｄ（Ｖｄ＝Ｄ／Ｃ０である）として表すことができる、薬物が分布している見かけ体積、ｄ）濃度Ｃ０またはＣｓｓ（Ｃ０またはＣｓｓ＝Ｄ／Ｖｄである）として表すことができる、所与の体積の血漿中の薬物量、ｅ）薬物の半減期ｔ１／２（ｔ１／２＝ｌｎ（２）／ｋｅ）、ｆ）身体から薬物が除去される速さｋｅ（ｋｅ＝ｌｎ（２）／ｔ１／２＝ＣＬ／Ｖｄ）、ｇ）式を平衡にするために必要な注入速度Ｋｉｎ（Ｋｉｎ＝Ｃｓｓ．ＣＬ）、ｈ）ＡＵＣ０−∞（この場合、
【数１】
2019199481.tif 000190
）として表すことができる、または定常状態では、ＡＵＣτ，ｓｓ（この場合、
【数２】
2019199481.tif 000191
）として表すことができる、単回用量の投与後の濃度−時間曲線の積分値、ｉ）ＣＬ（クリアランス）として表すことができる、単位時間あたりの薬物がなくなった血漿の体積（ＣＬ＝Ｖｄ．ｋｅ＝Ｄ／ＡＵＣ）、ｊ）ｆとして表すことができる、薬物の全身性利用可能率（
【数３】
2019199481.tif 000192
）、ｋ）投与後の薬物のピーク血漿中濃度Ｃｍａｘ、ｌ）薬物がＣｍａｘに到達するのにかかる時間Ｔｍａｘ、ｍ）次の用量が投与される前の、薬物が到達する最低濃度Ｃｍｉｎ、およびｎ）
【数４】
2019199481.tif 000193
ここで
【数５】
2019199481.tif 000194
として表すことができる、定常状態における１回の投与間隔内のピークトラフの変動。
【０３９３】
薬物動態パラメータは、本発明の化合物によって送達されるオピオイドアゴニストの血漿プロファイルを説明するのに好適な任意のパラメータとすることができる。例えば、本発明の化合物によって送達されるオピオイドアゴニストの薬物動態プロファイルは、投薬後、例えば、約０分、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、約３０分、約３１分、約３２分、約３３分、約３４分、約３５分、約３６分、約３７分、約３８分、約３９分、約４０分、約４１分、約４２分、約４３分、約４４分、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約０時間、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間または約２４時間の時点に得ることができる。
【０３９４】
薬物動態パラメータは、本発明の化合物から送達されるオピオイドアゴニストまたはアゴニストを説明するのに好適な任意のパラメータとすることができる。Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ以上、約５ｎｇ／ｍＬ以上、約１０ｎｇ／ｍＬ以上、約１５ｎｇ／ｍＬ以上、約２０ｎｇ／ｍＬ以上、約２５ｎｇ／ｍＬ以上、約５０ｎｇ／ｍＬ以上、約７５ｎｇ／ｍＬ以上、約１００ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、または本明細書に記載されているオピオイドアゴニストの薬物動態プロファイルを説明するのに好適な任意の他のＣｍａｘとすることができる。Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬまたは約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬとすることができる。
【０３９５】
本明細書に記載されている本発明の化合物、またはそれから送達されるオピオイドアゴニストもしくはアゴニストのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）またはＡＵＣ（０−・）は、例えば、約１０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２５ｎｇ・時／ｍＬ以上、約５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約３００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約３５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約４００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約５００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約６００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約７００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約８００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約９００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約３０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約４０００ｎｇ・時／ｍＬ、または本明細書に記載されている単分子ポリ基質実体、またはそれから送達されるオピオイドアゴニストもしくはアゴニストの薬物動態プロファイルを説明するのに適した任意の他のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）とすることができる。
【実施例】
【０３９６】
（実施例１）
本開示の化合物による過剰摂取に対する保護機構のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの特徴付け
【０３９７】
この実施例は、過剰摂取に対する保護の機構を提供するために、本開示の化合物を用いるｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験を記載している。具体的には、この研究を、化合物２および３の濃度を増加すると徐々にトリプシン活性を阻害することができることを評価するよう設計した。
【０３９８】
