(57)【要約】  本発明は、式：2007506773.tif 000017［式中：  Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；  Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、または−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；  ｐは、０〜６の整数であり；  Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；  Ａは、ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；  Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；  ｍは、１〜６の整数であり；  Ｒ５およびＲ６、は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；  ｎは、０〜６の整数であり、ここに、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上の置換基により各々置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態に関する。かかる化合物は、線溶系の障害、血栓症または心血管疾患の治療用のＰＡＩ−１阻害剤である。
2007506773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007506773.tif 000012
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、または−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６、は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数であり、
ここに、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上の置換基により各々置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項２】
Ｒ１が、直接結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
アリールおよびヘテロアリール基の環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、または−ＮＨ−ＣＯ−アリールから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
アリールまたはヘテロアリール基の環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−ＮＯ２．から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（ＣＯ）−アリール［ＣＦ３、フェニル、−ＯＣＨ３またはｔ−ブチルにより置換されていてもよい］、−Ｏ（ＣＨ２）−アリール［ＣＦ３により置換されていてもよい］または−ＮＨ（ＣＯ）−アリール［ｔ−ブチル、ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはフェニルにより置換されていてもよい］である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、アリール、ｔ−ブチルまたはＣＦ３である、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素、アリール、ｔ−ブチル、またはＣＦ３である、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化２】
2007506773.tif 000013
を有する、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１０】
式：
【化３】
2007506773.tif 000014
を有する請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１１】
（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシメチル］−フェニル｝−酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシメチル）−フェニル］−酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；または４−｛２−［（｛（Ｅ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニル］−エチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−２−ヒドロキシ−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−［２−（｛１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−［（４−メトキシベンゾイル）オキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
２−（ベンゾイルオキシ）−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛（Ｅ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−３−クロロ−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛（Ｅ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−２−クロロ−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または２−［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）オキシ］−４−［２−（｛［（Ｅ）−１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
３−（４−｛３−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝フェニル）プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒドＯ−｛３−［４−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝オキシムまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛３−［（｛（Ｅ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
４−［３−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−（２−ナフトイルアミノ）安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態または２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ＰＡＩ−１活性の阻害方法であって、該阻害を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
治療的に有効な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ＰＡＩ−１関連障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
治療的に有効な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ＰＡＩ−１関連障害が線溶系の障害である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
ＰＡＩ−１関連障害が、血栓症、心房性細動、肺線維症、心筋虚血、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、卒中、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、アルツハイマー病または癌である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
血栓症が、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群から選択される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ＰＡＩ−１関連障害が、対象のインスリン非依存性糖尿病により引き起こされる心血管疾患である、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
医薬的に有効な量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、卒中、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、または腎線維症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の式：
【化４】
2007506773.tif 000015
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、または−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数でありであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６、は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を投与することを含む方法。
【請求項２９】
式：
【化５】
2007506773.tif 000016
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、または−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６、は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項３０】
対象のＰＡＩ−１関連障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項２９記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
対象のＰＡＩ−１活性の阻害方法であって、該阻害を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項２９記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
医薬として用いるための請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
対象のＰＡＩ−１活性の阻害用または対象のＰＡＩ−１関連障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年９月２３日に出願された米国出願番号第 号の優先権を主張し、２００３年９月２３日に出願された仮出願番号第６０／５０５，８０１号の利益を受け、それらの開示は出典明示により本明細書に組み入れる。
【０００２】
発明の背景
本発明は、一般的に、置換アリールオキシムおよびその使用方法に関する。
【０００３】
セリンプロテアーゼ阻害剤ＰＡＩ−１は、線溶系の主要な阻害剤の１つである。線溶系は、２種の組織型プラスミノーゲンアクチベータ、ｔ−ＰＡまたはｕ−ＰＡの１つにより活性酵素、プラスミンに変換される、プロ酵素プラスミノーゲンを含む。ＰＡＩ−１は、ｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡの主要な生理学的阻害剤である。プラスミンの線溶系における主な役割の１つは、血管外傷部位でのフィブリンの消化である。しかしながら、線溶系は、循環系からフィブリンを除去することに関するだけでなく、排卵、胚形成、内膜増殖、血管新生、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化症を含む他のいくつかの生物学的プロセスにも関与する。
【０００４】
高レベルのＰＡＩ−１は、線溶系の障害に付随するものを含む種々の疾患および症状に関連する。例えば、高レベルのＰＡＩ−１は、血栓症、例えば血管の血流を局所的に妨害するか、または血流の下流を塞ぐように閉塞して引き離す血栓の形成により特徴付けられる疾患に関与している（Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)）。ＰＡＩ−１活性の抗体中和は、内因性血栓溶解および再潅流を促進させる（Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992))。また、高レベルの PAI-1は、多嚢胞性卵巣症候群 (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)）、エストロゲン欠乏により引き起こされる骨喪失（Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)）、嚢胞性線維症、糖尿病、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患、悪性腫瘍および新血管新生に付随する疾患、炎症性疾患、感染症に付随する血管損傷およびｕＰＡレベルの増加に関連する疾患、例えば乳癌および卵巣癌に関与する。
【０００５】
上記を考慮して、ＰＡＩ−１活性の阻害剤の同定および高レベルのＰＡＩ−１に関連する障害を治療するために対象のＰＡＩ−１発現または活性をモジュレートするための同定した阻害剤の使用方法の必要性がある。
【０００６】
概要
本発明は、置換アリールオキシムおよびその使用方法を提供する。ある具体例において下記式：
【化１】
2007506773.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数である］
で示される化合物を含む。
【０００７】
ある種の代表的な具体例において、Ｒ１は、Ａへの直接結合またはＣ１−Ｃ３である。Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリールであり得る。Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリールであり得る。Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり得る。Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり得る。Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり得る。Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり得る。Ａは、−ＣＯＯＨまたはテトラゾールであり得る。Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり得る。
【０００８】
いくつかの具体例において、Ａがカルボン酸である場合、Ｒ１は、直接結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。他の具体例において、Ａがカルボン酸である場合、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。
【０００９】
また、本発明は、とりわけ、式１〜３で示される化合物の医薬上許容される塩またはエステルを提供する。
さらに、本発明は、とりわけ、置換アリールオキシムの使用方法を提供する。本発明の一の態様において、治療的に有効な量の１個以上の置換アリールオキシムは、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することによりＰＡＩ−１関連障害を治療するために対象に投与される。ＰＡＩ−１活性は、多くの疾患および症状に関連している。例えば、本発明の一の具体例において、ＰＡＩ−１活性は、線溶系の障害に関連する。他の態様において、ＰＡＩ−１活性は、血栓症、例えば、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、および深部静脈血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、例えば、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病または癌に関連する。
【００１０】
発明の詳細な記載
Ａ．一般概要
本発明は、ＰＡＩ−１活性を阻害する化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬療法におけるかかる化合物の使用方法を提供する。ＰＡＩ−１の産生および／または作用に関連する種々の疾患および障害の、予防および阻害を含む治療に有用である特性を有する。これらは、限定するものではないが、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、動脈硬化性プラーク形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞および肺線維症を含む線溶系の障害から生じる障害を含む。他の障害は、限定するものではないが、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病および癌を含む。
【００１１】
本明細書で用いられる「アルキル」および「アルキレン」なる用語は、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、その違いは、アルキル基が事実上一価（すなわち、末端）であるのに対して、アルキレン基は二価であり、典型的にはリンカーとして提供されることである。両方とも、限定するものではないが、特記しない限り、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルは、「アルキル」なる用語に含まれる。特に、「アルキル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。
本明細書の定義で用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素分枝鎖を意味し、置換基、例えばアルコキシ置換基などの炭素原子は含まない。
【００１２】
「アルケニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、限定するものではないが、２〜１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルケニル基は、１または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺの立体構造で存在することができ、本発明の化合物は、両方の立体構造も含む。特に、「アルケニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。アルケニルに結合するヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、二重結合に結合している炭素原子に結合すべきではない。
【００１３】
「アルキニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、２〜１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルキニル基は約３〜６個の炭素原子を有する。ある具体例において、アルキニルは、１個以上の三重結合を含有することができ、かかる場合において、アルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含有しなければならない。特に、「アルキニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。アルキニルに結合したヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、三重結合に結合した炭素原子に結合すべきではない。
【００１４】
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部としても、３〜約２０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子（特記しない限り）を有する、飽和または不飽和脂環式炭化水素基を意味する。特に、「シクロアルキル」の定義には、置換されていてもよい脂環式炭化水素基が含まれる。例えば、本発明のある具体例において、シクロアルキルの環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
【００１５】
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、５〜約５０個の炭素原子を、好ましくは約６〜約１４個の炭素原子を有する置換または非置換芳香族炭化水素環基を意味する。「アリール」基は、単環または多縮合環を有しうる。「アリール」なる用語は、限定するものではないが、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルを含む。特に、「アリール」の定義内には、置換されていてもよい芳香基を含む。したがって、本明細書に記載のアリール基は、非置換または置換されているアリール基の両方を意味する。例えば、本発明の代表的な具体例において、「アリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい。アリール基の代表的な置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシを含む。本発明のある具体例において、アリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−アルキルまたは−ＮＨ−ＣＯ−アリールから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。アリール基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、フェニル、−ＯＣＦ３、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１６】
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリック環系（単環または二環式）を含む。ヘテロアリール基は、例えば約３〜約５０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、約４〜約１０個が好ましい。いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は、約４〜約１４個の環原子を有し、炭素原子ならびに酸素、窒素または硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリック環系である。代表的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルインダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズインダゾール、アザベンズインダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンである。二環式芳香族ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環を含み、これらは（ａ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｂ）２個の窒素原子を有する５または６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｃ）１個の窒素原子を、１個の酸素または１個の硫黄原子のいずれかと一緒に有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；あるいは（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合している。特に、「ヘテロアリール」の定義には、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい、置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリック環を含む。本発明の代表的な具体例において、ヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−アルキルまたは−ＮＨ−ＣＯ−アリールから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
【００１７】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒａが上記と同意義のアルキル基である−Ｏ−Ｒａを意味する。
上記したアルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルコキシおよびアルコキシ基上の代表的な置換基は、限定するものではないが、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基を含む。
【００１８】
「アリールアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、上記と同意義のアリール基Ｒｂにより置換されている、Ｒａが上記と同意義のアルキル基である−Ｒａ−Ｒｂ基を意味する。アリールアルキル基の例としては、限定するものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等を含む。
「アルキルヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、上記と同意義のアルキル基Ｒａにより置換されている、Ｒｃが上記と同意義のヘテロアリール基である、−Ｒｃ−Ｒａ基を意味する。
【００１９】
「ヘテロサイクル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、炭素原子ならびに窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、安定な３〜８員環を意味する。本発明のヘテロサイクルは、単環または二環系のいずれであってもよく、飽和または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロサイクル基は、限定するものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含む。
【００２０】
「ペルフルオロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、１〜６個の炭素原子を有し、２またはそれ以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、直鎖または分枝鎖、例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ（ＣＦ３）２を含む。
「ハロゲン」なる用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
本発明において、「ｐ」および「ｎ」は、０、１、２、３、４、５または６でありうる。「ｍ」は、１、２、３、４、５または６でありうる。
【００２１】
「治療する」または「治療」なる用語は、いずれの他覚的または自覚的パラメータを含む、損傷、病状または症状の改善の成功のしるし、例えば兆候の軽減；鎮静；縮小；または損傷、病状または症状を患者がより耐えうるようにすること；変性または衰退の速度を緩めること；変性の最終点を衰弱しないようにすること；あるいは対象の肉体的または精神的満足度を改善することを意味する。兆候の治療または改善は、身体的検査、神経学的検査および／または精神学的評価の結果を含む、他覚的または自覚的パラメータに基づく。「治療する」または「ＰＡＩ−１関連障害の治療」は、障害の兆候を未だに経験または示していないが、ＰＡＩ−１関連障害にかかりやすい対象の兆候の発生を防止すること（予防的治療）、障害の兆候を阻害すること（進行を遅延させるか、または阻む）、障害の兆候または副作用の不安を取り除くこと（緩和療法を含む）および／または障害の兆候の緩和すること（発生回帰）を含む。したがって、「治療する」なる用語は、ＰＡＩ−１関連障害に付随する兆候または症状の進行、例えば癌に付随する腫瘍成長を防止または遅延、軽減または阻むまたは阻害するために、本発明の化合物または物質を対象に投与することを含む。医師は、患者がＰＡＩ−１のレベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を患っているかどうかを決定するのに、例えば、患者を試験し、ＰＡＩ−１レベルまたは活性の上昇に付随することが知られている疾患を患っているかどうかを決定することによるか、またはＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルをアッセイし、ＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルを、健康な個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルと比較することによる、標準的な方法をどのように用いるかを知っているだろう。ＰＡＩ−１レベルの増加は、疾患につながる。したがって、本発明は、とりわけ、本発明の化合物を患者に投与する方法、および対象のＰＡＩ−１レベルを測定する方法を提供する。対象のＰＡＩ−１レベルは、化合物の投与の前および／または後に測定することができる。
【００２２】
健康な個々において、ＰＡＩ−１は、血漿中に低レベル（約５〜２６ｎｇ／ｍＬ）で見られるが、これは、例えばアテローム性動脈硬化症（Schneiderman J. et. al, Proc Natl Acad Sci 89: 6998-7002, 1992）深部静脈血栓症（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 57: 67-72, 1987）およびインスリン非依存性糖尿病（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 78: 565-660, 1997）を含む多くのＰＡＩ−１関連障害において増加する。ＰＡＩ−１は、それぞれ、心筋梗塞後の冠動脈閉塞（Hamsten A, et. al.  Lancet 2:3-9, 1987）および整形外科的手術からの術後回復に伴う静脈血栓症に寄与する動脈および静脈の血栓を安定化する（Siemens HJ, et. al, J Clin Anesthesia 11: 622-629, 1999）。また、血漿ＰＡＩ−１は、例えば閉経後の女性においても増加し、この群の心血管疾患発生率の増加に寄与していることが示唆されている（Koh K et. al, N Engl J Med 336: 683-690, 1997）。
【００２３】
「ＰＡＩ−１関連障害または疾患」なる用語は、ＰＡＩ−１の発現または活性の増加または増強、あるいは、ＰＡＩ−１をコードする遺伝子の発現または活性の増加または増強に付随する、疾患または症状を意味する。かかる活性または発現の増加の例としては、以下の１以上を含む：蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象のレベルよりも増加する；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象において通常検出されない臓器、組織または細胞において見られる（すなわち、蛋白質の分布または蛋白質をコードする遺伝子の発現が変化している）；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が正常な対象においてよりも長期間、臓器、組織または細胞に存在する場合に増加する（すなわち、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現期間が増加する）。正常または健康な対象とは、ＰＡＩ−１関連障害または疾患を患っていない対象である。本発明のいくつかの具体例において、ＰＡＩ−１関連障害は、高血糖症に関連しない。高血糖症に関連しないＰＡＩ−１関連障害は、例えば血中のグルコースのレベルの上昇により引き起こされない障害である。
【００２４】
「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、一般的に、安全、無毒かつ望ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医的使用ならびにヒトの医薬使用に適応しうる賦形剤を含む。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体であってもよく、あるいはエアロゾール組成物である場合、ガスでありうる。
【００２５】
「医薬上許容される塩およびエステル」は、医薬上許容され、所望の医薬特性を有する塩およびエステルを意味する。かかる塩は、例えば化合物中に存在する酸性プロトンが、無機または有機塩基と反応することができる塩を含む。適当な無機塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムと形成されるものを含む。適当な有機塩は、例えば、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎメチルグルカミン等の塩有機塩基と形成されるものを含む。また、医薬上許容される塩は、親化合物の塩基性基、例えばアミンと無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸およびアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）との反応から形成される酸付加塩も含む。医薬上許容されるエステルは、化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から形成されるエステル、例えばＣ１−６アルキルエステルを含む。２つの酸性基が存在する場合、医薬上許容される塩またはエステルは、モノ−酸−モノ−塩またはエステルまたはジ−塩またはエステルでありえ；同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、かかる基のいくつかまたはすべては、塩またはエステル化することができる。本発明の化合物は、塩またはエステル化されていない形態、または塩および／またはエステル形態で存在することができ、かかる化合物の命名は、本来（塩およびエステル化されていない）化合物ならびにその医薬上許容される塩およびエステルの両方を含む。また、本発明のある種の化合物は、１種以上の立体異性体で存在することができ、かかる化合物の命名は、すべての単一の立体異性体およびかかる立体異性体のすべての混合物（ラセミ体または他の混合物）を含む。
【００２６】
発現または活性の、「阻害剤」「アクチベータ」および「モジュレーター」は、それぞれ、阻害、活性化またはモジュレート分子を示すのに用いられ、発現または活性のインビトロおよびインビボアッセイを用いて同定される。本発明の阻害剤は、ＰＡＩ−１の発現を阻害するか、あるいは結合して、ＰＡＩ−１の活性を部分的または完全に刺激を遮断、減少、防止するか、活性化を遅らせるか、不活性化、脱感作させるか、あるいは下方調節する組成物である。ＰＡＩ−１を含む試料またはアッセイは、本発明の組成物で処理することができ、本発明の組成物を含まない対照試料と比較する。対照試料（本発明の組成物で未処理である）は、１００％の相対活性値を与えうる。ある具体例において、ＰＡＩ−１の阻害は、対照に対する活性値が約８０％それ未満、所望により５０％または２５、１０％、５％または１％である場合に達成される。
【００２７】
「医薬上許容される」、「生理学的に許容される」およびその文法的バリエーションは、それらが組成物、担体、希釈剤および薬剤を意味する場合、同義的に用いられ、物質が投与可能であるか、あるいは、ヒトにおいて化合物の投与を禁止すべきであろう望ましくない生理学的効果、例えば吐き気、めまい、異常亢進等が生じないことを意味する。
【００２８】
「治療的に有効な量」または「医薬的に有効な量」は、対象に投与した場合に、投与されたことに対する効果を生じさせる量を意味する。例えば、「治療的に有効な量」は、ＰＡＩ−１活性を阻害するために対象に投与された場合、ＰＡＩ−１活性を阻害するのに十分な量である。「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、その疾患の治療に効果を与えるのに十分な量である。
【００２９】
言及がある場合を除き、「対象」または「患者」なる用語は、同義的に用いられ、哺乳動物、例えばヒト患者および非ヒト霊長類ならびに実験動物、例えばウサギ、ラットおよびマウスおよび他の動物を意味する。したがって、「対象」または「患者」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物を投与することができるいずれもの哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の代表的な具体例において、本発明の方法に従って治療する対象患者を同定するために許容されるスクリーニング法を、標的または疑いがある疾患または症状に関連する危険因子を測定するため、または対象に存在する疾患または症状の状態を測定するのに用いる。これらのスクリーニング法は、例えば、標的または疑いのある疾患または症状に付随しうる危険因子を測定するのに慣用的な検査を含む。これらおよび他の一般的な方法は、臨床医が、本発明の方法および処方を用いる治療を必要とする患者を選択することを可能にする。本発明のいくつかの具体例において、本発明の方法で治療される対象は、高血糖症および／または高血糖症により引き起こされる疾患を有しない。対象が高血糖症であるかどうかを決定する方法は当該分野で公知であり、例えば、血中のグルコースレベルを測定するグルコース試験により行われる。血中の過剰なグルコースレベルを検出するのに用いることができる２つの代表的な試験は、一晩絶食した血中のグルコース量を測定する試験および高グルコースを飲んだ後に過剰に存在する糖の体内での処理能力を測定する方法である。典型的には、１１０ｍｇ／ｄｌの絶食糖レベルを有するヒトが高血糖レベルであるので、約６４〜約１１０ｍｇ／ｄｌ投与の絶食糖レベル（一晩絶食した後の糖レベル）を有する対象は高血糖症を有しない。少なくとも２回の機会において、約１４０ｍｇ／ｄｌ以上の値であることは、典型的には、糖尿病を患っている対象であることを意味している。
【００３０】
可変部がいずれもの構成または式内に１個以上生じる場合、各々の事象の定義は、他のすべての事象の定義から独立する。置換基および／または可変部の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
【００３１】
Ｂ．置換アリールオキシム
本発明は、置換アリールオキシムを提供する。かかる化合物は、好ましくは、対象のＰＡＩ−１発現または活性を阻害し、結果として、対象のＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患または症状、例えばＰＡＩ−１関連障害を治療するために投与される。
【００３２】
置換アリールオキシムは、下記式：
【化２】
2007506773.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数である］
で示される化合物を含む。
【００３３】
また、本発明の化合物は、式１の、プロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
式１の代表的なＲ１基は、限定するものではないが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールもしくはベンジルから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンを含む。いくつかの具体例において、Ｒ１は、直接結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。かかる具体例において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。式１のある種の好ましい具体例において、Ｒ１は、直接結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。式１の他の好ましい具体例において、Ｒ１は、直接結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。
【００３４】
式１の代表的なＲ２基は、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール基を含み、ここに、アリールまたはヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある具体例において、Ｒ２は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（ＣＯ）−アリールであり、ここに、アリール基は、非置換であるか、あるいはＣＦ３、フェニル、−ＯＣＨ２またはｔ−ブチル、−Ｏ（ＣＨ２）−アリールにより置換されていており、ここに、アリール基は、非置換であるか、あるいは、ＣＦ３または−ＮＨ（ＣＯ）−アリールにより置換されており、ここに、アリール基は、非置換であるか、あるいはｔ−ブチル、ＣＦ３または−ＯＣＦ３により置換されている。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３５】
式１の代表的なＲ３基は、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール基であり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある具体例において、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（ＣＯ）−アリールであり、ここに、アリール基は、非置換であるか、あるいはＣＦ３、フェニル、−ＯＣＨ２またはｔ−ブチル、−Ｏ（ＣＨ２）−アリールにより置換されており、ここに、アリール基は、非置換であるか、あるいはＣＦ３または−ＮＨ（ＣＯ）−アリールにより置換されており、ここに、アリール基は、非置換であるか、あるいはｔ−ブチル、ＣＦ３または−ＯＣＦ３により置換されている。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３６】
式１の代表的なＲ４基は、限定するものではないが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、水素、アリールおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある具体例において、Ｒ４は、水素またはアルキルである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
式６の代表的なＲ５基は、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよび／またはヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されている。ある具体例において、Ｒ５は、水素、アリール、ｔ−ブチルまたはＣＦ３である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３７】
式１の代表的なＲ６基は、限定するものではないが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基を含む。ある具体例において、Ｒ６は、水素、アリール、ｔ−ブチルまたはＣＦ３である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３８】
式１の代表的なＸ基は、限定するものではないが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６分枝鎖アルキル、ｍが式２〜５の整数である−（ＣＨ２）ｍＯを含む。
式１の代表的なＡ基は、限定するものではないが、−ＣＯＯＨおよびテトラゾールを含む。
【００３９】
ある具体例において、かかる置換アリールオキシムは、下記化合物：
【化３】
2007506773.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
【００４０】
本発明の代表的な置換アリールオキシムは，限定するものではないが、（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシメチル］−フェニル｝−酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシメチル）−フェニル］−酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛（Ｅ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニル］−エチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−２−ヒドロキシ−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−［２−（｛１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−［（４−メトキシベンゾイル）オキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（ベンゾイルオキシ）−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛（Ｅ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−３−クロロ−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛（Ｅ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−２−クロロ−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛２−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）オキシ］−４−［２−（｛［（Ｅ）−１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；３−（４−｛３−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝フェニル）プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒドＯ−｛３−［４−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝オキシムまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛３−［（｛（Ｅ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［１Ｅ）−１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［２−トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ｝プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ］プロポキシ］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−（２−ナフトイルアミノ）安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；および２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
【００４１】
また、本発明は、式１〜３で示される化合物を含む置換アリールオキシムもしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩および１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。かかる組成物は、ＰＡＩ−１活性に関連する病状または症状を治療または制御する医薬組成物を含む。ある具体例において、組成物は、１種以上の置換アリールオキシムの混合物を含む。
【００４２】
ある種の式１〜３で示される化合物は、不斉炭素原子または他のキラル元素を含有し、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体でありうる。本発明は、すべての式１〜３で示される立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含む。本明細書の全体にわたって、生成物の名称は、個々の立体異性体ならびにその立体異性体の混合物を包含する。
【００４３】
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの具体例において、これは対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術により単離または分離されるか、対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物を意味する。「実質的に含まない」なる用語は、本明細書で用いられる場合、化合物が有意に大きい割合の一のエナンチオマーにより構成されていることを意味する。好ましい具体例において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーにより構成されていることを意味する。本発明の他の具体例において、化合物は、少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーにより構成される。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、あるいは、好ましいエナンチオマーは、本明細書に記載の方法により調製することができる。好ましいエナンチオマーの製造方法は、例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon 化合物s (McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）に記載されている。
【００４４】
