(57)【要約】【課題】哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法の提供。【解決手段】本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７リガンド及びそのプロドラッグによる哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法に関する。より具体的には、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用の、一種以上のＴＬＲ７リガンドプロドラッグの治療上有効量の経口投与方法に関する。上記ＴＬＲ７免疫修飾リガンド及びそのプロドラッグの哺乳類への経口投与により治療上有効量となり、かつ、不適当な副作用が低減される。【選択図】図２
2007504232.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＬＲ７リガンド、又は、その医薬品に許容される塩、水和物又は立体異性体の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療を必要とする患者への投与を含む
ことを特徴とする患者のＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法。
【請求項２】
ＴＬＲ７リガンド、又は、その医薬品に許容される塩、水和物又は立体異性体の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療を必要とする患者への投与を含む、患者のＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法であって、
ＴＬＲ７リガンドはグアノシン、イミダゾキノリン、アデニン及びピリミジンの類似体及び誘導体から選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項３】
ＴＬＲ７リガンド、又は、その医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物又は立体異性体、又は、前記立体異性体の医薬品に許容される塩又は水和物は次式から選択される
ことを特徴とする請求項２に記載の方法
【化１】
2007504232.tif 000097
（式中：
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換のアリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、ハロ基、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ（ヘテロアリール）基、アリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ−（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アリール）基若しくは−ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）基である（式中、Ｒ４は置換若しくは無置換のアルキル基である）；
ＸはＯ又はＳである；
Ｙは、Ｈ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基、ＳＲ４基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基若しくはアリール基である；
ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である）。
【請求項４】
ＴＬＲ７リガンドは式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ及びＩｈ（式中、Ｒ１は、Ｈ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基である；Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ハロ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、−ＣＨ２−Ｏ−（アルキル）基である；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｓ−（アルキル）基若しくは−ＮＨ（アルキル）基である；ＸはＯ又はＳである；ＹはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である；及び、ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である）から選択される
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＴＬＲ７リガンドは次式から選択される
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【化２】
2007504232.tif 000098
【請求項６】
患者は人間である
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
医薬品に許容される補形薬、担体又は媒体の投与を更に含む
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
更なる治療用薬剤の投与を更に含む
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項９】
更なる治療用薬剤は抗ウイルス薬である
ことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
治療上又は予防上有効量は一日０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
治療上又は予防上有効量は一日約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療上又は予防上有効量は一日約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＴＬＲ７リガンドを非経口投与する
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
ＴＬＲ７リガンドを静脈内投与する
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＬＲ７リガンドを経口投与する
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
ＴＬＲ７リガンドを粘膜投与する
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ又はその医薬品に許容される塩、水和物又は立体異性体の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療を必要とする患者への経口投与を含む、患者のＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法であって、
ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与によりＴＬＲ７リガンド治療上有効血漿濃度を達成し、ＴＬＲ７リガンド経口投与に関連する望ましくない副作用を低減する
ことを特徴とする方法。
【請求項１８】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ又はその医薬品に許容される塩、水和物又は立体異性体の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療を必要とする患者への経口投与を含む、患者のＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法であって、
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与によりＴＬＲ７リガンド治療上有効血漿濃度を達成し、ＴＬＲ７リガンド経口投与に関連する望ましくない副作用を低減する
ことを特徴とする方法。
【請求項１９】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグはグアノシン、イミダゾキノリン、アデニン及びピリミジンの類似体及び誘導体から選択される
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
プロドラッグは、（ａ）ＴＬＲ７リガンドアミン置換基転換後のアミド部位、カルバミン酸塩部位若しくはアミジン部位、（ｂ）ＴＬＲ７リガンドアルコール置換基転換後のエステル部位、炭酸塩部位、カルバミン酸塩部位、エーテル部位、イミダート部位、アセタール部位、アミナール部位若しくはケタール部位、（ｃ）ＴＬＲ７リガンドケト置換基転換後のアセタール部位若しくはケタール部位、（ｄ）アミド置換基のＴＬＲ７リガンドカルボニル基転換後のイミダート部位、（ｅ）ピリミジン若しくはグアノシンのＴＬＲ７リガンドオキソ置換基転換後の脱酸素化部位、又は、（ｆ）アミンである
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
プロドラッグは、（ａ）ＴＬＲ７リガンドアミン置換基転換後のカルバミン酸塩部位、（ｂ）ＴＬＲ７リガンドアルコール置換基転換後のエステル部位、エーテル部位若しくはアミナール部位、又は、（ｅ）ピリミジン若しくはグアノシンのＴＬＲ７リガンドオキソ置換基転換後の脱酸素化部位である
ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ、又は、その医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物又は立体異性体、又は、前記立体異性体の医薬品に許容される塩又は水和物は次式から選択される
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法
【化３】
2007504232.tif 000099
（式中：
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換のアリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、ハロ基、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ（ヘテロアリール）基、アリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ−（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アリール）基若しくは−ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）基である；
Ｒ４は置換若しくは無置換のアルキル基である；
Ｒ５は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ９基である；
Ｒ６はＨ、ＯＲ１０基又はＮ（Ｒ１１）２基である；
Ｒ７は独立して、Ｈ、又は、置換若しくは無置換の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基若しくは−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−１８アルキル）基である；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ基、−Ｏ−（アルキル）基、ＯＣＯ２（Ｃ１−１８アルキル）基、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ１基である；
Ｒ９は、Ｈ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ２基若しくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２−アリール）ＮＨ２基である；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７アルケニル基、Ｃ３−７アルキニル基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ４−Ｃ１０複素環）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞１ＯＨ基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞０ＣＯ２Ｃ１−１８アルキル基及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞０Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ２Ｃ１−１８アルキル基及びＳＯ２（アリール）基であり、ｔは特記しない限り０〜６の整数であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基及び前記の基の複素環部位は、次群から独立して選択される置換基で任意に置換される（ハロ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ−アリール基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−ＮＨＣＨＯ基、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＨＣＯ２アルキル基、−Ｎ（アルキル）ＣＯ２アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル基、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨＳＯ２−アルキル基、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＯＣ（Ｏ）アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）アリール基、−ＣＯ２−アルキル基、−ＣＯ２−アリール基、−ＣＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル基，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｓ（Ｏ）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）アリール基、−ＳＯ２アルキル基、−ＳＯ２アリール基、−ＳＯ２ＮＨ２基、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル基及びＳＯ２Ｎ（アルキル）２基）；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基である、又は、窒素と一緒になって５−若しくは６−員環の複素環を形成する；
Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基である；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−６アルキル基又は−ＣＨ２−アリール基である；
ＸはＯ又はＳである；
Ｙは、Ｈ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基、ＳＲ４基、ＮＨ２基、ＮＨＲ４基、Ｎ（Ｒ４）２基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基若しくはアリール基である；並びに、
ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である）。
【請求項２３】
Ｒ１は、Ｈ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基である；Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ハロ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、−ＣＨ２−Ｏ−（アルキル）基である；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｓ−（アルキル）基若しくは−ＮＨ（アルキル）基である；Ｒ５は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ９基（Ｒ９は無置換アルキル基）である；Ｒ６はＨ又はＯＲ１０基であり、Ｒ１０は独立してＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７アルケニル基、Ｃ３−７アルキニル基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ４−Ｃ１０複素環）基及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞０Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ２Ｃ１−１８アルキル基であり、ｔは特記しない限り０〜４の整数であり、アルキル基、アルケニル、アリール基及び前記の基の複素環部位は次群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され（ハロ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル基、−ＣＯ２−アルキル基、−ＣＯ２−アリール基、−ＯＣ（Ｏ）アルキル基及び−ＯＣ（Ｏ）アリール基）、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基である；並びに、Ｒ１４はＨ、−ＣＨ３基又は−ＣＨ２ＣＨ３基である；Ｒ７は独立して、Ｈ、又は、置換若しくは無置換の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基若しくは−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−１８アルキル）基である；Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ基、−Ｏ−（アルキル）基、ＯＣＯ２（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ１基である；ＸはＯ又はＳである；ＹはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である；並びに、ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である
ことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグは次式から選択される
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【化４】
2007504232.tif 000100
【化５】
2007504232.tif 000101
【化６】
2007504232.tif 000102
【化７】
2007504232.tif 000103
【請求項２５】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＬＲ７リガンド有効血漿濃度、すなわち、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与で得る有効ｉｎ  ｖｉｖｏ暴露の１０％〜５００％を達成する
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＬＲ７リガンド有効血漿濃度、すなわち、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与で得る有効ｉｎ  ｖｉｖｏ暴露の５０％〜２００％を達成する
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により対応するＴＬＲ７リガンドの治療上有効血漿濃度を達成し、胃腸刺激が生じない
ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与と比較して患者の望ましくない副作用が低減する
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与と比較して患者の望ましくない副作用が５０％低減する
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
副作用は胃腸刺激である
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
刺激は出血である
ことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
刺激は障害である
ことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
刺激は嘔吐である
ことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
患者は人間である
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
医薬品に許容される補形薬、担体又は媒体の投与を更に含む
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項３６】
更なる治療用薬剤の投与を更に含む
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項３７】
更なる治療用薬剤は抗ウイルス薬である
ことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療上又は予防上有効量は一日０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項３９】
治療上又は予防上有効量は一日約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
治療上又は予防上有効量は一日約１〜２０ｍｇ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを非経口投与する
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項４２】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを静脈内投与する
ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを経口投与する
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項４４】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを粘膜投与する
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項４５】
免疫剤による望ましくない副作用を低減し、免疫治療を必要とする患者への遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与を含む、免疫治療に感受性のある疾患の治療方法であって、
遮断ＴＬＲ７プロドラッグにより患者のＴＬＲ７リガンド治療上有効血漿濃度を達成する
ことを特徴とする方法。
【請求項４６】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグはグアノシン、イミダゾキノリン、アデニン及びピリミジンの類似体及び誘導体から選択される
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
プロドラッグは、（ａ）ＴＬＲ７リガンドアミン置換基転換後のアミド部位、カルバミン酸塩部位若しくはアミジン部位、（ｂ）ＴＬＲ７リガンドアルコール置換基転換後のエステル部位、炭酸塩部位、カルバミン酸塩部位、エーテル部位、イミダート部位、アセタール部位、アミナール部位若しくはケタール部位、（ｃ）ＴＬＲ７リガンドケト置換基転換後のアセタール部位若しくはケタール部位、（ｄ）アミド置換基のＴＬＲ７リガンドカルボニル基転換後のイミダート部位、（ｅ）ピリミジン若しくはグアノシンのＴＬＲ７リガンドオキソ置換基転換後の脱酸素化部位、又は、（ｆ）アミンである
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
プロドラッグは、（ａ）ＴＬＲ７リガンドアミン置換基転換後のカルバミン酸塩部位、（ｂ）ＴＬＲ７リガンドアルコール置換基転換後のエステル部位、エーテル部位若しくはアミナール部位、又は、（ｅ）ピリミジン若しくはグアノシンのＴＬＲ７リガンドオキソ置換基転換後の脱酸素化部位である
ことを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ、又は、その医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物又は立体異性体、又は、前記立体異性体の医薬品に許容される塩又は水和物は次式から選択される
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法
【化８】
2007504232.tif 000104
（式中：
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換のアリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、ハロ基、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ（ヘテロアリール）基、アリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ−（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アリール）基若しくは−ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）基である；
Ｒ４は置換若しくは無置換のアルキル基である；
Ｒ５は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ９基である；
Ｒ６はＨ、ＯＲ１０基又はＮ（Ｒ１１）２基である；
Ｒ７は独立して、Ｈ、又は、置換若しくは無置換の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基若しくは−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−１８アルキル）基である；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ基、−Ｏ−（アルキル）基、ＯＣＯ２（Ｃ１−１８アルキル）基、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ１基である；
Ｒ９は、Ｈ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ２基若しくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２−アリール）ＮＨ２基である；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７アルケニル基、Ｃ３−７アルキニル基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ４−Ｃ１０複素環）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞１ＯＨ基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞０ＣＯ２Ｃ１−１８アルキル基及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞０Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ２Ｃ１−１８アルキル基及びＳＯ２（アリール）基であり、ｔは特記しない限り０〜６の整数であり、アルキル基、アルケニル、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基及び前記の基の複素環部位は、次群から独立して選択される置換基で任意に置換される（ハロ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ−アリール基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−ＮＨＣＨＯ基、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＨＣＯ２アルキル基、−Ｎ（アルキル）ＣＯ２アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル基、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨＳＯ２−アルキル基、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＯＣ（Ｏ）アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）アリール基、−ＣＯ２−アルキル基、−ＣＯ２−アリール基、−ＣＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル基，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｓ（Ｏ）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）アリール基、−ＳＯ２アルキル基、−ＳＯ２アリール基、−ＳＯ２ＮＨ２基、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル基及びＳＯ２Ｎ（アルキル）２基）；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基である、又は、窒素と一緒になって５−若しくは６−員環の複素環を形成する；
Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基である；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−６アルキル基又は−ＣＨ２−アリール基である；
ＸはＯ又はＳである；
Ｙは、Ｈ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基、ＳＲ４基、ＮＨ２基、ＮＨＲ４基、Ｎ（Ｒ４）２基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基若しくはアリール基である；並びに、
ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である）。
【請求項５０】
Ｒ１は、Ｈ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基である；Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ハロ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、−ＣＨ２−Ｏ−（アルキル）基である；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｓ−（アルキル）基若しくは−ＮＨ（アルキル）基である；Ｒ５は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ９基（Ｒ９は無置換アルキル基）である；Ｒ６はＨ又はＯＲ１０基であり、Ｒ１０は独立してＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７アルケニル基、Ｃ３−７アルキニル基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ４−Ｃ１０複素環）基及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞０Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ２Ｃ１−１８アルキル基であり、ｔは特記しない限り０〜４の整数であり、アルキル基、アルケニル、アリール基及び前記の基の複素環部位は次群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され（ハロ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル基、−ＣＯ２−アルキル基、−ＣＯ２−アリール基、−ＯＣ（Ｏ）アルキル基及び−ＯＣ（Ｏ）アリール基）、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基である；並びに、Ｒ１４はＨ、−ＣＨ３基又は−ＣＨ２ＣＨ３基である；Ｒ７は独立して、Ｈ、又は、置換若しくは無置換の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基若しくは−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−１８アルキル）基である；Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ基、−Ｏ−（アルキル）基、ＯＣＯ２（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ１基である；ＸはＯ又はＳである；ＹはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である；並びに、ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である
ことを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグは次式から選択される
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【化９】
2007504232.tif 000105
【化１０】
2007504232.tif 000106
【化１１】
2007504232.tif 000107
【請求項５２】
疾患はウイルス感染である
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
ウイルス感染は、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）を含むＲＮＡウイルス又はＤＮＡウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含むヘパドナウイルス、黄熱ウイルスを含むフラビウイルス属、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含むヘパシウイルス、単純ヘルペス１型及び２型、帯状疱疹、ヒトヘルペスウイルス６、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、ぺスティウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス（天然痘ウイルス及びサル痘ウイルスを含む）、ライノウイルス、コロナウイルス及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、出血熱を引き起こす多数のウイルスファミリー（アレナウイルス属、ブンヤウイルス属及びフィロウイルス属を含む）、並びに、ＲＮＡウイルス及びＤＮＡウイルスにより引き起こされる様々なウイルス性脳炎を引き起こす多数のウイルスファミリーから選択される
ことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
疾患はガンである
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＬＲ７リガンド有効血漿濃度、すなわち、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与で得る有効ｉｎ  ｖｉｖｏ暴露の１０％〜５００％を達成する
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＬＲ７リガンド有効血漿濃度、すなわち、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与で得る有効ｉｎ  ｖｉｖｏ暴露の５０％〜２００％を達成する
ことを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により対応するＴＬＲ７リガンドの治療上有効血漿濃度を達成し、胃腸刺激が生じない
ことを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与と比較して患者の望ましくない副作用が低減する
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与と比較して患者の望ましくない副作用が５０％低減する
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項６０】
副作用は胃腸刺激である
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項６１】
刺激は出血である
ことを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
刺激は障害である
ことを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
刺激は嘔吐である
ことを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
患者は人間である
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項６５】
医薬品に許容される補形薬、担体又は媒体の投与を更に含む
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項６６】
更なる治療用薬剤の投与を更に含む
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項６７】
更なる治療用薬剤は抗ウイルス薬である
ことを特徴とする請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
治療上又は予防上有効量は一日０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項６９】
治療上又は予防上有効量は一日約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
治療上又は予防上有効量は一日約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを非経口投与する
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項７２】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを静脈内投与する
ことを特徴とする請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを経口投与する
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項７４】
遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを粘膜投与する
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月５日出願の米国仮出願第６０／５００，３３９号、２００３年１１月１０日出願の米国仮出願第６０／５１８，９９６号及び２００３年１１月１０日出願の米国仮出願第６０／５１８，９９７号の利益を請求する。
【０００２】
１．発明の技術分野
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７リガンド及びそのプロドラッグによる哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法に関する。より具体的には、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用の、一種以上のＴＬＲ７リガンドプロドラッグの治療上有効量の経口投与方法に関する。ＴＬＲ７免疫修飾リガンド及びそのプロドラッグの哺乳類への経口投与により治療上有効量となり、かつ、不適当な副作用が低減される。
