(57)【要約】  Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド、またはその医薬的に許容される塩、およびＬＨＲＨ類似体および／またはビスホスホネートを含む組み合わせが記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩、およびＬＨＲＨ類似体を含む組み合わせ。
【請求項２】
Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩、およびビスホスホネートを含む組み合わせ。
【請求項３】
Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩、ＬＨＲＨ類似体、およびビスホスホネートを含む組み合わせ。
【請求項４】
ＬＨＲＨ類似体がＬＨＲＨアゴニストである、請求項１または３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
ＬＨＲＨアゴニストがロイプロレリン、ブセレリン、トリプトレリンおよびゴセレリンから選択される、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
ＬＨＲＨアゴニストがゴセレリンである、請求項４または５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
ＬＨＲＨ類似体がＬＨＲＨアンタゴニストである、請求項１または３に記載の組み合わせ。
【請求項８】
ＬＨＲＨアンタゴニストがアンチド、アバレリクス、アンタレリクス、セトロレリクス、アザリンまたはガニレリクスから選択される、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
ビスホスホネートがチルドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、ミノドロン酸、オルパドロン酸、ＴＲＫ５３０、ＣＧＰ４７０７２、カルシウムクロドロネートまたはＥＢ１０５３から選択される、請求項２〜８のいずれか１つに記載の組み合わせ。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項１〜９のいずれか１つに記載の組み合わせ。
【請求項１１】
医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った、請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌の治療が必要な、ヒトのような温血動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１つに記載の組み合わせを投与することを含む、前記動物において癌を治療する方法。
【請求項１３】
癌の治療における使用のための、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った、請求項１〜９のいずれか１つに記載の組み合わせを含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物の癌の治療に使用のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１つに記載の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩、（以後、“化合物（Ｉ）”）、および黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体（以後、ＬＨＲＨ類似体）を含む組み合わせに関する。さらに、本発明は化合物（Ｉ）と二リン酸誘導体（以後、ビスホスホネート）を含む組み合わせ、および化合物（Ｉ）、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートを含む組み合わせに関する。
【０００２】
これらの組み合わせは癌の治療および予防に有用である。また、本発明はそのような組み合わせを含有する医薬組成物、および癌、とりわけ前立腺癌の治療および予防に使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。
【０００３】
癌は世界中でおよそ１千万人を冒している。この数字は発生、患者数および死亡数を包含する。東アジアの２５０万症例を含む、４４０万以上の癌の症例がアジアから報告され、そしてそれは世界中でもっとも高い発生率である。比較して、欧州は２８０万症例、北米は１４０万症例、そしてアフリカは６２７，０００症例を有する。
【０００４】
ＵＫおよびＵＳでは、たとえば３人に１人以上が生涯のある時点において癌を発生することになる。Ｕ．Ｓ．における癌死亡数は１年に約６００，０００人、約４人の死亡毎に１人に上ると推測され、すべての死亡の割合において、心臓疾患に次いで第２位であり、そして１〜１４歳の子供の死亡原因として、事故に次ぐ。Ｕ．Ｓ．における推測された癌発生数は、非黒色腫（基底および扁平上皮細胞）皮膚癌の約９００，０００症例を除いて、現在、年間に約１，３８０，０００の新規症例である。
【０００５】
また、癌はＵＫにおける罹病率の主要な原因であり、１９９７年にはほぼ２６０，０００の新規症例（非黒色腫皮膚癌を除く）が記録された。癌は主に高齢者を冒す疾患であり、症例の６５％は６５歳以上の高齢者に発生する。１９世紀半ば以来、ＵＫにおける平均余命はほとんど２倍になっているため、癌のリスクがある人口は増大している。心臓疾患のような、別の死因による死亡率は近年低下しているが、癌による死亡は比較的変動のないままである。結果として、３人に１人が生涯の中で癌と診断され、４人に１人が癌で死亡することになる。７５歳未満のヒトでは、癌による死亡が、虚血性心疾患および発作を含む、循環系の疾患による死亡を数で圧倒する。２０００年では、１５１，２００人が癌により死亡した。これらの１／５以上（２２パーセント）は肺癌、そして１／４（２６パーセント）が大腸癌、乳癌および前立腺癌に由来する。
【０００６】
