(57)【要約】  本発明は、特定の放射性標識カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体修飾因子、ならびに哺乳類、特にヒトにおけるカンナビノイド−１受容体の標識および画像診断のためのこれらの修飾因子を使用する方法に関する。さらに、放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子の合成に有用な中間体および放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子を合成する方法も開示する。さらに、放射性標識カンナビノイド−１受容体化合物の製剤を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式Ｉの化合物およびその製薬上許容される塩。
【化１】
2007527389.tif 000034
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり、
フェニルおよびピリジルはＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）フルオロ、
（４）シアノ、および
（５）Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は
（１）水素および
（２）Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３は
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ２〜１０アルケニル、
（３）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル、
（６）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（９）ジアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（１０）アリール−Ｃ１〜４アルケニル、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（１３）−ＯＲｄ、および
（１４）−ＮＲｃＲｄから選択され、
アルキルおよびアルケニルはＲａから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒａは
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１２）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＣＦ３、
（１５）−ＯＣＦ３、および
（１６）シクロヘテロアルキルから独立に選択され、
各Ｒｂは
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）アリール、
（４）アリールＣ１〜４アルキル、
（５）ヘテロアリール、および
（６）ヘテロアリールＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
ＲｃおよびＲｄは
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル；
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル；
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルから独立に選択され、あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｅから独立に選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成しており、各ＲｃおよびＲｄは非置換であるか、またはＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒｅは
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、および
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒｇから独立に選択され、
各Ｒｆは
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、および
（８）−ＯＣＦ３から独立に選択され、
ｍは１および２から選択され、
Ｒｇは
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル；
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルから選択され、
Ｘ１は水素または放射性核種３Ｈであり、
Ｘ、ＹおよびＺの１つは
（１）３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、２１１Ａｔおよび７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜４アルキル、および
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
アルキルおよびシアノは１個の１１Ｃ放射性核種を含むか、あるいはアルキルが１〜３個の１８Ｆ原子で置換されており、アルキルが非置換であるか、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換されており、
Ｘ、ＹおよびＺの他の２つはそれぞれ水素である］
【請求項２】
Ｒ１が水素、フルオロおよびヒドロキシルから選択される請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素、メチルおよびエチルから選択される請求項２に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである請求項３に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ１およびＡｒ２が、非置換の、またはＲｂから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルからそれぞれ独立に選択される請求項４に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ１がフェニルであり、非置換であるか、またはハロゲン、エトキシ、メトキシおよびヒドロキシで置換されている請求項５に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ２がフェニルであり、非置換であるか、またはハロゲンおよびシアノから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている請求項６に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ２〜８アルケニル、
（３）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（５）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（６）ジアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（７）アリール−Ｃ１〜４アルケニル、
（８）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（９）−ＯＲｄ、および
（１０）−ＮＲｃＲｄから選択され、
各アルキルまたはアルケニルがＲａから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、シクロヘテロアルキルがピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択され、アリールがフェニルおよびナフチルから選択され、ヘテロアリールがピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、イソオキサゾリル、インドリルおよびチアゾリルから選択される請求項７に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が−ＯＲｄで置換されているＣ１〜８アルキルである請求項７に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が非置換またはヘテロアリール環上でＲｂ置換基で置換されている
【化２】
2007527389.tif 000035
である請求項８に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
各Ｒｂが
（１）−ＯＲｄ、
（２）ハロゲン、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、および
（５）メチル
から独立に選択される請求項９に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ１が水素であり、ＸおよびＹが水素であり、Ｚが
（１）３Ｈ、
（２）１８Ｆ、
（３）炭素が１１Ｃであるシアノ、
（４）炭素が１１ＣであるＣＨ３、および
（５）−ＣＦ２−１８Ｆから選択され、あるいは
Ｘ１が水素であり、ＸおよびＺが水素であり、Ｙが
（１）１８Ｆ、
（２）炭素が１１ＣであるＣＨ３、
（３）−Ｏ−１１ＣＨ３、
（４）−ＯＣＨ２−１８Ｆ、
（５）−ＯＣ−（２Ｈ）２−１８Ｆ、
（６）−ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆ、および
（７）炭素が１１Ｃであるシアノから選択され、あるいは
Ｘ１が水素であり、ＹおよびＺが水素であり、Ｘが
（１）３Ｈ、
（２）１８Ｆ、
（３）炭素が１１Ｃであるシアノ、
（４）−ＣＨ２−１８Ｆ、
（５）−Ｏ−１１ＣＨ３、
（６）−ＯＣＨ２−１８Ｆ、
（７）−ＯＣ−（２Ｈ）２−１８Ｆ、および
（８）−ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆから選択され、あるいは
Ｘ１が放射性核種３Ｈであり、ＹおよびＺが水素であり、Ｘが放射性核種３Ｈである請求項１０に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
（１）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−［１８Ｆ］−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２）Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−［１１Ｃ］−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３）Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４）Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−ジジュウテリオ−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５）Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（６）Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−［１１Ｃ］−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−［１８Ｆ］−ジジュウテリオ−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−５−［１８Ｆ］−（トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロ−２，５−ジトリチオフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−［１８Ｆ］−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）３−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−［１８Ｆ］−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１７）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１８）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１９）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２１）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−クロロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２５）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
から選択される化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｎ−｛［２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよび
Ｎ−｛［２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
から選択される請求項１２に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｎ−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［（４−エトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよび
Ｎ−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［（４−エトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
から選択される化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの製薬上許容される担体または添加剤を含む放射性医薬組成物。
【請求項１７】
画像診断が必要な哺乳類に有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳類におけるカンナビノイド−１受容体の画像診断の方法。
【請求項１８】
哺乳類がヒトである請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
画像診断が必要な哺乳類に有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳類の脳の画像診断の方法。
【請求項２０】
哺乳類がヒトである請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
画像診断が必要な哺乳類に有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳類におけるカンナビノイド−１受容体を有する組織の画像診断の方法。
【請求項２２】
哺乳類がヒトである請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
検出または定量が望ましい哺乳類組織を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む哺乳類組織におけるカンナビノイド−１受容体の検出または定量の方法。
【請求項２４】
哺乳類組織がヒト組織である請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で炭酸セシウムなどの弱塩基の存在下で室温から溶媒還流温度までの間の温度、好ましくは約１００℃でＮ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよびＮ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを［１８Ｆ］フルオロエチルブロミドおよび［１８Ｆ］フルオロエチルトシラートから選択されるアルキル化剤と接触させるステップを含む、Ｎ−｛［２−（３−シアノフェニル）］−３−［４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよびＮ−｛［２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを調製する方法。
【請求項２６】
ＤＳＣを用いた熱分析中に発生する１６４．２℃の吸熱ピーク温度を有することを特徴とする結晶性Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド。
【請求項２７】
ＤＳＣを用いた熱分析中に発生する９１．４℃の吸熱ピーク温度を有することを特徴とする結晶性Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
出願されていない。
【背景技術】
【０００２】
非侵襲性核画像法は、実験動物、正常人および患者を含む様々な生存対象の生理学および生化学に関する基礎および診断情報を得るために用いることができる。これらの技術は、そのような生存対象に投与したラジオトレーサーから放射される放射線を検出することができる高度な撮像機器の使用に依拠している。得られた情報は、時間の関数としてのラジオトレーサーの分布を明らかにする平面および断層画像が得られるように再構成することができる。適切に設計されたラジオトレーサーを用いることにより、対象の構造、機能ならびに最も重要なことに、生理学および生化学に関する情報を含む画像を得ることができる。この情報の多くは、他の手段によっては得ることはできない。これらの試験に用いるラジオトレーサーは、対象の生理学または生化学に関する特定の情報あるいは様々な疾患または薬剤が対象の生理学または生化学に対して有する影響を測定することを可能にするｉｎ  ｖｉｖｏでの定められた挙動を有するように設計されている。現在、心機能、心筋血流、肺潅流、肝機能、脳血流、限局性脳グルコースおよび酸素代謝などに関する有用な情報を得るためのラジオトレーサーが入手可能である。
【０００３】
化合物は、ポジトロンまたはガンマ線放出放射性核種で標識することができる。撮像のために、最も一般的に用いられているポジトロン放出（ＰＥＴ）放射性核種は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらのすべてが加速器により生成され、それぞれ２０、１１０、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性核種の半減期は非常に短いので、それらを現場またはそれらの生成に非常に近い場所に加速器を有する施設でそれらを使用することだけが実行可能であり、したがって、このことがそれらの使用上の制約となっている。米国における本質的にあらゆる病院および世界の大部分の病院で用いることができるいくつかのガンマ線放出ラジオトレーサーが入手可能である。これらのうち最も広く使用されているものは、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。
【０００４】
この二十年において、核医学研究の最も活発な領域の１つは、受容体画像化用ラジオトレーサーの開発であった。これらのトレーサーは、選択的受容体および神経受容体に高い親和力および特異性で結合する。成功が得られている例としては、次の受容体系の画像化用のラジオトレーサーが挙げられる。すなわち、エストロゲン、ムスカリン様、ドーパミンＤ１およびＤ２、オピエイト、神経パプチド−Ｙならびに神経キニン−１。
【０００５】
カンナビノイド受容体に対する天然リガンドは、内因性カンナビノイド（エンドカンナビノイド）と呼ばれており、アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド）、２−アミノエチルアラキドナート（ビロドハミン）、２−アラキドノイルグリセロールおよび２−アラキドノイルグリセリルエーテル（ノラジンエーテル）などである。それぞれが、鎮静、低体温、腸不動症、抗痛覚、痛覚脱失、カタレプシー、抗嘔吐および食欲刺激を含む、Δ９−テトラヒドロカンナビノールと同様な活性を有する作動薬である。カンナビノイドに対する２つの知られているＣＢ１およびＣＢ２と呼ばれている受容体サブタイプが存在する。ＣＢ１受容体サブタイプは、哺乳類神経系（特に脳）およびある種の末梢組織（下垂体、免疫細胞、生殖組織、胃腸組織、上頚神経節、心臓、肺、膀胱および副腎を含む）を通して広く分布している。ＣＢ２受容体サブタイプは、主として免疫細胞（特に、Ｂ細胞およびナチュラルキラー細胞）に存在する。両カンナビノイド受容体サブタイプの一般的な役割は、アセチルコリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニン、γ−アミノ酪酸、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩を含む化学メッセンジャーの神経細胞による放出の変調である。カンナビノイドの受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーのメンバーである。このスーパーファミリーは、リガンドの活性化および生物学的機能に関して受容体の極めて多様な群である。
【０００６】
Ｇｉｆｆｏｒｄ  ＡＮらによる総説（脳カンナビノイド受容体のｉｎ  ｖｉｖｏ画像化（In  Vivo  Imaging  of  the  Brain  Cannabinoid  Receptor）、Chemistry  and  Physics  of  Lipids、2002、121  (1-2)、65〜72頁）に示されているように、「げっ歯類試験でＣＢ１受容体のｉｎ  ｖｉｖｏ画像化は実行可能であることが示されたが、現時点ではこの受容体はヒトＰＥＴ試験において画像化に成功しなければならない。」（同上、ｐ．６５）。脳ＣＢ１受容体を画像化すためのＣＢ１受容体ラジオリガンドは、調製されたが、ヒトではシグナル対ノイズ比が不良であり、脳取り込みが低く、かつ／またはクリアランスが速やかであることから制限された。他の試みは以下に詳述されている。すなわち、Ｌａｎ  Ｒら、ヨウ素１２３標識ＡＭ２５１の調製：脳カンナビノイドＣＢ１受容体の潜在的ＳＰＥＣＴラジオリガンド（Preparation  of  Iodine-123  Labeled  AM251:  A  Potential  SPECT  Radioligand  for  the  Brain  Cannabinoid  CB1  Receptor）、J  Labelled  Cmpd  Radiopharm、1996、38  (10)、875〜881頁（ＳＲ１３１７１６Ａ（リモマバント）の類似体であるＮ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−ヨードフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの［１２３Ｉ］標識）、Ｇａｔｌｅｙ  ＳＪら、脳マリファナ受容体の画像化：ｉｎ  ｖｉｖｏでカンナビノイドＣＢ１受容体に結合するラジオリガンドの開発（Imaging  the  Brain  Marijuana  Receptor:  Development  of  a  Radioligand  that  Binds  to  Cannabinoid  CB1  Receptors  In  Vivo）、J  Neurochemistry、1998、70(1)、417〜423頁（マウスおよびヒヒにおける［１２３Ｉ］ＡＭ２８１試験）、Ｍａｔｈｅｗｓ  ＷＢら、［１８Ｆ］ＳＲ１４４３８５の合成：脳カンナビノイド受容体のポジトロン放射断層撮影試験用選択的ラジオリガンド（Synthesis  of  [18F]SR144385:  A  Selective  Radioligand  for  Positron  Emission  Tomographic  Studies  of  Brain  Cannabinoid  Receptors）、J  Labelled  Cmpd  Radiopharm、1999、42、589〜596頁、Ｍａｔｈｅｗｓ  ＷＢら、［１８Ｆ］ＳＲ１４４３８５および［１８Ｆ］ＳＲ１４７９６３の生体分布：脳カンナビノイド受容体のポジトロン放射断層撮影試験用選択的ラジオリガンド（Biodistribution  of  [18F]SR144385  and  [18F]SR147963:  Selective  Radioligands  for  Positron  Emission  Tomographic  Studies  of  Brain  Cannabinoid  Receptors）、Nuc  Med  Biol、2000、27、757〜762頁（２つのピラゾールＰＥＴリガンドの合成およびマウスにおけるこれらのリガンドを用いたＰＥＴ実験の結果）、Ｍａｔｈｅｗｓ  ＷＢら、脳カンナビノイド受容体の画像化用炭素１１標識ラジオリガンド（Carbon-11  Labelled  Radioligands  for  Imaging  Brain  Cannabinoid  Receptors）、Nuc  Med  Biol、2000、29、671〜677頁（リモンババントの２つの４−メトキシ類似体［１１Ｃ］ＳＲ１４９０８０および［１１Ｃ］ＳＲ１４９５６８の合成ならびにマウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ評価）、Ｋａｔｏｃｈ−Ｒｏｕｓｅ  Ｒ、Ｈｏｒｔｉ  ＡＧ、求核［１８Ｆ］フッ素化によるＮ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−４−［１８Ｆ］フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成：ＣＢ１カンナビノイド受容体の試験用のＰＥＴラジオトレーサー（Synthesis  of  N-(piperidin-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-
