(57)【要約】  本発明は、実質的に純粋なトルテロジンを供給する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約0.5面積％HPLC以下の合計不純物を有するR−トルテロジン（Tolterodine）タルトレート。
【請求項２】
約0.3面積％HPLC以下の合計不純物を有する請求項１記載のR−トルテロジンタルトレート。
【請求項３】
約0.18、0.22、0.33又は0.50の相対的保持時間を有する、約0.1面積％HPLC以下の少なくとも１つの不純物を有するR−トルテロジンタルトレート。
【請求項４】
約0.18の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.1面積％HPLC以下の不純物を有する請求項３記載のR−トルテロジンタルトレート。
【請求項５】
約0.22の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.1面積％HPLC以下の不純物を有する請求項３記載のR−トルテロジンタルトレート。
【請求項６】
約0.33の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.1面積％HPLC以下の不純物を有する請求項３記載のR−トルテロジンタルトレート。
【請求項７】
約0.50の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.1面積％HPLC以下の不純物を有する請求項３記載のR−トルテロジンタルトレート。
【請求項８】
約0.18、0.22、0.33又は0.50の相対的保持時間を有する、約0.02面積％HPLC以下の少なくとも１つの不純物を有するR−トルテロジンタルトレート。
【請求項９】
約0.18の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.02面積％HPLC以下の不純物を有する請求項８記載のR−トルテロジンタルトレート。
【請求項１０】
約0.22の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.02面積％HPLC以下の不純物を有する請求項３記載のR−トルテロジンタルトレート。
【請求項１１】
約0.33の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.02面積％HPLC以下の不純物を有する請求項３記載のR−トルテロジンタルトレート。
【請求項１２】
約0.50の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.02面積％HPLC以下の不純物を有する請求項３記載のR−トルテロジンタルトレート。
【請求項１３】
（ａ）R−トルテロジンタルトレートと、１：１の面積比でのアセトニトリル：水の混合物とを一緒にして、１つの溶液を得；
（ｂ）前記溶液を、約25℃の温度で維持されるChromsep SS Spherisorb 3CN (100×4.6mm, 3μm)中に注入し；
（ｃ）アセトニトリル：緩衝液（20：80）の混合物（溶出液Aとして言及される）及び緩衝液（溶出液Bとして言及される）を溶出液として用いて、約８分でのカラムからのサンプルをグラジエント溶出し；そして
（ｄ）UV検出器（215nmの波長で）により適切なサンプルにおける不純物含有率を測定する；
段階を含んで成るHPLC方法。
【請求項１４】
前記緩衝液が、約0.02Mの濃度及び約５のpHを有する、KH2PO4の水溶液である請求項13記載の方法。
【請求項１５】
溶出液A及び溶出液Bの比率が、時間にわたって変化する請求項13記載の方法。
【請求項１６】
時間０分での溶出液A及び溶出Bの比率が、100％の溶出液A及び０％の溶出液Bである請求項15記載の方法。
【請求項１７】
時間５分及び10分での溶出液A及び溶出Bの比率が、80％の溶出液A及び20％の溶出液Bである請求項15記載の方法。
【請求項１８】
時間20分での溶出液A及び溶出Bの比率が、100％の溶出液A及び０％の溶出液Bである請求項15記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜18のいずれか１項記載のトルテロジンタルトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜18のいずれか１項記載のトルテロジンタルトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、実質的に純粋なトルテロジン（Tolterodine）タルトレート（tartrate）を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
トルテロジンは、切迫尿失禁及び膀胱過剰活性の他の症状の処理のために使用されるムスカリン受容体アンタゴニストである。アミンとして、トルテロジンは、十分な強度の酸と反応される場合、酸付加塩を形成する。医薬的に許容できる塩は、無機及び有機酸の両者の塩を包含する。好ましいトルテロジンの医薬的に許容できる塩は、タルトレート、すなわち（R）−トルテロジンL−タルトレートである。（＋）（R）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−N, N−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンのL−（＋）−タルトレートの構造式は、下記一般式で示される：
【０００３】
【化１】
2007527922.tif 000002
【０００４】
