(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。本発明はまた、有効量の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物に関する。本発明はまた、種々の疾患、状態および障害の処置において有用な上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物およびその組成物を使用する方法を提供する。本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａ、またはＴＡＫ−１キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007504252.tif 000386
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
環Ｂは、必要に応じて置換された５〜６員のヘテロアリール環であり、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１は、０〜３個の窒素を有する、必要に応じて置換された６員のアリール環であり；そして
環Ａは、以下：
【化２】
2007504252.tif 000387
から選択される必要に応じて置換された環である、化合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物：
【化３】
2007504252.tif 000388
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｗは、ＣＨまたはＮであって、ここで該Ｈは、必要に応じて（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＮＨ２で置き換えられ；
環Ｂは、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、あるいは複素環式環であり、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１は：
必要に応じて置換された６〜１０員のアリール環、または５〜１０員のヘテロアリール環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、環、
６〜１０員のアリール環または５〜１０員のヘテロアリール環で置換された−（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、あるいはＣ３〜Ｃ８脂環式環、または複素環式環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、各々の脂肪族および各環は、必要に応じて置換されている、脂肪族または環、あるいは、
必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８脂環式、
であり；
環Ａは、以下：
【化４】
2007504252.tif 000389
より選択される必要に応じて置換された環であり、
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のＲ３基で置換され、ここでＲ３は、ハロゲン；−Ｂ（ＯＨ）２；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）；必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環；必要に応じてＲＯで置換されたフェニル：必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（フェニル）；必要に応じてＲＯで置換された−（ＣＨ２）１〜２（フェニル）；必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＨＲＯ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、であり；
ＲＯの各々の独立した出現例は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜１０員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−Ｏ（フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、５員の複素環式環から選択され；
ＲＯの各々の基は、必要に応じてＪで置換され、ここで、Ｊは、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４）脂肪族、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、５〜６員の複素環式環、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）であるか、あるいは、
Ｊの各々の基は、必要に応じてＪ’で置換され、Ｊ’は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、５〜６員の複素環式環、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）であり、Ｊ’基の各々は、必要に応じてＣ１〜４脂肪族、ハロゲンで置換され、該Ｊ’のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であり；
２つのＲＯは、各々が結合している１個または複数の原子と一緒になって、５〜８員の複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは３〜８員のシクロアルキル環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じてＲ３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊で置換され、
各々のＲ＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から独立して選択され、ここで、該Ｒ＊の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、５〜６員の複素環式環、ヘテロアリール、アリール、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ＊、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、該Ｒ＊のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換であり；そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて、−（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋で置換され；
Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−（Ｏ）フェニル、必要に応じて置換された−ＣＨ２（フェニル）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（フェニル）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；あるいは非置換の５〜６員のヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、酸素、窒素または硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ＋の該脂肪族基または該フェニル環上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、該Ｒ＋のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
２つのＲ＋は、各々が結合している１個または複数の原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは３〜８員のシクロアルキル環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物：
【化５】
2007504252.tif 000390
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｗは、ＣＨ、ＣＮＨ２、またはＮであり；
環Ｂは、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
環Ｂは、必要に応じて１つ以上のオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲＯ、−ＮＨＲＯ、Ｎ（ＲＯ）２、５〜６員の複素環式環、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、アリール、ヘテロアリール、およびＲＯで置換され、
各々のＲＯは、Ｈであるか、あるいは必要に応じてフェニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、必要に応じて置換された−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環、ＣＯＯ脂肪族、およびＯＨで独立して置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ１は、０〜３個の窒素原子を有する必要に応じて置換された６員のアリール環またはヘテロアリール環、（Ｃ１〜４脂肪族）−アリール環、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、
Ｒ１は、１つ以上のハロゲンまたは−ＯＲＯで必要に応じて置換され、ここで、各々のＲＯは、Ｃ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、以下：
【化６】
2007504252.tif 000391
【化７】
2007504252.tif 000392
から選択される必要に応じて置換された環であり、
ここで、環Ａは、必要に応じてオキソ、−ＯＨ、ＮＨ２、または−ＣＨ３で置換され；そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲＯで置換されたフェニル：必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（フェニル）；必要に応じてＲＯで置換された−（ＣＨ２）１〜２（フェニル）；必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯで置換され；
ＲＯの各々の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された５〜９員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−（Ｏ）フェニル、−ＣＨ２（フェニル）、必要に応じて置換された−Ｏ（５〜６員の複素環式環）、または必要に応じて置換された−ＣＨ２（５〜６員の複素環式環）から選択され；
ＲＯの脂肪族基は、必要に応じてＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）で置換され、該ＲＯのＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
２つのＲＯは、各々が結合している１個または複数の原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは３〜８員のシクロアルキル環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、複素環式環、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２、ＣＯ（複素環式環）、Ｒ＊、ＮＨＳＯ２Ｒ＊または＝ＮＲ＊で置換され、
各々のＲ＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から独立して選択され、該Ｒ＊の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、５〜６員の複素環式環、ヘテロアリール、アリール、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ＊、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで該Ｒ＊のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であり；そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋で置換され；
Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−（Ｏ）フェニル、必要に応じて置換された−ＣＨ２（フェニル）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（フェニル）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；あるいは非置換の５〜６員のヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、酸素、窒素または硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、該Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、該Ｒ＋のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
２つのＲ＋は、各々が結合している１個または複数の原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは３〜８員のシクロアルキル環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物：
【化８】
2007504252.tif 000393
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｗは、ＣＨ、ＣＮＨ２、またはＮであり；
環Ｂは、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
環Ｂは、必要に応じて１つ以上のオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲＯ、−ＮＨＲＯ、Ｎ（ＲＯ）２、５〜６員の複素環式環、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、アリール、ヘテロアリール、およびＲＯで置換され、
各々のＲＯは、Ｈであるか、あるいは必要に応じてフェニル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ヘテロアリール、ＣＯＯ脂肪族、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、必要に応じて置換された−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環、およびＯＨで独立して置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ１は、０〜３個の窒素を有する必要に応じて置換された６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、必要に応じて１つ以上のハロゲンまたは−ＯＲＯで置換されており、ここで、各々のＲＯは、Ｃ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、以下：
【化９】
2007504252.tif 000394
から選択される必要に応じて置換された環であり、
ここで、環Ａは、必要に応じてオキソ、−ＯＨ、ＮＨ２、または−ＣＨ３で置換されており；そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；または−ＮＲＯＳＯ２ＲＯで置換されており；
ＲＯの各々の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された６〜９員のヘテロアリール環または複素環式環、あるいは必要に応じて置換された−ＣＨ２（５〜６員の複素環式環）から選択され；
ＲＯの脂肪族基は、必要に応じてＮ（非置換のＣ１〜４脂肪族）２で置換されており、
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、＝Ｏ、複素環式環、ＮＨＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２、ＮＨＳＯ２Ｒ＊、ＣＯ（複素環式環）、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、および−Ｒ＊で置換されており、ここで、各々のＲ＊は、Ｈであるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
該Ｒ＊の脂肪族基の必要に応じた置換基は、５〜６員の複素環式環およびアリールから選択され；そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋で置換され；
Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり、ここで、該Ｒ＋の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、ＣＮである、化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物：
【化１０】
2007504252.tif 000395
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｗは、ＣＨ、ＣＮＨ２、またはＮであり；
環Ｂは、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
環Ｂは、必要に応じて１つ以上のオキソ；クロロ；ブロモ；フルオロ；−ＣＨ２ＯＨ；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；ＣＨ３；−ＮＨＣＨ３；−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ピロリジニル；ピペリジニル；ピラゾリル；−ＣＯＯ（ＣＨ３）；−Ｂ（ＯＨ）２；フェニル；ベンジル；ピリジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）；ピリミジニル；イミダゾリル；Ｈ；シクロプロピル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたプロピニル；エテニル；トリアゾリルで置換されたエテニル；−ＣＨ２ＣＨ２−トリアゾリル；ＮＨ（ＣＨ３）；ＮＨ（ＣＨ２）フェニル；Ｎ（ＣＨ３）２；必要に応じて−ＳＯ２（ＣＨ３）、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ３）で置換されたイミダゾ−１，２−ｅ−ピリジニル；必要に応じて置換された−ＣＯ（ピペラジニル）または−ＣＯ（ピロリジニル）、必要に応じて置換されたモルホリニル、またはトリアゾリル、あるいはＯＨで置換され；
Ｒ１は、０〜３個の窒素を有する必要に応じて置換された６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、必要に応じて１つ以上のハロゲン、または−ＯＲＯで置換され、ここで各々のＲＯは、Ｃ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、以下：
【化１１】
2007504252.tif 000396
から選択される必要に応じて置換された環であり、
環Ａは、必要に応じてオキソ、−ＯＨ、ＮＨ２または−ＣＨ３で置換され；そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のフルオロ：クロロ；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＣＮ；ＮＯ２；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換され；
ＲＯの各々の独立した出現例は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｎ（ＣＨ３）２、必要に応じて置換されたピリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル、モルホリニル、必要に応じて置換された３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン、ピペラジニルまたはピロリジニル、あるいは必要に応じて置換された−ＣＨ２（モルホリニル）、または−ＣＨ２（ピペラジニル）から選択され；
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、＝Ｏ、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨベンジル、ＮＨ２、および−ＣＯ（ピペラジニル）で置換され；そして
非芳香族複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて−ＣＨ３、−（ＣＨ３）２、−Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換される、化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、環Ｂは、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環であり、該環は、１個の窒素、ならびに窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物であって、環Ｂは、１〜３個の窒素を有する必要に応じて置換された６員のヘテロアリール環である、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、環Ｂは、必要に応じて置換されたピリド環である、化合物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物であって、環Ｂは、必要に応じて置換されたピリド環である、化合物。
【請求項１０】
請求項７に記載の化合物であって、環Ｂは、必要に応じて置換されたピラジノ環である、化合物。
【請求項１１】
請求項７に記載の化合物であって、環Ｂは、必要に応じて置換されたピリダゾ環である、化合物。
【請求項１２】
請求項２に記載の化合物であって、環Ｂは、必要に応じて置換されたフェニル環である、化合物。
【請求項１３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニル環である、化合物。
【請求項１４】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１は、必要に応じて置換されたピリジル環またはピリミジニル環である、化合物。
【請求項１５】
請求項２に記載の化合物であって、環Ａは、必要に応じて置換された環であり、該環は、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルから選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、環Ａは、以下：
【化１２】
2007504252.tif 000397
から選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、環Ａは、以下：
【化１３】
2007504252.tif 000398
から選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１５に記載の化合物であって、環Ａは：
【化１４】
2007504252.tif 000399
である、化合物。
【請求項１９】
請求項２に記載の化合物であって、Ｗは、ＣＨである、化合物。
【請求項２０】
以下：
【化１５】
2007504252.tif 000400
【化１６】
2007504252.tif 000401
【化１７】
2007504252.tif 000402
からなる群より選択される、化合物。
【請求項２１】
番号３３〜１５５からなる群より選択される、化合物。
【請求項２２】
有効量の請求項２に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組成物であって、前記化合物は、ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、またはＫＤＲプロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量におけるものである、組成物。
【請求項２４】
治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の組成物であって、該治療剤は、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、免疫欠損性障害を処置するための薬剤から選択される、組成物。
【請求項２５】
以下：
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル；
においてｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａ、またはＴＡＫ−１キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）請求項２２に記載の組成物；または
（ｂ）請求項２に記載の化合物；
を該患者に投与するか、またはそれを該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２６】
処置または重篤度の軽減を必要とする患者において、癌もしくは増殖性障害を処置するかまたは癌もしくは増殖性障害の重篤度を軽減する方法であって、以下：
（ａ）請求項２２に記載の組成物；または
（ｂ）請求項２に記載の化合物；
を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、該方法は、化学療法剤または抗増殖剤から選択されるさらなる治療剤を、前記患者に投与するさらなる工程を包含し、
ここで、該さらなる治療剤は、前記組成物とともに単一の投薬形態で投与されるか、または該組成物とは別個に複数の投薬形態の一部として投与される、方法。
【請求項２８】
処置または重篤度の軽減を必要とする患者において、腎臓癌を処置するか、腎臓癌の重篤度を軽減する方法であって、請求項２２に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
処置または重篤度の軽減を必要とする患者において、膠芽腫、胃癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される疾患または状態を処置するかまたは該疾患または状態の重篤度を軽減する方法であって、請求項２２に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、前記疾患または状態は、膠芽腫、乳癌、結腸癌、または肝臓癌である、方法。
【請求項３１】
患者において腫瘍の転移を阻害する方法であって、請求項２２に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
処置を必要とする患者においてぜん息を処置する方法であって、請求項２２に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
アレルギー性障害、増殖性障害、自己免疫障害、組織移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患、または破壊性骨障害から選択される疾患または状態を処置するか、該疾患または状態の重篤度を軽減する方法であって、以下：
請求項２２に記載の組成物；または
請求項２に記載の化合物；
を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、化学療法剤または抗増殖剤、アルツハイマー病の処置、パーキンソン病の処置、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、ぜん息の処置、統合失調症を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、血液障害を処置するための薬剤、免疫欠損性障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、
該さらなる治療剤は、該処置される疾患について適切であり；そして
該さらなる治療剤は、前記組成物とともに単一投薬形態で投与されるか、または該組成物とは別個に複数の投薬形態の一部として投与される、方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の方法であって、前記疾患または状態は癌である、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記癌は、胸部、子宮、子宮頚部、前立腺、精巣、尿路、食道、喉頭、膠芽腫、神経芽腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、肺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化の癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁通過障害、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ならびに白血病からなる群から選択される、方法。
【請求項３７】
請求項３３に記載の方法であって、前記疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、心血管疾患、アレルギー、ぜん息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連の痴呆、筋萎縮側索硬化（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、および禿頭症から選択される、方法。
【請求項３８】
請求項３３に記載の方法であって、前記疾患または状態は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患から選択される、方法。
【請求項３９】
請求項３３に記載の方法であって、前記疾患または状態は、高カルシウム血症、骨粗しょう症、変形性関節症、癌、骨転移、およびパジェット病から選択される、方法。
【請求項４０】
請求項３３に記載の方法であって、前記疾患または状態は、免疫応答、アレルギー性反応またはＩ型過敏性反応、およびぜん息、自己免疫疾患、移植拒絶、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化、多発性硬化症、神経変性障害、家族性筋萎縮性側索硬化（ＦＡＬＳ）、固形の悪性疾患および血液学的悪性疾患、白血病およびリンパ腫から選択される、方法。
【請求項４１】
請求項３３に記載の方法であって、前記疾患または状態は、造血性障害、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、から選択される、方法。
【請求項４２】
請求項３３に記載の方法であって、前記疾患または状態は、アレルギー性障害である、方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、前記疾患または状態は、ぜん息である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の処置においてその組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造をよりよく理解することにより、大いに助けられている。多くの研究の対象となっている１つの重要な分類の酵素は、プロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の、大きなファミリーを構成する（非特許文献１を参照のこと）。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能の保存の結果、共通の先祖遺伝子から進化していると考えられる。ほとんど全てのキナーゼは、類似する２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）によってファミリーに分類され得る。配列のモチーフは、一般的に、これらのキナーゼファミリーの各々に対応すると認められている（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照のこと）。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプタへのホスホリル転移を生じさせることによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）もしくは調節（ｒｅｇｕｌａｔｅ）し得る分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化現象は、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、最終的に引き起こされる。このような刺激の例としては、環境および化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、ＵＶ照射、細菌性エンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関する、１つ以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００５】
多くの疾患が、上記のような、プロテインキナーゼ媒介性現象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、癌、および他の増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。従って、医化学における、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見つけるために相当の努力があった。
【０００６】
ｃ−Ｍｅｔ癌源遺伝子は、Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼをコードする。Ｍｅｔレセプターは、１４５ｋＤａのβ鎖にジスルフィド結合した５０ｋＤａのα鎖からなる１９０ｋＤａのグリコシル化二量体の複合体である。そのα鎖は、細胞外で見出され、一方、β鎖は、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む。Ｍｅｔは前駆体として合成され、そしてタンパク質分解的に切断されて、成熟αサブユニットおよびβサブユニットを生じる。Ｍｅｔは、セマホリンおよびプレキシン（細胞−細胞相互作用に関するリガンドレセプターファミリー）に対して構造的な類似性を示す。Ｍｅｔについてのリガンドは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（分散因子ファミリー（ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙ）のメンバーであり、かつプラスミノーゲンに対して幾分かの相同性を有する）である（非特許文献７；非特許文献８）。
【０００７】
Ｍｅｔは、腫瘍形成および腫瘍転移において機能する。破骨細胞株中でＴｐｒ−ｍｅｔ融合を形成する染色体の再配列は、構成的に活性なＭｅｔレセプターおよび形質転換をもたらした（非特許文献９）。増強したキナーゼ活性を示すＭｅｔ突然変異体は、腎乳頭状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の遺伝的形態および散発性形態の両方において同定された（非特許文献１０；非特許文献１１）。そのリガンドＨＧＦと同調して、Ｍｅｔの発現は、形質転換性、腫瘍形成性、および転移性である（非特許文献１２；非特許文献１３）。ＨＧＦ／Ｍｅｔは、頭および首の扁平上皮癌細胞中でアノイキス（ａｎｏｉｋｉｓ）（機能停止により誘導されるプログラムされた細胞死（アポトーシス））を阻害することが示された。アノイキス耐性または足場非依存性の生存は、表皮細胞の腫瘍性形質転換の特徴である（非特許文献１４）。
【０００８】
ＭＥＴは、有意な割合のヒト癌中で過剰発現され、そして原発性腫瘍と転移との間での移行の間、増幅される。この癌遺伝子が、転移性の表現型の獲得を直接担うかどうかを調査するために、Ｇｉｏｒｄａｎｏらは、ＭＥＴの単一ヒット癌遺伝子バージョン（ｓｉｎｇｌｅ−ｈｉｔ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｖｅｒｓｉｏｎ）を活用した。このバージョンは、インビトロおよびヌードマウスの両方において、形質転換でき、そして非腫瘍細胞へ浸潤性質および転移性質を付与することができた。Ｇｉｏｒｄａｎｏらは、ＭＥＴのシグナル伝達物質の結合部位において癌遺伝子の形質転換能力を上げるがその転移の可能性を破壊する、点変異を見出した。Ｇｉｏｒｄａｎｏらは、ＭＥＴ癌遺伝子の転移の可能性はその多機能な結合部位の性質に依存すること、ならびにシグナル伝達に影響を及ぼす点変異は、転移と腫瘍性形質転換とを別個のものとし得ることを結論付けた。非特許文献１５。
【０００９】
ｃ−Ｍｅｔは、種々の癌、特に腎臓癌に関連する。ｃ−Ｍｅｔの癌原遺伝子産物のβサブユニットが、肝細胞増殖因子に対する細胞表面レセプターであることが見出された。また、肝細胞増殖因子レセプターは、ｃ−ｍｅｔ癌原遺伝子産物であることが明らかとなった。非特許文献１６。
【００１０】
ｃ−Ｍｅｔと結腸直腸癌との間の関係もまた、確立された。結腸直腸癌の進行の間のｃＭｅｔ発現の分析は、分析した癌検体の５０％が、隣接する正常な結腸粘膜に対して５〜５０倍高いレベルのｃＭｅｔ  ｍＲＮＡ転写産物およびタンパク質を発現することを示した。さらに、原発性腫瘍と比較した場合、結腸直腸癌の肝臓転移の７０％が、ｃＭｅｔの過剰発現を示した。非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；および非特許文献２３を参照のこと。
【００１１】
ｃ−Ｍｅｔはまた、膠芽腫に関係している。非常に悪性な（ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ）グリオームは、中枢神経系のもっとも一般的な癌である。外科的切除、放射線療法、および化学療法による処置にもかかわらず、平均の全体生存率は、１．５年未満であり、ほとんどの患者は、３年より長く生存しない。処置失敗の共通の理由は、放射線および化学療法に対する癌の先天的な耐性である。
【００１２】
多形膠芽腫は、もっとも一般的で、もっとも悪性なグリア新生物である。非常に強度の処置にもかかわらず、これらの悪性グリオームは、わずか９ヶ月の平均余命に関連する。ヒトグリオームの形成および悪性疾患の進行は複雑なプロセスであり、遺伝子変異、染色体の複数倍数性（ｍｕｌｔｉｐｌｏｉｄｙ）、ならびに複数の有糸分裂促進剤および血管新生因子の異常な後成的影響に関する。
【００１３】
ヒト悪性グリオームは、ＨＧＦとｃＭｅｔとの両方を頻繁に発現し、このグリオームは、生物学的に重大なオートクラインループを確立し得る。グリオームｃＭｅｔの発現は、グリオームの悪性度（ｇｒａｄｅ）に関連し、ヒト腫瘍検体の分析は、悪性グリオームが、低悪性度のグリオームよりも７倍高いＨＧＦ含量を有することを示した。
【００１４】
グリオームは、原発性の中枢神経系の悪性疾患のもっとも一般的な形態を代表し、そして、腫瘍の中でＨＧＦ−ｃＭｅｔシグナル伝達の異常にもっとも密接に関連している。複合的な研究は、ヒトグリオームが、ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔを頻繁に同時に発現すること、ならびに高レベルの発現が、悪性疾患の進行に関連することを証明している。グリオーム細胞株へのＨＧＦ遺伝子の移入は、腫瘍形成、腫瘍増殖、および腫瘍関連の新脈管形成を増強する。また、ＨＧＦ−ｃＭｅｔシグナル伝達のブロッキングは、インビボでのこれらの表現型を一変することが示されている。ＨＧＦ−ｃＭｅｔは、インビトロおよびインビボの両方においてＡｋｔを活性化し、そしてアポトーシス死からグリオーム細胞株を保護し得ることが、さらに示された。
【００１５】
非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９、非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２を参照のこと。
【００１６】
ヒト乳癌のＨＧＦで促進される増殖に対するＮＫ４（ＨＧＦアンタゴニスト）の効果は、腫瘍の浸潤、移動（ｍｏｔｉｌｉｔｙ）、重量および体積の減少をもたらすことが示された。さらに、インビトロ浸襲アッセイおよび移動アッセイ（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）において、ＨＧＦ、および生物活性性ＨＧＦを分泌するヒト繊維芽細胞の両方は、乳癌細胞（ＭＤＡ  ＭＢ  ２３１）の浸潤および移動を増大した。非特許文献３３を参照のこと。さらに、変異して活性化されたｃＭｅｔを保有するトランスジェニックマウスは、転移性の乳腺癌腫を発生した。これらの同じ活性化変異体は、ヌードマウスＮＩＨ  ３Ｔ３異種移植片において腫瘍を定着することができた（非特許文献３４）。
【００１７】
肝細胞中でｃＭｅｔを過剰発現するトランスジェニックマウスは、肝細胞癌（ＨＣＣ）（ｃＭｅｔが以前に関与したヒト腫瘍の１つ）を発生した。トランスジーンの不活性化は、アポトーシスおよび細胞増殖の停止より明白に媒介されてかなり進行した腫瘍の後退を誘導した。多くの細胞は、ｃＭｅｔにより誘発された肝臓腫瘍中で増殖していた。トランスジェニックｈＭｅｔからの刺激の排除は、進行した悪性疾患の細胞内においても細胞増殖の即座の停止を誘導した（非特許文献３５）。
【００１８】
ＨＧＦ／Ｍｅｔシグナル伝達は、正常細胞における細胞接着および細胞移動に関わり、多くの組織（軟骨、骨、血管およびニューロンが挙げられる）において見出される浸襲性の増殖において主要な役割を果たす（非特許文献３６にて概説される）。Ｍｅｔの機能不全的な活性化またはＭｅｔの数の増加は、異常な細胞−細胞相互作用に寄与するようである。この細胞相互作用は、腫瘍の転移に特徴的な細胞の移動、増殖および生存を誘導する。Ｍｅｔの活性化は、種々の腫瘍を誘導し、そして維持し（非特許文献３７、非特許文献３８、非特許文献３４）、その一方で、Ｍｅｔの損失は、腫瘍細胞の増殖および浸襲を阻害する（非特許文献３９、非特許文献４０）。Ｍｅｔ／ＨＧＦの発現の増大は、多くの転移性腫瘍（結腸（非特許文献４１）、胸部（非特許文献４２）、前立腺（非特許文献４３）、肺（非特許文献４４）、および胃（非特許文献４５））において見られる。
【００１９】
Ｍｅｔが転移において果たす役割のさらなる証明は、非特許文献４６により示され、Ｇｉｏｒｄａｎｏらは、上皮細胞の浸襲性の増殖の間、セマホリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４Ｄ；６０１８６６）レセプターと、プレキシンＢ１（ＰＬＸＮＢ１；６０１０５３）と、ＭＥＴとの間の交差的な関係（ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ）について証拠を提示した。ＰＬＸＮＢ１へのＳＥＭＡ４Ｄの結合は、ＭＥＴのチロシンキナーゼ活性を刺激し、両レセプターのチロシンリン酸化をもたらした。この効果は、ＭＥＴ発現を欠く細胞においては見出されなかった（非特許文献４６）。
【００２０】
ＨＧＦ−Ｍｅｔシグナル伝達はまた、アテローム性硬化症の危険性の増大（非特許文献４７、非特許文献４８）、および肺の繊維症の増大（非特許文献４９）に関連している。
【００２１】
グリコーゲンシンセターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、各々別の遺伝子によりコードされるａアイソフォームおよびｂアイソフォームからなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである（非特許文献５０、非特許文献５１）。ＧＳＫ−３は、種々の疾患（糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁うつ病および神経変性疾患）、および心筋肥大（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）が挙げられる）において関係している（例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献５２、非特許文献５３、非特許文献５４を参照のこと）。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常な操作に関係する。
【００２２】
ＧＳＫ−３は、多くの調節タンパク質をリン酸化し、その活性を調節することが見出されている。これらとしては、グリコーゲンシンセターゼ（グリコーゲンの合成に必要とされる律速酵素である）、微小管結合タウタンパク質、遺伝子転写因子ｂ−カテニン、転写開始因子ｅｌＦ−２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢおよびＣＥＰＢａが挙げられる。これらの多様なタンパク質の標的は、細胞の代謝、増殖、分化、および発生の多くの局面においてＧＳＫ−３に関係する。
