(57)【要約】  本発明は一般式(I)【化１】2007527424.tif 000087（式中、基Ａ、Ｂ、ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R5a及びR5bは請求項１に記載された意味を有する）のβ-ケトアミド化合物に関する。また、本発明は少なくとも一種の本発明のアミドを含む薬物に関する。本発明の薬物は、そのMCH受容体拮抗活性の結果として、代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、拒食症、過食症及び糖尿病の治療に適している。
2007527424.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007527424.tif 000075
のβ-ケトアミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの塩。
〔式中、
R1、R2は互に独立にＨ、必要により基R11により一置換又は多置換されていてもよいC1-8-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2基は-O-、-S-、-NR13-により置換されていてもよい）、或いは必要により基R20により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより置換されていてもよいフェニル基又はピリジニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は互に独立にヘテロ原子が一緒に直接結合されず、かつ基-CO-が基R1R2N-に直接結合されないような方法で-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ
先に定義されたアルキレンブリッジが１個又は２個の同じ又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、その結果、アルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
つくられ、
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキルを表し、
ＸはC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−基R1R2N-に直接結合されない-CH2-基は-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の非隣接-CH2-基（これらは基R1R2N-に直接結合されない）は互いに独立に夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されないような方法で-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸはR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて複素環基を形成してもよく、更にブリッジＸはまたR2及びＸに連結されたＮ原子を含むR2に連結されて複素環基を形成してもよく、かつ
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、かつ
ヘテロ原子に直接結合されないＣ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
Ｚは単結合又は-CR7aR7b-CR7cR7d-を表し、
ＹはCyについて示された意味の一つを有し、
R1は基Ｘ及びR1とＸに結合されたＮ原子を含むＹに連結されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
ＸはＹに連結されてＹに縮合された炭素環基又は複素環基を形成してもよく、かつ
ＡはCyについて示された意味の一つを有し、
ＢはCyについて示された意味の一つを有し、
ｂは値０又は１を有し、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環基、
−不飽和４〜７員炭素環基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子と１個のＯ又はＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を有する芳香族複素環５員又は６員基
の一つから選ばれた炭素環基又は複素環基を表し、
上記４員、５員、６員又は７員基は２個の共通の隣接Ｃ原子を介してフェニル環又はピリジン環に縮合されてもよく、かつ
上記５員、６員又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2基は互いに独立に-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６員又は７員基はまたイミノブリッジ、N-(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、C1-4-アルキル-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、
R4はR17について示された意味の一つを有し、又はC3-6-アルケニルもしくはC3-6-アルキニルを表し、
R5a、R5bは互に独立にＨ、C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、CF3、Ｆ又はClを表し、アルキルを表すR5a及びR5bはR5a及びR5bが結合されているＣ原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基を形成するように一緒に結合されてもよく、
R7a、R7cは互に独立にＨ、Ｆ、Cl、C1-4-アルキル又はCF3を表し、
R7b、R7dは互に独立にＨ、Ｆ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はCF3を表し、
アルキルを表すR7a及びR7bはR7a及びR7bが結合されているＣ原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基を形成するように一緒に結合されてもよく、かつ／又は
アルキルを表すR7c及びR7dはR7c及びR7dが結合されているＣ原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基を形成するように一緒に結合されてもよく、又は
アルキルを表すR7b及びR7dはR7b及びR7dが結合されている２個のＣ原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基を形成するように一緒に結合されてもよく、
R10はヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルコキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを表し、
R11はC1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-、R15-CO-O、シアノ、R16R17N-、R18R19N-CO-又はCyを表し、
R13はR17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO、R15-CO-O-、R16R17N-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-O-CO-NH-、R15-SO2-NH-、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又は
フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、C1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルもしくはN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R18、R19は互に独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを有し、
R21はC1-4-アルキル、ヒドロキシ-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
R22はフェニル-C1-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、フェニル-アミノ-カルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)-カルボニル、(1-ピロリジニル)-カルボニル、(1-ピペリジニル)-カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）-カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)-カルボニル、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノ-カルボニル-アミノを表し、
上記基、特にＸ、R1〜R4、R10〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互に独立に更にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個以上のフェニル環が互に独立に更に基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基を含んでもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子が夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
R1、R2が互に独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、（ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル）-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル、NC-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-3-イルもしくは-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イルもしくは-4-イル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラニル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-C1-3-アルキルを表し、上記基及び残基中、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個の炭素原子、特に１個の炭素原子が互に独立にClもしくはBrで一置換されていてもよく、かつフェニル基又はピリジル基が請求項１に定義された基R20により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項３】
R1及びR2が請求項１記載のアルキレンブリッジを形成し、その結果、R1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（その遊離イミン官能基がR13により置換されている）、ピペリジン-4-オン、モルホリン及びチオモルホリンの中から選ばれた基を形成し、
請求項１記載の１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又はアルキレンブリッジが請求項１記載の様式で１個又は２個の同じ又は異なる炭素環基又は複素環基Cyで置換されていてもよく、
R13、R14及びCyが請求項１に記載のように定義されることを特徴とする、請求項１記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項４】
基
【化２】
2007527424.tif 000076
が下記の部分式
【化３】
2007527424.tif 000077
【化４】
2007527424.tif 000078
【化５】
2007527424.tif 000079
の一つに従って特定され、
基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ基R1R2N-により形成された複素環に連結された環が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
X'、X”が互に独立に単結合又はC1-3-アルキレンを表し、また
基ＹがＣ原子を介してX'又はX”に結合される場合には、また-C1-3-アルキレン-O-、-C1-3-アルキレン-NH-又は-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)-を表し、かつ
X”が更にまた-O-C1-3-アルキレン、-NH-C1-3-アルキレン又は-N(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキレンを表し、かつ
基ＹがＣ原子を介してX”に結合される場合には、また-NH-、-N(C1-3-アルキル)-又は-O-を表し、
前記X'、X”について示された意味中で、夫々の場合にＣ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
夫々の場合に互に独立にX'、X”中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ
R2、R10、R13、R14、R20、R21及びＸが請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から３の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項５】
Ｘが非分岐C1-4-アルキレンブリッジを表し、かつ
基ＹがＣ原子を介してＸに結合される場合には、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、C2-4-アルキレンオキシ又はC2-4-アルキレン-NR4-を表し、
そのブリッジＸがR1及びＸに連結されたＮ原子を含む、R1に連結されて、複素環基を形成してもよく、かつ
ブリッジＸが更にR2及びＸに連結されたＮ原子を含む、R2に連結されて、複素環基を形成してもよく、かつ
Ｘ中で、Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個もしくは２個の同じもしくは異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
上記基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R2、R4及びR10が請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から４の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項６】
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH=CH-CH2-を表し、かつ
基ＹがＣ原子を介してＸに結合される場合には、Ｘがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR4-又は-CH2-CH2-CH2-NR4-を表し、
ブリッジＸがR1及びＸに連結されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、かつ
Ｘ中で、Ｃ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が互に独立に夫々１個又は２個の同じ又は異なるC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、２個のアルキル基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R4及びR10が請求項１に示された意味を有してもよいことを特徴とする、請求項５記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項７】
基Ｙが２価の環状基フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル及びベンゾオキサゾリニルの中から選ばれ、
上記環状基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
R1がＹに連結されてもよく、かつ／又はＸが請求項１に明記されたようにＹに連結されてもよく、かつ
Ｘ、R1、R20及びR21が請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から６の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項８】
基Ｙが２価の環状基
【化６】
2007527424.tif 000080
の中から選ばれ、
上記環状基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、R20及びR21が請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項７記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項９】
基Ａがフェニル、ピリジル又はナフチルを表し、
上記環状基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R20及びR21が請求項１に示された意味を有してもよいことを特徴とする、請求項１から８の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項１０】
ｂが値０を有することを特徴とする、請求項１から９の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項１１】
ｂが値１を有し、かつＢがフェニル、フラニル、チエニル及びピリジルの中から選ばれた意味を有し、
上記環状基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R20が請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から１０の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項１２】
Ｚが単結合又は-CH2-CH2-を表すことを特徴とする、請求項１から１１の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項１３】
R3がＨ又はメチルを表すことを特徴とする、請求項１から１２の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項１４】
Ｙが
【化７】
2007527424.tif 000081
Ｂがフェニルを表し、
Ｙ、Ａ及びＢに関して前記された環状基が互いに独立に１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なるR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
ｂが値０又は１を有することを特徴とする、請求項１から１３の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項１５】
R1、R2が請求項２又は３に定義されたとおりであり、
Ｘが請求項５に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１４記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項１６】
R20がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを有し、かつ
R22がC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノカルボニル-アミノを表し、
R20及びR22について示された定義中で夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互に独立に更にCl又はBrにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１５の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物の生理学上許される塩。
【請求項１８】
必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１９】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳類の食事挙動に影響するための請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩の使用。
【請求項２１】
哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩の使用。
【請求項２２】
MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩の使用。
【請求項２３】
MCHにより引き起こされ、又はそれ以外でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩の使用。
【請求項２４】
代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩の使用。
【請求項２５】
肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩の使用。
【請求項２６】
高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩の使用。
【請求項２７】
排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩の使用。
【請求項２８】
依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩の使用。
【請求項２９】
請求項１から１６の一つ以上に記載の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項１８から２８の一つ以上に記載の組成物又は医薬組成物の調製方法。
【請求項３０】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、
請求項１から１６の一つ以上に記載のβ-ケトアミド化合物及び／又は請求項１７記載の塩から選ばれた第一活性物質及び
糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、異常脂血症又は高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれた第二活性物質
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３１】
式Ｉ
【化８】
2007527424.tif 000082
（式中、Ａ、Ｂ、ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R5a及びR5bは請求項１に定義されたとおりである）
のβ-ケトアミド化合物の調製方法であって、
式A1
【化９】
2007527424.tif 000083
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである）
のアミン化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で少なくとも一種の塩基の存在下で式A2
【化１０】
2007527424.tif 000084
（式中、Ａ、Ｂ、ｂ、R5a及びR5bは先に定義されたとおりであり、かつ
基ＭはOH、Cl、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ又はC1-6-アルキル-COO-を表す）
のカルボン酸化合物又はカルボン酸誘導体と反応させることを特徴とする、前記化合物の調製方法。
【請求項３２】
式Ｉ
【化１１】
2007527424.tif 000085
（式中、Ａ、Ｂ、ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2及びR3は請求項１に定義されたとおりである）
のβ-ケトアミド化合物の調製方法であって、
式B1
【化１２】
2007527424.tif 000086
（式中、Ａ、Ｂ、ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである）
