(57)【要約】その数の三環塩基部分を含有するヌクレオシドおよびヌクレオチドは、各々、ウイルス感染または癌のような感染性疾患および増殖性障害を治療するのに有用である。１つの具体例において、必要に応じて、１以上の抗ウイルス、抗菌、または抗増殖剤と組み合わせてもよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を包含する、ウイルスまたは細菌感染、または増殖性障害を治療する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−またはＬ−ヌクレオチドであり得る式（Ｉ）：
【化１】
2007504152.tif 000099
の化合物であって
式中、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＣＯＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲおよびＮＲ２よりなる群から選択され；
Ｒ４’は−Ｌ−Ｒ５であり；
ＬはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＹ２Ｏ、ＣＹ２Ｓ、ＣＹ２ＮＨ、ＣＹ２、ＣＹ２ＣＹ２、ＣＹ２ＯＣＹ２、ＣＹ２ＳＣＹ２、およびＣＹ２ＮＨＣＹ２よりなる群から選択され、ここで、ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、各々、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５は、必要に応じてプロドラッグ部分でマスクされていてもよいＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェート、あるいはモノホスフェート模倣体、ジホスフェート模倣体またはトリホスフェート模倣体であり；
Ｂは、
【化２】
2007504152.tif 000100
よりなる複素環の群から選択される塩基であり；
各Ｚは、独立して、Ｎ、Ｎ――ＢＨ２Ｇ＋Ｍ、Ｃ−Ｇ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇよりなる群から選択され；
ここに、もしＺがπ結合における関与体であれば、Ｚは独立してＮまたはＣ−Ｇであり、もしＺがπ結合における関与体でなければ、Ｚは独立してＮ――ＢＨ２Ｇ＋Ｍ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、ＮＨまたはＮＲであり；
ＷはＣ、ＣＨまたはＮであり；
ここに、もしＷが１つの二重結合（π結合）における関与体であれば、ＷはＣであり；
ここに、もしＷが１つの二重結合（π結合）における関与体でなければ、ＷはＣＨまたはＮであり；
ここに、点線（−−−）は任意のπ結合を示し；
−ＢＨ２ＧＭ＋はイオン対であってＭ＋はカチオンであり；
ＧはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨＲ、およびＮＲ２よりなる群より選択され、２以上のＧ基が分子上に存在する場合、それらは互いと同一でも、または互いと異なってもよく；そして
Ｒは、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシルおよびアラルキルよりなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｂが、
【化３】
2007504152.tif 000101
【化４】
2007504152.tif 000102
よりなる群より選択され、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ７およびＺ８は、独立してＮまたはＣ−Ｇであり；
Ｗは独立してＮまたはＣ−Ｈであり；そして
Ｚ５、Ｚ６およびＺ９は、独立して、Ｎ――ＢＨ２Ｇ＋Ｍ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇよりなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
2007504152.tif 000103
でない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記塩基が：
【化６】
2007504152.tif 000104
である、請求項１、２または３いずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が：
【化７】
2007504152.tif 000105
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化８】
2007504152.tif 000106
【化９】
2007504152.tif 000107
【化１０】
2007504152.tif 000108
【化１１】
2007504152.tif 000109
よりなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化１２】
2007504152.tif 000110
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化１３】
2007504152.tif 000111
【化１４】
2007504152.tif 000112
を有する化合物よりなる群より選択される、請求項１に記載の化合物であって、
式中、
ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｎｕは求核試薬であり；
Ｘは必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳであり；
Ｗ１はＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；
Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４はＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、ＣＮＨ２またはＣＮＨＲ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、またはＦであり；
Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；
ＱはＮＨ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ９は、各々、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲまたはＳであり、そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルである、
化合物。
【請求項９】
ウイルス感染または細菌感染を治療する方法であって、該方法は、必要に応じて、１以上の活性な抗ウイルス剤または抗菌剤と組み合わせて、治療上有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
前記ウイルス感染がＲＮＡウイルスによって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＲＮＡウイルスがＨＣＶである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ウイルス感染がＤＮＡウイルスまたはレトロウイルスによって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＮＡウイルスがＨＢＶまたはＨＩＶである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
増殖性疾患を治療する方法であって、該方法は、必要に応じて１以上の活性な抗増殖剤と組み合わせて、治療上有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１〜８いずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む薬学的組成物。
【請求項１６】
式：
【化１５】
2007504152.tif 000113
を有する請求項１に記載の化合物の製法であって、式：
【化１６】
2007504152.tif 000114
を有する化合物を環化する工程を包含し、
式中、Ｚ１〜Ｚ４の各々は独立してＺであり；およびＷ１〜Ｗ２の各々は独立してＷである、製法。
【請求項１７】
ＡがＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｗ１がＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；
Ｗ２がＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｗ４がＨまたはトリアルキルスズであり；
Ｚ１およびＺ２が、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキルまたはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３がＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＨＮＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４がＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４が、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、またはＦであり；そして
Ｒ５が必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２である、
請求項１６に記載の製法。
【請求項１８】
さらに、
【化１７−１】
2007504152.tif 000115
を
【化１７−２】
2007504152.tif 000116
と反応させて、
【化１７−３】
2007504152.tif 000117
を形成する工程をさらに包含する、請求項１６または１７に記載の製法であって、
式中、Ｙはハロゲンであり；そして
Ｗ４はＨ、または金属媒介交差カップリングが可能な金属含有化合物である、製法。
【請求項１９】
式：
【化１８】
2007504152.tif 000118
を有する請求項１に記載の化合物の製法であって、該製法は、式：
【化１９】
2007504152.tif 000119
を有する化合物を環化する工程を包含し、
式中、Ｚ１〜Ｚ４およびＺ６の各々は独立してＺであり；
Ｗ１およびＷ２の各々は独立してＷであり；
Ｙはハロゲンであり；そして
Ｍｕは求核試薬である、
製法。
【請求項２０】
ＡがＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｘが必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳであり；
Ｎｕがアルコール、アルキルチオール、またはアルキルアミンであり；
Ｗ１がＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；
Ｗ２がＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ２が、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３がＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４がＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４が、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、またはＦであり；
Ｒ５が必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；そして
Ｒ６がＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲまたはＳである、
請求項１９に記載の製法。
【請求項２１】
さらに、
【化２０−１】
2007504152.tif 000120
を
【化２０−２】
2007504152.tif 000121
と反応させて、
【化２０−３】
2007504152.tif 000122
を形成する工程を包含する、請求項１９または２０に記載の製法であって、
式中、Ｗ４はＨ、または交差カップリングが可能な金属含有化合物である、製法。
【請求項２２】
式：
【化２１】
2007504152.tif 000123
を有する請求項１に記載の化合物を求核試薬および／または求電子試薬と反応させて、
【化２２】
2007504152.tif 000124
よりなる群から選択される化合物を形成する工程を包含する製法であって、
式中、Ｚ１〜Ｚ４の各々は独立してＺであり；
Ｗ１およびＷ２の各々は独立してＷであり；そして
Ｎｕは求核試薬である、
製法。
【請求項２３】
ＡがＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｎｕがアルコール、アルキルチオール、またはアルキルアミンであり；
Ｗ１がＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）；
Ｗ２がＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ２が、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３がＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４がＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４が、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、またはＦであり；
Ｒ５が必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；
ＱがＮＨ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；そして
Ｒ６がアルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルである、
請求項２２に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、仮出願番号６０／４９８，４２５号（２００３年８月２７日）に関し、この仮出願は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は新規な三環ヌクレオシドおよびヌクレオチド、それらの調製、およびウイルス感染を含めた感染性疾患、および癌を含めた増殖性障害の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ウイルス感染はヒト健康に対する主な脅威であって、多くの深刻な感染性疾患の主な原因となっている。ウイルス肝炎の主な原因であるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は世界中で２億を超える人々に感染している。ＨＣＶ感染に対する現在の治療は、単独で、またはリバビリン、ヌクレオシドアナログと組み合わせたインターフェロン−αでの免疫療法に限定される。この治療は患者集団の約半分においてのみ効果的である。従って、新しいＨＣＶ薬物に対する緊急な要求が存在する。Ｃ型肝炎ウイルスはヌクレオキャプシドおよび脂質エンベロープに包まれたプラス鎖ＲＮＡゲノムを含み、約３０００アミノ酸のポリプロテインをコードするほぼ９６００リボヌクレオチドよりなる（非特許文献１）。ポリプロテインから放出されるＨＣＶ蛋白質ＮＳ５Ｂはポリメラーゼ活性を保有し、鋳型として働く一本鎖ウイルスＲＮＡゲノムからの二本鎖ＲＮＡの合成に関与する。ＨＣＶウイルスの再生はＮＳ５Ｂのポリメラーゼ活性の操作を介して妨げることができる。ＮＳ５Ｂ蛋白質の競合的阻害は二本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの形成を抑制し、または妨げる。別法として、ヌクレオシドアナログを延長ＲＮＡストランドに一体化させることができ、それは鎖ターミネーターとして作用する。さらに、劣化ヌクレオシドアナログもまた延長ＲＮＡに取り込むことができ、これはウイルスゲノムに対して突然変異誘発損傷を引き起こし得る。最近、いくつかのＰＣＴ特許出願（特許文献１，特許文献２，特許文献３，特許文献４，特許文献５，特許文献６，特許文献７，特許文献８，特許文献９）は、イン・ビトロアッセイにおける抗ＨＣＶ剤としてのヌクレオシドアナログを記載している。
【０００４】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は世界のヒトの集団のほとんど３分の１に急性に感染し、感染したものの約５％はウイルスの慢性的キャリアーである（非特許文献２）。慢性ＨＢＶ感染は、人生の後期において肝硬変および／または肝臓癌まで頻繁に進行する肝臓損傷を引き起こす。効果的なワクチンおよび化学療法の利用性および普及した使用にもかかわらず、慢性キャリアーの数は世界中で４億人に近づいている。従って、より効果的な抗ＨＢＶ薬剤が開発される必要がある。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は免疫系の進行性変性を引き起こし、ＡＩＤＳの発症につながる。逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤を含めた多数の薬物が臨床的に用いられてきた。現在、組合せ療法が、薬物耐性を低下させるためにＡＩＤＳの治療で広く用いられている。抗ＨＩＶ薬物の開発の進行にもかかわらず、ＡＩＤＳは依然として主な疫病の１つである。新しく発見されたウエストナイルウイルスおよびＳＡＲＳウイルスを含めたある種の急性ウイルス感染もまた大きな脅威をヒトの生活に与える。
【０００５】
細菌感染は、長い間、多くの感染性疾患の源であった。抗生物質の広い使用は生命を脅かす細菌の多くの新しい株を作り出す。真菌感染はもう１つのタイプの感染性疾患であり、そのいくつかもまた生命を脅かす。細菌および真菌感染の治療に対する要望は増大しつつある。新しい作用メカニズムに基づく抗微生物薬物は特に重要である。
【０００６】
増殖性障害は主な生命を脅かす病気の１つであり、数十年にわたり精力的に調べられてきた。癌は、今日、合衆国において第二に多い死亡原因であり、５００，０００を超える人々が毎年この増殖性障害で死亡する。体の種々の細胞型の全ては良性または悪性腫瘍細胞に変換され得る。正常な細胞の癌細胞へのトランスフォーメーションは複雑なプロセスであり、これまで、十分に理解されていない。癌の治療は外科的処置、放射線および化学療法よりなる。化学療法を用いて全てのタイプの癌を治療することができるが、外科的処置および放射線療法は体のある部位におけるある種の癌に制限される。臨床的に広く用いられている多数の抗癌薬物がある。それらの中には、シスプラチンのようなアルキル化剤、５−フルオロウラシルのような抗代謝産物、およびゲムシタビンがある。外科的処置、放射線、および化学療法は癌患者を治療するのに利用できるが、現在では癌に対する治癒はない。癌の研究は、依然として、医学および薬学組織において最も重要な仕事の１つである。
【０００７】
ヌクレオシド薬物は、数十年にわたり、ウイルス感染および増殖性障害の治療で臨床的に用いられてきた。ヌクレオシド薬物のほとんどは抗代謝産物として分類される。それらが細胞に入った後、ヌクレオシドアナログは順次ヌクレオシド５’−一リン酸、５’−二リン酸、および５’−三リン酸までリン酸化される。ほとんどの場合、ヌクレオシド三リン酸、例えば、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、抗ＨＩＶ薬物）三リン酸およびアラビノシルシトシン（シタラビン、抗癌薬物）三リン酸は、ポリメラーゼの競合的阻害、および修飾されたヌクレオチドのＤＮＡまたはＲＮＡ配列への引き続いての一体化を通じて、ＤＮＡまたはＲＮＡ合成を阻害する活性な化学体である。少数の場合、ヌクレオシドアナログはより低いリン酸レベルにて効果を発揮する。例えば、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（抗癌薬物）５’−一リン酸および２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン（抗癌薬物）５’−二リン酸は、各々、チミジレートシンターゼおよびリボヌクレオチドレダクターゼを阻害することが示されている。ヌクレオシドアナログそれ自体は、アデノシンキナーゼおよびアデノシン受容体のリガンドの阻害剤のような非リン酸レベルにおいて作用できるが、現在、臨床的に有用なヌクレオシド薬物は、主として、ヌクレオシドキナーゼおよびヌクレオチドキナーゼによる細胞活性化に依存する。
【０００８】
少なくとも以下の２つの基準がヌクレオシド抗ウイルス薬物に対して重要である：１．ヌクレオシドアナログは細胞中でヌクレオチドまで同化されるべきである；および２．同化されたヌクレオチドは選択的にウイルス酵素を標的とすべきである。細胞中でリン酸化され、かつ選択的に好ましい酵素を標的とするためには、ヌクレオシドアナログはそれらの糖および塩基部分に対して好都合な修飾を有するべきである。そのような好都合なヌクレオシドアナログを得るためには、一般的なアプローチは、塩基または糖を修飾することによって、または塩基および糖部分を共に修飾することによって、多様なヌクレオシドアナログを生じさせることである。多数の例が種々の修飾されたヌクレオシドの合成で文献に存在する（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
【０００９】
しかしながら、本発明前にはそれらの抗ウイルスおよび抗増殖活性に対して精力的に開発されなかったあるクラスのヌクレオシド化合物がある。そのような化合物のクラスは三環ヌクレオシドである。三環ヌクレオシドに対する開示は、種々の三環複素環の存在を考慮すると非常に制限されている。よく知られた三環ヌクレオシドは、癌細胞に対して優れた細胞傷害性を有するトリシリビン（ＴＮＣ）である（非特許文献６）。多数のその修飾された誘導体が調製され、ウイルスおよび癌に対してスクリーニングされた（非特許文献７、非特許文献８）。もう１つの公知の三環ヌクレオシドは２−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンズ［ｃｄ］アズレン−７−オンであるが、その生物学的活性は報告されていない（非特許文献９）。特許文献１０は三環ヌクレオシドライブラリーを記載する。本発明は新規な三環ヌクレオシドおよびヌクレオチド、およびウイルス感染を含めた感染性疾患、および癌を含めた増殖性障害の治療のためのそれらの使用を開示する。
【特許文献１】国際公開第９９／４３６９１パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／３２１５３パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／６０３１５パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／７９２４６パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／９０１２１パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／９２２８２パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／１８４０４パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／０５７２８７パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／０５７４２５パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／０６１３８５パンフレット
【非特許文献１】Ｄｙｍｏｃｋら  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２０００，１１，ｐ７９
【非特許文献２】Ｄｅｌａｎｅｙ  ＩＶら  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００１，１２，ｐ１−３５
【非特許文献３】Ｌｅｒｏｙ  Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  第１巻（１９８８），
【非特許文献４】Ｌｅｒｏｙ  Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  第２巻（１９９１）
【非特許文献５】Ｌｅｒｏｙ  Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  第３巻（１９９４）
【非特許文献６】Ｐｏｒｃａｒｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，ｐ２４３８−２４４８
【非特許文献７】Ｐｏｒｃａｒｉら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９９，１８，ｐ２４７５−２４９７
【非特許文献８】Ｐｏｒｃａｒｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，ｐ２４５７−２４６４
【非特許文献９】Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，２０００，８３，ｐ９１１−９２７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、新規な三環ヌクレオシドおよびその誘導体、それらの調製、およびウイルス感染および増殖性障害の治療のためのそれらの使用に関する。
【００１１】
１つの具体例において、Ｄ−またはＬ−ヌクレオシドであり得る式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１２】
【化２３】
2007504152.tif 000002
［式中、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＣＯＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲおよびＮＲ２よりなる群から選択され；
Ｒ４’は−Ｌ−Ｒ５であり；
ＬはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＹ２Ｏ、ＣＹ２Ｓ、ＣＹ２ＮＨ、ＣＹ２、ＣＹ２ＣＹ２、ＣＹ２ＯＣＹ２、ＣＹ２ＳＣＹ２、およびＣＹ２ＮＨＣＹ２よりなる群から選択され、ここに、ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択され、ここに、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、各々、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５は、必要に応じて、プロドラッグ部分でマスクされていてもよい、ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェート、またはモノ、ジまたはトリホスフェート模倣体であり；
Ｂは
【００１３】
【化２４】
2007504152.tif 000003
よりなる複素環の群から選択される塩基であり；
各Ｚは、独立して、Ｎ、Ｎ――ＢＨ２ＧＭ＋、Ｃ−Ｇ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇよりなる群から選択され；
ここに、もしＺがπ結合（二重結合）における関与体であれば、Ｚは独立してＮまたはＣ−Ｇであり；
ここに、もしＺがπ結合における関与体でなければ、Ｚは、独立して、Ｎ――ＢＨ２ＧＭ＋、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、ＮＨまたはＮＲであり；
ＷはＣ、ＣＨまたはＮであり；
ここに、もしＷが１つのπ結合における関与体であれば、ＷはＣであり；
ここに、もしＷがπ結合における関与体でなければ、ＷはＣＨまたはＮであり；および
−ＢＨ２ＧＭ＋はイオン対であって、Ｍ＋はカチオンであり；
ＧはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨＲ、およびＮＲ２よりなる群から選択され、２以上のＧ基が分子に存在すれば、それらは同一または相互に異なってよく；
Ｒは、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、およびアラルキルよりなる群から選択され；
点線（−−−）は可能なπまたは二重結合を示す］
かくして、式ＩＩおよびＩＩＩの構造は１以上の環二重結合を有してもよく、ある場合には、２以上の環二重結合を有してもよい。
【００１４】
１つの好ましい具体例においては、ＬはＣＨ２である。
【００１５】
好ましくは、ＷはＣである。好ましくは、ＸはＮＨである。
【００１６】
もう１つの具体例において、塩基の７員環部分は１または２、好ましくは１つのＮを環の骨格に含む。
【００１７】
もう１つの具体例において、塩基の５員環におけるＺはＣである。
【００１８】
なおもう１つの具体例において、塩基の７員環部分における各Ｚは好ましくはＣ−Ｇ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓである。好ましくは、ＣＨ−ＧはＣＨ２、ＣＨ−ハロであり、Ｃ−ＧはＣＨ、Ｃ−アルキル、好ましくはＣＣＨ２、Ｃ−ＯＲ、好ましくはＣ−Ｏアルキル、より好ましくはＣＯＣＨ３である。
【００１９】
１つの具体例において、Ｒ２またはＲ２’の少なくとも一方はＨではない。もう１つの好ましい具体例において、糖
【００２０】
【化２５−１】
2007504152.tif 000004
は、
【００２１】
【化２５−２】
2007504152.tif 000005
である。
かくして、本発明の化合物は式：
【００２２】
【化２６−１】
2007504152.tif 000006
を有することができ、これは
【００２３】
【化２６−２】
2007504152.tif 000007
である。
【００２４】
いくつかの具体例において、式（Ｉ）の本発明の化合物において、Ｂは：
【００２５】
【化２７】
2007504152.tif 000008
【００２６】
【化２８】
2007504152.tif 000009
よりなる複素環の群から選択される塩基である。
【００２７】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ７およびＺ８は独立してＮまたはＣ−Ｇであり；およびＺ５、Ｚ６およびＺ９は、独立して、Ｎ――ＢＨ２ＧＭ＋、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇよりなる群から選択される。
【００２８】
好ましい具体例において、塩基は
【００２９】
【化２９】
2007504152.tif 000010
である。
【００３０】
好ましくは、本発明の化合物は
【００３１】
【化３０】
2007504152.tif 000011