【背景技術】
【０００３】
２．発明の背景技術
小分子による免疫修飾は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）と結合してこれを活性化する化合物の同定により達成可能である。ＴＬＲは哺乳類の先天的免疫応答において重要な役割を果たし、バクテリア及びウイルス等の病原体に対する防御の第一線である場合が多い。多様なＴＬＲは、個々の哺乳類細胞型に応じて存在量が異なり、また、ＴＬＲに結合してシグナル経路を活性化する分子構造も多様である。上記シグナル経路により、先天性免疫による応答の領域が決定される。
【０００４】
ＴＬＲはＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン）を検出し、かつ、ＭｙＤ８８依存性インターロイキン１受容体（ＩＬ−１Ｒ）−ＴＬＲシグナル経路により免疫細胞を賦活させて転写因子ＮＦ−κＢ２を活性化する。ＴＬＲ（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０）の機能的ファミリーのうち十種がヒトにおいて同定された（非特許文献１）。ＴＬＲ２、ＴＬＲ４及びＴＬＲ５はペプチドグリカン、リポ多糖及びフラジェリンの認識において重要である（非特許文献２）。ＴＬＲ６はＴＬＲ２と結合し、マイコプラズマ由来のリポタンパク質を認識する（非特許文献３）。ＴＬＲ９は非メチル化ＣｐＧモチーフを含む細菌ＤＮＡを検出し、ＴＬＲ３は二重らせんＲＮＡに応答して免疫細胞を活性化する（非特許文献４）。
【０００５】
グアノシン類似体、置換ピリミジン類及びイミダゾキノリン類を含む多くの化合物がＴＬＲ７のリガンドとして報告されている（例えば、非特許文献５（イミキモド及びＲ−８４８（レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）））；非特許文献６（Ｒ−８４８）；及び、非特許文献７（ロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）、７−チア−８−オキソグアノシン（７−ｔｈｉａ−８−ｏｘｏｇｕａｎｏｓｉｎｅ（イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ））及び７−デアザグアノシン（７−ｄｅａｚａｇｕａｎｏｓｉｎｅ）等のグアノシン類似体、並びに、イミキモド及びＲ−８４８（レシキモド等のイミダゾキノリン類がＴＬＲ７を選択的に活性化する）参照）。
【０００６】
潜在的ＴＬＲ７リガンドとして関連付けされる前は、グアノシン類似体並びに他のＤ−及びＬ−プリンヌクレオシド類が過去２０年間多くの研究における主題であった（例えば、非特許文献８及び９（７及び／又は８位に置換基を有する免疫修飾グアノシン類似体）；Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙらの特許文献１（腫瘍治療に有用なアラビノフラノシルプリン誘導体の６−アルコキシル誘導体を開示）；Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献２（ＢＤＦ１マウスのＬ１２１０に対する治療に有効な特定のピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドを開示）；非特許文献１０（特定のＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性範囲が顕著に広い３−デアザグアニン（３−Ｄｅａｚａｇｕａｎｉｎｅ）ヌクレオシド類及びヌクレオチド類）参照）。
【０００７】
最近、先行技術中において、免疫賦活剤として知られる多くの化合物がＴＬＲ７リガンドであることが同定された（例えば、非特許文献１１〜３７参照）。
【０００８】
これらのＴＬＲ７リガンドはｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び動物において免疫応答を賦活させることが知られ、これにより、抗ウイルス治療及びガン治療を含むいくつかの治療用途にこれらの化合物を使用可能かが試験されている。これらの化合物はａ）グアノシン、ｂ）イミダゾキノリン及びｃ）ピリミジンの類似体又は誘導体であるという特徴を有することが分かっている（非特許文献３８参照）。化学的分類イミダゾキノリンの一種（イミキモド）は、パピローマウイルスによる生殖器局所的感染の治療に有効であることが分かっている。イミダゾキノリンクラスの第二の種レシキモドはＨＣＶ治療について試験されたが、この化合物は許容経口量では抗ＨＣＶ効果を示さなかった（非特許文献３９）。
【０００９】
従って、免疫疾患及びウイルス感染の治療におけるＴＬＲ７リガンドの使用はいくらか制限される（例えば、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献２及び３（ネズミ脾臓細胞増殖及びｉｎ  ｖｉｖｏ抗セムリキ森林ウイルス活性を含む顕著な免疫活性を示す３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン類）；Ａｖｅｒｅｔｔらの特許文献４及び５（ＲＮＡウイルス及びＤＮＡウイルスの両方の急性及び慢性感染に対する活性を示す３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類）参照）が、現在のところＣ型肝炎ウイルスの治療又は予防においてリガンドは効果がないことが分かっている。
【００１０】
更に、吸収不足、可溶性不足、若しくは、酸性／アルカリ性条件若しくは酵素作用による消化管の能力低下、並びに／又は、これらの現象の組み合わせによって、多くのプリンヌクレオシド類似体の経口投与が障害を受けることが知られる。従って、経口有用性及び経口投与性の改善されて免疫系状態の調整に使用可能なプリンヌクレオシド類似体が依然として必要である。
【００１１】
更に、免疫修飾ヌクレオシド類は静脈内経路における耐性よりも経口経路における耐性が相対的に低い。また、消化管は、腸壁（すなわち腸管）に多量の免疫組織が結合しているために免疫薬剤に対して特定の耐性障壁を示す。これは体内への腸内細菌叢の侵入を防ぐための重要な生物学的機構であるが、免疫修飾化合物の経口投与後に投与された化合物の濃度が腸内で局所的に高くなるため、免疫組織が優先的に影響を受ける可能性もある。これにより、例えば免疫活性化剤を投与した場合には胃腸炎及び局所出血が観察されるといったように、望ましくない副作用が引き起こされる。
【００１２】
免疫修飾剤を効果的に経口運搬するという問題の解決策は先行技術において明らかにされていない。このクラスの投与薬は経口投与量が低いと胃腸毒性が生じることから全身投与量が制限されるという証拠が入手可能である。従って、経口投与性が改善されて胃腸刺激性の低い免疫修飾ＴＬＲ７リガンドが依然として必要である。
【特許文献１】特許第５，８２１，２３６号
【特許文献２】米国特許第５，０４１，４２６号
【特許文献３】米国特許第４，８８０，７８４号
【特許文献４】米国特許出願ＵＳ２００３／０１９９４６１号
【特許文献５】国際特許ＷＯ０３／０４５９６８号
【非特許文献１】Ａｋｉｒａ  Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２，６７５−６８０（２００１）
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉ，Ｆ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，４１０，１０９９−１１０３（２００１）
【非特許文献３】Ｏｚｉｎｓｋｙ，Ａ．，ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，９７，１３７６６−１３７７１（２０００）
【非特許文献４】Ｈｅｍｍｉ，Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，４０８，７４０−７４５（２０００）
【非特許文献５】Ｈｅｍｍｉら，ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌ．，３，１９６−２００（２００２）
【非特許文献６】Ｊｕｒｋら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３，４９９（２００２）
【非特許文献７】Ｌｅｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１００，６６４６−６６５１（２００３）
【非特許文献８】Ｒｅｉｔｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３５６１−７８（１９９４）
【非特許文献９】Ｍｉｃｈａｅｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，３４３１−３６（１９９３）
【非特許文献１０】Ｒｅｖａｎｋａｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１４８９−９６（１９８４）
【非特許文献１１】Ｈｅｉｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３（１１），２９８７−９７（２００３）
【非特許文献１２】Ｌｏｒｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１（８），４３２０−８（２００３）
【非特許文献１３】Ｎａｇａｓｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１（８），３９７７−８２（２００３）
【非特許文献１４】Ｍｏｈｔｙら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１（７），３３８５−９３（２００３）
【非特許文献１５】Ｐｉｎｈａｌ−Ｅｎｆｉｅｌｄ，ら．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６３（２），７１１−２１（２００３）
【非特許文献１６】Ｄｏｘｓｅｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１（３），１１５６−６３（２００３）
【非特許文献１７】Ｂｏｔｔｃｈｅｒら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３４４（１），１７−２０（２００３）
【非特許文献１８】Ｋａｉｓｈｏら，Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，３（４），３７３−８５（２００３）
【非特許文献１９】Ｏｋａｄａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３（４），１０１２−９（２００３），
【非特許文献２０】Ｅｄｗａｒｄｓら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３（４），８２７−３３（２００３）
【非特許文献２１】Ａｋｉｒａら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，８５（２）８５−９５（２００３）
【非特許文献２２】Ｉｔｏら，Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６３（１２），１１２０−５（２００２）
【非特許文献２３】Ｒｏｔｈｅｎｆｕｓｓｅｒら，Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６３（１２），１１１１−９（２００２）
【非特許文献２４】Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６９（１２），６６６８−７２（２００２）
【非特許文献２５】Ｇｉｂｓｏｎら，Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２１８（１−２），７４−８６（２００２）
【非特許文献２６】Ｈｏｒｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，４２０（６９１３），３２９−３３（２００２）
【非特許文献２７】Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ｎａｔｕｒｅ，４２０（６９１３），３２４−９（２００２）
【非特許文献２８】Ａｐｐｌｅｑｕｉｓｔら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４（９），１０６５−７４（２００２）
【非特許文献２９】Ｓａｔｏら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４（７），７８３−９１（２００２）
【非特許文献３０】Ｊｕｒｋら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３（６），４９９（２００２）
【非特許文献３１】Ｈｏｒｎｕｎｇら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６８（９），４５３１−７（２００２）
【非特許文献３２】Ｈｅｍｍｉら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３（２），１９６−２００（２００２）
【非特許文献３３】Ｂｒｕｎｏら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３１（１１），３４０３−１２（２００１）
【非特許文献３４】Ｊａｒｒｏｓｓａｙら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３１（１１），３３８８−９３（２００１）
【非特許文献３５】Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎら，Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ．，２（６），３４９−５５（２００１）
【非特許文献３６】Ｃｈｕａｎｇら，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．，１１（３），３７２−８（２０００）
【非特許文献３７】Ｄｕら，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．，１１（３），３６２−７１（２０００）
【非特許文献３８】Ａｋｉｒａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ，１５，５−１１（２００３）
【非特許文献３９】Ｐｏｃｋｒｏｓら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２４（Ｓｕｐｐｌ  １），Ａ−７６６（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
３．発明の要約
３．１  ＴＬＲ７リガンド
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用の新規方法、及び、ＴＬＲ７リガンド又はその医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物若しくは立体異性体の使用による新規医薬組成物を包含する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７リガンド、又は、その医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物又は立体異性体、又は、上記立体異性体の医薬品に許容される塩又は水和物の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００１５】
別の一実施形態において、本発明は、ａ）グアノシン、ｂ）イミダゾキノリン、ｃ）アデニン及びｄ）ピリミジンの類似体及び誘導体から選択されるＴＬＲ７リガンドの治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００１６】
別の一実施形態において、本発明は、次式から選択されるＴＬＲ７リガンド、又は、その医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物又は立体異性体、又は、上記立体異性体の医薬品に許容される塩又は水和物の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００１７】
【化１】
2007504232.tif 000003
【００１８】
（式中：
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換のアリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、ハロ基、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ（ヘテロアリール）基、アリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ−（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アリール）基若しくは−ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）基である（式中、Ｒ４は置換若しくは無置換のアルキル基である）；
ＸはＯ又はＳである；
Ｙは、Ｈ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基、ＳＲ４基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基若しくはアリール基である；
ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である）
【００１９】
別の一実施形態において、本発明は、式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ及びＩｈ（式中、Ｒ１は、Ｈ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基である；Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ハロ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、−ＣＨ２−Ｏ−（アルキル）基である；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｓ−（アルキル）基若しくは−ＮＨ（アルキル）基である；ＸはＯ又はＳである；ＹはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である；及び、ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である）から選択されるＴＬＲ７リガンドの治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００２０】
別の一実施形態において、本発明は、次式から選択されるＴＬＲ７リガンド、又は、その医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物又は立体異性体の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００２１】
【化２】
2007504232.tif 000004
【００２２】
一態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする哺乳類、好ましくは上記を必要とする人間におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００２３】
別の一実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７リガンド、及び、医薬品に許容される補形薬、担体又は媒体の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００２４】
別の一実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７リガンドの治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への経口、粘膜、局所又は経皮投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００２５】
好ましい一実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７リガンドの治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への非経口投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００２６】
別の一実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７リガンド、及び、更なる治療用薬剤、好ましくは更なる抗ウイルス薬又は免疫修飾剤の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００２７】
本発明は更に、治療上又は医薬上許容量の無菌状態の本発明のＴＬＲ７リガンドを含む、患者への非経口的投与に好適な医薬組成物；治療上又は医薬上許容量の本発明のＴＬＲ７リガンドを含む、患者への経口投与に好適な医薬組成物であって、上皮下免疫組織のＴＬＲ７リガンド暴露の低減、及び、ＴＬＲ７リガンドの全身吸収改善のために調製される医薬組成物；治療上又は医薬上許容量の本発明のＴＬＲ７リガンドを含む、患者への粘膜投与に好適な医薬組成物であって、上皮下免疫組織のＴＬＲ７リガンド暴露の低減、及び、ＴＬＲ７リガンドの全身吸収改善のために調製される医薬組成物；並びに、治療上又は医薬上許容量の本発明のＴＬＲ７リガンドを含む、患者への局所投与に好適な医薬組成物であって、上皮下免疫組織のＴＬＲ７リガンド暴露の低減、及び、ＴＬＲ７リガンドの全身吸収改善のために調製される医薬組成物を包含する。治療する特定の組織に応じて、浸透促進剤等の更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。好ましい一実施形態において、上記組成物の各々は単回投与量であり、人間のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に十分量の有効成分を含む。
【００２８】
特定の実施形態において、本発明は、ａ）グアノシン、ｂ）イミダゾキノリン、ｃ）アデニン及びｄ）ピリミジンの類似体及び誘導体から選択されるＴＬＲ７リガンドを含む医薬組成物を包含する。
【００２９】
別の特定の実施形態において、本発明は、式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ及びＩｈから選択されるＴＬＲ７リガンド、又は、その医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物又は立体異性体、又は、上記立体異性体の医薬品に許容される塩又は水和物を含む医薬組成物を包含する。
【００３０】
３．２  ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ
本発明は更に、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用の新規方法、及び、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ又はその医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物若しくは立体異性体の使用による新規医薬組成物を包含する。
【００３１】
本発明は更に、免疫治療を必要とする患者へのＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与を含む、免疫剤による免疫治療に感受性のある疾患の新規治療方法であって、ＴＬＲ７プロドラッグにより患者のＴＬＲ７リガンド治療上有効血漿濃度を達成することを特徴とする方法を包含する。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ又はその医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物又は立体異性体の患者への経口投与を含む、患者のＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法であって、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与によりＴＬＲ７リガンド治療上有効血漿濃度を達成し、ＴＬＲ７リガンドに関連する望ましくない副作用を低減することを特徴とする方法を包含する。好ましい一実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグは遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグである。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は更に、免疫剤による望ましくない副作用を低減し、免疫治療を必要とする患者へのＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与を含む、免疫治療に感受性のある疾患の治療方法であって、ＴＬＲ７プロドラッグにより患者のＴＬＲ７リガンド治療上有効血漿濃度を達成することを特徴とする方法を包含する。好ましい一実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグは遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグである。
【００３４】
別の実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与によりＴＬＲ７リガンドのｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的利用能を改善する。好ましい一実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＬＲ７リガンド有効血漿濃度、すなわち、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与で得る有効ｉｎ  ｖｉｖｏ暴露の１０％〜５００％を達成する。別の好ましい実施形態において、遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＬＲ７リガンド有効血漿濃度、すなわち、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与で得る有効ｉｎ  ｖｉｖｏ暴露の５０％〜２００％を達成する。
【００３５】
別の実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの経口投与により有害な副作用を低減する。好ましい一実施形態において、副作用は胃腸刺激を含み、胃腸刺激は出血、障害及び嘔吐を含む。
【００３６】
別の実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグにより経口投与性が少なくとも２５％改善し、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与と比較して患者の胃腸刺激が少なくとも５０％低減する。別の実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグにより経口投与性が少なくとも５０％改善し、ＴＬＲ７リガンド単独の経口投与と比較して患者の胃腸刺激が低減して他の毒性も制限される。
【００３７】
好ましい一実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグにより、治療上有効血漿濃度、すなわち患者のｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＬＲ７リガンド有効濃度２５％〜２００％を経口投与後に達成し、胃腸刺激が最小限である。
【００３８】
別の一実施形態において、本発明の方法は、ａ）グアノシン、ｂ）イミダゾキノリン、ｃ）アデニン及びｄ）ピリミジンの類似体及び誘導体から選択されるＴＬＲ７リガンドプロドラッグの治療上又は予防上有効量の、これを必要とする患者への投与を包含する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の方法は、ａ）グアノシン、ｂ）イミダゾキノリン、ｃ）アデニン及びｄ）ピリミジンの類似体及び誘導体から選択されるＴＬＲ７リガンドプロドラッグの治療上又は予防上有効量の、これを必要とする患者への投与を包含し、プロドラッグは、（ａ）ＴＬＲ７リガンドアミン置換基転換後のアミド部位、カルバミン酸塩部位若しくはアミジン部位、（ｂ）ＴＬＲ７リガンドアルコール置換基転換後のエステル部位、炭酸塩部位、カルバミン酸塩部位、エーテル部位、イミダート部位、アセタール部位、アミナール（ａｍｉｎａｌ）部位若しくはケタール部位、（ｃ）ＴＬＲ７リガンドケト置換基転換後のアセタール部位若しくはケタール部位、（ｄ）アミド置換基のＴＬＲ７リガンドカルボニル基転換後のイミダート部位、（ｅ）ピリミジン若しくはグアノシンのＴＬＲ７リガンドオキソ置換基転換後の脱酸素化部位、又は、（ｆ）アミンである。
【００４０】
別の実施形態において、本発明の方法は、次式から選択されるＴＬＲ７リガンドプロドラッグ、又は、その医薬品に許容される塩、水和物、代謝産物又は立体異性体、又は、上記立体異性体の医薬品に許容される塩又は水和物の治療上又は予防上有効量の、これを必要とする患者への投与を包含する。
【００４１】
【化３】
2007504232.tif 000005
【００４２】
（式中：
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換のアリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、ハロ基、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子の一種以上が間に挟みこまれていてもよい置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ（ヘテロアリール）基、アリール基若しくはヘテロアリール基である；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｏ−（アルキル）基、−Ｏ−（アリール）基、−Ｏ−（ヘテロアリール）基、−Ｓ−（アルキル）基、−Ｓ−（アリール）基、−Ｓ−（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロアリール）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）基、−ＮＨ（Ｒ４）（アリール）基若しくは−ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）基である；
Ｒ４は置換若しくは無置換のアルキル基である；
Ｒ５は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ９基である；
Ｒ６はＨ、ＯＲ１０基又はＮ（Ｒ１１）２基である；
Ｒ７は独立して、Ｈ、又は、置換若しくは無置換の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基若しくは−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−１８アルキル）基である；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ基、−Ｏ−（アルキル）基、ＯＣＯ２（Ｃ１−１８アルキル）基、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ１基である；
Ｒ９は、Ｈ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ２基若しくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２−アリール）ＮＨ２基である；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７アルケニル基、Ｃ３−７アルキニル基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ４−Ｃ１０複素環）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞１ＯＨ基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞０ＣＯ２Ｃ１−１８基及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞０Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ２Ｃ１−１８アルキル基及びＳＯ２（アリール）基であり、ｔは特記しない限り０〜６の整数であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基及び上記の基の複素環部位は、次群から独立して選択される置換基で任意に置換される（ハロ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ−アリール基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−ＮＨＣＨＯ基、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＨＣＯ２アルキル基、−Ｎ（アルキル）ＣＯ２アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル基、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨＳＯ２−アルキル基、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＯＣ（Ｏ）アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）アリール基、−ＣＯ２−アルキル基、−ＣＯ２−アリール基、−ＣＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル基，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｓ（Ｏ）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）アリール基、−ＳＯ２アルキル基、−ＳＯ２アリール基、−ＳＯ２ＮＨ２基、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル基及びＳＯ２Ｎ（アルキル）２基）；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基である、又は、窒素と一緒になって５−若しくは６−員環の複素環を形成する；
Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基である；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−６アルキル基又は−ＣＨ２−アリール基である；
ＸはＯ又はＳである；
Ｙは、Ｈ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基、ＳＲ４基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基若しくはアリール基である；並びに、
ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である）
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｆ，ＩＩｇ及びＩＩｈ（式中、Ｒ１は、Ｈ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基である；Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ基、ハロ基、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、−ＣＨ２−Ｏ−（アルキル）基である；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基、ＳＨ基、又は、置換若しくは無置換の−Ｏ−（アルキル）基、−Ｓ−（アルキル）基若しくは−ＮＨ（アルキル）基である；Ｒ５は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ９基（Ｒ９は無置換アルキル基）である；Ｒ６はＨ又はＯＲ１０基であり、Ｒ１０は独立してＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７アルケニル基、Ｃ３−７アルキニル基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ４−Ｃ１０複素環）基及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ＞０Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ２Ｃ１−１８アルキル基であり、ｔは特記しない限り０〜４の整数であり、アルキル基、アルケニル基、アリール基及び上記の基の複素環部位は次群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され（ハロ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル基、−ＣＯ２−アルキル基、−ＣＯ２−アリール基、−ＯＣ（Ｏ）アルキル基及び−ＯＣ（Ｏ）アリール基）、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基である；並びに、Ｒ１４はＨ、−ＣＨ３基又は−ＣＨ２ＣＨ３基である；Ｒ７は独立して、Ｈ、又は、置換若しくは無置換の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１８アルキル）基若しくは−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−１８アルキル）基である；Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ基、−Ｏ−（アルキル）基、ＯＣＯ２（Ｃ１−１８アルキル）基、又は、ラセミ化Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸基−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ１基である；ＸはＯ又はＳである；ＹはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である；並びに、ＺはＨ、ハロ基、ＯＨ基、ＯＲ４基、ＳＨ基又はＳＲ４基である）から選択されるＴＬＲ７リガンドの治療上又は予防上有効量の、これを必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００４４】
特定の実施形態において、本発明は、次式から選択されるＴＬＲ７リガンドプロドラッグ、又は、その医薬品に許容される塩、水和物又は立体異性体、又は、上記立体異性体の医薬品に許容される塩又は水和物の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００４５】
【化４】
2007504232.tif 000006
【００４６】
【化５】
2007504232.tif 000007
【００４７】
【化６】
2007504232.tif 000008
【００４８】
【化７】
2007504232.tif 000009
【００４９】
本発明の別の好ましい実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグはＴＬＲ７リガンドのアミノ酸エステルプロドラッグである。別の好ましい実施形態において、ＴＬＲ７リガンドのアミノ酸エステルプロドラッグはバリルエステルである。
【００５０】
