(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はここで定義される通りである）の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、並びにこれらの化合物を含む組成物、並びに精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、ハンチントン病、及び胃腸管を治療するための医薬品の調製のための主題の化合物の使用。
2007536302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007536302.tif 000059
［式中：
ｍは０〜３であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは０〜３であり；
Ａｒは場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲａ−（式中、Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又はＣ１−６アルキルスルホニルである）であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、もしくはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ他方がＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、もしくは１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成していてもよく；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、もしくは尿素基を形成していてもよく；
Ｒ３は各々独立にＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ３のうちの２つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４−６炭素環を形成していてもよく；
又は、Ｒ３のうちの１つが、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員環を形成していてもよく；
Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ４及びＲ５のうちの１つが、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員環を形成していてもよく；
又は、Ｒ４及びＲ５は一緒になって＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは水素もしくはＣ１−６アルキルである）を形成していてもよく；
かつ、Ｒ６は各々独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（式中、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである）である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ５が水素である、請求項１の化合物。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１の化合物。
【請求項５】
ｎが１又は２である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５員又は６員環を形成している、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ａｒが場合により置換されているフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
ｐが０である、請求項１の化合物。
【請求項９】
式II：
【化２】
2007536302.tif 000060
（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は請求項１に記載された通りである）の化合物である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が水素である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
ｍが０である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
ｐが０である、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが場合により置換されているフェニルである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
式III：
【化３】
2007536302.tif 000061
［式中：
ｎは１又は２であり；
ｑは０〜４であり；
Ｒ７は各々独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（式中、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである）であり；かつ
ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は請求項１に記載された通りである］の化合物である、請求項１の化合物。
【請求項１７】
ｑが０である、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
ｑが１であり、かつＲ７がハロである、請求項１６の化合物。
【請求項１９】
式IV：
【化４】
2007536302.tif 000062
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は請求項１６に記載された通りである）の化合物である、請求項１６の化合物。
【請求項２０】
式Ｖ：
【化５】
2007536302.tif 000063
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は請求項１６に記載された通りである）の化合物である、請求項１６の化合物。
【請求項２１】
式VI：
【化６】
2007536302.tif 000064
（式中、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は請求項１６に記載された通りである）の化合物である、請求項１６の化合物。
【請求項２２】
式VII：
【化７】
2007536302.tif 000065
（式中、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は請求項１６に記載された通りである）の化合物である、請求項１６の化合物。
【請求項２３】
式VIIIａ又は式VIIIｂ：
【化８】
2007536302.tif 000066
の化合物である、請求項２１の化合物。
【請求項２４】
式VIIIａ又は式IX：
【化９】
2007536302.tif 000067
（式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は請求項２１に記載された通りである）の化合物である、請求項２１の化合物。
【請求項２５】
ｑが０又は１であり；
Ｒ７がハロであり；かつ
Ｒ１及びＲ２のうちの１つがＣ１−６アルキルであり、かつ他方が水素である、請求項２３の化合物。  
【請求項２６】
（＋−）−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチル）−メチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチル）−メチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチル］−メチル−アミン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル］−メチル−アミン；
Ｃ−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イル］−メチルアミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ピロリジン；
ベンジル−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
メチル−［７−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
エチル−[７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−イソプロピル−アミン；
１−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アゼチジン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
４−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−モルホリン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アゼチジン；
１−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アジリジン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ベンジル−アミン；
Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アジリジン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−エチル−アミン；
メチル−［７−（トルエン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
メチル−［７−（トルエン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピペラジン；
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−グアニジン；
７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２，２’−スピロ−３−ピロリジン；
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−ヒドロキシルアミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール；Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−メチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）−ベンゾニトリル；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール；
３−（３−メチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）−ベンゾニトリル；
（７−ベンゼンスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−尿素；
［２−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン；及び
［２−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン
より選択される、請求項９の化合物。
【請求項２７】
請求項１の化合物の有効量を、医薬的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２８】
対象における中枢神経系疾患状態を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン病より選択される、請求項２８の使用。
【請求項３０】
対象における胃腸管障害を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
上に記載され、特許請求の範囲に記載されたような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたベンゾジオキサン化合物及びベンゾオキサジン化合物、それらを含有している医薬組成物、医薬品の調製のためのそれらの使用、並びにそれらの調製の方法に関するものである。
【０００２】
脳内の主要な調整性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と名付けられた多数の受容体ファミリーを通して媒介される。脳内の５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの高いレベルに基づき、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系障害の病理及び治療において役割を果たし得るということが言われている。特に、５−ＨＴ２選択的リガンド及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、拒食症、過食症、及び肥満のような摂食障害、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピン類のような薬物乱用からの禁断症状、統合失調症のようなある種のＣＮＳ障害の治療において有用である可能性があり、水頭症のような脊髄外傷及び／又は頭部損傷に関連した障害の治療においても有用である可能性があることが確認されている。そのような化合物は、機能性腸障害のようなある種の胃腸（ＧＩ）障害の治療においても使用され得ると予想される。例えば、B.L.Roth et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1994, 268, pages 1403-14120、D.R.Sibley et al., MoL Pharmacol, 1993, 43, 320-327、A.J.Sleight et al.,Neurotransmission, 1995,11,1-5、及びA.J.Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照のこと。
【０００３】
５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａの調節剤はいくつか開示されているが、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその両方の調節に有用な化合物が、引き続き必要とされている。
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【化１０】
2007536302.tif 000003
［式中：
ｍは０〜３であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは０〜３であり；
Ａｒは場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲａ−（式中、Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又はＣ１−６アルキルスルホニルである）であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、もしくはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ他方がＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、もしくは１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成していてもよく；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、もしくは尿素基を形成していてもよく；
Ｒ３は各々独立にＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ３のうちの２つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４−６炭素環を形成していてもよく；
又は、Ｒ３のうちの１つが、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員環を形成していてもよく；
Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ４及びＲ５のうちの１つが、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員環を形成していてもよく；
又は、Ｒ４及びＲ５は一緒になって＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは水素もしくはＣ１−６アルキルである）を形成していてもよく；
かつ、Ｒ６は各々独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（式中、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである）］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００５】
本発明は、上記化合物を調製する方法も提供する。本法は、特定の実施態様において、式１ｃ：
【化１１】
2007536302.tif 000004
（式中、ｎ、ｐ、Ａｒ、Ｒ３、及びＲ６は本明細書において定義された通りである）の化合物を、式ｇ：
【化１２】
2007536302.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書において定義された通りである）のアミンと反応させ、式１ｄ：
【化１３】
2007536302.tif 000006
の化合物を形成させることを含み得る。
【０００６】
本発明は、上記の本発明の化合物を含む組成物、及び上記疾患の治療又は予防に有用な医薬品の調製のための上記の本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０００７】
