(57)【要約】【課題】タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂのタンパク質キナーゼの阻害剤、薬学的に許容されるその組成物およびその使用方法を提供する。本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、タンパク質キナーゼ媒介イベントによって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そうした疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なヘテロアリール化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発
明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および前記組成物を様々な障害の治療にお
いて使用する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
新規な治療薬の探求は、疾患に関係する酵素および他の生体分子の構造の理解が進むこ
とによって、最近著しく助長されている。広範囲な研究対象となっている酵素の１つの重
要な部類がタンパク質キナーゼである。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に
関連した酵素の大きなファミリーを構成する。その構造および触媒的機能を保持している
ことから、タンパク質キナーゼは共通する先祖遺伝子から発生していると考えられる。ほ
とんどすべてのキナーゼは、類似した２５０〜３００個のアミノ酸触媒ドメインを含む。
キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−
セリン／スレオニン、脂質等）によって複数のファミリーに分類することができる。
【０００４】
一般に、タンパク質キナーゼは、シグナル経路に関係するヌクレオシド三リン酸からタ
ンパク質受容体へのリン酸基転移に影響を及ぼすことによって、細胞内シグナル伝達を媒
介する。これらのリン酸化イベントは、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御
できる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化イベントは最終的に、
様々な細胞外および他の刺激に応答して引き起こされる。そうした刺激の例には、環境お
よび化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒
素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）ならび
に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外刺
激は、細胞の成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコ
ース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連する１つまたは複数の細胞
応答に影響を及ぼすことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
多くの疾患が、上記したようなタンパク質キナーゼ媒介イベントによって引き起こされ
る異常細胞応答に関係する。これらの疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性疾
患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患
、アレルギーおよびぜんそく、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が含まれる。
したがって、治療薬として有用なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すことが依然として必
要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は１つまたは複数のタンパク質キ
ナーゼの阻害剤として有効であることを見出した。そうした化合物は一般式Ｉ−ａおよび
Ｉ−ｂ：
【０００７】
【化１】
2019194235.tif 000002
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒ
ｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１、Ｗ２およびＲ１は本明細書で定義する通りである。
【０００８】
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、タンパク質キナーゼ媒介イベ
ントによって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療
するのに有用である。そうした疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含ま
れる。
【０００９】
本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；そ
うしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害
剤の比較評価にも有用である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物：
【化６０７】
2019194235.tif 000003
（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−
ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳
香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−
Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；ま
たは、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
環Ａが：
【化６０８】
2019194235.tif 000004
【化６０９】
2019194235.tif 000005
【化６１０】
2019194235.tif 000006
【化６１１】
2019194235.tif 000007
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａが、ｉ、ｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｉｘ、ｘｉｖ、ｘｖｉ、ｌｉｉ、ｌｘｉ
ｉｉ、ｌｘｘｉ、ｌｘｘｉｖ、ｌｘｘｖｉ、ｌｘｘｖｉｉｉおよびｌｘｘｘｉから選択さ
れる、項目１に記載の化合物。
（項目４）
環Ｂが：
【化６１２】
2019194235.tif 000008
【化６１３】
2019194235.tif 000009
【化６１４】
2019194235.tif 000010
【化６１５】
2019194235.tif 000011
【化６１６】
2019194235.tif 000012
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
環Ｂが、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉｉ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ
、ｘｉｘ、ｘｘ、ｘｘｖ、ｘｘｖｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘｘｘｖ、ｘｘｘｖｉｉ
ｉ、ｘｌｉｉ、ｘｌｖｉ、ｘｌｖｉｉｉ、ｌ、ｌｖｉｉｉ、ｌｘｉｖ、ｌｘｘｖｉｉｉ、
ｌｘｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｘｖｉ、ｘｃｉｖ、ｃ、ｃｉ、ｃｉｉ、ｃｉｉｉ、ｃｉｖおよび
ｃｖから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｗ１およびＷ２がそれぞれ二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ１またはＷ２の１個
のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−
Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で置き換えられている、
項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｗ１およびＷ２がそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であ
る、項目１に記載の化合物。
（項目８）
式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂを有する項目１に記載の化合物：
【化６１７】
2019194235.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂを有する項目１に記載の化合物：
【化６１８】
2019194235.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂを有する項目１２または項目１３に記載の化合物：
【化６１９】
2019194235.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二
重結合を有し、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ
−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ
原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環
であり、該環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオ
キソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から選択さ
れ：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二
重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１個ま
たは２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており；
Ｙが、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二
重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており
、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン
、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、項目１２に記載の化
合物。
（項目１４）
Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二
重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き換えられてい
る、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌが、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−
、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳ
Ｏ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、
−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、
−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲ
Ｃ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ＲはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族
であり；Ｙは水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換され
たＣ１〜６脂肪族である、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−
、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳ
Ｏ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｎ
ＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのア
ルキリデニル二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−
ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−
、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられてお
り、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレ
ン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、項目１２に記載の
化合物。
（項目１８）
Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重
結合を有し、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−ＮＲ
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−
Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原
子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環で
あり、該環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオ
キソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から選択さ
れ：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｙが、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ
１〜６脂肪族である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ
２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡
Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−である、項目１９に記載
の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位
はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は
独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換
えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原
子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環で
あり、該環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオ
キソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から選択さ
れ：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｙが、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ
１〜６脂肪族である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が、−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、または二価のＣ１〜８飽和もし
くは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり；
Ｙは、以下の（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）、すなわち：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニ
ル；
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキ
ニル；
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（該環は１〜２個のＲｅ基で置換されている）；
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；
（ｖｉ）
【化６２０】
2019194235.tif 000016
（各Ｒ、Ｑ、Ｚ）；
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素またはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有す
る部分的に不飽和の３〜６員単環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）
；
（ｘ）
【化６２１】
2019194235.tif 000017
；
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員の複素環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；
（ｘｉｉ）
【化６２２】
2019194235.tif 000018
；
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されて
いる）；
（ｘｉｖ）
【化６２３】
2019194235.tif 000019
（式中、各Ｒｅは上記の通り定義され、本明細書で説明する通りである）；
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（該環は１〜３個のＲｅ基で置換されている）；
（ｘｖｉ）
【化６２４】
2019194235.tif 000020
；あるいは、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環（該環は１〜４個のＲｅ基
で置換されている）
から選択され、
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、
ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択さ
れ：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｌが、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ
２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−
、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−
ＳＯ２ＮＨ−である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｌが共有結合である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｙが：
【化６２５】
2019194235.tif 000021
【化６２６】
2019194235.tif 000022
【化６２７】
2019194235.tif 000023
【化６２８】
2019194235.tif 000024
（式中、各Ｒｅはハロゲンから独立に選択される）
から選択される、項目２３、２４および２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が：
【化６２９】
2019194235.tif 000025
【化６３０】
2019194235.tif 000026
【化６３１】
2019194235.tif 000027
【化６３２】
2019194235.tif 000028
【化６３３】
2019194235.tif 000029
（式中、Ｒｅは独立に適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである）
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
【化６３４】
2019194235.tif 000030
【化６３５】
2019194235.tif 000031
【化６３６】
2019194235.tif 000032
【化６３７】
2019194235.tif 000033
【化６３８】
2019194235.tif 000034
【化６３９】
2019194235.tif 000035
【化６４０】
2019194235.tif 000036
【化６４１】
2019194235.tif 000037
【化６４２】
2019194235.tif 000038
【化６４３】
2019194235.tif 000039
【化６４４】
2019194235.tif 000040
【化６４５】
2019194235.tif 000041
【化６４６】
2019194235.tif 000042
【化６４７】
2019194235.tif 000043
【化６４８】
2019194235.tif 000044
【化６４９】
2019194235.tif 000045
【化６５０】
2019194235.tif 000046
【化６５１】
2019194235.tif 000047
【化６５２】
2019194235.tif 000048
【化６５３】
2019194235.tif 000049
【化６５４】
2019194235.tif 000050
【化６５５】
2019194235.tif 000051
【化６５６】
2019194235.tif 000052
【化６５７】
2019194235.tif 000053
【化６５８】
2019194235.tif 000054
【化６５９】
2019194235.tif 000055
【化６６０】
2019194235.tif 000056
【化６６１】
2019194235.tif 000057
【化６６２】
2019194235.tif 000058
【化６６３】
2019194235.tif 000059
【化６６４】
2019194235.tif 000060
【化６６５】
2019194235.tif 000061
【化６６６】
2019194235.tif 000062
【化６６７】
2019194235.tif 000063
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２９）
以下の構造：
【化６６８】
2019194235.tif 000064
【化６６９】
2019194235.tif 000065
を有する、項目２８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３０）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物
。
（項目３１）
追加の治療薬と組み合わせた、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
前記追加の治療薬が化学療法薬である、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
患者または生物学的試料におけるＢＴＫまたはその変異体の活性を阻害する方法であっ
て、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるス
テップを含む方法。
（項目３４）
前記ＢＴＫまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
ＢＴＫのＣｙｓ４８１を共有結合的に改変することによって、該ＢＴＫまたはその変異
体の活性を不可逆的に阻害する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ＢＴＫ媒介障害の治療を必要とする患者においてＢＴＫ媒介障害を治療する方法であっ
て、項目１に記載の化合物を該患者に投与するステップを含む方法。
（項目３７）
前記障害が、自己免疫性疾患、異種免疫性疾患、炎症性疾患、癌、骨および関節の疾患
または血栓塞栓性障害である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、急性リンパ
球性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄
腫、骨肉腫、骨への転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡または腎移
植に関係する障害から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
患者または生物学的試料における１つまたは複数のＴＥＣキナーゼまたはその変異体の
活性を阻害する方法であって、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生
物学的試料と接触させるステップを含む方法。
（項目４０）
前記ＴＥＣキナーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目３９に記載の
方法。
（項目４１）
前記ＴＥＣキナーゼが、ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの１つまたは複数から選択される
、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ＴＥＣのＣｙｓ４４９、ＩＴＫのＣｙｓ４４２またはＢＭＸのＣｙｓ４９６を共有結合
的に改変することによって、前記ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸ活性の１つまたは複数を不
可逆的に阻害する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
ＴＥＣキナーゼ媒介障害の治療を必要とする患者においてＴＥＣキナーゼ媒介障害を治
療する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目４４）
前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫学的媒
介疾患、気道の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、胃腸障害、全身性疾患または同種
移植の拒絶反応である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
患者または生物学的試料における、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３もしくはＥｒ
ｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数の活性を阻害する方法であって、項目１に記載
の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法
。
（項目４６）
前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数の
活性を不可逆的に阻害する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５またはＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０
３を共有結合的に改変することによって、前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ
４またはその変異体の１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、項目４６に記載の方
法。
（項目４８）
ＥｒｂＢ１−、ＥｒｂＢ２−、ＥｒｂＢ３−またはＥｒｂＢ４−媒介障害の治療を必要
とする患者において該障害を治療する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物を投
与するステップを含む方法。
（項目４９）
前記障害が、乳癌、グリア芽腫、肺癌、頭頸部の癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺
癌、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される癌腫である、項目４
８に記載の方法。
（項目５０）
前記障害が、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細
胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫から選択される、項目４９に記載の
方法。
（項目５１）
患者または生物学的試料におけるＪＡＫ３またはその変異体の活性を阻害する方法であ
って、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる
ステップを含む方法。
（項目５２）
前記ＪＡＫ３またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９を共有結合的に改変することによって、該ＪＡＫ３またはその
変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
ＪＡＫ３媒介障害の治療を必要とする患者においてＪＡＫ３媒介障害を治療する方法で
あって、該患者に項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目５５）
前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、神経変性障害または固形悪性腫瘍もしくは
血液学的悪性腫瘍から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物
【化６７０】
2019194235.tif 000066
（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１’は二価の弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳
香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−
Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分
的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；
または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分
的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
Ｔは二価のつなぎ止め部分であり；
Ｒｔは検出可能部分である）。
（項目５７）
式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物
【化６７１】
2019194235.tif 000067
（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳
香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−
Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；ま
たは、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
Ｔは二価のつなぎ止め部分であり；
Ｒｔは検出可能部分である）。
（項目５８）
Ｔが：
【化６７２】
2019194235.tif 000068
から選択される、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒｔがビオチンである、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒｔがビオチンスルホキシドである、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒｔが放射性同位元素である、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒｔが蛍光標識である、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６３）
以下の構造：
【化６７３】
2019194235.tif 000069
【化６７４】
2019194235.tif 000070
【化６７５】
2019194235.tif 000071
を有する、項目５６に記載の化合物。
（項目６４）
（ａ）少なくとも１用量の式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物：
【化６７６】
2019194235.tif 000072
（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（
Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和
もしくは芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮
合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（
Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；
または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩を投与された患者から得られた１つまたは複数の組織、
細胞型またはその溶解物を提供するステップと；
（ｂ）該組織、細胞型またはその溶解物を、プローブ化合物を形成するように検出可能部
分とつなぎ止められた式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの異なる化合物と接触させて、該組織、細胞
型またはその溶解物中に存在する少なくとも１つのタンパク質キナーゼを共有結合的に改
変するステップと；
（ｃ）該プローブ化合物によって共有結合的に改変された該タンパク質キナーゼの量を測
定し、該式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物による該タンパク質キナーゼの占有率を該プロー
ブ化合物による該タンパク質キナーゼの占有率と比較して判定するステップと
を含む方法。
（項目６５）
前記タンパク質キナーゼの占有率が増大するように、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の
用量を調節するステップをさらに含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記タンパク質キナーゼの占有率が減少するように、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の
用量を調節するステップをさらに含む、項目６４に記載の方法。
（項目６７）
前記測定するステップを以下の：フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法または
ＥＬＩＳＡ法のうちの１つで実施する、項目６４に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−２を用いたホスホ−ｐｌｃ  γ２（ｐ−ｐｌｃ  γ２）の用量反応阻害；および「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−２の結果を示す。
【図２】図２は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−４を用いたｐ−ｐｌｃ  γ２の用量反応阻害；および「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−４の結果を示す。
【図３】図３は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−７を用いたｐ−ｐｌｃ  γ２の用量反応阻害；および「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−７の結果を示す。
【図４】図４は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−３５を用いたｐ−ｐｌｃ  γ２の用量反応阻害を示す。
【図５】図５は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−３８を用いたｐ−ｐｌｃ  γ２の用量反応阻害を示す。
【図６】図６は、化合物Ｉ−２によるＣｙｓ４４９でのＴＥＣキナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。
【図７】図７は、化合物Ｉ−４によるＣｙｓ４４９でのＴＥＣキナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。
【図８】図８は、化合物Ｉ−７によるＣｙｓ４４９でのＴＥＣキナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。
【図９】図９は、ＥＧＦＲ欠失変異体を含むＨＣＣ８２７細胞における、「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−２の結果を、同じ「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−４および化合物Ｉ−７の結果と比較して示す。
【図１０】図１０は、ＥＧＦＲ野生型を含むＡ４３１細胞における、「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−７の結果を、ＥＧＦ対照の結果と比較して示す。
【図１１】図１１は、化合物Ｉ−７によるＣｙｓ９０９でのＪＡＫ−３キナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。
【図１２】図１２は、ＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−２を用いたＰ−Ｓｔａｔ５の用量反応阻害；およびＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−２を用いたＰ−ＪＡＫ−３の用量反応阻害を示す。
【図１３】図１３は、ＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−４を用いたＰ−Ｓｔａｔ５の用量反応阻害；およびＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−４を用いたＰ−ＪＡＫ−３の用量反応阻害を示す。
【図１４】図１４は、ＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−７を用いたＰ−Ｓｔａｔ５の用量反応阻害を示す。
【図１５】図１５は、化合物Ｉ−７によるＢＴＫの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。
【図１６】図１６は、様々な量のＩ−７を用いて処置した後のプローブ化合物Ｉ−２１５に利用できるＢＴＫタンパク質を示すウエスタンブロットを示す。
【図１７】図１７は、図１６におけるウエスタンブロットの結果を定量化したものを示す。
【図１８】図１８は、化合物Ｉ−７およびプローブ化合物Ｉ−２１５を用いたウォッシュアウト実験についてのウエスタンブロットを示す。
【図１９】図１９は、図１８におけるウエスタンブロットの結果を定量化したものを示す。
【図２０】図２０は、ＢＴＫ（ＳＥＱ  ＩＤ１）についてのアミノ酸配列を示す。
【図２１】図２１は、ＴＥＣ（ＳＥＱ  ＩＤ２）についてのアミノ酸配列を示す。
【図２２】図２２は、ＩＴＫ（ＳＥＱ  ＩＤ３）についてのアミノ酸配列を示す。
【図２３】図２３は、ＢＭＸ（ＳＥＱ  ＩＤ４）についてのアミノ酸配列を示す。
【図２４】図２４は、ＴＸＫ（ＳＥＱ  ＩＤ５）についてのアミノ酸配列を示す。
【図２５】図２５は、ＪＡＫ３（ＳＥＱ  ＩＤ６）についてのアミノ酸配列を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．本発明の化合物の概略説明
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物：
【００１２】
【化２】
2019194235.tif 000073
（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−
ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｌｉｃ）または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を
有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和
もしくは芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮
合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−
Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは０〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか
；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
２．化合物および定義：
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類およ
び種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限
り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄの元素周期表
、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓ
ｍｉｔｈ、Ｍ．  Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ
ｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本
明細書に組み込む。
【００１４】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか
または１個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐
状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する
完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、
単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シ
クロアルキル」とも称する）を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜６個の
脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子
を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実
施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂
肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（また
は「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りと単一の結合点を有する
完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単
環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖状
もしくは分岐状の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびその組合
せ、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロ
アルキル）アルケニルが含まれる。
【００１５】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。低級
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよ
びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１６】
「低級ハロアルキル」という用語は、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されてい
るＣ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。
【００１７】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ
、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環
の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロ
リジニルなどの）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む）の１つまたは複数
を意味する。
【００１８】
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を
有することを意味する。
【００１９】
本明細書で用いる「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）飽和もしくは不飽和、直鎖状も
しくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような直鎖状または分岐
状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００２０】
「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチ
レン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３
、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン
水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪
族基について以下に説明するものが含まれる。
【００２１】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、
その１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結
合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明す
るものが含まれる。
【００２２】
本明細書で用いる「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：
【００２３】
【化３】
2019194235.tif 000074
の二価のシクロプロピル基を指す。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２５】
単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」
のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５〜１
４の環員を有しており、その環系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系中の各環
が３〜７環員を含む単環式および二環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール
環」という用語と互換的に用いることができる。本発明の特定の実施形態では、「アリー
ル」は、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなど
を含み、１つまたは複数の置換基を担持していてよい芳香環系を指す。本明細書で用いる
ような、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまた
はテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香環と縮合している基も、やはり「
アリール」という用語の範囲に含まれる。
【００２６】
「ヘテロアリール」、および単独か、またはより大きな部分の一部として用いる「ヘテ
ロアル−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、
５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；かつ環状配列中に共
有された６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原
子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語、窒素、酸素またはイオウを指し、窒素
またはイオウの任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリ
ール基には、これらに限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニ
ルが含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語
は、複素芳香環が１つまたは複数のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環と縮合して
おり、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含む。非限定的な例には、イ
ンドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イン
ダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリ
ニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリ
ル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロ
キノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサ
ジン−３（４Η）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってよ
い。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」ま
たは「複素芳香族」という用語（これらの用語のいずれも、任意選択で置換された環を含
む）と互換的に用いることができる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキル
およびヘテロアリール部が独立に任意選択で置換されている、ヘテロアリールで置換され
たアルキル基を指す。
【００２７】
本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素
環」という用語は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭
素原子に加えて１個もしくは複数、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する
安定な５〜７員単環式または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子の関
連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、
イオウもしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは
部分的に不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど
の）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの）であって
よい。
【００２８】
複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結
合していてよく、その環原子のいずれかは任意選択で置換されていてよい。そうした飽和
しているかまたは部分的に不飽和の複素環ラジカルの例には、これらに限定されないが、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、
オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキ
サゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」
、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「
複素環ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、
そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリ
ル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたは複
数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル
基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、その
アルキルおよびヘテロシクリル部が独立に任意選択で置換されている、ヘテロシクリルで
置換されたアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書で用いる「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの二重結合
または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不
飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール部
分は含まないものとする。
【００３０】
本明細書で記載するように、本発明の化合物は「任意選択で置換された」部分を含むこ
とができる。一般に、「置換（された）」という用語は、「任意選択で」という用語が先
行してもしなくても、指定された部分の１つまたは複数の水素が適切な置換基で置き換え
られていることを意味する。別段の表示のない限り、「任意選択で置換された」基は、そ
の基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有することができ、所与の任意の構造
において２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる
場合、その置換基はその位置毎に同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定され
る置換基の組合せは、好ましくは安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成を
もたらすものである。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、特定
の実施形態では、回収、精製および本明細書で開示する目的の１つまたは複数での使用の
ための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３１】
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハ
ロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ
○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−
（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置
換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよ
い−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１
−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２
）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（
Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○
）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（
Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ
○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）
ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○
；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（
Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ
○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ
○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）
Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）
０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２
；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ
（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（
Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜
４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または
分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、各Ｒ○は、以下に定義するように
置換されていてよく、それは独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ
２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは
イオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的に不飽
和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現する
Ｒ○はその介在原子と一緒になって、以下に定義するように置換されていてよい窒素、酸
素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、
部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００３２】
Ｒ○（または、２つの独立に出現するＲ○がその介在原子と一緒になって、形成された
環）上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●
）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（Ｏ
Ｒ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（
ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２
ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ
Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳ
Ｒ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個も
しくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘ
テロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から独立に選択され
る。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００３３】
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、以下の：＝
Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ
（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ
（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義
するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独
立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和ま
たはアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接する置換可能な炭素
と結合している適切な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、独立に
出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂
肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。
【００３４】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、
−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、
−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、置換されていないか、また
は、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立
に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的
に不飽和またはアリール環である。
【００３５】
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ
†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２
Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（
ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ；各Ｒ†は独立に、水素、以
下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、
酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員
の飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、
２つの独立に出現するＲ†はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウか
ら独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分的に不
飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００３６】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ
２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、置換されていないか、ま
たは、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独
立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分
的に不飽和またはアリール環である。
【００３７】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内
で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触
して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に
許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁におい
て薬学的に許容される塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から
誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオ
ン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に
許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、
カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩
、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリ
セロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸
塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、
ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナ
フタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸
塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３８】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ
土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩
が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カ
ルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネー
トならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウ
ム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、
鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的））形態；例えば
、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型構造、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ
型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の
立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または
立体配座的）混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物の
すべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細
書で示す構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異な
る化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えている
こと、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えていることを含み、
本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物
学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、本発明による治療薬
として有用である。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂのＲ１基は１個また
は複数の重水素原子を含む。
【００３９】
本明細書で用いる「不可逆性」または「不可逆的阻害剤」という用語は、実質的に非可
逆的な仕方で標的タンパク質キナーゼと共有結合的に結合することができる阻害剤（すな
わちある化合物）を指す。すなわち、可逆的阻害剤は標的タンパク質キナーゼと結合する
ことができ（しかし、一般にそれと共有結合を形成することはできない）、したがって、
標的タンパク質キナーゼから解離されることができるが、不可逆的阻害剤は、共有結合が
いったん形成されたら、標的タンパク質キナーゼと実質的に結合したままとなる。不可逆
的阻害剤は通常時間依存性を示し、それによって、阻害剤が酵素と接触している時間と共
に阻害の度合いが増大する。ある化合物が不可逆的阻害剤として作用するかどうかを特定
する方法は当業者に公知である。そうした方法には、これらに限定されないが、タンパク
質キナーゼ標的での化合物の阻害プロファイルの酵素動力学的解析、阻害剤化合物の存在
下で改変されたタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト」実験として
も公知の不連続曝露、および酵素の共有結合性改変を示すための放射性標識阻害剤などの
標識化の使用、ならびに当業者に公知の他の方法が含まれる。
【００４０】
当業者は、特定の反応性官能基が「弾頭」として作用することができることを理解され
よう。本明細書で用いる「弾頭」または「弾頭基」という用語は、本発明の化合物上に存
在する官能基であって、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基（シス
テイン、リシン、ヒスチジン、または共有結合的に改変することができる他の残基など）
と共有結合し、それによってタンパク質を不可逆的に阻害することができる官能基を指す
。本明細書で定義し説明する−Ｌ−Ｙ基が、タンパク質を共有結合的でかつ不可逆的に阻
害するためのそうした弾頭基を提供することを理解されよう。
【００４１】
本明細書で用いる「阻害剤」という用語は、測定可能な親和力で標的タンパク質キナー
ゼと結合する、かつ／またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、
阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または
約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４２】
本明細書で用いる「測定可能な親和力」および「測定可能な程度に阻害する（ｍｅａｓ
ｕｒａｂｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、お
よびＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／または
ＪＡＫ３の少なくとも１つを含む試料と、前記化合物またはその組成物の非存在下でＥｒ
ｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３
の少なくとも１つを含む対応する試料との間のＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、Ｅ
ｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３の少なくとも１つの活性の測定可能な
変化を意味する。
【００４３】
３．例示化合物の説明
一態様によれば、本発明は、式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物
【００４４】
【化４】
2019194235.tif 000075
（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１基は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水
素鎖であり、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプ
ロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２
−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または
−Ｃ（＝Ｎ２）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪
族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する
３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、前記
環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択
される１〜４個の基で置換されており；
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−ＮＲ−
、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪
族であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−
ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳
香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（
Ｒ）２から独立に選択されるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか
；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩
を提供する。
【００４５】
上に一般的に定義したように、環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽
和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロア
リール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
る４〜７員飽和または部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選
択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和または部分的に不飽和の複
素環、あるいは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であ
る。特定の実施形態では、環Ａは任意選択で置換されたフェニル基である。いくつかの実
施形態では、環Ａは、任意選択で置換されたナフチル環、または窒素、酸素もしくはイオ
ウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二環式８〜１０員ヘテロアリール
環である。特定の他の実施形態では、環Ａは任意選択で置換された３〜７員炭素環である
。さらに他の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１〜
３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員複素環である。
【００４６】
特定の実施形態では、環Ａは本明細書で定義されるように置換されている。いくつかの
実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｒｏまたは−（ＣＨ２）０〜４ＯＲｏ−もしくは−Ｏ
（ＣＨ２）０〜４Ｒｏから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されており、
各Ｒｏは本明細書で定義される通りである。環Ａ上の置換基の例には、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、
メチル、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）
、または−ＯＣＨ２ピリジルが含まれる。
【００４７】
環Ａ基の例を表１に示す。
【００４８】
【表１−１】
2019194235.tif 000076
【００４９】
【表１−２】
2019194235.tif 000077
【００５０】
【表１−３】
2019194235.tif 000078
【００５１】
【表１−４】
2019194235.tif 000079
ここで、各Ｒ○、Ｒ†およびＲ１は上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明
する通りである。
【００５２】
特定の実施形態では、環Ａは、ｉ、ｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｉｘ、ｘｉｖ、ｘ
ｖｉ、ｌｉｉ、ｌｘｉｉｉ、ｌｘｘｉ、ｌｘｘｉｖ、ｌｘｘｖｉ、ｌｘｘｖｉｉｉおよび
ｌｘｘｘｉから選択される。
【００５３】
上に一般的に定義したように、環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和または部分的に不飽和
の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしく
はイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリ
ール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選
択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の
複素環、あるいは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原
子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基で
ある。特定の実施形態では、環Ｂは任意選択で置換されたフェニル基である。いくつかの
実施形態では、環Ｂは、任意選択で置換されたナフチル環、または窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二環式８〜１０員ヘテロアリー
ル環である。特定の他の実施形態では、環Ｂは任意選択で置換された３〜７員炭素環であ
る。さらに他の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１
〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員複素環である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは１
〜３個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、環Ｂは１個の窒素を有する５〜６員飽和複素環である。いく
つかの実施形態では、環Ｂは１〜３個の窒素を有する９〜１０員二環式の部分的に飽和の
ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは１個の窒素を有する９〜１０
員二環式の部分的に飽和のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
１個の窒素および酸素を有する９〜１０員二環式の部分的に飽和のヘテロアリール環であ
る。
【００５６】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、
イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、インドリニル、
インダゾニルおよびイソインドリニルから選択される任意選択で置換された基である。
【００５７】
環Ｂ基の例を表４に示す。
【００５８】
【表２−１】
2019194235.tif 000080
【００５９】
【表２−２】
2019194235.tif 000081
【００６０】
【表２−３】
2019194235.tif 000082
【００６１】
【表２−４】
2019194235.tif 000083
ここで、各Ｒ１およびＲｘは上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通
りである。
【００６２】
特定の実施形態では、環Ｂは、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ
ｉ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｉｘ、ｘｘ、ｘｘｖ、ｘｘｖｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘ
ｘｘｖ、ｘｘｘｖｉｉｉ、ｘｌｉｉ、ｘｌｖｉ、ｘｌｖｉｉｉ、ｌ、ｌｖｉｉｉ、ｌｘｉ
ｖ、ｌｘｘｖｉｉｉ、ｌｘｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｘｖｉ、ｘｃｉｖ、ｃ、ｃｉ、ｃｉｉ、ｃ
ｉｉｉ、ｃｉｖおよびｃｖから選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式Ｉのｍ部分は１、２、３または４である。いくつかの実施
形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは０である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式Ｉのｐ部分は１、２、３または４である。いくつかの実施
形態では、ｐは１である。他の実施形態では、ｐは０である。
【００６５】
上に一般的に定義したように、式Ｉの各Ｒｘ基は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２
、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか、または
、環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素
またはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒｘのそれぞれの例は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ
Ｒ、またはハロゲンから独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒｘは低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシまたはハロゲンである。Ｒｘ基の例には、メ
チル、メトキシ、メトキシエトキシおよびフルオロが含まれる。いくつかの実施形態では
、Ｒｘは水素である。
【００６７】
上に一般的に定義したように、式Ｉの各Ｒｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ
２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、
−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか、または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒｖのそれぞれの例は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ
Ｒまたはハロゲンから独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒｖは低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシまたはハロゲンである。Ｒｖ基の例には、メチ
ル、メトキシ、トリフルオロメチル、メトキシエトキシおよびクロロが含まれる。いくつ
かの実施形態では、Ｒｖは水素である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ｑ部分は１、２、３または４である。特定の実施形態では、
ｑは１である。特定の他の実施形態では、ｑは２である。
【００７０】
上に一般的に定義したように、Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４
脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり
、Ｒは上記に定義し、本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｒｙは水素
、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、低級アルキルまたは低級ハロアルキル、−Ｃ≡ＣＲおよ
びシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒｙは−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。特定の実施形態では、Ｒｙは−ＯＣＨ３である。特定の他の実施
形態では、Ｒｙは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。さらに他の実施形態では、Ｒｙは−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒｙは水素である。特定の実施形態では、Ｒｙ
はフッ素である。特定の他の実施形態では、Ｒｙはメチルである。
【００７１】
上に一般的に定義したように、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価
のＣ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は任意選択で、−
ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｗ１とＷ２
は同じである。いくつかの実施形態では、Ｗ１とＷ２は異なっている。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｗ１は共有結合である。特定の実施形態では、Ｗ１は二価の
Ｃ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ１の１個のメチレン単位は任意選択で、−ＮＲ２−、−
Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（
Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
または−ＳＯ２−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｗ１は−Ｃ（＝Ｏ）、−
ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ１は−ＮＲ２−であ
る。他の実施形態では、Ｗ１は−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｗ１は−ＮＨ−、−
Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ１は−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−
または−ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの態様では、Ｗ１は−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−
、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｗ２は共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｗ２は二価の
Ｃ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ２の１個のメチレン単位は任意選択で、−ＮＲ２−、−
Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（
Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
または−ＳＯ２−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｗ２は−Ｃ（＝Ｏ）、−
ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ２は−ＮＲ２−であ
る。他の実施形態では、Ｗ２は−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｗ２は−ＮＨ−、−
Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ２は−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−
または−ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの態様では、Ｗ２は−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−
、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルであり、したがって式ＩＩ−ａまたはＩＩ−
ｂの化合物：
【００７５】
【化５】
2019194235.tif 000084
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ａ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ
、Ｗ１、Ｗ２およびＲ１のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および
下位部類で説明する通りである。
【００７６】
特定の実施形態では、環Ａはフェニルであり、したがって式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−
ｂの化合物：
【００７７】
【化６】
2019194235.tif 000085
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ
、Ｗ１、Ｗ２およびＲ１のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および
下位部類で説明する通りである。
【００７８】
特定の実施形態では、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、したがって式Ｉ
Ｖ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物：
【００７９】
【化７】
2019194235.tif 000086
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１
、Ｗ２およびＲ１のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部
類で説明する通りである。
【００８０】
上に一般的に定義したように、各Ｒ２は独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６
脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、またはＲ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一
緒になって、４〜６員の部分的に不飽和または芳香族縮合環を形成しているか、またはＲ
２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和または芳香族
縮合環を形成している。一態様によれば、Ｒ２は水素である。他の態様によれば、Ｒ２は
−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【００８１】
いくつかの態様によれば、Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜
７員飽和または部分的に不飽和の環を形成しており、したがって式Ｉ−ａ−ｉまたはＩ−
ｂ−ｉの化合物：
【００８２】
【化８】
2019194235.tif 000087
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘおよびｍのそれ
ぞれは本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
【００８３】
Ｒ２と環Ａ上の置換基がその介在原子と一緒になって、４〜７員飽和または部分的に不
飽和の環を形成する場合、当業者は、上記式Ｉ−ａ−ｉおよびＩ−ｂ−ｉの化合物形成と
同様に、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂの化
合物は対応する化合物ＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩ−ｂ−ｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉ、
ＩＶ−ａ−ｉおよびＩＶ−ｂ−ｉを形成することを理解されよう。
【００８４】
いくつかの態様によれば、Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分
的に不飽和の環を形成しており、したがって式Ｉ−ａ−ｉｉまたはＩ−ｂ−ｉｉの化合物
：
【００８５】
【化９】
2019194235.tif 000088
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘおよびｍのそれ
ぞれは上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
【００８６】
Ｒ２とＲｙがその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和の環を形成する
場合、当業者は、上記式Ｉ−ａ−ｉｉおよびＩ−ｂ−ｉｉの化合物の形成と同様に、式Ｉ
Ｉ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂの化合物は対応す
る化合物ＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ
−ａ−ｉｉおよびＩＶ−ｂ−ｉｉを形成することを理解されよう。
【００８７】
上に一般的に定義したように、式ＩおよびＩＩのＲ１基は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水
素鎖であり、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプ
ロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２
−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または
−Ｃ（＝Ｎ２）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子
を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であ
り、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオ
キソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から選択さ
れ：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｌは共有結合である。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ１〜８飽和または不飽和の直鎖状または分岐状炭化
水素鎖である。特定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｌは共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ
ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ
）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−また
は−ＳＯ２ＮＨ−である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり、
Ｌは少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意
選択でかつ独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ
２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌ
は少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ
（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き
換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ
−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり
、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−
Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロ
プロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換え
られている。
【００９４】
上記で説明したように、特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状
の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有する。当業者は、そうした二重
結合が、炭化水素鎖骨格内に存在してもよく、また、それが骨格鎖の「外（ｅｘｏ）」に
あり、それによってアルキリデン基を形成していてもよいことを理解されよう。例を挙げ
ると、アルキリデン分枝鎖を有するそうしたＬ基には−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が
含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐
状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有する。Ｌ基の
例には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が含まれる。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌ
は少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（
Ｏ）−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ
３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３
）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、または
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨ−である。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌ
は少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ
（Ｏ）−で置き換えられている。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり
、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−
ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−
、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられてお
り、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ
）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形
態では、Ｌは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ
−または−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（
Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲ
ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ
２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ
ＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シ
クロプロピレン−であり、各Ｒは独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（
Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ
ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ
２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シ
クロプロピレン−である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり
、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有する。特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直
鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１も
しくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−
Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−ま
たは−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形態では
、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−
Ｏ−で置き換えられている。
【０１０１】
Ｌ基の例には、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（
Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌ
の１個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の
追加のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ
）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で独立に置き換えられている。Ｌ基の例には、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−が
含まれる。
【０１０３】
上記に一般的に定義したように、Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もし
くはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから
独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽
和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換さ
れており、各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基または
Ｃ１〜６脂肪族から独立に選択され、Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和
もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメ
チレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−
、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられて
おり；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で
置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｙは水素である。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換
されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ
２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態では、Ｙ
はオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルであ
る。いくつかの実施形態では、ＹはＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態では、Ｙは
Ｃ２〜４アルキニルである。
【０１０６】
他の実施形態では、Ｙはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで置換されたＣ１〜６ア
ルキルである。そうしたＹ基には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮおよび−Ｃ
Ｈ２ＮＯ２が含まれる。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個
のヘテロ原子を有する飽和３〜６員単環であり、Ｙは１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有
する飽和３〜４員複素環であり、前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環の例はエポキシドおよび
オキセタン環であり、各環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し
、かつ本明細書で説明する通りである。
【０１０９】
他の実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有す
