(57)【要約】      （修正有）【課題】ＨＣＶ感染を治療する新たな薬剤の提供。【解決手段】下記式で例示される化合物。2019194254.tif 000623【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩
【化１】
2019194254.tif 000601
［式中、
Ｘは、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良く；
Ｌ３は結合または−ＬＳ−Ｋ−ＬＳ′−であり、Ｋは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−から選択され；
ＡおよびＢはそれぞれ独立に、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｄは、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；またはＤは水素またはＲＡであり；
Ｙは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＫ−Ｅから選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、ＲＣであり、Ｒ５はＲＢであり；またはＲ１がＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、３から１２員複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、ＲＣであり；またはＲ３およびＲ６がそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｚは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＫ−Ｅから選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１２はＲＢであり；またはＲ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって３から１２員複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立にＲＣであり；またはＲ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＴおよびＴ′は各場合でそれぞれ独立に結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され、ＭおよびＭ′は各場合でそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環から選択され、前記Ｃ３−Ｃ１２炭素環および３から１２員複素環は各場合でそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＬＫは各場合で独立に、結合、−ＬＳ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ′−；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＡによって置換されていても良い。）から選択され；
Ｅは各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環から選択され、各場合で独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＲＤは各場合でそれぞれ独立に、水素またはＲＡから選択され；
ＲＡは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され、２個の隣接するＲＡが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間の原子と一体となって、炭素環もしくは複素環を形成していても良く；
ＲＢおよびＲＢ′は各場合でそれぞれ独立に、水素；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され、ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＣは各場合で独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＣにおける各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＥは各場合で独立に、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＬは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはＣ３−Ｃ６炭素環３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″は各場合でそれぞれ独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］。
【請求項２】
Ａが、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環、
【化２】
2019194254.tif 000602
から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｂが、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環、
【化３】
2019194254.tif 000603
から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｄが、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；またはＤが水素またはＲＡであり；
Ｚ１が各場合で独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；
Ｚ２が各場合で独立に、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｚ３が各場合で独立に、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｚ４が各場合で独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６が各場合でそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａが、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環、
【化４】
2019194254.tif 000604
から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｂが、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環、
【化５】
2019194254.tif 000605
から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｄが、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；またはＤが水素またはＲＡであり；
Ｚ１が各場合で独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；
Ｚ２が各場合で独立に、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６が各場合でそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
ＡおよびＢがそれぞれ独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＤがＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｘが
【化６】
2019194254.tif 000606
であり、Ｘ３がＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘが１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化７】
2019194254.tif 000607
［式中、
Ｘは、
【化８】
2019194254.tif 000608
であり、窒素環原子は−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合であり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立に、
【化９】
2019194254.tif 000609
であり、それぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＤはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｙは、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｚは、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２とＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４とＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９とＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１とＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｇは、それぞれ独立にＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｔは各場合でそれぞれ独立に、結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され、ＭおよびＭ′は各場合でそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環から選択され、前記Ｃ３−Ｃ１２炭素環および３から１２員複素環は各場合でそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＲＤは各場合でそれぞれ独立に、水素またはＲＡから選択され；
ＲＡは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
ＲＢおよびＲＢ′は各場合でそれぞれ独立に、水素；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され、ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＣは各場合で独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＣにおける各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＥは各場合で独立に、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＬは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはＣ３−Ｃ６炭素環３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″は各場合でそれぞれ独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］。
【請求項６】
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され；
ＬＳ′がそれぞれ独立に各場合で独立に１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｙが、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｚが、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され；
Ｄが１以上のＲＡで置換されたＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１０員の二環式環である請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択され；Ｒ２とＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、
【化１０】
2019194254.tif 000610
を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９とＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、
【化１１】
2019194254.tif 000611
を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｙが、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｚが、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｇがそれぞれ独立に、
【化１２】
2019194254.tif 000612
であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され；
Ｄが、１以上のＲＡで置換されたＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１０員の二環式環である請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択され；Ｒ２とＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、
【化１３】
2019194254.tif 000613
を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、
【化１４】
2019194254.tif 000614
を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化１５】
2019194254.tif 000615
［式中、
Ｘは、
【化１６】
2019194254.tif 000616
であり、窒素環原子は−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合であり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立に、
【化１７】
2019194254.tif 000617
であり、それぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＤはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｙは、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｚは、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２とＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４とＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９とＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１とＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｇは、それぞれ独立にＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｔは各場合でそれぞれ独立に、結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され、ＭおよびＭ′は各場合でそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環から選択され、前記Ｃ３−Ｃ１２炭素環および３から１２員複素環は各場合でそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＲＤは各場合でそれぞれ独立に、水素またはＲＡから選択され；
ＲＡは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
ＲＢおよびＲＢ′は各場合でそれぞれ独立に、水素；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され、ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＣは各場合で独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＣにおける各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＥは各場合で独立に、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＬは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはＣ３−Ｃ６炭素環３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″は各場合でそれぞれ独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］。
【請求項１２】
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され；
ＬＳ′がそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレンであり、各場合で独立に１以上のＲＬで置換されていても良い請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｙが、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｚが、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され；
Ｄが、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１０員の二環式環であり、１以上のＲＡで置換されている請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択され；Ｒ２とＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、
【化１８】
2019194254.tif 000618
を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９とＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、
【化１９】
2019194254.tif 000619
を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｙが、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｚが、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｇが、各場合でそれぞれ独立に
【化２０】
2019194254.tif 000620
から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され；
ＤがＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１０員の二環式環であり、１以上のＲＡで置換されている請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｔが各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択され；Ｒ２とＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、
【化２１】
2019194254.tif 000621
を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９とＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、
【化２２】
2019194254.tif 000622
を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良い請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物もしくは塩および別のＨＣＶ薬を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＣＶ患者に対して請求項１に記載の化合物または塩を投与する段階を有する、ＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項２０】
本明細書に記載の図式または実施例のうちのいずれかに記載の段階を有する、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年６月１１日出願の米国暫定特許出願第６１／１８６２９１号、２００９年９月１６日出願の米国暫定特許出願第６１／２４２８３６号および２００９年９月１８日出願の米国暫定特許出願第６１／２４３，５９６号の全内容を参照することで、それらの恩恵を主張し、それらを組み込むものである。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウィルス（「ＨＣＶ」）の複製を阻害する上で有効な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物ならびにＨＣＶ感染を治療する上でのこれら化合物の使用方法に関するものでもある。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶは、フラビ・ウィルス科のヘパシウィルス属に属するＲＮＡウィルスである。エンベロープを持ったＨＣＶビリオンは、単一の非中断読み取り枠に全ての既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む。その読み取り枠は、約９５００個のヌクレオチドを含み、約３０００個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする。そのポリタンパク質は、コアタンパク質、外膜タンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７および非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＨＣＶ感染は、肝硬変および肝細胞癌などの進行性の肝臓病変に関連するものである。慢性Ｃ型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロン−αで治療することができる。多くの使用者が副作用を患う可能性があり、身体からのウィルス排除が不十分な場合が多いため、現在もなお効力および耐容性には限界がある。従って、ＨＣＶ感染を治療する新たな薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物ならびにこれらの製薬上許容される塩を特徴とする。これらの化合物および塩は、ＨＣＶの複製を阻害することができることから、ＨＣＶ感染を治療する上で有用である。
【０００６】
本発明は、本発明の化合物または塩を含む組成物も特徴とする。その組成物は、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、ＣＤ８１阻害薬、サイクロフィリン阻害薬または内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）阻害薬などの別の治療剤も含むことができる。
【０００７】
本発明はさらに、ＨＣＶ複製を阻害するための本発明の化合物もしくは塩の使用方法も特徴とする。その方法は、ＨＣＶウィルス感染した細胞を本発明の化合物または塩と接触させることで細胞でのＨＣＶウィルスの複製を阻害する段階を有する。
【０００８】
さらに本発明は、ＨＣＶ感染を治療する上での本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物の使用方法を特徴とする。その方法は、処置を必要とする患者に対して、本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物を投与することで、その患者でのＨＣＶウィルスの血中レベルもしくは組織レベルを低下させる段階を有する。
【０００９】
本発明は、ＨＣＶ感染治療用の医薬品を製造する上での本発明の化合物または塩の使用をも特徴とする。さらに本発明は、本発明の化合物または塩の製造方法を特徴とする。
【００１０】
本発明の他の特徴、目的および利点は、下記の詳細な説明で明らかである。しかしながら理解すべき点として、下記の詳細な説明は本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内での各種の変更および修正については、詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、下記式Ｉを有する化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
【００１２】
【化１】
2019194254.tif 000002
式中、
Ｘは、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良く；
Ｌ３は結合または−ＬＳ−Ｋ−ＬＳ′−であり、Ｋは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−から選択され；
ＡおよびＢはそれぞれ独立に、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｄは、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；またはＤは水素またはＲＡであり；
Ｙは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＫ−Ｅから選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、ＲＣであり、Ｒ５はＲＢであり；またはＲ１がＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、３から１２員複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、ＲＣであり；またはＲ３およびＲ６がそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｚは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＫ−Ｅから選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１２はＲＢであり；またはＲ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって３から１２員複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立にＲＣであり；またはＲ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＴおよびＴ′は各場合でそれぞれ独立に結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され、ＭおよびＭ′は各場合でそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環から選択され、前記Ｃ３−Ｃ１２炭素環および３から１２員複素環は各場合でそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＬＫは各場合で独立に、結合、−ＬＳ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ′−；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＡによって置換されていても良い。）から選択され；
Ｅは各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環から選択され、各場合で独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＲＤは各場合でそれぞれ独立に、水素またはＲＡから選択され；
ＲＡは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され、２個の隣接するＲＡが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間の原子と一体となって、炭素環もしくは複素環を形成していても良く；
ＲＢおよびＲＢ′は各場合でそれぞれ独立に、水素；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され、ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＣは各場合で独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＣにおける各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＥは各場合で独立に、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＬは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはＣ３−Ｃ６炭素環３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；２個の隣接するＲＬが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間の原子と一体となって、炭素環もしくは複素環を形成していても良く；
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″は各場合でそれぞれ独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００１３】
ＡおよびＢは好ましくは、独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）、５から６員複素環（例えば、ピリジニルまたはチアゾリル）または
【００１４】
【化２】
2019194254.tif 000003
などの８から１２員二環式環から選択され、Ｚ１は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｚ２は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択され、Ｚ３は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択され、Ｚ４は各場合でそれぞれ独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６は各場合でそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選択される。ＡおよびＢはそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。
【００１５】
より好ましくは、ＡはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環、
【００１６】
【化３】
2019194254.tif 000004
から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；ＢはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環、
【００１７】
【化４】
2019194254.tif 000005
から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６は、上記で定義の通りである。好ましくは、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨである。例えば、Ａは、フェニル（例えば、
【００１８】
【化５】
2019194254.tif 000006
）、ピリジニル（例えば、
【００１９】
【化６】
2019194254.tif 000007
）、チアゾリル（例えば、
【００２０】
【化７】
2019194254.tif 000008
）、
【００２１】
【化８】
2019194254.tif 000009
（例えば、
【００２２】
【化９】
2019194254.tif 000010
）または
【００２３】
【化１０】
2019194254.tif 000011
（例えば、
【００２４】
【化１１】
2019194254.tif 000012
）から選択することができ、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは、フェニル（例えば、
【００２５】
【化１２】
2019194254.tif 000013
）、ピリジニル（例えば、
【００２６】
【化１３】
2019194254.tif 000014
）、チアゾリル（例えば、
【００２７】
【化１４】
2019194254.tif 000015
）、
【００２８】
【化１５】
2019194254.tif 000016
（例えば、
【００２９】
【化１６】
2019194254.tif 000017
）または
【００３０】
【化１７】
2019194254.tif 000018
（例えば、
【００３１】
【化１８】
2019194254.tif 000019
）から選択することができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がフェニルである（例えば、ＡおよびＢの両方が
【００３２】
【化１９】
2019194254.tif 000020
である）。やはり非常に好ましくは、Ａが
【００３３】
【化２０】
2019194254.tif 000021
であってＢが
【００３４】
【化２１】
2019194254.tif 000022
であり；またはＡが
【００３５】
【化２２】
2019194254.tif 000023
であってＢが
【００３６】
【化２３】
2019194254.tif 000024
であり；またはＡが
【００３７】
【化２４】
2019194254.tif 000025
であってＢが
【００３８】
【化２５】
2019194254.tif 000026
であり；またはＡが
【００３９】
【化２６】
2019194254.tif 000027
であってＢが
【００４０】
【化２７】
2019194254.tif 000028
であり；またはＡが
【００４１】
【化２８】
2019194254.tif 000029
であってＢが
【００４２】
【化２９】
2019194254.tif 000030
であり；各ＡおよびＢは独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。
【００４３】
Ｄは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環から選択される。Ｄは好ましくは、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２-Ｃ６アルキニルから選択されることもできる。より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）、５から６員複素環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル）または６から１２員二環式環（例えば、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）であり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは
【００４４】
【化３０】
2019194254.tif 000031
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
【００４５】
Ｄはやはり好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
【００４６】
【化３１】
2019194254.tif 000032
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮが好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは、
【００４７】
【化３２】
2019194254.tif 000033
であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
【００４８】
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４９】
やはり好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭはＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えばＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは、−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくはＲＭは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくはＲＭは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００５０】
Ｘは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環である。Ｘはまた、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環であることもできる。やはり好ましくは、Ｘは、
【００５１】
【化３３】
2019194254.tif 000034
であり、Ｘ３はＣ（Ｈ）または好ましくはＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接結合しており；Ｘ４はＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンであり、それらのそれぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良い；Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、それらが結合している環原子と一体となって５から６員炭素環または複素環を形成していても良い。さらに、Ｘは
【００５２】
【化３４】
2019194254.tif 000035
であることができ、Ｘ３はＣであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ４はＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンであり、それらのそれぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良く、Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。
【００５３】
例えば、Ｘは、
【００５４】
【化３５】
2019194254.tif 000036
であることができ、Ｘ１は各場合で独立にＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｘ２は各場合で独立にＣＨまたはＮから選択され、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ３′はＣであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており；Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。別の例において、Ｘは
【００５５】
【化３６】
2019194254.tif 000037
であり、Ｘ１は各場合で独立にＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｘ２は各場合で独立にＣＨまたはＮから選択され、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ３′はＣであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており；Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。
【００５６】
非常に好ましくは、Ｘは
【００５７】
【化３７】
2019194254.tif 000038
であり、Ｘ３はＣ（Ｈ）またはＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ３′はＣであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。より好ましくは、Ｘ３はＮである。
【００５８】
Ｘの例には、
【００５９】
【化３８】
2019194254.tif 000039
などがあるが、これらに限定されるものではなく、「→」は−Ｌ３−Ｄへの共有結合的結合を示す。各Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。
【００６０】
好ましいＸの例には、下記のピロリジン環などがあるが、それらに限定されるものではなく、各環は１以上のＲＡで置換されていても良い。
【００６１】
【化３９】
2019194254.tif 000040
ここで示したように、上記ピロリジン環の２位および５位の相対的立体化学は、シスまたはトランスであることができる。ピロリジンの３位または４位の適宜の置換基ＲＡの立体化学は、ピロリジン環上の他の位置の置換基に対して変わり得るものである。ピロリジンに結合した特定の置換基に応じて、いずれかの炭素の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
【００６２】
好ましいＸの例には、下記のピロール、トリアゾールまたはチオモルホリン環などもあるが、それらに限定されるものではなく、各環は１以上のＲＡで置換されていても良い。
【００６３】
【化４０】
2019194254.tif 000041
ここで示したように、チオモルホリン環の３位および５位の相対的立体化学は、シスまたはトランスであることができる。チオモルホリンに結合した特定の置換基に応じて、いずれかの炭素の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
【００６４】
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立にＣ１−Ｃ６アルキレン結合または、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
【００６５】
Ｙは好ましくは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−Ｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ−Ｅから選択される。ＧはＣ５−Ｃ６炭素環または
【００６６】
【化４１】
2019194254.tif 000042
などの５から６員複素環であり、１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。Ｅは好ましくは、７から１２員二環式環であり（
【００６７】
【化４２】
2019194254.tif 000043
などであり、Ｕは各場合で独立に、−（ＣＨ２）−または−（ＮＨ）−から選択され；ＶおよびＺ２０はそれぞれ独立に、少なくとも１個の炭素原子が独立にＯ、ＳもしくはＮで置き換わっていても良いＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択される。）、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環を形成しており（例えば、
【００６８】
【化４３】
2019194254.tif 000044
）、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００６９】
【化４４】
2019194254.tif 000045
）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。
【００７０】
Ｙは、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤから選択されることもでき、Ｍは好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ′は好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−であり、ＬＹ′は好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。ＬＹ′は例えば、
【００７１】
【化４５】
2019194254.tif 000046
など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；適宜のＲＬはフェニル、−ＳＭｅまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基である。基ＬＹ′内の炭素での立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。より好ましくは、Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００７２】
【化４６】
2019194254.tif 000047