1-(2-chlorophenyl)-4-[18F]fluoro-1H-pyrazole-3-carboxamide  by  nucleophilic  [18F]fluorination:  a  PET  Radiotracer  for  Studying  CB1  Cannabinoid  Receptors)、J  Labelled  Compd  Radiopharm、2003、46、93〜98頁（合成）、Ｋａｔｏｃｈ−Ｒｏｕｓｅ  Ｒら、ＳＲ１４１７１６類似体の合成、構造−活性関係および評価：より低い親油性を有する中枢カンナビノイド受容体リガンドの開発（Synthesis,  Structure-Activity  Relationship  and  Evaluation  of  SR141716  Analogues:  Development  of  Central  Cannabinoid  Receptor  Ligands  with  Lower  Lipophilicity）、J.  Med.  Chem.、2003、46、642〜645、Ｗｉｌｌｉｓ  ＰＧら、ＣＢ１カンナビノイド受容体リガンドであるＡＭ６９４の位置選択性Ｆ−１８放射性標識（Regioselective  F-18  Radiolabeling  of  AM694,  A  CB1  Cannabinoid  Receptor  Ligand）、J  Labelled  Cmpd  Radiopharm、2003、46、799〜804頁（［１−（５−［１８Ｆ］フルオロペンチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−（２−ヨードフェニル）メタノンの合成）、Ｋｕｍａｒら、［Ｏ−メチル−１１Ｃ］１−２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド：ＣＢ１受容体の潜在的ＰＥＴリガンドの合成（Synthesis  of  [O-methyl-11C]1-2-chlorophenyl）-5-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1H-
pyrazole-3-carboxylic  acid  piperidin-1-ylamide:  a  potential  PET  ligand  for  CB1  receptors）、Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters、2004、14、2393〜2396頁、およびＢｅｒｄｉｎｇら、デルタ９−テトラヒドロカンナビ療法の前後の中枢カンナビノイドＣＢ１受容体の［１２３Ｉ］ＡＭ２８１単一フォトン放射コンピュータ断層撮影およびツレット病患者における照射線量の評価のための全身スキャン（[123I]AM281  Single-Photon  Emission  Computed  Tomography  Imagining  of  Central  Cannabinoid  CB1  Receptors  Before  and  After  delta9-Tetrahydrocannabinal  Therapy  and  Whole-Body  Scanning  for  assessment  of  Radiation  Dose  in  Tourette  Patients）、Biol  Psychiatry、2004、55、904〜915頁。
【０００７】
Δ９−ＴＨＣへの過剰曝露は、過食、精神病、低体温、記憶喪失および鎮静につながることがある。以下のカンナビノイド受容体の特異的な合成リガンドが開発され、カンナビノイド受容体の特性評価の助けとなった。すなわち、ＣＰ５５９４０（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８８、２４７、１０４６〜１０５１頁）、ＷＩＮ５５２１２−２（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９３、２６４、１３５２〜１３６３頁）、ＳＲ１４１７１６Ａ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９４、３５０、２４０〜２４４頁、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９５、５６、１９４１〜１９４７頁）およびＳＲ１４４５２８（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９、２８８、５８２〜５８９頁）。カンナビノイド受容体リガンドの薬理および治療能力の総説がなされた（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９８、８、３０１〜３１３頁、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、Ａ．Ｄｏｈｅｒｔｙ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ  １９９９、第３４巻、１９９〜２０８頁、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００、１０、１５２９〜１５３８頁、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．２０００、２１、２１８〜２２４頁）。
【０００８】
カンナビノイド受容体変調化合物は、米国特許第４９７３５８７号、第５０１３８３７号、第５０８１１２２号および第５１１２８２０号、第５２９２７３６号、第５５３２２３７号、第５６２４９４１号、第６０２８０８４号および第６５０９３６７号、第６３５５６３１号、第６４７９４７９号ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５およびＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７およびＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／０６６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２およびＷＯ０３／０４０１０７ならびにＥＰ−６５８５４６に開示されている。
【０００９】
Ｓｃｈｕｌｔｚ  Ｅ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、１９６７、１０、７１７頁およびＰｉｎｅｓ  Ｓ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、１９６７、１０、７２５頁は、血漿コレステロールおよびペニシリン排泄に影響を及ぼすマレアミド酸を開示している。
【００１０】
ＰＥＴ（ポジトロン放射断層撮影）ラジオトレーサーおよび撮像技術は、カンナビノイド−１受容体作動薬、逆作動薬および拮抗薬の臨床的評価および用量選択の強力な方法を提供する可能性がある。脳および他の組織におけるカンナビノイド−１受容体特異的画像を与えるフッ素１８または炭素１１標識ラジオトレーサーを用いて、カンナビノイド−１受容体を飽和させるのに必要な用量をヒトにおけるＰＥＴラジオトレーサー像の阻害により決定することができる。このアプローチの理論的根拠は次の通りである。すなわち、カンナビノイド−１受容体修飾因子の効力は、受容体の阻害の程度の結果であり、ひいては薬剤の受容体占有の程度の関数である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、伝統的な診査および診断画像適用分野において有用であるだけでなく、カンナビノイド−１受容体を標識し、非標識カンナビノイド−１受容体拮抗薬、逆作動薬および作動薬と競合させるためにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおいても有用であるような放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子を開発することが本発明の目的である。そのような放射性標識化合物を含む新規なアッセイを開発することが本発明のさらなる目的である。放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子の合成のための中間体を開発することが本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、特定の放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子を対象とする。本発明はさらに、哺乳類におけるカンナビノイド−１受容体の標識および画像診断のためのそのような放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子の使用の方法に関する。さらに、本発明は、放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子の合成に有用な中間体を対象とする。本発明はまた、化合物の１つを有効成分として含む医薬製剤に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、特定の放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子を対象とする。特に、本発明は式Ｉの化合物およびその製薬上許容される塩を対象とする。
【００１４】
【化３】
2007527389.tif 000002
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり、
フェニルおよびピリジルはＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）フルオロ、
（４）シアノ、および
（５）Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は
（１）水素および
（２）Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３は
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ２〜１０アルケニル、
（３）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル、
（６）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（９）ジアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（１０）アリール−Ｃ１〜４アルケニル、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（１３）−ＯＲｄ、および
（１４）−ＮＲｃＲｄから選択され、
アルキルおよびアルケニルはＲａから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒａは
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１２）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＣＦ３、
（１５）−ＯＣＦ３、および
（１６）シクロヘテロアルキルから独立に選択され、
各Ｒｂは
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）アリール、
（４）アリールＣ１〜４アルキル、
（５）ヘテロアリール、および
（６）ヘテロアリールＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
ＲｃおよびＲｄは
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル；
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル；
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルから独立に選択され、あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｅから独立に選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成しており、各ＲｃおよびＲｄは非置換であるか、またはＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、各Ｒｅは
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、および
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒｇから独立に選択され、
各Ｒｆは
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、および
（８）−ＯＣＦ３から独立に選択され、
ｍは１および２から選択され、
Ｒｇは
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル；
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル；
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルから選択され、あるいは
Ｘ１は水素または放射性核種３Ｈであり、
Ｘ、ＹおよびＺの１つは
（１）３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、２１１Ａｔおよび７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
アルキルおよびシアノは１個の１１Ｃ放射性核種を含むか、あるいはアルキルが１〜３つの１８Ｆ原子で置換されており、アルキルが非置換であるか、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換されており、
Ｘ、ＹおよびＺの他の２つはそれぞれ水素である］
【００１５】
本発明の１つの実施形態において、Ａｒ１が非置換の、またはＲｂから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ａｒ１が非置換の、またはハロゲン、エトキシ、メトキシおよびヒドロキシで置換されているフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ａｒ１がフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニルから選択される。
【００１６】
本発明の１つの実施形態において、Ａｒ２が非置換の、またはＲｂから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルである。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ａｒ２が非置換の、またはハロゲンおよびシアノから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルである。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ａｒ２がシアノ、フルオロおよびブロモから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルである。１つのサブクラスにおいて、Ａｒ２が３−シアノフェニル、３−フルオロ−５−ブロモフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニルおよび３−シアノ−５−ブロモフェニルから選択される。
【００１７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、フルオロ、シアノおよびメチルから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１が水素、ヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１が水素、フルオロおよびヒドロキシから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいて、Ｒ１が水素およびフルオロから選択される。他のサブクラスにおいて、Ｒ１が水素である。
【００１８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
【００１９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ２が水素、メチルおよびエチルから選択される。
【００２０】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒ２がメチルである。
【００２１】
本発明の他の実施形態において、Ｒ３が
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ２〜１０アルケニル、
（３）Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（５）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（６）ジアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（７）アリール−Ｃ１〜４アルケニル、
（８）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（９）−ＯＲｄ、および
（１０）−ＮＲｃＲｄから選択され、
各アルキルまたはアルケニルがＲａから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
【００２２】
本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ３が
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ２〜８アルケニル、
（３）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（５）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（６）ジアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（７）アリール−Ｃ１〜４アルケニル、
（８）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（９）−ＯＲｄ、および
（１０）−ＮＲｃＲｄから選択され、
各アルキルまたはアルケニルがＲａから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
【００２３】
本発明のこの実施形態のサブクラスにおいて、Ｒ３が
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ２〜８アルケニル、
（３）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（４）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（５）ジアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（６）アリール−Ｃ１〜４アルケニル、
（７）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（８）−ＯＲｄ、および
（９）−ＮＲｃＲｄから選択され、
各アルキルまたはアルケニルがＲａから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
【００２４】
本発明のこの実施形態の他のサブクラスにおいて、Ｒ３が
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ２〜８アルケニル、
（３）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（５）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（６）ジアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（７）アリール−Ｃ１〜４アルケニル、
（８）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（９）−ＯＲｄ、および
（１０）ＮＲｃＲｄから選択され、
各アルキルまたはアルケニルがＲａから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換され、シクロヘテロアルキルがピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択され、アリールがフェニルおよびナフチルから選択され、ヘテロアリールがピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、イソオキサゾリル、インドリルおよびチアゾリルから選択される。
【００２５】
本発明のこの実施形態のさらなるサブクラスにおいて、Ｒ３が
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ２〜８アルケニル、
（３）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（４）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（５）ジアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（６）アリール−Ｃ１〜４アルケニル、
（７）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
（８）−ＯＲｄおよび
（９）−ＮＲｃＲｄから選択され、
各アルキルまたはアルケニルがＲａから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換され、シクロヘテロアルキルがピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択され、アリールがフェニルおよびナフチルから選択され、ヘテロアリールがピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、イソオキサゾリル、インドリルおよびチアゾリルから選択される。
【００２６】
