(57)【要約】  ２０μと１２０μとの間の平均粒径を有するセフィキシムを含み、セフィキシム三水和物の懸濁液との生物学的同等性を示す咀嚼錠を提供する。上記咀嚼錠を調製する方法は、所望により前記セフィキシム粒子の平均粒径が２０μと１２０μとの間になるようにセフィキシムを微粒子化する工程と、他の賦形剤と混合する工程と、ロール圧延の工程と、細粒に粉砕する工程と、混合を行って第２混合物を形成させる工程と、第２混合物を圧縮して錠剤を形成させる工程とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セフィキシムを含む医薬組成物であって、該セフィキシムが２０μと１２０μとの間の平均粒径を有し、セフィキシム三水和物の懸濁液との生物学的同等性を示す、医薬組成物。
【請求項２】
咀嚼錠基剤を含み、医薬上許容される１つまたは複数の賦形剤を含んでいてもよい咀嚼錠である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
三水和物として、約５０から約３００ｍｇまでのセフィキシムを含む、請求項２記載の咀嚼錠。
【請求項４】
セフィキシム三水和物が、錠剤の約１０重量％から約５０重量％までの間で存在している、請求項２記載の咀嚼錠。
【請求項５】
セフィキシム三水和物が、錠剤の約２０重量％から約４０重量％までの間で存在している、請求項２記載の咀嚼錠。
【請求項６】
咀嚼錠基剤が、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等からなる群から選択された１つまたは複数の基剤である、請求項２記載の咀嚼錠。
【請求項７】
咀嚼錠基剤がマンニトールである、請求項６記載の咀嚼錠。
【請求項８】
マンニトールが、錠剤の約３０重量％から約７０重量％までの間で存在している、請求項７記載の咀嚼錠。
【請求項９】
マンニトールが、錠剤の約４０重量％から約６０重量％までの間で存在している、請求項８記載の咀嚼錠。
【請求項１０】
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、および着香料の中から選択された賦形剤をさらに含む、請求項２記載の咀嚼錠。
【請求項１１】
結合剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン等からなる群から選択された１つまたは複数で存在している、請求項１０記載の咀嚼錠。
【請求項１２】
結合剤が錠剤の１重量％から５重量％までの間で存在している、請求項１１記載の咀嚼錠。
【請求項１３】
結合剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１２記載の咀嚼錠。
【請求項１４】
崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンおよび乾燥デンプンなどのデンプン、クロスカルメロースナトリウム、ならびに、微結晶セルロース、超微粒セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース産物からなる群から選択された１つまたは複数で存在している、請求項１０記載の咀嚼錠。
【請求項１５】
崩壊剤が錠剤の１重量％から１７重量％までの間で存在している、請求項１４記載の咀嚼錠。
【請求項１６】
崩壊剤が、クロスポビドンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの組合せである、請求項１５記載の咀嚼錠。
【請求項１７】
コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１つまたは複数の滑沢剤が存在している、請求項１０記載の咀嚼錠。
【請求項１８】
滑沢剤が錠剤の０．２５重量％から６重量％までの間で存在している、請求項１７記載の咀嚼錠。
【請求項１９】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムとコロイド状二酸化ケイ素との組合せである、請求項１９記載の咀嚼錠。
【請求項２０】
甘味剤が存在し、その甘味剤が天然甘味剤または人工甘味剤である、請求項１０記載の咀嚼錠。
【請求項２１】
天然甘味剤がショ糖である、請求項２０記載の咀嚼錠。
【請求項２２】
ショ糖がシュークロースである、請求項２１記載の咀嚼錠。
【請求項２３】
人工甘味剤がアスパルテームである、請求項２０記載の咀嚼錠。
【請求項２４】