本発明の化合物の代表的な塩形態は、限定するものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩を含む。これらの化合物の他の代表的な塩形態は、限定するものではないが、当該分野で公知の、医薬上許容される無機および有機塩基と形成されるものを含む。無機塩基を用いて形成された塩形態は、治療的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の塩酸塩、炭酸塩または重炭酸塩を含む。許容される有機塩基は、アミン、例えばベンジルアミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子のアルキル基を有するもの、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンを含む。また、代表的塩は、６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン例えばヘキサメチレンジアミン；ピロリジン、ペペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体、例えばＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンまたはピリジンを含む、６個までの炭素原子を含有する環状飽和または不飽和塩基を含む。また、第４級塩、例えばテトラアルキル、例えばテトラメチル、アルキル−アルカノール、例えばメチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノールおよび環状アンモニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウムまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩形態を形成することができる。これらの塩形態は、式１〜３で示される酸性化合物（複数でも可）および当該分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【００４５】
本発明の化合物の代表的なエステル形態は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルエステル、シクロアルキルエステル、アルキルアリールエステル、ベンジルエステル等を含む、３または６個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステルまたは１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキルエステルを含む。他の代表的なエステルは、限定するものではないが、Ｒ7が式：
【化４】
2007506773.tif 000006
［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、６〜１２個の炭素原子のアリールアルキル；ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールから選択され、ここに、ヘテロアリール環は、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖により結合する］
から選択される、式−ＣＯＯＲ１０で示されるものを含む。
【００４６】
本発明の酸および酸ミミックは、プロトンまたは水素供与基として定義される。代表的な、本発明の酸ミミックまたはミメティックは、医薬上有用なカルボン酸および当該分野で公知の酸ミミックまたはミメティック、例えば、R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992)およびその他に記載ようなものを含む。代表的な酸ミミックまたはミメティックは、テトラゾール、テトロン酸、アシルテトロン酸または式：
【化５】
2007506773.tif 000007
［式中、Ｒ１2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基または置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、該アリールおよびヘテロアリール基は上記と同意義である］
を有する基を含む。
【００４７】
本発明の好ましい化合物は、ＰＡＩ−１活性を阻害する。したがって、化合物は、例えばインスリン非依存性糖尿病の治療、心血管疾患の治療および冠状動脈および脳血管疾患に付随する血栓症の事象の治療を含む、対象のＰＡＩ−１関連障害の予防、阻害および／または改善を含む治療に用いることができる。本発明の方法を用いて、式１および２で示されるものを含む置換アリールオキシムを、ＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随する疾患、例えば糖尿病または心血管疾患を患っている疑いのある対象に、かかる疾患を治療するためにどのように投与するかは、医師には明らかだろう。
【００４８】
一の具体例において、置換アリールオキシムは、限定するものではないが、動脈硬化性プラークの形成、静脈および動脈血栓症、心筋虚血、心房性細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺血栓症、脳血栓症、手術の血栓塞栓性合併症（例えば、関節または股関節置換術）および末梢動脈閉塞を含む、血栓および血栓前状態に関与する疾患を治療するために対象に投与される。
【００４９】
対象のＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随するいずれの疾患または症状は、置換アリールオキシムを用いて治療することができる。代表的な疾患および症状は、卒中、例えば心房性細動に付随するまたはそれにより長じる卒中；限定するものではないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管性疾患および臓器移植拒否反応を含む細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患；限定するものではないが、糖尿病性網膜症を含む新血管形成に付随する疾患；例えば対象のプラスミン濃度レベルの増加または正常化によるアルツハイマー病；例えば、間質細胞増殖の調節および細胞外マトリックス蛋白質の増加による骨髄様化生を伴う骨髄線維症を含む。
【００５０】
本発明の化合物は、例えば、ネフロパシーに付随する糖尿病性ネフロパシーおよび腎臓透析；限定するものではないが、白血病、乳癌および卵巣癌を含む悪性腫瘍または癌；限定するものではないが、脂肪肉腫および上皮腫瘍；敗血症を含む腫瘍；肥満症；インスリン耐性；限定するものではないが、乾癬を含む増殖性疾患、；異常な凝固恒常性に付随する症状；軽度の血管炎症；脳血管疾患；高血圧；認知症；骨粗鬆症；関節炎；呼吸器系疾患、例えば、喘息；心不全；不整脈；限定するものではないが、狭心症を含む狭心症；アテローム性動脈硬化症および後遺症；腎不全；多発性硬化症；骨粗鬆症；骨減少症；認知症；末梢血管の疾患；末梢動脈障害；急性血管症候群；限定するものではないが、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症およびネフローゼ症候群を含む微小血管症；高血圧；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および関連疾患；高血糖症；高インスリン血；悪性病変；前癌性病変；胃腸悪性腫瘍；限定するものではないが、心筋梗塞、安定および不安定狭心症の一次および二次予防、冠動脈事象の一次予防および心血管事象の二次予防を含む冠状動脈性心臓病；および限定するものではないが、感染症に付随する敗血性ショックおよび血管損傷を含む炎症性疾患を治療するのに用いることができる。
【００５１】
また、本発明の化合物は、限定するものではないが、血栓解剤、線維素溶解剤および抗凝固剤を含む第２の治療剤と組み合わせて、または他の治療剤、例えばプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができ、ＨＩＶ−１感染患者の線維素溶解障害および高凝固性に由来する疾患の治療用の高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）を含む。ある具体例において、本発明の化合物は、限定するものではないが、血管手術、血管移植およびステント開通術、臓器、組織および細胞植込みおよび移植を含む、血管開通の維持に関与する方法または手段と組み合わせて、および／またはそれに続いて投与することができる。また、本発明の化合物は、透析に用いる血液および血液産物、液状での血液貯蓄、特に生体外血小板凝集の処理に用いることができる。また、本発明の化合物は、ホルモン補充剤として、あるいは炎症マーカーまたはＣ−活性蛋白質を減少させるために対象に投与することができる。化合物は、凝固恒常性の改善、内皮機能の改善のため、あるいは創傷治癒への局所適用、例えば傷の予防として投与することができる。本発明の化合物は、心筋再血管形成法を受ける危険性を軽減するために対象に投与することができる。また、本発明の化合物は、病院内でその線維素溶解能を測定するために血液化学の分析の間にヒト血漿に加えることができる。ある具体例において、本発明の化合物は、転移性癌の同定用のイメージング剤として用いることができる。
【００５２】
Ｃ．置換アリールオキシムの合成
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬および出発物質を利用する慣用的な合成方法を用いて、有機合成の分野の当業者により調製することができる。本発明の代表的な化合物は、下記合成スキームを用いて調製することができる。下記合成スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＡは、上記と同意義の基から選択される。当業者は、これら種々の工程段階の使用方法を知っており、これら自体も当該分野でよく知られている。
【００５３】
本発明の代表的な置換アリールオキシムは、スキーム１を用いて調製することができる。
【化６】
2007506773.tif 000008
【００５４】
スキーム１において、化合物は、オキシム２を臭化物３と、炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトンのような溶媒中、あるいはナトリウムヘキサメチルジシリルアジドまたは水素化ナトリウムの存在下、ＴＨＦのような溶媒中のいずれかでカップリングさせ、ついで、鹸化し、塩基性条件下で処理することにより調製することができる。
【００５５】
Ｄ．医薬組成物としての置換アリールオキシム
本発明は、医薬としての置換アリールオキシムを提供する。好ましい具体例において、置換アリールオキシムは、ＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患を、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することにより治療するための医薬として処方する。
【００５６】
一般的には、置換アリールオキシムは、経口、バッカル、局所、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤により）または非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内注射）を含む、治療剤を投与するのに当該分野で公知の方法により、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出性処方、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾールまたは他のいずれかの適当な組成物の形態であり得；少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた少なくとも１種の本発明の化合物を含む。適当な賦形剤は、当業者によく知られており、これら賦形剤および組成物を処方する方法は、例えば、標準的な参考文献Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985に見ることができる。特に注射溶液用の、適当な液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース溶液およびグリコールを含む。本発明のいくつかの具体例において、本発明を実行するのに用いるのに適した置換アリールオキシムは、単一または少なくとも１種の本発明の化合物と組み合わせて投与するだろう。また、本発明を実行するのに用いるのに適した置換アリールオキシムは、少なくとも１種のその疾患の治療用の他の慣用的な治療剤と一緒に投与することができる。
【００５７】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した置換アリールオキシムを含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムおよび分散剤または湿潤剤、例えば天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレアート）またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアート）を含みうる。また、水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー剤および１種以上の甘味剤、例えばシュークロース、アスパルテームまたはサッカリンを含有しうる。処方は浸透圧を調節することができる。
【００５８】
油性懸濁液は、置換アリールオキシムを、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または鉱油、例えば液体パラフィン中；あるいはその混合物中に懸濁することにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。甘味剤を口当たりのより経口製剤を提供するために添加することができ、例えばグリセロール、ソルビトールまたはシュークロースを含む。これらの処方は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。注射可能油性ビヒクルの例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照のこと。また、本発明の医薬処方は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、上記した植物油または鉱油あるいはその混合物でありうる。適当な、天然のガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレアートおよびその部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアートを含む。また、エマルジョンは、シロップおよびエリキシルの処方として甘味剤およびフレーバー剤を含有することができる。また、かかる処方は、粘滑剤、保存剤または着色剤と含有することができる。
【００５９】
選択した化合物は、単独で、または他の適当な成分と組み合わせて、吸入により投与するためのエアロゾール処方に製造することができる（すなわち、これらは「噴霧する」ことができる）。エアロゾール処方は、加圧可能推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の中に置くことができる。
【００６０】
局所投与、例えば関節内（関節内）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による投与に適した処方は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および意図する患者の血液との処方等張性を与える溶質を含有する水性および非水性、等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有する水性および非水性滅菌懸濁液を含む。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムを含む。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いることができる。この目的に関して、合成モノまたはジグリセライドを含むいずれの無菌不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能製剤に用いることができる。これらの溶液は滅菌されており、一般的に望ましくない物質を含まない。化合物が十分に可溶性である場合、これらは、適当な有機溶媒、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いてまたは用いずに、例えば通常の生理食塩水に直接溶解することができる。微粉化化合物の分散液は、水性スターチまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中、または適当な油、例えばラッカセイ油中に構成することができる。これらの処方は、慣用的な、よく知られた滅菌法により滅菌することができる。処方は、例えばｐＨ調節のような物理的条件に近づけるために必要である場合、医薬上許容される補助物質、および緩衝化剤、毒性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含みうる。これらの処方中の置換アリールオキシムの濃度は広範囲であり得、主に液体の容量、粘度、重量などに基づいて、選択した投与経路および患者のニーズに従って選択されるだろう。ＩＶ投与に関しては、処方は、滅菌注射可能製剤、例えば滅菌注射可能溶液または油性懸濁液であることができる。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。また、滅菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液でありうる。好ましい処方は、単位用量または複数回用量のシールしたコンテナ、例えばアンプルおよびバイアルで提供することができる。
注射溶液および懸濁液は、上記した滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００６１】
本発明を実行するのに用いるのに適した置換アリールオキシムは、経口で投与することができる。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、剤形の大きさ、賦形剤の種類および他の当業者に公知の因子に応じて広範囲に変化しうる。一般的には、最終組成物は、例えば、０．０００００１重量％（％ｗ）〜１０％ｗ、好ましくは０．００００１％ｗ〜１％ｗの置換アリールオキシムを、残りの賦形剤と一緒に含む。
【００６２】
経口投与用の医薬処方は、経口投与に適した投与量で、よく知られた医薬上許容される担体を用いて処方することができる。かかる担体は、医薬処方を、錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液など患者が摂取するのに適した単位剤形に処方することを可能にする。経口投与に適した処方は、（ａ）溶液、例えば希釈剤、例えば水、生理食塩水またはＰＥＧ４００中に懸濁した有効量のパックした核酸；（ｂ）それぞれ、液体、固体、下流またはゼラチンとして予備計量した活性剤を含有する、カプセル、サッシェまたは錠剤；（ｃ）適当な液体中の懸濁液；および（ｄ）適当なエマルジョンから構成される。
【００６３】
経口での使用に適した医薬製剤は、本発明の化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により、得られた混合物をすりつぶし、顆粒混合物を処理し、ついで、所望により適当な付加的な化合物を添加して、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得ることができる。適当な固体賦形剤は、カルボヒドレートまたはプロテイン充填剤であり、限定するものではないが、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、コーン、小麦、コメ、ポテトまたは他の植物からのスターチ；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；およびアラビアガムおよびトラガカントガムを含むガム；ならびに、蛋白質、例えばゼラチンおよびコラーゲンを含む。望ましい場合、崩壊剤または可溶化剤、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムを加えることができる。錠剤形態は、１種以上のラクトース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状シリカジオキシド、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、フレーバー剤、染料、崩壊剤、および医薬上適当する担体を含む。ロゼンジ形態は、フレーバー、例えばシュークロース中に活性成分を含むことができ、ならびに、トローチは、不活性塩基、例えば、付加的な活性成分、当該分野で公知の担体を含有するゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアエマルジョン、ゲル中に活性成分を含む。
【００６４】
また、本発明の置換アリールオキシムは、薬剤の直腸投与用の坐剤形態で投与することができる。これらの処方は、薬剤を常温で固体であるが腸での温度で液体であり、したがって、直腸で融解し薬剤が放出される、適当な非刺激賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
また、本発明の化合物は、鼻腔内、眼球内、膣内および直腸内経路により投与することができ、坐剤、吸入、粉末およびエアロゾール処方（例えば、ステロイド吸入剤、 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy  Asthama Immunol. 75:107-111, 1995を参照)を含む。
【００６５】
本発明の置換アリールオキシムは、塗布剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ジェル、ペイント、粉末およびエアロゾールとして処方され、経皮的に局所経路でデリバリーすることができる。
また、カプセル化物質も本発明の化合物と用いることができ、「組成物」なる用語は、他の担体を含むまたは含まずに、処方としてカプセル化物質と組み合わせた活性成分を含みうる。また、例えば本発明の化合物は、体内でゆっくりと放出されるマイクロスフェアとしてデリバリーすることができる。一の具体例において、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬剤含有マイクロスフェアの皮内注射（例えば、Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照）；生分解性かつ注射可能ゲル処方（例えば、Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995を参照）；または、経口投与用マイクロスフェア（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照）として投与することができる。経皮および皮内投与は、両方とも、数週間または数ヶ月の間一定にデリバリーする。また、サッシェは、本発明の化合物、例えば抗アテローム硬化性医薬のデリバリーに用いることができる。
【００６６】
他の具体例において、本発明の化合物は、細胞膜と融合するまたはエンドサイトーシスされるリポソームを用いて、すなわち、エンドサイトーシスを生じる細胞の表面膜蛋白質受容体に結合する、リポソームに結合するリガンドまたはオリゴヌクレオチドに直接結合するリガンドを用いることによりデリバリーすることができる。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドをキャリーし、またはさもなければ優先的に特定の臓器に関連する場合、一は、インビボで標的細胞に化合物をデリバリーすることができる。（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989を参照）。
【００６７】
他の場合において、好ましい製剤は、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のシュークロース、２％〜７％のマンニトールのいずれかまたはすべてをｐＨ範囲４．５〜５．５で含有しうる、使用前にバッファーと組み合わせてもよい凍結乾燥粉末でありうる。
本発明の医薬組成物は、所望により、さらなる置換アリールオキシム、少なくとも１種のＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患または症状の治療に有用な他の治療剤を含有することができる。
医薬組成物は、一般的に、滅菌、実質的に等張性および米国食品医薬品局の医薬品製造品質管理基準（Good Manufacturing Practice）（ＧＭＰ）レジュレーションに完全に順守して処方される。
【００６８】
Ｅ．置換アリールオキシムの用量の決定
本発明は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患および症状を置換アリールオキシムを用いて治療する対象のＰＡＩ−１活性阻害方法を提供する。本発明の代表的な具体例のいて、当業者は、ＰＡＩ−１レベルの上昇および／または活性に付随する疾患を患っている対象を、本発明の化合物を用いて治療するだろう。
【００６９】
治療目的に関して、本明細書の組成物または化合物は、長期間にわたる連続的デリバリー（例えば、連続的経皮、粘膜または静脈内デリバリー）により単一ボーラス投与で、あるいは繰り返し投与プロトコール（例えば、毎時間、毎日または毎週の繰り返し投与プロトコールにより）で患者に投与することができる。本発明の医薬処方は、例えば、１日に１回以上、１週間に３回または毎週投与することができる。本発明の代表的な具体例において、本発明の医薬処方は、１日に１または２回経口投与される。
【００７０】
これに関して、生物活性剤（複数でも可）の治療的に有用な投与は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する１つ以上の兆候または検出可能な症状を緩和する、臨床的に有意な結果を与えるであろう長期治療計画での繰り返し投与を含みうる。これに関しての有効な投与量の決定は、典型的には、動物モデル研究に基づき、さらにヒト臨床試験で調べられ、対象の標的となる兆候または症状の発生または重症度を有意に減少させる有効な用量および投与プロトコールを決定することにより導かれる。これに関する適当なモデルは、例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および他の当該分野で知られた許容される動物モデル対象を含む。別法として、有効な用量は、インビトロモデル（例えば、免疫学的および組織病理学的アッセイ）を用いて決定することができる。かかるモデルを用いる場合、通常の計算および調節だけが、典型的には、治療的に有効な量の生物活性剤（複数でも可）（例えば、所望の応答を引き出すのに、鼻腔内的に有効な、経皮的に有効な、静脈内的に有効なまたは筋肉内的に有効な量）を投与するのに適した濃度および用量を決定するのに必要である。他の具体例において、生物活性剤（複数でも可）の「有効量」または「有効な用量」は、治療または診断の目的のいずれにおいても、上記したような疾患または症状に関連する１以上の選択された生物活性を単に阻害または増加させるだろう。