本発明は、置換されたキノリノン化合物、それらに関連する組成物、それらを治療剤として使用するための方法、及びそれらの調製の方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、ピペラジニルで置換されたキノリノン化合物及びそれらに関連する医薬組成物、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）疾患及び胃腸管障害の処置においてそれらを使用する方法を提供する。
【０００８】
この開示において引用された特許及び刊行物は、全て、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０００９】
特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有している。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象が含まれることが注意されなければならない。
【００１０】
「アゴニスト」は、もう一つの化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物をさす。
【００１１】
「アルキル」は、炭素原子１〜１２個を有している、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価直鎖状又は分岐状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個のアルキル基又はアルキル部分、即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキルをさす。アルキル基の例には、以下に限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれる。
【００１２】
「アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１３】
「アルケニレン」は、炭素原子２〜６個の直鎖状不飽和二価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を意味する。
【００１４】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、以下に限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
【００１５】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’はアルキレンであり、かつＲ”は本明細書において定義されるようなアルコキシである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’はオキソであり、かつＲ”は本明細書において定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００１７】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は−ＳＯ２−であり、かつＲ”は本明細書において定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００１８】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式Ｒａ −ＳＯ２−Ｒｂ−（式中、Ｒａはアルキルであり、かつＲｂは本明細書において定義されるようなアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルキルスルホニルアルキル基には、例えば、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピル等が含まれる。
【００１９】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、かつＲは本明細書において定義されるようなアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が含まれる。
【００２０】
「アミジニル」は、式：
【化１４】
2007536302.tif 000007
（式中、Ｒは各々独立に水素又は本明細書において定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２１】
「アミジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義されるようなアミジニルであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。
【００２２】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は各々独立に水素又はアルキルである）を意味する。
【００２３】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を減少又は防止する化合物をさす。
【００２４】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式の芳香環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書において定義されるように場合により置換されている。アリール部分の例には、以下に限定はされないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が含まれ、それらの部分的に水素化された誘導体も含まれる。
【００２５】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアリール部分である）の部分を意味する。
【００２６】
交換可能に使用され得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、ラジカル−ＲａＲｂ（式中、Ｒａはアルキレン基であり、かつＲｂは本明細書において定義されるようなアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のようなフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００２７】
「アラルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアラルキル部分である）の部分を意味する。
【００２８】
「カルバミル」は、式：
【化１５】
2007536302.tif 000008
（式中、Ｒｇ及びＲｈは各々独立に水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００２９】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は本明細書において定義されるようなアルキレンであり、かつＲ”はシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００３０】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、特に示されない限り、各々独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである１つ以上の置換基により場合により置換されている。シクロアルキル部分の例には、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれ、それらの部分不飽和誘導体も含まれる。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’はアルキレンであり、かつＲ”は本明細書において定義されるようなシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００３２】
「グアニジニル」は、本明細書において使用されるように、式：
【化１６】
2007536302.tif 000009
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’’’は各々独立に水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００３３】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキルラジカルの結合している点が炭素原子であるという理解のもとで、１、２、又は３個の水素原子が−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立に選択される置換基により置き換えられた本明細書において定義されるようなアルキル基を意味し、式中、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは相互に独立に水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；かつ、ｎが０である場合、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、かつｎが１又は２である場合、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表的な例には、以下に限定はされないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が含まれる。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合している点が芳香環上にあるという条件で、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択された環ヘテロ原子１、２、又は３個を含有している（残りの環原子はＣである）芳香環を少なくとも１つ有している環原子５〜１２個の単環式又は二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書において定義されるように場合により置換されている。ヘテロアリール部分の例には、以下に限定はされないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾイル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が含まれ、それらの部分的に水素化された誘導体も含まれる。
【００３５】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなヘテロアリール部分である）の部分を意味する。
【００３６】
交換可能に使用され得る「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａはアルキレン基であり、かつＲｂは本明細書において定義されるようなヘテロアリール基である）を意味する。
【００３７】
「ヘテロアラルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなヘテロアラルキル部分である）の部分を意味する。
【００３８】
交換可能に使用され得る「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをさす。
【００３９】
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素が同一の又は異なるハロゲンに置き換えられた本明細書において定義されるようなアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が含まれる。
【００４０】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなハロアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、以下に限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルのサブセットをさし、特に、同一の炭素原子が複数個のヒドロキシ基を保持していないことを条件として、ヒドロキシ基１個以上、好ましくは１、２、又は３個で置換された本明細書において定義されるようなアルキル部分をさす。代表的な例には、以下に限定はされないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００４２】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００４３】
「ヘテロシクリル」は、（窒素、酸素、又は硫黄より選択された）ヘテロ原子１、２、３又は４個が組み込まれている環１〜３個からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書において定義されるように、場合により置換されている。ヘテロシクリル部分の例には、以下に限定はされないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソピノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれる。
【００４４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義されるようなヘテロシクリルであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。
【００４５】
「イミダゾリニル」は、本明細書において使用されるように、式：
【化１７】
2007536302.tif 000010
（式中、Ｒ’は水素又はアルキルである）の基を意味する。イミダゾリニル基は、本明細書において定義されるように場合により置換されている。
【００４６】
「イミダゾリニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義されるようなイミダゾリニルであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。
【００４７】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ”は本明細書において定義されるようなイミダゾリニルであり、Ｒ’はアミノであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。「イミダゾリニルアミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで場合により置換されている。
【００４８】
「ピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ”はピリミジニル（好ましくは、ピリミジン−２−イル）であり、Ｒ’はアミノであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。「ピリミジニルアミノアルキル」のピリミジニル部分は、本明細書において定義されるように場合により置換されていてもよく、「ピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分はアルキルで場合により置換されている。
【００４９】
「テトラヒドロピリミジニル」は、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、好ましくは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを意味し、本明細書において定義されるように場合により置換されている。「テトラヒドロピリミジニル」には、５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルが含まれる。
【００５０】
「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ”はテトラヒドロピリミジニルであり、Ｒ’はアミノであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで場合により置換されている。
【００５１】
「尿素」は、式：
【化１８】
2007536302.tif 000011
（式中、Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｉは各々独立に水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００５２】
「ウレアルキル（Urealkyl）」は、基Ｒ−Ｒ’（Ｒ’は尿素であり、かつＲはアルキレンである）を意味する。
【００５３】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、又は「ヘテロシクリル」と一緒になって使用された場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立に水素又はアルキルであり、かつＲは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立に水素又はアルキルであり、かつＲａ及びＲｂは相互に独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）より選択された置換基１〜４個、好ましくは１又は２個で独立に場合により置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを意味する。
【００５４】
「脱離基」は、有機合成化学においてそれに従来関連している意味を有する基を意味し、即ち、置換反応条件下で交換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、以下に限定はされないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれる。
【００５５】
「調節剤」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、以下に限定はされないが、本明細書において定義されるようなアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれる。