のプロピン酸アミド化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で必要により活性化求核試薬の存在下で酸又は塩基の添加により加水分解することを特徴とする、前記化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規β-ケトアミド化合物、それらの生理学上許される塩だけでなく、MCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬製剤を調製する際のそれらの使用に関する。更に、本発明は食事挙動に影響し、また哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の化合物の使用に関する。また、本発明は本発明の化合物を含む組成物及び薬物並びにそれらの調製方法に関する。本発明の更なる目的は本発明の化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
食物の摂取及び生体中のその転化は全ての生物の寿命に必須の部分である。それ故、食物の摂取及び転化の逸脱は一般に問題そしてまた病気をもたらす。特に工業化された国における、ヒトのライフスタイル及び栄養の変化は、最近の数十年で病的な過度の体重（また肥大又は肥満として知られている）を促進していた。冒された人々では、肥満が制限された運動及び生活の質の低下を直接もたらす。肥満がしばしばその他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂血症、高血圧、動脈硬化及び冠心臓疾患をもたらすという付加的な因子がある。更に、高体重単独は支持及び運動装置に増大された歪を加え、これが慢性の痛み及び疾患、例えば、関節炎又は骨関節炎をもたらし得る。こうして、肥満は社会に重大な健康問題である。
肥満という用語は生体中の過剰の脂肪組織を意味する。これに関して、肥満は基本的には健康リスクをもたらす肥満の増大されたレベルと見られるべきである。正常な個体と肥満を患っている個体の間に鮮明な区別はないが、肥満を伴う健康リスクは肥満のレベルが増大するにつれて絶えず上昇すると推定される。簡素化のために、本発明において、25の値より上、更に特に30より上の、体格指数(BMI)（これは自乗された身長（メートル）により割られた測定された体重（キログラム）と定義される）を有する個体は、肥満を患っていると見なされることが好ましい。
肉体的な活動及び栄養の変化は別にして、現在、体重を有効に減少するための確かな治療選択肢はない。しかしながら、肥満は重大かつ更には寿命に脅威の疾患の発生における主要なリスク因子であるので、肥満の予防及び／又は治療のための医薬活性物質を入手することはいっそう重要である。ごく最近提案された一つのアプローチはMCHアンタゴニストの治療上の使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925を参照のこと）。
【０００３】
メラニン濃縮ホルモン(MCH)は19アミノ酸からなる環状ニューロペプチドである。それは主として哺乳類の視床下部中で合成され、そこから視床下部神経細胞の突起により脳のその他の部分に移動する。その生物学的活性はロドプシン関連GPCRのファミリーからの２種の異なるG-タンパク質結合受容体(GPCR)、即ち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）によりヒト中で媒介される。
動物モデルにおけるMCHの機能についての研究はエネルギーバランスを調節する際、即ち、代謝活性及び食物摂取を変化する際のペプチドの役割について良好な指示を与えた〔1,2〕。例えば、ラットにおけるMCHの心室内投与後に、食物摂取が対照動物と較べて増大された。更に、対照動物より多くのMCHを生じるトランスジェニックラットは、高脂肪食を与えられた場合、実験で変化されたMCHレベルを生じない動物よりも有意に多い体重を得ることにより応答した。また、食物についての増大された欲求の段階とラットの視床下部中のMCH mRNAの量の間に顕著な相関関係があることがわかった。しかしながら、MCHノックアウトマウスによる実験がMCHの機能を示すのに特に重要である。ニューロペプチドの損失は減少された脂肪質量を有するやせた動物をもたらし、これらは対照動物より有意に少ない食物を摂取する。
MCHの食欲抑制の作用はおそらくげっ歯類でGαs-結合MCH-1Rにより媒介される〔3-6〕。何とならば、霊長類、白イタチ及びイヌと違って、第二MCH受容体サブタイプがげっ歯類では従来見られなかったからである。ノックアウトマウスにおけるMCH-1Rの損失は対照動物と較べて一層低い脂肪質量、増大されたエネルギー転化及び、高脂肪食で飼育された場合の、体重の増大のないことをもたらす。エネルギーバランスを調節する際のMCH系の重要性の別の指示は受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）による実験に由来する〔3〕。長期試験では、アンタゴニストで治療された動物はかなりの量の体重を失う。
【０００４】
MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、その食欲抑制作用に加えて、ラットについての挙動実験で付加的な不安除去作用及び抗鬱作用をまた奏する〔3〕。こうして、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスを調節するだけでなく、感情性にも関係するという明らかな指示がある。
文献：
1.  Qu, D.ら著“摂食挙動の重要な調節におけるメラニン濃縮ホルモンに関する役割”Nature, 1996. 380(6571): 243-7頁
2.  Shimada, M.ら著“メラニン濃縮ホルモンを欠いているマウスは食が細く、やせている”Nature, 1998. 396(6712): 670-4頁
3.  Borowsky, B.ら著“メラニン濃縮ホルモン-1受容体アンタゴニストの抗鬱作用、不安除去作用及び食欲抑制作用”Nat Med, 2002. 8(8): 825-30頁
4.  Chen, Y.ら著“メラニン濃縮ホルモン受容体-1の標的分断は摂食亢進及び食事誘発肥満に対する耐性をもたらす”Endocrinology, 2002. 143(7): 2469-77頁
5.  Marsh, D.J.ら著“メラニン濃縮ホルモン１受容体欠乏マウスはやせており、活動亢進であり、食が細く、変化した代謝を有する”Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): 3240-5頁
6.  Takekawa, S.ら著“T-226296：新規な、経口活性かつ選択的なメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト”Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): 129-35頁
特許文献に、或る種のアミン化合物がMCHアンタゴニストとして提案されている。こうして、WO 01/21577 (Takeda)はとりわけ肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００５】
【化１】
2007527424.tif 000003
【０００６】
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘはスペーサーを表し、Ｙは結合又はスペーサーを表し、Arは非芳香族環と縮合されてもよい芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2はまたArとともにスピロ環式環を形成してもよく、Ｒは隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
更に、WO 01/82925 (Takeda)はまた肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００７】
【化２】
2007527424.tif 000004
【０００８】
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘ及びＹはスペーサー基を表し、Arは必要により置換されていてもよい縮合多環式芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2は隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は新規β-ケトアミド化合物、特にMCHアンタゴニストとして有効である化合物を提供することである。
本発明はまた哺乳類の食事挙動に影響し、特に哺乳類の体重の減少を得、かつ／又は体重の増加を防止するのに使用し得る新規β-ケトアミド化合物を提供しようとする。
更に、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHに原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している新規医薬組成物を提供しようとする。特に、本発明の目的は代謝障害、例えば、肥満及び／又は糖尿病だけでなく、肥満及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療のための医薬組成物を提供することである。本発明のその他の目的は本発明の化合物の有利な使用を実証することに関する。また、本発明は本発明のアミド化合物の調製方法を提供しようとする。本発明のその他の目的は以上の言及及び以下の言及から当業者に直ちに明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は第一に一般式Ｉ
【００１１】
【化３】
2007527424.tif 000005
【００１２】
のβ-ケトアミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩に関する。
式中、
R1、R2は互に独立にＨ、必要により基R11により一置換又は多置換されていてもよいC1-8-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2基は-O-、-S-、-NR13-により置換されていてもよい）、或いは必要により基R20により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより置換されていてもよいフェニル基又はピリジニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は互に独立にヘテロ原子が一緒に直接結合されず、かつ基-CO-が基R1R2N-に直接結合されないような方法で-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ
先に定義されたアルキレンブリッジが１個又は２個の同じ又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、その結果、アルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
つくられ、
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキルを表し、
ＸはC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−基R1R2N-に直接結合されない-CH2-基は-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の非隣接-CH2-基（これらは基R1R2N-に直接結合されない）は互いに独立に夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されないような方法で-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
【００１３】
ブリッジＸはR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて複素環基を形成してもよく、更にブリッジＸはまたR2及びＸに連結されたＮ原子を含むR2に連結されて複素環基を形成してもよく、かつ
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、かつ
ヘテロ原子に直接結合されないＣ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
Ｚは単結合又は-CR7aR7b-CR7cR7dを表し、
ＹはCyについて示された意味の一つを有し、
R1は基Ｘ及びR1とＸに結合されたＮ原子を含むＹに連結されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
ＸはＹに連結されてＹに縮合された炭素環基又は複素環基を形成してもよく、かつ
ＡはCyについて示された意味の一つを有し、
ＢはCyについて示された意味の一つを有し、
ｂは値０又は１を有し、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環基、
−不飽和４〜７員炭素環基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子と１個のＯ又はＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を有する芳香族複素環５員又は６員基
の一つから選ばれた炭素環基又は複素環基を表し、
【００１４】
上記４員、５員、６員又は７員基は２個の共通の隣接Ｃ原子を介してフェニル環又はピリジン環に縮合されてもよく、かつ
上記５員、６員又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2基は互いに独立に-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６員又は７員基はまたイミノブリッジ、N-(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、C1-4-アルキル-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、
R4はR17について示された意味の一つを有し、又はC3-6-アルケニルもしくはC3-6-アルキニルを表し、
R5a、R5bは互に独立にＨ、C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、CF3、Ｆ又はClを表し、アルキルを表すR5a及びR5bはR5a及びR5bが結合されているＣ原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基を形成するように一緒に結合されてもよく、
R7a、R7cは互に独立にＨ、Ｆ、Cl、C1-4-アルキル又はCF3を表し、
R7b、R7dは互に独立にＨ、Ｆ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はCF3を表し、
【００１５】
アルキルを表すR7a及びR7bはR7a及びR7bが結合されているＣ原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基を形成するように一緒に結合されてもよく、かつ／又は
アルキルを表すR7c及びR7dはR7c及びR7dが結合されているＣ原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基を形成するように一緒に結合されてもよく、又は
アルキルを表すR7b及びR7dはR7b及びR7dが結合されている２個のＣ原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基を形成するように一緒に結合されてもよく、
R10はヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルコキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを表し、
R11はC1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-、R15-CO-O-、シアノ、R16R17N-、R18R19N-CO-又はCyを表し、
R13はR17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO、R15-CO-O-、R16R17N-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-O-CO-NH-、R15-SO2-NH-、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又は
フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、C1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルもしくはN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R18、R19は互に独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
【００１６】
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを有し、
R21はC1-4-アルキル、ヒドロキシ-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
R22はフェニル-C1-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、フェニル-アミノ-カルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)-カルボニル、(1-ピロリジニル)-カルボニル、(1-ピペリジニル)-カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）-カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)-カルボニル、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノ-カルボニル-アミノを表し、
上記基、特にＸ、R1〜R4、R10、R11、R13〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互に独立に更にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個以上のフェニル環が互に独立に更に基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基を含んでもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子が夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。
【００１７】
生理学上許される塩を含む、本発明の化合物は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして特に有効であり、MCH受容体結合研究で非常に良好なアフィニティーを示す。加えて、本発明の化合物はMCH受容体に関する高い〜非常に高い選択性を有する。一般に本発明の化合物は低毒性を有し、それらは経口経路により良く吸収され、良好な脳内移行性、特に脳接近性を有する。
また、本発明は個々の光学異性体、個々のジアステレオマーの混合物、鏡像体もしくはラセミ体の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学上安全な酸との相当する酸付加塩の形態の化合物に関する。本発明の主題はまた１個以上の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（それらの塩を含む）を含む。
また、本発明は上記され、以下に記載される本発明のβ-ケトアミド化合物の生理学上許される塩を含む。
また、必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩を含むことを特徴とする組成物が本発明により含まれる。
また、本発明により、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩を含むことを特徴とする医薬組成物が含まれる。
また、本発明は哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
また、本発明は哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
【００１８】
また、本発明はMCH-受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
また、本発明は代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
また、本発明は肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明は高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
【００１９】
本発明の別の対象は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用である。
更に、本発明は依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明は本発明の少なくとも一種のβ-ケトアミド化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
更に、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明のβ-ケトアミド化合物及び／又は相当する塩から選ばれる第一活性物質並びに糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、異常脂血症又は高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれる第二活性物質を含む医薬組成物に関する。
また、本発明は式Ｉ
【００２０】
【化４】
2007527424.tif 000006
【００２１】
（式中、Ａ、Ｂ、ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R5a及びR5bは先に、また以下に示される意味を有する）
のβ-ケトアミド化合物の調製方法であって、
式A1
【００２２】
【化５】
2007527424.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2及びR3は先に、また以下に示される意味を有する）
のアミン化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で少なくとも一種の塩基の存在下で式A2
【００２４】
【化６】
2007527424.tif 000008
【００２５】
（式中、Ａ、Ｂ、ｂ、R5a及びR5bは先に定義されたとおりであり、かつ
基ＭはOH、Cl、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ又はC1-6-アルキル-COO-を表す）
のカルボン酸化合物又はカルボン酸誘導体と反応させることを特徴とする、前記化合物の調製方法に関する。
更に、本発明は式Ｉ
【００２６】
【化７】
2007527424.tif 000009
【００２７】
（式中、Ａ、Ｂ、ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2及びR3は先に、また以下に示される意味を有する）
のβ-ケトアミド化合物の調製方法であって、
式B1
【００２８】
【化８】
2007527424.tif 000010
【００２９】
（式中、Ａ、Ｂ、ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである）
のプロピン酸アミド化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で必要により活性化求核試薬の存在下で酸又は塩基の添加により加水分解することを特徴とする、前記化合物の調製方法に関する。
本発明の合成に使用される出発物質及び中間体生成物、特に式A1、A2及びB1の化合物がまた本発明の主題である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
特に明記されない限り、基、残基及び置換基、特にＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R4、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R10、R11、R13〜R22、及び指数ｂは先に示された意味を有する。
基、残基及び／又は置換基が化合物中に１回より多く現れる場合、それらは夫々の場合に同じ又は異なる意味を有してもよい。
本発明によれば、式Ｉの化合物の互変異性体、特に式Ｉにより表されるケト形態のエノール互変異性体がまた含まれる。
R5bがＨ原子を表す場合には、下記の化合物が本発明に従って含まれ、式Ｉ（ケト）はケト形態を示し、式Ｉ（エノール）は関連エノール形態を示す。
【００３１】
【化９】
2007527424.tif 000011
【００３２】
以下に記載される実施態様及び実施例において、ケト形態のみが明らかに記載される。当業者により容易に得られる相当するエノール形態がまた本発明によれば夫々の場合に含まれる。