世界的に、ある種の型（胃、乳房、前立腺、皮膚など）の癌の発生率および死亡率は大きな地理的違いを有し、それらは人種的、文化的、そしてとりわけ環境的影響に起因する。２００種以上の異なる癌の型が存在するが、４種の主要な型、肺、乳房、前立腺、および大腸の癌が、ＵＫおよびＵＳにおいて診断されたすべての症例の半分以上の原因となる。前立腺癌は世界中で４番目に最も一般的な男性の悪性腫瘍であり、毎年推定４００，０００の新規症例が診断され、すべての新規癌症例の３．９パーセントを占める。
【０００７】
癌の治療の一般に行われる選択肢としては、外科切除、外部線照射療法および／または全身化学療法が挙げられる。これらはある種の癌の形態においては部分的に成功しているが、別のものでは成功していない。新規の治療的処置に対する明白な必要性が存在する。
【０００８】
最近、エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが潜在的に癌の治療に有用性があることが確認されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，６６３−６６８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５ｔｈ，１９９６およびＮａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ１，Ｎｕｍｂｅｒ９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９９，９４４−９４９）。
【０００９】
エンドセリンは３種のイソ型、エンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３を含む内因性の２１アミノ酸ペプチドファミリーである。エンドセリン変換酵素による、対応するプロエンドセリンのＴｒｐ２１−Ｖａｌ２２結合の開裂によってエンドセリンは形成される。エンドセリンは公知の最も強力な血管収縮因子の１つである。それらは、細胞増殖および細胞分裂誘発の促進、アポトーシス、血液浸出および走化性の阻害を含む、多様な別の活性を示し、さらに多数の別の血管活性物質と相互作用する。
【００１０】
エンドセリンは、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸および白血球を含む、ある範囲の組織および細胞源から放出される。放出は低酸素、ずれ応力、身体損傷および広範なホルモンおよびサイトカインによって刺激することができる。上昇したエンドセリンレベルは癌を含む、ヒトにおける多数の疾患状態に見出されている。
【００１１】
ＬＨＲＨは神経および／または化学刺激に反応して視床下部から下垂体門脈循環に分泌され、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵巣‐刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を引き起こすデカペプチドである。ＬＨＲＨは別の名称、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ゴナドリベリン、ＦＳＨ放出ホルモン（ＦＳＨＲＨ）およびＬＨ／ＦＳＨ放出因子（ＬＨ／ＦＳＨ ＲＦ）としても知られている。
【００１２】
前立腺癌の増殖を伝播し、維持することにおける生殖腺アンドロゲンの役割は以前から認識されている（ＨｕｇｇｉｎｓＣ，Ｈｏｄｇｅｓ ＣＶ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９４１；１：２９３）。ＬＨＲＨはＬＨおよびＦＳＨの作用を調節することにおいて重要な役割を果たし（それらのレベルの調節による）、性ホルモンプロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲンを含む、両性における生殖腺ステロイドレベルの調節に役割を有する。ＬＨＲＨについてのそれ以上の説明はＷＯ９７／１４６９７に見出され、その開示は参照として本明細書に援用される。
【００１３】
内科的および外科的去勢は一般に前立腺癌の治療に使用され、ＬＨＲＨ類似体は初期および進行した前立腺癌の患者の処置のための内科的去勢を誘発するためにしばしば使用される。それらはＬＨ／ＦＳＨ放出の阻害を必要とするある種の状態の治療に有効であることが明らかになっている。とりわけ、ＬＨＲＨを基礎にした療法は子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣疾患、早発思春期およびいくつかの生殖腺ステロイド−依存的腫瘍、最も注目すべきは前立腺、乳房および卵巣の癌の治療において有効であることが明らかになっている。ＬＨＲＨ類似体はまた、種々の人工授精技術に利用されていて男性および女性療法における潜在的な避妊薬として検討されている。それらはさらに下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｅ）腺腫、睡眠時無呼吸のような睡眠障害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、多毛症の治療において、成長ホルモン欠乏小児における成長ホルモン療法に付随するものとして、および狼瘡のマウスモデルにおいて可能性のある有用性を示している。
【００１４】
ビスホスホネートはヒトにおいて金属カチオン含有量（とりわけカルシウム含有量）を調節することができる二リン酸誘導体である。とりわけ、それらは温血動物のカルシウム代謝に関して顕著な調節作用を有する。それらはしたがって、これらのカチオンの含有量および循環に関連した疾患、とりわけ骨の脱石灰化の遅延の治療において有用である。最も際だつことには、それらはＡｃｔａＥｎｄｏｃｉｎｏｌ．７８，６１３−２４（１９７５）に記載の実験手順において示すことができるように、ラットにおける骨再吸収を著しく阻害する。
【００１５】
ビスホスホネートの臨床使用は過去１０年間で劇的に増大している。これらの化合物に関する最も一般的な適応は骨粗鬆症であり、骨融解性骨疾患におけるそれらの使用が急速に増加している。ＦＤＡは、骨髄腫を持つ正常カルシウム血（ｎｏｒｍｏｃａｌｃｅｍｉｃ）患者の治療のために１９９５年にパミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）を認可している。１９９６年には、それらは転移性乳癌の骨融解性病変を持つ患者のための新規認可を発行し、骨に転移する腫瘍をもつ患者におけるパミドロナートの広範な使用を促した。破骨細胞媒介骨再吸収に対するビスホスホネートの効果は公知であり、何年も前から実証されているが、その正確な阻害機序は依然として完全に明らかにされていない。
