(57)【要約】      （修正有）【課題】維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の新規予防または治療剤の提供。【解決手段】３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を所定の用法・用量で投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。副作用を低減し、あるいは有意な蓄積性を示さない維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤を提供することができ、従来製品に比べ、投与管理が容易で、より安全な薬剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与される、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
【請求項２】
成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与される、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む副作用が低減された維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
【請求項３】
成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与され、有意な蓄積性を示さない、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
【請求項４】
成人１日あたり０．０２５〜０．４ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
成人１日あたり０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記透析終了時が、週３〜５回の透析スケジュールにおける各透析の終了時である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはそれらの溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を所定の用法・用量で投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、治療方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
副甲状腺細胞で産生される副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、腎臓に作用して尿中からのカルシウム（Ｃａ）再吸収の亢進および無機リン（Ｐ）の再吸収を抑制し、また、活性型ビタミンＤ産生を亢進することで腸管でのＣａ吸収を促進する。さらに、骨に作用して骨吸収を促進することで生体内ＣａおよびＰの恒常性を維持するホルモンである。ＰＴＨは血中Ｃａの低下、Ｐの上昇、活性型ビタミンＤの低下によって分泌が亢進する。
慢性腎臓病では、病態進展に伴う腎機能の低下により、尿中Ｐ排泄の低下およびビタミンＤ活性化障害による活性型ビタミンＤが低下することで高Ｐ血症および低Ｃａ血症を呈し、ＰＴＨの分泌が亢進する。副甲状腺への持続的なＰＴＨ分泌刺激が副甲状腺細胞増殖を亢進し、副甲状腺の過形成によって過剰にＰＴＨが分泌された状態となり、二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の病態が発症・進展する。ＳＨＰＴは特に透析患者で頻発し、過剰なＰＴＨにより高回転骨病変（線維性骨炎）が惹起され、それに伴い血中のＣａおよびＰが上昇し、生活の質の低下のみならず心血管系の石灰化にも影響を及ぼすことで生命予後の悪化につながることが問題となっている（非特許文献１：永野  伸郎、川田  剛央、和田  倫斉．Ｃａ受容体作動薬（calcimimetics）の薬理・臨床試験成績；維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症治療薬（シナカルセト塩酸塩、レグパラ（登録商標）錠）、日薬理誌 2008; 132 : 301〜308）。
血中のＰＴＨを減少させる従来の内科的治療としては、活性型ビタミンＤ製剤が使用されてきたが、腸管からの吸収の亢進による血中ＣａおよびＰ濃度上昇が問題となり、投与が制限されることで治療効果は十分ではないと考えられていた。
【０００３】
近年上市された、経口のＣａＳＲ活性化剤であるシナカルセト塩酸塩（以降、シナカルセト）は、内因性リガンドであるＣａ２＋の濃度が上昇した場合と同様にＰＴＨの分泌を抑制することにより、血中のＰＴＨのみならずＣａ、Ｐを減少させる（非特許文献２：Fukagawa Mら KRN1493 study group. Cinacalcet (KRN1493) effectively decreases the serum intact PTH level with favorable control of the serum phosphorus and calcium levels in Japanese dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(1):328-35）。
しかしながら、シナカルセトの服用によって悪心や嘔吐等の消化器症状が高頻度に発現することが知られており、服薬を中止する患者や増量ができない患者が存在するという問題点がある（非特許文献３：レグパラ（登録商標）錠  医薬品インタビューフォーム（p1-2：1.開発の経緯）、協和発酵キリン株式会社 (2015年4月改訂、非特許文献４：Gincherman Yら、Assessment of adherence to cinacalcet by prescription refill rates in hemodialysis patients. Hemodial Int. 2010;14(1):68-72）。シナカルセトによる消化器症状発現機序の詳細は不明であるが、消化管のＣａＳＲを活性化することによる胃酸分泌の亢進や消化管の蠕動運動低下が一因となる可能性が示唆されている（非特許文献５：伊達敏行：Cinacalcetの副作用とその対策．秋葉隆、秋澤忠男編．透析療法ネクストＩＸ．医学図書出版株式会社、東京、2009．p.123-32）。
【０００４】
また、ＣａＳＲ作動薬であるエテルカルセチド（Ｎ−アセチル−Ｓ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチルスルファニル］−Ｄ−システイニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アルギニル−Ｄ−アルギニル−Ｄ−アルギニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アルギニンアミド  塩酸塩）は、パーサビブ（登録商標）として血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の効能・効果を有する静注製剤として２０１７年に上市された。しかしながら、エテルカルセチドは、血清Ｃａ濃度の過度の低下や蓄積性等の問題から、常に患者の状態を確認し、減量や休薬等の処置を考慮する必要があり、また過敏症反応、嘔吐等の副作用により、慎重な投薬管理が必要とされる（非特許文献６：パーサビブ（登録商標）  医薬品インタビューフォーム(p9：V. 治療に関する項目、p47-50：8.副作用)、小野薬品工業株式会社、非特許文献７：Kidney International Reports (2017) 2, 634-644、非特許文献８：Clinical Nephrology, Vol. 88 No. 2, 2017, 68-78）。
なお、ＷＯ２０１１／１０８６９０（特許文献１）および特開２０１３−６３９７１（特許文献２）には、（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸がＣａＳＲ活性化作用を有すること、特許文献２には腎摘出ラットに対し経口投与によるＰＴＨ低下作用を有することが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／１０８６９０
【特許文献２】特開２０１３−６３９７１
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】日薬理誌 2008; 132 : 301〜308
【非特許文献２】Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(1):328-35
【非特許文献３】レグパラ（登録商標）錠  医薬品インタビューフォーム（p1-2：1.開発の経緯）、協和発酵キリン株式会社 (2015年4月改訂).