セフィキシム粒子を含む固形経口剤形を調製する方法であって、セフィキシム粒子の平均粒径が２０μと１２０μとの間になるようにセフィキシムを微粒子化してもよい工程と、他の賦形剤と混合する工程と、ロール圧延の工程と、細粒に粉砕する工程と、混合を行って第２混合物を形成させる工程と、第２混合物を圧縮して錠剤を形成させる工程とを含む方法。
【請求項２５】
固形経口剤形と懸濁液との間の生物学的同等物を得る方法であって、粒子の平均粒径が２０μと１２０μとの間になるように、セフィキシムの粒径を小さくすることからなる方法。
【請求項２６】
セフィキシムを含む医薬組成物であって、該セフィキシムが２０μと１２０μとの間の平均粒径を有し、該組成物がセフィキシムの懸濁液のＡＵＣおよびＣｍａｘと実質的に同等なＡＵＣおよびＣｍａｘをインビボにて示す、医薬組成物。
【請求項２７】
セフィキシムを含む咀嚼錠であって、該セフィキシムが２０μと１２０μとの間の平均粒径を有し、該咀嚼錠が、セフィキシムの懸濁液のＡＵＣおよびＣｍａｘと実質的に同等なＡＵＣおよびＣｍａｘをインビボにて示し、咀嚼錠基剤と、医薬上許容される１つまたは複数の賦形剤とをさらに含む、咀嚼錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セフィキシムを含む新規な医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セフィキシムは、経口投与用の半合成セファロスポリン抗生物質である。これは藤沢薬品工業株式会社によって米国特許第４４０９２１４号にて最初に開示された。これは、様々なグラム陽性生物およびグラム陰性生物によって惹起される感染症、主として、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびプロテウス・ミラビリス（Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）によって惹起される無併発性尿路感染、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、および化膿性レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）によって惹起される中耳炎、ならびに、肺炎レンサ球菌Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）によって惹起される急性気管支炎および慢性気管支炎の増悪の治療に適用される。セフィキシムは、淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）によって惹起される無併発性淋疾にも適用されている。セフィキシムは、小児科での使用に最も多く処方される薬物の１つである。
【０００３】
セフィキシムは、現在、多くの異なった剤形、例えば経口用懸濁液および錠剤で利用可能である。成人患者および小児科患者に、様々な製剤および様々な量のセフィキシムが、例えば、２００ｍｇおよび４００ｍｇセフィキシム三水和物を含む錠剤として、そして、１００ｍｇ／５ｍｌセフィキシム三水和物を含む経口懸濁液として提供されている。
【０００４】
生体利用性の観点からは、ベータラクタム抗生物質などの難溶性薬物の投与の好ましい形態は水性懸濁液である。しかし、この形態の投与には制限が伴う。例えば、「Ｓｕｐｒａｘ」の製品添付書で言及されている通り、セフィキシムは、経口投与された場合、食物と共に、あるいは食物なしで投与された場合、約４０％〜５０％吸収される。一方、経口懸濁剤は、通常の錠剤より約２５％から５０％高い平均ピーク濃度を生じる。正常成人ボランティアで試験した場合、１００から４００ｍｇを投与した後の時間対濃度曲線下の面積は、経口懸濁剤を用いると、通常の錠剤を用いるよりも約１０％から２５％大きい。したがって、投薬量強度が同じ場合、セフィキシム錠剤は、懸濁液と生物学的に同等でない。懸濁液は、セフィキシムの投与様式として、特に小児への投与の場合、一般的なものであるが、それらは、貯蔵有効期間が短いことや、用量測定が正確でないことなど、他の欠点を有する。そのような多くの薬物が苦味を有することも欠点である。容器の嵩張る性質も運搬および貯蔵の容易さを妨げることが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、上記に詳述した懸濁液製剤の欠点をもたないセフィキシム製剤を開発する必要性が存在する。
【０００６】