）を形成しており、それは１以上のＲＡ（例えば、１以上のヒドロキシ）で置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にでありＲＣ、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００７３】
【化４７】
2019194254.tif 000048
）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
【００７４】
やはり好ましくは、Ｙは−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＲＤから選択され、ＬＹ′は好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。Ｒ１はＲＣであることができ、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００７５】
【化４８】
2019194254.tif 000049
）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであっても良く、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００７６】
【化４９】
2019194254.tif 000050
）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
【００７７】
非常に好ましくは、Ｙは−Ｎ（ＲＢ″）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥまたは−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥから選択されるか、Ｙは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＹは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＢ″はそれぞれ独立にＲＢである。ＲＢ″およびＲ１はそれぞれ好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００７８】
【化５０】
2019194254.tif 000051
）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。好ましくは、ＬＹは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環３から６員複素環などの１以上のＲＬで置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである。非常に好ましくは、ＬＹは、
【００７９】
【化５１】
2019194254.tif 000052
など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり（基ＬＹ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。）、ＬＹは１以上のＲＬ（例えば１以上のフェニルまたはメトキシ）で置換されていても良く、Ｇは好ましくは
【００８０】
【化５２】
2019194254.tif 000053
であり、ＲＢ″は水素であり；−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−は
【００８１】
【化５３】
2019194254.tif 000054
であり；ＬＳは結合であり；ＲＥはメトキシである。
【００８２】
好ましいＹの例には、
【００８３】
【化５４】
2019194254.tif 000055
などがあるが、これらに限定されるものではなく、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。Ｔは例えば、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−であることができ、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′は
【００８４】
【化５５】
2019194254.tif 000056
など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＬＳ′は１以上のＲＬで置換されていても良く；ＲＬはフェニルまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基であり；Ｍ′は−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＭｅＣ（Ｏ）−であり；ＬＳ″は結合である。基ＬＳ′内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。ＲＤは例えばメトキシである。Ｔ−ＲＤには、
【００８５】
【化５６】
2019194254.tif 000057
などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｔ−ＲＤはある種の立体化学配置を含み得るものであることから、Ｔ−ＲＤには、
【００８６】
【化５７】
2019194254.tif 000058
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
Ｙの例には、
【００８８】
【化５８】
2019194254.tif 000059
などもあるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
Ｚは好ましくは、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−Ｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ−Ｅから選択される。Ｇは、Ｃ５−Ｃ６炭素環または
【００９０】
【化５９】
2019194254.tif 000060
などの５から６員複素環であり、１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。Ｅは好ましくは、８から１２員の二環式環（
【００９１】
【化６０】
2019194254.tif 000061
など。Ｕは各場合で独立に、−（ＣＨ２）−または−（ＮＨ）−から選択され；ＶおよびＺ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択され、それらにおいて少なくとも１個の炭素原子が独立にＯ、ＳまたはＮで置き換わっていても良い。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２はそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００９２】
【化６１】
2019194254.tif 000062
）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））によって置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００９３】
【化６２】
2019194254.tif 000063
）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。
【００９４】
Ｚは、−Ｍ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤから選択されることもでき、Ｍは好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ′は好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−であり、ＬＹは好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。ＬＹ′は例えば、
【００９５】
【化６３】
2019194254.tif 000064
など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；適宜のＲＬはフェニル、−ＳＭｅまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基である。ＬＹ′内の炭素での立体化学基は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。より好ましくは、Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００９６】
【化６４】
2019194254.tif 000065
）を形成しており、それは１以上のＲＡ（例えば、１以上のヒドロキシ）で置換されていても良く；およびＲ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００９７】
【化６５】
2019194254.tif 000066
）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
【００９８】
やはり好ましくは、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＲＤから選択され、ＬＹ′は好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。Ｒ８はＲＣであることができ、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【００９９】
【化６６】
2019194254.tif 000067
）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであることができ、Ｒ１１およびＲ１４はそれらが結合している原子と一体となって、５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０１００】
【化６７】
2019194254.tif 000068
）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
【０１０１】
非常に好ましくは、Ｚは−Ｎ（ＲＢ″）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥまたは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥから選択され、またはＺは−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＹは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＢ″はそれぞれ独立にＲＢである。ＲＢ″およびＲ８はそれぞれ好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０１０２】
【化６８】
2019194254.tif 000069
）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。好ましくは、ＬＹは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環３から６員複素環などの１以上のＲＬで置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである。非常に好ましくは、ＬＹは、
【０１０３】
【化６９】
2019194254.tif 000070
などのＣ１−Ｃ６アルキレン（基ＬＹ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。）であり；ＬＹは１以上のＲＬ（例えば、１以上のフェニルまたはメトキシ）で置換されていても良く；Ｇは好ましくは
【０１０４】
【化７０】
2019194254.tif 000071
であり；ＲＢ″は水素であり；−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−は
【０１０５】
【化７１】
2019194254.tif 000072
であり；ＬＳは結合であり；ＲＥはメトキシである。
【０１０６】
好ましいＺの例には、
【０１０７】
【化７２】
2019194254.tif 000073
などがあるが、これらに限定されるものではなく、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。Ｔは例えば、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−であることができ、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′は
【０１０８】
【化７３】
2019194254.tif 000074
など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＬＳ′は１以上のＲＬで置換されていても良く；適宜のＲＬはフェニルまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基であり；Ｍ′は−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＭｅＣ（Ｏ）−であり；およびＬＳ″は結合である。基ＬＳ′内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。例えばＲＤはメトキシである。Ｔ−ＲＤには、
【０１０９】
【化７４】
2019194254.tif 000075
などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｔ−ＲＤはある種の立体化学配置を含むこともできることから、Ｔ−ＲＤには、
【０１１０】
【化７５】
2019194254.tif 000076
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
好ましいＺの例には、
【０１１２】
【化７６】
2019194254.tif 000077
などもある。
【０１１３】
Ｔは、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ′−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではない。好ましくはＴは、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択される。より好ましくはＴは、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。
【０１１４】
Ｔは、例えば、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−であることもでき、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、
【０１１５】
【化７７】
2019194254.tif 000078
）であり、ＬＳ′はＲＴで置換されていても良く；適宜のＲＴは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員複素環（例えば、テトラヒドロフラニル）またはＣ３−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル、シクロヘキシル）から選択される置換基であり；Ｍ′は−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−であり；ＬＳ″は結合である。ＲＤは好ましくは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、メトキシメチルまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）である。
【０１１６】
Ｔ−ＲＤは、
【０１１７】
【化７８】
2019194254.tif 000079
であることができるが、これらに限定されるものではなく、基Ｔ−ＲＤ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
【０１１８】
Ｔは−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−であることもできるが、これらに限定されるものではなく、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、
【０１１９】
【化７９】
2019194254.tif 000080
）であり、ＬＳ′はＲＴで置換されていても良く；適宜のＲＴは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル、シクロヘキシル）から選択される置換基である。ＲＤは例えば、−ＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２）；１以上のハロゲン、オキソで置換されていても良い３から１０員複素環（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル）；−ＯＨで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０炭素環（例えば、シクロペンチル）；−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピル、３−ペンチル）；またはＮＨＲＴ（ＲＴは３から６員複素環（例えば、チアゾリル、ピリミジニル）である。）である。Ｔ−ＲＤには、
【０１２０】
【化８０】
2019194254.tif 000081
などがあるが、これらに限定されるものではなく、基Ｔ−ＲＤ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
【０１２１】
式Ｉの各化合物において、ＬＫは各場合で独立に結合；−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−；−ＬＳ′−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ−；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０炭素環もしくは３から１０員複素環から選択することもでき、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ＲＴ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、ＬＳおよびＬＳ′は上記で定義の通りである。
【０１２２】
下記に記載の各実施形態およびあらゆる実施形態を含む式Ｉならびに下記で記載の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤについて、ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
【０１２３】
より好ましくは、ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
【０１２４】
非常に好ましくは、ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０１２５】
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは、各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
【０１２６】
ＡおよびＢは、同一でも異なっていても良い。同様に、Ｌ１およびＬ２またはＹおよびＺまたはＹ−Ａ−およびＺ−Ｂ−または−Ａ−Ｌ１−および−Ｂ−Ｌ２−は、同一でも異なっていても良い。場合により、Ｙ−Ａ−Ｌ１−はＺ−Ｂ−Ｌ２−と同一である。一部の他の場合では、Ｙ−Ａ−Ｌ１−はＺ−Ｂ−Ｌ２−と異なる。
【０１２７】
１実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、
【０１２８】
【化８１】
2019194254.tif 000082
などのフェニル）であり、それはそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０１２９】
【化８２】
2019194254.tif 000083
であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は本明細書において前述している。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
【０１３０】
【化８３】
2019194254.tif 000084
であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、であり結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５はそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環（例えば、
【０１３１】
【化８４】
2019194254.tif 000085
）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１３２】
【化８５】
2019194254.tif 000086
）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
【０１３３】
【化８６】
2019194254.tif 000087
）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１３４】
【化８７】
2019194254.tif 000088
）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは、各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つ、またはＹおよびＺの両方が独立に、
【０１３５】
【化８８】
2019194254.tif 000089
であり、ＲＤの例には、（１）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または（２）Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）などがあるが、これらに限定されるものではなく；ＬＹ′の例にはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは３から６員炭素環もしくは複素環で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員炭素環もしくは複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０１３６】
別の実施形態において、Ａは
【０１３７】
【化８９】
2019194254.tif 000090
であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
【０１３８】
【化９０】
2019194254.tif 000091
であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１は各場合で独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は各場合で独立に、ＮまたはＣＨから選択される。Ｘは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０１３９】
【化９１】
2019194254.tif 000092
である。Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例については、本明細書で前述されている。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
【０１４０】
【化９２】
2019194254.tif 000093
であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５はそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環（例えば、
【０１４１】
【化９３】
2019194254.tif 000094
）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
【０１４２】
【化９４】
2019194254.tif 000095
）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＲＳはＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環（例えば、
【０１４３】
【化９５】
2019194254.tif 000096
）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
【０１４４】
【化９６】
2019194254.tif 000097
）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくは独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−からも選択され得るが、これらに限定されるものではない。場合により、ＹおよびＺのうちの少なくとも一方またはＹとＺの両方が独立に、
【０１４５】
【化９７】
2019194254.tif 000098
であり、ＲＤの例には、（１）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または（２）Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）などがあるが、これらに限定されるものではなく；Ｃ１−Ｃ６アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは３から６員の炭素環もしくは複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員の炭素環もしくは複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、
【０１４７】
【化９８】
2019194254.tif 000099
などのフェニルである。）であり、それぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０１４８】
【化９９】
2019194254.tif 000100
である。Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は本明細書において上述されている。Ｄは例えばＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であることができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
【０１４９】
【化１００】
2019194254.tif 000101
であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｇは独立にＣ５−Ｃ６炭素環または
【０１５０】
【化１０１】
2019194254.tif 000102
などの５から６員複素環であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環（例えば、
【０１５１】
【化１０２】
2019194254.tif 000103
）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１５２】
【化１０３】
2019194254.tif 000104
）を形成している。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
【０１５３】
【化１０４】
2019194254.tif 000105
）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１５４】
【化１０５】
2019194254.tif 000106
）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは、各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、ＹおよびＺのうちの少なくともまたはＹおよびＺの両方が独立に、
【０１５５】
【化１０６】
2019194254.tif 000107
であり、ＲＤの例には（１）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または（２）Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）などがあるが、これらに限定されるものではなく；ＬＹ′の例にはＣ１−Ｃ６アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは３から６員炭素環もしくは複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員炭素環もしくは複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０１５６】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、
【０１５７】
【化１０７】
2019194254.tif 000108
などのフェニルである。）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘは、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０１５８】
【化１０８】
2019194254.tif 000109
であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は本明細書において上述されている。Ｄは例えばＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であることができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
【０１５９】
【化１０９】
2019194254.tif 000110
であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤであり；またはＹは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたはＮ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５はそれらが結合している原子と一体となって１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環（例えば、
【０１６０】
【化１１０】
2019194254.tif 000111
）を形成しており；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１６１】
【化１１１】
2019194254.tif 000112
）を形成している。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環（例えば、
【０１６２】
【化１１２】
2019194254.tif 000113
）を形成しており；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１６３】
【化１１３】
2019194254.tif 000114
）を形成している。Ｇは独立にＣ５−Ｃ６炭素環または
【０１６４】
【化１１４】
2019194254.tif 000115
などの５から６員複素環であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは、各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、Ｙは上記の
【０１６５】
【化１１５】
2019194254.tif 000116
であり、Ｚは上記の
【０１６６】
【化１１６】
2019194254.tif 000117
である。他の一部の場合において、Ｙは上記の
【０１６７】
【化１１７】
2019194254.tif 000118
であり、Ｚは上記の
【０１６８】
【化１１８】
2019194254.tif 000119
である。
【０１６９】
さらに別の実施形態では、Ａは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１７０】
【化１１９】
2019194254.tif 000120
などのフェニル）であり、Ｂは
【０１７１】
【化１２０】
2019194254.tif 000121
（例えば、
【０１７２】
【化１２１】
2019194254.tif 000122
）であり；またはＡは
【０１７３】
【化１２２】
2019194254.tif 000123
（例えば、
【０１７４】
【化１２３】
2019194254.tif 000124
）であり、Ｂは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１７５】
【化１２４】
2019194254.tif 000125
などのフェニル）である。ＡおよびＢはそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択される。Ｘは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０１７６】
【化１２５】
2019194254.tif 000126
であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は本明細書において上述されている。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
【０１７７】
【化１２６】
2019194254.tif 000127
であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ａが５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１７８】
【化１２７】
2019194254.tif 000128
などのフェニル）である場合、Ｙは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｂが５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１７９】
【化１２８】
2019194254.tif 000129
などのフェニル）である場合、Ｙは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５員から６員の複素環（例えば、
【０１８０】
【化１２９】
2019194254.tif 000130
を形成しており；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１８１】
【化１３０】
2019194254.tif 000131
）を形成している。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環（例えば、
【０１８２】
【化１３１】
2019194254.tif 000132
）を形成しており；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１８３】
【化１３２】
2019194254.tif 000133
）を形成している。Ｇは独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または
【０１８４】
【化１３３】
2019194254.tif 000134
などの５から６員複素環であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは、各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、Ａが５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１８５】
【化１３４】
2019194254.tif 000135
などのフェニル）である場合、Ｙは上記の
【０１８６】
【化１３５】
2019194254.tif 000136
であり、Ｚは上記の
【０１８７】
【化１３６】
2019194254.tif 000137
である。他の一部の場合、Ｂが５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
【０１８８】
【化１３７】
2019194254.tif 000138
などのフェニル）である場合、Ｙは上記の
【０１８９】
【化１３８】
2019194254.tif 000139
であり、Ｚは上記の
【０１９０】
【化１３９】
2019194254.tif 000140
である。
【０１９１】
別の態様において本発明は、下記式ＩＡの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
【０１９２】
【化１４０】
2019194254.tif 000141
式中、
ＲＮＢはそれぞれ独立にＲＢから選択され；
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで上記の通りである。
【０１９３】
この態様において、ＡおよびＢは好ましくは独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、それぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、ＡおよびＢのうちの少なくとも一つがフェニル（例えば、
【０１９４】
【化１４１】
2019194254.tif 000142
）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がそれぞれ独立に、フェニル（例えば、
【０１９５】
【化１４２】
2019194254.tif 000143
）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
【０１９６】
Ｄは好ましくはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または８から１２員の二環式環から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｄは好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもでき、１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくはＤは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環であり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは
【０１９７】
【化１４３】
2019194254.tif 000144
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
【０１９８】
Ｄはやはり好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
【０１９９】
【化１４４】
2019194254.tif 000145
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは、
【０２００】
【化１４５】
2019194254.tif 000146
であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
【０２０１】
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０２】
やはり好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくは、ＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくは、ＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）である。
【０２０３】
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環（例えば、
【０２０４】
【化１４６】
2019194254.tif 000147
であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
【０２０５】
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０２０６】
【化１４７】
2019194254.tif 000148
）を形成している。
【０２０７】
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５員から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０２０８】
【化１４８】
2019194254.tif 000149
）を形成している。
【０２０９】
−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立に、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。
【０２１０】
ＲＮＢおよびＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは各場合で独立に、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択される。
【０２１１】
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
【０２１２】
より好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
【０２１３】
非常に好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
【０２１４】
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
【０２１５】
ＡおよびＢは、同一でも異なっていても良い。同様に、Ｌ１およびＬ２は、同一でも異なっていても良い。
【０２１６】
本態様の１実施形態において、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
【０２１７】
【化１４９】
2019194254.tif 000150
であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。
【０２１８】
さらに別の態様において本発明は、下記式ＩＢの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
【０２１９】
【化１５０】
2019194254.tif 000151
式中、
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで上記の通りである。
【０２２０】
この態様において、ＡおよびＢは好ましくは独立に、
【０２２１】
【化１５１】
2019194254.tif 000152
などの８から１２員二環式環から選択され、Ｚ１は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｚ２は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択され、Ｚ３は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択され、Ｚ４は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６は各場合でそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選択される。ＡおよびＢはそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。
【０２２２】
より好ましくは、Ａは
【０２２３】
【化１５２】
2019194254.tif 000153
から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
【０２２４】
【化１５３】
2019194254.tif 000154
から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６は、上記で定義の通りである。好ましくは、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨである。例えば、Ａは
【０２２５】
【化１５４】
2019194254.tif 000155
（例えば、
【０２２６】
【化１５５】
2019194254.tif 000156
）または
【０２２７】
【化１５６】
2019194254.tif 000157
（例えば、
【０２２８】
【化１５７】
2019194254.tif 000158
）から選択されることができ、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
【０２２９】
【化１５８】
2019194254.tif 000159
（例えば、
【０２３０】
【化１５９】
2019194254.tif 000160
）または
【０２３１】
【化１６０】
2019194254.tif 000161
（例えば、
【０２３２】
【化１６１】
2019194254.tif 000162
）から選択されることができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。
【０２３３】
やはり好ましくは、Ａは
【０２３４】
【化１６２】
2019194254.tif 000163
（例えば、
【０２３５】
【化１６３】
2019194254.tif 000164
）であり、Ｂは
【０２３６】
【化１６４】
2019194254.tif 000165
（例えば、
【０２３７】
【化１６５】
2019194254.tif 000166
）であり、Ａ′およびＢ′は独立にＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、ＡおよびＢは独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
【０２３８】