【非特許文献４】Hemodial Int. 2010;14(1):68-72
【非特許文献５】伊達敏行：Cinacalcetの副作用とその対策．秋葉隆、秋澤忠男編．透析療法ネクストＩＸ．医学図書出版株式会社、東京、2009．p.123-32
【非特許文献６】パーサビブ（登録商標）  医薬品インタビューフォーム(p9：V. 治療に関する項目、p47-50：8.副作用)、小野薬品工業株式会社
【非特許文献７】：Kidney International Reports (2017) 2, 634-644
【非特許文献８】：Clinical Nephrology, Vol. 88 No. 2, 2017, 68-78
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療のため、利便性が高く優れた医薬組成物の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸（以下、化合物Ａ）またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、所定の用法・用量において、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療に有用であることを見出したことにより、本発明を完成するに至った。
【化１】
2019112396.tif 000002
【０００９】
すなわち、本発明は、例えば以下に記載の態様を包含する。
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を成人１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇおよび０．０５ｍｇから選択される用量以上、かつ２．５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇおよび０．２ｍｇから選択される用量以下、好ましくは０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法。
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を成人１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇおよび０．０５ｍｇから選択される用量以上、かつ２．５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇおよび０．２ｍｇから選択される用量以下、好ましくは０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与し、副作用が低減された維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法。
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を成人１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇおよび０．０５ｍｇから選択される用量以上、かつ２．５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇおよび０．２ｍｇから選択される用量以下、好ましくは０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与し、有意な蓄積性を示さない維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法。
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を成人１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇおよび０．０５ｍｇから選択される用量以上、かつ２．５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇおよび０．２ｍｇから選択される用量以下、好ましくは０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与し、長期投与に用いられる維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法。
前記透析終了時が、週３〜５回の透析スケジュールにおける各透析の終了時である、上記態様のいずれかに記載の医薬組成物または治療方法。
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはそれらの溶媒和物である、上記態様のいずれかに記載の医薬組成物、あるいは治療方法。
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムである、上記態様のいずれかに記載の医薬組成物、あるいは治療方法。
【００１０】
特に、以下の態様が好ましい。
［１］
成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与される、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
［２］
成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与される、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む副作用が低減された維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
［３］
成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与され、有意な蓄積性を示さない、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
［４］
成人１日あたり０．０２５〜０．４ｍｇの用量で静脈内投与される、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］
成人１日あたり０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与さる、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］
前記透析終了時が、週３〜５回の透析スケジュールにおける各透析の終了時である、［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはそれらの溶媒和物である、［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
【００１１】
また、本発明の別の態様として、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含み、成人１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇおよび０．０５ｍｇから選択される用量以上、かつ２．５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇおよび０．２ｍｇから選択される用量以下、好ましくは０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与され、血清中のＰＴＨ濃度を正常レベルに調整する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法も含まれる。
