(57)【要約】【目的】本発明は、疼痛および痛覚過敏の治療、アルコール、向精神薬またはニコチン依存症の離脱症候群の治療、およびこれらの依存症の予防または回復における神経ペプチドＦＦ受容体拮抗物質としての使用、インスリン分泌、食物摂食、記憶機能、血圧、電解質およびエネルギー収支の調節・制御、尿失禁の治療のためのグアニジン誘導体、それらの水和物または溶媒和物の提供。【構成】下記一般式(Ｉ)で表されるグアニジン誘導体、それらの水和物または溶媒和物を使用することにより達成される。2007504176.tif 000024【選択図】        なし
2007504176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのグアニジン誘導体
【化１】
2007504176.tif 000017
[式中、Ａは、ＣＨまたはＮを表し;
Ｂは、Ｒ１で置換されたＮまたはＣ原子を表し;
Ｑは、置換されていてもよい炭素原子数３〜６の鎖を表し、炭素原子の一つまたは一つ以上は-Ｎ(Ｒ’)-、-Ｏ-または-Ｓ(Ｏ)ｍで置換されていてもよく、このような原子または基が多数の場合、これらは同一でも異なっていてもよく;
Ｒ１、Ｒ’は、水素または置換基を表し;および
ｍは、０、１または２を表す]、
式Ｉの塩基性化合物の医薬として許容できる酸付加塩類、式Ｉの酸基含有化合物の医薬として許容できる塩基との塩類、式Ｉのヒドロキシ基またはカルボキシ基含有化合物の医薬として許容できるエステル類、並びにその水和物または溶媒和物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、但し、Ｑは、ピリミジン環と共に、キナゾリン、シクロペンタピリミジン、シクロヘプタピリミジン、ピリドピリミジン、ピラノピリミジン、チオピラノピリミジン、ピリミドアゼピンまたはシクロオクタピリミジンの骨格を形成し、ピリミジン成分に３個の二重結合のみを含む。
【請求項３】
請求項１記載の化合物、但し、Ｑは、ピリジン環と共に、ピリジン、キノリン、シクロヘプタピリジン、シクロオクタピリジン、ピロロピリジン、ナフチリジン、ピリドアゼピン、フロピリジン、ピラノピリジン、チエノピリジンまたはチオピラノピリジンの骨格を形成し、ピリジン成分には３個の二重結合のみを含む。
【請求項４】
請求項１記載の化合物、但し、Ｑは、ピラジン環と共に、シクロペンタピラジン、ピロロピラジン、フロピラジン、チエノピラジン、キノキサリン、ピリドピラジン、ピラノピラジン、チアジアザナフタレン、シクロヘプタピラジン、トリアザベンゾシクロヘプタン、オキサジアザベンゾシクロヘプテン、またはチアジアザベンゾシクロヘプテンの骨格を形成し、ピラジン成分には３個の二重結合のみを含む。
【請求項５】
請求項１記載の化合物、但し、Ｑは、トリアジン環と共に、ジヒドロシクロペンタトリアジン、テトラヒドロベンゾトリアジン、テトラヒドロシクロヘプタトリアジン、ジヒドロピロロトリアジンまたはテトラヒドロピリドトリアジンの骨格を形成し、トリアジン成分には３個の二重結合のみを含む。
【請求項６】
請求項２記載の化合物、但し、Ｑは、ピリミジン環と共に、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタピリミジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン、６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタピリミジン、５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタピリミジン、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロピリミジンまたは５,６,７,８-テトラヒドロピリドピリミジンの骨格を形成する。
【請求項７】
請求項３記載の化合物、但し、Ｑは、ピリジン環と共に、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-[１]ピリジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-キノリン、６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタ[ｂ]ピリジン、５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロチエノピリジンまたは１,２,３,４-テトラヒドロナフチリジンの骨格を形成する。
【請求項８】
請求項４記載の化合物、但し、Ｑは、ピラジン環と共に、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタピラジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-キノキサリン、６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタピラジン、５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタピラジン、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロピラジンまたは５,６,７,８-テトラヒドロピリドピラジンの骨格を形成する。
【請求項９】
請求項５記載の化合物、但し、Ｑは、トリアジン環と共に、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[１,２,４]トリアジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-ベンゾ[１,２,４]トリアジン、６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタ[１,２,４]トリアジン、５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-１,２,４-トリアザベンゾシクロオクテン、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｅ][１,２,４]トリアジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｅ][１,２,４]トリアジンまたは５,６,７,８-テトラヒドロ-ピリド[３,４-ｅ][１,２,４]トリアジンの骨格を形成する。
【請求項１０】
請求項１乃至３、６および７の一つに記載の化合物、但し、Ｂは、Ｒ１で置換された炭素原子である。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物、但し、Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアルキルチオ基を表す。
【請求項１２】
請求項１１記載の化合物、但し、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルファニルまたはエチルスルファニルを表す。
【請求項１３】
請求項１乃至１２の一つに記載の化合物、但し、Ｑにおいて、
-  炭素原子の一つが１個または２個の同一または異なる置換基を有している; または 
-  炭素原子の数個がそれぞれ１個または２個の同一または異なる置換基を有している。
【請求項１４】
一般式ＩＩの請求項１乃至１３の一つに記載の化合物。
【化２】
2007504176.tif 000018
式中、Ｒ２-Ｒ７は、水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルカノイル、アルコキシアルキルカルバモイル、アルコキシアルキルチオカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルカノイル、アルキルアミド、アルキルアミノカルボニル、アルキルアリールアミノ、アルキルカルバモイル、アルキル-チオカルバモイル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルカノイル、アミノアシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルカノイル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルカノイル、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アリールアルカノイル、アリールアミド、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルバモイル、アリールチオカルバモイル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルカノイル、アリールオキシアルキルアミノ、アリールオキシアルキルカルバモイル、アリールオキシアルキルチオカルバモイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルカノイル、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニルアルキルカルバモイル、アリールオキシカルボニルアルキルチオカルバモイル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルカノイル、アリールスルホンアミド、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールチオアルカノイル、カルボキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミド、シアノ、シアノアルキル、シアノアルキルアミド、シアノアルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアミド、シクロアルカノイル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルアルキル、シクロアルキルオキシ-カルボニルアルキルアミド、シクロアルキルオキシカルボニルアルカノイル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミド、ジアルキルアミノアルカノイル、ジアリールアミノ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルアミド、ハロアルカノイル、ハロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアミド、ヘテロシクリルアルキルアミド、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキルアミド、ヘテロアリールオキシカルボニルアルカノイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミド、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミド、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルカノイル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミド、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ-カルボニルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルアミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプトまたはニトロを意味する。
【請求項１５】
請求項１４記載の化合物、但し、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、第三ブチル、１,１-ジメチルプロピルまたはフェニルを意味する。
【請求項１６】
請求項１４または１５記載の化合物、但し、Ｒ３-Ｒ７は、もしこれらが水素と異なるならば、これらはメチルまたは別の低級アルキル基を意味する。
【請求項１７】
一般式ＩＩＩの請求項１乃至１３の一つに記載の化合物
【化３】
2007504176.tif 000019
式中、Ｒ’は、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルカノイル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルアルキルチオカルバモイル、アルキルチオカルバモイル、モノ-またはジ置換アミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルカノイル、アリールカルバモイル、アルコキシアルカノイル、アルキルスルホニル、アリールチオカルバモイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルカノイル、アリールオキシカルボニルアルキルカルバモイル、アリールオキシカルボニルアルキルチオ-カルバモイル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルカノイル、シクロアルキルカルバモイル、シクロアルキルチオカルバモイル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルアルキル、シクロアルキルオキシカルボニルアルカノイル、シクロアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、シクロアルキルオキシカルボニルアルキルチオカルバモイル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルカルバモイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルチオカルバモイル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキルカルバモイルまたはヘテロアリールオキシカルボニルアルキルチオカルバモイルを意味する.
