(57)【要約】  角質層を通って、その下の表皮層、または表皮および真皮層、の中へと刺貫くのに適合している多数の微小突起（または微小突起アレイ）を含む微小突起部材（３０）（またはシステム）を有する送達システムを含む、生物学的活性薬剤の経皮送達の装置および方法。一態様においては、微小突起部材に適用されている生体適合性コーティング（３５）の中にＰＴＨ系薬剤が含有されている。
2007536988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＴＨ系薬剤を患者に経皮送達するためのデバイスであって、
患者の角質層を刺貫くのに適合している多数の微小突起を有する微小突起部材；および
前記微小突起部材の上に配置された、少なくとも１種類のＰＴＨ系薬剤を有するコーティング処方物から形成されている生体適合性コーティング
を含む前記デバイス。
【請求項２】
前記コーティングが前記多数の微小突起の少なくとも一つの上に配置されている、請求項１のデバイス。
【請求項３】
前記微小突起部材が１ｃｍ２当り微小突起少なくとも約１０個の微小突起密度を有する、請求項１のデバイス。
【請求項４】
前記微小突起部材が１ｃｍ２当り微小突起約２００〜２０００個の範囲内の微小突起密度を有する、請求項１のデバイス。
【請求項５】
前記微小突起部材が、ステンレス鋼、チタン、およびニッケルチタン合金からなる群から選ばれた素材から構成されている、請求項１のデバイス。
【請求項６】
前記微小突起部材が非導電性材料によって被覆されている、請求項５のデバイス。
【請求項７】
前記非導電性材料がパリレン（登録商標）、テフロン（登録商標）およびシリコンからなる群から選ばれる、請求項６のデバイス。
【請求項８】
前記微小突起部材が非導電性材料から構成されている、請求項１のデバイス。
【請求項９】
前記コーティング処方物が水性処方物を含む、請求項１のデバイス。
【請求項１０】
前記コーティング処方物が非水性処方物を含む、請求項１のデバイス。
【請求項１１】
前記ＰＴＨ系薬剤が、ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩および類似体、テリパラチドおよび関連ペプチドからなる群から選ばれる、請求項１のデバイス。
【請求項１２】
前記ｈＰＴＨ塩が、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロリド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート、ジメチロールプロピオン酸塩、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩、ヒドラクリレート、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選ばれる、請求項１１のデバイス。
【請求項１３】
前記ＰＴＨ系薬剤が前記コーティング処方物の約１〜３０重量％の範囲を成す、請求項１のデバイス。
【請求項１４】
前記ＰＴＨ系薬剤が前記コーティング処方物の１μｇ〜１０００μｇの範囲を成す、請求項１のデバイス。
【請求項１５】
前記ＰＴＨ系薬剤が前記生体適合性コーティングの１０μｇ〜１００μｇの範囲を成す、請求項１のデバイス。
【請求項１６】
前記コーティング処方物のｐＨがおおよそｐＨ６未満である、請求項１のデバイス。
【請求項１７】
前記コーティング処方物の前記ｐＨがおおよそｐＨ２〜ｐＨ６の範囲内にある、請求項１６のデバイス。
【請求項１８】
前記コーティング処方物が少なくとも１種類の低揮発性対イオンを含有する、請求項１６のデバイス。
【請求項１９】
前記コーティング処方物が複数種類の低揮発性対イオンを含有する、請求項１８のデバイス。
【請求項２０】
前記ＰＴＨ系薬剤が前記コーティング処方物ｐＨにおいて正電荷を有し、そして前記粘度向上用対イオンは少なくとも２つの酸性ｐＫａを有する第一の酸を含む、請求項１８のデバイス。
【請求項２１】
前記第一の酸が、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アジピン酸、シトラコン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、コハク酸、シトラマル酸、タルトロン酸、クエン酸、トリカルバリル酸、エチレンジアミン四酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、カルボン酸、硫酸および燐酸からなる群から選ばれる、請求項２０のデバイス。
【請求項２２】
前記ＰＴＨ系薬剤が前記コーティング処方物ｐＨにおいて正電荷を有し、そして前記コーティング処方物は一つまたはそれ以上のｐＫａをもつ第二の酸を含む少なくとも第二の対イオンを含有する、請求項２０のデバイス。
【請求項２３】
前記第二の酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、燐酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸、カルボン酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、レブリン酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、シトラマル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリカルバリル酸およびエチレンジアミン四酢酸からなる群から選ばれる、請求項２２のデバイス。
【請求項２４】
前記コーティング処方物の中に存在する前記低揮発性対イオンが前記ＰＴＨ系薬剤の電荷を中和するのに十分である、請求項１８のデバイス。
【請求項２５】
前記ＰＴＨ系薬剤がｈＰＴＨ（１−３４）を含み、そして前記コーティング処方物が少なくとも１種類の粘度向上用対イオンを含有する、請求項１のデバイス。
【請求項２６】
前記粘度向上用対イオンが、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、塩酸、グリコール酸および酢酸からなる群から選ばれる、請求項２５のデバイス。
【請求項２７】
前記コーティング処方物が約２０〜２００ｃｐの範囲内の粘度を有する、請求項２５のデバイス。
【請求項２８】
前記コーティング処方物は酸性対イオンを含む粘度向上用対イオンを含有する、請求項１のデバイス。
【請求項２９】
前記酸性対イオンは少なくとも一つの酸性ｐＫａを示す低揮発性弱酸を含む、請求項２８のデバイス。
【請求項３０】
前記低揮発性弱酸が約５０℃より高い融点を有する、請求項２９のデバイス。
【請求項３１】
前記低揮発性弱酸がＰａｔｍにおいて約１７０℃より高い沸点を有する、請求項２９のデバイス。
【請求項３２】
前記低揮発性酸が、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸からなる群から選ばれる、請求項２９のデバイス。
【請求項３３】
前記酸性対イオンは約２未満の少なくとも一つのｐＫａを示す第一の強酸を含む、請求項２８のデバイス。
【請求項３４】
前記第一の強酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、燐酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸からなる群から選ばれる、請求項３３のデバイス。
【請求項３５】
更に、複数種類の酸性対イオンを含み、少なくとも第一の対イオンが強酸を含みそして少なくとも第二の対イオンが低揮発性弱酸を含む、請求項２８のデバイス。
【請求項３６】
更に、複数種類の酸性対イオンを含み、少なくとも第一の対イオンは強酸を含みそして少なくとも第二の対イオンは約２より高い少なくとも一つのｐＫａをもつ高揮発性弱酸を含む、請求項２８のデバイス。
【請求項３７】
前記高揮発性弱酸が約５０℃未満の融点を有する、請求項３６のデバイス。
【請求項３８】
前記高揮発性弱酸がＰａｔｍにおいて約１７０℃未満の沸点を有する、請求項３６のデバイス。
【請求項３９】
前記高揮発性弱酸が、酢酸、プロピオン酸およびペンタン酸からなる群から選ばれる、請求項３６のデバイス。
【請求項４０】
前記コーティング処方物が、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、マレイン酸、燐酸、トリカルバリル酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、グルタル酸、イタコン酸、メサコン酸、シトラマル酸、ジメチロールプロピオン酸、チグリン酸、グリセリン酸、メタクリル酸、イソクロトン酸、β−ヒドロキシ酪酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、ヒドラクリル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、およびそれらの混合物からなる群から選ばれた少なくとも１種類の緩衝剤を含有する、請求項１のデバイス。
【請求項４１】
前記コーティング処方物が、金属イオン遮蔽剤および遊離基捕捉剤からなる群から選ばれる少なくとも１種類の抗酸化剤を含有する、請求項１のデバイス。
【請求項４２】
前記金属イオン遮蔽剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸およびエチレンジニトリロ四酢酸からなる群から選ばれる、請求項４１のデバイス。
【請求項４３】
前記遊離基捕捉剤が、アスコルビン酸、メチオニンおよびアスコルビン酸ナトリウムからなる群から選ばれる、請求項４１のデバイス。
【請求項４４】
前記抗酸化剤の濃度が前記コーティング処方物の約０．０１〜２０重量％の範囲内にある、請求項４１のデバイス。
【請求項４５】
前記抗酸化剤の濃度が前記コーティング処方物の約０．０３〜１０重量％の範囲内にある、請求項４１のデバイス。
【請求項４６】
前記コーティング処方物が、ラウロ両性酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡＣ）、塩化ベンズアルコニウム、ポリソルベート、ソルビタン誘導体、ソルビタンラウレートアルコキシル化アルコール、ポリオキシエチレンひまし油誘導体およびそれらの混合物からなる群から選ばれた少なくとも１種類の界面活性剤を含有する、請求項１のデバイス。
【請求項４７】
前記界面活性剤の濃度が前記コーティング処方物の約０．０１〜２０重量％の範囲内にある、請求項４６のデバイス。
【請求項４８】
前記コーティング処方物は両親媒性を有する少なくとも１種類のポリマー性素材を含有する、請求項１のデバイス。
【請求項４９】
前記ポリマー性素材がセルロース誘導体を含む、請求項４８のデバイス。
【請求項５０】
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、またはエチルヒドロキシ−エチルセルロース（ＥＨＥＣ）、およびプルロニック類からなる群から選ばれる、請求項４９のデバイス。
【請求項５１】
前記ポリマーの濃度が前記コーティング処方物の約０．０１〜２０重量％の範囲内にある、請求項４８のデバイス。
【請求項５２】
前記コーティング処方物が、ヒドロキシエチルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、デキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物からなる群から選ばれた親水性ポリマーを含有する、請求項１のデバイス。
【請求項５３】
前記親水性ポリマーの濃度が前記コーティング処方物の約１〜３０重量％の範囲内にある、請求項５２のデバイス。
【請求項５４】
前記コーティング処方物が、生物工学化ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルフェート、ポリアミノ酸、スクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノース、スタキオースマンニトールおよび同様の糖アルコール類からなる群から選ばれた生体適合性担体を含有する、請求項１のデバイス。
【請求項５５】
前記生体適合性担体が前記コーティング処方物の約２〜７０重量％の範囲を成す、請求項５４のデバイス。
【請求項５６】
前記コーティング処方物が、非還元糖、多糖および還元糖からなる群から選ばれた安定剤を含有する、請求項１のデバイス。
【請求項５７】
前記非還元糖がスクロース、トレハロース、スタキオースおよびラフィノースからなる群から選ばれる、請求項５６のデバイス。
【請求項５８】
前記多糖がデキストラン、可溶性デンプン、デキストリンおよびイヌリンからなる群から選ばれる、請求項５６のデバイス。
【請求項５９】
前記還元糖が単糖類および二糖類からなる群から選ばれる、請求項５６のデバイス。
【請求項６０】
前記単糖が、アピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、クエルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノースおよびタガトースからなる群から選ばれる、請求項５９のデバイス。
【請求項６１】
前記二糖が、プリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロースおよびツラノースからなる群から選ばれる、請求項５９のデバイス。
【請求項６２】
前記コーティング処方物の中の前記安定剤の濃度が前記ＰＴＨ系薬剤に対しておおよそ０．０１〜２．０：１の比率にある、請求項５６のデバイス。
【請求項６３】
前記コーティング処方物が、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタイミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレッシン、インダンゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレッシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノラミン、フェニルプロパノラミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、キシロメタゾリンおよびそれらの混合物からなる群から選ばれた少なくとも１種類の血管収縮剤を含有する、請求項１のデバイス。
【請求項６４】
前記血管収縮剤の濃度が前記コーティング処方物の約０．１〜１０重量％の範囲内にある、請求項６３のデバイス。
【請求項６５】
前記コーティング処方物が、浸透圧剤、両性イオン性化合物、抗炎症剤および抗凝固剤からなる群から選ばれた少なくとも１種類の通路開通性モジュレーターを含有する、請求項１のデバイス。
【請求項６６】
前記抗炎症剤が、２１−リン酸ベタメタゾン二ナトリウム塩、２１−リン酸トリアムシノロンアセトニド二ナトリウム、塩酸ヒドロコルタマート、２１−リン酸ヒドロコルチゾン二ナトリウム塩、２１−リン酸メチルプレドニゾロン二ナトリウム塩、２１−コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム塩、リン酸パラメタゾン二ナトリウムおよび２１−コハク酸プレドニゾロンナトリウム塩からなる群から選ばれる、請求項６５のデバイス。
【請求項６７】
前記抗凝固剤が、クエン酸、クエン酸塩、硫酸デキストリンナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡからなる群から選ばれる、請求項６５のデバイス。
【請求項６８】
前記コーティング処方物が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンからなる群から選ばれた安定化／錯化剤を含有する、請求項１のデバイス。
【請求項６９】
前記安定化／錯化剤の濃度が前記コーティング処方物の約１〜２０重量％の範囲内にある、請求項６８のデバイス。
【請求項７０】
前記コーティング処方物が約３〜５００センチポアズの範囲内の粘度を有する、請求項１のデバイス。
【請求項７１】
前記生体適合性コーティングの厚さが約２５ミクロン未満である、請求項１のデバイス。
【請求項７２】
ＰＴＨ系薬剤を患者に経皮送達する方法であって、
角質層突刺し微小突起を多数有する微小突起部材を提供し、前記微小突起部材はその上に配置された、少なくとも１種類のＰＴＨ系薬剤を含有する生体適合性コーティングを有しており；
前記微小突起部材を前記患者の皮膚部位に適用し、それによって、前記多数の角質層突刺し微小突起が角質層を刺貫きそして前記ＰＴＨ系薬剤を前記患者に送達し；そして
前記微小突起部材を前記皮膚部位から取り外す
諸工程を含む前記方法。
【請求項７３】
前記微小突起部材が５秒〜２４時間の範囲内の時間にわたって前記皮膚部位に適用されたままである、請求項７２の方法。
【請求項７４】
前記ＰＴＨ系薬剤が前記コーティング処方物の約１μｇ〜１０００μｇの範囲を成す、請求項７２の方法。