さらにまた、本発明の別の態様として、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含み、成人１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇおよび０．０５ｍｇから選択される用量以上、かつ２．５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇおよび０．２ｍｇから選択される用量以下、好ましくは０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与され、血清中のＰＴＨ濃度およびＣａ濃度を正常レベルに調整する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法も含まれる。
【００１２】
あるいは、本発明のさらに別の態様として、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含み、成人１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇおよび０．０５ｍｇから選択される用量以上、かつ２．５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇおよび０．２ｍｇから選択される用量以下、好ましくは０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与される維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者の血清中ＰＴＨ濃度を正常レベルに調整するための医薬組成物、あるいは方法、さらには、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を成人１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇおよび０．０５ｍｇから選択される用量以上、かつ２．５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇおよび０．２ｍｇから選択される用量以下、好ましくは０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇの用量で透析終了時に静脈内投与される維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者の血清中ＰＴＨ濃度およびＣａ濃度を正常レベルに調整するための医薬組成物、あるいは方法も含まれる。
【００１３】
本発明はまた、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、および、静脈内投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療するために、透析終了時の成人１日あたりの投与用量（例えば、０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇの用量）を指示するラベルおよび／または添付文書を含むキットにも関する。
上記キットは、さらに、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を封入する容器（例えば、バイアル、アンプル）、および／または当該容器を梱包する箱（パッケージ）を含んでもよい。
上記キットにおいて、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物は、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物および製薬学的に許容される担体（例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは水和物、リン酸二水素ナトリウムもしくは水和物）を含む医薬組成物であってもよい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、副作用を低減でき、または、有意な蓄積性を示さない維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤を提供でき、従来製品に比べ、医療従事者の投与管理が容易で、より安全な薬剤であるため、患者と医療従事者双方にとって利便性が高い。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例２の両腎摘ラットにおける単回静脈内投与後４８時間後の血清ｉＰＴＨ濃度と投与用量の関係を示すグラフ
【図２】実施例２の両腎摘ラットにおける単回静脈内投与後４８時間後の血清Ｃａ濃度と投与用量の関係を示すグラフ
【図３】実施例２の両腎摘ラットにおける単回静脈内投与後４８時間後の生存数を比較するグラフ
【図４】実施例４の各化合物投与による腹腔内肥満細胞からのヒスタミン遊離率を示すグラフ
【図５】３−コンパートメントモデルを用いたＰ１血漿中濃度推移の３投与用量同時フィッティングのグラフ
【図６】リバウンドを組み入れた間接反応モデルを示す模式図
【図７】リバウンドを組み入れた間接反応モデルを用いたＰ１のＰＫ／ＰＤ解析のグラフ
【図８】透析患者における予測ＰＫと推定ＥＣ５０値（＞１．４ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明について、さらに詳細に説明する。本発明の医薬組成物は、二次性副甲状腺機能亢進症を発症した、または発症する恐れのある患者、具体的には慢性腎臓病であって、継続的に透析を行っている患者に対して用いられる。
「二次性副甲状腺機能亢進症」とは、腎機能の障害により生じる骨ミネラル代謝の異常により引き起こされる副甲状腺を刺激する要因が持続することによって発症する副甲状腺機能亢進症を意味し、本発明の医薬組成物の投与前の血清中のＰＴＨ濃度が一定範囲を超えた状態をいう。ＰＴＨ濃度は、種々の測定法によって測定することができ、全長ＰＴＨのみを測定して得られるインタクトＰＴＨ（ｉＰＴＨ）、生物活性のある全長ＰＴＨのみを測定して得られるホールＰＴＨ等がある。各測定値について規定される透析患者の基準値に基づき、ＰＴＨの測定値が一定範囲を超えた場合を二次性副甲状腺機能亢進症とする。一般的にｉＰＴＨの値により診断され、具体的には、ｉＰＴＨが３００ｐｇ／ｍｌを超える状態であり、場合によっては、ｉＰＴＨが２４０ｐｇ／ｍｌを超える状態も含まれる。
なお、補正血清Ｃａ濃度は、低アルブミン血症（アルブミンが４ｇ／ｄｌ以下）の場合、次のような補正を行うことにより得られる値である。
補正血清Ｃａ値（ｍｇ／ｄｌ）＝実測血清Ｃａ値（ｍｇ／ｄｌ）＋４−血清アルブミン値（ｇ／ｄｌ）
【００１７】
二次性副甲状腺機能亢進症の「予防」とは、本発明の医薬組成物の投与前の血清中のＰＴＨ濃度が透析患者の基準範囲内であるが、腎機能の障害により二次性副甲状腺機能亢進症を発症する恐れがある患者に対し、本発明の医薬組成物を投与することにより、血清中のＰＴＨ濃度の測定値が透析患者の基準値の上限を超えないようにすることを意味する。