る飽和５〜６員複素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上
記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環には、ピペリジンおよびピ
ロリジンが含まれ、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、
かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
【０１１０】
【化１０】
2019194235.tif 000089
であり、但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｙは飽和３〜６員炭素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基
で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の
実施形態では、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルであり、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本
明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
【０１１２】
【化１１】
2019194235.tif 000090
であり、但し、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形
態では、Ｙは、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２で任意選択で置換されたシクロプロピルであ
る。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個
のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基
で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｙは部分的に不飽和の３〜６員炭素環であり、前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペン
テニルまたはシクロヘキセニルであり、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
【０１１５】
【化１２】
2019194235.tif 000091
であり、但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個
のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ
基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定
の実施形態では、Ｙは、
【０１１７】
【化１３】
2019194235.tif 000092
から選択される。但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ｙは０〜２個の窒素を有する６員芳香環であり、前記環は１〜４
個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。特定の実施形態では、Ｙは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、各環
は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する
通りである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｙは：
【０１２０】
【化１４】
2019194235.tif 000093
から選択され、但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
【０１２１】
他の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個の
ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環は１〜３個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。いくつかの実施
形態では、Ｙは、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を
有する５員の部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で
置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうし
た環の例は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル
、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾー
ルであり、各環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本
明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
【０１２２】
【化１５】
2019194235.tif 000094
から選択される。但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。
【０１２３】
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個
のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール
環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明
細書で説明する通りである。他の態様によれば、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独
立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式の部分的に不飽和な環
またはアリールの環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした二環の例には、２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｄ］イソチアゾールが含まれ、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
【０１２４】
上記に一般的に定義したように、各Ｒｅ基は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、
ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換さ
れたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され、Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６
飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個
のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えら
れており；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選
択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置
換されたＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン
またはＣＮである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、Ｑは共有結合であり、Ｚは水素（す
なわち、Ｒｅは水素である）である。他の実施形態では、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、Ｑは、
二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの
１もしくは２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−
Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択でかつ独立に置き換
えられている。他の実施形態では、Ｑは、少なくとも１つの二重結合を有する二価のＣ２
〜６直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−
ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ
−または−ＳＯ２−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。特定の実施形態では、
Ｒｅ基のＺ部分は水素である。いくつかの実施形態では、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１２７】
特定の実施形態では、各Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３か
ら独立に選択される。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒｅは、適切な脱離基、すなわち、求核置換を施される基である
。「適切な脱離（基）」は、対象システインのチオール部分などの所望の取り込まれる化
学部分によって容易に置換される化学基である。適切な脱離基は当技術分野で周知である
。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ  
Ｍａｒｃｈ、５ｔｈ  Ｅｄ．、３５１〜３５７頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏ
ｎｓ、Ｎ．Ｙを参照されたい。そうした脱離基には、これらに限定されないが、ハロゲン
、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任
意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホ
ニルオキシ、アシルおよびジアゾニウム部分が含まれる。適切な脱離基の例には、クロロ
、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、
トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）
およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が含まれる。
【０１２９】
特定の実施形態では、−Ｌ−Ｙの以下の実施形態および組合せが適用される：
（ａ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ
（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素で
あるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６
脂肪族であるか；または、
（ｂ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており
、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）
−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか
、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族
であるか；または、
（ｃ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換
えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−
、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、
水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ
１〜６脂肪族であるか；または、
（ｄ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換
えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任
意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｅ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き
換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで
任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｆ）Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ
ＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）
−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）
ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）
−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２
ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ＲはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂
肪族であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意
選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｇ）Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ
ＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）
−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）
ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）
−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２
ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン
、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｈ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つのアルキリデニル二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えら
れており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素
であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜
６脂肪族であるか：または、
（ｉ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの三重結合を有し、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、
−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択でかつ独立に置き換えられ
ており、Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択
で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｊ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ
ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）
Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−であり；Ｙは、水素
であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜
６脂肪族であるか：または、
（ｋ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレ
ン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン
単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で独立に
置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣ
Ｎで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｌ）Ｌは共有結合であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
【０１３０】
【化１６】
2019194235.tif 000095
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
【０１３１】
【化１７】
2019194235.tif 000096
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
【０１３２】
【化１８】
2019194235.tif 000097
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
【０１３３】
【化１９】
2019194235.tif 000098
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
【０１３４】
【化２０】
2019194235.tif 000099
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）；
から選択されるか、
（ｍ）Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
【０１３５】
【化２１】
2019194235.tif 000100
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
【０１３６】
【化２２】
2019194235.tif 000101
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
【０１３７】
【化２３】
2019194235.tif 000102
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
【０１３８】
【化２４】
2019194235.tif 000103
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
【０１３９】
【化２５】
2019194235.tif 000104
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）；
から選択されるか、
（ｎ）Ｌは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
【０１４０】
【化２６】
2019194235.tif 000105
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
【０１４１】
【化２７】
2019194235.tif 000106
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
【０１４２】
【化２８】
2019194235.tif 000107
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
【０１４３】
【化２９】
2019194235.tif 000108
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
【０１４４】
【化３０】
2019194235.tif 000109
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）；
から選択されるか、
（ｏ）Ｌは、二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖
であり；Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
【０１４５】
【化３１】
2019194235.tif 000110
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
【０１４６】
【化３２】
2019194235.tif 000111
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
【０１４７】
【化３３】
2019194235.tif 000112
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
【０１４８】
【化３４】
2019194235.tif 000113
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
【０１４９】
【化３５】
2019194235.tif 000114
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）
から選択されるか、
（ｐ）Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ
ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ
）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−また
は−ＳＯ２ＮＨ−であり；Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
【０１５０】
【化３６】
2019194235.tif 000115
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
【０１５１】
【化３７】
2019194235.tif 000116
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
【０１５２】
【化３８】
2019194235.tif 000117
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
【０１５３】
【化３９】
2019194235.tif 000118
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
【０１５４】
【化４０】
2019194235.tif 000119
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）
から選択される。
【０１５５】
特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｂのＹ基は以下の表３に示したものから選択され
る。ここで、各波線は、分子の残りとの結合点を表す。
【０１５６】
【表３−１】
2019194235.tif 000120
【０１５７】
【表３−２】
2019194235.tif 000121
【０１５８】
【表３−３】
2019194235.tif 000122
【０１５９】
【表３−４】
2019194235.tif 000123
（式中、各Ｒｅは独立に、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである）
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨ（イソプロピル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡ＣＨであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される
。
【０１６０】
特定の実施形態では、Ｒ１は以下の表４に示したものから選択される。ここで、各波線
は、分子の残りとの結合点を表す。
【０１６１】
【表４−１】
2019194235.tif 000124
【０１６２】
【表４−２】
2019194235.tif 000125
【０１６３】
【表４−３】
2019194235.tif 000126
【０１６４】
【表４−４】
2019194235.tif 000127
【０１６５】
【表４−５】
2019194235.tif 000128
（式中、各Ｒｅは独立に、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである）
上に一般的に定義したように、Ｒ１は弾頭基であるか、またはＲ１とＲｘが環を形成し
ている場合、−Ｑ−Ｚは弾頭基である。特定の理論に拘泥するわけではないが、そうした
Ｒ１基すなわち弾頭基は、特定のタンパク質キナーゼの結合ドメインの重要なシステイン
残基と共有結合的に結合するのに特に適していると考えられる。結合ドメインにシステイ
ン残基を有するタンパク質キナーゼは当業者に公知であり、それらにはＥｒｂＢ１、Ｅｒ
ｂＢ２およびＥｒｂＢ４またはその変異体が含まれる。特定の実施形態では、本発明の化
合物は、本発明の化合物が以下のシステイン残基：
【０１６６】
【化４１】
2019194235.tif 000129
の１つまたは複数を標的とすることを特徴とする弾頭基を有する。
【０１６７】
したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がシステイン残基と共有
結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。特定の
実施形態では、システイン残基は、ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０
５およびＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３またはその変異体であり、提供される残基の番号付け
はＵｎｉｐｒｏｔによる（ＥｒｂＢ１についてはコードＰＯＯ５３３；ＥｒｂＢ２につい
てはコードＰＯ４６２６、ＥｒｂＢ４についてはＱ１５３０３）。親配列がシグナルペプ
チドを含むか含まないかによって、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）のＣｙｓは可変的に７７３ま
たは７９７と称されることを理解されよう。したがって、本発明によれば、ＥｒｂＢ１の
関連するシステイン残基をＣｙｓ７７３またはＣｙｓ７９７と記載することができ、これ
らの用語は互換的に用いられる。
【０１６８】
当業者は、本明細書で定義されるような様々な弾頭基がそうした共有結合に適している
ことを理解されよう。そうしたＲ１基には、これらに限定されないが、本明細書で説明さ
れ、以下の表３で示すものが含まれる。
【０１６９】
上記式Ｉ−ａおよびＩ−ｂに示したように、Ｒ１弾頭基はオルト−、メタ−またはパラ
位にあってよい。特定の実施形態では、Ｒ１弾頭基は、その分子の残り部分に対してフェ
ニル環のメタ位にある。
【０１７０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＴＥＣのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４４９である。
【０１７１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＢＴＫのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４８１である。
【０１７２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＩＴＫのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４４２である。
【０１７３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＢＭＸのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４９６である。
【０１７４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＪＡＫ３のシステイン残基と共有結合し
、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実
施形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ９０９である。
【０１７５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＴＸＫのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ３５０である。
【０１７６】
当業者は、本明細書で定義されるような様々な弾頭基がそうした共有結合に適している
ことを理解されよう。そうしたＲ１基には、これらに限定されないが、本明細書で説明さ
れ、以下の表３で示すものが含まれる。
【０１７７】
本発明の化合物の例を以下の表５に示す。
【０１７８】
【表５−１】
2019194235.tif 000130
【０１７９】
【表５−２】
2019194235.tif 000131
【０１８０】
【表５−３】
2019194235.tif 000132
【０１８１】
【表５−４】
2019194235.tif 000133
【０１８２】
【表５−５】
2019194235.tif 000134
【０１８３】
【表５−６】
2019194235.tif 000135
【０１８４】
【表５−７】
2019194235.tif 000136
【０１８５】
【表５−８】
2019194235.tif 000137
【０１８６】
【表５−９】
2019194235.tif 000138
【０１８７】
【表５−１０】
2019194235.tif 000139
【０１８８】
【表５−１１】
2019194235.tif 000140
【０１８９】
【表５−１２】
2019194235.tif 000141
【０１９０】
【表５−１３】
2019194235.tif 000142
【０１９１】
【表５−１４】
2019194235.tif 000143
【０１９２】
【表５−１５】
2019194235.tif 000144
【０１９３】
【表５−１６】
2019194235.tif 000145
【０１９４】
【表５−１７】
2019194235.tif 000146
【０１９５】
【表５−１８】
2019194235.tif 000147
【０１９６】
【表５−１９】
2019194235.tif 000148
【０１９７】
【表５−２０】
2019194235.tif 000149
【０１９８】
【表５−２１】
2019194235.tif 000150
【０１９９】
【表５−２２】
2019194235.tif 000151
【０２００】
【表５−２３】
2019194235.tif 000152
【０２０１】
【表５−２４】
2019194235.tif 000153
【０２０２】
【表５−２５】
2019194235.tif 000154
【０２０３】
【表５−２６】
2019194235.tif 000155
【０２０４】
【表５−２７】
2019194235.tif 000156
【０２０５】
【表５−２８】
2019194235.tif 000157
【０２０６】
【表５−２９】
2019194235.tif 000158
【０２０７】
【表５−３０】
2019194235.tif 000159
【０２０８】
【表５−３１】
2019194235.tif 000160
【０２０９】
【表５−３２】
2019194235.tif 000161
【０２１０】
【表５−３３】
2019194235.tif 000162
【０２１１】
【表５−３４】
2019194235.tif 000163
【０２１２】
【表５−３５】
2019194235.tif 000164
【０２１３】
【表５−３６】
2019194235.tif 000165
【０２１４】
【表５−３７】
2019194235.tif 000166
特定の実施形態では、本発明は、上記表５で示す任意の化合物または薬学的に許容され
るその塩を提供する。
【０２１５】
特定の実施形態では、本発明は：
【０２１６】
【化４２】
2019194235.tif 000167
【０２１７】
【化４３】
2019194235.tif 000168
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２１８】
本明細書で説明するように、本発明の化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３
およびＥｒｂＢ４またはその変異体の少なくとも１つの不可逆的阻害剤である。いくつか
の実施形態では、提供化合物は、ＴＥＣキナーゼ（例えば、ＢＴＫ）およびＪＡＫ３の不
可逆的阻害剤である。当業者は本発明の特定の化合物が可逆的阻害剤であることを理解さ
れよう。特定の実施形態では、そうした化合物はアッセイ比較化合物として有用である。
他の実施形態では、そうした可逆性化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、Ｅ
ｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の阻害剤として有用
であり、したがって、本明細書で説明する１つまたは複数の障害を治療するのに有用であ
る。本発明の例示的可逆性化合物は以下の構造を有する化合物または薬学的に許容される
その塩である。
【０２１９】
【化４４】
2019194235.tif 000169
４．使用、処方および投与
薬学的に許容される組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導
体および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む組成物を提供する。本発明の
組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、タンパク質キナーゼ、特に
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡ
Ｋ３またはその変異体の少なくとも１つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量であ
る。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者に
おいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／ま
たはＪＡＫ３またはその変異体の少なくとも１つを、測定可能な程度に阻害するのに有効
な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、そうした組成物を必要とする患者
に投与するために処方する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投
与するために処方する。
【０２２０】
本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは
ヒトを意味する。
【０２２１】
「薬学的に許容される担体、補助剤または媒体」という用語は、それを用いて処方され
る化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、補助剤または媒体を指す。本発明の
組成物で使用できる薬学的に許容される担体、補助剤または媒体には、これらに限定され
ないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク
質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もし
くはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解
質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリ
ウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セル
ロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマ
ー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０２２２】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与して、直接的かまたは間接的に
、本発明の化合物あるいは阻害剤として活性な代謝産物またはその残基を提供できる本発
明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０２２３】
本明細書で用いる「阻害剤として活性な代謝産物またはその残基」という用語は、代謝
産物またはその残基がＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナー
ゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の少なくとも１つの阻害剤でもあることを意
味する。
【０２２４】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または
埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という
用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内
および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内
で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸
濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い
て、当業界で公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非
経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−
ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水
、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒ま
たは懸濁化媒体として慣用的に使用される。
【０２２５】
そのために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができ
る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり
、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油（特にそのポリオキシエ
チル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カ
ルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の調
製で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことが
できる。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学
的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤また
は生物学的利用能増進剤を処方のために使用することができる。
【０２２６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、
水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができ
る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースやトウモロコシ
でんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常添加される。カプセル
の形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含ま
れる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と
混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。
【０２２７】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与
することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、
したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによっ
て調製することができる。そうした材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレン
グリコールが含まれる。
【０２２８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管
の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与す
ることもできる。適切な局所処方物は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として
容易に調製される。
【０２２９】
下部腸管のための局所使用は、直腸坐剤処方（上記参照）または適切なかん腸製剤で実
施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。
【０２３０】
局所使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中
に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で処方することができる。本発明の
化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白
色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物
、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１
つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な
ローション剤またはクリーム剤で処方することができる。適切な担体には、これらに限定
されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル
ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよ
び水が含まれる。
【０２３１】
眼での使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニ
ウムなどの保存剤を用いるか用いないで、等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤
として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の液剤として処方することが
できる。あるいは、眼での使用のために、薬学的に許容される組成物を、ペトロラタムな
どの軟膏剤で処方することができる。
【０２３２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することも
できる。そうした組成物は、製剤処方技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジル
アルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロ
カーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液
剤として調製することができる。
【０２３３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方することが最も好ましい。
【０２３４】
担体材料と混合して単一剤形の組成物を得ることができる本発明の化合物の量は、治療
を受ける宿主、具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、提供される組
成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成
物を受け入れる患者に投与されるように処方すべきである。
【０２３５】
特定の任意の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合
物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ
、ならびに担当医の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依
存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な
化合物にも依存する。
【０２３６】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、１つまたは複数の酵素のタンパク質
キナーゼ活性を阻害するのに有用である。
【０２３７】
薬物耐性は、標的療法についての重要な課題として浮かび上がってきている。例えば、
薬物耐性は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＩｒｅｓｓａ（登録商標）ならびに開発
中のいくつかの他のキナーゼ阻害剤について報告されている。さらに、薬物耐性はｃＫｉ
ｔおよびＰＤＧＦＲ受容体についても報告されている。不可逆的阻害剤は、薬物耐性形態
のタンパク質キナーゼに対して有効であると報告されている（Ｋｗａｋ、Ｅ．Ｌ．、Ｒ．
Ｓｏｒｄｅｌｌａら（２００５年）。「ＥＧＦ受容体の不可逆的阻害剤はゲフィチニブに
対する獲得耐性を回避することができる」。ＰＮＡＳ１０２巻（２１号）：７６６５〜７
６７０頁）。特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物は、薬物耐性形態の
タンパク質キナーゼの有効な阻害剤であると考えられる。
【０２３８】
本明細書で用いる「臨床薬物耐性」という用語は、薬物標的における変異の結果として
の薬物療法に対する薬物標的の感受性の損失を指す。
【０２３９】
本明細書で用いる「耐性」という用語は、標的タンパク質をコード化する野生型核酸配
列および／または標的のタンパク質配列の変化であって、阻害剤の標的タンパク質に対す
る阻害効果を低減させるかまたは終わらせる変化を指す。
【０２４０】
本明細書で説明する化合物および組成物によって阻害され、それに対して本明細書で説
明する方法が有用であるキナーゼの例には、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、Ｅｒ
ｂＢ４、ＴＥＣキナーゼ（ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＭＸおよびＲＬＫを含む）、およ
び／またはＪＡＫ３またはその変異体が含まれる。
【０２４１】
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪ
ＡＫ３またはその変異体の阻害剤として本発明において使用される化合物の活性は、イン
ビトロ、インビボまたは細胞系でアッセイすることができる。インビトロでのアッセイは
、活性化ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／ま
たはＪＡＫ３またはその変異体のリン酸化活性および／または続く機能的結果かまたはＡ
ＴＰａｓｅ活性の阻害を判定するアッセイを含む。インビトロでの代替のアッセイは、阻
害剤がＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／また
はＪＡＫ３と結合する能力を定量化するものである。阻害剤結合は、結合する前に阻害剤
を放射性同位体でラベル付けし、阻害剤／ＥｒｂＢ１、阻害剤／ＥｒｂＢ２、阻害剤／Ｅ
ｒｂＢ３、阻害剤／ＥｒｂＢ４、阻害剤／ＴＥＣキナーゼ（すなわち、ＴＥＣ、ＢＴＫ、
ＩＴＫ、ＲＬＫおよびＢＭＸ）または阻害剤／ＪＡＫ３複合体を単離し、結合した放射性
標識の量を判定することによって測定することができる。あるいは、阻害剤の結合は、新
規な阻害剤を、公知の放射性リガンドと結合したＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、
ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３でインキュベートする競合実験を実
施して判定することができる。ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥ
Ｃキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の阻害剤として本発明で使用する化
合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例で示す。
【０２４２】
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰからタンパク性基質上に位置する
チロシン残基へのリン酸基の移動の触媒作用をする酵素の部類である。受容体チロシンキ
ナーゼは、リン酸化イベントを介して二次伝達エフェクターを活性化することによって、
細胞の外側から内側へシグナルを伝達するように作用する。様々な細胞過程は、増殖、炭
水化物利用、タンパク質合成、血管形成、細胞成長、および細胞生存を含むこれらのシグ
ナルによって促進される。
【０２４３】
（ａ）ＥｒｂＢファミリー
受容体チロシンキナーゼの主要ファミリーであるＥｒｂＢ受容体は、チロシンキナーゼ
活性を有する細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを
含む。ＥｒｂＢファミリーは、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲとして一般に公知である）、Ｅｒｂ
Ｂ２（ＨＥＲ２またはｎｅｕとして一般に公知である）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３として一
般に公知である）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４として一般に公知である）を含む。種々の
受容体ファミリーメンバーについて、１０個を超えるリガンド（ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＡＲ
、ＢＴＣ、ＥＰＲ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＮＲＧ−１、ＮＲＧ−２、ＮＲＧ−３、ＮＲＧ−４を
含む）が特定されている。リガンド結合すると、細胞外ドメインは構造変化を受け、Ｅｒ
ｂＢファミリーの他のメンバーとのホモ二量体またはヘテロ二量体が形成される。二量化
は、アダプタータンパク質および下流エフェクターのためのドッキング部位として働く細
胞内ドメインにおける特定の残基のチロシンリン酸化を誘発する。いくつかの関連では、
ホスファチジル−イノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびマイトジェン活性化タン
パク質キナーゼ経路の活性化が起こり、細胞の増殖および生存をもたらす（Ｌｉｎ、Ｎ．
Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ６巻：２０４〜２１０
頁、２００４年）。
【０２４４】
ファミリーメンバー間の相互作用は、既知のリガンドをもたないＥｒｂＢ２およびキナ
ーゼデッドであるＥｒｂＢ３の欠如によって必要となる。ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ３およびＥ
ｒｂＢ４はリガンドと結合してＥｒｂＢ受容体のホモ二量化またはヘテロ二量化を誘発し
、他方、ＥｒｂＢ２は好ましい二量化パートナーとして機能する。二量体の同一性が、ど
の下流経路を活性化するかを決定するため、対組合せの組成物はシグナル多様化に重要で
ある。ＥｒｂＢシグナル伝達経路における代表的な下流遺伝子産物には、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ
２、ＳＯＳ１、Ｒａｓ、Ｒａｆ１、Ｍｅｋ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲα、Ａｋｔ、ｍＴ
ＯＲ、ＦＫＨＲ、ｐ２７、サイクリンＤ１、ＦａｓＬ、ＧＳＫ−３、ＢａｄおよびＳＴＡ
Ｔ３が含まれる。
【０２４５】
すべての充実性腫瘍の６０％超は、これらのタンパク質またはそのリガンドの少なくと
も１つを過剰発現するので、ヒト癌において、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢファミリーの他の
メンバーが関与するという強力な先例がある。切断された細胞外ドメインを有する構成的
に活性な発癌性ＥＧＦＲｖＩＩＩ、変異体は、最大で乳癌の７８％において存在すると報
告されており、また、グリア芽腫においても見出されている。ＥＧＦＲの過剰発現は胸部
、肺頭頸部、膀胱の腫瘍において見られるが、ＥｒｂＢ２発現はしばしば上皮由来のヒト
腫瘍において増進される。チロシンキナーゼドメインにおける活性化変異が、非小細胞肺
癌を有する患者において特定されている（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、Ｂ
ｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ６巻：２０４〜２１０頁、２００４年）。ＥｒｂＢ１
および／またはＥｒｂＢ２の増幅は、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌および膵臓癌に
も関与している（Ｃｏｏｐｅｒ、Ｇ．Ｃ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ．第２版、Ｓｕｄｂｕｒｙ
：Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｌｅｔｔ、１９９５年；Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｒｅｓ６６巻：１０２５〜３２頁、２００６年）。ＥｒｂＢ２の過剰発現は、強力な
形質転換活性を有するが、これは多分他のＥｒｂＢ受容体と協働するその能力のためであ
る（Ｓｈｅｒｍａｎ、Ｌ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８巻：６６９２〜９９頁、１９９９年
）。実際、ＥＧＦＲとＥｒｂＢ２の両方を過剰発現するいくつかのヒト癌は、受容体だけ
を過剰発現する癌より予後がより不良なものとなる。
【０２４６】
ＥｒｂＢシグナル伝達ネットワークはしばしば乳癌の発症における重要な要素である。
ＥｒｂＢ２の増幅は、比較的速い腫瘍成長、内臓部への転移拡散および薬物耐性を特徴と
する悪性腫瘍表現型と関係がある。ＥｒｂＢ２は、腋窩リンパ節転移陰性（「ＡＮＮ」）
の乳癌症例の２０％において増幅されることが分かっており、この増幅は、ＡＮＮ乳癌の
再発のリスクのための独立した予後因子として特定されている（Ａｎｄｒｕｌｉｓ、Ｉ．
Ｌ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １６巻：１３４０〜９頁、１９９８年）。
【０２４７】
ＥｒｂＢ２を対象としたモノクローナル抗体であるトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉ
ｎ）を用いた、ＥｒｂＢシグナル伝達の標的化による遮断は、ＥｒｂＢ２陽性の進行乳癌
を有する女性の生存率を向上させることが示されている。ＥｒｂＢ受容体に対する他のモ
ノクローナル抗体には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔ
ｉｂｉｘ）が含まれる。
【０２４８】
いくつかの小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）はＥｒｂＢファミリーメンバーに
対して選択的に作用することが分かっている。注目すべき例にはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓ
ｓａ）とエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）が含まれ、どちらもＥＧＦＲを標的とする。こ
れらの小分子は、受容体のキナーゼドメインへの結合についてＡＴＰと競合する。モノク
ローナル抗体と比べると、ＴＫＩは、それらが経口で生物学的に利用可能であり、良好な
耐容性を示し、切断された形態のＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲ受容体（例えば、ＥＧＦＲ  
ｖＩＩＩ）に対してインビトロで活性であるようであるという点でいくつかの利点を有し
ている。さらに、小分子ＴＫＩの小さなサイズによって、中枢神経系などの避難場所（ｓ
ａｎｃｔｕａｒｙ  ｓｉｔｅ）への浸透が可能になる。最後に、ＥｒｂＢ受容体のキナー
ゼドメイン間の相同性によって、ＥｒｂＢファミリーの２つ以上のメンバーを同時に標的
とするＴＫＩの開発が可能になり、その利点を本明細書で説明する。
【０２４９】
ある種の悪性腫瘍は個々の受容体の過剰発現と関連しているが、効果的なシグナル伝達
は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーの共発現に依存する。シグナル伝達および悪性形
質転換におけるＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーのこの協働は、癌の治療において個々
の受容体を標的とする薬剤が首尾よくいくのを制限する可能性があり；単一ＥｒｂＢ受容
体を標的とする薬剤への耐性の可能性のある機序は、受容体ファミリーの他のメンバーの
上方調節である（Ｂｒｉｔｔｅｎ、Ｃ．Ｄ．、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ３巻：１
３３５〜４２頁、２００４年）。
【０２５０】
２つ以上のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤はｐａｎ−ＥｒｂＢ制御因子と称される。
ＥＲＲＰは、大部分の良性の膵管上皮および島細胞において発現されるｐａｎ−ＥｒｂＢ
の負の制御因子である。腫瘍は、ＥＲＲＰ発現において進行的に消失を受けることが分か
っている。ＥｒｂｉｔｕｘおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎが、限られた患者ベース（ＥＧＦＲ
またはＥｒｂＢ２の高度の発現を有する腫瘍）でうまくいくことは、複数のＥｒｂＢファ
ミリーメンバーの共発現に一部起因する可能性がある。
【０２５１】
インビトロモデルとインビボモデルの両方において、二元的なＥｒｂＢアプローチを用
いるストラテジーは、単一のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤より大きな抗腫瘍活性を有
するようである。したがって、ＥｒｂＢファミリーの複数のメンバーを標的とする薬剤は
、より広範な患者集団に治療的有用性を提供しそうである（Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｃａｎ
ｃｅｒ  Ｒｅｓ６６巻：１０２５〜３２頁、２００６年）。特定の実施形態では、Ｅｒｂ
Ｂ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の１つまたは複数を阻害する化合物を提
供する。いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ
４またはその変異体の２つ以上を阻害する化合物を提供する。したがってそれらはｐａｎ
−ＥｒｂＢ阻害剤である。
【０２５２】
明らかに、癌治療において２つ以上のＥｒｂＢ（すなわち、ｐａｎ−ＥｒｂＢ）受容体
の同時阻害を支持する証拠が増えてきている。可能性のある小分子を用いたｐａｎ−Ｅｒ
ｂＢアプローチは、個々のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤の組合せを使用するか、複数
のＥｒｂＢ受容体を標的とする単一の薬剤を使用するか、または、ＥｒｂＢ受容体相互作
用（例えば、二量化）を妨害する薬剤を使用するアプローチを含む。他のストラテジーは
、抗体と併用して小分子を用いる治療法または化学予防療法を含む（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；
Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ６巻：２０４〜２１０頁、
２００４年）。
【０２５３】
小分子ｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害の例は、細胞内キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位と共有
結合的に結合する不可逆性ｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害剤、ＣＩ−１０３３である。別の不可逆
性ｐａｎ−ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤はＨＫＩ−２７２であり、これは、培
養液中および異種移植片においてＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）およびＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ
−２）を発現する腫瘍細胞の成長を阻害し、ＨＥＲ−２陽性乳癌において抗腫瘍活性を有
する（Ａｎｄｒｕｌｉｓ、Ｉ．Ｌ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １６巻：１３４０〜
９頁、１９９８年）。不可逆的阻害剤は、可逆的阻害と比較して優れた抗腫瘍活性をもつ
ことが実証されている。
【０２５４】
神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）は、２５００〜３５００人に１人罹る優性遺伝性のヒトの
疾患である。骨、皮膚、虹彩を含むいくつかの臓器系が冒され、学習障害や神経膠腫に見
られるように中枢神経系が冒される。ＮＦ１の特徴は末梢神経系の良性腫瘍（神経繊維腫
）の進行であり、これは患者間でその数とサイズの両方が大きく変化する。神経繊維腫は
、シュワン細胞、神経細胞、線維芽細胞および他の細胞を含む異質腫瘍であり、シュワン
細胞は主要な（６０〜８０％）細胞型である。
【０２５５】
ＥＧＦＲの異常発現は、ＮＦ１およびＮＦ１動物モデルにおける腫瘍成長と関係してお
り、これは発症における役割を示唆し、新規な潜在的治療標的を示している。ＥＧＦＲ発
現は、ＥＧＦが細胞の成長を推進する主因ではない条件下で、ＮＦ１患者から得られる腫
瘍細胞系の成長に影響を及ぼす。これらのデータは、ＥＧＦＲがＮＦ１腫瘍形成およびシ
ュワン細胞形質転換において重要な役割を果たすことができることを示唆している（Ｄｅ
Ｃｌｕｅ、Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ１０５巻：１２３３〜４１頁、２０
００年）。
【０２５６】
ＮＦ１を有する患者は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）として公知である侵襲性の
シュワン細胞新生物を発現する。シュワン細胞は、末梢神経系における主要な支持細胞集
団である。これらの新生物内の腫瘍性シュワン細胞は、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ媒介Ｎ
ＲＧ−１応答（ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）を可変的に発現する。ニューレグ
リン−１（ＮＲＧ−１）タンパク質は成長している神経系における多くの細胞型の分化、
生存および／または増殖を促進し、ミエリン形成シュワン細胞におけるＮＲＧ−１の過剰
発現は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）の生成を誘発する（Ｆａｌｌｏｎ、Ｋ．Ｂ．
ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ  ６６巻：２７３〜８４頁、２００４年）。
【０２５７】
シュワン細胞成長の調節解除は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）患者における良性神経繊
維腫とＭＰＮＳＴの両方の進行を促進する主な欠陥である。ＭＰＮＳＴおよび形質転換マ
ウスシュワン細胞のインビトロでの成長は、高度にＥＧＦ依存性であり、ＥＧＦが主要成
長因子である条件下でＥＧＦＲ阻害剤によって遮断することができる。いくつかのヒトＭ
ＰＮＳＴ細胞系は、構成的ＥｒｂＢリン酸化を示すことが分かっている。ＥｒｂＢ阻害剤
を用いた治療は、ＥｒｂＢリン酸化を終わらせこれらの系におけるＤＮＡ合成を低下させ
るが、ＭＰＮＳＴのための有効な化学療法レジメンは見つからないままである（Ｓｔｏｎ
ｅｃｙｐｈｅｒ、Ｍ．Ｓ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２４巻：５５８９〜５６０５頁、２００
５年）。
【０２５８】
シュワン腫は、シュワン様細胞のほとんど全体を含む末梢神経腫瘍であり、一般に、神
経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）腫瘍抑制遺伝子において変異を有する。ＮＦ２患者の９０％
が両側性前庭シュワン腫および／または脊髄シュワン腫を発現する。拡大するシュワン腫
は隣接臓器を圧迫し、難聴や他の神経学的問題をもたらす恐れがある。これらの腫瘍の外
科切除は困難であり、しばしば高い患者死亡率をもたらす。
【０２５９】
正常ヒトシュワン細胞とシュワン腫細胞はどちらもニューレグリン受容体（すなわち、
ＥｒｂＢ受容体）を発現し、ニューレグリンに応答してシュワン腫細胞が増殖する。異常
なニューレグリン産生または応答は、異常なシュワン腫細胞増殖に影響を及ぼす可能性が
ある（Ｐｅｌｔｏｎ、Ｐ．Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１７巻：２１９５〜２２０９頁、１
９９８年）。
【０２６０】
ＮＦ２腫瘍抑制因子、マーリンは、チロシンキナーゼ活性の制御に関与する細胞膜／細
胞骨格関連タンパク質である。マーリン変異とＥＧＦＲ経路変異の間の遺伝的相互作用が
、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）で報告されている（ＬａＪｅｕｎｅｓｓｅ
、Ｄ．Ｒ．ら、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１５８巻：６６７〜７９頁、２００１年）。他の証拠は
、マーリンは、そこからはシグナル伝達することも内部移行することもできない細胞膜コ
ンパートメントへＥＧＦＲが入れないようにすることによって、細胞と細胞の接触により
ＥＧＦＲ内部移行およびシグナル伝達を阻害できることを示唆している（ＭｃＣｌａｔｃ
ｈｅｙ、Ａ．Ｉ．ら、Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１９巻：２２６５〜
７７頁、２００５年；Ｃｕｒｔｏ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７７巻：８
９３〜９０３頁、２００７年）。
【０２６１】
本明細書で用いる「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」およ
び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で説明するような疾患また
は障害あるいは１つまたは複数のその症状の発症を逆転、緩和、遅延させるか、あるいは
その進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、治療を、１つまたは複数の症
状が発現した後に施すことができる。他の実施形態では、治療を症状がまだ無いうちに施
すことができる。例えば、治療を症状の発症前にその病気にかかりやすい個体に（例えば
、病歴に照らして、かつ／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）施すこと
ができる。例えばその再発を防止するまたは遅延させるために、症状が解消した後も治療
を続行することができる。
【０２６２】
提供化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の１つまたは複
数の阻害剤であり、したがって、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４
の１つまたは複数（ｏｎｅ  ｏｆ  ｍｏｒｅ）の活性に関連する１つまたは複数の障害を
治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、それを必要とす
る患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む
、ＥｒｂＢ１媒介、ＥｒｂＢ２媒介、ＥｒｂＢ３媒介および／またはＥｒｂＢ４媒介の障
害を治療するための方法を提供する。
【０２６３】
本明細書で用いる「ＥｒｂＢ１媒介」、「ＥｒｂＢ２媒介」、「ＥｒｂＢ３媒介」およ
び／または「ＥｒｂＢ４媒介」の障害または状態という用語は、その中でＥｒｂＢ１、Ｅ
ｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／またはＥｒｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数が役
割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、
本発明の他の実施形態は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／またはＥｒｂＢ
４またはその変異体の１つまたは複数が役割を果たすことが公知である１つまたは複数の
疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させることに関する。具体的には、本発明は、
増殖性障害から選択される疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって
、それを必要とする患者に本発明による化合物または組成物を投与するステップを含む方
法に関する。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌から選択される１つまたは複数の疾患を治療す
るかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、その癌は
充実性腫瘍に関連するものである。特定の実施形態では、その癌は乳癌、グリア芽腫、肺
癌、頭頸部の癌、結腸直腸癌、膀胱癌または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態で
は、本発明は、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌選択される１つまたは複
数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２６５】
特定の実施形態では、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（
ＮＦ２）シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫を治療するかま
たはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２６６】
（ｂ）ＴＥＣファミリー
本明細書で「ＴＥＣキナーゼ」と称する非受容体チロシンキナーゼのＴＥＣファミリー
は、ＴＣＲ、ＢＣＲおよびＦｃ受容体などの抗原受容体によるシグナル伝達において中心
的役割を果たす（Ｍｉｌｌｅｒ  Ａらの総説、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１４巻；３３１〜３４０頁（２００２年）。ＴＥＣキナーゼはＴ細
胞活性化のために必須である。ファミリーの３つのメンバー、Ｉｔｋ、Ｒｌｋおよび    
は、Ｔ細胞における抗原受容体関与の下流で活性化され、シグナルを、ＰＬＣ−γを含
む下流エフェクターへ伝達する。マウスにおいてＩｔｋとＲｌｋを一緒に欠失させると、
細胞内寄生生物（トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ））に対す
る増殖、サイトカイン産生および免疫応答を含むＴＣＲ応答の著しい阻害がもたらされる
（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻；６３８〜６４１頁（１９９９年））
。ＴＣＲの関与に続く細胞内シグナル伝達は、ＩＴＫ／ＲＬＫ欠損Ｔ細胞においてもたら
され；イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員およびＭＡＰキナーゼ活性化がすべて
低下する。ＴｅｃキナーゼはＢ細胞の成長および活性化にも必須である。
【０２６７】
ＴＥＣキナーゼは５つのファミリーメンバーを含み、これらは主に造血細胞において発
現される。すなわち、それらのメンバーは、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ（ＴＳＫおよびＥＭ
Ｔとしても公知である）、ＲＬＫ（ＴＸＫとしても公知である）およびＢＭＸ（ＥＴＫと
しても公知である）である。他の関連ＴＥＣキナーゼは、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌ
ａｎｏｇａｓｔｅｒ、ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ  ｒｅｒｉｏ）、ガンギエイ（ｓｋ
ａｔｅ）（Ｒａｊａ  ｅｇｌａｎｔｅｒｉａ）およびムラサキウニ（ｓｅａ  ｕｒｃｈｉ
ｎ）（Ａｎｔｈｏｃｉｄａｒｉｓ  ｃｒａｓｓｉｓｐｉｎａ）において見出されている。
【０２６８】
提供化合物は、１つまたは複数のＴＥＣキナーゼの阻害剤であり、したがって、１つま
たは複数のＴＥＣキナーゼの活性に関連する１つまたは複数の障害を治療するのに有用で
ある。したがって、特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化
合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含むＴＥＣ媒介障害を治
療する方法を提供する。
【０２６９】
本明細書で用いる「ＴＥＣ媒介状態」という用語は、ＴＥＣキナーゼが役割を果たすこ
とが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。そうした状態には、本明細
書およびＭｅｌｃｈｅｒ、Ｍら、「Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＴＥＣ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｋ
ｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」、Ａｎｔｉ−Ｉ
ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＆  Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻、１号、６１〜６９頁（２００７年２月）に記
載されているものが含まれる。したがって、本発明の他の実施形態は、ＴＥＣキナーゼが
役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽
減させることに関する。具体的には、本発明は、自己免疫性、炎症性、増殖性および過剰
増殖性疾患ならびに移植臓器または組織の拒絶反応を含む後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）（ＨＩＶとしても公知である）を含む免疫学的に媒介される疾患から選択される疾患
または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする
患者に本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、気管支、アレルギー性
、内因性、外因性および塵埃ぜんそく、特に慢性または難治性ぜんそく（例えば、遅発型
ぜんそく気道過敏反応性）などのぜんそくならびに気管支炎を含む可逆性の閉塞性気道疾
患を含む気道の疾患を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を
治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本
発明は、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎ならびに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性
鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性
鼻炎ならびに腺病性鼻炎（ｓｃｒｏｆｏｕｌｏｕｓ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）を含む膜性鼻炎
、神経性鼻炎（花粉症）および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎、サルコイドーシス
、農夫肺および関連疾患、肺線維症ならびに特発性間質性肺炎を含む鼻粘膜（ｎａｓａｌ
ｍｕｃｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）の炎症を特徴とする状態を含むＴＥＣキナーゼに関係
する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を
提供する。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、関節リウマチ、血清反
応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェッ
ト病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨肉腫および骨への転移を含
む、骨および関節の疾患を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状
態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、乾癬、全身性硬化症、
アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃａｌ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、接触皮膚炎および他の
湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｔｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、扁
平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、
皮膚好酸球増多症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａｓ）、ブドウ膜炎、
円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ，ａｒｅａｔａ）および春季カタルを含む、皮膚の疾患お
よび障害を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するか
またはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、セリアック病、直腸炎
、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管から離れて影
響を及ぼす食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹を含む胃腸管の疾患およ
び障害を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかま
たはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、多発性硬化症、アテロ
ーム性動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼
瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎（ｅ
ｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ｆａｓｃｉｔｉｓ）、高ＩｇＥ症候群、癩腫癩、セザリー症候
群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術に続く再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、
リンパ腫および前立腺癌）ならびにアテローム性動脈硬化症を含む他の組織の疾患および
障害および全身性疾患を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態
を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、例えば、腎臓、心臓、
肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植に続く急性および慢性の同種移植の拒絶反応；な
らびに慢性移植片対宿主拒絶反応を含む同種移植の拒絶反応を含むＴＥＣキナーゼに関係
する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を
提供する。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、上記したようなＴＥＣキナーゼに関係する疾患ま
たは状態の１つまたは複数を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、そ
れを必要とする患者に本発明による化合物または組成物を投与することを含む方法に関す
る。
【０２７７】
（ｃ）ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）
ＴＥＣキナーゼのメンバーであるブルトンチロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）は、Ｔリン
パ球およびナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞型において発現する主要シグナ
ル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流細胞内応答に
連結するＢ細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。
【０２７８】
ＢＴＫは、Ｂ細胞の成長、活性化、シグナル伝達および生存の主要制御因子である（Ｋ
ｕｒｏｓａｋｉ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ、２０００年、２７６〜２８１頁；Ｓｃｈａｅ
ｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２０００年、２８
２〜２８８頁）。さらに、ＢＴＫは、いくつかの他の造血細胞シグナル経路、例えばマク
ロファージにおけるトール様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体媒介ＴＮＦ−α
産生、マスト細胞におけるＩｇＥ受容体（Ｆｃ＿イプシロン＿ＲＩ）シグナル伝達、Ｂ系
統（Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ）リンパ球様細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグ
ナル伝達の阻害ならびにコラーゲン刺激血小板凝集において役割を果たす。例えば、Ｃ．
Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓら（２００３年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８巻：２６２５８〜２６２６４頁；Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ
ら（２００３年）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ１９７巻：１６０３〜１６１１頁；Ｉｗａｋｉら（２００５年）、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０巻（４８号）：４０２
６１〜４０２７０頁；Ｖａｓｓｉｌｅｖら（１９９９年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４巻（３号）：１６４６〜１６５６頁およ
びＱｕｅｋら（１９９８年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ８巻（２０号）：１１３
７〜１１４０頁を参照されたい。
【０２７９】
ＢＴＫに変異のある患者は、Ｂ細胞成長における重大な障害を有しており、結果として
成熟Ｂリンパ球および形質細胞のほぼ完全な欠如、著しく低いＩｇレベルおよびリコール
抗原に対する体液性応答の著しい阻害がもたらされる（Ｖｉｈｉｎｅｎら、Ｆｒｏｎｔｉ
ｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５巻：ｄ９１７〜９２８頁に概説されている）。ま
た、ＢＴＫを欠いたマウスは、末梢Ｂ細胞数が少なく、ＩｇＭおよびＩｇＧ３の血中濃度
も著しく低い。マウスにおけるＢＴＫ欠失は、抗ＩｇＭによって誘発されるＢ細胞増殖に
著しい影響を及ぼし、胸腺非依存性ＩＩ型抗原に対する免疫応答を阻害する（Ｅｌｌｍｅ
ｉｅｒら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ１９２巻：１６１１〜１６２３頁（２０００年））。ＢＴ
Ｋはまた、高親和性ＩｇＥ受容体（Ｆｃ＿イプシロン＿ＲＩ）によってマスト細胞活性化
において非常に重要な役割も果たす。ＢＴＫ欠失マウスのマスト細胞は、低い脱顆粒およ
びＦｃ＿イプシロン＿ＲＩ架橋結合に続く少ない炎症促進性サイトカイン産生を示す（Ｋ
ａｗａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ６５巻
：２８６〜２９０頁）。
【０２８０】
提供化合物はＢＴＫの阻害剤であり、したがってＢＴＫの活性に関係する１つまたは複
数の疾患を治療するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、
それを必要とする患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与する
ステップを含むＢＴＫ媒介障害を治療する方法を提供する。
【０２８１】
本明細書で用いる「ＢＴＫ媒介」障害または状態という用語は、ＢＴＫまたはその変異
体が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したが
って、本発明の他の実施形態は、ＢＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが公知であ
る１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させることに関する。具体
的には、本発明は、増殖性障害または自己免疫性障害から選択される疾患もしくは状態を
治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明
による化合物もしくは組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状
態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では
、その疾患または状態は、自己免疫性疾患、例えば炎症性大腸炎、関節炎、狼瘡、関節リ
ウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症
、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、
ギランバレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌスミオクローヌ
ス症候群、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｏｓｉｓ）、抗リン脂
質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候
群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候
群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、
全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、
神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。いくつかの実施形態では、その疾患ま
たは状態は、過剰増殖性疾患または移植臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知である）を含む免疫学的に媒介される疾患であ
る。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状
態であって、これらに限定されないが、移植片対宿主拒絶反応、移植、輸血、アナフィラ
キシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動
物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリカリックス（ｃａｌｙｘ）へのアレルギー）、Ｉ型過
感受性、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む、異種免
疫性状態または疾患から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減
させる方法を提供する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状
態であって、炎症性疾患、例えば、ぜんそく、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、
滑液包炎、子宮頸炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚
筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合
組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋
炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、
胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎
、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう腺炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎または外陰炎から選
択される疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌から選択されるＢＴＫに関係する１つまたは複
数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。一実施
形態では、その癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞
性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、
Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ヴァルデンストレームマクログ
ロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫としても公知であ
る）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫
、節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白
血病またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、その癌は乳癌、前立腺
癌またはマスト細胞の癌（例えば、肥満細胞腫、マスト細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身
性肥満細胞症）である。一実施形態では、その癌は骨肉腫である。他の実施形態では、そ
の癌は原発性由来のものおよび骨へ転移したものである。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、関節リウマチ、血清反
応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェッ
ト病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨肉腫および骨への転移を含
む、骨および関節の疾患を含むＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患または状態を治療
するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害、例えば心筋梗塞、狭心症、血管
形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠
動脈バイパス後の再狭窄、脳梗塞、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症または深
部静脈血栓症から選択されるＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療す
るかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、感染性および非感染性炎症性イベントならびに自
己免疫性および他の炎症性疾患を含むＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態
を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。これらの自己免疫性および
炎症性の疾患、障害および症候群には、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎（ｓｋｉｎ
ｓｕｎｂｕｒｎ）、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、
肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔ
ｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰
瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、ぜんそく
、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫
性多腺性症候群としても公知である）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚
筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血および血小板減少状態、グッドパ
スチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマ
ー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾
癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデン
ストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変
形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット
病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症反応（急性呼吸窮迫症候
群および虚血／再かん流傷害など）およびグレーブス病が含まれる。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ
球性白血病、急性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキ
ンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、骨への転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クロ
ーン病、狼瘡ならびに腎移植から選択されるＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患およ
び状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０２９０】
（ｄ）ＩＴＫ
インターロイキン−２誘発性Ｔ細胞キナーゼ（「ＩＴＫ」）は、Ｔ細胞、マスト細胞お
よびナチュラルキラー細胞において発現する。それは、Ｔ細胞においてはＴ細胞受容体（
ＴＣＲ）の刺激によって活性化され、マスト細胞においては高親和性ＩｇＥ受容体の活性
化によって活性化される。Ｔ細胞における受容体刺激に続いて、Ｓｒｃチロシンキナーゼ
ファミリーメンバーであるＬｃｋは、ＩＴＫのキナーゼドメイン活性化ループ中のＹ５１
１をリン酸化する（Ｓ．Ｄ．Ｈｅｙｅｃｋら、１９９７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２
７２巻、２５４０１〜２５４０８頁）。Ｚａｐ−７０と共に活性化ＩＴＫは、ＰＬＣ−γ
のリン酸化および活性化に必要である（Ｓ．Ｃ．Ｂｕｎｎｅｌｌら、２０００年、Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５巻、２２１９〜２２３０頁）。ＰＬＣ−γは、イノシトール
１，４，５−三リン酸およびジアシルグリセロールの生成の触媒作用をし、カルシウム動
員およびＰＫＣ活性化をそれぞれもたらす。これらのイベントは多くの下流経路を活性化
し、最終的に脱顆粒（マスト細胞）およびサイトカイン遺伝子発現（Ｔ細胞）をもたらす
（Ｙ．Ｋａｗａｋａｍｉら、１９９９年、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．、６５巻
、２８６〜２９０頁）。
【０２９１】
Ｔ細胞活性化におけるＩＴＫの役割が、ＩＴＫノックアウトマウスにおいて確認されて
いる。ＩＴＫノックアウトマウスからのＣＤ４＋Ｔ細胞は、混合リンパ球反応において、
またはＣｏｎ  Ａもしくは抗ＣＤ３刺激によって、増殖反応が低下する（Ｘ．Ｃ．Ｌｉａ
ｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒ．Ｌｉｔｔｍａｎ、１９９５年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３巻、７５７〜
７６９頁）。また、ＩＴＫノックアウトマウスからのＴ細胞はＴＣＲ刺激によってＩＬ−
２はほとんど産生されず、これらの細胞の増殖を低下させた。別の研究では、ＩＴＫ欠失
ＣＤ４＋Ｔ細胞は、誘導条件下で予備刺激した後でも、ＴＣＲの刺激によってＩＬ−４、
ＩＬ−５およびＩＬ−１３を含むサイトカインを低いレベルで産生した（Ｄ．Ｊ．Ｆｏｗ
ｅｌｌ、１９９９年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１１巻、３９９〜４０９頁）。
【０２９２】
ＰＬＣ−γ活性化およびカルシウム動員におけるＩＴＫの役割がこれらのノックアウト
マウスのＴ細胞においても確認されている。このマウスはＩＰ３産出が著しく損なわれて
おり、ＴＣＲ刺激による細胞外カルシウム流入は認められなかった（Ｋ．Ｌｉｕら、１９
９８年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７巻、１７２１〜１７２７頁）。そうした研究は、Ｔ
細胞およびマスト細胞の活性化におけるＩＴＫについての重要な役割を支持している。し
たがって、ＩＴＫの阻害剤は、これらの細胞の不適切な活性化によって媒介される疾患に
おいて治療上有用である。
【０２９３】
Ｔ細胞が、免疫応答を制御するのに重要な役割を果たすという考え方は十分定着してい
る（Ｐｏｗｒｉｅ  ａｎｄ  Ｃｏｆｆｍａｎ、１９９３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏ
ｄａｙ、１４巻、２７０〜２７４頁）。実際、Ｔ細胞の活性化はしばしば免疫不全におけ
る開始イベントである。ＴＣＲの活性化に続いて、Ｔ細胞活性化に必要なカルシウムの流
入が起こる。活性化すると、Ｔ細胞はＩＬ−２、４、５、９、１０および１３を含むサイ
トカインを産生し、Ｔ細胞増殖、分化およびエフェクター機能をもたらす。ＩＬ−２の阻
害剤を用いた臨床研究は、Ｔ細胞活性化および増殖への妨害が、インビボで効果的に免疫
応答を抑制することを示している（Ｗａｌｄｍａｎｎ、１９９３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ  Ｔｏｄａｙ、１４巻、２６４〜２７０頁）。したがって、Ｔリンパ球活性化および続
くサイトカイン産生を阻害する薬剤は、そうした免疫抑制を必要とする患者の免疫応答を
選択的に抑制するのに治療上有用である。
【０２９４】
マスト細胞は、炎症促進性メディエータおよびサイトカインを放出することによって、
ぜんそくおよびアレルギー性疾患において極めて重要な役割を果たす。ＩｇＥのための高
親和性受容体であるＦｃ．イプシロン．ＲＩの抗原媒介凝集は、マスト細胞の活性化をも
たらす（Ｄ．Ｂ．Ｃｏｒｒｙら、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ、４０２巻、Ｂ１８〜２３頁
）。これは、一連のシグナル伝達イベントを引き起こし、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロ
イコトリエンおよびサイトカインを含むメディエータの放出をもたらす（Ｊ．Ｒ．Ｇｏｒ
ｄｏｎら、１９９０年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、１１巻、４５８〜４６４頁
）。これらのメディエータは、血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症
を増進させ、したがって、ぜんそくおよびアレルギー性疾患の病因および症状において重
要な役割を果たす。
【０２９５】
ＩＴＫノックアウトマウスを用いた公開データは、ＩＴＫ機能が存在しないと、多数の
記憶Ｔ細胞が産生することを示唆している（Ａ．Ｔ．Ｍｉｌｌｅｒら、２００２年、Ｔｈ
ｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６８巻、２１６３〜２１７２頁）
。予防接種法を改善するための１つのストラテジーは、産生する記憶Ｔ細胞の数を増やす
ことである（Ｓ．Ｍ．Ｋａｅｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ、２巻、２５１〜２６２頁）。さらに、マウス中のＩＴＫを欠失させると、Ｔ細胞受
容体（ＴＣＲ）誘発増殖の低下とサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１
０およびＩＦＮ−ｙの分泌がもたらされる（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８
４巻；６３８〜６４１（１９９９年））、Ｆｏｗｅｌｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１１巻、３
９９〜４０９頁（１９９９年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｙ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年）））。アレルギー性ぜんそ
くの免疫学的症状はＩＴＫ−／−マウスにおいては弱まる。ＩＴＫ−／−マウスにおいて
、肺炎症、好酸球浸潤および粘液産生は、アレルゲンＯＶＡの挑戦に応答して劇的に低下
する（Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７０巻：５０
５６〜５０６３頁（２００３年））。ＩＴＫはアトピー性皮膚炎にも関与している。この
遺伝子は、軽いアトピー性皮膚炎を有する対照または患者からのそれより、中程度および
／または重度のアトピー性皮膚炎を有する患者からの末梢血Ｔ細胞においてより高度に発
現すると報告されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｒｃ
ｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１２９巻：３２７〜
３４０頁（２００２年））。
【０２９６】
ＲＬＫ−／−マウスからの脾細胞は、ＴＣＲの関与に応答して野生型動物によって産生
されるＩＬ−２の半分を分泌するが（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻：
６３８〜６４１頁（１９９９年））、マウスにおいてＩＴＫとＲＬＫを一緒に欠失させる
と、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＦＮ−ｙの増殖および産生を含
むＴＣＲ誘発応答の著しい阻害をもたらす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年）、Ｓｃｈａｅｆ
ｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻：６３８〜６４１頁（１９９９年））。ＴＣＲの関与
に続く細胞内シグナル伝達がＩＴＫ／ＲＬＫ欠失Ｔ細胞内で起こり；イノシトール三リン
酸産生、カルシウム動員、ＭＡＰキナーゼ活性化ならびに転写因子ＮＦＡＴおよびＡＰ−
１の活性化はすべて低下する（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻：６３８
〜６４１頁（１９９９年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年））。
【０２９７】
提供化合物はＩＴＫの阻害剤であり、したがって、ＩＴＫの活性に関係する１つまたは
複数の疾患を治療するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は
、それを必要とする患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与す
るステップを含む、ＩＴＫ媒介障害を治療するための方法を提供する。
【０２９８】
本明細書で用いる「ＩＴＫ媒介」障害または状態という用語は、ＩＴＫまたはその変異
体が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したが
って、本発明の他の実施形態は、ＩＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが公知であ
る１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法に関する。具体
的には、本発明は、マスト細胞媒介状態、好塩基球媒介障害、免疫性またはアレルギー性