【００５６】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載されたイベント又は状況が存在してもよいが、存在しなくてもよく、その記載が、イベント又は状況が存在する場合と、存在しない場合とを含んでいることを意味する。
【００５７】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害、又は適応症を意味する。
【００５８】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関して記載された反応の条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。特記のない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００５９】
「医薬的に許容される」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の面からも有害でない、医薬組成物の調製において有用なものを意味し、ヒトにおける医薬的使用のみならず獣医学的使用にも許容されるものを含む。
【００６０】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書において定義されるように医薬的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有している塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン（glucoheptonic）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ（hydroxynaphtoic）酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸により形成された酸付加塩；又は親化合物中の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに交換されるか；又は有機もしくは無機の塩基と配位した場合に形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００６１】
好ましい医薬的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成された塩である。
【００６２】
医薬的に許容される塩に参照される全てのものには、同酸付加塩の、本明細書において定義されるような溶媒付加型（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることが理解されるべきである。
【００６３】
本明細書において交換可能に使用され得る「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、式Ｉに係る活性親薬物をインビボで放出する化合物をさす。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで開裂して親化合物を放出し得るよう、式Ｉの化合物の中に存在する１つ以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、式Ｉの化合物の中のヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基を再生し得る基と結合している、式Ｉの化合物が含まれる。プロドラッグの例には、以下に限定はされないが、式Ｉの化合物の中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸及び安息香酸の誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、式Ｉの化合物の中のアミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、及びエナミノン、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステル等が含まれ、Bundegaard, H."Design of Prodrugs" p1-92, Elsevier, New York-Oxford(1985）等を参照のこと。
【００６４】
「保護的（Protective）な基」又は「保護（protecting）基」は、合成化学において従来それと関連づけられている意味において、多官能化合物の中の１つの反応部位を選択的にブロックして、もう一つの保護されていない反応部位において選択的に化学反応が実施され得るようにする基を意味する。本発明のある種の方法は、反応物の中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするため、保護的な基に依存する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順中に望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とした有機基をさす。例示的な窒素保護基には、以下に限定はされないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が含まれる。当業者が、除去の容易さ及び後続の反応に耐える能力のための基を選択することはノウハウであろう。
【００６５】
「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有している溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向を有している。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と水がその分子状態をＨ２Ｏとして維持する物質の１個との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。
【００６６】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、以下に限定はされないが、ヒト；チンパンジー及びその他の類人猿及びサル類のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ、及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス、及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を含む、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例には、以下に限定はされないが、トリ等が含まれる。「対象」という用語は、特定の齢又は性別を意味しない。
【００６７】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」には、以下のものが含まれる：
（ｉ）疾患状態の予防、即ち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検者において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
（ii）疾患状態の阻害、即ち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、或いは
（iii）疾患状態の緩和、即ち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
【００６８】
「処置する」、「接触させる」、及び「反応させる」という用語は、化学反応をさす場合、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を製造することを意味する。表示及び／又は目的生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００６９】
一般に、本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示された化学構造はＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して調製された。本明細書中の、化学構造における炭素、酸素、又は窒素原子上に見られるあらゆる空原子価は、水素原子の存在を示す。本発明のベンゾジオキサン、ベンゾオキサジン、及びベンゾチアジン化合物の環位の番号付けは、式：
【化１９】
2007536302.tif 000012
に従ってなされた。
【００７０】
本発明は、式Ｉ：
【化２０】
2007536302.tif 000013
［式中：
ｍは０〜３であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは０〜３であり；
Ａｒは場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲａ−（式中、Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又はＣ１−６アルキルスルホニルである）であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、もしくはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ他方がＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、もしくは１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成していてもよく；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、もしくは尿素基を形成していてもよく；
Ｒ３は各々独立にＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ３のうちの２つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４−６炭素環を形成していてもよく；
又は、Ｒ３のうちの１つが、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員環を形成していてもよく；
Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ４及びＲ５のうちの１つが、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員環を形成していてもよく；
又は、Ｒ４及びＲ５は一緒になって＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは水素もしくはＣ１−６アルキルである）を形成していてもよく；
かつ、Ｒ６は各々独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（式中、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである）である］の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
本発明の範囲には、存在し得る様々な異性体のみならず、形成され得る異性体の様々な混合物も包含されることを理解されたい。さらに、本発明の範囲には、主題の化合物の溶媒和物、塩、及びプロドラッグも包含される。
【００７２】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｘは−Ｏ−である。
【００７３】
本発明の特定の実施態様において、主題の化合物は、式II：
【化２１】
2007536302.tif 000014
（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は本明細書において定義された通りである）のものである。
【００７４】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【００７５】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｍは０である。
【００７６】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１又は２である。好ましくは、ｎは１である。
【００７７】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｐは０である。
【００７８】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５員又は６員環を形成している。
【００７９】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
【００８０】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成している。
【００８１】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ａｒは場合により置換されているフェニルである。
【００８２】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は一緒になって＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは水素又はＣ１−６アルキルである）を形成している。
【００８３】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【００８４】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５又は６員環を形成している。
【００８５】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又は尿素基を形成している。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【００８６】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【００８７】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３員環を形成している。
【００８８】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員環を形成している。
【００８９】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環を形成している。
【００９０】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環を形成している。
【００９１】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｍは１であり、かつＲ３はアルキルである。
【００９２】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｍは１であり、かつＲ１及びＲ２のうちの１つは、Ｒ３及びそれらが結合している原子と一緒になって、５又は６員環を形成している。
【００９３】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、かつＲ４及びＲ５は水素である。
【００９４】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、かつＡｒは場合により置換されているフェニルである。
【００９５】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ａｒは場合により置換されているフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルである。
【００９６】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ａｒは場合により置換されているフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【００９７】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ａｒは場合により置換されているフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、又は尿素基を形成している。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【００９８】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ａｒは場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。好ましいヘテロアリールには、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、及びピリミジルが含まれる。好ましいヘテロシクリルには、イミダゾリニル及びテトラヒドロピリミジニルが含まれる。
【００９９】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ａｒは場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はアセチルである。
【０１００】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ａｒは場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ３−８シクロアルキルである。
【０１０１】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ａｒは場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はアリール−Ｃ１−６アルキルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はベンジルである。
【０１０２】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ａｒは場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＣ１−６アルキルであり、かつ他方はヒドロキシである。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様において、主題の化合物は、式III：