本発明の一実施形態において、Ｒ５はラセミ化Ｌ−又はＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ９基ではない。別の実施形態において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグが式ＩＩｈの化合物から選択される場合、Ｒ５はラセミ化Ｌ−又はＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ９基ではない。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ、及び、その医薬品に許容される補形薬、担体又は媒体の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００５２】
別の一実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ、及び、更なる治療用薬剤、好ましくは更なる抗ウイルス薬又は免疫修飾剤の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００５３】
本発明は更に、治療上又は医薬上許容量の無菌状態の本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを含む、患者への非経口的投与に好適な医薬組成物；治療上又は医薬上許容量の本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを含む、患者への非経口投与に好適な医薬組成物；治療上又は医薬上許容量の本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを含む、患者への粘膜投与に好適な医薬組成物；及び、治療上又は医薬上許容量の本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを含む、患者への局所投与に好適な医薬組成物を包含する。治療する特定の組織に応じて、浸透促進剤等の更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。好ましい一実施形態において、上記組成物の各々は単回投与量であり、人間のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に十分量の有効成分を含む。
【００５４】
特定の一実施形態において、本発明は、式ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｆ，ＩＩｇ及びＩＩｈから選択されるＴＬＲ７リガンドプロドラッグ、又は、その医薬品に許容される塩、水和物又は立体異性体、又は、上記立体異性体の医薬品に許容される塩又は水和物を含む医薬組成物を包含する。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、また、治療する特定の組織に依存して、浸透促進剤、感染領域を標的とする分子及びＴＬＲ７リガンドプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏ毒性を低減する分子を含む更なる構成成分を本発明の一種以上のＴＬＲ７リガンドプロドラッグによる治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能であるが、更なる構成成分は上記に限定されない。
【００５６】
ＴＬＲ７リガンドプロドラッグは免疫系促進剤として有用であり、調節、分裂促進、増強及び／又は強化を含む特定の免疫系特性を有する、又は、これらの特性を有する化合物の中間体である。上記化合物は、哺乳類宿主免疫系のナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞及びリンパ球である少なくとも一細胞群への投与後に効果を示すことが期待される。こうした特性を有するため、上記化合物は、抗ウイルス薬を含むがこれに限定されない抗感染剤として、及び、抗ガン剤として、又は、その中間体として有用である。上記化合物は、好適な医薬組成物の有効成分としての作用により感染宿主の治療に使用可能である。
【００５７】
本発明の一態様において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを使用し、この化合物の治療上有効量の哺乳類への投与により哺乳類のウイルス疾患の全てを治療する。ＴＬＲ７リガンドプロドラッグによる治療を意図するウイルス疾患は、ＲＮＡウイルス及びＤＮＡウイルスの両方により引き起こされる急性及び慢性感染を含む。治療可能なウイルス感染の範囲は何ら制限されず、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグは、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、黄熱ウイルスを含むフラビウイルス属、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含むヘパシウイルス、単純ヘルペス１型及び２型、帯状疱疹、ヒトヘルペスウイルス６、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、ぺスティウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス（天然痘ウイルス及びサル痘ウイルスを含む）、ライノウイルス、コロナウイルス及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、並びに、出血熱を引き起こす多数のウイルスファミリー（アレナウイルス属（ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス（Ｇｕａｎａｒｉｔｏ  ｖｉｒｕｓ）及びラッサ熱）、ブンヤウイルス属（Ｂｕｎｙａｖｉｒｕｓ）（ハンタウイルス属及びリフトバレー熱）及びフィロウイルス属（エボラウイルス及びマールブルグウイルス）を含む）、並びに、ウイルス性脳炎を引き起こす多数のウイルスファミリー（ウエストナイルウイルス、ラクロスウイルス（ＬａＣｒｏｓｓｅ  ｖｉｒｕｓ）、カリフォルニア脳炎ウイルス（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、東部馬脳炎ウイルス（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｅｑｕｉｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、西部馬脳炎ウイルス（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｅｑｕｉｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス（Ｋｙｓａｎｕｒ  Ｆｏｒｅｓｔ  ｖｉｒｕｓ）、及び、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス等のダニ媒介性ウイルスを含む）により生じる感染の治療に特に有用である。
【００５８】
本発明の別の態様において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを使用し、プロドラッグの治療上有効量の哺乳類への投与により哺乳類の細菌、真菌及び原生動物感染を治療する。抗生物質耐性生物を含む全ての病原性微生物を本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグにより治療可能であると考えるが、治療可能な微生物はこれらに限定されない。ＴＬＲ７リガンドプロドラッグは多数の免疫系構成要素を活性化可能であり、抗生物質感受性を低減すると通常認識される耐性機構を回避するため、この耐性微生物により生じる哺乳類の感染のＴＬＲ７リガンドプロドラッグによる治療において本発明は特に有用である。
【００５９】
本発明の別の態様において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを使用し、このプロドラッグの治療上有効量の哺乳類への投与により哺乳類の腫瘍を治療する。治療を意図する腫瘍又はガンは、正常細胞過程の異常により生じるものとウイルスにより生じるものの両方を含み、治療効果は、ガン細胞の転移阻害、ガン細胞死の加速、ウイルス感染細胞から新生物状態への悪性転換の阻害、悪性転換細胞から他の正常細胞へのウイルス転移の阻害、及び／又は、ウイルス悪性転換細胞の成長抑制を含んでよい。ＴＬＲ７リガンドプロドラッグはガン腫、肉腫及び白血病を含む広範囲の腫瘍に対して有用であると予想するが、その有用性はこれらに限定されない。上記クラスには、乳ガン腫、結腸ガン腫、膀胱ガン腫、肺ガン腫、前立腺ガン腫、胃ガン腫及び膵臓ガン腫、並びに、リンパ芽球性白血病及び骨髄性白血病が含まれる。
【００６０】
本発明の別の態様において、哺乳類の治療方法は、本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを含む薬の治療上及び／又は予防上有効量の投与を含む。この態様における効果は、インターロイキンファミリー（例えばＩＬ−１〜ＩＬ−１２）、ＴＮＦα等の他のサイトカイン、並びに、インターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンγを含むインターフェロン、並びに、これらの下流エフェクターを含むがこれらに限定されない、哺乳類免疫系のある部分の調節、特にＴｈ１及びＴｈ２サイトカイン活性の調節に関連するものであってよい。Ｔｈ１及びＴｈ２サイトカインの調整が生じる際、この調節は、Ｔｈ１及びＴｈ２両方の刺激、Ｔｈ１及びＴｈ２両方の抑制、Ｔｈ１又はＴｈ２の一方の刺激と他方の抑制、Ｔｈ１／Ｔｈ２レベルに対する影響（全身性の抑制等）の一方が高濃度で生じ、他方の影響（Ｔｈ１又はＴｈ２の一方の刺激と他方の抑制、等）が低濃度で生じるという二方式の調節を含むと考える。
【００６１】
本発明の別の態様において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを含む医薬組成物の治療上有効量を、本発明に含まれない免疫修飾薬を摂取する哺乳類に投与する。好ましい態様において、免疫修飾薬の投与量を慣習的有効量未満に減らして副作用を低減する。第二の好ましい態様において、免疫修飾薬を慣習的投与量投与するが、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ投与を伴って治療効果が改善される。
【００６２】
本発明の別の態様において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを含む医薬組成物の治療上有効量を、本発明に含まれない抗感染薬を摂取する哺乳類に投与する。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを含む医薬組成物の治療上有効量を、病原菌に直接作用してその増殖を阻害又はこれを殺す抗感染薬と共に投与する。
【００６３】
４．図面についての簡単な記載
図１は、イサトリビン及びインターフェロンαのマウス血漿レベルのグラフである。
【００６４】
図２は、イサトリビンを摂取するＨＣＶ感染者のウイルス負荷変動のグラフである。
【００６５】
５．発明の詳細な説明
５．１  定義
次の用語を本明細書中において以下の定義で使用する。
【００６６】
用語「含む」及び「含まれる」は本明細書中において広義で記載し、限定しない。
【００６７】
用語「ヌクレオシド」は、複素環の特定位置、又は、プリン（９位）若しくはピリミジン（１位）の天然位、又は、類似体の対応位に付着した任意のペントース又は改変ペントース部位で構成される化合物を指す。
【００６８】
用語「プリン」は二環式の窒素含有複素環を指す。
【００６９】
用語「Ｄ−ヌクレオシド」は、Ｄ−リボース糖部位を有するヌクレオシド化合物（例えばアデノシン）を指す。
【００７０】
用語「Ｌ−ヌクレオシド」は、Ｌ−リボース糖部位を有するヌクレオシド化合物を指す。
【００７１】
用語「免疫修飾剤」は、正常又は異常な免疫系を刺激又は抑制により改変可能な天然又は合成物質を指す。
【００７２】
用語「ＮＯＡＥＬ」は無毒性量（Ｎｏ  Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ  Ｌｅｖｅｌ）であり、投与量、投与回数及び／又は投与期間の所定条件下で選択した種において顕著な毒性を引き起こさない薬投与量に対する毒物学用語である。
【００７３】
「リガンド」は、生物学的受容体に結合可能な低分子量分子を意味する。リガンドはアゴニスト又はアンタゴニストのいずれかであってもよいし、効果を示さなくてもよい。
【００７４】
「アゴニスト」は、受容体に結合してこれを刺激し、受容体の正常な生物学的活性と同じ生物学的応答を発揮させるリガンドである。
【００７５】
「アンタゴニスト」は、受容体に結合してその正常な生物学的活性を発揮させないようにするリガンドである。
【００７６】
用語「哺乳類」は動物と人間の両方を含む。
【００７７】
用語「予防」は、本明細書中に示す疾患を有すると診断された哺乳類、又は、上記疾患を発症する危険性のある哺乳類の上記疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の能力を指す。この用語は更に、すでに罹患している哺乳類又は上記疾患の徴候がある哺乳類の上記疾患の更なる進行の予防を包含する。
【００７８】
用語「治療」は次を指す。
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態に罹患し易い可能性があるが罹患という診断はされていない哺乳類におけるこの疾患、障害又は状態の発生予防；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態の阻害、すなわちその発現抑制；並びに、
（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態の除去、すなわちこの疾患、障害及び／又は状態の退縮。
【００７９】
用語「α」及び「β」は、化学構造模式図における置換基の不斉炭素原子についての特定の立体化学配置を示する。
【００８０】
用語「患者」又は「対象」は、動物（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）、又は、キメラ及び遺伝子組み換え動物及び哺乳類を含む哺乳類を意味する。ＨＣＶ感染の治療又は予防において、用語「患者」又は「対象」は好ましくはサル又は人間、最も好ましくは人間を意味する。特定の実施形態において、患者又は対象はＣ型肝炎ウイルスに感染又は暴露される。ある実施形態において、患者は人間の幼児（０〜２歳）、子供（２〜１７歳）、青年（１２〜１７歳）、成人（１８歳以上」又は老人（７０歳以上）の患者である。また、患者は、ＨＩＶ陽性患者、ガン患者、免疫療法又は化学療法中の患者等の免疫低下患者を含む。特定の実施形態において、患者は健康体、すなわち、他のウイルス感染の徴候を示さない者である。
【００８１】
用語「治療上有効量」は、ウイルス疾患の治療又は予防における利点の提供、又は、ウイルス感染又はウイルス誘導性疾患関連の徴候の遅延又は最小化、又は、疾患又は感染又はその原因の治癒又は改善に十分な本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグの量を指す。特に、治療上有効量はｉｎ  ｖｉｖｏにおける治療利点の提供に十分な量を意味する。本発明の化合物の量について使用する場合、この用語は、治療の全般的改善、又は、疾患の徴候若しくは原因の低減若しくは回避、又は、別の治療用薬剤の治療効果の増強、又は、別の治療用薬剤との相乗作用の増強を示す無毒量を包含することが好ましい。
【００８２】
用語「予防上有効量」は、感染、又は、ウイルス感染の再発又は転移の予防を導くのに十分な本発明の化合物又は他の有効成分の量を指す。予防上有効量は、初期感染、又は、感染若しくは感染関連疾患の再発若しくは転移の予防に十分な量を指してもよい。本発明の化合物の量について使用する場合、この用語は、予防の全般的改善、又は、別の予防剤若しくは治療用薬剤の予防効果の増強、又は、別の予防剤若しくは治療用薬剤との相乗作用の増強を示す無毒量を包含することが好ましい。
【００８３】
用語「組み合わせ」は、一種以上の予防剤及び／又は治療用薬剤の同時又は連続的な使用により、それぞれの効果が付加的又は相乗的となるような使用を指す。
【００８４】
用語「医薬品に許容される塩」は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、医薬品に許容される無毒酸又は塩基から調製する塩を指す。進歩性のあるＴＬＲ７リガンドプロドラッグが塩基である場合、医薬品に許容される所望の塩を先行技術において利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸による、あるいは、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）（グルクロン酸又はガラクツロン酸等）、αヒドロキシ酸（クエン酸又は酒石酸等）、アミノ酸（アスパラギン酸又はグルタミン酸等）、芳香族酸（安息香酸又は桂皮酸等）又はスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等）等の有機酸による遊離塩基の処理によって調製可能である。進歩性のあるＴＬＲ７リガンドプロドラッグが酸である場合、医薬品に許容される所望の塩を任意の好適な方法、例えば、（第一級、第二級又は第三級）アミン、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等の無機又は有機塩基による遊離酸の処理によって調製可能である。好適な塩の例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、（第一級、第二級及び第三級）アミン及び環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等）由来の有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩が含まれる。
【００８５】
用語「プロドラッグ」は、投与後に代謝作用又は加溶媒分解により別の化学物質に転換され、生物学的活性を保持する全ての化学物質の意味を意図する。
【００８６】
用語「ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ」は、投与後に代謝作用又は加溶媒分解により別の化学物質に転換され、生物学的活性を保持しかつＴＬＲ７のリガンドである全ての化学物質の意味を意図する。ＴＬＲ７リガンドプロドラッグは、それ自体ＴＬＲ７のリガンドであってもよいし、「遮断」されていてＴＬＲ７リガンドとして効率的に機能しなくてもよい。
【００８７】
用語「遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ」は、投与後に代謝作用又は加溶媒分解により別の化学物質に転換され、生物学的活性を保持しかつＴＬＲ７のリガンドである全ての化学物質の意味を意図し、この投与した化学物質は、代謝転換又は加溶媒分解に由来する化学物質と比較してＴＬＲ７のリガンドとしての能力が低い。
【００８８】
用語「薬学的活性代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内代謝により生成する薬理学的活性物質の意味を意図する。薬の大部分は体内に入るとその物性及び生物学的効果が変化する可能性のある化学反応用基質である。これらの代謝転換は通常ＴＬＲ７リガンドの極性に影響を及ぼし、薬の体内への分布経路及び体外への排泄経路を変化させる。しかし、薬の代謝が治療効果に必要である場合もある。例えば、抗代謝産物クラスの抗ガン剤の多くはガン細胞中への輸送後に活性型に転換される必要がある。
【００８９】
用語「アルキル基」は特記しない限り本明細書中において、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１０個、最も好ましくは炭素原子１〜４個を有する飽和の直鎖又は分岐の非環状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキル基には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基及びｎ−デシル基が含まれる；飽和分岐アルキル基には、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル−３−エチルペンチル基、２−メチル−４−エチルペンチル基、２−メチル−２−エチルヘキシル基、２−メチル−３−エチルヘキシル基、２−メチル−４−エチルヘキシル基、２，２−ジエチルペンチル基、３，３−ジエチルヘキシル基、２，２−ジエチルヘキシル基、３，３−ジエチルヘキシル基等が含まれる。アルキル基は置換又は無置換のいずれであってもよい。
【００９０】
用語「アリール基」は特記しない限り本明細書中において、５〜１４員環の炭素環式芳香環を意味する。炭素環式アリール基の環上原子は全て炭素原子である。アリール環構造には、一、二又は三員環化合物等の一つ以上の環を有する化合物、及び、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基等のベンゼン縮合炭素環式部位が含まれる。好ましくは、アリール基は一員環又は二員環である。代表的なアリール基には、フェニル基、トリル基、アントラセニル基、フルオレニル基、インデニル基、アズレニル基、フェナンスレニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｙｌ）基及びナフチル基が含まれる。炭素環式アリール基は置換又は無置換のいずれであってもよい。
【００９１】
用語「置換」は、特定の基又は部位が一つ以上の置換基を有することを意味する。用語「無置換」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。「置換アルキル基」又は「置換アリール基」は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、低級アルキル（Ｃ１−６）基、−ＯＨ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＯ２Ｈ基、−Ｏ−低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、−ＣＯ２ＣＨ３基、−ＣＯＮＨ２基、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２基、−ＮＨ２基、−ＳＯ２ＮＨ２基、ハロアルキル基（例えば−ＣＦ３基、−ＣＨ２ＣＦ３基）及び、−Ｏ−ハロアルキル（例えば−ＯＣＦ３基、−ＯＣＨＦ２基）等を含む一つ以上の置換基で置換される。
【００９２】
用語「光学的に純粋」又は「立体異性的に純粋」は特記しない限り本明細書中において、ある化合物の一立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を本質的に有さない組成物を意味する。例えば、不斉中心を一つ有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の逆のエナンチオマーを本質的に有さないであろう。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の一立体異性体を約８０重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満含み、好ましくはその化合物の一立体異性体を約９０重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満含み、更に好ましくはその化合物の一立体異性体を約９５重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満含み、最も好ましくはその化合物の一立体異性体を約９７重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。本発明の化合物の多くはＤ型又はＬ型いずれかの糖を含むため、本発明はＤ型又はＬ型両方の糖を包含する。従って、例えば立体異性的に純粋なＤ型糖はＬ型を本質的に含まないであろう。別の実施形態において、Ｌ型のＴＬＲ７リガンドを使用するとＤ型は本質的に含まれないであろう。従って、本明細書中に開示する方法及び組成物の別の実施形態は、このような左旋性の糖又はこれに由来するポリマーの使用を含む。
【００９３】
本発明の化合物は互変異性体現象を示してもよい。式Ｉ及びＩＩでは全ての可能な互変異性型の図解は不可能であるが、当然、式Ｉは図解した化合物の全ての互変異性型の表現を意図し、図式で図解する特定の化合物型のみに限定されない。例えば、当然、置換基をそのエノール型又はケト型のいずれで図解する場合にも同じ化合物を表す（下記式ＩＩａ中に例示する）。
【００９４】
【化８】
2007504232.tif 000010
【００９５】
５．２  ＴＬＲ７リガンドの同定
既知のＴＬＲ７リガンドには、（１）文献（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，１３，１３６３（１９７６）、及び、Ｓｅｅｌａら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１４（１０），３３９５−３４０２（１９８１））中に記載されるものを含むがこれらに限定されない、７−デアザグアノシン及び関連化合物等のグアノシン類似体；文献（Ｒｅｉｔｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３７，３５６１−３５７８（１９９４））中に記載されるものを含むがこれらに限定されない、７−アリル，８−オキソ−グアノシン（ロキソラビン（ｌｏｘｏｒａｂｉｎｅ））及び関連化合物；文献（Ｇｉｒｇｉｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２７５０−２７５５（１９９０））中に記載されるものを含むがこれらに限定されない、７−メチル，９−デアザグアノシン及び関連化合物；米国特許第４，６４３，９９２号中に記載されるものを含むがこれらに限定されない、８−ブロモグアノシン及び他の８−ハロゲン置換プリン化合物；文献（Ｈｉｒｏｔａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，５４１９−５４２２（２００２），Ｈｅｎｒｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２１２７−２１３０（１９９０），Ｍｉｃｈａｅｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，３４３１−３４３６（１９９３），Ｆｕｒｎｅａｕｘら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４（２２），８４１１−８４１２（１９９９），Ｂａｒｒｉｏら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，６０８４−６０８５（１９９６）、米国特許第４，５３９，２０５号、米国特許第５，０１１，８２８号、米国特許第５，０４１，４２６号、米国特許第４，８８０，７８４号及び国際特許出願公報ＷＯ９４／０７９０４号）中に記載されるものを含むがこれらに限定されない、６−アミノ−９−ベンジル−２−ブトキシ−９Ｈ−プリン−８−オール及び他の２，６，８，９−置換プリン；（２）国際特許出願公報ＷＯ９４／１７０４３号中に記載される、１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（イミキモド）を含むがこれらに限定されないイミダゾキノリン類；文献（国際特許出願公報ＷＯ９４／１７０４３号、並びに、米国特許出願第１０／３５７，７７７号（米国特許出願公開ＵＳ２００３／０１９５２０９号）、第１０／３５７，７３３号（米国特許出願公開ＵＳ２００３／０１８６９４９号）、第１０／３５８，０１７号（米国特許出願公開ＵＳ２００３／０１７６４５８号）、第１０／３５７，９９５（米国特許出願公開ＵＳ２００３／０１６２８０６号）、第１０／１６５，２２２号（米国特許出願公開ＵＳ２００３／０１００７６４号）、第１０／０１１，９２１（米国特許出願公開ＵＳ２００３／００６５００５号）及び第１０／０１３，０５９号（米国特許出願公開ＵＳ２００２／０１７３６５５号））中に記載されるものを含むがこれらに限定されない、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルアミン（レシキモド）；米国特許第５，３９５，９３７号；国際特許出願公報ＷＯ９８／１７２７９号；並びに、（３）２−アミノ−６−ブロモ−５−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（ブロピリミン）を含むがこれらに限定さ���ないピリミジン誘導体、及び、文献（Ｗｉｅｒｅｎｇａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２３，２３９−２４０（１９８０），Ｆａｎら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，１２７３（１９９３），Ｓｋｉｌｎｉｃｋら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，１４９９−１５０４（１９８６），Ｆｒｉｅｄ，ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，２３７−２３９（１９８０）、及び、Ｆｕｊｉｗａｒａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０（１２）１３１７−１３２０（２０００））中に記載されるものを含むがこれらに限定されない類似の置換ピリミジン類が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に示す各々の特許、特許公開、文献の全体を本明細書中に参照する。
【００９６】
上記のＴＬＲ７リガンド以外に更なるＴＬＲ７リガンドを既知のスクリ−ニング法により容易に同定可能である（例えば、Ｈｉｒｏｔａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，５４１９−５４２２（２００２）；及び、Ａｋｉｒａ  Ｓ．ら，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，８５，８５−９５（２００３）参照）。上記既知のスクリ−ニング法のうち一つの変形形態（６．１項に記載）により、アデニンの類似体及び誘導体もまたＴＬＲ７リガンドであることが同定された。先行技術で既知のアデニン誘導体が、欧州特許出願公開ＥＰ１０３５１２３号、ＥＰ１０４３０２１号及びＥＰ０８８２７２７号；米国特許第６，３７６，５０１号；米国特許第６，３２９，３８１号；米国特許第６，０２８，０７６号，及び米国特許出願公開ＵＳ２００３／０１６２８０６号中に記載される。
【００９７】
式Ｉａ〜ＩｈのＴＬＲ７リガンドを当業者に既知の方法により、特に上記の参照文献及び特許に照らして合成可能である。
【００９８】
５．３  ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの調製
本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを、（ａ）ＴＬＲ７リガンドアミン置換基転換後のアミド部位、カルバミン酸塩部位若しくはアミジン部位、（ｂ）ＴＬＲ７リガンドアルコール置換基転換後のエステル部位、炭酸塩部位、カルバミン酸塩部位、エーテル部位、イミダート部位、アセタール部位若しくはケタール部位、（ｃ）ＴＬＲ７リガンドアミン置換基転換後のアセタール部位若しくはケタール部位、（ｄ）アミド置換基のＴＬＲ７リガンドカルボニル基転換後のイミダート部位、（ｅ）ピリミジン若しくはグアノシンのＴＬＲ７リガンドオキソ置換基転換後の脱酸素化部位、又は、（ｆ）アミンの作成により調製する。例えば、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを、（１）ＴＬＲ７リガンドの水酸（ＯＨ）置換基のアミノ酸エステルへの転換により、又は、（２）ＴＬＲ７リガンドのアミン置換基をアミド若しくはカルバミン酸塩とすることにより調製する。プロドラッグ調製法は先行技術において既知であり、文献（Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１７２−１７８，９４９−９８２（１９９５））に記載される（更に、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎ，ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１３，２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｄｅａｒら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，７４８，２８１−２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕｌら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，１０，６０１−６０５（１９９２）；及び、Ｐｒｏｘら，Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，３，１０３−１１２（１９９２）を参照）。
【００９９】
スキーム１〜１８は式ＩＩの代表的な化合物の一般的な調製方法を示す。
【０１００】
スキーム１〜６はグアノシン類似体及び誘導体からの５’−アミノ酸エステル合成を記載する。
【０１０１】
スキーム１
【０１０２】
【化９】
2007504232.tif 000011
【０１０３】
スキーム２
【０１０４】
【化１０】
2007504232.tif 000012
【０１０５】
スキーム３
【０１０６】
【化１１】
2007504232.tif 000013
【０１０７】
スキーム４
【０１０８】
【化１２】
2007504232.tif 000014
【０１０９】
典型的な合成経路において、最初に式Ｉａ、Ｉｂ，Ｉｄ，Ｉｅ又はＩｈのβ−Ｄ−リボース部位の２’，３’−水酸基を、好ましくは２、６、１０又は１４で示すアセトニドで保護してよい。その後、遊離の５’−水酸基をＮ−保護アミノ酸と共に様々なエステル化に供して３、７、１１又は１５を形成してよい。その後、アミノ酸エステルの窒素及びリボース単位の２’，３’−水酸基を様々な脱保護条件に、好ましくは同時に供し、４、８、１２又は１６で示すアミノ酸エステルの遊離アミンの塩形成を実施してよい。
【０１１０】
スキーム５
【０１１１】
【化１３】
2007504232.tif 000015
【０１１２】
スキーム６
【０１１３】
【化１４】
2007504232.tif 000016
【０１１４】
スキーム５及び６中に示す合成経路において、化合物１７及び２１のβ−Ｄ−リボース部位の２’，３’−水酸基を最初にアセトニドで保護して１８及び２２をそれぞれ形成した。その後、遊離の５’−水酸基をＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリンと共にエステル化に供して１９及び２３をそれぞれ形成した。その後、アミノ酸エステルの窒素及びリボースの２’，３’−水酸基を同時に脱保護して２０及び２４で示す塩酸塩を形成した。
【０１１５】
スキーム７及び８はアデニン類似体及び誘導体からのカルバミン酸塩及び炭酸塩合成を記載する。
【０１１６】
スキーム７
【０１１７】
【化１５】
2007504232.tif 000017
【０１１８】
典型的な合成経路において、式Ｉｆのアミノ基を炭酸塩又はクロロギ酸エステルと共に様々な条件に供してカルバミン酸塩を形成してよい。２７の場合、得られるアミノ酸エステルのＮ−末端保護アミンを脱保護条件に供して２８等の塩を形成してよい。
【０１１９】
スキーム８
【０１２０】
【化１６】
2007504232.tif 000018
【０１２１】
スキーム８において、アデニン誘導体２９の水酸基をクロロギ酸ｎ−ヘキシルでエステル化して炭酸塩３０を得た。
【０１２２】
スキーム９及び１０は、イミダゾキノリン類似体からのカルバミン酸塩合成を記載する。
【０１２３】
スキーム９
【０１２４】
【化１７】
2007504232.tif 000019
【０１２５】
典型的な合成経路において、式Ｉｃの類似体のアミノ基を炭酸塩、ピロカーボネート又はクロロギ酸エステルと共に様々な条件に供してカルバミン酸塩を形成可能である。
【０１２６】
スキーム１０
【０１２７】
【化１８】
2007504232.tif 000020
【０１２８】
スキーム１０において、イミダゾキノリン３１をｎ−ペンチルピロカーボネートで処理してカルバミン酸ペンチル３４を得た。
【０１２９】
スキーム１１〜１２は、式Ｉｇのピリミジンのカルバミン酸塩及びイミダートの合成方法を記載した。
【０１３０】
スキーム１１
【０１３１】
【化１９】
2007504232.tif 000021
【０１３２】
カルバミン酸塩の典型的な合成において、３５のアミノ基を上記条件下でエチルピロカーボネートに供してカルバミン酸塩３６を形成した。
【０１３３】
スキーム１２
【０１３４】
【化２０】
2007504232.tif 000022
【０１３５】
イミダートの典型的な合成において、３５のアミノ基を上記光延反応条件下でエチルアルコールに供してエトキシ誘導体３７を形成した。
【０１３６】
スキーム１３は、イミダゾキノリン類似体からのカルバミン酸塩合成を記載する。
【０１３７】
スキーム１３
【０１３８】
【化２１】
2007504232.tif 000023
【０１３９】
典型的な合成経路において、式Ｉｃの誘導体のアミノ基を炭酸塩、ピロカーボネート又はクロロギ酸エステルと共に様々な条件に供してカルバミン酸塩を形成可能である。
【０１４０】
スキーム１４は７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンの一般的な調製方法を示す。
【０１４１】
スキーム１４
【０１４２】
【化２２】
2007504232.tif 000024
【０１４３】
典型的な合成経路において、β−Ｄ−リボースの２’，３’，５’−水酸基を、好ましくは４０について示すようにアシル基で保護した、７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６，８−ジオン１７を様々な条件に供して、Ｃ−６位のカルボニル基を、４１について示すようにハロゲンを含むがこれに限定されずに還元を受けやすい様々な基に変換してよい。その後、不均一又は均一反応条件下においてリボース単位の２’，３’，５’−水酸基を好適な脱保護条件に供して４３を生成する。非常に所望される場合、更に化合物４３を適切に改変してよい。
【０１４４】
スキーム１５は、７−アリル−２−アミノ−６−エトキシ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンの一般的な調製方法を示す。
【０１４５】
スキーム１５
【０１４６】
【化２３】
2007504232.tif 000025
【０１４７】
典型的な合成経路において、４０を様々な条件に供してＣ−６位のカルボニル基を、４４について示すようにエチル基を含むがこれに限定されない様々なイミドエーテルに変換してよい。その後、リボース単位の２’，３’，５’−水酸基を好適な脱保護条件に供して４５を生成する。非常に所望される場合、更に化合物４５を適切に改変してよい。
【０１４８】
スキーム１６はアデニン類似体及び誘導体からのエーテル合成方法を記載する。
【０１４９】
スキーム１６
【０１５０】
【化２４】
2007504232.tif 000026
【０１５１】
典型的な合成経路において、アデニン誘導体のＣ−８位をハロゲン化してよい。その後、ハロゲンを好適なアルコキシドで置き換えて６４等の誘導体を形成してよい。
【０１５２】
スキーム１７は、７−アリル−２−アミノ−６−置換アルコキシ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンの一般的な調製方法を示す。
【０１５３】
スキーム１７
【０１５４】
【化２５】
2007504232.tif 000027
【０１５５】
典型的な合成経路において、１７のリボースの水酸基をシリルエーテルとして保護してよい。６９のＣ−６位のカルボニル基を様々な条件に供してカルボニル基を、７０について示すように４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンのエーテルを含むがこれに限定されない様々なイミドエーテルに変換してよい。その後、リボース単位の２’，３’，５’−水酸基を好適な脱保護条件に供して７１を生成する。
【０１５６】
スキーム１８は、７−アリル−２−アミノ−６−置換アルコキシ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンの一般的な調製方法を示す。
【０１５７】
スキーム１８
【０１５８】
【化２６】
2007504232.tif 000028
【０１５９】
