(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル基（Ｃ1〜Ｃ6）を表す）で示される誘導体を合成する方法に関する。本発明は、ペリンドプリルおよび薬学的に許容され得るその塩を合成するために用いられる。
2007504203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007504203.tif 000010
（式中、Ｒは、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物の合成方法であって、式（III）：
【化２】
2007504203.tif 000011
（式中、Ｐは、アミノ官能の保護基を表す）
で示されるモルホリノンを、
・塩基の存在下で、臭化アリルもしくはアリルトリフラートと反応させて、（３Ｓ，５Ｓ）配置を有する、式（IV）：
【化３】
2007504203.tif 000012
（式中、Ｐは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それを、炭素上のパラジウムの存在下で、水素化するか、または、
・ヨードプロパンと反応させるかのいずれかにより、
式（Ｖ）：
【化４】
2007504203.tif 000013
（式中、Ｐは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それをＬｉＯＨの作用に、その後、エステル化試薬の作用に付し、
式（VI）：
【化５】
2007504203.tif 000014
（式中、ＲおよびＰは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それを酸化剤と反応させて、アミノ官能の脱保護化後、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする合成方法。
【請求項２】
Ｒがエチル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物が得られる、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
Ｐが、tert−ブトキシカルボニル基を表すことを特徴とする、請求項１または２のいずれか記載の合成方法。
【請求項４】
式（III）で示される化合物と、臭化アリルまたはアリルトリフラートとの反応に用いられる塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムtert−ブタノラートであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項５】
エステル化試薬が、ヨードエタンであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項６】
酸化剤が、ＲｕＣｌ3の存在下でのＮａＩＯ4であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項７】
式（Ｖ）：
【化６】
2007504203.tif 000015
（式中、Ｐは、tert−ブトキシカルボニル基を表す）
で示される化合物。
【請求項８】
式（VI）：
【化７】
2007504203.tif 000016
（式中、Ｐは、tert−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒは、エチル基を表す）
で示される化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）で示される化合物から出発する、ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩の合成方法であって、式（Ｉ）で示される前記化合物が、請求項１記載の方法により得られることを特徴とする合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンエステルの合成方法、ならびにペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成における、それらの使用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化８】
2007504203.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒは、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物、および無機または有機の、酸または塩基とのその付加塩の新規な合成方法に関する。
【０００５】
本発明の方法により得られる、式（Ｉ）で示される化合物は、式（II）：
【０００６】
【化９】
2007504203.tif 000004
【０００７】
で示されるペリンドプリルの合成およびその薬学的に許容され得る塩の合成において有用である。
【０００８】
ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩は、価値ある薬理学的性質を有している。それらの主たる性質は、一方では、デカペプチド  アンギオテンシンＩの、オクタペプチド  アンギオテンシンII（血管収縮薬）への変換を防止し、他方では、ブラジキニン（血管拡張薬）の、不活性ペプチドへの退化を防止することによって、アンギオテンシンＩ変換酵素（またはキニナーゼII）を阻害することである。それらの２つの作用が、心臓血管疾患、より特別には、動脈性高血圧および心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００９】
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用が、欧州特許明細書  EP0049658に記載されている。
【００１０】
その化合物の医薬的価値を考慮すると、効果的合成法によって、式（Ｉ）で示される中間体を得ることができ、それにより、詳細には、（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を良好な収率および優れた純度で選択的に製造するが、等しく工業規模に容易に移行できることが重要であった。
【００１１】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法の幾つかは、既に公知である。
【００１２】
−  The Journal Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、エタノール中、エチル  ２−オキソバレラートをアラニンtert−ブチルエステルと反応させることによる、式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）で示される化合物の製造を記載している。
【００１３】
−  特許明細書EP0309324は、トリエチルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド中、アラニンベンジルエステルをエチル  α−ブロモバレラートと反応させることによる、式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）で示される化合物の製造を記載している。
【００１４】
−  特許明細書EP0308340およびEP0308341は、水素、パラジウム担持炭素および水酸化ナトリウムの存在下で、水中、エチル  ノルバリナート塩酸塩（ethyl norvalinate hydrochloride）をピルビン酸と反応させることによる、式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）で示される化合物の製造を記載している。
【００１５】
本願出願人は、ここに、式（Ｉ）で示される化合物の新規な工業的合成方法を開発した。
【００１６】
より具体的には、本発明は、式（III）：
【００１７】
【化１０】
2007504203.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｐは、アミノ官能の保護基を表す）
で示されるモルホリノンを、
・塩基の存在下で、臭化アリルもしくはアリルトリフラートと反応させて、（３Ｓ，５Ｓ）配置を有する式、（IV）：
【００１９】
【化１１】
2007504203.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｐは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を生成し、それを、炭素上のパラジウムの存在下で、水素化するか、または