ではない。
【００３２】
もう１つの態様において、該化合物は
【００３３】
【化３１】
2007504152.tif 000012
ではない。
【００３４】
もう１つの具体例において、必要に応じて、１以上の抗ウイルス、抗菌、または抗増殖剤と組み合わせてもよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を包含する、ウイルスまたは細菌感染、または増殖性障害を治療する方法が提供される。１つの態様において、ウイルス感染はＨＣＶのようなＲＮＡウイルス、またはＨＢＶまたはＨＩＶのようなＤＮＡウイルスまたはレトロウイルスによって引き起こされる。
【００３５】
また、本発明は、本発明の化合物の製法に指向される。例えば、式：
【００３６】
【化３２】
2007504152.tif 000013
を有する化合物は、式：
【００３７】
【化３３】
2007504152.tif 000014
を有する化合物を環化することによって製造することができる。
【００３８】
式中、Ｚ１〜Ｚ４の各々は独立してＺであり；およびここに、Ｗ１〜Ｗ２の各々は独立してＷである。好ましくは、このプロセスにおいて、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｗ１はＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；
Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｗ４はＨまたはトリアルキルスズであり；
Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキルまたはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４はＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、ＨまたはＦであり；および
Ｒ５は必要に応じて置換されていてもよいＯＨまたはＮＨ２である。このプロセスは、さらに、
【００３９】
【化３４】
2007504152.tif 000015
を
【００４０】
【化３５】
2007504152.tif 000016
と反応させて、
【００４１】
【化３６】
2007504152.tif 000017
を形成する工程を包含する。式中、Ｙはハロゲンであって；Ｗ４はＨ、または金属媒介交差カップリングが可能な金属含有化合物である。該ＯＨおよびＮＨ基は必要に応じて保護されている。
【００４２】
もう１つの具体例において、
【００４３】
【化３７】
2007504152.tif 000018
を製造するプロセスは、式：
【００４４】
【化３８】
2007504152.tif 000019
［式中、Ｚ１〜Ｚ４およびＺ６の各々は独立してＺであり；
Ｗ１およびＷ２の各々は独立してＷであり；
ここに、Ｙはハロゲンであり；および
Ｎｕは求核試薬である］
を有する化合物を環化することを含む。好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｘは必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳであり；
Ｎｕはアルコール、アルキルチオール、またはアルキルアミンであり；
Ｗ１はＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；
Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４はＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり；
Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；および
Ｚ６はＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲまたはＳである。このプロセスは、さらに、
【００４５】
【化３９】
2007504152.tif 000020
を
【００４６】
【化４０】
2007504152.tif 000021
と反応させて、
【００４７】
【化４１】
2007504152.tif 000022
［式中、Ｗ４はＨ、または交差カップリングが可能な金属含有化合物である］
を形成する工程を包含する。
【００４８】
加えて、本発明の化合物はさらに修飾して、例えば、種々の官能基を加えることができる。１つの具体例において、式：
【００４９】
【化４２】
2007504152.tif 000023
を有する化合物は、求核試薬および／または求電子試薬を用いて修飾して：
【００５０】
【化４３】
2007504152.tif 000024
［式中、Ｚ１〜Ｚ４の各々は独立してＺであり；
Ｗ１およびＷ２の各々は独立してＷであり；および
Ｎｕは求核試薬である］
よりなる群から選択される化合物を形成することができる。好ましくは、このプロセスにおいて、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｎｕはアルコール、アルキルチオール、アルキルアミンであり；
Ｗ１はＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；
Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４はＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり；
Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；
ＱはＯ、ＮＲ、ＮＨまたはＳであり；および
Ｒ６はアルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルである。
【００５１】
もう１つの具体例において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む薬学的組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
（発明の詳細な説明）
本発明の三環ヌクレオシドはそのヌクレオチド模倣体および／またはプロドラッグのような誘導体も含む。
【００５３】
例えば、いくつかの具体例において、前記した式（Ｉ）の本発明の化合物のヌクレオチド模倣体は：
Ｒ５が式（Ｘ）または（ＸＩ）：
【００５４】
【化４４】
2007504152.tif 000025
［式中、Ｘ１’、Ｘ４’、およびＸ６’が独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり；Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ５’が、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、−ＢＨ２ＧＭ＋、−ＢＨ３Ｍ＋、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨＲおよびＮＲ２よりなる群から選択される］
を有するモノホスフェート模倣体である化合物を含む。置換基−ＢＨ２ＧＭ＋および−ＢＨ３Ｍ＋はイオン対であり、これは、負に荷電したホウ素を通じてリンに連結している。Ｍ＋はカチオンである。
【００５５】
いくつかの具体例において、前記した式（Ｉ）の本発明の化合物のヌクレオチド模倣体は：
Ｒ５が式（ＸＩＩ）：
【００５６】
【化４５】
2007504152.tif 000026
のジ−またはトリ−ホスフェート部分である化合物を含むジ−およびトリ−ホスフェート模倣体を含む。
【００５７】
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＨおよびＮＲよりなる群から選択され；
Ｘ５およびＸ６は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ２、ＣＹ２ＣＯ、ＣＨＯＨ、Ｃ（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＮＨ２、ＣＹ２ＯＣＹ２、ＣＹ２、ＣＲＹ、ＣＹ２ＣＹ２、ＣＨＲ、ＣＣ、ＨＣ＝ＣＨ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯＨ、ＮＯＲ、ＮＮＨ２およびＮＮＨＲよりなる群から選択され；
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択され、ここに、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、各々、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、およびアラルキルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＲ、ＣＮ、Ｎ３、−ＢＨ３Ｍ＋、−ＢＨ２ＧＭ＋、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳｅＨ、ＳｅＲ、ＮＨＲ、およびＮＲ２よりなる群から選択される。
【００５８】
ここに、ｎは０または１である。置換基−ＢＨ２ＧＭ＋および−ＢＨ３Ｍ＋はイオン対であり、これは負に荷電したホウ素を介してリンに結合している。Ｍ＋はカチオンである。
【００５９】
さらなるヌクレオチドホスフェート模倣体、および本発明の化合物に適したホスフェート模倣体を製造する方法は、ここに引用してその全体を援用する、２００３年２月２８日に出願されたＰＣＴ公開ＷＯ  ２００３／０７２７５７およびＷＯ  ２００３／０７３９８９に記載されている。本発明の多くのヌクレオチド模倣体は、公開された同様なアプローチによって、または有機リン化学のよく知られた知識を用いることによって調製することができる。一般に、本発明のヌクレオシドおよびヌクレオチドのホスフェート模倣体はリン酸化無くして酵素機能を阻害することができ、および／または未修飾ホスフェートを持つヌクレオチドに対して増強されたヌクレアーゼ安定性を有することができる。
【００６０】
特記しない限り、用語ホスフェート模倣体は、限定されるものではないが、ホスホネート、ホスホチオエート、ホスホセレネート、セレノホスフェート、チオホスフェート、Ｐ−ボラノホスフェート、ホスホルアミデート、スルファメート、スルホネート、およびスルホンアミドおよび／またはその組合せを含めたホスフェートアナログをいう。ホスフェート模倣体の好ましい具体例はホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、フルオロメチルホスホネート、ジフルオロメチルホスホネート、ビニルホスホネート、フェニルホスホネート、スルホネート、フルオロホスフェート、ジチオホスホロチオエート、５’−メチレンホスホネート、５’−ジフルオロメチレンホスホネート、５’−デオキシホスホネート、５’−アミノホスホルアミデート、および５’−チオホスフェートを含む。より好ましいのはホスホネートである。
【００６１】
用語ジホスフェート模倣体およびトリホスフェート模倣体は、具体的には、各々、ホスフェート模倣体の少なくとも１つ、ジホスフェートおよびトリホスフェートのブリッジング部分における修飾の１つ、または非ブリッジングホスフェート酸素の置換を含むジホスフェートアナログおよびトリホスフェートアナログをいう。ブリッジング部分における、すなわち、式（ＸＩＩ）のＸ５およびＸ６位置における修飾は他の原子、またはＳ、Ｓｅ、Ｏ２、ＮＨ、ＮＨＲ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＨＢｒ、ＣＦ２、ＣＣｌ２、ＣＢｒ２、ＣＨＲ、ＣＹＣＯ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ（ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＣ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＮＨ２、ＣＨ２ＣＨＮＨ２、ＣＹ２ＯＣＹ２、ＣＹ２、ＣＹ２ＣＹ２およびＣＲ２のような官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）によるＯの置換を含み、ここに、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシルおよびアラルキルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有する。例えば、式（ＸＩＩ）のＸ７〜Ｘ１０位置における非ブリッジングホスフェート酸素は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＲ、ＣＮ、Ｎ３、−ＢＨ３Ｍ＋、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳｅＨ、ＳｅＲ、ＮＨＲ、ＮＲ２、およびＲ＊を含めた種々の置換基によって置換することができ、ここに、Ｒは本明細書中に定義した通りであって、ここに、Ｒ＊はプロドラッグ置換基である。Ｍ＋はカチオン、好ましくは、Ｃａ２＋、アンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム、例えば、ＮＨ４＋、Ｅｔ３ＮＨ＋、Ｂｕ３ＮＨ＋、およびＢｕ４Ｎ＋のような薬学的に受容可能なカチオンである。
【００６２】
ジホスフェート模倣体およびトリホスフェート模倣体におけるα−Ｐ、β−Ｐ、およびγ−Ｐは、それらがキラルリンとなる場合には、独立して、ＲまたはＳいずれかの立体配置を取ることができる。
【００６３】
いくつかの具体例において、本発明の三環ヌクレオシドおよびヌクレオチドはそれらのプロドラッグ誘導体も含む。本明細書中に記載したのに加えて、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびヌクレオチドホスフェート模倣体のプロドラッグ誘導体、および本発明で用いるのに適したプロドラッグの製造方法はＰＣＴ公開ＷＯ  ２００３／０７２７５７およびＷＯ  ２００３／０７３９８９に記載されている。そのようなプロドラッグ修飾は薬物吸収および／または細胞への薬物送達を増強するものである。
【００６４】
１つの具体例において、本発明のそのような化合物は本明細書中に記載した式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ（例えば、モノ、ジまたはトリホスフェートの１以上の−ＯＨ基、（ＸＩＩ）におけるＸ２’、Ｘ３’またはＸ５’〜Ｘ７〜Ｘ１０のうちの１以上はプロドラッグ置換基Ｒ＊である）を含む。
【００６５】
Ｒ＊は１以上のＸ７〜Ｘ１０位置にコンジュゲートすることができるプロドラッグ置換基である。特記しない限り、用語プロドラッグは、Ｘ２’、Ｘ３’またはＸ５’の１以上がＲ＊である場合に形成される式（Ｘ）または（ＸＩ）の模倣体のようなヌクレオチドのマスクされた（保護された）形態をいい、またはＸ７〜Ｘ１０の１以上がＲ＊である場合の式（ＸＩＩ）のヌクレオチド模倣体のマスクされた（保護された）形態をいう。ヌクレオシド５’−一リン酸模倣体のプロドラッグはホスフェート模倣体部分の負の電荷を全部または部分的にマスクし、ジ−ホスフェート（Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０）模倣体、またはトリ−ホスフェート（Ｘ７〜Ｘ１０）模倣体部分またはホスフェート部分の負の電荷を全部または部分的にマスクし、またはホスフェートまたはホスフェート模倣体部分に結合したヘテロ原子置換アルキル、アリールまたはアラルキル（Ｗ’、後記参照）をマスクして、薬物の吸収および／または細胞への薬物の送達を増強させることができる。プロドラッグはリパーゼ、エステラーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、ヌクレアーゼのような細胞酵素によって、あるいは加水分解のような化学的切断によって活性化されて、プロドラッグが細胞に入った後にヌクレオチド模倣体を放出（遊離）させることができる。プロドラッグは、しばしば、切断可能プロドラッグといわれる。プロドラッグ置換基は、限定されるものではないが：蛋白質；抗生物質（および抗生物質断片）；炭素原子（ホスホネート）、窒素原子（ホスホアミデート）、または酸素原子（ホスホエステル）を介してホスフェート部分またはホスフェート模倣体部分に結合したＤ−およびＬ−アミノ酸；炭素原子（ホスホネート）、窒素原子（ホスホアミデート）、または酸素原子（ホスホエステル）を介してホスフェート部分またはホスフェート模倣体部分に結合したペプチド（１０までのアミノ酸）；炭素原子（ホスホネート）、窒素原子（ホスホアミデート）、または酸素原子（ホスホエステル）を介してホスフェート部分またはホスフェート模倣体部分に結合した薬物部分；ステロイド；コレステロール；葉酸；ビタミン；ポリアミン；炭水化物；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；シクロサリゲニル；ヘテロ原子置換、末端ホスフェートまたはホスフェート模倣体部分（γまたはβ）への１，３−ホスホアミデート付着、またはα，βまたはβ，γホスフェート部分またはホスフェート模倣体部分の間の結合を含むまたは含まない置換された４〜８員環；アシルチオエトキシ、
【００６６】
【化４６−１】
2007504152.tif 000027
；イン・ビボにてジ−またはトリ−ホスフェート模倣体を遊離するヌクレオシドジ−またはトリ−ホスフェート模倣体へ炭素、窒素または酸素原子を介して付着したいずれかの置換基を含む。
【００６７】
プロドラッグ置換基の組合せは、ヌクレオシドモノ−ホスフェート模倣体上の１以上のＸ２’、Ｘ３’およびＸ５’位置へ、またはヌクレオシドジ−またはトリ−ホスフェート模倣体上の１以上のＸ７〜Ｘ１０位置へ付着（コンジュゲート）することができる。Ｗ’は前記したアルキル、アリール、アラルキル、または複素環である。位置Ｘ２’、Ｘ３’またはＸ５’における好ましいプロドラッグ置換基（Ｒ＊）は２，３−Ｏ−ジアシルグリセリルオキシ、２，３−Ｏ−ジアルキルグリセリルオキシ、１−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−アシルグリセリルオキシ、１−Ｏ−アシル−２−Ｏ−アルキルグリセリルオキシ、１−Ｓ−アルキル−２−Ｏ−アシル−１−チオグリセリルオキシ、アシルオキシメトキシ、Ｓ−アシル−２−チオエトキシ、Ｓ−ピバロイル−２−チオエトキシ、アシルオキシメトキシ、ピバロイルオキシメトキシ、アルコキシカルボニルオキシメトキシ、Ｓ−アルキルジチオ−Ｓ’−エトキシアシルオキシメトキシ、Ｓ−アシル−２−チオエトキシ、Ｓ−ピバロイル−２−チオエトキシ、ピバロイルオキシメトキシ、アルコキシカルボニルオキシメトキシ、およびＳ−アルキルジチオ−Ｓ’−エチオキシ（Ｅｔｈｙｏｘｙ）を含む。
【００６８】
用語部分とは、特記しない限り、分子の部分をいう。部分は、限定されるものではないが、官能基、非環状鎖、プロドラッグマスキング基、芳香族環、炭水化物、炭素環または複素環であり得る。
【００６９】
用語塩基とは、特記しない限り、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの塩基部分をいう。塩基部分はヌクレオシドまたはヌクレオチドの複素環部分である。式（Ｉ）のヌクレオチドの塩基部分は式ＩＩ〜ＩＩＩによって表される三環複素環である。好ましくは、式（Ｉ）のヌクレオチドの塩基部分は式ＩＶ〜ＩＸのいずれか１つによって表される三環複素環であり得る。ヌクレオシド塩基は、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド双方が生じ得るようにヌクレオシドの糖部分へ付着される。
【００７０】
用語糖とは、ヌクレオシドのリボフラノース部分をいう。式（Ｉ）ヌクレオシドおよびヌクレオチド模倣体および／またはそのプロドラッグの糖部分は、リボフラノースのそのＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−およびＣ４−位置において１以上の置換基を含有することができる。置換基はリボフラノースのα−またはβ−面のいずれかに向けることができる。リボフラノースのＣ−１位置における置換基と考えることができるヌクレオシド塩基は糖のβ−面に向けられる。β−面は、天然β−Ｄ−ヌクレオシドのプリンまたはピリミジン塩基が存在するリボフラノースの側である。α−面はβ−面と反対の糖の側である。本発明の糖部分はリボフラノースおよびその誘導体に限定されず、その代わり、それは炭水化物、炭水化物アナログ、炭素環、または他のリボフラノースアナログであり得る。
【００７１】
用語糖修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチドとは、修飾された糖部分を含有するヌクレオシドまたはヌクレオチドをいう。
【００７２】
用語塩基修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチドとは、修飾された塩基部分を含有するヌクレオシドまたはヌクレオチドをいう。
【００７３】
用語アルキルとは、特記しない限り、Ｃ１〜Ｃ１８の飽和した直鎖、分岐鎖または環状炭化水素をいう。アルキルは、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル，ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシルを含むことができる。
【００７４】
用語アルケニルとは、特記しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖、分岐鎖または環状であり得るＣ２〜Ｃ１８の不飽和炭化水素をいう。アルケニルは、限定されるものではないが、オレフィン、プロペニル、アリル、１−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、またはシクロヘキセニルを含む。
【００７５】
用語アルキニルとは、特記しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖、分岐鎖または環状であり得るＣ２〜Ｃ１８の不飽和炭化水素をいう。アルキニルは、限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルまたは３−ブチニルを含むことができる。
【００７６】
用語アリールとは、特記しない限り、１以上のヘテロ原子を含むまたは含まない芳香族部分をいう。アリールは、限定されるものではないが、必要に応じて１以上の置換基を含有してもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピロリルおよびイミダゾリルを含むことができる。置換基は、限定されるものではないが、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルを含むことができる。
【００７７】
用語アラルキルとは、特記しない限り、アリールと、アルキル、アルケニルまたはアルキニルとの双方を含む部分をいう。アラルキルは芳香族部分または非芳香族部分いずれかを介して結合することができる。アラルキルは、限定されるものではないが、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル、フェニルエテニル、フェニルプロペニル、フェニルエチニル、またはフェニルプロピニルを含むことができる。
【００７８】
用語アシルとは、特記しない限り、アルキルカルボニルをいう。アシルは、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、トルオイル、ブチリル、イソブチリル、またはピバロイルを含むことができる。
【００７９】
用語へテロ原子とは酸素、硫黄、窒素またはハロゲンをいう。１以上のヘテロ原子がアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはアラルキルに結合する場合、新しい官能基が生成し得る。例えば、１以上のヘテロ原子がアルキルに結合する場合、限定されるものではないが、フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル、ヨードアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アジドアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアルキル、およびアシルアルキルを含めた置換されたアルキルが生じ得る。
【００８０】
ベンゾ［ｃｄ］アズレンのようなベンゾアズレンとは、環の骨格に１以上のヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを含有し得る縮合した５、６および７員環を有する三環化合物のクラスをいい、かくして、ベンゾアズレンの誘導体もそのような用語に含まれる。
【００８１】
用語ハロゲンまたはハロとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００８２】
用語官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）とは置換基をいう。官能基は、限定されるものではないが、保護されたまたは保護されていない、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、またはカルボキシルを含むことができる。
【００８３】
式（Ｉ）におけるＲは一価の置換基であって、塩基、糖および他の部分上に存在する。Ｒは、前記定義の通りである１以上のヘテロ原子を必要に応じて含有してもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシルおよびアラルキルよりなる群から選択することができる。
【００８４】
ヒドロキシまたはＮＨ２のような例えばＯ、ＳまたはＮに対する「保護基」はアシル基、シリル基などを含む。適当な保護基は、ここに引用して援用する、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１）によって記載されている。「求核試薬」および「求電子試薬」は当該分野におけるそれらの通常の意味を有する。好ましい求核試薬の例は、必要に応じて保護されているアルコール、アルキルチオールまたはアルキルアミンである。「Ｎｕ」とは遊離求核試薬、および本発明の三環化合物に結合した求核試薬を共にいう。かくして、求核試薬は例えばＤＭＦまたはＭｅＯ−であり得る。好ましくは、求核試薬は必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳであり得る。
【００８５】
プロドラッグアプローチを用いることに加え、ヌクレオシドおよびヌクレオチドの送達は、リポソーム懸濁液、カチオン性脂質およびポリイミンのような治療上許容される担体を用いることによって援助することができる。キラル中心が存在する式（Ｉ）の化合物において、本発明はエナンチオマー、または立体異性体、およびエナンチオマー的に豊富な混合物のようなその混合物を含む。
【００８６】
用語「感染」または「微生物感染」とは、細菌、（原性動物を含めた）寄生虫、ウイルス、または（単細胞および多細胞を含めた）真菌のような感染体または微生物によって引き起こされる感染をいう。そのような感染を引き起こす微生物の例は：Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ、アフリカ睡眠病（トリパノソーマ症）、アメーバ症、アメリカトリパノソーマ症（シャーガス病）、ビルハルツ住血吸虫症（住血吸虫症）、クリプトスポリジウム症（下痢病、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  Ｐａｒｖｕｍ）、ジアルジア鞭毛虫症（下痢病、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎、リーシュマニア症（皮膚糜爛および内臓）、マラリア（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、サルモネラ腸炎菌感染（胃痙攣、下痢および発熱）、結核（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、水痘（水疱瘡）、黄熱病、肺炎、尿管感染（ＣｈｌａｍｙｄｉａおよびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ）、髄膜炎および髄膜炎菌性敗血症、皮膚および軟部組織感染（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、下部呼吸器管感染（細菌病原体またはＣ型肝炎）を含む。
【００８７】
微生物によって引き起こされる通常の感染をさらに以下のチャートで概説する：
【００８８】
【化４６−２】
2007504152.tif 000028
化学合成
本発明の新規なヌクレオシドおよびヌクレオチド、およびそのプロドラッグは確立された合成方法を用いて合成有機およびヌクレオシド化学における当業者によって調製することができる（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｖｏｌ．１，２，３，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｖｏｒｂｒuｇｇｅｎ  Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，２００１；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｂｙ  Ｙｏｓｈｉｈｉｓａ  Ｍｉｚｕｎｏ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８６）。本発明のヌクレオシドは、確立されたリン酸化手法によって、それらの対応するモノホスフェート、ジホスフェートおよびトリホスフェートに変換することができる。同様に、当該分野における公知の方法を用いて、ヌクレオチドプロドラッグおよびホスフェート模倣体を合成することができる。以下のスキームおよび記載は本発明のヌクレオシドの代表的な合成として機能する。それ自体、ＣＨ２Ｒ５以外の−Ｌ−Ｒ４’基を有するもののような他の化合物は同様に作成することができる。
【００８９】
スキーム１
【００９０】
【化４７】
2007504152.tif 000029
グリコシルベンゾ［ｃｄ］アズレンは必要に応じて保護されているかつ機能性化された７−デアザプリンアナログを修飾し、続いて、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｈｅｃｋまたは他の金属媒介交差カップリング化学を行って、α，β−不飽和エステルまたは他のカルボニル基を導入することによって調製することができる。そのようなプロセスは、本発明の化合物への十分な環化が可能な中間体の立体選択的合成を可能とする。トリアルキルスズのようなスズ誘導体のような、金属媒介交差カップリングが可能ないずれの化合物も用いることができる。より好ましくはトリブチルスズである。生成物の環化および任意の脱保護により、本発明の鍵となるエレメントである、ベンゾ［ｃｄ］アズレンを含む標的ヌクレオシドを送達する。
【００９１】
