(57)【要約】      （修正有）【課題】１型糖尿病を有する者の血液グルコース濃度を正常血糖範囲に維持するように適合し、インスリンの投与を自動的に指令する人工膵臓（ＡＰ）系のためのコントローラーを提供する。【解決手段】コントローラーが、アプリオリ対象特性に基づいて個別化されたインスリンフィードバック（ＩＦＢ）スキームを有する比例−積分−微分（ＩＭＣ−ＰＩＤ）コントローラーまたはモデル予測コントローラー（ＭＰＣ）のいずれかからなり、人工膵臓（ＡＰ）用途のためのＰＩＤまたはＭＰＣコントローラーを得るための低次制御関連モデルを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アプリオリ対象情報を含有する制御関連離散モデルを使用して、それぞれの対象の臨床
的特徴に基づく個々のゲインの個別化を伴うコントローラーを含む、１型糖尿病を有する
者の血液グルコース濃度を正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）に維持するように適
合化され１型糖尿病を有する対象に投与されるべきインスリンの運搬を自動的に指令する
人工膵臓（ＡＰ）系のためのコントローラーであって、ここで、コントローラーの積極性
を更に個別化し、インスリン感受性の変動を考慮するために、対象の基礎インスリンが低
次モデルに組込まれており、ここで、該個別化は、対象がインスリンに非感受性であり、
正常血糖値を維持するために大きな基礎量を要する場合には、コントローラーが積極的と
なることを可能にし、一方、正常血液グルコースレベルを維持するために対象が低い基礎
量を要する場合には、コントローラーの積極性を低下させることにより低血糖リスクを回
避することを可能にするものであり、該コントローラーは血糖／インスリンベースライン
逸脱を不利にする具体的な費用目標に基づいてインスリン運搬を最適化し、該コントロー
ラーは内部モデル制御（ＩＭＣ）ベース設計の比例−積分−微分（ＰＩＤ）コントローラ
ー、またはモデル予測制御（ＭＰＣ）フィードバックコントローラーであり、該モデルは
低次元であって、１〜５次モデルである、前記コントローラー。
【請求項２】
前記コントローラーが、内部モデル制御（ＩＭＣ）ベース設計の比例−積分−微分（Ｐ
ＩＤ）コントローラーである、請求項１に記載のコントローラー。
【請求項３】
前記コントローラーが、モデル予測制御（ＭＰＣ）フィードバックコントローラーであ
る、請求項１に記載のコントローラー。
【請求項４】
皮下連続的グルコースモニター（ＣＧＭ）、およびインスリンを運搬するための連続的
皮下インスリン注射（ＣＳＩＩ）ポンプをさらに含む人工膵臓系または副系に備えられた
、請求項１、２または３に記載のコントローラー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＩ型糖尿病用の人工膵臓のモデルベース個別化スキーム（ｍｏｄｅｌ−ｂａｓ
ｅｄ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｃｈｅｍｅ）に関する。
【０００２】
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）
により付与された助成番号ＤＰ３ＤＫ０９４３３１−０１およびＲＯＩＤＫ０８５６２８
に基づく米国政府の援助によりなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する
。
【背景技術】
【０００３】
米国だけでも２０歳未満の若者において１型糖尿病の約１６，０００の新たな症例が毎
年診断されている［１］。治療しなければ、これらの個体は不自然に高い血液グルコース
濃度（「高血糖」と称され、１８０ｍｇ／ｄｌを超える血液グルコース濃度を有するもの
として定義される［２］）の影響を受け、糖尿病性ケトアシドーシスならび長期にわたる
合併症、例えば心血管疾患、腎不全、失明および死を招く［３］。Ｔ１ＤＭを治療するた
めの外因性インスリンの手動投与は毎日の炭水化物摂取量および血液グルコース濃度の複
数の正確な計算を要する。なぜなら、若干の過剰投与でさえも、振戦、虚弱、発話困難、
痙攣、意識不明および死亡を含む、低い血液グルコース濃度（「低血糖」と称され、一般
に、７０ｍｇ／ｄｌ未満の血液グルコース濃度を有するものとして定義される［２］）の
、生命を脅かす即座の結果を引き起こしうるからである［３］。これらの及び他の合併症
により、１型糖尿病を有する個体の平均余命は総集団のものより少なくとも１０年は短い
［４］。
【０００４】
これらの人々を助けるために設計された人工膵臓（ＡＰ）系の成功の鍵成分は、食前ボ
ーラスの存在下または非存在下でインスリンの運搬（供与、投与）を自動的に指令しうる
制御アルゴリズムである。閉ループ系は皮下連続的グルコースモニター（ＣＧＭ）、およ
びインスリンを運搬するための連続的皮下インスリン注射（ＣＳＩＩ）ポンプを含む。
【０００５】
ＡＰの制御設計のための以下の２つの主要アプローチが存在する：（ａ）比例−積分−
微分（ＰＩＤ）コントローラー［５〜７］、および（ｂ）モデル予測制御（ＭＰＣ）コン