【化２２】
2007536302.tif 000015
［式中：
ｎは１又は２であり；
ｑは０〜４であり；
Ｒ７は各々独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（式中、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである）であり；かつ
融点、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は本明細書において定義された通りである）のものである。
【０１０４】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【０１０５】
式IIIの特定の実施態様において、ｍは０である。
【０１０６】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１又は２である。好ましくは、ｎは１である。
【０１０７】
式IIIの特定の実施態様において、ｐは０である。
【０１０８】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５員又は６員環を形成している。
【０１０９】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１１０】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成している。
【０１１１】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は一緒になって＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは水素又はＣ１−６アルキルである）を形成している。
【０１１２】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【０１１３】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５又は６員環を形成している。
【０１１４】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又は尿素基を形成している。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０１１５】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【０１１６】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３員環を形成している。
【０１１７】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員環を形成している。
【０１１８】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環を形成している。
【０１１９】
式IIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環を形成している。
【０１２０】
式IIIの特定の実施態様において、ｍは１であり、かつＲ３はアルキルである。
【０１２１】
式IIIの特定の実施態様において、ｍは１であり、かつＲ１及びＲ２のうちの１つは、Ｒ３及びそれらが結合している原子と一緒になって、５又は６員環を形成している。
【０１２２】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、かつＲ４及びＲ５は水素である。
【０１２３】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、ｑは０〜２であり、かつＲ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノである。
【０１２４】
式Ｉ又は式IIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、ｑは０〜２であり、かつＲ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１２５】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【０１２６】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、又は尿素基を形成している。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０１２７】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。好ましいヘテロアリールには、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、及びピリミジルが含まれる。好ましいヘテロシクリルには、イミダゾリニル及びテトラヒドロピリミジニルが含まれる。
【０１２８】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はアセチルである。
【０１２９】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ３−８シクロアルキルである。
【０１３０】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はアリール−Ｃ１−６アルキルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はベンジルである。
【０１３１】
式IIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＣ１−６アルキルであり、かつ他方はヒドロキシである。
【０１３２】
式IIIの化合物は、特定の実施態様において、より具体的には式IV：
【化２３】
2007536302.tif 000016
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は本明細書において定義された通りである）の化合物であってよい。
【０１３３】
式IIIの化合物は、特定の実施態様において、より具体的には式Ｖ：
【化２４】
2007536302.tif 000017
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は本明細書において定義された通りである）の化合物であってよい。
【０１３４】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１又は２である。好ましくは、ｎは１である。
【０１３５】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｐは０である。
【０１３６】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５員又は６員環を形成している。
【０１３７】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１３８】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成している。
【０１３９】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【０１４０】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又は尿素基を形成している。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０１４１】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【０１４２】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３員環を形成している。
【０１４３】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員環を形成している。
【０１４４】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環を形成している。
【０１４５】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環を形成している。
【０１４６】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、かつｐは０である。
【０１４７】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、かつＲ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノである。
【０１４８】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１４９】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【０１５０】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、又は尿素基を形成している。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０１５１】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。好ましいヘテロアリールには、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、及びピリミジルが含まれる。好ましいヘテロシクリルには、イミダゾリニル及びテトラヒドロピリミジニルが含まれる。
【０１５２】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はアセチルである。
【０１５３】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ３−８シクロアルキルである。
【０１５４】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はアリール−Ｃ１−６アルキルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はベンジルである。
【０１５５】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＣ１−６アルキルであり、かつ他方はヒドロキシである。
【０１５６】
式IVの特定の実施態様において、Ｒ３のうちの１つはＣ１−６アルキルであり、かつ他方は水素である。
【０１５７】
式IVの特定の実施態様において、Ｒ３はいずれも水素である。
【０１５８】
式IVの特定の実施態様において、Ｒ３はいずれもＣ１−６アルキルである。
【０１５９】
式IVの特定の実施態様において、Ｒ３はいずれも、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４−６炭素環式環を形成している。
【０１６０】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
【０１６１】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ３は水素である。
【０１６２】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５又は６員環を形成している。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成している。
【０１６３】
特定の実施態様において、主題の化合物は式VI：
【化２５】
2007536302.tif 000018
（式中、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は本明細書において定義される通りである）の化合物であってよい。
【０１６４】
特定の実施態様において、主題の化合物は式VII：
【化２６】
2007536302.tif 000019
（式中、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は本明細書において定義される通りである）の化合物であってよい。
【０１６５】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１又は２である。好ましくは、ｎは１である。
【０１６６】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５員又は６員環を形成している。
【０１６７】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１６８】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成している。
【０１６９】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【０１７０】
式IV又は式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又は尿素基を形成している。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０１７１】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【０１７２】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３員環を形成している。
【０１７３】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員環を形成している。
【０１７４】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環を形成している。
【０１７５】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環を形成している。
【０１７６】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは０〜２であり、かつＲ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノである。
【０１７７】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１７８】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【０１７９】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、又は尿素基を形成している。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０１８０】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。好ましいヘテロアリールには、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、及びピリミジルが含まれる。好ましいヘテロシクリルには、イミダゾリニル及びテトラヒドロピリミジニルが含まれる。
【０１８１】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はアセチルである。
【０１８２】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ３−８シクロアルキルである。
【０１８３】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はアリール−Ｃ１−６アルキルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はベンジルである。
【０１８４】
式VI又は式VIIの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＣ１−６アルキルであり、かつ他方はヒドロキシである。
【０１８５】
主題の化合物は、特定の実施態様において、式VIII：
【化２７】
2007536302.tif 000020
（式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は本明細書において定義される通りである）の化合物であってよい。
【０１８６】
主題の化合物は、特定の実施態様において、式IX：
【化２８】
2007536302.tif 000021
（式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は本明細書において定義される通りである）の化合物であってよい。
【０１８７】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５員又は６員環を形成している。
【０１８８】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１８９】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成している。
【０１９０】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【０１９１】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又は尿素基を形成している。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０１９２】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【０１９３】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３員環を形成している。
【０１９４】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員環を形成している。