【請求項１８】
請求項１７記載の化合物、但し、Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、２,２-ジメチルプロピオニル、シクロプロピルメチル、２-シクロヘキシルエチル、プロピニル、エチルオキシカルボニルエチル、ベンジル、ｎ-ブチルオキシカルボニル、第三ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、３-メチルブチリル、ペンタノイル、フェニルアセチル、２-プロピルペンタノイル、シクロプロパンカルボニル、イソブチリル、３-ブテノイル、２-メトキシアセチル、プロパン-２-スルホニル、ブタン-１-スルホニル、メタンスルホニル、第三ブチルオキシカルボニルアミノプロピオニルまたは４-ジメチルアミノブチリルを意味する。
【請求項１９】
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-６-プロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-イソプロピル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４,５-ジメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジンおよび
ｒａｃ-Ｎ-(６-第三ブチル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン。
【請求項２０】
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-８-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-[６-(１,１-ジメチル-プロピル)-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル]-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(８-第三ブチル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４,６-ジメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタピリミジン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタピリミジン-２-イル)-グアニジンおよび
ｒａｃ-Ｎ-(８-第二級ブチル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン。
【請求項２１】
ｒａｃ-Ｎ-(４,８-ジメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(８-アリル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-イソプロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-第三ブチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタピリミジン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-プロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(８-シクロヘキセン-１-イル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジンおよび
ｒａｃ-Ｎ-(６-第三ブチル-４-トリフルオロメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン。
【請求項２２】
ｒａｃ-Ｎ-(６-フェニル-４-トリフルオロメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-[８-(２-シアノ-エチル)-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル]-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-イソプロピル-４-トリフルオロメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-２-グアニジノ-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６-カルボン酸第三ブチルエステル;
ｒａｃ-Ｎ-(５,６,７,８-テトラヒドロ-キノリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キノリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(５,６,７,８-テトラヒドロ-キノキサリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キノキサリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(７-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キノキサリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-６,７,８-テトラヒドロ-ベンゾ[１,２,４]トリアジン-３-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(７-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-ベンゾ[１,２,４]トリアジン-３-イル)-グアニジンおよび
Ｎ-(６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-ベンゾ[１,２,４]トリアジン-３-イル)-グアニジン。
【請求項２３】
治療活性成分として使用するための請求項１乃至２２の一項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１乃至２２の一つに記載の化合物と不活性担体を含む医薬製品。
【請求項２５】
疼痛および痛覚過敏、アルコール、向精神薬およびニコチン依存症の場合の離脱症候群の処置・治療のための、およびこれらの依存症の改善または除去のための、インスリン分泌、食物摂食、記憶機能、血圧、電解質およびエネルギー収支の調節・制御のための、尿失禁の治療のための使用、または対応する医薬製品の製造のための神経ペプチドＦＦ受容体拮抗物質としての請求項１乃至２２の一つに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項１乃至２２の１つに記載の化合物の製造方法であって、該方法は、
a)  下記式１の化合物のＱに存在できる窒素原子をＲ’で保護するか、または置換して,
【化４】
2007504176.tif 000020
式１の化合物をα位でアシル化するか、またはホルミル化してカルボニル基を形成し、得られた上記式５の化合物を上記式３のビスグアニジンで環縮合させて、上記ＩＶの化合物を形成するか;あるいは
ｂ)  式１の化合物のＱに存在する窒素原子をＲ’で保護するか、または置換して、
【化５】
2007504176.tif 000021
Ａ)  上記式６〜８の化合物; または
Ｂ)  上記式１０および１１の化合物;または
Ｃ)  上記式１２〜１４の化合物
経由で上記式１の化合物を上記式９の化合物に変換し、さらに、この化合物を酸の存在下でシアナミドを用いて上記式Ｖの化合物に変換するか、あるいは、
c)  下記式１の化合物のＱに存在できる窒素原子をＲ’で保護するか、または置換して、
【化６】
2007504176.tif 000022
式１の化合物を上記式１５の対応ジケトンに変換し、これを塩基の存在下でグリシンアミドと反応させ、得られた上記式１７の化合物をハロゲン化して上記式１８の対応塩素化合物を形成させ、これを塩基の存在下グアニジンを用いて上記式ＶＩの化合物に変換させるか、あるいは
ｄ)  式１５の化合物のＱに存在できる窒素原子をＲ’で保護するか、または置換して、式１５の化合物を、
【化７】
2007504176.tif 000023
Ａ)  セミカルバジドを用いて上記１９の化合物に変換し、これを塩基の存在下で環化して上記式２０の化合物を形成し、これをハロゲン化して上記式２１の対応塩素化合物を形成し、そして、これを、
Ａａ)  塩基の存在下グアニジンを用いるか、あるいは
Ａｂ)  カリウムアミドまたはアンモニアを用いて上記式２２の化合物に変換し、その後得られた上記式２２の化合物をシアナミドと反応させて、
上記式ＶＩＩの化合物に変換させるか、あるいは
Ｂ)  アミノグアニジンを用いて上記式２２の化合物に変換させ、さらにこれをシアナミドを用いて上記式ＶＩＩの化合物に変換させ； 
次に、窒素原子が存在できる該窒素原子に任意にある保護基を得られた当該化合物から脱離させ、任意にあるこの/これらの窒素原子をＲ’基を放出する試薬で対応的に置換し、得られた塩基化合物を医薬として許容できる酸付加塩、あるいは酸基を含有する得られた化合物を医薬として許容できる塩基との塩、あるいは得られたヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物を医薬として許容できるエステルに任意に変換し、および得られた生成物を水和物または溶媒和物に任意に変換する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のグアニジン誘導体に関する。
【化８】
2007504176.tif 000003
式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し;
Ｂは、Ｒ１で置換されたＮまたはＣ原子を表し;
Ｑは、任意に置換された炭素原子数３〜６の鎖を表し、炭素原子の一つまたは一つ以上は-Ｎ(Ｒ’)-、-Ｏ-または-Ｓ(Ｏ)ｍで置換されていてもよく、このような原子または基が多数の場合、これらは同一でも異なっていてもよく;
Ｒ１、Ｒ’は、水素または置換基を表し;および
mは、０、１または２を表し;
式Ｉの塩基性化合物の医薬として許容できる酸付加塩類、式Ｉの酸基含有化合物の医薬として許容できる塩基との塩類、式Ｉのヒドロキシ基またはカルボキシ基含有化合物の医薬として許容できるエステル類、並びにその水和物または溶媒和物。
【０００２】
これらの化合物は新規であり、これらは価値ある薬理学的性質によって特徴づけられる。これらは神経ペプチドＦＦ受容体拮抗物質として作用し、疼痛の治療や疼痛に対する過敏症（痛覚過敏）、慢性、急性、長期持続性または一時的な疼痛の調節に適し、これらの疼痛は、手術によるもの、外傷性によるもの、または病的な原因によるものであってもよく、オピオイド耐性および／またはオピオイド依存性の予防または治療に利点を有する。本発明の物質は、また、アルコール、向精神薬およびニコチン依存症の場合の離脱症候群の処置・治療、およびこれらの依存症の改善または除去に適している。当該化合物はインスリン分泌、食物摂食、記憶機能、血圧、電解質およびエネルギー収支の調節・制御のために、尿失禁の治療のために使用できる。
【０００３】
１個または１個以上の不斉中心をもつ式Ｉのグアニジン誘導体は、光学的に純粋なエナンチオマーとして、例えばラセミ体のようなエナンチオマー混合物として、または任意に光学的に純粋なジアステレオマーとして、ジアステレオマー混合物として、ジアステレオマーラセミ体として、またはジアステレオマーラセミ体の混合物として存在することができる。
【背景技術】
【０００４】