他のサブクラスにおいて、Ｒ３が、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ベンジル、α−ヒドロキシ−ベンジル、α−メトキシ−ベンジル、α−エチル−ベンジル、α−エチル−シクロブチル、α−プロピル−シクロブチル、α−ブチル−シクロブチル、α−エチル−シクロペンチル、α−プロピル−シクロペンチル、α−ブチル−シクロペンチル、α−ヒドロキシ−ジフェニル−メチル、３−（アミノスルホニル）−プロピル、５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ペンチル、アニリノ、アニリノ−メチル、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、１−ナフチル−メチル、フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、３，３−ジフェニル−プロピル、２−フェニルエチレン、１−フェニル−プロピル、メトキシメチル、３−ベンゾイル−プロピル、７−ベンゾイル−ヘプチル、２−ｔ−ブトキシ−エチル、フェノキシ−メチル、１−（フェノキシ）−エチル、２−（フェノキシ）−イソプロピル、２−（ピリジルオキシ）−イソプロピル、２−（ピリミジニルオキシ）−イソプロピル、２−（ピリダジニルオキシ）−イソプロピル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、２−（シクロヘキシルオキシ）−イソプロピル、（１−インダノン）−３−メチル、（２−チアゾリル）−Ｓ−メチル、（２−ベンゾチアゾリル）−Ｓ−メチル、（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｓ−メチル、ベンゾトリアゾリル−メチル、２−（ベンゾチアゾリル）−エチル、イソオキサゾリル−メチル、チアゾリル−メチル、トリアゾリル−メチル、２−（トリアゾリル）−エチル、ピラゾリル−メチル、２−（ピラゾリル）−エチル、および（３−（１−オキソ−イソインドリル））−メチルから選択され、各アルキルまたはアルケニルがＲａから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがＲｂから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換される。
【００２７】
本発明のこのクラスの他のサブクラスにおいて、Ｒ３が−ＯＲｄで置換されているＣ１〜８アルキルである。
【００２８】
他のサブクラスにおいて、Ｒ３が非置換の、またはヘテロアリール環上でＲｂ置換基で置換されている
【００２９】
【化４】
2007527389.tif 000003
である。
【００３０】
本発明の１つの実施形態において、各Ｒａが、−ＯＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｄ、ハロゲン、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびシクロヘテロアルキルから独立に選択される。
【００３１】
本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいて、各Ｒａが、−ＯＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ハロゲン、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＲｄ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびシクロヘテロアルキルから独立に選択される。
【００３２】
本発明の他の実施形態において、各Ｒａが、−ＯＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびシクロヘテロアルキルから独立に選択される。
【００３３】
本発明の１つの実施形態において、各Ｒｂが、−ＯＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｄ、ハロゲン、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＲｄ、−ＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから独立に選択される。
【００３４】
この実施形態の１つのクラスにおいて、各Ｒｂが、−ＯＲｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから独立に選択される。
【００３５】
この実施形態の１つのクラスにおいて、各Ｒｂが、−ＯＲｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３およびメチルから独立に選択される。
【００３６】
本発明の１つの実施形態において、各Ｒｃが、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
各Ｒｄが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１〜４アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｅから独立に選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成しており、各ＲｃおよびＲｄは非置換であるか、またはＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００３７】
本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいて、各Ｒｃが、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
各Ｒｄが、水素、Ｃ１〜5アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ピロリジニル、フェニル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンジルおよびピリジルメチルから独立に選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子と一緒に、ピペリジニル環を形成しており、各ＲｃおよびＲｄは非置換であるか、またはＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、各Ｒｅが、水素、Ｃ１〜6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｇから独立に選択される。
【００３９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、各Ｒｅが、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。
【００４０】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、各Ｒｅが水素、メチルまたはメチルカルボニルである。
【００４１】
このクラスの他のサブクラスにおいて、各Ｒｅがメチルである。
【００４２】
本発明の１つの実施形態において、各Ｒｆが、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される。
【００４３】
この実施形態の１つのクラスにおいて、各Ｒｆが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される。
【００４４】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、各Ｒｆが、ハロゲン、メチル、メトシキ、メチルチオ−、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される。
【００４５】
他のサブクラスにおいて、各Ｒｆが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮおよび−ＣＦ３から独立に選択される。
【００４６】
本発明の１つの実施形態において、ｍが１および２から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいて、ｍが２である。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒｇが、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルから選択される。
【００４８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒｇが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１〜４アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【００４９】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒｇが、水素、Ｃ１〜5アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ピロリジニル、フェニル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンジルおよびピリジルメチルから選択される。
【００５０】
他のサブクラスにおいて、Ｒｇが
（１）水素、
（２）Ｃ１〜４アルキル、および
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【００５１】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１が水素であり、
ＸおよびＹが水素であり、Ｚが
（１）３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、２１１Ａｔおよび７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
アルキルおよびシアノが１つの１１Ｃ放射性核種を含み、あるいはアルキルが１〜３個の１８Ｆ原子で置換されており、アルキルが非置換であるか、または１つから２つのフルオロ置換基で置換されている。
【００５２】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｘ１が水素であり、ＸおよびＹが水素であり、Ｚが
（１）３Ｈ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、および７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
アルキルおよびシアノが１つの１１Ｃ放射性核種を含み、あるいはアルキルが１〜３個の１８Ｆ原子で置換されており、アルキルが非置換であるか、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換されている。
【００５３】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｘ１が水素であり、ＸおよびＹが水素であり、Ｚが
（１）３Ｈ、
（２）１８Ｆ、
（３）炭素が１１Ｃであるシアノ、
（４）炭素が１１ＣであるＣＨ３、および
（５）−ＣＦ２−１８Ｆから選択される。
【００５４】
このクラスの他のサブクラスにおいて、Ｘ１が水素であり、ＸおよびＹが水素であり、ＺがＣＦ２−１８Ｆである。
【００５５】
本発明の他の実施形態において、Ｘ１が水素であり、
ＸおよびＺが水素であり、Ｙが
（１）３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、２１１Ａｔおよび７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
アルキルおよびシアノが１つの１１Ｃ放射性核種を含み、あるいはアルキルが１〜３個の１８Ｆ原子で置換されており、アルキルが非置換であるか、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換されている。
【００５６】
この実施形態のクラスにおいて、Ｘ１が水素であり、ＸおよびＺが水素であり、Ｙが
（１）３Ｈ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、および７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
アルキルおよびシアノが１つの１１Ｃ放射性核種を含み、あるいはアルキルが１〜３個の１８Ｆ原子で置換されており、アルキルが非置換であるか、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換されている。
【００５７】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｘ１が水素であり、ＸおよびＺが水素であり、Ｙが
（１）１８Ｆ、
（２）炭素が１１ＣであるＣＨ３、
（３）−Ｏ−１１ＣＨ３、
（４）−ＯＣＨ２−１８Ｆ、
（５）−ＯＣ−（２Ｈ）２−１８Ｆ、
（６）−ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆ、および
（７）炭素が１１Ｃであるシアノから選択される。
【００５８】
このクラスの他のサブクラスにおいて、Ｘ１が水素であり、ＸおよびＺが水素であり、Ｙが
（１）放射性核種１８Ｆ、および
（２）炭素が１１Ｃであるシアノから選択される。
【００５９】
本発明の他の実施形態において、Ｘ１が水素であり、ＹおよびＺが水素であり、Ｘが
（１）３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、２１１Ａｔおよび７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
アルキルおよびシアノが１つの１１Ｃ放射性核種を含み、あるいはアルキルが１〜３個の１８Ｆ原子で置換されており、アルキルが非置換であるか、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換されている。
【００６０】
この実施形態のクラスにおいて、Ｘ１が水素であり、ＹおよびＺが水素であり、Ｘが
（１）３Ｈ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒおよび７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
アルキルおよびシアノが１つの１１Ｃ放射性核種を含み、あるいはアルキルが１〜３個の１８Ｆ原子で置換されており、アルキルが非置換であるか、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換されている。
【００６１】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｘ１が水素であり、ＹおよびＺが水素であり、Ｘが
（１）３Ｈ、
（２）１８Ｆ、
（３）炭素が１１Ｃであるシアノ、
（４）−ＣＨ２−１８Ｆ、
（５）−Ｏ−１１ＣＨ３、
（６）−ＯＣＨ２−１８Ｆ、
（７）−ＯＣ−（２Ｈ）２−１８Ｆ、および
（８）−ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆから選択される。
【００６２】
このクラスの他のサブクラスにおいて、Ｘ１が水素であり、ＹおよびＺが水素であり、Ｘが−ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆである。
【００６３】
本発明の他の実施形態において、Ｘ１が放射性核種３Ｈであり、ＹおよびＺが水素であり、Ｘが
（１）３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、２１１Ａｔおよび７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
アルキルおよびシアノが１つの１１Ｃ放射性核種を含み、あるいはアルキルが１〜３個の１８Ｆ原子で置換されており、アルキルが非置換であるか、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換されている。
【００６４】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｘ１が放射性核種３Ｈであり、ＹおよびＺが水素であり、Ｘが放射性核種３Ｈである。
【００６５】
本発明の実施形態において、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がフェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１〜2アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜３アルキル−Ｏ−Ｒｄであり、Ｘ１が水素であり、Ｘが−Ｏ−１１ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−１８Ｆおよび−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆであり、Ｙが水素であり、Ｚが水素である。
【００６６】
他の実施形態において、本発明は、
【００６７】
【化５】
2007527389.tif 000004
として示される化合物Ｎ−｛［２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル］｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよび
【００６８】
【化６】
2007527389.tif 000005
として示される化合物Ｎ−｛［２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル］｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを対象とする。
【００６９】
他の実施形態において、本発明は、本発明の特定の化合物の合成のための出発材料としての
【００７０】
【化７】
2007527389.tif 000006
として示される化合物Ｎ−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［（４−エトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよび
【００７１】
【化８】
2007527389.tif 000007
として示される化合物Ｎ−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［（４−エトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドの使用を対象とする。
【００７２】
「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭辞「アルク」を有する他の基は、線状もしくは分枝状またはその組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【００７３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、線状もしくは分枝状またはその組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００７４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、線状もしくは分枝状またはその組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどがある。
【００７５】
「シクロアルキル」は、それぞれが３〜１０個の炭素原子を有する単または二環式炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルなどがある。
【００７６】
「アリール」は、炭素原子のみを含む単または二環式芳香環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチルなどがある。
【００７７】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、５〜６個の原子を含む芳香環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルなどがある。ヘテロアリール環は、１つまたは複数の炭素原子上で置換されていてよい。本発明の１つの実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジルおよびピリミジルである。この実施形態の１つのクラスにおいて、ヘテロアリールはピリジルである。
【００７８】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、それぞれが、結合の点が炭素または窒素であってよい３〜１０個の原子を有する、飽和環を意味する。「シクロヘテロアルキル」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキサニル、オキサニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロフラニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン（チオモルホリニル）、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチルなどである。この用語は、窒素を介して結合している２−もしくは４−ピリドンまたはＮ置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換ウラシル）などの芳香族でない部分的に不飽和の単環も含む。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換されていてよい。
【００７９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００８０】
いずれかの成分または式Ｉにおいて変数（例えば、Ｒ１、Ｒｄ等）が複数回発生する場合、各発生時のその定義は、他のすべての発生時のその定義と無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８１】
この開示を通して用いる標準的命名法のもとでは、示された側鎖の末端部分を最初に、続いて結合の点に向かって隣接する官能性を記述する。例えば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜6アルキル置換基は、
【００８２】
【化９】
2007527389.tif 000008
に相当する。
【００８３】
本発明の化合物を選択するに際して、当業者は、種々の置換基、すなわちＲ１、Ｒ２等は化学構造の結合性および安定性のよく知られている原理に従って選択しなければならないことを認識するであろう。
【００８４】
「置換されている」という用語は、指名された置換基による複数の程度の置換を含むと考えること。複数の置換基部分を開示または特許請求の範囲とする場合、置換されている化合物は、１つまたは複数の開示または特許請求の範囲とする置換基部分により単一または複数で独立に置換することができる。独立に置換されているとは、（２つまたはそれより多くの）置換基が同じまたは異なっていることがあり得ることを意味する。
【００８５】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでいてよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のそのようなすべての異性体を含むことを意味する。
【００８６】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、特に断らない限り、ＥおよびＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００８７】
互変異性体は、当化合物の１つの原子から当化合物の他の原子への迅速なプロトン移動を受ける化合物と定義される。本明細書に記載する化合物の一部は、水素の結合の異なる点を含む互変異性体として存在する可能性がある。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られているケトンとそのエノール形である。したがって、個別の互変異性体ならびにその混合物は、式Ｉの化合物に含まれる。
【００８８】