トローラー［８〜１０］。同様に評価中である他のアプローチ、例えばファジー論理［１
１］および人工ニューラルネットワーク［１２］が存在する。ＡＰ系のための内部モデル
ベースＰＩＤコントローラー（ＩＭＣ−ＰＩＤ）およびＭＰＣを本明細書に開示する。Ｐ
ＩＤコントローラーを調整するためのＩＭＣベースアプローチは、それが、コントローラ
ーの性能を調節するための単一の調整パラメータしか要しないという利点を有する［１３
］。種々の複雑性において利用可能となっている種々の制御関連モデルのうち、Ｖａｎ  
Ｈｅｕｓｄｅｎら［１４］により提示されたアプリオリ（ａ  ｐｒｉｏｒｉ）対象情報を
含有する離散系三次モデルが、同一線形モデルに基づくＰＩＤおよびＭＰＣコントローラ
ーを設計するために使用されうる。モデルと患者との不整合の場合にコントローラーの機
能を更に調整するために、Ｖａｎ  Ｈｅｕｓｄｅｎらにより用いられた１日総インスリン
（ＴＤＩ）臨床パラメータに加えて、対象の基礎インスリン注射特性が組込まれている。
【０００６】
開示されているコントローラーには、見掛けインスリン薬物動態プロファイルを促進す
るインスリンフィードバックスキーム（ＩＦＢ）も組込まれている。このスキーム（方式
）が組込まれたＰＩＤコントローラーは、モデルシミュレーション［１５］および臨床試
験［１６］の両方で示されているとおり、性能の改善を示しうる。
【０００７】
以下に、（ｉ）Ｔ１ＤＭを有する対象（患者）におけるグルコース調節の制御の課題、
（ｉｉ）ＩＭＣ−ＰＩＤコントローラーの開発、追加的個別化因子の組込み、およびＩＦ
Ｂの採用、（ｉｉｉ）ＭＰＣコントローラーにおける追加的個別化因子の組込み、（ｉｖ
）インシリコ（ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ）試験におけるこのコントローラーの変型の実施、な
らびに（ｖ）結果の考察を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
１型糖尿病を有する者の血液グルコース（血糖）濃度を正常血糖範囲（８０〜１４０ｍ
ｇ／ｄｌ）内に維持するように設計された人工膵臓系の成功における鍵成分は制御アルゴ
リズムであり、これは、投与されるべきインスリンの運搬を自動的に指令する。コントロ
ーラー（制御装置）は、とりわけ、身体のインスリン−血液グルコース動力学、皮下ポン
プ機能および皮下センシングの間の固有の長期遅延のような種々の課題を満足するもので
なければならない。いずれのアルゴリズムの性能も、コントローラーの設計が基づいてい
る信頼しうるモデルの開発にかかっており、無関係なモデルに基づいたコントローラーは
、人工膵臓用途に固有の個々の制御課題に成功裏に対処しえず、対象（患者）における高
血糖リスクを誘発しうる。本発明は、比例−積分−微分コントローラーの内部モデル制御
ベース設計を、各対象の臨床的特徴に基づく個々のゲイン（増加）の個別化と組合せたも
のである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はアプリオリ対象情報と共に離散モデルを用い、特定の実施形態においては、個
別化コントローラーは、より低次のモデル、例えば三次モデルに基づくが、一次、二次、
四次、五次または他の低次のモデルが使用可能であり、好ましい低次モデルは五次以下で
ある。コントローラーの積極性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ）を更に個別化し、集団
全体におけるインスリン感受性の広範な変動を考慮するために、対象の基礎インスリンを
該低次モデルに組込む。この個別化は、対象がインスリンに非感受性であり、正常血糖値
を維持するために大きな基礎量を要する場合には、コントローラーが適切に積極的となる
ことを可能にし、一方、正常血液グルコースレベルを維持するために対象が低い基礎量を
要する場合には、コントローラーの積極性を低下させることにより低血糖リスクを回避す
ることを可能にする。
【００１０】
１つの態様においては、本発明は、人工膵臓（ＡＰ）用途に適合したＩＭＣベースアプ
ローチによりＰＩＤコントローラーパラメータを得るための低次制御関連モデルを含む、
アプリオリ対象特性に基づいて個別化されたインスリンフィードバック（ＩＦＢ）スキー
ムを有する内部モデルベース比例−積分−微分（ＩＭＣ−ＰＩＤ）コントローラーを提供
する。
【００１１】
もう１つの態様においては、本発明は、人工膵臓（ＡＰ）用途に適合し該用途のために
設計された低次制御関連モデルを含む、アプリオリ対象特性に基づくモデル予測コントロ
ーラー（ＭＰＣ）を提供する。
【００１２】
もう１つの態様においては、本発明は、人工膵臓（ＡＰ）系に適合した内部モデルベー
ス比例−積分−微分（ＩＭＣ−ＰＩＤ）コントローラーであって、該コントローラーは、
該コントローラーの性能を調節するために単一の調整パラメータしか要さず、設計基準と
してのアプリオリ対象情報を含有する離散低次モデルを含み、モデルと患者との不整合の
場合にコントローラーの機能を更に調整するために、１日総インスリン（ＴＤＩ）臨床パ
ラメータに加えて、対象の基礎インスリン注射特性と、見掛けインスリン薬物動態プロフ