【請求項７５】
前記微小突起部材の適用は衝撃適用器によって前記微小突起部材を前記皮膚部位に適用することを含む、請求項７２の方法。
【請求項７６】
前記ＰＴＨ系薬剤は前記ＰＴＨ系薬剤の皮下投与によって与えられる薬物動態プロフィールに少なくとも似た薬物動態プロフィールを与える、請求項７２の方法。
【請求項７７】
前記ＰＴＨ系薬剤が、ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩および類似体、テリパラチドおよび関連ペプチドからなる群から選ばれる、請求項７２の方法。
【請求項７８】
前記ｈＰＴＨ塩が、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロリド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート、ジメチロールプロピオン酸塩、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩、ヒドラクリレート、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選ばれる、請求項７７の方法。
【請求項７９】
前記ＰＴＨ系薬剤の前記送達は生物学的作用の迅速開始を示す、請求項７２の方法。
【請求項８０】
前記ＰＴＨ系薬剤の前記送達は持続した生物学的作用を８時間までの時間にわたって示す、請求項７２の方法。
【請求項８１】
前記ＰＴＨ系薬剤がテリパラチド（ｈＰＴＨ（１−３４））を含み、前記生体適合性コーティング処方物は約１０〜１００μｇ用量の範囲内の前記ＰＴＨ系薬剤の用量を含み、そして前記ＰＴＨ系薬剤の前記送達は１回の適用後に少なくとも５０ｐｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを生じさせる、請求項７２の方法。
【請求項８２】
経皮送達されたＰＴＨ系薬剤の薬物動態を改善する方法であって、
角質層突刺し微小突起を多数有する微小突起部材を提供し、前記微小突起部材はその上に配置された、少なくとも１種類のＰＴＨ系薬剤を含有する生体適合性コーティングを有しており；
前記微小突起部材を前記患者の皮膚部位に適用し、それによって、前記多数の角質層突刺し微小突起が角質層を刺貫きそして前記ＰＴＨ系薬剤を前記患者に送達し；そして
前記微小突起部材を前記皮膚部位から取り外す
諸工程を含み、ＰＴＨ系薬剤の前記送達が皮下送達の薬物動態特性に匹敵した改善された薬物動態を有する、前記方法。
【請求項８３】
前記改善された薬物動態は前記ＰＴＨ系薬剤の増大したバイオアベイラビリティを含む、請求項８２の方法。
【請求項８４】
前記改善された薬物動態は増大したＣｍａｘを含む、請求項８２の方法。
【請求項８５】
前記改善された薬物動態は減少したＴｍａｘを含む、請求項８２の方法。
【請求項８６】
前記改善された薬物動態は前記ＰＴＨ系薬剤の向上した吸収速度を含む、請求項８２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願についてのクロスリファレンス）
本願は２００４年５月１３日出願の米国仮出願第６０／５７１，３０４号、２００４年７月１日出願の米国仮出願第６０／５８５，２７６号および２００５年１月１２日出願の米国仮出願第６０／６４３，６６０号の恩典を主張する。
（発明の分野）
本発明は一般的には、経皮薬剤送達システムおよび方法に関する、より詳しくは、本発明は副甲状腺ホルモン剤（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｇｅｎｔｓ）の経皮送達のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）（または薬物）は最も普通には経口投与されるか又は注射によって投与されるかどちらかである。不都合なことに、多くの活性薬剤は経口投与されたときには全く役立たないか又は極めて低下した効能を有する、何故ならば、それらは吸収されないか又は血流に入る前に悪影響を受けるかのどちらかであり、従って、所期の活量（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を所有しないからである。他方、薬剤を直接に静脈内に又は皮下に注射することは、投与中に薬剤が変質しないことを保証する一方で、しばしば患者の同意を得にくい結果となる難しい、不便な、痛い、そして不快な手法である。
【０００３】
従って、原則的には、経皮送達（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）は、そうでなければ皮下注射（ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｃ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）または静脈注入（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ）によって送達される必要のある活性薬剤を投与する方法を講じる。ここで使用されるとき、用語「経皮」は、外科手術用ナイフによる切開や皮下注射針で皮膚を刺貫くような皮膚のかなりの切開または穿通を伴うこと無しに、皮膚を通って局所組織または全身循環システムに活性薬剤（たとえば、治療剤たとえば薬物または免疫学的に活性な薬剤たとえばワクチン）を送達することを称する包括的用語である。経皮薬剤送達は受動拡散（ｐａｓｓｉｖｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）による送達ばかりでなく、外部エネルギー源たとえば電気（たとえば、イオントフォレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））や超音波（たとえば、フォノフォレシス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））に基づいた送達も包含する。
【０００４】
より普通の受動経皮薬剤送達システムは代表的には、高濃度の活性薬剤が入っている薬物貯蔵部（ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を含んでいる。貯蔵部は皮膚と接触するのに適合しており、それは薬物が皮膚を通ってそして患者の組織または血流の中に拡散するのを可能にする。
【０００５】
周知の通り、経皮薬物流束（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｌｕｘ）は皮膚の状態、薬物分子の大きさおよび物理的／化学的性質、および皮膚を介しての濃度勾配に依存する。皮膚は多くの薬物に対して低透過性であるので、経皮送達は適用が制約されてきた。この低透過性は主として角質層（ｓｔｒａｔｕｍ  ｃｏｒｎｅｕｍ）、すなわち、脂質２層によって囲まれたケラチン繊維（ケラチノサイト）で満たされた扁平な死細胞からなる最も外側の層、のせいである。脂質２層のこの高度に秩序化された構造が角質層に比較的不透過性の特性を授ける。
【０００６】
受動経皮拡散性薬剤流束を増大させる一つの普通の方法は、皮膚透過向上剤による皮膚の前処理、または薬剤と皮膚透過向上剤の同時送達、を伴う。そこを通って薬剤が送達されるところの体表面に透過向上剤が適用されたときには、そこを通る薬剤流束が高まる。しかしながら、これら方法の効力は経皮タンパク流束を向上させることにおいては、少なくとも大きなタンパク質についてはその大きさのせいで、限られていた。
【０００７】
また、薬剤の経皮送達される量を高めるために最も外側の皮膚層を機械的に穿通または破壊しそれによって皮膚の中に通路を発生させる多数の技法およびデバイスが開発されてきた。例示はＵＳＰ  Ｎｏ．３，９６４，４８２に開示された薬物送達デバイスである。
【０００８】
経皮薬剤送達を向上させるのに小さな皮膚突刺し素子（ｔｉｎｙ  ｓｋｉｎ  ｐｉｅｒｃｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ）を用いるその他のシステムおよび装置は次の刊行物の中に開示されている：ＵＳＰ  Ｎｏｓ．５，８７９，３２６，３，８１４，０９７，５，２５０，０２３，３，９６４，４８２，Ｒｅｉｓｓｕｅ  Ｎｏ．２５，６３７、およびＰＣＴ公開Ｎｏｓ．ＷＯ  ９６／３７１５５，ＷＯ  ９６／３７２５６，ＷＯ  ９６／１７６４８，ＷＯ  ９７／０３７１８，ＷＯ  ９８／１１９３７，ＷＯ  ９８／００１９３，ＷＯ  ９７／４８４４０，ＷＯ  ９７／４８４４１，ＷＯ  ９７／４８４４２，ＷＯ  ９８／００１９３，ＷＯ  ９９／６４５８０，ＷＯ  ９８／２８０３７，ＷＯ  ９８／２９２９８およびＷＯ  ９８／２９３６５；それら刊行物は全て、それらの全体が本明細書の中に組み入れられる
【０００９】
開示されたシステムおよび装置は皮膚の最も外側の層（すなわち、角質層）を刺貫くのに多様な形状および大きさの突刺し素子を用いている。それら刊行物の中に開示されている突刺し素子は一般に、パッドやシートのような薄い平坦な部材から垂直方向に延びている。これらデバイスのいくつかにおける突刺し素子は極めて小さく、或るものは約２５〜４００μに過ぎない微小突起長さと約５〜５０ミクロンに過ぎない微小突起厚さを有する。これら小さな突刺し／切開素子は対応して、角質層の中にそれを通って経皮薬剤送達を向上させるための小さな微小スリット（ｍｉｃｒｏｓｌｉｔｓ）／微小カット（ｍｉｃｒｏｃｕｔｓ）を作り出す。
【００１０】
開示されたシステムは更に、代表的には、薬剤を保持するための貯蔵部と、薬剤を貯蔵部から角質層を通って移送するための送達システム、たとえば、デバイス自体の中空枝（ｈｏｌｌｏｗ  ｔｉｎｅｓ）による、とを含んでいる。かかるデバイスの一例はＷＯ  ９３／１７７５４の中に開示されており、それは液状薬剤の貯蔵部を有する。しかしながら、この貯蔵部は液状薬剤を小さな管状素子を通って皮膚の中に強制的に送り込むには加圧されなければならない。かかるデバイスの欠点には、圧力駆動式送達システムの存在のせいで、加圧可能な液体貯蔵部および複雑系を追加するために加わる複雑さと経費が包含される。
【００１１】
本明細書の中に完全に組み入れられる米国特許出願Ｎｏ．１０／０４５，８４２の中に開示されている通り、送達されるべき活性薬剤が有形貯蔵部の中に含有される代わりに微小突起（ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）の上にコートされることが可能である。これは、別個の有形貯蔵部や、特別に貯蔵部向きの薬剤処方物または組成物の開発を、必要としなくする。
【００１２】
周知の通り、骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）は、代表的には腰、脊柱および手首における骨折の危険性の増大を個体に与える進行性骨損失を特徴とする骨疾患である。代表的には３０歳〜４０歳の間に始まる進行性骨損失は骨折が起こる迄は主として無症候性であるが、骨折が起こると高度の患者罹患率および死亡率につながる。骨粗鬆症に冒される８０％は女性であり、そして最近の研究に基づけば、女性は閉経が始まってから６年間に骨量の三分の一を喪失する。
【００１３】
また、周知の通り、副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＰＴＨ）は身体の中のカルシウムとリンの代謝を調節する副甲状腺（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｇｌａｎｄ）によって分泌されるホルモンである。ＰＴＨは骨粗鬆症の治療において、骨形成を促進するその能力と従って顕著に減少する骨折発生率とについて、大きな関心を惹起した。大規模な臨床試験はＰＴＨが骨粗鬆症の女性達における脊椎骨および非脊椎骨の骨折の確率を有効かつ安全に低下させることを示した。
【００１４】
ＰＴＨ系薬剤は骨治癒を促進するその能力によって（男性および女性の両方における）骨折の治療においても関心を惹起した。
【００１５】
この目的のためには、後で論じる通りありふれた送達手段である皮下注射（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）用に再構成できる様々な安定化されたＰＴＨ系薬剤処方物が開発されている。例示は、ＵＳＰ  Ｎｏ．５，５６３，１２２（「安定化された副甲状腺ホルモン組成物」）および米国特許出願公開Ｎｏ．２００２／０１０７２００（「安定化されたテリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）溶液」）の中に開示されており、それらの全体が本明細書の中に組み入れられる。
【００１６】
現在承認されている注射可能なＰＴＨ系薬剤はＦＯＲＴＥＯ（登録商標）（ｒＤＮＡ由来テリパラチド注射剤）であり、それは組換えヒト副甲状腺ホルモン（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（１−３４）、（ｒｈＰＴＨ（１−３４））を含有している。ＦＯＲＴＥＯ（登録商標）は代表的には、複数の骨折危険因子を有する又は医師による機能評価に基づけばかって骨粗鬆症治療に失敗した若しくは耐えられなかった骨粗鬆症的骨折の履歴をもつ女性向けに処方されている。骨粗鬆症をもった閉経後の女性においては、ＦＯＲＴＥＯ（登録商標）は骨ミネラル密度（ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ）（ＢＭＤ）を増大させそして脊椎骨および非脊椎骨の骨折の危険性を減少させることが判明している。
【００１７】
ＦＯＲＴＥＯ（登録商標）は原発性の又は性機能低下の骨粗鬆症をもった骨折の危険の高い男性においても骨量を増大させることが判明している。彼らの中には、骨粗鬆症的骨折の履歴を有する又は複数の骨折危険因子を有する又はかって骨粗鬆症治療に失敗した若しくは耐えられなかった男性達が包含される。原発性の又は性機能低下の骨粗鬆症をもった男性においても、ＦＯＲＴＥＯ（登録商標）は同様にＢＭＤを増大させることが判明している。皮下注射の他にも、ＰＴＨ系薬剤を送達するための他の手段が検討されている。たとえば、肺への送達（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（すなわち、吸引（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ））の様々な方法が次の刊行物の中に論じられている：“Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．４２，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｐｐ．２３９−２４８  （Ａｕｇｕｓｔ  ３１，２０００），Ｐａｔｔｏｎ，“Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．２８，Ｉｓｓｕｅｓ  １−３，ｐｐ．７９−  ８５  （Ｊａｎｕａｒｙ  １９９４），Ｐａｔｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｎ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  （１−３４）  ｆｒｏｍ  Ｒａｔ  Ｌｕｎｇｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．９３，Ｉｓｓｕｅ  ５，ｐｐ．１２４１−１２５２  （Ｍａｙ  ２００４），Ｃｏｄｒｏｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  （１−３４）  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒｓ  ｉｎ  Ｒａｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．９２，Ｉｓｓｕｅ  ５，ｐｐ．９３８−９５０  （Ｍａｙ  ２００３）  およびＰｆｕｔｚｎｅｒ，Ａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ  ｗｉｔｈ  Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ／ＰＴＨ（１−３４）−Ａ  Ｎｅｗ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  （１−３４）”，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３５  （５），３１９−２３．
【００１８】
ＰＴＨ系薬剤の能動経皮送達の様々な方法も次の刊行物の中に論じられている：“Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｅｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  Ｅｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．６６，Ｉｓｓｕｅｓ  ２−３，ｐｐ．１２７−１３３  （Ｍａｙ  １５，２０００）  およびＣｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  ｉｎ  Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ＰＴＨ（１−３４），”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．９１，Ｉｓｓｕｅ  ２，ｐｐ．３５０−３６１  （Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００２）．
【００１９】
骨粗鬆症のような疾患の治療におけるＰＴＨの効能にもかかわらず、開示された従来のＰＴＨ送達方法、特に、皮下注射による、に関連して幾つかの欠点および不利益が存在する。主な欠点は皮下注射が難しく不快な手法であることであり、それはしばしば患者に受け入れにくい結果となる。
【００２０】
微小突起システムを使用してのｈＧＨの如き薬剤の皮内投与（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は皮下投与後に観察されたものに似たｈＧＨの薬物動態プロフィール（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を提供することが従来文書化されている。たとえば、Ｃｏｒｍｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．の「被覆（ｃｏａｔｅｄ）微小突起を有する経皮薬物送達デバイス」と題する米国特許出願公開Ｎｏ．２００２／０１２８５９９を参照されたい。
【００２１】
生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）のＰＴＨ系薬剤の持続注入（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ）は結果として能動骨吸収（ａｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）を生じる。従って、決定的に重要なことはＰＴＨ系薬剤が拍動様式（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｆａｓｈｉｏｎ）で投与されることである。１日１回の皮下注射（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）による効能結果を基準として、代替経路のＰＴＨ送達は皮下注射ＰＴＨより遅くないＰＴＨ血中濃度を付与するべきである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、ＰＴＨ系薬剤の最小侵襲的投与を促進する薬剤送達システムを提供することは望ましいであろう。更には、ＰＴＨ系薬剤の薬物動態プロフィールを皮下投与後に観察されるものに似たものにする薬剤送達システムを提供することが望まれるであろう。
【００２３】
従って、本発明の目的は患者にＰＴＨ系薬剤の皮内送達を与える経皮薬剤送達装置および方法を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は皮下投与後に観察された薬物動態プロフィールに似た又はそれより速いＰＴＨ系薬剤の薬物動態プロフィールを与える経皮薬剤送達装置および方法を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的はＰＴＨ系薬剤の薬理学的に活性な血中濃度を８時間までの時間にわたって与える経皮薬剤送達装置および方法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は患者への皮内送達に向いているＰＴＨ系薬剤処方物を提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は少なくとも一つの生物学的活性薬剤好ましくはＰＴＨ系薬剤を含有する生体適合性コーティング（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｃｏａｔｉｎｇ）をコートされた微小突起を含む経皮薬剤送達装置および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
（発明の概要）
上記の目的および以下に言及されそして明らかになるだろう目的によれば、本発明に従ってＰＴＨ系薬剤を経皮送達するため装置および方法は包括的には、角質層を通って、その下の表皮層（ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ  ｌａｙｅｒ）、または表皮および真皮（ｄｅｒｍｉｓ）層、の中へと刺貫くのに適合した多数の微小突起（または微小突起アレイ）を含む微小突起部材（またはシステム）を有する送達システムを含む。好ましい態様においては、微小突起部材は、少なくとも１種類のＰＴＨ系薬剤がその中に配置されている生体適合性コーティングを含む。
【００２９】
本発明の一態様においては、微小突起部材は、１ｃｍ２当り微小突起少なくとも約１０個の、より好ましくは、１ｃｍ２当り微小突起少なくとも約２００〜２０００個の範囲内の、微小突起密度を有する。
【００３０】
一態様においては、微小突起部材はステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金、または類似の生体適合性素材から構成される。
【００３１】
別の態様においては、微小突起部材はポリマー性素材のような非導電性材料から構成される。代わりに、微小突起部材は次の材料で被覆されることができる：非導電性材料、たとえば、パリレン（Ｐａｒｙｌｅｎｅ）（登録商標）、または疎水性材料、たとえば、テフロン（登録商標）、シリコンまたはその他の低エネルギー素材。
【００３２】
固体の生体適合性コーティングを形成するために微小突起部材に適用されるコーティング処方物は水性および非水性の処方物を包含できる。好ましくは、コーティング処方物は生体適合性担体（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）の中に溶解または懸濁され得る少なくとも１種類のＰＴＨ系薬剤を含有する。
【００３３】
好ましい態様においては、ＰＴＨ系薬剤は、ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩および類似体、テリパラチドおよび関連ペプチドからなる群から選ばれる。本願全体を通して、用語「ＰＴＨ系薬剤」および「ｈＰＴＨ（１−３４）薬剤」は、限定されるものではないが、組換えｈＰＴＨ（１−３４）、合成ｈＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３４）、テリパラチド、ｈＰＴＨ（１−３４）塩、ｈＰＴＨ（１−３４）の簡単な誘導体、たとえば、ｈＰＴＨ（１−３４）アミド、および近い関連分子、たとえば、ｈＰＴＨ（１−３３）またはｈＰＴＨ（１−３１）アミド、又はいずれか他の近い関連の骨形成性ペプチドを包含する。合成ｈＰＴＨ（１−３４）は最も好ましいＰＴＨ薬剤である。
【００３４】
製薬上許容できるｈＰＴＨ塩の例は、限定されるものではないが、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロリド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩（ｔｒｉｃａｒｂａｌｌｙｌｉｃａｔｅ）、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート（ｃｉｔｒａｍａｌａｔｅ）、ジメチロールプロピオン酸塩、チグリン酸塩（ｔｉｇｌｉｃａｔｅ）、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩（ａｎｇｅｌａｔｅ）、ヒドラクリレート（ｈｙｄｒａｃｒｙｌａｔｅ）、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩を包含する。
【００３５】
好ましくは、ＰＴＨ系薬剤はコーティング処方物の中に約１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する。
【００３６】
より好ましくは、固体の生体適合性コーティング（すなわち、微小突起部材または製品）の中に含有されるＰＴＨ系薬剤の量は約１μｇ〜１０００μｇの範囲内にあり、更により好ましくは、約１０〜１００μｇの範囲内にある。
【００３７】
また、好ましくは、コーティング処方物のｐＨはおおよそｐＨ６未満である。より好ましくは、コーティング処方物はおおよそｐＨ２〜ｐＨ６の範囲内のｐＨを有する。更により好ましくは、コーティング処方物はおおよそｐＨ３〜ｐＨ６の範囲内のｐＨを有する。
【００３８】
本発明の或る態様においては、微小突起に塗布するのに用いられるコーティング処方物の粘度は低揮発性の対イオン（ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）を添加することによって向上させられる。一態様においては、ＰＴＨ系薬剤は処方物ｐＨにおいて正電荷を有し、そして粘度向上用対イオンは少なくとも２つの酸性ｐＫａを有する酸を含む。適する酸はマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アジピン酸、シトラコン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール（ｍｅｇｌｕｔｏｌ）、メサコン酸、コハク酸、シトラマル酸（ｃｉｔｒａｍａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、タルトロン酸（ｔａｒｔｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、トリカルバリル酸（ｔｒｉｃａｒｂａｌｌｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、エチレンジアミン四酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、カルボン酸、硫酸および燐酸を包含する。
【００３９】
別の好ましい態様は粘度向上用対イオン混合物に関し、そこでは、ＰＴＨ系薬剤は処方物のｐＨにおいて正電荷を有し、そして対イオンの少なくとも一方は少なくとも２つの酸性ｐＫａを有する酸を含む。他方の対イオンは一つまたはそれ以上のｐＫａをもつ酸を含む。適する酸の例は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、燐酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸、カルボン酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、レブリン酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、シトラマル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリカルバリル酸およびエチレンジアミン四酢酸を包含する。
【００４０】
本発明の上記態様においては、対イオンの量は好ましくは、ＰＴＨの電荷を中和するのに十分である。かかる態様においては、対イオンの量または対イオンの混合物の量は好ましくは、処方物のｐＨにおいて薬剤の上の電荷を中和するのに十分である。追加態様においては、ｐＨをコントロールしそして十分な緩衝能力を付与するためにペプチドに過剰の対イオンが（遊離酸として又は塩として）添加される。
【００４１】
別の態様においては、薬剤はｈＰＴＨ（１−３４）を含み、そして対イオンはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、塩酸、グリコール酸および酢酸からなる群から選ばれた粘度向上用対イオン混合物を含む。好ましくは、対イオンは約２０〜２００ｃｐの範囲内の粘度を達成するように処方物に添加される。
【００４２】
本発明の好ましい態様においては、粘度向上用対イオンは、少なくとも一つの酸性ｐＫａと約５０℃より高い融点またはＰａｔｍにおいて約１７０℃より高い沸点とを示す低揮発性弱酸のような、酸性の対イオンを含む。かかる酸の例はクエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、およびフマル酸を包含する。
【００４３】
別の好ましい態様においては、対イオンは約２未満の少なくとも一つのｐＫａを示す強酸を含む。かかる酸の例は塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、燐酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。
【００４４】
別の好ましい態様は、対イオンの少なくとも一つが強酸を含みそして対イオンの少なくとも一つが低揮発性弱酸を含む、対イオンの混合物に関する。
【００４５】
別の好ましい態様も、対イオンの混合物に関し、そこでは、対イオンの少なくとも一つは強酸を含み、そして対イオンの少なくとも一つは、高揮発性を有しかつ約２より高い少なくとも一つのｐＫａと約５０℃未満の融点またはＰａｔｍにおいて約１７０℃未満の沸点とを示す弱酸を含む。かかる酸の例は酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸などを包含する。
【００４６】
酸性の対イオンは好ましくは、処方物のｐＨにおいてＰＴＨ系薬剤の上に存在する正電荷を中和するのに十分な量で存在する。更なる態様においては、ｐＨをコントロールしそして十分な緩衝能力を付与するために過剰の対イオンが（遊離酸として又は塩として）添加される。
【００４７】
本発明の別の態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の緩衝剤を含有する。かかる緩衝剤の例は、限定されるものではないが、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、マレイン酸、燐酸、トリカルバリル酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、グルタル酸、イタコン酸、メサコン酸、シトラマル酸、ジメチロールプロピオン酸、チグリン酸（ｔｉｇｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリセリン酸、メタクリル酸、イソクロトン酸、β−ヒドロキシ酪酸、クロトン酸、アンゲリカ酸（ａｎｇｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドラクリル酸（ｈｙｄｒａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、およびそれらの混合物を包含する。
【００４８】
本発明の一態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の抗酸化剤を含有し、それは、金属イオン遮蔽剤（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）たとえばクエン酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ（エチレン−ジニトリロ−四酢酸）、または遊離基捕捉剤（ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒｓ）たとえばアスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウムなど、を包含できる。現時点での好ましい抗酸化剤はＥＤＴＡおよびメチオニンを包含する。
【００４９】
本発明の上記態様においては、抗酸化剤の濃度は好ましくは、コーティング処方物の約０．０１〜２０重量％の範囲内にある。より好ましくは、抗酸化剤の濃度はコーティング処方物の約０．０３〜１０重量％の範囲内にある。
【００５０】
