(57)【要約】【目的】本発明は、インドール-１-イル酢酸誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としての当該誘導体の使用を提供する。本発明は、また、該化合物の製造方法、該化合物を単独又は複数含む医薬組成物、該化合物の投与を含む治療方法を提供する。【構成】下記一般式Ｉの化合物からなる群から選ばれる薬剤として使用のための化合物。2007527883.tif 000060式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ請求項１に記載のとおりである。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物からなる群から選ばれる医薬としての化合物
【化１】
2007527883.tif 000056
式中、
Ａは、水素;アルキル;ハロゲンまたはシアノを表し;
Ｂは、水素;アルキルまたはハロゲンを表し;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素;アルキル;ハロゲン;ニトロ;シアノまたはホルミルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキル-アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリール-アルキル;アルケニル;カルボキシアルキル;シアノアルキル;ジフェニルアルキル;アリールアリール-アルコキシ-アリール、アリール-アルキル、アリール-アルキル-アリール、アリールカルボニル-アリールまたはアリールオキシ-アリールを表し、
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環系を形成する;
および光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーのラセミ体の混合物、メソ形、幾何異性体、プロドラッグ形、溶媒和化合物または形態学形、または一般式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１記載の医薬としての化合物:
・  Ａは、シアノであり;
・  Ｂは、水素またはメチルであり;
・  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、すべてが水素原子またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つがハロゲンであり、その他がすべて水素であり;および
・  Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、ジフェニルアルキル、アリール、アリール-アルコキシ-アリール、アリール-アルキル、アリール-アルキル-アリール、アリールカルボニル-アリールおよびアリールオキシ-アリールからなる群から選ばれ;またはＲ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共に、ヘテロ環式環系を形成する。
【請求項３】
次の化合物から選ばれる請求項１記載の医薬としての化合物:
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-m-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-イソプロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-プロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-シクロヘキシルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メチル-ブチルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-ベンジルカルバモイル-２-シアノ-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-シアノ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-o-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(ナフタレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-p-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ビフェニル-４-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,２'-ジメチル-ビフェニル-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-第三級ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンジル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(インダン-５-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-第二級ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-ヨ−ド-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ヨ−ド-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-p-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[２-(２,４-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルカルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-エチル-９Ｈ-カルバゾール-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(５-メトキシ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ニトロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-ビフェニル-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-メトキシ-ジベンゾフラン-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-１-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(５-クロロ-２-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-４-メチル-安息香酸メチルエステル;
{３-[(Ｅ)-２-(４-クロロ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
２-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
４-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸エチルエステル;
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１,１２-ジヒドロ-６Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-インドール-１-イル]-酢酸ナトリウム
(３-{(Ｅ)-２-[(４-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-((Ｒ)-１-フェニル-エチル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-フラン-２-イルメチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-カルボキシメチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
３-{ベンジル-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイル]-アミノ}-プロピオン酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(２,３-ジヒドロ-インドール-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(カルボキシメチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２-シアノ-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(３-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(アリル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[５-ブロモ-３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-７-メチル-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-ニトロ-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-メチル-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-３-(２-クロロ-フェノチアジン-１０-イル)-２-シアノ-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,２-ジフェニル-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[フェニル-(３-フェニル-プロピル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-{[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-フェニル-カルバモイル}-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１Ｈ-１０-オキサ-５-アザ-ジベンゾ[a,d]シクロへプテン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４-ジフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-ナフタレン-１-イル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４,６-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-６-メチル-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-６-メチル-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-７-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-７-メチル-インドール-１-イル)-酢酸。
【請求項４】
一般式ＩＣ１  の化合物からなる群から選ばれる化合物
【化２】
2007527883.tif 000057
式中
Ａは、水素;アルキル;ハロゲンまたはシアノを表し;
Ｂは、水素;アルキルまたはハロゲンを表し;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素;アルキル;ハロゲン;ニトロ;シアノまたはホルミルを表し(好ましくは、独立に、水素、アルキル、ハロゲンまたはニトロを表し);
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキル-アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリール-アルキル;アルケニル;カルボキシアルキル;シアノアルキル;ジフェニルアルキル;アリール、アリール-アルコキシ-アリール、アリール-アルキル、アリール-アルキル-アリール、アリールカルボニル-アリールまたはアリールオキシ-アリールを表し、
またはＲ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共に、ヘテロ環式環系を形成する;
および光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーのラセミ体の混合物、メソ形、幾何異性体、プロドラッグ形、溶媒和化合物または形態学形、または一般式ＩＣ１の化合物の塩;
但し、次の化合物を除く:
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-m-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
-  [３-((Ｅ)-２-ベンジルカルバモイル-２-シアノ-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
-  [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-o-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
-  [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-p-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-イソプロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-[[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]アミノ]-３-オキソ-１-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-クロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(４-メチル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-(３-クロロ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フェニル-プロピルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３-ジクロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-(５-クロロ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;および
-  {３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸。
【請求項５】
請求項４記載の化合物、但し、式中:
・  Ａは、シアノであり;
・  Ｂは、水素であり;
・  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、すべてが水素原子であるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つがハロゲンであり、その他がすべて水素であり;
・  Ｒ５は、ヘテロアリール-アルキル、ジフェニルアルキル、アリール、アリール-アルコキシ-アリール、アリール-アルキル、アリール-アルキル-アリール、アリールカルボニル-アリールおよびアリールオキシ-アリールからなる群から選ばれ、ここで、アリール、アリール-アルコキシ-アリール、アリール-アルキル、アリール-アルキル-アリール、アリールカルボニル-アリールおよびアリールオキシ-アリールは、これらのアリール基が無置換またはハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルカルボニルからなる群から独立に選ばれる置換基で１または２回置換されたものであり;Ｒ６は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびシアノアルキルからなる群から選ばれ、ここで該アリールおよびアリール-アルキルは、これらのアリール基が無置換またはハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルカルボニルからなる群から独立に選ばれる置換基で１または２回置換されたものであり;またはＲ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共に、ジヒドロフェナンチリジン、ジヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾアゾシン、ジヒドロジベンゾアゼピン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジベンゾアゼピン、フェノチアジン、オキサ-アザ-ジベンゾシクロへプテン、ジヒドロイソキノリン環を形成し、これらは置換されていなくても、またはハロゲン、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる一個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項６】
請求項４記載の化合物、但し、基Ｒ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共に、ヘテロ環式環系を形成しない。
【請求項７】
請求項６記載の化合物、但し、Ｒ５はアリールであり、Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノアルキル、ジフェニルアルキル、ヘテロアリール-アルキル、アリール-アルキルおよびアリールからなる群から選ばれる。
【請求項８】
請求項６記載の化合物、但し、Ｒ５はアリール-アルキルであり、Ｒ６はアルキル、アリールおよびアリール-アルキルからなる群から選ばれる。
【請求項９】
請求項４記載の化合物、但し、基Ｒ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共に、ヘテロ環式環系を形成する。
【請求項１０】
請求項４記載の化合物で下記のものからなる群から選ばれる:
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-イソプロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-プロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-シクロヘキシルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メチル-ブチルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-シアノ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(ナフタレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ビフェニル-４-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,２'-ジメチル-ビフェニル-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-第三級ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンジル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(インダン-５-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-第二級ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-ヨ−ド-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ヨ−ド-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-p-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[２-(２,４-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルカルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-エチル-９Ｈ-カルバゾール-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(５-メトキシ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ニトロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-ビフェニル-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-メトキシ-ジベンゾフラン-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-１-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(５-クロロ-２-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-４-メチル-安息香酸メチルエステル;
２-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
４-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸エチルエステル;
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１,１２-ジヒドロ-６Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(４-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-((Ｒ)-１-フェニル-エチル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-フラン-２-イルメチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-カルボキシメチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
３-{ベンジル-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイル]-アミノ}-プロピオン酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(２,３-ジヒドロ-インドール-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(カルボキシメチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２-シアノ-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(３-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(アリル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１--イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[５-ブロモ-３-((Ｅ)-２--シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-メチル-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-ニトロ-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-７-メチル-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-３-(２-クロロ-フェノチアジン-１０-イル)-２-シアノ-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,２-ジフェニル-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[フェニル-(３-フェニル-プロピル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-{[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-フェニル-カルバモイル}-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１Ｈ-１０-オキサ-５-アザ-ジベンゾ[a,d]シクロへプテン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４-ジフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-ナフタレン-１-イル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４,６-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-６-メチル-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-６-メチル-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-７-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;および