市販のトリプシン基質である、Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−アルギニン４−ニトロアニリド塩酸塩のトリプシンを触媒とする加水分解の速さおよび程度に及ぼす、化合物２および３の濃度の増加効果を、３７℃において、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、トリプシン（２，０００ＢＡＥＥ活性）の存在下、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。緩衝液単独（すなわち、トリプシンが存在しない）とトリプシン（すなわち、化合物２または３が存在しない）対照のどちらも、同時に実施した。データは、以下の表中に、以下に示されており、化合物２および３は、濃度勾配対阻害関係に関して、濃度依存的にトリプシンを徐々に阻害することができることを明確に実証している。このデータに基づくと、化合物２および３は、
多回用量分が共摂取されると、ｉｎ  ｖｉｖｏで、それが結合しているオピオイドアゴニストのトリプシン媒介性放出を迅速に自己弱化することができると仮定するのが妥当である。
【表１】
2019199481.tif 000195
【表２】
2019199481.tif 000196
【０３９９】
（実施例２）
本開示の化合物による非線形薬物動態のｉｎ  ｖｉｖｏでの実証（すなわち過剰摂取に対する保護）
【０４００】
この実施例は、過剰摂取に対する保護を実証するために、本開示の化合物を用いるｉｎ
ｖｉｖｏ実験を記載している（すなわち、送達されたヒドロコドンの非線形薬物動態）。
【０４０１】
送達されたヒドロコドンの薬物動態に及ぼす、化合物２および３の経口用量の増加効果（すなわち、測定した血漿ヒドロコドン濃度対時間）をイヌで評価した。送達されたオピオイドの具体的な薬物動態パラメータを算出し（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ）、以下の表において、以下に示す。このデータは、本発明の化合物２および３の経口用量を増加すると、ｉｎ  ｖｉｖｏで、ヒドロコドンの放出を徐々に弱化することができることを明確に実証している。
【表４】
2019199481.tif 000197
【０４０２】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
ＧＩ酵素の作用時に、オピオイドアゴニストを放出することができる少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットを含む組成物であって、前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、前記ＧＩ酵素によって開裂されることが可能な、少なくとも１つの非オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素サブユニットに共有結合により連結されている、組成物。
（項２）
ＧＩ酵素の作用時に、オピオイドアゴニストを放出することができる少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含む組成物であって、前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、前記ＧＩ酵素を阻害することができる少なくとも１つのＧＩ酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、組成物。
（項３）
前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットおよび前記少なくとも１つの非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットが、足場部分を介して、共有結合により連結されている、上記項１に記載の組成物。
（項４）
前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットおよび前記少なくとも１つのＧＩ酵素阻害剤サブユニットが、足場部分を介して、共有結合により連結されている、上記項２に記載の組成物。
（項５）
前記足場部分が、ポリペプチドまたは多糖類を含む、上記項３に記載の組成物。
（項６）
前記足場部分が、ポリペプチドまたは多糖類を含む、上記項４に記載の組成物。
（項７）
前記少なくとも１つの非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットが逆性基質である、上記項１に記載の組成物。
（項８）
前記ＧＩ酵素がトリプシンである、上記項１に記載の組成物。
（項９）
前記ＧＩ酵素がキモトリプシンである、上記項１に記載の組成物。
（項１０）
前記ＧＩ酵素感受性オピオイド放出性サブユニットが、前記ＧＩ酵素の存在下で、前記オピオイドアゴニストを放出する、上記項１に記載の組成物。
（項１１）
前記オピオイドアゴニストが、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドール、ブプレノルフィン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される、上記項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
（項１２）
前記オピオイドアゴニストがオキシコドンである、上記項１１に記載の組成物。
（項１３）
前記オピオイドアゴニストがヒドロコドンである、上記項１１に記載の組成物。
（項１４）
前記オピオイドアゴニストがモルフィンである、上記項１１に記載の組成物。
（項１５）
前記非オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、前記ＧＩ酵素を飽和または阻害することができる、上記項１に記載の組成物。
（項１６）
前記ＧＩ酵素阻害剤サブユニットが、前記ＧＩ酵素を阻害することができる、上記項２に記載の組成物。
（項１７）
処方された用量を超える前記オピオイドアゴニストの用量が経口投与されると、前記非オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、送達されたオピオイドアゴニストの予期される全身性曝露を低減することができる、上記項１５または１６に記載の組成物。
（項１８）
以下の式：
【化１７５】
2019199481.tif 000198
またはその塩（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットまたはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素サブユニットであり、