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別晶出により、鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分離することができる。そのようにして得られた鏡像異性体の対は、通常の手段、例えば、光学活性なアミンを分割剤として用いて、またはキラルＨＰＬＣカラム上で個別の立体異性体に分離することができる。
【００８９】
あるいは、一般式Ｉの化合物のいずれかの鏡像異性体は、光学的に純粋な出発物質または知られている立体配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。
【００９０】
さらに、本発明の化合物の一部の結晶形は、多形相として存在する可能性があり、それとして本発明に含めることを意図する。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成する可能性がある。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９１】
本発明の化合物を鏡像異性体として純粋な製剤として投与することが一般的に好ましい。ラセミ混合物は、多くの通常の方法のいずれかによってそれらの個別の鏡像異性体に分離することができる。これらは、キラルクロマトグラフィー、キラルな補助剤による誘導体化の後にクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別晶出などである。
【００９２】
「製薬上許容される塩」という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む製薬上許容される無毒性塩基または酸から調製される塩を指す。塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の無機塩基から得られる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。「製薬上許容される塩」という用語はさらに、溶解度または加水分解特性を改良するための剤形として用いることができる、あるいは徐放性またはプロドラック製剤に用いることができる酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシレート、ホウ酸塩、メチルブロミド、ブロミド、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシレート、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、クロリド、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシレート、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、ヒドロブロミド、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨージド、トシレート、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノ酸塩、吉草酸塩等のすべての許容される塩を含む。
【００９３】
本明細書で用いているように、式Ｉの化合物への言及は、製薬上許容される塩を含むことも意味することが理解されよう。
【００９４】
本発明は、そのような標識を必要とする哺乳類に有効量の本発明の放射性標識化合物を投与することを含む哺乳類におけるカンナビノイド−１受容体を標識する方法も対象とする。
【００９５】
本発明は、そのような画像診断を必要とする哺乳類に有効量の本発明の放射性標識化合物を投与することを含む哺乳類におけるカンナビノイド−１受容体の画像診断の方法も対象とする。
【００９６】
本発明は、そのような画像診断を必要とする哺乳類に有効量の本発明の放射性標識化合物を投与することを含む哺乳類におけるカンナビノイド−１受容体を有する組織の画像診断の方法も対象とする。
【００９７】
本発明は、そのような画像診断を必要とする哺乳類動物種に有効量の本発明の放射性標識化合物を投与することを含む哺乳類動物種の組織における内部カンナビノイド結合部位の画像診断の方法も対象とする。
【００９８】
本発明は、そのような画像診断を必要とする哺乳類に有効量の本発明の放射性標識化合物を投与することを含む哺乳類における脳の画像診断の方法も対象とする。
【００９９】
本発明はさらに、そのような定量を必要とする哺乳類に有効量の本発明の放射性標識化合物を投与することを含む哺乳類組織におけるカンナビノイド−１受容体の検出または定量の方法を対象とする。
【０１００】
本発明の方法の好ましい実施形態において、哺乳類はヒトである。
【０１０１】
本発明はさらに、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で炭酸セシウムなどの弱塩基の存在下で室温から溶媒還流温度までの間の温度、好ましくは約１００℃でＮ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよびＮ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを［１８Ｆ］フルオロエチルブロミドおよび［１８Ｆ］フルオロエチルトシラートから選択されるアルキル化剤と接触させることを含むＮ−｛［２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよびＮ−｛［２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを調製する方法を対象とする。
【０１０２】
当該化合物に取り込むことができる適切な放射性核種としては、３Ｈ（Ｔとも書く）、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、２１１Ａｔまたは７７Ｂｒなどがある。当該放射性化合物に取り込まれる放射性核種は、放射性標識化合物の特異的分析または製薬応用分野に依存する。したがって、カンナビノイド−１受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ標識および競合アッセイの場合には、３Ｈ、１２５Ｉまたは８２Ｂｒを取り込んだ化合物が一般的に最も有用であろう。画像診断用薬の場合には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒから選択される放射性核種を取り込んだ化合物が好ましい。特定の応用分野では、Ｔｃ９９ｍのようなキレート化放射性核種の取り込みも有用である。本発明では、１８Ｆが１１Ｃより特に好ましい。その理由は、１８Ｆの半減期がより長く、より特異的なシグナルの発生と受容体定量化試験の条件の改善を可能にするのに十分に長時間にわたって撮像を行うことができるからである。
【０１０３】
受容体に結合する化合物は、種々の反応を誘発する可能性がある。作動薬は、特に細胞シグナリングおよび反応の点で、天然リガンドと同様な反応を誘発する。これらは、ひいては、治療を受ける生物における反応を誘発する。拮抗薬は、受容体に結合し、それにより、そのリガンドまたは他の作動薬の作用を阻害するが、反応を誘発せず、あるいはさらなる標的細胞の種類の変化も引き起こさない。逆作動薬は受容体に結合し、作動薬の結合を阻害し、天然または内因性のリガンドによって誘発されたものとは反対の方向に反応を誘発する。カンナビノイド−１受容体の場合、その作動薬は、サイクリックＡＭＰの生成の減少とカルシウム動員および化学メッセンジャー放出の減少を引き起こす。ＣＢ−１受容体逆作動薬は、サイクリックＡＭＰ活性の増大と細胞シグナリングの増加を引き起こす。受容体「修飾因子」という用語は、その結合の機能上の結果に無関係に、特定の受容体のすべてのリガンドを含み、作動薬、逆作動薬および拮抗薬を含むことを意味する。
【０１０４】
放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子は、適切な放射性核種で標識したとき、画像診断、基礎研究および放射線療法適用分野に有用である可能性がある。可能な画像診断よび放射線療法適用分野の特定の例としては、カンナビノイド−１受容体の位置、相対的活性および／または存在量の測定、カンナビノイド−１受容体拮抗薬、作動薬および逆作動薬のラジオイムノアッセイ、ならびに哺乳類またはその臓器もしくは組織サンプル中のカンナビノイド−１受容体の分布を測定するためのオートラジオグラフィーなどがある。
【０１０５】
特に、当該放射性標識カンナビノイド−１受容体拮抗薬は、ポジトロン放出放射性核種Ｆ−１８で標識したとき、生存ヒトおよび実験動物の脳におけるカンナビノイド−１受容体のポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）画像に有用である。この放射性標識カンナビノイド−１受容体拮抗薬は、受容体への結合に関する標識薬剤と放射性標識化合物との間の競合によりｉｎ  ｖｉｖｏでの非標識カンナビノイド−１受容体拮抗薬とカンナビノイド−１受容体との相互作用を研究するための研究ツールとして用いることができる。この種の研究は、カンナビノイド−１受容体占有と非標識カンナビノイド−１受容体変調薬の用量との関係の測定、ならびに種々の用量の非標識カンナビノイド−１受容体変調薬による受容体の阻害の持続時間の試験に有用である。臨床的ツールとしては、放射性標識カンナビノイド−１受容体変調薬は、カンナビノイド−１受容体変調薬の臨床的に有効な用量を定める助けとするのに用いることができる。動物実験では、放射性標識カンナビノイド−１受容体拮抗薬は、臨床開発のための選択における潜在的薬剤候補間の選択に有用な情報を提供するのに用いることができる。放射性標識カンナビノイド−１受容体変調薬は、生存ヒト脳ならびに生存実験動物の脳および組織サンプル中のカンナビノイド−１受容体の局所的分布および濃度の研究にも有用である。放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子は、カンナビノイド−１受容体濃度の疾患または薬理学的に関連する変化を研究するのにも用いることができる。
【０１０６】
例えば、本発明の放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子のようなポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）用トレーサーは、次の情報を得るために現在利用可能なＰＥＴ技術とともに用いることができる。すなわち、患者における候補カンナビノイド−１受容体修飾因子による受容体占有のレベルと臨床的有効性との関係、長期臨床試験の開始の前のカンナビノイド−１修飾因子の臨床試験のための用量の選択、構造的に新規のカンナビノイド−１拮抗薬、作動薬または逆作動薬の効力の比較、カンナビノイド−１受容体修飾因子および他の薬剤による臨床標的の治療中のｉｎ  ｖｉｖｏでの受容体の親和力および密度に対するカンナビノイド−１修飾因子の影響の検討、例えば、それらの活動期における精神病または行動障害時、有効および無効な治療時ならびに寛解時のカンナビノイド−１受容体の密度および分布の変化、およびＣＮＳ障害（例えば、精神分裂病、認知機能障害、耽溺行動および摂食障害）におけるカンナビノイド−１受容体発現および分布の変化。
【０１０７】
画像探査または診断用薬としての当該化合物の使用のために、放射性標識化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに、標準的製薬規範に従って、医薬組成物単独で、または好ましくは、医薬組成物において製薬上許容される担体または希釈剤と、場合によってはミョウバンのような知られている佐剤と組合わせて投与することができる。そのような組成物は、経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路など非経口的に投与することができる。好ましくは、投与は静脈内である。
【０１０８】
寿命が短いポジトロン放出放射性核種で標識されたラジオトレーサーは、それらの合成時から１時間以内に静脈内注射によりほぼ常に投与する。これは、含まれる放射性核種の半減期が短い（Ｃ−１１およびＦ−１８でそれぞれ２０および１１０分）ため、必要である。
【０１０９】
化合物「の投与」および／または「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを画像化すべき個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【０１１０】
哺乳類、特に、ヒトに有効な用量の本発明の化合物を与えるために、適切な投与経路を用いることができる。例えば、口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを用いることができる。画像化のためには、注射が好ましい。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または製薬上許容されるその塩を含み、また、製薬上許容される担体も含んでいてよい。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または添加剤が製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。特に、「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む製薬上許容される無毒性塩基または酸から調製される塩を指す。
【０１１２】
所与の場合に最も適切な経路は、化合物の半減期および撮像の種類に依存するが、組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼（眼科用）、肺（エアゾール吸入）または鼻腔投与に適する組成物を含む。それらは、単位製剤で提示することが都合がよく、製薬技術分野においてよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【０１１３】
実用に際して、式Ｉの化合物は、通常の薬剤調合技術に従って、緊密な混合物中の有効成分として薬剤用担体と混合することができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい製剤の形態によって多様な形態をとることができる。経口剤用の組成物の調製に際して、通常の薬剤用媒体のいずれかを用いることができる。
【０１１４】
本発明の化合物の適切な投与手段としては、閉鎖を伴うまたは伴わない注射、静脈内ボーラスまたは注入、腹腔内、皮下、筋肉内および局所投与などがある。
【０１１５】
本発明の例示は、上記の化合物のいずれかおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。また、本発明の例示は、上記の化合物のいずれかと製薬上許容される担体とを配合することによって調製される医薬組成物である。本発明の実例は、上記の化合物のいずれかと製薬上許容される担体とを配合することを含む医薬組成物を調製する方法である。
【０１１６】
以下は、式Ｉの化合物の代表的な製剤の例である。
注射用懸濁剤（筋肉内）  ｍｇ／ｍＬ 注射用液剤（静脈） 濃度
式Ｉの化合物            １０          式Ｉの化合物        ０．０１ｍｇ／ｍＬ
メチルセルロース        ５．０        トウィーン８０      ５ｍｇ／ｍＬ
トウィーン８０          ０．５        エタノール          ５μＬ／ｍＬ
ベンジルアルコール      ９．０        ０．９％生理食塩水  十分量
塩化ベンザルコニウム    １．０
注射用水  全量１ｍＬまで
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、体外、経腸または非経口適用に適した有機もしくは無機担体または添加剤との混合物中の有効成分として本発明の１つまたは複数の化合物を含む、例えば、固体、半固体または液体の医薬製剤の形で用いることができる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤および用途に適した他の剤形用の通常の無毒性の製薬上許容される担体とともに調合することができる。用いることができる担体は、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイダルシリカ、ジャガイモデンプン、尿素および固体、半固体または液体の製剤の製造に用いるのに適した他の担体であり、さらに、補助、安定化、粘稠化および着色剤ならびに芳香剤を用いることができる。活性な対象化合物は、疾患の過程または状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含める。
【０１１８】
用量選定のために評価すべき非標識カンナビノイド−１受容体修飾因子の最小用量は、１日当たり約１ｍｇ、好ましくは１日当たり約５ｍｇ、特に１日当たり約１０ｍｇである。カンナビノイド−１受容体修飾因子の最大用量は、１日当たり約１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約１０００ｍｇ、特に１日当たり約５００ｍｇである。
【０１１９】
本発明による放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子をヒト対象に投与する場合、画像診断に必要な量は通常処方医師によって決定されるが、用量は、一般的に個々の患者の年齢、体重および反応ならびに放射性核種からの放出の量によって異なる。しかし、ほとんどの場合、有効量は、約１〜１０ｍＣｉ（約３．７〜３７×１０７ベクレル）の範囲の放射をもたらすのに十分な化合物の量である。
【０１２０】
１つの典型的な適用分野において、投与は、１日当たり約０．００５μｇ／ｋｇ体重〜約５０μｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０２μｇ／ｋｇ体重〜約３μｇ／ｋｇ体重の量の放射性標識化合物で行われる。当該組成物を含む特定の分析用量は、約０．５μｇ〜約１００μｇの標識カンナビノイド−１受容体修飾因子を含む。好ましくは、用量は約１μｇ〜約５０μｇの標識カンナビノイド−１受容体修飾因子を含む。
【０１２１】
診療所において患者においてＰＥＴ画像試験を実施する場合に、以下の実例となる手順を用いることができる。対象は下記のようにベースラインスキャンを受け、その後、対象にフォローアップＰＥＴ実験の日の前に非標識カンナビノイド−１受容体修飾因子（３００、１００または３０ｍｇ／日の用量で）を２週間前投薬し、少なくとも１２時間絶食させ、水は自由摂取を許容する。ラジオトレーサーの投与のために、２０Ｇの２インチ静脈カテーテルを対側尺骨静脈に挿入する。
【０１２２】
対象をＰＥＴカメラに位置決めし、トレーサー量の［１５Ｏ］Ｈ２Ｏを静脈カテーテルを介して投与する。そのようにして得られた画像を用いて、脳または他の関心部位が含まれるように患者が正しく位置決めされることを確保する。その後、［１８Ｆ］カンナビノイド−１受容体修飾因子（＜２０ｍＣｉ）を静脈カテーテルを介して投与する。ラジオトレーサーを注射してから１０分以内に、撮像セッションの終了時に、臨床的候補の血漿中濃度を測定するために１ｍＬの血液サンプルを採取する。
【０１２３】
ラジオトレーサーの分布を測定するために、例えば、脳および中心静脈系を含む関心領域（ＲＯＩｓ）を再構成画像上に描く。これらの領域を用いて、検討する種々の用量で評価する受容体拮抗薬の非存在下または臨床的候補の存在下で得られる時間活性曲線を作製する。データは、単位時間当たり単位容積当たりの放射能（ｎＣｉ／ｃｃ／ｍＣｉ注射用量）として表す。ラジオトレーサーの注射後７０分目から開始して得られる関心領域において得られるデータから阻害曲線を作製する。ＩＤ５０値は、次の式ｉを用いた用量／阻害曲線への曲線適合によって求める。
【０１２４】
Ｂ＝Ａ０−Ａ０＊Ｉ／（ＩＤ５０＋Ｉ）＋ＮＳ              （ｉ）
ここで、Ｂは臨床的候補の各用量における％用量／ｇ組織中ラジオトレーサーであり、Ａ０はカンナビノイド−１受容体修飾因子の非存在下での組織中の特異的に結合したラジオトレーサーであり、Ｉは修飾因子の注射用量であり、ＩＤ５０はカンナビノイド受容体に対して特異的なラジオトレーサーの結合を５０％阻害する化合物の用量であり、ＮＳは非特異的結合ラジオトレーサーの用量である。
【０１２５】
マイクロＰＥＴカメラ撮像：
２匹のラットを麻酔し（ケタミン／アセ−プロマジン）、カメラに位置決めし、注射を容易にするためにそれらの尾静脈にカニューレを挿入する。非特異的結合を示すために、ラジオトレーサーの注射の３０分前に１匹のラットに非標識カンナビノイド−１受容体修飾因子を前注射する。１５０μＣｉ／ラットの１８Ｆ標識カンナビノイド−１受容体修飾因子をその尾静脈を介して注射し、カテーテルを数ｍＬの正常食塩水でフラッシュする。画像の収集は、ラジオトレーサーを注射したときに開始する。６０の１分画像を収集し、その後ラットをペントバルビタールナトリウムを用いて安楽死させる。関心領域（ＲＯＩｓ）を、脳を含む総和画像上に描き、次いで、その後の画像における計数率の解析に用いる。ＲＯＩｓは、試験中にかなり明瞭に残存するように定義し、臓器全体を代表すると仮定する。ＲＯＩにおける計数率をラット全体のそれで割り、１００を掛けて、計数率を％用量／ＲＯＩに変換する。
【０１２６】
アカゲザルにおけるＰＥＴ撮像：
絶食させたアカゲザル（７〜１１ｋｇ）をケタミン筋肉内（１０ｍｐｋ）により麻酔し、サルをＰＥＴカメラベッドに入れた。静脈カテーテルを伏在および橈側皮静脈に挿入する。その後の麻酔は、Ｐｒｏｐｏｆｏｌの５ｍｇ／ｋｇの誘導量を静脈内に用いた後、試験中０．４ｍｇ／ｋｇ／分の注入により維持する。Ｐｒｏｐｏｆｏｌによる最初の誘導後、動物に挿管し、約１００ｃｃ／呼吸および１分当たり２３回の呼吸数で換気した医療用圧縮空気内に置いた。温度プローブ、パルスオキシメータおよび呼気終末ＣＯ２モニターを接続する。動物をＫモジュール加熱パッドの上にのせ、他のパッドを上に置いて体温を維持し、動物をカメラ台の内側に頭部を最初に仰臥位で位置決めした。ＰＥＴリガンドの一部を静脈内注射し、注射時に放射撮像を開始し、２〜３時間継続した。
【０１２７】
代謝物補正ならびに血漿および全血中の放射能の測定のために１／２ｍＬの血液サンプルを０、５、１５、３０、６０、９０、１２０、１５０および１８０分目に採取する。２時間後に試験対象の非標識ＣＢ１Ｒ修飾因子のボーラスを５分間にわたって投与した後、追加の非標識ＣＢ１Ｒ修飾因子を２時間にわたって注入する。保存溶液＝１５％ＥＴＯＨ、４０％ＰＥＧ４００、４５％水中０．８ｍｇ／ｍＬ。血漿中薬物濃度の測定のために１ｍＬの血漿サンプルを０、１５、３０、６０、９０、１２０、１５０および１８０分目に採取する。１時間後に、ＰＥＴリガンドの一部を静脈内注射し、注射時に放射撮像を開始し、２時間継続した。占有率は、ＣＢ−１Ｒ逆作動薬の投与後の脳の種々の領域におけるトレーサー結合をＣＢ１拮抗薬の投与前の脳の同じ領域におけるトレーサー結合と比較することによって求める。
【０１２８】
イヌにおけるＰＥＴ撮像
体重７．７〜１４．６ｋｇ（１１．０±２．３ｋｇ）の雌ビーグル犬を少なくとも１２時間絶食させ、水は自由に摂取させる。２０Ｇの２インチ静脈カテーテルを右前脚の尺骨静脈に挿入し、それを介して２５〜３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム３〜４ｍＬにより麻酔を導入し、３ｍｇ／ｋｇ／時間の平均用量の追加のペントバルビタールで維持する。ラジオトレーサーの投与のために、他のカテーテルを対側尺骨静脈に挿入する。
【０１２９】
循環血の酸素飽和度は、動物の舌の上にのせたパルスオキシメータ（Ｎｅｌｌｃｏｒ  Ｉｎｃ．、Ｈａｙｗａｒｄ、カリフォルニア州）を用いて測定する。循環血液量は、生理食塩水の静脈内注入により維持する。連続圧力モニタリング（Ｓｐａｃｅｌａｂｓ（商標）、モデル９０６０３Ａ）のために、２２Ｇカニューレを前頚骨または遠位大腿動脈に挿入する。ＥＫＧ、心拍数およびコア温度を連続的にモニターする。特に、ＥＫＧは、ＳＴ部分の変化および不整脈の有無について観察する。
【０１３０】
動物をＰＥＴカメラに位置決めし、トレーサー量の［１５Ｏ］Ｈ２Ｏを静脈カテーテルを介して投与する。そのようにして得られた画像を用いて、脳および他の関心部位が含まれるようにイヌが正しく位置決めされることを確保する。その後、［１８Ｆ］−カンナビノイド−１受容体修飾因子（＜２０ｍＣｉ）を静脈カテーテルを介して投与する。総ラジオトレーサー画像の収集後に、非標識カンナビノイド−１受容体修飾因子の注入を３投与速度（０．１、１または３ｍｐｋ／日）のうちの１つで開始する。２．５時間の注入の後、［１８Ｆ］−カンナビノイド−１受容体修飾因子を再びカテーテルを介して注射する。再び画像を最長９０分間収集する。１撮像セッションにおいて、１０ｍｐｋの用量の他のカンナビノイド−１受容体修飾因子を５分間にわたって注入する。この用量は、ラジオトレーサーの結合を完全に阻害すると判断され、したがって、ＰＥＴラジオトレーサーにより得られる最大受容体特異的シグナルを測定するために用いる。試験の終了時に、動物を回復させ、動物収容に戻す。