【０１９５】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環を形成している。
【０１９６】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環を形成している。
【０１９７】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、ｑは０〜２であり、かつＲ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノである。
【０１９８】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１９９】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成している。
【０２００】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、又は尿素基を形成している。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０２０１】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、又は１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。好ましいヘテロアリールには、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、及びピリミジルが含まれる。好ましいヘテロシクリルには、イミダゾリニル及びテトラヒドロピリミジニルが含まれる。
【０２０２】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ１−６アルキルカルボニルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はアセチルである。
【０２０３】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はＣ３−８シクロアルキルである。
【０２０４】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは水素又はＣ１−６アルキルであり、かつ他方はアリール−Ｃ１−６アルキルである。好ましくは、そのような実施態様において、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はベンジルである。
【０２０５】
式VIII又は式IXの特定の実施態様において、ｑは０〜２であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＣ１−６アルキルであり、かつ他方はヒドロキシである。
【０２０６】
式VIIIの特定の実施態様において、ｑは０又は１であり、Ｒ７はハロであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＣ１−６アルキルであり、かつ他方は水素である。
【０２０７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７のいずれかがアルキルであるか、又はアルキル部分を含有している場合、そのようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２０８】
本発明の方法による代表的な化合物が、表１に示される。特記のない限り、表１中に示される融点は、対応する塩酸塩を表す。
【０２０９】
【表１】
2007536302.tif 000022
2007536302.tif 000023
2007536302.tif 000024
2007536302.tif 000025
2007536302.tif 000026
【０２１０】
本発明の化合物は、以下に示し、記載した例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により調製することができる。
【０２１１】
これらの化合物の調製において使用される出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley&Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Co融点ounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley&Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参照に示された手順に従い、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を例示するものに過ぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な変更がなされ得、本願に含有される開示を参照すれば、当業者に示唆されるであろう。
【０２１２】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望により、以下に限定はされないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィ等を含む従来の技術を使用して、単離及び精製され得る。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０２１３】
特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜１５０℃、より好ましくは約０℃〜１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくは、かつ好都合には室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧で、不活性雰囲気の下で実施される。
【０２１４】
下記スキームＡは、本発明の化合物（ｎ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は本明細書において定義された通りである）を調製するために使用可能な１つの合成手順を例示する。
【０２１５】
【化２９】
2007536302.tif 000027
【０２１６】
スキームＡの工程１においては、アリールスルホニル化合物ａが、三塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で塩化アセチル又は類似のハロゲン化アシルにより処理され、アシルアリールスルホニル化合物ｂを提供する。前述のように、アリールスルホニル化合物ａがフェノール、チオフェノール、又はアニリン化合物であり得るよう、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲａであり得る。ＸがＮＲａであり、かつＲａが水素である実施態様においては、従来のアミン保護基技術が使用され得る。アリールスルホニル化合物ａは、アリールスルホニルハライド又はヘテロアリールスルホニルハライドを、適切に保護されたフェノール（ＸがＯである場合）、チオフェノール（ＸがＳである場合）、又はアニリン（ＸがＮＲａである場合）と反応させた後、脱保護することにより調製され得る。アリールスルホニル化合物ａのそのような調製は、ＥＰ 0 514 935 B1にSung-Eunらにより記載されている。
【０２１７】
工程２において、アシルアリールスルホニル化合物ｂは、ハロメチルオキシランｃのようなハロアルキル環式酸化物によるアルキル化反応を受け、アリールスルホニルメチルオキシラン（methylloxirane）エーテル化合物ｄを与える。この反応は、極性溶媒条件下で穏和な塩基の存在下で実施され得る。
【０２１８】
工程３においては、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はその他の過酸のような過酸により化合物ｄを処理することによりバイヤービラガー（Bayer-Villager）酸化が実施され、アリールスルホニルアセタート中間体（示されない）が形成され、それが、水酸化カリウムのような塩基により処理されて、環化が達成され、アルコール化合物ｅを与える。化合物ｅは、ＸがＯである場合にはベンゾジオキサン、ＸがＳである場合にはベンゾチアジン、又はＸがＮＲａである場合にはベンゾオキサジンであり得る。
【０２１９】
工程４においては、アルコールｅのメタンスルホニルクロリドによる処理により、メシラート化合物ｆが形成される。工程５の反応は、トリアルキルアミン触媒の存在下、極性非プロトン性溶媒条件下で達成され得る。
【０２２０】
工程５においては、メシラート化合物ｆがアミンｇと反応させられ、化合物ｈを与える。この反応は、加熱しながら、極性プロトン性溶媒条件下で実施され得る。化合物ｈは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０２２１】
スキームＡの手順は、コアのベンゾジオキサン（又はベンゾオキサジン又はベンゾチアジン）環系に対して「メタ」の関係でアリールスルホニル基及びアミノアルキル基が位置している本発明に係る化合物を提供する。換言すると、アリールスルホニル基が７位に置かれ、アミノアルキル基がコア環系の２位に置かれている。前述のように、化合物ｈは、上記の手順によって作成された場合、環系の２位における立体化学に関して鏡像異性的に純粋であり得る。
【０２２２】
スキームＡの手順において多くの変更が可能である。例えば、工程５のアミンｇは、Ｒ１及びＲ２が環を形成している環式アミンであってもよい。メシラートｆと反応させるためにアミンｇの代わりにシアネートが使用され、シアノ基の還元及び必要なアルキル化の後、ｎ＝２の式Ｉの化合物が与えられてもよい。その他の変更は、当業者に示唆されるであろう。
【０２２３】
上記スキームＡの手順は、ハロメチルオキシランｃのものに対して同一の立体化学を有している化合物ｈをもたらす。
【０２２４】
下記スキームＢは、出発材料の立体化学が最終生成物において保存される、本発明の化合物の調製において使用され得るもう一つの合成手順を例示する。スキームＢにおいても、ｐ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は本明細書において定義された通りである。
【０２２５】
【化３０】
2007536302.tif 000028
【０２２６】
スキームＢの工程１においては、アリールスルホニルフェノールｉがジオキソラントシラートｊと反応させられ、エーテル化合物ｋを形成する。この反応は、極性非プロトン性溶媒条件下で炭酸カリウム又は類似の穏和な塩基の存在下で実施され得る。
【０２２７】
エーテル化合物ｋは、工程２において加水分解され、ジオール化合物ｌを与える。
【０２２８】
ジオールｌは、工程３において、S.L.Buchwald et al.procedure, J.Am.Chem.Soc.2001, 123, 12202-12206を使用して、環化を受け、アルコール化合物ｍを提供する。
【０２２９】
工程４において、アルコール化合物ｍが対応するメシラートｎに変換され、次にそれが、工程５において、上記スキームＡについて記載されたのと同様にして、アミンｇと反応させられ、本発明に係る式Ｉの化合物であるアミノアルキルベンゾジオキサン化合物ｏを与える。
【０２３０】
下記スキームＣは、本発明の化合物（ｐ、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は本明細書において定義された通りである）の調製において使用され得るもう一つの合成手順を例示する。
【０２３１】
【化３１】
2007536302.tif 000029
【０２３２】
スキームＢの工程１においては、アリールスルホニル化合物ｂが臭化ベンジルによりアルキル化され、ベンジルエーテル化合物ｐを提供する。前述のように、ＸがＮＲａである実施態様においては、適切なアミン保護基技術が、この工程及びその他の工程において利用され得る。
【０２３３】
工程２においては、スキームＡの工程３について記載された方法で、化合物ｐを過酸により処理することにより、バイヤービラガー酸化が実施され、アセタート化合物ｑが形成される。
【０２３４】
アセタート化合物ｑは、工程３において、化合物ｑからアセタート基を除去して、フェノール系化合物ｒを提供するため、塩基により触媒される加水分解に供される。
【０２３５】
工程４においては、上記スキームＡの工程２について記載された方法で、ハロメチルオキシランｃのようなハロアルキル環式酸化物による化合物ｒのアルキル化が実施され、メチルオキシランエーテルｓが得られる。
【０２３６】
工程５においては、ｓの脱ベンジルによる環化が実施され、フェノール中間体（示されない）が形成され、次いで、それが環化を受け、アルコール化合物ｔを与える。化合物ｔは、ＸがＯである場合にはベンゾジオキサン、ＸがＳである場合にはベンゾオキサチアン（benzoxathian）、又はＸがＮＲａである場合にはベンゾオキサジンであり得る。上記スキームＡの場合と同様に、スキームＢの工程５の環化反応は、環系化合物ｔの２位に関して鏡像異性的に純粋な生成物が提供されるよう、ハロメチルオキシランｃに関連した立体化学（示されない）を維持する。
【０２３７】
工程６においては、上記スキームＡの工程５について記載された方法で、アルコール化合物ｔのメタンスルホニルクロリドとの反応によって、メシラート化合物ｕが形成される。
【０２３８】
スキームＢの工程７においては、メシラート化合物ｕが、上記スキームＡの工程５について記載された方法で、アミンｇと反応させられ、化合物ｖが得られる。化合物ｖは、本発明に係る式Ｉの化合物であり、前述のように環系の２位における立体化学に関して鏡像異性的に純粋であり得る。別法として、メシラート化合物ｕはシアネートと反応させられ、続く還元及びアルキル化の後、ｎ＝２である式Ｉの化合物を与え得る。
【０２３９】
多くの変更が、スキームＣの手順において可能であり、当業者に示唆されるであろう。
【０２４０】
下記スキームＤは、本発明の化合物（ｐ、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は本明細書において定義される通りである）の調製において使用され得るさらにもう一つの合成手順を例示する。このスキームにおいて、Ａｒは、各存在位置において同一又は異なっていてもよい。
【０２４１】
【化３２】
2007536302.tif 000030
【０２４２】
スキームＤの工程１において、アリールスルホニルカテコール化合物ｗは、ジトシラートのようなジアリールスルホネートｘによりアルキル化され、ベンゾジオキサンｙを与える。ベンゾジオキサンｙは、位置異性体の混合物であってもよく、それは、この工程もしくはその後の工程において分離されてもよいし、又は分離されずに一緒に使用されてもよい。工程２において、保護基Ｐがベンゾジオキサンｙから除去され、アルコールｚを与える。工程３において、アルコール化合物ｚは、上記の方法で、メタンスルホニルクロリド又は類似のアルキルスルホニルハライドとの反応によって、対応するメシラート１ａに変換される。次に、メシラート１ａは、工程４において、上記スキームＡについて記載されたのと同様の方法でアミンｇと反応させられ、本発明に係る式Ｉの化合物であるアミノアルキルベンゾジオキサン化合物１ｂを与える。
【０２４３】
Ｒ１及びＲ２が水素である本発明の化合物は、スキームＥに示されるようにして、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジニル、グアニジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニルアミノ、及びその他の官能性基を与えるため、さらなる反応に供され得る。
【０２４４】
【化３３】
2007536302.tif 000031
【０２４５】
スキームＥにおいて、アリールスルホニルアミン化合物１ｅは、保護され、還元条件下でのメチル化に供され、次いで脱保護され、メチルアミノ化合物１ｆを提供し得る。次いで、化合物Ｉｆは、もう一つのアルキル化（示されない）に供され、対応するジメチルアミノ又はその他のジアルキルアミノ化合物を提供し得る。
【０２４６】
化合物１ｅは、極性非プロトン性溶媒条件下で、アミン触媒の存在下で、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩と反応させられ、尿素化合物１ｇを与えることもできる。別法として、化合物１ｅは、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させられ、尿素化合物Ｉｈを与えることもできる。さらにもう一つの別法として、化合物１ｅは、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールにより処理され、イミダゾリニルアミノ化合物１ｉを与えることもできる。さらにもう一つの別法において、化合物１ｅは、エチルイミデート（アセトイミド酸エチルエステル）と反応させられ、アセトアミジン化合物１ｊを提供することもできる。
【０２４７】
多くの変更が、スキームＤの手順において可能であり、当業者に示唆されるであろう。
【０２４８】
本発明の化合物を作製するための具体的な詳細は、下記実施例セクションに記載される。
【０２４９】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその両方を含む５−ＨＴ受容体に対する選択的親和性を有しており、従って、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、拒食症、過食症、及び肥満のような摂食障害、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピン類のような薬物乱用からの禁断症状、統合失調症のような特定のＣＮＳ障害の治療において有用であると期待され、水頭症のような脊髄外傷及び／又は頭部損傷に関連した障害の治療においても有用であると期待される。そのような化合物は、機能性腸障害及び過敏性腸症候群のような特定のＧＩ（胃腸）障害の治療においても使用され得ると期待される。
【０２５０】
本発明の化合物の薬理学は、当技術分野において認識されている手順によって決定された。放射性リガンド結合及び機能アッセイにおいて、５−ＨＴ６受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体に対するテスト化合物の親和性を決定するためのインビトロ技術は、下に記載される。
【０２５１】