二次性副甲状腺機能亢進症の「治療」とは、二次性副甲状腺機能亢進症を発症している患者に対し、本発明の医薬組成物を投与することにより、血清中のＰＴＨ濃度を本発明の医薬組成物の投与前の濃度よりも低下させること、好ましくは透析患者の基準値まで低下させることを意味する。さらに好ましくは、血清中のＰＴＨ濃度を透析患者の基準値の下限値を超えて低下させず、かつ当該基準値の上限値を超えないように低下させることを意味する。さらには、血清中のＰＴＨ濃度を透析患者の基準値まで低下させるとともに、二次性副甲状腺機能亢進症に関連する症状である副甲状腺過形成、ミネラル代謝障害（特にＣａとＰ）の進行を抑制、好ましくは本発明の医薬組成物の投与前よりも改善すること、あるいはミネラル代謝障害に関係するパラメータを透析患者の基準値内にすることを含んでいても良い。
【００１８】
「成人１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇおよび０．０５ｍｇから選択される用量以上、かつ２．５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇおよび０．２ｍｇから選択される用量以下」の化合物Ａとは、０．０１ｍｇ〜２．５ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．８ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．４ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．３ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．２ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜２．５ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜０．４ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜０．３ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜０．２ｍｇ、０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜０．８ｍｇ、０．０５ｍｇ〜０．４ｍｇ、０．０５ｍｇ〜０．３ｍｇ、０．０５ｍｇ〜０．２ｍｇのいずれかの用量を意味する。化合物Ａが溶媒和物である場合には、化合物Ａの非溶媒和物として換算した量を意味し、化合物Ａが塩の溶媒和物である場合には、遊離の化合物Ａの非溶媒和物に換算した量を意味する。患者が日本人の場合、好ましくは０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇ、より好ましくは０．０２５〜０．４ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜０．２ｍｇである。なお、好適な投与用量は人種によって異なる場合があり、例えば、コーカソイド、オーストラロイドやニグロイドの投与用量は、一般的に日本人等のモンゴロイドの好適な投与用量より多くの投与用量が必要と考えられる。
本発明の医薬組成物は透析を行う際（透析時）に投与されるため、本発明の医薬組成物は、一般的な透析スケジュールが、週３回の場合、週３回の各透析時に本発明の医薬組成物を投与することを意味する。この場合、一週間の始まりを１日目とした場合、例えば１日目、３日目、５日目に透析を行い透析時に本発明の医薬組成物を投与し、次週から同じスケジュールで繰り返す。透析スケジュールが、週４回である場合、あるいは患者の状態等により一時的に週４回以上の透析を行う場合は、当該週４回以上の透析と同じスケジュールで、本発明の医薬組成物を投与する。好ましくは、週３〜５回の透析スケジュールにおける各透析の透析終了時に本発明の医薬組成物を投与する。
「透析終了時」とは、透析終了の直前を意味し、具体的には透析終了直前の返血時を意味する。
「静脈内投与」とは、薬剤を静脈内に直接投与することを意味するが、透析患者においては、透析回路静脈側から投与することが好ましい。
さらに好ましくは、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入するのが好ましい。
【００１９】
「副作用」とは、同じ適応症を有する既存の薬剤で問題となっている副作用を意味し、具体的には、悪心・嘔吐等の消化器症状、過敏性反応、味覚異常、低カルシウム血症、低カルシウム血症に基づく心不全の増悪、ＱＴ延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下、痙攣等を意味する。
「副作用が低減された」とは、同じ適応症を有する既存の薬剤で生じる副作用の発生率が、本発明の所定の用法・用量で投与される場合に、既存の薬剤に比べて低いことを意味する。具体的には、当該副作用の発生率が、本発明の医薬組成物の投与患者の２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、好ましくは１％以下であることを意味する。
「有意な蓄積性を示さない」とは、本発明の医薬組成物を規定する用法・用量で継続的（１ヶ月以上）に投与しても、化合物Ａの血中濃度が投与期間に比例して有意に増加しないことを意味する。
「長期投与に用いられる」とは、同じ適応症を有する既存の薬剤（シナカルセト、エテルカルセチド）と比較して、投与中止例が少なく、長期間の投与に適する医薬組成物であることを意味する。具体的には、１年以上の継続投与を意味する。
「正常レベルに調整する」とは、血清中のＰＴＨ濃度、あるいはＣａ濃度を、医師により臨床的に問題ないと診断されるレベル、好ましくは各検査値で規定される透析患者の基準値の範囲内にすることを意味する。より好ましくは、規定される用法・用量の範囲内で投与され、投与期間中に、休薬を行わずに上記レベルに調整することを意味する。
一般的には、血清ｉＰＴＨ濃度が６０ｐｇ／ｍｌ以上３００ｐｇ／ｍｌ以下の範囲内であり、好ましくは、１５０ｐｇ／ｍｌ以上３００ｐｇ／ｍｌ以下、あるいは６０ｐｇ／ｍｌ以上２４０ｐｇ／ｍｌ以下の範囲内である。
透析患者の血清Ｃａ濃度（低アルブミン血症の場合は補正血清Ｃａ濃度）の基準値は、一般的には８．４ｍｇ／ｄｌ以上かつ１０．０ｍｇ／ｄｌ以下の範囲内である。
なお、一時的に上記基準値の範囲を逸脱することがあっても、投与を中断するなどの処置を行う必要がないと判断される場合も、正常レベルに含まれる。
【００２０】
本発明には、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とし、医薬用無毒性担体等の製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、あるいは化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物のみからなる医薬も含まれる。
本発明において用いられる化合物Ａは、塩の形態をも包含する。本発明の有効成分である化合物Ａが塩の形態を成し得る場合、その塩は製薬学的に許容される塩もしくは可食性の塩であればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の金属との塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
好ましくは、化合物Ａのナトリウム塩である。
【００２１】