【００２３】
ＩＩ型糖尿病の処置に関するＧＳＫ−３媒介性経路において、インシュリン誘導性シグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成を誘導する。ＧＳＫ−３は、この経路におけるインシュリン誘導性シグナルの負の調節因子である。通常、インシュリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性リン酸化反応およびグリコーゲン合成の非活性化の阻害を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みを増加させる（非特許文献５５；非特許文献５６；非特許文献５７；非特許文献５８；および、非特許文献５９）。しかし、インシュリン応答が、糖尿病患者において障害される場合、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、比較的高い血中レベルのインシュリンの存在にもかかわらず増加しない。これは、急性および長期の効果とともに、グルコースの異常に高い血中レベルを引き起こし、最終的に心血管性疾患、腎不全、および失明をもたらす。このような患者においては、正常なインシュリン誘導性のＧＳＫ−３の阻害は生じない。ＩＩ型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることがまた、報告されている（特許文献３）。したがって、治療用のＧＳＫ−３インヒビターは、インシュリンへの応答の障害に苦しむ糖尿病患者の処置に有用である。
【００２４】
アポトーシスは、虚血性の脳損傷の病態生理学に関係している（非特許文献６０；非特許文献６１；非特許文献６２；非特許文献６３；非特許文献６４；非特許文献６５）。近年の出版物は、ＧＳＫ−３βの活性化は、アポトーシスの機構に関係し得る事を示す（非特許文献６６；非特許文献６７）。中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）により誘導される虚血性の脳卒中のラットモデルにおける研究は、ＧＳＫ−３ｂ活性の増大が、虚血に続くことを示した（非特許文献６８；非特許文献６９）。繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、ラットにおける永久（ｐｅｒｍａｎｅｎｔ）中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）後の虚血性の脳損傷を軽減した（非特許文献７０；非特許文献７１）。実際には、ラットの虚血性モデルにおいて証明されたＦＧＦの神経保護効果は、ＧＳＫ−３ｂのＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ−依存性不活性化により媒介され得る（非特許文献７２）。従って、大脳の虚血現象後のＧＳＫ−３βの阻害は、虚血性の脳損傷を回復し得る。
【００２５】
ＧＳＫ−３はまた、心筋梗塞に関係する。非特許文献７３（再灌流におけるインスリン投与による心筋梗塞の減少はＡｋｔ依存性シグナル伝達経路を介して媒介される）；非特許文献７４（Ａｋｔ活性化は、心機能を保持し、インビボにおける短期の心臓の虚血後の心筋の損傷を予防する）；非特許文献７５（心臓において、冠状内のアデノウイルス媒介性Ａｋｔ遺伝子送達は、インビボにおける虚血−再灌流損傷に続く可視的な梗塞（ｇｒｏｓｓ  ｉｎｆａｒｃｔ）の程度を減少した）；および非特許文献７６（Ａｋｔシグナル伝達は、インビボにおける心筋細胞のアポトーシスを阻害し、マウスの心臓を虚血−再灌流損傷に対して保護した）を参照のこと。
【００２６】
ＧＳＫ−３活性は、頭部外傷において役割を果たす。非特許文献７７（Ａｋｔ／ＰＩ３−キナーゼ経路のアップレギュレーションは、外傷性の脳損傷後の細胞の生存のために重要であり得る）および非特許文献７８（外傷後のｂＦＧＦの投与は、外傷性の脳損傷のラットモデルにおいて、損傷した皮質神経および全体的な挫傷を有意に軽減した）を参照のこと。
【００２７】
ＧＳＫ−３はまた、精神医学的な障害において役割を果たすことが知られている。非特許文献５４；非特許文献７９（ＬｉＣｌおよびバルプロ酸（抗精神病、抗躁うつ病薬）は、ＧＳＫ３活性を減少させ、そしてβカテニンを増大する）；および非特許文献８０（乱れた（Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ）ＫＯマウスは、異常な社会的振る舞い、および欠損した知覚運動ゲーティング（ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ）を示した。ＷＮＴ経路に関する、乱れた細胞質タンパク質は、ＧＳＫ３β活性を阻害する）を参照のこと。
【００２８】
リチウムおよびバルプロ酸によるＧＳＫ−３阻害は、軸索の再形成を誘導し、そしてシナプス結合を変化させることが示された。非特許文献６６（ＧＳＫ３のダウンレギュレーションは、微小管結合タンパク質：タウ、ＭＡＰ１およびＭＡＰ２における変化を引き起こす）および非特許文献８１（リチウムおよびバルプロ酸は、軸索に沿って増殖性の円錐様構造の形成を誘導する）を参照のこと。
【００２９】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病にも関連する。この疾患は、周知のβアミロイドペプチドの存在および細胞内の神経原線維変化の形成によって特徴付けられる。神経原繊維変化は、高リン酸化されたタウタンパク質を含み、その中で、タウは、異常な部位に対してリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞および動物モデル中で、これらの異常な部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞内におけるタウの高リン酸化を防ぐことが示されている（非特許文献８２；および非特許文献８３；非特許文献５２）。ＧＳＫ３を過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて、タウの高リン酸化の有意な増加およびニューロンの異常な形態が観察された（非特許文献８４）。活性ＧＳＫ３は、以前に変化したニューロンの細胞質中に蓄積し、このことは、ＡＤ患者の脳において神経原繊維の変化を誘導し得る（非特許文献８５）。従って、ＧＳＫ−３の阻害は、神経原繊維の変化の発生を遅くするか、または停止し、従って、アルツハイマー病を処置するかまたはその重篤度を軽減する。
【００３０】
アルツハイマー病においてＧＳＫ−３が果たす役割についての証明は、インビトロにおいて示されている。非特許文献８６；非特許文献８７（ＧＳＫ３ｂは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の細胞質ドメインをリン酸化し、そして  ＧＳＫ３ｂ阻害は、ＡＰＰ−形質転換細胞においてＡｂ４０およびＡｂ４２分泌を減少する）；非特許文献８８；非特許文献８９（ＧＳＫ３ｂは、プレセニリン−１と複合体を形成し、そしてリン酸化する。これは、ＡＰＰ由来のＡｂの合成において、γ−セクレターゼ活性と関連する）；非特許文献９０（Ａｂ（２５−３５）によるＧＳＫ３ｂの活性化は、海馬のニューロンにおけるタウのリン酸化を増強する。この観察は、Ａｂと、高リン酸化されたタウ（ＡＤの別の病理学的兆候）からなる神経原繊維の変化との間のリンクを提供する）；非特許文献９１（ＧＳＫ３ｂの発現または活性の遮断は、Ａｂ誘導された皮質および海馬の一次培養の神経変性を防ぐ）；非特許文献９２（細胞内Ａｂ４２はＡｋｔ／ＧＳＫ−３ｂ伝達依存性の機構を妨げることにより表皮細胞に対して毒性である）；非特許文献９３（リチウムは、Ａｂ原繊維誘導細胞障害、およびｂ−カテニンの核局在性の減少／不安定化から、Ｎ２Ａ細胞および一次海馬神経を保護する）；および非特許文献９４（アルツハイマーのプレセニリン１の変異は、ＧＳＫ−３活性を調節せずに増大し得、次に神経の軸索の輸送（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）を損なう。影響を受けた神経の軸索内輸送における結果として生じる減少は、最終的に神経変性を生じ得る）を参照のこと。
【００３１】
アルツハイマー病においてＧＳＫ−３が果たす役割についての証明は、インビボにおいて示されている。非特許文献９５；非特許文献８５（ＧＳＫｂの免疫反応性は、ＡＤ脳の感受性領域において上昇する）；非特許文献９６（条件的にＧＳＫ３ｂを過剰発現するトランスジェニックマウスは、ＡＤのトランスジェニックＡＰＰマウスモデルにおける欠損と類似の認識の欠損を示す）；非特許文献９３（慢性的なリチウム処置は、Ａｂ原繊維の海馬内注射により引きおこされる神経変性および行動障害（Ｍｏｒｒｉｓ  ｗａｔｅｒ  ｍａｚｅ）を救う）；非特許文献９７（ＡＤのトランスジェニックモデルにおけるＡｂによる免疫化は、ＡＤ様神経病理学的状態および空間記憶損傷（ｓｐａｔｉａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ）の両方を減少する）；および非特許文献９８（ＧＳＫ−３は、ＡＤ  ｔｇマウスにおけるγセクレターゼの直接阻害を介してアミロイドβペプチド産生を調節する）を参照のこと。
【００３２】
プレセニリン−１およびキネシン−１はまた、ＧＳＫ−３に対する基質であり、最近、非特許文献９４に記載されたように、アルツハイマー病においてＧＳＫ−３が果たす役割についての別の機構に関する。ＧＳＫ３βは、キネシン−Ｔ軽鎖をリン酸化し、このことは、膜結合オルガネラからのキネシン−１の放出をもたらし、素早い前方への軸索内輸送の低下を誘導する（非特許文献９９）。その著者らは、ＰＳ１における変異は、ＧＳＫ−３活性を調節を解除し、増加し得、次に、ニューロンの軸索内輸送を障害することを支持する。影響を受けたニューロンの軸索内輸送において結果として生じる減少は、最終的に神経変性に達する。
【００３３】
ＧＳＫ−３はまた、筋萎縮側索硬化（ＡＬＳ）に関連する。非特許文献１００（ｍＳＯＤ１マウスにおいて、ＡＬＳの非常に早期に、軸索内輸送が妨げられる）；非特許文献特許文献９９（ＧＳＫ３は、キネシン軽鎖をリン酸化し、そして前方への軸索内輸送を阻害する）；非特許文献１０１（ＡＬＳのＳＯＤ１  ｔｇ動物モデルにおけるニューロンの有意な損失に先立つ早期段階および症状の前の段階において、脊髄の運動ニューロンの大部分は、ＰＩ３−ＫおよびＡｋｔに対する免疫反応性を失う）；および非特許文献１０２（ＰＩ−３Ｋの阻害は、ＧＳＫ３の活性化に媒介される軸索の後退を誘導する）を参照のこと。
【００３４】
ＧＳＫ−３活性はまた、脊髄の損傷および末梢神経の損傷に関連する。リチウムおよびバルプロ酸によるＧＳＫ３阻害は、軸索の再形成を誘導し、シナプス結合を変化させ得ることが示されている。非特許文献６６（ＧＳＫ３のダウンレギュレーションは、微小管結合タンパク質：タウ、ＭＡＰ１およびＭＡＰ２における変化を引き起こす）；非特許文献８１（リチウムおよびバルプロ酸は、軸索に沿って増殖性円錐様構造の形成を誘導する）を参照のこと。また非特許文献１０３（ＦＧＦ２は、シュヴァン細胞増殖を刺激し、軸索の成長の間髄鞘形成を阻害する）；非特許文献１０４（ＦＧＦ２は、神経破壊後５時間以内に神経の近位断端および遠位断端においてアップレギュレートされる）；および非特許文献１０２（ＰＩ−３Ｋの阻害は、ＧＳＫ３の活性化に媒介される軸索の後退を誘導する）を参照のこと。
【００３５】
ＧＳＫ−３の別の基質は、ｂ−カテニンであり、ｂ−カテニンは、ＧＳＫ−３によるリン酸化後、分解される。ｂ−カテニンのレベルの減少は、分裂病の患者において報告されており、またニューロン細胞死における増加に関して他の疾患にも関連している（非特許文献１０５；非特許文献９１；非特許文献１０６；および非特許文献１０７）。さらに、ｂ−カテニンおよびＴｃｆ−４は、血管の平滑筋細胞のアポトーシスを阻害し、増殖を促進することにより血管の再形成において２つの役割を果たす（非特許文献１０８）。従って、ＧＳＫ−３は、脈管形成の障害に関連する。非特許文献１０９（ＧＳＫ３の活性化は、肝細胞増殖因子を減少させて、表皮細胞のバリア機能を変化させそして血管の完全性を減少させる）；および非特許文献１１０（ＧＳＫ３β活性化は、Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグアッセイを使用してインビボにて脈管形成を阻害する：ＧＳＫ３βシグナル伝達の阻害は、毛細血管形成を増強する）を参照のこと。
【００３６】
ＧＳＫ−３とハンチントン病との間の関係が示されている。非特許文献１１１（ＧＳＫ−３βの阻害は、ｂ−カテニンの増加およびその関連する転写経路を介したポリグルタミン誘導性のニューロン細胞の死および非ニューロン細胞の死から細胞を保護する）を参照のこと。ＧＳＫ３の過剰発現は、熱ショック転写因子−１および熱ショックタンパク質ＨＳＰ７０の活性を減少させた（非特許文献１１２）。この因子およびタンパク質は、インビトロＨＤモデルにおけるポリ−（Ｑ）の凝集および細胞死の両方を減少させることが示されている（非特許文献１１３）。
【００３７】
ＧＳＫ−３は、ＦＧＦ−２のレベルに変化をもたらし、ラットの脳の髄鞘を再形成する脳凝集媒体（ｂｒａｉｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ）の髄鞘を再形成する間、そのレセプターは増加する。非特許文献１１４、非特許文献１１５および非特許文献１１６を参照のこと。ＦＧＦ−２は、髄鞘の再形成におけるＦＧＦに関係する希乏突起神経膠細胞による増殖のプロセスを誘導し（非特許文献１１７；および非特許文献１１８）、そしてＦＧＦ−２遺伝子の治癒は、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスの回復を改善することを示すこと（非特許文献１１９）が見出された。
【００３８】
ＧＳＫ−３はまた、毛の増殖にも関係している。なぜならば、Ｗｎｔ／βカテニンシグナル伝達は、毛胞の形態発生および分化において主要な役割を果たすことが示されているからである（非特許文献１２０；非特許文献１２１）。皮膚においてＷｎｔシグナル伝達のインヒビターを構成的に過剰発現しているマウスは、毛胞を発生し損なうことが見出された。Ｗｎｔシグナルは、毛胞の初期の発達のために必要とされ、ＧＳＫ３は、β−カテニンを阻害することにより、Ｗｎｔ経路を構成的に調節する（非特許文献１２２）。一過性のＷｎｔシグナルは、上皮の毛胞前駆体においてβ−カテニンおよびＴＣＦで調節された遺伝子の転写を活性化することより、新規の毛の増殖サイクルを開始するための重要な初期の刺激を提供する（非特許文献１２３）。
【００３９】
ＧＳＫ−３活性は、精子の運動性に関連することから、ＧＳＫ−３の阻害は、男性の避妊薬として有用である。精子ＧＳＫ３活性の減少は、ウシおよびサルの精巣上体における精子の運動性の発達に関連することが示された（非特許文献１２４；非特許文献１２５）。さらに、ＧＳＫ３のチロシンおよびセリン／スレオニンリン酸化は、雄牛において非運動性の精子と比較して運動性が高い（非特許文献１２６）。この効果はまた、ヒト精子で証明された（非特許文献１２７）。
【００４０】
Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を含むチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流（ｄｏｗｎ−ｓｔｒｅａｍ）の基質は、シグナル伝達因子および転写のアクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えばアレルギー、ぜん息、自己免疫疾患（例えば、移植の拒絶、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化および多発性硬化症）、ならびに固形の悪性疾患および血液学的悪性疾患（例えば、白血病およびリンパ腫））に関係している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬学的な干渉が、概説されている（非特許文献１２８および非特許文献１２９）。
【００４１】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２は、偏在的に発現されるが、一方、ＪＡＫ３は、造血細胞において主に発現される。ＪＡＫ３は、一般的なサイトカインレセプターγ鎖（ｇｃ）に独占的に結合し、そしてＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−１５により活性化される。ＩＬ−４およびＩＬ−９により誘導されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、実際には、ＪＡＫ３シグナル伝達およびｇｃシグナル伝達に依存することが示されている（非特許文献１３０）。
【００４２】
高親和性の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅレセプターの感作肥満細胞との架橋は、前炎症性メディエータ（急性アレルギー反応および即時型（Ｉ型）過敏性反応を生じる多くの血管作用性サイトカインが挙げられる）の放出を誘導する（非特許文献１３１および非特許文献１３２）。インビトロおよびインビボにおけるＩｇＥレセプター媒介性の肥満細胞応答におけるＪＡＫについての重要な役割は、確立された（非特許文献１３３）。さらに、ＪＡＫ３の阻害を介した肥満細胞の活性化により媒介されるＩ型過敏性反応（過敏症が挙げられる）の予防もまた、報告されている（非特許文献１３４）。ＪＡＫ３インヒビターを用いた肥満細胞の標的化は、インビトロにおいて肥満細胞を調節し、そしてインビボにおいてＩｇＥレセプター／抗原媒介性過敏性反応を予防した。
【００４３】
近年の研究は、免疫抑制および同種移植片受容についてのＪＡＫ３の首尾よい標的化を記載した。この研究は、ＪＡＫ３インヒビターの投与の際に、Ｗｉｓｔａｒ  Ｆｕｒｔｈレシピエントにおけるバッファローの心臓の同種移植片の用量依存性の生存は、対宿主性移植片病の望ましくない免疫応答を調節する可能性を示すことを証明した（非特許文献１３５）。
【００４４】
ＩＬ−４媒介性のＳＴＡＴリン酸化は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の早期段階および後期段階に関する機構に関している。ＲＡ滑膜および滑液における前炎症性サイトカインのアップレギュレーションは、この疾患の特徴である。ＩＬ−４媒介性のＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路の活性化は、Ｊａｎｕｓ  Ｋｉｎａｓｅ（ＪＡＫ１およびＪＡＫ３）に媒介され、ＩＬ−４関連のＪＡＫキナーゼは、ＲＡ滑膜において発現されることが証明されている（非特許文献１３６）。
【００４５】
家族性筋萎縮性側索硬化（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  （ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％に影響を及ぼす致死性の神経変性障害である。ＦＡＬＳマウスの生存率は、ＪＡＫ特異的インヒビターによる処置の際に増加した。このことは、ＪＡＫ３がＦＡＬＳにおいて役割を果たすことを確認した（非特許文献１３７）。
【００４６】
シグナル伝達因子および転写のアクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質は、特に、ＪＡＫファミリーキナーゼにより活性化される。近年の研究からの結果は、白血病の処置のための特定のインヒビターによるＪＡＫファミリーキナーゼの標的化によるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路における干渉の可能性を示唆した（非特許文献１３８）。ＪＡＫ３特定的な化合物は、ＪＡＫ−３発現細胞株ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３、およびＨＬ−６０のクローン生成性（ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ）の増殖を阻害することが示された。
【００４７】
動物モデルにおいて、ＴＥＬ／ＪＡＫ２融合タンパク質は、骨髄増殖性障害を誘導し、および造血細胞株において、ＴＥＬ／ＪＡＫ２の誘導は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびサイトカイン非依存性増殖の活性化をもたらした（非特許文献１３９）。
【００４８】
ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を妨げ、菌状息肉腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫の形態）の細胞増殖を阻害した。これらの結果は、菌状息肉腫に存在する構成的に活性化されたＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路において、ＪＡＫファミリーキナーゼに関した（非特許文献１４０）。同様に、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は、マウスＴ細胞リンパ腫において構成的に活性化されることを証明された。このマウスＴ細胞リンパ腫は、ＬＣＫ過剰発現により最初に特徴付けられ、従って、異常な細胞増殖においてＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路にさらに関する（非特許文献１４１）ことが実証された。さらに、ＩＬ−６媒介性のＳＴＡＴ３活性化は、ＪＡＫのインヒビターによりブロックされ、骨髄細胞のアポトーシスへの感作を導いた（非特許文献１４２）。
【００４９】
チロシンキナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介する酵素のクラスである。これらのキナーゼの異常な活性は、細胞増殖、発癌、および細胞の分化に寄与することが示されている。従って、チロシンキナーゼの活性を調節する薬剤は、これらの酵素に関連する増殖性疾患を予防および処置するのに有用である。
【００５０】
Ｓｙｋは、ＦｃεＲＩ媒介性脂肪細胞の脱顆粒、および好酸球活性化において重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、種々のアレルギー性障害（特に、ぜん息）に関する。Ｓｙｋは、Ｎ−末端ＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲＩレセプターのリン酸化γ鎖に結合し、そして下流のシグナル伝達に不可欠であることが示されている（非特許文献１４３）。
【００５１】
好酸球のアポトーシスの阻害は、ぜん息における血液および組織の好酸球増加の発生のための重要な機構として提唱されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは、ぜん息においてアップレギュレーションされ、そして好酸球のアポトーシスの阻害による血液および組織の好酸球増殖を引き起こすことが提案されている。好酸球のアポトーシスの阻害は、ぜん息における血液および組織好酸球増加の発生のための重要な機構として提案されている。Ｓｙｋキナーゼは、（アンチセンスを使用する）サイトカインによる好酸球のアポトーシスの妨害に必要であると報告されている（非特許文献１４４）。
【００５２】
骨髄由来のマクロファージにおけるＦｃｇＲ依存性応答およびＦｃｇＲ非依存性応答におけるＳｙｋの役割は、Ｓｙｋ  −／−胚由来の胎児肝細胞で組み換えられた照射（ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ）マウスキメラを使用することにより決定された。Ｓｙｋ欠損マクロファージは、ＦｃｇＲにより誘導されるファゴサイトーシスを欠損性しているが、補体に応答して正常なファゴサイトーシスを示した（非特許文献１４５）。また、エーロゾル化ＳｙｋアンチセンスはＳｙｋ発現を抑え、メディエーターはマクロファージから放出することが報告されている（非特許文献１４６）。
【００５３】
ＫＤＲは、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）にも結合するチロシンキナーゼレセプターである（非特許文献１４７）。ＶＥＧＦのＫＤＲレセプターへの結合は、新脈管形成を誘導する。この新脈管形成とは、既に存在している血管からの毛細血管の発生である。高レベルのＶＥＧＦは、種々の癌において見出され、腫瘍の新脈管形成を生じ、癌性細胞の素早い増殖を可能にする。それゆえに、ＶＦＧＦ活性を抑制することは、腫瘍増殖を阻害する手段であり、そして、これは、ＫＤＲレセプターチロシンキナーゼを阻害することにより達成され得ることが示されている。例えば、ＳＵ５４１６は、チロシンキナーゼの選択的なインヒビターであり、そしてまた、腫瘍の血管新生および多くの腫瘍の増殖を抑えることが報告された（非特許文献１４８）。癌の処置のためのＫＤＲチロシンキナーゼの他のインヒビターもまた、報告されている（特許文献４、特許文献５、特許文献６）。
【００５４】
このようなインヒビターにより処置され得る癌の例としては、脳腫瘍、尿路の癌（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、リンパ系の癌、胃癌、喉頭の癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、カポージ肉腫、および白血病が挙げられる。異常なチロシンキナーゼ活性に関連する他の疾患および状態としては、血管性疾患、自己免疫疾患、目の状態（ｏｃｕｌａｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、および炎症性疾患が挙げられる。
【００５５】
ＩＩＩ型レセプターチロシンキナーゼ（Ｆｌｔ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦ−レセプターおよびｃ−Ｆｍｓが挙げられる）のファミリーは、造血細胞および非造血細胞の維持、増殖、および発達において重要な役割を果たす（非特許文献１４９および非特許文献１５０）。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔは、幹細胞／初期前駆体（ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｐｏｏｌ）の維持、さらに成熟リンパ球および骨髄細胞の発生を調節する（非特許文献１５１）。両レセプターは、内因性キナーゼドメインを含み、このキナーゼドメインは、レセプターのリガンド媒介性のダイマー化の際に活性化される。活性化の際に、このキナーゼドメインは、レセプターの自己リン酸化、ならびに増殖、分化、および生存を導く活性化シグナルの増加（ｐｒｏｐｏｇａｔｅ）を促進する、種々の細胞質タンパク質のリン酸化を誘導する。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔレセプターシグナル伝達の下流の調節因子のいくつかとしては、ＰＬＣγ、ＰＩ３−キナーゼ、Ｇｒｂ−２、ＳＨＩＰおよびＳｒｃ関連のキナーゼが挙げられる（非特許文献１４９）。両レセプターのチロシンキナーゼは、種々の造血性悪性疾患および非造血性悪性疾患において役割を果たすことが示されている。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔのリガンド非依存性の活性化を誘導する変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症および消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）に関している。これらの変異としては、キナーゼドメインにおける単一のアミノ酸変化、または、内部の縦列重複（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、点変異、またはレセプターの膜近傍（ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ）領域のインフレーム欠失が挙げられる。活性化変異することに加えて、過剰発現した野生型ＦＬＴ−３またはｃ−Ｋｉｔのリガンド依存性の（オートクラインまたはパラクリン）刺激は、悪性疾患の表現型に寄与し得る（非特許文献１４９）。
【００５６】
ｃ−ｆｍｓは、マクロファージコロニー刺激因子レセプター（Ｍ−ＣＳＦ−１Ｒ）をコードする。このレセプターは、大部分は単球／マクロファージ系列において発現される（非特許文献１５２）。ＭＣＳＦ−１Ｒおよびそのリガンドは、マクロファージ系列の増殖および分化を調節する。他のファミリーメンバーと同様に、ＭＣＳＦ−１Ｒは、レセプターのリガンド誘導のダイマー化の際に活性化される内因性キナーゼドメインを含む。ＭＣＳＦ−１Ｒはまた、非造血細胞（乳腺上皮細胞およびニューロンが挙げられる）において発現される。このレセプターにおける変異は、潜在的に骨髄性白血病に関連し、その発現は、転移性の乳癌、子宮癌、および子宮内膜癌に関する（非特許文献１５０、および非特許文献１５３）。ＭＣＦ−１Ｒのアンタゴニストについての別のあり得る適応症は、骨粗しょう症がある（非特許文献１５４）。
【００５７】
Ａｕｒｏｒａ−２は、ヒト癌（例えば、結腸癌、乳癌、および他の固形腫瘍）に関するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化現象に関する。特に、Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸分裂の間、染色体の正確な分離を制御する役割を果たす。細胞周期の調節の失敗は、細胞増殖および他の異常を誘導し得る。ヒト結腸癌組織において、Ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は、過剰発現されることが見出されている（非特許文献１５５；非特許文献１５６；非特許文献１５７）。
【００５８】
トランスホーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）活性化キナーゼ１（ＴＡＫ−１）は、６７ｋＤａのユビキチン依存性セリン−スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、有糸分裂活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫまたはＭＥＫＫ）として機能する（非特許文献１５８）。
【００５９】
ＴＧＦ−βスーパーファミリーメンバーにより刺激されると当初記載されていた（非特許文献１５９）ＴＡＫ−１はまた、前炎症性サイトカインを含む多くの細胞調節因子からのシグナル伝達において機能することにおいても公知である。ＴＡＫ−１は、ＩＬ−１β／ＴＬＲリガンド（非特許文献１６０および非特許文献１６１）およびＴＮＦ−α（非特許文献１６２）からのシグナル伝達のために重要である。さらに、ＴＡＫ−１は、ＩＬ−１８シグナル伝達（非特許文献１６３）、ＲＡＮＫＬシグナル伝達（非特許文献１６４）、およびセラミドシグナル伝達（非特許文献１６５）において役割を果たす
対応する細胞表面レセプターとの相互作用を介して、これらのリガンドは、ＴＡＫ−１を刺激して種々の経路（例えば、ＩＫＫ／ＮＦΚＢ、ＪＮＫ、およびｐ３８）にシグナルを中継する。これらの経路は、細胞プロセス（アポトーシス（非特許文献１６６）、分化（非特許文献１６７）、および細胞周期の進行（非特許文献１６８）が挙げられる）に重要な調節因子である。
【００６０】
シグナル伝達経路の改変は、細胞内のプロセスを変更し、そして疾患に寄与し得る。多くの細胞表面レセプターからのシグナル伝達における中心的な役割のために、ＴＡＫ−１は、種々の疾患のための重要な治療標的であり得る。サイトカインＩＬ−１βおよびＴＮＦαは、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患における炎症の重要な調節因子である（非特許文献１６９）。これらの場合において、ＴＡＫ−１は、疾患関連細胞応答の調節において重要であり得る（非特許文献１７０）。ＴＡＫ−１は、細胞繊維症応答に影響及ぼす（非特許文献１７１）。ＴＡＫ−１はまた、心不全（非特許文献１７２）、骨粗しょう症（非特許文献１６４）、および肝細胞癌の細胞の生存（非特許文献１７３）において役割を果たす。ＴＡＫ−１シグナル伝達は、神経突起伸張に影響を及ぼし得（非特許文献１７４）、脂肪生成の制御（非特許文献１６７）、および心筋細胞の分化（非特許文献１７５）に関する。
【００６１】
プロテインキナーゼの生物学的重要性の結果として、治療的に有効なプロテインキナーゼインヒビターに、現在の関心がもたれている。
【特許文献１】国際公開第９９／６５８９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３８６７５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／３８６７５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／５４０９３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／１６７５５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／１２０８９号パンフレット
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９５，９，５７６−５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５３，４０７−４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら，Ｃｅｌｌ，１９９２，７０：４１９−４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚら，Ｃｅｌｌ，１９９３，７３，５８５−５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９４，１３：２３５２−２３６１
【非特許文献７】Ｌｏｎｇａｔｉ，Ｐ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００１，２，４１−５５
【非特許文献８】Ｔｒｕｓｏｌｉｎｏ，Ｌ．およびＣｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００２，２，２８９−３００
【非特許文献９】Ｃｏｏｐｅｒ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  １９８４，３１１，２９−３３
【非特許文献１０】Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９７，１６，６８−７３
【非特許文献１１】Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７．９４，１１４４５−１１５５０
【非特許文献１２】Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９６，１３，８５３−８５６
【非特許文献１３】Ｍｉｃｈｉｅｌｉ，Ｐら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，５２２１−５２３１
【非特許文献１４】Ｚｅｎｇ，Ｑ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，２５２０３−２５２０８）
【非特許文献１５】Ｇｉｎｏｒｄａｎｏ，Ｓ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１３８６８−１３８７２，１９９７
【非特許文献１６】Ｂｏｔｔａｒｏ，Ｄ．Ｐ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：８０２−８０４，１９９１
【非特許文献１７】Ｌｏｎｇら，Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｋｉ−ｒａｓ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｅｎｈａｎｃｅ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３年３月；１（５）：３９３−４０１
【非特許文献１８】Ｆｕｊｉｓａｋｉら，ＣＤ４４  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｔｏ  ｅｎｄｏｔｈｅｒｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ａｎｄ  ｃ−Ｍｅｔ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９年９月１日；５９（１７）：４４２７−３４
【非特許文献１９】Ｈｉｓｃｏｘら，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＧＦ／ＳＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｃ−ｍｅｔ，ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ，Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ，  ａｎｄ  ｃａｔｅｎｉｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｒｎｕｎ．  １９９９年８月２日；２６１（２）：４０６−１１
【非特許文献２０】Ｈｅｒｙｎｋら，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｍｅｔ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．２００３；２０（４）：２９１−３００
【非特許文献２１】Ｗｉｅｌｅｎｇａら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｍｅｔ  ａｎｄ  ｈｅｐａｒａｎ−ｓｕｌｆａｔｅ  ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ＣＤ４４  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２０００年１１月；１５７（５）：１５６３−７３；
【非特許文献２２】Ｄｉ  Ｒｅｎｚｏら，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｔ／ＨＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１：１４７−１５４，１９９５
【非特許文献２３】Ｍａｏら，  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｓｒｃ  ｂｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１５：３０８３−３０９０，１９９７．
【非特許文献２４】Ｈｉｒｏｓｅら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｃＭｅｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｉｇｈ  ｇｒａｄｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．−Ｃｈｉｒ．３８：８５１−８５９，  １９９８
【非特許文献２５】Ｈｉｒｏｓｅら，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＭｅｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ  ｔｕｍｏｒｓ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．９５：３４５−３５１，１９９８
【非特許文献２６】Ｋｏｏｃｈｅｋｐｏｕｒら，Ｍｅｔ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｍｏａｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：５３９１−５３９８
【非特許文献２７】Ｌａｔｅｒｒａら，ＨＧＦ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ２０  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３５：７４３−７４７
【非特許文献２８】Ｍｏｒｉｙａｍａら，  Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ａｎｄ  ｃＭｅｔ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．ＦＥＢｓ  Ｌｅｔｔ．  ３７２：７８−８２，  １９９５
【非特許文献２９】Ｎａｂｅｓｈｉｍａら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃＭｅｔ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｇｒａｄｅ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ  ｔｕｍｏｒｓ：ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ３１：４３６−４４３，  １９９７
【非特許文献３０】Ｓｈｉｏｔａら，Ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｃＭｅｔ）  ｉｎ  ＨＧＬ４  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．５３：５１１−５１６，１９９６
【非特許文献３１】Ｗｅｌｃｈら，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｃＭｅｔ）  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９：１６３５−１６４０，１９９９
【非特許文献３２】Ｂｏｗｅｒｓら，ＨＧＦ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｙｔｏｘｉｃ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｖｉａ  ＰＩ３−Ｋ  ａｎｄ  Ａｋｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：４２７７−４２８３，２０００．
【非特許文献３３】Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ａ  ｎｕｄｅ  ｍｏｕｓｅ  ｔｕｍｏｕｒ  ｍｏｄｅｌ  ｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＮＫ４，ｔｈｅ  ＨＧＦ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓｉｓ，２００３年５月９日．
【非特許文献３４】ＰＮＡＳ，  Ｖｏｌ  ９５，ｐｐ１４４１７−１４４２２，１９９８年１１月
【非特許文献３５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５３，２００１，ｐ．１０２３−１０３３
【非特許文献３６】Ｃｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．Ｍ．およびＴｒｕｓｏｌｉｎｏ，Ｌ．ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００２，１０９，８５７−８６２
【非特許文献３７】Ｗａｎｇ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ１．２００１，１５３，１０２３−１０３４
【非特許文献３８】Ｌｉａｎｇ，Ｔ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２８７２−２８７７
【非特許文献３９】Ｊｉａｎｇ，Ｗ．Ｇ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，７，２５５５−２５６２
【非特許文献４０】Ａｂｏｕｎａｄｅｒ，Ｒ．ら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００２  １６，１０８−１１０
【非特許文献４１】Ｆａｚｅｋａｓ，Ｋ．ら，Ｃｈｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ２０００，１８，６３９−６４９
【非特許文献４２】Ｅｌｌｉｏｔｔ，  Ｂ．Ｅ．ら，２００２，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０，９１−１０２
【非特許文献４３】Ｋｎｕｄｓｅｎ，Ｂ．Ｓ．ら，Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００２，６０，１１１３−１１１７
【非特許文献４４】Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ，Ｊ．Ｍ．ら，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．１９９８，６６，１９１５−１９１８
【非特許文献４５】Ａｍｅｍｉｙａ，Ｈ．ら，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００２，６３，２８６−２９６