トルテロジンタルトレートは、Pharmacia & Upjohnにより商品名Detrol LA（商標）として市販されており、ここで錠剤のHPLC分析は、表１に示されるように、多数の不純物の存在を示している。
【０００５】
【表１】
2007527922.tif 000003
【０００６】
トルテロジンタルトレート及びその調製方法はまず、アメリカ特許第5,382,600号に開示されている。この'600特許は、式IIのジイソプロピル−［３−（２−メトキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミンのメチルエーテル基を、三臭化硼素により保護解除し、続いて塩基により式III のトルテロジン塩基を抽出し、そして次に、アルコール中、L−（＋）−酒石酸により鏡像異性体を分解することによりトルテロジンの調製を開示する：
【０００７】
【化２】
2007527922.tif 000004
【０００８】
トルテロジン又はいずれかの活性医薬成分（API）における不純物は、所望されず、そして極端な場合、APIを含む投与形により処理される患者に対して有害であり得る。
【０００９】
APIの保存期間における因子である安定性の他に、商業的製造工程において生成されるAPIの純度は、明らかに商業化のための必要な条件である。商業的製造工程において導入される不純物は、非常に少量に制限され、そして好ましくは、実質的に不在であるべきである。例えば、API製造業者のためのICH Q7Aガイドは、加工不純物が、原料の性質を規定し、加工パラメーター、例えば温度、圧力、時間及び理論的比率を調節し、そして精製段階、例えば結晶化、蒸留及び液体−液体抽出を製造工程に包含することにより、設定限界以下に維持されることを必要とする。
【００１０】
化学反応の生成物混合物は、医薬標準に応じるのに十分な純度を有する単一化合物では、めったにない。反応の副生成物及び反応に使用される添加試薬は、ほとんどの場合、また生成物混合物にも存在するであろう。API、例えばトルテロジンの加工の間、一定の段階で、それは、典型的には、それが連続した加工のために適切であるかどうかを決定するために、HPLC又はTLC分析により純度について、及び究極的には、医薬製品への使用について分析されるべきである。APIは、絶対的に純粋である必要はない。むしろ、純度標準は、APIが可能な限り不純物を有さず、そして従って、臨床使用のためにできるだけ安全であることを確保するよう設定される。上記で論じられたように、アメリカ合衆国においては、食品医薬品局ガイドラインは、いくつかの不純物の量が0.1％以下に制限されることを推薦する。
【００１１】
一般的に、副産物及び添加試薬（集合的には、“不純物”）は、分光光学的に及び/又は他の物理学的方法により同定され、そして次に、ピーク位置、例えばクロマトグラムにおけるその位置、又はTLCプレート上のスポットに関連している（Strobel p. 953, Strobel, H.h. ; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation : A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons : New York 1989)）。その後、不純物は、例えばクロマトグラムにおけるその相対的位置により同定され、ここでクロマトグラムにおける位置は便利には、カラム上のサンプル注入と、検出器を通しての特定の成分の溶出との間で分により測定される。クロマトグラムにおける相対的位置は、“保持時間”として知られている。
【００１２】
従って、その医学的使用のために、低レベルの不純物を含むトルテロジンタルトレートを得ることが所望される。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、約0.5面積％HPLC以下の合計不純物、好ましくは約0.3面積％HPLC以下の合計不純物を有する、下記一般式：
【００１４】
【化３】
2007527922.tif 000005
で表されるR−トルテロジンタルトレートを包含する。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、約0.18、0.22、0.33又は0.50の相対的保持時間を有する、約0.1面積％HPLC以下、及び好ましくは約0.02面積％HPLC以下の少なくとも１つの不純物を有するR−トルテロジンタルトレートを包含する。
【００１６】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、R−トルテロジンタルトレートと、１：１の面積比でのアセトニトリル：水の混合物とを一緒にして、１つの溶液を得；前記溶液を、約25℃の温度で維持されるChromsep SS Spherisorb 3CN (100×4.6mm, 3μm)中に注入し；アセトニトリル：緩衝液（20：80）の混合物（溶出液Aとして言及される）及び緩衝液（溶出液Bとして言及される）を溶出液として用いて、約８分でのカラムからのサンプルをグラジエント溶出し；そしてUV検出器（215nmの波長で）により適切なサンプルにおける不純物含有率を測定することを含んで成る、トルテロジンタルトレートの分析のために使用されるHPLC方法を包含する。
【００１７】
１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により製造されたトルテロジンタルトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により製造されたトルテロジンタルトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、不純物とは、HPLCにより測定される場合、それらの相対的保持時間（RRT）により定義される。