ァイルを促進するインスリンフィードバックスキーム（ＩＦＢ）とが組込まれている、コ
ントローラーを提供する。
【００１３】
もう１つの態様においては、本発明は、人工膵臓（ＡＰ）系に適合し該系のために設計
されたモデル予測コントローラー（ＭＰＣ）であって、該コントローラーは、設計基準と
してのアプリオリ対象情報を含有する離散低次モデルを含み、モデルと患者との不整合の
場合にコントローラーの機能を更に調整するために、１日総インスリン（ＴＤＩ）臨床パ
ラメータに加えて、対象の基礎インスリン注射特性が組込まれている、コントローラーを
提供する。
【００１４】
もう１つの態様においては、本発明は、１型糖尿病を有する者の血液グルコース濃度を
正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）に維持するように適合化された人工膵臓（ＡＰ
）系のためのコントローラーを提供し、該コントローラーは制御アルゴリズムを含み、１
型糖尿病を有する対象に投与されるべきインスリンの運搬を自動的に指令し、アプリオリ
対象情報を含有する低次離散モデルを使用するそれぞれの対象の臨床的特徴に基づく個々
のゲインの個別化を伴う比例−積分−微分（ＰＩＤ）コントローラーの内部モデル制御（
ＩＭＣ）ベース設計を含み、ここで、コントローラーの積極性を更に個別化し、インスリ
ン感受性の変動を考慮するために、対象の基礎インスリンが該低次モデルに組込まれてお
り、ここで、該個別化は、対象がインスリンに非感受性であり、正常血糖値を維持するた
めに大きな基礎量を要する場合には、コントローラーが積極的となることを可能にし、一
方、正常血液グルコースレベルを維持するために対象が低い基礎量を要する場合には、コ
ントローラーの積極性を低下させることにより低血糖リスクを回避することを可能にする
。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、１型糖尿病を有する者の血液グルコース濃度を
設定値または所定血糖範囲、例えば正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）に維持する
ように適合化された人工膵臓（ＡＰ）系のためのコントローラーを提供し、該コントロー
ラーは制御アルゴリズムを含み、１型糖尿病を有する対象に投与されるべきインスリンの
運搬を自動的に指令し、アプリオリ対象情報を含有する低次離散モデルを使用するそれぞ
れの対象の臨床的特徴に基づく個々のゲインの個別化を伴うモデル予測コントローラー（
ＭＰＣ）を含み、ここで、コントローラーの積極性を更に個別化し、インスリン感受性の
変動を考慮するために、対象の基礎インスリンが該低次モデルに組込まれており、ここで
、該個別化は、対象がインスリンに非感受性であり、正常血糖値を維持するために大きな
基礎量を要する場合には、コントローラーが積極的となることを可能にし、一方、正常血
液グルコースレベルを維持するために対象が低い基礎量を要する場合には、コントローラ
ーの積極性を低下させることにより低血糖リスクを回避することを可能にする。
【００１６】
本発明はまた、開示されている制御工程を有効に実施するために対象コントローラーを
プログラムするための対応アルゴリズムを提供する。
【００１７】
本発明はまた、例えばコントローラーとポンプとを含みうる対象コントローラーを含む
人工膵臓系または副系（サブシステム）を提供する。
【００１８】
本発明はまた、対象コントローラーを制御する制御アルゴリズムを含む、１型糖尿病用
途のための人工膵臓（ＡＰ）のモデルベース個別化スキームを提供する。
【００１９】
本発明はまた、対象コントローラーを使用してインスリン運搬を指令し、所望によりイ
ンスリンを運搬することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明は、本明細書に記載されているのと実質的に同じコントローラー、アルゴリズム
およびインスリン指令系を含み、挙げられている個々の実施形態の全ての組合せを含む。
本明細書中で引用されている全ての刊行物および特許出願を、各刊行物または特許出願が
参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参
照により本明細書に組み入れることとする。前記発明は理解の明瞭化のために例示および
具体例として或る程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲
から逸脱することなく或る変更および修飾が本発明に施されうることが、本発明の教示を