【０１３１】
ラジオトレーサーの非阻害分布を得るために、関心領域（ＲＯＩｓ）を脳を含む再構成画像上に描く。これらの領域を用いて、試験化合物の非存在下、または検討した種々の注入用量の試験化合物の存在下で得られる時間活性曲線を作製する。データは、単位時間当たり単位容積当たりの放射能（ｎＣｉ／ｃｃ／ｍＣｉ注射用量）として表す。阻害曲線は、ラジオトレーサーの注入後７０分目に開始して得られる関心領域において得られるデータから作製する。この時点までに、非特異的結合のクリアランスが定常状態に達する。ＩＤ５０値は、本明細書で上述した式ｉを用いた用量／阻害曲線への曲線適合によって求める。
【０１３２】
以下のスキームおよび実施例に用いる略語
Ａｃ：アシル、ａｑまたはａｑ．：水性、ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化−エレクトロスプレー（質量分析用語）、ＢＯＣまたはｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｂｒｉｎｅ：飽和塩化ナトリウム溶液、Ｂｕ：ブチル、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＳＣ：示差走査熱量測定、ＥＤＣ：１−エチル−３−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｅｔ：エチル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ｇまたはｇｍ：グラム、ｈまたはｈｒ：時間、Ｈｅｘ：ヘキサン、ＨＯＡｃ：酢酸、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ／ＭＳ：高圧液体クロマトグラフィー／質量分析、ｉｎ  ｖａｃｕｏ：ロータリーエバポレータで蒸発、ＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル、ｉＰｒ：イソプロピル、ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド、ＬＣ：液体クロマトグラフィー、ＬＣ−ＭＳまたはＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシリルアミド−ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２、Ｍ：モル、Ｍｅ：メチル、ｍｇ：ミリグラム、ＭＨｚ：メガヘルツ、ｍｉｎ：分、ｍＬ：ミリリットル、ｍｍｏｌ：ミリモル、ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳまたはｍｓ：質量スペクトル、Ｍｓ：メシル（メタンスルホニル）、Ｎ：規定、ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド、Ｎ／Ａ：該当せず、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ＰＣｙ３：トリシクロヘキシルホスフィン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｈ：フェニル、ｐｓｉ：１平方インチ当たりのポンド、ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ｒｔまたはＲＴ：室温、Ｒｔ：保持時間、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ｕＬ、ｕｌ、μＬまたはμｌ：マイクロリットル、ＵＶ：紫外、ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折パターン。
【０１３３】
放射性核種を取り込んだカンナビノイド−１受容体修飾因子は、最初に、ヨードまたはブロモ部分を場合によって取り込んだ非標識化合物を合成し、次いで、当技術分野でよく知られている技術を用いて水素またはハロゲン部分を適切な放射性核種と交換して調製することができる。あるいは、放射性標識カンナビノイド−１受容体修飾因子は、放射性標識アルキル化剤を用いたアルキル化により調製することができる。標識および非標識カンナビノイド−１受容体修飾因子の合成は、以下に記載する。
【０１３４】
上の合成シーケンスにおいて、関係するいずれかの分子上の感受性もしくは反応基を保護することが必要かつ／または望ましいと思われる。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているような通常の保護基により達成することができる。保護基は、当技術分野で知られている方法を用いて通常の後続段階で除去することができる。
【０１３５】
特に、アミノ部分は、例えばアルコキシカルボニル誘導体、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびトリクロロエトキシカルボニル、またはベンジル、トリチルもしくはベンジルオキシカルボニル誘導体の形成により保護することができる。その後の保護基の除去は、通常の方法により達成される。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酢酸エチルまたはジオキサンのような溶媒中で塩化水素ガスにより除去することができ、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、触媒、例えば、白金の存在下で水素化分解により除去することができ、トリクロロエトキシカルボニル基は、亜鉛ダストにより除去することができ、トリチル基は、酸性条件下で標準的な方法により除去することができる。
【０１３６】
ヒドロキシ基を保護する必要がある場合、これは、エステルまたはトリアルキルシリル、テトラヒドロピランまたはベンジルエーテルの形成により行うことができる。そのような誘導体は標準的な方法により脱保護することができ、したがって、例えば、テトラヒドロピランエーテル誘導体は、メタノール中塩酸を用いて脱保護することができる。
【０１３７】
場合によって、反応を促進するため、または好ましくない反応生成物を避けるために、以下の反応スキームを行う順序を変えることができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、添付するスキームに示す方法により調製することができる。
【０１３９】
【化１０】
2007527389.tif 000009
【０１４０】
スキーム１において、適切に置換されているアミンＡを標準的なアミド結合形成条件下でカルボン酸Ｂと反応させて、アリールアミドＣを得る。
【０１４１】
本発明を例示するために、以下の実施例を含める。これらの実施例は、本発明を限定しない。それらは、本発明を実施に移す方法を提案することのみを意味するものである。当業者は、当業者に容易に明らかである本発明を実施する他の方法を見いだすことができる。しかし、それらの方法も本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０１４２】
【化１１】
2007527389.tif 000010
【０１４３】
スキーム２において、ハロ置換アリールアミンＡを適切なアミン保護試薬（例えば、Ｂｏｃ無水物）で処理してＮ−Ｂｏｃ−アミンＢを得る。Ｂにおけるハロゲン化物を適切なパラジウム触媒、ホスフィンおよび塩基の存在下でビス（ピナコラト）二ホウ素と反応させてアリールボロナートＣを得る。ボロナートＣをアセトン中で過硫酸塩試薬（オキソン）で酸化して、フェノールＤを得る。ＤにおけるＮ−Ｂｏｃ基を酸の存在下で除去してアミンＥを得、これを酸ＦとカップリングさせてフェノールアミドＧを得る。Ｇにおけるフェノールを、塩基の存在下で［１１Ｃ］−ヨウ化メチル、［１８Ｆ］−臭化フルオロメチルまたは［１８Ｆ］−臭化フルオロエチルなどの適切な放射性核種含有試薬でアルキル化してそれぞれエーテルＨ、ＩまたはＪを得る。
【０１４４】
【化１２】
2007527389.tif 000011
【０１４５】
同様に、スキーム３において、ハロ置換アリールアミンＡを適切なアミン保護試薬（例えば、Ｂｏｃ無水物）で処理してＮ−Ｂｏｃ−アミンＢを得る。Ｂにおけるハロゲン化物を適切なパラジウム触媒、ホスフィンおよび塩基の存在下でビス（ピナコラト）二ホウ素と反応させてアリールボロナートＣを得る。ボロナートＣをアセトン中で過硫酸塩試薬（オキソン）で酸化して、フェノールＤを得る。ＤにおけるＮ−Ｂｏｃ基を酸の存在下で除去してアミンＥを得、これを酸ＦとカップリングさせてフェノールアミドＧを得る。Ｇにおけるフェノールを、塩基の存在下で［１１Ｃ］−ヨウ化メチル、［１８Ｆ］−臭化フルオロメチルまたは［１８Ｆ］−臭化フルオロエチルなどの適切な放射性核種含有試薬でアルキル化してそれぞれエーテルＨ、ＩまたはＪを得る。
【０１４６】
【化１３】
2007527389.tif 000012
【０１４７】
あるいは、スキーム４に示すように、アミンＡを、ヒドロキシル基を含む芳香族カルボン酸Ｂでアシル化して、アミドＣを生成させる。Ｃにおける芳香族アルコールを、塩基の存在下で［１１Ｃ］−ヨウ化メチル、［１８Ｆ］−臭化フルオロメチルまたは［１８Ｆ］−臭化フルオロエチルなどの適切な放射性核種含有試薬でアルキル化してそれぞれエーテルＤ、ＥまたはＦを得る。
【０１４８】
【化１４】
2007527389.tif 000013
【０１４９】
スキーム５に略述されているように、ハロゲン含有アミドＡ、ＢまたはＣを水性ＤＭＦ中で［１１Ｃ］−シアニド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンで処理して、それぞれ［１１Ｃ］−アリールニトリルＤ、ＥまたはＦを得る。
【０１５０】
以下の実施例は、さらなる例示のみの目的のために示すものであり、開示した発明に対する制限であることを意図するものではない。
【０１５１】
一般的手順
ＬＣ／ＭＳ分析は、４．５分間にわたる１０〜９５％Ｂの溶媒勾配の後に０．５分間９５％Ｂとして、２．５ｍＬ／分で溶出させるＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×５０ｍｍカラムを用いたＡＧＩＬＥＮＴ  １１００シリーズＨＰＬＣに連結させたＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＺＭＤ質量分析計を用いて実施した。ここで、溶媒Ａ＝水中０．０６％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡである。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、示すようにＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤ中で５００ＭＨｚ  ＶＡＲＩＡＮ分光計で得、化学シフトは、溶媒ピークを基準として用いてδとして報告し、カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で報告する。
【０１５２】
（参照実施例１）
［１８Ｆ］フルオロブロモメタンおよび［１８Ｆ］フルオロブロモメタン−ｄ２
ステップＡ  放射性核種生成（［１８Ｆ］フッ化物）
１８Ｆ−は、核反応１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆによって得た。これは、１８Ｏに富む水を含む銀標的に加速プロトン（１１ＭｅＶ）で衝撃を加えて実現した。放射性核種の生成には、サイクロトロン（Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＲＤＳ  １１１サイクロトロン）および一次標識前駆体の生成用システムを用いる。［１８Ｆ］Ｆ−は、放射化学施設への輸送のために陰イオン交換樹脂の上にのせた。
【０１５３】
ステップＢ  １８Ｆ−からの水の除去
［１８Ｆ］Ｆ−樹脂を１．５ｍＬの８０：２０ＭｅＣＮ：シュウ酸カリウムの溶液（水性）で溶出した。シュウ酸カリウム溶液は、０．０５ｍＬの（２００ｍｇ  Ｋ２Ｃ２Ｏ４／３ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３／５ｍＬ  Ｈ２Ｏ）＋０．２５ｍＬのＨ２Ｏ＋１．２ｍＬのＭｅＣＮを混合して調製した。この水性［１８Ｆ］Ｆ−溶液を０．２ｍＬのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（３６ｍｇ／ｍＬ  ＭｅＣＮ）で処理した。溶媒を真空／熱／アルゴン流のもとで除去し、［１８Ｆ］−ＫＦをアセトニトリル（約３×０．７ｍｌ）を用いた９５〜１１５℃での３回の共沸蒸留によりさらに乾燥した。この乾燥過程は、アルゴン流のもとにマイクロ波加熱を用いて行ってもよい。
【０１５４】
ステップＣ  ［１８Ｆ］フルオロブロモメタンまたは［１８Ｆ］フルオロブロモメタン−ｄ２の合成
標識前駆体［１８Ｆ］ＦＣＨ２Ｂｒ（または［１８Ｆ］ＦＣＤ２Ｂｒ）は、相間移動触媒（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ−２．２．２）を用いてジブロモメタンまたはジブロモメタン−ｄ２から求核置換反応により合成した。標的水の除去の後に得られた残留物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中ＣＨ２Ｂｒ２（またはＣＤ２Ｂｒ２）（０．０５ｍＬ）の溶液で処理し、反応物を９５℃に加熱した。アルゴン流を用いて［１８Ｆ］ＦＣＨ２Ｂｒ（または［１８Ｆ］ＦＣＤ２Ｂｒ）を蒸留して、アルキル化する前駆体を含む容器中に入れた。
【０１５５】
（参照実施例２）
２−［１８Ｆ］フルオロブロモメタン
［１８Ｆ］−ＫＦの乾燥の後に得られた残留物を１，２−ジクロロベンゼン（０．７ｍＬ）中ブロモエチルトリフラート（５μＬ）の溶液で処理し、アルゴン気流下１１５℃で加熱した。生成した［１８Ｆ］ＦＣＨ２ＣＨ２Ｂｒを反応装置からアルキル化する前駆体を含む溶液中に留出させた。
【０１５６】
（参照実施例３）
［１１Ｃ］ヨードメタン
Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＲＤＳ−１１１サイクロトロンを用いて［１１Ｃ］ＣＯ２を生成させた。５％酸素を含むＮ−１４ガス標的に１１ＭｅＶプロトンビームを照射して［１１Ｃ］ＣＯ２を生成させる。４ポート２方バルブを切り替えることにより、大気から分離され、鉛容器内に設置した、カーボスフェア（ｃａｒｂｏｓｐｈｅｒｅ）を充填した外径１／８インチの銅管内に［１１Ｃ］ＣＯ２を室温で捕集した。［１１Ｃ］ＣＯ２を放射化学施設に輸送し、ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＰＥＴｒａｃｅ  ＭｅＩ  Ｍｉｃｒｏｌａｂを用いて［１１Ｃ］ＭｅＩに変換した。
【０１５７】
（参照実施例４）
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩
ステップＡ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチルベンジルアミン塩
−２８℃の６．５ＬのＴＨＦ中３−ブロモフェニル酢酸（３．３ｋｇ、１５ｍｏｌ）および塩化ｐ−クロロベンジル（２．６ｋｇ、１６ｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３１Ｌ、３１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間熟成させ、次いで、２．５Ｎ  ＨＣｌ（１８Ｌ）で反応を停止させた。有機層を水（８Ｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を１０Ｌのトルエンで希釈した。次いで、（Ｓ）−メチルベンジルアミンを加え、ろ過により沈殿を収集し、窒素気流中で１２時間乾燥して、ラセミ酸の塩を得た。メタノールからの再結晶により表題化合物を得た。
【０１５８】
ステップＢ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン
３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸、トルエン（３９Ｌ）中（Ｓ）−メチルベンジルアミン塩（２．２ｋｇ、４．７ｍｏｌ）および水（３８Ｌ）に５Ｎ  ＨＣｌ（１．５Ｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、有機層を分離し、２０Ｌに濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）および塩化オキサリル（０．４９Ｌ、５．６ｍｏｌ）を１時間にわたって加えた。３０分間撹拌した後、得られた粗塩化アシルを、水（１３Ｌ）、炭酸カリウム（２．６ｋｇ、１９ｍｏｌ）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．６９ｋｇ、７．１ｍｏｌ）の混合物中に徐々に移した。３０分間撹拌した後、反応物を水（１２Ｌ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油状物とし、さらに精製せずに用いた。そのようにして得られた１０℃のトルエン（１６Ｌ）およびテトラヒドロフラン（５Ｌ）中油状物に塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ、２．０Ｌ、６．０ｍｏｌ）を１時間にわたって加えた。３０分間撹拌した後、ｐＨが７．５に達するまで４７Ｌの２０％水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止させた。有機層を分離し、水（１６Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して表題の化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
ステップＣ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノール
−６０℃のテトラヒドロフラン（８．４Ｌ）中４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン（１．５５ｋｇ、４．６ｍｏｌ）の溶液にＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５．３Ｌ、５．３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで一夜にわたり徐々に加温した。混合物を０℃に冷却し、アセトン、水性水酸化ナトリウム（２．５Ｎ、８．５Ｌ、２１ｍｏｌ）および３０％過酸化水素（２．１Ｌ、２１ｍｏｌ）を徐々に加えて反応を停止させる。室温で１３時間撹拌した後、反応混合物をトルエン（３０Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×１２Ｌ）で洗浄し、濃縮して表題の化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）。
【０１６０】
ステップＤ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブタノール
ジメチルホルムアミド／水（容積比９９：１、全１５Ｌ）中４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノール（１．５ｋｇ、４．６ｍｏｌ）の溶液にシアン化亜鉛（０．３９ｋｇ、３．３ｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１５ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７６ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、脱気し、１１５℃で６時間加熱した後、室温に冷却した。次いで、トリブチルホスフィン（４６ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、水性アンモニア（１．５６Ｌ）を用いて反応を停止させた。１時間撹拌した後、混合物をソルカフロック（solka  floc）によりろ過し、ケーキを酢酸イソプロピルで洗浄した。ろ液を水（５Ｌ）で洗浄し、水層を酢酸イソプロピル（４Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０Ｌ×２）で洗浄し、濃縮して表題の化合物を得た。これをトルエンと共沸させた後に次の反応に用いた。
【０１６１】
ステップＥ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−メチルスルホニルオキシブタン
０℃のトルエン（１０Ｌ）中４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブタノール（１．０ｋｇ、３．５ｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（６８４ｍＬ、４．９ｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３５３ｍＬ、４．６ｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、反応混合物をろ過し、沈殿をトルエン（８Ｌ）で洗浄した。ろ液を重炭酸ナトリウム（６Ｌ、５０％飽和水溶液）および水（３Ｌ）で洗浄し、濃縮して表題の化合物を得た。
【０１６２】
ステップＦ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−アジドブタン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１Ｌ）中４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−メチルスルホニルオキシブタン（１．１ｋｇ、２．９ｍｏｌ）の溶液にナトリウムアジド（３７８ｇ、５．８ｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で７時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸イソプロピル（１１Ｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（５０％飽和水溶液）および水（５．５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｄａｒｃｏ  ＫＢ（２５４ｇ）で一夜処理した。混合物をソルカフロックによりろ過し、トルエンで洗浄し、濃縮した。残留物をトルエン（１Ｌ）で希釈し、シリカゲルパッド上にのせ、９０：１０へキサン：酢酸エチルで溶出して表題化合物を得た。
【０１６３】
ステップＧ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン
酢酸イソプロピル（３．３Ｌ）中４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−アジドブタン（６５０ｇ、２．１ｍｏｌ）の溶液にリンドラー触媒（１３０ｇ）を加え、混合物を４０ｐｓｉ、４５℃で２４時間、室温でさらに４８時間水素化した。反応混合物をソルカフロックによりろ過し、ケーキを酢酸イソプロピルで十分に洗浄した。ろ液を約６Ｌに部分的に濃縮し、反応温度を１８〜２５℃に維持しながら酢酸イソプロピル中塩化水素（５〜６Ｎ）を加えた。一夜熟成させた後、ろ過により沈殿を収集し、を酢酸イソプロピル（１Ｌ×２）で２回洗浄した。沈殿物を酢酸イソプロピル（５．８Ｌ）に懸濁し、水性炭酸カリウム（１Ｍ、３．５Ｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、有機層を分離し、油状物に濃縮し、これを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上分取ＨＰＬＣによりヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（７０／３０／０．１、流量：７００ｍＬ／分）で溶出して精製し、表題化合物を得た。
【０１６４】
そのようにして得られた遊離アミンを直接用いるか、またはジオキサン中塩化水素（４Ｎ）で処理して対応する塩酸塩に変換することができる。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）
【０１６５】
（参照実施例５）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ  （３−ブロモ−５−クロロフェニル）アセトン