疾患から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であ
って、それを必要とする患者に本発明による化合物または組成物を投与することを含む方
法に関する。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状
態であって、炎症性疾患、自己免疫性疾患、臓器および骨髄移植拒絶反応ならびにＴ細胞
媒介免疫応答またはマスト細胞媒介免疫応答に関係する他の障害を含む免疫障害である疾
患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
【０３００】
特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態で
あって、それらが、急性もしくは慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマ
チ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性大腸炎、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍
性大腸炎、癌、移植片対宿主拒絶反応（および他の形態の臓器または骨髄移植拒絶反応）
または紅斑性狼瘡である疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法
を提供する。
【０３０１】
特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態で
あって、マスト細胞誘導状態（ｄｒｉｖｅｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、好塩基球媒介障害
、可逆性閉塞性気道疾患、ぜんそく、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢Ｔ細胞
リンパ腫またはＨＩＶ［後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）としても公知である］である
疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。そうした状
態には、Ｒｅａｄｉｎｇｅｒら、ＰＮＡＳ１０５巻：６６８４〜６６８９頁（２００８年
）に記載されているものが含まれる。
【０３０２】
（ｅ）ＪＡＫファミリー
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなる
チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において非
常に重要な役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流基質は、転写（ＳＴＡＴ）
タンパク質のシグナル伝達物質および活性化因子を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達
は、アレルギー、ぜんそく、移植片拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および
多発性硬化症などの自己免疫性疾患などの多くの異常免疫応答の媒介ならびに白血病およ
びリンパ腫などの充実性および血液系悪性腫瘍に関与している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路に
おける薬剤介入については、［Ｆｒａｎｋ、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５巻：４３２〜４５６頁（
１９９９年）＆  Ｓｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９巻：２６４５〜２６５６頁（２
０００年）］に総説が記載されている。
【０３０３】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は広範に発現するが、ＪＡＫ３は主に造血細胞にお
いて発現する。ＪＡＫ３はもっぱら共通サイトカイン受容体γ鎖（ｙｃ）と結合し、ＩＬ
−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−１５によって活性化される。
【０３０４】
ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘発されたマウスマスト細胞の増殖および生存は、実
際、ＪＡＫ３−およびｙｃ−シグナル伝達に依存することが示されている［Ｓｕｚｕｋｉ
ら、Ｂｌｏｏｄ９６巻：２１７２〜２１８０頁（２０００年）］。
【０３０５】
感作マスト細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体の架橋結合はいくつかの血
管作用性サイトカインを含む炎症促進性メディエータの放出をもたらし、その結果、急性
アレルギー性または即時型（Ｉ型）の超過敏反応をもたらす［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕ
ｒｅ３４６巻：２７４〜２７６頁（１９９０年）＆  Ｇａｌｌｉ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．、３２８巻：２５７〜２６５頁（１９９３年）］。インビトロおよびインビボでの
ＩｇＥ受容体媒介マスト細胞応答におけるＪＡＫ３についての極めて重要な役割が確認さ
れている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．２５７巻：８０７〜８１３頁（１９９９年）］。さらに、ＪＡＫ３の阻害によるマス
ト細胞活性化によって媒介されるアナフィラキシーを含むＩ型超過敏反応の防止も報告さ
れている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４巻：２７０２８〜２７
０３８頁（１９９９年）］。ＪＡＫ３阻害剤を用いてマスト細胞を標的とすると、インビ
トロでのマスト細胞脱顆粒を調節し、インビボでのＩｇＥ受容体／抗原媒介アナフィラキ
シー反応を阻止する。
【０３０６】
最近の研究において、免疫抑制および同種移植許容性のために、ＪＡＫ３を成功裡に標
的化したことが記載されている。この研究は、ＪＡＫ３の阻害剤を投与した際のＷｉｓｔ
ａｒ−Ｆｕｒｔｈレシピエント中の水牛の心臓同種移植片の用量依存的生存を実証してお
り、移植片対宿主拒絶反応における望ましくない免疫応答を制御する可能性を示している
［Ｋｉｒｋｅｎ、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃ．３３巻：３２６８〜３２７０頁（２００１
年）］。
【０３０７】
ＩＬ−４媒介ＳＴＡＴリン酸化は、早期および後期の関節リウマチ（ＲＡ）に関わる機
序として関係がある。ＲＡ滑膜および滑液における炎症促進性サイトカインの上方調節は
この疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介活性化はヤヌスキナーゼ
（ＪＡＫ１＆３）によって媒介され、ＩＬ−４付随ＪＡＫキナーゼはＲＡ滑膜において発
現することが実証されている［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１
６４巻：３８９４〜３９０１頁（２０００年）］。
【０３０８】
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％が冒される致命的な
神経変性障害である。ＪＡＫ３特異的阻害剤で治療することによって、ＦＡＬＳマウスの
生存率は高まった。これは、ＦＡＬＳにおいてＪＡＫ３が役割を果たしていることを示す
ものである［Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．
２６７巻：２２〜２５頁（２０００年）］。
【０３０９】
転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のシグナル伝達物質および活性化因子は、とりわけ、ＪＡ
Ｋファミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究結果によれば、白血病の治療の
ための、特異的阻害剤でＪＡＫファミリーキナーゼを標的とすることによるＪＡＫ／ＳＴ
ＡＴシグナル経路における介入の可能性が提案されている［Ｓｕｄｂｅｃｋら、Ｃｌｉｎ
．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５巻：１５６９〜１５８２頁（１９９９年）］。ＪＡＫ３特異
性化合物は、ＪＡＫ３発現細胞系ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６
、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン性増殖を阻害することが示された。ＪＡＫ３
およびＴＹＫ２の阻害はＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を抑制し、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の
一形態である菌状息肉腫の細胞成長を阻害した。
【０３１０】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＪＡＫ３媒介疾患または状態を治療するかま
たはその重篤度を軽減させる方法であって、前記患者に本発明による組成物を投与するス
テップを含む方法を提供する。
【０３１１】
本明細書で用いる「ＪＡＫ３媒介疾患」という用語は、ＪＡＫ３キナーゼが役割を果た
すことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の
他の実施形態は、ＪＡＫ３が役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患を治療
するかまたはその重篤度を軽減させる方法に関する。具体的には、本発明は、アレルギー
性またはＩ型超過敏反応、ぜんそくなどの免疫応答、移植片拒絶反応、移植片対宿主拒絶
反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症などの自己免疫性疾患、
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）などの神経変性障害、ならびに白血病およびリン
パ腫などの充実性および血液系の悪性腫瘍から選択される疾患または状態を治療するかま
たはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明による組成物
を投与することを含む方法に関する。
【０３１２】
本発明の方法による化合物および組成物は、癌、自己免疫疾患、神経変性障害もしくは
神経障害、統合失調症、骨関連疾患、肝疾患または心疾患を治療するかまたはその重篤度
を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必
要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、具体的な薬剤
、その投与方式などによって対象毎に変わることになる。発明の化合物は、好ましくは、
投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で処方する。本明細書で用いる「投薬単位
形態」という表現は、治療を受ける患者に適した物理的に離散した薬剤の単位を指す。し
かし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当
医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生命体の
ための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重篤度；使用する具
体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別
および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間
；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、な
らびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。本明細書で用いる「患
者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０３１３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、
経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤または滴下剤（ｄｒｏｐ））
、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与することができる
。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体
重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５
ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することが
できる。
【０３１４】
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイ
クロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合
物に加えて、液体剤形は、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶
媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルア
ルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジ
メチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアル
コール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物
などの可溶化剤および乳化剤などを含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物
は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含む
ことができる。
【０３１５】
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿
潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって処方することができる。滅菌注
射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、
懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる
許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナト
リウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用さ
れる。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いること
ができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
【０３１６】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌
水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の
滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【０３１７】
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収
を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型
の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその
溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは
、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性媒体に溶解また
は懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコ
リドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させ
ることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの
特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例に
は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用処方
物は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込む
ことによっても調製される。
【０３１８】
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体である
が体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、
ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦
形剤または担体と混合することによって調製することができる。
【０３１９】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。
そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な賦
形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／また
は、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤
、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタ
ピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延
剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、
例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオ
リンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝
剤を含むこともできる。
【０３２０】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレング
リコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして
用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶
コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシ
ェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、ま
た、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそ
れを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には
、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖な
らびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラ
チンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
【０３２１】
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態
であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コー
ティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコ
ーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性
化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤
と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の
他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑
剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、そ
の剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは任意選択で乳白剤を含むことができ、また
、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを放出するか、
またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物
の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０３２２】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム
剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成
分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、必要に応じて任意の所要保存剤または緩
衝剤と混合する。眼科用処方物、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲
内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する
経皮パッチ剤の使用を考慮する。そうした剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分
散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物フラックスを増
大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリッ
クスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０３２３】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害
する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と
接触させるステップを含む方法に関する。
【０３２４】
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、Ｅ
ｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の活性
を阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組
成物と接触させるステップを含む方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生物学
的試料におけるＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよ
び／またはＪＡＫ３またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生
物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む
方法に関する。
【０３２５】
本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養
物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾
液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
【０３２６】
生物学的試料におけるタンパク質キナーゼ、またはＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ
３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３もしくはその変異体から選択さ
れるタンパク質キナーゼの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そう
した目的の例は、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的試料の保管および
生物学的アッセイを含む。
【０３２７】
本発明の他の実施形態は、患者のタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前
記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に
関する。
【０３２８】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、Ｅｒ
ｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の１つまたは複数の活
性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を
投与するステップを含む方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者のＥｒ
ｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３
またはその変異体の１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記患者
に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する
。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ
２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体
の１つまたは複数によって媒介される障害を治療する方法であって、前記患者に本発明に
よる化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供す
る。そうした障害を以下に詳細に記載する。
【０３２９】
治療を受ける具体的な状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与さ
れる追加の治療薬も本発明の組成物中に存在していてよい。本明細書で用いる、特定の疾
患または状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療を受ける疾患また
は状態に適切である」ことが公知であるものである。
【０３３０】
例えば、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を、増殖性疾患および癌
を治療するための化学療法薬と併用して投与する。公知の化学療法薬の例には、これらに
限定されないが、とりわけ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、デキサメタゾン、ビンクリスチン、
シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、
白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビン
ブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシ
ン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、
メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、ト
リメトレキサート、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン、ダウノルビシ
ン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フ
ルオロウラシル、カンプトセシン（ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎ）、シスプラチン、メト
ロニダゾールおよび  Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）が含まれる。他の実施形態では、本発明の
化合物を、ＡｖａｓｔｉｎまたはＶＥＣＴＩＢＩＸなどの生物剤と併用して投与する。
【０３３１】
特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を、アバレ
リックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、ア
ルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザ
シチジン、ＢＣＧライブ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル
、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシ
タビン、カンプトセシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコクシブ、セツキシマブ
、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、
ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラ
ゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸
ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチ
ン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリ
ジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、
酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン
、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロン
α−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリ
ド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン
、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、
ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、オファツムマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａ
ｂ）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロ
ネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド・
二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウ
ム、プロカルバジン、キナクリ、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソ
ラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモ
ゾロマイド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオ
テパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴ
ＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレル
ビン、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸のいずれか１つまたは複数から選択される抗増
殖剤または化学療法薬と併用して投与する。
【０３３２】
本発明の阻害剤とやはり併用できる他の薬剤の例には、これらに限定されないが：塩酸
ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびリバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登
録商標））などのアルツハイマー病のための治療；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカ
ポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフ
ェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなどのパーキンソン病の
ための治療；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ
（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））およびミトキサン
トロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびモンテ
ルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））などのぜんそくのための治療；ｚｙｐｒｅ
ｘａ、リスパダール、ｓｅｒｏｑｕｅｌおよびハロペリドールなどの統合失調症を治療す
るための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン
、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロ
リムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステ
ロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよ
びスルファサラジンなどの免疫調節薬および免疫抑制薬；アセチルコリンエステラーゼ阻
害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャンネルブロッカー、
リルゾールおよび抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；β−ブロッカー、ＡＣＥ阻害
剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンなどの循環器疾患
を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび
抗ウイルス薬などの肝疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬およ
び成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；ならびに、γグロブリンなどの免疫不
全障害を治療するための薬剤が含まれる。
【０３３３】
特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、モノク
ローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と併用して投与される。
【０３３４】
これらの追加の薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物と
は別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化
合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってよい。複数投薬レジメンの一部として投
与する場合、２つの活性薬剤を、同時か、逐次的か、または互いにある時間内、通常互い
に５時間以内で提供することができる。
【０３３５】
本明細書で用いる「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「併用した（ｃｏｍｂｉｎｅ
ｄ）」という用語および関連する用語は、本発明による治療薬の同時または逐次的投与を
指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形かまたは単一の単位剤形に一緒にして
、同時または逐次的に別の治療薬と共に投与することができる。したがって、本発明は、
提供化合物、追加の治療薬および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む単一
単位剤形を提供する。
【０３３６】
担体材料と一緒にして単一剤形を形成させることができる、本発明の化合物と追加の治
療薬の両方の量（上記したような追加の治療薬を含む組成物における））は、治療を受け
る宿主および具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、本発明の組成物
を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように
処方すべきである。
【０３３７】
追加の治療薬を含む組成物では、その追加の治療薬と本発明の化合物は相乗的に作用す
る。したがって、そうした組成物における追加の治療薬の量は、その治療薬だけを使用す
る単剤治療で必要とされる量より少なくなる。そうした組成物では、０．０１〜１０００
μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療薬を投与することができる。
【０３３８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として
含む組成物で通常投与される量以下となる。本発明で開示する組成物中の追加の治療薬の
量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％
〜１００％となることが好ましい。
【０３３９】
本発明の化合物またはその医薬組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよ
びカテーテルなどの埋め込み型医療用具をコーティングするための組成物中に混ぜ込むこ
ともできる。例えば、再狭窄（損傷後、血管壁が再度狭まること）を克服するために血管
ステントが使用される。しかし、ステントまたは他の埋め込み型用具を使用する患者は、
血栓形成または血小板活性化の危険を冒すことになる。キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許
容される組成物でプレコーティングすることによって、これらの望ましくない影響を防止
するかまたはそれを緩和することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋め込
み型用具は本発明の別の実施形態である。
【０３４０】
５．プローブ化合物
特定の態様では、本発明の化合物を検出可能部分につなぎ止めて（ｔｅｔｈｅｒ）プロ
ーブ化合物を形成させることができる。一態様では、本発明のプローブ化合物は、本明細
書で説明する式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの不可逆性タンパク質キナーゼ阻害剤、検出可能部分
および阻害剤を検出可能部分と結合させるつなぎ止め部分（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）を含む
。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、本発明のそうしたプローブ化合物は、二価のつなぎ止め部分
−Ｔ−によって、検出可能部分Ｒｔにつなぎ止められた提供される式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ
の化合物を含む。つなぎ止め部分は、環Ａ、環ＢまたはＲ１を介して式Ｉ−ａまたはＩ−
ｂの化合物と結合させることができる。当業者は、つなぎ止め部分がＲ１と結合した場合
、Ｒ１はＲ１’として示される二価の弾頭基であることを理解されよう。特定の実施形態
では、提供されるプローブ化合物は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−
ａまたはＶＩＩ−ｂ：
【０３４２】
【化４５】
2019194235.tif 000170
【０３４３】
【化４６】
2019194235.tif 000171
のいずれかから選択される。
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１およびＷ２のそれぞれは、
式Ｉ−ａおよびＩ−ｂに関して上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する
通りであり、Ｒ１’は二価の弾頭基であり、Ｔは二価のつなぎ止め部分であり；Ｒｔは検
出可能部分である）
いくつかの実施形態では、Ｒｔは、一次標識または二次標識から選択される検出可能部
分である。特定の実施形態では、Ｒｔは、蛍光標識（例えば、蛍光染料またはフルオロフ
ォア）、質量タグ（ｍａｓｓ−ｔａｇ）、化学発光基、発色団、高電子密度基またはエネ
ルギー移動剤から選択される検出可能部分である。
【０３４４】
本明細書で用いる「検出可能部分」という用語は、「標識」および「リポーター」とい
う用語と互換的に使用され、検出することができる任意の部分、例えば一次標識および二
次標識に関係する。検出可能部分の存在は、検討中の系の検出可能部分を定量化する（絶
対的、概略的または相対的に）方法を用いて測定することができる。いくつかの実施形態
では、そうした方法は当業者に周知であり、それらには、リポーター部分（例えば、標識
、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、
抗体または抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分
、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、他の分子と共有結合的に結合するかまたは非
共有結合的に相互作用する基、光ケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）部分、化学線励起性部
分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキ
シド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤
、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電
子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標
識および上記の任意の組合せ）を定量化する任意の方法が含まれる。
【０３４５】
放射性同位元素（例えば、三重水素、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、１２３Ｉ、１
２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ）、これらに限定されないが、安定な同位元素（例えば
、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏ、１５Ｎ、１９Ｆおよび１２７Ｉ）を含む質量タグ、陽
電子放出同位元素（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１２４Ｉおよび１５Ｏ）および蛍
光標識などの一次標識は、さらに改変することなく検出可能なシグナル発生型リポーター
基である。検出可能部分は、これらに限定されないが、蛍光発光、陽電子放出型断層撮影
、ＳＰＥＣＴ医用画像法、化学発光、電子スピン共鳴、紫外線／可視吸光度スペクトル、
質量分析、核磁気共鳴、磁気共鳴、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィー、シ
ンチレーション計数法、ホスホイメージング法および電気化学的方法を含む方法で分析す
ることができる。
【０３４６】
本明細書で用いる「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルを生成するのに第２
の中間体の存在を必要とするビオチンや様々なタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチ
ンについては、その二次中間体はストレプトアビジン−酵素複合体を含むことができる。
抗原標識については、二次中間体は抗体−酵素複合体を含むことができる。非放射性蛍光
共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の過程でエネルギーを別の基に移動させ、第２の基が検
出されるシグナルを生成するので、いくつかの蛍光基は二次標識として作用する。
【０３４７】
本明細書で用いる「蛍光標識」、「蛍光染料」および「フルオロフォア」という用語は
、所定の励起波長で光エネルギーを吸収し、別の波長で光エネルギーを放出する部分を指
す。蛍光標識の例には、これらに限定されないが：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅ
ｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３
２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌ
ｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡ
ｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩ
ＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯ
ＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、
ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９
１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミ
ン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロ
ー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダン
シル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’
−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセ
イン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ
８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフト
フルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５００、
Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ロ
ーダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ  
Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テト
ラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、
Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、
２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−
３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、Ｄ
Ｙ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａ
ｄｉｒｏｎｄａｃｋ  Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４
９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１
１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ  
Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆ
ｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ
−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｇ
ｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ  Ｇｒｅｅｎ  ＥＸ、
スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａ
ｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＭ、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＤＮＤ−２６、Ｃ
ＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−
ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）
、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏ
ｎ  ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ
−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンおよびＳｕｐｅｒＧ
ｌｏ  ＧＦＰが含まれる。
【０３４８】
本明細書で用いる「質量タグ」という用語は、質量分析（ＭＳ）検出技術を用いてその
質量によって独自の検出可能部分を指す。質量タグの例には、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ
−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イ
ソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェ
ノキシル）］メチルアセトフェノンおよびその誘導体などのエレクトロフォア（ｅｌｅｃ
ｔｒｏｐｈｏｒｅ）放出タグが含まれる。これらの質量タグの合成および有用性について
は、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８
１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１
０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号に記載されている。
質量タグの他の例には、これらに限定されないが、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチ
ド、様々な長さおよび塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴサッカリ
ドおよび様々な長さとモノマー組成の他の合成ポリマーが含まれる。適切な質量範囲（１
００〜２０００ダルトン）の中性のものおよび荷電したもの両方の多種多様の有機分子（
生体分子または合成化合物）も質量タグとして使用することができる。安定した同位元素
（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１５Ｎ）も質量タグとして使用すること
ができる。
【０３４９】
本明細書で用いる「化学発光基」という用語は、化学反応の結果として熱を加えること
なく光を放出する基を指す。一例として、ルミノール（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−
１，４−フタラジンジオン）は、塩基および金属触媒の存在下で、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２
）のような酸化剤と反応して励起状態の生成物（３−アミノフタレート、３−ＡＰＡ）を
生成する。
【０３５０】
本明細書で用いる「発色団」という用語は、可視波長、ＵＶ波長またはＩＲ波長の光を
吸収する分子を指す。
【０３５１】
本明細書で用いる「染料」という用語は、発色団を含む可溶性の着色物質を指す。
【０３５２】
本明細書で用いる「高電子密度基」という用語は、電子ビームを浴びたとき電子を散乱
させる基を指す。そうした基には、これらに限定されないが、モリブデン酸アンモニウム
、次硝酸ビスマス、ヨウ化カドミウム、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサ
メチレンテトラミン、無水三塩化インジウム、硝酸ランタン、酢酸鉛三水和物、クエン酸
鉛三水和物、硝酸鉛、過ヨウ素酸、リンモリブデン酸、リンタングステン酸、フェリシア
ン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、「強い」プロテイ
ン銀（Ａｇアッセイ：８．０〜８．５％）、テトラフェニルポルフィン銀（Ｓ−ＴＰＰＳ
）、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジ
ド（ＴＳＣ）、酢酸ウラニル、硝酸ウラニルおよび硫酸バナジルが含まれる。
【０３５３】
本明細書で用いる「エネルギー移動剤」という用語は、別の分子にエネルギーを供与す
るかそれからエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー移動（
ＦＲＥＴ）は、それによって蛍光供与体分子の励起状態エネルギーが非放射活性的に非励
起受容体分子へ移動し、次いで、より長い波長で供与されたエネルギーを蛍光的に発する
双極子−双極子結合過程である。
【０３５４】
本明細書で用いる「重原子を組み込んでいる部分」という用語は、一般に炭素より重い
原子のイオンを組み込んでいる基を指す。いくつかの実施形態では、そうしたイオンまた
は原子には、これらに限定されないが、ケイ素、タングステン、金、鉛およびウランが含
まれる。
【０３５５】
本明細書で用いる「光親和性標識」という用語は、光に曝露されると、ある分子（それ
に対して標識が親和力を有する）と結合を形成する基を有する標識を指す。
【０３５６】
本明細書で用いる「光ケージ部分」という用語は、特定の波長で照射すると共有結合的
または非共有結合的に他のイオンまたは分子と結合する基を指す。
【０３５７】
本明細書で用いる「光異性化性部分」という用語は、光を照射すると、１つの異性体か
ら別の異性体に変化する基を指す。
【０３５８】
本明細書で用いる「放射性部分」という用語は、その原子核が、自然発生的にα粒子、
β粒子またはγ粒子などの放射線を発する基を指す；ここで、α粒子はヘリウムの原子核
であり、β粒子は電子であり、γ粒子は高エネルギー光子である。
【０３５９】
本明細書で用いる「スピン標識」という用語は、いくつかの実施形態では電子スピン共
鳴分光法によって検出され、他の実施形態では別の分子と結合する不対電子スピン（すな
わち、安定なパラ磁性基）を示す原子または原子のグループを含む分子を指す。そうした
スピン−標識分子には、これらに限定されないが、ニトリルラジカルおよびニトロキシド
が含まれ、いくつかの実施形態では、それらは一重スピン標識または二重スピン標識であ
る。
【０３６０】
本明細書で用いる「量子ドット」という用語は、いくつかの実施形態では、近赤外で検
出され、著しく高い量子収量を有する（すなわち、弱い照射で非常に高い輝度をもたらす
）コロイド状半導体ナノ結晶を指す。
【０３６１】
当業者は、検出可能部分が適切な置換基を介して提供化合物と結合できることを理解さ
れよう。本明細書で用いる「適切な置換基」という用語は、検出可能部分と共有結合的に
結合できる部分を指す。そうした部分は当業者に周知であり、これらには、若干挙げると
、例えばカルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含
む基が含まれる。そうした部分は、提供化合物と直接結合していても、また、二価の飽和
または不飽和炭化水素鎖などのつなぎ止め部分を介していてもよいことを理解されよう。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、検出可能部分は、提供化合物とクリック化学によって結合す
る。いくつかの実施形態では、そうした部分は、任意選択で銅触媒の存在下、アルキンと
のアジドの１，３−付加環化によって結合する。クリック化学を用いる方法は当業界で公
知であり、それらには、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ
．２００２年、４１巻、２５９６〜９９頁およびＳｕｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  
Ｃｈｅｍ．、２００６年、１７巻、５２〜５７頁に記載されているものが含まれる。いく
つかの実施形態では、クリックレディ（ｃｌｉｃｋ  ｒｅａｄｙ）阻害剤部分が提供され
、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分と反応する。本明細書で用いる「クリックレディ」とい
う用語は、クリック化学反応で使用するためのアジドまたはアルキンを含む部分を指す。
いくつかの実施形態では、クリックレディ阻害剤部分はアジドを含む。特定の実施形態で
は、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分は、銅を用いないクリック化学反応において使用する
ための歪みシクロオクチンを含む（例えば、Ｂａｓｋｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２００７年、１０４巻、１６７９３〜１６７９７頁に記載されてい
る方法を用いて）。
【０３６３】
特定の実施形態では、クリックレディ阻害剤部分は以下の式のうちの１つである：
【０３６４】
【化４７】
2019194235.tif 000172
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒｙ、Ｒｖ、ｐ、Ｒｘおよびｍは、式Ｉに関して上記
に定義し、本明細書で説明する通りであり、ｑは１、２または３である）
クリックレディ阻害剤の例には：
【０３６５】
【化４８】
2019194235.tif 000173
が含まれる。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分は以下の式のものである。
【０３６７】
【化４９】
2019194235.tif 000174
クリックレディ阻害剤部分とクリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分が［２＋３］付加環化を介
して結合する反応の例は以下の通りである：
【０３６８】
【化５０】
2019194235.tif 000175
いくつかの実施形態では、その検出可能部分Ｒｔは、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性
化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体もしくは抗体断片、生体
材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット
、新規な官能基、共有結合的にまたは非共有結合的に他の分子と相互作用する基、光ケー
ジ部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例
えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂
性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光
性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学
的活性剤、検出可能な標識またはその組合せから選択される。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｒｔはビオチンまたはその類似体である。特定の実施形態で
は、Ｒｔはビオチンである。他の特定の実施形態では、Ｒｔはビオチンスルホキシドであ
る。
【０３７０】
他の実施形態では、Ｒｔはフルオロフォアである。他の実施形態では、フルオロフォア
は、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕ
ｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘ
ａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３
、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、Ａ
ＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩ
ＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０
／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５
７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰ
Ｙ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ
）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、
Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマ
リン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲ
Ｆ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙ
ｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マ
リーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ４
８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆ
ｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリ
ーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ
−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシ
テトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘ
、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキ
シイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ
−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ  Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴ
ＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ
、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、
ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ａｌ
ｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラル
ド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  
ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧ
ｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ  Ｇｒｅｅｎ  ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５
００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＭ、ＬｙｓｏＴｒａ
ｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、Ｗ
ＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミ
グリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  
２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジ
ルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビ
シン、ルミオグリーンまたはＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰから選択される。
【０３７１】
上記で概略述べたように、提供されるプローブ化合物は、不可逆的阻害剤を検出可能部
分と結合させるつなぎ止め部分−Ｔ−を含む。本明細書で用いる「つなぎ止める」または
「つなぎ止め部分」という用語は、任意の二価の化学スペーサーを指し、それらには、こ
れらに限定されないが、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、任意選択で置換されたア
ルキル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアル
キル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任
意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロ
アルキルアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリ
ール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキル、任意選択で置換
されたアミド部分、エーテル部分、ケトン部分、エステル部分、任意選択で置換されたカ
ルバメート部分、任意選択で置換されたヒドラゾン部分、任意選択で置換されたヒドラジ
ン部分、任意選択で置換されたオキシム部分、ジスルフィド部分、任意選択で置換された
イミン部分、任意選択で置換されたスルホンアミド部分、スルホン部分、スルホキシド部
分、チオエーテル部分またはその任意の組合せが含まれる。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリ
マー、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択
で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で
置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル
アルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、お
よび任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキルから選択される。い
くつかの実施形態では、つなぎ止め部分は任意選択で置換された複素環である。他の実施
形態では、複素環は、アジリジン、オキシラン、エピスルフィド、アゼチジン、オキセタ
ン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピラゾール
、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾ
ール、オキシレン、チアゾール、イオチアゾール、ジチオラン、フラン、チオフェン、ピ
ペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピリジン、ピラン、チアピラン（ｔｈｉａｐｙ
ｒａｎｅ）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサジン、チアジン、
ジチアンおよびジオキサンから選択される。いくつかの実施形態では、複素環はピペラジ
ンである。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２
、アルキル、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２で任意選択で置換されている。他の実施形態では
、水溶性ポリマーはＰＥＧ基である。
【０３７３】
他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分とタンパク質キナーゼ阻害剤部分
との間に十分な空間的隔たりを提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分は安定であ
る。さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分の応答に実質的に影響を
及ぼさない。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、プローブ化合物に化学的安定性を提
供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分はプローブ化合物に十分な溶解性を提供する
。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーなどのつなぎ止め部分−Ｔ−は一方の末端で
、提供される不可逆的阻害剤と結合し、他方の末端で検出可能部分Ｒｔと結合する。他の
実施形態では、水溶性ポリマーは、提供される不可逆的阻害剤の官能基または置換基を介
して結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、リポーター部分の官能基または置
換基を介して結合する。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−のために使用される親水性ポリマーの
例には、これらに限定されないが：ポリアルキルエーテルおよびアルコキシで封鎖された
その類似体（例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン／プロピレン
グリコール、およびメトキシまたはエトキシで封鎖されたその類似体、ポリオキシエチレ
ングリコール、後者はポリエチレングリコールすなわちＰＥＧとしても公知である）；ポ
リビニルピロリドン；ポリビニルアルキルエーテル；ポリオキサゾリン、ポリアルキルオ
キサゾリンおよびポリヒドロキシアルキルオキサゾリン；ポリアクリルアミド、ポリアル
キルアクリルアミドおよびポリヒドロキシアルキルアクリルアミド（例えば、ポリヒドロ
キシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体）；ポリヒドロキシアルキルアクリレー
ト；ポリシアル酸およびその類似体、親水性ペプチド配列；デキストランおよびデキスト
ラン誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキスト
ランを含むポリサッカリドおよびその誘導体；セルロースおよびその誘導体、例えばカル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース；キチンおよびその誘導体、例
えばキトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサ
ン；ヒアルロン酸およびその誘導体；でんぷん；アルギン酸塩；コンドロイチン硫酸；ア
ルブミン；プルランおよびカルボキシメチルプルラン；ポリアミノ酸およびその誘導体、
例えばポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルトアミド；無
水マレイン酸コポリマー、例えば：スチレン無水マレイン酸コポリマー、ジビニルエチル
エーテル無水マレイン酸コポリマー；ポリビニルアルコール；そのコポリマー、そのター
ポリマー、その混合物ならびに上記化合物の誘導体が含まれる。他の実施形態では、水溶
性ポリマーは、これらに限定されないが、線状、フォーク状または分岐状を含む任意の構
造形態である。他の実施形態では、多官能性ポリマー誘導体には、これらに限定されない
が、２つの末端を有し、それぞれの末端が同じかまたは異なる官能基と結合した線状ポリ
マーが含まれる。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）部分を含む。
他の実施形態では、そのポリマーの分子量は、これらに限定されないが、約１００Ｄａ〜
約１００，０００Ｄａまたはそれ以上を含む広い範囲にわたる。さらに他の実施形態では
、ポリマーの分子量は、これらに限定されないが、約１００，０００Ｄａ、約９５，００
０Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，００
０Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，００
０Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，００
０Ｄａ、３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００
Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、
約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０
００Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約９００Ｄａ、約８００Ｄａ、約７００Ｄａ、約６００Ｄ
ａ、約５００Ｄａ、約４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａおよび約１００Ｄａを含
む約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分
子量は約１００Ｄａ〜５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分
子量は約１００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分
子量は約１，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマー
の分子量は約５，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリ
マーの分子量は約１０，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では
、ポリ（エチレングリコール）分子は分岐ポリマーである。他の実施形態では、分枝鎖Ｐ
ＥＧの分子量は、これらに限定されないが、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ
、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ
、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ
、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ
、約３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ
、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６
，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００
Ｄａおよび約１，０００Ｄａを含む約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａである。い
くつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄ
ａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４
０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，００
０Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は
、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。実質的に水溶性の骨格鎖についての上
記リストは決して包括的なものではなく単に例示のためであり、いくつかの実施形態では
、上記した品質を有するポリマー材料は、本明細書で説明する方法および組成物で使用す
るのに適している。
【０３７７】
当業者は、−Ｔ−ＲｔがＲ１弾頭基を介して式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物と結合して
いる場合、得られるつなぎ止め部分はＲ１弾頭基を含むことを理解されよう。本明細書で
用いる「弾頭基を含む」という語句は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの−Ｒ１’−Ｔ−によって
形成されたつなぎ止め部分が、弾頭基で置換されているかまたはつなぎ止め部分内に組み
込まれたそうした弾頭基を有することを意味する。例えば、−Ｒ１’−Ｔ−によって形成
されたつなぎ止め部分は−Ｌ−Ｙ弾頭基（そうした基は本明細書で説明する通りである）
で置換されていてよい。あるいは、−Ｒ１’−Ｔ−によって形成されたつなぎ止め部分は
、つなぎ止め部分内に組み込まれた弾頭基の適切な特性を有する。例えば、−Ｒ１’−Ｔ
−によって形成されたつなぎ止め部分は、一緒になって、本発明によるタンパク質キナー
ゼを共有結合的に改変することができる部分をもたらす、１つまたは複数の不飽和単位お
よび任意選択の置換基および／またはヘテロ原子を含むことができる。そうした−Ｒ１−
Ｔ−つなぎ止め部分を以下に示す。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、−Ｒ１’−Ｔ−つなぎ止め部分のメチレン単位を、二価の−
Ｌ−Ｙ’−部分で置き換えて式Ｖ−ａ−ｉｉｉまたはＶ−ｂ−ｉｉｉの化合物を得る：
【０３７９】
【化５１】
2019194235.tif 000176
（式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１、Ｗ２、Ｔ、Ｌ、Ｙ’およびＲｔ
のそれぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りであり、Ｙ
’は、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明するＹ基の二価のバージョン
である）
いくつかの実施形態では、−Ｒ１’−Ｔ−つなぎ止め部分のメチレン単位を、−Ｌ（Ｙ
）−部分で置き換えて式Ｖ−ａ−ｉｖまたはＶ−ｂ−ｉｖの化合物を得る：
【０３８０】
【化５２】
2019194235.tif 000177
（式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１、Ｗ２、Ｔ、Ｌ、ＹおよびＲｔの
それぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明した通りである）
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分をＬ−Ｙ部分で置換して式Ｖ−ａ−ｖまたは
Ｖ−ｂ−ｖの化合物を得る：
【０３８１】
【化５３】
2019194235.tif 000178
（式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１、Ｗ２、Ｔ、Ｌ、ＹおよびＲｔの
それぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明した通りである）
特定の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造の１つを有する：
【０３８２】
【化５４】
2019194235.tif 000179
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：
【０３８３】
【化５５】
2019194235.tif 000180
他の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：
【０３８４】
【化５６】
2019194235.tif 000181
特定の他の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：
【０３８５】
【化５７】
2019194235.tif 000182
さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：
【０３８６】
【化５８】
2019194235.tif 000183
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：
【０３８７】
【化５９】
2019194235.tif 000184
いくつかの実施形態では、−Ｔ−Ｒｔは以下の構造のものである：
【０３８８】
【化６０】
2019194235.tif 000185
他の実施形態では、−Ｔ−Ｒｔは以下の構造のものである：
【０３８９】
【化６１】
2019194235.tif 000186
特定の実施形態では、−Ｔ−Ｒｔは以下の構造のものである：
【０３９０】
【化６２】
2019194235.tif 000187
いくつかの実施形態では、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたは
ＶＩＩ−ｂのプローブ化合物は表５の任意の化合物から誘導される。
【０３９１】
特定の実施形態では、プローブ化合物は以下の構造のうちの１つである：
【０３９２】
【化６３】
2019194235.tif 000188
【０３９３】
【化６４】
2019194235.tif 000189
【０３９４】
【化６５】
2019194235.tif 000190
多くの−Ｔ−Ｒｔ試薬が市販されていることを理解されよう。例えば、多くのビオチン
化試薬は、例えばＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手することができ、様々な
つなぎ止め部長さを有する。そうした試薬にはＮＨＳ−ＰＥＧ４−ビオチンやＮＨＳ−Ｐ
ＥＧ１２−ビオチンが含まれる。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、上記に例示したのと類似のプローブ構造は、本明細書で説明
するクリックレディ阻害剤部分およびクリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分を用いて調製される
。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、提供されるプローブ化合物は、タンパク質キナーゼのリン酸
化された立体配座を共有結合的に改変する。一態様では、タンパク質キナーゼのリン酸化
された立体配座は、タンパク質キナーゼの活性形態かまたはその不活性形態である。特定
の実施形態では、タンパク質キナーゼのリン酸化された立体配座は前記キナーゼの活性形
態である。特定の実施形態では、プローブ化合物は細胞透過性である。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者における、提供される不可逆的阻害剤（すな
わち、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物）によるタンパク質キナーゼの占有率を測定する方
法であって、少なくとも１用量の前記不可逆的阻害剤の化合物を投与された患者から得ら
れる１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供するステップと、前記組織、
細胞型またはその溶解物をプローブ化合物（すなわち、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、Ｖ
Ｉ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物）と接触させて前記溶解物中に存在する少
なくとも１つのタンパク質キナーゼを共有結合的に改変させるステップと、プローブ化合
物によって共有結合的に改変された前記前記タンパク質キナーゼの量を測定し、前記式Ｉ
−ａまたはＩ−ｂの化合物による前記タンパク質キナーゼの占有率を前記プローブ化合物
による前記タンパク質キナーゼの占有率と比較して判定するステップとを含む方法を提供
する。特定の実施形態では、上記方法は、タンパク質キナーゼの占有率が増大するように
、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の用量を調節するステップをさらに含む。特定の他の実
施形態では、上記方法は、タンパク質キナーゼの占有率が減少するように、式Ｉ−ａまた
はＩ−ｂの化合物の用量を調節するステップをさらに含む。
【０３９８】
本明細書で用いる「占有率」または「占有する」という用語は、タンパク質キナーゼが
、提供される共有結合阻害剤化合物によって改変されたその度合いを指す。当業者は、所
望のタンパク質キナーゼ有効占有率が達成される最も少ない用量を投与することが望まし
いことを理解されよう。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、改変されるタンパク質キナーゼはＢＴＫである。他の実施形
態では、改変されるタンパク質キナーゼはＥＧＦＲである。特定の実施形態では、タンパ
ク質キナーゼはＪＡＫである。特定の他の実施形態では、タンパク質キナーゼはＥｒｂＢ
１、ＥｒｂＢ２またはＥｒｂＢ４の１つまたは複数である。さらに他の実施形態では、タ
ンパク質キナーゼはＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸである。
【０４００】
いくつかの実施形態では、プローブ化合物は不可逆的阻害剤（このプローブ化合物につ
いて占有率が判定される）を構成する。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の
効力を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与す
るステップと、提供されるプローブ化合物を、哺乳動物から単離された組織もしくは細胞
またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を測定す
るステップと、その検出可能部分の活性を標準品のそれと比較するステップを含む方法を
提供する。
【０４０２】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の薬物動
態を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与する
ステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を、哺乳動物から単離された１つまたは
複数の細胞型またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の
活性を、阻害剤の投与に続いて異なる時点で測定するステップを含む方法を提供する。
【０４０３】
さらに他の実施形態では、本発明は、前記タンパク質キナーゼを本明細書で説明するプ
ローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでタンパク質キナーゼを標識化す
る方法を提供する。一実施形態では、その接触させるステップは、タンパク質キナーゼを
、本明細書で提供するプローブ化合物でインキュベートするステップを含む。
【０４０４】
特定の実施形態では、本発明は、タンパク質キナーゼを発現する１つまたは複数の細胞
または組織あるいはその溶解物を本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステッ
プを含む、インビトロでタンパク質キナーゼを標識化する方法を提供する。
【０４０５】
特定の他の実施形態では、本発明は、本明細書で説明するプローブ化合物で標識化され
たタンパク質キナーゼを含むタンパク質を、電気泳動法により分離し、蛍光発光法により
プローブ化合物を検出することを含む、標識化されたタンパク質キナーゼを検出する方法
を提供する。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、本発明は、インビトロで、提供される不可逆的阻害剤の薬物
動態を評価する方法であって、提供される不可逆的阻害剤を標的タンパク質キナーゼでイ
ンキュベートするステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を標的タンパク質キナ
ーゼに添加するステップと、プローブ化合物により改変された標的の量を判定するステッ
プを含む方法を提供する。
【０４０７】
特定の実施形態では、そのプローブ化合物を、アビジン、ストレプトアビジン、ニュー
トラアビジンまたはカプトアビジンと結合させることによって検出する。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、そのプローブをウエスタンブロット法で検出する。他の実施
形態では、プローブをＥＬＩＳＡ法で検出する。特定の実施形態では、プローブをフロー
サイトメトリーで検出する。
【０４０９】
他の実施形態では、本発明は、カイノーム（ｋｉｎｏｍｅ）を不可逆的阻害剤でプロー
ブする方法であって、１つまたは複数の細胞型またはその溶解物をビオチン化プローブ化
合物でインキュベートしてビオチン部分で改変されたタンパク質を産生させるステップと
、タンパク質を消化するステップと、アビジンまたはその類似体で捕獲するステップと、
多次元ＬＣ−ＭＳ−ＭＳを実施してプローブ化合物で改変されたタンパク質キナーゼおよ
び前記キナーゼの付加部位を特定するステップを含む方法を提供する。
【０４１０】
特定の実施形態では、本発明は、細胞中のタンパク質合成を測定する方法であって、細
胞を、標的タンパク質の不可逆的阻害剤でインキュベートするステップと、特定の時点で
細胞の溶解物を生成させるステップと、前記細胞溶解物を本発明のプローブ化合物でイン
キュベートして長期間にわたって遊離タンパク質の出現を測定するステップ含む方法を提
供する。
【０４１１】
他の実施形態では、本発明は、標的タンパク質キナーゼの占有率を最小化するために、
哺乳動物における投薬スケジュールを決定するための方法であって、式Ｉ−ａまたはＩ−
ｂの提供される不可逆的阻害剤を投与された哺乳動物から単離された１つまたは複数の細
胞型またはその溶解物（例えば、哺乳動物からの脾細胞、末梢Ｂ細胞、全血、リンパ、腸
組織または他の組織より得られた）をアッセイするステップを含み、そのアッセイするス
テップが、前記１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供されるプローブ化
合物と接触させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に改変したタンパク質
キナーゼの量を測定するステップ含む方法を提供する。
【実施例】
【０４１２】
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を以下の基本手順に従
って調製する。この基本的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の基本的方
法および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれら
の化合物のそれぞれの下位の部類および種に適用できることを理解されよう。
【０４１３】
以下の実施例において使用される化合物番号は、上記表５で示した化合物番号に対応す
る。
【０４１４】
（実施例１）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−７の調製
【０４１５】
【化６６】
2019194235.tif 000191
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４１６】
【化６７】
2019194235.tif 000192
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１
０分間、ＭＷ；Ｃ）ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。
【０４１７】
ステップ−１
【０４１８】
【化６８】
2019194235.tif 000193
ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、１，３−フェニレ
ンジアミン（２．０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ、０．０１８ｍ
ｏｌ）の溶液に１２０℃で３０分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を水（１００
ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽
出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減
圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６
０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３：１５／８５）、３（１．３ｇ、４５％）
を暗茶色の固体として得た。
【０４１９】
ステップ−２
【０４２０】
【化６９】
2019194235.tif 000194
ＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中の３（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４（１．５ｇ、１６
．１２ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。反応混合物を冷
却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
酢酸エチル抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製
して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．５ｇ、４０．３％）を明
茶色の固体として得た。
【０４２１】
ステップ−３
【０４２２】
【化７０】
2019194235.tif 000195
０℃のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩
化アクリロイル（２４８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分間
撹拌した。次いで反応混合物をヘキサンと共に３０分間撹拌し、次いでヘキサンを混合物
からデカンテーションによって除去し、残渣を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水溶液を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合
わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して
（ＳｉＯ２、２３０〜４００、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３：１０／９０）、Ｉ−７（１１０ｍ
ｇ、４６．４％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐ
ｐｍ：  ２．１０  （ｓ，３Ｈ），５．７３  （ｄｄ，１．８８  ＆  １０．４２  Ｈｚ
，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．８８  ＆  １７  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８  （ｔ，Ｊ＝７．３６  
Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１  （ｍ，２Ｈ），７．２６  （ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３８−７．４０  （ｂｍ，２Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ＝８．５２  Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．８８  （ｓ，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），８．３７  （ｓ，１Ｈ
），８．９１  （ｓ，１Ｈ），１０．０９  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６．８
（Ｍ＋１）。
【０４２３】
（実施例２）
Ｎ−（３−（４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アク
リルアミドＩ−１の調製
【０４２４】
【化７１】
2019194235.tif 000196
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４２５】
【化７２】
2019194235.tif 000197
Ａ）ＤＩＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、３０分間、マイクロ波；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃
、１０分間、マイクロ波；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０
分間。
【０４２６】
ステップ−１
【０４２７】
【化７３】
2019194235.tif 000198
ｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイジン
（０．３６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に
１１０℃で３０分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）
でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水
（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシ
ュ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９／１）、３（０．４ｇ、５４．２％）を黄色の固体とし
て得た。
【０４２８】
ステップ−２
【０４２９】
【化７４】
2019194235.tif 000199
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４（０．２ｇ、１．８
ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。次いで反応混合物を冷
却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣ
Ｈ２Ｃｌ２抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（Ｓ
ｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．１４ｇ、５３％）を明黄色の固体
として得た。
【０４３０】
ステップ−３
【０４３１】
【化７５】
2019194235.tif 000200
０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
塩化アクリロイル（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間
撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。未希釈の反応混合物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製して（中性Ａｌ２Ｏ３、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、Ｉ−１（０．０４
ｇ、４５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ
：  ２．５６  （ｓ，３Ｈ），５．７１  （ｄｄ，Ｊ＝２．０  ＆  １０．０８  Ｈｚ，
１Ｈ），６．２０−６．２５  （ｍ，２Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２  ＆  
１７．００  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８  （ｄ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−
７．１９  （ｍ，２Ｈ），７．３１  （ｄ，Ｊ＝８．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７
．５３  （ｍ，３Ｈ），７．８７  （ｓ，１Ｈ），７．９９  （ｄ，Ｊ＝５．７６  Ｈｚ
，１Ｈ），９．１５  （ｓ，１Ｈ），９．２４  （ｓ，１Ｈ），１０．０３  （ｓ，１Ｈ
）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６．４（Ｍ＋１）。
【０４３２】
（実施例３）
Ｎ−（３−（５−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フ
ェニル）アクリルアミドＩ−２の調製
【０４３３】
【化７６】
2019194235.tif 000201
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４３４】
【化７７】
2019194235.tif 000202
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１
５分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。
【０４３５】
ステップ−１
【０４３６】
【化７８】
2019194235.tif 000203
ｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の１（０．１ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、２（０．０６
６ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１８ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液
に１１０℃で９０分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、メタノール／クロロホル
ム混合物）、３（０．０５ｇ、３４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４３７】
ステップ−２
【０４３８】
【化７９】
2019194235.tif 000204
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３（０．０５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、４（０．０４６ｇ
、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１５分間）。次いで反
応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。
合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに
精製して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．０３ｇ、４６％）を
灰色の固体として得た。
【０４３９】
ステップ−３
【０４４０】
【化８０】
2019194235.tif 000205
０℃のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の５（０．０２５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に塩化アクリロイル（０．０７３ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で
３０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。粗製反応混合物をアルミナカラムに通
して（中性Ａｌ２Ｏ３、クロロホルム／メタノール混合物）、Ｉ−２（０．０１２ｇ、４
１％）を淡茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．１０  （ｓ，３Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），５．７２  （ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２
（ｄｄ，Ｊ＝１．９６  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１０
．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３  （ｄ，Ｊ＝７．３６  Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．０６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７  （ｔ，Ｊ＝７．７８  Ｈｚ
，１Ｈ），７．２６  （ｄ，Ｊ＝７．８０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７  （ｄ，Ｊ＝１．０
８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３  （ｓ，１Ｈ），７．５８  （ｄ，Ｊ＝８．６０  Ｈｚ，１
Ｈ），７．７８  （ｓ，１Ｈ），７．８８  （ｓ，１Ｈ），８．１５  （ｓ，１Ｈ），９
．０１  （ｓ，１Ｈ），９．９９  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６０．１（Ｍ＋１
）。
【０４４１】
（実施例４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）
フェニル）アクリルアミドＩ−３の調製
【０４４２】
【化８１】
2019194235.tif 000206
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４４３】
【化８２】
2019194235.tif 000207
Ａ）ｎ−ブタノール、ＤＩＰＥＡ、１１０℃、４５分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、
１０分間、ＭＷ；Ｃ）ＮＭＰ、ＤＭＡＰ、０℃、３０分間。
【０４４４】
ステップ−１
【０４４５】
【化８３】
2019194235.tif 000208
ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に２（０．６４
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物に１１０℃で４５分間マイクロ波照射した。それを冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチ
し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２５ｍＬ
）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．４
５ｇ、６３％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０４４６】
ステップ−２
【０４４７】
【化８４】
2019194235.tif 000209
ＮＭＰ（４．５ｍＬ）中の３（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４（０．４１ｇ、
３．７ｍｍｏｌ）の溶液に２００℃で１０分間マイクロ波照射した。それを冷却し、水（
２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出
物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧
濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０
〜１２０、クロロホルム／酢酸エチル：９０／１０）、５（０．２３ｇ、４１％）を明黄
色の固体として得た。
【０４４８】
ステップ−３
【０４４９】
【化８５】
2019194235.tif 000210
０℃のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の５（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
Ｎ２雰囲気下でＤＭＡＰ（０．０５９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（
０．０６４ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間この温度で維持した
。それを水（７．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物を５％クエン酸（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグ
ラフィーでさらに精製して（Ａｌ２Ｏ３、クロロホルム／メタノール：９８／２）、Ｉ−
３（０．０１ｇ、１１．３％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．２７  （ｓ，３Ｈ），５．７２  （ｄ，Ｊ＝９．８
４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２  （ｄ，Ｊ＝１６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （ｄｄ
，Ｊ＝１０．２  ＆  １７．０２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５  （ｄ，Ｊ＝７．１２  Ｈｚ
，１Ｈ），７．１２−７．１９  （ｍ，２Ｈ），７．２９  （ｄ，Ｊ＝７．６８  Ｈｚ，
１Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６３  （ｍ，２
Ｈ），７．８２  （ｓ，１Ｈ），８．０８  （ｓ，１Ｈ），９．２３  （ｂｓ，２Ｈ），
１０．０３  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６４．２（Ｍ＋１）。
【０４５０】
（実施例５）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミ
ノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブト−２−エンアミドＩ−４の調製
【０４５１】
【化８６】
2019194235.tif 000211
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４５２】
【化８７】
2019194235.tif 000212
Ａ）ｎ−ブタノール、ＤＩＰＥＡ、１１０℃、４５分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、
１０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化オキサリル、ＣＨ３ＣＮ、０℃で３０分間、２５℃で２時間、
４５℃で５分間；Ｄ）ＮＭＰ、０℃から１０℃、３０分間。
【０４５３】
ステップ−１
【０４５４】
【化８８】
2019194235.tif 000213
ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２（０．３２ｇ
、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１１０℃、４５分間）。それを冷却し
、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ
ＯＡｃ抽出物を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、減圧濃縮して、３（０．４５ｇ、６３％）を得、それをさらに精製することなく次のス
テップで用いた。
【０４５５】
ステップ−２
【０４５６】
【化８９】
2019194235.tif 000214
ＮＭＰ（４．５ｍＬ）中の３（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４（０．４１ｇ、３．
７ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。それを冷却し、水（
２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出
物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、クロロホルム
／酢酸エチル：９０／１０）、５（０．２３ｇ、４１％）を明黄色の固体として得た。
【０４５７】
ステップ−３ａ
【０４５８】
【化９０】
2019194235.tif 000215
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の６（０．１３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃
の塩化オキサリル（０．１２２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３
０分間、次いで室温で２時間撹拌させた。最後にそれを４５℃で５分間加熱し、冷却し、
反応混合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０４５９】
ステップ−３
【０４６０】
【化９１】
2019194235.tif 000216
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の７
を加えた。反応混合物を０℃で３０分間および１０℃で３０分間撹拌した。それを飽和重
炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を水（１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した。減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、２３０〜４
００、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５／５）、Ｉ−４（０．０２ｇ、２９．４％）を白色の
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．２１  （ｓ，
６Ｈ），２．２８  （ｓ，３Ｈ），３．０８  （ｂｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．
２９  （ｄ，Ｊ＝１５．６０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７４  （ｍ，１Ｈ），６．
８６  （ｄ，Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．２
７  （ｄ，Ｊ＝８．００  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ＝８．００  Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６２−７．６４  （ｍ，２Ｈ），７．８２  （ｓ，１Ｈ），８．０８  （ｄ，Ｊ＝
３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．２３  （ｓ，１Ｈ），９．２４  （ｓ，１Ｈ），  ９．９６
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２１．２（Ｍ＋１）。
【０４６１】
（実施例６）
Ｎ−（３−（５−メチル−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−５の調製
【０４６２】
【化９２】
2019194235.tif 000217
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４６３】
【化９３】
2019194235.tif 000218
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１
５分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。
【０４６４】
ステップ−１
【０４６５】
【化９４】
2019194235.tif 000219
ｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の１（０．１ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、２（０．１１
４ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１８ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液
に１１０℃で９０分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、メタノール／クロ
ロホルム：１／９）、３（０．０８ｇ、５９％）を白色の固体として得た。
【０４６６】
ステップ−２
【０４６７】
【化９５】
2019194235.tif 000220
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３（０．０８ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、４（０．０５９ｇ
、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１５分間）。反応混合
物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製し
て（ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．０６ｇ、６
０％）を明灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  
２．０９  （ｓ，３Ｈ），４．７４  （ｓ，２Ｈ），６．０９−６．１１  （ｍ，１Ｈ）
，６．７７−６．８５  （ｍ，２Ｈ），６．９１  （ｔ，Ｊ＝１．７２  Ｈｚ，１Ｈ），
７．０２  （ｔ，Ｊ＝７．３６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  （ｔ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，
２Ｈ），７．７５  （ｄ，Ｊ＝７．６８  Ｈｚ，２Ｈ），７．８４  （ｓ，１Ｈ），８．
１８  （ｓ，１Ｈ），８．６５  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２９３．２（Ｍ＋１）
。
【０４６８】
ステップ−３
【０４６９】
【化９６】
2019194235.tif 000221
０℃のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の５（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩
化アクリロイル（０．１４８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分
間撹拌した。未希釈の反応混合物をアルミナカラムに通して（中性Ａｌ２Ｏ３、クロロホ
ルム／メタノール、９９／１）、Ｉ−５（０．０１３ｇ、１８．５％）をオフホワイト色
の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．１１  （ｓ
，３Ｈ），５．７２  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２
（ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝９．
３２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．００  （ｔ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，１Ｈ），
７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０  （ｍ，３Ｈ），７
．４３  （ｄ，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７７  （ｍ，２Ｈ），７．
８３  （ｓ，１Ｈ），７．８８  （ｓ，１Ｈ），８．２２  （ｓ，１Ｈ），９．００  （
ｓ，１Ｈ），９．９９  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋１）。
【０４７０】
（実施例７）
Ｎ−（４−メチル−３−（５−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８の調製
【０４７１】
【化９７】
2019194235.tif 000222
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４７２】
【化９８】
2019194235.tif 000223
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、６０分間、ＭＷ；Ａ’）（ＢＯＣ）２Ｏ、Ｍ
ｅＯＨ、−１０℃、４時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエ
ン、１１０℃、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃−３０分間、室温−２時間；
Ｄ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。
【０４７３】
ステップ１’
【０４７４】
【化９９】
2019194235.tif 000224
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のＡ（５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（ＢＯＣ）２Ｏ
（１１．５９ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと−１０℃で加えた。反応をこの温度
で４時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００
ｍＬ）に溶解した。それを水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、４（２．５ｇ、２７％）をオフホワイト色
の固体として得た。
【０４７５】
ステップ１
【０４７６】
【化１００】
2019194235.tif 000225
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、２（０．３９ｇ、３
．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射
した（１２０℃、３０分間）。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を
水（５ｍＬ）でクエンチした。それをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥ
ｔＯＡｃ層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾
過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して
（ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９／１）、３（０．３５ｇ、４９％
）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４７７】
ステップ２
【０４７８】
【化１０１】
2019194235.tif 000226
脱気したトルエン（トルエンはＮ２で１５分間パージした）中の３（０．１ｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）、４（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０
．０４３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２Ｃ
Ｏ３（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で１２時間還流させた。反応
混合物を冷却し、セライト（登録商標）の短床に通した。濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）
で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過
し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（
ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９／１）、５（４０ｍｇ、２２％）を
オフホワイト色の固体として得た。
【０４７９】
ステップ−３
【０４８０】
【化１０２】
2019194235.tif 000227
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５（０．０４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２ｍＬ、５体積）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間
維持した。それを室温にさせ、この温度で２時間撹拌した。それを氷冷水（２ｍＬ）でク
エンチし、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。
合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、６（２２ｍｇ、７３％）を明茶色の固体とし
て得た。
【０４８１】
ステップ−４
【０４８２】
【化１０３】
2019194235.tif 000228
０℃のＮＭＰ（４ｍＬ）中の６（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アク
リロイル（０．１２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応をこの温度で３０分間、次い
で室温で３０分間維持した。それを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１
０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラム
クロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、２３０〜４００、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯ
Ｈ：９／１）、Ｉ−８（１０ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．０７  （ｓ，３Ｈ），２．１３  （ｓ，６Ｈ），５
．７０  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  １０．０８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２０  （ｄｄ，Ｊ
＝１．９６  ＆  １６．８８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１  （ｄｄ，Ｊ＝１０．１６  ＆  
１６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９  （ｄ，Ｊ＝７．３６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８  
（ｔ，Ｊ＝７．７６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１  （ｄ，Ｊ＝８．２４  Ｈｚ，１Ｈ），７
．４１  （ｑ，Ｊ＝９．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５１  （ｍ，２Ｈ），７．
７３  （ｓ，１Ｈ），７．８０  （ｓ，１Ｈ），７．９７  （ｓ，１Ｈ），８．１６  （
ｓ，１Ｈ），１０．００  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋１）。
【０４８３】
（実施例８）
Ｎ−（３−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルア
ミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９の調製
【０４８４】
【化１０４】
2019194235.tif 000229
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４８５】
【化１０５】
2019194235.tif 000230
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ブタノール、１１０℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ  ＨＣｌ、エ
タノール、９０℃、３０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃、３０分間。
【０４８６】
ステップ１
【０４８７】
【化１０６】
2019194235.tif 000231
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、２（０．５３ｇ、
３．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液にマイ
クロ波照射した（１１０℃、１時間）。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して残渣を得た。
残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およ
びブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、粗製３を
得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロ
ロホルム／メタノール、９／１）、３（０．１２５ｇ、１３％）を茶色の固体として得た
。
【０４８８】
ステップ２
【０４８９】
【化１０７】
2019194235.tif 000232
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に４（０．０８１ｇ
、０．７５ｍｍｏｌ）、次いで１．５Ｎ  ＨＣｌ（０．０５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物にマイクロ波照射し（９０℃、３０分間）、冷却し、減圧濃縮した。得
られた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ
）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して、粗製５を得た。それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、
６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、５（０．０６ｇ、３２％）を明茶
色の固体として得た。
【０４９０】
ステップ３
【０４９１】
【化１０８】
2019194235.tif 000233
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化ア
クリロイル（０．１１７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で３０
分間撹拌させ、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。それをＮａＨＣＯ３溶液（
１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびブライン溶液（１ｍＬ）で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（
ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、Ｉ−９（０．０１６ｇ
、２３％）を淡茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ
：  ２．１６  （ｓ，３Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．７２  ＆  １０  Ｈｚ，１Ｈ
），６．２３  （ｄｄ，Ｊ＝１．７６  ＆  １６．８８，Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４  （ｍ，４Ｈ
），７．３８  （ｄ，Ｊ＝８．００  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３  （ｄ，Ｊ＝８．０８  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７７  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｓ，１Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ
），９．６８  （ｓ，１Ｈ），１０．２６  （ｓ，１Ｈ），１０．３４  （ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。
【０４９２】
（実施例９）
３−（４−（２−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホ
ンアミドＩ−１０の調製
【０４９３】
【化１０９】
2019194235.tif 000234
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４９４】
【化１１０】
2019194235.tif 000235
Ａ’）ＤＰＰＡ、ベンジルアルコール、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１１０℃、１２時間；Ｂ’
）Ｐｄ（ＯＨ）２、ギ酸アンモニウム、ＥｔＯＨ、還流、６時間；Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−
ＢｕＯＨ、１２０℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ  ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流１２時間；
Ｃ）塩化シクロプロピルスルホニル、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、室温、１２時間。
ステップ１〜４  骨格７を合成する手順は本明細書の化合物Ｉ−１１の実験において記載
する。
【０４９５】
ステップ５
【０４９６】
【化１１１】
2019194235.tif 000236
０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の７（０．０５ｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤ
ＩＰＥＡ（０．０２３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、次いで塩化シクロプロピルスルホニル
（０．０３１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にさ
せ、この温度で１２時間維持した。それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ
）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮し
て残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２
０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、Ｉ−１０（０．０３５ｇ、５６％）を黄色の
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ０．９７−０．１
．００  （ｍ，４Ｈ），２．１２  （ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６６  （ｍ，１Ｈ），
２．９０  （ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．５２  （ｔ，Ｊ＝６  Ｈｚ，２Ｈ），
４．４２  （ｓ，２Ｈ），７．１６  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｓ
，２Ｈ），７．３１−７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．５３  （ｓ，１Ｈ），７．５９  （
ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０４  （ｍ，
２Ｈ），８．４５  （ｓ，１Ｈ），  ９．４０  （  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５１
５（Ｍ＋１）。
【０４９７】
（実施例１０）
３−（４−（２−（２−クロロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミ
ドＩ−１１の調製
【０４９８】
【化１１２】
2019194235.tif 000237
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０４９９】
【化１１３】
2019194235.tif 000238
Ａ’）ＤＰＰＡ、ベンジルアルコール、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１１０℃、１２時間；Ｂ’
）Ｐｄ（ＯＨ）２、ギ酸アンモニウム、ＥｔＯＨ、還流、６時間；Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−
ＢｕＯＨ、１２０℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ  ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流１２時間；
Ｃ）Ｃｌ−ＣＨ２−ＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１２時間。
【０５００】
ステップ−１
【０５０１】
【化１１４】
2019194235.tif 000239
トルエン（１５ｍＬ）中の１（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＰＰＡ（２
．１７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０５ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）およびベ
ンジルアルコール（０．８７６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を
１２時間還流させ、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。それを水（５ｍＬ）
、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。それを濾過し、減圧濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホル
ム／メタノール、９／１）、２（２．０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。
【０５０２】
ステップ−２
【０５０３】
【化１１５】
2019194235.tif 000240
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２（２．２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にギ酸アンモ
ニウム（３．６８ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間還流させた。それ
を冷却し、セライト（登録商標）床に通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３（１．３ｇ
、９１％）を暗茶色の油として得、それをさらに精製することなく使用した。
【０５０４】
ステップ−３
【０５０５】
【化１１６】
2019194235.tif 000241
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の３（１．４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、４（０．９１２ｇ
、５．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０７７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に１２
０℃で４５分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（
ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、５（１．１ｇ、５２％
）をクリーム色の固体として得た。
【０５０６】
ステップ−４
【０５０７】
【化１１７】
2019194235.tif 000242
エタノール（５ｍＬ）中の５（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６（０．
１２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および触媒量のＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物を１２時
間１００℃で還流させた。それを冷却し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗
浄し、高真空下で乾燥して、７（０．２４ｇ、８２％）を明黄色の固体として得た。
【０５０８】
ステップ−５
【０５０９】
【化１１８】
2019194235.tif 000243
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の７（０．２ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（０
．０９４ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、塩化クロロアセチ
ル（０．０８２ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を室温にし、この
温度で１２時間撹拌させた。それを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５
ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、
Ｉ−１１（０．０３８ｇ、１６％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．１１  （ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８９  （ｍ，２Ｈ
），３．７０−３．７２  （ｍ，２Ｈ），４．４９  （ｄ，Ｊ＝２．９２  Ｈｚ，２Ｈ）
，４．６３  （ｄ，Ｊ＝２３．５６  Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１７  （ｍ，１Ｈ）
，７．２４  （ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６５  
（ｍ，２Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０５  （ｍ，２Ｈ），８．２７
（ｓ，１Ｈ），９．３１  （ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８６．８（ＭＨ＋）．
（実施例１１）
Ｎ−（３−（５−メチル−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３の調製
【０５１０】
【化１１９】
2019194235.tif 000244
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０５１１】
【化１２０】
2019194235.tif 000245
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ブタノール、１００℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）濃ＨＣｌ、ｎ−ＢｕＯ
Ｈ、１６０℃、２０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、０℃、室温、１時間。
【０５１２】
ステップ−１
【０５１３】
【化１２１】
2019194235.tif 000246
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の１（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２（０．１２ｇ、０．
９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波
照射した（１００℃で１時間）。次いで反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯ
Ａｃ（５ｍＬ）に溶解した。それをＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、ブライ
ン（２ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮後、カラムクロマ
トグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１
）、３（０．１１ｇ、２８．９％）を明茶色の固体として得た。
【０５１４】
ステップ−２
【０５１５】
【化１２２】
2019194235.tif 000247
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の３（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４（０．１１４ｇ
、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１滴）を加え、混合物にマイクロ波照射した（
１６５℃で１０分間）。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）
に溶解した。それをＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ
）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、残渣を得、それをカラムクロマト
グラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）
、５（０．０８ｇ、６５％）を茶色の固体として得た。
【０５１６】
ステップ−３
【０５１７】
【化１２３】
2019194235.tif 000248
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に０℃で塩化ア
クリロイル（０．００５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、こ
の温度で１時間維持した。それをジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液
（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後
、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２
、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、Ｉ−２３（０．００４ｇ、２３
％）を茶色の固体として得た。４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ：  δ  ２．１４  （ｓ，３Ｈ
），５．７１  （ｄ，Ｊ＝１１．２０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．４４  （ｍ，２Ｈ
），６．９４−６．９９  （ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．６３  （
ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．７９  （ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３７（Ｍ
＋１）。
【０５１８】
（実施例１２）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４
−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３の調製
【０５１９】
【化１２４】
2019194235.tif 000249
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０５２０】
【化１２５】
2019194235.tif 000250
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ  ＨＣｌ、エ
タノール、１００℃、１２時間；Ｃ）ＮＭＰ、０℃から室温、１時間。
【０５２１】
ステップ−１
【０５２２】
【化１２６】
2019194235.tif 000251
ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、１（０．４９ｇ、
４．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液にマイク
ロ波照射した（１２０℃、３０分間）。それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸
エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン溶液（５ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／酢酸エチル、９／１）、
１（０．２５ｇ、３４．７７％）を明茶色の固体として得た。
【０５２３】
ステップ−２
【０５２４】
【化１２７】
2019194235.tif 000252
エタノール（２ｍＬ）中の３（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４（０．０
７０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および触媒量の１．５Ｎ  ＨＣｌ（３滴）を加え、次いで１
００℃に１２時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、固体を分離し、それを濾過し、
エーテル５（粗製物として０．１ｇ）で洗浄し、それを次のステップにそのまま用いた。
【０５２５】
ステップ−３
【０５２６】
【化１２８】
2019194235.tif 000253
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化アク
リロイル（０．０３７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでこれを室温で１時間撹拌
し、次いで反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いで
これを酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後濃縮し、次いで粗製物を分取ＨＰＬＣを使用して
精製して、Ｉ−３３（０．０７ｇ、６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  ２．１７  （ｓ，３Ｈ），５．７８  （ｄｄ，Ｊ＝
２．３６  ＆  ９．５２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．４８  （ｍ，２Ｈ），７．２６
−７．４３  （ｍ，５Ｈ），７．８７  （ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０３  （ｍ，３Ｈ
）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０５２７】
（実施例１３）
Ｎ−（３−（メチル（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ア
ミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３４の調製
【０５２８】
【化１２９】
2019194235.tif 000254
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０５２９】
【化１３０】
2019194235.tif 000255
Ａ）Ｐｄ（ＯＡＣ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｂ
）ＮａＨ、ＣＨ３Ｉ、ＴＨＦ、０℃−３０分間、室温−１６時間；Ｃ）アニリン、濃ＨＣ
ｌ、エタノール、９０℃、６０分間；Ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、エタノール、１６時間；Ｅ）
塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃、１時間。
【０５３０】
ステップ−１
【０５３１】
【化１３１】
2019194235.tif 000256
トルエン（３０．０ｍＬ）中の２（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１（０．
８４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１８６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ
３（４．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２で１５分間パージすることにより反
応混合物を脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を次いで反応
混合物に加え、反応混合物を１００℃で１６時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。次いで
それを冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し
た。濾液を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２
、６０〜１２０メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン：１０／９０）、固体を得、それをエー
テルで洗浄して３（０．６ｇ、３７％）を明黄色の固体として得た。
【０５３２】
ステップ−２
【０５３３】
【化１３２】
2019194235.tif 000257
乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、パラフィン油中
６０％分散液）の撹拌混合物に０℃の３（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（０．３０５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をそ
れに加え、反応を室温にし、この温度で１６時間撹拌させた。反応混合物を水（２５ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（
２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して残渣
を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３
／ＭｅＯＨ：９９／１）、４（０．１２ｇ、２２．７％）を明黄色の固体として得た。
【０５３４】
ステップ−３
【０５３５】
【化１３３】
2019194235.tif 000258
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４（１２０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（０
．０４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．１６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え
、反応混合物を密封圧力管中９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧
濃縮して除去し、得られた残渣を１０％ＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）で希釈した。それ
をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１５ｍＬ）、
ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それ
をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９
／１）、５（０．１１ｇ、７６％）を明黄色の固体として得た。
【０５３６】
ステップ−４
【０５３７】
【化１３４】
2019194235.tif 000259
エタノール（５０ｍＬ）中の５（０．１１０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％
パラジウム／木炭（０．０２２ｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇ）下に
おいて室温で１６時間撹拌した。それをセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮
して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０
、メタノール／クロロホルム：１／９９）、６（０．０７ｇ、６９．９％）を無色の粘稠
な液体として得た。
【０５３８】
ステップ−５
【０５３９】
【化１３５】
2019194235.tif 000260
０℃のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の６（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
塩化アクリロイル（０．０８３ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１
時間撹拌した。それを１０％重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、析出した
固体を濾過し、冷水（５ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。固体を２時間減圧下で
乾燥して、Ｉ−３４（０．０３３ｇ、４０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  δ  １．４７  （ｓ，３Ｈ），３．４５  （ｓ，
３Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），６．２２  （ｄｄ，Ｊ＝２．０  ＆  １
６．９８  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８  （ｄｄ，Ｊ＝１０  ＆  １６．９４  Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８５−６．９１  （ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５  （ｍ，２Ｈ），７．３２  
（ｔ，Ｊ＝８．０２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７  （ｍ，２Ｈ），７．７７−７
．７９  （ｍ，２Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ），９．２２  （ｓ，１Ｈ），１０．１８
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６０．８（Ｍ＋１）。
【０５４０】
（実施例１４）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（３−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５の調製
【０５４１】
【化１３６】
2019194235.tif 000261
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０５４２】
【化１３７】
2019194235.tif 000262
Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、６５℃、８時間；Ｂ）Ｆｅ粉末、ＮＨ４Ｃｌ、ＭｅＯＨ、
Ｈ２Ｏ、８０℃、４時間；Ｃ）１，３−フェニレンジアミン、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ
、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｄ）濃ＨＣｌ、無水エタノール、１１０℃、２時間；Ｅ）
ＮＭＰ、０℃、１時間。
【０５４３】
ステップ−１
【０５４４】
【化１３８】
2019194235.tif 000263
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１ａ（４ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５
．６ｇ、０．０５７４ｍｏｌ）の撹拌溶液に臭化プロパルギル（４．１ｇ、０．０３４５
ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、水で
クエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（
２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後減圧濃縮
して、２ｂを帯茶色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
【０５４５】
ステップ−２
【０５４６】
【化１３９】
2019194235.tif 000264
メタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中の２ｂの撹拌溶液にＮＨ４Ｃ
ｌ（１０．３ｇ、０．１９４ｍｏｌ）および鉄粉末（６．８ｇ、０．１２１ｍｏｌ）をそ
れぞれ加えた。得られた混合物を８０℃で４時間還流させた。反応混合物を冷却し、メタ
ノールで希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、
残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。それを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減
圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、
６０〜１２０、重力カラムクロマトグラフィー、期待した生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ
：９６／４で溶出した）、３（３．２ｇ、９１％）を帯茶色の固体として得た。
【０５４７】
ステップ−３
【０５４８】
【化１４０】
2019194235.tif 000265
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン１（０．３ｇ、
０．００１８ｍｏｌ）、１，３−フェニレンジアミン（０．２４ｇ、００２２ｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１２０℃
、３０分間）。反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１
５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０）、２（０．１５ｇ、３５％）を帯茶
色の固体として得た。
【０５４９】
ステップ−４
【０５５０】
【化１４１】
2019194235.tif 000266
２（０．１５ｇ、０．００６ｍｏｌ）および３（０．３７ｇ、０．００２５ｍｏｌ）圧
力管に入れ、それに無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）、次いで濃ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．００１
２ｍｏｌ）を加えた。管をきつく封止し、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物
を冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。それ
を水（４ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製
して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、重力カラムクロマトグラフィー、生成すると期待した化
合物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９４／６中で溶出した）、４（１２５ｍｇ、５６％）を明
茶色の固体として得た。
【０５５１】
ステップ−５
【０５５２】
【化１４２】
2019194235.tif 000267
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の４（０．１ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイ
ル（０．１ｇ、０．００１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応をこの温度で１０分間維持し
、次いで室温にし、この温度で１．５時間撹拌させた。次いでそれを１０％重炭酸ナトリ
ウム溶液（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥ
ｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６
０〜１２０、重力カラムクロマトグラフィー、生成すると期待した化合物をＣＨＣｌ３／
ＭｅＯＨ：９０／１０中で溶出した）、Ｉ−３５（２０ｍｇ、１８％）をオフホワイト色
の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．１１  （ｓ
，３Ｈ），３．５１  （ｓ，１Ｈ），４．６１  （ｓ，２Ｈ），５．７４  （ｄ，Ｊ＝９
．０８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄ，Ｊ＝１５．８４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （
ｓ，２Ｈ），７．０２  （ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４５  （ｍ，５Ｈ），７．９１  
（ｄ，Ｊ＝８．８４  Ｈｚ，２Ｈ），８．３６  （ｓ，１Ｈ），８．９３  （ｓ，１Ｈ）
，１０．０９  （ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４００（Ｍ＋１）。
【０５５３】
（実施例１５）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−３８の調製
【０５５４】
【化１４３】
2019194235.tif 000268
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０５５５】
【化１４４】
2019194235.tif 000269
Ａ）ＤＩＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１０
分間、ＭＷ；Ｃ））塩化オキサリル、ＣＨ３ＣＮ、０℃で３０分間、２５℃で２時間、４
５℃で５分間、Ｄ）ＮＭＰ、０℃、１時間。
【０５５６】
ステップ−１
【０５５７】
【化１４５】
2019194235.tif 000270
ｎ−ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２（２．０ｇ、１
８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で３０分間マ
イクロ波照射した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃ／Ｃ
ＨＣｌ３：１５／８５）、３（１．３ｇ、４５％）を暗茶色の固体として得た。
【０５５８】
ステップ−２
【０５５９】
【化１４６】
2019194235.tif 000271
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４（１．５ｇ、１６．１
２ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。次いで反応混合物を
冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
たＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精
製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．５ｇ、
４０．３％）を明茶色の固体として得た。
【０５６０】
ステップ−２’
【０５６１】
【化１４７】
2019194235.tif 000272
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の６’（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃
の塩化オキサリル（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分
間、次いで室温で２時間撹拌させた。最後にそれを４５℃で５分間加熱し、冷却し、反応
混合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０５６２】
ステップ−３
【０５６３】
【化１４８】
2019194235.tif 000273
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の６を加え
た。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、冷水（５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ３Ｎで塩基性
化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）、
ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮し、次いでクロロホル
ム中の５％メタノールを使用してシリカゲル（６０〜１２０）上で精製して、粗製化合物
（２０ｍｇ）を茶色のゴム状固体として得、それを再びジクロロメタンに溶解し、１０％
重炭酸塩溶液と共に３０分間撹拌し、ジクロロメタン層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、濃縮して、Ｉ−３８（８ｍｇ、１７％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．１５  （ｓ，３Ｈ），２．３２  （ｓ，６Ｈ），３
．２１  （ｄ，Ｊ＝５．７６  Ｈｚ，２Ｈ），６．２７  （ｄ，Ｊ＝１５．３６  Ｈｚ，
１Ｈ），６．８４−６．９３  （ｍ，２Ｈ），７．１４  （ｔ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，２
Ｈ），７．２７−７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．４４  （ｄｄ，Ｊ＝２．０４  Ｈｚ  ＆
５．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３  （ｄ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ，２Ｈ），７．８０  
（ｓ，１Ｈ），８．００  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４０２．８（Ｍ＋１）。
【０５６４】
（実施例１６）
Ｎ−（４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−３９の調製
【０５６５】
【化１４９】
2019194235.tif 000274
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０５６６】
【化１５０】
2019194235.tif 000275
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、４５分間、ＭＷ；Ｂ）濃ＨＣｌ、ｎ−ＢｕＯ
Ｈ、１５００Ｃ、１０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室
温−２時間。
【０５６７】
ステップ−１
【０５６８】
【化１５１】
2019194235.tif 000276
ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の１（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２（０．３ｇ、２．
６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した
（１１０℃、４５分間）。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン
（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９／１）、３
（３５０ｍｇ、６２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５６９】
ステップ−２
【０５７０】
【化１５２】
2019194235.tif 000277
ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の３（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４（０．６３ｇ、６
．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．０３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射
した（１５０℃、１０分間）。次いで反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１
０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、
６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９７／３）、５（１１０ｍｇ、４７％）を茶色の
ゴム状固体として得た。
【０５７１】
ステップ−３
【０５７２】
【化１５３】
2019194235.tif 000278
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化アク
リロイル（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。それを同温で２０分間、次いで室温
で２時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、１０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１０ｍＬ
）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０）、最後に分取ＨＰＬＣで精製して、Ｉ
−３９（１０ｍｇ、１６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．１０  （ｓ，３Ｈ），５．７１−５．７６  （ｍ，１
Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ  ２．０４  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （
ｄｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４  （ｔ，Ｊ＝７．３０
Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１８  （ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８  （ｍ，６Ｈ
），７．８６  （ｓ，１Ｈ），８．２６  （ｓ，１Ｈ），８．９４  （ｓ，１Ｈ），１０
．１１  （ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋１）。
【０５７３】
（実施例１７）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）プロピオンアミドＩＲ−７の調製
【０５７４】
【化１５４】
2019194235.tif 000279
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０５７５】
【化１５５】
2019194235.tif 000280
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１
０分間、ＭＷ；Ｃ）６、ＮＭＰ、０℃、６０分間。
【０５７６】
ステップ−１
【０５７７】
【化１５６】
2019194235.tif 000281
ｎ−ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２（２．０ｇ、１
８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で３０分間マ
イクロ波照射した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃ／Ｃ
ＨＣｌ３：１５／８５）、３（１．３ｇ、４５％）を暗茶色の固体として得た。
【０５７８】
ステップ−２  
【０５７９】
【化１５７】
2019194235.tif 000282
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４（１．５ｇ、１６．１
２ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。次いで反応混合物を
冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
たＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精
製して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．５ｇ、４０．３％）を
明茶色の固体として得た。
【０５８０】
ステップ−３
【０５８１】
【化１５８】
2019194235.tif 000283
０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化
プロパノイル（６）（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分
間撹拌した。次いで反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ３Ｎで塩基性化し、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、２３０〜４００、メタノール／ク
ロロホルム：２／９８）、ＩＲ−７（０．０２５ｇ、２８．７３％）をオフホワイト色の
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．０８  （ｔ，
Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ），２．１１  （ｓ，３Ｈ），２．３１  （ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．８１  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２１−７．２５  （ｍ，１Ｈ），７．３１  （ｄ，Ｊ＝８．４０  Ｈｚ
，１Ｈ），７．３６  （ｄ，Ｊ＝８．００  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６  （ｄ，Ｊ＝８．４
０  Ｈｚ，２Ｈ），７．８６  （ｓ，１Ｈ），７．８９  （ｓ，１Ｈ），８．３５  （ｓ
，１Ｈ），８．９３  （ｓ，１Ｈ），９．８１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４８
．３（Ｍ＋１）。
【０５８２】
（実施例１８）
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）
フェニル）アクリルアミドＩ−５６の調製
【０５８３】
【化１５９】
2019194235.tif 000284
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０５８４】
【化１６０】
2019194235.tif 000285
Ａ）塩化アクリロイル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１２時間
ステップ−１
【０５８５】
【化１６１】
2019194235.tif 000286
０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の１（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０
．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０９ｇ、１．０８ｍ
ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温にし、さらに１２時間撹拌した。
次いでそれを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。
合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧
濃縮して、粗製残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、Ｉ−５６（０．０６
０ｇ、３３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐ
ｐｍ：  ２．１９  （ｓ，３Ｈ），５．７２  （ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  １０．０８  Ｈｚ，
１Ｈ），６．２２  （ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （ｄｄ
，Ｊ＝１０  ＆  １７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６  （ｄ，Ｊ＝８．３６  Ｈｚ，１Ｈ），
７．３２  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  ８．１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２  （ｄ，Ｊ＝
５．１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３  （ｍ，１Ｈ），７．９５  （ｄ，Ｊ＝１
．６８  Ｈｚ，１Ｈ），８．４５  （ｄｄ，Ｊ＝６．１６  ＆  ８．１６  Ｈｚ，１Ｈ）
，８．４９  （ｄ，Ｊ＝５．１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．６８  （ｄｄ，Ｊ＝１．５６  ＆
４．７６  Ｈｚ，１Ｈ），８．９５  （ｓ，１Ｈ），９．２５  （ｄ，Ｊ＝１．５６  
Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３３２．４（Ｍ＋１）。
【０５８６】
（実施例１９）
エノン含有弾頭を有する化合物、例えば、３−メチル−１−（３−（５−メチル−２−
（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン
Ｉ−４７を調製する一般的方法
【０５８７】
【化１６２】
2019194235.tif 000287
標題化合物を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製する
。Ｉ−４７はエノン含有弾頭を有する典型的な化合物であり、エノン含有弾頭を有するそ
の他の化合物は以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび対応する中間体に従って
実質的に同様に合成できることも当業者に理解される。
【０５８８】
【化１６３】
2019194235.tif 000288
化合物１と２をトリエチルアミンの存在下でカップリングさせて化合物３を得る。化合
物３をアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）で高温において処理して化合物４を得る。化合物４を
水酸化カリウムで鹸化して酸化合物５を得、ＥＤＣを使用してそれをＮ−Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミンとカップリングさせて化合物６を得る。化合物６を低温で処理して典型
的な化合物Ｉ−４７を得る。
【０５８９】
（実施例２０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８２の調製
【０５９０】
【化１６４】
2019194235.tif 000289
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０５９１】
【化１６５】
2019194235.tif 000290
Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、ｔ−アミルアルコール、ＨＯＡｃ、還流；
Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、−１０℃。
【０５９２】
ステップ−１
【０５９３】
【化１６６】
2019194235.tif 000291
１（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏＬ）、２（９９６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヒュー
ニッヒ塩基（９４８μＬ、５．７５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混
合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し
、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。ＥｔＯ
Ａｃおよびヘプタンで磨砕し、濾過後、白色の固体、１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２
．０３／（Ｍ＋１））３３９．１。
【０５９４】
ステップ−２
【０５９５】
【化１６７】
2019194235.tif 000292
３（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および４（５７６ｍｇ、２．８４ｍｍｏＬ）をｔ
ｅｒｔ−アミルアルコール（１４ｍＬ）および酢酸（５滴）に懸濁させた。４時間加熱還
流した。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＴＨＦ（各
１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を回転蒸発で除去して、紫色の固体、０．５５ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９
９７／（Ｍ＋１））４７０．２。追加の１５０ｍｇの生成物から（ＢＯＣ）保護基を除い
たものが水層から結晶化した。
【０５９６】
ステップ−３
【０５９７】
【化１６８】
2019194235.tif 000293
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ
）を加えた。３０分間室温で４時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）飽
和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、かき回し、層
を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を
得た。２０％〜１００％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用し、コンビフラッシュシステム
を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより３０９ｍｇの明ピンク色の固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７８／（Ｍ＋１））３７０．２。
【０５９８】
ステップ−４
【０５９９】
【化１６９】
2019194235.tif 000294
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６（３０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯ
Ｈ浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（７１μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、１０
分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（１４５μＬ、０．８８ｍｍｏＬ）を加え、１０分
間撹拌した。水／ブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去し、ジエチルエーテルで磨砕して、
濾過後に２８５ｍｇ（８０％）のオフホワイト色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．
７９／（Ｍ＋Ｈ））４２４．２。
【０６００】
（実施例２１）
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ
）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８６の調
製
【０６０１】
【化１７０】
2019194235.tif 000295
ステップ２の４の代わりに３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８７／（Ｍ＋Ｈ））４９１．１。
【０６０２】
（実施例２２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
９２の調製
【０６０３】
【化１７１】
2019194235.tif 000296
ステップ２の４の代わりに１−（２−（４−アミノフェノキシ）エチル）ピロリジン−
２−オンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７１８／（Ｍ＋Ｈ））４７７．１。
【０６０４】
（実施例２３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−
イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−９３の調製
【０６０５】
【化１７２】
2019194235.tif 000297
ステップ２の４の代わりに２−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−
オールを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２４／（Ｍ＋Ｈ））４３８．１。
【０６０６】
（実施例２４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１７２の調製
【０６０７】
【化１７３】
2019194235.tif 000298
ステップ２の４の代わりに６−イソプロポキシピリジン−３−アミンを使用して実施例
２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ＲＴ＝２．８７８／（Ｍ＋Ｈ））４０９．２。
【０６０８】
（実施例２５）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８１の調製
【０６０９】
【化１７４】
2019194235.tif 000299
ステップ２の４の代わりに５−アミノインドリン−２−オンを使用して実施例２０で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ
＝２．６１７／（Ｍ＋Ｈ））４０５．１。
【０６１０】
（実施例２６）
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０８の調製
【０６１１】
【化１７５】
2019194235.tif 000300
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−クロロフェニルカルバメ
ートを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８５２／（Ｍ＋Ｈ））４５８．１。
【０６１２】
（実施例２７）
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０７の調製
【０６１３】
【化１７６】
2019194235.tif 000301
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フルオロフェニルカルバ
メートおよびステップ２の４の代わりに６−イソプロポキシピリジン−３−アミンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９３８／（Ｍ＋Ｈ））４４３．１。
【０６１４】
（実施例２８）
Ｎ−（２−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８７の調製
【０６１５】
【化１７７】
2019194235.tif 000302
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フルオロフェニルカルバ
メートを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７９７／（Ｍ＋Ｈ））４４２．０。
【０６１６】
（実施例２９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９０
の調製
【０６１７】
【化１７８】
2019194235.tif 000303
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０６１８】
【化１７９】
2019194235.tif 000304
Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＣｓＣ
Ｏ３、ジオキサン、還流、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ
、−１０℃。
【０６１９】
ステップ−１
【０６２０】
【化１８０】
2019194235.tif 000305
１（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏＬ）、２（９９６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヒュー
ニッヒ塩基（９４８μＬ、５．７５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混
合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）で分配し、かき回し、層
を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。ＥｔＯＡｃ
およびヘプタンで磨砕し、濾過後、白色の固体、１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０
３／（Ｍ＋１））３３９．１。
【０６２１】
ステップ−２
【０６２２】
【化１８１】
2019194235.tif 000306
３（２０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および４（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジ
オキサン（４ｍＬ）に溶解した。溶液を１分間脱気した。酢酸パラジウム（２０ｍｇ、５
ｍｏＬ％）、Ｘ−Ｐｈｏｓリガンド（３５ｍｇ、１０ｍｏＬ％）およびＣｓＣＯ３（３２
５ｍｇ、１．２ｍｍｏＬ）をこの順番で加えた。懸濁液を１分間アルゴン雰囲気下で脱気
し、混合物を１２時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を
水／ブラインおよびＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、沈殿を濾別し、濾
液の層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、暗
色の油を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０〜３０％勾配を使用するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより、明黄色の油を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．０４３／（Ｍ＋１））５２
３．２。
【０６２３】
ステップ−３
【０６２４】
【化１８２】
2019194235.tif 000307
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５（１４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ
）を加えた。３０分間室温で１２時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）
飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配し、かき回し、層を
分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の泡状
物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２３／（Ｍ＋１））４２３．１。
【０６２５】
ステップ−４
【０６２６】
【化１８３】
2019194235.tif 000308
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ
浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（２１μＬ、０．２６ｍｍｏＬ）を加え、１０分
間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（５１μＬ、０．２６ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹
拌した。水／ブライン（５ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の泡状物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｒ
Ｔ＝２．７２６／（Ｍ＋Ｈ））４７７．１。
【０６２７】
（実施例３０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−７７の調製
【０６２８】
【化１８４】
2019194235.tif 000309
ステップ２の４の代わりにＮ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２
，５−ジアミンを使用して実施例２９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７３９／（Ｍ＋Ｈ））４３８．１。
【０６２９】
（実施例３１）
１−（６−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）
プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９４の調製
【０６３０】
【化１８５】
2019194235.tif 000310
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０６３１】
【化１８６】
2019194235.tif 000311
Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、ＨＯＡｃ、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、
還流、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、−１０℃
。
【０６３２】
ステップ−１
【０６３３】
【化１８７】
2019194235.tif 000312
１（１８６ｍｇ、１．１ｍｍｏＬ）、２（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏＬ）およびヒュー
ニッヒ塩基（２２０μＬ、１．３ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。反応混合物
を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（６ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分離
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、黄褐色の固体を得
た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．００８／（Ｍ＋１））３８１．１。
【０６３４】
ステップ−２
【０６３５】
【化１８８】
2019194235.tif 000313
３（２１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４（８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をｔｅ
ｒｔ−アミルアルコール（６ｍＬ）および酢酸（３滴）に懸濁させた。１２時間加熱還流
させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＥｔＯＡｃ
（各５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を回転蒸発で除去して、油を得た。３０〜７０％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコ
ンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、黄褐色の固
体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０１１／（Ｍ＋１））４６９．２。
【０６３６】
ステップ−３
【０６３７】
【化１８９】
2019194235.tif 000314
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ
）を加えた。３０分間室温で１２時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）
飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、
層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、ピンク色
の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７８２／（Ｍ＋１））３６９．１。
【０６３８】
ステップ−４
【０６３９】
【化１９０】
2019194235.tif 000315
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ
）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（３４μＬ、０．４
３ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（７０μＬ、０．４３ｍ
ｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌した。水／ブライン（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、
層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。２０〜８０％勾配のヘプタン／酢酸
エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製することにより、ピンク色の
固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８／（Ｍ＋Ｈ））４２３．１。
【０６４０】
（実施例３２）
１−（６−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−
イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１４１の調製
【０６４１】
【化１９１】
2019194235.tif 000316
ステップ２の４の代わりに４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例３
１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ
（ＲＴ＝２．８４５／（Ｍ＋Ｈ））４６６．２。
【０６４２】
（実施例３３）
１−（６−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）インドリン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１６６の
調製
【０６４３】
【化１９２】
2019194235.tif 000317
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−アミノインドリン−１−カルボキシレ
ートを使用して実施例３１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８２５／（Ｍ＋Ｈ））４０７．１。
【０６４４】
（実施例３４）
１−（５−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）イソインドリン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンＩ−１６
５の調製
【０６４５】
【化１９３】
2019194235.tif 000318
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノイソインドリン−１−カルボキ
シレートを使用して実施例３１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７５１／（Ｍ＋Ｈ））４０７．１。
【０６４６】
（実施例３５）
１−（６−（４−（３−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル
アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−
エン−１−オンＩ−１４９の調製
【０６４７】
【化１９４】
2019194235.tif 000319
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０６４８】
【化１９５】
2019194235.tif 000320
Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、ＨＯＡｃ、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、
還流、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、−１０℃。
【０６４９】
ステップ−１
【０６５０】
【化１９６】
2019194235.tif 000321
１（４８４ｍｇ、２．９ｍｍｏＬ）、２（３０５ｍｇ、２．９ｍｍｏＬ）およびヒュー
ニッヒ塩基（５２６μＬ、３．５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合
物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、
層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。０〜３０
％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロ
マトグラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０３／（Ｍ＋１））
３３９．１。
【０６５１】
ステップ−２
【０６５２】
【化１９７】
2019194235.tif 000322
３（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏＬ）および４（１７５ｍｇ、０．７ｍｍｏＬ）をｔｅ
ｒｔ−アミルアルコール（８ｍＬ）および酢酸（３滴）に懸濁させた。１２時間加熱還流
させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＥｔＯＡｃ
（各５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を得た。０〜２５％勾配のヘプタン／酢酸エチル
をコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の
固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９９７／（Ｍ＋１））４７０．２。
【０６５３】
ステップ−３
【０６５４】
【化１９８】
2019194235.tif 000323
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ
）を加えた。３０分間室温で４時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）飽
和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層
を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の固
体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２３／（Ｍ＋１））４２３．１。
【０６５５】
ステップ−４
【０６５６】
【化１９９】
2019194235.tif 000324
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ浴
（−１０℃）中で冷却した。これに７（３４μＬ、０．４２ｍｍｏＬ）を加え、１０分間
撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（７０μＬ、０．４２ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌
した。水／ブライン（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の固体を得た。１０〜５０％勾
配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマト
グラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９４５／（Ｍ＋Ｈ））４
２６。
【０６５７】
（実施例３６）
５−（２−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オ
キサジン−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）インドリン−
２−オンＩ−１３０の調製
【０６５８】
【化２００】
2019194235.tif 000325
ステップ１の２の代わりに５−アミノインドリン−２−オンを使用して実施例３５で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ
＝２．６７３／（Ｍ＋Ｈ））４４７．１。
【０６５９】
（実施例３７）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５
−カルボキサミドＩ−２３０の調製
【０６６０】
【化２０１】
2019194235.tif 000326
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０６６１】
【化２０２】
2019194235.tif 000327
Ａ）２、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、０℃から室温；Ｂ）４、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、室温、１２時
間；Ｃ）６、ＤＩＰＥＡ、ｔ−アミルアルコール、還流、４時間；Ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、
室温；Ｅ）７、ＮＥｔ３、ＴＨＦ、０℃；Ｆ）ＴＦＡ、ＴｆＯＨ、ＤＣＭ、室温。
【０６６２】
ステップ−１