本発明の一態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の界面活性剤を含有し、それは、両性イオン性（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ）、両性（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ）、カチオン性、アニオン性、または非イオン性であることができ、限定されるものではないが、ラウロ両性酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｏａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロリド（ｃｅｔｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ｄｏｄｅｃｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＴＭＡＣ）、塩化ベンズアルコニウム、ポリソルベートたとえばツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０およびツイーン８０、その他のソルビタン誘導体、たとえば、ソルビタンラウレートアルコキシル化アルコール、たとえば、ラウレス（ｌａｕｒｅｔｈ）−４、およびポリオキシエチレンひまし油誘導体、たとえば、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（登録商標）、を包含する。
【００５１】
本発明の上記態様においては、界面活性剤の濃度は好ましくは、コーティング処方物の約０．０１〜２０重量％の範囲内にある。好ましくは、界面活性剤の濃度はコーティング処方物の約０．０５〜１重量％の範囲内にある。
【００５２】
本発明の更なる態様においては、コーティング処方物は両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有する少なくとも１種類のポリマー性素材またはポリマーを含有し、それは、限定されるものではないが、セルロース誘導体類、たとえば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、またはエチルヒドロキシ−エチルセルロース（ＥＨＥＣ）、およびプルロニック類（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）を包含できる。
【００５３】
本発明の一態様においては、コーティング処方物の中の両親媒性を呈するポリマーの濃度は好ましくは、コーティング処方物の約０．０１〜２０重量％の範囲内、より好ましくは、約０．０３〜１０重量％の範囲内、にある。
【００５４】
別の態様においては、コーティング処方物は次のような群から選ばれた親水性ポリマーを含有する：ヒドロキシエチルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、デキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物、および同様のポリマー。
【００５５】
好ましい態様においては、コーティング処方物の中の親水性ポリマーの濃度はコーティング処方物の約１〜３０重量％の範囲内、より好ましくは、約１〜２０重量％の範囲内、にある。
【００５６】
本発明の別の態様においては、コーティング処方物は生体適合性担体を含有し、それは、限定されるものではないが、ヒトアルブミン、生物工学化ヒトアルブミン（ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｈｕｍａｎ  ａｌｂｕｍｉｎ）、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルフェート（ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）、ポリアミノ酸、スクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを包含できる。
【００５７】
好ましくは、コーティング処方物の中の生体適合性担体の濃度はコーティング処方物の約２〜７０重量％の範囲内、より好ましくは、約５〜５０重量％の範囲内、にある。
【００５８】
別の態様においては、コーティング処方物は安定剤を含有し、それは、限定されるものではないが、非還元糖（ｎｏｎ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｓｕｇａｒ）、多糖または還元糖を包含できる。
【００５９】
本発明の方法および組成物での使用に適する非還元糖は、たとえば、スクロース、トレハロース、スタキオース、またはラフィノースを包含する。
【００６０】
本発明の方法および組成物での使用に適する多糖類は、たとえば、デキストラン、可溶性デンプン、デキストリン、およびイヌリンを包含する。
【００６１】
本発明の方法および組成物での使用に適する還元糖は、たとえば、単糖類たとえばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、クエルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなど；および二糖類たとえばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース（ｇｅｎｔｉｏｂｉｏｓｅ）、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロース（ｓｏｐｈｏｒｏｓｅ）およびツラノースなど、を包含する。
【００６２】
好ましくは、コーティング処方物の中の安定剤の濃度はＰＴＨ系薬剤に対しておおよそ０．１〜２．０：１の比率にあり、より好ましくは、ＰＴＨ系薬剤に対しておおよそ０．２５〜１．０：１の比率にある。
【００６３】
別の態様においては、コーティング処方物は血管収縮剤（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ）を含有し、それは、限定されるものではないが、アミデフリン（ａｍｉｄｅｐｈｒｉｎｅ）、カファミノール（ｃａｆａｍｉｎｏｌ）、シクロペンタミン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、デオキシエピネフリン（ｄｅｏｘｙｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、フェリプレッシン（ｆｅｌｙｐｒｅｓｓｉｎ）、インダナゾリン（ｉｎｄａｎａｚｏｌｉｎｅ）、メチゾリン（ｍｅｔｉｚｏｌｉｎｅ）、ミドドリン（ｍｉｄｏｄｒｉｎｅ）、ナファゾリン（ｎａｐｈａｚｏｌｉｎｅ）、ノルデフリン（ｎｏｒｄｅｆｒｉｎ）、オクトドリン（ｏｃｔｏｄｒｉｎｅ）、オルニプレッシン（ｏｒｎｉｐｒｅｓｓｉｎ）、オキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔｈａｚｏｌｉｎｅ）、フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）、フェニルエタノラミン（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、フェニルプロパノラミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ）、プロピルヘキセドリン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｅｄｒｉｎｅ）、プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、テトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｎｅ）、トラマゾリン（ｔｒａｍａｚｏｌｉｎｅ）、ツアミノヘプタン（ｔｕａｍｉｎｏｈｅｐｔａｎｅ）、チマゾリン（ｔｙｍａｚｏｌｉｎｅ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、キシロメタゾリン（ｘｙｌｏｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）およびそれらの混合物を包含できる。最も好ましい血管収縮剤はエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを包含する。
【００６４】
使用される場合、血管収縮剤の濃度は好ましくは、コーティング処方物の約０．１重量％〜１０重量％の範囲内にある。
【００６５】
本発明の別の態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の「通路開通性モジュレーター（ｐａｔｈｗａｙ  ｐａｔｅｎｃｙ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」を含有し、それは、限定されるものではないが、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）（たとえば、塩化ナトリウム）、両性イオン性化合物（たとえば、アミノ酸）、および抗炎症剤、たとえば、２１−リン酸ベタメタゾン二ナトリウム塩（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ２１−ｐｈｏｓｏｈａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）、２１−リン酸トリアムシノロンアセトニド二ナトリウム（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ  ２１−ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、塩酸ヒドロコルタマート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔａｍａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、２１−リン酸ヒドロコルチゾン二ナトリウム塩（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ２１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）、２１−リン酸メチルプレドニゾロン二ナトリウム塩（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ２１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）、２１−コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム塩（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ２１−ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）、リン酸パラメタゾン二ナトリウム（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）および２１−コハク酸プレドニゾロンナトリウム塩（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ２１−ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）、および抗凝固剤、たとえば、クエン酸、クエン酸塩（たとえば、クエン酸ナトリウム）、硫酸デキストリンナトリウム（ｄｅｘｔｒｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、アスピリンおよびＥＤＴＡ、を包含できる。
【００６６】
本発明の更に別の態様においては、コーティング処方物は安定化／錯化剤を含有し、それはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンを包含できる。最も好ましい安定化／錯化剤はβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである。
【００６７】
使用される場合、安定化／錯化剤の濃度は好ましくは、コーティング処方物の約１重量％〜２０重量％の範囲内にある。
【００６８】
本発明の別の態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の非水性溶剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびポリエチレングリコール４００、を含有する。好ましくは、非水性溶剤はコーティング処方物の中に、コーティング処方物の約１重量％〜５０重量％の範囲内で、存在する。
【００６９】
好ましくは、コーティング処方物は約５００センチポアズより小さくかつ３センチポアズより大きい粘度を有する。
【００７０】
本発明の一態様においては、生体適合性コーティングの厚さは、微小突起表面から測定したときに、２５ミクロン未満、より好ましくは、１０ミクロン未満、である。
【００７１】
本発明の一態様によれば、ＰＴＨ系薬剤を被検者に送達する方法は、（ｉ）多数の角質層突刺し微小突起を有する微小突起部材を提供し、微小突起部材はその上に配置された、少なくとも１種類のＰＴＨ系薬剤を含有する生体適合性コーティングを有しており、（ｉｉ）微小突起部材を被検者の皮膚部位に適用し、それによって、微小突起が角質層を刺貫きそしてＰＴＨ系薬剤を被検者に送達する、ことを含む。
【００７２】
好ましくは、被覆微小突起部材は衝撃適用器（ｉｍｐａｃｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）によって皮膚部位に適用される。
【００７３】
また、好ましくは、被覆微小突起部材は好ましくは５秒〜２４時間続く時間にわたって皮膚部位の上に置いておかれる。所期の着用時間の後に、微小突起部材は取り除かれる。幾つかの態様においては、ＰＴＨ系薬剤は生体適合性コーティングの約１μｇ〜１０００μｇの範囲にある。
【００７４】
その上、経皮送達されたＰＴＨ系薬剤の薬物動態プロフィールは好ましいことには、皮下送達後に観察された薬物動態プロフィールに少なくとも似ている。
【００７５】
一つの好ましい態様においては、ＰＴＨ系薬剤はｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩および類似体、テリパラチドおよび関連ペプチドからなる群から選ばれる。また、好ましくは、ｈＰＴＨ塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロリド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート、ジメチロールプロピオン酸塩、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩、ヒドラクリレート、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選ばれる。
【００７６】
本発明の方法においては、ＰＴＨ系薬剤の経皮送達は好ましいことには、生物学的作用（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎ）の迅速開始（ｒａｐｉｄ  ｏｎ−ｓｅｔ）を示す。やはり、好ましいことには、ＰＴＨ系薬剤の経皮送達は８時間までの時間にわたって持続した生物学的作用を示す。
【００７７】
一態様においては、経皮送達されるＰＴＨ系薬剤はテリパラチド（ｈＰＴＨ（１−３４））を含み、そして生体適合性コーティングは約１０〜１００μｇ用量（ｄｏｓｅ）の範囲内の用量のＰＴＨ系薬剤を含み、そこでは、ＰＴＨ系薬剤の送達は１回適用後に少なくとも５０ｐｇ／ｍＬの血漿（ｐｌａｓｍａ）Ｃｍａｘを生じさせる。
【００７８】
本発明はまた、経皮送達されたＰＴＨ系薬剤の薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）を改善する方法を成し、この方法は、角質層突刺し微小突起を多数有する微小突起部材にして、その上に、少なくとも１種類のＰＴＨ系薬剤を含有する生体適合性コーティングが配置されている前記微小突起部材を提供し、そして微小突起部材を被検者の皮膚部位に適用し、それによって、微小突起が角質層を刺貫きそしてＰＴＨ系薬剤を被検者に送達するのでＰＴＨ系薬剤の送達が皮下送達の薬物動態特性に匹敵した改善された薬物動態を有する、ことを含む。
【００７９】
上記態様においては、改善された薬物動態はＰＴＨ系薬剤の増大したバイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を包含できる。改善された薬物動態はまた、Ｃｍａｘの増大を包含できる。更には、改善された薬物動態はＴｍａｘの減少を包含できる。改善された薬物動態は更には、ＰＴＨ系薬剤の向上した吸収速度（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を包含できる。
【発明の効果】
【００８０】
従って、本発明の装置および方法は骨粗鬆症および骨折の治療において安全かつ有効に使用できる。
更なる特徴および利点は、図面に例示されているような本発明の好ましい態様についての以下の更なる具体的記述から明らかになるであろう。図面の中では、全体を通して、同じ引用数字は概して同じ部分または要素を指し示している。
【００８１】
（発明の詳細）