【非特許文献４６】Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｓ．ら：Ｔｈｅ  Ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ  ４Ｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｔ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：７２０−７２４，２００２
【非特許文献４７】Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．ら，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２００１，１９，１９７５−１９７９
【非特許文献４８】Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｒ．ら，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｊ．２００２，４９，２７３−２８４
【非特許文献４９】Ｃｒｅｓｔａｎｉ，Ｂ．ら，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００２，８２，１０１５−１０２２
【非特許文献５０】Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３−８０３（２０００）
【非特許文献５１】ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）
【非特許文献５２】ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，２０  ２７５−８（２０００）；
【非特許文献５３】Ｈａｑら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１５１，１１７−３０（２０００）；
【非特許文献５４】Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，８，１２６−３２（２００２）
【非特許文献５５】Ｋｌｅｉｎら，ＰＮＡＳ，９３，８４５５−８４５９（１９９６）
【非特許文献５６】Ｃｒｏｓｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３，２１−２６（１９９４）
【非特許文献５７】Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）
【非特許文献５８】Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）
【非特許文献５９】ＣｏｈｅｎおよびＦｒａｍｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２，７６９−７６（２００１）
【非特許文献６０】Ｌｉら，１９９７
【非特許文献６１】Ｃｈｏｉら，１９９６
【非特許文献６２】Ｃｈａｒｒｉａｕｔ−Ｍａｒｌａｎｇｕｅら，１９９８
【非特許文献６３】ＧｒａｈｍおよびＣｈｅｎ，２００１
【非特許文献６４】Ｍｕｒｐｈｙら，１９９９
【非特許文献６５】Ｎｉｃｏｔｅｒａら，１９９９
【非特許文献６６】Ｋａｙｔｏｒ  ＆  Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１２：２７５，２００２
【非特許文献６７】Ｃｕｌｂｅｒｔら，２００１
【非特許文献６８】Ｗａｎｇら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，８５９，３８１−５，２０００
【非特許文献６９】Ｓａｓａｋｉら，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ，２３，５８８−９２，２００１
【非特許文献７０】Ｆｉｓｈｅｒら  １９９５
【非特許文献７１】Ｓｏｎｇら  ２００２
【非特許文献７２】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，２００２
【非特許文献７３】Ｊｏｎａｓｓｅｎら，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ，８９：１１９１，２０  ２００１
【非特許文献７４】Ｍａｔｓｕｉら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４：３３０，２００１
【非特許文献７５】Ｍｉａｏら，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，３２：２３９７，２０００
【非特許文献７６】Ｆｕｊｉｏら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎら，１０１：６６０，２０００
【非特許文献７７】Ｎｏｓｈｉｔａら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ，９：２９４，２００２
【非特許文献７８】Ｄｉｅｔｒｉｃｈら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１３：３０９，１９９６
【非特許文献７９】Ｌｉら，Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄ，４：１３７，２００２
【非特許文献８０】Ｌｉｊａｍら，Ｃｅｌｌ，９０：８９５，  １９９７
【非特許文献８１】Ｈａｌｌら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０：２５７，２００２
【非特許文献８２】Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，４，１０７７−８６（１９９４）
【非特許文献８３】Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，３２５１−５５（１９９７）
【非特許文献８４】Ｌｕｃａｓら，ＥＭＢＯ  Ｊ，２０：２７−３９（２００１）
【非特許文献８５】Ｐｅｉら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ，５８，１０１０−１９（１９９９）
【非特許文献８６】Ａｐｌｉｎら（１９９６），Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６７：６９９
【非特許文献８７】Ｓｕｎら  （２００２），Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ３２１：６１
【非特許文献８８】Ｔａｋａｓｈｉｍａら（１９９８），ＰＮＡＳ  ９５：９６３７
【非特許文献８９】Ｋｉｒｓｃｈｅｎｂａｕｍら（２００１），Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２５  ２７６：７３６６
【非特許文献９０】Ｔａｋａｓｈｉｍａら  （１９９８），Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ３１：３１７
【非特許文献９１】Ｔａｋａｓｈｉｍａら  （１９９３），ＰＮＡＳ  ９０：７７８９
【非特許文献９２】Ｓｕｈａｒａら  （２００３），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ．２４：４３７
【非特許文献９３】Ｄｅ  Ｆｅｒｒａｒｉら  （２００３）  Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ８：１９５
【非特許文献９４】Ｐｉｇｉｎｏら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２３：４４９９，２００３
【非特許文献９５】Ｙａｍａｇｕｃｈｉら  （１９９６），Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  ９２：２３２
【非特許文献９６】Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら  （２００２），Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８３：１５２９
【非特許文献９７】ＭｃＬａｕｒｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ，８：１２６３，２００２
【非特許文献９８】Ｐｈｉｅｌら（２００３）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２３：４３５
【非特許文献９９】Ｍｏｒｆｉｎｉら，２００２
【非特許文献１００】ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎおよびＣｌｅｖｅｌａｎｄ，１９９９
【非特許文献１０１】Ｗａｒｉｔａら，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，６：３４５，２００１
【非特許文献１０２】Ｓａｎｃｈｅｚら，２００１
【非特許文献１０３】Ｇｒｏｔｈｅら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，８８５：１７２，２０００
【非特許文献１０４】ＧｒｏｔｈｅおよびＮｉｋｋｈａｈ，２００１
【非特許文献１０５】Ｚｈｏｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８−７０２（１９９８）
【非特許文献１０６】Ｐｅｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）
【非特許文献１０７】Ｓｍｉｔｈら，Ｂｉｏ−ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，６３５−６３９（２００１）
【非特許文献１０８】Ｗａｎｇら，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ，９０：３４０，２００２
【非特許文献１０９】Ｌｉｕら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ，１６：９５０，２００２
【非特許文献１１０】Ｋｉｍら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７７：４１８８８，２００２
【非特許文献１１１】Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  ５  Ｃｈｅｍ．，２７７：３３７９１，２００２
【非特許文献１１２】Ｂｉｊｕｒら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７５：７５８３，２０００
【非特許文献１１３】Ｗｙｔｔｅｎｂａｃｈら，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ，１１：１１３７，２００２
【非特許文献１１４】Ｃｏｐｅｌｍａｎら，２０００
【非特許文献１１５】Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈら，２０００
【非特許文献１１６】ＨｉｎｋｓおよびＦｒａｎｋｌｉｎ，  ２０００
【非特許文献１１７】ＯｈおよびＹｏｎｇ，１９９６
【非特許文献１１８】Ｇｏｇａｔｅら，１９９４
【非特許文献１１９】Ｒｕｆｆｉｎｉ，ら，２００１
【非特許文献１２０】Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏｔら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，１４：１１８１，２０００
【非特許文献１２１】Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１８：２１６，２００２
【非特許文献１２２】Ａｎｄｌら，Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  ２：６４３，２００２
【非特許文献１２３】Ｖａｎ  Ｍａｔｅｒら，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，１７：１２１９，２００３
【非特許文献１２４】Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎら，Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ，５４：７０９，１９９６
【非特許文献１２５】Ｓｍｉｔｈら，Ｊ  Ａｎｄｒｏｌ，２０：４７，１９９９
【非特許文献１２６】Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎら，Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ，６２：１６４７，２０００
【非特許文献１２７】Ｌｕｃｏｎｉら，Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄ，１６：１９３１，２００１
【非特許文献１２８】Ｆｒａｎｋ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５：４３２−４５６（１９９９）
【非特許文献１２９】Ｓｅｉｄｅｌ，ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：２６４５−２６５６（２０００）
【非特許文献１３０】Ｓｕｚｕｋｉら，Ｂｌｏｏｄ  ９６：２１７２−２１８０（２０００）
【非特許文献１３１】Ｇｏｒｄｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：２７４−２７６（１９９０）
【非特許文献１３２】Ｇａｌｌｉ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２８：２５７−２６５（１９９３）
【非特許文献１３３】Ｍａｌａｖｉｙａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７：８０７−８１３（１９９９）
【非特許文献１３４】Ｍａｌａｖｉｙａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７０２８−２７０３８（１９９９）
【非特許文献１３５】Ｋｉｒｋｅｎ，ｔｒａｎｓｐｉ．ｐｒｏｃ．３３：３２６８−３２７０（２００１）
【非特許文献１３６】Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：３８９４−３９０１（２０００）
【非特許文献１３７】Ｔｒｉｅｕら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６７：２２−２５（２０００）
【非特許文献１３８】Ｓｕｄｂｅｃｋら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：１５６９−１５８２（１９９９）
【非特許文献１３９】Ｓｃｈｗａｌｌｅｒら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：５３２１−５３３３（１９９８）
【非特許文献１４０】Ｎｉｅｌｓｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９４：６７６４−６７６９（１９９７）
【非特許文献１４１】Ｙｕら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９：５２０６−５２１０（１９９７）
【非特許文献１４２】Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅ，ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：１０５−１１５（１９９９）
【非特許文献１４３】Ｔａｙｌｏｒら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５，１５，４１４９
【非特許文献１４４】Ｙｏｕｓｅｆｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，  １４０７
【非特許文献１４５】Ｋｉｅｆｅｒら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８，４２０９
【非特許文献１４６】Ｓｔｅｎｔｏｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０００，１６４，３７９０
【非特許文献１４７】Ｎｅｕｆｅｌｄら，１９９９，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１３，９
【非特許文献１４８】Ｆｏｎｇら，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９，９９
【非特許文献１４９】Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＪＤ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２，２１，３０  ３３１４−３３３３
【非特許文献１５０】Ｒｅｉｌｌｙ，ＪＴ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００２，１１６，７４４−７５７
【非特許文献１５１】Ｌｙｍａｎ，Ｓ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｓ，Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９１，１１０１−１１３４
【非特許文献１５２】Ｄａｉ，ＸＭら，Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９，１１１−１２０
【非特許文献１５３】Ｋａｃｉｎｓｋｉ，ＢＭ，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌ．，１９９７，４６，７１−７４
【非特許文献１５４】Ｔｅｉｔｅｌｂａｕｍ，Ｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２８９，１５０４−１５０８
【非特許文献１５５】Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７，３０５２−３０６５（１９９８）
【非特許文献１５６】Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４３，１６３５−１６４６（１９９８）
【非特許文献１５７】Ｋｉｍｕｒａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１３７６６−１３７７１（１９９７）
【非特許文献１５８】Ｗａｎｇ，  Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１２，３４６−３５１
【非特許文献１５９】Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｋ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，２７０，２００８−２０１１
【非特許文献１６０】Ｈｏｌｔｍａｎｎ  Ｈ，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３５０８−３５１６
【非特許文献１６１】Ｊｉａｎｇ  Ｚ，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，１６７１３−１６７１９
【非特許文献１６２】Ｔａｋａｅｓｕ  Ｇ．ら，  Ｊ．  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，３２６，１０５−１１５
【非特許文献１６３】Ｗａｌｄ，Ｄ．，ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，３１，３７４７−３７５４
【非特許文献１６４】Ｍｉｚｕｋａｍｉ  Ｊ．，ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００２，２２，９９２−１０００
【非特許文献１６５】Ｓｈｉｒａｋａｂｅ  Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，８１４１−８１４４
【非特許文献１６６】Ｅｄｌｕｎｄ  Ｓ．，ら，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．２００３，１４，５２９−５４４
【非特許文献１６７】Ｓｕｚａｗａ，  Ｍ．ら，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００３，５，２２４−２３０
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【非特許文献１６９】Ｍａｉｎｉ  ＲＮ．およびＴａｙｌｏｒ  ＰＣ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２０００，５１，２０７−２２９
【非特許文献１７０】Ｈａｍｍａｋｅｒ  ＤＲ，ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７２，１６１２−１６１８
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【非特許文献１７２】Ｚｈａｎｇ，Ｄ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０００，６，５５６−５６３
【非特許文献１７３】Ａｒｓｕｒａ  Ｍ，ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００３，２２，４１２−４２５
【非特許文献１７４】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ．，ら，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｅｌｌｓ．２００１，６，１０９１−１０９９
【非特許文献１７５】Ｍｏｎｚｅｎ  Ｋ．，ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，１５３（４），６８７−６９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００６２】
従って、プロテインキナーゼの活性化に関連する種々の疾患または状態における処置に有用なプロテインキナーゼのインヒビターを発見する必要が大いにある。不十分な処置しかその活性化に関する障害の大部分に現在利用可能でないとすれば、特に、ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、ＡｕｒｏｒａまたはＴＡＫ−１のインヒビターとして有用な化合物を発見することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００６３】
（発明の要旨）
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。特定の実施形態において、これらの化合物は、ｃ−Ｍｅｔプロテインキナーゼ、ＧＳＫ３プロテインキナーゼ、ＪＡＫプロテインキナーゼ、ＳＹＫプロテインキナーゼ、ＫＤＲプロテインキナーゼ、ＦＬＴ−３プロテインキナーゼ、ｃ−Ｋｉｔプロテインキナーゼ、ＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼまたはＴＡＫ−１プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の一般式：
【００６４】
【化１８】
2007504252.tif 000002
を有し、ここで、Ｗ、環Ａ、環Ｂ、およびＲ１は、以下に規定されるとおりである。結合ａおよび結合ｂは、式Ｉにおいて環Ａの配向を規定するためにマークされる。結合ａは、環Ａと二環式環（環Ｂを含む）との間の結合である。結合ｂは、環ＡとＲ１との間の結合である。結合ａおよび結合ｂはまた、以下の節で示される環Ａの例に対してマークされる。本出願における全ての式および化合物は、これらの結合により下に示される方向性に従う。
【００６５】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態（癌および他の増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を処置または予防するのに有用である。
【００６６】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規キナーゼインヒビターの比較評価に有用である。
【００６７】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の一般的な記載）
本発明は、式Ｉの化合物：
【００６８】
【化１９】
2007504252.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
環Ｂは、必要に応じて置換された５〜６員のヘテロアリール環であり、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１は、０〜３個の窒素を有する必要に応じて置換された６員のアリール環であり；そして、
環Ａは、以下：
【００６９】
【化２０】
2007504252.tif 000004
から必要に応じて選択される置換された環である。
【００７０】
環Ｂが、ヘテロ原子を有さない６員の環である（すなわち、フェニル環ではない）場合、縮合ベンゾ環を形成し得る。本発明の１つの実施形態において、環Ａが（ｂ）、（ｄ）、または（ｅ）である場合、環Ｂは、ヘテロ原子を有さない６員の環ではなく（すなわち、フェニル環ではない）、従って縮合ベンゾ環を形成しない。別の実施形態において、環Ａが（ｂ）、（ｄ）、または（ｅ）である場合、環Ｂはピリジル環である（すなわち、環Ｂおよび環Ｂに縮合した環は、アザインドールを形成する）。この実施形態の好ましい形態において、このアザインドール中の窒素原子は、７−アザインドールとして配向される（例えば、化合物１を参照のこと）。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、環Ａが（ｂ）である場合、環Ａは、−ＳＲＯで置換されない。
【００７２】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００７３】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００７４】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００７６】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含めて）を意味する。
【００７７】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００７８】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００７９】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００８０】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
【００８１】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００８２】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。上でまたはアリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：オキソ；ハロゲン；−Ｂ（ＯＨ）２；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；アリール；ヘテロアリール；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）；必要に応じて置換した５員〜６員複素環；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（フェニル）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（フェニル）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（フェニル）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ°；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；ここで、Ｒ０の各存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換した５員〜９員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（フェニル）または−ＣＨ２（フェニル）、必要に応じて置換した−Ｏ（５員〜６員複素環）、必要に応じて置換した−ＣＯ（５員〜６員複素環）、または必要に応じて置換した−ＣＨ２（５員〜６員複素環）；または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環または３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００８３】
Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、必要に応じて置換した−ＣＯ（５員〜６員複素環）、必要に応じて置換した５員〜６員複素環、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００８４】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有しる。脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、複素環、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２、ＣＯ（複素環）、Ｒ＊、ＮＨＳＯ２Ｒ＊または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から選択される。
【００８５】
Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、５員〜６員複素環、ヘテロアリール、アリール、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ＊、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（５員〜６員複素環）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００８６】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（フェニル）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（フェニル）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環または３員〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００８７】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００８８】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００８９】
上で詳述するように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、各変数が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環または３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０
【００９０】
【化２１】
2007504252.tif 000005
の２個の存在で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００９１】
【化２２】
2007504252.tif 000006
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００９２】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００９３】
（３．例示的な化合物の記載）
本発明の実施形態は、化合物に関し、ここで式Ｉの化合物：
【００９４】
【化２３】
2007504252.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
環Ｂは、必要に応じて置換された５〜６員のヘテロアリール環であり、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１は、０〜３個の窒素を有する、必要に応じて置換された６員のアリール環であり；そして
環Ａは、以下：
【００９５】
【化２４】
2007504252.tif 000008
から選択される必要に応じて置換された環である。
【００９６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物：
【００９７】
【化２５】
2007504252.tif 000009
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｗは、ＣＨまたはＮであって、ここで上記Ｈは、必要に応じて（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＮＨ２で置き換えられ；
環Ｂは、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、あるいは複素環式環であり、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１は：
必要に応じて置換された６〜１０員のアリール環、または５〜１０員のヘテロアリール環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、環、
６〜１０員のアリール環または５〜１０員のヘテロアリール環で置換された−（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、あるいはＣ３〜Ｃ８脂環式環、または複素環式環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、各々の脂肪族および各環は、必要に応じて置換されている、脂肪族または環、あるいは、
必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８脂環式、
であり；
環Ａは、以下：
【００９８】
【化２６】
2007504252.tif 000010
より選択される必要に応じて置換された環であり、
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上（好ましくは、０、１、２または３）のＲ３基で置換され、ここでＲ３は、ハロゲン；−Ｂ（ＯＨ）２；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）；必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環；必要に応じてＲＯで置換されたフェニル：必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（フェニル）；必要に応じてＲＯで置換された−（ＣＨ２）１〜２（フェニル）；必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＨＲＯ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、であり；
ＲＯの各々の独立した出現例は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜１０員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−Ｏ（フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、５員の複素環式環から選択され；
ＲＯの各々の基は、必要に応じてＪで置換され、ここで、Ｊは、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４）脂肪族、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、５〜６員の複素環式環、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）であるか、あるいは、
Ｊの各々の基は、必要に応じてＪ’で置換され、Ｊ’は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、５〜６員の複素環式環、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）であり、Ｊ’基の各々は、必要に応じてＣ１〜４脂肪族、ハロゲンで置換され、上記Ｊ’のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であり；
２つのＲＯは、各々が結合している１個または複数の原子と一緒になって、５〜８員の複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは３〜８員のシクロアルキル環を形成し、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じてＲ３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊で置換され、
各々のＲ＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から独立して選択され、ここで、上記Ｒ＊の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、５〜６員の複素環式環、ヘテロアリール、アリール、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ＊、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上記Ｒ＊のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換であり；そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて、−（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋で置換され；
Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−（Ｏ）フェニル、必要に応じて置換された−ＣＨ２（フェニル）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（フェニル）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；あるいは非置換の５〜６員のヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、酸素、窒素または硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ＋の上記脂肪族基または上記フェニル環上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上記Ｒ＋のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
２つのＲ＋は、各々が結合している１個または複数の原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは３〜８員のシクロアルキル環を形成し、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物：
【０１００】
【化２７】
2007504252.tif 000011
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｗは、ＣＨ、ＣＮＨ２、またはＮであり；
環Ｂは、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
環Ｂは、必要に応じて１つ以上のオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲＯ、−ＮＨＲＯ、Ｎ（ＲＯ）２、５〜６員の複素環式環、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、アリール、ヘテロアリール、およびＲＯで置換され、
各々のＲＯは、Ｈであるか、あるいは必要に応じてフェニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、必要に応じて置換された−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環、ＣＯＯ脂肪族、およびＯＨで独立して置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ１は、０〜３個の窒素原子を有する必要に応じて置換された６員のアリール環またはヘテロアリール環、（Ｃ１〜４脂肪族）−アリール環、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、
Ｒ１は、１つ以上のハロゲンまたは−ＯＲＯで必要に応じて置換され、ここで、各々のＲＯは、Ｃ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、以下：
【０１０１】
【化２８】
2007504252.tif 000012
【０１０２】
【化２９】
2007504252.tif 000013
から選択される必要に応じて置換された環であり、
ここで、環Ａは、必要に応じてオキソ、−ＯＨ、ＮＨ２、または−ＣＨ３で置換され；そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲＯで置換されたフェニル：必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（フェニル）；必要に応じてＲＯで置換された−（ＣＨ２）１〜２（フェニル）；必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯで置換され；
ＲＯの各々の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された５〜９員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−（Ｏ）フェニル、−ＣＨ２（フェニル）、必要に応じて置換された−Ｏ（５〜６員の複素環式環）、または必要に応じて置換された−ＣＨ２（５〜６員の複素環式環）から選択され；
ＲＯの脂肪族基は、必要に応じてＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）で置換され、上記ＲＯのＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
２つのＲＯは、各々が結合している１個または複数の原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは３〜８員のシクロアルキル環を形成し、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、複素環式環、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２、ＣＯ（複素環式環）、Ｒ＊、ＮＨＳＯ２Ｒ＊または＝ＮＲ＊で置換され、
各々のＲ＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から独立して選択され、上記Ｒ＊の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、５〜６員の複素環式環、ヘテロアリール、アリール、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ＊、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで上記Ｒ＊のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であり；そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋で置換され；
Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−（Ｏ）フェニル、必要に応じて置換された−ＣＨ２（フェニル）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（フェニル）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）；あるいは非置換の５〜６員のヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、酸素、窒素または硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、上記Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上記Ｒ＋のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