【０６６３】
【化２０３】
2019194235.tif 000328
１（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏＬ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．５０巻：５９１号（２
００７年）および米国特許出願第２００７／００７２８５１号に従って２，４−ジヒドロ
キシピリミジン−５−カルボン酸から調製）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷／水浴（
０℃）中で冷却した。２（３０９μＬ、２．４ｍｍｏＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌
した。トリエチルアミン（３６５μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し
、３０分間撹拌させた。溶媒の体積を回転蒸発により減少させ、０〜３０％勾配のヘプタ
ン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィー
で直接精製して、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７８９／（Ｍ＋１））３１
２。
【０６６４】
ステップ−２
【０６６５】
【化２０４】
2019194235.tif 000329
３（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏＬ）、４（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏＬ）およびヒ
ューニッヒ塩基（１０８μＬ、０．６５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。室温
で１２時間撹拌した。水／ブラインの間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、ＥｔＯＡｃで磨砕後、白色の固体を
得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．１２３／（Ｍ＋１））４８４。
【０６６６】
ステップ−３
【０６６７】
【化２０５】
2019194235.tif 000330
５（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６（１２６μＬ、１．４ｍｍｏＬ）およびヒュ
ーニッヒ塩基（９４μＬ、０．５７ｍｍｏＬ）をｔ−アミルアルコール（６ｍＬ）に溶解
する。４時間加熱還流させ、冷却し、固体塊に水を加えた。かき回し、濾過し、乾燥して
、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．１８２／（Ｍ＋１））５４１．２。
【０６６８】
ステップ−４
【０６６９】
【化２０６】
2019194235.tif 000331
７（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（１ｍＬ
）で処理した。室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ、２
５ｍＬ）で洗浄した。かき回し、沈殿が形成し、濾過し、乾燥して、白色の固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９３４／（Ｍ＋１））４４１．１。
【０６７０】
ステップ−５
【０６７１】
【化２０７】
2019194235.tif 000332
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を水／氷（０℃）
中で冷却した。これに９（２５μＬ（および追加の５μＬ）、０．３８ｍｍｏＬ（合計）
）を加え、次いでトリエチルアミン（４３μＬ（および追加の１１μＬ）、０．３８ｍｍ
ｏＬ（合計））を加え、合計１時間撹拌した。水を加え、かき回し、残りの沈殿を濾別し
、廃棄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、黄色の固体
を得た。０〜２５％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用す
るフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９
６４／（Ｍ＋Ｈ））４９５．１。
【０６７２】
ステップ−６
【０６７３】
【化２０８】
2019194235.tif 000333
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＩ−２３１（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ
（２００μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（６８μＬ、０．６１ｍｍｏＬ）を
加えた。室温で１時間撹拌した。減圧下回転蒸発により溶媒を除去し、冷（０℃）飽和重
炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分
離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、ジエチルエーテ
ルで磨砕後、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７１５／（Ｍ＋Ｈ））３７５．
１。
【０６７４】
（実施例３８）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−Ｎ−フェニル−２−（フェニルアミノ）
ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２２２の調製
【０６７５】
【化２０９】
2019194235.tif 000334
ステップ１の２の代わりにアニリンを使用し、ステップ６を省いて実施例３７で記載の
スキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２
．９９１／（Ｍ＋Ｈ））４５１．２。
【０６７６】
（実施例３９）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（フェニルア
ミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２２１の調製
【０６７７】
【化２１０】
2019194235.tif 000335
ステップ１の２の代わりにシクロプロピルアミンを使用し、ステップ６を省いて実施例
３７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ＲＴ＝２．８３８／（Ｍ＋Ｈ））４１５．２。
【０６７８】
（実施例４０）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピ
リミジン−５−カルボキサミドＩ−２１０の調製
【０６７９】
【化２１１】
2019194235.tif 000336
ステップ３の６の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例３７で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７４
３／（Ｍ＋Ｈ））４０５．１。
【０６８０】
（実施例４１）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル
アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２０９の調製
【０６８１】
【化２１２】
2019194235.tif 000337
ステップ３の６の代わりに６−メトキシピリジン−３−アミンを使用して実施例３７で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒ
Ｔ＝２．６５７／（Ｍ＋Ｈ））４０６．２。
【０６８２】
（実施例４２）
１−｛６−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル
｝−プロペノンＩ−１７０の調製
【０６８３】
【化２１３】
2019194235.tif 000338
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０６８４】
【化２１４】
2019194235.tif 000339
Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、７０℃、１６時間；Ｂ）（ａ）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３
）２、ＤＭＦ、７０℃；（ｂ）１Ｎ  ＨＣｌ、アセトン、６０℃、１５分間；Ｃ）ＨＣｌ
／ジオキサン、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ、ＤＣＭ、−２０℃から室温；Ｅ）
９、ｐＴｓＯＨ、ジオキサン、１００℃、１５分間。
【０６８５】
ステップ−１
【０６８６】
【化２１５】
2019194235.tif 000340
無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の４９９ｍｇの１（２．１９ｍｍｏｌ）、５４７ｍ
ｇの２（２．１９ｍｍｏｌ）、および５００μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
の混合物を７０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ
、２０ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで水性後処理し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。濾過および濃縮後、残渣を短シリカカートリッジに通し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
（ｖ／ｖ３／１）で溶出して、８１５ｍｇのわずかに黄色の固体（８４％）を得た。ＬＣ
−ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．０（ＥＳ＋）、４３９．０（ＥＳ−）。
【０６８７】
ステップ−２
【０６８８】
【化２１６】
2019194235.tif 000341
６ｍＬの無水ＤＭＦ中の中間体３（８１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４（７４０ｍｇ
、１．１当量）、２７ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ
）（２％ｍｏｌ）の混合物を窒素で３０分間パージした。次いで反応混合物を７０℃で終
夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは７０％の変換を示した。冷却後、３０ｍＬの酢酸エチルおよび
５ｍＬの水中の７６０ｍｇのフッ化カリウムを加え、混合物を室温で少なくとも２時間撹
拌した。白色の沈殿を濾別し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
【０６８９】
濾過および濃縮後、残渣を２０ｍＬのアセトンに溶解後、３ｍＬの１．０Ｎ  ＨＣｌ水
溶液を加えた。混合物を６０℃で１５分間加熱し、減圧濃縮した。通常の後処理を５０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃ、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン、無水硫酸ナトリウム
を使用して行った。濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
で精製して、４０５ｍｇの黄色の固体（消費した出発材料に基づいて７０％）を得、また
中間体３を１８３ｍｇ回収した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１（ＥＳ＋）、４０３．１
（ＥＳ−）。
【０６９０】
ステップ−３
【０６９１】
【化２１７】
2019194235.tif 000342
１０ｍＬのジクロロメタン中の１．２８ｇの中間体Ｉ−２の混合物にジオキサン中の１
０ｍＬの４．０Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥
した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０５．１（ＥＳ＋）、３０３．１（ＥＳ−）。
【０６９２】
ステップ−４
【０６９３】
【化２１８】
2019194235.tif 000343
Ｎ２下、−２０℃の１０ｍＬのＮＭＰおよび１０ｍＬのジクロロメタン中の上で得られ
た中間体６、１ｍＬのＤＩＰＥＡの混合物に２７５μＬの７（１．１当量）を加えた。反
応を５分間続け、次いで１ｍＬのイソプロピルアルコールでクエンチした。反応混合物を
室温に加温し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、水１０ｍＬ×２、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮後、溶離液ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ２
／３）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体Ｉ−
３  ４５０ｍｇ（４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．１（ＥＳ＋）、３５７．
１（ＥＳ−）。
【０６９４】
ステップ−５
【０６９５】
【化２１９】
2019194235.tif 000344
１ｍＬの０．０８Ｍ  ｐ−ＴｓＯＨジオキサン溶液中の３０ｍｇの中間体８（８４μｍ
ｏｌ）および１３ｍｇの９（１．２当量）の混合物を１００℃で１５分間加熱した。冷却
後、反応混合物に５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで通例の後
処理を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡ
ｃ（ｖ／ｖ１／４）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して
、２２．８ｍｇの淡白色の固体（６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１（Ｅ
Ｓ＋）、４４５．２（ＥＳ−）。
【０６９６】
（実施例４３）
１−｛６−［５−アセチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピ
リミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イ
ル｝−プロペノンＩ−１６９の調製
【０６９７】
【化２２０】
2019194235.tif 000345
ステップ５の９の代わりに４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを使用して実施
例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−
ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．１（ＥＳ＋）、４９９．２（ＥＳ−）。
【０６９８】
（実施例４４）
１−｛６−［５−アセチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルア
ミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジ
ン−４−イル｝−プロペノンＩ−１６８の調製
【０６９９】
【化２２１】
2019194235.tif 000346
ステップ５の９の代わりに３−アミノ−［６−モルホリン−４−イル］−ピリジンを使
用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．２（ＥＳ＋）、５００．３（ＥＳ−）。
【０７００】
（実施例４５）
１−｛６−［５−アセチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ
）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
４−イル｝−プロペノンＩ−１５４の調製
【０７０１】
【化２２２】
2019194235.tif 000347
ステップ５の９の代わりに１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンを使用し
て実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．１（ＥＳ＋）、４６８．１（ＥＳ−）。
【０７０２】
（実施例４６）
１−｛６−［５−アセチル−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジ
ン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−
プロペノンＩ−１５３の調製
【０７０３】
【化２２３】
2019194235.tif 000348
ステップ５の９の代わりに１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンを使用して実施例４２
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：
ｍ／ｚ４５６．１（ＥＳ＋）、４５４．２（ＥＳ−）。
【０７０４】
（実施例４７）
１−｛４−［５−アセチル−４−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル
｝−ピロリジン−２−オンＩ−１５２の調製
【０７０５】
【化２２４】
2019194235.tif 000349
ステップ５の９の代わりに１−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−２−オンを使
用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１（ＥＳ＋）、４５４．２（ＥＳ−）。
【０７０６】
（実施例４８）
１−（６−｛５−アセチル−２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ
］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
４−イル）−プロペノンＩ−１５０の調製
【０７０７】
【化２２５】
2019194235.tif 000350
ステップ５の９の代わりに４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミンを使用し
て実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．２（ＥＳ＋）、４８８．３（ＥＳ−）。
【０７０８】
（実施例４９）
５−［５−アセチル−４−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１
，４］オキサジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒド
ロ−インドール−２−オンＩ−１２９の調製
【０７０９】
【化２２６】
2019194235.tif 000351
ステップ５の９の代わりに５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを使
用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．１（ＥＳ＋）、４６９．２（ＥＳ−）。
【０７１０】
（実施例５０）
１−（６−｛５−アセチル−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３
−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］
オキサジン−４−イル）−プロペノンＩ−１２８の調製
【０７１１】
【化２２７】
2019194235.tif 000352
ステップ５の９の代わりに２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノー
ルを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．１（ＥＳ＋）、４７５．２（ＥＳ−）。
【０７１２】
（実施例５１）
Ｎ−｛３−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アクリルアミドＩ−１８９の調製
【０７１３】
【化２２８】
2019194235.tif 000353
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびス
テップ５の９の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例４２で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ
４０５．１（ＥＳ＋）、４０３．２（ＥＳ−）。
【０７１４】
（実施例５２）
Ｎ−｛３−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アクリルアミドＩ−１８８の調製
【０７１５】
【化２２９】
2019194235.tif 000354
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメートおよ
びステップ５の９の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例４２で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ
／ｚ４０６．２（ＥＳ＋）、４０４．１（ＥＳ−）。
【０７１６】
（実施例５３）
１−｛３−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−プロペノンＩ−１８７の調製
【０７１７】
【化２３０】
2019194235.tif 000355
ステップ１の２の代わりに３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンおよびステップ５の９
の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例４２で記載のスキーム、
ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．１（
ＥＳ＋）、３６７．２（ＥＳ−）。
【０７１８】
（実施例５４）
Ｎ−（３−｛５−アセチル−２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ
］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドＩ−１２４の調製
【０７１９】
【化２３１】
2019194235.tif 000356
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびス
テップ５の９の代わりに４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミンを使用して実
施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ
−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．２（ＥＳ＋）、４４６．３（ＥＳ−）。
【０７２０】
（実施例５５）
Ｎ−（３−｛５−アセチル−２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−
イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドＩ−１２２
の調製
【０７２１】
【化２３２】
2019194235.tif 000357
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびス
テップ５の９の代わりに６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンを
使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．２（ＥＳ＋）、４４７．１（ＥＳ−）。
【０７２２】
（実施例５６）
Ｎ−（３−｛５−アセチル−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３
−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドＩ−１２
１の調製
【０７２３】
【化２３３】
2019194235.tif 000358
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびス
テップ５の９の代わりに２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノールを
使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１（ＥＳ＋）、４３３．２（ＥＳ−）。
【０７２４】
（実施例５７）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリ
ミジン−５−カルボン酸フェニルアミドＩ−２００の調製
【０７２５】
【化２３４】
2019194235.tif 000359
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０７２６】
【化２３５】
2019194235.tif 000360
Ａ）２、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃；Ｂ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；Ｃ）５、ＴＢＴＵ、
ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ、０℃；Ｄ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；Ｅ）８、５０℃
、３時間；Ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；Ｇ）１１、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
ステップ１
【０７２７】
【化２３６】
2019194235.tif 000361
０℃の（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２（１．７
９ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散液）（０．３４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合物を０℃
で２０分間撹拌した。次いでフェノキシド溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−（
２−メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１（２ｇ、８．５
９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）次いでブライン（５０ｍＬ）で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＣＨ２
Ｃｌ２：ヘキサン（１：９）で洗浄して、標題化合物３を白色の固体（２．４３ｇ、７０
％）として得た。
【０７２８】
ステップ−２
【０７２９】
【化２３７】
2019194235.tif 000362
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）
−２−（メチルスルファニル−ピリミジン）−５−カルボン酸エチルエステル３（２ｇ、
４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃のメタノール（６０ｍＬ）、次いで水酸化ナト
リウム水溶液（０．３ｇ、３０ｍＬの水、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
まで加温させ、１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性
化し、得られた固体を濾集し、氷冷水（５０ｍＬ）で洗浄して、４を白色の固体として得
た。（１．５２ｇ、８２％）。
【０７３０】
ステップ−３
【０７３１】
【化２３８】
2019194235.tif 000363
０℃のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノフェノキシ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸４（２．０ｇ
、５．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．５５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤ
ＩＰＥＡ（１．３６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、次いでアニリン５（０．６０ｇ、６．３５
ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（
１００ｍＬ）に注ぎ、得られた白色の固体を濾集し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空
乾燥して、標題化合物６（１．７９ｇ、７５％）を得た。
【０７３２】
ステップ−４
【０７３３】
【化２３９】
2019194235.tif 000364
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の［３−（２−メチルスルファニル−５−フェニルカルバモイル
ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６
（１．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢ
Ａ（７０％、１．６２ｇ、２当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温させ、１
２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製
生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：９）で洗浄して、標題化合物７を白色の固体（１
．１６ｇ、７３％）として得た。
【０７３４】
ステップ−５
【０７３５】
【化２４０】
2019194235.tif 000365
過剰の３−メトキシアニリン（８）（２ｍＬ）を固体［３−（２−メタンスルホニル−
５−フェニルカルバモイル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル７（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を
５０℃までアルゴン雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１、１０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物９を白色の固体（０．４０ｇ、収率
７５％）として得た。
【０７３６】
ステップ−６
【０７３７】
【化２４１】
2019194235.tif 000366
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の｛３−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−
フェニルカルバモイル−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル９（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２
ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２
に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧
蒸発させて、遊離アミン１０を白色の固体として得た。
【０７３８】
ステップ−７
【０７３９】
【化２４２】
2019194235.tif 000367
アルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアミン１０
（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０７２ｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（０．０５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した
。得られた混合物を−７０℃で５分間撹拌し、反応混合物ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希
釈し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、減圧蒸発させた。溶離液として（ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３５：９５）を使用
するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、目標の化合物１１
（０．０９４ｇ、３５％）を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，
ＤＭＦ−ｄ７）  δ  ８．９  （ｓ，１Ｈ），８．１０−７．７０  （ｍ，６Ｈ），７．
６０−７．１０  （ｍ，６Ｈ），６．６０  （ｍ，２Ｈ）  ６．４０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０，２．０  Ｈｚ  ），５．８０  （ｍ，２Ｈ），３．７０  （ｓ，３Ｈ）．
（実施例５８）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミ
ノ）−ピリミジン−５−カルボン酸フェニルアミドＩ−１５９の調製
【０７４０】
【化２４３】
2019194235.tif 000368
ステップ５の８の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例５７で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  
（２００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  δ  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），８．２０  （ｂｒｓ
，１Ｈ），７．９０−７．６０  （ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１０  （ｍ
，２Ｈ），６．５０  （ｍ，１Ｈ），６．２０  （ｍ，２Ｈ），５．９０  （ｄｄ，Ｊ＝
８．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０  （ｓ，３Ｈ）．
（実施例５９）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリ
ミジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミドＩ−１７７の調製
【０７４１】
【化２４４】
2019194235.tif 000369
ステップ３の５の代わりにシクロプロピルアミンを使用して実施例５７で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５
０  （ｍ，３Ｈ），７．０  （ｍ，４Ｈ），６．５０  （ｍ，１Ｈ），６．４０  （ｄ，
Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．８０  （ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），３
．６０  （ｓ，３Ｈ），０．９０  （ｍ，２Ｈ），０．６２  （ｍ，２Ｈ）．
（実施例６０）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミ
ノ）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミドＩ−１７６の調製
【０７４２】
【化２４５】
2019194235.tif 000370
ステップ３の５の代わりにシクロプロピルアミンおよびステップ５の８の代わりに６−
メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例５７で記載のスキーム、ステップおよび
中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），７．９５  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０−７．８２  （
ｍ，３Ｈ），７．４０  （ｍ，３Ｈ），６．９８  （ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６
．４２  （ｍ，２Ｈ），５．９０  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９
０  （ｓ，３Ｈ），０．９５  （ｍ，２Ｈ），０．８３  （ｍ，２Ｈ）．
（実施例６１）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミ
ジン−５−カルボン酸アミドＩ−１７８の調製
【０７４３】
【化２４６】
2019194235.tif 000371
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０７４４】
【化２４７】
2019194235.tif 000372
Ａ）２、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃；Ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；Ｃ）５、ＴＢＴＵ、Ｄ
ＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ；Ｄ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ３、０℃；Ｅ）８、ＤＭＡ、９０℃、
２４時間；Ｆ）４Ｎ  ＨＣｌ、ジオキサン；Ｇ）１１、ＣＨ２Ｃｌ２；Ｈ）トリフルオロ
メタンスルホン酸、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
ステップ−１
【０７４５】
【化２４８】
2019194235.tif 000373
ステップ１を実施例５７のステップ１と同様に実施した。
【０７４６】
ステップ−２
【０７４７】
【化２４９】
2019194235.tif 000374
８０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＬｉＯＨ（５００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）によ
り３（４．５８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を鹸化し、１Ｎ  ＨＣｌで通常の後処理をするこ
とにより、遊離酸４を得た。
【０７４８】
ステップ−３
【０７４９】
【化２５０】
2019194235.tif 000375
酸４を室温の１００ｍＬ  ＭｅＣＮ中の４−メトキシベンジルアミン（１．５５ｇ、１
１．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４ｍ
Ｌ、１３．４ｍｍｏｌ）と直接混合した。反応混合物を終夜処理して、６を白色の固体（
４．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）としてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）後に得た。
【０７５０】
ステップ−４
【０７５１】
【化２５１】
2019194235.tif 000376
溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＣＨＣｌ３を用いてステップ４を実施例５７のステ
ップ４と同様に処理した。
【０７５２】
ステップ−５
【０７５３】
【化２５２】
2019194235.tif 000377
７の２−メチルスルホン（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ中の３−メトキシアニ
リン（４２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を９０℃で２４時間加熱した。実
施例５７のステップ−５と同様に後処理を実施して、９（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）を得た。
【０７５４】
ステップ−６、７および８
【０７５５】
【化２５３】
2019194235.tif 000378
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することにより、Ｂｏｃ基を９から除去した。生成
物（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を−４０℃の１５ｍＬ  ＤＣＭ中の塩化アクリロイ
ル（４３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で直接処理した。この中間体をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、ＤＣＭ中のトリフルオロメタンスルホン酸およ
びＴＦＡと反応させて、粗製ベンジルアミン１１（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を
得た。室温のＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ、１：１）中のトリフルオロメタンスルホン酸（３
０５μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を使用してこの中間体（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ
）をＩ−１７８に変換して、約３５ｍｇの最終化合物Ｉ−１７８を灰色の粉末としてカラ
ムクロマトグラフィーによる精製後に得た（３ステップで収率１６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４０５。
【０７５６】
（実施例６２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチ
ルピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメートＩ−４５の調製
【０７５７】
【化２５４】
2019194235.tif 000379
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０７５８】
【化２５５】
2019194235.tif 000380
Ａ）１、塩化メタンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、室温、１時間；Ｂ）３、Ｋ２
ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃；Ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、１６時間；Ｄ）６、７
、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｅ）
５、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、９０℃、１６時間；Ｆ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、１
６時間；Ｇ）１１、ＮＭＰ、０℃、１５分間
ステップ−１
【０７５９】
【化２５６】
2019194235.tif 000381
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の１（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥ
ｔ３Ｎ（１．１５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．９８ｇ、
８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で６０分間撹拌し
た。それを水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライ
ン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、２（１．３６ｇ、９４
％）を無色の粘稠な液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用
した。
【０７６０】
ステップ−２
【０７６１】
【化２５７】
2019194235.tif 000382
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２（０．７４９ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３
（０．９９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３（１．３６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を６０℃で１６時間窒素雰囲気下において加熱した。それを冷却し、減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル溶液を水（２×１０ｍ
Ｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、４（１．
２ｇ、７５％）を帯黄色の粘稠な液体として得た。それをさらに精製することなく次のス
テップで使用した。
【０７６２】
ステップ−３
【０７６３】
【化２５８】
2019194235.tif 000383
エタノール（２５ｍＬ）中の４（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（
０．１２ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下に
おいて室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して
濾過し、減圧濃縮して、５（０．９５ｇ、８８％）を帯茶色の粘稠な油として得た。それ
をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７６４】
ステップ−４
【０７６５】
【化２５９】
2019194235.tif 000384
トルエン（５０．０ｍＬ）中の６（１．６９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に７（２
．０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシ
ウム（７．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気し（Ｎ２で１５分間パージす
ることにより）、それにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を１００℃で１６時間窒素雰囲気下において撹拌した。それを冷却し、酢酸
エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を水（２
×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製した（ＳｉＯ２、６０〜１２０メ
ッシュ、酢酸エチル／ヘキサン：１５／８５）。所要の画分を蒸発後に得られた固体をジ
エチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、８（１．２ｇ、３７％）を明黄色の固体
として得た。
【０７６６】
ステップ−５
【０７６７】
【化２６０】
2019194235.tif 000385
エタノール（１０．０ｍＬ）中の８（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および５（０．８
０５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．０５６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を密封管中１６時間９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。
残渣を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１
５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマ
トグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５０／５０）、９（
０．５７ｇ、６１％）を明黄色の固体として得た。
【０７６８】
ステップ−６
【０７６９】
【化２６１】
2019194235.tif 000386
エタノール（２５ｍＬ）中の９（０．５６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ
／Ｃ（０．０６８ｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下におい
て室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過
し、減圧濃縮して、１０（０．４５ｇ、８５％）を帯茶色の固体として得た。それをさら
に精製することなく次のステップで使用した。
【０７７０】
ステップ−７
【０７７１】
【化２６２】
2019194235.tif 000387
０℃のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の１０（０．２５ｇ、０．５３８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に塩化アクリロイル（０．０７３ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃
で１５分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完
了後、０℃でさらに３０分間溶液を撹拌し、次いでブフナー漏斗を通して濾過して、沈殿
した固体を単離した。固体を冷水およびヘキサンで洗浄した。それをメタノール：ジクロ
ロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（５０
ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出
した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−４５（０．１００ｇ、３５．８％）をオフホワ
イト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．３７
（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８０  （ｍ，２Ｈ），２．１０  （ｓ，３Ｈ），３．０
０−３．０６  （ｍ，２Ｈ），３．７９  （ｔ，Ｊ＝６．２４  Ｈｚ，２Ｈ），５．７４
（ｄ，Ｊ＝１１．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．８４  ＆  １５．
１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．４７  （ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０  （ｂｓ
，１Ｈ），６．９７  （ｔ，Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７  （ｍ，
２Ｈ），７．３１  （ｓ，１Ｈ），７．３７  （ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４
６  （ｄ，Ｊ＝７．４８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９０−７．９１  （ｍ，２Ｈ）
，８．３６  （ｓ，１Ｈ），８．８７  （ｓ，１Ｈ），１０．０７  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋１）。
【０７７２】
（実施例６３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フル
オロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメートＩ−１８３の調製
【０７７３】
【化２６３】
2019194235.tif 000388
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０７７４】
【化２６４】
2019194235.tif 000389
Ａ）塩化メタンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、室温、１時間；Ｂ）Ｋ２ＣＯ３、
ＤＭＦ、６０℃、１６時間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、エタノール、室温、１６時間。
【０７７５】
ステップ１’
【０７７６】
【化２６５】
2019194235.tif 000390
ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）中の２’（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にＥｔ３Ｎ（４．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３．９２ｇ、
３４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下において室温で６０分間撹拌した
。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、２（５．５ｇ、９５．２％）
を明黄色の粘稠な液体として得た。化合物２をさらに精製することなく次のステップで使
用した。
【０７７７】
ステップ２’
【０７７８】
【化２６６】
2019194235.tif 000391
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１（２．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（５．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を６０℃で１６時間窒素雰囲気下で加熱した。反応を冷却し、水（２５０ｍｌ
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％Ｎ
ａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（４．０ｇ、８１．６％）を明黄色の
粘稠な液体として得た。化合物３をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７７９】
ステップ３’
【０７８０】
【化２６７】
2019194235.tif 000392
エタノール（５０ｍＬ）中の３（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０
．８ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下におい
て室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過
し、減圧濃縮して、４（３．３ｇ、９１．９％）を帯茶色の粘稠な油として得た。化合物
４をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７８１】
【化２６８】
2019194235.tif 000393
ステップ１
【０７８２】
【化２６９】
2019194235.tif 000394
圧力管に２（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１（２４．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）
、ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１３．９ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を入
れ、内容物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をブフナー
漏斗を通した濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、３（１２．５ｇ、６４
％）を黄色の固体として得た。化合物３をさらに精製することなく次のステップで使用し
た。
【０７８３】
ステップ２
【０７８４】
【化２７０】
2019194235.tif 000395
エタノール（３０．０ｍＬ）中の３（１．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および４（１．４
８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．１６７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を圧力管中９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残
渣を１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０
ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製５を得た。粗製残渣をカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（中性Ａｌ２Ｏ３、ＭｅＯＨ／クロロホルム：０．５／９９．５）、
５（１．４ｇ、５０．３％）を茶色の固体として得た。
【０７８５】
ステップ３
【０７８６】
【化２７１】
2019194235.tif 000396
エタノール（５０ｍＬ）中の５（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．２８ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下
において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通し
て濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精
製して（中性Ａｌ２Ｏ３、ＭｅＯＨ／クロロホルム：０．５／９９．５）、固体を得、そ
れをジクロロメタン／ヘキサン混合物で洗浄して、６（０．７ｇ、５３．４％）を淡茶色
の固体として得た。
【０７８７】
ステップ４
【０７８８】
【化２７２】
2019194235.tif 000397
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フル
オロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメート。０℃のＮＭＰ（
２．５ｍＬ）中の６（０．２５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３
８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０６０ｇ、０．６６５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ
３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。白色の固体が析出し、ブフ
ナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノール／
ジクロロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残
渣を冷水（２５ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎを加え、それを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−１８３（０．２５５ｇ、９１．４％）を明黄色の固
体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．３６  （ｓ，９
Ｈ），１．７８  （五重線，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．０６  （ｍ，２
Ｈ），３．８３  （ｔ，Ｊ＝６．１２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝１．４  
＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄ，Ｊ＝１６．８４  Ｈｚ，１Ｈ），６．
４１−６．４８  （ｍ，２Ｈ），６．８８  （ｓ，１Ｈ），７．０３  （ｔ，Ｊ＝８．２
４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３１  （ｍ，３Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８．２８
Ｈｚ，１Ｈ），７．５６  （ｄ，Ｊ＝７．９６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ
），８．１１  （ｄ，Ｊ＝３．５６  Ｈｚ，１Ｈ），９．１１  （ｓ，１Ｈ），９．４３
（ｓ，１Ｈ），１０．１０  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２３．１（Ｍ＋１）。
【０７８９】
（実施例６４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フル
オロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメートＩ−１９８の調製
【０７９０】
【化２７３】
2019194235.tif 000398
ステップ−２の４の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（４アミノフェノキシ）プロピルカ
ルバメートを使用して実施例６３で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．３７  （ｓ
，９Ｈ），１．７８  （五重線，Ｊ＝６．３６  Ｈｚ，２Ｈ），３．０５  （ｑ，Ｊ＝６
．２４  Ｈｚ，２Ｈ），３．８６  （ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７５  （ｄｄ
，Ｊ＝１．９２  ＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆
１６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．９２  Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７２  （ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，２Ｈ），６．８９  （ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２６  （ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝８．
１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２  （ｍ，３Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），８
．０５  （ｄ，Ｊ＝３．７２  Ｈｚ，１Ｈ），８．９５  （ｓ，１Ｈ），９．３６  （ｓ
，１Ｈ），１０．１２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２３．２（Ｍ＋１）。
【０７９１】
中間体ｔｅｒｔ−ブチル３−（４アミノフェノキシ）プロピルカルバメートを以下に示
したスキームによって調製した。
【０７９２】
【化２７４】
2019194235.tif 000399
Ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、室温、１６時間；Ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、１６時間
ステップ−１
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＮａ
Ｈ（０．７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％分散液）を加え、反応混合物
を室温で１５分間窒素雰囲気下において撹拌した。それに２（２．０ｇ、１３．８７ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを冷水（２０ｍＬ）でクエン
チし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、油状液体を得、そ
れをヘキサンで研磨して、３（２．０ｇ、６９．５％）を黄色の結晶固体として得た。
【０７９３】
ステップ−２
エタノール（３０ｍＬ）中の３（２．０ｇ、６．７４９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ
／Ｃ（０．４ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）
下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通
して濾過し、減圧濃縮して、４（１．６ｇ、８９．３％）を帯ピンク色の粘稠な油として
得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７９４】
（実施例６５）
４−（３アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３，４−ジメトキシ
フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１３４の調製
【０７９５】
【化２７５】
2019194235.tif 000400
ステップ−２の４の代わりに３，４−ジメトキシアニリンを使用して実施例２０で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２
００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０  （ｓ，１Ｈ），７．８０  （ｄ，Ｊ＝６．
５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６  （ｍ，２Ｈ），７．２０  （ｍ，１Ｈ），７．
０  （ｍ，２Ｈ），６．４１  （ｍ，２Ｈ），５．９２  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  
Ｈｚ，１Ｈ），３．８９  （ｓ，６Ｈ）．
（実施例６６）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１３３の調製
【０７９６】
【化２７６】
2019194235.tif 000401
ステップ−２の４の代わりに３，４，５−トリメトキシアニリンを使用して実施例２０
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ
（２００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０  （ｓ，１Ｈ），８．０  （ｄ，Ｊ＝
６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．３０  （ｍ，１Ｈ），７．０  （
ｍ，２Ｈ），６．４５  （ｍ，２Ｈ），５．９０  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，
１Ｈ），３．９０  （ｓ，３Ｈ），３．８９  （ｓ，９Ｈ）．
（実施例６７）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシ
メチル）フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１４５の調製
【０７９７】
【化２７７】
2019194235.tif 000402
ステップ−２の４の代わりに３−ヒドロキシメチルアニリンを使用して実施例２０で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ４．３８  （ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．０
７  （ｔ，Ｊ＝５．６８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５  （ｄ，Ｊ＝１０．８４  Ｈｚ，１Ｈ
），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （ｄｔ，Ｊ＝１０．
０４  ＆  １７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３  （ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０  （ｔ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８．１６  Ｈｚ，１Ｈ
），７．４０  （ｄ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９  （ｍ，３Ｈ）
，７．９２  （ｓ，１Ｈ），８．０９  （ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．１１  （
ｓ，１Ｈ），９．４０  （ｓ，１Ｈ），１０．１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３７
８．０（Ｍ＋１）。
【０７９８】
（実施例６８）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（３−（２−
オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１４４の
調製
【０７９９】
【化２７８】
2019194235.tif 000403
ステップ−２の４の代わりに３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシアニ
リンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．８−１．９４  （
ｍ，４Ｈ），２．１８  （ｑ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．４０  （ｍ
，４Ｈ），３．８０  （ｔ，Ｊ＝６  Ｈｚ，２Ｈ），５．７４  （ｄ，Ｊ＝１０．７２  
Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄ，Ｊ＝１５．６４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．８０  
（ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｔ，Ｊ＝８．１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９  （
ｍ，２Ｈ），７．３３  （ｓ，１Ｈ），７．４２  （ｄ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５  （ｄ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），８．１１  （
ｄ，Ｊ＝３．４８  Ｈｚ，１Ｈ），９．１３  （ｓ，１Ｈ），９．４３  （ｓ，１Ｈ），
１０．１１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋１）。
【０８００】
（実施例６９）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（３−（メチ
ルスルホニル）プロポキシ）フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１３８の調製
【０８０１】
【化２７９】
2019194235.tif 000404
ステップ−２の４の代わりに３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシアニリンを使
用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．０５−２．１５  （ｍ，２
Ｈ），３．０  （ｓ，３Ｈ），３．２２  （ｔ，Ｊ＝７．７６  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３
（ｔ，Ｊ＝６．０８  Ｈｚ，２Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝１．８８  ＆  １０  Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝１．８  ＆  １６．８８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．１６  ＆  １６．８４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０５  （ｔ，Ｊ＝８．
１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．３５  （ｓ，１Ｈ），７
．４２  （ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７
．９０  （ｓ，１Ｈ），８．１１  （ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．１４  （ｓ，
１Ｈ），９．４３  （ｓ，１Ｈ），１０．１０  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８４
（Ｍ＋１）。
【０８０２】
中間体３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシアニリンを以下に示したスキームに
よって調製した。
【０８０３】
【化２８０】
2019194235.tif 000405
Ａ）ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１時間；Ｂ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２、室温、３０分間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間
ステップ−１
【０８０４】
【化２８１】
2019194235.tif 000406
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２（１．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１（２．１８
ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（
１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、そ
れにＤＥＡＤ（１．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、１時
間撹拌させた。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた
ＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル
／酢酸エチル、８／２）、３（２ｇ、６０．６％）を白色の固体として得た。
【０８０５】
ステップ−２
【０８０６】
【化２８２】
2019194235.tif 000407
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃のｍ
−ＣＰＢＡ（４．１３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、３０分
間撹拌させた。それをＮａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０
ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール９／
１）、４（１．０５ｇ、６８．８％）を黄色の油として得た。
【０８０７】
ステップ−３
【０８０８】
【化２８３】
2019194235.tif 000408
ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の４（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃
のＴＦＡ（３体積）を加えた。反応混合物を室温にし、それを１時間さらに撹拌させた。
それを減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｍＬ）およびブライン溶液（２ｍＬ）で
洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過および減圧濃縮して、５（５００ｍｇ、９６％）
を茶色の固体として得た。
【０８０９】
（実施例７０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０５の調製
【０８１０】
【化２８４】
2019194235.tif 000409
ステップ−２の４の代わりに３−（２−ヒドロキシ）エトキシアニリンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．６７  （ｄｄ，Ｊ＝４．５  ＆  １０
Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８７  （ｍ，２Ｈ），４．８３  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．７５  （ｂｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄ，Ｊ＝１５．
６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４６  （ｍ，２Ｈ），７．０５  （ｔ，Ｊ＝８．４  
Ｈｚ，１Ｈ），７．２６  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ
，１Ｈ），７．３３  （ｓ，１Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），８．１１  （ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），９．１１  （ｓ，１Ｈ），９．４２  （ｓ，１Ｈ），１０．１１  （ｓ
，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４０９．９（Ｍ＋１）。
【０８１１】
中間体３−（２−ヒドロキシ）エトキシアニリンを以下に示したスキームによって調製
した。
【０８１２】
【化２８５】
2019194235.tif 000410
Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃、１２時間；Ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、エタノール、室温、
１０時間；Ｃ）１Ｍ  ＬＡＨ溶液、ＴＨＦ、−１５℃、４５分間。
【０８１３】
ステップ−１
【０８１４】
【化２８６】
2019194235.tif 000411
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
３．９５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（２．８８ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を
加え、反応を室温７０℃で１２時間窒素雰囲気下において撹拌した。反応混合物を冷却し
、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×１０ｍＬ）、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（２．５ｇ、
７８％）を明茶色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用
した。
【０８１５】
ステップ−２
【０８１６】
【化２８７】
2019194235.tif 000412
エタノール（２０ｍＬ）中の３（２．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０
．２ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．０Ｋｇの水素圧）下におい
て室温で１０時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過
し、減圧濃縮して、４（１．６ｇ、９４％）を明茶色の液体として得た。それをさらに精
製することなく次のステップで使用した。
【０８１７】
ステップ−３
【０８１８】
【化２８８】
2019194235.tif 000413
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４（１．２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１５℃
の水素化リチウムアルミニウム（９．２ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液
）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にし、それを４５分間撹拌させた。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、セライト（登録商標）のパッドを通して
濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、減圧濃縮して、Ａ（０．９ｇ、９５％）を暗茶色の液体として得た。それを
さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０８１９】
（実施例７１）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フ
ェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１８の調
製
【０８２０】
【化２８９】
2019194235.tif 000414
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０８２１】
【化２９０】
2019194235.tif 000415
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、１６時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡ
Ｐ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｃ）ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中の３
Ｍ溶液）、ＴＨＦ、−７８℃、３時間；Ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間。Ｅ）
Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、室温、４５分間。
【０８２２】
ステップ−１
【０８２３】
【化２９１】
2019194235.tif 000416
化合物３を実施例２０に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
【０８２４】
ステップ−２
【０８２５】
【化２９２】
2019194235.tif 000417
脱気したトルエン（３０ｍＬ）（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の４（０．
７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３（１．４５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．
０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ
２ＣＯ３（２．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間Ｎ２雰囲気下におい
て加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して
残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０
、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、５（７００ｍｇ、４０％）を白色の固体として
得た。
【０８２６】
ステップ−３
【０８２７】
【化２９３】
2019194235.tif 000418
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃の臭化
メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液、１．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を−３０℃まで３時間にわたって加温させ、−７８℃まで再び冷却し、飽和塩
化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライト（登録商標）を通して
濾過し、濾液を減圧濃縮して、６を淡黄色の固体（３００ｍｇ、７８％）として得、それ
をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０８２８】
ステップ−４
【０８２９】
【化２９４】
2019194235.tif 000419
ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の６（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の
ＴＦＡ（３体積）を加えた。反応混合物を室温にし、それを３時間さらに撹拌した。それ
を減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｍＬ）およびブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄
した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得、それをカラムクロマト
グラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６
／４）、７（１３０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。
【０８３０】
ステップ−５
【０８３１】
【化２９５】
2019194235.tif 000420
０℃のＮＭＰ（１ｍＬ）中の７（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（
０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に８（０．０２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶
液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾
過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール／ジクロロメタン（５０
：５０、５ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（１０ｍＬ）に
懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ
２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、５／５）、Ｉ−１１８（３５ｍｇ、３８
％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  １．２７
（ｓ，６Ｈ），３．６７  （ｓ，２Ｈ），５．７６  （ｄｄ，Ｊ＝２．４  ＆  ９．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．３４  （ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  １６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２  
（ｄｄ，Ｊ＝９．６  ＆  １６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４  （ｔｄ，Ｊ＝２  ＆  ７
．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１  （ｍ，
２Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ
），７．９２  （ｄ，Ｊ＝４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７  （ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３６．２（Ｍ−１）。
【０８３２】
（実施例７２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１０の調製
【０８３３】
【化２９６】
2019194235.tif 000421
ステップ−２の４の代わりに４−［（３−アミノフェノキシ）アセチル］−モルホリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．４−３．５  （ｂｍ，
４Ｈ），３．５−３．６  （ｂｍ，４Ｈ），４．６９  （ｓ，２Ｈ），５．７５  （ｄｄ
，Ｊ＝２  ＆  １０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  １７．２  Ｈｚ，
１Ｈ），６．４２−６．４９  （ｍ，２Ｈ），７．０５  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），
７．２９  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，３Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．
５７  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），８．１２  （ｄ，Ｊ
＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．１５  （ｓ，１Ｈ），９．４５  （ｓ，１Ｈ），１０．１
２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９１．０（Ｍ−２）。
【０８３４】
中間体４−［（３−アミノフェノキシ）アセチル］−モルホリンを以下に示したスキー
ムによって調製した。
【０８３５】
【化２９７】
2019194235.tif 000422
Ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、室温、４時間；Ｂ）ＳＯＣｌ２、８５℃、モ
ルホリン、０℃、３０分間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、酢酸エチル、室温、２時間。
【０８３６】
ステップ−１
【０８３７】
【化２９８】
2019194235.tif 000423
メタノール／ＴＨＦ／水：５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ中の１（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ一水和物（０．７５ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を室温で４時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１．
０Ｎ  ＨＣｌ（ＰＨ約５〜６）で酸性化し、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わ
せたエーテル抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、減圧濃縮して、２（０．８ｇ、９１．４３％）をオフホワイト色の固体として得
た。
【０８３８】
ステップ−２
【０８３９】
【化２９９】
2019194235.tif 000424
塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ）を２（０．２ｇ、１．０１４ｍｍｏ
ｌ）に窒素雰囲気下で加えた。一滴のＮ，Ｎジメチルホルムアミドを混合物に加え、内容
物を８５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、塩化チオニルを減圧濃縮により除去した
。残渣を０℃まで冷却し、モルホリン（０．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をそれに少しずつ
加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温にさせ、それを３０分間
撹拌し、冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。内容物をエーテル（２×１０ｍＬ）で
抽出し、合わせたエーテル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．１８０ｇ、６６．６７％）を黄色の固体として
得た。
【０８４０】
ステップ−３
【０８４１】
【化３００】
2019194235.tif 000425
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３（０．１８０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液）にＰｄ
／Ｃ（０．０３６ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．０Ｋｇの水素
圧）下において室温で２時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを
通して濾過し、減圧濃縮して、Ａ（０．１４ｇ、８７．６７％）をオフホワイト色の固体
として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０８４２】
（実施例７３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−
イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−９１の調製
【０８４３】
【化３０１】
2019194235.tif 000426
ステップ−２の４の代わりに３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオ
キシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．１６  
（ｓ，６Ｈ），３．３２−３．３５  （ｍ，２Ｈ），４．８１  （ｔ，Ｊ＝５．７４  Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝１．８４  ＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２
４  （ｄｄ，Ｊ＝１．８８  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （ｄｄ，Ｊ＝１
０．１２  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０  （ｄｄ，Ｊ＝２．１２  ＆  ７．
９６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２  （ｔ，Ｊ＝８．１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３
０  （ｍ，２Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８．１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８  （ｄ，Ｊ
＝８．２４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７  （ｄ，Ｊ＝８．１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  
（ｓ，１Ｈ），８．０９  （ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．０７  （ｓ，１Ｈ），
９．４１  （ｓ，１Ｈ），１０．０９  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３８．０（Ｍ
＋１）。
【０８４４】
中間体３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）アニリンを以下
に示したスキームによって調製した。
【０８４５】
【化３０２】
2019194235.tif 000427
Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１６時間、室温；Ｂ）Ｐｄ／Ｃ、エタノール、５時間、室温；
Ｃ）ＬＡＨ（ＴＨＦ溶液中の１Ｍ）、０℃から室温、２時間。
【０８４６】
ステップ−１
【０８４７】
【化３０３】
2019194235.tif 000428
ＤＭＦ中の１（０．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および２（０．８４ｇ、４．３１６ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時
間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％
ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧濃縮して、３を赤茶色の液体（０．５ｇ、５２％）として
得た。
【０８４８】
ステップ−２
【０８４９】
【化３０４】
2019194235.tif 000429
エタノール（５ｍＬ）中の３（０．４５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ
（４５ｍｇ）を加え、反応混合物を５時間水素化した（ブラダー圧、約１．５Ｋｇ）。反
応混合物をセライト（登録商標）床に通し、真空濃縮して、４（０．３５ｇ、８８％）を
無色の液体として得た。
【０８５０】
ステップ−３
【０８５１】
【化３０５】
2019194235.tif 000430
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４（０．２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＬＡＨ
（３．４５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）をＮ２下で を加えた。反応
混合物を室温にさせ、それを２時間撹拌させた。それを飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（２ｍＬ）
で注意深くクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精
製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、５を明茶色の
液体（０．１５ｇ、７１％）として得た。
【０８５２】
（実施例７４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
１６４の調製
【０８５３】
【化３０６】
2019194235.tif 000431
ステップ−２の４の代わりに３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．８９  （五
重線，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．２１  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，２Ｈ），３．４０  
（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．５０  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．９
３  （ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  １０  Ｈｚ，１
Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  １６．８４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４９
（ｍ，２Ｈ），７．０５  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），７．３３  （ｓ，１Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７
．５７  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），８．１２  （ｄ，Ｊ＝
３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．１５  （ｓ，１Ｈ），９．４５  （ｓ，１Ｈ），１０．１３
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７５（Ｍ−２）。
【０８５４】
（実施例７５）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリ
ジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８
０の調製
【０８５５】
【化３０７】
2019194235.tif 000432
ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ
）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．０５−２．
２０  （ｍ，２Ｈ），３．００  （ｓ，３Ｈ），３．２４  （ｔ，Ｊ＝７．４６  Ｈｚ，
２Ｈ），４．２７  （ｔ，Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．７
６  ＆  １０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝１．８  ＆  １６．９６  Ｈｚ，
１Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５
（ｄ，Ｊ＝８．８８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），
７．３９  （ｄ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９２  （ｓ，１Ｈ），７．９９  （ｄｄ，Ｊ＝２．６  ＆  ８．７６  Ｈｚ，１Ｈ
），８．０７  （ｄ，Ｊ＝３．６４  Ｈｚ，１Ｈ），８．３１  （ｄ，Ｊ＝２．２８  Ｈ
ｚ，１Ｈ），９．１０  （ｓ，１Ｈ），１０．１１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４
８６．９（Ｍ＋１）。
【０８５６】
（実施例７６）
Ｎ−（３−（２−（６−シクロブトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７９の調製
【０８５７】
【化３０８】
2019194235.tif 000433
ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−シクロブトキシピリジンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．５７−１．６６  （ｍ，１Ｈ），１．
７１−１．７８  （ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４  （ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３
８  （ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０５  （ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７６  （ｍ，１
Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （
ｄｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８  （ｄ，Ｊ＝８．８４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  （ｔ，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ＝
７．８４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５  （ｍ，１Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ）
，７．９４  （ｄｄ，Ｊ＝２．７２  ＆  ８．８８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，Ｊ
＝３．６８  Ｈｚ，１Ｈ），８．２７  （ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．０４  （
ｓ，１Ｈ），９．４１  （ｓ，１Ｈ），１０．１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２
１．２（Ｍ＋１）。
【０８５８】
（実施例７７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−７８の調製
【０８５９】
【化３０９】
2019194235.tif 000434
ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）メ
トキシピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．２３−
１．２７  （ｍ，３Ｈ），１．６５−１．６９  （ｍ，２Ｈ），１．８３  （ｔ，Ｊ＝１
１．７２  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４  （ｓ，３Ｈ），２．７５  （ｄ，Ｊ＝１１．２４  
Ｈｚ，２Ｈ），４．０  （ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝２  
＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．９６  ＆  １６．９２  Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．