基R5a、R5bの特に好ましい定義は夫々の場合に互に独立にＨ、Ｆ、Cl、CF3、メチル、エチル、特にＨ、Ｆ、メチル、エチル、特に好ましくはＨ、Ｆ、メチルである。別の好ましい実施態様によれば、メチルを表すR5a及びR5bはR5a及びR5bが結合されているＣ原子と一緒になってシクロプロピル基を形成するような方法で一緒に結合される。
R5a、R5bがＨを表すことが最も特に好ましい。
置換基R3の好ましい意味はＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、特にＨ又はC1-3-アルキルである。R3がＨ又はメチル、特にＨを表すことが特に好ましい。
置換基R1及びR2は別々の基として先に、また以下に示される意味を有してもよく、又はブリッジとして互に連結されてもよい。簡素化のために、別々の基としてのR1及びR2の好ましい意味が最初に記載され、次いでブリッジを形成するために互に連結された基R1及びR2の好ましい意味が示されるであろう。それ故、本発明の好ましい化合物はブリッジを形成するために互に連結された基として、以下に記載される、R1及びR2の好ましい意味の一つと組み合わされた、別々の基として、以下に記載される、R1及びR2の好ましい意味の一つを有する。
【００３３】
R1及びR2がアルキレンブリッジを介して一緒に結合されない場合、R1及びR2は互に独立に必要により基R11により一置換又は多置換されていてもよいC1-8-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基は-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよい）、或いは必要により基R20により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基又はピリジニル基を表すことが好ましく、基R1及びR2の一つはまたＨを表してもよい。基R1及びR2中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にCl、Br又はCNにより一置換されていてもよい。
基R11の好ましい意味はC1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、シアノ、R16R17N-、C3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、ピロリジニル、-N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピペリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル、フェニル及びピリジルであり、上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にCl、Br又はCNにより一置換されていてもよく、上記環状基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。R11が意味R15-O-、シアノ、R16R17N-又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノの一つを有する場合、R11により置換されたアルキル基又はシクロアルキル基のＣ原子はヘテロ原子、例えば、基-N-Xに直接連結されないことが好ましい。
【００３４】
基R1、R2が互に独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、（ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル）-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル、NC-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-3-イルもしくは-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イルもしくは-4-イル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラニル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-C1-3-アルキルを表すことが好ましく、上記基及び残基中、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個の炭素原子、特に１個の炭素原子が互に独立にClもしくはBrで一置換されていてもよく、かつフェニル基又はピリジル基が基R20により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよい。好ましくは、上記シクロアルキル環はヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル及びメトキシから選ばれた置換基により一置換又は多置換されていてもよい。また好ましくは、定義ヒドロキシ-C2-4-アルキル及びC1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル中のC2-4-アルキルブリッジは更にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル又はメトキシにより一置換されていてもよい。上記フェニル基又はピリジル基の好ましい置換基はＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルの中から選ばれ、フェニル基はまたニトロにより一置換されていてもよい。
【００３５】
基R1及び／又はR2の特に好ましい定義はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3又は-4-イル、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル又は-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル又は-4-イル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、フェニル、ピリジル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキルの中から選ばれ、シクロアルキル環はヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル及びメトキシから選ばれた置換基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、定義ヒドロキシ-C2-4-アルキル及びC1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル中のC2-4-アルキルブリッジは更にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル又はメトキシにより一置換されていてもよく、アルキル基はＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はClにより一置換されていてもよい。
基R1及び／又はR2の特に好ましい定義はまたＨ、C1-4-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ピリジル及びベンジルの中から選ばれ、そのアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基はヒドロキシにより一置換又は二置換されていてもよく、Ｆにより一置換又は多置換されていてもよく、又はBr、ClもしくはCNにより一置換されていてもよく、基R1及びR2の一つはまたＨを表してもよい。
【００３６】
最も特に好ましい基R1及び／又はR2はＨ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、プロペン-3-イル、プロピン-3-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ピリジル、フェニルメチル、ピリジルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル-メチル、ピペリジン-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル-メチル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル-メチルの中から選ばれ、上記エチル基、プロピル基及びブチル基はアミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノにより一置換されていてもよく、又はヒドロキシ、メトキシもしくはエトキシにより一置換もしくは二置換されていてもよく、上記シクロアルキル環はヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメチルにより一置換又は二置換されていてもよく、メチル基はフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。
基R1及び／又はR2の最も特に好ましい定義の例はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-プロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、2-メトキシエチル、3-アミノ-プロピル、プロペン-3-イル、プロピン-3-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル、フェニル、ピリジル、フェニルメチル、ピリジルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、N-メチル-ピペリジン-4-イル、N-(メチルカルボニル)-ピペリジン-4-イル及びN-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルであり、ヒドロキシアルキル基は更にヒドロキシにより置換されていてもよく、基R1、R2の一つはまたＨを表してもよい。
置換基R1が好ましいとして上記された意味の一つを有するが、Ｈではない場合、置換基R2はＨ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-ヒドロキシエチル又は2-メトキシエチルを表すことが最も特に好ましい。
特に好ましくは基R1、R2の少なくとも一つ、最も特に好ましくは両方の基は、Ｈ以外の意味を有する。
R1及びR2がアルキレンブリッジを形成する場合、これはC3-7-アルキレンブリッジであることが好ましく、
−R1R2N基のＮ原子に隣接しない-CH2-基は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−R1R2N-基のＮ原子に隣接しないことが好ましい-CH2-基はヘテロ原子が一緒に直接結合されず、かつ基-CO-が基R1R2N-に直接結合されないような方法で-O-、-S-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-、特に好ましくは-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよく、
【００３７】
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ
先に定義されたアルキレンブリッジはアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
つくられるような方法で炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよい。
R13はＨ、C1-6-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルオキシカルボニルを表すことが好ましい。R13はＨ又はC1-6-アルキル、特にＨ、メチル、エチル又はプロピルを表すことが特に好ましい。
また、R1及びR2がアルキレンブリッジを形成し、その結果、R1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（その遊離イミン官能基がR13により置換されている）、ピペリジン-4-オン、モルホリン及びチオモルホリンの中から選ばれ、
特にピロリジン、ピペリジン、ピペリジン-4-オン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、ピペラジン（その遊離イミン官能基がR13により置換されている）、モルホリン及びチオモルホリンから選ばれた基を表すことが好ましく、
R1及びR2の一般の定義によれば、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又は上記基がR1及びR2の一般の定義に従って明記された様式で１個又は２個の同じ又は異なる炭素環基又は複素環基Cyで置換されていてもよい。これに特に好ましい基Cyはフェニル、C3-7-シクロアルキル、アザ-C4-7-シクロアルキル、特にフェニル、C3-6-シクロアルキル、シクロ-C3-5-アルキレンイミノであるだけでなく、N-C1-4-アルキル-(アザ-C4-6-シクロアルキル)-であり、環状基Cyは明記されたように置換されていてもよい。
【００３８】
R1及びR2により形成されたアルキレンブリッジ（-CH2-基が明記されたように置換されていてもよい）は、記載されたように、１個又は２個の同じ又は異なる炭素環基又は複素環基Cy（これは先に定義されたように置換されていてもよい）により置換されていてもよい。
アルキレンブリッジが単結合を介して基Cyに結合される場合には、CyはC3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、ピペラジニル、1H-イミダゾール、チエニル及びフェニル、特にC3-6-シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニル（これらは明記されたように置換されていてもよい）からなる群から選ばれることが好ましく、特にＮ原子が夫々の場合にC1-4-アルキルにより置換されていてもよい。
アルキレンブリッジがスピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して基Cyに結合される場合には、CyはC3-7-シクロアルキル、アザ-C4-8-シクロアルキル、オキサ-C4-8-シクロアルキル、2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オン、特にシクロペンチル及びシクロヘキシル（これらは明記されたように置換されていてもよい）からなる群から選ばれることが好ましく、特にＮ原子が夫々の場合にC1-4-アルキルにより置換されていてもよい。
アルキレンブリッジが縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して基Cyに結合される場合には、CyはC4-7-シクロアルキル、アザ-C4-7-シクロアルキル、フェニル、チエニル、特にフェニル及びピロリジニル（これらは明記されたように置換されていてもよい）からなる群から選ばれることが好ましく、特にＮ原子が夫々の場合にC1-4-アルキルにより置換されていてもよい。
アルキレンブリッジがブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して基Cyに結合される場合には、CyはC4-8-シクロアルキル又はアザ-C4-8-シクロアルキルを表すことが好ましい。
基
【００３９】
【化１０】
2007527424.tif 000012
【００４０】
が下記の部分式
【００４１】
【化１１】
2007527424.tif 000013
【００４２】
【化１２】
2007527424.tif 000014
【００４３】
【化１３】
2007527424.tif 000015
【００４４】
の一つに従って特定されることが特に好ましく、
基R1R2N-により形成された複素環中で１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又はＨ原子がC3-7-シクロアルキル（これはR20、特にＦ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、CF3、C1-3-アルキルオキシ、OCF3又はヒドロキシ-C1-3-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい）として特定されたCyにより置換されていてもよく、基R1R2N-により形成された複素環に連結された環が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
X'、X”が互に独立に単結合又はC1-3-アルキレンを表し、また
基ＹがＣ原子（基Ｙの）を介してX'又はX”に結合される場合には、また-C1-3-アルキレン-O-、-C1-3-アルキレン-NH-又は-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)-を表し、かつ
X”が更にまた-O-C1-3-アルキレン、-NH-C1-3-アルキレン又は-N(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキレンを表し、また
基ＹがＣ原子（基Ｙの）を介してX”に結合される場合には、また-NH-、-N(C1-3-アルキル)-又は-O-を表し、
前記X'、X”について示された意味中で、夫々の場合にＣ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
夫々の場合に互に独立にX'、X”中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ
R2、R10、R13、R14、R18、R20、R21及びＸが先に、また以下に示される意味を有する。
【００４５】
X'、X”は互に独立に単結合又はC1-3-アルキレンを表すことが好ましく、基ＹがＣ原子を介してX'又はX”に結合される場合には、また-C1-3-アルキレン-O-、-C1-3-アルキレン-NH-又は-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)-を表してもよく、更にX”はまた-O-C1-3-アルキレン、-NH-C1-3-アルキレン又は-N(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキレンを表し、基ＹがＣ原子を介してX”に結合される場合には、X”はまた-NH-、-N(C1-3-アルキル)-又は-O-を表す。X'、X”は互に独立に単結合又はメチレンを表すことが特に好ましく、基ＹがＣ原子を介してX'又はX”に結合される場合には、また-CH2-O-、-CH2-NH-又は-CH2-N(C1-3-アルキル)-を表し、基ＹがＣ原子を介してX”に結合される場合には、X”はまた-NH-、-N(C1-3-アルキル)又は-O-を表す。
【００４６】
先にリストされたR1R2N-の好ましい意味及び特に好ましい意味において、置換基R14の下記の定義が好ましい：Ｆ、Cl、Br、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-4-アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-3-アルキル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、C3-7-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピリジニル-オキシ、ピリジニル-アミノ、ピリジニル-C1-3-アルキル-アミノ。基R14の上記意味において、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、特にアルキル基がフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。
基R14の最も特に好ましい意味はＦ、Cl、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル及びピリジルアミノである。基R14の上記意味において、１個以上のＣ原子、特にアルキル基はフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。こうして、R14の好ましい意味はまた、例えば、-CF3及び-OCF3を含む。
基R1R2N-により形成された複素環中で、Ｈ原子がC3-7-シクロアルキル（これはR20により一置換又は多置換されていてもよい）を表すCyにより置換されている場合、CyはC3-6-シクロアルキルを表すことが好ましく、またR20はＦ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、CF3、C1-3-アルキルオキシ、OCF3又はヒドロキシ-C1-3-アルキル、特にＦ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、CF3、OCF3又はヒドロキシメチルを表すことが好ましい。Cyの特に好ましい意味はC3-6-シクロアルキル及び1-ヒドロキシ-C3-5-シクロアルキルである。
基
【００４７】
【化１４】
2007527424.tif 000016
【００４８】
が下記の部分式
【００４９】
【化１５】
2007527424.tif 000017
【００５０】
の一つに従って特定されることが最も特に好ましく、
基R13は先に、また以下に示される意味を有し、かつ
基R1R2N-により形成された複素環中で１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又はＨ原子がC3-6-シクロアルキル（これはR20、特にＦ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、CF3、C1-3-アルキルオキシ、OCF3又はヒドロキシ-C1-3-アルキル、特に好ましくはＦ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、CF3、OCF3又はヒドロキシメチルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表すCyにより置換されていてもよく、また
基R1R2N-により形成された複素環に連結された環が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換、好ましく一置換されていてもよく、又はフェニル環の場合には更にまたニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R14が夫々の場合に互に独立にＦ、Cl、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル、ピリジルアミノ又はアミノカルボニルを表し、夫々の場合に１個以上のＣ原子、特にアルキル基が更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく；最も特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、1-ヒドロキシシクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、ピリジルアミノ又はアミノカルボニルを表し、かつ
R13が先に定義されたとおりであり、特にＨ又はC1-3-を表す。
【００５１】
ＸはC1-6-アルキレンブリッジを表すことが好ましく、
−R1R2N-基のＮ原子に隣接しない-CH2基が-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−R1R2N基のＮ原子に隣接しない-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子又はＮ原子或いはＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されないような方法で-O-、-S-、-CO-又は-NR4-、特に好ましくは-O-、-S-又は-NR4-により置換されていてもよく、
R4がＹに結合されて、互いと複素環系を形成してもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、かつ
ヘテロ原子に直接連結されないＣ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、特にC1-4-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ又は異なる置換基により夫々置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて炭素環式環系、特にシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を形成してもよい。ブリッジＸの上記定義において、アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよい。
【００５２】