スキーム１において、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｙはハロゲンであり；Ｗ１はＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；Ｗ４はＨまたはトリアルキルスズであり；Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキルまたはＣ−Ｓ−アルキルであり；Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；Ｚ４はＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、ＨまたはＦであり；Ｒ５は必要に応じて置換されていてもよいＯＨまたはＮＨ２である。
【００９２】
スキーム２
金属媒介交差カップリングにおけるビニルエステルの使用に対する代替法はビニルニトリルの使用である。この場合、生成物の環化および任意の脱保護はアミジン含有ベンゾ［ｃｄ］アズレンの形態の標的ヌクレオシドを送達する。
【００９３】
【化４８】
2007504152.tif 000030
スキーム２において、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｙはハロゲンであり；Ｗ１はＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；Ｗ４はＨまたはトリアルキルスズであり；Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキルまたはＣ−Ｓ−アルキルであり；Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；Ｚ４はＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、またはＦであり；Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２である。
【００９４】
スキーム３
交差カップリング反応におけるアルケンパートナーに保護形態で存在し得る求核試薬が備わっている場合、同様な交差カップリング方法を適用することができる。ペンダント求核試薬による分子内求核試薬置換は必要なベンゾ［ｃｄ］アズレンを送達する。ＳＮＡｒ置換反応はそのような求核試薬置換の例である。
【００９５】
【化４９】
2007504152.tif 000031
スキーム３において、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｙはハロゲンであり；Ｘは必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳであり；Ｗ１はＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；Ｗ４はＨまたはトリアルキルスズであり；Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；Ｚ４はＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；Ｚ６はＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり；Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；Ｎｕは必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳである。
【００９６】
スキーム４
金属媒介交差カップリングの使用に対する代替アプローチは、適当に機能性化された７−デアザプリン誘導体のハロゲン−金属交換、およびかく形成された有機金属中間体の適当な求電子試薬での遮断を含む。もしこの求電子試薬に必要に応じて保護されている求核試薬も備わっていれば、ペンダント求核試薬による分子内求核置換が必要なベンゾ［ｃｄ］アズレンを送達する。
【００９７】
【化５０】
2007504152.tif 000032
スキーム４において、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｙはハロゲンであり；Ｘは必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳであり；Ｗ１はＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；Ｗ４はＨまたはトリアルキルスズであり；Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；Ｚ４はＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；Ｚ５、Ｚ６、Ｚ９は、各々、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり；Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；Ｎｕは必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳのような求核試薬であり；Ｌｖは脱離基である。
【００９８】
グリコシルベンゾ［ｃｄ］アズレンは、別法として、スキーム２に示された無傷ベンゾ［ｃｄ］アズレンのグリコシル化によって調製される。そのようなグリコシド化で用いられる条件は当業者によく知られており、前記引用の文献に見出すことができる。
【００９９】
スキーム５
【０１００】
【化５１】
2007504152.tif 000033
スキーム５においては、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキルまたはＣ−Ｓ−アルキルであり；Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン；Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；Ｚ４はＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり；Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；Ｌｖは脱離基である。
【０１０１】
ある種のグリコシルベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オンはよく知られた官能基相互変換（ＦＧＩ）によって修飾することができる。例えば、８，９−二重結合は水素化、付加または付加−脱離プロセスによって操作することができる。また、７−カルボニル官能基は７−チオカルボニルに変換することもできるか、またはＯ−アルキル化を受けることもできる。
【０１０２】
スキーム６
【０１０３】
【化５２】
2007504152.tif 000034
グリコシルベンゾ［ｃｄ］アズレンの４−位置が骨組みとなる塩素原子のような適当な脱離基を備える場合、ある範囲の求核試薬はその位置における求核置換に従事することができる。適当な求核試薬はアルコール、アルキルチオールおよびアルキルアミンを含む。
【０１０４】
スキーム６において、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｎｕは必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳのような求核試薬であり；Ｗ１はＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；Ｚ４はＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり；Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；ＸはＯまたはＳであり；Ｒ６はアルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルである。
【０１０５】
スキーム７
【０１０６】
【化５３】
2007504152.tif 000035
４−アミノ基が備わっている場合、グリコシルベンゾ［ｃｄ］アズレン骨格は標準的な技術を用いる誘導されたジアゾニウムイオンの遮断によって修飾することができる。
【０１０７】
スキーム７において、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｗ１はＣ（π結合の場合）またはＮ（π結合無しの場合）であり；Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキルまたはＣ−Ｓ−アルキルであり；Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；Ｙはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり；Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２または必要に応じて保護されている基であり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルである。
【０１０８】
スキーム８
【０１０９】
【化５４】
2007504152.tif 000036
スキーム８において、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｗ１はＣ（π結合の場合）またはＮ（π結合無しの場合）であり；Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキルまたはＣ−Ｓ−アルキルであり；Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；Ｙはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり；Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２である。
【０１１０】
本明細書中に記載した化合物はよく確立された方法を用いてそれらの対応するモノ−、ジ−およびトリホスフェートに変換することができる。さらに、モノ−、ジ−およびトリホスフェートのプロドラッグを調製して、これらのリン酸化された化合物の生物学的効果を最適化することができる。そのようなプロドラッグを調製するための方法は当該分野でよく知られている（Ｗａｇｎｅｒ，Ｃ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２０００，２０，４１７−４５１参照）。
【０１１１】
スキーム９
【０１１２】
【化５５】
2007504152.tif 000037
スキーム９において、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり、塩基は本明細書中に記載した通りである。
【０１１３】
これらのホスフェートおよびプロドラッグの使用に対する代替法はホスフェート模倣体およびそれらのプロドラッグの使用である（プロドラッグについては、Ｗａｇｎｅｒ，Ｃ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，２０００，２０，４１７−４５１参照）。１つのそのようなホスフェート模倣体は以下に示され、これは、適切に保護されたヌクレオシドおよび公知の条件を用いて調製することができる。
【０１１４】
スキーム１０
【０１１５】
【化５６】
2007504152.tif 000038
本発明の化合物を製造するのに有用なトリ−、ジおよびモノ−ホスフェート模倣体を調製する方法は２００３年２月２８日に出願されたＷＯ  ２００３／０７２７５７およびＷＯ  ２００３／０７３９８９に見出される。代表的なスキームは前記したとおりである。
【０１１６】
スキーム１０においては、好ましくは、ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチルまたはＦであり；Ｘ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＣｌＨ、ＣＢｒ２またはＣＨＢｒであり；塩基は本明細書中に記載した通りである。
【０１１７】
生物学的アッセイ
抗ウイルスアッセイは公表され広く用いられるプロトコルに従って行われる。治療指標を得るために、宿主細胞に対する化合物誘導細胞傷害性も抗ウイルス活性と並行して測定する。抗ウイルスヌクレオシドの作用の態様を測定するために、対応するヌクレオシドトリホスフェートを、公知のプロトコルに従ったウイルスポリメラーゼの阻害についての酵素ベースのアッセイに付与する（Ｒａｎｊｉｔｈ−Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１，７５，８６１５；Ｄｈａｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，３８３２２−３８３２７）。本発明のいくつかの化合物はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂに対して１μＭ未満のＫｉ値を示した。
【０１１８】
レプリコンＲＮＡ複製は感染した肝細胞におけるＨＣＶ  ＲＮＡの複製を模倣しているので、レプリコンアッセイにおける阻害効果を有する化合物は抗ＨＣＶ薬物として潜在的に有用である。ＨＣＶレプリコン含有細胞系（Ｒａｎｄａｌｌ  ａｎｄ  Ｒｉｃｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００１，１４，７４３）は潜在的抗ＨＣＶ化合物の同定で用いられる。それらの中には、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．によって開発された広く用いられるサブゲノムレプリコンシステムがある。（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８５，１１０；Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｖｉｒｏｌ．２０００，８１，１６３１；Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１，７５，１４３７，２００２，７６，４００８）。本発明のいくつかの化合物は低いμＭのＥＣ５０値を持つ優れた抗ＨＣＶ活性を示した。
【０１１９】
Ｋｏｒｂａ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９９２，１９，５５）およびＰａｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９６，４０，３８０）によって開発された広く用いられるプロトコルは、イン・ビトロ抗ＨＢＶ活性の測定で有用である。
【０１２０】
抗ＨＩＶアッセイは、Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．によって開発されたプロトコル（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９０，３４，１０６１；１９９２，３６，２４２３；１９９３，３７，８７５）または他の広く用いられるプロトコル（Ｋｉｍｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６，２２３２；Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１８６６）に従って行うことができる。
【０１２１】
生物学的適用および投与
本発明のヌクレオシド、ヌクレオチド模倣体および／またはそれらのプロドラッグは、限定されるものではないが、ＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼ、ヘリカーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ、プロテインキナーゼ、およびテロメナーゼを含めた種々の酵素の阻害で、およびＧ−プロテイン、Ｐ２プリン作動性受容体、および種々の酵素のアロステリック部分の変調で有用であり得る。
【０１２２】
本発明のヌクレオシド、ヌクレオチド模倣体および／またはそのプロドラッグは、限定されるものではないが、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＨＳＶ、ＨＣＭＶ、天然痘、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹、ライノウイルス、ＲＳＶ、ＶＺＶ、ＥＢＶ，ワクシニアウイルス、パピルマウイルスを含めたウイルスによって引き起こされる感染性疾患の治療のためにヒト治療剤として有用である。
【０１２３】
本発明のヌクレオシド、ヌクレオチド模倣体および／またはそれらのプロドラッグは、寄生虫および細菌および真菌のような感染体によって引き起こされた感染性疾患の治療で有用である。
【０１２４】
速く分裂する癌細胞に対して優れた細胞傷害性を有するヌクレオシド、ヌクレオチドおよび／またはそれらのプロドラッグは、限定されるものではないが、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマおよび白血病を含めた増殖性障害の治療で有用である。
【０１２５】
Ｐ２受容体およびＧ−プロテインのリガンドならびにプロテインキナーゼの阻害剤として、本発明のヌクレオシド、ヌクレオチド模倣体および／またはそれらのプロドラッグは、炎症性疾患、自己免疫疾患、二型糖尿病、心血管病のような広い範囲の他の病気および障害の治療で有用である。
【０１２６】
薬物耐性を克服するためには、組合せ療法が感染性疾患および増殖性の障害で広く用いられている。本発明のヌクレオシド、ヌクレオチド模倣体および／またはそれらのプロドラッグは単一薬物として治療で投与することができるか、あるいは組合せ療法を形成するために１以上の他の活性な化学体と組み合わせて投与することができる。他の活性な化学体は小分子、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり得る。
【０１２７】
本発明の薬学的組成物は、本明細書中における式によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、またはエステルまたはそのプロドラッグの少なくとも１つを有効成分として含む。該組成物は経口、局所、静脈内、皮下、鼻腔、目、肺、および直腸投与に適したものを含む。本発明の化合物はヒトを含めた哺乳動物個体に治療剤として投与することができる。
【０１２８】
従って、本発明の化合物は抗微生物感染剤として有用である。本発明は、治療上有効な抗微生物量の本発明の化合物を患者に投与する工程を包含する感染に罹った患者の治療方法を提供する。本明細書中で用いるように、用語「微生物感染」とは、細胞の微生物形質転換、微生物複製および／または微生物増殖によって特徴付けられる異常な状態または条件をいう。本発明の化合物での治療が特に有用である微生物感染は前記した微生物を含む。
【０１２９】
「病気を治療する」におけるような用語「治療する」とは、（１）病気を予防する、すなわち、病気のいずれの臨床的兆候も回避する、（２）病気を阻害する、すなわち、臨床的兆候の発生または進行の阻止、および／または（３）病気の軽減、すなわち、臨床的兆候の退行を引き起こすことを含めた、哺乳動物における病気を治療するいずれの手段も含むことを意図する。
【０１３０】
例えば、本発明の化合物は抗ウイルス剤として有用である。本発明は、治療上有効な抗ウイルス量の本発明の化合物を患者に投与する工程を包含する、ウイルス感染に罹った治療のための方法を提供する。本明細書中で用いるように、用語「ウイルス感染」とは、細胞のウイルス形質転換、ウイルス複製および増殖によって特徴付けられる異常な状態または条件をいう。本発明の化合物での治療が特に有用であるウイルス感染は前記したウイルスを含む。
【０１３１】
本発明の化合物の「治療上有効量」とは、患者への単一または複数用量投与に際して、例えば、微生物または腫瘍の増殖を制御するのに、あるいはそのような治療の不存在下で予測されるのを超える患者の生存を延長するのに効果的な量をいう。本明細書中で用いるように、「増殖を制御する」とは、細胞の微生物または増殖性形質転換、または微生物の複製および増殖を遅くし、中断させ、阻止し、または停止させることをいう。例えば、微生物または腫瘍の全体的排除を必ずしも示すものではない。
【０１３２】
従って、本発明は、医薬担体と組み合わせて本発明の化合物の少なくとも１つを有効成分として含む薬学的組成物を含む。本発明の化合物は、経口、非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）または皮下注射）、局所、経皮（受動的、またはイオントフォレシスまたはエレクトロポレーションを用いる）、経粘膜（例えば、鼻、膣、直腸、または舌下）または肺（例えば、乾燥粉末吸入を行うもの）投与経路によって、または生体内分解性インサートを用いて投与することができ、各投与経路に適した投与形態で処方することが出来る。
【０１３３】
経口投与用の固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。そのような固体投与形態において、活性化合物はスクロース、ラクトースまたは澱粉のような少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な担体と混合される。そのような投与形態は、通常そうされるように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリル酸マグネシウムのような滑沢剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むことができる。錠剤および丸剤は、加えて、腸溶コーティングを供えて調製することができる。
【０１３４】
経口投与用の液体投与形態は、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップを含み、エリキシル剤は、水のような当該分野で普通に使用される不活性な希釈剤を含有する。そのような不活性希釈剤以外に、組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤および甘味、フレーバーおよび香料剤のような賦形剤を含むことができる。
【０１３５】
非経口投与用の本発明による製剤は滅菌水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む。非水性溶媒またはビヒクルの例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油のような植物油、ゼラチン、およびおレイン酸のような注射用有機エステルである。そのような投与形態は保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような賦形剤を含むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、滅菌剤を組成物に取り込むことによって、組成物を照射することによって、または組成物を加熱することによって滅菌することができる。また、それらは使用直前に、滅菌水、または何らかの他の滅菌注射媒体を用いて製造することもできる。
【０１３６】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、カカオバターまたは坐薬ワックスのような賦形剤を含有することができる坐薬である。鼻または舌下投与用の組成物もまた当該分野でよく知られた標準的賦形剤で調製される。
【０１３７】
局所処方は、一般には、軟膏、クリーム、ローション、ゲルまたは溶液を含む。軟膏は４つの認められたクラス：油性基剤；乳化性基剤、乳化剤基剤；および水溶性基剤から選択される慣用的軟膏基剤を含有する。ローションは摩擦なくして皮膚または粘膜表面に適用される製剤であり、典型的には、活性剤を含めた、固体粒子が水またはアルコール基剤に存在する液体または半液体製剤である。ローションは通常固体の懸濁液であって、好ましくは、本発明の目的では、水中油型の液体油性エマルジョンを含む。当該分野で知られているように、クリームは水中油型または油中水型いずれかの、粘性液体または半固体エマルジョンである。局所処方はゲル、すなわち、半固体、懸濁液タイプの系の形態または溶液の形態であってよい。
【０１３８】
最後に、乾燥粉末吸入剤による送達用の乾燥粉末形態のこれらの薬物の処方はもう１つの投与手段を提供する。これは経口および静脈内経路の不利の多くを克服する。
【０１３９】
本発明の組成物中の有効成分の用量は変化させることができ；しかしながら、有効成分の量は適当な投与形態が得られるようなものとすべきであることは重要である。選択された用量は、所望の治療効果、投与経路、所望の治療の持続に依存する。一般には、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の１日当たりの投与レベルを哺乳動物に投与する。
【０１４０】
以下の実施例は、どのようにしてここに開示し特許請求する化合物を調製しおよびそれを使用するかの完全な開示および記載を当業者に供するものである。
【０１４１】
薬物耐性を克服するためには、組合せ療法はウイルス感染の治療で広く用いられている。本発明のヌクレオシドアナログ、対応する５’−モノホスフェート、５’−ジホスフェート、５’−トリホスフェートおよびそのプロドラッグは単一の薬物として治療的に投与することができるか、あるいはそれらは１以上の活性な化学体と組み合わせて投与して、組合せ療法を形成することができる。他の活性な化学体は小分子ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり得る。
【０１４２】
本明細書中で言及する全ての文献はここに引用してその全体を援用する。
【０１４３】
以下の実施例は説明のために掲げるものであって、本発明を限定する意図のものではない。
【実施例】
【０１４４】
実施例１
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１．７）
【０１４５】
【化５７】
2007504152.tif 000039
三環ヌクレオシド１．７の調製のために、８０℃のＤＭＦ中のＮ−ヨードスクシンイミドを用いる４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．１のヨウ素化によって、４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．２を調製した。三フッ化ホウ素エーテルの存在下における沸騰するニトロメタン中の商業的に入手可能な２−Ｃ−メチル−テトラベンゾイルリボフラノース１．３での１．２のグリコシル化により、精製の後に、６５％収率にて２’Ｃ−メチルヌクレオシド１．４を得た。ＭｅＯＨ中のアンモニアでのエステルブロッキング基の除去により、８３％単離収率にて遊離ヌクレオシド１．５が得られた。１．５のＰｄ［０］触媒交差カップリング反応におけるアクリル酸メチルの使用により、７−アルケニルヌクレオシド１．６が得られた。化合物１．６のＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨでの処理の結果、分子内環化が起こり、標的三環ヌクレオシド１．７が得られた。
【０１４６】
実施例１、工程−Ａ：４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２）
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンは公表された方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３４２４−３４３０）に従って調製した。
【０１４７】
実施例１、工程−Ｂ：４−アミノ−３−ヨード−１−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．４）
１−Ｏ−アセチル−２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（１．０ｇ，１．７２ミリモル）を無水ニトロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、化合物１．２（３１２ｍｇ，１．２１ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を還流させ、三フッ化ホウ素エーテル（０．２３ｍＬ，１．７８ミリモル）を加えた。懸濁液は透明な溶液となり、これを還流下で２時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、灰色がかった白色フォーム状残渣を酢酸エチルに溶解させ、次いで、攪拌しつつ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、灰色がかった白色固体を得た。溶離剤として、ジクロロメタン中のＣＨ２Ｃｌ２〜２−３％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこの物質を精製して、所望の化合物１．４（８１１ｍｇ）を黄色フォームとして得た。
【０１４８】
実施例１、工程−Ｃ：４−アミノ−３−ヨード−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５）
ＭｅＯＨｉｃ  ＮＨ３（１２０ｍＬ，０℃にて飽和）中の化合物１．４（５４０ｍｇ，０．７５ミリモル）の溶液をボンベ中で４５℃にて１６時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで、残渣をさらなるＭｅＯＨで共蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン中の６〜１４％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、灰色がかった白色固体として所望の化合物１．５（２４４ｍｇ）を得た。
【０１４９】
実施例１、工程−Ｄ：４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−［２−メトキシカルボニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程−Ｃからの化合物１．５（３９２ｍｇ，０．５４ミリモル）の溶液に、アルゴン下で７０℃に加熱した、ＣｕＩ（４４ｍｇ，０．２３ミリモル）、アクリル酸メチル（２．０ｍＬ，２３．２３ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３２ｍＬ，２．３６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（１３３ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃にて３６時間加熱した。この時点後に、さらにＣｕＩ（４４ｍｇ，０．２３ミリモル）、アクリル酸メチル（２．０ｍＬ，２３．２３ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３２ｍＬ，２．３６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（１３３ｍｇ，０．１２ミリモル）を加え、混合物を７０℃にてさらに６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、８ｍＬの１／１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。１００ｍｇのＤｏｗｅｘ１×２−１００  Ｂｉｃａｒｂ形態を加え、懸濁液を室温にて４５分間攪拌し、次いで、濾過した。樹脂を５×１０ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１で洗浄し、溶媒を蒸発させ、残存するＤＭＦを最終的にトルエン（２×１０ｍＬ）での共沸蒸発によって蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、シリカゲル上にあらかじめ吸着させた。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の４〜４．５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー精製により、所望のエステル１．６（２１６ｍｇ，収率５２％）を得た。