６２  （ｄ，Ｊ＝８．８８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ
），７．４０  （ｄ，Ｊ＝８．８８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ
，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），７．９７  （ｄｄ，Ｊ＝２．７６  ＆  ８．９２  
Ｈｚ，１Ｈ），８．０７  （ｄ，Ｊ＝３．７２  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８  （ｄ，Ｊ＝２
．６４  Ｈｚ，１Ｈ），９．０７  （ｓ，１Ｈ），９．４１  （ｓ，１Ｈ），１０．１１
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７８．０（Ｍ＋１）。
【０８６０】
（実施例７７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミ
ジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７４の調製
【０８６１】
【化３１０】
2019194235.tif 000435
ステップ−２の４の代わりに４−クロロ−３−メトキシアニリンを使用して実施例２０
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．６４  （ｓ，３Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ
＝２．１２  ＆  ９．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．８４  ＆  １７
Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （ｄｄ，Ｊ＝１０  ＆  １６．８４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１
３  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｄｄ，
Ｊ＝２．１２  ＆  ８．６８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝７．６４  Ｈｚ，１
Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ＝２．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０  （ｄ，Ｊ＝８．１２  
Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），８．１３  （ｄ，Ｊ＝３．５２  Ｈｚ，１Ｈ）
，９．２８  （ｓ，１Ｈ），９．４８  （ｓ，１Ｈ），１０．１２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ４１４．０（Ｍ＋１）。
【０８６２】
（実施例７８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フ
ェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７３の調製
【０８６３】
【化３１１】
2019194235.tif 000436
ステップ−２の４の代わりに４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  １．３３  （ｓ，６Ｈ），３．７
５  （ｓ，２Ｈ），５．８０  （ｄｄ，Ｊ＝３．２８  ＆  １０．６４  Ｈｚ，１Ｈ），
６．３９  （ｄｄ，Ｊ＝２．２４  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７  （ｄｄ，
Ｊ＝９．６  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４  （ｔｄ，Ｊ＝３．４８  ＆  ９
．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．３０  （ｔ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５
０  （ｍ，４Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝３．８８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９  （ｓ，１
Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）。
【０８６４】
（実施例７９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イ
ル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−７２の調製
【０８６５】
【化３１２】
2019194235.tif 000437
ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−
４−イル）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．０
０−３．１５  （ｂｍ，４Ｈ），３．９０−４．１０  （ｂｍ，４Ｈ），５．７６  （ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６４  ＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６  （ｄｄ，Ｊ＝１．７２  
＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４  ＆  １６．８８  
Ｈｚ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０  （ｔ，Ｊ＝８
．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ＝８．２４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０  （ｄ
，Ｊ＝７．６８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９３  （ｍ，２Ｈ），８．０６  （ｄ，
Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），９．０  （ｓ
，１Ｈ），９．４０  （ｓ，１Ｈ），１０．１２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８
４（Ｍ＋１）。
【０８６６】
（実施例８０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリル
アミドＩ−７０の調製
【０８６７】
【化３１３】
2019194235.tif 000438
ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）エトキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体
に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １
．９０  （五重線，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．１９  （ｔ，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，
２Ｈ），３．４１  （ｔ，Ｊ＝６．８８  Ｈｚ，２Ｈ），３．５０  （ｔ，Ｊ＝５．３６
Ｈｚ，２Ｈ），４．２７  （ｔ，Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，２Ｈ），５．７５  （ｄ，Ｊ＝
１０．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄ，Ｊ＝１７．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．１２  ＆  １６．８４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３  （ｄ，Ｊ＝８．
９６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｔ，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，
Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７  （ｄ，Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ），７．９８  （ｄｄ，Ｊ＝２．３６  ＆  ８．８４  Ｈｚ，１Ｈ），８．
０８  （ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．３１  （ｄ，Ｊ＝２．２４  Ｈｚ，１Ｈ）
，９．１０  （ｓ，１Ｈ），９．４４  （ｓ，１Ｈ），１０．１１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ４７８．０（Ｍ＋１）。
【０８６８】
（実施例８１）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキ
シ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−６９の調製
【０８６９】
【化３１４】
2019194235.tif 000439
ステップ−２の４の代わりに（Ｒ）−３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イ
ルオキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．９
１−１．９９  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２３  （ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７
（ｍ，２Ｈ），３．８１  （ｄｄ，Ｊ＝７．９０  ＆  １５．４８  Ｈｚ，１Ｈ），３
．８８  （ｄｄ，Ｊ＝４．７６  ＆  １０．１６  Ｈｚ，１Ｈ），５．３８  （ｔ，Ｊ＝
４．６８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．７２  ＆  １０．０８  Ｈｚ，１
Ｈ），６．２４  （ｄ，Ｊ＝１６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１０．
１６  ＆  １６．８８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３  （ｄ，Ｊ＝８．８４  Ｈｚ，１Ｈ），
７．２６  （ｄ，Ｊ＝７．６４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ−＝  ７．９２  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４６  （ｄ，Ｊ＝７．６４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），
７．９７  （ｄｄ，Ｊ＝２．６  ＆  ８．８３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７  （ｄ，Ｊ＝３
．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．３２  （ｄ，Ｊ＝２．４８  Ｈｚ，１Ｈ），９．０８  （ｓ，
１Ｈ），９．４２  （ｓ，１Ｈ），１０．１０  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３７
．２（Ｍ＋１）。
【０８７０】
（実施例８２）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニ
ルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
５５の調製
【０８７１】
【化３１５】
2019194235.tif 000440
ステップ−２の４の代わりに４−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．０７−２．
１４  （ｍ，２Ｈ），３．０  （ｓ，３Ｈ），３．２２  （ｔ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ，２
Ｈ），３．９０  （ｔ，Ｊ＝６．０８  Ｈｚ，２Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．８８
＆  １０．０８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．８４  ＆  １６．９２  
Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），７
．１５  （ｄ，Ｊ＝８．７２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０  （ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１
Ｈ），７．３５  （ｄｄ，Ｊ＝２．２  ＆  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ
＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），８
．１４  （ｄ，Ｊ＝３．５６  Ｈｚ，１Ｈ），９．３１  （ｓ，１Ｈ），９．４９  （ｓ
，１Ｈ），１０．１４  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２０．０（Ｍ＋１）。
【０８７２】
（実施例８３）
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−
５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９６の調製
【０８７３】
【化３１６】
2019194235.tif 000441
ステップ−２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを
使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）  δ  １０．１３  （ｓ，１Ｈ），
９．４３  （ｓ，１Ｈ），９．１８  （ｓ，１Ｈ），８．０９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６
８  Ｈｚ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），７．６５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１４．２
Ｈｚ），７．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４  Ｈｚ），７．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．２８  Ｈｚ），  ７．２７  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．９４  （ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ），６．４４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９６，１０．１  Ｈｚ）
，６．２３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝１．８４，１６．９６  Ｈｚ），５．７３  （ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．４，１０．１  Ｈｚ），４．０４  （ｍ，２Ｈ），３．６１  （ｍ，２Ｈ
），３．２９  （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７４】
（実施例８４）
Ｎ−（３−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１
，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−１７５の調製
【０８７５】
【化３１７】
2019194235.tif 000442
ステップ−２の４の代わりに６−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３
−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
。
【０８７６】
（実施例８５）
Ｎ−（３−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１
，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−１７４の調製
【０８７７】
【化３１８】
2019194235.tif 000443
実施例８４の生成物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで室温において１時間処理し、次い
で溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．１（Ｍ
＋Ｈ＋）。
【０８７８】
（実施例８６）
Ｎ−（３−（２−（４−トリフルオロアセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オ
キサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ア
クリルアミドＩ−１４３の調製
【０８７９】
【化３１９】
2019194235.tif 000444
実施例８５の生成物を無水トリフルオロ酢酸で室温において１時間処理し、次いで溶媒
を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋
）。
【０８８０】
（実施例８７）
Ｎ−（３−（２−（４−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサ
ジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリ
ルアミドＩ−１４０の調製
【０８８１】
【化３２０】
2019194235.tif 000445
実施例８５の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎ塩化メシルで０℃において３０分間処
理し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去する
ことにより標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８２】
（実施例８８）
Ｎ−（３−（２−（４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６−
イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−１２６の調製
【０８８３】
【化３２１】
2019194235.tif 000446
ステップ−２の４の代わりに６−アミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，
４］オキサジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８４】
（実施例８９）
Ｎ−（３−（２−（４−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６
−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−１１２の調製
【０８８５】
【化３２２】
2019194235.tif 000447
実施例８５の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の無水酢酸およびピリジンで室温において１時間
処理し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．１（
Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８６】
（実施例９０）
Ｎ−（３−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−１５１の調製
【０８８７】
【化３２３】
2019194235.tif 000448
ステップ−２の４の代わりに５−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１
Ｈ−インダゾールを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８８】
（実施例９１）
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５６の調製
【０８８９】
【化３２４】
2019194235.tif 000449
実施例９０の生成物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで室温において１時間処理し、次い
で溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ
＋Ｈ＋）。
【０８９０】
（実施例９２）
Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−フル
オロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５５の調製
【０８９１】
【化３２５】
2019194235.tif 000450
ステップ−２の４の代わりに５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを使用して
実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ  ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８９２】
（実施例９３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−
４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１６０の調製
【０８９３】
【化３２６】
2019194235.tif 000451
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０８９４】
【化３２７】
2019194235.tif 000452
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ブタノール、１２０℃、２時間、圧力管；Ｂ）ＡｃＯＨ、エタノー
ル、９０℃、１６時間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、エタノール、室温、３時間；Ｄ）塩化アク
リロイル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、６０分間。
【０８９５】
ステップ−１
【０８９６】
【化３２８】
2019194235.tif 000453
圧力管に２（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１（２４．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）
、ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１３．９ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を入
れ、内容物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をブフナー
漏斗を通した濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、３（１２．５ｇ、６４
％）を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０８９７】
ステップ−２
【０８９８】
【化３２９】
2019194235.tif 000454
エタノール（２．５ｍＬ）中の３（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および４（０．１
６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．０８３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を圧力管中９０℃で１６時間撹拌した。それを冷却し、沈殿した固体をブフナ
ー漏斗を通した濾過により単離し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して、５（０．２４５ｇ、
６５％）を茶色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用し
た。
【０８９９】
ステップ−３
【０９００】
【化３３０】
2019194235.tif 000455
５（０．１ｇ、メタノール（４ｍＬ）中０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（
０．２ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下にお
いて室温で３時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過
し、減圧濃縮して、６（０．０７６ｇ、８２％）を茶色の固体として得た。それをさらに
精製することなく次のステップで使用した。
【０９０１】
ステップ−４
【０９０２】
【化３３１】
2019194235.tif 000456
０℃のＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の６（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（０．０５１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０２１ｇ
、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を１０
％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間維持した。析出した固体
をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノ
ール／ジクロロメタン（５０：５０、５ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られ
た残渣を冷水（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×
１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマ
トグラフィーでさらに精製して（中性Ａｌ２Ｏ３、ＭｅＯＨ／クロロホルム：３／９７）
、Ｉ−１６０（０．０２８ｇ、３５％）を明茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．６８  ＆  １０．２４  Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝１．８  ＆  １７  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３  （ｄ
ｄ，Ｊ＝１０  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３５  （ｍ，５Ｈ），７
．４０  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０  （ｄ，Ｊ＝８．１６  Ｈｚ，１Ｈ），
７．９２  （ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０５  （ｍ，１Ｈ），８．０７  （ｓ，１Ｈ）
，８．１４  （ｄ，Ｊ＝３．５２  Ｈｚ，１Ｈ），９．５０  （ｓ，２Ｈ），１０．１２
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２８．９（Ｍ＋１）。
【０９０３】
（実施例９４）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリ
ミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０９の調製
【０９０４】
【化３３２】
2019194235.tif 000457
標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
【０９０５】
【化３３３】
2019194235.tif 000458
Ａ）ＤＭＡ、Ｋ２ＣＯ３、室温、１０時間、圧力管；Ｂ）ＰＴＳＡ、ジオキサン、１００
℃、２時間；Ｃ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｈ３Ｐ、ＤＭＦ、１２０℃、１２時間；Ｄ）４Ｎ  
ＨＣｌ、ジオキサン、室温、１時間；次いで塩化アクリロイル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、−１
０℃、１０分間。
【０９０６】
ステップ−１
【０９０７】
【化３３４】
2019194235.tif 000459
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．４５ｇ、２．０
ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメート（０．４４ｇ、２．
１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１
０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾
燥して、０．８ｇの化合物３を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１、４０１．２（Ｍ＋１）
。
【０９０８】
ステップ−２
【０９０９】
【化３３５】
2019194235.tif 000460
ジオキサン８ｍＬ中の化合物３（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（２−メト
キシエトキシ）アニリン（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼンスル
ホン酸一水和物（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹
拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、
水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、
粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：
１）。０．４０ｇの標題化合物５を得た：ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０．１、５３２．１（Ｍ＋
Ｈ＋）。
【０９１０】
ステップ−３
【０９１１】
【化３３６】
2019194235.tif 000461
３ｍｌのＤＭＦ中のＺｎ（ＣＮ）２（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３
）４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に５（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を脱気し、アルゴン下で密封し、１２０℃で１２時間加熱した。水（１０ｍ
Ｌ）を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、０．２ｇの化合物６
を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．１（Ｍ＋１）。
【０９１２】
ステップ−４
【０９１３】
【化３３７】
2019194235.tif 000462
化合物６（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）
に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒除去後、５ｍＬのＤＣＭを注ぎ入れ、
次いで蒸発乾固した。ＤＣＭの添加、次いで蒸発のこのプロセスを３回繰り返して残渣固
体を得、それを次のステップに直接使用した：ＭＳ  ｍ／ｚ：３７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１４】
ジクロロメタン２ｍｌ中の上で得られた中間体、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．
８ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃の塩化アクリロイル（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加
えた。反応を−１０℃で１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分
離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかけて（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）、３０ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１５】
（実施例９５）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン
−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１７３の調製
【０９１６】
【化３３８】
2019194235.tif 000463
ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９４
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ
：３８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１７】
（実施例９６）
Ｎ−（３−（５−シクロプロピル−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミ
ノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１３９の調製
【０９１８】
【化３３９】
2019194235.tif 000464
標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
【０９１９】
【化３４０】
2019194235.tif 000465
Ａ）カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス（
Ｘａｎｐｈｏｓ）、Ｃｓ２（ＣＯ３）、トルエン、１００℃、１２時間；Ｂ）ＰＴＳＡ、
ジオキサン、１００℃、２時間；Ｃ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｈ３Ｐ、ＤＭＦ、１２０℃、１
２時間；Ｄ）４Ｎ  ＨＣｌ、ジオキサン、室温、１時間；次いで塩化アクリロイル、Ｅｔ
３Ｎ、ＤＣＭ、−１０℃、１０分間。
【０９２０】
ステップ−１
【０９２１】
【化３４１】
2019194235.tif 000466
カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、化合物
１（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キ
サントホス（０．１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．５ｍｍ
ｏｌ）をトルエン２５ｍｌおよび水５ｍｌに懸濁させた。混合物を脱気し、アルゴン下で
密封し、１００℃で１２時間加熱した。酢酸エチル５０ｍｌを加え、ＮａＨＣＯ３水溶液
、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後
、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３
：２）。０．５４ｇの標題化合物２を得た：ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２２】
ステップ−２
【０９２３】
【化３４２】
2019194235.tif 000467
実施例９４のステップ−２で記載の手順に従って、化合物２および３から化合物４を調
製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２４】
ステップ−３
【０９２５】
【化３４３】
2019194235.tif 000468
実施例９４のステップ−４で記載の手順に従って、化合物４から標題化合物Ｉ−１３９
を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２６】
（実施例９７）
Ｎ−（３−（５−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１６７の調製
【０９２７】
【化３４４】
2019194235.tif 000469
ステップ−２の３の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９６
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ
：４０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２８】
（実施例９８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プ
ロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ
−１６２の調製
【０９２９】
【化３４５】
2019194235.tif 000470
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０９３０】
【化３４６】
2019194235.tif 000471
Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、１６時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡ
Ｐ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、
２時間；Ｄ）Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、室温、４５分間。
【０９３１】
ステップ−１
【０９３２】
【化３４７】
2019194235.tif 000472
圧力管に２（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、１（３．２１ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）
、ｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．８６ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）を入
れ、内容物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、水（３０
ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出
物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮
して残渣を得た。それをヘキサンで研磨して、３（２．５ｇ、９６％）を黄色の固体とし
て得た。
【０９３３】
ステップ−２
【０９３４】
【化３４８】
2019194235.tif 000473
トルエン（１５ｍＬ）中の３（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に３−（３−（２
−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシアニリン  ４  （０．２５ｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）、次いでＢＩＮＡＰ（０．０３１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０
０２２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．８２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を撹拌し、Ｎ２をそれに１５分間バブリングした。それを１００℃で
８時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０
ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、
６０〜１２０、３％メタノール／クロロホルム：３／９７中で溶出した生成物）、５（０
．３ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
【０９３５】
ステップ−３
【０９３６】
【化３４９】
2019194235.tif 000474
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃
のＴＦＡ（１．０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にさせ、この温度で
２時間撹拌した。粗製反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム溶
液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を
水（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して
、６（０．１３０ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく
次のステップで使用した。
【０９３７】
ステップ−４
【０９３８】
【化３５０】
2019194235.tif 000475
０℃のＮＭＰ（１．２ｍＬ）中の６（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（０．１２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０２０ｇ、
０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１０％
ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。析出した固体を
ブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール
／ジクロロメタン（５０：５０、５ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残
渣を冷水（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−１６２（０．０５０ｍｇ、５６％）を
得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．８１−１．９１  （ｍ，
４Ｈ），２．１９  （ｔ，Ｊ＝７．８４  Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３５  （ｍ，４
Ｈ），３．７３  （ｔ，Ｊ＝６．０４  Ｈｚ，２Ｈ），５．７６  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２
＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝１．８８  ＆  １６．９  Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．３８−６．４５  （ｍ，２Ｈ），６．９３  （ｔ，Ｊ＝８．１２  Ｈｚ
，１Ｈ），７．０２−７．０４  （ｍ，２Ｈ），７．１１  （ｓ，１Ｈ），７．４３  （
ｔ，Ｊ＝８．１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５  （ｄ，Ｊ＝８．２４  Ｈｚ，１Ｈ），７．
６８  （ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．５６  （ｄ，Ｊ＝２．８８  Ｈｚ，１Ｈ）
，９．５６  （ｓ，１Ｈ），１０．３４  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９０．０（
Ｍ−２）。
【０９３９】
中間体３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシアニリン４を以下の
スキームに従って調製した。
【０９４０】
【化３５１】
2019194235.tif 000476
Ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｂ）ＳｎＣｌ２、濃ＨＣｌ、５０℃、２時間。
【０９４１】
ステップ−１
【０９４２】
【化３５２】
2019194235.tif 000477
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１．０ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の
１（２．０ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを３０分
間撹拌した。反応混合物に２（１．９６ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反
応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２
０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、粗製３（２ｇ、５５．５％）を得、それ
をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０９４３】
ステップ−２
【０９４４】
【化３５３】
2019194235.tif 000478
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の３（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳｎＣｌ２（７
．５ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、
冷却し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。それを酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水
（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、
減圧濃縮して、４（１．６５ｇ、９３％）を暗茶色の固体を得、それをそのまま次のステ
ップで使用した。
【０９４５】
（実施例９９）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリ
ルアミドＩ−１４６の調製
【０９４６】
【化３５４】
2019194235.tif 000479
ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに３−（２−（２−オキソピロリ
ジン−１−イル）エトキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップお
よび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ
：  ２．０３  （五重線，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．３９  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，
２Ｈ），３．０７  ＆  ３．０６  （ｓ，全体で３Ｈ），３．５７  （ｔ，Ｊ＝６．９６
Ｈｚ，２Ｈ），３．６６  （ｔ，Ｊ＝５．０８  Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．０４  
（ｂｄ，Ｊ＝４．９６  Ｈｚ，２Ｈ），４．６７  ＆  ４．７２  （ｓ，全体で２Ｈ），
５．７０−５．８５  （ｍ，１Ｈ），６．４３  （ｄ，Ｊ＝１６．７２  Ｈｚ，１Ｈ），
６．５０  （ｄ，Ｊ＝５．７２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．７５  （ｍ，１Ｈ），６
．８９−６．９６  （ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０８  （ｍ，２Ｈ），７．１８−７．
３０  （ｍ，２Ｈ），７．３７  （ｄ，Ｊ＝８．４４  Ｈｚ，１Ｈ），８．２１  （ｄ，
Ｊ＝２．３６  Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５０６．２（Ｍ＋１）。
【０９４７】
（実施例１００）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−
１３６の調製
【０９４８】
【化３５５】
2019194235.tif 000480
ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに３−（３−（３−メチルスルホ
ニル）プロポキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ２．
２５−２．４０  （ｍ，２Ｈ），２．９７  （ｓ，３Ｈ），３．０７  （ｓ，３Ｈ），３
．２０−３．３０  （ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０５  （ｍ，２Ｈ），４．６７  （ｓ
，１Ｈ），４．７２  （ｓ，１Ｈ），５．７−５．８２  （ｍ，１Ｈ），６．４３  （ｄ
ｄ，Ｊ＝１．９６  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．５３  （ｍ，１Ｈ）
，６．６−６．７５  （ｍ，１Ｈ），６．８５−７．００  （ｍ，２Ｈ），７．０５−７
．１５  （ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｄ，Ｊ＝８．
３６  Ｈｚ，１Ｈ），８．２１  （ｂｄ，Ｊ＝２．５２  Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／
ｅ５１５．０（Ｍ＋１）。
【０９４９】
（実施例１０１）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１７の調製
【０９５０】
【化３５６】
2019194235.tif 000481
ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリ
ジンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．９２  ＆  ３．０
７  （ｓ，全体で３Ｈ），３．７６  （ｓ，３Ｈ），４．６２  ＆  ４．７４  （ｓ，全
体で２Ｈ），５．６９  ＆  ５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．６  ＆  １０．４  Ｈｚ，全体
で１Ｈ），６．２０  （ｄｄ，Ｊ＝１．２  ＆  １６．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６  （
ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９０  （ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３
５  （ｍ，４Ｈ），７．７１  （ｂｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１４  （ｓ，１
Ｈ），８．４４  （ｂｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），９．４８  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭ
Ｓ：ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋１）。
【０９５１】
（実施例１０２）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プ
ロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアク
リルアミドＩ−１１１の調製
【０９５２】
【化３５７】
2019194235.tif 000482
ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに３−（３−（２−オキソピロリ
ジン−１−イル）プロポキシ）アニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
ｐｐｍ：  １．８０−２．６  （ｍ，４Ｈ），２．２０  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２
Ｈ），２．９２  ＆  ３．０６  （ｓ，全体で３Ｈ），３．２０−３．４０  （ｍ，４Ｈ
），３．７５−３．９０  （ｍ，２Ｈ），４．６２  ＆  ４．７３  （ｓ，全体で２Ｈ）
，５．６５−５．７７  （ｍ，１Ｈ），６．２０  （ｄｄ，Ｊ＝２．４  ＆  １６．８  
Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｂｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６  （ｄｄ，Ｊ＝１０
．４  ＆  １６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８
（ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３６  （ｍ，４Ｈ），８．４８  （ｄ，
Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），９．５１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２０．２（Ｍ
＋１）。
【０９５３】
（実施例１０３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−
１８４の調製
【０９５４】
【化３５８】
2019194235.tif 000483
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０９５５】
【化３５９】
2019194235.tif 000484
Ａ））Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ
２ＣＯ３、トルエン、１００℃、８時間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、メタノール、室温、１６
時間。Ｄ））塩化アクリロイル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、３０分間。
【０９５６】
ステップ−１
【０９５７】
【化３６０】
2019194235.tif 000485
乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１（２４ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
２０ｇ、１４３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（１０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温で１６時間窒素雰囲気下において撹拌した。それを冷却し、水（６００ｍ
Ｌ）でクエンチした。析出した白色の固体をブフナー漏斗を通す濾過によって単離し、真
空乾燥して、３（１３ｇ、６８％）を白色の固体として得た。
【０９５８】
ステップ−２
【０９５９】
【化３６１】
2019194235.tif 000486
トルエン（３０ｍＬ）中の３（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に４（９５０ｍｇ、
４．３ｍｍｏｌ）、次いでＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウ
ム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を撹拌し、Ｎ２をそれに１５分間バブリングした。次いでそれを
１００℃で８時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エ
チル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３５ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（
ＳｉＯ２、６０〜１２０、メタノール／クロロホルム：８／９２中で溶出した生成物）、
５（０．５０ｇ、３３％）を白色の固体として得た。
【０９６０】
ステップ−３
【０９６１】
【化３６２】
2019194235.tif 000487
メタノール（５０ｍＬ）中の５（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．０５ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下
において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減
圧濃縮して、６（０．３ｇ、６５％）を無色の粘稠な液体として得た。
【０９６２】
ステップ−４
【０９６３】
【化３６３】
2019194235.tif 000488
０℃のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の６（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０５３ｇ、０．
６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨ
ＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。析出した白色の固体を
ブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノー
ル／ジクロロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られ
た残渣を冷水（２５ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−１８４（０．１５０ｇ、６５
％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．
８９  （五重線，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２１  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ
），３．３９  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．４９  （ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，
２Ｈ），３．８７  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．７７  （ｄｄ，Ｊ＝１．６  
＆  １０．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６  （ｄｄ，Ｊ＝１．６  ＆  １７．２  Ｈｚ，１
Ｈ），６．３９−６．４６  （ｍ，２Ｈ），６．９５  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０３−７．１２  （ｍ，３Ｈ），７．４４  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７
．５６  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０  （ｓ，１Ｈ），８．５１  （ｄ，
Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），９．５６  （ｓ，１Ｈ），１０．３５  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ４７８（Ｍ＋１）。
【０９６４】
中間体３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシアニリン４を以下のス
キームに従って調製した。
【０９６５】
【化３６４】
2019194235.tif 000489
Ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、室温、１６時間；Ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、メタノール、室温、１６時
間。
【０９６６】
ステップ−１
【０９６７】
【化３６５】
2019194235.tif 000490
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（３．４ｇ、１４１．６ｍｍｏｌ、パラフィン油中
６０％分散液）の撹拌溶液に０℃の１（６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
室温で１５分間窒素雰囲気下において撹拌した。それにＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２（５．
０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを
冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物
を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃
縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０
、メタノール／クロロホルム：１０／９０中で溶出した生成物）、３（２．５ｇ、３０％
）を帯茶色の液体として得た。
【０９６８】
ステップ−２
【０９６９】
【化３６６】
2019194235.tif 000491
メタノール（５０ｍＬ）中の３（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．２２ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下
において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通し
て濾過し、減圧濃縮して、４（１．７ｇ、８９％）を帯黄色の液体として得た。それをさ
らに精製することなく次のステップで使用した。
【０９７０】
（実施例１０４）
Ｎ−（３−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン
−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８６の調製
【０９７１】
【化３６７】
2019194235.tif 000492
ステップ−１の１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびステップ
−２の４の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例１０３で記載の
スキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．１６  （ｓ，３Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），５．
７６  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝
１．９２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．４９  （ｍ，２Ｈ），６．９
２  （ｄｄ，Ｊ＝１．４８  ＆  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  （ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４９  （ｄ，Ｊ＝８．１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４  （ｄ，Ｊ＝１．
８４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７９  （ｍ，１Ｈ），８．１７  （ｂｓ，１Ｈ），
８．２０  （ｓ，１Ｈ），９．２７  （ｓ，１Ｈ），１０．２９  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭ
Ｓ：ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋１）。
【０９７２】
（実施例１０５）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−２４８の調製
【０９７３】
【化３６８】
2019194235.tif 000493
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０９７４】
【化３６９】
2019194235.tif 000494
Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、２４時間；Ａ’）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＨＦ、６０℃、２
時間；Ｂ）アニリン、濃ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、８０℃、１時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
、０℃から室温、３０分間；Ｄ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃、１０分間。
【０９７５】
ステップ−１
【０９７６】
【化３７０】
2019194235.tif 000495
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９
９．２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１（７８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を
加え、室温で２４時間窒素雰囲気下において反応を続けた。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（１２０ｍｇ、７５％）を白色の固
体として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０９７７】
ステップ−２
【０９７８】
【化３７１】
2019194235.tif 000496
圧力管に３（７５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ
）、アニリン（８３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．０ｍＬ）を入れた
。管をスクリューキャップし、内容物を８０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を冷却し
、減圧濃縮し、残渣を水（５．０ｍＬ）でクエンチした。それを１０％ＮａＨＣＯ３溶液
で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２
×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシ
ュ、ＥｔｏＡｃ／ヘキサン：５０／５０）、４（０．０４ｇ、４５．９％）をオフホワイ
ト色の固体として得た。
【０９７９】
ステップ−３
【０９８０】
【化３７２】
2019194235.tif 000497
０℃のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の４（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液にトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加えた。撹拌を同温で３０分間続け、その後、
反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５．０ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で
塩基性化し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水（５
ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、５（１１
０ｍｇ、９３．２％）をオフホワイト色の固体として得た。それをさらに精製することな
く次のステップに使用した。
【０９８１】
ステップ−４
【０９８２】
【化３７３】
2019194235.tif 000498
０℃のＮＭＰ（０．８ｍＬ）中の５（７５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩
化アクリロイル（３４．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分
間撹拌した。反応混合物を水（４．０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩
基性化し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水（５ｍ
Ｌ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９／１）、Ｉ−２４８（０．０３５ｇ、３９．６％）を白色の固
体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．１５  （ｓ，３
Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （
ｄｄ，Ｊ＝１．９６  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１  （ｄｄ，Ｊ＝１０．６
＆  １７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８  （ｍ，１Ｈ），６．９４  （ｄｄ，Ｊ＝
１．４４  ＆  ８．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．００  （ｔ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，２Ｈ）
，７．４０−７．４４  （ｍ，３Ｈ），７．５３  （ｄ，Ｊ＝８．２４  Ｈｚ，１Ｈ），
７．６  （ｔ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１Ｈ），８．２３  （ｄ，Ｊ＝１．０４  Ｈｚ，１Ｈ），
９．３６  （ｓ，１Ｈ），１０．３０  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６．８（Ｍ
＋１）。
【０９８３】
（実施例１０６）
１−（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピ
ペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンＩ−２２９の調製
【０９８４】
【化３７４】
2019194235.tif 000499
ステップ−１の２の代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノピペ
リジンおよびステップ−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例２０で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１．３５−１．５０  （ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５  （ｍ，
２Ｈ），２．７−２．８５  （ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０  （ｍ，１Ｈ），４．１
１−４．１５  （ｍ，２Ｈ），４．４６  （ｂｄ，Ｊ＝１３．７２  Ｈｚ，１Ｈ），５．
６７  （ｄｄ，Ｊ＝２．４４  ＆  １０．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１０  （ｄｄ，Ｊ＝２
．４４  ＆  １６．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８８  （ｍ，２Ｈ），７．２２  
（ｔ，Ｊ＝７．４４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５  （ｄ，Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，１Ｈ），７
．７０  （ｄ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ，２Ｈ），７．８７  （ｄ，ｉ  ＝  ３．７６  Ｈｚ
，１Ｈ），９．０７  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４１．３８３（Ｍ＋１）。
【０９８５】
（実施例１０７）
２−（（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−
７１の調製
【０９８６】
【化３７５】
2019194235.tif 000500
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【０９８７】
【化３７６】
2019194235.tif 000501
Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、１２時間；Ｂ）濃ＨＣｌ、エタノール、
１００℃、５時間；Ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温、６時間；Ｄ）Ｍｅ
−ＮＨ−ＯＭｅ．ＨＣｌ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、８
時間；Ｅ）ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）、−７８℃、３０分間；Ｆ）ＤＡＢＣＯ、１
，４−ジオキサン／水、室温、４８時間。
【０９８８】
ステップ−１
【０９８９】
【化３７７】
2019194235.tif 000502
ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の１（０．５０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、２（０．４
５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を
圧力管中で加熱した（１２０℃、１６時間）。それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし
、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２ｍＬ）、ブ
ライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．７０ｇ、８
３．３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０９９０】
ステップ−２
【０９９１】
【化３７８】
2019194235.tif 000503
エタノール（２．５ｍＬ）中の３（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および４（０．２９
ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管に入れ、酢酸（０．１ｍＬ）をそれに加えた。管
をきつく封止し、内容物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エタノール
を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れた。それをＮａＨＣＯ３溶液（５ｍ
Ｌ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。沈殿した固
体を濾過によって単離した。それを真空乾燥して、５（０．６ｇ、８０％）を得た。
【０９９２】
ステップ−３
【０９９３】
【化３７９】
2019194235.tif 000504
メタノール／ＴＨＦ／水：６ｍＬ／６ｍＬ／３ｍＬ中の５（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（０．２９８ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時
間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５ｍ
Ｌ）で抽出した。水層を分離し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約４〜５）で酸性化し、濃縮し
、真空乾燥して、６（０．４ｇ、７０％）を白色の固体として得た。それをさらに精製す
ることなく次のステップで用いた。
【０９９４】
ステップ−４
【０９９５】
【化３８０】
2019194235.tif 000505
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＮＨ−ＯＭｅ．Ｈ
Ｃｌ（０．１０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．００３ｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢＴ（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０４ｇ、１．
５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮して、７（０．４ｇ、９０．９％）を白色の固体として得た。
【０９９６】
ステップ−５
【０９９７】
【化３８１】
2019194235.tif 000506
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃のＬＡ
Ｈ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温で３０分間撹拌させ、そ
の後、それをＮａ２ＳＯ４溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出
した。酢酸エチル層を分離し、水（２ｍＬ）、ブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル７／３）、８
（２００ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。
【０９９８】
ステップ−６
【０９９９】
【化３８２】
2019194235.tif 000507
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ／０．６ｍＬ）中の８（２００ｍｇ、０．５
２３ｍｍｏｌ）および９（６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＤＡＢＣＯ（
５０ｍｇ、０．２５２３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で４８時間続け、その後、反応
混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（Ｓ
ｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、Ｉ−７１を帯緑色のゴム状物質（０．０
５ｇ、２２．７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３
．４８  （ｓ，３Ｈ），３．７７  （ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．１
６
（ｍ，２Ｈ），５．１１  （ｓ，１Ｈ），５．９９  （ｓ，１Ｈ），６．０６  （ｓ，
１Ｈ），６．８５  （ｓ，１Ｈ），６．９１  （ｄ，Ｊ＝８．８４  Ｈｚ，２Ｈ），７．
１５  （ｄ，Ｊ＝７．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０  （ｍ，ＬＣＭＳ：ｍ／
ｅ（Ｍ＋１）。
【１０００】
（実施例１０８）
２−（（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）
フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−１６１の調製
【１００１】
【化３８３】
2019194235.tif 000508
ステップ−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例１０７で記載のスキーム、ステ
ップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  
ｐｐｍ：  ５．３２  （ｓ，１Ｈ），６．０７  （ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．
１５  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４  （ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），
７．０３−７．０６  （ｍ，２Ｈ），７．２９  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．
３８  （ｄ，Ｊ＝８．４４  Ｈｚ，２Ｈ），７．５２  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）
，７．６７  （ｄｄ，Ｊ＝１．６  ＆  ６．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．９６  （ｄ，Ｊ＝３
．２  Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６１．８（Ｍ＋１）。
【１００２】
（実施例１０９）
２−（（４−（５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）ピリ
ミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−１６
３の調製
【１００３】
【化３８４】
2019194235.tif 000509
ステップ−２の４の代わりに３−トリフルオロメトキシアニリンを使用して実施例１０
７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ５．２９  （ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），
６．１３  （ｓ，１Ｈ），６．１９  （ｓ，１Ｈ），６．３１  （ｄｄ，Ｊ＝３．８  Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８３  （ｄ，Ｊ＝７．７６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１  （ｄ，Ｊ＝７．
８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７  （ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６３  （ｍ，２
Ｈ），７．８１  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６
（ｄｄ，Ｊ＝１．４４  ＆  ３．５６  Ｈｚ，１Ｈ），９．４５  （ｓ，１Ｈ），９．
５３  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋１）。
【１００４】
（実施例１１０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１６の調製
【１００５】
【化３８５】
2019194235.tif 000510
ステップ−２の４の代わりに３−（３−メチルスルホニル）プロポキシアニリンを使用
して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．０２−２．１５  （ｍ，２Ｈ
），３．０１  （ｓ，３Ｈ），３．２２  （ｔ，Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，２Ｈ），３．８８
（ｔ，Ｊ＝６．１２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７７  （ｄｄ，Ｊ＝１．８４  ＆  １０．１
２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝１．７２  ＆  １６．８８  Ｈｚ，１Ｈ），
６．４３  （ｄ，Ｊ＝９．９６  ＆  １６．７６  Ｈｚ，２Ｈ），６．９５  （ｔ，Ｊ＝
８．１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６  （ｔ，Ｊ＝７．４８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１３  （
ｓ，１Ｈ），７．４４  （ｔ，Ｊ＝８．１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６  （ｄ，Ｊ＝８．
４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８  （ｓ，１Ｈ），８．５０  （ｄ，Ｊ＝２．８４  Ｈｚ，
１Ｈ），９．５７  （ｓ，１Ｈ），１０．３４  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８７
．０（Ｍ＋２）。
【１００６】
（実施例１１１）
Ｎ−（３−（５−シクロプロピル−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミ
ノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１３１の調製
【１００７】
【化３８６】
2019194235.tif 000511
標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
【１００８】
【化３８７】
2019194235.tif 000512
Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、室温、５時間；Ｂ）ＰＴＳＡ、ジオキサン、１００℃、２時間
；Ｃ）カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス
、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１２時間；Ｄ）４Ｎ  ＨＣＬ、ジオキサン、室温
、１時間；次いで塩化アクリロイル（ａｃｒｙｏｙｌ）、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、−１０℃、
１０分間
ステップ−１
【１００９】
【化３８８】
2019194235.tif 000513
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．６８ｇ、３．０
ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメート（０．６５ｇ、
３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液
を５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、
乾燥して、１．２ｇの化合物３を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．２、４０２．２（Ｍ＋１
）。
【１０１０】
ステップ−２
【１０１１】
【化３８９】
2019194235.tif 000514
ジオキサン５ｍＬ中の化合物３（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−（２−メト
キシエトキシ）アニリン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼンスル
ホン酸一水和物（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹
拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、
水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、
粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：
１）。０．１０ｇの化合物５を得た：ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．１、５３１．０（Ｍ＋Ｈ＋
）。
【１０１２】
ステップ−３
【１０１３】
【化３９０】
2019194235.tif 000515
カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合
物５（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍ
ｏｌ）、キサントホス（１７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８６
ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬおよび水１ｍＬに懸濁させた。混合物を脱気
し、アルゴン下で密封し、１００℃で１２時間加熱した。酢酸エチル２０ｍＬを加え、Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。５０ｍｇの化合物６を得た：ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋
Ｈ＋）。
【１０１４】
ステップ−４
【１０１５】
【化３９１】
2019194235.tif 000516
実施例９６で記載の手順に従って、化合物６から標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ
：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１６】
（実施例１１２）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルアミ
ノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロプ−２−エン−１−オン
Ｉ−２０７の調製
【１０１７】
【化３９２】
2019194235.tif 000517
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【１０１８】
【化３９３】
2019194235.tif 000518
Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、９０℃、１２時間；Ｂ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｂ
ＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、１６時間；Ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｔ
ＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温、６時間；Ｄ）ＭｅＮＨＯＭｅ．ＨＣｌ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢ
Ｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、３時間；Ｅ）８、ＴＨＦ、０℃から室温、２時間。
【１０１９】
ステップ−１
【１０２０】
【化３９４】
2019194235.tif 000519
ｎ−ブタノール（４０ｍＬ）中の１（４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、２（３．６ｇ、２３
．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管中で
加熱した（９０℃、１２時間）。それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（６０ｍＬ）、ブライン（４
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（５．５ｇ、８２％）をオ
フホワイト色の固体として得た。
【１０２１】
ステップ−２
【１０２２】
【化３９５】
2019194235.tif 000520
脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の４（０．３１９ｇ、１
．７６ｍｍｏｌ）、３（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３９
ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２
ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１１０℃でＮ２雰囲気下にお
いてにおいて加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５
ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃
縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜
１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、４（０．６３ｇ、８４％）を黄色の固体
として得た。
【１０２３】
ステップ−３
【１０２４】
【化３９６】
2019194235.tif 000521
メタノール／ＴＨＦ／水：１ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ中の５（０．３ｇ、０．７０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（０．１４７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で６時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエ
ーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約４〜５）で酸性
化し、それをそのまま濃縮し、真空乾燥して、６（０．３１ｇ、粗製）を黄色のゴム状固
体として得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【１０２５】
ステップ−４
【１０２６】
【化３９７】
2019194235.tif 000522
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６（０．２９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＮＨ−Ｏ
Ｍｅ．ＨＣｌ（０．０６８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２０２ｇ、
１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（
０．１３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水でク
エンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで
さらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、メタノール／クロロホルム：２０／８０）、
７（０．０６１ｇ、１９％）をゴム状黄色の固体として得た。
【１０２７】
ステップ−５
【１０２８】
【化３９８】
2019194235.tif 000523
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に８（１
７．６ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌させた。それ
を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
して、白色の固体を得た。それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２
、６０〜１２０、２０％メタノール／クロロホルム中で溶出した生成物）、Ｉ−２０７（
９ｍｇ、９％）をゴム状黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
ｐｐｍ：  １．９０  （ｓ，３Ｈ），２．０１  （ｓ，３Ｈ），２．１９  （ｓ，６Ｈ
），２．５７  （ｔ，Ｊ＝５．６４  Ｈｚ，２Ｈ），３．８７  （ｔ，Ｊ＝５．８４  Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１．６４  ＆  ８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２
（ｓ，１Ｈ），７．０４  （ｔ，Ｊ＝８．１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８  （ｄ，Ｊ＝
８．１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３  （ｓ，１Ｈ），７．４７  （ｔ，Ｊ＝７．８８  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２  （ｄ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１６  （ｍ
，３Ｈ），９．２４  （ｓ，１Ｈ），９．５６  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５０
．１（Ｍ＋１）。
【１０２９】
（実施例１１３）
１−（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フ
ェニル）−３−メチルブト−２−エン−１−オンＩ−２０６の調製
【１０３０】
【化３９９】
2019194235.tif 000524
ステップ−１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエートおよびステップ−２の４の
代わりにアニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ：  １．
９８  （ｓ，３Ｈ），２．１２  （ｓ，３Ｈ），６．９０−７．００  （ｍ，２Ｈ），７
．２０−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ＝８．１６  Ｈｚ，２Ｈ），７．
９０  （ｄ，Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，２Ｈ），７．９８  （ｄ，Ｊ＝８．６８  Ｈｚ，２Ｈ
），８．１８  （ｂｓ，１Ｈ），９．３１  （ｓ，１Ｈ），９．６８  （ｓ，１Ｈ）；Ｌ
ＣＭＳ：ｍ／ｅ３６３．０（Ｍ＋１）。
【１０３１】
（実施例１１４）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−
２１１の調製
【１０３２】
【化４００】
2019194235.tif 000525
ステップ−２の４の代わりに３−プロパ−２−イニルオキシアニリンを使用して実施例
１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  
ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  ２．０  （ｄ，Ｊ＝１  Ｈｚ，３Ｈ），２．２
１  （ｄ，Ｊ＝１．０４  Ｈｚ，３Ｈ），２．９４−２．９６  （ｄ，Ｊ＝２．４４  Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５９  （ｄ，Ｊ＝２．３６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８１  （ｍ
，２Ｈ），７．０３  （ｄｄ，Ｊ＝３．１２  ＆  ８．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４  
（ｔ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３  （ｔ，Ｊ＝８．１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．
５４  （ｔ，Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ＝７．９６  Ｈｚ，１Ｈ
），７．８６  （ｄｄ，Ｊ＝２．０８  ＆  ８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３  （ｄ，
Ｊ＝４．９６  Ｈｚ，１Ｈ），８．２１  （ｔ，Ｊ＝１．８８  Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ
：ｍ／ｅ４１７．０（Ｍ＋１）。
【１０３３】
（実施例１１５）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−２２
３の調製
【１０３４】
【化４０１】
2019194235.tif 000526
ステップ−２の４の代わりに３−トリフルオロメトキシアニリンを使用して実施例１１
２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ２．０  （ｄ，Ｊ＝１．０８  Ｈｚ，３Ｈ），２．
２４  （ｄ，Ｊ＝１．０４  Ｈｚ，３Ｈ），６．７４  （ｔ，Ｊ＝１．２４  Ｈｚ，１Ｈ
），６．８５  （ｄｄ，Ｊ＝１．０８  ＆  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０  （ｓ，１
Ｈ），７．０８  （ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８  （ｍ，１Ｈ），７．３５  （ｔｄ
，Ｊ＝１．２  ＆  ７．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９  （ｔ，Ｊ＝７．８８  Ｈｚ，１
Ｈ），７．６３  （ｓ，１Ｈ），７．７２  （ｔｄ，Ｊ＝１．０４  ＆  ７．７６  Ｈｚ
，１Ｈ），７．９０−７．９２  （ｍ，１Ｈ），８．００−８．０５  （ｍ，２Ｈ）；Ｌ
ＣＭＳ：ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋１）。
【１０３５】
（実施例１１６）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンＩ−１
９９の調製
【１０３６】
【化４０２】
2019194235.tif 000527
ステップ−２の４の代わりに３−トリフルオロメトキシアニリンおよびステップ−５の
８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキ
ーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ
−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．９７  （ｓ，３Ｈ），５．６  （ｓ，１Ｈ），６．０  （
ｄ，Ｊ＝０．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２  （ｄ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．
２７  （ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  （ｄｄ，Ｊ＝１．１２  ＆  ７．５
６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８  （ｔ，Ｊ＝７．７６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０  （ｄｄ，
Ｊ＝１．２８  ＆  ７．８８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ
，Ｊ＝１．６４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１５  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１９  （
ｄ，Ｊ＝３．６４  Ｈｚ，１Ｈ），９．５５  （ｓ，１Ｈ），９．６５  （ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋１）。
【１０３７】
（実施例１１７）
１−（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フ
ェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンＩ−１８５の調製
【１０３８】
【化４０３】
2019194235.tif 000528
ステップ−１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエート、ステップ−２の４の代わ
りにアニリンおよびステップ−５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを
使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．９９  （ｓ，３Ｈ），
５．５４  （ｓ，１Ｈ），１．０１  （ｓ，１Ｈ），６．９３  （ｔ，Ｊ＝７．３６  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２４  （ｔ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．７２  （ｍ
，４Ｈ），８．０１  （ｄ，Ｊ＝８．７２  Ｈｚ，２Ｈ），８．１９  （ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），９．３２  （ｓ，１Ｈ），９．７２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ
３４８．８（Ｍ＋１）。
【１０３９】
（実施例１１８）
Ｎ−（３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−
フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３３の調製
【１０４０】
【化４０４】
2019194235.tif 000529
ステップ−２の４の代わりに３−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリンを使用して
実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１
Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  ２．３１  （ｓ，６Ｈ），２．７６  （ｔ
，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７  （ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７８  
（ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  ９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．４２  （ｍ，２Ｈ），６．
５２−６．５５  （ｍ，１Ｈ），７．１−７．１１  （ｍ  ２Ｈ），７．３０  （ｔ，Ｊ
＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４８  （ｍ，２Ｈ）
，７．９４  （ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０５  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ
／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【１０４１】
（実施例１１９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１３０の調製
【１０４２】
【化４０５】
2019194235.tif 000530
ステップ−１の１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンを使用して実
施例１１に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ５．７１  （ｄｄ，Ｊ＝１．６  ＆  １
０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２  （ｄｄ，Ｊ＝１．６  ＆  １６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．
４４  （ｄｄ，Ｊ＝１０．４  ＆  １７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５  （ｍ
，３Ｈ），７．１−７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．１７  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ
），７．２４  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３７  （ｍ，２Ｈ），
７．４２  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．７１  （ｓ，１Ｈ），８．５  （ｓ，
１Ｈ），９．６  （ｓ，１Ｈ），１０．０５  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４３．
０（Ｍ＋１）。
【１０４３】
（実施例１２０）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−４３
の調製
【１０４４】
【化４０６】
2019194235.tif 000531
ステップ−２の４の代わりに（Ｓ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシアニ
リンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：  δ  １０．１０  
（ｓ，１Ｈ），９．３５  （ｓ，１Ｈ），８．９５  （ｓ，１Ｈ），８．０５  （ｄ，Ｊ
＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），７．５２  （ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ
，２Ｈ），７．４７  （ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８．５  
Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２  （ｄ，Ｊ＝９．
０  Ｈｚ，２Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５
（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１６．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０
．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３  −  ４．８４  （ｍ，１Ｈ），３．８８  −  ３．７２
（ｍ，４Ｈ），２．２０  −  ２．１０  （ｍ，１Ｈ），１．９７  −  １．９０  （
ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ＝４３６［Ｍ＋＋１］
（実施例１２１）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−４６
の調製
【１０４５】
【化４０７】
2019194235.tif 000532
ステップ−２の４の代わりに（Ｒ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシアニ
リンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：  δ  １０．１０  
（ｓ，１Ｈ），９．３５  （ｓ，１Ｈ），８．９５  （ｓ，１Ｈ），８．０５  （ｄ，Ｊ
＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），７．５２  （ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ
，２Ｈ），７．４７  （ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８．５  
Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２  （ｄ，Ｊ＝９．
０  Ｈｚ，２Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５
（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１６．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０
．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３  −  ４．８４  （ｍ，１Ｈ），３．８８  −  ３．７２
（ｍ，４Ｈ），２．２２  −  ２．１４  （ｍ，１Ｈ），１．９７  −  １．９０  （
ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６［Ｍ＋＋１］
（実施例１２２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−アクリルアミドＩ−７
６）の調製
【１０４６】
【化４０８】
2019194235.tif 000533
ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシアニリ
ンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：  δ  １０．０８  （
ｓ，１Ｈ），９．４１  （ｓ，１Ｈ），９．０９  （ｓ，１Ｈ），８．１１  （ｄ，Ｊ＝
３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．５７  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，
１Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  （ｓ，１Ｈ），７．３
０  −  ７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．０３  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５
０  −  ６．４０  （ｍ，２Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０  Ｈｚ，１
Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５  −  ３．６
５  （ｍ，２Ｈ），２．７３  （ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０  （ｄ，Ｊ＝１
０．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．１３  （ｓ，３Ｈ），１．９８  −  １．８３  （ｍ，２Ｈ
），１．７５  −  １．５８  （ｍ，３Ｈ），１．５５  −  １．４５  （ｍ，１Ｈ），
１．０５  −  ０．９５  （ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋＋１）。
【１０４７】
（実施例１２３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−アクリルアミドＩ−８
２の調製
【１０４８】
【化４０９】
2019194235.tif 000534
ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシアニリ
ンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００  ＭＨｚ）：  δ  ９
．０４  （ｂｓ，１Ｈ），８．３０  （ｓ，１Ｈ），７．９６  （ｓ，１Ｈ），７．７５
（ｓ，１Ｈ），７．６３  （ｓ，１Ｈ），７．５９  （ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３８  −  ７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．２７  （ｔ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１６  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５２  （ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  −  ６．３８  （ｍ，２Ｈ）
，５．７３  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７７  （ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），２．９０  −  ２．８４  （ｍ，２Ｈ），２．２８  （ｓ，３Ｈ），１
．９５  （ｔ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．８５  −  １．７４  （ｍ，２Ｈ），
１．４５  −  １．３２  （ｍ，２Ｈ），１．２８  −  １．２５  （ｍ，２Ｈ）．ＭＳ
：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋＋１）。
【１０４９】
（実施例１２４）
Ｎ−（３−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−８３の調製
【１０５０】
【化４１０】
2019194235.tif 000535
ステップ−２の４の代わりに３−（４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）ピペラジン−１−イルアニリンを使用し、ステップ−５の通りＤＣＭ中のＴＦＡでＴＢ
Ｓエーテルを脱保護して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：  δ  ８．
９９  （ｓ，１Ｈ），８．８５  （ｓ，１Ｈ），８．０４  （ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１
Ｈ），７．２８  −  ７．１９  （ｍ，２Ｈ），７．０８  −  ７．００  （ｍ，２Ｈ）
，６．９４  （ｔ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．４８  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．３５  −  ６．３１  （ｍ，１Ｈ），４．９４  （ｓ，２Ｈ），３
．７１  （ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．０２  （ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，４Ｈ）
，２．５７  −  ２．５０  （ｍ，４Ｈ），２．４６  （ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）
，０．８７  （ｓ，９Ｈ），０．０５  （ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ＋＋１
）。
【１０５１】
（実施例１２５）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１３の調製
【１０５２】
【化４１１】
2019194235.tif 000536
ステップ−１の２の代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使
用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００  ＭＨｚ）：  δ  ９．３６  （ｂｓ，１
Ｈ），９．１６  （ｂｓ，１Ｈ），８．１０  （ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８
３  −  ７．７０  （ｍ，２Ｈ），７．３４  （ｂｓ，１Ｈ），７．２６  −  ７．０１
（ｍ，４Ｈ），６．８６  −  ６．７３  （ｍ，１Ｈ），６．４８  （ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．２１  （ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−
５．６４  （ｍ，１Ｈ），４．６４  −  ４．５３  （ｓが２本，２Ｈ），３．６５  
（ｓ，３Ｈ），３．００  −  ２．８８  （ｓが２本，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．
２［Ｍ＋＋１］。
【１０５３】
（実施例１２６）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１４の調製
【１０５４】
【化４１２】
2019194235.tif 000537
ステップ−１の２の代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりに６−メトキシ−３−アミノ
ピリジンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００  ＭＨｚ）：  δ  ９．３６
（ｂｓ，１Ｈ），９．０９  （ｂｓ，１Ｈ），８．３２  （ｂｓ，１Ｈ），８．０６  
（ｄｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−  ７．９２  （ｍ，１Ｈ），７．７６−
７．６８  （ｍ，２Ｈ），７．２０  −  ７．０８  （ｍ，２Ｈ），６．８７  −  ６
．７５  （ｍ，１Ｈ），６．７２  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２  （ｄｄ
，Ｊ＝１９．４，２．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．７４  −  ５．６５  （ｍ，１Ｈ），４．
６４  −  ４．５３  （ｓが２本，２Ｈ），３．７８  （ｓ，３Ｈ），３．００  −  ２
．８８  （ｓが２本，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９（Ｍ＋＋１）。
【１０５５】
（実施例１２７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ（ｍｅｔｈｙｏｘｙ）フェニルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１５の調
製
【１０５６】
【化４１３】
2019194235.tif 000538
ステップ−１の２の代わりに３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使
用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００  ＭＨｚ）：  δ  ９．５０  −  ９．３
０  （ｍ，１Ｈ），９．１５  −  ８．９６  （ｍ，１Ｈ），８．１５  （ｂｓ，１Ｈ）
，７．８２  −  ７．５９  （ｍ，２Ｈ），７．４５  −  ７．００  （ｍ，４Ｈ），６
．９７  −  ６．６５  （ｍ，２Ｈ），６．５５  −  ６．４５  （ｍ，１Ｈ），６．２
６  −  ６．１２  （ｍ，１Ｈ），５．７８  −  ５．６０  （ｍ，１Ｈ），４．６８  
（ｓ，１Ｈ），４．５５  ＆  ３．７５  （ｓが２本，３Ｈ），２．９０  ＆  ３．００
（ｓが２本，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．２［Ｍ＋＋１］。
【１０５７】
（実施例１２８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ
−８４の調製
【１０５８】
【化４１４】
2019194235.tif 000539
ステップ−２の４の代わりに３−（４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）ピペラジン−１−イルアニリンを使用し、ステップ−５の通りＤＣＭ中のＴＦＡでＴＢ
Ｓエーテルを脱保護して実施例９８で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００  ＭＨｚ）：  δ  ８．
１９  （ｓ，１Ｈ），７．７５  −  ７．７０  （ｍ，２Ｈ），７．４２  −  ７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．１２  −  ７．０５  （ｍ，２Ｈ），６．９７  （ｄｄ，Ｊ＝２．
０，１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３  （ｓ，１Ｈ），６．７２  （ｄ，Ｊ＝６．５  
Ｈｚ，１Ｈ），６．５７  −  ６．５４  （ｍ，１Ｈ），６．４４  （ｄ，Ｊ＝１７．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．２９  −  ６．  ２０  （ｍ，１Ｈ），５．７８  （ｄ，Ｊ＝１
０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８  （ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．００  −  ２
．９４  （ｍ，４Ｈ），２．６３  −  ２．５６  （ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９
（Ｍ＋＋１）。
【１０５９】
（実施例１２９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−８１
の調製
【１０６０】
【化４１５】
2019194235.tif 000540
ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシアニリ
ンを使用して実施例９８で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）：  δ  ８．１９  （ｄ，Ｊ
＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２  −  ７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．４２  −  ７．
３６  （ｍ，２Ｈ），７．０８  −  ７．０２  （ｍ，３Ｈ），６．９９  （ｄ，Ｊ＝７
．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１  （ｓ，１Ｈ），６．７９  （ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１
Ｈ），６．４８  −  ６．４４  （ｍ，１Ｈ），６．４２  （ｓ，１Ｈ），６．２９  −
６．２３  （ｍ，１Ｈ），５．７７  （ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７  −  
３．６２  （ｍ，２Ｈ），２．９５  −  ２．９１  （ｍ，１Ｈ），２．８２  −  ２．
７６  （ｍ，１Ｈ），２．２８  （ｓ，３Ｈ），２．１１  −  ２．０５  （ｍ，１Ｈ）
，１．９８  −  １．９２  （ｍ，１Ｈ），１．７９  −  １．７０  （ｍ，３Ｈ），１
．１１  −  １．０４  （ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋＋１）。
【１０６１】
（実施例１３０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−アクリルアミドＩ−７
５の調製
【１０６２】
【化４１６】
2019194235.tif 000541
ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシアニリ
ンを使用して実施例９８で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００  ＭＨｚ）：  δ  １０．３１（ｓ
，１Ｈ），９．５０  （ｓ，１Ｈ），８．５０  （ｓ，１Ｈ），７．６７  （ｓ，１Ｈ）
，７．５５  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１
Ｈ），７．１０  （ｓ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ  ），６．９
４  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ  ），６．４５  −  ６．３９  （ｍ，２Ｈ），６．
２７  （ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ  ），５．７８  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５
Ｈｚ，１Ｈ），３．６４  （ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．７５  （ｄ，Ｊ＝６
．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４  （ｓ，３Ｈ），１．８３  （ｔ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，
２Ｈ），１．６６  −  １．６４  （ｍ，３Ｈ），１．２５  −  １．２３  （ｍ，２Ｈ
）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋＋１）。
【１０６３】
（実施例１３１）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−１５７の調製
【１０６４】
【化４１７】
2019194235.tif 000542
ステップ２の４の代わりに２，４−ジクロロ−５−シアノピリミジンを使用して実施例
９４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７
９．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０６５】
（実施例１３２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４４の調製
【１０６６】
【化４１８】
2019194235.tif 000543
ステップ２の４の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用して実施例２
０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４３４
．１（Ｍ＋１）。
【１０６７】
（実施例１３３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３４の調製
【１０６８】
【化４１９】
2019194235.tif 000544
ステップ２の４の代わりに３−アミノピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム
、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３５１．１（Ｍ＋１）。
【１０６９】
（実施例１３４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４７の調製
【１０７０】
【化４２０】
2019194235.tif 000545
ステップ２の４の代わりに４−フルオロアニリンを使用して実施例２０で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３６８．１（Ｍ＋１）
（実施例１３５）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２０８の調製
【１０７１】
【化４２１】
2019194235.tif 000546
ステップ２の４の代わりに３−（３−モルホリノプロポキシ）アニリンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５
１５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０７２】
（実施例１３６）
Ｎ−（３−（２−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）フェニ
ルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
２０４の調製
【１０７３】
【化４２２】
2019194235.tif 000547
ステップ２の４の代わりに３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）
アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＭＳ４７４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０７４】
（実施例１３７）
Ｎ−（３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミ
ジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３８の調製
【１０７５】
【化４２３】
2019194235.tif 000548
ステップ２の４の代わりに１−（３−アミノピペリジン−１−イル）エタノンを使用し
て実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
ＭＳ４２１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０７６】
（実施例１３８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フ
ェニル）アクリルアミドＩ−２２８の調製
【１０７７】
【化４２４】
2019194235.tif 000549
ステップ２の４の代わりにアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップ
および中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３５１．３（Ｍ＋１）。
【１０７８】
（実施例１３９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４３の調製
【１０７９】
【化４２５】
2019194235.tif 000550
ステップ２の４の代わりに６−メトキシピリジン−３−アミンを使用して実施例２０で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３８１．１
（Ｍ＋１）。
【１０８０】
（実施例１４０）
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５８の調製
【１０８１】
【化４２６】
2019194235.tif 000551
ステップ１の１の代わりに５−メトキシ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ
２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップ
および中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９２．３（Ｍ＋１）。
【１０８２】
（実施例１４１）
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１９２の調製
【１０８３】
【化４２７】
2019194235.tif 000552
ステップ１の１の代わりに５−メトキシ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ
２の４の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例１で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９３．３（Ｍ＋１）。
【１０８４】
（実施例１４２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−２２２の調製
【１０８５】
【化４２８】
2019194235.tif 000553
ステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９８で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３８２．３
（Ｍ＋１）。
【１０８６】
（実施例１４３）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メト
キシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２１６の調製
【１０８７】
【化４２９】
2019194235.tif 000554
ステップ−１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用し、ステップ−６を省いて
実施例３７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ４８４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０８８】
（実施例１４４）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
２０２の調製
【１０８９】
【化４３０】
2019194235.tif 000555
ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。ＭＳ３９５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０９０】
（実施例１４５）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９５の調
製
【１０９１】
【化４３１】
2019194235.tif 000556
ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２
０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９４
．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０９２】
（実施例１４６）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
１９７の調製
【１０９３】
【化４３２】
2019194235.tif 000557
ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。ＭＳ３７３．３（Ｍ＋１）。
【１０９４】
（実施例１４７）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９６の調
製
【１０９５】
【化４３３】
2019194235.tif 000558
ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２
０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７２
．３（Ｍ＋１）。
【１０９６】
（実施例１４８）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）
ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
１８０の調製
【１０９７】
【化４３４】
2019194235.tif 000559
ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを
使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＭＳ３７４．３（Ｍ＋１）。
【１０９８】
（実施例１４９）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９０の調
製
【１０９９】
【化４３５】
2019194235.tif 000560
ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施
例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３
９５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１００】
（実施例１５０）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）
ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
１９３の調製
【１１０１】
【化４３６】
2019194235.tif 000561
ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを
使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＭＳ３９６．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１０２】
（実施例１５１）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１７９の調
製
【１１０３】
【化４３７】
2019194235.tif 000562
ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施
例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３
９５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１０４】
（実施例１５２）
１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−２０３の
調製
【１１０５】
【化４３８】
2019194235.tif 000563
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレ
ートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３
８１．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１０６】
（実施例１５３）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−２０１の調製
【１１０７】
【化４３９】
2019194235.tif 000564
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレ
ートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２０で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３５８．３（Ｍ
＋１）。
【１１０８】
（実施例１５４）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルチオ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１３７の調製
【１１０９】
【化４４０】
2019194235.tif 000565
ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メルカプトピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４
１１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１１０】
（実施例１５５）
（Ｒ）−１−（３−（２−（３−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−
４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１４７の調製
【１１１１】
【化４４１】
2019194235.tif 000566
ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−クロロアニリンを使用して実施例２０
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７６．
１（Ｍ＋１）。
【１１１２】
（実施例１５６）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル
アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−
オンＩ−１３５の調製
【１１１３】
【化４４２】
2019194235.tif 000567
ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−（２−モルホリノエトキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。ＭＳ４７１．３（Ｍ＋１）。
【１１１４】
（実施例１５７）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピ
リジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミ
ドＩ−１２５の調製
【１１１５】
【化４４３】
2019194235.tif 000568
ステップ４の７の代わりに（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリ
ドを使用して実施例１３９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。ＭＳ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１１６】
（実施例１５８）
２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（
ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９８の
調製
【１１１７】
【化４４４】
2019194235.tif 000569
ステップ３の６の代わりに２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アクリロイ
ルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＭＳ４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１１８】
（実施例１５９）
（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリ
ルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−１２３の
調製
【１１１９】
【化４４５】
2019194235.tif 000570
ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル
クロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。ＭＳ４５５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１２０】
（実施例１６０）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミドＩ−１０２の調製
【１１２１】
【化４４６】
2019194235.tif 000571
ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（モルホリン−４−イル）ブタ−２−エノイル
クロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。ＭＳ４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１２２】
（実施例１６１）
（Ｅ）−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−１０１の調製
【１１２３】
【化４４７】
2019194235.tif 000572
ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−２−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４９６．１（
Ｍ＋Ｎａ）。
【１１２４】
（実施例１６２）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン
アミドＩ−１２０の調製
【１１２５】
【化４４８】
2019194235.tif 000573
ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４８７．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１２６】
（実施例１６３）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−
イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン
アミドＩ−９９の調製
【１１２７】
【化４４９】
2019194235.tif 000574
ステップ３の６の代わりに（Ｓ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）
（実施例１６４）
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−
イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン
アミドＩ−１０４の調製
【１１２８】
【化４５０】
2019194235.tif 000575
ステップ３の６の代わりに（Ｒ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
ブタ−２−エノイルを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＭＳ４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１２９】
（実施例１６５）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−１
００の調製
【１１３０】
【化４５１】
2019194235.tif 000576
ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ−２−
エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。ＭＳ４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１３１】
（実施例１６６）
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−８９の調製
【１１３２】
【化４５２】
2019194235.tif 000577
ステップ４の７の代わりに（Ｒ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中
間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５４５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１３３】
（実施例１６７）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−８８の調製
【１１３４】
【化４５３】
2019194235.tif 000578
ステップ４の７の代わりに（Ｓ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中
間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５４５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１３５】
（実施例１６８）
２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（
４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル
）アクリルアミドＩ−８５の調製
【１１３６】
【化４５４】
2019194235.tif 000579
ステップ４の７の代わりに２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アクリロイ
ルクロリドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。ＭＳ５２６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１３７】
（実施例１６９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フ
ェニル）アクリルアミドＩ−２８の調製
【１１３８】
【化４５５】
2019194235.tif 000580
ステップ２の４の代わりにアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップ
および中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１３９】
（実施例１７０）
（Ｅ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３
−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）
ブト−２−エンアミドＩ−１１９の調製
【１１４０】
【化４５６】
2019194235.tif 000581
ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジ
ン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステ
ップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５１２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１４１】
（実施例１７１）
１−（３−（５−メチル−２−（３−アミノスルホニルフェニルアミノ）ピリミジン−
４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−２２４の調製
【１１４２】
【化４５７】
2019194235.tif 000582
ステップ−１の１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（ｐｙｒｉｍｉ
ｎｅ）およびステップ−２の４の代わりに３−アミノベンゼンスルホンアミドを使用して
実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．９７  （ｓ，３Ｈ），２．１４
（ｓ，６Ｈ），６．８８  （ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０  （ｍ，４Ｈ），７．４
７
（ｔ，Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２  （ｄ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ．  １Ｈ）
，７．９６  （ｓ，１Ｈ），８．０−８．０７  （ｍ，３Ｈ），８．２０  （ｔ，Ｊ＝７
．３６  Ｈｚ，１Ｈ），８．５５  （ｓ，１Ｈ），９．３７  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：
ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）。
【１１４３】
（実施例１７２）
Ｎ−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノ−２−（６−メトキシピリジ
ン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アクリルアミドＩ−１７１の調製
【１１４４】
【化４５８】
2019194235.tif 000583
ステップ−４で過剰の塩化アクロイルを使用して実施例９５で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
。
【１１４５】
（実施例１７３）
Ｎ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ア
ミノフェニルアクリルアミドＩ−１２７の調製
【１１４６】
【化４５９】
2019194235.tif 000584
過剰のホルムアルデヒドおよびアセトニトリルおよび酢酸（４：１）中のＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ（２当量）で実施例８８の生成物を処理することにより標題化合物を調製した。ＭＳ  
ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１４７】
（実施例１７４）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベン
ジル）アクリルアミドＩ−２０５の調製
【１１４８】
【化４６０】
2019194235.tif 000585
１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびステップ−１の２の代わ
りに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の
４の代わりにアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に
従って標題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）：  δ  
７．９１  （ｓ，１Ｈ），７．７７  （ｓ，１Ｈ），７．５７  （ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ
，２Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  −  ７．２６  （ｍ
，２Ｈ），７．１３  −  ６．９６  （ｍ，４Ｈ），６．３６  −  ６．２５  （ｍ，２
Ｈ），５．９７  （ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．７８  （ｂｓ，
１Ｈ），５．６３  （ｄ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１  （ｄ，Ｊ＝６．０  
Ｈｚ，２Ｈ），２．１２  （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ＋＋１）。
【１１４９】
（実施例１７５）
（Ｅ）−３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベ
ンジルブト−２−エノエートＩ−２４６の調製
【１１５０】
【化４６１】
2019194235.tif 000586
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【１１５１】
【化４６２】
2019194235.tif 000587
Ａ）２、キサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、９０℃、１２
時間；Ｂ）４、ｔ−ＢｕＯＨ、９０℃、４時間；Ｃ）６、ＴＥＡ、ＤＣＭ、−３０℃、５
分間
ステップ−１
【１１５２】
【化４６３】
2019194235.tif 000588
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１（０．３４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓ
２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２４ｇ、０．０４１
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２（０．５ｇ、
２．１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下において加えた。アルゴンガスを反応混合物に１
時間パージし、９０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混
合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製化合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、３（０．５６ｇ、２９．１６％）を明黄色の液体
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）：  δ  ８．０  （ｓ，１
Ｈ），７．５５  （ｓ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），（ｔ，Ｊ
＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８  （ｓ，１Ｈ），
４．７６  （ｓ，２Ｈ），２．１８  （ｓ，３Ｈ），０．９５  （ｓ，９Ｈ），０．１０
（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４［Ｍ＋＋１］。
【１１５３】
ステップ−２
【１１５４】
【化４６４】
2019194235.tif 000589
ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の３（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室
温のアニリン（４）（０．０１８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃
まで加熱し、４時間同温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。出発材料完了
後、揮発性物質を減圧除去して、５（０．０３３ｇ、５５．９％）を明黄色の固体として
得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：  δ  １０．４５  （ｓ，
１Ｈ），９．８２  （ｓ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．０１  （ｍ
，９Ｈ），４．５０  （ｓ，２Ｈ），２．１６  （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７［
Ｍ＋＋１］。
【１１５５】
ステップ−３
【１１５６】
【化４６５】
2019194235.tif 000590
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６（０．１８ｇ
、１．７２ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を−３０℃で
Ｎ２雰囲気下において加えた。反応混合物を５分間−３０℃で撹拌し、反応の進行をＴＬ
Ｃでモニターした。反応完了後、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。
有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の異性体混合物５０ｍｇを得た。ＤＣＭ（
２ｍＬ）中のこの混合物を室温のＤＢＵ（０．０２ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）で処理した
。反応混合物を２時間室温で撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し
た。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−２４６（０．０５
ｇ、１０％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ
）：  δ  ７．８７  （ｓ，１Ｈ），７．６５  （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５１  （
ｍ，３Ｈ），７．３４  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３  （ｍ，
３Ｈ），７．１３  （ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９６  （ｍ，２Ｈ
），６．４０  （ｓ，１Ｈ），５．８７  （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１５．５  Ｈｚ，１Ｈ）
，５．１６  （ｓ，２Ｈ），２．１３  （ｓ，３Ｈ），１．８７  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，
７．０  Ｈｚ，３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，１２５  ＭＨｚ）：  δ  １
６６．３，１５９．１，１５８．４，１５５．４，１４５．３，１３９．９，１３８．９
，１３７．０，１２８．９，１２８．７，１２３．２，１２２．４，１２１．９，１２１
．２，１２１．０，１１９．３，１０５．２，６５．７，１７．９，１３．２．ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３７５［Ｍ＋＋１］。
【１１５７】
（実施例１７６）
（Ｅ）−４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベ
ンジルブタ−２−エノエートＩ−６０の調製
【１１５８】
【化４６６】
2019194235.tif 000591
ステップ−１の２の代わりに４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル
）アニリンを使用して実施例１７５で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）：  δ  ８．１９
（ｂｓ，１Ｈ），７．８１  （ｓ，１Ｈ），７．５６  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ
），７．５３  （ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３６  （ｍ，３Ｈ），
７．２８−７．２２  （ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９８  （ｍ，２Ｈ），６．５４  （
ｓ，１Ｈ），５．８９  （ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１７  （
ｓ，２Ｈ），２．１５  （ｓ，３Ｈ），１．８９  （ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０  Ｈｚ，
３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５［Ｍ＋＋１］。
【１１５９】
（実施例１７７）
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）ベンジル）アクリルアミドＩ−２２０の調製
【１１６０】
【化４６７】
2019194235.tif 000592
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【１１６１】
【化４６８】
2019194235.tif 000593
Ａ）２、キサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、１００℃、１
２時間；Ｂ）４、ｔ−ＢｕＯＨ、９０℃、４時間；Ｃ）１０Ｎ  ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温、
３０分間：Ｄ）７、ＴＥＡ、ＤＣＭ、−１０℃、１０分間。
【１１６２】
ステップ−１
【１１６３】
【化４６９】
2019194235.tif 000594
アセトニトリル（２６．７ｍＬ）中の１（２．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
２（２．６７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ、０．３３ｍｍ
ｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．６ｇ
、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでアルゴンを１時間パージすることにより反応混合
物を脱気し、１００℃に１２時間さらに加熱した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした）
、セライト床に通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗製物質をカ
ラムクロマトグラフィーで精製して（６０〜１２０メッシュシリカゲル；２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）、３（２．３２ｇ、５６．７１％）を明茶色の固体として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）：  ８．０１  （ｓ，１Ｈ），７．５６  （ｄ，
Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３  （ｓ，１Ｈ），７．３５  （ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０５  （ｓ，１Ｈ），６．８０  （ｂｓ，１Ｈ），４．４５  （ｓ，２
Ｈ），２．８７  （ｓ，３Ｈ），２．３０  （ｓ，３Ｈ），１．４８  （ｓ，９Ｈ）．
ステップ−２
【１１６４】
【化４７０】
2019194235.tif 000595
ｔ−ＢｕＯＨ（１１．６ｍＬ）中の３（２．３２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室
温の４（０．６５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間さらに加熱還流さ
せた。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応完了後、ｔ−ＢｕＯＨを減圧濃縮乾固し
て、５（２．３ｇ、８５．８２％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：  δ  １０．３２  （ｓ，１Ｈ），９．７８  （ｓ，１Ｈ
），７．９１  （ｓ，１Ｈ），７．５０  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５  
−  ７．３０  （ｍ，４Ｈ），７．２４  （ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．１５  
−  ７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．３６  （ｓ，２Ｈ），２．７２  （ｓ，３Ｈ），２．
１７  （ｓ，３Ｈ），１．４１，１．３４  （ｓが２本，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０
（Ｍ＋＋１）。
【１１６５】
ステップ−３
【１１６６】
【化４７１】
2019194235.tif 000596
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５（０．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３７％ＨＣ
ｌ（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした
）、揮発性物質を減圧除去した。水層を０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ約８
〜９まで塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、水、ブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて、６（０．０１５ｇ、４８．３６
％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）：  δ
７．９５  −  ７．８５  （ｍ，２Ｈ），７．６８  −７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．
４２  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  −  ７．２０  （ｍ，４Ｈ），７．
０５  （ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．００  −  ６．９５  （ｍ，１Ｈ），６．
４０  （ｓ，１Ｈ），３．８４  （ｓ，２Ｈ），２．４８  （ｓ，３Ｈ），２．０６  （
ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ＋＋１）。
【１１６７】
ステップ−４
【１１６８】
【化４７２】
2019194235.tif 000597
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（０．
１０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および７（０．０８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５分間−１０
℃で不活性雰囲気下において滴下した。次いで反応混合物を−１０℃で５〜１０分間撹拌
した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした）、反応混合物をでクエンチし、冷水（５ｍＬ
）およびＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して（
６０〜１２０メッシュシリカゲル；３０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｉ−２２０（０．１
５ｇ、４２．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−
ｄ６，５００  ＭＨｚ，８０℃）：  δ  ８．４８  （ｂｓ，１Ｈ），８．０７  （ｓ，
１Ｈ），７．８８  （ｓ，１Ｈ），７．６９  −  ７．５８  （ｍ，４Ｈ），７．２８  
（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．９
１  −  ６．８５  （ｍ，２Ｈ），６．７５  （ｄｄ，Ｊ＝２．５，１５．３  Ｈｚ，１
Ｈ），６．１３  （ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．６６  （ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６０  （ｓ，２Ｈ），２．９５  （ｓ，３Ｈ），２．１２  （ｓ，３Ｈ
）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋＋１）。
【１１６９】
（実施例１７８）
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）ベンジル）アクリルアミドＩ−２１９の調製
【１１７０】
【化４７３】
2019194235.tif 000598
ステップ−１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンジル（メチル）−カル
バメートを使用して実施例１７７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ  ８０℃）：  δ
８．５５  （ｓ，１Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｓ，１Ｈ），７．６
５  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．６２  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７
．２０  −  ７．１３  （ｍ，４Ｈ），６．８６  −  ６．７５  （ｍ，２Ｈ），６．１
４  （ｄｄ，Ｊ＝２．５，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．６７  （ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５８  （ｓ，２Ｈ），２．９６  （ｓ，３Ｈ），２．１０  （ｓ，３Ｈ
）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋＋１）。
【１１７１】
（実施例１７９）
Ｎ−（５−（５−アセチル−４−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジ
ン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドＩ−１４２の調製
【１１７２】
【化４７４】
2019194235.tif 000599
ステップ−５の９の代わりに５−アミノ−２（２，２，２−トリフルオロアセトアミド
）ピリジンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４２．２（ＥＳ＋）、５４０．２．２（ＥＳ−
）。
【１１７３】
（実施例１８０）
１−（６−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）インドリン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−９
４の調製
【１１７４】
【化４７５】
2019194235.tif 000600
ステップ−１の２の代わりにＮ−Ｂｏｃ−６−アミノインドリンを使用して実施例２０
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：
ｍ／ｚ４５０．１（ＥＳ＋）、４４８．１（ＥＳ−）。
【１１７５】
（実施例１８１）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル
アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０３の調製
【１１７６】
【化４７６】
2019194235.tif 000601
ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジンを使
用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ＋  ＤＭＳＯ−ｄ６痕跡量）  δ  ｐｐｍ：  ３．４
４  （ｓ，３Ｈ），３．７５  （ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．４３  （ｔ，Ｊ＝
４．４  Ｈｚ，２Ｈ），５．８１  （ｄｄ，Ｊ＝１．８  ＆  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），６
．４５  （ｍ，１Ｈ），６．８０  （ｍ，３Ｈ），７．１７  （ｍ，１Ｈ），７．２９  
（ｍ，１Ｈ），７．４３  （ｍ，１Ｈ），７．４９  （ｍ，１Ｈ），７．６０  （ｍ，１
Ｈ），７．８０  （ｄｄ，Ｊ＝２．８  ＆  ９．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４  （ｄ，Ｊ
＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．１４  （ｓ，１Ｈ），８．３２  （ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ
，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２５．１（Ｍ＋１）。
【１１７７】
（実施例１８２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル
）アミノピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９７の調製
【１１７８】
【化４７７】
2019194235.tif 000602
ステップ−２の４の代わりに４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）アニリンを使用
して実施例２０に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従ってＴＦＡ塩として標題化
合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ＋  ＤＭＳＯ−ｄ６痕跡量）  δ  ｐｐ
ｍ：  １．９５  （ｍ，２Ｈ），２．６７  （ｓ，３Ｈ），２．９８  （ｍ，５Ｈ），３
．７４  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．４５  （ｄｄ，Ｊ＝４．１  ＆  ７．
３  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７  （ｍ，２Ｈ），６．４８  （ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ
），６．７７  （ｍ，４Ｈ），７．０９  （ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  
（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０  （ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８６
．１（Ｍ＋１）。
【１１７９】
（実施例１８３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（トリジュウテリオ（ｄｅｕｔｅｒｅｏ）メト
キシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルア
ミドＩ−９５の調製
【１１８０】
【化４７８】
2019194235.tif 000603
ステップ−２の４の代わりに６−（トリジュウテリオ（ｄｅｕｔｅｒｉｏ）メトキシ）
ピリジン−３−アミンを使用して実施例２０に記載のスキーム、ステップおよび中間体に
従ってＴＦＡ塩として標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ＋  ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６痕跡量）  δ  ｐｐｍ：  ５．７８  （ｄｄ，Ｊ＝３．７  ＆  ７．８  Ｈｚ，
１Ｈ），６．４０  （ｍ，２Ｈ），６．７１  （ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３
（ｍ，３Ｈ），７．７５  （ｄｄ，Ｊ＝２．７  ＆  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２
（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５  （ｓ，１Ｈ），８．３３  （ｄ，Ｊ＝２
．３  Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３８４．１（Ｍ＋１）。
【１１８１】
中間体６−（トリジュウテリオ（ｄｅｕｔｒａｔｅｄ）メトキシ）ピリジン−３−アミ
ンを以下のスキームにより調製した。
【１１８２】
【化４７９】
2019194235.tif 000604
Ａ）ＮａＨ、ＣＤ３ＯＤ、室温；ＢＨ３・ＮＭｅ３、Ｐｄ（ＯＨ）２
ステップ１
【１１８３】
【化４８０】
2019194235.tif 000605
０℃の５ｍＬのＣＤ３ＯＤ中のＮａＨ（６０％、０．３０ｇ）に２−クロロ−５−ニト
ロピリジン（１．０ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物にＢＨ３・
ＮＭｅ３（５５０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物
を２時間還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用し
て精製して、所望の６−（トリデューテロ（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）メトキシ）ピリジン
−３−アミン（１３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ３
．３０  （ｂｒ，２Ｈ），６．６０  （ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３  （ｄ
ｄ，Ｊ＝３．２  ＆  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６  （ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ
）．
（実施例１８４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１４８の調製
【１１８４】
【化４８１】
2019194235.tif 000606
ステップ−２の４の代わりに３，４，５−トリメトキシアニリンを使用して実施例９８
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ
４４１［Ｍ＋１］。
【１１８５】
（実施例１８５）
３−メチル−１−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オンＩ−２３２の調製
【１１８６】
【化４８２】
2019194235.tif 000607
ステップ−１の１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびステップ
−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび
中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  
１．９７  （ｓ，３Ｈ），２．１５  （ｓ，３Ｈ），２．２２  （ｓ，３Ｈ），６．４７
（ｓ，１Ｈ），６．７１  （ｓ，１Ｈ），６．９７  （ｔ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１７  （ｓ，１Ｈ），７．２４  （ｔ，Ｊ＝１０．３６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４４  （ｔ，Ｊ＝１０．６４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３  （ｄ，Ｊ
＝１０．４８  Ｈｚ，２Ｈ），７．６８  （ｄ，Ｊ＝１０．２８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９
４  （ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３５９
（Ｍ＋１）。
【１１８７】
（実施例１８６）
１−（３−（５−メチル−２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ（ピペリ
ジン−１−イル）プロパ−２−エン−オンＩ−２７の調製
【１１８８】
【化４８３】
2019194235.tif 000608
ステップ−１の１の代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジ
ンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．３０−１．５０  （ｍ
，１Ｈ），１．５５−１．７５  （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１
．９２  （ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０５  （ｍ，１Ｈ），２．７５−３．３１  （ｍ
，２Ｈ），３．９９−４．０９  （ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１５  ＆  ４．４０−４
．４７  （ｍ，１Ｈ），５．４９  ＆  ５．７０  （各々ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ  ＆  
ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，全体で１Ｈ），６．０２  ＆  ６．１３  （各々ｄ，Ｊ＝１７．
６  Ｈｚ  ＆  ｄ，Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，全体で１Ｈ），６．２５−６．４０  （ｍ，１
Ｈ），６．６３  ＆  ６．８０−６．９０  （各々ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．８  Ｈｚ
＆  ｍ，全体で１Ｈ），６．７５−６．８５  （ｍ，１Ｈ），７．１５  （ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），７．６９  （ｂｓ，３Ｈ），８．８１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／
ｅ３３７．８（Ｍ＋１）。
【１１８９】
（実施例１８７）
３−（４−（２−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドＩ−４０
の調製
【１１９０】
【化４８４】
2019194235.tif 000609
ステップ−１の１の代わりに６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップお
よび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐ
ｐｍ：  ２．１０  （ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８３  （ｍ，２Ｈ），３．７５−３．
９０  （ｍ，２Ｈ），４．６６  （ｓ，１Ｈ），４．７６  （ｓ，１Ｈ），５．７１−５
．７４  （ｍ，１Ｈ），６．１６  （ｄｄ，Ｊ＝２．３２  ＆  １６．７６  Ｈｚ，１Ｈ
），６．８７−６．９１  （ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８  （ｍ，１Ｈ），７．２５
−７．３１  （ｍ，４Ｈ），７．５３−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ
），８．０５  （ｓ，２Ｈ），８．２８  （ｓ，１Ｈ），９．３１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ４６４．８（Ｍ＋１）。
【１１９１】
（実施例１８８）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピ
リジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
５４の調製
【１１９２】
【化４８５】
2019194235.tif 000610
ステップ−２の４の代わりに（Ｓ）−３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イ
ルオキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７［Ｍ＋１］。
【１１９３】
（実施例１８９）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４５の調製
【１１９４】
【化４８６】
2019194235.tif 000611
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【１１９５】
【化４８７】
2019194235.tif 000612
Ａ）２、ＺｎＣｌ２、ＤＣＥ、ｔ−ＢｕＯＨ（１：１）、０℃、３０分間；Ｂ）４、ＤＭ
Ｆ、ＤＩＥＰＡ、７０℃、１６時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、１時間；Ｄ）７、ＴＥ
Ａ、ＤＣＭ。
【１１９６】
ステップ−１
【１１９７】
【化４８８】
2019194235.tif 000613
ｔＢｕＯＨ／ＤＣＥの１：１混合物８０ｍＬ中の１（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の冷（０
℃）溶液に塩化亜鉛（エーテル中の１Ｍ溶液１１ｍＬ、１．２当量）を加えた。１時間後
、２（０．８５８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０ｍＬのＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ
中のトリエチルアミン（１．０３ｇ；１．１当量）を滴下した。３０分間撹拌後、溶媒を
減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
：９）からの結晶化後、所望の生成物３を白色の固体として得た（２ｇ、８０％）。
【１１９８】
ステップ−２
【１１９９】
【化４８９】
2019194235.tif 000614
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３（０．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および４（０．３８ｇ、１
．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．２８３ｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を６０℃にアルゴン雰囲気下で１６時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）、５を白色の固体（０．４８ｇ、６０％）
として得た。
【１２００】
ステップ−３
【１２０１】
【化４９０】
2019194235.tif 000615
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフル
オロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、減圧蒸発させて、遊離アミンを白色の固体として得た。
【１２０２】
ステップ−４
【１２０３】
【化４９１】
2019194235.tif 000616
アルゴン雰囲気下で−４０℃に冷却されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６（０．２ｇ）の撹
拌溶液にトリエチルアミンを加え、次いで７（０．０６９ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を滴
下した。得られた混合物を−４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ
）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧蒸発させた。溶離液として（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ５：９５）を使用するシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、目標の化合物Ｉ−２４
５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２５  （ｓ，１Ｈ
），７．８０  （ｓ，１Ｈ），７．６０−７．０５  （ｍ，７Ｈ），６．９０  （ｍ，１
Ｈ），６．３５  （ｍ，２Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ）
．
（実施例１９０）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４２の調製
【１２０４】
【化４９２】
2019194235.tif 000617
ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例１８９で記載のス
キーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３１  （ｓ，１Ｈ），７．８４  （ｓ，１Ｈ），７．
５９  （ｍ，１Ｈ），７．３７−７．０９  （ｍ，５Ｈ）  ６．５３  （ｍ，１Ｈ），６
．４１  （ｍ，２Ｈ），５．７９  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，Ｈｚ，１Ｈ），３．６
６  （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９１）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３６の調製
【１２０５】
【化４９３】
2019194235.tif 000618
ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリンを使用して実施例１８９で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２
００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２７  （ｓ，１Ｈ），７．７０  （ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ）  １Ｈ），７．４６  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  （ｂｒｓ，１
Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ）  ６．５１  （ｍ，１Ｈ），６．４４  （ｍ，２Ｈ），５
．８０  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），３．５６  （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９２）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）メチルアクリルアミドＩ−２３５の調製
【１２０６】
【化４９４】
2019194235.tif 000619
ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
４−アミノフェニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンを使用して実施例
１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  
ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３０  （ｓ，１Ｈ），７．４９  （
ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０
（ｍ，３Ｈ），６．６０  （ｍ，１Ｈ）  ６．３４  （ｍ，２Ｈ），５．７５  （ｄｄ
，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ）
．
（実施例１９３）
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミ
ノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２２７の調製
【１２０７】
【化４９５】
2019194235.tif 000620
ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）−３−アミノ−６−クロロアニリ
ンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３  （ｓ，１
Ｈ），δ  ８．０８  （ｓ，１Ｈ），７．４５  （ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０７  （
ｍ，３Ｈ），６．６０−６．３６  （ｍ，３Ｈ），５．８４  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．
０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１  （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９４）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）メチルアクリルアミドＩ−２２６の調製
【１２０８】
【化４９６】
2019194235.tif 000621
ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
３−アミノフェニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンを使用して実施例
１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  
ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３１  （ｓ，１Ｈ），７．７１−７
．３３  （ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０８  （ｍ，４Ｈ），６．５７  （ｍ，１Ｈ），
６．２６  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．６９  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，
１Ｈ），４．４７  （ｓ，２Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９５）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２１８の調製
【１２０９】
【化４９７】
2019194235.tif 000622
ステップ−１の２の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例１８
９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （２００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２１  （ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７
８  （ｍ，３Ｈ），７．４８  （ｍ，２Ｈ），７．３０  （ｍ，２Ｈ），６．４０  （ｍ
，２Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１  （ｓ，３
Ｈ）．
（実施例１９６）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２１４の調製
【１２１０】
【化４９８】
2019194235.tif 000623
ステップ−１の２の代わりに３−アミノ−５−メトキシピリジンおよびステップ−２の
４の代わりに４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリンを使用して実施例
１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝４３１［Ｍ＋１］。
【１２１１】
（実施例１９７）
１−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オンＩ−２２５の
調製
【１２１２】
【化４９９】
2019194235.tif 000624
ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
１−（３−アミノフェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンを使用して実施例１
８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３  （ｓ，１Ｈ），δ  ８．３８  
（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．７７  （ｍ，４Ｈ），７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．２０
−７．０１  （ｍ，４Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ）
，２．２５  （ｓ，３Ｈ），１．９９  （ｓ，３Ｈ）．
１−（３−アミノフェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンを以下に記載した
通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
【１２１３】
【化５００】
2019194235.tif 000625
Ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；Ｂ）ＮＨＭｅ（ＯＭｅ）−ＨＣｌ、ＴＢ
ＴＵ、ＤＣＭ、０℃から室温；Ｃ）４、ＴＨＦ、０℃から室温；Ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【１２１４】
ステップ−１
【１２１５】
【化５０１】
2019194235.tif 000626
Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の１（２．７０ｇ
、２０ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５４ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物をＣａＣｌ２乾燥管下で終夜撹拌した。溶媒を蒸発
させ、残渣をエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配した。水相をエーテ
ルで抽出し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。濃縮して
粗製生成物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、２（２．９２ｇ、６２
％）を得た。
【１２１６】
ステップ−２
【１２１７】
【化５０２】
2019194235.tif 000627
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２（１．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルアミン塩酸塩（６１４ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（２．０５ｇ
、６．３３ｍｍｏｌ）の混合物にＮＥｔ３（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、３当量）を加え
た。混合物を３０分間０℃で、次いで室温で２時間撹拌し、このときＨＰＬＣ分析は反応
が完了したことを示した。反応混合物を１５０ｍＬの冷水に注ぎ、白色の固体として沈殿
した生成物を集め、冷水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で終夜乾燥して、３（１．
３４ｇ、７５％）を白色の固体として得た。
【１２１８】
ステップ−３
【１２１９】
【化５０３】
2019194235.tif 000628
０℃でＡｒ下のＴＨＦ（３ｍＬ）中の３（５４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に４
（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、９．７５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。反応
混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応を室温で２時間撹拌した。
反応混合物を０℃まで冷却し、５％クエン酸溶液でクエンチした。水（１０ｍＬ）で希釈
後、水相をエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗
浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。濃縮して５（８２％）を黄色の固体として得、それは次の
ステップで直接使用するのに十分に純粋であった。
【１２２０】
ステップ−４
【１２２１】
【化５０４】
2019194235.tif 000629
４００ｍｇの５の試料を５ｍＬの１：３ＣＨ２Ｃｌ２：トリフルオロ酢酸で処理し、得
られた溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解
し、３回再蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６を
白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。
【１２２２】
（実施例１９８）
１−（３−（２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オン
Ｉ−２１３の調製
【１２２３】
【化５０５】
2019194235.tif 000630
ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
（ｄ，ｌ）−ｃｉｓ−１−（３−アミノ−シクロヘキシル）−３−メチル−ブタ−２−エ
ン−１−オンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７
（ｓ，１Ｈ），７．３３  （ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０  （ｍ，３Ｈ），６．５４
（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．０２  （ｓ，１Ｈ），４．０４  （ｍ，１Ｈ）
，３．７５  （ｓ，３Ｈ），２．５０  （ｍ，１Ｈ），２．１０  （ｍ，１Ｈ），１．８
９−１．１５  （ｍ，１４Ｈ）．
（Ｄ，Ｌ）−ｃｉｓ−１−（３−アミノ−シクロヘキシル）−３−メチル−ブタ−２−
エン−１−オンを以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製し
た。
【１２２４】
【化５０６】
2019194235.tif 000631
Ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３、アセトン、Ｈ２Ｏ；Ｂ）ＮＨＭｅ（ＯＭｅ）−ＨＣｌ、
ＴＢＴＵ、ＤＣＭ、０℃から室温；Ｃ）４、ＴＨＦ、０℃から室温；Ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ
。
【１２２５】
ステップ−１
【１２２６】
【化５０７】
2019194235.tif 000632
Ｎａ２ＣＯ３（３．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を含有す
る水（１５０ｍＬ）中の（±）−１（４．０５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢＯ
Ｃ２Ｏ（７．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌
した。アセトンをストリッピングし、水層をエーテル（２×）で抽出した。水層をｐＨ３
まで酸性化し、沈殿した生成物を集め、水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で終夜乾
燥して、２（５．９０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【１２２７】
ステップ−２
【１２２８】
【化５０８】
2019194235.tif 000633
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２（２．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ
（３．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミ
ン塩酸塩（１．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌溶液にトリエチルアミ
ン（４．２５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌
し、浴を除去し、撹拌を３時間２５℃で続けた。水でクエンチ後、ＣＨ２Ｃｌ２をストリ
ッピングし、残渣をエーテルおよび水の間に分配した。水相をエーテルで抽出し、合わせ
た有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、３（
２．３７ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
【１２２９】
ステップ−３
【１２３０】
【化５０９】
2019194235.tif 000634
０℃のアルゴン下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３（１．２３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶
液に４（２７ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。