考慮して当業者に容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１。ノイズを伴わない種々の個別化スキームの比較。３時間のτｃ、１１０ｍｇ／ｄｌの設定点、および表Ｉのとおりの個別化ルール設定の種々の組合せで、本明細書に記載されているＩＭＣ  ＰＩＤコントローラーに適用された５０ｇの食事妨害に対するＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーターにおいてシミュレートされた１０例のインシリコ（ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ）対象に関する平均血液グルコースプロファイルおよびインスリン運搬。連続実線はコントローラー１（最適基礎−ボーラススキーム）を表し、細い連続線はコントローラー２（最適基礎スキーム）を表し、太い破線はコントローラー３（１６００の補正係数および０．４の基礎係数）を表し、細い破線はコントローラー４（１６００の補正係数および０．６の基礎係数）を表し、太い鎖線はコントローラー５（２４００の補正係数および０．６の基礎係数）を表し、細い破線はコントローラー１０（個別化を伴わないがインスリンフィードバックを伴うＰＩＤ）を表し、太い点線はコントローラー１１（個別化を伴わずインスリンフィードバックを伴わないＰＩＤ）を表す。
【図２】図２。ノイズを伴う種々のτｃ設定の比較。１１０ｍｇ／ｄｌの設定点、１６００として選択された補正係数ルール、０．４として選択された基礎計算係数、および２時間から６時間まで３０分間隔で変動させたτｃで、本明細書に記載されているＩＭＣ  ＰＩＤコントローラーに適用された５０ｇの食事妨害に対するＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーターにおいてシミュレートされた１０例のインシリコ（ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ）対象に関する平均血液グルコースプロファイルおよびインスリン運搬。４時間以下のτｃを有するコントローラーを低血糖の存在ゆえに廃棄した。連続実線はコントローラー１（最適基礎−ボーラススキーム）を表し、細い連続線はコントローラー２（最適基礎スキーム）を表し、太い破線はコントローラー１７（４．５時間のτｃ）を表し、細い破線はコントローラー１８（５時間のτｃ）を表し、太い鎖線はコントローラー１９（５．５時間のτｃ）を表し、細い破線はコントローラー２０（６時間のτｃ）を表す。
【図３】図３．最適基礎ボーラススキームおよびノイズを伴う最良ＰＩＤコントローラーの比較。１１０ｍｇ／ｄｌの設定点、１６００として選択された補正係数ルール、０．４として選択された基礎計算係数、および４．５時間として選択されたτｃで、本明細書に記載されているＩＭＣ  ＰＩＤコントローラーに適用された５０ｇの食事妨害に対するＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーターにおいてシミュレートされた１０例のインシリコ（ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ）対象に関する平均、最小および最大血液グルコースプロファイルならびに平均インスリン運搬。破線は各時点におけるコントローラーの平均、最小および最大値ならびにコントローラーインスリン運搬プロファイルを表す。実線は基礎ボーラススキームの同一特性を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
制御仕様
コントローラーを、ノイズ非含有およびノイズ含有血液グルコース測定および連続的皮
下インスリン注射を利用するＡＰ系の一部として評価する。該系を、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  
Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）により承認されたＵｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ａｎｄ  Ｐａｄｏｖａ（ＵＶＡ／Ｐａｄｏｖａ）代謝シ
ミュレーターを使用する１０例の対象の研究の一部に組込む。［１７］。制御サンプリン
グ時間を５分に設定する。予告されていない食事を用いて、事前のインスリンボーラス無
しで該系をチャレンジして（フィードフォワード行為）、該食事を相殺する。該制御系を
、
１）食後血液グルコース濃度ピークを最小にすること、
２）対象の血液グルコース濃度が正常血糖範囲（約８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）［１８］内
を維持する時間を最大にすること、および
３）対象の血液グルコース濃度が目標範囲（約７０〜１８０ｍｇ／ｄｌ）［１８］より低
い時間を最小にすることにおいて、その性能により評価する。
【００２３】
このようにして実施されるコントローラーは種々の課題を満足する必要がある。皮下モ
ニタリングの利用は、静脈内測定と比べると控え目なものではあるが、約１２分の測定遅
延を付加する［１９］。皮下インスリンポンプの使用も、注射されたインスリンがグルコ
ース濃度に影響を及ぼすまでに１時間までの追加的作動遅延を付加する［２０］。インス
リンは負の値においては運搬され得ない。したがって、過剰なインスリン運搬の回避が不
可欠である。
【００２４】
モデルベース対象特異的比例積分微分制御アルゴリズムの開発
制御目的に使用されるモデルの開発は、従来のモデリングの目的とは異なる目的に最適
化される必要がある。すなわち、将来のグルコース値の正確な予測を導き出すことに集中