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体と一緒になって、そして場合によりその他の治療用及び／又は予防用成分と一緒になって含む、医薬組成物を含む。
【０２５２】
一般に、本発明の化合物は、類似した利用可能性を示す薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療上有効な量で投与されるであろう。適切な投薬量範囲は、治療すべき疾患の重度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、投与の経路及び形態、投与が指示される適応症、並びに関与する医師の選択及び経験のような多数の要因に依って、典型的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本特許出願の開示に依存することなしに、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能となる。
【０２５３】
本発明の化合物は、経口（頬及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適した形態で、投与され得る。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度によって調整され得る、好都合な毎日投薬計画を使用した経口である。
【０２５４】
本発明の化合物は、１つ以上の従来のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒になって、医薬組成物及び単位投薬量の形態にされ得る。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物又は有効成分と一緒になって、又はそれらなしで、従来の割合の従来の成分から構成され得、単位投薬形態は、便用される１日投薬量の意図する範囲に相応したあらゆる適切な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、経口的に使用するための錠剤もしくは充填カプセルのような固体、半固体、粉末、徐放性製剤、又は溶液、懸濁物、乳濁剤、エリキシル、もしくは充填カプセルのような液体として；又は直腸もしくは膣への投与のための坐剤の形態で；又は非経口的に使用するための無菌の注射用液の形態で便用され得る。従って、１錠当たり約１ミリグラム、又はより広く約０．０１〜１００ミリグラムの活性成分を含有している製剤が、適切な代表的な単位投薬形態である。
【０２５５】
本発明の化合物は、多様な経口投与投薬形態へと製剤化され得る。医薬組成物及び投薬形態は、本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を活性要素として含み得る。医薬的に許容される担体は、固体又は液体であり得る。固形調製物には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散可能顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル材料としても機能し得る１つ以上の物質であり得る。粉末において、担体は、一般に、微粉化した活性要素との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性要素は、一般に、必要な結合能力を有している担体と適切な割合で混合され、所望の形及びサイズに圧縮される。粉末及び錠剤は、好ましくは、約１〜７０パーセントの活性化合物を含有している。適切な担体には、以下に限定はされないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれる。「調製物」という用語には、担体を含む又は含まない活性要素が、それと関連する担体により包囲されているカプセルを提供する、担体としてのカプセル材料を含む活性化合物の製剤が含まれるものとする。同様に、カシェ及びトローチが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ、及びトローチは、経口投与に適した固体の形態であり得る。
【０２５６】
経口投与に適したその他の形態には、乳濁物、シロップ、エリキシル、水性溶液、水性懸濁物を含む液状調製物、又は使用直前に液状調製物に変換することを目的とした固形調製物が含まれる。乳濁物は、溶液、例えば水性プロピレングリコール溶液で調製され得、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、もしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有していてもよい。水性溶液は、活性要素を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製され得る。水性懸濁物は、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他の周知の懸濁剤のような粘性材料と一緒になって、微粉化した活性要素を水に分散させることにより調製され得る。固形調製物は、溶液、懸濁物、及び乳濁剤を含んでおり、活性成分に加え、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。
【０２５７】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与用に製剤化され得、アンプル、充填済注射器、防腐剤を添加した小量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性の媒体中の懸濁物、溶液、又は乳濁剤、例えば、水性ポリエチレングリコール溶液のような形態をとり得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含んでおり、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０２５８】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化され得る。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤が添加された水性又は油性の基剤により製剤化され得る。ローションは、水性又は油性の基剤により製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有しているであろう。口内への局所投与に適している製剤には、風味付けされた基剤、一般的にはショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性薬剤を含むトローチ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤の中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体の中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【０２５９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化され得る。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような、低融点ロウがまず溶融させられ、例えば攪拌によって、活性成分が均質に分散せられる。次いで、溶融した均質な混合物が好都合なサイズの鋳型に注入され、冷却され、凝固させらせる。
【０２６０】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。
【０２６１】
主題の化合物は、鼻投与用に製剤化され得る。溶液又は懸濁物が、従来の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット、又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。その製剤は、単一用量形態又は多用量形態で提供され得る。後者の滴瓶又はピペットの場合、これは、患者が、適切な所定の容量の溶液又は懸濁物を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。
【０２６２】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に製剤化され得る。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有しているであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野において既知の手段によって、例えば微粒子化によって、得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又はその他の適切なガスのような適切な噴霧剤を含む加圧されたパックの中に提供される。エアロゾルは、またレシチンのような界面活性剤も好都合に含有していてもよい。薬物の用量は、計量弁によって制御され得る。別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のようなデンプン誘導体のような適切な粉末基剤の中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０２６３】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放性投与又は放出制御投与に適応した腸溶コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達器具に製剤化され得る。化合物の徐放が必要である場合、及び治療計画に対する患者のコンプライアンスが重要である場合、これらの送達系は有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合に、皮膚粘着性の固体支持体に結合されている。目的の化合物が、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせられてもよい。徐放性送達系は、手術又は注射によって真皮下層へと皮下挿入される。真皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えばシリコンゴム、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸の中に化合物をカプセルしている。
【０２６４】
医薬製剤は、好ましくは、単位投薬形態で存在する。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有している単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはトローチ自体であってもよく、又はこれらのいずれかが適切な数パッケージ形態であってもよい。
【０２６５】
その他の適切な医薬的担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin,Mack Publishing Co融点any, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤は、以下に記載される。
【０２６６】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、本発明を実施することを可能にするために示されている。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を例示し代表するものとしてのみ見なされるべきである。
【０２６７】
実施例１
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミン
実施例１の合成手順は、下記スキームＦに略述される。
【０２６８】
【化３４】
2007536302.tif 000032
【０２６９】
工程１
１−（５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン
【化３５】
2007536302.tif 000033
工程１において使用された４−ベンゼンスルホニル−フェノールを、ＥＰ 0 514 935 B1にSung-Eunらによって記載された手順に従って、ＡｌＣｌ３の存在下でベンゼンスルホニルクロリドによりアニソールを処理し、得られた化合物を還流下の酢酸においてＨＢｒにより処理し、４−ベンゼンスルホニル−フェノールを得ることにより、調製した。
【０２７０】
クロロアセチルクロリド（２．３５g；０．０３０mol）を、二硫化炭素（５０mL）中の４−ベンゼンスルホニル−フェノール（２．３４g；０．０１０mol）の溶液に０℃で添加した。周囲温度で１０分後、三塩化アルミニウムを少量ずつ添加した。その反応物を還流下で１３０℃で加熱し、二硫化炭素を蒸留し、その後、反応物を４５分間１８０℃で加熱した。周囲温度にまで冷却した後、混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（２５mL）により処理し、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；７：３）によって精製し、１−（５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを白色固体（１．９２４g；７０％）として得た。試料を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させた：ＭＳ；（Ｍ）＋２７６、融点  １５５．５〜１５７．３℃。
【０２７１】
同様に、１−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−エタノンを調製した：融点  １６４．５〜１６５．１℃。
【０２７２】
工程２
１−（５−ベンゼンスルホニル−２−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エタノン
【化３６】
2007536302.tif 000034
（Ｒ）−（−）エピクロロヒドリン（Epichlorhydrin）（１．９３g；０．０２１mol）を、アセトニトリル（５mL）中の１−（５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（１．９２g；０．００７mol）及び炭酸カリウム（１．４４g；０．０１１mol）の懸濁液に添加した。その混合物を１８時間還流下で加熱した。周囲温度にまで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；７：３）によって精製し、１−（５−ベンゼンスルホニル−２−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エタノンを白色固体（１．４５６g；６３％）として得た。試料をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶させた：融点  １１５．１〜１１６．８℃。同様にするが、（Ｒ）−（−）エピクロロヒドリンを（Ｓ）−（＋）エピクロロヒドリンに代えて、１−（５−ベンゼンスルホニル−２−（Ｒ）−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エタノンを調製した。融点  １１１．９〜１１３．５℃。同様にするが、１−（５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを１−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−エタノンに代えて、上記の手順によって１−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−フェニル］−エタノンを得た：融点  １１２．７〜１１４．９℃。１−（５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを１−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−エタノンに代え、（Ｒ）−（−）エピクロロヒドリンを（Ｓ）−（＋）エピクロロヒドリンに代えて、１−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（Ｒ）−オキシラニルメトキシ−フェニル］−エタノンを得た。融点  １１８．３〜１２０．５℃。
【０２７３】
工程３
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イル）−メタノール
【化３７】
2007536302.tif 000035
クロロホルム（２０mL）中の１−（５−ベンゼンスルホニル−２−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エタノン（２．０４g；０．０５９mol）及びメタクロロペルオキシ安息香酸（４．１３g；０．０１８mol、最大７７％）の溶液を、１８時間、還流下で加熱した。周囲温度にまで冷却した後、混合物をクロロホルムで希釈し、濾過し、水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。メタノール（５mL）に溶解させたこの粗残渣（０．８５g；０．００２４mol）を、０℃の１０％水酸化カリウム水溶液（４mL）に添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、１０％水性塩酸で洗浄した後、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２（Ｒ）−イル）−メタノールを油状物（１．４４g；７７％）として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０７。
【０２７４】
工程４
メタンスルホン酸７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチルエステル
【化３８】
2007536302.tif 000036