本発明において化合物Ａまたはその塩は、無水物であってもよく、水和物、アルコール付加物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
好ましくは、化合物Ａのナトリウム塩の水和物である。
【００２２】
化合物Ａがフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、化合物Ａが、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、常法に従って化合物Ａのフリー体に変換することができる。
【００２３】
化合物Ａは、化合物Ａを有効成分として含有する医薬組成物として静脈内投与される。そのような医薬組成物の適用方法としては、特に制限されず、有効成分を注射等の投与方法に適した液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。
このような製剤としては例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
【００２４】
上記医薬用無毒性担体としては、例えば、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、ｐＨ調整剤、安定化剤、乳化剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、常法により製剤化することができる。製剤上の必要に応じて、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質(補助剤等として)を配合することができる。製剤用物質は製剤の剤型により適宜選択することができるが、例えば溶液剤の場合、滅菌水及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロール等を挙げることができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、それらを含むパッケージに、使用に関する説明を記載した記載物を含ませることができる。記載物としては、用途・効能や投与方法等に関する説明事項を記載したいわゆる能書等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、患者の症状に応じてカルシウム剤やビタミンＤ製剤を併用してもよい。併用されるカルシウム剤やビタミンＤ製剤の用法・用量は、血中Ｃａ濃度の程度に応じて、適宜定められる。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明を実施例の記載によって具体的に説明するが本発明は当該記載によって限定して解釈されるものではない。
【００２８】
実施例１
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム（化合物Ａ１）の合成
（工程１）
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝アミノ）−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
３−アミノ−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸（ＡＣＴＳ）  ５ｇ（２２．５６ｍｍｏｌ）に対し、アセトニトリル  ３７．５ｍＬ（７．５Ｌ／ｋｇ  ｖｓ  ＡＣＴＳ）、ピリジン  ３．８１ｍＬ（４７．３８ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を加えて２５℃で撹拌した。ＣｌＣＯ２Ｐｈ  ２．９９ｍＬ（２３．６８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、３０分撹拌後にＨＰＬＣでカルバメート反応終了を確認した。３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン  メチルエステル塩酸塩  ５．９２ｇ（２３．２３ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ．）を加えてトリエチルアミン  ９．７５ｍＬ（６９．９３ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下し、２５℃で３時間撹拌した。３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン  メチルエステル塩酸塩  ０．４ｇ（１．５８ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ．）、トリエチルアミン  ０．２２ｍＬ（１．５８ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ．）を追加し、ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した。メタンスルホン酸  ７．３２ｍＬ（１１２．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えて５０℃に昇温し、４時間撹拌した。ＨＰＬＣで脱保護終了を確認した後、２５℃に冷却してアセトニトリル  ３７．５ｍＬ（７．５Ｌ／ｋｇ）、水７．５ｍＬ（１．５Ｌ／ｋｇ）を加えて固体を析出させた。５℃に冷却して１６時間熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、水／アセトニトリル（１／２）  ２０ｍＬ（４．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、４０℃で５時間減圧乾燥して目的物７．７２ｇを白色固体として得た（ｎｅｔ  ７．２０ｇ、８７．３％）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (bs, 3H), 8.16 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.78 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)
HRMS (FAB-):calcd for m/z 364.0369(M-H), found m/z 364.0395(M-H)
（工程２）
（２）３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムの合成
工程１で得られた化合物  １０．６４ｇ（ｎｅｔ  １０．０ｇ、２７．３４ｍｍｏｌ）に対し、水１８ｍＬ（１．８Ｌ／ｋｇ  ｖｓ  工程１の化合物）を添加して８℃で撹拌した。４８％水酸化ナトリウム水溶液３．４２ｍＬ（５７．４１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を滴下し、水１．０ｍＬ（１．０Ｌ／ｋｇ）で洗いこみを行った後、８℃で１５分間撹拌した。ＨＰＬＣで加水分解終了を確認した後、２５℃に昇温して４８％  ＨＢｒ  ａｑ．約３．５５ｍＬを加えてｐＨを５．８に調整した。イソプロピルアルコール  ６５ｍＬ（６．５Ｌ／ｋｇ）を滴下して目的物の析出を確認後、１時間熟成させた。イソプロピルアルコール  ８１ｍＬ（８．１Ｌ／ｋｇ）を滴下して８℃で一晩熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、イソプロピルアルコール  ２０ｍＬ（２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、４０℃で４時間減圧乾燥して目的物を白色固体として１０．７ｇ得た（ｎｅｔ  ９．４６ｇ、９２．６％）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.76 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.00-7.50 (bs, 2H), 7.24 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.20（t, 1H, J=5.6Hz）, 3.58-3.54（m, 1H）, 3.47-3.43（m, 1H）, 3.42-3.37（m, 1H）, 2.23（s, 3H）