本発明の詳細な記述に先立って、本発明は具体的に例示される材料、方法または構造に限定されず、勿論、変動可能であるということが理解されるべきである。従って、ここには、好ましい材料および方法を記載するが、ここに記載されたものに似た又は均等な多数の材料および方法が本発明の実施に使用できる。
【００８２】
ここに使用される術語は単に本発明の具体的態様を記載することを目的としており、限定的に解釈されるべきでない。
【００８３】
別に定義されていない限り、ここに使用される全ての技術的および科学的用語は本発明が関係する技術分野に通じる者達によって普通に理解されているのと同じ意味を有する。
【００８４】
更に、上記または下記にかかわらず、ここに引用された全ての刊行物、特許および特許出願はそれらの全体が本明細書の中に組み入れられる。
【００８５】
最後に、この明細書および特許請求の範囲の中で使用されるとき、単数形態は内容が明らかに別に指定されていない限り複数をも包含する。従って、たとえば、「活性薬剤」という表現は２種以上のかかる薬剤をも包含し；「微小突起」という表現は２種類以上の微小突起をも包含する、等々。
【００８６】
定義
用語「経皮」はここで使用されるときには、局所治療または全身治療のために皮膚の中への及び／又は皮膚を通しての薬剤の送達を意味する。
【００８７】
用語「経皮流束」はここで使用されるときには、経皮送達の速度（ｒａｔｅ）を意味する。
【００８８】
用語「拍動送達プロフィール（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｐｒｏｆｉｌｅ）」および「拍動濃度プロフィール（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ）」はここで使用されるときには、投与後にＰＴＨ系薬剤の血清濃度（ｂｌｏｏｄ  ｓｅｒｕｍ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が基線濃度（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）から１分〜４時間の範囲の時間で約５０〜１０００ｐｇ／ｍＬの範囲内の濃度に増大しそこでＣｍａｘが達成され、そしてＣｍａｘが達成された後に１〜８時間の範囲の時間で血清濃度がＣｍａｘから基線濃度に低下することを意味する。図１に図解されている通り、注目の濃度（または薬物動態）プロフィールは代表的には、投与後の血清濃度の急速上昇（すなわち、第一領域）とＣｍａｘ達成後には第一領域に比べて僅かに急速でない降下（すなわち、第二領域）とを反映しており、それは一般に濃度プロフィールのスパイク波形（ｓｐｉｋｅ）によって反映されている。
【００８９】
投与後１２時間以内にＰＴＨ系薬剤の血中濃度が５０〜１０００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘに上昇することを含む拍動送達を生じさせる別の濃度プロフィールもおそらく所期の有益な効果を生じさせるであろうし、従って、本発明の範囲内にある。
【００９０】
ここに詳細に論じられている通り、本発明の一態様においては、注目の「拍動送達プロフィール」は、時間に対してのホストの血清中のＰＴＨ系薬剤濃度の曲線が、公称３０μｇＰＴＨ（１−３４）を含有する微小突起部材については約０．０１４〜５．２４ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲内の曲線下面積（ａｎ  ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ）と約０．１３〜０．７２ｎｇ／ｍＬの範囲内のＣｍａｘとを有することによって、反映されている（すなわち立証されている）。
【００９１】
用語「同時送達（ｃｏ−ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ）」はここで使用されるときには、ＰＴＨ系薬剤が送達される前、ＰＴＨ系薬剤の経皮流束の前とその最中、ＰＴＨ系薬剤の経皮流束の最中、ＰＴＨ系薬剤の経皮流束の最中とその後、および／またはＰＴＨ系薬剤の経皮流束の後、のいずれかに、補足薬剤（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｇｅｎｔ）（単数または複数）が経皮送達されることを意味する。加えて、２種以上のＰＴＨ系薬剤がコーティングおよび／または処方物の中に処方されてもよく、結果として複数のＰＴＨ系薬剤の同時送達を生じる。
【００９２】
用語「ＰＴＨ系薬剤」および「ｈＰＴＨ（１−３４）薬剤」はここで使用されるときには、限定されるものではないが、ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩、ｈＰＴＨ類似体、テリパラチド、近い関連ペプチド、および、８４−アミノ酸ヒト副甲状腺ホルモンの３４個のＮ−末端アミノ酸（生物学的活性領域）の配列と同じ手段によって機能するペプチド配列を有する薬剤を包含する。用語「ＰＴＨ系薬剤」および「ｈＰＴＨ（１−３４）薬剤」は従って、限定されるものではないが、組換えｈＰＴＨ（１−３４）、合成ｈＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ（１−３４）塩、テリパラチド、ｈＰＴＨ（１−３４）の簡単な誘導体、たとえば、ｈＰＴＨ（１−３４）アミドおよび近い関連分子、たとえば、ｈＰＴＨ（１−３３）またはｈＰＴＨ（１−３１）アミド、および近い関連の骨形成性ペプチドを包含する。
【００９３】
適するｈＰＴＨ塩の例は、限定されるものではないが、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロリド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート、ジメチロールプロピオン酸塩、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩、ヒドラクリレート、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩を包含する。
【００９４】
上記ＰＴＨ系薬剤は、様々な形態、たとえば、遊離塩基、酸、荷電もしくは非荷電分子（ｃｈａｒｇｅｄ  ｏｒ  ｕｎｃｈａｒｇｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、分子錯体の成分、または非刺激性の製薬上許容できる塩、であることもできる。１種より多いＰＴＨ系薬剤を本発明の薬剤源、貯蔵部および／またはコーティングの中に組み込むことができるということ、および用語「ＰＴＨ系薬剤」の使用が２種以上のかかる薬剤の使用を如何様にも排除しないということが理解されるはずである。
【００９５】
用語「微小突起」はここで使用されるときには、生きている動物特に哺乳類更に特にヒトの皮膚の角質層を通ってその下の表皮層、または表皮および真皮層、の中へと刺貫く又は切開するのに適合している突刺し素子を称している。
【００９６】
本発明の一態様においては、突刺し素子は１０００ミクロン未満の突起長さを有する。更なる態様においては、突刺し素子は５００ミクロン未満の、より好ましくは２５０ミクロン未満の突起長さを有する。微小突起は更に、約２５〜５００ミクロンの範囲内の幅（図１では「Ｗ」と表示されている）と約１０〜１００ミクロンの範囲内の厚さを有する。微小突起は種々の形状、たとえば、針、ブレード、ピン、パンチ、およびそれらの組合せ、で形成されてもよい。
【００９７】
用語「微小突起部材」はここで使用されるときには、一般には、角質層を刺貫くためにアレイ状に配列された多数の微小突起を含む微小突起アレイを暗示している。微小突起部材は薄いシートから多数の微小突起をエッチングまたはパンチングしそしてシートの面から微小突起を折りたたんで又は折り曲げて図２示されているもののような形状にすることによって形成できる。微小突起部材は他の既知のやり方でも、たとえば、その全体が本明細書の中に組み入れられるＵＳＰ  Ｎｏ．６，０５０，９８８の中に開示されているように各ストリップ（単数または複数）のへりに沿って多数の微小突起を有する一つまたはそれ以上のストリップを成形することによっても、形成できる。
【００９８】
用語「コーティング処方物」はここで使用されるときには、微小突起および／またはそのアレイにコートするのに使用される自由に流れる組成物または混合物を意味し包含することを意味する。好ましくは、コーティング処方物は処方物の中で溶液または懸濁物の状態にあることができる少なくとも１種類のＰＴＨ系薬剤を含有する。
【００９９】
用語「生体適合性コーティング」および「固体コーティング」はここで使用されるときには、実質的に固体状態の「コーティング処方物」を意味し包含することを意味する。
【０１００】
上に指摘した通り、本発明は一般に、角質層を通ってその下の表皮層、または表皮および真皮層、の中へと刺貫くのに適合している多数の微小突起（または微小突起アレイ）を有する微小突起部材（またはシステム）を含む送達システムを成す。
【０１０１】
ここに詳細に論じられている通り、本発明の主な利点は送達システムがＰＴＨ系薬剤を哺乳類ホスト特にヒト患者に送達しそれによって投与後の患者の血清中のＰＴＨ系薬剤が好ましい拍動濃度プロフィールを示すことである。しかも、この送達システムは１日に少なくとも１回のＰＴＨ系薬剤２０μｇ全量（ｂｏｌｕｓ  ｄｏｓｅ）の自動投与（ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を受け入れる。
【０１０２】
図２を参照すると、本発明と共に使用するための微小突起部材３０の一態様が示されている。図２に図解されているように、微小突起部材３０は多数の微小突起３４を有する微小突起アレイ３２を含む。微小突起３４は好ましくは、シートから実質的に９０°の角度で延びており、シートは上記態様においては開口３８を含んでいる。
【０１０３】
本発明によれば、シート３６は、シート３６のための支持体（ｂａｃｋｉｎｇ）４０を含めて、送達パッチ（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｐａｔｃｈ）の中に組み込まれることができ、そして更には、パッチを皮膚に接着させるための粘着剤１６を含むことができる（図４を参照）。この態様においては、微小突起３４は、薄い金属シート３６から多数の微小突起３４をエッチングまたはパンチングしそして微小突起３４をシート３６の面から外側へ曲げることによって形成される。
【０１０４】
本発明の一態様においては、微小突起は、１ｃｍ２当り微小突起少なくとも約１０個の、より好ましくは、１ｃｍ２当り微小突起約２００〜２０００個の範囲内の、微小突起密度を有する。好ましくは、薬剤がそこを通過するところの単位面積当たりの開口の数は少なくとも１０開口／ｃｍ２であり且つ約２０００開口／ｃｍ２より少ない。
【０１０５】
指摘した通り、微小突起３４は好ましくは、１０００ミクロン未満の突起長さを有する。一態様においては、微小突起３４は５００ミクロン未満の、より好ましくは、２５０ミクロン未満の突起長さを有する。微小突起３４はまた、好ましくは、約２５〜５００ミクロンの範囲内の幅と約１０〜１００ミクロンの範囲内の厚さを有する。
【０１０６】
本発明の更なる態様においては、微小突起部材３０の生体適合性は被検者の皮膚に適用した後の出血および刺激を最小にするように又は解消するように改善され得る。特に、微小突起３４は１４５ミクロン未満の長さ、より好ましくは、約５０〜１４５ミクロンの範囲内の、そして更により好ましくは、約７０〜１４０ミクロンの範囲内の長さ、を有することができる。また、微小突起部材３０は、好ましくは、１ｃｍ２当り微小突起１００個より大きい、より好ましくは、１ｃｍ２当り微小突起約２００〜３０００個の範囲内の、微小突起密度を有するアレイを含む。改善された生体適合性を有する微小突起に関する更なる詳細は、その全体が本明細書の中に組み入れられる米国出願Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．６０／ （２００５年２月１５日出願）［ＡＬＺ５１７４ＰＳＰ］の中に見出せる。
【０１０７】
微小突起部材３０は様々な金属、たとえば、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金、または類似の生体適合性の素材、から製造できる。
【０１０８】
本発明によれば、微小突起部材３０はポリマー性素材のような非導電性材料から構成することもできる。代わりに、微小突起部材は、パリレン（Ｐａｒｙｌｅｎｅ）（登録商標）のような非導電性材料で、又は、テフロン（登録商標）、シリコンまたはその他の低エネルギー素材のような疎水性材料で被覆されることができる。注目される疎水性材料および関連基体（たとえば、フォトレジスト）層はその全体が本明細書の中に組み入れられる米国出願Ｎｏ．６０／４８４，１４２の中に記載されている。
【０１０９】
本発明と共に使用できる微小突起部材は、限定されるものではないが、それらの全体が本明細書の中に組み入れられるＵＳＰ  Ｎｏｓ．６，０８３，１９６，６，０５０，９８８および６，０９１，９７５の中に記載されている部材を包含する。
【０１１０】
本発明と共に使用できるその他の微小突起部材は、シリコンチップエッチング法を使用してシリコンをエッチングすることによって又はエッチド微小型（ｅｔｃｈｅｄ  ｍｉｃｒｏ−ｍｏｌｄｓ）を使用してプラスチックを成形することによって形成された部材、たとえば、その全体が本明細書の中に組み入れられるＵＳＰ  Ｎｏ．５，８７９，３２６の中に開示されている部材、を包含する。
【０１１１】
本発明の或る態様においては、微小突起部材３０は好ましくは、適用コーティング３５のばらつきを低減するように構成されている。適する微小突起は一般に、遠位先端から微小突起長さの約２５％〜７５％の範囲内の処に位置する縦軸に対して水平な最大幅を有する場所を含む。最大幅の場所付近から、微小突起幅は最小幅へと先細りになる。注目される微小突起形状に関する更なる詳細はその全体が本明細書の中に組み入れられる２００５年１月３１日出願の米国出願Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．６０／６４９，８８８の中に見出せる。
【０１１２】
図３を参照すると、ＰＴＨ系薬剤を含有する生体適合性コーティング３５を含む微小突起３４を有する微小突起部材３０が示されている。本発明によれば、コーティング３５は各微小突起３４を部分的に又は完全に覆うことができる。たとえば、コーティング３５は微小突起３４の上のドライパターンコーティング（ｄｒｙ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｃｏａｔｉｎｇ）の状態にあることができる。コーティング３５は微小突起３４が形成される前でも又は形成された後でも適用できる。
【０１１３】
本発明によれば、コーティング３５は既知の様々な方法によって微小突起３４に適用できる。好ましくは、コーティングは微小突起部材３０の又は微小突起３４の、皮膚に刺さる部分（たとえば、先端３９）だけに適用される。
【０１１４】
一つのかかるコーティング方法は浸漬塗布（ｄｉｐ−ｃｏａｔｉｎｇ）を含む。浸漬塗布はコーティング溶液の中に微小突起３４を部分的に又は完全に浸漬することによって微小突起をコーティングする手段として記載することができる。部分浸漬技法の使用によって、コーティング３５を微小突起３４の先端３９だけに制限することが可能である。
【０１１５】
更なるコーティング方法はロール塗布を含み、それは同様にコーティングを微小突起３４の先端に制限するロール塗布メカニズムを用いる。ロール塗布方法はその全体が本明細書の中に組み入れられる米国出願Ｎｏ．１０／０９９，６０４（公開Ｎｏ．２００２／０１３２０５４）の中に開示されている。この注目出願の中に詳細に論じられている通り、その開示されたロール塗布方法は皮膚突刺し中にも微小突起３４から容易く除去されない平滑なコーティングを提供する。
【０１１６】
本発明によれば、微小突起３４は更に、コーティング３５の容積を受理および／または増大するのに適合した手段、たとえば、開口（図示されていない）、溝（図示されていない）、でこぼこ表面（図示されていない）または類似の改造、を含むことができ、該手段はより大きな量のコーティングがその上に付着されるところの増大した表面積を提供する。
【０１１７】
本発明の範囲内で使用できる更なるコーティング方法は吹付塗布を含む。本発明によれば、吹付塗布はコーティング組成物のエアゾール懸濁物（ａｅｒｏｓｏｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）の形成を成し遂げることができる。一態様においては、約１０〜２００ピコリットルの液滴サイズを有するエアゾール懸濁物が微小突起１０の上に適用され次いで乾燥される。
【０１１８】
微小突起３４に塗布するのにパターンコーティングも使用できる。パターンコーティングは微小突起の表面上に付着液体を位置させるための分配システムを使用して適用できる。付着液体の量は好ましくは、微小突起１個当り０．１〜２０ナノリットルの範囲内にある。適する精密計量液体分配器の例は、全体的に本明細書の中に組み入れられるＵＳＰ  Ｎｏｓ．５，９１６，５２４；５，７４３，９６０；５，７４１，５５４および５，７３８，７２８の中に開示されている。