錠剤およびカプセル剤など、嚥下される固形剤形は、正確な用量を提供し、味の問題を回避し、さらに、より携帯しやすいものであるが、それらは、胃腸管内で崩壊しなければならず、そして薬物は、その後それが吸収可能となる前に溶解しなければならないので、吸収が懸濁液より遅い傾向があり、完全には行われないことがある。これは、前に指摘した生物学的同等性の問題へと導く。また、患者の中には、錠剤およびカプセル剤を嚥下するのが困難な患者もおり、嚥下可能であるサイズに対して、したがって、用量に対して、実際的な制限が存在する。これは、老人患者および子供に特に妥当する。
【０００７】
したがって、発明者らの挑戦は、セフィキシムを含む懸濁液剤形と同様の生体利用性を有するが、懸濁液に伴う欠点をもたないであろう、セフィキシムを含む剤形を処方することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚いたことに、２０μと１２０μとの間の平均粒径を有するセフィキシム三水和物粒子を含む医薬組成物はより優れた生体利用性を示し、セフィキシム三水和物を含む懸濁液製剤と生物学的に同等であることが見出された。したがって、本発明は、その製剤が、セフィキシム三水和物を含む既に市販されている経口懸濁剤製剤と生物学的に同等になるように、Ｍａｌｖｅｒｎ光散乱によって測定した際に２０μと１２０μとの間の平均粒径を有するセフィキシム三水和物粒子と、医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本発明は、咀嚼錠基剤、甘味剤、および香料をさらに含み、セフィキシムの平均粒径が２０μと１２０μとの間である、セフィキシムの咀嚼錠製剤を提供する。
【０００９】
本発明は、２０μと１２０μとの間の平均粒径を有するセフィキシム三水和物粒子を含む咀嚼錠を提供する。
【００１０】
セフィキシムという用語は、単独で使用される場合でも三水和物を指し、これらの用語は、本発明の目的では同様の意味で使用される。
【００１１】
この錠剤は、様々な強度のセフィキシム、すなわち、セフィキシム三水和物として１００、１５０、２００、および３００ｍｇのセフィキシムで提供される。
【００１２】
セフィキシム粒子が２０μと１２０μとの間の平均粒径を有することが好ましい。本明細書で使用される場合、「２０μと１２０μとの間の平均粒径」という用語は、２０μと１２０μとの間のｄ５０値を有するセフィキシム粒子を意味する。ｄＸという表記法は、Ｘ％の粒子が指定された直径Ｄより短い直径を有することを意味するということが知られている。したがって、例えば、セフィキシムの特定の試料に関して２０μのｄ５０は、前記試料中のセフィキシム粒子の５０％が２０μより短い直径を有することを意味する。
【００１３】
「粒子」という用語は、その粒子が単独で存在しているか、あるいは塊になっているかに関わらずに、個別の粒子を指す。したがって、セフィキシムを含む組成物は、本明細書で指定されているサイズ制限である１２０μよりはるかに大きな塊を含有している可能性がある。しかし、主要製剤原料、すなわち、その塊を構成するセフィキシム三水和物の平均粒径が個別に２０μと１２０μとの間にある場合には、その塊自体が、本明細書に定義されている粒径制限を満たしているとされ、その組成物は本発明に包含される。
【００１４】
セフィキシムの前記粒径制限は、当業者に知られているサイズ縮小技術、例えば、微粉化、製粉等のいずれでなされてもよい。
【００１５】
望ましい剤形では、セフィキシム三水和物が、重量で錠剤の約１０％から約５０％までの間で存在する。
【００１６】
本発明に従った咀嚼錠基剤は、当技術分野で公知のものから選択することができる。例えば、それは、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールを含む群から選択された１つまたは複数のものである。それは、重量で錠剤の約２５％から約７５％までの間で存在する。
【００１７】
咀嚼錠基剤となる賦形剤に加えて、本発明に従った咀嚼錠は、所望によりさらに別の賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、および着香料を含んでもよい。
【００１８】
結合剤は、重量で錠剤の１％から５％までの間で存在する。代表的な結合剤には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン等が含まれる。
【００１９】
崩壊剤は、重量で錠剤の１％から１７％までの間で存在する。代表的な崩壊剤には、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンおよび乾燥デンプンなどのデンプン、クロスカルメローセナトナトリウム、ならびに、微結晶セルロース、超微粒セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース産物が含まれ、これらが単独で、あるいは混合されて使用される。