Ｄは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環から選択される。Ｄは好ましくは、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもできる。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環であり、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄは１以上のＲＡで置換されていても良いフェニルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているフェニルであり、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは、
【０２３９】
【化１６６】
2019194254.tif 000167
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮが好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
【０２４０】
Ｄは、やはり好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。非常に好ましくは、Ｄは、
【０２４１】
【化１６７】
2019194254.tif 000168
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
【０２４２】
【化１６８】
2019194254.tif 000169
であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
【０２４３】
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２４４】
やはり好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくはＲＭは、−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくはＲＭは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）である。
【０２４５】
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環（例えば、
【０２４６】
【化１６９】
2019194254.tif 000170
であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。
【０２４７】
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
【０２４８】
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０２４９】
【化１７０】
2019194254.tif 000171
）を形成している。Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０２５０】
【化１７１】
2019194254.tif 000172
）を形成している。
【０２５１】
−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立に、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。
【０２５２】
ＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは各場合で独立に、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択される。
【０２５３】
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
【０２５４】
より好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
【０２５５】
非常に好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
【０２５６】
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
【０２５７】
ＡおよびＢは、同一でも異なっていても良い。同様に、Ｌ１およびＬ２は、同一でも異なっていても良い。
【０２５８】
本態様の１実施形態において、Ａは
【０２５９】
【化１７２】
2019194254.tif 000173
であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
【０２６０】
【化１７３】
2019194254.tif 000174
であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
【０２６１】
【化１７４】
2019194254.tif 000175
であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｚ１は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択される。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。
【０２６２】
さらに別の態様において本発明は、下記式ＩＣの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
【０２６３】
【化１７５】
2019194254.tif 000176
式中、
ＲＮＢはＲＢであり；
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで上記の通りである。
【０２６４】
本態様において、Ａは好ましくはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは好ましくは８から１２員の二環式環（
【０２６５】
【化１７６】
2019194254.tif 000177
）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｚ２はＮまたはＣＨであり；Ｚ３はＮまたはＣＨであり；Ｚ４はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６はそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選択される。
【０２６６】
より好ましくは、Ａはフェニル（例えば、
【０２６７】
【化１７７】
2019194254.tif 000178
）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
【０２６８】
【化１７８】
2019194254.tif 000179
）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６は、上記で定義の通りである。好ましくは、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨである。例えば、Ｂは
【０２６９】
【化１７９】
2019194254.tif 000180
（例えば、
【０２７０】
【化１８０】
2019194254.tif 000181
）または
【０２７１】
【化１８１】
2019194254.tif 000182
（例えば、
【０２７２】
【化１８２】
2019194254.tif 000183
）であることができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。
【０２７３】
やはり好ましくは、ＡはＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、
【０２７４】
【化１８３】
2019194254.tif 000184
などのフェニル）または５から６員の複素環であり；Ｂは
【０２７５】
【化１８４】
2019194254.tif 000185
（例えば、
【０２７６】
【化１８５】
2019194254.tif 000186
）であり、Ｂ′はＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択される。ＡおよびＢは独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。
【０２７７】
Ｄは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環から選択される。Ｄは好ましくは、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもできる。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環であり、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄは１以上のＲＡで置換されていても良いフェニルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているフェニルであり、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは、
【０２７８】
【化１８６】
2019194254.tif 000187
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮが好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
【０２７９】
Ｄは、やはり好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。非常に好ましくは、Ｄは、
【０２８０】
【化１８７】
2019194254.tif 000188
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
【０２８１】
【化１８８】
2019194254.tif 000189
であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
【０２８２】
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２８３】
やはり好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくはＲＭは、−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくはＲＭは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）である。
【０２８４】
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環（例えば、
【０２８５】
【化１８９】
2019194254.tif 000190
であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。
【０２８６】
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｌ１およびＬ２は同一であっても異なっていても良い。
【０２８７】
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０２８８】
【化１９０】
2019194254.tif 000191
）を形成している。Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０２８９】
【化１９１】
2019194254.tif 000192
）を形成している。
【０２９０】
−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立に、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。
【０２９１】
ＲＮＢおよびＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは各場合で独立に、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択される。
【０２９２】
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
【０２９３】
より好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
【０２９４】
非常に好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
【０２９５】
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
【０２９６】
本態様の１実施形態において、Ａはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
【０２９７】
【化１９２】
2019194254.tif 000193
であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｚ２はＮまたはＣＨである。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
【０２９８】
【化１９３】
2019194254.tif 000194
であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。
【０２９９】
さらに別の態様において本発明は、下記式ＩＤの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
【０３００】
【化１９４】
2019194254.tif 000195
式中、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで上記の通りである。
【０３０１】
この態様において、ＡおよびＢは好ましくは独立にＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、ＡおよびＢのうちの少なくとも一方がフェニル（例えば、
【０３０２】
【化１９５】
2019194254.tif 000196
）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がそれぞれ独立に、でありフェニル（例えば、
【０３０３】
【化１９６】
2019194254.tif 000197
）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
【０３０４】
Ｄは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環から選択される。Ｄは好ましくは、１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもできる。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環であり、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄは１以上のＲＡで置換されていても良いフェニルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているフェニルであり、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは、
【０３０５】
【化１９７】
2019194254.tif 000198
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮが好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
【０３０６】
Ｄは、やはり好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。非常に好ましくは、Ｄは、
【０３０７】
【化１９８】
2019194254.tif 000199
であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
【０３０８】
【化１９９】
2019194254.tif 000200
であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
【０３０９】
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３１０】
やはり好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくはＲＭは、−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくはＲＭは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）である。
【０３１１】
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環（例えば、
【０３１２】
【化２００】
2019194254.tif 000201
であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。
【０３１３】
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
【０３１４】
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０３１５】
【化２０１】
2019194254.tif 000202
）を形成している。
【０３１６】
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
【０３１７】
【化２０２】
2019194254.tif 000203
）を形成している。
【０３１８】
Ｇ１およびＧ２は好ましくはそれぞれ独立に、
【０３１９】
【化２０３】
2019194254.tif 000204
から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。より好ましくは、Ｇ１は
【０３２０】
【化２０４】
2019194254.tif 000205
（それの互変異体を含む）であり、Ｇ２は
【０３２１】
【化２０５】
2019194254.tif 000206
（それの互変異体を含む）であり、各Ｇ１およびＧ２は独立に１以上のＲＡで置換されていても良い（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）。
【０３２２】
−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立に、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。
【０３２３】
ＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは各場合で独立に、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択される。
【０３２４】
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
【０３２５】
より好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
【０３２６】
非常に好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
【０３２７】
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
【０３２８】
ＡおよびＢは、同一でも異なっていても良い。同様に、Ｌ１およびＬ２は、同一でも異なっていても良い。
【０３２９】
本態様の１実施形態において、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｇ１は
【０３３０】
【化２０６】
2019194254.tif 000207
であり、Ｇ２は
【０３３１】
【化２０７】
2019194254.tif 000208
であり、各Ｇ１およびＧ２は独立に１以上のＲＡで置換されていても良い（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）。好ましくは、Ｄは
【０３３２】
【化２０８】
2019194254.tif 000209
であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。
【０３３３】
本発明はさらに、ＤがＪで置換され１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、Ｊが１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であるか、Ｊが−ＳＦ５である以外は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物（本明細書に記載の各実施形態を含む）またはそれの塩も特徴とする。好ましくはＤは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員の二環式環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。より好ましくは、Ｄは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。非常に好ましくは、ＤはＪで置換され１以上のＲＡで置換されていても良いフェニルであり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。好ましいＲＡは上記で記載の通りである。１実施形態において、Ｄは
【０３３４】
【化２０９】
2019194254.tif 000210
であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素であり、Ｊは上記で定義の通りであり、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。別の実施形態において、Ｄは
【０３３５】
【化２１０】
2019194254.tif 000211
であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。
【０３３６】
さらに本発明は、Ｘが１以上のＲＡ′で置換されていても良い以外は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物（本明細書に記載の各実施形態を含み、ＤはＪで置換され本明細書で上記で記載のように１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環である。）またはそれの塩を特徴とする。Ｘの具体例は上記の通りであり、例えば
【０３３７】
【化２１１】
2019194254.tif 000212
があり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。各ＲＡ′は独立にＲＡ；またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１０アルキニル（それらはそれぞれＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を含み、１以上のＲＬで置換されていても良い。）である。ＲＡは上記で定義の通りである。１実施形態において、各ＲＡ′は独立にＲＡ；またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１０アルキニル（それらのそれぞれは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、３、４または５ヘテロ原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。）である。別の実施形態において、各ＲＡ′は独立に、ＲＡ；またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１０アルキニル（それらのそれぞれは０、１、２、３、４または５個のＯを含み、１以上のＲＬで置換されていても良い。）から選択される。さらに別の実施形態において、各ＲＡ′は独立に、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニル（それらはそれぞれ、０、１、２または３個のＯを含み、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。）から選択される。
【０３３８】
本発明の別の態様において、各ＲＡ′は独立にＲＡまたは−（ＲＸ−ＲＹ）Ｎ−（ＲＸ−ＲＹ′）であり、Ｎは０、１、２、３、４であり；各ＲＸは独立にＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり；各ＲＹは独立にＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、それらはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；ＲＹ′は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。ＲＡおよびＲＢは、上記で定義の通りである。１実施形態において、各ＲＸはＯである。例えば、各ＲＡ′は−（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ−（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、Ｎは好ましくは０、１、２または３である。
【０３３９】
さらに本発明は、本明細書に記載の各実施形態を含みＤが本明細書で上記のようにＪで置換されて１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であるか、Ｘが本明細書で上記のように１以上のＲＡで置換されていても良い本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物を特徴とし、
ＲＥは各場合で独立に、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″は各場合でそれぞれ独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０３４０】
本発明の化合物は塩の形態で用いることができる。特定の化合物に応じて、一定の条件下での薬物の安定性向上または水もしくはオイル中での所望の溶解度などの塩の物理特性のうちの１以上のために、化合物の塩が有利となる可能性がある。場合により、化合物の塩は、その化合物の単離または精製に有用な場合がある。
【０３４１】
塩を患者に投与しようとする場合、その塩は好ましくは製薬上許容されるものである。製薬上許容される塩には、酸付加塩、塩基付加塩およびアルカリ金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４２】
製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機酸の例には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩（ｓｕｆａｎｉｌａｔｅ）、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パーム酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。
【０３４３】
製薬上許容される塩基付加塩には、金属塩および有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な金属塩の例には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の製薬上許容される金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛から製造することができるが、これらに限定されるものではない。好適な有機塩の例は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの３級アミンおよび４級アミンから製造することができるが、これらに限定されるものではない。塩基性窒素含有基は、アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド／ブロマイド／ヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）およびその他などの薬剤で４級化することができる。
【０３４４】
本発明の化合物または塩は、水との溶媒和物（すなわち水和物）または有機溶媒との溶媒和物（例えば、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルとで、それぞれメタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートを形成する）の形態で存在することができる。本発明の化合物または塩は、プロドラッグの形態で用いることもできる。
【０３４５】
一部のプロドラッグは、本発明の化合物上の酸性基から誘導される脂肪族または芳香族エステルである。他のものは、本発明の化合物上のヒドロキシル基またはアミノ基の脂肪族または芳香族エステルである。ヒドロキシル基のホスフェートプロドラッグが好ましいプロドラッグである。
【０３４６】
本発明の化合物は、キラル中心と称される不斉置換された炭素原子を含むことができる。これらの化合物は、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）またはラセミ混合物として存在することができるが、これらに限定されるものではない。本明細書において単一の立体異性体として同定される化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない（例えば、他のエナンチオマーやジアステレオマーを実質的に含まない）形態で存在する化合物を説明することを意味する。「実質的に含まない」とは、組成物中の当該化合物の少なくとも８０％が記載の立体異性体であること；好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも９０％が記載の立体異性体であること；より好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が記載の立体異性体であることを意味する。化合物の化学構造でキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造はキラル中心のいずれかの立体異性体も含む化合物を包含するものである。
【０３４７】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業界で公知の多様な方法を用いて製造することができる。これらの方法には、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、エナンチオマーのクロマトグラフィー分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマーへの変換とそれに続くジアステレオマーのクロマトグラフィー分離および個々のエナンチオマーの再生、ならびに酵素的分割などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４８】
立体特異的合成では代表的には、適切な光学的に純粋な（エナンチオマー的に純粋な）または実質的に光学的に純粋な材料ならびにキラル中心でラセミ化や立体化学の反転を引き起こさない合成反応が用いられる。合成反応から生じるラセミ混合物などの化合物の立体異性体の混合物は、例えば当業者には理解されるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。エナンチオマーのクロマトグラフィー分割は、多くが市販されているキラルクロマトグラフィー樹脂を用いることで行うことが可能である。非限定的な例を挙げると、ラセミ体を溶液とし、キラル固定相を含むカラムに負荷する。次に、ＨＰＬＣによってエナンチオマーを分離することができる。
【０３４９】
エナンチオマーの分割は、キラル補助剤との反応によって混合物中のエナンチオマーをジアステレオマーに変換することで行うことも可能である。得られたジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化／再結晶によって分離することができる。この技術は、分離対象の化合物がキラル補助剤と塩もしくは共有結合を形成するカルボキシル、アミノまたはヒドロキシル基を含む場合に有用である。の例にはなどがあるが、これらに限定されるものではなく好適なキラル補助剤には、キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸などがある。ジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離したら、個々のエナンチオマーを再生することができる。非常に多くの場合、キラル補助剤を回収して、再度使用することが可能である。
【０３５０】
エステラーゼ、ホスファターゼまたはリパーゼなどの酵素が、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーの誘導体の分割に有用となり得る。例えば、分離対象の化合物中のカルボキシル基のエステル誘導体を、混合物中のエナンチオマーの一方のみを選択的に加水分解する酵素で処理することができる。次に、得られたエナンチオマー的に純粋な酸を、加水分解を受けていないエステルから分離することができる。
【０３５１】
別法として、アルカロイドもしくはフェネチルアミンなどの好適な光学的に純粋な塩基によるカルボン酸の処理とそれに続くエナンチオマー的に純粋な塩の沈澱または結晶化／再結晶などの当業界で公知の好適な方法を用いて、混合物中のエナンチオマーの塩を製造することができる。ラセミ混合物などの立体異性体の混合物の分割／再結晶に好適な方法は、ジェイクスらの著作（ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ，ＲＡＣＥＭＡＴＥＳ，  ＡＮＤ  ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＳ；Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）にある。
【０３５２】
本発明の化合物は、１以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合がある。別段の断りがない限り、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体ならびにそれらの混合物などの全ての二重結合異性体が、記載の化合物の範囲に包含されるものとする。さらに、化合物が各種互変異型で存在する場合、記載の化合物はいずれか具体的な互変異体に限定されるのではなく、全ての互変異型を包含するものである。
【０３５３】
ある種の本発明の化合物は、分離可能な異なる安定なコンフォメーション型で存在し得る。例えば立体障害または環ひずみによる不斉単結合周囲の回転が制限されていることによるねじれ不斉によって、異なる配座異性体の分離が可能となる場合がある。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびそれらの混合物を包含するものである。
【０３５４】
本発明のある種の化合物は、両性イオン型で存在する可能性もあり、本発明はこれら化合物の各両性イオン型およびそれらの混合物を包含するものである。
【０３５５】
本発明の化合物は、標準的な命名法を用いて本明細書で記載されている。不斉中心を有する記載の化合物の場合、理解すべき点として、当該化合物の全ての立体異性体およびそれらの混合物は、別段の断りがない限り、本発明に包含されるものである。立体異性体の例にはエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。記載の化合物が各種互変異型で存在する場合、その化合物は全ての互変異型を包含するものである。本明細書において、ある種の化合物は、可変要素（例えば、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｙ、Ｚ、Ｔ、ＲＡまたはＲＢ）を含む一般式を用いて記載される。別段の断りがない限り、そのような式内の各可変要素は、他のいずれの可変要素からも独立に定義され、式中において複数回使用される可変要素は、各場合で独立に定義される。部分が、ある基から「独立に」選択されると記載されている場合、各部分は互いに独立に選択される。従って各部分は、他の部分または複数の部分と同一であるか、異なっていることができる。
【０３５６】
ヒドロカルビル部分における炭素原子数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」によって示すことができ、その場合にｘは部分における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。従って例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。複数構成要素の置換基に付けられた接頭辞は、その接頭辞の直後に来る最初の構成要素にのみ適用されるものである。説明すると、「炭素環アルキル」という用語は、炭素環およびアルキルという二つの構成要素を含む。そこで例えば、Ｃ３−Ｃ６炭素環Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６炭素環を指す。
【０３５７】
別段の断りがない限り、描かれた化学構造において連結要素が二つの他の要素を連結している場合、その連結要素の最も左側に記載された構成要素が、描かれた構造中の左側の要素に結合しており、その連結要素の最も右側に記載された構成要素が、描かれた構造中の右側の要素に結合している。説明すると、化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−であり、Ｍが−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−である場合、その化学構造は−ＬＳ−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−ＬＳ′−である。
【０３５８】
描かれた構造中の連結要素が結合である場合、連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介して連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。例えば、ある化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−と描かれ、Ｍが結合として選択される場合、その化学構造は−ＬＳ−ＬＳ′−となる。描かれた構造中の２以上の隣接する連結要素が結合である場合、これら連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介してこれら連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。例えば、ある化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−として描かれ、ＭおよびＬＳ′が結合として選択される場合、その化学構造は−ＬＳ−Ｍ′−ＬＳ″−となる。同様に、ある化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−として描かれ、Ｍ、ＬＳ′およびＭ′が結合である場合、その化学構造は−ＬＳ−ＬＳ″−となる。
【０３５９】
ある部分を記述するのに化学式を用いる場合、点線は自由原子価を有する部分の一部を示す。
【０３６０】
ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は置換されていても置換されていなくても良い。ある部分が特定数以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、置換されていないか、その特定数以下の非水素基によって、またはその部分での最大数以下の置換可能な位置によって、いずれか小さい方の数で置換されていることができる。従って、例えば、ある部分が３個以下の非水素基で置換されていても良い複素環と記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有する複素環が、その複素環が置換可能な位置を有するだけの数以下の非水素基のみによって置換されていることができる。説明すると、（置換可能な位置を一つしか持たない）テトラゾリルは、１個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。さらに説明すると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良く、２級アミノ窒素は１個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。
【０３６１】
「アルケニル」という用語は、１以上の二重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。各炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素上で置換されている基に関して、アルケニル部分内にシスまたはトランスのいずれかの幾何構造を有することができる。アルケニル基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６２】
「アルケニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する二価の不飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルケニレン基の例には、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６３】
「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６４】
「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができる二価の飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６５】
「アルキニル」という用語は、１以上の三重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。アルキニルの例にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６６】
「アルキニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する二価の不飽和炭化水素基を指す。代表的なアルキニレン基には、例を挙げると、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−などがある。
【０３６７】
「炭素環」または「炭素環式」または「炭素環系」という用語は、０個のヘテロ原子環原子を含む飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば、「アリール」）環系を指す。「環原子」または「環員」は、一体となって結合して環または複数の環を形成する原子である。炭素環は、単環、２個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。置換された炭素環は、シスまたはトランスの幾何構造を有することができる。炭素環基の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、イソインデニル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。炭素環基は、置換可能な炭素環原子を介して親分子部分に結合していることができる。炭素環基が、描かれた化学構造中の２個の他の要素を連結する２価の部分（式ＩでのＡなど）である場合、その炭素環基は、いずれか２個の置換可能な環原子を介して２個の他の要素に結合していることができる。同様に、炭素環基が、描かれた化学構造中の３個の他の要素を連結する３価の部分（式ＩでのＸなど）である場合、その炭素環基は、それぞれ３個の置換可能な環原子を介して３個の他の要素に結合していることができる。
【０３６８】
「炭素環アルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結合している炭素環基を指す。例えば、Ｃ３−Ｃ６炭素環Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６炭素環基を指す。
【０３６９】
「シクロアルケニル」という用語は、０個のヘテロ原子環員を有する非芳香族性の部分不飽和炭素環部分を指す。シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびオクタヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７０】
「シクロアルキル」という用語は、０個のヘテロ原子環員を含む飽和炭素環基を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７１】
「ハロ」という接頭辞は、その接頭辞が付いている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１以上の水素原子が独立に選択されるハロゲン基で置き換わっているＣ１−Ｃ６アルキル置換基を意味する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルの例にはクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。理解すべき点として、ある置換基が複数のハロゲン基によって置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【０３７２】