【０１１９】
微小突起コーティング処方物または溶液は、既知の電磁弁分配器、任意的な流体運動手段および一般に電界の使用によって制御される位置決め手段を使用するインクジェット技法を使用しても適用できる。印刷工業からのその他の液体分配技術または既知の類似の液体分配技術は本発明のパターンコーティングを適用するのに使用できる。
【０１２０】
次に、貯蔵および適用のためには、図５および図６を参照すると、微小突起部材３０は好ましくは、本明細書の中に全体が組み入れられる米国出願Ｎｏ．０９／９７６，７６２（公開Ｎｏ．２００２／００９１３５７）の中に記載されているように、粘着タブ６によって支台リング（ｒｅｔａｉｎｅｒ  ｒｉｎｇ）４０の中に吊り下げられる。
【０１２１】
微小突起部材３０を支台リング４０の中に配置した後に、微小突起部材３０は患者の皮膚に適用される。好ましくは、微小突起部材３０は、図７に示されておりそして全体が本明細書の中に組み入れられる同時係属中の米国出願Ｎｏ．０９／９７６，９７８の中に記載されているように、衝撃適用器４５を使用して患者の皮膚に適用される。
【０１２２】
指摘した通り、本発明の一態様によれば、固体の生体適合性コーティングを形成するために微小突起部材３０に適用されたコーティング処方物は少なくとも１種類のＰＴＨ系薬剤を有する水性および非水性の処方物を包含できる。本発明によれば、ＰＴＨ系薬剤を生体適合性担体内に溶解または懸濁させることができる。
【０１２３】
次いで、図８を参照すると、ｈＰＴＨ（１−３４）、すなわち、１１の酸性ｐＫａと６の塩基性ｐＫａを示すペプチド、の予想電荷プロフィールが示されている。図８に図解されている通り、このペプチドはｐＨ９においてゼロ正味電荷（ｚｅｒｏ  ｎｅｔ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｃｈａｒｇｅ）を呈する。このポイントは等電点（ｉｓｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｐｏｉｎｔ）またはｐＩとも呼ばれる。
【０１２４】
次いで、図９を参照すると、ｈＰＴＨ（１−３４）の正味荷電種（ｎｅｔ  ｃｈａｒｇｅｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ）の予想モル比が示されている。図８に図解されている通り、中性種（ｎｅｕｔｒａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ）はｐＨ６．５〜ｐＨ１１．５のｐＨ範囲内においてのみ有意量で存在する。このｐＨ範囲においては、該ペプチドは水への溶解度が低下し、そして溶液から析出するであろう。ｈＰＴＨおよびそれの近い関連類似体は類似の特性を示しそしてｈＰＴＨ（１−３４）と同じように挙動する。
【０１２５】
従って、データは、本発明の微小突起アレイに塗布するのを許容できる処方物と相溶性であるｈＰＴＨ（１−３４）溶解度は約ｐＨ６より下またはｐＨ１１．５より上のｐＨにおいて達成できる、ということを反映している。従って、好ましい態様においては、コーティング処方物のｐＨは約ｐＨ２〜ｐＨ６の範囲内にある。
【０１２６】
次いで、図１０を参照すると、酢酸と中性形態のｈＰＴＨ（１−３４）についてはモル比の並置（ｓｕｐｅｒｐｏｓｉｔｉｏｎ）が示されている。図８に図解されている通り、溶液でのＰＴＨ六酢酸塩（１対６のモル比）のｐＨは約ｐＨ５である。ｐＨ５においては、ＰＴＨの無視できる量がＰＴＨゼロ正味電荷（ＰＴＨ０）として存在する。ＰＴＨは水の中に２０％を越す濃度で高度に可溶性でもある。乾燥とその後の貯蔵中には、遊離酢酸が生来的に蒸発し、結果として水不溶性ＰＴＨ０の形成を生じる。その後に水の中に戻しても、ＰＴＨの完全な可溶化は可能にならないであろう。従って、ＰＴＨがＰＴＨのｐＩよりも少なくとも２．５ｐＨ単位低く、好ましくは３ｐＨ単位低く、維持される限りは、低揮発性対イオンの使用はＰＴＨの固体可溶性処方物を提供する。好ましくは、これはＰＴＨの各分子に対して少なくとも約２個の低揮発性対イオンを付与することによって達成できる。
【０１２７】
従って、本発明の一態様においては、コーティング処方物は対イオンを又は対イオンの混合物を含有する。更に、ｐＨ３〜ｐＨ６の好ましいｐＨ範囲内では、ＰＴＨ系薬剤は正電荷を担持するであろう。
【０１２８】
好ましい態様においては、ＰＴＨ系薬剤は、ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩および類似体、テリパラチドおよび関連ペプチドからなる群から選ばれ、組換えｈＰＴＨ（１−３４）、合成ｈＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３４）、テリパラチド、ｈＰＴＨ（１−３４）塩、ｈＰＴＨ（１−３４）の簡単な誘導体、たとえば、ｈＰＴＨ（１−３４）アミド、および近い関連分子、たとえば、ｈＰＴＨ（１−３３）またはｈＰＴＨ（１−３１）アミド、およびいずれか他の近い関連の骨形成性ペプチドを包含する。合成ｈＰＴＨ（１−３４）は最も好ましいＰＴＨ系薬剤である。
【０１２９】
適するｈＰＴＨ塩の例は、限定されるものではないが、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロリド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート、ジメチロールプロピオン酸塩、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩、ヒドラクリレート、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩を包含する。
【０１３０】
好ましくは、ＰＴＨ系薬剤はコーティング処方物の中に約１〜３０重量％の範囲内の濃度で存在する。
【０１３１】
より好ましくは、微小突起部材の上の生体適合性コーティングの中に含有されるＰＴＨ系薬剤の量は約１μｇ〜１０００μｇの範囲内にあり、更により好ましくは、約１０〜１００μｇの範囲内にある。
【０１３２】
好ましくは、コーティング処方物のｐＨはおおよそｐＨ６未満である。より好ましくは、コーティング処方物はおおよそｐＨ２〜ｐＨ６の範囲内のｐＨを有する。更により好ましくは、コーティング処方物はおおよそｐＨ３〜ｐＨ６の範囲内のｐＨを有する。
【０１３３】
本発明の或る態様においては、コーティング処方物の粘度は低揮発性の対イオンを添加することによって向上させられる。一態様においては、ＰＴＨ系薬剤は処方物ｐＨにおいて正電荷を有し、そして粘度向上用対イオンは少なくとも２つの酸性ｐＫａを有する酸を含む。適する酸は、限定されるものではないが、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アジピン酸、シトラコン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、コハク酸、シトラマル酸、タルトロン酸、クエン酸、トリカルバリル酸、エチレンジアミン四酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、カルボン酸、硫酸および燐酸を包含する。
【０１３４】
別の好ましい態様は粘度向上用の対イオンの混合物に関し、そこでは、ＰＴＨ系薬剤は処方物のｐＨにおいて正電荷を有し、そして対イオンの少なくとも一方は少なくとも２つの酸性ｐＫａを有する酸を含む。他方の対イオンは一つまたはそれ以上のｐＫａをもつ酸を含む。適する酸の例は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、燐酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸、カルボン酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、レブリン酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、シトラマル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリカルバリル酸およびエチレンジアミン四酢酸を包含する。
【０１３５】
本発明の上記態様においては、対イオンの量は好ましくは、ＰＴＨの電荷を中和するのに十分である。かかる態様においては、対イオンまたは対イオンの混合物は好ましくは、処方物のｐＨにおいて薬剤の上の電荷を中和するのに十分である。追加態様においては、ｐＨをコントロールしそして十分な緩衝能力を付与するためにペプチドに過剰の対イオンが（遊離酸として又は塩として）添加される。
【０１３６】
一態様においては、薬剤はｈＰＴＨ（１−３４）を含み、そして対イオンはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、塩酸、グリコール酸および酢酸からなる群から選ばれた粘度向上用の対イオンの混合物を含む。好ましくは、対イオンは約２０〜２００ｃｐの範囲内の粘度を達成するように処方物に添加される。
【０１３７】
好ましい態様においては、粘度向上用対イオンは酸性の対イオン、たとえば、低揮発性弱酸、を含む。好ましくは、低揮発性弱酸対イオンは少なくとも一つの酸性ｐＫａと約５０℃より高い融点またはＰａｔｍにおいて約１７０℃より高い沸点とを示す。かかる酸の例は、限定されるものではないが、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸を包含する。
【０１３８】
別の態様においては、対イオンは強酸を含む。好ましくは、強酸は約２未満の少なくとも一つのｐＫａを示す。かかる酸の例は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、燐酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。
【０１３９】
別の好ましい態様は、対イオンの少なくとも一つが強酸を含みそして対イオンの少なくとも一つが低揮発性弱酸を含む、対イオンの混合物に関する。
【０１４０】
別の好ましい態様も、対イオンの混合物に関し、そこでは、対イオンの少なくとも一つは強酸を含み、そして対イオンの少なくとも一つは高揮発性をもつ弱酸を含む。好ましくは、揮発性弱酸対イオンは約２より高い少なくとも一つのｐＫａと約５０℃未満の融点またはＰａｔｍにおいて約１７０℃未満の沸点とを示す。かかる酸の例は、限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸などを包含する。
【０１４１】
酸性の対イオンは好ましくは、処方物のｐＨにおいてＰＴＨ系薬剤の上に存在する正電荷を中和するのに十分な量で存在する。更なる態様においては、ｐＨをコントロールしそして十分な緩衝能力を付与するために過剰の対イオンが（遊離酸として又は塩として）添加される。
【０１４２】
本発明の別の態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の緩衝剤を含有する。かかる緩衝剤の例は、限定されるものではないが、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、マレイン酸、燐酸、トリカルバリル酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、グルタル酸、イタコン酸、メサコン酸、シトラマル酸、ジメチロールプロピオン酸、チグリン酸、グリセリン酸、メタクリル酸、イソクロトン酸、β−ヒドロキシ酪酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、ヒドラクリル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンおよびそれらの混合物を包含する。
【０１４３】
本発明の一態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の抗酸化剤を含有し、それは、金属イオン遮蔽剤たとえばクエン酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ（エチレン−ジニトリロ−四酢酸）、または遊離基捕捉剤たとえばアスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウムなど、であり得る。現時点での好ましい抗酸化剤はＥＤＴＡおよびメチオニンを包含する。
【０１４４】
本発明の上記態様においては、抗酸化剤の濃度はコーティング処方物の約０．０１〜２０重量％の範囲内にある。より好ましくは、抗酸化剤はコーティング処方物の約０．０３〜１０重量％の範囲内にある。
【０１４５】
本発明の一態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の界面活性剤を含有し、それは、両性イオン性、両性、カチオン性、アニオン性、または非イオン性であることができ、限定されるものではないが、ラウロ両性酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡＣ）、塩化ベンズアルコニウム、ポリソルベートたとえばツイーン２０およびツイーン８０、その他のソルビタン誘導体、たとえば、ソルビタンラウレート、アルコキシル化アルコール、たとえば、ラウレス−４、およびポリオキシエチレンひまし油誘導体、たとえば、クレモフォアＥＬ（登録商標）、を包含する。
【０１４６】
本発明の一態様においては、界面活性剤の濃度はコーティング処方物の約０．０１〜２０重量％の範囲内にある。好ましくは、界面活性剤はコーティング処方物の約０．０５〜１重量％の範囲内にある。
【０１４７】
本発明の更なる態様においては、コーティング処方物は両親媒性を有する少なくとも１種類のポリマー性素材またはポリマーを含有し、それは、限定されるものではないが、セルロース誘導体類、たとえば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、またはエチルヒドロキシ−エチルセルロース（ＥＨＥＣ）、およびプルロニック類を包含できる。
【０１４８】
本発明の一態様においては、コーティング処方物の中の両親媒性を呈するポリマーの濃度は好ましくは、コーティング処方物の約０．０１〜２０重量％の範囲内、より好ましくは、約０．０３〜１０重量％の範囲内、にある。
【０１４９】
別の態様においては、コーティング処方物は次のような群から選ばれた親水性ポリマーを含有する：ヒドロキシエチルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、デキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物、および同様のポリマー。
【０１５０】
好ましい態様においては、コーティング処方物の中の親水性ポリマーの濃度はコーティング処方物の約１〜３０重量％の範囲内、より好ましくは、約１〜２０重量％の範囲内、にある。
【０１５１】
本発明の別の態様においては、コーティング処方物は生体適合性担体を含有し、それは、限定されるものではないが、ヒトアルブミン、生物工学化ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルフェート、ポリアミノ酸、スクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノース、スタキオース、マンニトール、およびその他の糖アルコール類を包含できる。
【０１５２】
好ましくは、コーティング処方物の中の生体適合性担体の濃度はコーティング処方物の約２〜７０重量％の範囲内、より好ましくは、約５〜５０重量％の範囲内、にある。
【０１５３】
別の態様においては、コーティング処方物は安定剤を含有し、それは、限定されるものではないが、非還元糖、多糖または還元糖を包含できる。
【０１５４】
本発明の方法および組成物に使用するための適する非還元糖は、たとえば、スクロース、トレハロース、スタキオース、またはラフィノースを包含する。
【０１５５】
本発明の方法および組成物に使用するための適する多糖類は、たとえば、デキストラン、可溶性デンプン、デキストリン、およびイヌリンを包含する。
【０１５６】
本発明の方法および組成物に使用するための適する還元糖は、たとえば、単糖類たとえばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、クエルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなど；および二糖類たとえばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロースおよびツラノースなど、を包含する。
【０１５７】