ＦＦ(ＮＰＦＦ)、ＡＦ(ＮＰＡＦ)、ＳＦ(ＮＰＳＦ)およびＶＦ(ＮＰＶＦ)神経ペプチドは疼痛を軽減する性質をもつ神経伝達物質である。最近発見されたＧ-蛋白質結合受容体、ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２に加えて、これらが内因性系の大部分を形成し、ヒト、ラット、マウスおよびウシなどの各種の哺乳動物の疼痛に対する感覚を調節する。前記神経ペプチドはオピオイド依存性痛覚脱失症とオピオイド耐性発現の両方に重要な役割を果たすようである(例えば、非特許文献１および非特許文献２参照。）。その他の報告によれば、ＮＰＦＦは、またインスリン分泌、食物摂食調節、記憶機能、血圧および電解質平衡の調節のような生理学的諸過程において役割を演じているようにも思われる(例えば、非特許文献３参照。）。
【０００５】
機能性ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２受容体の脂肪細胞における発生率と脂肪代謝におけるシグナル伝達の主要部位へのＮＰＦＦおよびＮＰＡＦの作用は、それら２種のペプチドが、それらのもともとの疼痛緩和作用に加えて、身体エネルギーの蓄積と利用に対しても影響しうることを示唆している(例えば、非特許文献４参照。）。
【０００６】
慢性的疼痛の治療のための現行の選択肢は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）、カンナビノイドおよびオピオイドを基礎とするものである。たとえば、モルヒネ誘導体はμオピオイド受容体に結合して、それによって鎮痛効果を示す。μオピオイド受容体に結合するオピオイドは、神経ペプチドＦＦの放出を伴う。動物実験に基づいて、放出されたＮＰＦＦが投与されたオピオイドの鎮痛作用を低減させ、オピオイド耐性に導くと推定される。より長期の処置によって定常的な鎮痛効果を得るためには、この耐性の結果として、ますます高用量のオピオイドを投与しなければならないが、それは最終的には重篤な副作用をもたらす可能性がある。既に最初に述べた通り、今日、２種の神経ペプチドＦＦ受容体が知られており、ＮＰＦＦ１受容体は主として中枢神経系に、ＮＰＦＦ２受容体はとくに脊髄に存在している。ＮＰＦＦ２受容体の活性化はオピオイド様鎮痛作用を示す。拮抗物質によるＮＰＰＦ１の阻害は、オピオイド類に対する耐性の発現を阻止し、またそれらの作用を増大させる。
【０００７】
Ｊ.Ｋ.カワカミらは、ＮＰＦＦ-受容体リガンドとしてキナゾリングアニジンおよびキノリングアニジン誘導体を記載している（特許文献１参照。）。
【０００８】
【非特許文献１】ＲｏｕｍｙおよびＺａｊａｃ, Ｅｕｒｏｐ. Ｊ. Ｐｈａｒｍ. １９９８年, ３４５, １-１１頁
【非特許文献２】Ｐａｎｕｌａら, Ｐｒｏｇ. Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ. １９９６年, ４８, ４６１-４８７頁
【非特許文献３】Ｐａｎｕｌａら, Ｐｒｏｇ. Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ. １９９６年, ４８, ４６１-４８７頁
【非特許文献４】Ｌｅｆｒｅｒｅら Ｊ. Ｂｉｏｌ. Ｃｈｅｍ. ２００２年, ２７７ (４２), ３９１６９
【特許文献１】国際公開第０３/０２６６６７号, ２００３年４月３日公開
【発明の開示】
【０００９】
最初に述べた通り、本発明の物質は新規であり、価値ある薬理学的性質によって特徴づけられる。神経ペプチドＦＦの神経ペプチドＦＦ１受容体亜類型との相互作用を阻害する性質のために、本発明の式Ｉの化合物およびこれらの医薬として許容できる塩類は、医薬製品としての使用、とりわけ、疼痛および痛覚過敏の治療に適し、本発明の物質は慢性の疼痛に対する現在の治療法を補い、望ましくないオピオイド耐性および／またはオピオイド依存性の予防または治療に有効である。本発明の物質はまたアルコール、向精神薬およびニコチン依存症の場合の離脱症候群の治療のための、およびこれらの依存症の改善または除去のためにも適している。これらは、加えて、インスリン分泌、食物摂食、記憶機能、血圧、電解質およびエネルギー収支の調節・制御のため、尿失禁の治療のためにも使用できる。
【００１０】
本発明の対象は、それ自体が治療活性成分として新規物質；製造方法およびこのような物質を製造するための中間体；上記新規物質の１つを含む医薬；このような医薬の製造；疼痛（疼痛過敏）に対する過敏症、慢性、急性、長期持続性または一時的な疼痛、手術、外傷性または病的な原因による疼痛、アルコール、向精神薬およびニコチン依存症の場合の離脱症候群の予防および治療のための、およびこれらの依存症の改善または除去のための、インスリン分泌、食物摂食、記憶機能、血圧および電解質およびエネルギー収支の調節・制御のための、尿失禁の治療のための、または対応する医薬製品の製造のための上記物質の使用にある。
【００１１】
式ＩのＢがＲ１で置換された炭素原子の場合は、置換基Ｒ１は、水素または低級アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシもしくはアルキルチオ基であることができる。Ｒ１の好ましく可能な意味はメチル、エチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルファニルおよびエチルスルファニルであり、特に好ましいのはメチルおよびトリフルオロメチルである。
【００１２】
式Ｉの鎖Ｑの炭素原子の１個または複数が置換されている場合は、
-  炭素原子の一つは１個または２個（すなわち、１対）は同一または異なる置換基を有することができるか;あるいは
-  炭素原子の数個はそれぞれ１個または２個(すなわち、１対)は同一または異なる置換基を有することができる。
【００１３】
式Ｉにおいて、Ｑは、ピリミジン環と共に、キナゾリン、シクロペンタピリミジン、シクロヘプタピリミジン、ピリドピリミジン、ピラノピリミジン、チオピラノピリミジン、ピリミドアゼピンまたはシクロオクタピリミジン骨格を形成することができ、該骨格は、例えば、６,７-ジヒドロ-５H-シクロペンタピリミジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン、６,７,８,９-テトラヒドロ-５H-シクロヘプタピリミジン、５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタピリミジン、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロピリミジンまたは５,６,７,８-テトラヒドロ-ピリドピリミジン骨格などのピリミジン成分の３個の二重結合を含むのみである。
【００１４】
式Ｉにおいて、Ｑはまたピリジン環と共にピリジン、キノリン、シクロヘプタピリジン、シクロオクタピリジン、ピロロピリジン、ナフチリジン、ピリドアゼピン、フロピリジン、ピラノピリジン、チエノピリジンまたはチオピラノピリジン骨格を形成することもでき、該骨格は、例えば、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-[１]ピリジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-キノリン、６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタ[b]ピリジン、５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[b]ピリジン、ジヒドロ-ピロロピリジン、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロチエノピリジンまたは１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフチリジン骨格などのピリジン成分の３個の二重結合を含むのみである。
【００１５】
式Ｉにおいて、Ｑは、ピラジン環と共に、さらにシクロペンタピラジン、ピロロピラジン、フロピラジン、チエノピラジン、キノキサリン、ピリドピラジン、ピラノピラジン、チアジアザナフタレン、シクロヘプタピラジン、トリアザベンゾシクロヘプテン、オキサジアザベンゾシクロヘプテン、またはチアジアザベンゾシクロヘプテン骨格を形成することができ、該骨格は例えば、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタピラジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-キノキサリン、６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタピラジン、５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタピラジン、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロピラジンまたは５,６,７,８-テトラヒドロ-ピリドピラジン骨格などのピラジン成分の３個の二重結合を含むのみである。
【００１６】
式Ｉにおいて、Ｑは、さらにトリアジン環と共にジヒドロシクロペンタトリアジン、テトラヒドロ-ベンゾトリアジン、テトラヒドロシクロヘプタトリアジン、ジヒドロ-ピロロトリアジンまたはテトラヒドロ-ピリドトリアジン骨格を形成することができ、該骨格は例えば、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[１,２,４]トリアジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-ベンゾ[１,２,４]トリアジン、６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタ[１,２,４]トリアジン、５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-１,２,４-トリアザ-ベンゾシクロオクテン、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｅ][１,２,４]トリアジン、５,６,７,８-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｅ][１,２,４]トリアジンまたは５,６,７,８-テトラヒドロ-ピリド[３,４-ｅ][１,２,４]トリアジン骨格などのトリアジン成分の３個の二重結合を含むのみである。
【００１７】
本発明の化合物の下位グループは、下記一般式（ＩＩ）で表すことができる。
【化９】
2007504176.tif 000004
式中、Ｒ２-Ｒ７は、水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルカノイル、アルコキシアルキルカルバモイル、アルコキシアルキルチオカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルカノイル、アルキルアミド、アルキルアミノカルボニル、アルキルアリールアミノ、アルキルカルバモイル、アルキル-チオカルバモイル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルカノイル、アミノアシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルカノイル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルカノイル、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アリールアルカノイル、アリールアミド、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルバモイル、アリールチオカルバモイル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルカノイル、アリールオキシアルキルアミノ、アリールオキシアルキルカルバモイル、アリールオキシアルキルチオカルバモイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルカノイル、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニルアルキルカルバモイル、アリールオキシカルボニルアルキルチオカルバモイル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルカノイル、アリールスルホンアミド、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールチオアルカノイル、カルボキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミド、シアノ、シアノアルキル、シアノアルキルアミド、シアノアルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアミド、シクロアルカノイル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルアルキル、シクロアルキルオキシ-カルボニルアルキルアミド、シクロアルキルオキシカルボニルアルカノイル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミド、ジアルキルアミノアルカノイル、ジアリールアミノ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルアミド、ハロアルカノイル、ハロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアミド、ヘテロシクリルアルキルアミド、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキルアミド、ヘテロアリールオキシカルボニルアルカノイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミド、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミド、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルカノイル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミド、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ-カルボニルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルアミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカノイル、メルカプトまたはニトロを意味する。
【００１８】
Ｒ２は、好ましくはメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、第三級ブチル、１,１-ジメチルプロピル、またはフェニルを意味する。Ｒ３〜Ｒ７が水素と異なる場合は、これらは好ましくはメチルまたは別の低級アルキル基を意味する。
【００１９】
本発明の化合物の別の下位グループは、式（ＩＩＩ）で表すことができる。
【００２０】
【化１０】
2007504176.tif 000005
式中、Ｒ’は、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルカノイル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルアルキルチオカルバモイル、アルキルチオカルバモイル、モノ-またはジ置換アミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルカノイル、アリールカルバモイル、アルコキシアルカノイル、アルキルスルホニル、アリールチオカルバモイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルカノイル、アリールオキシカルボニルアルキルカルバモイル、アリールオキシカルボニルアルキルチオ-カルバモイル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルカノイル、シクロアルキルカルバモイル、シクロアルキルチオカルバモイル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルアルキル、シクロアルキルオキシカルボニルアルカノイル、シクロアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、シクロアルキルオキシカルボニルアルキルチオカルバモイル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルカルバモイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルチオカルバモイル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキルカルバモイルまたはヘテロアリールオキシカルボニルアルキルチオカルバモイルを意味する。
【００２１】
Ｒ’は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、２,２-ジメチルプロピオニル、シクロプロピルメチル、２-シクロヘキシルエチル、プロピニル、エチルオキシカルボニルエチル、ベンジル、ｎ-ブチルオキシカルボニル、第三級ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、３-メチルブチリル、ペンタノイル、フェニルアセチル、２-プロピルペンタノイル、シクロプロパンカルボニル、イソブチリル、３-ブテノイル、２-メトキシアセチル、プロパン-２-スルホニル、ブタン-１-スルホニル、メタンスルホニル、第三級ブチルオキシカルボニルアミノプロピオニルまたは４-ジメチルアミノブチリルを意味する。
【００２２】
式Ｉの実際に特に好ましいものは、次の化合物である。
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-６-プロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-イソプロピル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４,５-ジメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジンおよび
ｒａｃ-Ｎ-(６-第三級ブチル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン
【００２３】
式Ｉの特に好ましいその他の化合物は、次の化合物である。
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-８-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-[６-(１,１-ジメチル-プロピル)-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル]-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(８-第三級ブチル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４,６-ジメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタピリミジン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタピリミジン-２-イル)-グアニジンおよび
ｒａｃ-Ｎ-(８-第二級ブチル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン
【００２４】
一般式Ｉの化合物でまた好ましいものは、次の化合物である。
ｒａｃ-Ｎ-(４,８-ジメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(８-アリル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(４-メチル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタピリミジン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(８-シクロ-１-ヘキセニル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-イソプロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-第三級ブチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-プロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;および
ｒａｃ-Ｎ-(６-第三級ブチル-４-トリフルオロメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン。
【００２５】
式Ｉのその他の代表的な化合物は、また、次の化合物である。
ｒａｃ-Ｎ-[８-(２-シアノ-エチル)-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル]-グアニジン;
ｒａｃ-２-グアニジノ-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-d]ピリミジン-６-カルボン酸第三級ブチルエステル;
ｒａｃ-Ｎ-(６-フェニル-４-トリフルオロメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-イソプロピル-４-トリフルオロメチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(５,６,７,８-テトラヒドロ-キノリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キノリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(５,６,７,８-テトラヒドロ-キノキサリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キノキサリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(７-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キノキサリン-２-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-６,７,８-テトラヒドロ-ベンゾ[１,２,４]トリアジン-３-イル)-グアニジン;
ｒａｃ-Ｎ-(７-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-ベンゾ[１,２,４]トリアジン-３-イル)-グアニジンおよび
Ｎ-(６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-ベンゾ[１,２,４]トリアジン-３-イル)-グアニジン
【００２６】
「アルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環式炭化水素基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキルの例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、ｉ-ブチル(または２-メチルプロピル)、シクロプロピルメチル、ｎ-ペンチル、ｉ-ペンチル、ｉ-アミル、ｎ-アミル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル等である。該アルキル基は、１個または１個以上の置換基を有することができ、これらの置換基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等からそれぞれ独立に選ばれ、アルキル基の任意の炭素原子を通して結合される。
【００２７】