２つのＲ＋は、各々が結合している１個または複数の原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは３〜８員のシクロアルキル環を形成し、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、化合物。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物
【０１０４】
【化３０】
2007504252.tif 000014
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｗは、ＣＨ、ＣＮＨ２、またはＮであり；
環Ｂは、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
環Ｂは、必要に応じて１つ以上のオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲＯ、−ＮＨＲＯ、Ｎ（ＲＯ）２、５〜６員の複素環式環、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、アリール、ヘテロアリール、およびＲＯで置換され、
各々のＲＯは、Ｈであるか、あるいは必要に応じてフェニル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ヘテロアリール、ＣＯＯ脂肪族、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、必要に応じて置換された−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環、およびＯＨで独立して置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ１は、０〜３個の窒素を有する必要に応じて置換された６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、必要に応じて１つ以上のハロゲンまたは−ＯＲＯで置換されており、ここで、各々のＲＯは、Ｃ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、以下：
【０１０５】
【化３１】
2007504252.tif 000015
から選択される必要に応じて置換された環であり、
ここで、環Ａは、必要に応じてオキソ、−ＯＨ、ＮＨ２、または−ＣＨ３で置換され；そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；または−ＮＲＯＳＯ２ＲＯで置換されており；
ＲＯの各々の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された６〜９員のヘテロアリール環または複素環式環、あるいは必要に応じて置換された−ＣＨ２（５〜６員の複素環式環）から選択され；
ＲＯの脂肪族基は、必要に応じてＮ（非置換のＣ１〜４脂肪族）２で置換されており、
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、＝Ｏ、複素環式環、ＮＨＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２、ＮＨＳＯ２Ｒ＊、ＣＯ（複素環式環）、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、および−Ｒ＊で置換されており、ここで、各々のＲ＊は、Ｈであるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
上記Ｒ＊の脂肪族基の必要に応じた置換基は、５〜６員の複素環式環およびアリールから選択され；および
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋で置換され；
Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり、ここで、上記Ｒ＋の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、ＣＮである。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物：
【０１０７】
【化３２】
2007504252.tif 000016
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｗは、ＣＨ、ＣＮＨ２、またはＮであり；
環Ｂは、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
環Ｂは、必要に応じて１つ以上のオキソ；クロロ；ブロモ；フルオロ；−ＣＨ２ＯＨ；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；ＣＨ３；−ＮＨＣＨ３；−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ピロリジニル；ピペリジニル；ピラゾリル；−ＣＯＯ（ＣＨ３）；−Ｂ（ＯＨ）２；フェニル；ベンジル；ピリジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）；ピリミジニル；イミダゾリル；Ｈ；シクロプロピル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたプロピニル；エテニル；トリアゾリルで置換されたエテニル；−ＣＨ２ＣＨ２−トリアゾリル；ＮＨ（ＣＨ３）；ＮＨ（ＣＨ２）フェニル；Ｎ（ＣＨ３）２；必要に応じて−ＳＯ２（ＣＨ３）、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ３）で置換されたイミダゾ−１，２−ｅ−ピリジニル；必要に応じて置換された−ＣＯ（ピペラジニル）または−ＣＯ（ピロリジニル）、必要に応じて置換されたモルホリニル、またはトリアゾリル、あるいはＯＨで置換され；
Ｒ１は、０〜３個の窒素を有する必要に応じて置換された６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、必要に応じて１つ以上のハロゲン、または−ＯＲＯで置換され、ここで各々のＲＯは、Ｃ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、以下：
【０１０８】
【化３３】
2007504252.tif 000017
【０１０９】
【化３４】
2007504252.tif 000018
から選択される必要に応じて置換された環であり、
環Ａは、必要に応じてオキソ、−ＯＨ、ＮＨ２または−ＣＨ３で置換され；そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のフルオロ：クロロ；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＣＮ；ＮＯ２；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換され；
ＲＯの各々の独立した出現例は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｎ（ＣＨ３）２、必要に応じて置換されたピリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ)、モルホリニル、必要に応じて置換された３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン、ピペラジニルまたはピロリジニル、あるいは必要に応じて置換された−ＣＨ２（モルホリニル）、または−ＣＨ２（ピペラジニル）から選択され；
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、＝Ｏ、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨベンジル、ＮＨ２、および−ＣＯ（ピペラジニル）で置換され；および
非芳香族複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて−ＣＨ３、−（ＣＨ３）２、−Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換される。
【０１１０】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここでＷはＮである。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここでＷはＣＨである。
【０１１２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここでＷはＣＮＨ２である。
【０１１３】
１つの実施形態に従って、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで環Ｂは、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環であり、上記環は、１個の窒素、ならびに窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する。
【０１１４】
別の実施形態に従って、式Ｉの環Ｂは、必要に応じて置換されたベンゾ環である。
【０１１５】
別の実施形態に従って、式Ｉの環Ｂは、１〜３個の窒素原子を有する必要に応じて置換された６員のヘテロアリール環である。
【０１１６】
別の実施形態に従って、式Ｉの環Ｂは、必要に応じて置換されたピリド環である。
【０１１７】
別の実施形態に従って、式Ｉの環Ｂは、必要に応じて置換されたピリジノ環である。
【０１１８】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物に関し、ここで環Ｂは、必要に応じて置換されたピラジノ環である。
【０１１９】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物に関し、ここで環Ｂは、必要に応じて置換されたピリダゾ環である。
【０１２０】
本発明の１つの実施形態において、存在する場合、環Ｂ上の置換基は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲＯ、−ＮＨＲＯ、Ｎ（ＲＯ）２、５〜６員の複素環式環、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｂ（ＯＨ）２，−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、アリール、ヘテロアリール、およびＲＯを含有し、
ここで、各々のＲＯは、Ｈ、あるいは必要に応じてフェニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、必要に応じて置換された−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環、ＣＯＯ脂肪族、およびＯＨで独立して置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、存在する場合、環Ｂ上の置換基は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲＯ、−ＮＨＲＯ、Ｎ（ＲＯ）２、５〜６員の複素環式環、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｂ（ＯＨ）２，−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、アリール、ヘテロアリール、およびＲＯを含有し、
ここで、各々のＲＯは、Ｈ、あるいは必要に応じてフェニル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ヘテロアリール、ＣＯＯ脂肪族、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、必要に応じて置換された−ＣＯ（５〜６員の複素環式環）、必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環、およびＯＨで独立して置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１２２】
本発明の実施形態に従って、存在する場合、環Ｂ上の置換基は、１つ以上のオキソ；クロロ；ブロモ；フルオロ；−ＣＨ２ＯＨ；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；ＣＨ３；−ＮＨＣＨ３；−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ピロリジニル；ピペリジニル；ピラゾリル；−ＣＯＯ（ＣＨ３）；−Ｂ（ＯＨ）２；フェニル；ベンジル；ピリジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）；ピリミジニル；イミダゾリル；Ｈ；シクロプロピル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたプロピニル；エテニル；トリアゾリルで置換されたエテニル；−ＣＨ２ＣＨ２−トリアゾリル；ＮＨ（ＣＨ３）；ＮＨ（ＣＨ２）フェニル；Ｎ（ＣＨ３）２；必要に応じて−ＳＯ２（ＣＨ３）で置換されたイミダゾ−１，２−ｅ−ピリジニル、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ３）；必要に応じて置換された−（ＣＯ）ピペラジニルまたは−ＣＯ（ピロリジニル）、必要に応じて置換されたモルホリニルまたはトリアゾリル、あるいはＯＨを含有する。
【０１２３】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換された６員のアリール環である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、１個、２個または３個の窒素を有する必要に応じて置換された６員のヘテロアリール環である。
【０１２４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜８脂肪族である。好ましくは、上記脂肪族は、５員、６員、７員、または８員の環式脂肪族（本明細書に規定されるとおりに置換されるか、または非置換のいずれか）である。
【０１２５】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物に関し、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル環である。Ｒ１フェニル環上の置換基の例としては、存在する場合、１つ以上のハロゲンまたは−ＯＲＯが挙げられ、各々のＲＯは、Ｃ１〜４脂肪族である。本発明の１つの実施形態に従って、Ｒ１フェニル環上の置換基は、存在する場合、１つ以上のクロロ、フルオロ、および−ＯＣＨ３を含有する。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ１は、必要に応じて置換されたピリジル環、またはピリミジニル環である。環上の置換基の例としては、存在する場合、１つ以上のハロゲン、および−ＯＲＯが挙げられ、各々のＲＯは、Ｃ１〜４脂肪族である。本発明の１つの実施形態において、上記環上の置換基は、存在する場合、１つ以上のクロロ、フルオロ、および−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、環Ａは、必要に応じて置換された環は、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。上記環上の置換基の例としては、存在する場合、１つ以上のハロゲンおよび−ＯＲＯが挙げられ、各々のＲＯは、Ｃ１〜４脂肪族である。本発明の１つの実施形態に従って、上記環上の置換基は、存在する場合、１つ以上のクロロ、フルオロ、および−ＯＣＨ３を含有する。
【０１２８】
別の実施形態において、環Ａが、必要に応じて置換された環ｑ：
【０１２９】
【化３５】
2007504252.tif 000019
である場合、ｑは、ハロ、ＮＯ２、ＯＰＣＮで置換される。別の実施形態において、ｑは、置換されない。
【０１３０】
あるいは、環Ａが、必要に応じて置換された環ｑ：
【０１３１】
【化３６】
2007504252.tif 000020
である場合、Ｒ１は、０個の窒素を有する必要に応じて置換された６員のアリール環である。さらに別の代替の実施形態において、上記アリール環は、３個の窒素を有する。
【０１３２】
さらに別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、環Ａは、以下の環：
【０１３３】
【化３７】
2007504252.tif 000021
より選択される。
【０１３４】
別の実施形態に従って、環Ａは、イソキサゾリルである。さらに別の実施形態に従って、環Ａは、以下：
【０１３５】
【化３８】
2007504252.tif 000022
から選択される。
別の実施形態に従って、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで環Ａは非置換である。
別の実施形態に従って、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで環Ａは、１つ以上のオキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態において、（アリール、脂肪族、ヘテロアリールなど上の）置換基は、例示された化合物において示される。式Ｉの例示構造は、以下の表１に示される。
【０１３７】
（表１  式Ｉの化合物の例）
【０１３８】
【化３９】
2007504252.tif 000023
【０１３９】
【化４０】
2007504252.tif 000024
【０１４０】
【化４１】
2007504252.tif 000025
【０１４１】
【化４２】
2007504252.tif 000026
【０１４２】
【化４３】
2007504252.tif 000027
【０１４３】
【化４４】
2007504252.tif 000028
【０１４４】
【化４５】
2007504252.tif 000029
【０１４５】
【化４６】
2007504252.tif 000030
【０１４６】
【化４７】
2007504252.tif 000031
【０１４７】
【化４８】
2007504252.tif 000032
【０１４８】
【化４９】
2007504252.tif 000033
【０１４９】
【化５０】
2007504252.tif 000034
【０１５０】
【化５１】
2007504252.tif 000035
【０１５１】
【化５２】
2007504252.tif 000036
【０１５２】
【化５３】
2007504252.tif 000037
【０１５３】
【化５４】
2007504252.tif 000038
【０１５４】
【化５５】
2007504252.tif 000039
【０１５５】
【化５６】
2007504252.tif 000040
【０１５６】
【化５７】
2007504252.tif 000041
【０１５７】
【化５８】
2007504252.tif 000042
【０１５８】
【化５９】
2007504252.tif 000043
【０１５９】
【化６０】
2007504252.tif 000044
【０１６０】
【化６１】
2007504252.tif 000045
【０１６１】
【化６２】
2007504252.tif 000046
【０１６２】
【化６３】
2007504252.tif 000047
【０１６３】
【化６４】
2007504252.tif 000048
【０１６４】
【化６５】
2007504252.tif 000049
【０１６５】
【化６６】
2007504252.tif 000050
【０１６６】
【化６７】
2007504252.tif 000051
【０１６７】
【化６８】
2007504252.tif 000052
【０１６８】
【化６９】
2007504252.tif 000053
【０１６９】
【化７０】
2007504252.tif 000054
【０１７０】
【化７１】
2007504252.tif 000055
（４．一般合成方法）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般スキームおよび次の調製実施例で説明されているように、類似の化合物に関する当業者に公知の方法により、調製され得る。
【０１７１】
（スキームＩ）
【０１７２】
【化７２】
2007504252.tif 000056
試薬および条件：（ａ）ＡｌＣｌ３、ＤＣＭ；（ｂ）ＡｌＣｌ３、ＣＳ２、５０℃；（ｃ）塩化トリクロロアセチル、ＡｌＣｌ３、ＤＣＭ；（ｄ）メタノール、Ｅｔ３Ｎ；（ｅ）（ｉ）ＬＨＭＤＳ、アリール−酢酸、ＴＨＦ、−７８℃、１時間。（ｉｉ）還流（ｆ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ；（ｇ）ｉ．ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ  還流、ｉｉ．ＴｓＯＨ、ＴＨＦ  還流。
【０１７３】
上記スキームＩは、環Ａがイソキサゾリルであるときの本発明の化合物を調製する一般的な合計経路を示す。
【０１７４】
（スキームＩＩ）
【０１７５】
【化７３】
2007504252.tif 000057
試薬および条件：（ａ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、ジョーンズ試薬；（ｂ）Ｒ１ＮＨ２、ＣＤＩ、ＤＭＡ；（ｃ）Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬；（ｄ）ヒドラジン；（ｅ）ＣＨ（ＯＥｔ）３。
【０１７６】
上記スキームＩＩは、環Ａがトリアゾリル環（ｂ）であるときの本発明の化合物を調製する一般的な合計経路を示す。
【０１７７】
（スキームＩＩＩ）
【０１７８】
【化７４】
2007504252.tif 000058
上記スキームＩＩＩは、環Ａが化合物９（これは、スキームＩＩで上記のように調製した）およびＮａＮＯ２に由来のテトラゾール環（ｄ）であるときの本発明の化合物を調製する一般的な合計経路を示す。
【０１７９】
（スキームＩＶ）
【０１８０】
【化７５】
2007504252.tif 000059
上記スキームＩＶは、環Ａが化合物９およびヒドラジンに由来のトリアゾール環（ｂ）（これは、−ＮＨ２で置換されている）であるときの本発明の化合物を調製する一般的な合計経路を示す。
【０１８１】
（スキームＶ）
【０１８２】
【化７６】
2007504252.tif 000060
上記スキームＶは、環Ａが化合物９およびＣＤＩに由来のトリアゾール環（ｂ）（これは、−ＯＨで置換されている）であるときの本発明の化合物を調製する一般的な合計経路を示す。
【０１８３】
（スキームＶＩ）
【０１８４】
【化７７】
2007504252.tif 000061
試薬および条件：（ａ）（ｉ）塩化トリクロロアセチル、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、Ｈ２Ｏ、ＲＴ  （ｂ）（ｉ）塩化オキサリル、ＤＭＦ（ｃａｔ．）、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｉｉ）Ａｒ−ＮＨ２、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、トルエン、還流；（ｄ）ヒドラジン、ＥｔＯＨ  ＆  ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）オルトギ酸トリエチル、ＨＣＯ２Ｈ；（ｆ）スズキカップリング。
【０１８５】
工程（ｆ）は、スズキカップリングを含む。任意工程（ｆ）は、種々のＲ基を有する化合物を調製するのに使用され得る。それらの条件は、当業者に公知であるように、修正され得る。例えば、もし、Ｒがブロモまたはヨードであるなら、このカップリング反応で使用され得る試薬には、Ｒ−Ｂ（ＯＲ）２、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＤＭＦが挙げられる。もし、ＲがＢ（ＯＨ）２であるなら、これらの試薬には、Ａｒ−Ｘ（ここで、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆである）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＤＭＦが挙げられる。分かるように、もし、最終生成物が、Ｒがブロモ、ヨードまたはＢ（ＯＲ）２であるものではなければ、工程（ｆ）は、使用されない。
【０１８６】
上でおよび本明細書中では、特定の代表的な実施態様が描写され記述されているものの、本発明の化合物は、当業者に一般に利用可能な方法により、適当な出発物質を使用して、上で一般に記述した方法に従って、調製できる。
【０１８７】
（５．使用、処方物および投与）
本明細書中で記述した化合物および組成物は、一般に、１種またはそれ以上のタンパク質キナーゼ活性を阻害するのに有用である。キナーゼの構造、機能、および疾患または病徴におけるそれらの役割に関連したそれ以上の情報は、ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  ｗｅｂｓｉｔｅ（ｈｔｔｐ：／／ｋｉｎａｓｅｓ．ｓｄｓｃ．ｅｄｕ／ｈｔｍｌ／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）で入手できる。
【０１８８】
本明細書中で記述した化合物および組成物により、また、本明細書で記述した方法に対して阻害されるキナーゼの例には、ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、ＡｕｒｏｒａおよびＴＡＫ−１、およびこれらのキナーゼの全ての亜型（例えば、Ａｕｒｏｒａ−２）が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物および組成物はまた、前述のキナーゼの１種またはそれ以上が関与している疾患および病徴を治療するのに特に適している。
【０１８９】
ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１の阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化したｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１のリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、その阻害剤がｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１に結合する性能を定量化する。阻害剤の結合は、その阻害剤を結合前に放射標識することにより、阻害剤／ｃ−Ｍｅｔ、阻害剤／ＧＳＫ３、阻害剤／ＪＡＫ、阻害剤／ＳＹＫ、阻害剤／ＫＤＲ、阻害剤／ＦＬＴ−３、阻害剤／ｃ−Ｋｉｔ、阻害剤／Ａｕｒｏｒａおよび／または阻害剤／ＴＡＫ−１錯体を単離することにより、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、競争実験を実行することにより決定され得、この場合、新しい阻害剤は、公知の放射性リガンドに結合したｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１でインキュベートされる。ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１キナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、以下の実施例で示す。
【０１９０】
他の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物または薬学的に受容可能な組成物を提供する。本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者において、タンパク質キナーゼ（特に、ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１キナーゼ）を検出可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するように処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するように、処方される。
【０１９１】
本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１９２】
「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
本明細書中で使用する「検出可能に阻害する」との用語は、該組成物およびｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１キナーゼを含有する試料と、該組成物なしでｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１を含有する等価試料との間のｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１活性の測定可能な変化を意味する。
【０１９４】
本明細書中で使用する「ＪＡＫ」との用語は、「ＪＡＫキナーゼ」および「ＪＡＫ族キナーゼ」との用語と交換可能に使用される。ある実施態様では、ＪＡＫとは、ＪＡＫ３キナーゼを意味する。
【０１９５】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。
【０１９６】
本明細書中で使用する「阻害的に活性な代謝物またはそれらの残留物」とは、代謝物またはそれらの残留物が、また、ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲキナーゼ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１の阻害剤であることを意味する。
【０１９７】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。
【０１９８】
適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。
【０１９９】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与できる。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。
【０２００】
この目的には、いずれかのブランドの非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形を処方する際に、通例、使用される）を含有できる。他の通例使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）または生体利用能向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の剤形を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。
【０２０１】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経口的に適当な剤形（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。
【０２０２】
あるいは、本発明の医薬組成物はまた、直腸投与のための座剤の形状で投与するとき、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２０３】
本発明の医薬組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０２０４】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適当な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用できる。
【０２０５】
局所的に適用するためには、この医薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適当な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで処方できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
眼科用途には、この医薬組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌生理食塩水の溶液として、処方できる。あるいは、眼科用途には、この医薬組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方できる。
【０２０７】
本発明の医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与され得る。このような組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って、調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。
【０２０８】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【０２０９】
単一剤形の組成物を製造する担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の阻害剤が投与できるように、処方されるべきである。
【０２１０】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存することもまた理解できるはずである。この組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【０２１１】
１実施態様によれば、本発明は、生体試料において、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料を、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０２１２】
他の実施態様によれば、本発明は、生体試料において、ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１キナーゼ活性阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料を、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０２１３】
本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
生体試料でのｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
本発明の他の実施態様は、患者において、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該患者に、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２１６】
他の実施態様によれば、本発明は、患者において、ｃ−Ｍｅｔ、ＧＳＫ３、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＴＡＫ−１キナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該患者に、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２１７】
本明細書中で使用する「ｃＭＥＴが媒介する疾患」または「ｃＭＥＴが媒介する病気」とは、ｃＭＥＴが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患状態または他の有害な状態を意味する。「ｃＭＥＴが媒介する疾患」または「ｃＭＥＴが媒介する病気」との用語はまた、ｃＭＥＴ阻害剤で治療することにより軽減される疾患または状態を意味する。このような病気には、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、膠芽細胞腫、胃癌、または以下から選択される癌が挙げられるが、これらに限定されない：腎臓癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌または肺癌。
【０２１８】
１実施態様によれば、本発明は、患者における腎臓癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌または肺癌、アテローム性動脈硬化症または肺線維症を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。
【０２１９】
他の実施態様によれば、本発明は、患者における腎臓癌を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。
【０２２０】
本発明の他の局面は、患者における腫瘍の転移を阻止する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。
【０２２１】
本明細書中で使用する「ＧＳＫ３が媒介する病気または疾患」とは、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝障害、精神障害、糖尿病、血管新生障害、タウオポシー、神経または神経変性疾患、脊髄損傷、緑内障、脱毛症または循環器病から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２２２】
他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるアレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、頭部外傷が原因の傷害、統合失調症、不安、双極性障害、タウオポシー、脊髄または末梢神経傷害、心筋梗塞、心筋細胞肥大、緑内障、多動症候群（ＡＤＤ）、鬱病、睡眠障害、再灌流／虚血、卒中、血管新生障害、または脱毛症から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。
【０２２３】
好ましい実施態様によれば、本発明の方法は、卒中を治療するかその重症度を軽減することに関する。
【０２２４】
他の好ましい実施態様によれば、本発明の方法は、神経変性または神経障害を治療するかその重症度を軽減することに関する。
【０２２５】
本発明の他の局面は、男性患者における精子の運動性を低下させる方法に関し、該方法は、該患者に、本発明の化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。
【０２２６】
他の実施態様では、本発明は、それを必要としている患者におけるグリコーゲン合成を高めるかおよび／または血糖値を低くする方法に関し、該方法は、該患者に、式Ｉの化合物を含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。
【０２２７】
他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるＪＡＫが媒介する疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２２８】
本明細書中で使用する「ＪＡＫが媒介する疾患」とは、ＪＡＫ族キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ＪＡＫが一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、免疫応答（例えば、アレルギー性またはＩ型超過敏反応）、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症）、神経変性疾患（例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ））だけでなく、固形および血液悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫）から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２２９】
他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるＳＹＫが媒介する疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２３０】
本明細書中で使用する「ＳＹＫが媒介する疾患」とは、ＳＹＫ族キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ＳＹＫが一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、アレルギー障害（特に、喘息）から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関する。
【０２３１】
他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるＫＤＲが媒介する疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２３２】
本明細書中で使用する「ＫＤＲが媒介する疾患」とは、ＫＤＲ族キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の他の実施態様は、ＫＤＲが一定の役割を果たすことが知られている１種またはそれ以上の疾患を治療するかその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、癌（例えば、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、咽頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、カポジ肉腫および白血病）；子宮内膜症、前立腺肥大症；血管系の病気（例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症）；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチおよび乾癬；眼の病気（例えば、増殖性または血管新生網膜症および黄斑変性症）；および炎症疾患（例えば、接触性皮膚炎、喘息および遅延型過敏反応）から選択される疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関する。
【０２３３】
他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるＦＬＴ−３が媒介する疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２３４】
本明細書中で使用する「ＦＬＴ−３が媒介する疾患」とは、ＦＬＴ−３族キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような病気には、造血障害（特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるＦＭＳが媒介する疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２３６】
本明細書中で使用する「ＦＭＳが媒介する疾患」とは、ＦＭＳ族キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような病気には、癌（これには、卵巣癌、子宮内膜癌および乳癌が挙げられるが、これらに限定されない）、炎症障害および高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるｃ−ＫＩＴが媒介する疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２３８】
本明細書中で使用する「ｃ−ＫＩＴが媒介する疾患」とは、ｃ−ＫＩＴ族キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような病気には、ＡＭＬ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、再生大細胞型リンパ腫、ＡＬＬ、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、Ｔ細胞リンパ腫、腺様嚢胞癌、脈管腫、子宮内膜癌、小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、甲状腺癌、悪性黒色腫および大腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるＡＵＲが媒介する疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２４０】
本明細書中で使用する「ＡＵＲが媒介する疾患」または「ＡＵＲが媒介する病気」とは、ＡＵＲ族キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような病気には、アレルギー障害（特に、喘息）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるＴＡＫ−１が媒介する疾患または病気を治療するかその重症度を軽減する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０２４２】