メタンスルホニルクロリド（０．５５０g；０．００４８mol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イル）−メタノール（０．７３g；０．００２３８mol）及びトリエチルアミン（０．４８g；０．００４８mol）の溶液に０℃で滴下にて添加した。その混合物を４５分間０℃で撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０mL）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；１：１）によって精製し、メタンスルホン酸７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２（Ｓ）−イル−メチルエステルを泡状物（０．６７g；７３％）として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８５。
【０２７５】
工程５
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミン
【化３９】
2007536302.tif 000037
メタノール（１０mL）中のメチルアミンの２Ｍ溶液及びメタンスルホン酸７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２（Ｓ）−イル−メチルエステル（０．８７ｇ、２．２６mmol）を、３時間、マイクロ波で１００℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール；９８：２、ｖ／ｖで溶出）により精製し、（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミンを白色固体（０．５５７g；７７％）として得、それを塩酸塩へと変換した：ＭＳ（Ｍ）＋  ３１９；融点  ２４０．０〜２４３．６℃、［α］＝＋４０．５°（メタノール；ｃ＝１）。
同様に、以下のものを調製した：
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２（Ｓ）−イルメチル）−メチル−アミン塩酸塩：ＭＳ（Ｍ）＋３１９；融点  ２４７．１〜２４９．９℃、［α］＝−４０°（メタノール；ｃ＝１）；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２（Ｒ）−イルメチル］−メチル−アミン塩酸塩：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３８；ｍ融点  ２４５．８〜２４６．４℃、［α］＝＋４０°（メタノール；ｃ＝０．５）；及び
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２（Ｓ）−イルメチル）−メチル−アミン塩酸塩：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３８；融点  ２４９．０〜２５０．９℃、［α］＝−４０°（メタノール；ｃ＝０．５）。
【０２７６】
実施例２
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミン
実施例２は、（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミンの調製のための別の手順を提供し、下記スキームＧに略述される。
【化４０】
2007536302.tif 000038
【０２７７】
工程１
４−（Ｓ）−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェノキシメチル）−２，２−ジメチル−［３，３］ジオキソラン
【化４１】
2007536302.tif 000039
トルエン−４−（Ｒ）−スルホン酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メチルエステル（０．９９g；０．００３mol）を、アセトニトリル（４mL）中の４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェノール（０．９１g；０．００３mol、実施例１に記載されたようにＳｕｎｇ−Ｅｕｎらの手順によって調製された）及び炭酸カリウム（０．８８g；０．０００６mol）の懸濁物に添加した。その混合物を７２時間還流下で加熱した。周囲温度にまで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル−ヘキサンからの結晶化により精製し、４−（Ｓ）−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェノキシメチル）−２，２−ジメチル−［３，３］ジオキソランを白色結晶（１．４１g；８４％）として得た。融点  １１５．８〜１１８．５℃、［α］＝＋２０．２°（メタノール；ｃ＝１）。
【０２７８】
工程２
３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェノキシ）−プロパン１−２−（Ｒ）−ジオール
【化４２】
2007536302.tif 000040
アセトン（２０mL）及び水（５mL）中の４−（Ｓ）−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェノキシメチル）−２，２−ジメチル−［３，３］ジオキソラン（１．０７ｇ、０．００２５mol）及びトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（０．３８ｇ、０．００１５mol）の溶液を、１２時間、還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。油性残渣を酢酸エチル（１００mL）に溶解させ、冷１０％塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣の再結晶（ジエチルエーテル−ヘキサン）により、３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェノキシ）−プロパン１−２−（Ｒ）−ジオールを白色結晶として得た。融点  １０４．６〜１０５．９℃。
【０２７９】
工程３
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イル）−メタノール
【化４３】
2007536302.tif 000041
トルエン（１mL）中の３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェノキシ）−プロパン１−２−（Ｒ）−ジオール（０．３９０ｇ、０．００１mol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００７g、０．００００３mol、３mol％）、ラセミ体２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１２g、０．００００３、３mol％）、及びＫ３ＰＯ４（０．３２０ｇ、０．００１５、１．５当量）の懸濁物を、アルゴン雰囲気下で、５時間、８０℃で加熱した。周囲温度にまで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１mL）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；１：１、ｖ／ｖで溶出）によって精製し、（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イル）−メタノールを油状物として得、それを放置して固化した（０．１６０g；５２％）。融点  １１２．０〜１１３．５℃、［α］＝＋３６．７°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１）。
【０２８０】
工程４
メタンスルホン酸７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチルエステル
【化４４】
2007536302.tif 000042
実施例１の工程４の手順を使用して、メタンスルホン酸７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチルエステルを調製した：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８５。
【０２８１】
工程５
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミン
【化４５】
2007536302.tif 000043
実施例１の工程５の手順を使用して、（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチルアミンを塩酸塩として調製した：ＭＳ；（Ｍ＋Ｈ）＋３２０、融点  ２１８．２〜２２０．５℃、［α］＝＋４９°（メタノール；ｃ＝１）。
【０２８２】
実施例３
（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチル）−メチル−アミン
実施例３の合成手順は、下記スキームＨに略述される。
【化４６】
2007536302.tif 000044
【０２８３】
工程１
１−（５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン
【化４７】
2007536302.tif 000045
臭化ベンジル（１．４４３g；０．００８７mol）を、アセトニトリル（５．０mL）中の１−（５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（２．０１g；０．００７３mol）及び炭酸カリウム（２．０１g；０．０１５mol）の懸濁物に添加した。その混合物を、１８時間、還流下で加熱した。周囲温度にまで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；７：３）によって精製し、１−（５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンを白色固体（２．１７g；８１％）として得た。試料をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶させた：融点  ８０．５〜８２．４℃。
【０２８４】
工程２
酢酸５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−フェニルエステル
【化４８】
2007536302.tif 000046
クロロホルム（２０mL）中の１−（５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（２．１６g；０．０５９mol）及びメタクロロペルオキシ安息香酸（３．９８g；０．０１８mol、最大７７％）の溶液を、１８時間、還流下で加熱した。周囲温度にまで冷却した後、混合物をクロロホルムで希釈し、濾過し、水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；１：１）によって精製し、酢酸５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−フェニルエステル（２．１g；９３％）を得た：融点  １０６．９〜１１１．１℃。
【０２８５】
工程３
５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−フェノール
【化４９】
2007536302.tif 000047
１０％水酸化カリウム水溶液（４mL）を、メタノール（５mL）中の５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−フェニルエステル（１．１８g；０．００３１mol）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、１０％塩酸水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−フェノールを白色固体（０．８６５g；８２．４％）として得た。試料をジエチルエーテルから再結晶させた：ＭＳ；（Ｍ−Ｈ）−３３９；融点  １４４．５〜１４７．８℃。
【０２８６】
工程４
２−（Ｓ）−（５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシメチル）−オキシラン
【化５０】
2007536302.tif 000048
上記実施例１の工程２の手順に従い、２−（Ｓ）−（５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシメチル）−オキシランを調製した：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
同様に、２−（Ｒ）−（５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシメチル）−オキシランを調製した：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【０２８７】
工程５
（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−（Ｒ）−２−イル）−メタノール
【化５１】
2007536302.tif 000049
エタノール（５mL）中の２−（Ｓ）−（５−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシメチル）−オキシラン（０．２９g；０．７３mmol）、ギ酸カリウム（０．３０７g；０．００３６mol）、及び１０％パラジウム担持炭（０．００２g）の混合物を、３０分間、還流下で加熱した。周囲温度にまで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。濾液を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル１：１、ｖ／ｖで溶出）によって精製し、（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イル）−メタノールを油状物として得、それを放置して固化した（０．１５５g；６９％）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０７。
【０２８８】
同様に、（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イル）−メタノールを調製した。
【０２８９】
工程６
メタンスルホン酸６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチルエステル
【化５２】
2007536302.tif 000050
実施例１の工程４の手順を使用して、メタンスルホン酸６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチルエステルを調製した：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８５。
【０２９０】
同様に、メタンスルホン酸６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチルエステルを調製した。
【０２９１】
工程７
（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチルアミン
【化５３】
2007536302.tif 000051
実施例１の工程５の手順を使用して、（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチルアミンを塩酸塩として調製した：ＭＳ；（Ｍ＋Ｈ）＋３２０、融点  ２１８．２〜２２０．５℃、［α］＝＋４５°（メタノール；ｃ＝１）。
同一の手順に従って、（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イル−メチル）−メチルアミン塩酸塩も調製した：ＭＳ；（Ｍ＋Ｈ）＋３２０、融点  ２０９．０〜２１２．０℃、［α］＝−４４°（メタノール；ｃ＝０．５）。
【０２９２】
実施例４
製剤化
様々な経路による送達のための医薬製剤が、以下の表に示されるようにして製剤化される。表中に使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０２９３】
【表２】
2007536302.tif 000052
成分を混合し、各々約１００mgを含有しているカプセルに調剤した；１カプセルは、全１日用量のほぼ全てとなる。
【０２９４】
【表３】
2007536302.tif 000053
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒した。次いで、その製剤を乾燥させ、適切な錠剤製造装置により（約２０mgの活性化合物を含有している）錠剤へと成形した。
【０２９５】
【表４】
2007536302.tif 000054
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成し、た。
【０２９６】
【表５】
2007536302.tif 000055
活性成分を、注射用水の一部に溶解させた。次いで、溶液を等張にするために十分な量の塩化ナトリウムを、攪拌しながら添加した。その溶液を、注射用水の残りで増量し、０．２ミクロンの膜フィルタでろ過し、減菌条件下でパッケージングした。
【０２９７】
【表６】
2007536302.tif 000056
成分を合わせて溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５gを含有している鋳型に注入した。
【０２９８】
【表７】
2007536302.tif 000057
水以外の全成分を合わせ、攪拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、十分な量の水を、激しく攪拌しながら約６０℃で添加し、成分を乳化し、次いで、約１００gにするために十分な量の水を添加した。
【０２９９】
鼻スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水性懸濁物を、鼻スプレー製剤として調製した。その製剤は、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含有していてもよい。塩酸がｐＨを調整するために添加され得る。鼻スプレー製剤は、典型的には、１回当たり約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻スプレー計量ポンプを介して送達され得る。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０３００】