「複素環」または「複素環式」または「複素環系」という用語は、環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子が独立に炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される飽和（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）、部分不飽和（例えば、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば、「ヘテロアリール」）の環系を指す。複素環は、単環、２個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。複素環基は、その基におけるいずれか置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結していることができる。複素環基が、描かれた化学構造中の２個の他の要素を連結する２価の部分（式ＩでのＡなど）である場合、その複素環基は、いずれか２個の置換可能な環原子を介して２個の他の要素に結合していることができる。同様に、複素環基が、描かれた化学構造中の３個の他の要素を連結する３価の部分（式ＩでのＸなど）である場合、その複素環基は、それぞれ３個の置換可能な環原子を介して３個の他の要素に結合していることができる。
【０３７３】
複素環は、１個の環を含む単環式環であることができるが、それに限定されるものではない。単環式環の例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」とも称される）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」とも称される）および１，３，４−オキサジアゾリルなど）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルおよび１，２，３，５−オキサトリアゾリルなど）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルおよび１，３，４−ジオキサゾリルなど）、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルおよび１，４−ピラニルなど）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」とも称される）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」とも称される）およびピラジニル（「１，４−ジアジニル」とも称される）など）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」とも称される）など）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとも称される）およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」とも称される）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントキサゾリル」とも称される）、１，２，６−オキサジニルおよび１，４−オキサジニルなど）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルおよびｐ−イソオキサジニルなど）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルなど）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルおよび１，３，５，２−オキサジアジニルなど）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チオモルホリニルおよびジアゼピニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７４】
複素環は、例えばナフチリジニル（［１，８］ナフチリジニルおよび［１，６］ナフチリジニルなど）、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルおよびピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルなど）、ピリドピリミジンおよびプテリジニルなどの２個の縮合した環を含む二環式環であることもできるが、これらに限定されるものではない。縮合環複素環の他の例には、インドリル、イソインドリル、インドリニル（「プソイドインドリル」とも称される）、イソインダゾリル（「ベンゾピラゾリル」またはインダゾリルとも称される）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」とも称される）およびイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」とも称される）など）、ベンズイミダゾリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」とも称される）およびキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」とも称される）など）、ベンゾピラニル（「クロメニル」および「イソクロメニル」など）、ベンゾチオピラニル（「チオクロメニル」とも称される）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」とも称される）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クロマロニル」とも称される）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」および「ベンゾチオフラニル」とも称される）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」および「イソベンゾチオフラニル」とも称される）、ベンゾチアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルおよび３，１，４−ベンゾオキサジニルなど）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルおよび１，４−ベンゾイソオキサジニルなど）およびテトラヒドロイソキノリニルなどのベンゾ縮合複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７５】
複素環は、例えば１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルなどのスピロ環系であることもできるが、それに限定されるものではない。
【０３７６】
複素環は、環原子として１以上の硫黄原子を含むことができ、場合により、その硫黄原子は酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっている。複素環中の窒素ヘテロ原子は、４級化されていてもされていなくても良く、酸化されてＮ−オキサイドになっていても鳴っていなくても良い。さらに、窒素ヘテロ原子は、Ｎ−保護されていてもされていなくても良い。
【０３７７】
化学式における
【０３７８】
【化２１２】
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は、単結合もしくは二重結合を指す。
【０３７９】
「製薬上許容される」という用語は、修飾された名詞が医薬品または医薬品の一部としての使用に適していることを意味するのに形容詞的に使用されるものである。
【０３８０】
「治療上有効量」という用語は、ウィルス負荷の低減などの意味ある患者利益を示すのに十分な各活性物質の総量を指す。
【０３８１】
「プロドラッグ」という用語は、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、イン・ビボで薬理的に活性な本発明の化合物となる本発明の化合物の誘導体を指す。化合物のプロドラッグは、その化合物の官能基（アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基など）の反応によって従来の方法で形成することができる。プロドラッグは多くの場合、溶解度、組織適合性または哺乳動物における遅延放出の利点を提供するものである（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．，ＤＥＳＩＧＮＯＦＰＲＯＤＲＵＧＳ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５参照）。プロドラッグには、例えば親酸性化合物の好適なアルコールとの反応によって製造されるエステルまたは酸化合物の好適なアミンとの反応によって製造されるアミドなどの当業者には公知の酸誘導体などがある。プロドラッグの例には、本発明の化合物内の酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステルその他のアルコールのアシル化誘導体またはアミン官能基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３８２】
「溶媒和物」という用語は、有機または無機を問わない１以上の溶媒と本発明の化合物との物理的会合を指す。この物理的会合には多くの場合、水素結合が含まれる。ある場合では、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離される。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含するものである。溶媒和物の例には、水和物、エタノレートおよびメタノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３８３】
「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」という用語は、望ましくない反応に対してアミノ基を保護することができる基を指す。一般に使用されるＮ−保護基は、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＮＧＧＲＯＵＰＳＩＮＣＨＥＭＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９））に記載されている。Ｎ−保護基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；フェニルスルフェニル（フェニル−Ｓ−）またはトリフェニルメチルスルフェニル（トリチル−Ｓ−）などのスルフェニル基；ｐ−メチルフェニルスルフィニル（ｐ−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）−）またはｔ−ブチルスルフィニル（ｔ−Ｂｕ−Ｓ（Ｏ）−）などのスルフィニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルまたはフェニルチオカルボニルなどのカーバメート形成基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチルまたはベンジルオキシメチル；ｐ−メトキシフェニルなどのアルキル基；ならびにトリメチルシリルなどのシリル基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいＮ−保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などがある。
【０３８４】
本発明の化合物は多様な方法を用いて製造することができる。非限定的な例として、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物（例えば、ｎ＝０から８）、式Ｖの化合物（Ｘ４は、例えばＯまたはＮＲＡであることができ、ＲＡは本明細書で前述の通りであり、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、３から１２員炭素環もしくは複素環、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）のような上記で定義のＲＥまたはＢｏｃもしくはＦｍｏｃなどの好適な保護基である。）または式ＶＩＩＩの化合物（Ｅは、例えば１以上のＲＡで置換されていても良い３から７員の炭素環もしくは複素環であることができる。）を原料として図式Ｉに従って製造することができ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、ＺおよびＲＡは上記で記載の通りである。
【０３８５】
１，４−ジケトンＩＩ、ＶおよびＶＩＩＩを、下記に記載の方法を用いて、１，４−ジオールに還元することができ、得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の１，４−ジオールを、下記に記載の方法によって、ジメシレートＩＩＩ、ＶＩもしくはＩＸに、あるいはジトリフレート、ジトシレートもしくはジハライドに変換しても良い。ジメシレートＩＩＩ、ＶＩおよびＩＸ、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを、下記に記載の条件下にアニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、置換されたベンジルアミンまたはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。本発明を考慮すれば当業者には明らかなように、Ｌ１およびＬ２を式ＩＩ、ＶおよびＶＩＩＩに容易に導入することができる。同様に、当業者には明らかなように、Ｄ−ＮＨ２に代えてＤ−Ｌ３−ＮＨ２を用いることができる。
【０３８６】
【化２１３】
2019194254.tif 000214
別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式ＩＩに示したように、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を原料として製造することができる。式ＩＶなどの１，４−ジケトンは、ＺｎＣｌ２またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４などの好適なルイス酸の存在下での式ＩＩなどのα−ブロモケトンの式ＩＩＩなどのメチルケトンとの反応のような公知の方法を用いて製造することができる（Ｎｅｖａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：１２５９−１２６２（２０００）参照）。１，４−ジケトンＩＶは、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬの作用によってＶなどの１，４−ジオールに還元することができる。あるいは、式ＩＶなどの１，４−ジケトンのエナンチオマー選択的還元を、（−）または（＋）−ジイソピノカンフェイル（ｃａｍｈｅｙｌ）クロロボラン（ＤＩＰ−クロライド）による還元、ボランとオキサザボロリジン触媒による還元、または［ＲｕＣｌ２｛（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ｝｛（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ｝］（ＢＩＮＡＰ＝２，２′−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；ＤＰＥＮ＝１，２−ジフェニルエチレンジアミン）などの好適なルテニウム（ＩＩ）触媒の存在下での不斉水素化による還元などの報告の方法と同様にして行うことができる（Ｃｈｏｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ６：４０９−４１８  （１９９５），  Ｌｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６３：８０４６−８０５３  （２００７），  Ａｌｄｏｕｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １１：２４５５−２４６２  （２０００），  Ｍａｓｕｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ：２７３−２７４  （１９９７），  Ｊｉｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ３４７：  １１９３−１１９７  （２００５），  Ｓａｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  １４３４−１４３８  （２００４）参照）。得られるラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の１，４−ジオールＶをメタンスルホニルクロライドと反応させて、ジメシレート式ＶＩを得ることができる。あるいは、式Ｖは、ｐ−トルエンスルホニルクロライドもしくは無水トリフ酸の作用によってジトリフレートもしくはジトシレートに、またはＣＣｌ４もしくはＣＢｒ４の存在下でのＰＰｈ３の作用によってまたはＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３もしくはＰＢｒ３の作用によってジブロマイドもしくはジクロライドなどのジハライドに変換することができる。ジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドは、室温から１００℃でＤＭＦなどの共溶媒の存在下もしくは非存在下に４−フルオロアニリン（図式ＩＩでの説明で示したもの）などのアミンと反応させて、式ＶＩＩなどのピロリジンを得ることができる。４−フルオロアニリン以外に、アニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換ベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）の別のアミンをジメシレート式ＶＩと反応させることができる。ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌもしくは酢酸の存在下にＦｅを用いて、またはエタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中にての水素化ホウ素ナトリウム（ＢｉＣｌ３、ＳｂＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｃｕ２Ｃｌ２またはＣｏＣｌ２などの遷移金属塩を加えてまたは加えずに）などの水素化物還元剤による処理によって、ジニトロ式ＶＩＩを、ジアミノ式ＶＩＩＩに還元することができる。あるいは、パラジウムもしくは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化することで、式ＶＩＩを生成物式ＶＩＩＩに還元することができる。ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンもしくはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加したり添加せずにＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中にてＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＤＥＢＰＴなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ジアミン式ＶＩＩＩを、好適に保護されたプロリン酸（Ｂｏｃを示しているが、Ｃｂｚ、ＴｒｏｃまたはＦｍｏｃに代えることができる。）と反応させて、式ＩＸを得ることができる。Ｂｏｃ保護基の脱離によるＸの取得は、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸による処理によって行うことができる。本発明の化合物は、上記の標準的なペプチドカップリング試薬および条件を用いて選択された酸と式Ｘをカップリングさせることで製造することができる。あるいは、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加するか添加せずにＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中にてＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＥＢＰＴなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ジアミンＶＩＩＩをＮ−置換されたプロリンと反応させて、本発明の化合物（式ＸＩ）を直接得ることができる。図式ＩＩ内の各式における
【０３８７】
【化２１４】
2019194254.tif 000215
は、
【０３８８】
【化２１５】
2019194254.tif 000216
（Ｄは上記で定義の通りである。）と置き換えることができ、そのような化合物は、図式ＩＩに記載の方法（化合物ＶＩＩＩからの直接の化合物ＸＩの製造など）に従って容易に製造することができる。
【０３８９】
【化２１６】
2019194254.tif 000217
さらに別の非限定的な例として、本発明の化合物は、図式ＩＩでのＩＶの製造について前述したものと同様の条件を用い、図式ＩＩＩに示した方法に従って、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物（Ａ、Ｂ、Ｄ、ＹおよびＺは上記の通りである。）を原料として製造することができる。同様に、図式ＩＩについて前述の方法を用いて、得られた１，４−ジケトンＩＶを還元して１，４−ジオールＶとすることができる。得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の１，４−ジオールＶを、上記の方法によって、ジメシレートＶＩ、あるいはジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドに変換することができる。上記の条件下にアニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンと、ジメシレートＶＩ、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを反応させて、本発明の化合物を得ることができる。あるいは、Ｒがアリル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルなどの基であるＶＩＩＩなどの化合物を、Ｒ基の脱離に有用な試薬（Ｒ＝アリルの場合にはＲｈ（Ｐｈ３Ｐ）３Ｃｌなどのロジウム触媒、Ｒ＝４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルの場合にはＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸による処理、Ｒ＝置換されたベンジルの場合にはＰｄ触媒による水素化分解）で処理して、ＩＸなどの化合物を生成することができる。パラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３）およびホスフィン配位子（トリフェニルホスフィンまたはキサントホスなど）および塩基（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＫ３ＰＯ４など）の存在下にブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて、アミンＩＸをＸ（説明のために、ヨージドを示した）などのアリールハライドまたはトリフレートと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。別法として、エタノール、トルエン、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素シアノナトリウム（酢酸などの酸を添加または添加せず）などの水素化物還元剤の存在下に還元的アミノ化によって、ＩＸをアルデヒドまたはケトンと反応させることで、本発明の化合物を得ることができる。あるいは還元的アミノ化は、パラジウムもしくは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下での水素化の使用によって実施することができる。あるいは、求核芳香族置換反応によって、アミンＩＸをアルキルハライドなどの親電子試薬と、またはアリール親電子剤（好適に電子不足のアリールおよびヘテロアリールハライドおよびトリフレート）と反応させることで、本発明の化合物を得ることができる。
【０３９０】
【化２１７】
2019194254.tif 000218
別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式ＩＶに示した方法に従って式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を原料として製造することができ、式ＩＩおよび式ＩＩＩでのＸ５はハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）またはニトロ基を表す。ＩＶなどの１，４−ジケトンは、図式ＩＩについてＩＶの製造に関して前述した公知の方法を用いて製造することができる。ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬの作用によって、１，４−ジケトンＩＶをＶなどの１，４−ジオールに還元することができる。あるいは、ＩＶなどの１，４−ジケトンのエナンチオマー選択的還元を、図式ＩＩについてＶの製造に関して前述した方法によって行うことができる。得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体１，４−ジオールＶをメタンスルホニルクロライドと反応させて、ジメシレートＶＩを得ることができる。あるいは、図式ＩＩについて上記の方法により、Ｖをジトリフレートまたはジトシレートに変換することができる。アニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンとジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを反応させて、ＶＩＩを得ることができる。式ＶＩＩでのＸ５がニトロである場合、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌもしくは酢酸の存在下にＦｅを用いて、またはエタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム（ＢｉＣｌ３、ＳｂＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｃｕ２Ｃｌ２またはＣｏＣｌ２などの遷移金属塩を添加するか添加せず）などの水素化物還元剤で、ニトロ基を還元してテトラアミノ生成物ＩＸとすることができる。あるいは、パラジウムもしくは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化することで、ＶＩＩ（Ｘ５＝ニトロ）を生成物ＩＸに還元することができる。あるいは、Ｘ５＝ハロゲンである化合物ＶＩＩを、アンモニア（Ｒ＝Ｈ）または好適な保護基を有するアミン（Ｒ＝４−メトキシベンジルまたは２，４ジメトキシベンジルなどの置換されたベンジルであるか、Ｒ＝アリルである。）と反応させることができる。得られた生成物ＶＩＩＩを、Ｒ保護基の脱離に有用な試薬（Ｒ＝アリルの場合にはＲｈ（Ｐｈ３Ｐ）３Ｃｌなどのロジウム触媒、Ｒ＝４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルの場合にはＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸による処理、Ｒ＝置換されたベンジルの場合にはＰｄ触媒による水素化分解）で処理して、生成物ＩＸを得ることができる。ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中でＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＤＥＢＰＴなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加または添加せずに、式ＩＸを好適に保護されたプロリン酸（Ｂｏｃを示してあるが、Ｃｂｚ、ＴｒｏｃまたはＦｍｏｃに代えることができる。）と反応させて、アミド生成物の混合物としてＸを得ることができる。ベンズイミダゾール化合物ＸＩへの変換は、酢酸中でＸを加熱することで実施することができる（５０から１００℃）。あるいは、ＸＩは、ＩＸのアルデヒドとの反応と次にＣｕ（ＯＡｃ）２またはＭｎＯ２などの酸化剤による処理によって製造することができる（Ｐｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １６：６９６５−６９７５（２００８）参照）。ＸＩからＢｏｃ保護基を脱離させた後（ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸による処理によって行う。）、得られたジアミンＸＩＩを図式ＩＩに関して前述の標準的なぺプチドカップリング試薬および条件を用いて選択された酸とカップリングさせることで、本発明の化合物を製造することができる。図式ＩＶ内の各式における
【０３９１】
【化２１８】
2019194254.tif 000219
は、
【０３９２】
【化２１９】
2019194254.tif 000220
で置き換えることができ、Ｄは上記で定義されており、そのような化合物は、図式ＩＶに記載の方法に従って容易に製造することができる。
【０３９３】
【化２２０】
2019194254.tif 000221
あるいは、図式ＩＶ中のＩＸは、図式Ｖに示した方法に従って式ＩＩの化合物から製造することができる。図式ＩＩからの化合物ＶＩＩＩを塩化アセチルまたは無水酢酸などのアシル化剤で処理して、化合物ＩＩを得ることができる（図式Ｖ）。化合物ＩＩのニトロ化によるＩＩＩの取得は、硫酸などの酸の存在下に硝酸または硝酸カリウムで処理したり、ＮＯ２ＢＦ４で処理する等の公知の方法を用いて行うことができる。ＤＭＡＰの存在下にＢｏｃ無水物で処理することでアセトアミド保護基の脱離を行ってＩＶを得て、次に順次に、ＩＶを水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなど）で処理してアセチル基を脱離させ、そしてＴＦＡまたはＨＣｌなどの強酸で処理してＢｏｃ保護基を脱離させる。図式ＩＶについて前述した方法を用いて、Ｖにおけるニトロ基をアミノ基に還元することができる。図式Ｖ内の各式での
【０３９４】
【化２２１】
2019194254.tif 000222
は、
【０３９５】
【化２２２】
2019194254.tif 000223
で置き換えることができ、Ｄは上記で定義されており、そのような化合物は、図式Ｖに記載の方法に従って容易に製造することができる。
【０３９６】
【化２２３】
2019194254.tif 000224
さらに別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式ＶＩに示した方法に従って式ＩＩの化合物を原料として製造することができ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＹおよびＺは上記で記載の通りである。酢酸、ＴＦＡ、ギ酸またはＨＣｌなどの酸触媒条件下に、アニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンと、式ＩＩの１，４−ジケトン化合物（図式ＩＩＩに記載の方法に従って製造）を反応させて、本発明の化合物を得ることができる。
【０３９７】
【化２２４】
2019194254.tif 000225
別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式ＶＩＩに示した方法に従って式ＩＩの化合物から製造することができる。ＲＸがブロモ、クロロもしくはヨードなどのハロゲンまたはトリフレートもしくはノナフレートである式ＩＩの化合物を、Ｒが水素、メチル、エチルまたは環状ピナコレートエステルである式ＩＩＩなどのボロン酸もしくはエステルに変換することができる。例えば、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などの触媒および例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどの配位子の存在下に、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、室温から約１３０℃の範囲の温度で、式ＩＩの化合物をピナコール−ボランで処理することでＩＩＩの化合物に変換することができる。あるいは、例えばＣｏｍｂｉｐｈｏｓ−Ｐｄ６（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓＣａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．（ＮＪ，ＵＳＡ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下に、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などの配位子および例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中、約６０から約１３０℃の温度で、化合物ＩＩをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることで化合物ＩＩＩを得ることができる。あるいは、式ＩＩの化合物を、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム試薬と反応させ、次にホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリエチルと反応させることで、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０３９８】
図式ＶＩＩ中の式ＩＩＩの化合物を、スズキ反応条件下で、ＲＹがブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンである式ＩＶの化合物とカップリングさせることで、式Ｖの化合物を得ることができる。そのような条件には例えば、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒；例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基；約４０℃から約１３０℃の温度範囲に加熱した例えばトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用などがある。
【０３９９】
ＶからのＢｏｃ保護基の脱離は、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸による処理によって行うことができる。得られたアミノ化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加したり添加せずに、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＤＥＢＰＴなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、選択された酸とカップリングさせることで、ＶＩなどの本発明の化合物を製造することができる。各ＲＺは独立に、−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ（例えば、−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ）であり、Ｄ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＬＹ、ＲＢＬＳ、ＲＥ、ＬＹ′、Ｍ′およびＲＤは、上記で定義の通りである。
【０４００】
【化２２５】
2019194254.tif 000226
別の非限定的例として、式ＩＩの化合物を原料とし、図式ＶＩＩＩに従って、最初にジオールを酸化的に開裂させ、次にアセトニドを酸加水分解することで、本発明の化合物を製造することができる。次に、このジアルデヒド中間体をボロン酸アリールまたはアリールボロン酸（ＡおよびＹが前記の通りである化合物ＩＶまたは化合物ＶＩＩ）およびアニリンＩＩＩ（ＷはＲＭまたはＪであり、ＲＭおよびＪは上記で定義の通りである。）で処理して、それぞれ式Ｖまたは式ＶＩＩＩを生成する。水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基でヒドロキシル基を脱保護し、次にＲＳ−ハロゲンでアルキル化することで、式Ｖを誘導体化することができる。あるいは、やはり式ＶＩＩＩを強塩基（例えば、水素化ナトリウム）で脱プロトン化し、ＲＳ−ハロゲンでアルキル化し、次にフェノール保護基を酸加水分解することができる。得られたフェノールを、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中炭酸カリウムなどの中和剤の存在下にノナフルオロブチルスルホニルフルオリドでスルホニル化し、次に加熱することで、式ＩＸの化合物を得る。Ｘ−ｐｈｏｓおよびＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下にジオキサンなどの有機溶媒中で式ＩＸをビス（ピナコラト）ジボロンとともに加熱することで、式Ｘのボロン酸エステルを製造する。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下に、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、トルエンおよびエタノールの混合物中で、好適に置換されたヘテロアリールハライドを加熱することで、式Ｘをさらに誘導体化して最終生成物とする。ＲＳは上記で定義の通りである。図式ＶＩＩＩ内の各式における
【０４０１】
【化２２６】
2019194254.tif 000227
は、
【０４０２】
【化２２７】
2019194254.tif 000228
で置き換えることができ、Ｄは上記で定義されており、そのような化合物は、図式ＶＩＩＩに記載の方法に従って容易に製造することができる。
【０４０３】
【化２２８】
2019194254.tif 000229
さらに別の非限定的例として、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を原料として図式ＩＸに従って、本発明の化合物を製造することができる。ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、ＤＣＣ、ＥＤＡＣまたはＨＡＴＵなどの試薬を用いて、式ＩＩＩのカルボン酸をカップリングに向けて活性化する。活性化したら、式ＩＩのジアニリンを反応液に加え、中間体のアミドを単離し、それを酢酸中にて好ましくは６０℃で加熱して、式ＩＶの化合物を得る。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中塩基の存在下に、式ＩＶのベンズイミダゾールをＳＥＭ−Ｃｌで処理することで、２種類の保護されたベンズイミダゾール位置異性体Ｖを得る。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｘ−Ｐｈｏｓなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、ジオキサンなどの有機溶媒中で、式Ｖをビス（ピナコラト）ジボロンとともに加熱することで、ボロン酸エステルＶＩを製造する。加熱によって、両方のベンズイミダゾール位置異性体ＶＩが得られる。ジオールＶＩＩを酸化的に開裂させ、次にアセトニドを酸加水分解する。次に、このジアルデヒド中間体をボロン酸アリールＶＩおよびアニリンＶＩＩＩ（ＷはＲＭまたはＪであり、ＲＭおよびＪは上記で定義の通りである。）で処理することで、式ＩＸの３種類のベンズイミダゾール位置異性体が生成する。水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基でヒドロキシル基を脱プロトン化し、次にＲＳ−ハロゲンでアルキル化し、次に好ましくはメタノールなどのアルコール系溶媒中で塩酸などの鉱酸で処理することでピロリジンおよびベンズイミダゾール保護基を酸加水分解することで、式Ｘを製造する。ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、ＤＣＣ、ＥＤＡＣまたはＨＡＴＵなどの試薬を用いて、カルボン酸ＲＺ−ＣＯＯＨをカップリングに向けて活性化する。活性化したら、反応液に式Ｘを加え式ＸＩを単離する。図式ＩＸ内の各式における
【０４０４】
【化２２９】
2019194254.tif 000230
は、
【０４０５】
【化２３０】
2019194254.tif 000231
で置き換えることができ、Ｄは上記で定義されており、そのような化合物は図式ＩＸに記載の方法に従って容易に製造することができる。
【０４０６】
【化２３１】
2019194254.tif 000232
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（８）の本発明の化合物は、図式Ｘの方法に従って製造することができる。図式ＩＩで前述のルイス酸介在条件を用いてブロモアルキルケトン（１）をアリールアルキルケトン（２）と反応させて、ジアリールジケトン（３）を得ることができる。酢酸カリウムなどの塩基、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒の存在下に、ＤＭＳＯ、ジメトキシエタンまたはジオキサンなどの溶媒中、６０から１００℃に加熱しながら、ジケトン（３）をビス（ピナコラト）ジボランとの反応によってビスボロン酸エステル（４）に変換することができる。図式ＶＩＩに記載のスズキ条件を同様に用いて、スズキ反応によってビスボロン酸エステル（４）を中間体（５）に変換することができる。図式ＶＩに記載の類似の条件下でアミンＤ−ＮＨ２と反応させることで、中間体（５）を（６）に変換することができる。例えば、ＴＦＡなど（これらに限定されるものではない）の酸の存在下に、トルエン（これに限定されるものではない）などの溶媒中、１１０℃以下に加熱しながら、（５）をＤ−ＮＨ２と反応させることで、一般構造（６）の中間体を得ることができる。図式ＶＩＩに記載の方法を同様に用いて、化合物（６）を一般式（７）および次に（８）の化合物に変換することができる。
【０４０７】
【化２３２】
2019194254.tif 000233
中間体（６）は、図式ＸＩに描いた経路を用いても製造することができる。図式ＶＩおよびＸに記載の条件を同様に用いて、中間体（３）をアミンＤ−ＮＨ２と反応させて中間体（９）を得ることができ、それを図式Ｘで前述の条件を同様に用いて（１０）に変換することができ；そして次に、図式ＶＩＩに記載のスズキ反応条件を用いて、（１０）を化合物（６）に変換することができる。
【０４０８】
【化２３３】
2019194254.tif 000234
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである一般式（１５）の本発明の化合物は、図式ＸＩＩの方法に従って製造することができる。酢酸中で約７０℃の温度まで加熱しながら適切なニトロフェニルジケトンをアミンＤ−ＮＨ２と反応させる等、図式ＶＩに記載の一般的条件を用いて、（３）から（９）に変換する手順に従って化合物（１１）を製造することができる。図式ＩＩに記載の還元条件を用いて、化合物（１１）を（１２）に変換することができる。図式ＩＩで前述の方法を同様にして用いることで、化合物（１２）を順次一般式（１３）、（１４）および（１５）の化合物に変換することができる。
【０４０９】
【化２３４】
2019194254.tif 000235
Ｄが上記の通りである一般式（１９）の化合物は、図式ＸＩＩＩの方法に従って製造することができる。ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレートによるブッフバルト反応を用いて、一般式（１６）の化合物を一般式（１７）の化合物に変換することができる。このブッフバルト反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、ホスフィン配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）の存在下に、ジオキサンなどの溶媒中で、約８０から１２０℃まで加熱しながら実施することができる。図式ＩＶに記載した条件を同様に用いて、中間体（１７）を還元して（１８）とし、環化させて（１９）とすることができる。化合物（１９）を図式ＩＶに描いた方法でさらに反応させて、本発明の化合物を得ることができる。
【０４１０】
【化２３５】
2019194254.tif 000236
Ｄが上記の通りである一般式（２３）の本発明の化合物は、図式ＸＩＶの方法に従って製造することができる。図式ＸＩＩＩに記載したブッフバルト反応を用いて、化合物（１６）を化合物（２０）と反応させて、化合物（２１）を得ることができる。前出の図式に記載の条件を同様に用いて、化合物（２１）を化合物（２２）に変換し、環化して（２３）とすることができる。
【０４１１】
【化２３６】
2019194254.tif 000237
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（２９）の本発明の化合物は、図式ＸＶの方法に従って製造することができる。トリメチルシリルアセチレン、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ））、銅触媒（例えば、銅（Ｉ）ヨージド）および塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させることで、式（２４）の化合物を式（２５）の化合物に変換することができ（ソノガシラ反応）、アミン塩基を溶媒として用いることもできる。ＴＨＦなどの溶媒中フルオリド源（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）との反応によって、その化合物（２５）を脱シリル化して化合物（２６）とすることができる。ｎ−ブチルリチウムによる（２６）のジアニオンの生成とそれに続くワインレブアミド（例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン−Ｎ′−メトキシ−Ｎ′メチルアミド）との反応によって、化合物（２６）を化合物（２７）に変換することができる。この反応は、ＴＨＦまたはジメトキシエタンなどの適切な溶媒中で行うことができる。エタノールなどの溶媒中、ヒドラジンとの反応によって、化合物（２７）を化合物（２８）に変換することができる。前出の図式に記載の方法を用いて、化合物（２８）を化合物（２９）に変換することができる。
【０４１２】
【化２３７】
2019194254.tif 000238