６９のＣ−６位のカルボニル基を様々な条件に供してカルボニル基を、７２について示すようにＮ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシメチル）ウレタンのエーテルを含むがこれに限定されない様々なイミドエーテルに変換してよい。その後、リボース単位の２’，３’，５’−水酸基を好適な脱保護条件に供して７３を生成する。非常に所望される場合、更に化合物７３を適切に改変してよい。
【０１６０】
５．４  Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防方法
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。
【０１６１】
本発明は更に、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防における、ＴＬＲ７リガンド若しくはそのプロドラッグ又は上記リガンド及びプロドラッグの組み合わせの治療上有効量の患者の血中への導入方法を提供する。
【０１６２】
しかし、本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグ又はその医薬品に許容される塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、感染の短期又は長期の治療又は予防における予防又は治療量は、感染の性質及び重症度並びに有効成分の投与経路に応じて異なるであろう。投与量、及び、ある場合には投与量頻度についても、個々の患者の治療する感染、年齢、体重及び応答に応じて異なるであろう。好適な投与計画は当業者によれば上記因子を考察して容易に選択可能である。
【０１６３】
本発明の方法は特に人間の患者に対して好適である。特に、本発明の方法及び投与量は、ガン患者、ＨＩＶ感染者、免疫変性疾患患者を含むがこれらに限定されない免疫低下患者に対して有用である可能性がある。更に、本方法は寛解状態の免疫低下患者に有用である可能性がある。更に本発明の方法及び投与量は他の抗ウイルス治療中の患者に対しても有用である。本発明の予防方法はウイルス感染の危険性のある患者に特に有用である。これらの患者は例えば医者、看護士、ホスピスケア従事者等の医療従事者；軍人；教師；児童養護従事者；社会的支援従事者、宣教師及び外国外交官を含む、外国、特に第三世界に旅行又は居住する患者を含むがこれらに限定されない。最後に、本方法及び組成物は、難治患者、又は、ウイルスのポリメラーゼ阻害剤やプロテアーゼ阻害剤等に抵抗性のある治療抵抗性患者の治療を含む。
【０１６４】
投与量
本発明の化合物の毒性及び効果を、例えばＬＤ５０（全体の５０％が致死する量）及びＥＤ５０（全体の５０％に治療上有効な投与量）を決定するための、培養細胞又は実験動物における標準的医薬手段により決定可能である。毒性と治療効果の間の投与量比率は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率で表現可能である。
【０１６５】
細胞培養アッセイ及び動物試験より得たデータにより、人間に使用するための化合物の投与量の範囲を計画可能である。上記化合物の投与量はＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内であって毒性がほとんど又は全くないことが好ましい。投与量は使用する投与形態及び投与経路に応じてこの範囲内で変化してよい。本発明の方法において使用する任意の化合物について、治療上有効量は最初に細胞培養アッセイにより予測可能である。投与量を動物モデルにおいて計画し、細胞培養で決定したＩＣ５０（すなわち徴候の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成してもよい；あるいは、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの投与量を動物モデルにおいて計画し、応答の固定の大きさの達成に必要な濃度に相当する、ＴＬＲ７リガンドの循環血漿濃度範囲を達成可能である。上記情報により人間における有用な投与量をより正確に決定可能である。血漿中の濃度を例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定してよい。
【０１６６】
本発明のプロトコル及び組成物を、人間に使用する前に、所望の治療又は予防活性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験し、その後ｉｎ  ｖｉｖｏで試験するのが好ましい。例えば、特定の治療プロトコルの投与の要否決定に使用可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、ＴＬＲ７リガンドの効果に応答する細胞をリガンドに暴露して応答の大きさを好適な技術により測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養アッセイが含まれる。その後、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの有効性に対するＴＬＲ７リガンドの有効性を評価し、ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの転換程度を評価する。本発明の方法で使用する化合物を、人間に試験する前に、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギ、ハムスタ−等を含むがこれらに限定されない好適な動物モデル系で試験可能である。その後、上記化合物を好適な臨床試験に使用可能である。
【０１６７】
本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグ又はその医薬品に許容される塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、感染又は状態の短期又は長期の治療又は予防における予防又は治療量は、感染の性質及び重症度並びに有効成分の投与経路に応じて異なるであろう。投与量、及び、おそらくある場合には投与量頻度についても、個々の患者の治療する感染、年齢、体重及び応答に応じて異なるであろう。好適な投与計画は当業者によれば上記因子を考察して容易に選択可能である。一実施形態において、投与量は、使用する特定の化合物並びに患者の体重及び状態に応じて変わる。更に、投与量は様々な特定のＴＬＲ７リガンドプロドラッグに応じて異なっていてもよい；上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定、特にＴＬＲ７リガンドプロドラッグの関係するＴＬＲ７リガンドの上記測定に基づいて、及び、動物試験に基づいて好適な投与量を予測可能であり、本明細書中で記載又は参照する系による測定時に他のＴＬＲ７リガンドプロドラッグより低濃度で有効性を示すＴＬＲ７リガンドプロドラッグの上記投与量は少ない方が好適であろう。一日の投与量は一般的に約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。Ｃ型肝炎ウイルスに感染した人間の治療には、一日約０．１ｍｇ〜約１５ｇを約１〜４回に分けて、好ましくは一日１００ｍｇ〜１２ｇ、より好ましくは一日１００ｍｇ〜８０００ｍｇ投与する。３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンのプロドラッグ等の化合物についての好ましい一実施形態において、一日２００ｍｇ〜８０００ｍｇを約１〜４回に分けて投与する。また、推奨一日投与量ランを単一薬剤として周期的に、又は、他の治療用薬剤と併用して投与可能である。一実施形態において、一日投与量を一回で又は等量に分けて投与する。関連実施形態において、推奨一日投与量を週一回、週二回、週三回、週四回又は週五回投与可能である。
【０１６８】
好ましい一実施形態において、本発明の化合物を投与して化合物を患者の全身に分布させる。関連実施形態において、本発明の化合物を投与して体内で全身に効果を及ぼす。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明の化合物を経口投与、（舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む）粘膜投与、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む）非経口投与、経皮投与又は局所投与する。特定の実施形態において、本発明の化合物を（舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む）粘膜投与、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む）非経口投与、経皮投与又は局所投与する。更に特定の実施形態において、本発明の化合物を経口投与する。更に特定の実施形態において、本発明の化合物を経口投与で投与しない。
【０１７０】
一般的な当業者は容易に知るように、異なる治療上有効量を異なる感染に適用可能である。同様に、上記感染の治療又は予防に十分であって、従来の療法により生じる副作用の発現には不十分又は低減には十分な量も、上記投与量及び投与頻度計画に包含される。
【０１７１】
併用療法
本発明の特定の方法は更に、更なる治療用薬剤（すなわち本発明の化合物以外の治療用薬剤）の投与を含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物を少なくとも一種の他の治療用薬剤と併用可能である。治療用薬剤には抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、及び、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス薬、抗ガン剤、免疫修飾剤、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモン又はサイトカインが含まれるがこれらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶ特異的な、又は、抗ＨＣＶ活性を示す更なる治療用薬剤の投与を包含する。
【０１７２】
本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを抗生物質と併用投与可能である、又は、抗生物質と組み合わせて調製可能である。例えば、本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを、マクロライド（例えばトブラマイシン（トビ（Ｔｏｂｉ）（商標）））、セファロスポリン（例えばセファレキシン（ケフレックス（商標））、セフラジン（ベロセフ（Ｖｅｌｏｓｅｆ）（商標））、セフロキシム（セフチン（Ｃｅｆｔｉｎ）（商標））、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）（セフジル（Ｃｅｆｚｉｌ）（商標））、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）（セクロー（Ｃｅｃｌｏｒ）（商標））、セフィキシム（スプラックス（Ｓｕｐｒａｘ）（商標））又はセファドロキシル（ドリセフ（Ｄｕｒｉｃｅｆ）（商標）））、クラリスロマイシン（例えばクラリスロマイシン（ビアキシン（Ｂｉａｘｉｎ）（商標）））、エリスロマイシン（例えばエリスロマイシン（イーマイシン（ＥＭｙｃｉｎ）（商標）））、ペニシリン（例えばペニシリンＶ（Ｖ−シリンＫ（商標）又はペンヴィーＫ（商標）））又はキノロン（例えばオフロキサシン（フロキシン（商標））、シプロフロキサシン（シプロ（Ｃｉｐｒｏ）（商標））又はノルフロキサシン（ノロキシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）（商標）））、アミノグリコシド系抗生物質（例えばアプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン類（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎ）、ブチロシン（ｂｕｔｉｒｏｓｉｎ）、ジベカシン（ｄｉｂｅｋａｃｉｎ）、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸塩、ネチルマイシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、パロモマイシン、リボスタマイシン（ｒｉｂｏｓｔａｍｙｃｉｎ）、シソマイシン（ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ）及びスペクチノマイシン）、アンフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）系抗生物質（例えばアジダムフェニコール（ａｚｉｄａｍｆｅｎｉｃｏｌ）、クロラムフェニコール、フロロフェニコール（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）及びチアンフェニコール）、アンサマイシン（ａｎｓａｍｙｃｉｎ）系抗生物質（例えばリフアミド（ｒｉｆａｍｉｄｅ）及びリファンピン）、カルバセフェム類（例えばロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ））、カルバペネム類（例えばビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン類（例えばセファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル、セファマンドール（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）、セファトリジン、セファゼドン（ｃｅｆａｚｅｄｏｎｅ）、セフォゾプラン、セフピミゾール（ｃｅｆｐｉｍｉｚｏｌｅ）、セフピラミド（ｃｅｆｐｉｒａｍｉｄｅ）及びセフピロム）、セファマイシン類（例えばセフブペラゾン（ｃｅｆｂｕｐｅｒａｚｏｎｅ）、セフメタゾール及びセフミノクス（ｃｅｆｍｉｎｏｘ））、モノバクタム類（例えばアズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ））、オキサセフェム類（例えばフロモキセフ及びモキサラクタム（ｍｏｘａｌａｃｔａｍ））、ペニシリン類（例えばアムジノシリン（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）、アムジノシリンピボキシル（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ  ｐｉｖｏｘｉｌ）、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン酸ナトリウム、エピシリン（ｅｐｉｃｉｌｌｉｎ）、フェンベニシリ���（ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン（ｆｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ペナムシリン（ｐｅｎａｍｃｃｉｌｌｉｎ）、ペネタメートヒドリオジド（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ  ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリン  ｏ−ベネタミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  ｏ−ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ペニシリンＯ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ０）、ペニシリンＶ、ベンザチンペニシリンＶ、ヒドラバミンペニシリンＶ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｖ  ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ペニメピサイクリン（ｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）及びフェンシヒシリンカリウム（ｐｈｅｎｃｉｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ））、リンコサミド類（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ）（例えばクリンダマイシン及びリンコマイシン）、アンホマイシン（ａｍｐｈｏｍｙｃｉｎ）、バシトラシン、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、コリスチン、エンドゥラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン（ｅｎｖｉｏｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン類（例えばアピサイクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、クロロテトラサイクリン（ｃｈｌｏｒｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、クロモサイクリン（ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）及びデメクロサイクリン（ｄｅｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ））、２，４−ジアミノピリミジン類（例えばブロジモプリム（ｂｒｏｄｉｍｏｐｒｉｍ））、ニトロフラン類（例えばフラルタドン（ｆｕｒａｌｔａｄｏｎｅ）及び塩化フラゾリウム）、キノロン類及びその類似体（例えばシノキサシン（ｃｉｎｏｘａｃｉｎ）、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、フルメキン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ）及びグレパグロキサシン（ｇｒｅｐａｇｌｏｘａｃｉｎ））、スルホンアミド類（例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド（ｎｏｐｒｙｌｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、フタリルスルファアセトアミド、スルファクリソイジン（ｓｕｌｆａｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）及びスルファシチン（ｓｕｌｆａｃｙｔｉｎｅ））、スルホン類（例えばジアチモスルホン（ｄｉａｔｈｙｍｏｓｕｌｆｏｎｅ）、グルコースルホンナトリウム及びソラスルホン（ｓｏｌａｓｕｌｆｏｎｅ））、シクロセリン、ムピロシン及びチュベリン（ｔｕｂｅｒｉｎ）と共に調製可能である。
【０１７３】
本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを制吐剤と併用投与可能である、又は、制吐剤と組み合わせて調製可能である。好適な制吐剤には、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド（ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、ベンズキナミド（ｂｅｎｚｑｕｉｎａｍｉｄｅ）、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン（ｂｕｃｌｉｚｉｎｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、メクリジン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）、オキシペンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン（ｐｉｐａｍａｚｉｎｅ）、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオプロペラジン（ｔｈｉｏｐｒｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、トロピセトロン、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７４】
本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグを抗うつ剤と併用投与可能である、又は、抗うつ剤と組み合わせて調製可能である。好適な抗うつ剤には、ビネダリン（ｂｉｎｅｄａｌｉｎｅ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、シタロプラム、ジメタザン（ｄｉｍｅｔｈａｚａｎ）、フェンカミン（ｆｅｎｃａｍｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、塩酸インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｉｄｅ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、オキシトリプタン（ｏｘｉｔｒｉｐｔａｎ）、オキシペルチン（ｏｘｙｐｅｒｔｉｎｅ）、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム（ｔｈｉａｚｅｓｉｍ）、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド（ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）、イプロニアジド（ｉｐｒｏｎｉａｚｉｄ）、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、コチニン、ロリシプリン（ｒｏｌｉｃｙｐｒｉｎｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、マプロチリン、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｏｘｉｄｅ）、アモキサピン、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、デシプラミン、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）、ジメタクリン（ｄｉｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、フルアシジン（ｆｌｕａｃｉｚｉｎｅ）、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミン、メリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、ノキシプチリン（ｎｏｘｉｐｔｉｌｉｎ）、オピプラモール（ｏｐｉｐｒａｍｏｌ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、プロピゼピン（ｐｒｏｐｉｚｅｐｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、キヌプラミン（ｑｕｉｎｕｐｒａｍｉｎｅ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン（ｂｅｎａｃｔｙｚｉｎｅ）、ブプロピオン、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ジオキサドロール（ｄｉｏｘａｄｒｏｌ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェバルバメート（ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンペンタジオール（ｆｅｎｐｅｎｔａｄｉｏｌ）、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）、メジホキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、ミルナシプラン、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、モクロベマイド、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピベラリン（ｐｉｂｅｒａｌｉｎ���）、プロリンタン（ｐｒｏｌｉｎｔａｎｅ）、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ロキシンドール（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、ソザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ヴィロキサジン及びジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７５】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを抗真菌剤と併用投与可能である、又は、抗真菌剤と組み合わせて調製可能である。好適な抗真菌剤には、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イントラセカル（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール（ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、チオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シクロピロックス（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、エコナゾール、ハロプログリン（ｈａｌｏｐｒｏｇｒｉｎ）、ナフチフィン（ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）、テルビナフィン、ウンデシレネート（ｕｎｄｅｃｙｌｅｎａｔｅ）及びグリセオフルジン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｄｉｎ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７６】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを抗炎症剤と併用投与可能である、又は、抗炎症剤と組み合わせて調製可能である。有用な抗炎症剤には、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ジクロロフェナク（ｄｉｃｈｌｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フラルビンプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｎｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、ピボキシカム（ｐｉｖｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム、ナブメトム（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）及びニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）等の非ステロイド抗炎症剤；ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、オーロチオグルコース（ａｕｒｏｔｈｉｏｇｌｕｃｏｓｅ）、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィンを含むがこれらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト；アルクロメタゾンジプロプリオネート（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、アムシノニド（ａｍｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバリン酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシマタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍａｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルコキシノリド（ｆｌｕｃｏｘｉｎｏｌｉｄｅ）、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ハルシノシド（ｈａｌｃｉｎｏｃｉｄｅ）、メドリソン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、酢酸メトプレドニゾロン（ｍｅｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブアテート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｔｅｂｕａｔａｔｅ）、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテート及びトリアムシノロンヘキサアセトニドを含むがこれらに限定されないステロイド；並びに、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）及びベンズブロマロンを含むがこれらに限定されない他の抗炎症剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７７】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを別の抗ウイルス薬と併用投与可能である、又は、別の抗ウイルス薬と組み合わせて調製可能である。有用な抗ウイルス薬には、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド類似体が含まれるがこれらに限定されない。抗ウイルス薬にはジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）及びリバビリン、並びに、ホスカネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、アデフォビル、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル及びプレコナリル（ｐｌｅｃｏｎａｒｉｌ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７８】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを免疫修飾剤と併用投与可能である、又は、免疫修飾剤と組み合わせて調製可能である。免疫修飾剤には、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン（ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、マロノニトリロアミンデ類（ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｏａｍｉｎｄｅ）（例えばレフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ））、Ｔ細胞受容体モジュレーター、及び、サイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティックス、及び、抗体（例えばヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆｖｓ断片、ＳｃＦｖｓ断片、Ｆａｂ断片若しくはＦ（ａｂ）２断片、又は、エピトープ結合断片）、核酸分子（例えばアンチセンス核酸分子及び三重らせん）、小分子、有機化合物及び無機化合物が含まれるがこれらに限定されない。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例としては、抗Ｔ細受容体抗体（例えば抗ＣＤ４抗体（例えばｃＭ−Ｔ４１２（ベーリンガー社）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（商標）（ＩＤＥＣ社及びＳＫＢ社）、ｍＡＢ  ４１６２Ｗ９４，Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ及びＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ社））、抗ＣＤ３抗体（例えばＮｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ社）、ＯＫＴ３（ジョンソン・エンド・ジョンソン社）又はＲｉｔｕｘａｎ（ＩＤＥＣ社））、抗ＣＤ５抗体（例えば抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）、抗ＣＤ７抗体（例えばＣＨＨ−３８０（ノバルティス社））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えばＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ社））、抗ＣＤ５２抗体（例えばＣＡＭＰＡＴＨ  １Ｈ（Ｉｌｅｘ社））、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えばＸａｎｅｌｉｍ（ジェネンテック社））及び抗Ｂ７抗体（例えばＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ社））及びＣＴＬＡ４免疫グロブリンが含まれるがこれらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例としては、可溶性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメイン又はその断片、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメイン又はその断片、及び、ＩＬ−６受容体の細胞外ドメイン又はその断片）、サイトカイン又はその断片（例えばインターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ及びＧＭ−ＣＳＦ）、抗サイトカイン受容体抗体（例えば抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えばＺｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ社））、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体及び抗ＩＬ−１２受容体抗体）、抗サイトカイン抗体（例えば抗ＩＦＮ抗体及び抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えばＡＢＸ−ＩＬ−８（アブジェニクス社））、及び、抗ＩＬ−１２抗体）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７９】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを、ＢＩＬＮ  ２０６１等のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤並びにＮＭ１０７及びそのプロドラッグＮＭ２８３（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）等のＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤を含むがこれに限定されないウイルス酵素阻害薬と併用投与可能である、又は、上記ウイルス酵素阻害薬と組み合わせて調製可能である。
【０１８０】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを、文献（Ｗｕ，ＣｕｒｒＤｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００３；３（３）：２０７−１９）中に記載されるもの等のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と、若しくは、文献（Ｂｒｅｔｎｅｒ  Ｍ，ら  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．２００３；２２（５−８）：１５３１）中に記載されるもの等のウイルスのヘリカーゼ機能を阻害する化合物と、若しくは、文献（Ｚｈａｎｇ  Ｘ．Ｉ  Ｄｒｕｇｓ．２００２；５（２）：１５４−８）中に記載されるもの等の他のＨＣＶ特異的タ−ゲットの阻害薬と併用投与可能である、又は、これらと組み合わせて調製可能である。
【０１８１】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグをウイルス複製阻害薬と併用投与可能である、又は、ウイルス複製阻害薬と組み合わせて調製可能である。
【０１８２】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグをサイトカイン類と併用投与可能である、又は、サイトカイン類と組み合わせて調製可能である。サイトカイン類の例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターロイキン３（ＩＬ−３）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン７（ＩＬ−７）、インターロイキン９（ＩＬ−９）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、及び、インターフェロン（ＩＦＮ）（例えばＩＦＮα及びＩＦＮγ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８３】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグをホルモン類と併用投与可能である、又は、ホルモン類と組み合わせて調製可能である。ホルモン類の例としては、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インシュリン、グルカゴン、エンケファリン類、バソプレッシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリン類似物質、合成及び天然オピオイド類、インシュリン甲状腺刺激ホルモン並びにエンドルフィン類が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８４】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂを含むがこれらに限定されないβ−インターフェロンと併用投与可能である、又は、上記β−インターフェロンと組み合わせて調製可能である。
【０１８５】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ（ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−２ｂ、イントロン、ペグイントロン、Ｐｅｇａｓｙｓ、コンセンサスインターフェロン（インファゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ））及びアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）を含むがこれらに限定されないα−インターフェロンと併用投与可能である、又は、上記α−インターフェロンと組み合わせて調製可能である。
【０１８６】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを、グリココール酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；Ｎ−ラウリル−γ−Ｄ−マルトピラノシド；ＥＤＴＡ；混合ミセル；及び文献（Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，７−１−３３）中に報告されるものを含むがこれらに限定されない吸収促進剤、特にリンパ系を標的とする吸収促進剤と併用投与可能である、又は、上記吸収促進剤と組み合わせて調製可能である（上記文献は、その全体を本明細書中に参照する）。他の既知の吸収促進剤の使用も可能である。従って、本発明は更に、本発明の一種以上のＴＬＲ７リガンドプロドラッグ及び一種以上の吸収促進剤を含む医薬組成物を包含する。
【０１８７】