１００ｍＬのトルエン中３，５−ジブロモフルオロベンゼン（５０ｇ、０．２０ｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（２２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４．４ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素中で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラム上に加え、これをヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで溶出して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
ステップＢ  ３−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−２−ブタノン
０℃の６０ｍＬのアセトニトリル中（３−ブロモ−５−クロロフェニル）アセトン（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンジル（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に炭酸セシウム（１１ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜室温に加温した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
ステップＣ  ２−アジド−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
表題化合物は、３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−２−ブタノンから参照実施例４のステップＣ、ＥおよびＦに記載した手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｄ，３Ｈ）。
【０１６８】
ステップＤ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
酢酸エチル（２０ｍＬ）中２−アジド−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（２．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に重炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および二酸化白金（０．２６ｇ）を加えた。混合物を脱気し、バルーンにより水素を充填した。１日撹拌した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土によりろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｄ，３Ｈ）。
【０１６９】
ステップＥ  Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
酢酸エチル中２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタンの溶液にジオキサン中塩化水素（４Ｍ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮乾燥して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）
（参照実施例６）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
表題化合物は、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参照実施例５、ステップＤ）から参照実施例４のステップＤで述べた手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）。
【０１７０】
ステップＢ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
４ｍＬの酢酸エチル中２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮して乾燥し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）
【０１７１】
（参照実施例７）
Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ステップＡ  ３−シアノフェニルアセトン
表題化合物は、参照実施例５のステップＡに記載した手順に従って、ステップＡにおける３，５−ジブロモフルオロベンゼンの代わりに３−ブロモベンゾニトリルを用い、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの代わりに２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
ステップＢ  Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参照実施例５のステップＢ〜Ｅに記載した手順に従って、ステップＢにおける３−ブロモ−５−クロロフェニル）アセトンの代わりに３−シアノフェニルアセトンを用い、塩化４−クロロベンジルの代わりに塩化４−メトキシベンジルを用い調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２分）
【０１７３】
（参照実施例８）
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩
ステップＡ  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−シクロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（参照実施例４、５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）重炭酸塩（４．９ｇ、２２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）および食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）。
【０１７４】
ステップＢ  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−シクロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−シクロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素中で無水ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、窒素で２０分間フラッシュした後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、９５℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥した。残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶出して精製してボロン酸エステル（２．５ｇ）を得た。次いで、ボロン酸エステルをアセトン（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、エタノール／氷浴で冷却し、水（２５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃以下に維持しながら、２５ｍＬの水に溶解したオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（３．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって加えた。０℃で１０分間撹拌した後、二硫化ナトリウム（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を１５分間撹拌し、水（２００ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）とヘプタン（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）および食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，３Ｈ）。
【０１７５】
ステップＣ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩
表題化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンから参照実施例５のステップＥに記載した手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）
【０１７６】
（参照実施例９）
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝アミン塩酸塩
ステップＡ  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−シアノフェニル）−４−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ブタン
２０ｍＬのジメチルホルムアミド中（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン（参照実施例８、０．９７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸２−フルオロエチル（０．７５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）および食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）。
【０１７７】
ステップＢ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝アミン塩酸塩
表題化合物は、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−シアノフェニル）−４−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ブタンから参照実施例５のステップＥに記載した手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）
【０１７８】
（参照実施例１０）
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
表題化合物は、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参照実施例６、ステップＡ）から参照実施例８のステップＢおよびＣに記載した手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）
【０１７９】
（参照実施例１１）
２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ  ２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エチル
５０ｍＬのアセトニトリル中５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモイソブチラート（５．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に一夜加熱した。ロータリーエバポレータで濃縮して揮発性物質を除去し、残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し濃縮して乾燥し、残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．４１分）。
【０１８０】
ステップＢ  ２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
１５ｍＬのアセトニトリル中エチル２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオナート（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）と１５ｍＬの水の混合物を５０℃に一夜加熱した。ロータリーエバポレータで濃縮して揮発性物質を除去し、残留物を２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３３分）。
【０１８１】
（参照実施例１２）
２−メチル−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
表題化合物は、５−メチル−２−ヒドロキシピリジンから参照実施例１１に記載した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０１８２】
（参照実施例１３）
２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
表題化合物は、参照実施例１１に記載した手順に従って、ステップＡにおける５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）。
【０１８３】
（参照実施例１４）
２−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
表題化合物は、参照実施例１１に記載した手順に従って、ステップＡにおける５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに６−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリジンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
【０１８４】
（参照実施例１５）
２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
窒素中−７０℃のテトラヒドロフラン中カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．９１Ｍ、２７５ｍＬ）にエチル−２−ヒドロキシイソブチラート（３６ｍＬ、３４．７ｇ、０．２６３ｍｏｌ）を１２分間にわたって加えた。さらに１０分間撹拌した後、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを一度に加えた。冷却浴を除去し、反応物を一夜にわたって室温まで加温した。水酸化ナトリウム（１０５ｍＬ、５Ｎ）を加え、反応物を一夜還流させた。ロータリーエバポレータで反応混合物を部分的に濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）で酸性化し、得られた懸濁液を０℃に冷却した。２０分間熟成させた後、沈殿物をろ過により収集し、水（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、風乾して３８．０ｇの黄褐色固体を得た（８５．５％）。Ｄａｒｃｏ  ＫＢで処理し、３：１ヘプタン／酢酸イソプロピルで再結晶化して、表題化合物を白色結晶性物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０１８５】
（参照実施例１６）
２−メチル−２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ  ２−メチル−２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸メチル
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍｌ）中２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸（参照実施例１１、１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、黄色が持続するまでトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮して乾燥し、粗メチルエステルを得た。これをさらに精製せずに用いた。粗メチルエステルをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（０．４５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、塩化トリブチルチン（０．１０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（１０重量％、２．２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２回脱気した。８０℃で一夜加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣカラムに加え、アセトニトリル中２０〜１００％水で溶出して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）。
【０１８６】
ステップＢ  ２−メチル−２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中２−メチル−２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸メチル（１２ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、得られた混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０１８７】
（参照実施例１７）
２−メチル−２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ  ２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、乳酸ベンジル（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜にわたって室温に加温した。得られた混合物をシリカゲルカラム上に加え、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、５．２４（ｑ，１Ｈ）、５．１６（ＡＢｑ，２Ｈ）１．５５（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６分）。
【０１８８】
ステップＢ  ２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸ベンジル
−７８℃の４０ｍＬの無水ＴＨＦ中２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、３２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間にわたって室温に加温し、飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）１．６４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．７分）。
【０１８９】
ステップＣ  ２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
２０ｍＬのＭｅＯＨ中２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸ベンジル（２．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．２６ｍｇ）の混合物を脱気し、バルーンを用いて水素を満たした。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土でろ過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０１９０】
（参照実施例１８）
２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
表題化合物は、参照実施例１７に記載した手順に従って、ステップＡにおける５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに２−ヒドロキシピリジンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  １８２（Ｍ＋Ｈ）＋（１．５分）。
【０１９１】
（参照実施例１９）
２−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
２−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸は、参照実施例１７に記載した手順に従って、ステップＡにおける５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに４−メチル−２−ヒドロキシピリジンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０１９２】
（参照実施例２０）
２−メチル−２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ  ４−クロロ−３−ピリジンカルボキサルデヒド
−７８℃のエーテル（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中２−クロロ−５−ヨードピリジン（１８ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、６０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間にわたって０℃に加温し、氷（２００ｇ）、濃塩酸（２０ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）の撹拌混合物中に注加した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ジクロロメタン（１：１）中０〜１０％エーテルで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０１９３】
ステップＢ  ４−クロロ−３−ジフルオロメチルピリジン
−７８℃の１５ｍＬのジクロロメタン中４−クロロ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（３．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化（ジメチルアミノ）硫黄（１５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を加え、反応物を一夜にわたって室温に加温した。反応物を氷（１００ｇ）と硫化ナトリウム（１０ｇ）の混合物に注意深く移して、反応を停止させた。生成物をエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜１０％エーテルで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）。
【０１９４】
ステップＣ  ２−メチル−２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
表題化合物（１．６ｇ）は、４−クロロ−３−ジフルオロメチルピリジン（３．０ｇ）から参照実施例１５で記載した手順に従い、以下の修正を加えて調製した。エステル中間体は、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜１０％エーテルで溶出して精製した。表題化合物へのエステルの加水分解は、メタノール／テトラヒドロフラン／水中水酸化リチウムを用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０１９５】
（参照実施例２１）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参照実施例５で記載した手順に従って、ステップＡにおける３，５−ジブロモフルオロベンゼンの代わりに３，５−ジブロモシアノベンゼンを用い、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの代わりに２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【０１９６】