【００１６】
本発明者らは予想外に：
ｉ）化合物（Ｉ）とＬＨＲＨ類似体の組み合わせ使用；または
ｉｉ）化合物（Ｉ）とビスホスホネートの組み合わせ使用；または
ｉｉｉ）化合物（Ｉ）、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートの組み合わせ使用；
が癌の治療において具体的な利点を有していることを見つけた。
【００１７】
それゆえに、本発明にしたがって、化合物（Ｉ）、およびＬＨＲＨ類似体を含む組み合わせが提供される。
本発明の付加的な側面にしたがって、化合物（Ｉ）、およびビスホスホネートを含む組み合わせが提供される。
【００１８】
本発明の付加的な側面にしたがって、化合物（Ｉ）、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートを含む組み合わせが提供される。
本明細書では、“ＬＨＲＨ類似体”（ＬＨＲＨａｎａｌｏｇｕｅ）という用語が使用される場合、これは、ＬＨＲＨ結合部位との相互作用によるにせよ、またはアロステリック機序によるにせよ、ＬＨＲＨ受容体においてアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する、すなわちＬＨＲＨ結合部位とは異なるＬＨＲＨ受容体上の位置において作用する、小分子およびペプチドを含む、いずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩を表す。本発明の一側面では、“ＬＨＲＨ類似体”はＬＨＲＨアンタゴニスト、またはその医薬的に許容される塩を表す。本発明の一側面では、“ＬＨＲＨ類似体”はＬＨＲＨアゴニスト、またはその医薬的に許容される塩を表す。本発明の付加的な側面では、“ＬＨＲＨ類似体”はＬＨＲＨアンタゴニスト、またはその医薬的に許容される塩およびＬＨＲＨアゴニスト、またはその医薬的に許容される塩の組み合わせを表す。
【００１９】
“ビスホスホネート”はヒトにおいて金属カチオン含有量（とりわけカルシウム含有量）を調節することができる化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、２つの炭素リン結合を含有する化合物である。用語“ビスホスホネート”の付加的な説明は、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，１９（１）：８０−１００に見出され、その内容は参照として本明細書に援用される。
【００２０】
本明細書では、“組み合わせ”という用語が使用される場合、これは同時、別個の、または連続投与を表すと理解すべきである。本発明の一側面では、“組み合わせ”は同時投与を表す。本発明の別の側面では、“組み合わせ”は別個の投与を表す。本発明の付加的な側面では、“組み合わせ”は連続投与を表す。投与が連続または別個である場合、第２成分の投与における遅延は組み合わせの相乗効果の利点を失うようなものであるべきではない。
【００２１】
一側面では、化合物またはその医薬的に許容される塩に言及する場合、これは化合物だけを表す。別の側面では、これはその医薬的に許容される塩を表す。
癌に言及する場合、とりわけそれは食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、脳腫瘍、腎臓癌、リンパ腫および白血病を表す。より具体的にはそれは前立腺癌を表す。さらに、より具体的にはそれはＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、大腸癌、卵巣癌および／または乳癌を表す。さらに、より具体的にはそれはＳＣＬＣを表す。さらに、より具体的にはそれはＮＳＣＬＣを表す。さらに、より具体的にはそれは大腸癌を表す。さらに、より具体的にはそれは卵巣癌を表す。さらにより具体的にはそれは乳癌を表す。さらに、より具体的にはそれは膀胱癌、食道癌、胃癌、黒色腫、子宮頸癌および／または腎臓癌を表す。さらに、それは子宮内膜癌、肝臓癌、胃癌、甲状腺癌、直腸癌、および／または脳腫瘍を表す。本発明の別の側面では、癌は黒色腫ではない。本発明の別の態様では、とりわけ癌は転移状態にあり、そしてより具体的には癌は骨に転移を生じる。本発明の付加的な態様では、とりわけ癌は転移状態にあり、そしてより具体的には癌は皮膚転移を生じる。本発明の付加的な態様では、とりわけ癌は転移状態にあり、そしてより具体的には癌はリンパ転移を生じる。本発明の付加的な態様では、癌は非転移状態にある。
【００２２】
癌の治療に言及する場合、とりわけこれはエンドセリンＡを発現する癌性腫瘍の治療である。この治療は、応答の程度、応答速度、疾患進行までの時間、および生存率の中の１以上に関するものである。化合物（Ｉ）と具体的なＬＨＲＨ類似体の組み合わせ使用は、ヒトのような温血動物における癌の発症を妨げることにおいて有益な効果を有するであろう。
【００２３】
ＬＨＲＨ類似体活性を有する具体的な化合物、またはその医薬的に許容される塩には、アザリン（Ａｚａｌｉｎｅ）Ｂ、Ａ−１９８４０１、Ａ−７５９９８、Ａ−７６１５４、Ａ−８４８６１、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ＡＮ−１５２、ＡＮ−２０７、アンチド（Ａｎｔｉｄｅ）、アボレリン（ａｖｏｒｅｌｉｎ）、セトロレリクス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、Ｄ−２１７７５、Ｄ−２３４８７、Ｄ−２６３４４、Ｄ−６３１５３、Ｄ−８５１０８、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デチレリクス（ｄｅｔｉｒｅｌｉｘ）、ＦＥ２００４８６、ガニレリクス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ゴナジムムネ（ｇｏｎａｄｉｍｍｕｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、メタレリン（ｍｅｔａｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ＮＢＩ−４２９０２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ）、Ｏｒｇ−３０８５０、ＰＨ−４５（Ｐｈｅｒｉｎ  Ｃｏｒｐ．）