【００７１】
生物活性剤の実際の投与量は、曝露の範囲および対象の特定の状態（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、兆候の範囲、感受性因子など）、投与回数および経路、ならびに同時に投与される他の薬剤または治療などの因子に応じて変化するだろう。投与計画は、最適な予防または治療応答を得るために調節することができる。「治療的に有用な用量」は、本明細書において、それを投与したことに対する効果が生じる用量を意味する。より特別には、本発明の化合物の治療的に有効な用量は、好ましくは、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患の兆候、合併症または理化学的な兆候を緩和する。正確な用量は、治療目的に依存し、公知の技術を用いて当業者により確認されるだろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculationsを参照）。また、治療的に有効な用量は、活性剤の毒性または有害な副作用を臨床的に治療的に有利な効果が上回るような量である。さらに、個々の対象に関しては、特定の投与計画を評価し、個々の必要性、および化合物を投与するか、または投与を監督する専門家の判断に応じて長期にわたり調節されるべきである。
【００７２】
本発明の代表的な具体例において、化合物の単位剤形は、標準的な投与計画に関して調製される。このように、組成物は、医師の指示でより少用量に容易に分割することができる。例えば、単位剤形は、パックされた粉末、バイアルまたはアンプルに、好ましくはカプセルまたは錠剤形態に製造することができる。これら組成物の単位剤形に存在する活性化合物は、例えば、１日に単回または複数回投与に関して、患者の必要性に応じて、約１グラム〜約１５グラム以上の量で存在しうる。約１グラムの１日の最小量で開始することにより、ＰＡＩ−１の血中レベルおよび患者の兆候の緩和を分析して、投与量が多いか、または少ないかを決定することができる。本発明の化合物の効果的な投与は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１、０００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与である。好ましくは、投与量は、約１０／ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの具体例において、１日の投与量は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７３】
ある具体例において、本発明は、式１〜３で示される化合物のプロ戸ラックに関する。「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、インビボで、代謝手段（例えば、加水分解により）式１〜３で示される化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は当該分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). 「Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);およびHiguchiおよびStella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に記載のものである。
【００７４】
キット
置換アリールオキシムを含む医薬を適当な担体中に処方した後、適当な容器中に入れ、ＰＡＩ−１関連障害、例えば、白血病の治療に関してラベル付けすることができる。加えて、ＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む他の医薬を、同様に容器中に入れ、特定の疾患の治療に関してラベル付けすることができる。別法として、置換アリールオキシムおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む単一の医薬を、適当な容器中の入れ、治療に関してラベル付けする。置換アリールオキシムを含む医薬の投与および置換アリールオキシムおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む医薬の単一の医薬での投与に関して、かかるラベリングは、例えば、投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。同様に、容器で提供される複数の医薬の投与に関しては、かかるラベリングは、例えば、個々の医薬の投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。
【００７５】
実施例
実施例１：（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸の合成
工程１：アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシフェニル酢酸（８．２４０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２０．７５ｇ、１５０．２ｍｍｏｌ）およびジブロモプロパン（２５ｍＬ、２４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、室温に冷却し、ついで、減圧下で少量に濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびブライン間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１１．２３ｇ、７９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）；δ７．２１（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ）
【００７６】
工程２：テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノンオキシム（０．６７９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて３０分間撹拌した。ついで、［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステルをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液として加え、反応物を室温にて４８時間撹拌した。反応が見られず、反応物を４８時間加熱還流した。ついで、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを次の反応で粗物質として用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）；δ７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）
【００７７】
工程３：テトラヒドロフラン／エタノール（３／２）（２０ｍＬ）中の（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。少量に濃縮し、１Ｍの塩酸溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）＋１％ギ酸を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．６２０ｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。ｍｐ＝９８．７−９９．７℃；質量スペクトル（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３８２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ）．７．１４（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ４として計算値：Ｃ，７２．０４；Ｈ，７．６２；Ｎ，３．６５；実測値：Ｃ，７１．４３；Ｈ，７．８７；Ｎ，３．５２．
【００７８】
実施例２：｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシメチル］−フェニル｝−酢酸の合成
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９５％）（０．５３１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のスラリーに、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノンオキシム（０．７９１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液として加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸（９．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液として加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を０．１Ｎ塩酸溶液に注ぎ、ｐＨ７に２Ｍの塩酸溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）＋１％ギ酸を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．６４６ｇ、４６％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１４８．９−１５０℃；質量スペクトル（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３３８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ）．７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３として計算値：Ｃ，７４．３１；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１３；実測値：Ｃ，７４．４２；Ｈ，７．７３；Ｎ，４．１５
【００７９】
実施例３：［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシメチル）−フェニル］−酢酸の合成
４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシムおよび４−ブロモメチル−フェニル−酢酸から、実施例２と同様の方法を用いて標題化合物を白色固体として調製した（０．１９３ｇ、４１％）ｍｐ＝９３．３−９６．２℃；質量スペクトル（−ＡＰＣＩ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９ｈ）；元素分析Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３として計算値：Ｃ，７３．８２；Ｈ，７．１２；Ｎ，４．３０；実測値：Ｃ，７３．１５；Ｈ，７．１４；Ｎ，４．０１
【００８０】
実施例４：｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸の合成
工程１：｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステルを、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノンオキシムおよび［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステルから、実施例１の工程２と同様の方法を用いて調製した。これを粗物質として次の反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
【００８１】
工程２：｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステルから、実施例１の工程３と同様の方法を用いて、標題化合物を白色固体として調製した（０．２８０ｇ、２０％）ｍｐ＝５６．２−５９．２℃；質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３７０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９ｈ）；元素分析Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ４：Ｃとして計算値，７１．５２；Ｈ，７．３７；Ｎ，３．７９；実測値：Ｃ，６９．７２；Ｈ，７．２７；Ｎ，３．４６
【００８２】
実施例５：４−｛２−［（｛（Ｅ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニル］−エチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−２−ヒドロキシ−安息香酸の合成
工程１：アセトン（１２０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１２．２５４ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３０．７２ｇ、２２２．３ｍｍｏｌ）および臭化アリル（７ｍＬ、８０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。酢酸エチルおよびブライン間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（４／９６）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１０．９５２ｇ、７７％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
【００８３】
工程２：メタノール／塩化メチレン（１／１）（３００ｍＬ）中の４−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１０．９５２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、ついで、オゾンを反応混合物に５０分通気した。ついで、溶液を窒素で２０分間パージし、ボロヒドリドナトリウム（２．６４３ｇ、６９．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温に１時間にわたって加温した。反応物を水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０〜４０／６０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（９．７４５ｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ）
【００８４】
工程３：塩化メチレン（８０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（３．０２５ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（６．２１６ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．０１２ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間室温にて撹拌し、ついで、さらに四臭化炭素（１．９６７ｇ、５．９３１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５６８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３．０７０ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．００（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ）
【００８５】
工程４：テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９５％）（０．４８７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノンオキシム（０．７０２１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中溶液として加え、溶液を室温にて４０分間撹拌した。４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．９０８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液として加えた。反応物を室温にて１時間撹拌し、ついで、３日間加熱還流した。反応物を冷却し、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５／９５〜１０／９０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシ］−エトキシ｝−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．５４６ｇ、３９％）を黄色油として得、静置して固体化した。ｍｐ＝６５．４−６６．８℃；質量スペクトル（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３８６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５として計算値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．０６；Ｎ，３．６３；実測値：Ｃ，６８．９１；Ｈ，７．１０；Ｎ，３．６０
【００８６】
工程５：エタノール（１０ｍＬ）中の４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチリデンアミノキシ］−エトキシ｝−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．５４６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０分間加熱還流した。室温に冷却した後、少量に濃縮し、ｐＨ１に２Ｍの塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合した有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０）＋１％ギ酸を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２２４ｇ、４７％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１５７．４−１５８．７℃；質量スペクトル（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３７２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．６０（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ５として計算値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．７８；Ｎ，３．７７；実測値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，６．８１；Ｎ，３．６８
【００８７】
実施例６：２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−［２−（｛１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］安息香酸の合成
工程１：テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の１−フェニル−エタノンオキシム（１．１５６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２．３４６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨウダイド（０．９６８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および１５％水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応物を一晩加熱還流し、室温に冷却し、層を分離した。水層をｐＨ７に濃塩酸を添加することにより中和し、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２５／７５）＋１％ギ酸を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ヒドロキシ−４−［２−（１−フェニル−エチリデンアミノキシ）−エトキシ］−安息香酸（０．７１２ｇ、２７％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１４９．１−１５０．４℃；質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．６０（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；元素分析Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５として計算値：Ｃ，６７．７；Ｈ，５．４３；Ｎ，４．４４；実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，５．３２；Ｎ，４．４２
【００８８】
工程２：塩化メチレン（６ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−［２−（１−フェニル−エチリデンアミノキシ）−エトキシ］−安息香酸（０．１８７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１２０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（０．１２５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜３０／７０）＋１％ギ酸を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０８４ｇ、３０％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１６１．５−１６３．５℃；質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ４７０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ６として計算値：Ｃ，７０．７２；Ｈ，６．１５；Ｎ，２．９５；実測値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，５．８７；Ｎ，２．９０
【００８９】
実施例７：４−｛２−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物を白色固体として調製した（３．０５６ｇ、７６％）。ｍｐ＝１６１．４−１６２．７℃；質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３５８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．６０（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５として計算値：Ｃ，６７．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．９２；実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，６．４２；Ｎ，３．８８
【００９０】
実施例８：４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝安息香酸の合成
工程１：還流ベンゼン（１５ｍＬ）中の４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−エトキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸（０．６１４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔブチルアセタール（２．４ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間加熱還流し、さらにジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔブチルアセタール（１．２ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１時間続けた。これを室温に冷却し、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（８／９２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−エトキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０９ｇ、８６％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