【０１５０】
実施例１、工程−Ｅ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１．７）
ＭｅＯＨ中の０．１Ｍ  ＮａＯＣＨ３中のエステル１．６（２０８．３ｍｇ，０．５７ミリモル）の溶液を還流下で３時間加熱し、０℃まで冷却し、溶液のｐＨが中性となるまでＤｏｗｅｘ  ５０×１００（酸性形態）を加えた。反応混合物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の４〜４．５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製して、所望の化合物１．７（２６．５ｍｇ）を灰色がかった白色固体として得た。
【０１５１】
【化５８】
2007504152.tif 000040
実施例２
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２．９）
【０１５２】
【化５９】
2007504152.tif 000041
出発ピロロピリミジン２．１の臭素化（ＮＢＳ／ＴＨＦ）により、ブロモピロロピリミジン２．２を６３％収率で得た。−７８℃におけるＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムでの２．２の処理の結果、選択的リチオ−ブロモ交換が起こって、中間体が得られ、これにより、（２−ブロモエトキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（−３０℃／５時間）での処理に際し、回収された出発２．２（３０％）と共にピリミジン２．３が４３％収率で得られた。反応を大規模で反復すると（２．２の７．０ｇ）、有意な改良が達成され（−２０℃／１６時間）、ピリミジン２．３が５５％収率（５．５ｇ）で単離された。８５％ＫＯＨ／ＴＤＡ−１（トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンを含むブロモ糖２．４（酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２中のＨＢｒを用いて商業的に入手可能な３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノースから新たに調製）での２．３の立体選択的グリコシル化により、ヌクレオシド２．３を２６％単離収率にて得た。フッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦでの２．５のＴＢＤＭＳ基の除去により、ジオール２．６が得られた。化合物２．６はＮ−ヒドロキシフタルイミドでのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングを受けて、対応するフタルイミドオキシエチルヌクレオシド２．７を８８％収率で得た。２．７を無水Ｈ２ＮＮＨ２で処理して、フタロイル基を除去し、この遊離アミノオキシ中間体（粗製）２．８をＥｔＯＨ中で加熱して、２．８が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＣｌ３を用いる２．８のジクロロベンジル基の除去により、三環ヌクレオチド２．９が得られた。
【０１５３】
実施例２、工程−Ａ：５−ブロモ−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２）
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液は、文献手法に従って調製した（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２０８６−２０９２）。
【０１５４】
実施例２、工程−Ｂ：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．３）
ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の工程Ａ（２．０ｇ，８．６ミリモル）からの化合物２．２の懸濁液をアルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１３．４ミリモル）をシリンジを介して１．０時間にわたって添加した。懸濁液が形成され、反応混合物を−７８℃に維持しつつ、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７．４ｍＬ，３４．４ミリモル）をシリンジを介して加えた。反応混合物をゆっくりと−３０℃に到達させ、２時間、次いで、−３０〜−１０℃にて１時間、および−１０〜０℃にて１時間攪拌した。反応混合物は暗い茶色となり、ＮＨ４Ｃｌ、ＣＨ２Ｃｌ２および水で処理した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。溶離剤としてのヘキサン中の２３％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによってベージュ色の残渣を精製して、所望の化合物２．３（１．１６ｇ，４３％）を白色固体として得た（Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰＴ−１，３５６５−３５７０）。
【０１５５】
実施例２、工程−Ｃ：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−エチル］−４−クロロ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５）
化合物２．３（２．５ｇ、８．００ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に懸濁させ、粉末化８５％ＫＯＨ（１．３ｇ，１９．７３ミリモル）、続いて、ＴＤＡ−１（トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン）（０．２ｍＬ，０．６２ミリモル）を加えた。室温にて１０分間撹拌した後、無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中のブロモ糖２．４（商業的に入手可能な３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノースから調製；（ｉ）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６；（ｉｉ）ＷＯ  ０２／０５７２８７，２００２）（１０．１ミリモル）の新たに調製した溶液をカニューレを介して加え、反応を室温にて２４時間撹拌し、次いで、氷／水浴中で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で処理した。水性物質をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、所望のヌクレオシド２．５（１．０３ｇ，１３％）を得た。溶離剤として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのさらなる溶出により、所望のヌクレオシド２．５および出発塩基２．３（３５０ｍｇ）の混合物を得た。
【０１５６】
実施例２、工程−Ｄ：４−クロロ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−２，４−ジクロロフェニルメチル］−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．６）
室温にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２．５（１．１４ｇ，１．４７ミリモル）の溶液にＴＨＦ（２．２ミリモル）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液を加えた。無色溶液を室温にて５時間撹拌し、次いで、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬのブラインを加えることによって希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１．５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製して、所望の化合物２．６（９００ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
【０１５７】
実施例２、工程−Ｅ：４−クロロ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−β―Ｄ−リボフラノシル］−５−２−フタルイミドオキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．７）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２．６（３５９．０ｍｇ，０．５４ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（２１５．０ｍｇ，０．８２ミリモル）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（１３２．０ｍｇ，０．０８１ミリモル）、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１５３μｌ，０．８８ミリモル）を加えて溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬの水を加えることによって希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１５〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、所望の化合物２．７（３６９ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
【０１５８】
実施例２、工程−Ｆ：２−（２−Ｃ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２．８）
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の化合物２．７（８８０．０ｍｇ，１．０９ミリモル）の懸濁液に無水ヒドラジン（３８μｌ，１．１９ミリモル）を加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣにて評価されたように、出発物質は存在しなかった。白色沈殿（フタル酸ヒドラジド）を濾過し、無水アセトニトリルで洗浄し、次いで、溶液を蒸発乾固した。粗製反応生成物を高真空下で乾燥して、８６４ｍｇの白色固体を得た。得られた遊離アミノオキシ中間体を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に再度溶解させ、溶液を還流下で２日間加熱した。蒸発の後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物２．８（４６６ｍｇ）を白色フォームとして得た。
【０１５９】
実施例２、工程−Ｇ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２．９）
−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物２．８（１２８．０ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＣｌ３の１．０Ｍ溶液（２．０ｍＬ，２．０ミリモル）をシリンジを介して液下した。混合物を−７８℃にて１．５時間、次いで−３５℃〜４５℃にて２．５時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（８．０ｍｌ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた粗生成物を精製して、表記化合物２．９（５９．２ｍｇ）を白色フォームとして得た。
【０１６０】
【化６０】
2007504152.tif 000042
実施例３
２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（３．３）
【０１６１】
【化６１】
2007504152.tif 000043
実施例３、工程−Ａ：４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−［２−メトキシカルボニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３．２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３．１＊（３００ｍｇ，０．７６ミリモル）の溶液にＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）、アクリル酸メチル（１．３ｍＬ，１５．１ミリモル）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ，３．０９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（８８ｍｇ，０．０８ミリモル）を加え、アルゴン下で混合物を７０℃にて３６時間加熱した。この時点の後、さらにＣｕＩ、アクリル酸メチル、トリエチルアミンおよびＰｄ触媒を加え、暗茶反応混合物をさらに６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、８ｍＬの１／１ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。１００ｍｇのＤｏｗｅｘ  １×２−１００Ｂｉｃａｒｂ形態を加え、混合物を室温にて４５分間撹拌し、次いで、濾過した。樹脂を２×１０ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１で洗浄し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の６〜７％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー精製により、所望の化合物３．２（１２０ｍｇ）を明るい黄色固体として得た。
＊  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３４２４−３０３０
実施例３、工程−Ｂ：２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（３．３）
ＭｅＯＨ中の０．１Ｍ  ＮａＯＣＨ３中の化合物３．２（１１０ｍｇ，０．３１ミリモル）の溶液を還流下で３時間加熱し、０℃まで冷却し、混合物のｐＨが中性となるまで、Ｄｏｗｅｘ  ５０×１００（酸性形態）で処理した。反応内容物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の４〜４．５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製して、表記化合物３．３（１０．７ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１６２】
【化６２】
2007504152.tif 000044
実施例４
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４．６）
【０１６３】
【化６３】
2007504152.tif 000045
−７８℃におけるＴＨＦ中のｎ―ブチルリチウムでの２．２での処理の結果、選択的なハロゲン−金属交換が起こって、中間体が得られ、これにより（３−ブロモプロポキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（−３０℃／５時間）での処理に際し、出発ピリミジン（３０％）の回収と共にピリミジン４．１を３６％収率で得た。反応を大規模（２．２の出発７．０ｇ）で反復すると有意な改良が達成され（−２０℃／１６時間）、ピリミジン４．１が５５％収率で単離された。ＫＯＨ／ＴＤＡ−１の存在下でのブロモ糖２．４での４．１の立体選択的グリコシル化により、ヌクレオシド４．２が１７％単離収率で得られた。４．２のＴＢＤＭＳ保護基の除去によりフタルイミドでのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングが起こって、対応するフタルイミド誘導体４．４が定量的収率で得られた。異なる溶媒中のヒドラジンを用いるフタルイミド切断では、第一級アミンを得るのに失敗し、エチレンジアミン／エタノールを用いる別の反応条件の結果、フタルイミドが切断され、続いて、遊離アミノ中間体のイン・サイチュ環化が起こって、保護された三環４．５が５６％収率で得られることが分かった。ＣＨ２Ｃｌ２中ＢＣｌ３／−７８℃〜−３０℃を用いる４．５のジクロロベンジル基の脱保護により、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後、標的三環ヌクレオシド４．６が８４％単離収率で得られた。
【０１６４】
実施例４、工程−Ａ：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．１）
アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（１４０．０ｍＬ）中の化合物２．２（１０．０ｇ，４３．０ミリモル）の懸濁液を−７８℃まで冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，６７．３ミリモル）をシリンジを介して１．５時間にわたって加えた。得られた懸濁液を−７８℃にて次の３０分間撹拌し、次いで、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２１．４ｍＬ，１７２．０ミリモル）をシリンジを介して−７８℃にて１時間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと−３７℃に到達させ、次の２時間および−３０〜１０℃にて１時間、および−１０〜１０℃にて１時間撹拌した。反応混合物は色が暗い茶色となり、それは４℃にて一晩維持された。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによってベージュ色の残渣を精製して、所望の化合物４．１（５．５ｇ）を白色固体として得た。
【０１６５】
実施例４、工程−Ｂ：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．２）
化合物４．１（５．２４ｇ，１６．０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）に懸濁させ、粉末化８５％ＫＯＨ（２．６３ｇ，４０．０ミリモル）を加え、続いて、ＴＤＡ−１（トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン）（０．４ｍＬ，１．２４ミリモル）を加えた。室温にて３０分間撹拌した後、無水アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のブロモ糖２．４（２０．０ミリモル）の新たに調製した溶液をカニューレを介して加え、混合物を室温にて２日間撹拌し、氷浴中で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で処理した。水性物質をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤として１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで粗生成物を精製して、所望の化合物４．２（２．６ｇ）を明るい黄色固体として得た。
【０１６６】
実施例４、工程−Ｃ：４−クロロ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−（２−ヒドロキシプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．３）
室温にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４．２（８００ｍｇ，１．０１ミリモル）の溶液にＴＨＦ（１．５ミリモル）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液を加えた。無色の溶液を室温にて４時間撹拌し、次いで、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および水（５０ｍＬ）を加えることで希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の１〜２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物４．３（４６０ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。
【０１６７】
実施例４、工程−Ｄ：４−クロロ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル」−５−（２−フタルイミドプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．４）
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の化合物４．３（１．２８ｇ，１．８９ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（６４８ｍｇ，２．４７ミリモル）およびフタルイミド（３６４．０ｍｇ，２．４７ミリモル）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（４４０μＬ，２．５３ミリモル）を加え、溶液を室温にて一晩撹拌した。１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および（１００ｍＬ）を加えることによって反応混合物を希釈し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製して、所望の化合物４．４（１．５ｇ，１００％）を白色固体として得た。
【０１６８】
実施例４、工程−Ｅ：２−［２−Ｃ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４．５）
無水ＥｔＯＡ（１５ｍＬ）中の化合物４．４（１６１ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液にエチレンジアミン（２４μＬ，０．４ミリモル）を加え、混合物を５０℃にて２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の化合物４．５（７０．７ｍｇ，５５％）を灰色がかった白色フォームとして得た。
【０１６９】
実施例４、工程−Ｆ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４．６）
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４．５（６８．０ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のＢＣｌ３の１．０Ｍ溶液（１．０７ミリモル）をシリンジを介して滴下した。混合物を−７８℃にて１．５時間、次いで、−３５℃〜−４０℃にて３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の６〜７％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製して、表記化合物４．６（３１．８ｍｇ）を白色フォームとして得た。
【０１７０】
【化６４】
2007504152.tif 000046
実施例５
２−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（５．９）
【０１７１】
【化６５】
2007504152.tif 000047
３’，５’−Ｏ−テトライソプロピルジシロキサンブリッジを介する５．１における３’および５’−ヒドロキシル基の選択的かつ同時保護の導入、続いてのメチル化、および３’、５’−ＯＨ保護の除去によって三環ヌクレオシドの選択的２’−Ｏ−メチル化を行って、５．４を得た。
【０１７２】
ＤＭＦ中のＴＩＰＤＳＣｌ２／イミダゾールでの商業的に入手可能な６−クロロツベルシジン（ｃｈｌｏｒｏｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎｅ）５．１の反応／室温／一晩により、５’，３’−Ｏ  ＴＩＰＤＳ保護化合物５．２を７５％収率で得た。ＮａＨ／ＭｅＩを用いるＤＭＦ中の５．２のメチル化／４時間／０℃により、２’ＯＣＨ３化合物５．３を３５％収率として得た（２工程）。反応時間を４時間から１時間に減少させることによって化合物５．３は６８％収率で単離できることが判明した。５．３のＴＩＰＤＳの除去は、０℃／１時間でのＴＨＦ中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの４等量を用いることによって達成され、５．４を得た。Ａｃ２Ｏ／ピリジンを用いて中間対５．４をアセチル化して、５．５を定量収率として得た。ＣＨ２Ｃｌ２中のＩＣｌを用いる５．５のヨウ素化により、ヨード化合物５．６が６６％収率で得られ、引き続いてのメタノール性アンモニアでの５．６のアミン化１２０℃／１６時間により、５．７が８９％単離収率で得られた。アクリル酸（Ｚ）−メチル−３−（トリブチルスタニル）を用いる５．７のＳｔｉｌｌｅカップリングにより５．８（Ｚ異性体）が２７％収率で得られ、ＤＢＵ／ジオキサンを用いる環化に付すと、Ｓｔｉｌｌｅカップリング生成物５．８により、標的三環ヌクレオシド５．９を４８％収率で得た。
【０１７３】
実施例５、工程−Ａ：４−クロロ−７−［３，５−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル」−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．２）
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の商業的に入手可能な６−クロロツベルシジン（ｃｈｌｏｒｏｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎｅ）５．１（３．０ｇ，１０．５ミリモル）の溶液に、室温にて、アルゴン下で、イミダゾール（３．６ｇ，５２．９ミリモル）およびＴＩＰＤＳｉＣｌ２（１．２等量）（４．０ｍＬ，１２．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで、２０ｍＬのＥｔＯＨを加えることによってクエンチした。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、白色懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中のグラジエント５〜７％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の化合物５．２（４．１４ｇ，７５％）をガラス状固体として得た。
【０１７４】
実施例５、工程−Ｂ：４−クロロ−７−「２−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル」−７Ｈ−ピロロ「２，３−ｄ」ピリミジン（５．３）
０℃のＤＭＦ（４５．０ｍＬ）中の化合物５．２（２．０ｇ，３．７９ミリモル）の溶液にヨウ化メチル（１．８８ｍＬ，１５．２３ミリモル）、続いて、ＮａＨ（１回分）（２２８ｍｇ，５．７ミリモル，６０％懸濁液）を加えた。得られた反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで、水性エタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。希釈された反応混合物を水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、トルエンと共に３回共蒸発させた。ヘキサン中の５〜７％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製し、所望の２’−Ｏ−メチルヌクレオシド５．３（１．４ｇ，６８％）を得た。
【０１７５】
実施例５、工程−Ｃ：４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．４）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物５．３（３．６２ｇ，６．６６ミリモル）の溶液に、室温にて、ＴＨＦ（２６．０ミリモル）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液を加えた。無色溶液を室温にて１時間撹拌し、次いで、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および水５０ｍＬを加えることによって希釈した。水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤として純粋なＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物５．４（１．２４ｇ，５９％）を無色油として得た。
【０１７６】
実施例５、工程−Ｄ：４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．５）
ピリジン（４０ｍＬ）中の化合物５．４（２．４４ミリモル）の溶液に無水酢酸（１．２３ｍＬ，８．４４ミリモル）をシリンジを介して加え、溶液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、溶液を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、トルエンと３回共に蒸発させた。純粋なＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨのグラジエントを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製して、所望の化合物５．５（１．２６ｇ）を無色油として得た。
【０１７７】
実施例５、工程−Ｅ：４−クロロ−５−ヨード−７−（２−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．６）