、ＰＴＬ−０３００１、ラモレリクス（ｒａｍｏｒｅｌｉｘ）、ＲＷＪ−４７４２８−０２１、ＳＰＤ−４２４，スルファゴン（ｓｕｒｆａｇｏｎ）、Ｔ−６６（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＴＡＫ―０１３、ＴＡＫ−８１０、テベレリクス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）、トリプトレリンアセテート（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、トリプトレリンパモエート（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ  ｐａｍｏａｔｅ）、ボメロフェリン（ｖｏｍｅｒｏｐｈｅｒｉｎ）またはＺＫ−１５７３４８が挙げられる。
【００２４】
具体的なＬＨＲＨ類似体はペプチドまたはペプチド誘導体である。具体的なＬＨＲＨアゴニストの例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定されない；
ｉ）ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）（米国特許第４０２４２４８号）
（ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
ｉｉ）トリプトレリン（米国特許第４０１０１２５号）
（ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
ｉｉｉ）ロイプロレリン（米国特許第４００５０６３号）
（ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
ｉｖ）ゴセレリン（米国特許第４１００２７４号）
（ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−（Ａｚｙｇｌｙ）ＮＨ２
ｖ）デスロレリン（米国特許第４６５９６９５号）
（ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２
ｖｉ）ヒステレリン（米国特許第４２４４９４６号）
（ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３
ｖｉｉ）アボレリン（米国特許第５６６８２５４号）
（ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ（２−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３
ｖｉｉｉ）ナファレリン（米国特許第４２３４５７１号）
（ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；
ルトレリン（ｌｕｔｒｅｌｉｎ）、シストレリン（ｃｙｓｔｏｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ）またはデチレリクス。
【００２５】
とりわけＬＨＲＨアゴニストはロイプロレリン、ブセレリン、トリプトレリンおよびゴセレリンから選択される。さらにとりわけＬＨＲＨアゴニストはゴセレリンである。
適切なＬＨＲＨアンタゴニストの例としては、アンチド、アバレリクス、アンタレリクス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）、セトロレリクス、アザリン（ａｚａｌｉｎｅ）、ガニレリクスおよび以下の米国特許に記載のものが挙げられる：第５４７０９４７号（Ｆｏｌｋｅｒｓ）；第５４１３９９０号および５３００４９２号（Ｈａｖｉｖ）；第５３７１０７０号（Ｋｏｅｒｂｅｒ）；第５２９６４６８号（Ｈｏｅｇａｒ）；第５１７１６３５号（Ｊａｎａｋｙ）；第５００３０１１号および第４４３１６３５号（Ｃｏｙ）；第４９９２４２１号（Ｄｅ）；第４８０１５７７号（Ｎｅｓｔｏｒ）；ならびに第４８５１３８５号、第４６８９３９６号および第５８４３９０１号（Ｒｏｅｓｋｅ）。
【００２６】
適切なＬＨＲＨアンタゴニストの付加的な例としてはＷＯ０２／０６６４７７、ＷＯ０２／０６６４７８、ＷＯ０２／０６６４５９、ＷＯ０２／０９２５６５、ＰＣＴ／ＧＢ０３／００３６０３およびＰＣＴ／ＧＢ０３／００３６０６に記載の化合物が挙げられるが、それらに限定されず、そしてこれらの特許出願、とりわけ請求項１に記載の化合物および明示された実施例は参照として本明細書に援用される。
【００２７】
本発明に使用のための具体的なビスホスホネートはチルドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、ミノドロン酸、オルパドロン酸、ＴＲＫ５３０、ＣＧＰ４７０７２、カルシウムクロドロネートまたはＥＢ１０５３から選択される。本発明に使用のための付加的な具体的なビスホスホネートはエチドロン酸、ＰＮＵ−９１６３８、ＮＥ−２１６５０、ＮＥ−５８０２５、ＮＥ−１０７９０またはＮＥ−１０４４６から選択される。
【００２８】
本発明の具体的な組み合わせには以下のものが挙げられる：
・化合物（Ｉ）とロイプロレリン、またはその医薬的に許容される塩；
・化合物（Ｉ）とゴセレリン、またはその医薬的に許容される塩；
・化合物（Ｉ）とアバレリクス、またはその医薬的に許容される塩；
・化合物（Ｉ）とセトロレリクス、またはその医薬的に許容される塩；
・化合物（Ｉ）とリセドロン酸、またはその医薬的に許容される塩；
・化合物（Ｉ）とゾレドロン酸、またはその医薬的に許容される塩；
・化合物（Ｉ）とクロドロン酸、またはその医薬的に許容される塩；
・化合物（Ｉ）とパミドロン酸、またはその医薬的に許容される塩；
・化合物（Ｉ）とアレンドロン酸、またはその医薬的に許容される塩。
【００２９】