・ヨードプロパンと反応させるかのいずれかにより、
（３Ｓ，５Ｓ）配置を有する、式（Ｖ）：
【００２１】
【化１２】
2007504203.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｐは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それを、ＬｉＯＨの作用に、その後、エステル化試薬の作用に付し、
式（VI）：
【００２３】
【化１３】
2007504203.tif 000008
【００２４】
（式中、ＲおよびＰは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それを酸化剤と反応させて、アミノ官能の脱保護化後、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の合成方法に関する。
【００２５】
本発明において用いられ得る、アミノ官能の保護基としては、いかなる限定も含意することなく、基tert−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。好ましいＰ基は、tert−ブトキシカルボニル基である。
【００２６】
式（III）で示される化合物と、臭化アリルまたはアリルトリフラートとの反応に用いられ得る塩基としては、いかなる限定も含意することなく、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）およびカリウム  tert−ブタノラートが挙げられる。
【００２７】
式（VI）で示される化合物の形成に用いられ得るエステル化試薬としては、好ましくは、式（VII）：
【００２８】
【化１４】
2007504203.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒは、式（Ｉ）に関して定義するとおりであり、Ｘは、トリフラート、トシラートもしくはメシラート基またはハロゲン原子、好ましくは、ヨウ素を表す）
で示される化合物が挙げられる。
【００３０】
Ｒがメチル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物を得ることが望ましい場合、エステル化試薬はジアゾメタンであってもよい。
【００３１】
式（VI）で示される化合物の酸化に用いられ得る酸化剤としては、いかなる限定も含意することなく、ＲｕＣｌ3の存在下でのＮａＩＯ4が挙げられる。
酸化は、最初に、例えば、Swern条件下で、式（VI）で示される化合物を対応するアルデヒドに変換し、その後、例えば、ＫＭｎＯ4を用いて、アルデヒドを対応するカルボン酸に酸化することによる、２つのステップで実施されてもよい。
【００３２】
式（Ｖ）および式（VI）で示される化合物は、新規な生成物であり、化学または医薬業界、特に、ペリンドプリルの合成において、合成中間体として有用であり、それゆえ、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００３３】
好ましい基Ｒは、エチル基である。
【００３４】
式（III）で示される化合物は、（Ｓ）−Ｎ−ベンジルアラニノールから出発し、それをトリエチルアミンの存在下でブロモ酢酸エチルと反応させて、ベンジル基を切断させた後、（Ｓ）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アナニノールを得て、その後、それを、先に定義するとおりの基Ｐによって保護化し、その後、それを、ｐ−トルエンスルホン酸との反応によって環化することによって、得ることができる。
【００３５】
実施例：Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン  塩酸塩
【００３６】
ステップＡ：tert−ブチル  （３Ｓ，５Ｓ）−３−アリル−５−メチル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラート：
反応器に、tert−ブチル（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラート２００ｇおよびテトラヒドロフラン７００ｍｌを導入し、その後、溶液を−６０℃に冷却して、反応混合物の温度を−４０℃未満に保持しながら、テトラヒドロフランおよびヘプタン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液７００ｍｌを添加する。１時間の反応後、反応混合物の温度を−３０℃に保持しながら、臭化アリル２２５ｇを添加して、３時間撹拌する。
次に、反応物を周囲温度に戻し、塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し、エーテル相を水で洗浄する。エーテル相を濃縮乾固することによって単離される、tert−ブチル  （３Ｓ，５Ｓ）−３−アリル−５−メチル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラートを、そのまま、以下のステップに用いる。
【００３７】
ステップＢ：tert−ブチル  （３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−プロピル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラート：
水素化容器に、エタノール溶液中の、上記ステップで得られる化合物２００ｇを導入し、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ  ５ｇを導入する。理論的量の水素が吸収されるまで、常圧および周囲温度で水素化する。触媒をろ過によって除去し、その後、濃縮乾固することによって、tert−ブチル  （３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−プロピル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラートを単離する。
【００３８】
ステップＣ：エチル  （２Ｓ）−２−｛（tert−ブトキシカルボニル）〔（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アミノ｝ペンタノアート：
反応器に、上記ステップで得られる化合物２００ｇ、アセトニトリル５００ｍｌ、水５００ｍｌおよびヘキサン５００ｍｌを導入し、その後、水酸化リチウム水和物３３ｇを添加して、０℃で３時間撹拌する。
その後、反応混合物を濃縮乾固し、得られるリチウム塩を、ジメチルホルムアミド１．５リットルに溶解し、次に、周囲温度でヨードエタン１２２ｇで処理する。
ジメチルホルムアミドを蒸発によって除去し、残渣を濃縮乾固し、エタノール中に取り出し、シリカでろ過して、エチル  （２Ｓ）−２−｛（tert−ブトキシカルボニル）〔（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アミノ｝ペンタノアートを収率６０％で得る。
【００３９】
ステップＤ：Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニン：
反応器に、ジクロロメタン５００ｍｌ、水５００ｍｌおよびアセトニトリル５００ｍｌを導入し、その後、過ヨウ素酸ナトリウム１４１ｇおよび三塩化ルテニウム水和物１．３５ｇを添加する。１時間撹拌し、上記ステップで得られる化合物２００ｇを速やかに添加する。反応の終了時に、Celite（登録商標）でろ過し、有機層を洗浄してそれを蒸発乾固して、Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニンを得る。
【００４０】
ステップＥ：Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン  塩酸塩：
反応器に、上記ステップで得られる化合物２００ｇおよび酢酸エチル１．５リットルを導入し、その後、反応混合物を０℃にして、ＨＣｌガスを３０分間それに通す。周囲温度で一晩撹拌し、その後、形成される沈殿をろ別し、すすいで、乾燥させて、Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン  塩酸塩を定量的収率で得る。
【国際調査報告】
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