本発明は、約0.5面積％HPLC以下の合計不純物、好ましくは約0.3面積％HPLC以下の合計不純物を有する、下記一般式：
【００１９】
【化４】
2007527922.tif 000006
で表されるR−トルテロジンタルトレートを包含する。
【００２０】
本発明は、約0.18、0.22、0.33又は0.50の相対的保持時間を有する、約0.1面積％HPLC以下、及び好ましくは約0.02面積％HPLC以下の少なくとも１つの不純物を有するR−トルテロジンタルトレートをさらに包含する。
【００２１】
本発明は、R−トルテロジンタルトレートと、１：１の面積比でのアセトニトリル：水の混合物とを一緒にして、１つの溶液を得；前記溶液を、約25℃の温度で維持されるChromsep SS Spherisorb 3CN (100×4.6mm, 3μm)中に注入し；アセトニトリル：緩衝液（20：80）の混合物（溶出液Aとして言及される）及び緩衝液（溶出液Bとして言及される）を溶出液として用いて、約８分でのカラムからのサンプルをグラジエント溶出し；そしてUV検出器（215nmの波長で）により適切なサンプルにおける不純物含有率を測定することを含んで成る、トルテロジンタルトレートの分析のために使用されるHPLC方法を包含する。
好ましくは、緩衝液は、約0.02Mの濃度及び約５のpHを有する、KH2PO4の水溶液である。
【００２２】
使用される溶出液は、溶出液A及び溶出液Bの混合物（A及びBの比率は時間にわたって変化する）、すなわちグラジエント溶出液であり得る。例えば、時間0分で、溶出的は、100％の溶出液A及び０％の溶出液Bを含む。５分で、溶出液は、80％の溶出液A及び20％の溶出液Bを含む。10分で、溶出液は、80％の溶出液A及び20％の溶出液Bを含み、そして20分で、溶出液は100％の溶出液A及び０％の溶出液Bを含む。
【００２３】
式Iの実質的に純粋なトルテロジンタルトレートの調製のための本発明の方法は、従来技術の方法により得られる生成物に比較して、高価で且つ危険な試薬及び長い反応時間を要しないで行われる。さらに、本発明の方法においては、所望する（R）−トルテロジン鏡像異性体を得るために、鏡像異性体の分解の前、トルテロジン塩基の単離の必要性がない。危険性のある試薬は、例えばエーテル分解のために、取り扱うのに容易である、酢酸中、無水臭酸を用いることにより回避される。さらに、本発明の方法は、同じ反応器においてのトルテロジン塩基の抽出及び鏡像異性体の分解を行うことにより、中間体トルテロジン塩基を単離しないで、（R）−トルテロジン鏡像異性体を調製する。従って、本発明の方法は、費用効果的であり、そして産業規模に適用され得る。
【００２４】
トルテロジンは、引用により本明細書に組込まれるアメリカ特許第5,382,600号に記載のようにして調製される。
【００２５】
本発明の式IのR−トルテロジンタルトレートは、下記式II：
【化５】
2007527922.tif 000007
【００２６】
で表される（N, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン）フマレート、又は下記式IIa：
【００２７】
【化６】
2007527922.tif 000008
【００２８】
で表されるその塩のメチルエーテルを分解し、式II及び/又は式IIaの化合物を、酢酸中、臭酸の溶液により処理し、溶液を得、これを、約70℃〜約120℃の温度に加熱し、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択された塩基、及び水、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、トルエン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒により洗浄し、混合物を得、前記混合物を、約15℃〜約30℃の温度で維持し、ほぼ室温〜約70℃の温度で、エタノール及びメタノールから選択された溶媒中、L−酒石酸の溶液と共に混合し、約5℃〜約-5℃の温度に冷却し、式IのR−トルテロジンタルトレートを回収し、そして式Iのトルテロジンタルトレートを結晶化することを含んで成る合成により調製される。
【００２９】
トルテロジンHBrは、第１段階においてメチルエーテル基を分解することにより調製される。好ましくは、酢酸溶液中の臭酸の濃度は、約30％〜約33％である。
好ましくは、温度は、第１段階の間、約75℃〜約85℃である。第１段階は、約14時間、行われ得る。好ましくは、溶液は、第１段階の間、撹拌される。
【００３０】
第１段階は、溶液を、約15℃〜約30℃の温度、及び好ましくは、約20℃〜約25℃の温度に冷却し、続いて水、好ましくは氷水を添加し、スラリーを形成することにより回収され得る。下記式：
【００３１】
【化７】
2007527922.tif 000009
【００３２】
により表されるトルテロジンHBrを導く。次に、スラリーは、約5℃〜約-5℃の温度で、撹拌しながら、30分〜約24時間、冷却され、次に濾過され、水により洗浄され、そして乾燥され、トルテロジンHBrが得られる。好ましくは、スラリーは、吸込みフィルターを用いて濾過され、そして氷水により２度、洗浄される。乾燥は、好ましくは、真空下で約60℃〜約65℃で行われる。
【００３３】
上記方法においては、好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。好ましい塩基は水酸化カリウムである。好ましくは、塩基は、急速に撹拌しながら、添加される。好ましくは、混合物は、約20℃〜約25℃の温度で維持される。好ましくは、混合物は、約15〜約30分、より好ましくは撹拌しながら維持される。