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-７-メチル-インドール-１-イル)-酢酸。
【請求項１１】
請求項４記載の化合物、ここで、式ＩＣ１の化合物は、式ＩＣ２の化合物である
【化３】
2007527883.tif 000058
式中
Ａは、水素;アルキル;ハロゲンまたはシアノを表し;
Ｂは、水素;アルキルまたはハロゲンを表し;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素;アルキル;ハロゲン;ニトロ;シアノまたはホルミルを表し;
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキル-アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリール-アルキル;アルケニル;カルボキシアルキル;シアノアルキル;ジフェニルアルキル;アリール、アリール-アルコキシ-アリール、アリール-アルキル、アリール-アルキル-アリール、アリールカルボニル-アリールまたはアリールオキシ-アリールを表し、
またはＲ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共に、ヘテロ環式環系を形成する;
下記の条件の少なくとも一つを満たさなければならない:
・  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つは水素原子と異なり;または
・  Ｒ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成しない場合は、Ｒ５およびＲ６の両方は水素と異なり、Ｒ５およびＲ６の１つはアルキルと異なり;または
・  Ｒ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成する場合は、前記ヘテロ環式環系は、無置換または置換ピペリジンでも、無置換または置換ピペラジンでもない。
【請求項１２】
請求項１記載の少なくとも一つの化合物、および薬学的に許容可能なキャリアを、活性主成分として含む医薬組成物。
【請求項１３】
アレルギーぜんそく、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、皮膚炎、炎症性大腸炎、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支ぜんそく、食物アレルギー、全身性肥満細胞疾患、アナフィラキシー性ショック、じんましん、湿疹、そう痒、炎症、虚血再かん流傷害、脳血管疾患、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎を含む好酸球関連疾患、好塩基球性白血病、好塩基球増加症を含む好塩基球関連疾患を含む慢性および急性アレルギー性免疫性疾患の予防および治療のための医薬の調製のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１３記載の使用、但し、使用される化合物は、
・  Ａがシアノであり;
・  Ｂが水素またはメチルであり;
・  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべて水素原子か、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つがハロゲンであり、その他がすべて水素であり;および
・  Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、ジフェニルアルキル、アリール、アリール-アルコキシ-アリール、アリール-アルキル、アリール-アルキル-アリール、アリールカルボニル-アリールおよびアリールオキシ-アリールからなる群から選ばれるか;またはＲ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共に、ヘテロ環式環系を形成する。
【請求項１５】
請求項１３記載の使用、但し、使用される化合物は、下記化合物からなる群から選ばれる:
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-イソプロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-プロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-シクロヘキシルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メチル-ブチルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-シアノ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(ナフタレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ビフェニル-４-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,２'-ジメチル-ビフェニル-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-第三級ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンジル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(インダン-５-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-第二級ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-ヨ−ド-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ヨ−ド-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-p-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[２-(２,４-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルカルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-エチル-９Ｈ-カルバゾール-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(５-メトキシ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ニトロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-ビフェニル-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-メトキシ-ジベンゾフラン-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-１-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(５-クロロ-２-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-４-メチル-安息香酸メチルエステル;
２-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
４-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸エチルエステル;
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(４-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(２-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１,１２-ジヒドロ-６Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(４-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-((Ｒ)-１-フェニル-エチル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-フラン-２-イルメチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-カルボキシメチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
３-{ベンジル-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイル]-アミノ}-プロピオン酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(２,３-ジヒドロ-インドール-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(カルボキシメチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２-シアノ-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-[(３-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(アリル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１--イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
[５-ブロモ-３-((Ｅ)-２--シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-メチル-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-ニトロ-インドール-１-イル]-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-７-メチル-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-３-(２-クロロ-フェノチアジン-１０-イル)-２-シアノ-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,２-ジフェニル-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[フェニル-(３-フェニル-プロピル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-{[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-フェニル-カルバモイル}-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１Ｈ-１０-オキサ-５-アザ-ジベンゾ[a,d]シクロへプテン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４-ジフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-ナフタレン-１-イル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４,６-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸;
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-６-メチル-インドール-１-イル]-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-６-メチル-インドール-１-イル)-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-７-メチル-インドール-１-イル}-酢酸;および
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-７-メチル-インドール-１-イル)-酢酸。
【請求項１６】
一般式ＩPの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物
【化４】
2007527883.tif 000059
式中
Ａは、水素;アルキル;ハロゲンまたはシアノを表し;
Ｂは、水素;アルキルまたはハロゲンを表し;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素;アルキル;ハロゲン;ニトロ;シアノまたはホルミルを表し;
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素;アルキル;アルケニル;シクロアルキル;ヘテロアリール;またはアリール、アルコキシ-アリール、アルコキシカルボニル-アリール、アルキルカルボニル-アリール、アリール-アルコキシ-アリール、アリール-アルキル、アリール-アルキル-アリール、アリールカルボニル-アリールおよびアリールオキシ-アリール（但し、アリール基は、無置換か、あるいはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選ばれる置換基でモノ-またはジ置換されている）からなる群から選ばれる一員を表し;
またはＲ５およびＲ６は、これらの基が結合する窒素原子と共に、ヘテロ環式環系を形成する;
および光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーのラセミ体の混合物、メソ形、幾何異性体、プロドラッグ形成基が存在する化合物のプロドラッグ形、並びに溶媒和化合物または形態学形、およびそれらの薬学的に許容可能な塩および通常の不活性キャリア物質またはアジュバント;
しかしながら、一般式Ｉｐにおいて:
ｉ）用語の「アルキル」または「低級アルキル」は、単独でまたは任意に結合して用いられ、１-８個の炭素原子(好ましくは１-４個の炭素原子)を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖を含む飽和脂肪族を言い、この飽和脂肪族基は、一個または複数の置換基で任意に置換されることができ、各基はアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどから独立に選ばれ、アルキル部分の任意の炭素原子に付加される;
ｉｉ）用語の「アルケニル」または「低級アルケニル」は、単独でまたは結合して用いられ、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合(ＲaＲｂＣ=ＣＲcＲd、但し、Ｒa-Ｒdは置換基を言い、各置換基は水素およびアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルなどから個別かつ独立に選ばれる)を有し、２-８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を言う;
ｉｉｉ）用語の「アルコキシ」は、単独でまたは任意に結合して用いられ、酸素ブリッジを介して親分子部位に付加されたアルキル基を言う;
ｉｖ）用語の「アリール」は、単独でまたは任意に結合して用いられ、少なくとも１個の芳香族環、例えば、フェニルまたはビフェニル、または多縮合環系を有する炭素環式基を言い、この炭素環式基の少なくとも１つの環は芳香族(例えば、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニルなど)であり、このアリール基はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロなどから個別かつ独立に選ばれる一個または複数の官能基で任意に置換可能である;
ｖ）用語の「アリールアルコキシ」は、単独でまたは任意に結合して用いられ、無置換または前に定義したと同様に置換されることができ、かつアルコキシ基を介して親分子部位に付加されるアリール基を言う;
ｖｉ）用語の「アリールアルキル」は、単独でまたは任意に結合して用いられ、無置換または前に定義したと同様に置換されることができ、かつアルキル基を介して親分子部位に付加されるアリール基を言う;
ｖｉｉ）用語の「アリールオキシ」は、単独でまたは任意に結合して用いられ、無置換または前に定義したと同様に置換されることができ、酸素ブリッジを介して親分子部位に付加されるアリール基を言う;
ｖｉｉｉ）用語の「アリールカルボニル」または「アロイル」は、単独でまたは結合して用いられ、カルボニル基を介して親分子部位に付加されるアリール基を言う;
ｉｘ）用語の「シクロアルキル」は、単独でまたは結合して用いられ、３-１５個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素部位を言い、これは一個または複数の基で任意に置換され、各基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロなどから個別かつ独立に選ばれ、多環式シクロアルキル基の末端の環の一つは芳香族であることが可能であることが理解される(例えば、１-インダニル、２-インダニル、テトラヒドロナフタレンなど);
ｘ）用語の「ヘテロシクリル」は、単独でまたは任意に結合して、１５個の環原子までを含む単環、二環または多環系を言い、これらの少なくとも１つは窒素、酸素または硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子であり、該環系は飽和、部分的に不飽和、不飽和または芳香族であってもよく、さらに一個または複数個の基で任意に置換されていてもよく、各基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロなどから個別かつ独立に選ばれる;
ｘｉ）用語の「ヘテロアリール」は、単独でまたは結合して用いられ、ヘテロシクリルの特別の場合であり、単環式または二環式または多環式芳香族環系を言い、少なくとも１個のヘテロ環は芳香族である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール-１-イル酢酸誘導体、及びプロスタグランジン介在性疾患の治療における強力な「Ｔｈ２細胞に発現した化学走化性物質受容体相同分子」（以降はＣＲＴＨ２と呼称する）拮抗薬としてのそれらの使用、更にはこれら誘導体を含有する医薬組成物、それら誘導体の製造に関係する。特に、一般式Ｉを有するそれら誘導体の少なくとも１つは、ヒト及び他種の哺乳動物において、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リューマチ関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞性疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、痒疹、炎症、虚血−再還流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎等の好酸球関連疾患、好塩基球性白血病及び好塩基球増加症等の好塩基球関連疾患より成る、慢性及び急性アレルギー性/免疫性疾患双方の治療のために医薬組成物として使用することができる。
【０００２】
本発明は又、上述した医薬組成物に使用できる化学式ＩＩを有する新規化合物にも関連する。
【背景技術】
【０００３】
プロスタグランジンＤ２は、スロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）受容体、ＰＧＤ２（ＤＰ）受容体、及び最近同定されたＧ蛋白質共役「Ｔｈ２細胞に発現した化学走化性物質受容体相同分子」（ＣＲＴＨ２）の既知アゴニストである。
【０００４】
前感作されたホスト細胞がアレルゲンに暴露されると、その結果、多種類の細胞と大量のサイトカイン、ケモカイン及び多様な介在物質の放出を含むカスケード効果を惹起する。これらの中で重要なイニシエーターは、インターロイキン（ＩＬ）-４、ＩＬ-１３、及びＩＬ-５等のサイトカインであり、これらのサイトカインは、Ｔｈ２細胞の分化、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ合成、肥満細胞の成熟分化、ＣＤ２３発現のアップレギュレーション、及び好酸球の分化、リクルートメントと活性化等に重要な役割を果たしている。介在物質群の放出刺激は、収縮と反応性亢進、血管透過性、浮腫、粘液分泌、及び炎症悪化等を含む末端組織の損傷を誘発する。
【０００５】
コルチコステロイドは、標的とする反応数により、最強の効果的な治療であることが立証されている。目標を指向した方法でこれらの特別な反応に拮抗するというよりは、アレルゲンに対する本来の免疫学的反応を変え、部分的に免疫反応を変化させることである。ＣＲＴＨ２はＴｈ２細胞に優先的に発現しており、血中Ｔｈ２細胞のＰＧＤ２依存性遊走を介在するＰＧＤ２の化学走化性物質受容体である。化学走化性物質は、Ｔｈ２細胞とアレルギー性炎症に関わる他の効果器細胞の両者のリクルートメントを司り、特にアレルギー状態において、新規治療戦略の開発に向けた概念的基礎を与えることができる。
【０００６】
これまでのところ、ＣＲＴＨ２拮抗活性を有する数個の化合物が、特許公報で報告されている。バイエルＡＧは、英国特許第２３８８ ５４０号明細書の中で、喘息、アレルギー性鼻炎、又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患の治療と予防に対して、ラマトロバン  ((３Ｒ)-３-(４-フルオロベンゼン-スルホンアミド)-１,２,３,４-テトラハイドロカルバゾール-９-プロピオン酸)の使用を請求している（非特許文献１）。更に、(２-tert-ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラハイドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸、及び(２-エトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラハイドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸が、Kyle F.らにより、公開されている（特許文献１、２）。
【０００７】
更に最近、下記の化学式を有した１-カルボキシメチル-インドール誘導体が公開された：
【化５】
2007527883.tif 000002
式中、Ｒ１は明らかに水素、ハロゲン、又はＣ１-６アルキルであり、Ｒ２は明らかに水素であり、そしてＲ３は任意にアリール又はヘテロアリールで置換できる。これら化合物はＣＲＴＨ２受容体に作用し、それ故に多種類の呼吸器系疾患の治療に潜在的に有用であることことが発表されている。
【０００８】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、第３０５巻、第１号、第３４７頁−第３５２頁（２００３年）
【特許文献１】米国特許第５,８１７,７５６号
【特許文献２】国際特許第９５/０７２９４号
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、最初に、薬剤として使用する、一般式Ｉの化合物に関する
【化６】
2007527883.tif 000003
式中、
Ａは水素；アルキル；ハロゲン又はシアノを示す；
Ｂは水素；アルキル又はハロゲンを示す；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素；アルキル；ハロゲン；ニトロ；シアノ又はホルミル（そして、好ましくは独立して水素、アルキル、ハロゲン又はニトロを示す）；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル−アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−アルキル；アルケニル；カルボキシアルキル；シアノアルキル；ジフェニルアルキル；アリールアリール−アルコキシ−アリール、アリール−アルキル、アリール−アルキル−アリール、アリールカルボニル−アリール又はアリールオキシ−アリール、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成する。
【００１０】
一般式Ｉの化合物を薬剤として使用するための参照事項には、溶媒化合物や剤型、医薬品として許容可能なそれらの塩類と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体混合物、メソ形、幾何異性体も対象としてあることを理解すべきである。同じことが、化学式Ｉ、 ＩＣ１、 ＩＣ２、 ＩＰ、 ＩＩＰ、 ＩＩＩＰ又はＩＶＰの化合物へ必要な変更(mutatis mutandis)を適用でき（その場合の化合物への参照は、医薬品として許容可能な塩類以外の塩類に対しても又、追加的に可能である）、そして薬剤そのものやそれらを含む医薬組成物、及び発明に基づくそれらの使用にも適用できる。
【００１１】
本発明は又、化学式Ｉの化合物へin vivoで変換する、化学式Ｉを有する化合物のプロドラッグにも関連する。それ故、化学式Ｉの化合物への参照事項は、適切かつ有効なものとして、化学式Ｉを有する化合物の該当プロドラッグにも及ぶ。同じことが、化学式Ｉ、 ＩＣ１、 ＩＣ２、 ＩＰ、 ＩＩＰ、 ＩＩＩＰ又はＩＶＰの化合物へ必要な変更(mutatis mutandis)を適用でき（その場合の化合物への参照は、医薬品として許容可能な塩類以外の塩類に対しても又、追加的に可能である）、そして薬剤そのものやそれらを含む医薬組成物、及び発明に基づくそれらの使用にも適用できる。
【００１２】