Ｓ３はそれぞれ、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｍは、共有結合性足場であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
ｒ、ｍ、ｎはそれぞれ、独立して、１〜１０、１〜１００、１〜１，０００、１〜１００，０００、１〜１，０００，０００または１〜１，０００，０００，０００の範囲の整数であり、
ｐは、０〜１０、０〜１００、０〜１，０００、０〜１００，０００、０〜１，０００，０００または０〜１，０００，０００，０００の範囲の整数である）
を有する、上記項１に記載の組成物。
（項１９）
以下の式：
【化１７６】
2019199481.tif 000199
またはその塩（式中、
Ｓ１はそれぞれ、独立して、非オピオイド放出性ＧＩ酵素サブユニットまたはＧＩ酵素阻害剤であり、
Ｓ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニスト放出性ＧＩ酵素サブユニットであり、
Ｓ３はそれぞれ、オピオイドアンタゴニスト放出部分であり、
Ｚはそれぞれ、独立して、連結部分であり、
ｎはそれぞれ、独立して、１〜１０の範囲の整数であり、
ｍは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｐおよびｒは、独立して、０〜１０から選択される整数である）
を有する、上記項１に記載の組成物。
（項２０）
前記Ｓ１サブユニットが、以下：
【化１７７】
2019199481.tif 000200
【化１７８】
2019199481.tif 000201
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、ベンジルアミン、アルキル置換アミジン、アルキル置換グアニジン、アルキル置換ベンジルアミン、ベンジルアミジン、ベンジルグアニジン、アルキル置換ベンジルアミジンまたはアルキル置換ベンジルグアニジンであり、
Ｚは、連結部分であり、
Ｋｏはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Ａは、アミノ酸側鎖であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｍは、１〜１０の整数であり、
ｐは、１〜１０の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒは、それぞれ、アルキル、アルキレン、アルキニル、またはアリール、または置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール基であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル基、またはポリエチレングリコール含有アシル基、アリール基もしくはアルキル基であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル基、アルキル基またはアリール基である）からなる群から選択される、上記項１８または１９に記載の組成物。
（項２１）
ＺおよびＫｏのうちの少なくとも１つが、電子供与基または電子吸引基を含む、上記項２０に記載の組成物。
（項２２）
前記電子供与基が、アルキル、置換アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＲ２、−ＳＨ、−ＳＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである、上記項２１に記載の組成物。
（項２３）
前記電子吸引基が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＮＲ３＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＣｌ３、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である、上記項２１に記載の組成物。
（項２４）
ｍが、１〜１０であり、ｒおよびｐがそれぞれ０である、上記項１９に記載の組成物。
（項２５）
前記Ｓ２サブユニットが、以下の構造：
【化１７９】
2019199481.tif 000202
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体または連結部分（Ｚ）であり、
Ａ２は、ＧＩ酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する、上記項１８または１９に記載の組成物。
（項２６）
前記Ｓ２サブユニットが、以下の構造：
【化１８０】
2019199481.tif 000203
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体または連結部分（Ｚ）であり、
Ａ２は、ＧＩ酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する、上記項１８または１９に記載の組成物。
（項２７）
前記Ｓ２サブユニットが、以下の構造：
【化１８１】
2019199481.tif 000204
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ’とすることができるか、あるいはＲ２とＲ３は、連結して、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができ、
Ｒ２もしくはＲ３は、Ｒ１と連結して、必要に応じて置換されている複素環式環を形成することができるか、
Ｒ２もしくはＲ３は、Ｒ’と連結して、必要に応じて置換されている環を形成することができるか、または
Ｒ’は、ジェミナルＲ’と連結して、その結果、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができ、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール含有部分、または連結部分Ｚ、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、
Ｚは、本明細書で定義されている通りであり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する、上記項１８または１９に記載の組成物。