本発明の方法により得られるトルテロジン臭酸塩は、約98〜約100面積％HPLC、及びよより好ましくは約99〜約100面積％HPLCの純度を有することができる。
洗浄段階は、有機層を分離し、そしてその有機相を水により洗浄することにより回収される、下記式III ：
【００３４】
【化８】
2007527922.tif 000010
で表されるトルテロジン塩基を生成する。
【００３５】
式IのR−トルテロジンタルトレートは、洗浄段階の後に得られる式III のトルテロジン塩基の溶液から直接的に分解され得る。
【００３６】
光学的分解段階は、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル及びトルエンから選択された溶媒中、式III のトルテロジン塩基の溶液と、エタノール及びメタノールから選択された溶媒中、L−酒石酸の溶液とを組合すことにより行われ得る。好ましい溶媒はエタノールである。分解は、式III のトルテロジン塩基の溶液中にL−酒石酸溶液を添加することにより、又はL−酒石酸溶液にトルテロジン塩基溶液を添加することにより行われる。L−酒石酸溶液は、式III のトルテロジン塩基の溶液に、少しずつすべて、１度に、又は一定時間にわたって添加され得る。一定時間にわたって添加される場合、添加時間は好ましくは、３時間以下である。反応溶液は好ましくは、ほぼ室温で組合される。
溶液の組合せは、約５〜約17時間、維持されるスラリーを導く。スラリーは好ましくは、約5℃〜約-5℃の温度で維持される。
【００３７】
式Iのトルテロジンタルトレートは、スラリーの濾過により回収され、続いて洗浄され、そして乾燥される。好ましくは、スラリーは、吸込みを用いて濾過され、冷エタノールにより２度、洗浄され、そして真空下で60℃で約３〜約14時間、乾燥される。式IのR−トルテロジンタルトレートが、無水エタノールから結晶化され得る。
前記方法は、段階的又は同時に、すなわち分解段階の前、トルテロジン塩基の単離を伴わないで行われ得る。好ましくは、前記方法は、光学的分解の前、同時に行われる。
【００３８】
好ましくは上記方法により得られるR−トルテロジンタルトレートは、約0.5面積％HPLC以下、好ましくは0.3面積％HPLC以下の合計不純物を含む。好ましくは、上記方法により得られるR−トルテロジンタルトレートは、約0.18, 0.22, 0.33及び0.50から成る群から選択された相対的保持時間（RRT）でHPLCにより測定される場合、約0.1面積％HPLC以下、好ましくは0.02面積％HPLC以下の少なくとも１つの不純物を含む。特に、上記方法により得られるR−トルテロジンは、約0.18の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.1面積HPLC以下の不純物を有する。
【００３９】
特に、上記方法により得られるR−トルテロジンは、約0.22の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.1面積HPLC以下の不純物を有する。特に、上記方法により得られるR−トルテロジンは、約0.33の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.1面積HPLC以下の不純物を有する。特に、上記方法により得られるR−トルテロジンは、約0.50の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.1面積HPLC以下の不純物を有する。
【００４０】
他方では、上記方法により得られるR−トルテロジンは、約0.18の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.02面積HPLC以下の不純物を有する。特に、上記方法により得られるR−トルテロジンは、約0.22の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.22面積HPLC以下の不純物を有する。特に、上記方法により得られるR−トルテロジンは、約0.33の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.02面積HPLC以下の不純物を有する。特に、上記方法により得られるR−トルテロジンは、約0.50の相対的保持時間でHPLCにより測定される場合、約0.02面積HPLC以下の不純物を有する。
【００４１】
本発明は、本発明の方法により製造されたトルテロジンタルトレート及び塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を含んで成る。
本発明はさらに、本発明の方法により製造されたトルテロジンタルトレート及び塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法を包含する。
【００４２】
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の製剤に適用され得る。医薬組成物は、例えば錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、坐剤、注射用製剤（溶液及び懸濁液）及び同様のものとして投与され得る。
【００４３】
本発明の医薬組成物は任意には、他の形のトルテロジンタルトレート及び/及び他の活性成分、例えばHMG−CoAレダクターゼインヒビターと共に混合され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば希釈剤、キャリヤー充填剤、増量剤、結合剤、粉砕剤、崩壊インヒビター、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、風味剤、及び同様のものを含むことができる。