適切なその医薬的に許容される塩には、たとえば、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウム）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウムまたはマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、および生理的に許容できるカチオンを生み出す有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジンおよびモルホリンとの塩が挙げられる。さらに、十分に塩基性である化合物の場合、適切な医薬的に許容される塩には、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸ならびにクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸との医薬的に許容される酸付加塩が挙げられる。あるいは、化合物は両性イオン型で存在してもよい。
【００３０】
それゆえに、本発明に従って、医薬としての使用のための化合物（Ｉ）とＬＨＲＨ類似体を含む組み合わせが提供される。
それゆえに、本発明に従って、医薬としての使用のための化合物（Ｉ）とビスホスホネートを含む組み合わせが提供される。
【００３１】
それゆえに、本発明に従って、医薬としての使用のための化合物（Ｉ）、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートを含む組み合わせが提供される。
本発明の付加的な側面に従って、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った、化合物（Ｉ）とＬＨＲＨ類似体を含有する医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明の付加的な側面に従って、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った、化合物（Ｉ）とビスホスホネートを含有する医薬組成物が提供される。
本発明の付加的な側面に従って、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った、化合物（Ｉ）、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートを含有する医薬組成物が提供される。
【００３３】
本発明の付加的な側面に従って、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったＬＨＲＨ類似体を含有する医薬組成物と組み合わせた、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物が提供される。
【００３４】
本発明の付加的な側面に従って、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったビスホスホネートを含有する医薬組成物と組み合わせた、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物が提供される。
【００３５】
本発明の付加的な側面に従って、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったＬＨＲＨ類似体および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったビスホスホネートを含有する医薬組成物と組み合わせた、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物が提供される。
【００３６】
それゆえに、本発明に従って、有効量のＬＨＲＨ類似体と組み合わせた有効量の化合物（Ｉ）をヒトのような温血動物に投与することを含む、癌の治療が必要な上記動物において癌を治療する方法が提供される。
【００３７】
それゆえに、本発明に従って有効量のビスホスホネートと組み合わせた有効量の化合物（Ｉ）をヒトのような温血動物に投与することを含む、癌の治療が必要な上記動物において癌を治療する方法が提供される。
【００３８】
それゆえに、本発明に従って有効量のＬＨＲＨ類似体および有効量のビスホスホネートと組み合わせた有効量の化合物（Ｉ）をヒトのような温血動物に投与することを含む、癌の治療が必要な上記動物において癌を治療する方法が提供される。
【００３９】
疑いを避けるために、癌の治療について述べる場合、このことはまた転移、すなわち癌の蔓延の防止および治療を表すと理解すべきである。それゆえに、本発明の組み合わせは、転移のない患者がそれらを発生することを阻止するため、またはそれらを発生するまでの期間を延長するために、およびすでに転移している患者の転移自体を治療するために使用することができる。さらに、癌の治療はまた、既成の原発腫瘍または複数の腫瘍および発生途上の原発腫瘍または複数の腫瘍の治療を表す。本発明の一側面では、癌の治療は転移の防止を表す。本発明の別の側面では、癌の治療は転移の治療を表す。本発明の別の側面では、癌の治療は既成の原発腫瘍または複数の腫瘍および発生途上の原発腫瘍または複数の腫瘍の治療を表す。本明細書では、癌の治療はさらに癌自体の防止を表す。
【００４０】
さらに、癌の治療はまた温血動物における抗血管新生効果の生成を表す。
本発明の付加的な側面に従って、化合物（Ｉ）およびＬＨＲＨ類似体を、場合により取り扱い説明書と一緒に含むキットが提供される。
【００４１】
本発明の付加的な側面に従って、化合物（Ｉ）およびビスホスホネートを、場合により取り扱い説明書と一緒に含むキットが提供される。
本発明の付加的な側面に従って、化合物（Ｉ）、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートを、場合により取り扱い説明書と一緒に含むキットが提供される。
【００４２】
本発明の付加的な側面に従って、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるＬＨＲＨ類似体；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｄ）取り扱い説明書。
【００４３】
化合物（Ｉ）の単位剤形の例は経口製剤のための錠剤であってもよく、本明細書で以下に記載のものを参照されたい。ＬＨＲＨ類似体の単位剤形の例としてはＬＨＲＨアゴニストのための徐放製剤（本明細書の以下を参照されたい）、またはＬＨＲＨアンタゴニストのための徐放製剤もしくは錠剤製剤（本明細書の以下を参照されたい）を挙げることができる。