（項２８）
Ａ２が、以下：
【化１８２】
2019199481.tif 000205
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、Ｚは、既に定義されているリンカー部分であり、
ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒ’’’は、水素、メチルまたは−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１８３】
2019199481.tif 000206
であり、
Ａ２は、前記結合しているオピオイドアゴニストが前記Ｓ２サブユニットから放出される前に、前記Ｓ２サブユニットの位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りである）
である、上記項２５に記載の組成物。
（項２９）
前記Ｓ２サブユニットが、以下の構造：
【化１８４】
2019199481.tif 000207
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール含有部分、または既に定義されている連結部分Ｚであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または既に定義されている連結部分Ｚであり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である）
を有する、上記項１８または１９に記載の組成物。
（項３０）
Ａ２が、以下：
【化１８５】
2019199481.tif 000208
（式中、
Ｒは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、Ｒ’’は、上で定義されている通りであり、ｒは、それぞれまたは独立して、１〜６の整数であり、ｎは、０〜１０の整数であり、Ｒ’’’は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２であり、Ｒは、それぞれもしくは独立して、水素もしくはメチルであるか、または
【化１８６】
2019199481.tif 000209
であり、
Ａ２は、前記結合しているオピオイドアゴニストが前記Ｓ２サブユニットから放出される前に、前記Ｓ２サブユニットの位置特異的な加水分解に導く消化酵素によって認識されることができる、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、以下に限定されないが、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体／官能性模倣体のアミノ酸側鎖とすることができ、Ｒ’’は、上で定義されている通りであり、
ｍは、０〜１０の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
ｐは、０〜４の整数である）
である、上記項２７に記載の組成物。
（項３１）
Ｓ３−Ｚ−サブユニットが、以下：
【化１８７】
2019199481.tif 000210
【化１８８】
2019199481.tif 000211
（式中、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｒ’は、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールであり、
Ｚは、連結部分である）
からなる群から選択される、上記項１９に記載の組成物。
（項３２）
オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、上記項１９に記載の組成物。
（項３３）
オピオイドアンタゴニストがナロキソンである、上記項１９に記載の組成物。
（項３４）
Ｓ２が、以下：
【化１８９】
2019199481.tif 000212
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、ＲもしくはＲ’であるか、またはＲ１とＲ２は、連結して、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができ、
Ｒ３はＲ’’であるか、またはＲ３は、Ｒ１もしくはＲ２と連結して、必要に応じて置換されている複素環式環を形成し、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル、またはアルキル、例えば低級アルキルであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、Ｚは、連結部分であり、ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、Ｚは、連結部分であり、ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ４は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２（Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはメチルである）、または以下の式の基：
【化１９０】
2019199481.tif 000213
であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、１〜６の範囲の整数である）
からなる群から選択される構造を有する、上記項１９に記載の組成物。
（項３５）
Ｓ２が、以下：
【化１９１】
2019199481.tif 000214
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Ｄは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、ＲもしくはＲ’であるか、またはＲ１とＲ２は、連結して、必要に応じて置換されているスピロ環式環を形成することができ、