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の化合物５．５（１．２５ｇ，３．２６ミリモル）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（８．１２ミリモル）中のＩＣｌの１．０Ｍ溶液を室温にて加え、得られた暗い茶色溶液を室温にて４時間撹拌した。溶媒を真空中で２５℃〜３５℃にて蒸発させ、残渣を高真空下で３０分間乾燥した。明るい茶色の粘性物質が得られ、これを、純粋なＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１．５％ＭｅＯＨのグラジエントを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５．６（１．１ｇ，６６％）を白色固体として得た。
【０１７８】
実施例５、工程−Ｆ：４−アミノ−５−ヨード−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ」ピリミジン（５．７）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物５．６（２８．８ｍｇ，０．０５７ミリモル）の溶液を鋼ボンベに移し、−５０〜−６０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアンモニアの飽和溶液で処理した。リアクターをシールし、１１８℃にて一晩加熱した。反応容器を冷却し（０〜５℃）、注意深く開け、反応混合物を蒸発乾固した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、溶離剤として純粋なＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物５．７（２０．７ｍｇ）を灰色がかった白色固体として得た。
【０１７９】
実施例５、工程−Ｇ：４−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−［２−メトキシカルボニルエテニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．８）
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の化合物５．７（１５６ｍｇ，０．３８ミリモル）の溶液にアクリル酸（Ｚ）−メチル−３−（トリブチルスタニル）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，１６１９）（０．２９ｍＬ，０．７７ミリモル）およびＣｕＩ（１４．６ｍｇ，０．０８ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２を加え、反応混合物をアルゴン下で７０℃にて３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドを８ｍＬの１／１ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾過の後、洗浄液を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物５．８（３８ｍｇ，２７％）を黄色固体として得た。
【０１８０】
実施例５、工程−Ｈ：２−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンズ［ｃｄ］アズレン−７−オン（５．９）
１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中の化合物５．８（３６ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液に３Ａモレキュラーシーブ、続いてＤＢＵ（３８μＬ，０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を１１０℃にて３．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物５．９（１６ｍｇ）を灰色がかった白色固体として得た。
【０１８１】
【化６６】
2007504152.tif 000048
実施例６
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（６．６）
【０１８２】
【化６７】
2007504152.tif 000049
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．１から出発して三環ヌクレオシド６．７を合成した。核酸塩基２．１を室温にてＴＨＦ中のＮ−ヨードスクシンイミドで４時間処理して、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン６．１を得た。次いで、６．１をアセトニトリル中の水素化ナトリウムで対応するナトリウム塩に変換し、ブロモ糖２．４（（ｉ）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９９５，７８，４８６；（ｉｉ）ＷＯ  ０２／０５７２８７，２００２）と反応させて、ヌクレオシド６．２が得られ、これを直接的に４−アミノ−５−ヨード−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン６．３に変換した。ヌクレオシド６．３およびアクリル酸Ｚ−３−トリブチルスタニルの間のＳｔｉｌｌｅカップリング反応により化合物６．４が得られた。ＤＢＵ／ジオキサン中で一晩加熱することによって、化合物６．４の環化を達成して、保護された三環ヌクレオシド６．５が得られ、次いで、これをＣＨ２Ｃｌ２中の三塩化ホウ素で処理して、ヌクレオシド６．６が得られた。
【０１８３】
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．１）
公表された手法に従って化合物６．１を調製した（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，  Ｌ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，１９９０，３３，１９８２−１９９２）。
【０１８４】
実施例６、工程Ａ：４−クロロ−５−ヨード−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．２）
公表された手法に従って化合物２．４を調製した（（ｉ）．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９９５，７８，４８６；（ｉｉ）．ＷＯ  ０２／０５７２８７，２００２）。
【０１８５】
無水アセトニトリル（９０ｍＬ）中の化合物２．４（２５ミリモル）の溶液を［室温にて４時間激しく撹拌した後に、無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン６．１（６．９９ｇ，２５ミリモル）、およびＮａＨ（鉱油中６０％，１．０ｇ，２５ミリモル）から系内で生じた］４−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのナトリウム塩の溶液に加えた。合わせた混合物を室温にて２４時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣を水（２５０ｍＬ）に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１／４−１／２）を用いるシリカゲルカラムで粗生成物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させ、所望の生成物６．２（６．２６ｇ，収率３４％）を明るい黄色フォームとして得た。
【０１８６】
実施例６、工程Ｂ：４−アミノ−５−ヨード−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．３）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物６．２（５ｇ，６．７ミリモル）に濃ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をステンレス鋼オートクレーブ中で１００℃にて３時間加熱し、次いで、冷却し、真空中で蒸発させた。粗製混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで粗生成物を次いで精製して、４．３２ｇの６．３を白色フォーム（収率８８％）として得た。
【０１８７】
実施例６、工程Ｃ：４−アミノ−５−［２−（メトキシカルボニル）エテニル］−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．４）
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物６．３（１．２５ｇ，１．７２６ミリモル）の溶液に、室温にて、アルゴン雰囲気下で、アクリル酸Ｚ−３−トリブチルスタニル（１．１ｍＬ，２等量）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，１６１９）、ＣｕＩ（６６ｍｇ，０．２等量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２１ｍｇ，０．１等量）を加えた。反応混合物を７０℃にて８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オレンジ色−赤色油が粗生成物として得られ、これを溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜３０％ＴＨＦを用いるシリカゲルカラムで精製して、９９５ｍｇの６．４を黄色フォームとして得た（収率８１％）。
【０１８８】
実施例６、工程Ｄ：２−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（６．５）
アルゴン雰囲気下、室温にて、１５０ｍＬの無水ジオキサン中の化合物６．４（１．１５ｇ，１．６９ミリモル）の溶液にＤＢＵ（６３０μＬ，２．５等量）および１ｇの４Ａモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を還流下で１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空中で蒸発乾固した。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、７７２ｍｇの化合物６．５を黄色固体（収率：７１％）として得た。
【０１８９】
実施例６、工程Ｅ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（６．６）
−７８℃にて、３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物６．５（０．７１ｇ，１．１ミリモル）の溶液に三塩化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液，１１ｍＬ，１１ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃にて２．５時間、次いで−３０℃〜−２０℃にて３時間撹拌した。メタノール性／ＣＨ２ＣＬ２（１：１）（５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、得られた混合物を−１５℃にて３０分間撹拌し、次いで、０℃にてアンモニア水で中和し、室温にて１５分間撹拌した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１，３×３０ｍＬ）で洗浄した。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２８２ｍｇの所望の化合物６．６を黄色固体（収率：７７．８％）として得た。
【０１９０】
【化６８】
2007504152.tif 000050
実施例７
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８，９−ジヒドロ−３，５，６，９ａ−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（７．１４）
【０１９１】
【化６９】
2007504152.tif 000051
実施例７、工程Ａ：２−Ｃ−メチル−Ｄ―リボフラノース（７．２）
無水ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の２−Ｃ−メチル−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース１．３（５０ｇ）の懸濁液にＫＣＮ（１５０ｍｇ）を加え、混合物をアルゴン下で室温にて１５時間撹拌し、その間に、全ての物質は溶媒に溶解され、溶液は透明となった。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して、１４．９ｇの生成物７．２を得た。
【０１９２】
実施例７、工程Ｂ：２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノース（７．３）
工程Ａからの物質（７．２）（１４．９ｇ，８６ミリモル）を乾燥アセトン（１０００ｍＬ）に溶解させ、１ｍＬの濃硫酸を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和し、溶媒を蒸発させた。残渣を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムで精製した。溶媒の蒸発により１４ｇの生成物７．３を得た。
【０１９３】
実施例７、工程Ｃ：２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−Ｄ−リボフラノース（７．４）
ピリジン中の化合物７．３（１３．７ｇ，６７．４ミリモル）の溶液にクロロトリフェニルメタン（２３．５ｇ，８４．２ミリモル）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で６０℃にて１５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（１５０ｍＬ），ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発の後、残渣をシリカゲルカラムに負荷し、１０：１、続いて５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させた。減圧下での溶媒の蒸発により１５ｇの７．４を無色シロップとして得た。
【０１９４】
実施例７、工程Ｄ：３，６−アンヒドロ−２−デオキシ−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｃ−メチル−７−Ｏ−（トリフェニルメチル）−Ｄ−アロ−およびＤ−アルトロ−セプトノニトリル（７．５）
乾燥ＤＭＥ（２５０ｍＬ）中のＮａＨ（９５％，１．２３ｇ，４８．２ミリモル）の懸濁液に、ジエチルシアノメチレンホスホネート（１０．０６ｍＬ，６２ミリモル）を０℃にて１５分間にわたって滴下した。水素の発生が止んだ後、２５０ｍＬの乾燥ＤＭＥ中の化合物７．４（１５ｇ，３３．５ミリモル）を３０分間にわたって得られた溶液に加え、次いで、混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物をエーテル（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）の間に分配し、水性層を１０００ｍＬエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離剤としての４．１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶媒を蒸発させて、７．５を灰色がかった白色フォーム（１４．８ｇ）として得た。
【０１９５】
実施例７、工程Ｅ：（２Ｅ）−３，６−アンヒドロ−２−デオキシ−２−Ｃ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチリデン］−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｃ−メチル−７−Ｏ−（トリフェニルメチル）−Ｄ−アロ−およびＤ−アルトロ−セプトノニトリル（７．６）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の化合物７．５（１３．０ｇ，２７．６８ミリモル）の溶液にビス（ジメチルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブトキシメタン（２２．８７ｍＬ，１１０．７４ミリモル）、続いて乾燥ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。溶媒を除去した後、混合物をトリエチルアミンで予め処理したシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、１１．４ｇの７．６を粘性油として得た。
【０１９６】
実施例７、工程Ｆ：（２Ｅ）−３，６−アンヒドロ−２−デオキシー２−Ｃ−ヒドロキシメチリデン）−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｃ−メチル−７−Ｏ−（トリフェニルメチル）−Ｄ−アロ−およびＤ−アルトロ−セプトノニトリル（７．７）
ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）中の化合物７．６（６ｇ，１１．４４ミリモル）の溶液に水（２００ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を室温にて１６時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濾過した。溶媒の除去により、次の工程でそのまま使用できる形態の２−ホルミルニトリル（７．７）（２．５ｇ）が得られた。
【０１９７】
実施例７、工程Ｇ：（２Ｅ）−３，６−アンヒドロ−２−デオキシ−２−Ｃ−［（シアノメチルアミノ）メチリデン］−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｃ−メチル−７−Ｏ−（トリフェニルメチル）−Ｄ−アロ−およびＤ−アルトロ−セプトノニトリル（７．８）
粗製７．７をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、１．６ｍＬの水を加え、続いて、アミノアセトニトリル塩酸塩（０．７８ｇ，８．７７ミリモル）および酢酸ナトリウム三水和物（１．３ｇ，９．５５ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残渣を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲルカラムに負荷し、これを３０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出させた。減圧下での溶媒の蒸発により、２．２ｇの生成物７．８をアノマー混合物として得た。
【０１９８】
実施例７、工程Ｈ：３−アミノ−２−シアノ−４−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピロール（７．９）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物７．８（８ｇ，１４．９４ミリモル）の溶液に１，５−ジアザ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）（２．９５ｍＬ，２３．８９ミリモル）、続いてクロロギ酸エチル（２．３５ｍＬ，２３．８９ミリモル）を加えた。混合物を０〜４℃にて１６時間保持した。さらに２ｍＬのＤＢＮを加え、混合物を室温にて２４時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残渣を４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、続いて３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムで精製して、主な画分をアノマーの混合物として得た。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のアノマーのこの混合物（６．４２ｇ，１０．５６ミリモル）に炭酸ナトリウム（３ｄ）を加え、室温にて１時間撹拌した。不溶性残渣を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムで精製して、５ｇの生成物７．９をβアノマーとして得た。
【０１９９】
実施例７、工程Ｉ：
パートＡ：４−メチルベンゼンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル
Ｃａｐｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，４０２３−４０３４によって記載された手法に従い表記化合物を調製した。  
【０２００】
パートＢ：３−アミノ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシプロピル）−２−シアノ−４−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピロール（７：１０）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシドの溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，４．３２ｍＬ）に化合物７．９（２ｇ，３．７３ミリモル）、続いて触媒量の１８−クラウン−６を加えた。混合物をアルゴン下で１０分間撹拌し、その間に、溶液は透明な赤味がかった茶色に変わった。この溶液に、１．５ｍｌの（無水）ジクロロエタンに溶解させたパートＡによって調製した化合物（３．６８ｇ，７．４７ミリモル）を加えた。１時間後、さらなる当量のトシレートを加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。真空下で溶媒をさらに蒸発させた後、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた残渣をシリカゲルカラムに負荷し、６：１、続いて４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させた。適当な画分からの溶媒の蒸発により、１．５ｇの生成物７．１０を得た。
【０２０１】
実施例７、工程Ｊ：４−アミノ−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシプロピル）−７−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７．１１）
化合物７．１０（６００ｍｇ，０．７２ミリモル）およびホルムアミジンアセテート（２２７．５ｍｇ，２．６１ミリモル）を２０ｍＬのエチルアルコールと混合し、アルゴン雰囲気下で８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに負荷し、２０：１のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて、５５５ｍｇの生成物７：１１を得た。
【０２０２】
実施例７、工程Ｋ：４−アミノ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３．２、ｄ］ピリミジン（７：１２）
化合物７．１１（５５５ｍｇ，０．６５ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ  ＴＨＦ溶液の１．３ｍＬ（１．３ミリモル）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに負荷し、１５：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出させて、２８１ｍｇの生成物７：１２を得た。
【０２０３】
実施例７、工程Ｌ：２−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８，９−ジヒドロ−３，５，６，９ａ−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（７．１３）
化合物７．１２（１６０ｍｇ，０．２６ミリモル）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に取り、０℃で保持した。これにＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル，１ｍｇ）、続いて、ＫＢｒ水溶液（０．２ｍＬ水中の１ｍｇ）およびＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）３６６（６μＬ）およびＮａＯＣｌ（０．３５Ｍ，０．９２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌した。より多くのＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応物を水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２０４】
実施例７、工程Ｍ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８，９−ジヒドロ−３，５，６，９ａ−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（７．１４）
化合物７．１３を９０％酢酸中で８０℃にて１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、３ｍｇの純粋な生成物７．１４を得た。
【０２０５】
【化７０】
2007504152.tif 000052
実施例８
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（８．１）
【０２０６】
【化７１】
2007504152.tif 000053
Ｈ２圧力（３２ｐｓｉ）下で、２０ｍＬのＭｅＯＨ中の三環ヌクレオシド６．６（２０ｍｇ，０．０６ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．８ｍｇ，０．２当量）の混合物を室温にて７時間振盪した。混合物を０．４５μｍフィルターを通して濾過した。合わせた濾液を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで精製した。１２ｍｇの純粋な化合物８．１が得られた（収率６０％）。
【０２０７】
【化７２】
2007504152.tif 000054
実施例９
２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃ］アズレン−７−オン（９．４）
【０２０８】
【化７３】
2007504152.tif 000055
ヌクレオシド９．２は、液体アンモニアを用いて８５℃にて一晩、Ｄ−リボース（Ｂｈｅｅｍａｒａｏ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，２８８３−２８９３）から出発して調製したヌクレオシド９．１から直接的に生じさせた。化合物９．２のパラジウム［０］触媒架橋反応、続いての、ＭｅＯＨ中の０．１Ｎ  ＮａＯＭｅ中の化合物９．３の環化により、所望の三環ヌクレオシド９．４を得た。
【０２０９】
実施例９、工程Ａ：４−アミノ−５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９．２）
化合物９．２は公表された方法に従って調製した（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，１４２３）。
【０２１０】
実施例９、工程Ｂ：４−アミノ−５−［２−（メトキシカルボニル）エテニル］−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９．３）
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物９．２（３００ｍｇ，０．７６ミリモル）の溶液にＣｕＩ（２９ｍｇ，０．２当量）、アクリル酸メチル（１．３７ｍＬ，２０当量）、トリエチルアミン（２１２μＬ，２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ，０．１当量）をアルゴン雰囲気下で室温にて加えた。反応混合物を７２℃にて２４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、２０ｍＬの１／１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。次いで、１．０ｇのＤｏｗｅｘ  １×２−１００  Ｂｉｃａｒｂ形態を加え、懸濁液を室温にて４５分間撹拌し、次いで、濾過した。樹脂を５×２０ｍＬ  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１：１で洗浄し、ＤＭＦを最終的にトルエン（２×１０ｍＬ）との共蒸発によって蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーカラム精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）により、２２４ｍｇの最終生成物９．３（収率８４％）を得た。
【０２１１】
【化７４】
2007504152.tif 000056
実施例９、工程Ｃ：２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（９．４）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の０．１Ｍ  ＮａＯＭｅ中の化合物９．３（１４０ｍｇ，０．４ミリモル）の溶液を７０℃にて４時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０を用いるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、最終生成物９．４を得た。
【０２１２】
【化７５】
2007504152.tif 000057
実施例１０
２−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１０．６）
【０２１３】
【化７６−１】
2007504152.tif 000058
Ｄ−リボースから出発してヌクレオシド５．１を調製し（（ｉ）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５（６），１８９３−８，１９８８；（ｉｉ）Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，７１（６），１５７３−８５，１９８８）、次いで、以下のようにして３’−デオキシヌクレオシド１０．２に変換した：４．０当量の臭化α−アセトキシイソブチリルを、室温の１．１当量のＨ２Ｏを含有するアセトニトリル中のヌクレオシド５．１の懸濁液に加え、続いて、ＭｅＯＨ中のＤＯＷＥＸ  ＯＨ−樹脂で処理して、４−メトキシ−７−（２，３−アンヒドロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０．１の結晶性試料を得た。エポキシドを室温のＴＨＦ中の４．０当量のＬｉＥｔ３ＢＨでエポキシドを処理して、３’−デオキシヌクレオシド１０．２を２つの先行工程での５０％組合せ収率で得た。３’−デオキシヌクレオシド１０．２をＤＭＦ中のＮ−ヨードスクシンイミドと反応させることによって７−ヨード基を導入して、化合物１０．３が得られ、これを、今度は、無水液体アンモニアで処理して、化合物１０．４が得られた。パラジウム［０］触媒交差カップリング反応および三環標的を形成するための環化の後、所望のヌクレオシド１０．６が得られた。