（参照実施例２２）
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参照実施例６で記載した手順に従って、ステップＢにおける塩化４−クロロベンジルの代わりに塩化４−フルオロベンジルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）
【０１９７】
（実施例１（方法Ａ））
【０１９８】
【化１５】
2007527389.tif 000014
【０１９９】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−［１８Ｆ］−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
【０２００】
ステップＡ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
トルエン（１．５Ｌ）中２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸（参照実施例１５、１５９ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液に窒素下で塩化チオニル（９３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリル（１．２Ｌ）に懸濁した。混合物を氷水浴で冷却し、アセトニトリル（１２７ｍＬ）およびトリエチルアミン（８９ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）中Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（参照実施例４、１５１ｇ、０．５３ｍｏｌ）を、反応温度を５〜１０℃に維持しつつ加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１．６Ｌ）と酢酸イソプロピル（２．７Ｌ）とに分配した。有機層を分離し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２×１．２Ｌ）と水（１．２Ｌ）で洗浄し、シリカゲルプラグ（４．９ｋｇ）に通してろ過し、これを酢酸エチル／へキサン（３０：７０、約８２Ｌ）で洗浄した。画分を含む化合物を合わせ、濃縮して粗表題化合物を得た。酢酸イソプロピル／シクロヘキサンからの結晶化と酢酸イソプロピル／ヘプタンからの再結晶化により、純粋な化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４３〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８８（ｔｄ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
【０２０１】
ステップＢ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−［１８Ｆ］−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
［１８Ｆ］Ｆ−（約２２５ｍＣｉ、参照実施例１）の乾燥後に得られた残留物をベンゼン（０．２ｍＬ）中Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（１．６ｍｇ）の溶液で処理し、９５℃で４５分間加熱した。反応混合物をＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ、７．８×１５０ｍｍ、３ｍＬ／分、５０％Ａ：Ｂ〜９０％Ａ：Ｂで１０分間直線勾配、９０％Ａで１０分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約８分）に注入した。フラクションコレクタを用いてＨＰＬＣからの画分を収集したところ（１分／チューブ）、［１８Ｆ］−Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドに対応する画分は２８ｍＣｉのＮ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−［１８Ｆ］−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを含んでいた。
【０２０２】
（実施例２（方法Ｂ））
【０２０３】
【化１６】
2007527389.tif 000015
【０２０４】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−［１８Ｆ］−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
【０２０５】
ステップＡ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−メチル−２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオナート
５０ｍＬのジメチルホルムアミド中２−メチル−２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸（参照実施例２０、１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、残留物を真空下で乾燥して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｔ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，６Ｈ）、０．７７（ｓ，９Ｈ）、０．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０２０６】
ステップＢ  ２−（５−ブロモジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１５ｍＬの四塩化炭素中ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−メチル−２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオナート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、太陽光ランプで１日間照射した。他のバッチのＮ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、照射をさらに１日間継続した。得られた混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、生成物をエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、粗２−（５−ブロモジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸ならびに２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）
【０２０７】
ステップＣ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−ブロモジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよびＮ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
ステップＢの粗２−（５−ブロモジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸を対応する塩化アシルに変換し、実施例１で記載した手順に従って、塩基としてトリエチルアミンの代わりにＮ−メチルモルホリンを用いてＮ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（参照実施例４）と反応させた。生成物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５〜５０％酢酸エチルで溶出して精製し、２つの表題化合物を得た。これらをＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）  ＡＤ−Ｈカラム上ＨＰＬＣによりヘキサン中１０％エタノールで溶出してさらに精製した。
【０２０８】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−ブロモジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）  ＡＤカラム上迅速溶出異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋（４．１分）。
【０２０９】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）  ＡＤカラム上緩徐溶出異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８４（ＡＢＸ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０２１０】
ステップＣ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−［１８Ｆ］−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２の存在下でマイクロ波加熱（約４５Ｗ）を用いて［１８Ｆ］Ｆ−（約３００ｍＣｉ）を乾燥した。ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−ブロモジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（０．９ｍｇ）の溶液をマイクロ波キャビティ内のバイアルに移し、パルス間に２０秒の間隔をおいて３×１０秒サイクルでパルスした。反応混合物をＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ、７．８×１５０ｍｍ、３ｍＬ／分、５０％Ａ：Ｂ〜９０％Ａ：Ｂで１０分間直線勾配、９０％Ａで１０分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約８分）に注入した。フラクションコレクタを用いてＨＰＬＣからの画分を収集したところ（１分／チューブ）、［１８Ｆ］−Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドに対応する画分は９．３ｍＣｉの［１８Ｆ］−Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを含んでいた。
【０２１１】
（実施例３）
【０２１２】
【化１７】
2007527389.tif 000016
【０２１３】
Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−［１１Ｃ］−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
ステップＡ  Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドは、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１）から、参照実施例８のステップＢに記載した手順に従ってトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］ビフェニルを触媒として用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．８５（ｔｄ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，１Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋（３．５分）。
【０２１４】
ステップＢ  Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−［１１Ｃ］−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｃｓ２ＣＯ３を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）中Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（０．３ｍｇ）のＲＴ混合物中に［１１Ｃ］ＭｅＩを捕集した。反応混合物を１００℃の２ｍＬ  ｖバイアルに移し、４分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ、７．８×１５０ｍｍ、３ｍＬ／分、３０％Ａ：Ｂ〜９５％Ａ：Ｂで１０分間直線勾配、９５％Ａで５分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約９．５分）に注入した。所望のピークをロータリーエバポレータ上の加熱丸底フラスコに収集した。溶液を濃縮し、真空下でセプタムを装着した５ｍＬ  ｖバイアルに移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）と生理食塩水（１〜２ｍＬ）ですすぎ、真空下で同じｖバイアルに移して５．８ｍＣｉのＮ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−［１１Ｃ］−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０２１５】
（実施例４）
【０２１６】
【化１８】
2007527389.tif 000017
【０２１７】
Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−ジ重水素−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
［１８Ｆ］ＦＣＤ２Ｂｒを蒸留して、Ｃｓ２ＣＯ３を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）中実施例３のステップＡのＮ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（０．３ｍｇ）の０℃混合物中に入れた。反応混合物を１００℃の２ｍＬ  ｖバイアルに移し、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ、７．８×１５０ｍｍ、３ｍＬ／分、３０％Ａ：Ｂ〜９５％Ａ：Ｂで１０分間直線勾配、９５％Ａで５分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約９．５分）に注入した。所望のピークをロータリーエバポレータ上の加熱丸底フラスコに収集した。溶液を濃縮し、真空下でセプタムを装着した５ｍＬ  ｖバイアルに移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）と生理食塩水（１〜２ｍＬ）ですすぎ、真空下で同じｖバイアルに移して１１．８ｍＣｉのＮ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−ジ重水素−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０２１８】
（実施例５）
【０２１９】
【化１９】
2007527389.tif 000018
【０２２０】
Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
［１８Ｆ］ＦＣＨ２ＣＨ２Ｂｒを蒸留して、Ｃｓ２ＣＯ３を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）中実施例３のステップＡのＮ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（０．３ｍｇ）の室温の混合物中に入れた。反応混合物を１００℃の２ｍＬ  ｖバイアルに移し、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ、７．８×１５０ｍｍ、３ｍＬ／分、３０％Ａ：Ｂ〜９５％Ａ：Ｂで１０分間直線勾配、９５％Ａで５分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約９．５分）に注入した。所望のピークをロータリーエバポレータ上の加熱丸底フラスコに収集した。溶液を濃縮し、真空下でセプタムを装着した５ｍＬ  ｖバイアルに移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）と生理食塩水（１〜２ｍＬ）ですすぎ、真空下で同じｖバイアルに移して６．６ｍＣｉを得た。
【０２２１】
（実施例６）
【０２２２】
【化２０】
2007527389.tif 000019
【０２２３】
Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
【０２２４】
ステップＡ  Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
０℃のアセトニトリル（２ｍＬ）中Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（参照実施例８、０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸（参照実施例１２、９６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（９１ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜にわたって室温に加温し、重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）で飽和させて反応を停止させた。得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、１Ｍ塩酸、水および食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥した。残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中１０〜７０％酢酸エチルで溶出して精製し、Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５３〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ＡＢｑ，４Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８１（ｔｄ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．３分）。
【０２２５】
表題化合物は、表題化合物１ｇ当たり３ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶化して、以下のように特徴づけられた結晶形のものを得た。
【０２２６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、クリンプパン中窒素雰囲気のもとで１０℃／分の加熱速度で収集した。ＤＳＣ曲線は、１６２．９℃の外挿開始温度、１６４．２℃のピーク温度および９６Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【０２２７】
表題化合物は、以下の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）（図１に示すような）を示す。固有の回折ピークは１２．６、７．８、６．５、４．８、４．２、４．１オングストロームのｄ間隔に対応する。粉末Ｘ線回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを含むＰｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ  Ｘ線回折システムにより得られた。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として用いた。
【０２２８】
ステップＢ  Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
［１８Ｆ］ＦＣＨ２ＣＨ２Ｂｒを蒸留して、Ｃｓ２ＣＯ３を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）中Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（０．３ｍｇ）の室温の混合物中に入れた。反応混合物を１００℃の２ｍＬ  ｖバイアルに移し、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ、７．８×１５０ｍｍ、３ｍＬ／分、３０％Ａ：Ｂ〜９５％Ａ：Ｂで１０分間直線勾配、９５％Ａで５分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約９分）に注入した。所望のピークをロータリーエバポレータ上の加熱丸底フラスコに収集した。溶液を濃縮し、真空下でセプタムを装着した５ｍＬ  ｖバイアルに移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）と生理食塩水（１〜２ｍＬ）ですすぎ、真空下で同じｖバイアルに移して２５ｍＣｉのＮ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−（［１８Ｆ］−２−フルオロエトキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０２２９】
（実施例７）
【０２３０】
【化２１】
2007527389.tif 000020
【０２３１】
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−［１１Ｃ］−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
【０２３２】
ステップＡ  Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（参照実施例６、１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（参照実施例１５、０．９０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（０．９９ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびトリス（ピロリンジニル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出してＮ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドをラセミ体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，１Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）。
【０２３３】
上で得られたラセミ混合物を、分取ＨＰＬＣによりＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）上ヘキサン中８％エタノールで溶出して鏡像異性体Ａと鏡像異性体Ｂに分離した（流量９ｍＬ／分、１回注入当たり５００μＬ）。
【０２３４】
より早く溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ａ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、８％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）
より遅く溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ｂ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝１１．０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、８％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）
【０２３５】