【００４４】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００４５】
医薬組成物への使用のためのキャリヤーは、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、スターチ、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、又は珪酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４６】
結合剤は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することを助ける。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００４７】
砕解剤は溶解を高めることができる。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００４８】
崩壊インヒビターは、白糖、ステアリン、ココナツバター、水素化された油、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
吸収促進剤は、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
湿潤剤は、グルセリン、スターチ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される吸収剤は、スターチ、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４９】
滑剤は、付着性を低め、そして錠剤化の間、パンチ及び染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００５０】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００５１】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【００５２】
錠剤はさらに、通常知られている被覆材料により被覆され、例えば錠剤は糖、ゼラチンフィルム、腸用被膜、フィルムにより被覆され、二層化され、そして多層化され得る。カプセルは、例えばゼラチンから製造されたシェルにより被覆され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【００５３】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
本発明の液体医薬組成物においては、本明細書に記載されるトルテロジンタルトレートフォーム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００５４】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００５５】
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００５６】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００５７】
本発明の液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００５８】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００５９】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００６０】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
【００６１】
医薬組成物をピル形に形状化する場合、当業界において知られているいずれかの既知賦形剤が使用され得る。例えば、キャリヤーは、ラクトース、スターチ、ココナツバター、硬化された植物油、カオリン、タルク、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、エタノール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される砕解剤は、寒天、ラミナリア及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００６２】
坐剤の形に医薬組成物を形状化するためには、当業界において使用されるいずれかの既知賦形剤が使用され得る。例えば、賦形剤は、ポリエチレングリコール、ココナツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成されたグリセリド及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００６３】
注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張される。注射用製剤は、当業界において通常知られているキャリヤーを使用することができる。例えば、注射用製剤のためのキャリヤーは、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、及びポリオキシエチルソルビタンの脂肪酸エステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張にするために、塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、実験をほとんど伴わないで容易に決定することができる。追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤が添加され得る。必要な場合、着色剤、保存剤、香料、シーズニング剤、甘味剤及び他の薬剤がまた、精神分裂症の処理の間、所望する製剤に添加され得る。