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（３４）の本発明の化合物は、図式ＸＶＩの方法に従って製造することができる。溶媒としてのメタノール中、約１００℃まで加熱しながら、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下に圧力（約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ））下に（２４）をＣＯ（気体）と反応させることで、化合物（２４）を化合物（３０）に変換することができる。メタノールなどの溶媒中約６０から８０℃に加熱しながらヒドラジンと反応させることで、化合物（３０）を化合物（３１）に変換することができる。ブタノールなどの溶媒中、マイクロ波リアクター中での照射によって約１５０℃に加熱しながら、塩基（例：炭酸カリウム）の存在下にＮ−Ｂｏｃ−２−シアノ−ピロリジンと反応させることで、化合物（３１）を化合物（３２）に変換することができる。前出の図式に記載の条件を同様に用いて、化合物（３２）を脱保護して化合物（３３）とし、アシル化して（３４）とすることができる。
【０４１３】
【化２３８】
2019194254.tif 000239
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（３８）の本発明の化合物は、図式ＸＶＩＩの方法に従って製造することができる。ＤＭＦなどの溶媒中、マイクロ波照射によって約１６０℃に加熱しながら、ＣｕＣＮと反応させることで、式（２４）の化合物を化合物（３５）に変換することができる。脱水メタノール中ＨＣｌ（気体）と０℃で反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物（３５）を化合物（３６）に変換することができる。脱水メタノール中０℃でＮＨ３（気体）と反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物（３６）を化合物（３７）に変換することができる。塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にＴＨＦ中にて（４１）と反応させることで、化合物（３７）を化合物（３８）に変換することができる。
【０４１４】
【化２３９】
2019194254.tif 000240
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤである式（４１）の化合物は、図式ＸＶＩＩＩの方法を用いて製造することができる。（３９）をＴＨＦ中０℃でクロルギ酸イソブチルと反応させ、次にジアゾメタンと反応させることで、化合物（３９）を化合物（４０）に変換することができる。酢酸中ＨＢｒと反応させることで、化合物（４０）を化合物（４１）に変換することができる。
【０４１５】
【化２４０】
2019194254.tif 000241
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（４８）の本発明の化合物は、図式ＸＩＸの方法に従って製造することができる。図式ＩＩで上述のルイス酸介在条件を同様に用いて、化合物（４２）を化合物（４３）と反応させて、化合物（４４）を得ることができる。図式ＩＩの条件を同様に用いて、化合物（４４）をジオール（４５）、メシレート（４６）および環状中間体（４７）に順次変換することができる。図式ＸＩＶを参照し、図式ＸＩＩＩに記載されている条件などのブッフバルト条件下での（２０）との反応によって、化合物（４７）を化合物（４８）に変換することができる。
【０４１６】
【化２４１】
2019194254.tif 000242
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記のとおりである一般式（５５）の本発明の化合物は、図式ＸＸの方法に従って製造することができる。ＴＨＦ、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中、５０から１００℃で加熱しながら、メソ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（４９）をアミンＤ−ＮＨ２と反応させて化合物（５０）を得ることができる。溶媒用のアルコール（例えば、メタノール、エタノール）および水の混合物中にて塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）を用いたアルカリ加水分解によって、化合物（５０）を（５１）に変換することができる。最初にオキサリルクロライドと反応させ、中間体の酸塩化物を０℃でジアゾメタンで処理することで、化合物（５１）を（５２）に変換することができる。ＨＢｒ水溶液との反応によって、化合物（５２）を（５３）に変換することができる。エタノールまたは類似の溶媒中チオ尿素との反応によって、化合物（５３）を化合物（５４）に変換することができる。図式ＩＩで前述の条件を同様に用いて、化合物（５４）を化合物（５５）に変換することができる。
【０４１７】
【化２４２】
2019194254.tif 000243
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（６０）の本発明の化合物は、図式ＸＸＩの方法に従って製造することができる。ピリジン中で約１３５℃に加熱しながら化合物（５６）を化合物（５７）と反応させて、化合物（５８）を生成することができる。アミンＤ−ＮＨ２のＰＯＣｌ３との反応と、続いて（５８）の添加、そして１，２−ジクロロベンゼン中約２００℃での加熱によって、化合物（５８）を化合物（５９）に変換することができる。図式ＶＩＩで前述の条件を同様に用いて、化合物（５９）を化合物（６０）に変換することができる。
【０４１８】
【化２４３】
2019194254.tif 000244
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（６６）の本発明の化合物は、図式ＸＸＩＩの方法に従って製造することができる。０℃でジクロロメタン中にて一般式（６１）の化合物を三臭化ホウ素と反応させることで化合物（６２）を得て、それを酸化白金（ＩＩ）を用いる水素化条件で処理することで、化合物（６３）を得ることができる。化合物（６３）とプロリン誘導体（６４）の間のカップリングを、上記の標準的なカップリング条件を用いて実施することで、化合物（６５）を得ることができ、それをＴＨＦ中アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの作用によって（６６）に変換することができる。
【０４１９】
【化２４４】
2019194254.tif 000245
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（７４）の本発明の化合物は、図式ＸＸＩＩＩの方法に従って製造することができる。エタノール中で塩化スズ（ＩＩ）を用いてニトロ基を還元することで、化合物（６７）を（６８）に変換することができる。Ｂｏｃ−プロリンとのペプチドカップリングとそれに続く得られたアミドの酢酸中８０℃での加熱によって、化合物（６９）を（６８）から製造することができる。ジクロロメタン中にて化合物（６９）をＳＥＭ−Ｃｌおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて（７０）を得ることができ、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中１００℃でフッ化セシウムなどの塩基を用い、ＰＸＰｄなどのパラジウム触媒を用いて（７１）とカップリングさせて、（７２）を得ることができる。ＴＨＦおよび水の混合物中でのセレクトフルオル（Ｓｌｅｃｔｆｌｕｏｒ；登録商標）との反応とそれに続く酢酸エチル中での３％Ｐｔ／炭素を用いる水素化そして次にメタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元によって、化合物（７２）を（７３）に変換することができる。化合物（７３）をジクロロメタン中−１０℃でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させ、次にアミン（Ｈ２Ｎ−Ｄ）を加えることで中間体を得ることができ、それを１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いる脱保護と次に上記のペプチドカップリング手順を用いるＲ２０ＣＯ２Ｈとのカップリングによって（７４）に変換することができる。
【０４２０】
【化２４５】
2019194254.tif 000246
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（８１）の本発明の化合物は、図式ＸＸＩＶの方法に従って製造することができる。エタノール中ＳｎＣｌ２を用いて化合物（７５）を（７６）に変換することができる。上記のペプチドカップリング手順を用いる（７６）の（６４）とのカップリングによってアミドを得て、それを酢酸中１００℃で加熱することで、（７７）を得ることができる。化合物（７７）をジクロロメタン中ＳＥＭ−Ｃｌおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて（７８）を得ることができ、それを上記の方法に従って（７１）と反応させて（７９）を得ることができる。ＴＨＦおよび水の混合物中セレクトフルオル（登録商標）を用い、次に酢酸エチル中Ｐｔ／炭素で水素化し、メタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、化合物（７９）を（８０）に変換することができる。０℃未満の温度でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンでメシル化し、次に１級アミンＨ２Ｎ−Ｄと反応させ、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサンを用いて脱保護することで、化合物（８０）を化合物（８１）に変換することができる。
【０４２１】
【化２４６】
2019194254.tif 000247
前出の図式におけるある種のアミン類Ｄ−ＮＨ２は式（８４）によって表され、図式ＸＸＶに示した一般法に従って製造することができ、ＲＮは上記で定義の通りであり（例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル）、ＲＭは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）（例えば、−ＮＥｔ２）、複素環（例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルなど）または−ＯＲＳ（例えば、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピルなど）である。適宜に加熱しながらＤＭＳＯなどの溶媒中二塩基性リン酸カリウムの存在下に、フルオロニトロベンゼン類（８２）を適切なアミンと反応させて、ＲＭが−Ｎ（ＲＳＲＳ）（例えば、−ＮＥｔ２）または複素環（例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルなど）である中間体（８３）を得ることができる。フルオロニトロベンゼン類（８２）は、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と反応させて、ＲＭが−ＯＲＳ（例えば、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピルなど）である中間体（８３）を得ることもできる。中間体（８３）は、公知のニトロ還元条件を用いて（８４）に変換することができる。例えば、パラジウム／炭素を用いる接触水素化によって、（８３）を（８４）に変換することができる。あるいは、溶媒としてのＴＨＦ／メタノール／水中で鉄／塩化アンモニウムと反応させることで、（８３）を（８４）に変換することができる。ニトロ還元を行う上での他の条件には、前出の図式に記載のものならびに当業者に公知のものなどがある。
【０４２２】
【化２４７】
2019194254.tif 000248
上記の図式において、芳香環（例えば、フェニル）が特定の位置化学（例えば、パラ）での基で置換された化合物を示している。パラ置換を有する原料または中間体は、前述の図式においてパラ置換を有する最終生成物を与える。異なる位置化学（例えばメタ）を有する原料または中間体の前述の図式での置換であれば、異なる位置化学を有する最終生成物が得られると考えられることは、当業者には明らかである。例えば、前述の図式でのパラ置換の原料または中間体をメタ置換の原料または中間体に置き換えると、メタ置換生成物となると考えられる。
【０４２３】
本明細書に記載の部分（例えば、−ＮＨ２または−ＯＨ）が合成方法と適合しない場合、その部分は、その方法で使用される反応条件に対して安定である好適な保護基で保護することができる。保護基は、反応手順における好適な箇所で脱離させて、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。部分の保護または脱保護に好適な保護基および方法は当業者には公知であり、その例は前出のグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）の著作に記載されている。各個々の段階に至適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基によって決まり得るものである。溶媒、温度および他の反応条件は、本発明に基づいて当業者が容易に選択することが可能である。
【０４２４】
当業者には明らかなように、本発明の他の化合物は、上記の図式ならびに下記の実施例に記載の手順に従って同様に製造することができる。理解すべき点として、上記の実施形態および図式ならびに下記の実施例は説明を目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内での各種の変更および修正は、本明細書の説明から当業者には明らかになろう。
【０４２５】
下記の実施例化合物は、ケムドロー（ＣｈｅｍＤｒａｗ）バージョン９．０またはＡＣＤバージョン１２（ＡＣＤｖ１２）を用いて命名した。実施例１から５０における最終化合物は、ＡＣＤｖ１２を用いて命名したと別途断りがない限りはケムドローを用いて命名した。実施例５０から後の最終化合物は、ＡＣＤｖ１２を用いて命名した。中間体は、ＡＣＤｖ１２を用いて命名したと別途断りがない限りはケムドローを用いて命名した。
【０４２６】
下記の実施例におけるある種の化合物は、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。精製はＣ１８またはＣ８逆相カラムを用いて実施した。化合物は、約１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液；約６０％から１００％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；または約１０％から９５％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いて溶離した。ＴＦＡを用いて行った精製については、そうして得られた生成物がＴＦＡ塩の形態である場合がある。化合物は、ＴＦＡ塩として、または中和、抽出および単離後に遊離塩基として特性決定することができる。
【０４２７】
下記の実施例中のある種の化合物は、従来のフラッシュクロマトグラフィーなどの順相シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパックシリカゲルカラム（５５または３５μｍシリカゲル、イスコ・ゴールド（Ｉｓｃｏ  ｇｏｌｄ）カラム）を用いる自動精製システム（例えば、イスコ・コンビ−フラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）、アナロジクス・インテリフラッシュ（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ））を用いて精製した。
【０４２８】
シリカゲルクロマトグラフィー用の代表的な溶媒には、酢酸エチル／ヘキサン、ジエチルエーテル／ヘキサン、ＴＨＦ／ヘキサン、酢酸エチル／メチレンクロライド、メタノール／メチレンクロライド、ＮＨ４ＯＨ含有メタノール／メチレンクロライド、アセトン／ヘキサンおよびメチレンクロライド／ヘキサンなどがある。
【０４２９】
（実施例１）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４３０】
【化２４８】
2019194254.tif 000249
実施例１Ａ
１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
無水塩化亜鉛（ＩＩ）（２．７３ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を脱水ベンゼン（１５ｍＬ）中で撹拌しながら、ジエチルアミン（１．５５８ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１．４３５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌して濁った溶液を得た。この混合物に、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２．４４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）および１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２．４７７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンで磨砕して橙赤色固体を得て、それを濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．０ｇ、収率６１％）。
【０４３１】
実施例１Ｂ
１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例１Ａからの生成物（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．３５７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。冷却された混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をジクロロメタンで磨砕して黄褐色固体を得て、それを濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．８２ｇ、収率８１％）。
【０４３２】
実施例１Ｃ
ジメタンスルホン酸１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例１Ｂからの生成物（０．８０ｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．００７ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．４６９ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その間に原料はゆっくり溶液となった。０℃でさらに１時間撹拌後、沈澱が生成し始めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）を加え、撹拌を室温で２０分間続けた。混合物を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、有機層をヘキサン（１０ｍＬ）で処理して橙赤色固体を得て、それを濾過によって回収して標題化合物を得た（０．７５ｇ、収率６４％）。
【０４３３】
実施例１Ｄ
１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例１Ｃからの生成物（０．６ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（２．０ｍＬ、２０．８２ｍｍｏｌ）を合わせ、５０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬで３回）との間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た（０．５ｇ、収率１００％）。
【０４３４】
実施例１Ｅ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例１Ｄからの生成物（０．５０１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（０．４１２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１９７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を加えが。得られた混合物を８０℃で４５分間撹拌した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た（０．１３５ｇ、３２％）。
【０４３５】
実施例１Ｆ
２，２′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｅからの生成物（０．１３ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．２０１ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３５６ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．１９６ｍＬ、１．１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルによって抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．２８ｇ、１００％）。
【０４３６】
実施例１Ｇ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の実施例１Ｆからの生成物（０．２８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を３：１ＣＨ２Ｃｌ２：２−ＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．１９５ｇ、収率９５％）。
【０４３７】
実施例１Ｈ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例１Ｇからの生成物（０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（０．０２６２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０２９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）に投入し、酢酸エチルによって抽出し（２ｍＬで２回）、合わせた有機層を濃縮し、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。トランス置換されたピロリジン異性体は、溶出した二つの立体異性体の最初のものであり、標題化合物がジアステレオマーの１：１混合物として得られた（０．０１４ｇ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９３−１．０１（ｍ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、１８Ｈ）１．６２−１．６８（ｍ、２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ、２Ｈ）４．１８−４．２４（ｍ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．８１、５．４２Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイについては、下記で説明する。
【０４３８】
（実施例２）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４３９】
【化２４９】
2019194254.tif 000250
実施例１Ｇからの生成物（０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（０．０２６２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）に投入し、酢酸エチルによって抽出し（２ｍＬで２回）、合わせた有機層を濃縮し、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。シス置換されたピロリジン異性体は、溶出した二つの立体異性体の第２のものであり、標題化合物を得た（０．０１８ｇ、収率３７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９３−１．０１（ｍ、Ｊ＝３．０４Ｈｚ、１８Ｈ）１．７５−１．９４（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．１１−２．２２（ｍ、２Ｈ）２．３１−２．３５（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．６１−３．７０（ｍ、２Ｈ）３．７４−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２２（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、５．４２Ｈｚ、２Ｈ）４．６５（ｔ、２Ｈ）６．３４（ｄｄ、２Ｈ）６．８６（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｄ、２Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、４Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）１０．０５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４４０】
（実施例３）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４４１】
【化２５０】
2019194254.tif 000251
実施例１Ｈからの生成物を、ヘキサン：（２：１  ＩＰＡ：ＥｔＯＨ）の１：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、二つの溶出する立体異性体のうちの最初のものであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｓ、１８Ｈ）１．６１−１．６７（ｍ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ、６Ｈ）１．９３−２．０４（ｍ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、２Ｈ）２．０７−２．２０（ｍ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７１−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２１（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、５．３７Ｈｚ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、約０．１ｎＭ５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで未満のＥＣ５０値を示した。
【０４４２】
（実施例４）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４４３】
【化２５１】
2019194254.tif 000252
実施例１Ｈからの生成物を、ヘキサン：（２：１  ＩＰＡＥｔＯＨ）の１：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、二つの溶出する立体異性体のうちの２番目であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｓ、１８Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．５３Ｈｚ、２Ｈ）１．７８−１．９３（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、５．４２Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４４４】
（実施例５）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４４５】
【化２５２】
2019194254.tif 000253
実施例５Ａ
４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリンおよび４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例１Ｅからの生成物を、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出し、トランスジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．５７（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）２．３６−２．４２（ｍ、２Ｈ）４．８６−４．９１（ｍ、４Ｈ）４．９６（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）６．１７−６．２５（ｍ、２Ｈ）６．４７（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）６．７４（ｔ、２Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）。
【０４４６】
実施例５Ｂ
２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５Ａからの生成物（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｆに記載の条件で処理して標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た（１０５ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｄ、１８Ｈ）１．６６（ｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、２Ｈ）１．７４−１．８９（ｍ、６Ｈ）２．０７−２．２３（ｍ、２Ｈ）４．１５−４．２５（ｍ、２Ｈ）５．１８（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、２Ｈ）６．１８−６．２５（ｍ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）７．５１（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、４Ｈ）９．９２（ｄ、２Ｈ）。
【０４４７】
実施例５Ｃ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例５Ｂからの生成物を、実施例１Ｇに記載の条件で処理して標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０４４８】
実施例５Ｄ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例５Ｃからの生成物（０．１０２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．０６４ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１５０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０９９ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を０％から４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の１：１混合物として得た（０．１５８ｇ、収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８６−０．９６（ｍ、６Ｈ）１．５３（ｄ、Ｊ＝４．３４Ｈｚ、２Ｈ）１．５９−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．８０−１．９６（ｍ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、４Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．６７−３．７９（ｍ、２Ｈ）４．１２−４．２３（ｍ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、４．６６Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、４Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．５９、３．２５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）８．１６（ｓ、２Ｈ）９．９５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【０４４９】
（実施例６）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４５０】
【化２５３】
2019194254.tif 000254
実施例５Ｃからの生成物（０．１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０７４ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４７ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０９７ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の１：１混合物として得た（０．１６２ｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｄ、Ｊ＝１０．１９Ｈｚ、１２Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ、６Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ、２Ｈ）３．５５（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．６６−３．７４（ｍ、２Ｈ）３．８３−３．９２（ｍ、２Ｈ）４．３７（ｓ、２Ｈ）４．４４−４．５０（ｍ、２Ｈ）５．０７（ｓ、２Ｈ）５．１１（ｓ、２Ｈ）５．１７（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）６．１５−６．２８（ｍ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、４Ｈ）８．１１−８．２３（ｍ、２Ｈ）９．６７（ｄ、Ｊ＝９．１１Ｈｚ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４５１】
（実施例７）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４５２】
【化２５４】
2019194254.tif 000255
実施例５Ｃからの生成物（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．０１９４１ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０４３９ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（０．０４０ｇ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．３１（ｍ、６Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、２Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ、Ｊ＝１２．４２，１２．４２Ｈｚ、４Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ、２Ｈ）２．１１−２．１９（ｍ、２Ｈ）３．１０−３．１８（ｍ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、２Ｈ）３．２４（ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、６Ｈ）３．４２−３．４９（ｍ、Ｊ＝１０．８４、６．７２Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．７０（ｍ、２Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、２Ｈ）４．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、４．９３Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、４Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．７０、３．４７Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）９．９５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【０４５３】
（実施例８）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４５４】
【化２５５】
2019194254.tif 000256
実施例７からの生成物を、ヘキサン：（１：１  ＩＰＡ：ＥｔＯＨ）の１：３混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、溶出した二つの立体異性体のうちの最初のものであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、６Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、４Ｈ）１．９５−２．０４（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．１９（ｍ、２Ｈ）３．２５（ｓ、６Ｈ）３．４４−３．４８（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６２−３．７１（ｍ、２Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、２Ｈ）４．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．９９Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４５５】
（実施例９）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４５６】
【化２５６】
2019194254.tif 000257
実施例７からの生成物を、ヘキサン：（１：１  ＩＰＡ：ＥｔＯＨ）の１：３混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、二つの溶出する立体異性体のうちの２番目であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、６Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、４Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．２４（ｓ、６Ｈ）３．４２−３．４８（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６１−３．７３（ｍ、２Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、２Ｈ）４．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．９９Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）９．９５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【０４５７】
（実施例１０）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４５８】
【化２５７】
2019194254.tif 000258
実施例１Ｇからの生成物（０．０３０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮し、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。トランス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの最初のものであり、標題化合物がジアステレオマーの１：１混合物として得られた（９ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９６（ｍ、１２Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ、６Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．７４−３．８６（ｍ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、２Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．８８Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、１．６８Ｈｚ、４Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、３．３６Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４５９】
（実施例１１）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４６０】
【化２５８】
2019194254.tif 000259
実施例１Ｇからの生成物（０．０３０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮し、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。シス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの２番目のものであり、標題化合物を与えた（１１ｍｇ、２０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．３５（ｓ、２Ｈ）８．２６（ｓ、２Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ、４Ｈ）７．６８−７．７３（ｍ、４Ｈ）７．０１（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）６．６１−６．７１（ｍ、２Ｈ）６．２３（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）４．８７−４．９７（ｍ、２Ｈ）４．６７−４．７８（ｍ、２Ｈ）４．４２−４．５２（ｍ、２Ｈ）３．９９−４．０９（ｍ、２Ｈ）３．８７−３．９７（ｍ、２Ｈ）３．８４（ｓ、６Ｈ）１．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、２．１１Ｈｚ、６Ｈ）１．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．７２、２．０６Ｈｚ、６Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４６１】
（実施例１２）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４６２】
【化２５９】
2019194254.tif 000260
実施例１０からの生成物を、ヘキサン：（２：１  ２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ）の１：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８４−０．９７（ｍ、１２Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．８８（ｓ、６Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ、２Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、４．８８Ｈｚ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４６３】
（実施例１３）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４６４】
【化２６０】
2019194254.tif 000261
実施例１０からの生成物を、ヘキサン：（２：１  ２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ）の１：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、二つの立体異性体の２番目のものとして溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８２−０．９７（ｍ、１２Ｈ）１．６５（ｄ、２Ｈ）１．８０−２．０５（ｍ、８Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．０１（ｔ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４６５】
（実施例１４）
ジメチル（１Ｓ，１′Ｓ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（１Ｓ，１′Ｓ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４６６】
【化２６１】
2019194254.tif 000262