【０２１４】
実施例１０、工程Ａ：４−メトキシ−７−（２，３−アンヒドロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．１）
１２ｍＬのアセトニトリル中のヌクレオシド５．１（２５０ｍｇ，０．８７５ミリモル）の混合物にＨ２Ｏ／アセトニトリル（１／９）（１５７μＬ，１当量）および臭化α−アセトキシイソブチリル（０．５３７ｍＬ，４当量）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フォーム状残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、（予め無水ＭｅＯＨで洗浄した）Ｄｏｗｅｘ  ＯＨ−と共に一晩撹拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、２２５ｍｇの淡黄色フォーム１０．１が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接的に用いた。
【０２１５】
実施例１０、工程Ｂ：４−メトキシ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．２）  
１Ｍ  ＴＨＦ中の超水素化物ＬｉＥｔ３ＢＨ（８ｍＬ，１０当量）を、アルゴン下で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の無水ヌクレオシド１０．１（２１８ｍｇ，０．８ミリモル）の氷冷脱酸素化（アルゴンでの１５分間のパージング後）溶液に滴下した。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、注意深く酸性化し、最後に、アルゴンで１時間パージした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで精製して、１１７ｍｇの標的化合物１０．２を灰色がかった白色固体（収率５５％）として得た。
【０２１６】
実施例１０、工程Ｃ：４−メトキシ−５−ヨード−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヌクレオシド１０．２（３５０ｍｇ，１．３２ミリモル）の溶液に０℃にてＮ−ヨードスクシンイミド（３２７ｍｇ，１．１当量）を加えた。反応混合物をアルゴン下で０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温まで温め、一晩撹拌した。４ｍＬのＭｅＯＨの添加によって反応をクエンチした。溶液を蒸発乾固し、次いで、ＣＨＣｌ３に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発の後、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで精製して、３５３ｍｇの純粋な化合物１０．３を白色固体（収率：６８％）として得た。  
【０２１７】
実施例１０、工程Ｄ：４−アミノ−５−ヨード−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．４）
化合物１０．３（５０ｍｇ，０．１２８ミリモル）および無水液体アンモニア（１５ｍＬ）の混合物を１２０℃にてステンレス鋼オートクレーブ中で２日間加熱し、次いで、冷却し、真空中で蒸発させた。残渣を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで精製して、３０ｍｇの化合物１０．４を白色固体（収率：６２％）として得た。
【０２１８】
実施例１０、工程Ｅ：４−アミノ−５−［２−（メトキシカルボニル）エテニル］−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．５）
２ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物１０．４（５０ｍｇ，０．１３２ミリモル）の溶液に、室温にて、アルゴン雰囲気下で、ＣｕＩ（５ｍｇ，０．２当量）、アクリル酸メチル（２４０μＬ，２０当量）、トリエチルアミン（３７ｕＬ，２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．１当量）を加えた。反応混合物を７０℃にて４８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、２０ｍＬの１／１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。次いで、１００ｍｇのＤｏｗｅｘ  １×２−１００  Ｂｉｃａｒｂ形態を加え、懸濁液を室温にて４５分間撹拌し、次いで、濾過した。樹脂を３×１０ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１で洗浄し、溶媒を蒸発させた。ＤＭＦを最終的にトルエン（２×５ｍＬ）との共沸共蒸発によって蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーカラム精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、２０ｍｇの最終生成物１０．５（収率４５％）を得た。
【０２１９】
実施例１０、工程Ｆ：２−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１０．６）
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の０．１Ｍ  ＮａＯＭｅ中の化合物１０．５（２０ｍｇ，０．０６ミリモル）の溶液を７０℃にて４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１０を用いるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、最終生成物１０．６を得た。
【０２２０】
【化７６−２】
2007504152.tif 000059
実施例１１
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１１．４）
【０２２１】
【化７７】
2007504152.tif 000060
実施例１１、工程Ａ：４−クロロ−５−ヨード−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１．１）
−７８℃にて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物６．３（７．７３ｇ，１０．３９ミリモル）の溶液に三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ，１０４ｍＬ，１０４ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃にて２．５時間、次いで、−３０℃〜−２０℃にて３時間撹拌した。反応をメタノール／ジクロロメタン（１：１）（１０５ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた混合物を−１５℃にて３０分間撹拌し、次いで、アンモニア水で０℃にて中和し、室温にて１５分間撹拌した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１，２５０ｍＬ）で洗浄した。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９／１〜９０／１０）グラジエントを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、所望の化合物１１．１（２．２４ｇ，収率５１％）を無色フォームとして得た。
【０２２２】
実施例１１、工程Ｂ：４−アミノ−５−ヨード−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１．２）
化合物１１．１（４２５ｍｇ，１ミリモル）に液体アンモニア（２０ｍＬ）を加えた。混合物をステンレス鋼オートクレーブ中で８５℃にて一晩加熱し、次いで、冷却し、真空中で蒸発させた。粗製混合物を、溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物１１．２を淡黄色フォーム（４００ｍｇ，１００％収率）として得た。
【０２２３】
実施例１１、工程Ｃ：４−アミノ−５−［１−メチル−２−（メトキシカルボニル）エテニル］−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１．３）
２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物１１．２（１ｇ，２．４６ミリモル）の溶液に、室温にて、アルゴン雰囲気下で、ＣｕＩ（９４ｍｇ，０．２当量）、メチルクロトネート（５．３３ｍＬ，２０当量）、トリエチルアミン（６８６μＬ，２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８５ｍｇ，０．１当量）を加えた。反応混合物を７０℃にて２４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、１００ｍＬの１／１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。次いで、２．０ｇのＤｏｗｅｘ  １×２−１００  Ｂｉｃａｒｂ形態を加え、懸濁液を室温にて４５分間撹拌し、次いで、濾過した。樹脂を３×５０ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１で洗浄した。トルエン（２×５ｍＬ）での共沸共蒸発によってＤＭＦを最終的に蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）により、４６３ｍｇの生成物１１．２（収率：５０％）を得た。
【０２２４】
実施例１１、工程Ｄ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンズ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１１．４）
ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中の０．１Ｍ  ＮａＯＭｅ中の化合物１１．３（３３ｍｇ，０．０８７ミリモル）の溶液を７０℃にて４時間加熱した。溶液を蒸発させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２４ｍｇの最終生成物１１．４（収率８０％）を得た。
【０２２５】
【化７８】
2007504152.tif 000061
実施例１２
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１２．２）
【０２２６】
【化７９】
2007504152.tif 000062
実施例１２、工程Ａ：４−アミノ−５−［２−メチル−２−（メトキシカロニル）エテニル］−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．１）
４ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物１１．２（２００ｍｇ，０．４９２ミリモル）の溶液に、室温にて、アルゴン雰囲気下で、ＣｕＩ（１９ｍｇ，０．２当量）、メタクリル酸α−メチル（１．０６ｍＬ，２０当量）、トリエチルアミン（１３７μＬ，２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ，０．１当量）を加えた。反応混合物を７０℃にて２４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、１００ｍＬの１／１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。次いで、４００ｍｇのＤｏｗｅｘ  １×２−１００  Ｂｉｃａｒｂ形態を加え、懸濁液を室温にて４５分間撹拌し、次いで、濾過した。樹脂を３×１０ｍＬ  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１で洗浄した。トルエン（２×５ｍＬ）での共沸共蒸発によってＤＭＦを最終的に蒸発させた。シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）により、１００ｍｇのエステル１２．１（収率５４％）を得た。
【０２２７】
実施例１２、工程Ｂ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１２．２）
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の０．１Ｍ  ＮａＯＭｅ中の化合物１２．１（３０ｍｇ，０．０７９ミリモル）の溶液を７０℃にて４時間加熱した。溶液を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物１２．２を得た。
【０２２８】
【化８０】
2007504152.tif 000063
実施例１３
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９−メトキシ−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンズ［ｃ，ｄ］アズレン−７−オン（１３．２）
【０２２９】
【化８１】
2007504152.tif 000064
実施例１３、工程Ａ：４−アミノ−５−［１−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）エテニル］−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３．１）
５ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物１１．２（２００ｍｇ，０．４９２ミリモル）の溶液に、室温にて、アルゴン雰囲気下で、ＣｕＩ（１９ｍｇ，０．２当量）、Ｅ−３−メトキシメタクリレート（１．０６ｍＬ，２０当量）、トリエチルアミン（１３７μＬ，２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ，０．１当量）を加えた。反応混合物を７０℃にて２４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、１００ｍＬの１／１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。次いで、４００ｍｇ  Ｄｏｗｅｘ  １×２−１００  Ｂｉｃａｒｂ形態を加え、懸濁液を室温にて４５分間撹拌し、次いで、濾過した。樹脂を３×１０ｍＬ  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１で洗浄した。トルエン（２×５ｍＬ）での共沸共蒸発によってＤＭＦを最終的に蒸発させた。シリカゲル上での残渣のカラムクロマトグラフィー精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）により、８７ｍｇの生成物１３．１（収率：４５％）を得た。
【０２３０】
実施例１３、工程Ｂ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９−メトキシ−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１３．２）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の０．１Ｍ  ＮａＯＭｅ中の化合物１３．１（３０ｍｇ，０．０７６ミリモル）の溶液を７０℃にて４時間加熱した。溶液を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５を用いるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、ヌクレオシド１３．２を得た。
【０２３１】
【化８２】
2007504152.tif 000065
実施例１４
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−ブロモ−９−メトキシ−２，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１４．１）
【０２３２】
【化８３】
2007504152.tif 000066
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のヌクレオシド６．６（１０ｍｇ，０．０３０ミリモル）の撹拌溶液に、０℃にて、アルゴン下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．２５ｍｇ，２．１０当量）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、化合物１４．１をジアステレオマー（８ｍｇ，６５％）の混合物として得た。単離された化合物を１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹおよびＬＣＭＳによって特徴付けた。
【０２３３】
【化８４】
2007504152.tif 000067
実施例１５
４−アミノ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１５．６）
【０２３４】
【化８５】
2007504152.tif 000068
（水素化ナトリウムを用いてイン・サイチュで調製した）４−クロロ−５−ヨード−２−ピバロイルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１５．１のナトリウム塩を（対応する１−Ｏ−メチルアナログからＣＨ２Ｃｌ２中のＨＢｒ／ＡｃＯＨで調製した）保護された１−ブロモ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノース２．４と反応させて、β−アノマー１５．２を得た。ジクロロフェニルメチル保護基の除去をＣＨ２Ｃｌ２中の三塩化ホウ素を用いて行って、４−クロロ−ヌクレオシド１５．３を得た。さらなるアンモニア分解および上昇した温度における脱保護により２，４−ジアミノヌクレオシド１５．４が得られ、アクリル酸メチルでのＨｅｃｋカップリング条件下で対応する５−メチルプロペノエート１５．５に変換した。ナトリウムメトキシド媒介閉環を介して、この化合物を標的テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレンヌクレオシド１５．６に変換した。
【０２３５】
実施例１５、工程Ａ：４−クロロ−５−ヨード−２−ピバロイルアミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５．２）
無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２．４（３６．７ミリモル）の溶液を、［室温にて４時間激しく撹拌した後に、無水アセトニトリル（１０００ｍＬ）およびＮａＨ（鉱油中６０％，２．２０ｇ，５５．１ミリモル）中の４−クロロ−５−ヨード−２−ピバロイルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１９９８（２６），３３５０−３３５７）（２０．８７ｇ，５５．１ミリモル）からイン・サィチュにて生じた］アセトニトリル中の４−クロロ−５−ヨード−２−ピバロイルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのナトリウム塩の溶液に加えた。合わせた混合物を室温にて４８時間撹拌した。固体を濾過し、次いで、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、粘性油を得た。溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント（１５／１，１３／１，１１／１，９／１，７／１）を用いるシリカゲルカラム上の精製により、標的化合物を無色フォーム（７．０２ｇ，２３％）として得た。
【０２３６】
実施例１５、工程Ｂ：４−クロロ−５−ヨード−２−ピバロイルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５．３）
−７５℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の化合物１５．２（７．０３ｇ，８．４３ミリモル）の溶液に三塩化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ；８３．４ｍＬ，８３．４ミリモル）を加えた。混合物を−７５〜−７０℃にて２時間撹拌し、次いで、−３０〜−２０℃にて３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１，９ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、得られた混合物を−２０〜−１５℃にて３０分間撹拌し、次いで、０℃にてアンモニア水（２８％，３５ｍＬ）で中和し、室温にて１０分間攪拌した。分離した固体を濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１，５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／１，４０／１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、標的化合物１５．３を灰色がかった白色固体（２．９３ｇ，８０％）として得た。
【０２３７】
実施例１５、工程Ｃ：２，４−ジアミノ−５−ヨード−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５．４）
工程Ｂからの化合物の混合物（２．９２ｇ，５．６ミリモル）および無水液体アンモニア（５０ｍＬ）をステンレス鋼オートクレーブ中で１１０℃にて１日間加熱し、次いで、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで処理して、０．３０ｇの１５．４を得た。濾液を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、さらに１．５２ｇの標的化合物（合計収率７７％）を得た。
【０２３８】
実施例１５、工程Ｄ：２，４−ジアミノ−５−［（Ｅ）−１−（メトキシカルボニル）−２−エテニル］−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５．５）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の工程Ｃからの化合物（１．５４ｇ，３．６６ミリモル）の溶液に、ヨウ化銅（１３９ｍｇ，０．７３ミリモル）、アクリル酸メチル（６．６ｍＬ，７３．１ミリモル）、トリエチルアミン（１．０２ｍＬ，７．３ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（４２２．５ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。得られた混合物を７０℃にて１０時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１，５０ｍＬ）で希釈した。次いで、Ｄｏｗｅｘ  ＨＣＯ３−（３ｇ）を添加し、４５分間の撹拌の後、樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１，１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよび触媒で処理し、これらを分離し、濾過した。蒸発させた濾液をＭｅＯＨで再度処理し、分離した標的化合物を濾過した（６２７ｍｇ）。濾液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエント（５０／１，３０／１，２０／１および１５／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、さらに１７５ｍｇの化合物１５．５（合計収率５８％）を得た。
【０２３９】
実施例１５、工程Ｅ：４−アミノ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１５．６）
０．１Ｎ  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の工程Ｄからの化合物（５７８ｍｇ，１．５２ミリモル）の溶液を６０℃にて１２時間加熱し、次いで、室温にてＤｏｗｅｘ  Ｈ＋で中和した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１および５／１）でのシリカゲルカラム上の精製により、標的化合物１５．６を黄色固体（２４５ｍｇ，４６％）として得た。
【０２４０】
【化８６】
2007504152.tif 000069
実施例１６
４−フルオロ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１６．２）
【０２４１】
【化８７】
2007504152.tif 000070
ＤＭＦ中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールでの５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体化の後に、ヌクレオシド１５．６を低温にてピリジンおよびｔｅｒｔ−ブチルニトリル中のＨＦで対応する４−フルオロアナログ１６．２に変換した。
【０２４２】
実施例１６、工程Ａ：４−アミノ−２−（５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１６．１）
ＤＭＦ、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７０ｍｇ，０．４５ミリモル）およびイミダゾール（６１ｍｇ，０．９０ミリモル）中の４−アミノ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（６５ｍｇ，０．１９ミリモル）の混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。油状残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（０．１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。蒸発させた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）＋０．５％Ｅｔ３ＮおよびＥｔＯＡｃ＋０．５％Ｅｔ３Ｎを用いてシリカゲル上で精製して、標的化合物１６．１を無色油（３８ｍｇ，４４％）として得た。
【０２４３】
実施例１６、工程Ｂ：４−フルオロ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１６．２）
−２５℃にて、ＨＦ／ピリジン（１．５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）の溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ）中の１６．１（３０ｍｇ，０．０７ミリモル）の溶液、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１５μＬ，０．１３ミリモル）を加えた。反応混合物を−５℃まで温め、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、蒸発させた。淡黄色残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過し、ＭｅＯＨで徹底的に洗浄した（１００ｍＬの合わせた濾液）。蒸発した濾液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０／１を用いてシリカゲルカラムで精製して、標的化合物１６．２を黄色固体（５ｍｇ，２２％）として得た。
【０２４４】
【化８８】
2007504152.tif 000071
実施例１７
７−アミノ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１７．２）
【０２４５】
【化８９】
2007504152.tif 000072
ヌクレオシド１１．２をＨｅｃｋ−型カップリング条件下でアクリロニトリルと反応させた。ナトリウムメトキシド媒介閉環を介して、該ニトリル１７．１を標的７−アミノ−テトラアザベンゾアズレンヌクレオシド１７．２に変換した。
【０２４６】
実施例１７、工程Ａ：４−アミノ−５−［（Ｅ／Ｚ）−１−シアノ−２−エテニル］−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７．１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１１．２（２００ｍｇ，０．４９ミリモル）の溶液にヨウ化銅（１９ｍｇ，０．１ミリモル）、アクリロニトリル（０．６５ｍＬ，９．８ミリモル）、トリエチルアミン（０．１３７ｍＬ，０．９９ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（５７ｍｇ，０．０５ミリモル）を加えた。得られた混合物を７０℃にて４日間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１，６ｍＬ）で希釈し、Ｄｏｗｅｘ  ＨＣＯ３−（０．５ｇ）で処理した。１時間撹拌した後、樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１，５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエント（５０／１，３０／１，１０／１）でのシリカゲルカラムで精製して、標的立体異性体混合物（Ｅ／Ｚ，３／１）を黄色固体（７５ｍｇ，４６％）として得た。
【０２４７】
実施例１７、工程Ｂ：７−アミノ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１７．２）
０．１Ｎ  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の工程Ａからの化合物の混合物（７５ｍｇ，０．２３ミリモル）を６０℃にて８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空中で蒸発させた。粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエント（２０／１，１０／１，５／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標的化合物１７．２を黄色固体（４４ｍｇ，５９％）として得た。