【００６４】
本発明に従って、コレステロールを低減するための医薬組成物に含まれるトルテロジンタルトレート又は医薬的に許容できるその塩の量は、特別に制限されないが、しかしながら、その用量は、前記症状を処理し、改善し、又は低めるのに十分であるべきである。例えば、トルテロジンタルトレートは、約１％〜約70％の量で存在することができる。
本発明に従ってコレステロールを低減するための医薬組成物の投与量は、使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存するであろう。典型的には、約１mg〜200mgのトルテロジンタルトレートが、投与形単位に含まれ得、好ましくは10mgの錠剤である。
【００６５】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００６６】
次のものは、サンプル純度を決定するために使用されるパラメーターの一般的記載である。例９は、方法を例示する。システムに適合性溶液を調製するために、10mgのトルテロジンタルトレート及び10mgのDIPアミンMDPAフマレート（正確に計算された）のサンプルを、100mlのメスフラスコ中に配置した。希釈剤を添加し、そして溶解の後、フラスコを、希釈剤により充填した（濃度、約100〜100μg/ml）。分解（Rs）値は、トルテロジンとDIPアミンMDPAとの間で10.0以上であった。
【００６７】
必要な決定のための標準原液を調製するために、10mgのトルテロジンタルトレート標準を、10mlのメスフラスコ中に配置した。希釈剤を添加し、そして溶解した後、フラスコを希釈剤により充填した（濃度、約1000μg/ml）。アッセイ決定のための標準溶液を、1.0mlの原液を希釈剤により10mlに希釈することにより調製した（濃度、約100μg/ml）。アッセイ決定のためのサンプル溶液を、すべてのタイプのサンプルからの希釈剤と共に約100μg/mlの溶液を用いることにより調製した。
【００６８】
不純物含有率を決定するために、不純物含有率決定のための標準原液を、10mgのトルテロジンタルトレート標準を10mlのメスフラスコに正確に計量し、希釈剤に溶解し、そして続いて、希釈剤によりフラスコを充填することにより調製した（濃度、約1000μg/ml）。
【００６９】
不純物含有率決定のための標準溶液を、1.0mlの原液を希釈により20mlに希釈し（濃度、約50μg/ml）、そして次にその溶液1.0mlを、希釈剤により100mlに希釈することにより調製した（濃度、約0.5μg/ml）。不純物含有率決定のためのサンプル溶液を、すべてのタイプのサンプルからの希釈剤と共に約500μg/mlのサンプル溶液を用いて調製した。
ブランクは、希釈剤のみであった。
アッセイ及び不純物含有率についての計算を、次の通りに行った：
【００７０】
【数１】
2007527922.tif 000011
【００７１】
ここでAsampleは、サンプル溶液のクロマトグラフィーにおける必要とされる成分のピークの面積である。Astdは、標準溶液のクロマトグラムにおけるトルテロジンピークの平均面積である。Csampleは、サンプル溶液の濃度（μg/ml）である。Cstdは、標準溶液におけるトルテロジンの濃度（μg/ml）である。Pstdは標準の純度（％）である。
【００７２】
例１：トルテロジン臭酸塩の調製：
１つの溶液を、式IIのN, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン（200g、0.439モル）及び酢酸中、HBr（33％、500ml）のフマレート塩を組合し、そしてガラス反応器において約110℃〜約115℃で14時間、撹拌することにより形成した。その溶液を、室温に冷却し、そして氷水（2000ml）を添加し、スラリーを形成した。スラリーを、5℃±5℃に冷却し、そして30分間、撹拌した。スラリーを吸込みフィルターを用いて濾過し、氷水（２×200ml）により洗浄し、そして真空下で約65℃で３日間、乾燥し、HPLCにより測定される場合、99.26％の純度のトルテロジン臭酸塩（164.4g）を得た。
【００７３】
例２：トルテロジン臭酸塩の調製：
１つの溶液を、式IIのN, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン（50g、0.110モル、99.56％のHPLC純度）及び酢酸中、HBr（33％、125ml）のフマレート塩を組合し、そしてガラス反応器において約75℃〜約80℃で14時間、撹拌することにより形成した。その溶液を、室温に冷却し、そして氷水（2000ml）を添加し、スラリーを形成した。スラリーを、5℃±5℃に冷却し、そして30分間、撹拌した。スラリーを吸込みフィルターを用いて濾過し、氷水（２×250ml）により洗浄し、そして真空下で約60℃で３日間、乾燥し、HPLCにより測定される場合、98.23％の純度のトルテロジン臭酸塩（166.7g）を得た。
【００７４】
例３：トルテロジン臭酸塩の調製：