一般式Ｉの化合物はＣＲＴＨ２受容体拮抗薬であり、ヒト及び他種の哺乳動物において、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リューマチ関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞性疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、痒疹、炎症、虚血−再還流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎を含む好酸球関連疾患、好塩基球性白血病及び好塩基球増加症を含む好塩基球関連疾患より成る、慢性及び急性アレルギー性免疫疾患の予防と治療のために使用できる。
【００１３】
薬剤としての使用に好ましい化学式Ｉの化合物は、その中に以下の特徴の少なくとも一つを有している：
Ａはシアノ；
Ｂは水素又はメチル；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全て水素原子、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の一つがハロゲン（好ましくはフッ素）で他は全て水素；
Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つは、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ジフェニルアルキル、アリール、アリール−アルコキシ−アリール、アリール−アルキル、アリール−アルキル−アリール、アリールカルボニル−アリール及びアリールオキシ−アリールより成る群から選択される；又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成する。
【００１４】
薬剤としての使用により好ましい化学式Ｉの化合物は、その中に以下の特徴の少なくとも一つを有している：
Ａはシアノ；
Ｂは水素；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全て水素原子、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の一つがハロゲン（好ましくはフッ素）で他は全て水素；
Ｒ５は、ヘテロアリール−アルキル、ジフェニルアルキル、アリール、アリール−アルコキシ−アリール、アリール−アルキル、アリール−アルキル−アリール、アリールカルボニル−アリール及びアリールオキシ−アリールより成る群から選択される（それらのアリール基が未置換であるか、又はハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより成る群から独立して選択された置換基で１回又は２回置換されているため、好ましくはアリール、アリール−アルコキシ−アリール、アリール−アルキル、アリール−アルキル−アリール、アリールカルボニル−アリール及びアリールオキシ−アリールである）、そしてＲ６は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シアノアルキルより成る群から選択される（それらのアリール基が未置換であるか、又はハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより成る群から独立して選択された置換基で１回又は２回置換されているため、好ましくはアリール及びアリール−アルキルである）；又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ジヒドロフェナンチリジン、ジヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾアゾシン、ジヒドロジベンゾアゼピン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジベンゾアゼピン、フェノチアジン、オキサ−アザ−ジベンゾシクロヘプテン、ジヒドロイソキノリン環を形成し、その環は未置換であるかハロゲン、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択された１個の置換基で置換できる（好ましくは、５,６-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン、１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン、１１,１２-ジヒドロ-６Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン、２,３-ジヒドロ-インドール、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン、６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン、ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン、２-クロロフェノチアジン、１１Ｈ-１０-オキサ-５-アザ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン、３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン、７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン、ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン、６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン環。
【００１５】
一つの特別に好ましい具体例として、薬剤用としての一般式Ｉの化合物は、Ａがシアノ、Ｂが水素、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素原子であることが望ましい。
【００１６】
別の特別に好ましい具体例としては、薬剤用としての一般式Ｉの化合物は、Ａがシアノ、Ｂが水素、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の一つがハロゲン（好ましくはフッ素）で他は全て水素であることが望ましい。
より特別に好ましい具体例は、薬剤用としての一般式Ｉの化合物は、Ａがシアノ、Ｂが水素、そしてＲ２及びＲ３の一つがハロゲン（好ましくはフッ素）で他のＲ１及びＲ４は水素原子であることが望ましい；それの代表例は、Ｒ２がハロゲン（好ましくはフッ素）で他のＲ１、Ｒ３及びＲ４は水素原子である。
【００１７】
薬剤用としての一般式Ｉの化合物に関するなお別の好ましい具体例は、基Ｒ５及びＲ６が、それらの結合する窒素原子と共にヘテロ環式環状形を形成しないことである。そのような場合、以下の組み合わせがより特別に好ましい具体例を構成する：
Ｒ５はアリールであり、Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノアルキル、ジフェニルアルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−アルキル、及びアリールより成る群から選択されている（そして好ましくは、Ｒ５はフェニルであり、Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノアルキル、ジフェニルアルキル、ヘテロアリール−アルキル、フェニルアルキル、及ビフェニルより成る群から選択されている）；又は
Ｒ５はアリール−アルキルであり、Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアリール−アルキルより成る群から選択されている（そして好ましくは、Ｒ５はフェニルアルキルであり、Ｒ６は、アルキル、フェニル、及ビフェニルアルキルより成る群から選択されている）
【００１８】
薬剤用としての一般式Ｉの化合物に関する代わりの好ましい具体例は、基Ｒ５及びＲ６がそれらの結合する窒素原子と共にヘテロ環式環状形を形成することである。そのような場合、以下のＮＲ５Ｒ６基がより特別に好ましい具体例を構成する：
ＮＲ５Ｒ６は未置換のジヒドロキノリン環である（例えば、- ＮＲ５Ｒ６は３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イルを表す）；
ＮＲ５Ｒ６は未置換のジヒドロイソキノリン環である（例えば、- ＮＲ５Ｒ６は３,４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-２-イルを表す）；
ＮＲ５Ｒ６は未置換のジベンゾアゼピン環である（例えば、- ＮＲ５Ｒ６はジベンゾ[ｂ,ｆ]-アゼピン-５-イルを表す）；
ＮＲ５Ｒ６は未置換のジヒドロジベンゾアゼピン環である（例えば、- ＮＲ５Ｒ６は６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]-アゼピン-５-イル、又は１０,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ]-アゼピン-５-イルを表す）；
ＮＲ５Ｒ６は未置換のフェノチアジン環、又はハロゲンで一回置換されたフェノチアジン環である（例えば、- ＮＲ５Ｒ６は２-クロロ-フェノチアジン-１０-イルを表す）；
ＮＲ５Ｒ６は未置換のオキサ-アザ-ジベンゾシクロヘプテン環である（例えば、- ＮＲ５ Ｒ６は１１Ｈ-１０-オキサ-５-アザ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン５-イルを表す）。
【００１９】
本発明の別の観点は、一般式Ｉを有する化合物の薬剤としての使用、特に前述した疾患を治療することである。この観点では、以下の化合物の使用が特に推奨される：
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル-)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ｍ-トリルカルバモイル-ビニル-)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-イソプロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-プロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-シクロヘキシルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メチル-ブチルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００２０】
[３-((Ｅ)-２-ベンジルカルバモイル-２-シアノ-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-シアノ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-o-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(ナフタレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-p-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
【００２１】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ビフェニル４-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,２’-ジメチル-ビフェニル４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-tert-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００２２】
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンジル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(インダン-５-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-sec-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００２３】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-ヨード-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ヨード-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-p-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００２４】
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[２-(２,４-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルカルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-エチル-９Ｈ-カルバゾール-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(５-メトキシ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ニトロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-ビフェニル３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-メトキシ-ジベンゾフラン-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００２５】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-１-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(５-クロロ-２-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノアクリロイルアミノ]-４-メチル-安息香酸メチルエステル；
{３-[(Ｅ)-２-(４-クロロ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
２-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
４-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸エチルエステル；
【００２６】
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００２７】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１,１２-ジヒドロ-６Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-インドール-１-イル]-酢酸ナトリウム；
(３-{(Ｅ)-２-[(４-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-((Ｒ)-１-フェニル-エチル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-フラン-２-イルメチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-カルボキシメチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
３-{ベンジル-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイル]-アミノ}プロピオン酸；
【００２８】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(２,３-ジヒドロ-インドール-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(カルボキシメチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２-シアノ-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(３-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(アリル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[５-ブロモ-３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-７-メチル-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-７-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸；
【００２９】
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-ニトロ-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-メチル-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-３-(２-クロロ-フェノチアジン-１０-イル)-２-シアノ-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,２-ジフェニル-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[フェニル-(３-フェニル-プロピル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-{[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-フェニル-カルバモイル}-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１Ｈ-１０-オキサ-５-アザ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプタン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
【００３０】
{３-[(Ｅ)-２-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４-ジフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-ナフタレン-１-イル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４,６-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸；
【００３１】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ-[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル) -プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
【００３２】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-６-メチル-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-６-メチル-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-７-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-７-メチル-インドール-１-イル)-酢酸。
【００３３】
更にその上、特に前述した疾患を治療するための薬剤として、上記リストの最初の１１２化合物の使用がより特別に推奨される。
【００３４】
発明は、一般式Ｉの化合物に、より一般的に関連し、上述リストの１５６化合物（特に、最初の１１２化合物）に特別に関係する。
【００３５】
上記一般式Ｉの化合物は、以下の化合物を除いて新規である。しかしながら、論文に記載されてはいないが、それら既知化合物も又強力なＣＲＴＨ２受容体拮抗薬である：
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ｍ-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-ベンジルカルバモイル-２-シアノ-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-o-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-p-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００３６】
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-イソプロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-[[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]アミノ]-３-オキソ-１-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-クロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(４-メチル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-クロロ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フェニル-プロピルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３-ジクロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(５-クロロ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸。
【００３７】
発明の更なる目的は、それ故、下記の化合物より成る群から選択された一般式Ｉの化合物に関係する：
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-イソプロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-プロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-シクロヘキシルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メチル-ブチルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-シアノ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(ナフタレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００３８】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ビフェニル４-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,２’-ジメチル-ビフェニル４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-tert-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンジル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(インダン-５-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-sec-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００３９】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-ヨード-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ヨード-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-p-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００４０】
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[２-(２,４-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルカルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-エチル-９Ｈ-カルバゾール-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(５-メトキシ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ニトロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-ビフェニル３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-メトキシ-ジベンゾフラン-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００４１】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-１-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(５-クロロ-２-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-４-メチル-安息香酸メチルエステル；
２-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