【００２９】
実施例２  両腎摘ラットの血清Ｃａ濃度および血清ｉＰＴＨ濃度に対する化合物Ａ１の作用
７週齢のラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、雄性）５１匹を６日間の検疫・順化後、手術４日前から１００％スクロース食を自由摂餌させた。手術当日、イソフルラン麻酔下で、背部から左右腎臓部位の皮膚を切開し、腎の被膜をとって腎動静脈及び尿管を縫合糸で結紮した後、左右の腎臓を切除した。ペニシリン溶解液を添加して縫合し、生理食塩液５ｍＬを腹腔内投与した後、飼育ケージに戻した。
両腎摘手術翌日の被験物質投与日に無麻酔下で尾静脈からキャピラリーを用いて約１００μＬを採血し、微量高速冷却遠心機にて遠心（１００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ、４℃）して血清を分離した後、血清Ｃａ濃度をドライケム分析装置（型番：富士ドライケム
7000、メーカー：富士フィルムメディカル（株））で測定し、血清Ｃａ濃度が８．０ｍｇ／ｄＬ以上１４．０ｍｇ／ｄＬ未満の個体を選別した。
両腎摘手術の翌日に、選別された動物について当日の体重をもとに投与用量を算出し、１群に媒体（生理食塩液）を、２群、３群及び４群にそれぞれ０．３、３及び３０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ１溶液を、５群、６群、７群および８群（１群は５匹）にそれぞれ０．３、１、３および１０ｍｇ／ｍＬの比較化合物を各１ｍＬ／ｋｇの容量で尾静脈内に単回投与した。投与前（０時間とした）、投与２４および４８時間後に、無麻酔下で尾静脈からキャピラリーで血清用血液約３００μＬを採血した。血清用血液は室温で静置し、採血後３０分以上２時間以内に微量高速冷却遠心機にて遠心（１００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ、４℃）して血清を採取した。
その後、血清はＣＯＢＡＳ分析装置（型番：COBASINTEGRA 400plus、メーカー：ロシュ・ダイアグノスティックス（株））でＣａを分析し、残りの血清をｉＰＴＨ測定日まで超低温冷凍庫（設定温度−８０±１５℃）に保存した。ｉＰＴＨ測定日に血清を室温にて融解して測定を行った。
（化合物Ａ１溶液）
３３８ｍｇの化合物Ａ１を生理食塩水１０ｍｌに溶解した３０ｍｇ／ｍｌの化合物Ａ１溶液を用い、生理食塩水により希釈して０．３ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌの化合物Ａ１溶液を調製した。
（比較化合物溶液）
１４９ｍｇのエテルカルセチド（Ａｃ−ｃ（Ｃ）ａｒｒｒａｒ−ＮＨ２）ＴＦＡ塩（WO 2011014707）を生理食塩水７ｍｌおよび０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６〜８に調製し、さらに生理食塩水を加え１０ｍｌとし、１０ｍｇ／ｍｌの比較化合物溶液を調製し、生理食塩水により希釈して０．３ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌの比較化合物溶液を調製した。
【００３０】
（結果）
（１）両腎摘ラットの血清ｉＰＴＨ濃度
投与前（０時間）の全個体の血清ｉＰＴＨ濃度の平均値±標準誤差は２３１±１６ｐｇ／ｍＬであった。化合物Ａ１の０．３、３および３０ｍｇ／ｋｇ投与により血清ｉＰＴＨ濃度は低下し、投与２４時間後の平均値はそれぞれ１４０、１３８および１１８ｍｇ／ｄＬであり、投与４８時間後はそれぞれ３３８、２８０および２４５ｍｇ／ｄＬであった。なお、両腎摘ラットにおける化合物Ａ１の３０ｍｇ／ｋｇ単回静脈内投与の投与４８時間後の血漿中化合物Ａ１濃度は１８．８μｇ／ｍＬと推定され、血清ｉＰＴＨ濃度低下作用の５０％有効濃度ＥＣ５０値７５ｎｇ／ｍＬより十分高い濃度を維持していた。
一方、比較化合物の０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ投与によっても血清ｉＰＴＨ濃度は低下し、投与２４時間後の血清ｉＰＴＨ濃度の平均値はそれぞれ１２２、５２、２２および１０４ｍｇ／ｄＬであり、投与４８時間後はそれぞれ５１０、２８０、４１および２３０（ｎ＝１）ｍｇ／ｄＬであった。なお、両腎摘ラットにおける比較化合物の３ｍｇ／ｋｇ単回静脈内投与の投与４８時間後の血漿中比較化合物濃度は０．１３μｇ／ｍＬと推定され、血清ｉＰＴＨ濃度低下作用の５０％有効濃度ＥＣ５０値４０ｎｇ／ｍＬより十分高い濃度を維持していた。投与４８時間後の血清ｉＰＴＨ濃度と投与用量の反応関係について、ロジスティック曲線でカーブフィッティングを行った結果、化合物Ａ１および比較化合物投与による血清ｉＰＴＨ濃度の下限値はそれぞれ２０３．０ｐｇ／ｍＬおよび４８．１８ｐｇ／ｍＬとシミュレートされた（図１）。
【００３１】
（２）両腎摘ラットの血清Ｃａ濃度
投与前（０時間）の全個体の血清Ｃａ濃度の平均値±標準誤差は１１．２５±０．２８ｍｇ／ｄＬであった。
化合物Ａ１の０．３、３および３０ｍｇ／ｋｇ投与により血清Ｃａ濃度は低下し、投与２４時間後の平均値はそれぞれ９．０７、７．９７および７．９９ｍｇ／ｄＬであり、投与４８時間後ではそれぞれ１０．２４、８．５５および８．１４ｍｇ／ｄＬであった。
また、比較化合物の０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ投与によっても血清Ｃａ濃度は低下し、投与２４時間後の血清Ｃａ濃度の平均値はそれぞれ８．３３、６．４２、６．８２および６．９５ｍｇ／ｄＬであり、投与４８時間後はそれぞれ１０．４４、７．３３、５．８５および６．６５（ｎ＝１）ｍｇ／ｄＬであった。
投与４８時間後の血清Ｃａ濃度と投与用量の反応関係について、ロジスティック曲線でカーブフィッティングを行った結果、化合物Ａ１および比較化合物投与による血清Ｃａ濃度の下限値はそれぞれ８．０７２ｍｇ／ｄＬおよび５．８８０ｍｇ／ｄＬとシミュレートされた（図２）。
【００３２】
（３）化合物Ａ１および比較化合物単回投与後の両腎摘ラット生存数
各群の投与前の匹数は５匹であった。投与４８時間後に、媒体群および化合物Ａ１投与群では全匹数の５匹が生存していたのに対し、比較化合物投与群では３ｍｇ／ｋｇ群が４匹、１０ｍｇ／ｋｇ群が１匹の生存数であった（図３）。
化合物Ａ１は静脈内投与に用いられるＣａＳＲ活性化剤である。非臨床成績から主な排泄経路が腎排泄であることが示されており、正常ラットに静脈内投与した場合は速やかに血漿中から消失される。腎不全モデルラットにおいては、投与４８時間の血清ｉＰＴＨおよびＣａ濃度は十分な低下作用を示したが、用量増加に対するこれらの濃度低下作用は緩やかであった。