「低級アルキル」なるなる用語はは、単独でまたは組み合わせて、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。代表的な、しかし限定されない、低級アルキルの例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル等である。
【００２８】
「アルケニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、２〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表し、該炭化水素基中に少なくとも１個の炭素-炭素二重結合(ＲaＲbＣ=ＣＲcＲd)が存在する。Ｒa〜Ｒdは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル等から互いに独立に選ばれる置換基を表す。代表的な、しかし限定されない、アルケニルの例は、エテニル、２-プロペニル,２-メチル-２-プロペニル、３-ブテニル、４-ペンテニル、５-ヘキセニル等である。
【００２９】
「アルキレンジオキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-Ｏ(ＣＨ２)ｎＯ基を表し、この基のｎは、１または２を表し、酸素原子は主分子の骨格の隣接する２個の炭素原子に結合している。代表的な、しかし限定されない、アルキレンジオキシの例はメチレンジオキシ、エチレンジオキシ等である。
【００３０】
「アルキニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、２〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表し、該炭化水素基中に少なくとも１個の炭素-炭素三重結合(Ｒa-Ｃ≡Ｃ-Ｒb)が存在する。ＲaおよびＲbは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル等からそれぞれ独立に選ばれる置換基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキニルの例は、アセチレニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、３-ブチニル、２-ペンチニル等である。
【００３１】
「アルコキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、酸素ブリッジを通して主骨格に結合しているアルキル基を表す。代表的な、しかし限定されない、アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２-プロポキシ、ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
【００３２】
「アルコキシアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているアルコキシ基を表す。代表的な、しかし限定されないアルコキシアルキルの例は、ｔ-ブトキシメチル、２-エトキシエチル、２-メトキシエチルおよびメトキシメチルである。
【００３３】
「アルコキシカルボニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を通して結合しているアルコキシ基を表す。代表的な、しかし限定されないアルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル等である。
【００３４】
「アルコキシカルボニルアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているアルコキシカルボニル基を表す。代表的な、しかし限定されないアルコキシカルボニルアルキルの例は、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルブチル、２-ｔ-ブトキシカルボニルエチル等である。
【００３５】
「アルキルカルボニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を通して結合しているアルキル基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキルカルボニルの例は、アセチル、１-オキソプロピル、２,２-ジメチル-１-オキソプロピル、１-オキソブチル、１-オキソペンチルなどである。
【００３６】
「アルキルカルボニルアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているアルキルカルボニル基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキルカルボニルアルキルの例は、２-オキソプロピル、３,３-ジメチル-２-オキソプロピル、３-オキソブチル、３-オキソペンチルなどである。
【００３７】
「アルキルカルボニルオキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、酸素ブリッジを通して結合しているアルキルカルボニル基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキルカルボニルオキシの例はアセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、第三級ブチルカルボニルオキシなどである。
【００３８】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、スルフィニル基を通して結合しているアルキル基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキルスルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどである。
【００３９】
「アルキルスルフィニルアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているアルキルスルフィニル基を表す。代表的な、しかし限定されないのアルキルスルフィニルアルキルの例は、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチルなどである。
【００４０】
「アルキルスルホニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、スルホニル基を通して結合しているアルキル基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【００４１】
「アルキルスルホニルアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているアルキルスルホニル基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキルスルホニルアルキルの例は、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチルなどである。
【００４２】
「アルキルチオ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、チオ基を通して結合しているアルキル基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキルチオの例は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、第三級ブチルスルファニル、ヘキシルスルファニルなどである。
【００４３】
「アルキルチオアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているアルキルチオ基を表す。代表的な、しかし限定されないアルキルチオアルキルの例は、メチルスルファニルメチル、２-(エチルスルファニル)エチルなどである。
【００４４】
「アミノ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-ＮＲｅＲf基を表し、この基のＲｅおよびＲfは、互いに、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルバモイル、尿素、ホルミル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなどから互いに独立して選ばれる。
【００４５】
「アミノアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通じて結合しているアミノ基を表す。代表的な、しかし限定されないアミノアルキルの例は、アミノメチル、２-(アミノ)エチル、ベンジル-(メチル)アミノメチル、ジメチルアミノメチルなどである。
【００４６】
「アミノカルボニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を通して結合しているアミノ基を表す。代表的な、しかし限定されないアミノカルボニルの例は、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルなどである。
【００４７】
「アミノカルボニルアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているアミノカルボニル基を表す。代表的な、しかし限定されないアミノカルボニルアルキルの例は、２-アミノ-２-オキソエチル、２-(ベンジルアミノ)-２-オキソエチル、２-(メチルアミノ)-２-オキソエチル、４-アミノ-４-オキソブチル、４-(ジメチルアミノ)-４-オキソブチルなどである。
【００４８】
「アリール」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個の芳香族環を含む芳香族炭素環式基、例えば、フェニルまたはビフェニル、または縮合環系で、少なくとも１個の環は芳香族であるものを表し、例えば、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニルなどである。該アリール基は、１個または１個以上の置換基を有していてもよく、該置換基は、互いに、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロなどから互いに独立して選ばれる。
【００４９】
「アリールアルケニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を通して結合しているアリール基を表す。代表的な、しかし限定されないアリールアルケニルの例は、２-フェニルエテニル、３-フェニル-プロペン-２-イル、２-ナフチ-２-イルエテニルなどである。
【００５０】
「アリールアルコキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を通して結合しているアリール基を表す。代表的な、しかし限定されないの例は、アリールアルコキシの例は、２-フェニルエトキシ、５-フェニルペンチルオキシ、３-ナフチ-２-イルプロポキシなどである。
【００５１】
「アリールアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているアリール基を表す。該アリール基は非置換でも置換されていてもよい。代表的な、しかし限定されないアリールアルキルの例は、ベンジル、２-フェニルエチル、３-フェニルプロピル、２-ナフチ-２-イルエチルなどである。
【００５２】
「アリールオキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、オキシ基を通して結合しているアリール基を表す。アリール基は非置換でも置換されていてもよい。代表的な、しかし限定されないアリールオキシの例は、フェノキシ、ナフチルオキシ、３-ブロモフェノキシ、４-クロロフェノキシ、４-メチルフェノキシ、３,４-ジメトキシフェノキシなどである。
【００５３】
「カルバモイル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲf基を表す。
【００５４】
「チオカルバモイル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-Ｃ(Ｓ)ＮＲｅＲf基を表す。