４-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸エチルエステル；
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル；
【００４２】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１,１２-ジヒドロ-６Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェニル-カルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(４-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-((Ｒ)-１-フェニル-エチル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-フラン-２イルメチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-カルボキシメチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
３-{ベンジル-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイル]-アミノ}-プロピオン酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(２,３-ジヒドロ-インドール-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(カルボキシメチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２-シアノ-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(３-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(アリル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[５-ブロモ-３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-メチル-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-ニトロ-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-７-メチル-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-３-(２-クロロ-フェノチアジン-１０-イル)-２-シアノ-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００４３】
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,２-ジフェニル-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[フェニル-(３-フェニル-プロピル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-{[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-フェニル-カルバモイル}-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１Ｈ-１０-オキサ-５-アザ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプタン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-２-オキソ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４-ジフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-ナフタレン-１-イル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００４４】
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,４,６-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]- ５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
【００４５】
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(３,４-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２,４-ジフルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェニル-チオフェン-３-イルメチル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(７-トリフルオロメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[エチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-ビニル}-５-フルオロ-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-５-フルオロ-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-６-メチル-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
【００４６】
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-６-メチル-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-６-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-７-メチル-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-７-メチル-インドール-１-イル)-酢酸。
【００４７】
それ故、本発明は又、一般式ＩＣ１の化合物にも関する
【化７】
2007527883.tif 000004
式中、
Ａは水素；アルキル；ハロゲン又はシアノを示す；
Ｂは水素；アルキル又はハロゲンを示す；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素；アルキル；ハロゲン；ニトロ；シアノ又はホルミル（そして、好ましくは独立して水素、アルキル、ハロゲン又はニトロを示す）；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル−アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−アルキル；アルケニル；カルボキシアルキル；シアノアルキル；ジフェニルアルキル；アリール、アリール−アルコキシ−アリール、アリール−アルキル、アリール−アルキル−アリール、アリールカルボニル−アリール又はアリールオキシ−アリール、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成する；
しかしながら、以下の化合物は除外する：
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ｍ-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
- [３-((Ｅ)-２-ベンジルカルバモイル-２-シアノ-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
- [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-o-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
- [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-p-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-イソプロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-[[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]アミノ]-３-オキソ-１-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-クロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(４-メチル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-(３-クロロ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フェニル-プロピルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３-ジクロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-(５-クロロ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；及び
- {３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸。
【００４８】
発明は、更に一般式ＩＣ２の化合物に関係し、
【化８】
2007527883.tif 000005
ここで、
Ａは水素；アルキル；ハロゲン又はシアノを示す；
Ｂは水素；アルキル又はハロゲンを示す；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素；アルキル；ハロゲン；ニトロ；シアノ又はホルミル（そして、好ましくは独立して水素、アルキル、ハロゲン又はニトロを示す）；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル−アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−アルキル；アルケニル；カルボキシアルキル；シアノアルキル；ジフェニルアルキル；アリール、アリール−アルコキシ−アリール、アリール−アルキル、アリール−アルキル−アリール、アリールカルボニル−アリール又はアリールオキシ−アリール、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成する；
しかしながら、下記の条件の少なくとも一つを満たさねばならない：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の一つが水素原子とは異なっている；又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成していないとき、Ｒ５及びＲ６の両者は水素と異なり、Ｒ５及びＲ６の一つは、アルキルとは異なっている；又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成しているとき、いわゆるヘテロ環式環系は未置換の又は置換されたピペリジンでないばかりか、未置換の又は置換されたピペラジンでもない。
【００４９】
発明は又、薬剤としての一般式ＩＣ２を持つ化合物と同様に、薬剤として使用するための一般式ＩＣ１を持つ化合物にも関係する。
【００５０】
発明の更なる観点は、活性本体として一般式Ｉの少なくとも一つの化合物、及び医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物に関連する。発明は又、活性本体として一般式ＩＣ２の少なくとも一つの化合物、及び医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物と同様に、活性本体として一般式ＩＣ１の少なくとも一つの化合物、及び医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物を包含する。
【００５１】
発明は又、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リューマチ関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞性疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、痒疹、炎症、虚血−再還流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎を含む好酸球関連疾患、好塩基球性白血病及び好塩基球増加症を含む好塩基球関連疾患より成る、慢性及び急性アレルギー性免疫疾患の予防と治療用に薬剤として用意された、一般式Ｉの化合物の使用に関係する。発明は更に、上述した疾患の予防と治療用に薬剤として用意された、一般式ＩＣ１の化合物、又は一般式ＩＣ２の化合物の使用に関係する。このようにして調達された薬剤は、人又は他種の哺乳動物に使用できる。
【００５２】
発明は叉、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リューマチ関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞性疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、痒疹、炎症、虚血−再還流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎を含む好酸球関連疾患、好塩基球性白血病及び好塩基球増加症を含む好塩基球関連疾患より成る、慢性及び急性アレルギー性免疫疾患から選択された人の疾患の予防と治療の方法に関係し、その方法は、一般式Ｉを持つ化合物の効果的な必要量の人への投与を含む。発明は更に、人での同一疾患を予防及び治療する方法にも関係し、その方法は、一般式ＩＣ１の化合物、又は一般式ＩＣ２の化合物の効果的な必要量の人への投与を含む。
【００５３】
一般式Ｉの化合物に対して示された優先性は、必要な変更(mutatis mutandis)を一般式ＩＣ１の化合物、及び一般式ＩＣ２の化合物へ加えることができるからである。
【００５４】
それに加えて、発明が他と比べて特別に異なっている点は、第一に、一般式Ｉpの少なくとも一つの化合物を含む医薬品組成物に関する
【化９】
2007527883.tif 000006
式中、
Ａは水素；アルキル；ハロゲン又はシアノを示す；
Ｂは水素；アルキル又はハロゲンを示す；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素；アルキル；ハロゲン；ニトロ；シアノ又はホルミルを示す；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；ヘテロアリール；又はアリール、アルコキシ−アリール、アルコキシカルボニル-アリール、アルキルカルボニル−アリール、アリール−アルコキシ−アリール、アリール−アルキル、アリール−アルキル-アリール、アリールカルボニル−アリール、及びアリールオキシ−アリールより成る群から選択された基を示し、この中のアリール基は未置換、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシより成る群から独立して選択された置換基で一箇所又は二箇所が置換されている；
又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成する；
そして、溶媒化合物や剤型、医薬品として許容可能なそれらの塩類及び通常の不活性な担体物質と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体混合物、メソ形、幾何異性体、プロドラッグ基が存在する場合には化合物のプロドラッグを表す；
しかしながら、一般式Ｉｐにおいては、下記の内容を理解しておく必要がある：
【００５５】
ｉ)  「アルキル」又は 「低級アルキル」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、１-８個の炭素原子（そして、好ましくは１-４個の炭素原子）を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖を含有した飽和脂肪族基に関係し、その飽和脂肪族基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルフォニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、及びそのアルキル部分のどの炭素原子にも結合可能な置換基から、各々独立して選択された１個又は複数の置換基で任意に置換可能である；
【００５６】
ｉｉ)  「アルケニル」又は 「低級アルケニル」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、少なくとも一つの炭素間二重結合（ＲaＲｂＣ=ＣＲcＲd、ここでＲa-Ｒdは各々別個であり、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びその同類から独立して選択される）を持つ２-８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖に関係する；
【００５７】
ｉｉｉ)  「アルコキシ」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、酸素架橋を通じて親分子部分に結合するアルキル基に関係する；
【００５８】
ｉｖ)  「アリール」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、少なくとも一つの芳香族環、例えばフェニル又はビフェニル、又は少なくとも一つの環が芳香族である多様な縮合環系（例えば、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニル、及びその同類）を有する炭素環式基に関係し、アリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルフォニル、アルキルスルフォニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルフォニル、アリールスルフォニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、及びその同類から、個別かつ独立に選択された１個又は複数の官能基で任意に置換できる；
【００５９】
ｖ)  「アリールアルコキシ」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、前に定義した如く、未置換又は置換可能なアリール基に関係し、アルコキシ基を通じて親分子部分に結合する；
【００６０】
ｖｉ)   「アリールアルキル」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、前に定義した如く、未置換又は置換可能なアリール基に関係し、アルキル基を通じて親分子部分に結合する；
【００６１】
ｖｉｉ)   「アリールオキシ」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、前に定義した如く、未置換又は置換可能なアリール基に関係し、酸素架橋を通じて親分子部分に結合する；
【００６２】
ｖｉｉｉ)   「アリールカルボニル」又は「アロイル」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、カルボニル基を通じて親分子部分に結合したアリール基を示す；
【００６３】
ｉｘ)   「シクロアルキル」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルフォニル、アルキルスルフォニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルフォニル、アリールスルフォニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、及びその同類から各々個別かつ独立に選択された１個又は複数の基で任意に置換された、３-１５個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素部分に関係し、多環式シクロアルキル基の末端環の一つは芳香族である（例えば、１-インダニル、２-インダニル、テトラヒドロナフタレン、及びその同類）；
【００６４】
ｘ)   「ヘテロシクリル」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、１５までの環状原子を含む単環式、二環式又は多環式環系に関係し、少なくともこれら原始の一つは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択されたヘテロ原子であり、その環状系は飽和、部分的不飽和、不飽和、又は芳香族であることができ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルフォニル、アルキルスルフォニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルフォニル、アリールスルフォニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、及びその同類から各々個別かつ独立に選択された、１個又は複数の基で任意に置換できる；
xi)  「ヘテロアリール」なる用語は、単独又は他と結合して使用され、ヘテロシクリルの特別な事例であり、単環式−又は二環式又は多環式芳香族環状系に関係し、少なくとも一つのヘテロシクリル環が芳香族である。
【００６５】
上記の一般式Ｉの化合物は、以下の化合物を除いて新規である。しかしながら、論文にこれまで記載されてはいないが、それら既知化合物も又強力なＣＲＴＨ２受容体拮抗薬である：
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ｍ-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-ベンジルカルバモイル-２-シアノ-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-o-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ｐ-トリルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-イソプロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-[[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]アミノ]-３-オキソ-１-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-クロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸。
【００６６】
上述した発明の特別な相違点の第二は、前述した疾患を治療するため、一般式Ｉｐの化合物を薬剤として使用することである。
【００６７】
上述した発明の特別な相違点の第三は、一般式ＩＩｐを有する新規化合物に関係する
【化１０】
2007527883.tif 000007
その中で
Ａ’は水素；低級アルキル；ハロゲン又はシアノを示す；
Ｂ’は水素；低級アルキル又はハロゲンを示す；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して水素；低級アルキル；ハロゲン；ニトロ；シアノ又はホルミルを示す；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して水素；低級アルキル；低級アルケニル；アリール；低級アルコキシ−アリール；低級アルコキシカルボニル−アリール；低級アルキルカルボニル−アリール；アリール−低級アルコキシ−アリール；アリール−低級アルキル；アリール−低級アルキル−アリール；アリールカルボニル−アリール；アリールオキシ−アリールを表している；そのアリール基は未置換であるか、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシでモノ−又はジ−置換される；シクロアルキル又はヘテロアリール；
Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環系を形成する；
そして、溶媒化合物や剤型、及び医薬品として許容可能なそれらの塩類と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体混合物、メソ形、幾何異性体、プロドラッグ基が存在する場合には化合物のプロドラッグ；
置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の全てが同時に水素ではない、又は加えて、置換基Ｒ１５の一つ又はＲ１６のどちらかが水素であり、他のアリールそれからアリール基がインドール-３-イル-エチル、ベンジル、又はフェニル基で置換されていない、そして叉、Ｃ１-Ｃ３アルキル、Ｃ１-Ｃ２アルコキシ又はハロゲンモノ−置換されたフェニル基ではない、又はＲ１５及びＲ１６はそれらが結合する窒素原子と共にフェニル置換したピペラジン環を形成しない、といった条件がある；
しかしながら、一般式ＩＩＰには、一般式ＩＰに対してと同一のｉ)-ｘｉ)が定義される。
【００６８】