Ｒ３はＲ’’であるか、またはＲ３は、Ｒ１もしくはＲ２と連結して、必要に応じて置換されている複素環式環を形成し、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、メチル、またはアルキル、例えば低級アルキルであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、Ｚは、連結部分であり、ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有アルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または−Ｚ−（Ｓ２）ｎもしくは−Ｚ−（Ｓｘ）ｎであり、Ｚは、連結部分であり、ｘはそれぞれ、独立して、１または３であり（それにより、各Ｓｘを、Ｓ１またはＳ３サブユニットとして表す）、ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ４は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ２（Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはメチルである）、または以下の式の基：
【化１９２】
2019199481.tif 000215
であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
ｎは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｒは、１〜６の範囲の整数である）
からなる群から選択される構造を有する、上記項１８または１９に記載の組成物。
（項３６）
Ｚが、以下の式の１つ：
【化１９３】
2019199481.tif 000216
（式中、
Ｆはそれぞれ、独立して、
【化１９４】
2019199481.tif 000217
であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｘは、炭素または窒素とすることができ、
Ｌは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレア、ポリカーボネートまたはそれらの組合せからなる、線状、分岐状または多価足場とすることができる）
によって表される、先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項３７）
上記項２５に記載の連結部分Ｆが、置換エステル、アミド、アミン、カルバメート、エーテル、アルキラン、アレーンまたはウレアを形成し、Ｌが、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチドまたはポリアミドからなる線状、分岐状または多価足場である、先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項３８）
Ｄがモルホンである、先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項３９）
Ｄがコドンである、先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項４０）
Ｄがモルフィンである、先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項４１）
前記足場が、オリゴマー足場またはポリマー足場である、先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項４２）
前記足場が、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、多糖類またはバイオポリマーである、先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項４３）
前記足場が、線状、分岐状、ブラシ型（または櫛型）ポリマーである、先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項４４）
前記足場がポリ陽イオン性である、先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項４５）
式（Ｉ）の構造：
【化１９５】
2019199481.tif 000218
によって表される化合物またはその塩（式中、
Ｑは、必要に応じて置換されているヘテロアルキルおよび必要に応じて置換されているアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は、独立して出現毎に、存在しないか、または開裂可能なリンカーもしくは開裂不可能なリンカーであり、
Ｌ２は、独立して出現毎に、存在しないか、または開裂可能なリンカーもしくは開裂不可能なリンカーであり、
Ｒ１は、ＧＩ酵素基質、ＧＩ酵素阻害剤およびオピオイドアンタゴニストから出現毎に独立して選択され、
Ｒ２は、ＧＩ酵素基質に共有結合しているオピオイドアゴニストであり、
ｍおよびｎは、１〜１，０００，０００から出現毎に独立して選択される）。
（項４６）
Ｑが、必要に応じて置換されているヘテロアルキル基である、上記項４５に記載の化合物または塩。
（項４７）
Ｑが、必要に応じて置換されているペプチドである、上記項４６に記載の化合物または塩。
（項４８）
Ｑが、１〜５００個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである、上記項４７に記載の化合物または塩。
（項４９）
Ｑが、１〜５０個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである、上記項４８に記載の化合物または塩。
（項５０）
Ｑが、１〜１０個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである、上記項４９に記載の化合物または塩。
（項５１）
Ｑが、１〜３個のアミノ酸を有する、必要に応じて置換されているペプチドである、上記項５０に記載の化合物または塩。
（項５２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の構造：
【化１９６】
2019199481.tif 000219
【化１９７】
2019199481.tif 000220
（式中、Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアシルおよび必要に応じて置換されているアルコキシカルボニルから選択される）
によって表される、上記項４５から５１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項５３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＤ）、（ＩＥ）または（ＩＦ）の構造：