本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグをアルキル化剤と併用投与可能である、又は、アルキル化剤と組み合わせて調製可能である。アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、アルキルスルホン酸塩類、ニトロソ尿素類、トリアゼン類、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ヘキサメチルメライン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、ブスルファン、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン及びテモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８８】
本発明の化合物及び他の治療用薬剤は、付加的に、又は、より好ましくは相乗的に作用可能である。好ましい一実施形態において、本発明の化合物を含む組成物の一部であってもよいし、又は、これとは別の組成物中に含まれていてもよい他の治療用薬剤の投与と同時に本発明の化合物を含む組成物を投与する。別の実施形態において、別の治療用薬剤の投与の前に又はその後に本発明の化合物を投与する。別の一実施形態において、別の治療用薬剤、特に抗ウイルス薬による治療を以前に受けていない、又は、現在受けていない患者に本発明の化合物を投与する。
【０１８９】
一実施形態において、本発明の方法は、更なる治療用薬剤の投与を含まず、本発明の一種以上のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグの投与を含む。
【０１９０】
医薬組成物及び投与形態
本発明のＴＬＲ７リガンド若しくはプロドラッグ、又は、その医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体を含む医薬組成物及び単回投与量もまた本発明に包含される。本発明の個々の投与形態は、経口投与、（舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む）粘膜投与、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む）非経口投与、経皮投与又は局所投与に好適であってよい。本発明の医薬組成物及び投与形態は一般的に一種以上の医薬品に許容される補形薬を更に含む。無菌の投与形態も考慮する。
【０１９１】
別の一実施形態において、この実施形態に包含される医薬組成物は、本発明のＴＬＲ７リガンド若しくはプロドラッグ、又は、その医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体、及び、少なくとも一種の更なる治療用薬剤を含む。更なる治療用薬剤の例としては上記項目５．２．２中に記載のものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１９２】
本発明の投与形態の組成、形状及び種類はその使用に応じて一般的に異なるであろう。例えば、疾患又は関連疾患の短期治療に使用する投与形態は、同疾患の長期治療に使用する投与形態よりも多量の一種以上の有効成分を含んでもよい。同様に、非経口投与投与形態は、同疾患又は障害の治療に使用する経口投与形態よりも少量の一種以上の有効成分を含んでよい。
【０１９３】
本発明に包含される特定の投与形態がそれぞれ異なる上記及び他の方法は当業者には容易に明白になるであろう。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０））参照。投与形態の例としては次が含まれるがこれらに限定されない。錠剤；カプレット（商標）；ソフト弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；菱形錠剤；分散剤；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアゾール（例えばスプレー式点鼻薬又は吸入式点鼻薬）；ゲル；懸濁液（例えば水性又は非水性の懸濁液、水中油型エマルション、又は、油中水型水性エマルション液）、溶液及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体投与形；患者への非経口的投与に好適な液体投与形態；並びに、再構成により、患者への非経口的投与に好適な液体投与形態を提供可能な無菌の固体（例えば結晶性又は非晶質固体）。
【０１９４】
典型的な医薬組成物及び投与形態は一種以上の担体、補形薬又は希釈剤を含む。好適な補形薬は薬学分野の当業者に公知であり、好適な補形薬の例を本明細書中に記載するが、これらに限定されない。特定の補形薬が医薬組成物又は投与形態中への配合に好適か否かは患者への投与形態を含む従来公知の様々な因子に依存するが、上記因子はこれらに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与形態は、腸管外投与形態における使用に不適当な補形薬を含んでよい。特定の補形薬の適応性は投与形態中の特定の有効成分に依存する可能性もある。
【０１９５】
水により分解が促進される化合物もあるため、本発明は、有効成分を含む無水医薬組成物及び投与形態を更に包含する。例えば、調製物の有効期間又は経時安定性等の特性を決定するための長期保存の模擬手段として水（例えば５％）の添加が医薬技術において広く認められる。例えば文献（Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０）参照。実際に、水及び熱により分解が加速する化合物がいくつかある。従って、調製物の製造、操作、梱包、保存、出荷及び使用中に水分及び／又は湿気と通常遭遇することから、調製物に及ぼす水の影響は非常に重要である。
【０１９６】
本発明の無水医薬組成物及び投与形態を、無水成分又は低水分含量成分を使用し、かつ、低水分含有条件又は低湿度条件において調製可能である。
【０１９７】
無水医薬組成物は無水性を維持して調製及び保存すべきである。従って、無水組成物は、好適な規定キットに含まれる可能性のある水暴露防止材料の使用による梱包が好ましい。好適な梱包の例としては密閉ホイル、プラスティック、単位投与量用容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップ包装が含まれるがこれらに限定されない。
【０１９８】
本発明は、有効成分の分解率を低減する一種以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態を更に包含する。本明細書中で「安定化剤」と呼ぶこのような化合物にはアスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨバッファー又は塩バッファーが含まれるがこれらに限定されない。
【０１９９】
補形薬の量及び種類、投与形態中の有効成分の量及び特定の種類は患者への投与経路等の因子に依存する可能性があるが、上記因子はこれらに限定されない。しかし、本発明の典型的な投与形態は本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグ又はその医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体を１単位当たり０．１ｍｇ〜１５００ｍｇを含み、一日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ投与可能である。
【０２００】
経口投与形態
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット（商標）、カプセル及び液体（例えば調味シロップ）等の個別の投与形態とすることが可能であるが、上記投与形態はこれらに限定されない。このような投与形態は、有効成分を所定量を含み、かつ、当業者に公知の薬学的方法により調製可能である。概して文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０））参照。
【０２０１】
本発明の典型的な経口投与形態は、有効成分と少なくとも一種の補形薬とを従来の医薬品調合技術により完全に混合して調製する。補形薬は、投与する調製物の形状に応じて様々の形状であってよい。例えば、経口用液体又はエアゾール式投与形態における使用に好適な補形薬には水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、防腐剤及び着色剤が含まれるがこれらに限定されない。固体の経口投与形態（例えば粉末、錠剤、カプセル及びカプレット（商標））での使用に好適な補形薬の例としてはデンプン、糖類、結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤及び崩壊剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０２０２】
投与が容易であるため、固体補形薬の使用による錠剤及びカプセルが最も有利な経口の投与単位形状である。望ましい場合には、錠剤を水性又は非水性の標準技術により被覆してよい。このような投与形態を任意の薬学的方法により調製可能である。一般的に、有効成分と液体の担体、微細な固体担体又はその両方とを均質かつ完全に混合後、必要であれば所望の形状に成形することにより医薬組成物及び投与形態を調製する。
【０２０３】
例えば、錠剤は圧縮又は成型により調製可能である。任意に補形薬と混合した自由流動する粉末又は顆粒等の有効成分を好適な機械で圧縮することにより、圧縮錠を調製可能である。不活性希釈液により湿った粉末化合物の混合物を好適な機械の中で成型することにより、成型錠を作成可能である。
【０２０４】
本発明の経口投与形態において使用可能な補形薬の例としては結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑剤が含まれるがこれらに限定されない。医薬組成物及び投与形態における使用に好適な結合剤にはコーンスターチ、ジャガイモデンプン等のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば品番２２０８、２９０６、２９１０）、結晶セルロース、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０２０５】
本明細書中に示す医薬組成物及び投与形態における使用に好適な増量剤の例としてはタルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤は医薬組成物又は投与形態中に一般的に約５０〜約９９重量％含まれる。
【０２０６】
結晶セルロースの好適な形状にはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ社アメリカビスコ−ス部門Ａｖｉｃｅｌ販売部（ペンシルベニア州マーカスフック）販売）として市販される材料、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販される結晶セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分含量補形薬又は添加物にはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（登録商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが含まれる。
【０２０７】
本発明の組成物中で崩壊剤を使用し、水性環境暴露時に崩壊する錠剤を得る。過剰量の崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊する可能性がある一方、崩壊剤の含有量が少なすぎると所望の条件下で所望の割合で崩壊しない場合があるであろう。従って、本発明の固体の経口投与形態を形成するためには、過剰でも過少でもなく有効成分の放出を不利に変えないような十分量の崩壊剤を使用すべきである。崩壊剤の使用量は調製物の種類に基づいて異なり、一般的な当業者には容易に認識可能である。典型的な医薬組成物は崩壊剤を約０．５〜約１５重量％、特に約１〜約５重量％含む。
【０２０８】
本発明の医薬組成物及び投与形態中に使用可能な崩壊剤には寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、ゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０２０９】
本発明の医薬組成物及び投与形態中に使用可能な滑剤にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。更なる滑剤には例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社（メリ−ランド州ボルティモア）製造）、合成シリカの凝結エアゾール（デグサ社（テキサス州プレーノー）販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱性の二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社（マサチューセッツ州ボストン）販売）、並びに、これらの混合物が含まれる。滑剤を使用する場合には、一般的に医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満で配合する。
【０２１０】
放出遅延式投与形態
本発明の有効成分を一般的な当業者に公知の放出制御手段又は運搬装置により投与可能である。例として米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；及び、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号及び第５，７３３，５６６号中に記載のものが含まれるがこれらに限定されない（上記文献の各々を本明細書中に参照する）。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はこれらの組み合わせにより一種以上の有効成分を放出遅延又は放出制御し、所望の放出特性を様々な割合で提供可能である。本明細書中に記載するものを含む一般的な当業者に公知の好適な放出制御式調製物を本発明の有効成分と共に容易に使用可能である。従って、本発明は放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレット（商標）等の経口投与に好適な単回投与形態を包含するが、上記単回投与形態はこれらに限定されない。
【０２１１】
放出制御式医薬品は全て、非制御式医薬品により達成される薬物治療の効果をより向上させるという共通の目的を有する。理想的には、最良に設計された放出制御式調製物の医療における使用は、最小量の薬品により最短時間で状態を治療又は制御するという特徴を有する。放出制御式調製物の利点には薬剤有効性の増大、投与頻度の低減及び患者の協力の増大が含まれる。また、放出制御式調製物により作用開始時間又は血中薬剤濃度等の他の特性に影響が及ぶ可能性があるため、副作用（例えば悪影響）の発生に影響を及ぼす可能性がある。
【０２１２】
放出制御式調製物の大部分は、所望の治療効果を迅速に生じる量の薬（有効成分）を最初に放出し、徐々にかつ連続的に別の量の薬を放出して治療又は予防効果をこのレベルで長期間維持するよう設計する。体内薬剤濃度をこの一定レベルで維持するためには、代謝及び体外へ排泄される薬の量と置き換わる割合で投与形態から薬が放出される必要がある。有効成分の放出制御は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は、他の生理的条件若しくは化合物を含む様々な条件により刺激される可能性があるが、上記条件はこれらに限定されない。
【０２１３】
腸管外投与形態
腸管外投与形態は皮下、（ボーラス注入を含む）静脈内、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路で患者に投与可能であるが、上記経路はこれらに限定されない。これらの投与は患者の汚染物質に対する生まれつきの防御機構を一般的に回避するため、腸管外投与形態は無菌であること、又は、患者への投与前に殺菌可能であることが好ましい。腸管外投与形態の例としては、注射可能な溶液、医薬品に許容される媒体中に溶解又は懸濁して注射可能な乾燥及び／又は凍結乾燥物（再構成可能な粉末）、注射可能な懸濁液、並びに、エマルションが含まれるがこれらに限定されない。
【０２１４】
本発明の腸管外投与形態の提供に使用可能な好適な媒体は当業者に公知である。例として次が含まれるがこれらに限定されない。注入用の水（ＵＳＰ）；生食注射、リンガー溶液注射、ブドウ糖注射、ブドウ糖及び生食の注射、並びに、乳酸化リンガー溶液注射等を含むがこれらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等を含むがこれらに限定されない水混和性媒体；並びに、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等を含むがこれらに限定されない非水性媒体。
【０２１５】
本明細書中に示す一種以上の有効成分の可溶性を増大させる化合物も、本発明の腸管外投与形態中に配合可能である。
【０２１６】
経皮投与形態
経皮投与形態には、所望量の有効成分が浸透するための特定期間の間、皮膚に投与又は付着可能な「保留式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。
【０２１７】
本発明に包含される経皮的及び局所投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０２１８】
治療する特定の組織に応じて、更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。例えば、浸透促進剤により有効成分の組織への運搬を補助可能である。好適な浸透促進剤の例として次が含まれるがこれらに限定されない。アセトン；エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコール等の様々なアルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ））；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等の様々な水溶性又は不溶性糖エステル。
【０２１９】
医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨの調節により、一種以上の有効成分の運搬を改善可能である。同様に、溶媒担体の極性又はそのイオン強度若しくは張性の調節により運搬を改善可能である。ステアリン酸塩等の化合物の医薬組成物又は投与形態への添加によっても、一種以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変更して運搬を改善可能である。この点において、ステアリン酸塩は調製物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び、運搬増強又は浸透増強剤として作用可能である。有効成分の別の塩、水和物又は溶媒和物により、作成する組成物の特性を更に調節可能である。
【０２２０】
局所投与形態
本発明の局所投与形態にはクリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５））参照。
【０２２１】
本発明に包含される経皮的及び局所投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０２２２】
治療する特定の組織に応じて、更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。例えば、浸透促進剤により有効成分の組織への運搬を補助可能である。好適な浸透促進剤の例として次が含まれるがこれらに限定されない。アセトン；エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコール等の様々なアルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等の様々な水溶性又は不溶性糖エステル。
【０２２３】
粘膜投与形態
本発明の粘膜投与形態には眼病用溶液、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５））参照。口腔内の粘膜組織の治療に好適な投与形態を口内洗浄液又は口用ゲルとして調製可能である。一実施形態においてエアゾールは担体を含む。別の実施形態においてエアゾールは担体を含まない。
【０２２４】
また、本発明のＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを吸入により肺に直接投与可能である。吸入による投与について、多くの異なる装置によりＴＬＲ７リガンドを肺に都合よく運搬可能である。例えば、好適な低沸点噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラジフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）を入れた小容器を装備する定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）により、肺にＴＬＲ７リガンドを直接運搬可能である。ＭＤＩ装置は３Ｍ社、アベンティス社、ベーリンガーインゲルハイム社、フォレストラボラトリーズ社、グラクソウエルカム社、シェリング・プラウ社及びＶｅｃｔｕｒａ社等の多くの供給元より入手可能である。
【０２２５】
また、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）により肺へＴＬＲ７リガンドを投与可能である（例えばＲａｌｅｉｇｈら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９，４０，３９７参照、本文献を本明細書中に参照する）。ＤＰＩ装置は一般的にガスの爆発等の機構により、後に患者が吸入可能な乾燥粉末の雲を容器内部で生成する。ＤＰＩ装置は従来公知であり、例えばファイソンズ社、グラクソウエルカム社、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ＭＬ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｑｄｏｓｅ社及びＶｅｃｔｕｒａ社を含む多くの業者より購入可能である。複数通りの治療投与量を運搬可能な複数回投与式ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ」）システムが一般的である。ＭＤＤＰＩ装置は、アストラゼネカ社、グラクソウエルカム社、ＩＶＡＸ社、シェリング・プラウ社、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ社及びＶｅｃｔｕｒａ社等の会社より入手可能である。例えば、吸入器又は通気器内で使用するゼラチンカプセル及びカ−トリッジを、上記化合物とこのシステムに好適なラクトース又はデンプン等の粉末基剤との粉末ミックスを含有させて調製可能である。
【０２２６】
肺へのＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグの運搬に使用可能な別の種の装置は、例えばＡｒａｄｉｇｍ社供給の液体散布装置である。液体散布装置の非常に小型ノズル孔により液体薬品調製物がエアゾール化され、その後肺内に直接吸入可能である。
【０２２７】
好ましい一実施形態において、ネブライザー装置により肺にＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲリガンドプロドラッグを運搬する。ネブライザーは、例えば超音波エネルギーにより吸入容易な微粒子を発生させる等して、液体薬品調製物からエアゾールを作成する（例えばＶｅｒｓｃｈｏｙｌｅら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ  ２，９６参照、本文献を本明細書中に参照する）。ネブライザーの例としてはＳｈｅｆｆｉｅｌｄ／Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ社、アベンティス社及びＢａｔｅｌｌｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社供給の装置が含まれる。米国特許第５，９５４，０４７号、第５，９５０，６１９号、第５，９７０，９７４号参照、本文献を本明細書中に参照する。
【０２２８】
特に好ましい実施形態において、電気流体力学（「ＥＨＤ」）エアゾール装置により肺にＴＬＲ７リガンド及びＴＬＲ７リガンドプロドラッグを運搬する。ＥＨＤエアゾール装置は電気エネルギーにより液体薬溶液又は懸濁液をエアゾール化する（例えばＮｏａｋｅｓらの米国特許第４，７６５，５３９号；Ｃｏｆｆｅｅの米国特許第４，９６２，８８５号；Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９４／１２２８５号；Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９４／１４５４３号；Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９５／２６２３４号，Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９５／２６２３５号，Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９５／３２８０７号参照、上記文献を本明細書中に参照する）。ＴＬＲ７リガンド及びＴＬＲ７リガンドプロドラッグ調製物の電気化学特性はＥＨＤエアゾール装置によるこの薬の肺への運搬時機の最適化において重要なパラメータである可能性があり、この最適化は一当業者により慣例的に実施される。ＥＨＤエアゾール装置によって既存の肺運搬技術よりも効率的に肺へ薬を運搬可能である。ＴＬＲ７リガンド及びＴＬＲ７リガンドプロドラッグの肺内運搬の他の方法は当業者の知るところであり、本発明の範囲内である。
【０２２９】
ネブライザー及び液体散布装置及びＥＨＤエアゾール装置による使用に好適な液体薬品調製物には、医薬品に許容される担体を伴うＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグが一般的に含まれるであろう。医薬品に許容される担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はパーフルオロカーボン等の液体であることが好ましい。任意に、他の材料の添加によりＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグの溶液又は懸濁液のエアゾール特性を変更可能である。この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸等の液体であることが好ましい。エアゾール装置における使用に好適な液体薬品溶液又は懸濁液の他の調製方法が当業者に公知である（例えばＢｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの第５，５５６，６１１号参照、上記文献を本明細書中に参照する）。ＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグは、例えばカカオバタ−又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａ）等の直腸用又は膣用組成物中にも配合可能である。
【０２３０】
既報告の調製物以外に、ＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグをデポー剤として調製可能である。このように長時間作用が続く調製物を（例えば皮下に又は筋肉内への）移植又は筋肉注射により投与可能である。従って、例えば、化合物を好適なポリマー性若しくは疎水性材料と共に（例えば、許容される油中におけるエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、あるいは、難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として配合可能である。
【０２３１】
あるいは、他の薬剤運搬系も使用可能である。リポソーム及びエマルションは運搬手段として知られる例であり、ＴＬＲ７リガンド及びＴＬＲ７リガンドプロドラッグの運搬に使用可能である。毒性が通常はより大きいが、ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用可能である。またＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグを放出制御システムによっても運搬可能である。一実施形態においてポンプを使用可能である（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋら．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４）。別の実施形態において、高分子材料を使用可能である（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１；Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄら，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１，１０５参照）。更に別の実施形態において、放出制御システムは、本発明の化合物の標的（例えば肺）付近に配置可能であるため、全身投与量の一部しか要さない（例えば上記Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５（１９８４）参照）。他の放出制御システムを使用可能である（例えばＬａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７参照）。
【０２３２】
本発明に包含される粘膜投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の部位又は方法に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には、無毒で医薬品に許容される、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。このような更なる成分の例は先行技術において公知である。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０））参照。
【０２３３】
医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨの調節により、一種以上の有効成分の運搬を改善可能である。同様に、溶媒担体の極性又はそのイオン強度若しくは張性の調節により運搬を改善可能である。ステアリン酸塩等の化合物の医薬組成物又は投与形態への添加によっても、一種以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変更して運搬を改善可能である。この点において、ステアリン酸塩は調製物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び、運搬増強又は浸透増強剤として作用可能である。有効成分の別の塩、水和物又は溶媒和物により、作成する組成物の特性を更に調節可能である。
【０２３４】
キット
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用なＴＬＲ７リガンドプロドラッグを入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用なＴＬＲ７リガンドプロドラッグを入れた一つ以上の容器、並びに、上記項目５．２．２中に記載のものを含むがこれらに限定されない更なる治療用薬剤、特に、抗ウイルス薬、インターフェロン、ウイルス酵素阻害剤又はウイルス複製阻害剤を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。更なる治療用薬剤はＨＣＶ特異的であること又は抗ＨＣＶ活性を示すことが好ましい。
【０２３５】
本発明は、本発明の医薬組成物の一種以上の成分を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを更に提供する。このような容器には、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書が任意に付随していてよい。この注意書は人間への投与用に製造、使用又は販売する機関による承認を反映する、
【０２３６】
アッセイ
ＴＬＲ７リガンド、ＴＬＲリガンドプロドラッグ、本発明の組成物及び投与形態を、先行技術において公知の様々な活性試験方法によりｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて試験可能である。例えば、実施例全体に渉り使用する下記方法を参照。
【０２３７】
ＴＬＲ７活性評価用の様々なアッセイを利用可能であり、これらは次の出版物中に記載される（Ｈｉｒｏｔａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，５４１９−５４２２（２００２）；及び、Ａｋｉｒａ  Ｓ．ら，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，８５，８５−９５（２００３）、上記各々の文献を本明細書中に参照する）。例えば、ＴＬＲ７リガンドアッセイに有用な一系は、ＴＬＲ７についての遺伝子を当業者に公知の方法によりクローニングし、ＴＬＲ７が発現していてＮＦｋＢ−ルシフェラーゼリポータープラスミドに結合している好適な細胞種にトランスフェクションする。この細胞系においては、培養細胞におけるＴＬＲ７リガンドプロドラッグへの暴露により測定可能な発光シグナルを得る。例えば、Ｌｅｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ，１００，６６４６−６６５１（２００３）；Ｈｅｍｍｉら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３，１９６−２００（２００２）；及び、Ｊｕｒｋら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３，４９９（２００２）参照、上記Ｌｅｅら、Ｈｅｍｍｉら及びＪｕｒｋらの各々の文献を本明細書中に参照する。
【０２３８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法の別の例としては、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）をＴＬＲ７リガンドプロドラッグ候補に所定間隔（例えば２時間〜２４時間）で暴露した後で免疫活性を測定する方法が挙げられる。このような免疫性にはサイトカイン合成の誘導が含まれていてよく、この合成は、１型インターフェロン（インターフェロンα、インターフェロンβ）又は２型インターフェロン（インターフェロンγ）等のサイトカインタンパク質のＥＬＩＳＡアッセイにより培養上清中において測定可能である。あるいは、ＰＢＭＣをＴＬＲ７リガンドプロドラッグ候補とのインキュベート後に回収し、ＰＢＭＣ  ＲＮＡを抽出し、その後、抽出ＲＮＡのＲＮａｓｅ保護アッセイにより免疫系遺伝子の誘導レベルを決定可能である。一般的に誘導される遺伝子には２’５’−ＯＡＳ又はインターフェロンγが含まれるが、多様なサイトカインを測定可能である。例えばＨｉｒｏｔａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，５４１９−５４２２（２００２）参照。
【０２３９】
ＲＮａｓｅ保護アッセイ（ＲＰＡ）は先行技術において公知の方法であり、第一に検体ＲＮＡ特異的放射標識ＲＮＡ配列へのハイブリダイズによりＲＮＡ検体を定量した後、一本鎖ＲＮＡを選択的に分解する酵素で消化するという方法である。その後、サンプルはハイブリダイズして保護した二本鎖ＲＮＡを分解する条件下でゲル電気泳動に供する。その後、ゲルを放射能写真撮影してバンドの位置及び濃さを明らかにする。これらは従来公知の方法により定量可能である。保護断片の大きさが十分に異なっていてゲル電気泳動により分離可能である場合、多種の検体ＲＮＡを同時に分析可能である。検体ＲＮＡのレベルを比較して細胞中で一定レベルで発現するＲＮＡ種を制御することにより、総ＲＮＡ量が異なる場合でも観察する検体ＲＮＡ種のレベルの変化を可能にする内部制御が可能である。このようなＲＮａｓｅ保護アッセイは下記のように実施可能である。
【０２４０】
製造元の指示に従い、「ＲＮＡｅａｓｙ」キット（キアゲン社）によりＲＮＡをＰＭＢＣペレットから精製する。鋳型セットはＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ社（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）から入手可能である。この供給元市販の有用なセットは、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ１２  ｐ３５、ＩＰ１０、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、インターフェロンγ並びにコントロールＲＮＡ種Ｌ３２及びＧＡＰＤＨをアッセイ可能な材料を含む。この鋳型セットは、上記遺伝子各々に対する好適なＲＮＡプローブの合成に好適なＤＮＡを含む。
【０２４１】
プローブ合成はキット中のＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ社製ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写キットにより実施する。その反応は、ＲＮａｓｅ阻害剤；転写バッファー；鋳型セット５０ｎｇ；ｒＧＴＰ、ｒＣＴＰ、ｒＡＴＰをそれぞれ０．１３７５ｍＭずつ；ｒＵＴＰ  ０．００３ｍＭ；ＤＴＴ  １０ｍＭ、［α３２Ｐ］ＵＴＰ  ０．０１０ｍＣｉ、及び、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ２０ユニット２０μＬを含む。反応混合物を３７℃で１時間インキュベートした後、ＲＮａｓｅ非含有ＤＮａｓｅ  ２ユニットの添加により停止し、３７℃で３０分間更にインキュベートする。このインキュベート中に合成されたＲＮＡプローブをＥＤＴＡ  ５．２ｍＭ、Ｔｒｉｓ飽和フェノール２５μｌ、クロロホルム２５μＬ及び酵母ｔＲＮＡ  ４μｇで抽出した後、クロロホルム５０μＬで抽出する。４Ｍ酢酸アンモニウム５０μＬ及び氷冷１００％エタノール２５０μＬの添加によりＲＮＡを沈殿させ、−８０℃で３０分間インキュベートした後、調製物を高速で３０分間遠心分離する。ペレットを１００％エタノール中で洗浄し、エタノール除去後にプローブを再懸濁してＲＮａｓｅ保護インキュベートに使用する。
【０２４２】
上記で調製したプローブ材料及びＰＢＭＣから抽出したＲＮＡによりＲＮａｓｅ保護アッセイを実施する。ＰＢＭＣ  ＲＮＡを１００％エタノール中で洗浄し、２６０ｎｍにおける吸光度により定量する。ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ社製ＲｉｂｏＱｕａｎｔキット中のプロトコルに記載のようにＲＰＡを実施する。ＰＢＭＣ  ＲＮＡサンプル８μＬをＰＣＲ薄管中に配置したプローブセット２μＬと混合し、十分に混合した後に短時間遠心分離して、鉱物油で被覆する。その後、管を９０℃のＰＣＲブロック中に配置して５６℃に冷却し、１６時間インキュベートする。その後サンプルを３７℃に冷却し、ＲＮａｓｅ  Ａ及びＲＮａｓｅ  Ｔ１を添加する。この混合物を３０℃で４５分間インキュベートし、プロテアーゼＫ及び酵母ｔＲＮＡの混合物により反応を停止する。ＲＮＡをフェノール−クロロホルムで抽出した後、酢酸アンモニウム−エタノールによりフェノール−クロロホルムから沈殿させる。ペレットをエタノールで洗浄し、電気泳動用バッファー中に再懸濁する。分子生物学において公知の方法でゲル電気泳動によりサンプルを分析する。
【０２４３】
本発明に従う多くのアッセイの実施により、細胞培養、動物モデル及び人間患者への投与等の本発明の化合物の抗ウイルス活性程度を決定可能である。本明細書中に記載のアッセイによりウイルスの経時的増殖をアッセイし、本発明の化合物の存在下におけるウイルスの増殖特性を決定可能である。
【０２４４】
別の実施形態において、ウイルス及び本発明の化合物をウイルス感染し易い動物の対象に投与する。感染の発病率、重症度、期間、ウイルス負荷、死亡率等を、患者へのウイルス単独投与時（本発明の化合物の非存在下）に観察される感染の発病率、重症度、期間、ウイルス負荷、死亡率等と比較可能である。本発明の化合物の存在下における感染の発病率、重症度、持続期間、ウイルス負荷、死亡率等の減少により、本発明の化合物の抗ウイルス活性が実証される。特定の実施形態において、動物の対象にウイルス及び本発明の化合物を同時に投与する。別の特定の実施形態において、動物の対象にウイルス投与後に本発明の化合物を投与する。別の特定の実施形態において、動物の対象にウイルス投与前に本発明の化合物を投与する。