【００９１】
工程２：塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−エトキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（０．２００ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、ブラインに注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（８／９２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０５ｇ、９６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３３（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【００９２】
工程３：塩化メチレン（１５ｍＬ）中の４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．４００ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、ブラインに注ぎ、水層酢酸エチルで抽出した。合した有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）＋１％ギ酸を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３００ｇ、８６％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１４６．３−１４７．９℃；質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ５３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３ＮＯ６として計算値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，４．９５；Ｎ，２．６５；実測値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．９０；Ｎ，２．６４
【００９３】
実施例９：４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−［（４−メトキシベンゾイル）オキシ］安息香酸の合成
工程１：４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−エトキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例８の工程２と同様の方法を用いて、４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−［（４−メトキシベンゾイル）オキシ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として調製した（０．１１２ｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．１４（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）
【００９４】
工程２：４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−［（４−メトキシベンゾイル）オキシ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例８の工程３と同様の方法を用いて、標題化合物を白色固体として調製した（０．０６２ｇ、６２％）。ｍｐ＝１１５．５−１１７．５℃；質量スペクトル（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ４９２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ７として計算値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，５．９５；Ｎ，２．８５；実測値：Ｃ，６７．３５；Ｈ，５．８４；Ｎ，２．７６
【００９５】
実施例１０：２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸の合成
工程１：４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−エトキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例の工程２と同様の方法を用いて、２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡沫体として調製した（０．４８５ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）
【００９６】
工程２：２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１４の工程３と同様の方法を用いて、標題化合物を白色固体として調製した（０．２８４ｇ、６５％）。ｍｐ＝１４８．１−１５０．１℃；質量スペクトル（＋ＥＩ，Ｍ＋）ｍ／ｚ５１７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ６として計算値：Ｃ，７１．９３；Ｈ，６．８２；Ｎ，２．７１；実測値：Ｃ，７１．３８；Ｈ，６．８２；Ｎ，２．６７．
【００９７】
実施例１１：の合成２−（ベンゾイルオキシ）−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸．
工程１：４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−エトキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例８の工程２と同様の方法を用いて、２−（ベンゾイルオキシ）−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として調製した（０．１７５ｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．２２（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）
【００９８】
工程２：２−（ベンゾイルオキシ）−４−｛２−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１４の工程３と同様の方法を用いて、標題化合物を白色固体として調製した（０．０８６ｇ、４９％）。ｍｐ＝１２９．３−１３０．６℃；質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ４６２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ６として計算値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，５．９０；Ｎ，３．０３；実測値：Ｃ，６９．９４；Ｈ，５．９３；Ｎ，２．９２
【００９９】
実施例１２：４−｛２−［（｛（Ｅ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−３−クロロ−安息香酸の合成
工程１：３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸から、実施例１１の工程１と同様の方法を用いて、４−アリルオキシ−３−クロロ−安息香酸メチルエステルを無色の油として調製し（７．１６ｇ、９８％）、これを静置して固体化した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
【０１００】
工程２：４−アリルオキシ−３−クロロ−安息香酸メチルエステルから、実施例５の工程２と同様の方法を用いて、３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを白色固体として調製した（６．８８ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｂｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０１】
工程３：３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル実施例５の工程３と同様の方法を用いて、４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−クロロ−安息香酸メチルエステルを白色固体として調製した（８．６１３ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ）
【０１０２】
工程４：４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−クロロ−安息香酸メチルエステルおよび１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノンオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物を白色固体として調製した（０．３３４ｇ、５３％）ｍｐ＝１６７．１−１６８．８℃；質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮＯ４として計算値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，６．２０；Ｎ，３．５９；実測値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．５７
【０１０３】
実施例１３：４−｛２−［（｛（Ｅ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−２−クロロ−安息香酸の合成
工程１：２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸から、実施例５の工程１と同様の方法を用いて、４−アリルオキシ−２−クロロ−安息香酸メチルエステルを無色油として調製し（６．０４ｇ、９８％）、これを静置して固体化した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８７（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
【０１０４】
工程２：４−アリルオキシ−２−クロロ−安息香酸メチルエステルから、実施例５の工程２と同様の方法を用いて、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを無色油として調製した（５．８４ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｂｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０５】
工程３：２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから、実施例５の工程３と同様の方法を用いて、４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−クロロ−安息香酸メチルエステルを白色固体として調製した（８．６１３ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８８（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ）
【０１０６】
工程４：４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−クロロ−安息香酸メチルエステルおよび１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノンオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物を白色固体として調製した（０．３３４ｇ、５３％）。ｍｐ＝１４２．７−１４３．９℃；質量スペクトル（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３８８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮＯ４として計算値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，６．２０；Ｎ，３．５９；実測値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，６．２０；Ｎ，３．４２
【０１０７】
実施例１４：４−｛２−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝安息香酸の合成
４−｛２−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］−エトキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸および４−トリフルオロメチル臭化ベンジルから、実施例６の工程１と同様の方法を用い、ついで、実施例１の工程３と同様の方法により、標題化合物を白色固体として調製した。ｍｐ＝１６４．１−１６４．８℃；質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ５１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３ＮＯ５として計算値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，５．４７；Ｎ，２．７２；実測値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，５．２１；Ｎ，２．６８
【０１０８】
実施例１５：５２−［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）オキシ］−４−［２−（｛［（Ｅ）−１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］安息香酸の合成
工程１：４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルおよび１−フェニル−エタノンオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、２−ヒドロキシ−４−［２−（｛［１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］安息香酸を白色固体として得た（０．７１２ｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．６０（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）
【０１０９】
工程２：２−ヒドロキシ−４−［２−（｛［１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］安息香酸およびビフェニル−４−カルボニルクロライドから、実施例８と同様の方法を用いて、標題化合物を白色固体として調製した（０．０７６ｇ、４０％）。ｍｐ＝１５７．５−１５９．１℃；質量スペクトル（＋ＥＩ，Ｍ＋）ｍ／ｚ４９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；元素分析Ｃ３０Ｈ２５ＮＯ６として計算値：Ｃ，７０．７２Ｈ，５．０９；Ｎ，２．８３；実測値：Ｃ，７０．９２；Ｈ，４．９２；Ｎ，２．７６
【０１１０】
実施例１６：３−（４−｛３−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝フェニル）プロパン酸の合成
工程１：３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒドおよびジブロモプロパンから、実施例１の工程１と同様の方法を用いて、３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオンアルデヒドを無色油として調製した（２．８６９ｇ、６０％）。
【０１１１】
工程２：３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオンアルデヒドおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物を白色固体として調製した。ｍｐ＝１０１．２−１０２．１℃；質量スペクトル（−ＡＰＣＩ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３８２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ４として計算値：Ｃ，７２．０４；Ｈ，７．６２；Ｎ，３．６５；実測値：Ｃ，７１．６５；Ｈ，７．７７；Ｎ，３．５７１
【０１１２】
実施例１７：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒドＯ−｛３−［４−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝オキシムの合成
工程１：４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびジブロモプロパンから、実施例７の工程１と同様の方法を用いて、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンズアルデヒドを無色油として調製した（１０．６４２ｇ、８９％）。
【０１１３】
工程２：４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドＯ−［３−（４−ホルミル−フェノキシ）−プロピル］−オキシム（１．４５３ｇ、８８％）を黄色油として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）
【０１１４】
工程３：メタノール（３０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドＯ−［３−（４−ホルミル−フェノキシ）−プロピル］−オキシム（１．３０３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボロヒドリドナトリウム（０．２０１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。ついで、ブラインにゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドＯ−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−プロピル］−オキシムを得、これをさらに精製することなく用いた。塩化メチレン（３０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドＯ−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−プロピル］−オキシムの溶液に、三臭化リン（０．４００ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温にて３０分間撹拌した。ついで、氷にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドＯ−［３−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−プロピル］−オキシム（約０．８ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドＯ−［３−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−プロピル］−オキシム（約０．８ｇ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムシアニド（０．６５０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。ついで、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜１５／８５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−アセトニトリル（０．６０７ｇ、４５％、３工程で）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
【０１１５】
工程４：ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデンアミノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−アセトニトリル（０．６０７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．５８３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．８２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で４８時間加熱した。ついで、冷却し、水に注ぎ、ｐＨ２に２ＭのＨＣｌで酸性化し、濾過した、。沈殿を１ＮのＮａＯＨ中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／塩化メチレン（５／９５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．４８０ｇ、７０％）。ｍｐ＝１０６．３−１０７．８℃；質量スペクトル＋ＥＳＩ，（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３９４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１４．００（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２として計算値：Ｃ，６７．１５；Ｈ，６．９２；Ｎ，１７．８０；実測値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，６．８７；Ｎ，１７．５１
【０１１６】
実施例１８：２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（Ｅ）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸の合成
工程１：ベンゼン／メタノール（４／１）（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−アントラニル酸（２．２００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ）（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．２等量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ニトロ−アントラニル酸メチルエステル（１．８４１ｇ、８６％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
【０１１７】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−アントラニル酸メチルエステル（１．５００ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８ｍＬ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ついで、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．８４１ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ｍｐ＝１４６．０−１４８．４℃；質量スペクトル（−ＥＳ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３５５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６；実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．７６
【０１１８】
工程３：パーシェーカー（perr shaker）ボトルに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３４６ｇ）を、ついで、酢酸エチル（５０ｍＬ）、ついで、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．０４１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）中溶液として加えた。反応物を一晩水素化し、セライトにより濾過し、シリカを酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（２．１２２ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
【０１１９】