するのではなく、むしろ、特定の制御目標を想定してモデルを設計すべきである［１４］
。本発明者らの従来の研究において、本発明者らは、
【数１】
2019055258.tif 000002
【００２５】
［式中、ｑ−１は、［１４］に記載されている後方シフト（ｂａｃｋｗａｒｄ  ｓｈｉｆ
ｔ）演算子であり、インスリンの単位は（ｐｍｏｌ／分）として表され、血液グルコース
濃度は（ｍｇ／ｄｌ）として表される］として定義される離散三次制御関連モデルＭｒを
提示した。このモデルの開発の更なる詳細は、［１４］を参照されたい。
【００２６】
Ｋは、
Ｋ＝ＫｉｃＳＦｂ                  （２）
（ここで、Ｋｉは、［１８］に示されているとおりの補正係数を計算するためのルールの
範囲を用いて、
Ｋｉ＝Ｋｘ／ＴＤＩ              （３）
１６００≦Ｋｘ≦２４００          （４）
として計算される補正係数に基づく個別化ゲインである）としてのアプリオリ対象パラメ
ータを用いて個別化されうる。ＴＤＩは対象の１日総インスリン必要量を表し、１型糖尿
病の病歴を有する任意の対象に関する容易に利用可能な臨床パラメータである。ｃは、
【数２】
2019055258.tif 000003
【００２７】
としての単位の一貫性を維持するための係数であり、ここで、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌ
ｏｇ）インスリン類似体の１Ｕの９９％が系から消失する平均クリアランス時間は６．６
４時間（平均成人では１．５時間［２１］）として表されており、１Ｕのインスリンの変
換は標準的な臨床的定義に従い６０００ｐｍとして適用されている。ＳＦｂは、もう１つ
の容易に利用可能な臨床パラメータである対象の基礎プロファイルの実際の値に基づく倍
率であり、更なる調節の前のそれらのＴＤＩから計算された標準的な開始基礎量として推
奨されている値に対するものであり、以下のとおりである。
【００２８】
ＳＦｂ＝ｂｃａｌｃ／（ｂ）                          （６）
ｂｃａｌｃ（Ｕ／時間）＝（ＫｙＴＤＩ）／２４        （７）
０．４≦Ｋｙ≦０．６                            （８）
ここで、ｂはＵ／時間（Ｕ／ｈ）単位の対象の実際の名目基礎値であり、ｂｃａｌｃは
、微調整前のＴ１ＤＭの初期基礎率を有する対象に関する推奨計算値であり、該計算のた
めの式における係数は、対象の適合性、年齢および他の特性に応じて０．４〜０．６で変
動する。Ｔ１ＤＭを有する対象の基礎インスリンプロファイルは対象の１日注射レジメン
の標準的な部分であり、食事による妨害の非存在下の正常血糖値に対象を維持するように
意図される［１８］。したがって、この無単位倍率は、対象のＴＤＩにより計算された標
準値と比較して開ループグルコース濃度を維持するために対象がどのくらい多くの又は少
ないインスリンを実際に必要としているかに基づいて制御シグナルを低減することが可能
であり、したがって、標準値より大きい又は小さいインスリン感受性の尺度となりうる。
【００２９】
（１）に示されている離散モデルは、双線形変換近似を用いて連続領域に変換されうる
。（１）に示されている離散モデルは、以下のとおりの双線形変換近似を用いて連続領域
に変換されうる。
【数３】
2019055258.tif 000004
【００３０】
（式中、Ｔｓは５分における離散化モデルのサンプリング時間である）。この離散化の結
果はＭｒ１（ｓ）を与える。
【数４】
2019055258.tif 000005
【００３１】
（８）はＳｋｏｇｅｓｔａｄのハーフルール（ｈａｌｆ  ｒｕｌｅ）［２２］により二
次プラス時間遅延モデルに変換されうる。これは、
【数５】
2019055258.tif 000006
【００３２】
の形態の二次プラス時間遅延モデルを与える。
【００３３】
元のモデル（８）から、
【数６】
2019055258.tif 000007
【００３４】
としての新たなθ、τ１およびτ２を見出しうる。
【００３５】
これらの計算は、
【数７】
2019055258.tif 000008
【００３６】
としての最終モデルを与える。
【００３７】
該プロセスの合理的に正確な動的モデルを考慮すると、該プロセスモデルに基づくコン
トローラー設計の方法は、多数の利点を有するアプローチである。ＩＭＣ法はモデルの不
確実性を可能にし、ただ１つのパラメータの調整からの、より良好な性能と、ロバスト性
（頑強性）の増加とのトレードオフ（妥協点）を修飾する可能性を使用者に与える。
【００３８】
（１５）からの二次プラス時間遅延モデルは、
【数８】
2019055258.tif 000009
【００３９】
としての時間遅延の一次テイラー級数近似で因数分解されうる。
【００４０】
ＰＩＤコントローラー調整関係のためのＩＭＣ法は、調整パラメータτｃおよび１のゲ
インを有するローパスフィルタを要し、
【数９】
2019055258.tif 000010
【００４１】
としての３つのＰＩＤコントローラーパラメータＫｃ、τ１およびτＤの計算をもたらす
。
【００４２】
したがって、該ＰＩＤコントローラー設定は、