ステップＢ  Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドは、Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ステップＡ、より遅く溶出する鏡像異性体）から、実施例８のステップＢに記載の手順に従ってトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンを触媒として用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ＡＢｑ，４Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．８分）。
【０２３６】
ステップＣ  Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−［１１Ｃ］−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｃｓ２ＣＯ３を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）中Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（０．３ｍｇ）の０℃混合物中に［１１Ｃ］ＭｅＩを捕集した。反応混合物を１００℃の２ｍＬ  ｖバイアルに移し、４分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ（商標）、７．８×１５０ｍｍ、３ｍＬ／分、３０％Ａ：Ｂ〜９５％Ａ：Ｂで１０分間直線勾配、９５％Ａで５分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約１０分）に注入した。所望のピークをロータリーエバポレータ上の加熱丸底フラスコに収集した。溶液を濃縮し、真空下でセプタムを装着した５ｍＬ  ｖバイアルに移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）と生理食塩水（１〜２ｍＬ）ですすぎ、真空下で同じｖバイアルに移して１１．７ｍＣｉのＮ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−［１１Ｃ］−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０２３７】
（実施例８）
【０２３８】
【化２２】
2007527389.tif 000021
【０２３９】
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−［１８Ｆ］−ジ重水素−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
［１８Ｆ］ＦＣＤ２Ｂｒを蒸留して、Ｃｓ２ＣＯ３を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）中Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（０．３ｍｇ）の０℃混合物中に入れた。反応混合物を１００℃の２ｍＬ  ｖバイアルに移し、４分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ（商標）、７．８×１５０ｍｍ、３ｍＬ／分、３０％Ａ：Ｂ〜９５％Ａ：Ｂで１０分間直線勾配、９５％Ａで５分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約１０分）に注入した。所望のピークをロータリーエバポレータ上の加熱丸底フラスコに収集した。溶液を濃縮し、真空下でセプタムを装着した５ｍＬ  ｖバイアルに移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）と生理食塩水（１〜２ｍＬ）ですすぎ、真空下で同じｖバイアルに移して６．５ｍＣｉのＮ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−［１８Ｆ］−ジ重水素−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０２４０】
（実施例９）
【０２４１】
【化２３】
2007527389.tif 000022
【０２４２】
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
［１８Ｆ］ＦＣＨ２ＣＨ２Ｂｒを蒸留して、Ｃｓ２ＣＯ３を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）中Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（０．３ｍｇ）の室温の混合物中に入れた。反応混合物を１００℃の２ｍＬ  ｖバイアルに移し、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ（商標）、７．８×１５０ｍｍ、３ｍＬ／分、３０％Ａ：Ｂ〜９５％Ａ：Ｂで１０分間直線勾配、９５％Ａで５分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約１０分）に注入した。所望のピークをロータリーエバポレータ上の加熱丸底フラスコに収集した。溶液を濃縮し、真空下でセプタムを装着した５ｍＬ  ｖバイアルに移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）と生理食塩水（１〜２ｍＬ）ですすぎ、真空下で同じｖバイアルに移して６．２ｍＣｉのＮ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０２４３】
（実施例１０）
【０２４４】
【化２４】
2007527389.tif 000023
【０２４５】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−５−［１８Ｆ］−（トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
［１８Ｆ］Ｆ−の乾燥後に得られた残留物を実施例７のステップＡのＮ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（０．６ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）溶液で処理し、溶液を、マイクロ波サイクル間に３０秒の休止をおいて、３×１５秒のマイクロ波パルスで加熱した。反応物をＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｂｏｎｄａｐａｋ（商標）、７．８×３００ｍｍ、３ｍＬ／分、５０％Ａ：Ｂ〜９５％Ａ：Ｂで７分間直線勾配、９５％Ａで８分間保持、Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、保持時間約１０．５分）に注入した。所望のピークをロータリーエバポレータ上の加熱丸底フラスコに収集した。溶液を濃縮し、真空下でセプタムを装着した５ｍＬ  ｖバイアルに移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）と生理食塩水（１〜２ｍＬ）ですすぎ、真空下で同じｖバイアルに移して７．３ｍＣｉを得た。
【０２４６】
（実施例１１）
【０２４７】
【化２５】
2007527389.tif 000024
【０２４８】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロ−２，５−ジトリチオフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
【０２４９】
ステップＡ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロ−２，５−ジヨードフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｂａｒｌｕｅｎｇａ（Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９０、５５、３１０４）の方法を用いた。０．５ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２中Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１、４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボラート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフリック酸（５０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を氷（２０ｇ）と二硫化ナトリウム（１ｇ）の混合物に注加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより逆相ＨＰＬＣカラム上で水中７５〜１００％アセトニトリルで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．９８（ｔｄ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ７６８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
【０２５０】
ステップＢ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロ−２，５−ジトリチオフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
酢酸エチル／エタノール中Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロ−２，５−ジヨードフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドの溶液を木炭上パラジウムおよびトリチウムガスで処理して［３Ｈ］−Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロ−２，５−ジトリチオフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得る。
【０２５１】
以下の実施例では非放射性標識同位体を用いて調製し、実施例１〜１１に述べた生成物の特性を評価するために用いた。対応する放射性標識類似体は、実施例１〜１１に述べた方法に従って調製することができる。
【０２５２】
（実施例１２）
【０２５３】
【化２６】
2007527389.tif 000025
【０２５４】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
【０２５５】
ステップＡ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（参照実施例４、０．６０ｇ、２．１ｍｏｌ）および２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（参照実施例１３、０．５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（０．４６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリス（ピロリンジニル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，３Ｈ）。
【０２５６】
ステップＢ  Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
表題化合物は、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドから、参照実施例８のステップＢに記載した手順に従ってトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンを触媒として用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ＡＢｑ，４Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，１Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６分）。
【０２５７】
ステップＣ  Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドは、Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドから、実施例３に記載した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，４Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
【０２５８】
（実施例１３）
【０２５９】
【化２７】
2007527389.tif 000026
【０２６０】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドは、Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１２、ステップＢ）およびヨウ化フルオロメチルから、実施例４に記載した手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
【０２６１】
（実施例１４）
【０２６２】
【化２８】
2007527389.tif 000027
【０２６３】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドは、Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１２、ステップＢ）から実施例５に記載した手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ＡＢｑ，４Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．８分）。
【０２６４】
（実施例１５）
【０２６５】
【化２９】
2007527389.tif 000028
【０２６６】
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
０℃の１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中実施例７のステップＢのＮ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（１４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５ｕＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間にわたって室温に加温した。得られた混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水と食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ＡＢｑ，４Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
【０２６７】
（実施例１６）
【０２６８】
【化３０】
2007527389.tif 000029
【０２６９】
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
２ｍＬのジメチルホルムアミド中実施例７のステップＢのＮ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルスルフィド（６．４ｕＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ水性二硫化ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥し、粗メチルチオエーテルを得た。これをさらに精製せずに用いた。２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中メチルチオエーテルを０℃の１．５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中二フッ化キセノンの溶液（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた混合物をシリカゲルカラムに加えて、ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出してＮ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ０、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋（３．８分）。
【０２７０】
（実施例１７）
【０２７１】
【化３１】
2007527389.tif 000030
【０２７２】
Ｎ−｛２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
２ｍＬのジメチルホルムアミド中実施例７のステップＢのＮ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸２−フルオロエチル（２０ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水と食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥し、残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出して精製し、Ｎ−｛２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：ＰＬ  ８７  δ８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．７３〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，４Ｈ）４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．８分）。
【０２７３】
（実施例１８）
【０２７４】
【化３２】
2007527389.tif 000031
【０２７５】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドは、Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例３、ステップＡ）から実施例１６に記載した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、５．６０（ｄ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．８分）。
【０２７６】
実施例１９〜２６（表１）は、Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（参照実施例４）および参照実施例の適切なカルボン酸から、実施例１４に記載した手順に従って調製した。
【０２７７】
【表１】
2007527389.tif 000032
2007527389.tif 000033
【０２７８】
実施例２３の表題化合物は、表題化合物１ｇ当たり５ｍＬのヘキサンと３ｍＬの酢酸メチルの混合物から再結晶化して、以下のように特徴づけられた結晶形のものを得た。
【０２７９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、クリンプパン中窒素雰囲気のもとで１０℃／分の加熱速度で収集した。ＤＳＣ曲線は、８７．７℃の外挿開始温度、９１．４℃のピーク温度および７７Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【０２８０】
当表題化合物は、図２に示すような粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。固有の回折ピークは９．４、６．７、６．２、５．２、４．７、３．９オングストロームのｄ間隔に対応する。粉末Ｘ線回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを含むＰｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ  Ｘ線回折システムにより得られた。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として用いた。
【０２８１】
（実施例２７〜４２）
以下の化合物は、実施例１２〜２６の化合物を用いて実施例１〜１１の方法により調製される。
（２７）Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−［１８Ｆ］−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２）Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−［１８Ｆ］−フルオロメトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３４）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３６）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−クロロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３７）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３８）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３９）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４０）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４１）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４２）Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（４−［１８Ｆ］−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド。
【０２８２】
本発明は、その特定の実施形態に関して記述し、例示したが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更、修正および置換を行うことができることを理解するであろう。例えば、本明細書において上に記載した特定の用量以外の有効な用量は、上に示した本発明の化合物の適応症のいずれかについて治療する哺乳類の応答性の変化の結果として適用できる可能性がある。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物または薬剤担体が存在するかどうか、ならびに使用される製剤の種類および投与方式によって、また依存して異なる可能性があり、結果のそのような予想される変化または相違は、本発明の目的および実施によると考えられる。したがって、本発明は、続く特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な範囲で広く解釈されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２８３】
【図１】（Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド）の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。Ｘ軸は角度２θを表し、Ｙ軸は計数の強度を表す。
【図２】（Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−｛２−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝−２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド）のＸＲＰＤを示す図である。Ｘ軸は角度２θを表し、Ｙ軸は計数の強度を表す。
【図１】
2007527389.tif 000036
【図２】
2007527389.tif 000037
【国際調査報告】
2007527389.tif 000038
2007527389.tif 000039