【０２４５】
別の実施形態において、感染後の複数時点に人間又は動物の対象から生体液／臨床サンプル（例えば、鼻吸引物、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄、尿、唾液、血液又は漿液）を、本発明の化合物の存在又は非存在下のいずれかにおいてサンプリングし、ウイルスレベルを測定することにより、ウイルス増殖率を試験可能である。特定の実施形態において、細胞培養における増殖、許容される増殖媒体上の増殖、又は、患者における増殖後にサンプル中のウイルスの存在を、例えばイムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ；ＥＬＩＳＡについての議論には例えばＡｕｓｕｂｅｌら，ｅｄｓ，１９９４，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１１．２．１項）参照）、免疫蛍光染色、アッセイするウイルスを免疫特異的に認識する抗体の使用によるイムノブロット、又は、（例えば、サザンブロット又はＲＴ−ＰＣＲ等による）ウイルス特異的な核酸の検出）を含むがこれらに限定されない従来公知の任意の方法で調べることによって、ウイルス増殖率をアッセイする。
【０２４６】
特定の実施形態において、感染細胞又は感染患者から生体液／臨床サンプルを取得し、サンプルを連続的に希釈し、単一のプラークが出現可能なようにウイルスを希釈してウイルス感染し易い単層細胞（例えば初代細胞、形質転換細胞系、患者組織サンプル等）に感染させることにより、ウイルス力価を決定可能である。その後、プラークを計数し、ウイルス力価をサンプル１ｍＬ当たりのプラーク形成単位で表す。
【０２４７】
特定の一実施形態において、患者のウイルスに対する抗体力価により患者のウイルス増殖率を予測可能である。従来公知の任意の方法により血清抗体力価を決定可能であり、例えば血清サンプル中の抗体又は抗体断片を例えばＥＬＩＳＡ等で定量可能であるが、その方法はこれに限定されない。
【０２４８】
更に、化合物を試験動物に直接投与し、生体液（例えば鼻吸引物、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄、尿、唾液、血液又は漿液）を採取して、この生体液の抗ウイルス活性を試験することにより、ＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を決定可能である。
【０２４９】
ウイルスレベルをアッセイするサンプルが生体液／臨床サンプル液（例えば鼻吸引物、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄、尿、唾液、血液又は漿液）である実施形態において、サンプルは無処理細胞を含んでもよいし含まなくてもよい。無処理細胞を含む患者から採取したサンプルを直接処理可能であり、無処理細胞を含まない分離系を第一に許容細胞系（例えば初代細胞、形質転換細胞系、患者の組織サンプル等）又は増殖培地（例えばＬＢ培地／寒天、ＹＴ培地／寒天、血液寒天培地等）上で培養してもよいししなくてもよい。細胞懸濁液を、例えば３００ｇで室温において５分間遠心分離することにより洗浄後、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋を含まない）で同じ条件下において洗浄可能である。細胞ペレットを少量のＰＢＳ中に再懸濁して分析可能である。無処理細胞を含む第一の臨床分離系をＰＢＳと混合し、３００ｇで室温において５分間遠心分離可能である。粘液を無菌ピペットチップにより界面から除去し、細胞ペレットを同条件下においてＰＢＳで再度洗浄可能である。その後、ペレットを少量のＰＢＳ中に再懸濁して分析可能である。
【０２５０】
別の実施形態において、ウイルスに感染した人間の患者に本発明の化合物を投与する。感染の発病率、重症度、期間、ウイルス負荷、死亡率等を、本発明の化合物の非存在下又はプラセボの存在下でウイルス感染した人間の患者において観察される感染の発病率、重症度、期間、ウイルス負荷、死亡率等と比較可能である。本発明の化合物の存在下における感染の発病率、重症度、持続期間、ウイルス負荷、死亡率等の減少により、本発明の化合物の抗ウイルス活性が実証される。以前に記載された方法等の従来公知の任意の方法により患者の抗ウイルス活性を決定可能である。
【０２５１】
更に、化合物を動物又は人間の対象に直接投与し、生体液／臨床サンプル（例えば鼻吸引物、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄、尿、唾液、血液又は漿液）を採取して、この生体液／臨床サンプルの抗ウイルス活性を（例えばウイルス存在下において培養中の細胞への添加によって）試験することにより、ＴＬＲ７リガンド又はＴＬＲ７リガンドプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を決定可能である。
【０２５２】
上記により本発明の適切かつ重要な特徴を実証した。一当業者であれば多数の改変及び実施形態を考案可能であることを認識するであろう。従って、付随の特許請求の範囲にはこのような改変及び実施形態が全て含まれることとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２５３】
６．実施例
次の実施例は説明のためのみに記載するものであり、本発明の範囲の制限を意図しない。
６．１  ＴＬＲ７リガンドの同定
ＴＬＲ７リガンドには三種の既知の化学的分類がある：グアノシン類、イミダゾキノリン類及びピリミジン類（項目５．２参照）。上記に記載するように、これ以外のＴＬＲ７リガンドを既知のスクリ−ニング法により容易に識別する。例えば、アデニン類似体及び誘導体を次のスクリ−ニング法によりＴＬＲリガンドであると確認した。表１及び２を参照。
【０２５４】
安定ＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ７細胞系をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社（カリフォルニア州サンディエゴ）から入手し、ｐＮｉＦｔｙ２−Ｌｕｃ（ＮＦ−ｋＢ誘導ルシフェラーゼリポータープラスミド、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）及び選択した（二種の）安定形質転換体でトランスフェクションした。得られた二種の（ｈＴＬＲ７／ｐＮｉＦｔｙ２−Ｌｕｃ）細胞系について、非ドラッグ制御に対するルシフェラーゼ誘導の倍率の測定によるロキソリビン及びイサトリビンに対する応答によりその機能を試験した。これらの（及び他の）ＴＬＲ７アゴニストに対する応答及び感度特性が良好であることからＣ２３系を選択した。ＴＬＲ７結合及びＮＦ−ｋＢ活性化を関連させる生物学上の理論的解釈は広く認識されており（Ａｋｉｒａ  Ｓ．ら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，８５，８５−９５（２００３）参照）、結果として、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ−ＮＦ−ｋＢ誘導性リポーター系は、一時的又は安定なシステムフォーマットの両者においてＴＬＲ（７）アゴニストアッセイに対して一貫して使用される標準アッセイとして認識される（例えば、Ｈｅｍｍｉ  Ｈ．ら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３，１９６−２００（２００２）；Ｊｕｒｋ  Ｍ．ら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３，４９９（２００２）；及び、Ｌｅｅ  Ｊ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１００，６６４６−５１（２００３）参照）。
【０２５５】
典型的なＣ２３アッセイについて、細胞を６×１０４個／（９６ウェルプレートのウェル）で播種し、４〜２４時間後に、濃度を様々に変えた化合物で処理する。２〜４８時間暴露後、細胞単層をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（プロメガ株式会社）で溶解し、製造元指定のルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ株式会社）による蛍光ルシフェラーゼアッセイを実施する。相対的ルシフェラーゼ活性を非ドラッグ制御と比較したルシフェラーゼ誘導の倍率として表す。バックグラウンドに対して誘導が二倍である場合に統計的有意な増加であることから真実のＴＬＲ７アゴニストであると考える。
【０２５６】
表１：ＨＥＫ２９３アッセイにおけるイサトリビンによるヒトＴＬＲ７の活性化
【０２５７】
【表１】
2007504232.tif 000029
【０２５８】
表２：ＨＥＫ２９３アッセイにおけるアデニン誘導体によるヒトＴＬＲ７の活性化
【０２５９】
【表２】
2007504232.tif 000030
【０２６０】
表１中において、イサトリビンをＣ２３細胞に添加して４８時間後、細胞を回収してルシフェラーゼ活性を調べた。各時間点について三通りアッセイした。データは非ドラッグ制御と比較した平均誘導倍率を示し、カッコ内に標準偏差を示す。
【０２６１】
表２中において、アデニン誘導体２９をＣ２３細胞に添加して２４時間後、細胞を回収してルシフェラーゼ活性を調べた。各時間点について三通りアッセイした。データは非ドラッグ制御と比較した平均誘導倍率を示し、カッコ内に標準偏差を示す。
【０２６２】
６．２  抗ＨＣＶ剤としてのＴＬＲ７リガンドの試験
ＨＣＶウイルス負荷の減少
イサトリビン治験薬物質を無菌生理食塩水に１ｍｇ／ｍＬで溶解した溶液を５０ｍＬバイアル中に入れた。イサトリビンを人間に静脈内注入により一日一回７日間、一回当たり２００、４００、６００又は８００ｍｇずつ投与した。８００ｍｇの投与を８０分間で投与する以外、投与は毎回一定割合で６０分間注入することにより投与した。各投与の流速は以下とした：２００ｍｇ投与について３．３３ｍＬ／分；４００ｍｇ投与について６．６７ｍＬ／分；５００ｍｇ投与について８．３３ｍＬ／分；又は、６００ｍｇ及び８００ｍｇ投与について１０．０ｍＬ／分。
【０２６３】
各投与群（一回当たり２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ及び８００ｍｇ）につき４〜１２人の患者を登録し、一日一回７日間毎日静脈内注入した。投与前に各患者の血液サンプルを採取し、ＨＣＶウイルスの遺伝子型を調べた。
【０２６４】
血漿ＨＣＶ  ＲＮＡを上記一日一回（７日間）投与群について、ベースラインで（−１日目又は処理前及び１日目に測定した処理前値二つの平均）、及び、２日目〜７日目の毎日初回のイサトリビン静脈内注入開始前に一日一回測定した。図２参照。ウイルス負荷を分岐ＤＮＡ法（Ｖｅｒｓａｎｔ（登録商標）ｖ３．０ｂＤＮＡアッセイ、Ｂａｙｅｒ社Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ事業部）により測定した。血漿ＨＣＶ  ＲＮＡについては、処理前ベースラインからの最大の変化の対数変換値により調べた。
【０２６５】
血漿ＨＣＶ  ＲＮＡはイサトリビン治療の間に減少し、一日投与量の多い患者における変化が概して大きかった（図２）。イサトリビン８００ｍｇ  ＱＤを７日間投与した患者１２人中８人における血漿ウイルス負荷の減少は０．５  ｌｏｇ１０ユニットより大きく、この患者１２人における変化の平均は−０．７６  ｌｏｇ１０ユニットであり、変化の範囲は−２．８５〜＋０．２１  ｌｏｇ１０ユニットであった。ウイルス負荷のこの減少は８００ｍｇ  ＱＤ投与群について統計的有意であった（ｐ＝０．００８）。血漿ウイルス負荷の減少は治療の停止により概して逆転した。
【０２６６】
ＨＣＶレプリコンに基づくウイルスバイオアッセイ
ＨＣＶレプリコンがインターフェロンα及びインターフェロンγの阻害効果に対して感受性が高いことが実証されている。従って、ＨＣＶレプリコンは、ＴＬＲ７アゴニストに刺激されたヒトＰＢＭＣ由来の上清中の生物学的な活性インターフェロンを定量する際の非常に有用な系である。ＨＣＶレプリコンに組み込まれたルシフェラーゼリポーター遺伝子の活性測定に基づく定量アッセイが開発された。この系により、ＴＬＲ７アゴニスト処理ＰＢＭＣ由来のインターフェロンを測定し、その阻害活性をルシフェラーゼリポーターレプリコンにより調べた。
【０２６７】
健康体から分離したヒトＰＢＭＣを複製細胞培養ウェル（１ウェル当たり細胞５×１０６個）中に配置した。ＣＯ２を５％含む加湿条件において試験化合物の非存在下３７℃でＰＢＭＣを２４時間インキュベートして培養条件を安定させた後、同じ提供者由来のＰＢＭＣを入れた複製ウェルにＴＬＲ７リガンド又は薬剤非含有コントロールを添加する。ＴＬＲ７リガンドの濃度は各実験に適応させるために変えてもよく、その後、ＣＯ２を５％含む加湿条件において３７℃でＰＢＭＣ培養を８時間インキュベートする。細胞培養上清のサンプルを８時間の時点（又は、ロキソリビン及びそのプロドラッグの場合には２４時間の時点）でＴＬＲ７リガンド処理又はコントロールのウェルから採取し、インターフェロンα産生をＥＬＩＳＡによりアッセイする。化合物で処理した細胞及び薬剤非含有コントロールからの上清をＲＰＭＩ媒体中に１：１０、１：１００及び１：１０００で希釈し、ルシフェラーゼリポーターレプリコンを含むＨｕｈ７肝細胞の９６ウェルプレートに播種した。細胞を組織培養インキュベ−タ−内で３７℃において４８時間インキュベートした。
【０２６８】
インキュベート後に、９６ウェルプレートをＰＢＳで二回洗浄し、ｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（プロメガ株式会社）で溶解する。プレートを室温で２０分間震盪し、ルシフェラーゼアッセイ標準試薬（プロメガ株式会社）を各ウェルに注入により添加してＬｍａｘ照度計（モレキュラーデバイス社）で読み取る。相対的光ユニットの生データを薬剤非含有コントロールウェルに対する阻害％に変換し、レプリコンアッセイで観察した阻害レベルを決定する。ＨＣＶレプリコン複製の阻害に必要なインターフェロンの最大濃度はＰＢＭＣに刺激された細胞の上清の１：１０希釈であり、本発明者らによる試験の一連の希釈範囲内であると予測した。試験した全てのＴＬＲ７アゴニストについて、希釈度１：１０においてルシフェラーゼリポーターレプリコン系上で１００％阻害が観察された。
【０２６９】
表３〜８中に示すデータは、ＰＢＭＣ細胞を初期濃度の化合物に記載のインキュベート時間暴露した後で回収して表一列目の希釈度で希釈した上清によるＨＣＶレプリコン系の阻害を示す（「化合物暴露ＰＢＭＣ」）。非化合物暴露ＰＢＭＣ細胞から回収して表一列目の希釈度で希釈した上清をコントロールとした（「ブランク上清」）。ＰＢＭＣ細胞を指定の一献血者から分離した。
【０２７０】
表３：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＣＶレプリコンバイオアッセイにおけるイサトリビンの抗ウイルス効果
【０２７１】
【表３】
2007504232.tif 000031
【０２７２】
表４：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＣＶレプリコンバイオアッセイにおけるロキソリビンの抗ウイルス効果
【０２７３】
【表４】
2007504232.tif 000032
【０２７４】
表５：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＣＶレプリコンバイオアッセイにおけるイミキモドの抗ウイルス効果
【０２７５】
【表５】
2007504232.tif 000033
【０２７６】
表６：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＣＶレプリコンバイオアッセイにおけるレシキモドの抗ウイルス効果
【０２７７】
【表６】
2007504232.tif 000034
【０２７８】
表７：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＣＶレプリコンバイオアッセイにおけるブロピリミンの抗ウイルス効果
【０２７９】
【表７】
2007504232.tif 000035
【０２８０】
表８：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＣＶレプリコンバイオアッセイにおけるアデニン誘導体の抗ウイルス効果
【０２８１】
【表８】
2007504232.tif 000036
【０２８２】
６．３  ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの調製
本発明の化合物を上記スキーム１〜１８記載の方法により合成可能である。特に記載のない場合、温度は全てセ氏で記載し、部及び％は全て重量に基づいて示す。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社又はＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社等の販売供給元から購入し、特に記載のない場合は更なる精製はせずに使用する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は完全密閉ボトルに入れた状態でアルドリッチ社から購入し、そのままの状態で使用する。特に記載のない場合、次の溶媒及び試薬を乾燥窒素で覆った状態で蒸留する。ＴＨＦ及びＥｔ２ＯをＮａケチルベンゾフェノンから蒸留する；ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）、ジイソプロピルアミン、ピリジン及びＥｔ３ＮをＣａＨ２から蒸留する；ＭｅＣＮをまずＰ２Ｏ５から蒸留し、次にＣａＨ２から蒸留する；ＭｅＯＨをＭｇから蒸留する；ＰｈＭｅ、ＥｔＯＡｃ及びｉ−ＰｒＯＡｃをＣａＨ２から蒸留する；乾燥アルゴン下における単純常圧蒸留によりＴＦＡＡを精製した。
【０２８３】
記載の反応はアルゴン陽圧下、（特に指定のない限り）室温で無水溶媒中において概して実施し、基質及び試薬をシリンジで導入するためのゴム壁を反応フラスコに取り付ける。ガラス器具をオーブンで、及び／又は、熱で乾燥させる。この反応をＴＬＣアッセイし、出発材料の消費程度から判断して停止させる。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をアルミニウム背面型シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．２ｍｍプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）により実施してＵＶ光（２５４ｎｍ）で視覚化した後、リンモリブデン酸エタノールにより加熱した。調製用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をアルミニウム背面型シリカゲル６０  Ｆ２５４  １．０ｍｍプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）により実施してＵＶ光（２５４ｎｍ）で視覚化した。ＨＰＬＣは、２５２５型二重勾配ポンプからなるＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱシステム、オルテック社８００型ＥＬＳＤ検知器及びＷａｔｅｒｓ社９９６フォトダイオードアレイ検知器により実施する。
【０２８４】
反応溶媒又は抽出溶媒により反応容積を２倍にし、特に記載のない場合は記載の水溶液を抽出容積の２５容積％使用して洗浄することにより、精密な検査を実施する。得た溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４及び／又はＭｇ２ＳＯ４で乾燥させた後で溶媒をろ過して減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、真空で溶媒除去時に記録する。カラムクロマトグラフィーを加圧状態において２３０〜４００メッシュシリカゲル又は５０〜２００メッシュの中性アルミナを使用して実施する。実施例中に記載の圧力又は常圧で水素化分解を実施する。
【０２８５】
Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００器により４００ＭＨｚで１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録し、７５ＭＨｚで１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを記録する。対照標準としてクロロホルム（７．２７ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（３．４及び４．８ｐｐｍ並びに４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６、又は、適切であれば内部標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用し、ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍ）として得る。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒を使用する。ピークが多数ある場合、次の略語を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（広がり）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。結合定数を記載する際、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２８６】
そのままの油又は固体としてＴｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３７０  ＦＴ−ＩＲで赤外線（ＩＲ）スペクトルを記録し、記載する際には波数（ｃｍ−１）で報告する。Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社分析化学事業部指導の（＋）−ＥＳ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｅｇａｎ  ＬＣＱ  ＬＣ／ＭＳで質量スペクトルを報告した。Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ社（ジョージア州ノークロス）又はＮｕＭｅｇａ社（カリフォルニア州サンディエゴ）の指導により元素分析を実施する。開放キャピラリ−装置で融点（ｍｐ）を決定し、補正は実施しない。
【０２８７】
上記合成経路及び実験方法には次の多くの共通の化学的略語を使用する：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＭ（４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノ−スチリル）−４−Ｈ−ピラン）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ｐｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）等。
【実施例１】
【０２８８】
＜７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（４３）＞
【０２８９】
【化２７】
2007504232.tif 000037
【０２９０】
段階１：７−アリル−２−アミノ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６，８−ジオン（４０）の調製
７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６，８−ジオン１７（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、Ｒｅｉｔｚらの文献（ＪＭＣ，３７，３５６１−３５７８（１９９４））により調製）、ＤＭＡＰ（０．０３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２．０５ｍＬ、１４．７４ｍｍｏｌ）の異種混合物を乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中で撹拌した。この懸濁液に無水酢酸（０．８６２ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解した。その後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮し、高真空下で室温において乾燥させ、淡黄色固体状の４０（９７％）を１．３３ｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．２ｍ／ｚ．
【０２９１】
段階２：７−アリル−２−アミノ−６−クロロ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（４１）の調製
化合物４０（０．６５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）中に溶解し、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、その粗生成物をＤＣＭ中に溶解した。その後、この混合物をＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、酢酸エチルのヘキサン溶液（勾配１０〜５０％）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の除去により所望の生成物４１を２８０ｍｇ（４１％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．２ｍ／ｚ．
【０２９２】
段階３：７−アリル−２−アミノ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（４２）の調製
化合物４１（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を酢酸中に溶解し、この溶液にＺｎ−Ｃｕ対を添加した。この混合物を７０℃で１８時間加熱した。懸濁粒子をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液（勾配１０〜１００％）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。溶媒の除去により黄白色固体状の４２を１５０ｍｇ（６０％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．０ｍ／ｚ．
【０２９３】
段階４：７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（４３）の調製
４２（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３固体（０．０２４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１８時間撹拌した。曇った混合物にアンバーライト（商標）ＣＧ−５０（０．５ｇ）を添加し、無色になるまで撹拌してろ過した。ろ液を濃縮して黄白色固体を得、これを水で洗浄して高真空下で乾燥させ、黄白色固体状の純粋な４３を量的収率で９３．５ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１）３．８０（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１ｍ／ｚ．
【実施例２】
【０２９４】
＜７−アリル−２−アミノ−６−エトキシ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（４５）＞
【０２９５】
【化２８】
2007504232.tif 000038
【０２９６】
段階１：７−アリル−２−アミノ−６−エトキシ−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（４４）の調製
４０（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した溶液にポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（０．８９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（０．１１ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を撹拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル（０．１２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間継続した。使用済みのポリマー支持体をろ過し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルのヘキサン溶液（勾配１０〜５０％）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。溶媒の除去により透明油状の所望の生成物６を８５ｍｇ（２６％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．１ｍ／ｚ．
【０２９７】
段階２：７−アリル−２−アミノ−６−エトキシ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（４５）の調製
４４（０．０８４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３固体（０．０１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１時間撹拌した。曇った混合物にアンバーライト（商標）ＣＧ−５０（０．５ｇ）を添加し、無色になるまで撹拌してろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭ１００％〜メタノールの１０％ＤＣＭ溶液を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の除去により透明油状の７を６２ｍｇ（９９％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝３２．４，Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ＡＢｑ，ΔυＡＢ＝０．１４，ＪＡＢ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，７．６，２Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．０ｍ／ｚ．
【実施例３】
【０２９８】
＜５−ブロモ−４−エトキシ−６−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン（３７）＞
【０２９９】
【化２９】
2007504232.tif 000039
【０３００】
段階１：５−ブロモ−４−エトキシ−６−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン（３７）の調製
実施例２の段階２と同様に、２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン３５から白色固体状の表題化合物を収率１３％で調製した（Ｗｉｅｒｅｎｇａ，ら．，ＪＭＣ，２３，２３９−２４０（１９８０））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｍ，２Ｈ０，７．４２（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ］＋２９４．１［Ｍ＋２］＋２９６．０ｍ／ｚ．Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏについての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，４９．００；Ｈ，４．１１；Ｎ，１４．２９；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．９４；Ｈ，４．１８；Ｎ，１４．０１．
【実施例４】
【０３０１】
＜４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−５−メチル−１−［１，３］ジオキソール−２−オン（４６）＞
【０３０２】
【化３０】
2007504232.tif 000040
【０３０３】
段階１：４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（４６）の調製
実施例２の段階２と同様に、２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン３５から白色固体状の表題化合物を収率４％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ］＋３７８．２［Ｍ＋２］＋３８０．１ｍ／ｚ．Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ４についての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，４７．６４；Ｈ，３．２０；Ｎ，１１．１１；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４６．９８；Ｈ，３．２３；Ｎ，１０．７０．
【実施例５】
【０３０４】
５−ブロモ−４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン（４８）
【０３０５】
【化３１】
2007504232.tif 000041
【０３０６】
段階１：４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン（４７）の調製
ブロモベンゼン（４．４３ｍＬ、４２．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した−７８℃の溶液にＢｕＬｉ（３９４ｍＬ、６３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得た混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ここに２−アミノピリミジン（２．０ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を高温トルエン（８０ｍＬ）中に溶解した溶液を１５分間かけて添加した。この混合物を１６時間還流して室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く停止させた。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。その後、残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去により淡黄色固体状の４７を３５０ｍｇ（１０％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０２（Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．５．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１７２．２ｍ／ｚ．
【０３０７】
段階２：５−ブロモ−４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン（４８）の調製
化合物４７（０．３０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１５ｍｌ）中に溶解し、４５℃まで加温した。Ｂｒ２（０．０９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、得た混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体の残渣を得た。その後、これをろ過漏斗上に配置し、ＤＣＭで洗浄後、水で洗浄した。その後、得た固体を高真空下で１６時間乾燥させて、淡黄色固体状の１３を１９７ｍｇ（４５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ］＋２５０．０［Ｍ＋２］＋２５２．０ｍ／ｚ．Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮ３についての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，４８．０２；Ｈ，３．２２；Ｂｒ，３１．９５；Ｎ，１６．８０；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．９１；Ｈ，３．２８；Ｂｒ，３２．１５；Ｎ，１６．８０．
【実施例６】
【０３０８】
＜（５−ブロモ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル（３６）＞
【０３０９】
【化３２】
2007504232.tif 000042
【０３１０】
段階１：（５−ブロモ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル（３６）の調製
３５（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した溶液にＮＥｔ３（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）及びジエチルピロカーボネート（０．２７ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で２０時間維持した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで処理した。得た混合物をろ過して残留した出発原料３５を除去し、ろ液をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ  １００Ａ  ５μ  １５０×２１．２ｍｍカラム、流速＝３０ｍＬ／分；０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ（Ａ）、０．０５％ＴＦＡを含む水（Ｂ）；供給ポンプ流速＝０．９ｍＬ／分；供給ポンプ移動相；０．０５％ＴＦＡを下記勾配で含むＭｅＯＨ（ｔ＝０；Ａ１５％、Ｂ８５％；ｔ＝３．０分；Ａ１５％、Ｂ８５％；ｔ＝９．５分；Ａ７０％、Ｂ３０％；ｔ＝１０．０分；Ａ１００％、Ｂ０％；ｔ＝１２．０分；Ａ１００％、Ｂ０％；ｔ＝１２．５分；Ａ１５％、Ｂ８５％；ｔ＝１５．０分；Ａ１５％、Ｂ８５％））で精製し、透明油状の３６を５４ｍｇ（１７％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ］＋３３８．１［Ｍ＋２］＋３４０．０ｍ／ｚ．Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３についての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，４６．１７；Ｈ，３．５８；Ｎ，１２．４３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４６．４３；Ｈ，３．７４；Ｎ，１１．９５．
【実施例７】
【０３１１】
＜（５−ブロモ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ペンチルエステル（４９）＞
【０３１２】
【化３３】
2007504232.tif 000043
【０３１３】
段階１：（５−ブロモ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ペンチルエステル（４９）の調製
実施例６の段階１と同様に、ＨＰＬＣ精製（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ  １００Ａ  ５μ  １５０×２１．２ｍｍのカラム、流速＝３０ｍＬ／分；０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ（Ａ）、０．０５％ＴＦＡを含む水（Ｂ）；供給ポンプ流速＝０．９ｍＬ／分；供給ポンプ移動相；０．０５％ＴＦＡを下記勾配で含むＭｅＯＨ（ｔ＝０；Ａ３５％、Ｂ６５％；ｔ＝３．０分；Ａ３５％、Ｂ６５％；ｔ＝１０分；Ａ１００％、Ｂ０％；ｔ＝１２．０分；Ａ１００％、Ｂ０％；ｔ＝１２．５分；Ａ３５％、Ｂ６５％；ｔ＝１５．０分；Ａ３５％、Ｂ６５％）により３５及びジペンチルピロカーボネートから透明油状の表題化合物を収率９％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ］＋３８０．１［Ｍ＋２］＋３８２．１ｍ／ｚ．