好ましくは、コーティング処方物の中の安定剤の濃度はＰＴＨ系薬剤に対しておおよそ０．１〜２．０：１の比率にあり、より好ましくは、ＰＴＨ系薬剤に対しておおよそ０．２５〜１．０：１の比率にある。
【０１５８】
別の態様においては、コーティング処方物は血管収縮剤を含有し、それは、限定されるものではないが、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレッシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレッシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノラミン、フェニルプロパノラミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、キシロメタゾリンおよびそれらの混合物を包含できる。最も好ましい血管収縮剤はエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを包含する。
【０１５９】
当業者によって認識されるであろう通り、本発明のコーティング処方物への、従って固体の生体適合性のコーティングへの、血管収縮剤の添加は、微小突起部材またはアレイの適用後に起こり得る出血を阻止するのに、そして適用部位での血流の低下と皮膚部位から体循環への吸収速度の低下とを通してＰＴＨ系薬剤の薬物動態を延長させるのに、特に有効である。
【０１６０】
使用される場合、血管収縮剤の濃度は好ましくは、コーティング処方物の約０．１重量％〜１０重量％の範囲内にある。
【０１６１】
本発明の別の態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の「通路開通性モジュレーター」を含有し、それは、限定されるものではないが、浸透圧剤（たとえば、塩化ナトリウム）、両性イオン性化合物（たとえば、アミノ酸）、および抗炎症剤、たとえば、２１−リン酸ベタメタゾン二ナトリウム塩、２１−リン酸トリアムシノロンアセトニド二ナトリウム、塩酸ヒドロコルタマート、２１−リン酸ヒドロコルチゾン二ナトリウム塩、２１−リン酸メチルプレドニゾロン二ナトリウム塩、２１−コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム塩、リン酸パラメタゾン二ナトリウムおよび２１−コハク酸プレドニゾロンナトリウム塩、および抗凝固剤、たとえば、クエン酸、クエン酸塩（たとえば、クエン酸ナトリウム）、硫酸デキストリンナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡ、を包含できる。
【０１６２】
本発明の更に別の態様においては、コーティング処方物は安定化／錯化剤を含有し、それは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンを包含できる。最も好ましい安定化／錯化剤はβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである。
【０１６３】
使用される場合、安定化／錯化剤の濃度は好ましくは、コーティング処方物の約１重量％〜２０重量％の範囲内にある。
【０１６４】
本発明の別の態様においては、コーティング処方物は少なくとも１種類の非水性溶剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびポリエチレングリコール４００、を含有する。好ましくは、非水性溶剤はコーティング処方物の中に、コーティング処方物の約１重量％〜５０重量％の範囲内で、存在する。
【０１６５】
その他の既知の処方物助剤も、それらがコーティング処方物の必要な溶解度および粘度特性および乾燥コーティングの物理的一体性に悪影響を与えないことを条件に、コーティング処方物に添加できる。
【０１６６】
好ましくは、コーティング処方物は約５００センチポアズより小さくかつ３センチポアズより大きい粘度を有する。
【０１６７】
本発明の一態様においては、生体適合性コーティングの厚さは、微小突起表面から測定したときに、２５ミクロン未満、より好ましくは、１０ミクロン未満、である。
【０１６８】
所期のコーティング厚さは、要求される投与量（ｄｏｓａｇｅ）および従ってその投与量を送達するのに必要なコーティング厚さ、シートの単位面積当りの微小突起の密度、コーティング処方物の粘度および濃度、および選ばれるコーティング方法を含めて、幾つかの要因に依存する。
【０１６９】
本発明の一態様によれば、微小突起部材上の生体適合性コーティングの中に含有されたＰＴＨ系薬剤を送達する方法は次の工程を含む：被覆微小突起部材をまず、作動器（ａｃｔｕａｔｏｒ）によって患者の皮膚に適用し、そこで微小突起が角質層を刺貫く。被覆微小突起部材を、好ましくは、５秒〜２４時間続く時間にわたって皮膚の上に置いておく。所期の着用時間の後に、微小突起部材を取り除く。
【０１７０】
好ましくは、生体適合性コーティングの中に含有されるＰＴＨ系薬剤の量（すなわち、用量）は投与単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）当り約１μｇ〜１０００μｇの範囲内にあり、より好ましくは約１０〜２００μｇの範囲内にある。更により好ましくは、生体適合性コーティングの中に含有されるＰＴＨ系薬剤の量は投与単位当り約１０〜１００μｇの範囲内にある。
【０１７１】
陳述した通り、本発明によれば、ＰＴＨ系薬剤は拍動様式で患者に送達され、そして従って、拍動濃度プロフィールを生じる薬物動態を示す。本発明の一態様によれば、拍動濃度プロフィールは、時間に対してのホストの血清中のＰＴＨ系薬剤濃度の曲線が、公称３０μｇＰＴＨ（１−３４）を含有する微小突起部材については約０．０１４〜５．２４ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲内の曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ）と約０．１３〜０．７２ｎｇ／ｍＬの範囲内のＣｍａｘとを有することによって、反映されている（または証明されている）。
【０１７２】
本発明の更なる態様においては、拍動濃度プロフィールは、時間に対してのホストの血清中のＰＴＨ系薬剤濃度の曲線が、公称３０μｇＰＴＨ（１−３４）を含有する微小突起部材については約０．０１４〜５．２４ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲内の曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ）と約０．１３〜０．７２ｎｇ／ｍＬの範囲内のＣｍａｘと５〜１５分の範囲内のＴｍａｘとを有するによって、反映されている（または証明されている）。
【０１７３】
現時点での好ましい態様においては、ＰＴＨ系薬剤の２０μｇ全量は、微小突起部材を居所に１５分以下置いておくことによって、拍動様式で送達される。
【０１７４】
注目の拍動濃度プロフィールは好ましくは、１日当り０．５パルス（すなわち、隔日に１回）〜２パルスの範囲内の、より好ましくは１日当りまる１パルス（または用量）の、ＰＴＨ送達計画によって達成される。しかしながら、当業者によって認識されるであろう通り、ＰＴＨは多様な更なる投与計画によっても送達され得る。
【０１７５】
全ての事例において、コーティングを適用した後に、コーティング処方物を様々な手段によって微小突起３４の上へ乾燥させる。本発明の好ましい態様においては、被覆微小突起部材３０は周囲室条件下で乾燥される。しかしながら、コーティング処方物を微小突起の上へ乾燥させるには様々な温度と湿度レベルを使用できる。加えて、コーティングから水分を除去するには、被覆部材を加熱または凍結乾燥することができる又は類似の技法を使用できる。
【０１７６】
皮膚バリアを横切っての薬物輸送（ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）を促進するには本発明を広く多様なイオントフォレシス又はエレクトロトランスポート（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）システムと組み合わせて使用することも可能であるということは当業者に認識されるであろうし、本発明はこれに関して如何様にも限定されるものではない。例示のエレクトロトランスポート薬物送達システムはＵＳＰ  Ｎｏｓ．５，１４７，２９６，５，０８０，６４６，５，１６９，３８２および５，１６９，３８３の中に開示されており、それらの開示は全体が本明細書の中に組み入れられる。
【０１７７】
用語「エレクトロトランスポート」は一般に、皮膚、粘膜、爪などのような体表面を通っての有益薬剤たとえば薬物または薬物前駆物質の通過を称する。薬剤の輸送は電位の適用によって誘発または増進される；この電位の適用は結果として電流の適用を生じさせ、それが薬剤を送達する若しくは薬剤の送達を促進する、又は「リバース（ｒｅｖｅｒｓｅ）」エレクトロトランスポートでは薬剤をサンプリングする若しくは薬剤のサンプリングを向上させる。身体の中への又は身体からの薬剤のエレクトロトランスポートは様々な様式で達成されてもよい。
【０１７８】
一つの広く使用されているエレクトロトランスポートプロセスであるイオントフォレシスは荷電イオンの電気的に誘発された輸送を伴う。また、非荷電分子または中和的に荷電した分子の経皮輸送（たとえば、グルコースの経皮サンプリング）に伴われる別タイプのエレクトロトランスポートプロセスである電気浸透（ｅｌｅｃｔｒｏｏｓｍｏｓｉｓ）は、薬剤をもつ溶液が電界影響下の膜を通って移動することを伴う。更に別タイプのエレクトロトランスポート、電気穿孔（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）は膜に電気パルスすなわち高電圧パルスを適用することによって形成された細孔を通っての薬剤の通過を伴う。
【０１７９】
多くの場合において、上記プロセスの一つより多くが同時に異なる度合いで起こっているであろう。従って、用語「エレクトロトランスポート」はここでは、それによって薬剤が現実に輸送されるところの具体的メカニズム（単数または複数）に関係なく、少なくとも一つの荷電薬剤または非荷電薬剤またはそれらの混合物の電気的に誘発または増進された輸送を包含するために、その最も広い可能な解釈を与えられている。
【０１８０】
加えて、その他の輸送向上方法たとえばソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）または圧電気（ｐｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ）デバイスが本発明との組合せで使用できる。
【０１８１】
実施例
下記実施例は当業者が本発明をより明瞭に理解しそして実施するために与えられている。それらは本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではなく、単にその代表として例示されている。
【実施例１】
【０１８２】
被覆微小突起アレイからのｈＰＴＨ（１−３４）の送達は、ヘアレスモルモット（ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ）（ＨＧＰ）モデルで評価された。微小突起アレイはフォト／ケミカルエッチングおよび成形（ｆｏｒｍｉｎｇ）を使用して製造された。この検査に使用された微小突起アレイは面積が２ｃｍ２であり、１ｃｍ２当り３２０個の微小突起数と、３２０μｍの微小突起長さをもっていた。微小突起アレイに、ｈＰＴＨ（１−３４）の２５％水溶液を、微小突起の先端１００μｍに限定された固体コーティングをもって、アレイ２ｃｍ２当り４０±１０μｇで、コートした。各被覆微小突起アレイを可撓性ポリマーの粘着支持体に集成した。得られたパッチはＨＧＰへの適用時に支台リングの上に取り付けられそして再使用可能な衝撃適用器の上に装填された。
【０１８３】
麻酔をかけたＨＧＰの各々は清浄な皮膚領域に１時間の着用時間にわたって適用されるパッチを受理した。パッチ適用後に様々な間隔で血液採取を行った。血漿ｈＰＴＨ（１−３４）レベルは酵素免疫検定（ｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）（ペニンスラ  ラボ（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂ））を使用して求めた。
【０１８４】
４０μｇのｈＰＴＨ（１−３４）をコートされた微小突起アレイを受理しているＨＧＰｓの血漿レベルを、２０μｇのｈＰＴＨ（１−３４）の皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）（ＳＣ）投与と比較した（図１１参照）。
【０１８５】
２３μｇのｈＰＴＨ（１−３４）の静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）（ＩＶ）注射も別グループの５匹の動物で行い、そしてＳＣ投与または微小針（ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ）アレイ投与後の送達に対しての吸収総量を算出するための基準（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）として曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ）を使用した。ＩＶ、ＳＣ、および微小針アレイ投与後のｈＰＴＨ（１−３４）の薬物動態パラメーターを表１に示してある。
【０１８６】
免疫反応性ｈＰＴＨ（１−３４）の薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）（ＰＫ）プロフィールはＳＣ送達と微小突起アレイ送達では類似していた；ｔｍａｘ（ＳＣ：１０ｍｉｎ  ｖｓ  ２０ｍｉｎ）；Ｃｍａｘ（ＳＣ：４．６±１．５ｎｇ／ｍＬ  ｖｓ  ３．４±１．０ｎｇ／ｍＬ）；ＡＵＣ２４０ｍｉｎ（ＳＣ：８．２±２．９μｇ  ｖｓ  ６．６±１．８μｇ）（１グループ当りｎ＝１０、平均値±ＳＤ））。
【０１８７】
データはｈＰＴＨ（１−３４）が皮下注射のＰＫプロフィールに似たＰＫプロフィールで経皮送達できることを示しており、そして骨粗鬆症患者にとってより便利な代替物であり得る微小突起アレイ技術を使用してｈＰＴＨ（１−３４）の経皮送達を行うことの実行可能性を際立たせている。
【０１８８】
【表１】
2007536988.tif 000003
【実施例２】
【０１８９】
実施例２は粘度を向上させるためにｈＰＴＨ（１−３４）薬剤と共に弱酸を利用することを実証している。正荷電ｈＰＴＨ（１−３４）薬剤と弱酸との相互作用は二次結合たとえば水素結合の形成につながり、それが結果として溶液粘度の増加を生じさせる。酸性基の数が大きくなると、アニオンとｈＰＴＨ（１−３４）薬剤との間の二次結合の数が大きくなり、従って、粘度増加が大きくなる。従って、一酸、二酸、三酸、四酸を比較すると、理論上の粘度増進能力が増大していく。
【０１９０】
この実験ではｈＰＴＨ（１−３４）処方物の中に様々な弱酸緩衝剤を組み込んだ。スクロースと共に酢酸ｈＰＴＨ（１−３４）を含有する対照処方物も調製した。実験は、一酸、二酸および三酸の様々な混合物によってｈＰＴＨ（１−３４）に与えられた物理化学的性質と、溶液処方物の２〜８℃での４８時間にわたる安定性とを調べた。ｈＰＴＨ（１−３４）処方物はｐＨ５．２になるように緩衝処理された。
【０１９１】
次に表２を見ると、処方物の粘度結果が示されている。クエン酸およびリンゴ酸で緩衝処理された処方物は対照処方物（ロット番号７５２８０６９Ａ）に比べて最大増の粘度向上を示した。クエン酸すなわち三酸は最高粘度をもつ処方物を生じた。
【０１９２】
表２に反映されているデータは次のことを立証している：クエン酸／酢酸、リンゴ酸／酢酸、酒石酸／酢酸、および塩酸／酢酸の対イオン混合物は、２０％ＰＴＨ、２０％スクロース、０．２％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０の対照処方物に比べて、ｈＰＴＨ（１−３４）の粘度を増加させる。表２に反映されている結果からすると、弱酸緩衝剤の添加後の粘度向上の傾向は好ましい順に、三酸、二酸、一酸である。
【０１９３】
【表２】
2007536988.tif 000004
【実施例３】
【０１９４】
実施例３は生体内でのｈＰＴＨ系薬剤の溶解を向上させるためにＰＴＨ系薬剤と共に対イオンの混合物を利用することを実証する。
【０１９５】
微小突起アレイ上の固体コーティングの中の薬剤は代表的には１回用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）に付き約１ｍｇ未満の量で存在する。添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）および対イオンの添加によって、固体コーティングの総量は１回用量に付き３ｍｇ未満になり得る。
【０１９６】