上述した発明の特別な相違点の第四は、医薬品として活性のある成分としてのそれらの使用と同様に、これら新規化合物に関係したものである。上述した発明の特別な相違点の第五は、これら新規化合物の１個又は数個を含有する医薬組成物に関係する。上述した発明の特別な相違点の第六は、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リューマチ関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞性疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、痒疹、炎症、虚血−再還流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎を含む好酸球関連疾患、好塩基球性白血病及び好塩基球増加症を含む好塩基球関連疾患より成る、人及び他種の哺乳動物における慢性及び急性アレルギー性免疫疾患の予防及び/又は治療用に、これら新規化合物をＣＲＴＨ２拮抗薬として使用することに関係する。
【００６９】
上述した発明の特別な相違点の第七は、一般式ＩＩＩＰの新規化合物に関係する
【化１１】
2007527883.tif 000008
その中で
Ａ’’水素；メチル；トリフルオロメチル；クロロ；又はシアノを示す；
Ｂ’’水素；メチル；トリフルオロメチル；又はクロロを示す；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して水素；低級アルキル；ハロ-低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ又はホルミルを示す；
Ｒ２５及びＲ２６は、独立して水素、低級アルケニル、アルコキシ−アリール、アルコキシカルボニル−アリール、低級アルキル、アルキルカルボニル−アリール、アリールアルコキシ−アリール、アリールアルキル、アリールアルキル−アリール、アリール、アリールカルボニル−アリール、アリールオキシ−アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールを表す；
Ｒ２５及びＲ２６は、それらが結合する位置で窒素原子と合わさり、３-１５個の環状原子を伴ってヘテロ環式環系を形成する；
Ｒ２５は、水素；低級アルキル；又はアリールアルキル；及び
Ｒ２６は、低級アルキル；アルコキシ−アリール；アルコキシカルボニル−アリール；アルキルカルボニル−アリール；アリールアルコキシ−アリール；アリールアルキル；アリールアルキル−アリール；アリールカルボニル−アリール；アリールオキシ−アリール又はシクロアルキル；
そして、溶媒化合物や剤型、及び医薬品として許容可能なそれらの塩類と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体混合物、メソ形、幾何異性体、プロドラッググループが存在する場合には化合物のプロドラッグ；
置換基Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６の全てが同時に水素ではない、又は加えて、置換基Ｒ２５の一つ又はＲ２６のどちらかが水素であり、他のアリールそれからアリール基がインドール-３-イル-エチル、ベンジル、又はフェニル基で置換されていない、そして叉、Ｃ１-Ｃ３アルキル、Ｃ１-Ｃ２アルコキシ又はハロゲンモノ−置換されたフェニル基ではない、又はＲ２５及びＲ２６はそれらが結合する窒素原子と共にフェニル置換したピペラジン環を形成しない、といった条件がある；
しかしながら、一般式ＩＩＩＰには、一般式ＩＰに対してと同一のｉ)-ｘｉ)が定義される。
【００７０】
上述した発明の特別な相違点の第八として、Ｒ２５及びＲ２６は、それらが結合する位置で窒素原子と合わさり、３-１５個の環状原子を伴ってヘテロ環式環系を形成することができることであり、この好ましい外観が化学式ＩＶＰの新規化合物を特徴付けている
【化１２】
2007527883.tif 000009
その中で
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、独立してメチル；トリフルオロメチル；メトキシ；フルオロ、クロロを示す；
Ｒ３５及びＲ３６は、それらが結合する位置で窒素原子と合わさり、アクリジン、アゼピン、アゾシン、カルバゾール、インド−ル、フェナンチリジン又はキノリン環を形成する；又は
Ｒ３５は水素を示し、
Ｒ３６は、２-エトキシ-フェニル、２-メトキシカルボニル-フェニル、２-メチル-５-メトキシカルボニル-フェニル、３-メトキシカルボニル-フェニル、４-エトキシカルボニル-フェニル；３-メチル-ブチル、プロピル、２-アセチル-フェニル、４-アセチル-フェニル、３-ベンジルオキシ-フェニル、４-ベンジルオキシ-フェニル、ベンジル、フェネチル；２-ベンジル-フェニル、２-ベンゾイル-フェニル、３-ベンゾイル-フェニル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル、２,５-ジメチル-フェニル、２-ブロモ-４-メチル-フェニル、２-イソプロピルル-フェニル、２-メトキシ-ジベンゾフラン-３-イル、２-メトキシ-フェニル、２-プロピル-フェニル、３,２’-ジメチル-ビフェニル４-イル、３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル、３,５-ジメチル-フェニル、３-ブロモ-４-メチル-フェニル、３-ブロモフェニル、３-クロロ-４-メトキシ-フェニル、３-エチル-フェニル、３-フルオロ-フェニル、３-ヨード-フェニル、３-メトキシ-フェニル、３-ニトロ-フェニル、４-ブロモ-２-メチル-フェニル、４-ブロモ-３-クロロ-フェニル、４-ブロモ-３-メチル-フェニル、４-ブチル-フェニル、４-クロロ-２-メチル-フェニル、４-シアノ-フェニル、４-ヨード-フェニル、４-イソプロピル-フェニル、４-メトキシ-ビフェニル-３-イル、４-プロピル-フェニル、４-sec-ブチル-フェニル、４-tert-ブチル-フェニル、４-トリフルオロメトキシ-フェニル、４-トリフルオロメチル-フェニル、５-クロロ-２-メトキシ-フェニル、５-メトキシ-２-メチル-フェニル、９-エチル-９Ｈ-カルバゾール-３-イル、９Ｈ-フルオレン-２-イル、９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-１-イル、９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-２-イル、９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-４-イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル、ビフェニル-４-イル、インダン-５-イル、ナフタレン-２-イル、２,４-ジクロロ-フェノキシ-フェニル、２-フェノキシ-フェニル、３-フェノキシ-フェニル、４-フェノキシ-フェニル、シクロヘキシルメチル、又は
Ｒ３５はメチルを示し；そしてＲ３６は、４-アセチル-フェニル、(Ｒ)-１-フェニル-エチル、ベンジル、３-クロロ-フェニル、４-クロロ-フェニル、４-フルオロ-フェニル、４-メトキシ-フェニル、o-トリル、ｍ-トリル、又はｐ-トリルを表す；
そして、溶媒化合物や剤型、及び医薬品として許容可能なそれらの塩類と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体混合物、メソ形、幾何異性体、プロドラッググループが存在する場合には化合物のプロドラッグ。
【００７１】
上述した発明の特別な相違点の第九として、化学式ＩＶＰの化合物の置換基Ｒ３５はフェニルを示し；そしてＲ３６は、アリル、２-シアノ-エチル、ブチル、カルボキシメチル、エチル、ベンジル、フェネチル、フェニル又はシクロヘキシルを表す。
【００７２】
上述した発明の特別な相違点の第十として、置換基Ｒ３５及びＲ３６は、それらが結合する位置で窒素原子と合わさり、アクリジン；アゼピン；アゾシン；カルバゾール；インド−ル；フェナンチリジン；又はキノリン環を形成する；好ましくは、５,６-ジヒドロ-フェナンチリジン；９,１０-ジヒドロ-アクリジン；５,６-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン；１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン；１１,１２-ジヒドロ-６Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン；２,３-ジヒドロ-インド−ル；３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン；６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン；ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン環。
【００７３】
上述した発明の特別な相違点を持つ最も好ましい新規化合物は下記の通りであるが、これらに限定されるものではない：
[３-((Ｅ)-２-シアノ-３-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル-３-オキソ-プロペニル)-インドール-１-イル]-酢酸ナトリウム；
{３-[(Ｅ)-２-(アリル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(２-シアノ-エチル)-フェニル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(エチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(６,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル] -インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(４-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
【００７４】
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[(４-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-フラン-２-イルメチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(４-アセチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸。
【００７５】
上述した発明の特別な相違点を持つ特に好ましい新規化合物は、下記の通りである：
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-フェニル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-[(３-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-２-シアノ-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(カルボキシメチル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-エトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-メトキシ-ビフェニル-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-ジフェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[２-(２,４-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルカルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-メトキシ-ジベンゾフラン-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(メチル-ｐ-トリル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(５-クロロ-２-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンジル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(１１,１２-ジヒドロ-６Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン-５-イル)-３-オキソ-プロペニル] -インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-３-(２,３-ジヒドロ-インドール-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(２-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸。
【００７６】
上述した発明の特別な相違点を持つ好ましい新規化合物は、下記の通りである：
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
(３-{(Ｅ)-２-シアノ-２-[メチル-((Ｒ)-１-フェニル-エチル)-カルバモイル]-ビニル}-インドール-１-イル)-酢酸；
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-安息香酸メチルエステル；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-インド-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[５-ブロモ-３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸
【００７７】
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ニトロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,５-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-エチル-９Ｈ-カルバゾール-３-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
４-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]安息香酸エチルエステル；
{３-[(Ｅ)-２-(４-アセチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-tert-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(ナフタレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
【００７８】
{３-[(Ｅ)-２-(２-ブロモ-４-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-シアノ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ビフェニル-４-イルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-クロロ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-５-メチル-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-プロピル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(２,５-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
３-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-４-メチル-安息香酸メチルエステル；
２-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイルアミノ]-４-メチル-安息香酸メチルエステル；
【００７９】
{３-[(Ｅ)-２-(４-sec-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-ヨード-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-シクロヘキシルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３,２’-ジメチル-ビフェニル-４-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(５-メトキシ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
３-{ベンジル-[(Ｅ)-３-(１-カルボキシメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-２-シアノ-アクリロイル]-アミノ}-プロピオン酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオロン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-エチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェネチルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
【００８０】
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブロモ-２-メチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(４-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(インダン-５-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９Ｈ-フルオレン-２-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(４-ブチル-フェニルカルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-(ベンジル-カルボキシメチル-カルバモイル)-２-シアノ-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-１-イルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸。
【００８１】
上述した発明の特別な相違点を持つその他の好ましい新規化合物は、下記の通りである：
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-プロピルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸；
{３-[(Ｅ)-２-シアノ-２-(３-メチル-ブチルカルバモイル)-ビニル]-インドール-１-イル}-酢酸；
[３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-６-ニトロ-インドール-１-イル]-酢酸。
以下の段落は、発明に基づいて該当する化合物を合成する多種の化学的部分を定義しており、その明細書を通じて一様に適用することが意図され、別の明確な定義設定がより広義又はより狭義の定義を与えない限りは、請求するものである。
【００８２】
それ故に、そして他で明確に記述していない限り、好んでこれまで使用した、及びこれ以降使用する一般的用語と名前は、この特許申請の中では以下の意味を持っている：
【００８３】
第一に、一般式Ｉの化合物へのどのような言及も、それら化合物の塩類、溶媒錯体、及び剤型と同様に、立体配置型異性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物にも叉、適切に言及しなければならない。
【００８４】
「アルキル」又は「低級アルキル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、１-８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖を含有する飽和脂肪族に関係する。アルキルの代表的実例は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、iso-ブチル（又は２-メチルプロピル）、n-ペンチル、（又はn-アミル）、iso-ペンチル（又はiso-アミル）、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、及びその同類を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
「アルケニル」又は「低級アルケニル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、少なくとも一つの炭素間二重結合を持つ２-８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖に関係する。アルケニルの代表的実例は、エテニル、２-プロペニル、２-メチル-２-プロペニル、３-ブテニル、４-ペンテニル、５-へキセニル及びその同類を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、酸素架橋を通じて親分子部分に結合するアルキル基に関係する。アルコキシの代表的実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、へキシルオキシ、及びその同類を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
「アリール」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され（後に定義されるアリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールカルボニルは除く）、少なくとも一つの芳香族環、例えばフェニル又はビフェニル、又は少なくとも一つの環が芳香族である多様な縮合環系（例えば、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニル、インダニル、及びその同類）を有する炭素環式基か、又はメチレンジオキシ鎖又はエチレンジオキシ鎖（それは、２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシニル又はベンゾ[１,３]ジオキソリル基に関係）を一緒に形成する２個の微斜置換基を有するフェニル基のいずれかと関係する。そのアリール基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルコキシ、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、及びその同類から、個別かつ独立に選択された１-３個の官能基で任意に置換できる。それに加えて、アリール基が全ての環が芳香族ではない多様な縮合環系より成る特別な事例では、芳香族環のメンバーではない炭素原子の一つが酸化型であることができ、そして、相当する-ＣＨ２-環メンバーは-Ｃ(Ｏ)-で置換できる；そのようなアリール基の代表的実例は９-オキソ-９Ｈ-フルオレニルであるが、これに限定されるものではない。
【００８８】
「アリール」基の特別な実例は、「フェニル」である。「フェニル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され（後に定義されるフェニルアルキル及びジフェニルアルキルは除く）、未置換のフェニル基、又はアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルコキシ、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、及びその同類から、個別かつ独立に選択された１-３個の官能基で任意に置換されたフェニル基に関係する。
【００８９】
「フェニルアルキル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、アルキル基を通じて親分子部分に結合するフェニル基に関係し、そこで、フェニル基は未置換であるか、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより成る群から独立して選択された１-３個の置換基で置換されている。フェニルアルキルの代表的実例は、ベンジル、２-フェニルエチル、３-フェニルプロピル、及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
「ジフェニルアルキル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、２個の水素原子の各々が未置換のフェニル基で置換されているアルキル基に関係する。
【００９１】
「アリールアルコキシ」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、アルコキシル基を通じて親分子部分に結合するアリール基に関係し、そこで、アリール基は未置換であるか、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより成る群から独立して選択された１-３個の置換基で置換されている。アリールアルコキシの代表的実例は、２-フェニルエトキシ、５-フェニルペンチルオキシ、３-ナフス-２-イルプロポキシ、及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
「アリールアルキル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、アルキル基を通じて親分子部分に結合するアリール基に関係し、そこで、アリール基は未置換であるか、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより成る群から独立して選択された１-３個の置換基で置換されている。アリールアルキルの代表的実例は、ベンジル、２-フェニルエチル、３-フェニルプロピル、２-ナフチ-２-イルエチル、及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