１つの溶液を、式IIのN, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン（50g、0.110モル、99.67％のHPLC純度）及び酢酸中、HBr（33％、125ml）のフマレート塩を組合し、そしてガラス反応器において約75℃〜約80℃で14時間、撹拌することにより形成した。その溶液を、室温に冷却し、そして氷水（500ml）を添加し、スラリーを形成した。スラリーを、5℃±5℃に冷却し、そして約24時間、撹拌した。スラリーを吸込みフィルターを用いて濾過し、氷水（２×40ml）により洗浄し、そして真空下で約60℃で18時間、乾燥し、HPLCにより測定される場合、98.90％の純度のトルテロジン臭酸塩（32.1g）を得た。
【００７５】
例４：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（100g、0.246モル）、酢酸エチル（2L）及び水（500ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、300ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約15〜30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×500ml）により洗浄した。
【００７６】
エタノール（800ml）に溶解されたL−酒石酸(38.33g)を、室温で前記有機相を少しずつ急速に添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±5℃に２時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約15時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×100ml）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約10時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（62.6g）を得た。そのトルテロジンタルトレートを、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.84％の純度のトルテロジンタルトレート（41.2g）を得た。HPLCにより決定される場合の不純物のレベル：RRT 0.18, 0.22, 0.50：0面積％、RRT 0.33:0.01面積％。
【００７７】
例５：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（100g、0.246モル）、酢酸エチル（2L）及び水（500ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、300ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×500ml）により洗浄した。
【００７８】
エタノール（800ml）に溶解されたL−酒石酸(38.4g)を、室温で前記有機相を少しずつ急速に添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±5℃に約１時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約４時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×100ml）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約10時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（65.2g）を得た。そのトルテロジンタルトレートを、無水エタノールから再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.97％の純度のトルテロジンタルトレート（41.8g）を得た。HPLCにより決定される場合の不純物のレベル：RRT 0.18, 0.22, 0.33, 0.50：0面積％。
【００７９】
例６：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（583g、1.434モル）、酢酸エチル（20L）及び水（5L）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、1.5L）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×5L）により洗浄した。
【００８０】
エタノール（8L）に溶解されたL−酒石酸(385g)を、室温で前記有機相を少しずつ急速に添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±５℃に約１時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約12時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×１L）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約３時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（310g）を得た。そのトルテロジンタルトレートを、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.98％の純度のトルテロジンタルトレート（219g）を得た。HPLCにより決定される場合の不純物のレベル：RRT 0.18, 0.22, 0.33, 0.50：0面積％。
【００８１】