工程４：０℃に冷却したトリフルオロ酢酸中の４−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．７１１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（０．１８２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．２１等量）を水溶液（４ｍＬ）として加え、反応物を５分間撹拌した。ついで、３０％のＨ２ＳＯ４の溶液（５０ｍＬ）に６５℃で滴下し、１５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．５０８、７１％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１４６．０−１４８．４℃；質量スペクトル（−ＥＳ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３２６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４として計算値：Ｃ，６９．７１；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．２８；実測値：Ｃ，６９．２０；Ｈ，６．５４；Ｎ，４．１７
【０１２０】
工程５：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルおよびジブロモプロパンから、実施例１の工程１と同様の方法を用いて、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルを無色油として調製した（０．１３９ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
【０１２１】
工程６：４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物（０．１５０ｇ、９１％）を白色固体として調製したｍｐ＝１９２．３−１９３．８℃；質量スペクトル＋ＥＳＩ，（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ５３１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，７２．４３；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．２８；実測値：Ｃ，７０．９６；Ｈ，７．２９；Ｎ，５．０５
【０１２２】
実施例１９：４−｛３−［（｛（Ｅ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
工程１：２，４−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステルおよびジブロモプロパンから、実施例１の工程１と同様の方法を用いて、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として調製した（６．４７８ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ）
【０１２３】
工程２：４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルおよび３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシムから、実施例１２の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物（０．１１５ｇ、１２％）を白色固体として調製した。ｍｐ＝１８１．９−１８３．４℃；質量スペクトル−ＥＳＩ，（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ４５０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．６０（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）；元素分析Ｃ１９Ｈ１５Ｆ６ＮＯ５として計算値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，３．３５；Ｎ，３．１；実測値：Ｃ，５０．２５；Ｈ，３．３２；Ｎ，２．９３．
【０１２４】
実施例２０：４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸の合成
工程１：４−ニトロ−アントラニル酸メチルエステルおよび４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドから、実施例１８の工程２と同様の方法を用いて、４−ニトロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３．３５２ｇ、６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．２０（ｂｓ，１Ｈ），９．８０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）
【０１２５】
工程２：４−ニトロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルから、実施例１８の工程３と同様の方法を用いて４−アミノ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（２．５９３ｇ、８４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
【０１２６】
工程３：４−アミノ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルから、実施例１８の工程４と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．０７３ｇ、４４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
【０１２７】
工程４：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルおよびジブロモプロパンから、実施例１の工程１と同様の方法を用いて、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルを無色油として調製した（０．９５２ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）
【０１２８】
工程５：４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルおよびビフェニル−４−カルバルデヒドオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物（０．１５０ｇ、９１％）を白色固体として調製した。ｍｐ＝２０５．６−２０６．６℃；質量スペクトルＡＰＩ−ＥＳ，（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ５６１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；元素分析として計算値Ｃ３１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５：Ｃ，６６．１９；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．９８；実測値：Ｃ，６５．８；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．８２．
【０１２９】
実施例２１：４−［３−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸の合成
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルおよび１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシムから、から、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物（０．０３２ｇ、８９１％）を白色固体として調製した。ｍｐ＝１４９．４−１５１．０℃；質量スペクトル＋ＥＳ，（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ５７１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．５０（ｂｓ，１Ｈ），１２．６５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）；元素分析Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，６５．２５；Ｈ，５．８３；Ｎ，４．９１；実測値：Ｃ，６３．７；Ｈ，５．５０；Ｎ，４．６０．
【０１３０】
実施例２２：２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸の合成
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルおよび４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物（０．０３２ｇ、８９％）を白色固体として調製した。ｍｐ＝２０８．６−２０９．６℃；質量スペクトル−ＥＳ，（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ５５３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；元素分析Ｃ２６Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，５６．３２；Ｈ，３．６４；Ｎ，５．０５；実測値：Ｃ，５５．８７；Ｈ，３．５４；Ｎ，４．９１
【０１３１】
実施例２３：４−［３−（｛［（１Ｅ）−１−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸の合成
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルおよび１−フェニル−エタノンオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物（０．０７５ｇ、４２％）を白色固体として調製した。ｍｐ＝１７４．３−１７５．７℃；質量スペクトルＡＰＩ−ＥＳ，（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ４９９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．５０（ｂｓ，１Ｈ），１２．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；元素分析Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，６２．４０；Ｈ，４．６３；Ｎ，５．６０；実測値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，４．４２；Ｎ，５．０６
【０１３２】
実施例２４：４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸の合成
工程１：４−ニトロ−アントラニル酸メチルエステルおよび２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドから、実施例１８の工程２と同様の方法を用いて、４−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５．１０３ｇ、９１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
【０１３３】
工程２：４−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルから、実施例１８の工程３と同様の方法を用いて、４−アミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．０７２ｇ、６５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，６Ｈ），６．３４（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
【０１３４】
工程３：４−アミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルから、実施例１８の工程４と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．４５４ｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
【０１３５】
工程４：２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルおよびジブロモプロパンから、実施例１の工程１と同様の方法を用いて、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルを無色油として調製した（１．３８４ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）
【０１３６】
工程５：４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシムから、から、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物（０．１１７ｇ、６４％）を白色固体として調製した。ｍｐ＝１２１．１−１２２．０℃；質量スペクトルＡＰＩ−ＥＳ，（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ５４１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，６２．２；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．１６；実測値：Ｃ，６３．８；Ｈ，５．２６；Ｎ，５．０４
【０１３７】
実施例２５：２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸の合成
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルおよび４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物（０．４０４ｇ、７０％）を白色固体として調製した。ｍｐ＝１４７．２−１４７．９℃；質量スペクトル−ＥＳ，（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ５５３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，７Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；元素分析Ｃ２６Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，５６．３２；Ｈ，３．６４；Ｎ，５．０５；実測値：Ｃ，５５．８３；Ｈ，３．２７；Ｎ，４．８８
【０１３８】
実施例２６：４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸の合成
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステルおよびビフェニル−４−カルバルデヒドオキシムから、実施例６の工程１と同様の方法を用いて、標題化合物（０．１９３ｇ、９２％）を白色固体として調製した。ｍｐ＝１７０．５−１７２．５℃；質量スペクトルＡＰＩ−ＥＳ，（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ５６１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１２．００（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）；元素分析Ｃ３１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．９８；実測値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，４．４９；Ｎ，４．７７
【０１３９】
実施例２７：２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸の合成
工程１：塩化メチレン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．１３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、ついで、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド（８．４６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩常温で撹拌した。反応混合物のアリコートを処理したところ、明らかに反応は不完全だった。さらに０．５等量の酸クロライド（２．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を再びブライン間で分配し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたペーストを塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解し、生成物をさらにヘキサン（１７５ｍＬ）により沈殿させた。沈殿を濾過により単離し、所望のアミド（モノ−アシル化）生成物およびカルバメート（ジ−アシル化）副生成物の混合物を得た。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（１５／８５〜３０／７０の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．７ｇ、３３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．４０（ｂｓ，１Ｈ），９．７８（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
【０１４０】
工程２：Ｐａｒｒフラスコ中の酢酸エチル（２５０ｍＬ）中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．８５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．２０ｇ）を加えた。フラスコをパーシェーカーに装着し、窒素ガスでパージした。フラスコを、５０ｐｓｉの水素ガスで満たし、シェーカーを作動させた。２時間後、装置を５０ｐｓｉの水素ガスで満たし、混合物を撹拌した。さらに２時間後、装置を５０ｐｓｉの水素ガスで再び充填し、混合物をさらに４時間（合計８時間）撹拌した。混合物を装置から取り出し、セライトのプラグで濾過した。セライトを酢酸エチルでさらに色が無くなるまで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−アミノ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．７０ｇ、９９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），６．４０−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
【０１４１】
工程３：０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中の４−アミノ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．７０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと硝酸ナトリウム（０．３５ｇ、９ｍＬの水中５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。別のフラスコにおいて、濃硫酸（２１ｍＬ）を水（５０ｍＬ）に加え、３０％の硫酸溶液を得た。５分後、トリフルオロ酢酸混合物をゆっくりと硫酸溶液に加えた。添加が完了した後、反応混合物を常温で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．３０ｇ、７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
【０１４２】
工程４：アセトン（７５ｍＬ）中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．１０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（２．１８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよびブライン間で分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜８／９２の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−（３−ブロモ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（１．１１ｇ、７８％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ）
【０１４３】
工程５：アセトン（３５ｍＬ）中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−（３−ブロモ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（０．５３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシム（０．２０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよびブライン間で分配し、ついで、層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機相を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、ジエチルエーテル／ヘキサン（０／１００〜５／９５の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ、４８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）
【０１４４】
工程６：エタノール（２０ｍＬ）中の２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間加熱還流し、室温に冷却した。水（５ｍＬ）を混合物に加え、約１／４の容量に濃縮し、ついで、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を、約ｐＨ３に、１Ｎの塩酸を用いて酸性化した。層を分離した。水層を２回さらに酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（１％ギ酸含有１０／９０〜１％ギ酸含有２０／８０勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ついで、クロロホルム／ヘキサン（１／２０）から再結晶して、２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸（０．１３ｇ、４５％）を、白色粉末として得た。ｍｐ＝１５７．５−１５８．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．５４（ｂｓ，１Ｈ），１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）；質量スペクトル（ＭＷ６１０．５５）；（ＥＳ−）ｍ／ｚ６０９．２；元素分析；計算値Ｃ３０Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ５：Ｃ，５９．０２；Ｈ，４．６２；Ｎ，４．５９；実測値：Ｃ，５８．７８；Ｈ，４．５２；Ｎ，４．４６
【０１４５】
実施例２８：４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸の合成：
工程１：塩化メチレン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．１３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、ついで、４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロライド（６．８７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩常温で撹拌した。混合物を濾過し、再びブラインで分配し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）から再結晶して、４−ニトロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（６．８３ｇ、７０％）を淡黄色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【０１４６】
工程２：酢酸エチル（２５０ｍＬ）中の４−ニトロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（０．２０ｇ）から出発して、実施例２７の工程２で用いた方法と類似の方法を用いて調製した。粗４−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．７０ｇ、９９％）を、さらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
【０１４７】