【実施例８】
【０３１４】
＜（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸ペンチルエステル（３４）＞
【０３１５】
【化３４】
2007504232.tif 000044
【０３１６】
段階１：（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸ペンチルエステル（３４）の調製
１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルアミン３１（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、国際特許ＷＯ９４／１７０４３号に記載の方法により調製）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中に懸濁した懸濁液にＮＥｔ３（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ））及びジペンチルピロカーボネート（０．２３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で６０時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ液を濃縮し、酢酸エチルのヘキサン溶液（勾配１０〜７０％）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の３４を５０．５ｍｇ（２３％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．３ｍ／ｚ．
【実施例９】
【０３１７】
＜（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（５０）＞
【０３１８】
【化３５】
2007504232.tif 000045
【０３１９】
段階１：（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（５０）の調製
実施例８の段階１と同様に、３１及びジエチルピロカーボネートから白色固体状の表題化合物を収率６７％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．２ｍ／ｚ．
【実施例１０】
【０３２０】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルエチルエステル（５１）＞
【０３２１】
【化３６】
2007504232.tif 000046
【０３２２】
段階１：炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルエチルエステル（５１）の調製
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−オール２９（１１．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、文献（Ｋｕｒｉｍｏｔａ，ら．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１０９１−１０９（２００４））中に記載の方法により調製）をＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中に懸濁して０℃まで冷却した。その後、ＤＩＥＡ（１１．９６μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びエチルクロロホルメート（３．８６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１０容積％のジクロロメタン溶液として添加）をこの懸濁液に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、１５分間加温して室温とした。反応混合物のＴＬＣは出発原料の残留を示す。反応混合物を３５℃まで加熱し、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）及びメタノール（６０μＬ）を添加して２９を溶解し、反応終了までエチルクロロホルメート（３．８６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１０容積％ジクロロメタン溶液として添加）を更に添加した。酢酸エチルのヘキサン溶液（勾配１０〜１００％）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより粗混合物を精製した。所望のピークを集めて減圧下で濃縮し、白色固体状の化合物５１を８．５ｍｇ（８０％）得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８８．３．
【０３２３】
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−オール２９及び好適なクロロギ酸エステルから実施例１０中に記載の方法で実施例１１〜２０を調製した。
【実施例１１】
【０３２４】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルプロピルエステル（５２）＞
【０３２５】
【化３７】
2007504232.tif 000047
【０３２６】
収率８６％、白色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０２．２．
【実施例１２】
【０３２７】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルイソブチルエステル（５３）＞
【０３２８】
【化３８】
2007504232.tif 000048
【０３２９】
収率９２％、白色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１６．３．
【実施例１３】
【０３３０】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルペンチルエステル（５４）＞
【０３３１】
【化３９】
2007504232.tif 000049
【０３３２】
収率９２％、白色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３０．２．
【実施例１４】
【０３３３】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルアリルエステル（５５）＞
【０３３４】
【化４０】
2007504232.tif 000050
【０３３５】
収率９３％、白色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．０（ｍ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４００．２．
【実施例１５】
【０３３６】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステル４−クロロ−ブチルエステル（５６）＞
【０３３７】
【化４１】
2007504232.tif 000051
【０３３８】
収率９８％、白色固体状：１Ｈ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５０．２．
【実施例１６】
【０３３９】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルブチルエステル（５７）＞
【０３４０】
【化４２】
2007504232.tif 000052
【０３４１】
収率１００％、白色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１６．２．
【実施例１７】
【０３４２】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルフェニルエステル（５８）＞
【０３４３】
【化４３】
2007504232.tif 000053
【０３４４】
収率１００％、白色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３６．２．
【実施例１８】
【０３４５】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステル２，２−ジメチルプロピルエステル（５９）＞
【０３４６】
【化４４】
2007504232.tif 000054
【０３４７】
収率１００％、白色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３０．２．
【実施例１９】
【０３４８】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルヘプチルエステル（６０）＞
【０３４９】
【化４５】
2007504232.tif 000055
【０３５０】
収率１００％、白色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５８．３．
【実施例２０】
【０３５１】
＜炭酸６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−８−イルエステルヘキシルエステル（３０）＞
【０３５２】
【化４６】
2007504232.tif 000056
【０３５３】
収率７４％、白色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４４．４．
【０３５４】
９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン６２から、９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン６３及びナトリウムエトキシド又はメトキシドをそれぞれ経由して、Ｋｕｒｉｍｏｔａらの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１０９１−１０９９（２００４））により実施例２２及び２３を調製した。
【実施例２１】
【０３５５】
＜９−ベンジル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６２）＞
【０３５６】
【化４７】
2007504232.tif 000057
【０３５７】
収率１００％、褐色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３００．２．
【実施例２２】
【０３５８】
＜９−ベンジル−８−エトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６４）＞
【０３５９】
【化４８】
2007504232.tif 000058
【０３６０】
収率９１％、褐色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４４．１．
【実施例２３】
【０３６１】
＜９−ベンジル−８−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６５）＞
【０３６２】
【化４９】
2007504232.tif 000059
【０３６３】
収率９１％、褐色固体状：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３０．２．
【実施例２４】
【０３６４】
＜７−アリル−２−アミノ−９−（５’−Ｏ−Ｌ−バリニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６，８−ジオン（６８）＞
【０３６５】
【化５０】
2007504232.tif 000060
【０３６６】
段階１：７−アリル−２−アミノ−９−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６，８−ジオン（６６）の調製
化合物１７（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にアセトン（３．０ｍＬ）を添加した。この混合物に２，２−ジメトキシプロパン（０．１８ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＭｅＳＯ３Ｈ（０．０２ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させた。その後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して真空下で濃縮し、白色固体状の６６を１３０ｍｇ、収率７０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．０ｍ／ｚ．
【０３６７】
段階２：７−アリル−２−アミノ−９−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６，８−ジオン（６７）の調製
６６（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−バリン（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）及びピリジン（０．８ｍＬ）中に混合した溶液をＮ２雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。その後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（勾配２〜５％）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体状の６７を１８０ｍｇ（９１％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ］＋５７８．９ｍ／ｚ．
【０３６８】
段階３：７−アリル−２−アミノ−９−（５’−Ｏ−Ｌ−バリニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６，８−ジオン（６８）の調製
６７（０．１８ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下においてＡｃＣｌ（０．８６ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和した。この混合物にシリカゲルを添加し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（勾配１０〜２０％）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色固体状の６８を８０ｍｇ（５９％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．１ｍ／ｚ．
【実施例２５】
【０３６９】
＜７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（７１）＞
【０３７０】
【化５１】
2007504232.tif 000061
【０３７１】
段階１：７−アリル−２−アミノ−９−（２’，３’，５’−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６，８−ジオン（６９）の調製
１７（０．４６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．９３ｇ、１３．６４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液にクロロトリエチルシラン（０．９２ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、得た二相を分離した。水相をジエチルエーテルで洗浄した（二回）。有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させてろ過した後で濃縮した。ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（勾配２〜１０％）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、淡黄色油状の６９を８３０ｍｇ（８９％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７３．８０（ｍ，２Ｈ），０．８５１．０２（ｍ，２６Ｈ），０．４８０．７１（ｍ，１９Ｈ）：ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ］＋６８２．６ｍ／ｚ．
【０３７２】
段階２：７−アリル−２−アミノ−９−（２’，３’，５’−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル−６−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（７０）の調製
実施例２の段階１と同様に、ＨＰＬＣ精製（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ１００  Ａ  ５ｕ  ５０×２１．２ｍｍのカラム、流速＝３０ｍＬ／分；０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ（Ａ）、０．０５％ＴＦＡを含む水（Ｂ）；供給ポンプ流速＝１．０ｍＬ／分；供給ポンプ移動相；０．０５％ＴＦＡを下記勾配で含むＭｅＯＨ（ｔ＝０；Ａ５０％、Ｂ５０％；ｔ＝２．０分；Ａ５０％、Ｂ５０％；ｔ＝５．０分；Ａ１００％、Ｂ０％；ｔ＝９．５分；Ａ１００％、Ｂ０％；ｔ＝１０．０分；Ａ５０％、Ｂ５０％；ｔ＝１３．０分；Ａ５０％、Ｂ５０％））により化合物６９及び４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（文献（Ａｌｅｐｅｇｉａｎｉ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２２（９），１２７７−８２（１９９２））の方法により調製）から白色固体状の化合物７０を収率５％で調製した。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ］＋７９４．１ｍ／ｚ．
【０３７３】
段階３：７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（７１）の調製
７０（９．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に３ＨＦ．ＮＥｔ３（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（勾配２〜５％）を使用して所望の物質を溶出し、白色固体状の７１を３．２６ｍｇ（６４％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ＡＢｑ，ΔυＡＢ＝０．１７，ＪＡＢ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）：ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．４ｍ／ｚ．
【実施例２６】
【０３７４】
＜７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イルオキシメチル）−メチル−カルバミン酸エチルエステル（７３）＞
【０３７５】
【化５２】
2007504232.tif 000062
【０３７６】
段階１：＜７−アリル−２−アミノ−９−（２’３’，５’−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イルオキシメチル）−メチル−カルバミン酸エチルエステル（７２）の調製
実施例２の段階１と同様に、ＨＰＬＣ精製により、化合物６９及びＮ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシメチル）ウレタン（Ｋｅｌｐｅｒ，ＪＯＣ，５２，１９８７，ｐ．４５３−４５５）から白色固体状の化合物７２を収率４％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９４（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２３５．２９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），０．８７１．０１（ｍ，２４Ｈ），０．５７０．６８（ｍ，１９Ｈ）：ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋７９７．７ｍ／ｚ．
【０３７７】
段階２：７−アリル−２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イルオキシメチル）−メチル−カルバミン酸エチルエステル（７３）の調製
実施例２５の段階３と同様に、ＨＰＬＣ精製（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ  １００Ａ  ５μ  ５０×２１．２ｍｍのカラム、流速＝３０ｍＬ／分；０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ（Ａ）、０．０５％ＴＦＡを含む水（Ｂ）；供給ポンプ流速＝１．０ｍＬ／分；供給ポンプ移動相；０．０５％ＴＦＡを下記勾配で含むＭｅＯＨ（ｔ＝０；Ａ５０％、Ｂ５０％；ｔ＝２．０分；Ａ５０％、Ｂ５０％；ｔ＝５．０分；Ａ１００％、Ｂ０％；ｔ＝９．５分；Ａ１００％、Ｂ０％；ｔ＝１０．０分；Ａ５０％、Ｂ５０％；ｔ＝１３．０分；Ａ５０％、Ｂ５０％））により白色固体状の表題化合物７３を収率６４％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），３．７９（ＡＢｑ，ΔυＡＢ＝０．１７８，ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）：ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ］＋４５５．４ｍ／ｚ．
【実施例２７】
【０３７８】
＜５−アミノ−３−（５’−Ｏ−Ｌ−バリニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン二塩酸塩（２４）＞
【０３７９】
【化５３】
2007504232.tif 000063
【０３８０】
段階１：５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（２２）の調製
２５０ｍＬのＭｏｒｔｏｎフラスコに入れた２１（５．３７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、米国特許第５，０４１，４２６号（実施例２）（その全体を本明細書中に参照）中に記載の方法で調製）とアセトン（４０ｍＬ）の異種混合物に、２，２−ＤＭＰ（６．２６ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）及びＭｅＳＯ３Ｈ（２２０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。この反応混合物を激しく撹拌すると、ジオールの消費につれて均一かつ明黄色となった。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）により、反応が６時間後に終了したことが示された。縦溝状ワットマン１型ろ紙を使用して重力ろ過により不溶固体を除去した。この後ろ液を１０倍容積（〜４００ｍＬ）の氷冷水中に注ぐことにより、白色固体が迅速に沈殿した。短時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（２８５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解した溶液を添加してＭｅＳＯ３Ｈを中和した。Ｍｏｒｔｏｎ反応器中で１５分間激しく撹拌を続け、この混合物を粗焼成ガラス漏斗でろ過した。固形物を氷冷水（１００ｍＬ）で洗浄して風乾し、６５℃において高真空下で更に乾燥させて、白色固体状のアセトニド２２を５．３６ｇ（８８％）得た。ｍｐ  ２８０〜８１℃；１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ）．
【０３８１】
段階２：５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（２３）の調製（２３）
０℃のＮ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（６７１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にＥＤＣ（５８８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得た均一混合物を０℃で４５分間撹拌して不均一とし、上記段階１の固体アセトニド２（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。固体ＤＭＡＰ（５２２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を続いて添加した。この反応混合物を室温にして更に５時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにより２５℃で蒸発させて濃縮し、黄色シロップを得た。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解して１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）により分割し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で酸を中和した。酸性の水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に抽出した後、塩基性の水相で分割した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２の短い詰め物を通してろ過して濃縮し、泡状のＢｏｃ−保護アミノ酸エステル２３を１．４８０ｇ（９６％）得た。ｍｐ  １５８℃（セ氏）；１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７，１Ｈ），５．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．２９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），５．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ）．
【０３８２】
段階３：５−アミノ−３−（５’−Ｏ−Ｌ−バリニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン二塩酸塩（２４）の調製
濃縮Ｈ２ＳＯ４のバブラーにＨＣｌガスを通した後、乾燥酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）を入れた２５０ｍＬ三ツ口Ｍｏｒｔｏｎフラスコ中に（溶融分散管を通して）０℃で導入し、飽和溶液を得た。ここに、上記段階２のＢｏｃ−アミノ酸エステル（５．５３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）溶液を添加し、５分以内に白色固体の沈殿を形成させた。ここに１０％（ｖ／ｖ）のＩＰＡ（１１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温まで加温した後、１２時間撹拌した。不均一な反応混合物を乾燥トルエン（１００ｍＬ）で希釈した。中型孔質焼成ガラス漏斗によりＮ２下でろ過して黄白色の非晶質固体を得た。乾燥ＴＨＦ中でこの固体を粉砕してろ過した後に６５℃で真空乾燥させ、白色固体状の表題化合物２４を３．６７７ｇ（８１％）得た。ｍｐ  １６６〜６８℃（セ氏）；１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．５，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，３Ｈ），１１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ７Ｓ・２ＨＣｌについての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，３６．８９；Ｈ，４．７５；Ｃｌ，１４．５２；Ｎ，１４．３４；Ｓ，６．５７；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３７．０３：Ｈ，４．７４；Ｃｌ，１４．２６；Ｎ，１４．２４；Ｓ，６．４２．
【実施例２８】
【０３８３】
＜５−アセチルアミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン（７４）＞
【０３８４】
【化５４】
2007504232.tif 000064
【０３８５】
段階１：５−アセチルアミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン（７４）の調製
無水の２１（８．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（６５ｍＬ）中に溶解した。ＤＭＡＰ（３．１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１９．１ｍＬ、２０２．４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応を室温で２時間進行させて飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮後、エーテルで粉砕した。わずかに不純な５−アセチルアミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン１２．５ｇ（１０３％）を白色固体（７４）状で得た。ｍｐ  ２４６．７〜２４８．１℃；Ｒｆ＝０．２０（ＳｉＯ２，５０％  ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝６，１Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
【実施例２９】
【０３８６】
＜５−アミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン（７５）＞
【０３８７】
【化５５】
2007504232.tif 000065
【０３８８】
段階１：５−アミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン（７５）の調製
２１（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６０ｍＬ）中に懸濁した０℃の懸濁液にＥｔ３Ｎ（１１．０ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（４．４７ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌して濃縮し、褐色シロップを得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１〜１０％）で精製し、白色固体状の三酢酸塩７５を６．２２ｇ（８９％）得た。ｍｐ  １９８〜１９９℃；１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９０（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４３．３．
【実施例３０】
【０３８９】
＜５−アミノ−７−エトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７７）＞
【０３９０】
【化５６】
2007504232.tif 000066
【０３９１】
段階１：５−アセチルアミノ−７−エトキシ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７６）の調製
実施例２の段階１と同様に、７４及びエタノールから白色泡状の７６を収率７２％で調製した。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１３．Ｒｆ＝０．４５（７５％酢酸エチル−ＣＨＣｌ３）．
【０３９２】
段階２：５−アミノ−７−エトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７７）の調製
実施例２の段階２と同様に、７６から白色固体状の表題化合物を収率６５％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．８７（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４５，［２Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６８９．Ｒｆ＝０．２（５０％ＴＨＦ−ＣＨＣｌ３）．Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，４１．３１；Ｈ，４．７７；Ｎ，１６．０６；Ｓ，９．１９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４１．２４；Ｈ，４．７１；Ｎ，１５．８９；Ｓ，９．０６．
【実施例３１】
【０３９３】
＜５−アミノ−７−メトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）＞
【０３９４】
【化５７】
2007504232.tif 000067
【０３９５】
段階１：５−アセチルアミノ−７−メトキシ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７８）の調製
実施例２の段階１と同様に、７４及びメタノールから白色泡状の７７を収率６５％で調製した。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．Ｒｆ＝０．５（７５％酢酸エチル−ＣＨＣｌ３）．
【０３９６】
段階２：５−アミノ−７−メトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）の調製
実施例２の段階２と同様に、７８から白色固体状の表題化合物を収率７８％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．９１（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．Ｒｆ＝０．２（５０％ＴＨＦ−ＣＨＣｌ３）．Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，３９．４６；Ｈ，４．３７；Ｎ，１６．７３；Ｓ，９．５８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３９．５９；Ｈ，４．１７；Ｎ，１６．５５；Ｓ，９．５２．
【実施例３２】
【０３９７】
＜（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−カルバミン酸エチルエステル（８２）＞
【０３９８】
【化５８】
2007504232.tif 000068
【０３９９】
段階１：５−アミノ−３−（２’，３’，５’−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（８０）の調製
２１（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁した室温の懸濁液にイミダゾール（７５３ｍｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びクロロトリエチルシラン（１．６４ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で停止させた。この混合物をＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１〜５％）で精製し、白色固体状の化合物８０を１．９１ｇ（９２％）得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．９９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６６０．０．
【０４００】
段階２：（５−アミノ−２−オキソ−３−（２’，３’，５’−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−カルバミン酸エチルエステル（８１）の調製
実施例２の段階１と同様に、８０及びＮ−エチルウレタンから白色固体状の化合物８１を収率３１％で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋７６０．５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋７６０．５．
【０４０１】
段階３：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−カルバミン酸エチルエステル（８２）の調製
８１（２４４ｍｇ、３２１μｍｏｌ）、ＨＦの５Ｍピリジン（３２１μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）溶液及びＴＨＦ（３．２０ｍＬ）を室温で５時間撹拌した。真空下における溶媒の除去により得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製し、白色固体状の８２（１１９ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
【実施例３３】
【０４０２】
＜（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−メチル−カルバミン酸エチルエステル（８４）＞
【０４０３】
【化５９】
2007504232.tif 000069
【０４０４】
段階１：（５−アミノ−２−オキソ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−メチル−カルバミン酸エチルエステル（８３）＞
実施例２の段階１と同様に、７５及びＮ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−ウレタンから白色固体状の化合物８３を収率２４％で調製した。Ｒｆ＝０．４（３３％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋６１４．２．
【０４０５】
段階２：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−メチル−カルバミン酸エチルエステル（８４）の調製
実施例１の段階４と同様に、８３から白色固体状の表題化合物を収率２０％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．３．
【実施例３４】
【０４０６】
＜５−アミノ−７−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８５）＞
【０４０７】
【化６０】
2007504232.tif 000070
【０４０８】
段階１：５−アミノ−７−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８５）の調製
０℃の三酢酸塩７５（１．５５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（４．９５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、Ａｒｇｏｎａｕｔ社）を添加した。文献（Ａｌｅｐｅｇｉａｎｉ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２２（９），１２７７−８２（１９９２））記載の方法で調製した４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール２−オン（０．９１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した後、アゾジカルボン酸ジエチル（０．７３ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得た混合物を室温で４８時間撹拌してろ過し、ＭｅＯＨ及びＣＨＣｌ３で洗浄した。ろ液を濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ＣＨＣｌ３＝１０〜２０％）で精製し、白色固体状のジオキソロン誘導体８５（１．３８ｇ、７１％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ７．０６（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５５．３．Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ１２Ｓ・Ｍｅ２ＣＯについての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，４７．０６；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．１５；Ｓ，５．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．２５；Ｈ，４．３７；Ｎ，９．５３；Ｓ，５．５２．