【００５５】
「カルボニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-Ｃ(Ｏ)基を表す。
【００５６】
「カルボキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-ＣＯ２Ｈ基を表す。
【００５７】
「カルボキシアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているカルボキシ基を表す。代表的な、しかし限定されないカルボキシアルキルの例はカルボキシメチル、２-カルボキシエチル、３-カルボキシプロピルなどである。
【００５８】
「シアノ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-Ｃ≡Ｎ基を表す。
【００５９】
「シアノアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているシアノ基を表す。代表的な、しかし限定されないシアノアルキルの例は、シアノメチル、２-シアノエチル、３-シアノプロピルなどである。
【００６０】
「シクロアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、１個または１個以上の置換基を有することができる３〜１５個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素基を表す。該置換基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロなどから独立して選ばれる。代表的な、しかし限定されないシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。多環式シクロアルキル基では、縮合環の一つは芳香族であることができ、例えば、１-インダニル、２-インダニル、テトラヒドロナフチルなどである。
【００６１】
用語「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」は、環式炭化水素基を表し、該基は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合か三重結合を有している。これらの基は、シクロアルキル基のように、１個または１個以上の置換基を有している。
【００６２】
「ホルミル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-Ｃ(Ｏ)Ｈ基を表す。
【００６３】
「ホルミルアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して結合しているホルミル基を表す。代表的な、しかし限定されないホルミルアルキルの例は、ホルミルメチル、２-ホルミルエチルなどである。
【００６４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、臭素、塩素、または沃素を表す。
【００６５】
「ハロアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基で、該アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられているものを表す。代表的な、しかし限定されないハロアルキルの例は、クロロメチル、２-フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２-クロロ-３-フルオロペンチルなどである。
【００６６】
「ハロアルコキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基で該アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられているものを表す。代表的な、しかし限定されないハロアルコキシは、クロロメトキシ、２-フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどである。
【００６７】
「ヘテロシクリル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する１５環原子までの単環、二環、または多環系を表し、この（これらの）環は、飽和でも、一部が不飽和でも、もしくは不飽和でも、または芳香族であることができる。代表的なしかし限定されない、ヘテロシクリルの例は、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１、１-ジオキソチオモルホリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニルなどである。このヘテロシクリル基は、１個まはた１個以上の置換基を有することができ、このような置換基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロなどから独立して選ばれる。
【００６８】
「ヘテロアリール」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、ヘテロシクリルの特別の場合であり、単環、二環または多環系で、少なくとも１個の環がヘテロ芳香族を表す。
【００６９】
「ヘテロシクリルアルケニル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を通して結合しているヘテロシクリル基を表す。代表的なしかし限定されない、ヘテロシクリルアルケニルの例は、２-ピリド-３-イルエチニル、３-キノリン-３-イルプロペン-２-イル、５-ピリド-４-イルペンチレン-４-イルなどである。
【００７０】
「ヘテロシクリルアルコキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、ヘテロシクリル基がアルコキシ基を通して結合しているものを表す。代表的なしかし限定されないヘテロシクリルアルコキシの例は、２-ピリジ-３-イルエトキシ、３-キノリン-３-イルプロポキシ、５-ピリジ-４-イルペンチルオキシなどである。
【００７１】
「ヘテロシクリルアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、ヘテロシクリル基がアルキル基を通して結合しているものを表す。代表的な、しかし限定されないヘテロシクリルアルキルの例は、２-ピリジ-３-イルメチル、２-ピリミジン-２-イルプロピルなどである。
【００７２】
「ヘテロシクリルオキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、ヘテロシクリル基が、酸素ブリッジを通して結合しているものを表す。代表的な、しかし限定されないヘテロシクリルオキシの例はピリジ-３-イルオキシ、キノリン-３-イルオキシなどである。
【００７３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-ＯＨ基を表す。
【００７４】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基で、該アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられているものを表す。代表的な、しかし限定されないヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキシエチル、３-ヒドロキシプロピル、２-エチル-４-ヒドロキシヘプチルなどである。
【００７５】
「ニトロ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-ＮＯ２基を表す。
【００７６】
「オキソ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、=Ｏ基を表す。
【００７７】
「オキシ」なる用語は、単独でまたは組み合わせて、-Ｏ-基を表す。
【００７８】
「メルカプト」および「チオール」なる用語は-ＳＨ基を表す。
【００７９】
「チオ」、「スルフィニル」および「スルホニル」なる用語はｎ=０、１または２の-Ｓ(Ｏ)ｎ基を表す。
【００８０】
本発明の式Ｉの化合物は、医薬として許容できる酸付加塩類として、式Ｉの酸化合物の医薬として許容できる塩基との塩類として、式Ｉのヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物の医薬として許容できるエステル類として、およびこれらの水和物または溶媒和として、遊離の形で存在することができる。用語「医薬として許容できる塩類」とは、生物学的効果や遊離塩基の性質を減少させず、しかも、生物学的に、不都合でない塩類を言う。
【００８１】
この酸付加塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩酸または臭化水素酸を用いて、または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸など有機酸を用いて、遊離塩基から形成される。式Ｉのある種の化合物が、以下に記載する炭酸ビスグアニジンの環化付加反応によって調製される場合は、これらは炭酸塩類として形成できる。
【００８２】
酸基を有する式Ｉの化合物は、無機塩基または有機塩基と塩類を形成できる。無機塩基との好ましい塩類は、しかし他の塩類を排除するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩類等である。有機塩基との好ましい塩類は、しかし他を排除するものではないが、自然に生じるすべての置換アミンを含む任意に置換された第一、第二、および第三アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などとの塩類である。酸基を有する式Ｉの化合物は、双性イオン化合物としても存在できる。
【００８３】
本発明は、式Ｉのヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物の医薬として許容できるエステルも包含する。「医薬として許容できるエステル」とは、式Ｉの化合物において、対応する官能基が生体内で再びその活性形に逆戻りに転換するような方法でエステル基に誘導されることを意味する。一方、ＣＯＯＨ基はエステル化されうる。この型の適当なエステルの例は、アルキルエステル類およびアルアルキルエステル類である。この型の好ましいエステル類は、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステル類、および(Ｒ/Ｓ)-１-[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチルエステル類である。エチルエステル類および異性体ブチルエステル類が特に好ましい。他方、ＯＨ基はエステル化されうる。このような化合物の例には、生理的に許容でき代謝不安定なエステル基、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルおよび同類エステル基が含まれる。
【００８４】
式Ｉの化合物のＮＰＦＦ受容体に対するこれらの親和性試験を下記の方法で測定した。
【００８５】
各場合にＮＰＦＦ１またはＮＰＦＦ２受容体を産生し、神経ペプチドＦＦ受容体結合試験に適したハムスター細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＣＨＯＳＰ１０）を、標準的な細胞培養条件下で増殖させた。細胞培養培地を吸引除去し、１７ｃｍのペトリ皿当り５ｍｌの緩衝液Ａ（５ｍＭトリス、ｐＨ＝７．４、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を加えた。細胞培養プレートから細胞をかきとり、５０ｍｌのファルコン容器に移した。つぎに、細胞を４５０ｇで５分間遠心分離し、緩衝液Ａに再度懸濁させ、ポリトロンボルテックス上で３０秒間混合した。３０，０００ｇで２０分間の遠心分離ののち、上澄みを捨て、膜ペレットを５００μｌの緩衝液Ｃ（７５ｍＭトリス、ｐＨ＝７．４、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭスクロース、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、０．１ｍＭフェナントロリン）にとった。膜−緩衝液混合物をつぎにアリコートに分割し、急速冷凍した。各アリコートのタンパク質含量をラウリー（Ｌｏｗｒｙ）法によって求めた。