工程３：４−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．８０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）および硝酸ナトリウム（０．４２ｇ、１０ｍＬの水中６．１５ｍｍｏｌ）で開始して、実施例２７の工程３で用いた方法と類似の方法を用いて調製した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜２０／８０の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．４９ｇ、８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
【０１４８】
工程４：アセトン（８５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．４９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（３．３９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）で開始して、実施例２７の工程４で用いた方法と類似の方法を用いて調製した。粗油を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜１２／８８の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．４９ｇ、７５％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０１４９】
工程５：アセトン（３５ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．５６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシム（０．３２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）で開始して、実施例２７の工程５で用いた方法と類似の方法を用いて調製した。粗物質を、ジエチルエーテル／ヘキサン（０／１００〜１０／９０の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸メチルエステル（０．６１ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ）
【０１５０】
工程６：１：１のメタノール：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．２３ｍＬ）を加えた。この混合物を、１０分間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を、ｐＨ１に１Ｎの塩酸溶液で酸性化し、ついで、酢酸エチルおよび水間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、クロロホルム／ヘキサンから再結晶し、ついで、生成物をヘキサンでトリチュレートして、４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸（０．１２ｇ、６１％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１８４．５−１８５．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４７（ｂｓ，１Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＭＷ６３８．４４）；（ＥＳ−）ｍ／ｚ６３７．２；元素分析；Ｃ２７Ｈ１９Ｆ９Ｎ２Ｏ６として計算値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，３．００；Ｎ，４．３９；実測値：Ｃ，５０．４０；Ｈ，２．６８；Ｎ，４．２８
【０１５１】
実施例２９：４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸の合成
工程１：アセトン（３５ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．４６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ビフェニル−４−カルバルデヒドオキシム（０．２０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）から開始して、実施例２７の工程５で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。粗物質を、ジエチルエーテル／ヘキサン（０／１００〜１２／８８の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸メチルエステル（０．４６ｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）
【０１５２】
工程２：４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸メチルエステル（０．３１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１：１のメタノール：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および４Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．３９ｍＬ）から出発して、実施例２８の工程６で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。粗物質を熱クロロホルム（１０ｍＬ）から、室温のヘキサン（１００ｍＬ）を添加することにより結晶化させ、混合物を２時間静置した。生成物を単離し、ついで、ヘキサンでトリチュレートして、４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸（０．２９ｇ、９５％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１９４．５−１９５．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４９（ｂｓ，１Ｈ），１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＭＷ５７８．５４）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７７．４３；元素分析；Ｃ３１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ６として計算値：Ｃ，６４．３６；Ｈ，４．３６；Ｎ，４．８４；実測値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，４．１８；Ｎ，４．７７
【０１５３】
実施例３０：２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸の合成
工程１：アセトン（３５ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．４６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシム（０．１９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２７工程５で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。粗物質を、ジエチルエーテル／ヘキサン（０／１００〜１０／９０の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸メチルエステル（０．４４ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．２１（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）
【０１５４】
工程２：２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸メチルエステル（０．３１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１：１のメタノール：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および４Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．３９ｍＬ）から出発して、実施例２８工程６で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。粗物質を、熱クロロホルム（１０ｍＬ）から、室温のヘキサン（１００ｍＬ）を添加することにより結晶化し、混合物を２時間静置した。生成物を単離し、ヘキサンでトリチュレートして、４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸（０．２９ｇ、９７％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１８７．５−１８８．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４７（ｂｓ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＭＷ５７０．４４）；（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６９．３９；元素分析；Ｃ２６Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ６として計算値：Ｃ，５４．７４；Ｈ，３．５３；Ｎ，４．９１；実測値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，３．１３；Ｎ，４．８０
【０１５５】
実施例３１：４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸の合成
工程１：アセトン（２５ｍＬ）中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−（３−ブロモ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ビフェニル−４−カルバルデヒドオキシム（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例２７の工程５で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。粗物質を、ジエチルエーテル／ヘキサン（０／１００〜１０／９０の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸メチルエステル（０．２９ｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．６４（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）
【０１５６】
工程２：４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１：１のメタノール：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および４Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．２９ｍＬ）から開始して、実施例２８工程６で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。粗物質を、熱クロロホルム（１０ｍＬ）から、室温のヘキサン（１００ｍＬ）を添加することにより結晶化し、混合物を２時間静置した。生成物を単離し、ついで、ヘキサンでトリチュレートして、４−［３−（｛［（１Ｅ）−１，１’−ビフェニル−４−イルメチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸（０．０５４ｇ、２２％）を白色固体として得た。ｍｐ＝２０５−２０６℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．７０（ｂｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＭＷ６３０．５４）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３０．９６，（ＥＳ−）ｍ／ｚ６２９．３９；元素分析；Ｃ３２Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，３．８４；Ｎ，４．４４；実測値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，３．５７；Ｎ，４．１８
【０１５７】
実施例３２：２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸
工程１：アセトン（２５ｍＬ）中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−（３−ブロモ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシム（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例２７の工程５で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。粗物質を、ジエチルエーテル／ヘキサン（０／１００〜１０／９０の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸メチルエステル（０．３３ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）
【０１５８】
工程２：２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸メチルエステル（０．２２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１：１のメタノール：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および４Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．２６ｍＬ）で開始して、実施例２８の工程６で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。粗物質を熱ヘキサンで結晶化し、濾過した。ついで、生成物を熱クロロホルム（１０ｍＬ）から、室温のヘキサン（１００ｍＬ）を添加することにより結晶化し、混合物を２時間静置して、２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−｛３−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸（０．０５５ｇ、２６％）を白色固体として得た。ｍｐ＝２１８−２１９℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．５０（ｂｓ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７１（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＭＷ６２２．４４）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２３．０５，（ＥＳ−）ｍ／ｚ６２１．５０；元素分析；Ｃ２７Ｈ１９Ｆ９Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，５２．１０；Ｈ，３．０８；Ｎ，４．５０；実測値：Ｃ，５１．７８；Ｈ，３．０３；Ｎ，４．２６
【０１５９】
実施例３３：２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸の合成
工程１：メタノール（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−安息香酸（５．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩（約１６時間）加熱還流し、室温に冷却し、ついで、減圧下で約１／４の容量に濃縮した。ついで、残渣を水および酢酸エチル間で分配し、層を分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した。合した有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステルを油として得た（４．９５ｇ、８５％）。四塩化炭素（１００ｍＬ）中のこの油（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（２．０４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．１０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物混合物を加熱還流した。約１時間後、反応混合物の色が無くなった。この時点で加熱を止め、混合物を室温に冷却し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＨＰＬＣ（ヘキサン中４０％塩化メチレン）により精製して、２−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ、４５％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
【０１６０】
工程２：アセトン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．４０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシム（０．２４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６９ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）で開始して、実施例２７の工程５で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜６／９４の勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸メチルエステル（０．４３ｇ、８３％）を無色透明油として得た１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）
【０１６１】
工程３：１０／５／３のテトラヒドロフラン／エタノール／水（２４ｍＬ）中の２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸メチルエステル（０．４３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を約１／４の容量に濃縮し、酢酸エチルおよびブライン間で分配した。水層を約ｐＨ１に１Ｎの塩酸を用いて酸性化した。ついで、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を熱塩化メチレン中に溶解し、室温のヘキサン（６０ｍＬ）を添加することにより結晶化させ、混合物を２時間静置して、２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸（０．３９ｇ、９４％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１６２−１６３℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；質量スペクトル（ＭＷ３９０．２８）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．０，（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８８．３；元素分析；Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ３として計算値：Ｃ，５８．４７；Ｈ，５．１７；Ｎ，３．５９；実測値：Ｃ，５７．９９；Ｈ，５．０３；Ｎ，３．４１
【０１６２】
実施例３４：４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−（２−ナフトイルアミノ）安息香酸の合成
工程１：水（１７ｍｌ）中の４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（９．８９５ｇ、５４．３２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍｌ）を加えた。得られた均質溶液を氷浴で冷却し、水（１０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。クラッシュアイス（５０ｍｌ）を加え、ついで、水（９ｍｌ）中ＮａＮＯ２（４．１２４ｇ、５９．７５９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の間、温度を５℃以下に保ち、ついで、１．２５時間０℃で撹拌した。反応混合物を、尿素（６ｇ）を加えてクエンチし、１０分間０℃で撹拌し、濾過し、濾液を沸騰した濃Ｈ２ＳＯ４（３９ｍｌ）および水（２７ｍｌ）中に滴下した。添加後、混合物を３時間還流し、ついで、冷却した。反応混合物を酢酸エチル（６×５０ｍｌ）で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮して、ついで、少量を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最初のカラムを酢酸エチルおよび２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した。第２のカラムを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出し、第３のカラムを６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。精製処理して、４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（５．３３１ｇ、２９．１１２ｍｍｏｌ、５４％）を橙色固体として得た、２３２−２３６℃で分解；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）１１．１０（ｓ，１Ｈ），１３．３８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ１８２（Ｍ−Ｈ）−
【０１６３】
工程２：メタノール（１１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（５．３３１ｇ、２９．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．８８ｍｌ）を加え、混合物を１８時間還流し、ついで、冷却し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。層を振盪し、分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で洗浄した。合した有機物を水（３×３０ｍｌ）、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、黄色固体を得た（５．５５９ｇ）。この固体を、ヘキサンおよび２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを回収し、濾過し、濃縮し、乾燥して、４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ、８７％）を固体として得た、ｍｐ１６１−１６６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７７（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ１９６（Ｍ−Ｈ）−
【０１６４】
工程３：メタノール（８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチルエステル（４．４１０ｇ、２２．３６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温にて、ギ酸アンモニウム（５．６４２ｇ、８９．４７５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加えた。５時間後、反応混合物をセライトにより濾過し、洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）間で分配した。層を振盪し、分離し、有機層を水（３×３０ｍｌ）、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、２−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３．５９３ｇ、２１．４９４ｍｍｏｌ、９６％）を灰白色固体として得た、１１３−１１８℃で分解。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ１６６（Ｍ−Ｈ）−
【０１６５】