【００４４】
本発明の付加的な側面に従って、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるビスホスホネート；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｄ）取り扱い説明書。
【００４５】
ビスホスホネートの単位剤形の例としては経口製剤のための錠剤製剤が挙げられ、本明細書の以下を参照されたい。
本発明の付加的な側面に従って、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるＬＨＲＨ類似体；および
ｃ）第３の単位剤形におけるビスホスホネート；および
ｄ）上記の第１、第２および第３剤形を含有するための容器手段；ならびに場合により
ｅ）取り扱い説明書。
【００４６】
本発明の付加的な側面に従って、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるＬＨＲＨ類似体；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｄ）取り扱い説明書。
【００４７】
本発明の付加的な側面に従って、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるビスホスホネート；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｄ）取り扱い説明書。
【００４８】
本発明の付加的な側面に従って、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるＬＨＲＨ類似体；および
ｃ）第３の単位剤形におけるビスホスホネート；および
ｄ）上記の第１、第２および第３剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｅ）取り扱い説明書。
【００４９】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療における使用のための、化合物（Ｉ）および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったＬＨＲＨ類似体を含有する医薬組成物が提供される。
【００５０】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療における使用のための、化合物（Ｉ）および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったビスホスホネートを含有する医薬組成物が提供される。
【００５１】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療における使用のための、化合物（Ｉ）、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったＬＨＲＨ類似体および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったビスホスホネートを含有する医薬組成物が提供される。
【００５２】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療における使用のための、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったＬＨＲＨ類似体を含有する医薬組成物と組み合わせた、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物が提供される。
【００５３】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療における使用のための、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったビスホスホネートを含有する医薬組成物と組み合わせた、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療における使用のための、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったＬＨＲＨ類似体、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴ったビスホスホネートを含有する医薬組成物と組み合わせた、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアを伴った化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物が提供される。
【００５５】
医薬組成物は、経口投与に適した形態（例えば錠剤またはカプセル剤として）、（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）非経口注射に適した形態（例えば滅菌溶液、懸濁剤または乳濁剤として）、局所投与に適した形態（例えば軟膏剤またはクリーム剤として）、または直腸投与に適した形態（例えば坐剤として）、であってよい。一般に、上記の組成物は慣用の添加剤を使用して、慣用の方法で製造することができる。
【００５６】
たとえば化合物（Ｉ）は、以下の添加剤を使用して錠剤として製剤することができる：
化合物（Ｉ）；
ラクトース一水和物（増量剤）；
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）；
ポビドン（結合剤）；
ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）；
ヒプロメロース（フィルムコーティング成分）；
ポリエチレングリコール３００（フィルムコーティング成分）；および
二酸化チタン（フィルムコーティング成分）。
【００５７】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用するための、化合物（Ｉ）およびＬＨＲＨ類似体を、場合により取り扱い説明書と一緒に含むキットが提供される。