【化１９８】
2019199481.tif 000221
によって表される、上記項４５から５１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項５４）
Ｒ１が、ＧＩ酵素阻害剤から出現毎に独立して選択される、上記項４５から５２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項５５）
Ｒ１が出現毎に、セリンプロテアーゼ阻害剤である、上記項５４に記載の化合物または塩。
（項５６）
Ｒ１が出現毎に、トリプシン阻害剤である、上記項５４に記載の化合物または塩。
（項５７）
Ｒ１−Ｌ１が、
【化１９９】
2019199481.tif 000222
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、ベンジルアミン、アルキル置換アミジン、アルキル置換グアニジン、アルキル置換ベンジルアミン、ベンジルグアニジン、アルキル置換ベンジルアミジンまたはアルキル置換ベンジルから独立して選択され、
Ｚは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される）
から出現毎に独立して選択される、上記項４５から５６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項５８）
Ｙがアミジンである、上記項５７に記載の化合物または塩。
（項５９）
Ｒ１−Ｌ１が、式：
【化２００】
2019199481.tif 000223
によって表される、上記項５７に記載の化合物または塩。
（項６０）
Ｌ１が、出現毎に、２〜１５個の原子を含む開裂可能なリンカーまたは開裂不可能なリンカーから選択される、上記項４５から５９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項６１）
Ｌ１が、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である、上記項５９に記載の化合物または塩。
（項６２）
ｎが、１〜２０から選択される、上記項４５から５１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項６３）
ｎが、１〜１０から選択される、上記項６２に記載の化合物または塩。
（項６４）
ｎが、１〜３から選択される、上記項６３に記載の化合物または塩。
（項６５）
Ｒ２−Ｌ２が、
【化２０１】
2019199481.tif 000224
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、必要に応じて置換されているアルキル、アミノ酸側鎖およびアミノ酸側鎖模倣体から独立して選択される）
から出現毎に独立して選択される、上記項４５から６４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項６６）
Ｒ１０１が、アミノ酸側鎖から選択され、Ｒ１０２が、必要に応じて置換されているアルキルである、上記項６５に記載の化合物または塩。
（項６７）
Ｒ１０１が、アルギニン側鎖またはリシン側鎖から選択され、Ｒ１０２が、必要に応じて置換されているメチルである、上記項６５に記載の化合物または塩。
（項６８）
Ｒ１０２が、−ＮＨ−アセチルにより置換されているメチルである、上記項６７に記載の化合物または塩。
（項６９）
Ｄが、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドールおよびブプレノルフィンから選択される、上記項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項７０）
Ｄが、以下の式：
【化２０２】
2019199481.tif 000225
によって表される、上記項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項７１）
ｍが、１〜２０から選択される、上記項４５から５１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項７２）
ｍが、１〜１０から選択される、上記項７１に記載の化合物または塩。
（項７３）
ｍが、１〜３である、上記項７２に記載の化合物または塩。
（項７４）
前記化合物が、以下の式：
【化２０３】
2019199481.tif 000226
またはその塩によって表される、上記項４５から７３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項７５）
前記化合物が、以下の式：
【化２０４】
2019199481.tif 000227
またはその塩によって表される、上記項４５から７３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項７６）
疼痛を処置することを必要とする対象における疼痛を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の先行する上記項のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項７７）
上記項１から７５のいずれか一項に記載の組成物、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製剤。
（項７８）
オピオイドプロドラッグ、
胃腸管酵素阻害剤、ならびに
前記オピオイドプロドラッグおよび前記阻害剤が、共有結合により結合している足場
を含む、医薬製剤。
（項７９）
胃腸管の酵素により開裂可能な部分を含むプロ部分に共有結合しているオピオイドを含むオピオイドプロドラッグ、ならびに
胃腸管の酵素の逆性基質であって、前記オピオイドプロドラッグおよび前記逆性基質が、足場に共有結合により結合している、胃腸管の酵素の逆性基質
を含む医薬組成物。
【図１】
2019199481.tif 000228
【図２】
2019199481.tif 000229
【図３】
2019199481.tif 000230
【図４】
2019199481.tif 000231
【図５】
2019199481.tif 000232
【外国語明細書】
2019199481000001.pdf