好ましくは、基Ｘ中で、基R1R2N-に直接隣接しない-CH2-基は-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されない。
基Ｘ中で、１個又は２個の-CH2-基が互に独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換される場合、これらの基は少なくとも２個のＣ原子を含むアルキレンブリッジによりR1R2N-基から隔置されることが好ましい。
基Ｘ中で、２個の-CH2基が互に独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換される場合、これらの基は少なくとも２個のＣ原子を含むアルキレンブリッジにより互いから分離されることが好ましい。
基Ｘ中で、アルキレンブリッジの-CH2-基が本発明に従って置換される場合、この-CH2-基はヘテロ原子、二重結合又は三重結合に直接連結されないことが好ましい。
アルキレンブリッジＸ、X'又はX”はイミノ基を有さず、又はせいぜい唯一のイミノ基を有することが好ましい。アルキレンブリッジＸ、X'又はX”内のイミノ基の位置はアミナール官能基がアミノ基NR1R2又は別の隣接アミノ基と一緒に形成されず、又は２個のＮ原子が互いに隣接しないように選ばれることが好ましい。
Ｘが非分岐C1-4-アルキレンブリッジを表すことが好ましく、かつ
基ＹがＣ原子（基Ｙの）を介してＸに結合される場合には、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、C2-4-アルキレンオキシ又はC2-4-アルキレン-NR4-、特にC2-4-アルキレンオキシ又はC2-4-アルキレン-NR4-を表し、
R4がＹに連結されて、複素環系を形成してもよく、
そのブリッジＸがR1及びＸに連結されたＮ原子を含む、R1に連結されて、複素環基を形成してもよく、かつ
Ｘ中で、Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、特にC1-4-アルキルから選ばれた１個もしくは２個の同じもしくは異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
上記基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R4及びR10が先に定義されたとおりである。
【００５３】
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-もしくは-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH=CH-CH2-を表すことが特に好ましく、かつ
基ＹがＣ原子（基Ｙの）を介してＸに結合される場合には、Ｘがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-もしくは-CH2-CH2-NR4-又は-CH2-CH2-CH2-NR4-、特に-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR4-又は-CH2-CH2-CH2-NR4-を表し、
R4がＹに連結されて互いと複素環系を形成してもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに連結されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、かつ
Ｘ中で、Ｃ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が互に独立に夫々１個又は２個の同じ又は異なるC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、２個のアルキル基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよい。
最も特に好ましくは、基ＹがＣ原子（基Ｙの）を介してＸに結合される場合には、Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR4-又は-CH2-CH2-CH2-NR4-（これらは記載されたように未置換又は置換されていてもよい）を表す。
R4はR17について示された意味の一つ、好ましくはR16について示された意味の一つを有する。
置換基R4の特に好ましい意味はＨ、C1-6-アルキル及びC3-6-アルケニルである。R4はＨ、メチル又はエチルを表すことが最も特に好ましい。R4がＹに結合されて、複素環系を形成する場合、R4の特に好ましい意味はC2-6-アルキル及びC2-6-アルケニルである。
【００５４】
R4がＹに結合されて互いと複素環系を形成する場合には、Ｙがフェニルを表すことが好ましく、R4がC2-6-アルキル又はC2-6-アルケニルを表すことが好ましい。形成されることが好ましい複素環系はインドール、ジヒドロインドール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン及びベンゾオキサゾールである。
R4がＹに結合されて複素環系を形成する場合にのみ、基R4がビニルを表すことが好ましい。
置換基R10はヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ又はω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシを表すことが好ましい。
基Ｘはカルボニル基を含まないことが好ましい。
Ｘ、X'又はX”中でＣ原子が置換されている場合、好ましい置換基はC1-4-アルキル基、C2-4-アルケニル基、C2-4-アルキニル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及びC1-4-アルコキシ基の中から選ばれる。更に、Ｘ、X'又はX”中で、Ｃ原子が二置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が一置換又は二置換されていてもよく、好ましい置換基がC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル及びC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、特にC1-4-アルキルの中から選ばれ、２個のC1-4-アルキル置換基及び／又はC2-4-アルケニル置換基がまた一緒に結合されて飽和又はモノ不飽和炭素環式環を形成してもよい。
基Ｘ、X'又はX”中で１個以上のＣ原子がヒドロキシ基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されている場合、置換されたＣ原子は別のヘテロ原子に直ぐに隣接しないことが好ましい。
Ｘ、X'又はX”中の１個又は２個のＣ原子の最も特に好ましい置換基はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルから選ばれ、Ｃ原子にある２個のアルキル置換基が一緒に結合されて炭素環式環を形成してもよい。
ブリッジＸ、X'及び／又はX”の置換基の定義並びに先に、また以下に記載されるブリッジＸ、X'及び／又はX”それら自体の定義において、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。
基Ｘ、X'又はX”中で１個以上のＣ原子が先に明記されたように置換されている場合、Ｘ、X'及びX”の特に好ましい意味は下記の中から選ばれる。
【００５５】
【化１６】
2007527424.tif 000018
【００５６】
Ｙが縮合二環式環系を表す場合、基Ｘの好ましい定義は-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-、特に-CH2-又は-CH2-CH2-であり、これらは明記されたように置換されていてもよい。
基Ｙは２価の環状基フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリニル、クロマニル、クロメン-4-オンイル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリミジニル又はベンゾフラニルの中から選ばれた意味を有することが好ましく、上記環状基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよい。R1がＹに連結されてもよく、かつ／又はＸが先に明記されたようにＹに連結されてもよく、Ｙがフェニルを表すことが好ましい。
基Ｙがフェニル又はピリジニルを表す場合、ブリッジＸ及びＺはパラ位で基Ｙに連結されることが好ましい。
基Ｙは下記の２価の環状基の中から選ばれた意味を有することが特に好ましい。
【００５７】
【化１７】
2007527424.tif 000019
【００５８】
特にＹは下記の意味の一つを有する。
【００５９】
【化１８】
2007527424.tif 000020
【００６０】
上記環状基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。
フェニルを表す基Ｙは基Ｘに結合されてＹに縮合された炭素環基又は複素環基を形成してもよい。互いに結合された基-X-Y-の好ましい定義は下記の基を含むリストから選ばれる。
【００６１】
【化１９】
2007527424.tif 000021
【００６２】
上記環状基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよい。
基Ｙは未置換であり、又は一置換もしくは二置換されていることが好ましい。
基Ｙの特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1-4-アルキル、C2-6-アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルの中から選ばれる。
基Ｙの最も特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノの中から選ばれ、フェニル環の場合にはまたニトロから選ばれる。
基Ｙは部分式
【００６３】
【化２０】
2007527424.tif 000022
【００６４】
（式中、L1はR20について既に示された意味、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、CH3、CF3、OCH3、OCF3、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、CN、アミノ又はNO2の一つを有し、又はＨを表す）
の置換フェニレンを表すことが最も特に好ましい。置換基L1の特に好ましい意味はＨ、Cl又はメトキシである。
ブリッジＺは単結合又は-CR7aR7b-CR7cR7d（式中、R7a、R7b、R7c、R7dは互いに独立にＨ、Ｆ、CH3又はCF3を表すことが好ましい）を表す。
ブリッジＺのその他の好ましい定義は下記の中から選ばれる。
【００６５】
【化２１】
2007527424.tif 000023
【００６６】
ブリッジＺの特に好ましい定義は単結合及び-CH2-CH2-である。Ｚは単結合であることが最も特に好ましい。
基Ａの好ましい意味はアリール又はヘテロアリールである。
基Ａは環状基フェニル、ピリジニル又はナフチルの中から選ばれることが好ましく、これらは１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合には更にまたニトロにより一置換されていてもよい。
ｂが値０を有する場合、基Ａは一置換、二置換又は三置換されていることが好ましい。
ｂが値１を有する場合、基Ａは未置換であり、又は一置換もしくは二置換されていることが好ましい。ｂが値１を有し、かつ基Ａが一置換されている場合、その置換基はβ-ケトアミド基を基準としてオルト位にあることが好ましい。
Ａは下記の基の一つであることが最も特に好ましい。
【００６７】
【化２２】
2007527424.tif 000024
【００６８】
これらの基は明記されたようにR20により一置換又は多置換されていてもよい。
基Ａの特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C2-6-アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルの中から選ばれる。
基Ａの最も特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノの中から選ばれる。
ｂが値０を有する場合には、基Ａの特に好ましい定義は下記の部分式の置換フェニルである。
【００６９】
【化２３】
2007527424.tif 000025
【００７０】
式中、
L2はR20について示された意味の一つを有し、又はＨ、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、CH3、CF3、OCH3、OCF3、CN又はNO2を表し、
L3はR20について示された意味の一つを有し、又はＨ、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、CN、NO2、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-O、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、-COO-C1-4-アルキル又は-COOH、特に好ましくはＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、CF3、メトキシ、OCF3、CN又はNO2、最も特に好ましくはCl、Br、CF3又はNO2を表し、
ｑは値０、１又は２を有し、
但し、フェニル基がせいぜいニトロにより一置換し得ることを条件とする。
Ａはｑが１又は２を表し、かつ／又は少なくとも一つの置換基L2が置換基L3に対しメタ位にある、上記部分式記載の置換フェニルであることが特に好ましい。
置換基L2の特に好ましい定義はClである。
置換基L3の特に好ましい意味はCl、メトキシ及びCF3である。
ｂ＝１の場合には、基Ａは未置換フェニル又はL2により置換されたフェニルを表すことが好ましく、L2がβ-ケトアミド基に対しオルト位にあることが好ましい。L2は先に定義されたとおりである。
ｂが値１を有する場合には、基Ｂの好ましい定義はアリール又はヘテロアリールであり、これらは明記されたように置換されていてもよい。
基Ｂの好ましい定義はフェニル、ピリジル、チエニル及びフラニルの中から選ばれる。基Ｂはフェニルを表すことが特に好ましい。明記されたように定義される基ＢはR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基は更にまたニトロにより一置換されていてもよい。基Ｂは置換されておらず、又は一置換、二置換又は三置換されていることが好ましく、特に置換されておらず、又は一置換もしくは二置換されている。一置換の場合には、置換基が基Ａに対しオルト位又はパラ位、特にパラ位にあることが好ましい。
基Ｂの好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルの中から選ばれる。
基Ｂの特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、CF3、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びニトロ、特にフッ素、塩素、臭素、メトキシ、CF3及びトリフルオロメトキシの中から選ばれる。
基Ｂの最も特に好ましい置換基R20は塩素及びメトキシの中から選ばれる。
【００７１】
以下は本発明によればその他の置換基の好ましい定義である。
置換基R13はR16について示された意味の一つを有することが好ましい。R13はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキルを表すことが特に好ましい。R13はＨ又はC1-4-アルキルを表すことが最も特に好ましい。上記アルキル基はClにより一置換されていてもよく、又はＦにより一置換もしくは多置換されていてもよい。
置換基R15の好ましい意味はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルであり、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。R15はＨ、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表すことが特に好ましい。
置換基R16はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル又はω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキルを表すことが好ましく、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。R16はＨ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表すことが特に好ましい。
置換基R17は好ましい意味としてR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニルもしくはC1-4-アルキルカルボニルを表わすことが好ましい。R17は好ましい意味としてR16について示された意味の一つを有することが特に好ましい。
【００７２】
置換基R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又は好ましい意味としてR22について示された意味の一つを有することが好ましく、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。
基R20の特に好ましい定義はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びC1-4-アルコキシであり、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。R20はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はアミノを表わすことが最も特に好ましい。
置換基R22はC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノカルボニル-アミノを表すことが好ましく、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。
【００７３】
基R21の好ましい定義はC1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-アルキル、-SO2-N(C1-3-アルキル)2及びシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-スルホニルであり、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。
R21の最も特に好ましい意味はＨ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、特にＨ及びC1-3-アルキルである。
CyはC3-7-シクロアルキル、特にC3-6-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル環（これにC5-7-シクロアルキル基又はアザ-C4-7-シクロアルキル基が縮合されている）、アリール又はヘテロアリールを表すことが好ましく、アリール又はヘテロアリールは単環式環系又は縮合二環式環系を表すことが好ましく、上記環状基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。
アリールという用語はフェニル又はナフチル、特にフェニルを表すことが好ましい。
ヘテロアリールという用語はピリジル、インドリル、キノリニル及びベンゾオキサゾリルを含むことが好ましい。
本発明の好ましい化合物は基、置換基及び／又は指数の一つ以上が好ましいと先に明記された意味の一つを有する化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は
Ｙが下記の意味の一つを有し、
【００７４】
【化２４】
2007527424.tif 000026
【００７５】
上記環状基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は
Ａがフェニル又はピリジルを表し、これらがR20により一置換又は多置換されていてもよく、また更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は
Ｂがフェニルを表し、これがR20により一置換又は多置換されていてもよく、また更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は
ｂが値０又は１を有する、化合物である。
Ａ、Ｂ、ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R5a及びR5bが互いに独立に上記の好ましい意味の一つ以上を有する、本発明のこれらの化合物が最も特に好ましい。
本発明の化合物の好ましい群が下記の式、特にI.a、I.b及びI.cにより記載し得る。
【００７６】
【化２５】
2007527424.tif 000027
【００７７】
【化２６】
2007527424.tif 000028
【００７８】
式I.a〜I.j中に現れて-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-O-を表すブリッジＸは互いに独立にC1-3-アルキル及びC3-5-シクロアルキルの中から選ばれた１個又は２個の置換基を有してもよく、二つのアルキル置換基は一緒に結合されて、C3-6-シクロアルキル基を形成してもよく、特に好ましくは、特に-CH2-を表す、上記ブリッジＸは１個又は２個のメチル置換基を有してもよく、二つのメチル置換基は一緒に結合されてシクロプロピル基を形成してもよく、かつ
L1、L2、L3、R1、R2、R3、R5a、R5b及びR20は先に定義されたとおりであり、数回現れる置換基は同じ又は異なる意味を有してもよく、特に
R1、R2は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3又は-4-イル、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル又は-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル又は-4-イル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、フェニル、ピリジル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキルを表し、シクロアルキル環はヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル及びメトキシから選ばれた置換基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、定義ヒドロキシ-C2-4-アルキル及びC1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル中のC2-4-アルキルブリッジは更にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル又はメトキシにより一置換されていてもよく、アルキル基はＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はClにより一置換されていてもよく；R1、R2は互いに独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-プロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、2-メトキシエチル、3-アミノ-プロピル、プロペン-3-イル、プロピン-3-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル、フェニル、ピリジル、フェニルメチル、ピリジルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、N-メチル-ピペリジン-4-イル、N-(メチルカルボニル)-ピペリジン-4-イル又はN-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルを表し、ヒドロキシアルキル基は更にヒドロキシにより置換されていてもよく、基R1、R2の一つはまたＨを表してもよく、又は
R1、R2は基
【００７９】
【化２７】
2007527424.tif 000029
【００８０】
が下記の部分式
【００８１】
【化２８】
2007527424.tif 000030
【００８２】
の一つに従って特定されるように一緒に結合され、
基R1R2N-により形成された複素環中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又はＨ原子がC3-6-シクロアルキル（これはR20、特にＦ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、CF3、C1-3-アルキルオキシ、OCF3又はヒドロキシ-C1-3-アルキル、特に好ましくはＦ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、CF3、OCF3又はヒドロキシメチルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表すCyにより置換されていてもよく、かつ