【数１０】
2019055258.tif 000011
【００４３】
として単純化されうる。ここで、それぞれのルールの極値のいずれかの選択が決定され、
τｃ（分）の特性値が調整パラメータとして残される。対象の基礎プロファイルに基づく
追加的な個別化の結果として、対象ＴＤＩの数値はコントローラーから削除されて、対象
の現在の基礎レベルのみをその目標値（単位は尚も維持されている）として含むように最
終形態のゲインが残される。
【００４４】
ＰＩＤコントローラーの標準的な並列形態のこれらのパラメータの適用の結果としての
制御シグナルを対象の基礎値に加えて、最終的な推奨インスリン運搬ＩＤＰＩＤをインス
リンポンプにシグナル送信する。ついで、このインスリンシグナルはＩＦＢの使用者によ
り更に低減可能であり［１５］、これは、これまでに運搬されたインスリンの量を考慮し
ており、
【数１１】
2019055258.tif 000012
【００４５】
としての見掛けインスリン薬物動態を促進する。
【００４６】
ここで、ｎは最も最近の時間値を示し、ＩＤ（ｎ）は最終的なインスリン運搬プロファ
イルを示し、Ｉｐ（ｎ）はインスリン濃度のリアルタイム推定値である。Ｋ１、Ｋ２およ
びγは、それぞれ１．９６６３０８、０．９６６５８４および０．５として表される定数
であり、Ｋ０は、
Ｋ０＝１−Ｋ１＋Ｋ２
として与えられる。
【００４７】
このＩＦＢスキームの開発の更なる詳細は、［１５］および［１６］を参照されたい。
【００４８】
モデルベース対象特異的モデル予測制御アルゴリズムの開発
（１８）に記載されているモデルは、モデル推測コントローラー（すなわち、入力を最
適化する際に制御されるべきプロセスのモデルを明らかに使用するモデル推測コントロー
ラー）を誘導するためにも使用されうる。
【００４９】
ＭＰＣアルゴリズムの一例は、
【数１２】
2019055258.tif 000013
【００５０】
［式中、ｑ−１は、［１４］に記載されている後方シフト（ｂａｃｋｗａｒｄ  ｓｈｉｆ
ｔ）演算子であり、インスリンの単位は（ｐｍｏｌ／分）として表され、血液グルコース
濃度は（ｍｇ／ｄｌ）として表される］として定義される線形時間不変量（ｌｉｎｅａｒ
ｔｉｍｅ−ｉｎｖａｒｉａｎｔ）Ｍｒを使用する。Ｋは、
Ｋ＝ＫｉｃＳＦｂ                  （２９）
（ここで、Ｋｉは、［１８］に示されているとおりの補正係数を計算するためのルールの
範囲を用いて、
Ｋｉ＝Ｋｘ／ＴＤＩ                （３０）
１６００≦Ｋｘ≦２４００          （３１）
として計算される補正係数に基づく個別化ゲインである）としてのアプリオリ対象パラメ
ータを用いて個別化されうる。ＴＤＩは対象の１日総インスリン必要量を表し、１型糖尿
病の病歴を有する任意の対象に関する容易に利用可能な臨床パラメータである。ｃは、
【数１３】
2019055258.tif 000014
【００５１】
としての単位の一貫性を維持するための係数であり、ここで、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌ
ｏｇ）インスリン類似体の１Ｕの９９％が系から消失する平均クリアランス時間は６．６
４時間（平均成人では１．５時間［２１］）として表されており、１Ｕのインスリンの変
換は標準的な臨床的定義に従い６０００ｐｍとして適用されている。ＳＦｂは、もう１つ
の容易に利用可能な臨床パラメータである対象の基礎プロファイルの実際の値に基づく倍
率であり、更なる調節の前のそれらのＴＤＩから計算された標準的な開始基礎量として推
奨されている値に対するものであり、以下のとおりである。
【００５２】
ＳＦｂ＝ｂｃａｌｃ／（ｂ）                          （３３）
ｂｃａｌｃ（Ｕ／時間）＝（ＫｙＴＤＩ）／２４        （３４）
０．４≦Ｋｙ≦０．６                            （３５）
ここで、ｂはＵ／時間（Ｕ／ｈ）単位の対象の実際の名目基礎値であり、ｂｃａｌｃは
、微調整前のＴ１ＤＭの初期基礎率を有する対象に関する推奨計算値であり、該計算のた
めの式における係数は、対象の適合性、年齢および他の特性に応じて０．４〜０．６で変
動する。Ｔ１ＤＭを有する対象の基礎インスリンプロファイルは対象の１日注射レジメン
の標準的な部分であり、食事による妨害の非存在下の正常血糖値に対象を維持するように
意図される［１８］。したがって、この無単位倍率は、対象のＴＤＩにより計算された標
準値と比較して開ループグルコース濃度を維持するために対象がどのくらい多くの又は少
ないインスリンを実際に必要としているかに基づいて制御シグナルを低減することが可能
であり、したがって、標準値より大きい又は小さいインスリン感受性の尺度となりうる。
【数１４】
2019055258.tif 000015
【００５３】
ＭＰＣにおいて使用するために、変換関数により記載された線形時間不変量システムは
、
【数１５】
2019055258.tif 000016
【００５４】
としての状態空間形式として書き直され、ここで、システム状態は
【数１６】
2019055258.tif 000017