【実施例３５】
【０４０９】
＜５−アミノ−７−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８７）＞
【０４１０】
【化６１】
2007504232.tif 000071
【０４１１】
段階１：５−アミノ−７−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−３−（２’，３’，５’−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８６）の調製
実施例３４と同様に、８０及び４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンから白色固体状の化合物８６を収率４５％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋７７１．５．
【０４１２】
段階２：５−アミノ−７−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８７）の調製
実施例３２の段階３と同様に、８６から白色固体状の表題化合物を収率８９％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．２．
【実施例３６】
【０４１３】
＜５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９０）＞
【０４１４】
【化６２】
2007504232.tif 000072
【０４１５】
段階１：５−アミノ−７−チオキソ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８８）の調製
７５（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液にＰ２Ｓ５（２．１３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液を２９時間ゆっくりと（浴温１３０〜１４０℃）で還流した。この反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。６０℃でＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を追加することにより過剰Ｐ２Ｓ５を分解した。この混合物を６０℃で１時間撹拌して室温まで冷却した。この混合物をＣＨＣｌ３（３×４０ｍＬ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた有機層を蒸発させてシロップを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ＣＨＣｌ３＝１５％）で精製して、黄色固体状の８８を０．９３ｇ（９０％）得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８９（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５９．３．
【０４１６】
段階２：５−アミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８９）の調製
Ｒａｎｅｙ（商標）２８００ニッケル（大型スパチュラ３本、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯ及びアセトンで予め洗浄）をアセトン（５０ｍＬ）中に懸濁した懸濁液を還流しながら１時間撹拌した。続いて、この懸濁液を還流している中に三酢酸塩８８（０．９３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌して３０分間かけて室温まで冷却した。混合物中にＨ２Ｓ（ｇ）を２時間バブリングすることにより反応を停止させた。得た混合物をセライト（商標）の短い詰め物を通してろ過してＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１〜２％）で精製し、白色固体状の８９を０．５２ｇ（６０％）得た。ｍｐ  １２１〜１２３℃；１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２７．２．Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ８Ｓ・０．５ＣＨ３ＯＨ・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，４４．３４；Ｈ，４．６２；Ｎ，１２．５４；Ｓ７．１７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４４．５４；Ｈ，４．８８；Ｎ，１２．１６；Ｓ，７．１７．
【０４１７】
段階３：５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９０）の調製
８９（０．５２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を室温で一晩撹拌した後、ＡｃＯＨ（２１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で中和した。得た混合物を室温で更に３０分間撹拌して濃縮し、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）で粉砕して、白色固体状の化合物９０を０．３３ｇ（８９％）得た。ｍｐ  ２２０℃（セ氏）；１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０１．１．Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．３Ｈ２Ｏについての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，３９．２９；Ｈ，４．１５；Ｎ，１８．３３；Ｓ１０．４９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３９．５１；Ｈ，４．１８；Ｎ，１７．９５；Ｓ，１０．２７．
【実施例３７】
【０４１８】
＜５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９３）＞
【０４１９】
【化６３】
2007504232.tif 000073
【０４２０】
段階１：５−アミノ−３−（５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９１）の調製
９０（０．６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．５４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；勾配＝５〜２０％）で精製して白色固体状の９１を０．４９ｇ（５２％）得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１５．４．
【０４２１】
段階２：５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル，５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９２）の調製
０℃の９１（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（９１μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ＣＨＣｌ３；勾配＝５〜１０％）で精製して白色固体状の９２を０．２２ｇ（９２％）得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．００（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９９．５．
【０４２２】
段階３：５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９３）の調製
プラスチックバイアルに入れた９２（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＨＦ／ピリジン（０．７０ｍＬ）を添加した。反応を２時間撹拌して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；勾配＝５〜１０％）で精製して、白色固体状の表題化合物を０．１７ｇ（１００％）得た。ｍｐ  １０９〜１１１℃；１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．００（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８５．３．Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ７Ｓ・０．５ＣＨ３ＯＨ・０．２ＣＨＣｌ３についての元素分析：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，４１．６１；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．２１；Ｓ７．５６：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４１．７３；Ｈ，４．２９；Ｎ，１２．８６；Ｓ，７．３３．
【実施例３８】
【０４２３】
＜［２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル（３９）＞
【０４２４】
【化６４】
2007504232.tif 000074
【０４２５】
段階１：［２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−の調製
溶媒をＭｅＯＨに置き換える以外は実施例８の段階１と同様に、１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（３８）（国際公開ＷＯ９４／１７０４３中に記載の方法で調製）及びジエチルピロカーボネートから油状の表題化合物を収率３９％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．４ｍ／ｚ．
【０４２６】
６．４  ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの遮断効果
実験には、健康体から分離して複製細胞培養ウェルに配置したヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の使用が典型的であろう；一般的には各ウェルに細胞を２×１０６〜５×１０６個配置する。ＣＯ２を５％含む加湿条件において試験化合物の非存在下３７℃でＰＢＭＣを２４時間インキュベートして培養条件を安定させた後、同じ提供者由来のＰＢＭＣを入れた各ウェルに１００μモルのイサトリビン、ＴＬＲ７リガンド及び対応するＴＬＲ７リガンドプロドラッグを添加する；非処理コントロールを含む。ＴＬＲ７リガンド及びＴＬＲ７リガンドプロドラッグの濃度は各実験に適応させるために変えてもよく、その後、ＣＯ２を５％含む加湿条件において３７℃でＰＢＭＣ培養を２〜４８時間の範囲でインキュベートする。インキュベート中に細胞培地上清サンプルを採取する。ＥＬＩＳＡでこれらのサイトカイン産生を調べる。更に、インキュベート終了時に残留するＴＬＲ７リガンド及びＴＬＲ７リガンドプロドラッグの量をＬＣ−ＭＳでアッセイ可能である。イサトリビンコントロールでの産生に対するサイトカイン産生を計算し、非処理コントロールでのサイトカイン産生をこの値から減ずる。サイトカイン効果の比較により、対応するＴＬＲ７リガンドプロドラッグに対するＴＬＲ７リガンドの活性度を決定する。
【０４２７】
従って、同じ時間暴露及び濃縮した後でＴＬＲ７リガンドが対応するＴＬＲ７リガンドプロドラッグより多くのインターフェロンα（測定の容易なサイトカイン）を産生する場合、このＴＬＲ７リガンドプロドラッグを「遮断」ＴＬＲ７リガンドプロドラッグと考えてよい。「遮断」の特徴であるサイトカイン産生の減少は親ＴＬＲに対してわずか２５％であり、所定レベルの耐性を得るためにはこれに対応して投与量が増大するであろう。
【０４２８】
表９〜１４中には、ＴＬＲ７リガンドの化学的分類の多くが遮断可能であることを示すデータを記載する。記載の例により親ＴＬＲ７リガンドに対する本質的な遮断を実証する。更なる化学置換により遮断を示す可能性があり、かつ、この化学置換を本発明中で考慮するため、記載の化学置換は具体例であって本発明を限定しない。任意のＴＬＲ７リガンドの多様な位置に置換を導入することにより遮断が可能であり、記載のように様々な化学結合の組み込みが可能である。当然ながら、好ましい置換及び結合は親ＴＬＲ７リガンドに応じて異なってよい。
【０４２９】
表９：イサトリビンプロドラッグの遮断
【０４３０】
【表９】
2007504232.tif 000075
【０４３１】
イサトリビンプロドラッグの遮断特性をＰＢＭＣアッセイにおいて実証可能である。ＰＢＭＣアッセイの結果（表９）は、初期濃度１００μＭで親化合物及びそのプロドラッグを８時間（ｖａｌ−イサトリビン２４）又は２４時間（他のプロドラッグ）暴露後に放出されたＩＮＦａの量を示す。同じ献血体かつ同じ暴露時間についてイサトリビン１００μＭに誘導されたＩＮＦａの放出量を標準とした。
【０４３２】
表１０：ロキソリビンプロドラッグの遮断
【０４３３】
【表１０】
2007504232.tif 000076
【０４３４】
ロキソリビンプロドラッグの遮断特性をＰＢＭＣアッセイにおいて実証可能である。ＰＢＭＣアッセイの結果（表１０）は、初期濃度１００μＭで親化合物及びそのプロドラッグを２４時間暴露後に放出されたＩＮＦａの量を示す。同じ献血体かつ同じ暴露時間についてイサトリビン１００μＭに誘導されたＩＮＦａの放出量を標準とした。
【０４３５】
表１１：イミキモドプロドラッグの遮断
【０４３６】
【表１１】
2007504232.tif 000077
【０４３７】
＊３通りの異なる提供者それぞれについて二回実験した結果
【０４３８】
イミキモドプロドラッグの遮断特性をＰＢＭＣアッセイにおいて実証可能である。ＰＢＭＣアッセイの結果（表１１）は、初期濃度１００μＭで親化合物及びそのプロドラッグを２４時間暴露後に放出されたＩＮＦａの量を示す。同じ献血体かつ同じ暴露時間についてイサトリビン１００μＭに誘導されたＩＮＦａの放出量を標準とした。
【０４３９】
表１２：レシキモドプロドラッグの遮断
【０４４０】
【表１２】
2007504232.tif 000078
【０４４１】
レシキモドプロドラッグの遮断特性をＰＢＭＣアッセイにおいて実証可能である。ＰＢＭＣアッセイの結果（表１２）は、初期濃度１又は１００μＭで親化合物及びそのプロドラッグを２４時間暴露後に放出されたＩＮＦａの量を示す。同じ献血体かつ同じ暴露時間についてイサトリビン１００μＭに誘導されたＩＮＦａの放出量を標準とした。
【０４４２】
表１３：ブロピリミンプロドラッグの遮断
【０４４３】
【表１３】
2007504232.tif 000079
【０４４４】
ブロピリミンプロドラッグの遮断特性をＰＢＭＣアッセイにおいて実証可能である。ＰＢＭＣアッセイの結果（表１３）は、初期濃度１００μＭで親化合物及びそのプロドラッグを２４時間暴露後に放出されたＩＮＦａの量を示す。同じ献血体かつ同じ暴露時間についてイサトリビン１００μＭに誘導されたＩＮＦａの放出量を標準とした。
【０４４５】
表１４：アデニンプロドラッグの遮断
【０４４６】
【表１４】
2007504232.tif 000080
【０４４７】
アデニンプロドラッグの遮断特性をＰＢＭＣアッセイにおいて実証可能である。ＰＢＭＣアッセイの結果（表１４）は、表中の異なる初期濃度で親化合物及びそのプロドラッグを２４時間暴露後に放出されたＩＮＦａの量を示す。同じ献血体かつ同じ暴露時間についてイサトリビン１００μＭに誘導されたＩＮＦａの放出量を標準とした。
【０４４８】
ＴＬＲ７リガンドプロドラッグについて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける活性親ＴＬＲ７リガンドへの転換をアッセイ可能である。血液、血漿又は肝培養細胞中でのプロドラッグのインキュベートによりこれを測定可能である。所定時間間隔で、サンプルを採取し残留プロドラッグ量及びＴＬＲ７リガンド産生量を決定する。ＬＣ−ＭＳ等の従来公知の分析ツールにより上記決定を容易に実施する。親ＴＬＲ７リガンドに対する遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグの転換率の決定はデータ解釈に有用であり、遮断は短時間で明白になるが本明細書記載のＰＢＭＣアッセイ中に長くインキュベートすると減少する。ＴＬＲ７リガンドへのプロドラッグの転換率の決定によって、実験条件下におけるプロドラッグの迅速な転換により産生したＴＬＲ７リガンドへの暴露にではなく主にプロドラッグへの暴露によりサイトカイン効果が顕著に産生することを確認可能である。
【０４４９】
６．５  ＴＬＲ７リガンドプロドラッグ実験の生物学的試験
経口投与性の増大及び副作用の減少
経口投与性
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験によりＴＬＲ７リガンドプロドラッグの生物学的利用能の改善をアッセイ可能である。この実験において、候補プロドラッグをマウス、ラット、サル及び／又はイヌに経口投与して血液サンプルを所定間隔で採取する。プロドラッグ及び所望のＴＬＲ７リガンドの両方について血液サンプルを調べる。ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＬＲ７経路の機能的活性化を示すインターフェロン及び他のサイトカインの存在について血液又は肝臓サンプルを更に調べてもよい。所望の候補により、プロドラッグへの血液暴露を実証可能であり、また、投与量の約１０モル％〜９９モル％の所望のＴＬＲ７リガンドに対する血液暴露を実証可能である。
【０４５０】
ＴＬＲ７リガンドプロドラッグｖａｌ−イサトリビン（２４）についての結果が代表的であり、これについては、下記記載のように、マウス及びイヌの血中に著しい量の親ＴＬＲ７リガンドイサトリビン（２１）が産生された。米国特許出願第１０／３０５，０６１号（その全体を本明細書中に参照）参照。
【０４５１】
【化６５】
2007504232.tif 000081
【０４５２】
マウスにおけるインターフェロンα（Ｍｕ−ＩＦＮ−α）濃度
正常マウスは、本明細書中に記載の発明による２１（イサトリビン）の経口運搬の実質的改善の割合の評価に有用な系である。上記プロドラッグの経口投与により生じるイサトリビンの血漿濃度が測定可能であるだけでなく、マウスにおける広範囲の免疫学的研究により、イサトリビンの所望の生物学的活性の一種を反映する目的のサイトカインであるインターフェロンαのレベルの測定に好適な試薬を提供する。
【０４５３】
本発明者らは一連の実験においてネズミの系によって、２１の５’−バリンエステル（ｖａｌ−イサトリビン）である２４が、イサトリビン自体の投与によるインターフェロン応答よりも本質的に改善されたインターフェロン応答を顕在化することを実証した。
【０４５４】
表１５は、重炭酸塩中に配合したイサトリビン５０ｍｇ／ｋｇを二回経口投与したマウス血漿中のネズミインターフェロンαについてのアッセイ結果を記録する。４時間間隔で投与を繰り返した場合においてもインターフェロンを測定不可能であったことは明白である。
【０４５５】
表１５：４時間間隔でイサトリビン５０ｍｇ／ｋｇを二回経口投与後のマウスにおけるインターフェロンα（Ｍｕ−ＩＦＮ−α）血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）
【０４５６】
【表１５】
2007504232.tif 000082
【０４５７】
ＢＱＬｎ−定量上限未満＜ｎ（ｐｇ／ｍＬ）
【０４５８】
表１６は、まず重炭酸塩を投与し、その４時間後に重炭酸塩中に配合したイサトリビン５０ｍｇ／ｋｇを経口投与したマウス血漿中のネズミインターフェロンαについてのアッセイ結果を記録する。媒体である重炭酸塩を投与した２匹を含むマウス４匹の血漿中にインターフェロンが存在した。この実験で報告した値は全て低く、インターフェロンレベルは各時点で評価したマウス３匹全てについて一貫していなかったことから、これらのシグナルがアッセイの下限付近での測定により生じる人工的なものである可能性があることが示唆される。
【０４５９】
表１６：媒体一回投与の４時間後にイサトリビン５０ｍｇ／ｋｇを一回投与した後のマウスにおけるインターフェロンα（Ｍｕ−ＩＦＮ−α）血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）
【０４６０】
【表１６】
2007504232.tif 000083
【０４６１】
ＢＱＬｎ−定量上限未満＜ｎ（ｐｇ／ｍＬ）
ＮＲ−報告不可能
【０４６２】
表１７は、重炭酸塩中に溶解したｖａｌ−イサトリビンをイサトリビン５０ｍｇ／ｋｇ（モル換算）と同等量で経口投与したマウス血漿中のネズミインターフェロンαについてのアッセイ結果を記録する。投与１．０時間後、１．５時間後及び２．０時間後にインターフェロンを容易に測定可能であったことは明白である。所定時点で調べた全てのマウスにおいてインターフェロンを検出し、このことからｖａｌ−イサトリビン投与後の効果を信頼可能であることが分かる。従って、ｖａｌ−イサトリビン単回投与は、イサトリビンの単回投与又は繰り返し投与のいずれよりも優秀であった。
【０４６３】
表１７：ｖａｌ−イサトリビン７３．０ｍｇ／ｋｇ一回投与後のマウスにおけるインターフェロンα（Ｍｕ−ＩＦＮ−α）血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）
【０４６４】
【表１７】
2007504232.tif 000084
【０４６５】
ＢＱＬ−定量限界未満＜１２．５ｐｇ／ｍＬ
ＢＱＬｎ−定量上限未満＜ｎ（ｐｇ／ｍＬ）
ＮＲ−報告不可能
【０４６６】
インターフェロンレベルの測定可能範囲の観点からも表１５、１６及び１７中に示すデータを考慮してよい。インターフェロンは、イサトリビン試験においてマウス１１４匹中４匹のみの血漿中に検出され、一方、ｖａｌ−イサトリビン投与マウス３０匹中１０匹が血漿中にインターフェロンを検知可能であった。従って、プロドラッグにより、インターフェロン応答を示すマウスの割合が４％から３０％に増加し、応答平均及び応答ピークのいずれも規模が２倍（１００％）に増大した。
【０４６７】
他の実験において、イサトリビン及びインターフェロンαの血漿レベルをイサトリビン静脈投与マウスにおいて測定し、このレベルをｖａｌ−イサトリビン経口投与後のイサトリビン及びインターフェロンαのレベルと比較した。これらのデータを図１中にまとめる。この図中、ｖａｌ−イサトリビン（「ｖａｌ−ｉｓａｔｏｒ」）（イサトリビン５０ｍｇ／ｋｇに相当（モル換算））経口投与により誘導されるインターフェロンαレベルは、イサトリビン（「ｉｓａｔｏｒ」）２５ｍｇ／ｋｇ静脈投与により誘導されるものとほぼ同等であることが分かる。従って、ｖａｌ−イサトリビン経口投与により、イサトリビン及びインターフェロンのレベルが、イサトリビン自身の静脈内投与後に観察されるものの約５０％となる。
【０４６８】
ビーグル犬
ビーグル犬への経口投与後のイサトリビン（２１）全身暴露に対するプロドラッグ（ｖａｌ−イサトリビン２４）の効果を調べた。イサトリビンの重炭酸ナトリウム溶液を調製した。可溶性を考慮した次の組成でｖａｌ−イサトリビン及びイサトリビンを調製した。
【０４６９】
組成１：イサトリビンの重炭酸ナトリウム溶液（１及び４ｍｇ／ｍＬ）
【０４７０】
組成２：ｖａｌ−イサトリビンのリン酸緩衝生理食塩水溶液（１．６２及び６．４８ｍｇ／ｍＬ）（イサトリビン１及び４ｍｇ／ｍＬに相当（モル換算））
【０４７１】
試験開始時に体重１５〜２７ｋｇで約１〜２歳のビーグル犬成犬オス４匹及びメス４匹を使用した。ビーグル犬をオス２匹及びメス２匹の２群に分けた。１日目及び８日目に試験物質を胃管投与し、投与と投与の間の７日間は洗浄期間とした。投与前、投与して１５分後及び３０分後、１、２、３、４、６、８及び１０時間後に各犬の血液サンプル（２ｍＬ）を回収してリチウムヘパリン管中に入れた。分析するまで血漿を−７０℃で冷凍した。血漿をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによりイサトリビンについて調べた。
【０４７２】
各犬におけるイサトリビン又はｖａｌ−イサトリビンにより生じるイサトリビンの薬物動力学的パラメータを表１８及び１９中にまとめる。プロドラッグ及び重炭酸塩溶液の５０ｍｇ／ｋｇ投与についての最大濃度（Ｃｍａｘ）及び（時間濃度曲線下領域（ＡＵＣ）で計る）総暴露を定義する重要な薬物動力的パラメータの比率を表２０中にまとめる。プロドラッグ２４について、Ｃｍａｘ率は２．９８±０．６９５であり、ＡＵＣ率は２．３８±０．４８５であった。この結果は、５０ｍｇ／ｋｇ投与において、プロドラッグｖａｌ−イサトリビンによってイサトリビンの重炭酸塩溶液よりも実質的に高いＣｍａｘ及び優れた生物学的利用能が得られたことを示す。
【０４７３】
１０ｍｇ／ｋｇ投与における重炭酸塩溶液に対するプロドラッグのＣｍａｘ及びＡＵＣの率を表２１中にまとめる。プロドラッグについて、Ｃｍａｘ率は２．２４±０．２４９であり、ＡＵＣ率は１．８２±０．５２９であった。この結果は、１０ｍｇ／ｋｇ投与において、プロドラッグｖａｌ−イサトリビンによってイサトリビンの重炭酸塩溶液よりも高いＣｍａｘ及び優れた生物学的利用能が得られたことを示す。
【０４７４】
従って、１０及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量のいずれにおいてもイサトリビン自身と比較して、経口投与後のイサトリビンの最大濃度は少なくとも２倍になり、プロドラッグｖａｌ−イサトリビン経口投与後のイサトリビン全身暴露は約２倍増大した。
【０４７５】
表１８：５０ｍｇ／ｋｇ投与した犬におけるイサトリビンの薬物動力的パラメータ
【０４７６】
【表１８】
2007504232.tif 000085
【０４７７】
表１９：１０ｍｇ／ｋｇ投与した犬におけるイサトリビンの薬物動力的パラメータ
【０４７８】
【表１９】
2007504232.tif 000086
【０４７９】
表２０：５０ｍｇ／ｋｇ投与した犬におけるイサトリビンの薬物動態学のパラメータの比率
【０４８０】
【表２０】
2007504232.tif 000087
【０４８１】
表２１：１０ｍｇ／ｋｇ投与した犬におけるイサトリビンの薬物動力的パラメータの比率
【０４８２】
【表２１】
2007504232.tif 000088
【０４８３】
プロドラッグｖａｌ−イサトリビンは複数の理由から好ましい。第一に、活性薬剤を高率で提供可能なプロドラッグの調製は容易である。これによって所定量投与する際のカプセルの大きさを小さくできるため、経口投与用物質において有利である。第二に、試験した投与量において、ｖａｌ−イサトリビンの使用により、イサトリビン自身の場合とは異なり、経口投与後のイサトリビン血漿レベルが生物学的効果について望ましい範囲内に十分入る。
【０４８４】
カニクイザル
カニクイザルのオス４匹及びメス４匹について動物試験を実施した。サルに対する経口又は静脈内投与に好適な媒体中に試験化合物を配合した。媒体としてクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を含む水性バッファー又は溶液を使用した。サルに各試験物質を静脈内ボーラス注入投与又は経口胃管投与した。所定時点（通常、投与前、投与して１５、３０及び４５分後、１、１．５、２、２．５、３、４、８及び２４時間後）に血液サンプル（約０．５ｍＬ）を回収し、ＥＤＴＡ二ナトリウムを入れた管の中に入れた。サンプルをぬれた氷の上に置いて回収し、できるだけ迅速に血漿を分離した。血漿サンプルをバイアル一本の中に分取し、スポンサーへの輸送まで乾いた氷の上で約−２０℃で凍結保存した。投与して約４時間はサルにエサ及び水を与えた。
【０４８５】
血漿サンプルを、トリプル四重極装置（すなわちＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００）により公知のＬＣＭＳ／ＭＳ法でプロドラッグ及び親化合物について調べた。親化合物自身の経口投与又はそのプロドラッグの経口投与により得た親化合物についての定量結果から、０時間から２４時間までの曲線下領域（ＡＵＣ）値を計算した（ＰＯ  ＡＵＣ  ０−２４時間）。体循環に導入された親化合物とプロドラッグとのＡＵＣ値の比較により、プロドラッグの経口投与による生物学的利用能の相対値を計算可能であった。表２２〜２６中に示す結果を参照。親化合物自身の静脈内投与後に得た親化合物についてのＡＵＣデータ（ＡＵＣ  ＩＶ）から、プロドラッグについてのＰＯ  ＡＵＣ（０−２４時間）を親分子についてのＩＶ  ＡＵＣ（０−２４時間）で割ることによって、経口投与による生物学的利用能の絶対的値を計算可能であった。
【０４８６】
表２２：サルにおけるイサトリビン及びそのプロドラッグの経口投与による生物学的利用能
【０４８７】
【表２２】
2007504232.tif 000089
【０４８８】
＊投与量の異なる多数の実験の平均
【０４８９】
表２３：サルにおけるロキソリビン及びそのプロドラッグの経口投与による生物学的利用能
【０４９０】
【表２３】
2007504232.tif 000090
【０４９１】
表２４：サルにおけるイミキモド及びそのプロドラッグの経口投与による生物学的利用能
イミキモド
【０４９２】
【表２４】
2007504232.tif 000091
【０４９３】
表２５：サルにおけるブロピリミン及びそのプロドラッグの経口投与による生物学的利用能
【０４９４】
【表２５】
2007504232.tif 000092
【０４９５】
＊親化合物をオスのサルにおいて、プロドラッグをメスのサルにおいて試験したため、経口投与による１００％を超える生物学的利用能は性別に関連がある可能性がある。
【０４９６】
表２６：サルにおけアデニンプロドラッグの経口投与による生物学的利用能
【０４９７】
【表２６】
2007504232.tif 000093
【０４９８】
胃腸刺激の減少
また、本発明のＴＬＲ７リガンドプロドラッグにより毒性、特にＧＩ刺激が予想外に大幅に減少したことが実証される。
【０４９９】
消化（「ＧＩ」）管の内側には本質的な免疫組織（例えばパイエル板等）がある。ＴＬＲ７リガンドプロドラッグによる腸内側リンパ組織通過時に活性構造の遮断が予想され、これによってこの組織の活性化が最小となり、従ってＧＩ刺激が減少するであろう。
【０５００】
Ｒｏｂｉｎｓらは、イサトリビンヌクレオシドの５’−水酸基の除去により活性がなくなることを示した。Ｒｏｂｉｎｓら，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．，２９，９７−１２１（１９８９）参照。特定の理論には何ら限定されないが、この水酸基部をエステル置換して封鎖すると、活性は同様になくなるが体循環中へ輸送され、バリンエステルが開裂してイサトリビンに暴露されるであろうと仮定した。
【０５０１】
本発明者らは仮説が確認されたことを発見した。イサトリビン静脈内投与並びにイサトリビン及びｖａｌ−イサトリビンの経口投与に関する公式な毒性試験をビーグル犬において実施した。イサトリビン経口投与についての毒性はＩＣＮ／Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ実施の試験によるものである。
【０５０２】
本発明者らは犬において、２１及び２４の経口投与による毒性並びに２１の静脈内投与による毒性を比較した。本発明者らの観察によると、２４の経口投与による毒性は、２１の経口投与とよりも２１の静脈内投与との方が類似性が高かった。特に、３の経口投与による用量規定毒性は本質的に２１の静脈内投与による用量規定毒性と類似しており、血液暴露時に生じた用量規定毒性は２１の静脈内投与後に観察されたものと類似していた。対照的に、２１の経口投与による用量規定毒性（胃腸障害）は異なり、この毒性は２１の静脈内投与又は２４の経口投与のいずれの毒性用量より低い投与量において観察された。更に、嘔吐を導いた２４の経口投与量より低い投与量で２１を経口投与した犬において嘔吐が観察された。表２７参照。ケナガイタチ等において、化合物の経口投与と静脈内投与とを比較可能な嘔吐評価用の他の系が知られる。例えば、Ｓｔｒｏｍｉｎｇｅｒ  Ｎ．ら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ，５，４４５−４５１（２００１）参照。
【０５０３】
いずれの場合においても、胃管又は静脈内注入により化合物を溶液状で投与した。毒性試験において慣習的であるように、多数のパラメータを評価した。イサトリビンに対する潜在的暴露試験において、イサトリビンの血漿濃度をＬＣ／ＭＳ法により評価した。ＧＩについての顕著な結果を階級に分けて表２７中に記載する。
【０５０４】
表２７：イサトリビン（２１）又はｖａｌ−イサトリビン（２４）投与後の犬のＧＩ耐性に及ぼす影響についての、毒性試験におけるイサトリビン全身暴露（ＡＵＣ）による評価
【０５０５】
【表２７】
2007504232.tif 000094
【０５０６】
イサトリビン経口投与についての主要な結果は、ＧＩ刺激により評価するＧＩ耐性に関連するものであった。臨床症状として嘔吐及び／又軟便を表２７中に示す。これらの臨床症状は１０ｍｇ／ｋｇ群でより頻度が高く、この投与量を投与した動物一匹において血便を記録した。ＧＩ管の全体的な組織病理学的評価により１０ｍｇ／ｋｇ投与時に犬８匹中４匹の腸粘膜上に多数の赤い病変の散在が示され、顕微鏡確認によって細胞の鬱血及び出血が明らかとなり、局所的炎症の進行が予想される。ＧＩにおける結果から５ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬを確立した。
【０５０７】
イサトリビン静脈内投与の結果、犬に共通して嘔吐及び／又が軟便が導かれた；この結果は、イサトリビン経口投与量より本質的に高い投与量で生じた。検屍又は組織病理学的評価のいずれにおいてもＧＩ管において障害は確認されなかった。他の発見に基づいて確立した１２．５ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬにＧＩ毒性は影響を及ぼさなかった。
【０５０８】
ｖａｌ−イサトリビン経口投与により、イサトリビン静脈内投与と同様の毒性特性が実証された。より高い投与量において嘔吐及び軟便を観察した。本試験の評価の焦点であるＧＩ障害は確認されなかった。イサトリビン静脈内投与については他の発見に基づいてＮＯＡＥＬを確立した。イサトリビン全身暴露に対して観察した毒性と一致していたということは本試験の注目点である；嘔吐及び軟便を観察するためのイサトリビンＡＵＣの閾値は、イサトリビン静脈内投与及びｖａｌ−イサトリビン経口投与の場合と同様である（表２７）。
【０５０９】
表２７中のデータは、ｖａｌ−イサトリビン経口投与によりイサトリビン経口投与についての毒性特性が改善されたことを示し、かつ、ヌクレオシドの５’−水酸基の位置のエステル化学的置換によりイサトリビン活性を化学的に遮断可能であるという仮説に矛盾しない。表９〜１４中に示すように、様々な置換基で任意のＴＬＲ７リガンドの化学的を遮断可能である。体内への導入時にこの置換を開裂させることにより、ＧＩ管の解剖学的構造に由来するＧＩ毒性を制限することなく、化合物の有用な活性に対する全身暴露が可能である。表２２〜２５中に示すように、遮断ＴＬＲ７リガンドの化学的置換の設計によって、投与後の開裂が可能である。このように、任意のＴＬＲ７リガンドについて遮断ＴＬＲ７リガンドプロドラッグを作成可能である。これにより、別の方法において許容されるであろう投与量よりもモル換算で本質的に多量投与可能であり、かつ、「非遮断」親化合物の単独投与と比較して、効力を増大させかつ副作用を低減することが可能である。
【０５１０】
６．６  経口投与用組成物
表２８は、ｖａｌ−イサトリビン１００ｍｇを含むバッチ組成及び単回投与単位組成を示す。
【０５１１】
表２８：錠剤１００ｍｇの組成
【０５１２】
【表２８】
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【０５１３】
構成成分である結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びｖａｌ−イサトリビンを＃３０メッシュ状スクリーン（約４３０μ〜約６５５μ）に通す。界面活性剤プルロニックＦ−６８（商標）（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（カンサス州レネクサ）製造）を＃２０メッシュ状スクリーン（約４５７μ〜約１０４１μ）に通す。界面活性剤プルロニックＦ−６８（商標）及びクロスカルメロースナトリウム０．５ｋｇを１６クォートのツインシェルタンブラーブレンダーに入れて約５分間混合する。その後、この混合物を３立方フィートのツインシェルタンブラーブレンダーに移し、ここに結晶セルロースを添加して約５分間混合する。サリドマイドを添加して更に２５分間混合する。吐出部にハンマーミルを取り付けた回転式圧縮器にこの前混合物を通し、タンブラーブレンダーに戻す。残ったクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをタンブラーブレンダーに入れて約３分間混合する。最終混合物を一錠が２５０ｍｇとなるよう回転式錠剤圧縮器で圧縮する（錠剤２００，０００個のバッチサイズ）。
【０５１４】
６．７  粘膜投与用組成物
高剪断ミキサー装備の密封ステンレス鋼容器中でイサトリビン及びトリクロロモノフルオロメタン１２．６ｋｇを合わせることにより濃縮物を調製する。約２０分間混合する。その後、温度２１℃〜２７℃及び圧力２．８〜４．０バールに制御したバルク生成タンク中で濃縮物と噴射剤とをバランスを取って合わせることにより、多量の懸濁液を密封容器中で調製する。１７ｍｌ容量エアゾール容器の計量弁を、本発明の組成物を１００回吸入分提供するよう設計した。各容器に下記を入れる。
【０５１５】
【表２９】
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【０５１６】
６．８  静脈内投与用組成物
本発明の化合物と注射用蒸留水（ＷＦＩ）又は５％ブドウ糖溶液等の好適な液体媒体との再構成により静脈内投与用調製物を調製する。好適な量の本発明の化合物と好適な容積の液体媒体との再構成により所望濃度の静脈内投与用調製物を取得可能である。所望濃度の静脈内投与用調製物により、静脈内投与用医薬調製物を必要とする患者、好ましくは哺乳類、より好ましくは人間に本発明の化合物の治療上有効量を提供し、かつ、患者の体内において本発明の化合物の治療上有効量を維持する。治療上有効な投与量は、患者への静脈内投与用調製物の運搬速度及び静脈内投与用調製物の濃度に応じて異なるであろう。
【０５１７】
例えば、組成物（例えばバイアル一本当たり本発明の化合物５０ｍｇ）を含むバイアル一本を５％ブドウ糖溶液（バイアル一本当たり５％ブドウ糖溶液１４ｍｌ）と共に再構成して合計２５ｍＬの溶液を得る。再構成した溶液を注入バッグに入れたブドウ糖溶液の中に配合して適量５０ｍＬとし、静脈内注入投与に好適な本発明の化合物を１ｍｇ／ｍｌ含む溶液を得る。注入バッグに入れた液体媒体中における本発明の化合物の好ましい濃度は約０．００１〜約３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．７５〜約１ｍｇ／ｍｌである。
【０５１８】
上記により本発明の適切かつ重要な特徴を実証した。本発明の意図及び範囲を外れない限り、本発明の多くの改変及び変形形態が当業者には明白であろう。本明細書中に記載の特定の実施形態は例示として示すのみであり、かつ、本発明は付随の特許請求の範囲の用語及びこの特許請求の範囲に代表される相当物の完全な範囲にのみ限定される。
【０５１９】
本明細書中に引用の参照は全てその全体を本明細書中に参照し、個々の出版物又は特許又は特許出願がそれぞれ個々に本明細書においてその全体を本明細書中に参照するのと同等とする。
【図面の簡単な説明】
【０５２０】
【図１】イサトリビン及びインターフェロンαのマウス血漿レベルのグラフである。
【図２】イサトリビンを摂取するＨＣＶ感染者のウイルス負荷変動のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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