例７：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（20g、0.049モル）、酢酸エチル（400ml）及び水（100ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、35ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×100ml）により洗浄した。
【００８２】
前記有機相を、エタノール（160ml）に溶解されたL−酒石酸(7.7g)に、室温で約30分間にわたって添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±5℃に約２時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約４時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×20ml）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約14時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（12.5g）を得た。
そのトルテロジンタルトレート（8.5g）を、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.98％の純度のトルテロジンタルトレート（6.0g）を得た。HPLCにより決定される場合の不純物のレベル：RRT 0.18, 0.22, 0.50：0面積％。
【００８３】
例８：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（20g、0.049モル）、酢酸エチル（400ml）及び水（100ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、35ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×100ml）により洗浄した。
【００８４】
エタノール（160ml）に溶解されたL−酒石酸(7.7g)を、前記有機相に、70℃でで約2.5時間にわたって添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±5℃に約３時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約14時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×20ml）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約３時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（10.8g）を得た。
そのトルテロジンタルトレート（6.8g）を、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.98％の純度のトルテロジンタルトレート（4.7g）を得た。HPLCにより決定される場合の不純物のレベル：RRT 0.18, 0.22, 0.50：0面積％。
【００８５】
例９：HPLC分析：
純度測定を、次のパラメーターを用いて行った。カラムは、Chromsep SS Spherisorb 3CN（100×4.6mm、３μm）であり、そして溶出液は２種の混合物を含んだ。混合物Aは、アセトニトリル及び0.02MのKH2PO4緩衝液（pH5.0）を、20：80の比で有した。混合物Bは、0.02MのKH2PO4緩衝液（pH5.0）を有した。グラジエント及び時間が次の表２に示される：
【００８６】
【表２】
2007527922.tif 000012
【００８７】
流速は2.0ml/分であり、そして実験時間は25分であった。カラムサーモスタットを、25℃で設定し、そしてサンプルサーモスタットを5℃で設定した。検出波長は215nmで設定した。希釈剤は、１：１の体積比でのアセトニトリル：水であった。注入体積は10μlであった。検出限界は、0.02％であり、そして定量化限界は0.05％であった。必要なら、流速の少々の変化が許容された。
典型的な保持時間及び相対的保持時間は、下記の通りであった：
トルテロジン：        RT：約8分        RRT：1.00
DIPアミンMDPA：       RT：約17分       RRT：2.04
【００８８】
例10：比較例：
市販の錠剤を、HPLCにより分析し、そして本発明のサンプルに比較した。上記で定義されたように、HPLCを用いて、サンプルを分析し、不純物がサンプルに存在したがどうかを決定した。表３は、比較の結果を要約する。RRTは、HPLC上での相対的保持時間である。
【００８９】
【表３】
2007527922.tif 000013
【００９０】
表３は、本発明の方法により得られたトルテロジンタルトレートが市販のトルテロジンサンプルよりも実質的に低い不純物を有することを示す。例えば、0.18, 0.22及び0.50の相対的保持時間での不純物は、もはや存在しなかった。さらに、0.33のRRTでの不純物は、0.11％から0.01〜0.0％に、少なくとも10倍、低められた。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】図１は、システム適合性溶液のサンプルのHPLCクロマトグラムを示す。
【図１】
2007527922.tif 000014
【国際調査報告】
2007527922.tif 000015
2007527922.tif 000016