【００５５】
であり、パラメータ行列は
【数１７】
2019055258.tif 000018
【００５６】
である。
【００５７】
この式は、将来のグルコース値の展開を予測するために、そして血糖／インスリンベー
スライン逸脱を不利にする具体的な費用目標に基づいてインスリン運搬を最適化するため
に、ＭＰＣにより明らかに使用される。
【００５８】
更に強調すると、ＭＰＣおよびＰＩＤコントローラーの両方の設計および開発において
同じモデルが使用されうる。ＭＰＣは該モデルを直接的に利用するが、ＰＩＤコントロー
ラーの設計のＩＭＣアプローチは、コアモデル［２３］に基づいてＰＩＤコントローラー
設定を定める３つの定数（比例、積分および微分時間定数）の厳密な分析的表現を与える
。したがって、この方法は、ＩＭＣ  ＰＩＤコントローラのパラメータが、それが標的プ
ロセスを記述するモデルの厳密な反転であれば、何であるべきかを示す。実際に、適当な
調整下、１工程ＭＰＣコントローラーはＩＭＣ  ＰＩＤコントローラーと同一であると認
識されうる［１３］。基本的に、同じモデルに基づくＩＭＣ  ＰＩＤおよびＭＰＣ設計は
数学的に類似しており、それらの性能も密接に関連しているであろう［１３］。
【００５９】
結果
設計されたＰＩＤコントローラーの性能は、ＦＤＡにより承認されたＵＶＡ／パドバ（
Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーター［１７］内でインシリコ（ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ）で試
験される。設計されたＰＩＤコントローラーの性能の改善は、設計されたＭＰＣコントロ
ーラーの性能の改善に直接的に関連づけられうる。なぜなら、設計されたＭＰＣコントロ
ーラーは、同じ個別化スキームを有する同じモデルから誘導されるからである。該シミュ
レーターは、大きな対象間変動性を有する種々の時間不変量臨床的特徴を有する１０個の
対象モデルを含有する。該シミュレーターはまた、対象の基礎率およびインスリン対炭水
化物比（Ｉ：Ｃ）（インスリンの単位当たりにその特定の患者に関して何グラムの炭水化
物が補償されるかを表す臨床パラメータ）に基づいて、各対象に関する食事サイズが与え
られたら最適なボーラス注射をもたらす能力を有する。
【００６０】
開示されているＡＰの文脈において、最適な調節は、妨害を受けない場合に血液グルコ
ース濃度を１１０ｍｇ／ｄｌの目標値（正常血糖範囲の平均）に維持する、各対象に関す
る完全な基礎率を与えるものとして定義される。更にまた、食事のグルコース含量を過剰
または過少に補償しない完全なボーラスが各食事の開始時に与えられるべきであり、それ
により、遅い食後低血糖の回避、および目標値に戻る前の高血糖の最小化の両方をもたら
す。一方、最小量の調節は同じ基礎率を実施可能な様態で尚ももたらすが、食事妨害拒絶
（ｍｅａｌ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）を回避し、したがって、長
いエピソードの高血糖となる傾向にあるであろう。各コントローラーの性能は、制御仕様
において概説されている３つの目的を考慮した医学的に奨励されたメトリック（測定基準
）を用いて測定され、それはリニア・スケール・アプローチ（ｌｉｎｅａｒｌｙ  ｓｃａ
ｌｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ）において評価され、ここで、完全な基礎のみの制御スキーム
はベースライン（「０」）として用いられ、完全な基礎−ボーラススキームは最良性能体
（「１」）として用いられる。具体的なメトリック（測定基準）は以下のとおりである。
【００６１】
１）ピーク食後血液グルコース濃度、
２）対象の血液グルコース濃度が８０〜１４０ｍｇ／ｄｌの正常血糖範囲内である、合計
時間の百分率、
３）対象の血液グルコース濃度が７０〜１８０ｍｇ／ｄｌの臨床的に安全な非高血糖かつ
非低血糖血液グルコース範囲［１８］内である、合計時間の百分率、ならびに
４）対象の血液グルコース濃度が１８０ｍｇ／ｄｌより大きな高血糖範囲内である、合計
時間の百分率。
【００６２】
これらのメトリックに加えて、７０ｍｇ／ｄｌ未満の血液グルコース濃度で対象を低血
糖にするいずれのコントローラーも廃棄される。
【００６３】
該コントローラーはシミュレーションの開始からの２０分間の初期化時間の後でスイッ
チが入れられる。シミュレーションの開始の７時間後に５０ｇの食事を与える。それぞれ
の対象の血液グルコースプロファイルを食事妨害後２４時間にわたって記録し、シミュレ
ーション継続時間を３１時間とする。５分ごとにコントローラーを作動させ、実際のイン
スリン運搬を約０．０５Ｕに離散化して、現世代の皮下インスリンポンプ［２４］に関す
る制約をシミュレートする。
【００６４】
ゲインの補正係数部分に関する１６００および２４００のルール、およびゲインの基礎
倍率部分に関する０．４〜０．６のルールの選択を最初に試験する［１８］。
【００６５】
全ての被験制御スキーム、および該ルールの残部において用いられるそれらのそれぞれ