基R1R2N-により形成された複素環に連結された環が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換、好ましくは一置換されていてもよく、フェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
【００８３】
R3がＨ又はメチルを表すことが好ましく、
R14が夫々の場合に互いに独立にＦ、Cl、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル、ピリジルアミノ又はアミノカルボニルを表し、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、又は夫々の場合にＣ原子がClにより一置換されていてもよく；最も特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、ピリジルアミノ又はアミノカルボニルを表し、かつ
R13がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルオキシカルボニルを表し、特に好ましくはＨ又はC1-3-アルキルを表し、かつ
ＱがCH又はＮを表し、特にCHを表し、CHはR20により置換されていてもよく、
L1、L2、L3が夫々の場合に互いに独立にR20について既に示された意味の一つを有し、好ましくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロを表し、
ｐが値０又は１を有し、
ｒ、ｓが夫々の場合に互いに独立に値０、１、２又は３、好ましくは０、１又は２、特に好ましくは０又は１を有し、かつ
Ｚ、R5a、R5b及びR20が先に定義されたとおりであり、１回より多く現れる置換基が同じ又は異なる意味を有してもよく、特に
Ｚが単結合又は-CH2-CH2-、特に好ましくは単結合を表し、
R5a、R5bが互いに独立にＨ、Ｆ、Cl、メチル又はエチル、特に好ましくはＨを表し、
R20が夫々の場合に互いに独立に好ましくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C2-6-アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルを表し、
特に好ましくは、R20がフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル及びC1-4-アルコキシ-C1-3-アルキルから選ばれる。
実験の節にリストされる化合物が本発明によれば好ましい。幾つかの特に好ましい化合物が以下に示される。
【００８４】
【化２９】
2007527424.tif 000031
【００８５】
【化３０】
2007527424.tif 000032
【００８６】
【化３１】
2007527424.tif 000033
【００８７】
【化３２】
2007527424.tif 000034
【００８８】
本発明の化合物を記載するのに先に使用され、また以下に使用される幾つかの表現が今更に充分に定義される。
ハロゲンという用語はＦ、Cl、Br及びＩ、特にＦ、Cl及びBrの中から選ばれた原子を表す。
C1-n-アルキル（ｎは３〜８の値を有する）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
C1-n-アルキレン（ｎは１〜８の値を有してもよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素ブリッジを表す。このような基の例として、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、1-メチル-エチレン(-CH(CH3)-CH2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-C(CH3)2-CH2-)、n-プロプ-1,3-イレン(-CH2-CH2-CH2-)、1-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等だけでなく、相当する鏡対称形態が挙げられる。
C2-n-アルケニル（ｎは３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも一つのC=C-二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
C2-n-アルキニル（ｎは３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも一つのC=C-三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
【００８９】
C1-n-アルコキシという用語はC1-n-アルキル-O-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
C1-n-アルキルチオという用語はC1-n-アルキル-S-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
C1-n-アルキルカルボニルという用語はC1-n-アルキル-C(=O)-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルという用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基、好ましくはモノ炭素環基を表す。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、スピロ〔4.5〕デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
【００９０】
C5-n-シクロアルケニルという用語は５〜ｎ個のＣ原子を有するモノ不飽和モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基を表す。このような基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語はC3-n-シクロアルキル-C(=O)基（C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりである）を表す。
アリールという用語は炭素環式、芳香族環系、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を表す。“アリール”の特に好ましい意味はフェニルである。  シクロ-C3-7-アルキレンイミノという用語は３〜７個のメチレン単位だけでなく、イミノ基を有する４〜７員環を表し、その分子の残部への結合はイミノ基を介してなされる。
シクロ-C3-7-アルキレンイミノ-カルボニルという用語はイミノ基を介してカルボニル基に結合されている先に定義されたシクロ-C3-7-アルキレンイミノ環を表す。
この出願に使用されるヘテロアリールという用語は少なくとも１個のＣ原子に加えてＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む複素環の、芳香族環系を表す。このような基の例はフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノジリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。また、ヘテロアリールという用語は部分水素化された複素環の、芳香族環系、特に先にリストされたものを含む。このような部分水素化された環系の例は2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。ヘテロアリールはヘテロ芳香族の単環式又は二環式の環系を表すことが特に好ましい。
【００９１】
C3-7-シクロアルキル-C1-n-アルキル、アリール-C1-n-アルキル、ヘテロアリール-C1-n-アルキル等の如き用語はC3-7-シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されている、先に定義されたような、C1-n-アルキルを表す。
先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返して使用されてもよく、夫々の場合に互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。
特に基Cyの定義に使用される、例えば、“不飽和炭素環式基”又は“不飽和複素環基”中の、“不飽和”という用語は、モノ-又はポリ不飽和基に加えて、相当する完全には飽和されていない基、特にモノ-及びジ不飽和基を含む。
この出願に使用される“必要により置換されていてもよい”という表現はこうして表示された基が置換されておらず、又は明記された置換基により一置換もしくは多置換されていることを示す。当該基が多置換されている場合、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。
先に、また以下に使用されるスタイル（それによれば、環状基中で置換基の結合がこの環状基の中央に向かって示される）は、特にことわらない限り、この置換基がＨ原子を有する環状基のあらゆる自由な位置に結合されてもよいことを示す。
こうして、例
【００９２】
【化３３】
2007527424.tif 000035
【００９３】
では、置換基R20（s=1の場合）はフェニル環の自由な位置のいずれかに結合されてもよい。s=2の場合、選ばれた置換基R20は互いに異なってもよく、フェニル環の異なる自由な位置に結合されてもよい。
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子（イミノ基又はアミノ基）は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。Ｎ原子から生体内で開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基もしくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基もしくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基もしくはフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基又はReCO-O-(RfCRg)-O-CO-基（式中、
ReはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rfは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rgは水素原子、C1-3-アルキル基又はReCO-O-(RfCRg)-O-基（式中、Re〜Rgは先に定義されたとおりである）を表す）
を意味し、
更にフタルイミド基がアミノ基について更に可能であり、上記エステル基はまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基として使用し得る。
【００９４】
上記残基及び置換基は記載されたようにフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化されたアルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化されたアルコキシ基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化されたアルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基はトリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基を有してもよく、かつ／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は分子内塩として、また医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸もしくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物は原則として知られている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物は以下に更に充分に記載される調製の方法（これらはまた本発明の対象である）と同様にして得られることが好ましい。以下に使用される略号は実験の節の序論に定義され、又は当業者に既に良く知られている。
以下にリストされる出発物質又は中間生成物がアミン官能基を有する基R1、R2、R3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ又はＢを含む場合、これらは、例えば、Boc、Fmoc又はCbz保護基で保護された形態で使用され、反応の終了時に通常の方法を使用して放出されることが好ましい。
合成プランＡ：
【００９５】
【化３４】
2007527424.tif 000036
【００９６】
本発明の式Ｉの化合物は合成プランＡに従って当業界で知られているアミド合成方法を使用して式A1のアミンを式A2のカルボン酸又はカルボン酸誘導体と反応させることにより得られる。カルボン酸誘導体A2中で、基ＭはOH、Cl、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキル-COO等から選ばれた意味を有することが好ましい。
好ましくは、式A2（M=OH）のカルボン酸化合物が溶媒又は溶媒の混合物中で少なくとも一種のカップリング試薬、例えば、TBTUと反応させられ、次いでその反応混合物が式A1のアミン化合物と更に反応させられ、その間に最小量の一種の塩基がカルボン酸化合物とTBTUの反応の前及び／又は後にその反応混合物に添加される。ペプチドカップリング試薬、例えば、TBTUがカルボン酸A2に対し等モル量又は過剰、好ましくは等モルから50％過剰まで使用されることが有利である。また、その反応はTBTUと等モルである量のHOBtの存在下で行なわれてもよい。式A2のカルボン酸がTBTUとともに使用され、次いでこの反応混合物が１±0.25：１±0.25：１±0.25：１〜４の式A2のカルボン酸化合物：式A1のアミン化合物：TBTU：塩基のモル比で式A1のアミン化合物とともに使用されることが有利である。
【００９７】
カルボン酸に代えて、相当する活性化カルボン酸誘導体、例えば、エステル、オルトエステル、カルボン酸クロリド又は酸無水物を使用することがまた可能である。
好適な塩基は、特に、三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基だけでなく、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムである。その反応は好適な溶媒又は溶媒の混合物中で起こるが、DMF及び／又はTHFが使用されることが好ましい。カルボン酸又はカルボン酸誘導体(A2)及びアミン(A1)が1.5:1〜1:1.5のモル比で使用されることが好ましい。その反応は０℃から120℃まで、好ましくは20℃から80℃までの温度範囲で１時間から24時間までの期間にわたって行なわれることが有利である。
カルボン酸化合物A2（M=OH）の活性化が所望される場合、これは混合酸無水物を使用して有利に行ない得る。当該カルボン酸A2の混合酸無水物はカルボン酸を1:1〜1:1.2のモル比で過剰のアルキルクロロホルメート、好ましくはイソプロピルクロロホルメートと反応させることにより調製されることが好ましい。好適な塩基は三級アミン、例えば、N-メチルモルホリンであることが好ましく、これらは当該アルキルクロロホルメートに対し当モル量で使用される。
その反応は-20℃〜20℃、特に-15〜10℃の温度でTHFの如き好適な溶媒中で行なわれ、10〜2400分の期間にわたって起こる。
こうして得られた混合酸無水物が更に精製しないでアミン化合物(A1)と反応させられることが好ましい。アミン化合物(A1)は当該カルボン酸誘導体(A2)に対し過剰、好ましくは5-10モル％過剰で使用される。その反応は、例えば、１〜４時間の期間にわたって０℃〜60℃で行なわれる。
合成プランB1：
【００９８】
【化３５】
2007527424.tif 000037
【００９９】
また、本発明の式Ｉの化合物は合成プランB1に従って式B1のプロピン酸アミドの三重結合の加水分解により得られてもよい。相当するβ-ケトアミドを生成するためのプロピン酸アミドの加水分解は必要により活性化求核試薬の存在下で酸又は塩基の添加により行なわれる。この目的に適した酸は特に強い無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸である。好適な塩基は特にアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は酢酸塩、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は二級アミンもしくは三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはジエチルアミンの水溶液である。
酸又は塩基はプロピン酸アミドと較べてモル過剰で有利に使用される。
好適な活性化求核試薬の例として、特に二級アミン、例えば、ピペリジン、モルホリンもしくはジエチルアミン又はチオール、例えば、エタンチオールもしくはチオフェノール、或いはホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンが挙げられる。
その反応は好適な溶媒又は溶媒の混合物、おそらくアルコール、例えば、エタノール、又はアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル中で、必要により夫々の場合に少量、特に溶媒の容積を基準として10容量％以下の水を添加して、20〜120℃、好ましくは溶媒の沸騰温度付近の温度で有利に行なわれる。好適な反応時間は通常１時間から24時間までの範囲である。
合成プランB2：
【０１００】
【化３６】
2007527424.tif 000038
【０１０１】
式B1の化合物は一般式B2のアミン化合物を有機溶媒、例えば、DM、TH、ジオキサン、アセトニトリル又はトルエン中で塩基、例えば、トリエチルアミン及び活性化試薬、例えば、CDI、TBTU又はDCCの存在下で一般式B3のプロピン酸化合物と反応させることにより得られてもよい。化合物B3に代えて、化合物B3のカルボン酸クロリド又は混合酸無水物を使用することがまた可能である。合成プランＡと関連して記載されたアミド結合方法がまたここで使用されてもよい。
合成プランB3：
【０１０２】
【化３７】
2007527424.tif 000039
【０１０３】
一般式B3の化合物はまた一般式B5の化合物を有機溶媒、例えば、ジオキサン、エタノール又はTHF中で、水を添加して、又は添加しないで、０℃から150℃までの温度で塩基、例えば、カリウムtert.ブトキシド、水酸化ナトリウム又はナトリウムエトキシドと反応させることにより調製されてもよい。しかしながら、一般式B5の化合物を０℃から150℃までの温度でピリジン又はキノリンと反応させることがこの反応についてまた可能である。一般式B5の化合物は一般式B4の化合物を溶媒、例えば、四塩化炭素中で-20℃〜100℃の温度、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で臭素化することにより得られる。
本発明の化合物はまた下記の実施例に記載される方法を使用して有利に得られてもよく、これらの方法はまた、例えば、文献により当業者に知られている方法と組み合わされてもよい。
式(I)の立体異性化合物は主として通常の方法により分離されてもよい。ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル静止相又は好ましくは非キラル静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離される。
一般式(I)により含まれるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパクAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、(+)又は(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンとの反応で生成されるジアステレオマーの、光学活性塩を経由して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式(I)の化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性の、ジアステレオマーの、光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよいが、但し、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくは水性メタンスルホン酸で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式Ｉにより含まれる(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R)もしくは(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
【０１０４】
既に記載されたように、式(I)の化合物はその塩、特に医薬上の使用のためにその生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式(I)の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩として存在してもよい。他方で、酸により結合された水素の場合には、式(I)の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。更に、上記酸の混合物が使用されてもよい。酸により結合された水素を有する式(I)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物が使用されることが好ましいが、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが最も好ましい。
生理学上許される塩を含む、本発明の化合物は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。MCH拮抗特性に関する薬理学試験系が下記の実験の節に記載される。
MCH受容体のアンタゴニストとして、本発明の化合物はMCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のための医薬上活性な物質として有利に適している。一般に、本発明の化合物は低毒性を有し、それらは経口経路により良く吸収され、かつ良好な脳内移行性、特に脳接近性を有する。
それ故、本発明の少なくとも一種の化合物を含むMCHアンタゴニストは、MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のために、哺乳類、例えば、ラット、マウス、モルモット、野ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル及びヒトに特に適している。
MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している疾患は特に代謝障害、例えば、肥満、及び食事障害、例えば、神経性多食症を含む、多食症である。指示肥満として、特に外因性肥満、高インスリン性肥満、形質増殖性肥満、高成長(hyperphyseal)脂肪症、形質低形成性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、幼児性肥満、上体肥満、食事性肥満、性腺機能減退性肥満、中枢性肥満が挙げられる。指示のこの範囲はまた悪液質、拒食症及び過食症を含む。
本発明の化合物は空腹を減少し、食欲を抑制し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘発するのに特に適しているかもしれない。
【０１０５】
加えて、MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連する疾患としてまた、高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安状態、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害が挙げられる。
本発明の化合物はまたその他の病気及び／又は障害、特に肥満を伴うもの、例えば、糖尿病、真性糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖、特に慢性高血糖、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症等を含む）、インスリン耐性、病的グルコーストレランス、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療のための活性物質として適している。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は食事療法、例えば、食事糖尿病治療、及び運動と組み合わせて有利に使用し得る。