【０２４８】
【化９０】
2007504152.tif 000073
実施例１８
７−メトキシ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１８．３）
【０２４９】
【化９１】
2007504152.tif 000074
化合物６．６をアセトニトリル中の無水酢酸、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰで処理することによって調製されたペルアセチル化ヌクレオシド１８．１を雰囲気温度にてＣＨ２Ｃｌ２中のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムと反応させて、メトキシヌクレオシド１８．２を得た。炭酸カリウムで飽和したＭｅＯＨ中でのアセチル基の除去により、標的ヌクレオシド１８．３を得た。
【０２５０】
実施例１８、工程Ａ：２−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１８．１）
アセトニトリル中の２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン６．６（１３６ｍｇ，０．４１ミリモル）の溶液に無水酢酸（０．７１ｍＬ，７．５ミリモル）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（５８ｍｇ，０．４７ミリモル）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、蒸発させ、残渣を水（７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発した残渣をＭｅＯＨで処理して、標的化合物を黄色固体（１５０ｍｇ，８０％）として得た。
【０２５１】
実施例１８、工程Ｂ：７−メトキシ−２−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（１８．２）
アルゴン下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸トリメトキシオキソニウム（１８ｇ，０．１２ミリモル）中の工程Ａからの化合物（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液を室温にて２日間撹拌した。この時点で、反応を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発した残渣を溶離剤としてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標的化合物１８．２を黄色固体（２９ｍｇ，５６％）として得た。
【０２５２】
実施例１８、工程Ｃ：７−メトキシ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１８．３）
飽和メタノール性Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）中の工程Ｂからの化合物（２８ｍｇ，０．０６ミリモル）の混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製の蒸発させた残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標的化合物１８．３（１５ｍｇ，７２％）を黄色固体として得た。
【０２５３】
【化９２】
2007504152.tif 000075
実施例１９
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１９．１）
【０２５４】
【化９３】
2007504152.tif 000076
５０％酢酸水溶液（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン１５．６（３５ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液にナトリウムニトリル（４２ｍｇ，０．６ミリモル）を加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＴＥＡＢ緩衝液で中和し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ２５０×２１ｍｍ  １０μｍカラムでの逆相イオン対ＨＰＬＣによって精製した。１００ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）、ｐＨ７をイオン対合剤として用いた。４０分間にわたる２０％〜５５％ＭｅＨのグラジエントを適用した。標的化合物は２６分に溶出し、続いて、２９および３１分に２つのより小さなピークが溶出した。ＴＥＡＡを反復した凍結乾燥によって除去して、標的化合物をふわふわした黄色物質（２８ｍｇ，８０％）として得た。
【０２５５】
【化９４】
2007504152.tif 000077
実施例２０
４−クロロ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（２０．８）
【０２５６】
【化９５−１】
2007504152.tif 000078
２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２０．１から出発して三環ヌクレオシド２０．８を合成した。核酸塩基２０．１を塩化銅の存在下でジアゾ化し、得られた塩基２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを室温にてＴＨＦ中のＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、２，４−ジクロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２０．３を得た。次いで、２０．３をアセトニトリル中の水素化ナトリウムで対応するナトリウム塩に変換し、これをブロモ糖２．４（これは３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノースから調製（（ｉ）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９９５，７８，４８６；（ｉｉ）ＷＯ  ０２／０５７２８７，２００２））と反応させて、ヌクレオシド２０．４を得た。グリコシル化生成物２０．４を１００℃にてジオキサン中の水酸化アンモニウムと反応させて、２０．５を得た。メチル−シス−β−（トリブチルスタニル）アクリレート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ；１９９３，１１５，１６１９）を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅を用いてＳｔｉｌｌｅ反応条件下で化合物２０．５とカップリングさせて、Ｚ−エステルアナログ２０．６が得られ、これをさらにジオキサン中のＤＢＵと反応させて、保護された三環２０．７を得た。ヌクレオシド２０．７をＣＨ２Ｃｌ２中の三塩化ホウ素で処理して、三環ヌクレオシド２０．８を得た。
【０２５７】
実施例２０、工程Ａ：２−アミノ−４−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．２）
化合物２０．２はＳｅｅｌａ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，３１２−３２０に記載されたように調製した。
【０２５８】
実施例２０、工程Ｂ：２，４−ジクロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．３）
化合物２０．２（３．８０ｇ，２０．０ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、−２０℃まで２０分間で冷却した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（７．０ｇ，３０．０ミリモル）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、５％チオ硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．６ｇの化合物２０．３を黄色味がかった固体として得た。
【０２５９】
実施例２０、工程Ｃ：２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．４）
無水アセトニトリル（３００ｍＬ）中の２．４（（ｉ）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９９５，７８，４８６；（ｉｉ）ＷＯ  ０２／０５７２８７，２００２）（８．８ｇ，２０．０ミリモル）の溶液を、［室温で４時間激しく撹拌した後、無水アセトニトリル（１００ｍＬ）およびＮａＨ（鉱油中６０％，０．９０ｇ，３７．０ミリモル）中の４，６−ジクロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．１ｇ，１０．０ミリモル）からイン・サイチュで生じた］４，６−ジクロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのナトリウム塩の溶液に加えた。合わせた混合物を室温にて４０時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。混合物をセライトプラグを通して濾過し、固体残渣を５００ｍＬのアセトニトリルで徹底的に洗浄した。濾液を蒸発乾固し、粗生成物をヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製して、２．８ｇの所望の生成物２０．４を白色フォームとして得た。
【０２６０】
実施例２９、工程Ｄ：４，２−ジクロロ−５−ヨード−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．５）
ジオキサン（５０ｍＬ）中の工程Ｃからの物質（２．５ｇ，２．５ミリモル）を圧力容器に入れ、水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を密にシールし、２時間で１００℃まで加熱した。反応の後、混合物を蒸発乾固し、粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２．１０ｇの純粋な所望の生成物２０．５を得た。
【０２６１】
実施例２０、工程Ｅ：４−アミノ−２−クロロ−５−［１−（メトキシカルボニル）−２−エテニル］−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．６）
１００ｍＬの無水ＤＭＦ中の工程Ｄからの物質（２．１ｇ，１．９０ミリモル）に、室温にて、アルゴン雰囲気下で、ＣｕＩ（８３．８０ｍｇ，０．４４ミリモル）、メチル−シス−β−（トリブチルスタニル）アクリレート（１．５ｍＬ，４．４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５０．０ｍｇ，０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃にて２４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５〜３０％ＴＨＦを用いるシリカゲルカラムで精製して、２．２ｇの純粋な所望のエステル２０．６を得た。
【０２６２】
実施例２０、工程Ｆ：２−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−クロロ−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（２０．７）
ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物２０．６（１．９ｇ，２．５ミリモル）の溶液にＤＢＵ（１．３ｍＬ，９．０ミリモル）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、次いで、蒸発乾固した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．７ｇの純粋な生成物２０．７を得た。
【０２６３】
実施例２０、工程Ｇ：４−クロロ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（２０．８）
−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の工程Ｆから得られた化合物２０．７（１．７ｍｇ，２．４ミリモル）の溶液に三塩化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，２５ｍＬ，２５．０ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃にて２．５時間、次いで、−３０℃〜−２０℃にて３時間撹拌した。ＭｅＯＨｉｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（５０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、得られた反応混合物を−１５℃にて３０分間撹拌し、次いで、０℃にてアンモニア水で中和し、室温にて１５分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２０％エタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５６０ｍｇの純粋な黄色味がかった三環生成物２０．８を得た。
【０２６４】
【化９５−２】
2007504152.tif 000079
三環ヌクレオシド２０．８は、Ｃ−４−官能基化三環ヌクレオシドの合成のための適当な中間体であることが判明した。ヌクレオシド２０．８を上昇した温度にてＤＭＦ中のナトリウムチオメトキシドと反応させた。２つの生成物を１：１の比率で単離した。これらの生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて分離し、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析を用いて三環ヌクレオシド２１．１および２１．２として特徴付けられた。化合物２０．８を室温にてＤＭＦ中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールで処理して、５’−ＴＢＤＭＳ保護三環ヌクレオシド２１．３を得た。ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミンを用いる化合物２１．３の求核置換反応、続いて、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いる脱保護反応により、４−メチルアミノ誘導体２１．４を得た。同様にして、２１．３を還流下でＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドと反応させ、得られた生成物をＴＢＡＦで脱保護して、４−ＯＭｅアナログ２１．５を得た。
【０２６５】
実施例２１および２２
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メチルチオ−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（２１．１）および２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４，９−ジ（メチルチオ）−２，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（２１．２）
【０２６６】
【化９６】
2007504152.tif 000080
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例２０から得られた化合物（２０．８）（１００．０ｍｇ，０．３０ミリモル）の溶液にナトリウムチオメトキシド（１０５ｍｇ，１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を１２０℃にて２４時間撹拌した。減圧下でのＤＭＦの蒸発の後に、残渣を、ＣＨＣｌ３中の５〜１２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで精製して、２つの生成物の混合物（１：１）を得た。これらの２つの生成物は逆相ＨＰＬＣによって分離されて、２５ｍｇの２１．１および３０ｍｇの２１．２を得た。
【０２６７】
【化９７】
2007504152.tif 000081
【０２６８】
【化９８】
2007504152.tif 000082
実施例２３
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メチルアミノ−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（２１．４）
４−クロロ−２−（５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（２１．３）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２０．８（３６６ｍｇ，１．０ミリモル）およびイミダゾール（６８．０ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１５０．７ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。混合物を不活性雰囲気下で雰囲気温度にて６時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ＣＨＣｌ３中の２〜５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、３８０ｍｇの所望の生成物２１．３を得た。
【０２６９】
【化９９】
2007504152.tif 000083
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メチルアミノ−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（２１．４）
化合物２１．３（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）を圧力容器中のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２Ｍメチルアミン溶液に加えた。該容器を密にシールし、９０℃にて８時間加熱した。溶媒および過剰のアミンの蒸発の後、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に再度溶解させた。この溶液にＴＨＦ（２ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムを加え、溶液を室温にて４時間撹拌した。溶媒の注意深い蒸発の後、残渣を、溶離剤として、ＣＨＣｌ３中の５〜７％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで精製して、４６ｍｇの所望の黄色味がかった生成物を得た。
【０２７０】
【化１００】
2007504152.tif 000084
実施例２４
４−メトキシ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（２１．５）
無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物２１．３（１００．０ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液に、新たに調製したナトリウムメトキシド（５４０．０ｍｇ，１０．０ミリモル）を加えた。得られた均一な溶液を２４時間加熱還流し、次いで、ＤＯＷＥＸ  Ｈ＋樹脂で中和し、濾過した。中性のメタノール性溶液を蒸発させ、残渣をＴＨＦに再度溶解させた。この溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムを加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒の注意深い蒸発の後に、残渣をシリカゲルカラムで精製して、３８ｍｇの所望の黄色味がかった生成物を得た。
【０２７１】
【化１０１】
2007504152.tif 000085
実施例２５
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−チオン（２３．２）
【０２７２】
【化１０２】
2007504152.tif 000086
実施例２５、工程Ａ：２−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−チオン（２３．１）
化合物１８．１（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（７ｍＬ）、続いて五硫化リン（２４２ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。混合物を加熱し、２４時間の還流の後、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をピリジン（３×４ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液を蒸発させ、残渣を５０ｍＬ  ＣＨＣｌ３に溶解させ、３０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、２３．１を含有する残渣（１８０ｍｇ）を直ちに次の工程で用いた。
【０２７３】
実施例２５、工程Ｂ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−チオン（２３．２）
４ｍＬエタノール中の化合物２３．１（１８０ｍｇ，０．３８ミリモル）の懸濁液に、０．２２ｍＬの水中の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温にて１．５時間撹拌し、しかる後、ｐＨを酢酸で６とし、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２；ＭｅＯＨ）で精製して、３０ｍｇの生成物２３．２を得た。
【０２７４】
【化１０３】
2007504152.tif 000087
実施例２６
２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２４．２）
【０２７５】
【化１０４】
2007504152.tif 000088
実施例２７、工程Ａ：２−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２４．１）
１０ｍＬの無水トルエン中の化合物６．２（３７２ｍｇ，０．５ミリモル）および（Ｃｏｒｒｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９３，５８，１４４３−１４４８における文献手法に従って調製した）トリ−ｎ−ブチルスズアルキルアミンにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］を加え、混合物を５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲルカラムに負荷し、順次７５：１、６０：１、４０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出させた。プーリングおよび画分の蒸発により、１６０ｍｇの生成物２４．１を得た。
【０２７６】
実施例２７、工程Ｂ：２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２４．２）
−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２４．１（１６０ｍｇ，０．２５ミリモル）に５分間にわたってＣＨ２Ｃｌ２中の三塩化ホウ素の１Ｍ溶液を滴下し、溶液を−７８℃にて２．５時間、次いで、−２５℃にて３時間撹拌した。この混合物に２５ｍＬの１：１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを加え、溶液を−１５℃にて３０分間撹拌した。混合物を室温とし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５×１０ｍＬ）と共蒸発させ、１０ｍＬのＭｅＯＨ溶液をＮＨ４ＯＨで中和し、再度蒸発させた。残渣を２ｇのシリカゲルに吸着させ、シリカカラムに負荷させ、順次、５０：１、２０：１および１５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出させた。２０：１および１５：１で溶出した画分を集めた。画分のプーリングおよび蒸発により１６ｍｇの生成物２４．２を得た。
【０２７７】
【化１０５】
2007504152.tif 000089
実施例２７
９−メトキシ−２−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２５．１）
【０２７８】
【化１０６】
2007504152.tif 000090
実施例２７、工程Ｂにおける工程Ｂからのよりゆっくりと移動する画分を単離して、８ｍｇのエーテル２５．１を得た。
【０２７９】
【化１０７】
2007504152.tif 000091
実施例２８
ヌクレオシド一リン酸
（真空中で一晩Ｐ２Ｏ５で乾燥した）適当なヌクレオシドの化合物（０．１５６ミリモル）にリン酸トリメチル（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を、４Ａモレキュラーシーブを含有する密閉容器中で一晩撹拌した。次いで、それを０℃まで冷却し、オキシ塩化リン（３５．８μＬ，２．５当量）をシリンジを介して加えた。混合物を０℃にて３時間撹拌し、次いで、炭酸水素テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）（１Ｍ）（１．５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。水性溶液をＣＨＣｌ３およびエーテルで洗浄し、次いで、凍結乾燥した。水および水中の５％アセトニトリルでのＣ１８カラムを用いるＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、凍結乾燥の後に、モノホスフェートをトリエチルアンモニウム塩として得た。
【０２８０】
実施例２９
メトキシアラニニルリン酸５’−ｐ−フェニルプロドラッグ
【０２８１】
【化１０８】
2007504152.tif 000092
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の適当なヌクレオシドの化合物（０．６ミリモル）の溶液に、室温にて、アルゴン下で、（文献の手法：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２およびＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，４３，３７−５３に従って新たに調製した）フェニルメトキシアラニニルホスホロクロリデート（４０ｍｇ，５当量）および１−メチルイミダゾール（９５μＬ，１０当量）を加えた。反応に続いてＴＬＣを行った。３６時間後、反応混合物を蒸発させ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルで残渣を精製して、ジアステレオマーの１：１混合物を得た。
【０２８２】
実施例３０
２−［５−Ｏ−ビス（ピバロイルオキシメチル）ホスホリル−プロドラッグ
【０２８３】
【化１０９】
2007504152.tif 000093
無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のヌクレオシド一リン酸の化合物（０．０２４ミリモル）のトリエチルアンモニウム塩の溶液に、室温にて、アルゴン下で、トリブチルスタニルメトキシド（１４μＬ，２当量）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルで３回共蒸発させた。残渣を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、臭化テトラブチルアンモニウム（１５．５ｍｇ，２当量）およびヨードメチルピロバレート（５８ｍｇ，１０当量）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで精製して、プロドラッグを得た。
【０２８４】
実施例３１
ヌクレオシドニリン酸
【０２８５】
【化１１０】
2007504152.tif 000094
０．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の［２回の無水ＤＭＦ（２×１ｍＬ）との共蒸発によって乾燥した］５’−モノホスフェート（０．０３１ミリモル）のトリエチルアンモニウム塩の溶液に、室温にて、アルゴン下で、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２５ｍｇ，５当量）を加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、しかる後、分析ＴＬＣは出発物質を示さなかった。次いで、リン酸トリブチルアンモニウム塩（調製し（ＰＣＴ，ＷＯ  ８８／０３９２１参照）、かつ３回の無水ＤＭＦとの共蒸発によってさらに乾燥した１．５π−Ｂｕ３Ｎ／ホスフェート）を前記溶液に添加した。反応に続いてＴＬＣを行い、典型的には、３日後に、ＬＣ−ＭＳは有意な（＞５０％）生成物への変換を示した。反応を１ｍＬのトリエチルアミン、１ｍＬの水でクエンチし、室温にて４０分間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物２９．１を得た。
【０２８６】
実施例３２〜４２
ヌクレオシド５’−三リン酸
リン酸トリメチル（１ｍＬ，無水）中のヌクレオシド（０．１ミリモル）の氷冷混合物にＰＯＣｌ３（１８．６μＬ，０．２ミリモル）を加え、混合物を０℃にて１時間撹拌した。リブチルアミン（７１．５μＬ，０．３ミリモル）を加え、続いてアセトニトリル（０．１ｍＬ，無水）およびピロリン酸トリブチルアンモニウム（１８２ｍｇ，０．４ミリモル）を加えた。３０分後、反応を氷冷１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（５ｍＬ，１Ｍ，ｐＨ８．５）でクエンチした。生成物はＨＰＬＣによって精製した。
【０２８７】
【化１１１】
2007504152.tif 000095
【０２８８】
【化１１２】
2007504152.tif 000096
実施例４３
ヌクレオシド−５’三リン酸模倣体
２−（５−α−ＰＩ−ボラノ−β，γ−ジフルオロメチレン）トリホスホノ２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４３．２）
【０２８９】
【化１１３】
2007504152.tif 000097
実施例４３、工程Ａ：２−（２−Ｃ−メチル−２，３０ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４３．１）