実施例５Ｃからの生成物（０．０１３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２２７５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（０．０１０７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２００ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０１３ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗取得物を１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムで精製して、標題化合物を得た（６．９ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．６１−１．７７（ｍ、４Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、６Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、６．２９Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ、８Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ、２Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ、２Ｈ）４．２３（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、４．７７Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【０４６７】
（実施例１５）
ジメチル（１Ｓ，１′Ｓ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４６８】
【化２６２】
2019194254.tif 000263
実施例１４からの生成物を、ヘキサン：（１：１  ２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ）の２：３混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．５９−１．７８（ｍ、４Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２３（ｍ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、２Ｈ）３．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．３５、６．４０Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．７３（ｍ、８Ｈ）３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）３．８１−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．２３（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、４．８３Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、２Ｈ）６．１６−６．２４（ｍ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４６９】
（実施例１６）
ジメチル（１Ｓ，１′Ｓ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４７０】
【化２６３】
2019194254.tif 000264
実施例１４からの生成物を、ヘキサン：（１：１  ２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ）の２：３混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、二つの立体異性体の２番目のものとして溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．６１−１．７７（ｍ、４Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、６Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、６．２９Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ、８Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ、２Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ、２Ｈ）４．２３（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、４．７７Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【０４７１】
（実施例１７）
（Ｒ，２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）および
（Ｒ，２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）
【０４７２】
【化２６４】
2019194254.tif 000265
（Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸ＴＦＡ塩（０．０４５５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇからの生成物（０．０３０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３００ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２９．０ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った（８．３ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２０−１．４２（ｍ、４Ｈ）１．６１−２．０２（ｍ、１６Ｈ）２．６２−２．８１（ｍ、４Ｈ）３．０１−３．２３（ｍ、Ｊ＝９．３２Ｈｚ、４Ｈ）３．８７−３．９８（ｍ、２Ｈ）４．４０−４．４７（ｍ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）５．１４−５．２４（ｍ、２Ｈ）５．５０（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８９、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）６．７５−６．８４（ｍ、２Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、４Ｈ）７．４８−７．５９（ｍ、１２Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ、４Ｈ）９．８９（ｓ、２Ｈ）１０．１７（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【０４７３】
（実施例１８）
（Ｒ，２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）
【０４７４】
【化２６５】
2019194254.tif 000266
（Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸ＴＦＡ塩（０．０４５５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇからの生成物（０．０３０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３００ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０２９．０ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った（８．７ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２２−１．４３（ｍ、４Ｈ）１．６２−２．０３（ｍ、Ｊ＝８０．０２Ｈｚ、１６Ｈ）２．０８−２．１８（ｍ、２Ｈ）２．６２−２．８５（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．２４（ｍ、４Ｈ）３．８８−３．９９（ｍ、２Ｈ）４．４１−４．５２（ｍ、２Ｈ）４．６４−４．７２（ｍ、２Ｈ）５．５２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）６．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、４．５０Ｈｚ、２Ｈ）６．８８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．４１−７．６８（ｍ、１８Ｈ）９．８９（ｓ、２Ｈ）１０．２３（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４７５】
（実施例１９）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４７６】
【化２６６】
2019194254.tif 000267
実施例１９Ａ
１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例１Ａからの生成物（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（２２．８５ｍＬ）中スラリーに、４−フルオロアニリン（４．３３ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して７０℃として２４時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を水およびエーテルで希釈し、高撹拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物１．６７ｇ（９１％）を得た。
【０４７７】
実施例１９Ｂ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例１９Ａ（１．０１７ｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に鉄粉末（０．８３６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）と次に塩化アンモニウム（０．４０１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および水（３．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。スラリーをセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％から５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶離）によって精製して、標題化合物１．０９ｇ（７７％）を得た。
【０４７８】
実施例１９Ｃ
２，２′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９Ｂ（１．０９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．８７ｍＬ）中溶液に室温で、ＨＡＴＵ（２．６６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．５０３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．２１８ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を終夜続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝７３８。
【０４７９】
実施例１９Ｄ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の実施例１９Ｃからの生成物（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、反応液を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水と２５％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ３との間で分配し、ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得て、それ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５３８。
【０４８０】
実施例１９Ｅ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例１９Ｄからの生成物（０．０７３ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物に室温で、ヒューニッヒ塩基（０．０７０ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、それに（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（０．０５４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０％から３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の１％勾配溶離）によって精製して、所望の化合物を明黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝８８１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｓ、１８Ｈ）、１．８１−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．９５−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６９Ｈｚ、４Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、４Ｈ）、１０．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４８１】
（実施例２０）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４８２】
【化２６７】
2019194254.tif 000268
実施例２０Ａ
２，５−ビス（４−ニトロフェニル）−１−フェニルピロリジン
実施例１Ｃからの生成物（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．２ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色固体として得た（１９ｍｇ、４８％）。
【０４８３】
実施例２０Ｂ
２，２′−（４，４′−（１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０Ａからの生成物（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の条件で処理した。粗生成物を、実施例１Ｆに記載の条件で処理して標題化合物を得た（３３ｍｇ、９３％）。
【０４８４】
実施例２０Ｃ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２０Ｂからの生成物（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｇに記載の条件で処理し、粗生成物を、実施例１Ｈに記載の条件で処理した。粗生成物について、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。トランス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの最初のものであり、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として与えた（７ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１８Ｈ）１．５９−１．６７（ｍ、２Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ、４Ｈ）１．９１−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）４．１９（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、２Ｈ）５．１７（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）６．２４（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）６．３９（ｔ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、２Ｈ）６．９０（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、２Ｈ）７．１１（ｄ、４Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４８５】
（実施例２１）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４８６】
【化２６８】
2019194254.tif 000269
実施例２０Ｂからの生成物（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｇに記載の条件で処理し、粗生成物を、実施例１Ｈに記載の条件で処理した。粗生成物について、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。シス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの２番目のものであり、標題化合物を与えた（８．５ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、１８Ｈ）１．７４−１．９１（ｍ、６Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、５．３７Ｈｚ、２Ｈ）４．６８（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）６．３７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）６．５６（ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ）６．９８（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、２Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、４Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）１０．０３（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４８７】
（実施例２２）
ジメチル（１Ｒ，１′Ｒ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（１Ｒ，１′Ｒ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４８８】
【化２６９】
2019194254.tif 000270
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸に代えて（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を用いた以外は、実施例５Ｃからの生成物（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を実施例５Ｄに記載の条件で処理して、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た（４２ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．８３（ｓ、２Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．５１−７．５７（ｍ、４Ｈ）７．２９−７．４４（ｍ、８Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）６．７４−６．８３（ｍ、２Ｈ）６．１７−６．２８（ｍ、Ｊ＝９．００、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）５．４８（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）５．１２−５．２４（ｍ、１Ｈ）４．３３−４．４３（ｍ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）３．７５−３．８７（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）１．７３−２．０５（ｍ、８Ｈ）１．６２−１．７０（ｍ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４８９】
（実施例２３）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４９０】
【化２７０】
2019194254.tif 000271
実施例２３Ａ
４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリンおよび４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
４−フルオロアニリンに代えて４−（トリフルオロメチル）アニリンを用いた以外は、実施例１Ｃからの生成物（０．７４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例１Ｄに記載の条件で処理した。そうして得られた生成物を、実施例１Ｅに記載の条件で処理して、標題化合物をトランス置換されたピロリジン立体異性体のラセミ混合物として得た（０．１０ｇ、１７％）。
【０４９１】
実施例２３Ｂ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例２３Ａからの生成物（０．９５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｆに記載の条件で処理して固体（０．１６６ｇ、８８％）を得て、それを４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物のＨＣｌ塩を立体異性体の１：１混合物として得た。
【０４９２】
実施例２３Ｃ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２３Ｂからの生成物（５８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｈに記載の条件で処理して、標題化合物を無色固体として得た（３０ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１０．０３（ｓ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、４Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）６．３６（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．２３−５．３３（ｍ、２Ｈ）４．３９−４．４８（ｍ、２Ｈ）４．２１（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）２．０８−２．２１（ｍ、２Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ、２Ｈ）１．７６−１．９４（ｍ、４Ｈ）１．６１−１．７３（ｍ、２Ｈ）０．９６（ｍ、１８Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４９３】
（実施例２４）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソペンタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソペンタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４９４】
【化２７１】
2019194254.tif 000272
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸に代えて（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（１５．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１Ｇからの生成物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｈに記載の条件で処理した。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）後にジアステレオマーの１：１混合物（１３．５ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．９９（ｓ、２Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、１．５２Ｈｚ、４Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３５、３．０４Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．６２、１．７９Ｈｚ、４Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．７７Ｈｚ、２Ｈ）４．０２−４．１３（ｍ、２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）２．０８−２．２１（ｍ、Ｊ＝１４．９６Ｈｚ、２Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、４Ｈ）１．６０−１．７９（ｍ、４Ｈ）１．４２−１．５７（ｍ、２Ｈ）１．０４−１．１８（ｍ、２Ｈ）０．８９（ｔ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、６Ｈ）０．７６−０．８５（ｍ、６Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４９５】
（実施例２５）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソペンタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソペンタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４９６】
【化２７２】
2019194254.tif 000273
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸に代えて（２Ｓ，３Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（１９．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１Ｇからの生成物（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｈに記載の条件で処理した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）後に、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た（２０．５ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．９６（ｓ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）７．１４（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、４Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）４．３８−４．４８（ｍ、２Ｈ）４．１８−４．２８（ｍ、２Ｈ）３．６９−３．８２（ｍ、２Ｈ）３．５５−３．６４（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）１．７２−１．９５（ｍ、６Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．４０−１．５５（ｍ、２Ｈ）１．０６−１．１８（ｍ、２Ｈ）０．７９−０．９１（ｍ、１２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０４９７】
（実施例２６）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０４９８】
【化２７３】
2019194254.tif 000274
実施例２６Ａ
２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
窒素でパージした乾燥機乾燥５００ｍＬ３頸フラスコに、オキサリルクロライド（５．３２ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）および脱水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−７８℃とした。脱水ＤＭＳＯ（７．３０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を定圧滴下漏斗から２０分間かけて滴下した。２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９．４１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を定圧滴下漏斗から２０分間かけて滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（３２．６ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を注射器によって５分間かけて滴下し、粘稠白色混合物を氷水浴で３０分間撹拌した。１０％（重量／体積）クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、反応液をＥｔ２Ｏ（５５０ｍＬ）および１０％（重量／体積）クエン酸水溶液とともに分液漏斗に入れ、層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物（９．４ｇ）を得て、それを次の反応に直接用いた。
【０４９９】
実施例２６Ｂ
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２６Ａからの生成物（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をメタノール（５０．２ｍＬ）に溶かし、水酸化アンモニウム（５０．２ｍＬ）を加えた。この溶液に、グリオキサール（４０％水溶液；２４．０８ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄褐色固体を得た。固体をエーテルで処理し、濃縮した。固体を２：１ジエチルエーテル：ヘキサン（１５０ｍＬ）で磨砕して固体１７ｇを得て、それを次の反応に直接用いた。
【０５００】
実施例２６Ｃ
２−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２６Ｂからの生成物（１２．０５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（１０８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴で２時間撹拌してから、濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かし、水（１５０ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して非常に暗色の残留物を得て、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で追い出して褐色固体を得た（約１９ｇ）。固体をエーテル（約１００ｍＬ）で磨砕し、濾過して、黄褐色固体を単離した（１３．２３ｇ、収率６５％）。
【０５０１】
実施例２６Ｄ
２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルまたは２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
冷却管およびガラス栓を取り付けた１リットル丸底フラスコ中、実施例２６Ｃからの生成物（６．２５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶かし、亜硫酸ナトリウム（２２．３８ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を加え、マントルヒーターで１６時間加熱還流した。反応液は赤色様−琥珀色の均一溶液であった。反応液を冷却して室温とし、ジオキサンおよび少量の水をロータリーエバポレータによって除去し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、２：１ヘキサン／ジクロロメタン（１００ｍＬ）との共留去を行ってベージュ泡状物を得た（４．３８ｇ）。泡状物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（２ｍＬ）を加え、溶液をカラムに負荷し、３０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．４８ｇ）。
【０５０２】
実施例２６Ｅ
１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（ＩＩ）（１９．６２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０８ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミン（１１．１６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（１０．３２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２０．０ｇ、（７２ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２１．４８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を終夜（１８時間）撹拌した。５％Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ）で反応停止し、高撹拌して生成物の沈澱を誘発し、それを真空濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノール、ジクロロメタンの順で洗浄した。生成物を真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１１．１５ｇ、収率３９．１％）。
【０５０３】
実施例２６Ｆ
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例２６Ｅからの生成物（４．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．８１ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（２．３０ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１１０℃として２時間経過させた。混合物冷却して室温とし、水およびジエチルエーテルを加えた。１５分間撹拌し、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（４．６１ｇ；収率９０％）。
【０５０４】
実施例２６Ｇ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例２６Ｆからの生成物（２．３２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２６ｍＬ）中溶液に室温で、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．５４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．００ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、加熱して８５℃とした。４時間後、混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を２０％酢酸エチル：ヘキサンに取り、短いシリカゲル層で濾過し（２０％酢酸エチル：ヘキサンでの溶離）、濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た（１．６２ｇ；収率５９％）。
【０５０５】
実施例２６Ｈ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２６Ｄからの生成物（６６４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｇからの生成物（１．４８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１４００μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２８００μＬ）中混合物に対して、１４０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。生成物を、３０％から７０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ；収率２４％）。
【０５０６】
実施例２６Ｉ
（２Ｓ，２′Ｓ）−４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例２６Ｈからの生成物（１３５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に室温で、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ）を加えた。３時間後、溶媒を除去し、残留物を水と２５％イソプロピルアルコール：ＣＨＣｌ３との間で分配し、ＮａＨＣＯ３で中和した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を次の反応で直接用いた（９８ｍｇ；収率９６％）。
【０５０７】
実施例２６Ｊ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２６Ｉからの生成物（９８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に室温で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物を酢酸エチルおよび水を用いて分液漏斗に移した。有機相を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０％から４％メタノール：ジクロロメタンの１％勾配溶離）によって精製して、所望物を明黄色固体として得た（７０ｍｇ；収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４；４００ＭＨｚ）：δ７．５５−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２５−６．９６（ｍ、８Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．４３、５．４３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、２．３６−１．９３（ｍ、１０Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、０．９７−０．８６（ｍ、１２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０５０８】
（実施例２７）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０５０９】
【化２７４】
2019194254.tif 000275
実施例２７Ａ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３，４−ジオール
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（２．２４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の２：１メタノール−ジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液をヨードベンゼンジアセテート（７．９５ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で５時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を０．１Ｍ硫酸水溶液（２０．６ｍＬ）に溶かし、次に室温で１８時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウムを加えることで、混合物をｐＨ６に調節した。混合物を４−フルオロアニリン（１．９６ｍＬ、２０．１６ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（３．６４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）および純粋エタノール（４０ｍＬ）で順次処理した。混合物を油浴（１１０℃）で加熱して２０時間還流させた。暗褐色混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）、０．３３Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して暗赤色様−褐色油状物を得た。油状物をジクロロメタン−ヘキサンに溶かし、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、暗褐色泡状物を得た。１０％から１５％酢酸エチル／ジクロロメタンの段階的勾配で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物を黄色固体として得た（１．２１６ｇ、２４％）。
【０５１０】
実施例２７Ｂ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン
窒素雰囲気下に、実施例２７Ａの生成物（２３７ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に溶かし、冷却して０℃とした。鉱油中６０％水素化ナトリウム分散品（５６．１ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃１５分間撹拌した。次に無希釈のヨードメタン（６５μＬ、１．０２８ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応液を室温で１４．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。黄色残留物を、３０％ヘキサン／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（２０６ｍｇ、８２％）。
【０５１１】
実施例２７Ｃ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシ−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
窒素パージしたフラスコに、実施例２７Ｂの生成物（２０４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。混合物に窒素を３０分間吹き込み、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（３１．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物に再度窒素を５分間吹き込み、８５℃の油浴で６時間加熱した。セライト５４５の小さい床で反応液を真空濾過し、回収固体を５％メタノール／ジクロロメタンで十分に洗浄し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン／ヘキサンで取って、黄褐色固体を得た。５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物をサーモン色固体として得た（２３８ｍｇ、９９％）。
【０５１２】
実施例２７Ｄ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