のＩＤを表Ｉに示す。τｃを１８０分（３時間）に固定した。２４００の補正係数ルール
および０．４の基礎計算係数は１６００および０．６と数学的に同一である。インスリン
フィードバックを伴う及び伴わない［１４］に基づく該ゲインの非個別化形態も比較のた
めに提示される。図１における関連コントローラー変動の平均応答および表ＩＩにおける
各コントローラー変動に関するスケール化（ｓｃａｌｅｄ）性能スコアは、１６００およ
び０．４の設定が最高スケール化スコアを与えることを示している。
【００６６】
これらの設定を用いて、τｃの値を唯一の調節パラメータとして６０分間隔で６０分か
ら３００分まで変動させる。表ＩＩにおけるスケール化性能スコアから理解されうるとお
り、１２０分のτｃは、試験された設定のなかで最良の応答を与え、低血糖のいずれの例
をも尚も回避している。１時間のτｃを有するコントローラー設定を低血糖の存在ゆえに
廃棄した。
【００６７】
この方法により、無ノイズ条件下、最適ＩＭＣ  ＰＩＤコントローラーを見出した後、
状況に応じてノイズ条件下で該コントローラーを調整解除して、ロバスト性を試験する。
τｃを３０分間隔で２時間から６時間まで変動させる。４時間以下のτｃ設定は低血糖を
誘発した。図２は、ノイズ条件下で低血糖を発現しないコントローラーの平均グルコース
およびインスリンプロファイルを示す。図２において、および表ＩＩのスケール化性能ス
コアにおいて見られうるとおり、４．５時間のτｃ設定は、最適基礎−ボーラスプロファ
イルにより近い性能を発揮する一方、低血糖を尚も回避しており、平均食後（食事の後）
ピークは１８３ｍｇ／ｄｌであり、食事妨害の２４時間以内で７０ｍｇ／ｄｌ〜１８０ｍ
ｇ／ｄｌの安全範囲内の時間が９５％以上である。図３はこの設定の各工程に関する平均
最小および最大値を示し、最適基礎−ボーラス制御スキームと比較している。該図から理
解されうるとおり、開示されているコントローラーは若干高い食事ピークを有するが、そ
れは該シミュレーションの大部分に関して全対象グルコースプロファイルを目標範囲内に
尚も維持しており、低血糖のいずれの例をも回避している。
【００６８】
考察
この開示は、ＰＩＤコントローラーパラメータを計算しそれをＡＰ用途のためにＩＦＢ
と組合せるための個別化スキームを含有するＩＭＣベース設計方法の価値を実証している
。この開示はまた、個別化スキームを組込んでいる同じモデルから誘導されたいずれかの
ＭＰＣコントローラーに関する個別化スキームの価値を実証している。示されているシミ
ュレーション条件下、ＩＦＢの含有およびコントローラーの積極性の対象特異的個別化を
有する対象コントローラーは、医学的に推奨された目標値に対するそれぞれのコントロー
ラーの順守を定量するように意図されたメトリックのセットに基づいた良好な制御結果を
与える。適切な個別化方法の選択および最適なτｃ値は、最適な基礎−ボーラススキーム
に厳密に合致しうる得られた平均対象グルコースプロファイルを与える一方で、全１０名
の被験対象に関して低血糖を回避する。
【００６９】
ＡＰ用途のためのＩＭＣベースアプローチによりＰＩＤコントローラーパラメータを得
るために、三次制御関連モデルを使用した。付随的なＩＦＢスキームを含有する得られた
ＰＩＤコントローラーを、アプリオリ対象特性に基づいて個別化し、ＵＶＡ／パドバ（Ｐ
ａｄｏｖａ）代謝シミュレーターで１０例のシミュレート化対象に対して試験した。コン
トローラー性能メトリックのセットにより、最適コントローラー設定を決定し、個別化ル
ールパラメータおよびτｃにおける行った選択に基づくＰＩＤコントローラーは、最適な
基礎−ボーラススキームと比較しうる性能を達成することが可能であった。平均食後ピー
クは１８５ｍｇ／ｄｌ未満に維持され、全対象に関する合された合計シミュレーション時
間の９７％は７０〜１８０ｍｇ／ｄｌの目標安全血液グルコース範囲内に維持され、残り
の時間の８０％は８０〜１４０ｍｇ／ｄｌの正常血糖値範囲内であり、全ては低血糖の例
を誘発しなかった。該コントローラーは、時間消費モデル決定工程を伴うことなく、この
性能を達成可能であり、したがって、実際の用途において、より大きな有用性を有するで
あろう。
【００７０】
ＩＭＣ  ＰＩＤコントローラーを誘導するために使用したものと同一の、個別化を組込
んでいる三次モデル制御関連モデルから、ＭＰＣコントローラーを誘導した。適当な調整
下、ＭＰＣコントローラーはＰＩＤコントローラーと同一であると認識されうることが、
これまでに示されている［１３］。したがって、ＩＭＣ  ＰＩＤコントローラーの個別化
により実現される性能の改善はまた、同一モデルから誘導されたＭＰＣコントローラーに
より実現されうる性能の改善に直接つながる。
【００７１】
参考文献
【表１】
2019055258.tif 000019
2019055258.tif 000020
【００７２】
2019055258.tif 000021
【表２】
2019055258.tif 000022
【表３】
2019055258.tif 000023
【図１】
2019055258.tif 000024
【図２】
2019055258.tif 000025
【図３】
2019055258.tif 000026