工程４：ＮａＨＣＯ３（０．２０２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含有するアセトン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．３３４ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、２−ナフトイルクロライド（０．３８１ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および水（３０ｍｌ）間で分配した。層を振盪し、分離し、有機層を水（３×４０ｍｌ）、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、固体を得た（５７０ｍｇ）。この固体を、アセトニトリルから再結晶して、４−ヒドロキシ−２−（ナフトイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．４２５ｇ、１．３２３ｍｍｏｌ、６６％）を灰白色固体として得た、ｍｐ２４６−２４８℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ３２０（Ｍ−Ｈ）−
【０１６６】
工程５：ＤＭＦ／アセトン（各々１５ｍｌ）中の２−（２−ナフトイルアミノ）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．４２５ｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９１４ｇ、６．６１３ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（１．０８２ｇ、５．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および１：１の水／ブライン（５０ｍｌ）間で分配した。層を振盪し、分離し、有機層をブライン（１×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、黄色残渣を得た（５１３ｍｇ）。この残渣を、ヘキサンおよび５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４５ｇ）により精製した。適当なフラクションを回収し、濾過し、濃縮し、乾燥して、４−（３−ブロモプロポキシ）−２−（２−ナフトイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、７９％）を無色の粘性ガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５−２．３９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．２０（ｍ，５Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ４４０（Ｍ−Ｈ）−
【０１６７】
工程６：アセトン（２５ｍｌ）中の４−（３−ブロモプロポキシ）−２−（２−ナフトイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．３５０ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．５４１ｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシム（０．１５４ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流した。反応が完了すると加熱をやめ、混合物濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）間で分配した。層を振盪し、分離し、有機層を水（２×１５ｍｌ）、ブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、濃縮して、残渣（４３５ｍｇ）を得た。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（アルミナ、Ｂｒｏｃｋｍａｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉ）により精製した。カラムを、クロロホルム／ヘキサン勾配（０〜４０％）を用いて溶出した。カラムから得られた残渣をさらに、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−（２−ナフトイルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．２９４ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、６９％）を淡黄色粘性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，３Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（＋）］，ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
工程７：ＴＨＦ（６ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−（２−ナフトイルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．２９４ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮＫＯＨ（１．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下室温にて２３時間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣＬ（１．１ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×８０ｍｌ）で抽出した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍｌ）、水（３×１５ｍｌ）、ブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得た（０．２５１ｇ）。固体を、ＭｅＣＮから再結晶して、４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−（２−ナフトイルアミノ）安息香酸（０．１３５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た、ｍｐ１５６−１５８℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（固体）２９６０，１６６０，１６１０，１５８０，１５４０，１４２０，および１２４０ｃｍ−１；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ５２３．５（Ｍ−Ｈ）−；Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，７３．２６；Ｈ，６．１５；Ｎ，５．３４；実測値：Ｃ，７３．２５；Ｈ，６．０３；Ｎ，５．０２
【０１６９】
実施例３５：２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−安息香酸の合成
工程１：ＭｅＣＮ（８０ｍｌ）中の４−ビフェニルカルボアルデヒド（７．２８９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１６．０４９ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを回収し、濾過し、濃縮し、乾燥して、３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステル（９．３８４ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ、９８％）を淡黄色固体として得た、ｍｐ１４４−１４７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ）
【０１７０】
工程２：ＴＨＦ（１２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステル（９．３８４ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＫＯＨ（７９ｍｌ）を加え、混合物を還流した。３時間後、加熱を止めた。反応混合物を約５０ｍｌに濃縮し、（２００ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（８０ｍｌ）で酸性化した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）を加え、混合物を加熱して、固体を完全に溶解した。冷却した後、層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（２×７０ｍｌ）、水（３×７０ｍｌ）、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸（７．３９３ｇ、３２．９６６ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た、２２３−２２６℃で分解。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５８（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．８４（ｍ，６Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ２２３（Ｍ−Ｈ）−
【０１７１】
工程３：ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）中の３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸（０．４４９ｇ、２．００４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。冷却した後、溶媒を除去した。残渣をアセトン中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（０．２０２ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）を含有するアセトン（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−（ナフトイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．３３５ｇ、２．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１８時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を水でトリチュレートし、濾過し、固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．５９３ｇ、１．５８８ｍｍｏｌ、７９％）を灰白色固体として得た、ｍｐ２９２−２９６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ３７２（Ｍ−Ｈ）−
【０１７２】
工程４：アセトン／ＤＭＦ（各々１５ｍｌ）中の２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．３７３ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６９１ｇ、５ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（０．８１８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流し、ついで、冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配し、全体を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液の層を分離し、有機層をブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、白色固体（０．３８０ｇ）を得た。この固体を、ＭｅＣＮから再結晶して、２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−（３−ブロモプロポキシ）安息香酸メチルエステル（０．３０１ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として得た、ｍｐ１４２−１４５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ４９２（Ｍ−Ｈ）−
【０１７３】
工程５：実施例２４の工程６と同様の方法を用いて、所望の生成物を得た。かくして、２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−（３−ブロモプロポキシ）安息香酸メチルエステル（０．２９９ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、アセトン（３０ｍｌ）中の炭酸セシウム（０．４１４ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシム（０．１１８ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）と反応させて、２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸メチルエステル（０．１４８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、４１％）を淡黄色固体として得た、ｍｐ１２０−１２２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．５４（ｍ，７Ｈ），７．６２−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ５８９（Ｍ−Ｈ）−
【０１７４】
工程６：実施例２４の工程７と同様の方法を用いて、所望の生成物を得た。かくして、２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸メチルエステル（０．１４８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ／４ｍｌ）中の１ＮのＫＯＨ（０．５０ｍｌ）と反応させて、２−｛［（２Ｅ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸（０．０９９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た、ｍｐ１６９−１７１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ），１３．３（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（固体）２９６０，１６８０，１６１０，１５８０，１５４０および１２００ｃｍ−１；［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ５７５（Ｍ−Ｈ）−；Ｃ３６Ｈ３６Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，６．２９；Ｎ，４．８６；実測値：Ｃ，７４．５７；Ｈ，６．３２；Ｎ，４．８９
【０１７５】
実施例３６：２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸の合成
工程１：実施例３４の工程４と同様の方法を用いて、所望の生成物を得た。かくして、２−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．３３４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（０．２０２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボニルクロライド（０．４３３ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．４２３ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ、６１％）を灰白色固体として得た、ｍｐ２７３−２７６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（−）］，ｍ／ｚ３４６（Ｍ−Ｈ）−
【０１７６】
工程２：実施例３４の工程５と同様の方法を用いて、所望の生成物を得た。かくして、２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．４２３ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を、アセトン／ＤＭＦ（各々１５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（０．８４２ｇ、６．０９０ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（０．９９６ｇ、４．９３３ｍｏｌ）と反応させて、２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−（３−ブロモ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（０．３２５ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、５７％）を白色固体として得た、ｍｐ１０８−１１０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル［ＥＳ（＋）］，ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
工程３：実施例３４の工程６と同様の方法を用いて、所望の生成物を得た。かくして、２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−（３−ブロモ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（０．３２５ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を、アセトン（３０ｍｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．４７５ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドオキシム（０．１３５ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）と反応させて、２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸メチルエステル（０．２５８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、６６％）を粘性黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（ｓ，９Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ），質量スペクトル［ＥＳ（＋）］，ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
工程４：実施例３４の工程７と同様の方法を用いて、所望の生成物を得た。かくして、２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸メチルエステル（０．２５３ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ／４ｍｌ）中の１ＮのＫＯＨ（０．９０ｍｌ）と反応させて、２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］−４−［３−（｛［（１Ｅ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］安息香酸（０．１５７ｇ、０．２８５ｍｏｌ、６４％）を白色固体として得た、ｍｐ１５５−１５８．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（固体）３１２０，２９６０，１６２０，１５８０，１２２０および１１４０ｃｍ−１；［ＥＳ（＋）］，ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，７４．１６；Ｈ，６．２２；Ｎ，５．０９；実測値：Ｃ，７３．９４；Ｈ，５．９１；Ｎ，４．９３
【０１７９】
実施例３７：ＰＡＩ−１阻害に関する一次スクリーン
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解し、ついで、生理学的バッファーで１００Ｘ希釈した。阻害アッセイを、１４０ｎＭの組み換えヒトプラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１（ＰＡＩ−１；Molecular Innovations, Royal Oak, MI）を含有するｐＨ６．６のバッファー中の試験化合物（１〜１００μＭの最終濃度、最大ＤＭＳＯ濃度０．２％）を添加することにより開始する。室温にて１時間インキュベーションした後、７０ｎＭの組み換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）を加え、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの混合物をさらに３０分間インキュベートする。第２のインキュベーション後、Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ−ｔＰＡ（American Diagnostica, Greenwich, CT）（ｔＰＡに対する発色基質）を加え、吸光度を、４０５ｎｍで０および６０分に読み取る。相対的なＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下での残余ｔＰＡ活性と等しい。対照処理は、（２：１）のモル比でのｔＰＡのＰＡＩ−１による完全阻害およびｔＰＡ単独での試験化合物の影響の欠如を含む。
【０１８０】
実施例３８：ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ５０測定アッセイ
このアッセイは、ｔＰＡおよび活性ＰＡＩ−１の間の非−ＳＤＳ分離相互作用に基づく。アッセイプレートを、最初に、ヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）でコートする。本発明の試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解し、ついで、生理学的バッファー（ｐＨ７．５）で希釈し、最終濃度１〜５０μＭにする。試験化合物を、ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と１５分間室温にてインキュベートする。ｔＰＡ−コートプレートを０．０５％のＴｗｅｅｎ２０および０．１％のＢＳＡの溶液で洗浄し、ついで、プレートを３％のＢＳＡ溶液で遮断する。ついで、試験化合物／ＰＡＩ−１溶液のアリコートを、ｔＰＡ−コートプレートに加え、室温にて１時間インキュベートして、洗浄する。プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を、ヒトＰＡＩ−１に対して１：１０００の希釈度の３３Ｂ８モノクローナル抗体のアリコートを加え、プレートを室温にて１時間インキュベートすることにより評価する（Molecular Innovations, Royal Oak, MＩ）。プレートを再び洗浄し、ヤギ抗−マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液を、１：５０，０００希釈度で、ヤギ血清に加えた。プレートを３０分間室温にてインキュベートし、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質を加える。このプレートを４５分間室温にてインキュベートし、着色をＯＤ４０５ｎｍで測定する。種々の濃度の試験化合物でのｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の定量を、ＩＣ５０を測定するのに用いる。結果を、対数最適（logarithmic best-fit）方程式を用いて評価する。アッセイ感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌからの標準的な曲線範囲から測定される５ｎｇ／ｍｌのヒトＰＡＩ−１である。
【０１８１】
代表的な本発明の化合物は、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１を表１に記載のように阻害した。
【表１−１】
2007506773.tif 000009
【０１８２】
【表１−２】
2007506773.tif 000010
【０１８３】
【表１−３】
2007506773.tif 000011
【０１８４】
前記の発明を、理解を明瞭にすることを目的として一例として詳細に記載したが、ある種の変更および修飾が開示により包含され、過度の実験なく、説明に限定されるものではない特許請求の範囲を実行することができることは当業者には明らかだろう。
上記したすべての刊行物および特許文献は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【国際調査報告】
2007506773.tif 000018
2007506773.tif 000019
2007506773.tif 000020
2007506773.tif 000021
2007506773.tif 000022
2007506773.tif 000023
2007506773.tif 000024