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用するための、化合物（Ｉ）およびビスホスホネートを、場合により取り扱い説明書と一緒に含むキットが提供される。
【００５８】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用するための、化合物（Ｉ）、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートを、場合により取り扱い説明書と一緒に含むキットが提供される。
【００５９】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用するための、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるＬＨＲＨ類似体；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｄ）取り扱い説明書。
【００６０】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用するための、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるビスホスホネート；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｄ）取り扱い説明書。
【００６１】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用するための、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるＬＨＲＨ類似体；および
ｃ）第３の単位剤形におけるビスホスホネート；および
ｄ）上記の第１、第２および第３剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｅ）取り扱い説明書。
【００６２】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用するための、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるＬＨＲＨ類似体；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｄ）取り扱い説明書。
【００６３】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用するための、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるビスホスホネート；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｄ）取り扱い説明書。
【００６４】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用するための、以下のものを含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の化合物（Ｉ）；
ｂ）第２の単位剤形におけるＬＨＲＨ類似体；および
ｃ）第３の単位剤形におけるビスホスホネート；および
ｄ）上記の第１、第２および第３剤形を含むための容器手段；ならびに場合により
ｅ）取り扱い説明書。
【００６５】
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物において癌の治療に使用のための医薬の製造における、ＬＨＲＨ類似体と組み合わせた化合物（Ｉ）の使用が提供される。
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物において癌の治療に使用のための医薬の製造における、ビスホスホネートと組み合わせた化合物（Ｉ）の使用が提供される。
【００６６】
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物において癌の治療に使用のための医薬の製造における、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートと組み合わせた化合物（Ｉ）の使用が提供される。
【００６７】
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物の癌の治療における、ＬＨＲＨ類似体と組み合わせた化合物（Ｉ）の使用が提供される。
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物の癌の治療における、ビスホスホネートと組み合わせた化合物（Ｉ）の使用が提供される。
【００６８】
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物の癌の治療における、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートと組み合わせた化合物（Ｉ）の使用が提供される。
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用のための、化合物（Ｉ）およびＬＨＲＨ類似体を含む組み合わせが提供される。
【００６９】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用のための、化合物（Ｉ）およびビスホスホネートを含む組み合わせが提供される。
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用のための、化合物（Ｉ）、ＬＨＲＨ類似体およびビスホスホネートを含む組み合わせが提供される。
【００７０】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用のための、場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量のＬＨＲＨ類似体と組み合わせた、場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量の化合物（Ｉ）の、そのような治療的処置が必要な、ヒトのような温血動物への投与を含む、組み合わせ治療が提供される。