本発明の化合物が有利に好適である指示の別の範囲は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿、遺尿症の予防及び／又は治療であり、活動亢進の膀胱及び切迫排尿は良性前立腺過形成と関連していてもよく、また関連していなくてもよい。
一般に言えば、本発明の化合物は依存症、例えば、アルコール及び／又はニコチン依存症、及び／又は禁断症、例えば、ニコチンをやめているスモーカーの体重獲得を予防し、かつ／又は治療するのに潜在的に適している。“依存症”は常用物質を摂取し、かつ／又は、特に幸福感を得もしくはネガチブの感情を排除するために、或る種の活動を行なおうとする押えられない衝動をここで一般に意味する。特に、“依存症”という用語は常用物質に関する依存症を表すのにここで使用される。“禁断症”は常用物質が一種以上のこのような物質に依存する患者から断たれる場合に生じ、又は生じ得る症候をここで一般に意味する。本発明の化合物はタバコ消費を減少又は終了するため、ニコチン依存症の治療又は予防のため、かつ／又はニコチン禁断症の治療又は予防のため、タバコ及び／又はニコチンについての渇望を低減するための活性物質として、また一般にアンチ-スモーキング剤として潜在的に特に適している。本発明の化合物はまたスモーカーがニコチンを断っている場合に典型的に見られる体重獲得を防止し、又は少なくとも低減するのに有益であり得る。これらの物質はまた常用物質についての渇望及び／又は常用物質への依存症への再発を防止し、もしくは少なくとも低減する活性物質として適しているかもしれない。常用物質という用語は精神-運動活性を有する物質、例えば、麻薬又はドラッグ、特にアルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼイン及びバルビツレートを特に表すが、排他的ではない。
【０１０６】
このような効果を得るのに必要とされる用量は都合良くは、夫々の場合に毎日１〜３回で、静脈内経路又は皮下経路により、体重1kg当り0.001〜30mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜5mgであり、経口経路もしくは鼻内経路又は吸入により、体重1kg当り0.01〜50mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜30mgである。
この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、必要により以下に記載されるようなその他の活性物質と一緒に製剤化されて、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、顆粒、溶液、エマルション、シロップ、吸入のためのエアロゾル、軟膏又は座薬を製造し得る。
医薬組成物に加えて、本発明はまた必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩を含む組成物を含む。このような組成物はまた、例えば、本発明の化合物が混入される、食品（これは固体又は液体であってもよい）であってもよい。
【０１０７】
上記組み合わせについて、付加的な活性物質として特に、例えば、上記指示の一つに関して本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を強化するもの及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少することを可能にするものを使用することが可能である。一種以上の付加的な活性物質は
−糖尿病の治療のための活性物質、
−糖尿病の合併症の治療のための活性物質、
−肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質、
−高血圧の治療のための活性物質、
−動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、
−動脈硬化を含む、異常脂血症の治療のための活性物質、
−関節炎の治療のための活性物質、
−不安状態の治療のための活性物質、
−鬱病の治療のための活性物質
の中から選ばれることが好ましい。
活性物質の上記カテゴリーが今例により更に詳しく説明される。
糖尿病の治療のための活性物質の例はインスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアニド、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β３アドレノ-受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、グリタゾン、特にピオグリタゾン及びその塩（好ましくは、塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702及びGW-1929が挙げられる。
【０１０８】
インスリン分泌促進剤として、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド及びそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられる。インスリン分泌促進剤の更なる例はレパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアニドとして、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にウシ又はブタから得られたもの、動物から得られたインスリンから酵素により合成される半合成ヒトインスリン、例えば、エシェリキア・コリ又は酵母から遺伝子操作により得られたヒトインスリンが挙げられる。更に、インスリンという用語はまたインスリン-亜鉛（0.45〜0.9重量％の亜鉛を含む）並びに塩化亜鉛、硫酸プロタミン及びインスリンから得られるプロタミン-インスリン-亜鉛を含む。インスリンはまたインスリンフラグメント又は誘導体（例えば、INS-1等）から得られてもよい。
インスリンはまた、例えば、効果の開始時間及び期間に関して異なる種類（“超即時作用型”、“即時作用型”、“２段階型”、“中間型”、“延長作用型”等）を含んでもよく、これらは患者の病状に応じて選ばれる。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートが挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病の治療のための活性物質として、エルゴセット、プラムリンチド、レプチン、BAY-27-9955だけでなく、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド、グリブリドが挙げられる。
【０１０９】
糖尿病の合併症の治療のための活性物質として、例えば、アルドースレダクターゼインヒビター、グリケーションインヒビター及びタンパク質キナーゼＣインヒビター、DPPIVブロッカー、GLP-1又はGLP-2類似体及びSGLT-2インヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインヒビターは、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、イミレスタット、ゼナレスタット、SNK-860、ゾポルレスタット、ARI-50i、AS-3201である。
グリケーションインヒビターの例はピマゲジンである。
タンパク質キナーゼＣインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
DPPIVブロッカーは、例えば、LAF237（ノバルチス）、MK431（メルク）だけでなく、815541、823093及び825964（全てグラクソスミスクライン）である。
GLP-1類似体は、例えば、リラグルチド(NN2211)（ノボノルディスク）、CJC1131（コンジュケム）、エキセナチド（アミリン）である。
SGLT-2インヒビターは、例えば、AVE-2268（アベンチス）及びT-1095（タナベ、ジョンソン＆ジョンソン）である。
糖尿病の合併症の治療のための上記以外の活性物質として、アルプロスタジル、チアプリド塩酸塩、シロスタゾール、メキシレチン塩酸塩、エチルエイコサペンテート、メマンチン、ピマゲジン(ALT-711)が挙げられる。
肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外のものとして、リパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例はオルリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例はフェンテルミン、マジンドール、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
肥満の治療のための上記以外の活性物質として、リプスタチンが挙げられる。
【０１１０】
更に、この出願の目的のために、抗肥満活性物質の活性物質グループとして、食欲抑制薬がまた挙げられ、そのうちのβ3アゴニスト、チロミメチック(thyromimetic)活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるべきである。好ましい抗肥満／食欲抑制活性物質と考えられる物質の範囲は例としての下記の追加のリストにより示される：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A（以下、CCK-Aと称される）アゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用活性物質、セロトニン作動性活性物質（例えば、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、5-HT2Cアゴニスト、例えば、BVT933又はAPD356）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ブロモクリプチン又はプラミペキソール）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣薬、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（リモナバント、ACOMPLIA TM）、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質（以下、レプチンと称する）、レプチン類似体、脂肪酸シンターゼ(FAS)アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又はレデューサー（例えば、オルリスタット）。その他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト、例えば、エキセンジン、AC2993、CJC-1131、ZP10又はGRT0203Y、DPPIVインヒビター並びに毛様体神経栄養因子、例えば、アキソキンが挙げられる。この状況で、末梢組織中の脂肪酸酸化を増大することにより体重損失を生じる形態の治療薬、例えば、アセチル-CoAカルボキシラーゼのインヒビターが挙げられるべきである。
高血圧の治療のための活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開放薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル（塩酸塩）、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン（塩酸塩）が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例はニフェジピン、アムロジピン、エフォニジピン、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開放薬として、レブクロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、CS-866、E4177が挙げられる。
【０１１１】
動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブレート化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブレート化合物として、ベザフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート及びシムフィブレートが挙げられる。
動脈硬化を含む、異常脂質血症の治療のための活性物質として、例えば、HDLレベルを上昇する薬物、例えば、ニコチン酸及びその誘導体及び製剤、例えば、ニアスパンだけでなく、ニコチン酸受容体のアゴニストが挙げられる。
関節炎の治療のための活性物質として、NSAID（非ステロイド抗炎症薬）、特にCOX2インヒビター、例えば、メロキシカム又はイブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療のための活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
鬱病の治療のための活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラリンが挙げられる。
これらの活性物質に関する用量は最低の通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までであることが好都合である。
別の実施態様において、本発明はまた哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。この使用は本発明の化合物が空腹を減少し、食欲を制限し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘導するのに適し得るという事実に特に基づいている。食事挙動は食物摂取を減少するように影響されることが有利である。それ故、本発明の化合物は体重を減少するのに有利に使用される。本発明の別の使用は、例えば、体重を失うための段階を既にとっており、彼らの一層低い体重を維持するのに関心がある人々における、体重の増加の防止である。この実施態様によれば、それが非治療的使用であることが好ましい。このような非治療的使用は、例えば、外観を変えるための化粧上の使用、又は全般の健康を改善するための適用であるかもしれない。本発明の化合物は診断される食事障害を患っておらず、診断される肥満、多食症、糖尿病及び／又は診断される排尿障害、特に尿失禁のない哺乳類、特にヒトに非治療的に使用されることが好ましい。好ましくは、本発明の化合物は自乗された身長（メートル）により割られた体重（キログラム）と定義される、BMI（体格指数）が30のレベル以下、特に25以下であるヒトにおける非治療的使用に適している。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【実施例】
【０１１２】
備考
原則として、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60TLCプレートF254（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714）を使用して、Rf値を測定した。チャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60TLCプレートF254（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05713）を使用して、見出しAloxの下に得られたRf値を測定した。溶離剤について明記された比は当該溶媒の容積基準の単位に関する。NH3の場合に明記された容積基準の単位は水中のNH3の濃厚溶液に関する。クロマトグラフィー精製のために、ミリポア社製のシリカゲル（MATREXTM、35-70my）を使用する。クロマトグラフィー精製のために、Alox（E. Merck, Darmstadt, 標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 品目番号1.01097.9050）を使用する。
Rf値を示す場合に、溶離剤混合物についての下記の略号を以下に使用する。
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア(9:1:0.01)
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア(5:1:0.01)
(C)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(9:1)
(D)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア(9:1:0.1)
(E)：酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール(30:1)
配置について特別な情報がない場合、純粋な鏡像体があるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
【０１１３】
下記の略号を先に、また以下に使用する。
abs.                  無水
Cbz                   ベンジルオキシカルボニル
DMF                   N,N-ジメチルホルムアミド
EII                   電子衝撃イオン化
エーテル              ジエチルエーテル
EtOAc                 酢酸エチル
EtOH                  エタノール
Fmoc                  9-フルオレニルメトキシカルボニル
MeOH                  メタノール
Ph                    フェニル
RT                    周囲温度
TBTU                  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
THF                   テトラヒドロフラン
出発化合物の調製：
例I.1
エチル3-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-プロピオネート
【０１１４】
【化３８】
2007527424.tif 000040
【０１１５】
4-アセチル-ビフェニル14.7g（75.0ミリモル）をジエチルカーボネート150mlに溶解する。保護ガスの下で、油中の水素化ナトリウム合計6.50g（150ミリモル）（55％）を０℃で回分添加する。その混合物を５分間にわたって０℃に保ち、次いで80℃で２時間撹拌する。冷却後、その混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除き、残渣を水中に懸濁させ、1N塩酸で中和する。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に溶媒を除く。最後に残渣を石油エーテルで再結晶し、生成物を50℃で真空で乾燥させる。
収量：15.3g（理論値の76％）、
Rf値：0.60（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=5:2）
融点75-77℃
C17H16O3
EII質量スペクトル：m/z=269〔M+H〕+
例II.1
エチル3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-オキソ-プロピオネート
【０１１６】
【化３９】
2007527424.tif 000041
【０１１７】
モノエチルマロネート4.29g（32.5ミリモル）をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中1.6N）42.3ml（67.7ミリモル）を-60℃で滴下して添加する。その温度を-15℃に上昇させ、次いでその混合物を再度-65℃に冷却し、テトラヒドロフラン30ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸クロリド（調製についてGazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453を参照のこと）3.40g（13.5ミリモル）を滴下して添加する。その混合物を５分間にわたって-65℃に保ち、次いで２時間にわたって周囲温度に加熱する。その混合物を1N塩酸50mlに注ぎ、ジエチルエーテル300mlで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除き、残渣を石油エーテルで再結晶し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：3.10g（理論値の76％）、
Rf値：0.60（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=5:2）
融点45-50℃
C17H15ClO3
EII質量スペクトル：m/z=303/305〔M+H〕+
また、下記の化合物を上記方法と同様にして合成する。
(II.2)  エチル3-(3-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-オキソ-プロピオネート
(II.3)  エチル3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-プロピオネート
例III.1
3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルアミン
【０１１８】
【化４０】
2007527424.tif 000042
【０１１９】
III.1.a
4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-ニトロベンゼン
1,2-ジブロモエタン36.6ml（416ミリモル）をDMF200mlに溶解し、炭酸カリウム11.5g（83.3ミリモル）を添加する。DMF40ml中の2-クロロ-4-ニトロ-フェノール7.20g（41.6ミリモル）をこの混合物に徐々に滴下して添加する。その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。溶媒を除き、残渣を酢酸エチルに吸収させ、飽和食塩水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除き、残渣を石油エーテル／酢酸エチル（4:1→9:1）の勾配でシリカゲルカラムにより精製する。
収量：7.9g（理論値の68％）、
Rf値：0.55（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=3:1）
C8H7BrClＮO3
III.1.b
3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ニトロベンゼン
4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-ニトロベンゼン（III.1.a）7.80g（27.8ミリモル）及び4-メチル-ピペリジン10.1ml（84.0ミリモル）を塩化メチレン100mlに溶解し、周囲温度で12時間撹拌する。次いで塩化メチレン／メタノール49:1を溶離剤として用いてその混合物を酸化アルミニウム（活性2-3）400gにより濾過する。
収量：6.9g（理論値の83％）、
Rf値：0.50（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル=3:1）
C14H19ClN2O3
EII質量スペクトル：m/z=299/301〔M+H〕+
【０１２０】
III.1.c
3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルアミン
3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ニトロベンゼン（III.1.b）6.90g（23.1ミリモル）をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、８時間にわたって周囲温度で1.4kg/cm2（20psi）の圧力で水素及び触媒としてのラネーニッケル3.0gを用いて水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を除き、溶離剤としての塩化メチレン／メタノール（33:1→9:1）の勾配を用いて残渣をシリカゲルカラムにより精製する。
収量：3.66g（理論値の59％）、
Rf値：0.50（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1）
C14H21ClN2O
EII質量スペクトル：m/z=269/271〔M+H〕+
また、下記の化合物を上記方法と同様にして合成する。
(III.2)   4-〔2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メトキシ-フェニルアミン
(III.3)   4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メトキシ-フェニルアミン