本明細書中で使用する「ＴＡＫ−１が媒介する疾患」とは、ＴＡＫ−１族キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＴＡＫ−１が媒介する疾患」または「ＴＡＫ−１が媒介する病気」との用語はまた、ＴＡＫ−１阻害剤で治療することにより軽減される疾患または病気を意味する。このような病気には、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患および過剰増殖疾患、関節リウマチ、心不全、骨粗鬆症、肝臓癌、神経突起外殖、脂質形成および心筋細胞分化が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
治療する特定の病気または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その病気を治療するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用するように、その病気を治療するのに通常投与される追加治療薬は、「治療する疾患または病気に適当である」として、知られている。
【０２４４】
例えば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖薬が本発明の化合物と併用され得る。公知の化学療法薬の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
本発明の阻害剤がまた併用され得る薬剤の他の例には、アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬）；循環器病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；および免疫不全疾患の治療薬（γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
これらの追加薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、この化合物を含有する組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一剤形の一部として投与され得、単一組成物中にて、本発明の化合物と共に混合され得る。もし、複数投薬レジメンの一部として投与するなら、２種の活性剤は、同時、順次、または互いに一定時間以内（通常、互いに５時間以内）に、投入され得る。
【０２４７】
担体物質と混ぜ合わされて単一剤形を生じ得る（上記追加治療薬を含有する組成物中での）この化合物と追加治療薬との両方の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の式Ｉの化合物が投与できるように、処方すべきである。
【０２４８】
追加治療薬を含有する組成物では、その追加治療薬と本発明の化合物とは、相乗的に作用し得る。従って、このような組成物中での追加治療薬の量は、その治療薬だけを使用する単独療法で必要な量よりも少ない。このような組成物中では、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の追加治療薬が投与できる。
【０２４９】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２５０】
本発明の化合物またはそれらの医薬組成物はまた、移植可能医療用具（例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆する組成物に取り込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後に血管壁が再び狭くなること）を克服するのに使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能装置を使用している患者は、血餅の形成または血小板の活性化というリスクがある。これらの好ましくない影響は、その装置を、キナーゼ阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物で予め被覆することにより、防止または軽減され得る。適当な被覆および被覆した移植可能装置の一般的な作製は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号で記述されている。これらの被覆には、典型的には、生体適合性高分子材料（例えば、ヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン−酢酸ビニルおよびそれらの混合物）がある。これらの被覆は、必要に応じて、さらに、その組成物で制御した放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適当なトップコートにより、覆われ得る。本発明の化合物で被覆される移植可能装置は、本発明の他の実施態様である。
【０２５１】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【０２５２】
（合成実施例）
本明細書中で使用する「Ｒｔ（分間）」との用語は、その化合物に関連したＨＰＬＣ保持時間（分間）を意味する。特に明記しない限り、報告された保持時間を得るのに使用されるＨＰＬＣ方法は、以下のとおりである：
カラム：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  Ｓ−５  １２０Ａカラム、２．０×５０ｍｍ
勾配：１０〜９０％アセトニトリル＋水（０．１％ギ酸）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０２５３】
（アザインドールの調製）
一般方法Ａ：
【０２５４】
【化７８】
2007504252.tif 000062
試薬および条件：（ａ）ＡｌＣｌ３、ＤＣＭ；（ｂ）ＡｌＣｌ３、ＣＳ２  ５０℃；（ｃ）塩化トリクロロアセチル、ＡｌＣｌ３、ＤＣＭ；（ｄ）メタノール、Ｅｔ３Ｎ；（ｅ）（ｉ）ＬＨＭＤＳ、アリール−酢酸、ＴＨＦ、−７８℃、１時間。（ｉｉ）還流（ｆ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ；（ｇ）．ｉ．ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ  還流、ｉｉ．ＴｓＯＨ、ＴＨＦ  還流。
【０２５５】
（実施例１）
【０２５６】
【化７９】
2007504252.tif 000063
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
方法Ａ：（Ｘ＝Ｆ）
塩化メチレン中の７−アザインドール（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に、０℃で、塩化メチレン中にて、（２，３−ジフルオロフェニル）−塩化アセチル［これは、塩化メチレン中にて、（２，３−ジフルオロ−フェニル）−酢酸（１．５ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（０．９０ｍＬ）で処理することにより、調製した］を加えた。室温で２時間撹拌した後、その溶液を水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、３００ｍｇ（収率１３％）の表題化合物を得、これを、精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．００分間、ＭＨ  ２７３．１、Ｍ−２７１．１。
【０２５７】
方法Ｂ：（Ｘ＝Ｃｌ）
二硫化炭素中の７−アザインドール（１７３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（１．３４ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、５０℃で、ＣＳ２中にて、（２，３−ジクロロ−フェニル）−塩化アセチル［これは、（２，３−ジクロロ−フェニル）−酢酸（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（０．１４ｍＬ）で処理することにより、調製した］を滴下した。３時間加熱した後、その溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、３０３ｍｇ（収率６８％）の表題化合物を得、これを、精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．８８分間；ｍ／ｅ  ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）、３０３．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２５８】
【化８０】
2007504252.tif 000064
２−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
方法Ａの改良：
乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．４ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化フェニルアセチル（３．２７ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その溶液を、室温（ＲＴ）で、４時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、そして塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。次いで、その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間にわたって、６Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理した。溶媒の殆どを蒸発させると、その残渣を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をフラッシュカラムで精製して、所望生成物（１．３ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝２３５．２（Ｍ−Ｈ）；ＬＣ／方法Ａ／２．８６分間。
【０２５９】
（実施例２）
【０２６０】
【化８１】
2007504252.tif 000065
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（３０３ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（９５２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．６４分間；ｍ／ｅ  ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例３）
【０２６２】
【化８２】
2007504252.tif 000066
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（１２５ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（３７９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、還流状態で、一晩加熱した。濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３０分間；ｍ／ｅ  ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）、３２６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０２６３】
（実施例４）
【０２６４】
【化８３】
2007504252.tif 000067
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノン（３５８ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４時間還流した。その赤色溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、さらに２時間加熱した。その反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０〜６％メタノール）で精製すると、表題化合物（１５７ｍｇ、収率４８％）が得られた。
【０２６５】
【数１】
2007504252.tif 000068
（実施例５）
【０２６６】
【化８４】
2007504252.tif 000069
３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２）
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノン（２３８ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４時間還流した。その赤色溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、さらに２時間加熱した。その反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０〜６％メタノール）で精製すると、表題化合物（７７ｍｇ、収率３６％）が得られた。
【０２６７】
【数２】
2007504252.tif 000070
イソオキサゾール環を形成する種々の方法を適用した：
１．ヒドロキシルアミン塩酸塩（５当量）、酢酸ナトリウム（６当量）、エタノール、還流。
【０２６８】
２．（ａ）ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ、還流；（ｂ）ｐ−トルエンスルホン酸、ＴＨＦ、還流。
【０２６９】
３．ヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｋ２ＣＯ３、エタノール、還流。
【０２７０】
上記方法（実施例１〜５）により、以下の実施例６〜２１を調製した。文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９９，５０（２），１０６５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９８，３９，５３５５）で記載された方法と類似の方法により、多数の出発５−置換７−アザインドール誘導体を調製した。
【０２７１】
（実施例６）
【０２７２】
【化８５】
2007504252.tif 000071
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール（２９）
【０２７３】
【数３】
2007504252.tif 000072
（実施例７）
【０２７４】
【化８６】
2007504252.tif 000073
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（３３）
【０２７５】
【数４】
2007504252.tif 000074
（実施例８）
【０２７６】
【化８７】
2007504252.tif 000075
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（３４）
【０２７７】
【数５】
2007504252.tif 000076
（実施例９）
【０２７８】
【化８８】
2007504252.tif 000077
３−［４−フェニル−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５）
２−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、第三級ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬）（４４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、６０℃で、３時間加熱し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。次いで、このエタノール溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４２０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、１０時間加熱し、冷却し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。その粗生成物を濾過により集め、そして水で洗浄した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した後、粉末（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５９％）として、純粋な生成物を得た。
【０２７９】
【数６】
2007504252.tif 000078
（実施例１０）
【０２８０】
【化８９】
2007504252.tif 000079
３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３６）
【０２８１】
【数７】
2007504252.tif 000080
（実施例１１）
【０２８２】
【化９０】
2007504252.tif 000081
５−ブロモ−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７）
【０２８３】
【数８】
2007504252.tif 000082
（実施例１２）
【０２８４】
【化９１】
2007504252.tif 000083
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８）
０℃で、塩化アルミニウム、塩化２，３−ジフルオロフェニルアセチルおよび５−メトキシ−７−アザインドールのフリーデル・クラフツ反応を実行した。残りの手順は、実施例２〜５で記述したように、実行した。
【０２８５】
【数９】
2007504252.tif 000084
（実施例１３）
【０２８６】
【化９２】
2007504252.tif 000085
３−［４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９）
【０２８７】
【数１０】
2007504252.tif 000086
（実施例１４）
【０２８８】
【化９３】
2007504252.tif 000087
３−［４−（２、３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０）
【０２８９】
【数１１】
2007504252.tif 000088
（実施例１５）
【０２９０】
【化９４】
2007504252.tif 000089
３−［４−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１）
【０２９１】
【数１２】
2007504252.tif 000090
（実施例１６）
【０２９２】
【化９５】
2007504252.tif 000091
３−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４２）
【０２９３】
【数１３】
2007504252.tif 000092
（実施例１７）
【０２９４】
【化９６】
2007504252.tif 000093
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（４３）
塩化アルミニウム、２，３−ジフルオロフェニル塩化アセチルおよび５−メトキシ−７−アザインドールの室温でのフリーデル・クラフツ反応により、この５−ヒドロキシ誘導体を得た。残りの手順は、実施例２〜５で記述したように実行して、表題生成物を得た。
【０２９５】
【数１４】
2007504252.tif 000094
（実施例１８）
【０２９６】
【化９７】
2007504252.tif 000095
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４４）
【０２９７】
【数１５】
2007504252.tif 000096
（実施例１９）
【０２９８】
【化９８】
2007504252.tif 000097
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５）
【０２９９】
【数１６】
2007504252.tif 000098
（実施例２０）
【０３００】
【化９９】
2007504252.tif 000099
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６）。
【０３０１】
【数１７】
2007504252.tif 000100
（実施例２１）
【０３０２】
【化１００】
2007504252.tif 000101
３−（４−シクロヘキシル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７）
【０３０３】
【数１８】
2007504252.tif 000102
（実施例２２）
【０３０４】
【化１０１】
2007504252.tif 000103
３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（４８）
【０３０５】
【数１９】
2007504252.tif 000104
（実施例２３）
【０３０６】
【化１０２】
2007504252.tif 000105
３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４９）
【０３０７】
【数２０】
2007504252.tif 000106
（３−（４−ピリジン−２−イル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製、実施例２４（５０））
（実施例２４）
【０３０８】
【化１０３】
2007504252.tif 000107
工程Ａ：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
方法Ｇで記述した手順を使用して、２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンを調製した。このトリクロロケトン（３５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２時撹拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その残渣を水で洗浄し、そして粗生成物を、直接使用するために、ポンプで乾燥した（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝１７７．１（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：２．２分間。
【０３０９】
（実施例２５）
【０３１０】
【化１０４】
2007504252.tif 000108
工程Ｂ：
２−ピリジン−２−イル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２−ピリジニル−酢酸塩酸塩（４４０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、−７８℃で、３０分間撹拌し、そして室温まで温めた。室温でさらに３０分間撹拌した後、その反応混合物を、還流下にて、１４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に吸収し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣を、次の反応に直接使用した。
【０３１１】
（実施例２６）
【０３１２】
【化１０５】
2007504252.tif 000109
３−（４−ピリジン−２−イル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０）
記述したイソオキサゾール形成手順を使用して、上で得た残渣を３−（４−ピリジン−２−イル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に変換した。
【０３１３】
【数２１】
2007504252.tif 000110
（実施例２７）
【０３１４】
【化１０６】
2007504252.tif 000111
実施例２４で記述した手順により、３−［４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１）を調製した。
【０３１５】
【数２２】
2007504252.tif 000112
（実施例２８）
【０３１６】
【化１０７】
2007504252.tif 000113
実施例２４で記述した手順により、３−（４−ピリジン−３−イル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２）を調製した。
【０３１７】
【数２３】
2007504252.tif 000114
（（３−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパ−２−イニル）−ジメチル−アミン、実施例３０（５３）の調製）
工程Ａ：
（実施例２９）
【０３１８】
【化１０８】
2007504252.tif 000115
ジメチル−［３−（ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパ−２−イニル］−アミン：
ネジ蓋チューブに、ＣｕＩ（８．１ｍｇ、０．０４２５ｍｍｏｌｅｓ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌｅｓ）および５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２０７ｍｇ（０．８４８３ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その乾燥固形物を乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）で希釈し、その溶液に、１０分間にわたって、Ｎ２流を泡立たせ、次いで、ジメチル−プロパ−２−イニル−アミン１８２．６μｌ（１．７ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その反応物を、封管中にて、室温で、一晩撹拌した。この反応物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、１８９ｍｇの粗製物質を得た。ＭＳにより、２００．０５のＭ＋イオンが明らかとなり、これにより、上記構造を確認した。その粗製物質を次の工程に運んだ。
【０３１９】
工程Ｂ：
（実施例３０）
【０３２０】
【化１０９】
2007504252.tif 000116
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−Ｉ−［５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン：
粗ジメチル−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパ−２−イニル］−アミン１８９ｍｇを、ＤＣＭ（５ｍｌ）中にて、ＡｌＣｌ３（４当量）と共に、３０分間撹拌した。（２，３−ジフルオロ−フェニル）−塩化アセチル２当量を加え、その反応物を、封管中にて、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、この反応が完結したことが明らかとなり、そして標準的な条件下にて、ワークアップした。順相カラムクロマトグラフィーにより、２工程にわたる３３％の収率で、１０１ｍｇの２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−［５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノンが得られた。１．８３分間のＬＣ／ＭＳ保持時間。Ｍ＋  ３５４．１７、Ｍ−  ３５２．１
工程Ｃ：
（実施例３１）
【０３２１】
【化１１０】
2007504252.tif 000117
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−［５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロパノン：
先に記述した手順。粗製物質を次の工程に運んだ。ＬＣ／ＭＳ保持時間  １．９９分間．Ｍ＋  ４０９．１８。
【０３２２】
工程Ｄ：
（実施例３２）
【０３２３】
【化１１１】
2007504252.tif 000118
（３−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパ−２−イニル）−ジメチル−アミン（５３）
先に記述した手順。逆相カラムクロマトグラフィーで精製すると、２０ｍｇ（２工程にわたる収率１８．７％）．
【０３２４】
【数２４】
2007504252.tif 000119
（｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル｝−ジメチル−アミン、実施例３５（５４）の調製）
（実施例３３）
【０３２５】
【化１１２】
2007504252.tif 000120
工程Ａ：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、窒素下にて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、１５．２ｍｍｏｌ、６．１ｍＬ）を加え、その反応溶液を、オーバーヘッドモータで撹拌した。１時間後、得られた橙色ゲルをギ酸メチル（４．５６ｇ、７６ｍｍｏｌ）でクエンチし、この反応溶液を２３℃までゆっくりと温めた。この溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色固形物として、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．６８ｇ、収率６１％）を得た。
【０３２６】
【数２５】
2007504252.tif 000121
（実施例３４）
【０３２７】
【化１１３】
2007504252.tif 000122
工程Ｂ：ジメチル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミン
メタノール（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１１４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン塩酸塩（１２７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３１．２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、シアノホウ水素化ナトリウム（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、窒素下にて、１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ジメチル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミン（４４ｍｇ、収率３３％）を得、これを、精製することなく、使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ  １７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
（実施例３５）
【０３２９】
【化１１４】
2007504252.tif 000123
工程Ｃ：２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のジメチル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミン（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１６７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、０．５時間撹拌した。この混合物に、２，３−ジフルオロ−フェニル）−塩化アセチル（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を、４時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にかけると、２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（２０ｍｇ、収率２４％）が得られた。ＬＣＭＳ  ｔｒ＝１．６４分間、ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３３０．１、Ｍ−３２８．２
（実施例３６）
【０３３０】
【化１１５】
2007504252.tif 000124
工程Ｄ：２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂｌ  ピリジン−３−イル）プロペノン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、封管中にて、一晩で、８０℃まで加熱した。低真空下にて濃縮すると、赤色油状物として、表題化合物が得られ、これを、得られたまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  １．６０分間；ｍ／ｅ  ３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、３５８．２（−２７）、３５６．３（Ｍ−Ｈ）
（実施例３７）
【０３３１】
【化１１６】
2007504252.tif 000125
工程Ｅ：｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル｝−ジメチル−アミン（５４）
エタノール（５ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロペノン（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、封管中にて、８０℃まで加熱した。１４時間後、溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮すると、琥珀色油状物が得られた。分取逆相クロマトグラフィーにより、４．５ｍｇ（収率２１％）が得られた。
【０３３２】
【数２６】
2007504252.tif 000126
（｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メタノール、実施例４１（５５）の調製）
（実施例３８）
【０３３３】
【化１１７】
2007504252.tif 000127
工程Ａ：
１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
Ｎ２パージ下にて、５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に装填した。その容器をＣＯで５分間パージし、そしてＣＯバルーンと共に、冷却器管を固定した。その反応物を、６時間にわたって、１００℃まで加熱し、そしてＴＬＣ（ｒｆ  ５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ｅ＝０．７２、ｒｆ  １−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル＝０．４３、ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターした。６時間後、この反応物を加熱から除き、水１００ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で抽出した。相分離し、そして有機物を、追加の水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空乾燥した。得られた黄色粉末を、全ての物質が回収されるまで、ＣＨ２Ｃｌ２と共に、シリカゲルの短プラグで精製した。収量０．９４ｇ、白色粉末。
【０３３４】
【数２７】
2007504252.tif 000128
（実施例３９）
【０３３５】
【化１１８】
2007504252.tif 000129
工程Ｂ：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（５．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液を、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２０ｍＬ、２５重量％、過剰）と共に、６５℃で、１時間加熱した。得られた物質をＭｅＯＨから濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空乾燥した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ〜９２：８のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの溶離）で精製した。収量１．８ｇ、ベージュ色粉末。
【０３３６】
【数２８】
2007504252.tif 000130
（実施例４０）
【０３３７】
【化１１９】
2007504252.tif 000131
工程Ｃ：（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノール
ＴＨＦ中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）に、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、外界温度までゆっくりと温めた。この反応物を１２時間還流し、冷却し、そして水でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノール（５７ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０３３８】
【数２９】
2007504252.tif 000132
（実施例４１）
【０３３９】
【化１２０】
2007504252.tif 000133
工程Ｄ：
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
塩化メチレン（５ｍＬ）中の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノール（５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０．５時間撹拌した。この混合物に２，３−（ジフルオロ−フェニル）−塩化アセチル（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を１４時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）をクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。これにより、（２，３−ジフルオロ−フェニル）−酢酸３−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル（ＬＣＭＳ  ｔｒ＝４．０４分間、ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４５７．０  Ｍ−４５５．１）が得られ、これを、メタノール（５ｍＬ）に吸収させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、そして３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、そして１０％ＮａＨＳＯ４でｐＨを７に調節した。濃縮すると、灰白色固形物（９３ｍｇ、収率８０％）として、表題化合物が得られた。
【０３４０】
【数３０】
2007504252.tif 000134
（実施例４２）
【０３４１】
【化１２１】
2007504252.tif 000135
工程Ｅ：
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（５００μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。低真空下にて濃縮すると、赤色油状物として、表題化合物が得られ、これを、得られたまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２．７２分間；ｍ／ｅ  ３５９．１（Ｍ＋Ｈ）、３５６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３４２】
（実施例４３）
【０３４３】
【化１２２】
2007504252.tif 000136
工程Ｆ：
｛３−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メタノール（５５）
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノン（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃まで加熱した。５時間後、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、その反応混合物を、さらに１４時間加熱した。その溶液冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮すると、琥珀色油状物が得られた。分取逆相クロマトグラフィーにより、｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メタノール（３．０ｍｇ、収率３％）が得られた。
【０３４４】
【数３１】
2007504252.tif 000137
（｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン、実施例４４（５６）の調製）
（実施例４４）
【０３４５】
【化１２３】
2007504252.tif 000138
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５（２６），５０２３）およびＡｌＣｌ３（６７８、５．１ｍｍｏｌ）を０．５時間撹拌した。この混合物に、２，３−ジフルオロ−フェニル）−塩化アセチル（６４４ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を１４時間撹拌したメタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にかけると、２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（４４８ｍｇ、収率９１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ３．１６分間；ｍ／ｅ  ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）、２８５．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３４６】
（実施例４５）
【０３４７】
【化１２４】
2007504252.tif 000139
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（４−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（４２８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（１．６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。減圧下にて濃縮すると、赤色油状物が得られ、これを、２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（４−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノンおよび２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノンの混合物（１：１）として、得られたまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  １．７５分間；ｍ／ｅ  ３７１．０（Ｍ＋Ｈ）、３４２．２（Ｍ−２７）およびＲｔ  ２．５８分間；ｍ／ｅ  ３４６．０（Ｍ＋Ｈ）、３４４．０（Ｍ−Ｈ）。
【０３４８】
（実施例４６）
【０３４９】
【化１２５】
2007504252.tif 000140
｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン（５６）