【００７１】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療における使用のための、場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量のビスホスホネートと組み合わせた、場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量の化合物（Ｉ）の、そのような治療的処置が必要な、ヒトのような温血動物への投与を含む、組み合わせ治療が提供される。
【００７２】
本発明の付加的な側面に従って、癌の治療に使用のための、場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量のＬＨＲＨ類似体、および場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量のビスホスホネートと組み合わせた、場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量の化合物（Ｉ）の、そのような治療的処置が必要なヒトのような温血動物への投与を含む、組み合わせ治療が提供される。
【００７３】
投与される化合物（Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩の量は、所望する医薬的な効果を提供するために十分なものであろう。たとえば、化合物（Ｉ）は１日に１ｇ未満であるが２．５ｍｇを超える１回服用量（ｕｎｉｔｄｏｓｅ）で、温血動物に経口で投与することができる。とりわけ、化合物（Ｉ）は１日に２５０ｍｇ未満の１回服用量で温血動物に投与することができる。本発明の別の側面において、化合物（Ｉ）は１日に１３０ｍｇ未満の１回服用量で温血動物に投与することができる。本発明の付加的な側面において、化合物（Ｉ）は１日に５０ｍｇ未満の１回服用量で温血動物に投与することができる。
【００７４】
ＬＨＲＨ類似体、とりわけＬＨＲＨアゴニストは通常薬物の治療的有効性を高めるために、徐放製剤として投与されることになる。ＬＨＲＨ類似体を含有する多数の徐放製剤は既知であり、長期間にわたり薬物を放出する生物分解性ポリマーマトリクスの形状において薬物を投与することにより達成することができる。適切な生物分解性ポリマーはポリラクチドである。‘ポリラクチド’という用語は、乳酸だけのポリマー、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、そのようなポリマーの混合物、そのようなコポリマーの混合物およびそのようなポリマーおよびコポリマーの混合物を含むように、一般的な意味で使用され、そして、乳酸はラセミ型または光学的に活性な型のいずれかである。
【００７５】
一研究方法は、生物分解性ポリマー、典型的にはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含有する微小粒子またはマイクロカプセル製剤を開発することであってきて、そのなかでは、ＬＨＲＨ類似体はマイクロカプセル化される。
【００７６】
ＥＰ８３９５２５は乳濁剤を基礎にした工程を使用した、ＬＨＲＨ類似体を含有するマイクロカプセルの製造を記載し、そこではＬＨＲＨ類似体を含有する内部水相と、有機溶媒中の乳酸ポリマーの溶液を含有する外部油相を含む油中水型乳濁剤（ｗａｔｅｒ−ｉｎｏｉｌｅｍｕｌｓｉｏｎ）が製造される。一般に、マイクロカプセル化されたＬＨＲＨ類似体は３か月間までＬＨＲＨ類似体を送達するためにふさわしい
ＥＰ０５８４８１は生物分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーおよびＬＨＲＨアゴニストを含有するモノシリックインプラント（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃｉｍｐｌａｎｔ）を記載する。
【００７７】
ＷＯ０３／０２２２９７は特定のポリラクチドポリマーとＬＨＲＨ類似体の組み合わせを使用して製造されたモノシリックインプラントを記載し、それは水性生理的−型環境に置かれた場合、少なくとも６か月間にわたり継続的にＬＨＲＨ類似体を放出する。
【００７８】
ＷＯ０３／０２２２４３はＬＨＲＨアゴニストを含有する持続放出微結晶ペプチド懸濁剤を記載する。
代わりのものとして、非水性溶媒Ｎ−メチル−２−ピロリドン中に懸濁されたポリ（ＤＬ−ラクチド）からなるフロワブル（ｆｌｏｗａｂｌｅ）ポリマー製剤として、Ｅｌｉｇａｒｄ（ＬＨＲＨアゴニスト）が販売される。
【００７９】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、先に挙げた持続放出法のいずれかによって同じように送達されることに加え、標準技術および既知の添加剤を使用して経口投与のために製剤することができる。
【００８０】
ＬＨＲＨ類似体は通常、単位服用量で、たとえば１か月に約３〜４ｍｇ、または３か月毎に１０〜１１ｍｇの活性成分を温血動物に投与することになる。ＬＨＲＨ類似体がゴセレリンである場合、持続放出皮下製剤は１か月に３．６ｍｇ、または３か月毎に１０．６ｍｇの活性成分を含有する。好都合には、ロイプロレリンの１日経口服用量は１か月に３．７５ｍｇ、または３か月毎に１１．２５ｍｇである。しかし、最適投薬量は特定の患者を治療している医師によって決定されてよい。
【００８１】
ビスホスホネートは通常、治療的有効量として当業者に既知の量である、単位服用量で温血動物に投与することになる。単一剤形の場合、活性成分は適切で好都合な量の添加剤とともに調剤されてよく、添加剤の量は全組成物の重量で約５〜約９８パーセントまで変化してよい。単位剤形は一般にそれぞれの活性成分の約２０ｍｇ〜約５００ｍｇまで含有することになる。しかし、１日服用量は必然的に治療される受容者、具体的な投与経路、および治療される疾患の重症度に依存して変化することになる。したがって、最適服用量は特定の患者を治療している医師によって決定されてよい。
【００８２】
それぞれの薬物の投薬量およびそれらの割合は、国内的および国際的ガイドライン（それらは定期的に再検討され、そして再定義される）に定義されるような、もっとも可能性のある治療効果に適合するように構成されなければならない。
【国際調査報告】
2007504265.tif 000002
2007504265.tif 000003
2007504265.tif 000004