一方、既に上市されている同じ作用機序を有するエテルカルセチドは、用量依存的に血清ｉＰＴＨおよびＣａ濃度を低下させたが、用量依存的に死亡ラット数が増加した。
この結果から、化合物Ａ１は、エテルカルセチドと比較して血清ｉＰＴＨおよびＣａ濃度を生命維持に影響がでる程度まで下げないという有利な効果を有し、腎障害患者の血清ｉＰＴＨおよびＣａ濃度のコントロールに有用であることが示された。
【００３３】
実施例３  化合物Ａ１のイヌに対する催吐性の検討
雄性ビーグル犬（ノーサンビーグル、月齢：１４〜８７か月、体重：１０．２ｋｇ〜１５．８ｋｇ）を用いたクロスオーバー試験を行った。実施例２で用いた化合物Ａ１の０．３、１、１０ｍｇ／ｋｇ溶液をボーラス投与（０．５ｍＬ／ｋｇ、１ｍＬ／ｓｅｃ）で、各用量３〜６例のイヌに投与し、投与直後の嘔吐の有無について確認した。投与は１週間に１または２回行い、投与間隔は２日以上設けた。投与は給餌前に実施した。
投与前、投与直後、投与後１５および３０分の症状を観察した。
【００３４】
（結果）
結果を表１に示す。
【表１】
2019112396.tif 000003
【００３５】
イヌにおいて嘔吐例がない１ｍｇ／ｋｇ投与時は、Ｃ０＝１８．８μＭであった。後述の実施例５からヒト有効投与用量を０．１ｍｇ／ｍａｎと仮定すると、全ドーズ同時フィッティングの解析結果から、Ｃ０＝０．０４３６μＭであった。
以上の結果から、化合物Ａ１における嘔吐作用の対ヒト薬効マージンは４３０倍以上であることが分かった。
シナカルセトは悪心や嘔吐等の消化器症状が高頻度に発現することが知られており、継続的な投与の阻害要因となっている。これに対し、本化合物Ａ１は、イヌで嘔吐を発現する用量がヒトの投与用量と大きく異なるため、ヒトにおいて嘔吐等の副作用発現が少なく、安全であり、長期的投与に適した医薬組成物であるといえる。
【００３６】
実施例４  ラットの腹腔内肥満細胞を用いたヒスタミン遊離試験
ＳＤ系雄性ラット（１０週齢）を用い、Kimura らの方法（Kimura T., Eur J Pharmacol. 2000 Nov 3;407(3):327-32.）に準じてラット腹腔肥満細胞を単離し、これらの肥満細胞に化合物Ａ１を投与することにより遊離ヒスタミンの量をLiu J らの方法（Liu J J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014 Nov 15;971:35-42）に準じて測定し、ヒスタミン遊離に対する化合物Ａ１、比較化合物および陽性対照であるCompound48/80による作用を比較した。すなわち、ＳＤ系ラットから腹腔細胞浮遊液を得た。細胞濃度０．４×１０５細胞／ｍｌの腹腔細胞浮遊液に被験物質を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした後、細胞上清中のヒスタミン濃度を測定した。なお、比較化合物としてエテルカルセチドを用い、化合物Ａ１および比較化合物は実施例２と同様にして０．１μＭ〜１０００μＭの各５群に調製したものを、Compound48/80（シグマ社製）は０．１ｍｇ／ｍｌ、１０．０ｍｇ／ｍｌの濃度で用いた。
抑制率は下記の式により算出した。
抑制率（％）＝（各群のヒスタミン濃度（μM）−陰性対照群のヒスタミン濃度（μM））×100／（総ヒスタミン量測定群のヒスタミン濃度（μM）−陰性対照群のヒスタミン濃度（μM））
【００３７】
（結果）
図４に示すように、化合物Ａ１は、遊離ヒスタミンをほとんど惹起しないことが示された。一方、比較化合物は用量依存的に遊離ヒスタミン量が増加した。
エテルカルセチドは過敏性反応を発現する危険性が知られており、投与には十分な注意が必要とされる。これに対し、本化合物Ａ１は、過敏性反応の主な原因とされるヒスタミン遊離作用が低いため、過敏性反応を発現する可能性が低く、副作用が低減された医薬組成物であることが確認された。
【００３８】
実施例５  臨床第Ｉ相試験および臨床有効量の設定
（１）臨床第Ｉ相試験（Ｐ１）
日本人の健康成人男性３２例に、絶食下で０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１．０ｍｇおよび２．５ｍｇの被験薬（化合物Ａ１）を単回静脈内投与し、薬物動態、薬力学および安全性について、プラセボを対照として二重盲検比較試験で検討を行った。なお、治験薬は、下記で調整した化合物Ａ１のバイアル製剤より、投与用量に応じて必要用量を注射用滅菌水で希釈し、注射筒に充填して投与した。
（化合物Ａ１のバイアル製剤）
注射用滅菌水１０ｍｌ中に脱水物に換算した化合物Ａ１を１００ｍｇ、添加剤として塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を溶解し封入するバイアル製剤
（プラセボ）
化合物Ａ１を含有しない注射用滅菌水１０ｍｌ封入するバイアル製剤
【００３９】
（結果）
健康成人男子を対象とした第Ｉ相試験において、プラセボを対照とし、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１．０ｍｇおよび２．５ｍｇの化合物Ａ１を単回静脈内投与した結果、血漿中にはほぼ未変化体として存在し、速やかに消失した。また、投与用量に対してほとんどが未変化体のまま尿中へ排泄されたことから、未変化体の主な消失経路が腎排泄であることが示された。薬力学的評価において、０．０１ｍｇ投与群より投与前と比較して血清ｉＰＴＨ濃度の低下が確認され、投与用量の上昇によって血清ｉＰＴＨ濃度が低下した時間が持続した。安全性については、１．０ｍｇ投与群以上で嘔吐等非重篤・軽度の副作用が認められたが、その他に問題となる事象は認められなかった。
【００４０】
（２）臨床有効量の決定
Ｐ１の結果から臨床有効投与用量を予測するためにＰＫ／ＰＤ解析を実施した。投与用量２．５ｍｇの結果は過剰投与であることが推定されたため解析から除外し、投与用量０．０１ｍｇ、０．１ｍｇおよび１ｍｇにおけるＰＫ（血漿中濃度平均値）およびＰＤ（ｉＰＴＨの平均値をプラセボ群、および０時間値でノーマライズした値）データを使用した。ＰＫ／ＰＤ解析にはリバウンドを組み入れた間接反応モデルを使用した。
Ｐ１における３投与用量（０．０１ｍｇ、０．１ｍｇおよび１ｍｇ）のＰＫの結果から、３−コンパートメントモデルによる３投与用量同時解析を実施しＰＫパラメータを算出した（図５および表２）。
【表２】
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【００４１】
算出したＰＫパラメータを入力関数とし、リバウンドを組み入れた間接反応モデル（図６）によるＰＫ／ＰＤ解析を実施し、健康成人におけるＥＣ５０値を算出した（図７および表３）。
【表３】
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【００４２】
算出した健康成人におけるＥＣ５０値、並びに、正常ラットおよびアデニンモデルラット（病態モデルラット）における同様の解析結果から、腎不全患者におけるＥＣ５０値を推定した。まず、ラットにおいて同様にＥＣ５０値を算出したところ、正常ラットでは＜２２．９ｎｇ／ｍＬ、アデニンモデルラットでは７４．８ｎｇ／ｍＬとなった。ラットでの正常、病態におけるＥＣ５０値の相異は、正常と病態で大きく異なるＰＫ推移に起因するものと考えられることから、ヒトにおいても同様の傾向が得られると推察される。従って、健常および腎不全患者間におけるＥＣ５０値のｓｃａｌｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒとして、「＞３．３」を設定した。このｓｃａｌｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒをヒトに適用することにより、腎不全患者におけるＥＣ５０値として＞１．４ｎｇ／ｍＬを推定した。