実施例５
放射性リガンド結合研究
この実施例は、式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合研究を例示する。
【０３０１】
インビトロの本発明の化合物の結合活性を、以下のように測定した。５−ＨＴ６リガンド親和性の二重測定を、組換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ＬＳＤの結合に関する競合により行った。５−ＨＴ２Ａリガンド親和性の二重測定を、組換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合に関する競合により行った。ＨＥＫ２９３細胞系からは、Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol.43 pp.320-327(1993）により記載された方法によって、ＣＨＯ−Ｋ１細胞系からは、Bonhaus et al.,Br J Pharmacol.Jun; 115(4): 622-8(1995）により記載されたようにして、膜を調製した。
【０３０２】
５−ＨＴ６受容体に対する親和性の推定については、２５０マイクロリットルの反応容量で、３７℃で、５０mMトリス−ＨＣｌ、１０mM  ＭｇＳＯ４、０．５mM  ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸、ｐＨ７．４を含有しているアッセイ緩衝剤において、全ての測定を行った。５−ＨＴ２Ａ受容体に対する親和性の推定については、２５０マイクロリットルの反応容量で、３２℃で、５０mMトリス−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４を含有しているアッセイ緩衝剤において、全ての測定を行った。
【０３０３】
［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリン（５ｎＭ）、競合リガンド、及び膜を含有しているアッセイチューブを、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６の場合）又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ２Ａの場合）、振とう水浴中でインキュベートし、パッカード（Packard）９６ウェルセルハーベスターを使用して、パッカードＧＦ−Ｂプレート（予め０．３％ＰＥＩに浸漬）でろ過し、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌで３回洗浄した。結合した［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンを、パッカードトップカウント（TopCount）を使用して、放射能カウント毎分として測定した。
【０３０４】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンの置換を、４パラメータロジスティック方程式に濃度−結合データを当てはめることにより定量化した：
【数１】
2007536302.tif 000058
［式中、Ｈｉｌｌはヒル勾配であり、［ｌｉｇａｎｄ］は競合放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は放射性リガンドの半最大特異的結合を生み出す放射性リガンドの濃度である］。特異的結合領域は、Ｂｍａｘパラメータとｂａｓａｌパラメータとの差である。
【０３０５】
式Ｉの化合物が、この実施例の手順を使用して試験され、選択的５−ＨＴ６アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、又はその両方であることが見出された。例えば、化合物（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミンは、５−ＨＴ６受容体に対するおよそ９．７８のｐＫｉを示し、［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチル］−メチル−アミンは、５−ＨＴ２Ａ受容体に対するおよそ７．７４のｐＫｉを示した。
【０３０６】
実施例６
認知増強
本発明の化合物の認知増強特性は、動物認知モデル：物体認識課題モデルにありうる。４ヶ月齢の雄ウィスター（Wistar）ラット（Charles River,The Netherlands）を使用した。化合物を毎日調製し、生理食塩水に溶解させ、３つの用量で試験した。投与は常にＴ１の６０分前に腹腔内（注射容量１ml/kg）に行った。スコポラミン臭化水素酸塩を、化合物注射の３０分後に注射した。ラット２４匹の２つの等しい試験群を作成し、２人の実験者によって試験した。投与の試験の順序はランダムに決定した。実験は二重盲検プロトコルを使用して実施された。全てのラットを、各投与条件で１回処理した。物体認識テストは、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1: Behavioral data.Behav.Brain Res. 31, 47-59によって記載されたようにして実施された。
【０３０７】
本発明が特定の実施態様に関して記載されたが、本発明の本旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得、等価物が代用され得ることが、当業者によって理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、物質の組成、方法、１つ以上の工程を、本発明の目的、精神、及び範囲に適応させるため、多くの修正が行われ得る。そのような修正は、全て、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月5日(2007.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007536302.tif 000068
［式中：
ｍは０〜３であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは０〜３であり；
Ａｒは場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲａ−（式中、Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又はＣ１−６アルキルスルホニルである）であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、もしくはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ他方がＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、もしくは１個もしくは２個の窒素を含有している５員又は６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される更に１個のヘテロ原子を場合により含有している３〜７員環を形成していてもよく；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、もしくは尿素基を形成していてもよく；
Ｒ３は各々独立にＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ３のうちの２つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４−６炭素環を形成していてもよく；
又は、Ｒ３のうちの１つが、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員環を形成していてもよく；
Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ４及びＲ５のうちの１つが、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ並びにそれらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員環を形成していてもよく；
又は、Ｒ４及びＲ５は一緒になって＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは水素もしくはＣ１−６アルキルである）を形成していてもよく；
かつ、Ｒ６は各々独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（式中、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである）である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ５が水素である、請求項１の化合物。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１の化合物。
【請求項５】
ｎが１又は２である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が各々独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５員又は６員環を形成している、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ａｒが場合により置換されているフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
ｐが０である、請求項１の化合物。
【請求項９】
式II：
【化２】
2007536302.tif 000069
（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は請求項１に記載された通りである）の化合物である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が水素である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
ｍが０である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
ｐが０である、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが場合により置換されているフェニルである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
式III：
【化３】
2007536302.tif 000070
［式中：
ｎは１又は２であり；
ｑは０〜４であり；
Ｒ７は各々独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（式中、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立に水素又はＣ１−６アルキルである）であり；かつ
ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は請求項１に記載された通りである］の化合物である、請求項１の化合物。
【請求項１７】
ｑが０である、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
ｑが１であり、かつＲ７がハロである、請求項１６の化合物。
【請求項１９】
式IV：
【化４】
2007536302.tif 000071
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は請求項１６に記載された通りである）の化合物である、請求項１６の化合物。
【請求項２０】
式Ｖ：
【化５】
2007536302.tif 000072
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は請求項１６に記載された通りである）の化合物である、請求項１６の化合物。
【請求項２１】
式VI：
【化６】
2007536302.tif 000073
（式中、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は請求項１６に記載された通りである）の化合物である、請求項１６の化合物。
【請求項２２】
式VII：
【化７】
2007536302.tif 000074
（式中、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は請求項１６に記載された通りである）の化合物である、請求項１６の化合物。
【請求項２３】
式VIIIａ又は式VIIIｂ：
【化８】
2007536302.tif 000075
の化合物である、請求項２１の化合物。
【請求項２４】
式VIIIａ又は式IX：
【化９】
2007536302.tif 000076
（式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は請求項２１に記載された通りである）の化合物である、請求項２１の化合物。
【請求項２５】
ｑが０又は１であり；
Ｒ７がハロであり；かつ
Ｒ１及びＲ２のうちの１つがＣ１−６アルキルであり、かつ他方が水素である、請求項２３の化合物。  
【請求項２６】
（＋−）−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチル）−メチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−メチル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチル）−メチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イルメチル］−メチル−アミン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル］−メチル−アミン；
Ｃ−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｓ）−イル］−メチルアミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ピロリジン；
ベンジル−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
メチル−［７−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
エチル−[７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−イソプロピル−アミン；
１−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アゼチジン；
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
４−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−モルホリン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アゼチジン；
１−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アジリジン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ベンジル−アミン；
Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アジリジン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−エチル−アミン；
メチル−［７−（トルエン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
メチル−［７−（トルエン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル］−アミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピペラジン；
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−グアニジン；
７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２，２’−スピロ−３−ピロリジン；
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−ヒドロキシルアミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール；Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−メチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）−ベンゾニトリル；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール；
３−（３−メチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）−ベンゾニトリル；
（７−ベンゼンスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−尿素；
［２−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン；及び
［２−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン
より選択される、請求項９の化合物。
【請求項２７】
請求項１の化合物の有効量を、医薬的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２８】
対象における中枢神経系疾患状態を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン病より選択される、請求項２８の使用。
【請求項３０】
対象における胃腸管障害を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2007536302.tif 000077
2007536302.tif 000078