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（４−ジメチル−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノンおよび２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロペノン（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物（１：１）に、炭酸水素ナトリウム（３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃まで加熱した。５時間後、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、この反応混合物を、さらに４時間加熱した。その溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮すると、琥珀色油状物が得られた。分取逆相クロマトグラフィーにかけると、｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン（３．０ｍｇ、収率３％）が得られた。
【０３５０】
【数３２】
2007504252.tif 000141
一般方法Ｂ：
【０３５１】
【化１２６】
2007504252.tif 000142
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ＲＴ、（ｉｉ）塩化メタンスルホニル；（ｂ）Ｒ−Ｂ（ＯＲ）２、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＦ；（ｃ）（ｉ）置換フェニル塩化アセチル、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｉｉ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ、還流、（ｉｉｉ）Ｈ２ＮＯＨ  ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ、ＴＨＦ、還流。
【０３５２】
（３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、実施例４７（５７）の調製）
（実施例４７）
【０３５３】
【化１２７】
2007504252.tif 000143
工程Ａ：
５−ブロモ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨ（２４６ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を３０分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル（５４０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、さらに３０分間撹拌し、そして水（５０ｍＬ）に注いだ。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過し、その濾液を真空下にて蒸発させて、白色固形物（７８０ｍｇ、９３％）を得た。その粗生成物を、次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ３．２６分間；（ｍ／ｅ＝２７５．０、２７６．９（Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ）。
【０３５４】
（実施例４８）
【０３５５】
【化１２８】
2007504252.tif 000144
工程Ｂ：５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−ピリジニルボロン酸（１２５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この懸濁液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、フラスコを隔壁で覆い、８０℃で９時間加熱し、そして水に注いだ。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解した。このメタノール溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加え、得られた塩基性反応混合物を、５０℃で、３加熱した。このＭｅＯＨを蒸発させた後、その水性残渣を、６Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ＝２まで酸性化した。沈殿物を濾過により除き、そして２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。次いで、酸性濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。その粗生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして直接使用するために、ポンプで乾燥した（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  １．９６分間；ｍ／ｅ  １９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
（実施例４９）
【０３５７】
【化１２９】
2007504252.tif 000145
工程Ｃ：
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５７）
方法Ａを使用することにより、５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を３−（４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に変換した。
【０３５８】
【数３３】
2007504252.tif 000146
（実施例５０）
【０３５９】
【化１３０】
2007504252.tif 000147
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５８）
【０３６０】
【数３４】
2007504252.tif 000148
（実施例５１）
【０３６１】
【化１３１】
2007504252.tif 000149
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５９）
【０３６２】
【数３５】
2007504252.tif 000150
（実施例５２）
【０３６３】
【化１３２】
2007504252.tif 000151
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０）
【０３６４】
【数３６】
2007504252.tif 000152
（実施例５３）
【０３６５】
【化１３３】
2007504252.tif 000153
（３−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロｆ２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−ジメチル−アミン（６１）
【０３６６】
【数３７】
2007504252.tif 000154
（実施例５４）
【０３６７】
【化１３４】
2007504252.tif 000155
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６２）
【０３６８】
【数３８】
2007504252.tif 000156
（実施例５５）
【０３６９】
【化１３５】
2007504252.tif 000157
１−（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン（６３）
【０３７０】
【数３９】
2007504252.tif 000158
（実施例５６）
【０３７１】
【化１３６】
2007504252.tif 000159
３−（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（６４）
【０３７２】
【数４０】
2007504252.tif 000160
（実施例５７）
【０３７３】
【化１３７】
2007504252.tif 000161
Ｎ−（３−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−アセトアミド（６５）
【０３７４】
【数４１】
2007504252.tif 000162
（実施例５８）
【０３７５】
【化１３８】
2007504252.tif 000163
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６）
【０３７６】
【数４２】
2007504252.tif 000164
（実施例５９）
【０３７７】
【化１３９】
2007504252.tif 000165
５−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６７）
【０３７８】
【数４３】
2007504252.tif 000166
（実施例６０）
【０３７９】
【化１４０】
2007504252.tif 000167
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８）
【０３８０】
【数４４】
2007504252.tif 000168
（実施例６１）
【０３８１】
【化１４１】
2007504252.tif 000169
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６９）
【０３８２】
【数４５】
2007504252.tif 000170
（実施例６２）
【０３８３】
【化１４２】
2007504252.tif 000171
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンメタンスルホネート（７０）
【０３８４】
【数４６】
2007504252.tif 000172
（実施例６３）
【０３８５】
【化１４３】
2007504252.tif 000173
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピペリジン（７１）
【０３８６】
【数４７】
2007504252.tif 000174
（実施例６４）
【０３８７】
【化１４４】
2007504252.tif 000175
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７２）
【０３８８】
【数４８】
2007504252.tif 000176
一般方法Ｃ：
【０３８９】
【化１４５】
2007504252.tif 000177
試薬および条件：（ａ）ビス（ピナコラト）ジボロン、ＫＯＡｃ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ジオキサン、８０℃；（ｂ）Ａｒ−ＢｒまたはＡｒ−Ｉ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＦ、８０℃；（ｃ）（ｉ）置換フェニル塩化アセチル、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｉｉ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ、還流、（ｉｉｉ）Ｈ２ＮＯＨ  ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ、ＴＨＦ、還流。
【０３９０】
（実施例６５）
【０３９１】
【化１４６】
2007504252.tif 000178
１−メタンスルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１５．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、８０℃で、３時間加熱した。蒸発させて溶媒を除去し、その残渣をヘキサン（５０ｍＬ）に吸収させ、そして沈殿物を濾過により集めた。その粗褐色固形物を、精製することなく、使用した。
【０３９２】
【数４９】
2007504252.tif 000179
（実施例６６）
【０３９３】
【化１４７】
2007504252.tif 000180
５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−メタンスルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この懸濁液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、フラスコを隔壁で覆い、８０℃で９時間加熱し、そして水（３０ｍＬ）に注いだ。その水溶液を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして５０℃で、３時間にわたって、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）で処理した。このＭｅＯＨを蒸発させた後、その水性残渣を、６Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ＝８まで酸性化した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして直接使用するために、ポンプで乾燥した（１００ｍｇの灰白色固形物、０．５１ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：２．０４分間。
【０３９４】
（実施例６７）
【０３９５】
【化１４８】
2007504252.tif 000181
３−（４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７３）
方法Ａを使用することにより、５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に変換した。
【０３９６】
【数５０】
2007504252.tif 000182
（実施例６８）
【０３９７】
【化１４９】
2007504252.tif 000183
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７４）
【０３９８】
【数５１】
2007504252.tif 000184
（実施例６９）
【０３９９】
【化１５０】
2007504252.tif 000185
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７５）
【０４００】
【数５１−１】
2007504252.tif 000186
（実施例７０）
【０４０１】
【化１５１】
2007504252.tif 000187
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７６）
【０４０２】
【数５２】
2007504252.tif 000188
（実施例７１）
【０４０３】
【化１５２】
2007504252.tif 000189
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ，１’Ｈ−［５，５’］ビ［ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル］（７７）
【０４０４】
【数５３】
2007504252.tif 000190
（実施例７２）
【０４０５】
【化１５３】
2007504252.tif 000191
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７８）
【０４０６】
【数５４】
2007504252.tif 000192
（実施例７３）
【０４０７】
【化１５４】
2007504252.tif 000193
６−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（７９）
【０４０８】
【数５５】
2007504252.tif 000194
（実施例７４）
【０４０９】
【化１５５】
2007504252.tif 000195
（２−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ピリジン−４−イル）−ジメチル−アミン（８０）
【０４１０】
【数５６】
2007504252.tif 000196
（実施例７５）
【０４１１】
【化１５６】
2007504252.tif 000197
（２−クロロ−６−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン（８１）
【０４１２】
【数５７】
2007504252.tif 000198
（実施例７６）
【０４１３】
【化１５７】
2007504252.tif 000199
（２−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン（８２）
【０４１４】
【数５８】
2007504252.tif 000200
（実施例７７）
【０４１５】
【化１５８】
2007504252.tif 000201
２−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−４−イルアミン（８３）
【０４１６】
【数５９】
2007504252.tif 000202
（実施例７８）
【０４１７】
【化１５９】
2007504252.tif 000203
（６−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチル−アミン（８４）
【０４１８】
【数６０】
2007504252.tif 000204
一般方法Ｄ：
【０４１９】
【化１６０】
2007504252.tif 000205
試薬および条件：（ａ）Ｒ−Ｂ（ＯＲ）２、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＦ。
【０４２０】
（実施例７９）
【０４２１】
【化１６１】
2007504252.tif 000206
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８５）
５−ブロモ−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（これは、方法Ａにより調製した、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および５−ピリミジンボロン酸（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（１．２Ｍ、０．５４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリ−第三級ブチルホスフィン（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。触媒であるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えている間、その懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて、撹拌した。次いで、その反応混合物を、８０℃で、５時間加熱し、そして酢酸エチルで希釈した。濾過により無機塩を除去し、その濾液を蒸発させ、そしてＨＰＬＣで精製して、灰白色固形物（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１０％）として、所望生成物を得た。
【０４２２】
【数６１】
2007504252.tif 000207
（実施例８０）
【０４２３】
【化１６２】
2007504252.tif 000208
３−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニルアミン（８６）
【０４２４】
【数６２】
2007504252.tif 000209
（実施例８１）
【０４２５】
【化１６３】
2007504252.tif 000210
３−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェノール（８７）
【０４２６】
【数６３】
2007504252.tif 000211
（実施例８２）
【０４２７】
【化１６４】
2007504252.tif 000212
（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−ジメチル−アミン（８８）
【０４２８】
【数６４】
2007504252.tif 000213
（実施例８３）
【０４２９】
【化１６５】
2007504252.tif 000214
４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル（８９）
【０４３０】
【数６５】
2007504252.tif 000215
（実施例８４）
【０４３１】
【化１６６】
2007504252.tif 000216
４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニルアミン（９０）
【０４３２】
【数６６】
2007504252.tif 000217
（実施例８５）
【０４３３】
【化１６７】
2007504252.tif 000218
（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ベンジル）−ジメチル−アミン（９１）
【０４３４】
【数６７】
2007504252.tif 000219
（実施例８６）
【０４３５】
【化１６８】
2007504252.tif 000220
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９２）
【０４３６】
【数６８】
2007504252.tif 000221
（実施例８７）
【０４３７】
【化１６９】
2007504252.tif 000222
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９３）
【０４３８】
【数６９】
2007504252.tif 000223
（実施例８８）
【０４３９】
【化１７０】
2007504252.tif 000224
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９４）
【０４４０】
【数７０】
2007504252.tif 000225
（実施例８９）
【０４４１】
【化１７１】
2007504252.tif 000226
Ｎ−（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−アセトアミド（９５）
【０４４２】
【数７１】
2007504252.tif 000227
（実施例９０）
【０４４３】
【化１７２】
2007504252.tif 000228
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９６）
【０４４４】
【数７２】
2007504252.tif 000229
（実施例９１）
【０４４５】
【化１７３】
2007504252.tif 000230
３’−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１−メタンスルホニル−１Ｈ，１’Ｈ−［５，５’］ビ［ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル］（９７）
【０４４６】
【数７３】
2007504252.tif 000231
（実施例９２）
【０４４７】
【化１７４】
2007504252.tif 000232
Ｎ−（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（９８）
【０４４８】
【数７４】
2007504252.tif 000233
（実施例９３）
【０４４９】
【化１７５】
2007504252.tif 000234
３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９９）
【０４５０】
【数７５】
2007504252.tif 000235
一般方法Ｅ：
【０４５１】
【化１７６】
2007504252.tif 000236
（３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、実施例９７（１００）の調製）
（実施例９４）
【０４５２】
【化１７７】
2007504252.tif 000237
工程Ａ：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
７−アザインドール（２．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ（６０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％）（６．３ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を、室温で、２時間撹拌し、その間、その生成物を沈殿させた。この混合物を冷却し、その黄色生成物を濾過により単離し、そしてエーテルで洗浄した。この黄色固形物の水（６０ｍＬ）懸濁液を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で、ｐＨ９まで塩基化した。次いで、その溶液を、冷蔵庫にて、週末にわたって冷却した。濾過により白色沈殿物を集め、その濾液を半分蒸発させ、そして再度冷却して、この結晶化手順を繰り返した。沈殿物を合わせ、そして次の反応のためにポンプで乾燥した（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝１３５．１（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：１．３７分間。
【０４５３】
（実施例９５）
工程Ｂ：６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＨＭＤＳ（６００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、室温で、クロロギ酸エチル（１．０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、室温で、１時間撹拌し、そして蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに吸収させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。蒸発させた後、その粗生成物をフラッシュカラムで精製して、無色油状物（６００ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２２５．１（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：３．２９分間。
【０４５４】
（実施例９６）
工程Ｃ：６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１３ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、６時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、得られた沈殿物を、濾過により集めた。水で洗浄した後、その固形物を、直接使用するために、ポンプで乾燥した（２６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝１５３．１（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：２．８５分間。
【０４５５】
（実施例９７）
【０４５６】
【化１７８】
2007504252.tif 000238
工程Ｄ：
１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノン
方法Ａで記述したフリーデル・クラフツは反応を使用して、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノンに変換した。
【０４５７】
（実施例９８）
【０４５８】
【化１７９】
2007504252.tif 000239
工程Ｅ：
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１ｍＬ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を、封管中にて、マイクロ波で、２２０℃で、１５分間加熱した。この溶液を水に注ぎ、そして０．５Ｎ  ＨＣｌを加えて、生成物を沈殿させた。その粗生成物を濾過により集め、水で洗浄し、直接使用するために、ポンプで乾燥した（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７９％）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３４２．２（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：２．９２分間。
【０４５９】
（実施例９９）
【０４６０】
【化１８０】
2007504252.tif 000240
工程Ｆ：
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００）
方法Ａで記述したイソオキサゾール形成手順を使用して、２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２６％）に変換した。
【０４６１】
【数７５−１】
2007504252.tif 000241
（実施例１００）
【０４６２】
【化１８１】
2007504252.tif 000242
６−クロロ−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０１）
【０４６３】
【数７６】
2007504252.tif 000243
（実施例１０１）
【０４６４】
【化１８２】
2007504252.tif 000244
｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝−メチル−アミン（１０２）
【０４６５】
【数７７】
2007504252.tif 000245
（実施例１０２）
【０４６６】
【化１８３】
2007504252.tif 000246
６−クロロ−３−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０３）
【０４６７】
【数７８】
2007504252.tif 000247
一般方法Ｆ：
【０４６８】
【化１８４】
2007504252.tif 000248
試薬および条件：（ａ）ピロリジン、ＣＯ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＦ、８０℃；（ｂ）（ｉ）置換フェニル塩化アセチル、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｉｉ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ、還流、（ｉｉｉ）Ｈ２ＮＯＨ  ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ、ＴＨＦ、還流。
【０４６９】
（実施例１０３）
【０４７０】
【化１８５】
2007504252.tif 000249
ピロリジン−１−イル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２ｍＬ）の混合物に、ＣＯバルーンを充填した。その系を真空で２回脱気した後、６時間にわたって、８０℃まで加熱した。その溶液を冷却し、そして水に注いだ。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空蒸発させて溶媒を除去した。その粗生成物を、２時間にわたって、ＭｅＯＨ中の６Ｎ  ＮａＯＨで処理した。蒸発させてＭｅＯＨを除去した。その水溶液を、６Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ８まで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空蒸発させて溶媒を除去して、黄色固形物（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３４％）を得、これを、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２１６．１（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：２．１８分間。
【０４７１】
（実施例１０４）
【０４７２】
【化１８６】
2007504252.tif 000250
｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン（１０４）
方法Ａを使用することにより、ピロリジン−１−イル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１４％）に変換した。
【０４７３】
【数７９】
2007504252.tif 000251
（実施例１０５）
【０４７４】
【化１８７】
2007504252.tif 000252
メタノール中で実行したこと以外は、類似のカルボニル化工程により、３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１０５）を調製して、表題化合物を得た。
【０４７５】
【数８０】
2007504252.tif 000253
（トリアゾリル−アザインドールの調製）
一般方法Ｇ：
【０４７６】
【化１８８】
2007504252.tif 000254
試薬および条件：（ａ）（ｉ）塩化トリクロロアセチル、ＡｌＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、Ｈ２Ｏ、ＲＴ（ｂ）（ｉ）塩化オキサリル、ＤＭＦ（ｃａｔ．）、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｉｉ）Ａｒ−ＮＨ２、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、トルエン、還流；（ｄ）ヒドラジン、ＥｔＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）オルトギ酸トリエチル、ＨＣＯ２Ｈ；任意工程（ｆ）スズキカップリング；Ｒ＝ＢｒまたはＩであるとき：Ｒ＝Ｂ（ＯＲ）２、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＦ；Ｒ＝Ｂ（ＯＨ）２であるとき：Ａｒ−Ｘ（ここで、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＦ
（実施例１０６）
【０４７７】
【化１８９】
2007504252.tif 000255
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−ボロン酸（１５８）
【０４７８】
【数８１】
2007504252.tif 000256
【０４７９】
【化１９０】
2007504252.tif 000257
（実施例１０７）
【０４８０】
【化１９１】
2007504252.tif 000258
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
５−ブロモ−７−アザインドール（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（６．８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、室温で、１０分間撹拌し、そして塩化トリクロロアセチル（２．８ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、氷水に注いだ。この水溶液をＤＣＭで３回抽出し、有機層を合わせ、そして蒸発させた。その粗固形物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、６時間にわたって、水（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）で処理した。次いで、蒸発させて溶媒を除去し、得られた固形物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注いだ。その粗生成物を濾過により集め、そして水で洗浄した。ポンプで一晩乾燥した後、白色固形物を得た（２．４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２４１．０（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：２．７分間。
【０４８１】
（実施例１０８）
【０４８２】
【化１９２】
2007504252.tif 000259
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（９５０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（６００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、この懸濁液に、２，３−ジフルオロフェニルアミン（６１０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８００ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、室温で、２時間保持した。次いで、溶媒を蒸発させ、その残渣を水で洗浄し、そして直接使用するために乾燥した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：３．５分間。
【０４８３】
（実施例１０９）
【０４８４】
【化１９３】
2007504252.tif 000260
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボチオ酸（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、還流下にて、１４時間加熱した。蒸発させて溶媒を除去し、その残渣を、次の反応のために、ポンプで乾燥した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：３．６分間。
【０４８５】
（実施例１１０）
【０４８６】
【化１９４】
2007504252.tif 000261
５−ブロモ−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
上で得た粗製物質を、エタノール（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の共溶媒に溶解した。室温で、ヒドラジン（２ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、４時間撹拌し、そして蒸発させた。その残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。その粗生成物をオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、０℃で、ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩そのままにした。蒸発させて溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発させて、黄色固形物（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）として、所望のトリアゾールを得た。
【０４８７】
【数８２】
2007504252.tif 000262
（実施例１１１）
【０４８８】
【化１９５】
2007504252.tif 000263
（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−ジメチル−アミン（１０６）
方法Ｄで記述したスズキ手順を使用することにより、上で得た粗生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−ジメチル−アミン（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に変換した。
【０４８９】
【数８３】
2007504252.tif 000264
（実施例１１２）
【０４９０】
【化１９６】
2007504252.tif 000265
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０７）
【０４９１】
【数８４】
2007504252.tif 000266
（実施例１１３）
【０４９２】
【化１９７】
2007504252.tif 000267
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０８）
【０４９３】
【数８５】
2007504252.tif 000268
（実施例１１４）
【０４９４】
【化１９８】
2007504252.tif 000269
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０９）
【０４９５】
【数８６】
2007504252.tif 000270
（実施例１１５）
【０４９６】
【化１９９】
2007504252.tif 000271
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０）
【０４９７】
【数８７】
2007504252.tif 000272
（実施例１１６）
【０４９８】
【数２００】
2007504252.tif 000273
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１１）
【０４９９】
【数８８】
2007504252.tif 000274
（実施例１１７）
【０５００】
【化２０１】
2007504252.tif 000275
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］−ピリジン（１１２）
【０５０１】
【数８９】
2007504252.tif 000276
（実施例１１８）
【０５０２】
【化２０２】
2007504252.tif 000277
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１３）
【０５０３】
【数９０】
2007504252.tif 000278
（実施例１１９）
【０５０４】
【化２０３】
2007504252.tif 000279
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１４）
【０５０５】
【数９１】
2007504252.tif 000280
（実施例１２０）
【０５０６】
【化２０４】
2007504252.tif 000281
黄色固形物（収率７５％）として、３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９３．３（Ｍ＋１）；ＬＣ：Ｒｔ  ２．７分間
（実施例１２１）
【０５０７】
【化２０５】
2007504252.tif 000282
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−［６−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン．−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１５）
【０５０８】
【数９２】
2007504252.tif 000283
（実施例１２２）
【０５０９】
【化２０６】
2007504252.tif 000284
５’−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビ−ピリジニル−４−オール（１１６）
【０５１０】
【数９３】
2007504252.tif 000285
（実施例１２３）
【０５１１】
【化２０７】
2007504252.tif 000286
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン（１１７）
【０５１２】
【数９４】
2007504252.tif 000287
（実施例１２４）
【０５１３】
【化２０８】
2007504252.tif 000288
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１８）
【０５１４】
【数９５】
2007504252.tif 000289
（実施例１２５）
【０５１５】
【化２０９】
2007504252.tif 000290
Ｎ’−（５−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（１１９）
【０５１６】
【数９６】
2007504252.tif 000291
（実施例１２６）
【０５１７】
【化２１０】
2007504252.tif 000292
（５’−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビ−ピリジニル−４−イル）−メタノール（１２０）
【０５１８】
【数９７】
2007504252.tif 000293
（実施例１２７）
【０５１９】
【化２１１】
2007504252.tif 000294
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２１）
【０５２０】
【数９８】
2007504252.tif 000295
（実施例１２８）
【０５２１】
【化２１２】
2007504252.tif 000296