添加完了後、混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃
まで冷却し、次いで５％クエン酸溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水で希釈後、混合物を
エーテル（２×）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で
乾燥した。蒸発させるとオレンジ色の残渣が残り、それをヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ
で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、５（６００ｍｇ、５６％）を
明黄色の固体として得た。
【１２３１】
ステップ−４
【１２３２】
【化５１０】
2019194235.tif 000635
５００ｍｇの５の試料を６ｍＬの１：３ＣＨ２Ｃｌ２：トリフルオロ酢酸で処理し、得
られた溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解
し、３回再蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６を
白色の固体として得、それを精製することなく直接使用した。
【１２３３】
（実施例１９９）
１−（５−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イル）アミノ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）２−プロペン−１
−オンＩ−１３２の調製
【１２３４】
【化５１１】
2019194235.tif 000636
ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アミノイソインドリンを使用して実施
例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ
ｍ／ｅ＝４５６［Ｍ＋１］。
【１２３５】
（実施例２００）
３−（２−（２−アクリロイルイソインドリン−５−イルアミノ）−５−フルオロピリ
ミジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルＩ−１０６の調製
【１２３６】
【化５１２】
2019194235.tif 000637
１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ−１の２の代
わりに３−アミノベンゾニトリルおよびステップ−２の４の代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−５−アミノイソインドリンを使用して実施例２で記載のスキーム、ス
テップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８２／（Ｍ
＋Ｈ））４０１．１
（実施例２０１）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−５３の調
製
【１２３７】
【化５１３】
2019194235.tif 000638
１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ−１の２の代
わりに３−アミノメチル−６−トリフルオロメチルピリジンを使用して実施例２で記載の
スキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２
．８０５／（Ｍ＋Ｈ））４３３．０
（実施例２０２）
Ｎ−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ）−５
−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−６の調製
【１２３８】
【化５１４】
2019194235.tif 000639
１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ−１の２の代
わりに３−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランを使用して実施例２で記載のス
キーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．
８１５／（Ｍ＋Ｈ））４０６．２
（実施例２０３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４１の調製
【１２３９】
【化５１５】
2019194235.tif 000640
ステップ−２の４の代わりに４−メトキシベンジルアミンを使用して実施例２０で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝
２．８０１／（Ｍ＋Ｈ））３９４．２
（実施例２０４）
Ｎ１−（３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチルピリミ
ジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３
ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド
Ｉ−２１５の調製
【１２４０】
【化５１６】
2019194235.tif 000641
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【１２４１】
【化５１７】
2019194235.tif 000642
Ａ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｂ）Ｎ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）２−ＣＯＯＨ−ＤＩＰＥＡ
、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＮＭＭ、ＤＭＦ。
【１２４２】
ステップ−１
【１２４３】
【化５１８】
2019194235.tif 000643
Ｉ−４５（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例６２で得たＩ−４５の合成）をＤＣＭ
（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、室温で２４時間撹拌
させた。溶媒を回転蒸発で除去して、黄褐色−茶色の泡状物（１３０ｍｇ）を得、それを
次の反応で精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６３／（ＭＨ＋）４１９
．２）
ステップ−２
【１２４４】
【化５１９】
2019194235.tif 000644
１（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物にＮ−ビオ
チニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）２−ＣＯＯＨ−ＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
およびＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ（８９％））を加え、混合物を氷−水浴中
で冷却した。ＥＤＣ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏＬ）、次いでＮ−メチルモルホリン（５
０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌を続けさ
せた。ＤＣＭ中のＭｅＯＨの１０％勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより
直接精製して、４０ｍｇのＩ−２１５を黄色の膜として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６
５４／（ＭＨ＋）９６１．３）。
【１２４５】
（実施例２０５）
Ｎ−（３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチルピリミジ
ン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−
オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンア
ミドＩ−２３７の調製
【１２４６】
【化５２０】
2019194235.tif 000645
ステップ−２のＮ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）２−ＣＯＯＨ−ＤＩＰＥＡの代わり
にＤ−（＋）−ビオチンを使用して実施例２０４で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６８６／（Ｍ＋Ｈ））６４５
．２
（実施例２０６）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン
−３−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリル
アミドＩ−３１６の調製
【１２４７】
【化５２１】
2019194235.tif 000646
ステップ２の４の代わりに（Ｒ）−３−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イ
ルオキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．８５
−２．００  （ｍ，１Ｈ），２．２０  （ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０  （ｍ，４Ｈ
），４．９０  （ｓ，１Ｈ），５．７３  （ｄｄ，Ｊ＝１．５６  ＆  １０．０４  Ｈｚ
，１Ｈ），６．２３  （ｄｄ，Ｊ＝１．７６  ＆  １７．００  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．８８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８．
０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７  （ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７１  （ｍ，
２Ｈ），７．６８  （ｄｄ，Ｊ＝１．９６  ＆  １４．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  
（ｓ，１Ｈ），８．１  （ｄ，Ｊ＝３．６４  Ｈｚ，１Ｈ），９．２１  （ｓ，１Ｈ），
９．４４  （ｓ，１Ｈ），１０．１２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５２．０（Ｍ
−１）。
【１２４８】
（実施例２０７）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブト−２−エン−１
−オンＩ−３２５の調製
【１２４９】
【化５２２】
2019194235.tif 000647
ステップ１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエートおよびステップ２の４の代わ
りに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１２で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝０．７２  
Ｈｚ，３Ｈ），３．３１  （ｓ，３Ｈ），３．６６  （ｄｄ，Ｊ＝３．６４  ＆  ４．５
６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１１  （ｄｄ，Ｊ＝４．４４  ＆  ６．１２  Ｈｚ，２Ｈ），６
．９３  （ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｄ，
Ｊ＝８．８８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４４＆１４．２４  Ｈｚ，１Ｈ
），７．９３  （ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．９８  （ｄ，Ｊ＝８．９２  Ｈｚ
，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．３５  （ｓ，１Ｈ），９．７
３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【１２５０】
（実施例２０８）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１
−オンＩ−３２３の調製
【１２５１】
【化５２３】
2019194235.tif 000648
ステップ２の４の代わりに２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリ
ンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．９５  （ｓ，３Ｈ
），２．１４  （ｓ，３Ｈ），３．３１  （ｓ，３Ｈ），３．６３  （ｔ，Ｊ＝４．６４
Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｔ，Ｊ＝４．３６  Ｈｚ，２Ｈ），６．８５  （ｂｓ，１
Ｈ），６．９７  （ｔ，Ｊ＝９．５２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６  （ｂｄ，Ｊ＝８．３２
Ｈｚ，１Ｈ），７．４８  （ｔ，Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７  
（ｍ，２Ｈ），８．０８  （ｂｄ，Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１６  
（ｍ，２Ｈ），９．２９  （ｓ，１Ｈ），９．５８  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４
５５（Ｍ＋１）。
【１２５２】
（実施例２０９）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−
１−オンＩ−３２４の調製
【１２５３】
【化５２４】
2019194235.tif 000649
ステップ１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエート、ステップ２の４の代わりに
３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代わりに
イソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
ｐｐｍ：  ２．０  （ｓ，３Ｈ），３．３２  （ｓ，３Ｈ），３．６６  （ｔ，Ｊ＝４
．３６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１１  （ｔ，Ｊ＝４．４４  Ｈｚ，２Ｈ），５．５５  （ｓ
，１Ｈ），５．９４  （ｓ，１Ｈ），７．０７  （ｔ，Ｊ＝９．３２  Ｈｚ，１Ｈ），７
．２６  （ｔ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７６  （ｍ，３Ｈ），７．９
９  （ｄ，Ｊ＝８．４４  Ｈｚ，２Ｈ），８．２１  （ｄ，Ｊ＝３．５６  Ｈｚ，１Ｈ）
，９．３８  （ｓ，１Ｈ），９．７５  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４１．２（Ｍ
＋１）。
【１２５４】
（実施例２１０）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−３−エン−２
−オンＩ−３２９の調製
【１２５５】
【化５２５】
2019194235.tif 000650
ステップ１の２の代わりにエチル４−アミノフェニルアセテート、ステップ２の４の代
わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代
わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、
ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６
）  δ  ｐｐｍ：  １．７９  （ｓ，３Ｈ），３．３０  （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．
６５  （ｍ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１０  （ｍ，２Ｈ），５
．９５  （ｄ，Ｊ＝１  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７  （ｓ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ＝
９．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５  （ｄ，Ｊ＝８．５２  Ｈｚ，２Ｈ），７．２８  （
ｄ，Ｊ＝８．８８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７０  （ｍ，３Ｈ），８．０８  （ｄ
，Ｊ＝３．７２  Ｈｚ，１Ｈ），９．１９  （ｓ，１Ｈ），９．３３  （ｓ，１Ｈ）；Ｌ
ＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５．３（Ｍ＋１）。
【１２５６】
（実施例２１１）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−メチルペンタ−３−エン−
２−オンＩ−３３１の調製
【１２５７】
【化５２６】
2019194235.tif 000651
ステップ１の２の代わりにエチル４−アミノフェニルアセテート、ステップ２の４の代
わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１２で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  
（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．８４  （ｄ，Ｊ＝１  Ｈｚ，３Ｈ），２．０５
（ｄ，Ｊ＝０．９２  Ｈｚ，３Ｈ），３．３０  （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６４  
（ｍ，２Ｈ），３．６８  （ｓ，２Ｈ），４．０７−４．０９  （ｍ，２Ｈ），６．２１
（ｔ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ＝８．６８  Ｈｚ，１Ｈ），７
．１６  （ｄ，Ｊ＝８．４８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２６  （ｄ，Ｊ＝８．９６  Ｈｚ，１
Ｈ），７．６５−７．７２  （ｍ，３Ｈ），８．０８  （ｄ，Ｊ＝３．７２  Ｈｚ，１Ｈ
），９．２０  （ｓ，１Ｈ），９．３４  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．３（
Ｍ＋１）。
【１２５８】
（実施例２１２）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−
１−オンＩ−３２２の調製
【１２５９】
【化５２７】
2019194235.tif 000652
ステップ２の４の代わりに１，３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン
およびステップ５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例
１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．９６  （ｓ，３Ｈ），３．３０  （ｓ
，３Ｈ），３．６３  （ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０７  （ｔ，Ｊ＝４．３６
Ｈｚ，２Ｈ），５．６２  （ｓ，１Ｈ），６．００  （ｓ，１Ｈ），６．９９  （ｔ，
Ｊ＝９．２４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６  （ｄ，Ｊ＝８．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９
（ｄ，Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６  （ｔ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ，１Ｈ），
７．６２  （ｂｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），８．１２−
８．１４  （ｍ，２Ｈ），９．２５  （ｓ，１Ｈ），９．５８  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ
：ｍ／ｅ４４１．２（Ｍ＋１）。
【１２６０】
（実施例２１３）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブト−３−エン−２
−オンＩ−３２８の調製
【１２６１】
【化５２８】
2019194235.tif 000653
ステップ１の２の代わりにエチル３−アミノフェニルアセテート、ステップ２の４の代
わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代
わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、
ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６
）  δ  ｐｐｍ：  １．８  （ｓ，３Ｈ），３．３１  （ｓ，３Ｈ），３．６４  （ｔ，
Ｊ＝４．５６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），４．０９  （ｔ，Ｊ＝４．３７
Ｈｚ，２Ｈ），５．９５  （ｓ，１Ｈ），６．２３  （ｓ，１Ｈ），６．９２  （ｄ，
Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２  （ｔ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  
（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．５０  （ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７２  （ｍ
，２Ｈ），８．１０  （ｄ，Ｊ＝３．５６  Ｈｚ，１Ｈ），９．２１  （ｓ，１Ｈ），９
．３６  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５．１（Ｍ＋１）。
【１２６２】
（実施例２１４）
２−（（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フ
ェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリ
ロニトリルＩ−３２６の調製
【１２６３】
【化５２９】
2019194235.tif 000654
ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使
用する実施例１０７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．３０  （ｓ，３Ｈ），３
．６２−３．６５  （ｍ，２Ｈ），４．０９  （ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．２
９  （ｄ，Ｊ＝３．８４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１３  （ｓ，１Ｈ），６．１９  （ｓ，１
Ｈ），６．３１  （ｄ，Ｊ＝４．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３  （ｔ，Ｊ＝９．２４  
Ｈｚ，１Ｈ），７．１０  （ｄ，Ｊ＝７．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｄ，Ｊ＝８
．７２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２  （ｓ，
１Ｈ），７．６６  （ｄｄ，Ｊ＝２．３２  ＆  １４．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９  
（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０  （ｄ，Ｊ＝３．６８  Ｈｚ，１Ｈ），９．
１４  （ｓ，１Ｈ），９．４５  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋１）。
【１２６４】
（実施例２１５）
２−（（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フ
ェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリ
ロニトリルＩ−３２７の調製
【１２６５】
【化５３０】
2019194235.tif 000655
ステップ１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエートおよびステップ２の４の代わ
りに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用する実施例１０７で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．３０  （ｓ，３Ｈ），３．６４  （ｄｄ，Ｊ＝２
．９６  ＆  ４．５６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８  （ｔ，Ｊ＝４．４８  Ｈｚ，２Ｈ），
５．２９  （ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．１１  （ｓ，１Ｈ），６．２１  （ｓ
，１Ｈ），６．２４  （ｄ，Ｊ＝４．１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ＝９．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４  （ｍ，３Ｈ），７．６８  （ｄｄ，Ｊ＝２．２  
＆  １４．１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７  （ｄ，Ｊ＝８．５２  Ｈｚ，２Ｈ），８．１
１  （ｄ，Ｊ＝３．６８  Ｈｚ，１Ｈ），９．２３  （ｓ，１Ｈ），９．４２  （ｓ，１
Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５４．０（Ｍ＋１）。
【１２６６】
（実施例２１６）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェ
ニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−２４９の調製
【１２６７】
【化５３１】
2019194235.tif 000656
ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．２０  （ｓ
，６Ｈ），３．６１  （ｓ，２Ｈ），４．６１  （ｓ，１Ｈ），５．７５  （ｄ，Ｊ＝１
１．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄ，Ｊ＝１８．３６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （
ｄｄ，Ｊ＝１０．３２  ＆  １７．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３  （ｄ，Ｊ＝８．６４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４  （ｍ，
３Ｈ），７．５５  （ｄ，Ｊ＝７．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），８．
１２  （ｄ，Ｊ＝３．４４  Ｈｚ，１Ｈ），９．２３  （ｓ，１Ｈ），９．４７  （ｓ，
１Ｈ），１０．１１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７２．０（Ｍ＋１）。
【１２６８】
（実施例２１７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル
プロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−３１５の調製
【１２６９】
【化５３２】
2019194235.tif 000657
ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキ
シ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．１９  （
ｓ，６Ｈ），３．６７  （ｓ，２Ｈ），４．６２  （ｓ，１Ｈ），５．７５  （ｄ，Ｊ＝
１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （
ｄｄ，Ｊ＝１０  ＆  １６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４  （ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１
Ｈ），７．２９  （ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１
Ｈ），７．４９  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７  （ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），８．１１  （ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９
．１９  （ｓ，１Ｈ），９．４５  （ｓ，１Ｈ），１０．１４  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ
：ｍ／ｅ４５６（Ｍ−１）。
【１２７０】
（実施例２１８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシプロパン−２
−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−３３３の調製
【１２７１】
【化５３３】
2019194235.tif 000658
ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．１６  （ｄ
，Ｊ＝６．１２  Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４６  （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５
６  （ｍ，１Ｈ），４．２２  （六重線，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４  （ｔ，
Ｊ＝５．６８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．９６  ＆  １０．０８  Ｈｚ
，１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８  （ｔ，Ｊ＝９．
３２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ＝８．７
６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８  （ｄｄ，Ｊ＝２
．４４  ＆  １４．２８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５  （ｓ，１Ｈ），８．１１  （ｄ，Ｊ
＝３．６８  Ｈｚ，１Ｈ），９．２３  （ｓ，１Ｈ），９．４６  （ｓ，１Ｈ），１０．
１７  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４２．２（Ｍ＋１）。
【１２７２】
（実施例２１９）
Ｎ−（３−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロフェニル
アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３
３４の調製
【１２７３】
【化５３４】
2019194235.tif 000659
ステップ２の４の代わりに４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロア
ニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．４２  （ｔ，Ｊ
＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７−３．８  （ｍ，１Ｈ），３．８−３．９  （ｍ，１Ｈ
），３．９４  （ｄｄ，Ｊ＝４．３６  ＆  ９．９２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５  （ｔ，
Ｊ＝５．６４  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．０８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７−５
．８  （ｍ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．６４  ＆  １６．８４  Ｈｚ，１Ｈ）
，６．４４  （ｄｄ，Ｊ＝１０  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４  （ｔ，Ｊ＝
９．３２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝７．９６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４０  （
ｄ，Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９  （ｄ，Ｊ＝７．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．
６６  （ｄ，Ｊ＝１４．２４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），８．０９  （ｄ
，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．１７  （ｓ，１Ｈ），９．４５  （ｓ，１Ｈ），１０
．１５  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５６（Ｍ−１）。
【１２７４】
（実施例２２０）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イ
ルオキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ア
クリルアミドＩ−３３６の調製
【１２７５】
【化５３５】
2019194235.tif 000660
ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−
２−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  
１．２２  （ｓ，６Ｈ），３．４７  （ｄ，Ｊ＝５．８８  Ｈｚ，２Ｈ），４．８８  （
ｔ，Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝３．２４  ＆  １０  Ｈｚ，
１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６  （ｄｄ
，Ｊ＝１０．１２  ＆  １７．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ
，１Ｈ），７．３１  （ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５  （ｍ，１
Ｈ），７．５１−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），８．１３  （ｄ，
Ｊ＝３．５６  Ｈｚ，１Ｈ），９．２４  （ｓ，１Ｈ），９．４７  （ｓ，１Ｈ），１０
．１２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７２．２（Ｍ＋１）。
【１２７６】
（実施例２２１）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フ
ェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−３３７の調製
【１２７７】
【化５３６】
2019194235.tif 000661
ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキ
シ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．１８  （
ｄ，Ｊ＝６．１２  Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４７  （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．
５６  （ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０  （ｍ，１Ｈ），４．８２  （ｔ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．８８  ＆  １０．０８  Ｈｚ，１Ｈ），６
．２５  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ
＝１０．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２  （ｄ，Ｊ＝８．７６  Ｈｚ，
１Ｈ），７．２９  （ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４  （ｍ，３
Ｈ），７．５２  （ｄ，Ｊ＝８．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），８．１
２  （ｄ，Ｊ＝３．６４  Ｈｚ，１Ｈ），９．２１  （ｓ，１Ｈ），９．４５  （ｓ，１
Ｈ），１０．１２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５８．０（Ｍ＋１）。
【１２７８】
（実施例２２２）
Ｎ−（３−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルアミノ）−５−
フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３５の調製
【１２７９】
【化５３７】
2019194235.tif 000662
ステップ２の４の代わりに４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．４３  （ｄｄ，Ｊ＝０
．６４  ＆  ６．８４  Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８０  （ｍ，２Ｈ），３．８５−
３．９５  （ｍ，１Ｈ），４．６２  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８  （ｄ
，Ｊ＝４．７６  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．７６  ＆  １０．０８  Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，Ｊ＝１．７２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４
５  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．８８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４  （ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ），７．２７  （ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ＝
８．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５３  （ｍ，３Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ）
，８．０５  （ｄ，Ｊ＝３．６８  Ｈｚ，１Ｈ），８．９３  （ｓ，１Ｈ），９．３５  
（ｓ，１Ｈ），１０．１１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４０．３（Ｍ＋１）。
【１２８０】
（実施例２２３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルア
ミドＩ−３４１の調製
【１２８１】
【化５３８】
2019194235.tif 000663
ステップ２の４の代わりに（Ｒ）−４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル
オキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．８５
−１．９５  （ｍ，１Ｈ），２．０−２．１５  （ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０  （
ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８３  （ｍ，３Ｈ），４．６８  （ｓ，１Ｈ），５．７４  
（ｄｔ，Ｊ＝１．９２  ＆  １０．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２３  （ｄｄ，Ｊ＝１．８８
＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３  （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２  ＆  １６．９６
Ｈｚ，１Ｈ），７．１４  （ｄ，Ｊ＝８．７２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９  （ｔ，Ｊ＝
８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３  （ｄｄ，Ｊ＝４．１６  ＆  ８．７６  Ｈｚ，１Ｈ
），７．４１−７．４７  （ｍ，３Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ），８．１３  （ｄ，Ｊ
＝３．５６  Ｈｚ，１Ｈ），９．２８  （ｓ，１Ｈ），９．４７  （ｓ，１Ｈ），１０．
１３  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．８（Ｍ＋１）。
【１２８２】
（実施例２２４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル
プロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）
アクリルアミドＩ−３３２の調製
【１２８３】
【化５３９】
2019194235.tif 000664
ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
−２−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中
間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：
１．１３  （ｓ，６Ｈ），３．３６  （ｄ，Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，２Ｈ），４．８６  
（ｔ，Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，１Ｈ），５．７３  （ｄｄ，Ｊ＝１．９６  ＆  １０．０４
Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．９６  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６
．４４  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５  （ｔ，Ｊ
＝９．１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３  （ｄｄ，Ｊ＝１．６４  ＆  ８．９６  Ｈｚ，１
Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８．１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４８  （ｄ，Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０  （ｄｄ，Ｊ＝２
．４８  ＆  １３．８４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｓ，１Ｈ），８．１１  （ｄ，Ｊ
＝３．６８  Ｈｚ，１Ｈ），９．２５  （ｓ，１Ｈ），９．４５  （ｓ，１Ｈ），１０．
１０  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５６．２（Ｍ＋１）。
【１２８４】
（実施例２２５）
Ｎ−（３−（２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルアミノ）−５−
フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３９の調製
【１２８５】
【化５４０】
2019194235.tif 000665
ステップ２の４の代わりに３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）アニリンを使用し
て実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  ３．５９−３．６９  （ｍ，２Ｈ），３．
８８−３．９８  （ｍ，３Ｈ），５．７８  （ｄｄ，Ｊ＝２．１６  ＆  ９．６  Ｈｚ，
１Ｈ），６．３６  （ｄｄ，Ｊ＝２．２４  ＆  １７．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  
（ｄｄ，Ｊ＝９．５６  ＆  １６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５７  （ｍ，１
Ｈ），７．０８−７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．３２  （ｔ，Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，２Ｈ
），７．４４  （ｄｄ，Ｊ＝７．８８  ＆  １３．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．９４  （ｄ，
Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４０．１（Ｍ
＋１）。
【１２８６】
（実施例２２６）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５１の調製
【１２８７】
【化５４１】
2019194235.tif 000666
ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−アミノアニリン
およびステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．３０  （ｓ，３Ｈ），
３．６３  （ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８  （ｔ，Ｊ＝４．４８  Ｈｚ，２
Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝２  ＆  １０．０８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄｄ，
Ｊ＝１．９６  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４  ＆
１６．９６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２  （ｔ，Ｊ＝９．４８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３
（ｂｄ，Ｊ＝７．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４  （ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，２Ｈ），７．
７０−７．７４  （ｍ，３Ｈ），８．０７  （ｄ，Ｊ＝３．７２  Ｈｚ，１Ｈ），９．１
９  （ｓ，１Ｈ），９．３４  （ｓ，１Ｈ），１０．１３  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ
／ｅ４４２．０（Ｍ＋１）。
【１２８８】
（実施例２２７）
２−（（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）
ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メ
チル）アクリロニトリルＩ−３１２の調製
【１２８９】
【化５４２】
2019194235.tif 000667
ステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ
）ピリジンを使用する実施例１０７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．１８  （
ｓ，６Ｈ），３．９８  （ｓ，２Ｈ），４．６１  （ｓ，１Ｈ），５．３１  （ｄ，Ｊ＝
３．８８  Ｈｚ，１Ｈ），６．１３  （ｓ，１Ｈ），６．１９  （ｓ，１Ｈ），６．３２
（ｄ，Ｊ＝４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５  （ｄ，Ｊ＝８．８８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１
０  （ｄ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３  （ｔ，Ｊ＝７．８４  Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６８  （ｓ，１Ｈ），７．８４  （ｄ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６  
（ｄｄ，Ｊ＝２．７２  ＆  ８．８８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８  （ｄ，Ｊ＝３．６４  
Ｈｚ，１Ｈ），８．３３  （ｄ，Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，１Ｈ），９．０６  （ｓ，１Ｈ）
，９．４４  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋１）。
【１２９０】
（実施例２２８）
４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−
２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドＩ−３４２の調製
【１２９１】
【化５４３】
2019194235.tif 000668
ステップ２の４の代わりに４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５００．２
（実施例２２９）
（Ｒ）−１−（３−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
３４４の調製
【１２９２】
【化５４４】
2019194235.tif 000669
ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピ
ペリジンおよびステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）
アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３４．１。
【１２９３】
（実施例２３０）
（Ｒ）−１−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４
−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−３４５の調製
【１２９４】
【化５４５】
2019194235.tif 000670
ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピ
ペリジンおよびステップ２の４の代わりに４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１６．２
（実施例２３１）
４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−
２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジンＩ−３４６の調製
【１２９５】
【化５４６】
2019194235.tif 000671
ステップ２の４の代わりに４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンを使用して実施例２
０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ
（ＲＴ＝２．８０２／（Ｍ＋Ｈ））５００．２
（実施例２３２）
１−（（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プ
ロパ−２−エン−１−オンＩ−３４７の調製
【１２９６】
【化５４７】
2019194235.tif 000672
ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピ
ペリジンおよびステップ２の４の代わりに４−（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル
オキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２８．３。
【１２９７】
（実施例２３３）
１−（（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−
イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プ
ロパ−２−エン−１−オンＩ−３４８の調製
【１２９８】
【化５４８】
2019194235.tif 000673
ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピ
ペリジンおよびステップ２の４の代わりに４−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル
オキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２８．３。
【１２９９】
（実施例２３４）
Ｎ−（３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］１，４］ジオキシン−６−イルアミ
ノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３４９
の調製
【１３００】
【化５４９】
2019194235.tif 000674
ステップ２の４の代わりに６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］１，４］ジオキ
サンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０８。
【１３０１】
（実施例２３５）
１−（６−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ
）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサ
ジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−３４３の調製
【１３０２】
【化５５０】
2019194235.tif 000675
ステップ１の２の代わりに３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
を使用して実施例３５で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３３．１。
【１３０３】
（実施例２３６）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５０の調製
【１３０４】
【化５５１】
2019194235.tif 000676
ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使
用して実施例９４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４９．１
（実施例２３７）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエト
キシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３
５２の調製
【１３０５】
【化５５２】
2019194235.tif 000677
ステップ１の２の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使
用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９２．１
（実施例２３８）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−５
−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３２１の調製
【１３０６】
【化５５３】
2019194235.tif 000678
ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．３０  （ｓ，３Ｈ），３．６
０  （ｔ，Ｊ＝４．５６  Ｈｚ，２Ｈ），３．８８  （ｔ，Ｊ＝３．４８  Ｈｚ，２Ｈ）
，５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝４．３６  ＆  １０．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，
Ｊ＝１．８  ＆  １６．８８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （ｄｄ，Ｊ＝４．３６  ＆  １
０．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３  （ｄ，Ｊ＝８．７２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｔ
，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３  （ｄｄ，Ｊ＝２．１６  ＆  ８．８  Ｈｚ，
１Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝７．９６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４９  （ｍ，２
Ｈ），７．８４  （ｓ，１Ｈ），８．１３  （ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．２７
（ｓ，１Ｈ），９．４７  （ｓ，１Ｈ），１０．１２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／
ｅ４５８．０（Ｍ＋１）。
【１３０７】
（実施例２３９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピ
リジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
３１３の調製
【１３０８】
【化５５４】
2019194235.tif 000679
ステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ
）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．１６  （ｓ
，６Ｈ），３．９３  （ｓ，２Ｈ），４．５７  （ｓ，１Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝
１．６８  ＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．８４  ＆  １６
．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４  ＆  １６．８８  Ｈｚ，１
Ｈ），６．６５  （ｄ，Ｊ＝８．８８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６  （ｔ，Ｊ＝８．０４  
Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８  （ｄ，Ｊ＝７．８  
Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），７．９９  （ｄｄ，Ｊ＝２．７２  ＆  ８．９
２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７  （ｄ，Ｊ＝３．６８  Ｈｚ，１Ｈ），８．２７  （ｄ，Ｊ
＝２．５２  Ｈｚ，１Ｈ），９．０６  （ｓ，１Ｈ），９．４１  （ｓ，１Ｈ），１０．
１  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３９．０（Ｍ＋１）。
【１３０９】
（実施例２４０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）プ
ロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−３１８の調製
【１３１０】
【化５５５】
2019194235.tif 000680
ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．０５−２．
１５  （ｍ，２Ｈ），３．０１  （ｓ，３Ｈ），３．２４  （ｔ，Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，
２Ｈ），４．０５  （ｔ，Ｊ＝６．１２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ＝１．８
４  ＆  ９．７２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ＝１．７２  ＆  １６．９６  
Ｈｚ，１Ｈ），６．４４  （ｄｄ，Ｊ＝１０  ＆  １６．８４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｔ，Ｊ＝９．３６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，２Ｈ），
７．４０  （ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８  （ｄ，Ｊ＝８．３２  Ｈｚ，１
Ｈ），７．６９  （ｄｄ，Ｊ＝２．２  ＆  １４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，
１Ｈ），８．１０  （ｄ，Ｊ＝３．６４  Ｈｚ，１Ｈ），９．２０  （ｓ，１Ｈ），９．
４４  （ｓ，１Ｈ），１０．１２  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５０４．２（Ｍ＋１
）。
【１３１１】
（実施例２４１）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−メチルペンタ−３−エン−
２−オンＩ−３３０の調製
【１３１２】
【化５５６】
2019194235.tif 000681
ステップ１の２の代わりにエチル４−アミノメチルベンゾエートおよびステップ２の４
の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１
２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．８３  （ｓ，３Ｈ），２．０５  （ｓ，３
Ｈ），３．３１  （ｓ，３Ｈ），３．６４  （ｔ，Ｊ＝４．５６  Ｈｚ，２Ｈ），３．６
９  （ｓ，２Ｈ），４．０８  （ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．１８  （ｓ，１Ｈ
），６．９２  （ｄ，Ｊ＝７．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｔ，Ｊ＝９．３６  Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２７  （ｔ，Ｊ＝７．８４  Ｈｚ，２Ｈ），７．５１  （ｓ，１Ｈ），
７．６４−７．７１  （ｍ，２Ｈ），８．０９  （ｄ，Ｊ＝３．６４  Ｈｚ，１Ｈ），９
．１９  （ｓ，１Ｈ），９．３４  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．１（Ｍ＋１
）。
【１３１３】
（実施例２４２）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルア
ミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５
３の調製
【１３１４】
【化５５７】
2019194235.tif 000682
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【１３１５】
【化５５８】
2019194235.tif 000683
Ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃１６時間；Ｂ）
ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；Ｃ）塩化アクリロイル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、室
温、４５分間。
【１３１６】
ステップ−１
【１３１７】
【化５５９】
2019194235.tif 000684
脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の２（２００ｍｇ、０．
７７ｍｍｏｌ）、１（２６２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．３ｍ
ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２Ｃ
Ｏ３（６３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１００℃でＮ２雰囲気下において
加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標
）を通して濾過した。濾液を水（５ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、３（０．３ｇ、６９％）を黄色の固体として得た
。
【１３１８】
ステップ−２
【１３１９】
【化５６０】
2019194235.tif 000685
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間維持した。反応を
室温にさせ、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）
でクエンチし、ＮａＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた抽出物を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、減圧濃縮して、４（２００ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
【１３２０】
ステップ−３
【１３２１】
【化５６１】
2019194235.tif 000686
０℃のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の４（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸
カリウム（７８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（５７ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温で３０分間さら
に撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下してクエンチし、０℃で３０分間撹拌
した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水で洗浄し、
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミンを使用して塩基性化し、水（２ｍＬ
）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ
によって残渣を精製して、標題化合物（４５ｍｇ、１５．５％）を白色の固体として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．４３−３．５０  （ｍ，２Ｈ
），３．７８−３．８５  （ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９２  （ｍ，１Ｈ），４．６５
（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３  （ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．
７６  （ｄｄ，Ｊ＝１．９２  ＆  １０．０４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６  （ｄｄ，Ｊ＝
１．９２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８  ＆  １
６．９２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４  （ｄ，Ｊ＝８．７２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０  （
ｔ，Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４３  （ｍ，２Ｈ），７．４６  （ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２  ＆  ８．７２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６  （ｄ，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，
１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），８．１４  （ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．２
４  （ｓ，１Ｈ），９．４８  （ｓ，１Ｈ），１０．１３  （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ
／ｅ４７３．８（Ｍ＋）。
【１３２２】
中間体２の合成
【１３２３】
【化５６２】
2019194235.tif 000687
Ａ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｂ）Ｈ２、Ｒａ  Ｎｉ
、メタノール、２時間。
【１３２４】
ステップ−１
【１３２５】
【化５６３】
2019194235.tif 000688
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２’（０．６４０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１’（０
．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．０９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（
０．７３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、
ＤＩＡＤ（０．８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、１時間撹拌
させた。反応を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物
を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、９
／１）、３’（０．６ｇ、６０％）を白色の固体として得た。
【１３２６】
ステップ−２
【１３２７】
【化５６４】
2019194235.tif 000689
メタノール中の３’（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にラネーＮｉ（６０ｍｇ、
２０重量％）をＮ２下で加え、反応混合物をＨ２雰囲気（ブラダー圧）下で１６時間維持
した。反応混合物をセライト（登録商標）の床を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣を１．５Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄して、有機不純
物を除去した。水層をＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、
水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後
、減圧濃縮して、２（０．２ｇ、７６．９％）を茶色の液体として得た。
【１３２８】
（実施例２４３）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルア
ミドＩ−３５４の調製
【１３２９】
【化５６５】
2019194235.tif 000690
ステップ２の４の代わりに（Ｓ）−４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル
オキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．８（Ｍ＋１）。
【１３３０】
（実施例２４４）
（Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミ
ノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５５の調製
【１３３１】
【化５６６】
2019194235.tif 000691
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【１３３２】
【化５６７】
2019194235.tif 000692
Ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、６時間；Ｂ）
ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間；Ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、３０分間次いで塩化アクリ
ロイル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、９０分間；Ｄ）ＨＦ（４９％水溶液）、ＣＨ３ＣＮ
、室温、２時間；Ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、２時間。
【１３３３】
ステップ−１
【１３３４】
【化５６８】
2019194235.tif 000693
脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の２（０．５０ｇ、１．
１３ｍｍｏｌ）、１（０．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２
５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ
２ＣＯ３（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下にお
いて加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）
、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮し
て残渣を得、それをヘキサンでさらに洗浄して、３（０．３ｇ、４２．８％）を黄色の固
体として得た。
【１３３５】
ステップ−２
【１３３６】
【化５６９】
2019194235.tif 000694
メタノール（５ｍＬ）中の３（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．
０３０ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下において室温で
１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧
濃縮して、４（０．１９ｇ、６７．６％）を黄色の固体として得た。
【１３３７】
ステップ−３
【１３３８】
【化５７０】
2019194235.tif 000695
室温のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の４（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｏ
ｃ無水物（０．０４６ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０分間撹
拌した。次いでそれを０℃まで冷却し、それにＫ２ＣＯ３（０．１０７ｇ、０．７７ｍｍ
ｏｌ）、塩化アクリロイル（０．０１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０
℃で９０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下した。添加
完了後、０℃でさらに３０分間溶液を撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単
離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール：ジクロロメタン（５０：５０、１
０ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ
をそれに加え、それを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出
物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した
。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、メタノール／クロロホ
ルム：４／９６）、５（０．０７５ｇ、７１．４％）を黄色の固体として得た。
【１３３９】
ステップ−４
【１３４０】
【化５７１】
2019194235.tif 000696
アセトニトリル中の５（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃のＨＦ（４９％水
溶液、０．００４８ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した反応混
合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出し、水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣はＬＣＭＳにより純度６０％を示し、さらに精製す
ることなく次のステップで使用した。
【１３４１】
ステップ−５
【１３４２】
【化５７２】
2019194235.tif 000697
ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｍＬ）中の６（０．００８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に０℃のＴＦＡ（０．０１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、さらに２時
間撹拌した。次いでそれを濃縮し、冷１０％ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）と共に撹拌した
。それをＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラ
フィーでさらに精製し（ＳｉＯ２、メタノール／クロロホルム：２／９８）、次いで分取
ＴＬＣで精製して、標題化合物（２ｍｇ、ＨＰＬＣにより純度８１％、ＬＣＭＳにより純
度７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋）。
【１３４３】
化合物２を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
【１３４４】
【化５７３】
2019194235.tif 000698
Ａ）ＭｅＯＨ、ＳＯＣｌ２、還流、５時間；Ｂ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ
２、室温、５時間；Ｃ）ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｄ
）ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）、−２０℃、２０分間；Ｅ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、Ｅｔ３
Ｎ、ＴＨＦ、１６時間；Ｆ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、室温、１６時間。
【１３４５】
ステップ−１
【１３４６】
【化５７４】
2019194235.tif 000699
１’（２ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）をメタノー
ル（２０ｍＬ）に加えることにより調製した溶液を加えた。反応混合物を５時間加熱還流
させた。反応完了後、メタノールを減圧除去して、２’を無色の塩（３．０ｇ）として得
、それをそのまま次の反応で使用した。
【１３４７】
ステップ−２
【１３４８】
【化５７５】
2019194235.tif 000700
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２’（３．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ
（１．８５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（２．９２ｇ、１３．４６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。撹拌を室温で５時間続けた後、反応を水でクエンチした。有機層を分離
し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６
０〜１２０、１００％酢酸エチル）、３’（３．２ｇ、６４％）を白色の固体として得た
。
【１３４９】
ステップ−３
【１３５０】
【化５７６】
2019194235.tif 000701
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３’（３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール
（１．２ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＤＭＳクロリド（１．８４ｇ、１２．２
４ｇ）を加えた。撹拌を１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し
、酢酸エチル層を分離した。それを水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル：６／４）、
４’（３．２ｇ、８０％）を無色の液体として得た。
【１３５１】
ステップ−４
【１３５２】
【化５７７】
2019194235.tif 000702
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４’（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−２０℃のＬ
ＡＨ（１．３９ｍＬ、１Ｍ溶液、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を同温で１５分間続
けた後、それをＮａ２ＳＯ４溶液でクエンチした。反応塊をセライト（登録商標）に通し
て濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、５’（０．３ｇ、６５％）を無色の液体として得
た。
【１３５３】
ステップ−５
【１３５４】
【化５７８】
2019194235.tif 000703
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５’（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６’（０．０４
７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（
０．０４８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却
し、それにＤＩＡＤ（０．０９４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に
させ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出
し、合わせた酢酸エチル抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃
縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、
石油エーテル／酢酸エチル、９／１）、７’（０．１２０ｇ、８５％）を黄色の固体とし
て得た。
【１３５５】
ステップ−６
【１３５６】
【化５７９】
2019194235.tif 000704
メタノール（５ｍＬ）中の７’（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０
．０１０ｇ、１０重量％）を加え、応混合物をＨ２雰囲気（ブラダー）下において室温で
１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧
濃縮して、２（０．０８５ｇ、９１％）を帯茶色の粘稠な油として得た。それをさらに精
製することなく次のステップで使用した。
【１３５７】
（実施例２４５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５
−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エトキシ）エチル
カルバメートＩ−３５６の調製
【１３５８】
【化５８０】
2019194235.tif 000705
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【１３５９】
【化５８１】
2019194235.tif 000706
Ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、６時間；Ｂ）
ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温１時間；Ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、３０分間次いで塩化アクリロ
イル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、９０分間。
【１３６０】
ステップ−１
【１３６１】
【化５８２】
2019194235.tif 000707
脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の２（０．０５０ｇ、０
．１５９ｍｍｏｌ）、１（０．０５３ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０
．００３５ｇ、０．０１５９０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００４９ｇ、０．００７９
ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、０．３９７５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０
℃で１６時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
た。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをヘキサンでさらに洗浄して、３（０．
０４９ｇ、５０％）を茶色の固体として得た。
【１３６２】
ステップ−２
【１３６３】
【化５８３】
2019194235.tif 000708
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３（０．０４７ｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した
。反応を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶
液（３ｍＬ）でクエンチした。内容物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた
ＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、次いで１０％クエン酸溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄
した。合わせたクエン酸抽出物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２
５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、４（０．０２８ｇ、８８％）を明黄色の固体として得た。
【１３６４】
ステップ−３
【１３６５】
【化５８４】
2019194235.tif 000709
室温のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の４（０．０２８ｇ、０．０６７３１ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．０１６ｇ、０．０７４０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
室温で３０分間撹拌した。それを０℃まで冷却し、それにＫ２ＣＯ３（０．０５１ｇ、０
．３７２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．００６７ｇ、０．０７４０４ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３の冷
撹拌溶液に滴下した。添加完了後、０℃でさらに３０分間溶液を撹拌し、固体をブフナー
漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール：ジクロ
ロメタン（５０：５０、５ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（３ｍＬ
）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合
わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（０．０１６ｇ、４２％）を灰色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．３７  （ｓ，９Ｈ），３．０９
（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．４３  （ｄ，Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，２Ｈ），３
．６９  （ｓ，２Ｈ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），５．７５  （ｄ，Ｊ＝１１．１２  Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２５  （ｄ，Ｊ＝１６．７６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６  （ｄｄ，Ｊ＝
１０．１２  ＆  １６．８４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１  （ｓ，１Ｈ），６．９６  （ｔ
，Ｊ＝９．１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．４３  （ｄ，
Ｊ＝７．９６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９  （ｄ，Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８
（ｄ，Ｊ＝１４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），８．１１  （ｄ，Ｊ＝３．
２４  Ｈｚ，１Ｈ），９．２１  （ｓ，１Ｈ），９．４６  （ｓ，１Ｈ），１０．１５  
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５７１．１（Ｍ＋１）。
【１３６６】
中間体２を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
【１３６７】
【化５８５】
2019194235.tif 000710
Ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＮａＯＨ水溶液、室温、１６時間；Ｂ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、Ｅｔ
３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、エタノール、室温、１６時間。
【１３６８】
ステップ−１
【１３６９】
【化５８６】
2019194235.tif 000711
室温の水（９．６ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．７６ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に１
’（２．０ｇ、１９．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１２
．０ｍＬ）中のＢｏｃ−無水物（４．５６１ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）の溶液をそれに５
分間滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを減圧濃縮し、水（２０ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（
５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、２’（３．２ｇ
、８２％）を粘稠な油として得た。
【１３７０】
ステップ−２
【１３７１】
【化５８７】
2019194235.tif 000712
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２’（０．３８ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３’（０
．２９ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．５３４ｇ、２．０３６１ｍｍｏｌ）お
よびＥｔ３Ｎ（０．２８０ｇ、２．７７６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合
物を０℃まで冷却し、それにＤＩＡＤ（０．４１１ｇ、２．０３６１ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル
（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した
（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｓｉ
Ｏ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、９／１）、４’（０．３６０ｇ、粗製
）を黄色の固体として得た。
【１３７２】
ステップ−３
【１３７３】
【化５８８】
2019194235.tif 000713
エタノール（１０ｍＬ）中の４’（０．３６０ｇ、１．０４５６ｍｍｏｌ）の溶液にＰ
ｄ／Ｃ（０．０７２ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水
素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッ
ドを通して濾過し、減圧濃縮して、２（０．２８ｇ、８５％）を帯茶色の粘稠な油として
得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【１３７４】
（実施例２４６）
Ｎ１−（２−（２−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオ
ロピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ５
−（１５−オキソ−１８−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ
−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−
アザオクタデシル）グルタルアミドＩ−３６２の調製
【１３７５】
【化５８９】
2019194235.tif 000714
ステップ１のＩ−４５の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（３−アク
リルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオ
ロフェノキシ）エトキシ）エチルカルバメート（Ｉ−３５６、実施例２４５で記載）を使
用して実施例２０４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １０．１  （ｓ，１Ｈ），９
．８７  （ｓ，１Ｈ），９．５２  （ｓ，１Ｈ），８．０９  （ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，
１Ｈ），７．８６  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６
６  （ｍ，３Ｈ），７．４８  （ｄｄ，Ｊ＝２．３  ＆  １３．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．
３３  （ｍ，２Ｈ），７．２１  （ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１  （ｄ，Ｊ
＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０  （ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４  （ｍ
，２Ｈ），６．１４  （ｄｄ，Ｊ＝２．３  ＆  １７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．６６  （
ｄｄ，Ｊ＝２．３  ＆  １７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０  （ｄｄ，Ｊ＝５．０  ＆  
７．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９  （ｍ，３Ｈ），３．６１  （ｍ，２Ｈ），３．１２  
（ｑ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．９７  （ｍ，９Ｈ），２．７２  （ｍ，２Ｈ），
２．４６  （ｍ，２Ｈ），１．９５  （ｍ，９Ｈ），１．１−１．６  （ｍ，１８Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ１０１３．（Ｍ＋１）。
【１３７６】
（実施例２４７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−（２−メトキシエトキシ
）エトキシ）−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−３５９の調製
【１３７７】
【化５９０】
2019194235.tif 000715
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
【１３７８】
【化５９１】
2019194235.tif 000716
Ａ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、
メタノール、室温、１６時間；Ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トル
エン、１１０℃、６時間；Ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間；Ｅ）（ＢＯＣ）２
Ｏ、３０分間、次いでＫ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、１５分間。
【１３７９】
ステップ−１
【１３８０】
【化５９２】
2019194235.tif 000717
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（０．３８
ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．９１ｇ、３．４９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ
（０．４８ｇ、４．７７６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷
却し、それにＤＩＡＤ（０．７０７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に
させ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出
し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃
縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、
石油エーテル／酢酸エチル、７／３）、３（０．６１ｇ、６５％）を白色の固体として得
た。
【１３８１】
ステップ−２
【１３８２】
【化５９３】
2019194235.tif 000718
エタノール（２０ｍＬ）中の３（０．６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０
．０６０ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（ブラダー圧）下において室
温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、
減圧濃縮して、４（０．３７５ｇ、７０．７％）を帯茶色の粘稠な油として得た。
【１３８３】
ステップ−３
【１３８４】
【化５９４】
2019194235.tif 000719
脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の実施例２０のステップ
−１に従って調製した４（０．２７５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、５（０．４０３ｇ、１．
１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ
（０．００３７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９６９ｇ、２．９５
ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷
却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロ
マトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル
５／５）、６（０．３５０ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。
【１３８５】
ステップ−４
【１３８６】
【化５９５】
2019194235.tif 000720
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の６（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にＣＦ３ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応を
室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液（３ｍ
Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物
を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、７（０．
１５ｇ、６２．５％）を明茶色の粘稠な液体として得た。
【１３８７】
ステップ−５
【１３８８】
【化５９６】
2019194235.tif 000721
約０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の冷却溶液にＫ
２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．００２２ｇ、０．２
５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨ
ＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、溶液をさらに３０分間０℃で撹拌し、固体
をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノー
ル：ジクロロメタン（５０：５０、２５ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を
冷水（３ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で
抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（０．０５５ｇ、５０％）を黄色の固体
として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  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