(III.4)   3-クロロ-4-〔2-(モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-フェニルアミン
(III.5)   3-クロロ-4-〔2-(N-メチル-シクロプロピルメチルアミノ)-エトキシ〕-フェニルアミン
(III.6)   3-クロロ-4-〔2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルアミン
(III.7)   3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルアミン
(III.8)   3-クロロ-4-〔2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルアミン
例IV.1
3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
【０１２１】
【化４１】
2007527424.tif 000043
【０１２２】
IV.1.a
3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ニトロベンゼン
2-クロロ-4-ニトロ-フェノール52.0g（0.30モル）をDMF500mlに溶解し、炭酸カリウム165g（1.20モル）を回分添加する。その混合物を周囲温度で30分間撹拌する。次いで2-ジエチルアミノ-エチルクロリド塩酸塩51.6g（0.30モル）を添加し、その混合物を周囲温度で３日間撹拌する。この時間後に、その混合物を濾過し、溶媒を除き、残渣を酢酸エチルに吸収し、水洗する。有機相を酸化アルミニウム（活性2-3）により濾過し、蒸発により濃縮する。
収量：41.0g（理論値の50％）、
Rf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.01）
C12H17ClN2O3
IV.1.b
3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ニトロベンゼン（IV.1.a）41.0g（150ミリモル）をメタノール250mlに溶解し、水素及び触媒としてのラネーニッケル4.0gを用いて５時間にわたって周囲温度で3.5kg/cm2（50psi）の圧力で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を除く。残渣を石油エーテルで再結晶し、真空で乾燥させる。
収量：33.0g（理論値の91％）、
Rf値：0.40（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.01）
C12H19ClN2O
EII質量スペクトル：m/z=243/245〔M+H〕+
また、下記の化合物を上記方法と同様にして合成する。
(IV.2)  4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
(IV.3)  4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミン
(IV.4)  4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン
(IV.5)  4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミン
例V.1
3-メトキシカルボニル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン
【０１２３】
【化４２】
2007527424.tif 000044
【０１２４】
V.1.a
3-メトキシカルボニル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ニトロベンゼン
2-ピロリジン-1-イル-エタノール3.43g（29.8ミリモル）をトルエン60mlに溶解し、ナトリウム575mg（25.0ミリモル）を回分添加する。その混合物を100℃に加熱し、次いで更に12時間にわたって50℃で撹拌する。冷却後、メチル2-クロロ-5-ニトロ-ベンゾエート5.00g（22.5ミリモル）を回分添加し、その混合物を周囲温度で１日撹拌する。この時間後に、溶媒を除き、残渣を塩化メチレンに吸収し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮する。最後に溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（8:2→8:2:0.1）の勾配を用いて生成物をシリカゲルカラムにより精製する。
収量：1.65g（理論値の25％）、
Rf値：0.45（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
C14H18N2O5
EII質量スペクトル：m/z=295〔M+H〕+
V.1.b
3-メトキシカルボニル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン
3-メトキシカルボニル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ニトロベンゼン（V.1.a）1.65g（5.61ミリモル）をメタノール100mlに溶解し、反応が完結するまで水素及び触媒としてのラネーニッケル200mgを用いて水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を除く。
収量：1.43g（理論値の97％）、
Rf値：0.15（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
C14H20N2O3
EII質量スペクトル：m/z=265〔M+H〕+
例VI.1
3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミン
【０１２５】
【化４３】
2007527424.tif 000045
【０１２６】
VI.1.a
(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-酢酸クロリド
(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-酢酸8.10g（37.6ミリモル）を塩化チオニル40ml中で懸濁させ、２時間還流する。生成物を更に精製しないで更に反応させる。
粗収量：8.80g（理論値の100％）
C8H5Cl2NO3
VI.1.b
2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-アセトアミド
ジエチルアミン5.67ml（54.0ミリモル）を酢酸エチル50mlに溶解し、酢酸エチル50ml中の(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-酢酸クロリド（VI.1.a）3.20g（13.7ミリモル）を０℃で徐々に滴下して添加する。次いでその混合物を周囲温度で更に２時間撹拌する。この時間後に、若干多くの酢酸エチルを添加し、その混合物を水で２回そして飽和食塩水溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除き、残渣を真空で乾燥させる。
収量：3.70g（理論値の100％）、
Rf値：0.45（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
C12H15ClN2O3
EII質量スペクトル：m/z=271/273〔M+H〕+
VI.1.c
〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル〕-ジエチル-アミン
1Mボラン-THF溶液65.0ml（65.0ミリモル）を周囲温度でTHF130ml中の2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-アセトアミド（VI.1.b）3.70g（13.7ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を４時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール15ml及び希塩酸15mlと合わせる。次いでその混合物を100℃で15分間撹拌し、冷却し、水で希釈する。次いでその混合物を炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回そして飽和食塩水溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル(4:1)を用いて精製をAlox（中性、活性II-III）によるカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量：2.10g（理論値の60％）、
Rf値：0.65（Alox、石油エーテル／酢酸エチル=3:1）
C12H17ClN2O2
【０１２７】
VI.1.d
3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミン
〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル〕-ジエチル-アミン（VI.1.c）2.00g（7.79ミリモル）をTHF50mlに溶解し、水素及び触媒としてのラネーニッケル0.8gを用いて2.5時間にわたって周囲温度で1.8kg/cm2（25psi）の圧力で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を除く。
収量：1.80g（理論値の100％）、
Rf値：0.45（Alox、石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
C12H19ClN2
EII質量スペクトル：m/z=227/229〔M+H〕+
また、下記の化合物を上記方法と同様にして合成する。
(VI.2)  3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルアミン
(VI.3)  3-クロロ-4-〔2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルアミン
(VI.4)  3-クロロ-4-〔2-(N-メチル-イソプロピルアミノ)-エチル〕-フェニルアミン
(VI.5)  3-クロロ-4-{2-〔4-(モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-エチル}-フェニルアミン
(VI.6)  3-クロロ-4-〔2-(4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルアミン
(VI.7)  3-クロロ-4-〔2-(4-tert.ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルアミン
(VI.8)  3-クロロ-4-〔2-(N-エチル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エチル〕-フェニルアミン
(VI.9)  2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル-メチル)-ピリジン
例VII.1
5-アミノ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
【０１２８】
【化４４】
2007527424.tif 000046
【０１２９】
VII.1.a
5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
DMF500ml中の5-ニトロインドール16.2g（100ミリモル）、1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン塩酸塩35.0g（206ミリモル）及び炭酸カリウム51.0g（369ミリモル）の反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発させる。
収量：25g（理論値の96％）、
Rf値：0.65（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
C14H17N3O2
EII質量スペクトル：m/z=260〔M+H〕+
VII.1.b
5-アミノ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
例VI.1.dと同様にして溶媒としてのTHF中で5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール（VII.1.a）27.0g（104ミリモル）から調製した。
収量：23.2g（理論値の97％）、
Rf値：0.50（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
C14H19N3
EII質量スペクトル：m/z=230〔M+H〕+
また、下記の化合物を上記方法と同様にして合成する。
(VII.2)   5-アミノ-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
(VII.3)   5-アミノ-1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-1H-インドール
(VII.4)   5-アミノ-1-(2-ジイソプロピルアミノ-エチル)-1H-インドール
(VII.5)   5-アミノ-1-{2-〔ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ〕-エチル}-1H-インドール
(VII.6)   5-アミノ-1-〔2-(N-ベンジル-エチルアミノ)-エチル〕-1H-インドール
(VII.7)   5-アミノ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1H-インドール
例VIII.1
2-(ピロリジン-1-イル-メチル)-ベンゾオキサゾール-6-イル-アミン
【０１３０】
【化４５】
2007527424.tif 000047
【０１３１】
VIII.1.a
2-クロロメチル-6-ニトロ-ベンゾオキサゾール
エタノール110ml中の2-アミノ-4-ニトロ-フェノール12.0g（77.9ミリモル）及び2-クロロ-1,1,1-トリメトキシ-エタン10.5ml（77.9ミリモル）の反応混合物を80℃で３時間撹拌する。この時間後に、その混合物を水に注ぎ、生成した沈殿を濾過する。濾液を水洗し、80℃で乾燥させる。
収量：14.2g（理論値の86％）、
C8H5ClN2O3
EII質量スペクトル：m/z=213/215〔M+H〕+
VIII.1.b
6-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル-メチル)-ベンゾオキサゾール
DMF30ml中の2-クロロメチル-6-ニトロ-ベンゾオキサゾール（VIII.1.a）3.00g（14.1ミリモル）、ピロリジン1.50ml（18.0ミリモル）及び炭酸カリウム3.90g（28.2ミリモル）の反応混合物を50℃で12時間撹拌する。この時間後に、その混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで覆う。生成した沈殿を濾過し、80℃で乾燥させる。
収量：1.80g（理論値の52％）、
C12H13N3O3
EII質量スペクトル：m/z=248〔M+H〕+
VIII.1.c
2-(ピロリジン-1-イル-メチル)-ベンゾオキサゾール-6-イル-アミン
例VI.1.dと同様にして溶媒としてのメタノール中で6-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル-メチル)-ベンゾオキサゾール（VIII.1.b）1.80g（7.28ミリモル）から調製した。
収量：1.10g（理論値の70％）、
Rf値：0.60（酸化アルミニウム、ジクロロメタン／エタノール=20:1）
C12H15N3O
EII質量スペクトル：m/z=218〔M+H〕+
例IX.1
2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチルアミン
【０１３２】
【化４６】
2007527424.tif 000048
【０１３３】
IX.1.a
(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アセトニトリル
アセトン30ml中の(4-ブロモメチル)-アセトニトリル（調製方法について、Magnet. Reson. Chem. 2000, 38, 129-134を参照のこと）4.40g（20.9ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩1.71g（21.0ミリモル）及び炭酸カリウム9.12g（66.0ミリモル）の反応混合物を周囲温度で４時間撹拌する。この時間後に、その混合物を蒸発により濃縮し、塩化メチレンに吸収し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を除く。
収量：3.60g（理論値の99％）、
C11H14N2
EII質量スペクトル：m/z=175〔M+H〕+
IX.1.b
2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチルアミン
(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アセトニトリル（IX.1.a）3.60g（20.7ミリモル）をメタノール性アンモニア50mlに溶解し、水素及び触媒としてのラネーニッケル0.45gを用いて50℃で３バールの圧力で５時間水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を除く。
収量：3.60g（理論値の98％）、
Rf値：0.20（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1）
C11H18N2
EII質量スペクトル：m/z=179〔M+H〕+
また、下記の化合物を上記方法と同様にして合成する。
(IX.2)  2-〔4-(ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル〕-エチルアミン
(IX.3)  2-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イル-メチル)-フェニル〕-エチルアミン
(IX.4)  2-〔4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル〕-エチルアミン
(IX.5)  {1-〔4-(2-アミノ-エチル)-ベンジル〕-ピペリジン-4-イル}-ピリジン-2-イル-アミン
(IX.6)  2-メチル-2-〔4-(ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル〕-プロピルアミン
【０１３４】
例Ｘ
国際特許出願WO 01/27081に既に記載された方法を使用して、下記の化合物を合成し、又は本明細書に記載された方法と同様にして少なくとも調製してもよい。
(X.1)   4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニルアミン
(X.2)   4-(ジエチルアミノメチル)-フェニルアミン
(X.3)   4-(ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミン
(X.4)   3-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニルアミン
(X.5)   3-クロロ-4-〔(シス-3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メチル〕-フェニルアミン
(X.6)   4-〔(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メチル〕-フェニルアミン
(X.7)   4-〔(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-メチル〕-フェニルアミン
(X.8)   4-〔(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メチル〕-フェニルアミン
(X.9)   4-〔(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチル〕-フェニルアミン
(X.10)  4-〔(N-メチル-シクロプロピルメチルアミノ)-メチル〕-フェニルアミン
(X.11)  4-〔(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メチル〕-フェニルアミン
(X.12)  4-(ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニルアミン
(X.13)  4-(モルホリン-4-イル-メチル)-フェニルアミン
(X.14)  4-〔(4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-メチル〕-フェニルアミン
例XI.1
N-メチル-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
【０１３５】
【化４７】
2007527424.tif 000049
【０１３６】
XI.1.a
N-メトキシカルボニル-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン（化合物IV.2）76.4g（0.367モル）及びトリエチルアミン102ml（0.733モル）をTHF400mlに溶解し、THF200ml中のジメチルピロカーボネート49.2g（0.367モル）を周囲温度で45分間にわたって添加する。その混合物を周囲温度で更に２時間撹拌する。この時間後に、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水に吸収し、有機相を２回水洗する。溶媒を除き、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル(3:1)を用いて残渣を酸化アルミニウムカラムにより精製する。
収量：63.3g（理論値の65％）、
Rf値：0.60（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル=1:3）
C14H22N2O3
EII質量スペクトル：m/z=267〔M+H〕+
XI.1.b
N-メチル-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
水素化リチウムアルミニウム10.7g（280ミリモル）をTHF600mlに入れ、THF300ml中のN-メトキシカルボニル-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン（化合物XI.1.a）30.0g（113ミリモル）を０℃で慎重に滴下して添加する。その混合物を周囲温度で12時間撹拌する。この時間後に、水素化リチウムアルミニウム更に7.00g（183ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で更に24時間撹拌する。この時間後に、それを水酸化ナトリウム溶液で慎重に中和する。その混合物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に溶媒を除く。
収量：24.7g（理論値の99％）、
Rf値：0.45（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
C13H22N2O
EII質量スペクトル：m/z=223〔M+H〕+
また、下記の化合物を上記調製方法と同様にして合成する。
(XI.2)  N-メチル-4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニルアミン
例XII.1
3-ビフェニル-4-イル-ピロピン酸-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アミド
【０１３７】
【化４８】
2007527424.tif 000050
【０１３８】
ビフェニル-4-イル-プロピン酸クロリド（調製について、Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 851を参照のこと）0.48g（2.0ミリモル）をトルエン15mlに溶解し、周囲温度のトルエン10ml中の〔2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル〕-ジエチル-アミン（遊離体IV.1）0.58g（2.4ミリモル）を滴下して添加する。その混合物を周囲温度で８時間撹拌し、溶媒を除き、残渣を酢酸エチルに吸収し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除き、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア(9:1:0.01)を用いて残渣をシリカゲルカラムにより精製する。
収量：0.28g（理論値の31％）、
融点：105-108℃