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−［６−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２２）
【０５２２】
【数９９】
2007504252.tif 000297
（実施例１２９）
【０５２３】
【化２１３】
2007504252.tif 000298
５’−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（１２３）
【０５２４】
【数１００】
2007504252.tif 000299
（実施例１３０）
【０５２５】
【化２１４】
2007504252.tif 000300
（５−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミン（１２４）
【０５２６】
【数１０１】
2007504252.tif 000301
（実施例１３１）
【０５２７】
【化２１５】
2007504252.tif 000302
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ピリジン（１２５）
【０５２８】
【数１０２】
2007504252.tif 000303
（実施例１３２）
【０５２９】
【化２１６】
2007504252.tif 000304
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２６）
【０５３０】
【数１０３】
2007504252.tif 000305
（実施例１３３）
【０５３１】
【化２１７】
2007504252.tif 000306
５’−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロフラン−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（１２７）
【０５３２】
【数１０４】
2007504252.tif 000307
（実施例１３４）
【０５３３】
【化２１８】
2007504252.tif 000308
３−（５−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン（１２８）
【０５３４】
【数１０５】
2007504252.tif 000309
（実施例１３５）
【０５３５】
【化２１９】
2007504252.tif 000310
５−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（１２９）
【０５３６】
【数１０６】
2007504252.tif 000311
（実施例１３６）
【０５３７】
【化２２０】
2007504252.tif 000312
４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１３０）
【０５３８】
【数１０７】
2007504252.tif 000313
（実施例１３７）
【０５３９】
【化２２１】
2007504252.tif 000314
（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−ニトロ−フェニル）−ジメチル−アミン（１３１）
【０５４０】
【数１０８】
2007504252.tif 000315
一般方法Ｈ：
【０５４１】
【化２２２】
2007504252.tif 000316
（実施例１３８）
【０５４２】
【化２２２−１】
2007504252.tif 000317
５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−アザインドール（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、１−ビニルトリアゾール（６００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）の混合物を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。その溶液をＮ２ガスで処理し、そしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、撹拌しつつ、１２０℃で、１６時間加熱し、そして真空下にて蒸発させた。その残渣であるＤＭＦ溶液を水に注ぎ、濾過し、固形物エーテルで洗浄した。ポンプで一晩乾燥した後、その粗固形物を次の反応に直接使用した（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：２．２分間。
【０５４３】
（実施例１３９）
【０５４４】
【化２２３】
2007504252.tif 000318
５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
上で得た粗製物質（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。その溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の存在下にて、４時間にわたって、水素バルーンで処理した。セライトで濾過することにより触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、その残渣（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、次の使用のために、ポンプで乾燥した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２１４．１（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ：０．５分間。
【０５４５】
（実施例１４０）
【０５４６】
【化２２４】
2007504252.tif 000319
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３２）
方法Ａを使用して、上で得た粗生成物（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に変換した。
【０５４７】
【数１０９】
2007504252.tif 000320
（実施例１４１）
【０５４８】
【化２２５】
2007504252.tif 000321
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３３）
【０５４９】
【数１１０】
2007504252.tif 000322
一般方法Ｉ：
【０５５０】
【化２２６】
2007504252.tif 000323
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃、（ｉｉ）塩化アセチル（ｂ）ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＥｔＯＨ、還流。
【０５５１】
（実施例１４２）
【０５５２】
【化２２７】
2007504252.tif 000324
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３４）
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＤＭＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、この温度で、１．５時間撹拌し、そして塩化アセチル（１７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、さらに２時間撹拌を継続した。次いで、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。蒸発させた後、その粗生成物をフラッシュカラムで精製して、所望生成物を得、これを、エタノール（１０ｍＬ）中で、還流下にて、４時間にわたって、ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ（１００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理して、白色固形物として、３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
【０５５３】
【数１１１】
2007504252.tif 000325
（実施例１４３）
【０５５４】
【化２２８】
2007504252.tif 000326
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−５−イル］−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３５）
【０５５５】
【数１１２】
2007504252.tif 000327
一般方法Ｊ：
【０５５６】
【化２２９】
2007504252.tif 000328
（実施例１４４）
３−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１）
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン（これは、方法Ｇで記述した手順を使用することにより、調製した）（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＮａＮＯ２（６ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、そして６Ｎ  ＮａＯＨで中和した。濾過により沈殿物を集め、その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
【０５５７】
【数１１３】
2007504252.tif 000329
【０５５８】
【化２３０】
2007504252.tif 000330
（ベンジル−（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニル）−アミン（１１）の調製）
【０５５９】
【化２３１】
2007504252.tif 000331
【０５６０】
【化２３２】
2007504252.tif 000332
（ベンジル−（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニル）−アミン、実施例１２７（１３６）の調製）
（実施例１４５）
【０５６１】
【化２３３】
2007504252.tif 000333
工程Ａ：
ベンジル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸４−［ベンジル（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキセニル（１．６６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３（１９９７）１３９１−１４０２に従って、調製した）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、Ｎ２下にて、８０℃で、１５時間脱気し、次いで、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０：２〜５０：５）で精製すると、収率６６．１％で、表題生成物（１．０４ｇ）が得られた。ＦＩＡ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３（Ｍ＋１）。
【０５６２】
（実施例１４６）
【０５６３】
【化２３４】
2007504252.tif 000334
工程Ｂ：
１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４６ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロフェニル塩化アセチル（５８．１ｍｍｏｌ）を加えた。この添加後、冷却浴を除去し、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。その反応物を氷浴で冷却し、その温度を３０℃未満で維持しつつ、この反応混合物に、メタノール（１００ｍｌ）を加えた。この反応混合物を蒸発させ、その残渣を水に懸濁した。真空濾過により固形物を集め、水およびヘキサンで洗浄して、収率９８％で、表題化合物（１４．０３ｇ）を得た。
【０５６４】
【数１１４】
2007504252.tif 000335
（実施例１４７）
【０５６５】
【化２３５】
2007504252.tif 000336
工程Ｃ：
１−［５−（４−ベンジルアミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のベンジル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサ−ボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（８２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、ａ）から得た）および１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（７０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、ｂ）から得た）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、そして８０℃で、Ｎ２下にて、３日間加熱した。この混合物を濃縮した。
【０５６６】
その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、ベンジル−（４−｛３−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５４５ｍｇ）が得られた。ＦＩＡ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝５５８．３（Ｍ＋Ｈ）、５５６．３（Ｍ−Ｈ）。
【０５６７】
上記カルバミン酸第三級ブチルエステルの溶液（３０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、１時間にわたって、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。その反応物を蒸発させ、その固形残渣をエーテルおよびヘキサンで倍散し、そして濾過して、白色固形物（４０２ｍｇ）として、全収率８０％で、最終所望生成物を得た。ＦＩＡ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）、４５６．３（Ｍ−Ｈ）。
【０５６８】
（実施例１４８）
【０５６９】
【化２３６】
2007504252.tif 000337
工程Ｄ：
ベンジル−（４−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニル）−アミン（１３６）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−［５−（４−ベンジルアミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ．調製：下記参照）およびｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．２７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、Ｂｒｅｄｅｒｃｋ試薬）の混合物を、６０℃で、２時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして高真空下にて、０．５時間乾燥した。その残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩化水素（９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．６２ｍｍｏｌ）と共に、２．５時間還流した。この混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で懸濁し、そして濾過した。その固形物をクロマトグラフィーでさらに精製して、収率３８．４％で、５０ｍｇの所望生成物を得た。
【０５７０】
【数１１４−１】
2007504252.tif 000338
（実施例１４９）
４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニルアミン（１３７）
【０５７１】
【化２３７】
2007504252.tif 000339
１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（１．０５３ｇ、３ｍｍｏｌ）おわびビス（ピナコラト）ジボロン（８４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８８２ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中にて、８０℃、アルゴン下にて、３時間加熱し、次いで、濃縮した。その残渣を水に懸濁し、そして濾過すると、収率９６％で、１．１５ｇの２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノンが得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．３（Ｍ＋Ｈ）、３９７．３（Ｍ−Ｈ）。
【０５７２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）の混合溶媒中の上記ボロン酸エステル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−１−エニルエステル（６９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、これは、（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルから調製した（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ５８（２００２）４７１−５０４））の溶液に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を加えた。その混合物を脱気し、そして８０℃で、アルゴン下にて、７２時間加熱し、次いで、高真空下にて濃縮して、ＤＭＦを除去した。その残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁し、次いで、濾過した。その固形物をＦＣで精製して、白色固形物（５３０ｍｇ）として、収率５６％で、（４−｛３−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０５７３】
【数１１５】
2007504252.tif 000340
上記カルバミン酸エステル（３３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌをＢｒｅｄｅｃｋ試薬で処理し、続いて、ヒドロキシルアミン塩化水素（一般方法Ｋによる）で処理し、次いで、ＰＦＡで処理して、３００ｍｇの最終生成物を得た。
【０５７４】
【数１１６】
2007504252.tif 000341
（実施例１５０）
（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニル）−ジメチル−アミン（１３８）
【０５７５】
【化２３８】
2007504252.tif 000342
４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニルアミン（４７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド（０．５ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で、１０時間加熱した。その混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、収率３４．５％で、１７．３ｍｇのジアミン生成物を得た。
【０５７６】
【数１１７】
2007504252.tif 000343
（実施例１５１）
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−５−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３９）
【０５７７】
【化２３９】
2007504252.tif 000344
１，４−無水エリスリトール（２０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の水溶液を、１２時間にわたって、過ヨウ素酸ナトリウム（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理し、４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニルアミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に移した。得られた溶液を、シアノホウ水素化ナトリウムで処理した。この反応が完結した後、ＴＦＡを加え、その混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、収率３６％で、モルホリン生成物（２０ｍｇ）を得た。
【０５７８】
【数１１８】
2007504252.tif 000345
（実施例１５２）
Ｎ−（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニル）−メタンスルホンアミド（１４０）
【０５７９】
【化２４０】
2007504252.tif 000346
４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキサ−３−エニルアミン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０滴）を加え、そして１時間撹拌した。ＴＦＡを加え、その反応混合物をＨＰＬＣで精製して、収率４６％で、メタンスルホンアミド（２５．９ｍｇ）を得た。
【０５８０】
【数１１９】
2007504252.tif 000347
（実施例１５３）
（４−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキシル）−ジメチルアミン（１４１）
【０５８１】
【化２４１】
2007504252.tif 000348
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−１−エニルエステル（７３０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４９０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ）および２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃、Ｎ２下にて、３時間加熱し、次いで、濃縮した。その残渣を水に懸濁し、濾過し、その固形物をＦＣで精製して、収率９６％で、［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６００ｍｇ）を得た。ＦＩＡ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０５（Ｍ＋Ｈ）。ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の１：１混合溶媒中の上記Ａシクロヘキセン（３００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の懸濁液を、５０ｐｓｉのＨ２下にて、２０時間振盪した。濾過すると、［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２８０ｍｇ）が得られた。ＦＩＡ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリジン−５−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（６１２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、２，３−ジフルオロフェニル塩化アセチル（１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を滴下した。この添加後、その反応物を、０℃で、１．５時間撹拌した。この反応物に、メタノール（５ｍｌ）を加えた。１時間後、この反応物を蒸発させ、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、収率７０．５％で、１−［５−（４−アミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（２２９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．３（Ｍ＋Ｈ）、３６８．４（Ｍ−Ｈ）。上記シクロヘキシルアミン（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、８０℃で、１５時間にわたって、３７％ホルムアルデヒド（２ｍＬ）およびギ酸（４ｍＬ）で処理した後、ＦＣにより、収率で、純粋な２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−［５−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノンを得た（１６７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ：３９８．４（Ｍ＋Ｈ）、３９６．４（Ｍ−Ｈ）。
【０５８３】
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−［５−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬に続いてヒドロキシルアミンで処理することにより、方法Ｋに従って、収率１２．５％で、最終所望生成物である（４−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロヘキシル）−ジメチル−アミンを調製した。
【０５８４】
【数１２０】
2007504252.tif 000349
（Ｉ−１４２およびＩ−１４３についてのスキーム）
【０５８５】
【化２４２】
2007504252.tif 000350
（実施例１５４）
５−シクロプロピルアゾインドール化合物についての実験：
２：
１−（トルエン−４−スルホニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ジブチルエステル、（１８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４を、ＤＭＥ（３ｍＬ）および水１ｍＬ中にて、チューブ中で、窒素下にて混ぜ合わせ、そしてマイクロ波反応器にて、１０分間にわたって、１３０℃まで加熱した。次いで、有機層を分離し、そして蒸発させた。その残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン）で精製して、２１５ｍｇ（８５％）の１−（トルエン−４−スルホニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ  ＥＳ＋  ２９９．０。
【０５８６】
３：
２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
１−（トルエン−４−スルホニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（７３０μＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、キシレン３ｍＬ中にて、混ぜ合わせ、そして３０分間にわたって、９５℃まで加熱し、次いで、４時間にわたって、１１５℃まで加熱した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン）で精製して、シスおよびトランス混合物として、１４０ｍｇ（５０％）の２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。ＭＳ  ＥＳ＋  ３８５．３
４：
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍＬに加え、そしてナトリウムエトキシド溶液（約２．６８Ｍ、３００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３時間にわたって、７０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして数ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出し、そして有機層を蒸発させて除いて、８５ｍｇのほぼ純粋な２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＭＳ  ＥＳ＋  ２３１．１
５：
２−｛３−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから、調製した。ＭＳ  ＥＳ＋  ３８５．２
６：
２−｛３−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
２−｛３−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍＬおよび１０％炭酸カリウム溶液１ｍＬに溶解した。その混合物を、約１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、その反応物を、６Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ約４〜５まで酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。ほぼ純粋な２−｛３−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を、次の工程で、さらに精製することなく、使用した。ＭＳ  ＥＳ＋  ３５７
７（トランス）および８（シス）：
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−エタノン
２−｛３−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中にて、ＤＩＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、そして室温で、約１５分間撹拌した。次いで、Ｎ−メチルピペラジン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、４時間撹拌した。このＤＭＦを真空下にて蒸発させ、水を加え、その懸濁液をジクロロメタンで抽出した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、トランス−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−エタノン（３５ｍｇ、Ｒｆ  ０．５）およびそのシス異性体（１６ｍｇ、Ｒｆ  ０．３）を得た。
【０５８７】
９：
トランス−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−プロペノン
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、トランス−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２／３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−エタノンから、トランス−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−プロペノンを調製した。それを単離したが、精製せず、対応するイソオキサゾールに直接変換した。
【０５８８】
１０：
シス−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−プロペノン
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、シス−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−エタノンから、シス−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−プロペノンを調製した。それを単離したが、精製せず、対応するイソオキサゾールに直接変換した。
【０５８９】
１１：
トランス−（２−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロプロピル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１４２）
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、トランス−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−プロペノンから、トランス−（２−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロプロピル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１４２）を調製した。それを分取ｈｐｌｃで精製し、そのＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２．２９分間；ｍ／ｅ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
【数１２１】
2007504252.tif 000351
１２：
シス−（２−｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロプロピル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１４３）
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、シス−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−プロペノンから、シス−（２−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−シクロプロピル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１４３）を調製した。それを分取ｈｐｌｃで精製し、そのＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２．２４分間；ｍ／ｅ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５９１】
【数１２２】
2007504252.tif 000352
【０５９２】
【化２４３】
2007504252.tif 000353
ａ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｈ３Ｐ、ＭｅＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ  ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ  ７０℃；ｄ）ＡｌＣｌ３  塩化メチレン；ｅ）１Ｎ  ＮａＯＨ、メタノール；ｆ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ、８０℃；ｇ）ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ、ＮａＣＯ３、ＴＨＦ  ８０℃
【０５９３】
【化２４４】
2007504252.tif 000354
ａ）１）（２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミン、８０℃、アセトニトリル；ｂ）Ｅｔ２Ｏ、ＰＯＣｌ３；ｃ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ、８０℃；ｄ）ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ  ８０℃
（３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの調製）
（実施例１５５）
【０５９４】
【化２４５】
2007504252.tif 000355
工程Ａ：
４−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミド
アセトニトリル中の２，２，２−トリクロロ−１−｛４−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−エタノン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および（２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミン（１１６μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を５時間加熱した。蒸発させると、２９９ｍｇ（９９％）の４−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミドが得られた。
【０５９５】
【数１２３】
2007504252.tif 000356
（実施例１５６）
【０５９６】
【化２４６】
2007504252.tif 000357
工程Ｂ：
３−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−［（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＰＯＣｌ３（５０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を６０℃まで加熱し、そして１４時間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にかけると、６７ｍｇ（収率４１％）の表題化合物が得られた。
【０５９７】
【数１２４】
2007504252.tif 000358
（実施例１５７）
【０５９８】
【化２４７】
2007504252.tif 000359
工程Ｃ：
３−［３−ジメチルアミノ−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−［（２−フルオロ−フェニル）−アセチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（１８３μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。低真空下にて濃縮すると、赤色油状物が得られ、これを、得られたまま、使用した。
【０５９９】
【数１２５】
2007504252.tif 000360
（実施例１５８）
【０６００】
【化２４８】
2007504252.tif 000361
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１４４）
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−［３−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（１９ｍｇ、０．０．２７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃まで加熱した。５時間後、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、この反応混合物を、さらに１時間加熱した。その溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮すると、琥珀色油状物が得られた。分取逆相クロマトグラフィーにかけると、３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１８．６ｍｇ、収率２５％）が得られた。
【０６０１】
【数１２６】
2007504252.tif 000362
（実施例１５９）
【０６０２】
【化２４９】
2007504252.tif 000363
３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１４５）
【０６０３】
【数１２７】
2007504252.tif 000364
（実施例１６０）
【０６０４】
【化２５０】
2007504252.tif 000365
｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−酢酸メチルエステル（１４６）
【０６０５】
【数１２８】
2007504252.tif 000366
（実施例１６１）
【０６０６】
【化２５１】
2007504252.tif 000367
６−ベンジル−３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１４７）
【０６０７】
【数１２８−１】
2007504252.tif 000368
（３１の調製）
【０６０８】
【化２５２】
2007504252.tif 000369
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ  −７８℃、（ｉｉ）シュウ酸ジエチル；（ｂ）Ｈ２ＮＮＨ２、（ｉ−ＰｒＯ）４Ｔｉ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）ＮＭＰ、マイクロ波（２５０℃、５分間）；（ｄ）ＬＨＭＤＳ、２，３−ジフルオロ酢酸、ＴＨＦ、０℃；（ｅ）（ｉ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ、還流、（ｉｉ）ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＮａＯＡｃ、ＴＨＦ、還流。
【０６０９】
３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｂ］ピリジン（３１）
（実施例１６２）
【０６１０】
【化２５３】
2007504252.tif 000370
工程Ａ：
２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル
２−フルオロピリジン（１．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、窒素下にて、リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液を加えた。得られた溶液を１．５時間撹拌し、次いで、注射器を経由して、シュウ酸ジエチル（１．８９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、次いで、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、油状物として、０．６８ｇ（収率３０％）の２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルが得られた。
【０６１１】
（実施例１６３）
【０６１２】
【化２５４】
2007504252.tif 000371
工程Ｂ：
（Ｚ）−エチル−２−（２フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドラゾノアセテートおよび
（Ｚ）−イソプロピル−２−（２フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドラゾノアセテート。
【０６１３】
２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１．８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、チタンイソプロポキシド（５．４５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．８９ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を、室温で、２．５時間撹拌し、続いて、水（２ｍＬ）を加えた。２．５時間後、その懸濁液をセライトで濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。溶媒を濃縮すると、ワックス状固形物として、１．２９グラムの以下の１：２混合物が得られた：
（Ｚ）−エチル−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドラゾノアセテート  ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  １．５分間  ＥＳ＋（２１２）および
（Ｚ）−イソプロピル−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドラゾノアセテート  ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ２．０分間  ＥＳ＋（２２６）。
【０６１４】
（実施例１６４）
【０６１５】
【化２５５】
2007504252.tif 000372