「アリールオキシ」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、酸素架橋を通じて親分子部分に結合するアリール基に関係し、そこで、アリール基は未置換であるか、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより成る群から独立して選択された１-３個の置換基で置換されている。アリールオキシの代表的実例は、フェノキシ、ナフチルオキシ、３-ブロモフェノキシ、４-クロロフェノキシ、４-メチルフェノキシ、３,４-ジメトキシフェノキシ、及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
「アリールカルボニル」又は「アロイル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、カルボニル基を通じて親分子部分に結合するアリール基に関係し、そこで、アリール基は未置換であるか、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより成る群から独立して選択された１-３個の置換基で置換されている。アルキルカルボニルの代表的実例は、フェニルカルボニル（又はベンゾイル）、ナフチルカルボニル及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
「カルボニル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、-Ｃ(Ｏ)-基に関係する。
【００９６】
「カルボキシ」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、-ＣＯ２Ｈ-基に関係する。
【００９７】
「カルボキシアルキル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、アルキル基を通じて親分子部分に結合するカルボキシ基に関係する。カルボキシアルキルの代表的実例は、カルボキシメチル、２-カルボキシエチル、３-カルボキシプロピル、及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
「シアノ」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、-Ｃ≡Ｎ基に関係する。
「シクロアルキル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、３-１５個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素部分に関係する。シクロアルキルの代表的実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル−アルキル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、アルキル基を通じて親分子部分に結合するシクロアルキル基に関係する。シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルの代表的実例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
「ホルミル」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、-Ｃ(Ｏ)Ｈ基に関係する。
【０１０１】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、フルオリン、臭素、塩素、及びヨウ素に関係する。
【０１０２】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式環系」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、１５までの環状原子を含む単環式、二環式又は多環式環系に関係し、少なくともこれら原始の一つは、窒素、酸素及び硫黄より成る群から独立に選択されたヘテロ原子である。その環状系は飽和、部分的不飽和、不飽和、又は芳香族である。ヘテロシクリル又はヘテロ環式環系の代表的実例は、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ジヒドロジベンゾアゾシニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキサ−アザ−ジベンゾシクロヘプテニル、及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
定義されたヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ハロアルコキシ及びハロアルキルより成る群から、各々個別かつ独立に選択された１個又は複数の基で任意に置換できる。
【０１０４】
「ヘテロアリール」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、１４までの環状原子を含む単環式−、二環式又は三環式芳香族環状系に関係し、少なくともその環の一つは、窒素、酸素及び硫黄より成る群から独立に選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより成る群から、独立に選択された１-３個の置換基で置換できる。ヘテロアリールの代表的実例は、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、カルバゾリル、フェノチアジン、フェノキサジン、及びその同類であるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
「ニトロ」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、-ＮＯ２基に関係する。
【０１０６】
「オキソ」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、=Ｏ基に関係する。
【０１０７】
「オキシ」なる用語は、この明細書で用いられているように、単独又は他と結合して使用され、-Ｏ-基に関係する。
【０１０８】
本発明の範囲には、もしも他に指示されていなければ、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰの化合物、又は化学式ＩＩＰ、ＩＩＩＰ又はＩＶＰの新規化合物、及び医薬品として許容可能なそれらの塩類が、シス−又はトランス異性体、又はそれらの混合物を含む異性体の形、及び互変体として含有される。この発明での他の化合物は、例えば１個又は複数の不斉炭素原子のように、１個又は複数の立体中心又は不斉中心を含むことができ、かくして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、エピマー、及びその他の立体異性体を生じさせることになる。それらは、純粋立体化学の用語では(Ｒ)-、(Ｓ)-又は(Ｒ,Ｓ)-立体配置と定義され、好ましくは(Ｒ)-又は(Ｓ)-立体配置である。そのような異性体は、熟練した技術知識内の方法、例えば、キラル合成素子又はキラル試薬を用いて立体化学的に制御された合成により、又はクロマトグラフ法や結晶化法などの伝統的な技術により、あるいは又、例えば鏡像学的に純粋なキラル酸を用いた塩形成によるヂアステレオマー塩の形成、又は例えばキラルリガンドで修飾したクロマトグラフ材料を用いたクロマトグラフィーの方法などの既知の他の方法で入手可能である。さらにその上、本発明は、何らかの幾何非対称の中心、例えばＥ又はＺ幾何異性体及びそれらの混合物を含有する非対照的に置換されたオレフィン二重結合、を含む化合物に関係する。一般的に、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＩの化合物の純粋異性体は、異性体混合物より好ましいものである。
【０１０９】
本発明において、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２、ＩＰ、ＩＩＰ、ＩＩＩＰ又はＩＶＰの化合物は、医薬品として受容可能な塩類の形で使用できる。「医薬品として受容可能な塩類」との用語は、生物学的効果性と親化合物の特性を有し、生物学的又はその他の点で好ましい、相対的に無毒性な無機又は有機酸であり、塩基付加塩類である[バーグら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンスズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）、第６６巻、第１頁−第１９頁（１９７７年）又は”Salt selection for basic drugs“、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉnternational Journal of Pharmaceutics）、第３３巻、第２０１頁−第２１７頁（１９７７年）を参照]。
【０１１０】
本発明中のある化合物は、１個又は複数の塩基性官能基、例えば、アミノ、アルキルアミノ、又はアリールアミノを含有でき、かくして、医薬品として受容不可能な酸付加塩類を形成できる。これらの酸付加塩類は、これらに限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又はリン酸などの適量の無機酸；酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、例えばグルタミン酸又はアスパルギン酸などのアミノ酸、安息香酸、ケイ皮酸、サリチル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、又は他の酸性有機化合物などの適量の有機酸を使用して、化学式Ｉ又はＩＩの親化合物から、適切な溶媒の中で標準的方法により製造できる。
【０１１１】
一方、本発明中のある化合物は、１個又は複数の酸性官能基を含有でき、かくして、医薬品として受容可能な塩基付加塩類を形成できる。これらの塩類は、通常に化学量率に応じて、例えば、適切なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩又はアルコキシド等のアルカリ試薬の適量を付加して、適切な溶媒中で遊離酸に製造できる。好ましい無機酸は、これらに限定されないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムであり、亜鉛塩及びその同類も含む。有機塩基に由来する好ましい塩類は、これらに限定されないが、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、及びそれらの同類等のアミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂で置換された、一級、二級、及び三級アミンの塩類を含む。
【０１１２】
酸性基及び塩基性基の双方を含有する本発明の化合物は叉、内部塩（両性イオン）を形成できる。
【０１１３】
分離又は精製の目的で、例えば、過塩素酸塩、ピコリン酸塩、ピクリン酸塩、又はそれらの同類等の医薬品として受容可能な塩類も、又使用できる。臨床使用上では、医薬品の形態で適用されるため、医薬品として受容可能な塩類又は遊離化合物が採用され、これらのものが好ましいものである。
【０１１４】
化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２、ＩＰ、ＩＩＰ、ＩＩＩＰ又はＩＶＰを持つある化合物及びそれらの塩類は、例えば、水酸化物、又はそれらの結晶が結晶化のために用いた溶媒を含んだ非溶媒化状態と同様に、溶液化状態でも存在できる。異なった結晶形が存在可能である。本発明は、全てそのような溶媒化及び非溶媒化された形態を含有している。
【０１１５】
本発明は又、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２、ＩＰ、ＩＩＰ、ＩＩＩＰ又はＩＶＰの親化合物のプロドラッグ誘導体にも関係する。「プロドラッグ」なる用語は、薬理学的活性を有しない薬物前駆体に関係し、それらは、in vivoの生理的条件下で、ソルボリシス又は血液中や細胞中での酵素分解により、その臨床的な活性型に変換される[バンガード H、“Design of Prodrugs”、第７頁−第９頁、第２１頁−第２４頁、エルセビア、アムステルダム（１９８５）；シルバーマン R. B.、“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”、第３５２頁−第４０１頁、アカデミック  プレス、サンディエゴＣA（１９９２）；Higuchi Tら、“Pro-drug as Novel Delivery Systems”、A.C.S.シンポジウム  シリーズ、第１４巻]。「プロドラッグ」なる用語は又、哺乳動物に投与した時、in vivoで活性を持つ親化合物を遊離する、共有結合したどんな担体も含む。化合物のプロドラッグ修飾は、しばしば、溶解性、生物学的利用能、吸収、組織適合性、組織分布、又は哺乳動物器官での遅延遊離において有利さをもたらす。プロドラッグは、例えば、医薬品として受容可能なエステル、又はアミドのような、代謝条件下で切断可能な官能基を持った、化学式Ｉの化合物の変化物又は誘導体である。そのようなグループは、酵素学的又は非酵素学的に、又は加水分解により、活性を持つ親化合物の遊離ヒドロキシ、カルボキシ、又はアミノ基に切断される。別の具体例として、プロドラッグは還元体であり、in vivoで治療化合物へ酸化される。例えば、チオールは硫酸塩又はスルホン化物に酸化され、アルコールをカルボン酸へ変える。
【０１１６】
本発明の請求範囲には、更に、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２、ＩＰ、ＩＩＰ、ＩＩＩＰ又はＩＶＰの化合物の医薬品として受容可能なエステルが含まれる。「医薬品として受容可能なエステル」なる用語は、親化合物の相対的に無毒性なエステル化産物である。これらのエステルは、化合物の最終的な分離及び精製の間にin situで、又はそれが遊離酸やヒドロキシル形状にあるその精製化合物を適当なエステル化試薬と分けて反応することにより製造できる。カルボン酸は、触媒存在下でアルコール処理することにより、エステルに変換できる。誘導体を含むヒドロキシルは、アルカノイルハロゲン化物といったエステル化試薬で処理して、エステルに変換できる。その用語は更に、例えば、アルキルエステル、優先メチル、エチル、及びプロピルエステル、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ピバロイルオキシメチル及びそれらの同類等の、生理的条件下で溶媒化できる低級炭化水素基を含有する[バーグら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）、第６６巻、第１頁−第１９頁（１９７７年）を参照]。
【０１１７】
本発明の化合物は、特別な薬理学的有用性において、有益な特性を持つ。それらは、ＣＲＴＨ２受容体に対する内因性ＰＧＤ２の効果に特異的に拮抗することができる。
【０１１８】
発明の化合物又は医薬祖組成物は、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リューマチ関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞性疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、痒疹、炎症、虚血−再還流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎等の好酸球関連疾患、好塩基球性白血病及び好塩基球増加症等の好塩基球関連疾患等の、慢性及び急性アレルギー性/免疫性疾患双方の予防及び/又は治療のために、薬物（薬剤）又は治療薬として使用できる。
【０１１９】
別の側面として、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体の抑制を含む試験やアッセイにおいて、標準又は参照化合物として使用できる。そのような化合物は、例えば、ＣＲＴＨ２活性に関連した新規アッセイやプロトコールを開発する際の薬学研究において、リファレンス、品質標準又はコントロールとしての使用のために商業的利用が可能である。
【０１２０】
初期に記述した通り、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰの化合物、又は塩類やプロドラッグ自身は、ＣＲＴＨ２受容体のＰＧＤ２活性化に拮抗する。そのような化合物の生物活性は、多彩なin vitro、ex vivo及びin vivoアッサイで試験できる。
【０１２１】
化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰの化合物のＣＲＴＨ２受容体への結合能力は、Sawyer N.ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ（British Journal of Pharmacology）、第１３７巻、第１１６３頁−第（２００２年）頁に記載されたと同様な方法で、及び実施例Ｂ-１で下に記載した方法により測定できる。
【０１２２】
このタイプのアッセイを用いて、０.００１から１０μＭの範囲で得られたＩＣ５０値（例えば、相互作用の最大抑制の５０％を示す濃度）、好ましくは１μＭ以下で特に０.０５ μＭ以下の値が、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰの試験化合物を用いて発見された（「生物学的結果」と表題付けられた段落を参照）。
【０１２３】
人のＣＲＴＨ２受容体を発現する細胞を用いた機能的アッセイが、化合物処置後の細胞内カルシウム濃度の変化を定量するために使用できる。化合物の添加後、細胞はＰＧＤ２で処理される。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モリキュラーデバイスズ、サニービル、カリフォルニア）を用いて、化合物とＰＧＤ２添加の間の蛍光スペクトルが記録され、ＰＧＤ２添加後の基礎レベル以上のピーク値が取り出され、ローコントロール（ＰＧＤ２無し）及びハイコントロール（活性化合物無し）に正常化される。残りの活性の相対値が、平衡式(Ａ＋((Ｂ-Ａ)/(１＋((Ｃ/Ｘ)^Ｄ))))を持つ四変数ロジスティックＳ字形用量反応曲線の単一部位にデータを曲線適用することによって、ＩＣ５０値を決定するために用いられる。
【０１２４】
ＰＧＤ２で誘発されるＣＲＴＨ２活性化を介した細胞内カルシウムレベルの変化に対する化合物の拮抗能力が、熟練した技術を用いる既知の方法、又は実施例Ｂ-２で下に記載した方法により測定できる。  
【０１２５】
このアッセイで、０.００１から１０μＭの範囲で得られたＩＣ５０値（例えば、残存活性が５０％であるときの化合物濃度）、好ましくは０.０５μＭ以下の値が、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰの試験化合物を用いて得られる（「生物学的結果」と表題付けられた段落を参照）。
【０１２６】
これらのアッセイ結果は、本発明がＰＧＤ２受容体の機能的拮抗剤を提供していることを、明確に証明している。
【０１２７】
これまでに議論した生物学的研究を基礎に、発明に基づく化学式Ｉの化合物は、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リューマチ関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞性疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、痒疹、炎症、虚血−再還流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎等の好酸球関連疾患、好塩基球性白血病及び好塩基球増加症等の好塩基球関連疾患等の、慢性及び急性アレルギー性/免疫性疾患に対して、治療効果を示すことができる。
【０１２８】
化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰの化合物、医薬品として許容可能な塩又はプロドラッグ自身は、純品として単独で、又は１個又は複数の他の治療薬と併用して投与できる。それは、固定併用、又は発明化合物とお互い独立して与えられ、又は併用がためらわれている１個又は複数の他の治療薬との投与、又は固定併用と１個又は複数の他の治療薬との併用
の形態を可能にする併用療法になるかもしれない。化学式Ｉの化合物は、その上、慢性及び急性アレルギー性又は免疫性疾患の予防と治療に対して、特に投与可能である。長期治療は、上述した如く、他の治療戦略における補助療法と同様に可能である。他の可能な処置は、例えば、危険な患者における予防的治療である。
【０１２９】
発明は、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰの化合物より成る医薬組成物の治療におけるそれらの使用、そして又、発明の広範な側面から予防的処置又は上述した疾患の治療法に、更に記述された使用のための化合物に、そして医薬製剤（薬剤）の製造に関係する。
【０１３０】
本発明の医薬品として許容可能な化合物は、例えば、１個又は複数の無機物、有機物、固形物又は液体、医薬品として許容可能な担体の有意な量と一緒に、又それらとの混合物の形で、活性成分の有効量を含む医薬組成物の製造に使用できる。
【０１３１】
発明は又、温血動物、特に人（又は、温血動物、特に人由来の細胞又は細胞株）への投与に対して、そして、ＣＲＴＨ２受容体とＰＧＤ２との相互作用の遮断に対して反応する疾患の治療、又は発明の広範な側面から予防（例えば、疾患に対する予防）に対して適切な、効果的抑制を示す化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰの化合物又は医薬品として許容可能な塩又はそのプロドラッグと少なくとも１つの医薬品として許容可能な担体を包含する、医薬組成物に関係する。
【０１３２】
発明に基づく医薬組成物は、温血動物、特に人への腸内投与、例えば鼻腔、頬、直腸、皮膚、又は、特に経口投与のため、そして非経口投与、例えば筋肉内、静脈内又は皮下、胸骨内、硝子体内、注射、持続注入のためのものである。そのような組成物は、単独又は医薬品として許容可能な担体の有意な量と共に、医薬品として有効な成分の効果的用量を含む。有効成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢及び個体条件、個体の薬物動態データ、治療すべき疾患及び投与形態に依存する。
【０１３３】
発明は又、ここまで述べてきた病態条件、特にＣＲＴＨ２受容体とＰＧＤ２との相互作用の遮断に対して反応する疾患、特にアレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リューマチ関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞性疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、痒疹、炎症、虚血−再還流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎等の好酸球関連疾患、好塩基球性白血病及び好塩基球増加症等の好塩基球関連疾患等の、アレルギー性/免疫性疾患の治療プロセス又は方法に関係する。化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２、ＩＰの化合物又は塩類又はそれらのプロドラッグは、そのようにして、又は特に医薬組成物の形態で投与できる。
【０１３４】
温血動物への投与用量、例えばほぼ７０ｋｇの体重の人では、１日当りほぼ３ ｍｇからほぼ３０ ｍｇが好ましく、より好ましくはほぼ１０ ｍｇからほぼ１０００ ｍｇであり、これを同用量で１-３回に分割するのが良い。実際に投与する化合物の量は、治療条件、投与経路の選択、投与する実際の化合物、年齢、体重、及び個々の患者の反応性、患者の疾患の進行程度、及びその他、例えば子供には通常、成人用量の半分を投与する、などの重要な関連のある環境下では、典型的には医師によって決定される。
【０１３５】
医薬組成物は、ほぼ１％からほぼ９５％の活性成分を含有し、好ましくはほぼ２０％からほぼ９０％である。発明に基づく医薬組成物は、被覆錠剤及び非被覆錠剤等の単位用量形態では、例えば、丸剤、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣剤、又はカプセル等である。更なる用量形態には、例えば、軟膏、クリーム、泥膏、乳剤、泡沫剤、噛むことの出来るガム、チンキ剤、口紅、球薬、噴霧剤又は煙霧剤、シロップ剤又はエリキシル、懸濁液、経皮膚用貼剤及びパッド、又は一定量の化合物を遊離する硝子体内装置等がある。実例は、約０.０５ ｇから１.０ ｇの活性成分を含むカプセルである。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、既知の方法、例えば伝統的な混合、粒状化、被覆化、溶解、凍結乾燥又は糖剤製造プロセス等の方法で製造できる。
【０１３７】
活性成分の溶液、そして又、懸濁液、及び特に等張性水溶液又は懸濁液が好んで使用され、例えば、活性成分を単独又で又はマンニトールなどの担体と共に含んでいる凍結乾燥した組成物の場合には、使用に先立って、そのような溶液又は懸濁液に調整することができる。医薬品組成物は殺菌でき、及び/又は、例えば保存剤、安定化剤、保湿剤及び/又は乳化剤、溶解剤、浸透圧調整用塩類及び/又は緩衝剤等の賦形剤を含むことが可能であり、例えば、伝統的な溶解又は凍結乾燥プロセスの方法といった既知の方法で製造される。そこでいう溶液又は懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロース  ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチン等の粘度増強物質を含むことができる。
【０１３８】