Rf値：0.50（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
C27H27ClN2O2
EII質量スペクトル：m/z=447/449〔M+H〕+
また、下記の化合物を上記方法と同様にして合成する。
(XII.2)   3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピン酸-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アミド
(XII.3)   3-(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピン酸-{3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニル}-アミド
最終化合物の調製
実施例1.0
3-ビフェニル-4-イル-N-{3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-3-オキソ-プロピオンアミド
【０１３９】
【化４９】
2007527424.tif 000051
【０１４０】
エチル3-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-プロピノエート（遊離体I.1）300mg（1.00ミリモル）及び3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルアミン（遊離体III.1）269mg（1.00ミリモル）をトルエン5mlに溶解し、開いた試験管中で120℃で８時間撹拌し、その間にエタノールを蒸留して除く。冷却後、石油エーテルを添加し、生成した沈殿を吸引濾過し、真空で80℃で乾燥させる。
収量：300mg（理論値の61％）、
Rf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
融点：135-139℃
C29H31ClN2O3
EII質量スペクトル：m/z=491/493〔M+H〕+
一般式I-1の下記の化合物を実施例1.0と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【０１４１】
【化５０】
2007527424.tif 000052
【０１４２】
【化５１】
2007527424.tif 000053
【０１４３】
【化５２】
2007527424.tif 000054
【０１４４】
【化５３】
2007527424.tif 000055
【０１４５】
実施例２
【０１４６】
【化５４】
2007527424.tif 000056
【０１４７】
一般式II-1の下記の化合物を実施例1.0と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【０１４８】
【化５５】
2007527424.tif 000057
【０１４９】
実施例３
【０１５０】
【化５６】
2007527424.tif 000058
【０１５１】
一般式III-1の下記の化合物を実施例1.0と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【０１５２】
【化５７】
2007527424.tif 000059
【０１５３】
実施例４
一般式IV-1の下記の化合物を実施例1.0と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【０１５４】
【化５８】
2007527424.tif 000060
【０１５５】
実施例５
一般式V-1の下記の化合物を実施例1.0と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【０１５６】
【化５９】
2007527424.tif 000061
【０１５７】
実施例６
一般式VI-1の下記の化合物を実施例1.0と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【０１５８】
【化６０】
2007527424.tif 000062
【０１５９】
実施例7.0
3-ビフェニル-4-イル-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-オキソ-プロピオンアミド
【０１６０】
【化６１】
2007527424.tif 000063
【０１６１】
3-ビフェニル-4-イル-プロピン酸-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アミド（遊離体XII.1）0.16g（0.36ミリモル）を水性エタノール10mlに溶解し、ピペリジン0.10ml（1.0ミリモル）を添加する。その混合物を還流温度で８時間撹拌する。冷却後、溶媒を除き、残渣をエーテル中で懸濁させ、濾過する。残渣を真空で50℃で乾燥させる。
収量：75mg（理論値の45％）、
Rf値：0.40（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.01）
融点：148-151℃
C27H29ClN2O3
EII質量スペクトル：m/z=465/467〔M+H〕+
一般式VII-1の下記の化合物を実施例7.0と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【０１６２】
【化６２】
2007527424.tif 000064
【０１６３】
実施例8.0
5-(3-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-プロピオニルアミノ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-安息香酸
【０１６４】
【化６３】
2007527424.tif 000065
【０１６５】
メチル5-(3-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-プロピオニルアミノ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート（化合物1.9）0.25g（0.51ミリモル）をメタノール20mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液2.0mlを添加し、その混合物を50℃で３時間撹拌し、周囲温度で12時間撹拌する。この時間後に、1N水酸化ナトリウム溶液更に1.0mlを添加し、その混合物を50℃で更に３時間撹拌する。冷却後、1N塩酸3.0mlを添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を少量のメタノールに吸収し、得られた沈殿を吸引濾過し、真空で80℃で乾燥させる。
収量：240mg（理論値の100％）、
Rf値：0.20（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
融点：236-240℃
C28H28N2O5
EII質量スペクトル：m/z=473〔M+H〕+
実施例9.0
N-{4-〔2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-3-クロロ-フェニル}-3-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-プロピオンアミド
【０１６６】
【化６４】
2007527424.tif 000066
【０１６７】
N-{4-〔2-(4-tert.ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-3-クロロ-フェニル}-3-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-プロピオンアミド（化合物1.41）0.19g（0.33ミリモル）を塩化メチレン7mlに溶解し、トリフルオロ酢酸500mlを添加し、その混合物を周囲温度で12時間撹拌する。この時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、生成した沈殿を吸引濾過する。残渣を真空で水酸化ナトリウムで乾燥させる。
収量：160mg（理論値の100％）、
Rf値：0.10（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1）
融点：144℃以上（分解）
C28H30ClN3O2
EII質量スペクトル：m/z=476/478〔M+H〕+
実施例10
【０１６８】
【化６５】
2007527424.tif 000067
【０１６９】
一般式VIII-1の下記の化合物を実施例1.0と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【０１７０】
【化６６】
2007527424.tif 000068
【０１７１】
下記の化合物を先の実施例と同様にして調製する。
【０１７２】
【化６７】
2007527424.tif 000069
【０１７３】
【化６８】
2007527424.tif 000070
【０１７４】
【化６９】
2007527424.tif 000071
【０１７５】
【化７０】
2007527424.tif 000072
【０１７６】
【化７１】
2007527424.tif 000073
【０１７７】
MCH-受容体拮抗活性を測定するための或る試験方法が今記載される。加えて、例えば、Hoogduijn Mら著“メラニン濃縮ホルモン及びその受容体はヒトの皮膚中で発現され、機能性である”, Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701により記載されているような、cAMP生成のMCH-受容体媒介抑制を抑制することにより、またKarlsson OP及びLofas S.著“表面プラスモン共鳴バイオセンサーにおける適用のためのＧプロテイン結合受容体のフロー媒介表面上の再生”, Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138により記載されているような、プラスモン共鳴による拮抗物質の存在下のMCH受容体へのMCHの結合のバイオセンサリー測定による、当業者に知られているその他の試験方法が使用されてもよい。MCH受容体に対する拮抗活性のその他の試験方法が前記文献及び特許書類に含まれ、使用される試験方法の記載がこの出願に含まれる。
【０１７８】
MCH-1受容体結合試験
方法：          hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：            ヒト
試験細胞：      CHO/Gアルファ16細胞に安定にトランスフェクトされたhMCH-1R
結果：          IC50値
シリンジ（ニードル0.6x25mm）を使用して、ヒトhMCH-1Rで安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞からの膜を再懸濁させ、試験緩衝液（50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM EGTA、pH 7.00; 0.1％ウシ血清アルブミン（無プロテアーゼ）、0.021％バシトラシン、１μg/mlのアプロチニン、１μg/mlのロイペプチン及び１μMのホスホルアミドン）中で５〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション（タンパク質１〜３μgを含む）200マイクロリットルを250マイクロリットルの最終容積で100pMの125I-チロシルメラニン濃縮ホルモン（NENから商業上得られる125I-MCH）及び次第に増大する濃度の試験化合物とともに周囲温度で60分間インキュベートする。そのインキュベーション後に、細胞ハーベスターを使用してその反応液を0.5％PEI処理ガラス繊維フィルター（GF/B、ユニフィルター・パッカード）により濾過する。次いでフィルターに保持された膜結合放射能を測定装置（パッカードのトップカウント）中でシンチレーター物質（パッカード・ミクロシント20）の添加後に測定する。
非特異的結合をインキュベーション期間中の１マイクロモルのMCHの存在下で結合された放射能と定義する。
濃度結合曲線の分析を一つの受容体結合部位の仮定で行なう。
標準：
非標識MCHは0.06〜0.15nMのIC50値で受容体結合について標識125I-MCHと競合する。
ラジオリガンドのKD値は0.156nMである。
【０１７９】
MCH-1受容体結合Ca2+動態化試験
方法：          ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動態化試験
種：            ヒト
試験細胞：      hMCH-R1で安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞
結果：    １回目の測定：基準（MCH 10-6M）の刺激％
２回目の測定：pKB値
試薬：    HBSS(10x)              （ギブコ）
HEPES緩衝液(1M)        （ギブコ）
プルロニックF-127      （モレキュラー・プローブス）
Fluo-4                 （モレキュラー・プローブス）
プロベネシド           （シグマ）
MCH                    （ビーチャム）
ウシ血清アルブミン     （セルバ）
（無プロテアーゼ）
DMSO                   （セルバ）
ハムのF12              （バイオウィッテーカー）
FCS                    （バイオウィッテーカー）
L-グルタミン           （ギブコ）
ハイグロマイシンＢ     （ギブコ）
PENStrep               （バイオウィッテーカー）
ゼオシン               （インビトロゲン）
【０１８０】
クローンCHO/Gアルファ16hMCH-R1細胞をハムのF12細胞培地（L-グルタミン；バイオウィッテーカー；カタログ番号：BE12-615Fを含む）中で培養する。これは500ml当り10％FCS、１％PENStrep、L-グルタミン（200mM原液）5ml、ハイグロマイシンＢ（PBS中50mg/ml）3ml及びゼオシン（100μg/mlの原液）1.25mlを含む。実験の１日前に、細胞をキャビティ当り2500細胞の密度で384-ウェル・ミクロタイタ・プレート（コスターによりつくられた、透明ベースを備えた黒色の壁付き）に塗布し、上記培地中で37℃、５％のCO2及び95％の相対湿度で一夜培養する。実験の日に、細胞を細胞培地（2mM Fluo-4及び4.6mM プロベネシドが添加された）とともに37℃で45分間インキュベートする。蛍光色素を仕込んだ後、細胞をハンクス緩衝液（1xHBSS、20mM HEPES）で４回洗浄し、これを0.07％のプロベネシドと合わせる。試験物質をハンクス緩衝液中で希釈し、2.5％のDMSOと合わせる。非刺激細胞のバックグラウンド蛍光をFLIPR384装置（モレキュラー・デバイシズ；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm）中で最後の洗浄工程の５分後に384-ウェル・ミクロタイタ・プレート中で物質の存在下で測定する。細胞を刺激するために、MCHを0.1％のBSAを含むハンクス緩衝液中で希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れ、次いでMCH-刺激蛍光をFLIPR384装置中で測定する。
【０１８１】
データ分析：
１回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M）の最大シグナルの％として表す。この測定は試験物質の可能な拮抗作用を同定するのに利用できる。
２回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M；シグナルが100％に標準化される）の最大シグナルの％として表す。試験物質（特定濃度）を用い、また用いない、MCH用量活性曲線のEC50値をグラフパッド・プリズム2.01曲線プログラムによりグラフで測定する。MCHアンタゴニストはMCH刺激曲線をプロットされたグラフで右にシフトさせる。
抑制をpKB値として表す：
pKB=log（EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1）-log c(試験物質)
本発明の化合物（それらの塩を含む）は、上記試験でMCH-受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を使用して、拮抗活性を約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲で得る。
上記MCH-1受容体結合試験を使用して、下記のIC50値を測定した。
【０１８２】
【化７２】
2007527424.tif 000074
【０１８３】
製剤の幾つかの実施例が以下に記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（それらの塩を含む）を表す。記載された一種以上の活性物質との組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた追加の活性物質を含む。
実施例Ａ
活性物質1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１カプセルは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
ラクトース                     20.0mg
硬質ゼラチンカプセル           50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性物質を吸入に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性物質をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例Ｂ
活性物質1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                       1.0mg
塩化ベンザルコニウム           0.002mg
エデト酸二ナトリウム           0.0075mg
添加精製水                    15.0μl
調製の方法：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに詰める。
【０１８４】
実施例Ｃ
活性物質1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性物質                       0.1g
塩化ナトリウム                 0.18g
塩化ベンザルコニウム           0.002g
添加精製水                    20.0ml
調製の方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例Ｄ
活性物質1mgを含む噴射剤型計量用量エアロゾル
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
レシチン                        0.1％
添加噴射剤ガス                 50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性物質をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。その懸濁物を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０１８５】
実施例Ｅ
活性物質1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性物質                        1.0mg
塩化ナトリウム                  0.9mg
塩化ベンザルコニウム            0.025mg
エデト酸二ナトリウム            0.05mg
添加精製水                      0.1ml
調製の方法：
活性物質及び賦形剤を水に溶解し、相当する容器に移す。
実施例Ｆ
5ml当り活性物質5mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                         5mg
グルコース                     250mg
ヒト血清アルブミン              10mg
グリコフロール                 250mg
注射用の水、添加                 5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【０１８６】
実施例Ｇ
20ml当り活性物質100mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                       100mg
リン酸二水素一カリウム
=KH2PO4                          12mg
リン酸水素二ナトリウム
=Na2HPO4・2H2O                    2mg
塩化ナトリウム                  180mg
ヒト血清アルブミン               50mg
ポリソルベート80                 20mg
注射用の水、添加                 20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、アンプルに移す。
実施例Ｈ
活性物質10mgを含む凍結乾燥製剤
組成：
活性物質                         10mg
マンニトール                    300mg
ヒト血清アルブミン               20mg
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥製剤用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80       20mg
マンニトール                        200mg
注射用の水、添加                     10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【０１８７】
実施例Ｉ
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                            20mg
ラクトース                         120mg
トウモロコシ澱粉                    40mg
ステアリン酸マグネシウム             2mg
ポビドンK25                         18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液で造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例Ｊ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                             20mg
トウモロコシ澱粉                     80mg
高度に分散されたシリカ                5mg
ステアリン酸マグネシウム              2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１８８】
実施例Ｋ
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                       50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加   1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
実施例Ｌ
1ml当り活性物質10mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                             10mg
マンニトール                         50mg
ヒト血清アルブミン                   10mg
注射用の水、添加                      1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【国際調査報告】
2007527424.tif 000088
2007527424.tif 000089
2007527424.tif 000090
2007527424.tif 000091
2007527424.tif 000092
2007527424.tif 000093
2007527424.tif 000094
2007527424.tif 000095