【００８６】
結合試験は、最終体積２５０μｌで実施した。タンパク質含量３５μｇに相当する膜−緩衝液混合物１００μｌを９５μｌの結合緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、６０ｍＭ
ＮａＣｌ、０．１％プロテアーゼ不含ＢＳＡ、０．０１％ＮａＮ３）と混合した。各測定点当り５μｌの各濃度の試験物質を加えたのち、各測定点当り０．２ｎＭの１２５Ｉ−Ｔｙｒ１−ＮＰＦＦ（ＮＥＮ、ＮＥＸ３８１）を５０μｌ加えた。室温で９０分間のインキュベーションののち、各試料をＧＦ／Ｃフィルター（ミリポア（ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０））を通して吸引し、氷冷結合緩衝液３００μｌ（パッカード・フィルターメイト）で３回洗った。マイクロシント４０（パッカード６０１３６４１）シンチレーション液５５μｌを加えたのち、測定点をガンマカウンター（パッカード、トップカウントＮＸＴ）で定量した。
【００８７】
１μＭの無標識神経ペプチドＦＦの存在下に、非特異的結合を求めた。全結合と非特異的結合との差を特異的結合であると定義する。１２５Ｉ標識神経ペプチドＦＦの５０％に置き換わる拮抗物質濃度をＩＣ５０値と定義する。この濃度は、結合値のｌｏｇｉｔ／ｌｏｇ変換ののち、線形回帰分析によって求める。
【００８８】
好ましい本発明の化合物は、上記受容体結合試験において、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、とくに好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値、とりわけ好ましい化合物は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【００８９】
上記生物学的試験で測定した式Ｉの代表的な化合物の結果を下記表１に要約する。
表１：ＮＰＦＦ１受容体の結合
【表１】
2007504176.tif 000006
【００９０】
最初に述べたように、本発明の化合物は、神経ペプチドＦＦ受容体を阻害する能力があるために、疼痛、疼痛(痛覚過敏）に対する過敏症、慢性、急性、長期持続性または一時的な疼痛、手術、外傷性、または病的な原因による疼痛の治療に有効である。とりわけ、これらの物質は、望ましくないオピオイド耐性や／またはオピオイド依存性の予防または治療に有効な慢性の疼痛に対する現在の治療法を補うものである。本発明の物質は、また、アルコール、向精神薬およびニコチン依存症の場合の離脱症候群の治療、およびこれらの依存症の改善または除去にも適している。本発明の物質は、さらに、インスリン分泌、食物摂取、記憶機能、血圧、さらには電解質およびエネルギー収支の調節・制御のため、さらに尿失禁の治療のためにも使用できる。
【００９１】
本発明の化合物は、一般に知られており当業者によく知られている方法を用いて適当なガレニク投薬形に変えることができる。このような投薬形には、例えば、錠剤、コーテ
ィング剤、糖衣剤、カプセル剤、注射液などである。このようなガレニク投薬形を調製するための適当な賦形剤および補助剤もまた、一般に知られており、その分野の当業者によく知られている。本発明の化合物の一種または一種以上に加えて、これらの投薬形にはさらに薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。
【００９２】
本発明の化合物の投薬またはこれらの化合物を含んでいる投薬形は、患者の個々の必要に応じて医師によって調合されるべきである。一般に本発明の化合物の１日当りの投与量は、患者の体重１ｋｇにつき、０．１〜２０ｍｇ、好ましくは、０．５〜５ｍｇが適当であろう。
【００９３】
本発明の一般式Ｉのグアニジン誘導体、および対応する出発物質、中間体生成物は、有機合成において知られている方法を用いて生成でき、また沈殿、クロマトグラフィー、結晶化、分取逆相ＨＰＬＣなど既知の技術を用いて分離、精製できる。得ることが可能な立体異性体混合物、例えばラセミ体は、一般的な通常の方法、好ましくは、キラル相クロマトグラフィーによって分離できる。
【００９４】
一般法において、一般式Ｉの化合物を含む二環グアニジングループは、下記の図式１に従って調製できる。
図式１
【化１１】
2007504176.tif 000007
Ｑに存在している窒素原子を保護するか、あるいはＲ'基放出剤で対応置換されている式１の化合物は、カルボニル基を形成するために、既知の方法、例えば、アシル化、ホルミル化、アルキル化、アミノアルキル化、ハロゲン化、あるいは酸化により、官能基Ｗでα-位を活性化し、その結果として得られる式２の化合物を、式３のビスグアニジン、セミカルバジド、アミノグアニジン、グアニジン、グリシンアミド、ピリジニルアセトアミドまたはヒドロキシアミンなどの含窒素試薬を用いて環縮合し、得られた式４の化合物を、所望により、既知の方法を用いて式Ｉの目標化合物に変換し、存在している窒素原子の保護基を、所望により、得られた化合物から脱離させるか、この（これらの）窒素原子を、所望により、Ｒ’基放出剤で対応置換し、得られた塩基化合物を、所望により、医薬として許容できる酸との塩に変換するか、あるいは得られた酸含有塩基化合物を医薬として許容できる塩基との塩に、あるいは得られたヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物を医薬として許容できるエステルに、さらに得られた生成物を、所望により、水和物または溶媒和物に変換する。
【００９５】
しかして、式ＩＶの二環式ピリミジン誘導体（これは式Ｉの化合物の下位グループを表す）は、下記図式に基づいて調製できる:
図式２
【化１２】
2007504176.tif 000008
式１のシクロアルカノン類は、カルボニル基を形成するために既知の方法によりα-位がアシル化され(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８９年,３２(２),３５１-３５７頁)、あるいはホルミル化される(例えば、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.２０００年,６５,７１４５-７１５０頁)。次に、既知の方法で、１,３-ジオキソ化合物(５)をビス-グアニジン(３)で用いて環縮合して、式ＩＶの所望の２-グアニジン誘導体に導く(Ｏｒｇ.Ｌｅｔｔ.２００１,３(２４),３８８７-３８８９)。一般に、式１のヘテロ環オキソ化合物は、また式ＩＶの対応する目標化合物に類似転換することもできる。出発生成物のＱに存在する-ＮＨ-基は通常の保護基を用いるべきであることを心に留めるべきである。
【００９６】
式Ｖの二環ピリジン誘導体（これはまた式Ｉの化合物の下位グループを表す）は、下記図式３にしたがって調製できる。
図式３
【化１３】
2007504176.tif 000009
式９の化合物は、式１の環式ケトンから出発して各種の多段階合成Ａ(Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｐｅｒｋｉｎ.Ｔｒａｎｓ.I,１９８４年,１１７３頁)、Ｂ(Ｃｈｅｍ.Ｂer.１９５７年,９０,７１１-２０頁)、またはＣ(Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９３年,５８(４),８８７-８９１頁)により得ることができる。このものは例えばシアナミド(ＮＨ２ＣＮ)を用い、例えば塩酸または硝酸などの存在下で式Ｖの所望のグアニジノピリジンに変換することができる。
【００９７】
式ＶＩの二環式ピラジン誘導体、-これは式Ｉの化合物の別の下位グループを表す-は、既知の方法にもとづき図式４に従って調製できる。
図式４
【化１４】
2007504176.tif 000010
式１の環式ケトン類は、式１５の対応ジケトン類に変換され、これは、次いで適当な塩基の存在下で式１６のグリシンアミドと反応させる(米国特許３,５０５,３２７;１９７０年４月７日)。このようにして得られた式１７の化合物は、次いで、適当なハロゲン化剤を用いて対応するハロゲン誘導体、好ましくは、式１８の塩素化合物に変換される(Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９８９年,２８(２),７８３-７８９頁)。適当な塩基の存在下でグアニジンを置換すると式ＶＩの所望の最終生成物を生成する。
【００９８】
式ＶＩＩの二環式トリアジン誘導体、-これは式Ｉの化合物の別の下位グループを表す-は、下記図式５に従って、式１５の環式ジケトンから出発して調製できる。
図式５
【化１５】
2007504176.tif 000011
式１５のジケトンは、既知の方法に従い、セミカルバジドで式１９のモノセミカルバゾンに転換され、これは適当な塩基の存在下で環化後、式２０の対応ヒドロキシトリアジンを生成する。適当なハロゲン化剤によるハロゲン化、好ましくは塩素化は、式２１のハロゲン化合物を生成し、これはグアニジンと適当な塩基を用いて式ＶＩＩの所望のグアニジノトリアジンを形成する。あるいは、アミノグアニジンを用いて環式ジケトン１５を２-アミノトリアジン誘導体に変換し、次いでこれを既知のグアニル化法によって、好ましくはシアナミドとの反応によって所望の最終生成物ＶＩＩを生成する。式２２の２-アミノ-トリアジン誘導体は、また、式２１のハロ化合物をカリウムアミドまたはアンモニアで変換することにより得られる。
【００９９】
本発明の式ＩＩＩの化合物の調製は、下記図式６に従って好ましくは行なわれる。
図式６
【化１６】
2007504176.tif 000012
式２３の環式アザケトンから出発し、例えば、ハロゲン化アルキル、カルボン酸ハロゲン化物または無水物などのそれぞれ対応するＲ’-放出試薬を用いるか、あるいはカップリング試薬の存在下、カルボン酸と補助試薬としてクロロギ酸塩、ハロゲン化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートなどの塩基とによって、最初に定義したＲ’-基をいずれの場合も既知の条件下で式２４の対応化合物に変換し、次いで、これを図式２〜５に記載した条件下で式ＩＩＩの目標化合物に変換する。
【０１００】
出発生成物として必要とされる式２３の環式アザケトンは、文献から知られている方法に従って調製できる(Ｙｏｋｏｏら, Ｂｕｌｌ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. Ｊａｐａｎ １９５９年, ２９, ６３１頁; Ｇｒｉｓｓら, ＤＥ２２０６３８５, １９７２年２月１０日公開)。
【０１０１】
本発明による一般式Ｉのグアニジン誘導体およびその対応する中間生成物の合成は、代表的には、有機溶媒を用いる溶液中で行なわれる。保護基の導入や除去は、当業者に既知の典型的な方法で行なわれる(Ｔ. Ｗ. Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ. Ｇ. Ｍ. Ｗｕｔｓ  有機合成における保護基, 第３版, Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, １９９９)。
【０１０２】
適当な有機溶媒は、選ばれた反応条件下で不活性であるものである。このような溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類;または例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたは第三級ブタノールなどのアルコール類;または例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類;または例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンが好ましい。上記に述べた溶媒の混合物もまた用いることができる。