油状懸濁液は、注射目的用には通例である、野菜、合成又は半合成油を油成分として含む。そこには、特に、酸成分として８-２２個、特に１２-２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、又はオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸又はリノール酸等の相当する不飽和酸を含む液体脂肪酸エステルがあり、そして要求されるならば、ビタミンＥ、β-カロチン又は３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシトルエン等の抗酸化剤の添加を含む。それら脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６炭素原子を持ち、例えば、モノ−、ジ−又はトリヒドロキシ等のモノ−又はポリ−ヒドロキシ、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、又はペンタノール等のアルコール、又はそれらの異性体、特にグリコール及びグリセロールである。それ故、脂肪酸エステルの以下の実例が挙げられる：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、”Labrafil M２３７５”（ポリオキシエチレン  トリオレイン酸グリセロール、Gattefosse、パリ）、”Miglyol ８１２”（Ｃ８-Ｃ１２の鎖長を持つ飽和脂肪酸のトリグリセライド、Huls AG、ドイツ）、しかし、特に綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油等の野菜油、そしてより特別にはピーナッツ油。
【０１３９】
注射剤又は注入剤の成分は、無菌条件下で通例の方法により製造され、同じ方法が、成分をアンプル又はバイアル内へ注入するため、及びその容器を密閉するためにも適用される。
【０１４０】
経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固形担体と組み合わせて得ることができ、要求されるならば、錠剤、糖衣剤コア又はカプセル内へ賦形剤を添加した後に、その混合物を粒状化し、混合化を促進する。活性成分を拡散させるため、又は一定量を遊離させるために、それらをプラスチック容器へ収納することも可能である。
【０１４１】
適切な担体は、特に賦形剤であり、例えば乳糖、サッカロース、マンニトール又はソルビトール等の糖類、セルロース標品及び/又は、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム等のリン酸カルシウム、及びトウモロコシ、小麦、米、又はジャガイモでん粉を用いたでん粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース  ナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン等の結合剤、及び/又、もし要求されるならば、上述したでん粉などの崩壊剤、及び/又は、カルボキシメチルでん粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などである。賦形剤は、特に、ケイ酸、タルク、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなどそれらの塩類、及び/又はポリエチレングリコール等の整流剤及び潤滑剤である。糖衣剤コアは、適切で、任意な腸内被覆剤と共に与えられ、とりわけ、適切な有機溶媒にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、又は被覆溶液を含む濃縮糖質溶液が使用でき、又は腸内被覆剤の製造用に、適切なセルロース標品、例えばフタル酸エチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが使用される。カプセルは、ゼラチン製の乾燥カプセル、及びゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた、ソフト密閉型カプセルである。その乾燥カプセルは、乳糖、でん粉などの結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどのglidants、そして要求されるならば、結合剤等の賦形剤と共に、顆粒状の形で活性成分を含む。ソフトカプセルでは、活性成分が、脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール等の適切な油賦形剤に、溶解又は懸濁されているのが好ましく、安定化剤及び/又は抗菌剤の添加も可能である。色素又は着色剤が、同定目的又は活性成分の用量の相違を指示するために、錠剤又は糖衣剤の被覆剤、又はカプセル外皮に添加できる。
【０１４２】
非経口投与のため、水溶性塩、又は粘度増強物質及び安定化剤を含有する水性注射用懸濁液等の水溶化した活性成分の水溶液は、特に適切である。活性成分は又、賦形剤と任意に合わせて凍結乾燥品の形態も可能であり、非経口投与前に溶媒を添加して溶液に調製できる。
【０１４３】
発明の更なる目的は、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰに基づく、ピリドインドール誘導体の製造プロセスにある。本発明の化学式Ｉの化合物は、下記のスキームで概述された一般的な連続反応に従って製造され、この中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、化学式Ｉ、ＩＣ１、ＩＣ２又はＩＰにおいて定義された通りである。得られた化合物は又、既知の方法で医薬品として許容可能なそれらの塩に変換される。
【０１４４】
発明の化合物は、これまでに使用された、又は、例えばLarock R. C.、”Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations”、VCH 出版社、１９９９年に掲載された、文献記載の方法等の既知方法の適用又は採用により、工業化できる。
【０１４５】
以下に記述した反応の中で、最終生成物にとって必要なヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基等の反応性機能的官能基を保護し、それらの反応への望まれていない関与を回避することが必要である。従来の保護基が、例えばGreene T. W.及びWuts P. G. M.、”Protective groups in organic synthesis”、ウイリー・インターサイエンス、１９９９の標準的方法に一致して使用できる。
【０１４６】
一般的に、化学式Ｉのインドール酢酸誘導体の合成が、化学式１のインドールを用いて、ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンがVilsmeyer反応により化学式２のホルミル誘導体へ変換される方法により、スキーム１及び２で概述した通りに開始される[R. Gastparら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、第４１巻、第４９６５頁−第４９７２頁（１９９８年）］。ピロリジン又はその同類等の二級アミンを用いて、反応中に生成される水分を共沸的に除去するために適切な溶媒中、例えばトルエン、ベンゼン又はその同類など、での連続的縮合は、化学式３のシッフ塩基を生成し、それから、Ｒがアルキル基、好ましくはエチル又はtert-ブチルを表し、Ｌが遊離基である化学式Ｌ-ＣＨ２ＣＯ２Ｒの化合物と、炭酸セシウム、水素化ナトリウム又はその同類等の塩基の存在下で、アルコール、好ましくはエタノール、又はアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適切な溶媒中で反応し、化学式４のインドリウム塩を収穫する。適切なＬは、ハロ、特にブロモ又はクロロなどの遊離基である。化学式Ｌ-ＣＨ２ＣＯ２Ｒの化合物は、好ましくはエチルブロム酢酸である。
【０１４７】
化学式４のインドリウム塩は、Ｒ’がアルキル基、好ましくはエチル又はtert-ブチルを表す化学式ＮＣ-ＣＨ２-ＣＯＯＲ’のシアン酢酸エステルと、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、化学式５のシアノアクリルエステルを生成するため縮合される[T. Moriyaら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、第２８巻、第１７１１頁−第１７２１頁（１９８０年）]。ＴＦＡを溶解したジクロロメタンを用いる酸性条件、又は水酸化ナトリウムを溶解したＴＨＦ溶液を用いる塩基性条件のいずれかの条件でエステル基を遊離し、化学式６のカルボン酸を生成した後、熟練者には既知の条件下で、ハロゲン化試薬を使用して化学式７の相当するハロゲン化アシルに変換する。カルボン酸は、好ましくは、ジクロロメタン又はトルエン又はその同類等の適切な溶媒の中、ジメチルホルムアミドの触媒量の存在下で、塩化オキサリルを用いて酸塩化物に変換される。
【０１４８】
【化１３】
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【化１４】
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【０１４９】
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中において、化学式Ｒ６-ＮＨ２の一級アミンによる化学式７のハロゲン化アシルの処理は、Ｒ５が水素原子である化学式８のＮ-置換アミドを生成し、一方、化学式ＮＨＲ５Ｒ６の二級アミンの処理は、化学式８のＮ,Ｎ-二置換アミドを生成する。好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-エチルモルホリン、Ｎ-メチルピペリジン、又はピリジン等の塩基が、遊離した塩酸と結合するように添加される。
【０１５０】
化学式８内のエステル基Ｒの加水分解が、スキーム２のステップｂ)に概述した通りの通常の方法を用いて実行でき、例えば、水酸化ナトリウム水溶液又はトリフルオロ酢酸と攪拌して、化学式(Ｉ.,４)の化合物を生成する。
【０１５１】
別の方法として、化学式Ｉのインドール酢酸誘導体は、スキーム３に概述された如く、上述した化学式４（ステップＣ）のシッフ塩基から開始し、化学式ＮＣ-ＣＨ２-ＣＯＮＲ５Ｒ６の２-シアノ-アセトアミドと最初に反応させて化学式８のアミドを生成する、２つの連続的ステップで合成できる。スキーム３のステップｂ)に概述された通り、標準条件下での最終的脱保護は、化学式(Ｉ,４)の最終化合物を供給する。
【０１５２】
化学式ＮＣ-ＣＨ２-ＣＯＮＲ５Ｒ６の２-シアノ-アセトアミド試薬は、熟練者に既知の条件下で、シアノ酢酸と一級又は二級アミンから調製される。
【化１５】
2007527883.tif 000012
【０１５３】
発明の特別な具体例が以下の実施例に記述されており、それらは、どのようにも発明範囲を制限することなく、発明をより詳細に説明するのに役立つものである。
【０１５４】
実施例
温度はセ氏温度（℃）で表示している。他に指摘がなければ、反応は室温で実行される。
混合物において、溶媒又はロ液又は試薬混合物の液体としての相対的割合は、他に指摘がなければ、容量関係（ｖ／ｖ）として示される。
【０１５５】
使用した略語及び頭字語：
ＡｃＯＨ：酢酸；ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム；ＢＳＡ：牛血清アルブミン；ｃａｌｃｄ：計算値；ＣＨ２Ｃl２：ジクロロメタン；ＤＩＥＡ：Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ：時間；Ｈ２Ｏ：水；ＨＣｌ：塩酸；ＨＥＰＥＳ：４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-エタンスルホン酸緩衝液；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｋ：キロ；Ｋ２ＣＯ３；炭酸カリウム；ＫＨＳＯ４：硫酸水素カリウム；l：リットル；ＭｇＣｌ２：塩化マグネシウム；ＭｇＳＯ４；硫酸マグネシウム；μ：マイクロ；ｍ：ミリ；ｍｏｌ：モル；Ｍ：モル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｅ：メチル；ｍｉｎ：分；ＥＳＩ-ＭＳ：電子衝撃イオン化質量分析計；Ｎ：溶液の規定度；ＮａＮ３：アジ化ナトリウム；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＰＢＳ：リン酸緩衝溶液；ＰＧＤ２：プロスタグランジンＤ２；ＰＭＳＦ：フェニルメタンスルホニルフルオライド；ＰＯＣｌ３：酸化塩化リン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；tＲ保持時間；Ｔｒｉｓ：トリス-(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液。
【０１５６】
下記の実施例に使用された分析用ＨＰＬＣの条件：
【０１５７】
ＬＣ-１：XterraTM MSC１８カラム（５０ × ２.１ ｍｍ, ５ μｍ, ウォーターズ）を装着した分析用ＨＰＬＣ：
５％から９５％ Ｂへ、６分間以上にわたり水/０.０６％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル/０.０６％
ギ酸（Ｂ）の線形勾配、流速０.２５ ｍｌ/ｍｉｎ、２１５ ｎｍで測定。
【０１５８】
ＬＣ-２：GromSil MSC１８カラム（５０ × ２.１ ｍｍ, ５ μｍ, ウォーターズ）を装着した分析用ＨＰＬＣ：
５％から９５％ Ｂへ、６分間以上にわたり水/０.０６％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル/０.０６％
ギ酸（Ｂ）の線形勾配、流速０.２５ ｍｌ/ｍｉｎ、２１５ ｎｍでの測定。
【０１５９】
ＬＣ-３：Waters XterraTM MSC１８カラム（４.６ × ５０ ｍｍ, ５ ｍｍ）を装着した分析用ＨＰＬＣ：
５％から９５％ Ｂへ、１分間以上にわたり水/０.０６％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル/０.０６％
ギ酸（Ｂ）の線形勾配、流速３ ｍｌ/ｍｉｎ。
【０１６０】
ＬＣ-４：Zorbax SB-AQカラム（４.６ × ５０ ｍｍ, ５ ｍｍ）を装着した分析用ＨＰＬＣ：
５％から９５％ Ｂへ、１分間以上にわたり水/０.０６％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル/０.０６％
ギ酸（Ｂ）の線形勾配、流速３ ｍｌ/ｍｉｎ。
【０１６１】
ＬＣ-５：Zorbax SB-AQカラム（５０ × ４.６ ｍｍ, ５ ｍｍ, 二成分系ポンプDionex P５８０、フォトダイオード・アレイ・デテクターDionex PDA-１００及びマス・スペクトロメーターFinnigan AQAを搭載したAgilent １１００）を装着した分析用ＨＰＬＣ：
５％から９５％ Ｂへ、１分間以上にわたり水/０.０４％ ＴＦＡ（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）の線形勾配、流速４.５ ｍｌ/ｍｉｎ、２１０, ２２０, ２３０, ２５４及び２８０ ｎｍで測定。
【０１６２】
化学式４の前駆体Ａ-Ｇの合成：
前駆体Ａ：１-エトキシカルボニルメチル-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム  ブロマイド
Ａ-a)  ３-ピロリジン-１-イル-メチレン-３Ｈ-インドール：
Dean-Stark還流冷却器を装着した丸底フラスコ内で、１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒド（４０ ｇ、０.２７５ ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２７ ｍｌ、０.３３０ ｍｍｏｌ）をトルエン（４８０ ｍｌ）に懸濁し、一晩還流加熱した。室温に冷却後、固形物をろ過で除き、トルエンで洗滌し、ＴＨＦ（１００ ｍｌ）から再結晶化した。８７％の収率で、赤色固形物として副標記化合物（４７.７ ｇ）を得た。tＲ(ＬＣ-２): ０.４７ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/z１９９.４６ [Ｍ＋Ｈ]＋ (Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２に対する計算値１９８.２６)。
【０１６３】
Ａ-ｂ)  １-エトキシカルボニルメチル-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム ブロマイド：
エチルブロモ酢酸（６.１ ｍｌ、５５.４ ｍｍｏｌ）を、３-ピロリジン-１-イル-メチレン-３Ｈ-インドール（１０ ｇ、５０.４ ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４０ ｍｌ）の攪拌溶液に徐々に添加し、その反応混合液を室温で一晩攪拌した。固形物をろ過で除き、ＥｔＯＨの少量で洗滌し、その後に真空乾燥した。９３％の収率で、ベージュ色の固形物として標記化合物（１７ ｇ）を得た。tＲ (ＬＣ-１): １.４５ ｍｉｎ; ＥＳＩ−ＭＳ (＋): ｍ/ｚ２８５.３１ [Ｍ]＋(Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２＋に対する計算値２８５.３６)。
【０１６４】
前駆体Ｂ：５-ブロモ-１-エトキシカルボニルメチル-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム ブロマイド
標記化合物は前駆体Ａと類似の方法を使用して調製するが、１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドに代えて５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドを使用する。tＲ(ＬＣ-２): １.５２ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ３６５.１０ [Ｍ＋Ｈ]＋ (Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ２＋に対する計算値３６４.２６)。
【０１６５】
５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドの調製：
乾燥ＤＭＦ（７.５ ｍｌ）を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（３.６６ ｍｌ、４０ ｍｍｏｌ）で少量づつ加えて処理する。この温度で１５分間攪拌後、５-ブロモ-１Ｈ-インドール（７８４ ｍｇ、４ ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ ｍｌ）溶液を添加し、その反応混合液を１時間以内に室温に加温する。４０℃でもう１時間攪拌を続け、反応混合液を室温に冷却し、氷上へ移動する。酸性溶液を中性化するため、ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ ６に調製する。室温で一晩攪拌後、沈殿物をろ過で収集し、水で洗滌し、高真空下で乾固し、定量的収率でベージュ色の固形物として純粋な副標記化合物（９３２ ｍｇ）を得た。tＲ (ＬＣ-２): １.８５ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ２２６.１０ [Ｍ＋２]＋(Ｃ９Ｈ６ＢｒＮＯに対する計算値２２４.０５)。
【０１６６】
前駆体Ｃ：１-エトキシカルボニルメチル-７-メチル-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム ブロマイド
標記化合物は前駆体Ｂの製造方法と類似の方法を使用して調製するが、５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドに代えて７-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドを使用する。７-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドは、５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドと同様に調製された。tＲ(ＬＣ-１): １.５６ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ２９９.４７ [Ｍ]＋ (Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２＋に対する計算値２９９.３９)。
【０１６７】
前駆体Ｄ：１-エトキシカルボニルメチル-５-フルオロ-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム ブロマイド
標記化合物は前駆体Ｂの製造方法と類似の方法を使用して調製するが、５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドに代えて５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドを使用する。５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドは、５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドと同様に調製された。tＲ(ＬＣ-２): １.４５ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ３０３.２６ [Ｍ]＋ (Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２＋に対する計算値３０３.３５)。
【０１６８】
前駆体Ｅ：１-エトキシカルボニルメチル-５-メチル-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム ブロマイド
標記化合物は前駆体Ａの製造方法と類似の方法を使用して調製するが、１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドに代えて５-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドを使用する。５-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドは、５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドと同様に調製された。tＲ(ＬＣ-２): １.４６ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ２９９.２５ [Ｍ]＋(Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２＋に対する計算値２９９.３９)。
【０１６９】
前駆体Ｆ：１-エトキシカルボニルメチル-６-フルオロ-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム ブロマイド
標記化合物は前駆体Ａの製造方法と類似の方法を使用して調製するが、１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドに代えて６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドを使用する。６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドは、５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドと同様に調製された。tＲ(ＬＣ-２): １.４５ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ３０３.２６ [Ｍ]＋ (Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２＋に対する計算値３０３.３５)。
【０１７０】
前駆体Ｇ：１-エトキシカルボニルメチル-６-ニトロ-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム ブロマイド
標記化合物は前駆体Ａの製造方法と類似の方法を使用して調製するが、１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドに代えて６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドを使用する。６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドは、５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルブアルデヒドと同様に調製された。tＲ(ＬＣ-２): １.３７ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ３３０.２６ [Ｍ]＋ (Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ４＋に対する計算値３３０.３６)。
【０１７１】
化学式７の中間体Ａ-Ｇの調製：
中間体Ａ：エチル[３-(２-クロロカルボニル-２-シアノ-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸
２-シアノ-３-(１-エトキシカルボニルメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-アクリル酸（３.０ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦを数滴含む乾燥ジクロロメタン（１２０ ｍｌ）の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル（１.７ ｍｌ、２０ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、揮発性物質を減圧下で除去し、残存物を乾燥トルエンで２回共沸し、真空乾固した。定量的収率で標記の粗化合物（３.１８ ｇ）を得た。この材料はアルゴン封入下で貯蔵され、更に精製すること無く使用した。
【０１７２】