工程Ｃ：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
（Ｚ）−エチル−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドラゾノアセテートおよび（Ｚ）−イソプロピル−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドラゾノアセテートの１：２混合物（１．０１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）溶液を、３つの５ｍＬマイクロ波容器に分割し、次いで、２５０℃で、５分間加熱した。その反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥状態まで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、ピンク色固形物として、０．５９ｇ（収率６５％）の以下の２：１混合物が得られた：
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル  ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ２．１分間  ＥＳ＋（１９２．１）、ＥＳ−（１９０．１）および
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル  ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ２．４分間  ＥＳ＋（２０６．１）、ＥＳ−（２０４．２）。
【０６１６】
（実施例１６５）
【０６１７】
【化２５６】
2007504252.tif 000373
工程Ｄ：
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン
２，３−ジフルオロフェニル酢酸（２３６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で、リチウムビス−トリメチルシリルアミドのＴＨＦ溶液３．８５ｍＬ（３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルおよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル（１０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の２：１混合物のＴＨＦ溶液に加えた。得られた混合物を、７５℃で、３時間加熱した。その反応の進行は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターし、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１３７ｍｇ（収率９１％）の２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノンを得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝３．３分間  ＥＳ＋（２７４．０）ＥＳ−（２７２．１）
（実施例１６６）
【０６１８】
【化２５７】
2007504252.tif 000374
（３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３１）の調製）
ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＢＲＥＤＥＲＥＣＫＳに従って、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させて、１１２ｍｇ（収率４０％）の３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｂ］ピリジンを得た。
【０６１９】
【数１２９】
2007504252.tif 000375
【０６２０】
【化２５８】
2007504252.tif 000376
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ  −７８℃、（ｉｉ）シュウ酸ジエチル；（ｂ）Ｈ２ＮＮＨ２、（ｉ−ＰｒＯ）４Ｔｉ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）ＮＭＰ、マイクロ波（２５０℃、５分間）；（ｄ）ＬＨＭＤＳ、２，３−ジフルオロ酢酸、ＴＨＦ、０℃；（ｅ）（ｉ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ、還流、（ｉｉ）ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＮａＯＡｃ、ＴＨＦ、還流。
【０６２１】
（実施例１６７）
【０６２２】
【化２５９】
2007504252.tif 000377
５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１４９）
５−ブロモ−２−フルオロピリジンで出発して、３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製について記述した方法に従って、５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを調製した。
【０６２３】
【数１３０】
2007504252.tif 000378
（実施例１６８）
【０６２４】
【化２６０】
2007504252.tif 000379
３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５０）
ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＳＵＺＵＫＩ  ＣＯＵＰＬＩＮＧに従って、３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを調製し、３．８ｍｇ（収率１３％）を得た。
【０６２５】
【数１３１】
2007504252.tif 000380
【０６２６】
【化２６１】
2007504252.tif 000381
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ  −７８℃、（ｉｉ）シュウ酸ジエチル；（ｂ）Ｈ２ＮＮＨ２／（ｉ−ＰｒＯ）４Ｔｉ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）ＮＭＰ、マイクロ波（２５０℃、５分間）；（ｄ）ＬＨＭＤＳ、２，３−ジフルオロ酢酸、ＴＨＦ、０℃；（ｅ）（ｉ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＴＨＦ、還流、（ｉｉ）ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＮａＯＡｃ、ＴＨＦ、還流；（ｆ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＮＭＰ。
【０６２７】
（実施例１６９）
【０６２８】
【化２６２】
2007504252.tif 000382
｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−エチル−アミン（３０）：
【０６２９】
【数１３２】
2007504252.tif 000383
（実施例１７０）
【０６３０】
【化２６３】
2007504252.tif 000384
｛３−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ジメチル−アミン（３２）：
【０６３１】
【数１３３】
2007504252.tif 000385
（実施例１７１）
（ｃ−Ｍｅｔの阻害についてのＫｉの決定）
標準的な共役酵素系を使用して、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する化合物の能力について、化合物をスクリーニングした（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、反応を実施した。上記アッセイにおける最終基質濃度は、２００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および１０μＭ  ポリＧｌｕＴｙｒ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）であった。反応を、３０℃および８０ｎＭ  ｃ−Ｍｅｔにて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸塩、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０６３２】
ＡＴＰを除いて上に列挙した全ての試薬および本発明の試験化合物を含む、アッセイ用ストック緩衝液を調製した。０．００６μＭ〜１２．５μＭの範囲の最終濃度にて５μｌの本発明の試験化合物を含む９６ウェルプレート中で、アッセイ用ストック緩衝液（１７５μｌ）を、３０℃にて１０分間インキュベートした。代表的には、娘プレートにおいて本発明の試験化合物をＤＭＳＯ溶液で（１０ｍＭの化合物ストックからの）連続希釈物を調製することにより、１２点の滴定をおこなった。２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２００μＭ）を添加することにより、反応を開始した。１０分間にわたって、３０℃にてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。インヒビター濃度の関数として速度データから、Ｋｉ値を決定した。
【０６３３】
本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔのインヒビターであることが見出された。化合物１、化合物２、化合物３７、化合物３８、化合物４０、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４６、化合物４８、化合物４９、化合物５３、化合物５７、化合物５８、化合物５９、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１、化合物７２、化合物７３、化合物７４、化合物７５、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８１、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８５、化合物８６、化合物８７、化合物８８、化合物８９、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１０２、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０９、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１１５、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１２０、化合物１２１、化合物１２２、化合物１２３、化合物１２４、化合物１２９、化合物１３０、化合物１３１、化合物１３３、化合物１３５、化合物１３６、化合物１３７、化合物１３８、化合物１３９、化合物１４０、化合物１４１、化合物１４２、化合物１４９、化合物１５３、化合物１５４、および化合物１５５は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物３１、化合物３５、化合物３９、化合物４１、化合物４５、化合物５５、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０８、化合物１１１、化合物１３２、化合物１３４、化合物１４３、化合物１４４、および化合物１４８は、０．２μＭ〜１．０μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物１１、化合物２９、化合物３０、化合物３２、化合物３６、化合物４７、化合物５１、化合物５２、化合物５４、化合物５６、化合物８０、化合物１００、化合物１０１、化合物１０７、化合物１４３、化合物１４５、化合物１４６、化合物１４７、化合物１５１、および化合物１５２は、１．０μＭ〜１２．５μＭのＫｉ値を有した。
【０６３４】
（実施例１７２）
（ＧＳＫ−３阻害アッセイ）
標準的な共役酵素系を使用して、ＧＳＫ−３β（ＡＡ  １−４２０）活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭ  ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃および２０ｎＭ  ＧＳＫ−３ｂにて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸塩、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０６３５】
ＡＴＰを除いて上に列挙した全ての試薬および本発明の試験化合物を含む、アッセイ用ストック緩衝液を調製した。０．００２μＭ〜３０μＭの範囲の最終濃度にて５μｌの本発明の試験化合物を含む９６ウェルプレート中で、アッセイ用ストック緩衝液（１７５μｌ）を、３０℃にて１０分間インキュベートした。代表的には、娘プレートにおいて本発明の試験化合物をＤＭＳＯ溶液で（１０ｍＭの化合物ストックからの）連続希釈物を調製することにより、１２点の滴定をおこなった。２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）を添加することにより、反応を開始した。１０分間にわたって、３０℃にてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。インヒビター濃度の関数として速度データから、Ｋｉ値を決定した。
【０６３６】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３を阻害することが見出された。化合物６３、化合物６４、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７２、化合物８２、化合物８６、化合物９０、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１０６、化合物１０９、化合物１１３、化合物１１４、化合物１３３、化合物１３５、化合物１３７、化合物１３８、化合物１３９、化合物１４０、化合物１４１、化合物１４９、および化合物１５５は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物４３、化合物４４、化合物４９、化合物５３、化合物５７、化合物５８、化合物５９、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６５、化合物６６、化合物７１、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８１、化合物８３、化合物８４、化合物８８、化合物８９、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９６、化合物１０５、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１５、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１３２、化合物１３４、化合物１３６、化合物１４２、および化合物１４５は、０．２μＭ〜１．０μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物１、化合物２、化合物２９、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物５２、化合物５５、化合物７５、化合物８０、化合物８５、化合物８７、化合物９１、化合物９５、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０８、化合物１１１、化合物１４３、化合物１４８、化合物１５０、化合物１５１、化合物１５３、および化合物１５４は、１．０〜１２．５μＭのＫｉ値を有した。
【０６３７】
（実施例１７３）
（ＪＡＫ３阻害アッセイ）
Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，ｖｏｌ．１０，ｐｐ５７５−５７９により記載される方法により、以下の様式でＪＡＫ３の化合物の阻害をアッセイした。事前に４℃にてポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）（６：３：１）で被覆し、次いでリン酸緩衝化生理食塩水および０．００５％Ｔｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で洗浄したＭａｘｉｓｏｒｂプレートに、２ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および化合物のＤＭＳＯ溶液を添加した。ＪＡＫ酵素により反応を開始し、そのプレートを６０分間３０℃にてインキュベートした。次いで、プレートを、ＰＢＳＴで洗浄し、１００ｍＬのＨＲＰ連結４Ｇ１０抗体を添加し、そしてプレートを９０分間３０℃にてインキュベートした。そのプレートをＰＢＳＴでもう一度洗浄し、１００ｍＬのＴＭＢ溶液を添加し、そしてそのプレートを、さらに３０分間３０℃にてインキュベートした。硫酸（１Ｍで１００ｍＬ）を添加して反応を停止し、そのプレートを４５０ｎｍで読み出し、分析のための光学密度を得てＩＣ５０値を決定した。
【０６３８】
本発明の化合物は、ＪＡＫ３を阻害することが見出された。化合物３７、化合物３８、化合物４１、化合物４３、化合物４８、化合物４９、化合物５７、化合物５８、化合物５９、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物７０、化合物７１、化合物７３、化合物７５、化合物７６、化合物７７、化合物７９、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８６、化合物８７、化合物８８、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９８、化合物９９、化合物１０５、化合物１３３、化合物１３５、化合物１３６、化合物１３７、化合物１３８、化合物１３９、化合物１４０、化合物１５３、化合物１５４、および化合物１５５は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物１、化合物２、化合物３５、化合物３９、化合物４２、化合物４４、化合物４６、化合物４７、化合物５１、化合物５３、化合物５６、化合物６１、化合物６３、化合物６４、化合物６９、化合物７４、化合物７８、化合物８１、化合物８５、化合物９７、化合物１０６、化合物１０９、化合物１１０、化合物１１６、化合物１１８、化合物１２４、化合物１２９、化合物１３０、化合物１３４、化合物１４１、化合物１４２、化合物１４５、および化合物１４９は、０．２〜１．０μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物３１、化合物３４、化合物３６、化合物４０、化合物４５、化合物５０、化合物５２、化合物５５、化合物６０、化合物６２、化合物７２、化合物８０、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０８、化合物１１１、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１１５、化合物１１７、化合物１１９、化合物１２０、化合物１２１、化合物１２２、化合物１２３、化合物１３１、化合物１３２、化合物１４３、化合物１４４、化合物１５０、および化合物１５２は、１．０〜１２．５μＭのＫｉ値を有した。
【０６３９】
（実施例１７４）
（ＳＹＫ酵素アッセイ）
標準的な共役酵素系を使用して、ＳＹＫを阻害する化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯ中で、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、２００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）および４μＭ  ポリＧｌｕ−Ｔｙｒペプチド（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）であった。アッセイを、３０℃および２００ｎＭ  ＳＹＫにて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸塩、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０６４０】
ＳＹＫ、ＤＴＴおよび本発明の目的の試験化合物を除いて上に列挙した全ての試薬を含む、アッセイ用ストック緩衝液を調製した。５６μｌの試験反応物を、９６ウェルプレートに入れ、次に、本発明の試験化合物（化合物の最終濃度  ３０μＭ）を含む１μｌの２ｍＭ  ＤＭＳＯストックを添加した。プレートを、約１０分間３０℃にて前もってインキュベートし、１０μｌの酵素（最終濃度２５ｎＭ）を添加することにより、反応を開始した。５分間の読み取り時間にわたって、３０℃にてＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。本発明の化合物についてのＫｉ値を、標準的な方法に従い決定した。
【０６４１】
本発明の化合物は、ＳＹＫを阻害することが見出された。化合物１、化合物４３、化合物６７、化合物６８、化合物７０、化合物７７、化合物８６、化合物９０、化合物９９、化合物１３５、および化合物１５５は、０．２〜１．０μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物２９、化合物３５、化合物３７、化合物３８、化合物４１、化合物４２、化合物４４、化合物６１、化合物６５、化合物７１、化合物７３、化合物７６、化合物８２、化合物８４、化合物８８、化合物９１、化合物９３、化合物９８、化合物１０６、化合物１３３、および化合物１３４は、１．０〜１２．５μＭのＫｉ値を有した。
【０６４２】
（実施例１７５）
（ＫＤＲ酵素アッセイ）
標準的な共役酵素系を使用して、ＫＤＲを阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．（１９９８），７，２２４９）。２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯの混合物中で、アッセイを実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、３００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１０μＭ  ポリＥ４Ｙ（Ｓｉｇｍａ）であった。アッセイを、３７℃および３０ｎＭ  ＫＤＲにて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸塩、２００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０６４３】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて上に列挙した全ての試薬を含む、アッセイ用ストック緩衝液を調製した。１７７μｌのストック緩衝液を９６ウェルのプレートに入れ、次に、試験化合物を含む３μｌの２ｍＭ  ＤＭＳＯストック（化合物の最終濃度  ３０μＭ）を添加した。プレートを、約１０分間３７℃にて前もってインキュベートし、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度３００μＭ）を添加することにより、反応を開始した。５分間の読み取り時間にわたって、３７℃にてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。アッセイ混合物、および試験化合物を含まずにＤＭＳＯを含む標準ウェルに対して、５０％を超える阻害を示す化合物を、滴定してＩＣ５０を決定した。
【０６４４】
本発明の試験化合物はＫＤＲを阻害することが見出された。化合物４８、化合物４９、化合物５８、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８０、化合物８１、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８６、化合物８８、化合物８９、化合物９０、化合物９３、化合物９４、化合物９６、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１３３、化合物１３７、化合物１３８、化合物１４０、化合物１４９、化合物１５４、および化合物１５５は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物２、化合物３５、化合物３７、化合物３８、化合物４０、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物５３、化合物５５、化合物５６、化合物５７、化合物５９、化合物６１、化合物７５、化合物７６、化合物８７、化合物９１、化合物９２、化合物９５、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０９、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１３５、化合物１３６、化合物１３９、化合物１４２、化合物１４８、化合物１５０、および化合物１５３は、０．２〜１．０μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物１、化合物３１、化合物３６、化合物３９、化合物４１、化合物４７、化合物５１、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物７３、化合物７４、化合物８５、化合物８６、化合物１０２、化合物１１１、化合物１１５、化合物１３２、化合物１３４、および化合物１４１は、１．０〜１２．５μＭのＫｉ値を有した。
【０６４５】
（実施例１７６）
（ＦＬＴ−３の阻害）
放射性フィルタ結合アッセイ（ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ  ｆｉｌｔｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）を使用してＦＬＴ−３活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｒｙ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐの取り込みをモニタリングする。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、９０μＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐＥ４Ｙ（両方ともＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）であった。化合物の最終濃度は、一般に０．０１と５μＭとの間である。代表的には、試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックからの連続希釈物の調製により、１２点の滴定を行った。室温で反応を実施した。
【０６４６】
２種類のアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、および１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙ、１８０μＭ  ＡＴＰ（各反応のために０．３μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含む。溶液２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび３ｎＭ  ＦＬＴ−３を含む。９６ウェルプレート上で各々５０μＬの溶液１と２．５ｍＬの試験化合物とを混合することにより、アッセイを行った。この反応を、溶液２を使用して開始した。２０分間室温にてインキュベーション後、０．４ｍＭ  ＡＴＰを含む５０μＬの２０％ＴＣＡを使用して、反応を停止した。次いで、反応物の全量を、フィルタープレートに移し、５％ＴＣＡを用いてＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００（ＴＯＭＴＥＣ，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）により洗浄した。３３ＰのｐＥ４ｙへの取り込みの量を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）により分析した。このデータを、Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して校正し、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０６４７】
本発明の化合物は、ＦＬＴを阻害することが見出された。化合物３８、化合物５７、化合物５９、化合物６５、化合物６８、化合物７０、化合物７１、化合物７６、化合物７７、化合物７９、化合物８２、化合物８４、化合物８６、化合物８７、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９８、化合物９９、化合物１０５、化合物１３３、化合物１３４、化合物１３７、化合物１３８、化合物１３９、化合物１４０、化合物１４２、化合物１４９、化合物１５３および化合物１５５は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物１、化合物４３、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物４９、化合物５３、化合物５８、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６６、化合物６９、化合物７３、化合物７５、化合物７８、化合物８１、化合物８５、化合物９６、化合物１０３、化合物１０６、化合物１０９、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１５、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１３２、化合物１３６、化合物１４１、化合物１４３、および化合物１５４は、０．２〜１．０μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物２、化合物３１、化合物３４、化合物３６、化合物３９、化合物４１、化合物４２、化合物４４、化合物４５、化合物５４、化合物５５、化合物５６、化合物６０、化合物７２、化合物７４、化合物８０、化合物８３、化合物１０２、化合物１０４、化合物１０８、化合物１１１、化合物１４４，および化合物１５２は、１．０〜１２．５μＭのＫｉを有した。
【０６４８】
（実施例１７７）
（ＦＭＳの阻害）
放射性フィルタ結合アッセイを使用してＦＭＳ活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｒｙ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐの取り込みをモニタリングする。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、９０μＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐＥ４Ｙ（両方ともＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）であった。化合物の最終濃度は、一般に０．０１μＭと５μＭとの間である。代表的には、試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックからの連続希釈物の調製により、１２点の滴定を行った。室温で反応を実施した。
【０６４９】
２種類のアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙ、および１８０μＭ  ＡＴＰ（各反応のために０．３μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含む。溶液２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび３ｎＭ  ＦＭＳを含む。９６ウェルプレート上で各々５０μＬの溶液１と２．５ｍＬの試験化合物とを混合することにより、アッセイを行う。この反応を、溶液２を使用して開始する。２０分間室温にてインキュベーションした後、０．４ｍＭ  ＡＴＰを含む５０μＬの２０％ＴＣＡを使用して、反応を停止する。次いで、反応物の全量を、フィルタープレートに移し、５％ＴＣＡを用いてＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００（ＴＯＭＴＥＣ，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）により洗浄する。３３ＰのｐＥ４ｙへの取り込みの量を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）により分析した。このデータを、Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して較正し、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０６５０】
（実施例１７８）
（ｃ−ＫＩＴの阻害）
放射性フィルタ結合アッセイを使用してｃ−ＫＩＴ活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングする。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｒｙ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐの取り込みをモニタリングする。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、反応を実施する。アッセイにおける最終基質濃度は、７００μＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐＥ４Ｙ（両方ともＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）であった。化合物の最終濃度は、一般に０．０１μＭと５μＭとの間である。代表的には、試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックからの連続希釈物の調製により、１２点の滴定を行った。室温で反応を実施した。
【０６５１】
２種類のアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙ、および１．４ｍＭ  ＡＴＰ（各反応のために０．５μＣｉの［γ−３３ｐ］ＡＴＰを含む）を含む。溶液２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび２５ｎＭ  ｃ−ＫＩＴを含む。９６ウェルプレート上で各々３３μＬの溶液１と１．６５μＬの試験化合物とを混合することにより、アッセイを行った。この反応を、３３μＬの溶液２を使用して開始した。２０分間室温にてインキュベーションした後、０．２ｍＭ  ＡＴＰを含む５０μＬの１０％ＴＣＡを使用して、反応を停止した。次いで、反応物の全量を、フィルタープレートに移し、５％ＴＣＡを用いてＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００（ＴＯＭＴＥＣ，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）により洗浄した。３３ＰのｐＥ４ｙへの取り込みの量を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）により分析した。このデータを、Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して校正し、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０６５２】
本発明の化合物は、ｃ−ＫＩＴを阻害することが見出された。化合物１、化合物３８、化合物４３、化合物４９、化合物５３、化合物５７、化合物５９、化合物６１、化合物６５、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１、化合物７２、化合物７３、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８５、化合物８６、化合物８７、化合物８８、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９９、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０９、化合物１１０、化合物１１４、化合物１２９、化合物１３０、化合物１３１、化合物１３５、化合物１３６、化合物１３７、化合物１３８、化合物１３９、化合物１４０、化合物１４１、化合物１４２、化合物１４９、化合物１５３、および化合物１５５は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物４０、化合物４６、化合物４８、化合物５５、化合物６０、化合物６２、化合物１０８、化合物１１１、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１５、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１２０、化合物１２１、化合物１２２、化合物１２３、化合物１２４、化合物および化合物１４４は、０．２〜１．０μＭ未満のＫｉ値を有した。
【０６５３】
（実施例１７９）
（ＡＵＲ−２の阻害）
標準的な共役酵素アッセイを使用して、ＡＵＲ−２を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした（Ｆｏｘら，（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）。０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸塩、３００ｍＭ  ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼ、４０ｍＭ  ＡＴＰ  および８００μＭペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を加えて、３０μＭの最終濃度にする。得られた混合物を、３０℃にて１０分間インキュベートする。１０μＬのＡｕｒｏｒａ−２ストック溶液を加えて、アッセイ中で７０ｎＭの最終濃度を得ることにより、反応を開始した。ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して、３０℃にて５分間の読み取り時間にわたって、３４０ｎｍにおける吸収をモニタリングすることにより、反応速度を得る。インヒビター濃度の関数として、その速度データから、Ｋｉ値を決定する。
【０６５４】
本発明の化合物は、ＡＵＲ−２を阻害することが見出された。化合物３７、化合物４４、化合物４９、化合物５７、化合物５９、化合物６５、化合物６８、化合物７０、化合物７１、化合物７６、化合物８６、化合物８７、化合物９０、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９８、化合物９９および化合物１５３は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物１、化合物２、化合物３８、化合物４２、化合物４３、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物５８、化合物７５、化合物８２、化合物８３、化合物９１、化合物１３４、および化合物１４５は、０．２〜１．０Ｍ未満のＫｉ値を有した。
【０６５５】
（実施例１８０）
（ＴＡＫ−１阻害アッセイ）
放射性フィルタ結合アッセイを使用してＴＡＫ１Ａキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした。緩衝液Ａ（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液において、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、５０μＭ  ＡＴＰ（５０Ｃｉ／ｍｏｌの最終比活性についての非標識ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）と、３３Ｐ−標識ＡＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）との混合物）、および１２μＭウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ，Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）であった。２０ｎＭ  ＴＡＫ１Ａ−ＴＡＢ融合タンパク質を使用して周囲温度（約２０℃）にて、反応を実施した。これらの条件下で、反応の程度（ｅｘｔｅｎｔ）は、２時間の間、時間とともに線形的であった。
【０６５６】
本発明の試験化合物（ＤＭＳＯ中１μＬ）を、９６ウェルプレート中で４７μＬの最終濃度でＡＴＰおよび緩衝液Ａと合わせた。代表的には、０．０４６μＭ〜３．３７μＭの範囲の最終濃度について、娘プレート中にて本発明の試験化合物をＤＭＳＯ溶液で（１０ｍＭの化合物ストックからの）連続希釈物を調製することにより、６点の滴定をおこなった。ＴＡＫ１Ａ−ＴＡＢ融合体（Ｓｕｇｉｔａ，Ｔ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００２，２９７，１２７７−１２８１に記載される）、ＭＢＰ、緩衝液Ａ、ＮａＣｌ、およびＤＴＴからなる２０μＬの酵素ストック溶液を添加することにより、反応を開始した。２時間周囲温度にて、反応を進行させ、次いで、等量の１０％トリクロロ酢酸中の１０ｍＭ非標識ＡＴＰにより、クエンチした。クエンチした反応物の１１０μＬのアリコートを、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＰＨ  フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に移し、周囲温度にて一晩（代表的には、１６〜２０時間）インキュベートした。インキュベーションに続いて、フィルタープレートを、改良した（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）Ｂｉｏｔｅｋ  Ｅｌｘ４０５プレート洗浄器を使用して、１５０μＬの５％トリクロロ酢酸のアリコートで３回洗浄した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０のシンチレーション流体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の７０μＬアリコートを、各ウェルに追加し、次いで、プレートをシールしてＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅシンチレーション計数器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。インヒビター濃度の関数として、この速度データからＫｉ値を決定した。
【０６５７】
本発明の化合物は、ＴＡＫ−１を阻害することが見出された。化合物６８、化合物７０、化合物７１、化合物１１０、化合物１３５、化合物１３６、化合物１３７、化合物１３８、化合物１４０、および化合物１５５は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物４８、化合物４９、化合物５３、化合物６１、化合物６９、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８４、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１０６、化合物１０９、化合物１１５、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１３３、化合物１３９、化合物１４１、および化合物１４２は、０．２〜１．０μＭ未満のＫｉ値を有した。化合物４６、化合物６２、化合物７２、化合物１１１、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、および化合物１１９は、１．０〜１２．５μＭのＫｉ値を有した。
【０６５８】
本発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載する一方で、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、改変され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例により代表される特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲により規定されるべきである。
【国際調査報告】
2007504252.tif 000403
2007504252.tif 000404
2007504252.tif 000405
2007504252.tif 000406