【０１０３】
本発明の方法に用いることのできる塩基類は、一般に、無機または有機塩類である。好ましい塩類は、水酸化アルカリ類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ、アルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ若しくはアルカリ土類金属のアルコキシド類、例えばナトリウム若しくはカリウムメトキシド、ナトリウム若しくはカリウムエトキシドまたはカリウム-第三級ブトキシド、または有機アミン類、例えばトリアルキル-(Ｃ１-Ｃ６)-アミン類、例えばトリエチルアミン、またはヘテロ環アミン類、例えば、１,４-ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ-７-セン(ＤＢＵ)、ピリジン、４-ジメチルアミノピリジン、Ｎ-メチル-ピペリジンまたはＮ-メチルモルホリンである。アルカリ金属、例えば、ナトリウム、またはその水素化物、例えば水素化ナトリウムを用いることも可能である。上記塩基類は、必要により適宜、酸結合補助剤として用いることも可能である。
【０１０４】
脱水剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド-塩酸などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物類、または２-エチル-５-フェニル-イソキサゾリウム-３-スルホン酸塩などの１,２-オキサゾリウム化合物、またはプロパンホスホン酸無水物またはクロロギ酸イソブチルまたはベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロリン酸塩(ＢＯＰ)またはジフェニルホスホルアミデートまたはメタンスルホニルクロライドは、もし好都合なら、例えばトリエチルアミンまたはＮ-エチルモルホリンまたはＮ-メチルピペリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、カップリング試薬として役立つことができる。
【実施例】
【０１０５】
下記の実施例は本発明を説明するために役立つがしかしこれに限定されない。
【０１０６】
実施例１
Ｎ-(４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-キナゾリン-２-イル)-グアニジン-炭酸塩
２-アセチルシクロヘキサノン(５００μｍｏｌ,Ａｌｄｒｉｃｈ)をビスグアニジン３(１ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２.５ｍｍｏｌ)と一緒にＥｔＯＨ(２ｍｌ)に導入し、ａ)電子レンジ(１０分,１２０oＣ)で、またはb)８０℃で一晩変換した。反応が完結したら、全部の炭酸塩が溶解するまで反応混合物を水と混合し、一晩かけて沈殿した生成物を濾過した。tＲ１.３９; ＭＳ (ｐｏｓ. Ｉｏｎ.) ｍ/ｚ２０６.３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０７】
ビス-グアニジン-炭酸塩３(実施例１の試薬)
ジシアンジアミド(４７６ｍｍｏｌ)、塩化アンモニウム(１２ｍｏｌ)およびフェノール(１２０ｇ)の混合物を６時間１２０-１４０℃にまで加熱した。反応混合物を水(５００ｍｌ)に導入する処理のためとフェノールを除去するために、これをジエチルエーテルで数回抽出した。この生成物を飽和炭酸カリウム溶液を添加することによって沈殿させ、濾過分離した。メタノール３からの再結晶後に、炭酸塩の形態のほとんど無色の固体を得た。(Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ. ２００１, ３(２４), ３８８７-３８８９)。
【０１０８】
実施例１の調製と類似の方法で、表２の実施例２〜２６の化合物を対応する環式α-アシルケトン類から出発して調製した。生成物が結晶化しなかった場合はクロマトグラフィーによる精製をシリカゲル(溶離液:酢酸エチル/アセトン/水/酢酸 １６:２:１:１)で行ない、生成物をアセテートとして対応的に単離した。炭酸塩とアセテートは両方ともこれらをメタノール性ＨＣｌに溶解させ、次いで真空中で溶媒を除去することによって対応するＨＣｌ塩に変換することができた。
【０１０９】
表２は、実施例１-２６による生成物の構造式(但し、得られた塩のアニオンを生ずる酸を含む）、対応する化合物名およびそれらの実験式、分子量、調製に用いた出発物質並びに物理データを示す。生成物はすべてラセミ体である。
【０１１０】
用いた環式α-アシルケトン類は、市販されているものから入手するか、あるいは文献から知られている方法により対応するシクロアルカノンから出発してアシル化により生成する(Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. １９８９, ３２(２), ３５１-３５７; Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２０００, ６５(２１), ７１４５-７１５０; Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. １９７１, １４(１０), ９９７-９９８)。 方法の実施例を各種の化合物について以下に記載する。
【０１１１】
ｒａｃ-２-アセチル-４-フェニル-シクロヘキサノン(実施例３の出発生成物)
４-フェニルシクロヘキサノン(１０ｍｍｏｌ, Ｌａｎｃａｓｔｅｒ)をベンゼン(５ ｍｌ)に溶解させた溶液を、ＮａＨ(２０ ｍｍｏｌ)を無水酢酸エチル(２０ ｍｍｏｌ)に含む縣濁液に滴下し、気体が完全に放出した後、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。次いで、これを水と混合し、反応混合物をエーテルで３回抽出し、有機相を一緒に合わせ、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン/ＥｔＯＡｃが１５:１のシリカゲルをもつカラムクロマトグラフィーによる精製後に清浄な生成物を得た。ｔＲ ２.１４; ＭＳ (ｐｏｓ. Ｉｏｎ.) ｍ/ｚ２１７.２６ [Ｍ＋Ｈ]+。 (Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. １９８９, ３２(２), ３５１-３５７)。
【０１１２】
表２の実施例４〜１８の出発生成物を類似の方法で生成した。但し、実施例１に記載した方法に従って生成物をクロマトグラフィーで精製せずに粗生成物のまま変換した。
【０１１３】
ｒａｃ-３-アセチル-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸第三級ブチルエステル(実施例１９の出発生成物)
４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸第三級ブチルエステル(２.５ ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ (１ ｍｌ)に溶解した溶液をＬＤＡ(２.７６ ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ (２ ｍｌ)に溶解させたできたての新鮮な溶液に-７８℃で添加し、この温度で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ(１.５ ｍｌ)に溶解したアセチルイミダゾール(２.７６ ｍｍｏｌ)を滴下し、反応混合物を室温に温めながら一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後エーテルで３回抽出し、有機相を合わせて水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ５:１をもつシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製後に生成物を黄色の油状物として得た。ｔＲ ２.０９; ＭＳ (ｎｅｇ. Ｉｏｎ.) ｍ/ｚ２４０.４１ [Ｍ−Ｈ]−。 (Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. １９８９, ３２(２), ３５１-３５７)。
【０１１４】
グアニジン誘導体への変換を実施例１に記載したと同じ方法で行なった。 
【０１１５】
ｒａｃ-５-イソプロピル-２-オキソ-シクロヘキサンカルバルデヒド(実施例２０の出発生成物)
ジエチルエーテル(２ ｍｌ)に溶解したギ酸エチル(６ ｍｍｏｌ)の溶液を、ナトリウムメトキシド(６ ｍｍｏｌ)および４-イソプロピル-シクロヘキサノン(３ ｍｍｏｌ)を無水ジエチルエーテル(３ ｍｌ)中に縣濁した縣濁液に滴下し、気体が完全に放出したのち、反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成した固体を濾過分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空中で乾燥させた。生成物を淡黄色固体として得た。ｔＲ ２.２６; ＭＳ (ｐｏｓ. Ｉｏｎ.) ｍ/ｚ１６９.３２ [Ｍ＋Ｈ]+。 (Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２０００, ６５(２１), ７１４５-７１５０)。
【０１１６】
表２の実施例２１〜２３の出発物質も実施例１に記載した方法と類似の方法で調製し、変換した。
【０１１７】
ｒａｃ-４-第三級ブチル-２-(２,２,２-トリフルオロ-アセチル)-シクロヘキサノン(実施例２４の出発生成物)
トリフルオロ酢酸エチル(６ ｍｍｏｌ)をジエチルエーテル(２ ｍｌ)中に溶解した溶液を、ナトリウムメトキシド(６ ｍｍｏｌ)および４-第三級ブチル-シクロヘキサノン (３ ｍｍｏｌ)を無水ジエチルエーテル(３ ｍｌ)中に縣濁した縣濁液に滴下し、気体が完全に放出した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水と混合後、この反応混合物をエーテルで３回抽出し、一緒にした有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。このようにして得られた黄色油状物をビスグアニジン炭酸塩を用いて実施例１に記載した方法に従ってさらに精製せずに粗生成物のまま変換した。(Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. １９７１, １４(１０), ９９７-９９８)。
【０１１８】
表２の実施例２５および２６の出発生成物を実施例１に記載した方法と類似の方法で調製し、クロマトグラフィーによる精製を行なわずに粗生成物のまま変換した。
【０１１９】
分析方法
生成した化合物を、ＭａｓｓＬｙｎｘ−ＮＴ質量分析計を備えたウォーターズ・アライアンスＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＬＣ）を用い、逆相ＨＰＬＣ（保持時間ｔＲ）によって、ＧＲＯＭ−ＳＩＬ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ  ＨＰＬＣカラム（粒度３μｍ、カラム長さ３０ｍｍ、直径２ｍｍ）、水／０．０６％ギ酸（Ａ）とアセトニトリル／０．０６％ギ酸（Ｂ）との、３分間でＢを５％から９５％とする直線勾配、流量０．３ｍｌ／分で分析した。
【表２】
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【０１２０】
【表３】
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【０１２１】
【表４】
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【０１２２】
【表５】
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【国際調査報告】
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