【００２０】
滑沢剤は、重量で錠剤の約０．２５％から約６％までの間で存在する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素等が含まれる。
【００２１】
甘味剤は、糖などの天然甘味料、およびナトリウムサッカリンまたはアスパルテームなどの人工甘味剤の中から選択される。
【００２２】
着香料には、果実香料が含まれ、それらの果実香料は天然のものでも、合成のものでもよい。
【００２３】
本発明の錠剤は、従来の技法、例えば、湿式造粒法、圧縮法、または直接圧縮法で調製することができる。ある１つの方法では、微粉化セフィキシム、マンニトール、および約１／３量のステアリン酸マグネシウムを含む第１混合物から、ローラー圧延と、その後の粉砕とによって細粒を調製する。その後、この細粒を、残りの成分および残りのステアリン酸マグネシウムと混合して、第２混合物を形成させ、その後、これを錠剤に圧縮する。
【００２４】
本発明を、以下の実施例で例示する。
【実施例１】
【００２５】
【表１】
2007536378.tif 000002
【００２６】
簡潔な製造方法：セフィキシム（微粉、２０μと１２０μとの間のｄ５０）を、適切な口径の篩で篩い分けた。他の賦形剤も篩分工程に付した。部分量のステアリン酸マグネシウムと共にセフィキシムおよびマンニトールを混合し、圧縮して薄片を得た。これらの薄片を篩い分け、粉砕して細粉を得た。この細粉を他の賦形剤と混合し、滑沢剤を添加し、圧縮して錠剤を得た。
【実施例２】
【００２７】
【表２】
2007536378.tif 000003
【００２８】
簡潔な製造方法：実施例１に詳述したのと同じ方法を用いた。
【実施例３】
【００２９】
【表３】
2007536378.tif 000004
【００３０】
簡潔な製造方法：実施例１に詳述したのと同じ方法を用いた。
【実施例４】
【００３１】
【表４】
2007536378.tif 000005
【００３２】
簡潔な製造方法：実施例１に詳述したのと同じ方法を用いた。
【実施例５】
【００３３】
【表５】
2007536378.tif 000006
【００３４】
簡潔な製造方法：実施例１に詳述したのと同じ方法を用いた。
【００３５】
（生物学的同等性試験）
生物学的同等性試験は、市販されている経口懸濁剤「Ｓｕｐｒａｘ」に対して、１２０μより大きな平均粒径を有するセフィキシムを含む錠剤と、実施例１で調製された２０μと１２０μとの間の平均粒径を有するセフィキシムを含む錠剤とを使用し、６人の健常ボランティアを用いて行った。この試験では、試験産物および対照産物で得られたＡＵＣおよびＣｍａｘに関してモニターした。ＡＵＣは、横座標（Ｘ軸）の時間に対する、縦座標（Ｙ軸）のセフィキシム血清中濃度のプロットに関するものである。通常、ＡＵＣの値は、集団内のすべての対象から得られた多数の値を示し、したがって、集団全体にわたって平均した平均値である。Ｃｍａｘは、時間（Ｘ軸）に対するセフィキシム血清レベル濃度（Ｙ軸）のプロットにおける観測上の最大値であり、これも同様に平均値である。
【００３６】
市販されている懸濁液製剤「Ｓｕｐｒａｘ」に対する、１２０μより大きな平均粒径を有するセフィキシムを含む咀嚼錠の生物学的同等性データを下記表１に示す。
【００３７】
市販されている懸濁液製剤「Ｓｕｐｒａｘ」に対する、２０μと１２０μとの間の平均粒径を有するセフィキシムを含む咀嚼錠の生物学的同等性データを下記表２に示す。
【００３８】
【表６】
2007536378.tif 000007
【００３９】
【表７】
2007536378.tif 000008
【００４０】
上記表１のデータに見ることができるように、セフィキシムの粒径が１２０μより大きい場合には、懸濁液との比較における、咀嚼錠のＡＵＣのＴ／Ｒ比は６８％にすぎなかった。これは、懸濁液製剤と比較して、その生体利用性が約３０％少ないことを示す。意外にも、これとは対照的に、２０μと１２０μとの間の平均粒径を有するセフィキシムを含む同様の製剤は、約１００％の、ＡＵＣのＴ／Ｒ比を与えた。これは、この場合に懸濁液製剤の生体利用性に等しい生体利用性を咀嚼錠が有したことを示す。両方のケースで得られたＣｍａｘの評価を行った際にも、同様の傾向が見られた。
それに関して独占的権利および特権を主張する本発明の実施形態を、添付の特許請求の範囲に定義する。
【国際調査報告】
2007536378.tif 000009
2007536378.tif 000010
2007536378.tif 000011
2007536378.tif 000012