【００４３】
ＰＫフィッティングの結果、およびＰＫ−ｓｉｍ（登録商標）より算出された本薬の腎消失の寄与率（３．２％）を用いて、腎不全患者におけるＰＫ予測シミュレーションを実施した。本ＰＫ予測シミュレーションと、先に推定した腎不全患者におけるＥＣ５０値＞１．４ｎｇ／ｍＬを用いて、腎不全患者において本薬の血漿中濃度が、ＥＣ５０値を７２時間維持できる投与用量を予測し、推定臨床有効投与用量とすることとした。その結果、０．０６ｍｇ／ｍａｎ投与時に、７２時間、１．４ｎｇ／ｍＬを上回ると見積もられた（図８）。ＥＣ５０値は１．４ｎｇ／ｍＬを上回ると推定されていることを考慮し、臨床有効投与用量＝０．１ｍｇ／ｍａｎと予測した。
【００４４】
実施例６  臨床第Ｉ／ＩＩ相試験
維持血液透析下のＳＨＰＴ患者を対象として、化合物Ａ１の単回又は反復静脈内投与時の薬物動態、薬力学および安全性について、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施して検討した。
単回投与：投与用量は実施例５で算出した臨床有効投与用量に基づき０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ、０．６ｍｇ、０．８ｍｇの７Ｓｔｅｐとした。治験薬は治験薬投与日の透析終了後２時間以上４時間以内にできるだけゆっくりと６０秒以内で静脈内に投与した。なお、治験薬は、下記で調整した化合物Ａ１のバイアル製剤より、投与用量に応じて必要用量を注射用滅菌水で希釈し、注射筒に充填して投与した。
反復投与：投与用量は実施例５で算出した臨床有効投与用量に基づき０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇの３Ｓｔｅｐとした。治験薬は治験薬投与開始日より週３回２２日間（計９回投与）、透析終了直前に透析回路静脈側に注入（静注）した。なお、治験薬は、下記で調整した化合物Ａ１のバイアル製剤より、投与用量に応じて必要用量を注射用滅菌水で希釈し、注射筒に充填して投与した。
所定の評価スケジュールに従い、各種評価項目を評価した。
（化合物Ａ１のバイアル製剤）
注射用滅菌水１０ｍｌ中に脱水物に換算した化合物Ａ１を１ｍｇ、添加剤として塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を溶解し封入するバイアル製剤
（プラセボ）
化合物Ａ１を含有しない注射用滅菌水１０ｍｌ封入するバイアル製剤
【００４５】
（結果）
（１）単回投与４４例（化合物Ａ１投与群：２９例、プラセボ投与群：１５例）
薬物動態評価：血漿中化合物Ａ１のＣｍａｘおよびＡＵＣは投与用量の増加に伴い増加した。ｔ１／２は６５．０〜１２２時間であった。投与６６時間後に血液透析を実施した結果、透析直後の血漿中化合物Ａ１濃度は透析直前の値より７５〜８１％低下していた。
血清ｉＰＴＨ濃度：単回投与により血清ｉＰＴＨ濃度は、化合物A１投与群において投与直後より低下し、投与６６時間後（透析直前）までその効果を維持した。なお、当該血清ｉＰＴＨ濃度変化率は投与６６時間後において、０．０２５ｍｇ投与群で２７％、０．０５ｍｇ投与群で４８％、０．１ｍｇ投与群で４４％、０．２ｍｇ投与群で５７％、０．４ｍｇ投与群で７８％、０．６ｍｇ投与群で６９％、０．８ｍｇ投与群で６６％低下した。
安全性：単回投与において、因果関係ありと判断された嘔吐が０．４ｍｇ投与群 以上の用量で認められ、悪心が０．６ｍｇ投与群で認められたが、いずれも非重篤、軽度な事象であり、その他に臨床的に問題となる所見は認められなかった。
【００４６】
（２）反復投与３９例（化合物Ａ１投与群：２８例、プラセボ投与群：１１例）
薬物動態評価：反復投与において、血漿中には主に未変化体として存在した。また、最大透析間隔後における透析前化合物Ａ１トラフ濃度は概ね一定であったことから、反復投与によって透析前の血漿中化合物Ａ１トラフ濃度は上昇しないことが示された。すなわち、本発明の医薬組成物は、透析により速やかに除去され蓄積性がないことがわかった。
血清ｉＰＴＨ濃度：反復投与により血清ｉＰＴＨ濃度は、化合物Ａ１投与群において試験期間中低下し、その効果を維持した。なお、当該血清ｉＰＴＨ濃度変化率は試験２２日目（９回目の化合物Ａ１投与の３日後）において、０．０５ｍｇ投与群で８％、０．１ｍｇ投与群で２５％、０．２ｍｇ投与群で３６％低下していた。
安全性：反復投与において、補正Ｃａ減少が０．２ｍｇ投与群、０．０５ｍｇ投与群で認められたが、いずれの症例においても軽度で、安全性上重大な問題に至るようなことはなかった。０．１ｍｇ投与群の症例では、補正Ｃａ減少は認められなかった。
上記結果から、本発明の医薬組成物は、日本人に対しては成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの範囲内において用いられる場合、副作用が少なく、二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の医薬組成物は、維持透析患者の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤等として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年2月14日(2019.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの用量で週３〜５回の透析スケジュールの透析終了時に静脈内投与される、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
【請求項２】
成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの用量で週３〜５回の透析スケジュールの透析終了時に静脈内投与される、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む副作用が低減された維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
【請求項３】
成人１日あたり０.０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの用量で週３〜５回の透析スケジュールの透析終了時に静脈内投与され、有意な蓄積性を示さない、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
【請求項４】
成人１日あたり０．０２５〜０．４ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
成人１日あたり０．０５〜０．２ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］カルバモイルアミノ｝−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはそれらの溶媒和物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。