通常、アレイは使い捨てポリマー支台リングに付着させられる粘着支持体の上に存在している。この集成体は代表的には袋またはポリマー容器の中に個包装されている。この包装は集成体の他に少なくとも３ｍＬの体積を表わす雰囲気（通常、不活性）を収容している。この大きな体積（コーティングの体積に比べて）は何らかの揮発性成分のためのシンク（ｓｉｎｋ）として作用する。たとえば、２０℃においては、酢酸の蒸気圧の結果として３ｍＬの雰囲気の中に存在する酢酸の量は約０．１５ｍｇであろう。この量は代表的には、対イオンとして酢酸が使用されたならば固体コーティングの中に存在するであろうものである。加えて、集成体の成分たとえば粘着剤は揮発性成分のための追加シンクとして作用しそうである。結果として、長期貯蔵中には、コーティングの中に存在する何らかの揮発性成分の濃度は劇的に変化しそうである。これら状況は大量の添加剤が通常存在する医薬品配合物の包装の典型である。注射可能としての使用向けに親液性化されている効力のあるバイオテクノロジー配合物でさえ、ドライケーキ（ｄｒｙ  ｃａｋｅ）の中には非常に大過剰の緩衝剤および添加剤が存在する。
【０１９７】
溶液では、又は固体状態では、対イオンの揮発は溶液または固体と雰囲気との間の界面で起こる。一般に、溶質の高拡散性は界面と溶液内部との間の濃度差をできるだけ小さくする。逆に、固体状態では、拡散度が非常に遅く、そして揮発性対イオンの更に大きい濃度勾配が界面と溶液内部との間に達成される。究極的には、固体コーティングの内部は初期乾燥状態に比べて比較的変化しないのに、コーティングの最も外側の層は対イオンが枯渇する。この状況は、その中性の正味電荷状態では実質的に不溶性である薬剤を対イオンと組み合わせても、高度に不溶性の外側コーティングを生じさせる結果となり得る。実際、対イオンの揮発は水不溶性の中性種の形成を生じさせる。これは、転じて、生物の体液に曝露されたときに固体コーティングから薬剤が解離するのを危うくする。従って、この実験はコーティング溶解度を改善するのに低揮発性対イオンを添加することの効果を調べた。
【０１９８】
ｈＰＴＨ（１−３４）を含有する幾つかの水性処方物を調製したが、それらを表３に掲載してある。これら処方物は揮発性対イオン酢酸を含有していた。或る処方物は追加の低揮発性対イオン、塩酸、グリコール酸または酒石酸、を含有していた。微小突起アレイ（微小突起長さ２００ｍｍ、１アレイ当り５９５個の微小突起）は約２ｃｍ２の皮膚接触面積を有していた。微小突起の先端は、本明細書の中に組み入れられる米国特許出願Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．１０／０９９，６０４の中に開示された方法および装置を使用して、ＰＴＨ処方物を担持する回転ドラム上を、アレイを通過させることによって、上記処方物によって被覆された。
【０１９９】
４つの逐次コーティングが２〜８℃の温度において各微小突起アレイの上に行われた。アレイ上にコーティングされたペプチドの量は２７５ｎｍの波長における紫外線分光分析法によって求めた。走査電子鏡検法は固体コーティングが亀裂の形跡無しに非常に平滑な表面を有していたことを証明した。更に、微小突起同士はコーティングの良好な一様性が観察され、コーティングは微小突起先端１００μｍに限定されていた。
【０２００】
このやり方で製造した先端被覆アレイは次いで、ヘアレスモルモット（ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ）（ＨＧＰｓ）での薬物送達検査に使用された。ＨＧＰｓはジラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）（８ｍｇ／ｋｇ）および塩酸ケタミン（４４ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射によって麻酔をかけられた。麻酔をかけられたＨＧＰｓは頚動脈（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ）を通ってカテーテル挿入された。カテーテルは凝塊を防ぐためにヘパリン化生理食塩水（２０ＩＵ／ｍＬ）をフラッシュされた。ＨＧＰｓは実験の間中、カテーテルの中に直接にペントバルビタールナトリウム（３２ｍｇ／ｍＬ）を注入する（０．１ｍＬ／注入）ことによって麻酔下に維持された。適用前に、血液サンプルをヘパリン化バイアル（ヘパリンの最終濃度：於１５ＩＵ／ｍＬ）の中に採取し、それを０または基線サンプルとした。
【０２０１】
被覆微小突起アレイの適用は麻酔をかけられた動物の脇腹の上に、その全体が本明細書の中に組み入れられる米国特許出願Ｓｅｒｉａｌ  Ｍｏ．０９／９７６，７９８の中に開示されたタイプのスプリング駆動衝撃適用器（ｓｐｒｉｎｇ−ｄｒｉｖｅｎ  ｉｍｐａｃｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）（全エネルギー＝０．４ジュール、１０ミリ秒未満で射出）によって遂行された。適用されたシステムは、粘着剤付きのＬＤＰＥ支持体（７ｃｍ２のディスク）の中心に付着された被覆微小突起アレイデバイスを含んでいた。パッチは皮膚の上に１時間固定された（ｎ＝４〜５）。対照グループの動物（ｎ＝５）は２２μｇのｈＰＴＨの静脈内注射を受けた。
【０２０２】
血液サンプルはパッチ適用後に間隔をおいて頚動脈から採集された。全ての血液サンプルは直ちに遠心分離にかけて血漿を収集し、次いで、血漿を分析まで−８０℃で貯蔵した。血漿ｈＰＴＨはペニンスラ  ラボ（カナダ、サンカルロス（Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ））からのｈＰＴＨ向けの商用酵素免疫検定キットＥＩＡによって測定された。微小突起アレイによって送達されたｈＰＴＨ用量はｈＰＴＨのＩＶ投与と比較された曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ）計算に基づいて外挿された。
【０２０３】
表３に示されている通り、それぞれの固体処方物からは異なる量のＰＴＨが送達された。酢酸ＰＴＨだけを含有する固体処方物は平均で２ｍｇ未満を送達した。酢酸ＰＴＨへの低揮発性対イオンの添加は低揮発性対イオングリコール酸の添加後には送達を１１．２ｍｇにまで有意に増大させた。他の２つの試験された非−対イオンすなわち酒石酸および塩酸もＰＴＨ送達を増大させた。特に、グリコール酸／酢酸、酒石酸／酢酸、および塩酸／酢酸の対イオン混合物は、２１．２％ＰＴＨ、３．８％酢酸の対照処方物に比べて、ｈＰＴＨ（１−３４）の送達量を増大させた。
【０２０４】
【表３】
2007536988.tif 000005
【実施例４】
【０２０５】
実施例４はｈＰＴＨ（１−３４）薬剤の安定性を向上させるためにｈＰＴＨ（１−３４）薬剤と共に安定剤を利用することを実証する。
【０２０６】
表４に示されている通りの１０通りの処方物をチタンの上に塗布しそして４０℃において６０日間にわたって化学安定性について監視した。弱酸緩衝剤を含有する処方物のｐＨは約ｐＨ５．２であったが、クロリド含有処方物のｐＨは約ｐＨ５．４であった。純度、酸化ＰＴＨ（１−３４）生成物および可溶性凝集体がそれぞれ逆相高圧液体クロマトグラフィー（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＲＰＨＰＬＣ）およびサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｏｈｙ）（ＳＥＣ）によって時間の関数として監視された。各処方物についての結果は表５〜１４の中にまとめられている。
【０２０７】
生じた安定性データは固体状態におけるＰＴＨの崩壊の主なメカニズムが凝集過程によることを示唆している。更には、安定性データはスクロースの添加がｈＰＴＨ（１−３４）の凝集を阻止することを示している。図１２はスクロース有りの及びスクロース無しのｈＰＴＨ（１−３４）処方物の６０日時点での凝集％を示している。
【０２０８】
【表４】
2007536988.tif 000006
【０２０９】
【表５】
2007536988.tif 000007
【０２１０】
【表６】
2007536988.tif 000008
【０２１１】
【表７】
2007536988.tif 000009
【０２１２】
【表８】
2007536988.tif 000010
【０２１３】
【表９】
2007536988.tif 000011
【０２１４】
【表１０】
2007536988.tif 000012
【０２１５】
【表１１】
2007536988.tif 000013
【０２１６】
【表１２】
2007536988.tif 000014
【０２１７】
【表１３】
2007536988.tif 000015
【０２１８】
【表１４】
2007536988.tif 000016
【実施例５】
【０２１９】
実施例５はｈＰＴＨ（１−３４）薬剤の酸化を遅延させるための抗酸化剤の利用を実証する。表１５は安定性検査のために調製された７通りの処方物を掲載している。
【０２２０】
【表１５】
2007536988.tif 000017
【０２２１】
表１６は３ヶ月安定性試験の結果に焦点を当てている。０．３６、０．５３および０．６８の相対保持時間（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ）におけるＲＰＨＰＬＣによって検出された３つのピークはｈＰＴＨ（１−３４）の酸化種（ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ）に帰属させられ、そしてそれぞれ、オキシド（Ｏｘｉｄ）１、２および３が示されている。全ての事例において、オキシド３の種は他よりも優勢な酸化生成物であった。
【０２２２】
【表１６】
2007536988.tif 000018
【０２２３】
まとめると、抗酸化剤を欠いた処方物は総酸化生成物を最高率で生じたが、メチオニンまたはＥＤＴＡの添加は酸化を遅延させた。結果はメチオニンが濃度依存で酸化を遅延させることを示している。しかしながら、ＥＤＴＡはこの現象を示さなかった。処方物への０．５ｍＭのＥＤＴＡの添加は酸化を遅延させることにおいて３ｍＭと同じくらい有効であった。しかも、結果は酸化阻止にはＥＤＴＡがメチオニンよりも有効であることを表わしている。これら結果はｈＰＴＨ（１−３４）の全酸化種を与えている図１３にグラフで示されている。
【実施例６】
【０２２４】
この実施例においては、被覆微小突起部材を使用してのＰＴＨ系薬剤の経皮送達を、テリパラチドＰＴＨ（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標））の通常の皮下送達と比較した。用量解明検査（ｄｏｓｅ−ｆｉｎｄｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ）は、Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）の２０μｇ皮下送達と被覆微小突起によるＰＴＨ系薬剤の３０μｇ経皮送達の無作為割当てシーケンスに従って少なくとも５日間隔で２つの処置を受けた健康な若い女性１０人によって行われた。経皮送達されたＰＴＨのバイオアベイラビリティは健康な若い女性２０人において、Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）の４０μｇ皮下送達と被覆微小突起によるＰＴＨ系薬剤の３０μｇ経皮送達の無作為割当てシーケンスに従って少なくとも５日間隔で２つの処置を施すことによって求められた。
【０２２５】
用量解明検査においては、２人の参加者が途中棄権し、１１人の被検者が参加しそして８人は有用データを生じた。３人の被検者は皮下注射後に測定可能なＰＴＨ血漿レベルを有し、そして８人の被検者は経皮送達後に測定可能なＰＴＨ血漿レベルを有した。バイオアベイラビリティの検査においては、２０人の被検者が検査を完了し、そのうちの１５人の被検者は皮下送達後に測定可能なＰＴＨ血漿レベルを立証しそして２０人の被検者は経皮送達後に測定可能なＰＴＨ血漿レベルを立証した。
【０２２６】
図１４に示されている通り、ＰＴＨ系薬剤の経皮送達は血流の中への効率的吸収を生じる。図１２は更に、ＰＴＨ系薬剤の好ましい拍動濃度プロフィールすなわち迅速開始とＣｍａｘ到達後の迅速停止（ｏｆｆ−ｓｅｔ）を反映している。更に、図１５に示されている通り、経皮送達後のＰＴＨの生物学的活性は尿のｃＡＭＰ排泄の増大したレベルによって証明される通り皮下送達後のそれと比較できる。
【０２２７】
図１６には、皮下送達後と経皮送達後のＰＴＨの血漿濃度が比較されており、それは更に、経皮送達後の迅速吸収を立証している。図１６は同様に、ＰＴＨ系薬剤の好ましい拍動濃度プロフィールすなわち迅速開始とＣｍａｘ到達後の迅速停止を反映している。
【０２２８】
更に、皮下送達および経皮送達のＰＫ／ＰＤ結果が表１７に提供されており、それはＰＴＨの似たようなバイオアベイラビリティを表わしている。
【０２２９】
【表１７】
2007536988.tif 000019
【０２３０】
経皮送達の安全性もこの実験中に評価された。一般に、被覆微小突起による経皮送達は有望なことには、深刻でない悪影響を報告する被検者の割合が通常の皮下送達と比較して似ていた。吐き気と嘔吐は皮下送達ではもっと起こりがちであった。
【０２３１】
当業者によって認識されるであろうように、本発明は多数の利点を与える。たとえば、微小突起系の装置および方法は皮下投与後に観察されたものに似たＰＴＨ系薬剤の薬物動態プロフィールを示すＰＴＨ系薬剤経皮送達の利点を有する。別の利点は生物学的作用の迅速開始をもつＰＴＨ系薬剤経皮送達である。更に別の利点は８時間までの時間にわたる持続した生物学的作用をもつＰＴＨ系薬剤経皮送達である。更には、テリパラチド（ｈＰＴＨ（１−３４））の１０〜１００μｇ用量をコーティングされた微小突起アレイからの経皮送達は１回適用後に少なくとも５０μｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを生じさせる。
【０２３２】
本発明の精神および範囲を逸脱することなく、当業者は本発明を多様な用途および条件に適合させるために様々な変形および変更を為し得る。たとえば、これら変形および変更は特許請求の範囲の均等物の全範囲内で、適切であり、公正であり、かつその中にあるとされる。
【図面の簡単な説明】
【０２３３】
【図１】本発明による、拍動濃度プロフィールの概略図である。
【図２】本発明による、微小突起部材の一例の部分斜視図である。
【図３】本発明による、微小突起の上に付着されたコーティングを有する図２に示された微小突起部材の斜視図である。
【図４】本発明による、粘着支持体を有する微小突起部材の側断面図である。
【図５】本発明による、その中に配置された微小突起部材を有する支台の側断面図である。
【図６】図４に示された支台の斜視図である。
【図７】本発明による、適用器と支台の分解斜視図である。
【図８】本発明による、ＰＴＨ系薬剤の電荷プロフィールを示すグラフである。
【図９】本発明による、ＰＴＨ系薬剤の正味荷電種のモル比を示すグラフである。
【図１０】本発明による、酢酸と中性形態のＰＴＨ系薬剤とのモル比を示すグラフである。
【図１１】本発明による、経皮送達後と皮下送達後のＰＴＨ系薬剤の血漿濃度を比較するグラフである。
【図１２】本発明による、安定剤としてスクロースを用いた及び用いないＰＴＨ系薬剤の凝集率を示すグラフである。
【図１３】本発明による、抗酸化剤を用いた及び用いないＰＴＨ系薬剤の一定時間の酸化を示すグラフである。
【図１４】本発明による、経皮送達後のＰＴＨ系薬剤の血漿濃度を示すグラフである。
【図１５】本発明による、ＰＴＨ系薬剤のバイオアベイラビリティを反映しているｃＡＭＰの尿濃度を示すグラフである。
【図１６】本発明による、経皮送達後と皮下送達後のＰＴＨ系薬剤の血漿濃度を比較した更なるグラフである。
【符号の説明】
【０２３４】
６  粘着タブ
３０  微小突起部材
３２  微小突起アレイ
３４  微小突起
３５  コーティング
３６  シート
３８  開口
３９  突起先端
４０  支台
４５  衝撃適用器
【図１】
2007536988.tif 000020
【図２】
2007536988.tif 000021
【図３】
2007536988.tif 000022
【図４】
2007536988.tif 000023
【図５】
2007536988.tif 000024
【図６】
2007536988.tif 000025
【図７】
2007536988.tif 000026
【図８】
2007536988.tif 000027
【図９】
2007536988.tif 000028
【図１０】
2007536988.tif 000029
【図１１】
2007536988.tif 000030
【図１２】
2007536988.tif 000031
【図１３】
2007536988.tif 000032
【図１４】
2007536988.tif 000033
【図１５】
2007536988.tif 000034
【図１６】
2007536988.tif 000035
【国際調査報告】
2007536988.tif 000036