ピリジン（２．０ｍＬ）中の実施例２、工程Ｇからの化合物２．９（７６ｍｇ，０．２４ミリモル）の溶液に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６０ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えた。混合物を不活性雰囲気下で雰囲気温度にて１６時間撹拌した。無水酢酸を加え、（０．４４ｍＬ，４．３２ミリモル）、室温にて３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．６１ｍＬ，６．０ミリモル）およびＤＭＡＰ（３５ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を高真空下で２時間乾燥し、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）に再度溶解させ、０℃まで冷却し、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（０．６ミリモル）の１．０Ｍ溶液を加え、０℃にて１時間撹拌した。無水エタノール（２ｍｌ）を加えることによって反応をクエンチし、溶媒を蒸発させた。残った残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン中の１〜２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４３．１を淡黄色フォーム（５７ｍｇ）として得た。
【０２９０】
【化１１４】
2007504152.tif 000098
実施例４３、工程Ｂ：２−（５−α−ＰＩ−ボラノ−β，γ−ジフルオロメチレン）トリホスホノ２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４３．２）
０℃にて、アルゴン下で、２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサフォスフォリン−４−オン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．１ｍＬ）中の４３．１（４３ｍｇ，０．１ミリモル）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、氷浴で冷却した。トリブチルアミン（６５ｕＬ，０．２８ミリモル）を加え、続いて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（ジフルオロメチレン）ジホスホン酸ビス（トリブチルアンモニウム）塩（８９ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、氷で冷却した。ボラン−ジイソプロピルエチルアミン錯体（３７７ｕｌ，２．１１ミリモル）を加え、得られた混合物を室温にて６時間撹拌し、氷で冷却し、水（２ｍＬ）をゆっくりと加えることによってクエンチした。混合物を室温にて１時間撹拌し、水（３ｍｌ）で希釈し、クロロホルムで２回抽出し、水性部分を約２ｍｌまで濃縮した。アンモニア水（３３％）（２ｍｌ）を加え、室温にて１０時間撹拌し、アンモニアを蒸発させ、得られた水性部分をＬＣＭＳによって分析した。ＬＣＭＳは、４３．２の２つのジアステレオ異性体の存在を示した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９２．１［Ｍ−Ｈ］
実施例４４
ＨＣＶレプリコンアッセイ
各化合物の二倍希釈または１／２−ｌｏｇ希釈をＤＭＳＯで行い、アリコットを９６−ウェルマイクロプレートに移して、一定濃度の１％ＤＭＳＯ（ＥＬＩＳＡおよびレポーター方法）または０．４％ＤＭＳＯ（ハイブリダイゼーション方法）の存在下で下向きに１００〜４００μＭの最終濃度範囲を得た。これらの阻害活性を、ＨＣＶの非構造（ＮＳ）蛋白質をコードするレプリコンでトランスフェクトされたＨｕｈ−７細胞において３つの方法によって評価した。
【０２９１】
レプリコンＥＬＩＳＡ方法：ＨＣＶ  ＮＳ３−ＮＳ５ｂレプリコンを含有するＨｕｈ−７細胞を、ウェル当たり２０，０００細胞の濃度において、化合物希釈を含有するマイクロプレートに播種した。３日間のインキュベーション後に、細胞単層を洗浄し、１：１アセトン／ＡｅＯＨで固定した。ＥＬＩＳＡは、ＨＣＶ−特異的モノクローナル抗体、ホースラディッシュペルオキシダーゼ−コンジュゲーテッド二次抗体および基質溶液の順次の添加によって、添加の間に徹底的に洗浄して、固定された細胞シートで行った。発色反応を１２．５％硫酸で停止し、４９０ｎｍにおいてプレートを読んだ。次いで、単層を洗浄し、乾燥し、細胞傷害性の顕微鏡評価のためにカルボールフクシンで染色した。
【０２９２】
レプリコンレポーター方法：ＨＣＶ  ＮＳ３−ＮＳ５ｂ＋レポーター遺伝子を発現するレプリコンを含有するＨｕｈ−７細胞を、ウェル当たり１５，０００細胞の濃度にてテストマイクロプレートに播種した。２日間のインキュベーション後に、レサズリン（Ｓｉｇｍａ  ＴＯＸ−８）を全てのウェルに加え、次いで、添加から３時間後に５９５ｎｍにおいてプレートを読むことによって細胞の生存性を評価した。レポーター遺伝子産物からのシグナルをその後直ちに測定した。
【０２９３】
レプリコンハイブリダイゼーションおよび細胞傷害性方法：ＨＣＶ  ＮＳ３−ＮＳ５ｂレプリコンを含有するＨｕｈ−７細胞を、ウェル当たり５，０００細胞の濃度にて、化合物希釈を含有するマイクロプレートに播種した。３日間のインキュベーションの後、培地をＭＴＳ溶液で置き換え、発色によって細胞傷害性を評価した。プレートを４９０ｎｍで読んだ後、ＭＴＳ溶液を吸引し、細胞を溶解し、化学ルミネセント読出を用いてＨＣＶ配列に対してハイブリダイズさせた。
【０２９４】
データの解析：各化合物濃度における二連ウェルの平均の読みは、化合物を含まない対照ウェルについての平均値のパーセンテージとして表した。パーセンテージ阻害を各化合物についての濃度に対してプロットし、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【０２９５】
実施例１〜２７の化合物は、典型的には、５〜＞１０００μＭの範囲においてレプリコンアッセイで活性であった。
【０２９６】
実施例４５
Ｈｕｈ−７およびＶｅｒｏ細胞：化合物を、加えて、指数関数的に増殖するＨｕｈ−７およびＶｅｒｏ細胞培養における細胞障害性につき評価した。前記したように、化合物の２倍希釈を作成し、テストマイクロプレートに移動させて、５００μＭの下向きの最終濃度を得た。Ｈｕｈ−７細胞またはＶｅｒｏいずれかの細胞を、各々、ウェル当たり１２，０００および３，０００細胞の濃度で加えた。３７℃における４日間のインキュベーションの後、ＭＴＴを全てのウェルに加え、プレートを２時間再インキュベートした。次いで、酸性化されたイソプロパノールを全てのウェルに加えて、細胞を溶解させ、生じているいずれのホルマザンも溶解させた。吸光度を５７０ｎｍにおいて読み、二連テストウェルからの平均読みを、化合物を含まない対照ウェルからの平均読みのパーセンテージとして表した。各化合物の５０％細胞傷害性濃度（ＣＣＩＤ５０）を、化合物濃度に対するパーセンテージ細胞生存のプロットから計算した。
【０２９７】
ＨＦＦ細胞：ウェル当たり５，０００細胞の濃度において、化合物の１／２−ｌｏｇ希釈を含有するマイクロタイタープレートに細胞を播種した。３日間のインキュベーションの後、該培地を培地中のＭＴＳ溶液で置き換え、発色によって細胞障害性を評価した。プレートを４９０ｎｍで読み、前記したようにパーセント阻害からＣＣ５０を計算した。
【０２９８】
Ｈｕｈ−７およびＶｅｒｏ細胞：加えて、化合物を、指数関数的に増殖するＨｕｈ−７およびＶｅｒｏ細胞培養における細胞傷害性につき評価した。前記したように、化合物の２倍希釈を作成し、テストマイクロプレートに移して、５００μＭの下向きの最終濃度を得た。Ｈｕｈ−７細胞またはＶｅｒｏ細胞いずれかを、各々、ウェル当たり１２，０００および３，０００細胞の濃度で加えた。３７℃における４日間のインキュベーションの後、ＭＴＴを全てのウェルに加え、プレートを２時間再−インキュベートした。次いで、酸性化されたイソプロパノールを全てのウェルに加えて、細胞を溶解させ、生じているいずれのホルマザンも溶解させた。吸光度を５７０ｎｍで読み、二連テストウェルからの平均読みを、化合物を含有しない対照ウェルからの平均読みのパーセンテージとして表した。各化合物の５０％細胞傷害性濃度（ＣＣＩＤ５０）を、化合物濃度に対するパーセンテージ細胞生存のプロットから計算した。
【０２９９】
ＨＦＦ細胞：細胞を、ウェル当たり５，０００細胞の濃度において、化合物の１／２−ｌｏｇ希釈を含有するマイクロタイターウェルに播種した。３日間のインキュベーションの後、該培地を培地中のＭＴＳ溶液で置き換え、発色によって細胞傷害性を評価した。プレートを４９０ｎｍで読み、前記したように、ＣＣ５０をパーセント阻害から計算した。
【０３００】
Ｈｕｈ−７およびＶｅｒｏ細胞：加えて、化合物を、指数関数的に増殖するＨｕｈ−７およびＶｅｒｏ細胞培養における細胞傷害性につき評価した。前記したように、化合物の２倍希釈を作成し、テストマイクロプレートに移し、５００μＭの下向きの最終濃度を得た。Ｈｕｈ−７細胞またはＶｅｒｏ細胞いずれかを、各々、ウェル当たり１２，０００および３，０００細胞の濃度で加えた。３０℃における４日間のインキュベーションの後、ＭＴＴを全てのウェルに加え、プレートを２時間再インキュベートした。次いで、酸性化されたイソプロパノールを全てのウェルに加えて、細胞を溶解させ、生じているいずれのホルマザンも溶解させた。吸光度を５７０ｎｍにおいて読み、二連テストウェルからの平均読みを、化合物を含まない対照ウェルからの平均読みのパーセンテージとして表した。各化合物の５０％細胞傷害性濃度（ＣＣＩＤ５０）を、化合物濃度に対するパーセンテージ細胞生存性のプロットから計算した。
【０３０１】
ＨＦＦ細胞：細胞を、ウェル当たり５，０００細胞の濃度にて、化合物の１／２−ｌｏｇ希釈を含有するマイクロタイタープレートに播種した。３日間のインキュベーションの後、該培地を培地中のＭＴＳ溶液で置き換え、細胞傷害性を発色によって評価した。プレートを４９０ｎｍで読み、前記したように、ＣＣ５０をパーセント阻害から計算した。
【０３０２】
実施例１〜２７の化合物は、典型的には、３０〜＞１００μＭの範囲の細胞傷害性であった。
【０３０３】
実施例４６
ＨＣＶポリメラーゼ阻害アッセイ
Ｃ−末端ｈｉｃ−タグド全長ＨＣＶ（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ  １ｂ）ポリメラーゼ遺伝子をクローン化し、標準的な手法によってＳｆ９細胞において発現させた。酵素を、ニッケルアフィニティークロマトグラフィー、引き続いて、Ｓ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムクロマトグラフィーによって精製した。反応は、２５μｌの合計容量中に、２０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．０、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０、９０ｍＭ  ＮａＣｌ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２％グリセロール、０．００５％トリトンＸ−１００、１．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．４Ｕ／μｌ  ＲＮａｓｉｎ、ＨＣＶ  １ｂゲノムの３‘非コーディング領域の６９６ヌクレオチドに対応する２０μｇ／ｍｌ  ＲＮＡ、２μＭ  ＵＴＰ（＝Ｋｍ）、０．０２μＣｉ／μｌ  ３３Ｐ−標識ＵＴＰ、競合するＮＴＰ（２０μＭ  ＡＴＰ、３μＭ  ＧＤＰ、または０．５μＭ  ＣＴＰ）のＫｍと等しい濃度、５００μＭ「非競合」ＮＴＰ、および１００ｎＭ  ＨＣＶ  １ｂポリメラーゼ（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，全長酵素）を含有した。反応を酵素の添加で開始し、二時間後に５μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡで提示させた。停止した反応をＤＥＡＥフィルターマットまたはＤＥＡＥ９６−ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）いずれかにスポットした。取り込まれなかったヌクレオチドをフィルターから洗浄した。フィルターマットを乾燥し、１０ｍｌのＯｐｔｉＳｃｉｎｔ  ＨｉＳａｆｅシンチレーション流体と共にバッグにシールした。フィルタープレートを乾燥し、７５ｍｌのＯｐｔｉＰｈａｓｅシンチレーション流体を各ウェルに加えた。残りの放射能をＷａｌｌａｃ  １２０５  ＢｅｔａｐｌａｔｅカウンターまたはＷａｌｌａｃ  １２４０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターで定量した。
【０３０４】
実施例３２〜４２の化合物は、典型的には、１００〜＞１０００ｎＭの範囲でＮＳ５Ｂの阻害性であった。選択された実施例はより活性であって、３０〜１００ｎＭの範囲においてＩＣ５０値を呈した。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月27日(2005.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−もしくはＬ−ヌクレオチドまたはＤ−もしくはＬ−ヌクレオシドであり得る式（Ｉ）：
【化１】
2007504152.tif 000125
の化合物であって
式中、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＣＯＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲおよびＮＲ２よりなる群から選択され；
Ｒ２またはＲ２’のうちの少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ４’は−Ｌ−Ｒ５であり；
ＬはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＹ２Ｏ、ＣＹ２Ｓ、ＣＹ２ＮＨ、ＣＹ２、ＣＹ２ＣＹ２、ＣＹ２ＯＣＹ２、ＣＹ２ＳＣＹ２、およびＣＹ２ＮＨＣＹ２よりなる群から選択され、ここで、ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、各々、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５は、必要に応じてプロドラッグ部分でマスクされていてもよいＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェート、あるいはモノ、ジまたはトリホスフェート模倣体であり；
Ｂは、
【化２】
2007504152.tif 000126
よりなる複素環の群から選択される塩基であり；
各Ｚは、独立して、Ｎ、Ｎ―（ＢＨ２Ｇ）Ｍ＋、Ｃ−Ｇ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇよりなる群から選択され；
ここに、もしＺがπ結合における関与体であれば、Ｚは独立してＮまたはＣ−Ｇであり、もしＺがπ結合における関与体でなければ、Ｚは独立してＮ―（ＢＨ２Ｇ）Ｍ＋、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、ＮＨまたはＮＲであり；
ＷはＣ、ＣＨまたはＮであり；
ここに、もしＷが１つの二重結合（π結合）における関与体であれば、ＷはＣであり；
ここに、もしＷが１つの二重結合（π結合）における関与体でなければ、ＷはＣＨまたはＮであり；
ここに、点線（−−−）は任意のπ結合を示し；
ＢＨ２Ｇ）Ｍ＋はイオン対であってＭ＋はカチオンであり；
ＧはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨＲ、およびＮＲ２よりなる群より選択され、２以上のＧ基が分子上に存在する場合、それらは互いと同一でも、または互いと異なってもよく；そして
Ｒは、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシルおよびアラルキルよりなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｂが、
【化３】
2007504152.tif 000127
【化４】
2007504152.tif 000128
よりなる群より選択され、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ７およびＺ８は、独立してＮまたはＣ−Ｇであり；
Ｗは独立してＮまたはＣ−Ｈであり；そして
Ｚ５、Ｚ６およびＺ９は、独立して、Ｎ―（ＢＨ２Ｇ）Ｍ＋、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇよりなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
2007504152.tif 000129
でない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記塩基が：
【化６】
2007504152.tif 000130
である、請求項１、２または３いずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が：
【化７】
2007504152.tif 000131
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化８】
2007504152.tif 000132
【化９】
2007504152.tif 000133
【化１０】
2007504152.tif 000134
【化１１】
2007504152.tif 000135
よりなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化１２】
2007504152.tif 000136
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化１３】
2007504152.tif 000137
【化１４】
2007504152.tif 000138
を有する化合物よりなる群より選択される、請求項１に記載の化合物であって、
式中、
ＡはＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｎｕは求核試薬であり；
Ｘは必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳであり；
Ｗ１はＣ（π結合の場合）またはＮ（π結合無しの場合）であり；
Ｗ２はＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３はＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４はＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、ＣＮＨ２またはＣＮＨＲ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、またはＦであり；
Ｒ２またはＲ２’のうちの少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ５は必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；
ＱはＮＨ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ９は、各々、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲまたはＳであり、そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルである、
化合物。
【請求項９】
治療で使用するための、Ｄ−もしくはＬ−ヌクレオチドまたはＤ−もしくはＬ−ヌクレオシドであり得る式（Ｉ）：
【化１５−１】
2007504152.tif 000139
の化合物；または
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物；または
その薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、
式中、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＣＯＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲおよびＮＲ２よりなる群から選択され；
Ｒ２またはＲ２’のうちの少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ４’は−Ｌ−Ｒ５であり；
ＬはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＹ２Ｏ、ＣＹ２Ｓ、ＣＹ２ＮＨ、ＣＹ２、ＣＹ２ＣＹ２、ＣＹ２ＯＣＹ２、ＣＹ２ＳＣＹ２、およびＣＹ２ＮＨＣＹ２よりなる群から選択され、ここで、ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、各々、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５は、必要に応じてプロドラッグ部分でマスクされていてもよいＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェート、あるいはモノホスフェート模倣体、ジホスフェート模倣体またはトリホスフェート模倣体であり；
Ｂは、
【化１５−２】
2007504152.tif 000140
よりなる複素環の群から選択される塩基であり；
各Ｚは、独立して、Ｎ、Ｎ―（ＢＨ２Ｇ）Ｍ＋、Ｃ−Ｇ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇよりなる群から選択され；
ここに、もしＺがπ結合における関与体であれば、Ｚは独立してＮまたはＣ−Ｇであり、もしＺがπ結合における関与体でなければ、Ｚは独立してＮ―（ＢＨ２Ｇ）Ｍ＋、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ−Ｇであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｎ、ＮＨまたはＮＲであり；
ＷはＣ、ＣＨまたはＮであり；
ここに、もしＷが１つの二重結合（π結合）における関与体であれば、ＷはＣであり；
ここに、もしＷが１つの二重結合（π結合）における関与体でなければ、ＷはＣＨまたはＮであり；
ここに、点線（−−−）は任意のπ結合を示し；
（ＢＨ２Ｇ）−Ｍ＋はイオン対であってＭ＋はカチオンであり；
ＧはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨＲ、およびＮＲ２よりなる群より選択され、２以上のＧ基が分子上に存在する場合、それらは互いと同一でも、または互いと異なってもよく；そして
Ｒは、必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含有してもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシルおよびアラルキルよりなる群から選択される、
化合物。
【請求項１０】
必要に応じて１以上の活性な抗ウイルス剤または抗菌剤と組み合わせて、ウイルス感染または細菌感染の治療で使用するための、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ウイルス感染がＲＮＡウイルスによって引き起こされる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ＲＮＡウイルスがＨＣＶである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ウイルス感染がＤＮＡウイルスまたはレトロウイルスによって引き起こされる、請求１０に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ＤＮＡウイルスがＨＢＶまたはＨＩＶである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
必要に応じて１以上の抗増殖剤と組み合わせて、増殖性疾患の治療で使用するための、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１〜１５いずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む薬学的組成物。
【請求項１７】
式：
【化１５−３】
2007504152.tif 000141
を有する請求項１または９に記載の化合物の製法であって、式：
【化１６】
2007504152.tif 000142
を有する化合物を環化する工程を包含し、
式中、Ｚ１〜Ｚ４の各々は独立してＺであり；およびＷ１〜Ｗ２の各々は独立してＷである、製法。
【請求項１８】
ＡがＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｗ１がＣ（ｐ結合の場合）またはＮ（ｐ結合無しの場合）であり；
Ｗ２がＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ２が、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキルまたはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３がＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＨＮＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４がＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４が、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、またはＦであり；そして
Ｒ５が必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２である、
請求項１７に記載の製法。
【請求項１９】
【化１７−１】
2007504152.tif 000143
を
【化１７−２】
2007504152.tif 000144
と反応させて、
【化１７−３】
2007504152.tif 000145
を形成する工程をさらに包含する、請求項１７または１８に記載の製法であって、
式中、Ｙはハロゲンであり；そして
Ｗ４はＨ、または金属媒介交差カップリングが可能な金属含有化合物である、製法。
【請求項２０】
式：
【化１８】
2007504152.tif 000146
を有する請求項１または９に記載の化合物の製法であって、該製法は、式：
【化１９】
2007504152.tif 000147
を有する化合物を環化する工程を包含し、
式中、Ｚ１〜Ｚ４およびＺ６の各々は独立してＺであり；
Ｗ１およびＷ２の各々は独立してＷであり；
Ｙはハロゲンであり；そして
Ｍｕは求核試薬である、
製法。
【請求項２１】
ＡがＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｘが必要に応じて保護されているＮ、ＯまたはＳであり；
Ｎｕがアルコール、アルキルチオール、またはアルキルアミンであり；
Ｗ１がＣ（π結合の場合）またはＮ（π結合無しの場合）であり；
Ｗ２がＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ２が、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３がＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４がＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４が、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、またはＦであり；
Ｒ５が必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；そして
Ｒ６がＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲまたはＳである、
請求項２０に記載の製法。
【請求項２２】
さらに、
【化２０−１】
2007504152.tif 000148
を
【化２０−２】
2007504152.tif 000149
と反応させて、
【化２０−３】
2007504152.tif 000150
を形成する工程を包含する、請求項２０または２１に記載の製法であって、
式中、Ｗ４はＨ、または交差カップリングが可能な金属含有化合物である、製法。
【請求項２３】
式：
【化２１】
2007504152.tif 000151
を有する請求項１または９に記載の化合物を求核試薬および／または求電子試薬と反応させて、
【化２２】
2007504152.tif 000152
よりなる群から選択される化合物を形成する工程を包含する製法であって、
式中、Ｚ１〜Ｚ４の各々は独立してＺであり；
Ｗ１およびＷ２の各々は独立してＷであり；そして
Ｎｕは求核試薬である、
製法。
【請求項２４】
ＡがＯ、ＣＨ２または必要に応じて保護されているＮであり；
Ｎｕがアルコール、アルキルチオール、またはアルキルアミンであり；
Ｗ１がＣ（π結合の場合）またはＮ（π結合無しの場合）；
Ｗ２がＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ２が、各々、独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、またはＣ−Ｓ−アルキルであり；
Ｚ３がＣＨ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、ＣＮＨＲ、ＣＮＨ２、ＣＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｚ４がＣＨまたはＣ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｃ−Ｏ−アルキル、Ｃ−Ｓ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＲまたはＣ−ＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４が、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＨ、必要に応じて保護されているＯ、メチル、またはＦであり；
Ｒ５が必要に応じて保護されているＯＨまたはＮＨ２であり；
ＱがＮＨ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；そして
Ｒ６がアルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルである、
請求項２３に記載の製法。
【国際調査報告】
2007504152.tif 000153
2007504152.tif 000154
2007504152.tif 000155
2007504152.tif 000156