窒素パージした５ｍＬマイクロ波管に実施例２７Ｃの生成物（２３７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｄからの生成物（２９８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）および純粋エタノール（１．５ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を入れた。超音波処理して濁った橙赤色混合物を得て、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９４１ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素を２０分間吹き込んだ。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（３０．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物に再度窒素を５分間吹き込み、反応管をアルミニウム圧着キャップで密閉し、マイクロ波リアクターで撹拌しながら１００℃にて１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して暗黄色固体を得た。４％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（２２１ｍｇ、６９％）。
【０５１３】
実施例２７Ｅ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例２７Ｄの生成物（１４７．５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を窒素下にＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、１：１０ジクロロメタン−ヘキサンで追い出して（５０ｍＬで３回）、淡黄色固体を得た（１９３ｍｇ）。固体のＴＦＡ塩を脱水メタノール（１５ｍＬ）に溶かし、乾燥アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−４００（ＯＩＩ）樹脂（１．６６ｇ、湿った樹脂（Ｓｕｐｅｌｃｏ）１０ｇを脱イオン水（２５ｍＬで３回）およびメタノール（２５ｍＬで３回）で洗浄し、次に真空乾燥しておいたもの）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を真空濾過し、回収した樹脂をメタノールで十分に洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を１：１０ジクロロメタン−ヘキサンで追い出して、標題化合物を明黄色固体として得た（９４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、８３％）。
【０５１４】
実施例２７Ｆ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
乾燥機乾燥した丸底フラスコ中、窒素下に実施例２７Ｅの生成物（９２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（５３．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６１．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４７．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４７μＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。冷却浴を外し、室温で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を淡黄色固体として得た（７８ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．６７、６．７２Ｈｚ、１２Ｈ）、０．９７−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．４１−２．２９（ｍ、１１Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６９−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝３．８０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５−５．４８（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．７１（ｍ、１２Ｈ）、１１．５３−１２．３１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６３（Ｍ＋Ｈ）＋。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０５１５】
（実施例２８）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０５１６】
【化２７５】
2019194254.tif 000276
実施例２８Ａ
１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（２７．４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１５．６ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１４．４ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を、室温で窒素雰囲気下にて、ベンゼン（１５１ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（３０．１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（２８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間高撹拌し、固体生成物を濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノールおよびジクロロメタンで洗った。固体を真空乾燥機で乾燥させた。
【０５１７】
実施例２８Ｂ
１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例２８Ａの生成物（５．７５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて加えた。溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却して室温とし、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させて、オフホワイト固体４．８１ｇ（８３％）を得た。
【０５１８】
実施例２８Ｃ
ジメタンスルホン酸１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例２８Ｂの生成物（４．８１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かし、メタンスルホニルクロライド（２．３４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、濃縮乾固させ、次の段階で直接用いた。
【０５１９】
実施例２８Ｄ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例２８Ｃからの生成物（６．６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中でスラリーとし、４−ｔ−ブチルアニリン（１８．７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５５℃で２時間加熱し、冷却し、水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を０％から５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル１２０ｇカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、粘稠油状物４．４１ｇ（７２％）を得た。
【０５２０】
実施例２８Ｅ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）
実施例２８Ｄからの生成物（４．４１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を無希釈でｐ−メトキシベンジルアミン（８．９３ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）と合わせ、１４５℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を０．５Ｍ  ＨＣｌ、次にＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、濃縮し、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う８０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色泡状固体４．１３ｇ（６７％）を得た。
【０５２１】
実施例２８Ｆ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ１−（４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン）
実施例２８Ｅからの生成物（２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に溶かし、酸化白金（０．２５４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦスラリーによって加えた。フラスコを排気し、窒素で２回パージし、排気し、水素風船に開放した。混合物を室温で２０時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、０％から４０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う８０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、トランス生成物の第１のピーク０．５０８ｇ（２８％）を得た。
【０５２２】
実施例２８Ｇ
２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，１−フェニレン）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２８Ｆからの生成物（０．４２２ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６７４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かし、Ｓ−Ｂｏｃ−プロリン（０．３１９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）次にＨＡＴＵ（０．５１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、０％から５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．５６５ｇ（８４％）を得た。
【０５２３】
実施例２８Ｈ
２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５，１−フェニレン）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２８Ｇからの生成物（０．５６５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に溶かし、ＤＤＱ（０．２４４ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分間かけて加えた。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．３５５ｇ（８１％）を得た。
【０５２４】
実施例２８Ｉ
２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２８Ｈからの生成物を無希釈の酢酸（３ｍＬ）に溶かし、７２℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、水に投入し、重炭酸ナトリウムでｐＨを約７から８に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体０．１８５ｇ（５５％）を得た。
【０５２５】
実施例２８Ｊ
（Ｓ）−５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）
実施例２８Ｉからの生成物（０．２０４ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮乾固させ、次の段階で直接用いた。
【０５２６】
実施例２８Ｋ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２８Ｊからの生成物（０．１５０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３６５ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１０５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）次にＨＡＴＵ（０．２０４ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、０％から８％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．１４３ｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．６４−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．０４（ｍ、６Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．７５、４．０７Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４９、６．５１Ｈｚ、２Ｈ）５．１２（ｔ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、２Ｈ）５．３５（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）６．８５−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、３Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．１９、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１１．９７−１２．０９（ｍ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０５２７】
（実施例２９）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０５２８】
【化２７６】
2019194254.tif 000277
実施例２９Ａ
２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン
実施例２８Ｃからの生成物（２．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（５．０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を無希釈で合わせ、４５℃で２０時間加熱し、冷却し、水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を、０％から５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う１２０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、粘稠油状物０．５９ｇ（２４％）を得た。
【０５２９】
実施例２９Ｂ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）
実施例２９Ａからの生成物（０．８８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を４−メトキシベンジルアミン（３．６４ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）と合わせ、マイクロ波リアクターにおいて１４５℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う３３０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色泡状物固体０．７９ｇ（６２％）を得た。
【０５３０】
実施例２９Ｃ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロアニリン）
実施例２９Ｂからの生成物（０．７８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）で３時間処理した。残留物を濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、トランス異性体０．２１８ｇ（４３％）を得た。
【０５３１】
実施例２９Ｄ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジベンゼン−１，２−ジアミン
実施例２９Ｃからの生成物（０．２１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（０．２２６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦスラリーによって加えた。フラスコを排気し、窒素で２回パージし、排気しおよび水素風船に対して開放した。混合物を室温で２０時間撹拌した。その溶液を精製せずに次の段階に用いた。
【０５３２】
実施例２９Ｅ
２，２′−（５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
粗実施例２９Ｄからの生成物のＤＭＦ溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｂｏｃ−プロリン（０．１９２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（０．３２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、０％から３％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．２３５ｇ（７２％）を得た。
【０５３３】
実施例２９Ｆ
２，２′−（５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２９Ｅからの生成物を無希釈の酢酸（２ｍＬ）に溶かし、６０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮し、水に投入し、重炭酸ナトリウムによってｐＨを約７から８に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体０．１２４ｇ（５５％）を得た。
【０５３４】
実施例２９Ｇ
（Ｓ）−５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）
実施例２９Ｆからの生成物（０．１２０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮乾固させ、２５％イソプロピルアルコール／ジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた固体を濾去し、脱水し、有機層を濃縮し、乾燥させて、オフホワイト固体の標題化合物（０．０６２ｇ、収率７２％）を得た。
【０５３５】
実施例２９Ｈ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２９Ｇからの生成物（０．０６２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０５１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（０．０９２ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、０％から７％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．０２１ｇ（２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．７０（ｓ、２Ｈ）１．８７−２．０３（ｍ、６Ｈ）２．１３−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．５４−２．６２（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０３−４．１１（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４２（ｍ、２Ｈ）６．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．８９、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）６．７０−６．８０（ｍ、２Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝９．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０３（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０５３６】
（実施例３０）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０５３７】
【化２７７】
2019194254.tif 000278
実施例２９Ｈからの生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／１，２ジクロロエタン／ジエチルアミンの混合物（２５／２５／２５／２５／０．１）で溶離を行うキラパック（Ｃｈｉｒａｐａｋ）１Ａカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．８９（ｍ、１２Ｈ）１．６４−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．０３（ｍ、６Ｈ）２．１２−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．８１−２．９０（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０１−４．０９（ｍ、２Ｈ）５．０８−５．１６（ｍ、２Ｈ）５．３４（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）６．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、４．５０Ｈｚ、２Ｈ）６．６７−６．７８（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０１−１２．０７（ｍ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０５３８】
（実施例３１）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０５３９】
【化２７８】
2019194254.tif 000279
実施例２９Ｈからの生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／１，２−ジクロロエタン／ジエチルアミン（２５／２５／２５／２５／０１）の混合物で溶離を行うキラパック１Ａカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．６９（ｔ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−２．０６（ｍ、６Ｈ）２．０９−２．２６（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．２３（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７３−３．９０（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）５．０５−５．２１（ｍ、２Ｈ）５．２９−５．４４（ｍ、２Ｈ）６．２１−６．３２（ｍ、２Ｈ）６．６７−６．８６（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１８（ｓ、１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０４（ｄ、Ｊ＝１４．９６Ｈｚ、２Ｈ）標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ  １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０５４０】
（実施例３２）
（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
【０５４１】
【化２７９】
2019194254.tif 000280
（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（２．７１ｇ、１０７０ｍｍｏｌ）に、２３℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）を加えた。その非常に薄い懸濁液をホウ酸トリメチル（１．４４ｇ、１３８６ｍｍｏｌ）で３０秒間かけて処理し、得られた溶液を２３℃で１時間混和した。その溶液を冷却して１６から１９℃とし、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（２１．４５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を注射器によって３から５分かけて滴下し（注意！激しいＨ２発生）、その間は内部温度を１６から１９℃に維持した。１５分後、Ｈ２発生は停止していた。別の容器に、実施例１Ａからの生成物（２２．０４ｇ、９５重量％、６３．８ｍｍｏｌ）と次にＴＨＦ（８０ｍＬ）を加えて、橙赤色スラリーを形成した。スラリーを冷却して１１℃とした後、ボラン溶液をカニューレによって３から５分かけて上記ジオンスラリーに移し入れた。その間、スラリーの内部温度は１６℃まで上昇した。添加完了後、反応液をさらに２．５時間２０から２７℃に維持した。反応完了後、混合物を冷却して５℃とし、内部温度を＜２０℃に維持しながら、メタノール（１６．７ｇ、５２１ｍｍｏｌ）を５から１０分間かけて滴下した（注：激しいＨ２発生があった）。発熱が停止した後（約１０分）、温度を２３℃に調節し、固体が完全に溶媒するまで反応液を混和した。酢酸エチル（３００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）を加え、相を分配した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（６５ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ水溶液（６５ｍＬ）の順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。濃縮中に生成物の結晶化が生じた。得られたスラリーを昇温させて５０℃とし、ヘプタン（２５０ｍＬ）を１５分間かけて加えた。次に、スラリーを２３℃で３０分間混和し、濾過した。湿ったケーキを３：１ヘプタン：酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、橙赤色の結晶固体を４５℃で２４時間乾燥させて、標題化合物（１５．３５ｇ、９９．３％ｅｅ、収率６１％）を得たが、それは１１％のメソ異性体（ｄｌ異性体に対して）を不純物として含んでいた。
【０５４２】
（実施例３３）
（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
【０５４３】
【化２８０】
2019194254.tif 000281
（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールに代えて（Ｒ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールを用いた以外は、実施例１Ａからの生成物（３０ｇ、９５重量％、９１．４ｍｍｏｌ）を、実施例３２に記載の条件で処理して、標題化合物を得て（２０．１４ｇ、＞９９．５５ｅｅ、収率６１％）、それはメソ異性体９．７％（ｄｌ異性体に対して）を不純物として含んでいた。
【０５４４】
（実施例３４）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
【０５４５】
【化２８１】
2019194254.tif 000282
実施例３４Ａ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の実施例１Ｃからの生成物（３．６７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１１．８６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を窒素下に５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで処理し、１０分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液有機層ををで２回洗浄しブライン、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（５％から３０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。その固体を最小体積の１：９酢酸エチル／ヘキサン中で磨砕して、トランスおよびシス異性体の混合物としての明黄色固体を得た（１．２１ｇ、３６％）。
【０５４６】
実施例３４Ｂ
４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリンおよび４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
５０ｍＬ圧力瓶中で、実施例３４Ａからの生成物（１．１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＰｔＯ２（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に室温で１時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（２０％から６０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出した（トランス異性体、０．５１ｇ、５４％）。
【０５４７】
実施例３４Ｃ
２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３４Ｂからの生成物（２５０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３０７ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４２ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．４５３ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（５００ｍｇ、９９％）。
【０５４８】
実施例３４Ｄ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例３４Ｃからの生成物（４９８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を３：１ＣＨＣｌ３：イソプロピルアルコールと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層を３：１ＣＨＣｌ３：イソプロピルアルコールによって再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（３４５ｍｇ、９３％）。
【０５４９】
実施例３４Ｅ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例３４Ｄからの生成物（２９．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１９．２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２１．０９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６．８５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０２７ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（５０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。その固体を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して標題化合物を得た（１３ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９５（ｍ、１２Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．５９−１．６５（ｍ、２Ｈ）１．７９−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．１０−２．１８（ｍ、２Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８６（ｍ、２Ｈ）４．００（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）４．３９−４．４６（ｍ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、２Ｈ）６．１７（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、４Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９５（Ｍ＋Ｈ）＋畳㹰胣馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀볯薼볯ꊼ볯颭鳥许臣꺁볯ꎼ볯₶醼뷯銈볯辽뷯醼菣鞃菣뎂菣ꊂ菣뮂苣ꞁ듧邼볯醼뷯궼鳦肺臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂ꓧ鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯覼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꆃ菣ꮃ볯銼볯貼볯늀볯覼裢醼볯醼胢銈볯袼볯뎼볯銼胢뎼볯銈볯貼볯늀裢袼볯貼볯늀裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯钼볯醼裢閃苣讃菣뎃볯覼菣릂볯ꊂ苣趃苣ꒂ菣覼菣릂볯ꪂ苣붂菣膃菣뎃볯鎃苣袼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼볯鎃苣袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼볯醼裢뢂苣ꮃ볯뢂苣벃菣ꆃ菣袃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㐹㔲⸴楴≦㈾㄰ㄹ㐹㔲⸴楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯钼볯讁苣꺁铧邈觧銂胣颃苣떂菣骼볯銼볯醼苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣骼볯钽볯ꢼ볯꺁볯骼볯랷郥ꦉ臣뚺鯩銂ꇨ蚁苣ꦃ菣醃菣꾂볯꒼裢ꢼ跥蚈迥ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣馨ꇩ隌郥ꦉ臣뚺蟥鞁臣貺臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣蚁臣꺁鳦鶈臣节臣ꞁ臣ꎁ臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯��樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢꒼볯覼듎뷯邽뷯邼볯颼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯醼볯骽胣隼볯覼볯躼볯鎼볯蒽胣ꪼ볯隼볯鞼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯醼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯醼볯隼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯銼볯骽胣銼볯覼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯銼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽胣銼볯覼볯躼볯钼裢銼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯鎼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽胣銼볯覼볯躼볯鞼裢鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯钼볯邼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯邼볯骽胣銼볯覼볯躼볯銼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯隼胣钼볯颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯閼볯醼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯颼볯骽胣銼볯覼볯躼볯鞼볯蒽胣ꪼ볯颼볯隼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯隼볯馼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯颼볯骽胣銼볯覼볯躼볯鎼볯蒽胣ꪼ볯颼볯钼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯鞼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯閼볯骽胣銼볯覼볯躼볯邼볯蒽胣ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯馼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀꣦財賥袐觧꾁胣閼볯ꚼ볯뎼귥ꢜ룤ꞁ臣ꢼ볯뚼볯芽裢ꎼ뷯躽볯것菣ꪃ苣뎃苣莃苣ꒂ臣蒴볯躼볯躽볯ꪜ뫦꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣몤臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯隼볯㲉牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뢂菣膃菣袼볯뎼볯銼胢뎼볯銈볯貼볯늀裢袼볯銼볯貼볯늀볯覼裢銼볯銼胢銈볯钼볯钼胢銈볯袼볯늼볯閼볯覼裢醼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣ꮃ볯鎃苣袼볯貼볯銈菣Ꞃ菣것菣覼볯鎃苣袼苣뚂菣뢂苣ꮃ볯鎃苣袼苣궂苣ꆃ菣것菣覼菣릂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼裢뢂苣ꮃ볯覼菣릂볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼苣ꮂ菣邃菣벃菣㲈甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㤱㈴㐵琮晩㸢〲㤱㤱㈴㐵琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤鎼볯ꖼ臣覂臣龔裦ꦉ苣颃苣떂菣骼볯銼볯醼苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣骼볯钽볯ꢼ볯꺁볯骼볯랷郥ꦉ臣뚺鯩銂ꇨ蚁苣ꦃ菣醃菣꾂볯꒼裢ꢼ跥蚈迥ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣馨ꇩ隌郥ꦉ臣뚺蟥鞁臣貺臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣蚁臣꺁볯ꪕ鯧꺁苣꺁臣芁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈볯隼볯캉邽뷯趽볯躼볯鞼볯蒽胣ꪼ볯隼볯閼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯邼볯馼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯銼볯骽胣隼볯覼볯躼볯醼볯鎽胣馼볯覼볯躼볯鎼볯蒽胣ꪼ볯閼볯閼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯醼볯颼볯銈볯��躼볯钼볯趽胣颼볯覼볯躼볯馼裢銼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯銼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣銼볯覼볯躼볯銼볯鎽胣隼볯覼볯躼볯颼裢鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽胣銼볯覼볯躼볯銼볯钽胣ꪼ볯鞼볯銼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯钼볯钼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯鞼볯馼볯膀볯躼볯颼볯骽胣銼볯覼볯躼볯钼볯蒽胣ꪼ볯隼볯醼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯隼볯醼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯颼볯骽胣銼볯覼볯躼볯钼볯蒽胣ꪼ볯颼볯隼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯鞼볯醼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯隼볯骽胣钼볯覼볯躼볯醼볯蒽胣ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯鞼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯隼볯骽胣钼볯覼볯躼볯颼볯鎽胣銼볯覼胣馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀볯薼볯ꊼ볯颭鳥许臣꺁볯ꎼ볯₶醼뷯銈볯辽뷯醼菣鞃菣뎂菣ꊂ菣뮂苣ꞁ듧邼볯醼뷯궼鳦肺臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂ꓧ鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯覼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꆃ菣ꮃ볯銼볯貼볯늀볯覼裢醼볯醼胢銈볯袼볯뎼볯銼胢뎼볯銈볯貼볯늀裢袼볯貼볯늀裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯钼볯醼裢閃苣讃菣뎃볯覼菣릂볯ꊂ苣趃苣ꒂ菣覼菣릂볯ꪂ苣붂菣膃菣뎃볯鎃苣袼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼볯鎃苣袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼볯醼裢뢂苣ꮃ볯뢂苣벃菣ꆃ菣袃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㐹㔲⸴楴≦㈾㄰ㄹ㐹㔲⸴楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯ꆼ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣뢅볯뎼볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢銼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣隃苣뎃藩袼볯馼볯隼볯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣覃菣궂苣뎂菣꾂藩ꒂ菣覃볯醼볯躼볯馼뷯膀볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀藩뢅苣膃菣袼볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂蛥뒍臣ꚁ볯讁苣閼蓢ꢁ臣龁胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣袼볯鎼볯颼볯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼臣覂볯莄臣蒴볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂飦ꦸ臣鮁臣꒮룦ꢁ臣龁胣몛뷤袼苣ꒂ苣鞃菣钃菣뾰듧꾉铧邈觧覼苣뺿臩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴臣龁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣ꚁ닦뚊觧ꢁ臣龁胣鶁臣릲諧ꦉ臣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎂菣��볯銼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣ꂊ蛧鞁臣蒴볯邼蓢ꢁ臣ꚁ鷥肸뫦늶苣鞾臣芀蛥뒍臣讂臣膀뗧뚙鯥鎽臣龔裦鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁胣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣鞴뗦鞁볯銼볯趽볯ꞁ볯麛볯膀매ꖇ臣鮁臣膀꣦財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯鎼볯銼뷯膀迥螎볯鞼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲢甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸甯㰾牢ਾ†볯銈菣궃菣뎃볯钼볯钼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣뒰볯銼볯趽볯覼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯趽볯覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼볯躼볯螽胣鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀껥붖뻤鎼볯ꆼ臣覂臣龔裦ꦉ볯醼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯趽볯覼룤뚺뛦銂볯邼裥鎖臣醁臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣뚺뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣ꚁ苣뮂菣讃菣ꪃ菣銂駩뮎臣龁胣鞾苣貂臣辀飦뒰뫦늶臣膀뷯ꢼ듧銼臣ꪁ苣뺁臣隼볯₮ꢼ볯貽볯馼뷯겼볯銂諥袁臣芀뫦늶苣蚈뛦込雦ꮁ꟧鞁胣銼볯薼볯膽볯貽볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀蛥ꚺ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣袼볯邼뷯겼臣隼鯥覼胣袐苣鮁臣붊蟥늶苣銼볯薼볯膽볯貽臣鞴뗦鞁臣袼볯邼뷯겼臣銼鯥覼胣뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ닧ꂨ닦뚊觧銂뻥龁胣颃菣뾂菣銂諥袁胣뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ돦뚊觧銂뻥ꚁ胣鶁苣銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣龁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣銂諥袁胣뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ돦뚊觧銂뻥ꚁ胣鶁苣銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯躼볯鞼뷯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯ꊼ臣隌郥ꦉ臣膀룤風臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣节ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣閃菣릂苣ꮁ볯銈菣ꪃ菣袼볯閼뷯膀볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯銼볯趽볯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯躼볯銼뷯膀볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꖅ苣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁臣몛뷤銂뫦ꎧ臣鮁胣랆跥鞁臣醼볯莄臣鞁臣芀苣궃菣꺂藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯躼볯螽胣鎼볯钼뷯趽뷯貽볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ苣ꎁ臣誂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〲㤱㤱㈴㐵琮晩㸢〲㤱㤱㈴㐵琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲡甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯覼裢銼볯閼裢鎃苣袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼볯钼裢뢂苣벃菣㲫甯㰾牢ਾ†볯醼볯貼볯늀볯覼裢醼볯醼胢銈볯袼볯늼볯閼볯覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼볯閼裢뢂苣ꮃ볯뢂苣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯隼뷯겼볯誁苣뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣ꢃ菣覃菣뎃苣뎃菣뢂苣뮂菣벃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂뿦꺸臣膀껦馕觧ꮁ볯躼볯궼†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀鋦貋苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖뛧醁臣芀鯥鎽볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ뷯ꢼ苣蒴볯ꮁꫨ肯臣膀볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣讃菣뎃볯銼볯鞼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯鎼볯馼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣颃苣떂菣ꮃ苣궃苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺臣鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀볯躼볯鎼볯₭ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓨뒰臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣邼볯讁苣銼볯薼藩뢅苣膃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ뫦ꊛ苣財臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁볯銼볯馼뷯螽胣钼볯薼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯��醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯ꊼ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈菣릂볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣궃菣뢂菣㲳甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯ꆼ臣覂臣龔裦ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯銼볯醼뷯겼볯誁苣뎁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ볯莄臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣膀觩릲룤隼볯薼鏥袼볯邼볯邼뷯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂냥辇臣ꒁ諥袁胣릒详銂볯莄臣銼볯蚈雩骶臣龁胣ꢃ菣覃菣뾂菣袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀鋦貋苣꒮룦ꞁ뗧鲤뛧醁臣芀藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣놄냦鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥ꚁ胣鶁苣銂볯薼臣覂볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺鯩銂ꇨ蚁苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼볯趽뷯膀볯邼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲣甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯钼胢銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯覼裢醼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣ꮃ볯뢂菣Ꞃ菣벃菣㲫甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯ꊼ臣覂臣龔裦ꦉ볯醼볯颼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ볯궂듧袼볯鞼뷯螽볯銂諥袁胣閃菣릂苣銂軦鞰臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵겂苣銂蛥薅ꇥ鞁臣芀뫦늶苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣릂ꋩ릈룤ꮁ볯邼駦鎖鋦貋臣膀苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣ꢂ菣蚃菣ꢁ藥뢲臣鮁臣膀꣦財賥袐觧袼볯銼볯趽뷯膀볯邼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯꒼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯늀裢袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯钼볯醼裢閃苣讃菣뎃볯��苣袼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣誃菣ꮃ苣궃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣趃菣袃볯㲉甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯ꎼ臣覂臣龔裦ꦉ볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯颼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼볯醼볯銼볯銼볯鎼볯鎼볯钼볯钼볯钼裢躃菣閃菣ꪂ菣隃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뫦늶苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍臣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣놄냦鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣릲諧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣邼볯讁苣銼볯薼藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃臣뚺鯩銂ꇨ蚁苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ꣦財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯閼뷯螽胣躏軧鞼볯躼볯薼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯ꖼ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢銼볯閼裢鎃苣袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃⼼㹵戼㹲 Ꞝ諥ꆮ臣膀껥붖뻤钼볯꒼臣覂臣龔裦ꦉ볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯貼볯늀볯钼胢貼볯貼볯貼볯늀볯閼胢銈苣꾂苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銼胢銈菣袼볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣뢂苣꾂菣颃苣랂菣袼볯늀볯钼胢貼볯늀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣릂菣ꎂ菣袼볯銈볯袽뷯鎽볯袼볯钼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢂苣궂苣뎃볯醼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣뚺뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵겂苣ꞁ볯邼裥鎖蓨鞰臣龁胣袃菣릂볯뢂菣뎃苣ꪃ菣뎃苣뮂菣뎃볯뢂菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼볯隼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볎뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀蓨鞰苣閁苣ꮁ볯邼裥鎖뛧醁臣芀껧銂꿥視臣膀鋦貋臣ꪁ臣覂볯邼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍臣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀菣ꦃ��뎃臣鞴뗦鞁胣놄냦鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣뺿뛦銂볯銈볯ꆃ菣ꮂ菣袃菣궃菣ꮃ볯랂菣ꮂ苣ꮃ臣醼駦鎖蟥蚐臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뫦銪苣꒙軥鞁臣蒻觨몛뷤銂뻥ꚁ胣鶁苣銂볯薼臣覂볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ苣財臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧袼볯馼뷯螽胣躏軧鞼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯ꚼ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯늀裢袼볯貼볯늀裢袼볯貼볯늀裢袼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯钼볯醼裢閃苣讃菣뎃볯覼菣릂볯醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼볯銼裢뢂苣ꮃ볯覼苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯貼볯늀볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫甯㰾牢ਾ†꿥視臣龁껧ꞁ胣龮雦设볯颼볯讁苣꺁铧邈觧袼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯膀껥붖뻤銼볯꒼臣覂臣龔裦ꦉ볯醼볯閼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯궼†볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯鎼볯鎼뷯겼胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯钽볯ꢼ볯醼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꮃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯銂郥辂臣膀뫦늶苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣릂臣鎼볯蚈雩놄냦鞁臣芀볯貼볯늀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃賩鎽볯醼볯躼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣놄냦銂臣覂臣醼볯蚈雩骶臣龁胣ꆮ苣蚯雩鞁胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍臣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀껦馕觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣龁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣膀迥鞾觧銂볯薼臣覂볯薼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ뫦ꊛ苣財臣醼볯螽苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ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龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣궃菣뎃苣龃菣誁苣뎁⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢鮽볯꺼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢邃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣讃菣覼裢醼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯颼볯㲡甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈菣릂볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃⼼㹵戼㹲 銪듧ꞁ菣벃苣鞁胣ꦃ菣벃苣鞃苣ꂃ臣蚯雩鞁臣麃苣꾂菣ꊳ껧袼苣ꒂ苣겼胣銼볯趽볯覼臣誁臣ꚁ胣龮雦设볯隼볯꺁铧邈觧袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢뮼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒼볯ꚼ볯隼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뒰볯銼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿뫦늶臣銪듧銂볯蚈雩릐臣벾苣ꂁ胣醼볯醼胢銈菣릂볯뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃菣ꦃ苣Ꚃ菣뢂苣궃菣ꒂ菣袼볯銼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯閼蓢ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣��꣧궸臣膀迥鲿뛦꾁胦龀臣鞚觨隌臣ꚁꓨ늉臣ꪁ臣龁胣趏뿥늶苣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀鳦龩鯧銂蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣뾂鋨馕臣袂臣ꚁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ뫦讁臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣ꪂ菣ꮃ菣꾂菣ꢂ苣릂菣ꦃ苣袃裢꾂菣벃菣醼볯螽苣ꦃ菣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣몛뷤ꢁ臣ꚁ臣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯隼뷯螽胣馼볯薼볯銂ꯧ鎽闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈볯隼볯캉邽뷯趽볯躼볯銼裢醼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢銼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢鎼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢鎼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯钽胣ꪼ볯閼볯鎼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽胣ꪼ볯馼볯邼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽胣ꪼ볯颼볯鞼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯钼胣銼볯閼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽胣ꪼ볯颼볯鞼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽胣ꪼ볯颼볯鞼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢颼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼뷯込뷯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯颼볯㲢甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯钼胢銈볯醼裢袼볯銈볯隼裢ꊃ菣鮃菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣ꮃ볯뢂苣讃菣뎃⼼㹵戼㹲 醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣龮雦设볯邼볯ꆼ臣龔裦ꦉ볯醼볯钼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂藥貂胣뒼볯ꚼ볯醼볯躼볯邼뷯겼볯誁苣뎁듧讲볯钽볯ꢼ볯銼볯閼볯趽볯覼臣ꢃ裥蒚臣뚺臣鞁胣钠ꧧ꒮臣龜ꧧꞁ軦鞰臣膀菣ꦃ苣뎂臣銪듧銂藥ꮡ臣膀藩隌駧醇볯ꦼ볯覼볯醼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣閃菣릂苣銂ꃧ뚩껥꺁鳧목臣銎냦鞁胣ꢢ裨讁苣꺁냦ꂴ苣薅ꇥ鞁胣銎냦込藥ꮡ臣떂苣꾂菣銂볯麛맧誂뿨鞁胣趸鷥肸臣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰듧许臣袼볯鞰鳥覼ꯩ릒详鞁��芀볯芙雩貾胣趏뿥늶臣붿諥꺁藩隌駧醇볯ꦼ볯覼볯醼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂藥貂胣銼볯莄臣뒰듧许臣꺁ꯩ릒详銂뛧醁臣芀볯芙雩貾胣붿諥꺁藩隌駧醇볯ꦼ볯覼볯醼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣隃菣誃菣込雦ꮁ臣蒁臣뮂菣ꒂ菣閼볯閼뫥ꞁ鳧목뿦躁臣膀菣ꎂ菣뾂菣꒱苣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣놆볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯趽볯ꞁ볯麛볯ꞁ듦蒵臣膀뿦늶苣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣뾂鋨馕臣袂臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ臣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯醼뷯螽胣隼볯薼볯銂ꯧ鎽闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈볯隼볯캉邽뷯趽볯躼볯醼裢醼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢銼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢鎼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢鎼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯钽胣ꪼ볯钼볯馼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣钼볯覼胣隼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣鎼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯閼볯骽胣钼볯覼胣隼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽胣銼볯覼胣鞼볯醼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯閼볯骽胣钼볯覼胣鞼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯颼볯骽胣銼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯颼볯膀볯躼볯钼볯骽胣醼볯覼胣颼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯馼볯骽胣醼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯讼볯趽볯骽볯馼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㤱㈴㐵琮晩㸢〲㤱㤱㈴㐵琮晩ꃂ〰㌰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯ꎼ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣膃菣袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†ꫧꂴ臣醃菣뢂臣龁매ꖇꧦ뺹蟧鞁臣閼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂룤膀껥붖뻤醼볯颼볯꺁铧邈觧袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣뢅볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣놄냦꒼볯뎼볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺臣鞁胣ꢼ볯뒼볯袼볯颼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣��苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀髦蒻觨뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣銼볯趽볯込裥ꞁ볯邼裥讁臣ꚁ臣馼볯骼볯ₕ邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯뮼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꆼ뷯ꎼ볯붼臣覂볯閼볯鞼볯ₕ邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯뮼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꆼ뷯ꎼ볯붼臣뺋藩膀곦ꮁ볯邼裥鎖볯邼볯薼볯莽볯꺼臣뚺鯩銂ꇨ蚁볯낼裢ꎼ볯颼볯낼볯ꎼ볯Ꚃ苣벃苣벃苣낼뷯薽뷯겼볯膀菣邃菣醃菣꾂볯늼†볯醼볯ₘ隼볎뷯钼볯쎐醼볯邼뷯趽†볯銽뷯邽†볯膽뷯ꮂ菣袃菣莃苣銂迥誂믤醁臣钼볯趽뷯ꊃ苣ꖃ菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣蚈铧銂菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣뢒闧袼냦뒵볯閼냂볯ꮁ苣ꎁ臣莿룧鞁臣醰蟩ꢁ臣膀볯邼볯覽볯銽볯ꢼ볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼뷯겼볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥超臣膀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩諦몇뛦銂蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣뾂鋨馕臣袂臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躘믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯颼뷯螽胣閼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼臣膀迥鞾觧貁듧鎼볯醼菣ꦃ菣릂볯랂苣랷郥ꦉ臣芁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣蒁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼뷯込뷯隼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯銼볯鞼볯銼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯꒼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢鮽볯꺼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢邃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣讃菣覼裢醼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢醼裢鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃裢ꆼ볯꒼뷯醼볯誁苣뎁⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢鮽볯꺼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢邃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣讃菣覼裢醼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣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銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢鮽볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢钼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣鶽菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯閃苣讃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣벃菣ꆃ菣袃⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯馼볯㲡甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯銼胢銈菣ꪂ菣릂볯醼裢袼볯銈菣궃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯㲉甯㰾牢ਾ†볯銈菣궃菣銈볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯鞼볯颼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂苣뮂菣뎃臣뚺臣鞁胣뚺뛦銂냦뒵臣랆跥鞁胣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁ꇧ隌菣袃菣Ꚃ菣뮃볯邼냦貒觧袼볯銼볯邼볯螽胣閼볯趽뷯辽뷯覼苣钼볯蚈雩꺁駦鎖苣讁臣ꚁ믦许臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂臣覂臣銼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁胣趏뿥늶룤ꞁ铧邈臣龁鯥鎽苣麛迥鞁胣뒰臣ꆬ臣ꢂ苣躃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ뺹蟧龩臣뺹蟧鞁臣膀꣦財賥袐觧醼볯躼볯螽볯钼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯ꊼ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯늀裢膃苣鎃苣袼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯㲉甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯颼뷯겼볯궸뫦늶臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯馼볯銼뷯膀볯閼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂냥辇臣ꒁ諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣뚺뛦銂뿦꺸臣膀볯꺼ꇥ뢅냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥늶苣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧ꢁ臣ꚁ臣ꆄ觨몛뷤閼볯邼볯螽볯醼볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ��噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯馼볯㲣甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯꺼胢銈볯銼볯銼胢銈菣ꪂ菣릂볯醼裢袼볯銈菣궃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼볯鎃苣袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣讃菣뎃볯㲉甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯醼볯閼뷯겼볯誁苣뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯钼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼뷯겼胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂냦뒵臣랆跥鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣ꒂ菣袼볯躼볯鞼볯趽볯膀볯馼볯銼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀곦ꮁ볯莄臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦ꮁ껥ꦸ臣莿룧鞁臣议闧ꦉ苣鞾臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂볯궼볯袼볯馼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀곦ꮁ볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣讃菣뎃볯醼볯躼볯銼뷯겼胣醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀볯꺼ꇥ뢅냦뚺뛦銂諥袁胣ꆬ臣ꖼ뷯꾼볯莽臣袂苣붊蟥銂ꇨꎁ臣芀鳦龩諦몇뛦銂蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂菣膀볯薼臣覂볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銼볯隼볯螽볯钼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯꒼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯銈菣릂볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣㲳甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣龜ꧧ뺹蟧龩臣誁臣ꚁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯颼볯莄臣ꂊ蛧馁苣鎁臣ꞁ蓨뒰臣ꚁ臣蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯邼뷯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣랆跥鞁臣꒮룦ꢁ臣龁뻥膀苣꾂菣궃菣뾂菣銂諥袁胣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣꒙軥鞁胣뚺뛦銂跥붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇뛦銂蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣낕胦鎽臣랷郥ꦉ臣鞁臣꺁꣦財賥袐觧銼볯邼뷯螽볯颼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯閼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯馼볯㲥甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯銈��薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣릂볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣㲳甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼볯꺁铧邈觧袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣膀껥붖뻤钼볯꒼臣風볨꺁雦閳苣ꢔ臣ꚁ蟥蚐臣ꚁ胣낕胦鎽臣랷郥ꦉ臣鞁臣꺁꣦財賥袐觧醼볯閼뷯螽볯钼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯隼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯馼볯㲦甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯銼胢銈볯钼볯钼胢銈볯钼볯钼胢銈볯钼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼볯閼裢뢂苣ꮃ볯鎃苣袼볯貼볯銈菣Ꞃ菣것菣覼볯鎃苣袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼볯뢂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯뎼볯銼胢뎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯閼볯ꖼ臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁껥붖뻤銼볯꒼臣覂臣龔裦ꦉ볯銼볯銼뷯螽胣邼볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯銂胣龮雦设볯銼볯ꮁ꣨覼臣릖돦銂铧蒁臣ꚇ郧鞁臣膀闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ臣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯袼볯鎼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯閼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯Ꞽ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢鎼볯閼裢鎃苣袼볯銈볯銼裢袼볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣㲳甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼볯꺁铧邈觧袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苣ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃볯閼뷯겼볯誁苣뎁볯꺼ꇥ뢅볯뢂苣궂苣뎃뫦늶볯閼뷯겼볯銂諥袁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꮁ駩뮎臣膀뻥覂苣龁껦馕觧銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣誁苣뎁냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼臣貸蟩鞁胣醼볯薼臣覂볯邼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼臣뚺鯩銂ꇨ蚁胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯醼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣讫뷤낕胦鎽臣랷郥ꦉ臣鞁臣꺁꣦財賥袐觧醼볯趽뷯袼볯钼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯閼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰��睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯ꢼ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣膃菣鮽볯銼볯覼裢醼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈뷯钼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銼볯覼裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣隃苣躃苣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†볯궼볯꾼볯邼볯閼뷯겼볯궸臣龮雦设볯閼볯Ꞽ臣覂臣龔裦ꦉ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯覼裢銼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣隃苣뎃藩袼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯醼볯躼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣銃菣벃菣莃菣ꦡ鿥袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣꺁雩ꞁ裥超臣膀鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯ꮁ蛥뚺꟨閁臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼볯蚈雩릒详鞁胣몛뷤銂뿦躁臣袂臣ꚁ駩뮎臣膀뿦늶苣莿룧鞁胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣邼볯讁苣醼볯薼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯趽뷯袼볯鞼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢꒼볯覼듎뷯邽뷯醼볯躼볯閼볯趽胣銼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯趽胣钼볯覼胣鞼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯趽胣钼볯覼胣閼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯趽胣銼볯覼胣钼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯趽胣钼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯趽胣銼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯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