Ａ-c)  ２-シアノ-３-(１-エトキシカルボニルメチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-アクリル酸
前駆体Ａ（１-エトキシカルボニルメチル-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム  ブロマイド、４.０ ｇ、１０.８ ｍｍｏｌ）及びtert-ブチルシアノ酢酸（１５.０ ｇ、１０.８ ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（１００ ｍｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムエチラート（０.７４ ｇ、１０.８ ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（４０ ｍｌ）溶液を少量づつ添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（６０ ｍｌ）及び水（３０ ｍｌ）で希釈し、１Ｎの塩酸水溶液を添加してpＨを３に酸性化した。層分離後に、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗滌し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残存物をジクロロメタン（２０ ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８.３ ｍｌ、１０８ ｍｍｏｌ）を用いて室温で４時間処理する。揮発性物質を減圧下で除去し、残存物をトルエンで３回共沸し、その後にＥｔＯＡｃから再結晶化した。９７％の収率で黄色の固形物として副標記化合物（３.１５ ｇ）を得た。tＲ (ＬＣ-２): １.９８ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ３２４.３５ [Ｍ＋Ｎａ]＋(Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ４に対する計算値２９８.２９)。
【０１７３】
中間体Ｂ：エチル[３-(２-クロロカルボニル-２-シアノ-ビニル)-５-ブロモ-インドール-１-イル]-酢酸
標記化合物は中間体Ａと類似の方法を使用して調製するが、前駆体Ａに代えて前駆体Ｂ（５-ブロモ-１-エトキシカルボニルメチル-３-ピロリジン-１-イルメチレン-３Ｈ-インドリウム）を使用する。
【０１７４】
中間体Ｃ：エチル[３-(２-クロロカルボニル-２-シアノ-ビニル)-７-メチル-インドール-１-イル]-酢酸
標記化合物は中間体Ａと類似の方法を使用して調製するが、前駆体Ａに代えて前駆体Ｃを使用する。
【０１７５】
中間体Ｄ：エチル[３-(２-クロロカルボニル-２-シアノ-ビニル)-５-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸
標記化合物は中間体Ａと類似の方法を使用して調製するが、前駆体Ａに代えて前駆体Ｄを使用する。
【０１７６】
中間体Ｅ：エチル[３-(２-クロロカルボニル-２-シアノ-ビニル)-５-メチル-インドール-１-イル]-酢酸
標記化合物は中間体Ａと類似の方法を使用して調製するが、前駆体Ａに代えて前駆体Ｅを使用する。
【０１７７】
中間体Ｆ：エチル[３-(２-クロロカルボニル-２-シアノ-ビニル)-６-フルオロ-インドール-１-イル]-酢酸
標記化合物は中間体Ａと類似の方法を使用して調製するが、前駆体Ａに代えて前駆体
Ｆを使用する。
【０１７８】
中間体Ｇ：エチル[３-(２-クロロカルボニル-２-シアノ-ビニル)-６-ニトロ-インドール-１-イル]-酢酸
標記化合物は中間体Ａと類似の方法を使用して調製するが、前駆体Ａに代えて前駆体
Ｇを使用する。
【０１７９】
実施例１： [３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸：
ステップＡ：エチル[３-(-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸：
アニリン（８ μl、０.０９ ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ（２５ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４１μl、０.２４ ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（１ ｍｌ）の攪拌溶液に添加する。反応混合液を室温で一晩攪拌し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗滌する。有機層の溶媒を除去し、粗副標記化合物を得た：
tＲ(ＬＣ-２): ２.１８ ｍｉｎ（単一ピーク）; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ３７４.４５ [Ｍ＋Ｈ]＋ (Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対して計算 ３７３.４０)。
【０１８０】
ステップＢ)：
粗エチル[３-(-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸（０.０７９ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０.８ ｍｌ）の攪拌溶液を、０.２ Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０.４ ｍｌ、０.０８ ｍｍｏｌ）を用いて室温で１０分間処理する。黄色の反応混合液を水（２ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ ｍｌ）で２回洗滌する。水層を濃ＨＣｌの添加によってｐＨ １に酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を濃縮乾固し、残存物はアセトニトリルから再結晶化され、純粋な標記化合物を得た。
tＲ(ＬＣ-２): １.９１ ｍｉｎ（単一ピーク）; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ３４６.１６ [Ｍ＋Ｈ]＋ (Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対して計算 ３４５.３５)。
再結晶化の代替方法として、標記化合物の最終的精製が、シリカゲル（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ３:１、２％ ＡｃＯＨを含有）を用いるカラムクロマトグラフィー、又は分離用逆相ＨＰＬＣにより実施された。
【０１８１】
代わりに、一般式Ｉのインドール酢酸誘導体は、前駆体Ｂ及び化学式ＮＣ-ＣＨ２-ＣＯＮＲ５Ｒ６を持つ２-シアノ-アセトアミド試薬から開始する、実施例１０７で記載された方法で調製できる。
【０１８２】
実施例１０７： [５-ブロモ３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸：
ステップａ)：エチル[５-ブロモ３-((Ｅ)-２-シアノ-２-フェニルカルバモイル-ビニル)-インドール-１-イル]-酢酸：
２-シアノ-Ｎ-フェニル-アセトアミド（１２２ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）及びナトリウムエチラート（９.３ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）の混合物を含む乾燥エタノール（１ ｍｌ）を２分間超音波処理し、前駆体Ｂ（５０ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）を含む乾燥エタノール（１ ｍｌ）溶液に添加する。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、沈殿をろ過で取り除き、少量のエタノールで２回洗滌する。３９％の収率で、茶色の固形物（２４ ｍｇ）として純粋な副標記化合物を得た：
tＲ(ＬＣ-２): ２.５１ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ４５４.０９ [Ｍ＋２]＋(Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３に対して計算 ４５２.３０)。
【０１８３】
ステップｂ)：
標記化合物は、実施例１と類似の、上記エステルの加水分解のための条件を用いて得ることができる。
tＲ(ＬＣ-２): ２.２５ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ４２４.０８ [Ｍ＋Ｈ]＋(Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３に対して計算 ４２３.０３)。
【０１８４】
化学式ＮＣ-ＣＨ２-ＣＯＮＲ５Ｒ６を持つ２-シアノ-アセトアミド試薬の調製：
２-シアノ-Ｎ-フェニル-アセトアミド
シアノ酢酸（１.０ ｇ、１１.７ ｍｍｏｌ）を、五塩化リン（２.４ ｇ、１１.７ ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（２００ ｍｌ）の攪拌懸濁液に添加する。反応混合液を還流加熱し、３０分間攪拌する。室温に冷却後、アニリン（１.０７ ｍｌ、１１.７ ｍｍｏｌ）を少量づつ添加し、反応混合液を更に２時間還流攪拌し、その後、０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によって中性化する。沈殿をろ過で除き、水で洗滌し、高真空下で乾固する。８２％の収率で、白色の固形物として標記化合物（１.５４ ｇ）を得た：tＲ (ＬＣ-２): １.５０ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ１８３.３３ [Ｍ＋Ｎａ]＋(Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏに対して計算 １６０.１７)。
【０１８５】
他の有用な２-シアノ-アセトアミド試薬
以下の２-シアノ-アセトアミド試薬は、２-シアノ-Ｎ-フェニル-アセトアミドの
調製と類似の方法を使用して調製するが、アニリンに代えて適切なアミンを使用する：
【表１】
2007527883.tif 000013
【表２】
2007527883.tif 000014
【０１８６】
フェネチル-フェニル-アミン（実施例８４のためのＨＮＲ１１Ｒ１２）
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (５.４６ ｇ, ２６ ｍｍｏｌ)を、アニリン(２.０ ｇ, ２１.５ ｍｍｏｌ)とフェニルアセトアルデヒド(２.８３ ｇ, ２４ ｍｍｏｌ)の無水ＤＭＦ/ ＭｅＯＨ/ ＡｃＯＨ (８７:１０:３, １２０ ｍｌ)撹拌溶液に少量づつ加える. 室温にて９０分撹拌後、 揮発性成分を減圧下で除去する. 残留物をジクロロメタン (２００ ｍｌ)に溶かし、１ＮのＨＣｌで２回抽出する. 合わせた水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、 次に水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨ ９にし、 この混合物をジクロロメタンで抽出する。 溶媒を蒸発させ、 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ ＥｔＯＡｃ、 ５:１)で精製して純粋な標題化合物の黄色油状物を得る。
tＲ(ＬＣ-２) ２.１６ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン) ｍ/ｚ１９８.２２ [Ｍ＋Ｈ]＋(Ｃ１４Ｈ１５Ｎに対して計算１９７.２８)。
【０１８７】
５,６,１１,１２-テトラヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン (実施例８５のためのＨＮＲ１１Ｒ１２)
１１,１２-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゾシン-６-オン (２.０ ｇ, ８.９６ ｍｍｏｌ) の無水ＴＨＦ (２０ ｍｌ)懸濁液にＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中に１.０ Ｎ, ８.９６ ｍｌ)の溶液を１０分かけて滴下する、気体の発生が止んでから, この反応混合物を還流温度で一晩撹拌し続け、次に水(０.４８ ｍｌ)を添加して停止させる、析出物を濾取し、濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出する、合わせた有機層をＮa２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去し、残留物を沸騰ヘキサンから再結晶して黄白色結晶の標題化合物(１.３５ ｇ)を収率７２％ で得る:
tＲ(ＬＣ-２) １.６５ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ(＋): ｍ/ｚ２１０.７０ [Ｍ＋Ｈ]＋ (Ｃ１５Ｈ１５Ｎに対して計算 ２０９.２９)。
【０１８８】
６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン (実施例８９のためのＨＮＲ１１Ｒ１２)
ステップ i) ５,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-６-オン:
無水塩化アルミニウム(３１９ ｍｇ, ２.３９ ｍｍｏｌ)のo-キシレン懸濁液を１１０°Ｃに加熱する。 次に、２-ベンジルフェニルイソシアナート(５００ ｍｇ, ２.３９ ｍｍｏｌ)の溶液を滴下し、褐色反応混合物を１５０°Ｃで１時間にわたって撹拌し続ける。室温に冷却後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタン/ メタノール (１９:１)に溶かし、シリカゲルの小プラグで濾過する。 溶媒を留去し、粗生成物をアセトニトリルから再析出してベージュ色の固体の純粋な副題化合物(１７０ ｍｇ)を３４％ の収率で得る(Warawa et al., J. Ｍｅd. Chem. ２００１, ４４, ３７２-３８９.): tＲ (ＬＣ-２) １.８７ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ(＋): ｍ/ｚ２１０.１３ [Ｍ＋Ｈ]＋(Ｃ１４Ｈ１１ＮＯに対して計算 ２０９.２４)。 
【０１８９】
ステップ ii)
５５,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]アゼピン-６-オン (１７０ ｍｇ, ０.８１ ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ (２０ ｍｌ)撹拌溶液にＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中に１.０ Ｎ , ０.８１ ｍｍｏｌ)の溶液を１０分間にわたって滴下する。 気体の発生が終わったあと、この反応混合物を還流温度で一晩撹拌してから,室温に冷却し、水(１００ ｍｌ)に注ぐ。 この混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をＮa２ＳＯ４ で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。 残留物を沸騰ヘキサンから再析出して黄白色固体の標題化合物(１３０ ｍｇ)を収率８２％で得る:
tＲ(ＬＣ-２) ２.０９ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ(＋): ｍ/ｚ１９７.３３ [Ｍ＋２Ｈ]＋ (Ｃ１４Ｈ１３Ｎに対して計算 １９５.２６ )。
【０１９０】
ジフェネチル-アミン (実施例９０のためのＨＮＲ１１Ｒ１２)
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (８.８７ ｇ, ４１.３ ｍｍｏｌ)をフェネチルアミン (５.０ ｇ, ４１.３ ｍｍｏｌ)とフェニルアセトアルデヒド (４.９６ ｇ, ４１.３ ｍｍｏｌ)のメタノール (５０ ｍｌ)撹拌溶液に０℃にて少量ずつ添加する。 この反応混合物を室温で一晩撹拌して、 ＫＨ２ＰＯ４の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。 溶媒を留去し、 残留物を取り出し１ＮのＨＣｌに入れ、ジクロロメタンで２回洗浄する。 水層に水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨ９に調整し、ジクロロメタンで抽出する。 合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて淡黄色油状物の粗標題化合物を得る。
tＲ(ＬＣ-２) １.４０ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ(＋): ｍ/ｚ２２６.２３ [Ｍ＋Ｈ]＋ (Ｃ１６Ｈ１９Ｎに対して計算 ２２５.３３)。
【０１９１】
下記の表１〜８の実施例２-１０６および１０８-１５６を、実施例１と類似の方法を用い、 アニリンを適当なアミンに代え、また中間体Ａを適当な中間体にそれぞれ代え; あるいは実施例１０７と類似の方法を用い、 ２-シアノ-Ｎ-フェニル-アセトアミドを適当な ２-シアノ-アセトアミドに代え、また前躯体Ｂを適当な前躯体に代えて調製する。
【０１９２】
表１: 下記一般構造式をもつ実施例１-１０６
【化１６】
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式中、 Ｒ１= Ｒ２= Ｒ３= Ｒ４= Ｈ.
【０１９３】
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
2007527883.tif 000030
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【０１９４】
表２: 下記構造式をもつ実施例１０７-１０９
【化１７】
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式Ｉ、式中 Ｒ１= Ｒ３= Ｒ４= Ｈ.
【表２１】
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【０１９５】
表 ３: 下記構造式をもつ実施例１１０-１１１
【化１８】
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式Ｉ、 式中 Ｒ１= Ｒ２= Ｒ４= Ｈ.
【表２２】
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【０１９６】
表 ４: 下記構造式をもつ実施例 １１２
【化１９】
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【０１９７】
【表２３】
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【０１９８】
表 ５: 下記構造式をもつ実施例１１３-１３２
【化２０】
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【０１９９】
【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【０２００】
表 ６: 下記構造式をもつ実施例１３３-１４７
【化２１】
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【０２０１】
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【０２０２】
表 ７: 下記構造式をもつ実施例１４８-１５４
【化２２】
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【表３２】
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【表３３】
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表 ８: 下記構造式をもつ実施例 １５５-１５６
【化２３】
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【表３４】
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【０２０３】
生物学的試験:
実施例Ｂ-１:ＣＲＴＨ２膜の調製及び放射性リガンド結合アッセイ:
膜の調製及び放射性ラガンド結合アッセイを、既知の操作法、たとえばＮ. Ｓａｗｙｅｒ ら(Ｂｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ., ２００２, １３７, １１６３-１１７２)に従って実施する. 膜の調製には、組換えhＣＲＴＨ２受容体を高レベルで発現するクローン細胞系HEK ２９３を選ぶ。プレート当り５ｍｌの緩衝液Ａ(５ ｍＭ トリス, １ ｍＭ ＭｇＣｌ２×６ Ｈ２Ｏ, ０.１ ｍＭ ＰＭＳＦ, ０.１ ｍＭ フェナントロリン)中の細胞をゴム帽付きガラス棒で培養プレートから取外し、遠心管へ移し、−８０℃で凍結する。解凍後、細胞を５００ｇで５分間遠心分離し、つぎに緩衝液Ａに懸濁させる。細胞をつぎにポリトロンホモジナイザーにより３０秒間ホモジナイズして、断片化する。膜断片を３０００ｇで４０分間遠心分離し、膜を緩衝液Ｂ（５０ｍＭトリス、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭサッカロース、ｐＨ７．４）に再懸濁させ、一定分量を凍結保存する。
【０２０４】
結合アッセイは、総体積２５０μｌ中で実施する。各ウエル中で、緩衝液Ｃ（５０ｍＭトリス、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ（プロテアーゼ不含）、０．０１％ＮａＮ３、ｐＨ７．４）７５μｌを、{３Ｈ}−ＰＧＤ２（２．５ｎＭ（２２０．０００ｄｐｍ／ウエル）、アマーシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ)から入手、ＴＲＫ７３４）５０μｌ、ＣＲＴＨ２膜１００μｌ（ウエル当り８０μｇ）および１％ＤＭＳＯ含有緩衝液Ｃ中の試験化合物溶液２５μｌと混合する。非特異的結合を知るためには、反応混合物にＰＧＤ２を最終濃度１μＭとなるように加える。この結合アッセイ混合物を室温で９０分間インキュベートしたのち、ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通して濾過する。フィルターを氷冷結合用緩衝液で３回洗う。つぎに、ウエル当り４０μｌのマイクロシント−４０（パッカード）を加え、結合放射能をトップカウント（パッカード）により測定する。   
【０２０５】
実施例Ｂ-２:細胞内カルシウム代謝アッセイ（ＦＬＩＰＲ）：
発現ベクターｐｃＤＮＡ５（インビトロジェン）１個の挿入の結果サイトメガロウイルスプロモーターの調節下にｈＣＲＴＨ２受容体を安定に発現する細胞（ＨＥＫ−２９３）を、１０％のウシ胎児血清（バイオコンセプト、スイス）を加えたＤＭＥＭ（低グルコース、ギブコ）培地中で標準的哺乳動物細胞培養条件（加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃）下に増殖させる。解離用緩衝液（ＰＢＳ中０．０２％ＥＤＴＡ、ギブコ）を用いて、細胞を培養皿から１分間かけて取外し、２００ｇで室温下５分間遠心分離して、アッセイ用緩衝液（等しい部数のハンクＢＳＳ（ＨＢＳＳ、バイオコンセプト）とＤＭＥＭ（低グルコース、フェノールレッドなし、ギブコ））中へ集める。アッセイ用緩衝液中、１μＭのフルオ−４および０．０４％のプルロニックＦ−１２７（ともにモレキュラープローブズ）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ギブコ）の存在下に４５分間インキュベート（３７℃、５％ＣＯ２）したのち、細胞をアッセイ用緩衝液で洗い、同緩衝液に再懸濁させ、ついで、ウエル当り６６μｌ中細胞５０，０００個の割合で３８４ウエルＦＬＩＰＲアッセイプレート（グライナー）上に播種し、遠心により沈降させる。
【０２０６】
試験化合物の保存溶液を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度に調整し、アッセイ用緩衝液で、阻害用量反応曲線に必要な諸濃度に段階的に希釈する。アゴニストとして、プロスタグランジンＤ２（バイオモル、ペンシルバニア州プリマスミーティング）を使用する。
【０２０７】
装置ＦＬＩＰＲ３８４（モレキュラーデバイシズ）を、ＤＭＳＯに１０ｍＭ濃度で溶解させ、実験に先立ちアッセイ用緩衝液で所望の最終濃度に希釈した試験化合物の溶液４μｌを加えて、製造者の標準指示に従って操作する。つぎに、０．８％のウシ胎児血清（脂肪酸含量＜０．０２％、シグマ）を加えたアッセイ用緩衝液中の８０ｎＭプロスタグランジンＤ２（バイオモル、ペンシルバニア州プリマスミーティング）溶液１０μｌを加えて、最終濃度をそれぞれ１０ｎＭおよび０．１％とする。試験化合物添加前後の蛍光の変化が、λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍでモニターされる。プロスタグランジンＤ２添加後の基礎レベルより上の発光ピーク値が、基線値の差引き後に、出力（エクスポート）される。基線値（プロスタグランジンＤ２の添加なし）の差引き後の高レベル対照値（試験化合物の添加なし）に対して、諸値が正規化される。プログラムＸＬ１ｆｉｔ３．０（ＩＤＢＳ）を用いて、それらのデータを、方程式（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）∧Ｄ））））の単一点用量反応曲線に適合させて、ＩＣ５０値を算出する。
【０２０８】
生物学的結果:
上記試験化合物について上記試験法(生物学的試験 Ｂ１及びＢ２)を用いて下記の結果を得た:
【０２０９】
【表３５】
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【国際調査報告】
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